(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2019532072.tif 000230［式中、全ての変数は明細書において定義される通りである。］で示される化合物、およびそのような新規な化合物のいずれかを含む組成物を提供する。これらの化合物は、医薬として用いることのできるＡＰＪアゴニストである。
2019532072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019532072.tif 000194
［式中、
Ｒ１は独立して、    
【化２】
2019532072.tif 000195
から選択され；
環Ａは独立して、
【化３】
2019532072.tif 000196
から選択され；
環Ｂは独立して、アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは１〜３個のＲ３および１〜２個のＲ５で置換され；但し、Ｒ３およびＲ５は、いずれもＨでなく；
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；０〜３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳによって置換されていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０〜３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ  −（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６から選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０〜３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６であり；
Ｒ６は独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜６個のＲ８で置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、６員ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは１〜６個のＲ１０で置換され；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１〜６個のＲ１０で置換された、単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合した窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは独立して、Ｈ、および０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換された）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2019532072.tif 000197
［式中、
環Ｂは独立して、
【化５】
2019532072.tif 000198
から選択され；
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳで置換されていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル；−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ  −Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６から選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６から選択され；
Ｒ６は独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜４個のＲ８で置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜６個のＲ１０で置換されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化６】
2019532072.tif 000199
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2019532072.tif 000200
［式中、
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は独立して、
【化８】
2019532072.tif 000201
から選択されるカルボシクリル、並びに、
【化９】
2019532072.tif 000202
から選択されるヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、
【化１０】
2019532072.tif 000203
から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化１１】
2019532072.tif 000204
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化１２】
2019532072.tif 000205
［式中、
Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１３】
2019532072.tif 000206
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ４は独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は独立して、
【化１４】
2019532072.tif 000207
から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−１ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＭｅから選択される。］
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１５】
2019532072.tif 000208
［式中、
Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１６】
2019532072.tif 000209
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化１７】
2019532072.tif 000210
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は独立して、
【化１８】
2019532072.tif 000211
から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−１ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される。］
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化１９】
2019532072.tif 000212
［式中、
環Ａは独立して、
【化２０】
2019532072.tif 000213
から選択され；
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６から選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６から選択され；
Ｒ６は独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜４個のＲ８で置換され；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜３個のＲ１０で置換されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化２１】
2019532072.tif 000214
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａが独立して、
【化２２】
2019532072.tif 000215
から選択され；
Ｒ２が独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３ａが独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ４が独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５が独立して、ＨおよびＲ６から選択され；
Ｒ６が独立して、
【化２３】
2019532072.tif 000216
から選択されるカルボシクリル、並びに
【化２４】
2019532072.tif 000217
から選択されるヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９が独立して、
【化２５】
2019532072.tif 000218
から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化２６】
2019532072.tif 000219
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａが独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａが、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅが独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎが独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐが独立して、０、１、および２から選択される、
請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2019532072.tif 000220
［式中、
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、ＨおよびＲ６から選択され；
Ｒ６は独立して、
【化２８】
2019532072.tif 000221
から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−１ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択され；
Ｒ９は独立して、
【化２９】
2019532072.tif 000222
から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化３０】
2019532072.tif 000223
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、（適宜、ＦおよびＣｌで置換された）Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３１】
2019532072.tif 000224
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ４が独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５がＲ６であり；
Ｒ６が独立して、
【化３２】
2019532072.tif 000225
から選択され；
Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ９が
【化３３】
2019532072.tif 000226
であるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化３４】
2019532072.tif 000227
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択される、
請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ９が
【化３５】
2019532072.tif 000228
であり；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルである、
請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ９が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化３６】
2019532072.tif 000229
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択される、
請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
化合物が例示される実施例、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容可能な担体、および請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、心血管疾患の治療方法。
【請求項１５】
前記心血管疾患が、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左室機能不全、心筋梗塞後の左室機能不全、心肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、米国仮特許出願第６２／４０８２７２号（２０１６年１０月１４日出願）の優先権を付与されるものであり、その全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ＡＰＪアゴニストである、新規な３−スルホニル−５−アミノピリジン−２，４−ジオール化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、並びに、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患および関連症状を治療または予防するためのそれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）および関連する合併症は、先進国において大きな健康負荷を構成し、合衆国だけで患者数は推定して５,７００,０００人である（Roger, V.L.ら、Circulation, 125（1）：e2−e220（2012））。ここ２０年でかなりの進歩があったにも拘わらず、予後は極めて悪いままで、診断から５年以内の生存率は約５０％に過ぎない（Roger, V.L.ら、JAMA, 292（3）：344−350（2004））。生存率が悪いことに加えて、生活の質の低下および再入院は、治療の新規な選択肢を開発することについて明らかな満たされていない医学的ニーズを構成する。
【０００４】
ＨＦは、体内の器官の代謝要求に適合するのに十分な量の血液および酸素を心臓が供給できないことを特徴とする臨床的症候群である。ＨＦに付随する主な徴候として、肺水腫による息切れ、疲労、運動に対する耐性の減少および下肢の浮腫が挙げられる。ＨＦの病因は危険因子および潜在的原因が多数関連しており極めて複雑である。
【０００５】
とりわけＨＦの主な原因は、冠動脈疾患および心虚血、急性心筋梗塞、内因性心筋症、および慢性管理不良高血圧である。ＨＦは、急性的（心筋梗塞後の機能障害）であるか、あるいは長期に及ぶ不適応な心臓組織改造、肥大および心機能不全（例えば、管理不良の長期に及ぶ高血圧による）を特徴とする慢性的症状として、そのいずれかで発症しうる。診断基準および心室機能不全の型に従って、ＨＦは２つの大きな群、「駆出率低下」を伴うＨＦ（ＨＦｒＥＦ）または「駆出率保持」を伴うＨＦ（ＨＦｐＥＦ）に分類される。両方の型は同じような徴候および症候で関連付けられるが、心室機能不全の型において異なる（Borlaug, B.A.ら、Eur. Heart J., 32（6）：670−679（2011））。
【０００６】
ＡＰＪ受容体（ＡＰＬＮＲ）とその内因性ペプチドリガンドのアペリンとが、心血管機能の重要なモジュレータとして、およびＨＦにおける治療的介入のための候補物質であるとして関連付けられた（総括として、Japp, A.G.ら、Biochem. Pharmacol., 75（10）：1882−1892（2008）を参照のこと）。
【０００７】
前臨床疾患モデルおよびヒト心不全患者からの証拠を蓄積することによって、アペリンおよびＡＰＪのアゴニズムがＨＦのセッティングに有益であると関連付けられた。アペリンまたはＡＰＪ遺伝子を欠くマウスは筋細胞収縮性を損傷した（Charo, D.N.ら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297（5）：H1904−H1913（2009））。アペリンノックアウト（ＫＯ）マウスは、加齢と共に進行性心機能不全を発症し、横大動脈狭窄（ＴＡＣ）のモデルにおいてＨＦにより罹患しやすい（Kuba, K.ら、Circ. Res., 101（4）：e32−42（2007））。慢性ＨＦにおける機能障害は、心臓に長期にわたって負担をかけた結果であり、不適応な心臓改造と関連付けられ、最終的には心仕事量の減少をもたらす、心肥大、炎症および間質性線維化の拡大により明らかとなる。
【０００８】
アペリンの急性投与は、標準状況下にあるげっ歯動物にて、また心不全のモデルにおいても心拍出量を増大させる（Berry, M.F., Circulation, 110（11 Suppl. 1）：II 187−II 193（2004））。心拍出量の増大は、直接的に心筋収縮能が増加した結果であり、動脈床および静脈床における末梢血管抵抗を下げる（Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65（1）：73−82（2005））。血管抵抗の減少は心臓での前負荷および後負荷の低下をもたらし、かくして作業負荷はさらに小さくなる（Cheng, X.ら、Eur. J. Pharmacol., 470（3）：171−175（2003））。げっ歯動物の実験と同様に、健康なヒト対象および心不全のある患者へのアペリンの急性注入は、末梢動脈および冠動脈における心拍出量の増大および血管拡張応答の増大と同様の血液動態応答をもたらす（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）：1818−1827（2010））。
【０００９】
アペリンの変力作用の根底にある作用は十分には理解されていないが、心拍数の増加を欠くため、臨床的に使用されるβ１−アドレナリン作動薬（ドブタミン）と異なるのは明らかである。アペリンの血管拡張作用は、主として、内皮一酸化窒素合成酵素経路が介在する（Tatemoto, K., Regul. Pept., 99（2-3）：87−92（2001））。アペリンは低酸素条件下で誘導され、血管形成を促進し、虚血−再灌流モデルにおいて梗塞の大きさを制限することが明らかにされた（Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102（6）：518-528（2007））。
【００１０】
アペリンの急性投与を評価する上記の実験に加えて、いくつかの実験は、アンジオテンシンＩＩモデル、ＴＡＣモデルおよびラットＤａｈｌ塩感受性モデルを含む、ＨＦの多数の慢性げっ歯動物モデルにてアペリンの長期投与の有益な効果を明確に示した（Siddiquee, K.ら、J. Hypertens., 29（4）：724-731（2011）；Scimia, M.C.ら、Nature, 488（7411）：394-398（2012）；Koguchi, W.ら、Circ. J., 76（1）：137-144（2012））。これらの実験において、アペリンの長期注入は心肥大および心筋線維化を減少させ、心仕事量の改善と関連付けられた。
【００１１】
遺伝的証拠もまた、ＡＰＪ遺伝子の多型性がＨＦのより遅い進行と関連付けられることを明らかにしている（Sarzani, R.ら、J. Card. Fail., 13（7）：521-529（2007））。大事なことは、ＡＰＪおよびアペリンの発現はＨＦの進行で減少され得るか、またはかなり異なるが、アペリンの心血管血行力学的効果は、ＨＦを発症し、標準的な治療を受けている患者で維持される（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）：1818-1827（2010））。
【００１２】
要約すれば、ＡＰＪ受容体のアゴニズムがＨＦにおいて心臓保護の役割を果たし、ＨＦ患者に対して有益である可能性のあることを示すのに十分な量の証拠がある。アペリンの循環系におけるその極めて短い半減期はその治療的有用性を制限し、結果として、内因性ＡＰＪアゴニストのアペリンの有益な効果を維持または強化しながら、改善された薬物動態特性およびシグナル伝達特性を有するＡＰＪ受容体アゴニストに対する要求がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ＡＰＪアゴニストとして有用な３−スルホニル−５−アミノピリジン−２，４−ジオール化合物、およびそのアナログを提供し、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または溶媒和物を含む。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、薬学的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、心不全、冠動脈疾患、心筋症、糖尿病、および関連する症状、例えば、限定されないが、急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、肺高血圧、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流障害、アンギナ、腎疾患、代謝症候群およびインシリン耐性などのＡＰＪと関連付けられる複数の疾患または障害の治療および／または予防にて使用されてもよい。
【００１７】
本発明の化合物は治療にて用いられてもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、ＡＰＪと関連付けられる多数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬を製造のために使用されてもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と併用して、あるいは１つ以上の他の薬剤と併用して使用され得る。
【００２０】
本発明の他の特性および利点は以下の詳細な記載および特許請求の範囲より明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．  本発明の化合物
第１の局面において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2019532072.tif 000003
［式中、
Ｒ１は独立して、
【化２】
2019532072.tif 000004
から選択され；
環Ａは独立して、
【化３】
2019532072.tif 000005
から選択され；
環Ｂは独立して、アリール、並びに、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは、１〜３個のＲ３および１〜２個のＲ５で置換され；但し、Ｒ３およびＲ５は、いずれもＨでなく；
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；０〜３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０〜３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ  −（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６から選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０〜３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
【００２２】
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６から選択され；
Ｒ６は独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜６個のＲ８で置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、６員ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは１〜６個のＲ１０で置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１〜６個のＲ１０で置換された、単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは独立して、Ｈ、および０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
第２の局面において、本発明は、第１の局面の範囲内で、式（ＩＩ）：
【化４】
2019532072.tif 000006
［式中、
環Ｂは独立して、
【化５】
2019532072.tif 000007
から選択され；
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル；−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６から選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６から選択され；
Ｒ６は独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜４個のＲ８で置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜６個のＲ１０で置換されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化６】
2019532072.tif 000008
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
第３の局面において、本発明は、第１または第２の局面の範囲内で、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2019532072.tif 000009
［式中、
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は独立して、
【化８】
2019532072.tif 000010
から選択されるカルボシクリル、並びに
【化９】
2019532072.tif 000011
から選択されるヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、
【化１０】
2019532072.tif 000012
から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化１１】
2019532072.tif 000013
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
第４の局面において、本発明は、第１、２、３の局面のいずれかの範囲内で、式（ＩＶ）：
【化１２】
2019532072.tif 000014
［式中、
Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１３】
2019532072.tif 000015
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ４は独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は独立して、
【化１４】
2019532072.tif 000016
から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−１ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＭｅから選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２６】
第５の局面において、本発明は、第１、２、および３のいずれかの局面の範囲内で、式（Ｖ）：
【化１５】
2019532072.tif 000017
［式中、
Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１６】
2019532072.tif 000018
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化１７】
2019532072.tif 000019
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は独立して、
【化１８】
2019532072.tif 000020
から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−１ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグを提供する。
【００２７】
第６の局面において、本発明は、第１の局面の範囲内で、式（ＶＩ）：
【化１９】
2019532072.tif 000021
［式中、
環Ａは独立して、
【化２０】
2019532072.tif 000022
から選択され；
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６から選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６から選択され；
Ｒ６は独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜４個のＲ８で置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは１〜３個のＲ１０で置換されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化２１】
2019532072.tif 000023
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐは独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
第７の局面において、本発明は、第１および第６の局面の範囲内で、
環Ａが独立して、
【化２２】
2019532072.tif 000024
から選択され；
Ｒ２が独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３ａが独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ４が独立して、Ｈ、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ５が独立して、Ｈ、およびＲ６から選択され；
Ｒ６が独立して、
【化２３】
2019532072.tif 000025
から選択されるカルボシクリル、並びに、
【化２４】
2019532072.tif 000026
から選択されるヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９が独立して、
【化２５】
2019532072.tif 000027
から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化２６】
2019532072.tif 000028
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａが独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａが、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅが独立して、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（適宜、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎが独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐが独立して、０、１、および２から選択される、
式（ＶＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
第８の局面において、本発明は、第１、第６、および第７の局面の範囲内で、式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2019532072.tif 000029
［式中、
Ｒ２は独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されたアリール、０〜３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、ＨおよびＲ６から選択され；
Ｒ６は独立して、
【化２８】
2019532072.tif 000030
から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−１ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択され；
Ｒ９は独立して、
【化２９】
2019532072.tif 000031
から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化３０】
2019532072.tif 000032
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
第９の局面において、本発明は、第１、第６、第７、および第８の局面の範囲内で、
Ｒ２が独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３１】
2019532072.tif 000033
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ４が独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５がＲ６であり；
Ｒ６が独立して、
【化３２】
2019532072.tif 000034
から選択され；
Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ９が
【化３３】
2019532072.tif 000035
であるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ９が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化３４】
2019532072.tif 000036
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択される、
式（ＶＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
第１０の局面において、本発明は、第１、第６、第７、第８、および第９の局面の範囲内で、
Ｒ９が
【化３５】
2019532072.tif 000037
であり；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択される、
式（ＶＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３２】
第１１の局面において、本発明は、第１、第６、第７、第８、および第９の局面の範囲内で、
Ｒ４およびＲ９が、
【化３６】
2019532072.tif 000038
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択される、
式（ＶＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３３】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の具体的な形態において具体化されうる。本発明はまた、本明細書に記載される本発明の別の局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、任意の別の実施態様との組み合わせで、本発明のさらなる実施態様を記述するために用いられうることが理解される。さらに、実施態様の任意の要素（個々の変数の定義など）は、さらなる実施態様を記述するために、任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることを意味する。本発明はまた、式Ｉで示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００３４】
例えば、ある限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化３７】
2019532072.tif 000039
であり；
環Ｂは
【化３８】
2019532072.tif 000040
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３９】
2019532072.tif 000041
であり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ４は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化４０】
2019532072.tif 000042
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化４１】
2019532072.tif 000043
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００３５】
別の限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化４２】
2019532072.tif 000044
であり；
環Ｂは
【化４３】
2019532072.tif 000045
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化４４】
2019532072.tif 000046
であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化４５】
2019532072.tif 000047
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化４６】
2019532072.tif 000048
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００３６】
別の限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化４７】
2019532072.tif 000049
であり；
環Ｂは
【化４８】
2019532072.tif 000050
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化４９】
2019532072.tif 000051
であり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ４およびＲ９は一緒になって、
【化５０】
2019532072.tif 000052
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化５１】
2019532072.tif 000053
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化５２】
2019532072.tif 000054
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００３７】
別の限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化５３】
2019532072.tif 000055
であり；
環Ｂは
【化５４】
2019532072.tif 000056
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５５】
2019532072.tif 000057
であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ９は一緒になって、
【化５６】
2019532072.tif 000058
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化５７】
2019532072.tif 000059
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化５８】
2019532072.tif 000060
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００３８】
別の限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化５９】
2019532072.tif 000061
であり；
環Ａは
【化６０】
2019532072.tif 000062
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６１】
2019532072.tif 000063
であり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ４は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化６２】
2019532072.tif 000064
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化６３】
2019532072.tif 000065
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００３９】
別の限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化６４】
2019532072.tif 000066
であり；
環Ａは
【化６５】
2019532072.tif 000067
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６６】
2019532072.tif 000068
であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化６７】
2019532072.tif 000069
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化６８】
2019532072.tif 000070
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００４０】
別の限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化６９】
2019532072.tif 000071
であり；
環Ａは
【化７０】
2019532072.tif 000072
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化７１】
2019532072.tif 000073
であり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ４およびＲ９は一緒になって、
【化７２】
2019532072.tif 000074
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化７３】
2019532072.tif 000075
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化７４】
2019532072.tif 000076
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００４１】
別の限定されない実施態様において、
Ｒ１は
【化７５】
2019532072.tif 000077
であり；
環Ａは
【化７６】
2019532072.tif 000078
であり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化７７】
2019532072.tif 000079
であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ９は一緒になって、
【化７８】
2019532072.tif 000080
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５はＲ６であり；
Ｒ６は
【化７９】
2019532072.tif 000081
であり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化８０】
2019532072.tif 000082
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
ＲｅはＨまたは−ＣＨ３である。
【００４２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示されるＡＰＪ ｈｃＡＭＰアッセイを用いて、＜１０μＭのＥＣ５０値、好ましくは＜５μＭのＥＣ５０値、さらに好ましくは＜１μＭのＥＣ５０値、よりさらに好ましくは＜０．５μＭのＥＣ５０値、よりさらに好ましくは＜０．１μＭのＥＣ５０値、よりさらに好ましくは＜０．０１μＭのＥＣ５０値を有する。
別の局面において、本発明は、本出願において例示される化合物の一覧の任意のサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、ＡＰＪ ｈｃＡＭＰ ＥＣ５０有効範囲がＡであるサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、ＡＰＪ ｈｃＡＭＰ ＥＣ５０有効範囲がＢであるサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、ＡＰＪ ｈｃＡＭＰ ＥＣ５０有効範囲がＣであるサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、例示される実施例、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物を提供する。
【００４３】
別の局面において、本発明は以下：
（Ｓ）−（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、００１
（Ｓ）−（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、００２
１−（４−（（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、００３
６−ブチル−３−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、００４
３−（（２−ブチル−５−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル、００５
（６−ブチル−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、００６
（Ｓ）−（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、００７
（Ｒ）−（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、００８
（Ｒ）−（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（インドリン−１−イル）ピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、００９
３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０１０
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０１１
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０１２
６−ブチル−５−（インドリン−１−イル）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０１３
６−ブチル−５−（メチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０１４
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０１５
６−ブチル−３−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０１６
６−ブチル−５−（メチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０１７
１−（４−（（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン、０１８
（Ｓ）−（６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、０１９
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（イソプロピル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０２０
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０２１
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、、０２２
（Ｒ）−（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（イソプロピル（フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、０２３
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０２４
【００４４】
６−ブチル−５−（イソプロピル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０２５
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（イソプロピル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０２６
６−ブチル−５−（イソプロピル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０２７
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０２８
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０２９
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０３０
６−ブチル−５−（（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０３１
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０３２
６−ブチル−５−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０３５
（Ｓ）−（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、０３６
６−ブチル−５−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０３７
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０３８
６−ブチル−５−（（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０３９
６−ブチル−５−（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０４０
６−ブチル−５−（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０４２
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２，４−ジオール、０４４
（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）（（Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、０４５
６−ブチル−５−（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０４６
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２，４−ジオール、０４７
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２，４−ジオール、０４８
６−（シクロプロピルメチル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０４９
６−（シクロプロピルメチル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０５０
６−（シクロプロピルメチル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０５１
６−（シクロプロピルメチル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０５２
（６−（シクロプロピルメチル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０５３
４’−（（６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０５４
４’−（（６−（シクロプロピルメチル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０５５
４’−（（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０５６
４’−（（６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０５７
５−（エチル（フェニル）アミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０５８
５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，４−ジオール、０５９
４’−（（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０６０
【００４５】
４’−（（６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０６１
４’−（（６−（シクロプロピルメチル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０６２
５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，４−ジオール、０６３
５−（エチル（フェニル）アミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０６４
４’−（（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０６５
（Ｒ）−（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、０６６
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０６７
（Ｓ）−（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、０６８
（Ｒ）−（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、０６９
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０７０
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０７１
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０７２
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０７３
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（４−（２，３−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン、０７４
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０７５
（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン、０７６
３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０７７
６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０７８
６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０７９
６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０８０
６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０８１
１−（４−（（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン、０８２
４’−（（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、０８３
６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（フェニルスルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０８４
４’−（（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、０８５
６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０８６
６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（２’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０８７
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０８８
６−ブチル−５−（メチル（ｍ−トリル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０９０
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（メチル（ｍ−トリル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０９１
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０９２
３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（メチル（ｍ−トリル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０９３
【００４６】
６−ブチル−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０９４
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（メチル（ｍ−トリル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、０９５
６−ブチル−５−（メチル（ｍ−トリル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０９６
６−ブチル−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、０９７
１−（４−（（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、０９８
１−（４−（（６−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（メチル（ｍ−トリル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、０９９
６−ブチル−３−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、１００
６−ブチル−５−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１０１
６−ブチル−５−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１０２
６−ブチル−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１０３
６−ブチル−５−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１０４
６−ブチル−５−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１０５
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、１０６
６−ブチル−５−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１０７
６−ブチル−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１０８
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、１０９
６−ブチル−５−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１１０
６−ブチル−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１１１
６−ブチル−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１１２
３−（（２−ブチル−４，６−ジヒドロキシ−５−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル、１１３
５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−６−（ｍ−トリル）ピリジン−２，４−ジオール、１１４
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１１５
６−ブチル−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２，４−ジオール、１１６
３−（（２−ブチル−５−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−４，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル、１１７
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、１１８
３−（（２−ブチル−４，６−ジヒドロキシ−５−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル、１１９
５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−６−（ｍ−トリル）ピリジン−２，４−ジオール、１２０
５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−６−（ｍ−トリル）ピリジン−２，４−ジオール、１２２
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１２３
６−ブチル−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１２４
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、１２５
６−ブチル−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２，４−ジオール、１２６
【００４７】
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１２７
６−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２，４−ジオール、１２８
６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１２９
（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ｍ−トリル）ピリジン−３−イル）メタノン、１３０
３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）−６−（ｍ−トリル）ピリジン−２，４−ジオール、１３１
（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ｍ−トリル）ピリジン−３−イル）メタノン、１３２
６−ブチル−５−（（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）アミノ）−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１３３
３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール、１３４
６−ブチル−５−（（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）アミノ）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１３５
６−ブチル−５−（（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）アミノ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール、１３６
４’−（（６−ブチル−５−（（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１３７
４’−（（６−ブチル−５−（（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１３８
４’−（（６−ブチル−５−（（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１３９
４’−（（６−ブチル−５−（（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１４０
４’−（（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ｍ−トリル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１４１
４’−（（６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１４２
４’−（（６−ブチル−５−（（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１４３
４’−（（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ｍ−トリル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１４４
４’−（（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ｍ−トリル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１４５
４’−（（６−ブチル−５−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、１４６
から選択される化合物を提供する。
【００４８】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００４９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と、治療的に有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、該発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。
【００５２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は該発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造のための中間体を提供する。
【００５３】
本発明はさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびジギタリス化合物であるところの医薬組成物を提供する。
【００５４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪまたはアペリン活性に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００５５】
本発明に従って予防、調節または治療され得る、ＡＰＪおよびアペリンの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、心不全、例えば急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、脳卒中、心筋梗塞、急性冠症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄（angioplastic restenosis）、糖尿病の血管合併症および肥満が挙げられる。
【００５６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、心房性細動、アンギナ、虚血、脳卒中、心筋梗塞、急性冠症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症、肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００５７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＤＨＦなどの心不全の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００５８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病および肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００５９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００６０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、肺高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００６１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、急性冠症候群および心虚血の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００６２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００６３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００６４】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２治療剤を投与し、ここでその第１治療剤が本発明の化合物であるところの方法を提供する。好ましくは、第２治療剤は、例えば、β−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ドブタミン）などの変力剤より選択される。
【００６６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００６７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００６８】
所望であれば、本発明の化合物は、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、１つ以上の他の型の心血管作動剤および／または１つ以上の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明のＡＰＪアゴニストと適宜、組み合わせて利用されてもよい他の型の心血管作動剤は、さらなる薬理学的利益を産むのに、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、１、２、３またはそれ以上の心血管作動剤であってもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、１つ以上の、好ましくは、１〜３種の以下の群：抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン作動性受容体遮断剤、利尿剤、ニトラートなどの血管弛緩剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗肥満剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【００７０】
もう一つ別の実施態様において、医薬組成物の併用、併用方法または併用使用において用いられるさらなる治療剤は、１つ以上の、好ましくは１ないし３個の、心不全の治療における次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤より選択される。
【００７１】
本発明はその精神および本質的特性から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が、任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の構成要素は、それ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様の任意の構成要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の構成要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００７２】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。望ましい場合には、化合物の一の形態を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再配置された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれると理解すべきである。
【００７３】
本明細書で用いる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとする。「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００７４】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定される数の炭素原子と、鎖に沿って安定したいずれの点で存在してもよい、１つ以上の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合とを有する、直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００７５】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿って安定したいずれの点で存在してもよい、１つ以上の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【００７６】
「炭化水素鎖」なる語が用いられる場合、それは、特記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を包含するものとする。
【００７７】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、特定数の炭素原子を有し、１つ以上のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００７９】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００８０】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は１つ以上の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００８２】
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００８３】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、J.Wiley ＆ Sons, Inc., New York（2007）に記載されている。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００８４】
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいう。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は適宜、四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【００８６】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００８７】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００８８】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００８９】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む５または６員の単環式環である（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環でない）。
【００９０】
二環式ヘテロ環基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、これらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００９１】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【００９２】
本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００９３】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００９４】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つ以上の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例としては、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
【００９５】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびサルフェートなどの負に帯電した種、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ｎ＝０−４、およびｍ＝０−４）等などの正に帯電した種を表すのに使用される。
【００９６】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００９７】
本明細書にて使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試剤、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定である、有機合成の分野においてアミン基を保護するのに既知な任意の基を意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition、Wiley（2007）およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York（1981）（その内容は出典明示により本明細書に組み込まれる）に列挙されるものを包含する。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下の：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【００９８】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００９９】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を生じることができる。かくして、示されるおよび請求される窒素原子は示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１００】
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されていることが示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜、置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１０１】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残りの部分に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、かかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
【０１０２】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０３】
「薬学的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１０４】
本明細書で用いられる場合に、「薬学的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。薬学的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；および、カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる通常の非毒性の塩としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）から調製される塩が挙げられる。
【０１０５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができる。適当な塩の一覧が、Allen, Jr., L. V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０６】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309−396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H., Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard−Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113−191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1−38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol. 47, Wiley−VCH（2011）
【０１０７】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１０８】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（2nd Edition, 再版（2006））；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいはそうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。
【０１１０】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１つ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例としては、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物が挙げられる。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１１１】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は水性と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１１２】
【表１】
2019532072.tif 000083
【表２】
2019532072.tif 000084
【０１１３】
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法により、ならびに関連する文献に開示される当業者によって使用される操作により調製されてもよい。これらの反応について典型的な試薬および操作は下記および実施例において示される。
【０１１４】
下記の工程における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい（例えば、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的な方法は、Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis： Selectivity, Strategy ＆ Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley ＆ Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)、およびそこに記載の参考文献において見られる。
【０１１５】
好ましい方法としては、これに限定はされないが、以下に記述するものが挙げられる。本明細書において引用される全ての参考文献は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
【０１１６】
本発明の新規な化合物は、このセクションにおいて記述される反応および技術を用いて製造されうる。また、以下に記載される合成方法の記述において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、および後処理方法などの、全ての提案される反応条件は、その反応について標準的な条件となるように選択され、これは当業者に容易に理解されるであろうことが理解される。反応条件に適合性のある置換基の制限は、当業者に容易に理解され、その時は他の方法を使用しなければならない。
【０１１７】
当技術分野において、任意の合成経路の選択における他の主要な考察は、本発明に記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。熟練した当業者に、多くの代替案を説明した権威ある記載はGreene et al（Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991)）である。
【０１１８】
【化８１】
2019532072.tif 000085
ブロモケトエステルＡをアミンＢと最初に縮合することによって、中間体Ｃを得た。あるいは、ブロモアセテートＤによってアミンＢをアルキル化し、次いで中間体Ｅを酸クロライドＦと縮合することによって、化合物Ｃを製造することができる。中間体Ｃをアミン中間体Ｇに変換することができる。酸塩化物Ｌをアシル化し、次いで環化することによって、一般的な構造Ｍのスルホン化合物を生じる。あるいは、Ｇを化合物Ｈと縮合することによって、環化の後、化合物Ｉを生じる。Ｊとのアミド形成によって、一般的な構造Ｋの化合物を生じる。
【０１１９】
ＩＶ．生物学
ＡＰＪ受容体は１９９３年にオーファンＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）として発見され、その後にアペリンペプチドをその内因性リガンドとして認識することが発見された。それはＧＰＣＲのクラスＡに属し、アンジオテンシンＡＴ１受容体との配列相同性が最も高い、古典的な７回膜貫通領域構造を有する（総括として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331−342（2010）を参照のこと）。ＡＰＪは多種多様な末梢組織およびＣＮＳにて発現され、胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて相対的に高く発現される（Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005））。アペリンペプチドはウシ胃抽出液にて最初に同定され、これまでも依然としてＡＰＪ受容体の既知の内因性リガンドおよびアゴニストに過ぎない（Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476（1998））。アペリン遺伝子の組織発現は、ＡＰＪ発現パターンをしっかりと反映し、「アペリン−ＡＰＪ系」を参照にすることによって典型的な例とされることが多い、オートクリンまたはパラクリン方式にて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は、切断されて成熟分泌型ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解的切断を受けてより短いＣ末端フラグメントを形成する、７７個のアミノ酸先駆体ペプチドをコードする。アペリン−３６、−１７および−１３が主たる活性形態に相当し、アペリン−１３のピログルタミン酸化された形態が心臓組織にて存在する最も安定かつ最も豊富な形態である（Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54（3）: 598-604（2009））。アペリンは循環中での半減期が極めて短く、５分未満であると推定される（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【０１２０】
ＡＰＪ受容体の活性化は、ホルスコリン刺激の環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを、Ｇｉタンパク質とのカップリングを示す、百日咳毒素感受的方式にて阻害することが知られている。アペリンの結合アフィニティおよびｃＡＭＰアッセイにおけるＥＣ５０値は、ナノモル以下の範囲にあると報告されている（総括として、Pitkin, Ｓ.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ｃＡＭＰ阻害に加えて、ＡＰＪ受容体の活性化はまた、β−アレスチン動員、受容体の内在化、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化をもたらす（総括として、Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005）を参照のこと）。これらのシグナル伝達機構のうちどれがアペリンの下流にある生理作用の制御に貢献するかどうかは現在では明らかでない。ＡＰＪ受容体はＡＴ１受容体と相互作用することが知られている。アペリンはＡＴ１と結合せず、アンジオテンシンＩＩはＡＰＪと結合しないが、アペリンのある生理作用が、アンジオテンシンＩＩおよびＡＴ１受容体経路の機能的拮抗作用を介して、少なくとも部分的に、介在されると仮定された（Chun, A.J.ら、J. Clin. Invest., 118（10）: 3343-3354（2008））。
【０１２１】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、以下：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中薬物濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性などの、有害な副作用の可能性を低減する因子；および（ｈ）治療指標の改善の１つ以上のカテゴリーにおいて、既知のＨＦ治療剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、好ましい。
【０１２２】
本明細書中で用いられる場合に、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１２３】
本明細書中で用いられる場合に、「対象」なる語は、ＡＰＪアゴニストでの治療より利益を受ける可能性のある、ヒトまたはヒト以外のいずれの生物をもいう。典型的な対象として、心不全およびその後遺症、アンギナ、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症、脳卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠症候群、および／または脂質異常症を発症する危険因子のある、あらゆる年代のヒトが挙げられる。
【０１２４】
本明細書中で用いられる場合、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）その病態の阻害、即ち、病態の発症の停止；および／または（ｂ）その病態の軽減、即ち、病態の退縮の惹起を包含する。
【０１２５】
本明細書中で用いられる場合、「予防」または「防止」は、臨床的病態を発症する可能性を減少させることを目的とした、哺乳類、特にヒトでの無症候性病態の予防的治療にも及ぶ。患者は、予防的治療のために、一般的集団と比べて、臨床的病態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択される。「予防」的治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的病態を発症していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の二次発症を防止するものとして定義される。
【０１２６】
本明細書中で用いられる場合、「リスクの軽減」は、臨床的病態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の療法はそれ自体がリスクの軽減の例である。
【０１２７】
「治療上の有効量」は、ＡＰＪを調節し、および／または本明細書に列挙される障害を防止または治療するために、単独で、または併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用して投与される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量をいう。
【０１２８】
細胞内ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離させ、ｃＡＭＰ均一性時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）アッセイ緩衝液（シスバイオ（Cisbio）；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、３８４ウェルプレート（パーキン−エルマー（Perkin−Elmer）；カタログ番号６００８２８９）にて行われた。化合物と一緒に０.２ｎＭ ＩＢＭＸおよび２μＭのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを５０００個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後で、ｃＡＭＰ Ｄ２試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてＥｕＫ抗体（シスバイオ；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）を加え、６０分間インキュベートした。蛍光発光割合を、蛍光光度計を用いて測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度（ホルスコリン介在性ｃＡＭＰ産生の化合物刺激性阻害）を既知のｃＡＭＰ濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するＳ字型濃度応答曲線に適合させることによりＥＣ５０値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性ｃＡＭＰレベルの最大達成可能な阻害（Ｙｍａｘ）を、１００％であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−１３（（Ｐｙｒ１）アペリン−１３）ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして得、それで表した。
【０１２９】
下記に開示される実施例を上記のＡＰＪインビトロアッセイにて試験し、ヒトＡＰＪ環状ＡＭＰ（ｈｃＡＭＰ）活性を有することが判明した。各化合物のＥＣ５０値を実施例に記載の最後に示す。 
【０１３０】
本発明の化合物はＡＰＪ受容体のアゴニストとしての活性を有し、かくしてＡＰＪ活性に付随する疾患の治療において用いることができる。従って、本発明の化合物は、限定されないが、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群およびその後遺症、高血圧、肺高血圧、脳血管障害、心房性細動、アンギナ、虚血、脳卒中、心筋梗塞、急性冠症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満などの、種々の症状および障害を治療のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。
【０１３１】
上記されるアッセイにより測定される本発明の代表的な化合物の生物学的活性を各実施例の最後に示す。ＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ５０効力範囲は次のとおり：Ａ＝０.０１〜１０ｎＭ；Ｂ＝１０.０１〜１００ｎＭ；Ｃ＝１００.０１〜３００ｎＭである。
【０１３２】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、いずれか適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または持続放出型製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む）、シロップ剤および乳剤などで経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；経鼻的に（吸入スプレーによるなどの鼻腔粘膜への投与を含む）；クリームまたは軟膏の形態であるように局所的に；あるいは坐剤の形態であるように経直腸的に、本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、一般的には、選択された投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１３３】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「薬学的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な剤を送達するために当該分野にて一般的に許容される媒体、すなわち、投与方法および剤形の特性に応じて変化する、佐剤、賦形剤またはベヒクル、例えば希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などの媒体をいう。
【０１３４】
薬学的に許容される担体は当業者の範囲内にある数多くの因子に従い製剤化される。これらとしては、限定されないが、製剤化される活性剤の型および性質；該活性剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；標的とされる治療的適応症が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の剤形が挙げられる。かかる担体は活性剤に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な薬学的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen,Jr.,L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2巻), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)に見られる。
【０１３５】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった既知の因子に応じて異なる。
【０１３６】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約５０００ｍｇ、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇの範囲にあろう。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は一定速度の注入にて約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１３７】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤に関して、従来の薬務に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１３８】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づき約０.１〜９５重量％の量にて存在するであろう。
【０１３９】
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１のゼラチンカプセルに詰める。
【０１４０】
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥させ、密封することにより製造される。使用の際には、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合して注射可能な製剤を生成する。
【０１４１】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。望ましくは、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１つ以上の他の治療剤、例えば、心不全の治療に用いられる試剤、または他の医薬的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【０１４２】
本発明の化合物は、他のＡＰＪアゴニスト、あるいは上記した障害の治療に有用である１つ以上の他の適切な治療剤（心不全を治療するための薬剤、抗高血圧剤、抗アテローム硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗虚血剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗腎臓病剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶強化剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、末梢動脈疾患の治療剤を含む）と組み合わせて利用されてもよい。
【０１４３】
本発明の化合物は、１つ以上の、好ましくは１ないし３個の、心不全および冠動脈疾患の治療における以下の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤およびβ−受容体アゴニスト、抗高脂質血症剤、血漿中ＨＤＬ増加剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤（アニオン交換樹脂、または４級アミン（例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール）など）、低密度リポタンパク質受容体誘引剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シプロフィブラート（cipofibrate）、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化性ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１４４】
本発明の化合物は、望ましい標的療法に応じて、１つ以上の、好ましくは１ないし３種の、以下の抗糖尿病剤と組み合わせて使用されてもよい。実験は糖尿病および高脂血症の調節が第２の薬剤を治療計画に加えることによりさらに改善され得ることを示す。抗糖尿病剤の例として、限定されないが、スルホニルウレア（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリペリドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）、および関連性インスリン増感剤（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤など）；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその共役サルファートエステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ（エキセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンのアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリクイドン、およびナテグリニドなど）、インスリン、ならびに心不全およびアテローム性動脈硬化症を治療するために上記された治療剤が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物は、１つ以上の、好ましくは１ないし３種の以下の群：フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンチラミン、β３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト剤；シブトラミン、ガストロインテスチナールリパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連の障害を治療するのに使用される他の薬剤として、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体モジュレータ、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、上記の他の治療剤は、例えば、上記される特許に見られるようにPhysicians’ Desk Referenceに示される量で、あるいは当業者が決定した量で使用されてもよい。
【０１４７】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間で化学的相互作用の生じる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触を最小限にするだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管で放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質で被覆されてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性被覆されてもよい。さらなるもう一つ別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーで被覆し、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の適切な材料などのポリマーで被覆した組み合わせ製品の製剤に関連する。該ポリマー被覆は、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１４８】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示を理解した当業者には容易に明らかとなろう。
【０１４９】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つ以上のさらなる治療剤が治療される哺乳類に同時投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが所望する治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
【０１５０】
本発明の化合物は、ＡＰＪ受容体およびアペリン活性に関する試験またはアッセイにおいて、標準または基準の化合物として、例えば定性的標体または対照として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＡＰＪおよびアペリンの、または抗心不全活性に関する薬学研究に用いるための市販キットにおいて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物はアッセイにおいて基準として使用され、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較することができる。このことは、アッセイが適切に行われていること、特に試験化合物が対照化合物の誘導体である場合に、比較のための基準を提供することを実験者に保証するであろう。新しいアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物は、その効能を試験するのに使用され得る。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、ＡＰＪおよびアペリンと関連する診断アッセイにて使用されてもよい。
【０１５２】
本発明はまた製造品も包含する。本明細書中で使用される場合、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物がＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害（上記されるとおり）の治療および／または予防に用いることができる旨を記載したパッケージインサートを含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージインサートには、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記されるとおり）、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含み得る。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持されることを意味する。
【０１５３】
第１の容器は医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売するためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器に及ぶものとする。
【０１５４】
第２の容器は、第１の容器を、そして適宜、パッケージインサートを保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージインサートは、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器と物理的に付着させる手段を用いることなく第２の容器の内側に配置することもできる。あるいはまた、パッケージインサートは第２の容器の外に配置される。第２の容器の外に配置される場合、パッケージインサートはテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着させることなく第２の容器に近接させることも、またはその外側に接触させることもできる。
【０１５５】
パッケージインサートは、第１の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージインサートは該医薬組成物が認可されたことについてその表示を具体的に記載したものである。パッケージインサートは、その中またはその上に含まれる情報を人々が読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージインサートは、その上に望ましい情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、接着剤付きの紙またはプラスチック）である。
【０１５６】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。
【０１５７】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の例示として、その範囲の一部および特定の実施態様として提示され、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、該スキームおよびここに開示される他の方法を用いて調製され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じ方法を用いて調製されてもよい。
【０１５８】
当業者であれば、分子中のピリドンが、以下の化学式（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である）に示されるように、そのケトおよびエノール形態に互変異性化され得ることを理解しうるため、この開示は構造式がその一方だけを示すだけであっても可能性のあるすべての互変異性体に及ぶものとする。
【化８２】
2019532072.tif 000086
【０１５９】
分析ＬＣＭＳ方法の記載：
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、ＡＣＮ；勾配：１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで０．５分間、９８％Ｂで保持；流速：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ．
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＡＣＮ：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＡＣＮ：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ．
【０１６０】
実施例００１：（Ｓ）−（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン
【化８３】
2019532072.tif 000087
実施例００１Ａ：エチル ２−ブロモ−３−オキソヘプタノエート
ナトリウムエトキシド（１０．８ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５８．１ｍｌ）中に溶解させた。エチル ３−オキソヘプタノエート（５．１５ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭素（１．５０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、反応液を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２９分の勾配）によって精製し、実施例００１Ａ（６．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、９０％）を透明な油状物として得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 0.96 分, MS (ESI) m/z:  251.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 4.78 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.75 (td, J=7.3, 3.4 Hz, 2H), 1.65 − 1.53 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 − 0.86 (m, 4H).
【０１６１】
実施例００１Ｂ：（Ｅ）−エチル ２−（エチル（フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシヘプト−２−エノエート
実施例００１Ａ（１．３５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルアニリン（０．６５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０．７３ｍｌ）中に溶解させ、還流で１４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０から１００％ＤＣＭ／ヘキサンの２９分の勾配）で精製し、実施例００１Ｂ（０．８７６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５６．０％）を得た。 LC/MS (方法Ａ) RT = 1.23 分, MS (ESI) m/z:  292.3(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  12.60 (s, 1H), 7.22 − 7.15 (m, 2H), 6.73 − 6.67 (m, 1H), 6.63 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 2H), 4.25 − 4.12 (m, 2H), 3.51 − 3.32 (m, 2H), 2.37 − 2.21 (m, 2H), 1.28 − 1.24 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98 − 0.89 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１６２】
実施例００１Ｃ：（Ｅ）−エチル ３−アミノ−２−（エチル（フェニル）アミノ）ヘプト−２−エノエート
実施例００１Ｂ（０．９４３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．５０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１６．１８ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を５０℃で１４時間攪拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、乾燥充填、８０ｇシリカゲルカラム、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２９分の勾配）によって精製し、実施例００１Ｃ（０．５５２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を淡黄色の油状物として得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.068 分, MS (ESI) m/z:  291.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  7.20 − 7.06 (m, 2H), 6.79 − 6.49 (m, 3H), 4.28 − 3.90 (m, 2H), 3.59 − 3.23 (m, 2H), 2.32 − 2.18 (m, 2H), 1.50 − 1.38 (m, 2H), 1.36 − 1.22 (m, 4H), 1.22 − 1.15 (m, 3H), 1.11 − 1.05 (m, 3H), 0.87 − 0.81 (m, 3H).
【０１６３】
実施例００１Ｄ：エチル ６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシニコチネート
実施例００１Ｃ（０．３４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．９９ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム（５．９９ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。エチル マロニルクロライド（０．４５３ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、滴下して加えた。反応混合物を環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで３回洗浄した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＨ（５．９９ｍｌ）およびナトリウムエトキシド（１．７９０ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で一晩攪拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌおよびＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ２）で逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０−１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出しながら、８０ｇカラムを用いて、ＩＳＣＯで精製して、実施例００１Ｄ（０．２２５ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 0.968 分, MS (ESI) m/z:  359.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  13.66 (br. s., 1H), 10.37 (br. s., 1H), 7.24 − 7.13 (m, 2H), 6.75 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 − 6.56 (m, 2H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57 (dd, J=9.9, 7.3 Hz, 2H), 2.66 − 2.47 (m, 2H), 1.65 − 1.57 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39 − 1.30 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１６４】
実施例００１：（Ｓ）−（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン
実施例００１Ｄ（０．０１５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フェニルピロリジン ヒドロクロライド（７．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の、トルエン（０．６９７ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０１２ｍｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌した。攪拌反応液に、ＨＯＡｔ（３．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブトキシドジルコニウム（ＩＶ）（９．８μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を、室温で１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濃縮し、残留物をＤＭＦ中に溶解させ、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、実施例００１（０．００８４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を得た。  LC/MS (方法Ａ) RT = 0.973 分, MS (ESI) m/z:  460.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  7.33 (br. s., 4H), 7.24 (br. s., 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.64 (br. s., 1H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.01 − 3.35 (m, 4H), 3.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.34 − 1.89 (m, 4H), 1.41 (br. s., 2H), 1.20 − 1.06 (m, 5H), 0.71 (br. s., 3H)) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 B.
【０１６５】
実施例００２：（Ｓ）−（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン
【化８４】
2019532072.tif 000088
実施例００２Ａ：（Ｅ）−エチル ３−（２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）アセトアミド）−２−（エチル（フェニル）アミノ）ヘプト−２−エノエート
実施例００１Ｃ（５３２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８．３００ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（１２７０ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）アセチル クロライド（１０９０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４時間攪拌させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１９分の勾配）で精製し、実施例００２Ａ（０．６６８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を黄色の固形物として得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.10 分, MS (ESI) m/z:  551.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  11.90 (s, 1H), 7.88 − 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.12 − 4.05 (m, 2H), 3.41 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.86 − 2.71 (m, 2H), 1.35 − 1.23 (m, 4H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 − 0.72 (m, 3H).
【０１６６】
実施例００２Ｂ：３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール
実施例００２Ａ（６８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５．６００ｍｌ）中に溶解させた。水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、６０％鉱油中の懸濁液）を加え、反応混合物を環境温度で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１９分の勾配）によって精製し、実施例００２Ｂ（３０９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.09 分, MS (ESI) m/z:  505.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  11.53 (s, 1H), 10.64 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 − 7.25 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.72 − 2.41 (m, 2H), 1.63 − 1.59 (m, 2H), 1.43 − 1.24 (m, 5H), 0.96 − 0.79 (m, 5H).
【０１６７】
実施例００２：６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−３−（（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２，４−ジオール
実施例００２Ｂ（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．４２ｍｇ、２．９７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８４８μｌ）中に溶解させ、１．５Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（５９μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。反応混合物を次いで密閉し、マイクロ波照射下で３０分間、１００℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分間、２０−６０％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、実施例００２（９．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た： LC/MS (方法Ａ) RT = 1.07 分, MS (ESI) m/z:  522.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  8.60 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.55 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.33 − 2.11 (m, 2H), 1.40 (br. s., 2H), 1.23 (s, 2H), 1.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
【０１６８】
実施例００３：１−（４−（（６−ブチル−５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
2019532072.tif 000089
実施例００２Ｂ（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（６．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（９８９μＬ）およびＤＢＵ（１０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。反応混合物を密閉し、１４０℃に加熱し、１４時間攪拌した。残留物をＤＭＳＯ中で希釈し、濾過し、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、実施例００３（１０．１ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を得た：LC/MS (方法Ａ) RT = 1.01 分, MS (ESI) m/z:  534.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  8.28 − 7.80 (m, 2H), 7.56 − 7.28 (m, 5H), 7.03 (br. s., 2H), 6.44 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.94 − 3.06 (m, 2H), 2.30 − 2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (br. s., 2H), 1.21 − 0.99 (m, 5H), 0.73 (br. s., 3H) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
【０１６９】
実施例００４：６−ブチル−３−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−５−（エチル（フェニル）アミノ）ピリジン−２，４−ジオール
【化８６】
2019532072.tif 000090
実施例００２Ｂ（１７．５ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１７．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（３．１１ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（１０．２０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（２９．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（９８９μｌ）中に溶解し、窒素で１０分間脱気した。反応混合物の容器を密閉し、マイクロ波照射下、１４０℃で６０分間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＦ中に溶解させ、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、実施例００４（５．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た：  LC/MS (方法Ａ) RT = 1.11 分, MS (ESI) m/z:  467.2 (M+H)+. 1H NMR (600MHz, DMSO−d6) δ  7.84 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.36 − 7.24 (m, 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.66 (br. s., 1H), 6.60 − 6.51 (m, 2H), 2.44 − 2.20 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.44 − 1.35 (m, 3H), 1.19 − 1.11 (m, 4H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.86 (s, 1H), 0.80 (br. s., 2H), 0.72 (t, J=7.4 Hz, 3H) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
【０１７０】
実施例００５：３−（（２−ブチル−５−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
【化８７】
2019532072.tif 000091
実施例００５Ａ：エチル ２−（（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ）アセテート
エチル ２−ブロモアセテート（０．５０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．５９６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を水（１２．８８ｍＬ）中に溶解し、７０℃で１４時間加熱した。反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、４０ｇカラムを用いて、ＩＳＣＯで精製し、エチル実施例００５Ａ（０．６００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を淡黄色の油状物として得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.01 分, MS (ESI) m/z:  219.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.33 − 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 − 6.89 (m, 1H), 6.80 − 6.79 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０１７１】
実施例００５Ｂ：エチル ２−（（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソヘプタノエート
実施例００５Ａ（０．２４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．２３ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。冷却溶液にＬＨＭＤＳ（０．１３３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５分間攪拌させた。ペンタノイルクロライド（０．１３３ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間にわたり、ゆっくりと環境温度に昇温させた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、４０ｇカラム上で、ＩＳＣＯで精製し、実施例００５Ｂ（０．１５０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を無色の油状物として得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.30 分, MS (ESI) m/z:  303.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  12.34 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.80 − 6.76 (m, 1H), 6.76 − 6.72 (m, 1H), 4.17 − 3.97 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.27 − 2.12 (m, 2H), 1.54 − 1.47 (m, 2H), 1.23 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１７２】
実施例００５Ｃ：（Ｅ）−エチル ３−アミノ−２−（（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ）ヘプト−２−エノエート
実施例００５Ｂ（０．１５０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．７６５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４．９６ｍｌ）中に溶解させ、１００℃に加熱した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水中に溶解した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、４０ｇカラムを用いて、ＩＳＣＯで精製し、実施例００５Ｃ（０．１３７ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.27 分, MS (ESI) m/z:  302.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  7.27 − 7.20 (m, 1H), 6.96 (dt, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.88 − 6.86 (m, 1H), 6.85 − 6.81 (m, 1H), 4.21 − 3.97 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.34 − 2.11 (m, 2H), 1.52 − 1.42 (m, 2H), 1.38 − 1.24 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった).
【０１７３】
実施例００５Ｄ：（Ｅ）−エチル ３−（２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）アセトアミド）−２−（（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ）ヘプト−２−エノエート
実施例００５Ｃ（０．１３７ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（０．３１４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）アセチルクロライド（０．２７１ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１４時間攪拌させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１９分の勾配）によって精製し、実施例００５Ｄ（０．２０５ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。 LC/MS (方法Ａ) RT = 1.24 分, MS (ESI) m/z:  562.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  7.88 − 7.85 (m, 2H), 7.79 − 7.75 (m, 2H), 7.32 − 7.29 (m, 1H), 7.09 − 7.05 (m, 1H), 6.85 − 6.83 (m, 1H), 6.79 (dd, J=8.0、2.3 Hz, 1H), 4.18 − 4.15 (m, 2H), 4.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89 − 2.65 (m, 2H), 1.43 − 1.24 (m, 6H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１７４】
実施例００５Ｅ：３−（（５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
実施例００５Ｄ（２０５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．００ｍｌ）中に溶解した。水素化ナトリウム（２９．２ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）を加えて、反応液を一晩攪拌させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１９分の勾配）で精製し、実施例００５Ｅ（０．１２２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.15 分, MS (ESI) m/z:  516.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  11.60 (s, 1H), 10.92 − 10.74 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 − 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 − 6.84 (m, 1H), 6.80 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.59 − 2.40 (m, 2H), 1.66 − 1.58 (m, 2H), 1.43 − 1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１７５】
実施例００５：３−（（２−ブチル−５−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
実施例００５Ｅ（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１３．５０ｍｇ、０．０８７００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．３７ｍｇ、２．９０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８３０μＬ）中に溶解させ、１．５Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（５８．１μＬ、０．０８７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。反応混合物の溶液をついで密閉し、マイクロ波照射下、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、ＡＢ−００５（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た： LC/MS (方法Ａ) RT = 1.03 分, MS (ESI) m/z:  547.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  8.17 − 8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 (br. s., 2H), 6.97 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 − 6.73 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.15 (s, 5H), 1.40 (br. s., 2H), 1.24 − 1.13 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.2 Hz, 3H) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
【０１７６】
実施例００６：（６−ブチル−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【化８８】
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実施例００６Ａ：ベンジル ２−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）アセテート
ベンジル ２−ブロモアセテート（０．５０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．３９９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．２０２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を、水（９．１１ｍＬ）中に溶解させ、７０℃で１４時間加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を４０ｇカラム上で、ＩＳＣＯ ０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、実施例００６Ａ（０．７５０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を得た。化合物００６Ａをさらに精製せず用いた。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.14 分, MS (ESI) m/z:  274.1 (M+H)+.
【０１７７】
実施例００６Ｂ：ベンジル ２−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソヘプタノエート
実施例００６Ａ（０．７５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２７．４ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。冷却溶液にＬＨＭＤＳ（５．４９ｍｌ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５分間攪拌させ、ペンタノイルクロライド（０．３２６ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間かけてゆっくりと環境温度に昇温させた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、８０ｇのカラムを用いて、ＩＳＣＯで精製し、実施例００６Ｂ（０．２０２ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、２１％）を得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.34 分, MS (ESI) m/z:  358.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  12.04 (s, 1H), 7.10 − 7.07 (m, 2H), 6.93 (ddd, J=4.3, 3.2, 2.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 3H), 6.63 − 6.53 (m, 2H), 5.01 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J=2.2 Hz, 3H), 2.37 − 2.17 (m, 2H), 1.49 − 1.32 (m, 2H), 1.22 − 1.07 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１７８】
実施例００６Ｃ．（Ｅ）−ベンジル ３−アミノ−２−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ヘプト−２−エノエート
実施例００６Ｂ（０．５６１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．４２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５．７０ｍｌ）中に溶解させ、１００℃に加熱した。反応混合物を１４時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、４０ｇカラムを用いて、ＩＳＣＯで精製し、実施例００６Ｃ（０．３３２ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.29 分, MS (ESI) m/z:  357.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  7.28 − 7.21 (m, 4H), 7.11 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 2H), 6.97 − 6.90 (m, 2H), 6.76 − 6.71 (m, 1H), 6.71 − 6.66 (m, 2H), 5.12 (d, J=9.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J=3.0 Hz, 3H), 2.51 − 2.31 (m, 2H), 1.54 − 1.46 (m, 2H), 1.39 − 1.32 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１７９】
実施例００６Ｄ：エチル ６−ブチル−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシニコチネート
実施例００６Ｃ（０．１００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．４０３ｍｌ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム（１．４０３ｍｌ、１．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。エチルマロニルクロライド（０．１０６ｍｌ、０．８４２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、滴下して加えた。反応混合物を環境温度で１４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで３回洗浄した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＨ（１．４０３ｍｌ）およびナトリウムエトキシド（０．４１９ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１４時間攪拌させた。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌおよびＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭｘ２で逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ０−１００％で溶出しながら、８０ｇカラムを用いて、ＩＳＣＯで精製し、実施例００６Ｄ（０．０４１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を得た。LC/MS (方法Ａ) RT = 1.13 分, MS (ESI) m/z:  363.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  13.76 (s, 1H), 10.15 − 9.68 (m, 1H), 7.07 − 7.01 (m, 1H), 6.96 (ddd, J=13.8, 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.89 − 6.76 (m, 2H), 4.53 − 4.39 (m, 2H), 3.23 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.77 − 2.51 (m, 2H), 1.67 − 1.59 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39 − 1.30 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１８０】
実施例００６：（６−ブチル−５−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例００６Ｄ（０．０２５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（０．０１３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の、トルエン（１．１５０ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０１９ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌した。攪拌した反応混合物に、ＨＯＡｔ（５．６３ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ブトキシドジルコニウム（ＩＶ）（０．０１６ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。混合物に１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて、環境温度で反応を停止させた。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、実施例００６（４．１ｍｇ、８．２μｍｏｌ、収率１２％）を得た。 LC/MS (方法Ａ) RT = 0.95 分, MS (ESI) m/z:  501.3 (M+H)+.  1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  8.48 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.05 (br. s., 4H), 3.91 (s, 1H), 3.85 − 3.49 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.26 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.46 − 1.06 (m, 4H), 0.71 (t, J=6.9 Hz, 3H) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
【０１８１】
以下の表に列挙される化合物は、前記の方法を用いて合成した。
【表３】
2019532072.tif 000093
【表４】
2019532072.tif 000094
【０１８２】
【表５】
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【表６】
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【０１８３】
【表７】
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【表８】
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【０１８４】
【表９】
2019532072.tif 000099
【表１０】
2019532072.tif 000100
【０１８５】
【表１１】
2019532072.tif 000101
【表１２】
2019532072.tif 000102
【０１８６】
【表１３】
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【表１４】
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【０１８７】
【表１５】
2019532072.tif 000105
【表１６】
2019532072.tif 000106
【０１８８】
【表１７】
2019532072.tif 000107
【表１８】
2019532072.tif 000108
【０１８９】
【表１９】
2019532072.tif 000109
【表２０】
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【０１９０】
【表２１】
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【表２２】
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【０１９１】
【表２３】
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【表２４】
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【０１９２】
【表２５】
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【表２６】
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【０１９３】
【表２７】
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【表２８】
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【０１９４】
【表２９】
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【表３０】
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【０１９５】
【表３１】
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【表３２】
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【０１９６】
【表３３】
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【表３４】
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【０１９７】
【表３５】
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【表３６】
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【０１９８】
【表３７】
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【表３８】
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【０１９９】
【表３９】
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【表４０】
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【０２００】
【表４１】
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【表４２】
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【０２０１】
【表４３】
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【表４４】
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【０２０２】
【表４５】
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【表４６】
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【０２０３】
【表４７】
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【表４８】
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【０２０４】
【表４９】
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【表５０】
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【０２０５】
【表５１】
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【表５２】
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【０２０６】
【表５３】
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【表５４】
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【０２０７】
【表５５】
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【表５６】
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【０２０８】
【表５７】
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【表５８】
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【０２０９】
【表５９】
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【表６０】
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【０２１０】
【表６１】
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【表６２】
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【０２１１】
【表６３】
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【表６４】
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【０２１２】
【表６５】
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【表６６】
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【０２１３】
【表６７】
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【表６８】
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【０２１４】
【表６９】
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【表７０】
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【０２１５】
【表７１】
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【表７２】
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【０２１６】
【表７３】
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【表７４】
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【０２１７】
【表７５】
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【表７６】
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【０２１８】
【表７７】
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【表７８】
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【０２１９】
【表７９】
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【表８０】
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【０２２０】
【表８１】
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【表８２】
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【０２２１】
【表８３】
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【表８４】
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【０２２２】
【表８５】
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【表８６】
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【０２２３】
【表８７】
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【表８８】
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【０２２４】
【表８９】
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【表９０】
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【０２２５】
【表９１】
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【表９２】
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【０２２６】
【表９３】
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【表９４】
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【０２２７】
【表９５】
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【表９６】
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【０２２８】
【表９７】
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【表９８】
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【０２２９】
実施例１９９．（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（５−（エチル（フェニル）アミノ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【化８９】
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実施例１９９Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２．４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を脱気し、９０℃で１４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、実施例１９９Ａ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  8.62 − 8.41 (m, 1H), 7.82 − 7.57 (m, 1H), 7.40 − 7.16 (m, 1H), 6.60 − 6.32 (m, 1H), 4.60 − 4.49 (m, 2H), 4.41 − 4.27 (m, 2H), 1.52 − 1.45 (m, 9H).
【０２３０】
実施例１９９Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１９９Ａ（５３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／Ｃ（３９０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で４時間攪拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、真空で濃縮した。残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、次いでキラルＳＦＣ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＩＰＡ／０．１％ＤＥＡ／９０％ＣＯ２；流速条件：８５ｍＬ／分、１５０ｂａｒ、４０℃；波長：２２０ｎｍ）を用いて精製し、実施例１９９Ｂ（異性体１と名付ける、１１０ｍｇ、収率２１％）を得た。ピーク1 保持時間 = 11.87 (Chiralpak IC、4.6 x 250 mm、5 ミクロン； 移動相: 10% IPA/0.1%DEA/90% CO2； 流速条件: 2.0 mL/分、 150 bar、40 ℃； 波長: 220 nm. LCMS (方法B) Rt = 0.96 分, m/z = 283.2 (M+H).  1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 − 7.56 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.97 − 3.29 (m, 5H), 2.34 − 2.05 (m, 2H), 1.50 − 1.44 (m, 9H).
【０２３１】
実施例１９９Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例１９９Ｂ（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、固形物を濾過によって回収し、実施例１９９Ｃ（８９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固形物として得た。 LCMS (方法B) Rt = 0.47 分, m/z = 183.1 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 − 6.97 (m, 1H), 6.83 − 6.56 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.77 − 2.67 (m, 1H), 2.54 (br. s., 2H), 1.85 − 1.57 (m, 1H), 1.53 − 1.14 (m, 1H).
【０２３２】
実施例１９９．（６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１９９を、実施例１について記載される方法を用いて、実施例１９９Ｃから合成した。LCMS (方法Ａ) Rt = 1.13 分, m/z = 519.3 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  8.56 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.12 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.23 (br. s., 1H), 3.96 − 3.81 (m, 4H), 3.46 (br. s., 3H), 3.18 (br. s., 1H), 2.35 − 2.01 (m, 4H), 1.07 − 0.93 (m, 3H) (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった).ヒト APJ cAMP EC50 有効範囲 A.
【０２３３】
以下の表に列挙した化合物を、実施例１９９と同様の方法を用いて合成した。
【表９９】
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【表１００】
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【０２３４】
【表１０１】
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【表１０２】
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【国際調査報告】
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