(57)【要約】以下の式Ｉ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、本明細書に定義された通りである］の構造を有する化合物が提供される。そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの製造および使用に関する方法もまた提供される。本開示は、一般に、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３のアゴニストとしての機能を果たす化合物、およびそれを含有する組成物、ならびにそれらの調製および使用の方法を対象とする。一実施形態では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２９３】
2019533639.tif 000456
［式中：
Ｒは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたは−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールでありかつ０〜４個のＲ４基で置換されており；
Ｒ２は、アリールもしくはヘテロアリールでありかつ０〜３個のＲ５基で置換されているか、
またはＲ２は−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ３ａは、水素もしくはアルキルであり、Ｒ３ｂは、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、窒素もしくはアミン含有部分であるか、
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、環式の窒素もしくはアミン含有部分を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、出現する毎に、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｎ７または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、出現する毎に、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素もしくはアルキルであり、Ｒ９は、０〜４個のＲ４基で置換されている、アルキルもしくはアリールであるか、
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４個のＲ４基で置換され、かつオキソ（＝Ｏ）もしくはチオキソ（＝Ｓ）で任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成している］
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、０〜４個のＲ４基で置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、０〜４個のＲ４基で置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、０〜３個のＲ５基で置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、０〜３個のＲ５基で置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がフェニルであり、前記化合物が、式ＩＩ：
【化２９４】
2019533639.tif 000457
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、少なくとも２個のＲ４基で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、少なくとも３個のＲ４基で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロおよびアルキルから個々に選択される少なくとも３個のＲ４基で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ゼロ個のＲ５基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がフェニルであり、Ｒ３ａが水素であり、前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化２９５】
2019533639.tif 000458
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がフェニルであり、Ｒ３ａが水素であり、前記化合物が式ＩＶ：
【化２９６】
2019533639.tif 000459
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、−ＮＲ８Ｒ９であり、前記化合物が、式Ｖ：
【化２９７】
2019533639.tif 000460
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８が、水素またはアルキルであり、Ｒ９が、０〜４個のＲ４基で置換されている、アルキルまたはアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４個のＲ４基で置換され、かつオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成している、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記化合物が、式ＶＩ：
【化２９８】
2019533639.tif 000461
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記化合物が、式ＶＩＩ：
【化２９９】
2019533639.tif 000462
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化３００】
2019533639.tif 000463
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記化合物が、式ＩＸ：
【化３０１】
2019533639.tif 000464
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記化合物が、式Ｘ：
【化３０２】
2019533639.tif 000465
［式中、Ｒ１４は、ＨまたはＲ４である］
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３ａが、水素であり、Ｒ３ｂが、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、窒素またはアミン含有部分である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３ｂが、０〜４個のＲ４基で置換されている窒素含有ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ｂが、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｎ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１もしくは０〜４個のＲ４基で置換されている窒素含有ヘテロシクリルで置換されているアルキルであり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３ｂが、−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２で置換されているアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３ｂが、−（ＣＨ２）２〜４ＮＨ２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３ｂが、−ＮＲ１２Ｎ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３ｂが、０〜４個のＲ４基で置換されている窒素含有ヘテロシクリルで置換されているアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、環式の窒素またはアミン含有部分を形成している、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜４個のＲ４基で置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成している、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、表Ａの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、表Ｂの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３ａが、Ｈであり、請求項１に記載の化合物が、式ＸＩ：
【化３０３】
2019533639.tif 000466
の構造を有する立体異性体である、請求項１に記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、環式の窒素またはアミン含有部分を形成し、請求項１に記載の化合物が、式ＸＩＩ：
【化３０４】
2019533639.tif 000467
の構造を有する立体異性体である、請求項１に記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、同位体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒが、水素である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
細胞のケモカイン受容体をアゴナイズする方法であって、前記細胞を、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項３７】
前記ケモカイン受容体が、ＣＸＣＲ３である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＣＸＣＲ３受容体の活性化が医学的に適応となる被験体における疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に治療許容量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３９】
それを必要とする被験体における関節リウマチ、多発性硬化症または炎症性腸疾患を処置する方法であって、前記被験体に治療許容量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３の低分子アゴニスト、およびそれを含有する生成物、ならびにそのような低分子アゴニストの使用に関する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
背景
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３は、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのメンバーである。ＣＸＣＲ３は、主として、活性化されたＴリンパ球およびＮＫ細胞上に発現する。ＣＸＣＬ９／Ｍｉｇ、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０およびＣＸＣＬ１１／Ｉ−ＴＡＣは、ＣＸＣＲ３に対する天然のケモカインリガンドであり、活性化されたＴ細胞およびＮＫ細胞などの他の細胞を炎症部位へと導くことに関与している。ＣＸＣＲ３はＴｈ１細胞媒介炎症に関わり、数例を挙げると炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）および糖尿病などの、Ｔ細胞に関与するいくつかの疾患において、ＣＸＣＲ３のアップレギュレーションが示されてきた。
【０００３】
ＣＸＣＲ３受容体アゴニストは、活性化されたＴリンパ球およびＮＫ細胞の遊走を阻害する。O'Boyleら（「Chemokine  receptor  CXCR3  agonist  prevents  human  T-cell  migration  in  a  humanized  model  of  arthritic  inflammation」PNAS、１０９巻（１２号）：４５９８〜４６０３頁、２０１２年）によって記載されているように、全般的なケモカイン受容体脱感作は、活性化されたＴ細胞の表面上のＣＸＣＲ３受容体の特異的刺激により誘起され得、結果として、通常は引き起こされる炎症性応答の阻害をもたらす。事実上、ＣＸＣＲ３受容体アゴニストは、ケモカイン受容体脱感作を通して、機能的アンタゴニストとして作用し得る。
【０００４】
ＣＸＣＲ３の低分子アゴニストの同定に向けた努力がこれまでなされており、数種の化合物の同定がもたらされた。Strokeら（「Identification  of  CXCR3  receptor  agonists  in  combinatorial  small-molecule  libraries」、Biochemical  and  Biophysical  Research  Communication、３４９巻：２２１〜２２８頁、２００６年）によって記載されているように、コードされたコンビナトリアルライブラリーの高処理量スクリーニングにより、２クラスの受容体アゴニストが同定された。一方のクラスでは、化合物ＡおよびＢが同定され、他方のクラスは化合物Ｃを含む：
【化１】
2019533639.tif 000002
この分野において進歩がとげられる一方、ＣＸＣＲ３の低分子アゴニスト、ならびにそれに関する生成物および方法が依然としてかなり必要とされている。本開示は、以下の詳細な説明に、より詳細に記載されるように、これらの必要性および他の必要性を満たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「Chemokine  receptor  CXCR3  agonist  prevents  human  T-cell  migration  in  a  humanized  model  of  arthritic  inflammation」PNAS、１０９巻（１２号）：４５９８〜４６０３頁、２０１２年
【非特許文献２】「Identification  of  CXCR3  receptor  agonists  in  combinatorial  small-molecule  libraries」、Biochemical  and  Biophysical  Research  Communication、３４９巻：２２１〜２２８頁、２００６年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本開示は、一般に、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３のアゴニストとしての機能を果たす化合物、およびそれを含有する組成物、ならびにそれらの調製および使用の方法を対象とする。
【０００７】
一実施形態では、以下の式Ｉ：
【化２】
2019533639.tif 000003
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、以下に定義される通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体、または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【０００８】
一実施形態では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
一実施形態では、医薬の調製を含む式Ｉの化合物の使用方法が提供される。
【００１０】
一実施形態では、ＣＸＣＲ３受容体のアゴニズムの方法であって、受容体を、式Ｉの化合物、またはそれを含む医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。
【００１１】
一実施形態では、ＣＸＣＲ３受容体のアゴニズムが医学的に適応となる被験体における疾患または状態の処置のための方法であって、被験体に式Ｉの化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
一実施形態では、それを必要とする被験体における関節リウマチ、多発性硬化症、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、被験体に式Ｉの化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈よりそうでない旨が明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００１４】
一実施形態では、以下の式Ｉ：
【化３】
2019533639.tif 000004
［式中：
Ｒは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたは−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールでありかつ０〜４個のＲ４基で置換されており；
Ｒ２は、アリールもしくはヘテロアリールでありかつ０〜３個のＲ５基で置換されているか、
またはＲ２は−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ３ａは、水素もしくはアルキルであり、Ｒ３ｂは、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、窒素もしくはアミン含有部分であるか、
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、環式の窒素もしくはアミン含有部分を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、出現する毎に、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｎ７または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、出現する毎に、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素もしくはアルキルであり、Ｒ９は、０〜４個のＲ４基で置換されている、アルキルもしくはアリールであるか、
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４個のＲ４基で置換され、かつオキソ（＝Ｏ）もしくはチオキソ（＝Ｓ）で任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成している］
を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体、または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、１〜約２０個の炭素原子、および典型的には１〜１２個の炭素（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、または、いくつかの実施形態では、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または、いくつかの実施形態では、１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する直鎖および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基の場合は、そのような基は、より具体的に以下に定義されるように３〜２０個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基を含むが、これらに限定されない。分枝状アルキル基の例は、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルケニル」基は、２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合が存在することを除いて、上に定義した直鎖および分枝状の鎖状および環状のアルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、および典型的には２〜１２個の炭素、または、いくつかの実施形態では、２〜８個の炭素原子を有する。例として、数ある中でも特に、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルキニル」基は、２個の炭素原子の間に少なくとも１個の三重結合が存在することを除いて、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、および典型的には２〜１２個の炭素、または、いくつかの実施形態では、２〜８個の炭素原子を有する。例として、数ある中でも特に、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
「シクロアルキル」基は、環構造を形成するアルキル基であり、置換または非置換であり得、環は、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のいずれかであり、不飽和がある場合、環中のパイ電子の共役が芳香族性を生じることはない。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３〜８個の環員を有し、一方、他の実施形態では、環炭素原子の数は３〜５、３〜６、または３〜７の範囲である。シクロアルキル基は、これらに限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環式シクロアルキル基、ならびにこれに限定されないが、デカリニルなどの縮合環を更に含む。
【００１９】
「（シクロアルキル）アルキル」基はまた、「シクロアルキルアルキル」とも称され、アルキル基の水素または炭素結合が、上に定義したシクロアルキル基との結合で置き換えられている、上に定義したアルキル基である。
【００２０】
用語「シクロアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個の二重結合が環構造中に存在する環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基は、２個の隣接する炭素原子の間に、少なくとも１個の二重結合を有するシクロアルキル基を含む。したがって例えば、シクロアルケニル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基、ならびに多環系および／またはアダマンチンなどの架橋環系を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
「（シクロアルケニル）アルキル」基はまた、「シクロアルキルアルキル」とも称され、アルキル基の水素または炭素結合が、上に定義したシクロアルケニル基との結合で置き換えられている、上に定義したアルキル基である。
【００２２】
用語「炭素環式」および「カルボシクリル」は、環の原子が炭素である環構造を表す。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは３〜８個の環員を有し、一方、他の実施形態では、環炭素原子の数は４、５、６、または７である。カルボシクリルは、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。
【００２３】
「（カルボシクリル）アルキル」基はまた、「カルボシクリルアルキル」とも称され、アルキル基の水素または炭素結合が、上に定義したカルボシクリルとの結合で置き換えられている、上に定義したアルキル基である。
【００２４】
「非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族カルボシクリルアルキル」は、カルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルの炭素環式環が、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和なカルボシクリルである基であり、不飽和がある場合、炭素環式環のパイ電子の共役が芳香族性を生じることはない。
【００２５】
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部に６〜１４個の炭素を含有する。「アリール基」という語句は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含有する基を含む。
【００２６】
「アラルキル」基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の水素原子が、上に定義したアリール基で置き換えられている、上に定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。代表的なアラルキル基は、ベンジル（−ＣＨ２フェニル）、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）およびフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）基および４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基を含む。アラルキル基は、アリール部分、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分、またはその両方上で置換され得る。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、３個またはそれよりも多い環員を含有し、その環員の１つまたは複数が、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である、芳香族および非芳香族の環部分を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員を含み、一方、他のそのような基は、３〜１５個の環員を有し、例えば５、６または７個の環員を含有する単環系を含む。少なくとも１個の環はヘテロ原子を含有するが、多環系の全ての環がヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、本明細書の意味の内で両方ともヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと表されたヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を伴う５−環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を伴う６−環などであり得る。同じく、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を伴う５−環、２個のヘテロ原子を伴う６−環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数を加えた合計は、環原子の総数と等しい。
【００２８】
用語「ヘテロシクリル」は、縮合した芳香族基および非芳香族基を有する環を含む縮合環種を含む。この語句はまた、これらに限定されないが、キヌクリジルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどのヘテロ原子を含有する多環系および／または架橋環系も含む。本明細書に定義したヘテロシクリル基は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基または部分的にもしくは完全に飽和の環状基であり得る。ヘテロシクリル基は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアリール」基は、５個またはそれよりも多い環員を含有し、その環員の１つまたは複数が、これらに限定されないがＮ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である、芳香族環部分である。Ｃ２−ヘテロアリールと表されたヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を伴う５−環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を伴う６−環などであり得る。同じく、Ｃ４−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を伴う５−環、２個のヘテロ原子を伴う６−環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数を加えた合計は、環原子の総数と等しい。ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニルおよびキナゾリニル基などの基を含むが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」は、少なくとも１個の環が、必ずしも全ての環である必要はないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルを含む芳香族であるなどの縮合環化合物を含む。
【００３０】
アリールおよびヘテロアリール基の付加的な例は、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、ピラゾロ（prazolo）［１，５−α］ピリジニル、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の水素または炭素結合が、上に定義したヘテロシクリル基との結合で置き換えられている、上に定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分、またはその両方上で置換され得る。
【００３２】
「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の水素または炭素結合が、上に定義したヘテロアリール基との結合で置き換えられている、上に定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分、またはその両方上で置換され得る。
【００３３】
「任意選択で置換されている」ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、付加的な置換基を有しない（すなわち、非置換）または１つもしくは複数の置換基を有する（すなわち、置換されている）、上に定義したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを指し、そのような置換基は、独立して、上に定義した１つまたは複数のＲ４基であり、２個の置換基を有する単一の炭素原子の場合はオキソ（＝Ｏ）およびチオキソ（＝Ｓ）を含む。
【００３４】
「環系」により、用語が本明細書で使用される場合、１個、２個、３個またはそれよりも多い環を含む部分を意味し、それは、非環基もしくは他の環系でまたはその両方で置換され得、その部分は、完全に飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、または芳香族であり得、環系が単環より多い環を含む場合、環は、縮合、架橋、またはスピロであり得る。「スピロ」により、当技術分野で周知のように、２個の環が単一の四面体炭素原子において結合している構造のクラスを意味する。
【００３５】
「単環式、二環式または多環式、芳香族または部分的芳香族環」は、用語が本明細書で使用される場合、４ｎ＋２個のパイ電子を持つ不飽和環、またはその部分的に還元された（水素化された）形態を含む環系を指す。芳香族環または部分的芳香族環は、それ自体は芳香族または部分的芳香族ではない付加的な縮合環、架橋環、またはスピロ環を含み得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは、本明細書の意味の内で両方とも「単環式、二環式または多環式、芳香族または部分的芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンもまた、本明細書の意味の内で、架橋二環系に縮合したフェニル環を含有する「単環式、二環式または多環式、芳香族または部分的芳香族環」である。完全に飽和の環は、その中に二重結合を有さず、本明細書の意味の内で、ヘテロ原子の存在に応じて炭素環式または複素環式である。
【００３６】
２個の「Ｒ」基が、共に結合するかまたは一緒になって環を形成していると言われる場合、それらが結合している炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）と共に、それらが環系を形成し得ることを意味する。一般に、それらは互いに結合して、３員環〜７員環、または５員環〜７員環を形成する。非限定的な具体例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルである。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、上に定義したシクロアルキル基を含む、アルキル基に連結した酸素原子を指す。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシなどを含むが、これらに限定されない。分枝状アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基およびアルキル部分において酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例は、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「アシル」基は、用語が本明細書で使用される場合、カルボニル部分を含有する基を指し、基はカルボニル炭素原子を介して結合する。カルボニル炭素原子はまた、アルキル、アリール、アラルキル  シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であり得る別の炭素原子に結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合している特別な場合には、その基は、その用語が本明細書に定義されているアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合する０から約１２〜２０個の付加的な炭素原子を含み得る。アシル基は、本明細書の意味の内で、二重または三重結合を含み得る。アクリロイル基は、アシル基の例である。アシル基はまた、本明細書の意味の内で、ヘテロ原子も含み得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書の意味の内で、アシル基の例である。他の例は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などを含む。カルボニル炭素原子に結合している炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、基は「ハロアシル」基と称される。例はトリフルオロアセチル基である。
【００４０】
用語「アミン」は、一級、二級、および例えば式Ｎ（基）３を有する三級アミンを含み、各基は、独立して、Ｈまたはアルキル、アリールなどの非Ｈであり得る。アミンは、Ｒ−ＮＨ２、例えばアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ、式中、各Ｒは独立して選択され、例えばジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど；およびＲ３Ｎ、式中、各Ｒは独立して選択され、例えばトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどを含むが、これらに限定されない。用語「アミン」はまた、本明細書で使用される場合、アンモニウムイオンも含む。
【００４１】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態の置換基であり、式中、各Ｒは独立して選択され、それぞれのプロトン化された形態である。したがって、アミノ基で置換されている任意の化合物は、アミンと見られ得る。
【００４２】
「アンモニウム」イオンは、非置換のアンモニウムイオンＮＨ４＋を含むが、特に指定がない限り、アンモニウムイオンはまたアミンの任意のプロトン化または四級化された形態も含む。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは、本明細書の意味の内で、アンモニウイオンおよびアミンの両方である。
【００４３】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を含む。したがって、アミド基は、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むが、これらに限定されない。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る。
【００４４】
用語「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を指す。
【００４５】
用語「ヒドロキシアルキル」は−アルキル−ＯＨ基を指す。
【００４６】
用語「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００４７】
用語「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００４８】
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４９】
用語「ペルハロアルキル」は、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を指す。ペルハロアルキル基は、−ＣＦ３および−Ｃ（ＣＦ３）３を含むが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、水素原子の必ずしも全てである必要はないが、いくつかがハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキル基は、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられたアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３および−ＯＣ（ＣＦ３）３を含むが、これらに限定されない。用語「ハロアルコキシ」は、水素原子の必ずしも全てである必要はないが、いくつかがハロゲン原子により置き換えられたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基は、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書に開示される化合物は、中性化合物の形態、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態であり得る。あるいは、本明細書に開示される化合物は、対イオンと会合し得、塩形態であり得る。一実施形態では、化合物は、医薬的用途において有用性をもたらす範囲内で毒性プロファイルを持つ塩を指す「薬学的に許容される」塩の形態である。
【００５２】
「水和物」は、水分子を伴う組成物中として存在する化合物である。組成物は、一水和物または二水和物などの化学量論量の水を含むことができるか、または無秩序な量の水を含むことができる。用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形態を指す（すなわち、それが水和されている可能性があるとはいえ、水溶液中の化合物は、用語が本明細書で使用される場合、水和物ではない）。
【００５３】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水に置き換わることを除いて、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコレート」を形成することができ、これもまた化学量論的または非化学量論的であり得る。用語が本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、固体形態を指す（すなわち、それが溶媒和されている可能性があるとはいえ、溶媒中の溶液状の化合物は、用語が本明細書で使用される場合、溶媒和物ではない）。
【００５４】
プロドラッグは、患者の体内で、酵素などの生化学物質の作用により活性医薬成分にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される、患者に投与され得る物質である。プロドラッグの例は、カルボン酸基のエステルを含み、これはヒトおよび他の哺乳動物の血流内に見出される内因性エステラーゼにより加水分解され得る。本発明の一実施形態では、患者の体内で、酵素などの生化学物質の作用により、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の任意の１つの構造を有する化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される、患者に投与され得る物質が提供される。
【００５５】
用語「同位体」は、同一数の陽子を有するが異なる数の中性子を有する原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つまたは複数の原子がその原子の同位体により置き換えられている、任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素１２は、最も一般的な形態の炭素であり、６個の陽子および６個の中性子を有し、一方、炭素１３は６個の陽子および７個の中性子を有し、炭素１４は６個の陽子および８個の中性子を有する。水素は、２個の安定な同位体の、重水素（１個の陽子および１個の中性子）ならびに三重水素（１個の陽子および２個の中性子）を有する。一方、フッ素はいくつかの同位体を有し、フッ素１９が最も寿命が長い。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体は、１つもしくは複数の炭素１２原子が炭素１３および／もしくは１４原子により置き換えられた、１つもしくは複数の水素原子が重水素および／もしくは三重水素で置き換えられた、ならびに／または１つもしくは複数のフッ素原子がフッ素１９により置き換えられた式（Ｉ）の化合物を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の表現で記載される場合、当業者は、本発明がまた、それによりマーカッシュ群の任意の個々の構成員または構成員のサブグループに関しても記載されていることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載される場合、Ｘが臭素である請求項ならびにＸが臭素および塩素である請求項が完全に記載されている。その上、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の表現で記載される場合、当業者は、本発明がまた、それによりマーカッシュ群の個々の構成員または構成員のサブグループの任意の組合せに関しても記載されていることを認識する。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載され、そしてＹが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されると記載される場合、Ｘが臭素でありかつＹがメチルである請求項が完全に記載されている。
【００５７】
特定の立体化学または異性体が特に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図される。本発明の化合物は、叙述から明らかなように任意のまたは全ての不斉原子における、任意の富化度における、富化または分割された光学異性体を含む。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方とも、ならびに個々の光学異性体は、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成され得、これらは全て本発明のある特定の実施形態の範囲内である。
【００５８】
「単離された光学異性体」とは、同一の式の対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。一実施形態では、単離された異性体は、重量で少なくとも約８０％純粋、または重量で少なくとも８０％純粋、または重量で少なくとも８５％純粋である。他の実施形態では、単離された異性体は、重量で少なくとも９０％純粋、または重量で少なくとも９８％純粋、または重量で少なくとも９９％純粋である。
【００５９】
「実質的にエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に」純粋とは、１つのエナンチオマーの、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーに対する、少なくとも８０％のエナンチオマーまたはジアステレオマーの富化レベルを意味し、他の実施形態では、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の過剰を意味する。
【００６０】
エナンチオマーは、純粋なエナンチオマーが平面偏光を特定の方向に回転させるため、光学異性体と呼ばれることがある。光線が時計回りに回転する場合、そのエナンチオマーは右旋性の「（＋）」または「ｄ」と名称付けされ、その対をなすエナンチオマーは光線を反時計回りに回転させ、左旋性の「（−）」または「ｌ」と名称付けされる。
【００６１】
用語「ラセミ体」および「ラセミ混合物」は、高い頻度で互換的に使用される。ラセミ体は２つのエナンチオマーの等量混合物である。ラセミ体は、光学活性ではない（すなわち、その構成要素のエナンチオマーが互いに打ち消し合うので、平面偏光をどちらの方向にも回転させない）ため、「（±）」と名称付けされる。
【００６２】
請求項に包含される全ての構造は「化学的に実現可能」であり、それは、請求項により記載されることが意図される、任意選択の置換基の任意の組合せまたは副組合せにより示される構造が、構造化学の法則によりかつ実験により決定され得るように、少なくともいくらかの安定性を伴い物理的に存在可能であることを意味する。化学的に実現可能でない構造は、特許請求された化合物の組内には含まれない。更に、示された原子の同位体（水素の場合は重水素および三重水素など）は、本発明の範囲内に包含される。
【００６３】
「提供するのに好適な条件下」または「産出するのに十分な条件下」などの語句は、合成方法の文脈において、本明細書で使用される場合、実験者が変化させるのに通常の技術範囲内であり、反応生成物の有用な量または収率を提供する、時間、温度、溶媒、反応物濃度などの反応条件を指す。所望の反応生成物が単離され得るかまたは単離されずに更に使用され得るならば、所望の反応生成物が唯一の反応生成物であるかまたは出発材料が完全に消費される必要はない。
【００６４】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、炭素と共有結合を形成できる非炭素および非水素原子を指し、他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）に言及する場合、硫黄は、それが見出される酸化状態のいずれかであり得、したがって、酸化状態が規定されない限り、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含み；したがって、用語「スルホン」は、硫黄のスルホン形態のみを包含し；用語「スルフィド」は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態のみを包含することが理解される。
【００６５】
一実施形態では、以下の式ＩＩ：
【化４】
2019533639.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００６６】
一実施形態では、以下の式ＩＩＩ：
【化５】
2019533639.tif 000006
［式中、Ｒ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００６７】
一実施形態では、以下の式ＩＶ：
【化６】
2019533639.tif 000007
［式中、Ｒ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００６８】
一実施形態では、以下の式Ｖ：
【化７】
2019533639.tif 000008
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８およびＲ９は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００６９】
一実施形態では、以下の式ＶＩ：
【化８】
2019533639.tif 000009
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００７０】
一実施形態では、以下の式ＶＩＩ：
【化９】
2019533639.tif 000010
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００７１】
一実施形態では、以下の式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2019533639.tif 000011
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００７２】
一実施形態では、以下の式ＩＸ：
【化１１】
2019533639.tif 000012
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００７３】
一実施形態では、以下の式Ｘ：
【化１２】
2019533639.tif 000013
［式中、Ｒ１４はＨまたはＲ４であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【００７４】
以下のより具体的な実施形態では、様々な「Ｒ」基が、更に定義されるＲ基に適用できるように、式ＩからＶのそれぞれの化合物に関してより詳細に明示される。例えば、以下のＲ１への言及は、式Ｉ、ＶおよびＶＩの化合物を更に限定することを意図するが、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は限定しない（Ｒ１は、既にこれらの構造において更に限定されているため）。同様に、以下のＲ３ｂへの言及は、式ＩからＶＩのそれぞれに、そのような構造がＲ３ａを可変基として列挙しているため、適用できる。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ１はアリールである。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ１は、１〜４個のＲ４基で置換されているアリールである
【００７７】
一実施形態では、Ｒ１は、０個のＲ４基で置換されているアリールである。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ１は、１〜４個のＲ４基で置換されているヘテロアリールである。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ１は、０個のＲ４基で置換されているヘテロアリールである。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１個のＲ４基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２個のＲ４基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、少なくとも３個のＲ４基で置換されている。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ４は、ハロおよびアルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ４はハロである。別の実施形態では、Ｒ４はアルキルである。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロおよびアルキルから選択される少なくとも３個のＲ４基で置換されている。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ２はアリールである。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ２はヘテロアリールである。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ２は、ゼロ個のＲ５基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、少なくとも１個のＲ５基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、少なくとも２個のＲ５基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、３個のＲ５基で置換されている。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ３ａは水素である。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ３ａは、アルキルである。
【００８９】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、少なくとも１個の窒素原子および水素を伴う、炭素の窒素またはアミン含有部分である。
【００９０】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｎ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１で置換されているアルキルであり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素またはＲ４である。別の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２で置換されているアルキルである。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、−（ＣＨ２）２〜４ＮＨ２である。
【００９３】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、
【化１３】
2019533639.tif 000014
である。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、−ＮＲ１２Ｎ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているアルキルである。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、
【化１４】
2019533639.tif 000015
である。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているアルキルである。
【００９７】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、
【化１５】
2019533639.tif 000016
である。
【００９８】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、０〜４個のＲ４基で置換されている窒素含有ヘテロシクリルである。
【００９９】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、
【化１６】
2019533639.tif 000017
である。
【０１００】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、０〜４個のＲ４基で置換されている窒素含有ヘテロシクリルで置換されているアルキルである。
【０１０１】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、
【化１７】
2019533639.tif 000018
である。
【０１０２】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、０〜４個のＲ４基で置換されているヘテロアリールである。
【０１０３】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、０〜４個のＲ４基で置換されているヘテロアリールで置換されているアルキルである。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、
【化１８】
2019533639.tif 000019
である。
【０１０５】
一実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素、少なくとも１個の窒素原子および水素の、環式の窒素またはアミン含有部分を形成している。
【０１０６】
一実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜４個のＲ４基で置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成している。
【０１０７】
一実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化１９】
2019533639.tif 000020
を形成している。
【０１０８】
一実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８は、水素またはアルキルであり、Ｒ９は、０〜４個のＲ４基で置換されている、アルキルまたはアリールである。
【０１０９】
一実施形態では、−ＮＲ８Ｒ９は、
【化２０】
2019533639.tif 000021
【化２１】
2019533639.tif 000022
である。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４個のＲ４基で置換され、かつオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成している。
【０１１１】
一実施形態では、−ＮＲ８Ｒ９は、
【化２２】
2019533639.tif 000023
【化２３】
2019533639.tif 000024
【化２４】
2019533639.tif 000025
【化２５】
2019533639.tif 000026
【化２６】
2019533639.tif 000027
である。
【０１１２】
一実施形態では、以下の式ＸＩ：
【化２７】
2019533639.tif 000028
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ｂは、上に定義された通りである］
の構造を有する化合物が、その水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【０１１３】
一実施形態では、以下の式ＸＩＩ：
【化２８】
2019533639.tif 000029
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、上に定義された通りであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素の環式の窒素またはアミン含有部分を形成している］
の構造を有する化合物が、その水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【０１１４】
別の実施形態では、以下の表Ａに示される構造を有する化合物が提供される。
【表Ａ−１】
2019533639.tif 000030
【表Ａ−２】
2019533639.tif 000031
【表Ａ−３】
2019533639.tif 000032
【表Ａ−４】
2019533639.tif 000033
【表Ａ−５】
2019533639.tif 000034
【表Ａ−６】
2019533639.tif 000035
【表Ａ−７】
2019533639.tif 000036
【表Ａ−８】
2019533639.tif 000037
【表Ａ−９】
2019533639.tif 000038
【表Ａ−１０】
2019533639.tif 000039
【表Ａ−１１】
2019533639.tif 000040
【表Ａ−１２】
2019533639.tif 000041
【表Ａ−１３】
2019533639.tif 000042
【表Ａ−１４】
2019533639.tif 000043
【表Ａ−１５】
2019533639.tif 000044
【表Ａ−１６】
2019533639.tif 000045
【表Ａ−１７】
2019533639.tif 000046
【表Ａ−１８】
2019533639.tif 000047
【表Ａ−１９】
2019533639.tif 000048
【表Ａ−２０】
2019533639.tif 000049
【表Ａ−２１】
2019533639.tif 000050
【表Ａ−２２】
2019533639.tif 000051
【表Ａ−２３】
2019533639.tif 000052
【表Ａ−２４】
2019533639.tif 000053
【表Ａ−２５】
2019533639.tif 000054
【表Ａ−２６】
2019533639.tif 000055
【表Ａ−２７】
2019533639.tif 000056
【表Ａ−２８】
2019533639.tif 000057
【表Ａ−２９】
2019533639.tif 000058
【表Ａ−３０】
2019533639.tif 000059
【表Ａ−３１】
2019533639.tif 000060
【表Ａ−３２】
2019533639.tif 000061
【表Ａ−３３】
2019533639.tif 000062
【表Ａ−３４】
2019533639.tif 000063
【表Ａ−３５】
2019533639.tif 000064
【表Ａ−３６】
2019533639.tif 000065
【表Ａ−３７】
2019533639.tif 000066
【表Ａ−３８】
2019533639.tif 000067
【表Ａ−３９】
2019533639.tif 000068
【表Ａ−４０】
2019533639.tif 000069
【表Ａ−４１】
2019533639.tif 000070
【表Ａ−４２】
2019533639.tif 000071
【表Ａ−４３】
2019533639.tif 000072
【表Ａ−４４】
2019533639.tif 000073
【表Ａ−４５】
2019533639.tif 000074
【表Ａ−４６】
2019533639.tif 000075
【表Ａ−４７】
2019533639.tif 000076
【表Ａ−４８】
2019533639.tif 000077
【表Ａ−４９】
2019533639.tif 000078
【表Ａ−５０】
2019533639.tif 000079
【表Ａ−５１】
2019533639.tif 000080
【表Ａ−５２】
2019533639.tif 000081
【表Ａ−５３】
2019533639.tif 000082
【表Ａ−５４】
2019533639.tif 000083
【表Ａ−５５】
2019533639.tif 000084
【表Ａ−５６】
2019533639.tif 000085
【表Ａ−５７】
2019533639.tif 000086
【０１１５】
一実施形態では、以下の式Ｉ：
【化２９】
2019533639.tif 000087
［式中、
Ｒは、Ｈであり；
Ｒ１は、
【化３０】
2019533639.tif 000088
【化３１】
2019533639.tif 000089
であり；
Ｒ２は、
【化３２】
2019533639.tif 000090
であり；
Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、
【化３３】
2019533639.tif 000091
であるか、
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化３４】
2019533639.tif 000092
である］
の構造を有する化合物が、その立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体または薬学的に許容される塩を含めて、提供される。
【０１１６】
別の実施形態では、以下の表Ｂに列挙される化合物が提供される。
【表Ｂ】
2019533639.tif 000093
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「個体」（処置の被験体または患者の場合）とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギを含む。非哺乳動物は、例えば、魚および鳥を含む。
【０１１８】
「受容体」は、当技術分野で周知のように、生命体において構造クラスのリガンドまたは単一の天然型リガンドに特異的に結合する、通例、タンパク質を含む生体分子実体であり、その結合により受容体は、結合シグナルを、結合事象が発生したことを細胞にシグナル伝達するなどの別の種類の生物学的作用に変換し、それにより細胞は何らかの手法でその機能を変化させる。受容体に結合し、シグナル変換のために受容体を活性化する任意の分子は、天然に存在するものもそうでないものも、「アゴニスト」または「活性化因子」と称される。受容体に結合するが、シグナル変換を引き起こさず、かつアゴニストの結合およびその結果として起こるシグナル変換を阻止し得る任意の分子は、天然に存在するものもそうでないものも、「アンタゴニスト」と称される。ある特定の分子は、その天然リガンドの結合部位以外の位置で受容体に結合し、そのようなアロステリック結合分子は、受容体を増強するか、活性化するかまたはアゴナイズし得、かつ天然リガンドまたは共投与されたリガンドの効果を亢進し得る。
【０１１９】
「ＣＸＣＲ３化合物」または「ＣＸＣＲ３アゴニスト」または「ＣＸＣＲ３活性化因子」または「ＣＸＣＲ３調節因子」または「ＣＸＣＲ３アンタゴニスト」または「ＣＸＣＲ３増強因子」または「ＣＸＣＲ３調節因子」は、用語が本明細書で使用される場合、何らかの方法でＣＸＣＲ３受容体と相互作用する化合物を指す。これらはアゴニスト、増強因子、もしくは活性化因子であり得るか、またはこれらはアンタゴニストもしくは阻害因子であり得、かつＣＸＣＲ３受容体ファミリーの作用に選択性であり得る。
【０１２０】
用語「疾患」または「障害」または「異常状態」は互換的に使用され、ＣＸＣＲ３受容体がその疾患もしくは異常状態またはその症状（複数可）に関与する生化学的機構において役割を果たし、その結果、ＣＸＣＲ３受容体に作用することにより治療上有益な効果が達成され得る疾患または状態を指すために使用される。
【０１２１】
「実質的に」は、用語が本明細書で使用される場合、完全にまたはほとんど完全にを意味し、例えば、成分を「実質的に含まない」組成物は、成分を全く含まないかもしくは組成物の任意の関連する機能特性がその微量の存在により影響されないような微量を含有するかのいずれかであり、または化合物が「実質的に純粋」とは、ほんの無視できる微量の不純物が存在することである。
【０１２２】
「処置すること」または「処置」は、本明細書の意味の内で、障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の阻害、または疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。
【０１２３】
「有効量」という表現は、ＣＸＣＲ３受容体により媒介される障害または異常状態に苦しんでいる患者に対する治療の提供における本発明の化合物の使用を記載するために使用される時、ＣＸＣＲ３が障害に関係がある個体の組織内でアゴニストとしてまたはアンタゴニストとしてＣＸＣＲ３受容体に結合するのに有効である本発明の化合物の量であって、そのような結合が患者に有益な治療効果をもたらすのに十分な程度起きる、量を指す。同様に、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、障害もしくは状態に関連する症状を全体的にもしくは部分的に軽減するか、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化を止めるかもしくは遅くするか、または障害もしくは状態を防止するかもしくはその予防をもたらす化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、必要な投薬量および期間において、ＣＸＣＲ３活性のアゴニストとして作用することにより所望の治療的結果を達成するのに有効な量を指す。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、本発明の化合物の任意の有毒なまたは有害な効果を上回る量でもある。例えば、ＣＸＣＲ３受容体の活性化により媒介される異常状態を処置する文脈において、本発明のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストの治療有効量は、異常状態を制御するか、異常状態の進行を穏やかにするか、または異常状態の症状を和らげるのに十分な量である。
【０１２４】
以下の開示では、「式Ｉの化合物」への言及は、式ＩＩ〜ＸＩＩのより具体的な実施形態、ならびに上記の表ＡおよびＢに列挙される化合物を含むことを意図する。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を用いて、ＣＸＣＲ３受容体を活性化するか、増強するか、またはアゴナイズする（すなわち、アゴニスト効果を有し、アゴニストとして作用する）ための方法が提供される。方法は、受容体を、好適な濃度の式Ｉの化合物と接触させて、受容体の活性化を引き起こすことを含む。接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば、規制当局承認のための提出に関する実験を受けている化合物の、ＣＸＣＲ３受容体を活性化する活性を決定するためのアッセイ実行中に起こり得る。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、ＣＸＣＲ３受容体を活性化する方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで；すなわち、ヒト患者または試験動物などの哺乳動物の生体内で実行され得る。式Ｉの化合物は、生命体に、好適な経路を介して（例えば、経口的に）供給され得るか、または身体組織内に局所的に提供され得る。
【０１２８】
一実施形態では、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が医学的に適応となる被験体または患者における疾患または状態の処置のための方法であって、被験体または患者が治療有効量の式Ｉの化合物を投与される方法が提供される。
【０１２９】
一実施形態では、疾患または状態を処置または予防する方法であって、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を、それを必要とする被験体または患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１３０】
より具体的な実施形態では、被験体または患者は、関節リウマチ、多発性硬化症、または炎症性腸疾患に苦しめられているか、またはそれを発症する危険性がある。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、医薬の調製用に、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、本明細書に更に十分に例証される本発明の化合物を含む、式Ｉの化合物の合成のための方法が提供される。ある特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書に例証されるような合成方法に関連するある特定の中間体化合物を提供する。
【実施例】
【０１３３】
本発明は、以下の実施例により更に例証される。以下の実施例は非限定的なものであり、単に本発明の様々な態様の代表的なものに過ぎない。本明細書中に開示される構造の中の実線および点線のくさび形は、相対立体化学を図示し、絶対立体化学は、明確に述べられるかまたは描写されるときのみ示される。
一般的な方法
ＮＭＲスペクトル
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）の溶液中で得た。ＮＭＲスペクトルは、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ６．０．３−５６０４を使用して処理した。
ＬＣＭＳデータ
【０１３５】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、２つのシステムの１つを使用して得た。システム１：移動相Ａとして０．０５％ＴＦＡを含む水および移動相Ｂとして０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルを１ｍＬ／分の流量で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、３．５μ（４．６×１５０ｍｍ）カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム。方法１：１２分かけて５％Ｂ（９５％Ａ）から９５％Ｂ、次いで３分間９５％Ｂで保持、１分かけて５％Ｂにする。方法２：４分かけて５０％Ｂ（５０％Ａ）から９５％Ｂ、次いで４分間９５％Ｂで保持、０．１分かけて５０％Ｂにする。システム２：移動相Ｃとして５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水および移動相Ｄとして５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを１ｍＬ／分の流量で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ８、２．７μ（５０×３ｍｍ）カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法３：１２分かけて５％Ｄ（９５％Ｃ）から９５％Ｄ、次いで２．８分間９５％Ｄで保持、次いで０．２分かけて５％Ｄにする。移動相Ａとして０．１％ギ酸を含む水および移動相Ｂとして０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Ｗａｔｅｒｓ  ５ｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣＭＳ。方法４：勾配は、２．５ｍＬ／分の流量で３．０分かけて５〜９５％移動相Ｂ、次いで４．５ｍＬ／分の流量で０．６分間９５％で保持するものであった。方法５：勾配は、２．５ｍＬ／分の流量で１３．０分かけて５〜９５％移動相Ｂ、次いで４．５ｍＬ／分の流量で１．０分間９５％で保持するものであった。
反応条件および略語
【０１３６】
当該手順において使用されたピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−ＳｅａｌボトルまたはＡｃｒｏｓ  ＡｃｒｏＳｅａｌ乾燥溶媒からのものであり、窒素（Ｎ２）下で維持した。すべての反応物は磁気的に撹拌し、温度は外部反応温度である。以下の略語を使用する：アンモニア（ＮＨ３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、水素（Ｈ２）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、硝酸（ＨＮＯ３）、酢酸エチル（ＥＡ）、１−メチル（methy）−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、水（Ｈ２Ｏ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）およびシリカゲル（ＳｉＯ２）。
精製
【０１３７】
クロマトグラフィーは、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）、Ｔｅｌｏｓ（Ｋｉｎｅｓｉｓ）もしくはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）シリカゲル（ＳｉＯ２）またはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラムを装備したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用して行った。分取ＨＰＬＣ精製は、２つのシステムの１つを使用して行った。システム１：移動相Ａとして０．１％ギ酸を含有する水および移動相Ｂとして０．１％ギ酸を含むメタノールを使用する、Ｗａｔｅｒｓ−Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、ＯＢＤ、５μｍ（３０×１５０ｍｍ）カラムを装備したＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００システム。勾配は、１０ｍＬ／分の流量で、２分間１０％移動相Ｂで保持、次いで１３分かけて１０〜９５％移動相Ｂ、７分間９５％で保持、次いで０．１分かけて１０％に戻すものであった。フラクションは、２５４ｎｍでのＵＶ検出により集めた。システム２：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸および０．１％ギ酸水溶液の勾配またはＭｅＣＮおよび１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）の勾配の何れかを使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５上での可変波長検出器により測定された単一波長でのＵＶによる、または質量イオン、ならびにポジティブおよびネガティブイオンエレクトロスプレーを有するＺＱシングル四重極質量分析計により測定された単一波長でのＵＶ検出およびＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＬＣＭＳ上での二波長検出の何れかによる検出に従って、フラクションを集めた。システム３：移動相Ａとして０．１％ギ酸を含有する水および移動相Ｂとして０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）カラムを装備したＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム。勾配は、２８ｍＬ／分の流量で、１２分かけて２０〜９５％移動相Ｂ、４分間９５％で保持、次いで１．５分かけて２０％に戻すものであった。フラクションは、２５４ｎｍでのＵＶ検出によりまたは質量により集め、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して濃縮した。
化合物を調製するための合成方法
【０１３８】
本発明の分子実施形態は、当業者に公知である標準の合成技術を使用して合成できる。本発明の化合物は、スキーム１〜２２に示した一般的合成手順を使用して合成できる。
スキーム１
【化３５】
2019533639.tif 000094
（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−１）の合成
【化３６】
2019533639.tif 000095
ステップ１Ａ：エチル（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（中間体１Ａ）。
【化３７】
2019533639.tif 000096
【０１３９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、エチル（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートＨＣｌ（４．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、４−オキソ−４−フェニルブタン酸（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．３ｍｍｏｌ、５８．９ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（６．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、中間体１Ａを得た。収量４．９ｇ（８１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ４の計算値：３６５．２；実測値３６６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．４３分（方法１）。
ステップ１Ｂ：（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（中間体１Ｂ）。
【化３８】
2019533639.tif 000097
【０１４０】
中間体１Ａ（７．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物中に、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（２４．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈した。ＴＨＦを真空で除去した。水性層をエーテルで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。ＥＡ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、中間体１Ｂ（５．８ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４の計算値：３３７．１；実測値３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．７８分（方法１）。
ステップ１Ｃ：メチルＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−Ｌ−リシネート（中間体１Ｃ）。
【化３９】
2019533639.tif 000098
【０１４１】
中間体１Ｂ（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｈ−ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ＯＭｅ  ＨＣｌ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体１Ｃ（１．５ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ７の計算値：５７９．３；実測値５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１７分（方法１）。
ステップ１Ｄ：Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−Ｌ−リシン（中間体１Ｄ）。
【化４０】
2019533639.tif 000099
【０１４２】
中間体１Ｃ（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物中に、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。ＴＨＦを真空で除去した。水性層をエーテルで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。ＥＡ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、中間体１Ｄ（１．２ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ７の計算値：５６５．３；実測値５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．７２分（方法１）。
ステップ１Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−６−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−６−オキソ−５−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ヘキシル）カルバメート（中間体１Ｅ）。
【化４１】
2019533639.tif 000100
【０１４３】
中間体１Ｄ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体１Ｅ（２８ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６の計算値：７０８．３；実測値６０９．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、ｔＲ＝１３．２５分（方法１）。
ステップ１Ｆ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−１）
【化４２】
2019533639.tif 000101
【０１４４】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（０．０３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体１Ｅ（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジエチルエーテル中で懸濁した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物１−１を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４の計算値：６０８．２；実測値６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．３１分（方法１）。
【０１４５】
上記スキーム１に示した通りの手順に従い、以下の表１の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表１−１】
2019533639.tif 000102
【表１−２】
2019533639.tif 000103
【表１−３】
2019533639.tif 000104
【表１−４】
2019533639.tif 000105
【表１−５】
2019533639.tif 000106
スキーム２
【化４３】
2019533639.tif 000107
（実施例２）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２−１）の合成
【化４４】
2019533639.tif 000108
ステップ２Ａ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（中間体２Ａ）。
【化４５】
2019533639.tif 000109
【０１４６】
ＥＤＣＩ（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．９６ｇ、２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（中間体１Ｂ）（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、中間体２Ａ（５．６ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の計算値：４３４．２；実測値４３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．９９分（方法２）。
ステップ２Ｂ：（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（中間体２Ｂ）。
【化４６】
2019533639.tif 000110
【０１４７】
ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（０．２７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および中間体２Ａ（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に加え、終夜撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ＳｉＯ２（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。得られた物質をＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、中間体２Ｂ（０．３ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ７の計算値：５３７．３；実測値５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．６７分（方法２）。
ステップ２Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（中間体２Ｃ）。
【化４７】
2019533639.tif 000111
【０１４８】
ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、中間体２Ｂ（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロアニリン（９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥＡで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。得られた物質（中間体２Ｃ）を更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３５Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６の計算値：６８０．２；実測値６８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１３．２８分（方法１）。
ステップ２Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２−１）。
【化４８】
2019533639.tif 000112
【０１４９】
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（４．４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体２Ｃ（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えて得られた沈殿物を溶解させた。４時間後、反応混合物を濃縮し、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２−１（３１ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５８０．２；実測値５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１２．４２分（方法１）。
【０１５０】
上記実施例２に示した通りの手順に従い、以下の表２の化合物を適切なＲ１試薬を使用して調製した：
【表２−１】
2019533639.tif 000113
【表２−２】
2019533639.tif 000114
【表２−３】
2019533639.tif 000115
【表２−４】
2019533639.tif 000116
【表２−５】
2019533639.tif 000117
【表２−６】
2019533639.tif 000118
【表２−７】
2019533639.tif 000119
【表２−８】
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【表２−９】
2019533639.tif 000121
【表２−１０】
2019533639.tif 000122
【表２−１１】
2019533639.tif 000123
【表２−１２】
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スキーム３
【化４９】
2019533639.tif 000125
（実施例３）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３−１）の合成
【化５０】
2019533639.tif 000126
ステップ３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）カルバメート（中間体３Ａ）の合成。
【化５１】
2019533639.tif 000127
【０１５１】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ウレイドペンタン酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（０．５６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍＬ中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １ｍＬ中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機溶媒を濃縮し、水を加えた。得られた固体を濾過し、乾燥して、中間体３Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４１８．１；実測値４１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７３分（方法２）。
ステップ３Ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ウレイドペンタンアミド（中間体３Ｂ）の合成。
【化５２】
2019533639.tif 000128
【０１５２】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（３．３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３Ａ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾過して集めて、中間体３Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値：３１８．１；実測値３１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０８分（方法２）。
ステップ３Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３−１）の合成。
【化５３】
2019533639.tif 000129
【０１５３】
中間体１Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体３Ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３−１を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５の計算値：６３７．２；実測値６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．９４分（方法１）。
【０１５４】
上記実施例３に示した通りの手順に従い、以下の表３の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した：
【表３−１】
2019533639.tif 000130
【表３−２】
2019533639.tif 000131
【表３−３】
2019533639.tif 000132
スキーム４
【化５４】
2019533639.tif 000133
（実施例４）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物４−２）の合成
【化５５】
2019533639.tif 000134
ステップ４Ａ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体４Ａ）の合成。
【化５６】
2019533639.tif 000135
【０１５５】
Ｎ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチルアニリン（０．５８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１．６２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮して、２ｇ（８３％）の粗製の中間体４Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ５の計算値：５９１．３；実測値５９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．４分（方法２）。
ステップ４Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（５−アミノ−６−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメート（中間体４Ｂ）の合成。
【化５７】
2019533639.tif 000136
【０１５６】
５０％ピペリジンのＤＭＦ中溶液（１ｍＬ）を、中間体４Ａ（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣（中間体４Ｂ）を精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３６９．２；実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．５分（方法２）。
ステップ４Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−６−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−６−オキソ−５−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ヘキシル）カルバメート（中間体４Ｃ）の合成。
【化５８】
2019533639.tif 000137
【０１５７】
中間体１Ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体４Ｂ（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮して、粗製の中間体４Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３８Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ６の計算値：６８８．３；実測値６８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．５分（方法２）。
ステップ４Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物４−２）の合成。
【化５９】
2019533639.tif 000138
【０１５８】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、中間体４Ｃ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４−２を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：５８８．３；実測値：５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．０５分（方法１）。
【０１５９】
上記実施例４に示した通りの手順に従い、以下の表４の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表４−１】
2019533639.tif 000139
【表４−２】
2019533639.tif 000140
【表４−３】
2019533639.tif 000141
スキーム５
【化６０】
2019533639.tif 000142
（実施例５）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物５−１）の合成。
【化６１】
2019533639.tif 000143
ステップ５Ａ．（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（中間体５Ａ）の合成。
【化６２】
2019533639.tif 000144
【０１６０】
Ｎ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎω，Ｎω−ジメチル−Ｌ−アルギニン（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（０．０７６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮して、粗製の中間体５Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３の計算値：５６７．２；実測値５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．２（方法２）。
ステップ５Ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（３，３−ジメチルグアニジノ）ペンタンアミド（中間体５Ｂ）の合成。
【化６３】
2019533639.tif 000145
【０１６１】
５０％ピペリジンのＤＭＦ中溶液（１０ｍＬ）を、中間体５Ａ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣（中間体５Ｂ）を精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏの計算値：３４５．１；実測値３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７分（方法２）。
ステップ５Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物５−１）の合成。
【化６４】
2019533639.tif 000146
【０１６２】
中間体１Ｄ（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間体５Ｂ（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮して、粗製物を得、これをＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物化合物５−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の計算値：６６５．６；実測値６６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．５６分（方法１）。
【０１６３】
上記実施例５に示した通りの手順に従い、以下の表５の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表５】
2019533639.tif 000147
スキーム６
【化６５】
2019533639.tif 000148
（実施例６）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物６−１）および４−（（Ｓ）−３−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−３−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）プロピル）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウムヨージド（化合物６−２）の合成
【化６６】
2019533639.tif 000149
【０１６４】
化合物４−１１（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した（Ｎ２バブリング）。ＭｅＩ（３．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、遮光した。反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物６−１、ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：６２８．３；実測値６２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１２．３３分（方法１）および化合物６−２、ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３７Ｈ４４ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：６４３．３；実測値６４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１２．３４分（方法１）の両方を得た。
【０１６５】
上記実施例６に示した通りの手順に従い、以下の表６の化合物を適切なアミン出発材料から調製した。
【表６】
2019533639.tif 000150
スキーム７
【化６７】
2019533639.tif 000151
（実施例７）
Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物７−１）の合成。
【化６８】
2019533639.tif 000152
ステップ７Ａ．２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（中間体７Ａ）の合成。
【化６９】
2019533639.tif 000153
【０１６６】
エチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートＨＣｌ（６８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いでセライト上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、中間体７Ａ（９８０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ４の計算値：３８３．２；実測値３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．９６分（方法２）。
ステップ７Ｂ．２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（中間体７Ｂ）の合成。
【化７０】
2019533639.tif 000154
【０１６７】
１．０Ｍ  ＬｉＯＨの溶液（１０．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、中間体７Ａ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＴＨＦを真空で除去した。水性層をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７Ｂ（２５０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ４の計算値：３５５．１；実測値３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．４分（方法２）。
ステップ７Ｃ．（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体７Ｃ）の合成。
【化７１】
2019533639.tif 000155
【０１６８】
Ｎ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（４．０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチルアニリン（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加し、混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｇの中間体７Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ５の計算値：５９１．３；実測値４９２．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、ｔＲ＝６．５分（方法２）。
ステップ７Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（５−アミノ−６−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメート（中間体７Ｄ）の合成。
【化７２】
2019533639.tif 000156
【０１６９】
ピペリジン（１．８ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、中間体７Ｃ（５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣、中間体７Ｄを精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３６９．２；実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．２３分（方法１）。
ステップ７Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−６−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−６−オキソヘキシル）カルバメート（中間体７Ｅ）の合成。
【化７３】
2019533639.tif 000157
【０１７０】
中間体７Ｂ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、中間体７Ｄ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。水性フラクションをＥＡで逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７Ｅ（２０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３８Ｈ４４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：７０６．３；実測値７０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１２．３分（方法２）。
ステップ７Ｆ．Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物７−１）の合成。
【化７４】
2019533639.tif 000158
【０１７１】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、中間体７Ｅ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７−１（６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：６０６．２；実測値６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．２０分（方法１）。
【０１７２】
上記実施例７に示した通りの手順に従い、以下の表７の化合物を適切なＲ２試薬を使用して調製した。
【表７−１】
2019533639.tif 000159
【表７−２】
2019533639.tif 000160
スキーム８
【化７５】
2019533639.tif 000161
（実施例８）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（イソブチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物８−１）の合成。
【化７６】
2019533639.tif 000162
ステップ８Ａ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（イソブチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物８−１）の合成。
【化７７】
2019533639.tif 000163
【０１７３】
化合物２−２（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、イソブチルアルデヒド（３８．５μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４６．４μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、層を相分離カートリッジを使用して分離した。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物８−１（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：６１６．３；実測値６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．９４分（方法３）。
【０１７４】
上記実施例８に示した通りの手順に従い、以下の表８の化合物を適切なアミンおよびアルデヒドビルディングブロックを使用して作製した。
【表８−１】
2019533639.tif 000164
【表８−２】
2019533639.tif 000165
スキーム９
【化７８】
2019533639.tif 000166
（実施例９）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−３−グアニジノ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物９−１）の合成
【化７９】
2019533639.tif 000167
ステップ９Ａ．（２Ｓ）−３−グアニジノ−２−（２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）プロパン酸（中間体９Ａ）の合成
【化８０】
2019533639.tif 000168
【０１７５】
中間体２Ａ（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。Ｈ−グアニジン（ＤＡＰ）−ＯＨ（２３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４６０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して中間体９Ａを得、これを更には精製せずに使用した。
ステップ９Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−３−グアニジノ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物９−１）の合成。
【化８１】
2019533639.tif 000169
【０１７６】
中間体９Ａ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチルアニリン（１０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中で撹拌した。ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた物質をＲＰ−クロマトグラフィーにより精製して、４．８ｍｇ（１．５％）の化合物９−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：５８９．１；実測値５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１２．４３分（方法２）。
スキーム１０
【化８２】
2019533639.tif 000170
（実施例１０）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１０−１）の合成
【化８３】
2019533639.tif 000171
ステップ１０Ａ．（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体１０Ａ）の合成。
【化８４】
2019533639.tif 000172
【０１７７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（２．０６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液中に、０℃で（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２．１９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８６ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＨＡＴＵ（３．１２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた白色沈殿物を濾過して集めた。固体をＤＣＭに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、３．２ｇ（７７％）の中間体１０Ａを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  363  K)  δ  9.49  (s,  1H),  7.92  -  7.81  (m,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.68  -  7.56  (m,  2H),  7.47  -  7.37  (m,  3H),  7.37  -  7.28  (m,  3H),  7.26  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.23  -  7.09  (m,  4H),  6.15  (s,  1H),  4.75  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.64  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.53  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.48  -  4.20  (m,  4H),  3.22  -  3.09  (m,  2H),  2.95  -  2.77  (m,  2H),  2.27  (s,  3H),  1.93  -  1.78  (m,  1H),  1.71  (dtd,  J  =  13.9,  8.0,  6.1  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H).
ステップ１０Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（中間体１０Ｂ）の合成。
【化８５】
2019533639.tif 000173
【０１７８】
中間体１０Ａ（３．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、ジエチルアミン（１５ｍＬ）で処理した。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエン中で再度懸濁し、濃縮した（２回）。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製して、１．６６ｇ（７５％）の中間体１０Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：５００．２；実測値５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７２分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.63  -  7.54  (m,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  7.08  -  7.01  (m,  1H),  6.75  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.45  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.99  -  3.81  (m,  2H),  3.49  (dd,  J  =  10.0,  4.7  Hz,  1H),  3.06  -  2.86  (m,  3H),  2.82  -  2.58  (m,  2H),  2.30  (s,  3H),  1.96  -  1.66  (m,  2H),  1.36  (s,  9H).
ステップ１０Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（中間体１０Ｃ）の合成。
【化８６】
2019533639.tif 000174
【０１７９】
中間体１０Ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、ＤＩＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、Ｂｏｃ保護化中間体１０Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ６の計算値：６６７．３；実測値６６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．６５分（方法４）。
【０１８０】
ステップ１０Ｄ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１０−１）の合成。
【化８７】
2019533639.tif 000175
【０１８１】
粗製の中間体１０ＣをＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。４時間後、溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４３ｍｇ（６３％）の化合物１０−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４の計算値：５６７．３；実測値５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．１１分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  363  K)  δ  7.61  (br  s,  1H),  7.48  (br  s,  1H),  7.37  -  6.79  (m,  6H),  5.21  -  4.50  (m,  3H),  4.43  -  4.23  (m,  1H),  3.28  -  3.11  (m,  4H),  2.96  (br  s,  2H),  2.75  -  2.63  (m,  2H),  2.58  (dt,  J  =  15.4,  5.6  Hz,  1H),  2.51  -  2.39  (m,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.08  -  2.00  (m,  1H),  1.81  -  1.72  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  1.51  (br  s,  2H),  1.37  (br  s,  4H),  NH2,  NHArは観測されず.
【０１８２】
上記実施例１０に示した通りの手順で、以下の表１０の化合物を適切なＲ１、Ｒ８およびＲ９試薬を使用して調製した。
【表１０−１】
2019533639.tif 000176
【表１０−２】
2019533639.tif 000177
スキーム１１
【化８８】
2019533639.tif 000178
（実施例１１）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１１−１）の合成
【化８９】
2019533639.tif 000179
ステップ１１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ａ）の合成。
【化９０】
2019533639.tif 000180
【０１８３】
４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（７４μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ピリジン（１ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチルアニリン（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物をＤＣＭとＨＣｌの１Ｍ水溶液（各５ｍＬ）との間で分配した。相を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、１４４ｍｇ（８７％）の中間体１１Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５の計算値：５８９．２；実測値６１２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝３．０４分（方法４）。
ステップ１１Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ｂ）の合成。
【化９１】
2019533639.tif 000181
【０１８４】
中間体１１Ａ（１４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、ジエチルアミン（１ｍＬ）で処理した。６時間後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ／トルエンで共蒸発させ、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、９６ｍｇ（５０％）の中間体１１Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３６７．２；実測値２６８．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、ｔＲ＝１．５１分（方法４）。
ステップ１１Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ｃ）の合成。
【化９２】
2019533639.tif 000182
【０１８５】
中間体１１Ｂ（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、ＤＩＥＡ（２２５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌した後、反応混合物をＤＣＭとＨＣｌの１Ｍ水溶液（各５ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２０８ｍｇ（３８％）の中間体１１Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４３Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ６の計算値：７４８．３；実測値７７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．８５分（方法４）。
ステップ１１Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ｄ）の合成。
【化９３】
2019533639.tif 000183
【０１８６】
中間体１１Ｃ（２０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、ジエチルアミン（１ｍＬ）で処理した。６時間後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、７５ｍｇ（３５％）の中間体１１Ｄを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：５２６．２；実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６３分（方法４）。
ステップ１１Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−４−（２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１Ｅ）の合成。
【化９４】
2019533639.tif 000184
【０１８７】
中間体１１Ｄ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−オキソ−４−フェニルブタン酸（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２０μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、５６ｍｇ（５７％）の中間体１１Ｅを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ６の計算値：６８６．３；実測値７０９［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．７２分（方法４）。
ステップ１１Ｆ．（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１１−１）の合成
【化９５】
2019533639.tif 000185
【０１８８】
中間体１１Ｅ（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液中にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、３４ｍｇ（３９％）の化合物１１−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：５８６．２；実測値５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．９９分（方法４）。
【０１８９】
上記実施例１１に示した通りの手順に従い、以下の表１１の化合物を適切なＲ１試薬を使用して調製した。
【表１１−１】
2019533639.tif 000186
【表１１−２】
2019533639.tif 000187
スキーム１２
【化９６】
2019533639.tif 000188
（実施例１２）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１２−１）の合成
【化９７】
2019533639.tif 000189
ステップ１２Ａ．４−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（中間体１２Ａ）の合成。
【化９８】
2019533639.tif 000190
【０１９０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の無水コハク酸（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下中間体１０Ｂ（１．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。３６時間後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（＋０．１％ＡｃＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、１．２２ｇ（８５％）の中間体１２Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ７の計算値：６００．２；実測値５０１．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、ｔＲ＝２．３５分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  363K)  δ  11.68  (br  s,  1H),  9.30  (br  s,  1H),  7.52  (br  s,  1H),  7.46  -  7.36  (m,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.26  -  7.15  (m,  4H),  6.16  (br  s,  1H),  4.92  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.83  -  4.74  (m,  1H),  4.66  (br  s,  1H),  4.35  -  4.25  (m,  1H),  3.23  -  3.07  (m,  2H),  2.90  -  2.66  (m,  4H),  2.55  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.32  (s,  3H),  1.86  (dq,  J  =  13.5,  6.9  Hz,  1H),  1.68  (dq,  J  =  14.9,  8.1  Hz,  1H),  1.39  (s,  9H),  NHは観測されず.
ステップ１２Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−オキソブチル）カルバメート（中間体１２Ｂ）の合成。
【化９９】
2019533639.tif 000191
【０１９１】
中間体１２Ａ（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、続いて１０分後ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）とＨＣｌの１Ｍ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮して中間体１２Ｂを得、これを更には精製せずに直接使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１２−１）の合成
【化１００】
2019533639.tif 000192
【０１９２】
中間体１２ＢをＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液中で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製物をクロマトグラフィー（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、４６ｍｇ（８８％）の化合物１２−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５の計算値：５９７．３；実測値５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．７９分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  363  K)  δ  7.61  (br  s,  1H),  7.47  (br  s,  1H),  7.38  -  7.06  (m,  6H),  5.10  -  4.65  (m,  3H),  4.39  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.91  (br  s,  1H),  3.39  -  3.13  (m,  3H),  2.99  (br  s,  4H),  2.78  -  2.70  (m,  2H),  2.60  (dt,  J  =  15.4,  5.7  Hz,  1H),  2.50  -  2.40  (m,  2H),  2.33  (s,  3H),  2.30  -  2.15  (br  s,  1H),  2.09  -  2.00  (m,  1H),  1.78  (br  s,  1H),  1.06  (s,  3H),  1.04  (s,  3H),  NH2,  NHArは観測されず.
【０１９３】
上記実施例１２に示した通りの手順に従い、以下の表１２の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８およびＲ９試薬を使用して調製した。
【表１２−１】
2019533639.tif 000193
【表１２−２】
2019533639.tif 000194
【表１２−３】
2019533639.tif 000195
【表１２−４】
2019533639.tif 000196
【表１２−５】
2019533639.tif 000197
【表１２−６】
2019533639.tif 000198
【表１２−７】
2019533639.tif 000199
【表１２−８】
2019533639.tif 000200
【表１２−９】
2019533639.tif 000201
【表１２−１０】
2019533639.tif 000202
【表１２−１１】
2019533639.tif 000203
【表１２−１２】
2019533639.tif 000204
【表１２−１３】
2019533639.tif 000205
【表１２−１４】
2019533639.tif 000206
【表１２−１５】
2019533639.tif 000207
【表１２−１６】
2019533639.tif 000208
【表１２−１７】
2019533639.tif 000209
【表１２−１８】
2019533639.tif 000210
【表１２−１９】
2019533639.tif 000211
【表１２−２０】
2019533639.tif 000212
【表１２−２１】
2019533639.tif 000213
【表１２−２２】
2019533639.tif 000214
【表１２−２３】
2019533639.tif 000215
【表１２−２４】
2019533639.tif 000216
【表１２−２５】
2019533639.tif 000217
【表１２−２６】
2019533639.tif 000218
【表１２−２７】
2019533639.tif 000219
スキーム１３
【化１０１】
2019533639.tif 000220
（実施例１３）
（（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１３−１）の合成
【化１０２】
2019533639.tif 000221
ステップ１３Ａ．１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（Ｓ）−４−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（中間体１３Ａ）の合成。
【化１０３】
2019533639.tif 000222
【０１９４】
（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−アミノピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液中に、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を、２０分後ＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）とＨＣｌの１Ｍ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、２．６ｇ（９３％）の中間体１３を白色泡状固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３７Ｈ４１Ｎ３Ｏ７の計算値：６３９．３；実測値６６２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．８５分（方法４）。
ステップ１３Ｂ．１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（Ｓ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（中間体１３Ｂ）の合成。
【化１０４】
2019533639.tif 000223
【０１９５】
ジエチルアミン（５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を、中間体１３Ａ（２．６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。３０分後、反応混合物を真空で濃縮し、トルエン／ＤＣＭに溶解し、再度濃縮した（２回）。粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、１．６ｇ（９４％）の中間体１３を白色粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ５の計算値：４１７．２；実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３６分（方法４）。
ステップ１３Ｃ．（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（中間体１３Ｃ）の合成。
【化１０５】
2019533639.tif 000224
【０１９６】
中間体１３Ｂ（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−オキソ−４−フェニルブタン酸（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液中に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．１３ｍＬ、１７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（４．１０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨＣｌの１Ｍ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、１ｇ（４３％）の中間体１３Ｃを粘着性黄色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ７の計算値：５７７．７；実測値６００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．３４分（方法４）。
ステップ１３Ｄ．（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−４−カルボン酸（中間体１３Ｄ）の合成。
【化１０６】
2019533639.tif 000225
【０１９７】
中間体１３Ｃ（１．０６ｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＴＨＦの混合物（３／１、１２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．４３９ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で酸性化した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ（＋１％ＡｃＯＨ）／イソヘキサン）により精製して、１．１ｇ（９７％）の中間体１３Ｄを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ７の計算値：５６３．３；実測値５８６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．２１分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.36  (br  s,  1H),  8.14  (br  s,  0.5H),  8.03  -  7.95  (m,  2H),  7.78  (br  s,  0.5H),  7.69  -  7.60  (m,  1H),  7.59  -  7.48  (m,  2H),  7.31  -  7.11  (m,  4H),  5.06  (見かけt,  J  =  5.2  Hz,  0.5H),  4.99  -  4.83  (m,  1H),  4.79  -  4.65  (m,  1H),  4.43  (d,  J  =  16.3  Hz,  0.5H),  3.60  (br  s,  2H),  3.48  -  2.99  (m,  5H),  2.97  -  2.66  (m,  3H),  2.05  -  1.77  (m,  2H),  1.76  -  1.49  (m,  2H),  1.39  (d,  J  =  4.6  Hz,  9H).
ステップ１３Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−４−（２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１３Ｅ）の合成。
【化１０７】
2019533639.tif 000226
【０１９８】
中間体１３Ｄ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（３５．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液中に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１０分間加熱し、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）とＨＣｌの１Ｍ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、得られた粗製物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、汚れた中間体１３Ｅを得、これを更には精製せずに使用した。
ステップ１３Ｆ．（（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１３−１）の合成。
【化１０８】
2019533639.tif 000227
【０１９９】
中間体１３ＥをＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。４時間後、溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、１６ｍｇ（３０％）の化合物１３−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ３８Ｎ４Ｏ４の計算値：５７８．３；実測値５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．３１分（方法５）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  363  K)  δ  8.68  (br  s,  1H),  8.00  -  7.83  (m,  2H),  7.62  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.35  (br  s,  2H),  7.25  -  7.18  (m,  4H),  6.97  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.85  -  4.74  (m,  3H),  3.34  (br  s,  2H),  3.21  (br  s,  2H),  2.97  -  2.82  (m,  4H),  2.79  -  2.73  (m,  4H),  2.68  -  2.64  (m,  1H),  2.62  -  2.55  (m,  1H),  2.18  -  1.74  (m,  6H),  CH2NH,  NHArは観測されず.
【０２００】
上記実施例１３に示した通りの手順に従い、以下の表１３の化合物を適切なＲ１試薬を使用して調製した。
【表１３−１】
2019533639.tif 000228
【表１３−２】
2019533639.tif 000229
スキーム１４
【化１０９】
2019533639.tif 000230
（実施例１４）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１４−１）の合成
【化１１０】
2019533639.tif 000231
ステップ１４Ａ．（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（４−アジド−１−（（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体１４Ａ）の合成。
【化１１１】
2019533639.tif 000232
【０２０１】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−アジドブタン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、フレームドライした丸底フラスコ中Ｎ２下で０℃に冷却した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−クロロ−５−フルオロアニリン（１０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１：１  ＤＣＭ：ピリジン２ｍＬ中溶液を加えた。１０分後、反応物をＤＣＭで希釈し、ブライン（２回）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗製の中間体１４Ａを得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３の計算値：４９３．１；実測値４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．９分（方法１）。
ステップ１４Ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−４−アジド−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ブタンアミド（中間体１４Ｂ）の合成。
【化１１２】
2019533639.tif 000233
【０２０２】
ピロリジン（１ｍＬ）を、中間体１４ＡのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。３０分後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗製物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２０１ｍｇ（７５％）の中間体Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３の計算値：２７１．１；実測値２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８分（方法１）。
ステップ１４Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アジド−１−（（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（中間体１４Ｃ）の合成。
【化１１３】
2019533639.tif 000234
【０２０３】
中間体１４Ｂ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および中間体１Ｂ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液中に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、水（３回）、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。得られた粗製物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１５０ｍｇ（５１％）の中間体１４Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ４の計算値：５９０．２；実測値５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．４１分（方法１）。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アジド−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１４−２２）の合成
【化１１４】
2019533639.tif 000235
【０２０４】
ステップ１４Ｃに従い、（Ｓ）−２−アミノ−４−アジド−Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）ブタンアミドから化合物１４−２２を合成した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ４の計算値：６２５．５；実測値６２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝８．３３分（方法３）。
ステップ１４Ｄ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１４−１）の合成
【化１１５】
2019533639.tif 000236
【０２０５】
中間体１４Ｃ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液中に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびＰＳ−ＰＰｈ３樹脂（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ当量）を加えた。２４時間振盪した後、樹脂をセライトに通して濾過して除いた。得られた溶液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２２．４ｍｇ（１６％）の化合物１４−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５６４．２；実測値５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．３３分（方法１）。
【０２０６】
上記実施例１４に示した通りの手順に従い、以下の表１４の化合物を適切なＲ１試薬を使用して調製した。
【表１４−１】
2019533639.tif 000237
【表１４−２】
2019533639.tif 000238
【表１４−３】
2019533639.tif 000239
【表１４−４】
2019533639.tif 000240
【表１４−５】
2019533639.tif 000241
スキーム１５
【化１１６】
2019533639.tif 000242
（実施例１５）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１５−１）の合成
【化１１７】
2019533639.tif 000243
ステップ１５Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−アジド−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体１５Ａ）の合成。
【化１１８】
2019533639.tif 000244
【０２０７】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−４−アジド−Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）ブタンアミド（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液中に、０℃でＤＩＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（０．６９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６６０ｍｇ（６５％）の中間体１５Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ４の計算値：５６４．２；実測値５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．１分（方法１）。
ステップ１５Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アジド−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（中間体１５Ｂ）の合成。
【化１１９】
2019533639.tif 000245
【０２０８】
中間体１５Ａ（２．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液中に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．７９ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１．５ｇ（８７％）の中間体１５Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ２の計算値：４６４．１；実測値４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．３分（方法１）。
ステップ１５Ｃ．４−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−アジド−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（中間体１５Ｃ）の合成。
【化１２０】
2019533639.tif 000246
【０２０９】
中間体１５Ｂ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液中に、ＮＥｔ３（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１．５ｇ（８３％）の中間体１５Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ５の計算値：５６４．１；実測値５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．０８分（方法１）。
ステップ１５Ｄ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アジド−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（中間体１５Ｄ）の合成。
【化１２１】
2019533639.tif 000247
【０２１０】
中間体１５Ｃ（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液中に、０℃でＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルピペリジン（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、０．２ｇ（８６％）の中間体１５Ｄを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ７Ｏ４の計算値：６５９．２；実測値６６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．０４分（方法１）。
ステップ１５Ｅ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１５−１）の合成。
【化１２２】
2019533639.tif 000248
【０２１１】
中間体１５Ｄ（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液中に、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびＰＳ−ＰＰＨ３樹脂（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ当量）を加えた。２４時間振盪した後、樹脂をセライトに通して濾過して除いたた。得られた溶液を濃縮し、ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、１０．４ｍｇ（１２％）の化合物１５−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ３８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４の計算値：６３３．２；実測値６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７５分（方法１）。
【０２１２】
上記実施例１５に示した通りの手順に従い、以下の表１５の化合物を適切なＮＲ８およびＮＲ９試薬を使用して調製した。
【表１５−１】
2019533639.tif 000249
【表１５−２】
2019533639.tif 000250
【表１５−３】
2019533639.tif 000251
【表１５−４】
2019533639.tif 000252
【表１５−５】
2019533639.tif 000253
【表１５−６】
2019533639.tif 000254
【表１５−７】
2019533639.tif 000255
【表１５−８】
2019533639.tif 000256
【表１５−９】
2019533639.tif 000257
【表１５−１０】
2019533639.tif 000258
スキーム１６
【化１２３】
2019533639.tif 000259
（実施例１６）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１６−１）の合成
【化１２４】
2019533639.tif 000260
ステップ１６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（ベンジルオキシ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体１６Ａ）の合成。
【化１２５】
2019533639.tif 000261
【０２１３】
ＤＩＥＡ（５．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を、０℃でＯ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリン（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メチルアニリン（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、続いてＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を相分離器を使用して分離し、水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、３．２ｇ（８７％）の中間体１６Ａを泡状白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４３２．２；実測値４５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．７９分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.05  (br  s,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.6,  2.5  Hz,  1H),  7.37  -  7.20  (m,  6H),  7.09  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.45  (q,  J  =  12.0  Hz,  2H),  4.28  -  4.15  (m,  1H),  3.59  -  3.44  (m,  2H),  2.29  (s,  3H),  2.04  -  1.90  (m,  1H),  1.90  -  1.75  (m,  1H),  1.39  (s,  9H).
ステップ１６Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体１６Ｂ）の合成。
【化１２６】
2019533639.tif 000262
【０２１４】
炭素担持パラジウム（１０％）（２８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、中間体１６Ａ（２．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液をＮ２（３回）およびＨ２（３回）でパージし、次いで水素（１ｂａｒ）下４０分間撹拌した。反応混合物を極細繊維ガラスフィルターに通して濾過し、ＥｔＯＨでリンスした。溶液を真空で濃縮して、黄色油状物（１．８ｇ）を得、これをＲＰ−Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、１．４ｇ（６４％）の中間体１６Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：３４２．１；実測値３６５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．０８分（方法４）。
ステップ１６Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体１６Ｃ）の合成。
【化１２７】
2019533639.tif 000263
【０２１５】
二塩化オキサリル（１９９μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＤＭＳＯ（３３２μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に滴下添加した。１５分後、中間体１６Ｂ（４５０ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。−７８℃で４５分後、ＮＥｔ３（９５１μＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、混合物を０℃に加温し、次いでＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、疎水性フリットに通して分離し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を除去して、４４７ｍｇ（１００％、仮定）の中間体１６Ｃを白色固体として得、これを更には精製も分析もせずに使用した。
ステップ１６Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体１６Ｄ）の合成。
【化１２８】
2019533639.tif 000264
【０２１６】
中間体１６Ｃ（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（９４μｌ、１．６４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１３６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、更にシクロプロパンアミン（１４０μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９４μｌ、１．６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４７ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、更にシクロプロパンアミン（１３６μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、層を相分離カートリッジを使用して分離した。水性層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（（ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、７６ｍｇ（３０％）の中間体１６Ｄを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３８１．２；実測値３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５７分（方法４）。
ステップ１６Ｅ．（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブタンアミド（中間体１６Ｅ）の合成。
【化１２９】
2019533639.tif 000265
【０２１７】
中間体１６Ｄ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエンで共蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で再度抽出した。溶媒を除去して、２８ｍｇ（６８％）の中間体１６Ｅを無色油状物として得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏの計算値：２８１．１；実測値２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．３３分（方法４）。
ステップ１６Ｆ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１６−１）の合成
【化１３０】
2019533639.tif 000266
【０２１８】
中間体１Ｂ（４０．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および中間体１６Ｅ（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、０℃でＤＩＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（１％ＮＨ３を含む）／ＤＣＭ））により精製して、１３ｍｇ（２１％）の化合物１６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：６００．２；実測値６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．８３分（方法５）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  363  K)  δ  7.76  -  7.63  (m,  2H),  7.43  -  7.35  (m,  1H),  7.30  -  7.22  (m,  3H),  7.14  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  7.07  -  6.97  (m,  5H),  4.82  -  4.42  (m,  3H),  3.11  (br  s,  2H),  2.96  (br  s,  2H),  2.71  -  2.54  (m,  2H),  2.23  -  2.14  (m,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.87  -  1.75  (m,  1H),  1.61  (dd,  J  =  13.9,  7.5  Hz,  1H),  1.51  -  1.42  (m,  1H),  0.97  -  0.84  (m,  2H),  0.13  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  0.03  -  0.02  (m,  2H),  3  x  NHは観測されず.
スキーム１７
【化１３１】
2019533639.tif 000267
（実施例１７）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１７−１）の合成
【化１３２】
2019533639.tif 000268
ステップ１７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブタノエート（化合物１７Ａ）の合成
【化１３３】
2019533639.tif 000269
【０２１９】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（１０ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メチルアニリン（５．１６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を、０℃でＤＩＥＡ（１６．９３ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）で処理し、℃に冷却した。１０分後、ＨＡＴＵ（１８．４８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で再度洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、１８．７ｇ（１０１％）の中間体１７Ａをベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５の計算値：５３４．２；実測値５５７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝３．０１分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  7.98  -  7.78  (m,  3H),  7.78  -  7.57  (m,  3H),  7.57  -  7.29  (m,  6H),  4.50  (td,  J  =  8.4,  5.9  Hz,  1H),  4.43  -  4.15  (m,  3H),  2.71  (dd,  J  =  15.9,  5.9  Hz,  1H),  2.55  (dd,  J  =  16.0,  8.7  Hz,  1H),  2.29  (s,  3H),  1.37  (s,  9H).
ステップ１７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブタノエート（化合物１７Ｂ）の合成
【化１３４】
2019533639.tif 000270
【０２２０】
ジエチルアミン（２５．１ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）を、中間体１７Ａ（１３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン／ＤＣＭに再度溶解し、濃縮した（２回）。粗生成物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）に再度溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、１３ｇ（１０３％）の中間体１７Ｂを茶褐色油状物として得、これを静置して結晶化した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：３１２．１；実測値２５７［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋、ｔＲ＝１．４６分（方法４）、６０％純度、さらに精製せずに使用。
ステップ１７Ｃ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１７Ｃ）の合成
【化１３５】
2019533639.tif 000271
【０２２１】
（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１０．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および中間体１７Ｂ（１３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を、０℃でＤＩＥＡ（１７．４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、１０分後、ＨＡＴＵ（１８．９６ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、１３．６ｇ（６５％）の中間体１７Ｃを白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４０Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ６の計算値：６９３．３；実測値７１６［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝３．１３分（方法４）。
ステップ１７Ｄ：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（化合物１７Ｄ）の合成
【化１３６】
2019533639.tif 000272
【０２２２】
中間体１７Ｃ（１３．６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）で処理し、３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンに再度溶解し、再度濃縮した（２回）。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ（＋１％ＡｃＯＨ）／イソヘキサン）により精製して、９．６ｇ（７３％）の中間体１７Ｄを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ６の計算値：６３７．２；実測値６３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７８分（方法４）。
ステップ１７Ｅ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１７Ｅ）の合成
【化１３７】
2019533639.tif 000273
【０２２３】
中間体１７Ｄ（９．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（１．６４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷／塩浴を使用して−５℃に冷却した。エチルクロロホルメート（１．４３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、形成した沈殿物を相分離カートリッジを使用して濾別した。濾液を冷却（−５℃）し、水素化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１／１）３０ｍＬ中溶液を加えた。得られた混合物を−５℃で撹拌し、次いで室温に終夜加温した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、５ｇ（５１．１％）の中間体１７Ｅを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５の計算値：６２３．２；実測値６２４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７６分（方法４）。
ステップ１７Ｆ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１７Ｆ）の合成
【化１３８】
2019533639.tif 000274
【０２２４】
ＤＭＳＯ（０．７３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中撹拌溶液を、−７８℃で二塩化オキサリル（０．４４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−７８℃で１５分後、中間体１７Ｅ（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。−７８℃で４５分後、ヒューニッヒ塩基（２．９６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７０℃で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで疎水性フリットに通し、ＤＣＭで洗浄した。溶液を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、１．６ｇ（８４％）の中間体１７Ｆを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５の計算値：６２１．２；実測値６２２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７分（方法４）。
ステップ１７Ｇ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１７Ｇ）の合成
【化１３９】
2019533639.tif 000275
【０２２５】
中間体１７Ｆ（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ピペリジン−４−オール（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および酢酸（１３８μｌ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。更にピペリジン−４−オール（２当量）、ＡｃＯＨ（１３８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃に４時間かけて、４５℃で終夜加熱した。反応混合物を相分離カートリッジを使用してＤＣＭ（１０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、２２０ｍｇ（６１％）の中間体１７Ｇを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４１Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ５の計算値：７０６．３；実測値７０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１２分（方法４）。
ステップ１７Ｈ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１７Ｈ）の合成
【化１４０】
2019533639.tif 000276
【０２２６】
ジエチルアミン（０．３２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、中間体１７ＧのＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、再度濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、１３０ｍｇ（７２％）の中間体１７Ｈを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４８４．２；実測値４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７分（方法４）。
ステップ１７Ｉ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１７−１）の合成
【化１４１】
2019533639.tif 000277
【０２２７】
中間体１７Ｈ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−オキソ−４−フェニルブタン酸（７１．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、ＤＩＥＡ（２８０μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、更に４−オキソ−４−フェニルブタン酸（７１．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８０μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨＣｌの１Ｍ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２５ｍｇ（１４％）の化合物１７−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ５の計算値：６４４．３；実測値６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５分（方法４）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  363  K)  δ  9.87  (br  s,  1H),  9.45  (br  s,  1H),  8.03  -  7.76  (m,  3H),  7.66  -  7.59  (m,  1H),  7.56  -  7.47  (m,  3H),  7.42  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  7.35  -  7.14  (m,  5H),  4.91  (br  s,  1H),  4.82  -  4.79  (m,  2H),  4.59  (br  s,  1H),  4.44  (br  s,  1H),  3.67  (br  s,  1H),  3.38  -  3.28  (m,  2H),  3.20  (br  s,  3H),  3.05  -  2.87  (m,  3H),  2.77  -  2.54  (m,  2H),  2.46  (s,  1H),  2.27  (s,  3H),  2.17  (br  s,  1H),  1.90  (br  s,  3H),  1.63  (br  s,  2H).
【０２２８】
上記スキーム１７に示した通りの手順に従い、以下の表１７の化合物を適切なＲ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表１７】
2019533639.tif 000278
スキーム１８
【化１４２】
2019533639.tif 000279
（実施例１８）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−２−シアノ−５−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１８−１）の合成
【化１４３】
2019533639.tif 000280
ステップ１８Ａ：（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（化合物１８Ａ）の合成
【化１４４】
2019533639.tif 000281
【０２２９】
ＮＥｔ３（３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。５分後、無水コハク酸（３．２１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。２日後、更に無水コハク酸（１．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５ｇ（７０％）の中間体１８Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５の計算値：３３３．２；実測値３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．４１（方法２）。
ステップ１８Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（化合物１８Ｂ）の合成
【化１４５】
2019533639.tif 000282
【０２３０】
ＨＡＴＵ（８５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体１８Ａ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルピペリジン、ＨＣｌ（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に加えた。３時間後、混合物を濃縮し、ＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）により精製して、６２０ｍｇ（９６％）の中間体１８Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値：４２８．３；実測値４２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．７５（方法２）。
ステップ１８Ｃ：（Ｓ）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（化合物１８Ｃ）の合成
【化１４６】
2019533639.tif 000283
【０２３１】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、中間体１８Ｂ（６２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に加えた。１６時間後、混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、２３２ｍｇ（４３％）の中間体１８Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値：３７２．２；実測値３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７９（方法２）。
ステップ１８Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アジド−１−（（４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１８Ｄ）の合成
【化１４７】
2019533639.tif 000284
【０２３２】
ＨＡＴＵ（３５６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、中間体１８Ｃ（２３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−４−アジド−Ｎ−（４−クロロ−２−ヨード−５−メチルフェニル）ブタンアミド（２４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、スキーム１４、ステップＢに示した通りに調製した）およびＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。３時間後、混合物を濃縮し、ＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）により精製して、４６６ｍｇ（４３％）の中間体１８Ｄを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３２Ｈ３９ＣｌＩＮ７Ｏ４の計算値：７４７．２；実測値７４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．３１（方法２）。
ステップ１８Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アジド−１−（（４−クロロ−２−シアノ−５−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１８Ｅ）の合成
【化１４８】
2019533639.tif 000285
【０２３３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１８Ｄ（２０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、Ｎ２パージすることにより２分間脱気し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。更に脱気した（１分）後、反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いでＥＡで希釈し、５０％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４６．２ｍｇ（２７％）の化合物１８Ｅを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏ４の計算値：６４６．３；実測値６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．８１（方法２）。
ステップ１８Ｆ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−２−シアノ−５−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１８−１）の合成
【化１４９】
2019533639.tif 000286
【０２３４】
中間体１８Ｅ（４６．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液中に、水（０．５ｍＬ）およびＰＳ−ＰＰＨ３樹脂（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ当量）を加えた。２４時間振盪した後、樹脂をセライトに通して濾過して除いたた。得られた溶液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、３．６ｍｇ（８％）の化合物１８−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ４の計算値：６２０．３；実測値６２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１２．４７分（方法１）。
スキーム１９
【化１５０】
2019533639.tif 000287
（実施例１９）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１９−１）の合成
【化１５１】
2019533639.tif 000288
スキーム１９
【化１５２】
2019533639.tif 000289
ステップ１９Ａ：（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（化合物１９−１）の合成
【化１５３】
2019533639.tif 000290
【０２３５】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、スキーム１７により作製した）に、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、続いて無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和）（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２０ｍｇ（３３％）の化合物１９−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３７Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ５の計算値：６７１．３；実測値６７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．４８分（方法２）。
スキーム２０
【化１５４】
2019533639.tif 000291
（実施例２０）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２０−１）の合成
【化１５５】
2019533639.tif 000292
ステップ２０Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２０Ａ）の合成
【化１５６】
2019533639.tif 000293
【０２３６】
ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の化合物４−１２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３０．３ｍｇ（４８％）の中間体２０Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４１Ｈ５３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓｉの計算値：７４４．４；実測値７４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．６１分（方法４）。
ステップ２０Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２０−１）の合成
【化１５７】
2019533639.tif 000294
【０２３７】
１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（５１μＬ）を、中間体２０Ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１３．６ｍｇ（４３％）の化合物２０−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ５の計算値：６３０．３；実測値６３２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝７．０４分（方法３）。
スキーム２１
【化１５８】
2019533639.tif 000295
（実施例２１）
（３Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２１−１）の合成
【化１５９】
2019533639.tif 000296
ステップ２１Ａ：メチル（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）ブタ−２−エノエート（中間体２１Ａ）の合成
【化１６０】
2019533639.tif 000297
【０２３８】
触媒量のＤＢＵ（０．０４６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１．８４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）中溶液に、−１５℃でジメチルアミン（１．８４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、続いて２−（オキセタン−３−イリデン）アセトアルデヒド（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。−１５℃で５０分後、溶液を、０℃で更にメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１０９１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＢＵ（０．４６ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。３０分後、混合物を６０℃に３０分間加温し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発物を濃縮により除去した。トルエンを加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、得られた物質をＭｅＯＨ中ＳＣＸ（５ｇ）のカラム上にロードした。カラムを洗浄（３×１０ｍｌ  ＭｅＯＨ）し、次いで生成物をＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）で溶出した。得られた混合物を濃縮して、４００ｍｇ（３５％）の中間体２１Ａを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５の計算値：３１４．２；実測値３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７分（方法４）。
ステップ２１Ｂ：メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）ブタノエート（中間体２１Ｂ）の合成
【化１６１】
2019533639.tif 000298
【０２３９】
中間体２１Ａ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＨ−Ｃｕｂｅ（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ、水素充填、６０℃、１ｍＬ／分）中で水素化した。溶媒を蒸発させて、１７６ｍｇ（４４％）の中間体２１Ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値：３１６．２；実測値３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分（方法４）。
ステップ２１Ｃ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）ブタン酸（中間体２１Ｃ）の合成
【化１６２】
2019533639.tif 000299
【０２４０】
水酸化リチウム（８．４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、中間体２１Ｂ（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）中溶液に加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去して、５４ｍｇ（９９％）の中間体２１Ｃを得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ２Ｏ５の計算値：３０２．２；実測値３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８４分（方法４）。
ステップ２１Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体２１Ｄ）の合成
【化１６３】
2019533639.tif 000300
【０２４１】
中間体２１Ｃ（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）に溶解した。４−クロロ−３−メチルアニリン（２７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、試薬を溶解させた。終夜撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、反応物を１０％クエン酸（２０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、揮発物を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ（０．７Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭ］により精製して、３８．９ｍｇ（４７％）の中間体２１Ｄをオレンジ色油状固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値：４２５．２；実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ｀＝１．４９分（方法４）。
ステップ２１Ｅ：２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）ブタンアミド（中間体２１Ｅ）の合成
【化１６４】
2019533639.tif 000301
【０２４２】
ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、中間体２１Ｅ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加えた。４時間後、更にＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、揮発性溶媒を除去して、中間体２１Ｅ（１００％と仮定）を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値：３２５．２；実測値３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ｀＝１．５９分（方法４）。
ステップ２１Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２１−１）の合成
【化１６５】
2019533639.tif 000302
【０２４３】
ＤＩＥＡ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、中間体２１Ｅ（２８．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および中間体１Ｂ（３２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、２５ｍｇ（４２％）の化合物２１−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ５の計算値：６４４．３；実測値６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．８５分（方法４）。
スキーム２２
【化１６６】
2019533639.tif 000303
（実施例２２）
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２２−１）および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（３−アミノビシクロ（BICYCLE）［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２２−２）の合成
【化１６７】
2019533639.tif 000304
ステップ２２Ａ：（Ｅ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アクリレート（中間体２２Ａ）の合成
【化１６８】
2019533639.tif 000305
【０２４４】
ＤＢＵ（１０２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびメチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、２相を分離カートリッジにより分離した。有機層を濃縮し、得られた粗製物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、１４４ｍｇ（６０％）の中間体２２Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ６の計算値：４１６．２；実測値４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３１分（方法４）。
ステップ２２Ｂ：メチル２−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパノエート（中間体２２Ｂ）の合成
【化１６９】
2019533639.tif 000306
【０２４５】
中間体２２Ａ（１４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２で脱気した。Ｐｄ−Ｃ（３６．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５ａｔｍのＨ２下終夜振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、８５ｍｇ（７４％）の中間体２２Ｂを得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１４Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の計算値：２８４．２；実測値１９７．３［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋、ｔＲ＝０．１９分（方法４）。
ステップ２２Ｃ：（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）プロパン酸（中間体２２Ｃ）の合成
【化１７０】
2019533639.tif 000307
【０２４６】
ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、中間体２２Ｂ（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および中間体１Ｂ（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、２相を分離カートリッジで分離した。有機層を濃縮し、得られた粗製物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、６０ｍｇ（２７％）の中間体２２Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ７の計算値：６０３．３；実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．６５分（方法４）。
ステップ２２Ｄ：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）プロパン酸（中間体２２Ｄ）の合成
【化１７１】
2019533639.tif 000308
【０２４７】
ＬｉＯＨ（３９．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、中間体２２Ｃ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。３時間後、溶媒を除去し、得られた粗製物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、１０２ｍｇ（９９％）の中間体２２Ｄを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ７の計算値：５８９．３；実測値５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６９分（方法４）。
ステップ２２Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−３−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）プロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（中間体２２Ｅ）の合成
【化１７２】
2019533639.tif 000309
【０２４８】
ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、中間体２２Ｄ（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、４−クロロ−３−メチルアニリン（２８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＴＨＦで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、１１０ｍｇ（８５％）の中間体２２Ｅを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４０Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ６の計算値：７１２．３；実測値７１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９７分（方法４）。
ステップ２２Ｆ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２２−１）および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２２−２）の合成
【化１７３】
2019533639.tif 000310
【０２４９】
中間体２２Ｅ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理した。３時間後、反応混合物を濃縮し、得られた粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、１５ｍｇ（１７％）の化合物２２−１および１２ｍｇ（１３％）の化合物２２−２を得た。化合物２２−１：ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：６１２．３；実測値６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．５１分（方法５）。化合物２２−２：ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４の計算値：６１２．３；実測値６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．６７分（方法５）。
【０２５０】
上記スキーム２２に示した通りの手順に従い、以下の表２の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表２２】
2019533639.tif 000311
スキーム２３
【化１７４】
2019533639.tif 000312
（実施例２３）
Ｎ−（１−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２３−１）の合成
【化１７５】
2019533639.tif 000313
ステップ２３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−ホモセリネート（中間体２３Ａ）の合成
【化１７６】
2019533639.tif 000314
【０２５１】
（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（６．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５．１ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、続いてエチルクロロホルメート（１．６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。無色沈殿物が直ちに形成し始めた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。形成した沈殿物を相分離カートリッジを使用して濾別し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした。濾液を０℃に再度冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１）２１ｍＬ中溶液を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、続いて室温に１時間かけてゆっくり加温した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（１２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空で除去して、７．３ｇ（１０４％）の中間体２２Ａを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の計算値：３９７．２；実測値４２０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．５５分（方法４）。
ステップ２３Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソブタノエート（中間体２３Ｂ）の合成
【化１７７】
2019533639.tif 000315
【０２５２】
ＤＣＭ（７０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）中の中間体２３Ａ（７．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、０℃でＤＭＰ（７．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。溶液をＮａＨＣＯ３（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、中間体２３Ｂ（４．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色濃厚油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ５の計算値：３９５．２；実測値４１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．５４分（方法４）。
ステップ２３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ブタノエート（中間体２３Ｃ）の合成
【化１７８】
2019533639.tif 000316
【０２５３】
ＤＣＭ（１．８ｍＬ）およびＴＨＦ（６．３ｍＬ）中の中間体２３Ｂ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、４−フルオロピペリジン、ＨＣｌ（１９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸（８０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。次いで反応物を室温に終夜加温した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットに通した。溶媒を真空で除去して、中間体２３Ｃ（６９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４の計算値：４８２．３；実測値４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８分（方法４）。
ステップ２３Ｄ：（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ブタン酸（中間体２３Ｄ）の合成
【化１７９】
2019533639.tif 000317
【０２５４】
中間体２３Ｃ（６７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。更にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１．５時間後、溶媒を真空で除去し、トルエン（２×５ｍＬ）を加えた後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜静置した。イソヘキサン（１０ｍＬ）を得られた油状物に加え、混合物を超音波処理した後、溶媒を真空で除去して、中間体２３Ｄ（６６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の計算値：４２６．２；実測値４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分（方法４）。
ステップ２３Ｅ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（１−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体２３Ｅ）の合成
【化１８０】
2019533639.tif 000318
【０２５５】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（６８．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２３Ｄ（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。更にＤＣＭ（３ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を分離漏斗に移した。層を分配し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。物質をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、１９１ｍｇ（７４％）の中間体２３Ｅを透明無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３の計算値：５４１．３；実測値５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９５分（方法４）。
ステップ２３Ｆ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ブタンアミド（中間体２３Ｆ）の合成
【化１８１】
2019533639.tif 000319
【０２５６】
中間体２３Ｅ（１９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を２．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＰｈＭｅ（２回）で共蒸発させて、２９ｍｇ（２８％）の粗製の中間体２３Ｆを透明オレンジ色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ３Ｏの計算値：３１９．２；実測値３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．４５分（方法４）。
ステップ２３Ｇ：Ｎ−（１−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２３−１）の合成
【化１８２】
2019533639.tif 000320
【０２５７】
バイアルに、ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中の中間体１Ｂ（３５．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および中間体２３Ｆ（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物を０℃に冷却し、続いてＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（６７．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２の雰囲気下０℃で撹拌した。１．５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水性相をＤＣＭ（５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３））により精製して、５ｍｇ（９％）の化合物２３−１をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３８Ｈ４３ＦＮ４Ｏ４の計算値：６３８．３；実測値６３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７９分（方法４）。
【０２５８】
上記スキーム２３に示した通りの手順に従い、以下の表２３の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表２３−１】
2019533639.tif 000321
【表２３−２】
2019533639.tif 000322
スキーム２４
【化１８３】
2019533639.tif 000323
（実施例２４）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２４−１）
【化１８４】
2019533639.tif 000324
ステップ２４Ａ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−ヨード−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体２４Ａ）の合成
【化１８５】
2019533639.tif 000325
【０２５９】
ヨウ素（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃でトリフェニルホスフィン（triphenylphospine）（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１分後、イミダゾール（２８．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分撹拌した。中間体１７Ｅ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、層を相分離カートリッジを使用して分離した。有機相を真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、１２５ｍｇ（４８％）の中間体２４Ａを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ３３ＣｌＩＮ３Ｏ４の計算値：７３３．１；実測値７５６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝３．１４分（方法４）。
ステップ２４Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（中間体２４Ｂ）の合成
【化１８６】
2019533639.tif 000326
【０２６０】
中間体２４Ａ（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、４−メトキシピペリジン（７６．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で終夜撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、６７ｍｇ（９９％）の中間体２４Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４９８．２；実測値４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１７分（方法４）。
ステップ２４Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（中間体２４−１）の合成
【化１８７】
2019533639.tif 000327
【０２６１】
中間体２４Ｂ（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−オキソ−４−フェニルブタン酸（５９．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１７μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、２６ｍｇ（２８％）の化合物２４−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ５の計算値：６５８．３；実測値６５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．８１分（方法５）。
【０２６２】
上記スキーム２４に示した通りの手順に従い、以下の表２４の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表２４】
2019533639.tif 000328
スキーム２５
【化１８８】
2019533639.tif 000329
（実施例２５）
（３Ｓ）−Ｎ−（１−（（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２５−１）
【化１８９】
2019533639.tif 000330
ステップ２５Ａ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３Ｓ）−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体２５Ａ）の合成
【化１９０】
2019533639.tif 000331
【０２６３】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタノエート（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）（スキーム２３より）をＤＣＭ（５２．２ｍＬ）に溶解した。このフラスコ中に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．６４ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３．９７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３時間後、更にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１．４５ｇ（４０％）の中間体２５Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３８Ｈ４５Ｎ３Ｏ６の計算値：６３９．３；実測値６４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６５分（方法４）。
ステップ２５Ｂ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３Ｓ）−３−（（４−（４−アセトキシピペリジン−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体２５Ｂ）の合成
【化１９１】
2019533639.tif 000332
【０２６４】
無水酢酸（０．５６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、中間体２５Ａ（３．１６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）中溶液に滴下添加した。１時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の中間体２５Ｂ（３．４２ｇ、収率９６％）を更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４０Ｈ４７Ｎ３Ｏ７の計算値：６８１．３；実測値６８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８９分（方法４）。
ステップ２５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アセトキシピペリジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタノエート（中間体２５Ｃ）の合成
【化１９２】
2019533639.tif 000333
【０２６５】
ジエチルアミン（１５．４９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を中間体２５Ｂ（３．３７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。１時間後、トルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して、過剰のジエチルアミンを除去した。粗製物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再度溶解し、ＤＩＥＡ（３．４５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、４−オキソ−４−フェニルブタン酸（１．０６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（３．７６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、更に４−オキソ−４−フェニルブタン酸（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下で濃縮した。
粗製物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、８１３ｍｇ（１９％）の中間体２５Ｃを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ４５Ｎ３Ｏ７の計算値：６１９．３；実測値６２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６分（方法４）。
ステップ２５Ｄ：４−（４−アセトキシピペリジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（中間体２５Ｄ）の合成
【化１９３】
2019533639.tif 000334
【０２６６】
中間体２５Ｃ（８００ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．３ｍＬ）中で懸濁した。６時間後、混合物をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、７７０ｍｇ（８５％）の中間体２５Ｄを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ７の計算値：５６３．３；実測値５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９８分（方法４）。
ステップ２５Ｅ：１−（４−（（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）ピペリジン−４−イルアセテート（化合物２５−Ｅ）の合成
【化１９４】
2019533639.tif 000335
【０２６７】
中間体２５Ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．８ｍＬ）中で懸濁し、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（４７．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、ピリジン（０．５ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ−３−メチルアニリン（４６．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２日後、混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、１５３ｍｇ（３６％）の中間体２５Ｅを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６の計算値：７２０．３；実測値７２０．３［Ｍ］＋、ｔＲ＝１．７分（方法４）。
ステップ２５Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（１−（（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２５−１）の合成
【化１９５】
2019533639.tif 000336
【０２６８】
中間体２５Ｅ（１５３．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．７Ｍ  ＮＨ３）により精製して、１８ｍｇ（１２％）の化合物２５−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５の計算値：６７８．２；実測値６７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．４９分（方法５）。
【０２６９】
上記スキーム２５に示した通りの手順に従い、以下の表２５の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表２５】
2019533639.tif 000337
スキーム２６
【化１９６】
2019533639.tif 000338
（実施例２６）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２６−１）
【化１９７】
2019533639.tif 000339
ステップ２６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（４−アセトキシピペリジン−１−イル）ブタノエート（中間体２６Ａ）の合成
【化１９８】
2019533639.tif 000340
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタノエート（スキーム２３により調製、４．９５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（５１．５ｍＬ））およびピリジン（１．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで無水酢酸（１．１７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、反応物をＮ２の雰囲気下室温で終夜撹拌した。更に、ピリジン（１．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．１７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した後、次いで反応混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×７０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、５．６４ｇ（９４％）の中間体２６Ａを黄色濃厚油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６の計算値：５２２．３；実測値５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８１分（方法４）。
ステップ２６Ｂ：（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（４−アセトキシピペリジン−１−イル）ブタン酸（中間体２６Ｂ）の合成
【化１９９】
2019533639.tif 000341
【０２７１】
ＤＣＭ（３２．２ｍＬ）中の中間体２６Ｂ（５．６４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＴＦＡ（２１．５ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２の雰囲気下撹拌した。３．５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた物質をトルエン／ＤＣＭ（３回）およびＥＡ（１回）と共蒸発させた。次いで粗製物をイソヘキサンでスラリー化して淡黄色固体を得、これを濾過して集め、真空乾燥機中４０℃で２時間乾燥した。物質をＤＣＭ／トルエン中で再度懸濁し、真空下で濃縮して、黄色濃厚油状物を得た。次いで物質を最少量のＤＣＭに溶解し、イソヘキサン（およそ１００ｍＬ）を加えて沈殿させ、淡黄色固体を濾過して集め、真空乾燥機中４０℃で乾燥して、１．９１ｇ（３２％）の中間体２６Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ６の計算値：４６６．２；実測値４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６０分（方法４）。
ステップ２６Ｃ：（Ｓ）−１−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−４−イルアセテート（中間体２６Ｃ）の合成
【化２００】
2019533639.tif 000342
【０２７２】
オーブン乾燥した丸底フラスコに、中間体２６Ｂ（１６．４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を合わせた。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（１．０８３ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これをＮ２の雰囲気下１０分間撹拌した。次いで３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（１．４７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中溶液として反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物をＮ２の雰囲気下２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に移し、これを１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を黄色油状物として得た。物質をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３を含む）／ＤＣＭ）により精製して、１．３６ｇ（５１％）の中間体２６Ｃを得た。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５９分（方法４）。
ステップ２６Ｄ：（Ｓ）−１−（３−アミノ−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−４−イルアセテート（中間体２６Ｄ）の合成
【化２０１】
2019533639.tif 000343
【０２７３】
フラスコ中に中間体２６Ｃ（１．３６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。ジエチルアミン（２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌し、真空で濃縮（ＤＣＭ／トルエンで共蒸発）して、粗生成物を得た。物質を更には精製も分析もせずに収率１００％および純度１００％と仮定して次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５９分（方法４）。
ステップ２６Ｅ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−アセトキシピペリジン−１−イル）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体２６Ｅ）の合成
【化２０２】
2019533639.tif 000344
【０２７４】
丸底フラスコに中間体２６Ｄ（８７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２１．６ｍＬ）を合わせた。ＤＩＥＡ（１．１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を氷／水浴を使用して０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１２３２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、反応物を０℃で５分間撹拌した後、室温に加温し、Ｎ２の雰囲気下撹拌した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を分離漏斗に移した。層を分配し、水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で更に抽出した。次いで合わせた有機物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を透明の黄色濃厚油状物として得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、９２９ｍｇ（４８％）の中間体２６Ｅを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４２Ｈ４１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ６の計算値：７８６．２；実測値７８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２４分（方法４）。
ステップ２６Ｆ：１−（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）ピペリジン−４−イルアセテート（中間体２６Ｆ）の合成
【化２０３】
2019533639.tif 000345
【０２７５】
丸底フラスコに中間体２６Ｅ（９２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）を合わせた。ジエチルアミン（４ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２の雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮（ＤＣＭ／トルエンで共蒸発）して、粗生成物をオレンジ色濃厚油状物として得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、４１７ｍｇ（６２％）の中間体２６Ｆを粘着性灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４の計算値：５６４．２；実測値５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５分（方法４）。
ステップ２６Ｇ：４−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−アセトキシピペリジン−１−イル）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（中間体２６Ｇ）の合成
【化２０４】
2019533639.tif 000346
【０２７６】
丸底フラスコ中に中間体２６Ｆ（４１７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（９．８ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を合わせた。ジヒドロフラン−２，５−ジオン（７７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下室温で終夜撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、更には精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ７の計算値：６６４．２；実測値６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５９分（方法４）。
ステップ２６Ｈ：１−（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−オキソブチル）ピペリジン−４−イルアセテート（中間体２６Ｈ）の合成
【化２０５】
2019533639.tif 000347
【０２７７】
バイアル中に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２，２−ジメチルピペリジン（２２．１２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および中間体２６Ａ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いでＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を分離漏斗に移した。層を分配し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で更に抽出した。次いで合わせた有機物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、１１４ｍｇ（１００％）の中間体２６Ｈをオレンジ色油状物として得た。
ステップ２６Ｉ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２６−１）の合成
【化２０６】
2019533639.tif 000348
【０２７８】
丸底フラスコ中に、Ｎ２の雰囲気下中間体２６Ｈ（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を分離漏斗に移し、層を分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、粗製物を透明オレンジ色油状物として得た。粗製物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３））により精製して、２１．５ｍｇ（１９％）の化合物２６−１を得た。（ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ４６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５の計算値：７１７．３；実測値７１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７２分（方法５）。
【０２７９】
上記スキーム２６に示した通りの手順に従い、以下の表２６の化合物を適切なＲ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ試薬を使用して調製した。
【表２６】
2019533639.tif 000349
スキーム２７
【化２０７】
2019533639.tif 000350
（実施例２７）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２７−１）
【化２０８】
2019533639.tif 000351
ステップ２７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（中間体２７Ａ）の合成
【化２０９】
2019533639.tif 000352
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（スキーム１０により作製、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−オキソ−４−フェニルブタン酸（４２．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８０ｍｇ（９９％）の中間体２７Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ６の計算値：６６１．３；実測値６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５７分（方法４）。
ステップ２７Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２７−１）の合成
【化２１０】
2019533639.tif 000353
【０２８１】
中間体２７Ａ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液中に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、灰白色固体を得た。生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮して、４７ｍｇ（６６．５％）の化合物２７−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４の計算値：５６１．２；実測値５６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．７４分（方法５）。
【０２８２】
上記スキーム２７に示した通りの手順に従い、以下の表２７の化合物を適切なＲ１およびＲ１０試薬を使用して調製した。
【表２７−１】
2019533639.tif 000354
【表２７−２】
2019533639.tif 000355
スキーム２８
【化２１１】
2019533639.tif 000356
（実施例２８）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２８−１）
【化２１２】
2019533639.tif 000357
ステップ２８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタノエート（中間体２８Ａ）の合成
【化２１３】
2019533639.tif 000358
【０２８３】
ジエチルアミン（４．８５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（スキーム２５により作製した）（１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１６時間後、トルエン（２×５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して、多少の過剰のジエチルアミンを除去した。得られた残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（１．０９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）および４−オキソ−４−フェニルブタン酸（０．３３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４３１ｍｇ（４６％）の中間体２８Ａを無色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ６の計算値：５７７．３；実測値５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２８分（方法４）。
ステップ２８Ｂ：（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（中間体２８Ｂ）の合成
【化２１４】
2019533639.tif 000359
【０２８４】
中間体２８Ａ（３３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液中に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５７０μｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、３４８ｍｇ（９９％）の中間体２８Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ６の計算値：５２１．３；実測値５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２９分（方法４）。
ステップ２８Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２８−１）の合成
【化２１５】
2019533639.tif 000360
【０２８５】
中間体２８Ｂ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（３０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６７μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、層を分離カートリッジを使用して分離した。水性層をＤＣＭ（３ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。分取ＨＰＬＣにより更に精製して、１３ｍｇ（１０％）の化合物２８−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ５の計算値：６３６．３；実測値６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．２４分（方法５）。
【０２８６】
上記スキーム２８に示した通りの手順に従い、以下の表２８の化合物を適切なＲ１試薬を使用して調製した。
【表２８】
2019533639.tif 000361
（実施例２９）
（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルメタンスルホネート（化合物２９−１）
【化２１６】
2019533639.tif 000362
ステップ２９Ａ：（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルメタンスルホネート（中間体２９Ａ）の合成
【化２１７】
2019533639.tif 000363
【０２８７】
メタンスルホニル−Ｃｌの溶液（ＤＣＭ中２Ｍ）（０．０３８ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、室温でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−オキソブチル）カルバメート（スキーム４により調製、０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を終夜撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０４１ｇ（７３％）の中間体を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ３９ＣｌＦＮ４Ｏ９Ｓの計算値：７９２．２；実測値７９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．６３分（方法４）。
ステップ２９Ｂ：（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルメタンスルホネート（化合物２９−１）の合成
【化２１８】
2019533639.tif 000364
【０２８８】
中間体２９Ａ（０．０４１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で１．５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム上に移した。カラムをＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中０．７Ｍ  ＮＨ３（１２ｍＬ）で溶出して、０．０３０ｇ（８０％）の化合物２９−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ７Ｓの計算値：６９２．１；実測値６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．４２分（方法５）。
（実施例３０）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−シアノ−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３０−１）
【化２１９】
2019533639.tif 000365
ステップ３０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（中間体３０Ａ）の合成
【化２２０】
2019533639.tif 000366
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−オキソブチル）カルバメート（スキーム４により調製、０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０７８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．１３３ｇ（８６％）の中間体３０Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ９Ｓの計算値：８４６．２；実測値８４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９７分（方法４）。
ステップ３０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−７−シアノ−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（中間体３０Ｂ）の合成
【化２２１】
2019533639.tif 000367
【０２９０】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．８６ｍｇ、７．７μｍｏｌ）を、中間体３０Ａ（０．０６５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（０．７ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を更に１０分間脱気し、Ｎ２下８０℃に２．５時間加熱した。更にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．８６ｍｇ、７．７μｍｏｌ）を加え、温度を１２０℃に上げ、６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（ＥＡ／ｉＨｅｘ）により、０．０１３ｇ（２３．２％）の中間体３０Ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６の計算値：７２３．２；実測値７４６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．６７分（方法４）。
ステップ３０Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−シアノ−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３０−１）の合成
【化２２２】
2019533639.tif 000368
【０２９１】
中間体３０Ｂ（０．０１３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム上に移した。樹脂をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．７Ｍ  ＮＨ３（１３ｍＬ）で溶出して、０．００９ｇ（７６％）の化合物３０−１をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４の計算値：６２３．２；実測値６２４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝４．５５分（方法５）。
（実施例３１）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２−アミノアセトアミド）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３１−１）
【化２２３】
2019533639.tif 000369
ステップ３１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（Ｓ）−４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（中間体３１Ａ）の合成
【化２２４】
2019533639.tif 000370
【０２９２】
化合物１０−１（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（５５．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（１８４μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、プールした水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。プールした有機物を相分離器に通した。生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物を粘着性黄色油状物として得た。溶媒を真空で除去し、粘着性黄色油状物をデシケータ中４０℃で終夜乾燥した。生成物にＭＴＢＥ（２ｍＬ）を加え、これを３０秒間超音波処理した。濾液をデカント除去し、プロセスを４回繰り返した。残った溶媒を真空で除去して、３６ｍｇ（２２％）の中間体３１Ａをふわふわした白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３７Ｈ４９ＣｌＮ６Ｏ７の計算値：７２４．３；実測値７２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．８３分（方法５）。
ステップ３１Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２−アミノアセトアミド）−１−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３１−１）の合成
【化２２５】
2019533639.tif 000371
【０２９３】
中間体３１Ａ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、トルエンに溶解し、再度濃縮した（２×１０ｍＬ）。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。プールした水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機物を相分離器に通し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、４ｍｇ（１５％）の化合物３１−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ５の計算値：６２４．３；実測値６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．１２分（方法５）。
スキーム３２
【化２２６】
2019533639.tif 000372
（実施例３２）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルスルホンアミド）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３２−１）
【化２２７】
2019533639.tif 000373
ステップ３２Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルスルホンアミド）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３２−１）の合成
【化２２８】
2019533639.tif 000374
【０２９４】
メタンスルホニルクロリド（１４．０４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（スキーム１５により調製、１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３．２μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８ｍＬ）中溶液に滴下添加した。２時間後、ＤＣＭ（４ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して無色固体を得、これを（炭酸アンモニウム／アセトニトリル）を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、２９ｍｇ（２３％）の化合物３２−１を無色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３０Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６Ｓの計算値：６８３．２；実測値６８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．４７分（方法５）。
【０２９５】
上記スキーム３２に示した通りの手順に従い、以下の表３２の化合物を適切なＲ１試薬を使用して調製した。
【表３２】
2019533639.tif 000375
（実施例３３）
（３Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３３−１）
【化２２９】
2019533639.tif 000376
ステップ３３Ａ：メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）プロパノエート（中間体３３Ａ）の合成
【化２３０】
2019533639.tif 000377
【０２９６】
ＤＣＭ（１１．５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）中の中間体１８Ｃ（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、中間体２２Ｂ（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に、０℃でＨＡＴＵ（０．６５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間後、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで相分離器に通した。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で更に洗浄し、有機物を合わせ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、０．３６２ｇ（９４％）の中間体３３Ａを灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ７の計算値：６３８．４；実測値６３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５６分（方法４）。
ステップ３３Ｂ：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）プロパン酸（中間体３３−Ｂ）の合成
【化２３１】
2019533639.tif 000378
【０２９７】
中間体３３Ａ（０．３６２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗製物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。層を相分離カートリッジを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、所望の化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ７の計算値：６２４．４；実測値６２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分（方法４）。
ステップ３３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−３−オキソプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（中間体３３−Ｃ）の合成
【化２３２】
2019533639.tif 000379
【０２９８】
ＤＣＭ（１１．３３ｍＬ）中の中間体３３Ｂ（０．３５４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（０．１２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２９７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を含むバイアル中に、０℃でＨＡＴＵ（０．６４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間後、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を相分離器に通した。有機物を集め、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、０．３１５ｇ（６８．５％）の中間体３３Ｃを灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４０Ｈ５０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６の計算値：７８５．３；実測値７８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０３分（方法４）。
ステップ３３Ｄ：（３Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３３−１）の合成
【化２３３】
2019533639.tif 000380
【０２９９】
中間体３３Ｃ（０．３１５、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）中溶液を、ＴＦＡ（０．３０８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を相分離器に通し、有機物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（１％ＮＨ３）／ＤＣＭ）により精製して、０．０９ｇ（３１％）の化合物３３−１を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３５Ｈ４２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４の計算値：６８５．３；実測値６８６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．７６分（方法５）。
スキーム３４
【化２３４】
2019533639.tif 000381
（実施例３４）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３４−１）
【化２３５】
2019533639.tif 000382
ステップ３４Ａ：（Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（中間体３４Ａ）の合成
【化２３６】
2019533639.tif 000383
【０３００】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸、ＨＣｌ（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２５００μｌ、８２ｍｍｏｌ）中懸濁液中に、水中ホルムアルデヒド（１０００μｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで室温で２日間静置した。溶媒を真空下で除去し、固体をＭＴＢＥで摩砕し、濾過して、２６１ｍｇ（収率９４％）の中間体３４Ａを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ２の計算値：１９５．１；実測値１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．４１分（方法４）。
ステップ３４Ｂ：（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（中間体３４Ｂ）の合成
【化２３７】
2019533639.tif 000384
【０３０１】
中間体３４Ａ（２６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２２５０μｌ、４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液中に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＨＣｌの１Ｍ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製物５０１ｍｇを得、これをクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、２６０ｍｇ（４８％）の中間体３４Ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２５Ｈ２０ＦＮＯ４の計算値：４１７．１；実測値４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５９分（方法４）。
ステップ３４Ｃ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体３４Ｃ）の合成
【化２３８】
2019533639.tif 000385
【０３０２】
中間体３４Ｂ（０．１３５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液中に、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（スキーム４により調製、０．１２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間および室温で終夜撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、０．１７ｇ（６４％）の中間体３４Ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ４０Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：７７８．２；実測値８００．９［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝３．１０分（方法４）。
ステップ３４Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−オキソブチル）カルバメート（中間体３４Ｄ）の合成
【化２３９】
2019533639.tif 000386
【０３０３】
中間体３４Ｃ（０．１７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびジエチルアミン（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）中室温で５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共沸させた。得られた残渣のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により、０．０６０ｇ（４４．６％）の中間体３４Ｄをベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５５６．２；実測値５５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．８７分（方法４）。
ステップ３４Ｅ：４−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（中間体３４Ｅ）の合成
【化２４０】
2019533639.tif 000387
【０３０４】
無水コハク酸（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３４Ｄ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。終夜撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、５６ｍｇ（７６％）の中間体３４Ｅを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ２９Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７の計算値：６５６．２；実測値６７８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．３５分（方法４）。
ステップ３４Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−オキソブチル）カルバメート（中間体３４Ｆ）の合成
【化２４１】
2019533639.tif 000388
【０３０５】
ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で２，２−ジメチルピペリジン（１５μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）、中間体３４Ｅ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮して、６４ｍｇ（１００％）の中間体３４Ｆを黄色油状物として得、これを更には精製も分析もせずに次に進めた。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３６Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ６の計算値：７５１．３；実測値７５２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３５分（方法４）。
ステップ３４Ｇ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３４−１）の合成
【化２４２】
2019533639.tif 000389
【０３０６】
中間体３４Ｆ（６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をトルエン（４ｍＬ）と共沸させた。得られた残渣のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）により、７ｍｇ（１３％）の化合物３４−１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３１Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ４の計算値：６５１．２；実測値６５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７９分（方法５）。
スキーム３５
【化２４３】
2019533639.tif 000390
（実施例３５）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３５−１）
【化２４４】
2019533639.tif 000391
ステップ３５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（中間体３５Ａ）の合成
【化２４５】
2019533639.tif 000392
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ブチル）カルバメート（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンを使用してスキーム４により調製、２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液に、Ｎ２下ＣｕＣＮ（２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４０℃に加熱し、終夜撹拌し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、次いで乾燥（ＮａＳＯ４）し、濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１２３ｍｇ（６６％）の中間体３５Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ６の計算値：６７７．３；実測値６７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．３５分（方法４）。
ステップ３５Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（化合物３５−１）の合成
【化２４６】
2019533639.tif 000393
【０３０８】
中間体３５Ａ（１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液中に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２０分後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。フラクションを合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、３４ｍｇ（４４％）の化合物３５−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５７７．３；実測値５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．３１分（方法４）。
【０３０９】
上記スキーム３５に示した通りの手順に従い、以下の表３５の化合物を適切なＲ１試薬を使用して調製した。
【表３５】
2019533639.tif 000394
（実施例３６）
４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体３６−１）
【化２４７】
2019533639.tif 000395
ステップ３６Ａ：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（中間体３６Ａ）の合成
【化２４８】
2019533639.tif 000396
【０３１０】
Ｂｒ２（５１９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１．５ｍＬ）中２Ｍ溶液を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液に加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇ（３１％）の中間体３６Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ９ＢｒＯの計算値：２１２．０；実測値２１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．１４分（方法４）。
ステップ３６Ｂ：７−ブロモ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（中間体３６Ｂ）の合成
【化２４９】
2019533639.tif 000397
【０３１１】
中間体３６Ａ（１．６４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４６ｍＬ）に溶解した。５℃で冷却した後、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ）中の発煙ＨＮＯ３（０．１３ｍＬ）を滴下添加した。混合物を５℃で１５分撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４００ｍｇ（２０％）の中間体３６Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ３の計算値：２５７．０；実測値２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．１３分（方法４）。
ステップ３６Ｃ：７−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデネン（ｉｎｄｅｎｅｎｅ）（中間体３６Ｃ）の合成
【化２５０】
2019533639.tif 000398
【０３１２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３６Ｂ（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（２９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２００ｍｇ（５４％）の中間体３６Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ３の計算値：２７１；実測値２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．７３分（方法４）。
ステップ３６Ｄ：４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体３６−１）の合成
【化２５１】
2019533639.tif 000399
【０３１３】
中間体３６Ｂ（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下２４時間撹拌した。濾過し、真空で蒸発させた後、固体を得、これをエーテル中で再結晶化して、７０ｍｇ（５８％）の中間体３６−１を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１０Ｈ１３ＮＯの計算値：１６３．１；実測値１６４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４５分（方法４）。
（実施例３７）
２−メトキシ−３，４−ジメチルアニリン（中間体３７−１）
【化２５２】
2019533639.tif 000400
ステップ３７Ａ：２，３−ジメチルフェノール（中間体３７Ａ）の合成
【化２５３】
2019533639.tif 000401
【０３１４】
Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（８．７ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を、２，３−ジメチルフェノール（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４．１ｇ（７４％）の中間体３７Ａを得た。分析データは取得しなかった。
ステップ３７Ｂ：１−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼン（中間体３７Ｂ）の合成
【化２５４】
2019533639.tif 000402
【０３１５】
Ｂｒ２（５．３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）中溶液を、中間体３７Ｂ（４．１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇ（２６％）の中間体３７Ｂを得た。1HNMR  (DMSO-d6):  7.33  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  3.78  (s,  3H),  2.36  (s,  3H),  2.19  (s,  3H).
ステップ３７Ｃ：１−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼン（中間体３７Ｃ）の合成
【化２５５】
2019533639.tif 000403
【０３１６】
中間体３７Ｂ（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（９．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）に溶解した。５℃で冷却した後、ＡｃＯＨ（３．６ｍＬ）中の発煙ＨＮＯ３（０．４９ｍＬ）を滴下添加した。混合物を５℃で１５分撹拌し、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．２ｇ（６６％）の中間体３７Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３の計算値：２５９．０；実測値２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．６０分（方法４）。
ステップ３７Ｄ：２−メトキシ−３，４−ジメチルアニリン（中間体３７−１）の合成
【化２５６】
2019533639.tif 000404
【０３１７】
中間体３７Ｃ（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、混合物をＨ２でフラッシュし、Ｈ２の雰囲気下２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルから結晶化して、０．２ｇ（３４％）の中間体３７−１を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１３ＮＯの計算値：１５１．０；実測値１５２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３１分（方法４）。
（実施例３８）
１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（中間体３８−１）
【化２５７】
2019533639.tif 000405
ステップ３８Ａ：５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（中間体３８Ａ）の合成
【化２５８】
2019533639.tif 000406
【０３１８】
５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液中に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。溶液をＮ２で脱気し、次いでＨ２（１ａｔｍ）下２４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇ（５４％）の中間体３８Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１４Ｏの計算値：１６２．１；ｍ／ｚは観測されず；ｔＲ＝６．１４分（方法４）。
ステップ３８Ｂ：５−ブロモ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（中間体３８Ｂ）の合成
【化２５９】
2019533639.tif 000407
【０３１９】
Ｂｒ２（１．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３ｍＬ）中溶液を、中間体３８Ａ（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（５４％）の中間体３８Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯの計算値：２４０．１；実測値２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．５分（方法４）。
ステップ３８Ｃ：８−ブロモ−５−メトキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（中間体３８Ｃ）の合成
【化２６０】
2019533639.tif 000408
【０３２０】
中間体３８Ｂ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の発煙ＨＮＯ３（０．４１ｍＬ）を加えた。混合物を５℃で１５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏを加えた。溶液をＤＣＭで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、０．８５ｇ（６０％）の中間体３８Ｃを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ３の計算値：２８５．０；実測値２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．４２分（方法４）。
ステップ３８Ｄ：１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（中間体３８−１）の合成
【化２６１】
2019533639.tif 000409
【０３２１】
中間体３８Ｃ（０．８５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２でフラッシュし、Ｈ２の雰囲気下２４時間撹拌した。濾過し、真空で蒸発させた後、固体を得、これをジエチルエーテルから結晶化して、２００ｍｇ（３８％）の中間体３８−１を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯの計算値：１７７．１；実測値１７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８分（方法４）。
（実施例３９）
５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルアニリン（中間体３９−１）
【化２６２】
2019533639.tif 000410
ステップ３９Ａ：１−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（中間体３９Ａ）の合成
【化２６３】
2019533639.tif 000411
【０３２２】
ＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ（２０３μＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を３０分間撹拌した。１，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（８６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に１２時間加熱した。内容物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。有機相を希釈ＮａＯＨ、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６４０ｍｇ（６８％）の中間体３９Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ８Ｈ８ＦＮＯの計算値：１８５．１；実測値１８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．２分（方法４）。
ステップ３９Ｂ：１−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（中間体３９−１）の合成
【化２６４】
2019533639.tif 000412
【０３２３】
Ｆｅ（１２９０ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＨ２Ｏの溶液中に、中間体３９Ａ（４２５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に６時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体を集め、ＥＡで希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して、２９４ｍｇ（８３％）の中間体３９−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯの計算値：１５５．１；実測値１５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２６分（方法４）。
（実施例４０）
１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４０Ａ）
【化２６５】
2019533639.tif 000413
ステップ４０Ａ：１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４０−１）の合成
【化２６６】
2019533639.tif 000414
【０３２４】
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０重量％、０．２当量）およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．３７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２でパージし、混合物をＨ２の雰囲気下２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇ（４２％）の中間体４０−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１５Ｎの計算値：１６１．１；実測値１６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１１分（方法４）。
（実施例４１）
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４１−１）
【化２６７】
2019533639.tif 000415
ステップ４１Ａ：２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４１Ａ）の合成
【化２６８】
2019533639.tif 000416
【０３２５】
ＮａＨ（１．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（３．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨおよびＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２．８ｇ（９０％）の中間体４１Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１２Ｏの計算値：１６０．１；実測値１６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．３分（方法４）。
ステップ４１Ｂ：２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（中間体４１Ｂ）の合成
【化２６９】
2019533639.tif 000417
【０３２６】
中間体４１Ａ（６００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中溶液中に、０℃でＨ２ＳＯ４中ＫＮＯ３（２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＥＡで抽出し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６８０ｍｇ（８８％）の中間体４１Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３の計算値：２０５．１；実測値２０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．２分（方法４）。
ステップ４１Ｃ：２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４１−１）の合成
【化２７０】
2019533639.tif 000418
【０３２７】
中間体４１Ｂ（６８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２８０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でフラッシュし、パージし、次いでＨ２の雰囲気下室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製した。得られた物質をＥＡに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。得られた物質を再度クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて、４００ｍｇ（７５％）の中間体４１−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１５Ｎの計算値：１６１．１  実測値１６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．６１分（方法４）。
（実施例４２）
３−エチル−２−メトキシアニリン（中間体４２−１）
【化２７１】
2019533639.tif 000419
ステップ４２Ａ：２−メトキシ−１−ニトロ−３−ビニルベンゼン（中間体４２Ａ）の合成
【化２７２】
2019533639.tif 000420
【０３２８】
５０ｍＬのフラスコに、１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．２６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）を加えた。混合物を１分間Ｎ２をバブリングすることにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを１分間Ｎ２をバブリングすることにより再度パージした。反応混合物をＮ２下１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＫＦ（水溶液）でクエンチし、次いでＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、５００ｍｇ（６５％）の中間体４２Ａを得、これを更には分析評価せずに使用した。
ステップ４２Ｂ：３−エチル−２−メトキシアニリン（中間体４２−１）の合成
【化２７３】
2019533639.tif 000421
【０３２９】
中間体４２Ａ（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）を加えた。フラスコを真空下１分間置き、次いでＨ２風船を装着し、反応物を室温で終夜撹拌した。
反応物を濾過し、濃縮して、４２０ｍｇ（９９％）の中間体４２−１を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１３ＮＯの計算値：１５１．１  実測値１５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９分（方法４）。
（実施例４３）
３，４−ジクロロ−２−メトキシアニリン（中間体４３−１）
【化２７４】
2019533639.tif 000422
ステップ４３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバメート（中間体４３Ａ）の合成
【化２７５】
2019533639.tif 000423
【０３３０】
６−アミノ−２，３−ジクロロフェノール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３７０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１１６ｍｇ（７４％）の中間体４３Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３の計算値：２７７．０  実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．３３分（方法４）。
ステップ４３Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）カルバメート（中間体４３Ｂ）の合成
【化２７６】
2019533639.tif 000424
【０３３１】
中間体４３Ａ（１７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＩ（５８μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を５分後に加えた。反応混合物をＮ２の雰囲気下室温で１６時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９５ｍｇ（５２％）の中間体４３Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３の計算値：２９１．０、実測値２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．８１分（方法４）。
ステップ４３Ｃ：３，４−ジクロロ−２−メトキシアニリン（中間体４３−１）の合成
【化２７７】
2019533639.tif 000425
【０３３２】
中間体４３Ｂ（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、数回濃縮して残ったＴＦＡを除去して、５１ｍｇ（６２％）の中間体４３−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ７Ｈ７Ｃｌ２ＮＯの計算値：１９１．０、実測値１９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．１８分（方法４）。
（実施例４４）
４，５−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（中間体４３−１）
【化２７８】
2019533639.tif 000426
ステップ４４Ａ：５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（中間体４４Ａ）の合成
【化２７９】
2019533639.tif 000427
【０３３３】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（ＴＨＦ中５０％、４．４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物をＮ２で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間更に脱気し、次いで１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．４９ｇ（７４％）の中間体４４Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ８Ｈ８Ｆ３ＮＯの計算値：１９１．１  実測値１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．２２分（方法４）。
ステップ４４Ｂ：４−ブロモ−５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（中間体４４Ｂ）の合成
【化２８０】
2019533639.tif 000428
【０３３４】
中間体４４Ａ（１．１１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｂｒ２（３３０μＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残った固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。次いで洗浄した固体をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄して、１．３１ｇ（８３．８％）の中間体４４Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ８Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯの計算値：２６９．０  実測値２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．１８分（方法４）。
ステップ４４Ｃ：４，５−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（中間体４４−１）の合成
【化２８１】
2019533639.tif 000429
【０３３５】
中間体４４Ｂ（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（ＴＨＦ中５０％、２．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を、２０分間Ｎ２をバブリングして脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間更に脱気した。反応混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６０２ｍｇ（６０％）の中間体４４−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２０５．１  実測値２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．１６分（方法４）。
（実施例４５）
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４５−１）
【化２８２】
2019533639.tif 000430
ステップ４５Ａ：５−フルオロ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（中間体４５Ａ）の合成
【化２８３】
2019533639.tif 000431
【０３３６】
発煙ＨＮＯ３（３１．３ｍｍｏｌ）を、０℃で５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）に滴下添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。沈殿した固体を濾過して集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた粗製の残渣（２ｇ、３３％）を高真空下で乾燥し、更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ６ＦＮＯ３の計算値：１９５．０  実測値１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１５分（方法４）。
ステップ４５Ｂ：６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４５−１）の合成
【化２８４】
2019533639.tif 000432
【０３３７】
中間体４５Ａ（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＳＯ３Ｈ（０．８３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ／Ｃ（１０％、６５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を排気し、Ｈ２を充填した。混合物をＨ２の雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、得られた粗製の残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６１４ｍｇ（６１％）の中間体４５−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１０ＦＮの計算値：１５１．１  実測値１５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝７．８３分（方法５）。
（実施例４６）
４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４６−１）
【化２８５】
2019533639.tif 000433
ステップ４６Ａ：４，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４６Ａ）の合成
【化２８６】
2019533639.tif 000434
【０３３８】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（２．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（３．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を約２０ｍＬに濃縮した。ＤＣＭおよびＨ２Ｏを加えた。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨを約５に中和した。ＤＣＭを分離し、濃縮した。得られた粗製物をクロマトグラフィーにより精製して、５．５ｇ（５５％）の中間体４６Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ９Ｂｒ２Ｎの計算値：２８８．９  実測値２８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．０８分（方法４）。
ステップ４６Ｂ：４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４６Ｂ）の合成
【化２８７】
2019533639.tif 000435
【０３３９】
中間体４６Ａ（６．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（濃）（２４ｍＬ）中溶液に、塩化錫（６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空で除去し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨで中和した。有機層を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、３．７６ｇ（８１％）の中間体４６Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮの計算値：２１１．０  実測値２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．８１分（方法４）。
ステップ４６Ｃ：４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（中間体４６−１）の合成
【化２８８】
2019533639.tif 000436
【０３４０】
密封管に、Ｃｕ２Ｏ（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（２．６２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、中間体４６Ｂ（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、プロリン（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、次いで濃縮した。得られた粗製の残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１０３ｍｇ（１３％）の中間体４６−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮの計算値：１６７．１  実測値１６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．４２分（方法４）。
（実施例４７）
２−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体４７−１）
【化２８９】
2019533639.tif 000437
ステップ４７Ａ：１−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体４７Ａ）の合成
【化２９０】
2019533639.tif 000438
【０３４１】
Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に、０℃でＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）中のＫＮＯ３（０．５３ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、５００ｍｇ（２２％）の中間体４７Ａを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ３ＮＯ３の計算値：２９８．９  実測値３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．０１分（方法４）。
ステップ４７Ｂ：１−メトキシ−４−メチル−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体４７Ｂ）の合成
【化２９１】
2019533639.tif 000439
【０３４２】
中間体４７Ａ（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（４２０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間更に脱気した。混合物をＮ２下８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、得られた粗製物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２５０ｍｇ（６３％）の中間体４７Ｂを得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ８Ｆ３ＮＯ３の計算値：２３５．１  実測値２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．８１分（方法４）。
ステップ４７Ｃ：２−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体４７−１）の合成
【化２９２】
2019533639.tif 000440
【０３４３】
Ｆｅ（５９６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０９２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液に、中間体４７Ｂ（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体を集め、ＥＡで希釈し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して、１４８ｍｇ（６８％）の中間体４７−１を得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２０５．１  実測値２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．０６分（方法４）。
（実施例４８）
生物学的アッセイ
ＣＸＣＲ３  ｃＡＭＰアッセイ
【０３４４】
ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ＣＨＯＫ１  ＣＸＣＲ３  Ｇｉ細胞系を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘから購入した。細胞を、９６−ウェル白色アッセイプレートに、５０，０００細胞／ウェル／９４μｌアッセイ緩衝液（Ｈａｎｋ緩衝食塩水溶液、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で播種し、懸濁液中で直ちにアッセイした。０〜１０μＭにおける１２点用量応答曲線の化合物（１００％のＤＭＳＯ中の１μｌの１００×ストック）と同時に、フォルスコリンを２０μＭ（５μｌの４００μＭストック）まで添加し、細胞を３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ検量線をアッセイ対照として用いて実験を行う。最大有効性を決定するために、ＣＸＣＬ１１用量応答を含めた。ｃＡＭＰの直接検出を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットを使用して製造業者の使用説明書に準拠して実行し、発光をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーを使用して読み取った。
ＣＸＣＲ３活性
【０３４５】
代表的なＣＸＣＲ３アゴニストに関する活性データを表３６に示す。ＣＸＣＲ３  ｃＡＭＰアゴニストアッセイ化合物ＥＣ５０を以下の通りに表示する：＋は、０．０５０μＭ未満の活性を表し、＋＋は０．０５０〜０．２５μＭの間の活性を表し、＋＋＋は０．２５〜０．５μＭの間の活性を表し、＋＋＋＋は０．５μＭより大きい活性を表す。
【表３６−１】
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【表３６−２】
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【表３６−３】
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【表３６−４】
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【表３６−５】
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【表３６−６】
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【表３６−７】
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【表３６−８】
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【表３６−９】
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【表３６−１０】
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【表３６−１１】
2019533639.tif 000451
（実施例４９）
ＤＭＰＫアッセイ
製剤化および投薬
【０３４６】
化合物を、Ｈ２Ｏ中の５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０中で配合し、超音波処理し、ボルテックスし、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で撹拌プレート上に終夜置いた。Ｂａｌｂ／Ｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはＣ５７ｂｌ／６（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）マウス（８〜９週齢）を、投薬前に３日間コロニーに順応させた。水および食物を不断給餌した（ab  libitum）。化合物を、強制経口投与した。６匹の動物の群は、１回の最終放血を伴い１日当たり３〜４回の採血を受けた。時点は３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間であった。遠心分離を介して血漿を収集し、薬物濃度に関して分析した。
分析のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる研究試料および標準試料の調製
【０３４７】
５０μＬの血漿を、９６ディープウェルポリプロピレンプレート（２ｍＬ）に一定分量取り、それに５μＬのＤＭＳＯを添加した。標準試料として、ＤＭＳＯ中の１０×標準濃度における５μｌの試験化合物を、９６ディープウェルポリプロピレンプレート中の５０μＬのブランクマトリックスに添加した。例えば、３００ｎＭ標準試料に関して、１０×ＤＭＳＯ濃度は３μＭであった。希釈を必要とする研究試料を、適切なブランクマトリックスで希釈する。例えば、１０×希釈に関して、５μＬの研究試料を４５μＬのブランクマトリックスに添加する。タンパク質を、１５０μＬのアセトニトリルの添加を用いて、研究試料および標準試料から沈殿させた。清浄なプレートマップを９６−ウェルプレート上面の上にしっかりと配置した後、ベンチトップ型振盪機を１分間使用して、タンパク質の完全な沈殿を確実にした。沈殿したタンパク質を、３，０００ｒｐｍで１０分間２０℃において遠心分離によりペレット化し、次に透明な上澄み液を清浄な９６−ウェルプレートに移し、移された可能性があるすべての固体物質をペレット化するために同一の条件下で再度回転させた。
ＭＲＭ検出を伴うＬＣＭＳを用いた研究試料および標準試料の分析
【０３４８】
バイナリポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣおよび高速洗浄オートサンプラーを備えたＬｅａｐ  ＣＴＣを使用して、試料を質量分析計に導入した。逆相クロマトグラフィー法は以下の表３７に示されている通りであった。
【表３７】
2019533639.tif 000452
【０３４９】
使用したカラムは、セキュリティーガードを備えたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ３０×２ｍｍ  ５μｍであった。質量検出を、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４０００  ＱｔｒａｐによりＭＲＭモードにおいて実施し、ポジティブエレクトロスプレーにより５００℃のソース温度でイオン化を達成した。イオン転移、脱分極電位および衝突エネルギーは、特定の分析物に依存した。
【０３５０】
調製した試料を、通例、検量線を一括化して扱い逆時系列順で分析した。典型的には、少なくとも６標準試料が、＋／−２０％の百分率正確度が認められたＬＬＯＱにおける以外は全ての標準試料に対して＋／−１５％の百分率正確度を伴い、数量化のために使用された。濃度時間プロファイルを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ６．４を使用して、投薬の適応可能なモードに１コンパートメントモデルを使用して適合させた。
【０３５１】
これらのアッセイの結果を以下の表３８、３９および４０に示す。
【表３８】
2019533639.tif 000453
【表３９】
2019533639.tif 000454
【表４０】
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【０３５２】
本明細書で参照され、かつ／または出願データシートに列記される、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、２０１６年９月２日に出願された米国仮特許出願第６２／３８３，２０２号および２０１７年３月２９日に出願された同６２／４７８，４９６号を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、改変され、必要ならば、様々な特許、出願および刊行物の概念を採用して、また更なる実施形態を提供することができる。
【０３５３】
本発明の特定の実施形態を例証および説明してきたが、上述の様々な実施形態は、組み合わせて更なる実施形態を提供することができること、ならびに本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくそこに様々な変更を行うことができることが容易に理解される。上記の詳細な説明を考慮して、これらのおよび他の変更を、実施形態に対して行うことができる。
【０３５４】
一般に、以下の特許請求の範囲の中で、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる全範囲の同等物と共に、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示により限定されない。
【国際調査報告】
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