(57)【要約】  本発明は、一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載される通りである］を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物及び該化合物を使用する方法を提供する。2019532984.tif 000117【選択図】なし
2019532984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019532984.tif 000113
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルコキシ及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される１，２若しくは３個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ若しくはフェニルＣ１〜６アルキルにより置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ３が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はＣ１〜６アルキル若しくはフェニルＣ１〜６アルキルにより置換されている、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、水素又はメチルであり；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メトキシピロリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルプロポキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルメトキシから独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ３が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは、非置換であるか又はメチル若しくはベンジルにより置換されている、
請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、オキソピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルＣ１〜６アルコキシから独立して選択される２個の置換基により置換されているピリジニルである、請求項１、２又は４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フルオロ（メトキシ）ピリジニル、ジフルオロピリジニル、フルオロ（ジメチルアミノ）ピリジニル、フルオロ（ピロリジニル）ピリジニル、フルオロ（メチルスルホニルピペラジニル）ピリジニル、フルオロ（メトキシピロリジニル）ピリジニル、フルオロ（オキソピペラジニル）ピリジニル、フルオロ（シクロプロピルメトキシ）ピリジニル、フルオロ（テトラヒドロフラニルメトキシ）ピリジニル、フルオロ（テトラヒドロフラニルメトキシ）ピリジニル又はメトキシ（メトキシピロリジニル）ピリジニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルである、請求項１、２、４又は６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルイミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキサゾール；
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン；
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール；
５−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール；
４−［６−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
１−［３−［［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−メチル−チアゾール；及び
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１１】
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−［６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；及び
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式（Ａ）
【化２】
2019532984.tif 000114
の化合物と式（Ｂ）
【化３】
2019532984.tif 000115
の化合物とを塩基の存在下で環化させる工程；
（ｂ）式（Ｃ）
【化４】
2019532984.tif 000116
の化合物と求核試薬とをルイス酸の存在下でカップリングさせる工程
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１〜９のいずれか一項に定義され、求核試薬はグリニャール試薬又はジアルキル亜鉛試薬である、前記方法。
【請求項１３】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＨＢｓＡｇ産生若しくは分泌の阻害のための、又はＨＢＶ  ＤＮＡ産生の阻害のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１２の方法に基づいて製造される場合の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＢＶ感染症を処置するのに有用な、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、詳細にはＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤及びＨＢＶ  ＤＮＡ産生阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、医薬活性を有する新規なテトラヒドロピリドピリミジン、その製造、それを含有する医薬組成物及び医薬としてのその可能性がある使用に関する。
本発明は、式Ｉ
【０００３】
【化１】
2019532984.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は以下に記載の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【背景技術】
【０００５】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープに覆われ、部分的に二本鎖のＤＮＡウイルスである。小型の３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは４つの重複する読み枠（ＯＲＦ）からなり、これらはコア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ及びＸタンパク質をコードする。Ｐｏｌ  ＯＲＦが最も長く、エンベロープＯＲＦはその中に位置し、一方、Ｘ及びコアＯＲＦはＰｏｌ  ＯＲＦと重複する。ＨＢＶの生活環は、２つの主要な事象を有する：１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣ  ＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の形成、及び２）ＲＣ  ＤＮＡを産生するためのプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写。宿主細胞への感染前に、ＨＢＶゲノムはビリオン内にＲＣ  ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面にある負の電荷を持つプロテオグリカンに非特異的に結合することにより（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ａ．、Ｐ．Ｇｒｉｐｏｎ  ＆  Ｓ．Ｕｒｂａｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４６号、（２００７年）、１７５９〜６８頁）、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の肝細胞ナトリウム−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体に対する特異的結合を介して（Ｙａｎ，Ｈ．ら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、８７号、（２０１３年）、７９７７〜９１頁）、宿主細胞に侵入することができることが確認された。ビリオンが細胞に侵入すると、ウイルスコア及び被包性ＲＣ  ＤＮＡは、宿主因子により、核局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核移行受容体を通して核内に移行される。核内で、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣ  ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡに変換する。ｃｃｃＤＮＡは全ウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用し、したがって、感染した個体内でＨＢＶ持続性の役割を担う。ｃｃｃＤＮＡから産生された転写物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）及びサブゲノムＲＮＡの２種の範疇に分類される。サブゲノム転写物は、３つのエンベロープ（Ｌ、Ｍ及びＳ）及びＸタンパク質をコードし、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌタンパク質をコードする（Ｑｕａｓｄｏｒｆｆ，Ｍ．＆  Ｕ．Ｐｒｏｔｚｅｒ．Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ、１７号、（２０１０年）、５２７〜３６頁）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶ  ＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウイルス複製及び抗原産生の阻害をもたらす（Ｍａｏ，Ｒ．ら、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ、９号、（２０１３年）、ｅ１００３４９４；Ｍａｏ，Ｒ．ら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、８５号、（２０１１年）、１０４８〜５７頁）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶ共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）ミニ染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることにより、ＨＢＶ複製及びウイルスＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Ｂｅｌｌｏｎｉ，Ｌ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２２号、（２０１２年）、５２９〜３７頁；Ｍａｏ，Ｒ．ら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、８５号、（２０１１年）、１０４８〜５７頁）。全ＨＢＶウイルスｍＲＮＡは、キャッピング及びポリアデニル化され、次に翻訳のために細胞質へ運ばれる。細胞質では、新しいビリオン（ｖｉｒｏｎ）の集合が始まり、新生ｐｇＲＮＡはウイルスＰｏｌで包まれ、ｐｇＲＮＡの、一本鎖ＤＮＡ中間体を介したＲＣ  ＤＮＡへの逆転写が開始できる。ＲＣ  ＤＮＡを含有する成熟ヌクレオカプシドは、細胞内脂質並びにウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質でエンベロープに包まれ、次に、感染性ＨＢＶ粒子が細胞内膜で出芽により放出される（Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ、Ｓｅｍｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ、（２００５年）、２５号  Ｓｕｐｐｌ  １、９〜１９頁）。興味深いことに、感染性ビリオンを数で大きく圧倒する非感染性粒子もまた産生される。これらの空の、エンベロープに覆われた粒子（Ｌ、Ｍ及びＳ）はサブウイルス粒子と表される。重要なことに、サブウイルス粒子は感染性粒子と同一のエンベロープタンパク質を共有するため、それらは宿主免疫系に対するおとりとして作用し、ＨＢＶワクチンのために使用されることが推測された。Ｓ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一ＯＲＦから発現する。３種の全てのタンパク質は、そのＣ末端において、２２６ａａ配列、Ｓ−ドメインを共有する。Ｍ及びＬは、付加的なプレ−Ｓドメイン、プレ−Ｓ２、並びにプレ−Ｓ２及びＰｒｅ−Ｓ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのはＳ−ドメインである（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ．＆Ｒ．Ｐｒａｎｇｅ．Ｖｉｒｏｌ  Ｊ、（２００７年）、４号、４５頁）。
【０００６】
ウイルス感染の制御は、感染後の数分から数時間内に応答して、ウイルスの初期成長に影響を与え且つ慢性及び持続性の感染症の発達を制限することができる宿主自然免疫系の厳しい監視を必要とする。ＩＦＮ及びヌクレオシ（チ）ド類似体に基づく利用可能な現在の処置にもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、肝硬変及び肝細胞癌のより高いリスクを持つ推定３億５０００万人の慢性保因者が懸念される、依然として世界的に主要な健康問題のままである。ＨＢＶ感染に応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による抗ウイルスサイトカインの分泌は、感染した肝臓のウイルス排除における中心的役割を果たす。しかしながら、慢性感染症患者は、ウイルスにより取り入れられた、宿主細胞の認識システム及びそれに続く抗ウイルス応答に対抗する様々な逃避戦略により、弱い免疫応答を示すだけである。
【０００７】
多くの観察により、数種のＨＢＶウイルスタンパク質は、ウイルス認識シグナル伝達系及びそれに続くインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性を妨害することにより、初期の宿主細胞応答に対抗し得ることが示された。これらの中で、ＨＢＶ空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌が、慢性感染症患者（ＣＨＢ）に観察される免疫寛容状態の維持に関与し得る。ＨＢｓＡｇ及び他のウイルス抗原への持続的曝露は、ＨＢＶ−特異性Ｔ細胞欠失又は進行性機能不全をもたらし得る（Ｋｏｎｄｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３年）、１５０号、４６５９〜４６７１頁；Ｋｏｎｄｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、７４号、４２５〜４３３頁；Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０１０年）、１３８号、６８２〜９３頁；）。その上、ＨＢｓＡｇは、直接相互作用により、単球、樹状細胞（ＤＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞の機能を抑制することが報告された（Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００９年ｂ）、１２６号、２８０〜９頁；Ｗｏｌｔｍａｎら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、（２０１１年）、６号、ｅ１５３２４頁；Ｓｈｉら、Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ．（２０１２年）、１９号、ｅ２６〜３３頁；Ｋｏｎｄｏら、ＩＳＲＮ  Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０１３年）、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ９３５２９５）。
【０００８】
ＨＢｓＡｇ定量化は、慢性Ｂ型肝炎における予後及び処置的応答に対する有意なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ減少及び抗体陽転の達成は、慢性感染症患者に観察されることは稀であるが、依然として治療の最終目標である。ヌクレオシ（チ）ド類似体などの現在の治療は、ＨＢＶ  ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低減することを対象とはしない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、たとえ長い治療を伴っても、自然に見られるＨＢｓＡｇ排除率（−１％〜２％の間）に匹敵する排除率を実証した（Ｊａｎｓｓｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ、（２００５年）、３６５号、１２３〜９頁；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、（２００４年）、３５１号、１２０６〜１７頁；Ｂｕｓｔｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、（２００７年）、４６号、３８８〜９４頁）。
【０００９】
ＨＢｓＡｇ阻害剤に関する少数の特許出願が、新規なジヒドロキノリジノン（ＷＯ２０１５／１１３９９０、ＷＯ２０１５／１７３１６４）、新規なピリダゾン及びトリアジノン（ＷＯ２０１６／０２３８７７）、新規な６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン誘導体（ＷＯ／２０１６／０７１２１５）、新規なテトラヒドロピリドピリミジン及びテトラヒドロピリドピリジン（ＷＯ２０１６／１０７８３２）及び新規な２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３カルボン酸誘導体（ＷＯ２０１６／１２８３３５）を含み、公表されており、本分野で進行中の初期の探索的試みがなされたことを示す。しかしながら、認可された市販製品はない。したがって、ＨＢＶ処置のためのＨＢｓＡｇを標的とするアンメット・メディカル・ニーズがある（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆  Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、（２００５年）、７９号、９３６９〜８０頁；Ｋｕｍａｒら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、（２０１１年）、８５号、９８７〜９５頁；Ｗｏｌｔｍａｎら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、（２０１１年）、６号、ｅ１５３２４頁；Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００９年ｂ）、１２６号、２８０〜９頁）。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、新規な式Ｉの化合物、その製造、本発明に基づく化合物をベースとする医薬及びその製造、同様にＨＢＶ阻害剤としての且つＨＢＶ感染症の処置又は予防のための式Ｉの化合物の使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化２】
2019532984.tif 000004
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、非置換であるか又はＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルコキシ及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される１，２若しくは３個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ若しくはフェニルＣ１〜６アルキルにより置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書では、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜６個、詳細には１〜４個の炭素原子を含有する飽和、直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。より詳細には「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル及びエチルである。
【００１５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせで、３〜７個の炭素原子、詳細には３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表す。特定の「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より詳細には「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。
【００１６】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−基を示し、ここで「Ｃ１〜６アルキル」は上に定義された通りであり；例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどである。特定の「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。より詳細には「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「ハロＣ１〜６アルコキシ」は、Ｃ１〜６アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同一の又は異なるハロゲン原子、詳細にはフッ素原子により置き換えられたＣ１〜６アルコキシ基を指す。ハロＣ１〜６アルコキシの例として、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えばフルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが含まれる。特定の「ハロＣ１〜６アルコキシ」基は、３−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。より詳細には「ハロＣ１〜６アルコキシ」基は、２，２−ジフルオロエトキシである。
【００１８】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を指し、式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロＣ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロＣ３〜７シクロアルキルを形成し得る。
【００１９】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル基を指し、式中、Ｃ１〜６アルキル基は上に定義される。Ｃ１〜６アルキルスルホニルの例として、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれる。
【００２０】
用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
用語「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有し、且つそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性のような異なる物理的特性を有する。
【００２１】
本発明に基づく化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的な効果及び特性を保持し且つ好適な無毒の有機若しくは無機の酸又は有機若しくは無機の塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を表す。酸付加塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から生じるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から生じるものが含まれる。塩基付加塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウムから生じるもの、及び例えばテトラメチル水酸化アンモニウムなどの第４級水酸化アンモニウムが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を得るための、医薬化学者に周知の技術である。それは例えば、Ｂａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００年、４号、４２７〜４３５頁に記載されている。特定のものは式Ｉの化合物のナトリウム塩である。１つ又はいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学活性の単一異性体としてのいずれかで存在することができる。ラセミ体は、公知の方法に基づいてエナンチオマーに分離され得る。詳細には、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はショウノウスルホン酸などの光学活性の酸との反応により、ラセミ体混合物から形成される。
【００２２】
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：
【００２３】
【化３】
2019532984.tif 000005
【００２４】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルコキシ及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される１，２若しくは３個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ若しくはフェニルＣ１〜６アルキルにより置換されている］
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーを提供する。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉ）
Ｒ１が、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ３が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はＣ１〜６アルキル若しくはフェニルＣ１〜６アルキルにより置換されている、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉｉ）
Ｒ１が、水素又はメチルであり；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メトキシピロリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルプロポキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルメトキシから独立して選択される１，２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ３が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは、非置換であるか又はメチル若しくはベンジルにより置換されている、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、全ての残りの置換基が本明細書で前に述べた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００２８】
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）Ｒ１がメチルであり、全ての残りの置換基が本明細書で前に述べた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００２９】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、オキソピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルＣ１〜６アルコキシから独立して選択される２個の置換基により置換されているピリジニルであり；全ての残りの置換基が本明細書で前に述べた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００３０】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ２が、フルオロ（メトキシ）ピリジニル、ジフルオロピリジニル、フルオロ（ジメチルアミノ）ピリジニル、フルオロ（ピロリジニル）ピリジニル、フルオロ（メチルスルホニルピペラジニル）ピリジニル、フルオロ（メトキシピロリジニル）ピリジニル、フルオロ（オキソピペラジニル）ピリジニル、フルオロ（シクロプロピルメトキシ）ピリジニル、フルオロ（テトラヒドロフラニルメトキシ）ピリジニル、フルオロ（テトラヒドロフラニルメトキシ）ピリジニル又はメトキシ（メトキシピロリジニル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙ））ピリジニルであり；全ての残りの置換基が本明細書で前に述べた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００３１】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ３がＣ１〜６アルキルイミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり；全ての残りの置換基が本明細書で前に述べた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、（ｉｘ）Ｒ３がメチルイミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり；全ての残りの置換基が本明細書で前に述べた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００３３】
本発明に基づく特定の式Ｉの化合物は、
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキサゾール；
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン；
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール；
５−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール；
４−［６−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
１−［３−［［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−メチル−チアゾール；及び
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００３４】
より詳細には、本発明は、以下の式Ｉ：
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−［６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；
４−［６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール；及び
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００３５】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製され得る。これらの化合物を合成するための好適な方法、同様にその出発物質を以下の図式及び実施例において提供する。全ての置換基、詳細には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、特記されない限り上に定義された通りである。更に、特に明示的に記されない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学における熟練者に周知の意味を有する。
化合物Ｉａに関する全般的合成経路（図式１）
【００３６】
【化４】
2019532984.tif 000006
【００３７】
式Ｉａの化合物は、図式１に基づいて調製され得る。
化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと共に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ又はＢＩＮＡＰなどの配位子、及びＣｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基の存在下、１、４−ジオキサン又はトルエンなどの好適な溶媒中で加熱して、化合物ＩＶを得る。化合物ＩＶを酸性条件下で脱保護することにより、化合物Ｖを得る。化合物ＶとＤＭＦＤＭＡとを、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの好適な溶媒の非存在下又は存在下で反応させることにより、中間体ＶＩを生成する。中間体ＶＩと化合物ＶＩＩとを、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ又はＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で環化させることにより、化合物Ｉａを得ることができる。
化合物Ｉｃに関する全般的合成経路（図式２）
【００３８】
【化５】
2019532984.tif 000007
【００３９】
式Ｉｃの化合物は、図式２に基づいて調製され得る。
化合物ＩａをＭｅＯＨの存在下で酸化することにより、中間体Ｉｂを生成し、好適な酸化剤はＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４から選択される。中間体Ｉｂとグリニャール試薬又はジアルキル亜鉛試薬などの求核試薬とを、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸の存在下で反応させることにより、化合物Ｉｃが生成され得る。
【００４０】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ａ）
【００４１】
【化６】
2019532984.tif 000008
【００４２】
の化合物と式（Ｂ）
【００４３】
【化７】
2019532984.tif 000009
【００４４】
の化合物とを塩基の存在下で環化させる工程；
（ｂ）式（Ｃ）
【００４５】
【化８】
2019532984.tif 000010
【００４６】
の化合物と求核性試薬とをルイス酸の存在下でカップリングさせる工程
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記のように定義される］
の１つを含む方法に関する。
【００４７】
工程（ａ）では、塩基は、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ又はＥｔ３Ｎであり得る。
工程（ｂ）では、求核性試薬は、例えばグリニャール試薬又はジアルキル亜鉛試薬であり得；ルイス酸は、例えばＢＦ３．Ｅｔ２Ｏであり得る。
【００４８】
上記方法に基づいて製造される場合の式Ｉの化合物も本発明の目的である。
本発明の化合物はまた、良好な安全性及びＰＫプロファイルも示す。
医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療上活性な物質としての使用のための式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
別の実施形態は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、同様にそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で適切なｐＨにおいて、且つ所望の純度において、生理学的に許容される担体、すなわち、利用される投薬量及び濃度において受容者に対して無毒である担体と混合することにより、ガレニカル（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投与形態に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８のどこかの範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、酢酸塩緩衝剤中で、ｐＨ５において製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存され得る。
【００５０】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で、製剤化され、用量に分けられ、且つ投与される。本文脈において配慮する要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の病態、障害の原因、薬剤送達の部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療専門家に公知の他の要素を含む。投与される化合物の「有効量」は、そのような配慮により管理され、且つＨＢｓＡｇを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、又は全体的に哺乳類に対して有毒な量未満であり得る。
【００５１】
一例では、非経口的に投与される１用量当たりの本発明の化合物の薬学的有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、あるいは１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００５２】
本発明の化合物は、経口、外用（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、腟内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに、局部的処置に所望ならば病巣内投与を含む任意の好適な手段により投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
【００５３】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどの任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性薬剤のような医薬調製における従来の成分を含有し得る。
【００５４】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知である。製剤はまた、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び薬物（すなわち、本発明の化合物若しくはその医薬組成物）の上質な外観を提供するか又は医薬製品（すなわち医薬）の製造における助けとなる他の公知の添加剤も含み得る。
【００５５】
好適な経口剤形の一例は、約０〜２０００ｍｇの無水ラクトース、約０〜２０００ｍｇのナトリウムクロスカルメロース、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末原料を最初に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、細粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を、例えばリン酸緩衝剤のような好適な緩衝溶液に溶解し、所望ならば例えば塩化ナトリウムなどの塩のような等張化剤を添加することにより調製され得る。その溶液を、例えば０．２マイクロメートルのフィルターを使用して濾過して、不純物及び混入物を除去し得る。
【００５６】
したがって、一実施形態は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施形態には、式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩と共に、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。
【００５７】
以下の実施例Ａ及びＢは、本発明の典型的な組成物を説明するが、単にそれらの代表的なものとして役だつのみである。
実施例Ａ
式Ｉの化合物を、それ自体既知の手法で、以下の組成の錠剤を製造するための有効成分として使用することができる：
１錠剤当たり
有効成分                                ２００ｍｇ
微結晶性セルロース                      １５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ２５ｍｇ
タルク                                  ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
式Ｉの化合物を、それ自体既知の手法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための有効成分として使用することができる：
１カプセル剤当たり
有効成分                                １００．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ２０．０ｍｇ
ラクトース                              ９５．０ｍｇ
タルク                                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
処置の指示及び方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌を阻害し、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。
【００５８】
本発明は、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ  ＤＮＡ産生の阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための式Ｉの化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用も本発明の目的である。
【００６０】
本発明は、詳細には、ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。
【実施例】
【００６１】
本発明は、以下の実施例の参照により更に十分に理解されるであろう。しかしながら、以下の実施例は、本発明の範囲に制限を加えるものと解釈されるべきではない。
本明細書に使用される略語は以下の通りである：
μＬ：                    マイクロリットル
μｍ：                    マイクロメートル
μＭ：                    １リットル当たりのマイクロモル
ＩＣ５０：                  半最大阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：              液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ：                      モル濃度
ＭＨｚ：                  メガヘルツ
ｍｉｎ：                  分
ｈｒ：                    時間
ｍＭ：                    １リットル当たりのミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：          質量分析（電子スプレーイオン化）
ｎＭ：                    １リットル当たりのナノモル
ＮＭＲ：                  核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：              実測値
ｒｔ：                    室温
Ｐｄ／Ｃ：                活性炭上のパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：        トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
ＴＦＡＡ：                トリフルオロ酢酸無水物
δ：                      化学シフト
ＢＩＮＡＰ：              （２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
Ｓｐｈｏｓ：              ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｘｐｈｏｓ：              ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２：  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’４’，６’−トリイソプロピル−１，１−’ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＤＭＦＤＭＡ：            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｔ−ＢｕＯＮａ：          ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＭＰ：                  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＭＴＢＥ：                メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
全般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の装置の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム及びＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール  ｉｉ）ＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉ−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルの種類及び孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒度：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒度：４７〜６０マイクロメートル  シリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【００６２】
中間体及び最終化合物を、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して、逆相カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６３】
キラル分離を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０ｕ（２００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）を使用して、移動相ＡにＣＯ２及びＢにエタノールを用いて、Ｔｈａｒ  ３５０分取ＳＦＣを実行した。
【００６４】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ−３１００質量検出器又はＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ−ＳＱ検出器を使用して得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（操作時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％のギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、特に明記されない限り、引用された質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【００６５】
マイクロ波補助反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ又はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒで実行した。
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを使用して得た。
【００６６】
旋光度を、ＡＵＴＯＰＯＬ（登録商標）Ｖ自動旋光計で測定した。
空気−感応性試薬を含む全ての反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。特に記載しない限り、試薬を更に精製することなく販売元から受け取ったそのままで使用した。
【００６７】
調製実施例
実施例１
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【００６８】
【化９】
2019532984.tif 000011
【００６９】
工程１：１−メチルイミダゾール−２−カルボアルデヒドオキシムの調製
【００７０】
【化１０】
2019532984.tif 000012
【００７１】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ塩酸塩（３．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。次に、得られた混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中でスラリー化し、沈殿物を吸引により収集し、１−メチルイミダゾール−２−カルボアルデヒドオキシム（７．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【００７２】
工程２：１−メチルイミダゾール−２−カルボニトリルの調製
【００７３】
【化１１】
2019532984.tif 000013
【００７４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール−２−カルボアルデヒドオキシム（７．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（５０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１−メチルイミダゾール−２−カルボニトリル（５．０ｇ、粗製）を褐色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【００７５】
工程３：１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩の調製
【００７６】
【化１２】
2019532984.tif 000014
【００７７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール−２−カルボニトリル（５．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で更に３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空中で濃縮した。固体残渣をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）から再結晶して、１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（５．０ｇ）を白色固体として得た。
【００７８】
工程４：８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの調製
【００７９】
【化１３】
2019532984.tif 000015
【００８０】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（８００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）の混合物を、１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．４ｇ、粗製）を褐色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【００８１】
工程５：１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの調製
【００８２】
【化１４】
2019532984.tif 000016
【００８３】
８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、９０℃で撹拌しながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．１ｇ、粗製）を赤色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【００８４】
工程６：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【００８５】
【化１５】
2019532984.tif 000017
【００８６】
１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（１２ｍＬ）の混合物を、１２０℃で撹拌しながら４時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（５４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で撹拌しながら１２時間加熱した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ）、淡黄色固体を得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 8.73 (s, 1 H), 7.59-7.57 (d, 2 H), 6.61-6.60 (d, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.26 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.17 (s, 2 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 358.
実施例２
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【００８７】
【化１６】
2019532984.tif 000018
【００８８】
工程１：６−ベンジル−１，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【００８９】
【化１７】
2019532984.tif 000019
【００９０】
ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中の１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ピペリドン塩酸塩（１００．０ｇ、０．３４ｍｏｌ、売主：Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＣＡＳ登録番号：１４５４−５３−１）、ＮａＯＭｅ（１８１．４ｇ、３．３６ｍｏｌ）及び尿素（１００．８ｇ、１．６８ｍｏｌ）の混合物を、窒素下において８０℃で撹拌しながら１６時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。収集した固体をＨ２Ｏ（１．０Ｌ）中で懸濁させ、次にＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ）で塩基性化し、濾過した。収集した固体を真空中で乾燥し、６−ベンジル−１，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（７３．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【００９１】
工程２：６−ベンジル−２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【００９２】
【化１８】
2019532984.tif 000020
【００９３】
６−ベンジル−１，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（７３．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（４２１．５４ｇ、２．７５ｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１１０℃で撹拌しながらで３時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１．０Ｌ）中で懸濁させ、次にＮａＯＨ冷水溶液（３．０Ｍ）でゆっくりとｐＨ＝９〜１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の６−ベンジル−２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５４．０ｇ）を黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【００９４】
工程３：６−ベンジル−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【００９５】
【化１９】
2019532984.tif 000021
【００９６】
ＥｔＯＨ（１．０Ｌ）及びＮＨ４ＯＨ（１４６ｍＬ）中の６−ベンジル−２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５８．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）及びＺｎ粉末（９４．７ｇ、０．９９ｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで加熱し、窒素下において１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、６−ベンジル−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８．９ｇ）を無色油状物として得た。
【００９７】
工程４：６−ベンジル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン及び６−ベンジル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【００９８】
【化２０】
2019532984.tif 000022
【００９９】
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで加熱し、窒素下において４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−ベンジル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を淡黄色固体として、且つ６−ベンジル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ）を黄色固体として得た。
【０１００】
工程５：２−（トリアゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１０１】
【化２１】
2019532984.tif 000023
【０１０２】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を、水素下（４５ｐｓｉ）において室温で２４時間撹拌した。次に、触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、２−（トリアゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２６ｇ）を黄色固体として得た。
【０１０３】
工程６：２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンの調製
【０１０４】
【化２２】
2019532984.tif 000024
【０１０５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロピリジン（１０．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の撹拌された溶液を０℃まで冷却し、該溶液に、ＮａＯＭｅ（６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、窒素下において２４時間撹拌し、次に室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジン（５．５ｇ）を無色液体として得た。
【０１０６】
工程７：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１０７】
【化２３】
2019532984.tif 000025
【０１０８】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２−（トリアゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジン（５４０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１４０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１０９】
工程８：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１１０】
【化２４】
2019532984.tif 000026
【０１１１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＲｕＣｌ３水和物（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次に得られた反応混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＩＯ４（２９４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃において滴下添加した。得られた混合物を室温まで加温し、８時間撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、粗製）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０１１２】
工程９：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１１３】
【化２５】
2019532984.tif 000027
【０１１４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−６０℃で１０分間撹拌し、次に、得られた反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のＣＨ３ＭｇＢｒ（０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を−２０℃まで加温し、１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.83 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.72 (q, 1 H), 4.52 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.50 (ddd, 1 H), 3.04 - 3.23 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 342.
実施例３
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１１５】
【化２６】
2019532984.tif 000028
【０１１６】
工程１：２−（トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１１７】
【化２７】
2019532984.tif 000029
【０１１８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、実施例２中の工程４の生成物の１つ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ．％）の混合物を、水素下（４５ｐｓｉ）において室温で２４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、２−（トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３６４ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１１９】
工程２：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１２０】
【化２８】
2019532984.tif 000030
【０１２１】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−（トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジン（７８４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２３ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１２２】
工程３：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１２３】
【化２９】
2019532984.tif 000031
【０１２４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｍＬ／４ｍＬ／２ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＲｕＣｌ３水和物（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。この混合物を１０分間−７０℃において撹拌し、続いてＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のＮａＩＯ４（６３４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃において滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、２０時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０１２５】
工程４：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１２６】
【化３０】
2019532984.tif 000032
【０１２７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。得られた混合物を−７０℃で撹拌し、次にこの反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のＣＨ３ＭｇＢｒ（０．３４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−２０℃まで加温し、１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.79 (s, 1 H), 8.11 (s, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.71 (q, 1 H), 4.51 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.04 - 3.22 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 342.
実施例４
２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキサゾール
【０１２８】
【化３１】
2019532984.tif 000033
【０１２９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０１３０】
【化３２】
2019532984.tif 000034
【０１３１】
１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（２００．０ｇ、１．００ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（５９８．０ｇ、５．０２ｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（６．０Ｌ）に溶解した。得られた溶液に、Ｏ−メチルイソ尿素スルフェート（３１９．４ｇ、１．８６ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９９．４ｇ、５．０６ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で加熱し、窒素下において６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１１７．０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１３２】
工程２：２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１３３】
【化３３】
2019532984.tif 000035
【０１３４】
１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５８．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２２０ｍＬ、４．０Ｍ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を１２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、塩基性樹脂で塩基性化し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３６．０ｇ）を得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１３５】
工程３：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１３６】
【化３４】
2019532984.tif 000036
【０１３７】
ＮＭＰ（４００ｍＬ）中の２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３６．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジン（４１．７ｇ、０．２９ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６１．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１４０℃で加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０．０ｇ）を黄色固体として得た。
【０１３８】
工程４：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２，５−ジメトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１３９】
【化３５】
2019532984.tif 000037
【０１４０】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８０ｍＬ／８０ｍＬ／４０ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＲｕＣｌ３水和物（１．５４ｇ、０．００６ｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３９ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を−７０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで加温し、４８時間撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２，５−ジメトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４．５ｇ）を得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１４１】
工程５：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−メトキシ−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１４２】
【化３６】
2019532984.tif 000038
【０１４３】
−７０℃まで冷却された、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２，５−ジメトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６７．１ｇ、０．４７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次にこの反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のＣＨ３ＭｇＢｒ（１５８ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）の溶液を−７０℃でゆっくりと添加した。−２０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−メトキシ−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５．１ｇ）を黄色固体として得た。
【０１４４】
工程６：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オールの調製
【０１４５】
【化３７】
2019532984.tif 000039
【０１４６】
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−メトキシ−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０．６ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮａＩ（１５．６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（１１．３ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を、４０℃で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ、１０：１、ｖ：ｖ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オール（９．２ｇ）を得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１４７】
工程７：２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１４８】
【化３８】
2019532984.tif 000040
【０１４９】
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オール（９．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１１５．８３ｇ）の混合物を、窒素下において９０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０Ｌ）の撹拌された混合物中に０℃でゆっくりと注入した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４．４ｇ）を黄色固体として得た。
【０１５０】
工程８：２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキサゾールの調製
【０１５１】
【化３９】
2019532984.tif 000041
【０１５２】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（３４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物が入れてあるフラスコを、脱気してＮ２を投入した。得られた混合物を１１０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキサゾール（１９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.80 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.69 (q, 1 H), 4.50 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 3.01 - 3.21 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 342.
実施例５
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０１５３】
【化４０】
2019532984.tif 000042
【０１５４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気してＮ２を投入した。得られた混合物を１２０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（２７ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.12 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.63 (q, 1 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.97 - 3.17 (m, 2 H), 1.55 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 358.
実施例６
２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０１５５】
【化４１】
2019532984.tif 000043
【０１５６】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（３６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１３１０５８４−１４−５）の混合物を、脱気してＮ２を投入した。１２０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（２８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.75 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.66 (q, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 2.99 - 3.20 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 358.
実施例７
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１５７】
【化４２】
2019532984.tif 000044
【０１５８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（３６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１３１０５８４−１４−５）の混合物を、脱気してＮ２を投入した。１１０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.73 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.57 (q, 1 H), 4.35 - 4.45 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.43 - 3.44 (m, 1 H), 2.84 - 3.04 (m, 2 H), 1.44 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 355.
実施例８
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１５９】
【化４３】
2019532984.tif 000045
【０１６０】
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スタンナン（３６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びプレ触媒Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１３１０５８４−１４−５）の混合物を、脱気してＮ２を投入した。１２０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.49 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 5.54 (br d, 1 H), 4.37 (br d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.36 - 3.48 (m, 1 H), 3.00 - 3.18 (m, 2 H), 1.50 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 355.
実施例９
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１６１】
【化４４】
2019532984.tif 000046
【０１６２】
工程１：６−ベンジル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１６３】
【化４５】
2019532984.tif 000047
【０１６４】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、実施例２中の工程３の生成物）、ピラゾール（７７１ｍｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、６−ベンジル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１６５】
工程２：２−ピラゾール−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１６６】
【化４６】
2019532984.tif 000048
【０１６７】
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の６−ベンジル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ．％）の混合物を、水素下（４５ｐｓｉ）において室温で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、２−ピラゾール−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１６８】
工程３：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１６９】
【化４７】
2019532984.tif 000049
【０１７０】
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の２−ピラゾール−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジン（８６５ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、実施例２中の工程６の生成物）及びＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、ｖ：ｖで溶離）により精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.59 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.00 - 6.05 (m, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.93 (t, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.17 (t, 2 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 327.
工程４：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１７１】
【化４８】
2019532984.tif 000050
【０１７２】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ＲｕＣｌ３水和物（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（１．１ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を−７０℃でゆっくりと添加した。次に、この混合物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。この反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０１７３】
工程５：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１７４】
【化４９】
2019532984.tif 000051
【０１７５】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の粗製の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４０６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のＣＨ３ＭｇＢｒ（３．０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。−２０℃まで加温し、１時間撹拌した後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピラゾール−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１７ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.66 - 8.70 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.64 (q, 1 H), 4.49 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.41 - 3.54 (m, 1 H), 2.97 - 3.16 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 341.
実施例１０
２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１７６】
【化５０】
2019532984.tif 000052
【０１７７】
工程１：１−ベンジル−４−ヨード−イミダゾールの調製
【０１７８】
【化５１】
2019532984.tif 000053
【０１７９】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ヨードイミダゾール（２．５ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（２．６ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−４−ヨード−イミダゾール（２．６８ｇ）を白色固体として得た。
【０１８０】
工程２：（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−トリブチル−スタンナンの調製
【０１８１】
【化５２】
2019532984.tif 000054
【０１８２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヨード−イミダゾール（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＥｔＭｇＢｒ（０．７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に該反応混合物に、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次に反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした後、得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−トリブチル−スタンナン（５８０ｍｇ）を粗生成物として得て、これは次の工程で直接使用した。
【０１８３】
工程３：２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１８４】
【化５３】
2019532984.tif 000055
【０１８５】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−トリブチル−スタンナン（４３６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２プレ触媒（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１３１０５８４−１４−５）の混合物を、脱気してＮ２を投入した。１１０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４１ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.39 (s, 1 H), 7.90 - 8.09 (m, 2 H), 7.30 - 7.50 (m, 5 H), 6.17 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.55 (q, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.38 (br d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 2.90 - 3.11 (m, 2 H) 1.40 (br s, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 431.
実施例１１
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン
【０１８６】
【化５４】
2019532984.tif 000056
【０１８７】
工程１：チアゾール−４−カルボキサミドの調製
【０１８８】
【化５５】
2019532984.tif 000057
【０１８９】
チアゾール−４−カルボン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。次に、得られた反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水酸化アンモニウム（１８．１ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製のチアゾール−４−カルボキサミド（１０．３ｇ）を黄色固体として得て、これは次の工程で使用した。
【０１９０】
工程２：チアゾール−４−カルボニトリルの調製
【０１９１】
【化５６】
2019532984.tif 000058
【０１９２】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のチアゾール−４−カルボキサミド（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２．１ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を０℃で連続してゆっくりと添加した。室温までゆっくりと加温し、１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、チアゾール−４−カルボニトリル（７．６ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１９３】
工程３：チアゾール−４−カルボキサミジン塩酸塩の調製
【０１９４】
【化５７】
2019532984.tif 000059
【０１９５】
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のチアゾール−４−カルボニトリル（７．６ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．７３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた混合物に、塩化アンモニウム（４．４６ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製のチアゾール−４−カルボキサミジン塩酸塩（１０．４ｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０１９６】
工程４：ベンジル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９７】
【化５８】
2019532984.tif 000060
【０１９８】
無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（５０．０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（５０．０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の溶液を−２５℃で添加した。−２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、続いてメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ、１８３ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却バスを取り除き、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に１０％のＨＣｌ水溶液（１Ｌ）中に注入した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＥＡ（２Ｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、ベンジル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１０５ｇ）を無色油状物として得た。
【０１９９】
工程５：Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【０２００】
【化５９】
2019532984.tif 000061
【０２０１】
ＴＨＦ（１Ｌ）中のベンジル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、９６０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を−７０℃において滴下添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次に、得られた混合物に、エチルクロロホルメート（５５．４ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を添加した。−７０℃で更に３時間撹拌した後、得られた反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、次にＥＡ（３Ｌ）で抽出した。有機層を水（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で順次洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１１０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０２０２】
工程６：Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【０２０３】
【化６０】
2019532984.tif 000062
【０２０４】
酢酸（１Ｌ）中のＯ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１１０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１１３ｇ、１７３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。７５℃で撹拌しながら３時間加熱した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥＡ（３Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（１Ｌ）で順次洗浄し、次に真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５３ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２０５】
工程７：ベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０２０６】
【化６１】
2019532984.tif 000063
【０２０７】
トリフルオロエタノール（１００ｍＬ）中の粗製のチアゾール−４−カルボキシミドアミド塩酸塩（７ｇ）の溶液に、Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８．８７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．６１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、ＥＡ（１００ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、ベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８．８ｇ）を黄色固体として得た。
【０２０８】
工程８：ベンジル４−クロロ−５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０２０９】
【化６２】
2019532984.tif 000064
【０２１０】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８．８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４．５６ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、粗製のベンジル４−クロロ−５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８．２ｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０２１１】
工程９：ベンジル５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０２１２】
【化６３】
2019532984.tif 000065
【０２１３】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）の混合物中のベンジル４−クロロ−５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３．０ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ、１０ｗｔ．％）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下において室温で２０時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗製の５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０２１４】
工程１０：４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾールの調製
【０２１５】
【化６４】
2019532984.tif 000066
【０２１６】
塩酸（１５ｍＬ）中のベンジル５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ）の懸濁液を、８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、クロロホルム及びイソプロパノールの混合物（ｖ：ｖ＝３：１、５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（１．２ｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０２１７】
工程１１：４−［６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの調製
【０２１８】
【化６５】
2019532984.tif 000067
【０２１９】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（３７３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５４２ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた反応混合物を濾過し、濾液をブラインで希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、４−［６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（５２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２２０】
工程１２：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミンの調製
【０２２１】
【化６６】
2019532984.tif 000068
【０２２２】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−［６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（１００ｍｇ、２２１μｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（５４ｍｇ、６６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．５ｍｇ、４４．１μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４．９５ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下において１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（１４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.64 - 5.59 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 8H), 1.45 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 371.
実施例１２、１３及び１４
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン及び４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン及び４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン
【０２２３】
【化６７】
2019532984.tif 000069
【０２２４】
【化６８】
2019532984.tif 000070
【０２２５】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（実施例１１中の工程１０の生成物、２００ｍｇ、８６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）及び２，４，６−トリフルオロピリジン（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、得られた混合物にモルホリン（２２５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で更に１８時間撹拌し、次に室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン（５７ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン（４０ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン（１９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２２６】
実施例１２
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41-5.31 ( m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :413.
実施例１３
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). (ESI+) [(M+H)+] :413.
実施例１４
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). (ESI+) [(M+H)+] :413.
実施例１５及び１６
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール及び５−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール
【０２２７】
【化６９】
2019532984.tif 000071
【０２２８】
工程１：トリブチル−（２−メチルチアゾール−４−イル）スタンナンの調製
【０２２９】
【化７０】
2019532984.tif 000072
【０２３０】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルチアゾール（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の０．５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を−７０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（５９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。−７０℃で更に１時間撹拌した後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製のトリブチル−（２−メチルチアゾール−４−イル）スタンナン（３８０ｍｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０２３１】
工程２：４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール及び５−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾールの調製
【０２３２】
【化７１】
2019532984.tif 000073
【０２３３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリブチル−（２−メチルチアゾール−４−イル）スタンナン（粗製の３７７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１３１０５８４−１４−５）の混合物を、１２０℃で加熱し、窒素下において１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール（５ｍｇ）を淡黄色固体として、５−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２３４】
実施例１５
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール、1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ ppm: 8.70 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.62 (q, 1 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.40 - 3.55 (m, 1 H), 2.97 - 3.16 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.54 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 372.
実施例１６
５−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−チアゾール、  1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ ppm: 8.62 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.59 (q, 1 H), 4.46 (br dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H), 2.90 - 3.13 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 372.
実施例１７、１８及び１９
４−［６−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０２３５】
【化７２】
2019532984.tif 000074
【０２３６】
【化７３】
2019532984.tif 000075
【０２３７】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（実施例１１中の工程１０の生成物、２００ｍｇ、８６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）及び２，４，６−トリフルオロピリジン（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。次にこの冷却した混合物に、ピロリジン（１２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で更に１８時間撹拌し、次に室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（６０ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（５０ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（１４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２３８】
実施例１７
４−［６−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 4H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :397.
実施例１８
４−［６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.65-5.54(m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 4H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.45 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :397.
実施例１９
４−［６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 5.96-5.91 (m, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 5H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :397.
実施例２０、２１及び２２
４−［６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０２３９】
【化７４】
2019532984.tif 000076
【０２４０】
【化７５】
2019532984.tif 000077
【０２４１】
【化７６】
2019532984.tif 000078
【０２４２】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（実施例１１中の工程１０の生成物、２００ｍｇ、８６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）及び２，４，６−トリフルオロピリジン（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。次にこの冷却した混合物に、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（２８３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で更に１８時間撹拌し、次に室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（６７ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（５９ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（１６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２４３】
実施例２０
４−［６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :490.
実施例２１
４−［６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.46 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :490.
実施例２２
４−［６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 6.04-5.97 (m, 1H), 5.68-5.58 (m,1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :490.
実施例２３、２４及び２５
４−［６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０２４４】
【化７７】
2019532984.tif 000079
【０２４５】
【化７８】
2019532984.tif 000080
【０２４６】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（実施例１１中の工程１０の生成物、２００ｍｇ、８６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）及び２，４，６−トリフルオロピリジン（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。次に得られた混合物に、３−メトキシピロリジン塩酸塩（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で更に１８時間撹拌した後、次に反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（６５ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（５４ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（１７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２４７】
実施例２３
４−［６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.26 (d, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.47 (dd, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :427.
実施例２４
４−［６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 3.27 (d, 3H), 3.10 - 2.88 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.45 (dd, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :427.
実施例２５
４−［６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.26 (d, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :427.
実施例２６
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２４８】
【化７９】
2019532984.tif 000081
【０２４９】
工程１：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの調製
【０２５０】
【化８０】
2019532984.tif 000082
【０２５１】
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１２０１２−９５−２）の混合物を、マイクロ波反応装置中で、１５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０２５２】
工程２：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０２５３】
【化８１】
2019532984.tif 000083
【０２５４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくりと添加し、この混合物を１時間撹拌した。次に、得られた溶液に、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）及び２，２−ジメトキシエタンアミン（１３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に１時間撹拌した後、得られた混合物を、濃塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化し、次に窒素下において７０℃で撹拌しながら１４時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２６．５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ ppm: 8.71 (br s, 1 H), 7.28 (br s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.54 - 5.74 (m, 1 H), 4.48 (br d, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.47 (br t, 1 H), 2.95 - 3.18 (m, 2 H), 1.54 (br d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 341.
実施例２７
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２５５】
【化８２】
2019532984.tif 000084
【０２５６】
１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例４中の工程７の生成物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中で、１２０℃で撹拌しながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ ppm: 8.69 (s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.61 (q, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 2.97 - 3.17 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 341.
実施例２８、２９及び３０
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン及び４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン及び４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン
【０２５７】
【化８３】
2019532984.tif 000085
【０２５８】
【化８４】
2019532984.tif 000086
【０２５９】
【化８５】
2019532984.tif 000087
【０２６０】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（実施例１１中の工程１０の生成物、２００ｍｇ、８６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）及び２，４，６−トリフルオロピリジン（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。次に、この冷却した混合物に、ピペラジン−２−オン（１７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で更に１８時間撹拌した後、次に得られた反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン（５５ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（４０ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン（１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２６１】
実施例２８
４−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.44-5.36(m,1H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :426.
実施例２９
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.69-5.61(m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :426.
実施例３０
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.15 - 6.07 (m, 1H), 5.97 - 5.90 (m, 1H), 5.67-5.57(m, 1H),4.53-4.40(m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :426.
実施例３１、３２及び３３
４−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０２６２】
【化８６】
2019532984.tif 000088
【０２６３】
【化８７】
2019532984.tif 000089
【０２６４】
【化８８】
2019532984.tif 000090
【０２６５】
工程１：４−［６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの調製
【０２６６】
【化８９】
2019532984.tif 000091
【０２６７】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾール（実施例１１中の工程１０の生成物、９００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ）及び２，４，６−トリフルオロピリジン（６７０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１８時間撹拌した後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、次にブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、４−［６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの混合物（０．９ｇ）を黄色固体として得た。
【０２６８】
工程２：４−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの調製
【０２６９】
【化９０】
2019532984.tif 000092
【０２７０】
【化９１】
2019532984.tif 000093
【０２７１】
【化９２】
2019532984.tif 000094
【０２７２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（９２．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６８．８ｍｇ、６０ｗｔ．％、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を０℃で撹拌した。次に、得られた混合物に、４−［６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの混合物（３２０ｍｇ）を添加した。８０℃までゆっくりと加温し、８０℃で１６時間撹拌した後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（１４ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（２０ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２７３】
実施例３１
４−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, , 1H), 6.10 (t, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 2H),0.25 - 0.20 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例３２
４−［６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.58 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.22 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例３３
４−［６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 6.11-6.05(m, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 0.54 - 0.44 (m, 2H), 0.30 - 0.21 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例３４、３５及び３６
４−［６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０２７４】
【化９３】
2019532984.tif 000095
【０２７５】
【化９４】
2019532984.tif 000096
【０２７６】
【化９５】
2019532984.tif 000097
【０２７７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，２−ジフルオロエタノール（１１８．７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５７．９ｍｇ、６０ｗｔ．％、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、得られた混合物に、４−［６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの混合物（２５０ｍｇ、実施例３１、３２及び３３中の工程１の生成物）を添加した。８０℃までゆっくりと加温し、１６時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（４４ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（２７ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２７８】
実施例３４
４−［６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.14 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 2.3H), 6.16 (t, 0.5H), 6.03 (t, 0.2H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.50-4.36(m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 1.58 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例３５
４−［６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.14 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.35 (t, 0.3H), 6.31 (s, 1H), 6.21 (t, 0.5H), 6.07 (t, 0.3H), 5.94 (d, 1H), 5.70-5.61(m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例３６
４−［６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.14 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 6.34 (t, 0.3H), 6.32-6.27(m, 1H), 6.20 (t, 0.5H), 6.06 (t, 0.2H), 5.93-5.88 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 3.60-3.48(m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.60 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例３７、３８及び３９
４−［６−［２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−［４−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール
【０２７９】
【化９６】
2019532984.tif 000098
【０２８０】
【化９７】
2019532984.tif 000099
【０２８１】
【化９８】
2019532984.tif 000100
【０２８２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１４７．６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５７．９ｍｇ、６０ｗｔ．％、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この懸濁液に、４−［６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの混合物（２５０ｍｇ、実施例３１、３２及び３３中の工程１の生成物）を添加した。８０℃までゆっくりと加温し、１６時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−［２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（３２ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（３４ｍｇ）を淡黄色固体として、４−［６−［４−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２８３】
実施例３７
４−［６−［２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). MS実測値(ESI+) [(M+H)+] :428.
実施例３８
４−［６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :428.
実施例３９
４−［６−［４−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.39-6.33 (m, 1H), 5.95-5.88 (m, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.70-2.59(m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.49 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :428.
実施例４０及び４１
１−［３−［［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン及び１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン
【０２８４】
【化９９】
2019532984.tif 000101
【０２８５】
【化１００】
2019532984.tif 000102
【０２８６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（２０７．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５７．９ｍｇ、６０ｗｔ．％、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この懸濁液に、４−［６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾール及び４−［６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］チアゾールの混合物（２５０ｍｇ、実施例３１、３２及び３３中の工程１の生成物）を添加した。得られた混合物を８０℃までゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−［３−［［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン（３ｍｇ）を淡黄色固体として、１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン（５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２８７】
実施例４０
１−［３−［［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.03 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 5H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 469.
実施例４１
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−チアゾール−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 5H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.45 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 469.
実施例４２
４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−メチル−チアゾール
【０２８８】
【化１０１】
2019532984.tif 000103
【０２８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−メチルチアゾール−２−イル）シランの調製
【０２９０】
【化１０２】
2019532984.tif 000104
【０２９１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルチアゾール（１．００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液）を−７０℃でゆっくりと添加し、この混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。次に、得られた混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．０２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２０℃まで加温し、更に２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−メチルチアゾール−２−イル）シラン（１．１０ｇ）を黄色液体として得た。
【０２９２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ヨード−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ジメチル−シランの調製
【０２９３】
【化１０３】
2019532984.tif 000105
【０２９４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−メチルチアゾール−２−イル）シラン（６８０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（３．２ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液）を−２０℃で添加し、この混合物を０．５時間撹拌した。次に、得られた混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素溶液（１．２０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃まで加温し、２時間撹拌した後、得られた反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１、ｖ：ｖで溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ヨード−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ジメチル−シラン（４７０ｍｇ）を黄色液体として得た。
【０２９５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−メチル−４−トリブチルスタンニル−チアゾール−２−イル）シランの調製
【０２９６】
【化１０４】
2019532984.tif 000106
【０２９７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（４−ヨード−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ジメチル−シラン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、エチルマグネシウムブロミド（０．１５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を２時間撹拌した。次に、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（５３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−メチル−４−トリブチルスタンニル−チアゾール−２−イル）シラン（１１０ｍｇ）を得て、これは次の工程で直接使用した。
【０２９８】
工程４：４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−メチル−チアゾールの調製
【０２９９】
【化１０５】
2019532984.tif 000107
【０３００】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例４中の工程７の生成物）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−メチル−４−トリブチルスタンニル−チアゾール−２−イル）シラン（４８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ−ｐｄ−Ｇ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１３１０５８４−１４−５）の混合物を、窒素下において撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−メチルチアゾール（８．６ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ ppm: 8.85 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.63 (br d, 1 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 2.98 - 3.20 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 1.55 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 372.
実施例４３
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３０１】
【化１０６】
2019532984.tif 000108
【０３０２】
工程１：Ｎ−アミノ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミジンの調製
【０３０３】
【化１０７】
2019532984.tif 000109
【０３０４】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例２６中の工程１の生成物、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２水和物（１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮して、粗製のＮ−アミノ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミジン（５０ｍｇ）を黄色固体として得て、これは次の工程で直接使用した。
【０３０５】
工程２：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０３０６】
【化１０８】
2019532984.tif 000110
【０３０７】
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の粗製のＮ−アミノ−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１００℃で１時間加熱した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１．８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.69 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 5.83 (d, 1 H) 5.66 (q, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 1.57 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 342.
生物学的実施例
実施例４４  材料及び方法
ＨＢＶ細胞株
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ａｃｓら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ、８４号、（１９８７年）、４６４１〜４頁）、恒常的ＨＢＶ発現細胞株を、ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）中で、１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を２００ｍｇ／Ｌの最終濃度で補充し、５％のＣＯ２中で３７℃に維持して培養した。
【０３０８】
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色、９６−ウェルプレートに１．５×１０４細胞／ウェルで二連で蒔いた。該細胞を、ＤＭＳＯ中の３倍段階希釈系列の化合物で処置した。全ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％であり、薬物を含まない対照としてＤＭＳＯを使用した。
【０３０９】
ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．、Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｕｍｂｅｒ：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されたＨＢＶ抗原レベルを半定量的に測定した。５０μＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．、Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｕｍｂｅｒ：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量化する検出用に、５０μＬの上清をＣＬＩＡアッセイプレートに移し、５０μＬの酵素共役試薬を各ウェルに添加した。該プレートを密封し、室温で１時間静かに撹拌した。上清−酵素−混合物を捨て、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。ＣＬＩＡプレートを、吸収性ティッシュペーパー上で右側を下げてプレーティング（ｐｌａｔｉｎｇ）することにより、残留液体を除去した。２５μＬの基質Ａ及びＢを、各ウェルに添加した。１０分のインキュベーション後、ルミノメーター（Ｍｉｔｈｒａｓ  ＬＢ  ９４０  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）を使用して、輝度を測定した。用量−応答曲線を作成し、Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋ  Ｓｕｉｔｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用することにより、ＩＣ５０値を推定した。ＩＣ５０を、ＨＢｓＡｇ分泌が、薬物を含まない対照と比較して５０％減少した化合物濃度と定義した。
【０３１０】
式Ｉに基づく化合物を、本明細書に記載されるＨＢｓＡｇを阻害する能力に関して試験を行った。上記アッセイにおいて実施例物質を試験して、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。特定の式Ｉの化合物は、０．５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。より特定の式Ｉの化合物は、０．１００μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。
【０３１１】
【表１】
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【０３１２】
ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイ
本アッセイは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を利用して、細胞上清中の細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を直接測定する。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、処置前に、完全培地（ＤＭＥＭ、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｙｃｉｎ、最終ＤＭＳＯ濃度は１％）と共に９６−ウェルマイクロタイタープレートに蒔いた。細胞培養中に見られる「エッジ効果」を低減するために内側のウェルのみを利用して、外周ウェルを完全培地で満たして試料蒸発を最小限度に抑える助けとした。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、１時間後に様々な濃度の試験化合物で二連で処置した（１／３連続希釈（合計１０希釈）を用いて、観察されたＨＢｓＡｇＩＣ５０に基づいて、５μＭ、２μＭ又は０．５μＭにおいて使用された最高濃度）。試験化合物の初回投与の６日後、細胞培養上清を収集し；ＤＮＡ抽出を自動システム（Ｍａｇｎａｐｕｒｅ）により実施し、次にリアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイにおいて使用して、ＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を決定した。抗ウイルス活性を、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルにおける減少（ＩＣ５０）から算出した。本発明の化合物を、本明細書に記載されるＨＢＶ  ＤＮＡを阻害する能力に関して試験を行った。上記アッセイにおいて実施例物質を試験して、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイの結果を表２に示す。
【０３１３】
【表２】
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【国際調査報告】
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