(57)【要約】本明細書において、眼状態を治療するための方法及び医薬製剤を記載する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法。
【請求項２】
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法。
【請求項３】
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法。
【請求項４】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが遊離塩基として投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンの薬学的に許容される塩として投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に許容される塩が、クエン酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量が、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する、１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の物質が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１３】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、いかなる形態のニコチンも伴わずに投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、症状に応じて必要に応じて投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日１回投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日２回投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも週１回投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記経鼻投与用医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記経鼻投与用医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
経鼻投与用に製剤化された、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤。
【請求項３３】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための医薬製剤。
【請求項３４】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが遊離塩基として製剤化される、請求項３２または３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩である、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記薬学的に許容される塩が、クエン酸塩である、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記クエン酸塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇの量での投与用に製剤化される、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される１つ以上の物質をさらに含む、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
いかなる形態のニコチンも含有しない、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
用量当たり、５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
用量当たり、５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
用量当たり、１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
用量当たり、１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
用量当たり、約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
用量当たり、約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
用量当たり、約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
症状に応じて必要に応じた投与用に製剤化される、請求項３２〜５２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
少なくとも１日１回の投与用に製剤化される、請求項３２〜５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
１日２回の投与用に製剤化される、請求項３２〜５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
少なくとも週１回の投与用に製剤化される、請求項３２〜５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして製剤化される、請求項３２〜５６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットを介した鼻腔への局所送達用に製剤化される、請求項３２〜５７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための、それを必要とする個体の鼻腔に投与される、化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための、それを必要とする個体の鼻腔に投与される、化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩であって、前記眼の状態が、眼科外科手術または眼科的治療の結果である、前記化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量が、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである、請求項５９または６０に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月７日に出願された米国仮出願第６２／３１９，６４８号の利益を主張し、その内容全体を参照として本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ疾患（「ＤＥＤ」）は、世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼす病態である。北米ではおよそ４，０００万人が何らかの形態のドライアイを有しており、世界中で何百万人もが被害を受けている。ＤＥＤは、眼表面上の自然涙液膜の破壊に起因し、眼の不快感、視覚障害及び視力関連の生活の質の低下をもたらし得る。重篤なＤＥＤ症例の患者は、角膜潰瘍などの眼の重度の健康障害のリスクを有しており、中程度から重度の狭心症に匹敵する生活の質の欠失を経験し得る。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供する。
【０００４】
本開示は、治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供する。
【０００５】
本開示は、治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供する。
【０００６】
特定の態様では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンを、遊離塩基として投与する。特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンを、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンの薬学的に許容可能な塩として投与する。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ガラクタル酸塩またはクエン酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ガラクタル酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、クエン酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。
【０００７】
特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量は、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである。
【０００８】
特定の実施形態では、本方法は、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む。特定の実施形態では、１つ以上の物質は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される。特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、いかなる形態のニコチンも伴わずに投与する。
【０００９】
特定の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を投与する。特定の実施形態では、５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を投与する。特定の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を投与する。特定の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を投与する。特定の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を投与する。特定の実施形態では、約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を投与する。特定の実施形態では、約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を投与する。特定の実施形態では、約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与する。
【００１０】
特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、症状に応じて必要に応じて投与する。特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する。特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日２回投与する。特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも週１回投与する。
【００１１】
特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与する。特定の実施形態では、経鼻投与用医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する。特定の実施形態では、経鼻投与用医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【００１２】
本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有し、経鼻投与用に製剤化された、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。
【００１３】
本開示は、ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための医薬製剤を提供し、製剤は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【００１４】
特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンを、遊離塩基として製剤化する。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ガラクタル酸またはクエン酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ガラクタル酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、クエン酸塩である。特定の実施形態では、クエン酸塩は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。特定の実施形態では、医薬製剤を、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇの量の投与用に製剤化する。
【００１５】
特定の実施形態では、医薬製剤は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される１つ以上の物質をさらに含む。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される。特定の実施形態では、医薬製剤は、いかなる形態のニコチンも含有しない。
【００１６】
特定の実施形態では、医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、または薬学的に許容されるその塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、または薬学的に許容されるその塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、または薬学的に許容されるその塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり、５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり、５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり、１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり、１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり、約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり、約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり、約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
特定の実施形態では、医薬製剤を、症状に応じて必要に応じた投与用に製剤化する。特定の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日１回投与するために製剤化する。特定の実施形態では、医薬製剤を、１日２回投与するために製剤化する。特定の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも週１回投与するために製剤化する。
【００１８】
特定の実施形態では、医薬製剤を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして製剤化する。特定の実施形態では、医薬製剤を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔へ局所送達するために製剤化する。
【００１９】
本開示は、ドライアイまたは眼の不快感の治療に用いるための、それを必要とする個体の鼻腔に投与する化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本開示は、ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための、それを必要とする個体の鼻腔に投与される、化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を提供し、眼の状態は、眼科外科手術または眼科的治療の結果である。
【００２１】
特定の実施形態では、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量は、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである。
【００２２】
本明細書に記載する眼状態の治療方法は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合して局所効果を提供する。少量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が体循環に入る場合があるが、その量は全身性の薬理効果を誘起するには不十分である。さらに、必要とする個体の眼状態の治療に必要な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の用量は、そのような個体において全身性の薬理効果を生じさせるのに必要な量よりも実質的に低い。実際、個体において全身性の薬理効果を生じさせる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の量は、一般的に個体の鼻腔の末梢ニコチン性アセチルコリン受容体を脱感作し、したがって眼状態を効果的に治療するものではない。
【００２３】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（Ｉ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000003
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔へ局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、ｑは１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、ｐは２である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、波線は二重結合についてのＥの幾何学的配置を表す。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００２６】
本明細書にさらに提供するいくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（Ｉ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000004
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、ｑは１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、ｐは２である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、波線は、二重結合に関してＥの幾何学的配置を表す。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００２９】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（Ｉ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000005
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ２は水素である、いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、ｑは１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、ｐは２である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、波線は、二重結合に関してＥの幾何学的配置を表す。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００３２】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物をそれを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000006
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ１は、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは４−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ２は結合である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００３５】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000007
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ１は、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは４−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ２は結合である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００３８】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔へ局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法をさらに提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000008
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ１は、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは４−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ２は結合である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００４１】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法をさらに提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000009
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、治療有効量の（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、ｐは１であり、ｑは０である。いくつかの実施形態では、治療有効量の（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、ｐは０であり、ｑは１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法があり、式中、Ｚは水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、ＺはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００４４】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法をさらに提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000010
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、治療有効量の（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、ｐは１であり、ｑは０である。いくつかの実施形態では、治療有効量の（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、ｐは０であり、ｑは１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法があり、式中、Ｚは水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、ＺはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００４７】
本明細書では、いくつかの実施形態において、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法をさらに提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000011
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、治療有効量の（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、ｐは１であり、ｑは０である。いくつかの実施形態では、治療有効量の（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、ｐは０であり、ｑは１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法があり、式中、Ｚは水素である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、ＺはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び局所効果を生じる量で結合する。
【００５０】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、本方法は、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む。前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、本方法は、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または脱感作状態からのニコチン性アセチルコリン受容体の回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の物質は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される。
【００５１】
前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５ｍｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。
【００５２】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。
【００５３】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、必要に応じて投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、症状に応じて必要に応じて投与する。前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の投与のタイミングまたは頻度を設計または調整し、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止する。
【００５４】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。
【００５５】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、三叉神経を活性化する。さらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。
【００５６】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。
【００５７】
本明細書では、いくつかの実施形態において、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤をさらに提供し、式（Ｉ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000012
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、ｑは１である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、ｐは２である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、波線は、二重結合についてＥの幾何学的配置を表す。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。
【００５９】
本明細書では、いくつかの実施形態において、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤をさらに提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、局所効果を生じる用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。
【００６０】
本明細書では、いくつかの実施形態において、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤をさらに提供し、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000013
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールである。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ１は、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは４−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ２は結合である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである。
【００６２】
本明細書では、いくつかの実施形態において、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤をさらに提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、局所効果を生じる用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。
【００６３】
本明細書では、いくつかの実施形態において、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤をさらに提供し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000014
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、ｐは１であり、ｑは０である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、ｐは０であり、ｑは１である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、Ｚは水素である。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、ＺはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）である。本明細書では、いくつかの実施形態において、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、局所効果を生じる用量の、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御または上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御または上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される１つ以上の物質をさらに含む。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、医薬製剤は、いかなる形態のニコチンも含有していない。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、医薬製剤は、ニコチン遊離塩基、ニコチン塩、ニコチン複合体、またはニコチン溶媒和物を含有しない。いくつかの実施形態では、（ａ）鼻腔に投与するために、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５ｍｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤を少なくとも１日１回投与する。いくつかの実施形態では、医薬製剤を少なくとも１日２回投与する。いくつかの実施形態では、医薬製剤を少なくとも２日間投与する。いくつかの実施形態では、医薬製剤を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローションまたはバームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、医薬製剤を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。
【００６７】
本開示は、いくつかの実施形態において、ドライアイもしくは眼の不快感の治療または涙液産生の増加に使用するために、それを必要とする個体の鼻腔に投与する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物（例えば、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
本開示は、いくつかの実施形態において、ドライアイもしくは眼の不快感の治療または涙液産生の増加に使用するために、それを必要とする個体の鼻腔に投与する医薬を製造するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物（例えば、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
別個の実施形態において説明される本発明の特定の特徴を、明確にするために、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることも理解される。逆に、単一の実施形態において説明される本発明の様々な特徴を、簡潔にするために、別々に、または任意の適切な部分組み合わせで提供してもよい。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び本発明の実施を通じて明らかになるであろう。
【００７１】
簡潔にするために、特許を含む本明細書に引用する刊行物の開示は、その全体を参照として本明細書に援用する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】１日目及び７日目のラットにおけるＴＩＤ投与後の化合物１の毒物動態パラメータを示す。
【図２】フルオレセイン取込みを測定するための角膜表面の分割の図を示す。
【図３−１】アンケートの例を示す。
【図３−２】アンケートの例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
発明の詳細な説明
本明細書に記載する眼状態の治療方法は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合して局所効果を提供する。少量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が体循環に移行し得るが、その量は全身性の薬理効果を引き出すには不十分である。さらに、必要とする個体における眼状態の治療に必要な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の用量は、そのような個体において全身性の薬理効果を生じるのに必要とされる量よりも実質的に低い。実際、個体における全身性の薬理効果を生じる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の量は、一般的に、個体の鼻腔の末梢ニコチン性アセチルコリン受容体を脱感作し、したがって眼状態を効果的に治療することはない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
ＤＥＤの病因はますますよく理解されつつある。ＤＥＤは本質的に進行性であり、根本的には眼表面上の涙による被覆が不十分であることに起因する。この不十分な涙の被覆により、眼表面の健全なガス交換及び栄養素の輸送が妨げられ、細胞の乾燥が促進され、視覚にとって十分ではない屈折表面が形成される。不十分な涙の被覆は：１）涙腺からの涙液の不十分な産生（例えば、２次〜閉経後のホルモン欠乏、自己免疫疾患、ＬＡＳＩＫ手術など）、及び／または２）マイボーム腺の機能障害に由来する涙液の過剰な蒸発が原因である。涙液量が低い場合、眼表面の炎症状態を誘発する高浸透圧環境を引き起こす。この炎症反応は、表面細胞のアポトーシスを誘導し、これにより、眼表面上の涙液膜の適切な分布が妨げられ、その結果、任意の所定の涙液量ではあまり有効でなくなる。これにより、より多くの炎症がより多くの表面細胞の損傷などを引き起こし得る悪循環が始まる。さらに、眼表面の感覚ニューロンが損傷するため、反射性涙活性化を調節する神経性調節ループが途絶する。結果として、分泌される涙液が少なくなり、第二の悪循環が発生し、その結果、さらなる疾患の進行を招く（涙液の減少が神経細胞の喪失をもたらし、その結果、涙液が減少する、など）。
【００７５】
ＤＥＤの治療には幅広い範囲があるが、しかしながら、いずれも病態の治療に実質的な効力をもたらすものではない。治療の選択肢として：人工代用涙液、軟膏、ゲル、温罨法、環境改善、局所シクロスポリン、ω３脂肪酸サプリメント、涙点プラグ及び保湿ゴーグルが挙げられる。重度の疾患を有する患者は、さらに、涙点焼灼法、全身性コリンアゴニスト、全身性抗炎症剤、粘液溶解薬、自己血清涙液、ＰＲＯＳＥ強膜コンタクトレンズ及び瞼板縫合術で治療してもよい。これらの治療の選択肢にもかかわらず、ＤＥＤは、眼科学において最も治療が不十分な疾患の１つと考えられ続けている。したがって、ドライアイに対するより効果的な治療法が望まれている。
【００７６】
ニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）及び骨格筋に認められるコリン受容体である。これらの受容体は、アセチルコリン及び他の分子の結合部位を有するリガンド開口型イオンチャネルである。ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが受容体に結合すると、受容体は、イオンチャネルの開口状態を安定化し、これにより、カリウム、カルシウム、及びナトリウムイオンなどの陽イオンが流入できるようになる。
【００７７】
全身性ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストのアゴニストは、中枢神経系に作用するため、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及びニコチン中毒などの複数の疾患の薬物候補として注目されている。しかしながら、これらの中枢神経系薬剤の全身性の曝露は、不安、うつ病、及び易刺激性を含む様々な望ましくない精神賦活性の副作用に関連している。
【００７８】
本明細書において、治療有効量のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼状態の治療方法及び／または眼表面の健康状態の改善方法を記載し、アゴニストは、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、また、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、また、望ましくない全身性の副作用をもたらさない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、また、局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
刺激への長時間または反復曝露は、多くの場合、刺激に対するその受容体の応答性の低下をもたらし、これは脱感作と呼ばれる。アゴニストへのニコチン性アセチルコリン受容体の長期曝露後、アゴニストそれ自体が受容体のアゴニスト誘発性立体構造変化を引き起こし、受容体脱感作をもたらすことが報告されている。
【００８０】
本明細書において、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼状態の治療及び／または眼表面の健康状態の改善方法を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、本方法はさらに、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与を含む。本明細書ではまた、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼状態の治療方法及び／または眼表面の健康状態の改善方法を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、本方法はさらに、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与を含む。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、ならびにカルシニューリン阻害剤から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
本明細書ではさらに、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書ではまた、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質をさらに含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤も記載する。本明細書ではまた、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質をさらに含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤も記載する。本明細書ではまた、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質をさらに含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤も記載し、１つ以上の物質は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される。本明細書ではまた、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質をさらに含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤も記載し、１つ以上の物質は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される。
【００８２】
涙液産生の増加
本明細書では、いくつかの実施形態において、被験体における涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神���活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。
【００８３】
本明細書に記載する涙液産生の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する涙液産生の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する涙液産生の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載する涙液産生の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する涙液産生の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する涙液産生の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する涙液産生の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンの局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスの局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスの局所投与をさらに含む、涙液産生の増加方法を提供する。
【００８５】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。
【００８６】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８７】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１４日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２１日間投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９８】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。涙液産生を増加させるさらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
涙液産生を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、涙液産生を増加させることによって緩和される病態は、急性症状である。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康影響の急速な発症を伴う病態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。いくつかの実施形態では、眼科外科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
ドライアイの治療
本明細書では、いくつかの実施形態において、被験体のドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を���それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する、１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
本明細書に記載するドライアイの治療方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載するドライアイの治療方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載するドライアイの治療方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載するドライアイの治療方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載するドライアイの治療方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載するドライアイの治療方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載するドライアイの治療方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する、１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンの局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスの局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスの局所投与をさらに含む、ドライアイの治療方法を提供する。
【０１０５】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。
【０１０９】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔内に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１５】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１４日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２１日間投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。ドライアイを治療するさらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
ドライアイを治療する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、ドライアイを治療することによって緩和される病態は、急性症状である。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康影響の急速な発症を伴う病態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。いくつかの実施形態では、眼科外科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２２】
眼の不快感の改善
本明細書では、いくつかの実施形態において、被験体における眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の���合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、眼の不快感の改善方法を提供し、方法は、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、眼の不快感の改善方法を提供し、方法は、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する眼の不快感の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択されるカルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンの局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスの局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスの局所投与をさらに含む、眼の不快感の改善方法を提供する。
【０１２５】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、ドライアイ疾患に関連する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、ドライアイ疾患の症状に関連する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、ドライアイ疾患の症状に関連し；症状は、そう痒、乾燥、羞明、ぼやけ、疼痛、べたつき感、灼熱感、刺痛、及び異物感から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、眼瞼炎に関連する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、マイボーム腺機能不全に関連する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、アレルギー性結膜炎に関連する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、眼表面の毒性及び刺激に関連する。眼の不快感を改善する上述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、涙液排出の問題に関連する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、眼瞼疾患に関連する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼の不快感は、急性症状に関連する。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康への影響の急速な発症を伴う状態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。いくつかの実施形態では、眼科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。
【０１３１】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３７】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１４日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２１日間投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４０】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔内に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔内に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４２】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４３】
眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。眼の不快感を改善するさらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。眼の不快感を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４４】
眼表面の健康状態の改善
本明細書では、いくつかの実施形態において、被験体の眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（Ｉ���Ｉｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４５】
本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する眼表面の健康の改善方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供し、カルシニューリン阻害剤は、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される。いくつかの実施形態では、シクロスポリンの局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスの局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスの局所投与をさらに含む、眼表面の健康の改善方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４７】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４８】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４９】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５０】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５１】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５２】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５６】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１４日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２１日間投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６０】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６１】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６２】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。眼表面の健康状態を改善するさらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６３】
眼表面の健康を改善する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼表面の健康を改善することによって緩和される状態は急性症状である。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康影響の急速な発症を伴う状態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。いくつかの実施形態では、眼科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６４】
環境的に厳しい条件での眼表面保護
本明細書では、いくつかの実施形態において、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢���コチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での被験体の眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６５】
本明細書に記載する環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン一クエン酸塩である。本明細書に記載する環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンの局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスの局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスの局所投与をさらに含む、環境的に厳しい条件での眼表面の保護方法を提供する。
【０１６７】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６８】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６９】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７０】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。
【０１７１】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（��ＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７２】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７３】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７４】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７５】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７７】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を少なくとも１４日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２１日間投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７９】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８０】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８１】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８２】
環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、前篩骨神経を活性化する。環境的に厳しい条件で眼表面を保護する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８３】
眼表面上のムチン含有量の増加
本明細書では、いくつかの実施形態において、被験体の眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形���では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８４】
本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する眼表面上のムチン含量の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンの局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスの局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスの局所投与をさらに含む、眼表面上のムチン含量の増加方法を提供する。
【０１８６】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８７】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８８】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８９】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。
【０１９０】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（��）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９１】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９２】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９３】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用する医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９４】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９５】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９６】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９７】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する、眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１４日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を少なくとも２１日間投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９８】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９９】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローションまたはバームとして鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２００】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０１】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。眼表面上のムチン含量を増加させるさらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。眼表面上のムチン含有量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０２】
眼表面上のムチン含量を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、眼表面上のムチン含量は、急性症状と関連する。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康影響の急速な発症を伴う状態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。いくつかの実施形態では、眼科外科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０３】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加
本明細書では、いくつかの実施形態において、被験体における１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、また���（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、涙液タンパク質は、上皮成長因子、ラクトフェリン、ラクリチン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、ロイシンエンケファリン、ＡＬＳ２ＣＬ、ＡＲＨＧＥＦ１９、ＫＩＡＡ１１０９、ＰＬＸＮＡ１、ＰＯＬＧ、ＷＩＰＩ１、ＺＭＩＺ２または涙液プロテオームの他のタンパク質である。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、上皮増殖因子である。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ラクトフェリンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ラクリチンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、プロラクチンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、副腎皮質刺激ホルモンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ロイシンエンケファリンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ＡＬＳ２ＣＬである。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ＡＲＨＧＥＦ１９である。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ＫＩＡＡ１１０９である。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ＰＬＸＮＡ１である。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ＰＯＬ���である。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ＷＩＰＩ１である。いくつかの実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供し、少なくとも１つの涙液タンパク質は、ＺＭＩＺ２である。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０４】
本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択されるニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子を局所投与することをさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子を局所投与することをさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤を局所投与することをさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤を局所投与することをさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンを局所投与することをさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスを局所投与することをさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスを局所投与することをさらに含む、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度の増加方法を提供する。
【０２０６】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０７】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０８】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０９】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１０】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの��（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１１】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１２】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１３】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１４】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１５】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１６】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１７】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１４日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２１日間投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１８】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１９】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２０】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２１】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させるさらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２２】
１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度を増加させる前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１つ以上の涙液タンパク質の量または濃度は、急性症状と関連する。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康影響の急速な発症を伴う状態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。いくつかの実施形態では、眼科外科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２３】
涙液クリアランスの増強
本明細書では、いくつかの実施形態において、被験者の涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過せず、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、また、全身的に生体利用可能でない量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（���Ｉ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に、及び望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で結合する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液クリアランスの増強方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合し、及び局所効果を生じる量でこれを投与する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２４】
本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する涙液クリアランスの増強方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態を防止し、脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子の局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤の局所投与をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンの局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピメクロリムスの局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、タクロリムスの局所投与をさらに含む、涙液クリアランスの増強方法を提供する。
【０２２６】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２７】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２８】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２９】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３０】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学��に許容される塩である。
【０２３１】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３２】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３３】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用する医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３４】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３５】
別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３６】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１００〜２００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約５０〜１００μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０〜１５０μｌで提供する。別の実施形態では、本方法で使用するための医薬製剤を、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００μｌで提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３７】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日１回投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日１回投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日２回投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日２回投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日３回投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１日３回投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を１日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも４日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも５日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも７日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１０日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも１４日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも２１日間投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３８】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３９】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４０】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４１】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、三叉神経を活性化する。涙液クリアランスを増強するさらなる実施形態では、前篩骨神経を活性化する。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、鼻涙腺反射を活性化する。
【０２４２】
涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、涙液クリアランスを増強することによって緩和される病態は急性症状である。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康影響の急速な発症を伴う状態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。いくつかの実施形態では、眼科外科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４３】
急性適応症
本明細書に開示する眼状態は、急性症状であり得る。急性症状とは、長期間ではなく短期間であると考えられる健康影響の急速な発症を伴う状態を指す。急性症状は、眼科外科手術または他の眼科的治療から生じ得る。本開示は、治療有効量の開示する化合物を局所投与することを含む、眼状態の治療方法を提供し、この場合、眼状態は急性症状である。本開示はまた、眼科外科手術または眼科的治療の結果である、治療有効量の開示する化合物を局所投与することを含む、眼状態の治療方法を提供する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、眼科外科手術は、白内障手術（白内障抽出及びレンズ交換）、屈折レンズ交換、緑内障手術、レーシック手術（レーザー眼科手術）、硝子体切除術、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、後部虹彩腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開術、視神経切離、または涙腺の機能を低下させる他の治療である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、眼科的治療は放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、例えば、頭部及び／または頸部癌に関連して、眼窩領域に対して行われる。
【０２４６】
特定の用語
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用する以下の用語は、以下に示す定義を有するものとする。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願において、「または」または「及び」の使用は、特に断りのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形態「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの使用は、非限定的なものである。本明細書中で使用する節の見出しは、単に構成上の目的のためのものに過ぎず、記載する主題を限定するものと解釈すべきではない。
【０２４７】
本明細書中で使用する場合、用語「共投与」などは、選択する治療剤の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤を、同一もしくは異なる投与経路によって、または同一もしくは異なる時間に投与する治療レジメンを含むことが意図される。
【０２４８】
本明細書中で使用する場合、用語「有効量」または「治療有効量」とは、治療する疾患または病態の１つ以上の症状をある程度緩和するであろう、投与する薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または病因の減少及び／または軽減、あるいは生物系の任意の他の所望の改変であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状を臨床上、有意に低減するために必要とされる、本明細書中に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト化合物を含有する医薬製剤の量である。個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を用いて決定してもよい。
【０２４９】
用語「個体」、「被験者」、及び「患者」は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例として、哺乳類クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、ならびに他の類人猿及びサル種；家畜動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類、例えば、ラット、マウス及びモルモットを含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳類はヒトである。
【０２５０】
「組織」は、２つ以上の細胞を含む。２つ以上の細胞は、同様の機能及び／または機能を有し得る。組織は、結合組織、上皮組織、筋肉組織、または神経組織であってもよい。あるいは、組織は、骨、腱（ともに筋骨格移植片と呼ばれる）、角膜、皮膚、心臓弁、または静脈である。
【０２５１】
「器官」は、２つ以上の組織を含む。２つ以上の組織は、特定の機能または機能群を実行し得る。いくつかの例では、器官は、肺、口、鼻、副甲状腺、松果体、下垂体、頸動脈小体、唾液腺、皮膚、胆嚢、膵臓、小腸、胃、脾臓、脊髄、胸腺、甲状腺、気管、子宮、または虫垂である。あるいは、器官は、副腎、虫垂、脳、膀胱、腎臓、腸、大腸、小腸、肝臓、心臓、または筋肉である。
【０２５２】
用語「ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト」は、ニコチン性アセチルコリン受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストを包含する。本明細書に記載するいくつかの実施形態では、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の化合物である。
【０２５３】
本明細書中で使用する場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患または病態の少なくとも１つの症状の軽減、寛解または改善、追加の症状の予防、病態の進行の予防、疾患または病態の阻害、例えば、疾患または病態の発症の抑止、疾患または病態の緩和、疾患または病態の退行の誘起、疾患または病態によって引き起こされる病態の緩和、または疾患または病態の症状の停止を含む。一実施形態では、治療は予防処置である。別の実施形態では、治療は治療処置を指す。
【０２５４】
本明細書中で使用する用語「薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない」とは、本明細書に開示のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ））の量が、血液脳関門を通過して薬理学的応答を生じさせるには不十分な量であることを指す。
【０２５５】
本明細書中で使用する用語「望ましくない精神賦活性の副作用」とは、不安、鬱、幻覚、多幸感、嗜癖、睡眠障害／睡眠異常、不眠症、異常な夢、及び悪夢を含むがこれらに限定されない、脳内の意図しない効果を指す。
【０２５６】
本明細書中で使用する用語「望ましくない全身性の副作用」とは、腹痛、嘔吐、吐き気、便秘、下痢、鼓腸、消化不良、及び口乾を含むがこれらに限定されない、体内の意図しない効果を指す。
【０２５７】
本明細書中で使用する用語「脱感作を防止するために製剤化する」とは、製剤が、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物）の効果に対する耐性、依存性、禁断症状、または感受性喪失をもたらさないことを指す。
【０２５８】
本明細書中で使用する用語「局所効果を生じる」とは、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物）の、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に対する効果を指すとともに、中枢神経系に対して薬理学的応答を生じないことを指す。
【０２５９】
本明細書中で使用する用語「環境的に厳しい条件」とは、自然条件及び人為条件を含む外部条件を指す。自然発生的な環境的に厳しい条件として、煙、風、及び乾燥気候への曝露が挙げられるが、これらに限定されない。人為的な環境的に厳しい条件として、自動車、工場、及び飛行機、ならびに低湿度、高風量、または低品質空気の自宅／職場に由来する汚染への曝露が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「環境的に厳しい条件」とは、ドライアイ臨床試験用に一般的に使用される制御された悪環境を指す。
【０２６０】
用語「眼の不快感」とは、そう痒、乾燥、羞明、ぼやけ、疼痛、べたつき感、灼熱感、刺痛及び異物感などのドライアイ疾患の症状を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、眼の不快感は、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、アレルギー性結膜炎、眼表面の毒性及び刺激、涙液排出の問題または眼瞼障害に関連する。
【０２６１】
本明細書中で使用する用語「ソフトドラッグ」とは、治療効果を達成した直後に急速に代謝されて不活性形態になる原薬を指す。
【０２６２】
本明細書中で使用する場合、所与の薬剤の用量は、遊離酸、遊離塩基、または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩の形態）を含む、任意の形態の化合物に基づいて計算することができる。例えば、特定の実施形態では、用量または濃度を、遊離塩基の分子量に基づいて計算する。同様に、いくつかの実施形態では、用量または濃度を、本明細書に記載する塩形態（例えば、ガラクタル酸塩、ヘミ−ガラクタル酸塩、クエン酸塩、モノクエン酸塩など）の分子量に基づいて計算する。
【０２６３】
ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト
本明細書に記載する方法は、治療有効量のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含み、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は完全アゴニストである。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は部分アゴニストである。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、ニコチンを投与しない。ＷＯ２０１０／０６５４４３にさらなる説明が提供されており、前記文献は参照としてその全体を本明細書に援用する。
【０２６４】
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物はソフトドラッグである。
【０２６５】
本明細書に記載の方法するいくつかの実施形態では、構造：
2019513759.tif 000015
を有する式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２６６】
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、構造：
2019513759.tif 000016
を有する式（Ｉ）の化合物のヘミガラクタル酸塩一水和物または二水和物を提供する。
【０２６７】
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、構造：
2019513759.tif 000017
を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６８】
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、構造：
2019513759.tif 000018
を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６９】
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、構造：
2019513759.tif 000019
を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２７０】
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、構造：
2019513759.tif 000020
を有する式（ＩＩ）の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２７１】
多形体
本開示の化合物は、多形性として知られる特性である２つ以上の形態で結晶化される場合があり、このような多形性形態（「多形体」）は、本開示の範囲内である。多形性は、一般的に、温度、圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じ得る。多形性はまた、結晶化プロセスの多様性に起因し得る。多形体は、ＸＲＰＤパターン（回折図）、様々な溶媒への溶解度、及び融点など、当該技術分野で公知の様々な物理的特性によって区別することができる。
【０２７２】
本開示は、塩の水和物及び溶媒和物を含む、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンの塩形態の様々な多形性形態を含む。このような多形性形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（回折図）によって特徴付けられる。
【０２７３】
本開示の一実施形態は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩の結晶形を含む。本開示の別の実施形態は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩の非晶形を含む。本開示の別の実施形態は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩の非晶形を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図１に示されるパターンに実質的に対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２７４】
本開示の一実施形態は、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩Ｉ型の多形性形態を含む：
2019513759.tif 000021
【０２７５】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩Ｉ型の多形性形態を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図２に示されるパターンに対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２７６】
本開示の一実施形態は、以下のピークのうちの少なくとも１つを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩ＩＩ型の多形性形態を含む：
2019513759.tif 000022
【０２７７】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩ＩＩ型の多形性形態を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図３に示されるパターンに実質的に対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２７８】
本開示の一実施形態は、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩ＩＩＩ型の多形性形態を含む：
2019513759.tif 000023
【０２７９】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩ＩＩＩ型の多形性形態を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図４に示されるパターンに実質的に対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２８０】
本開示の一実施形態は、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩ＩＶ型の多形性形態を含む：
2019513759.tif 000024
【０２８１】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩ＩＶ型の多形性形態を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図５に示されるパターンに実質的に対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２８２】
本開示の一実施形態は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノオロト酸塩の結晶形を含む。
【０２８３】
本開示の一実施形態は、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノオロト酸塩Ｉ型の多形性形態を含む：
2019513759.tif 000025
【０２８４】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノオロト酸塩Ｉ型の多形性形態を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図６に示されるパターンに実質的に対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２８５】
本開示の一実施形態は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノマレイン酸塩の結晶形を含む。
【０２８６】
本開示の一実施形態は、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノマレイン酸塩Ｉ型の多形性形態を含む：
2019513759.tif 000026
【０２８７】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノマレイン酸塩Ｉ型の多形性形態を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図７に示されるパターンに実質的に対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２８８】
本開示の一実施形態は、以下のピークのうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノマレイン酸塩ＩＩ型の多形性形態を含む：
2019513759.tif 000027
【０２８９】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノマレイン酸塩ＩＩ型の多形性形態を含み、そのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２０１０／０６５４４３の図８に示されるパターンに実質的に対応し、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０２９０】
上記のように、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンの塩形態は、溶媒和形態、例えば水和形態、及び非溶媒和形態で存在し得る。本開示は、そのような形態のすべてを包含する。
【０２９１】
本発明はまた、１つ以上の原子が、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素などの同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、及び１７Ｏが挙げられる。そのような同位体標識された化合物は、研究ツールまたは診断ツールとして有用である。
【０２９２】
鼻腔内投与経路
本明細書に記載する方法は、治療有効量のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法は、治療有効量のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含み、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法は、それを必要とする個体の鼻腔に、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を局所投与することを含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体として鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、懸濁液として鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、エアロゾルとして鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ゲルとして鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、軟膏として鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥粉末として鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、クリームとして鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ペーストとして鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ローションとして鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、バームとして鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、注射器によって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、滴瓶によって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ボトルネブライザーによって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、噴霧ポンプによって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、吸入器によって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、粉末スプレー装置によって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、気化器によって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、パッチによって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、薬用スティックによって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、ピペットによって鼻腔に投与する。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、液体ジェットによって鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、鼻孔に交互に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、両方の鼻孔に投与する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（すなわち化合物１）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である。本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物である。
【０２９６】
医薬製剤、投薬方法、及び治療レジメン
本明細書において、個体の鼻腔に局所投与するためのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの医薬製剤も提供する。本明細書において提供するいくつかの実施形態では、個体の鼻腔に局所投与するためのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの医薬製剤を提供し、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される１つ以上の物質をさらに含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子をさらに含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子をさらに含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がシクロスポリンである、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がピメクロリムスである、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供する。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタル酸塩である。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、医薬製剤は、いかなる形態のニコチンも含有しない。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、医薬製剤は、ニコチン遊離塩基、ニコチン塩、ニコチン複合体、またはニコチン溶媒和物を含有しない。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、ソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000028
；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000029
ヘミガラクタル酸塩一水和物もしくは二水和物；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000030
の構造を有する。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000031
の構造を有する。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（ＩＩ）の化合物は：
2019513759.tif 000032
の構造を有する。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含む、全身的に生体利用可能でない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を提供し、式（ＩＩ）の化合物は：
2019513759.tif 000033
；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３０６】
本明細書ではさらに、いくつかの実施形態において、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される１つ以上の物質をさらに含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子をさらに含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子をさらに含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含む、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス及びタクロリムスから選択される、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がシクロスポリンである、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がピメクロリムスである、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、ソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000034
；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000035
ヘミガラクタル酸塩一水和物もしくは二水和物；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000036
の構造を有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000037
の構造を有する。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000038
の構造を有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（ＩＩ）の化合物は：
2019513759.tif 000039
；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１５】
本明細書ではさらに、いくつかの実施形態において、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される１つ以上の物質をさらに含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子をさらに含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子をさらに含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含む、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がシクロスポリンである、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がピメクロリムスである、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、カルシニューリン阻害剤をさらに含み、カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載する。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、ソフトドラッグである。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000040
；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000041
ヘミガラクタル酸塩一水和物もしくは二水和物；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000042
の構造を有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000043
の構造を有する。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）の化合物は：
2019513759.tif 000044
の構造を有する。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（ＩＩ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（ＩＩ）の化合物は：
2019513759.tif 000045
；またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３β４に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、脱感作を防止するために製剤化する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含み、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤を記載し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２４】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約４ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約６ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約９ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約１２ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２５】
前述の医薬製剤の実施形態の任意のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態の任意のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態の任意のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態の任意のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態の任意のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態の任意のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態の任意のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２６】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２７】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも１μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも２５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり少なくとも１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１０μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり２５μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１００μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１５０μｇ〜１０００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１００μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１５０μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１５０μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２８】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１００μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり７５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５０μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり２５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１５μｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。涙液クリアランスを増強する前述の実施形態のいずれかの別の実施形態では、約７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を鼻腔に投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約２５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約１０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２９】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり２５μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり２５μｇ〜７５μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり２５μｇ〜６０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３０】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５００μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５００μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１ｍｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１ｍｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約５００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約２．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり約５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３１】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり２５μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１５０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３２】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜４ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜３ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜７５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜６００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜１００μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤は、用量当たり１μｇ〜５０μｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３３】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日１回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日１回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日２回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日２回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日３回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日３回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日４回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日４回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日５回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日５回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日６回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日６回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日７回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日７回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日８回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日８回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日９回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を少なくとも１日９回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日１０回投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１日１０回投与する。
【０３３４】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を１日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも２日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも３日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも４日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも５日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも７日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１０日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも１４日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも２１日間投与する。前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、少なくとも３０日間投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３５】
前述の医薬製剤の実施形態のいずれかの別の実施形態では、医薬製剤を、鼻孔に交互に投与する。例えば、医薬製剤を一方の鼻孔に投与し、所定の時間後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、医薬製剤を両方の鼻孔に投与する。例えば、医薬製剤を一方の鼻孔に投与し、最初の鼻孔と同時にまたは直後に他方の鼻孔に投与する。別の実施形態では、医薬製剤を一方の鼻孔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３６】
特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤を、予防的及び／または治療的処置のために投与する。特定の治療用途では、疾患または病態に既に罹患している患者に対し、疾患または病態の症状のうちの少なくとも１つを治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で医薬製剤を投与する。この使用に有効な量は、疾患または病態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。治療有効量は、必要に応じて、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない方法によって決定する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３７】
予防的用途では、特定の疾患、障害または病態に罹患しやすいか、またはそのリスクを有する患者に対し、本明細書に記載する医薬製剤を投与する。そのような量は、「予防有効量または予防有効用量」と定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者において使用する場合、この使用のための有効量は、疾患、障害または病態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。
【０３３８】
患者の病態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または病態の症状を改善するかまたは制御もしくは制限するために、医師の裁量により、医薬製剤の投与を、慢性的に、すなわち、長期間にわたって、例えば患者の生存期間を通して、投与する。
【０３３９】
患者の病態が改善される特定の実施形態では、投与する医薬製剤の用量を、一時的に減少させるか、または一定の時間、一時的に停止してもよい（すなわち、「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬日の長さは、２日〜１年間、例えば、一例に過ぎないが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日超である。休薬中の用量低減は、例えば、一例に過ぎないが、１０％〜１００％であり、例えば、一例に過ぎないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％である。
【０３４０】
特定の実施形態では、投与する医薬製剤の用量を、一時的に減少させるか、または一定の時間、一時的に停止してもよい（すなわち、「薬物ダイバージョン」）。特定の実施形態では、薬物ダイバージョンの長さは、２日〜１年間、例えば、一例に過ぎないが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日超である。薬物ダイバージョン中の用量低減は、例えば、一例に過ぎないが、１０％〜１００％であり、例えば、一例に過ぎないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％である。適切な時間の後、必要に応じて、通常の投薬スケジュールに復帰する。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、いったん患者の病態に改善が生じた場合、必要に応じて、維持用量を投与する。特定の実施形態では、続いて、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、疾患、障害または病態の改善が維持されるレベルまで低下させる。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発時には、長期間にわたり断続的な治療を必要とする。
【０３４２】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の医薬製剤、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする被験者またはホストの同一性（例えば、体重、性別）などの要因に応じて様々に異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与する特定のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物）、治療する病態、及び治療する被験者を含む、症例に関連する特定の状況に応じて決定することができる。
【０３４３】
本明細書中で使用する場合、医薬製剤とは、本明細書に記載する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物と、他の化学成分（すなわち薬学的に許容される不活性成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、透過促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせとの混合物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤を、併用療法として、他の有効成分と混合する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、治療上有益な他の物質を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、他の医薬または医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／または緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物と緩衝剤との混合物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物とリン酸緩衝液との混合物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物とリン酸緩衝液との混合物を指し、リン酸緩衝液のｐＨは７．０前後である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物とリン酸−クエン酸緩衝液との混合物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物とリン酸−クエン酸緩衝液との混合物を指し、リン酸−クエン酸緩衝液のｐＨは６．０前後である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物とリン酸−クエン酸緩衝液との混合物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物とリン酸−クエン酸緩衝液との混合物を指し、リン酸−クエン酸緩衝液のｐＨは５．０前後である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４５】
医薬製剤は、化合物の生物への投与を容易にする。本明細書において提供する方法を実施する際に、本明細書に記載する治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、医薬製剤中において、治療しようとする疾患、障害、または病態を有する哺乳類に投与する。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。治療有効量は、疾患の重篤度、被験者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力ならびに他の要因に応じて広範に変動し得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、単独で、または混合物の成分として１種以上の治療薬と組み合わせて、使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４６】
本明細書に記載する医薬製剤は、被験者の鼻腔に投与する。本明細書に記載する医薬製剤として、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４７】
本明細書に記載する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む医薬製剤は、従来の方法によって製造する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４８】
医薬製剤は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態の有効成分としての、本明細書に記載する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、ＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、クエン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、クエン酸一塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、ガラクタル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、ヘミガラクタル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、ヘミガラクタル酸塩一水和物である。さらに、本明細書に記載する方法及び医薬製剤は、同種の活性を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、及び（ＩＩＩｂ）の化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形、非晶形、ならびに活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、非溶媒和形態、または水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書中に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示するものとみなされる。いくつかの実施形態では、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書中に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の範囲内に包含される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性体として存在する。本明細書中に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物は、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びエピマーの形態ならびにそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３５０】
特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬製剤は、微生物活性を阻害するための１つ以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤として、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び他の一般的な安定化剤による利点を享受する。そのような安定化剤の例として：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリ硫酸塩及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価陽イオン；または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、本明細書に記載の医薬製剤を、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームを含むがこれらに限定されない、任意の適切な剤形に製剤化する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、本明細書に記載の医薬製剤を、任意の適切な剤形に製剤化し、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって、鼻腔に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３５３】
併用療法
特定の例では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を別の治療薬と併用して投与することが適切である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３５４】
一実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法はまた、治療する病態に対するそれらの特定の有用性のために選択される他の治療薬と併用して用いる。一般的に、本明細書に記載する組成物、及び併用療法を用いる実施形態では他の薬剤を、同じ医薬製剤または組成物中で投与する必要はなく、物理的及び化学的特性が異なるため、異なる経路で投与する。一実施形態では、確立された治験実施計画書に従って初期投与を行い、その後、観察される効果に基づいて、用量、投与様式及び投与回数を、さらに変更する。
【０３５５】
様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、治療する病態に対して特に有用であることから選択される他の治療用試薬と共に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコール内で）または順次投与する。特定の実施形態では、治療プロトコール中の各治療薬の投与順序、及び投与の反復回数の決定は、治療しようとする疾患及び患者の状態の評価に基づく。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、乾燥疾患を治療するための別の治療薬と共に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコール内で）または順次投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物をＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）点眼剤と共に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコール内で）または順次投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、人工涙液と共に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコール内で）または順次投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、眼科用ステロイドと共に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコール内で）または順次投与する。
【０３５７】
本明細書に記載する併用療法の場合、同時投与する化合物の用量は、使用する併用薬のタイプ、使用する特定の薬剤、治療する疾患または病態などに応じて様々に異なる。
【０３５８】
そのような併用における個々の化合物を、別個のまたは組み合わせ医薬製剤で順次または同時に投与する。一実施形態では、個々の化合物を、組み合わせ医薬製剤で同時に投与する。公知の治療薬の適切な用量は、当業者であれば理解するであろう。
【０３５９】
本明細書中で言及する併用は、薬学的に許容される希釈剤（複数可）または担体（複数可）とともに医薬組成物の形態で使用するために簡便に提示される。
【０３６０】
本明細書中で使用する場合、併用薬の投与には、単一の組成物で、または１つ以上の薬剤を少なくとも１つの他の薬剤とは別個に投与する併用療法で記載する薬剤の投与が含まれる。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、医療器具の使用と併用して投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、涙点プラグの使用と併用して投与する。
【０３６２】
例示的な実施形態
実施形態Ｉ−１。治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法であって、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（Ｉ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000046
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３６３】
実施形態Ｉ−２。治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（Ｉ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000047
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３６４】
実施形態Ｉ−３。治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法であって、式（Ｉ）の化合物は末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（Ｉ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000048
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３６５】
実施形態Ｉ−４。式中、ＸがＮである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの方法。
【０３６６】
実施形態Ｉ−５。式中、Ｒ２が水素である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４のいずれか１つの方法。
【０３６７】
実施形態Ｉ−６。式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５のいずれか１つの方法。
【０３６８】
実施形態Ｉ−７。式中、Ｒ１が水素である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５のいずれか１つの方法。
【０３６９】
実施形態Ｉ−８。式中、ｑが１である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７のいずれか１つの方法。
【０３７０】
実施形態Ｉ−９。式中、ｐが２である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７のいずれか１つの方法。
【０３７１】
実施形態Ｉ−１０。式中、波線が二重結合に関してＥの幾何学的配置を表す、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−９のいずれか１つの方法。
【０３７２】
実施形態Ｉ−１１。式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか１つの方法。
【０３７３】
実施形態Ｉ−１２。式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか１つの方法。
【０３７４】
実施形態Ｉ−１３。治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法であって、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000049
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３７５】
実施形態Ｉ−１４。治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法であって、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000050
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３７６】
実施形態Ｉ−１５。治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔へ局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法であって、式（ＩＩ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000051
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３７７】
実施形態Ｉ−１６。式中、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１３〜Ｉ−１５のいずれか１つの方法。
【０３７８】
実施形態Ｉ−１７。式中、Ｒ１が、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは４−ピリジニルである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【０３７９】
実施形態Ｉ−１８。式中、Ｒ２が結合である、実施形態Ｉ−１３〜Ｉ−１７のいずれか１つの方法。
【０３８０】
実施形態Ｉ−１９。式中、Ｒ２が−ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−１３〜Ｉ−１７のいずれか１つの方法。
【０３８１】
実施形態Ｉ−２０。式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである、実施形態Ｉ−１３〜Ｉ−１７のいずれか１つの方法。
【０３８２】
実施形態Ｉ−２１。治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法であって、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000052
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３８３】
実施形態Ｉ−２２。治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法であって、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000053
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３８４】
実施形態Ｉ−２３。治療有効量の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法であって、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、構造：
2019513759.tif 000054
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【０３８５】
実施形態Ｉ−２４。式中、ｐが１であり、ｑが０である、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−２３のいずれか１つの方法。
【０３８６】
実施形態Ｉ−２５。式中、ｐが０であり、ｑが１である、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−２３のいずれか１つの方法。
【０３８７】
実施形態Ｉ−２６。式中、Ｒ２が−ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−２５のいずれか１つの方法。
【０３８８】
実施形態Ｉ−２７。式中、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−２５のいずれか１つの方法。
【０３８９】
実施形態Ｉ−２８。式中、Ｚが水素である、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−２７のいずれか１つの方法。
【０３９０】
実施形態Ｉ−２９。式中、ＺがＣ１−６アルキルである、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−２７のいずれか１つの方法。
【０３９１】
実施形態Ｉ−３０。式中、ＸがＣ（Ｏ）である、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−２９のいずれか１つの方法。
【０３９２】
実施形態Ｉ−３１。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、薬理学的に適切な濃度では血液脳関門を通過しない、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３０のいずれか１つの方法。
【０３９３】
実施形態Ｉ−３２。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３１のいずれか１つの方法。
【０３９４】
実施形態Ｉ−３３。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、全身的に生体利用可能でない量で投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つの方法。
【０３９５】
実施形態Ｉ−３４。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３３のいずれか１つの方法。
【０３９６】
実施形態Ｉ−３５。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３４のいずれか１つの方法。
【０３９７】
実施形態Ｉ−３６。前記ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、またはニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３５のいずれか１つの方法。
【０３９８】
実施形態Ｉ−３７。前記１つ以上の物質が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される、実施形態Ｉ−３６の方法。
【０３９９】
実施形態Ｉ−３８。前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、実施形態Ｉ−３７の方法。
【０４００】
実施形態Ｉ−３９。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、いかなる形態のニコチンも伴わずに投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３８のいずれか１つの方法。
【０４０１】
実施形態Ｉ−４０。５ｍｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３９のいずれか１つの方法。
【０４０２】
実施形態Ｉ−４１。５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３９のいずれか１つの方法。
【０４０３】
実施形態Ｉ−４２。１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３９のいずれか１つの方法。
【０４０４】
実施形態Ｉ−４３。約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３９のいずれか１つの方法。
【０４０５】
実施形態Ｉ−４４。約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３９のいずれか１つの方法。
【０４０６】
実施形態Ｉ−４５。約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３９のいずれか１つの方法。
【０４０７】
実施形態Ｉ−４６。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、少なくとも１日１回投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４５のいずれか１つの方法。
【０４０８】
実施形態Ｉ−４７。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、少なくとも１日２回投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４５のいずれか１つの方法。
【０４０９】
実施形態Ｉ−４８。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、少なくとも週１回投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４５のいずれか１つの方法。
【０４１０】
実施形態Ｉ−４９。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４８のいずれか１つの方法。
【０４１１】
実施形態Ｉ−５０。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４９のいずれか１つの方法。
【０４１２】
実施形態Ｉ−５１。三叉神経を活性化する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５０のいずれか１つの方法。
【０４１３】
実施形態Ｉ−５２。前篩骨神経を活性化する、実施形態Ｉ−５１の方法。
【０４１４】
実施形態Ｉ−５３。鼻涙腺反射を活性化する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５２のいずれか１つの方法。
【０４１５】
実施形態Ｉ−５４。（ａ）経鼻投与用に、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化される、式（Ｉ）の化合物を含有する、個体の鼻腔への局所投与のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が構造：
2019513759.tif 000055
を有し；
式中：
波線は、二重結合に関してＥまたはＺの幾何学的配置を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、またはシクロアルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ１０、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）２ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピリミジニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；または
Ｒ８とＲ９もしくはＲ１０とＲ１１のいずれかが、場合により、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２、３、または４であり；及び
ｑは、１、２、または３であり；
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、前記医薬組成物。
【０４１６】
実施形態Ｉ−５５。式中、ＸがＮである、実施形態Ｉ−５４の医薬製剤。
【０４１７】
実施形態Ｉ−５６。式中、Ｒ２が水素である、実施形態Ｉ−５４または実施形態Ｉ−５５の医薬製剤。
【０４１８】
実施形態Ｉ−５７。式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６である、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−５６のいずれか１つの医薬製剤。
【０４１９】
実施形態Ｉ−５８。式中、Ｒ１が水素である、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−５６のいずれか１つの医薬製剤。
【０４２０】
実施形態Ｉ−５９。式中、ｑが１である、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−５８のいずれか１つの医薬製剤。
【０４２１】
実施形態Ｉ−６０。式中、ｐが２である、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−５９のいずれか１つの医薬製剤。
【０４２２】
実施形態Ｉ−６１。式中、波線が二重結合に関してＥの幾何学的配置を表す、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−６０のいずれか１つの医薬製剤。
【０４２３】
実施形態Ｉ−６２。式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンである、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−６１のいずれか１つの医薬製剤。
【０４２４】
実施形態Ｉ−６３。式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−６１のいずれか１つの医薬製剤。
【０４２５】
実施形態Ｉ−６４。（ａ）経鼻投与用に、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化される、式（ＩＩ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤であって、式（ＩＩ）の化合物が、構造：
2019513759.tif 000056
を有し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたへテロアリールであり；
Ｒ２は、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記医薬製剤。
【０４２６】
実施形態Ｉ−６５。式中、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されたヘテロアリールである、実施形態Ｉ−６４の医薬製剤。
【０４２７】
実施形態Ｉ−６６。式中、Ｒ１が、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは４−ピリジニルである、実施形態Ｉ−６４または実施形態Ｉ−６５の医薬製剤。
【０４２８】
実施形態Ｉ−６７。式中、Ｒ２が結合である、実施形態Ｉ−６４〜Ｉ−６６のいずれか１つの医薬製剤。
【０４２９】
実施形態Ｉ−６８。式中、Ｒ２が−ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−６４〜Ｉ−６６のいずれか１つの医薬製剤。
【０４３０】
実施形態Ｉ−６９。式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンである、実施形態Ｉ−６４〜Ｉ−６６のいずれか１つの医薬製剤。
【０４３１】
実施形態Ｉ−７０。（ａ）経鼻投与用に、及び（ｂ）末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作を防止するために製剤化される、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、個体の鼻腔への局所投与のための医薬製剤であって、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が、構造：
2019513759.tif 000057
を有し；
式中：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐが１である場合、ｑは０であり；
ｑが１である場合、ｐは０であり；
Ｒ１は、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（ヘテロアリール）、−ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１〜３個の非水素置換基で置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−（アリール）、−アリール−（Ｃ１−６アルキル）、もしくはヘテロアリールであるか；またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
またはその薬学的に許容される塩である、前記医薬製剤。
【０４３２】
実施形態Ｉ−７１。式中、ｐが１であり、ｑが０である、実施形態Ｉ−７０の医薬製剤。
【０４３３】
実施形態Ｉ−７２。式中、ｐが０であり、ｑが１である、実施形態Ｉ−７０の医薬製剤。
【０４３４】
実施形態Ｉ−７３。式中、Ｒ２が−ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−７０〜Ｉ−７２のいずれか１つの医薬製剤。
【０４３５】
実施形態Ｉ−７４。式中、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−７０〜Ｉ−７２のいずれか１つの医薬製剤。
【０４３６】
実施形態Ｉ−７５。式中、Ｚが水素である、実施形態Ｉ−７０〜Ｉ−７４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４３７】
実施形態Ｉ−７６。式中、ＺがＣ１−６アルキルである、実施形態Ｉ−７０〜Ｉ−７４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４３８】
実施形態Ｉ−７７。式中、ＸがＣ（Ｏ）である、実施形態Ｉ−７０〜Ｉ−７６のいずれか１つの医薬製剤。
【０４３９】
実施形態Ｉ−７８。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない用量で製剤化する、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−７７のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４０】
実施形態Ｉ−７９。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、全身的に生体利用可能でない用量で製剤化する、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−７８のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４１】
実施形態Ｉ−８０。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で製剤化する、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−７９のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４２】
実施形態Ｉ−８１。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤から選択される１つ以上の物質をさらに含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８０のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４３】
実施形態Ｉ−８２。前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスから選択される、実施形態Ｉ−８１の医薬製剤。
【０４４４】
実施形態Ｉ−８３。いかなる形態のニコチンも含有しない、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８２のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４５】
実施形態Ｉ−８４。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、α３β４、α４β２、及びα７から選択される末梢ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプのうちの少なくとも１つに選択的に結合する、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８３のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４６】
実施形態Ｉ−８５。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、約５ｍｇ／ｍＬのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４７】
実施形態Ｉ−８６。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物が、約１０ｍｇ／ｍＬのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４８】
実施形態Ｉ−８７。用量当たり５ｍｇ未満の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４４９】
実施形態Ｉ−８８。用量当たり５００μｇ〜５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５０】
実施形態Ｉ−８９。用量当たり１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５１】
実施形態Ｉ−９０。用量当たり約１ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５２】
実施形態Ｉ−９１。用量当たり約１．５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５３】
実施形態Ｉ−９２。用量当たり約２ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５４】
実施形態Ｉ−９３。前記製剤が、少なくとも１日１回投与される、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−９２のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５５】
実施形態Ｉ−９４。前記製剤を、少なくとも１日２回投与する、実施態様Ｉ−５４〜Ｉ−９２のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５６】
実施形態Ｉ−９５。前記製剤が、少なくとも週１回投与される、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−９２のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５７】
実施形態Ｉ−９６。前記製剤が、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−５０〜Ｉ−９２のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５８】
実施形態Ｉ−９７。前記製剤が、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与される、実施形態Ｉ−５４〜Ｉ−９６のいずれか１つの医薬製剤。
【０４５９】
実施形態ＩＩ−１。治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法。
【０４６０】
実施形態ＩＩ−２。治療的有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法。
【０４６１】
実施形態ＩＩ−３。治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法。
【０４６２】
実施形態ＩＩ−４。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが、遊離塩基として投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの方法。
【０４６３】
実施形態ＩＩ−５。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンの薬学的に許容される塩として投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの方法。
【０４６４】
実施形態ＩＩ−６。前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、実施形態ＩＩ−５の方法。
【０４６５】
実施形態ＩＩ−７。前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩である、実施形態ＩＩ−６の方法。
【０４６６】
実施形態ＩＩ−８。前記薬学的に許容される塩が、クエン酸塩である、実施形態ＩＩ−６の方法。
【０４６７】
実施形態ＩＩ−９。前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、実施形態ＩＩ−８の方法。
【０４６８】
実施形態ＩＩ−１０。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量が、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの方法。
【０４６９】
実施形態ＩＩ−１１。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、全身的に生体利用可能でない量で投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０のいずれか１つの方法。
【０４７０】
実施形態ＩＩ−１２。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、望ましくない全身性の副作用をもたらさない量で末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０のいずれか１つの方法。
【０４７１】
実施形態ＩＩ−１３。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、望ましくない精神賦活性の副作用をもたらさない量で末梢ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する、実施形態ＩＩ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つの方法。
【０４７２】
実施形態ＩＩ−１４。前記ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３のいずれか１つの方法。
【０４７３】
実施形態ＩＩ−１５。前記１つ以上の物質が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１４の方法。
【０４７４】
実施形態ＩＩ−１６。前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１５の方法。
【０４７５】
実施形態ＩＩ−１７。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、いかなる形態のニコチンも伴わずに投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つの方法。
【０４７６】
実施形態ＩＩ−１８。５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１７のいずれか１つの方法。
【０４７７】
実施形態ＩＩ−１９。５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１８の方法。
【０４７８】
実施形態ＩＩ−２０。１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１８の方法。
【０４７９】
実施形態ＩＩ−２１。５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１８の方法。
【０４８０】
実施形態ＩＩ−２２。１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１８の方法。
【０４８１】
実施形態ＩＩ−２３。約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１８の方法。
【０４８２】
実施形態ＩＩ−２４。約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１８の方法。
【０４８３】
実施形態ＩＩ−２５。約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態ＩＩ−１８の方法。
【０４８４】
実施形態ＩＩ−２６。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、症状に応じて必要に応じて投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２５のいずれか１つの方法。
【０４８５】
実施形態ＩＩ−２７。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日１回投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２６のいずれか１つの方法。
【０４８６】
実施形態ＩＩ−２８。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日２回投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２６のいずれか１つの方法。
【０４８７】
実施形態ＩＩ−２９。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも週１回投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２６のいずれか１つの方法。
【０４８８】
実施形態ＩＩ−３０。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２９のいずれか１つの方法。
【０４８９】
実施形態ＩＩ−３１。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３０のいずれか１つの方法。
【０４９０】
実施形態ＩＩ−３２。三叉神経を活性化する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３１のいずれか１つの方法。
【０４９１】
実施形態ＩＩ−３３。前篩骨神経を活性化する、実施形態ＩＩ−３２の方法。
【０４９２】
実施形態ＩＩ−３４。鼻涙腺反射を活性化する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３３のいずれか１つの方法。
【０４９３】
実施形態ＩＩ−３５。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む経鼻投与用の医薬製剤中で投与される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか１つの方法。
【０４９４】
実施形態ＩＩ−３６。前記経鼻投与用の医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３５の方法。
【０４９５】
実施形態ＩＩ−３７。前記経鼻投与用の医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３６の方法。
【０４９６】
実施形態ＩＩ−３８。経鼻投与用に製剤化された（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤。
【０４９７】
実施形態ＩＩ−３９。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが、遊離塩基として製剤化される、実施形態ＩＩ−３８の医薬製剤。
【０４９８】
実施形態ＩＩ−４０。前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、実施形態ＩＩ−３８の医薬製剤。
【０４９９】
実施形態ＩＩ−４１。前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩である、実施形態ＩＩ−４０の医薬製剤。
【０５００】
実施形態ＩＩ−４２。前記薬学的に許容される塩が、クエン酸塩である、実施形態ＩＩ−４０の医薬製剤。
【０５０１】
実施形態ＩＩ−４３。前記クエン酸塩が（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、実施形態ＩＩ−４２の医薬製剤。
【０５０２】
実施形態ＩＩ−４４。用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇの量での投与用に製剤化される、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４３のいずれか１つの医薬製剤。
【０５０３】
実施形態ＩＩ−４５。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、全身的に生体利用可能でない用量で製剤化する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４のいずれか１つの医薬製剤。
【０５０４】
実施形態ＩＩ−４６。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、望ましくない全身性の副作用をもたらさない用量で製剤化する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４のいずれか１つの医薬製剤。
【０５０５】
実施形態ＩＩ−４７。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される１つ以上の物質をさらに含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４６のいずれか１つの医薬製剤。
【０５０６】
実施形態ＩＩ−４８。前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−４７の医薬製剤。
【０５０７】
実施形態ＩＩ−４９。いかなる形態のニコチンも含有しない、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４８のいずれか１つの医薬製剤。
【０５０８】
実施形態ＩＩ−５０。５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３８〜４９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０５０９】
実施形態ＩＩ−５１。１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−５０の医薬製剤。
【０５１０】
実施形態ＩＩ−５２。１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−５１の医薬製剤。
【０５１１】
実施形態ＩＩ−５３。用量当たり、５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５２のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１２】
実施形態ＩＩ−５４。用量当たり、５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５２のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１３】
実施形態ＩＩ−５５。用量当たり、１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５２のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１４】
実施形態ＩＩ−５６。用量当たり、１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５２のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１５】
実施形態ＩＩ−５７。用量当たり、約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５２のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１６】
実施形態ＩＩ−５８。用量当たり、約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５２のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１７】
実施形態ＩＩ−５９。用量当たり、約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５２のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１８】
実施形態ＩＩ−６０。症状に応じて必要に応じた投与用に製剤化される、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５９のいずれか１つの医薬製剤。
【０５１９】
実施形態ＩＩ−６１。少なくとも１日１回投与するために製剤化される、実施態様ＩＩ−３８〜ＩＩ−５９のいずれか１つの医薬製剤。
【０５２０】
実施形態ＩＩ−６２。１日２回投与するために製剤化される、実施態様ＩＩ−３８〜ＩＩ−５９のいずれか１つの医薬製剤。
【０５２１】
実施形態ＩＩ−６３。少なくとも週１回投与するために製剤化される、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−５９のいずれか１つの医薬製剤。
【０５２２】
実施形態ＩＩ−６４。液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして製剤化される、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−６３のいずれか１つの医薬製剤。
【０５２３】
実施形態ＩＩ−６５。注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットを介した鼻腔への局所送達用に製剤化される、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−６４のいずれか１つの医薬製剤。
【０５２４】
実施形態ＩＩ−６６。治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼状態の治療方法であって、前記眼状態は急性症状である、前記方法。
【０５２５】
実施形態ＩＩ−６７。治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼状態の治療方法であって、前記眼状態は、眼科外科手術または眼科的治療の結果である、前記方法。
【０５２６】
実施形態ＩＩＩ−１。ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための、それを必要とする個体の鼻腔に投与される、化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩。
【０５２７】
実施形態ＩＩＩ−２。ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための、それを必要とする個体の鼻腔に投与される、化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩であって、前記眼の状態が、眼科外科手術または眼科的治療の結果である、前記化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩。
【０５２８】
実施形態ＩＩＩ−３。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量が、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである、実施形態ＩＩＩ−１またはＩＩＩ−２に記載の使用のための化合物。
【０５２９】
実施形態ＩＩＩ−４。（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが、遊離塩基として投与される、先行実施形態のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０５３０】
実施形態ＩＩＩ−５。前記薬学的に許容される塩がガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、先行実施形態のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０５３１】
実施形態ＩＩＩ−６。前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、実施形態ＩＩＩ−５に記載の使用のための化合物。
【０５３２】
実施形態ＩＩＩ−７。ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する１つ以上の物質と共に投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５３３】
実施形態ＩＩＩ−８。前記１つ以上の物質が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−７に記載の使用のための化合物。
【０５３４】
実施形態ＩＩＩ−９。前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−８に記載の使用のための化合物。
【０５３５】
実施形態ＩＩＩ−１０。いかなる形態のニコチンも伴わずに投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５３６】
実施形態ＩＩＩ−１１。５００μｇ〜５ｍｇの量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５３７】
実施形態ＩＩＩ−１２。５ｍｇ未満の量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５３８】
実施形態ＩＩＩ−１３。１ｍｇ〜３ｍｇの量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５３９】
実施形態ＩＩＩ−１４。５００μｇ〜５ｍｇの量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０５４０】
実施形態ＩＩＩ−１５。１ｍｇ〜２ｍｇの量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０５４１】
実施形態ＩＩＩ−１６。約１ｍｇの量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０５４２】
実施形態ＩＩＩ−１７。約１．５ｍｇの量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０５４３】
実施形態ＩＩＩ−１８。約２ｍｇの量で投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０５４４】
実施形態ＩＩＩ−１９。少なくとも１日１回投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５４５】
実施形態ＩＩＩ−２０。少なくとも１日２回投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５４６】
実施形態ＩＩＩ−２１。少なくとも週１回投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５４７】
実施形態ＩＩＩ−２２。液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５４８】
実施形態ＩＩＩ−２３。注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５４９】
実施形態ＩＩＩ−２４。５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用の医薬製剤において投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０５５０】
実施形態ＩＩＩ−２５。前記経鼻投与用の医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、実施形態ＩＩＩ−２４に記載の使用のための化合物。
【０５５１】
実施形態ＩＩＩ−２６。前記経鼻投与用の医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、実施形態ＩＩＩ−２４に記載の使用のための化合物。
【０５５２】
実施形態ＩＩＩ−２７。前記製剤が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、または薬学的に許容されるその塩を含有する、ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための医薬製剤。
【０５５３】
実施形態ＩＩＩ−２８。前記製剤が、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２５のいずれか１つに定義される化合物を含む、実施形態ＩＩＩ−２７に記載の使用のための医薬製剤。
【実施例】
【０５５４】
以下の特定の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、決して本開示の残りの部分を限定するものではない。
【０５５５】
実施例１：ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の治療のための（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン（化合物１）の経鼻投与の安全性及び有効性を評価するための臨床試験
目的：本試験は、成人患者の中等度〜重度ＤＥＤの治療用の化合物１、０．１％スプレー式点鼻薬（ＯＣ−０１）の使用を評価する。本試験では、涙液産生を誘導し、ＤＥＤの症状を軽減するためのＯＣ−０１の使用の安全性と有効性について検討する。
【０５５６】
患者：以下の選択基準及び除外基準を満たす、中等度〜重度のドライアイを有する合計３０名の参加者を登録する。
【０５５７】
基準：
選択基準：
・≧１８歳の男性及び女性
・インフォームドコンセントに署名する意思があり、試験プロトコールの要件を満たすことができるとみなされる
・１回目のスクリーニング来院時に、少なくとも一方の眼でシルマー試験（局所麻酔あり）が≦１０ｍｍ／５分；
・１回目のスクリーニング来院時に、少なくとも一方の眼で、シルマー試験（局所麻酔及び綿棒による鼻刺激あり）の結果が、非刺激時の値に比べて少なくとも７ｍｍ高い；
・１回目のスクリーニング来院時に、ベースライン眼表面疾患指数スコアが少なくとも２３であり、「適用外」の応答が３つ以下；
・瞼／睫毛の解剖学的構造、まばたき機能及び閉眼が正常である
除外基準：
・慢性または再発性の鼻出血
・過去１年以内にタバコまたはニコチン製品（タバコ、葉巻、電子タバコ）の使用
・血友病や血小板減少症などの出血の増加につながり得る凝固障害
・涙腺、鼻もしくは洞神経腫瘍または重大な外傷；綿棒による鼻刺激による応答の欠如によって確認されるような、腺または鼻道の脱神経をもたらす、涙腺、鼻もしくは洞神経に対する以前の手術または切除。
・重度の鼻気道閉塞（例えば、重度の鼻中隔弯曲症または下鼻甲介肥大）
・１回目のスクリーニング来院から３か月以内における、いずれかの眼に対する眼科手術（屈折矯正手術または白内障手術など）；
・安定しないか、もしくは試験への参加に適合しないと治験責任医師が判断する全身性の病態または疾患（例えば、現時点での全身性感染症、制御不能な自己免疫疾患、制御不能な免疫不全疾患、心筋梗塞の病歴、制御不能な高血圧など）または試験に必要な評価を頻繁に行う必要がある
・重大な角膜または結膜の瘢痕、翼状片または結節性瞼裂斑などの、試験結果の解釈または患者の安全性を妨害する可能性のあるいずれかの眼の眼障害または病態の病歴または存在；ドライアイに関連しない現時点での眼の感染症または炎症；臨床的に有意な前部（上皮）基底膜の角膜ジストロフィーまたは他の臨床的に有意な角膜ジストロフィーまたは変性；臨床的に有意な眼瞼炎；眼のヘルペス感染症など
・鼻粘膜に接触させる治験薬中の処置剤または物質のいずれかに対する既知の過敏症。
・初回スクリーニングの時点での、治療（すなわち、抗ヒスタミン薬、鼻づまり治療薬、経口またはエアロゾルステロイド）を必要とする活性または制御不能な重度の全身性アレルギー、慢性季節性アレルギー、鼻炎または副鼻腔炎
・１回目のスクリーニング来院前の３０日間に、安定した投薬レジメンで使用していなかった、眼球乾燥を引き起こすことが知られている薬剤（例えば、シクロスポリン、抗ヒスタミン薬、三環系抗うつ薬、抗不安薬、抗ムスカリン薬、ベータ遮断薬、利尿薬、フェノチアジン、ステロイドなど）の現時点での服用
・溶解可能な涙点プラグ（シリコンプラグまたは涙点の永続的な閉塞を有する参加者は適格とする）
・１回目のスクリーニング来院の少なくとも７日前に中止し、それを試験期間中も継続する場合を除く、コンタクトレンズの活発な使用
・過去３か月間における、新規有効成分または新規装置を用いた臨床試験への参加
・試験参加登録時において、妊娠中、妊娠を予定している、または授乳中の女性。出産年齢の女性に対しては、尿妊娠検査を実施する。
・化合物１に対する既知のアレルギーまたは有害反応
・治験責任医師の意見で、本試験の過程で患者に緊急治療を求める必要があると思われる、不安定または制御不能な、心臓、肺、腎臓、腫瘍、神経系、代謝系または他の全身性の病態。これには、心臓不整脈、高血圧、凝固障害、腎不全及び真性糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
組み入れ／除外基準の例外：
治験責任医師は、それが患者の最善の利益に適うと判断する場合、その患者の臨床試験への参加を除外する権利を有する。
組み入れ／除外基準のマイナーな例外は治験依頼者に提出し、必要に応じてメディカルモニターの助言を受け、プロスペクティブに承認を受けるべきである。
患者の安全／権利またはデータの妥当性に影響を及ぼす主要な例外は、治験責任医師によってＩＲＢ／ＥＣに速やかに報告されるべきである。
【０５５８】
主要評価項目：本試験の設計は、ＯＣ−０１及び涙液産生に関する以下の測定を可能にする：
・ＯＣ−０１単回投与に伴う涙液産生の変化
【０５５９】
副次評価項目：本試験の設計は、ＯＣ−０１及び涙液産生に関する以下の測定を可能にする：
・単一用量のビヒクルに伴う涙液産生の変化
・ＯＣ−０１の単回投与に伴う症状の変化
・ＯＣ−０１の単回投与に伴う症状緩和の持続時間
・単一用量のビヒクルに伴う症状の変化
・ビヒクルの単回投与に伴う症状緩和の持続時間
【０５６０】
これらの比較を一緒に行うことにより、ドライアイ疾患の患者における涙液産生の増加についてのＯＣ−０１の安全性及び有効性に関する有益な情報が得られる。
【０５６１】
本試験の第一の安全性評価項目は、有害事象（ＡＥ）の発生率及び関連性である。有害事象の記述統計は、重大な、予想外の、または薬物関連のＡＥの所記として提供される。試験中、患者の安全のために適切な資格を有する医師が、鼻道の完全性をモニタリングする。
【０５６２】
試験計画：本試験は、中等度〜重度のドライアイを有する参加者における、化合物１、０．１％スプレー式点鼻薬の安全性及び有効性を評価するための、プロスペクティブな単一群クロスオーバー試験である。最大３０名の参加者が登録し、７日間継続する。０．１％スプレー式点鼻薬とは、用量分をそこから引き出す容器中の濃度を指す。
【０５６３】
１回目のスクリーニング来院時には、適格な参加者はすべて、試験期間中、現在の人工涙液または潤滑点眼液の使用を中止し、ドライアイ症状が耐え難くなる場合には、単位用量の非保存式の人工涙液を提供する。各試験来院時に空の単位用量バイアルを回収し、カウントする。鼻薬投与の３０分以内または試験来院の２時間以内に人工涙液を使用しないように、患者に指示する。
【０５６４】
２回目のスクリーニング来院時／試験０日目に、すべての適格な参加者は、２種類の鼻用製剤：ＯＣ−０１及びビヒクル対照に対する応答についての試験を受ける。両眼に対してジョーンズ・シルマー試験を用いて、各鼻腔内投与の送達の直前及び直後における涙液産生を評価する。各患者にＯＣ−０１及びビヒクル製剤を投与する順序はランダムに割り当て、患者及び治験責任医師の両方を、鼻用製剤の同一性に対して盲検化する。涙液産生評価の少なくとも９０分後に、２種の鼻用製剤のそれぞれの送達に応答した症状の変化を評価する。症状の評価は、十分に確立された環境チャレンジモデル、Ｂｉｏｃｅｎｔｒｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，ＬＬＣによって製造されたＣｌｉｍａＴｅａｒｓ  Ｇｏｇｇｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して行う。
【０５６５】
０日目に試験した後、すべての患者はＯＣ−０１のボトルを受け取り、自宅に持ち帰り、１日目及び６日目に１日１回、自己投与する。７日目に、患者は再び診療所に戻り、そこで各鼻用製剤の投与に伴う涙液産生及び症状について患者を評価する。
【０５６６】
涙液評価
以下の眼表面及び涙膜評価を、示す順序で行う：
【０５６７】
眼表面染色―フルオレセインを用いた角膜染色
フルオレセイン及びリサミングリーンを用いた眼表面染色を、国立眼研究所の評価方式を用いて評価し、症例報告書上に、眼１個につき５個の角膜及び６個の結膜領域の模式図で記録する。症例報告書（ＣＲＦ）には、図入りで表した記述的な評価尺度（０〜３等級）を含める。
１．角膜染色は、１．０ｍｇのフルオレセインナトリウムストリップを用いて評価すべきである。
２．ストリップの端部を一滴の緩衝生理食塩水で濡らした後、余分なものをごみ箱に振り落とす。
３．次に、下瞼を下に引っ張り、先端の平らな端部を、非常に少量の色素を滴下注入するように、及び反射流涙を誘発しないように、静かに下瞼板結膜に塗布すべきである。
４．フルオレセインを分布させるために、眼瞼を強制的に閉じることなく、自然に数回まばたきをするように患者に指示する。
５．フルオレセインを少なくとも１分間、眼に留まらせた後、蛍光の観測を最大化するために、黄色（Ｗｒａｔｔｅｎ＃１２）のバリアフィルターをコバルト（青色）フィルターとともに用いて、５つの角膜領域を評価する。角膜表面全体を評価するために上眼瞼をわずかに持ち上げる。コントラストを高めるには、黄色のバリアフィルターを戻り光の経路に（入射光の経路ではなく）配置する。
【０５６８】
涙膜破壊時間（ＴＦＢＵＴ）
細隙灯検査を用いて、ＴＦＢＵＴを以下の工程に従って評価する：
１．細隙灯をおよそ１０倍の倍率に設定する。
２．適切な位置に適切なフルオレセインを用いて（好ましくはＤＥＴストリップを使用して）、被験者には、そうでないと告知されるまで、まばたきすることなく、まっすぐ前方を凝視するように要請する。この試験は、患者の顔面に直接空気が当たらない部屋で行うべきである。
３．ストップウォッチを使用して、最後の完全なまばたきから、涙膜破壊を示す成長中のミセルの最初の出現までの時間を記録する。
注：マイヤーが崩壊する前に患者が早期にまばたきした場合、治験責任医師は引き続きデータ取得を試みるべきである。
４．ＴＦＢＵＴが観察されたら、患者に自由にまばたきするように指示する。その後、本試験を、同じ目について２回繰り返すべきである。
５．第一及び第二の測定値の差が２秒を上回る場合、第三の測定を実行して記録すべきである。
６．次に、本手順を他方の目において実行する。
７．およそ１８℃の温度、およそ５０％の湿度の室内でＴＦＢＵＴを行うことを推奨する。
【０５６９】
眼表面染色―リサミングリーンを用いた結膜染色
眼表面染色評価は、リサミングリーン結膜染色で遂行する。
１．リサミングリーン眼科用ストリップを、緩衝生理食塩水で濡らし、下眼瞼結膜に塗布する。適切な色素を注入するように注意すべきである。
２．リサミングリーンを１分間眼に留まらせた後、６つの鼻及び側頭結膜領域を評価する。
３．側頭領域を評価するために、被験者に鼻側を見るように指示すべきであり；鼻領域を評価するために、被験者に側頭側を見るように指示すべきである。
４．次に、本手順を他方の目において遂行すべきである。
【０５７０】
シルマー試験
スクリーニング来院１回目において、１つの基礎ジョーンズ・シルマー試験を実施し、続いて、綿棒による鼻刺激により、シルマー試験を実施する。局所麻酔薬を用いたジョーンズ・シルマー試験を用いて、以下の工程を用いて涙液産生を評価する：
１．０．５％プロパラカイン塩酸塩または均等物（Ａｋｏｒｎ，Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＩＬ）などの局所麻酔薬を患者の両眼に滴下すべきである。
２．患者に、目を静かに１分間閉じるように指示する。
３．目を開き、さらにおよそ１分間、目を回復させた後、下部円蓋の余分な水分を綿棒で軽く除去する。
４．各目において、下眼瞼の中央及び横３分の１の接合部に、シルマーストリップ（３５ｍｍ×５ｍｍサイズの濾紙）を入れる。
５．周囲光の下で、患者に、試験の進行中に前方を見て通常通りまばたきするように指示する。本試験は、患者の顔面に直接空気が当たらない部屋で行うべきである。
６．５分後、両眼からストリップを取り除き、濡れ量を記録する。ストリップはＣＲＦにテーピングすべきである。注：５分のエンドポイントの前にシルマースコアが最大値に達する場合、ストリップを取り除いて、最大に達するまでの時間を記録することができる。しかしながら、反対側の眼からのストリップは、こちらも５分のエンドポイントの前に最大スコアに達するまでは、取り除くべきでない。
７．複数のシルマー試験を実施する場合、必要に応じて新しい麻酔薬を追加すべきである。
綿棒による鼻刺激を用いたシルマー試験
１．スクリーニング来院１回目では、綿棒による鼻刺激を用いてシルマー試験を行うべきである。新しいストリップを所定の位置に置いて、治験担当医師は参加者の両方の鼻孔に綿棒を同時に挿入し、両方の中鼻甲介をおよそ３０秒間、穏やかにプローブすべきである。この後、治験担当医師は、綿棒を所定の位置に保持し、穏やかな圧力を加え、必要に応じて間欠的にプローブを繰り返すことができる。
２．あるいは、綿棒を握り、両方の鼻甲介を同時に静かにプローブし、再度プローブする前に断続的に休息するように、参加者に指示することができる。治験担当医師は、この試験を適切に実施する方法について継続的に参加者を指導すべきである。
３．シルマーストリップは、５分が経過するか、最大スコアに達するまで、その場に留めるべきである。
両方のシルマースコアを記録し、それらが選択基準を満たしていることを確認する。２つのシルマー試験を行うため、必要に応じて新しい麻酔薬を滴下すべきである。
２回のスプレー式点鼻薬塗布のそれぞれを用いたシルマー試験
２回の鼻内塗布のそれぞれについて、局所麻酔剤を用いたジョーンズ・シルマー試験を用い、以下の工程を用いて涙液産生を評価する：
１．０．５％プロパラカイン塩酸塩または均等物などの局所麻酔薬を、各塗布につき、参加者の両眼に滴下すべきである。
２．参加者に、目を静かに１分間閉じておくように指示する。
３．目を開き、さらにおよそ１分間、目を回復させた後、下部円蓋の余分な水分をスピアで静かに除去する。
４．各目において、下眼瞼の中央及び横の３分の１の接合部に、シルマーストリップ（３５ｍｍ×５ｍｍサイズの濾紙）を入れる。
５．周囲光の下で、参加者に、試験の進行中に前方を見て通常通りまばたきするように指示する。本試験は、参加者の顔面に直接空気が当たらない部屋で行うべきである。
６．５分後、両眼からストリップを取り除き、濡れ量を記録する。ストリップはＣＲＦにテーピングすべきである。
【０５７１】
ドライアイの誘発及び症状評価
患者の眼周囲湿度を低下させ、ドライアイの症状を誘発するために、ＣｌｉｍａＴｅａｒｓゴーグルシステム（Ｂｉｏｃｅｎｔｒｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、ＬＬＣ）を使用する。本システムは、ドライアイ患者の臨床試験の試験条件を標準化する目的で設計された。
【０５７２】
患者はＣｌｉｍａＴｅａｒｓゴーグルを最大９０分間連続して着用し、試験期間中５分ごとに視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を介して症状を記録する。被験者に対し、水平線に垂直の印を付けて不快感の程度を示すことにより、乾燥症状を評価する（両目を同時に）ように要請する。０は「乾燥なし」に対応し、５は「最大乾燥度」に対応する。スケール上の評価線の長さは１００ｍｍである。
乾いた目には、乾燥、べたつき感、灼熱感、異物感、そう痒、霧視、光過敏性、及び疼痛などの多くの症状がある。下記のラインに縦線を引くことによって、現在の「乾燥」症状（及び他のものではなく）の重症度を評価されたい：
2019513759.tif 000058
【０５７３】
０日目に、患者はゴーグルを着用し始め、２回の連続した測定について４５ｍｍ以上の症状スコアに達するまで患者をモニタリングし、到達した時点で、２回の連続した４５ｍｍ測定の２．５分後に投与するＯＣ−０１スプレー式点鼻薬または対照スプレー式点鼻薬（プラセボ（ＯＣ−０１ビヒクルスプレー式点鼻薬））のいずれかの投与を患者に無作為に与える。２回の連続した測定に関して患者が再度４５ｍｍ以上のスコアに達するまで症状をモニタリングし続け、到達した時点で、１回目に患者が服用しなかった第二の鼻投与量の被験物質を与える。第二の鼻投与後、２回の連続した測定に関して患者が４５ｍｍ以上のスコアに達するまで、症状を再びモニタリングする。到達した時点でゴーグルを取り外し、試験を終了する。まだ進行中の場合は、ゴーグル環境への９０分間の曝露後に試験を終了する。この期間の終わりに、各患者に、どのようなスプレー式点鼻薬でドライアイの症状がより軽減されたかを判断するように要請する。
【０５７４】
７日目に、患者はゴーグルを着用し始め、２回の連続した測定について４５ｍｍ以上の症状スコアに達するまで患者をモニタリングし、到達した時点で、患者にＯＣ−０１スプレー式点鼻薬を投与する。２回の連続した投与に関して患者が再び４５ｍｍ以上のスコアに達するまで症状をモニタリングし続け、到達した時点でゴーグルを取り外し、試験を終了する。まだ進行中の場合は、ゴーグル環境への９０分間の曝露後に試験を終了する。
【０５７５】
４５ｍｍを超えるベースライン症状スコアを有する患者は、このベースラインスコアに等しい治療閾値を有し、したがって、この値以上の２つの連続した症状の測定後に治療を受けるであろう。
【０５７６】
試験開始前、及びいずれかのスプレー式点鼻薬の投与直後の症状値を記録する前に、指示書（上記太文字）を患者に読み上げる。
【０５７７】
実施例２：ＯＣ−０１製剤
ＯＣ−０１は、防腐剤を含まないｐＨ７．４の１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２．７ｍＭ塩化カリウム及び１０ｍＭリン酸緩衝液からなる滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に０．１％ｗ／ｖの化合物１を含有する。製剤を、５０μｌの単位用量を送達する２０ｍＬの不透明ポリエチレンスプレー式点鼻薬ボトルにパッケージングする。ビヒクル対照は、同一のパッケージで提供する。ＯＣ−０１とビヒクルの両方に、パッケージの内容物を示すコードを付記し、これは参加者や盲検化したスタッフには通知しない。
【０５７８】
実施例３：追加の医薬製剤
鼻腔内投与に適する医薬製剤を調製するために、５０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物を、１０ｍＬの特定のビヒクルに溶解する。この溶液１ｍＬをビヒクル９ｍＬで希釈して、「０．１×希釈」製剤を得る。最初の希釈後、１ｍＬの「０．１×希釈」製剤を９ｍＬのビヒクルで希釈して、「０．０１×希釈」製剤を得る。ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの濃度が様々に異なる３つの製剤を４℃で保存する。
【０５７９】
実施例４：化合物１：抗アロディニア活性を有する経口的に有効で選択的なα４β２ニューロンニコチン性受容体アゴニスト
本明細書に報告する結果は、ヒトにおける神経障害性疼痛管理のための有望な全体的前臨床薬物特性を示す新規選択的α４β２ＮＮＲアゴニストである化合物１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ特性についてまとめたものである。化合物１は、α４β２（Ｋｉ＝２７ｎＭ）に対して高い結合親和性を有し、ニコチンに比べてα７ＮＮＲまたはα３β２またはα３β４ｎＡＣｈＲでの活性が実質的に低い。機能的には、化合物１は、α４β２受容体（１２０％）及びＤＡ放出モデル（Ｅｍａｘ＝ニコチンの１１４％）においてアゴニストであることが示された。さらに、電気生理学的研究から、化合物１が、高感受性α４β２含有ＮＮＲサブタイプ及び低感受性α４β２含有ＮＮＲサブタイプの両方でアゴニスト活性を有することが示された。化合物１は、経口投与後に容易に吸収され、好ましい薬物動態を有する。化合物１は、急性及び反復投与後における抗アロディニア促進活性を有し、これは神経障害性疼痛の動物モデルにおいてその有効性が実証されている。具体的には、化合物１は、急性投与（０．１及び１ｍｇ／ｋｇ；経口）及びその後の反復投与（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ  経口投与）の両方で投与した場合に、糖尿病性ニューロパチー（ＳＴＺ誘発）のモデルにおいて接触性アロディニアを有意に逆転させた。化合物１は、化学療法誘発ニューロパチーモデル（パクリタキセル誘発；０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ  経口）において接触性アロディニアを逆転させるのにも有効であった。化合物１は、ガバペンチンに比べてより迅速な作用開始（すなわち、３０分）及び同等の効力及び作用持続時間を示す。この化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの心血管研究、急性及び１４日間の反復投与試験、確定的な９０日間の試験ならびにすべての遺伝毒性試験を含む、前臨床安全性試験において好ましい安全性マージンを示した。全体として、化合物１の予備研究の結果は、ニコチン性または他のニューロン機構を介して作用する以前に特徴付けられた鎮痛化合物に比べて、神経障害性疼痛の制御において潜在的な有効性を備え、優れた複合体特性を有するニューロンニコチン調節物質のエビデンスを提供する。
【０５８０】
実施例５：化合物１の特性
化合物１：α４β２
化合物１は、Ｋｉ＝１７ｎＭでヒトα４β２含有受容体ｎＡＣｈＲに結合する。
【０５８１】
化合物１は、ヒトα４β２含有ｎＡＣｈＲにおける完全アゴニストであり、ニコチンよりも有効である（Ｅｍａｘ＝ニコチンに対して１２０％；ＥＣ５０＝６００ｎＭ）。
【０５８２】
五量体複合体の第五のサブユニットをどのサブユニットが占めるかによって、２つのタイプのα４β２含有ｎＡＣｈＲが存在する。高感受性サブタイプ（α４β２）２β２、及び低感受性サブタイプ（α４β２）２α４がある。Ｔａｒｇａｃｅｐｔは、初歩的なアッセイを使用して、インキュベーション温度に基づいて、１つのサブタイプの発現を他のサブタイプよりも促進させた。データベースの概要は、高感受性及び低感受性サブタイプの両方において、同様の効力で（ＨＳについてはＥＣ５０＝３３００、ＬＳについてはＥＣ５０＝５３００）、化合物１が完全アゴニスト（Ｅｍａｘ＝１２０％）であることを示す。データベースの概要によれば、化合物１は、高感受性及び低感受性サブタイプを、同様の効力（ＨＳについてはＩＣ５０＝４３０、ＬＳについてはＩＣ５０＝４５０）で完全に阻害する。これらのデータは、化合物１が高感受性及び低感受性α４β２  ｎＡＣｈＲの両方で同様に作用することを示している。
【０５８３】
化合物１：α３β４
化合物１は、ヒトα３β４含有受容体のニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）にＫｉ＝６００ｎＭで結合する。
【０５８４】
化合物１は、ヒトα３β４含有ｎＡＣｈＲのアゴニストであり、ニコチンよりも効力が低く（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞では、Ｅｍａｘ＝ニコチンに対して６０％、ＥＣ５０＝１８，０００ｎＭ；ＩＭＲ−３２細胞では、Ｅｍａｘ＝ニコチンに対して７９％、ＥＣ５０＝２２，０００ｎＭ）。
【０５８５】
化合物１：α７
化合物１は、Ｋｉ＝１５，０００ｎＭでヒトα７  ｎＡＣｈＲに結合する。
【０５８６】
実施例６：様々な受容体結合特性を有する化合物のパネルの試験
他のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡｃｈＲ）アゴニストを含む様々な受容体結合特性を有する２０種の化合物のパネルを試験した。実験の開始時に、０．０１ｍｇ／ｍＬの化合物製剤５０μｌを３名の被験者に鼻腔内投与した。各化合物の用量は、涙液産生に対する効果及び／または不快感の応答が観察されるまで、最大で１０ｍｇ／ｍＬの最大化合物濃度まで対数的に増加させた。以下の表に示す各化合物について、涙液産生に対する効果及び不快感の応答を記録した。化合物１は、効力と忍容性に関して所望の組み合わせを示した。
2019513759.tif 000059
ｎＡｃｈＲ−ニコチン性アセチルコリン受容体；Ｔ２Ｒ−味覚受容体タイプ２；ＴｒｐＡ１−一過性受容体電位カチオンチャネル，サブファミリーＡ，メンバー１；ＴｒｐＭ７−一時的受容体電位カチオンチャネル，サブファミリーＭ，メンバー７；ＴｒｐＭ８−一時的受容体電位カチオンチャネル，サブファミリーＭ，メンバー８；ＴｒｐＶ１−一過性受容体電位カチオンチャネル，サブファミリーＶ，メンバー１；ＴｒｐＶ２−一過性受容体電位カチオンチャネル，サブファミリーＶ，メンバー２；ＴｒｐＶ３−一時的受容体電位カチオンチャネル，サブファミリーＶ，メンバー３；Ｈ１−ヒスタミン受容体Ｈ１。
【０５８７】
実施例７：化合物１の薬理学的概要及び薬力学
以下の表は、化合物１の薬理学的及び薬力学データを示す。
一次薬物動態
2019513759.tif 000060
2019513759.tif 000061
二次薬物動態
2019513759.tif 000062
2019513759.tif 000063
2019513759.tif 000064
安全性の薬理学
2019513759.tif 000065
2019513759.tif 000066
2019513759.tif 000067
【０５８８】
実施例８：化合物１のｉｎ  ｖｉｔｒｏデータ及び概要報告
以下の表は、化合物１のｉｎ  ｖｉｔｒｏデータ及び概要報告を示す。
2019513759.tif 000068
2019513759.tif 000069
【０５８９】
実施例９：化合物１（５−２−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−ビニル）−ピリミジン，ヘミ−ガラクタル酸，二水和物）の前臨床データ
化合物１（５−２−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−ビニル）−ピリミジン，ヘミ−ガラクタル酸，二水和物）の前臨床データを以下に示す。
化学名及び構造
2019513759.tif 000070
剤形、投与経路及び投薬レジメン
2019513759.tif 000071
【０５９０】
化学製造及び制御の概要
原薬のバッチをｃＧＭＰ条件下で製造し、原薬の以前のバッチで実施したＩＣＨ安定性に基づいて３６か月の有効期限を割り当てた。本バッチは、臨床研究用の臨床用品の製造に使用する。バッチは、その製造以来、制御された周囲条件下で保存され、３６か月の有効期限を超過している。したがって、物質が最初の配布時の仕様を満たし続けていることを確認するために試験し、提案された試験の経過を通じてその安定性をモニタリングするために、ＩＣＨリアルタイム条件下で安定性を判別する。この薬品の鼻腔内製剤を数週間以内に調合し、使用することにより、原薬の安定性の長期間による低下のリスクを最小限に抑えられるであろう。
【０５９１】
原薬
化合物１のスプレー式点鼻薬用の原薬は、経口製剤として臨床試験で以前に使用された。臨床試験では、化合物１は安全であると考えられたが、有効性エンドポイントに達することはなかった。化合物１をスプレー式点鼻薬として再製剤化する。
【０５９２】
以下は、化合物１の一般的特性及び安定性をまとめたものである。
一般的特性
2019513759.tif 000072
【０５９３】
製造プロセスの説明
提案した原薬の臨床バッチを製造した。製造プロセスは、ＷＯ２０１０／０６５４４３に記載されており、その全体を参照として本明細書に援用する。
【０５９４】
仕様
表１に記載する仕様を背景として、原薬を製造後に配布した。安定性を示す、外観、アッセイ、関連物質、キラル純度及び水分含量の試験を実施するバッチ再試験にこれらの仕様を適用する。これらの安定性を示す試験及び仕様は、提案した試験の過程を通じて原薬の安定性をモニタリングするためにも使用する。
【０５９５】
（表１）化合物１の仕様
2019513759.tif 000073
2019513759.tif 000074
1 安定性に関する試験
2 アミドは、2,3,4,5-テトラヒドロキシ-6-オキソ-6-[(3R)-(2-ピリミジン-5-イル-ビニル)-ピロリジン-1-イル]-ヘキサン酸
3 シス-異性体は、5-{(Z)-2-[3-ピロリジン-3-イル]ビニル}ピリミジン
【０５９６】
バッチ配布
本明細書に記載する仕様を背景として、バッチを試験し、配布し、表２に示すように、以下の結果を得た。
【０５９７】
（表２）化合物１の原薬に関するバッチ分析
2019513759.tif 000075
2019513759.tif 000076
1 アミドは、2,3,4,5-テトラヒドロキシ-6-オキソ-6[(3R)-2-ピリミジン-5-イル-ビニル)-ピロリジン-1-イル]-ヘキサン酸
2 シス-異性体は、5-{(Z)-2-[3-ピロリジン-3-イル]ビニル}ピリミジン(合成不純物及び主要なUV分解産物)である。
3 報告されていない
4 検出されない
【０５９８】
安定性
化合物１の以前のｃＧＭＰロットを製造した。化合物１に対する３年間の安定性試験プロトコールを以下の表３に示す。
【０５９９】
（表３）化合物１の安定性試験のプロトコール
2019513759.tif 000077
A = 試験項目:外観, アッセイ, 関連物質, 含水量, キラル純度, 粉末X線回折
B = 試験項目:外観, アッセイ, 関連物質, 含水量
【０６００】
２５℃／６０％ＲＨで３６か月間にわたり生成した安定性データは、原薬が最小限の変化を受け、評価期間にわたって安定であることを示している。４０℃／７５％ＲＨで６か月及び３０℃／６５％ＲＨで９か月においては、９８％の仕様よりもアッセイ値がわずかに低下した。しかしながら、加速条件における最小変化及びリアルタイムデータの安定性に基づいて、原薬は、現時点で少なくとも３６か月間安定であると考えられる。これらのデータを表４にまとめる。
【０６０１】
（表４）化合物１に対する安定性試験結果、２５℃／６０％ＲＨ
2019513759.tif 000078
【０６０２】
医薬品
代替の臨床適応症に使用した化合物１の以前の医薬品は、経口投与用の２つのハードシェルカプセル中に賦形剤配合物を含んでいた。リン酸緩衝生理食塩水系の溶液中に原薬を含有する水性製剤は、臨床試験用に製剤化されている。この溶液を透明ガラスバイアルにパッケージングし、ゴム栓で密封する。噴霧器を介して鼻腔内に送達するために、フィルター針を臨床現場で使用してバイアルから指定量の溶液を除去する。
【０６０３】
臨床検査材料の配布は、表５に示す仕様を介して行う。
【０６０４】
アッセイ、非キラル不純物及び溶液のｐＨが、材料の配布及び投与をサポートするのに適した時間枠の間、仕様の範囲内に収まることを実証するために、製剤開発中に短期安定性試験（およそ２週間）を実施する。
【０６０５】
（表５）化合物１の溶液の仕様
2019513759.tif 000079
【０６０６】
前臨床研究
非臨床試験は、化合物１の経口製剤を用いて実施し、また、薬理学、安全薬理学、薬物動態／薬物代謝、毒物動態学（ＴＫ）、毒物学及び遺伝毒性試験を含む。現在まで、化合物１については、発癌性または生殖毒性試験は実施されていない。化合物１の全身安全性に寄与する重要な試験の概要を以下に簡単に要約する。
【０６０７】
一次薬理学
ｎＡＣｈＲは、タバコに由来する天然産物のニコチンに応答する神経伝達物質受容体のクラスである。それらは、αサブユニットとβサブユニットの組み合わせからなる受容体の大きなファミリーである。化合物１は、α４β２及びα３β４ニコチン受容体サブタイプにおいては完全アゴニストであり、α３β２サブタイプにおいては部分的アゴニストであることが示された。α４β２受容体によって媒介されるニコチン性の薬理学的効果は、迷走神経背側運動核から突出するニューロンにおいて記載されており；α３β４受容体サブタイプは、自律神経系の神経節性シナプス内に存在する。
【０６０８】
安全性薬理学
ＩＣＨ  Ｓ７の勧告、「ヒト医薬品の安全性薬理試験」に沿って、心血管系、呼吸器系、及び中枢神経系に対する化合物１の効果を評価した。化合物１は、ラットで実施した安全性薬理試験の総合評価において、行動感作、歩行運動活性、一般行動、体温または痙攣促進特性に顕著な変化を示さなかった。呼吸速度における一時的な有害作用が、１００ｍｇ／ｋｇで認められた。
【０６０９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験結果は、２８５μＭのｈＥＲＧ  ＩＣ５０を示した；また、ウサギプルキンエ線維試験では、３０及び１００μＭ（それぞれ７及び２０％）の濃度で活動電位持続時間が延長したが、いずれの濃度でも静止膜電位及び活動電位振幅に影響はなかった。
【０６１０】
意識のあるイヌで実施した遠隔測定試験の結果から、最大１０ｍｇ／ｋｇの経口用量での収縮期及び拡張期の血圧及び心拍数が、非用量依存的に増加したことが示された。２０ｍｇ／ｋｇ用量において、所見は、その用量レベルでＱＴ間隔のわずかな延長があったことを除いて同様であった。イヌは、すべての用量において投薬直後に嘔吐を示し、同時に心臓血管に最大限の変化を示した。以前の一般的な毒物学的試験において、イヌが、投薬時に重度の胃部不快感／嘔吐を示し、化合物１（及び他のニコチンアゴニスト）に対する最も感受性の高い種であると考えられることが示されている。
【０６１１】
最大３０ｍｇ／ｋｇの経口用量でサルにおいて実施した遠隔測定試験では、注目すべき変化はなかった。
【０６１２】
動物の薬物動態及び製品の代謝
化合物１の薬物動態の評価試験を、マウス、ラット、及びサルにおいて実施した。また、組織分布、薬物代謝、排泄パターン、及び血漿タンパク質結合を測定するために設計した多数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験において化合物１を調べた。これらの試験結果を以下に要約する。注目すべきことに、経鼻投与経路による化合物１の吸収を評価する１つの試験を行っており、その結果を本明細書に示す。
【０６１３】
吸収
経口投与
単回投与薬物動態試験において、化合物１は、マウス、ラット及びサルにおいて０．１６７〜２．２５時間の間、最大濃度（Ｔｍａｘ）に達するまで時間とともに全身循環に迅速に吸収された。マウスにおいて１ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、消失半減期は約０．５時間であり、脳曝露は血漿曝露の約３０％に相当した。０．３または３ｍｇ／ｋｇで経口投与した雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた試験では、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０〜２４時間の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）は、３ｍｇ／ｋｇ群において用量比例値よりも高かった。血漿及び脳における濃度は急速に減少し、半減期は１．４時間であった；脳曝露は血漿曝露の約１５％に相当した。サルの試験では、［１４Ｃ］−化合物１を、静脈内注入によって経口的に１０ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで与えた。本試験における経口バイオアベイラビリティは約３０％であった。変化させていない親については、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれ経口投与群において２５４ｎｇ／ｍＬ及び９６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり；半減期は１．９時間であった。静脈内注入群では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれ２０３２ｎｇ／ｍＬ及び１５３２ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。
【０６１４】
マウス、ラットまたはサルに対する経口または静脈内投与後の化合物１の薬物動態パラメータを表６にまとめる。
【０６１５】
（表６）マウス、ラット及びサルにおける化合物１の経口及び静脈内投与後の薬物動態パラメータ
2019513759.tif 000080
ａ：用量＝化合物１
ｂ：用量＝［１４Ｃ］−化合物１
ｃ：ｔ＝２４時間
ｄ：ｔ＝１６８時間
ｅ：Ｆ＝経口アベイラビリティ
【０６１６】
ラットにおける２週間及び１３週間の反復投与ＴＫ試験では、動物に、３０、１００もしくは２００ｍｇ／ｋｇ／日（２週間の試験）または３０、１００もしくは３００ｍｇ／ｋｇ／日（１３週間の試験）で経口投与した。両試験において、化合物１は、０．５〜２時間のＴｍａｘで迅速に吸収された。曝露パラメータ（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４）は、２週間の試験では１日目及び１５日目に、１３週間の試験では１日目、２９日目及び９１日目に、用量に比例しておおよそ増加した。２週間の試験では、１日目〜１５日目に１．２倍〜２．２倍の曝露の増加があった。１３週間の試験では、１日目〜２９日目に一般的に増加し、２９日目〜９１日目では、およそ同等の曝露があった。一般的に両試験において、雌での曝露は雄よりも高く、２週間の試験では特に２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量群において高かった。
【０６１７】
サルにおける２週間及び１３週間の反復投与ＴＫ試験では、動物に、１０、３０もしくは１００ｍｇ／ｋｇ／日（２週間の試験）または１０、３０もしくは６０ｍｇ／ｋｇ／日（１３週間の試験）で経口投与した。両試験において、化合物１は、０．５〜６時間のＴｍａｘで迅速に吸収され、迅速に除去された。２週間の試験では、曝露量が、１日目と１４日目の１０〜３０ｍｇ／ｋｇ／日ではおよそ用量に比例して増加し、１日目と１４日の３０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日では比例値を下回った；１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量群の嘔吐は、１日目に６／６の動物、１４日目に５／６の動物がこれに寄与した可能性がある。１日目〜１４日目のいずれの用量群においても蓄積はほとんどなかった。１３週間の試験では、曝露量は、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ／日では比例値を下回り、３０〜６０ｍｇ／ｋｇ／日では一般的に増加しなかった。いずれの試験においても、蓄積はほとんどまたはまったく観察されず、いずれの試験においても性別の影響は観察されなかった。
【０６１８】
鼻腔内投与
ラットにおける７日間のパイロット鼻腔内毒性試験及び毒物動態試験における経鼻投与経路による化合物１の吸収を本明細書に示す。
【０６１９】
分布
化合物１と［１４Ｃ］−化合物１との結合は、最大約１１３μＭの濃度で、マウス、ラット、モルモット、イヌ、サル及びヒト血漿において低い（＜１３％）血漿タンパク質結合を示した。化合物１の赤血球への結合は、スパイク直後に２８〜５４％であり、スパイク後０．５〜１時間で４１〜６３％であった。血液／血漿比は０．７８〜１．２６の範囲であり、広範にわたって種及び濃度とは無関係であった。
【０６２０】
雄のＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラット（１ｍｇ／ｋｇ、経口投与）ならびに雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）で実施した分布試験では、［１４Ｃ］−化合物１が消化管から迅速に吸収されて体内に分布し、通常０．５〜１時間において最も高い放射能濃度が観察されたことが示された。雄のＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットでは、すべての組織において、第１段階の排出が１〜２４時間で起こり、第２段階の排出が２４〜１６８時間で起こり、１６８時間の時点において、大部分がＬＬＯＱ（９ｎｇ当量／ｇ）を上回る放射活性を示した。副腎髄質は１６８時間の最終サンプリング時間において最高の放射能濃度を示し；ぶどう膜、腎皮質髄質移行部、脾臓、肝臓、前立腺、腎盂、腎臓全体及び小腸壁を含む他の組織は、比較的高いＡＵＣ値を有していた。雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、組織分布はＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットのそれと同様であった。比較的高いＡＵＣ値を有する組織には、排泄器官、顎下唾液腺、副腎髄質及び前立腺（雄）が含まれており；副腎髄質は２４時間の最終サンプリング時間において最高の放射能濃度を示した。
【０６２１】
代謝
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの代謝
ヒト肝ミクロソーム、熱処理ヒト肝ミクロソーム及びヒトＳ９画分での試験は、すべての試験系において化合物１が比較的安定であることを示しており、このことは、シトクロムＰ４５０、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼが化合物の代謝に重要な役割を果たさないことを示唆している。２４時間のインキュベーションにおいて、ラット、イヌ、サル及びヒト由来の凍結保存肝細胞、［１４Ｃ］−化合物１は、以下のようにランク付けした種に応じて軽度〜中等度で代謝された：ラット＞サル＞ヒト＞イヌ。ヒト及びサルにおいて、主要な代謝経路は、ピロリジン環の酸化（代謝産物Ｍ０２）と、その後の二酸化によるＭ１またはＭ３へのさらなる代謝によるものであった。ヒトでは、細胞外放射能の３７％を親が占め、Ｍ０２が１３．９％、Ｍ１が４．１％、及びＭ３が１．１％であった。サルでは、親が１４．２％、Ｍ０２が５．０％、Ｍ１が５．８％、Ｍ３が２９．４％であった。ラットでは、一次代謝産物はＮ−オキシド−ピリミジン誘導体（Ｍ９）であり；それは細胞外放射能の７１．９％を占め、一方、親は１．４％に過ぎなかった。
【０６２２】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝
ラットにおける［１４Ｃ］−化合物１の単回経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）後、親は広範に代謝された。血漿及び尿中の主要代謝産物はＭ９であり；投与後６〜２４時間の血漿では、未知の極性代謝産物（Ｍ１３）が全放射能のかなりの部分を占めていた。血漿中では、ＡＵＣ０−２４の全放射能の１１．７％を親が占め、Ｍ９が２０．９％を占め、Ｍ１３が１５．９％を占めていた。２４時間にわたる尿（主な排泄経路）では、全放射能の１７．８％を親が占め、Ｍ９が３７．７％を占め、Ｍ１３が０．７％を占めていた。
【０６２３】
排泄
［１４Ｃ］−化合物１の放射能の排出経路及び範囲を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでは３０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、ならびにサルでは１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与及び５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内注入後に試験した。ラットでは、排泄物中のほぼすべての回収放射能が２４時間以内に除去された。投与後１６８時間の時点において、投与した用量の平均９１．２％が回収された（尿中に７７．６％、糞便中に１０．９％、呼気ＣＯ２中に２．２％）。サルでは、排泄物中のほぼすべての回収放射能が２４（静脈内）または４８（経口投与）時間内に除去された。経口投与の場合、投与後１６８時間の時点において、投与した放射能用量の平均９０．３％が回収された（尿中に６０．７％、糞便中に１２．８％、ケージ洗浄液中に１０．２％、及び食餌片中に６．６％）。静脈内投与の場合、投与後１６８時間の時点において、投与した放射能用量の平均９３．０％が回収された（尿中に７０．７％、糞便中に７．６％、ケージ洗浄液中に７．６％、及び食餌片中に６．９％）。
【０６２４】
毒物学
化合物１の非臨床毒性プログラムは、以下を含んでいた：ラット、イヌ、及びサルにおける単回用量の一般毒性試験；ラット及びサルにおける最大１３週間の持続期間での反復投与一般毒性試験；ならびにエームズ試験、小核試験、及び染色体異常試験を含む遺伝毒性試験。１３週反復投与試験及び遺伝毒性試験から得られた知見を以下に要約する。
【０６２５】
ラットにおける１３週反復投与毒性
化合物１を、経口胃管栄養法により、３０、１００、または３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、少なくとも１３週間、毎日１回、ラットに投与した。３００ｍｇ／ｋｇ／日を与えた１５匹の雌のうち、２匹が死亡した。この高用量群の雄及び雌の臨床徴候として：食物消費の減少、肛門性器の汚れ、涙液分泌、色素涙、及び振戦が挙げられた。検査結果には、回復に伴う網状赤血球数の上昇と相関するＲＢＣ質量のわずかな減少；投与期間中における肝臓酵素及びビリルビンの上昇と、それに伴う回復中の消散のエビデンス；尿量の増加、尿タンパク質の上昇、ならびにビリルビン及びウロビリノーゲンの上昇を含む尿の変化と、それに伴う回復中の消散が含まれていた。１００ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量を与えたラットには、過度の唾液分泌、茶褐色の鼻口部、閉じたまたは部分的に閉じた瞼、及び体重減少を含む臨床徴候があった。検査結果には、回復に伴うＷＢＣ（リンパ球及び好中球）の上昇、ビリルビンの上昇；ならびに血清総タンパク質（グロブリン及びアルブミン）のわずかな減少が含まれていた。組織の肉眼及び組織学的検査では、肝臓の重量のわずかな上昇が示された。≧１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、小葉中心性肝細胞肥大、髄質副腎細胞肥大、小腸の粘膜上皮細胞肥大、ならびに脾臓の赤脾髄における髄外造血及びヘモジデリン沈着の増加の顕微鏡所見が認められた。３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、組織の肉眼及び組織学的検査により、脾臓の赤脾髄及び肝臓のクッパー細胞におけるヘモジデリン沈着に伴う脾臓重量の上昇が明らかになった。３０ｍｇ／ｋｇ／日の低用量は、雄の１０匹中７匹で観察されたが雌では観察されなかったわずかな肝細胞肥大を除いて、十分に許容された。したがって、無毒性量を３０ｍｇ／ｋｇ／日であるとみなした。化合物１は投薬後０．５〜２時間のＴｍａｘで迅速に吸収され、投薬後、最大で２４時間、血漿中に検出された。ＡＵＣ及びＣｍａｘは、１日目〜２９日目に増加した。２９日目〜９１日目では、ＡＵＣは一定のままであり、このことは２９日目までに定常状態に達したことを示唆している。無毒性量では、Ｃｍａｘ値は、雄２５７０ｎｇ／ｍＬ〜雌３１５０ｎｇ／ｍＬの範囲に及んだ。ＡＵＣ値は、雄１２１００ｎｇ＊時間／ｍＬ〜雌１０２００ｎｇ＊時間／ｍＬの範囲に及んだ。
【０６２６】
サルにおける１３週反復投与毒性
化合物１を、経口胃管栄養法により、１０、３０、または６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、少なくとも１３週間、毎日１回、カニクイザルに投与した。投薬期間の終わりに、高用量群及び対照用量群において性別ごとに２匹のサルを４週間の回復のために選択した。６０ｍｇ／ｋｇ／日を与えた１匹のサルは、体重減少（１日目の値に対して−２２％）、運動活性の低下、反応性の低下、低体温、ならびに好中球及び単核間質炎、尿細管内好中球性炎症、尿細管上皮変性及び再生、ならびに尿細管円柱形成、尿細管石灰化、尿細管拡張によって特徴付けられる中程度の尿細管間質性腎炎の顕微鏡所見に関連する腎機能障害を示唆する顕著な臨床化学的変化（尿素窒素及びクレアチニンの増加、ナトリウム及びカリウムの低下、ならびに塩素の低下）を含む著しい増悪があったため、第４週目の間に殺処分した。６０ｍｇ／ｋｇ／日の生存サルでは、臨床所見には、嘔吐、運動活性の低下、体重減少、心拍数のわずかな低下に関連したＱＴ（最大＋１６％）、ＱＴｃＢ（最大＋９．２％）、及びＱＴｃＦ（最大＋１１％）間隔のわずかな増加が含まれていた。これらの所見は、４週間の回復期間の終わりまでには解消した。重要なことに、化合物１を用いた臨床試験においてＥＣＧ測定での顕著な変化が確認されたことはこれまでなかった。６０ｍｇ／ｋｇ群の顕微鏡による評価では、雄２匹中１匹及び雌３匹中２匹の心臓において軽度の間質性空胞形成が認められた。３０ｍｇ／ｋｇでは、すべての動物が嘔吐を有していたが、６０ｍｇ／ｋｇで投与した動物に比べて嘔吐のエピソードは少なかった。３０ｍｇ／ｋｇの用量は十分に許容され、これを無毒性量とみなした。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、１０〜３０ｍｇ／ｋｇの用量においては比例値未満で増加した。３０〜６０ｍｇ／ｋｇの用量では用量効果は観察されず、このことは吸収の飽和を示唆していた；血漿中濃度の個体間のばらつきは大きかった。無毒性量では、Ｃｍａｘ値は、雄の３８２ｎｇ／ｍＬ〜雌の６９６ｎｇ／ｍＬの範囲に及んだ。ＡＵＣ値は、雄の１６７０ｎｇ＊時間／ｍＬ〜雌の２４４０ｎｇ＊ｎｒ／ｍＬの範囲に及んだ。
【０６２７】
遺伝毒性試験
化合物１は、マウスリンパ腫細胞におけるエームズ試験、小核試験、及び培養ヒト末梢血リンパ球を用いる染色体異常アッセイを含むｉｎ  ｖｉｔｒｏバイオアッセイ、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏラット骨髄小核試験の両方において変異原性が陰性であった。
【０６２８】
鼻腔内毒性試験
げっ歯類（ラット及びマウス）、ウサギ、ならびにイヌ及び非ヒト霊長類を含むより大きな種において鼻腔内投与試験を行うことができるが、被験物質を投与するための実験技術（例えば、鼻孔あたりの用量、送達装置）は種によって異なる場合がある。げっ歯類及び非げっ歯類における鼻腔内薬剤の評価に、それぞれラット及びイヌまたはサルを使用するのが最も一般的である。しかしながら、ウサギも使用されており、安全評価研究におけるウサギの鼻腔の組織病理学的評価方法は、Ｐｅｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．によって開発されている（Ｐｅｒｅｉｒａ  ＭＥ，Ｍａｃｒｉ  ＮＰ，Ｃｒｅａｓｙ  ＤＭ．  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｂｂｉｔ  ｎａｓａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｃｏｍｍｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｍａｎ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．２０１１．３９：８９３−９００．）。
【０６２９】
ＧＬＰ経口投与試験においてラット及びサルでの持続的な最大１３週間の全身毒性を以前に評価したことがあるが、鼻腔内毒性試験における化合物１の評価のためにラット及びウサギ（ニュージーランド）を選択した。ラット及びウサギにおける鼻腔内毒性試験の主な焦点は、臨床的に適切な最大６％（ヘミ−ガラクタル酸塩に基づいて）の投与濃度の化合物１を用いた局所毒性を評価することである。全身毒性試験において化合物１を用いてウサギを以前に評価したことはなかったため、進行中のＧＬＰ２８日試験において完全な全身性評価も実施する。
【０６３０】
完了した毒性試験
ラットの鼻腔内投与による化合物１の７日間のパイロット試験
化合物１の潜在的な毒性及びＴＫを、ラットにおける７日間の鼻腔内投与試験で評価した。試験設計は以下の通りであった：
【０６３１】
（表７）ラットの鼻腔内投与による化合物１−Ａの７日間のパイロット試験の実験計画
2019513759.tif 000081
- = 該当なし。
a 用量を各動物に投与し、全投与量を各鼻孔に均等に分割した（1回の投与につき鼻孔あたり30μL）。毎日3回。
b リン酸緩衝食塩水（PBS）。
c ヘミ-ガラクタル酸塩に基づいて。
【０６３２】
本試験では、以下のパラメータ及びエンドポイントを評価した：臨床徴候、体重、体重増加、食物摂取量、眼科学、毒物動態学的パラメータ、肉眼的検視所見、器官重量、及びレベルＩ〜ＩＶの鼻腔を含む選択した組織の組織病理学的検査結果、及びすべての用量群についての詳細な眼組織病理；群１及び４の動物におけるラットのＧＬＰ１３週経口毒性試験（ＤＳＥ  ２００４−０３５６）で同定された脳、咽頭、喉頭、気管、肺、及び選択した標的組織（すなわち、副腎、肝臓、及び脾臓）の組織病理；ならびに肉眼的病変。
【０６３３】
化合物１の全身曝露の毒物動態を以下に示す（図１及び表８）。投薬前、ならびに１日目及び７日目における連日投与１回目から０．０８３、２、５、６．０８３（連日投与２回目の５分後）、８、１１、１２．０８３（連日投与３回目の５分後）、及び２４時間後の３つのラット／性別／群／時点からの化合物１の血漿内濃度を分析するために血液試料を採取した。
【０６３４】
（表８）１日目及び７日目のラットにおけるＴＩＤ投与後の化合物１の毒物動態パラメータ
2019513759.tif 000082
ａ０．５％、２％、及び６％の投与濃度は、それぞれ、ヘミ−ガラクタル酸塩０．９、３．６、及び１０．８ｍｇ／日に相当する。
ｂ用量−正規化（ＤＮ）ＡＵＣ０−ｔの単位は（ｎｇ＊時間／ｍＬ）／（ｍｇ）である。
ｃＣｍａｘは最大濃度であり、Ｔｍａｘは全採血時間スパンにわたるピーク濃度の時間である
ｄＣ１、Ｃ２、Ｃ３は、１回目、２回目、及び３回目の点眼後のピーク濃度である
ＮＲ＝ＡＵＣ０−ｔを決定するために使用した＜３の連続濃度であるため、報告不能
【０６３５】
化合物１は、鼻腔内投与後に迅速に吸収され、雄及び雌において用量の増加に伴って全身曝露が増加することが実証された。各点眼後の化合物１のピーク全身曝露が、投与後５分の時点で観察された。最大観察曝露Ｃｍａｘと相関するＴｍａｘは、１つの例外（群３、雄、７日目）を除いて、通常、２回目または３回目の点眼後であった。限定的なサンプリングに由来し、急速な吸収及び１．４時間の半減期を示すＴＫデータに基づくと、化合物１をラットに１日３回投与する場合に化合物１の全身蓄積または７日間にわたるクリアランスの誘導が存在するかどうかを正確に判定することは不可能である。
【０６３６】
０％、０．５％、２％、及び６％の投与濃度で６０μＬの化合物１をラットに７日間、１日３回鼻腔内投与すると、すべての動物が安楽死の予定日時まで生存した。単離した体重、摂食量、及び臓器重量の値は、それぞれの対照と統計的に異なっていた；しかしながら、これらの値が毒物学的に適切であることを示唆するパターン、傾向、または相関データは存在しなかった。観察された臨床所見、眼、肉眼及び顕微鏡所見は、この株及びこの年齢のラットで一般的に観察される偶発性の性質、及び／または対照動物及び処置動物において同様の発生率のものと考えられ、したがって、化合物１−Ａの投与とは無関係であると考えられる。その結果、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、６％化合物１／動物／日  １８０μＬであると考えられた。
【０６３７】
ウサギの単回投与耐性及びＰＫ
化合物１のスプレー式点鼻薬の潜在的毒性及びＴＫを、雄のニュージーランドホワイトウサギ（Ｎ＝３６）の右鼻孔における２％または５％のいずれかの化合物１の単一噴霧（１００μＬ）後に評価した。対照としてリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を使用し、これを左鼻孔に噴霧した（１００μＬ）。生物学的分析及び組織病理学的分析を、処置後１、３、６、９、及び２４時間に実施した。殺処分する前に、各動物の鼻腔内／鼻領域を、皮膚刺激採点用のＤｒａｉｚｅ分類システムを用いて評価した。
【０６３８】
試験中のいかなる動物においても臨床徴候は観察されず、鼻腔／鼻の評価において紅斑、浮腫、焼痂形成または排泄の兆候は観察されなかった。組織病理学的には、２％または５％の化合物１の鼻腔内への被験物質塗布に関連した肉眼所見または顕微鏡所見はなかった。
【０６３９】
進行中の毒性試験
化合物１のスプレー式点鼻薬の毒性の評価試験が進行中であり、以下の試験を実施する予定である：
・ラットにおける２８日間反復投与鼻腔内毒性試験；
・ウサギにおける７日間反復投与耐性及びＰＫ；
・ウサギにおける２８日間反復投与鼻腔内毒性試験。
【０６４０】
臨床試験を支援することを意図した重要な毒性試験を、良好な実験室慣行（ＧＬＰ）規則に完全に従って実施している。各試験のプロトコールの簡単な概要を以下に示す。
４週間の回復期間を伴ってラットへ鼻腔内投与する化合物１のＧＬＰ２８日間反復投与毒性試験
2019513759.tif 000083
ウサギにおける７日間反復投与耐性及びＰＫ
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４週間の回復期間を伴う、ニュージーランドホワイトウサギへの鼻内噴霧によって投与する化合物１のＧＬＰ  ２８日間反復投与毒性試験
2019513759.tif 000085
【０６４１】
前臨床概要
化合物１の経口反復投与毒性試験を、ラット及びサルにおいて最大１３週間実施した。化合物１は、両方の種において３０ｍｇ／ｋｇの用量で忍容性が良好であった。ラットにおける１３週試験での有意な毒性所見には、３００ｍｇ／ｋｇの高用量での死亡及び≧１００ｍｇ／ｋｇでの組織病理所見（副腎、肝臓、小腸、及び脾臓）が含まれていた。サルにおける１３週試験では、試験４週目に瀕死状態で殺処分した１匹のサルにおいて６０ｍｇ／ｋｇで腎毒性が観察され、３匹のサルの心臓において６０ｍｇ／ｋｇで軽度の間質性空胞形成が観察された。両試験において、１３週のラット及びサルの試験の無毒性量を３０ｍｇ／ｋｇとみなした。
【０６４２】
鼻腔内毒性試験において化合物１を評価するためにラット及びウサギを選択した。上記に概説したように、２つの種において全身毒性を以前に評価したことがあったことから、ラット及びウサギにおける鼻腔内毒性試験の主な焦点は、臨床的に適切な最大６％の投与濃度の化合物１−Ａを用いた局所毒性を評価することである。ＧＬＰ試験の中心的な用量レベルは、予想される臨床投与濃度の評価を０．５％〜６％の範囲で可能にするように選択した。さらに、投与頻度（すなわち、ラットでは１日３回、ウサギでは１日２回）は、提案した臨床試験において計画した最高の臨床投与頻度を上回るように計画した。
【０６４３】
進行中のＧＬＰ２８日ラット及びウサギ鼻腔内毒性試験に対する化合物１の用量を表９にまとめており、これらを、ｍｇ／日、ｍｇ／ｋｇ／日、及びｍｇ／ｃｍ２基準で表す。
【０６４４】
（表９）進行中のＧＬＰ  ２８日ラット及びウサギ鼻腔内毒性試験における化合物１の用量
2019513759.tif 000086
ａ０．５％＝５μｇ／μＬ；２％＝２０μｇ／μＬ；６％＝６０μｇ／μＬ
ｂヘミガラクタル酸塩に基づいて
ｃ想定体重：ラット０．２５ｋｇ；ウサギ２．５ｋｇ
ｄ想定鼻腔表面積：ラット１４ｃｍ２（両鼻孔）；ウサギ６１ｃｍ２（両鼻孔）；ヒト１８０ｃｍ２（両鼻孔）
【０６４５】
（表１０）進行中のＧＬＰ２８日ラット及びウサギの鼻腔内毒性試験における化合物１の遊離塩基当量
2019513759.tif 000087
ａ０．２８％＝２．８μｇ／μＬ；１．１％＝１１．１μｇ／μＬ；３．３％＝３３．２μｇ／μＬ
ｂ遊離塩基；ヘミ−ガラクタル酸塩から遊離塩基への補正係数＝０．５５４
ｃ想定体重：ラット０．２５ｋｇ；ウサギ２．５ｋｇ
ｄ想定鼻腔表面積：ラット１４ｃｍ２（両鼻孔）；ウサギ６１ｃｍ２（両鼻孔）；ヒト１８０ｃｍ２（両鼻孔）
【０６４６】
ヒトの鼻腔内用量は、通常、１噴霧につき５０〜１００μＬの範囲である。一例として、提案する臨床試験において３．３％（３３．２μｇ／μＬ）の化合物１のスプレー式点鼻薬（遊離塩基）を２回噴霧することを想定すると（１００μＬ／噴霧／鼻腔、合計２００μＬ；６０ｋｇの患者の場合、６．６ｍｇ／日または０．１１ｍｇ／ｋｇに相当）、高用量でのラット及びウサギ２８日間反復投与試験での動物対ヒトの曝露マージンは、それぞれ１０．８倍及び５．５倍となるであろう。ｍｇ／ｍ２に基づくと、ラット及びウサギの安全性マージンはより大きく、それぞれ２１８倍及び４８．２倍になるであろう。進行中の重要なラット及びウサギ試験は、提案する臨床試験において、最大臨床用量（決定すべき）に対する十分な安全性マージン（ｍｇ／ｃｍ２に基づいて少なくとも２〜３倍）を提供すると予想される。
【０６４７】
臨床試験
化合物１−Ａ（化合物１）の経口形態を、いくつかの臨床試験において試験している。合計１０８名のヒト被験者に化合物１を与えた：第１相試験では６９名の健康なボランティア、第１ｂ相胃不全麻痺試験では２３名の被験者、及び第２ａ相試験では便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）を有する１６名の被験者。被験者を、５ｍｇ〜２００ｍｇの用量の化合物１に曝露した。身体検査、血液もしくは尿検査測定値またはＥＣＧ測定値における臨床上の特記すべき変化は認められなかった。すべての試験で報告した有害事象は、一般的にはＧＩ関連であり、吐き気、腹痛、嘔吐及び下痢を含んでいた。
【０６４８】
実施例１０：化合物１（５−２−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−ビニル）−ピリミジン，ヘミ−ガラクタル酸塩，二水和物）について提案する第２相臨床試験
提案する第２相試験の概要を以下に示す。
2019513759.tif 000088
2019513759.tif 000089
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【０６４９】
略語のリスト
2019513759.tif 000093
【０６５０】
１．序論
ドライアイは、重度の疼痛、視覚障害、涙膜高浸透圧性及び不安定性、炎症、ならびに角膜創傷を生じる眼表面の多因子性の年齢関連障害である。ドライアイの罹患率は、様々な定義と診断基準が存在することから報告が難しいが、５０歳を超える年齢の世界人口の５％〜３５％がこの病態に罹患していると推定されている１。米国では、５０歳以上の女性３２０万人、男性１７０万人がドライアイを抱え、２０３０年までに患者数が４０％増加すると予測されている。
【０６５１】
化合物１のスプレー式点鼻薬は、鼻涙腺反射経路の標的化を介して、ドライアイを治療するために開発されている。鼻涙腺反射は、鼻刺激が安静時の基礎及びボーラス涙液分泌の両方を促進する十分に確立された経路である。この反射は、刺激物による刺激の際に鼻涙管を介して鼻腔に涙液を分泌することによって、鼻からの異物または刺激物を排出する機能的役割を果たす。涙腺の反射活性化は、眼表面の乾燥に対処するための身体の主要な補償機構の１つでもある。残念なことに、経時的に、環境が乾燥し、結果として炎症が起こると、角膜を神経支配する求心性神経が損傷し、反射応答が損なわれ、最終的にはより乾燥した眼表面がもたらされる。
【０６５２】
化合物１は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡｃｈＲ）の活性化を介して鼻刺激として作用する。ｎＡｃｈＲがニコチン性鼻刺激に対する応答を含む三叉神経内の求心性シグナルを媒介可能であることは十分に確立されている。これらの求心性シグナルは、鼻涙腺反射の基礎を形成し、涙液産生をもたらす。実際、禁煙のために開発されたニコチン含有スプレー式点鼻薬は、治療の副作用として涙液産生を増加させることが知られている。したがって、ｎＡｃｈＲは、ドライアイを治療するための涙反射を活性化するための論理的標的である。
【０６５３】
本試験は、制御された悪環境（ＣＡＥＳＭ）モデルを利用してドライアイの症状を評価する。ＣＡＥは、湿度、温度、空気流、照明条件、看視作業を調整することによって環境条件を標準化する部屋である。ドライアイ患者をＣＡＥに最大２時間曝露し、その間、主観的及び客観的なパラメータを、曝露前、曝露中及び曝露後に評価することができる。ＣＡＥは、ドライアイ患者が遭遇する毎日の状況、例えば、強制空気加熱システム、飛行機旅行及びコンピュータ使用を表現し、これらの影響力のある要因を標準化することができる。
【０６５４】
２．試験の目標
本試験の目的は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の徴候及び症状に対する化合物１のスプレー式点鼻薬の安全性及び有効性を、プラセボと比較して評価することである。
【０６５５】
３．臨床仮説
本試験の臨床仮説は、ＤＥＤの徴候及び症状の治療において、化合物１のスプレー式点鼻薬がプラセボより優れているということである。
【０６５６】
４．全体的な試験計画
これは、ＤＥＤを有する成人参加者における化合物１のスプレー式点鼻薬の安全性及び有効性を評価するために計画した第２相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。被験者の報告によるドライアイの病歴及び他のすべての試験適格基準に合致する少なくとも２２歳のおよそ２００名の被験者を無作為化し、来院１回目及び来院２回目において化合物１またはプラセボを投与する。
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【０６５７】
募集期間中に早期に終了する参加者には、試験終了前に（参加者が同意する場合）安全性評価を完了するように求める。試験を早期に終了した参加者は、代替させない。
【０６５８】
５．試験対象集団
５．１．被験者数
およそ２００名の参加者（系列群当たりおよそ５０名）が米国内の最大３つの治験施設に登録すると推定される。被験者を無作為化し、低用量、中用量、高用量（３．３％、すなわち化合物１の遊離塩基で３３．２μｇ／μＬを超えない）、またはプラセボを、来院１回目及び来院２回目に与える。
【０６５９】
５．２．試験対象集団の特徴
すべての被験者は、いずれかの性別、及び任意の人種の、少なくとも２２歳以上でなければならず、すべての選択基準を満たさなければならず、すべての除外基準を満たしてはならない。
【０６６０】
５．３．選択基準
被験者は、以下で［なければならない］：
１．スクリーニング来院時に少なくとも２２歳以上である。
２．来院１回目以前６か月以内にドライアイ症状用の人工涙液代用物を使用及び／または希望している
３．スクリーニング来院時にＯＳＤＩ（著作権）スコア≧２３であり、「該当なし」の応答が≦３
４．スクリーニング来院において、試験した眼に以下のすべてを有する：
・少なくとも１つの角膜領域で角膜蛍光染スコア≧２、またはすべての角膜領域で合計≧４を有する
・ベースラインのシルマー試験（局所麻酔を伴う）スコア≦１０ｍｍ／５分であり、綿棒による鼻刺激によるシルマー試験スコアが同じ目で少なくとも７ｍｍ大きい
・被験眼は、すべての選択基準を満たす眼として定義され；それは、両眼が基準を満たす場合には、スクリーニング来院時に綿棒による刺激によって涙液産生が最も増加した眼であり、または刺激後の涙液産生に差がない場合には、スクリーニング時に基礎シルマースコアが低い眼である。いずれの測定値にも差がない場合には、右眼を被験眼として用いる。
５．スクリーニング来院時の各眼の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）が０．７ｌｏｇＭＡＲ以上（ｌｏｇＭＡＲ＜０．７；スネレン等価視力スコアが２０／１００以上）
６．正常な瞼／睫毛の解剖学的構造、まばたき機能及び閉鎖を治験責任医師が決定した通りに行う
７．精通していない（例えば、治験薬が涙液産生を刺激するために使用されることを知らない）か、または以前に治験薬を使用していない
８．識字者であり、英語を話すことができ、アンケートを独力で完成することができる
９．１５日目におよそ４時間連続して試験に参加することができる
１０．治験薬を使用することができ、意欲的であり、すべての試験評価及び来院に参加することができる
１１．口頭及び書面によるインフォームドコンセントを提供している
１２．妊娠可能性のある女性の場合、１日目に尿妊娠検査を受け、陰性である
【０６６１】
５．４．除外基準
被験者は以下で［あってはならない］：
１．シルマー試験を実施する前に、試験１日目に臨床的に有意な角膜上皮欠損を有する
２．慢性または再発性の鼻出血、凝固障害、または治験責任医師の意見で、臨床的に有意な出血増加のリスクを招く可能性のある他の状態を有する
３．鼻または洞手術（鼻腔焼灼の適用の履歴を含む）を受けたか、またはこれらの領域に対する重大な外傷を有する
４．１日目以前に行った鼻腔内検査での確認の結果、血管新生ポリープ、重度の鼻中隔弯曲、慢性の再発性鼻出血、または重度の鼻気道閉塞を有する
５．現在、鼻の持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）で治療中である。
６．来院１回目の３か月以内にいずれかの眼に眼内手術（白内障手術など）、眼球外手術（眼瞼形成術など）を、または１２か月以内に屈折矯正手術（例えば、ＬＡＳＩＫ、ＬＡＳＥＫ、ＰＲＫまたは角膜インプラント）を受けている
７．片眼または両眼に角膜移植を受けたことがある
８．来院１回目以前７日以内にコンタクトレンズを使用したか、または試験期間中にコンタクトレンズを使用することが予想される
９．いずれかの眼瞼に、涙点プラグまたは小管内プラグを有する（涙点管の恒久的な閉塞を有する参加者は適格である）
１０．治験責任医師の意見で、重大な角膜瘢痕または結膜瘢痕；翼状片または結節性瞼裂斑；現時点での眼の感染症、結膜炎、またはドライアイに関連しない炎症；前部（上皮）基底膜の角膜ジストロフィーまたは他の臨床的に有意な角膜ジストロフィーまたは変性；眼のヘルペス感染症；円錐角膜のエビデンスなどの、試験結果の解釈または参加者の安全性に干渉する可能性がある、いずれかの眼の眼障害または眼状態の履歴または存在を何か有する。一般的にドライアイ疾患に関連する、治療を必要としない眼瞼炎及び軽度のマイボーム腺疾患は許容される
１１．安定しないか、または治験責任医師が試験への参加に適合しないか、もしくは本試験によって長期の評価が必要とされると判断する全身状態または疾患を有する（例えば、現時点での全身感染、制御不能な自己免疫疾患、制御不能な免疫不全疾患、心筋梗塞または心臓病の既往歴など）
１２．処置剤または治験薬成分のいずれかに対する既知の過敏症を有する
１３．試験中または過去３０日以内に、嗅ぎタバコ、噛みタバコ、またはタバコ／葉巻を併用している
１４．現在または過去３０日以内に、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト［Ｎｉｃｏｄｅｒｍ（登録商標）、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）、Ｎｉｃｏｔｒｏｌ  ＮＳ（登録商標）（ニコチン）、Ｔａｂｅｘ（登録商標）、Ｄｅｓｍｏｘａｎ（登録商標）（シチシン）、及びＣｈａｎｔｉｘ（登録商標）（バレニクリン）］を併用している
１５．活性または制御不能、重度の：
・全身アレルギー
・試験中に活性化するリスクがある慢性季節性アレルギー
・スクリーニング来院時に抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、経口またはエアロゾルステロイドなどの治療を必要とする鼻炎または副鼻腔炎
・来院１回目で未治療の鼻内感染
を有する
１６．治験責任医師の意見で、試験の順守、評価項目、安全性のパラメータ、及び／または被験者の医学的全身状態に干渉する可能性のある病態または履歴を有する
１７．来院１回目において、妊娠しているか、乳児を授乳中であるか、または妊娠を計画している女性である
１８．現在、治験薬またはデバイスの試験に登録されているか、来院１回目以前３０日以内に治験薬またはデバイスを使用している
【０６６２】
５．５．中止基準（該当する場合）
試験中の任意の時点で、被験者の安全性が損なわれていると治験責任医師が判断する場合、その被験者の試験を中止してもよい。
【０６６３】
被験者は、任意の時点で、試験に対する同意を取り消してもよい。
【０６６４】
治験依頼者及び／または治験責任医師は、試験中に非順守または正当な医学的理由のために被験者を離脱させてもよい（８．６．２節参照）。
【０６６５】
６．試験パラメータ
６．１有効性尺度
６．１．１．主要な有効性尺度
以下の主要評価項目を試験する：
・来院１回目のシルマー試験
・来院２回目での眼の乾燥スコア（ＥＤＳ）
６．２．安全尺度
・有害事象
６．３．その他の尺度
・Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（商標）眼の不快感スケール
・尿妊娠検査（１日目）
【０６６６】
７．被験物質
７．１．治験薬（複数可）
７．１．１．製剤
・化合物１のスプレー式点鼻薬
・プラセボ（化合物１ビヒクルのスプレー式点鼻薬）
７．１．２．調剤スケジュール
・来院１回目では、適格な被験者を無作為化し、第一の用量の治験薬を治験施設で投与する。
・来院２回目では、ＣＡＥ（商標）曝露中に第二の用量の治験薬を被験者に投与する。
７．１．３．使用の説明
・化合物１（及びプラセボ）を、滅菌水溶液としてのリン酸緩衝食塩水中の投与群の割り当てに応じて所望の濃度で製剤化し、ゴム栓でシールした単回使用のガラスバイアルで提供する。
・製品は防腐剤を含まず、鼻腔内での使用のみを意図する。濁っている場合や粒子が存在する場合は、使用すべきではない。
・化合物１溶液は、希釈せずに投与する。
・５μｍのフィルターニードルを介して薬液をガラスバイアルから取り除く。
・５μｍのフィルターニードルを廃棄し、付属の使い捨てシリンジ及び使い捨て鼻腔内噴霧器を使用して化合物１を投与する。
７．２．その他の試験用品
・尿妊娠検査キット
・フルオレセインナトリウム溶液またはフルオレセインストリップ
・シルマー試験ストリップ
・プロパラカイン
【０６６７】
８．試験方法及び手順
８．１．参加者の登録手順
８．１．１．概要
第５．２節、第５．３節、及び第５．４節の基準によって定義される参加者を、本試験への参加に向けて考慮する。
【０６６８】
８．１．２．インフォームドコンセント
参加者が試験に参加する前に（すなわち、試験関連手順の前に）、各試験参加予定者について試験を検討し、参加を希望する参加者は、投与を受けるとともに、ＩＲＢ承認の同意説明文書（ＩＣＦ）を使用して書面によるインフォームドコンセントを提供しなければならない。ＩＣＦは、適切に構成された治験審査委員会による承認を受けた最新のバージョンでなければならない。
【０６６９】
８．１．３．洗い流し間隔
禁止された薬物療法、治療、及び活動は、除外基準（第５．４節）で概説している。
【０６７０】
８．１．４．最終的な試験登録のための手順
被験者は、すべての選択基準を満たすとともに、いずれの除外基準も満たさないことが必要である。
【０６７１】
８．１．５．治療群への割り当て方法
適格な各被験者にスクリーニング番号を割り当てる。すべてのスクリーニング番号は治験施設において厳密な数値順に割り当てられ、番号をスキップしたり省略したりすることはない。来院１回目ですべての選択基準と除外基準を満たしている場合、それぞれの適格な被験者に無作為化した番号を割り当てる。
【０６７２】
無作為化したスケジュールを、各治験施設に提供する。無作為化したスケジュールを治験施設ごとに層別化し、各治験施設の４つの治療群のそれぞれにほぼ同数の被験者が割り当てられて存在するようにする。治験施設のスタッフは、患者に、対応する無作為化番号でラベル付けした試験キットを分配する。無作為化番号を、患者の原資料及びｅＣＲＦに記録する。無作為化プロセス中及び試験全体を通して、治験依頼者、治験責任医師、及び治験スタッフを盲検化する。
【０６７３】
８．２．同時療法
任意の同時投薬、処方または店頭薬は、投薬を行った理由とともに、被験者の原資料及び対応する電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録する。
【０６７４】
別の治験薬またはデバイスの治験に同時に登録することはできない。
【０６７５】
８．２．１．禁止薬物／治療
試験中に認められていない投薬／治療は、除外基準（第５．４節）で概説している。
【０６７６】
８．２．２．エスケープ治療
本試験では、エスケープ治療は必要ない。
【０６７７】
８．２．３．特別食または特別活動
本試験に特別食または特別活動は必要ない。
【０６７８】
８．３．試験手順
８．３．１．試験目的（複数可）に関して各試験来院時に実施する手順
以下の手順を実行する：
来院１回目（１日目）：スクリーニング及びシルマー試験評価
スクリーニング
・インフォームドコンセント／医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）への同意
・患者背景データ、病歴／薬歴、及び眼科歴
・適格基準
・ＯＳＤＩ（著作権）
・ＥＤＳ（ビジュアルアナログスケール）
・Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（商標）眼の不快感スケール
・最高矯正視力
・細隙灯検査
・角膜蛍光染
・シルマー試験
・鼻刺激によるシルマー試験（綿棒）
・鼻腔内検査
・尿妊娠検査（該当する場合）
・併用薬
・有害事象
治療（シルマー試験評価）
治療前手順：
・無作為化：適格な参加者を、低用量、中用量、もしくは高用量（３．３％、すなわち化合物１の遊離塩基で３３．２μｇ／μＬを超えない）、またはプラセボで治療する。
治療手順：
・治験薬／プラセボ投与に際して被験者に指示する
・治療と同時にシルマー試験を実施
・治験薬／プラセボ投与
治療後手順
・最高矯正視力（ＢＣＶＡ）
・細隙灯検査
・鼻腔内視鏡検査
・併用薬
・有害事象
・来院２回目のスケジュール参加者
来院２回目（１５日目＋４）：ＣＡＥ
・病歴／薬歴及び眼科歴の更新
・眼の乾燥スケール（ＥＤＳ、ビジュアルアナログスケール）
・Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（商標）眼の不快感スケール
・およそ１２０分のＣＡＥＳＭ曝露
・ＣＡＥＳＭ入室時及びその後５分ごとに収集したＥＤＳ
・ＣＡＥＳＭ入室時及びその後５分ごとのＯｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（商標）目の不快感スケール
・適格な参加者を、低用量、中用量、もしくは高用量（３．３％、すなわち化合物１の遊離塩基で３３．２μｇ／μＬを超えない）、またはプラセボで治療する。
〇  Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（商標）スケールを使用して、ＣＡＥＳＭ曝露中の少なくとも片方の眼の２つ以上の連続する時点における眼の不快感スコア≧３を報告する参加者に対して、治験薬／プラセボによる治療を行う（参加者が眼について時間＝０において眼の不快感レート３を有する場合、その眼に関して連続２回測定する場合の眼の不快感は４を報告しなければならない）。参加者は、５分ごとの適用終了の１分後に症状評価を再開する。
・最善の矯正視力
・細隙灯検査
・鼻腔内視鏡検査
・尿妊娠検査（該当する場合）
・併用薬
・有害事象
・試験終了
【０６７９】
８．４．来院、測定、投薬スケジュール
８．４．１．予定された来院
来院及び測定のスケジュールについては、本明細書中の該当節を参照されたい。
【０６８０】
８．４．２．予定外の来院
被験者の安全を確保するために、これらの来院を実施してもよい。
【０６８１】
予定外の来院で実施してもよい評価として：
・細隙灯検査；
・視力；
・鼻腔内視鏡検査；
・尿妊娠検査；
・有害事象の評価；
・同時投薬及び／または治療の評価；及び
・治験責任医師の判断に必要なその他の評価
が挙げられる。
【０６８２】
８．５．プロトコールの遵守
被験者に、来院１回目及び２回目で治験薬がどのように投与されるかについての指示を与え、レビューするための詳細な書面による指示を提供する。
【０６８３】
投薬コンプライアンスは、来院１回目及び２回目における使用済み／未使用の治験薬に基づく。
【０６８４】
８．６．被験者の内訳
８．６．１．完了した被験者
完了した被験者とは、治験を中止していない被験者である。
【０６８５】
８．６．２．中止した被験者
被験者は、以下の理由により、試験完了前の任意の時点で中止する場合がある：
・有害事象；
・医学的に必要な場合における公開；
・プロトコール違反；
・管理上の理由（例えば、継続不能、追跡不能）；
・治験依頼者の試験終了；
・被験者の選択（例えば、同意の取り下げ）；及び
・その他
【０６８６】
注：さらに、治験責任医師（治験依頼者との協議の後）または治験依頼者の裁量で、任意の正当な医学的理由により、被験者を中止させる場合がある。
【０６８７】
被験者中止の通知及び中止の理由は明確に文書化する。
【０６８８】
中止させた被験者の代替は実施しない。
【０６８９】
８．７．試験の終了
適切な通知を用いて、任意の時点で試験を停止してもよい。
【０６９０】
８．８．試験期間
個々の被験者の参加は、およそ２週間（１４日間）にわたる２回の来院を含む。
【０６９１】
８．９．モニタリング及び品質保証
試験の過程で、モニター、または治験実施者は、日常的な治験施設訪問を行い、治験実施計画書のコンプライアンスをレビューし、治験薬の説明責任、被験者の安全性を評価し、関連する規制要件に従って試験が行われていることを保証する。被験者の医療記録のレビューは、被験者の機密性を適切に維持する方法で行う。試験モニタリングの詳細については、モニタリング計画において概説する。
【０６９２】
９．有害事象
９．１．有害事象
有害事象は、その事象が薬物に関連するとみなされるか否かにかかわらず、ヒトにおける薬物の使用に関連する任意の不都合な医学的事象の発生として定義される。したがって、有害事象は、因果関係に関する判断抜きに、被験者が治験薬の投与を始めた後に生じる望ましくない意図しない徴候（例えば、異常な検査所見）、症状、または疾患であり得る。治験薬の投与後に悪化する既存の病状もまた、新規有害事象とみなされる。
【０６９３】
治験薬には、評価中の治験薬及びプラセボが含まれる。
【０６９４】
有害事象に関する文書化は、治験責任医師によって観察されたか、または間接的な質問を介して被験者によって報告された任意の徴候または症状の性質、発症日、終了日、重症度、治験薬との関係、行った行動（複数可）、重大性、及び結果に関してなされるべきである。
【０６９５】
９．１．１．重症度
有害事象の重症度は、治験責任医師が判定する有害事象の強度の程度の定性的評価、または患者／被験者が報告する有害事象の強度の程度の定性的評価として定義される。重症度の評価は、治験薬との関係や事象の重大性とは無関係に実施し、以下の尺度で評価すべきである：
・軽度：事象は、被験者に自覚可能であるが、忍容性が高く、被験者の日常活動を妨げない。
・中程度：事象は厄介なものであり、おそらく追加療法を必要とし、被験者の日常活動に支障をきたす可能性がある。
・重度：事象は忍容不可能であり、追加の療法または療法の変更を必要とし、被験者の日常活動に支障をきたす。
【０６９６】
９．１．２．治験薬との関係
治験薬に対する各ＡＥの関係は、以下の説明を用いて治験責任医師によって（盲検的に）決定すべきである：
・明確：治験薬とＡＥとの直接的な因果関係を示す良好な理由及び十分な証拠がある場合；
・ほぼ確実：妥当、考え得るものであり、あり得そうだが、極めて確実というほどでは必ずしもないという意味で、因果関係を仮定するための良好な理由及び十分な証拠がある場合。
・可能性あり：不可能ではない、見込みがないとは思われないという意味で、因果関係の可能性を受け入れるための十分な情報があるが、例えば；データが不足しているか、または証拠が不十分であるために、つながりが不明確または疑わしい場合。
・なし：不可能及び見込みがないという意味で、因果関係の欠如を受け入れるための十分な情報がある場合。
・未分類：エビデンスが不十分であるか、データが矛盾しているか、または証拠が不十分であるために、因果関係が何らかの理由で評価不能である場合。
【０６９７】
９．１．３．期待度
有害事象の期待度は、これらの説明を用いて治験薬に関する既存の安全性情報に基づいて判定すべきである：
・予想外：治験薬概要書にリストされていないか、または観察した特異度または重症度でリストされていない有害事象。
・期待される：観察された特異度及び重症度で、治験薬概要書にリストされている有害事象。
・該当なし：治験薬と無関係の有害事象。
【０６９８】
あるクラスの薬剤で発生するか、またはその薬剤の薬理学的特性から予測されるものであるが、調査中の特定の薬剤で発生すると特に記載されていないものとして治験薬概要書に記載される有害事象は、予想外であると考えられる。
【０６９９】
治験責任医師は、有害事象の期待度を最初に分類すべきであるが、最終的な分類は、医療モニターによる決定の対象である。
【０７００】
９．２．重篤な有害事象
治験責任医師または治験依頼者のいずれかの観点から、以下の結果のいずれかになる場合、有害事象は重篤であると考えられる：
・死亡；
・生命を脅かす有害事象；
注：有害事象は、治験責任医師または治験依頼者のいずれかの観点から、その発生により患者または被験者が直ちに死亡するリスクがある場合、「生命を脅かす」とみなされる。それは、それがより重度の形態で生じる場合に死に至らしめる可能性がある有害事象を含まない。
・入院または既存の入院の延長；
注：「入院（ｉｎｐａｔｉｅｎｔ  ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）」とは入院（ｉｎｐａｔｉｅｎｔ  ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）（２４時間未満であっても）を指す。慢性または長期入院患者の場合、入院患者用の急性／集中治療室への病院内での移送は、入院に含まれる。以下は入院には含まれない：救急室の訪問；外来／即日／通院手術；経過観察／短期入院棟；リハビリ施設；ホスピス施設；療養施設；または臨床研究／第１相試験棟。
注：「既存の入院の延長」とは、治験責任医師または治療医によって決定される、当初の入院の理由に対しての予想される、または必要とされる期間を超過する、入院の任意の延期を指す。
・正常な生命機能を実行する能力の持続的もしくは有意な不能状態または実質的な能力の崩壊；
注：視覚的脅威に特に関連する重大な有害事象は、被験者の眼に対する潜在的な機能障害または損傷（例えば、出血、網膜剥離、中心角膜潰瘍または視神経損傷）と解釈されるであろう。
・先天性異常／先天性欠損。
【０７０１】
死亡に至らない場合があり、生命を脅かすか、または入院が必要な重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づく場合、重大であるとみなしてもよく、それらは、患者または被験者を危険にさらす場合があり、本定義にリストされている結果の一つを予防するために医学的または外科的介入を必要とする場合がある。
【０７０２】
９．３．有害事象の報告手順
すべての有害事象及びその結果は、報告し、記録しなければならない。
【０７０３】
９．３．１．疑わしい予想外の有害反応の報告
『疑わしい』及び『予想外』のすべての有害事象を報告すべきである。
【０７０４】
９．３．２．重大な有害事象の報告
被験者の安全性を確保するために、治験薬との関係にかかわらず、重篤な有害事象はすべて直ちに報告しなければならない。重篤な有害事象に関連するすべての情報は、適切な症例報告書に記録しなければならない。重篤な有害事象を経験しているすべての被験者は、経過観察を行い、結果を報告しなければならない。
【０７０５】
重篤な有害事象が発生した場合、治験責任医師は直ちに治験依頼者に通知し；被験者の治療及び経過観察を支援した同業者からのすべての関連する医療記録、情報、及び医学的判断を取得し、ファイルに収め、維持し；治験依頼者に完全な病歴を提供しなければならない。
【０７０６】
９．３治験薬の開示手順
試験の実施に関与するすべての被験者、治験責任医師、及び治験担当者を、治療課題に関して盲検化する。医学的に必要な場合、治験責任医師は、どの治療群が被験者に割り当てられているかを判定する必要がある場合がある。盲検化されていない被験者については、試験を中止する。
【０７０７】
９．５有害事象後の被験者の経過観察のタイプと期間
治験責任医師は、被験者が追跡不能になるまで、またはＡＥが他の方法で分類されるまで、未解消のＡＥを解消するために追跡する。解消とは、被験者がベースラインの健康状態に戻ったことを意味するか、または治験責任医師が、ＡＥがさらに改善または悪化することを予想しないことを意味する。患者が追跡不能になる場合、治験責任医師は、電話、郵送、または書留配達便で患者に連絡する３回の合理的な試みを行うべきである。すべての経過観察は、被験者の原資料に記録する。
【０７０８】
治験責任医師が既存のＳＡＥに関する新規情報（すなわち、病態の解消、変化、または新規治療）を認識する場合、新規ＳＡＥ／予期しない報告書を完了しなければならない。オリジナルのＳＡＥ報告書は変更すべきでない。報告書には、事象が解消したかまたは継続しているかどうか、及び事象をどのように扱ったかを記述すべきである。
【０７０９】
１０．統計的仮説と分析方法
１０．１．分析集団
以下の分析集団を考慮する：
・治療意図集団―治療意図（ＩＴＴ）集団には、すべての無作為化した被験者が含まれる。ＩＴＴ集団の被験者は無作為化されたものとして分析される。
・パープロトコール集団―パープロトコール（ＰＰ）集団には、有意なプロトコール偏差を有さず、試験を完了したＩＴＴ集団の被験者が含まれる。プロトコール偏差は、データベースのロック及び開示の前に評価する。ＰＰ集団の被験者は、治療されたものとして分析される。
・安全集団―安全集団には、治験薬の少なくとも１回の投与を受けたすべての被験者が含まれる。安全集団の被験者は、治療されたものとして分析される。
【０７１０】
安全集団については、安全性データの統計解析を実施する。ＩＴＴ集団については、ベースライン及び有効性データの分析を実施する。有効性分析は、ＰＰ集団についても、感度分析として実施する。
【０７１１】
１０．２．統計的仮説
Ｈ０１：シルマー試験結果のベースラインからの変化について、化合物１のスプレー式点鼻薬（低用量、中用量、または高用量）と、プラセボとの間に差はない。
Ｈ１１：シルマー試験結果のベースラインからの変化について、化合物１のスプレー式点鼻薬（低用量、中用量、または高用量）とプラセボとの間に差がある。
Ｈ０２：治療前から治療後のＥＤＳの変化について、化合物１のスプレー式点鼻薬（低用量、中用量、または高用量）とプラセボとの間に差はない。
Ｈ１２：治療前から治療後のＥＤＳの変化について、化合物１のスプレー式点鼻薬（低用量、中用量、または高用量）とプラセボとの間に差がある。
成功裏の結果は、両方の帰無仮説（Ｈ０１及びＨ０２）を否定する結果となるであろう。
【０７１２】
１０．３．サンプルサイズ
本試験のサンプルサイズは、統計的検出力の考慮に基づくものではない。合計およそ２００名の無作為化した被験者について、４つの治療群のそれぞれにおよそ５０名の被験者が登録されることが期待される。５％のドロップアウト率を仮定すると、群あたりおよそ４７名の被験者が研究を完了すると期待される。
【０７１３】
１０．４．統計解析
１０．４．１．一般的な考慮事項
定量的変数は、被験者の数（ｎ）、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値を用いて概説する。定性的変数は、カウント数と割合を用いて概説する。
【０７１４】
すべての概要は、治療群によって提示する。患者背景、病歴、併用薬、及び被験者の内訳に関する概要を提供する。
【０７１５】
要約のために、病歴、併用薬、及び有害事象は、必要に応じてＭｅｄＤＲＡ及びＷＨＯドラッグディクショナリにコード化する。
【０７１６】
ベースライン尺度は、通常、来院１回目のスクリーニングで、試験治療の開始前の最後の尺度として定義される。
【０７１７】
１０．４．２．分析単位
両眼について安全性評価項目を分析する。有効性評価項目については、分析単位は以下のように定義される被験眼である：
【０７１８】
被験眼は、すべての組み入れ／除外基準を満たす眼として定義され；それは、両眼が基準を満たす場合には、スクリーニング来院時に綿棒による刺激によって涙液産生が最も増加した眼であり、または刺激後の涙液産生に差がない場合には、スクリーニング時に基礎シルマースコアが低い眼である。いずれの測定値にも差がない場合には、右眼を被験眼として用いる。
【０７１９】
１０．４．３．データ欠測
一次分析は、観測データを使用して実行する（欠測データを補完せずに）。一次有効性分析の感度分析は、マルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）多重代入法を用いて行い、欠測データを補完する。欠測データの割合は低いことが期待されるが；しかしながら、欠測データの割合が５％を上回る場合、追加の欠測データ補完方法（転換点分析など）を採用し、一次結果への欠測データの潜在的な影響を理解する。
【０７２０】
他の有効性分析は、観測データのみを用いて行う。
【０７２１】
１０．４．４．多重度に関する考察
複数の試験のための調整は、この初期相の試験については実施しない。
【０７２２】
１０．４．５．一次有効性分析
以下の評価項目について、一次有効性分析を実施する。
・来院１回目におけるシルマー試験
・来院２回目におけるＣＡＥ中の眼の乾燥スコア
【０７２３】
シルマー試験及び眼の乾燥スコアは、定量的記述統計（ｎ、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値）を用いて、来院、時点（適切な場合）及び治療ごとに要約する。
【０７２４】
各用量の化合物１スプレー式点鼻薬とプラセボ処置群との間の治療と並行して、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用してシルマー試験の結果を比較する。ＡＮＣＯＶＡモデルは、ベースラインのシルマー試験（スクリーニング時に捕捉）、治療及び治験施設を共変数として含む。各処置の最小二乗平均（ＬＳ平均）、対応する９５％信頼区間（ＣＩ）、及び化合物１のスプレー式点鼻薬とプラセボの各用量の間の治療間差の推定値を、このＡＮＣＯＶＡモデルから計算する。さらに、治験施設−治療相互作用を別のモデルで調べ、治験施設間で治療効果がどのように異なり得るかを評価する。
【０７２５】
治療前から治療後のＥＤＳの変化を、治療前ＥＤＳを共変数として、治療と時点を固定効果（反復測定を考慮した）としたＡＮＣＯＶＡモデルを用いて分析する。ＬＳは、各治療について、対応する９５％ＣＩを意味し、各用量の化合物１スプレー式点鼻薬とプラセボとの間の治療間差の推定値を、このＡＮＣＯＶＡモデルから計算する。また、治験施設−治療相互作用を別のモデルで調べ、治験施設間で治療効果がどのように異なり得るかを評価する。
【０７２６】
観測データ上のＩＴＴ集団において一次分析を実施する。２標本ｔ検定及び非パラメトリックウィルコクソン順位和検定を用いて、未調整の感度分析として治療を比較する。感度分析はまた、ＩＴＴ集団に対して欠測データを補完するための多重代入法（ＭＩ）を用いて、及びＰＰ集団に対して観測データのみを用いて実施する。
【０７２７】
１０．４．６．その他の有効性分析
治療前から治療後のＥＤＳの変化も、シルマー試験の一次分析と同様の方法で、個々の時点で分析する。これらのＡＮＣＯＶＡモデルは、治療前ＥＤＳ、治療及び治験施設を共変数として含む。
【０７２８】
治療前から治療後のＯｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ眼の不快感スケールの結果の変化を、定量的記述統計を用いて、来院、時点（適切な場合）及び治療ごとに要約し、ＥＤＳと同様の方法で各時点において分析する。
【０７２９】
分析は、ＩＴＴ及びＰＰ集団に対して観測データについてのみ実施する。
【０７３０】
１０．４．７．安全変数
ＭｅｄＤＲＡ辞書を用いて有害事象をコード化する。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重度ＴＥＡＥ、及び早期中断を引き起こすＴＥＡＥを有する被験者の頻度及び割合は、治療群ごとに提供される。ＡＥは、それが試験治療の初回投与後に発生するかまたは悪化する場合には、治療下での発現である。さらに、器官別大分類で、器官別大分類及び基本語で、器官別大分類、基本語及び最大重症度で、器官別大分類、基本語及び最も強い関係で、ならびに器官別大分類、基本語、最大重症度、及び最も強い関係で、ＴＥＡＥを有する被験者の頻度が与えられる。眼特異的及びすべてのＡＥ（全身性のものを含む）について別個の分析を実施する。
【０７３１】
視力、細隙灯検査、及び鼻腔内視鏡検査を含む他の安全性評価項目については、記述統計を用いて治療群及び来院別にまとめる。適切な場合には、ベースラインからの変化またはシフトについても概説する。目視で行う評価については、被験眼ともう片方の眼について別々にまとめる。さらに、眼の安全性評価のベースラインから治療中の最悪の測定値へのシフトについて概説する。
【０７３２】
１０．４．８．中間解析
本試験のための中間解析の計画はない。
【０７３３】
１１．優良臨床試験基準、倫理規定、及び行政課題の遵守
本試験は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインを含み、一般的にはヘルシンキ宣言と整合的なプロトコールである優良臨床試験基準（ＧＣＰ）に準拠して実施する。さらに、関連国における治験薬の使用に関連する適用可能なすべての地方、州、及び連邦の要件を遵守する。
【０７３４】
１１．１．ヒト被験者の保護
１１．１．１．被験者のインフォームドコンセント
インフォームドコンセント／同意は、試験の特定の手順を開始する前に行わなければならない。試験登録前に、各被験者及び／または被験者の親または保護者から、著名と日付入りの書面によるインフォームドコンセントを得なければならない。被験者が法的な同意年齢に達していない場合、同意書には、保護者による、または州及び／または地方の法令及び規制の必要に応じた署名が必要である。
【０７３５】
すべてのインフォームドコンセント／同意書は、使用には治験依頼者による承認を受け、使用前にＩＲＢ／ＩＥＣから承認／賛同を受けなければならない。同意書に改訂が必要な場合（プロトコール変更や重要な新規安全性情報などにより）、治験責任医師の責任において、ＩＲＢ／ＩＥＣに提出する前に改訂インフォームドコンセントがＯｒａによって審査され承認されていることを確認し、試験に現在登録している被験者だけでなくその後に試験に登録するすべての被験者がそれを読み取り、署名し、日付記入することが必要である。
【０７３６】
１１．１．２．治験審査委員会（ＩＲＢ）の承認
本治験は、治験審査委員会規則（米国２１ＣＦＲパート５６．１０３）に従って実施する。治験責任医師は、試験を開始する前に適切なＩＲＢ承認を取得するとともに、少なくとも年に１度、再承認を取得しなければならない。
【０７３７】
ＩＲＢ／ＥＲＣ承認バージョンのインフォームドコンセント書面のみを使用する。
【０７３８】
１１．２．試験の倫理的実施
本試験は、ヘルシンキ宣言に由来する倫理原則に従って実施する。
【０７３９】
１１．３．被験者守秘義務
本試験の目的のために収集し、処理するすべての個人的な試験被験者データは、治験責任医師及びそのスタッフが、地方、州、及び連邦法及び規制に従ってデータの機密性を確保するように十分な予防措置をとって維持すべきである。
【０７４０】
本試験の結果の報告は、治験薬が最終的に市販される可能性のあるいずれかの国の適切な保健当局に公表または送信してもよいが、被験者の身元はこれらの文書に開示しない。
【０７４１】
１１．４．文書化
原資料は、被験者の医療記録、診療記録、カルテ、治験責任医師の治験被験者ファイル、ならびにＸ線、臨床検査、及びＥＫＧなどの診断検査の結果を含む場合がある。治験責任医師の症例報告書のコピーは、被験者の試験関連データの治験責任医師側の記録として役立つ。
【０７４２】
１１．４．１．文書の保持
すべての試験関連書類、被験者記録、同意書、すべての治験薬の配布及び使用の記録ならびに症例報告書のコピーは、ＩＣＨ地域内におけるマーケティング申請の最後の承認後少なくとも２年間、及びＩＣＨ地域内に保留中または予定されているマーケティングアプリケーションがなくなるまで；または治験薬の臨床開発が正式に中止されてから少なくとも２年が経過するまで保持しなければならない。適用される規制要件によって、または治験依頼者との合意によって必要とされる場合、より長期間にわたってこれらの文書を保持する。これらの文書を保持する必要がなくなった場合、そのことに関して治験依頼者の責任において治験責任医師／治験実施機関に通知する。
【０７４３】
責任を有する治験責任医師が退職、移転、または他の理由により試験記録を保持する責任から退いた場合には、管理者はその責任を受け入れる者に保管を移さなければならない。治験依頼者には、新しい管理者の名前と住所を書面で通知しなければならない。
【０７４４】
１１．５．ラベリング、パッケージング、保管、説明責任、治験薬の返却または処分
１１．５．１．ラベリング／パッケージング
治験薬を単回使用バイアルで提供し、来院１回目及び来院２回目における各治療の前に割り当てる。
１１．５．２．治験薬／プラセボの保管
治験薬／プラセボは治験責任医師及び治験実施者（複数可）にのみアクセス可能な安全な場所に保管しなければならない。治験薬（複数可）は冷蔵し（２〜８℃、凍結禁止）、光から保護し、治験施設において施錠した容器内に厳重保管しなければならない。
１１．５．３．治験薬の説明責任
治験薬／プラセボは、治験責任医師またはその指名された治験分担医師（複数可）のみが処方し、その治験実施計画書に従ってのみ使用される。治験薬は、治験薬の投与を受けるためにこの治験実施計画書の下で適切に適格とされた被験者にのみ配布しなければならない。治験責任医師は、詳細な目録を維持することによって治験薬の正確な計算処理を保持しなければならない。これには、治験施設で受け取る治験薬の量、被験者に分配する量、被験者によって治験施設に返却される量、及び治験終了時に治験依頼者に返却される量が含まれる。
１１．５．４．治験薬の返却または処分
すべての治験薬は治験依頼者または治験実施者に返却し、破棄する。
【０７４５】
１１．６．原資料及び電子症例報告書（ｅＣＲＦ）へのデータの記録
すべての被験者データを被験者原資料に取り込み、ｅＣＲＦに複写する。治験責任医師は、試験データを各被験者のｅＣＲＦ、原資料、及びすべての試験関連資料に完全かつ正確に記録するようにする責任がある。すべての試験データは、帰属可能で、読みやすく、同時期、オリジナルのものでなければならない。記録したデータは、前の入力を抹消、破棄、または判読不能にならないような方法でのみ修正すべきである（例えば、誤った入力に対して１本線を引き、訂正データの隣に改訂を記す）。データ入力を訂正した個人は、訂正に対してイニシャル及び訂正日を加えることにより、誰がいつ訂正を行ったのかを明らかにすべきである。
【０７４６】
すべての登録及び無作為化した被験者のデータ入力は、２１ＣＦＲパート１１の要件に適合するソフトウェアを使用し、システム上で訓練を受け、システムにアクセスできるスタッフによってのみ実行する。スクリーニングで落ちた被験者についてはデータを入力しない。電子システム内で監査証跡を維持し、ｅＣＲＦデータベース内で行われたすべての変更を捕捉する。試験終了とデータベース・ロックの終了後、該当するすべての被験者のｅＣＲＦのコピーを含むコンパクト・ディスク（ＣＤ）を各治験施設に提供し、治験責任医師がファイルに保管する。
【０７４７】
１１．７．生物標本の取り扱い
該当なし。
【０７４８】
１１．８．出版物
本試験は、適切な統計解析及び医学的概要を含む最終報告書に文書化する。
【０７４９】
１２．参考文献
2019513759.tif 000095
2019513759.tif 000096
【０７５０】
来院及び測定のスケジュール
2019513759.tif 000097
X1 = 治療前手順；X2 =シルマー試験と同時；X3 = 妊娠可能性のある女性用；X4 = 120分間のCAESM曝露中の時点0に開始する手順、及びその後5分ごとに実施する手順；X5 = 必要に応じて治験責任医師の裁量でCAESM終了後に実施し得る手順
【０７５１】
検査手順、試験、機器、及び技術
本節において、以下の検査手順、試験、機器、及び技術を列挙する。
【０７５２】
視力検査手順
ＬｏｇＭＡＲ視力は、ＥＴＤＲＳ検査表を用いて評価しなければならない。使用する手順は、ＥＴＤＲＳ視力検査表を使用するために提供された推奨手順と一致する。視力は、治験の各来院の初めに（すなわち、細隙灯検査の前に）評価すべきである。参加者は、最新の補正を使用して、矯正遠見視力（ＣＤＶＡ）を達成すべきであり；彼らが眼鏡を忘れた場合、この処方をトライアルフレームに対して割り当てることができる。
【０７５３】
装置
使用する視力検査表は、ＥＴＤＲＳ検査表である。より小さい複製の（１８インチ×１８インチ、例えば、視覚障害防止協会の）壁掛け式検査表を使用する場合、参加者の視聴距離を正確に１０フィート（または製造業者による指定の距離）とすべきである。すべてのケースで、治験中の検査条件を標準化するために、すべての治験施設でＥＴＤＲＳシリーズ２０００検査表１及び２のみを使用しなければならず、右眼を最初に検査すべきである。反射率（壁掛け式）検査表の場合、検査表を正面に配置し、十分に照らすべきである。
【０７５４】
測定技術
検査表は快適な視角であるべきである。最初に右眼を検査すべきである。参加者は、各文字を表の上部にある１行目から開始して、行ごとに、左から右へと読み取ろうとすべきである。参加者には、検査表には文字のみがあり、数字はないことを伝えるべきである。参加者が番号を読む場合、検査表に数字が含まれていない点について注意を促し、治験責任医師は番号の代わりに文字を要求する必要がある。参加者にゆっくりと読むように求め、それによって各文字の最良の識別を得るべきである。参加者が明確に応答するまで次の文字に進むべきではない。
【０７５５】
参加者が次の文字を読み上げる前に応答を変更した場合（例えば、『「Ｏ」ではなく「Ｃ」であった』と）、変更は受け入れなければならない。次の文字を読み取った参加者が応答を変更する場合、変更は受け入れられない。治験責任医師は、検査表を、または検査表上の特定の文字を検査中に指してはならない。
【０７５６】
検査表上の各文字を識別するために最大限の努力を払うべきである。参加者が文字を読むことができないと述べる場合、それを推測するように勧めるべきである。参加者が２つの文字の１つとして文字を識別した場合、参加者に１つの文字を選択し、必要であれば推測するように求めるべきである。読取りまたは推測の奨励にもかかわらず、それ以上の有意な読取りができないことが明らかになる場合、治験責任医師はその眼の検査を中止すべきである。しかしながら、最後の行のすべての文字は、文字の難易度が様々に異なるようにすべきであり、最後の文字は正しく読み取られる唯一の文字である可能性がある。読み損なうか、または誤って読み取った文字の数に注意すべきである。
【０７５７】
ＬｏｇＭＡＲ視力計算
文字を正しく読み取った最後の行を、基本ｌｏｇＭＡＲ読み取り値とみなす。この値に、「Ｎ×０．０２」という数を加算するが、式中、「Ｎ」は読み損ねた文字の総数を表し、最後の行の読取り値を含む。この合計は、その眼のｌｏｇＭＡＲ視力を表す。
【０７５８】
例：参加者は、０．２の行において５文字中４文字を、０．１の行において５文字中２文字を正しく読み取る。
2019513759.tif 000098
【０７５９】
この手順を、左眼について繰り返す。
【０７６０】
標準化され、十分に制御された視力の評価を治験中に提供するために、単一の治験施設でのすべての視力評価は、試験全体を通して可能であれば同じ照明条件及び同じ矯正を用いて一貫して行われなければならない。同じ矯正を使用できない場合（すなわち、参加者が眼鏡を壊した場合）、矯正の変更理由を文書に残すべきである。
【０７６１】
注：スクリーニング来院（来院１回目）からの臨床的に有意な視力低下（ｌｏｇＭＡＲスコアで０．２２以上の増加として定義される）は、治験責任医師によって潜在的なＡＥとして評価すべきである。
【０７６２】
細隙灯検査
細隙灯検査を治験中に行う。観察結果を、正常または異常として評価する。臨床的に有意な異常所見について記載する。各来院時に以下を検査する：
・角膜
・結膜
・前眼房
・瞼
【０７６３】
角膜蛍光染
治験担当医師は、防腐剤フリーの２％フルオレセインナトリウム溶液５μＬを各眼の下結膜盲嚢に注入すべきである。あるいは、１．０ｍｇのフルオレセインナトリウムストリップを用いて角膜染色を評価することができる。ストリップの先端を滅菌緩衝生理食塩水で湿らせた後、激しいフリックで振り混ぜて余剰物をごみ箱に捨てる。次いで、下瞼を下に引っ張り、先端の平坦な端部を、反射涙液産生を誘発せず、非常に少量の色素を注入するように、下眼瞼結膜に静かに塗布すべきである。
【０７６４】
参加者に対し、眼瞼を強制的に閉鎖せずに自然に数回まばたきするように指示し、フルオレセインを分布させる。最高の蛍光を得るために、治験担当医師は、点眼後、角膜のフルオレセイン染色を評価する前に少なくとも２分間待つべきである。ラッテン＃１２イエローフィルターを用いて、フルオレセイン染色の評価性能を高める。染色はＮＥＩスケールを用いて評価する。上眼瞼をわずかに持ち上げ、角膜表面全体を評価する。デジタル解析のために、フルオレセイン染色のデジタル画像を撮影してもよい。
【０７６５】
ＮＥＩ／産業ワークショップスケール
各眼の角膜上の５つの領域のそれぞれを、図２に示す評価系で採点する。図２は、フルオレセイン取り込みを測定するための角膜表面の分割の図を示す。各角膜上の５つの領域のそれぞれに対して０〜３の標準化された評価系を使用する。染色が存在しない場合、グレード０に指定する。最大スコアは１５点である。
【０７６６】
鼻腔内検査
試験の適格な参加者は、最終的な適格性判定を行うために鼻腔内視鏡検査を受けなければならない（例えば、重度の鼻中隔弯曲症もしくは下鼻甲介肥大などの重度の鼻気道閉塞、または検査時に認められる血管新生ポリープは、除外の理由である）。参加者の安全性のために、試験中の鼻粘膜の完全性をモニタリングするために、スクリーニング来院において（他のスクリーニング手順がすべて完了した後に）、内視鏡カメラによる鼻腔の検査を行う。この検査は、耳鼻咽喉科（ＥＮＴ）の専門家、耳鼻咽喉科医または他の適切な資格を有する医師（すなわち、鼻腔内視鏡検査を行うように訓練された者）によって行われる。静止画像またはビデオをキャプチャしてもよい。鼻腔内視鏡検査を行う日に参加者に鼻刺激を行わないように指示すべきである。
【０７６７】
局所麻酔によるシルマー試験
スクリーニング来院において、１つの基礎シルマー試験を実施し、続いて、綿棒による鼻刺激によるシルマー試験を実施する。局所麻酔薬を使用するシルマー試験を用い、以下の工程を用いて涙液産生を評価する：
１．０．５％プロパラカイン塩酸塩または均等物などの局所麻酔薬を参加者の両眼に滴下すべきである。
２．参加者に、目を静かに１分間閉じておくように指示する。
３．目を開き、さらにおよそ１分間、目を回復させた後、下部円蓋の余分な水分をスピアで静かに除去する。
４．各目において、下眼瞼の中央及び横の３分の１の接合部に、シルマーストリップ（３５ｍｍ×５ｍｍサイズの濾紙）を入れる。
５．周囲光の下で、参加者に、試験の進行中に前方を見て通常通りまばたきするように指示する。本試験は、参加者の顔面に直接空気が当たらない部屋で行うべきである。
６．シルマーストリップは、５分が経過するか、両方のストリップが最大スコアに達するまで、その場に留めるべきである。
７．５分後、両眼からストリップを取り除き、濡れ量を記録する。ストリップはＣＲＦにテーピングすべきである。
【０７６８】
綿棒による鼻刺激を用いたシルマー試験
スクリーニング来院において、綿棒による鼻刺激を用いてシルマー試験を行うべきである。新しい麻酔薬を、上記の工程＃１〜３で指定した同じ手順に従って滴下すべきである。
１．新しいストリップを所定の位置に置いて、治験担当医師は参加者の両方の鼻孔に綿棒を同時に挿入し、両方の中鼻甲介をおよそ３０秒間、穏やかにプローブすべきである。この後、治験担当医師は、綿棒を所定の位置に保持し、穏やかな圧力を加え、必要に応じて間欠的にプローブを繰り返すことができる。
２．あるいは、綿棒を握り、両方の鼻甲介を同時に静かにプローブし、再度プローブする前に断続的に休息するように、参加者に指示することができる。治験担当医師は、この試験を適切に実施する方法について継続的に参加者を指導すべきである。
３．シルマーストリップは、５分が経過するか、両方のストリップが最大スコアに達するまで、その場に留めるべきである。
【０７６９】
両方のシルマースコアを記録し、それらが選択基準を満たしていることを確認する。
【０７７０】
眼表面疾患指数（著作権）（ＯＳＤＩ（著作権））
バイアスを最小限に抑えるために、治験施設の人員によって指示を与えた後、参加者にＯＳＤＩアンケートを独立してプライベートで完了するように要請する。
【０７７１】
ＯＳＤＩは、Ａｌｌｅｒｇａｎ（Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）のアウトカム研究グループによって生成された１２項目のアンケートであり２２、これにより、参加者に刺激症状の重篤度及び性質を説明するように要請する。参加者は、それぞれの回答を最もよく表す数字：４（常時）、３（大部分の時間）、２（半分の時間）、１（一部の時間）、または０（なし）を丸で囲んで１２の質問に回答する。アンケートの最終スコアは以下のように計算する：
第Ｉ節、第ＩＩ節、及び第ＩＩＩ節の小計を足し合わせる＝Ａ
第Ｉ節、第ＩＩ節、及び第ＩＩＩ節の質問回答数（Ｎ／Ａは含まない）の合計を決定する＝Ｂ
最終ＯＳＤＩスコア＝Ａ×２５／Ｂ
【０７７２】
アンケートの一例を図３に示す。
【０７７３】
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた眼の乾燥スコア（ＥＤＳ）
参加者に対し、ＣＡＥＳＭ曝露中に５分ごとに眼の乾燥に関する以下の質問をする。
【０７７４】
参加者に、水平線上に垂直のマークを置いて不快感のレベルを示すことにより、目の乾燥による眼の症状（両眼を同時に）を評価するように要請する；０は「不快感なし」に対応し、１００は「不快感最大」に対応する。スケール上の評価線の長さは１００ｍｍである。
下のラインに縦線を引くことによって、現在の「乾燥度」を評価されたい：
2019513759.tif 000099
【０７７５】
ＥＤＳは、他の研究で使用されている器具である。２３，２４
【０７７６】
Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（商標）眼の不快感スケール
眼の不快感スコアは、各眼を別々に評価し、以下の尺度に従って参加者が主観的に評価する。
０＝不快感なし
１＝断続的に知覚
２＝常に知覚
３＝断続的な不快感
４＝常に不快感
【０７７７】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載してきたが、そのような実施形態が単なる例示としてのみ提供するものであることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更、及び置換を行うことができる。本明細書に記載する本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明の実施において採用し得ることは理解すべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、それにより、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造ならびにそれらの均等物をカバーすることを意図するものである。
【図１】
2019513759.tif 000100
【図２】
2019513759.tif 000101
【図３−１】
2019513759.tif 000102
【図３−２】
2019513759.tif 000103
【国際調査報告】
2019513759.tif 000104
2019513759.tif 000105