(57)【要約】  本発明は、対象に抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、対象における腫瘍を処置する方法を提供する。ある実施態様において、腫瘍はリンパ腫に由来する(例えば、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫)。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は抗体−薬物コンジュゲート、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンである。
2019517505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍またはホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に使用するための、プログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)であって、対象は
(ａ)抗ＰＤ−１抗体；および
(ｂ)ＣＤ３０に特異的に結合する抗体またはその抗体結合部分(“抗ＣＤ３０抗体”)
の組み合わせを投与される、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項２】
(ｉ)非ホジキンリンパ腫が再発性または難治性非ホジキンリンパ腫である；(ii)非ホジキンリンパ腫が汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)およびこれらの任意の組み合わせから選択される、(iii)ホジキンリンパ腫が古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)であるまたは(iv)ホジキンリンパ腫が再発性または難治性ホジキンリンパ腫であり、所望により自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)後再発性ＨＬまたはＡＳＣＴ不適格患者における再発性ＨＬである、請求項１に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項３】
非ホジキンリンパ腫が汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項４】
腫瘍がＣＤ３０を発現する１以上の細胞を含む、請求項１〜３の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項５】
少なくとも約０.１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％がＣＤ３０を発現する、請求項４に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
(ｉ)抗ＣＤ３０抗体がＣＤ３０との結合についてｃＡＣ１０と交差競合するまたは(ii)抗ＣＤ３０抗体がｃＡＣ１０を含む；抗ＣＤ３０抗体が治療剤にコンジュゲートした抗ＣＤ３０抗体(“抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート”)であり、所望により有糸分裂阻害剤またはモノメチルアウリスタチンＥ(ＭＭＡＥ)などの抗新生物剤を含み、さらに所望により治療剤と抗体の間に切断可能リンカーなどのリンカーを含む、請求項１〜５の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項７】
抗ＣＤ３０抗体がブレンツキシマブ ベドチンである、請求項６に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項８】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する；(ii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する；(iii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである；または(iv)抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項１〜７の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される；(ii)抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される；(iii)抗ＰＤ−１抗体が約３週に１回少なくとも約３mg／kg体重の用量で投与される；(iv)抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分が均一用量で投与される、所望により、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgが約１週、２週、３週または４週に１回投与される、請求項１〜８の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
(ｉ)抗ＣＤ３０抗体が約１週、２週または３週に１回少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１８０mg／kg体重の範囲の用量で投与される；(ii)抗ＣＤ３０抗体が約１週、２週または３週に１回少なくとも約１.０mg／kg〜少なくとも約１０mg／kg体重の範囲の用量で投与される；(iii)抗ＣＤ３０抗体が約３週に１回少なくとも約２mg／kg体重の用量で投与される；または(iv)抗ＣＤ３０抗体が１.８mg／kg体重の用量で、約３週に１回投与される、請求項１〜９の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１１】
抗ＣＤ３０抗体が対象に最初の２１日サイクルの１日目に投与され、抗ＰＤ−１抗体が対象に最初の２１日サイクルの８日目に投与され、所望により、抗ＣＤ３０抗体と抗ＰＤ−１抗体の組み合わせを第二２１日サイクル、第三２１日サイクルおよび第四２１日サイクルの各々の１目に投与し、ここで、第二２１日サイクル、第三２１日サイクルおよび第四２１日サイクルが最初の２１日サイクルの後に連続して続き、抗ＣＤ３０抗体が好ましくは約１.８mg／kgの用量で投与され、抗ＰＤ−１抗体が好ましくは約３mg／kgの用量で投与される、請求項１〜１０の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体が逐次的に投与される、請求項１〜１１の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１３】
腫瘍がＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２両方を発現する１以上の細胞を含む、請求項１〜１２の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１４】
対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す、請求項１〜１３の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲のプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)の１投与量；
(ｂ)約０.１mg〜約５００mgの範囲のＣＤ３０に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＤ３０抗体”)の１投与量；および
(ｃ)請求項１〜１４の何れかに従い、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体を使用するための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象に抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体および抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、対象における腫瘍を処置する方法に関する。ある実施態様において、腫瘍はリンパ腫に由来する。ある実施態様において、腫瘍はホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはそれらの組み合わせに由来する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的改変を抱え、免疫系により認識可能である可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., (2006) Science 314:268-74)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備え、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を提示する。適応免疫系の全てのこれらの特質の利用の成功は、免疫療法を全癌処置モダリティの中で特別のものとする。
【０００３】
最近まで、癌免疫療法は、実質的な努力を活性化エフェクター細胞の養子移植、関連抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激剤の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチに対して向けてきた。また一方、過去１０年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤の開発に対する集中的な努力が癌処置のための新規免疫療法的アプローチを提供し始めており、進行型黒色腫の患者の処置のためのＣＴＬＡ−４に結合し、阻害する抗体、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発(Hodi et al., 2010 N Engl J Med 363:711-23)およびプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペンブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, 2013)などの抗体の開発を含む(Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b); Topalian et al., J Clin Oncol 32(10):1020-30 (2014); Hamid et al., N Engl J Med 369:134-144 (2013); Hamid and Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013);およびMcDermott and Atkins, Cancer Med 2(5):662-73 (2013))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
免疫応答を制御する複数の重複しない分子経路の標的化治療は、抗腫瘍免疫療法を増強し得る。しかしながら、全ての組み合わせが許容される安全性および／または有効性を有するわけではない。単剤療法および他の免疫療法組み合わせと比較して、抗腫瘍免疫応答を増強する許容される安全性プロファイルおよび高い有効性を有する、組み合わせ治療に対する要請が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、対象に、(ａ)プログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)および(ｂ)ＣＤ３０に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＤ３０抗体”)を投与することを含む、非ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、非ホジキンリンパ腫は再発性または難治性非ホジキンリンパ腫である。ある実施態様において、非ホジキンリンパ腫は、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０００６】
本発明は、さらに対象に(ａ)抗ＰＤ−１抗体および(ｂ)抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、ホジキンリンパ腫は古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)である。
【０００７】
ある実施態様において、腫瘍は、ＣＤ３０を発現する１個以上の細胞を含む。ある実施態様において、少なくとも腫瘍細胞の１％がＣＤ３０を発現する。
【０００８】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は、ＣＤ３０との結合についてｃＡＣ１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体はｃＡＣ１０を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は、治療剤にコンジュゲートした抗ＣＤ３０抗体(“抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート”)である。ある実施態様において、治療剤はモノメチルアウリスタチンＥ(ＭＭＡＥ)を含む。ある特定の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体はブレンツキシマブ ベドチンである。
【０００９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。
【００１０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は、１.８mg／kg体重の用量で、約３週に１回投与される。
【００１１】
ある実施態様において、腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２または両方を発現する１以上の細胞を含む。
【００１２】
ある実施態様において、対象は、少なくとも１種の化学療法剤の前処置を受けていた。ある実施態様において、対象は化学療法剤の前処置に応答しなかった。
【００１３】
ある実施態様において、方法は、さらに、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体投与後、患者に幹細胞移植を適用することを含む。
【００１４】
本発明は、さらに癌を有する対象を処置するためのキットに関し、キットは、(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体、(ｂ)約０.１mg〜約５００mgの範囲の投与量の抗ＣＤ３０抗体および(ｃ)該方法における抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体の使用の指示を含む。
【００１５】
本発明は、さらにリンパ腫を有する対象を処置するためのキットに関し、キットは、(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体、(ｂ)約０.１mg〜約５００mgの範囲の投与量のブレンツキシマブ ベドチンおよび(ｃ)該方法における抗ＰＤ−１抗体およびブレンツキシマブ ベドチンの使用の指示を含む。
【００１６】
実施態様
Ｅ１. 対象に(ａ)プログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗体結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)および(ｂ)ＣＤ３０に特異的に結合する抗体またはその抗体結合部分(“抗ＣＤ３０抗体”)を投与することを含む、非ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００１７】
Ｅ２. 非ホジキンリンパ腫が再発性または難治性非ホジキンリンパ腫である、実施態様Ｅ１の方法。
【００１８】
Ｅ３. 非ホジキンリンパ腫が汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施態様Ｅ１またはＥ２の方法。
【００１９】
Ｅ４. 対象に(ａ)抗ＰＤ−１抗体および(ｂ)抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００２０】
Ｅ５. ホジキンリンパ腫が古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)である、実施態様Ｅ４の方法。
【００２１】
Ｅ６. 腫瘍がＣＤ３０を発現する１個以上の細胞を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ５の何れかの方法。
【００２２】
Ｅ７. 少なくとも約０.１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する、実施態様Ｅ６の方法。
【００２３】
Ｅ８. 少なくとも約１％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する、実施態様Ｅ６またはＥ７の方法。
【００２４】
Ｅ９. 投与が腫瘍を処置する、実施態様Ｅ１〜Ｅ８の何れかの方法。
【００２５】
Ｅ１０. 抗ＣＤ３０抗体がＣＤ３０との結合についてｃＡＣ１０と交差競合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ９の何れかの方法。
【００２６】
Ｅ１１. 抗ＣＤ３０抗体がｃＡＣ１０を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ９の何れかの方法。
【００２７】
Ｅ１２. 抗ＣＤ３０抗体が治療剤にコンジュゲートした抗ＣＤ３０抗体(“抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート”)である、実施態様Ｅ１〜Ｅ１１の何れかの方法。
【００２８】
Ｅ１３. 治療剤が抗新生物剤を含む、実施態様Ｅ１２の方法。
【００２９】
Ｅ１４. 抗新生物剤が有糸分裂阻害剤である、実施態様Ｅ１３の方法。
【００３０】
Ｅ１５. 治療剤がモノメチルアウリスタチンＥ(ＭＭＡＥ)を含む、実施態様Ｅ１２〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３１】
Ｅ１６. 抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲートがさらに治療剤と抗体の間のリンカーを含む、実施態様Ｅ１２〜Ｅ１５の何れかの方法。
【００３２】
Ｅ１７. リンカーが切断可能リンカーである、実施態様Ｅ１６の方法。
【００３３】
Ｅ１８. 抗ＣＤ３０抗体がブレンツキシマブ ベドチンである、実施態様Ｅ１〜Ｅ１７の何れかの方法。
【００３４】
Ｅ１９. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１８の何れかの方法。
【００３５】
Ｅ２０. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１９の何れかの方法。
【００３６】
Ｅ２１. 抗ＰＤ−１抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体またはその一部である、実施態様Ｅ１〜Ｅ２０の何れかの方法。
【００３７】
Ｅ２２. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ２１の何れかの方法。
【００３８】
Ｅ２３. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ２２の何れかの方法。
【００３９】
Ｅ２４. 抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ２２の何れかの方法。
【００４０】
Ｅ２５. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２４の何れかの方法。
【００４１】
Ｅ２６. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される、実施態様Ｅ２５の方法。
【００４２】
Ｅ２７. 抗ＰＤ−１抗体が均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２４の何れかの方法。
【００４３】
Ｅ２８. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２４およびＥ２７の何れかの方法。
【００４４】
Ｅ２９. 抗ＰＤ−１抗体が約１週、２週、３週または４週に１回均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２４、Ｅ２７およびＥ２８の何れかの方法。
【００４５】
Ｅ３０. 抗ＰＤ−１抗体が、臨床的利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２９の何れかの方法。
【００４６】
Ｅ３１. 抗ＣＤ３０抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１８０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３０の何れかの方法。
【００４７】
Ｅ３２. 抗ＣＤ３０抗体が少なくとも約１.０mg／kg〜少なくとも約１０mg／kg体重の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３１の何れかの方法。
【００４８】
Ｅ３３. 抗ＣＤ３０抗体が少なくとも約２mg／kg体重の用量で約３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３２の何れかの方法。
【００４９】
Ｅ３４. 抗ＣＤ３０抗体が１.８mg／kg体重の用量で、約３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３２の何れかの方法。
【００５０】
Ｅ３５. 抗ＣＤ３０抗体が、臨床的利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３４の何れかの方法。
【００５１】
Ｅ３６. 抗ＰＤ−１および抗ＣＤ３０抗体が静脈内投与用に製剤化される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３５の何れかの方法。
【００５２】
Ｅ３７. 抗ＰＤ−１および抗ＣＤ３０抗体が逐次的に投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３６の何れかの方法。
【００５３】
Ｅ３８. 抗ＰＤ−１および抗ＣＤ３０抗体が相互に３０分以内に投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３７の何れかの方法。
【００５４】
Ｅ３９. 抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＤ３０抗体の前に投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３８の何れかの方法。
【００５５】
Ｅ４０. 抗ＣＤ３０抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３９の何れかの方法。
【００５６】
Ｅ４１. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体が別々の組成物で同時に投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３６の何れかの方法。
【００５７】
Ｅ４２. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体が同時投与用の単一組成物として混合される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３６の何れかの方法。
【００５８】
Ｅ４３. 抗ＰＤ−１抗体が治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４２の何れかの方法。
【００５９】
Ｅ４４. 抗ＣＤ３０抗体が治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４３の何れかの方法。
【００６０】
Ｅ４５. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体が各々治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４４の何れかの方法。
【００６１】
Ｅ４６. 腫瘍がＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２または両方を発現する１個以上の細胞を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ４５の何れかの方法。
【００６２】
Ｅ４７. 対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ４６の何れかの方法。
【００６３】
Ｅ４８. 抗ＣＤ３０抗体がアドセトリス(登録商標)である、実施態様Ｅ１〜Ｅ４７の何れかの方法。
【００６４】
Ｅ４９. 抗ＰＤ−１抗体がオプジーボ(登録商標)である、実施態様Ｅ１〜Ｅ４８の何れかの方法。
【００６５】
Ｅ５０. 対象が少なくとも１種の前化学療法剤処置を受けた、実施態様Ｅ１〜Ｅ４９の何れかの方法。
【００６６】
Ｅ５１. 対象が少なくとも２種の前の化学療法剤処置を受けた、実施態様Ｅ１〜Ｅ５０の何れかの方法。
【００６７】
Ｅ５２. 対象が前化学療法剤処置に応答しなかった、実施態様Ｅ１〜Ｅ５１の何れかの方法。
【００６８】
Ｅ５３. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体を投与後患者に幹細胞移植を適用することをさらに含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ５２の何れかの方法。
【００６９】
Ｅ５４. 幹細胞移植が自己幹細胞を含む、実施態様Ｅ５３の方法。
【００７０】
Ｅ５５. (ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体、(ｂ)約０.１mg〜約５００mgの範囲の投与量の抗ＣＤ３０抗体および(ｃ)実施態様Ｅ１〜Ｅ５４の何れかの方法における抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体の使用の指示を含む、癌を有する対象を処置するためのキット。
【００７１】
Ｅ５６. (ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体、(ｂ)約０.１mg〜約５００mgの範囲の投与量のブレンツキシマブ ベドチンの一および(ｃ)実施態様Ｅ１〜Ｅ５４の何れかの方法における抗ＰＤ−１抗体およびブレンツキシマブ ベドチンの使用の指示を含む、リンパ腫を有する対象を処置するためのキット。
【００７２】
Ｅ５７. ホジキンリンパ腫が再発性または難治性ホジキンリンパ腫である、実施態様Ｅ４〜Ｅ５４の何れかの方法。
【００７３】
Ｅ５８. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約３mg／kg体重の用量で約３週に１回投与される、実施態様Ｅ２５の方法。
【００７４】
Ｅ５９. 抗ＣＤ３０抗体が対象に最初の２１日サイクルの１日目に投与され、抗ＰＤ−１抗体が対象に最初の２１日サイクルの８日目に投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２４の何れかの方法。
【００７５】
Ｅ６０. 第二２１日サイクル、第三２１日サイクルおよび第四２１日サイクルが最初の２１日サイクルの後に連続して続き、さらに抗ＣＤ３０抗体と抗ＰＤ−１抗体の組み合わせを第二２１日サイクル、第三２１日サイクルおよび第四２１日サイクルの各々の１日目に投与することを含む、実施態様Ｅ５９の方法。
【００７６】
Ｅ６１. 抗ＣＤ３０抗体が約１.８mg／kgの用量で投与される、実施態様Ｅ５９またはＥ６０の方法。
【００７７】
Ｅ６２. 抗ＰＤ−１抗体が約３mg／kgの用量で投与される、実施態様Ｅ５９〜Ｅ６１の何れかの方法。
【００７８】
Ｅ６３. 抗ＣＤ３０抗体、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＤ３０抗体と抗ＰＤ−１抗体の両方が対象に静脈内投与される、実施態様Ｅ５９〜Ｅ６２の何れかの方法。
【００７９】
Ｅ６４. 抗ＣＤ３０抗体がブレンツキシマブ ベドチンを含む、実施態様Ｅ５９〜Ｅ６３の何れかの方法。
【００８０】
Ｅ６５. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブを含む、実施態様Ｅ５９〜Ｅ６４の何れかの方法。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、ＰＤ−１経路およびニボルマブの作用機序の概略図を示す。ＭＨＣ＝主要組織適合抗原；ＮＦＫＢ＝核因子カッパＢ；ＰＩ３Ｋ＝ホスホイノシチド−３キナーゼ；Ｓｈｐ２＝Ｓｒｃ相同性２ドメイン含有チロシンホスファターゼ。
【００８２】
【図２】図２は、ブレンツキシマブ ベドチンの作用機序および副次効果の概略図を示す。
【００８３】
【図３】図３は、ニボルマブと組み合わせたブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)のフェーズＩ／II治験の治験設計および処置スケジュールを示す。
【００８４】
【図４】図４は、ニボルマブと組み合わせたブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)のフェーズＩ／II治験の処置スケジュールを示す。
【００８５】
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、ニボルマブと組み合わせたブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)で処置した患者の腫瘍応答を示す。ＣＲは完全奏功を意味する；ＰＲは部分奏効を意味する；ＳＤは代謝応答無しを意味する；そしてＰＤは疾患進行を意味する。
【００８６】
【図６】図６Ａ〜６Ｄは、ニボルマブと組み合わせたブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)で処置した患者の免疫系のプライミングを示す。血清ＴＡＲＣレベルは、単剤ＢＶ投与およびＢＶとニボルマブ投与後、ベースラインと比較して有意に低かった(図６Ａ)。Ｔ細胞ケモカインＩＰ１０レベルは、Ｃ１Ｄ１  ＢＶと続くＣ１Ｄ８ニボルマブ投与後有意に高かった(図６Ｂ)。炎症誘発性サイトカインＩＬ−１８レベルは、Ｃ１Ｄ１  ＢＶ投与後有意に高く、ＢＶおよびニボルマブ投与で安定なままであった(図６Ｃ)。ＩＦＮγなどの炎症誘発性サイトカインは、ベースラインと比較してＢＶおよびニボルマブ投与(Ｃ１Ｄ１５)後有意に高かった(図６Ｄ)。
【００８７】
【図７】図７Ａ〜７Ｃは末梢血免疫表現型検査を示す。単剤ＢＶ投与後減少したＴｒｅｇ(図７Ａ)、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞(図７Ｂ)および増殖性ＣＤ４＋Ｔ細胞(図７Ｃ)などのＴヘルパーサブセットは、ＢＶおよびニボルマブ組み合わせ投与後増大した。
【００８８】
【図８】図８は、ＢＶおよびニボルマブ投与と関連する有害事象を示す。
【００８９】
【図９】図９は、ＢＶおよびニボルマブ投与と関連する輸注反応(ＩＲＲ)を示す。
【００９０】
【図１０】図１０は、ニボルマブと組み合わせたブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)のフェーズIII治験の治験設計および処置スケジュールを示す。
【００９１】
【図１１】図１１は、ＢＶ死滅Ａ２０マウスリンパ腫免疫化が抗腫瘍保護を提供することを示す。
【００９２】
【図１２】図１２Ａおよび１２Ｂは、ＢＶ死滅細胞で免疫化したマウスから移したＴ細胞が防御免疫を提供することを示す。
【００９３】
【図１３】図１３は、ＢＶおよびニボルマブ組み合わせ治療に関連する腫瘍クリアランスおよび生存改善を示す。
【００９４】
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｄは、ＢＶおよびニボルマブ組み合わせ治療後の自己腫瘍への免疫細胞浸潤を示す。腫瘍体積(図１４Ａ)および総細胞数(図１４Ｂ)に対するＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞数は、ＢＶおよびニボルマブ組み合わせ投与後増加した。ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＬＣＬ腫瘍細胞は、ＰＤ−１(図１４Ｃ)およびＰＤ−Ｌ１(図１４Ｄ)の発現レベルが増加した。ＴＩＬ＝腫瘍浸潤性リンパ球；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【００９５】
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｂは、ＢＶが単独でおよびニボルマブとの組み合わせで免疫介在腫瘍クリアランスを増強することを示す。相対的腫瘍体積は処置後経時的に減少し(図１５Ａ)、平均腫瘍体積はＢＶおよびニボルマブとの組み合わせでの処置後、実質的に減少した(図１５Ｂ)。ＢＶ＝ブレンツキシマブ ベドチン；Ｎｉｖｏ＝ニボルマブ；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞；ｈＩｇＧ−ＭＭＡＥ＝対照。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
発明の詳細な記載
本発明は、対象に抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体および抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、対象における腫瘍を処置する方法に関する。ある実施態様において、腫瘍はリンパ腫に由来する。ある実施態様において、腫瘍はホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはそれらの組み合わせに由来する。
【００９７】
用語
本発明がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用する限り、本明細書において他に明示的に示されていない限り、次の用語の各々は下記の意味を有する。さらなる定義は本明細書を通して示される。
【００９８】
ここで使用する用語“および／または”は、２つの特定した性質または要素の各々を、他方を伴いまたは伴わずに具体的に開示すると解釈されるべきである。それ故に、“Ａおよび／またはＢ”などの表現において使用する用語“および／または”は、“ＡおよびＢ”、“ＡまたはＢ”、“Ａ”(単独)および“Ｂ”(単独)を包含することを意図する。同様に、“Ａ、Ｂおよび／またはＣ”などの表現において使用する用語“および／または”は、次の態様の各々を包含することを意図する：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ(単独)；Ｂ(単独)；およびＣ(単独)。
【００９９】
用語“含む”により態様がここに記載されている限り、“からなる”および／または“本質的にからなる”の用語で記載されている他の点で類似する態様も提供されることは理解される。
【０１００】
特に断らない限り、ここに使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が関連する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本明細書に使用する用語の大部分の一般的辞書を当業者に提供する。
【０１０１】
単位、接頭語および記号は国際単位系(ＳＩ)が認める形態で示す。数字範囲はその範囲を規定する数字を含む。ここに提供するヘディングは本発明の種々の態様の限定ではなく、本明細書全体として参照して解釈され得る。従って、直ぐ下の用語の定義は、本明細書をその全体を参照することより、より完全に定義される。
【０１０２】
“投与”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用して、対象に治療剤を物理的に導入することをいう。抗ＰＤ−１抗体の投与経路の例は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。治療剤は、非経腸ではない経路または経口で投与し得る。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、一回、複数回および／または長期にわたり１回以上実施し得る。
【０１０３】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関連する、何らかの好ましくない、一般に意図しないまたは望ましくない徴候(以上検査所見を含む)、症状または疾患である。医学的処置は１以上の関連ＡＥを有し得て、各ＡＥの重症度レベルは同一または異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の記載は、異なる処置レジメの使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
【０１０４】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むべきであるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、少なくとも３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存的な領域が点在する、超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体経路の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を介在し得る。
【０１０５】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない両方の抗体；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトでの免疫原性を低減するために組み換え方法によりヒト化し得る。明示しない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語“抗体”は前記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【０１０６】
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。ある実施態様において、抗体は、他の薬剤(例えば、小分子薬物)に結合したコンジュゲートを含む。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は、抗ＣＤ３０抗体の小分子薬物(例えば、ＭＭＡＥ)とのコンジュゲートを含む。
【０１０７】
用語“モノクローナル抗体”(ｍＡｂ)は、天然に存在しない単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体は単離抗体の例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【０１０８】
“ヒト抗体”(ＨｕＭＡｂ)は、ＦＲおよびＣＤＲの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、変異は、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入される)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスなどの他の哺乳動物種由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語“ヒト抗体”および“完全ヒト抗体”は、同義的に使用する。
【０１０９】
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられている抗体をいう。抗体のヒト化形態のある実施態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンで置き換えられており、一方１以上のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を無効にしない限り、許容される。“ヒト化抗体”は、元の抗体に類似する抗原特異性を維持する。ある実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、非ヒト哺乳動物抗体のＣＤＲを含む。他の実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、操作された合成抗体からのＣＤＲを含む。
【０１１０】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体に由来するような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種に由来する抗体をいう。
【０１１１】
“抗抗原抗体”は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＤ３０抗体はＣＤ３０に特異的に結合する。
【０１１２】
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した、抗体の１以上のフラグメントをいう。
【０１１３】
“癌”は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴付けられる、種々の疾患の広い群をいう。“癌”または“癌組織”は腫瘍を含み得る。無制御の細胞分裂および増殖は、近隣組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して遠位部位に転移もできる悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍を転移前腫瘍に“由来する”ということができる。例えば、非ホジキンリンパ腫に“由来する腫瘍”は、非ホジキンリンパ腫の転移に起因する腫瘍をいう。遠位腫瘍が転移腫瘍に由来するため、腫瘍に“由来する”は転移前腫瘍も含み得て、例えば、非ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍は非ホジキンリンパ腫を含み得る。
【０１１４】
“ＣＤ３０”または“ＴＮＦＲＳＦ８”は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである受容体をいう。ＣＤ３０は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞およびＢ細胞およびウイルス感染リンパ球に発現される膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３０はＴＲＡＦ２およびＴＲＡＦ３と相互作用して、ＮＦ−κＢの活性化を導くシグナル伝達に介在する。ＣＤ３０はアポトーシスの正のレギュレーターとして作用し、自己反応性ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増殖能を制限することが示されている。ＣＤ３０は、ホジキンリンパ腫(ＣＤ３０はリード・シュテルンベルク細胞により発現される)および非ホジキンリンパ腫(例えば、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ))を含む、種々の形態のリンパ腫でも発現される。
【０１１５】
用語“免疫療法”は、免疫応答の誘発、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有する、再発するリスクにあるまたは再発を有する対象の処置をいう。
【０１１６】
対象の“処置”または“治療”は対象に、疾患と関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発の回復、軽減、寛解、阻止、遅延または防止を目的として実施するあらゆるタイプの介入または手順または活性剤の投与をいう。
【０１１７】
“プログラム死−１”(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで主に活性化Ｔ細胞に存在し、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863に見ることができる。
【０１１８】
“プログラム死リガンド−１”(ＰＤ−Ｌ１)は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方である(他方はＰＤ−Ｌ２)。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
【０１１９】
“対象”はあらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”は、ここでは相互交換可能に使用される。
【０１２０】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効投与量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせで使用したとき、疾患症状の重症度の低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防により証明される、疾患発症に対して対象を保護するまたは疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、治験中ヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるなど、当業者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【０１２１】
ここで使用する“治療量以下の用量”は、治療化合物(例えば、抗体)の、過増殖性疾患(例えば、癌)の処置に単独で使用したときの該治療化合物の通常のまたは典型的用量より低い用量を意味する。
【０１２２】
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進する。ある実施態様において、治療有効量の薬物は、癌退縮を、癌を排除する点まで促進する。“癌退縮を促進”は、単独でまたは抗癌剤と組み合わせて、有効量の薬物投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に由来する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
【０１２３】
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、未処置対象と比較して、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％阻止する。
【０１２４】
本発明の他の実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日または少なくとも約６０日の期間観察され、かつ継続し得る。治療有効性のこれらの最終的評価があっても、免疫治療剤の評価は、“免疫関連応答パターン”も参酌しなければならない。
【０１２５】
“免疫関連応答パターン”は、癌特異的免疫応答誘発または自然免疫過程の修飾により、抗腫瘍効果を生ずる免疫療法剤で処置された癌患者でしばしば観察される臨床的応答パターンをいう。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では、疾患進行として分類され、薬物無効と同義であって、当初の腫瘍負荷増加または新規病変出現後の有益な治療効果により特徴付けられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれら薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【０１２６】
治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクにある(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌の再発を有する対象に単独でまたは抗癌剤と組み合わせて投与したとき、癌の発症または再発を阻止する薬物のあらゆる量、すなわち“予防有効量”を含む。ある実施態様において、予防有効量は癌の発症または再発を完全に阻止する。癌の発症または再発の“阻止”は、癌発症もしくは再発の可能性の低減または癌の発症もしくは再発の完全な阻止を意味する。
【０１２７】
ここで使用する用語“体重に基づく用量”は、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体を必要とするとき、投与のための抗ＰＤ−１抗体の適切な量(すなわち、１８０mg)を計算し、使用できる。
【０１２８】
本発明の方法に関する用語“固定用量”の使用は、単一組成物中の２種以上の異なる抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体)が、互いに組成物に特定の(固定)比で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体)対mg第二抗体(例えば、抗ＣＤ３０抗体)である。例えば、３：１比の抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体は、バイアルに約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＤ３０抗体または約３mg／mlの抗ＰＤ−１抗体および１mg／mlの抗ＣＤ３０抗体が含まれ得ることを意味し得る。
【０１２９】
本発明の方法および投与量に関する用語“均一用量”の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に患者に投与される用量を意味する。従って、均一用量はmg／kg用量としてではなく、薬剤の絶対量として提供される(例えば、抗ＣＤ３０抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)。例えば、６０kgのヒトと１００kgのヒトは同じ用量の抗体を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体)。
【０１３０】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、該選択肢の一方、両方またはこれらの任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、任意の言及されるまたは列挙される成分の“１以上”をいうと解釈されるべきである。
【０１３１】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される、特定の値または組成の許容される誤差範囲内の値または組成をいい、これは、一部どのように値または組成が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野の実務による１または１を超える標準偏差内を意味する。あるいは、“約”または“本質的に含む”は２０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的系または過程に関し、本用語は値の１桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であると仮定すべきである。
【０１３２】
ここで使用する用語“約１週に１回”、“約２週に１回”または任意の他の類似の投与間隔は、大凡の数を意味する。“約１週に１回”は、７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。“約２週に１回”は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。同様の近似が、例えば、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回および約１２週に１回に適用される。ある実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の投与を、第一週目の任意の曜日にしてよく、次いでの次の投与を、それぞれ第６週目または第１２週目の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次いで、次の用量をそれぞれ第６週目または第１２週目の特定の曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【０１３３】
特に断らない限り、ここに記載するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、記載範囲内のあらゆる整数の値および適切であるならばその分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)を含むと解釈すべきである。
【０１３４】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【０１３５】
本発明の方法
本発明は、腫瘍または腫瘍を有する対象を処置する方法は、対象に治療有効量のプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗体結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)またはプログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体またはその抗体結合部分(“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”)および治療有効量のＣＤ３０に特異的に結合する抗体またはその抗体結合部分(“抗ＣＤ３０抗体”)を投与することを含む。
【０１３６】
ある実施態様において、腫瘍は、ホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)またはそれらの組み合わせに由来する。ある実施態様において、対象は、１、２、３、４、５またはそれ以上の先行癌処置を受けている。他の実施態様において、対象は処置に無感応ある。ある実施態様において、対象は、他の癌処置で進行している。ある実施態様において、腫瘍が再発している。ある実施態様において、腫瘍は転移性である。他の実施態様において、腫瘍は転移性ではない。
【０１３７】
ある実施態様において、腫瘍はＨＬ(例えば、ＨＬ含有腫瘍)に由来する。ある実施態様において、ＨＬは古典的ＨＬ(ｃＨＬ；例えば、結節性硬化性ＨＬ、混合細胞型ＨＬ、リンパ球富ＨＬまたはリンパ球枯渇ＨＬ)である。他の実施態様において、ＨＬは結節性リンパ球優勢型ＨＬである。
【０１３８】
他の実施態様において、腫瘍はＮＨＬに由来する。ある実施態様において、腫瘍はＮＨＬを含む。ある実施態様において、ＮＨＬは再発性または難治性ＮＨＬである。ある実施態様において、ＮＨＬはＢ細胞リンパ腫、例えば、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、ＮＨＬはＴ細胞リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、ＮＨＬはＤＬＢＣＬ、ＰＴＣＬ、ＣＴＣＬおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０１３９】
他の実施態様において、本方法は、有効量の抗ＰＤ−１抗体および有効量の抗ＣＤ３０抗体の投与を含む。有効量の抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＤ３０抗体は、均一用量でも体重に基づく用量でもよい。
【０１４０】
ある実施態様において、本発明は、癌を処置するために、抗ＰＤ−１アンタゴニストと抗ＣＤ３０抗体を組み合わせで投与することを含む、癌または癌を有する対象を処置する方法を含む。ここで使用する“抗ＰＤ−１アンタゴニスト”は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のシグナル経路が遮断されるように、ＰＤ−１(受容体)とＰＤ−Ｌ１(リガンド)の相互作用を阻害するあらゆる分子を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害または阻止する、抗ＰＤ−１融合タンパク質、アンチセンス分子、小分子、リボザイムまたはナノボディを含む。
【０１４１】
ある実施態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体抗ＣＤ３０抗体の投与)は、対象の生存期間を効果的に延長させる。例えば、対象の生存期間は、他の治療のみまたは、組み合わせ治療の２成分のうち一方のみ単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)または別の組み合わせ治療で処置されている他の対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年またはそれ以上延長する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせ治療は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とブレンツキシマブ ベドチン(抗ＣＤ３０抗体)の組み合わせ治療を使用したときの対象の生存期間と同等レベルまで対象の生存期間を延長させる。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ)と抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の組み合わせ治療は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体(例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアテゾリズマブ)とブレンツキシマブ ベドチン(抗ＣＤ３０抗体)の組み合わせ治療を使用した対象の生存期間より長いレベルで(約１か月長く、約２か月長く、約３か月長く、約４か月長く、約５か月長く、約６か月長く、約７か月長く、約８か月長く、約９か月長く、約１０か月長く、約１１か月長くまたは約１年長く)、対象の生存期間を延長できる。
【０１４２】
ある実施態様において、本発明の治療は、対象の無進行生存の期間を効果的に延長させる。例えば、対象の無進行生存は、他の治療のみまたは組み合わせ治療の２成分のうち一方のみ単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)または別の組み合わせ治療で処置された他の対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年延長する。
【０１４３】
ある実施態様において、本発明の治療は、対象群の応答率を効果的に増加させる。例えば、対象群の応答率は、他の治療のみまたは、組み合わせ治療の２成分のうち一方のみ単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)または別の組み合わせ治療で処置された他の群の対象と比較して、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％増加する。
【０１４４】
ある実施態様において、本発明の方法は、ベースライン(投与なしまたは投与前)または抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＤ３０抗体単独(単剤療法)投与後の血清胸腺ケモカインおよび活性化制御ケモカイン(ＴＡＲＣ)レベルと比較して、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体の組み合わせでの投与後、対象の血清ＴＡＲＣレベルを低下させる。ある実施態様において、血清ＴＡＲＣレベルは、ベースライン(投与なしまたは投与前)または単剤療法投与後の血清ＴＡＲＣレベルと比較して、投与後、少なくとも１倍、少なくとも１.５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍または少なくとも２０倍低下する。他の実施態様において、本発明の方法は、ベースライン(投与なしまたは投与前)または抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＤ３０抗体単独(単剤療法)投与後の炎症誘発性サイトカイン、例えば、インターロイキン−１８(ＩＬ−１８)および／またはインターフェロン−γレベルと比較して、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体の組み合わせでの投与後の対象における炎症誘発性サイトカインレベルを増加させる。炎症誘発性サイトカインレベルは、組み合わせ治療投与後、少なくとも１倍、少なくとも１.５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍または少なくとも２０倍増加し得る。さらに他の実施態様において、本発明の方法は、ベースライン(投与なしまたは投与前)または抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＤ３０抗体単独(単剤療法)投与後のＴ細胞ケモカイン、例えば、ＩＰ１０のレベルと比較して、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体の組み合わせでの投与後の対象におけるＴ細胞ケモカインレベルを増加させる。ある実施態様において、Ｔ細胞ケモカインレベルは、組み合わせ治療投与後、少なくとも１倍、少なくとも１.５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍または少なくとも２０倍増加する。
【０１４５】
他の実施態様において、本方法は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)またはそれらの組み合わせを有する対象におけるＴＡＲＣの血清レベルを減少させる方法を提供する。ある実施態様において、血清ＴＡＲＣレベルは、ベースライン(投与なしまたは投与前)または単剤療法投与後の血清ＴＡＲＣレベルと比較して、投与後少なくとも１倍、少なくとも１.５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍または少なくとも２０倍減少する。
【０１４６】
ある実施態様において、本方法は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)またはそれらの組み合わせを有する対象における、炎症誘発性サイトカイン(例えば、ＩＬ−１８および／またはＩＦＮγ)および／またはＴ細胞ケモカイン(例えば、ＩＰ１０)のレベルを増加させる方法を提供する。ある実施態様において、炎症誘発性サイトカインレベルおよび／またはＴ細胞ケモカインは、組み合わせ治療投与後、少なくとも１倍、少なくとも１.５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍または少なくとも２０倍増加する。
【０１４７】
ある実施態様において、本方法(例えば、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせ治療)は、抗ＣＤ３０抗体単独投与またはベースライン(投与なしまたは投与前)と比較して、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、例えば、濾胞性ヘルパーＣＤ４  Ｔ細胞(Ｔｆｈ)、Ｔヘルパー細胞(Ｔｈ１および／またはＴｈ２)、Ｔヘルパー１７(Ｔ１７)細胞および／または制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)またはＣＤ８＋Ｔ細胞も活性化および／または増殖させる。ある実施態様において、本方法は、抗ＣＤ３０抗体単独投与またはベースライン(投与なしまたは投与前)と比較して、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)の数を増加させる。
【０１４８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＤ３０抗体が静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＤ３０抗体が逐次的に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＤ３０抗体が互いに３０分以内に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分は抗ＣＤ３０抗体またはその抗体結合部分の前に投与される。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体またはその抗体結合部分は抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分の前に投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分および抗ＣＤ３０抗体またはその抗体結合部分が別々の組成物で同時に投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分および抗ＣＤ３０抗体またはその抗体結合部分が同時投与用の単一組成物として混合されている。
【０１４９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体は、固定用量で投与される。
【０１５０】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明の組み合わせ治療は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを利用し得る。ＰＤ−１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
【０１５１】
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許８,００８,４４９に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡＢは、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されている。米国特許８,００８,４４９に開示の抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)  Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する、(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および／または(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体を含む。
【０１５２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎腺癌または副腎腫)、黒色腫および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む種々の進行固形腫瘍において活性が示されている(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013；ＷＯ２０１３／１７３２２３)。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０１５３】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ペンブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許８,９００,５８７に記載されている；http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789もまた参照のこと(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)。ペンブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫および進行型ＮＳＣＬＣの処置について、ＦＤＡにより承認されている。
【０１５４】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ＭＥＤＩ０６８０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１受容体に対するモノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６８０は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)に記載されている。
【０１５５】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開２０１３／００１７１９９またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス：２０１５年７月８日)に記載されている。
【０１５６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０１５７】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)である。ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)は、ＷＯ２０１５／０８５８４７に記載される。
【０１５８】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ＲＥＧＮ−２８１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＲＥＧＮ−２８１０である。ＲＥＧＮ−２８１０はＷＯ２０１５／１１２８００に記載される。
【０１５９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ＰＤＲ００１と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＰＤＲ００１である。ＰＤＲ００１は、ＷＯ２０１５／１１２９００に記載される。
【０１６０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)である。ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)は、ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載される。
【０１６１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗体結合部分)は、ＳＴＩ−１１１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＳＴＩ−１１１０である。ＳＴＩ−１１１０はＷＯ２０１４／１９４３０２に記載される。
【０１６２】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有すると予測される。交差競合抗体は、Biacore解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ−１結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１６３】
ある実施態様において、ニボルマブのヒトＰＤ−１への結合と交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもあり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１６４】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることは、十分に証明されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントまたはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分はヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に付随するＦｃ受容体活性化について低親和性を維持しなはら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分はモノクローナル抗体またはその抗体結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択されるさらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
【０１６６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ヒト対象処置のためのある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象処置のための他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１６７】
ある実施態様において、本方法において使用される抗ＰＤ−１抗体を他のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと置き換え得る。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻止し、それによりＰＤ−１のシグナル伝達経路に類似の効果を発揮するため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体をここに開示する方法における抗ＰＤ−１抗体の使用に置き換え得る。それ故に、ある実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＣＤ３０抗体を投与することによる、腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。
【０１６８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１６９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(別名ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブ)である(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract.；米国特許８,２１７,１４９参照)。
【０１７０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６(別名デュルバルマブ；Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802、米国特許８,７７９,１０８または２０１４年５月６日出願のＵＳ２０１４／０３５６３５３参照)である。
【０１７１】
さらなる実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＳＢ００１０７１８Ｃ(別名アベルマブ；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。
【０１７２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＣＸ−０７２(別名CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)である。
【０１７３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、上記ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体との組み合わせ治療に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもあり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１７４】
抗ＣＤ３０抗体
本発明の組み合わせ治療は、抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合フラグメントも利用する。ＣＤ３０受容体は、自己反応性ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増殖能限定に関与する腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ３０をターゲティングする抗体は、ＣＤ３０活性のアゴニストまたはアンタゴニストである可能性があり得る。
【０１７５】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体はｃＡＣ１０である。ｃＡＣ１０は、ＣＤ３０に特異的に結合するキメラＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ｃＡＣ１０は、インビトロでＣＤ３０＋細胞株の増殖を停止させ、ホジキン病の重症複合免疫不全(ＳＣＩＤ)マウス異種移植モデルにおける明白な抗腫瘍活性を有する。Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003)参照。
【０１７６】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は治療剤にコンジュゲートしており、例えば、抗ＣＤ３０抗体抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲートを含む。ある実施態様において、治療剤は抗新生物剤(例えば、有糸分裂阻害剤)を含む。ある実施態様において、治療剤は、モノメチルアウリスタチンＥ(ＭＭＡＥ)、アウリスタチン薬物類似体、タンシノイド(マイタンシン；ＤＭ)、ドラスタチン、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン誘導体、エスペラミシン、カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン(ＰＢＤ)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体はＭＭＡＥにコンジュゲートされる。抗体は、治療剤少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９または少なくとも１０分子にコンジュゲートされ得る。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は４分子の治療剤、例えば、４分子のＭＭＡＥにコンジュゲートされる。
【０１７７】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲートがさらに治療剤と抗体の間のリンカーを含む。ある実施態様において、リンカーは、１以上の天然に存在するアミノ酸、１以上の天然に存在しない(例えば、合成)アミノ酸、化学的リンカーまたはこれらの任意の組み合わせを含む。ある実施態様において、リンカーは切断可能リンカー、例えば、プロテアーゼ切断可能リンカーである。ある実施態様において、リンカーは、標的細胞に取り込まれたら、例えば、ＣＤ３０発現細胞に取り込まれたら、特異的に開裂される。ある実施態様において、リンカーの開裂は、治療剤の細胞毒性活性を活性化する。
【０１７８】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体がブレンツキシマブ ベドチンを含む。ある特定の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体はブレンツキシマブ ベドチンである。ブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ；“アドセトリス(登録商標)”としても既知)は、キメラ抗ＣＤ３０抗体(ｃＡＣ１０)、治療剤(ＭＭＡＥ)およびｃＡＣ１０とＭＭＡＥ間にプロテアーゼ−切断可能リンカーを含む、ＣＤ３０指向抗体−薬物コンジュゲート(ＡＤＣ)である。ＢＶは、各ｃＡＣ１０抗体分子に結合した約４分子のＭＭＡＥを含む。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体がアドセトリス(登録商標)である。アドセトリス(登録商標)は、自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)不成功後またはＡＳＣＴ候補ではない患者における少なくとも２種の先の複数薬剤化学療法剤レジメン不成功後のホジキンリンパ腫の患者の処置および少なくとも１つの先の複数薬剤化学療法剤レジメン不成功後の全身性未分化大細胞リンパ腫の患者の処置について、ＦＤＡにより承認されている。
【０１７９】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０と同じエピトープ、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンと同じエピトープに結合する抗ＣＤ３０抗体またはそのフラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０と同じＣＤＲ、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンと同じＣＤＲを有する抗体である。同じエピトープに結合する抗体は、ＣＤ３０の同じエピトープ領域への結合により、ｃＡＣ１０と極めて類似する機能的性質を有すると予測される。これらの抗体は、Biacore解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＣＤ３０結合アッセイにおいて、ｃＡＣ１０と交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る。
【０１８０】
ある実施態様において、ｃＡＣ１０のヒトＣＤ３０への結合と交差競合するまたはヒトＣＤ３０の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもあり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。本発明の方法において使用可能な抗ＣＤ３０抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。
【０１８１】
他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体またはその抗体結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ヒト対象処置のためのある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象処置のための他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１８２】
癌および標準的治療処置
ある実施態様において、ここに記載する方法は、標準的治療処置に替えて使用される。ある実施態様において、標準的治療処置は、ここに開示する何れかの方法と組み合わせて使用される。種々のタイプの癌に対する標準的治療治処置は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要癌センターの連合体である全米総合癌センターネットワーク(ＮＣＣＮ)は、多様な癌の標準的治療処置に関する詳細な最新情報を提供するNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GUIDELINES(登録商標))を発行している(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2014, www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.aspから利用可能、最終アクセス２０１４年５月１４日参照)。
【０１８３】
リンパ腫
本発明の組み合わせ治療を、リンパ腫由来の腫瘍の処置に使用し得る。リンパ腫は、免疫系に影響する癌の形態である。リンパ腫の大部分は、ホジキンリンパ腫(ＨＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)の２カテゴリーに入る。ＮＨＬはリンパ腫の最も一般的形態であり、リンパ腫の全症例の約９０％を占め、一方ＨＬはリンパ腫の全症例の約１０％しか占めない。従って、ある実施態様において、リンパ腫はＨＬである。他の実施態様において、リンパ腫はＮＨＬである。
【０１８４】
ＮＨＬは、米国で２０１７年に概算で７２,０００新規症例(全新規癌症例の４.３％)および２０,０００死(全癌関連死の３.４％)を占める。Howlader N et al., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, based on November 2016 SEER data submission。最も一般的ＮＨＬサブタイプである汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)は、１０％までの原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫(ＰＭＢＬ)を含み、７.１４／１００,０００名／年(Ｐ−Ｙ)の発生率を有する。Dunleavy K et al., Blood 2015;125:33-39。末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)および菌状息肉症／セザリー症候群(ＭＦ／ＳＳ)の発生率は、０.６０および０.５２／１００,０００Ｐ−Ｙである。Morton LM et al., Blood 2006; 107:265-276。リンパ腫の２つの主カテゴリー、ＨＬおよびＮＨＬ内にリンパ腫のいくつかの特定のサブグループがある。ホジキンリンパ腫は、古典的ＨＬ(ｃＨＬ；例えば、結節性硬化性ＨＬ、混合細胞型ＨＬ、リンパ球富ＨＬおよびリンパ球枯渇ＨＬ)および結節性リンパ球優勢型ＨＬを含み得るが、これらに限定されない。非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫(例えば、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫)およびＴ細胞リンパ腫(例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫)を含み得るが、これらに限定されない。
【０１８５】
再発性／難治性(Ｒ／Ｒ)ＮＨＬの処置ガイドラインは、複数薬剤化学療法剤(Ｂ細胞リンパ腫の標的化治療と組み合わせた)、ブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)、自己または同種造血幹細胞移植(ＨＳＣＴ)および／または放射線療法と、ＭＦ／ＳＳの局所治療の負荷を推奨した。全米総合癌センターネットワーク、非ホジキンリンパ腫(version 3.2016)。５年相対生存率は、ＤＬＢＣＬ、ＰＴＣＬおよびＭＦ／ＳＳでそれぞれ４８％、４４％および８６％である。Han X et al., Cancer Causes Control 2008;19:841-858。
【０１８６】
ある態様において、本発明は、対象に(ａ)抗ＰＤ−１抗体および(ｂ)抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法(ＨＬ)に関する。ある実施態様において、腫瘍はＨＬを含む。ある特定の実施態様において、ＨＬは古典的ＨＬ(ｃＨＬ)である。
【０１８７】
ある態様において、本発明は、対象に(ａ)抗ＰＤ−１抗体および(ｂ)抗ＣＤ３０抗体を投与することを含む、非ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法(ＮＨＬ)に関する。ある実施態様において、腫瘍はＮＨＬを含む。ある実施態様において、ＮＨＬは再発性または難治性ＮＨＬである。ある実施態様において、ＮＨＬはＢ細胞リンパ腫、例えば、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、ＮＨＬはＴ細胞リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫またはこれらの任意の組み合わせである。特定の実施態様において、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬ、ＰＴＣＬ、ＣＴＣＬおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０１８８】
種々のリンパ腫がＣＤ３０を発現することが知られる。例えば、ＣＤ３０はＨＬの典型であるリード・シュテルンベルク細胞により発現され、ＣＤ３０発現は、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)を含むが、これらに限定されない種々の形態のＮＨＬで観察されている。従って、ある実施態様において、腫瘍は、ＣＤ３０を発現する１以上の細胞を含む。ある実施態様において、少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する。ある特定の実施態様において、少なくとも約１％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する。他の実施態様において、少なくとも約１０％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する。他の実施態様において、少なくとも約２０％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する。他の実施態様において、少なくとも約３０％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する。他の実施態様において、少なくとも約４０％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する。他の実施態様において、少なくとも約５０％の腫瘍細胞がＣＤ３０を発現する。
【０１８９】
対象の腫瘍(例えば、ＮＨＬおよび／またはＨＬ由来腫瘍)におけるＰＤ−Ｌ１の状態は、ここに開示する何れかの組成物の投与前または何れかの方法の使用前に測定され得る。ＰＤ−Ｌ１の発現は、当分野で知られる任意の方法により決定され得る。
【０１９０】
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、ある実施態様において、試験組織サンプルを治療を必要とする患者から得ることができる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価を、試験組織サンプルを得ることなく達成し得る。ある実施態様において、適当な患者の選択は、(ｉ)所望により癌を有する患者の組織から得た試験組織サンプルを用意し、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含み；そして(ii)試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が、予め決定した閾値レベルより高いことに基づき、評価することを含む。
【０１９１】
しかしながら、測定を含む方法の何れにおいても、患者から得た試験組織サンプルの供給を含む段階が、任意段階であることが理解されるべきである。ある実施態様において、試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の数または比率を同定または決定するためのの“測定”または“評価”段階は、例えば、逆転写酵素−重合酵素の連続反応(ＲＴ−ＰＣＲ)アッセイまたはＩＨＣアッセイの実施により、ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする形質転換の方法により実施されることが理解されるべきである。ある他の実施態様において、形質転換法の段階は含まれず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、検査室からの試験結果報告のレビューにより、評価される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価までのおよびそれを含む方法の段階は、医師または他の医療従事者に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療の適当な候補の選択に使用するために提供され得る、中間結果を提供する。ある実施態様において、中間報告を提供する段階は、医師または医師の指揮下にある従業者により実施される。他の実施態様において、これらの段階は、独立した試験所または独立した試験技師などにより実施される。
【０１９２】
本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在を決定するアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定される。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の比率は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学(ＩＨＣ)、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、インビボ造影またはフローサイトメトリーにより決定される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＩＨＣによりアッセイされる。これらの全ての方法の他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ造影を使用してアッセイされる。Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19(13): 3462-3473。
【０１９３】
造影技法は、癌研究および処置における重要なツールを提供している。陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、蛍光造影法(ＦＲＩ)、蛍光介在断層撮影法(ＦＭＴ)、生物発光造影法(ＢＬＩ)、共焦点レーザー走査型顕微鏡試験(ＬＳＣＭ)および多光子顕微鏡試験(ＭＰＭ)を含む分子造影系の最近の発展は、癌研究におけるこれら技法のさらに広い使用の到来を告げる可能性がある。これら分子造影系の一部は、医師が体のどこに腫瘍があるかを見るだけでなく、腫瘍の変化および／または治療剤に対する応答に影響する特定の分子、細胞および生物学的過程の発現および活性も可視化することを可能とする(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感受性および解像度と結びついた抗体特異性は、組織サンプルにおける抗原の発現のモニタリングおよびアッセイに特に魅力的な、免疫ＰＥＴ造影となる(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は免疫ＰＥＴ造影によりアッセイされる。本方法の何れかのある実施態様において、試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、試験組織サンプルにおける細胞表面のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイの実施により評価する。ある実施態様において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルである。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を、ＩＨＣアッセイにより決定する。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化工程により実施される。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して、実施される。
【０１９４】
本方法のある実施態様において、自動化ＩＨＣ方法を、ＦＦＰＥ組織検体における細胞表面のＰＤ−Ｌ１の発現のアッセイに使用する。本発明は、試験組織サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出するまたはヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルもしくは抗原を発現するサンプルにおける細胞の割合を定量する方法を提供し、この方法は、試験サンプルおよび陰性対照サンプルと、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を、抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を可能とする条件下で接触させることを含む。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次いで、複合体形成を検出し、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの間の複合体形成の差異が、サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在の指標である。種々の方法を、ＰＤ−Ｌ１発現の定量に使用する。
【０１９５】
特定の実施態様において、自動化ＩＨＣ方法は、(ａ)自動染色装置にマウントした組織切片を脱パラフィン処理および再水和し、(ｂ)デクローキングチャンバーおよびｐＨ６緩衝液を使用して、１１０℃で１０分加熱して、抗原を回収し、(ｃ)自動染色装置に試薬を設定し、そして(ｄ)自動染色装置を、組織検体内在性ペルオキシダーゼ中和；スライド上の非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次抗体のインキュベーション；自動染色装置を、組織検体内在性ペルオキシダーゼ中和；スライド上の非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次抗体のインキュベーション；一次後遮断剤とのインキュベーション；NovoLinkポリマーとのインキュベーション；色素原基質添加および展開；およびヘマトキシリンでの対比染色の段階を含むように、起動させることを含む；NovoLinkポリマーとのインキュベーション；色素原基質添加および展開；およびヘマトキシリンでの対比染色の段階を含むように、起動させることを含む。
【０１９６】
腫瘍組織サンプルでＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理学者は、顕微鏡各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞数を試験し、思考的に陽性である細胞のパーセンテージを推定し、次いで最終パーセンテージを得るために平均化する。種々の染色強度を、０／陰性、１＋／弱、２＋／中および３＋／強と規定する。一般に、パーセンテージ値はまず０および３＋バケットに割り当てられ、次いで、中間の１＋および２＋強度が考慮される。高度に不均一な組織について、検体をゾーンに分け、各ゾーンを別々に点数化し、次いで、パーセンテージ値の１つのセットに合わせる。種々の染色強度の陰性および陽性細胞のパーセンテージを各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終パーセンテージ値を、陰性、１＋、２＋および３＋の各染色強度カテゴリーについて、組織に付与する。全染色強度の合成は１００％である必要がある。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性とするのに必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性とするのに必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００細胞である。
【０１９７】
染色を、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症性細胞でも評価する。ほとんどの場合、マクロファージは、染色が大部分のマクロファージで観察されるため、内部陽性対照として働く。３＋強度で染色される必要はないが、マクロファージが染色されないのは、何らかの技術的欠陥を排除するために考慮すべきである。マクロファージおよびリンパ球は、原形質膜染色について評価され、各細胞カテゴリーについて陽性または陰性であるとしてのみ全サンプルについて記録される。染色はまた外側／内側腫瘍免疫細胞指定によっても特徴付けされる。“内側”は、免疫細胞が腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間で物理的に介入されることなく腫瘍領域境界上にあることを意味する。“外側”は、腫瘍と物理的結合がなく、免疫細胞は結合組織または何らかの関連隣接組織に付随する末梢に見られることを意味する。
【０１９８】
これらの点数化方法のある実施態様において、サンプルは、独立して作業する２名の病理学者により点数化され、点数がその後固定される。ある他の実施態様において、陽性および陰性細胞の同定を、適切なソフトウェアを使用して点数化する。
【０１９９】
ヒストスコアは、ＩＨＣデータのより定量的手段として使用される。ヒストスコアは、次のとおり計算される。
ヒストスコア＝[(％腫瘍×１(低強度))＋(％腫瘍×２(中強度))＋(％腫瘍×３(高強度)]
【０２００】
ヒストスコア決定のために、病理学者は検体内の各強度カテゴリーの染色細胞のパーセンテージを概算する。大部分のバイオマーカーの発現が不均一であるため、ヒストスコアは発現全体の真の表現である。最終ヒストスコア範囲は０(無発現)〜３００(最大発現)である。
【０２０１】
試験組織サンプルＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を定量する別の手段は、腫瘍浸潤性炎症性細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントで乗算した炎症の密度として規定されるスコアである、適合炎症スコア(ＡＩＳ)の決定である(Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
【０２０２】
ある実施態様において、腫瘍(例えば、ＮＨＬおよび／またはＨＬ由来腫瘍)のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約１％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約１０％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約２５％である。特定の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約５０％である。
【０２０３】
ここで使用する“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、“少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現”と相互交換可能に使用し得る。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、それ故に、自動化ＩＨＣにより測定して、ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％有し得る。ある実施態様において、“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。
【０２０４】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
【０２０５】
投与量レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、体重に基づく用量で投与される。抗ＰＤ−１抗体投与のために、投与量は、少なくとも約０.０１mg／kg〜少なくとも約２０mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０mg／kg、約０.０１mg／kg〜約５mg／kg、約１mg／kg〜約５mg／kg、約２mg／kg〜約５mg／kg、約１mg／kg〜約３mg／kg、約７.５mg／kg〜約１２.５mg／kgまたは約０.１mg／kg〜約３０mg／対象kgの範囲であり得る。例えば、投与量は、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.３mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kg、少なくとも約５mg／kgまたは少なくとも約１０mg／kg体重であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、３mg／kg体重である。
【０２０６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与量レジメンは、静脈内投与で約０.３〜１mg／kg体重、約５mg／kg体重、１〜５mg／kg体重または約１〜３mg／kg体重を含み、抗体は、約６週までまたは約１２週サイクルで完全奏功または疾患進行が確認されるまで、約１４〜２１日毎に投与される。ある実施態様において、ここに開示する抗体処置または任意の組み合わせ処置を、少なくとも約１か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３年、少なくとも約５年または少なくとも約１０年続ける。
【０２０７】
投与スケジュールは、一般に、抗体の典型的薬物動態に基づき、持続する受容体占有(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するために設計される。処置レジメの例は、週に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、１か月に１回、３〜６か月に１回またはそれより長い間隔での投与を含む。ある実施態様において、などの抗ＰＤ−１抗体を、対象に２週に１回投与する。他の実施態様において、抗体を、対象に３週に１回投与する。投与量およびスケジュールを、処置の経過中に変えてよい。抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも２回投与でき、各投与は約０.０１mg／kg〜約５mg／kg、例えば、３mg／kgであり、２投与の間に２週毎の投与間隔がある。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を少なくとも３、４、５、６または７回(すなわち、複数回)投与し、各投与は約０.０１mg／kg〜約５mg／kg、例えば、３mg／kgの量であり、２つの連続する投与の間は２週間毎の投与間隔がある。投与量およびスケジュールは、処置の経過中に変えてよい。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法の投与スケジュールは、抗体の(ｉ)２週毎に６週サイクル；(ii)６回４週毎、次いで３か月毎；(iii)３週毎；または(iv)１回３〜１０mg／kg、続いて２〜３週毎に１mg／kgの投与を含み得る。ＩｇＧ４抗体が一般に２〜３週の半減期を有することを考慮して、本発明の抗ＰＤ−１抗体の投与量レジメンは、０.３〜１０mg／kg体重、例えば、１〜５mg／kg体重、例えば、１〜３mg／kg体重の静脈内投与を含み、抗体は、約６週までまたは約１２週サイクルで完全奏功または疾患進行が確認されるまで、１４〜２１日毎に投与される。
【０２０８】
特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、約１週、２週または３週に１回、少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)は、少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ペンブロリズマブ)は、３週毎に少なくとも約２００mg３週毎または２mg／kg(最大２００mg)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、アベルマブ)は、２週毎に１０mg／kgの用量で投与される。
【０２０９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量は、少なくとも約１００〜６００mg、少なくとも約４００〜５００mg、例えば、少なくとも約４８０mgまたは少なくとも約１００〜３００mg、例えば、少なくとも約２００〜３００mg、少なくとも約２２０〜２６０mg、少なくとも約２３０〜２５０mgまたは少なくとも約２４０mg、例えば少なくとも約６０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６５０mg、少なくとも約７００mg、少なくとも約７５０mgまたは少なくとも約８００mgの用量(例えば、均一用量)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約４８０mg、例えば、２４０mg〜４８０mg、約２〜４週に１回の用量(例えば、均一用量)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分は、少なくとも約２４０mgより高用量で、投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週に１回約３６０mgの均一用量で投与される。
【０２１０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量は、約１００〜６００mg、約４００〜５００mg、例えば、約４８０mgまたは約１００〜３００mg、例えば、約２００〜３００mg、約２２０〜２６０mg、約２３０〜２５０mgまたは約２４０mg、例えば約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mg、約３００mg、約３２０mg、約３６０mg、約４００mg、約４４０mg、約４８０mg、約５００mg、約５５０mg、約６００mg、約６５０mg、約７２０mg、約７５０mgまたは約８００mgの用量(例えば、均一用量)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２４０mgまたは約４８０mg、例えば、２４０mg〜４８０mg、約２〜４週に１回の用量(例えば、均一用量)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分は、約２４０mgより高用量で、投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週に１回約３６０mgの均一用量で投与される。
【０２１１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＣＤ３０抗体と共に固定用量で投与される。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg抗ＰＤ−１抗体対抗ＣＤ３０抗体である。
【０２１２】
他の抗癌剤と組み合わせて使用するとき、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤療法用量と比較して低減され得る。例えば、典型的には３mg／kgより顕著に低いが、０.００１mg／kgを下回らない、例えば０.１mg／kgまたは３週または４週毎より少ないニボルマブの投与量は、治療量以下の投与量と見なされる。ここでの方法において使用される抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgより高く、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ニボルマブ０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占拠データは、ＰＤ−１占拠率がこの投与範囲で用量非依存であると考えられることを示す。全投与量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった(Brahmer et al., J Clin Oncol 28:3167-75 2010)。ある実施態様において、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るのに十分な暴露を可能とし得る。特定の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体、例えば、ＢＶは、３週に１回１.８mg／kgの用量で投与される。
【０２１３】
２週毎、１０mg／kgまで投与される高ニボルマブ単剤療法が最大耐用量(ＭＴＤ)に達することなく達成されるが、相当な毒性が、チェックポイント阻害剤と抗血管形成治療の他の治験で報告されており(例えば、Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011参照)１０mg／kgより低いニボルマブ用量の選択を支持する。
【０２１４】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)は、体重に基づく用量で投与される。抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与について、投与量は、約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg、約０.０５mg／kg〜約２０mg／kg、約０.１mg／kg〜約２０mg／kg、約０.１mg／kg〜約１５mg／kg、約０.１mg／kg〜約１０mg／kg、約０.１mg／kg〜約５mg／kg、約０.１mg／kg〜約４mg／kg、約０.１mg／kg〜約３mg／kg、約０.１〜約２mg／kg、約１〜約１０mg／kg、約１〜約１０mg／kg、約１〜約８mg／kg、約１〜約５mg／kg、約１〜約３mg／kg、約１〜約２mg／患者体重kgの範囲であり得る。例えば、投与量は、約０.０５mg／kg、約０.１mg／kg、約０.２mg／kg、約０.３mg／kg、約０.４mg／kg、約０.５mg／kg、約０.６mg／kg、約０.７mg／kg、約０.８mg／kg、約０.９mg／kg、約１.０mg／kg、約１.１mg／kg、約１.２mg／kg、約１.３mg／kg、約１.４mg／kg、約１.５mg／kg、約１.６mg／kg、約１.７mg／kg、約１.８mg／kg、約１.９mg／kg、約２.０mg／kg、約２.１mg／kg、約２.２mg／kg、約２.３mg／kg、約２.４mg／kg、約２.５mg／kg、約２.６mg／kg、約２.７mg／kg、約２.８mg／kg、約２.９mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kg、約１０mg／kg、約１１mg／kg、約１２mg／kg、約１３mg／kg、約１４mg／kg、約１５mg／kgまたは約２０mg／患者体重kgであり得る。
【０２１５】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.１mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.２mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.３mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.４mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.５mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.６mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.７mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.８mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、０.９mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.０mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.１mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.２mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.３mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.４mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.５mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.６mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.７mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.８mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、１.９mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、２.０mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、２.１mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、２.２mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、２.３mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、２.４mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、２.５mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、約５mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば��ブレンツキシマブ ベドチン)の投与量は、約１０mg／kg体重である。
【０２１６】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)が均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体の均一用量は、少なくとも約１〜１５００mg、少なくとも約１０〜１０００mg、例えば、少なくとも約５０〜８００mg、少なくとも約１００〜６００mg、少なくとも約１００〜４００mgまたは少なくとも約１００〜２００mg、例えば少なくとも約１mg、少なくとも約３mg、少なくとも約５mg、少なくとも約８mg、少なくとも約１０mg、少なくとも約２０mg、少なくとも約３０mg、少なくとも約４０mg、少なくとも約５０mg、少なくとも約６０mg、少なくとも約７０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約９０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１１０mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１３０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１５０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１７０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約１９０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約７００mg、少なくとも約８００mg、少なくとも約９００mg、少なくとも約１０００mg、少なくとも約１１００mg、少なくとも約１２００mg、少なくとも約１３００mg、少なくとも約１４００mgまたは少なくとも約１５００mgの用量(例えば、均一用量)である。
【０２１７】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)が均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体の均一用量は、約１〜１５００mg、約１０〜１０００mg、例えば、約５０〜８００mg、約１００〜６００mg、約１００〜４００mgまたは約１００〜２００mg、例えば約１mg、約３mg、約５mg、約８mg、約１０mg、約２０mg、約３０mg、約４０mg、約５０mg、約６０mg、約７０mg、約８０mg、約９０mg、約１００mg、約１１０mg、約１２０mg、約１３０mg、約１４０mg、約１５０mg、約１６０mg、約１７０mg、約１８０mg、約１９０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mg、約３００mg、約３２０mg、約３４０mg、約３６０mg、約３８０mg、約４００mg、約４２０mg、約４４０mg、約４６０mg、約４８０mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mgまたは約１５００mgの用量(例えば、均一用量)である。
【０２１８】
処置レジメの例は、週に１回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約１か月に１回、約３〜６か月に１回またはそれより長い間隔での投与を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)は、約３週に１回投与される。
【０２１９】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の治療量以下の用量が本方法において使用される。ここでの方法において使用する抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の治療量以下の投与量は、０.００１mg／kgより高く、１０mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg−約１０mg／kg、約０.０１mg／kg−約１０mg／kg、約０.０１mg／kg−約１mg／kg、約０.１mg／kg−約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg−約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.２mg／kg、少なくとも約０.３mg／kg、少なくとも約０.４mg／kg、少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約０.６mg／kg、少なくとも約０.７mg／kg、少なくとも約０.８mg／kg、少なくとも約０.９mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約１.１mg／kg、少なくとも約１.２mg／kg、少なくとも約１.３mg／kg、少なくとも約１.４mg／kg、少なくとも約１.５mg／kg、少なくとも約１.６mg／kgまたは少なくとも約１.７mg／kg体重である。
【０２２０】
ある実施態様において、少なくとも約０.１mg／kg〜約５mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.１mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.２mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.３mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.４mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.５mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.６mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.７mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.８mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約０.９mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.１mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.２mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.３mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.４mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.５mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、��なくとも約１.６mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.７mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.８mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１.９mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約２mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約３mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約４mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約５mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１０mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および少なくとも約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体はブレンツキシマブ ベドチンである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。
【０２２１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)と抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の組み合わせが、対象に約３週に１回、計９週投与静脈内投与される。ある実施態様において、９週サイクルが３回または４回反復される。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)と抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の組み合わせで３週毎、計９週処置され、３回の９週サイクルが実施される。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)と抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)の組み合わせで３週毎、計９週処置され、４回の９週サイクルが実施される。ある実施態様において、対象は、１２回の９週サイクルの抗ＰＤ−１抗体で処置される。
【０２２２】
ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)は、対象に第一サイクルの１日目に投与(例えば、静脈内)される(サイクル１、１日目)；抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)は、対象に該サイクルの８日目に投与(例えば、静脈内)される(サイクル１、８日目)；そして抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)と抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)の組み合わせは、サイクル２〜４の各々の１日目に投与(例えば、静脈内)される。ある実施態様において、各サイクルは２週、１５日、３週、４週、一月、５週または６週である。ある特定の実施態様において、対象を、サイクル１、１日目に約１.８mg／kgの抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)(例えば、２１日サイクル)；サイクル１、８日目の約３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)；および抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)と抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)の組み合わせをサイクル２〜４の各々の１日目で処置する。ある特定の実施態様において、抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)と抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)の組み合わせは、約１.８mg／kg用量の抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および約３mg／kg用量の抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)からなる。
【０２２３】
処置は、臨床的有用性が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで継続する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、治験において単剤療法として最高有効性を生じることが示されている投与量で投与でき、例えば、約３mg／kgのニボルマブが約３週に１回(Topalian et al., 2012 N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., 2012 Curr Opin Immunol 24:207-12)、２４０mgの均一用量または顕著に低い用量、すなわち、治療量以下の用量で投与される。
【０２２４】
ある実施態様において、対象を、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせで約３週に１回、一定期間、続いて抗ＰＤ−１抗体の単剤療法または抗ＣＤ３０抗体の単剤療法で処置する。ある実施態様において、対象を、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせで約３週に１回、約６週、続いて抗ＰＤ−１抗体の単剤療法または抗ＣＤ３０抗体の単剤療法で処置する。ある実施態様において、対象を、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせで約３週に１回、約９週、続いて抗ＰＤ−１抗体の単剤療法または抗ＣＤ３０抗体の単剤療法で処置する。ある実施態様において、対象を、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせで約３週に１回、約１２週、続いて抗ＰＤ−１抗体の単剤療法または抗ＣＤ３０抗体の単剤療法で処置する。ある実施態様において、対象を、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせで約３週に１回、約２４週、続いて抗ＰＤ−１抗体の単剤療法または抗ＣＤ３０抗体の単剤療法で処置する。ある実施態様において、対象を、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＤ３０抗体の組み合わせで約３週に１回、約４８週、続いて抗ＰＤ−１抗体の単剤療法または抗ＣＤ３０抗体の単剤療法で処置する。抗ＰＤ−１抗体の単剤療法は、ここに開示する任意の用量で、ここに開示する任意の経路により投与され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の単剤療法は、２４０mgの均一用量で静脈内投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の単剤療法は、３mg／kgまたは６mg／kgで静脈内投与される。抗ＣＤ３０抗体の単剤療法は、ここに開示する任意の用量で、ここに開示する任意の経路により投与され得る。ある実施態様において、抗ＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンの単剤療法は、１.８mg／kgで静脈内投与される。
【０２２５】
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的か治療的かにより変わり得る。予防適用において、比較的低用量が、一般に、比較的少ない頻度で、長期間にわたり投与される。一部患者は、処置を生涯受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔での比較的高用量が、疾患進行が低減または停止するまで、および患者が疾患症状の部分的または完全な改善を示すまで、必要とされることがある。その後、患者に予防レジメで投与し得る。
【０２２６】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療効果を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。選択投与量は、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置の期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および先の病歴および医薬分野で周知の同様の因子を含む多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用する、１以上の投与経路により投与し得る。当業者には周知のとおり、投与経路および／または方式は、所望の結果により変わる。
【０２２７】
キット
また本発明の範囲内であるのは、治療使用のための抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体を含むキットである。キットは、一般に、キット収容物の意図される用途および使用上の指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共にまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は癌を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗体結合部分の一投与量、(ｂ)約０.１mg〜約５００mgの範囲の抗ＣＤ３０抗体またはその抗体結合部分の一投与量および(ｃ)ここに記載する組み合わせ治療方法の何れかにおける抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ３０抗体の使用指示を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ３０は、単位投与量形態で共包装され得る。ヒト患者処置のためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７を含む。他の実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンを含む。
【０２２８】
本発明を、さらに次の実施例により説明し、これは、さらに限定するものと解釈してはならない。本明細書を通して引用した全ての引用文献の内容は、その内容を明示的に本明細書に包含させる。
【実施例】
【０２２９】
実施例１
フェーズ１／２オープンラベル、国際的、多施設試験(ＮＣＴ０２５８１６３１)が、再発性／難治性ＮＨＬを有する患者において、ＢＶと組み合わせたニボルマブの安全性および有効性を調査するために進行中である
【０２３０】
背景
再発性、難治性非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)患者の処置選択肢は限られている。ニボルマブは、腫瘍に対する活性Ｔ細胞免疫応答を回復させるためにプログラム死受容体−１(ＰＤ−１)を標的とする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体免疫チェックポイント阻害剤である(図１)。ニボルマブは、米国で転移黒色腫、転移非小細胞性肺癌および進行型腎細胞癌の処置について承認されている。ニボルマブの安全性および忍容性は、固形および血液腫瘍タイプの両方にわたり一貫している。ＰＤ−１遮断は、攻撃的Ｂ細胞およびＴ細胞ＮＨＬにおいて励みになる活性を示しているが  −  フェーズ１治験は、再発性、難治性汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)を有する重度に前処置された患者で３６％の客観的奏効率(ＯＲＲ)を示した  −  患者の大部分は、最初の応答後は応答しないか、進行する。抗体−薬物コンジュゲートなどの治療剤での組み合わせ治療が応答の頻度および期間を、直接細胞死滅および細胞死の免疫学的帰結の両方により、増加させ得る。
【０２３１】
ブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)は、一定範囲のリンパ系悪性腫瘍に抗腫瘍活性を示しているＣＤ３０指向抗体−薬物コンジュゲートである。ＢＶは、主に、ＣＤ３０発現細胞の細胞周期停止およびアポトーシス死誘発により働く。ＢＶは、免疫原性細胞死、バイスタンダー細胞死効果および抗体依存性細胞食作用も介在し得る(図２)。Gardai SJ, et al. Cancer Res 2015;75(Suppl. 15):2469 [abstract]; Li F et al. Cancer Res 2016;76:2710-2719; and Oflazoglu E, et al. Blood 2007;110:4370-4372。
【０２３２】
ＢＶで処置されたＣＤ３０＋再発性、難治性ＤＬＢＣＬ、ＣＤ３０＋再発性、難治性末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)およびＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)の患者の治験において、観察されたＯＲＲはそれぞれ４４％、４１％および７３％であった。ＢＶは、自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)不成功または非ＡＳＣＴ候補における２以上の先の化学療法剤レジメン不成功後のｃＨＬおよび１以上の化学療法剤レジメン不成功後の全身性未分化大細胞リンパ腫の処置として米国で承認されている。ＢＶは、その効果をＣＤ３０発現細胞における細胞周期停止およびアポトーシス死誘導により発揮し、免疫原性細胞死、バイスタンダー効果および抗体依存性細胞食作用にも介在し得る。ＢＶが免疫原性細胞死に介在し得るため、ＰＤ−１遮断と相乗作用するはずである。我々は、ニボルマブとＢＶが、ＣＤ３０＋再発性、難治性Ｔ細胞ＮＨＬおよび汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)を有する患者で高頻度かつ持続性の応答を誘発できるとの仮説を立てた。
【０２３３】
治験の根拠
全身性治療後進行後の再発性、難治性ＮＨＬを有する患者は、実質的アンメット・メディカル・ニーズの領域を代表する。ＢＶは、腫瘍微小環境における抗原提示細胞上の共刺激性分子ＣＤ８６およびＭＨＣクラスII抗原の発現を情報制御し得、免疫原性細胞死誘発により免疫チェックポイント阻害剤と相乗性を提供できる。我々は、ＢＶと組み合わせたニボルマブの相補的作用機序が、ＣＤ３０＋再発性、難治性ＮＨＬを有する患者について高頻度かつ持続性の応答を提供できるとの仮説を立てた。
【０２３４】
治験設計
本シングルアーム、フェーズ１／２多施設治験の設計は、図３に示される。処置は、疾患進行または許容されない毒性まで続ける。ニボルマブおよびＢＶの両方を、３０分IV点滴として投与する。両処置が同日に与えられるサイクルについて、スケジュールは次のとおりである。ＢＶ点滴、３０分安静、ニボルマブ点滴。予定された登録は９６患者、６名フェーズ１および９０名フェーズ２であり；募集は３タイプで等しい。重要な編入基準および除外基準は、表１に示される。
【表１】
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【０２３５】
目標
本治験の主要目標は２倍である。まず、ＢＶと組み合わせたニボルマブの安全性および忍容性を、再発性、難治性ＮＨＬを有する患者で評価する。第二に、ＢＶと組み合わせたニボルマブの臨床的有用性を、再発性、難治性ＮＨＬを有する患者で、客観的奏効率(ＯＲＲ；部分奏効または完全奏功の最良全奏効を達成する患者)により測定して評価する。
【０２３６】
副次目標は応答の期間、完全奏功(ＣＲ)率およびＣＲの期間ならびに無進行生存(ＰＦＳ)および全生存率の測定である。さらに、探索目標は、(ｉ)Lymphoma Response to Immunomodulatory therapy基準(ＬＹＲＩＣ)に従う未定応答(ＩＲ)；(ii)ＣＤ３０発現およびＰＤ−Ｌ１／２状態および応答との相関の評価および(iii)ＢＶおよびニボルマブ組み合わせレジメンに対する応答または抵抗性のバイオマーカーの同定を含む。
【０２３７】
ＢＶおよびニボルマブ投与後、患者は、全奏効率改善、全生存期間増加、無進行生存増加、腫瘍負荷減少、薬物関連有害事象減少またはこれらの任意の組み合わせを示す。
【０２３８】
実施例２
フェーズ１／２治験(NCT02572167)は、再発性または難治性ホジキンリンパ腫(ＨＬ)を有する患者におけるニボルマブとの組み合わせで投与したＢＶの安全性プロファイルおよび抗腫瘍活性を評価するために、進行中である。患者を、４回までの２１日サイクルで、ＢＶ  １.８mg／kgおよびニボルマブ３mg／kgで処置する。患者に、１.８mg／kg  ＢＶをサイクル１、１日目および３mg／kgニボルマブをサイクル１、８日目に投与する。サイクル２〜４について、ＢＶおよびニボルマブを、各サイクルの１日目に同用量で、例えば、１.８mg／kg  ＢＶおよび３mg／kgニボルマブで投与する。ＢＶおよびニボルマブの両方を、IV注射で投与する。サイクル４、応答評価(ＥＯＴ)完了後、患者は、ＡＳＣＴを受ける適格者となる。応答ルガーノ分類２０１４年版を使用して評価した(Cheson et al., J Clin Oncol 2014;32(27):3059-68)。
【０２３９】
本治験には２パートある。パート１において、組み合わせ処置の安全性が、処置効果評価のためのパート２の登録拡大前に、安全性評価委員会(ＳＭＣ)により評価される。治験のパート２は、パート１において決定した推奨用量スケジュールでの患者の登録により、さらにニボルマブと組み合わせたＢＶの安全性を特徴付け、抗腫瘍活性を評価する。重要な編入基準および除外基準は、表２に示される。患者は、先に１系統を超える抗癌治療；ＢＶまたはＰＤ−１、ＣＴＬＡ４またはＣＤ１３７経路に影響するあらゆる免疫腫瘍学的治療剤；および／または同種または自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)を受けていたならば、除外した。
【表２】
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【０２４０】
本治験の主要評価項目尺度は２倍である。まず、ＢＶと組み合わせたニボルマブの安全性および忍容性を、再発性または難治性ＨＬを有する患者で評価する。第二に、ＢＶと組み合わせたニボルマブの臨床的有用性を、再発性または難治性ＨＬを有する患者で、治験処置後の完全奏功(ＣＲ)率(ＣＲＲ；完全奏功の最良全奏効を達成する患者)、ＡＥ事象および重症度により測定して評価する。
【０２４１】
副次評価項目尺度は、自己幹細胞移植後客観的奏効率(ＯＲＲ)、応答の期間、完全奏功(ＣＲ)および客観的応答の期間および無進行生存(ＰＦＳ)の測定のためである。さらに、探索目標は、ＣＤ３０発現および応答との相関の評価およびＢＶおよびニボルマブ組み合わせレジメンに対する応答または抵抗性のバイオマーカーの同定である。
【０２４２】
ＢＶおよびニボルマブ投与後、患者は、全奏効率改善、全生存期間増加、無進行生存増加、腫瘍負荷減少、薬物関連有害事象減少またはこれらの任意の組み合わせを示す。
【０２４３】
結果
再発したまたは第一線化学療法剤に対して難治性(ＲＲ)であった、古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)を有する約５５名の成人患者の目標登録数が合い、患者情報を下記表３および４に示す。
【表３】
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【０２４４】
【表４】
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ａ  放射線治療を含む
ｂ  ＡＢＶＤ＋ＡＶＤ(３患者)、ＡＢＶＥ−ＰＣ(２患者)、Ｒ−ＡＢＶＤ(１患者)
ｃ  １患者治験薬投与前に中断
ｄ  治験薬を受けなかったが、なおｔｘ中断理由があった患者
ｅ  ＩＣＥを受けた９患者中２患者が他のレジメンも受けた；１患者は３つの他の救援レジメンを受けた：カルボプラチン／ゲムシタビン／デカドロン(評価せず)、続いてＢＶ(ＰＤ)、続いてゲムシタビン／オキサリプラチン(ＰＤ)および１患者はＨＬおよびＦＬを有し、ベンダムスチン／リツキシマブを受けた
【０２４５】
最初に、年齢中央値３２歳(範囲、１８〜６９)の２５患者(６０％女性)が治験日までに登録された。６０％の患者は再発性疾患を有し、３６％は一次難治性疾患(第一線治療で完全奏功(ＣＲ)の達成不成功または第一線治療完了後３か月以内に再発)および１患者(４％)は状態不明であった。登録時、３２％の患者がリンパ節外病変を有し、１６％が腫瘤状病変を有した。
【０２４６】
現時点で、年齢中央値３６歳(範囲、１８〜６９)の６２患者(５２％女性)が今日までに登録している。３１％の患者は再発性疾患を有し、４５％の患者は一次難治性疾患を有する。登録時、２６％の患者はリンパ節外病変を示し、１３％が腫瘤状病変を有した。
【０２４７】
先のデータ抽出時、２３患者は処置を受けていた。輸注反応(ＩＲＲ)の事象増加が、サイクル２の組み合わせ処置開始時、ＢＶ点滴中に見られ、１回遅らせることとなった。サイクル２〜４でのコルチコステロイド(ヒドロコルチゾン１００mgまたは当量)および抗ヒスタミン剤の前投与を、プロトコール補正をとおして開始した。
【０２４８】
先のデータ抽出時、６患者は組み合わせ処置を完了しており、全員客観的奏効率(ＯＲＲ、１００％)を達成し、６名中３名は完全代謝応答(ＣｍＲ、５０％)を達成した。全６患者は直接ＡＳＣＴに進んだ。平均数１.７のアフェレーシスセッション(範囲、１〜２)において、回収したＣＤ３４＋細胞数の中央値は１２.９×１０６細胞／kg(範囲、５〜２６)であった。
【０２４９】
現在までに、５９患者(９５％)が組み合わせ処置を完了しており、６３％完全奏功を含む高い客観的奏効率(８５％)を得ている(図５Ａおよび５Ｂ)。患者応答に関するさらなる情報を下の表５に提供する。３７患者がＡＳＣＴに進んでいる。
【表５】
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ａ１患者はリンパ節に取り込まれていたが、生検で病変の証拠は見つからなかった
【０２５０】
免疫系のプライミングは、ＢＶ投与後の炎症誘発性サイトカインおよびケモカインレベル増加により示され、高レベルが同時ＢＶおよびニボルマブ投与後維持された(図６Ａ〜６Ｄ)。
【０２５１】
さらに、単剤ＢＶ投与後の一部Ｔヘルパーサブセット(Ｔｒｅｇを含む)(図７Ａ)の最初の減少ならびにＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化および増殖(図７Ｂおよび７Ｃ)後、組み合わせ投与後の増大がある。
【０２５２】
ＢＶおよびニボルマブの組み合わせは、再発性難治性ｃＨＬの患者で良好な忍容性を示した。ステロイドを必要とする潜在的免疫介在ＡＥは、＜１０％の患者で生じた(図８)。そして、ＩＲＲは比較的高頻度で生じたが(４１％の患者)、サイクル２  ＢＶ点滴中に最も高頻度であり、２５％の患者で投与中断が必要であり、最高重症度は５％未満の患者で生じたグレード３であった(図９)。
【０２５３】
サイクル２〜４での低用量コルチコステロイド(ヒドロコルチゾン１００mgまたは相当量)および抗ヒスタミンの強制的前投薬が開始された。サイクル２でのＩＲＲ率は、前投薬開始前後で等しく、すなわち、１５患者中５名(３３％)が前投薬無しでＩＲＲを発症し、４５患者中１５名(３３％)が前投薬有りでＩＲＲを発症した。サイクル３〜４でのＩＲＲ率は、前投薬要求に係わらず、低かった。
【０２５４】
ＡＳＣＴ前処置緊急ＡＥが、９８％の患者で次の頻度で生じた：グレード１(２５％)、グレード２(３６％)、グレード３(３３％；貧血が８％で最も高頻度)およびグレード４(５％)。処置関連ＳＡＥが５患者(８％)で生じた：間質性肺炎および発熱は各々２患者で生じた；そして大腸炎、倦怠感、悪心、肺炎、呼吸不全および敗血症は各々１患者で生じた。異常ＡＳＣＴ後毒性は報告されなかった。
【０２５５】
潜在的免疫介在ＡＥに対する全身性ステロイドが７％の患者で必要であった。次の各々が１患者により経験された：グレード４間質性肺炎および大腸炎(ＢＶおよびニボルマブに関連、２患者または３％)、グレード２間質性肺炎(ｉｄ.)、グレード３下痢およびグレード２大腸炎およびグレード３  ＡＳＴ上昇。
【０２５６】
予備的バイオマーカーデータは、増殖性ＣＤ８＋Ｔ細胞に効果を伴わない、サイクル１、８日目でのＣＤ４＋Ｔ制御性(Ｔｒｅｇ)細胞のパーセンテージのＢＶ誘発減少を示す。サイクル１で、ニボルマブは投与１週間後(ＢＶ投与２週間後)のＴ細胞の強固な増大を誘発し、大部分の患者(６中５、８３％)でベースラインと比較してＣＤ４＋Ｔｈ１細胞のパーセンテージに顕著な変化は観察されなかった。
【０２５７】
早期データは、ＢＶとニボルマブの組み合わせは再発性または難治性(Ｒ／Ｒ)ホジキンリンパ腫(ＨＬ)を有する患者において、活性であり、かつ良好な忍容性を示す救援治療であることを示唆する。ＩＲＲ事象上昇が観察されたが、このレジメンでの毒性は、全体として許容できると考えられる。予備的抗腫瘍活性は、この組み合わせがＲ／Ｒ  ＨＬ患者のための有望な選択肢であり得ることを示唆する。
【０２５８】
ＢＶおよびニボルマブ組み合わせの有望な活性は、ＲＲ  ｃＨＬ患者に対するこの新規レジメンのさらなる調査を支持する。
【０２５９】
実施例３
再発性難治性または自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)不適格進行期古典的ホジキンリンパ腫の参加者のニボルマブ＋ブレンツキシマブ ベドチン対ブレンツキシマブ ベドチン単独の無作為化、オープンラベル、フェーズ３治験が計画される。
【０２６０】
背景
プログラム死−１(ＰＤ−１)細胞表面膜受容体は、Ｔ細胞共刺激性受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１発現はＴ細胞疲弊のマーカーであり、腫瘍の免疫回避に関連する。ホジキンリンパ腫(ＨＬ)は、プログラム死(ＰＤ)−１リガンドの過発現の遺伝的素因により特徴付けられる。ＨＬにおけるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２上方制御を同定する複数の機構がある。さらにＣＤ３０は、腫瘍壊死因子ファミリーの細胞膜タンパク質である。ＣＤ３０は、ＨＬにおいてリード・シュテルンベルク細胞で高度に発現される。ＨＬにおけるＰＤ−１リガンドおよびＣＤ３０の豊富な発現を考慮して、これら２タンパク質は、腫瘍増殖および進行に関連する特異的分を標的とする機会を提供する。進行中のブレンツキシマブ ベドチン(ＢＶ)とニボルマブの組み合わせでの治験は有望であるように見える。ニボルマブおよびＢＶは、再発性ＨＬ処置において励みになる単剤活性が示されている。両薬物が単剤として有効であるため、組み合わせが何れか単独と比較して良好な有効性を有し得る可能性がある。ＢＶおよびニボルマブ組み合わせのフェーズ１／２治験は、第一選択治療不成功後の再発性／難治性ホジキンリンパ腫を有する成人で進行中である。この治験において、患者は、組み合わせレジメンで計４サイクル処置されている。全体として、組み合わせ良好な忍容性を示しており、毒性により投与中止が必要となった参加者はいなかった。全患者は、４サイクルの組み合わせレジメンを許容できた。免疫関連有害事象を含む有害事象の大部分は低グレード(１および２)であった。予備的結果は、サンプルサイズｎ＝２０で高度に効果的なレジメンを示し、９０％の客観的全奏効率および６２％の完全代謝応答であった。他の進行中の治験で同等の所見が観察されている。再発性／難治性患者でのサンプルサイズ(Ｎ＝１０)のＥ４４１２治験からの予備的データは、１００％のＯＲＲおよび６３％のＣＲを示す。治験は進行中であり、数は少ないが、予備的所見はまだ満たされていない高いニーズの難治性患者集団における有効かつ許容できるレジメンを示唆する。
【０２６１】
それ故に組み合わせ治療が、救援処置設定で何れかの薬剤単独の投与よりも有効である可能性が期待される。組み合わせは、成果が悪い患者集団における疾患制御改善に言い換え得る、高い臨床的有用性の証明に至り得る。さらに、両剤は、良好な忍容性を示し、重複毒性はなく、外来設定で点滴できる。
【０２６２】
治験集団
再発性／難治性ｃＨＬを有し、かつ次の１つを有する男性および女性、１８歳以上。
【０２６３】
ａ)自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)不適格患者
化学療法剤抵抗性疾患(救援化学療法剤に対してＣＲまたはＰＲを達成できない)または何らかの顕著な併存する医学的状態(心臓、腎臓、肺または肝機能不全)は、ＡＳＣＴの忍容性に負の影響を有する可能性がある。注：スポンサーレビューおよびＡＳＣＴ候補ではない＜６５歳の参加者の承認が無作為化前必要である。参加者は、少なくとも２つの先の化学療法剤レジメンを受けていなければならない(ＢＶは、１レジメンとして含まれ得る)。
ｂ)ＡＳＣＴ不成功後の患者：
・直近のＡＳＣＴについて、幹細胞点滴９０日後のＣＲの文書化された不在
・文書化された再発性疾患(ＣＲ後)または疾患進行(ＰＲまたはＳＤ後)
【０２６４】
ａ)およびｂ)両方について、ＢＶ未処置または直近のＢＶ処置に感受性であった参加者が適格である。参加者は、診療記録に基づき、直近のＢＶ処置からの文書化されたＰＲまたはＣＲにより、および直近のＢＶ処置中疾患進行なしまたは直近のＢＶの最後の投与後３か月以内の早期再発がないことにより定義してＢＶ感受性でなければならない。ｂ)について、ＢＶでの先の処置は、単剤としてでも化学療法剤との組み合わせでもよく、単剤としてでも化学療法剤との組み合わせでもよく、あらゆるラインの治療の間に投与されていてよい(例えば、ＡＳＣＴ後の誘導、救援または統合)。注目すべきは、ＢＶでの強化治療後の応答の文書化は、患者が統合時に寛解していると考えられるため、不要である。
【０２６５】
他の重要な編入基準は、治験薬開始前のＥＣＯＧ  ＰＳ０〜１およびｃＨＬの生検での確認を含む。重要な除外基準は、既知ＣＮＳリンパ腫、結節性リンパ球優勢ＨＬおよび活動性間質性間質性肺炎またはグレード１間質性肺炎のＣＴ証明を含む。
【０２６６】
目標およびエンドポイント
本治験の主要目標および副次目標ならびに本治験のエンドポイントを、下の表６に示す。本治験の主要目標は、ＢＩＣＲにより評価されるＰＦＳのプライマリーエンドポイントにより測定する。本治験の副次目標は、(１)ＢＩＣＲにより評価されるＣＲＲ、ＯＲＲ、ＤＯＲおよびＤＯＣＲ、(２)治験医により評価されるＰＦＳおよび(３)ＯＳにより測定される。
【表６】
2019517505.tif 000008
【０２６７】
ＢＩＣＲ評価に基づくプライマリーエンドポイントＰＦＳを、無作為化に使用した同じ因子により相加した両側ログ・ランク検定による２無作為化アームで比較する。進行の報告なしに死亡した参加者は、死亡の日に進行したと見なす。
【０２６８】
全体的設計
これは、再発性難治性または自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)に不適格である、≧１８歳の進行型ｃＨＬ参加者の１：１無作為化、オープンラベルフェーズ３治験である。患者を、先の治療に関して、２群でバランスを取る。約３４０参加者は、２アームで処置される：(１)進行または許容されない毒性まで(２年で中断し得るＣＲ患者以外)ニボルマブ３６０mg  ＩＶ３週毎＋ＢＶ  １.８mg／kg  ＩＶ３週毎を１６サイクルまたは進行もしくは許容されない毒性の早く生じる方までまたは(２)ＢＶ単独１.８mg／kg３週毎を１６サイクルまたは進行もしくは許容されない毒性の早く生じる方まで。処置はまた参加者がプロトコールのセクション８.１に概説する治験薬の中止の他の基準に合うならば、中止すべきである。ＣＲを達成したニボルマブを受けている患者は、禁止毒性が出現しない限り、最長２年治療後処置を中止してよい。参加者はＢＶ未処置であり得るか、または先のＢＶ処置を単剤としてまたはあらゆるラインの治療と組み合わせて投与されていてよい。無作為化層化は、次の２因子で行う：(１)先のＡＳＣＴ状態(ＹＥＳ／ＮＯ)；(２)先のＢＶ使用(ＹＥＳ／ＮＯ)。参加者をアーム毎に層化因子に基づきバランスを取る。
【０２６９】
参加者は、最初の投与前２８日以内に適格性を決定するためのスクリーニング評価を受ける。各２１日投与期間が１サイクルを構成する。
【０２７０】
進行前に治験を中断した参加者は、治験のフォローアップフェーズにおいて進行、次いで生存について追跡される。
【０２７１】
約４００名の参加者をスクリーニングし、次いで、１５％をスクリーニング不成功と推定して、この治験の計画サンプルサイズは無作為化参加者約３４０名である。治験のサンプルサイズは、一次有効性エンドポイント、ＰＦＳのためである。ＰＦＳは、９０％検出力で全体的アルファレベル０.０５(両側)で処置効果について評価する。
【０２７２】
ＰＦＳのためのサンプルサイズ決定は、約３４０名の参加者を提供し、ニボルマブ＋ＢＶおよびＢＶアームに１：１比で、すなわち、１７０名の参加者がニボルマブ＋ＢＶアームに割り当てられ、１７０名の参加者がＢＶアームに割り当てられるように、無作為化する。２処置アーム間のＰＦＳ比較のために、治験は、ニボルマブ＋ＢＶおよびＢＶアームについてそれぞれ１５か月対９.３か月のＰＦＳ中央値に対応するハザード比(ＨＲ)０.６２を検出するための両側５％第Ｉ種過誤シーケンシャル検定法が９０％検出力を有することを確実にするために、少なくとも１８７  ＰＦＳ事象を必要とする。
【０２７３】
１つの公式ＰＦＳ中間解析を、少なくとも１３１  ＰＦＳ事象(最終ＰＦＳ事象の７０％)が観察されたときに実施し、最終患者の初診(ＬＰＦＶ)から最小９か月のフォローアップも必要とする。
【０２７４】
一月あたり１０名の参加者の登録増加を仮定して、全登録には約３０.５か月かかる。ＰＦＳの最終解析は、最初の患者の無作為化日後４６か月かかると予測される(３０.５か月の自然増加＋１５.５か月のフォローアップ)。この予測は、無進行生存率が、ＢＶアームおよびニボルマブ＋ＢＶアームで２４か月で２８％および４５.４％であり、両アームで処置２年後ほとんど事象が起こらないとの仮定に基づく。ＰＦＳの中間解析は、最初の患者の無作為化日後４０か月かかると予測される。
【０２７５】
East version 6.3をサンプルサイズ／検出力計算に使用した。
【０２７６】
処置アームおよび期間を図１０に示す。治験処置は、(１)無作為化治験アーム：ニボルマブ(３６０mg均一用量)３週毎、進行または許容されない毒性まで＋ＢＶ(１.８mg／kg)３週毎を１６サイクルまたは進行もしくは許容されない毒性の早く生じる方まで；および(２)無作為化対照アーム：ＢＶ(１.８mg／kg)３週毎を１６サイクルまたは進行もしくは許容されない毒性の早く生じる方まで。参加者ならびにニボルマブおよびＢＶの投与経路のさらなる情報を下の表７に提供する。
【表７】
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【０２７７】
ある診断についての標準治療の成分として、予防、診断または治療目的で支持処方として使用される他の処方は、非治験製品と見なし得る。
【０２７８】
実施例４
ＢＶ死亡Ａ２０マウスリンパ腫免疫化は抗腫瘍保護を提供する
Ａ２０マウスリンパ腫細胞をヒトTNFRSF8(NM_001243.4)およびマウスＴｎｆｒｓｆ８の内因性プロモーター下の生後のためのｓｇＲＮＡ／Ｃａｓ９をコードするプラスミド構築物でトランスフェクトした。蛍光活性化細胞選別(ＦＡＣＳ)により、ブレンツキシマブ ベドチン処置に感受性となるために、ヒトＣＤ３０を安定に発現するＡ２０細胞のクローン集団が生じ、Ａ２０ｈＣＤ３０と称した。
【０２７９】
Ａ２０ｈＣＤ３０細胞を１０％ＦＢＳ、１０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ビルビン酸ナトリウム、ペニシリン(１００Ｕ／ml)およびストレプトマイシン(１００μg／ml)添加ＲＰＭＩ  １６４０で培養した。Ａ２０ｈＣＤ３０細胞を１μg／ml  ＢＶまたは１００nM  ｍｃ−ｖｃ−ＭＭＡＥで４日処理した。免疫化のための瀕死の細胞を調製するために、処置Ａ２０ｈＣＤ３０細胞をHistopaqueの上に重層し、２０００ｇで３０分遠心分離した。死滅および瀕死の細胞を、Histopaque層の下にペレット化し、生存能を評価して、トリパンブルー排除により＜２０％生存と評価された。急速凍結したＡ２０ｈＣＤ３０細胞を、細胞を液体窒素に１０秒浸すことにより調製し、続いて３７℃水で完全に解凍するまで浸漬した。液体窒素凍結−解凍工程を５回繰り返した。死滅および瀕死のＡ２０ｈＣＤ３０細胞をＰＢＳに再懸濁し、２×１０６細胞を免疫適格性Ｂａｌｂ／ｃマウスの腹膜に注入した。７日後、マウスは、同じ方法で調製した死滅および瀕死の細胞の二回目の免疫化を受けた。
【０２８０】
最初の免疫化１４後、マウスに５×１０６野生型Ａ２０細胞を皮下的にインプラントし、腫瘍増殖をモニターした。図１１に示すとおり、ＢＶ死亡またはｍｃ−ｖｃ−ＭＭＡＥ死亡Ａ２０ｈＣＤ３０細胞で免疫化したマウスは腫瘍増殖が遅れ、腫瘍担持マウスの生存が延長した。これらの効果が治療剤を何も投与せずに生じたため、ＢＶまたはＭＭＡＥで死滅させた細胞の存在は、その後のＡ２０リンパ腫攻撃に対する持続性保護的免疫記憶の産生に十分であった。
【０２８１】
Ｔ細胞移入は防御免疫を提供する
免疫適格性Ｂａｌｂ／ｃマウスを、先に記載のとおりＢＶ死亡または急速凍結死亡Ａ２０ｈＣＤ３０細胞で免疫化した。最初の免疫化１６週後、脾臓を免疫化マウスまたは未処置Ｂａｌｂ／ｃマウスから回収し、手動で均質化した。脾臓ホモジネートを、免疫化あたり４マウス分合わせ、ＣＤ３＋Ｔ細胞をEasySep Mouse T cell Enrichment Kit(Stem Cell Technologies)を使用して単離した。１×１０６  ＣＤ３＋Ｔ細胞を、Ａ２０腫瘍担持マウスに静脈内投与した。
【０２８２】
４×１０６野生型Ａ２０細胞を、免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γ鎖欠損(ＮＳＧ)マウスに皮下的にインプラントした。インプラント５日後、約１００mm３の腫瘍を担持するマウスを無作為化し、上記のとおり、マウスからの１×１０６  Ｔ細胞を受けた。図１２Ａに示すとおり、ＢＶ死亡細胞で免疫化したマウスからのＴ細胞を受けたＮＳＧマウスは、腫瘍増殖が遅延し、同時に腫瘍内のＣＤ８  Ｔ細胞が増加した(図１２Ｂ)。免疫化後長期のＴ細胞が強固な抗腫瘍免疫を提供する能力は、ＢＶからの腫瘍死が、Ｔ細胞が介在する強力な免疫記憶を誘発することを示す。
【０２８３】
ＰＤ−１阻害はＢＶにより付与された防御免疫を増強する
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、上記のとおりＢＶ−またはＭＭＡＥ死亡Ａ２０ｈＣＤ３０細胞で免疫化した。最初の免疫化１４後、マウスに５×１０６野生型Ａ２０細胞を皮下的にインプラントした。抗マウスＰＤ−１(１mg／kg、BioLegend)を、Ａ２０腫瘍攻撃後６日目、９日目、１４日目および１７日目に静脈内投与した。ＢＶまたはＭＭＡＥ死亡Ａ２０ｈＣＤ３０細胞での免疫化は、保護的抗腫瘍免疫を提供した。図１３に示すとおり、抗ＰＤ−１治療との組み合わせは防御免疫を増強し、腫瘍クリアランスおよび生存を改善した。
【０２８４】
ヒト化マウスモデルにおける自己腫瘍へのＴ細胞およびＮＫ細胞浸潤
エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)トランスフォームリンパ芽球様細胞株(ＬＣＬ)をＮＳＧマウスに皮下的に移植した。ＬＣＬ腫瘍体積が２５０mm３に達したとき、マウスは、単回最適以下用量のＢＶまたは対照ｈＩｇＧ−ＭＭＡＥ(１mg／kg、ｉ.ｐ)を受けた。投与３日後、２.０×１０６自己末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、尾静脈注射によりマウスに養子性に移入した。ＰＢＭＣ移入１１日後、腫瘍を回収し、秤量し、７０μmセルストレイナーを通して、手動で解離させた。遠心分離後、個々の腫瘍細胞ペレットを４mlのＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳに再懸濁し、２００μlの細胞懸濁液を染色およびフローサイトメトリー(ＦＡＣＳ)よる解析に使用した。腫瘍細胞懸濁液を、Zombie Aqua Viability Dye(BioLegend)で染色し、続いて染色緩衝液(ＳＢ：ＰＢＳ、２％ＦＣＳ、１％ＮＲＳ、０.０５％ＮａＮ３)中、４℃で３０分、ヒトＣＤ１９、ＣＤ２、ＣＤ８、ＣＤ４、ＣＤ５６、ヒトＣＤ４５、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１およびマウスＣＤ４５.１(１：５０希釈、BioLegend)を標的とする蛍光標識抗体で染色した。細胞を洗浄し、Attune NXTフローサイトメーターを使用するプレートベースのＦＡＣＳのために１２０μlのＳＢに再懸濁した。全事象を、８０μlのサンプルから集め、ＦＡＣＳ測定細胞濃度を使用して、浸潤性免疫細胞数を計算した。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、生存能色素ｎｅｇ、ｈＣＤ４５＋、ｍＣＤ４５.１−、ＣＤ２＋、ＣＤ８＋細胞として同定した。ＮＫ細胞は、生存能色素ｎｅｇ、ｈＣＤ４５＋、ｍＣＤ４５.１−、ＣＤ２＋、ＣＤ５６＋細胞として同定した。図１４Ａは、腫瘍体積に対して計算した細胞数、あるいは、計算総細胞数として示す(図１４Ｂ)。図１４Ｃは、増加したレベルのＰＤ−１を発現する腫瘍および安静時／正常ＰＢＭＣ対応物と比較して、高められたレベルのＰＤ−Ｌ１を発現するＬＣＬ腫瘍細胞から回収したＣＤ８＋Ｔ細胞を示す(図１４Ｄ)。最適以下用量のＢＶでの確立されたＬＣＬ腫瘍を有するマウスの処置は、抗腫瘍炎症性応答の誘発と一致するヒト細胞毒性細胞の腫瘍内蓄積を増強させた。
【０２８５】
ＢＶは、単独およびニボルマブとの組み合わせでヒト化ＬＣＬ腫瘍モデルにおける免疫介在腫瘍クリアランスを増強する
エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)トランスフォームリンパ芽球様細胞株(ＬＣＬ)をＮＳＧマウスに皮下的にインプラントした。ＬＣＬ腫瘍が平均２５０mm３に達したとき、マウスは、単回最適以下用量のＢＶまたは対照ｈＩｇＧ−ＭＭＡＥ(１mg／kg、ｉ.ｐ)を受けた。投与３日後、２×１０６自己ＰＢＭＣを、尾静脈注射によりマウスに養子的に移入した。マウスは、ＰＢＭＣ養子移入２日および７日後に２回ニボルマブ(１０mg／kg、ｉ.ｐ.)を受けた。図１５Ａは、未処置(無薬物)対照と比較した、経時的処置群腫瘍体積を示す。顕著なことに、ＰＢＭＣ付加なく最適以下用量のＢＶを受けたマウス(実線、上部)は腫瘍を拒絶せず、腫瘍が２０００mm３を超えたとき試験から外した。その他の処置群全て自己ＰＢＭＣを受け、腫瘍退縮を示し、このモデルにおける免疫介在腫瘍クリアランスの役割を強調する。ＰＢＭＣ移入３日前に投与した単回の最適以下用量のＢＶは、対照ｈＩｇＧ−ＭＭＡＥまたはニボルマブ単独を受けたマウスと比較して、免疫介在腫瘍クリアランスの増強をもたらした。重要なことに、ＢＶとニボルマブの組み合わせを受けたマウスは、あらゆる処置群の最も迅速な腫瘍クリアランスを示した。これらの差異の有意性は、能動的腫瘍クリアランス中の５０日目の平均腫瘍体積の比較に反映される(図１５Ｂ)。合わせて、このヒト化モデルから得た結果は、直接腫瘍細胞死滅に加えて、ＢＶは、免疫介在細胞性細胞毒性を増強する炎症性応答を駆動し、ニボルマブと良好に合わせられることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【国際調査報告】
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