(57)【要約】  本発明は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）およびその薬学的に許容される塩類を調製するための改良された新規な方法、ならびにＤＣＡおよびその薬学的に許容される塩類の調製に有用な新規な中間体に関する。出発化合物は、植物由来のステロイド、ステロールまたは発酵植物ステロールである。
2019517571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
Ｉ）一般式ＳＭ：
【化１】
2019517571.tif 000180
の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＳＭの化合物を還元して一般式ＩＮＴ  １：
【化２】
2019517571.tif 000181
の中間体を得る工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ  １の中間体を一般式ＩＮＴ  ２：
【化３】
2019517571.tif 000182
の中間体に変換する工程、
ＩＶａ）一般式ＩＮＴ  ２の中間体を還元して一般式ＩＮＴ  ３：
【化４】
2019517571.tif 000183
の中間体とし、次いで一般式ＩＮＴ  ３の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化５】
2019517571.tif 000184
の中間体に変換する工程
または
ＩＶｂ）一般式ＩＮＴ  ２の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化６】
2019517571.tif 000185
の中間体に変換する工程、
Ｖ）一般式ＩＮＴ  Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化７】
2019517571.tif 000186
に変換する工程、および
ＶＩ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
方法。
【請求項２】
ｉ）一般式ＳＭ−ａ：
【化８】
2019517571.tif 000187
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ１：
【化９】
2019517571.tif 000188
の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ  Ａ２：
【化１０】
2019517571.tif 000189
の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ３：
【化１１】
2019517571.tif 000190
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ａ５：
【化１２】
2019517571.tif 000191
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ６：
【化１３】
2019517571.tif 000192
の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ７：
【化１４】
2019517571.tif 000193
の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８：
【化１５】
2019517571.tif 000194
の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化１６】
2019517571.tif 000195
を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３がＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
Ｉ）一般式ＩＮＴ  ３：
【化１７】
2019517571.tif 000196
の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＩＮＴ  ３の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化１８】
2019517571.tif 000197
の中間体に変換する工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ  Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化１９】
2019517571.tif 000198
に変換する工程、および
ＩＶ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である
方法。
【請求項６】
ｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３：
【化２０】
2019517571.tif 000199
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ａ５：
【化２１】
2019517571.tif 000200
の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ６：
【化２２】
2019517571.tif 000201
の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ７：
【化２３】
2019517571.tif 000202
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８：
【化２４】
2019517571.tif 000203
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化２５】
2019517571.tif 000204
を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３がＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、請求項２または３で定義された通りである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
一般式Ｉ：
【化２６】
2019517571.tif 000205
の化合物であって、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐが、ＡｃでもＰｖでもないアルコール保護基であり；
Ｘがハロゲン原子であり；
2019517571.tif 000206
が、Ｃ−Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
2019517571.tif 000207
が、＝Ｏまたは
2019517571.tif 000208
であり、Ｒ３がＰまたはＲ２であり；
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；かつ
式Ｉが、
【化２７】
2019517571.tif 000209
（式中、ＲはＨまたはＭｅである）
【化２８】
2019517571.tif 000210
（式中、ＲはＨまたはＭｅである）
【化２９】
2019517571.tif 000211
【化３１】
2019517571.tif 000212
のいずれでもない
化合物。
【請求項９】
一般式ＳＭ：
【化３２】
2019517571.tif 000213
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２が、ＣＨ３ではない、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式ＩＮＴ  １：
【化３３】
2019517571.tif 000214
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式ＩＮＴ  ２：
【化３４】
2019517571.tif 000215
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式ＩＮＴ  ３：
【化３５】
2019517571.tif 000216
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｐが、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、請求項９〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
一般式Ｉ：
【化３６】
2019517571.tif 000217
（式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｘはハロゲン原子であり；
2019517571.tif 000218
は、Ｃ−Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
2019517571.tif 000219
は、＝Ｏまたは
2019517571.tif 000220
であり、Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素である）
の化合物の、一般式ＩＩ：
【化３７】
2019517571.tif 000221
（式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３ＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、ＨまたはＯＨである）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための使用。
【請求項１５】
一般式ＩＩの化合物が、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
一般式Ｉの化合物が、請求項９〜１３のいずれかで定義された通りである、請求項１４または１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）およびその薬学的に許容される塩類を調製するための改良された新規な方法、ならびにＤＣＡおよびその薬学的に許容される塩類の調製に有用な新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
デオキシコール酸（ＤＣＡ）は既知の薬剤化合物である。ＤＣＡのＣＡＳ番号は８３−４４−３であり、デオキシコラート、コラン酸および３α，１２β−ジヒドロキシ−５β−コラナートとして知られている。純粋なＤＣＡは、白色またはわずかに灰色もしくは黄色みを帯びた白色の結晶性粉末である。
【０００３】
ＤＣＡは二次胆汁酸の一種であり、二次胆汁酸は腸内細菌による代謝の副産物である。
【０００４】
ＤＣＡは、その発見以来、ヒトの医学の様々な分野で使用されてきた。人体において、ＤＣＡは、脂肪を乳化して腸に吸収させるために使用される。また、顎下の脂肪に注入されると、ＤＣＡは脂肪細胞を破壊する助けとなる。米国において、ＤＣＡは、顎下の中等度から重度の脂肪を減らす目的で食品医薬品局（ＦＤＡ）による承認を受けており、Ｋｙｂｅｌｌａ（登録商標）という商標で市場に出ている。Ｋｙｂｅｌｌａ（登録商標）はＫｙｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって製造されている。
【０００５】
ＤＣＡの脂肪低減特性について記載した最近の特許出願としては、ＷＯ  ２００５／１１７９００、ＷＯ  ２００５／１１２９４２、ＵＳ  ２００５／０２６１２５８、ＵＳ  ２００５／０２６７０８０、ＵＳ  ２００６／１２７４６８およびＵＳ  ２００６／０１５４９０６が挙げられる。
【０００６】
胆汁酸を含有する医薬品は、比較的低価格で市販品を入手することができるが、これは、雌牛や羊のような動物の死体から胆汁酸を容易に入手できることによる。
【０００７】
しかしながら、動物源から得られた胆汁酸は、プリオンのような病原体または毒素のような他の有害物質を含むことがある。
【０００８】
動物源から得た胆汁酸は、通常、不純物を除去するために精製される。実際のところ、そのような精製組成物は、複数の胆汁酸の混合物を含んでいる。例えば、動物由来のＤＣＡとして市販されている組成物は、ケノデオキシコール酸およびコール酸を含有する。
【０００９】
したがって、動物由来の胆汁酸に関する上述の問題を排除できるという理由から、合成された、または植物源から得られたＤＣＡを含む胆汁酸への関心が、最近になって高まっている。
【００１０】
したがって、ＤＣＡを含む胆汁酸を調製するための新規かつ効率的な合成経路であって、出発化合物が植物由来のステロイド、ステロールまたは発酵植物ステロールである合成経路が必要とされている。
【００１１】
マイコバクテリウム株の発酵によって得られた植物ステロールを出発物質としてＤＣＡを調製することが知られている。例えば、ＷＯ  ２００８／１５７６３５およびＷＯ  ２０１３／０４４１１９には、９−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンからＤＣＡを合成することが記載されている。
【化１】
2019517571.tif 000003
【００１２】
しかしながら、この方法は、少なくとも１１の工程と、さらに複数回の精製を含んでいる。さらに、生成する１７位の炭素鎖は、立体化学的に定まっていない。したがって、この方法の全収率は低く、産業的観点から見ればさほど魅力的とは言えない。
【００１３】
ＷＯ  ２００８／１５７６３５およびＷＯ  ２０１２／０４７４９５は、コルチゾンおよびヒドロコルチゾンを出発物質としたＤＣＡの調製を教示するものである。しかしながら、これらの方法は非常に多くの工程を含む上、コルチゾンおよびヒドロコルチゾンは、かなり高価な出発物質である。
【００１４】
上記の説明から理解されるであろうが、ＤＣＡを収率よく高純度で調製することができ、かつ出発化合物が植物由来であるような合成経路を提供することが、今もなお必要とされている。さらに、植物由来の出発化合物からＤＣＡを調製するための、従来技術に記載されるものよりも簡単な合成経路を提供することが、今もなお必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
第１の態様において、本発明は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、該方法は、
Ｉ）一般式ＳＭ：
【化２】
2019517571.tif 000004
の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＳＭの化合物を還元して一般式ＩＮＴ  １：
【化３】
2019517571.tif 000005
の中間体を得る工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ  １の中間体を一般式ＩＮＴ  ２：
【化４】
2019517571.tif 000006
の中間体に変換する工程、
ＩＶａ）一般式ＩＮＴ  ２の中間体を還元して一般式ＩＮＴ  ３：
【化５】
2019517571.tif 000007
の中間体とし、次いで一般式ＩＮＴ  ３の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化６】
2019517571.tif 000008
の中間体に変換する工程、
または
ＩＶｂ）一般式ＩＮＴ  ２の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化７】
2019517571.tif 000009
の中間体に変換する工程、
Ｖ）一般式ＩＮＴ  Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化８】
2019517571.tif 000010
に変換する工程、および
ＶＩ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
【００１６】
一実施形態では、ステップＩＶａを実施し、ステップＩＶｂは実施しない。別の一実施形態では、ＩＶｂを実施し、ステップＩＶａは実施しない。
【００１７】
別の一態様において、本発明は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、該方法は
Ｉ）一般式ＩＮＴ  ３：
【化９】
2019517571.tif 000011
の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＩＮＴ  ３の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化１０】
2019517571.tif 000012
の中間体に変換する工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ  Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化１１】
2019517571.tif 000013
に変換する工程、および
ＩＶ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
【００１８】
別の一態様において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１２】
2019517571.tif 000014
の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、ＡｃでもＰｖでもないアルコール保護基であり；
Ｘはハロゲン原子であり；
2019517571.tif 000015
は、Ｃ−Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
2019517571.tif 000016
は、＝Ｏまたは  
2019517571.tif 000017
であり、Ｒ３はＰまたはＲ２であり；
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；かつ
式Ｉは、
【化１３】
2019517571.tif 000018
（式中、ＲはＨまたはＭｅである）
【化１４】
2019517571.tif 000019
（式中、ＲはＨまたはＭｅである）
【化１５】
2019517571.tif 000020
のいずれでもない。
【００１９】
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１６】
2019517571.tif 000021
の化合物の使用に関し、
式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｘはハロゲン原子であり；
2019517571.tif 000022
は、Ｃ−Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
2019517571.tif 000023
は、＝Ｏまたは
2019517571.tif 000024
であり、Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；
該使用は、一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のための使用である。
【化１７】
2019517571.tif 000025
式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３ＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、ＨまたはＯＨである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
本明細書において、一般式Ｉの化合物は、以下に示す式ＩａまたはＩｂの化合物のいずれかであると理解される。
【化１８】
2019517571.tif 000026
【００２１】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭素鎖を意味することが意図される。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルである。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、特にメチルおよびエチルが挙げられる。最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基はメチルである。
【００２２】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルカノール」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和アルコールを意味する。Ｃ１−Ｃ６アルカノールの具体例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ｎ−ヘキサノールおよびイソヘキサノールである。好ましい例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、特にメタノールおよびエタノールが挙げられる。最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルカノールはメタノールである。
【００２３】
「脱離基」という用語は、ヘテロシス開裂において電子対を持って分子から脱離することのできる分子断片を意味することが意図される。脱離基の具体例としては、塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなハロゲン化物、およびトシラートのようなスルホン酸エステルが挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、脱離基は臭化物である。
【００２４】
本明細書において、「アルコール保護基」という用語は、アルコール基を修飾し、特有の化学的性質を一時的にマスクすることのできる分子を意味する。アルコール保護基の具体例としては、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、アルコール保護基はＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓであり、特にＡｃである。
【００２５】
本明細書において、「Ａｃ」はアセチル（ＣＯＣＨ３）を意味する。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」は、該塩が無毒であり、哺乳動物、特にヒトへの投与に適していることを意味する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの無機塩基との塩、またはピペリジン塩、モルホリン塩、ピロリドン塩、アルギニン塩、リジン塩などの有機塩基との塩）が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００２７】
ＤＣＡの合成経路
本発明者らは、ＤＣＡの新たな合成経路を示したが、これは以下の全体的な反応スキームで説明することもできる。
【化１９】
2019517571.tif 000027
式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義した通りである。
【００２８】
個別の処理工程は、以下でより詳細に開示される。
【００２９】
合成経路Ａ
本発明の好ましい一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ−ａ：
【化２０】
2019517571.tif 000028
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ１：
【化２１】
2019517571.tif 000029
の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ  Ａ２：
【化２２】
2019517571.tif 000030
の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ３：
【化２３】
2019517571.tif 000031
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ａ５：
【化２４】
2019517571.tif 000032
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ６：
【化２５】
2019517571.tif 000033
の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ７：
【化２６】
2019517571.tif 000034
の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８：
【化２７】
2019517571.tif 000035
の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化２８】
2019517571.tif 000036
を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である。
【００３０】
工程ｉ）
出発化合物である中間体ＳＭ−ａは、適切な炭素源の存在下でマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）の発酵産物から得る（または該発酵産物から得た化合物から容易に調製する）ことができる。
【００３１】
例えば、ＵＳ  ４，０２９，５４９には、シトステロール（実施例２）またはコレステロール、スチグマステロールもしくはカンペステロール（実施例３）の存在下における上記微生物、すなわちマイコバクテリウム・フォーチュイタム  ＮＲＲＬ  Ｂ−８１１９９αの発酵による９α−ＯＨ  ＢＮ酸、９α−ＯＨ  ＢＮアルコールおよび９α−ＯＨ  ＢＮメチルエステルの産生が示されている。９α−ＯＨ  ＢＮ酸の精製および単離は、ＵＳ  ４，０２９，５４９の実施例５に開示されている。
【化２９】
2019517571.tif 000037
【００３２】
したがって、「合成経路Ａ」に記載されるｉ）〜ｖｉｉ）の工程の前に、炭素源の存在する好気条件下、水性栄養培地において９α−ＯＨ  ＢＮを培養することを含む工程が設けられてもよい。これは、「合成経路Ｃ」、「合成経路Ｄ」、「合成経路Ｅ」および「合成経路Ｆ」を含む、本明細書に記載される他の合成経路にも、必要な変更を加えて適用される。
【００３３】
９α−ＯＨ  ＢＮ酸を産生する微生物は、アルトロバクター属、バシラス属、ブレビバクテリウム属、コリネバクテリウム属、ミクロバクテリウム属、ノカルジア属、プロタミノバクター属、セラチア属、ストレプトマイセス属およびマイコバクテリウム属からなる群から選択されてもよい。本発明の好ましい一実施形態において、９α−ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム属、特にマイコバクテリウム・フォーチュイタムである。本発明の最も好ましい実施形態において、９α−ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム・フォーチュイタム  ＮＲＲＬ  Ｂ−８１１９である。
【００３４】
前記炭素源は、コレステロール、スチグマステロール、カンペステロールおよびシトステロールのようなステロイド、好ましくはシトステロールであってもよい。
【００３５】
理解されるであろうが、９α−ＯＨ  ＢＮ酸、９α−ＯＨ  ＢＮアルコールおよび９α−ＯＨ  ＢＮメチルエステルは、必要に応じて、有機化学に精通した当業者によく知られている標準的な方法によって、容易に一般式ＳＭ−ａの化合物に変換することができる。
【００３６】
工程ｉｉ）
工程ｉｉ）は、一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ１の中間体を得ることを含む。
【００３７】
この反応は通常、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、５０〜９０℃、好ましくは約７０℃において、１〜２４時間、好ましくは８〜１６時間、ＳＭ−ａに水素添加することによって行われる。ＮｉまたはＲｈのような、他の遷移金属触媒を使用してもよい。
【００３８】
Ｒ３がＨである場合、この反応は、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中で行われることが好ましい。好ましい一実施形態において、非プロトン性極性溶媒はＤＭＦである。
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、この反応は相応するアルコール中で行われる。すなわち、溶媒はＣ１−Ｃ６アルカノールである。本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ３はメチルであり、溶媒はメタノールである。
【００３９】
工程ｉｉｉ）
工程ｉｉｉ）は、一般式Ｉｎｔ  Ａ１の中間体を変換して一般式Ｉｎｔ  Ａ２の中間体を得ることを含む。
【００４０】
当業者であれば、適切な酸化剤を承知しているであろうが、例としては、酸化クロム（ＣｒＯ３）およびＨＩ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、ＨＣｌ、ＨＣｌＯ３、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３のような強酸が挙げられ、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４、特にＨ２ＳＯ４が好ましい。この反応は通常、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような無極性溶媒中、０〜９０℃で行われる。
【００４１】
工程ｉｖ）
工程ｉｖ）は、一般式Ｉｎｔ  Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を得ることを含む。
【００４２】
当業者であれば、ケトンを第２級アルコールに還元することのできる適切な還元剤を承知しているであろう。この還元剤は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３のような金属水素化物、特にＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３であることが好ましい。
【００４３】
この反応は通常、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中、特にＴＨＦ中、０〜２０℃で行われる。
【００４４】
工程ｖ）
工程ｖ）は、一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を得ることを含む。
【００４５】
当業者であれば、アリル酸化を行うための適切な酸化剤を承知しているであろうが、好ましい例としては、酸化クロム（ＣｒＯ３）が挙げられる。その他の適切な酸化剤としては、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−ＢｕＯ２Ｈ）、ＮａＯＣｌ、ＳｅＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＢｉＣｌ３およびＶ２Ｏ５が挙げられる。この反応は通常、ＡｃＯＨのような極性溶媒中、０〜９０℃で行われる。
【００４６】
工程ｖｉ）
工程ｖｉ）は、一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ６の中間体を得ることを含む。
【００４７】
この反応は通常、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、５０〜９０℃、好ましくは約７０℃において、１〜２４時間、好ましくは８〜１６時間、Ｉｎｔ  Ａ５に水素添加することによって行われる。ＮｉまたはＲｈのような、他の遷移金属触媒を使用してもよい。
【００４８】
この反応は、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中で行われることが好ましい。好ましい一実施形態において、非プロトン性極性溶媒はＥｔＯＡｃである。
【００４９】
工程ｖｉｉｉ）
工程ｖｉｉｉ）は、一般式Ｉｎｔ  Ａ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８の中間体を得ることを含む。
【００５０】
当業者であれば、カルボン酸またはそのエステルを第１級アルコールに還元することのできる適切な還元剤を承知しているであろう。この還元剤は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３のような金属水素化物、特にＬｉＡｌＨ４であることが好ましい。
【００５１】
この反応は通常、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中、特にＴＨＦ中、０〜５０℃で行われる。
【００５２】
一般式Ｉｎｔ  Ａ７の中間体の炭素鎖を直接伸長することによって、以下の工程ｉｘ）に記載されるような方法で一般式Ｉｎｔ  Ｂ２の中間体を得られることは、注目に値する。これは「レフォルマトスキー反応」によって、すなわち、適切な溶媒中、Ｚｎの存在下でＩｎｔ  Ａ７をＢｒＣＨ２−ＣＯＯＲ２と反応させることによって行われてもよい。
【００５３】
工程ｉｘ）
工程ｉｘ）は、一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得ることを含む。
【００５４】
Ｉｎｔ  Ａ８の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得るために、複数の異なる合成経路を利用することができる。
【００５５】
Ｉｎｔ  Ａ８の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得るための可能な１経路は、以下の工程ｉｘ−ａ）およびｉｘ−ｂ）を含む。
【００５６】
ｉｘ−ａ）一般式Ｉｎｔ  Ａ９：
【化３０】
2019517571.tif 000038
（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、特にＢｒである）の中間体を得るための、一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物のハロゲン化
任意で、Ｉｎｔ  Ａ９をジカルボン酸またはジカルボン酸誘導体でアシル化することによってＩｎｔ  Ａ９ａを得てもよい。
【００５７】
式中、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、ｎは０〜１１の整数である。Ｉｎｔ  Ａ９におけるアルコールのアシル化は、多くの方法により達成することができる。例えば、Ｉｎｔ  Ａ９をハロゲン化アシル、無水物、エステルと反応させてもよく、遊離カルボン酸と縮合させてもよい。別法として、Ｉｎｔ  Ａ９を、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰのような当技術分野で既知の適切なカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせてもよい。このカップリングは、塩基の存在下で行われてもよい。
【００５８】
ｉｘ−ｂ）ＤＣＡ：
【化３１】
2019517571.tif 000039
を得るための、一般式Ｉｎｔ  Ａ９の化合物の炭素鎖の伸長
【００５９】
第１級アルコールのハロゲン化は、有機化学に精通した当業者にはよく知られており、様々な方法により達成することができる。例えば、一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物をＨＸで処理してもよく、ここでＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＨＢｒである。別法として一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物をＣＸ４およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）で処理してもよく、ここでＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＨＢｒである。本発明の好ましい一実施形態において、Ｉｎｔ  Ａ９は、Ｉｎｔ  Ａ８をＣＢｒ４およびＰＰｈ３で処理することにより得られる。
【００６０】
ＤＣＡを得るためのＩｎｔ  Ａ９の炭素鎖の伸長は、いわゆる「マロン酸エステル合成」（モリソン・ボイド有機化学第５版，１９８７，ｐｐ．１０６０−１０６３を参照のこと）を使用して達成されてもよい。本発明の一実施形態では、ＤＣＡを得るために、塩基、好ましくはＮａＨの存在下でＩｎｔ  Ａ９をマロン酸エステル、好ましくはマロン酸ジエチルによって処理し、次いで酸性化する。
【００６１】
Ｉｎｔ  Ａ８の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得るための可能な別の１経路は、以下の工程ｉｘ−ｃ）〜ｉｘ−ｅ）を含む。
ｉｘ−ｃ）一般式Ｉｎｔ  Ｂ１：
【化３２】
2019517571.tif 000040
の中間体を得るための、一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の酸化
ｉｘ−ｄ）一般式Ｉｎｔ  Ｂ２：
【化３３】
2019517571.tif 000041
（式中、Ｒ２は直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基である）の中間体を得るための、一般式Ｉｎｔ  Ｂ１の化合物の炭素鎖の伸長
ｉｘ−ｅ）一般式Ｉｎｔ  Ｂ２の化合物のＤＣＡへの変換
【００６２】
工程ｉｘ−ｃ）に関して、第１級アルコールのアルデヒドへの酸化は、有機化学に精通した当業者にはよく知られており、様々な方法により達成することができる。例えば、コリンズ試薬、ＰＤＣもしくはＰＣＣのようなクロムベースの試薬によって、またはＮａＯＣｌ存在下におけるＴＥＭＰＯ触媒によって達成できる。
【００６３】
Ｉｎｔ  Ｂ１からＩｎｔ  Ｂ２への炭素鎖の伸長（工程ｉｘ−ｄ））は、いわゆる「ウィッティヒ反応」（モリソン・ボイド有機化学第５版，１９８７，ｐｐ．９２０−９２１を参照のこと）を使用して達成されてもよい。別法として、この炭素鎖伸長工程は、「ホーナー・エモンズオレフィン化」によって、「ピーターソンオレフィン化」によって、または「レフォルマトスキー反応」によって、すなわち、適切な溶媒中、Ｚｎの存在下でＩｎｔ  Ｂ１をＢｒＣＨ２−ＣＯＯＲ２と反応させることによって行われてもよい。
【００６４】
Ｉｎｔ  Ｂ２のＤＣＡへの変換（工程ｉｘ−ｅ））は、Ｉｎｔ  Ｂ２の水素添加およびそれに続くアルカリ加水分解によって、あるいはその逆によって行われてもよい。
【００６５】
工程ｘ）
任意の工程ｘ）は、ＤＣＡをＤＣＡの薬学的に許容される塩に変換することを含む。
【００６６】
薬学的に許容される塩の例としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの無機塩基との塩、またはピペリジン塩、モルホリン塩、ピロリドン塩、アルギニン塩、リジン塩などの有機塩基との塩）が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００６７】
本発明の好ましい一実施形態において、ＤＣＡのナトリウム塩は、ＤＣＡをＮａＯＨと反応させることによって得られる。
【００６８】
合成経路Ａ’
本発明の好ましい別の一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式
【化３４】
2019517571.tif 000042
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ａ５：
【化３５】
2019517571.tif 000043
の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ６：
【化３９】
2019517571.tif 000044
の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ７：
【化４０】
2019517571.tif 000045
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８：
【化４１】
2019517571.tif 000046
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化４２】
2019517571.tif 000047
を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である。
【００６９】
上記ｉｉ）〜ｖｉｉ）の工程は、「合成経路Ａ」に関して説明した工程ｖ）〜ｘ）に一致する。したがって、「合成経路Ａ」に関してなされた工程ｖ）〜ｘ）についての説明は、「合成経路Ａ’」のｉｉ）〜ｖｉｉ）にも準用される。
【００７０】
合成経路Ｃ
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ−ａ：
【化４３】
2019517571.tif 000048
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ１：
【化４４】
2019517571.tif 000049
の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ  Ａ２：
【化４５】
2019517571.tif 000050
の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  ２Ａの中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ｃ１：
【化４６】
2019517571.tif 000051
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｃ１の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｃ４：
【化４７】
2019517571.tif 000052
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｃ４の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８：
【化４８】
2019517571.tif 000053
の中間体とする工程、
ｖｉｉ）  一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化４９】
2019517571.tif 000054
を得る工程、
ｖｉｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である。
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程、
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００７１】
合成経路Ｄ
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ−ａ：
【化５０】
2019517571.tif 000055
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ１：
【化５１】
2019517571.tif 000056
の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ  Ｄ１：
【化５２】
2019517571.tif 000057
の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ１の中間体を酸化させて一般式Ｄ２：
【化５３】
2019517571.tif 000058
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ２の中間体を還元して一般式Ｄ３：
【化５４】
2019517571.tif 000059
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ｄ５：
【化５５】
2019517571.tif 000060
の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｄ６：
【化５６】
2019517571.tif 000061
の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｄ７：
【化５７】
2019517571.tif 000062
の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ７の化合物を加水分解して一般式Ｉｎｔ  Ｄ９：
【化５８】
2019517571.tif 000063
の中間体とする工程、
ｘ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化５９】
2019517571.tif 000064
を得る工程、および
ｘｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｘはハロゲン原子である。
【００７２】
合成経路Ｄ’
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
Ｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ３：
【化６０】
2019517571.tif 000065
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ｄ５：
【化６１】
2019517571.tif 000066
の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｄ６：
【化６２】
2019517571.tif 000067
の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｄ７：
【化６３】
2019517571.tif 000068
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ７の化合物を加水分解して一般式Ｉｎｔ  Ｄ９：
【化６４】
2019517571.tif 000069
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｄ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化６５】
2019517571.tif 000070
を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｘはハロゲン原子である。
【００７３】
合成経路Ｅ
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ−ａ：
【化６６】
2019517571.tif 000071
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式ＳＭ−ｂ：
【化６７】
2019517571.tif 000072
の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）２２位のアルコール基を保護して一般式Ｉｎｔ  Ｅ１：
【化６８】
2019517571.tif 000073
の中間体を得る工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ１の化合物を変換して一般式ＩＮＴ  Ｅ２：
【化６９】
2019517571.tif 000074
の中間体を得る工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ２の中間体の脱水により一般式Ｉｎｔ  Ｅ３：
【化７０】
2019517571.tif 000075
の中間体を得る工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ３の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ５：
【化７１】
2019517571.tif 000076
の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ５の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ｅ６：
【化７２】
2019517571.tif 000077
の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ７：
【化７３】
2019517571.tif 000078
の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ９：
【化７４】
2019517571.tif 000079
の中間体とする工程、
ｘ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化７５】
2019517571.tif 000080
を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｐはアルコール保護基である。
【００７４】
合成経路Ｅ’
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ｉｎｔ  Ｅ３：
【化７６】
2019517571.tif 000081
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ３の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ５：
【化７７】
2019517571.tif 000082
の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ５の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ｅ６：
【化７８】
2019517571.tif 000083
の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ７：
【化７９】
2019517571.tif 000084
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ９：
【化８０】
2019517571.tif 000085
の中間体とする工程、
ｖｉ）  一般式Ｉｎｔ  Ｅ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化８１】
2019517571.tif 000086
を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｐはアルコール保護基である。
【００７５】
合成経路Ｆ
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ−ａ：
【化８２】
2019517571.tif 000087
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式ＳＭ−ｂ：
【化８３】
2019517571.tif 000088
の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）２２位のアルコール基を保護して一般式Ｉｎｔ  Ｅ１：
【化８４】
2019517571.tif 000089
の中間体を得る工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ１の化合物を変換して一般式ＩＮＴ  Ｆ２：
【化８５】
2019517571.tif 000090
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ｆ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ３：
【化８６】
2019517571.tif 000091
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ３の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ５：
【化８７】
2019517571.tif 000092
の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ５の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ｅ６：
【化８８】
2019517571.tif 000093
の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ７：
【化８９】
2019517571.tif 000094
の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ｅ９：
【化９０】
2019517571.tif 000095
の中間体とする工程、
ｘ）一般式Ｉｎｔ  Ｅ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化９１】
2019517571.tif 000096
を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｐはアルコール保護基である。
【００７６】
中間体化合物
出発化合物：一般式ＳＭの中間体
さらなる一態様において、本発明は、一般式ＳＭ：
【化９２】
2019517571.tif 000097
の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２は、ＣＨ３ではない直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、Ａｃではないアルコール保護基であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
【００７７】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２またはＣＨ２Ｘであり、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にエチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
【００７８】
したがって、本発明の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＣ２Ｈ５であり、本発明の別の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ２はＣＨ２Ｂｒである。
【００７９】
このような化合物は、適切な炭素源の存在下でマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）の発酵産物から得る（または該発酵産物から得た化合物から容易に調製する）ことができる。
【００８０】
例えば、ＵＳ  ４，０２９，５４９には、シトステロール（実施例２）またはコレステロール、スチグマステロールもしくはカンペステロール（実施例３）の存在下における上記微生物、すなわちマイコバクテリウム・フォーチュイタム  ＮＲＲＬ  Ｂ−８１１９９αの発酵による９α−ＯＨ  ＢＮ酸、９α−ＯＨ  ＢＮアルコールおよび９α−ＯＨ  ＢＮメチルエステルの産生が示されている。９α−ＯＨ  ＢＮ酸の精製および単離は、ＵＳ  ４，０２９，５４９の実施例５に開示されている。
【化９３】
2019517571.tif 000098
【００８１】
したがって、本明細書に記載される工程Ｉ）〜ＶＩ）の前に、炭素源の存在する好気条件下、水性栄養培地において９α−ＯＨ  ＢＮを培養することを含む工程が設けられてもよい。
【００８２】
９α−ＯＨ  ＢＮ酸を産生する微生物は、アルトロバクター属、バシラス属、ブレビバクテリウム属、コリネバクテリウム属、ミクロバクテリウム属、ノカルジア属、プロタミノバクター属、セラチア属、ストレプトマイセス属およびマイコバクテリウム属からなる群から選択されてもよい。本発明の好ましい一実施形態において、９α−ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム属、特にマイコバクテリウム・フォーチュイタムである。本発明の最も好ましい実施形態において、９α−ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム・フォーチュイタム  ＮＲＲＬ  Ｂ−８１１９である。
【００８３】
前記炭素源は、コレステロール、スチグマステロール、カンペステロールおよびシトステロールのようなステロイド、好ましくはシトステロールであってもよい。
【００８４】
理解されるであろうが、９α−ＯＨ  ＢＮ酸、９α−ＯＨ  ＢＮアルコールおよび９α−ＯＨ  ＢＮメチルエステルは、必要に応じて、有機化学に精通した当業者によく知られている標準的な方法によって、容易に一般式ＳＭ−ａの化合物に変換することができる。
【００８５】
一般式ＩＮＴ  １の中間体
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式ＩＮＴ  １：
【化９４】
2019517571.tif 000099
の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
【００８６】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にＨまたはメチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
【００８７】
本発明のより好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、かつＸはＢｒである。
【００８８】
本発明のさらに好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にＨまたはメチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
【００８９】
したがって、本発明の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯである。具体例としては、Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、およびＲ１がＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
【００９０】
また別の非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯである。
【００９１】
本発明のさらなる非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｘであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。具体例としては、Ｒ１がＣＨ２Ｂｒであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＲ１がＣＨ２Ｂｒであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
【００９２】
本発明のさらにまた別の非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＰであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯであり、Ｐはトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から、特にＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される。
【００９３】
具体例としては、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＲ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
【００９４】
一般式ＩＮＴ  １の化合物は、本明細書に記載される通り、有機化学に精通した当業者によく知られている方法によって、一般式ＳＭの化合物を還元することによって容易に調製されうる。
【００９５】
一般式ＩＮＴ  ２の中間体
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式ＩＮＴ  ２：
【化９５】
2019517571.tif 000100
の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
【００９６】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にメチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
【００９７】
本発明のより好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２はメチルであり、かつＸはＢｒである。
【００９８】
したがって、本発明の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＣＨ３である。本発明の別の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｂｒである。本発明のさらなる具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。
【００９９】
本発明のさらなる非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＰであり、Ｐはトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から、特にＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される。したがって、具体例としては、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳである実施形態、およびＲ１がＣＨ２ＯＴｓである実施形態が挙げられる。
【０１００】
一般式ＩＮＴ  ２の化合物は、本明細書に記載される通り、有機化学に精通した当業者によく知られている方法によって、一般式ＩＮＴ  １の化合物を酸化することによって容易に調製されうる。
【０１０１】
一般式ＩＮＴ  ３の中間体
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式ＩＮＴ  ３：
【化９６】
2019517571.tif 000101
の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子であり；
Ｒ３がＨである場合、Ｒ１はＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨではなく；Ｒ３がＡｃである場合、Ｒ１はＣＨ２−ＣＨ２ＯＡｃではなく；Ｒ３がＡｃである場合、Ｒ１はＣＯＯＣＨ３ではない。
【０１０２】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にエチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
【０１０３】
本発明の興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３はＨである。
【０１０４】
本発明のまた別の興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｘであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、Ｒ３はＨまたはＡｃである。具体例としては、ＸがＢｒであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＸがＢｒであり、Ｒ３がＡｃである実施形態が挙げられる。
【０１０５】
本発明のまた別の興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＰであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯであり、Ｐはトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から、特にＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される。具体例としては、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＲ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
【０１０６】
一般式ＩＮＴ  ３の化合物は、本明細書に記載される通り、有機化学に精通した当業者によく知られている方法によって、一般式ＩＮＴ  ２の化合物を還元することによって容易に調製されうる。
【０１０７】
理解されるであろうが、本明細書において開示される中間体は、ＤＣＡおよびその薬学的に許容される塩類の調製に使用することができる。本明細書に記載の合成経路においては、１２位に−ＯＨ基を導入することが可能であるため、同じ中間体は、７位に−ＯＨ基を含む別の胆汁酸の調製にも適していることが期待される。そのような胆汁酸塩の具体例としてはコール酸、グリココール酸、タウロコール酸またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【実施例】
【０１０８】
実施例１
【化９７】
2019517571.tif 000102
４０ｇの化合物ＳＭ１（１０６．８０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁し、次いで２．７７ｇの乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加した。この反応混合物を７０℃で撹拌しながら、一晩かけて水素添加（３．５気圧）を行った。この混合物を、セライト（登録商標）を用いてろ過した。次いで、この混合物を水に注いだところ、沈殿が生じた。白色固体である沈殿をろ取して水で洗浄した後、減圧乾燥し、３９．３ｇの化合物Ａ１を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (s, 3H); 2.30 (m, 1H); 1.10 (d, 3H); 0.87 (s, 3H); 0.62 (s, 3H).
【０１０９】
実施例２
【化９８】
2019517571.tif 000103
２０ｇの化合物ＳＭ１（５３．４０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＭｅＯＨ中に懸濁し、次いで１．４ｇの乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加した。この反応混合物を７０℃で撹拌しながら、一晩かけて水素添加（１．０気圧）を行った。１．０ｇのｐ−ＴｓＯＨ（１０モル％，５．３ｍｍｏｌ）を加え、８時間撹拌した。この混合物を、セライト（登録商標）を用いてろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を６０ｍｌのＥｔＯＨ中で再結晶した。固体をろ取して減圧乾燥し、１８．８ｇの化合物Ａ１．１を得た。
【０１１０】
実施例３
【化９９】
2019517571.tif 000104
ＬｉＡｌｉＨ４（１．８８ｇ，４９．６３ｍｍｏｌ，１．３当量）とＴＨＦ（２０ｍｌ）とを、不活性雰囲気中で混合した。Ａ１．１（１４．０ｇ）と４０ｍｌのＴＨＦとの混合物を、滴下して加えた。混合物を、反応が終了するまで室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を０〜５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１６．２０ｇ）の水溶液およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を滴下して加えることによりクエンチした。沈殿をろ取し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を１５０ｍｌのＥｔＯＨ中で再結晶させた。固体をろ取して減圧乾燥し、１０．１５ｇのＤ１を得た。
【０１１１】
実施例４
【化１００】
2019517571.tif 000105
３９．３ｇのＡ１（１０４．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。硫酸（９．２９ｇ，０．９当量）を１０℃で加え、次いで混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーに供し、２８．８ｇのＡ２を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.50 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 1.09 (s, 3H); 0.59 (s, 3H).
【０１１２】
実施例５
【化１０１】
2019517571.tif 000106
不活性雰囲気下、２８．６ｇのＡ２（７９．８７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（２２．３４ｇ，１．１当量）を徐々に加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を用いて徐々に加水分解させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２７．６２ｇのＡ３を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.59 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 1.18 (d, 3H); 2.43 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.65 (m, 1H); 5.32 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.29 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 1.11 (d, 3H); 1.01 (s, 3H); 0.55 (s, 3H).
【０１１３】
実施例６
【化１０２】
2019517571.tif 000107
２７．６２ｇのＡ３（７６．６１ｍｍｏｌ）（１０ｇ）を室温でＤＣＭ（７０ｍｌ）に溶解した。次いで、１０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン５０ｍｌ（６．６６当量）、無水酢酸８．８５ｇ（３．３３当量）およびＤＭＡＰ（３．４０ｇ）を加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。有機相を減圧下で濃縮し、固体を６０ｍｌのＤＣＭに懸濁し、次いで１ＭのＨＣｌ溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、３２．２９ｇのＡ４を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.58 (s, 3H); 1.04 (s, 3H); 1.16 (d, 3H); 1.99 (s, 3H); 2.41 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.71 (m, 1H); 5.31 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.31 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.00 (m, 3H); 1.17 (d, 3H); 0.59 (s, 3H).
【０１１４】
実施例７
【化１０３】
2019517571.tif 000108
２７ｇの化合物Ａ４（６４．５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのＡｃＯＨ中に懸濁し、次いで無水ＣｒＯ３（２７．７３ｇ，４．３０当量）を添加した。この懸濁液を６０℃に加熱した。反応混合物を、反応が完了するまで０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を２５０ｍｌの水に注いだところ、沈殿が生じた。有機相を水で洗浄した。この操作を、さらに２回繰り返した。有機相を、油状の残渣が得られるまで濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、１３．０５ｇの純粋なＡ５を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.30 (d, 3H); 1.98 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 4.72 (m, 1H); 5.72 (s, 1H).
【０１１５】
実施例８
【化１０４】
2019517571.tif 000109
１１ｇのＡ５（２８．３１ｍｍｏｌ）を６５ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、２．７５ｇの乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２５重量％）を添加した。この反応混合物を７０℃で撹拌しながら、一晩かけて水素添加（４．１気圧）を行った。この混合物を、セライト（登録商標）を用いてろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１１．０２ｇのＡ６（白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (s, 3H); 1.00 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.46 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.68 (m, 1H).
【０１１６】
実施例９
【化１０５】
2019517571.tif 000110
不活性雰囲気下、１１．０２ｇのＡ６（２６．３０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（１．５当量，１０．０ｇ，３９．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１１．１６ｇのＡ７を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.66 (s, 3H); 0.89 (s, 3H); 1.20 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.72 (m, 1H).
【０１１７】
実施例１０
【化１０６】
2019517571.tif 000111
３．００ｇのＡ７（７．１３ｍｍｏｌ）を、室温の不活性雰囲気下、攪拌しながらＴＨＦ（３０ｍｌ）とＭｅＯＨ（３０ｍｌ）との混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（４Ｍ，３０ｍｌ）を加えた。この溶液を６０℃に加熱した。混合物を、反応が完了するまで（６時間）撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ｐＨが酸性となるまで２ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。淡黄色の固体である沈殿をろ取して水およびＥｔＯＡｃで洗浄した後、減圧乾燥し、２．５３ｇの化合物Ａ７Ａを得た。
【０１１８】
実施例１１
【化１０７】
2019517571.tif 000112
不活性雰囲気下、０．３ｇのＡ７（０．７１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．０６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。沈殿をろ取し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、０．１９８ｇのＡ８を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.22 (m, 16H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
【０１１９】
実施例１２
【化１０８】
2019517571.tif 000113
０．０２５ｇのＡ８（０．０７８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。ＣＢｒ４（２．４当量，０．０６２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（ＰＰｈ３，２．５当量，０．０５１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流下で加熱した。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に冷却した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０５ｇのＡ９を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.15 (m, 23H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (ddd, J = 12.6, 9.9, 2.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
【０１２０】
実施例１３
【化１０９】
2019517571.tif 000114
不活性雰囲気下、０．５ｇの６０％ＮａＨ（１２．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。３．０ｍｌのＤＭＦに溶解したマロン酸ジエチル（２．０ｇ，１２．４８ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。この溶液を、混合物が透明になるまで加熱攪拌した。この混合物を４０℃に冷却した。３．０ｍｌのＤＭＦに溶解したＡ９（５．１２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃に加熱した。水（１５ｍｌ）を加えることで、この混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２．８ＭのＫＯＨ水溶液（１０．０ｍｌ）に懸濁した。この溶液を還流下で加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水相に２Ｎ  ＨＣｌを加えて酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジオキサン（５ｍｌ）と１２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）との混合物に懸濁した。この混合物を還流下で２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製し、３．１ｇのＤＣＡを得た。
【０１２１】
実施例１４
【化１１０】
2019517571.tif 000115
０．４２ｇのＢ２．１（０．９２ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。水（８ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。４ＭのＬｉＯＨ溶液（２．０ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。この混合物を水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて減圧下で蒸発させ、０．３８ｇのＤＣＡを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.67 - 1.04 (m, 19H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz ,3H), 0.92 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
【０１２２】
実施例１５
【化１１１】
2019517571.tif 000116
不活性雰囲気下、１０．５ｇのＡ６（２４．０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（１３７ｍｌ）に溶解した。この溶液を−４０℃に冷却した。ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（１．１当量，６．６ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで−２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでこの混合物を０／５℃に冷却した。固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥させ、１０．５５ｇの化合物Ａ７を得た。
【０１２３】
実施例１６
【化１１２】
2019517571.tif 000117
不活性雰囲気下、１．６ｇの６０％ＮａＨ（３９．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。０．５ｍｌのＤＭＦに溶解したマロン酸ジエチル（６．２ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。ステロイド中間体（６．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁し、滴下して加えた。この溶液を６０℃に加熱して攪拌した。水（１５ｍｌ）を加えることで、この混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製した。
【０１２４】
実施例１７
【化１１３】
2019517571.tif 000118
Ａ１１（１．８ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を１０８ｍｌのキシレンに懸濁した。この懸濁液を還流下で加熱した。この混合物を２０／２５℃で徐々に冷却した。水（５４ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２７０ｍｌ）を加えた。水相を１０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを加えて酸性にした。混合物を攪拌した後、固体をろ取し、水で洗浄した。これを乾燥させることにより、１．０４ｇのデオキシコール酸を得た。
【０１２５】
実施例１８
【化１１４】
2019517571.tif 000119
不活性雰囲気下、４．００ｇのＡ５（９．６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解した。２０％のＮａＯＨ（４０ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流下で加熱した。混合物を、反応が完了するまで（３時間）撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ｐＨが酸性となるまで６ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。固体である沈殿をろ取して水およびＥｔＯＨで洗浄した後、減圧乾燥し、３．４ｇ（９５％）の化合物Ａ５．１を得た。
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ=0,57 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 1,09 (d, J= 6 Hz, 3H); 3,71 (m, 1H).
【０１２６】
実施例１９
【化１１５】
2019517571.tif 000120
不活性雰囲気下、３．０ｇのＡ７（７．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１．１ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた（発熱反応）。混合物を室温で撹拌し、反応が完了するまで還流下で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１．１ｍｌ）、ＮａＯＨ（２０％）１．１ｍｌおよび水（３．３ｍｌ）の溶液で徐々に加水分解させた。得られた白色固体をろ取し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２．３ｇ（９２％）のＡ８を得た。
【０１２７】
実施例２０
【化１１６】
2019517571.tif 000121
不活性雰囲気下、０．２ｇのＡ８（０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．０ｍｌ）とＡＣＮ（６．０ｍｌ）との混合物に懸濁し、次いでデス・マーチン・ペルヨージナン試薬（０．２４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン４−オキシド（１１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１Ｍ，５０ｍｌ）を加えた。水相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで塩水で洗浄した。固体が得られるまで有機相を濃縮し、０．２５ｇのＡ８．１を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.7 (d, 1H); 9,5 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 (bs, 1H); 2.3 (qd, J= 9 Hz, 1H).
【０１２８】
実施例２１
【化１１７】
2019517571.tif 000122
不活性雰囲気下、２．００ｇのＡ７（４．７６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。２０％のＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。この溶液を８０℃に加熱した。混合物を、反応が完了するまで（３時間）撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残った混合物に、ｐＨが酸性となるまで６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。固体である沈殿をろ取して水およびＭｅＯＨで洗浄した後、減圧乾燥し、１．４ｇ（８０％）の酸中間体を得た。
９．０ｇの酸化合物中間体（２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下でＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）を加え、この懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、有機相を塩水で洗浄した。有機相を、固体が得られるまで濃縮した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によって精製し、５．９ｇのＡ８．２を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.9 (bs, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.4 (q, J= 9 Hz, 1H).
【０１２９】
実施例２２
【化１１８】
2019517571.tif 000123
不活性雰囲気下、２．５ｇのＡ８．２（６．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（０．３６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に徐々に加えた（発熱反応）。この混合物を、反応が完了するまで０〜５℃で撹拌した。混合物を、水（０．２５ｍｌ）、ＮａＯＨ（２０％）０．２５ｍｌおよび水（０．７５ｍｌ）の溶液で徐々に加水分解させた。得られた白色固体をろ取し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によって精製し、８５％のＡ８．２を得た。
【０１３０】
実施例２３
【化１１９】
2019517571.tif 000124
不活性雰囲気下、０．２６ｇのＺｎ（４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁した。トリメチルクロロシラン（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、還流下で１時間、加熱しながら攪拌した。次いで、０．２ｇのＡ８．１（０．５７ｍｍｏｌ）および０．３ｍｌの臭化酢酸エチル（２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応が完了するまで、混合物を還流下で加熱しながら撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残った混合物に、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）を加えた。有機相を、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、固体をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.35 (dt, J= 9 Hz, J= 3 Hz, 1H); 4.55 (q, J= 7.5 Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.7 (dd, J= 17 Hz, J= 9 Hz, 1H); 2.75 (dd, J= 17 Hz, J= 3 Hz, 1H).
【０１３１】
実施例２４
【化１２０】
2019517571.tif 000125
不活性雰囲気下、０．４１ｇのＥｔＯＮａ（０．６０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、マロン酸ジエチル（０．９７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで加熱し、Ａ９（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を９０℃に加熱した。この混合物に水（５ｍｌ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製し、０．１２ｇのＡ１０を得た。
【０１３２】
実施例２５
【化１２１】
2019517571.tif 000126
不活性雰囲気下、０．１５ｇの６０％ＮａＨ（３．８７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、マロン酸ジエチル（０．５９ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで加熱し、Ａ９（０．４０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃に加熱した。この混合物を、２０％のＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製し、０．７６ｇのＡ１０を得た。
【０１３３】
実施例２６
【化１２２】
2019517571.tif 000127
不活性雰囲気下、５．８６ｇの６０％ＮａＨ（１４６．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に、攪拌しながら溶解した。マロン酸ジエチル（２３．４ｇ，１４６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を、混合物が透明になるまで攪拌した。７５．０ｍｌのＤＭＦに溶解したＡ９（１５．１３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃に熱した。この混合物を、２０％のＮａＣｌ溶液（１２００ｍｌ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いでこの混合物を室温に冷却し、固体が沈殿するまで攪拌した。固体をろ取して乾燥し、２５．３ｇのＡ１１を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95-3.93 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.04 (m, 25H), 1.00 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
【０１３４】
実施例２７
【化１２３】
2019517571.tif 000128
Ａ１１（３．０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を９０．０ｍｌの２０％ＮａＣｌに懸濁した。この懸濁液を還流下で６０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体をろ取して乾燥し、２．４８ｇのＤＣＡを得た。
【０１３５】
実施例２８
【化１２４】
2019517571.tif 000129
Ａ１１（０．３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をＮａＨ２ＰＯ３の水溶液（ｐＨ４．５５）９．０ｍｌに懸濁した。この懸濁液を還流下で７０時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。固体をろ取して乾燥し、０．２２ｇのＤＣＡを得た。
【０１３６】
実施例２９
【化１２５】
2019517571.tif 000130
Ａ１１（０．３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、圧力容器中の９．０ｍｌの水に懸濁し、閉鎖した。この懸濁液を還流下で８０時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。固体をろ取して乾燥し、０．２３ｇのＤＣＡを得た。
【０１３７】
実施例３０
【化１２６】
2019517571.tif 000131
０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＡＣＮ（１ｍｌ）に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。ＰＰｈ３Ｂｒ２（０．１０５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍｌ）溶液を、滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に冷却した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０４ｇのＡ９を得た。
【０１３８】
実施例３１
【化１２７】
2019517571.tif 000132
不活性雰囲気下、０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＴＰＰ（０．０７７ｇ，１．７５当量）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液０．４ｍｌを、滴下して加えた。Ｂｒ２（０．０４ｇ，１．７５当量）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液０．４ｍｌを、滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に戻した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０５ｇのＡ９を得た。
【０１３９】
実施例３２
【化１２８】
2019517571.tif 000133
０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＡＣＮ（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＰＰｈ３Ｂｒ２（０．１０５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍｌ）溶液を、滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温まで温めた。残渣をシリカゲルで精製し、０．０４ｇのＡ９を得た。
【０１４０】
実施例３３
【化１２９】
2019517571.tif 000134
５．０ｇのＡ１０（１０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。４ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮した。水（３０ｍｌ）を滴下して加え、固体を得た。水相をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで、（ｐＨ１まで）酸性化した。混合物を室温で撹拌し、固体を得た。固体をろ取して乾燥し、３．５ｇのＡ１１を得た。
【０１４１】
実施例３４
【化１３０】
2019517571.tif 000135
５．０ｇのＡ１０（１０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。４ＭのＬｉＯＨ（４０ｍｌ）を加え、この混合物を、反応が完了するまで４０℃で撹拌した。有機溶媒を、減圧下で濃縮した。水（５００ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。水相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌで（ｐＨ１まで）酸性化した。混合物を室温で撹拌し、固体を得た。固体をろ取して乾燥し、４．３ｇのＡ１１を得た。
【０１４２】
実施例３５
【化１３１】
2019517571.tif 000136
０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。ＴｓＣｌ（０．０５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に戻した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０４ｇのＡ９．２を得た。
【０１４３】
本発明の実施形態
Ａ．デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
Ｉ）一般式ＳＭ：
【化１３２】
2019517571.tif 000137
の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＳＭの化合物を還元して一般式ＩＮＴ  １：
【化１３３】
2019517571.tif 000138
の中間体を得る工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ  １の中間体を一般式ＩＮＴ  ２：
【化１３４】
2019517571.tif 000139
の中間体に変換する工程、
ＩＶａ）一般式ＩＮＴ  ２の中間体を還元して一般式ＩＮＴ  ３：
【化１３５】
2019517571.tif 000140
の中間体とし、次いで一般式ＩＮＴ  ３の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化１３６】
2019517571.tif 000141
の中間体に変換する工程
または
ＩＶｂ）一般式ＩＮＴ  ２の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化１３７】
2019517571.tif 000142
の中間体に変換する工程、
Ｖ）一般式ＩＮＴ  Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化１３８】
2019517571.tif 000143
に変換する工程、および
ＶＩ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である
方法。
【０１４４】
Ｂ．ｉ）一般式ＳＭ−ａ：
【化１３９】
2019517571.tif 000144
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ−ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ１：
【化１４０】
2019517571.tif 000145
の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ  Ａ２：
【化１４１】
2019517571.tif 000146
の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ３：
【化１４２】
2019517571.tif 000147
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ａ５：
【化１４３】
2019517571.tif 000148
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ６：
【化１４４】
2019517571.tif 000149
の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ７：
【化１４５】
2019517571.tif 000150
の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８：
【化１４６】
2019517571.tif 000151
の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化１４７】
2019517571.tif 000152
を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３がＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である、
実施形態Ａの方法。
【０１４５】
Ｃ．Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、実施形態ＡまたはＢの方法。
【０１４６】
Ｄ．Ｒ２がメチルまたはエチルである、実施形態Ｃの方法。
【０１４７】
Ｅ．Ｒ２がメチルである、実施形態Ｄの方法。
【０１４８】
Ｆ．Ｒ３が、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかの方法。
【０１４９】
Ｇ．Ｒ３が、Ａｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される、実施形態Ｆの方法。
【０１５０】
Ｈ．Ｒ３がＡｃである、実施形態Ｇの方法。
【０１５１】
Ｉ．Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＡｃである、実施形態ＡまたはＢの方法。
【０１５２】
Ｊ．Ｒ３がＲ２であり、Ｒ２が実施形態Ｂ〜Ｄのいずれかで定義された通りである、実施形態Ｊの方法。
【０１５３】
Ｋ．デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
Ｉ）一般式ＩＮＴ  ３：
【化１４８】
2019517571.tif 000153
の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＩＮＴ  ３の中間体を一般式ＩＮＴ  Ｂ：
【化１４９】
2019517571.tif 000154
の中間体に変換する工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ  Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化１５０】
2019517571.tif 000155
に変換する工程、および
ＩＶ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である
方法。
【０１５４】
Ｌ．ＩＮＴ  ３が、実施形態Ａの工程ＩＶａ）に定義されるようにしてＩＮＴ  ２から供給される、実施形態Ｋの方法。
【０１５５】
Ｍ．ＩＮＴ  ２が、実施形態Ａの工程ＩＩＩ）に定義されるようにしてＩＮＴ  １から供給される、実施形態Ｌの方法。
【０１５６】
Ｍ．ＩＮＴ  １が、実施形態Ａの工程ＩＩ）に定義されるようにしてＳＭから得られる、実施形態Ｍの方法。
【０１５７】
Ｏ．ｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３：
【化１５１】
2019517571.tif 000156
の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ  Ａ５：
【化１５２】
2019517571.tif 000157
の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ６：
【化１５３】
2019517571.tif 000158
の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ７：
【化１５４】
2019517571.tif 000159
の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ  Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ  Ａ８：
【化１５５】
2019517571.tif 000160
の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ  Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
【化１５６】
2019517571.tif 000161
を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３がＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である、
実施形態Ｋの方法。
【０１５８】
Ｐ．ＩＮＴ  Ａ３が、実施形態Ｂの工程ｉｖ）に定義されるようにしてＩＮＴ  Ａ２から供給される、実施形態Ｏの方法。
【０１５９】
Ｑ．ＩＮＴ  Ａ２が、実施形態Ｂの工程ｉｉｉ）に定義されるようにしてＩＮＴ  Ａ１から供給される、実施形態Ｐの方法。
【０１６０】
Ｒ．ＩＮＴ  Ａ１が、実施形態Ｂの工程ｉｉ）に定義されるようにしてＳＭ−ａから供給される、実施形態Ｑの方法。
【０１６１】
Ｓ．Ｒ２およびＲ３が、実施形態Ｂ〜Ｊのいずれかで定義された通りである、実施形態Ｋ〜Ｒのいずれかの方法。
【０１６２】
Ｔ．一般式Ｉ：
【化１５７】
2019517571.tif 000162
の化合物であって、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｘがハロゲン原子であり；
2019517571.tif 000163
が、Ｃ−Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
2019517571.tif 000164
が、＝Ｏまたは
2019517571.tif 000165
であり、Ｒ３がＰまたはＲ２であり；
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；かつ
式Ｉが、
【化１５８】
2019517571.tif 000166
【化１５９】
2019517571.tif 000167
のいずれでもない
化合物。
【０１６３】
Ｔ１．Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｐが、ＡｃでもＰｖでもないアルコール保護基であり；
式Ｉが、
【化１６５】
2019517571.tif 000168
（式中、ＲはＨまたはＭｅである）
【化１６６】
2019517571.tif 000169
（式中、ＲはＨまたはＭｅである）
【化１６７】
2019517571.tif 000170
【化１６８】
2019517571.tif 000171
のいずれでもない、
実施形態Ｔの化合物。
【０１６４】
Ｕ．一般式ＳＭ：
【化１７０】
2019517571.tif 000172
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２が、ＣＨ３ではない、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐが、Ａｃではないアルコール保護基であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
【０１６５】
Ｖ．一般式ＩＮＴ  １：
【化１７１】
2019517571.tif 000173
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
【０１６６】
Ｗ．一般式ＩＮＴ  ２：
【化１７２】
2019517571.tif 000174
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
【０１６７】
Ｘ．一般式ＩＮＴ  ３：
【化１７３】
2019517571.tif 000175
を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２−ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；
かつ  Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
【０１６８】
Ｙ．Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２Ｘであり、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態Ｕ〜Ｘのいずれかの化合物。
【０１６９】
Ｚ．Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、実施形態Ｕ〜Ｙのいずれかの化合物。
【０１７０】
ＡＡ．Ｒ２がメチルまたはエチルである、実施形態Ｚの化合物。
【０１７１】
ＡＢ．Ｒ２がメチルである、実施形態ＡＡの化合物。
【０１７２】
ＡＣ．Ｒ２がエチルである、実施形態ＡＡの化合物。
【０１７３】
ＡＤ．Ｒ２がＨである、実施形態Ｕ〜Ｙのいずれかの化合物。
【０１７４】
ＡＥ．ＸがＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される、実施形態Ｙ〜Ｕのいずれかの化合物。
【０１７５】
ＡＦ．ＸがＢｒである、実施形態ＡＥの化合物。
【０１７６】
ＡＧ．Ｐが、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２−トリクロロ−エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、実施形態Ｕ〜Ｙのいずれかの化合物。
【０１７７】
ＡＨ．Ｐが、Ａｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される、実施形態ＡＧの化合物。
【０１７８】
ＡＩ．Ｒ３がＨである、実施形態Ｕ〜ＡＨのいずれかの化合物。
【０１７９】
ＡＪ．Ｒ３がＲ２であり、Ｒ２が実施形態Ｚ〜ＡＣのいずれかで定義された通りである、実施形態Ｕ〜ＡＨのいずれかの化合物。
【０１８０】
ＡＫ．Ｒ３がＰであり、Ｐが実施形態ＡＧまたはＡＨで定義された通りである、実施形態Ｕ〜ＡＨのいずれかの化合物。
【０１８１】
ＡＬ．Ｒ３がＡｃである、実施形態ＡＫの化合物。
【０１８２】
ＡＭ．一般式Ｉ：
【化１７４】
2019517571.tif 000176
（式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２−ＣＨ２ＸまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｘはハロゲン原子であり；
2019517571.tif 000177
は、Ｃ−Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
2019517571.tif 000178
は、＝Ｏまたは
2019517571.tif 000179
であり、Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素である）
の化合物の、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸またはこれらの薬学的に許容される塩を調製するための使用。
【０１８３】
ＡＮ．一般式Ｉの化合物が、実施形態Ｕ〜ＡＬのいずれかで定義された通りである、実施形態ＡＭの使用。
【国際調査報告】
2019517571.tif 000222
2019517571.tif 000223
2019517571.tif 000224