(57)【要約】  被験体を治療するシステムおよび方法が提供される。第１の時間経過にわたる被験体のタイムスタンプを付された自律グルコース測定値を含む第１のデータセットが取得される。第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられ、インスリン薬剤記録を含む、第２のデータセットも取得される。各記録は、インスリンペンによって被験体に注射されるインスリン薬剤の量およびタイプを含む、タイムスタンプを付された注射イベントを含む。第１および第２のデータセットは、第１の時間経過中の被験体の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出するのに役立ち、それらは、後に続く第２の時間経過にわたる被験体の基礎滴定スケジュールおよび空腹時血糖プロファイルモデルを取得するのに使用される。モデルは、被験体に注射される基礎インスリン薬剤の量に基づいて、被験体の空腹時血糖値を予測する。【選択図】図７
2019536124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体を治療するデバイス（２５０）であって、１つまたは複数のプロセッサ（２７４）とメモリ（１９２／２９０）とを備え、前記メモリが、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、
Ａ）第１の時間経過にわたる前記被験体の複数の自律グルコース測定値と、前記複数の自律グルコース測定値のうちそれぞれのグルコース測定値（２０８）に対する、それぞれの測定がいつ行われたかを表すグルコース測定タイムスタンプ（２１０）とを含む、第１のデータセット（２０６）を取得することと、
Ｂ）前記第１の時間経過にわたる前記被験体の継続インスリン投与計画（２２４）と関連付けられた、第２のデータセット（２１２）を取得することであって、
前記第２のデータセットが第１の複数のインスリン薬剤記録を含み、
前記第１の複数のインスリン薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録（２１４）が、（ｉ）前記被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペン（１０４）を使用して前記被験体に注射されたインスリン薬剤の量（２１８）を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント（２１６）と、（ｉｉ）前記それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプ（２２０）と、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、前記被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ（２２２）とを含む、第２のデータセットを取得することと、
Ｃ）前記第１のデータセットおよび前記第２のデータセットを使用して、前記第１の時間経過中の前記被験体の第１の血糖リスク指標（２３４）およびインスリン効果値（２３６）を算出することと、
Ｄ）前記被験体の少なくとも前記第１の血糖リスク指標および前記インスリン効果値を使用して、
（ｉ）前記第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する、前記被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール（２３８）と、
（ｉｉ）前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、前記第２の時間経過にわたる、前記被験体に注射された基礎インスリン薬剤の量に基づいて前記被験体の空腹時血糖レベルを予測する、前記被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデル（２４０）とを取得することと、
Ｅ）前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを、（ｉ）前記被験体、（ｉｉ）前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって前記被験体に前記基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、前記１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン、および／または（ｉｉｉ）前記被験体と関連付けられた医療従事者に通信することとを含む、方法を実施する命令を格納するデバイス。
【請求項２】
前記方法が、
Ｆ）前記被験体からの複数の空腹時血糖値と、前記複数の空腹時グルコース測定値におけるそれぞれの空腹時グルコース測定値（２４４）に対する、測定時間（２４６）とを含む、前記第２の時間経過の全てまたは一部分を表す、第３のデータセット（２４２）を取得することと、
Ｇ）前記第３のデータセットの空腹時血糖値を、前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖レベルと合致させることによって、前記第３のデータセットに対して前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルを検証することとを更に含み、前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルが検証されていないと見なされた場合、前記方法が、前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節することを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記方法が、
Ｆ）前記被験体からの複数の空腹時血糖値と、前記複数の空腹時グルコース測定値におけるそれぞれの空腹時グルコース測定値（２４４）に対する、測定時間（２４６）とを含む、前記第２の時間経過の全てまたは一部分を表す、第３のデータセット（２４２）を取得することと、
Ｇ）第２の複数のインスリン薬剤記録を含む第４のデータセット（３０２）であって、前記第２の複数の薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録（３０４）が、（ｉ）前記被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して前記被験体に注射されたインスリン薬剤の量（３０８）を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント（３０６）と、（ｉｉ）前記それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するタイムスタンプ（３１０）と、（ｉｉｉ）（ａ）前記基礎インスリン薬剤および（ｂ）前記追加インスリン薬剤のうち１つから、前記被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ（３１２）とを含む、第４のデータセット（３０２）を取得することと、
Ｈ）前記第３のデータセットの空腹時血糖値を、前記第４のデータセットの前記第２の複数の薬剤記録に基づいた前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖レベルと合致させることによって、前記第３のデータセットに対して前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルを検証することとを更に含み、前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルが検証されていないと見なされた場合、前記方法が、前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節することを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
ステップＤ）において前記被験体の少なくとも前記第１の血糖リスク指標および前記インスリン効果値を使用することが、複数の治療群における第１の治療群（３１６）を識別することを含み、
前記複数の治療群におけるそれぞれの治療群が、複数の教師付き分類子における対応する教師付き分類子（３１８）と独立して関連付けられ、
前記第１の治療群の前記教師付き分類子が、前記第２の時間経過に対する前記被験体の前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルおよび前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを計算するために使用され、それによって、前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルが取得される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記複数の治療群における前記第１の治療群を前記識別することが、前記複数の治療群における各治療群に対して、少なくとも前記第１のデータセットおよび前記第２のデータセットから取得された、測定基準のベクトル（３２０）を共クラスタ化し、それによって前記複数の治療群における各治療群に対するそれぞれの距離スコアを取得することを含み、
前記測定基準のベクトルが、前記被験体の前記第１の血糖リスク指標および前記インスリン効果値を含み、
前記第１の治療群が、前記第１の治療群に対する前記距離スコアが信頼度閾値を満たすとき、前記複数の治療群の中から識別される、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記第１のデータセットおよび前記第２のデータセットを使用して、前記第１の時間経過中の前記被験体の前記第１の血糖リスク指標を前記算出することが、
（ｉ）前記複数の自律グルコース測定値にわたって観察されるグルコースレベル全体のばらつき、
（ｉｉ）前記複数の自律グルコース測定値から算出される空腹時グルコースレベル、
（ｉｉｉ）前記複数の自律グルコース測定値において観察される最低グルコース測定値、
（ｉｖ）前記複数の自律グルコース測定値において観察される最高グルコース測定値、
（ｖ）前記複数の自律グルコース測定値および前記第２のデータセットを使用して算出されるインスリン効果値の変化率、
（ｖｉ）（ａ）前記継続インスリン投与計画によって規定された場合に前記被験体が行ったインスリン薬剤注射イベントの回数を、（ｂ）前記第１の時間経過において前記継続インスリン投与計画によって規定された基礎インスリン薬剤注射イベントの合計回数で割ることによって計算される、前記第１の時間経過にわたる基礎アドヒアランススコア、
（ｖｉｉ）前記被験体のグルコースレベルが前記複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲を上回る前記時間の比率、
（ｖｉｉｉ）前記被験体の前記グルコースレベルが前記複数の自律グルコース測定値にわたって前記第１の標的範囲を下回る時間の比率、
（ｉｘ）前記被験体の前記グルコースレベルが前記複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲外にある時間の比率、または、
（ｘ）前記複数の自律グルコース測定値の拡散度
を判定することを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記第１の血糖リスク指標が、前記複数の自律グルコース測定値から算出された前記空腹時グルコースレベルを含み、前記複数の自律グルコース測定値にわたる分散
2019536124.tif 000030
の移動期間を計算し、
ここで、
2019536124.tif 000031
（式中、Ｇｉは前記複数の自律グルコース測定値の部分ｋにおけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｍは前記複数のグルコース測定値における自律グルコース測定値の数であり、前記第１の時間経過内のそれぞれの連続した所定の時間帯を表し、
2019536124.tif 000032
は前記複数の自律グルコース測定値から選択された前記自律グルコース測定値の平均、ｋはそれぞれの連続した所定の時間帯内にある）であり、
前記第１の時間経過における空腹期間を、最小分散
2019536124.tif 000033
を示す前記それぞれの連続した所定の時間帯と関連付け、
前記空腹期間の前記複数の自律グルコース測定値における自律グルコース測定値を使用して、空腹時グルコースレベルを計算することによって、前記空腹時グルコースレベルが計算される、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
第１の空腹時グルコースレベルが、
（ｉ）前記空腹期間の前記自律グルコース測定値における最低自律グルコース測定値、
（ｉｉ）前記空腹期間の前記自律グルコース測定値にわたる代表値、
（ｉｉｉ）前記空腹期間の前記自律グルコース測定値によって示される範囲、
（ｉｖ）前記空腹期間の前記自律グルコース測定値にわたる四分位範囲、
（ｖ）前記空腹期間の前記自律グルコース測定値にわたる分散、
（ｖｉ）前記空腹期間の前記自律グルコース測定値の平均（μ）からの、前記空腹期間の前記自律グルコース測定値にわたる平均二乗誤差（σ２）であって、
2019536124.tif 000034
（式中、ｍｉは前記空腹期間におけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｐは前記空腹期間における自律グルコース測定値の数）として計算される平均二乗誤差、ならびに、
（ｖｉｉ）前記空腹期間の前記自律グルコース測定値にわたる前記自律グルコース測定値の標準偏差であって、
2019536124.tif 000035
として計算される標準偏差
を含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記方法が、
第５のデータセット（３２２）を取得することを更に含み、前記第５のデータセットが、前記第１の時間経過における前記被験体と関連付けられた補助データ（３２４）を含み、前記補助データが、前記被験体によって及ぼされるエネルギー、前記被験体の体重、前記被験体の年齢、および前記第１の時間経過中の前記被験体の食事活動のうち１つまたは複数を含み、
前記第５のデータセットが、ステップＤ）において、前記第２の時間経過にわたる前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび前記対応する空腹時血糖プロファイルモデルを取得するのに、前記被験体の前記第１の血糖リスク指標および前記インスリン効果値と併せて使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第１の時間経過にわたる前記被験体の前記継続インスリン投与計画が、前記第１の時間経過内の複数のエポック（ｎ）、および複数のエポックのうちそれぞれのエポックに対する異なる日計基礎インスリン薬剤投薬量を指定し、
前記インスリン効果値（ＩＳＦ）が、
2019536124.tif 000036
（式中、ｉは前記複数のエポックへの第１の指数、ｊは前記複数のエポックへの第２の指数、ΔＦＧｉ，ｊはエポックｉとエポックｊとの間の前記被験体の平均空腹時グルコースレベルの差、ΔＵｉ，ｊは、前記継続インスリン投与計画または前記第２のデータセットによって決定されるような、エポックｉとエポックｊとの間の前記被験体の１日インスリン用量サイズの差）によって算出される、請求項１から９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記方法が、予測空腹時血糖プロファイルが前記第２の時間経過のある時点において検証されていないと見なされた場合に繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２】
第２のデータセットの前記複数の自律グルコース測定値における連続測定値が、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間の期間で取られる、請求項２に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールが、
2019536124.tif 000037
（式中、ｗは換算重み、ＩＳＦは前記第１の時間経過にわたる前記第１および前記第２のデータセットから算出される前記被験体の前記インスリン効果値、ｃｉは、前記第１の血糖リスク指標を含む複数の血糖リスク指標内にある、ｘｉ番目の血糖リスク指標に適用されるｉ番目の重み付け定数、ｉは１からＮの間の指数、Ｎは前記複数の血糖リスク指標における血糖リスク指標の数）として算出される空腹時血糖標的（ＦＧＬ）（２３９）を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記第２のデータセットの前記複数の自律グルコース測定値における連続測定値が、５分以下、３分以下、または１分以下の間隔で、前記被験体が着用した測定装置から取られる、請求項１から１３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記第２のデータセットが、前記被験体が使用する１つまたは複数の接続されたインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペン（１０４）から取得され、対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプ（２２０）が、前記それぞれのインスリン薬剤注射イベントの発生時に前記それぞれのインスリンペンによって自動的に生成される、請求項１から１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
１つまたは複数のプロセッサとメモリとを備えるコンピュータシステムにおいて、コンピュータシステムを使用して、
Ａ）第１の時間経過にわたる被験体の複数の自律グルコース測定値と、前記複数の自律グルコース測定値のうちそれぞれのグルコース測定値に対する、それぞれの測定がいつ行われたかを表すグルコース測定タイムスタンプとを含む、前記被験体の第１のデータセットを取得することと、
Ｂ）前記第１の時間経過にわたる前記被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられた、第２のデータセットを取得することであって、
前記第２のデータセットが第１の複数のインスリン薬剤記録を含み、
前記第１の複数の薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録が、（ｉ）前記被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して前記被験体に注射されたインスリン薬剤の量を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベントと、（ｉｉ）前記それぞれのインスリン薬剤注射イベントの対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプと、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、前記被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプとを含むことと、
Ｃ）前記第１のデータセットおよび前記第２のデータセットを使用して、前記第１の時間経過中の前記被験体の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出することと、
Ｄ）前記被験体の少なくとも前記血糖リスク指標および前記インスリン効果値を使用して、
（ｉ）前記第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールと、
（ｉｉ）前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、前記第２の時間経過にわたる、空腹時血糖プロファイルモデルによって指定された基礎インスリン薬剤の量に基づいて前記被験体の空腹時血糖レベルを予測する、前記被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルとを取得することと、
Ｅ）前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを、（ｉ）前記被験体、（ｉｉ）前記対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって前記被験体に前記基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、前記１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン、および／または（ｉｉｉ）前記被験体と関連付けられた医療従事者に通信することとを含む、方法を実施することを含む、方法。
【請求項１７】
１つまたは複数のプロセッサとメモリとを有するコンピュータによって実行されると、請求項１６に記載の方法を実施する命令を含む、コンピュータプログラム。
【請求項１８】
請求項１７に記載のコンピュータプログラムが格納された、コンピュータ可読データキャリア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全体として、滴定スケジュールの間に必要なグルコース測定の量を最小限に抑える、糖尿病患者向けの堅牢な基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを開発するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ型真性糖尿病は、正常な生理的インスリン分泌が進行的に阻害されることを特徴とする。健康な個人の場合、膵臓のβ細胞による基礎インスリン分泌は継続的に生じるので、食間の長い期間にわたって安定したグルコースレベルが維持される。また、健康な個人の場合、食事分泌（ｐｒａｎｄｉａｌ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）があるので、食事に反応して最初の第１相スパイクでインスリンが迅速に放出され、その後長時間にわたってインスリンが分泌されて、２〜３時間後に基礎レベルに戻る。
【０００３】
インスリンは、グルコース、アミノ酸、および脂肪酸の骨格筋および脂肪への細胞内取込みを促進することによって、また肝臓からのグルコース出力を阻害することによって、インスリン受容体に結合して血糖を下げるホルモンである。通常の健康な個人の場合、生理的基礎インスリン分泌および食事インスリン分泌は、空腹時血漿グルコース濃度および食後血漿グルコース濃度に影響を及ぼす、正常血糖を維持する。基礎および食事インスリン分泌は、ＩＩ型糖尿病によって損なわれ、早期の食後反応がない。これらの有害イベントに対処するため、ＩＩ型糖尿病を患っている被験体にインスリン薬剤治療計画が提供される。Ｉ型糖尿病を患っている被験体にもインスリン薬剤治療計画が提供される。これらのインスリン薬剤治療計画は、低血糖症および高血糖症の推定リスクを最小限に抑える、所望の空腹時血糖標的レベルを維持することが目標である。
【０００４】
従来のインスリン薬剤送達システムは、インスリン薬剤を高頻度で繰り返し投薬するポンプシステムを使用することを含んでいた。より最近は、より低頻度でインスリン薬剤を注射する形態で、インスリン薬剤治療計画の自己投与に使用することができる、インスリンペンなど、更なるタイプの送達システムが開発されてきた。かかる送達システムを使用した糖尿病治療に共通する方策は、１つのインスリンペンを使用して、食事イベントに反応するかまたは食事イベントを予測して、被験体に対する継続インスリン投与計画にしたがって、短時間作用型インスリン薬剤（追加）の単回投薬量を注射するものである。かかる方策では、被験体は、毎日１回または複数回の食事の直前もしくは直後に短時間作用型インスリン薬剤投薬量を注射して、かかる食事によってもたらされるグルコースレベルを下げる。更に、被験体は、食事イベントとは関係なく、継続インスリン投与計画にしたがって長時間作用型インスリン薬剤（基礎）投薬量を注射して、食事イベントとは関係なく血糖コントロールを維持する。
【０００５】
糖尿病研究によって、厳密な血糖コントロールの重要性が提示され、最近の治療ガイドラインは、ＩＩ型糖尿病患者の早期インスリン治療を提唱している。しかしながら、長時間作用型基礎インスリンの理想的な開始および滴定方法は、まだ解明途上である。エビデンスは、多くの患者が、標的グルコースレベルを達成するのに十分なインスリン用量を滴定していない場合が多いことを提示している。かかる患者は、インスリン用量が最適以下のままであり、治療標的に達することができていない。
【０００６】
治療標的に達する動機付けのために患者に権限を付与するのが重要であることが、ますます明らかになってきている。自己滴定治療計画は、患者への権限付与を容易にして、患者が自身の治療により深く関与するのを可能にすることによって、血糖コントロールを改善することができる。Ｂｌｏｎｄｅらによる、２００９年「Ｐａｔｉｅｎｔ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ｇｌｙｃａｅｍｉｃ  ｇｏａｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ  ｂａｓａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ：ａｎ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔａｒｇｅｔｓ−ｔｈｅ  ＴＩＴＲＡＴＥＴＭ  ｓｔｕｄｙ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １１：６２３−６３１を参照のこと。
【０００７】
インスリンの自己滴定は、標的グルコースレベルに対する治療を可能にすると同時に、医療従事者の作業負荷を軽くすることができるので、大きな可能性を有していることは明らかである。しかしながら、患者の自己滴定には、自己滴定アルゴリズムにおいて対処しなければならない、いくつかの安全性および使用性の面での懸念がある。特に、過量投与に関する危険であり、アルゴリズムが安全量を上回るインスリン薬剤用量を提案した場合、低血糖症および潜在的に危険な状態につながる恐れがある。
【０００８】
図６は、従来技術による、時間に伴って増加する基礎インスリン用量を使用して、被験体を標的ＨｂＡ１ｃ値へと向かわせる、被験体に対する従来の滴定の結果を示している。ＨｂＡ１ｃレベルは、グルコースレベルの長時間コントロールによって、即ちグルコースレベルを低く保つことによって改善することができる。ＩＩ型糖尿病（Ｔ２）患者などの被験体が基礎インスリン薬剤を始める場合、最初の安全な提示量（一般的に、１０Ｕ）から、空腹時血糖を空腹時標的グルコースレベルまで下げる最適な１日量（一般的に、ＩＩ型糖尿病患者の場合、４０〜７０［Ｕ／日］）までの滴定が遂行される。残念ながら、ＩＩ型糖尿病患者の５０％超が、滴定を難しいと感じ、通院と通院の間に自分で用量を変更することは避けたがる。更に、患者の日誌があったとしてもその中の投薬データおよびグルコースデータは不適切または虚偽であるために、医師は、滴定に関する助言の基礎とするデータをほとんど有していない。結果として、多くの患者は自身のＨｂＡ１ｃ治療標的に達しておらず、後期の合併症に至る程度が高くなることになる。
【０００９】
結果として得られるＨｂＡ１ｃを図６に示している従来の自己滴定アルゴリズムは、一般的に、入力が、朝食前または少なくとも食事前に取った空腹時血糖測定値であると仮定している。例えば、食後血糖測定値が患者によって誤って使用された場合、滴定アルゴリズムが、より多量であって潜在的に危険なインスリン薬剤用量を算出するリスクがある。
【００１０】
更に、血糖測定値は関連する不確実性を有する。例えば、ユーザが測定値を取る前に手を洗わなかった場合、かかる測定の結果は真の血糖よりもかなり高くなる場合がある。血糖測定値の不確実性を考慮に入れなかった場合、滴定アルゴリズムは、より多量であって潜在的に危険なインスリン薬剤用量を算出する恐れがある。
【００１１】
更に、ほとんどの滴定アルゴリズムは、朝食前に測定される空腹時血糖を標的血糖レベルとして設定する。しかしながら、この血糖は、例えば暁現象などの状況により、実際には患者が日中に経験する最低血糖ではないというリスクがある。
【００１２】
更に、滴定アルゴリズムが、多すぎるインスリン薬剤用量を過剰滴定せず算出もしないことが重要である。これは、低血糖症および患者にとって潜在的に危険な状況につながる恐れがある。また、滴定アルゴリズムが、医師の監督下にない状態で、滴定プロセスの異常パターンおよび潜在的な問題を認識できることが重要である。例えば、かかる滴定アルゴリズムは、インスリン測定が不適正に行われたときもしくは全く行われなかったとき、または血糖測定が不適正に行われたときに、それを認識することができるべきである。
【００１３】
従来の自己滴定アルゴリズムは、通常は紙上で作成される。これには、患者が最初に血糖を測定し、次に紙を使用して次のインスリン薬剤用量を算出することを要する。この方策は、紙が適正に使用されなかった場合、または誤った用量が入力された場合に問題となり得る。更にまた、自己滴定アルゴリズムの最良のセットアップは、患者を治療するのに使用されるインスリンのタイプ、および適用計画にある程度依存する。
【００１４】
「Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ，Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｗｈｉｃｈ  ｒｕｎｓ  ｏｎ  ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ」という名称の、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．に対する米国特許出願公開第２０１２００８９８９３号は、インスリン投薬量の滴定を最適化することによって、生体マーカーレベルを所望の範囲内で維持するインスリン投薬量をもたらす、構造化収集プロトコルを開示している。一実施形態では、滴定されるインスリンは基礎インスリンであってもよい。構造化収集を開始する際、インスリンの投薬量は、一般的には最初の処方投薬量である。公報に記載されているように、構造化収集は、最適化されたインスリン値を取得するのに使用されてもよく、またはインスリン投薬量が最適なままであることを検証する最適化後手順として使用されてもよいことが想到される。構造化収集プロトコルは、任意に、生体マーカーデータの収集を始める前に開始基準を考慮することを要することがある。更に、糖尿病患者、医療提供者、または両方が、開始基準が満たされているか否かを判定してもよいことが想到される。開始基準が満たされている場合、糖尿病患者は構造化収集プロトコルを開始してもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、糖尿病患者が、生体マーカーの収集またはインスリン投与の前に、アドヒアランス基準も満たすことを要することがある。アドヒアランス基準は、糖尿病患者が構造化収集プロトコルを実施する際に従わなければならない手続き的要件である。生体マーカー読取り値の適正なベースラインを得るため、全ての読取り値が各サンプリング例に関して均一に、即ち１日のうちほぼ同じ時間に取られたことを担保するのが有益なことがある。結果的に、アドヒアランス基準は、生体マーカー収集またはインスリン投与がそれぞれの日の同じ時間に実施されるよう指定してもよい。アドヒアランス基準はまた、糖尿病患者が適正なインスリン投薬量を取っているか否かを判定することを対象としてもよい。上述の開示にもかかわらず、ＵＳ２０１２００８９８９３は、手動で収集されたデータに適しており、収集手順によって必要とされるときにデータを収集するユーザの能力に大幅に依存することなく、インスリン用量を最適化する、堅牢な方法に対する十分な教示を提供していない。更に、ＵＳ２０１２００８９８９３は、標的グルコースレベルまで滴定を行う際に被験体をどのようにガイドするかに関して教示を提供していない。
【００１５】
自己滴定スキームのこれらの多様な特性、およびインスリン滴定方法の一般的分野を所与として、より堅牢で簡単に使用できる、標的グルコースレベルを達成するインスリン滴定方法を提供する、システムおよび方法が当該分野で必要とされている。
【発明の概要】
【００１６】
本開示は、より堅牢で簡単に使用できる、標的グルコースレベルを達成するインスリン滴定方法を提供する、システムおよび方法が当該分野で必要とされていることに対処する。第１の時間経過にわたる被験体のタイムスタンプを付された自律グルコース測定値を含む第１のデータセットが取得される。第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられ、インスリン薬剤記録を含む、第２のデータセットも取得される。各記録は、インスリンペンによって被験体に注射されるインスリン薬剤の量およびタイプを含む、タイムスタンプを付された注射イベントを含む。第１および第２のデータセットは、第１の時間経過中の被験体の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出するのに役立ち、それらは、後に続く第２の時間経過にわたる被験体の基礎滴定スケジュールおよび空腹時血糖プロファイルモデルを取得するのに使用される。モデルは、被験体に注射される基礎インスリン薬剤の量に基づいて、被験体の空腹時血糖レベルを予測する。
【００１７】
本開示の一態様は、被験体を治療するデバイスを提供する。デバイスは、１つまたは複数のプロセッサとメモリとを備える。メモリは、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると方法を実施する、命令を格納する。方法では、第１のデータセットが取得される。第１のデータセットは、第１の時間経過にわたる被験体の複数の自律グルコース測定値と、複数の自律グルコース測定値のうちそれぞれのグルコース測定値に対する、それぞれの測定がいつ行われたかを表すグルコース測定タイムスタンプとを含む。方法では、第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられた、第２のデータセットも取得される。第２のデータセットは、第１の複数のインスリン薬剤記録を含み、第１の複数のインスリン薬剤記録のうちそれぞれのインスリン薬剤記録は、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベントと、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプと、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプとを含む。方法では、第１のデータセットおよび第２のデータセットは、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出するために使用される。
【００１８】
次に、被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値が、第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールと、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルとを取得するのに使用される。対応する空腹時血糖プロファイルモデルは、被験体に注射された基礎インスリン薬剤の量に基づいて、被験体の空腹時血糖レベルを予測する。次に、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールは、（ｉ）被験体、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって被験体に基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン、および／または（ｉｉｉ）被験体と関連付けられた医療従事者に通信される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、方法は、第２の時間経過の全てまたは一部分を表す第３のデータセットを取得することを更に含む。第３のデータセットは、被験体からの複数の空腹時血糖値と、複数の空腹時グルコース測定値におけるそれぞれの空腹時グルコース測定値に対する、測定時間とを含む。かかる実施形態では、対応する空腹時血糖プロファイルモデルは、第３のデータセットの空腹時血糖値を、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖レベルと合致させることによって、第３のデータセットに対して検証される。対応する空腹時血糖プロファイルモデルが検証されていないと見なされた場合、方法は、対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節することを更に含む。
【００２０】
いくつかの代替実施形態では、第２の時間経過の全てまたは一部分を表す第３のデータセットが取得される。第３のデータセットは、被験体からの複数の空腹時血糖値と、複数の空腹時グルコース測定値におけるそれぞれの空腹時グルコース測定値に対する、測定時間とを含む。更に、第２の複数のインスリン薬剤記録を含む第４のデータセットが取得される。第２の複数の薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録は、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベントと、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するタイムスタンプと、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプとを含む。かかる実施形態では、対応する空腹時血糖プロファイルモデルは、第３のデータセットの空腹時血糖値を、第４のデータセットの第２の複数の薬剤記録に基づいた対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖レベルと合致させることによって、第３のデータセットに対して検証される。対応する空腹時血糖プロファイルモデルが検証されていないと見なされた場合、方法は、対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節することを更に含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を使用することは、複数の治療群における第１の治療群を識別することを含む。複数の治療群におけるそれぞれの治療群は、複数の教師付き分類子（ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ）における対応する教師付き分類子と独立して関連付けられる。第１の治療群の教師付き分類子は、第２の時間経過に対する被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルおよび対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを計算するのに使用され、それによって、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび対応する空腹時血糖プロファイルモデルが取得される。いくつかのかかる実施形態では、複数の治療群における第１の治療群を識別することは、複数の治療群における各治療群に対して、少なくとも第１のデータセットおよび第２のデータセットから取得された、測定基準のベクトルを共クラスタ化し、それによって複数の治療群における各治療群に対するそれぞれの距離スコアを取得することを含む。かかる実施形態では、測定基準のベクトルは、被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を含む。第１の治療群は、第１の治療群に対する距離スコアが信頼度閾値を満たすとき、複数の治療群の中から識別される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、第１のデータセットおよび第２のデータセットを使用して、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標を算出することは、（ｉ）複数の自律グルコース測定値にわたって観察されるグルコースレベル全体のばらつき、（ｉｉ）複数の自律グルコース測定値から算出される複数の空腹時グルコースレベル、（ｉｉｉ）複数の自律グルコース測定値において観察される最低グルコース測定値、（ｉｖ）複数の自律グルコース測定値において観察される最高グルコース測定値、（ｖ）複数の自律グルコース測定値および第２のデータセットを使用して算出されるインスリン効果値の変化率、（ｖｉ）（ａ）継続インスリン投与計画によって規定された場合に被験体が行ったインスリン薬剤注射イベントの回数を、（ｂ）第１の時間経過において継続インスリン投与計画によって規定された基礎インスリン薬剤注射イベントの合計回数で割ることによって計算される、第１の時間経過にわたる基礎アドヒアランススコア、（ｖｉｉ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲を上回る時間の比率、（ｖｉｉｉ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲を下回る時間の比率、（ｉｘ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲外にある時間の比率、または（ｘ）複数の自律グルコース測定値の拡散度を判定することを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、第１の血糖リスク指標は、複数の自律グルコース測定値から算出された空腹時グルコースレベルを含み、空腹時グルコースレベルは、複数の自律グルコース測定値にわたる分散
2019536124.tif 000003
の移動期間（ｍｏｖｉｎｇ  ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）を計算することによって計算される。ここで、
2019536124.tif 000004
である。
【００２４】
かかる実施形態では、Ｇｉは複数の自律グルコース測定値の部分ｋにおけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｍは複数のグルコース測定値における自律グルコース測定値の数であり、第１の時間経過内のそれぞれの連続した所定の時間帯を表し、
2019536124.tif 000005
は複数の自律グルコース測定値から選択された自律グルコース測定値の平均、ｋはそれぞれの連続した所定の時間帯内である。第１の時間経過における空腹期間は、最小分散
2019536124.tif 000006
を示すそれぞれの連続した所定の時間帯と関連付けられる。次に、空腹期間の複数の自律グルコース測定値における自律グルコース測定値を使用して、空腹時グルコースレベルが計算される。例えば、いくつかの実施形態では、空腹時グルコースレベルは、（ｉ）空腹期間の最小自律グルコース測定値、（ｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる代表値、（ｉｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値範囲、（ｉｖ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる四分位範囲、（ｖ）空腹期間のグルコース測定値にわたる分散、（ｖｉ）空腹期間のグルコース測定値の平均（μ）からの、空腹期間のグルコース測定値にわたる平均二乗誤差（σ２）であって、
2019536124.tif 000007
式中、ｍｉは空腹期間におけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｐは空腹期間における自律グルコース測定値の数、および（ｖｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる自律グルコース測定値の標準偏差であって、
2019536124.tif 000008
として計算される標準偏差、として計算される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、方法は、第５のデータセットを取得することを更に含み、第５のデータセットは、第１の時間経過における被験体と関連付けられた補助データを含み、補助データは、被験体によって及ぼされるエネルギー、被験体の体重、被験体の年齢、および第１の時間経過中の被験体の食事活動のうち１つまたは複数を含む。かかる実施形態では、第５のデータセットは、第２の時間経過にわたる対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび対応する空腹時血糖プロファイルモデルを取得するのに、被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値と併せて使用される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画は、第１の時間経過内の複数のエポック（ｎ）、および複数のエポックのうちそれぞれのエポックに対する異なる日計基礎インスリン薬剤投薬量を指定し、インスリン効果値（ＩＳＦ）は、
2019536124.tif 000009
によって算出される。式中、ｉは複数のエポックへの第１の指数、ｊは複数のエポックへの第２の指数、ΔＦＧｉ，ｊはエポックｉとエポックｊとの間の被験体の平均空腹時グルコースレベルの差、ΔＵｉ，ｊは、継続インスリン投与計画または第２のデータセットによって決定されるような、エポックｉとエポックｊとの間の被験体の１日インスリン用量サイズの差である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、方法は、予測空腹時血糖プロファイルが第２の時間経過のある時点において検証されていないと見なされた場合に繰り返される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、第２のデータセットの複数の自律グルコース測定値における連続測定値は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間の間隔で取られる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールは、次式として算出される空腹時血糖標的（ＦＧＬ）を有する。
2019536124.tif 000010
式中、ｗは換算重み、ＩＳＦは第１の時間経過にわたる第１および第２のデータセットから算出される被験体のインスリン効果値、ｃｉはｘｉ番目の血糖リスク指標（第１の血糖リスク指標を含む複数の血糖リスク指標内にある）に適用されるｉ番目の重み付け定数、ｉは１からＮの間の指数、Ｎは複数の血糖リスク指標における血糖リスク指標の数であり、ｗおよび各ｃｉは、血糖標的に対して適正な大きさを提供する追加の目的の役割を果たす。
【００３０】
いくつかの実施形態では、第２のデータセットの複数の自律グルコース測定値における連続測定値は、５分以下、３分以下、または１分以下の間隔で、被験体が着用した測定装置から取られる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、第２のデータセットは、被験体が使用する１つまたは複数の接続されたインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペン（１０４）から取得され、対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプ（２２０）は、それぞれのインスリン薬剤注射イベントの発生時にそれぞれのインスリンペンによって自動的に生成される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のプロセッサは、持続グルコースモニタから取得される第１のデータセット、ならびに用量サイズおよびタイムスタンプを提供する接続されたインスリンペンから取得される第２のデータセットからのデータを使用して、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出する。方法は、糖尿病患者の一般的な用量反応モデルに基づいて、被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値ならびに空腹時血糖プロファイルモデルを使用して、第１の血糖リスク指標、インスリン効果値、および（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール、および対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる、被験体に注射される基礎インスリン薬剤の量に基づいて被験体の空腹時血糖レベルを予測する、被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルの間の関係を確立することを含む。それにより、空腹時血糖プロファイルモデル、第１の血糖リスク指標、およびインスリン効果値を使用して、（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール、および（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる、被験体に注射される基礎インスリン薬剤の量に基づいて被験体の空腹時血糖レベルを予測する、被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルを取得することができる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、空腹時血糖プロファイルモデルは、糖尿病患者の一般的な用量反応モデルに基づき、第１の時間経過中に取得されるデータに基づいて確立されるパラメータを含み、パラメータは、インスリン薬剤滴定スケジュールと、第２の時間経過中の空腹時血糖レベルのプロファイルである、対応する空腹時血糖値プロファイルとを予測するのに使用される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、パラメータは、第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、第２の時間経過中のインスリン薬剤滴定スケジュールは、第２の時間経過中の所望の空腹時血糖プロファイルによって決定される。
【００３６】
本開示の別の態様は、１つまたは複数のプロセッサとメモリとを備えるコンピュータシステムにおいて、コンピュータシステムを使用して、第１の時間経過にわたる被験体の複数の自律グルコース測定値と、複数の自律グルコース測定値におけるそれぞれのグルコース測定値に対する、それぞれの測定が行われたときを表すグルコース測定タイムスタンプとを含む、被験体に対する第１のデータセットを取得することを含む方法を実施することを含む、方法を提供する。方法は、第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられた、第２のデータセットを取得することを更に含む。第２のデータセットは第１の複数のインスリン薬剤記録を含む。第１の複数のインスリン薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録は、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベントと、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントの対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプと、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプとを含む。方法では、第１のデータセットおよび第２のデータセットは、第１の時間経過中の被験体の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出するのに使用される。被験体の少なくとも血糖リスク指標およびインスリン効果値は、（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールと、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルとを取得するのに使用される。空腹時血糖プロファイルモデルは、空腹時血糖プロファイルモデルによって指定される基礎インスリン薬剤の量に基づいて、被験体の空腹時血糖レベルを予測する。方法では、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールは、（ｉ）被験体、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって被験体に基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン、および／または（ｉｉｉ）被験体と関連付けられた医療従事者に通信される。
【００３７】
更なる態様では、１つまたは複数のプロセッサとメモリとを備えるコンピュータによって実行されると、第１の時間経過にわたる被験体の複数の自律グルコース測定値と、複数の自律グルコース測定値におけるそれぞれのグルコース測定値に対する、それぞれの測定が行われたときを表すグルコース測定タイムスタンプとを含む、被験体に対する第１のデータセットを取得することを含む、方法を実行する命令を含む、コンピュータプログラムが提供される。方法は、第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられた、第２のデータセットを取得することを更に含む。第２のデータセットは第１の複数のインスリン薬剤記録を含む。第１の複数のインスリン薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録は、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベントと、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントの対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプと、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプとを含む。方法では、第１のデータセットおよび第２のデータセットは、第１の時間経過中の被験体の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出するのに使用される。被験体の少なくとも血糖リスク指標およびインスリン効果値は、（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールと、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルとを取得するのに使用される。空腹時血糖プロファイルモデルは、空腹時血糖プロファイルモデルによって指定される基礎インスリン薬剤の量に基づいて、被験体の空腹時血糖レベルを予測する。方法では、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールは、（ｉ）被験体、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって被験体に基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン、および／または（ｉｉｉ）被験体と関連付けられた医療従事者に通信される。
【００３８】
更なる態様では、上述したようなコンピュータプログラムが格納された、コンピュータ可読データキャリアが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本開示の一実施形態による、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する基礎滴定調節デバイスと、患者データを収集するデータ収集デバイスと、被験体からのグルコースデータを測定する１つまたは複数のグルコースセンサと、被験体がインスリン薬剤を注射するのに使用する１つまたは複数のインスリンペンとを含み、任意に通信ネットワークを通して上記構成要素が相互接続された、例示のシステムトポロジーを示す図である。
【図２】本開示の一実施形態による、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定するデバイスを示す図である。
【図３Ａ】本開示の別の実施形態による、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定するデバイスを集合的に示す図である。
【図３Ｂ】本開示の別の実施形態による、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定するデバイスを集合的に示す図である。
【図４Ａ】本開示の様々な実施形態による、フローチャートでは任意の要素が破線の四角によって示されている、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する、プロセスのフローチャートおよびデバイスの特徴を集合的に提供する図である。
【図４Ｂ】本開示の様々な実施形態による、フローチャートでは任意の要素が破線の四角によって示されている、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する、プロセスのフローチャートおよびデバイスの特徴を集合的に提供する図である。
【図４Ｃ】本開示の様々な実施形態による、フローチャートでは任意の要素が破線の四角によって示されている、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する、プロセスのフローチャートおよびデバイスの特徴を集合的に提供する図である。
【図４Ｄ】本開示の様々な実施形態による、フローチャートでは任意の要素が破線の四角によって示されている、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する、プロセスのフローチャートおよびデバイスの特徴を集合的に提供する図である。
【図４Ｅ】本開示の様々な実施形態による、フローチャートでは任意の要素が破線の四角によって示されている、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する、プロセスのフローチャートおよびデバイスの特徴を集合的に提供する図である。
【図４Ｆ】本開示の様々な実施形態による、フローチャートでは任意の要素が破線の四角によって示されている、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する、プロセスのフローチャートおよびデバイスの特徴を集合的に提供する図である。
【図５】本開示の一実施形態による、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定する、接続されたインスリンペン、持続グルコースモニタ、メモリ、およびプロセッサの統合システムの一例を示す図である。
【図６】従来技術による、時間に伴ってインスリン薬剤を使用して被験体を標的ＨｂＡ１ｃ値へと至らせる、被験体の従来の滴定曲線を示す図である。
【図７】本開示の一実施形態による、集約的データ獲得期間とそれに続く低集約的測定が行われる期間とがある、時間に伴ってインスリン薬剤を使用して被験体を標的ＨｂＡ１ｃ値へと至らせる、被験体の滴定曲線を示す図である。
【図８】本開示の一実施形態による、被験体のカテゴリ化を任意に含む、被験体に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール識別を決定するフローチャートを示す図である。
【図９】本開示の一実施形態による、第１の時間経過で収集される例示のデータを示す図であって、パネルＡの各線が、第１の時間経過中の対応する２４時間の期間中における被験体のグルコースレベルを表し、パネルＢが、パネルＡのグルコースデータの平均稼働４時間分散を示す、図である。
【図１０】本開示の一実施形態による、図９のパネルＢの識別された最小稼働分散前の４時間が空腹時グルコース値のソースとしてどのように使用されるかを示す図であって、この期間が低血糖リスクを推定するのに使用され、この場合、低血糖イベントが第１の時間経過中に一度発生する、図である。
【図１１】本開示の一実施形態による、第１の時間経過中に作られたグルコース測定値の平均プロファイルおよび標準偏差が、第１の時間経過中の被験体の血糖リスクを決定するのにどのように使用されるかを示す図である。
【図１２】本開示の一実施形態による、各期間中の平均グルコース値が、インスリン感受性を推定し、用量変更中のグルコース濃度の変化を予測するのに使用される、３つの異なるインスリン薬剤用量サイズが第１の時間経過中に被験体にどのように与えられるかを示す図である。
【図１３】本開示のいくつかの実施形態による、基礎インスリン薬剤滴定スケジュールの滴定意欲レベル（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ａｍｂｉｔｉｏｎ  ｌｅｖｅｌ）がどのようにインスリン感受性および最低空腹時グルコースの関数であるかを示す図である。
【図１４】本開示の一実施形態による、ある被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール（パネルＢ）における基礎インスリン薬剤の単位の関数として、ある被験体の空腹時グルコース濃度を予測する、空腹時血糖プロファイルモデル（パネルＡ）を示す図である。
【図１５】本開示の一実施形態による、ある被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール（パネルＢ）における基礎インスリン薬剤の単位の関数として、別の被験体の空腹時グルコース濃度を予測する、空腹時血糖プロファイルモデル（パネルＡ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
いくつかの図面を通して、同様の参照番号は対応する部分を指す。
【００４１】
本開示は、被験体に対する堅牢な基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを開発するシステムおよび方法を提供する。図１は、本開示の一実施形態による、かかる統合システム５０２の一例を示し、図５は、かかるシステム５０２の更なる詳細を提供している。統合システム５０２は、１つまたは複数の接続されたインスリンペン１０４と、１つまたは複数のグルコースモニタ１０２と、メモリ５０６と、被験体に対する堅牢な基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを開発するプロセッサ（図示なし）とを含む。いくつかの実施形態では、グルコースモニタ１０２は持続グルコースモニタである。
【００４２】
統合システム５０２を用いて、継続インスリン投与計画２２４を被験体に適用するのに使用される、１つまたは複数のインスリンペン１０４からのデータが、複数のインスリン薬剤記録として取得される（５４０）。各インスリン薬剤記録は、継続インスリン薬剤用量投与計画の一部として被験体が受けた、注射されたインスリン薬剤の量を指定する、タイムスタンプを付されたイベントを含む。また、被験体のタイムスタンプを付された自律グルコース測定値が取得される（５２０）。かかる実施形態では、自律グルコース測定値はフィルタ処理され（５０４）、非一時的メモリ５０６に格納される。また、いくつかの実施形態では、追加の補助データ３２２が収集される。被験体の複数のインスリン薬剤記録が第１の時間経過にわたって取られ、インスリン薬剤記録は、基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを決定するのに使用される。このように、インスリン薬剤記録およびグルコースデータは、本開示の方法５１０にしたがって解析され視覚化される。
【００４３】
統合システムを用いて、第１の時間経過にわたる被験体のタイムスタンプを付された自律グルコース測定値を含む第１のデータセットが取得される。第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられ、インスリン薬剤記録を含む、第２のデータセットも取得される。各記録は、インスリンペンによって被験体に注射されるインスリン薬剤の量およびタイプを含む、タイムスタンプを付された注射イベントを含む。一般的な実施形態では、注射イベントの少なくともいくつかは、基礎（長時間作用型）インスリン薬剤を注射するものである。例えば、いくつかの実施形態では、注射イベントのいくつかは基礎インスリン薬剤の注射を表し、第２のデータセットにおける他の注射イベントは、追加（短時間作用型）インスリン薬剤の注射を表す。第１および第２のデータセットは、第１の時間経過中の被験体の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出するのに役立ち、それらは、後に続く第２の時間経過にわたる被験体の基礎滴定スケジュールおよび空腹時血糖プロファイルモデルを取得するために使用される。いくつかの実施形態では、第１の時間経過は２週間の集約的測定期間であり、第２の時間経過は、第１の時間経過が完了した後の数日、数週間、または数ヶ月である。空腹時血糖プロファイルモデルは、被験体に注射された基礎インスリン薬剤の量に基づいて、被験体の空腹時血糖レベルを予測する。このモデルは、基礎滴定スケジュールを実証するために時々使用することができる。つまり、モデルが、被験体が最近取ったインスリン薬剤の量に基づいて、被験体のグルコースレベルを適切に予測できない場合、対応する基礎滴定スケジュールは実証されず、新しい基礎滴定スケジュールを取得するために集約的な第１の時間経過が繰り返され、ならびに／あるいはグルコース標的が高くインスリン薬剤が少ない、より慎重なスケジュールへと基礎滴定スケジュールが切り替えられる。
【００４４】
以下、添付図面に例が示される実施形態を詳細に参照する。以下の詳細な説明では、本開示の徹底的な理解を提供するため、多数の具体的な詳細について説明する。しかしながら、本開示はこれらの具体的な詳細なしで実施されてもよいことが、当業者には明白となるであろう。他の場合においては、良く知られている方法、手順、構成要素、回路、およびネットワークは、実施形態の態様を不必要に曖昧にしないよう、詳細には記載していない。
【００４５】
また、第１、第２などの用語が、様々な要素について記載する際に本明細書で使用されることがあるが、これらの要素はこうした用語によって限定されるべきではないことも理解されるであろう。これらの用語は１つの要素を別の要素と区別するためにのみ使用される。例えば、本開示の範囲から逸脱することなく、第１の被験体を第２の被験体と称することができ、同様に、第２の被験体を第１の被験体と称することができる。第１の被験体および第２の被験体は両方とも被験体であるが、同じ被験体ではない。更に、「被験体」、「ユーザ」、および「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。インスリンペンという用語は、インスリンの個別の用量を適用するのに適しており、用量に関するデータを記録し通信するように適合された、注射デバイスを意味する。
【００４６】
本開示で使用される専門用語は、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、本発明を限定しようとするものではない。本発明の明細書および添付のクレームで使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈において別段の明確な指示がない限り、複数形も含むものとする。また、「および／または」という用語は、本明細書で使用するとき、関連する列挙された項目の１つまたは複数のあらゆる可能な組み合わせを指し、それらを包含することも理解されるであろう。更に、「備える」および／または「備えている」という用語は、本明細書で使用するとき、規定された機構、整数、ステップ、動作、要素、および／または構成要素が存在することを指定するが、１つもしくは複数の他の機構、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、および／またはそれらの群が存在すること、あるいはそれらが追加されることを除外するものではないことも理解されるであろう。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「〜の場合（ｉｆ）」という用語は、文脈に応じて、「〜のとき（ｗｈｅｎ）」または「〜する際（ｕｐｏｎ）」または「〜の判定に応答して（ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」または「〜の検出に応答して（ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ）」を意味するものと解釈されることがある。同様に、「〜と判定された場合」または「［ある規定の条件もしくはイベント］が検出された場合」という語句は、文脈に応じて、「〜と判定した際」または「〜の判定に応答して」または「［その規定の条件もしくはイベント］が検出された際」または「［その規定の条件もしくはイベント］の検出に応答して」を意味するものと解釈されることがある。
【００４８】
本開示による、被験体の基礎滴定スケジュールを取得するシステム４８の詳細な説明は、図１〜３と併せて記載される。そのため、図１〜３は、本開示によるシステムのトポロジーを集合的に示している。トポロジーでは、被験体の基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを判定する基礎滴定調節デバイス（「基礎滴定調節デバイス２５０」）（図１、２、および３）と、データ収集用のデバイス（「データ収集デバイス２００」）と、被験体と関連付けられた１つまたは複数のグルコースセンサ１０２（図１および５）と、インスリン薬剤を被験体に注射する１つまたは複数のインスリンペン１０４（図１および５）とがある。本開示全体を通して、データ収集デバイス２００および基礎滴定調節デバイス２５０は、単に明瞭にする目的で、別個のデバイスとして参照される。つまり、データ収集デバイス２００の開示される機能性および基礎滴定調節デバイス２５０の開示される機能性は、図１に示されるような別個のデバイスに含まれる。しかしながら、実際は、いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００の開示される機能性および基礎滴定調節デバイス２５０の開示される機能性は、単一のデバイスに含まれることが認識されるであろう。いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００の開示される機能性および／または基礎滴定調節デバイス２５０の開示される機能性は、単一のデバイスに含まれ、この単一のデバイスは、グルコースモニタ１０２またはインスリンペン１０４である。
【００４９】
図１を参照すると、基礎滴定調節デバイス２５０は、被験体の基礎滴定スケジュールを取得する。これを行うため、基礎滴定調節デバイス２５０と電気的に連通しているデータ収集デバイス２００は、第１の時間経過中に、被験体に取り付けられた１つまたは複数のグルコースセンサ１０２から生じるグルコース測定値を受信する。いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００はまた、インスリン薬剤を注射するために被験体が使用する、１つまたは複数のインスリンペン１０４からのインスリン薬剤注射データを受信する。いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００は、被験体が使用するグルコースセンサ１０２およびインスリンペン１０４から、かかるデータを直接受信する。例えば、いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００は、高周波信号を通してこのデータをワイヤレスで受信する。いくつかの実施形態では、かかる信号は、８０２．１１（ＷｉＦｉ）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、またはＺｉｇＢｅｅ規格に準拠している。いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００は、かかるデータを直接受信し、データを解析し、解析したデータを基礎滴定調節デバイス２５０に渡す。いくつかの実施形態では、グルコースセンサ１０２および／またはインスリンペン１０４は、ＲＦＩＤタグを含み、ＲＦＩＤ通信を使用して、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０に通信する。いくつかの実施形態では、図３Ａおよび３Ｂを参照すると、データ収集デバイス２００はまた、被験体の補助データ３２２を取得または受信する（例えば、着用可能な生理的測定デバイスから、磁気計もしくはサーモスタットなど、データ収集デバイス２００内の測定デバイスからなど）。
【００５０】
いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０は、被験体に近接しておらず、ならびに／あるいはワイヤレス機能を有さず、あるいはかかるワイヤレス機能は、グルコースデータ、インスリン薬剤注射データ、および／または生理的測定データを獲得する目的では使用されない。かかる実施形態では、通信ネットワーク１０６は、グルコースセンサ１０２からデータ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０に、インスリン薬剤注射データを１つもしくは複数のインスリンペン１０４からデータ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０に、ならびに／あるいは補助測定データを１つもしくは複数の生理的測定デバイス（図示なし）からデータ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０に、グルコース測定値を通信するために使用されてもよい。
【００５１】
ネットワーク１０６の例としては、ワールドワイドウェブ（ＷＷＷ）、イントラネットならびに／あるいはワイヤレスネットワーク（携帯電話ネットワーク、ワイヤレスローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、および／またはメトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）など）、ならびにワイヤレス通信による他のデバイスが挙げられるが、それらに限定されない。ワイヤレス通信は、任意に、複数の通信規格、プロトコル、および技術のいずれかを使用し、その例としては、Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（ＧＳＭ）、Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄａｔａ  ＧＳＭ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＥＤＧＥ）、高速ダウンリンクパケットアクセス（ＨＳＤＰＡ）、高速アップリンクパケットアクセス（ＨＳＵＰＡ）、Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄａｔａ−Ｏｎｌｙ（ＥＶ−ＤＯ）、ＨＳＰＡ、ＨＳＰＡ＋、Ｄｕａｌ−Ｃｅｌｌ  ＨＳＰＡ（ＤＣ−ＨＳＰＤＡ）、ロングタームエボリューション（ＬＴＥ）、近距離無線通信（ＮＦＣ）、広帯域符号分割多元接続（Ｗ−ＣＤＭＡ）、符号分割多元接続（ＣＤＭＡ）、時分割多元接続（ＴＤＭＡ）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、Ｗｉｒｅｌｅｓｓ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ（Ｗｉ−Ｆｉ）（例えば、ＩＥＥＥ  ８０２．１１ａ、ＩＥＥＥ  ８０２．１１ａｃ、ＩＥＥＥ  ８０２．１１ａｘ、ＩＥＥＥ  ８０２．１１ｂ、ＩＥＥＥ  ８０２．１１ｇ、および／またはＩＥＥＥ  ８０２．１１ｎ）、ボイスオーバーインターネットプロトコル（ＶｏＩＰ）、Ｗｉ−ＭＡＸ、電子メール向けプロトコル（例えば、インターネットメッセージアクセスプロトコル（ＩＭＡＰ）および／またはポストオフィスプロトコル（ＰＯＰ））、インスタントメッセージング（例えば、拡張可能なメッセージとプレゼンスのプロトコル（ＸＭＰＰ）、Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｆｏｒ  Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｍｅｓｓａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  Ｌｅｖｅｒａｇｉｎｇ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ（ＳＩＭＰＬＥ）、Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｍｅｓｓａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＩＭＰＳ））、ならびに／あるいはＳｈｏｒｔ  Ｍｅｓｓａｇｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＳＭＳ）、または本開示の出願日の時点でまだ開発されていない通信プロトコルを含む他のいずれかの適切な通信プロトコルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５２】
いくつかの実施形態では、第１の時間経過中は被験体に取り付けられた単一のグルコースセンサ１０２があり、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０はグルコースセンサ１０２の一部である。つまり、いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０ならびにグルコースセンサ１０２は、単一のデバイスである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０は、インスリンペンの一部である。つまり、いくつかの実施形態では、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０ならびにインスリンペン１０４は、単一のデバイスである。
【００５４】
当然ながら、システム４８の他のトポロジーが可能である。例えば、通信ネットワーク１０６に依存するのではなく、１つまたは複数のグルコースセンサ１０２および１つまたは複数のインスリンペン１０４は、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０に情報を直接ワイヤレスで送信してもよい。更に、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０は、ポータブル電子デバイス、サーバコンピュータを構築してもよく、あるいは実際には、ネットワークで互いにリンクされたいくつかのコンピュータを構築するか、またはクラウドコンピューティングの文脈における仮想マシンであってもよい。そのため、図１に示される例示のトポロジーは、当業者には容易に理解されるような形で、本開示の一実施形態の特徴を説明する役割を果たすものにすぎない。
【００５５】
図２を参照すると、一般的な実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０は１つまたは複数のコンピュータを備える。図２における例示のため、基礎滴定調節デバイス２５０は、被験体の基礎滴定スケジュールを取得する機能性の全てを含む、単一のコンピュータとして表される。しかしながら、本開示はそれに限定されない。いくつかの実施形態では、被験体の基礎滴定スケジュールを取得する機能性は、任意の数のネットワーク化コンピュータにわたって拡散され、ならびに／あるいはいくつかのネットワーク化コンピュータそれぞれに常駐し、ならびに／あるいは通信ネットワーク１０６を通じてアクセス可能な遠隔位置にある１つまたは複数の仮想マシンでホストされる。当業者であれば、多様な異なるコンピュータトポロジーのいずれかが本出願に使用され、かかる全てのトポロジーが本開示の範囲内にあることを認識するであろう。
【００５６】
上記を念頭において図２を参照すると、被験体の基礎滴定スケジュールを取得する例示の基礎滴定調節デバイス２５０は、１つもしくは複数の処理装置（ＣＰＵ）２７４と、ネットワークまたは他の通信インターフェース２８４と、メモリ１９２（例えば、ランダムアクセスメモリ）と、１つもしくは複数のコントローラ２８８によって任意にアクセスされる１つもしくは複数の磁気ディスク記憶装置および／または持続的デバイス２９０と、上述の構成要素を相互接続する１つもしくは複数の通信バス２１３と、ディスプレイ２８２および入力２８０（例えば、キーボード、キーパッド、タッチスクリーン）を含むユーザインターフェース２７８と、上述の構成要素に電力供給する電源２７６とを備える。いくつかの実施形態では、メモリ１９２内のデータは、キャッシングなどの既知のコンピューティング技術を使用して、不揮発性メモリ２９０とシームレスで共有される。いくつかの実施形態では、メモリ１９２および／またはメモリ２９０は、中央処理装置２７４に対して遠隔位置にある大容量記憶装置を含む。換言すれば、メモリ１９２および／またはメモリ２９０に格納された一部のデータは、実際には、基礎滴定調節デバイス２５０の外部にあるが、ネットワークインターフェース２８４を使用して、インターネット、イントラネット、または他の形態のネットワークもしくは電子ケーブル（図２に要素１０６として示される）を通じて基礎滴定調節デバイス２５０が電子的にアクセスできる、コンピュータ上でホストされてもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態では、被験体の基礎滴定スケジュールを取得する、基礎滴定調節デバイス２５０のメモリ１９２は、次のものを格納する。
様々な基本システムサービスを扱う手順を含む、オペレーティングシステム２０２、
基礎滴定調節モジュール２０４、
第１の時間経過を表し、第１の時間経過にわたる被験体の複数の自律グルコース測定値と、複数のグルコース測定値のうちそれぞれの自律グルコース測定値２０８に対する、それぞれのグルコース測定がいつ行われたかを表すグルコース測定タイムスタンプ２１０とを含む、第１のデータセット２０６、
第１の時間経過中の第１の複数のインスリン薬剤記録を含む第２のデータセット２１２であって、第１の複数のインスリン薬剤記録のうちそれぞれのインスリン薬剤記録２１４が、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペン１０４を使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量２１８を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント２１６と、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプ２２０と、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ２２２とを含む、第２のデータセット２１２、
指定された基礎（長時間作用型）インスリン薬剤２８８の１日（または１２時間など、他の繰返し期間）量を含む基礎インスリン薬剤用量投与計画２２６を含み、指定された追加インスリン薬剤２３２の１日（または食事ごと、食事タイプごと、もしくは１２時間ごとなど、他の繰返し期間）量を含む追加（短時間作用型）インスリン薬剤用量投与計画２３０を更に含む、被験体の継続インスリン投与計画２２４、
第１の時間経過にわたる、被験体に対して計算された第１の血糖リスク指標２３４、
第１の時間経過にわたる、被験体に対して計算されたインスリン効果値２３６、
基礎滴定調節モジュール２０４によって計算される、空腹時血糖標的２３９を任意に含む、第１の時間経過に続く第２の時間経過に対する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８、
基礎滴定調節モジュール２０４によって計算される、第１の時間経過に続く第２の時間経過に対する空腹時血糖プロファイルモデル２４０、ならびに、
第２の時間経過中に（自律的にもしくは手動で）取られる複数の空腹時血糖測定値を含み、それぞれの空腹時血糖測定値２４４が、それぞれの空腹時血糖測定がいつ行われたかを示す関連付けられた空腹時血糖タイムスタンプ２４６を有する、任意の第３のデータセット２４２。
【００５８】
いくつかの実施形態では、基礎滴定調節モジュール２０４は、任意のブラウザ（電話、タブレット、ラップトップ／デスクトップ）内でアクセス可能である。いくつかの実施形態では、基礎滴定調節モジュール２０４は、ネイティブデバイスフレームワーク上で稼働し、アンドロイドまたはｉＯＳなどのオペレーティングシステム２０２を稼働させる基礎滴定調節デバイス２５０上にダウンロードするように利用可能である。
【００５９】
いくつかの実現例では、被験体の基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを取得する、基礎滴定調節デバイス２５０の上記に特定したデータ要素またはモジュールのうち１つもしくは複数は、上述したメモリデバイスの１つもしくは複数に格納され、上述の機能を実施する一連の命令に対応する。上記に特定したデータ、モジュール、またはプログラム（例えば、一連の命令）は、別個のソフトウェアプログラム、手順、またはモジュールとして実装される必要はなく、したがって、様々な実現例では、これらのモジュールの様々なサブセットが組み合わされるかまたは別の形で再構成されてもよい。いくつかの実現例では、メモリ１９２および／または２９０は、任意に、上記に識別したモジュールおよびデータ構造のサブセットを格納する。更に、いくつかの実施形態では、メモリ１９２および／または２９０は、上述していない追加のモジュールおよびデータ構造を格納する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、被験体の基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを取得する基礎滴定調節デバイス２５０は、スマートフォン（例えば、ｉＰＨＯＮＥ）、ラップトップ、タブレットコンピュータ、デスクトップコンピュータ、または他の形態の電子デバイス（例えば、ゲーム機）である。いくつかの実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０は可搬型ではない。いくつかの実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０は可搬型である。
【００６１】
図３は、本開示による基礎滴定調節デバイス２５０の特定の実施形態の更なる説明を提供する。
【００６２】
図３に示される基礎滴定調節デバイス２５０は、１つまたは複数の処理装置（ＣＰＵ）２７４と、周辺装置インターフェース３７０と、メモリコントローラ３６８と、ネットワークまたは他の通信インターフェース２８４と、メモリ１９２（例えば、ランダムアクセスメモリ）と、ディスプレイ２８２および入力２８０（例えば、キーボード、キーパッド、タッチスクリーン）を含むユーザインターフェース２７８と、任意の加速度計３１７と、任意のＧＰＳ  ３１９と、任意の音声回路構成３７２と、任意のスピーカー３６０と、任意のマイクロフォン３６２と、基礎滴定調節デバイス２５０に対する接触の強度を検出する１つもしくは複数の任意の強度センサ３６４（例えば、基礎滴定調節デバイス２５０の接触式ディスプレイシステム２８２などの接触式表面）と、任意の入出力（Ｉ／Ｏ）サブシステム３６６と、１つもしくは複数の任意の光学センサ３７３と、上述の構成要素を相互接続する１つもしくは複数の通信バス２１３と、上述の構成要素に電力供給する電源２７６とを有する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、入力２８０は、接触式表面などの接触式ディスプレイである。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェース２７８は１つまたは複数のソフトキーボードの実施形態を含む。ソフトキーボードの実施形態は、表示アイコン上の記号の標準（ＱＷＥＲＴＹ）および／または非標準構成を含んでもよい。
【００６４】
図３に示される基礎滴定調節デバイス２５０は、任意に、加速度計３１７に加えて、基礎滴定調節デバイス２５０の位置および配向に関する情報（例えば、肖像画もしくは風景）を取得するための、ならびに／あるいは被験体による物理的労作の量を判定するための、磁気計（図示なし）とＧＰＳ  ３１９（またはＧＬＯＮＡＳＳもしくは他の全地球航法システム）受信器とを含む。
【００６５】
図３に示される基礎滴定調節デバイス２５０は、被験体の基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を取得するのに使用されてもよい多機能デバイスの単なる一例であり、また、基礎滴定調節デバイス２５０は任意に、図示されるよりも多数もしくは少数の構成要素を有し、任意に２つ以上の構成要素を組み合わせ、または任意に構成要素の異なる構成もしくは配置を有することが、認識されるべきである。図３に示される様々な構成要素は、１つもしくは複数の信号処理および／または特定用途向け集積回路を含む、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらの組み合わせの形で実装される。
【００６６】
図３に示される基礎滴定調節デバイス２５０のメモリ１９２は、任意に、高速ランダムアクセスメモリを含み、また任意に、１つもしくは複数の磁気ディスク記憶デバイス、フラッシュメモリデバイス、または他の不揮発性固体メモリデバイスなどの不揮発性メモリも含む。ＣＰＵ  ２７４など、基礎滴定調節デバイス２５０の他の構成要素によるメモリ１９２へのアクセスは、任意に、メモリコントローラ３６８によって制御される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、上述した図２のデバイス２５０のメモリ１９２／２９０における構成要素（モジュール、データ構造など）のいずれかまたは全てに加えて、図３に示される基礎滴定調節デバイス２５０のメモリ１９２／２９０は、任意に次のものを含む。
第２の複数のインスリン薬剤記録を含む第４のデータセット２０６であって、第２の複数の薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録３０４が、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量３０８を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント３０６と、（ｉｉ）第２の時間経過中に生じる、それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するタイムスタンプ３１０と、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ３１２とを含む、第４のデータセット２０６、
それぞれの治療群３１６（図３Ｂ）が、第１の時間経過中に被験体から測定された測定基準のベクトル３２０を使用して、第２の時間経過に対する被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０および対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を計算するために使用される、複数の教師付き分類子における対応する教師付き分類子３１８と独立して関連付けられた、複数の治療群３１４（図３Ａ）、ならびに、
第１の時間経過中に作られた測定値３２６（例えば、被験体によって及ぼされるエネルギー、被験体の体重、被験体の年齢、被験体の食事活動）の形態の、被験体と関連付けられた補助データ３２４を含む、第５のデータセット３２２。
【００６８】
いくつかの実施形態では、補助データ３２４は被験体の体温を含む。いくつかの実施形態では、補助データ３２４は被験体の活動の測定値を含む。いくつかの実施形態では、この補助データは、第２の時間経過にわたる対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８および対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０を取得するために、被験体の第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６と併せて、追加の入力として役立つ。いくつかの実施形態では、任意に１つもしくは複数のグルコースモニタ１０２および／または１つもしくは複数のインスリンペン１０４内にある、基礎滴定調節デバイス２５０またはかかる構成要素の任意の加速度計３１７、任意のＧＰＳ  ３１９、および／または磁気計（図示なし）は、かかる補助データ３２４を獲得するために使用される。
【００６９】
周辺装置インターフェース３７０は、デバイスの入出力周辺装置をＣＰＵ  ２７４およびメモリ１９２に連結するために使用することができる。１つまたは複数のプロセッサ２７４は、基礎滴定調節モジュール２０４など、メモリ１９２／２９０に格納された様々なソフトウェアプログラムおよび／または一連の命令を稼働させるかまたは実行して、基礎滴定調節デバイス２５０の様々な機能を実施し、データを処理する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、周辺装置インターフェース３７０、ＣＰＵ  ２７４、およびメモリコントローラ３６８は、任意に、単一のチップ上に実装される。他のいくつかの実施形態では、それらは別個のチップ上に実装される。
【００７１】
ネットワークインターフェース２８４のＲＦ（高周波）回路構成は、電磁信号とも呼ばれるＲＦ信号を送受信する。いくつかの実施形態では、第１のデータセット２０６、第２のデータセット２１２、継続インスリン投与計画２２４、任意の第３のデータセット２４２、任意の第４のデータセット３０２、任意の治療群３１４、および／または任意の第５のデータセット３２２は、このＲＦ回路構成を使用して、被験体と関連付けられたグルコースセンサ１０２、被験体と関連付けられたインスリンペン１０４、および／またはデータ収集デバイス２００などの、１つもしくは複数のデバイスから受信される。いくつかの実施形態では、ＲＦ回路構成１０８は、電気信号および電磁信号を相互に変換し、電磁信号を介して、通信ネットワーク、ならびに他の通信デバイス、グルコースセンサ１０２、およびインスリンペン１０４、および／またはデータ収集デバイス２００と通信する。ＲＦ回路構成２８４は、任意に、アンテナシステム、ＲＦ送受信器、１つまたは複数の増幅器、同調器、１つまたは複数の発振器、デジタル信号プロセッサ、ＣＯＤＥＣチップセット、加入者識別モジュール（ＳＩＭ）カード、メモリなどを含むがそれらに限定されない、これらの機能を実施する良く知られている回路構成を含む。ＲＦ回路構成２８４は、任意に、通信ネットワーク１０６と通信する。いくつかの実施形態では、回路構成２８４は、ＲＦ回路構成を含まず、実際には、１つまたは複数の配線（例えば、光ケーブル、同軸ケーブルなど）を通してネットワーク１０６に接続される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、音声回路構成３７２、任意のスピーカー３６０、および任意のマイクロフォン３６２は、被験体と基礎滴定調節デバイス２５０との間に音声インターフェースを提供する。音声回路構成３７２は、音声データを周辺装置インターフェース３７０から受信し、音声データを電気信号に変換し、電気信号をスピーカー３６０に送信する。スピーカー３６０は、電気信号を人間が聞き取れる音波に変換する。音声回路構成３７２はまた、マイクロフォン３６２によって音波から変換された電気信号を受信する。音声回路構成３７２は、電気信号を音声データに変換し、音声データを周辺装置インターフェース３７０に送信して処理する。音声データは、任意に、周辺装置インターフェース３７０によって、メモリ１９２および／またはＲＦ回路構成２８４から引き出され、ならびに／あるいはそれらに送信される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、電源２７６は、任意に、電源管理システム、１つもしくは複数の電力源（例えば、電池、交流電流（ＡＣ））、充電システム、電源異常検出回路、電力変換装置または逆変換装置、電源状態インジケータ（例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ））、および可搬型デバイスにおける電力の発生、管理、および分配と関連付けられた他の任意の構成要素を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０は、任意に、１つまたは複数の光学センサ３７３も含む。光学センサ３７３は、任意に、電荷結合素子（ＣＣＤ）または相補形金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）フォトトランジスタを含む。光学センサ３７３は、１つまたは複数のレンズを通して投射された、環境からの光を受信し、その光を、画像を表すデータに変換する。光学センサ３７３は、任意に、静止画像および／または映像を捕捉する。いくつかの実施形態では、光学センサは、基礎滴定調節デバイス２５０の前方にあるディスプレイ２８２とは反対側の、基礎滴定調節デバイス２５０の後方に配置されるので、静止画像および／または映像を獲得するためのビューファインダとして入力２８０を使用できるようになる。いくつかの実施形態では、別の光学センサ３７３が基礎滴定調節デバイス２５０の前方に配置されるので、被験体の画像が取得される（例えば、被験体の健康もしくは状態を検証するため、被験体の身体活性レベルを判定するため、被験体の状態を遠隔で診断するのを助けるため、または被験体の視覚的な生理的測定値３１２を獲得するためなど）。
【００７５】
図３Ａに示されるように、基礎滴定調節デバイス２５０は、好ましくは、様々な基本システムサービスを扱う手順を含む、オペレーティングシステム２０２を備える。オペレーティングシステム２０２（例えば、ｉＯＳ、ＤＡＲＷＩＮ、ＲＴＸＣ、ＬＩＮＵＸ、ＵＮＩＸ、ＯＳ  Ｘ、ＷＩＮＤＯＷＳ、またはＶｘＷｏｒｋｓなどの組込みオペレーティングシステム）は、一般のシステムタスク（例えば、メモリ管理、記憶装置制御、電源管理など）を制御し管理する様々なソフトウェア構成要素および／またはドライバを含み、様々なハードウェアおよびソフトウェア構成要素間の通信を容易にする。
【００７６】
いくつかの実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０はスマートフォンである。他の実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０はスマートフォンではなく、それよりもむしろ、タブレットコンピュータ、デスクトップコンピュータ、緊急車両コンピュータ、または他の形態もしくは有線もしくはワイヤレスのネットワーク化デバイスである。いくつかの実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０は、図２または３に示される基礎滴定調節デバイス２５０に見出される、回路構成、ハードウェア構成要素、およびソフトウェア構成要素のいずれかまたは全てを有する。簡潔さおよび明瞭さの観点で、基礎滴定調節デバイス２５０にインストールされた追加のソフトウェアモジュールをより良好に強調するために、基礎滴定調節デバイス２５０の可能な構成要素のうち少数のみが示される。
【００７７】
図１に開示されるシステム４８は独立型で動作することができるが、いくつかの実施形態では、電子診療記録とリンクさせて任意の形で情報を交換することもできる。
【００７８】
被験体の基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを取得するシステム４８の詳細について開示してきたが、本開示の一実施形態による、システムのプロセスおよび特徴のフローチャートに関する詳細が、図４Ａ〜４Ｆを参照して開示される。いくつかの実施形態では、システムのかかるプロセスおよび特徴は、図２および３に示される基礎滴定調節モジュール２０４によって実施される。
【００７９】
ブロック４０２。図４Ａのブロック４０２を参照すると、Ｉ型真性糖尿病またはＩＩ型真性糖尿病のどちらかを患っている被験体におけるインスリン療法の目標は、正常な生理的インスリン分泌に可能な限り近付けて、空腹時および食後の血漿グルコースを制御することである。図２に示されるように、基礎滴定調節デバイス２５０は、１つまたは複数のプロセッサ２７４とメモリ１９２／２９０とを備える。メモリは、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると方法を実施する、命令を格納する。
【００８０】
ブロック４０４〜４０８。図４Ａのブロック４０４を参照すると、方法において、第１のデータセット２０６が取得される。第１のデータセット２０６は、第１の時間経過にわたって取られた被験体の複数の自律グルコース測定値を含む。グルコース測定値は、被験体が手動で測定値を取らないという意味で自律性である。それよりもむしろ、持続グルコースモニタなどのデバイスが、グルコース測定値を取るのに使用される。そのため、第１の時間経過は、相当量のデータが被験体から獲得されるデータ集約的期間を表す。ブロック４０６を参照すると、いくつかの実施形態では、この相当量のデータは、５分以下、３分以下、または１分以下の間隔で、被験体が着用した測定装置から取られる、第１のデータセット２０６における自律グルコース測定値２０８の形態である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、複数の自律グルコースは、１日以上、２日以上、１週間以上、２週間以上、１ヶ月以上の期間、または１ヶ月未満、３週間未満、もしくは２週間以下の期間にわたって取られた、２０以上の自律グルコース測定値、４０以上の自律グルコース測定値、１００以上の自律グルコース測定値、２００以上の自律グルコース測定値、または１０００以上の自律グルコース測定値を含む。
【００８２】
一般的な実施形態では、自律グルコース測定値は１つまたは複数のグルコースセンサ１０２からのものである。図２が図示している。かかる自律グルコース測定値２０８はそれぞれ、グルコース測定タイムスタンプ２１０を付されて、それぞれの自律グルコース測定がいつ行われたかを表す。したがって、いくつかの実施形態では、自律グルコース測定値は人が介入することなく測定される。つまり、被験体は自律グルコース測定を手動で行わない。本開示の代替の優先度が低い実施形態では、被験体または医療従事者はグルコース測定値を手動で取り、かかる手動グルコース測定値は、第１のデータセット２０６のグルコース測定値２０８として使用される。
【００８３】
自律グルコース測定値が第１のデータセット２０６で使用される実施形態では、ＤｅｘｃｏｍによるＤｅｘｃｏｍ  Ｇ５（登録商標）持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）（または発売時点ではＧ６）などのデバイスは、５分ごとにリアルタイムグルコース読取り値を提供する。別の代替例では、ＡＢＢＯＴＴによるＦＲＥＥＳＴＹＬＥ  ＬＩＢＲＥ  ＣＧＭ（「ＬＩＢＲＥ」）は、被験体の複数の自律グルコース測定を行うために、グルコースセンサ１０２としての役割を果たしてもよい。ＬＩＢＲＥによって、近付けたときに近距離通信を介して最大８時間のデータ（例えば、データ収集デバイス２００および／または基礎滴定調節デバイス２５０）をリーダデバイスに送ることができる、皮膚上の硬貨サイズのセンサを用いた校正不要のグルコース測定が可能になる。ＬＩＢＲＥは、日常生活の活動全てにおいて１４日間にわたって着用することができる。いくつかの実施形態では、自律グルコース測定値２０８は、１日以上、２日以上、１週間以上、または２週間以上の期間（第１の時間経過）にわたって、５分以下、３分以下、または１分以下の間隔で、被験体から取られる。いくつかの実施形態では、グルコース測定値２１８は自律的に（例えば、人の労力なしに、人の介入なしになど）取られる。図４Ａのブロック４０８を参照すると、いくつかの実施形態では、基礎滴定調節デバイス２５０はワイヤレス受信器を更に備え、第１のデータセット２０６は、被験体に固着されたグルコースセンサ１０２からワイヤレスで（例えば、８０２．１１、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、またはＺｉｇＢｅｅ規格に準拠して）取得される。
【００８４】
ブロック４１０。図４Ａのブロック４１０を参照すると、方法では、第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画２２４と関連付けられた、第２のデータセット２１２も取得される。第２のデータセットは第１の複数のインスリン薬剤記録を含む。第１の複数のインスリン薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録２１４は、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペン１０４を使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量２１８を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント２１６と、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプ２２０と、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ２２２とを含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、第２のデータセット２１２の１つまたは複数のインスリン薬剤記録２１４によって指定される基礎インスリン薬剤は、１２〜２４時間の作用持続時間を有する単一のインスリン薬剤、または１２〜２４時間の作用持続時間を集合的に有するインスリン薬剤の混合物から成る。かかる基礎インスリン薬剤の例としては、インスリンＤＥＧＬＵＤＥＣ（Ｔｒｅｓｉｂａの商品名で、ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫが開発したもの）、ＮＰＨ（Ｓｃｈｍｉｄ、２００７年、「Ｎｅｗ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒｉａ（Ｒｉｏ  Ｊ）．８３（Ｓｕｐｐｌ  ５）：Ｓ１４６−Ｓ１５５）、ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ，Ｍａｒｃｈ  ２，２００７）、インスリンＧＬＡＲＧＩＮＥ［ｒＤＮＡ由来］注射剤（Ｄｕｎｎら、２００３年、「Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」  Ｄｒｕｇｓ  ６３：ｐ．１７４２）、およびＤｅｔｅｍｉｒ（Ｐｌａｎｋら、２００５年、「Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇ  ｄｅｔｅｍｉｒ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２８：１１０７−１１１２）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
いくつかの実施形態では、第２のデータセット２１２の１つまたは複数のインスリン薬剤記録２１４によって任意に指定される追加インスリン薬剤は、３〜８時間の作用持続時間を有する単一のインスリン薬剤、または３〜８時間の作用持続時間を集合的に有するインスリン薬剤の混合物を含む。かかる追加インスリン薬剤の例としては、ＬＩＳＰＲＯ（ＨＵＭＡＬＯＧ，２００１年５月１８日、インスリンＬＩＳＰＲＯ［ｒＤＮＡ由来］注射剤、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ：Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＡＳＰＡＲＴ（ＮＯＶＯＬＯＧ、２０１１年７月）、インスリンＡＳＰＡＲＴ［ｒＤＮＡ由来］注射剤、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ  Ｉｎｃ．、２０１１年７月）、およびＧＬＵＬＩＳＩＮＥ（Ｈｅｌｍｓ  Ｋｅｌｌｅｙ，２００９年、「Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ：ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ４３：６５８−６６８）、およびＲｅｇｕｌａｒ（Ｇｅｒｉｃｈ，２００２年、「Ｎｏｖｅｌ  ｉｎｓｕｌｉｎｓ：ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．１１３：３０８−３１６）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
ブロック４１２〜４２０。本開示は、本開示のシステムおよび方法を適用することができる、多数のユーザシナリオを想到する。
【００８８】
１つのかかるユーザシナリオでは、改善された滴定を求める低血糖の被験体の場合、医療従事者は、第１の時間経過に対して、インスリン薬剤（例えば、基礎インスリン薬剤、および／または基礎と追加のインスリン薬剤の組み合わせ）を被験体に処方し、それに加えて、スマートフォンにダウンロードする基礎調節モジュール２０４の形態の、「接続および制御パック（Ｃｏｎｎｅｃｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｐａｃｋ）」を処方する。この接続および制御パックは、インスリン薬剤をどのように滴定するかを患者に教えるのに使用される。いくつかの実施形態では、接続および制御パックは、基礎調節モジュール２０４の形態であり、診療所または自宅でアプリケーションとして被験体のスマートフォンにダウンロードされて、スマートフォンが基礎滴定調節デバイス２５０として役立つ。自宅において、インスリン薬剤処方を得た後、被験体は、基礎調節モジュール２０４を介してセンサ１０２をスマートフォンとペアリングし、バーコードを介して登録を行う。基礎調節モジュール２０４は、滴定プロセスに関する命令と、データを周期的に同調させる命令とを患者に与える。繰返し（例えば、３日ごと）を基本として、被験体は、基礎滴定調節デバイス２５０からメッセージを受信して、デバイス１０２からの持続グルコース測定値をスキャンし、データに基づいてインスリン薬剤用量を調節する。インスリン薬剤用量の調節は、基礎調節モジュール２０４で自動的に行われる。いくつかの実施形態では、患者のデータ（例えば、グルコース測定値および新しく算出されたインスリン薬剤投薬量）はサーバに自動的にアップロードされるので、医療従事者は、インターネットを介してこのデータを見ることができる。
【００８９】
別のユーザシナリオでは、十分に血糖値が制御されていない被験体の場合、医療従事者は、被験体を見て、問題解決を行い血糖値を制御下に置く、基礎調節モジュール２０４の１つの形態である「接続および制御パック」を処方する。アプリケーションをどのように使用するかを被験体に教えるのにモジュールのデモ版が使用され、基礎調節モジュール２０４の完全版が、診療所で（または被験体の自宅で）被験体のスマートフォンにダウンロードされる。かかるシナリオでは、スマートフォンは基礎滴定調節デバイス２５０として役立つ。自宅において、インスリン薬剤処方を得た後、被験体は、アプリケーションを介して１つまたは複数のグルコースセンサ１０２をスマートフォンとペアリングし、バーコードを介して登録を行う。基礎調節モジュール２０４は、データを周期的に同期させ、このデータを医療従事者に送る命令を被験体に与える。被験体は、ある期間（例えば、１週間）持続グルコースモニタを着用し、インスリン薬剤を通常通り注射する。この期間後、医師はデータを見て、インスリン薬剤投薬量に対する助言を行う。被験体はこれらの助言にしたがって治療を調節し、医療従事者は、血糖が制御下に置かれるまで進捗を追う。その後、血糖が制御下に置かれると、被験体は持続グルコースモニタの着用を止め、ペン型のアドオンデバイスを取り外す。
【００９０】
有利には、本開示は、上述のユーザシナリオに新しい要素を提供する。新しい要素は、データ捕捉を、集約的データ獲得期間とその後の低集約的期間との、２つの部分に分割するものである。ブロック４０２〜４１０は、図７で集約的データ捕捉期間として示され、線７０２の左側にある滴定曲線の領域を占めている、第１の時間経過中の集約的データ捕捉期間について記載している。図４Ｂのブロック４１２を参照すると、方法では、第１のデータセット２０６および第２のデータセット２１２は、図７の線７０２の右側にある第２の時間経過へと移行するために、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６を算出するために使用される。
【００９１】
ブロック４０２〜４１０で上記に要約したような第１の時間経過は、血糖およびインスリンデータのデータ捕捉が集約的である、スターター期間を構築する。一実施形態では、持続グルコースモニタは１４日間使用され、５分ごとに読み取られて第１のデータセット２０６が生成される。このデータセットの成果は十分に大きく、システムが、ユーザの用量反応ならびに血糖プロファイルおよび日差変動のプロファイルを堅牢に識別することができるようになる。図９が図示している。図９のパネルＡは、１４日間にわたるグルコース濃度を示しており、各日からの自律グルコース測定値が、繰り返す２４時間の過程にわたって互いに重ねてプロットされている。図９のパネルＢは、平均稼働４時間分散と、識別された最小分散の時間とを示している。次に、二次期間、つまり、スターター期間（第１の時間経過）からのプロファイルが、標的グルコースレベルまで滴定する際に被験体をガイドするのに使用される、第２の時間経過である。この低データ集約的滴定期間（図７の線７０２の右側）によって、データ捕捉を大幅に少ないレベルまで低減させて、治療を単純化し、コンプライアンスの負担を低減することが可能になる。
【００９２】
ブロック４１４および図９を参照すると、いくつかの実施形態では、第１のデータセット２０６および第２のデータセット２１２は、次のことを判定することによって、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標を算出するのに使用される。（ｉ）複数の自律グルコース測定値にわたって観察されるグルコースレベル全体のばらつき、（ｉｉ）複数の自律グルコース測定値から算出される複数の空腹時グルコースレベル、（ｉｉｉ）複数の自律グルコース測定値において観察される最低グルコース測定値９０２、（ｉｖ）複数の自律グルコース測定値において観察される最高グルコース測定値９０４、（ｖ）複数の自律グルコース測定値および第２のデータセット２１２を使用して算出されるインスリン効果値の変化率、（ｖｉ）（ａ）継続インスリン投与計画２２４によって規定された場合の被験体が行ったインスリン薬剤注射イベント２１６の回数を、（ｂ）第１の時間経過における継続インスリン投与計画２２４によって規定された基礎インスリン薬剤注射イベント２１６の合計回数で割ることによって計算される、第１の時間経過にわたる基礎アドヒアランススコア、（ｖｉｉ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲９０６〜９０８を上回る時間の比率（例えば、図９を参照すると、標的範囲は線９０６と９０８との間のグルコース濃度である）、（ｖｉｉｉ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲９０６〜９０８を下回る時間の比率、（ｉｘ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲９０６〜９０８外（上もしくは下）にある時間の比率、（ｘ）複数の自律グルコース測定値の拡散度（例えば、第１の時間経過における最高グルコース測定値と最低グルコース測定値との差）、または（ｘｉ）第１の時間経過におけるグルコース測定値の平均プロファイルおよび標準偏差。図１２は、第１の時間経過におけるグルコース測定値の平均プロファイルおよび標準偏差を示している。
【００９３】
いくつかの実施形態では、第１の血糖リスク指標は、空腹期間中に生じる第１のデータセットにおける自律グルコース測定値に基づく。かかる空腹期間を確定する多くのやり方がある。いくつかの実施形態では、空腹期間の識別は、第５のデータセット３２２を着用可能なデバイスから（例えば、着用可能な生理的測定デバイスから、磁気計もしくはサーモスタットなど、データ収集デバイス２００内の測定デバイスからなど）受信することを含み、第５のデータセットは、空腹期間を示す、第１の時間経過中のユーザの補助測定基準を示す。いくつかの実施形態では、補助データ３２４は被験体の体温である。いくつかの実施形態では、補助データ３２４は被験体の活動の測定値である。いくつかの実施形態では、任意に１つもしくは複数のグルコースモニタ１０２および／または１つもしくは複数のインスリンペン１０４内にある、基礎滴定調節デバイス２５０またはかかる構成要素の任意の加速度計３１７、任意のＧＰＳ  ３１９、および／または磁気計（図示なし）は、かかる補助データ３２４を獲得するのに使用される。いくつかの実施形態では、ブロック４１６で以下に開示されるものなどの自律高速検出アルゴリズム、および補助データ測定の両方が、空腹期間を検出するのに使用される。例えば、いくつかの実施形態では、空腹期間は（例えば、ブロック４１６を用いて）自律的に検出され、補助データ３２４を使用して検証される。例示のため、ブロック４１６に開示したものなどのアルゴリズムを使用して、空腹期間が自律的に検出される場合、被験体が空腹であることを更に示す補助データ３２４に対して、時間の点で合致させられる（時間的に合致させられる）。この合致が成功した場合、空腹期間は検証されたものと見なされ、本開示の更なるステップで使用される。
【００９４】
図４Ｃのブロック４１６を参照すると、いくつかの実施形態では、第１の血糖リスク指標は、複数の自律グルコース測定値から算出される空腹時グルコースレベルを含む。したがって、いくつかの実施形態では、空腹期間を識別するのに複数の自律グルコース測定値が評価され、この空腹期間の自律グルコース測定値は次に、空腹時グルコースレベルを判定するのに使用される。
【００９５】
例えば、図９にプロットされた複数の空腹時グルコース測定値の例について考察する。空腹時グルコースレベルを検出するため、自律グルコース測定値における最低分散期間、および同日の平均グルコース測定値よりも低い平均値が見出される。図９のパネルＢは、次式によって定義される、図９のパネルＡ（第１の時間経過の一例）にプロットされた１４日間にわたる自律グルコース測定値の稼働４時間分散を示している。
2019536124.tif 000011
【００９６】
そのため、第１の時間経過中の空腹時グルコースレベルは、第１の時間経過の複数の自律グルコース測定値にわたる分散
2019536124.tif 000012
の移動期間を計算することによって計算される。式中、Ｇｉは複数の自律グルコース測定値の部分ｋにおけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｍは所与の時間帯（例えば、図９にプロットされた２４時間の期間にわたる稼働４時間ウィンドウ）における自律グルコース測定値の数であり、２４時間の期間内のそれぞれの連続した所定の時間帯を表し、
2019536124.tif 000013
は複数の自律グルコース測定値から選択された自律グルコース測定値の平均、ｋはそれぞれの連続した所定の時間帯内である。第１の時間経過における空腹期間は、第１の時間経過内の最小分散期間
2019536124.tif 000014
と関連付けられる。空腹時グルコースレベルは、空腹期間の複数の自律グルコース測定値におけるグルコース測定値を使用して計算される。図９の例では、図１０に示されるように、午前８時より前の４時間は、最低分散と、２４時間の平均グルコース濃度よりも低い平均値とを有するので、空腹期間１００２と見なされる。したがって、期間１００２の自律グルコース測定値は、第１の時間経過における空腹期間を表す空腹時グルコースレベルを判定するのに使用される。次いで、この空腹時グルコースレベルは、図１３に示され更に詳細に後述されるように、空腹時グルコースレベルが空腹期間における最低自律グルコース測定値（ｍｉｎ（ＦＧ））として計算される場合、基礎インスリン薬剤滴定スケジュールがどのくらい意欲的であるべきかを判定するのに使用される。この空腹時グルコースレベルは更に、空腹期間内の血糖測定値の最低値（例えば、低血糖が起こったかにかかわらず）および空腹期間における血糖測定値の分散に基づいて、第２の時間経過中にどの程度頻繁に血糖レベルを測定すべきかを判定するために使用される。
【００９７】
図４Ｃのブロック４１８を参照すると、いくつかの実施形態では、空腹時グルコースレベルは、（ｉ）空腹期間の自律グルコース測定値からの最低グルコースレベル、（ｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる代表値（例えば、空腹期間における自律グルコース測定値の算術平均、重み付き平均、中点値、ミッドヒンジ（ｍｉｄｈｉｎｇｅ）、三項平均、ウィンザー化平均、中央値、または並数）、（ｉｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値の範囲（例えば、空腹期間の最高グルコース測定値と最低グルコース測定値との差）、（ｉｖ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる四分位範囲、（ｖ）空腹期間の自律グルコース測定値の分散、（ｖｉ）空腹期間の自律グルコース測定値の平均（μ）からの、空腹期間の自律グルコース測定値にわたる平均二乗誤差（σ２）であって、
2019536124.tif 000015
（式中、ｍｉは空腹期間におけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｐは空腹期間における自律グルコース測定値の数）として計算される平均二乗誤差、ならびに（ｖｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる標準偏差であって、
2019536124.tif 000016
として計算される標準偏差を含む。
【００９８】
上述したように、第１のデータセット２０６および第２のデータセット２１２は、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６を算出するために使用される。ブロック４１４〜４１８は、いくつかの実施形態における、第１の血糖リスク指標２３４の計算方法を開示している。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、空腹時グルコース値および対応するインスリン用量に基づいて判定される。
2019536124.tif 000017
式中、ＩＳＦはインスリン感受性、ＦＧは空腹時グルコース、Ｕはインスリン薬剤用量サイズである。したがって、ＩＳＦを計算するため、様々なインスリン薬剤用量を第１の時間経過中に投与する必要がある。図１２は、第１の期間が３つの期間（投薬期間１２０２、投薬期間１２０４、および投薬期間１２０６）に分解され、異なるインスリン投薬量サイズが各投薬期間に処方される、一実施形態を示している。図１２では、２４時間の期間にわたる自律グルコース測定値が、各投薬期間に対してプロットされている。各投薬期間における空腹期間中の平均グルコース値が、各投薬期間に対するインスリン薬剤用量サイズと組み合わされて、インスリン感受性を計算するために使用される。
【００９９】
ブロック４２０を参照すると、いくつかの実施形態では、第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画２２４は、第１の時間経過内の複数のエポック（ｎ）（例えば、投薬期間）、および複数のエポックのうちそれぞれのエポックに対する異なる日計（もしくは１２時間、４８時間、１週間など、他の繰返し期間）の基礎インスリン薬剤投薬量を指定する。かかる実施形態では、インスリン効果値（ＩＳＦ）は、
2019536124.tif 000018
によって算出される。式中、ｉは複数のエポックへの第１の指数、ｊは複数のエポックへの第２の指数、ΔＦＧｉ，ｊはエポックｉとエポックｊとの間の被験体の平均空腹時グルコースレベルの差、ΔＵｉ，ｊは、継続インスリン投与計画または第２のデータセットによって判定されるような、エポックｉとエポックｊとの間の被験体の１日（もしくは１２時間、２４時間、１週間など、他の繰返し期間）のインスリン用量サイズの差である。例えば、継続インスリン投与計画がΔＵｉ，ｊを計算するために使用された場合、被験体による継続インスリン投与計画へのアドヒアランスが仮定される。他方で、第２のデータセットがΔＵｉ，ｊを判定または確認するために使用された場合、被験体による継続インスリン投与計画へのアドヒアランスを仮定する必要はない。それよりもむしろ、被験体のインスリン用量サイズは第２のデータセットから直接計算されてもよい。例えば、それぞれのエポックにおけるタイムスタンプ２２０を有するインスリン薬剤記録２１４が、各エポックのインスリン用量サイズを計算するために使用されてもよい。
【０１００】
ブロック４２２〜４３０。図４Ｄのブロック４２２を参照すると、方法は続いて、被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６を使用することによって、（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８と、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０とを取得する。対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０は、被験体に注射された基礎インスリン薬剤の量に基づいて、被験体の空腹時血糖レベルを予測する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、第２の時間経過に対する被験体の基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８は、被験体の第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６を使用して識別される。基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８は、異なるやり方で定義される滴定意欲または滴定意欲レベルの関数としてカスタマイズされる。
滴定意欲＝ｆ（ｘ）
式中、
滴定意欲＝
［用量変更頻度、
用量変更ステップサイズ、
ＦＧ測定頻度］
これは、第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６の関数であるｆ（ｘ）に基づく（ｘ＝［第１の血糖リスク指標、ＩＳＦ、…］）。基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８は、上述したような用量変更頻度および用量変更ステップサイズとして、または一連の対応する用量時間および用量サイズとして指定することができる。いくつかの実施形態では、追加の変数がｘに対して使用される。例えば、いくつかの実施形態では、
ｘ＝［ｍｉｎ（ＢＧ）、ｖａｒ（ＢＧ）、血糖リスク、…］であり、
式中、ＢＧは、あるいは、第１のデータセット２０６における複数の自律グルコース測定値、または空腹期間における自律グルコース測定値を表し、その場合、滴定意欲の様々な因子は規定の範囲内に制限される。ここでは、血糖リスクは追加のリスク指標を示す。図１３は、滴定意欲がどのようにインスリン感受性および最低空腹時グルコース（ｍｉｎ（ＦＧ））の関数であり得るかの一例を示している。
【０１０２】
基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８は、算出された滴定意欲の結果を使用して評価することができ、その場合、用量の時間は、例えば朝に１日基礎用量を取り、３日ごとに用量を増加させる、規定の最初の１日用量時間および用量変更頻度の関数であることができ、また用量は、例えば、用量変更の段階ごとに、即ち３日ごとに用量を２単位増加させる、規定の最初の用量および用量変更ステップサイズの関数であることができる。あるいは、基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８は、時間の関数として用量サイズを示している、図１４および１５に例示される滴定スケジュールを指定することができる。ブロック４０２〜４１０に関して上述したように、いくつかの実施形態では、集約的データ捕捉（第１の時間経過）期間におけるデータの入力は、接続されたペンまたは手動入力（例えば、第２のデータセット２１２）、グルコース測定値（空腹時グルコース測定値、持続グルコース測定値）（例えば、第１のデータセット２０６）、および場合によっては、エネルギー、体重、年齢、食事データ、習慣（活動）を測定する着用可能なセンサなどの他のもの、ならびに／あるいは高度血液分析を通して捕捉された、インスリンデータである。例えば、ブロック４２４を参照すると、いくつかの実施形態では、第５のデータセット３２２が取得される。第５のデータセットは、第１の時間経過における被験体と関連付けられた補助データ３２４を含む。補助データは、被験体によって及ぼされるエネルギー、被験体の体重、被験体の年齢、および第１の時間経過中の被験体の食事活動のうち１つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、第５のデータセットは、第２の時間経過にわたる対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８および対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０を取得するために、被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値と併せて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、この補助データは、基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに対する滴定意欲を確定するために、ベクトルｘで使用される。
【０１０３】
図１４および図１５はそれぞれ、第１の血糖リスク指標２３４に対して異なる値を、またしたがって異なる基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を有する、２名の異なる被験体に対応している。異なる基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８は異なる滴定意欲レベルを有する。
【０１０４】
図１４のパネルＢは、空腹時グルコース分散が大きく低血糖リスクが高い被験体に対する、第２の時間経過にわたる低速で慎重な基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を示している。図１４のパネルＡは、基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８における基礎インスリン薬剤の単位の関数として、被験体の空腹時グルコース濃度を予測する、対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０を示している。第２の時間経過中のこの基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を実証するため、被験体は、標的に達したと推定されるまで、最初の１６週間（図１４のパネルＡに小文字のｘで示される）を通して３日ごとに空腹時グルコースを測定するように指導される。その後、被験体の空腹時グルコースは２週間ごとに測定されてもよい。
【０１０５】
図１５のパネルＢは、空腹時グルコース分散が小さく、インスリン感受性が低く、低血糖リスクが低い被験体に対する、第２の時間経過にわたる意欲的な基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を示している。図１５のパネルＡは、基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８における基礎インスリン薬剤の単位の関数として、被験体の空腹時グルコース濃度を予測する、対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０を示している。標的グルコース値には７週間で達するものと仮定され、第２の時間経過中のこの基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を実証するため、被験体は、例えば医療従事者によって滴定期間が停止されるまで、第２の時間経過の最初の２週間は３日ごとに、次の５週間は週１回、標的グルコースレベルに達した後は２週間に１回、空腹時グルコースを測定するように指導される。
【０１０６】
滴定期間が開始され、患者が空腹時グルコースを測定すると、これらの測定値は、第２の時間経過中の滴定をモニタリングするために使用される。測定値が予測空腹時グルコース範囲内にある場合、滴定は計画通り進行する。測定値が予期したものではない場合、滴定装置は、例えば、意欲計画（ａｍｂｉｔｉｏｎ  ｐｌａｎ）を減少させ、それにしたがって滴定を調節することができる。いくつかの実施形態では、測定値が予期したものではない場合、被験体は、第１の時間経過の集約的測定期間に再度関与するように要求され、つまりブロック４０４〜４３０が繰り返される。
【０１０７】
図４Ｅのブロック４２６を参照すると、いくつかの実施形態では、被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を使用することは、複数の治療群における第１の治療群３１６を識別することを含む。図３Ｂに示されるように、複数の治療群におけるそれぞれの治療群は、複数の教師付き分類子における対応する教師付き分類子３１８と独立して関連付けられる。第１の治療群の教師付き分類子は、第２の時間経過に対する被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０および対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を計算するために使用され、それによって、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび対応する空腹時血糖プロファイルモデルが取得される。ブロック４２８を参照すると、いくつかの実施形態では、複数の治療群における第１の治療群を識別することは、複数の治療群における各治療群に対して、少なくとも第１のデータセットおよび第２のデータセットから取得された、測定基準のベクトル３２０を共クラスタ化し、それによって複数の治療群における各治療群に対するそれぞれの距離スコアを取得することを含む。かかる治療群自体は、被験体の母集団から、第１の時間経過における集約的データ（例えば、第１および第２のデータセット）からの測定基準のベクトルをクラスタ化することによって判定される。いくつかの実施形態では、測定基準のベクトルは、被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を含む。測定基準のベクトルの別の例は、上述したｘであり、次式で再現される。
ｘ＝［ｍｉｎ（ＢＧ）、ｖａｒ（ＢＧ）、血糖リスク、…］
【０１０８】
かかる実施形態では、第１の治療群は、第１の治療群に対する距離スコアが信頼度閾値を満たすとき、複数の治療群の中から識別される。
【０１０９】
クラスタ化は、全体を参照により本明細書に援用する、ＤｕｄａおよびＨａｒｔ、Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｅｎｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、１９７３年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（以下、「Ｄｕｄａ  １９７３」）の２１１〜２５６ページに記載されている。Ｄｕｄａ  １９７３の第６．７項に記載されているように、クラスタ化の問題は、データセットにおける自然なグループ分けを見出すことの１つとして説明されている。自然なグループ分けを識別するため、２つの課題が対処される。第一に、２つのサンプル（測定基準のベクトル）間の類似性（または非類似性）を測定するやり方が判定される。この測定基準（類似性指標）は、１つのクラスタにおけるサンプル（例えば、第１の複数の被験体による第１の時間経過からの測定基準のベクトル）が、他のクラスタにおけるサンプル（他の複数の被験体による第１の時間経過からの測定基準のベクトル）に対してよりも、互いに対して類似していることを担保するために使用される。第二に、類似性指標を使用して、データをクラスタに分割するメカニズムが判定される。
【０１１０】
類似性指標は、Ｄｕｄａ  １９７３の第６．７項で考察されており、クラスタ化調査を始める１つのやり方は、距離関数を定義し、データセットにおける全てのサンプル対間の距離の行列（被験体による第１の時間経過からの測定基準のベクトル）を計算することであると提示されている。距離が類似性の良好な指標である場合、同じクラスタ内のサンプル間の距離は、異なるクラスタ内のサンプル間の距離よりも著しく短いことになる。しかしながら、Ｄｕｄａ  １９７３の２１５ページに提示されているように、クラスタ化は距離測定基準を使用することを要さない。例えば、非計測類似関数ｓ（ｘ、ｘ’）を使用して、２つのベクトルｘおよびｘ’を比較することができる。従来、ｓ（ｘ、ｘ’）は、ｘおよびｘ’がある程度「類似」しているときに値が大きい、対称関数である。非計測類似関数ｓ（ｘ、ｘ’）の一例が、Ｄｕｄａ  １９７３の２１６ページに提供されている。
【０１１１】
データセットのポイント間の「類似性」または「非類似性」を測定する方法が選択されると、クラスタ化は、データの任意の分割におけるクラスタ化品質を測定する評価関数を要する。評価関数を極端にするデータセットの分割が、データをクラスタ化するのに使用される。Ｄｕｄａ  １９７３の２１７ページを参照のこと。評価関数は、Ｄｕｄａ  １９７３の第６．８項で考察されている。
【０１１２】
更に近年、Ｄｕｄａら、Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋが出版されている。参考文献の第５３７〜５６３ページはクラスタ化について詳細に説明している。クラスタ化技術に関する更なる情報は、Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｕｓｓｅｅｕｗ，１９９０年、Ｆｉｎｄｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｄａｔａ：Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｅｖｅｒｉｔｔ，１９９３年、Ｃｌｕｓｔｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＢａｃｋｅｒ，１９９５年、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｒｅａｓｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙに見出すことができる。ブロック４２８で使用することができる特定の例示のクラスタ化技術としては、階層的クラスタ化（最近隣アルゴリズム、最遠隣アルゴリズム、平均連結アルゴリズム、重心アルゴリズム、または二乗和アルゴリズムを使用した凝集型クラスタ化）、ｋ平均クラスタ化、ファジィｋ平均クラスタ化アルゴリズム、ジャービス・パトリッククラスタ化、および最急降下クラスタ化が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１３】
ブロック４２８のいくつかの実施形態では、被験体の少なくとも第１のデータセットおよび第２のデータセットから取得される測定基準のベクトル３２０は、各治療群３１６の測定基準のベクトル３２０に対してクラスタ化され、被験体の少なくとも第１のデータセットおよび第２のデータセットから取得される測定基準のベクトル３２０に対する、類似性スコアの最も良好な指標（例えば、距離測定基準）を有する治療群の基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８（および対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０）が、被験体に対して選択される。
【０１１４】
図４Ｅのブロック４３０を参照すると、いくつかの実施形態では、基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８は、次式として算出される空腹時血糖標的（ＦＧＬ）（２３９）を有する。
2019536124.tif 000019
式中、ｗは換算重み、ＩＳＦは第１の時間経過にわたる第１および第２のデータセットから算出される被験体のインスリン効果値２３６、ｃｉは第１の時間経過中に観察される被験体のｘｉ番目の血糖リスク指標（第１の血糖リスク指標２３４を含む複数の血糖リスク指標内にある）に適用されるｉ番目の重み付け定数、ｉは１からＮの間の指数、Ｎは複数の血糖リスク指標における血糖リスク指標の数である。ＩＳＦに適用される重みｗ、および対応するｘｉに適用されるそれぞれのｃｉは、等式の左側にある空腹時血糖標的の大きさと合致するように、等式の右側に対して適正な大きさを提供するという追加の目的に役立つ。つまり、ｗは、
2019536124.tif 000020
に対してＩＳＦを重み付けするだけではなく、ＦＧＬの適切な大きさ（例えば、ｍｍｏｌ／Ｌ）と合致するように、適正な大きさをＩＳＦに提供する。各ｃｉは、他の全ての血糖指標ならびにＩＳＦに対して、対応する血糖リスク指標ｘｉを重み付けする重み付け定数として役立ち、また、対応する血糖リスク指標ｘｉに対して適正な大きさを提供する（例えば、ｍｍｏｌ／Ｌ）。いくつかの実施形態では、ｗは１単位（１）であり、つまり単に適正な大きさをＩＳＦに提供する。いくつかの実施形態では、ｗは１単位（１）以外の何らかの値であり、つまり、
2019536124.tif 000021
に対してＩＳＦを重み付けする。いくつかの実施形態では、所与のｃｉは１単位であり、つまり単に対応するｘｉに対して適正な大きさを提供する。いくつかの実施形態では、所与のｃｉは１単位ではなく、つまりＩＳＦおよび他の全ての血糖指標に対して対応するｘｉを重み付けする。いくつかの実施形態では、Ｎは正の整数である。いくつかの実施形態では、Ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ＦＧＬは、図１４および１５のパネルＡに大文字のＸとして示されている。
【０１１５】
ブロック４３２。図４Ｆのブロック４３２を参照すると、方法は続いて、基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８を（例えば、いくつかの実施形態では、空腹時血糖プロファイルモデル２４０および／または空腹時血糖標的２３９も）、（ｉ）被験体、（ｉｉ）（例えば、投薬量調節命令として）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって被験体に基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン１０４、および／または（ｉｉｉ）被験体と関連付けられた医療従事者に通信する。
【０１１６】
ブロック４３４を参照すると、また上述したように、いくつかの実施形態では、方法は、予測空腹時血糖プロファイルが第２の時間経過のある時点において検証されていないと見なされた場合に繰り返される。例えば、ブロック４３６を参照すると、いくつかの実施形態では、第２の時間経過の全ておよび一部分を表す第３のデータセット２４２が取得される。第３のデータセットは、被験体からの複数の空腹時血糖値と、複数の空腹時グルコース測定値におけるそれぞれの空腹時グルコース測定値２４４に対する、測定時間２４６とを含む。いくつかの実施形態では、空腹期間は、図９および１０と併せて上述したように、第１の時間経過からのデータを使用して判定される。例えば、１日のうち特定の時間が被験体の空腹期間であると判定され、この時間が、第２の時間経過における空腹時グルコース値を取得するのに使用される。
【０１１７】
ブロック４３８を参照すると、ブロック４３６によるいくつかの実施形態では、対応する空腹時血糖プロファイルモデルは、次に、第３のデータセットの空腹時血糖値を、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいて対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖値と合致させることによって、第３のデータセットに対して検証される。図１４が図示している。空腹時血糖プロファイルモデル２４０は、パネルＢの滴定スケジュールに基づいて、パネルＡに破線として示される。被験体は、時間経過中の空腹時グルコース測定値を取得する。空腹時血糖プロファイルモデルの予測に合致しない場合、空腹時血糖プロファイルモデルは検証されていないものと見なされ、方法は、対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節すること、および／または集約的測定期間のデータ獲得を繰り返し、新しい基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび新しい対応する空腹時血糖プロファイルモデルを算出するように、被験体を指導することを更に含む。
【０１１８】
ブロック４４０を参照すると、ブロック４３６による他の実施形態では、第２の複数のインスリン薬剤記録を含む第４のデータセット３０２が取得される。第２の複数の薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録３０４は、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量３０８を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント３０６と、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するタイムスタンプ３１０と、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ３１２とを含む。かかる実施形態では、対応する空腹時血糖プロファイルモデルは、第３のデータセットの空腹時血糖値を、第４のデータセットの第２の複数の薬剤記録に基づいた対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖レベルと合致させることによって、第３のデータセットに対して検証される。対応する空腹時血糖プロファイルモデルが検証されていないと見なされた場合、方法は、対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節することを更に含む。このように、滴定スケジュールではなく実際のインスリン薬剤注射イベントの関数として、空腹時グルコース測定値の予測が失敗したことに基づいて、空腹時血糖プロファイルモデルが拒絶される。いくつかの実施形態では、これは、被験体が滴定スケジュールを遵守できなかったときに特に好ましい。
【０１１９】
実施例１
基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを取得する方法について開示してきた。以下、図８を参照して、図４にしたがった一実施例を提供する。スターターキット（例えば、図２の基礎滴定調節モジュール２０４）は、ユーザがインスリンにどのように反応するかに関する集約的な量のデータを捕捉する。データは、例えば１４日の期間に対する、持続グルコースモニタリングおよびインスリン薬剤用量サイズ、ならびに他の任意のデータに基づくことができる。集約的データ捕捉を含む第１の期間（第１の時間経過）後、スターターキットシステムは、患者の用量反応、グルコースの分散、および低／高血糖症のリスクを算出しカテゴリ化して、堅牢な予測空腹時血糖プロファイルモデルおよび対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを含む、治療スケジュールを作成する。いくつかの実施形態では、基礎インスリン薬剤滴定スケジュールは、ブロック４２６および４２８に関して上述したような、「システム識別方法」および「カテゴリ化技術」を使用して作成される。
【０１２０】
治療スケジュールはまた、第１の時間経過の集約的データ獲得後の第２の時間経過において、被験体の空腹時血糖がどのように標的グルコースレベルに近付いていくかを推定し、被験体は進捗を追うことができる。空腹時血糖は、毎日、更にもっと少なく、恐らくは第２の時間経過中、週１回の低頻度で測定することができる。これにより、堅牢な予測モデルを使用するので、いずれの既存の方法よりも安全な形で、滴定中に被験体をガイドすることができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、スターターキットの１つまたは複数のプロセッサ２７４は、持続グルコースモニタから取得される第１のデータセット、ならびに用量サイズおよびタイムスタンプを提供する接続されたインスリンペンから取得される第２のデータセットからのデータを使用して、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６を算出する。いくつかの実施形態では、方法は、被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値、ならびに空腹時血糖プロファイルモデル２４０を使用して、糖尿病患者の一般的な用量反応モデルに基づいて、第１の血糖リスク指標と、インスリン効果値と、（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８、および（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる、被験体に注射された基礎インスリン薬剤の量に基づいて被験体の空腹時血糖レベルを予測する、被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０とを確立することを含む。それにより、空腹時血糖プロファイルモデル、第１の血糖リスク指標、およびインスリン効果値を使用して、（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８、および（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる、被験体に注射された基礎インスリン薬剤の量に基づいて被験体の空腹時血糖レベルを予測する、被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０を取得することができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、空腹時血糖プロファイルモデルは、糖尿病患者の一般的な用量反応モデルに基づき、第１の時間経過中に取得されるデータに基づいて確立され、インスリン薬剤滴定スケジュールと、第２の時間経過中の対応する空腹時血糖値プロファイルとを予測するのに使用される。
【０１２３】
予測モデルの堅牢性は、誤ったデータまたは不十分なアドヒアランスが生じる場合に重要である。特に、既存の滴定アルゴリズム／方法が、非空腹時血糖測定および行わなかった注射に対処することは困難である。有利には、開示のシステムおよび方法は、これらのエラーのほとんどを検出し、エラーを補正するか、または滴定に対する影響を最小限に抑えることができる。
【０１２４】
予測滴定モデルは推奨１日用量をスケジューリングし、滴定期間中の空腹時血糖測定値に基づいて用量の助言を最適化する。一般的な滴定期間は２〜８週間であることができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、基礎滴定調節モジュール２０４は、多数のパラメータ（例えば、インスリン効果値など）を含む、糖尿病患者の用量反応モデルの一般的なモデルに基づき、システムパラメータは、モデル予測制御（ＭＰＣ）技術に基づいた、標準的なシステム識別技術によって識別される。そのため、いくつかの実施形態では、プロセスの第１のステップは、教師なしクラスタ化モデル、または堅牢な回帰技術を組み込んだ多因子クラスタ化モデルが、個々の患者を治療に対して類似した反応を有する患者の部分母集団に当てはめることができるまで、患者母集団のグループ分け境界を継続的に改良する、ストリームクラスタ化プロセスを使用して、第１の時間経過からの患者の入来データを解析することである。これらは、図３Ｂに示される治療群３１６の基礎として役立つ。新しい被験体は、集約的データ捕捉の第１の時間経過を経験し、その間の時間に、患者が識別された部分群に適切に当てはめられる十分な信頼度に達するまで、捕捉された治療データ（空腹時血糖、注射アドヒアランス、用量サイズ、インスリン効果値、血糖の分散、血糖リスクなど）がストリーミングされてクラスタ化モデルとなる。（例えば、図４Ｅのブロック４２６および４２８に記載されるように）クラスタ化が完了し、被験体が第２の時間経過に入ると、各群内の個々の患者の治療反応は、回帰分析、多クラス分類、または学習技術の組み合わせに基づいた教師あり機械学習決定モデルを使用して、継続的に処理される。二次期間中に新しい患者の治療データに対してモデルが再訓練されるごとに、治療に対する各患者の反応を予測するモデルの能力は改善されるべきであり、各治療群３１６、ならびにそれらの対応する空腹時血糖プロファイル  ２４０および基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８の特性付けが改善される。空腹時血糖測定値の形態の、第２の時間経過における自己投与治療監視の頻度は、患者の入来する空腹時血糖レベルの予測時における、予測モデルの継続的にモニタリングされる成功のレベルにしたがって、時間に伴って（例えば、１日１回から、週２回、週１回、隔週へと）低減される。進行中の自己投与空腹時血糖測定は、予測モデルの校正チェックと見ることができる。
【０１２６】
被験体の挙動の変化または別の原因にかかわらず、空腹時血糖プロファイルモデル２４０が十分な確度または精度で被験体の治療反応を予測できなくなった場合、モニタリングアルゴリズムによって、自己投与空腹時血糖プロファイルモデル測定の頻度を増加させるべきであること、または極端な例では、患者が新しいスターター期間を経て再分類を行うべきであることが示される。
【０１２７】
基礎滴定調節モジュール２０４の重要な要素は、第１の時間経過の集約的データ捕捉期間中、基礎滴定調節デバイス２５０が、システム識別プロセスに供給するのに十分なデータを捕捉して、患者の予測モデルを生成することである。モデルは、ｉ）用量反応予測モデル、ｉｉ）グルコース分散データに基づいたリスクプロファイル、ｉｉｉ）最低グルコースデータ点を治療域内まで低下させる用量目標の算出、ならびにｉｖ）滴定計画、リスクプロファイル、用量を取る最適なタイミング、医師の検査を受ける最適な時間に関する評価の、医療従事者への通知から成る群から選択された、１つまたは複数の特徴を含む。
【０１２８】
開示のシステムおよび方法は、１）被験体が治療にどのように反応するかのモデル、および／または標的までどのように滴定するかのスケジュール、２）アルゴリズムおよび医療従事者がどのように進行するかを決めるのを助けるリスク指示、３）進行中の予測を実証するのに必要な空腹時血糖測定値の最低数のスケジュール、４）二次治療期間における誤ったデータ入力に対する感受性が低い安全で堅牢な用量ガイダンス、および滴定スケジュールに対する表示プラットフォームを提供する。
【０１２９】
予測インスリン用量ガイダンスシステムの成果は、多数のやり方で表示することができる（医療従事者のコンピュータ、インターネット、紙のプリントアウト、ショートメッセージサービス（ＳＭＳ）メッセージ、基礎滴定調節モジュール２０４で直接など）。
【０１３０】
上記に照らして、低血糖症のリスクが少ない全体的により単純で安全な滴定をできるようにする、より知的な自己滴定の方策が提供される。システムは、集約的なデータ収集期間から生成される、患者の用量反応プロファイルのより良好なデータおよび推定によって、安全性を改善する。開示のシステムおよび方法は、滴定プロセスを変化させる誤った血糖測定値のリスクを最小限に抑える。開示のシステムおよび方法は、毎日の空腹時血糖レベルを測定することにより、予測される空腹時血糖が実際の空腹時血糖に近いことを被験体が検証できるようにすることによって、滴定ガイダンスが適正であることを被験体に対して保証する。開示のシステムおよび方法は、ユーザが治療計画を遵守して実施する必要がある、毎日の治療ステップの数を最小限に抑える。開示のシステムおよび方法は、１日目〜１４日目の各日の最低グルコースレベルおよび分散を検出し、ユーザにとって最適な空腹時血糖の許容範囲を判定する。開示のシステムおよび方法は、第１の時間経過のＣＧＭ対応の始動期間からの学習に基づいて、空腹時血糖を試験する最適時間を判定する。更に、医療従事者は、最適な治療法、滴定目標、および追跡計画を従事者が決められるようにする、包括的データパッケージ（ユーザカテゴリ化）を得る。開示のシステムおよび方法は、食物、活動、および基礎インスリンが血糖にどのように影響するかを被験体が学習できるようにする。
【０１３１】
実施形態のリスト
１．被験体を治療するデバイス２５０であって、１つまたは複数のプロセッサ２７４とメモリ１９２／２９０とを備え、メモリが、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、
Ａ）第１の時間経過にわたる被験体の複数の自律グルコース測定値と、複数の自律グルコース測定値のうちそれぞれのグルコース測定値に対する、それぞれの測定がいつ行われたかを表すグルコース測定タイムスタンプ２１０とを含む、第１のデータセット２０６を取得することと、
Ｂ）第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画２２４と関連付けられた、第２のデータセット２１２を取得することであって、
第２のデータセットが第１の複数のインスリン薬剤記録を含み、
第１の複数のインスリン薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録２１４が、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペン１０４を使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量２１８を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント２１６と、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプ２２０と、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ２２２とを含む、第２のデータセットを取得することと、
Ｃ）第１のデータセットおよび第２のデータセットを使用して、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標２３４およびインスリン効果値２３６を算出することと、
Ｄ）被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を使用して、
（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する、被験体の対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュール２３８と、  
（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる、被験体に注射された基礎インスリン薬剤の量に基づいて被験体の空腹時血糖レベルを予測する、被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデル２４０とを取得することと、
Ｅ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを、（ｉ）被験体、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって被験体に基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン、および／または（ｉｉｉ）被験体と関連付けられた医療従事者に通信することとを含む、方法を実施する命令を格納するデバイス。
【０１３２】
２．方法が、
Ｆ）被験体からの複数の空腹時血糖値と、複数の空腹時グルコース測定値におけるそれぞれの空腹時グルコース測定値（２４４）に対する、測定時間（２４６）とを含む、第２の時間経過の全てまたは一部分を表す、第３のデータセット（２４２）を取得することと、
Ｇ）第３のデータセットの空腹時血糖値を、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖レベルと合致させることによって、第３のデータセットに対して対応する空腹時血糖プロファイルモデルを検証することとを更に含み、対応する空腹時血糖プロファイルモデルが検証されていないと見なされた場合、方法が、対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節することを更に含む、実施形態１のデバイス。
【０１３３】
３．方法が、
Ｆ）被験体からの複数の空腹時血糖値と、複数の空腹時グルコース測定値におけるそれぞれの空腹時グルコース測定値（２４４）に対する、測定時間（２４６）とを含む、第２の時間経過の全てまたは一部分を表す、第３のデータセット（２４２）を取得することと、
Ｇ）第２の複数のインスリン薬剤記録を含む第４のデータセット（３０２）であって、第２の複数の薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録（３０４）が、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量３０８を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベント３０６と、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントに対する対応するタイムスタンプ３１０と、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプ３１２とを含む、第４のデータセット（３０２）を取得することと、
Ｈ）第３のデータセットの空腹時血糖値を、第４のデータセットの第２の複数の薬剤記録に基づいた対応する空腹時血糖プロファイルモデルによって推定される空腹時血糖レベルと合致させることによって、第３のデータセットに対して対応する空腹時血糖プロファイルモデルを検証することとを更に含み、対応する空腹時血糖プロファイルモデルが検証されていないと見なされた場合、方法が、対応する空腹時血糖プロファイルモデルを調節することを更に含む、実施形態１のデバイス。
【０１３４】
４．ステップＤ）において被験体の少なくとも第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を使用することが、複数の治療群における第１の治療群（３１６）を識別することを含み、
複数の治療群におけるそれぞれの治療群が、複数の教師付き分類子における対応する教師付き分類子（３１８）と独立して関連付けられ、
第１の治療群の教師付き分類子が、第２の時間経過に対する被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルおよび対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを計算するために使用され、それによって、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび対応する空腹時血糖プロファイルモデルが取得される、実施形態１のデバイス。
【０１３５】
５．複数の治療群における第１の治療群を識別することが、複数の治療群における各治療群に対して、少なくとも第１のデータセットおよび第２のデータセットから取得された、測定基準のベクトル（３２０）を共クラスタ化し、それによって複数の治療群における各治療群に対するそれぞれの距離スコアを取得することを含み、
測定基準のベクトルが、被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値を含み、
第１の治療群が、第１の治療群に対する距離スコアが信頼度閾値を満たすとき、複数の治療群の中から識別される、実施形態４のデバイス。
【０１３６】
６．第１のデータセットおよび第２のデータセットを使用して、第１の時間経過中の被験体の第１の血糖リスク指標を算出することが、
（ｉ）複数の自律グルコース測定値にわたって観察されるグルコースレベル全体のばらつき、
（ｉｉ）複数の自律グルコース測定値から算出される空腹時グルコースレベル、
（ｉｉｉ）複数の自律グルコース測定値において観察される最低グルコース測定値、
（ｉｖ）複数の自律グルコース測定値において観察される最高グルコース測定値、
（ｖ）複数の自律グルコース測定値および第２のデータセットを使用して算出されるインスリン効果値の変化率、
（ｖｉ）（ａ）継続インスリン投与計画によって規定された場合に被験体が行ったインスリン薬剤注射イベントの回数を、（ｂ）第１の時間経過において継続インスリン投与計画によって規定された基礎インスリン薬剤注射イベントの合計回数で割ることによって計算される、第１の時間経過にわたる基礎アドヒアランススコア、
（ｖｉｉ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲を上回る時間の比率、
（ｖｉｉｉ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲を下回る時間の比率、
（ｉｘ）被験体のグルコースレベルが複数の自律グルコース測定値にわたって第１の標的範囲外にある時間の比率、または、
（ｘ）複数の自律グルコース測定値の拡散度
を判定することを含む、実施形態１から５のうちいずれか１つのデバイス。
【０１３７】
７．第１の血糖リスク指標が、複数の自律グルコース測定値から算出された空腹時グルコースレベルを含み、複数の自律グルコース測定値にわたる分散
2019536124.tif 000022
の移動期間を計算し、ここで、
2019536124.tif 000023
（式中、Ｇｉは複数の自律グルコース測定値の部分ｋにおけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｍは複数のグルコース測定値における自律グルコース測定値の数であり、第１の時間経過内のそれぞれの連続した所定の時間帯を表し、
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は複数の自律グルコース測定値から選択された自律グルコース測定値の平均、ｋはそれぞれの連続した所定の時間帯内にある）であり、第１の時間経過における空腹期間を、最小分散
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を示すそれぞれの連続した所定の時間帯と関連付け、
空腹期間の複数の自律グルコース測定値における自律グルコース測定値を使用して、空腹時グルコースレベルを計算することによって、空腹時グルコースレベルが計算される、実施形態６のデバイス。
【０１３８】
８．第１の空腹時グルコースレベルが、
（ｉ）空腹期間の自律グルコース測定値における最低自律グルコース測定値、
（ｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる代表値、
（ｉｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値によって示される範囲、
（ｉｖ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる四分位範囲、
（ｖ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる分散、
（ｖｉ）空腹期間の自律グルコース測定値の平均（μ）からの、空腹期間の自律グルコース測定値にわたる平均二乗誤差（σ２）であって、
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（式中、ｍｉは空腹期間におけるｉ番目の自律グルコース測定値、Ｐは空腹期間における自律グルコース測定値の数）として計算される平均二乗誤差であり、ならびに、
（ｖｉｉ）空腹期間の自律グルコース測定値にわたる自律グルコース測定値の標準偏差であって、
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として計算される標準偏差を含む、実施形態７のデバイス。
【０１３９】
９．方法が、
第５のデータセット（３２２）を取得することを更に含み、第５のデータセットが、第１の時間経過における被験体と関連付けられた補助データ（３２４）を含み、補助データが、被験体によって及ぼされるエネルギー、被験体の体重、被験体の年齢、および第１の時間経過中の被験体の食事活動のうち１つまたは複数を含み、
第５のデータセットが、ステップＤ）において、第２の時間経過にわたる対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールおよび対応する空腹時血糖プロファイルモデルを取得するのに、被験体の第１の血糖リスク指標およびインスリン効果値と併せて使用される、実施形態１から８のうちいずれか１つのデバイス。
【０１４０】
１０．第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画が、第１の時間経過内の複数のエポック（ｎ）、および複数のエポックのうちそれぞれのエポックに対する異なる日計基礎インスリン薬剤投薬量を指定し、
インスリン効果値（ＩＳＦ）が、
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（式中、ｉは複数のエポックへの第１の指数、ｊは複数のエポックへの第２の指数、ΔＦＧｉ，ｊはエポックｉとエポックｊとの間の被験体の平均空腹時グルコースレベルの差、ΔＵｉ，ｊは、継続インスリン投与計画または第２のデータセットによって決定されるような、エポックｉとエポックｊとの間の被験体の１日インスリン用量サイズの差）によって算出される、実施形態１から９のうちいずれか１つのデバイス。
【０１４１】
１１．方法が、予測空腹時血糖プロファイルが第２の時間経過のある時点において検証されていないと見なされた場合に繰り返される、実施形態１から１０のうちいずれか１つのデバイス。
【０１４２】
１２．第２のデータセットの複数の自律グルコース測定値における連続測定値が、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間の期間で取られる、実施形態２のデバイス。
【０１４３】
１３．対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールが、
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（式中、ｗは換算重み、ＩＳＦは第１の時間経過にわたる第１および第２のデータセットから算出される被験体のインスリン効果値、ｃｉは、第１の血糖リスク指標を含む複数の血糖リスク指標内にある、ｘｉ番目の血糖リスク指標に適用されるｉ番目の重み付け定数、ｉは１からＮの間の指数、Ｎは複数の血糖リスク指標における血糖リスク指標の数）として算出される空腹時血糖標的（ＦＧＬ）（２３９）を有する、実施形態１から１２のうちいずれか１つのデバイス。
【０１４４】
１４．第２のデータセットの複数の自律グルコース測定値における連続測定値が、５分以下、３分以下、または１分以下の間隔で、被験体が着用した測定装置から取られる、実施形態１から１３のうちいずれか１つのデバイス。
【０１４５】
１５．第２のデータセットが、被験体が使用する１つまたは複数の接続されたインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペン（１０４）から取得され、対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプ（２２０）が、それぞれのインスリン薬剤注射イベントの発生時にそれぞれのインスリンペンによって自動的に生成される、実施形態１から１４のうちいずれか１つのデバイス。
【０１４６】
１６．１つまたは複数のプロセッサとメモリとを備えるコンピュータシステムにおいて、コンピュータシステムを使用して、
Ａ）第１の時間経過にわたる被験体の複数の自律グルコース測定値と、複数の自律グルコース測定値のうちそれぞれのグルコース測定値に対する、それぞれの測定がいつ行われたかを表すグルコース測定タイムスタンプとを含む、被験体の第１のデータセットを取得することと、
Ｂ）第１の時間経過にわたる被験体の継続インスリン投与計画と関連付けられた、第２のデータセットを取得することであって、
第２のデータセットが第１の複数のインスリン薬剤記録を含み、
第１の複数のインスリン薬剤記録におけるそれぞれのインスリン薬剤記録が、（ｉ）被験体が使用する１つまたは複数のインスリンペンのうちそれぞれのインスリンペンを使用して被験体に注射されたインスリン薬剤の量を含む、それぞれのインスリン薬剤注射イベントと、（ｉｉ）それぞれのインスリン薬剤注射イベントの対応するインスリン薬剤注射イベントタイムスタンプと、（ｉｉｉ）（ａ）基礎インスリン薬剤および（ｂ）追加インスリン薬剤のうち１つから、被験体に注射されたインスリン薬剤のそれぞれのタイプとを含むことと、
Ｃ）第１のデータセットおよび第２のデータセットを使用して、第１の時間経過中の被験体の血糖リスク指標およびインスリン効果値を算出することと、
Ｄ）被験体の少なくとも血糖リスク指標およびインスリン効果値を使用して、
（ｉ）第１の時間経過に続いて発生する第２の時間経過に対する、対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールと、
（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールに基づいた、第２の時間経過にわたる、空腹時血糖プロファイルモデルによって指定された基礎インスリン薬剤の量に基づいて被験体の空腹時血糖レベルを予測する、被験体の対応する空腹時血糖プロファイルモデルとを取得することと、
Ｅ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールを、（ｉ）被験体、（ｉｉ）対応する基礎インスリン薬剤滴定スケジュールにしたがって被験体に基礎インスリン薬剤を送達する役割を担う、１つもしくは複数のインスリンペンのうちのインスリンペン、および／または（ｉｉｉ）被験体と関連付けられた医療従事者に通信することとを含む、方法を実施することを含む、方法。
【０１４７】
１７．１つまたは複数のプロセッサとメモリとを有するコンピュータによって実行されると、実施形態１６の方法を実施する命令を含む、コンピュータプログラム。
【０１４８】
１８．実施形態１７によるコンピュータプログラムが格納された、コンピュータ可読データキャリア。
【０１４９】
引用文献および代替実施形態
本明細書に引用する全ての参照文献は、個々の刊行物または特許または特許出願が、その全体が全ての目的に対して参照により組み込まれるものとして具体的かつ個別に指示されたのと同等の程度まで、全体が全ての目的に対して参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
本発明は、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体に埋め込まれたコンピュータプログラムメカニズムを含む、コンピュータプログラム製品として実現することができる。例えば、コンピュータプログラム製品は、図１、２、３、５の任意の組み合わせに示される、ならびに／または図４に記載される、プログラムモジュールを含むことができる。これらのプログラムモジュールは、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、磁気ディスク記憶装置製品、ＵＳＢキー、または他のあらゆる非一時的なコンピュータ可読のデータもしくはプログラム記憶装置製品に格納することができる。
【０１５１】
当業者には明白となるように、本発明の多くの修正および変形を、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に記載される特定の実施形態は、単なる例として提示されるものである。実施形態は、本発明およびその実用的用途の原理を最適に説明するために、またそれによって当業者が、想起される特定の用途に適合するような様々な修正を含めて本発明および様々な実施形態を最適に利用できるようにするために、選択し記載したものである。本発明は、添付の特許請求の範囲、ならびにかかる特許請求の範囲によって権利を与えられる等価物の全範囲の観点でのみ限定されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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