(57)【要約】  本開示は、置換された融合二環式または三環式複素環化合物に関する。本開示はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、および本明細書に開示される置換された融合二環式または三環式複素環化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする被検体に投与することによって、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、障害（例えば、鎌状赤血球貧血）を処置する方法にも関する。本開示はまた、研究または他の非治療目的のためのこのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019533650.tif 000145
（式中、Ｘ１は
【化２】
2019533650.tif 000146
が単結合の場合、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１Ｒ１１、もしくはＮＲ１’であり、またはＸ１は、
【化３】
2019533650.tif 000147
が二重結合の場合、Ｎであり；
Ｘ２は
【化４】
2019533650.tif 000148
が二重結合の場合、ＮもしくはＣＲ２であり、またはＸ２は
【化５】
2019533650.tif 000149
が単結合の場合、ＮＲ２’であり；
Ｘ３はＮまたはＣであり；Ｘ３がＮである場合、
【化６】
2019533650.tif 000150
は二重結合であり、
【化７】
2019533650.tif 000151
が単結合であり、Ｘ３がＣである場合、
【化８】
2019533650.tif 000152
は単結合であり、
【化９】
2019533650.tif 000153
は二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１は各々独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ１’およびＲ２’は各々独立に−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨもしくはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、または；
Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換された５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；または
Ｒ３はオキソであり、
【化１０】
2019533650.tif 000154
は単結合であり；
各Ｒ４は独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
ｎは１、２、３、または４であり、ここで、前記化合物は
【化１１】
2019533650.tif 000155
ではない）
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、下記の（１）〜（４）：
（１）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（２）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（３）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合であり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（４）Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、
の１つが当てはまる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも２つはＮを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
【化１２】
2019533650.tif 000156
【化１３】
2019533650.tif 000157
および
【化１４】
2019533650.tif 000158
の少なくとも１つが二重結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
【化１５】
2019533650.tif 000159
は二重結合である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化１６】
2019533650.tif 000160
は単結合である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２はＮＲ２’であり、Ｒ３はオキソである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１はＳである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１はＮＲ１’である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１はＣＲ１Ｒ１１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎは１または２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）：
【化１７】
2019533650.tif 000161
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、または（ＩＩＩｆ）：
【化１８】
2019533650.tif 000162
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化１９】
2019533650.tif 000163
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、または（ＩＩＩｌ）：
【化２０】
2019533650.tif 000164
（式中
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである）
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎは２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２はハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１’は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２’は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｑ２は独立に結合またはハロの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ２は独立にＨ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、または（Ｖｆ）：
【化２１】
2019533650.tif 000165
（式中、
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである）
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が−ＮＨ２である場合、Ｒ４は−ＯＣＨ３ではない、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が−ＮＨ２であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３ではない場合、Ｒ４’はＯＲ８ではない、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３はＮＨ２である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３はＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの１つはＨであり、他方はハロの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３はＯＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３は
【化２２】
2019533650.tif 000166
である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、または（ＶＩｆ）：
【化２３】
2019533650.tif 000167
（式中、
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである）
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲａおよびＲｂの少なくとも１つはＲＳ５である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲａおよびＲｂの両方がＨである場合、Ｒ４は−ＯＣＨ３ではない、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲａおよびＲｂの両方がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ４’はＯＲ８ではない、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、ＯＲ７、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４は−Ｑ３−Ｔ３であり、ここでＱ３は結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ７、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４’は−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ＯＲ７、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣＨ３である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４はＣＨ３である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４はハロである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＦまたはＣｌである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４はＦまたはＣｌである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化２４】
2019533650.tif 000168
である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化２５】
2019533650.tif 000169
である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４は５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化２６】
2019533650.tif 000170
である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４は、
【化２７】
2019533650.tif 000171
である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化２８】
2019533650.tif 000172
であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４’は
【化２９】
2019533650.tif 000173
であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化３０】
2019533650.tif 000174
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４’は
【化３１】
2019533650.tif 000175
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化３２】
2019533650.tif 000176
である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４’は
【化３３】
2019533650.tif 000177
である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ７である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ４はＯＲ７である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ４’はＯＲ７である、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ８である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ４’はＯＲ７である、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＣＨ２−ＯＲ８である、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ４’は−ＣＨ２−ＯＲ８である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４’は−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ７はＨまたはヒドロキシル、アミノ、もしくはモノ−もしくはジ−アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルコキシルである、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ４は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＯＣＨ３である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ４は−ＯＣＨ３である、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化３４】
2019533650.tif 000178
である、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ４’は
【化３５】
2019533650.tif 000179
である、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化３６】
2019533650.tif 000180
である、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ４’は
【化３７】
2019533650.tif 000181
である、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化３８】
2019533650.tif 000182
【化３９】
2019533650.tif 000183
である、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ４’は
【化４０】
2019533650.tif 000184
【化４１】
2019533650.tif 000185
である、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化４２】
2019533650.tif 000186
である、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ４’は
【化４３】
2019533650.tif 000187
である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化４４】
2019533650.tif 000188
である、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ４’は
【化４５】
2019533650.tif 000189
である、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
ｎは２であり、Ｒ４およびＲ４’の１つは−ＯＣＨ３であり、他方は
【化４６】
2019533650.tif 000190
である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
ｎは２であり、Ｒ４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ４’は
【化４７】
2019533650.tif 000191
である、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、または（ＶＩＩｆ）：
【化４８】
2019533650.tif 000192
（式中、
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、
各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである）
の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、または（ＶＩＩＩｆ）：
【化４９】
2019533650.tif 000193
（式中、
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである）
の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、または（ＩＸｆ）：
【化５０】
2019533650.tif 000194
（式中、
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである）
の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、または（Ｘｆ）：
【化５１】
2019533650.tif 000195
（式中、
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである）
の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
表１の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
化合物番号１〜２３、２５〜３６、３８〜３９、４２〜６９、７７〜７８、８１、および１３５〜１３７、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
化合物番号２４、７４〜７５、８２〜１０１、１０６〜１０７、１１０〜１３４、および１４１、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
化合物番号３７、４０〜４１、７０〜７３、７６、７９〜８０、および１３８〜１４０、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記化合物が、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数である、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１１１】
ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害を予防または処置する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１〜１１０のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、方法。
【請求項１１２】
ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１３】
前記血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項１１１または１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記血液疾患は、血液癌である、請求項１１１〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１１１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である、請求項１１１〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／４０２，８６３号明細書および２０１７年５月２２日に出願された同第６２／５０９，６２０号明細書の優先権および利益を主張し；それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質リジン残基のメチル化は、真核細胞内の重要なシグナル伝達機構であり、ヒストンリジンのメチル化状態は、エピジェネティックな遺伝子調節に関して多くのタンパク質およびタンパク質複合体によって認識されるシグナルをコードする。
【０００３】
ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）によって触媒され、ＨＭＴは、様々なヒトの疾患に関与している。ＨＭＴは、遺伝子発現を活性化または抑制する役割を担うことができ、特定のＨＭＴ（例えば、真正染色質ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２またはＥＨＭＴ２、Ｇ９ａとも呼ばれる）は、腫瘍抑制タンパク質などの多くの非ヒストンタンパク質をメチル化し得る（例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：８９３１−８９４２，２０１３およびＫｒｉｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（５）：６６５−６７２，２０１５を参照）。
【０００４】
２つの関連するＨＭＴ、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２は、過剰発現され、または鎌状赤血球貧血（例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（１６）：１９３０−１９３９、２０１５を参照）および増殖性疾患（例えば、癌）、および他の血液疾患などの疾患および障害に役割を担う。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
一態様において、本開示は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2019533650.tif 000002
（式中、
Ｘ１は
【化２】
2019533650.tif 000003
が単結合の場合、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１Ｒ１１、もしくはＮＲ１’であり、またはＸ１は
【化３】
2019533650.tif 000004
が二重結合の場合、Ｎであり；
Ｘ２は
【化４】
2019533650.tif 000005
が二重結合の場合、ＮもしくはＣＲ２であり、またはＸ２は
【化５】
2019533650.tif 000006
が単結合の場合、ＮＲ２’であり；
Ｘ３はＮまたはＣであり；Ｘ３がＮである場合、
【化６】
2019533650.tif 000007
は二重結合であり、
【化７】
2019533650.tif 000008
が単結合であり、Ｘ３がＣである場合、
【化８】
2019533650.tif 000009
は単結合であり、
【化９】
2019533650.tif 000010
は二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１は各々独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ１’およびＲ２’は各々独立に−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨもしくはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、または；
Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換された５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；または
Ｒ３はオキソであり、
【化１０】
2019533650.tif 000011
は単結合であり；
各Ｒ４は独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
ｎは１、２、３、または４であり、ここで、化合物は
【化１１】
2019533650.tif 000012
ではない）
の置換された融合二環式または三環式複素環化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合：
（１）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（２）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（３）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合であり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（４）Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、
の１つに当てはまる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）：
【化１２】
2019533650.tif 000013
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、および（ＩＩＩｌ）：
【化１３】
2019533650.tif 000014
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩も含む。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、および（Ｖｆ）：
【化１４】
2019533650.tif 000015
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩も含む。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、および（ＶＩｆ）：
【化１５】
2019533650.tif 000016
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩も含む。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩｆ）：
【化１６】
2019533650.tif 000017
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩も含む。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩｆ）：
【化１７】
2019533650.tif 000018
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩も含む。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、および（ＩＸｆ）：
【化１８】
2019533650.tif 000019
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩も含む。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、および（Ｘｆ）：
【化１９】
2019533650.tif 000020
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩も含む。
【００１５】
特定の実施形態では、この化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、この化合物は、約１μＭ以下、５００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、または５０ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２を阻害する化合物から選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、この化合物は、キナーゼ阻害活性を示さないか、または最小限のキナーゼ阻害活性のみを示す。例えば、いくつかの実施形態では、この化合物は、測定可能なレベルよりも低い、または有意な酵素阻害に関連しないＩＣ５０値に対応するレベルのキナーゼ活性を示す。
【００１７】
特定の実施形態では、この化合物は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物から選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、化合物は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物から選択される。
【００１９】
特定の実施形態では、化合物は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物から選択され、ここで、キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数である。
【００２０】
１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアと、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの１つまたは複数の化合物とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００２１】
本開示の別の態様は、ＥＨＭＴに媒介される障害を予防または処置する方法である。この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＥＨＭＴに媒介される障害は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２またはその両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される、疾病、障害、または状態である。いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、血液疾患または障害である。特定の実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、増殖性疾患（例えば白血病、肝細胞癌、前立腺癌、および肺癌などの癌）、依存症（例えば、コカイン依存症）、および精神遅滞から選択される。
【００２２】
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置または予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。この処置は、ヒト、またはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。本明細書に記載の方法は、ＥＨＭＴに媒介される障害を処置または予防するための好適な候補を特定するのに使用され得る。例えば、本開示は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２またはその両方の阻害剤を特定する方法も提供する。
【００２３】
例えば、いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する障害、例えば、ＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する血液疾患または障害を含む。
【００２４】
例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する疾患または障害を有する被験体に、治療有効量の本明細書に記載の式の１つまたは複数の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、疾患または障害を処置する。
【００２５】
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患または障害は、鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミアからなる群から選択される。
【００２６】
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患または障害は、血液癌である。
【００２７】
例えば、いくつかの実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【００２８】
例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする被検体からの血液細胞を含むサンプル中の、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２によるヒストンメチル化の程度を検出するためのアッセイを行う工程をさらに含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、標識されたメチル基の組み込みを測定することを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、ヒストン基質を、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９に特異的に結合する抗体と接触させることを含む。
【００３２】
本開示のさらに別の態様は、Ｈ３−Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９への転化を阻害する方法である。この方法は、変異型ＥＨＭＴ、野生型ＥＨＭＴ、またはその両方を、Ｈ３−Ｋ９を含むヒストン基質および有効量の本開示の化合物と接触させる工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、Ｈ３−Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９への転化を阻害する。
【００３３】
さらに、本明細書に記載の化合物または方法は、研究目的（例えば、エピジェネティックな酵素の研究）および他の非治療目的に使用され得る。
【００３４】
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
【００３５】
本開示の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本開示は、新規な置換融合二環式または三環式複素環化合物、この化合物を作製するための合成方法、それらを含有する医薬組成物およびこの化合物の様々な使用を提供する。
【００３７】
一態様において、本明細書に開示される化合物は、血液疾患、例えば、鎌状赤血球貧血（すなわち、鎌状赤血球症）を処置するのに使用され得る。想定される化合物を用いて処置され得る鎌状赤血球貧血の形態の非限定的な例として、ヘモグロビンＳＳ病、ヘモグロビンＳＣ病、ヘモグロビンＳβ０サラセミア病、ヘモグロビンＳβ＋サラセミア病、ヘモグロビンＳＤ病、およびヘモグロビンＳＥ病が挙げられる。
【００３８】
理論によって制約されるのを望むものではないが、鎌状赤血球貧血は、鎌状赤血球貧血を有する被験体の赤血球の少なくとも一部がヘモグロビンＳ（「ＨｂＳ」）を含む遺伝性赤血球疾患の群を表すものと考えられる。ヘモグロビンＳは、成人ヘモグロビンの変異した異常な形態である。理論によって制約されるのを望むものではないが、想定される化合物は、胎児ヘモグロビン（「ＨｂＦ」）発現を誘導することによって、鎌状赤血球貧血を処置し得るものと考えられる。例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（１６）：１９３０−１９３９，２０１５を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、鎌状赤血球貧血の１つまたは複数の合併症が、本明細書に開示される想定される化合物を用いて処置または予防され得る。想定される化合物を用いて処置または予防され得る合併症の非限定的な例として、貧血（例えば、重症貧血）、手足症候群、脾臓血球貯留、発達成長の遅れ、眼疾患（例えば、眼に供給する血管の閉塞によって例えば引き起こされる失明）、皮膚潰瘍（例えば、下腿潰瘍）、心臓病、胸部症候群（例えば、急性胸部症候群）、持続勃起症、および疼痛が挙げられる。
【００４０】
本開示は、以下の式（Ｉ）：
【化２０】
2019533650.tif 000021
（式中、
Ｘ１は
【化２１】
2019533650.tif 000022
が単結合である場合、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１Ｒ１１、もしくはＮＲ１であり、またはＸ１は
【化２２】
2019533650.tif 000023
が二重結合である場合、Ｎであり；
Ｘ２は
【化２３】
2019533650.tif 000024
が二重結合の場合、ＮもしくはＣＲ２であり、またはＸ２は
【化２４】
2019533650.tif 000025
が単結合の場合、ＮＲ２’であり；
Ｘ３はＮまたはＣであり；Ｘ３がＮである場合、
【化２５】
2019533650.tif 000026
は二重結合であり、
【化２６】
2019533650.tif 000027
が単結合であり、Ｘ３がＣである場合、
【化２７】
2019533650.tif 000028
は単結合であり、
【化２８】
2019533650.tif 000029
は二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１は各々独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ１’およびＲ２’は各々独立に−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換された５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；または
Ｒ３はオキソであり、
【化２９】
2019533650.tif 000030
は単結合であり；
各Ｒ４は独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
ｎは１、２、３、または４である）
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化３０】
2019533650.tif 000031
ではない。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、下記の（１）〜（４）：
（１）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（２）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（３）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合であり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（４）Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、
の１つに当てはまる。
【００４３】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つはＮである。
【００４４】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも２つはＮを含む。
【００４５】
例えば、いくつかの実施形態では、
【化３１】
2019533650.tif 000032
、
【化３２】
2019533650.tif 000033
、
および
【化３３】
2019533650.tif 000034
の少なくとも１つは二重結合である。
【００４６】
例えば、いくつかの実施形態では、
【化３４】
2019533650.tif 000035
は二重結合である。
【００４７】
例えば、いくつかの実施形態では、
【化３５】
2019533650.tif 000036
は単結合である。
【００４８】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＲ２’であり、Ｒ３はオキソである。
【００４９】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣである。
【００５０】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである。
【００５１】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＳである。
【００５２】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１’である。
【００５３】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１Ｒ１１である。
【００５４】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００５５】
例えば、いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。
【００５６】
例えば、いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【００５７】
例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）：
【化３６】
2019533650.tif 000037
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、および（ＩＩＩｌ）：
【化３７】
2019533650.tif 000038
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【００５９】
例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、欧州特許第０３５６２３４号明細書；米国特許第５，１０６，８６２号明細書；同第６，０２５，３７９号明細書；同第９，２８４，２７２号明細書；国際公開第２００２／０５９０８８号パンフレット；および／または国際公開第２０１５／２００３２９号パンフレットに記載の化合物を含まない。
【００６０】
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６１】
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６２】
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合であり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６３】
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）を形成し、ここで、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６４】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６５】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６６】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６７】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６８】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１’は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００６９】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２’は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００７０】
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ２は独立に結合またはハロの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、各Ｔ２は独立にＨ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００７１】
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ２は独立にハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーである。
【００７２】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７３】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００７４】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７５】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂである。
【００７７】
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５である。
【００７８】
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの１つはＨであり、他方はＲＳ５である。
【００７９】
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）を形成し、この４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）の１つまたは複数で任意に置換される。
【００８０】
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）を形成し、この４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００８１】
例えば、いくつかの実施形態では、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＳ５はハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）の１つまたは複数で任意に置換される。
【００８２】
例えば、いくつかの実施形態では、ＲＳ５は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、ＲＳ５は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）の１つまたは複数で任意に置換される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、および（Ｖｆ）：
【化３８】
2019533650.tif 000039
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が−ＮＨ２である場合、Ｒ４は−ＯＣＨ３ではない。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が−ＮＨ２であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３ではない場合、Ｒ４’はＯＲ８ではない。
【００８６】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）の１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）は各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００８７】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよび４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル）は各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
【００８８】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は
【化３９】
2019533650.tif 000040
である。
【００８９】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。
【００９０】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの１つはＨであり、他方はハロまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９１】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はオキソであり、
【化４０】
2019533650.tif 000041
は単結合である。
【００９２】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＨである。
【００９３】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。
【００９４】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換された６員ヘテロアリールを形成する。
【００９５】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換された５員ヘテロアリールを形成する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、および（ＶＩｆ）：
【化４１】
2019533650.tif 000042
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つはＲＳ５である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がＨである場合、Ｒ４は−ＯＣＨ３ではない。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ４’はＯＲ８ではない。
【０１００】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’は各々独立に−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、ＯＲ７、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−Ｑ３−Ｔ３であり、ここでＱ３は結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ７、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ＯＲ７、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦまたはＣｌである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ６〜Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは、
【化４２】
2019533650.tif 000043
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化４３】
2019533650.tif 000044
である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは５員〜１０員ヘテロアリールである。例えば、Ｒ４は５員〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは、
【化４４】
2019533650.tif 000045
である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化４５】
2019533650.tif 000046
である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化４６】
2019533650.tif 000047
であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化４７】
2019533650.tif 000048
であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化４８】
2019533650.tif 000049
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化４９】
2019533650.tif 000050
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化５０】
2019533650.tif 000051
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ４’の他方は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨまたはヒドロキシル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１６】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは、
【化５１】
2019533650.tif 000052
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ４’の他方はＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１１７】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＯＣＨ３である。
【０１１８】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化５２】
2019533650.tif 000053
である。
【０１１９】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化５３】
2019533650.tif 000054
である。
【０１２０】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’はＯＲ７である。
【０１２１】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’はＯＲ８である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＣＨ２−Ｔ３であり、ここで、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は−ＣＨ２−Ｔ３であり、ここで、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＣＨ２−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は−ＣＨ２−ＯＲ８である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。
【０１２８】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１２９】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０１３０】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨまたはヒドロキシル、アミノ、もしくはモノ−もしくはジ−アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３１】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル）である。
【０１３２】
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の各４員〜１２員ヘテロシクロアルキルとして、例えば、４員〜７員単環式ヘテロシクロアルキルまたは７員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５，６，７、８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、および２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルなどが挙げられる。
【０１３３】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８は−Ｑ４−ＲＳ３であり、ここで、Ｑ４は結合またはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカー（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンリンカー）であり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員単環式ヘテロシクロアルキルまたは７員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５，６，７、８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、および２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルなど）である。
【０１３４】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ４はヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３５】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ４は任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、ＲＳ３は、１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員単環式ヘテロシクロアルキルまたは７員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５，６，７、８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、および２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルなど）である。
【０１３６】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ４は任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３７】
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１３８】
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ５は独立にハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１３９】
例えば、いくつかの実施形態では、−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化５４】
2019533650.tif 000055
である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化５５】
2019533650.tif 000056
である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化５６】
2019533650.tif 000057
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化５７】
2019533650.tif 000058
である。
【０１４３】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化５８】
2019533650.tif 000059
である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化５９】
2019533650.tif 000060
である。
【０１４５】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化６０】
2019533650.tif 000061
【化６１】
2019533650.tif 000062
【化６２】
2019533650.tif 000063
である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化６３】
2019533650.tif 000064
【化６４】
2019533650.tif 000065
【化６５】
2019533650.tif 000066
である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化６６】
2019533650.tif 000067
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化６７】
2019533650.tif 000068
である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
【化６８】
2019533650.tif 000069
である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
【化６９】
2019533650.tif 000070
である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲ７であり、他方は
【化７０】
2019533650.tif 000071
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７であり、Ｒ４’は
【化７１】
2019533650.tif 000072
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、他方は
【化７２】
2019533650.tif 000073
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、Ｒ４’は
【化７３】
2019533650.tif 000074
であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つは−ＯＣＨ３であり、他方は
【化７４】
2019533650.tif 000075
である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ４’は
【化７５】
2019533650.tif 000076
である。
【０１５６】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つは−ＯＣＨ３であり、他方は
【化７６】
2019533650.tif 000077
である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ４’は
【化７７】
2019533650.tif 000078
である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩｆ）：
【化７８】
2019533650.tif 000079
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７であり；
Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩｆ）：
【化７９】
2019533650.tif 000080
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、および（ＩＸｆ）：
【化８０】
2019533650.tif 000081
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、および（Ｘｆ）：
【化８１】
2019533650.tif 000082
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、−Ｑ３−Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０１６７】
例えば、いくつかの実施形態では、この化合物は、表１の化合物、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、この化合物は、化合物番号１〜２３、２５〜３６、３８〜３９、４２〜６９、７７〜７８、８１、および１３５〜１３７、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、この化合物は、化合物番号２４、７４〜７５、８２〜１０１、１０６〜１０７、１１０〜１３４、および１４１、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、この化合物は、化合物番号３７、４０〜４１、７０〜７３、７６、７９〜８０、および１３８〜１４０、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１７１】
本開示は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供する。
【０１７２】
本開示は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供する。
【０１７３】
本開示は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供し、ここで、キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数である。
【０１７４】
本開示は、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
本開示は、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害、例えば、少なくとも部分的には異常なＥＨＭＴ機能によって、例えば、変異型ＥＨＭＴ遺伝子またはタンパク質、ＥＨＭＴ２の異常発現、またはＥＨＭＴ発現の調節異常によって特徴づけられるかまたは引き起こされる疾患または障害を、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって予防または処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする被検体、例えばＥＨＭＴに媒介される疾患または障害を有するかまたは発症するリスクのある被検体に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害は、ＥＨＭＴ２に媒介される疾患または障害である。
【０１７６】
本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって血液疾患を予防または処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被検体に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、血液疾患は、ＥＨＭＴ２に媒介される血液疾患である。
【０１７７】
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである。
【０１７８】
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患は血液癌である。
【０１７９】
例えば、いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
【０１８０】
本開示はまた、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である式（Ｉ）の化合物も提供する。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１μＭ以下、５００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、または５０ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する。したがって、本明細書で提供される組成物または方法のいくつかの実施形態では、約１μＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提供される。本明細書で提供される組成物または方法のいくつかの実施形態では、約５００ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提供される。本明細書で提供される組成物または方法のいくつかの実施形態では、約２００ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提供される。本明細書で提供される組成物または方法のいくつかの実施形態では、約１００ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提供される。本明細書に提供される組成物または方法のいくつかの実施形態では、約５０ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）〜（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提供される。
【０１８１】
本開示の代表的な化合物には、表１に列挙される化合物又はその互変異性体および塩が含まれる。
【０１８２】
【表１】
2019533650.tif 000083
【０１８３】
【表２】
2019533650.tif 000084
【０１８４】
【表３】
2019533650.tif 000085
【０１８５】
【表４】
2019533650.tif 000086
【０１８６】
【表５】
2019533650.tif 000087
【０１８７】
【表６】
2019533650.tif 000088
【０１８８】
【表７】
2019533650.tif 000089
【０１８９】
【表８】
2019533650.tif 000090
【０１９０】
【表９】
2019533650.tif 000091
【０１９１】
【表１０】
2019533650.tif 000092
【０１９２】
【表１１】
2019533650.tif 000093
【０１９３】
【表１２】
2019533650.tif 000094
【０１９４】
【表１３】
2019533650.tif 000095
【０１９５】
【表１４】
2019533650.tif 000096
【０１９６】
【表１５】
2019533650.tif 000097
【０１９７】
【表１６】
2019533650.tif 000098
【０１９８】
【表１７】
2019533650.tif 000099
【０１９９】
【表１８】
2019533650.tif 000100
【０２００】
【表１９】
2019533650.tif 000101
【０２０１】
【表２０】
2019533650.tif 000102
【０２０２】
【表２１】
2019533650.tif 000103
【０２０３】
【表２２】
2019533650.tif 000104
【０２０４】
【表２３】
2019533650.tif 000105
【０２０５】
【表２４】
2019533650.tif 000106
【０２０６】
【表２５】
2019533650.tif 000107
【０２０７】
【表２６】
2019533650.tif 000108
【０２０８】
【表２７】
2019533650.tif 000109
【０２０９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２１０】
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ３〜Ｃ８）を有する飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）、例えば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）、または１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）を指す。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）は、窒素および酸素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）は窒素である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）は酸素である。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多環式非芳香環の場合、環の１つのみが非芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルまたは２，３−ジヒドロインドール）である必要がある。
【０２１２】
「任意に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２１３】
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」または「アルキレンリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンリンカーは、Ｃ１アルキレンリンカー基、Ｃ２アルキレンリンカー基、Ｃ３アルキレンリンカー基、Ｃ４アルキレンリンカー基、Ｃ５アルキレンリンカー基およびＣ６アルキレンリンカー基を含むことを意図している。アルキレンリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２１４】
「アルケンリンカー」または「アルケニレンリンカー」は、少なくとも１つの二重結合を有するＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６直鎖（線状）不飽和脂肪族炭化水素基、ならびにＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６分岐不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニレンリンカー基を含むことを意図している。アルケニレン（ａｌｋｅｙｌｅｎｅ）リンカーの例として、２〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定されるものではないが、直鎖および分枝エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基が含まれる。
【０２１５】
「アルキンリンカー」または「アルキニレンリンカー」は、少なくとも１つの三重結合を有するＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６直鎖（線状）不飽和脂肪族炭化水素基、ならびにＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６分岐不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニレンリンカー基を含むことを意図している。アルキニレンリンカーの例として、２〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定されるものではないが、直鎖および分枝エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０２１６】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。
【０２１７】
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０２１８】
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２１９】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンリンカー」または「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６鎖（直鎖または分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
【０２２０】
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２２１】
他の任意に置換された部分（例えば任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分、および１つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０２２２】
「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
【０２２３】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１個もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員もしくは７員単環式または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０２２４】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
【０２２５】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０２２６】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えばベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０２２７】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、および［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。いくつかの実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０２２８】
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４ヘテロ原子）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２２９】
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０２３０】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０２３１】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２３２】
任意の可変基（例えば、Ｒ４）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ４部分で置換されていることが示されている場合、この基は、最大２個のＲ４部分（例えば、０個、１個、または２個のＲ４部分）で任意に置換されてもよく、２個以上のＲ４部分が存在する場合、各存在時のＲ４は、Ｒ４の任意の他の存在時のＲ４の定義から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２３３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０２３４】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
【０２３５】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
【０２３６】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０２３７】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０２３８】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０２３９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０２４０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０２４１】
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０２４２】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０２４３】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
【０２４４】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
【０２４５】
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０２４６】
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が２つのアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０２４７】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【０２４８】
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０２４９】
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、場合によっては特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
【０２５０】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０２５１】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０２５２】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０２５３】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、その名称により区別される。
【０２５４】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきであり、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。
【０２５５】
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含み、すべてのアトロピック異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０２５６】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０２５７】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０２５８】
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ラクタム−ラクチム互変異性の例は、以下に示されるとおりである。
【化８２】
2019533650.tif 000110
【０２５９】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が、他のものより高い活性レベルを有し得ることが理解されよう。
【０２６０】
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、すべて同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因が、ある結晶形態を優位にさせ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【０２６１】
本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合、それらの塩、およびそれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオンおよび酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
【０２６２】
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０２６３】
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０２６４】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
【０２６５】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される化合物はすべて、置換された融合二環式または三環式複素環化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０２６６】
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０２６７】
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４がある。
【０２６８】
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成のための方法を提供する。本開示は、以下のスキームならびに実施例に示されるものにしたがう、本開示の様々な開示される化合物の合成のための詳細な方法も提供する。
【０２６９】
本明細書全体を通して、組成物は、特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、組成物はまた、記載されている成分から本質的になる、またはそれからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、プロセスはまた、記載されているプロセス工程から本質的になる、またはそれからなる。さらに、本発明が動作可能なままである限り、工程の順序またはいくつかの動作を行う順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
【０２７０】
本開示の合成方法は、幅広い官能基を許容し得るため、様々な置換された出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後にまたは終わり近くに所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化することが望ましいことがある。
【０２７１】
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または容易に調製される中間体から、様々な方法で調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの出典に限定されないが、参照により本明細書に援用するＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設計されている。
【０２７２】
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製され得る。本明細書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から、以下のスキーム１〜５に示される手順にしたがって調製され得る。特に規定されない限り、スキーム１〜５中の特定の変数（Ｒ１’およびＲ８など）は、本明細書に記載の任意の式において定義されるとおりである。
【０２７３】
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキームの間、保護基の導入および除去などのいくつかの工程の順序が変更されてもよいことに気付くであろう。
【０２７４】
当業者は、いくつかの基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の同様の官能基を区別するのに使用され得る。保護基のリストならびにこれらの基を導入および除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に見出され得る。
【０２７５】
好ましい保護基として、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分の場合：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ；
カルボン酸の場合：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル；
アミンの場合：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ；
ジオールの場合：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド；
チオールの場合：Ａｃ；
ベンズイミダゾールの場合：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ；
アルデヒドの場合：ジ−アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
【０２７６】
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されていない場合、反応から生成され得る考えられるすべての立体異性体を意味することが理解される。当業者は、反応が、ある異性体を優先的に得るように最適化され得、または新しいスキームが、単一の異性体を生成するように考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
【０２７７】
以下の略語が、本明細書全体を通して使用され、以下に定義される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔ−ブトキシド
ｔＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ｂｒ：ブロード
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣｓＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨ３ＮＯ３：ニトロメタン
ｄ：二重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｑ：四重項の二重項
ＤＣＥ：１，２ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Δ：熱
δ：化学シフト
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＢ：２，４ジメトキシベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＳ：エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｅｑｕｉｖ：当量
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｊ：ＮＭＲ結合定数
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＨＩ：ヨウ化カリウム
ＫＣＮ：シアン化カリウム
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｍ：モル濃度
ｍ：多重項
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
［Ｍ＋１］：分子イオン＋１つの質量単位
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ｍｉｎ：分
μｍ：ミクロン
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＭＷ：マイクロ波照射
Ｎ：直鎖
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３：炭酸水素アンモニウム
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｐｐｍ：百万分率
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ｐ−ＴｓＯＨ：パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ：トリフレート
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴｓＯＨ：トス酸
ＵＶ：紫外線
【０２７８】
【化８３】
2019533650.tif 000111
スキーム１は、一般的な経路にしたがう、４−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）スピロキシ−４−カルボニトリル中間体Ｃ１の合成を示す。１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンまたは類似の試薬を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でベンゾニトリルＡ１および塩基（例えば、ＮａＨ）と組み合わせる。得られたスピロテトラヒドロピランまたは関連類似体Ｃ１は、ニトロ化、ニトロ還元、および分子内環化などのさらなる生成に使用することができる。
【０２７９】
【化８４】
2019533650.tif 000112
スキーム２は、一般的な経路にしたがう、２−メトキシフェノール誘導体Ａ２のアルキル化を示す。１−クロロ−１−ヨードプロパンを、有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中でフェノール反応物Ａ２と加熱下で組み合わせて、１−（３−クロロプロポキシ）−２−メトキシベンゼン誘導体Ｂ２を得る。
【０２８０】
【化８５】
2019533650.tif 000113
スキーム３は、一般的な経路にしたがう、塩基性アミンの脂肪族ハロゲン化物への反応を示す。１−（３−クロロプロポキシ）−２−メトキシベンゼン誘導体Ａ３を、ＮａＩおよびＴＢＡＩの存在下、有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中でアミン（例えば、ピロリジン）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と組み合わせて変換を促進し、１−（３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン誘導体Ｃ３または関連化合物を得る。
【０２８１】
【化８６】
2019533650.tif 000114
スキーム４は、一般的な経路にしたがう、フッ化アリール誘導体Ａ４が置換アミンと反応するＳＮＡｒ化学を示す。フッ化アリールＡ４を、還流加熱下、有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中で塩基性アミン（例えば、メチルアミン）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と組み合わせてアニリン誘導体Ｃ４を得る。
【０２８２】
【化８７】
2019533650.tif 000115
スキーム５は、一般的な経路にしたがう、ジアミノアリール化合物のアミノベンズイミダゾールへの閉環を示す。ジアミノベンゼン誘導体Ａ５を、穏やかに加熱しながら有機溶媒（例えば、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）中で臭化シアンで処理して、Ｂ５型の環化アミノベンズイミダゾールを得る。
【０２８３】
当業者は、上記のスキームにおいて、多くの工程の順序が入れ替え可能であることを認識するであろう。
【０２８４】
【化８８】
2019533650.tif 000116
スキーム６は、一般的な経路にしたがう、アセチレン部分のハロゲン化芳香族への付加を示す。臭化アリールＡ６を、パラジウム触媒および無機塩基の存在下、極性溶媒中で変性プロパルギルアミンで処理して、Ｂ６型のアリールアセチレン誘導体を得る。
【０２８５】
本開示の化合物は、ＫＭＴ１Ｃ（リジンメチルトランスフェラーゼ１Ｃ）としても知られているＧ９ａまたはＥＨＭＴ２（真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼ２）、またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、ＥＨＭＴ２が役割を担う特定の状態、疾患、および障害を処理または予防するための候補である。本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む。
【０２８６】
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置または予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト、またはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
【０２８７】
いくつかの態様では、本開示は、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ９）におけるリジン９のジメチル化を触媒するＥＨＭＴ２の活性を調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする被検体のヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ９）におけるリジン９のジメチル化を触媒するＥＨＭＴ２の活性を調節することに関する。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする被検体に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与する工程を含み、この化合物（複数可）は、ＥＨＭＴ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それにより被検体におけるＥＨＭＴ２活性を調節する。いくつかの実施形態では、被検体は、ＥＨＭＴ２に媒介される疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、被検体はＥＨＭＴ２に媒介される血液疾患を有する。いくつかの実施形態では、被検体は、刷り込み障害（例えば、ＥＨＭＴ２に媒介される刷り込み障害）を有する。いくつかの実施形態では、被検体は、ＥＨＭＴ２に媒介される癌、例えば、変異型ＥＨＭＴ２を発現する癌を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴ２に媒介される癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌からなる群から選択される。
【０２８８】
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、癌を処置するのに使用され得る。例えば、癌は、血液癌である。
【０２８９】
例えば、いくつかの実施形態では、癌は、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌、および前立腺癌からなる群から選択される。好ましくは、それを必要とする被検体は、脳およびＣＮＳ癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および／または肉腫を有していたか、有しているか、またはそれに罹患しやすい被検体である。例示的な脳および中枢ＣＮＳ癌としては、髄芽腫、乏突起膠腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、および松果体芽細胞腫が挙げられる。例示的な卵巣癌としては、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、および卵巣漿液性腺癌が挙げられる。例示的な膵臓癌としては、膵管腺癌および膵内分泌腫瘍が挙げられる。例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉腫が挙げられる。あるいは、本発明の化合物によって処置される癌は、非ＮＨＬ癌である。
【０２９０】
例えば、いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性腺癌、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞腫瘍、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉腫からなる群から選択される。好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、膵管腺癌、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、類上皮肉腫、腎髄様癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および／またはＮＯＳ肉腫である。
【０２９１】
例えば、いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴ２に媒介される障害は血液疾患である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、刷り込み障害は、プラダーウィリー症候群（ＰＷＳ）、一過性新生児糖尿病（ＴＮＤＭ）、シルバーラッセル症候群（ＳＲＳ）、オールブライト遺伝性骨異栄養症（ＡＨＯ）、偽性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰ）、Ｂｉｒｋ−Ｂａｒｅｌ精神遅滞、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群（ＢＷＳ）、テンプル症候群（ＵＰＤ（１４）ｍａｔ）、Ｋａｇａｍｉ−Ｏｇａｔａ症候群（ＵＰＤ（１４）ｐａｔ）、エンジェルマン症候群（ＡＳ）、思春期早発症、Ｓｃｈａａｆ−Ｙａｎｇ症候群（ＳＨＦＹＮＧ）、散発性偽性副甲状腺機能亢進症Ｉｂ、または第２０番染色体母親性ダイソミー症候群（ｍａｔｅｒｎａｌ  ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｍｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ２０  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ｕｐｄ（２０）ｍａｔ）である。
【０２９３】
本開示の化合物は、ＥＨＭＴ２またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法も提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される。本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、特定の条件、疾患、および障害を処置または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
【０２９４】
本明細書で使用する場合、「被検体」は、「それを必要とする被検体」と同義であり、両方とも、ＥＨＭＴ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体を指す。「被検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。被検体はまた、鳥類または家禽であってもよい。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする被検体は、癌または前癌性状態を有すると以前に診断または特定されている被験体であり得る。それを必要とする被検体はまた、癌または前癌性状態を有する（例えば、それに罹患している）被験体であり得る。あるいは、それを必要とする被検体は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体（すなわち、一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい被検体）であり得る。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有し得る。それを必要とする被検体は、難治性または耐性癌（すなわち、処置に反応しないか、または処置にまだ反応していない癌）を有していてもよい。被検体は、処置の初期に耐性である場合もあり、または処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、少なくとも１つの従来療法を受けた。好ましい実施形態では、被検体は、癌または癌状態を有する。例えば、癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌である。
【０２９５】
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物またはヒトに所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで既に試験されたまたはこれから試験される、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性疾患の処置または予防であり得る。生物学的応答または効果は、インビトロでまたは動物モデルにおいて起こる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察可能な他の生物学的変化も含み得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０２９６】
例えば、使用され得るインビトロでの生物学的アッセイは、（１）ヒストン基質（例えば、ヒトヒストンＨ３残基１〜１５を表す単離ヒストンサンプルまたは単離ヒストンペプチド）を、組み換えＥＨＭＴ２酵素と混合する工程と；（２）本開示の化合物を、この混合物に加える工程と；（３）非放射性および３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を加えて、反応を開始させる工程と；（４）過剰な量の非放射性ＳＡＭを加えて、反応を停止させる工程と；（４）組み込まれていない遊離３Ｈ−ＳＡＭを洗い落とす工程と；（５）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーによって）３Ｈ−標識ヒストン基質の量を検出する工程とを含む。
【０２９７】
例えば、使用され得るインビトロでの試験は、（１）癌細胞（例えば、乳癌細胞）を、本開示の化合物で処理する工程と；（２）一定期間にわたって細胞をインキュベートする工程と；（３）細胞を固定する工程と；（４）細胞を、ジメチル化ヒストン基質に結合する一次抗体で処理する工程と；（５）細胞を、二次抗体（例えば、赤外色素にコンジュゲートされる抗体）で処理する工程と；（６）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒによって）結合抗体の量を検出する工程とを含む。
【０２９８】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態もしくは障害に対応することを目的とする患者の管理およびケアを指し、かつ疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、または疾患、状態もしくは障害を根絶するための本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物の投与を含む。「処置する」という用語は、インビトロまたは動物モデルにおける細胞の処理も含み得る。
【０２９９】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物は、関連する疾患、状態もしくは障害を予防するために使用することができ、または使用してもよく、またはこのような目的のための好適な候補を特定するために使用することができ、または使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、または「から保護すること（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ａｇａｉｎｓｔ）」は、このような疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を低減または根絶することを指す。
【０３００】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考テキストを参照してもよい。こうしたテキストとして、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらのテキストは、本開示の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
【０３０１】
本明細書で使用する場合、「併用療法」または「共同療法」は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物、およびこれらの治療剤の共同作用からの有益な効果を与えることを意図された特定の処置計画の一環としての少なくとも第２の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果として、治療剤の組合せから生じる薬物動態学的または薬力学的共同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３０２】
本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと組み合わされた、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０３０３】
「医薬組成物」は、本開示の化合物を、被験体への投与に好適な形態で含む製剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
【０３０４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０３０５】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途の他、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
【０３０６】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０３０７】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（例えば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０３０８】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
【０３０９】
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０３１０】
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０３１１】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０３１２】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０３１３】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いてろ過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌ろ過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０３１４】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０３１５】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０３１６】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
【０３１７】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０３１８】
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０３１９】
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０３２０】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
【０３２１】
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
【０３２２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０３２３】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、１：１でもよく、または１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３でもよいことが理解される。
【０３２４】
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【０３２５】
本開示の化合物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
【０３２６】
本化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３２７】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０３２８】
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０３２９】
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
【０３３０】
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡潔にするために１つの特定の立体配置で描かれ得る。このような特定の立体配置は、本開示を、１つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を除外もしないが；所与の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体より高いレベルの活性を有し得ることが理解されよう。
【０３３１】
上述される方法によって設計、選択および／または最適化される化合物は、一旦生成されると、化合物が生物学的活性を有するかどうか決定するために、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性評価され得る。例えば、分子は、以下に限定されるものではないが、それらが、予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうか決定するための後述されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性評価され得る。
【０３３２】
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイを用いた分析を迅速化することができる。結果として、当該技術分野において公知の技術を用いて、本明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む１つまたは複数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
【０３３３】
本明細書に引用する刊行物および特許文献はすべて、そうした刊行物または文献を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで、本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
【実施例】
【０３３４】
実施例１：化合物１の合成
６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化８９】
2019533650.tif 000117
工程１：４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロアニリンの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ３／メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣＡ  １：１によって精製した。これにより、１７０ｍｇ（２１％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝２６１［Ｍ＋１］，ＲＴ＝１．２９ｍｉｎ．
【０３３５】
工程２：５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロアニリン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（１３１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（９２ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物をフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１８０ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋１］，ＲＴ＝０．５９ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，４Ｈ）．
【０３３６】
工程３：４−メトキシ−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｒａｎｃｙ  Ｎｉ（１００ｍｇ）、メタノール（８ｍＬ）、水素を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（９３％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］，ＲＴ＝０．３０ｍｉｎ．
【０３３７】
工程４：６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−メトキシ−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＣＮ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、臭化シアン（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．５１当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で１２時間撹拌した。これにより、３１．０ｍｇ（２０％）の表題化合物が固体として得られた。
【０３３８】
実施例２：化合物２の合成
６−メトキシ−１−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化９０】
2019533650.tif 000118
６−メトキシ−１−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
６−メトキシ−１−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを、工程１におけるアンモニアの代わりにメチルアミンを用いて、６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと同様に合成した。
【０３３９】
実施例３：化合物３の合成
１−シクロペンチル−６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化９１】
2019533650.tif 000119
１−シクロペンチル−６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
１−シクロペンチル−６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを、工程１におけるアンモニアの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと同様に合成した。
【０３４０】
実施例４：化合物５の合成
５−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−２−アミンの合成：
【化９２】
2019533650.tif 000120
工程１：４−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキサン−４−カルボニトリルの合成：
不活性窒素雰囲気でパージして維持した５０ｍＬの３口丸底フラスコに、２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］アセトニトリル（２．５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。この後に、水素化ナトリウム（９８８ｍｇ、４１．１７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を少量に分けて０℃で添加した。この添加では、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．９８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、０℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、水／氷浴中で、室温で３時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、３×１５ｍＬの塩水で洗浄した。固体を、オーブン内で減圧乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）と共にシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて、真空下で濃縮した。これにより、２．５ｇ（７８％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３４４ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ３３：ｍ／ｚ＝３２４．１５［Ｍ＋１］．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７６（ｍ，５Ｈ），２．２３−２．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０３４１】
工程２：４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）オキサン−４−カルボニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキサン−４−カルボニトリル（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、６６０ｍｇ（９１％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２３４．１１［Ｍ＋１］．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．０１−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０３４２】
工程３：４−［４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］オキサン−４−カルボニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）オキサン−４−カルボニトリル（６６０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．１５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．９９当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。これにより、１ｇの粗製表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５９，ｍ／ｚ＝３１０．１１［Ｍ＋１］．
【０３４３】
工程４：４−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］オキサン−４−カルボニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−［４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］オキサン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＡＩ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＩ（２１２ｍｇ）、炭酸カリウム（５８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、ピロリジン（２０１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．０１当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４５０ｍｇ（８２％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６４６，ｍ／ｚ＝３９０．４０［Ｍ＋１］．
【０３４４】
工程５：５−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−２−アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］オキサン−４−カルボニトリル（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３９．８ｍｇ（９．５８％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０３４５】
実施例６：化合物６の合成
６−メトキシ−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
【化９３】
2019533650.tif 000121
工程１：６−メトキシ−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、４−メトキシ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＳＣＮ（１１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。この後に、Ｂｒ２（１６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、１４℃でさらに２０時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をアンモニアで１０に調整した。得られた溶液を、３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製した。１２６．９ｍｇの生成物を得た。これにより、１２６．９ｍｇ（５２％）の表題化合物が固体として得られた。
【０３４６】
実施例７：化合物７の合成
５’−メトキシ−６’−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３’−インドール］−２’−アミン：
【化９４】
2019533650.tif 000122
工程１：１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−メトキシベンゼンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メトキシフェノール（７．５ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１５ｇ、１０８．５３ｍｍｏｌ、２．９４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）、（ブロモメチル）ベンゼン（６．５ｇ、３８．００ｍｍｏｌ、１．０３当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。固体を、オーブン内で減圧乾燥させた。これにより、１０．４２９ｇ（９６％）の表題化合物が淡赤色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０３４７】
工程２：４−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−メトキシベンゼン（６ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．１８７ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．０５ｇ、６１．５４ｍｍｏｌ、３．０１当量）、ジオキサン（９０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（９．１／９０．９）と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、５ｇ（８２％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１２−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０３４８】
工程３：６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｍ−ＣＰＢＡ（８９４ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．１８当量）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２．０ｇ（粗製）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝２．４７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４９】
工程４：３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−カルバルデヒドの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（７０％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
【０３５０】
工程５：（Ｚ）−Ｎ−（［３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−イル］メチリデン）ヒドロキシルアミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−カルバルデヒド（１．４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４７５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．５３当量）、ＴＥＡ（１．３９ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、３．０６当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（２．９２ｇ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（８９％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
【０３５１】
工程６：３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−カルボニトリルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−Ｎ−（［３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−イル］メチリデン）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化チオニル（４．７３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１９ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ、１０．９９当量）、ジクロロメタン（３５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝０／１００から３０分以内にメタノール／Ｈ２Ｏ＝７０／３０に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、８８７ｍｇ（７２％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
【０３５２】
工程７：３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）オキソラン−３−カルボニトリルの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−カルボニトリル（８８７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、および炭素上のパラジウム（６００ｍｇ）、ジオキサン（１２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２３７ｍｇ（３８％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４７５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ２７，ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋１］．
【０３５３】
工程８：３−［４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−カルボニトリルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）オキソラン−３−カルボニトリル（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（３０６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．９９当量）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．９８当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７８℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と食塩水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２３７ｍｇ（１０６％）の表題化合物が淡赤色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋１］．
【０３５４】
工程８：３−［４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］オキソラン−３−カルボニトリルの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］オキソラン−３−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、無水酢酸（１０ｍＬ）、ＨＮＯ３（０．４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１４６ｍｇ（７９％）の表題化合物が赤色の油として得られた。
分析データ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｄａｔａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋１］．
【０３５５】
工程９：３−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］オキソラン−３−カルボニトリルの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］オキソラン−３−カルボニトリル（１４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＩ（６４ｍｇ）、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（９１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．９９当量）、およびＡＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７８℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これにより、１６０ｍｇ（９９％）の表題化合物が赤色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋１］．
【０３５６】
工程１０：５’−メトキシ−６’−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３’−インドール］−２’アミンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］オキソラン−３−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）、およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから１２分で１５．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５９．８ｍｇ（３１％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３５７】
実施例８：化合物８の合成：
６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化９５】
2019533650.tif 000123
工程１：１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（１００ｍＬ）、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１４．４ｇ、１００ｍＬ、７０．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、および炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０５．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７．７ｇ（１００％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］．
【０３５８】
工程２：１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの合成：
５００ｍＬの丸底フラスコに、無水酢酸（１４．４ｇ）、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（７．７ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＮＯ３（８．９ｇ）を入れた。この後に、ＨＮＯ３を０℃で添加した。得られた溶液を、２０℃で１２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、４×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、４×４０ｍＬの重炭酸ナトリウムで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、９．５ｇ（１０２％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋１］．
【０３５９】
工程３：４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（４ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＮＨ２・ＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１：１）と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、２．１ｇ（５０％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋１］．
【０３６０】
工程４：４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−１−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（１０ｍＬ）、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）を入れた。フラスコをＨ２でパージして維持した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１９６ｍｇ（８８％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋１］．
【０３６１】
工程５：１−［２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−１，３−ジメチルチオ尿素の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−１−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソチオシアナトメタン（７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２０時間撹拌した。フラスコをＮ２でパージして維持した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２１６ｍｇ（８５％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋１］．
【０３６２】
工程６：５−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、１−［２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−１，３−ジメチルチオ尿素（２１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この溶液を０℃未満に冷却し、ＣＨ３Ｉ（１１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１９当量）を添加した。得られた溶液を、２０℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。これにより、２７０ｍｇ（１４０％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋１］．
【０３６３】
工程６：６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、５−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（２７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（２０３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ＮａＩ（３９５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、２５×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．０８％ＴＦＡ）、およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから１０分で８．０％まで）；検出器、１０μｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。４２．６ｍｇの生成物が得られた。これにより、４２．６ｍｇ（１０％）の表題化合物が固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３６４】
実施例９：化合物９の合成：
（Ｒ）−１−シクロペンチル−５−（（１−エチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化９６】
2019533650.tif 000124
工程１：１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（３ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてＢｎＢｒ（４．３ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ、１．１９当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）、水酸化カリウム（３．５ｇ、６２．３８ｍｍｏｌ、２．９６当量）を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５ｇ（９８％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０３６５】
工程２：１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの合成
５００ｍＬの丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｃ２Ｏ（４０ｍＬ）、ＨＮＯ３（１２．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７６／２４）と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、５．６ｇ（９４％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０３６６】
工程３：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロペンチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（５．６ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｇ、６１．３８ｍｍｏｌ、３．０４当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）、およびシクロペンタンアミン（２．１ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．２２当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。固体をろ過した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、６．８ｇ（９８％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．６２（ｍ，７Ｈ）．
【０３６７】
工程４：４−（ベンジルオキシ）−１−Ｎ−シクロペンチル−５−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロペンチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン（４ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ラネーＮｉ（２ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、水素を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４ｇ（９８％）の表題化合物が褐色の液体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋１］．
【０３６８】
工程５：５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１−Ｎ−シクロペンチル−５−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（４ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒＣＮ（２．７ｇ）、ＡＣＮ（２ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）；カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から３０分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝６５／３５に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３．２ｇ（７４％）の標題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−１．７６（ｍ，７Ｈ）．
【０３６９】
工程６：Ｎ−アセチル−Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミドの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（３．２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、無水酢酸（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から４２分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝４７／５３に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３．８ｇ（９５％）がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋１］．
【０３７０】
工程７：Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−アセチル−Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１４．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０１当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋１］．
【０３７１】
工程８：Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミド（１．７１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（９０２ｍｇ、３７．５８ｍｍｏｌ、８．３４当量）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＳＥＭＣｌ（８９９ｍｇ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温でさらに２時間撹拌しならが反応させた。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から３７分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝５５／４５に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１．９６ｇ（８５％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋１］．
【０３７２】
工程９：Ｎ−（１−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド（１．１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭素上のパラジウム（１ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、および水素ガス（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７１０ｍｇ（７８％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋１］．
【０３７３】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−（Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
１０ｍＬのバイアルに、Ｎ−（１−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４７９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体をろ過し、粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から３２分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝７３／２７に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６７１ｍｇ（７８％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋１］．
【０３７４】
工程１１．Ｎ−［１−シクロペンチル−６−メトキシ−５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−（Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６７１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４１５ｍｇ（１００％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］．
【０３７５】
工程１２：Ｎ−（１−シクロペンチル−５−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［１−シクロペンチル−６−メトキシ−５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５．０４当量）、メタノール（５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＨＯ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９６ｍｇ（８９％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋１］．
【０３７６】
工程１３：１−シクロペンチル−５−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（１−シクロペンチル−５−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｏｌ）（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８．３４当量）、エタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器、２５４。これにより、５２．４ｍｇ（３７％）の表題化合物が淡褐色の油のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３７７】
実施例１０：化合物１０の合成：
１−シクロペンチル−５−（（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化９７】
2019533650.tif 000125
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（［［１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−（Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］オキシ］メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成：
１０ｍＬのバイアルに、Ｎ−（１−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４５５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から３５分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝６３／３７に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５９６ｍｇ（７１％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋１］．
【０３７８】
工程２：Ｎ−［５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（［［１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−（Ｎ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］オキシ］メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３６０ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］．
【０３７９】
工程３：Ｎ−［１−シクロペンチル−５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、５．２５当量）、メタノール（５ｍＬ）、およびＣＨ３ＣＨＯ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（９３％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋１］．
【０３８０】
工程４：１−シクロペンチル−５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［１−シクロペンチル−５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウム（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８．０５当量）、エタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；；検出器、２５４を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、７１．６ｍｇ（５０％）の表題化合物が淡褐色の油のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３８１】
実施例１１：化合物１１の合成：
６−メトキシ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化９８】
2019533650.tif 000126
工程１：４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１．２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（９ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５００ｍｇ（３２％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋１］．
【０３８２】
工程２：５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（３１１ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（２１９ｍｇ、１．００当量）、炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３５０ｍｇ（６４％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋１］．
【０３８３】
工程３：５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｒａｎｃｙ  Ｎｉ（５００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、および水素を入れた。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（７２％）の表題化合物が無色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋１］．
【０３８４】
工程４：６−メトキシ−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化窒化炭素（ｃａｒｂｏｎｏｎｉｔｒｉｄｉｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（５００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１０．９３当量）、ＡＣＮ（３ｍＬ）、および水（９ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１０．３ｍｇ（５％）の表題化合物が褐色の油としてトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３８５】
実施例１２：化合物１２の合成
６−メトキシ−１−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化９９】
2019533650.tif 000127
工程１：１−［２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ尿素の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、および４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−１−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−２−イソチオシアナトエタン（２１３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。フラスコを、Ｎ２でパージして維持した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４９５ｍｇ（１０２％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］．
【０３８６】
工程２：５−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、１−［２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ尿素（４９５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびヨードメタン（２１８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４８５ｍｇ（１０７％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］．
【０３８７】
工程３：６−メトキシ−１−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、５−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（４８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（２９４ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＮａＩ（２０７ｍｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、２５×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．０８％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから１０分で８．０％まで）；検出器、１０μｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６２ｍｇ（９％）の表題化合物が黄色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３８８】
実施例１３：化合物１３の合成：
６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成：
【化１００】
2019533650.tif 000128
工程１：Ｎ−［４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］オキサン−４−アミンの合成：
２０ｍＬのバイアルに、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキサン−４−アミン（４６１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で６時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１／１；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４００ｍｇ（３１％）の黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋１］．
【０３８９】
工程２：４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］オキサン−４−アミン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）、および酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］．
【０３９０】
工程３：１−［２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）チオ尿素の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−１−Ｎ−（オキサン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソチオシアナトメタン（４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（８７％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋１］
【０３９１】
工程４：メチル（Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバムイミドチオエートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）チオ尿素（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨードメタン（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（９０％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋１］．
【０３９２】
工程５：５−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ＼＿エチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）（メチルスルファニル）メタンイミドアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、４５℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（９１％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋１］．
【０３９３】
工程６：６−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−４−イル）−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＩ（５１ｍｇ、１．００当量）、炭酸カリウム（１４０．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタノール：Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１１４．５ｍｇ（６７％）の表題化合物が褐色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３９４】
実施例１４：化合物２１の合成：
６−メトキシ−１，２−ジメチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：
【化１０１】
2019533650.tif 000129
工程１：Ｎ−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）、５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アセチル（７７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０１当量）、およびＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル３０ｍＬで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、８３０ｍｇ（２４４％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］．
【０３９５】
工程２：Ｎ−［２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、Ｎ−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（３００ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２２６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．９７当量）、および水（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（８７％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］．
【０３９６】
工程３：６−メトキシ−１，２−ジメチル−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（１０ｍＬ）およびＮ−［２−アミノ−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ  １３ｎｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２７．０％のＡＣＮから１０分で３３．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５１．１ｍｇ（１４％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０３９７】
実施例１５：化合物２２の合成：
２−シクロペンチル−６−メトキシ−１−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：
【化１０２】
2019533650.tif 000130
工程１：Ｎ−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（３０ｍＬ）、シクロペンタンカルボニルクロリド（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリン（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２．１４当量）、およびＤＩＥＡ（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、５．１３当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（２２９％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋１］．
【０３９８】
工程２：２−シクロペンチル−６−メトキシ−１−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．６８当量）、Ｎ−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＺｎ（１００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をろ過した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから７分で３０．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１２１．１ｍｇ（２１％）の表題化合物がオフホワイトの油のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３９９】
実施例１６：化合物２３の合成：
１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：
【化１０３】
2019533650.tif 000131
工程１：１−Ｎ−シクロペンチル−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）、Ｎ−シクロペンチル−５−メトキシ−２−ニトロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］アニリン（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびラネーＮｉ（３０ｍｇ）を入れた。フラスコを、Ｈ２でパージして維持した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（７３％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋１］．
【０４００】
工程２：Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−メトキシ−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、１−Ｎ−シクロペンチル−５−メトキシ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゼン−１，２−ジアミン（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＯＣｌ（４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１１当量）、およびＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（８１％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋１］．
【０４０１】
工程３：１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−メトキシ−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］アセトアミド（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、および酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから７分で２６．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。２１．９ｍｇの生成物が得られた。これにより、２１．９ｍｇ（１２％）の表題化合物が灰色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０４０２】
実施例１７：化合物２４の合成：
５’−メトキシ−６’−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
【化１０４】
2019533650.tif 000132
工程１：１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコに、（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、塩化チオニル（１．６４ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を３×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１ｇ（９２％）の表題化合物が赤色の粗製油として得られた。
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４０３】
工程２：２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アセトニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、ＴＭＳＣＮ（１．２６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＢＡＦ（２．２２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝５０％；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、８５０ｍｇ（８９％）の表題化合物が無色の油として得られた。
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４０４】
工程３：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコに、２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（６１０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた。この後に、ＬｉＨＤＭＳ（８．１ｍＬ、３．００当量）を０℃で、１ｍｏｌ／Ｌで撹拌しながら滴下して加えた。これに、１，３−ジブロモプロパン（６５７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、氷／塩浴中で、０℃で４時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５％）と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、３２０ｍｇ（４５％）の表題化合物が無色の油として得られた。
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，１Ｈ）．
【０４０５】
工程４：１−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸アセチル（３ｍＬ）、酢酸（３ｍＬ）、ＨＮＯ３（３５１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝５５％；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１６０ｍｇ（４３％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
【０４０６】
工程５：６’−ブロモ−５’−メトキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（５ｍＬ）、およびＺｎ（１６７．７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲルＣ１８；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２０％；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いてフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１５０ｍｇ（１０４％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］．
【０４０７】
工程６：５’−メトキシ−６’−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
不活性窒素雰囲気でパージして維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、６’−ブロモ−５’−メトキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピロリジン塩酸塩（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ）３Ｃｌ２（７３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮから１０分で３５．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２３．１ｍｇ（１５％）の表題化合物がオフホワイトの固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０４０８】
実施例１８：化合物７５の合成：
５’−メトキシ−６’−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
【化１０５】
2019533650.tif 000133
工程１：６’−ブロモ−５’−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メトキシ−５−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３−インドール］−２−アミン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ナトリウムメチラート／ＭｅＯＨ（６４３ｍｇ、５．００当量）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１０７ｍｇ、５．００当量）を入れ、７０℃で５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２７１ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた溶液を７０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）（１／１）と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、１１５ｍｇ（５５％）の標的化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋１］．
【０４０９】
工程２：５’−メトキシ−Ｎ−メチル−６’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成
２０ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［シクロブタン−１，３−インドール］−２−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）Ｃｌ２（５０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、４．５９当量）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８カラム、２１．２×１５０．５μｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１０．０％のＡＣＮから７分で２７．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３６．９ｍｇ（２４％）の表題化合物がオフホワイトの固体のトリフルオロ酢酸として得られた。
【０４１０】
他の化合物を同様の方法で合成し、その特性評価データを以下の表２に列挙する。
【０４１１】
【表２８】
2019533650.tif 000134
【０４１２】
【表２９】
2019533650.tif 000135
【０４１３】
【表３０】
2019533650.tif 000136
【０４１４】
【表３１】
2019533650.tif 000137
【０４１５】
実施例１９：化合物精製のためのＨＰＬＣ方法
ＨＰＬＣによって精製される化合物および中間体は以下に記載の方法を使用した：
方法Ａ．カラム：ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１、Ｃ１８シリカゲル；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ
Ａ．移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＡＮ
Ａ  ＭｅＯＨ。移動相、メタノール
Ａ  Ｇｒａｄ。（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から３０分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝３０／７０に増加
Ａ  １：１。移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１
Ａ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ。移動相、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
Ａ  ＥＡ／ＰＥ。移動相、ＥＡ／ＰＥ
【０４１６】
方法Ｂ．カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５ｕｍ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ
Ｂ  ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｂ  ＴＦＡ。移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｂ  ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０  ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水（勾配）
【０４１７】
方法Ｂ．カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ
Ｃ  ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｃ  ＴＦＡ。移動相、水（０．１％のＴＦＡ）およびＣＡＮ（勾配）
Ｃ  ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３−Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｃ．ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水（勾配）
【０４１８】
方法Ｄ．カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
Ｄ  ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）；
Ｄ  ＴＦＡ。移動相、水（０．０６％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）；検出器２５４ｎｍ。
Ｄ  ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３−Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮから７分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ
Ｄ  ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＡＮを含む水（勾配）
【０４１９】
方法Ｅ．カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器２５４ｎｍ。
【０４２０】
方法Ｆ．カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；検出器２５４ｎｍ。
Ｆ  ＨＣｌ。移動相  水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｆ  ＴＦＡ。移動相  水（０．０５％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｆ  ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３−Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮから７分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ
【０４２１】
方法Ｇ．カラム：ＧｅｍｉｎｉｓｏＮＸ  Ｃ１８  ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｇ  ＨＣｌ  移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから１０分で１０．０％まで）
Ｇ  ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水（勾配）
【０４２２】
方法Ｈ．カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびメタノール（３．０％のメタノール−８分で２０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４２３】
方法キラルＩ．ＩＣ．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ０．１％のＤＥＡ−およびＩＰＡ−（２１分間２５．０％のＩＰＡを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。
【０４２４】
方法キラルＪ．ＩＤ．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）−およびエタノール−（１４分間５０．０％のエタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
【０４２５】
方法キラルＫ．ＩＢ４．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ４．６×２５０、５ｕｍＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌ−Ａ（ＩＢ）００１ＩＢ００ＣＥ−ＬＡ０２６；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ
【０４２６】
方法キラルＬ．ＩＦ．カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）−およびＩＰＡ−（２２分間３０．０％のＩＰＡを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
【０４２７】
実施例２０：生物活性アッセイ
材料および機器：
Ｖｉｖａによって合成された組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２  ９１３−１１９３（５５μＭ）を、全ての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレートおよびシールを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、３８４ウェルＶ底ポリプロピレンプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した。３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン（３Ｈ−ＳＡＭ）を、８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。非標識ＳＡＭおよびＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）を、それぞれＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。フラッシュプレートを、０．１％のＴｗｅｅｎを含むＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ−４０５中で洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレートおよび９６ウェルフィルタ結合プレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。化合物の連続希釈を、Ｆｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）で行い、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって加えた。
【０４２８】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清、およびＤ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー、８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。Ｈ３Ｋ９ｍｅ２マウスモノクローナル抗体（Ｃａｔ  ＃１２２０）を、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１６％のパラホルムアルデヒドを、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、完全増殖培地（１０％のｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清が補充されたＲＰＭＩ）中で維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。ＵＮＣ０６３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０４２９】
様々なインビトロまたはインビボの生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果の検出に適し得る。これらのインビトロまたはインビボの生物学的アッセイとして、限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを挙げることができる。
【０４３０】
ヒストンペプチド基質についてのＥＨＭＴ２酵素アッセイのための一般的な手順。
試験化合物の１０点曲線を、２．５ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中の連続３倍希釈を用いてＦｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）において行った（化合物の最終的な最高濃度は、５０μＭであり、ＤＭＳＯは、２％であった）。阻害剤希釈系列の１μＬのアリコートを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にスポットした。１００％の阻害対照（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ）は、１ｍＭの最終濃度の製品阻害剤Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からなっていた。化合物を、１倍アッセイバッファー（２０ｍＭのビシン［ｐＨ７．５］、０．００２％のＴｗｅｅｎ  ２０、０．００５％のウシ皮膚ゼラチンおよび１ｍＭのＴＣＥＰ）中のウェル当たり４０μＬの０．０３１ｎＭのＥＨＭＴ２（組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２  ９１３−１１９３、Ｖｉｖａ）と共に３０分間インキュベートした。アッセイバッファー、３Ｈ−ＳＡＭ（３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）、非標識ＳＡＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＣ末端ビオチンを含むヒストンＨ３残基１〜１５を表すペプチド（Ｃ末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された）を含む、ウェル当たり１０μＬの基質混合物を加えて、反応を開始させた（両方の基質が、「平衡条件（ｂａｌａｎｃｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのＫｍ値で最終反応混合物中に存在していた）。反応物を、室温で６０分間インキュベートし、ウェル当たり１０μＬの４００μＭの非標識ＳＡＭでクエンチし、次に、３８４ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、６０分後に０．１％のＴｗｅｅｎでＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ−４０５ウェルウォッシャーにおいて洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
【０４３１】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  ＨＥＫ９ｍｅ２インセルウェスタンアッセイ（ｉｎ−ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｓｓａｙ）のための一般的な手順。
化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＡＴＣＣ）を、ウェル当たり５０μＬで、ポリ−Ｄ−リジン被覆３８４ウェル細胞培養プレートへのウェル当たり３，０００個の細胞の濃度で、アッセイ培地（１０％  ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ）中に播種した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で４８時間にわたってインキュベートした（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３５６６９７）。プレートを、室温で３０分間インキュベートし、次に、３７℃、５％のＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベーションの後、ＰＢＳ中のウェル当たり５０μＬの８％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をプレートに加え、室温で２０分間インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ４０６プレートウォッシャーに移し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（０．３％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｖ／ｖ）を含む１×ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、ウェル当たり６０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、各プレートに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：８００に希釈された２０μＬのモノクローナル一次抗体α−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（Ａｂｃａｍ）を加え、プレートを、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体を加え（１：５００  ８００ＣＷロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：１０００  ＤＲＡＱ５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、室温で１時間インキュベートした。プレートをウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、次に、ウェル当たり１００μＬの水で２回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に、７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で撮像した。Ｂｏｔｈ  ７００および８００チャネルの両方を走査した。
【０４３２】
阻害率％の計算。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
【数１】
2019533650.tif 000138
【０４３３】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェル、ならびに対照化合物ＵＮＣ０６３８（バックグラウンドウェル）で処理された最大阻害のための１４の対照ウェル（バックグラウンドウェル）を含んでいた。
【０４３４】
各ウェルについての比率値の平均を計算し、それを用いて、プレートにおいて各試験ウェルについての阻害率パーセントを求めた。対照化合物を、１μＭから開始する合計で１０の試験濃度についてＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。阻害率パーセントを以下のとおりに計算した。
【数２】
2019533650.tif 000139
【０４３５】
化合物の１つの濃度につき３通りのウェルを用いて、ＩＣ５０曲線を作成した。ＩＣ５０は、測定されたメチル化が、用量反応曲線から内挿した際に５０％阻害される、化合物の濃度である。以下の式によって、非線形回帰（可変傾き−４パラメータフィットモデル）を用いてＩＣ５０値を計算した。
【数３】
2019533650.tif 000140
式中、トップは、１００％で固定され、ボトムは、０％に固定され、［Ｉ］＝阻害剤の濃度であり、ＩＣ５０＝半数阻害濃度であり、ｎ＝ヒル傾きである。
【０４３６】
ＩＣ５０値は、以下の表３に列挙される（「Ａ」は、ＩＣ５０＜１００ｎＭを意味し；「Ｂ」は、１００ｎＭ〜１μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｃ」は、＞１μＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０＞１０μＭを意味し；「ＮＤ」は、未測定を意味する）。
【０４３７】
【表３２】
2019533650.tif 000141
【０４３８】
【表３３】
2019533650.tif 000142
【０４３９】
【表３４】
2019533650.tif 000143
【０４４０】
【表３５】
2019533650.tif 000144
【０４４１】
本発明は、その趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をその範囲内に包含することを意図している。
【国際調査報告】
2019533650.tif 000196
2019533650.tif 000197
2019533650.tif 000198
2019533650.tif 000199
2019533650.tif 000200