(57)【要約】本発明は、少なくとも３００Ｎの破断強度を有し、かつエフェドリン、プソイドエフェドリン及びその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるエフェドリン成分を含む医薬剤形に関し、ここでエフェドリン成分の重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して０．１〜６０重量％の範囲内である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３００Ｎの破断強度を有し、かつエフェドリン、プソイドエフェドリン及びその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるエフェドリン成分を含む医薬剤形であって、ここで前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．１〜６０重量％の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項２】
前記エフェドリン成分が、プソイドエフェドリン塩酸塩またはプソイドエフェドリン硫酸塩をさらに含む、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１０〜５０重量％の範囲内である、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して、１５〜４５重量％の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５】
ポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６】
前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレンオキシドである、請求項５に記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記ポリアルキレンオキシドが少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項５または６に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記ポリアルキレンオキシドが少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量である、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９】
前記ポリアルキレンオキシドが、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも２５重量％である、請求項５〜９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して２５〜６５重量％の範囲内である、請求項５〜１０のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも３０重量％である、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に基づいて５０±２０重量％の範囲内である、請求項５〜１２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１４】
前記ポリアルキレンオキシドと前記エフェドリン成分の相対重量比が５：１〜１：４の範囲内である、請求項５〜１３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１５】
前記ポリアルキレンオキシドと前記エフェドリン成分の相対重量比が３：１〜１：２の範囲内である、請求項５〜１４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１６】
抗酸化剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１７】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、亜リン酸、α−トコフェロール、α−トコフェリルアセテート、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ガルス酸エステル、及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬剤形。
【請求項１８】
前記抗酸化剤がα−トコフェロールである、請求項１７に記載の医薬剤形。
【請求項１９】
前記抗酸化剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．２重量％超である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２０】
前記抗酸化剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも０．５重量％である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２１】
前記エフェドリン成分と前記抗酸化剤の相対重量比が５：１〜３５：１の範囲内である、請求項１６〜２０のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２２】
セルロースエーテルを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２３】
前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬剤形。
【請求項２４】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２３に記載の医薬剤形。
【請求項２５】
前記セルロースエーテルの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項２２〜２４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２６】
前記セルロースエーテルの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１．０〜１５重量％の範囲内である、請求項２２〜２５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２７】
前記エフェドリン成分と前記セルロースエーテルの相対重量比が１：１〜７．５：１の範囲内である、請求項２２〜２６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２８】
前記エフェドリン成分と前記セルロースエーテルの相対重量比が３：１〜５．５：１の範囲内である、請求項２２〜２７のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２９】
ポリアルキレンオキシドとセルロースエーテルを含む、請求項２２〜２８のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記ポリアルキレンオキシドと前記セルロースエーテルの相対重量比が２．０：１〜１２：１の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項３０】
ポリアルキレンオキシドとセルロースエーテルを含む、請求項２２〜２９のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記ポリアルキレンオキシドと前記セルロースエーテルの相対重量比が５．０：１〜７．５：１の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項３１】
結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３２】
前記結合剤が、二糖類、デンプン、加工デンプン、糖アルコール、ポリビニルピロリドン、及び上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬剤形。
【請求項３３】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項３１または３２に記載の医薬剤形。
【請求項３４】
前記結合剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項３１〜３３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３５】
前記結合剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１．０〜１５重量％の範囲内である、請求項３１〜３４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３６】
前記エフェドリン成分と前記結合剤の相対重量比が１：１〜７．５：１の範囲内である、請求項３１〜３５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３７】
前記エフェドリン成分と前記結合剤の相対重量比が３：１〜５．５：１の範囲内である、請求項３１〜３６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３８】
ポリアルキレンオキシドと結合剤を含む、請求項３１〜３７のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記ポリアルキレンオキシドと前記結合剤の相対重量比が２．０：１〜１２：１の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項３９】
ポリアルキレンオキシドと結合剤を含む、請求項３１〜３８のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記ポリアルキレンオキシドと前記結合剤の相対重量比が５．０：１〜７．５：１の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項４０】
架橋ポリマーを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項４１】
前記架橋ポリマーが、クロスカルメロース、クロスカルメロースの塩、クロスポビドン、及び上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載の医薬剤形。
【請求項４２】
前記架橋ポリマーの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１．０〜３５重量％の範囲内である、請求項４０または４１に記載の医薬剤形。
【請求項４３】
前記架橋ポリマーの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１．０〜１５重量％の範囲内である、請求項４０〜４２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項４４】
ポリアルキレンオキシドと架橋ポリマーを含む、請求項４０〜４３のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記ポリアルキレンオキシドと前記架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの相対重量比が２．０：１〜１２：１の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項４５】
ポリアルキレンオキシドと架橋ポリマーを含む、請求項４０〜４４のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記ポリアルキレンオキシドと前記架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの相対重量比が５．０：１〜７．５：１の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項４６】
セルロースエーテルと結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記セルロースエーテルと前記結合剤の相対重量比が２．５：１〜１：２．５の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項４７】
セルロースエーテルと結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記セルロースエーテルと前記結合剤の相対重量比が２：１〜１：２の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項４８】
セルロースエーテルと結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記セルロースエーテルと前記結合剤の相対重量比が１．５：１〜１：１．５の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項４９】
架橋ポリマーと結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記架橋ポリマーと前記結合剤の相対重量比が２．５：１〜１：２．５の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項５０】
架橋ポリマーと結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記架橋ポリマーと前記結合剤の相対重量比が２：１〜１：２の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項５１】
架橋ポリマーと結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記架橋ポリマーと前記結合剤の相対重量比が１．５：１〜１：１．５の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項５２】
架橋ポリマーとセルロースエーテルを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記セルロースエーテルと前記架橋ポリマーの相対重量比が２．５：１〜１：２．５の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項５３】
架橋ポリマーとセルロースエーテルを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記セルロースエーテルと前記架橋ポリマーの相対重量比が２：１〜１：２の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項５４】
架橋ポリマーとセルロースエーテルを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、前記セルロースエーテルと前記架橋ポリマーの相対重量比が１．５：１〜１：１．５の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項５５】
水性溶媒または有機溶媒を用いて前記医薬剤形から前記エフェドリン成分を抽出することに対する抵抗性を提供する、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５６】
先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、
−前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１０〜５０重量％の範囲内であり、及び
−前記医薬剤形がポリアルキレンオキシドを含み、ここで
−前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して２５〜６５重量％の範囲内であり、及び／または
−前記ポリアルキレンオキシドと前記エフェドリン成分の相対重量比が３：１〜１：２の範囲内であり、及び／または
−前記ポリアルキレンオキシドが少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、及び
−前記医薬剤形が抗酸化剤を含み、ここで、
−前記抗酸化剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、及び／または
−前記エフェドリン成分と抗酸化剤の相対重量比が５：１〜３５：１の範囲内であり、及び
−前記医薬剤形が結合剤を含み、ここで
−前記結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内であり、及び／または
−前記エフェドリン成分と前記結合剤の相対重量比が３：１〜５．５：１の範囲内である、前記医薬剤形。
【請求項５７】
前記抗酸化剤がα−トコフェロールである、請求項５６に記載の医薬剤形。
【請求項５８】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項５６または５７に記載の医薬剤形。
【請求項５９】
セルロースエーテルを含む、請求項５６〜５８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６０】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５９に記載の医薬剤形。
【請求項６１】
前記セルロースエーテルの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項５９または６０に記載の医薬剤形。
【請求項６２】
前記エフェドリン成分と前記セルロースエーテルの相対重量比が３：１〜５．５：１の範囲内である、請求項５９〜６１のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６３】
前記セルロースエーテルと前記結合剤の相対重量比が２．５：１〜１：２．５の範囲内である、請求項５９〜６２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６４】
前記セルロースエーテルと前記結合剤の相対重量比が２：１〜１：２の範囲内である、請求項５９〜６３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６５】
前記セルロースエーテルと前記結合剤の相対重量比が１．５：１〜１：１．５の範囲内である、請求項５９〜６４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６６】
架橋ポリマーを含む、請求項５６〜５８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６７】
前記架橋ポリマーがクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムである、請求項６６に記載の医薬剤形。
【請求項６８】
前記架橋ポリマーの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項６６または６７に記載の医薬剤形。
【請求項６９】
前記エフェドリン成分と前記架橋ポリマーの相対重量比が３：１〜５．５：１の範囲内である、請求項６６〜６８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７０】
前記架橋ポリマーと前記結合剤の相対重量比が２．５：１〜１：２．５の範囲内である、請求項６６〜６９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７１】
組織充血、浮腫、及び鼻づまりからなる群から選択される疾患、障害または状態の治療に使用するための、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７２】
前記医薬剤形が経口投与される、請求項７１に記載の使用のための医薬剤形。
【請求項７３】
前記医薬剤形が、１日１回、１日２回または１日３回投与される、請求項７１または７２に記載の使用のための医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも３００Ｎの破断強度を有し、かつエフェドリン、プソイドエフェドリン及びその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるエフェドリン成分を含む医薬剤形に関し、ここでエフェドリン成分の含有重量は、医薬剤形の全重量に対して０．１〜６０重量％の範囲内である。本発明による医薬剤形により、改変、特にエフェドリン成分のメタンフェタミン（例えば、「クリスタルメス（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｍｅｔｈ）」、「メス（Ｍｅｔｈ）」、「クリスタル（Ｃｒｙｓｔａｌ）」、「ヤーバー（Ｙａｂａ）」、「クランク（Ｃｒａｎｋ）」または「アイス（Ｉｃｅ）」としても知られる）への変換に対する抵抗性が提供される。
【背景技術】
【０００２】
プソイドエフェドリンは、興奮剤及び点鼻薬である。風邪またはアレルギーに一般的に付随する組織充血、浮腫、鼻づまりを低減する。他の有益な効果には、副鼻腔からの分泌物排出の増加、及び閉塞した耳管の開放が含まれ得る。
【０００３】
プソイドエフェドリン及びエフェドリンはジアステレオマーである。プソイドエフェドリンはトレオ配置を有し、エフェドリンはエリトロ配置を有する。両ジアステレオマーは、それぞれ２つのエナンチオマーの形態で存在する。
【化１】
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【０００４】
メタンフェタミンの違法製造におけるその乱用の拡大により、プソイドエフェドリンの供給は厳しく制限かつ管理されていることにより、鼻づまりや他の関連する不快症状に苦しむ個人において、この高い効果の医薬品を容易に入手することが不当な負担となっている。
【０００５】
残念なことに、エフェドリンまたはプソイドエフェドリンからのメタンフェタミンのそのような違法製造はまた、被害者に重大な身体的傷害または死をもたらす。したがって、プソイドエフェドリンを含み、プソイドエフェドリンまたはエフェドリンのメタンフェタミンへの化学変換を実質的に抑制または阻止する効果的な乱用防止組成物の開発は、依然として必要に迫られているアンメットニーズである。
【０００６】
メタンフェタミン（（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミン）にもまた、２つのエナンチオマー形態が存在するが、１つの立体中心しか有さない。
【０００７】
プソイドエフェドリン及びエフェドリンからのメタンフェタミンの違法製造は、プソイドエフェドリンまたはエフェドリンをリチウム、亜鉛及びリンを含む種々の還元剤による還元を含む、多数の方法により行われている。
【０００８】
２つの異なるアプローチは、大まかに互いに区別され得る。ワンポットアプローチにおいて、剤形は、任意選択で粉砕後に適切な化学物質を用いて適切な溶媒中で化学変換される。ツーポットアプローチにおいて、プソイドエフェドリン／エフェドリンを最初に剤形から（任意選択で粉砕後に）抽出し、次いでこうして得られた抽出物を適切な化学物質を用いて適切な溶媒中で化学変換させる。
【０００９】
一般的なワンポット法は、リチウム及び硝酸アンモニウムを使用する、いわゆる「ソーダボトルシェイクアンドベーク（ｓｏｄａ−ｂｏｔｔｌｅ  ｓｈａｋｅ  ａｎｄ  ｂａｋｅ）」手順（本明細書では「シェイクアンドベークワンポット手順」とも呼ばれる）である。試薬及び一般的な溶媒、例えばエーテル、トルエン、軽油、アンモニア、塩酸、ヨウ化水素酸、水酸化ナトリウムなどは、違法製造業者にとって容易に入手可能である（Ｒ．Ｔｕｒｋｉｎｇｔｏｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｕｓｅｄ  Ｆｏｒ  Ｉｌｌｅｇａｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｆｉｒｓｔ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ  ｔｏ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｒｅｃｒｅａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｐｏｉｓｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ２０１０，ｐａｇｅ２４７も参照されたい）。
【００１０】
そのような製剤（例えば、Ｔａｒｅｘ（登録商標）、Ｓｕｄａｆｅｄ（登録商標）及びＮｅｘａｆｅｄ（登録商標））からのプソイドエフェドリンの抽出を物理的に妨げると言われる様々な固形医薬製剤が導入されている。Ｚｅｐｈｒｅｘ−Ｄ（登録商標）は、メス抵抗性形態のプソイドエフェドリンであり、加熱するとべたつくようになる。
【００１１】
ＵＳ２００４  ００４９０７９は、溶解金属還元プロセスにおいて溶媒としての無水アンモニアの使用を抑制または防止する方法に関し、アルカリまたはアルカリ土類金属が無水アンモニアに溶解している場合に生成した溶媒和電子を除去することができる化学試薬を無水アンモニアに添加することを含む。化学試薬を含有する無水アンモニア中にアルカリ金属を溶解させ、その後エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはそれらの組み合わせを無水アンモニアに導入して反応生成物を生成させる場合に、反応生成物中のメタンフェタミン収率が５０％未満、好ましくは１０％未満、及びさらに好ましくは１％未満であるように、化学試薬を無水アンモニアに添加する。
【００１２】
ＵＳ２００８  ０２６０８３６は、第１のポリマー及び第１のポリマーよりも低い溶解温度を有する第２のポリマーを含むフィルムを開示しており、ここでフィルムの破断強度は約７５０ｐｓｉ（５，１７１ｋＰａ）より大きい。
【００１３】
ＵＳ２００８  ０３１１１８７は、生理学的に有効量の生理活性物質（Ａ）、合成、半合成または天然のポリマー（Ｃ）、任意選択で１種以上の生理学的に許容される補助物質（Ｂ）、任意選択で合成、半合成または天然ワックス（Ｄ）を含む医薬剤形に関し、ここで医薬剤形は少なくとも４００Ｎの粉砕に抵抗性を示し、そして生理学的条件下で医薬剤形からの生理活性物質（Ａ）の放出が少なくとも部分的に遅延する。
【００１４】
ＵＳ２００９  ０００４２６７は、悪用の可能性がある少なくとも１つの有効成分（Ａ）、少なくとも１つの合成ポリマーまたは天然ポリマー（Ｃ）、任意選択で少なくとも１つの天然、半合成または合成ワックス（Ｄ）、少なくとも１つの崩壊剤（Ｅ）及び任意選択で１つ以上の追加の生理学的に適合性の賦形剤（Ｂ）を含む、悪用をより困難にするように製剤化された多粒子医薬剤形を開示しており、ここで医薬剤形の個々の粒子は、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って３７℃及び７５ｒｐｍで１．２のｐＨ値を有する６００ｍｌの水性緩衝溶液において、シンカーを備えたパドルミキサー中で測定して４５分後に少なくとも５００Ｎの破断強度及び少なくとも７５％の活性物質の放出を示す。
【００１５】
ＵＳ２００９  ０２０２６３４及びＷＯ２００９／０９２６０１は医薬剤形、好ましくはその中に含まれる薬理学的に活性な化合物（Ａ）の制御放出を有し、非常に好ましくは改変抵抗性である、及び最も好ましくは伸長方向Ｅ１において少なくとも５００Ｎの破断強度Ｂ１を有し、及び伸長方向Ｅ２において５００Ｎ未満の破断強度Ｂ２を有する医薬剤形に関する。
【００１６】
ＵＳ２０１３  ２２５６２５は、少なくとも５００Ｎの破断強度を有しそして薬理学的に活性な化合物、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、及び非イオン性界面活性剤を含む医薬剤形に関し、ここでポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、２０〜７５重量％の範囲内である。
【００１７】
ＵＳ２０１４／００１０８７４は、ある特定の実施形態において、（ａ）不活性な改変防止コア及び（ｂ）コアを囲むコーティングを含有し、そのコーティングは活性物質を含有する、固形経口医薬剤形を開示している。
【００１８】
ＵＳ２０１４  ３５６４２６は、１つ以上の粒子を含む改変防止医薬剤形に関し、ここで上記１つ以上の粒子の各々は薬理学的に活性な成分及び生理学的に許容されるポリマーを含み、少なくとも３００Ｎの破断強度を有し、少なくとも２ｍｇの重さを有し、及び任意選択でフィルムコーティングを含み、ここで医薬剤形の全重量は、上記１つ以上の粒子の全重量より大きい。
【００１９】
ＵＳ２０１５  ０６４２５０は、熱成形可能なマトリックス中に埋め込まれた治療薬−基質複合体を含む改変防止剤形を提供しており、そのような複合体は少なくとも１つの治療薬が少なくとも１つの基材に結合して治療薬−基材複合体を形成する。少なくとも１つの基材が、高分子電解質、有機対イオン、プロドラッグの薬理学的に不活性な有機成分、包接化合物及び無機吸着剤からなる群から選択され、そして熱成形可能なマトリックスは、１つ以上の熱可塑性ポリマー及び任意選択で少なくとも１つの医薬品添加物を含む。
【００２０】
ＵＳ２０１６  ００８９４３９は、エフェドリンまたはプソイドエフェドリンからメタンフェタミンの違法製造を防止するであろう生体適合性の感覚受容性の（食品香味）賦形剤を含有するエフェドリンまたはプソイドエフェドリン組成物に関する。
【００２１】
ＵＳ８  ９０１  １１３は、乱用されやすい薬物の即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤または持続放出製剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤及び遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤を含むが、これらに限定されない医薬品（例えば経口投与医薬品）の乱用を阻止するための方法及び組成物に関し、少なくとも１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ならびにクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される崩壊剤を含有し、ここでヒドロキシプロピルセルロースとポリエチレンオキシドの重量比は、約１０：１〜１：１０である。
【００２２】
エフェドリンまたはプソイドエフェドリンからのメタンフェタミンの違法製造を防止するための先行技術の概念は、あらゆる点で満足のいくものではなく、改良が求められている。
【００２３】
本発明の目的は、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはそれらの生理学的に許容される塩を含み、特にメタンフェタミンの違法製造の防止に関して、先行技術と比較して有益である医薬剤形を提供することである。
【００２４】
この目的は、特許請求項の主題によって達成された。
【００２５】
驚くべきことに、特によく使われている「シェイクアンドベークワンポット」の手順に従う場合、エフェドリンまたはプソイドエフェドリンのメタンフェタミンへの化学変換を完全に防止しないとしても実質的に妨げる、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはそれらの生理学的に許容される塩を含む医薬剤形を提供できることが見いだされた。さらに驚くべきことに、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはそれらの生理学的に許容される塩を含み、エフェドリンまたはプソイドエフェドリンの抽出後にエフェドリンまたはプソイドエフェドリンのメタンフェタミンへの化学変換を実質的に妨げることができる医薬剤形を提供できることが見いだされた。
【００２６】
さらにまた驚くべきことに、その増強した機械的強度にもかかわらず、医薬剤形の機械的破壊が少なくともある程度達成することができるとしても、例えば違法な悪用を意図している人が適切な機器を利用できる場合でも、上記の妨げは残ることが見出された。
【００２７】
さらにまた驚くべきことに抗酸化剤、特にα−トコフェロールは、エフェドリンまたはプソイドエフェドリンのメタンフェタミンへの化学変換を抑制し得ることが見出された。
【００２８】
さらに驚くべきことに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びクロスカルメロースは、特に互いに組み合わせると、医薬剤形を少しでも粉砕できる場合、粉砕時に粗い粒子を生じる医薬剤形がもたらされることが見出された。さらにまた、水及びジエチルエーテルを用いてそのような粗い粒子からエフェドリンまたはプソイドエフェドリンを抽出しようとすると、安定なエマルジョンが形成され、すなわちエーテル相が水相から分離しないので、分液漏斗による抽出は全く不可能であるか、少なくともほとんど不可能である。
【００２９】
さらに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、医薬剤形からエフェドリンもしくはプソイドエフェドリンを抽出する試み、またはエフェドリンもしくはプソイドエフェドリンをメタンフェタミンに化学的に変換する試みにおいて、乱用者によって慣習的に使用されている溶媒に対してある程度の溶解性を示すことが示されている。これにより、得られた中間抽出物または生じた生成物中に望ましい不純物がもたらされ、かくして中間抽出物または最終生成物を汚染し、それらのさらなる乱用及び投与をそれぞれ妨げる。
【００３０】
本発明の第１の態様は、少なくとも３００Ｎの破断強度を有し、エフェドリン、プソイドエフェドリン及びその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるエフェドリン成分、好ましくはプソイドエフェドリン塩酸塩またはプソイドエフェドリン硫酸塩を含む医薬剤形に関し、ここでエフェドリン成分の重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、０．１〜６０重量％の範囲内である。
【００３１】
説明の目的で、別様に明記しない限り、全ての百分率は重量パーセント（重量％）である。
【００３２】
説明の目的で、別様に明記しない限り、エフェドリン成分の含有量（例えばｍｇまたは重量％）及び任意に組み合わされた薬理学的に活性な成分の含有量に関する全ての値は、もしあれば、エフェドリン成分の遊離塩基（すなわち、それぞれエフェドリン遊離塩基及びプソイドエフェドリン遊離塩基）及び組み合わされた薬理学的に活性な成分のそれぞれの重量当量として表される。
【００３３】
本発明に記載の医薬剤形は、エフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるエフェドリン成分を含む。
【００３４】
好ましい実施形態において、医薬剤形は唯一の薬理学的に活性な成分としてエフェドリン成分を含有する。
【００３５】
別の好ましい実施形態において、医薬剤形はエフェドリン成分と１つ以上の薬理学的に活性な成分の組み合わせを含有する。
【００３６】
エフェドリン成分は、生理学的に許容される塩、例えば生理学的に許容される酸付加塩の形態で存在してもよい。好ましい塩には、塩酸塩及び硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、エフェドリン成分は、プソイドエフェドリン塩酸塩またはプソイドエフェドリン硫酸塩を含むか、または本質的にプソイドエフェドリン塩酸塩またはプソイドエフェドリン硫酸塩からなる。
【００３７】
生理学的に許容される塩には、エフェドリン成分の塩基形態を適切な有機酸及び無機酸で処理することによって都合よく得ることができる酸付加塩形態が含まれる。塩には、エフェドリン成分が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含まれる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００３８】
エフェドリン成分は、治療有効量で医薬剤形に存在する。治療有効量を構成する量は、使用される活性成分、治療される状態、上記状態の重症度、治療される患者、及び医薬剤形が即時放出用または遅延放出用に設計されているかどうかによって変わる。
【００３９】
エフェドリン成分の重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、０．１〜６０重量％の範囲内である。好ましくは、エフェドリン成分の重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して１５〜４５重量％の範囲内である。
【００４０】
エフェドリン成分の重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、好ましくは３０±１８重量％、より好ましくは３０±１５重量％、さらにより好ましくは３０±１２重量％、その上さらにより好ましくは３０±９重量％、さらにいっそう好ましくは３０±６重量％、及び最も好ましくは３０±３重量％の範囲内である。
【００４１】
医薬剤形中のエフェドリン成分の絶対的な用量は限定されない。投与に適したエフェドリン成分の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内、さらにいっそう好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内であり、及び最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。
【００４２】
好ましい実施形態において、エフェドリン成分は、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、または３００±５ｍｇの量で医薬剤形中に含まれる。
【００４３】
エフェドリン成分と１種以上の他の薬理学的に活性な成分との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩と、アクリバスチン、アザタジンマレイン酸塩、ブロムフェニラミンマレイン酸塩、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、セチリジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、コデインリン酸塩、デスロラタジン、デクスブロモフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、グアイフェネシン、ヒドロコドン酒石酸水素塩、イブプロフェン、ロラタジン、ナプロキセンナトリウム、パラセタモール、及び／またはトリプロリジン塩酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。そのような二成分または三成分の組み合わせは、従来の医薬剤形の製剤として市販されている。
【００４４】
エフェドリン成分及び１つ以上の他の薬理学的に活性な成分は、同じまたは異なる放出動態によって本発明による医薬剤形から放出され得る。
【００４５】
好ましい実施形態において、エフェドリン成分ならびに１つ以上の他の薬理学的に活性な成分は、即時放出プロファイルに従って医薬剤形から放出される。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、エフェドリン成分ならびに１つ以上の他の薬理学的に活性な成分は、延長放出プロファイルに従って医薬剤形から放出される。
【００４７】
さらに別の好ましい実施形態において、エフェドリン成分は延長放出プロファイルに従って医薬剤形から放出される一方で、１つ以上の他の薬理学的に活性な成分は即時放出プロファイルに従って医薬剤形から放出される。
【００４８】
さらに別の好ましい実施形態において、エフェドリン成分は即時放出プロファイルに従って医薬剤形から放出される一方で、１つ以上の他の薬理学的に活性な成分は延長放出プロファイルに従って医薬剤形から放出される。
【００４９】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とトリプロリジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはトリポリジン塩酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とトリプロリジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはトリポリジン塩酸塩、好ましくは例えば、約２．５ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とナプロキセンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはナプロキセンナトリウムとの好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とナプロキセンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはナプロキセンナトリウム、好ましくは例えば、約２４０ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とフェキソフェナジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはフェキソフェナジン塩酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量と、フェキソフェナジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはフェキソフェナジン塩酸塩、好ましくは例えば、約６０ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とロラタジンまたはその生理学的に許容される塩の好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量と、ロラタジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくは例えば約５ｍｇまたは約１０ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とアクリバスチンまたはその生理学的に許容される塩の好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とアクリバスチンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくは例えば、約８ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とセチリジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはセチリジン塩酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とセチリジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはセチリジン塩酸塩、好ましくは例えば、約５ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とクロルフェニラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはクロルフェニラミンマレイン酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とクロルフェニラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはクロルフェニラミンマレイン酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とグアイフェネシンまたはその生理学的に許容される塩の好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とグアイフェネシンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくは例えば、約１２００ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とイブプロフェンまたはその生理学的に許容される塩の好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量と、イブプロフェンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくは例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約４００ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とパラセタモール（アセトアミノフェン）またはその生理学的に許容される塩の好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量と、パラセタモールまたはその生理学的に許容される塩、好ましくは例えば約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６５０ｍｇの投与量との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とアザタジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはアザタジンマレイン酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とアザタジンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはアザタジンマレイン酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とブロムフェニラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはブロムフェニラミンマレイン酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とブロムフェニラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはブロムフェニラミンマレイン酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とデスロラタジンまたはその生理学的に許容される塩の好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とデスロラタジンまたはその生理学的に許容される塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とデクスブロムフェニラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはデクスブロムフェニラミンマレイン酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とデクスブロムフェニラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはデクスブロムフェニラミンマレイン酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とジフェンヒドラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはジフェンヒドラミン塩酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とジフェンヒドラミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはジフェンヒドラミン塩酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはヒドロコドン酒石酸水素塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはヒドロコドン酒石酸水素塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とコデインまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはコデインリン酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とコデインまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはコデインリン酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明によるプソイドエフェドリンまたはその生理学的に許容される塩とクレマスチンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはクレマスチンフマル酸塩との好ましい組み合わせには、プソイドエフェドリン、好ましくはその塩酸塩または硫酸塩の形態で、好ましくは例えば約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの投与量とクレマスチンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはクレマスチンフマル酸塩との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
エフェドリン成分は、好ましくはポリアルキレンオキシドを含有し、かつ任意選択でさらにセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウム、及び／または結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンを含有する制御放出マトリックス中に存在する。
【００６８】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む。
【００６９】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内、最も好ましくは、約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷ及びＭηを決定するための適切な方法は当業者に知られている。Ｍηは好ましくはレオロジー測定によって決定され、一方ＭＷはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【００７０】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらにより好ましくは２．５±１．０、その上さらにより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、及び特に２．５±０．４の範囲内である。
【００７１】
モデルＲＶＦ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて５重量％水溶液中で測定されるポリアルキレンオキシドは、好ましくは２５℃で３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰの粘度、さらにより好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、及び最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰの粘度を有し、明記された粘度計（スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して２重量％水溶液で測定して、４００〜４，０００ｃＰのうち、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４，０００ｃＰであり、または明記された粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して１重量％水溶液で測定して、１，６５０〜１０，０００ｃＰのうち、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰまたは７，５００〜１０，０００ｃＰを有する。
【００７２】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーから選択される。好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドである。
【００７３】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して少なくとも３０重量％である。
【００７４】
ポリアルキレンオキシドの重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、好ましくは３０〜８０重量％の範囲内である。好ましくは、ポリアルキレンオキシドの重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて５０±２０重量％の範囲内である。ポリアルキレンオキシドの重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、好ましくは５０±３０重量％、より好ましくは５０±２７重量％、さらにより好ましくは５０±２４重量％、その上さらにより好ましくは５０±２１重量％、さらにいっそう好ましくは５０±１８重量％、及び最も好ましくは５０±１５重量％の範囲内である。
【００７５】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシドまたは２、３、４、もしくは５種類のポリマーなどの異なるポリマーの混合物（ブレンド）、例えば、化学的性質は同じだが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質は異なるが平均分子量が同じポリマー、または異なる化学的性質ならびに異なる分子量のポリマーを含み得る。
【００７６】
本明細書の目的のために、ポリアルキレングリコールは最大２０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。好ましい実施形態において、医薬剤形に含まれる全ポリアルキレンオキシドの全ての分子量の重量平均は少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレングリコールが存在するとしても、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する際に考慮されないのが好ましい。
【００７７】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは本発明による医薬剤形に均一に分布している。好ましくは、エフェドリン成分及びポリアルキレンオキシドは、エフェドリン成分がポリアルキレンオキシドの非存在下に存在するセグメント、またはポリアルキレンオキシドがエフェドリン成分の非存在下に存在するセグメントのいずれかの任意のセグメントを医薬剤形が含まないように医薬剤形中に均一に分布する。
【００７８】
医薬剤形がフィルムコーティングされている場合、ポリアルキレンオキシドは好ましくは医薬剤形のコア中に均一に分布しており、すなわちフィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含まない。とはいえフィルムコーティングそれ自体は当然１種以上のポリマーを含有してもよく、しかしながらそれらは好ましくはコアに含有されるポリアルキレンオキシドとは異なる。
【００７９】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドとエフェドリン成分の相対重量比は５：１〜１：４、より好ましくは４．５：１〜１：３．５、さらにより好ましくは４：１〜１：３、その上さらにより好ましくは３．５：１〜１：２．５、さらにいっそう好ましくは３：１〜１：２、最も好ましくは２．５：１〜１：１．５、及び特に２：１〜１：１の範囲内である。
【００８０】
ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルク）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）など、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択で修飾側鎖を有する多糖類）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールのブロックポリマー、ポリブチレンテレフタレート（ポリアクティブ（登録商標））、ポリ無水物（ポリフェプロサン）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、及び明記されたポリマーの少なくとも２つの混合物または上記の特徴を有する他のポリマーからなる群から選択される１種以上の異なるポリマーと組み合わされてもよい。
【００８１】
好ましくは、本発明による医薬剤形は抗酸化剤を含む。好ましくは、抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、モノチオグリセロール、亜リン酸、α−トコフェロール、α−トコフェリルアセテート、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ガルス酸エステル、及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される。特に好ましい抗酸化剤はα−トコフェロールである。
【００８２】
好ましくは、抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、それぞれの場合において０．２重量％超、より好ましくは少なくとも０．３重量％または少なくとも０．４重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．５重量％または少なくとも０．６重量％、その上さらにより好ましくは少なくとも０．７重量％または少なくとも０．８重量％、さらにいっそう好ましくは少なくとも０．９重量％または少なくとも１．０重量％、最も好ましくは少なくとも１．１重量％または少なくとも１．２重量％、及び具体的に少なくとも１．３重量％、特に少なくとも１．３重量％、または少なくとも１．４重量％である。
【００８３】
好ましくは、抗酸化剤の重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて１．００±０．９５重量％の範囲内である。抗酸化剤の重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、それぞれの場合において好ましくは１．５±０．６重量％、より好ましくは１．５±０．５重量％、さらにより好ましくは１．５±０．４重量％、その上さらにより好ましくは１．５±０．３重量％、さらにいっそう好ましくは１．５±０．２重量％、及び最も好ましくは１．５±０．１重量％の範囲内である。
【００８４】
好ましくは、エフェドリン成分と抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールの相対重量比は、５：１〜３５：１の範囲内または７：１〜３３：１、より好ましくは９：１〜３１：１、さらにより好ましくは１１：１〜２９：１、その上さらにより好ましくは１３：１〜２７：１、さらにいっそう好ましくは１５：１〜２５：１、最も好ましくは１７：１〜２３：１、及び特に１９：１〜２１：１の範囲内である。
【００８５】
驚くべきことに、比較的高い重量含有量の酸化防止剤、特にα−トコフェロールが利点をもたらすことが見出された。高含有量の抗酸化剤、特にα−トコフェロールを含む医薬剤形は、エフェドリンまたはプソイドエフェドリンのメタンフェタミンへの化学変換を抑制するこが見いだされた。さらに、手段または塩化メチレンによって剤形からエフェドリンまたはプソイドエフェドリンを抽出することを試みる場合、抗酸化剤、特にα−トコフェロールの存在により抽出可能なエフェドリン及びプソイドエフェドリンの量はそれぞれ減少する。
【００８６】
好ましくは、本発明による医薬剤形はセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウム、及び結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンとは異なり、これらは本発明による医薬剤形に含まれていてもよい。好ましくは、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースは実質的に直鎖状であり、すなわち架橋されていない。好ましくは、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースは実質的に非イオン性、すなわちカチオン性でもアニオン性でもない。好ましい態様において、本発明による医薬剤形はクロスカルメロースを含み、これは化学的観点からセルロースエーテルとみなすこともできる。しかしながら、クロスカルメロースは架橋されているので、本明細書の目的のためには、クロスカルメロースは「セルロースエーテル」ではなく「架橋ポリマー」（下記参照）である。
【００８７】
好ましくは、セルロースエーテルは、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
【００８８】
好ましくは、セルロースエーテルの重量含有量、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、医薬剤形の全重量に対して、０．５〜２０重量％の範囲内、または１．０〜１５重量％の範囲内である。
【００８９】
好ましくは、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量含有量は、それぞれの場合において医薬剤形の全重量に基づいて７．０±６．０重量％、より好ましくは７．０±５．０重量％、さらにより好ましくは７．０±４．０重量％、その上さらにより好ましくは７．０±３．０重量％、さらにいっそう好ましくは７．０±２．０重量％、及び最も好ましくは７．０±１．０重量％の範囲内である。
【００９０】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形はそのようなセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
【００９１】
好ましくは、エフェドリン成分とセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対重量比は、１：１〜７．５：１、より好ましくは１．５：１〜７：１、さらにより好ましくは２：１〜６．５：１、その上さらにより好ましくは２．５：１〜６：１、さらにいっそう好ましくは３：１〜５．５：１、最も好ましくは３．５：１〜５：１、及び特に４：１〜４．５：１の範囲内である。
【００９２】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドとセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対重量比は、２．０：１〜１２：１、より好ましくは３．０：１〜１１：１、さらにより好ましくは３．５：１〜１０：１、その上さらにより好ましくは４．０：１〜９．５：１、最も好ましくは４．５：１〜８．０：１、及び特に５．０：１〜７．５：１の範囲内である。
【００９３】
本発明による医薬剤形が架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムも含む場合、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムとセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対重量比は、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３．５：１〜１：３．５、さらにより好ましくは３：１〜１：３、その上さらにより好ましくは２．５：１〜１：２．５、最も好ましくは２：１〜１：２、及び特に１．５：１〜１：１．５の範囲内である。
【００９４】
本発明による医薬剤形が結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンを含む場合、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンとセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対重量比は、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３．５：１〜１：３．５、さらにより好ましくは３：１〜１：３、その上さらにより好ましくは２．５：１〜１：２．５、最も好ましくは２：１〜１：２、及び特に１．５：１〜１：１．５の範囲内である。
【００９５】
好ましい実施形態において、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースは本発明による医薬剤形中に均一に分布している。好ましくは、エフェドリン成分及びセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、エフェドリン成分がセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの非存在下に存在するセグメント、またはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースがエフェドリン成分の非存在下に存在するセグメントのいずれかの任意のセグメントを医薬剤形が含まないように医薬剤形中に均一に分布する。
【００９６】
医薬剤形がフィルムコーティングされている場合、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは医薬剤形のコア中に均一に分布している。フィルムコーティングそれ自体はまた、コア中に含まれるセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースとは異なり得るか、または同一であり得るセルロースエーテルを含む１つ以上のポリマーを含み得る。
【００９７】
好ましくは、本発明による医薬剤形は架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムを含む。架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムは、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンとは異なり、これらは任意選択で本発明による医薬剤形に含まれていてもよい。架橋セルロースエーテルは、好ましくは「架橋ポリマー」と見なされるが、本発明による「セルロースエーテル」とは見なされない。
【００９８】
好ましくは、架橋ポリマーは、クロスカルメロース、クロスカルメロースの塩、クロスポビドン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
【００９９】
好ましくは、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、１．０〜１５重量％の範囲内である。
【０１００】
架橋ポリマーがアニオン性である場合、例えばクロスカルメロース、好ましくはアニオン性官能基の少なくともいくつか、例えばアニオン性架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムに含まれるカルボキシレート及び／またはスルホネートアニオンは、中和形態で存在し、すなわちそれらはプロトン化された形態では存在しないが、代わりに塩形成カチオンとの塩である。適切な塩形成カチオンには、アルカリ金属、アンモニウム、置換アンモニウム及びアミンが含まれる。より好ましくは、アニオン性官能基の少なくともいくつか、例えば、カルボキシレート及び／またはスルホネートアニオンは、ナトリウムまたはカリウムカチオンの塩である。
【０１０１】
特に好ましい実施形態において、架橋ポリマーはクロスカルメロースまたはその生理学的に許容される塩である。好ましくは、架橋ポリマーはクロスカルメロースナトリウムである。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムは、ＵＳＰのモノグラフＥ−０９のクロスカルメロースナトリウム（ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｅ−０９  Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｏｆ  ＵＳＰ）、好ましくは２０１６年版に準拠する。
【０１０２】
クロスカルメロースナトリウムは、医薬製剤において超崩壊剤として典型的に使用される内部架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウムである。架橋は水溶性を低下させる一方で、依然として材料を膨潤させ、かつ水中でその重量の何倍も吸収させる。栄養補助食品を含むほとんどの錠剤でのその目的は、錠剤が胃腸管で速やかに崩壊することを助けることである。クロスカルメロースは、最初に粗セルロースを水酸化ナトリウムに浸漬し、次いでそのセルロースをモノクロロ酢酸ナトリウムと反応させてカルボキシメチルセルロースナトリウムを形成することによって製造することができる。過剰のモノクロロ酢酸ナトリウムはゆっくりとグリコール酸へと加水分解し、そしてそのグリコール酸は架橋を触媒してクロスカルメロースナトリウムを形成する。化学的には、クロスカルメロースナトリウムは、架橋された、部分的にＯ−（カルボキシメチル化）セルロースのナトリウム塩である。
【０１０３】
架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、好ましくは１．０〜３５重量％、より好ましくは５．０〜３５重量％、さらにより好ましくは１．０〜１５重量％の範囲内である。
【０１０４】
好ましくは、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの重量含有量は、それぞれの場合において医薬剤形の全重量に基づいて７．０±６．０重量％、より好ましくは７．０±５．０重量％、さらにより好ましくは７．０±４．０重量％、その上さらにより好ましくは７．０±３．０重量％、さらにいっそう好ましくは７．０±２．０重量％、及び最も好ましくは７．０±１．０重量％の範囲内である。
【０１０５】
架橋クロスカルメロースと直鎖ヒドロキシプロピルメチルセルロース（本発明によるセルロースエーテル）との比較では、架橋クロスカルメロースは、塩化メチレン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルに水酸化ナトリウムを添加しても添加しなくても直鎖ヒドロキシプロピルメチルセルロースよりも溶媒抽出に対してより良好な抵抗性を、別様の同一条件下で提供した。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、そのような架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムを含まない。
【０１０７】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドと架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの相対重量比は、２．０：１〜１２：１、より好ましくは３．０：１〜１１：１、さらにより好ましくは３．５：１〜１０：１、その上さらにより好ましくは４．０：１〜９．５：１、最も好ましくは４．５：１〜８．０：１、及び特に５．０：１〜７．５：１の範囲内である。
【０１０８】
本発明による医薬剤形がセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースも含む場合、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースと架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの相対重量比は、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３．５：１〜１：３．５、さらにより好ましくは３：１〜１：３、その上さらにより好ましくは２．５：１〜１：２．５、最も好ましくは２：１〜１：２、及び特に１．５：１〜１：１．５の範囲内である。
【０１０９】
本発明による医薬剤形が結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンも含む場合、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンと架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの相対重量比は、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３．５：１〜１：３．５、さらにより好ましくは３：１〜１：３、その上さらにより好ましくは２．５：１〜１：２．５、最も好ましくは２：１〜１：２、及び特に１．５：１〜１：１．５の範囲内である。
【０１１０】
好ましい実施形態において、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムは本発明による医薬剤形中に均一に分布している。好ましくは、エフェドリン成分及び架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムは、エフェドリン成分が架橋ポリマーの非存在下に存在するセグメント、または架橋ポリマーがエフェドリン成分の非存在下に存在するセグメントのいずれかの任意のセグメントを医薬剤形が含まないように、医薬剤形中に均一に分布する。
【０１１１】
医薬剤形がフィルムコーティングされている場合、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムは、好ましくは医薬剤形のコア中に均一に分布しており、すなわちフィルムコーティングは好ましくは架橋ポリマーを含まない。とはいえフィルムコーティングそれ自体は当然１種以上のポリマーを含有してもよく、しかしながらそれらは好ましくはコアに含有される架橋ポリマーとは異なる。
【０１１２】
好ましくは、本発明による医薬剤形は結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンを含む。結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンは、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムとは異なり、これらは任意選択で本発明による医薬剤形に含まれていてもよい。
【０１１３】
好ましくは、結合剤は、二糖類、デンプン、加工デンプン、糖アルコール、ポリビニルピロリドン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される。ポリビニルピロリドンがとりわけ好ましい。
【０１１４】
好ましくは、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して１．０〜１５重量％の範囲内である。
【０１１５】
結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、それぞれの場合において好ましくは７．０±６．０重量％、より好ましくは７．０±５．０重量％、さらにより好ましくは７．０±４．０重量％、その上さらにより好ましくは７．０±３．０重量％、さらにいっそう好ましくは７．０±２．０重量％、及び最も好ましくは７．０±１．０重量％の範囲内である。
【０１１６】
好ましくは、エフェドリン成分と結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、１：１〜７．５：１、より好ましくは１．５：１〜７：１、さらにより好ましくは２：１〜６．５：１、その上さらにより好ましくは２．５：１〜６：１、さらにいっそう好ましくは３：１〜５．５：１、最も好ましくは３．５：１〜５：１、及び特に４：１〜４．５：１の範囲内である。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形はそのような結合剤を含まない。
【０１１８】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドと結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、２．０：１〜１２：１、より好ましくは３．０：１〜１１：１、さらにより好ましくは３．５：１〜１０：１、その上さらにより好ましくは４．０：１〜９．５：１、最も好ましくは４．５：１〜８．０：１、及び特に５．０：１〜７．５：１の範囲内である。
【０１１９】
本発明による医薬剤形がセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースも含む場合、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースと結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３．５：１〜１：３．５、さらにより好ましくは３：１〜１：３、その上さらにより好ましくは２．５：１〜１：２．５、最も好ましくは２：１〜１：２、及び特に１．５：１〜１：１．５の範囲内である。
【０１２０】
本発明による医薬剤形が架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムも含む場合、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムと、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３．５：１〜１：３．５、さらにより好ましくは３：１〜１：３、その上さらにより好ましくは２．５：１〜１：２．５、最も好ましくは２：１〜１：２、及び特に１．５：１〜１：１．５の範囲内である。
【０１２１】
好ましい実施形態において、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンは本発明による医薬剤形中に均一に分布している。好ましくは、エフェドリン成分及び結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンは、エフェドリン成分が結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの非存在下に存在するセグメント、または結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンがエフェドリン成分の非存在下に存在するセグメントのいずれかの任意のセグメントを医薬剤形が含まないように、医薬剤形中に均一に分布する。
【０１２２】
医薬剤形がフィルムコーティングされている場合、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンは好ましくは医薬剤形のコア中に均一に分布しており、すなわちフィルムコーティングは好ましくは結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンを含まない。とはいえフィルムコーティングそれ自体は当然１種以上のポリマーを含有してもよく、しかしながらそれらは好ましくはコアに含有される結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンとは異なる。
【０１２３】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、セルロースエーテル、好ましくは上記のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むが、好ましくは架橋ポリマー、好ましくは上記のようなクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムも、上記のような結合剤も含まない。
【０１２４】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、架橋ポリマー、好ましくは上記のようなクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムを含むが、好ましくはセルロースエーテル、好ましくは上記のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースも、上記のような結合剤も含まない。
【０１２５】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、結合剤、好ましくは上記のようなポリビニルピロリドンを含むが、好ましくはセルロースエーテル、好ましくは上記のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースも、架橋ポリマー、好ましくは上記のようなクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムも含まない。
【０１２６】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、セルロースエーテル、好ましくは上記のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースと、架橋ポリマー、好ましくは上記のようなクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの組み合わせを含むが、好ましくは上記のような結合剤を含まない。
【０１２７】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、上記のようなセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースと、結合剤、好ましくは上記のようなポリビニルピロリドン、好ましくはポリビニルピロリドンの組み合わせを含むが、好ましくは上記のような架橋ポリマーを含まない。好ましくは、医薬剤形は、高含量の抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールをさらに含む。驚くべきことに、他の製剤との比較において標準的条件下で、本発明によるこの特に好ましい医薬剤形は以下を提供する
−過酷な条件下での粉砕時の粗い粒子（粒径＞１ｍｍを有する材料が８８重量％である一方で、他の製剤は粒径＞１ｍｍを有する材料が最大５５重量％しか生じなかった）、
−化学変換による少量のメタンフェタミン、
−ウォッカで抽出され得る少量のプソイドエフェドリン、及び
−水酸化ナトリウムでの事前処理の有無にかかわらず、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルで抽出できる少量のプソイドエフェドリン。
【０１２８】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、上記のような架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムと、結合剤、好ましくは上記のようなポリビニルピロリドン、好ましくはポリビニルピロリドンの組み合わせを含むが、好ましくはセルロースエーテル、好ましくは上記のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。好ましくは、医薬剤形は、高含量の抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールをさらに含む。驚くべきことに、他の製剤との比較において標準的条件下で、本発明によるこの特に好ましい医薬剤形は以下を提供する
−過酷な条件下での粉砕時の粗い粒子（粒径＞１ｍｍを有する材料が８８重量％である一方で、他の製剤は粒径＞１ｍｍを有する材料が最大５５重量％しか生じなかった）、
−化学変換による少量のメタンフェタミン、
−ウォッカで抽出され得る少量のプソイドエフェドリン、及び
−水酸化ナトリウムでの事前処理の有無にかかわらず、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルで抽出できる少量のプソイドエフェドリン。
【０１２９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、セルロースエーテル、好ましくは上記のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースと、架橋ポリマー、好ましくは上記のようなクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウム及び結合剤、好ましくは上記のようなポリビニルピロリドンとの組み合わせを含む。
【０１３０】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、以下と組み合わされて上記のような結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンを含む
−上記のような架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースもしくはクロスカルメロースナトリウムか、
−または上記のようなセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、
及び両方の場合において、好ましくはさらに高含量の抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロール。
【０１３１】
驚くべきことに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びクロスカルメロースは、特に互いに組み合わせると、医薬剤形を少しでも粉砕できる場合、粉砕時に粗い粒子を生じる医薬剤形がもたらされることが見出された。さらにまた、水及びジエチルエーテルを用いてそのような粗い粒子からエフェドリンまたはプソイドエフェドリンを抽出しようとすると、安定なエマルジョンが形成され、すなわちエーテル相が水相から分離しないので、分液漏斗による抽出は全く不可能であるか、少なくともほとんど不可能である。
【０１３２】
さらに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、医薬剤形からエフェドリンもしくはプソイドエフェドリンを抽出する試み、またはエフェドリンもしくはプソイドエフェドリンをメタンフェタミンに化学的に変換する試みにおいて、乱用者によって慣習的に使用されている溶媒に対してある程度の溶解性を示すことが示されている。これにより、得られた中間抽出物または生じた生成物中に望ましい不純物がもたらされ、かくして中間抽出物または最終生成物を汚染し、それらのさらなる乱用及び投与をそれぞれ妨げる。
【０１３３】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、好ましくはポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及びマイクロクリスタリンワックスからなる群から選択される可塑剤をさらに含む。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ６０００である。
【０１３４】
好ましくは、可塑剤の重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、好ましくは１０±９重量％の範囲内である。可塑剤の重量含有量は、医薬剤形の全重量に基づいて、好ましくは１０±８重量％、より好ましくは１０±７重量％、さらにより好ましくは１０±６重量％、その上さらにより好ましくは１０±５重量％、さらにいっそう好ましくは１０±４重量％、及び最も好ましくは１０±３重量％の範囲内である。
【０１３５】
エフェドリン成分、任意選択で存在するポリアルキレンオキシド、任意選択で存在する抗酸化剤、任意選択で存在する可塑剤、任意選択で存在するセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、任意選択で存在する架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウム、及び任意選択で存在する結合剤、好ましくはポリビニルピロリドン以外に、本発明による医薬剤形はさらなる成分、例えば１つ以上の慣習的な医薬賦形剤（複数可）、例えば増量剤、流動促進剤、造粒剤、固化防止剤、滑剤、香味剤、染料、及び／または防腐剤を含み得る。
【０１３６】
本発明による医薬剤形は、好ましくは経口医薬剤形、特に錠剤である。
【０１３７】
しかしながら、医薬剤形を異なる経路で投与することも可能であり、したがって医薬剤形は、別な方法として口腔投与、舌下投与、直腸投与または膣内投与に適合させることもできる。インプラントも可能である。
【０１３８】
好ましい実施形態において、医薬剤形は多粒子、好ましくはカプセル剤である。これらの状況下では、カプセルそれ自体ではなく、カプセル内に含まれる粒子の少なくとも一部が少なくとも３００Ｎの破断強度を有する。
【０１３９】
別の実施形態において、医薬剤形は、モノリシックである。好ましくは、医薬剤形はフィルム形態でも、多粒子形態でもない。
【０１４０】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は丸型の錠剤である。本実施形態の錠剤は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲内、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲内、より具体的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにいっそう具体的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの直径、及び約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲内、具体的には２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらにより具体的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらにいっそう具体的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲内の厚さを有する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は楕円形の錠剤である。本実施形態の錠剤は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、具体的には約２ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲内、より具体的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにいっそう具体的には約７ｍｍ〜約２０ｍｍの縦方向の伸張部分（長軸方向の伸張）、及び約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲内、具体的には２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらにより具体的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらにいっそう具体的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲内の厚さを有する。
【０１４２】
本発明による医薬剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇの範囲内、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲内、さらにより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲内、その上さらにより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲内であり、及び最も好ましくは０．２５ｇ〜０．８ｇの範囲内の重量を有する。
【０１４３】
本発明の医薬剤形は、任意選択で部分的または完全な、慣習的コーティングにより提供され得る。本発明の医薬剤形は、好ましくは慣習的なフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。
【０１４４】
適切なコーティング材料は市販されており、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が含まれる。
【０１４５】
適切な材料の例にはセルロースエステル及びセルロースエーテル、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）など、ポリ（メタ）アクリレート、例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなど、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなど、及び天然フィルム形成剤、例えばシェラックなどが含まれる。
【０１４６】
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態において、コーティングはポリビニルアルコール、例えば加水分解されたポリビニルアルコール部分をベースとしており、マクロゴール３３５０などのポリエチレングリコール及び／または顔料をさらに含んでもよい。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロースタイプ２９１０に基づく。
【０１４７】
コーティングは胃液に耐性があり、放出環境のｐＨ値に応じて溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形は溶解されずに胃を通過し、活性成分が腸内でのみ放出されることを確実にすることが可能である。胃液に耐性のあるコーティングは、好ましくは５〜７．５のｐＨ値で溶解する。例えばＫｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ，Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ，Ｇｅｒｈａｒｔ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８，Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓによる「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ−Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」の活性成分の遅延放出ならびに胃液に耐性のあるコーティングの適用のための対応する材料及び方法は、当業者に公知である。
【０１４８】
コーティングはまた、見た目の印象及び／または医薬剤形の味及び飲み込み易さを向上させるために適用することもできる。本発明の医薬剤形をコーティングすることは、他の目的、例えば安定性及び有効期間の向上にも役立ち得る。適切なコーティング配合物には、フィルム形成ポリマー、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロースなど、可塑剤、例えば、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、不透明剤、例えば二酸化チタンなど、フィルム滑剤、例えばタルクなどが含まれる。適切なコーティング溶媒は水ならびに有機溶媒である。有機溶媒の例はアルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、ケトン類、例えばアセトン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンである。任意選択で、コーティングは、治療有効量の１つ以上の活性成分を含んで上記エフェドリン成分の即時放出を提供することができ、したがって上記エフェドリン成分によって治療される症状の即時緩和をもたらすことができる。本発明のコーティングされた医薬剤形は、好ましくは、最初にコアを製造し、続いてコーティングパンでのコーティングなどの慣習的な技術を使用して上記コアをコーティングすることによって調製される。
【０１４９】
本発明によれば、エフェドリン成分は、好ましくはポリアルキレンオキシドを含む制御放出マトリックスに埋め込まれる。
【０１５０】
経口医薬剤形からの活性成分の制御放出は当業者に知られている。本明細書の目的のために、制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出（ｒｅｔａｒｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、延長放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）などを包含する。
【０１５１】
本発明によれば、制御放出または延長放出は、好ましくは、長期の治療作用を目的として、エフェドリン成分が少ない服用頻度で、比較的長期間にわたって放出される放出プロファイルを意味すると理解される。好ましくは、用語「延長放出」の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名に関する欧州ガイドライン（ＣＨＭＰ）に準拠する。これは特に経口投与で達成される。表現「少なくとも部分的な遅延放出または延長放出」は、本発明によれば、その中に含まれるオピオイド（Ａ）の調節放出を確実にする任意の医薬剤形を包含する。医薬剤形は、好ましくは、放出速度または放出場所を意図的に変えるために、特定の方法によってまたは２つの可能な選択肢の組み合わせによって特定の補助物質を用いて製造されるコーティングまたは非コーティング医薬剤形を含む。
【０１５２】
本発明による医薬剤形の場合、制御放出形態の放出時間プロファイルは以下の、例えば、遅延放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、多段階放出（ｒｅｐｅａｔ  ａｃｔｉｏｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）、延長放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）及び持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）のように変更することができる。
【０１５３】
本明細書の目的のために、「制御放出」は、好ましくは、経時的な活性成分の放出が製剤の種類及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書の目的のために、「遅延放出」は、好ましくは、活性成分の放出が限定された遅延時間の間遅延し、その後放出が妨げられない製品を意味する。本明細書の目的のために、「多段階放出」は、好ましくは最初に活性成分の第一の部分が放出され、続いて活性成分の少なくとも一つのさらなる部分がその後に放出される製品を意味する。本明細書の目的のために、「延長放出」は、治療活性を維持するため、毒性作用を減少させるため、または他のいくつかの治療目的のために、投与後に製剤からの活性成分の放出速度が経時的に減少する製品を意味する。本明細書の目的のために、「持続放出」は、好ましくは、長期間にわたって着実に体内に放出されるように薬剤を製剤化する方法を意味し、したがって投与頻度を減少させる。さらなる詳細については、例えばＫ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９９、及びＥｕｒ．Ｐｈに対して参照がなされ得る。
【０１５４】
好ましくは、薬学的に、医薬剤形は１時間後に、好ましくは最大で６０％、より好ましくは最大で４０％、その上さらにより好ましくは最大で３０％、さらにより好ましくは最大で２０％、及び最も好ましくは最大で１７％のエフェドリン成分の放出をもたらす。２時間後、好ましくは最大で８０％、より好ましくは最大で６０％、その上さらにより好ましくは最大で５０％、さらにより好ましくは最大で４０％、及び最も好ましくは最大で３２％。３時間後、好ましくは最大で８５％、より好ましくは最大で６５％、その上さらにより好ましくは最大で５５％、さらにより好ましくは最大で４８％、及び最も好ましくは最大で４２％。４時間後、好ましくは最大で９０％、より好ましくは最大で７５％、その上さらにより好ましくは最大で６５％、さらにより好ましくは最大で５５％、及び最も好ましくは最大で４９％。７時間後、好ましくは最大で９５％、より好ましくは最大で８５％、その上さらにより好ましくは最大で８０％、さらにより好ましくは最大で７０％、及び最も好ましくは最大で６８％。１０時間後、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、その上さらにより好ましくは最大で８８％、さらにより好ましくは最大で８３％、及び最も好ましくは最大で８０％。１３時間後、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９５％、その上さらにより好ましくは最大で９３％、さらにより好ましくは最大で９１％、及び最も好ましくは最大で８９％。
【０１５５】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形はｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で以下のように放出する：
１時間後、最大で４０重量％、
２時間後、最大で５５重量％、
３時間後、最大で７０重量％、及び
４時間後、最大で８５重量％
（もともと医薬剤形に含まれていたエフェドリン成分の全含有量のうち）。
【０１５６】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形はエフェドリン成分の即時放出を提供する。本明細書の目的のためには、即時放出とは、好ましくは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後、もともと医薬剤形に含まれていたエフェドリン成分の少なくとも８０重量％が放出されることを意味する。
【０１５７】
即時放出は、好ましくはカプセルの形態のまたはＭＵＰＳ製剤の多粒子医薬剤形の手段によって達成され、ここでエフェドリンを含有する個々の粒子の少なくとも一部、好ましくはそのような粒子の全ては、少なくとも３００Ｎの破断強度を有する。
【０１５８】
薬理学的に活性な成分の即時放出を提供する耐破壊多粒子医薬剤形は、先行技術、例えばＷＯ２００８／１０７１４９、ＵＳ２０１３  ００２８９７０及びＵＳ２０１３  ００２８９７２が公知であり、これらは参照により組み込まれる。
【０１５９】
適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件は当業者に知られている。これに関して、それは、例えばＥｕｒ．Ｐｈ．で参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは以下の条件下で測定される。シンカーを備えたパドル装置、７５ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５。好ましい実施形態において、パドルの回転速度は１００ｒｐｍに上げられる。
【０１６０】
好ましくは、本発明による使用のための医薬剤形は、１日１回、１日２回または１日３回投与される。好ましくは、本発明による医薬剤形は治療に使用するためのものであり、ここで医薬剤形は１日１回、または１日２回、または１日３回投与される。したがって、好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は１日１回の投与に適している。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は１日２回の投与に適している。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は１日３回の投与に適している。
【０１６１】
本明細書の目的で「１日２回」とは、等しいまたはほぼ等しい時間間隔、すなわち約１２時間ごと、または個々の投与間の異なる時間間隔、例えば８〜１６時間もしくは１０〜１４時間を意味する。
【０１６２】
本明細書の目的で「１日３回」とは、等しいまたはほぼ等しい時間間隔、すなわち個々の投与の間が約８時間ごと、または異なる時間間隔、例えば６、６及び１２時間、もしくは７、７及び１０時間を意味する。
【０１６３】
本発明による医薬剤形は、少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも５００Ｎの破断強度を有する。医薬剤形がモノリシック、例えば錠剤の場合、モノリシック医薬剤形それ自体は、少なくとも３００Ｎの破断強度を有する。医薬剤形が多粒子、例えばカプセルの場合、好ましくはカプセル材料ではなく、カプセル内に含まれる粒子の少なくとも一部が少なくとも３００Ｎの破断強度を有する。
【０１６４】
本発明による医薬剤形は、改変抵抗性であることが好ましい。好ましくは、粉砕が回避されるかまたは少なくとも実質的に妨げられるように、改変抵抗性は医薬剤形の機械的性質に基づいて達成される。本発明によれば、粉砕という用語は、乱用者に通常利用可能である慣習的な手段、例えば乳棒及び乳鉢、ハンマー、木槌または力の作用下で粉砕するための他の慣習的な手段を使用する医薬剤形の粉砕を意味する。したがって、改変抵抗性は、好ましくは、慣習的な手段を用いた医薬剤形の粉砕が回避されるかまたは少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０１６５】
好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的特性、特にその破断強度は、ポリアルキレンオキシドの存在及び空間分布に実質的に依存するが、その存在だけでは典型的には上記特性を達成するために不十分である。本発明による医薬剤形の有利な機械的特性は、エフェドリン成分、ポリアルキレンオキシド、及び任意選択でさらなる賦形剤を、医薬剤形の調製のための慣習的な方法によって単に加工するだけでは自動的に達成され得ない。実際、通常は適切な装置を調製のために選択しなければならず、かつ重要な加工パラメータ、特に圧力／力、温度及び時間を調節しなければならない。したがって、たとえ慣習的な装置が使用されたとしても、必要とされる基準を満たすためにプロセスプロトコルは通常適合させなければならない。
【０１６６】
一般的に、所望の特性を示す医薬剤形は、医薬剤形の調製の間、適切な量の適切な成分が十分な温度で十分な期間、十分な圧力にさらされている場合のみ得られ得る。
【０１６７】
したがって、使用される装置に関係なく、要求される基準を満たすためにプロセスプロトコルを適合させなければならない。したがって、破断強度は組成物とは区別可能である。
【０１６８】
本発明による医薬剤形は、少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも８００Ｎ、その上さらにより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破断強度を有する。
【０１６９】
医薬剤形の「破断強度」（破砕に対する抵抗性）は当業者に知られている。これに関して、それは例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，２００２、Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．２，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，１  ｅｄｉｔｉｏｎを参照することができる。
【０１７０】
本明細書の目的で、破断強度は、好ましくは医薬剤形を破砕するために必要な力の量（＝破断力）として定義される。したがって、本明細書の目的のために、医薬剤形は、それが破断、すなわち互いに分離した２つの独立した部分に破砕されるときに所望の破断強度を示さないことが好ましい。しかしながら、別の好ましい実施形態において、測定中に測定された最大の力の２５％（閾値）だけ力が減少した場合、医薬剤形は破断されていると見なされる（下記参照）。
【０１７１】
本発明による医薬剤形は、その破断強度によって例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌または他の通常の粉砕手段、特にこの目的のために開発された装置（錠剤破砕機）などの慣習的な手段で力を加えて粉砕することができないという点で、慣習的な医薬剤形とは区別される。これに関して「粉砕」とは、適切な媒体中でエフェドリン成分を直ちに放出するであろう小さい粒子に粉砕することを意味する。
【０１７２】
慣習的な錠剤は、典型的には、いずれの延伸方向においても２００Ｎをはるかに下回る破断強度を有する。慣習的な丸型錠剤の破断強度は、以下の実験式に従って推定することができる。破断強度［Ｎ］＝１０×錠剤の直径［ｍｍ］。したがって上記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破断強度を有する丸型錠剤は少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう。しかし、そのような錠剤は飲み込めないだろう。上記の実験式は、好ましくは本発明の医薬剤形には適用されず、これは慣用的ではなくむしろ特別なものである。
【０１７３】
さらに、実際の平均咀嚼力は約２２０Ｎである（例えばＰ．Ａ．Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ，２００２，８１（７），４６４−４６８を参照）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破断強度を有する慣習的な錠剤は、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対し、本発明による医薬剤形はそうではないことを意味する。
【０１７４】
さらにまた、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を加えると、５００Ｎは５０ｋｇを超える重力に相当し、すなわち、本発明による医薬剤形は、粉砕せずに５０ｋｇを超える重量に耐えることができることが好ましい。
【０１７５】
医薬剤形の破断強度を測定するための方法は当業者に知られている。適切な装置は市販されている。
【０１７６】
例えば、破断強度（破砕抵抗性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」に従って測定することができる。本試験は、定義された条件下で錠剤の粉砕に対する抵抗性を決定することを意図しており、錠剤を粉砕することでそれらを破砕するのに必要な力が測定される。この装置は互いに向かい合う２つのジョーからなり、その一方は他方に向かって動く。ジョーの平らな面は、移動の方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は平らであり、錠剤との接触領域より大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを用いて較正される。該当する場合、錠剤は形状、ブレークマーク、及び刻印を考慮して、ジョーの間に配置し、各測定について、錠剤は力を加える方向（及び破断強度が測定される伸張方向）に対して同じ方向に向けられる。各測定の前に錠剤の全ての破片が取り除かれていることに注意しながら、測定を１０個の錠剤に対して行う。結果は、測定された力の平均値、最小値及び最大値として表され、全てニュートンで表される。
【０１７７】
破断強度（破断力）の類似の説明はＵＳＰに見いだすことができる。代替的に、破断強度は、そこに記載されている方法に従って測定することができ、そこでは破断強度は錠剤を特定の平面で破砕（すなわち破断）させるのに必要な力であると明記されている。錠剤は一般に２つのプラテンの間に置かれ、その一方が錠剤に十分な力を加えて破砕させる。慣習的な丸型（円形断面）の錠剤では、それらの直径を横切って負荷が生じ（直径負荷とも呼ばれる）、そして平面内で破断が生じる。錠剤の破断力は、製薬の文献で一般に硬度と呼ばれているが、この用語の使用は紛らわしい。材料科学において、硬度という用語は、小さなプローブによる貫通やくぼみに対する表面の抵抗を指す。破砕強度という用語はまた、圧縮負荷の適用に対する錠剤の抵抗性を説明するためにも、頻繁に使用される。この用語は、硬度よりもより正確に本試験の本質を説明し、実際に錠剤が試験中に粉砕されることを意味するが、多くの場合そうではない。
【０１７８】
代替的に、破断強度（破砕抵抗性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．に記載されている方法の変形と見なすことができるＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、及びＷＯ２００６／０８２０９９に従って測定され得る。測定に使用される装置は、好ましくは「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大伸張１１５０ｍｍであり、これは１つのカラムと１つのスピンドル、１００ｍｍの後ろのクリアランス、及びｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアとともに０．１〜８００ｍｍ／分の間で調整可能な試験速度に設定しなければならない。測定は、ねじ込みインサートとシリンダー（直径１０ｍｍ）を備えた圧力ピストン、力変換器、１Ｆｍａｘ  １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１に対して１０Ｎからクラス０．５、２Ｎからクラス１を用いて行われ、ＤＩＮ５５３５０−１８（Ｚｗｉｃｋ最大の力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）に準拠した製造元の試験証明書Ｍがついており、注文番号ＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨである（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙである）。テスター用のＤ０９、注文番号ＢＴＣ−ＬＣ００５０Ｎ。力変換器についてはＰ０１、センタリング装置については注文番号ＢＯ７００００Ｓ０６。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態において、破断強度は破断強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、タイプＨＴ１００またはタイプＨＴ１（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって測定される。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００もＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１も、２つの異なる測定原理、すなわち定速（テストジョーが５〜２００ｍｍ／分で調節可能に一定の速度で移動させる場合）または一定の力（テストジョーが力を直線的に５〜１００Ｎ／秒で調節可能に増加させる）ことによって破断強度を測定することができる。原則として、両方の測定原理は、本発明による医薬剤形の破断強度を測定するのに適している。好ましくは、破断強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定される。
【０１８０】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、それが少なくとも２つの別々の片に破砕されている場合は、破断されているとみなされる。
【０１８１】
本発明による医薬剤形は、自発的な咀嚼、乳鉢での粉砕、パウンディングなどで粉砕することが事実上不可能となるように、破断強度（破砕抵抗性）、任意選択で十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、衝撃弾性、抗張力及び／または任意選択で低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満または液体窒素中）での弾性率に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度を示すことが好ましい。したがって、好ましくは、伸長方向Ｅ１において、本発明による医薬剤形の比較的高い破断強度は、低温または超低温、例えば、医薬剤形が例えば、−２５℃未満、−４０℃未満、または液体窒素の温度まで最初に冷却されて、その脆弱性が増大した時でも維持される。
【０１８２】
本発明による医薬剤形は、ある程度の破断強度を特徴とする。これは、医薬剤形がある程度の硬度も示さなければならないという意味ではない。硬度と破断強度は異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形の改変抵抗性は、必ずしも医薬剤形の硬度に依存しない。例えばハンマーを使用して外力を加える場合、例えば、その破断強度、衝撃強度、弾性率、及び抗張力それぞれにより、医薬剤形は、好ましくは例えば可塑的に変形することができるが、粉砕すること、すなわち多数の破片に粉砕することはできない。言い換えれば、本発明による医薬剤形は、ある程度の破断強度を特徴とするが、必ずしもある程度の形態安定性も特徴とするわけではない。
【０１８３】
したがって、本明細書の意味において、医薬剤形は特定の伸長方向の力にさらされると変形するが、破断しない（塑性変形または塑性流動）ことは、好ましくは、上記伸張方向において所望の破断強度を有すると見なされる。
【０１８４】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、好ましくは、「シェイクアンドベークワンポット」手順の条件下で、好ましくは、生成するメタンフェタミンの量が医薬剤形にもともと含まれていたエフェドリン成分の全モル量の２０モル％以下、より好ましくは１５モル％以下、さらにより好ましくは１０モル％以下、その上さらにより好ましくは５．０モル％以下、さらにいっそう好ましくは２．５モル％以下、及び最も好ましくは１．０モル％以下であるように、実験の項にさらに詳述されるような特定の条件下で、エフェドリン成分のメタンフェタミンへの化学変換に対する抵抗性を提供する。
【０１８５】
好ましい実施形態において、特に「シェイクアンドベークワンポット」手順でエフェドリン成分をメタンフェタミンに直接化学的に変換しようとする場合、すなわち、エフェドリン成分を抽出するための任意の事前の試みなしでは、得られたメタンフェタミンの量は、もともと医薬剤形に含まれていたエフェドリン成分の全モル量の２．０モル％以下、より好ましくは１．８モル％以下、さらにより好ましくは１．６モル％以下、その上さらにより好ましくは１．４モル％以下、さらにいっそう好ましくは１．２モル％以下、及び最も好ましくは１．０モル％以下である。
【０１８６】
好ましくは、本発明による医薬剤形はまた、生成するメタンフェタミンの量がもともと医薬剤形に含まれていたエフェドリン成分の全モル量の２０モル％以下、より好ましくは１５モル％以下、さらにより好ましくは１０モル％以下、その上さらにより好ましくは５．０モル％以下、さらにいっそう好ましくは２．５モル％以下、及び最も好ましくは１．０モル％以下となるように、水溶液または有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの手段によって医薬剤形からエフェドリン成分を抽出した後、エフェドリン成分をメタンフェタミンに化学的に変換することに対する抵抗性も提供する。
【０１８７】
好ましい実施形態において、特に相当量のエフェドリン成分が医薬剤形から抽出され得る場合（例えば最大８０重量％）、共抽出された賦形剤の存在により、このように抽出されたエフェドリン成分をメタンフェタミンに化学的に変換しようとする際に得られるメタンフェタミンの量は、もともと医薬剤形に含まれていたエフェドリン成分の全モル量の５．０モル％以下、より好ましくは４．５モル％以下、さらにより好ましくは４．０モル％以下、その上さらにより好ましくは３．５モル％以下、さらにいっそう好ましくは３．０モル％以下及び最も好ましくは２．５モル％以下である。
【０１８８】
本発明による医薬剤形の好ましい態様において、
−エフェドリン成分の重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、１０〜５０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の範囲内であり、及び／または
−医薬剤形はポリアルキレンオキシドを含み、ここで
−ポリアルキレンオキシドの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、２５〜６５重量％、より好ましくは３０〜６０重量％、さらにより好ましくは３５〜５５重量％、その上さらにより好ましくは４０〜５０重量％の範囲内であり、及び／または
−ポリアルキレンオキシドとエフェドリン成分の相対重量比は３：１〜１：２、より好ましくは２．５：１〜１：１．５、さらにより好ましくは２：１〜１：１の範囲内であり、及び／または
−ポリアルキレンオキシドは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、及び／または
−医薬剤形は、抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールを含み、ここで
−抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも０．７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１．０重量％、その上さらにより好ましくは少なくとも１．２５重量％であり、及び／または
−エフェドリン成分と抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールの相対重量比は、３５：１〜５：１、より好ましくは３０：１〜１０：１、さらにより好ましくは２５：１〜１５：１、その上さらにより好ましくは、２１：１〜１９：１であり、及び／または
−医薬剤形はセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで
−セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、０．５〜２０重量％、より好ましくは１．０〜１５重量％、さらにより好ましくは２．５〜１２．５重量％、その上さらにより好ましくは５．０〜１０重量％の範囲内であり、及び／または
−エフェドリン成分と、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対重量比は、５．５：１〜３：１、より好ましくは５：１〜３．５：１、さらにより好ましくは４．５：１〜４：１であり、及び／または
−医薬剤形は結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンを含み、ここで
−結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、０．５〜２０重量％、より好ましくは１．０〜１５重量％、さらにより好ましくは２．５〜１２．５重量％、その上さらにより好ましくは５．０〜１０重量％の範囲内であり、及び／または
−エフェドリン成分と、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、５．５：１〜３：１、より好ましくは５：１〜３．５：１、さらにより好ましくは４．５：１〜４：１であり、及び／または
−セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースと、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、２．５：１〜１：２．５、より好ましくは２：１から１：２、さらにより好ましくは１．５：１から１：１．５の範囲内である。
【０１８９】
本発明による医薬剤形の好ましい態様において、
−エフェドリン成分の重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、１０〜５０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の範囲内であり、及び／または
−医薬剤形はポリアルキレンオキシドを含み、ここで
−ポリアルキレンオキシドの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、２５〜６５重量％、より好ましくは３０〜６０重量％、さらにより好ましくは３５〜５５重量％、その上さらにより好ましくは４０〜５０重量％の範囲内であり、及び／または
−ポリアルキレンオキシドとエフェドリン成分の相対重量比は３：１〜１：２、より好ましくは２．５：１〜１：１．５、さらにより好ましくは２：１〜１：１の範囲内であり、及び／または
−ポリアルキレンオキシドは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、及び／または
−医薬剤形は、抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールを含み、ここで
−抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも０．７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１．０重量％、その上さらにより好ましくは少なくとも１．２５重量％であり、及び／または
−エフェドリン成分と抗酸化剤、好ましくはα−トコフェロールの相対重量比は、３５：１〜５：１、より好ましくは３０：１〜１０：１、さらにより好ましくは２５：１〜１５：１、その上さらにより好ましくは２１：１〜１９：１であり、及び／または
−医薬剤形は架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムを含み、ここで
−架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、０．５〜２０重量％、より好ましくは１．０〜１５重量％、さらにより好ましくは２．５〜１２．５重量％、その上さらにより好ましくは５．０〜１０重量％の範囲内であり、及び／または
−エフェドリン成分と、架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムの相対重量比は、５．５：１〜３：１、より好ましくは５：１〜３．５：１、さらにより好ましくは４．５：１〜４：１であり、及び／または
−医薬剤形は結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンを含み、ここで
−結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの重量含有量は、医薬剤形の全重量に対して、０．５〜２０重量％、より好ましくは１．０〜１５重量％、さらにより好ましくは２．５〜１２．５重量％、その上さらにより好ましくは５．０〜１０重量％の範囲内であり、及び／または
−エフェドリン成分と、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、５．５：１〜３：１、より好ましくは５：１〜３．５：１、さらにより好ましくは４．５：１〜４：１であり、及び／または
−架橋ポリマー、好ましくはクロスカルメロースまたはクロスカルメロースナトリウムと、結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの相対重量比は、２．５：１〜１：２．５、より好ましくは２：１から１：２、さらにより好ましくは１．５：１から１：１．５の範囲内である。
【０１９０】
本発明による医薬剤形の特に好ましい組成物は、下表に実施形態Ａ１〜Ａ４８としてまとめられている（これらの実施形態によれば、本発明による医薬剤形は特定の成分を特定の量で含むが、さらなる成分をさらに含んでもよい）。
【０１９１】
【表１】
2019524761.tif 000003
2019524761.tif 000004
2019524761.tif 000005
【０１９２】
上記の表において、全ての百分率は医薬剤形の全重量に対する重量百分率である。
【０１９３】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、ホットメルト押出によって調製される。
【０１９４】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、熱成形によって調製されるが、本発明による医薬剤形を製造するために高温でのプレス成形または錠剤の加熱などの他の熱成形法も使用でき、これは第一段階で慣習的な圧縮を行い、次いで第二段階で錠剤のポリマーの軟化温度を超えて加熱して硬い錠剤を形成することによって製造される。これに関して、熱成形は、熱を加えた後の塊の形成または成形を意味する。好ましい実施形態において、医薬剤形はホットメルト押出によって熱成形される。
【０１９５】
好ましい実施形態において、成分の混合物を加熱し、続いて例えば破断強度などの観点から、所望の機械的特性を得るために十分な条件下（時間、温度、圧力）で圧縮する。この技術は、例えばいずれかの加熱された及び／または加熱した混合物で充填される打錠ツールにより達成され得、これはその後さらに熱を加えることなく、または同時にさらに熱を加えて圧縮される。
【０１９６】
別の好ましい実施形態において、成分の混合物を加熱し、そして同時に、例えば破断強度などの観点から、所望の機械的特性を得るために十分な条件下（時間、温度、圧力）で圧縮する。この技術により、例えば１つ以上の加熱ゾーンを有する押出機によって達成され得、ここで混合物は加熱され、同時に押出成形力を受けて、最終的に加熱混合物の圧縮を生じる。
【０１９７】
さらに別の実施形態において、成分の混合物を十分な圧力で周囲条件下にて圧縮し、続いて例えば破断強度などの観点から、所望の機械的特性を得るのに十分な条件下（時間、温度）で加熱（硬化）する。この技術は、例えば圧縮した物品を好ましくは、さらなる圧力をかけずに十分な温度で十分な時間硬化させる硬化オーブンによって達成され得る。そのような方法は、例えばＵＳ２００９／００８１２９０にさらに記載される。
【０１９８】
本発明による粒子を製造するための特に好ましい方法には、ホットメルト押出が含まれる。この方法では、本発明による粒子は、押出機を用いて、好ましくは押出物の観察可能な結果として変色なく熱成形されることによって製造される。
【０１９９】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機によって調製される。溶融押出により、好ましくは溶融押出ストランドが生じ、好ましくはそれがモノリスに切断され、次いでそれが圧縮されて錠剤に成形される。これに関して、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末または顆粒の圧縮（圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ））によって製造される医薬剤形として理解されるのではなく、むしろ成形押出物として理解される。好ましくは、圧縮は、ダイ及びパンチによって、好ましくは溶融押出によって得られたモノリシック塊から達成される。溶融押出を介して得られる場合、圧縮工程は、周囲温度、すなわち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリシック塊を用いて行われるのが好ましい。押出により得られたストランドは、それ自体を圧縮工程にかけることができるか、または圧縮工程の前に切断することができる。この切断は通常の技術、例えば回転ナイフまたは圧縮空気を用いて実施することができる。代替的に、成形はＥＰ−Ａ２４０  ９０６に記載されているように、押出物を２つの逆回転カレンダーロールの間を通過させて錠剤に直接成形することによって行うことができる。また、押出ストランドは、まだ温かい場合、すなわち押出工程のおおよそ直後、圧縮工程または切断工程にかけることも当然可能である。押出は、好ましくは二軸スクリュー押出機によって行われる。
【０２００】
本発明による医薬剤形は、異なる方法によって製造することができ、その中で特に好ましいものを以下により詳細に説明する。いくつかの適切な方法が既に先行技術において記載されている。これに関しては、例えばＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、及びＷＯ２００６／０８２０９９を参照することができる。
【０２０１】
本発明はまた、以下に記載される方法のいずれかによって得られる医薬剤形に関する。
【０２０２】
一般的に、本発明による医薬剤形の製造方法は、好ましくは以下の工程を含む：
全ての材料を混合する；
任意選択で、好ましくは、工程（ａ）から得られた混合物に熱及び／または力を加えることによって、工程（ａ）から得られた混合物を予備成形し、加えられる熱量は、ポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するのに十分でないことが好ましい；
熱及び力を加えることによって混合物を硬化させ、そしてそのプロセス後に熱及び力を減少させる（力を加えている間及び／または力を加える前は、熱を加えることが可能であり、その加えられる熱量はポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分である）；
任意選択で硬化混合物を分離する；
任意選択で医薬剤形を成形する；及び
任意選択でフィルムコーティングを提供する。
【０２０３】
熱は、直接的に、例えば接触させることによって、もしくは熱風などの熱い気体によって、または超音波を使用して加えられてもよく、あるいは摩擦及び／または剪断によって間接的に加えられてもよい。力は加えてもよく、及び／または医薬剤形は、例えば直接的な打錠によって、または適切な押出機を使用して、特に、２本のスクリューを備えたスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて、または遊星歯車押出機を用いて成形されてもよい。
【０２０４】
医薬剤形の最終的な形状は、熱及び力を加えることによる混合物を硬化している間（工程（ｃ））またはその後の工程（工程（ｅ））のいずれかで生じ得る。両方の場合において、全ての成分の混合物は好ましくは可塑化された状態であり、すなわち好ましくは、成形は少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点より上の温度で行われる。しかしながら、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、そして好ましい場合がある。
【０２０５】
成形は、例えば、適切な形状のダイ及びパンチを含む打錠機によって行うことができる。
【０２０６】
本発明の医薬剤形を製造するための特に好ましい方法には、ホットメルト押出が含まれる。この方法では、本発明による医薬剤形は、押出機を用いて、好ましくは押出物の観察可能な結果として変色なく熱成形されることによって製造される。
【０２０７】
本プロセスは、以下の点を特徴とする
ａ）全ての成分を混合する
ｂ）得られた混合物を押出機内で少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱し、そして力を加えることによって押出機の出口開口部を通して押し出す
ｃ）まだ可塑性の押出物を個片化して医薬剤形に成形する、または
ｄ）冷却した及び任意選択で再加熱した個片化押出物を医薬剤形に成形する。
【０２０８】
製造工程ａ）による成分の混合もまた押出機中で進行し得る。
【０２０９】
成分は、当業者に知られる混合機中で混合することもできる。混合機は、例えば、ロール混合機、振とう混合機、剪断混合機またはコンパルソリーミキサー（ｃｏｍｐｕｌｓｏｒｙ  ｍｉｘｅｒ）であり得る。
【０２１０】
押出機内で少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱された、好ましくは溶融した混合物は、少なくとも１つの穴を有するダイを通して押出機から押し出される。
【０２１１】
本発明による方法は、適当な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを備えたスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０２１２】
押出は、押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように、すなわち、例えば直径が６ｍｍの穴を有するダイを使用する場合、押出されるストランドは８ｍｍ以下の直径を有するべきである。より好ましくは、ストランドの膨張は２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、及び特に１０％以下である。
【０２１３】
好ましくは、押出は水の非存在下で、すなわち水を加えずに行われる。しかしながら、微量の水（例えば、大気湿度により生じる）は、存在してもよい。
【０２１４】
押出機は好ましくは、第１ゾーンに先行する、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで混合物を加熱することを伴う、少なくとも２つの温度ゾーンを含み、これは供給ゾーン及び任意選択で混合ゾーンの下流にある。混合物の処理量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／ｈである。好ましい実施形態において、処理量は１〜３．５ｋｇ／ｈである。別の好ましい実施形態において、処理量は４〜１５ｋｇ／ｈである。
【０２１５】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧は２５〜１００バールの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調節することができる。
【０２１６】
ダイ形状またはその穴の形状は自由に選択可能である。したがって、ダイまたはその穴は、円形、楕円形または楕円形の断面を示すことができ、ここで円形の断面は、好ましくは０．１ｍｍ〜１５ｍｍの直径を有し、楕円形の断面は、好ましくは最大２１ｍｍの縦方向の伸張、及び１０ｍｍの横方向の伸張を有する。好ましくは、ダイまたはその穴は円形の断面を有する。本発明に従って使用される押出機のケーシングは加熱または冷却されてもよい。付随する温度制御、すなわち加熱または冷却は、押出される混合物が少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に相当する平均温度（生成物温度）を示し、加工されるエフェドリン成分が壊れ得る温度を超えないように調整する。好ましくは、押出される混合物の温度は１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満に調整されるが、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度までである。典型的な押出温度は１２０℃及び１３０℃である。
【０２１７】
好ましい実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけダイの形状、温度プロファイル及び押出速度によって調節することができる。
【０２１８】
溶融混合物の押出及び押出ストランド（複数可）の任意の冷却の後、押出物は好ましくは個片化される。この個片化は、好ましくは、回転または回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いてまたはレーザーカッターを使用することで押出物を切断することによって行われ得る。
【０２１９】
好ましくは、任意選択で個片化された押出物の中間貯蔵または本発明による医薬剤形の最終形状の最終的な貯蔵は、無酸素雰囲気下で行われ、これは例えば酸素除去剤によって達成され得る。
【０２２０】
個片化押出物は、医薬剤形に最終的な形状を付与するために、錠剤へプレス成形されてもよい。
【０２２１】
少なくとも可塑化された混合物への押出機の力の適用は、押出機内の搬送装置の回転速度及びその形状を制御することによって、ならびに可塑化混合物を押し出すのに必要な圧力が押出機内、好ましくは押出直前で生じるように出口開口部を寸法設計することによって調節される。特定の組成物それぞれについて、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるために必要である押出パラメータは、簡単な予備試験によって確立することができる。
【０２２２】
例えば、限定するものではないが、押出は、二軸スクリュー押出機タイプＺＳＥ１８またはＺＳＥ２７（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクリュー直径１８または２７ｍｍによって実施することができる。偏心端を有するねじを使用することができる。７、８、または９ｍｍの直径を有する丸い穴のある加熱可能なダイを使用することができる。押出パラメータは、例えば、以下の値：ネジの回転速度：１２０Ｕｐｍ、ＺＳＥ１８では２ｋｇ／ｈ、またはＺＳＥ２７では８ｋｇ／ｈ、製品温度：ダイの前１２５℃及びダイの後ろ１３５℃、ならびにジャケット温度：１１０℃に調節してもよい。
【０２２３】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機または遊星歯車押出機によって行われ、二軸スクリュー押出機（同時回転または逆回転）が特に好ましい。
【０２２４】
本発明による医薬剤形を調製するための方法は、好ましくは連続的に行われる。好ましくは、本方法は全ての成分の均一な混合物の押出を含む。このようにして得られた中間体、例えば押出によって得られたストランドが均一な特性を示す場合、特に有利である。特に望ましいのは、均一な密度、活性成分の均一な分布、均一な機械的特性、均一な多孔性、均一な表面外観などである。これらの状況下のみ、確実な放出プロファイルの安定性などの薬理学的特性の均一性が得られ、そして廃棄量を低く抑えることができる。
【０２２５】
本発明の別の態様は、好ましくは組織充血、浮腫、及び鼻づまりからなる群から選択される疾患、障害または状態の治療に使用するための本発明による医薬剤形に関する。
【０２２６】
本発明のさらなる態様は、好ましくは組織充血、浮腫、及び鼻づまりからなる群から選択される疾患、障害または状態の治療のための、本発明による医薬剤形の製造のためのエフェドリン成分の使用に関する。
【０２２７】
本発明のなおさらなる態様は、好ましくは組織充血、浮腫、及び鼻づまりからなる群から選択される疾患、障害または状態の治療方法に関し、それを必要とする対象に本発明による医薬剤形を投与することを含む。
【０２２８】
好ましくは、本発明に従って使用するための医薬剤形は、経口投与される。好ましくは、対象はヒトである。
【０２２９】
さらに、本発明は、好ましくは組織充血、浮腫、及び鼻づまりからなる群から選択される疾患、障害または状態の予防及び／または治療方法に関し、本発明による医薬剤形の提供または投与を含む方法によって、特に機械的作用及び／または溶媒抽出による医薬剤形の粉砕を含む、エフェドリン成分のメタンフェタミンへの化学変換を防止する。好ましくは、機械的作用は、乳鉢で粉砕すること、パウンディング、及び慣習的な医薬剤形を粉砕するための装置を使用することからなる群から選択される。
【０２３０】
本発明の別の態様は、エフェドリン成分のメタンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩への化学変換を妨げるかまたは防ぐための上記の本発明による医薬剤形の使用に関する。
【実施例】
【０２３１】
以下の実施例は本発明をさらに例示するが、その範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０２３２】
実施例１−カットロッドの調製
ａ）発明の製剤
以下の組成を有するカットロッドをホットメルト押出によって製造した。
【０２３３】
【表２】
2019524761.tif 000006
【０２３４】
各カットロッドは全重量が４００ｍｇであった。
【０２３５】
プソイドエフェドリン塩酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、α−トコフェロール、及び他の全ての成分を秤量してふるいにかけた。粉末を混合し、押出機に重量測定的に投入した。ホットメルト押出は、５ｍｍの直径を有する加熱可能な円形ダイを備えたタイプＺＳＥ１８の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。
【０２３６】
熱い押出物をコンベアベルト上で冷却させ、冷却した押出ストランドをカットロッドに細分した。
【０２３７】
ｂ）比較製剤
本発明の製剤Ａ〜Ｆを、改変抵抗性を提供すると言われるプソイドエフェドリンの３種の市販製剤、すなわちＳｕｄａｆｅｄ（登録商標）（対照Ａ）、Ｎｅｘａｆｅｄ（登録商標）（対照Ｂ）及びＺｅｐｈｒｅｘ−Ｄ（登録商標）Ｓｏｆｔｇｅｌ（対照Ｃ）と比較した。
【０２３８】
実施例２−カットロッドの機械的強度に対する改変抵抗性
実施例１で得られたカットロッドの機械的特性を、ハンマー、コーヒーミル、スプーン、ナイフ、乳鉢、ＰｅｄＥｇｇ（登録商標）（ｃａｌｏｓｉｔｙ  ｐｌａｎｅ、ｃｏｒｎ  ｐａｒｅｒ）、プライヤーなどを含む、粉砕に慣習的に使用される様々な手段で試験した。
【０２３９】
ＰｅｄＥｇｇ（登録商標）は、カットロッドを破砕する最も効果的な手段を提供する。それにもかかわらず、ふるい分け試験では、得られた破片の少なくとも９５重量％が０．２１ｍｍ以上であり、そして得られた破片の４５〜８８重量％が１ｍｍより大きいことを示した。
【０２４０】
したがって、全てのカットロッドは増大した破断強度を有した。
【０２４１】
実施例３−生物学的利用能及び水性媒体への溶解
本発明の製剤Ａ〜Ｆによる全てのカットロッドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下でプソイドエフェドリンの延長放出を提供した。
【０２４２】
水中でも水性エタノール中でも、破砕されたカットロッドは対照Ａ及びＢのような同様の溶解を提供した。
【０２４３】
水中の結果から、製剤Ａ〜Ｆによる本発明のカットロッドは、対照Ａ及びＢと同様または同じ生物学的利用能を有するであろうと結論付けることができる。
【０２４４】
実施例４−メタンフェタミンへの化学的変換性に対する改変抵抗性
実施例１で得られたカットロッドの改変抵抗性を、プソイドエフェドリンのメタンフェタミンへの化学変換に関して試験した。両方のアプローチ、ａ）ワンポット手順による化学変換に加えてｂ）有機溶媒での抽出後の化学変換を調べた。
【０２４５】
ａ）ワンポット変換（シェイクアンドベークワンポット手順）
メタンフェタミンが直接ワンポット変換（リチウムによる還元）によってプソイドエフェドリンから合成できるかどうかを調べた。この目的のために、製剤Ａ及びＦのカットロッドはＰｅｄＥｇｇ（登録商標）によって機械的に破砕されたのに対して、製剤Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥのカットロッドは市販のコーヒー挽きによって機械的に粉砕された。
【０２４６】
対照Ｃのソフトカプセルをコーヒー挽きで粉砕した。ソフトカプセルの粒径は、約３０秒間コーヒー挽きを用いて、大幅に低減した。粉砕により、コーヒー挽きの側面から削り取らなければならない厚いワックス状物質が生成した。未粉砕ソフトカプセルの部分は残ったが、全体的に粉砕材料はワンポット実験を行う目的に対して有用であった。
【０２４７】
シェイクアンドベークワンポット手順をシミュレートするために、このように得られた材料をプラスチック製の耐圧炭酸ボトル内でエーテル／ヘキサン混合物と混合した。硝酸アンモニウム、リチウム、水酸化ナトリウム及び少量の水を加えてボトルを密閉した（Ｒ．Ｔｕｒｋｉｎｇｔｏｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｕｓｅｄ  Ｆｏｒ  Ｉｌｌｅｇａｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｆｉｒｓｔ  Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ  ｔｏ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｒｅｃｒｅａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｐｏｉｓｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ２０１０，ｐａｇｅ  ２４７も参照）。容器を振り、そして定期的に発生した圧力を解放してさらに水酸化ナトリウムを加えた。試験は、確立された標準手順に従ってＮＭＳラボ（米国）で行われた。
【０２４８】
反応の経過をＬＣ−ＭＳによって監視した。等分した試料を様々な時点で採取し、分析用に希釈した。
【０２４９】
結果を下表に示す。
【０２５０】
【表３】
2019524761.tif 000007
【０２５１】
本発明の製剤Ａ〜Ｆの反応は比較的「激しい」ものであり、何度も再燃が観察され、反応が進行するにつれてかなりの圧力増大と発煙があった。結果として、安全のために、これらの反応は１．５時間までしか行われなかった。対照の反応はより穏やかな反応であり、そして３時間まで実施した。
【０２５２】
さらに、反応容器の底に沈殿したカットロッド材料はリチウムを捕獲するようであり、第二のストリップを添加し、そして反応がしばらく進行したときに凝集体を生成した。圧力が解放されると材料は膨張し、容器が再加圧されると溶液に戻った。
【０２５３】
上記の比較データによって実証されるように、対照Ａ、Ｂ及びＣと比較して、本発明によるインタクトなカットロッドは、直接ワンポット変換によるプソイドエフェドリンのメタンフェタミンへの変換に対して実質的に改善された抵抗性を提供する。本発明の製剤Ａ〜Ｆを対照Ａ、Ｂ及びＣと比較すると、本発明の製剤を使用してもメタンフェタミンは実質的に生成されず、代わりにプソイドエフェドリンは、対照Ａ、Ｂ及びＣの分析において観察されたプソイドエフェドリン濃度の経時的な減少とは異なり、経時的に放出された。
【０２５４】
ｂ）抽出材料の化学的変換
種々の有機溶媒で、機械的に破砕した材料（ＰｅｄＥｇｇ（登録商標））から抽出した後、メタンフェタミンをプソイドエフェドリンから合成できるかどうかも調べた。
【０２５５】
その目的のために、プソイドエフェドリンの抽出性をジエチルエーテル：水、酢酸エチル：水及び塩化メチレン：水を含む種々の溶媒中で種々の相対比及びｐＨ範囲にて試験した。ジエチルエーテル抽出の大部分において、粘性材料は分液漏斗の開口部を塞いで、水層を排水することを困難にした。全体として、抽出実験は、プソイドエフェドリンがより効率的に塩化メチレンに、及び小数例で酢酸エチルに抽出されることを明らかにした。
【０２５６】
本発明の製剤Ｃ、Ｄ及びＥに加えて対照Ａ及びＢを粉砕し、適切な溶媒で抽出した。抽出物を乾燥させ、そしてメタンフェタミンが、上記のシェイクアンドベークワンポット手順と同様に、リチウムでの還元によって抽出されたプソイドエフェドリンから合成され得るかどうかを試験した。
【０２５７】
結果を下表に示す。
【０２５８】
【表４】
2019524761.tif 000008
【０２５９】
ワンポット変換実験と比較して、本発明の製剤Ｃ、Ｄ及びＥは、全ての場合において対照Ａ及びＢよりも少ないメタンフェタミンを得た。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月8日(2018.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３００Ｎの破断強度を有する医薬剤形であって、
−エフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるエフェドリン成分であって、ここで前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．１〜６０重量％の範囲内である、前記エフェドリン成分と、
−少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドであって、ここで前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも２５重量％である、前記ポリアルキレンオキシドとを含む、前記医薬剤形。
【請求項２】
抗酸化剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、亜リン酸、α−トコフェロール、α−トコフェリルアセテート、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ガルス酸エステル、及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記抗酸化剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．２重量％超である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５】
前記抗酸化剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも０．５重量％である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６】
セルロースエーテルを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記セルロースエーテルの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項２２〜２４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９】
結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記結合剤が二糖類、デンプン、加工デンプン、糖アルコール、ポリビニルピロリドン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記結合剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項３１〜３３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
架橋ポリマーを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記架橋ポリマーが、クロスカルメロース、クロスカルメロースの塩、クロスポビドン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
前記架橋ポリマーの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１．０〜３５重量％の範囲内である、請求項４０または４１に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、ここで
−前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１０〜５０重量％の範囲内であり、及び
−前記医薬剤形がポリアルキレンオキシドを含み、ここで
−前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して２５〜６５重量％の範囲内であり、及び／または
−前記ポリアルキレンオキシドと前記エフェドリン成分の相対重量比が、３：１〜１：２の範囲内であり、及び／または
−前記ポリアルキレンオキシドが少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、及び
−前記医薬剤形が抗酸化剤を含み、ここで
−前記抗酸化剤の重量含有量が前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、及び／または
−前記エフェドリン成分と前記抗酸化剤の相対重量比が、５：１〜３５：１の範囲内であり、及び
−前記医薬剤形が結合剤を含み、ここで
−前記結合剤、好ましくはポリビニルピロリドンの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内であり、及び／または
−前記エフェドリン成分と前記結合剤の相対重量比が、３：１〜５．５：１である、前記医薬剤形。
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月19日(2018.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３００Ｎの破断強度を有する医薬剤形であって、
−エフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるエフェドリン成分であって、ここで前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．１〜６０重量％の範囲内である、前記エフェドリン成分と、
−少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドであって、前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも２５重量％である、前記ポリアルキレンオキシドとを含む、前記医薬剤形。
【請求項２】
抗酸化剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記抗酸化剤が、α−トコフェロールである、請求項２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記抗酸化剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．２重量％超である、請求項１または３に記載の医薬剤形。
【請求項５】
前記抗酸化剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも０．５重量％である、請求項２〜４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６】
セルロースエーテルを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記セルロースエーテルの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項６または７に記載の医薬剤形。
【請求項９】
結合剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項９に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記結合剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内である、請求項９または１０に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
架橋ポリマーを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記架橋ポリマーが、クロスカルメロース、クロスカルメロースの塩、及びその混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
前記架橋ポリマーの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１．０〜３５重量％の範囲内である、請求項１２または１３に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、ここで
−前記エフェドリン成分の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して１０〜５０重量％の範囲内であり、及び
−前記医薬剤形がポリアルキレンオキシドを含み、ここで
−前記ポリアルキレンオキシドの重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して２５〜６５重量％の範囲内であり、及び／または
−前記ポリアルキレンオキシドと前記エフェドリン成分の相対重量比が、３：１〜１：２の範囲内であり、及び／または
−前記ポリアルキレンオキシドが少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、及び
−前記医薬剤形が抗酸化剤を含み、ここで前記抗酸化剤がα−トコフェロールであり、及びここで
−前記抗酸化剤の重量含有量が前記医薬剤形の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、及び／または
−前記エフェドリン成分と前記抗酸化剤の相対重量比が、５：１〜３５：１の範囲内であり、及び
−前記医薬剤形が結合剤を含み、ここで前記結合剤がポリビニルピロリドンであり、及びここで
−前記結合剤の重量含有量が、前記医薬剤形の全重量に対して０．５〜２０重量％の範囲内であり、及び／または
−前記エフェドリン成分と前記結合剤の相対重量比が、３：１〜５．５：１である、前記医薬剤形。 
【国際調査報告】
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