(57)【要約】Ｒ１およびＲ２が請求項１にて指し示される意味を有する式Iで表される化合物は、ＡＴＲのインヒビターであり、およびがんなどの疾患の処置に採用され得る。
2019524642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式中
【化１】
2019524642.tif 000177
式中
において、
Ｒ１が、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２Ａ’、ＣＨ２ＯＳＯ２Ａ’、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、または１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イルを示し 、
Ｒ２が、Ｈｅｔ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、ＯＨｅｔ２、Ａｒ１、ＣＯＮＨＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３またはＣＯＮＨＡを示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡ’を示し、
Ｈｅｔ１が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ’もしくはＡにより一置換されており、
Ｈｅｔ２が、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルまたは１，３−ジヒドロ−２ラムダ６−２，２−ジオキソ−１−ベンゾチアゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２フェニル、ベンジル、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、オキセタニル−ＮＨ−および／もしくはＮＨＣＯＡにより一置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ３が、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピロリジニルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２もしくは＝Ｏにより一置換されており、
Ａｒ１が、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、イミダゾリル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、ピラゾリル、アジリジニルまたはオキセタニルにより一置換されたフェニルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３もしくは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２により一置換されていてもよく、
Ａが、１−６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１−７個のＨ原子がＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒにより置き換えられていてもよく、ならびに／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ２基がＯおよび／もしくはＮＨ基により置き換えられていてもよく、
Ａ’が、１−４個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２または３を示す、
で表される化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２Ａ’またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示す、請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈｅｔ２を示す、請求項１または２に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈを示す、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項５】
Ａが、１−６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１−５個のＨ原子がＯＨおよび／またはＦにより置き換えられてもよい、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項６】
Ｈｅｔ２が、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Ｈａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２および／または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡにより一置換または二置換されている、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２Ａ’またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示し、
Ｒ２が、Ｈｅｔ２を示し、
Ｈｅｔ２が、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換またはＨａｌ、ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、オキセタニル−ＮＨ−および／もしくはＮＨＣＯＡにより一置換もしくは二置換されており、
Ａが、１−６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１−５個のＨ原子がＯＨおよび／またはＦにより置き換えられていてもよく、
Ａ’が、１−４個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、または３を示す、
請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示し、
Ｒ２が、Ｈｅｔ２を示し、
Ｒ３が、Ｈを示し、
Ｈｅｔ２が、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Ｈａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２および／または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡにより一置換または二置換されており、
Ａが、１−６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１−５個のＨ原子がＯＨおよび／またはＦにより置き換えられていてもよく、
Ａ’が、１−４個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２または３を示す、
請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項９】
【表１−１】
2019524642.tif 000178
【表１−２】
2019524642.tif 000179
【表１−３】
2019524642.tif 000180
【表１−４】
2019524642.tif 000181
【表１−５】
2019524642.tif 000182
【表１−６】
2019524642.tif 000183
【表１−７】
2019524642.tif 000184
【表１−８】
2019524642.tif 000185
【表１−９】
2019524642.tif 000186
【表１−１０】
2019524642.tif 000187
【表１−１１】
2019524642.tif 000188
【表１−１２】
2019524642.tif 000189
【表１−１３】
2019524642.tif 000190
【表１−１４】
2019524642.tif 000191
【表１−１５】
2019524642.tif 000192
【表１−１６】
2019524642.tif 000193
【表１−１７】
2019524642.tif 000194
【表１−１８】
2019524642.tif 000195
【表１−１９】
2019524642.tif 000196
【表１−２０】
2019524642.tif 000197
の群から選択される、
請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１０】
ａ）
式ＩＩ、
【化２】
2019524642.tif 000198
式中、Ｒ１が、請求項１において指し示される意味を有し、およびＸが、ＣｌもしくはＢｒを示す、
で表される化合物と、
式ＩＩＩ、
【化３】
2019524642.tif 000199
式中、Ｒ２が、請求項１において指し示される意味を有し、およびＬが、Ｈ、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物とを反応させる、
または
ｂ）
式ＩＩｂ、
【化４】
2019524642.tif 000200
式中、Ｒ１が、請求項１において指し示される意味を有し、およびＲ３が、１−４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示す、
で表される化合物と、
式ＩＩＩ、
【化５】
2019524642.tif 000201
式中、Ｒ２が、請求項１において指し示される意味を有し、およびＸが、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを示す、
で表される化合物とを反応させる、
ならびに／または
式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換させる、
ことを特徴とする、請求項１−９のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のための方法
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／またはあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の少なくとも１種と、ならびに任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬。
【請求項１２】
がん、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、進行性骨化性線維異形症、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置および／または予防のための使用のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物、互変異性体および立体異性体。
【請求項１３】
頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳、卵巣、睾丸もしくは他の生殖器、肌、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置ならびに／または予防のための使用のための、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／またはあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種と、さらなる医薬薬物活性成分の少なくとも１種とを含む、医薬。
【請求項１５】
（ａ）請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／またはあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体の有効量
ならびに
（ｂ）さらなる医薬薬物活性成分の有効量
の個々のパックからなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、価値のある性質、特に医薬の調製について使用され得る性質を有する新規な化合物の発見の目的を有した。
本発明は、ＡＴＲ（血管拡張性失調症変異およびＲｅｄ３関連キナーゼ）を阻害する、８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラ−デカ−２，４，６−トリエン誘導体に関連する。したがって本発明の化合物は、がんなどの疾患を処置することに役立つ。
本発明はまた、これらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物の調製についての方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用した疾患の処置の方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の三環式化学物質は、ＡＴＲを阻害し、特にがんの治療において多くの治療的適用を有する。
がんは、多種多様の異なる組織の制御されていない細胞成長の結果である。多くの場合において、新たな細胞は、現存の組織に入り込み、または離れた器官に転移する。がんは、多種多様な器官において生じ、しばしばある意味では組織特異的に進行する。一般名称としての「がん」という用語は、異なる器官、組織および細胞の種類の定義された疾患の大きな群について説明する。
【０００３】
２００８年に、世界中で１２００万人を超える人々ががんと診断された。同年、約７５０万人の死が、これらの疾患の結果であると推測された（Globocan 2008 Report）。米国単独で、２０１２年に、１６０万を超える新たな事例および５０００００人を超える死者ががんによると予見されていた。これらの新たな事例の大多数は、結腸がん（〜１０００００）、肺がん（〜２３００００）、乳がん（〜２３００００）および前立腺がん（〜２４００００）に関連している（American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2012）。
【０００４】
化学療法剤および電離放射線を包含する、多くの最新のがんの処置は、ＤＮＡ損傷および複製フォークの停止を誘導し、それによって細胞周期チェックポイントの活性化経路および細胞周期停止を先導する。様々な研究は、この応答ががん細胞が処置を生き延びることに役立つ重要なメカニズムであると示している。これらの発見は、ＤＮＡ損傷応答シグナル経路を標的とする薬剤の開発を促した。
【０００５】
ＡＴＲは、ホスファチジルイノシトールキナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）タンパク質ファミリーの一員であり、多種多様なＤＮＡ損傷事象により活性化されている。特に、ＡＴＲは、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の病理学的蓄積を表す、複製ストレス（ＲＳ）への応答を調整するために必須である。ｓｓＤＮＡの組み換え本質は、がんの顕著な特徴である染色体再編を先導する。ＲＳへの応答において、ＣＨＫ１のリン酸化によって、ＡＴＲは細胞周期のＳ期およびＧ２／Ｍ期の停止のきっかけとなる。
【０００６】
ＡＴＲチェックポイント応答が、がん遺伝子の活性化の結果としてＲＳを受けた前がん細胞の拡大を制限するだろうことにより、ＡＴＲは、がんの発達を妨げ得る。さらにＡＴＲ−ＣＨＫ１チェックポイント経路が、ＲＳ後の細胞の生存を確実にするために働くために、正常および頑健なＡＴＲ−ＣＨＫ１チェックポイントは、化学療法の抵抗メカニズムになるだろうし、がん細胞が高い内因性レベルのＲＳで生き延びさせるだろう。
ＡＴＲ−ＣＨＫ１経路の阻害成分は、潜在的に複製インヒビターの有効性を高める。加えて、ＡＴＲ阻害は、発がん遺伝子を発現させるまたは腫瘍抑制遺伝子を欠損するなどの高いレベルのＲＳを伴う細胞に対して特に有毒であるだろう。これらの細胞において、ＡＴＲ活性の強い制限（例えば、ＡＴＲインヒビターの使用による）は、細胞死を先導する致死量のＲＳを生じるだろう。
【０００７】
この方法での細胞への感作の潜在的な利点は、複製インヒビターの濃度を低くする能力であるだろう。正常な細胞が、同じ程度まで感作されていない場合に、これは、とりわけ血液学的および胃腸器官システムへの減らされた毒性をもたらすだろう。がん細胞死を引き起こす複製インヒビターの特異性は、形質転換されていない細胞が、腫瘍細胞よりもより頑健なＳおよびＧ２チェックポイントを有しているという事実により、支援されるだろう。例えば、多くのがんが、ｐ５３またはｐ５３経路の他の成分に変異を有し、細胞周期の停止、ならびに修復および生存を提供するＳおよびＧ２チェックポイントへの信用に至る。ＳおよびＧ２チェックポイントの阻害は、次いで優先的にこれらのｐ５３欠損腫瘍細胞を殺すだろう。
【０００８】
本明細書における明白に以前に発行された文書のリストまたは検討は、文書が最先端である、または技術常識であるという承認として必然的に受け取られるべきではない。
強力なＡＴＲのインヒビターには、欠陥がある。したがって、臨床用途またはＡＴＲ応答のさらなる研究のためのＡＴＲを選択的に阻害する化学物質の必要性が存在している。
三環式ピリミジンコア上の（Ｒ）メチル基が、ＡＴＲ阻害効能を著しく改善することが発見された。さらに、５’置換アザインドールは、ＡＴＲ効能を改善し、ｈＥＲＧ活性を減少させ得る。
【０００９】
８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラ−デカ−２，４，６−トリエンコア上の（Ｒ）メチル基は、著しく細胞のＡＴＲ効能を改善する。
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１０】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【００１１】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１２】
従来技術
他の８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラ−デカ−２，４，６−トリエン誘導体が、ＷＯ２０１４／１４０６４４においてＡＴＲインヒビターとして記載されている。
【発明の概要】
【００１３】
発明の概要
本発明は式Ｉ
【化１】
2019524642.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２Ａ’、ＣＨ２ＯＳＯ２Ａ’、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、または１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イルを示し、
Ｒ２は、Ｈｅｔ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、Ａｒ１、ＣＯＮＨＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３またはＣＯＮＨＡを示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｈｅｔ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ’もしくはＡにより一置換されており、
【００１４】
Ｈｅｔ２は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルまたは１，３−ジヒドロ−２ラムダ６−２，２，ジオキソ−１−ベンゾチアゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２フェニル、ベンジル、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、オキセタニル−ＮＨ−および／もしくはＮＨＣＯＡにより一置換または二置換されており、
【００１５】
Ｈｅｔ３は、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピロリジニルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２もしくは＝Ｏにより一置換されており、
Ａｒ１は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、イミダゾリル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、ピラゾリル、アジリジニルまたはオキセタニルにより一置換されたフェニルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３もしくは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２により一置換されていてもよく、
【００１６】
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１または２個の非隣接ＣＨ２基が、Ｏおよび／もしくはＮＨ基に置き換えられていてもよく、
Ａ’は１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２または３を示す化合物
で表される化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体に関する。
【００１７】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００１８】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生体加水分解可能な(biohydrolyzable)部分、例えば、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバマート、生体加水分解可能なカルボナート、生体加水分解可能なウレイドおよび生体加水分解可能なホスファート類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【００１９】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【００２０】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【００２２】
本発明は、
ａ）
式ＩＩ
【化２】
2019524642.tif 000004
式中、Ｒ１が、請求項１において指し示された意味を有し、
およびＸはＣｌもしくはＢｒを示す、
で表される化合物と、
式ＩＩＩ
【化３】
2019524642.tif 000005
式中、Ｒ２が、請求項１において指し示された意味を有し、
およびＬは、Ｈ、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物とを反応させる
または
【００２３】
ｂ）
式ＩＩｂ
【化４】
2019524642.tif 000006
式中、Ｒ１が、請求項１において指し示された意味を有し、およびＲ３が、１〜４個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示す、
で表される化合物と、
式ＩＩＩ
【化５】
2019524642.tif 000007
式中、Ｒ２が、請求項１において指し示された意味を有し、
およびＸが、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物とを反応させる、
ならびに／または
式Ｉで表わされる塩基または酸を、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とした、式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの塩ならびに式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法に関する。
【００２４】
以上以下、ラジカルＲ１およびＲ２は、他に明確に述べない限り式Ｉについて示した意味を有する。
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００２５】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
Ａ’は、アルキルを示し、これは、非分枝（直鎖状）または分枝鎖であり、１、２、３または４個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
【００２６】
Ｒ１は、好ましくはＣ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１または１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イルを示し、最も好ましくは、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示す。
Ｒ２は、好ましくはＨｅｔ２を示す。
Ｒ３は、好ましくはＨまたはＣＨ３を示し、最も好ましくはＨを示す。
複素環置換基ピリジル＝ピリジニル。
Ｈｅｔ１は、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるか、またはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ３により一置換されている。
【００２７】
Ｈｅｔ１は、最も好ましくは非置換であるかまたはＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣＨ３により一置換されているトリアゾリルを示す。
Ｈｅｔ２は、好ましくは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Ｈａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２および／または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡにより一置換または二置換されている。
Ｈｅｔ２は、最も好ましくは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルまたはベンゾイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＨａｌ、ＮＨＣＯＡ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２もしくは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ’により一置換されている。
【００２８】
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００２９】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｌによって表すことができ、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００３０】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２Ａ’またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１または１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イルを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示し；
Ｉｄにおいて、Ｒ２は、Ｈｅｔ２を示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ３は、Ｈを示し；
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＯＨおよび／またはＦにより置き換えられてもよく；
【００３１】
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ３により一置換されており；
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔ２は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Ｈａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２および／または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡにより一置換または二置換されており、
【００３２】
Ｉｉにおいて、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２Ａ’またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示し；
Ｒ２は、Ｈｅｔ２を示し、
Ｈｅｔ２は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＨａｌ、ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、オキセタニル−ＮＨ−および／もしくはＮＨＣＯＡにより一置換もしくは二置換されており、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、ＯＨおよび／またはＦに置き換えられてもよく、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２または３を示し；
【００３３】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１または１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イルを示し、
Ｒ２は、Ｈｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ｈｅｔ２は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは、Ｈａｌ、ＯＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、オキセタニル−ＮＨ−および／もしくはＮＨＣＯＡにより一置換もしくは二置換されており、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで１〜５個のＨ原子がＯＨおよび／またはＦにより置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１、２または３を示し；
【００３４】
Ｉｋにおいて、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示し、
Ｒ２は、Ｈｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ｈｅｔ２は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Ｈａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２および／または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡにより一置換または二置換されており、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子がＯＨおよび／またはＦにより置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２または３を示し、
【００３５】
Ｉｌにおいて、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３を示し、
Ｒ２は、Ｈｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ｈｅｔ２は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルまたはベンゾイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはＨａｌ、ＮＨＣＯＡ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２もしくは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ’により一置換されており、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０または１を示す；
前記群、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
【００３６】
本発明の最も好ましい化合物は、"Ａ１"、"Ａ２０"、"Ａ１１"、"Ａ１５"、"Ａ１３"、"Ａ２９"、"Ａ２４"および"Ａ３４"である。
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【００３７】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般に知られている。それらが新規である場合、しかしながら、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｈ、
【化６】
2019524642.tif 000008
または
【化７】
2019524642.tif 000009
を示す。
【００３８】
このカップリングは、一般にパラジウム触媒、塩基および不活性溶媒を用いて昇温状態で実施される。触媒および反応条件の大要は、文献［例えば、S. Kotha et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695; T. E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696を参照する］において見受けられ得る。この反応における好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）である。好ましい塩基は、水溶液として用いる炭酸ナトリウムである。反応は、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）といった反応条件下で不活性である有機溶媒中もしくは水中で、またはこれらの溶媒の混合物中で実施される。
【００３９】
好ましくは、反応は１，４−ジオキサンおよび水の混合物またはアセトニトリルおよび水の混合物中で実施される。反応は、一般に＋１００℃と＋２５０℃との間、好ましくは＋１１０℃〜＋１５０℃の温度にて行われる。加熱は、好ましくは単一モードのマイクロ波装置によって達成される。反応は、通常不活性ガス雰囲気下、好ましくはアルゴン下で進む。
アザインドール基は、好ましくは反応段階中フェニルスルホニル基によって保護されている。この基は、好ましくはＣＦ３ＣＨ２ＯＨ／ＴＨＦ中のＣｓ２ＣＯ３を用いて切断される。
【００４０】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００４１】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００４２】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００４３】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００４４】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００４５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【００４６】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００４７】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００４８】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００４９】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００５０】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００５１】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００５２】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【００５３】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種以上を含む式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【００５４】
例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【００５５】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【００５６】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【００５７】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式ＩａまたはＩｂで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００５８】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【００５９】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改善が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ１／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【００６０】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【００６１】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。
【００６２】
重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【００６３】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００６４】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【００６５】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【００６６】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００６７】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００６８】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【００６９】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【００７０】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００７１】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【００７２】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００７３】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的な塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００７４】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００７５】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００７６】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【００７７】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００７８】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００７９】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【００８０】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【００８１】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【００８２】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【００８３】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【００８４】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【００８５】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【００８６】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
式（Ｉ）で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【００８７】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるＡＴＲを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処理していない細胞のＡＴＲの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。
【００８８】
使用
本化合物は、哺乳動物、特にヒトのためのがんの処置における医薬活性成分として好適である。
本発明は、式Ｉで表される化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体のがんの処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
さらに、本発明は、がんの処置または防止のための、使用のための式Ｉで表される化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体を包含する。
【００８９】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるＡＴＲ誘発疾患またはＡＴＲ誘発状態の処置または防止のための医薬の調製のための使用であり、この方法に対して、本発明による化合物の治療的に有効な量を、かかる処置を必要としている病気の哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に応じて変化し、当業者によって過度の努力を伴わずに決定され得る。
【００９０】
本発明は、特に、ＡＴＲの阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は、特にＡＴＲの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００９１】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
【００９２】
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【００９３】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または本明細書に開示した式Ｉで表される化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい：
【００９４】
アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４；
【００９５】
白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ＤＮＡ変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)１、３；
【００９６】
トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン；
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)；
【００９７】
代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール２、３、トリメトレキサート；
【００９８】
抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【００９９】
ホルモン／アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド１，３；
【０１００】
アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ(cipatinib)４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ(fedratinib)1、ＸＬ−６４７４；
【０１０１】
光線感作物質
例えばメトキサレン３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)１，２，３、オナルツズマブ(onartuzumab)１，３、ラコツモマブ(racotumomab)１、タバルマブ(tabalumab)１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３；
【０１０２】
サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３；
【０１０３】
ワクチン
例えばシプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト(rindopepimut)３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４；
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)４、ピシバニール４、レオリシン(reolysin)４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ(trebananib)２，３、ビルリジン(virulizin)４、カーフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル(immucothel)４、ベリノスタット(belinostat)３、ＭＧＮ−１７０３４；
【０１０４】
ＰＡＲＰインヒビター
オラパリブ、ベリパリブ（Veliparib）
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。
【０１０５】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、
【０１０６】
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
【０１０７】
Ｐｄｄｂａ（トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０））、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（ジクロロビス（トリシクロロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
【０１０８】
以上以下、すべての温度は℃にて指し示される。以下の例において、「従来の後処理」は、以下を意味する：最終生成物の組成に依って、必要に応じて水を加え、必要に応じてｐＨを２と１０との間の値に調整し、混合物は、酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出され、層は分離れ、および残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィにより、および／または結晶化により精製される。シリカゲルのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０１０９】
１ＨＮＭＲは、ブルカー社ＤＰＸ−３００、ＤＲＸ−４００、ＡＶＩＩ−４００または重溶媒の残留信号を内部参照として用いて、５００ＭＨｚ分光計により記録された。化学シフト（δ）は、残留溶媒信号と比較したｐｐｍにおいて報告される（ＤＭＳＯ−ｄ６における１ＨＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）。１ＨＮＭＲのデータは、以下のように報告される：化学シフト（多様性、カップリング定数、および水素の数）。多様性は、以下のように省略される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）。
以下に記載された例において提供されたＨＰＬＣのデータ（所与の保持時間）は、次のように得られた。
【０１１０】
方法Ａ：１分間 ９９％Ａ。２．５分間 Ａ９９％〜Ｂ１００％続く１．５分 Ｂ１００％および１分 Ａ９９％。カラム Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4.6mmであり；検出 ２２０ｎｍ（溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）。
方法Ａ：カラム：XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm)；Ａ−Ｈ２Ｏにおける０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮにおける０．１％ＴＦＡ：流速−２．０ｍＬ／分。
【０１１１】
例において提供されるＬＣＭＳのデータは、保持時間、純度および／またはｍ／ｚにおける質量が与えられる。結果は以下のように得られた：質量スペクトル：LC／MSWaters社ZMD（ESI）またはヒューレットパッカードシステムのHP1100シリーズ（イオン源：エレクトロスプレー（ポシティブモード）またはWaters社Acquity H Class SQD；スキャン： １００−１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。流速：２．４ｍｌ／分。使用されたスプリッターはＭＳにおけるＤＡＤの後の流速を０，７５ｍｌ／分まで減少させた；カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒：Merck KGaAまたは方法において述べられているものから入手するLiChrosolv品質。
【０１１２】
方法Ａ：カラム：XBridge C8 (50 x 4.6mm)；Ａ−Ｈ２Ｏにおける０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮにおける０．１％ＴＦＡ：流速-２．０ｍｌ／分；カラム：XBridge C8 (50X4.6mm 3.5Um, +veモード。
方法Ｂ：カラム：XBridge C8 (50 x 4.6mm)；Ａ−Ｈ２Ｏにおける０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ：流速−１．０ｍｌ／分。
方法Ｃ：カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6mm；溶媒Ａ：水＋０，０５％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０，０４％ギ酸、流速：３，３ｍｌ／分；勾配：２分以内に０％Ｂから１００％Ｂへ。
【０１１３】
方法Ｄ：カラム：Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6；流速：２．０ｍｌ／分；溶媒Ａ：水＋０，１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０，１％ＴＦＡ；ＷＬ：２２０ｎｍ、勾配：０．２分以内に０％Ｂから１％および３．６分以内：１％Ｂから１００％Ｂ、続く０．４分１００％Ｂ
方法Ｅ：カラムKinetex EVO-C 18 1,7 μm 50-2,1 mm；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０，０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０，０４％ＨＣＯＯＨ；流速：０，９ｍｌ／分；勾配１％−＞１００％Ｂ：０−＞１，０分｜１００％Ｂ：１，０−＞１，３分。
【０１１４】
方法Ｆ：カラム：BEH C-18 2,1-50 1,7μm 温度：４０℃、溶媒Ａ：水＋０，１％ＨＣＯＯＨ、溶媒Ｂアセトニトリル＋０，０８％ＨＣＯＯＨ；流速：０，９ｍｌ／分；勾配：０分４％Ｂ、１分間に１００％Ｂまで上げ、１．３分まで１００％Ｂ、１．４分までに４％Ｂへ、２分まで４％Ｂ。
分取ＨＰＬＣは、Agilent1200を用いて実施された。カラム：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA。移動相：水中０．１％ギ酸／アセトニトリル中０．１％ギ酸。
順相の分取カラムクロマトグラフィ。
マイクロ波化学は、Personal Chemistry社の単一モードマイクロ波反応装置Emrys（商標）Optimiserを用いて実施された。
【０１１５】
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰキナーゼアッセイ−ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ阻害の測定
ＩＣ５０値は、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイにより決定された。アッセイは以下の２つの段階を含む：酵素反応および検出段階。はじめに、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰタンパク質の混合物（血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連タンパク質／ＡＴＲ相互作用タンパク質）、異なる濃度の問題の化合物、基質タンパク質としてのｐ５３およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）が、アッセイ緩衝液でインキュベートされる。ＡＴＲは、Ｓｅｒ１５および他の残渣においてｐ５３をリン酸化する。次いで、リン酸化されたｐ５３の量は、特異的抗体およびＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ技術を用いて検出される。
【０１１６】
詳細：ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイは、３８４ウェルアッセイを基にしたＴＲ−ＦＲＥＴ（ＨＴＲＦＴＭ、Cisbio Bioassays社）として実施される。最初の段階において、精製されたヒト組換ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ヒトＡＴＲ、全長、GenBank番号：ＮＭ＿００１１８４．３、およびヒトＡＴＲＩＰ、全長、GenBank番号 ＡＦ４５１３２３．１、哺乳類細胞株において共発現される）が、異なる濃度の試験化合物と共にまたは（陰性コントロールとして）試験化合物なしで、アッセイ緩衝液において１５分、２２℃でインキュベートされる。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇ（Ｃｈ３ＣＯＯ）２、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、および５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含む。
【０１１７】
Echo 555（Labcyte社）が、化合物溶液を分注するために使用される。次いで、第二段階において、精製されたヒト組換ｃｍｙｃ標識ｐ５３（ヒトｐ５３、全長、GenBank番号：ＢＣ００３５９６、Ｓｆ２１昆虫細胞において発現される）およびＡＴＰが加えられ、反応混合物は、２５〜３５分、典型的には２５分、２２℃でインキュベートされる。薬理学的に関連したアッセイ容量は、５μｌである。反応混合物のインキュベーション中のアッセイにおける最終濃度は０．３〜０．５ｎＭ、典型的には０．３ｎＭのＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ、５０ｎＭのｐ５３および０．５μＭのＡＴＰとなる。
【０１１８】
酵素反応は、ＥＤＴＡを加えることにより停止する。ＡＴＰ存在下におけるＡＴＲ媒介反応の結果としてのｐ５３のリン酸化の発生は、特異的抗体［供与体としてのユウロピウム（Ｅｕ）および受容体としてのｄ２に蛍光分子が標識されたもの（Cisbio Bioassays社）］を用いることにより検出され、ＦＲＥＴを可能にする。このために、２μｌの抗体を含んだ停止溶液（１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１２５ｍＭのＥＤＴＡ、３０ｍＭの塩化ナトリウム、３００ｍＭのフッ化カリウム、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．００５％Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、０．２１ｎＭの抗ホスホｐ５３（Ｓｅｒ１５）−Ｅｕ抗体、１５ｎＭの抗ｃｍｙｃ−ｄ２抗体）が、反応混合物に加えられた。２時間の信号の進展に続いて、プレートは、レーザー励起を伴うＴＲＦモードを用いたEnVision（PerkinElmer社）マイクロプレートリーダーにおいて分析される。
【０１１９】
供与体ユウロピウムを３４０ｎｍで励起するにあたり、６１５ｎｍの供与体Ｅｕと同様に６６５ｎｍの受容体ｄ２の蛍光の放射が測定される。リン酸化ｐ５３の量は、放射光の量の比率、すなわち６６５ｎｍおよび６１５ｎｍの相対蛍光単位（ｒｆｕ）の比率と正比例する。データは、Genedata Screenerソフトウェアに従い解析される。特にＩＣ５０値は、非線形回帰解析を用いて、用量反応曲線にデータ点を合わせることによる通常の方法で決定される。
【０１２０】
ＩＣ５０＝最大半量の阻害濃度
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）=均一性時間分解蛍光法
ＨＥＰＥＳ＝２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸
Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２＝酢酸マグネシウム
ＭｎＣｌ２＝塩化マンガン（ＩＩ）
ＢＳＡ＝牛血清アルブミン
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＴＲＦ＝時間分解蛍光測定
【０１２１】
ｐＣＨＫ１細胞アッセイ
Ｃｈｋ１キナーゼは、ＡＴＲの下流で働き、ＤＮＡ損傷のチェックポイントコントロールにおいて重要な役割を有する。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５のリン酸化を伴い（ＡＴＲによるリン酸化／活性化の優先的な標的とみなされている）、妨げられたＤＮＡ複製および遺伝毒性ストレスの特定の形態に応じて生じる。Ｓｅｒ３４５のリン酸化は、次のチェックポイント活性にＣｈｋ１を核に局限させる。
このアッセイは、化合物および（ｄＮＴＰ枯渇によりフォークの停止を促進する）ヒドロキシ尿素の処置を受けた、ＨＴ２９結腸腺癌細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化の減少を、免疫細胞化学的手順およびハイコンテントイメージングを用いて測定する。
【０１２２】
アッセイについて、ＨＴ２９細胞は、培地（Greiner社３８４ウェルプレート、ブラック、μclear＃７８１０９０中のＤＭＥＭ高グルコース（フェノールレッド不含）、２ｍＭのGlutaMAX、１ｍMのピルビン酸、１０％ＦＣＳ）に蒔かれ（２５００細胞／１ウェル／３０μｌ）、少なくとも２０時間３７℃、１０％ＣＯ２および９０％ｒＨでインキュベートされる。希釈された試験化合物（最終１ｎＭ〜３０μＭ）およびヒドロキシ尿素（最終３ｍＭ）が同時に加えられ、細胞は３７℃で４時間インキュベートされる。１００％ＭｅＯＨ（−２０℃冷却下）での固定／透過処理（prmeabilisation）および０．２％トリトンＸ−１００による透過処理の後、完全な免疫細胞化学的手順は、特異的な抗ｐＣｈｋ１抗体（Cell Signaling社、＃２３４８ＢＦ）および蛍光標識された二次抗体（Alexa Fluor（登録商標）４８８  ヤギ抗ウサギ  Ｆ（ａｂ’）２断片、Invitrogen社  Ａ１１０７０）および細胞数のための並列核染色を用いて実施される。
ｐＣｈｋ１信号の局限した核は、ImageXpress Ultra confocalハイコンテントリーダーを用いて検出され、％陽性細胞（核）として報告される。
【０１２３】
ｇＨ２ＡＸ−ＴｏｐＢＰ１ＥＲ細胞アッセイ
ＡＴＲ活性は、複製細胞に制限され、その標的の多くもまた、他のＰＩＫＫによりリン酸化され得る。これらの制限は、過去の選択的細胞アッセイの開発を限定した。これらの限定を克服するために、全細胞において意のままにＡＴＲを、およびＡＴＲのみを活性化させ得る、以前に開発された遺伝子改変の細胞システム（Toledo et al Genes Dev.  22, 297−302 2008）が使用された。このシステムにおいて、４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）の添加は、次いでＡＴＲを活性化させる、ＴｏｐＢＰ１の断片の核移行を促進させる。
【０１２４】
これらの細胞における４−ＯＨＴの添加に続くＨ２ＡＸのリン酸化は、ＰＩＫＫの停止により影響されない、直接および選択的なＡＴＲ活性の読出しである。この特性は、ＡＴＲ阻害能を有する化合物のためのふるいに使用された。Ｕ２ＯＳ−ＴｏｐＢＰ１−ＥＲ細胞は、ドメインに結合する変異したエストロゲン受容体リガンドと融合したＴｏｐＢＰ１活性ドメイン（ａａ９７８〜１２８６）を安定して発現する。ＴｏｐＢＰ１−ＥＲ−ＬＢＤ融合タンパク質の核内蓄積は、（天然のＥＲアゴニストによるものではなく）ＤＮＡ損傷または細胞サイクルとは独立した特異的ＡＴＲ活性を介したＥＲアンタゴニスト４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）により誘導される。
【０１２５】
アッセイにおいてＡＴＲ基質Ｈ２ＡＸ（"ｇＨ２ＡＸ"）のセリン（Serin）１３９のリン酸化は、免疫細胞化学的手順およびハイコンテントイメージングを用いて検出される。アッセイのために、Ｕ２ＯＳ−ＴｏｐＢＰ１−ＥＲ細胞は、培地（Greiner社３８４ウェルプレート、ブラック、μｃｌｅａｒ＃７８１０９０中のＤＭＥＭ高グルコース（フェノールレッド不含）、２ｍＭのGlutaMAX、１ｍMのピルビン酸、１０％ＦＣＳ）に蒔かれ（４０００細胞／１ウェル／３０μｌ）、少なくとも２０時間３７℃、１０％ＣＯ２および９０％ｒＨでインキュベートされる。希釈された試験化合物（最終１ｎＭ〜３０μＭ）および４−ＯＨＴ（最終１μＭ）が同時に加えられ、細胞は３７℃で２時間インキュベートされる。
【０１２６】
４％ホルムアルデヒドによる固定および０．２％トリトンＸ−１００による透過処理の後、完全な免疫細胞化学的手法は、特異的な抗ｇＨ２ＡＸ抗体（Millippre社０５−６３６、クローンＪＢＷ３０１）および蛍光標識された二次抗体（Alexa Fluor（登録商標）４８８ ヤギ抗マウス Ｆ（ａｂ’）２断片、Invitrogen社 Ａ１１０１７）および細胞数のための並列核染色を用いて実施される。ｇＨ２ＡＸ信号の局限した核は、ImageXpress Ultra confocalハイコンテントリーダーを用いて検出され、％陽性細胞（核）として報告される。
【０１２７】
Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性
このアッセイにおいて、Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル電流への試験化合物の潜在的なin vitroの効果は、急速活性、遅延整流心臓カリウム電流（ＩＫｒ）を介して調べられている。アッセイは、安定したＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）を遺伝子導入したヒト胚性腎細胞株（ＨＥＫ２９３）にホールセルパッチクランプ技術を室温で実行することにより実施される。
【０１２８】
Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル遮断剤キニジンは、参照化合物として使用される。試験化合物およびキニジンの効果は、対応するビヒクルコントロールにより正規化される。ホールセルの記録は、自動化パッチクランプ装置Patchliner（商標）、Nanion Technologies社、ミュンヘン）を用いて実行される。これによって、パッチクランプ測定は、定義された直径の穴を有するケイ酸塩コーティングのチップ上を行っていく。細胞懸濁および化合物の溶液は、テフロンをラミネート加工したピペットニードルにより、微小流体のケイ酸塩をラミネート加工した管をとおして加えられる。市販のパッチクランプアンプ（EPC10、HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH社、ドイツ）が、パッチクランプの記録に使用される。
【０１２９】
安定してｈＥＲＧ遺伝子を発現するＨＥＫ２９３細胞は、−８０ｍＶを保持する。試験／参照化合物の適用に起因したＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）カリウム電流の定常状態阻害は、固定振幅でのパルスパターンを用いて測定される：５１ｍｓ／−８０ｍＶ、５００ｍｓ／＋４０ｍＶ、５００ｍｓ／−４０ｍＶ、２００ｍｓ／−８０ｍＶ。ｈＥＲＧ特異的電圧プロトコルは、１０秒間隔で繰り返される。リーク電流は、Ｐ４リーク減算により引かれる。細胞は、細胞外パッチクランプ溶液（ＥＣ）により再懸濁され、チップに適用される。
【０１３０】
細胞のトラッピング（trapping）後に、シーリング（sealing）手順の改善のために、ＥＣはシールエンハンス溶液（ＳＥ）に交換される。ホールセルの外形が獲得されたとき、シールエンハンサーは、ＥＣの適用により洗い落とされる。記録はＥＣにおいて１．５分間開始される。その後、ＤＭＳＯ（ビヒクルコントロール、０．１％ＤＭＳＯ）が加えられ、コントロール電流が３分間測定される。コントロールの定常状態の電流に続いて、試験化合物が同じ濃度で２回加えられ、テール電流がそれぞれ３．５分間測定される。濃度関係の決定のために、試験化合物は、累積濃度−応答曲線として加えられ、それぞれの濃度について５分間測定される。
【０１３１】
参照化合物キニジンは、同じ方法で処置される。Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性の効果は、−４０ｍＶでモニターされたテール電流の振幅から判断される（対象の電流、ＣＯＩ）。結果は、最後に記録された電流のトレースから計算される。１００％のＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性と定義されたコントロール値、試験化合物の適用およびキニジンの適用の間での、Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性における変化は、ＣＯＩのコントロール値の増減率として報告される。試験化合物のアリコートは、記録の間に濃度の検証のために集められる。試料は直ちにＨＰＬＣにより測定され、アッセイの間の最終化合物濃度が検量線に従い計算される。
【０１３２】
薬理学的データ
表１
ＡＴＲ−ＡＴＲＩＰの阻害（ＩＣ５０）
ｐＣＨＫ１細胞アッセイ；
ｇＨ２ＡＸ−ＴｏｐＢＰ１−ＥＲ細胞アッセイ
【表１−１】
2019524642.tif 000010
【０１３３】
【表１−２】
2019524642.tif 000011
【０１３４】
【表１−３】
2019524642.tif 000012
【０１３５】
【表１−４】
2019524642.tif 000013
【０１３６】
【表１−５】
2019524642.tif 000014
【０１３７】
表１に示された化合物は、本発明に従う特に好ましい化合物である。
驚くべきことに、予想外に、８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエンコア上の（Ｒ）メチル基は、著しく細胞内ＡＴＲ効能を改善させる。
表２
【表２】
2019524642.tif 000015
【０１３８】
さらに、５−アミノアザインドールが、改善された安全性リスクをもたらすｈＥＲＧのＫｉ値を減少させる。
表３
【表３】
2019524642.tif 000016
【０１３９】
合成
一般式（Ｉ）に従う化学物質は、従来の合成方法を用いて、またはスキーム１に略述された経路に従って調製される。
スキーム１：
【化８】
2019524642.tif 000017
【０１４０】
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノールのように、保護されたアラニノールは、３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステルのような、活性化された［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メチルと、エーテル１に好適な塩基を任意に追加したものとを反応させることができる。保護基の除去のための反応条件に依って、オキシランは、アミノ−塩化物２に開くだろう。２は典型的な求核芳香族交換またはバックワルド・ハートウィッグ条件下でピリミジン３と反応し得る。オキシラン４の形成は、塩基性条件下で可能である。
【０１４１】
その後、エステルは酸５にけん化され得る。三環式は、現在塩基性条件下で６に形成される。７およびＬｉＢＨ４のような好適な水素化物（Hydrid）を用いて還元する典型的なエステル化条件の後、アルコール８が得られる。アルコールは、塩化物またはメシラートのような脱離基Ｒ９へと変換され得る。Ｒ９は、メタンスルフィン酸と反応し、スルホン１０となり得る。典型的なアルキル化条件下で、置換されたスルホン１１が得られ得る。
【０１４２】
１２への芳香族Ｃ−Ｃ結合形成は、典型的な鈴木条件下で成し遂げられ得る。代わりに、塩化物１２が、典型的なスティル条件下で１２に変換され得る、Ｓｎ誘導体１３に変換され得る。さらに中間体１１は、バックワルド条件下または塩基性条件下での求核芳香族交換でアミン誘導体１４へと反応され得る。
中間体４は、代わりにスキーム２に記載されているように合成され得る。
スキーム２：
【化９】
2019524642.tif 000018
【０１４３】
塩基の追加を伴うまたは伴わない、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールとクロロピリミジン誘導体と１３との求核交換から始まり、３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステルのような、活性化された［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メチルとの反応に続く。
中間体１は、代わりにスキーム３に略述されるように保護されたアミノプロパノールから始まり、合成され得る。
スキーム３：
【化１０】
2019524642.tif 000019
【０１４４】
中間体７は、代わりにスキーム４に略述されるようにモルフォリンから始まり、合成され得る。
スキーム４：
【化１１】
2019524642.tif 000020
【０１４５】
エステルモルフォリン誘導体は、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４のような、水素化物源を用いて、アルコール１５に還元され得る。求核交換またはバックワルド−ハートウィッグの条件下でのクロロピリミジンとのカップリング後に、中間体１６は、単離され得る。７への環化（Cyclisation）は塩基性条件下で可能である。
中間体８は、スキーム５に略述されるように、カルボン酸６の還元によって合成され得る。
スキーム５：
【化１２】
2019524642.tif 000021
【０１４６】
カルボン酸６は、活性エステル１７に変換され、次いでアルコール８に還元され得る。
ベンズイミダゾール誘導体は、代わりにスキーム６に記載されているように合成され得る。
スキーム６：
【化１３】
2019524642.tif 000022
【０１４７】
クロルピリミジン１１は、求核交換またはバックワルド−ハートウィッグ条件下でアミン１８に変換され得る。１４への閉環は、メチル−イソチオシアナートによる反応後に可能となる。
トリアゾール誘導体は、スキーム７に略述されたように合成され得る。
スキーム７：
【化１４】
2019524642.tif 000023
【０１４８】
中間体の合成
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｍｅ−１：［（Ｒ）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2019524642.tif 000024
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（１０，８８ｇ；６０，８４９ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をテトラヒドロフラン乾燥物（６００，００ｍｌ；７４０５，７６４ｍｍｏｌ；１２１，７１ｅｑ．）中で懸濁し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（３，００ｇ；１２５，０１０ｍｍｏｌ；２，０５ｅｑ．）を加えた。１５分後３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）−グリシジル（１４，２８ｇ；５７，４６１ｍｍｏｌ；０，９４ｅｑ．）を加え、冷却下で６時間、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。ろ液の溶媒を取り除いた後、沈殿物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を、黄色油として単離した（１１，７９ｇ；８２，１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０，６１分（純度８２，１％）；［ＭＨ＋］１３２ｍ／ｚ；
【０１４９】
（Ｒ）−Ｍｅ−２：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−プロパン−２−オール塩酸塩
【化１６】
2019524642.tif 000025
［（Ｒ）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１，７９ｇ；４９，９５６ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、［１，４］ジオキサン（１００，００ｍｌ；１，１６９ｍｏｌ；２３，４０ｅｑ．）中で溶解し、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液）（７５，００ｍｌ；３００，０００ｍｍｏｌ；６，０１ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。生成物を、溶媒を取り除いた後に油として単離した（１０，５０ｇ、９９，９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０，１５分（純度９７％）；［ＭＨ＋］１６７．９。
【０１５０】
（Ｒ）−Ｍｅ−３：２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１７】
2019524642.tif 000026
２―プロパノール（１４０，００ｍｌ；１８３１，１０１ｍｍｏｌ；３８，７８ｅｑ．）中（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−プロパン−２−オール塩酸塩（１０，５０ｇ；４９，９０３ｍｍｏｌ；１，０６ｅｑ．）の溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（２４，００ｍｌ；１４１，１２７ｍｍｏｌ；２，９９ｅｑ．）を加え、溶液を５分間撹拌した。２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１１，４０ｇ；４７，２１３ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）で処置し、塩化メチレンで２回抽出した。一体化した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過および蒸発し、凍結乾燥することによって、黄色油が与えられた（２０．１１ｇ、９３，３％）；ＬＣ／ＭＳ：０，６９分（純度８６．１％）；（Ｍ＋Ｈ）３７１．９ｍ／ｚ。
【０１５１】
（Ｒ）−Ｍｅ−４：２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１８】
2019524642.tif 000027
２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２０，１１ｇ；４４，０３８ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、アセトニトリル（１５０，００ｍｌ；２８７１，８９７ｍｍｏｌ；６５，２１ｅｑ．）および炭酸セシウム（２９，００ｇ；８９，００４ｍｍｏｌ；２，０２ｅｑ．）に溶解し、室温で１４時間撹拌した。ろ過およびアセトニトリルで洗浄後、ろ液の溶媒を蒸発させ残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製することによって、茶色油として生成物が供与された（１０．３８ｇ、６８．７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．６９分（純度９８％）；［ＭＨ＋］３３６．００ｍ／ｚ。
【０１５２】
代わりに、中間体（Ｒ）−Ｍｅ−４は、以下のように合成された：
２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（９１７，００ｍｇ；１，９５ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（０，２２ｍｌ；３，９０ｍｍｏｌ；２００，００ｍｏｌ％）およびアセトニトリル（４，００ｍｌ；７６，５８ｍｍｏｌ；３９２９，３６ｍｏｌ％）を混合して室温で２時間、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、個体残渣をアセトニトリルで洗浄した。ろ液の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、表題の化合物が供与された（３７６ｍｇ、５７，４％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．５１７分（純度１００％）；［ＭＨ＋］３３６．１ｍ／ｚ。
【０１５３】
Ｌｉ−（Ｒ）−Ｍｅ−５：２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−エチル−アミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸リチウム
【化１９】
2019524642.tif 000028
２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１０，３８ｇ；３０，８７７ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン（６０，００ｍｌ；７４０，５７６ｍｍｏｌ；２３，９８ｅｑ．）中で懸濁し、水酸化リチウム（９０５，００ｍｇ；３７，０３４ｍｍｏｌ；１，２０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を取り除いた後、生成物を無色個体として得た（１０．２８ｇ、９９．３％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：０．５８分（純度９７．９％）；［ＭＨ＋］３２２．００ｍ／ｚ。
【０１５４】
Ｎａ−（Ｒ）−５：２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸ナトリウム：
２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（９８０，６１ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２０，００ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１９９，９９ｍｇ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除くことによって、茶色個体として生成物が供与された（１．０８５ｇ、クアント）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．６２分（純度１００％）；［ＭＨ＋］３２２ｍ／ｚ
【０１５５】
（Ｒ）−Ｍｅ−６： （５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸
【化２０】
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２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸リチウム（１０，２８ｇ；３０，６７６ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン（２５０，００ｍｌ；３０８５，７３５ｍｍｏｌ；１００，５９ｅｑ．）に溶解し、２−メチル−プロパン−２−オールリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（６１，５０ｍｌ；６１，５００ｍｍｏｌ；２，００ｅｑ．）を０℃において液滴で加えた。４時間後、反応溶液を室温まで温め、さらに２日攪拌した。反応混合物を濃縮塩酸でｐＨ〜２まで酸性にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、産生物はベージュの固体として単離した（９．００ｇ、６５．５％、ベージュの泡（foam））；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５１分（純度６３．８％）；［ＭＨ＋］２８６．２ｍ／ｚ。
【０１５６】
（Ｒ）−Ｍｅ−７：（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル
【化２１】
2019524642.tif 000030
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸（９，００ｇ；２０，０９９ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、メタノール（２５０，００ｍｌ；６１６３，７８５ｍｍｏｌ；３０６，６７ｅｑ．）に溶解し、硫酸（８，６０ｍｌ；１６１，３３９ｍｍｏｌ；８，０３ｅｑ．）を加えた。黄色反応混合物を、５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製することによって、オフホワイトの固体として生成物が供与された（４．３ｇ、６９．６％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５８１分（純度９７．５％）；［ＭＨ＋］３００．００ｍ／ｚ。
【０１５７】
（Ｒ）−Ｍｅ−８：（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノール
【化２２】
2019524642.tif 000031
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（４，３０ｇ；１３，９８９ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン（１３５，００ｍｌ；１，６６６ｍｏｌ；１１９，１２ｅｑ．）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）（１０，５０ｍｌ；２１，０００ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮することによって、オフホワイトの固体として生成物が供与された（３．８５ｇ、９７．７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５１分（純度９６．４％）；［ＭＨ＋］２７２．００ｍ／ｚ。
【０１５８】
中間体（Ｒ）−Ｍｅ−８（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノールの代わりの合成：
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸（２８，１９ｇ）をテトラヒドロフラン（２００，００ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸イソブチル（１４，７５ｍｌ）を加えた。トリエチルアミン（１５，７２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１５，００ｍｌ）に溶解したものを液滴で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をろ過した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１６１，９６ｍｌ）を溶液に液滴で加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層は飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄され、硫酸アンモニウム上で乾燥した。真空中で溶媒を取り除いた後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色固体として生成物が供与された；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５１分（純度９９％）、［ＭＨ＋］２７２．１ｍ／ｚ。
【０１５９】
Ｃｌ−（Ｒ）−Ｍｅ−９：（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−クロロメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化２３】
2019524642.tif 000032
（（Ｓ）−３−クロロ−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノールをジクロロメタン（３５，００ｍｌ；０，５４８ｍｏｌ；４０，１２ｅｑ．）に溶解し、塩化チオニル（３，００ｍｌ；４１，３５５ｍｍｏｌ；３，０３ｅｑ．）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。塩化チオニル（０，９９ｍｌ；１３，６６０ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をさらに加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、統合された有機層を脱イオン水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物は黄色固体として単離された（３．９５５ｇ、８２．２％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．７０分（純度８２．４％）；［ＭＨ＋］２９０ｍ／ｚ。
【０１６０】
（Ｒ）−Ｍｅ−１０：（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化２４】
2019524642.tif 000033
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−クロロメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（３，９５ｇ；１１，２１８ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、プロパン−２−オール（２５，００ｍｌ；３２６，９８２ｍｍｏｌ；２９，１５ｅｑ．）中で懸濁し、メタン−スルフィン酸ナトリウム（１，５０ｇ；１４，６９３ｍｍｏｌ；１，３１ｅｑ．）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱イオン水で処置し、酢酸エチルで２回抽出し、統合された有機層を１回脱イオン水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥した。溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製することによって、無色固体として生成物が供与された（３．５３ｇ、９２．３％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５６分（純度９７．９％）；［ＭＨ＋］３３４．００ｍ／ｚ。
【０１６１】
ジ−Ｍｅ−（Ｒ）−Ｍｅ−１１：（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化２５】
2019524642.tif 000034
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（６，０８ｇ；１７，４３２ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５０，００ｍｌ；６４３，００８ｍｍｏｌ；３６，８９ｅｑ．）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（２，５５ｇ；２２，７２５ｍｍｏｌ；１，３０ｅｑ．）を氷浴で冷却しながら加え、１０分後ヨウ化メチル（１，４５ｍｌ；２３，２９２ｍｍｏｌ；１，３４ｅｑ．）を氷浴で冷却しながらさらに加え、最初のうちは氷浴で冷却しながら１時間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（２，５５ｇ；２２，７２５ｍｍｏｌ；１，３０ｅｑ．）を氷浴で冷却しながらさらに加え、１０分後ヨウ化メチル（１，４５ｍｌ；２３，２９２ｍｍｏｌ；１，３４ｅｑ．）を氷浴で冷却しながらさらに加え、最初のうちは氷浴で冷却しながら１時間攪拌した。反応混合物を３００ｍｌの冷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。統合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を取り除いた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）の後、黄色固体として単離した（２．６９ｇ、４２．６％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．６９分（純度１００％）；［ＭＨ＋］３６２ｍ／ｚ。
【０１６２】
（Ｒ）−Ｍｅ−６：（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸（（Ｒ）−２−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりの合成
【化２６】
2019524642.tif 000035
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（２５，００ｇ；１３８，３９３ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を、水酸化ナトリウム（１３８，３８ｍｌ；４６７０，７５４ｍｍｏｌ；３３７５，００ｍｏｌ％）中で懸濁し、臭化アリル（１４，８２ｍｌ；１６６，０７１ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製することによって、無色油として生成物が供与された（２３．９９ｇ、８０．５％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ＭＨ＋］１１６．１ｍ／ｚ。
【０１６３】
（（Ｒ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2019524642.tif 000036
ジクロロメタン（１００，００ｍｌ；１５６６，０００ｍｍｏｌ；３１３２，００ｍｏｌ％）における（Ｒ）−２−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０，７６ｇ；５０，０００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１８，４９ｇ；７５，０００ｍｍｏｌ；１５０，００ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液および炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させることによって、無色油として生成物が供与された（１１．２８６ｇ、８７．８％）、；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ＭＨ＋］１３２．２ｍ／ｚ。
【０１６４】
１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−プロパン−２−オール塩酸塩および３−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−２−クロロ−プロパン−１−オール塩酸塩
【化２８】
2019524642.tif 000037
（（Ｒ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８，９９ｇ；３５，０００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を、ジオキサン（１７９，６３ｍｌ；２，１００ｍｏｌ；６０００，００ｍｏｌ％）に溶解し、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液）（３５，００ｍｌ；１４０，０００ｍｍｏｌ；４００，００ｍｏｌ％）で処置した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、溶媒を真空下で取り除くことによって、黄色油の位置異性体の混合物として生成物が供与された（１０．６５ｇ、８０．５％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．４００分；［ＭＨ＋］１６８．１ｍ／ｚ。
【０１６５】
２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化２９】
2019524642.tif 000038
２−プロパノール（１５６，４８ｍｌ；２０４６，６５４ｍｍｏｌ；３９２４，００ｍｏｌ％）中１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−プロパン−２−オール塩酸塩および３−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−２−クロロ−プロパン−１−オール塩酸塩（１０，６５ｇ；５２，１５７ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２６，６１ｍｌ；１５６，４７２ｍｍｏｌ；３００，００ｍｏｌ％）を加え、５分間攪拌した。２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１２，５９ｇ；５２，１５７ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび１ＮのＨＣｌを加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィ（石油ベンゼン／酢酸エチル）により精製することによって、黄色油として生成物が供与された（１０．８ｇ、５２％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．５２分（純度９４．１％）；［ＭＨ＋］３７２．００ｍ／ｚ。
【０１６６】
２，５−ジクロロ−６−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３０】
2019524642.tif 000039
２，５−ジクロロ−６−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１０，８２ｇ；２７，３２１ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）をアセトニトリル（７２，５３ｍｌ；１３８８，７３０ｍｍｏｌ；５０８３，００ｍｏｌ％）に溶解し、炭酸セシウム（４，３７ｍｌ；５４，６４２ｍｍｏｌ；２００，００ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で２．７５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥することによって、茶色固体として生成物が供与された（９．９５ｇ、８７．９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．５１分（純度８１．１％）；［ＭＨ＋］３３６．００ｍ／ｚ。
【０１６７】
２，５−ジクロロ−６−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸リチウム
【化３１】
2019524642.tif 000040
２，５−ジクロロ−６−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（４，９７ｇ；１２，０００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）をテトラヒドロフラン（２４，１２ｍｌ；２９７，７２０ｍｍｏｌ；２４８１，００ｍｏｌ％）に溶解し、水酸化リチウム（３５１，８９ｍｇ；１４，４００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。
反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空下で取り除くことによって、黄土色固体として生成物が供与された（４．６７１ｇ、９０．９％、黄土色固体）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．０７分（純度７６．６）；［ＭＨ＋］３２２．１０ｍ／ｚ。
【０１６８】
中間体６：（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸
【化３２】
2019524642.tif 000041
２，５−ジクロロ−６−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸リチウム（４，６７ｇ；１０，９０６ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）をテトラヒドロフラン（１２０，００ｍｌ；１４８１，１５３ｍｍｏｌ；１３５８１，１６ｍｏｌ％）に溶解し、テトラヒドロフランにおけるリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド，１．０Ｍ溶液（２１，８１ｍｌ；２１，８１２ｍｍｏｌ；２００，００ｍｏｌ％）を加えた。反応物を室温で３日攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＣｌで抽出し、水層を２ＮのＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮することによって、ベージュ固体として生成物が供与された（３．３８５ｇ、５３．６％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．１０分（純度４９．３％）；［ＭＨ＋］２８６．００ｍ／ｚ。
【０１６９】
(（Ｓ）−２−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2019524642.tif 000042
ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（５，００ｇ；２８，２５ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を水酸化ナトリウム溶液最小３２％（２８，２５ｍｌ；９５３，４１ｍｍｏｌ；３３，７５ｅｑ．）中で懸濁し、臭化アリル（３，０２ｍｌ；３３，９０ｍｍｏｌ；１，２０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で２０日間撹拌した。反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色油として生成物が供与された４．７７２g、７８．５％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．６３分（純度１００％）；［ＭＨ＋］１１６．２ｍ／ｚ。
【０１７０】
Ｂｏｃ（Ｓ）−Ｍｅ−１：（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2019524642.tif 000043
ジクロロメタン（５０，００ｍｌ；７８２，９８ｍｍｏｌ；５２，２０ｅｑ．）中（（Ｓ）−２−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３，２３ｇ；１５，００ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（３，８８ｇ；２２，５０ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。３−クロロ過安息香酸（１２９４，２４ｍｇ；７，５０ｍｍｏｌ；０，５０ｅｑ．）を加え、反応混合物をさらに室温で２時間撹拌した。３−クロロ過安息香酸（７７６，５５ｍｇ；４，５０ｍｍｏｌ；０，３０ｅｑ．）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を希釈亜硫酸水素ナトリウム溶液および希釈炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥状態まで蒸発させることによって、無色油として生成物が供与された（３．６９１ｇ、９５．７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．４０分（純度９４．８９％）；［ＭＨ＋］１３２．１。
【０１７１】
（Ｓ）−Ｍｅ−２：１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−プロパン−２−オール塩酸塩
【化３５】
2019524642.tif 000044
（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３，６９ｇ；１４，３６ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をジオキサン（７３，６９ｍｌ；８６１，５２ｍｍｏｌ；６０，００ｅｑ．）に溶解し、塩化水素溶液（１４，３６ｍｌ；５７，４３ｍｍｏｌ；４，００ｅｑ．）で処置した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することによって、無色油として生成物が供与された（３．２７ｇ、１０２．８％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．４０分（純度９２．１６％）；［ＭＨ＋］１６８．２。
【０１７２】
（Ｓ）−Ｍｅ−３：２，５−ジクロロ−６−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３６】
2019524642.tif 000045
２−プロパノール（４４，３２ｍｌ；５７９，６７ｍｍｏｌ；３９，２４ｅｑ．）中１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−プロパン−２−オール塩酸塩（３，２７ｇ；１４，７７ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７，５４ｍｌ；４４，３２ｍｍｏｌ；３，００ｅｑ．）を加え、溶液を５分間攪拌した。２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（３，５７ｇ；１４，７７ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび１ＮのＨＣｌを加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、黄色油として生成物が供与された（２．１３１ｇ、３０．８％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．５２分（純度７９．６３％）；［ＭＨ＋］３７２．００ｍ／ｚ。
【０１７３】
（Ｓ）−Ｍｅ−４：２，５−ジクロロ−６−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３７】
2019524642.tif 000046
２，５−ジクロロ−６−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２，１３ｇ；４，５５ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をアセトニトリル（１１，８９ｍｌ；２２７，５９ｍｍｏｌ；５０，００ｅｑ．）に溶解し、炭酸セシウム（０，７３ｍｌ；９，１０ｍｍｏｌ；２，００ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で２．７５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、黄色油として生成物が供与された（１．０５２ｇ、６８．３％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．５１分（純度９９．３８％）；［ＭＨ＋］３３６ｍ／ｚ。
【０１７４】
（Ｓ）−Ｍｅ−５：２，５−ジクロロ−６−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸リチウム
【化３８】
2019524642.tif 000047
水酸化リチウム（１１３，８０ｍｇ；４，６６ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）および２，５−ジクロロ−６−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１，０５ｇ；３，１０ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン（６，２９ｍｌ；７７，６２ｍｍｏｌ；２５，００ｅｑ．）中で懸濁し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過および蒸発させ、残渣を真空下で１４時間乾燥することによって、無色固体として生成物が供与された（８８５．７ｍｇ、７５．３％）（；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．０８分（純度８６．６４％）；［ＭＨ＋］３２２ｍ／ｚ。
【０１７５】
（Ｓ）−Ｍｅ−６：（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸
【化３９】
2019524642.tif 000048
２，５−ジクロロ−６−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸リチウム（８８５，７０ｍｇ；２，３４ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（２３，６８ｍｌ；２９２，２４ｍｍｏｌ；１２５，００ｅｑ．）に溶解し、テトラヒドロフラン（４，７１ｍｌ；０，０６ｍｍｏｌ；０，０３ｅｑ．）中リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド，１．０ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで処置した。水層を２ＮのＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させることによって、黄色油として生成物が供与された（５０８．８ｍｇ、３８．１％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．１０分（純度５０％）；［ＭＨ＋］２８６ｍ／ｚ。
【０１７６】
（Ｓ）−Ｍｅ−７：（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル
【化４０】
2019524642.tif 000049
（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸（５０８，８０ｍｇ；０，８９ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をメタノール（２３，４８ｍｌ；５７８，８２ｍｍｏｌ；６５０，００ｅｑ．）に溶解し、硫酸（３７９，７３μｌ；７，１２ｍｍｏｌ；８，００ｅｑ．）を加え、室温で６時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をＤＣＭおよび水で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回および水で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製することによって、無色油として生成物が供与された（１５０．５ｍｇ、５３．４％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．３２分（純度９４．７７％）；［ＭＨ＋］３００．１ｍ／ｚ。
【０１７７】
（Ｓ）−Ｍｅ−８：（（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノール
【化４１】
2019524642.tif 000050
（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（１５０，００ｍｇ；０，４７ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（７，４６ｍｌ；９２，０６ｍｍｏｌ；１９４，０４ｅｑ．）に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。窒素下でＴＨＦ中水素化ホウ素リチウム溶液２．０Ｍ（３５５，８４μｌ；０，７１ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）を加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および蒸発させることによって、無色油として生成物が供与された（１７７ｍｇ、１２８％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．１７分（純度９３．２２％）；［ＭＨ＋］２７２．１ｍ／ｚ。
【０１７８】
Ｃｌ−（Ｓ）−Ｍｅ−９：（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−クロロメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化４２】
2019524642.tif 000051
ジクロロメタン（４，８５ｍｌ；７５，８９ｍｍｏｌ；１２５００，００ｍｏｌ％）中（（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノール（１７７，００ｍｇ；０，６１ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）の溶液に、塩化チオニル（８８，０９μｌ；１，２１ｍｍｏｌ；２００，００ｍｏｌ％）を加え、溶液を室温で１４時間攪拌した。塩化チオニル（４４，０５μｌ；０，６１ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。塩化チオニル（４４，０５μｌ；０，６１ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を再度加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。合成のための塩化チオニル（１７６，１８μｌ；２，４３ｍｍｏｌ；４００，００ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。
【０１７９】
溶媒を真空下で取り除いた。残渣をジクロロメタン（５００，００μｌ；７，８３ｍｍｏｌ；１２８９，５７ｍｏｌ％）に溶解し、合成のための塩化チオニル（１００，００μｌ；１，３８ｍｍｏｌ；２２７，０４ｍｏｌ％）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。ジクロロメタンおよび酢酸イソプロピルを加えた。沈殿物をろ過で除き、少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を蒸発させ、水および酢酸エチル中で取り上げた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによって、中性ｐＨ値に至った。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製することによって、生成物が供与された（４５ｍｇ、２５％）；ＬＣ／ＭＳ：（パーセント面積）９８．３２３％；Ｒｔ１．５３４分；（Ｍ＋Ｈ）２９０．２．
【０１８０】
（Ｓ）−Ｍｅ−１０：（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化４３】
2019524642.tif 000052
（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−クロロメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（９６，９ｍｇ）を２−プロパノール（１，００ｍｌ；１３，０８ｍｍｏｌ；４０１４，８７ｍｏｌ％）中で懸濁し、メタンスルフィン酸ナトリウム（５０，８６ｍｇ；０，４２ｍｍｏｌ；１３０，００ｍｏｌ％）を加えた。懸濁液を８０℃で３日間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、灰色油として生成物が供与された（６３．１ｍｇ、５５．２％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５６分（純度９５．２％）；［ＭＨ＋］３３４．１ｍ／ｚ。
【０１８１】
（Ｓ）−Ｍｅ−１１：（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化４４】
2019524642.tif 000053
（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（６３，１０ｍｇ；０，１８ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をＤＭＦ（２，００ｍｌ；２５，７２ｍｍｏｌ；１４２，９２ｅｑ．）に溶解した。氷冷下で、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（２６，２５ｍｇ；０，２３ｍｍｏｌ；１，３０ｅｑ．）およびヨウ化メチル（１４，５６μｌ；０，２３ｍｍｏｌ；１，３０ｅｑ．）を液滴で加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷水４ｍＬに注ぎこみ、３０分間攪拌した。結果として生じる淡黄色の懸濁液を減圧下で、ろ過で除き、蒸発させた残渣をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、無色油として生成物が供与された（５１．３ｍｇ、６７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．９７分（純度８５％）；［ＭＨ＋］３６２．１ｍ／ｚ。
【０１８２】
（ｃｉｓ）−５−メチル−モルホリン−３−イル）−メタノール
【化４５】
2019524642.tif 000054
ｃｉｓ−５−メチルモルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（７，００ｇ；３６，６１６ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（２００，００ｍｌ；２，４６９ｍｏｌ；６７，４２ｅｑ．）中で懸濁し、０℃に冷却した。この温度で、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム，１Ｍ溶液（８０，００ｍｌ；８０，０００ｍｍｏｌ；２，１８ｅｑ．）を３０分以内に液滴で加え、０℃で１，５時間および室温で１４時間攪拌した。冷却しながら水を液滴で加えた。反応混合物をセライト上でろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮することによって、赤色油として生成物が供与された（７．７８ｇ、クアント）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．２７分（純度１００％）；［ＭＨ＋］１３２．１ｍ／ｚ。
【０１８３】
ｃｉｓ−２，５−ジクロロ−６−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４６】
2019524642.tif 000055
２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（５，００ｇ；２０，０８６ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）、（ｃｉｓ）−５−メチル−モルホリン−３−イル）−メタノール（４，３０ｇ；３１，７９８ｍｍｏｌ；１，５８ｅｑ．）を２−プロパノール（５０，００ｍｌ；６５３，９６５ｍｍｏｌ；３２，５６ｅｑ．）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６，８５ｍｌ；４０，２８０ｍｍｏｌ；２，０１ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（６５７ｍｇ、７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．４３４分；（Ｍ＋Ｈ）３３６。
【０１８４】
ｃｉｓ−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル
【化４７】
2019524642.tif 000056
２，５−ジクロロ−６−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（６０７，００ｍｇ；１，２４４ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（７，５０ｍｌ；９２，５７２ｍｍｏｌ；７４，４１ｅｑ．）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０，００ｍｇ；１，８７４ｍｍｏｌ；１，５１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、水溶液を酢酸エチルで洗浄した。統合された有機層を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、ベージュ色固体として生成物が供与された；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．３２８分、［ＭＨ＋］３００．１ｍ／ｚ。
【０１８５】
（（ｃｉｓ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノール
【化４８】
2019524642.tif 000057
（ｃｉｓ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（１８０，００ｍｇ；０，５４２ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（２，００ｍｌ；２４，６８６ｍｍｏｌ；４５，５７ｅｑ．）に溶解し、続いて、０℃でＴＨＦ中水素化ホウ素リチウム，２Ｍ（３００，００μｌ；０，６００ｍｍｏｌ；１，１１ｅｑ．）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で取り除くことによって、無色固体として生成物が供与された（１５８，００ｍｇ；８０．９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．１８５分（純度９６％）；［ＭＨ＋］２７２．１ｍ／ｚ。
【０１８６】
（ｃｉｓ）−３−クロロ−１−クロロメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化４９】
2019524642.tif 000058
（（ｃｉｓ）−３−クロロ−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノールをジクロロメタン（３，００ｍｌ；０，０４７ｍｏｌ；８０，７０ｅｑ．）に溶解し、塩化チオニル（８４，５０μｌ；０，００１ｍｏｌ；２，００ｅｑ．）を液滴で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除くことによって、ベージュ色固体として生成物が供与された（１８８，００ｍｇ；クアント．）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．５５６分（純度９０％）；［ＭＨ＋］２９０．２ｍ／ｚ。
【０１８７】
（ｃｉｓ）−３−クロロ−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化５０】
2019524642.tif 000059
（ｃｉｓ）−３−クロロ−１−クロロメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（１８８，００ｍｇ；０，６１６ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を２−プロパノール（２，５０ｍｌ；０，０３３ｍｏｌ；５３，１２ｅｑ．）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（１００，００ｍｇ；０，８３３ｍｍｏｌ；１，３５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。メタンスルフィン酸ナトリウム（２６，００ｍｇ；０，２１６ｍｍｏｌ；０，３５ｅｑ．）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、無色固体として生成物が供与された（１１８，００ｍｇ；０，３３８ｍｍｏｌ；５４．９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．２８３分（純度９６％）；［Ｍ＋Ｈ］３３４ｍ／ｚ。
【０１８８】
（ｃｉｓ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化５１】
2019524642.tif 000060
（ｃｉｓ）−３−クロロ−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（１１８，００ｍｇ；０，３３８ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をＤＭＦ（１，２５ｍｌ；１６，０７５ｍｍｏｌ；４７，５７ｅｑ．）に溶解し、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（５０，００ｍｇ；０，４４６ｍｍｏｌ；１，３２ｅｑ．）を加えた。１０分後、ヨウ化メチル（２７，５０μｌ；０，４４２ｍｍｏｌ；１，３１ｅｑ．）を加えた。
【０１８９】
反応混合物を室温で１４時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（５０，００ｍｇ；０，４４６ｍｍｏｌ；１，３２ｅｑ．）を加え、１０分間攪拌し、ヨウ化メチル（２７，５０μｌ；０，４４２ｍｍｏｌ；１，３１ｅｑ．）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を水でクエンチし、沈殿物をろ過で除き、水で洗浄し、５０℃の真空乾燥機で１４時間乾燥した。ろ液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で取り除いた。合わせた残渣をフラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（７２，５０ｍｇ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）Ｒｔ１．５２４分；［ＭＨ＋］３６２．１ｍ／ｚ。
【０１９０】
例１
｛４−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−（Ｒ）−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メチル−アミン（"Ａ１"）の調製
【化５２】
2019524642.tif 000061
【０１９１】
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−トリブチルスタンナニル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化５３】
2019524642.tif 000062
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（９３７，００ｍｇ；２，５９０ｍｍｏｌ；０，５２ｅｑ．）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジ−クロロパラジウム（ｉｉ）（３５５，００ｍｇ；０，５０１ｍｍｏｌ；０，１０ｅｑ．）を、１，４−ジオキサン（１２，００ｍｌ；１４０，２８７ｍｍｏｌ；２８，０５ｅｑ．）中で懸濁し、ビス（トリブチルスズ）（２，５５ｍｌ；５，０４６ｍｍｏｌ；１，０１ｅｑ．）を加え、マイクロ波で１６０℃１時間加熱した。
【０１９２】
別のビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ｉｉ）（９０，００ｍｇ；０，１２７ｍｍｏｌ；０，０３ｅｑ．）およびビス（トリブチルスズ）（２，５５ｍｌ；５，０４６ｍｍｏｌ；１，０１ｅｑ．）を加え、マイクロ波で１６０℃１時間加熱した。別のビス（トリブチルスズ）（２，５５ｍｌ；５，０４６ｍｍｏｌ；１，０１ｅｑ．）を加え、マイクロ波で１６０℃１時間加熱した。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製することによって、無色固体が供与された（０．７８８ｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：１．１５分（純度９０．１％）；［ＭＨ＋］６１８．２ｍ／ｚ。
【０１９３】
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化５４】
2019524642.tif 000063
４−クロロ−１−ベンゼンスルホニル−７−アザインドール（３，８５ｇ；１３，１２５ｍｍｏｌ；０，４７ｅｑ．）をジクロロメタン（５０，００ｍｌ；７８２，９７０ｍｍｏｌ；２８，０９ｅｑ．）に溶解し、硝酸テトラメチルアンモニウム（６，００ｇ；４２，３０６ｍｍｏｌ；１，５２ｅｑ．）を０℃で加えた。この溶液に無水トリフルオロ酢酸（５，８５ｍｌ；４２，０５８ｍｍｏｌ；１，５１ｅｑ．）を加え、０℃で６時間攪拌した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（２，９０ｍｌ；２０，８５０ｍｍｏｌ；０，７５ｅｑ．）を０℃で加え、室温で一晩中攪拌した。溶媒を取り除き、残渣をジクロロメタンで溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で取り除いた。メタノールからの再結晶の後、生成物を黄色固体（５．７４ｇ、５７．９％、黄色結晶）として得た；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．８６分（純度９４．９％）；［ＭＨ＋］３３８．００ｍ／ｚ。
【０１９４】
例１．１．１．１
（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化５５】
2019524642.tif 000064
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−トリブチルスタンナニル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（７８５，００ｍｇ；１，１４７ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）および１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７０，００ｍｇ；１，３２１ｍｍｏｌ；１，１５ｅｑ．）を、ＤＭＦ（２，４５ｍｌ；３１，５５２ｍｍｏｌ；２７，５０ｅｑ．）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１５，２％Ｐｄ、８０，５３ｍｇ；０，１１５ｍｍｏｌ；０，１０ｅｑ．）を加え、９０℃で１４時間攪拌した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、黄色の泡として０．４９３ｇ（６７．２％）が供与された；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．８９分（純度９８．４％）；［ＭＨ＋］６２９．００ｍ／ｚ。
【０１９５】
例１．１．１
１−ベンゼンスルホニル−４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン
【化５６】
2019524642.tif 000065
（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（４９０ｍｇ、．７７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、スポンジニッケル（０．５ｇ）を加え、室温で１４時間水素化した。ろ過後、溶媒を真空下で取り除き、黄色固体として生成物を得た（０．４９５ｇ、１０３．４％、黄色固体泡）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．７０分（純度９５．９％）；［ＭＨ＋］５９９．３ｍ／ｚ。
【０１９６】
例１．１
（１−ベンゼンスルホニル−４−｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｒ）−メタンスルホニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル−アミン
【化５７】
2019524642.tif 000066
ギ酸（１００，００μｌ；２，６５ｍｍｏｌ；２６５０，７３ｍｏｌ％）中１−ベンゼンスルホニル−４−｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｒ）−メタンスルホニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（６１，０９ｍｇ；０，１０ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）の溶液に、ギ酸中ホルムアルデヒド，１Ｍ溶液（１００，００μｌ；０，１０ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を加え、１００℃に加熱し、室温で５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨを中性に合わせ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、生成物が供与された（０．２７ｇ、４１％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．８１７分（純度９３％）；［ＭＨ＋］６１３．３ｍ／ｚ。
【０１９７】
｛４−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−（Ｒ）−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メチル−アミン（"Ａ１"）の調製
【化５８】
2019524642.tif 000067
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中（１−ベンゼンスルホニル−４−｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｒ）−メタンスルホニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル−アミン（１３１ｍｇ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍｌ）および炭酸セシウム（２４６ｍｇ）を加えた。懸濁液を１００℃まで加熱し、室温で１４時間攪拌した。次いで、反応混合物を３０℃で３日間攪拌した。
【０１９８】
反応溶液をジクロロメタンで希釈し、カラムクロマトグラフィ（メタノールおよびジクロロメタン）にて精製することによって、黄色固体として表記の化合物が供与された（４６ｍｇ）；ＬＣＭＣ（方法Ｃ）：１．１８分（純度１００％）；［ＭＨ＋］４７３．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０１９９】
例２
３−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（"Ａ２"）の調製
【化５９】
2019524642.tif 000068
【０２００】
例２．１．１．１
メタンスルホン酸（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチルエステル
【化６０】
2019524642.tif 000069
（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノール（２６０，０００ｍｇ；０，９５６９ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をジクロロメタン（２０，０００ｍｌ；３１３，１８８０ｍｍｏｌ；３２７，２８ｅｑ．）に溶解し、トリエチルアミン（１９８，９７５μｌ；１，４３５４ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）を加えた。５℃でジクロロメタン（５，０００ｍｌ；７８，２９７０ｍｍｏｌ；８１，８２ｅｑ．）中塩化メタン−スルホニル（９６，４１７μｌ；１，２４４０ｍｍｏｌ；１，３０ｅｑ．）を加え、３時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を取り除いた後に、緑色固体として生成物を得た（３４６ｍｇ、１０３．４％）；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９８分（純度１００％）；３５０．００ｍ／ｚ。
【０２０１】
例２．１．１
（１０Ｓ，１４Ｒ）−４−クロロ−１４−メチル−６−［（２λ4−トリアザ−２−イン−１−イル）メチル］−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン
【化６１】
2019524642.tif 000070
メタンスルホン酸（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチルエステル（３４６，０００ｍｇ；０，９８９２ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をＤＭＦ（１０，０００ｍｌ；１２８，６０１５ｍｍｏｌ；１３０，０１ｅｑ．）に溶解した。アジ化ナトリウム（１７３，８０１μｌ；４，９４５８ｍｍｏｌ；５，００ｅｑ．）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−へプタン／酢酸エチル）にて精製することによって、無色固体が供与された（２１０ｍｇ、７１．１％）；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．０６分（純度１００％）；［ＭＨ＋］２９７ｍ／ｚ。
【０２０２】
例２．１
３−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化６２】
2019524642.tif 000071
（１０Ｓ，１４Ｒ）−４−クロロ−１４−メチル−６−［（２λ4−トリアザ−２−イン−１−イル）メチル］−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン（１０５，０００ｍｇ；０，３５１５ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（５，０００ｍｌ；０，０５８５ｍｏｌ；１６６，３０ｅｑ．）に溶解し、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）塩化ルテニウム（ＩＩ）（２，４５１μｌ；０，００７０ｍｍｏｌ；０，０２ｅｑ．）およびメチルアセチレンカルボキシラト（４４，３２６ｍｇ；０，５２７２ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）を加えた。
反応混合物に塩水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製することによって、茶色固体として生成物が供与された（３９ｍｇ、２９．１％）；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．０３分（純度１００％）；［ＭＨ＋］３８１．１ｍ／ｚ。
【０２０３】
３−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（"Ａ２"）の調製
【化６３】
2019524642.tif 000072
３−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８，０００ｍｇ；０，０４７３ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３，０８５ｍｇ；０，０５２０ｍｍｏｌ；１，１０ｅｑ．）、リン酸カリウム（４５，８３４ｍｇ；０，１８９１ｍｍｏｌ；４，００ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（２，７９２ｍｇ；０，００３８ｍｍｏｌ；０，０８ｅｑ．）を、ジオキサン（１，５００ｍｌ；１７，５３５９ｍｍｏｌ；３７０，９７ｅｑ．）に溶解し、水（３７５，０００μｌ；２０，８１６０ｍｍｏｌ；４４０，３６ｅｑ．）を加え、９０℃で１４時間撹拌した。
【０２０４】
反応混合物を塩水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製することによって、黄色個体が供与された（５ｍｇ、２３．６％）；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．８１分（純度１００％）；［ＭＨ＋］４４９．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 11.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.72 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.52 − 4.45 (m, 1H), 4.01 − 3.85 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.18 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２０５】
例３
３−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（"Ａ３"）
【化６４】
2019524642.tif 000073
３−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８，０００ｍｇ；０，０４７３ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）（８，６５７ｍｇ；０，００９５ｍｍｏｌ；０，２０ｅｑ．）、ジシクロヘキシル−（２'，４'，６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（９，０１４ｍｇ；０，０１８９ｍｍｏｌ；０，４０ｅｑ．）および（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル−アミン（７，３２３ｍｇ；０，０４７３ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、ジオキサン（３，０００ｍｌ；３５，０７１８ｍｍｏｌ；７４１，９４ｅｑ．）に溶解した。
【０２０６】
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５，９６６μｌ；０，０６６２ｍｍｏｌ；１，４０ｅｑ．）を加え、９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を塩水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することによって、黄色個体が供与された（６ｍｇ、２６．６％）；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．８６分（純度１００％）；［ＭＨ＋］４７８．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 − 7.66 (m, 1H), 7.23 − 7.14 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.61 − 4.53 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.06 − 3.96 (m, 2H), 3.95 − 3.85 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.26 − 3.19 (m, 0H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
【０２０７】
例４
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（"Ａ４"）
【化６５】
2019524642.tif 000074
【０２０８】
例４．１
１−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化６６】
2019524642.tif 000075
（１０Ｓ，１４Ｒ）−４−クロロ−１４−メチル−６−［（２λ4−トリアザ−２−イン−１−イル）メチル］−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン（１０５，０００ｍｇ；０，３５１５ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、水（１，５００ｍｌ；８３，３３３３ｍｍｏｌ；２３７，０９ｅｑ．）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２，０００ｍｌ；２１，０４６４ｍｍｏｌ；５９，８８ｅｑ．）中で懸濁した。
【０２０９】
次いで（０，００２ｍｌ；０，２８１２ｍｍｏｌ；０，８０ｅｑ．）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物粉末（４，９１２μｌ；０，０７０３ｍｍｏｌ；０，２０ｅｑ．）およびメチルアセチレンカルボキシラト（５９，１０２ｍｇ；０，７０３０ｍｍｏｌ；２，００ｅｑ．）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を塩水に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−へプタン／酢酸エチル）にて精製することによって、茶色固体が供与された（１２８ｍｇ、９５．６％）；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９６分（純度１００％）；［ＭＨ＋］３８１．１ｍ／ｚ。
【０２１０】
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（"Ａ４"）の調製
【化６７】
2019524642.tif 000076
１−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６４，０００ｍｇ；０，１６８１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６，５２５ｍｇ；０，１８４９ｍｍｏｌ；１，１０ｅｑ．）、リン酸カリウム（１６２，９６５ｍｇ；０，６７２３ｍｍｏｌ；４，００ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（９，９２５ｍｇ；０，０１３４ｍｍｏｌ；０，０８ｅｑ．）をジオキサン（３，０００ｍｌ；３５，０７１８ｍｍｏｌ；２０８，６７ｅｑ．）および水（７５０，０００μｌ；４１，６３２０ｍｍｏｌ；２４７，７０ｅｑ．）に溶解した。
【０２１１】
反応物を９０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を塩水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。沈殿物を単離し、真空下で乾燥することによって、茶色固体（６５ｍｇ、８６．２％）として生成物を得た；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．８３分（純度１００％）；［ＭＨ＋］４４９．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 13.06 (bs, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 5.80 − 5.72 (m, 2H), 4.75 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.56 − 4.49 (m, 1H), 4.03 − 3.93 (m, 3H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.27 − 3.19 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２１２】
例５
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ５"）
【化６８】
2019524642.tif 000077
【０２１３】
例５．１．１
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール
【化６９】
2019524642.tif 000078
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（１，８５ｇ；６，０００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）をテトラヒドロフラン（２５，４２ｍｌ；３１３，８００ｍｍｏｌ；５２３０，００ｍｏｌ％）に溶解し、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中溶液）（６，００ｍｌ；１８，０００ｍｍｏｌ；３００，００ｍｏｌ％）を加え、反応物を環境温度で５０分攪拌した。反応混合物をＴＨＦおよび飽和ＮａＣｌ溶液の間に分布させた。結果として生じた沈殿物をろ過し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥状態までろ過および蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ中で加熱し、冷却させ、取り出し、ＭＴＢＥで洗浄した。無色固体（１．７７４ｇ、８９．４％）として生成物を得た；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．４９分（純度９０．６％）；［ＭＨ＋］３００．１ｍ／ｚ。
【０２１４】
例５．１
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ７"）
【化７０】
2019524642.tif 000079
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（３３０，８５ｍｇ；１，０００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０２，１１ｍｇ；１，２００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）および炭酸水素ナトリウム（１００，８１ｍｇ；１，２００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）をＤＭＦ（２，００ｍｌ；２５，７２０ｍｍｏｌ；２５７２，００ｍｏｌ％）および水（１，００ｍｌ；５５，４９０ｍｍｏｌ；５５４９，００ｍｏｌ％）中で懸濁した。
【０２１５】
反応混合物を８０℃まで加熱し、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（chlorid）（１４，０４ｍｇ；０，０２０ｍｍｏｌ；２，００ｍｏｌ％）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（１３０．９ｍｇ、３１．０％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．３１分（純度９４．７％）；［ＭＨ＋］４００．３ｍ／ｚ。
【０２１６】
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ５"）の調製
【化７１】
2019524642.tif 000080
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（４２，１８ｍｇ；０，１０ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を、エタノール中メチルアミン３３％ｗｔ．溶液（３７３，４６μｌ；３，００ｍｍｏｌ；３０００，００ｍｏｌ％）に溶解し、８０℃で３時間攪拌した。エタノール中メチルアミン３３％ｗｔ．溶液（３７３，４６μｌ；３，００ｍｍｏｌ；３０００，００ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を１００℃で１４時間攪拌した。
【０２１７】
溶媒を真空下で取り除き、生成物を分取ＨＰＬＣにて精製することによって、黄色固体が供与された（１３．５ｍｇ、２６．９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．１７分（純度９７．２％）；［ＭＨ＋］４４３．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H, formate), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.57 − 4.42 (m, 2H), 4.02 − 3.82 (m, 3H), 3.75 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.56 − 3.43 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２１８】
例６
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ６"）
【化７２】
2019524642.tif 000081
【０２１９】
例６．１
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール
【化７３】
2019524642.tif 000082
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（１６５，４３ｍｇ；０，５００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、１−ベンゼンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４２，６９ｍｇ；０，６００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）および炭酸水素ナトリウム（５０，４０ｍｇ；０，６００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）を、ＤＭＦ（３，００ｍｌ；３８，５８０ｍｍｏｌ；７７１６，００ｍｏｌ％）および水（７４９，９９μｌ；４１，６２０ｍｍｏｌ；８３２４，００ｍｏｌ％）中で懸濁した。ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（chlorid）（７，０２ｍｇ；０，０１０ｍｍｏｌ；２，００ｍｏｌ％）を加えた。反応物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。結果として生じた沈殿物をろ過で取り除き、水で洗浄することによって、ベージュ色固体として生成物供与された（２７０ｍｇ、８６．９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．８８分（純度８３．９％）；［ＭＨ＋］５２２．２ｍ／ｚ。
【０２２０】
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ６"）の調製
【化７４】
2019524642.tif 000083
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（２７０，００ｍｇ；０，４３４ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（１０４，３１μｌ；１，３０３ｍｍｏｌ；３００，００ｍｏｌ％）を、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（８６８，６４μｌ；１１，９８３ｍｍｏｌ；２７５９，００ｍｏｌ％）およびテトラヒドロフラン（８６８，７６μｌ；１０，７２３ｍｍｏｌ；２４６９，００ｍｏｌ％）中で懸濁し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。
【０２２１】
反応混合物をろ過し、母液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロ−メタン）にて精製することによって、無色固体として生成物が供与された（９０ｍｇ、５４％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．３２分（純度９９．４％）；［ＭＨ＋］３８２．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.77 (qd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.00 − 3.81 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.14 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０２２２】
例７
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ７"）
【化７５】
2019524642.tif 000084
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（３３０，８５ｍｇ；１，０００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０２，１１ｍｇ；１，２００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）および炭酸水素ナトリウム（１００，８１ｍｇ；１，２００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）をＤＭＦ（２，００ｍｌ；２５，７２０ｍｍｏｌ；２５７２，００ｍｏｌ％）および水（１，００ｍｌ；５５，４９０ｍｍｏｌ；５５４９，００ｍｏｌ％）に懸濁した。
【０２２３】
反応混合液を８０℃まで加熱し、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（chlorid）（１４，０４ｍｇ；０，０２０ｍｍｏｌ；２，００ｍｏｌ％）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（１３０．９ｍｇ、３１．０％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．３１分（純度９４．７％）；［ＭＨ＋］４００．３ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.00 − 3.79 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２２４】
例８
｛１−［（５Ｒ，８ａＲ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル−アミン（"Ａ８"）
【化７６】
2019524642.tif 000085
（ｃｉｓ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（７２，５０ｍｇ；０，１３１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）をＤＭＦ（３，００ｍｌ；３２，３６９ｍｍｏｌ；２４６，６４ｅｑ．）中で懸濁した。ベンゾイミダゾール−２−イル−メチルアミン（３５，００ｍｇ；０，２２６ｍｍｏｌ；１，７２ｅｑ．）、２，６−ルチジン，９８％（２３，００μｌ；０，１９７ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）および炭酸セシウムを加え、１２０℃で１４時間攪拌した。ベンゾイミダゾール−２−イル−メチルアミン（２０，００ｍｇ；０，１２９ｍｍｏｌ；０，９８ｅｑ．）を加え、１２０℃で１４時間攪拌した。
【０２２５】
反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（１２，５０ｍｇ、１６，４％）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）；Ｒｔ１．２８１分（純度８１％）；（Ｍ＋Ｈ）４７３．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.31 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 − 7.22 (m, 2H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.42 − 4.35 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 4.30 − 4.26 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.80 − 3.69 (m, 3H), 3.05 − 3.35 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２２６】
例９
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ９"）
【化７７】
2019524642.tif 000086
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（１６５，４３ｍｇ；０，５００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を、ＤＭＦ（９，９９ｍｌ；１０７，７４５ｍｍｏｌ；２１５４９，００ｍｏｌ％）中で懸濁した。ベンゾ−イミダゾール−２−イル−メチルアミン（９２，９５ｍｇ；０，６００ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）、２，６−ルチジン，９８％（５８，２４μｌ；０，５００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（３２５，８３ｍｇ；１，０００ｍｍｏｌ；２００，００ｍｏｌ％）を加え、１２０℃で３日間攪拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。
【０２２７】
反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン）にて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（４６．５ｍｇ、２２．４％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．２９分（純度９８．８％）；［ＭＨ＋］４１１．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.88 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.59 (qd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 4.00 − 3.86 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.14 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２２８】
例１０
｛１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−メチル−アミン（"Ａ１０"）
【化７８】
2019524642.tif 000087
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（９５，００ｍｇ；０，２５５ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、ＤＭＦ（３，５０ｍｌ；３７，７６４ｍｍｏｌ；１４８，２９ｅｑ．）中で懸濁した。（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル−アミン塩酸塩（４３，００ｍｇ；０，３０６ｍｍｏｌ；１，２０ｅｑ．）、２，６−ルチジン（３０，００μｌ；０，２５８ｍｍｏｌ；１，０１ｅｑ．）および炭酸セシウム（２５０，００ｍｇ；０，７６７ｍｍｏｌ；３，０１ｅｑ．）を加え、１４０℃で１４時間攪拌した。
【０２２９】
溶媒を真空下で取り除き、フラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（３１．８ｍｇ、２６．１％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．４４分（純度９８．１％）；［ＭＨ＋］４２３．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.20 (s, 1H), 7.41 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.00 − 3.90 (m, 3H), 3.85 − 3.74 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.20 − 3.10 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
【０２３０】
例１１
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（"Ａ１１"）
【化７９】
2019524642.tif 000088
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（１５０，００ｍｇ；０，４０２ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、ＤＭＦ（６，００ｍｌ；６４，７３８ｍｍｏｌ；１６１，００ｅｑ．）中で懸濁した。２−アミノベンズイミダゾール（７０，００ｍｇ；０，５２６ｍｍｏｌ；１，３１ｅｑ．）、２，６−ルチジン（４７，００μｌ；０，４０４ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）および炭酸セシウム（２６２，００ｍｇ；０，８０４ｍｍｏｌ；２，００ｅｑ．）を加え、１４０℃で１４時間攪拌した。
【０２３１】
真空中で溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／メタノール／酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣにて精製しすることによって、ベージュ色の固体として生成物が供与された（６８．８ｍｇ、３６．９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．４９分（純度９８．９％）；［ＭＨ＋］４５９．２ｍ／ｚ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.23 − 7.16 (m, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.68 − 4.57 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.07 − 3.94 (m, 2H), 3.91 − 3.81 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.24 − 3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２３２】
例１２
２−｛（５Ｒ，８ａＳ）−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル−アミノ］−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル｝−プロパン−２−オール（"Ａ１２"）
【化８０】
2019524642.tif 000089
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（１５４，５１ｍｇ；０，５００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル−アミン（７３，５９ｍｇ；０，５００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（９１，５７ｍｇ；０，１００ｍｍｏｌ；２０，００ｍｏｌ％）およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（９５，３４ｍｇ；０，２００ｍｍｏｌ；４０，００ｍｏｌ％）を、ジオキサン（１，３６ｍｌ；１５，８４５ｍｍｏｌ；３１６９，００ｍｏｌ％）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）（７００，００μｌ；０，７００ｍｍｏｌ；１４０，００ｍｏｌ％）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。
【０２３３】
反応混合物をカラムクロマトグラフィ（石油ベンゼン／酢酸エチル）にて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（１４．８ｍｇ、６．５％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．２９分（純度８９．６％）；［ＭＨ＋］４１１．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 13.08 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 − 7.23 (m, 1H), 7.16 − 7.00 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.69 − 4.57 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.97 − 3.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 − 3.71 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 − 3.09 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２３４】
例１３
（６Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ１３"）
【化８１】
2019524642.tif 000090
【０２３５】
例１３．１
（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン
【化８２】
2019524642.tif 000091
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（８７，００ｍｇ；０，２２８ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、１−ベンゼンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０，６３ｍｇ；０，２７４ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）および炭酸水素ナトリウム（２２，９８ｍｇ；０，２７４ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）を、ＤＭＦ（１，３７ｍｌ；１７，５８７ｍｍｏｌ；７７１６，００ｍｏｌ％）および水（３４１，８９μｌ；１８，９７３ｍｍｏｌ；８３２４，００ｍｏｌ％）中で懸濁した。
【０２３６】
ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（chlorid）（３，２０ｍｇ；０，００５ｍｍｏｌ；２，００ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。結果として生じた沈殿物をろ過で除き、水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサンおよび酢酸エチル）にて精製することによって、無色固体として生成物が供与された（１００ｍｇ、７４．３％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．８３分（純度９８．８％）；［ＭＨ＋］５８４．３ｍ／ｚ。
【０２３７】
（６Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ１３"）の調製
【化８３】
2019524642.tif 000092
（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（１−メタン−スルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（１００，１０ｍｇ；０，１７ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（０，０４ｍｌ；０，５０８ｍｍｏｌ；３００，００ｍｏｌ％）を、２，２，２−トリフルオロエタノール（３５４，７３μｌ；４，８９３ｍｍｏｌ；２８８８，００ｍｏｌ％）およびテトラヒドロフラン（３５４，７２μｌ；４，３７８ｍｍｏｌ；２５８４，００ｍｏｌ％）中で懸濁し、混合物を８０℃で８時間攪拌した。
【０２３８】
反応混合物をＴＨＦで希釈し、シリンジフィルターを通してろ過した。ろ液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィにて精製した。残渣をＤＣＭ／１ＮのＨＣｌで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で取り除くことによって、黄色結晶として生成物が供与された（１７ｍｇ、２１．９％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．３５分（純度９７％）；［ＭＨ＋］４４４．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.72 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.87 − 4.76 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.90 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２３９】
例１４
｛１−［（５Ｓ，８ａＲ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル−アミン（"Ａ１４"）
【化８４】
2019524642.tif 000093
（５Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（５１，３０ｍｇ；０，１２ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）、ベンゾイミダゾール−２−イル−メチルアミン（１８，６７ｍｇ；０，１２ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２，０７ｍｇ；０，０２ｍｍｏｌ；０，２０ｅｑ．）およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２２，９８ｍｇ；０，０５ｍｍｏｌ；０，４０ｅｑ．）を、ジオキサン（１，００ｍｌ；１１，６９ｍｍｏｌ；９７，０１ｅｑ．）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１，０Ｍ溶液）（１６８，７１μｌ；０，１７ｍｍｏｌ；１，４０ｅｑ．）を加え、混合物を１００℃で３時間攪拌した。
【０２４０】
反応混合物をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって、無色固体として生成物が供与された（１０．５ｍｇ、１７．３％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．７７分（純度９３．９％）；［ＭＨ＋］４７３．１ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.20 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 − 7.21 (m, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.78 − 4.56 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.07 − 3.95 (m, 2H), 3.93 − 3.80 (m, 2H), 3.78 − 3.68 (m, 1H), 3.24 − 3.15 (m, 1H), 3.05 − 3.02 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２４１】
例１５
｛１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル−アミン（"Ａ１５"）
および例１６
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メチル−アミン（"Ａ１６"）
【化８５】
2019524642.tif 000094
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（１．８５ｇ）、ベンゾイミダゾール−２−イル−メチルアミン（７１９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８９５ｍｇ；０．２ｅｑ．）およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（９３２ｍｇ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１，０Ｍ溶液）（６．８ｍｌ、１．４ｅｑ）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。
【０２４２】
クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することによって、黄色固体（１．１８ｇ）として｛１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル−アミン；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５０分（純度９８％）；［ＭＨ＋］４７３．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.19 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 − 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.04 − 3.94 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.1, 9.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 − 3.15 (m, 1H), 3.05 − 3.01 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
およびベージュ色の固体（７２２ｍｇ）として（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メチル−アミンが供与された；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５３分（純度９４％）；［ＭＨ＋］４７３．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.40 (s, 1H), 7.45 − 7.38 (m, 1H), 7.34 − 7.27 (m, 1H), 7.11 − 7.00 (m, 2H), 4.67 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.99 − 3.89 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２４３】
例１７
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（"Ａ１７"）
【化８６】
2019524642.tif 000095
１−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６４，０００ｍｇ；０，１６８１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）（３０，７８２ｍｇ；０，０３３６ｍｍｏｌ；０，２０ｅｑ．）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（３２，０４９ｍｇ；０，０６７２ｍｍｏｌ；０，４０ｅｑ．）および（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル−アミン（２６，０３８ｍｇ；０，１６８１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、ジオキサン（５，０００ｍｌ；５８，４５３０ｍｍｏｌ；３４７，７８ｅｑ．）中で懸濁させ、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１，２１３μｌ；０，２３５３ｍｍｏｌ；１，４０ｅｑ．）を加えた。
【０２４４】
反応物を９０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することによって、茶色固体として生成物が供与された（３５，０００ｍｇ；０，０７３ｍｍｏｌ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ２．０３９分（純度１００％）；［ＭＨ＋］４７８．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 − 7.68 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 − 5.68 (m, 2H), 4.60 − 4.54 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.04 − 3.97 (m, 2H), 3.96 − 3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.27 − 3.20 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２４５】
例１８
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（"Ａ１８"）
および例１９
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（"Ａ１９"）
【化８７】
2019524642.tif 000096
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（５４，０００ｍｇ；０，１２０４ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、ＤＭＦ（２，０００ｍｌ；２５，７２０３ｍｍｏｌ；２１３，５９ｅｑ．）に溶解し、炭酸セシウム（１１，０８６μｌ；０，１３８５ｍｍｏｌ；１，１５ｅｑ．）を加え、反応溶液を１５分間室温で攪拌した。ヨウ化メチル（８，９９６μｌ；０，１４４５ｍｍｏｌ；１，２０ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。
【０２４６】
反応混合物にＮａＨＣＯ３溶液を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を取り除いた。残渣をカラムクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体（１６，０００ｍｇ；２７％）として１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ０．８９７分（純度９４．９％）；［ＭＨ＋］４６３．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.74 (qd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 − 4.46 (m, 1H), 4.02 − 3.91 (m, 3H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 − 3.18 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
および黄色固体（１９ｍｇ、３１％）として１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルが供与された；ＬＣＭＳ：（方法Ｆ）９３．６５％；Ｒｔ０．９９２分（純度９３．７％）；［ＭＨ＋］４７７．２ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.74 (qd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 − 4.46 (m, 1H), 4.02 − 3.91 (m, 3H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 − 3.18 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２４７】
例２０
４−［（４ｂＲ，８Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（"Ａ２０"）
【化８８】
2019524642.tif 000097
１−ベンゼンスルホニル−４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（１２４，８６ｍｇ；０，２００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）を、テトラヒドロフラン（２，４４ｍｌ；３０，１１８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２，４４ｍｌ；３３，６６０ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２６０，６６ｍｇ；０，８００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を９０℃で２日間攪拌した。
【０２４８】
真空中で溶媒を取り除いた後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することによって、、黄土色固体として生成物が供与された（５７ｍｇ、６２％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．１６７分（純度９８．７％）、［ＭＨ＋］４５９．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.75 − 4.64 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.03 − 3.91 (m, 2H), 3.85 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２４９】
例２１
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ２１"）
【化８９】
2019524642.tif 000098
【０２５０】
例２１．１．１．１
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−トリブチルスタンナニル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール
【化９０】
2019524642.tif 000099
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（６０９，６０ｍｇ；１，８４３ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９５，６９ｍｇ；０，２７６ｍｍｏｌ；１５，００ｍｏｌ％）をジオキサン（１０，００ｍｌ；１１６，９０６ｍｍｏｌ）中で懸濁し、ヘキサ−ｎ−ブチル二スズ（１０４１，４３μｌ；２，０２７ｍｍｏｌ；１１０，００ｍｏｌ％）を加え、反応混合物をマイクロ波で１６０℃１時間加熱した。
【０２５１】
ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０，４６ｍｇ；０，１８４ｍｍｏｌ；１０，００ｍｏｌ％）およびヘキサ−ｎ−ブチル二スズ（８５２，０８μｌ；１，６５８ｍｍｏｌ；９０，００ｍｏｌ％）を加え、反応混合物をマイクロ波で１６０℃１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭでクエンチし、ろ過した。ろ液を水で洗浄し、分離した水層を、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。中性アルミナカラムのカラムクロマトグラフィにて精製することによって、黄色油として生成物が供与された（２８ｍｇ、３％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．８３８分（純度９７．３％）、［ＭＨ＋］５５６．３ｍ／ｚ。
【０２５２】
例２１．１．１
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール
【化９１】
2019524642.tif 000100
２−（（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−トリブチルスタンナニル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（４４３，６０ｍｇ；０，７９３ｍｍｏｌ；９４，２２ｍｏｌ％）、２−（（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−トリブチルスタンナニル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−２−オール（２７，７０ｍｇ；０，０４９ｍｍｏｌ；５，７８ｍｏｌ％）および１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０５，５２ｍｇ；０，８５８ｍｍｏｌ；１０２，００ｍｏｌ％）を、ＤＭＦ（１，８０ｍｌ；２３，１２０ｍｍｏｌ）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１５，２％Ｐｄ）（５９，０７ｍｇ；０，０８４ｍｍｏｌ；１０，００ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、黄色油として生成物が供与された（２６７ｍｇ、５５％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．９１９分（純度９８．１％）、［ＭＨ＋］５６７．２．
【０２５３】
例２１．１
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール
【化９２】
2019524642.tif 000101
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（２６０ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、スポンジニッケル（０．３ｇ）を加えた。反応溶液をＨ２雰囲気下で、室温で１４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を取り除くことによって、黄色固体として生成物が供与された（２４９ｍｇ、９４％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．６６９分（純度９３．９％）、［ＭＨ＋］５３７．３ｍ／ｚ。
【０２５４】
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ２１"）の調製
【化９３】
2019524642.tif 000102
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（５７，１５ｍｇ；０，１００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）をＴＨＦ（５００，００μｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（５００，００μｌ；６，８９７ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１３０，３３ｍｇ；０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を９０℃で１５時間攪拌した。真空下で溶媒を取り除き、カラムクロマトグラフィで精製することによって、ベージュ色の固体として生成物が供与された（１１ｍｇ、２７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．１２６分（純度１００％）、［ＭＨ＋］３９７．３ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.16 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.63 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98 − 3.90 (m, 2H), 3.89 − 3.81 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.22 − 3.14 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２５５】
例２２
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（"Ａ２２"）
【化９４】
2019524642.tif 000103
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５，６，８ａ，９−テトラ−ヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１８，０００ｍｇ；０，０３７７ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、ＤＭＦ（４，０００ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（０，０５６５ｍｍｏｌ；１，５０ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（２，８１６μｌ；０，０４５２ｍｍｏｌ；１，２０ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
【０２５６】
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を取り除くことによって、黄色固体として生成物が供与された（６ｍｇ、３２％）；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ０．９１２分（純度１００％）、［ＭＨ＋］４９２．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.57 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.05 − 3.98 (m, 2H), 3.95 − 3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 − 3.73 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２５７】
例２３
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（５−メチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ２３"）
【化９５】
2019524642.tif 000104
【０２５８】
例２３．１
２−［（６Ｒ，９Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール
【化９６】
2019524642.tif 000105
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（１９１，３０ｍｇ；０，３３５ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）をギ酸（３３４，７９μｌ；８，８７４ｍｍｏｌ；２６５１，００ｍｏｌ％）に溶解し、ギ酸に中ホルムアルデヒド，１Ｍ溶液（２８４，５４μｌ；０，２８５ｍｍｏｌ；８５，００ｍｏｌ％）を加えた。反応溶液を１００℃で５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処置し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過および濃縮することによって、生成物が供与された（２２ｍｇ、１１％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．７６８分（純度９０％）、［ＭＨ＋］５５１．３。
【０２５９】
２−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（５−メチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（"Ａ２３"）の調製
【化９７】
2019524642.tif 000106
２−［（６Ｒ，９Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−２−オール（２２，３０ｍｇ；０，０３６ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（４７，４０ｍｇ；０，１４５ｍｍｏｌ；４００，００ｍｏｌ％）を、テトラヒドロフラン（３８０，０９μｌ）中で懸濁し、２，２，２−トリフルオロエタノール（３８０，０９μｌ；５，２４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１４時間攪拌した。
【０２６０】
真空下で溶媒を取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（５ｍｇ、３６％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：（Ｍ＋Ｈ）４１１．３；（パーセント面積）１００％；Ｒｔ１．１６１分（純度１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (tt, J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.14 (m, 1H), 2.94 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２６１】
例２４
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ２４"）
【化９８】
2019524642.tif 000107
(５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（４０，０００ｍｇ；０，１１１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１，０００ｍｌ）中で懸濁し、２−メチルベンゾイミダゾール（１９，３８０ｍｇ；０，１４４ｍｍｏｌ；１，３０ｅｑ．）、２，６−ルチジン（１２，８７５μｌ；０，１１１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）および炭酸セシウム（７２，０３７ｍｇ；０，２２１ｍｍｏｌ；２，００ｅｑ．）を加え、１４０℃で１４時間攪拌した。真空中で溶媒を取り除いた後、カラムクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された（１５ｍｇ、３０％）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ２．１１７分（純度１００％）；（Ｍ＋Ｈ）４５８。
【０２６２】
例２５
｛４−フルオロ−１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル−アミン（"Ａ２５"）
【化９９】
2019524642.tif 000108
（５Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（４０，０００ｍｇ；０，１１１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１，０００ｍｌ）中で懸濁した。（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル−アミン（２３，７３６ｍｇ；０，１４４ｍｍｏｌ；１，３０ｅｑ．）、２，６−ルチジン（１２，８７５μｌ；０，１１１ｍｍｏｌ；１，００ｅｑ．）および炭酸セシウム（７２，０３７ｍｇ；０，２２１ｍｍｏｌ；２，００ｅｑ．）を加え、１４０℃で３時間攪拌し、次いで室温で１４時間攪拌した。真空下で溶媒を取り除き、残渣をＲＰ ＨＰＬＣにて精製することによって、無色固体として生成物が供与された（１１ｍｇ、１５％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ２．２８４分；［ＭＨ＋］４９１ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d 8.78 − 8.37 (m, 1H), 7.92 − 7.88 (m, 1H), 7.16 − 7.00 (m, 2H), 4.64 − 4.57 (m, 1H), 4.48 − 4.43 (m, 1H), 4.05 − 3.96 (m, 2H), 3.90 − 3.82 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.15 (m, 1H), 3.10 − 3.02 (m, 6H), 1.87 − 1.82 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２６３】
例２６
｛１−［（４ｂＲ，８Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル−アミン（"Ａ２６"）
【化１００】
2019524642.tif 000109
（４ｂＲ，８Ｓ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（１３６，３０ｍｇ；０，３００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル−アミン（４４，１５ｍｇ；０，３００ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５４，９４ｍｇ；０，０６０ｍｍｏｌ；２０，００ｍｏｌ％）およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（５７，２１ｍｇ；０，１２０ｍｍｏｌ；４０，００ｍｏｌ％）を、ジオキサン（６１４，０８μｌ；７，１７９ｍｍｏｌ；２３９３，００ｍｏｌ％）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１，０Ｍ溶液）（４２０，００μｌ；０，４２０ｍｍｏｌ；１４０，００ｍｏｌ％）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。
【０２６４】
真空中で溶媒を取り除いた後に、残渣をカラムクロマトグラフィにて精製することによって、ベージュ色の固体として生成物が供与された（４６，１００ｍｇ；０，０９７ｍｍｏｌ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．２７分（純度９９％）；［ＭＨ＋］４７１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.26 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.58 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.01 − 3.95 (m, 2H), 3.93 − 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.75 − 1.65 (m, 2H), 1.48 − 1.39 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２６５】
以下の化合物は、同様に調製される。
｛４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メチル−アミン（"Ａ２７"）
【化１０１】
2019524642.tif 000110
合成スキーム：
【化１０２】
2019524642.tif 000111
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．２５分（純度９９％）；［ＭＨ＋］４７３．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 2.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 − 3.77 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.12 (m, 1H), 3.04 − 2.94 (m, 6H), 1.85 (d, J = 16.8 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２６６】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０2，−］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（"Ａ２８"）
【化１０３】
2019524642.tif 000112
【０２６７】
c
（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ２９"）
【化１０４】
2019524642.tif 000113
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．４４分；［ＭＨ＋］４６２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.67 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.87 − 3.78 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 − 3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２６８】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０2，−］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（"Ａ３０"）
【化１０５】
2019524642.tif 000114
【０２６９】
Ｎ−｛４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝アセトアミド（"Ａ３１"）
【化１０６】
2019524642.tif 000115
【０２７０】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザ¬トリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（"Ａ３２"）
【化１０７】
2019524642.tif 000116
【０２７１】
１−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（"Ａ３３"）
【化１０８】
2019524642.tif 000117
【０２７２】
Ｎ−｛１−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝アセトアミド（"Ａ３４"）
【化１０９】
2019524642.tif 000118
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ０．９５分；（Ｍ＋Ｈ）５０１．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.05 (s, 1H), 8.09 − 8.03 (m, 1H), 7.61 − 7.55 (m, 1H), 7.31 − 7.21 (m, 2H), 4.68 − 4.59 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.08 − 3.94 (m, 2H), 3.84 (dt, J = 11.1, 9.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２７３】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（"Ａ３５"）
【化１１０】
2019524642.tif 000119
【０２７４】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（"Ａ３６"）
【化１１１】
2019524642.tif 000120
【０２７５】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（"Ａ３７"）
【化１１２】
2019524642.tif 000121
"Ａ３７"は、以下のように"Ａ２０"と類似的に調製される。
【化１１３】
2019524642.tif 000122
薄茶色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．１６分；［ＭＨ＋］４５７．１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.64 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.00 − 3.93 (m, 2H), 3.93 − 3.85 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.74 − 1.64 (m, 2H), 1.45 − 1.36 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２７６】
（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ３８"）の合成
【化１１４】
2019524642.tif 000123
無色の泡；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．５４分；［ＭＨ＋］４７６．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.48 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.66 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 − 3.90 (m, 5H), 3.87 − 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.21 − 3.13 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２７７】
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ３９"）の合成
【化１１５】
2019524642.tif 000124
オフホワイト粉末；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．１６分；［ＭＨ＋］４４４．１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.83 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.01 − 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２７８】
｛５−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノール（"Ａ４０"）の合成
【化１１６】
2019524642.tif 000125
オフホワイト白色粉末；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．４７分；［ＭＨ＋］４３５．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.99 − 3.91 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２７９】
｛３−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−メタノール（"Ａ４１"）の合成
【化１１７】
2019524642.tif 000126
白色粉末；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．７１分；［ＭＨ＋］４３４．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 − 7.37 (m, 2H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.84 (ddt, J = 9.6, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 -3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２８０】
４‐［（１０Ｓ，１４Ｒ）‐６‐（２‐メタンスルホニルプロパン‐２‐イル）‐１４‐メチル‐８，１２‐ジオキサ‐１，３，５‐トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ‐２，４，６‐トリエン‐４‐イル］‐Ｎ‐（2Ｈ3）メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐５‐アミン（"Ａ４２"）の合成
【化１１８】
2019524642.tif 000127
（説明：Ｄ＝２Ｈ）
黄色アモルファス固体；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．８０分；［ＭＨ＋］４７６．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.03 − 3.94 (m, 2H), 3.89 − 3.83 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 − 3.13 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２８１】
１−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，７｝］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（"Ａ４３"）の合成
【化１１９】
2019524642.tif 000128
肌色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：０．５６分；［ＭＨ＋］４３４．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.89 (s, 1H), 6.18 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.00 − 3.89 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 9.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.20 − 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２８２】
（１０Ｓ，１４Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−（２−メタンスルホニル−プロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０2，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン（"Ａ４４"）の合成
【化１２０】
2019524642.tif 000129
淡黄色の泡；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．２０分；［ＭＨ＋］４７０．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.61 (s, 1H), 8.35 − 8.29 (m, 2H), 8.03 − 7.98 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.87 (qd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.97 − 3.91 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２８３】
２−｛４−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−エチルアミン（"Ａ４５"）の合成
【化１２１】
2019524642.tif 000130
ａ）マイクロウェーブバイアルを（４ｂＳ，６Ｒ）−３−クロロ−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（１００ｍｇ；０，２７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ保護の４−（２−アミノエチル）ベンゼンボロン酸（９３ｍｇ；０，３０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基酸一水和物（２５５ｍｇ；１，１０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化−パラジウム（ＩＩ）（１５，５６３ｍｇ；０，０２２ｍｍｏｌ）、２ｍｌの１，４−ジオキサンおよび０，７５ｍｌの水で満たした。反応物を密封し、Biotage社のマイクロ波装置で１１０℃６０分加熱した。次いで反応混合物を１００ｍｌの水に注ぎ込み、それぞれ１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（７５〜０％の酢酸エチル中のｎ−ヘプタン勾配）で精製することによって、１２６ｇ（７５％）の（２−｛４−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタン−スルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの薄茶色の泡が産出された；ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］５８１。
【０２８４】
ｂ）１２５ｍｇの（２−｛４−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを、２０ｍｌのエタノールで溶解し、１０％ＰＤ―Ｃで水素化することによって、白色固体として７５ｍｇ（７８％産出）の２−｛４−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−エチルアミンが供与された；ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４４７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (br. s, 2H), 4.81 (qd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.96 − 3.88 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.19 − 3.12 (m, 1H), 3.00 (t, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２８５】
"Ａ１８"および"Ａ１９"の代わりの合成
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（"Ａ１８"）および１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（"Ａ１９"）
【化１２２】
2019524642.tif 000131
【０２８６】
ａ）ＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、５℃３時間（１００％）；ｂ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、４時間室温（７１，１％）；Ｃｕ（Ｏ）、ＣＵ（ＩＩ）ＳＯ４、ｔｅｒｔ．−ＢｕｔＯＨ、水、９０℃３時間（９５，６％）；ｄ）Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４ｘＨ２Ｏ、ジオキサン、水、９０℃一晩中（８６，２％）；ｅ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＣＨ３Ｉ、ＤＭＦ、室温、１５時間、（（"Ａ１８"）２７％、（"Ａ１９"）３１％）。
【０２８７】
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（"Ａ１８"）
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４６３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.77 − 5.74 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.02 − 3.91 (m, 3H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 − 3.17 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２８８】
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−１−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（"Ａ１９"）
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４７７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.79 − 5.71 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 4.05 − 3.91 (m, 3H), 3.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.26 − 3.16 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２８９】
４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−ベンジルアミン（"Ａ４６"）塩酸塩の合成
【化１２３】
2019524642.tif 000132
【０２９０】
ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ、ジオキサン、水、Ｋ３ＰＯ４＊Ｈ２Ｏ、マイクロ波１２０℃、１時間（３５，３％）；
ｂ）４ＮのＨＣｌ／ジオキサン、室温、１４時間（８０％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.36 (s, 3H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.83 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 − 3.89 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.20 − 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２９１】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（"Ａ４７"）の合成
【化１２４】
2019524642.tif 000133
【０２９２】
ａ）一酸化炭素（ＣＯ）、メタノール、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）＊ジクロルメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ、１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６ｂａｒ、１００℃、１５時間（８８，２％）；
ｂ）１ＮのＮａＯＨ、メタノール、（９４，８％）；ｃ）１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン、ＤＣＭ、室温、１４時間（６４，２％）
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４３７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.49 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.99 − 3.89 (m, 2H), 3.86 − 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 − 3.08 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２９３】
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メタノン（"Ａ４８"）の合成
【化１２５】
2019524642.tif 000134
【０２９４】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（hydrochloride）（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、１４時間（７５，９％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つの回転異性体の混合物δ 5.01 (d, J = 3.2 Hz, 0,48H), 4.95 (d, J = 3.5 Hz, 0,52H), 4.57 (qd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (br. s, 0,48H), 4.26 (br. s, 0,52H), 3.92 (dp, J = 12.4, 4.6, 4.1 Hz, 2H), 3.81 − 3.72 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.57 − 3.47 (m, 3H), 3.47 − 3.41 (m, 1H), 3.34 (dt, J = 11.5, 1.8 Hz, 0,48H)3.23 (dt, J = 11.5, 1.8 Hz, 0,52H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.98 − 1.85 (m, 1H), 1.84 − 1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２９５】
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メタノン（"Ａ４９"）の合成
【化１２６】
2019524642.tif 000135
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、１４時間（６７，５％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つの回転異性体の混合物δ 5.00 (d, J = 3.1 Hz, 0,48H), 4.96 (d, J = 3.4 Hz, 0,52H), 4.62 − 4.53 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 0,48H), 4.25 (s, 0,52H), 3.91 (ddt, J = 10.5, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 3.81 − 3.73 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.56 − 3.43 (m, 3H), 3.39 − 3.35 (m, 0,45H), 3.27 − 3.21 (m, 0,55H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.98 − 1.85 (m, 1H), 1.83 − 1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２９６】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタン−スルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メタノン（"Ａ５０"）の合成
【化１２７】
2019524642.tif 000136
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（４７，４％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４５５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つの回転異性体の混合物δ 4.86 (t, J = 5.5 Hz, 0,56H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 0,44H), 4.63 − 4.50 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.97 − 3.86 (m, 2H), 3.76 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.70 − 3.63 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.21 − 3.03 (m, 3H), 2.92 (s, 1,6H), 2.90 (s, 1,4H), 2.01 − 1.81 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.28 − 1.16 (m, 3H).
【０２９７】
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メタノン（"Ａ５１"）塩酸塩の合成
【化１２８】
2019524642.tif 000137
【０２９８】
ａ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（１００％）；
ｂ）４ＮのＨＣｌ／ジオキサン、室温、１４時間（６７，５％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つの回転異性体の混合物δ 8.24 (s, 1,45H), 8.18 (s, 1,55H), 4.64 − 4.53 (m, 1H), 4.47 − 4.35 (m, 1H), 3.99 − 3.88 (m, 2H), 3.89 − 3.73 (m, 4H), 3.72 − 3.59 (m, 2H), 3.14 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２９９】
（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メタノン（"Ａ５２"）塩酸塩の合成
【化１２９】
2019524642.tif 000138
ａ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（１００％）；
ｂ）４ＮのＨＣｌ／ジオキサン、室温、１４時間（７５，１％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つの回転異性体の混合物δ 8.26 (s, 1,44H), 8.19 (s, 1,56H), 4.64 − 4.53 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.98 − 3.89 (m, 2H), 3.88 − 3.73 (m, 4H), 3.73 − 3.60 (m, 3H), 3.56 − 3.48 (m, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 1,41H), 2.91 (s, 1,39H), 2.06 − 1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 1,34H), 1.79 (s, 1,68H), 1.75 (s, 3H), 1.24 (d, J = 4.0 Hz, 1,49H), 1.22 (d, J = 4.1 Hz, 1,51H).
【０３００】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（"Ａ５３"）
【化１３０】
2019524642.tif 000139
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（６２，４％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 8.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 − 4.74 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.85 − 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 − 3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
【０３０１】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（"Ａ５４"）の合成
【化１３１】
2019524642.tif 000140
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（６２，４％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 − 4.77 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.85 − 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 − 3.08 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
【０３０２】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド（"Ａ５５"）の合成
【化１３２】
2019524642.tif 000141
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（４４，１％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４３８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 13.66 (br. s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.02 − 3.88 (m, 2H), 3.87 − 3.73 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３０３】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（"Ａ５６"）
【化１３３】
2019524642.tif 000142
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間５７，２％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つのジアステレオマーの混合物δ 8.00 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (td, J = 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.00 − 3.86 (m, 3H), 3.86 − 3.71 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.55 − 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３０４】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸ピリダジン−４−イルアミド（"Ａ５７"）の合成
【化１３４】
2019524642.tif 000143
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（４９，７％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 10.50 (s, 1H), 9.57 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.98 − 4.83 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 12.4, 8.8, 4.2 Hz, 2H), 3.89 − 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３０５】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド（"Ａ５８"）の合成
【化１３５】
2019524642.tif 000144
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン、２，６−ジメチルピリジン、ＤＣＭ、室温、１４時間、（２８，２％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 10.52 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.03 − 3.89 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.3, 8.2 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.20 − 3.07 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３０６】
（４ｂＳ，６Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド（"Ａ５９"）の合成
【化１３６】
2019524642.tif 000145
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、室温、４８時間（５５，７％）。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.47 − 4.28 (m, 2H), 4.00 − 3.86 (m, 2H), 3.84 − 3.70 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 2H), 3.18 − 3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.42 − 2.26 (m, 1H), 2.17 − 1.96 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３０７】
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ６０"）の合成
【化１３７】
2019524642.tif 000146
ＸＰｈｏｓＰｄＧ２、Ｋ３ＰＯ４＊Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、水、マイクロ波１００℃、１時間（１６，３％）；
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４７０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.93 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.89 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３０８】
（２−｛４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−アジリジン−２−イル）−メタノール（"Ａ６１"）および３−｛４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−オキセタン−３−イルアミン（"Ａ６２"）の合成
【化１３８】
2019524642.tif 000147
【０３０９】
ａ）ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１５％）、ＴＨＦ、−７８°Ｃ、３０分、次いで室温１４時間（４５，８％）；
ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯ、８０℃，２時間（９７，８％）；
ｃ）ＸＰｈｏｓＰｄＧ２、Ｋ３ＰＯ４＊Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、水、マイクロ波１２０℃、１時間（５９，９％）；
ｄ）メタノール、ジオキサン中４ＮＨＣｌ、室温、１０分（３６，１％（"Ａ６１"）および５９，９％（"Ａ６２"）
【０３１０】
"Ａ６１"：
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４７５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つのジアステレオマーの混合物δ 8.16 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 − 3.86 (m, 2H), 3.87 − 3.71 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.22 − 3.09 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.15 − 1.92 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.48 − 1.35 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 − 1.18 (m, 1H).
"Ａ６２"：
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４７５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 − 4.77 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.23 − 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65 − 2.54 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３１１】
（２−｛３−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−アジリジン−２−イル）−メタノール（"Ａ６３"）および３−｛３−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−フェニル｝−オキセタン−３−イルアミン（"Ａ６４"）
【化１３９】
2019524642.tif 000148
化合物は、"Ａ６１"および"Ａ６２"と類似的に合成される。
【０３１２】
化合物（"Ａ６３"）：
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４７５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２つのジアステレオマーの混合物δ 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 − 4.75 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.80 − 3.74 (m, 1H), 3.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 − 3.11 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.49 − 1.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物（"Ａ６４"）：
ＬＣＭＳ：［ＭＨ＋］４７５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 − 3.88 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 − 3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.68 − 2.56 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３１３】
［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミン（"Ａ６５"）の合成
【化１４０】
2019524642.tif 000149
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．７３分；［ＭＨ＋］４２２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ−ｄ１）δ 7.49 (s, 2H), 4.68 − 4.54 (m, 1H), 4.32 − 4.14 (m, 3H), 3.88 − 3.73 (m, 3H), 3.59 − 3.53 (m, 2H), 3.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０３１４】
７−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−イソキノリン−３−イルアミン（"Ａ６６"）の合成
【化１４１】
2019524642.tif 000150
黄色固体。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９分；［ＭＨ＋］４７０．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 − 8.33 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.38 − 6.07 (m, 2H), 4.94 − 4.88 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98 − 3.90 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３１５】
（５Ｒ，８ａＳ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ６７"）トリフルオロアセタート
【化１４２】
2019524642.tif 000151
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．５５分；［ＭＨ＋］４６２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.80 − 11.77 (m, 1H), 8.42 − 8.41 (m, 1H), 7.21 − 7.20 (m, 1H), 7.13 − 7.12 (m, 1H), 4.99 − 4.95 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.98 − 3.93 (m, 2H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 − 3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３１６】
１−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−（Ｒ）−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（"Ａ６８"）の合成
【化１４３】
2019524642.tif 000152
黄色固体。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．７２分；［ＭＨ＋］４３７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.82 − 4.71 (m, 1H), 4.46 − 4.35 (m, 1H), 4.00 − 3.92 (m, 2H), 3.85 − 3.73 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.21 − 3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３１７】
［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミン（"Ａ６９"）の合成
【化１４４】
2019524642.tif 000153
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：１．７２分；［ＭＨ＋］４１０．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ  14.16 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３１８】
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（"Ａ７０"）の合成
【化１４５】
2019524642.tif 000154
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：０．７３分；［ＭＨ＋］４６８．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３１９】
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ７１"）の合成
【化１４６】
2019524642.tif 000155
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．１３分；［ＭＨ＋］４５９．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.73 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３２０】
６−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−キノリン−２−イルアミン（"Ａ７２"）の合成
【化１４７】
2019524642.tif 000156
無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．８４分；［ＭＨ＋］４７０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３２１】
［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（"Ａ７３"）および［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−メチル−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（"Ａ７４"）の合成
【化１４８】
2019524642.tif 000157
【０３２２】
"Ａ７３"：無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．７８分；［ＭＨ＋］４０９．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.00 (s, 1H), 9.53 − 8.70 (m, 1H), 7.57 − 7.21 (m, 1H), 6.56 − 5.80 (m, 1H), 4.63 − 4.56 (m, 1H), 4.29 − 4.22 (m, 1H), 3.92 − 3.77 (m, 3H), 3.67 − 3.57 (m, 2H), 3.15 − 3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
"Ａ７４"：無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．８１分；［ＭＨ＋］４２３．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 12.14 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３２３】
［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（"Ａ７５"）の合成
【化１４９】
2019524642.tif 000158
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：１．６７分；［ＭＨ＋］４０９．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.62 − 11.98 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.72 − 7.54 (m, 2H), 4.62 − 4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.91 − 3.76 (m, 3H), 3.64 − 3.57 (m, 2H), 3.14 − 3.07 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３２４】
（５Ｒ，８ａＳ）−３−イソキノリン−７−イル−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ７６"）の合成
【化１５０】
2019524642.tif 000159
無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．１３分；［ＭＨ＋］４５５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 9.45 (s, 1H), 8.99-8.97 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３２５】
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−キノリン−６−イル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ７７"）の合成
【化１５１】
2019524642.tif 000160
無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．２２分；［ＭＨ＋］４５５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３２６】
６−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−キナゾリン−２−イルアミン（"Ａ７８"）の合成
【化１５２】
2019524642.tif 000161
ベージュ色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．８６分；［ＭＨ＋］４７１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 9.24-9.22 (m, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３２７】
［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（"Ａ７９"）の合成
【化１５３】
2019524642.tif 000162
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：１．７３分；［ＭＨ＋］４１０．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 12.62 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68 − 4.62 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.94 − 3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３２８】
（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン（"Ａ８０"）の合成
【化１５４】
2019524642.tif 000163
無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：１．９９分；［ＭＨ＋］４１０．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.52 − 4.46 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.93 − 3.86 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.14 − 3.08 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３２９】
イソプロピル−｛４−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−（Ｒ）−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミン（"Ａ８１"）の合成
【化１５５】
2019524642.tif 000164
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．０４分；［ＭＨ＋］５０１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.21 − 11.18 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.73 − 4.68 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 − 3.93 (m, 2H), 3.89 − 3.82 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３３０】
１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（"Ａ８２"）の合成
【化１５６】
2019524642.tif 000165
ベージュ色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．１１分；［ＭＨ＋］４１０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 10.50 − 10.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.76 − 4.69 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.98 − 3.89 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.19 − 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３３１】
｛４−［（Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−（Ｓ）−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メチル−アミン（"Ａ８３"）および４−［（４ｂＳ，８Ｒ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（"Ａ８４"）の合成
"Ａ８３"の調製についてのスキーム：
【化１５７】
2019524642.tif 000166
"Ａ８４"の調製についてのスキーム：
【化１５８】
2019524642.tif 000167
【０３３２】
"Ａ８３"：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．０１分；［ＭＨ＋］４７３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.50 − 10.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.93 (m, 2H), 3.90 − 3.82 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 − 3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
"Ａ８４"：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．８２分；［ＭＨ＋］４５９．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.29 − 6.17 (m, 2H), 4.74 − 4.67 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 − 3.92 (m, 2H), 3.89 − 3.81 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.21 − 3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３３３】
化合物４−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，７｝］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（"Ａ８５"）および−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−（Ｓ）−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（"Ａ８６"）は、"Ａ８３"および"Ａ８４"と類似的に調製される：
【０３３４】
"Ａ８５"：
【化１５９】
2019524642.tif 000168
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．００５分；［ＭＨ＋］４７３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.17 (s, 1H), 7.89 − 7.79 (m, 2H), 7.32 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.32 − 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 3.71 − 3.61 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３３５】
"Ａ８６"：
【化１６０】
2019524642.tif 000169
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：１．９４分；［ＭＨ＋］４５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.32 − 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7, 9.4 Hz, 1H), 3.70 − 3.62 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０３３６】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，７｝］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２ラムダ６，１−ベンゾチアゾール−２，２−ジオン（"Ａ８７"）の合成
【化１６１】
2019524642.tif 000170
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．０７３分；［ＭＨ＋］４９５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 10.63 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.80 − 4.67 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.97 − 3.88 (m, 2H), 3.87 − 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.19 − 3.10 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３３７】
（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−４−｛５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０2，７］テトラデカ−２，４，６−トリエン（"Ａ８８"）の合成
【化１６２】
2019524642.tif 000171
無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９９分；［ＭＨ＋］４７４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３３８】
４−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−６−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）−１４−メチル−８，１２−ジオキサ−１，３，５−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，７｝］テトラデカ−２，４，６−トリエン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（"Ａ８９"）の合成
【化１６３】
2019524642.tif 000172
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．０４６分；［ＭＨ＋］４６９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.08 − 3.81 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３３９】
エチル−｛４−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−（Ｒ）−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミン（"Ａ９０"）の合成
【化１６４】
2019524642.tif 000173
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９５分；［ＭＨ＋］４８７．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 11.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 − 7.47 (m, 1H), 7.32 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 − 6.90 (m, 1H), 4.75 − 4.67 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.03 − 3.93 (m, 2H), 3.90 − 3.83 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.31 − 3.22 (m, 2H), 3.21 − 3.13 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３４０】
４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（"Ａ９１"）の合成
【化１６５】
2019524642.tif 000174
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９３分；［ＭＨ＋］４５８．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 13.28 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 − 4.65 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.06 − 3.90 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.77 − 1.68 (m, 2H), 1.46 − 1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３４１】
４−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（"Ａ９２"）の合成
【化１６６】
2019524642.tif 000175
黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９２分；［ＭＨ＋］４６０．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 13.02 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 − 7.14 (m, 1H), 4.77 − 4.71 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.06 − 3.96 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３４２】
｛１−［（５Ｒ，８ａＳ）−１−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−５−メチル−５，６，８ａ，９−テトラヒドロ−８Ｈ−７，１０−ジオキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フェナントレン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−オキセタン−３−イル−アミン（"Ａ９３"）の合成
【化１６７】
2019524642.tif 000176
無色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９５分；［ＭＨ＋］５１５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 9.35 − 9.04 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 − 7.13 (m, 2H), 5.12 − 5.03 (m, 1H), 4.90 − 4.85 (m, 2H), 4.70 − 4.60 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.07 − 3.97 (m, 2H), 3.90 − 3.83 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.22 − 3.17 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０３４３】
以下の例は、医薬に関する。
例Ａ：注入バイアル
３ｌの再蒸留水中の式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注入バイアルに移行し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。それぞれの注入バイアルは、活性成分５ｍｇを含む。
例Ｂ：坐薬
式Ｉの活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００との混合物を、溶解し、型に注ぎ込み、冷却する。それぞれの坐薬は、活性成分２０ｍｇを含む。
【０３４４】
例Ｃ：溶液
溶液は、再蒸留水９４０ｍｌ中に、式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製される。ｐＨを６．８に調整し、１ｌに合わせ、放射線照射で滅菌する。溶液は、点眼剤の形式で使用されても良い。
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混ぜ合わせる。
【０３４５】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、片栗粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の方式で、それぞれの錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように、プレスする。
例Ｆ：糖衣錠
錠剤は例Ｅと類似的にプレスし、その後にスクロース、片栗粉、タルク、トラガントおよび染料のコーティングを従来の方式でコートする。
【０３４６】
例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、ハードゼラチンカプセルに、それぞれのカプセルが活性成分２０ｍｇを含むように従来の方式で導入する。
例Ｈ：アンプル
再蒸留水６０ｌ中の式Ｉの活性成分１ｋｇの溶液を無菌ろ過し、アンプルに移行し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。
【国際調査報告】
2019524642.tif 000202
2019524642.tif 000203