(57)【要約】式（I）の有力なオピオイド受容体アンタゴニストならびにうつ、不安、統合失調症、摂食障害、ならびにコカイン、メタンフェタミン、ニコチン、アルコール、およびオピエートへの嗜癖を処置するための薬物療法としてのそれらの使用を開示する。より一層具体的には、本開示は、有力および選択的なカッパーオピオイド受容体アンタゴニスト化合物、それらの化合物の薬学組成物、および嗜癖、摂食障害などを改善または処置するためにそれらの化合物の使用を提供する。2019531260.tif 000085                           (1)
2019531260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）:
【化１】
2019531260.tif 000080
の化合物であり、
式中：
R1は、アリール、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、H、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、OH、またはOR8であり；
R2は、アリール、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2(CH2)nOH、またはHであり；
各R3、R5およびR6は無関係にC1-4アルキルまたはHであり；
R4は、O、もしくはS、またはHおよびHであり；
R7は、C1-8アルコキシ、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、ハロゲン、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2またはSO2CF3であり；
各R10およびR11は無関係に、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8アルキニル、またはHであり；
式中、各R8またはR9は無関係に、C1-8アルケニル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはHであり；またはR8もしくはR9は一緒にC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し；
式中、Yは、CF3、CO2R8、H、またはNR8R9であり；
式中、nは0-8であるもの；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩である、化合物。
【請求項２】
式（II）
【化２】
2019531260.tif 000081
を有する、請求項1の化合物。
【請求項３】
式（III）
【化３】
2019531260.tif 000082
を有する、請求項1の化合物。
【請求項４】
R1は、C2-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニルまたはフェニルである、請求項1-3のいずれかの化合物。
【請求項５】
R1はC3-8シクロアルキルである、請求項3の化合物。
【請求項６】
R1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、またはOHである、請求項1-3のいずれかの化合物。
【請求項７】
R1は、少なくとも一の窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項6の化合物。
【請求項８】
R1はヘテロシクロアルキルである、請求項7の化合物。
【請求項９】
R1は六員のヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物。
【請求項１０】
R2は、C3-4アルキル、C3-4シクロアルキル、CH2OH、Hまたはフェニルである、請求項1-9のいずれかの化合物。
【請求項１１】
R3はCH3またはHである、請求項1-10のいずれかの化合物。
【請求項１２】
R4はOである、請求項1-11のいずれかの化合物。
【請求項１３】
R5またはR6のどちらかはHである、請求項1-12のいずれかの化合物。
【請求項１４】
R5およびR6はHである、請求項1-13のいずれかの化合物。
【請求項１５】
R3、R5およびR6はHである、請求項1-14のいずれかの化合物。
【請求項１６】
R7は、CONH2、H、ハロゲン、またはOHである、請求項1-15のいずれかの化合物。
【請求項１７】
R10またはR11のどちらかはHである、請求項1-16のいずれかの化合物。
【請求項１８】
R10およびR11はHである、請求項1-16のいずれかの化合物。
【請求項１９】
化合物は、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピペリジン-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(モルホリン-4-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(アゼパン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(ジプロピルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-{[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジエチルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(3-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-フルオロ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-メトキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-メチル-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-ジメチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-シアノピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘプチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-���クロヘキシル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-シクロヘキシル-1-フェニルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-3-[(メチル{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、(3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル]メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-(2-シクロヘキシルエチル)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-3-[({(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロブチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}ナフタレン-2-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-シクロペンチル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、または(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミドまたはそれらの塩である、請求項1の化合物。
【請求項２０】
少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の請求項1-19のいずれかの化合物を含む、薬学組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量は、アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖またはメタンフェタミン嗜癖を処置するために有効な量である、請求項20の薬学組成物。
【請求項２２】
治療上有効な量は、不安、うつ、摂食障害、または統合失調症を処置するために有効な量である、請求項20の薬学組成物。
【請求項２３】
アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖またはメタンフェタミン嗜癖を処置するにあたり、式（I）
【化４】
2019531260.tif 000083
によって代表される化合物で、
式中：
R1は、アリール、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、H、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、OH、またはOR8であり；
R2は、アリール、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2(CH2)nOH、またはHであり；
各R3、R5およびR6は無関係にC1-4アルキルまたはHであり；
R4は、O、もしくはS、またはHおよびHであり；
R7は、C1-8アルコキシ、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、ハロゲン、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2またはSO2CF3であり；
各R10およびR11は無関係に、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8アルキニル、またはHであり；
式中、各R8またはR9は無関係に、C1-8アルケニル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはHであり；またはR8もしくはR9は一緒にC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し；
式中、Yは、CF3、CO2R8、H、またはNR8R9であり；
式中、nは0-8であるもの；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩である、化合物の有効な量を、それを必要とする対象に施与することを含む、方法。
【請求項２４】
不安、うつ、摂食障害、または統合失調症を処置するにあたり、式（I）
【化５】
2019531260.tif 000084
によって代表される化合物で、
式中：
R1は、アリール、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、H、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、OH、またはOR8であり；
R2は、アリール、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2(CH2)nOH、またはHであり；
各R3、R5およびR6は無関係にC1-4アルキルまたはHであり；
R4は、O、もしくはS、またはHおよびHであり；
R7は、C1-8アルコキシ、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、ハロゲン、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2またはSO2CF3であり；
各R10およびR11は無関係に、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8アルキニル、またはHであり；
式中、各R8またはR9は無関係に、C1-8アルケニル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはHであり；またはR8もしくはR9は一緒にC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し；
式中、YはCF3、CO2R8、H、またはNR8R9であり；
式中、nは0-8であるもの；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩である、化合物の有効な量を、それを必要とする対象に施与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、2016年9月16日付け出願の、Carroll（キャロル）ら、代理人整理番号第121-66-PROVの第62/395750号の利益を主張し、それはその全体において参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究または開発に関する声明
この発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号第DA009045号の下で政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
1.フィールド
【０００３】
本開示は、大体において、有力なオピオイド受容体アンタゴニストの発見に関し、ならびにうつ、不安、統合失調症、摂食障害、ならびにコカイン、メタンフェタミン、ニコチン、アルコール、およびアヘンへの嗜癖を処置するための薬物療法としてのその使用に関する。
2．バックグラウンド
2.1．序
【０００４】
オピオイド受容体、μ、δ、κ、およびオピオイド様受容体ORL-1は、それらの構成において七つのらせん状横断膜貫通（helical trans-membrane spanning）ドメインを所有するGタンパク質共役受容体（GPCRs）のスーパーファミリーに属する1。このグループのタンパク質に焦点を当てた研究努力の大部分は、μ受容体に向けられ、それは、それが、オピエートおよびオピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネおよびフェンタニルなどのようなものの双方の作用をそれぞれ仲介するからである2。しかしながら、何年にもわたって、タンパク質のファミリー全体が多くの生物学的プロセスに積極的に関与していることがますます明らかになってきた2。さらに、選択的アンタゴニストの出現により、薬物療法の機会がこの受容体ファミリーの負および正の双方の調節を介して存在することが実証された3-8。
【０００５】
オピオイド受容体システムは広範に研究され、および何千もの化合物が合成され、およびインビトロ結合および機能的アッセイによって、ならびに動物モデルによって評価された。オピオイド受容体システムを特徴付けるために努力の欠くことができない部分は、有力、純粋なアンタゴニスト（拮抗物質とも言う）の発見であった。ナロキソン（1a）およびナルトレキソン（1b）は、双方ともμ、δ、およびκオピオイド受容体における競合的アンタゴニストであり9、オピオイドシステムを識別および特徴付けるために薬理学的ツールとして広く使用された。図1を参照。さらに、ナロキソンはヘロインの過剰服用を処置するために、およびモルヒネによって生じる呼吸抑制を逆転させるために承認される9。ナルトレキソンはヘロインおよびアルコールの乱用の処置に使用される。
【０００６】
以前の研究で、我々は有力および選択的なκオピオイド受容体アンタゴニストJDTic（2）の発見を報告し6-8,10、これはうつ11、不安12、およびストレス誘発コカイン再発11のラットモデルにおいて活性を示し、および第1相臨床試験を進行した11,13。AZ-MTAB14,15、PF-445524216、およびLY245630217が、選択的κオピオイド受容体アンタゴニストとして報告された。これらの化合物を調べると、それらの構造は我々の化合物のどれとも異なることが示される。報告された研究は、我々の最近発行されたJournal of Medicinal Chemistry perspective reviewで概説される18。
【０００７】
しかしながら、コカインおよびメタンフェタミンの乱用を処置するための薬物は目下入手可能ではない。さらに、ニコチン代替療法（NRT）、ブプロピオン、およびバレニクリンは、ニコチン嗜癖を処置するために使用されるが、これらの処置に反応する患者は25％を超えない。ナルトレキソンはアルコール依存を処置するために用いるが、あまり満足のいくものではない。複数の抗うつ薬が市場に出ているが、多くの患者はそれらのいずれにも反応しない。さらに、これらの治療薬のすべてが望ましくない副作用を有する。したがって、カッパーオピオイドアンタゴニストは、製薬産業、ならびに健康機関にとって依然として関心がもたれている。
3．本開示の概略
【０００８】
本開示は、式（I）:
【化１】
2019531260.tif 000003
の化合物であり、
式中：R1は、アリール、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、H、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、OH、またはOR8であり；R2は、アリール、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2(CH2)nOH、またはHであり；各R3、R5およびR6は無関係にC1-4アルキルまたはHであり；R4は、O、もしくはS、またはHおよびHであり；R7は、C1-8アルコキシ、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、ハロゲン、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2またはSO2CF3であり；各R10およびR11は無関係に、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8アルキニル、またはHであり；式中、各R8またはR9は無関係に、C1-8アルケニル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはHであり；またはR8もしくはR9は一緒にC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し；式中、Yは、CF3、CO2R8、H、またはNR8R9であり；式中、nは0-8であるもの；およびその薬学的に許容可能な塩である、化合物を提供する。
【０００９】
段落[0008]（国際出願時明細書の段落番号を示す。以下単に「段落・・」と称する。）の化合物は、式（II）、（III）または（IV）
【化２】
2019531260.tif 000004
を有し得る。
【００１０】
段落[0008]-[0009]のいずれかの化合物において、R1は、C2-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニルまたはフェニルであり得る。
【００１１】
段落[0010]の化合物において、R1はC3-8シクロアルキルでありうる。
【００１２】
段落[0008]-[0009]のいずれかの化合物において、R1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、またはOHでありうる。
【００１３】
段落[0012]の化合物において、R1は、少なくとも一の窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルでありうる。
【００１４】
段落[0013]の化合物において、R1はヘテロシクロアルキルでありうる。
【００１５】
段落[0014]の化合物において、R1は六または七員のヘテロシクロアルキルでありうる。
【００１６】
段落[0008]-[0015]のいずれかの化合物において、どれかのR2は、C3-4アルキル、C3-4シクロアルキル、CH2OH、Hまたはフェニルでありうる。
【００１７】
段落[0008]-[0016]のいずれかの化合物において、R3はCH3またはHでありうる。
【００１８】
段落[0008]-[0017]のいずれかの化合物において、R4はOでありうる。
【００１９】
段落[0008]-[0018]のいずれかの化合物において、どれかのR5またはR6はCH3またはHでありうる。
【００２０】
段落[0008]-[0019]のいずれかの化合物において、R3、R5およびR6はHでありうる。
【００２１】
段落[0008]-[0020]のいずれかの化合物において、R7は、CONH2、H、ハロゲン、またはOHでありうる。いくらかの実施態様において、R7はOCF3またはOCH2CF3でありうる。
【００２２】
段落[0008]-[0021]のいずれかの化合物において、R10またはR11はHでありうる。あるいはまた、双方のR10またはR11はHである。
【００２３】
段落[0008]の化合物は、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピペリジン（piperidin）-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（tetrahydroisoquinoline）-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(モルホリン（morpholin）-4-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(アゼパン（Azepan）-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン（methylpiperidin）-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(ジプロピルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-{[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジエチルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン（methylpiperizin）-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン（methylpiperidin）-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン（dihydropyridin）-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(3-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(4-メチルピペリジン（methylpiperidine）-1-イル)エチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-フルオロ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-メトキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-メチル-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-ジメチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピロリジン（pyrrolidin）-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-シアノピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘプチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミ��、(3R)-N-[(1S)-1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト（hept）-7-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-シクロヘキシル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-シクロヘキシル-1-フェニルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-3-[(メチル{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（tetrahydroisoquinolin）-7-オール（ol）、(3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル]メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-(2-シクロヘキシルエチル)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-3-[({(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン（methylpiperidin）-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（tetrahydroisoquinolin）-7-オール、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロブチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン（methylpiperidine）-1-イル)メチル]プロピル}ナフタレン-2-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-シクロペンチル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン（methylpiperidine）-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、または(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミドまたはそれらの塩でありうる。
【００２４】
薬学組成物は、少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の段落[0008]-[0023]のいずれかの化合物を含む。
【００２５】
段落[0024]の薬学組成物は、治療上有効な量が、アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖またはメタンフェタミン嗜癖を処置するために有効な量である。
【００２６】
段落[0024]の薬学組成物は、治療上有効な量が、不安、うつ、摂食障害、または統合失調症を処置するために有効な量である。
【００２７】
アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖またはメタンフェタミン嗜癖を処置する方法は、式（I）、（II）、（III）または（IV）によって代表される化合物または段落[0008]-[0023]に記載のいずれかのそれらの化合物の有効な量を、それを必要とする対象に施与することを含む。
【００２８】
不安、うつ、摂食障害、または統合失調症を処置する方法は、式（I）、（II）、（III）または（IV）によって代表される化合物または段落[0008]-[0023]のいずれかのそれらの化合物の有効な量を、それを必要とする対象に施与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
4．図面
【図１】本技術において既知の代表的オピオイド受容体アンタゴニストの化学構造を示す。
【図２】図2-1−図2-4は本開示において合成および特徴付けられた代表的化合物の化学構造を示す。
【図３】図3-1は追加のテトラヒドロイソキノリン化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
5．本開示の詳細な記載
5.1．定義
以下の用語は本技術における通常の技量の者（当業者とも言う）によってよく理解されていると考えられるが、以下の規定はここに開示された主題の説明を容易にするために示される。
【００３１】
本明細を通して、「約」および/または「およそ」という用語は、数値および/または範囲と併せて使用され得る。用語「約」は、列挙された値に近いそれらの値を意味すると理解される。例えば、「約40［単位］」は、40の±25%以内（例は、30から50まで）、±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%以内、±1%未満、またはそこでの他の任意の値もしくはその範囲もしくはその下を意味し得る。さらに、「約［ある値］未満」または「約［ある値］よりも大きい」という句は、ここで提供される用語「約」の規定を考慮して理解されるべきである。「約」および「およそ」という用語は互換的に使用され得る。
【００３２】
「アルケニル」は、親アルケンの単一の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって導き出される少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基に言及する。本基は、二重結合（群）（以下、「（群）」は複数もあり得ることを示す。）に関してZ-およびE-型（またはシスもしくはトランス立体配座）のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、制限されないが、エテニル；プロペニル、例えば、プロパ（prop）-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル；シクロプロパ-2-エン-1-イルなどのようなもの；ブテニル、例えば、ブタ（but）-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ（buta）-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなどのようなもの；およびその他同種類のものなどが含まれる。アルケニル基は置換または非置換であり得る。一定の実施態様では、アルケニル基は2から20までの炭素原子を有し、および他の実施態様では、2から8までの炭素原子である。
【００３３】
「アルコキシ」はラジカル−ORに言及し、そこでRは、ここに規定するようにアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表す。代表例には、制限されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、およびその他同種類のものなどが含まれる。アルコキシ基は置換または非置換でよい。
【００３４】
「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって導き出される飽和、分枝または直鎖の一価炭化水素基に言及する。典型的なアルキル基には、制限されないが、メチル、エチル、プロピル、例えば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、およびシクロプロパン-1-イルなどのようなもの、ブチル、例えば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、tert-ブチル、およびその他同種類のものなどが含まれる。アルキル基は、置換または非置換であり得；例えば、ハロゲン（群）、例えば、ジフルオロまたはトリフルオロなどのようなものを伴う。一定の実施形態において、アルキル基は1から20までの炭素原子を含む。あるいはまた、アルキル基は1から8までの炭素原子を含んでよい。
【００３５】
「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって導き出される少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝または直鎖に言及する。典型的なアルキニル基には、制限されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルおよびその他同種類のものなどが含まれる。アルキニル基は置換または非置換であり得る。一定の実施形態において、アルキニル基は、3から20までの炭素原子を有し、および他の実施形態において、3から8までの炭素原子である。
【００３６】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって導き出される一価の芳香族炭化水素基に言及する。アリールは、5-および6-員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼンまたはシクロペンタジエン；二環式環系、そこでは、少なくとも一の環が炭素環式および芳香族であり、例えば、ナフタレン、インダン；または二の芳香環系、例えば、ベンジルフェニル、ビフェニル、ジフェニルエタン、ジフェニルメタンを包含する。アリール基は置換または非置換であり得、例えば、ハロゲン、フッ素などのようなものを伴う。
【００３７】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環状アルキル基に言及する。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基には、制限されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびその他同種類のものなどから導き出される基が含まれる。シクロアルキル基は置換または非置換であり得る。一定の実施形態において、シクロアルキル基は、C3-10シクロアルキル、例えば、C6シクロアルキルまたはcC6H12などのようなものであり得る。シクロアルキル基はまた、架橋二環式シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基またはスピロシクロアルキル基であり得る。架橋二環式シクロアルキル基の非制限的な例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタンである。縮合シクロアルキル基の例は、ビシクロ[4.4.0]デカンまたはデカリンである。スピロシクロアルキル基の非制限的な例は、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[4.3]オクタン、またはスピロ[5.4]デカンである。
【００３８】
「疾患」は、任意の疾患、障害、状態、症状、または徴候（適応とも言う）に言及する。
【００３９】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基に言及する。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から一つの水素原子を除去することによって導き出される一価ヘテロ芳香族基に言及する。ヘテロアリールは次のものを含み：5-ないし7-員の芳香族、単環式環で、それは、一以上（一またはそれよりも多くとも言う）、例えば、1から4まで、または一定の実施態様では、1から3までの、N、O、およびSから選ばれるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるもの；および多環式ヘテロシクロアルキル環で、それは、一以上、例えば、1から4まで、または一定の実施態様では、1から3までの、N、O、およびSから選ばれるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、および少なくとも一のヘテロ原子は芳香環において存在するものを包含する。ヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。
【００４１】
例えば、ヘテロアリールには、5-ないし７-員のシクロアルキル環に縮合した5-ないし7-員の複素芳香環および5-ないし7-員のヘテロシクロアルキル環に縮合した5-ないし7-員のヘテロ芳香環が含まれる。そのような縮合した、二環式ヘテロアリール環系について、そこでは、一の環だけが一以上のヘテロ原子を含み、その付着の点はヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環にあってもよい。ヘテロアリール基においてSおよびO原子の合計数が1を超えるとき、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一定の実施形態では、ヘテロアリール基においてSおよびO原子の合計数は2を超えない。一定の実施形態では、芳香族複素環においてSおよびO原子の合計数は1を超えない。典型的なヘテロアリール基には、制限されないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、およびその他同種類のものなどから導き出される基が含まれる。一定の実施形態において、ヘテロアリール基は、5ないし20員の間のヘテロアリール、例えば、5ないし10員のヘテロアリールなどのようなものであることができる。一定の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、インドール、オキサゾール、およびピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピロール、キノリン、およびチオフェンから導き出されるものであることができる。
【００４２】
「ヘテロシクロアルケニル」は、N、SおよびOから無関係に選ばれる一以上のヘテロ原子（群）を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族単環式環または縮合非芳香族多環式環に言及し、そこでは、少なくとも一のヘテロ原子は各非芳香族環に存在し、およびその環は単一の二重結合を含む。ヘテロシクロアルケニル基は、五-員環、六-員環または七-員環であり得る。ヘテロシクロアルケニル基は置換または非置換であり得る。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」は、N、SおよびOから無関係に選ばれる一以上のヘテロ原子（群）を有する非芳香族単環式環または縮合非芳香族多環式環に言及し、残りの環原子が炭素であり、およびそこでは少なくとも一のヘテロ原子は各非芳香環に存在する。ヘテロシクロアルキル基は、三-員環、四-員環、五-員環、六-員環または七-員環であり得る。一定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリジン、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン；1,4-ジチアン、ピペラジンまたは1,3,5-トリチアンである。ヘテロシクロアルキル基は、二環式、例えば、ヘテロスピロ化合物、例えば、ヘテロスピロ[3.3]ヘプタニル、ヘテロスピロ[3.4]オクタニル、またはヘテロスピロ[5.5]ウンデカニルなどのようなものであってもよい。ヘテロシクロアルキル基は置換または非置換であり得る。したがって、ヘテロシクロアルキル基は、一以上のハロゲンにより置換されたヘテロシクロアルキル基、例えば、3,3-ジフルオロピペリジン、または4,4-ジフルオロピペリジンなどのようなものを包含する。ヘテロシクロアルキル基はまた、架橋二環式ヘテロシクロアルキル基、縮合ヘテロシクロアルキル基またはスピロヘテロシクロアルキル基でもあり得る。言い換えれば、含ヘテロ原子架橋二環式基、縮合シクロアルキル基またはスピロシクロアルキル基である。架橋二環式ヘテロシクロアルキル基の非制限的な例は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンである。縮合シクロアルキル基の例は、3-アザビシクロ[4.4.0]デカンまたは3-アザデカリンである。スピロシクロアルキル基の非制限的な例は、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、3-アザスピロ[4.3]オクタン、または3-アザスピロ[5.4]デカンである。
【００４４】
「プロドラッグ」は、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体形態に言及し、それは親薬物と比較して生物活性が低く、およびより一層活性な親形態に酵素的に活性化されるか、または変換されることが可能である。ここに記載される化合物のプロドラッグ形態は、生物学的利用能または安定性を改善し、または毒性を低減するように設計され得る。例えば、遊離アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、またはチオール基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。Rautio（ラウティオ）ら、2008 Nat Rev Drug Dis（ネイチャー・レビューズ．ドラッグ・ディスカバリー）7 255-270を参照。例として、遊離カルボキシル基は、アミド、カルバマート、エステル、またはN-マンニッヒ塩基として誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Fleisher（フライシャー）ら、1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115-130に概説されるように、カーボナート（炭酸塩とも言う）、ジメチルアミノアセタート（ジメチルアミノ酢酸塩とも言う）、エーテル、ヘミスクシナート（ヘミコハク酸塩とも言う）、リン酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに制限されない基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバマートプロドラッグはまた、ヒドロキシ基のカーボナートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルとしても含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化で、そこで、アシル基は、アルキルエステルであり得、制限されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で随意に置換され、またはそこでは、アシル基は上記のようにアミノ酸エステルであり、それらもまた包含される。このタイプのプロドラッグは、Robinson（ロビンソン）ら、1996 J Med Chem（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー）39 10-18に記載される。遊離アミンはまた、アミド、カルバマート、イミン、N-マンニッヒ塩基、オキシム、ホスホンアミド、またはスルホンアミドとして誘導体化することもできる。カルボニルはイミンまたはオキシムプロドラッグに誘導体化し得る。チオールはエステルまたはエーテルとして誘導体化し得る。プロドラッグはまた、アミノ酸残基、または二以上（例えば、二、三または四）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に対しアミドまたはエステル結合を介して共有結合的に接合する化合物も含み得る。アミノ酸残基には、制限されないが、三文字の記号で普通に表示される20種の自然に生じるアミノ酸が含まれ、およびまた、ベータ-アラニン、シトルリン、デスモシン、ガンマ-アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン（norvalin）、メチオニンスルホン、およびオルニチンも含まれる。
【００４５】
「立体異性体」は空間において構成原子の配置が異なる異性体に言及する。互いに鏡像で、および光学活性である立体異性体は「エナンチオマー（鏡像体とも言う）」と称され、およびお互い非鏡像で、および光学活性である立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称される。
【００４６】
「対象」には、哺乳動物およびヒトが含まれる。用語「ヒト」および「対象」はここで互換的に使用される。
【００４７】
「置換される（Substituted）」とは、一以上の水素原子がそれぞれ無関係に同一または異なる置換基（群）で取り替えられる基に言及する。典型的な置換基には、制限されないが、CO2H、シアノ、ジフルオロ、ハロゲン、ヒドロキシル、−N3、−N(アルキル)2、−NH2、−SO2C1-C8アルキル、−SO2H、−SH、−CONH2、−CSNH2、またはトリフルオロが含まれる。
【００４８】
「治療上有効な量」は、疾患、または疾患もしくは障害の少なくとも一の臨床症状を処置するために対象に施与するとき、その疾患、障害、または症状のためのそのような処置に影響を与えるのに十分な化合物の量に言及する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患、障害、および/または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および/または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置される対象の齢、および/または処置される対象の重量に応じて変動することができる。任意の与えられる例における適切な量は、本技術において熟練する者（当業者とも言う）には容易に明らかであることができ、または日常的な実験によって決定することが可能である。
【００４９】
任意の疾患または障害の「処置すること（Treating）」または「処置（treatment）」は、疾患、障害、または疾患または障害の少なくとも一の臨床症状を阻止または改善し、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも一の臨床症状を患うリスクを減らし、疾患または障害、または疾患もしくは障害の少なくとも一の臨床症状の発達を減らし、または疾患または障害、または疾患もしくは障害の少なくとも一の臨床症状が発達することのリスクを減らすことに言及する。「処置すること」または「処置」はまた、物理的に、（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、またはその双方において、疾患または障害を抑制すること、または対象に認識されないかもしれない少なくとも一の物理的パラメータを抑制することに言及する。さらに、「処置すること」または「処置」は、たとえ対象が未だ疾患または障害の症状を経験せず、または表示しなくても、疾患または障害に曝され、またはそれに罹患しやすくされるかもしれない対象において疾患または障害または少なくともその症状の発症を遅らせることに言及する。
5.2．化学的規定
【００５０】
ここでは特定の用語が採用されるが、それらは一般的および説明的な意味だけで使用され、および制限の目的のためではない。別なふうに規定されない限り、ここで使用されるすべての技術的および科学的用語は、この本記載の主題が属する技術の通常の技量の者（当業者とも言う）によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。
【００５１】
式（I）の化合物に関して以下の用語はこの技術において通常の技量の者にはよく理解されると考えられる一方、本開示の主題の説明を容易にするために以下の規定を説明する。これらの規定は、本開示を再考することによりこの技術において通常の技量の者に明らかとなるであろう規定を補足し、および説明するためのものであり、排除するものではない。
【００５２】
ここに使用されるように、用語「随意に」によって前置きされるか、またはそうでないかにかかわらず、用語としての置換され、および置換は、この技術において熟練する者によって理解されるように、一の官能基を別の官能基に変えるための能力に言及し、但し、そこではすべての原子の価数は維持される。任意の与えられる構造において一よりも多くの位置が特定の基から選ばれる一よりも多くの置換基で置換されていてもよいとき、その置換基はあらゆる位置で同じか、または異なるかのいずれでもよい。置換基はまた、さらに置換されていてもよい（例えば、アリール基置換基は、それ以外の（off it）別の置換基、例えば、一以上の位置でフッ素によりさらに置換される別のアリール基などのようなものを有してもよい）。
【００５３】
置換基または連結基が、それらの慣習的な化学式によって特定され、左から右に向けて書かれる場合、それらは、化学的に同一の置換基を等しく包含し、それは右から左に向けて構造を書くことから生じ、例えば、-CH2O-は-OCH2-と等価であり；-C(=O)O-は-OC(=O)-と等価であり；-OC(=O)NR-は-NRC(=O)O-と等価であり、およびその他同種類のものなどである。
【００５４】
用語「無関係に選ばれる」が使用されるとき、言及される置換基（例えば、R基、例えば、基R1、R2、およびその他同種類のものなどのようなもの、または変数、例えば、「m」および「n」などのようなもの）は、同一または異なることができる。例えば、R1およびR2の双方が置換アルキルであることができ、またはR1が水素であることができ、およびR2が置換アルキルであることができ、およびその他同種類のものなどである。
【００５５】
用語「a」、「an」、または「a(n)」は、ここでの置換基の群に関して使用するとき、少なくとも一つを意味する。例えば、化合物が「an」アルキルまたはアリールで置換される場合、本化合物は、随意に少なくとも一のアルキルおよび/または少なくとも一のアリールにより置換される。さらに、一部分がR置換基で置換される場合、その基は「R-置換」と称され得る。一部分がR-置換される場合、その一部分は少なくとも一のR置換基で置換され、および各R置換基は随意に異なる。
【００５６】
命名された「R」または基は、概して、ここで別なふうに特定されない限り、その名を有する基に対応するとして本技術において認識される構造を有する。説明の目的のために、上記の一定の代表的な「R」基を以下に規定する。
【００５７】
本開示の化合物の説明は、本技術において熟練する者に知られる化学結合の原理によって制限される。したがって、基が一以上の複数の置換基によって置換されてもよい場合、そのような置換基は化学結合の原理に適合し、および本質的に不安定ではなく、および/または本技術において通常の技量の者に、周囲条件、例えば、水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などのようなものの下で、不安定である可能性が高いであろうことを知られる化合物を与えるように選ばれる。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、本技術において熟練する者に既知の化学結合の原理に応じて環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
【００５８】
ここで規定される官能基の対は、化学的に合理的な仕方において組み合わせ得る。例えば、C1-C8アルキルアミノは、官能基、アミノ、例えば、-NH2と、この例においてnC5H10NH2を形成するために組み合わされる官能基C1-C8アルキル、例えば、-nC5H11を意味する。同様に、C1-C8アルコキシアリールは、官能基C1-C8アルコキシ、例えば、-CH2CH2OCH2CH3または-OCH2CH3がアリール基、例えば、-C6H5Fと、-CH2CH2OCH2CH2-C6H5Fまたは-OCH2CH3-C6H5Fをそれぞれ形成するために組み合わされることを意味する。
5.3．重水素化および他の同位体変種
【００５９】
本発明にはまた、本発明の化合物のすべての適切な同位体変種が含まれる。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも一の原子が同じ原子番号であるが、通常または主に自然において見出される原子量とは異なる原子量を有する原子によって取り替えられるものとして規定される。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなどのようなものがそれぞれ含まれる。本発明の化合物の一定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどのようなものの一以上の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。トリチウム化および炭素-14、すなわち、14C、同位体は、それらの調製の容易さ、および検出可能性（detectability）のために特に好ましい。陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nなどのようなものでの置換は、陽電子放出断層撮影（Positron Emission Topography）（PET）研究において有用であることができる。
【００６０】
さらに、同位体、例えば、重水素などのようなものによる置換は、より一層大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少から生じる一定の治療上の利益をもたらし得、および従っていくらかの状況において好ましいことがある。本発明の化合物の同位体変種は大抵、例えば、例示的な方法によるか、または以下の例に記載される調製によってなどのような本技術において熟練する者によって知られる慣習的な手順によって、適切な試薬のふさわしい同位体変種を用いて調製することができる。別の実施形態では、同位体標識化合物には、重水素（2H）、トリチウム（3H）または14C同位体が含まれる。この発明の同位体標識化合物は、本技術において通常の技量をもつ者によく知られる一般的な方法によって調製することができる。
【００６１】
そのような同位体標識化合物は、難なく入手可能な同位体標識試薬を非標識試薬の代わりに用いることによって、ここに開示の例およびスキームにおいて明らかにされる手順を遂行することで好都合に調製することができる。いくらかの場合において、化合物は、通常原子をその同位体と交換するために同位体標識試薬で処理してよく、例えば、重水素に対する水素を、重水素酸（deuteric acid）、例えば、D2SO4/D2Oなどのようなものの作用によって交換することができる。あるいはまた、重水素はまた、方法を用い、例えば、還元を通してなどのようなもの、例えば、LiAlD4またはNaBD4などのようなものを用いるもの、接触水素化または酸性もしくは塩基性同位体交換で、適切な重水素化試薬、例えば、重水素化物、D2およびD2Oなどのようなものを用いるもので、化合物に組み込まれ得る。上記に加えて、PCT国際公開、第WO2014/169280号；第WO2015/058067号；米国特許第8,354,557号；第8,704,001号明細書および米国特許出願公開第2010/0331540号；第2014/0081019号；2014/0341994号；2015/0299166号明細書があり、これらの方法は、参照によってここに組み込まれる。
5.4．薬学組成物
本開示の薬学組成物において、本開示の化合物は有効な量において存在する。ここに使用されるように、用語「有効な量」は、適切な投与計画において管理されるとき、標的障害を（治療上または予防上）処置するのに十分である量に言及する。例えば、および有効な量は、処置される障害の重症度、期間または進行を軽減または改善し、処置される障害の進行を防止し、処置される障害の退行を引き起こし、または別の療法の予防上または治療上の効果（群）を増強または改善するのに十分である。好ましくは、本化合物は組成物において0.1から50重量％まで、より一層好ましくは1から30重量％まで、最も好ましくは5から20重量％までの量で存在する。
【００６２】
動物およびヒト（人間とも言う）について投薬量の相互関係（体表の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Freireich（フレイライヒ）ら、（1966）Cancer Chemother. Rep（キャンサー・ケモセラピー・レポーツ）50：219に記載される。体表面積は、対象の高さおよび重量からおおよそ決定され得る。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals（ガイギー・ファーマシューティカルズ）、Ardsley（アーズリー）、N.Y.、1970、537を参照。
【００６３】
第二の治療薬を含む薬学組成物については、第二の治療薬の有効な量は、その薬剤だけを使用する単独療法計画において通常利用される投薬量の約20%および100%の間である。好ましくは、有効な量は、通常の単独療法用量の約70%および100%の間である。これらの第二の治療薬の通常の単独療法投薬量は本技術においてよく知られる。例えば、Wells（ウェルズ）ら、Pharmacotherapy Handbook（ファーマコセラピー・ハンドブック）、2nd Edition（第2版）、Appleton（アップルトン）およびLange（ランゲ）、Stamford（スタムフォード）、CT（米国コネチカット州）（2000）；PDR Pharmacopoeia（PDRファーマコピーア）、Tarascon Pocket Pharmacopoeia（タラスコン・ポケット・ファーマコピーア）2000、Deluxe Edition（上製本）、Tarascon Publishing（タラスコン・パブリッシュング）、Loma Linda（ロマ・リンダ）、CA（米国カリフォルニア州）（2000）が参照され、これらの各参考文献は、参照によりそれらの全体がここに組み込まれる。
【００６４】
本開示の方法において使用するための化合物は、単位剤形において調剤することができる。「単位剤形」という用語は物理的に別々の単位に言及し、処置を受けている対象のための単一の投薬量として適切であり、各単位は望ましい治療上効果を生成するように計算されたあらかじめ定められる量の活性物質を、随意に適切な薬学的担体に関連して含む。単位剤形は、単一の毎日治療用量または複数の毎日治療用量のもの（例えば、毎日約1ないし4回以上）のためのものであり得る。複数の毎日治療用量が使用されるとき、単位剤形は各用量について同じか、または異なることができる。
【００６５】
本明細を通して、数値範囲は若干量（certain quantities）を規定される。これらの範囲には、その中のすべての部分的な範囲が含まれることが理解される。したがって、「50から80まで」の範囲は、その中のすべての可能な範囲（例えば、51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70、など）を含む。さらに、与えられる範囲内のすべての値は、それによって包含される範囲について終点であり得る（例えば、50-80の範囲は、終点、例えば、55-80、50-75、等などのようなものを有する範囲を含む）。
【００６６】
選択的κオピオイドアンタゴニストを用いた研究はこの系がストレス、恐れ、および不安ならびに報酬追及行動（reward-seeking behavior）に関連する脳の過程において密接に関与することを示した18。研究は、JDTic（2）およびnor-BNI、別のκオピオイド選択的アンタゴニストが、げっ歯類による複数行動パラダイムにおける恐怖およびストレス誘発反応を用量依存的に減少させることを示した（強制水泳アッセイ（forced-swim assay）における不動性11,19、高架式十字迷路における探索行動の減少、および恐怖増強驚愕（fear-potentiated startle））12。さらに、選択的κアンタゴニストは、ラットにおいてコカイン自己投与のストレス誘発性回復（stress-induced reinstatement of cocaine self-administration）を減少させること11、コカイン場所嗜好性調節のストレス誘発性増強作用（stress-induced potentiation of cocaine place preference conditioning,）をブロックすること20-22、依存性誘導エタノール自己投与（dependence-induced ethanol self-administration）を減少させること23、ラットにおいて欠乏誘導摂食（deprivation-induced eating）を減らすこと24、および選択的κオピオイド受容体アゴニストU50,488によって媒介されるプレパルス抑制を防止すること25を示した。いくつかの動物試験において受容体遮断の行動結果に関するこれらの観察は、κアンタゴニストが不安、うつ、統合失調症、物質乱用嗜癖、および摂食障害を処置するのに有用であろうことを示唆する。
【００６７】
以前に報告した非選択的オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、LY255582などのようなものは、代謝エネルギー消費を増加させ、および肥満ラットの体重を、筋肉量を維持しながら減少させることが見出された。これらの報告は、オピオイド受容体アンタゴニストが肥満による影響を防ぎ、処置し、および/または改善するのに有用であり得ることを示唆する。Eli Lilly and Company（イーライリリー社）は、肥満および関連疾患を処置するために潜在的な薬物療法として、μ、δ、およびκ受容体と相互作用する（非選択的と呼ばれる）新しいクラスのオピオイド受容体アンタゴニストを開発した26,27。Lilly社の特許は、それらの化合物が、肥満および関連疾患で、摂食障害（過食症、神経性食欲不振、など）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的/生殖障害、うつ、不安、てんかん発作、高血圧、脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、慢性関節リウマチ、卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症（hypertriglycemia、hypertriglyceridemiaか？）、高血糖、高リポタンパク血（症）、物質（薬物）乱用、薬物過剰摂取、強迫行動（強迫行為）障害（例えば、イヌにおける足舐めなどのようなもの）、および嗜癖行為、例えば、ギャンブルおよびアルコール依存などのようなものを含めての処置および/または予防に有用であろうことを示唆する。
5.5．調剤物
【００６８】
本開示の薬学組成物および調剤物は、式（I）の化合物の薬学組成物を、単独で、または一以上の追加の治療薬と組み合わせて、生理学的に適合する担体との混和物において含み、それを対象に、例えば、ヒト対象に、治療上または予防上の処置のために施与することができる。ここで使用されるように、「生理学的に適合性の担体」は、生理学的に許容可能な希釈剤（賦形剤とも言う）に言及し、制限されないが、水、リン酸緩衝塩類溶液、または塩類溶液が含まれ、および、いくらかの実施態様では、アジュバント（補助剤とも言う）が含まれる。許容可能な担体、賦形剤、または安定剤は、採用される投薬量および濃度でレシピエントに非毒性であり、および緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などのようなもの；抗酸化剤で、アスコルビン酸、BHA、およびBHTが含まれるもの；低分子量（約10残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのようなもの；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンなどのようなもの、アミノ酸で、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなどのようなもの；単糖類、二糖類、および他の炭水化物（糖質とも言うもの）で、グルコース、マンノース、またはデキストリンが含まれるもの；キレート剤、例えば、EDTAなどのようなもの；糖アルコール、例えば、マンニトールまたはソルビトールなどのようなもの；塩形成対イオン、例えば、ナトリウムなどのようなもの；および/または非イオン性界面活性剤、例えば、Tween（ツイーン）、Pluronics（プルロニック）、またはPEGなどのようなものを含むことができる。本開示の組成物と共に使用するのに適したアジュバントには、本技術において既知のアジュバントが含まれ、制限されないが、不完全フロイント（Freund's）アジュバント、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、およびミョウバンが含まれる。
【００６９】
インビボ施与のために使用される組成物は滅菌したものでなければならず、これは凍結乾燥および再構成の前またはその後に、滅菌したろ過膜を通してろ過することによって達成することができる。治療上の組成物は、滅菌したアクセスポートを有する容器、例えば、静脈注射用溶液（intravenous solution）バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルに入れてよい。
【００７０】
本技術において熟練の者は、薬学組成物が上記の化合物の薬学的に許容可能な塩を含むことを認識するであろう。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、活性化合物の塩を含むことを意味し、それらはここに記載の化合物に見られる特定の置換基の部分に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される。
【００７１】
本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の望ましい塩基と、ニートで、または適切な不活性溶媒においてのいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、アルカリまたはアルカリ土類金属塩が含まれ、制限されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびその他同種類のものなどを含め、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれ、制限されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンおよびその他同種類のものなどを含む。
【００７２】
本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の望ましい酸と、ニートで、または適切な不活性溶媒においてのいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸から導き出されるものが含まれ、制限されないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸およびその他同種類のものなどを含み、ならびに比較的非毒性な有機酸から誘導される塩、例えば、酢酸（酢酸塩）、プロピオン酸（プロピオン酸塩）、イソ酪酸（イソ酪酸塩）、マレイン酸（マレイン酸塩）、マロン酸、安息香酸（安息香酸塩）、コハク酸（コハク酸塩）、スベリン酸、フマル酸（フマル酸塩）、乳酸（乳酸塩）、マンデル酸（マンデル酸塩）、フタル酸（フタル酸塩）、ベンゼンスルホン酸（ベンゾスルホン酸塩）、p-トリルスルホン酸、クエン酸（クエン酸塩）、酒石酸（酒石酸塩、例えば(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはそれらの混合物でラセミ混合物を含む）、メタンスルホン酸、およびその他同種類のものなどを含む。他の薬学的に許容可能な塩が含まれ、制限されないが、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシラート（carnsylate、カルン酸塩とも言う）、炭酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（エストル酸塩とも言う）、エシラート（esylate）、グルセプタート（グルセプト酸塩とも言う）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸アルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルリゾルシナート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトアート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、メシラート（メシル酸塩とも言う）、ムカート（ムチン酸塩とも言う）、ナプシラート（ナプシル酸塩とも言う）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボナート、エンボン酸塩とも言う）、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩（ポリガラクツロン酸塩とも言う）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（亜酢酸塩とも言う）、硫酸塩、タンニン酸塩、およびテオクラート（テオクル酸塩とも言う）も含まれる。
【００７３】
また、アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩およびその他同種類のものなどのようなもの、および有機酸の塩、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸、およびその他同種類のものなどのようなものも含まれる。例えば、Berge（ベルゲ）ら、「Pharmaceutical Salts（薬学的塩）」、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19を参照。本開示のいくつかの化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含むことができ、それによって化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換することが可能になる。
【００７４】
化合物の中性形態は、慣習的な仕方において塩を塩基または酸と接触させること、親化合物を分離することによって再生され得る。化合物の親形態は、一定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。例えば、塩は、水性または他のプロトン性溶媒において対応する遊離塩基形態よりも可溶性である傾向がある。
【００７５】
特定の実施形態において、式（I）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、HCl、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、3-スルホプロパン酸塩、およびクエン酸塩からなる群より選ばれる。
【００７６】
本開示の一定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに溶媒和形態で水和形態を含めて存在し得る。概して、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、および本開示の範囲内に包含される。本開示の一定の化合物は、多結晶または非晶質形態において存在し得る。概して、すべての物理的形態は、本開示によって企図される用途について等価であり、および本開示の範囲内にあることが意図される。
【００７７】
塩形態に加え、本開示は、プロドラッグ形態にあることができる化合物を提供する。ここに記載の化合物のプロドラッグは、本開示の化合物を提供するために生理学的条件下で難なく化学変化を受けるそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ（生体外とも言う）環境で化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバーにおいて適切な酵素または化学試薬を入れたとき、ゆっくりと本開示の化合物に変換されることができる。
5.6．併用療法
【００７８】
一定の実施形態において、本開示の主題はまた、併用療法を含む。処置または防止される特定の疾患、障害、または状態に応じ、追加の治療薬は、その状態を処置または防止するために通常施与されるが、この開示の化合物と組み合わせて施与してよい。これらの追加の薬剤は、複数回投薬計画の一部として、式（I）の化合物を含む組成物とは別に施与し得る。あるいはまた、これらの薬剤は、単一剤形の一部であり得、単一組成物において式（I）の化合物と一緒に混和される。
【００７９】
「組み合わせて」によって、式（I）の化合物を一以上の治療薬と同時に、連続して、またはそれらの組合せのいずれかでの管理が意味される。したがって、式（I）の化合物の組合せを施与される細胞または対象は、式（I）の化合物と一以上の治療薬とを、同じ時点で（即ち、同時に）または異なる時点で（即ち、順次に、どちらの順序においても、同じ日にか、または異なる日に）、両方の薬剤の組合せの効果が細胞または対象において達成される限り、受けることができる。逐次的に施与されるとき、薬剤は互いに1、5、10、30、60、120、180、240分またはそれらよりも長い分数以内に施与することができる。他の実施形態では、逐次的に投与される薬剤は、互いに1、5、10、15、20またはそれよりも長い日数内で施与されることができる。式（I）の化合物および一以上の治療薬を同時に施与する場合、それらはそれぞれ式（I）の化合物または一以上の治療薬のいずれかを含む別々の薬学組成物として細胞に施与するか、または対象に施与することができ、あるいは、それらは単一の組成物として細胞に接触することができ、または両方の薬剤を含む単一の薬学組成物として対象に施与することができる。
【００８０】
組み合わせて施与されるとき、特定の生物学的応答を引き出すための各薬剤の有効濃度は、単独で施与した場合の各薬剤の有効濃度よりも低く、それによって一以上の薬剤の用量を、薬剤が単一の薬剤として施与される場合に必要とされる用量と比較して減らすことができる。複数の薬剤の効果は、そうである必要はないが、相加的または相乗的であり得る。薬剤は複数回施与することができる。そのような併用療法において、最初に施与された化合物の治療上の効果は、その後の化合物（群）の逐次、同時または別々の施与によって低下することはない。
5.7．投薬量および施与のモード
【００８１】
本開示の薬学組成物は、対象および処置される特定の疾患、障害、または状態に応じて本技術において既知の様々な方法を用いて施与することができる。施与は、例えば、静脈内注入；静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内または病巣内経路による注射；または局所または眼科用アプリケーションによって遂行することができる。
【００８２】
より一層具体的には、ここに記載するように、本開示の化合物は、任意の適切な管理の経路によって治療用に対象に施与され得、経口、経鼻、経粘膜、眼、直腸、膣内、非経口（腸管外とも言う）が含まれ、筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内（intra-articullar）、胸骨内（intra-sternal）、滑液内（intra-synovial）、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内（腹膜内とも言う）、鼻腔内、または眼内注射、嚢内（intracisternally）、局所的に、粉体、軟膏または点滴剤（点眼剤を含む）によるようなものが含まれ、頬側および舌下、経皮的、吸入スプレーによるもの、または当技術において既知の他のデリバリーモードが含まれる。例えば、眼の施与のために、点眼調剤物は、有効濃度の式（I）の化合物を、他の成分、例えば、緩衝剤、湿潤剤およびその他同種類のものなどのようなものと一緒に含むことができる。硝子体内注射もまた、本開示の化合物を眼に施与するために採用され得る。
【００８３】
ここに使用されるように、「全身施与」、「全身に施与され」、「末梢施与」および「末梢に施与され」の語句は、化合物、薬物または他の物質の中枢神経系への直接以外の施与を意味し、それは、ペイシェントのシステムに入り、および、そのようにして、代謝および他の同様の過程を受け、例えば、皮下施与である。
【００８４】
ここに使用するように、「非経口施与」および「非経口で施与され」という語句は、経腸的および局所施与以外の施与の様式、通常は注射によるものを意味し、および制限されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下（皮内とも言う）、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内（脊髄内とも言う）および胸骨内（intrasternal）注射および注入が含まれる。
【００８５】
脳内（大脳内とも言う）使用のために、本化合物は、ボーラス注入が許容可能であり得るが、CNSの流体リザーバーへの注入によって連続的に施与することができる。本開示の化合物は、脳の空洞中に施与し、またはそうでなければCNSまたは髄液中に導入することができる。施与は留置カテーテルおよび連続施与手段、例えば、ポンプなどのようなものを用いて行うことができ、またはそれは埋め込み、例えば、持続した放出性の（sustained-release）ビヒクルの脳内埋め込みによって施与することができる。より一層具体的には、本開示の化合物は、長期にわたって埋め込まれたカニューレを通して注射し、または浸透圧ミニポンプの助けにより長期にわたって注入することができる。皮下ポンプが利用可能であり、それはタンパク質を小さなチューブにより脳室に送る。高度に精巧なポンプは皮膚を通して補充することができ、およびそれらの供給速度は外科的介入なしに設定することができる。
【００８６】
本開示の薬学組成物は、本技術において既知のマナーにおいて、例えば、慣習的な混合、溶解、造粒、ドラジェ（糖衣錠とも言う）作成（dragee-making）、浮遊化、乳化、カプセル化、封入（entrapping）または凍結乾燥プロセスを使って製造することができる。
【００８７】
より一層詳細には、経口使用のための薬学組成物は、活性化合物を固形賦形剤と組み合わせること、随意に得られた混合物を砕き、および必要に応じて、タブレットまたはドラジェコアを得るために、適切な補助剤を添加した後顆粒の混合物を加工することを通して得ることができる。適切な賦形剤には、制限されないが、炭水化物またはタンパク質充填剤、例えば、糖などのようなもので、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含むもの；でんぷんで、トウモロコシ、小麦、ライス、ジャガイモ、または他の植物からのもの；セルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのようなもの；およびゴムで、アラビアおよびトラガカントゴムを含むもの；およびタンパク質、例えば、ゼラチンおよびコラーゲンなどのようなもの；およびポリビニルピロリドン（PVP：ポビドン）が含まれる。必要に応じ、崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどのようなものも組成物に添加することができる。
【００８８】
ドラジェのコアには、適切なコーティングが施され、例えば、濃縮糖溶液などのようなもので、それにはまた、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール（PEG）、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。染料または顔料を、生成物の識別のために、または活性化合物の量、例えば、投薬量、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに加えることができる。
【００８９】
経口投与に適する薬学組成物には、ゼラチンで作成される押し込み式（push-fit）カプセル、ならびにゼラチンおよびコーティング、例えば、可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどのようなもので作成される軟質の、密封カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、充填剤または結合剤、例えば、ラクトースまたはデンプンなどのようなもの、潤滑剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどのようなもの、および随意に安定剤と混和した活性原料を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、安定剤を用いるか、または用いずに、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール（PEGs）などのようなものにおいて溶解または懸濁することができる。安定剤はその当然の結果として加えることができる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学組成物は、充電式または生分解性の装置によって施与することができる。例えば、様々な緩効性（slow-release）重合体デバイスは、薬物で、タンパク質性バイオ製剤を含むものの制御された配送のために開発され、およびインビボで試験された。徐放性（sustained release）調製物の適切な例には、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態において半透性ポリマーマトリクスが含まれる。徐放性マトリクスには、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（米国特許第3773919号；欧州特許第58481号）、L-グルタミン酸およびガンマ-エチル-L-グルタマートの共重合体（Sidman（シドマン）ら、Biopolymers 22：547、1983）、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)（Langer（ランガー）ら、J. Biomed. Mater. Res.（ジャーナル・オブ・バイオメディカル・マテリアルズ・リサーチ）15：167、1981；Langer、Chem. Tech. 12: 98, 1982）、エチレンビニルアセタート（Langerら、同上）、またはポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第EP133,988A号）が含まれる。徐放性組成物はまた、リポソーム封入（liposomally entrapped）化合物を含み、それはそれ自体既知の方法によって調製することができる（Epstein（エプスタイン）ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ）82：3688、1985；Hwang（ホワン）ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.77：4030、1980；米国特許第4485045号および第4544545号；および欧州特許出願公開第102324A号）。通常、リポソームは、小さい（約200-800オングストロームの）単層型であり、その脂質含量は約30モル%コレステロールを超え、選定された割合は最適な治療のために調整される。そのような物質は、例えば、本開示の化合物の持続放出のためのインプラントを含むことができ、それは、いくらかの実施態様において、特定の、予め定められる標的部位に埋め込むことができる。
【００９１】
非経口投与用の薬学組成物には、活性化合物の水溶液が含まれる。注射のため、本開示の薬学組成物は、水溶液において、例えば、いくつかの実施形態では、生理学的に適合性の緩衝剤、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理的緩衝塩類溶液などのようなものにおいて調剤することができる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘性を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどのようなものを含むことができる。さらに、活性化合物またはビヒクルの懸濁物には、脂肪油、例えば、ゴマ油などのようなもの、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどのようなもの、またはリポソームが含まれる。随意に、懸濁物はまた、適切な安定剤または高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を高める薬剤を含むことができる。
【００９２】
鼻または経粘膜投与のために大抵、浸透させる特定の障壁に適した浸透剤を調剤物において用いる。そのような浸透剤は概して、本技術において既知である。
【００９３】
吸入配送用に、本開示の薬剤はまた、本技術において熟練の者に既知の方法によって調剤することができ、および例えば、制限されないが、例えば、物質の可溶化、希釈、または分散、例えば、塩類溶液などのようなもの、保存剤、例えば、ベンジルアルコールなどのようなもの、吸収促進剤、およびフルオロカーボンの例を含み得る。
【００９４】
さらなる原料は、そのような原料が薬学的に許容可能であり、および上皮細胞またはそれらの機能に対して有害ではない限り、局所投与用の組成物に添加することができる。さらに、そのような追加の原料は、組成物の上皮透過率に悪影響を及ぼしてはならず、および組成物の安定性において低下を生じさせてはならない。例えば、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、およびその他同種類のものなどが存在することができる。本開示の局所用組成物のpHは、組成物が対象の皮膚と生理学的に適合するように緩衝剤をそれに添加することによって、約6.0から約9.0までの生理学的に許容可能な範囲に調整することができる。
【００９５】
他の実施形態では、薬学組成物は、凍結乾燥粉体であることができ、随意に添加剤、例えば、4.5ないし5.5のpH範囲で、1mM-50mMのヒスチジン、0.1%-2%のスクロース、2%-7%のマンニトールなどのようなものを含み、それは使用前に緩衝剤と組み合わされる。
【００９６】
本開示の主題はまた、κオピオイド受容体に関連する疾患、障害、または状態を処置するための薬の製造における式（I）の化合物の使用も含む。
【００９７】
選定される投与の経路に関係なく、本開示の化合物は、それが適切な水和形態で使用されてもよく、および/または本薬学組成物は、薬学的に許容可能な剤形、例えば、以下に記載するようなものなどに、または本技術において熟練の者に既知の他の慣習的な方法によって調剤される。
【００９８】
用語「有効な量」は、治療薬の、「治療上有効な量」においてのように、望ましい生物学的応答を引き出すのに必要な薬剤の量に言及する。この技術において通常の技量の者によって認められるであろうように、薬剤の有効な量は、望ましい生物学的終点、送られる薬剤、薬学組成物の組成、標的組織または細胞、およびその他同種類のものなどのようなそのような要因に応じて変動し得る。より一層具体的には、用語「有効な量」は、望ましい効果を生じるのに、例えば、疾患、障害、または状態の重症度、期間、進行、または発症、またはそれらの一以上の徴候を軽減または改善するために；疾患、障害、または状態の進行を防ぎ、疾患、障害、または状態の緩解を生じさせ；疾患、障害、または状態に関連する徴候の再発、発達、発症または進行を防止し、または別の治療法の予防的または治療的効果（群）を増強または改善するのに十分な量に言及する。
【００９９】
本開示の薬学組成物において活性原料の実際の投薬量レベルは、特定の対象、組成、施与の経路に対して望ましい治療上の応答で、および病気、障害、または状態が対象に有毒とならずに達成されるのに有効な量の活性原料を得るように変えることができる。選定される投薬量レベルは、採用される特定の化合物、またはそれらの塩の活性、投与の経路、投与の時間、採用される特定の化合物の排泄の速度、処置の期間、他の薬物、化合物および/または採用される特定の化合物と組み合わせて使用される物質、齢、性、重量、状態、一般的な健康状態および処置されるペイシェントの先立つ病歴、および医療技術においてよく知られる同様の因子を含む様々な要因に依存するであろう。
【０１００】
本技術において通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる薬学組成物の有効な量を難なく定め、および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、望ましい治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルにて薬学組成物において採用される式（I）の化合物の投与量を開始し、および望ましい効果が達成されるまで投薬量を徐々に増やすことができた。したがって、施与のための投薬量範囲は必要に応じて医師によって調整されるであろう。望ましい生物学的応答を達成するために必要とされる化合物の量が別の目的のために有効な化合物の量とは異なり得ることは認められるであろう。
【０１０１】
概して、式（I）の化合物の適切な毎日の用量は、治療上の効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量であろう。そのような有効な用量は大抵は上記の要因に依存するであろう。概して、式（I）の化合物の用量は、一日当たりの対象の体重の一キログラム当たり約0.0001から約1000mgまでに及ぶであろう。一定の実施形態において、投薬量は約1μg/kgおよび約500mg/kgの間、より一層好ましくは約0.01mg/kgおよび約50mg/kgの間である。例えば、一定の実施形態において、用量は、約1、5、10、15、20、または40mg/kg/日であることができる。
【０１０２】
必要に応じて、活性化合物の有効な毎日の用量を、一日を通して適切な間隔で別々に二、三、四、五、六回またはそれよりも多くの分割用量（sub-doses）として、随意に単位剤形において、施与することができる。
5.8．キットおよび/または薬学システム
【０１０３】
本開示の化合物および組成物は、κオピオイド受容体に関連する疾患、障害、または状態を処置または防止することにおいて使用するためのキットまたは薬学システムに組み立てることができる。いくつかの実施形態において、本開示のキットまたは薬学システムは、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は単位剤形である。さらなる実施形態では、式（I）の化合物、または薬学的に許容可能な塩は、ここに記載のように、薬学的に許容可能な溶媒、担体、賦形剤、またはその種の他のものなどと一緒に存在することができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本開示のキットは、一以上の容器を含み、制限されないが、化合物を含めるために、バイアル、チューブ、アンプル、ボトルおよびその他同種類のものなどが含まれる。一以上の容器はまた、適切なキャリア、例えば、箱、カートン、チューブまたはその種の他のものなどのようなもの内で運ばれることができる。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬を保持するのに適した他の物質で作ることができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、容器は、それ自体によって、または状態を処置または防止するために有効な別の組成物と組み合わされたとき組成物を保持することができ、および滅菌アクセスポートを有してよい（例えば、容器は静脈注射溶液バッグまたは皮下注射用針によって貫通するストッパーを有するバイアルであり得る）。あるいは、または追加的に、製造品は、薬学的に許容可能な緩衝剤、例えば、注射用静菌水（BWFI）、リン酸緩衝生理的塩類溶液、リンゲル液およびデキストロース溶液などのようなものを含む第二（または第三）の容器をさらに含み得る。それは、商業上およびユーザーの観点から望ましい他の物質をさらに含んでよく、それには、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射筒が含まれる。
【０１０６】
本開示のキットまたは薬学システムはまた、κオピオイド受容体に関連する疾患、障害、または状態の処置または防止用に化合物を使用するための関連する指示書を含むことができる。いくつかの実施形態において、指示書は以下のものの一以上を含む：活性化合物の説明；κオピオイド受容体に関連する疾患、障害、または状態を処置または防止するための投与計画および管理；予防措置；警告；指摘；反対指摘（counter-indications）；過量投与情報；副作用；動物薬理学；臨床研究；および参考文献。指示書は、容器（存在するとき）上に容器に適用されたラベルとして、容器内にまたは容器と共に供給される別のシート、パンフレット、カード、またはフォルダーとして直接印刷することができる。
【０１０７】
ここに使用するように、動詞「含む（comprise）」は、この説明においておよび請求の範囲において用いるもので、およびその活用型は、その単語の後に続く項目が含まれることを意味するために、その非制限的な意味において使用され、もっとも、具体的に言及されない項目は除外されない。
【０１０８】
本明細を通して、単語「含むこと（comprising）」、または変形、例えば、「含む（comprises）」または「含むこと」などのようなものは、述べられた要素、完全体（integer）またはステップ、または要素、完全体またはステップのグループの包含を意味すると理解されるであろうが、任意の他の要素、完全体またはステップ、または要素、完全体またはステップのグループを除外するものではない。本開示は、本請求の範囲に記載のステップ、要素、および/または試薬を適切に「含み」、それら「からなり」、またはそれら「から本質的になる」ことがあり得る。
【０１０９】
本請求の範囲が任意の随意の要素を除外するように起草され得ることはさらに注目される。このように、この記述は、請求項要素の列挙、または「否定的な」制限の使用に関連して「単独で」、「だけ」などの排他的用語を使用するための先行詞として役立つことが意図される。
【０１１０】
別なふうに規定されない限り、ここに使用されるすべての技術的および科学的用語は、この開示が属する技術において通常の技量の者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。好適な方法、装置、および物質が記載されるが、ここに記載されているものと類似または等価の任意の方法および物質を本開示の実践または試験において使用することができる。ここに引用されるすべての参考文献は、参照によってそれらの全体として組み込まれる。
【０１１１】
以下の例は本開示をさらに説明するものであり、および本範囲を制限することを意図しない。特に、この開示が記載された特定の実施形態に制限されず、もちろん、それら自体様々であり得ることは理解される。ここに使用される用語法は、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、および制限することを意図せず、その理由は本開示の範囲が添付の請求の範囲によってだけ制限されるからである。
【実施例】
【０１１２】
6．例
6.1．合成サマリー
スキームA-BKは、この開示の主題である化合物（3）-（66）の合成を示す。本化合物は以下に示すようにして合成し、および特徴付けた。化合物（3）-（66）の構造を図2-1ないし2-4に示す。図3-1でのこれらの化合物は、本技術において通常の技量の者に既知の方法を用いて合成され得る。
【０１１３】
化合物（3）をスキームAにおいて示すように合成した。化合物A2はピペリジンをN-Boc-L-バリンとカップリングさせることによって合成した。メタノールにおいてA2の塩酸による処理は、tert-ブチルオキシカルボニル基を除去し、次いでその中間体をボランで還元して、A4を産生させた。ジクロロメタンにおいてEDC・HClおよびトリエチルアミンを使用してA4をBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OHとカップリングさせることで、A5を与え、それはメタノールにおいて塩酸で処理すると（3）を産生した。
【０１１４】
スキームBは（4）および（5）の合成を示す。L-バリノールを文献の方法に従って製造した28。アミノアルコールを、DCCを用いて、B2をもたらすために、Boc-7-ヒドロキシ-D-Ticとカップリングさせた。中間体B2を、トリフルオロ酢酸により、（4）をもたらすために処理した。B2においてフェノールを、トリメチルシリルジアゾメタンを用いてメチルエーテルとして保護し、次いでアルコールをDess-Martin Periodinane（デス-マーチンペルヨージナン）により、アルデヒドB3をもたらすために酸化した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（sodium triacetoxyborohydride）を用いたモルホリンによる還元的アミノ化、続いて三臭化ホウ素によるメチルエーテル脱保護により、（5）をもたらした。
【０１１５】
スキームCは（6）の調製を示す。トリアセトキシボロヒドリドを用いたホモピペリジンによるB3の還元的アミノ化、続いて三臭化ホウ素によるメチルエーテル脱保護により、（6）をもたらした。
【０１１６】
スキームDは（7）の合成のために使用される方法を付与する。アセトニトリルにおいてHBTUを用いた4-メチルピリジン（D1）のN-Boc-L-バリンとのカップリングは、D2を産生した。ジオキサンおよびアセトニトリルの溶媒混合物においてD2の塩化水素での処理はD3を提供し、それはテトラヒドロフランにおいてホウ素ジメチルスルフィド錯体で還元することによりD4を付与した。ジクロロメタンにおいてHOBtおよびトリエチルアミンの存在下でEDC・HClを使用してD4をBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OHとカップリングさせることは、D5をもたらし、それはジオキサンおよびアセトニトリルの溶媒混合物において塩化水素によるtert-ブチルオキシカルボニル保護基を除去することで、（7）を産生した。
【０１１７】
（8）（スキームE）、（9）（スキームF）、（10）（スキームG）、（11）（スキームH）、（12）（スキームI）、（13）（スキームJ）、（14）（スキームK）、（15）（スキームL）、（19）（スキームP）、（21）（スキームR）、（23）（スキームT）、（24）（スキームU）、（25）（スキームV）、（26）（スキームW）、（31）（スキームAB）、（32）（スキームAC）、（33）（スキームAD）、（54）（スキームAY）、および（58）（スキームBC）はすべて、ジプロピルアミン、4,4-ジメチルピペリジン、ジイソブチルアミン、ジエチルアミン、2-メチルピペリジン、4-メトキシピペリジン、4-(トリフルオロメチル)ピペリジン、3,5-ジメチルピペリジン、4-メチルピペラジン、3-メチルピペリジン、4-エチルピペリジン、4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、シス-3,4-ジメチルピペリジン、3,4-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン、ピロリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、3-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン、4,4-ジフルオロピペリジン、および4-(ジメチルアミノ)ピペリジンを、4-メチルピペリジンの代わりに用いて（7）について記載の手順と同様のものによって調製した。
【０１１８】
化合物（16）をスキームMに概説するように合成した。ジクロロメタンにおいて添加したHOBtおよびトリエチルアミンと共にEDC・HClを用いるD4のBoc-7-ヒドロキシ-L-Tic-OHとのカップリングは、M1を提供し、それはジオキサンおよびアセトニトリルの溶媒混合物において塩化水素による処理後（16）を産生した。
【０１１９】
（17）の合成はスキームNに概説する。アセトニトリルにおいてHBTUを用いる4-メチルピペリジン（D1）のN-Boc-D-バリンとのカップリングは、N1を提供し、それは、保護されたtert-ブチル-オキシカルボニル基の除去後ジオキサンとアセトニトリルの溶媒混合物において塩化水素で処理したときN2を産生した。ホウ素ジメチルスルフィド錯体を用いたN2の還元は、N3を提供した。ジクロロメタンにおいて添加したHOBtおよびトリエチルアミンと共にEDC・HClを使用したN3のBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OHとのカップリングは、N4を産生した。ジオキサンおよびアセトニトリルの溶媒混合物においてN4の塩化水素での処理は、（17）を提供した。
【０１２０】
化合物（18）をスキームOに示す経路によって合成した。ジクロロメタンにおいて添加したHOBtおよびトリエチルアミンと共にEDC・HClを用いるN3のBoc-7-ヒドロキシ-L-Tic-OHとのカップリングは、O1を産生し、それは、ジオキサンとアセトニトリルの溶媒混合物において塩化水素を用いて保護性tert-ブチルオキシカルボニル基（protecting tert-butyloxycarbonyl group）を除去した後（18）を提供した。
【０１２１】
（20）の合成をスキームQにおいて提供する。化合物Q1を以前に報告したように調製した29。化合物Q1を、アセトニトリルにおいてHBTUを用いて、Q2を与えるために（D4）とカップリングさせた。ジオキサンおよびアセトニトリルにおいてHClを用いるtert-ブチルオキシカルボニル保護基の除去は、（20）をもたらした。
【０１２２】
スキームＳは（22）の合成を示す。4-メチルピペリジンを、スキームDに示す化合物D4に変換するのに使用した手順と類似のものを用いて出発4-シアノピペリジン（S1）をS4に変換した。S4を、硫酸水溶液を使用して加水分解に供すること、続いて水酸化ナトリウム処理することはS5をもたらした。ジクロロメタンにおいて添加したHOBtおよびトリエチルアミンと共にEDC・HClを使用するS5のBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OHとのカップリングは、S6を提供した。ジオキサンおよびアセトニトリルにおいてHClを使用して保護性tert-ブチルオキシカルボニル基を除去することは、（22）を産生した。
【０１２３】
（27）を、スキームXに示すように、Boc-L-バリンの代わりにBoc-L-シクロプロピルグリシンを使用して、（7）と同様の手順に従って調製した。
【０１２４】
スキームＹは、アミンD4とBoc-7-フルオロ-D-Tic(OH)とのカップリングを介する（28）の合成を例示する。
【０１２５】
スキームZに示すように、D5のフェノールを、（29）を提供するためにメチルエーテルに変換した。
【０１２６】
スキームAAに示すように、（30）の合成はアミンD4から始まった。アミンをエチルカルバマートAA1に変換し、それをN-メチル化合物AA2に還元した。Boc-7-ヒドロキシ-D-Tic(OH)とのチャレンジング（困難とも言う）なカップリング反応はPyBropを用いて生じさせた。次いで、Boc脱保護は（30）を提供した。
【０１２７】
スキームAEは（34）の合成を例示する。L-バリノールから始めて、アミンをベンジルカルバマート（AE2）として保護し、およびアルコールをメシラート（AE3）に変換した。テトラブチルアンモニウムブロミド、炭酸カリウム、トルエンおよび触媒量の水の存在下でAE3を、AE4を提供するために2-ヒドロキシピリジンと反応させ、還流にて加熱した。AE4の接触水素化はAE5を提供し、続けてそれを、AE6をもたらすためにBoc-7-ヒドロキシ-D-TiC(OH)とカップリングさせた。ジオキサンおよびアセトニトリルにおいてHClを使用するtert-ブチルオキシカルボニル保護基の除去は（34）を提供した。
【０１２８】
スキームAFに示すように、化合物（35）を（7）から合成した。（7）のメチル化は、（35）を与えるために、それをジクロロエタンにおいて水性ホルムアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（トリアセトキシヒドリドほう酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどとも言う）で処理することによって達成された。
【０１２９】
スキームAGに示すように、2-(1-ピペリジニル)エタンアミン（AG1）を、AG2をもたらすためにTHFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いて7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)とカップリングさせた。メタノールにおいてHClを用いるtert-ブチルオキシカルボニル保護基の除去は、（36）を提供した。
【０１３０】
化合物（37）、（40）、および（41）は、それぞれ、スキームAH、AK、およびALに示される順序に従って調製した。適切なシクロアセトアルデヒドを、(R)-tert-ブチルスルフィンアミドと縮合させた。得られるスルフィンイミンを、示された高ジアステレオマー過剰のtert-ブチルスルフィンアミドをもたらすためにジクロロメタンにおいてイソプロピルグリニャール試薬と反応させた。ジオキサンおよびメタノールにおいて塩化水素での処理により、スルホンアミドはアミン塩酸塩を産生し、それは濃縮により純粋な塩であることがわかった。塩は、トリエチルアミンの存在下で直接使用することができ、DCCおよびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic(OH)から、またはスキームAIに示すように、（38）のケースにおいて、Boc-7-カルバモイル-D-Tic(OH)から調製されたHOBtエステルとカップリングする。Boc開裂は、シクロアルキル生成物（37）、（38）、（40）および（41）をもたらした。
【０１３１】
スキームAJに示すように、（39）をアミンS4から調製した。Boc-7-ヒドロキシ-D-Tic(OH)とのカップリングに次いで、（39）を提供するために、Boc脱保護を続けた。
【０１３２】
スキームAM、AP、およびAQのそれぞれに示すように、（37）のジアステレオマー、（（42）、（45）、および（46））を、適切なキラル出発物質を用いて（37）と類似させて調製した。（43）は、ジメチルホルムアミドおよび塩基としての炭酸カリウムにおいてヨードメタンを用いるBoc保護（37）（AN1）のメチル化によって調製した。スキームANに示すように、酸脱保護は望ましいO-メチル生成物をもたらした。（44）および（47）は、スキームAOおよびAR、それぞれに示すように、アミンAH4および商業上入手可能なBoc-D-TiC(OH)およびBoc-7-フルオロ-D-TiC(OH)から調製した。スキームASに示すように、（48）は、ジクロロエタンにおいてホルムアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた（37）の還元的アミノ化によって調製した。
【０１３３】
トランス-3,4-ジメチル類似体（49）の合成はスキームATに概説するように達成した。ペンタジオン酸（pentadioic acid）AT1を、文献の優先順位（literature precedence）に従って三段階において調製し30、トランスおよびシス異性体の混合物としてそれぞれ2：1の比のAT2を提供するために、ニート（純粋なとも言う）尿素において加熱することによって閉環させた。清浄なトランス生成物を提供するために、ヘキサンを用いた酢酸エチルからの混合物の再結晶化を採用し、それは以下の反応において遂行した。テトラヒドロフランにおけるAT2でのジオンの還元は、水素化ほう素ナトリウムを用いて達成し、続いて室温で2〜3時間（for a couple of hours）撹拌したほう素トリフルオリドジエチルエーテラート（boron triflouride diethyl etherate）を添加し、次いで追加の2〜3時間還流にて加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、およびピペリジンの水溶液で処理し、およびさらに夜通し（overnight）で還流にて加熱した。仕上げにより（Upon work-up）、アミンAT3が約96%の収率で得られた。続いて化合物AT3をN-Boc-L-バリンと通常のマナーにおいて反応させ、酸により脱保護し、およびジアミンAT5を提供するためにボランジメチルスルフィドで還元した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDC）を用いるBoc-7-ヒドロキシ-D-TicおよびAT5のカップリングはAT6を提供し、それはBoc基の除去により（49）をもたらした。
化合物（50）はスキームAUに従って調製した。アミンAU1をBoc-L-バリンにカップリングさせた。トリフルオロ酢酸を用いるBoc保護基の脱保護に次いで、アミドの還元を続けた。得られるアミン（AU2）を次に7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)にカップリングさせた。トリフルオロ酢酸を用いる脱保護は望ましい（50）を提供した。
化合物（51）、（52）、（62）、および（64）はそれぞれスキームAV、スキームAW、スキームBG、およびスキームBIに従って調製した。適切なキラルスルフィンイミン（AH2、BG3、またはAK2）を適切なグリニャール試薬で処理した。得られるスルフィンアミド（AV1、AW1、BG4、またはBI1）の4N HClでの加水分解は、アミン（AV2、AW2、BG5、またはBI2）を仕上げ（work-up）に応じて遊離塩基または塩酸塩として提供した。次いで、アミンを適切なカップリング剤を用いて7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)にカップリングさせた。HClまたはトリフルオロ酢酸を用いる脱保護は、望ましい生成物（51、52、62、または64）をもたらした。
化合物（53）および（57）は、それぞれスキームAXおよびスキームBBに従って、（30）および（7）のボラン還元を介して調製した。化合物（55）および（56）はそれぞれスキームAZおよびスキームBAに従って調製した。適切な商業上入手可能なアミン（AZ1またはBA1）を、DCCを使用して7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)にカップリングさせた。4N HClでの脱保護は望ましい生成物をもたらした（55および56）。
【０１３４】
化合物（59）はスキームBDに例示するように合成した。Boc保護BD1はアルデヒドを介して三段階においてBD2に変換し、次いでそれを、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）を用いて1-N-Boc-ジフルオロメチルピペリジンに変換した。トリフルオロ酢酸を用いるBoc保護の除去は化合物BD2を提供し、それを、最終化合物59を提供するために上記の他のピペリジンと同様の反応に供した。
【０１３５】
化合物（60）をスキームBEに従って調製した。アミンAK4を、DCCを用いて酸BE1とカップリングさせ、および（60）を提供するために三臭化ホウ素で脱保護した。
【０１３６】
化合物（61）をスキームBFに従って調製した。フェノールBF1をアリールトリフラートBF2に変換し、それをカルボキサミドBF3にアミノカルボニル化した。最終生成物（61）を4N HCl触媒Boc脱保護によって提供した。
【０１３７】
スキームBHに示すように、化合物（63）の合成は、6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸（BH1）を、(2S)-3-メチル-1-(4-メチルピペリジン-1-イル)ブタン-2-アミン（D4）と、（63）を供給するためにクロスカップリングすることによって達成した。同様に、スキームBJに示すように、化合物（65）は、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（BJ1）から得られ、それは（BJ2）を提供するために臭化水素脱メチル反応を介して変換される。BJ2とD4とのカップリングは、ジアステレオマーの混合物として（65）を供給した。
【０１３８】
化合物（66）はスキームBKに従って調製した。2-(4-メチルフェニル)エタノール（BK1）のバーチ還元（Birch reduction）に続いて、アルデヒドBK2をもたらすために触媒による水素化およびその後のスワーン酸化（Swern oxidation）を続けた。キラルスルフィンイミンBK3を(R)-tert-ブチルスルフィンアミドを用いて調製し、および化合物（51）、（52）、（62）、および（64）の調製と類似するマナーにおいて最終生成物66に変換した。
6.2．生物学
【０１３９】
選択的アゴニスト（D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5）エンケファリン（DAMGO、μ受容体）シクロ[D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン（DPDPE、δ）および5,7,8-(-)-Ｎ-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4,5]dec（デカ）-8-イル]ベンゼンアセトアミド（U69,593、κ）によってクローン化ヒト受容体において生成される[35S]GTPγS結合の刺激を抑制する選定された試験化合物の能力をモニターすることによって、オピオイド受容体拮抗作用および特異性の尺度を取得した（表１）。この方法論はCarrollらにおいて公表されている31。
6.3．結果および考察
【０１４０】
我々は、一般構造I、II、IIIおよびIVを有する化合物が有力な、および選択的なカッパーオピオイド受容体アンタゴニスト（拮抗薬とも言う）であるという予想外および新規な発見をした。この知見は、JDTicのすべての類似体を含むオピオイドアンタゴニストについて以前に報告されたすべてのデータとは一転する。JDTicが構造的に複雑なトランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン基を有する場合、（3）は単純なピペリジン環だけを有するとしても、本化合物はカッパー受容体にてKe=6.80nMを有し、およびμおよびδ受容体に関してカッパー受容体について21-および＞441-倍選択的である（表１）。さらに予想外および新規なのは、（3）において存在するピペリジンアミノ基をもたない（37）がKORにてKe=0.14nMを有し、MORおよびDORに関してKORについてそれぞれ1729および4571選択的であるという知見である。非常に興味深いのは、（7）が、4位（3）に付加されたメチル基を有し、カッパー受容体にてKe=0.37nMを有し、および今回カッパー受容体について645-および8100-倍選択的であるという知見である。（9）は、（3）の4,4-ジメチル類似体であり、κ、μ、およびδ受容体においてそれぞれ2.09、142、および847のKe値を有し、および従って、μおよびδ受容体に関してカッパー受容体について68-および405-倍選択的である（表1）。（37）においてフェノール性ヒドロキシル基のカルボキサミドでの置換は、（38）を提供し、それはκにてKe=0.24nMを有し、ならびにμおよびδ受容体に関してκについてそれぞれ742-および5083-倍選択的である。（40）がκオピオイド受容体にてKe=0.058nMを有し、ならびにμおよび（αnd）δオピオイド受容体に関してκについて5900-および27,000-倍選択的であり、および（41）がκオピオイド受容体にてKe=0.20を有し、ならびにμおよびδ受容体に関してκについて292-および3750-倍選択的であることに注目するのは特に興味深い。化合物（50）、（51）、および（56）は、κオピオイド受容体にてそれぞれ2.58、0.64、2.04、および1.27nMのKe値を有し、μオピオイド受容体に関して103-ないし417-倍の選択性を有し、およびδオピオイド受容体に関して選択性について1000-倍を超える選択性もまた非常に興味深い。表はまた、興味深いカッパーオピオイド受容体のインビトロ特性を有する他の化合物も示す。
【０１４１】
表1．クローン化ヒトμ、δ、およびκオピオイド受容体におけるアゴニスト刺激[35S]GTPγS結合の抑制
【０１４２】
【表１−１】
2019531260.tif 000005
【表１−２】
2019531260.tif 000006
【表１−３】
2019531260.tif 000007
【０１４３】
結論
本発明の開示の化合物は、インビトロ機能試験で決定されたように新規な有力なκオピオイド受容体アンタゴニストである。いくつかの化合物は、μおよびδオピオイド受容体と比較してκについて高い効力および高い選択性を示した。化合物（7）、（16）、（27）、（37）、（38）、（40）、（41）、（50）、（51）、（61）、および（66）は、本発明の開示の導入部で論じた様々なCNS障害の処置のための臨床候補としての開発に対して高い潜在能力を有する。
6.4．実験
【０１４４】
融点はMEL-TEMP IIキャピラリー融点装置を使用して定めた。核磁気共鳴（1H NMRおよび13C NMR）スペクトルは、Bruker Avance（ブルカー・アバンス）DPX-300MHz NMR分光計またはVarian Unity Inova（バリアン・ユニティ・イノーバ）500MHz NMR分光計で取得した。化学シフトは内部溶媒を基準にして百万分の一（ppm）で報告する。質量スペクトル（MS）は、APCI（大気圧化学イオン化）またはESI（ターボスプレー）源を備えたPerkin-Elmer Sciex（パーキン・エルマー・サイエックス）API 150 EX質量分析計、または電子衝撃によるHewlett Packard（ヒューレット・パッカード）5989A機器で実行した。元素分析は、Atlantic Microlab Inc.（アトランティック・マイクロラボ社）、Atlanta（アトランタ））、GA.（米国ジョージア州）によって実行した。旋光度は、Rudolf Research（ルドルフ・リサーチ）から購入したAutoPol（オートポール）III旋光計で測定した。分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）はEMDシリカゲル60F254TLCプレートを用いて遂行した。TLC視覚化は、UVランプを用いて、またはヨウ素チャンバーにおいて達成した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Iscoプレパックシリカゲルカラムを使用してまたはEM Science（EMサイエンス）シリカゲル60Å（230-400メッシュ）を使用してCombiFlash Companion（コンビフラッシュ・コンパニオン）システムで行った。溶媒系：CMA 80（またはDMA 80）=80：18：2 CHCl3（またはCH2Cl2）：MeOH：濃NH4OH。別なふうに定めない限り、試薬等級化学物質は商業的供給源から入手し、およびさらに精製することなく使用した。すべての湿気および空気に敏感な反応および試薬の移動は乾燥窒素下で行った。
6.5．一般的な合成手順
【０１４５】
一般的方法１。アミンのN-Boc-L-バリンとのカップリング。アセトニトリルにおいてアミンの溶液（40mL）をN-Boc-L-バリン（1.3当量）、HBTU（1.3当量）およびTEA（4.0当量）で処理し、および混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、および残留物にNaHCO3水溶液（30mL）を添加した。有機生成物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、真空において濃縮し、および残留物をシリカゲルにてEtOAc/ヘキサンで溶出し精製した。場合によっては、有機生成物を精製することなくBoc除去ステップに進めた。
【０１４６】
一般的方法2。Boc保護の除去。アセトニトリルにおいてBoc-保護化合物をHCl（1,4-ジオキサンにおいて4M、4当量）で処理し、および室温で夜通し撹拌した。次いで溶媒を真空において除去し、および8-9のpHが得られるまで残留物を1N NaOHで中和した。シリカゲル上での残留物の精製およびCMA 80/CH2Cl2での溶出により生成物を提供した。あるいはまた、Boc保護化合物をCH3OH（5mL）に溶解し、次いで6N HCl水溶液（5mL）で処理し、および室温で夜通し撹拌した。溶媒を蒸発させ、および残留物を上記のように精製した。
【０１４７】
一般的方法3。アミドの還元。THFにおいてアミド化合物の冷却（0℃）溶液（40mL）に、ボランジメチルスルフィド（2.0当量）を添加した。混合物を温め、および室温で夜通し撹拌し、その後それを3h（3時間）加熱還流し、0℃に冷却し、MeOH（10mL）でクエンチし、および室温で1時間撹拌した。混合物を2M HCl水溶液（5mL）で処理し、およびさらに2時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を真空において除去し、および得られる粗製物質をシリカゲル上で精製し、ジアミンを提供するためにCMA80/CH2Cl2で溶出した。あるいはまた、アミドを0℃にてTHFにおいて溶解し、LiAlH4で処理し、次いで室温に温めた。反応物をエーテルで希釈し、0℃に冷却し、次いで（使用した1gのLAH当たり）水1mL、15重量%NaOH水溶液1mL、次いで水3mLで順次処理した。得られる懸濁物をろ過し、濃縮し、および残留物を、望ましいアミンをもたらすためにシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。
【０１４８】
一般的方法4。ジアミンのBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OHとのカップリング。ジクロロメタンにおいてジアミン（1.0当量）の溶液（30-50mL）に、Boc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.1当量）、EDC（1.2当量）、HOBt（0.11当量）およびTEA（5.0-8.0当量）を添加した。混合物を室温で夜通し撹拌した。NaHCO3水溶液（30mL）を混合物に加え、および有機生成物をDCM（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水Na2SO4）、Celite（セライト）を通してろ過し、および真空において濃縮した。CMA 80/CH2Cl2で溶出するシリカゲル上での残留物の精製は、望ましい生成物のBoc保護生成物を提供し、それは次にBoc基の開裂のために一般的方法2に供した。あるいはまた、THFにおいて酸（0.1M）をDCC（1.2当量）およびHOBt（1.1当量）で処理した。室温で1時間後、アミン（1.2当量）を添加した。アミンが塩酸塩である場合、NEt3（3当量）も添加した。12時間後、反応物をろ過し、濃縮し、および残留物を、望ましいアミドをもたらすためにシリカゲルクロマトグラフィーに供した。
【０１４９】
一般的方法5。スルフィンイミン（Sulfinimine）形成。硫酸マグネシウム（5.0g、42mmol）をCH2Cl2においてアルデヒド（17mmol）、R-(tert-ブチル)スルフィンアミド（1.06g、8.7mmol）、およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム（pyridinium p-toluenesulfonate）（100mg、0.4mmol）の溶液（14mL）に添加した。12時間後、懸濁物をろ過し、および濃縮し、および残留物を、望ましいスルフィンイミンをもたらすためにシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、ヘキサンにおいて25%EtOAcまでの勾配で溶出させた。
【０１５０】
一般的方法6。グリニャール付加。-78℃にてCH2Cl2においてスルフィンイミン（6.4mmol）の溶液（35mL）をグリニャール試薬（6mL、THFにおいて2.0M）で処理した。溶液を夜通し室温に温め、次いでNH4Cl（飽和（sat.））を加えることによりクエンチした。有機層をNaHCO3（飽和）で洗浄し、および乾燥した（Na2SO4）。濃縮残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶出させて、望ましいスルフィンアミドをもたらした。
【０１５１】
一般的方法7。スルフィンアミド加水分解。スルフィンアミド（3.4mmol）をメタノール（1.7mL）において溶解し、およびジオキサンにおいてHCl（1.7mL、4N）で処理した。室温で30分後、溶液を濃縮して望ましいアミン塩酸塩をもたらした。
【化３】
2019531260.tif 000008
【０１５２】
A3の合成。ピペリジン（1.0mL、10mmol）を、CH3CNにおいてBoc-L-バリン（0.52g、2.3mmol）およびHBTU（0.88g、2.3mmol）の溶液（10ｍＬ）に室温でゆっくり添加した。12時間後、反応物を濃縮し、次いでEt2OおよびNaHCO3水溶液（aq. NaHCO3）に分配した。エーテル層を希酸、NaHCO3および次いでブライン（塩水、塩性溶液とも言う）で洗浄した。乾燥した有機層（Na2SO4）は、粗製のA2を油状物としてもたらすために濃縮した（0.49g）：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM（クロロホルム）-d）δ5.25-5.53（m, 1H）、4.48（dd, J=5.27, 9.04Hz, 1H）、3.51-3.66（m, 2H）、3.38-3.51（m, 2H）、1.91（d, J=5.46Hz, 1H）、1.49-1.76（m, 6H）、1.39-1.48（m, 9H）、0.96（d, J=6.78Hz, 3H）、0.87（d, J=6.78Hz, 3H）。この粗混合物をCH3OH（10mL）およびHCl（6M、10mL）に溶解した。1時間後、反応物を濃縮して残留物とし、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2において33%DMA80までの勾配で溶出させて精製し、1.25g（二段階にわたって67%）の望ましいアミン（A3）をもたらした。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ3.30-3.72（m, 5H）、1.39-1.96（m, 9H）、0.72-1.13（m, 6H）。
【０１５３】
A4の合成。THFにおいてA3（275mg、1.5mmol）の溶液（10mL）を、BH3・SMe2（10M、2mL）で処理し、および夜通し還流するために加熱した。メタノールを添加して反応を停止させ、次いでHCl（6M、10mL）で酸性化した。反応混合物を濃縮し、および残留物をCH2Cl2においてDMA80の勾配で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して216mg（85%）の望ましいアミンA4をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ3.59-3.80（m, 1H）、2.22-3.28（m, 6H）、1.79-2.07（m, 3H）、1.37-1.75（m, 6H）、0.80-1.11（m, 6H）; MS（ESI）m/z 171.3（M+H）+。
【０１５４】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピペリジン-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（３）二塩酸塩。アミンA4を、EDCを使用して一般的方法4に従って反応させて（3）遊離塩基をもたらした：1H NMR（CDCl3）δ7.07（d, J=9.80Hz, 1H）、6.86（d, J=8.10Hz, 1H）、6.55（dd, J=2.35, 8.19Hz, 1H）、6.39（d, J=2.07Hz, 1H）、4.24（t, J=10.64Hz, 1H）、3.52-3.76（m, 2H）、3.20（dd, J=5.18, 11.59Hz, 1H）、2.89（dd, J=5.09, 16.58Hz, 1H）、2.55-2.76（m, 3H）、2.38（br. s., 2H）、2.16-2.31（m, 2H）、1.83（dd, J=6.78, 11.68Hz, 1H）、1.65（d, J=4.71Hz, 4H）、1.47（d, J=5.46Hz, 2H）、0.83-0.99（m, 6H）；13C NMR（CDCl3）δ173.4、155.0、137.5、130.7、125.1、113.7、112.1、60.2、56.6、54.6、49.4、48.4、31.9、29.2、25.0、24.0、18.9、18.1；MS（ESI）m/z 346.2（M+H）+。遊離塩基を二塩酸塩（48.4mg）の白色粉体に変換した：mp（融点）138-142℃（fusion（融解））；[α]25D=+66.5（c 0.36, CH3OH）. Anal.（分析値）（C20H33Cl2N3O2・2.25 H2O）C, H, N。
【化４】
2019531260.tif 000009
【０１５５】
B2の合成。氷浴でのTHFにおいてL-バリノール（文献の方法に従って調製：J. Org. Chem.（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー）65、5037-5042）（2.0g、19mmol）、Boc-7-ヒドロキシ-D-Tic（5.0g、17mmol）、およびHOBt（2.3g、17mmol）の溶液（60mL）を、THFにおいてDCC（4.0g、19mmol）の溶液（10mL）で処理した。72時間撹拌した後、溶液をろ過し、および固形物をエーテルで洗浄した。濃縮残留物をエーテルにおいて吸収し、洗浄し（2M HCl、NaHCO3水溶液（aq NaHCO3）、ブライン）、乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。得られる残留物を、CH2Cl2において5%イソプロパノールまでの勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、4.5g（71%）の望ましいBoc保護中間体（B2）をもたらした。
【０１５６】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（4）塩酸塩。B2の50mgサンプルをTFA（5mL）で処理し、およびN2流下で濃縮した。濃縮残留物をCMA80において溶解し、および30分間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでCMA8で溶出するシリカゲルのプラグにかけた。得られる分離した遊離塩基を白色粉体として36.7mg（Boc化合物から83%）の塩酸塩4・HClに変換した：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ8.21（br. s., 1H）、7.06（d, J=6.22Hz, 1H）、6.54-6.78（m, 2H）、4.31（br. s., 2H）、4.04-4.21（m, 1H）、3.47-3.82（m, 3H）、2.93-3.14（m, 1H）、1.74-1.96（m, 1H）、0.91（d, J=5.84Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CD3OD）δ170.1、158.1、131.3、129.9、122.3、117.0、113.8、63.2、58.6、58.5、57.3、45.7、30.7、30.3、20.2、18.9；MS（ESI）m/z 279.3（M+H）+；mp 95-99 ℃（fusion）；[α]25D +86.4（c 0.295, CH3OH）. Anal.（C15H23ClN2O3・H2O）C, H, N。
【０１５７】
B3の合成。アセトニトリル（4mL）およびメタノール（1mL）においてB2（380mg、1mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.25mL、1.4mmol）の溶液を、トリメチルシリルジアゾメタン（1.4mL、エーテルにおいて1.0M溶液、1.4mmol）で処理した。夜通し撹拌した後、過剰の試薬を小量の酢酸でクエンチした。得られる溶液を濃縮して、定量的収率の望ましいメチルエーテル中間体をもたらした。1H NMR（CDCl3）δ7.13（d, J=8.10Hz, 1H）、6.79（d, J=6.97Hz, 2H）、6.02（br. s., 1H）、5.63（br. s., 1H）、4.66（d, J=5.27Hz, 2H）、4.40（br. s., 1H）、3.79（s, 3H）、3.46（br. s., 2H）、3.24（d, J=15.26Hz, 2H）、3.04（br. s., 1H）、1.70（br. s., 1H）、1.49（br. s., 9H）、0.70-0.94（m, 6H）。CH2Cl2においてメチルエーテル中間体（312mg、0.8mmol）の溶液（50mL）を、Dess-Martin periodinane（500mg、1.2mmol）で処理した。30分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムおよびNaHCO3水溶液で反応を停止させ、およびエーテルで抽出した。エーテル層を洗浄し（NaHCO3水溶液（aq. NaHCO3）、次いでブライン）、乾燥させ（Na2SO4）、および濃縮して0.30g（96%）の望ましいアルデヒド（B3）をもたらし、これをさらに精製することなく次に進めた（carried forward）。1H NMR（CDCl3）δ9.20-9.52（m, 1H）、7.00-7.22（m, 1H）、6.56-6.89（m, 2H）、4.81-5.17（m, 1H）、4.23-4.79（m, 3H）、3.63-3.91（m, 4H）、2.88-3.35（m, 2H）、1.67-1.98（m, 1H）、1.50（br. s., 9H）、0.71-1.02（m, 6H）。
【０１５８】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(モルホリン-4-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（5）二塩酸塩。ジクロロエタンにおいてtert-ブチルB3（0.15g、0.4mmol）の溶液（3mL）を、モルホリン（0.09mL、1mmol）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（200mg、0.9mmol）で処理した。12時間後、溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、およびシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、EtOAcで溶出させて、100mg（54％）の保護中間体をもたらした。中間体をCH2Cl2（10mL）において溶解し、-78℃に冷却し、BBr3（5mL、CH2Cl2において1.0M、5mmol）で処理し、および夜通し温めた。溶液を-78℃に冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮し、および次いで希NH4OH水溶液に溶解した。水溶液を短時間還流した後、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2において50%までのCMA80の勾配で溶出させて、望ましい遊離塩基をもたらした：1H NMR（CDCl3）δ7.10（d, J=9.80Hz, 1H）、6.91（d, J=8.29Hz, 1H）、6.60（dd, J=2.45, 8.29Hz, 1H）、6.45（d, J=2.07Hz, 1H）、4.11-4.18（m, 1H）、3.63-3.78（m, 6H）、3.37（dd, J=5.18, 10.83Hz, 1H）、2.98（dd, J=5.09, 16.39Hz, 1H）、2.47-2.68（m, 4H）、2.29-2.43（m, 3H）、1.85（dd, J=6.78, 11.87Hz, 1H）、0.89-0.96（m, 6H）；13C NMR（CDCl3）δ173.5、154.7、137.1、130.4、125.3、114.0、112.2、66.6、60.5、56.7、53.8、49.7、47.8、31.1、29.8、19.2、17.8；MS（ESI）m/z348.3（M+H）+。遊離塩基を白色粉末として42.2 mg（44％）の二塩酸塩に変換した：mp 186-190℃（fusion）、[α]25D +62（c 0.16, CH3OH）。Anal.（C19H31Cl2N3O3・1.5H2O）C, H, N。
【化５】
2019531260.tif 000010
【０１５９】
(3R)-N-[(1S)-1-(アゼパン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（6）二塩酸塩。1,2-ジクロロエタンにおいてB3（0.15g、0.4mmol）およびホモピペリジン（110mg、1mmol）の溶液（3mL）をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（200mg、0.9mmol）で処理した。12時間後、溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、およびEtOAcにおいて10%CH3OHまでの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、99mg（52%）の保護中間体をもたらした。中間体をCH2Cl2（10mL）に溶解し、および-78℃でBBr3（5mL、CH2Cl2において1.0M、5mmol）で処理し、次いで夜通し温めた。溶液を-78℃に冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮し、および次いで希NH4OH水溶液に溶解した。水溶液を短時間還流し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2において50%までのCMA80の勾配で溶出させて、望ましい遊離塩基をもたらした：1H NMR（CDCl3）δ7.23（d, J=9.42Hz, 1H）、6.85（d, J=8.29Hz, 1H）、6.49（d, J=8.29Hz, 1H）、6.43（s, 1H）、4.14（td, J=7.30, 14.41Hz, 1H）、3.57-3.76（m, 2H）、3.30（dd, J=5.09, 11.49Hz, 1H）、2.75-3.03（m, 5H）、2.69（d, J=6.78Hz, 2H）、2.35（dd, J=11.96, 15.92Hz, 1H）、1.77-1.94（m, 1H）、1.46-1.78（m, 8H）、0.94（dd, J=1.79, 6.69Hz, 6H）；13C NMR（CDCl3）δ173.5、154.9、137.2、130.4、125.1、113.8、112.2、57.4、56.8、55.0、50.6、48.1、31.4、29.7、27.4、25.5、19.1、18.0；MS（ESI）m/z 360.4（M+H）+。遊離塩基を淡黄色の粉体として25.5mg（27%）の二塩酸塩に変換した：mp 160-164℃（fusion）、[α]25D +65.5（c 0.165, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O2・1.5H2O）C, H, N。
【化６】
2019531260.tif 000011
【０１６０】
D2の合成。アセトニトリルにおいて4-メチルピペリジン（D1）（916mg、9.92mmol）の溶液（40mL）をN-Boc-L-バリン（2.61g、12.01mmol）、HBTU（5.91g、4.55mmol）およびTEA（5.5mL、4.0当量）で処理した。混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、および残留物に水性（aqueous）NaHCO3（50mL）を添加した。有機生成物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、真空において濃縮し、および残留物をシリカゲル上でEtOAc/ヘキサンを用いて溶出して精製して、3.0g（100%）の化合物D2を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.87-0.91（m, 3H）、0.94-0.98（m, 6H）、1.10-1.95（m, 2H）、1.43（d, J=3.3Hz, 1H）、1.45（s, 9H）、1.65-1.77（m, 2H）、1.86-1.95（m, 1H）、2.04（s, 1H）、2.53-2.64（tt, J=13.1, 4.7, 2.0Hz, 1H）、2.98-3.07（m, 1H）、3.90-3.94（d, J=11.7Hz, 1H）、4.45-4.51（m, 1H）、4.54-4.59（d, J=15.4Hz, 1H）、5.39-5.42（d, J=5.2Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.9, 19.6, 21.6, 28.3（3 C’s）、31.1、31.5、33.7、34.6、42.3、45.8、54.7、79.2、155.9、170.2；MS（ESI）m/z 299.5（M+H）+。
【０１６１】
D3の合成。アセトニトリルにおいて化合物D2（3.0g、10.4mmol）をHCl（1,4-ジオキサンにおいて4M、（10.4mL、4当量））で処理し、および室温で夜通し撹拌した。次いで、溶媒を真空において除去し、および残留物をシリカゲル上で精製し、およびCMA80/CH2Cl2で溶出してD3のアミド2.0g（100%収率）を淡黄色の油状物として提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.98-1.28（m, 9H）、1.64-1.88（m, 2H）、2.17（br s, 1H）、2.69-2.78（t, J=9.4Hz, 1H）、3.12-3.21（m, 1H）、3.37（s, 3H）、3.95-4.00（d, J=4.4Hz, 1H）、4.33（d, J=7.7Hz, 1H）、4.52（t, J=7.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.3、19.4 22.2、31.5、32.2、34.0、35.6、43.9、47.2、56.4、168.9；MS（ESI）m/z 199.6（M+H）+。
【０１６２】
D4の合成。THFにおいて化合物D3（2.2g、11.1mmol）の冷却（0℃）溶液（40mL）に、ボランジメチルスルフィド（2.2mL、2.0当量）を添加した。混合物を温め、および室温で夜通し撹拌し、その後それを3時間還流にて加熱し、0℃に冷却し、およびMeOH（10mL）でクエンチし、および室温で1時間撹拌した。混合物を2M HCl水溶液（aqueous 2M HCl solution）（5mL）で処理し、および追加の2時間還流にて加熱した。冷却後、溶媒を真空下に除去し、および得られる粗物質をシリカゲル上で精製し、CMA 80/CH2Cl2で溶出して、ジアミンD4（618mg、収率30%）を白色の固形物として提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.96-1.06（m, 9H）、1.20-1.45（m, 3H）、1.68-1.71（m, 2H）、1.82-1.92（m, 1H）、1.99-2.07（td, J=10.3, 2.2Hz, 1H）、2.31-2.39（td, J=12.9, 2.9Hz, 1H）、2.41-2.49（dd, J=11.0, 10.0Hz, 1H）、2.54-2.59（dd J=4.8, 4.1Hz, 1H）、2.82-2.87（d, J=14.5Hz, 1H）、3.00-3.12（m, 2H）；13C NMR（CD3OD）δ18.6、18.9、22.1、31.1、31.7、34.9、35.3、53.8、55.2、56.5、59.5；MS（ESI）m/z 185.3（M+H）+。
【０１６３】
D5の合成。ジクロロメタンにおいてジアミンD4（908mg、3.53mmol）の溶液（50mL）に、Boc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.14g、3.88mmol）、EDC（812mg、4.23mmol）、HOBt（59mg、0.39mmol）およびTEA（1.2mL、8.48mmol）を添加した。混合物を室温で夜通し撹拌した。水性NaHCO3（30mL）を混合物に加え、および有機生成物をDCM（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水Na2SO4）、セライトを通してろ過し、および真空において濃縮した。CMA 80/CH2Cl2で溶出するシリカゲル上の残留物の精製は、望ましい生成物D5を提供した（1.1g、収率68%）。1H NMR（CDCl3）δ0.78-0.88（m, 9H）、1.02-1.30（m, 3H）、1.4-1.6（m, 3H）、1.50（s, 9H）、1.70-1.87（m, 3H）、2.03-2.25（m, 2H）2.4-2.63（m, 2H）、2.95-3.02（d, J=11.4Hz, 1H）、3.17-3.29（m, 1H）、3.45（s, 1H）、3.80（br s, 1H）、4.41-4.58（m, 2H）、5.90-6.00（m, 1H）、6.60（s, 1H）、6.65（d, J=9.7Hz, 1H）、6.96（d, J=9.2Hz, 1H）；δ；13C NMR（CDCl3）δ17.4、18.9、21.8、28.4（3Cs）、30.2、30.5、34.0、34.2、44.8、45.1、51.3、53.5、54.3、56.5、56.9、59.3、81.4、113.1、114.7、123.9、129.1、134.1、155.6、171.6；MS（ESI）m/z460.2（M+H）+。
【０１６４】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（7）二塩酸塩。アセトニトリルにおいて化合物D5（1.1g、2.3mmol）（20mL）を、HCl（1,4-ジオキサンにおいて4M）を使用してBoc開裂にかけ、および室温で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、および残留物をシリカゲルで精製してCMA 80/CH2Cl2で溶出させて、化合物（7）の最終物の塩酸塩（594mg）を提供した。遊離塩基の分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.97-1.00（m, 9H）、1.39-1.63（m, 3H）、1.78-1.91（m, 3H）、1.96（s, 1H）、2.71-2.79（t, J=13.6, 2.8Hz, 1H）、2.86-2.96（m, 2H）、3.00-3.07（m, 1H）、3.10-3.17（m, 2H）、3.31-3.39（m, 2H）、3.37（s, 1H）3.58-3.64（m, 1H）、3.83-3.89（dd, J=5.6, 5.2Hz, 1H）、3.96-4.06（m, 1H）、4.09（d, J=3.3Hz, 1H）、4.16-4.21（m, 1H）、6.58（d, J=2.5Hz, 1H）、6.68（dd, J=8.4, 2.9Hz, 1H）、6.96（d, J=8.7Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.5、20.0、21.6、30.1、31.5、32.5、32.6、47.5、50.0、51.1、53.5、55.5、58.1、60.7、113.5、115.7、124.5、131.2、135.0、157.2、174.5；MS（ESI）m/z 360.3（M+H）+。白色固形物を（7）の塩酸塩として取得した：mp 180℃；[α]25D=+65（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O2・1.25 H2O）C, H, N。
【化７】
2019531260.tif 000012
【０１６５】
E2の合成。アセトニトリルにおいてジプロピルアミン（E1）（1.2g、12.0mmol）の溶液（40mL）を、N-Boc-L-バリン（3.38g、15.59mmol）、HBTU（5.91g、15.59mmol）およびTEA（7mL、4.0当量）で処理した。混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を除去し、および残留物に水性NaHCO3（50mL）を添加した。有機生成物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、真空において濃縮し、およびEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して3.44g（95%）の化合物E2を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.86-0.96（m, 12H）、1.43（s, 9H）、1.51-1.63（m, 3H）、1.89-1.95（m, 1H）、3.00-3.04（m, 1H）、3.14-3.24（m, 1H）、3.31-3.41（m, 1H）、3.54-3.64（m, 1H）、4.10-4.30（m, 2H）、4.37-4.42（dd, J=6.4, 9.7Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ11.1、11.3、17.4、19.6、20.8（3 C’s）、32.1、47.5、49.5、55.0、79.2、96.8、155.7、171.9；MS（ESI）m/z301.5（M+H）+。
【０１６６】
E3の合成。アセトニトリルにおいて化合物E2（3.78g、12.6mmol）をHCl（1,4-ジオキサンにおいて4M、（12.6mL、4当量））で処理し、および室温で夜通し撹拌した。次に溶媒を真空において除去し、および残留物をシリカゲル上で精製し、CMA 80/CH2Cl2で溶出してアミドE3（収率99%）を茶色がかった油状物として提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.89-1.10（m, 12H）、1.17-1.22（m, 3H）、1.52-1.72（m, 3H）、2.08-2.15（m, 1H）、3.02-3.12（m, 1H）、3.17-3.26（m, 1H）、3.36-3.47（m, 2H）、3.59-3.66（m, 2H）、4.00-4.02（d, J=6.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ11.4、11.7、17.3、19.6、21.8、23.3、32.1、50.7、56.8、58.4、171.4；MS（ESI）m/z 201.3（M+H）+。
【０１６７】
E4の合成。THFにおいて化合物E3（3.59g、17.9mmol）の冷却（0℃）溶液（40mL）に、ボランジメチルスルフィド（3.4mL、2.0当量）を添加した。混合物を温め、および室温で夜通し撹拌し、その後それを3時間還流にて加熱し、0℃に冷却し、およびMeOH（10mL）でクエンチし、および室温で1時間撹拌した。混合物を2M HCl水溶液（5mL）で処理し、および追加の2時間還流にて加熱した。冷却した後、溶媒を真空において除去し、および得られる粗物質をシリカゲル上で精製し、CMA 80/CH2Cl2で溶出してジアミンE4（2.92g、収率86%）を白色固形物として提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.92-0.97（m, 6H）、1.03-1.09（m, 6H）、1.49-1.65（m, 3H）、1.86-1.97（m, 1H）、2.53-2.70（m, 5H）、2.82（dd, J=10.1, 3.0Hz, 1H）、3.01-3.09（m, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ12.0、12.1、18.7、19.1、20.0、20.1、20.4、31.1、31.3、55.9、56.6；MS（ESI）m/z 187.2（M+H）+。
【０１６８】
E5の合成。ジクロロメタンにおいてジアミンE4（544mg、2.1mmol）の溶液（45mL）に、Boc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（677mg、2.31mmol）、EDC（483mg、2.52mmol）、HOBt（35.3mg、0.23mmol）およびTEA（0.7mL、5.04mmol）を添加した。混合物を室温で夜通し撹拌した。水性NaHCO3（30mL）を混合物に加え、および有機生成物をDCM（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水Na2SO4）、セライトを通してろ過し、および真空において濃縮した。CMA 80/CH2Cl2で溶出するシリカゲル上での残留物の精製は、望ましい生成物E5（864.8mg、収率89%）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.76-0.85（m, 12H）、1.26-1.34（m, 4H）、1.50（s, 9H）、1.95-2.40（m, 7H）、2.95-3.02（dd, J=6.7, 4.7Hz, 1H）、3.16（d, J=11.4Hz, 1H）、3.47（s, 1H）、3.69（br. s., 1H）、4.38-4.67（m, 3H）、5.90-6.00（m, 1H）、6.59（s, 1H）、6.67（d, J=9.5Hz, 1H）、6.95（d, J=8.7Hz, 1H）；δ；13C NMR（CDCl3）δ11.8、16.9、18.8、19.6、28.3、28.4、28.9、30.0、31.1、44.9、50.3、51.9、54.2、55.9、56.7、81.5、113.1、114.7、123.9、124.1、129.0、134.2、155.6、172.0；MS（ESI）m/z 462.8（M+H）+。
【０１６９】
(3R)-N-{(1S)-1-[(ジプロピルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（8）二塩酸塩。化合物E5を、HCl（1,4-ジオキサンにおいて4M）を用いてBoc開裂にかけ、および室温で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、および残留物をシリカゲル上で精製し、CMA 80/CH2Cl2で溶出して、最終化合物（8）の塩酸塩を提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.88-1.04（m, 12H）、1.43-1.56（m, 4H）、1.91-1.97（m, 1H）、2.33-2.64（m, 6H）、2.74-2.82（m, 1H）、2.92-2.99（dd, J=5.2, 3.4Hz, 1H）、3.37（s, 1H）3.53-3.58（dd, J=10.7, 4.5Hz, 1H）、3.92（d, J=2.2Hz, 1H）、3.90-4.30（m, 1H）、6.50（d, J=2.9Hz, 1H）、6.61（dd, J=8.3, 2.9Hz, 1H）、6.91（d, J=8.1Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ12.3、17.7、19.3、20.3、20.8、21.0、31.6、32.3、48.1、53.0、56.0、57.2、57.4、58.3、113.3、115.1、125.6、130.9、137.3、156.9、175.4；MS（ESI）m/z362.4（M+H）+。白色固形物を（8）の塩酸塩として取得した：mp 160℃；[α]25D=+55.1（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H37Cl2N3O2・2.0 H2O）C, H, N。
【化８】
2019531260.tif 000013
【０１７０】
F3の合成。4,4-ジメチルピペリジン（F1）（598mg、3.99mmol）およびN-Boc-L-バリン（944mg、5.2mmol）を手順一般的方法1に従ってカップリングさせて、化合物F2（1.24g、100%）を提供した。化合物F2は、化合物F3（800mg、99%）を提供するためにBoc基の除去について一般的方法2にかけた。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.80-1.49（m, 12 H）、1.49-1.82（m, 2H）、2.00（br. s., 1H）、2.55-3.08（m, 4H）、3.25-3.72（m, 5H）；13C NMR（CD3OD）δ19.6、21.8、29.9、30.6、31.9、40.4、43.7、46.7、50.7、52.3、57.7、168.1；MS（ESI）m/z213.2（M+H）+。
【０１７１】
F4の合成。THFにおいて化合物F3（1.142g、5.38mmol）の溶液（40mL）を、一般的方法3に記載のプロトコルに従いボランジメチルスルフィド（1mL、10.7mmol）を用いてアミド基の還元に供して764mg（74%）のジアミンF4を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ1.01-1.36（m, 12 H）、1.57-1.82（m, 2H）、2.00（br. s., 1H）、2.75-2.94（m, 4H）、3.08-3.31（m, 3H）、3.31-3.59（m, 3H）；13C NMR（CD3OD）δ18.7、19.2、28.4、29.1、31.3、38.7、48.0、50.1、51.4、54.7、59.1、62.9；MS（ESI）m/z198.6（M+H）+。
【０１７２】
F5の合成。ジクロロメタンにおいてジアミンF4（764mg、2.82mmol）（50mL）を、一般方法4に記載されているプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（826mg、2.82mmol）とカップリングさせて673mg（50%）の生成物F5を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.78-0.88（m, 12H）、1.18-1.35（m, 3H）、1.50（s, 9H）、1.00-1.93（m, 1H）、2.05-2.27（m, 4H）2.78-2.88（m, 1H）、2.83（s, 1H）、2.96-3.02（dd, J=6.0, 14.6Hz, 1H）、3.19-3.24（d, J=14.2Hz, 1H）、3.79（br. s., 1H）、4.39-4.57（m, 2H）、4.71-4.88（m, 1H）、5.92-6.22（m, 1H）、6.54（s, 1H）、6.66（dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H）、6.97（d, J=8.2Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.4、19.0、28.1、28.2、28.4（3Cs）、29.6、30.2、30.7、38.5、38.6、44.8、50.0、51.3、54.5、56.5、59.3、81.5、113.0、114.8、124.2、129.2、134.0、155.6、171.4；MS（ESI）m/z 474.7（M+H）+。
【０１７３】
(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（9）二塩酸塩。アセトニトリルにおいて化合物F5（673mg、1.42mmol）（20mL）を、一般的方法2に従いBoc開裂に供し、最終化合物（9）の塩酸塩（390mg）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.91-1.05（m, 12H）、1.14-1.24（m, 1H）、1.46-1.63（m, 4H）、1.82-1.91（m, 1H）、2.74-2.99（m, 6H）、3.36（s, 1H）3.61-3.76（m, 2H）、3.93-4.16（m, 3H）、4.09（d, J=3.3Hz, 1H）、4.16-4.21（m, 1H）、6.52（d, J=2.6Hz, 1H）、6.65（dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H）、6.96（d, J=8.6Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.3、18.5、20.0、28.3、29.0、31.9、32.6、38.0、47.9、50.0、51.1、51.6、57.1、58.1、61.0、113.4、115.3、125.1、131.0、136.4、157.0、175.2；MS（ESI）m/z 374.5（M+H）+。白色固形物が（9）の塩酸塩として得られた：mp 192-195℃；[α]25D=+73.7（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・1.25 H2O）C, H, N。
【化９】
2019531260.tif 000014
【０１７４】
G2の合成。ジイソブチルアミン（800mg、6.19mmol）（G1）およびN-Boc-L-バリン（1.75g、8.05mmol）を手順一般的方法1に従ってカップリングさせて、化合物G2（1.91g、98%）を提供した。1H NMR（300MHz, CDCl3）δ0.85-0.98（m, 18H）、1.42（s, 9H）、1.91-208（m, 3H）、2.68-2.75（dd, J=7.6, 13.3Hz 1 H）、3.06-3.13（dd, J=6.4, 14.6Hz 1 H）、3.22-3.29（dd, J=8.8, 15.6Hz 1 H）、3.64-3.71（dd, J=7.3, 13.3Hz 1 H）、4.46-4.51（dd, J=5.8, 9.2Hz 1 H）、5.30（d, J=9.2Hz 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.0、19.2、19.6、19.9、20.1、20.2、26.3、27.7、28.1（3 C’s）、31.9、53.1、54.9、55.3、78.9、155.5、172.4；MS（ESI）m/z 329.4（M+H）+。
【０１７５】
G3の合成。Boc基の脱保護は、化合物G2を一般的方法2に供したものであるときアミドG3（1.66g、94%）を提供することで達成した（Deprotection of the Boc group was accomplished as compound G2 was the subjected to the General Method 2 to provide the amide G3（1.66 g, 94%））。1H NMR（300MHz, CDCl3）δ0.77-1.36（m, 18H）、1.98-2.08（m, 3H）、2.60-2.80（m, 2H）、2.80-3.50（m, 2H）3.45-3.85（m, 2H）、4.22（m, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.6、19.9、20.1、20.2、20.6、20.7、26.4、27.7、30.1、50.3、53.6、55.9、168.5；MS（ESI）m/z 229.5（M+H）+。
【０１７６】
G4の合成。THFにおいて化合物G3（1.66g、7.26mmol）の溶液（40mL）を、一般的方法3に記載のプロトコルに従いボランジメチルスルフィド（1.4mL、14.5mmol）を使用してアミド基の還元に供して吸湿性ジアミンG4を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.77-1.36（m, 18H）、1.62-1.87（m, 2H）、1.95-2.08（m, 1H）、2.18-2.37（m, 4H）2.42-2.58（m, 1H）、2.62-2.73（m, 1H）6,68-7.72（br s, 2H（NH）；13C NMR（CD3OD）δ18.9、19.0、21.5、26.4、27.2、30.5、56.4、57.3、65.0；MS（ESI）m/z215.4（M+H）+。
【０１７７】
G5の合成。ジクロロメタンにおいてジアミンG4（865mg、2.82mmol）（30mL）を、一般的方法4に記載されるプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（803mg、2.74mmol）とカップリングさせて、537mg（40%）の生成物G5を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.70-0.96（m, 18H）、1.46-1.70（m, 3H）、1.50（s, 9H）、1.90-2.18（m, 6H）、2.05（s, 1H）2.25-2.50（m, 3H）、2.51-2.78（m, 2H）、2.95-3.02（dd, J=6.2, 16.2Hz, 1H）、3.17-3.24（dd, J=3.8, 15.6Hz, 1H）、3.77（br. s., 1H）、4.43-4.55（m, 2H）、4.70-4.85（m, 1H）、6.25-6.40（m, 1H）、6.61（s, 1H）、6.66（dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H）、6.94（d, J=8.2Hz, 1H）、7.78（br. s.,（NH）、1H）；13C NMR（CDCl3）δ15.7、19.6、20.8、20.9、26.3、26.4、28.0、28.4（3Cs）、29.4、31.4、44.9、52.0、56.6、56.9、64.1、81.5、113.1、114.8、124.3、129.0、134.3、155.6、171.8；MS（ESI）m/z 490.7（M+H）+。
【０１７８】
(3R)-N-{(1S)-1-{[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（10）二塩酸塩。アセトニトリルにおいて化合物G5（655mg、1.34mmol）（20mL）を、一般的方法2に従いBoc開裂に供して、最終化合物（10）の塩酸塩（332mg、収率72%）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.89-1.05（m, 18H）、1.67-1.80（m, 2H）、2.05-2.20（m, 5H）、2.23-2.30（dd, J=7.2, 13.3Hz, 1H）、2.48-2.55（dd, J=7.6, 13.4Hz, 1H）、2.72-2.81（dd, J=10.5, 15.8Hz, 1H）、2.94-3.01（dd, J=4.3, 15.8Hz, 1H）、3.53-3.59（dd, J=4.7, 11.5Hz, 1H）、3.95（s, 1H）、3.96-4.01（m, 2H）、6.51（d, J=2.1Hz, 1H）、6.61（dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H）、6.93（d, J=8.6Hz, 1H）; 13C NMR（CD3OD）δ16.8, 20.5, 21.5, 27.7, 30.7, 32.4, 47.9, 53.3, 58.2, 58.9, 113.2, 115.1, 125.5, 130.8, 137.1, 156.9, 175.1; MS（ESI）m/z 374.5（M+H）+。白色固形物が（10）の塩酸塩として得られた：mp 178-180℃；[α]25D=+75.5（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・1.5 H2O）C, H, N。
【化１０】
2019531260.tif 000015
【０１７９】
H3の合成。手順一般的方法1に従ってジエチルアミン（1.07g、14.6mol）（H1）およびN-Boc-L-バリン（3.86g、17.8mol）をカップリングさせて、化合物H2（4.0g、99%）を提供した。1H NMR（300MHz, CDCl3）δ0.88-0.97（m, 1H）、1.10-1.15（t, J=7.1Hz, 3H）、1.20-1.25（t, J=7.2Hz, 3H）、1.43（s, 9H）、1.88-1.99（m, 1 H）、3.11-3.22（m, 1H）、3.24-3.52（m, 2H）、3.56-3.67（m, 1H）、4.35-4.40（m, 1H）、5.26-5.29（d, J=10.7Hz 1H）；13C NMR（CDCl3）δ12.9、14.5、17.5、19.5、28.3（3 C’s）、32.0、40.2、42.0、54.9、79.2、155.7、171.4；MS（ESI）m/z 273.4（M+H）+。 Boc保護基の除去は、化合物H2を一般的方法2に供してH3の塩酸塩（3.8mg、99%）を提供することで達成した。1H NMR（300MHz, CDCl3）δ1.00-1.16（m, 6H）、1.20-1.51（m, 3H）、2.15-2.45（m, 1H）、3.30-3.60（m, 5H）、3.65-3.80（m, 1H）、3.85-3.96（m, 1H）、4.15-4.24（m, 1H）、8.20-8.48（m, 2H）；13C NMR（CDCl3）δ12.6、14.1、16.9、19.0、30.2、40.4、42.5、55.5、167.5；MS（ESI）m/z173.7（M+H）+。
【０１８０】
H4の合成。THFにおいて化合物H3（4.29g、17.5mmol）の溶液（40mL）を、一般的方法3に記載のプロトコルに従いボランジメチルスルフィド（4.7mL、48.8mmol）を使用してアミド基の還元に供して、非常に吸湿性のジアミンH4を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ1.01-1.18（m, 7H）、1.37-1.52（m, 6H）、1.90-2.16（m, 1H）、2.08（s, 1H）、2.29（br s, 1H）、3.36-3.41（m, 1H）、3.41-3.65（m, 4H）、3.66-3.87（m, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ7.9、8.4、16.8、17.0、17.8、18.1、30.3、52.3、53.2；MS（ESI）m/z159.3（M+H）+。
【０１８１】
H5の合成。ジクロロメタンにおいてジアミンH4（336mg、1.45mmol）（30mL）を、一般的方法4に記載されるプロトコルに従ってBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（426mg、1.45mmol）とカップリングさせて生成物H5の200mg（32%）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.78-1.07（m, 11H）、1.18-1.35（m, 3H）、1.24-1.31（m, 1H）、1.49（s, 9H）、1.83-2.12（m, 2H）、2.05（s, 1H）2.25-2.50（m, 3H）、2.51-2.78（m, 2H）、2.95-3.02（dd, J=6.2, 16.2Hz, 1H）、3.17-3.24（dd, J=3.8, 15.6Hz, 1H）、3.77（br s, 1H）、4.43-4.55（m, 2H）、4.70-4.85（m, 1H）、6.25-6.40（m, 1H）、6.61（s, 1H）、6.66（dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H）、6.94（d, J=8.2Hz, 1H）、7.78（br. s.,（NH）、1H）；13C NMR（CDCl3）δ14.1、17.4、18.8、21.0、28.4（3Cs）、29.4、30.9、44.9、46.5、51.7、52.9、56.7、81.5、113.2、114.6、124.2、129.1、134.1、155.6、171.8；MS（ESI）m/z 434.5（M+H）+。
【０１８２】
(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジエチルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（11）二塩酸塩。アセトニトリルにおいて化合物H5（517mg、1.19mmol）（20mL）を、一般方法2に従いBoc開裂に供し、最終化合物（11）の塩酸塩（332mg）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.91-1.05（m, 6H）、1.28-1.34（m, 5H）、1.84-1.95（m, 1H）、2.84 3.07（m, 2H）、3.36（s, 1H）3.10-3.33（m, 5H）、3.83-3.89（dd, J=5.1, 11.3Hz, 1H）、4.11（s, 1H）、4.06-4.21（m, 2H）、6.57（d, J=2.6Hz, 1H）、6.68（dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H）、6.98（d, J=8.6Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ9.2、18.5、20.0、31.3、32.6、47.3、51.2、55.4、58.1、113.5、115.7、124.7、131.2、134.7、157.2、174.5; MS（ESI）m/z 334.5（M+H）+。白色固形物を（11）の塩酸塩として取得した：mp 152-155℃；[α]25D=+70.5（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・1.25H2O）C, H, N。
【化１１】
2019531260.tif 000016
【０１８３】
I2の合成。アセトニトリルにおいて2-メチルピペリジン（I1）（1.56g、15.8mmol）の溶液（40mL）をN-Boc-L-バリン（2.61g、12.01mmol）、HBTU（5.91g、4.55mmol）およびTEA（5.5mL、4.0当量）で一般的方法1に従って処理し、化合物I2の4.5g（95%）を提供した。1H NMR（CD3OD）δ0.88-1.01（m, 6H）、1.16-1.20（d, J=6.6Hz, 2H）、1.32-1.35（t, J=6.6Hz, 1H）、1.45（s, 9H）、1.58-1.77（m, 4H）、1.92-2.02（m, 1H）、2.04（s, 1H）、2.53-2.64（tt, J=13.1, 4.7, 2.0Hz, 1H）、2.98-3.07（m, 1H）、3.90-3.94（d, J=11.7Hz, 1H）、4.45-4.51（m, 1H）、4.54-4.59（d, J=15.4Hz, 1H）、5.39-5.42（d, J=5.2Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ16.4、18.4、19.8、26.9、28.8、31.1、32.0、37.9、39.0、42.0、45.9、56.7、80.4、157.9、172.4；MS（ESI）m/z299.6（M+H）+。
【０１８４】
I3の合成。化合物I2からのBoc保護の除去は、一般的方法2に従って達成され、2.33gのアミドI3（79%収率）を淡黄色の油状物として提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.96-1.02（m, 3H）、1.07-1.24（m, 4H）、1.33-1.39（m, 2H）、1.64-1.88（m, 4H）、2.18（br. s., 1H）、2.83（s, 3H）、3.24-3.36（m, 2H）、3.76（s, 1H）、4.26-4.40（m, 2H）；13C NMR（CD3OD）δ16.3、17.3、19.6、26.9、30.8、31.5、38.4、39.1、42.8、46.4、57.0、168.3; MS（ESI）m/z199.6（M+H）+。
【０１８５】
I4の合成。化合物I3（2.33g、11.7mmol）を一般的方法3に従ってボランジメチルスルフィド（2.2mL、2.0当量）で処理して、ジアミンI4（2.34g、77%収率）を白色固形物として提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ1.03-1.18（m, 6H）、1.29-1.46（m, 3H）、1.50-1.74（m, 4H）、1.75-2.34（m, 6H）、2.92-3.09（m, 1H）、3.42-3.49（m, 1H）、3.70-3.95（m, 2H）；13C NMR（CD3OD）δ17.6、18.9、22.1、31.1、31.7、34.2、35.3、53.7、54.2、56.8、59.4；MS（ESI）m/z 185.2（M+H）+。
【０１８６】
I5の合成。ジアミンI4（1.37g、5.34mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.57g、5.34mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物I5を提供した（1.1g、44%収率）。1H NMR（CDCl3）δ0.74-0.96（m, 6H）、1.02-1.29（m, 2H）、1.30-1.45（m, 1H）、1.50（s, 9H）、1.65-1.69（m, 1H）、1.78-1.98（m, 1H）2.10-2.60（m, 2H）、2.82-3.05（m, 2H）、3.13-3.23（m, 1H）,（m, 3H）、3.63-3.85（m, 3H）3.98（br. s., 1H）、4.43-4.58（m, 2H）、4.70-4.84（m, 1H）、5.70-6.40（br. m., 3H）6.48（d, J=3.2Hz, 1H）、6.67（d, J=7.6Hz, 1H）6.95（d, J=9.3Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.4、18.7、23.2、25.7、28.4（3Cs）、29.9、30.7、33.8、34.2、47.1、52.2、56.0、62.4、81.6、113.1、114.5、124.0、129.1、130.0、134.0、135.1、155.6、173.4；MS（ESI）m/z 460.5（M+H）+。
【０１８７】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（12）二塩酸塩。化合物I5（1.1g、2.4mmol）を一般的方法2に従って処理してBoc保護を除去し、最終化合物（12）として873mgのアミンを提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.85-0.96（m, 9H）、1.39-1.47（m, 1H）、1.55-1.72（m, 2H）、1.80-1.87（m, 1H）、2.38-2.56（m, 1H）、2.80-2.99（m, 4H）、3.00-3.07（m, 1H）、3.10-3.17（m, 2H）、3.31-3.39（m, 2H）、3.35（s, 1H）3.53-3.64（m, 2H）、3.93-3.95（dd, J=5.6, 5.2Hz, 1H）、4.01-4.10（m, 1H）、6.50（d, J=2.4Hz, 1H）、6.63（dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H）、6.95（d, J=8.3Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.1、18.5、20.0、31.8、32.2、32.6、43.1、50.0、52.2、58.3、61.2、61.9、63.5、67.0、113.3、115.1、125.6、131.0、137.2、156.7、175.4；MS（ESI）m/z 360.3（M+H）+。白色固形物を（12）の塩酸塩として取得した：mp 164-166℃；[α]22.7D=+76.2（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O2・1.25 H2O）C, H, N。
【化１２】
2019531260.tif 000017
【０１８８】
J2の合成。アセトニトリルにおいて4-メトキシピペリジン（J1）（1.0g、8.68mmol）の溶液（40mL）をN-Boc-L-バリン（2.1g、9.55mmol）、HBTU（4.28g、11.3mmol）およびTEA（4.8mL、4.0当量）で一般的方法1に従って処理し、2.2g（82%）の化合物J2を提供した。1H NMR（CD3OD）δ0.86-0.97（m, 6H）、1.18-1.28（m, 1H）、1.43（s, 9H）、1.55-1.65（m, 2H）、1.79-1.94（m, 2H）、2.04（s, 1H）、3.28-3.49（m, 2H）、3.36（s, 3H）、3.65-3.95（m, 2H）、4.45-4.51（m, 1H）、5.35-5.39（d, J=5.2Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.1、19.6、28.3（3 C’s）、30.2、31.1、31.6、39.0、42.7、54.7、55.8、75.0、79.3、156.1、170.4；MS（ESI）m/z315.4（M+H）+。
【０１８９】
J3の合成。化合物J2からのBoc保護の除去を一般的方法2に従って達成して、1.1gのアミドJ3を提供した（70%収率）。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.91-1.01（m, 6H）、1.12-1.27（m, 1H）、1.49-1.63（m, 2H）、1.84-1.96（m, 3H）、2.82（s, 1H）、3.25-3.49（m, 2H）、3.39（s, 3H）、3.47-3.54（m, 1H）、3.67-3.70（m, 1H）、3.78-4.02（m, 2H）；13C NMR（CD3OD）δ17.2、20.1、31.5、32.3、33.3、39.0、40.4、44.9、56.1、56.6、76.8、174.6；MS（ESI）m/z215.4（M+H）+。
【０１９０】
J4の合成。化合物J3の1.1g、4.95mmol）を一般的方法3に従ってボラン-THF複合体（49.5mL、THF中1.0M）で処理してジアミンJ4（812mg、収率82%）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.93-1.02（m, 6H）、1.09-1.18（m, 1H）、1.29-1.37（m, 3H）、1.52-1.80（m, 1H）,2.70-3.00（m, 4H）2.83（s, 1H）、2.89（s, 3H）、3.18-3.44（m, 3H）、3.43-3.62（m, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.0、19.5、27.6、28.3、31.7、38.9、40.7、43.9、56.1、55.7、64.2; MS（ESI）m/z 201.4（M+H）+。
【０１９１】
J5の合成。ジアミンJ4（766mg、3.57mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.26g、4.29mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物J5（1.6g、93%収率）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.78-0.90（m, 6H）、1.21-1.30（m, 2H）、1.50（s, 9H）、1.75-2.28（m, 6H）、2.42-2.60（m, 2H）2.95-3.02（m, 1H）、3.10-3.22（m, 2H）、3.30（s, 3H）、3.79（br. s., 1H）、4.41-4.58（m, 2H）、4.70-4.84（m, 1H）、5.94（br s, 1H）6.63（d, J=3.2Hz, 1H）、6.67（d, J=7.6Hz, 1H）6.97（d, J=9.3Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.4、18.9、28.4（3Cs）、30.2、30.4、30.6、44.8、50.8、51.3、55.3、58.8、60.4、81.3、113.3、114.9、124.2、129.1、134.0、134.0、155.7、171.6; MS（ESI）m/z 476.6（M+H）+。
【０１９２】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（13）二塩酸塩。化合物J5（1.2g、2.4mmol）を一般的方法2に従って処理してBoc保護を除去し、最終化合物（13）として731mg（収率80%）のアミンを提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.91-0.96（m, 6H）、1.45-1.62（m, 2H）、1.81-1.90（m, 3H）、2.08-2.27（m, 2H）、2.41-2.44（m, 2H）、2.70-2.98（m, 4H）,3.21-3.26（m, 1H）、3.33（s, 3H）、3.56-3.58（m, 1H）、3.92-4.0（m, 3H）、6.50（d, J=2.5Hz, 1H）、6.63（dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H）、6.95（d, J=8.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.0、20.0、31.8、32.4、32.6、48.0、50.0、52.1、52.5、55.8、58.2、61.1、77.7、113.3、115.0、125.6、130.9、137.4、156.8、175.4；MS（ESI）m/z 376.5（M+H）+。白色固形物を（13）の塩酸塩として取得した：mp 184-186℃；[α]20.8D=+75.1（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O3・1.0 H2O）C, H, N。
【化１３】
2019531260.tif 000018
【０１９３】
K2の合成。アセトニトリルにおいて4-トリフルオロメチルピペリジン（K1）（1.4g、7.40mmol）の溶液（40mL）を、N-Boc-L-バリン（2.1g、9.6mmol）、HBTU（4.28g、11.3mmol）およびTEA（4.8mL、4.0当量）により一般的方法1に従って処理して、2.5g（96%）の化合物K2を提供した。1H NMR（CD3OD）δ0.88-0.99（m, 6H）、1.23-1.28（m, 2H）、1.43（s, 9H）、1.47-1.64（m, 2H）、1.88-1.99（m, 3H）、2.04（s, 1H）、2.22-2.34（m, 1H）、2.54-2.65（m, 1H）、3.01-3.14（m, 1H）、4.06-4.16（m, 2H）、4.43-449（m, 1H）、4.69-4.78（m, 1H）、5.32-5.38（m, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.3（JCF=14.7Hz）、19.6（JCF=12.6Hz）、24.2（JCF=17.1Hz）、25.3（JCF=17.1Hz）、28.3（3 C’s）、31.4（JCF=9.4Hz）、40.9（d, JCF=16.6Hz）、44.8（JCF=30.9Hz）、54.8、60.3、79.5、128.9（ JCF=271.8Hz）、155.9、170.7、MS（ESI）m/z 353.5（M+H）+。
【０１９４】
K3の合成。化合物K2からのBoc保護の除去を、一般的方法2に従って達成し、1.6gのアミドK3（100%収率）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.90-1.02（m, 6H）、1.33-1.67（m, 2H）、1.80-2.05（m, 3H）、2.47-2.60（m, 1H）、2.64-2.75（m, 1H）、3.11-3.20（td, J=13.9, 1.2Hz, 1H）、3.59-3.70（m, 1H）、4.12-4.16（d, J=13.6Hz, 1H）、4.68-4.72（d, J=13.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.2, 20.1（JCF=22.0Hz）、25.5（JCF=11.0Hz）、26.4、33.4、42.1（JCF=27.3Hz）、45.3、45.8、56.8（JCF=16.3Hz）、128.6（JCF=272Hz）、174.1；MS（ESI）m/z 253.2（M+H）+.。
【０１９５】
K4の合成。化合物K3（2.68g、10.6mmol）を一般的方法3に従ってボラン-THF複合体（32mL、THF中1.0M）で処理してジアミンK4（1.27g、収率50%）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.90-1.02（m, 6H）、1.33-1.67（m, 2H）、1.80-2.05（m, 3H）、2.47-2.60（m, 1H）、2.64-2.75（m, 1H）、3.11-3.20（td, J=13.9, 1.2Hz, 1H）、3.59-3.70（m, 1H）、4.12-4.16（d, J=13.6Hz, 1H）、4.68-4.72（d, J=13.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.9、19.7、25.9,（JCF=14.2Hz）、30.5、33.1、41.3（JCF=40Hz）、52.4、54.3（JCF=19.8Hz）、56.2、63.4（JCF=10.8Hz）、129.1（JCF=272Hz）；MS（ESI）m/z 239.2（M+H）+。
【０１９６】
K5の合成。ジアミンK4（766mg、3.57mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.26g、4.29mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物K5（1.6g、93%収率）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.79-0.87（m, 6H）、1.21-1.30（m, 2H）、1.51（s, 9H）、1.63-2.02（m, 6H）、2.10-2.20（m, 2H）、2.62-2.78（m, 2H）2.95-3.02（dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H）、3.18-3.24（d, J=16.8Hz, 1H）、3.81（br. s., 1H）、4.38-4.55（m, 2H）、4.70-4.84（m, 1H）、5.82-6.17（m, 1H）、6.60（d, J=3.2Hz, 1H）、6.68（d, J=7.6Hz, 1H）6.98（d, J=9.3Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.1、19.1、24.5、28.3（3Cs）、29.9、39.5（JCF=27.6Hz）、40.2（JCF=23.2Hz）、44.9、51.3、52.1、52.6、59.4、60.4、81.1、113.0、114.8、124.1、127.5（JCF=272Hz）、129.1、134.0、155.6、171.3；MS（ESI）m/z 514.6（M+H）+。
【０１９７】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（14）二塩酸塩。化合物K5（1.6g、3.03mmol）を一般的方法2に従って処理してBoc保護を除去し、1.1g（88%収率）のアミンを最終化合物（14）として提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.89-1.04（m, 6H）、1.50-1.65（m, 2H）、1.81-1.98（m, 4H）、2.04-2.12（m, 2H）、2.40-2.47（m, 2H）、2.78-3.09（m, 4H）、3.56-3.61（dd, J=7.7, 2.9Hz, 1H）、3.89-4.03（m, 3H）、6.51（d, J=2.4Hz, 1H）、6.63（dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H）、6.95（d, J=8.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.0、20.0、25.7、32.3、32.4、41.1、47.8、52.5、53.0、54.2、58.2、61.2、113.3、115.1、125.5、120.9（JCF=272Hz）、130.9、137.4、156.8、175.4；MS（ESI）m/z 376.5（M+H）+。
ベージュ色の固形物が（14）の塩酸塩として取得された：mp 200-203℃；[α]22.4D=+67.1（c 2.01, CH3OH）。Anal.（C21H32Cl2F3N3O3・1.0 H2O）C, H, N。
【化１４】
2019531260.tif 000019
【０１９８】
L2の合成。アセトニトリルにおいて3,5-ジメチルピペリジン（L1）（1.4g、12.3mmol）の溶液（60mL）を、N-Boc-L-バリン（2.9g、13.6mmol）、HBTU（6.1g、16mmol）およびTEA（7mL、4.0当量）で一般的方法１に従って処理し、化合物L2を提供した。小量のL2を分析のために精製し、その一方で残りをBoc脱保護にかけた。化合物L2に関する分析；1H NMR（CD3OD）δ0.78-0.99（m, 12H）、1.46（s, 9H）、1.52-1.66（m, 1H）、1.82-1.89（m, 1H）、1.94-2.03（m, 1H）、2.08-2.17（td, J=13.1, 2.0Hz, 1H）、2.56-2.66（td, J=13.1, 5.1Hz, 1H）、2.82（m, 3H）、3.98-4.07（d, J=7.9Hz, 1H）、4.33-4.53（m, 2H）；13C NMR（CD3OD）δ18.3、19.5、20.2、28.8（3 C’s）、32.1、32.4、33.5、39.0、43.5、50.5、54.9、56.8、80.5、157.8、172.0；MS（ESI）m/z313.6（M+H）+。
【０１９９】
L3の合成。化合物L2からのBoc保護の除去を、一般的方法2に従って行い、2.05gのアミドL3を提供した（二段階により78%収率）。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.80-1.21（m, 12H）、1.55-1.88（m, 2H）、2.01-2.21（m, 2H）、2.70-2.91（m, 3H）、3.37-3.98（m, 4H）、4.42-4.49（m, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.8、19.5、19.7、31.3、32.7、33.5、39.7、43.4、50.8、54.9、56.7、167.9；MS（ESI）m/z213.1（M+H）+。
【０２００】
L4の合成。化合物L3（4.3g、20.2mmol）を一般的方法3に従ってボランジメチルスルフィド複合体（4.8mL、50.4mmol）で処理して、ジアミンL4（2.42g、収率44%）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.80-1.12（m, 12H）、1.55-1.88（m, 2H）、2.01-2.21（m, 2H）、2.70-2.91（m, 3H）、3.37-3.98（m, 4H）、4.42-4.49（m, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.8、19.5、19.7、31.3、32.7、33.5、39.7、43.4、50.8、54.9、56.7、167.9；MS（ESI）m/z199.0（M+H）+。
【０２０１】
L5の合成。ジアミンL4（766mg、3.57mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.26g、4.29mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物L5（1.6g、93%収率）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.78-0.90（m, 6H）、1.21-1.30（m, 2H）、1.50（s, 9H）、1.75-2.28（m, 6H）、2.42-2.60（m, 2H）2.95-3.02（m, 1H）、3.10-3.22（m, 2H）、3.30（s, 3H）、3.79（br. s., 1H）、4.41- 4.58（m, 2H）、4.70-4.84（m, 1H）、5.94（br. s., 1H）6.63（d, J=3.2Hz, 1H）、6.67（d, J=7.6Hz, 1H）6.97（d, J=9.3Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.4、18.9、28.4（3Cs）、30.2、30.4、30.6、44.8、50.8、51.3、55.3、58.8、60.4、81.3、113.3、114.9、124.2、129.1、134.0、134.0、155.7、171.6；MS（ESI）m/z 476.6（M+H）+。
【０２０２】
(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（15）二塩酸塩。化合物L5（1.5g、2.43mmol）を一般的方法2に従って処理してBoc保護を除去し、845mg（93%収率）のアミンを最終化合物（15）として提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.91-0.96（m, 6H）、1.45-1.62（m, 2H）、1.07-1.09（m, 3H）、1.13-1.18（t, J=7.0Hz, 1H）、1.25-1.35(m, 2H）、1.44-1.65（m, 4H）、1.80-1.95（m, 1H）、2.12-2.20（td, J=2.4, 11.4Hz, 1H）、2.24-2.38（m, 2H）、2.41-2.46（dd, J=3.7, 12.6Hz, 1H）、2.74-2.98（m, 4H）、3.37（s, 1H）、3.52-3.57（dd, J=4.8, 10.2Hz, 1H）、3.91-3.95（m, 2H）、4.00-4.05（m, 1H）、6.50（d, J=2.0Hz, 1H）、6.62（dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H）、6.94（d, J=8.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.3、18.1、20.1、26.8、32.0、32.8、35.2、48.0、50.0、51.9、52.8、53.2、56.8、57.8、58.2、113.3、115.0、125.6、130.9、137.5、156.8、175.3；MS（ESI）m/z 374.2（M+H）+。白色固形物を（15）の塩酸塩として取得した：mp 158℃；[α]22.5D=+74.5（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O3・1.5 H2O）C, H, N。
【化１５】
2019531260.tif 000020
【０２０３】
M1の合成。ジアミンD4（401mg、2.18mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-L-Tic-OH（491mg、1.67mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物M1（727mg、95%収率）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.45-0.59（m, 5H）、0.82-0.95（m, 4H）、1.10-1.36（m, 6H）、1.4-1.6（m, 3H）、1.51（s, 9H）、1.85-1.92（m, 2H）、2.20-2.25（m, 2H）2.74-2.82（m, 2H）、2.95-3.02（m, 1H）、3.18-3.24（dd, J=2.5, 15.3Hz, 1H）、3.83（br. s., 1H）、4.40-4.58（m, 2H）、4.69-4.79（br. s., 1H）、5.90-6.30（m, 1H）、6.64（s, 1H）、6.67（d, J=8.3Hz, 1H）、6.96（d, J=8.1Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.6、18.5、21.8、28.4（3Cs）、29.6、30.5、30.8、31.4、34.1、45.1、51.2、53.8、54.3、57.9、59.5、65.8、81.1、113.2、114.7、123.9、129.1、134.0、155.2、171.8；MS（ESI）m/z460.4（M+H）+。
【０２０４】
(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（16）二塩酸塩。化合物M1（696mg、1.5mmol）を一般的方法2に従ってBoc保護を除去するために処理して、479mg（88%収率）のアミンを最終化合物（16）として提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.88-0.95（m, 9H）、1.11-1.40（m, 4H）、1.49-1.65（m, 3H）、1.77-2.13（m, 3H）、2.04-2.13（td, J=13.6, 2.8Hz, 1H）、2.37-2.51（m, 2H）、2.72-2.82（m, 2H）、2.91-2.98（m, 2H）、3.31-3.39（m, 1H）、3.37（s, 1H）、3.51-3.56（dd, J=5.3, 4.4Hz, 1H）、3.90-4.03（m, 3H）、6.50（d, J=2.5Hz, 1H）、6.60（dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H）、6.90（d, J=8.3Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.1、19.9、22.4、28.9、31.9、32.5、35.3、48.3、52.4、51.1、54.5、55.9、58.3、61.6、113.4、115.1、125.7、137.2、135.3、156.9、175.6；MS（ESI）m/z 360.3（M+H）+。白色固形物を（16）の塩酸塩として取得した：mp>230℃；[α]22.2D=-37.0（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O2・1.25 H2O）C, H, N。
【化１６】
2019531260.tif 000021
【０２０５】
N1の合成。アセトニトリルにおいて4-メチルピペリジンD1（2.26g、22.8mmol）の溶液（30mL）を、N-Boc-D-バリン（5.44g、25.1mmol）、HBTU（10.4g、27.4mmol）およびTEA（13mL、4.0当量）（30mL）で一般的方法1に従って処理して、6.6g（97%）の化合物N1を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.84-0.89（m, 3H）、0.93-0.98（m, 6H）、1.02-1.15（m, 2H）、1.44（s, 9H）、1.56-1.78（m, 3H）、1.87-1.95（m, 1H）、2.55-2.63（tt, J=13.1, 4.7, 2.0Hz, 1H）、2.98-3.10（m, 1H）、3.89-3.94（d, J=11.7Hz, 1H）、4.46-4.58（m, 2H）、5.38-5.41（d, J=5.2Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.0、19.8、21.6、28.4（3 C’s）、31.1、31.6、33.8、34.7、42.4、45.9、54.7、79.3、155.9、170.3；MS（ESI）m/z 299.5（M+H）+。
【０２０６】
N2の合成。アセトニトリルにおいて化合物N1（6.6g、22.1mmol）を、一般的方法2に従って、HCl（1,4-ジオキサン中4M、（22mL、4当量））で処理して、4.0g（100%）のN2を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.73-0.99（m, 9H）、1.00-1.12（m, 2H）、1.42-1.62（m, 3H）、1.75（s, 1H）、1.89-2.02（m, 1H）、2.18（br. s., 1H）、2.46-2.56（t, J=9.4Hz, 1H）、2.90-2.99（td, J=13.4, 4.8Hz, 1H）、3.74-3.78（d, J=11.2Hz, 1H）、4.04-4.13（m, 1H）、4.24-4.32（t, J=7.4Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.7、19.9 22.4、31.5、32.2、35.0、35.9、43.9、47.3、56.4、169.3；MS（ESI）m/z 199.1（M+H）+。
【０２０７】
N3の合成。THFにおいてN2（4.0g、20.1mmol）の溶液（40mL）を一般的方法3に従ってボランジメチルスルフィド（3.8mL、40.2当量）で処理して1.14gのジアミンN3を提供した（偶然の漏出のために得られた収率が低い）。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.94-1.03（m, 9H）、1.20-1.45（m, 3H）、1.65-1.78（m, 3H）、1.89-1.96（td, J=11.0, 3.0Hz, 1H）、2.20-2.26（td, J=14.0, 3.0Hz, 1H）、2.33-2.46（m, 2H）、2.81-2.90（m, 2H）,（d, J=14.5Hz, 1H）、3.34-3.37（m, 2H）；13C NMR（CD3OD）δ19.0、19.2、22.3、31.9、32.3、35.3、35.4、54.0、54.7、56.8、58.4；MS（ESI）m/z 185.3（M+H）+。
【０２０８】
N4の合成。ジアミンN3（377mg、2.04mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（599mg、2.04mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物N4（689mg、収率73%）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.45-0.59（m, 3H）、0.85-0.95（m, 3H）、1.12-1.33（m, 6H）、1.4-1.6（m, 3H）、1.51（s, 9H）、1.85-1.92（m, 2H）、2.20-2.25（m, 2H）2.74-2.82（m, 2H）、2.95-3.02（m, 1H）、3.18-3.24（dd, J=2.5, 15.3Hz, 1H）、3.83（br. s., 1H）、4.40-4.58（m, 2H）、4.71-4.80（ br. s., 1H）、5.97-6.41（m, 1H）、6.65（s, 1H）、6.67（d, J=8.3Hz, 1H）、6.95（d, J=8.1Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.6、18.5、21.8、28.4（3Cs）、29.6、30.5、30.8、31.4、34.1、45.1、51.2、53.8、54.3、57.9、59.5、65.8、81.1、113.2、114.7、123.9、129.1、134.0、155.2、171.8；MS（ESI）m/z460.4（M+H）+。
【０２０９】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（17）二塩酸塩。Boc保護を除去するために化合物N4（689mg、1.5mmol）を一般的方法2に従って処理して、348mg（64%収率）のアミンを最終化合物（17）として提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.88-0.95（m, 9H）、1.11-1.40（m, 4H）、1.49-1.65（m, 3H）、1.77-2.13（m, 3H）、2.04-2.13（td, J=13.6, 2.8Hz, 1H）、2.37-2.51（m, 2H）、2.72-2.82（m, 2H）、2.91-2.98（m, 2H）、3.31-3.39（m, 1H）、3.37（s, 1H）、3.51-3.56（dd, J=5.3, 4.4Hz, 1H）、3.90-4.03（m, 3H）、6.50（d, J=2.5Hz, 1H）、6.60（dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H）、6.90（d, J=8.3Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.1、19.9、22.4、28.9、31.9、32.5、35.3、48.3、52.4、51.1、54.5、55.9、58.3、61.6、113.4、115.1、125.7、137.2、135.3、156.9、175.6；MS（ESI）m/z 360.3（M+H）+。白色固形物を（17）の塩酸塩として取得した：mp>228℃；[α]22D=+36.6（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O2・1.0 H2O）C, H, N。
【化１７】
2019531260.tif 000022
【０２１０】
O1の合成。ジアミンN3（353mg、1.92mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-L-Tic-OH（511mg、1.74mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましいの生成物O1（428mg、収率53.5%）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.78-0.87（m, 6H）、1.01-1.25（m, 2H）、1.4-1.6（m, 3H）、1.50（s, 9H）、1.70-1.85（m, 2H）、2.20-2.23（m, 2H）2.50-2.61（m, 1H）、2.94-3.02（m, 1H）、3.16-3.23（dd, J=2.5, 15.3Hz, 1H）、3.86（br. s., 1H）、4.40-4.61（m, 2H）、4.70-4.85（ br. s., 1H）、6.00-6.29（m, 1H）、6.60（s, 1H）、6.68（d, J=8.3Hz, 1H）、6.96（d, J=8.1Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.4、19.0、21.8、28.4（3Cs）、30.3、30.5、34.0、31.4、34.1、45.1、51.2、53.4、54.3、58.1、59.3、81.1、113.1、114.7、124.0、129.1、134.0、156.0、171.6；MS（ESI）m/z 460.4（M+H）+。
【０２１１】
(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（18）二塩酸塩。化合物O1（428mg、0.935mmol）を一般的方法2に従ってBoc保護を除去するために処理して266mg（79%収率）のアミンを最終化合物（18）として提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CDCl3）δ0.86-0.95（m, 9H）、1.31-1.53（m, 3H）、1.60-1.72（m, 2H）、1.77-1.88（m, 1H）、2.16-2.24（t, J=10.9Hz, 1H）、2.35-2.42（t, J=10.9Hz, 1H）、2.53-2.68（m, 2H）、2.80-2.87（dd, J=3.8, 15.8Hz, 1H）、3.12-3.16（d, J=11.6Hz, 1H）、3.35-3.42（m, 2H）、3.65-3.73（m, 2H）、4.11-4.23（br. s., 1H）、5.2-5.4（m, 3H）、6.49（s, 1H）、6.64（d, J=11.2,Hz, 1H）、6.82（d, J=8.4Hz, 1H）、7.55-7.58（d, J=8.4Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ18.1、19.2、21.3、29.8,30.0、31.4、32.1、47.4、49.4、52.3、55.2、57.0、58.0、59.5、112.3、114.1、124.4、130.2、136.0、155.1、173.6；MS（ESI）m/z 360.3（M+H）+。淡黄色固形物を（18）の塩酸塩として取得した：mp>230℃；[α]22.6D=-77.0（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O2・0.5 H2O）C, H, N。
【化１８】
2019531260.tif 000023
【０２１２】
P2の合成。アセトニトリルにおいて4-メチルピペラジン（P1）（2.13g、21.3mmol）の溶液（40mL）を、N-Boc-D-バリン（5.10g、23.4mmol）、HBTU（10.4g、25.6mmol）およびTEA（12mL、4.0当量）で一般的方法1に従って処理して、6.4g（100%）の化合物P2を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.84-0.96（m, 6H）、1.17-1.23（m, 1H）、1.45（s, 9H）、1.88-1.94（m, 1H）、2.35（s, 3H）、2.42-2.55（m, 3H）、3.54-3.76（m 4H）、4.44（br. s., 1H）、5.44（d, J=8.2Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ17.0、19.6、28.2（3 C’s）、31.4、38.5、41.6、45.3、45.6、54.5、54.9、79.3、155.7、170.4；MS（ESI）m/z300.4（M+H）+。
【０２１３】
P3の合成。アセトニトリルにおいて化合物P2（6.4g、22.1mmol）を、一般的方法2に従ってHCl（1,4-ジオキサン中4M、（27mL、4当量））で処理して、4.2g（100%）のP3を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.91-1.00（m, 6H）、1.80-1.91（m, 1H）、2.33（s, 3H）、2.42-2.51（m, 4H）、3.59-3.72（m, 5H）；13C NMR（CD3OD）δ17.2、20.2、22.4、33.4、42.8、46.1、46.4、55.7、56.2、56.6、175.1；MS（ESI）m/z 200.6（M+H）+。
【０２１４】
P4の合成。THFにおいてP3（4.0g、20.3mmol）の溶液（40mL）を、一般的方法3に従ってボランジメチルスルフィド（4mL、40.6当量）で処理して、2.68g（71%）のジアミンP4を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.94-0.97（m, 6H）、1.54-1.66（m, 1H）、2.21-2.30（m, 2H）、2.30（s, 3H）、2.32-2.40（m, 2H）、2.42-2.68（m, 5H）、2.69-2.77（m, 2H）；13C NMR（CD3OD）δ18.8、19.4、32.9、46.1、54.1、56.1、58.3、63.1；MS（ESI）m/z 186.2（M+H）+。
【０２１５】
P5の合成。ジアミンP4（937mg、5.06mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.6g、5.31mmol）を、一般的方法1に記載のようにHBTUを用いてカップリングさせて、望ましい生成物P5（1.82gmg、収率78%）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.45-0.59（m, 3H）、0.85-0.95（m, 3H）、1.12-1.33（m, 6H）、1.4-1.6（m, 3H）、1.51（s, 9H）、1.85-1.92（m, 2H）、2.20-2.25（m, 2H）2.74-2.82（m, 2H）、2.95-3.02（m, 1H）、3.18-3.24（dd, J=2.5, 15.3Hz, 1H）、3.83（br. s., 1H）、4.40-4.58（m, 2H）、4.71-4.80（br. s., 1H）、5.97-6.41（m, 1H）、6.65（s, 1H）、6.67（d, J=8.3Hz, 1H）、6.95（d, J=8.1Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.6、18.5、21.8、28.4（3Cs）、29.6、30.5、30.8、31.4、34.1、45.1、51.2、53.8、54.3、57.9、59.5、65.8、81.1、113.2、114.7、123.9、129.1、134.0、155.2、171.8；MS（ESI）m/z460.4（M+H）+。
【０２１６】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（19）三塩酸塩。Boc保護を除去するために化合物P5（689mg、1.5mmol）を一般的方法2に従って処理して、最終化合物（19）としてアミンの348mg（収率64%）を提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.93-0.96（m, 6H）、1.78-1.87（m, 1H）、2.45-2.57（m, 3H）、2.48（s, 3H）、2.60-2.80（m, 6H）、2.87-3.08（m, 2H）、3.78-3.82（dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H）、 3.95-4.01（m, 1H）、4.07-4.16（m, 2H）、6.56（d, J=2.5Hz, 1H）、6.66（dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H）、6.97（d, J=8.3Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.3、18.5、20.2、31.8、32.2、45.1、47.1、52.6、52.8、55.4、57.7、58.4、60.7、113.5、115.6、124.7、131.1、135.4、157.1、174.0；MS（ESI）m/z 360.3（M+H）+。白色固形物を（19）のHCl塩として取得した。Mp>240℃；[α]22D=+71.2（c 1.1, CH3OH）Anal.（C20H35Cl3N4O2・1.75 H2O）C, H, N。
【化１９】
2019531260.tif 000024
【０２１７】
Q2の合成。Boc-7-カルバモイル-D-Tic(OH)（Q1）の合成は、文献に以前に報告されているように三段階において達成された29。その結果、Q1（854mg、2.67mmol）およびジアミンD4（590mg、3.2mmol）を一般的方法1に記載のようにHBTUを用いてカップリングさせて、Q2（993.4mg、収率77%）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.82-0.94（m, 9H）、1.52（s, 9H）、1.67-1.82（m, 3H）、2.02-2.07（m, 2H）2.64-2.71（m, 1H）、2.80-3.20（m, 6H）、3.17-3.29（m, 1H）、3.31-3.52（m, 2H）、3.94（br. s., 1H）、4.41-4.46（d, J=12.4Hz, 1H）、4.72-4.85（m, 1H）、6.07（m, 1H）、6.74-6.86（m, 1H）、7.24-7.34（m, 2H）、7.60-7.78（m, 2H）；13C NMR（CDCl3）δ19.1、21.0、28.2（3Cs）、30.7、31.5、45.4、47.1、51.1、55.4、60.4、63.4、81.8、111.1、118.0、126.9、128.0、134.1、137.9、169.3、171.6、174.4；MS（ESI）m/z 487.5（M+H）+。
【０２１８】
(3R)-N3-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド（20）二塩酸塩。Boc保護を除去するために化合物Q2（993.4mg、2.04mmol）を一般方法2に従って処理して、最終化合物（20）として795mg（収率100%）のアミンを提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.98-1.01（m, 9H）、1.35-1.55（m, 3H）、1.62-1.74（m, 1H）、1.85-1.93（m, 2H）、19.5-1.98（m, 2H）、2.80-2.90（m, 1H）、2.92-3.10（m, 2H）、3.12-3.29（m, 2H）、3.40-53（m, 2H）、3.76（br. s., 1H）、4.04-4.21（m, 2H）、7.22-7.25（d, J=9.0Hz, 1H）、7.61（s, 1H）、7.69（d, J=9.2Hz, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ18.0、19.3、21.9、31.8、32.0、47.3、50.9、53.2、55.0、57.0、58.1、60.6、66.5、111.1、118.0、126.4、130.1、135.6、138.6、171.6、175.3、176.1；MS（ESI）m/z 387.4（M+H）+。オフホワイトの固形物を（20）の二塩酸塩として取得した。mp=185-87℃；[α]22.4D=+69.2（c 1.1, CH3OH）Anal.（C22H36Cl2N4O2・2.0 H2O）C, H, N。
【化２０】
2019531260.tif 000025
【０２１９】
R3の合成。アミンR1は3-ピコリンから三段階において調製した。アミンR1（132mg、1.36mmol）を一般的方法1に従って処理して粗製R2をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.47-5.64（m, 1H）、5.32-5.46（m, 1H）、5.02（s, 1H）、4.49（d, J=9.04Hz, 1H）、3.82-3.97（m, 2H）、3.60（s, 1H）、3.55（t, J=5.75Hz, 1H）、2.17（br. s., 2H）、1.92（s, 1H）、1.69（s, 2H）、1.39-1.48（m, 9H）、0.84-1.00（m, 6H）。粗製のR2を、一般的方法2に従ってメタノール水性HClで処理して178mg（二段階で67%）の望ましいアミンR3をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.37-5.75（m, 3H）、3.71-4.23（m, 3H）、3.42-3.62（m, 2H）、1.95-2.31（m, 3H）、1.72（s, 3H）、0.89-1.17（m, 6H）。
【０２２０】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（21）二塩酸塩。アミンR3（178mg、0.91mmol）を一般的方法3に従ってLAHで処理して、粗アミンR4をもたらした。CH2Cl2においてBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic(OH)（290mg、1mmol）、EDC・HCl（380mg、2mmol）、触媒HOBtおよび粗製アミンR4の溶液（10mL）を、NEt3（0.2mL、1.4mmol）で処理した。12時間後、反応物を濃縮し、およびCH2Cl2での50%DMA80までの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。Boc中間体R5含有画分を濃縮し、および残留物をMeOH（5mL）において溶解し、次いでHCl（6M、5mL）で処理した。1時間後、反応物を濃縮した。残留物を、水において25%CH3CN（0.1%TFA）で溶出するC-18シリカゲル上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を蒸発させ、次いでシリカゲルに適用し、およびCH2Cl2において25%DMA80で溶出して、17.7mg（三段階で5%）の（21）遊離塩基をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.10（d, J=10.17Hz, 1H）、6.75（d, J=7.91Hz, 1H）、6.26-6.38（m, 2H）、5.49（br. s., 1H）、4.29（t, J=11.49Hz, 1H）、3.61-3.75（m, 1H）、3.51-3.61（m, 1H）、3.12-3.30（m, 2H）、2.65-2.95（m, 4H）、2.26-2.54（m, 3H）、1.92-2.18（m, 2H）、1.66-1.88（m, 4H）、0.84-1.04（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.3、154.9、137.4、131.0、130.6、125.1、119.9、113.6、111.9、59.0、56.6、55.1、49.4、48.6、32.1、29.3、24.4、21.0、19.2、18.1；MS（ESI）m/z 358.3（M+H）+。遊離塩基を二塩酸塩として白色粉体に変換した：mp 86-90℃（fusion）、[α]25D +77（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C21H33Cl2N3O2・H2O）C, H, N。
【化２１】
2019531260.tif 000026
【０２２１】
S2の合成。アセトニトリルにおいて4-シアノピペリジン（S1）（2.25g、20.4mmol）の溶液（60mL）を、N-Boc-L-バリン（5.3g、24.5mmol）、HBTU（9.3g、24.5mmol）およびTEA（11.4mL、4.0当量）を用い一般的方法に従って処理して精製により6.12g（97%）の化合物S2を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.32（d, J=8.85Hz, 1H）、4.42（d, J=6.41Hz, 1H）、3.59-3.93（m, 2H）、3.30-3.58（m, 1H）、2.88-3.01（m, 1H）、1.80-1.98（m, 3H）、1.43（br. s., 9H）、1.10-1.36（m, 3H）、0.73-1.00（m, 6H）。13C NMR（CD3OD）δ17.2、19.6、28.3（3 C’s）、29.1、31.4、38.5、40.1、43.6、54.7、79.6、120.5、155.6、170.7；MS（ESI）m/z 310.7（M+H）+。
【０２２２】
S3の合成。化合物S2からのBoc保護の除去を一般的方法2に従って達成して、3.0gのアミドS3（72%収率）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL（メタノール）-d4）δ4.03（dd, J=5.27, 8.67Hz, 1H）、3.69-3.93（m, 1H）、3.46-3.68（m, 1H）、3.35-3.46（m, 1H）、3.03-3.25（m, 1H）、2.76-2.89（m, 2H）、1.73-2.10（m, 4H）、0.85-1.15（m, 6H）；13C NMR（CD3OD） δ17.3、19.8、27.2、30.4、32.2、39.1、41.9、45.5、56.5、122.6、171.9；MS（ESI）m/z 209.9（M+H）+。
【０２２３】
S4の合成。化合物S3（3.0g、14.1mmol）を一般的方法3に従ってボラン-ジメチルスルフィド複合体（2.7mL）で処理して、4-シアノピペリジンジアミンS4（2.4g、収率87%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.13（ddd, J=3.86, 6.45, 10.78Hz, 1H）、2.71-2.94（m, 2H）、2.36-2.66（m, 4H）、2.31（br. s., 1H）、1.73-2.07（m, 5H）、0.92-1.16（m, 6H）；13C NMR（CD3OD）δ17.0、17.5、25.3、28.2、28.3、29.0、50.9、51.5、53.8、57.3、121.6；MS（ESI）m/z 196.2（M+H）+。
【０２２４】
S5の合成。CH2Cl2において化合物S4（1.7g、8.8mmol）（5ml）を、0℃に冷却し、硫酸（20ml）および水（2ml）で処理し、および室温で24時間撹拌した。その後、混合物を8-9のpHが得られるまで3M NaOHにより中和した。有機生成物をCH2Cl2/MeOH（9：1）（3×100ml）を用いて抽出し、無水MgSO4により乾燥し、ろ過し、および真空において濃縮して1.2g（収率59%）のカルボキサミドS5を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ5.29-5.45（m, 1H）、2.91（d, J=10.74Hz, 1H）、2.66-2.83（m, 1H）、2.57（ddd, J=3.39, 6.22, 9.98Hz, 1H）、1.93-2.30（m, 4H）、1.51-1.90（m, 4H）、1.44（qd, J=6.73, 13.33Hz, 1H）、0.69-0.97（m, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ179.7、63.0、55.3、53.2、53.1、52.3、42.7、39.0、32.1、29.2、29.0、18.7、17.9；MS（ESI）m/z 214.2（M+H）+。
【０２２５】
S6の合成。化合物S5（526mg、2.47mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（796mg、2.71mmol）を一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物S6（882mg、収率73%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.57-8.47（m, 1H）、6.85-7.12（m, 1H）、6.56-6.79（m, 2H）、5.78-6.46（m, 1H）、4.26-5.34（m, 4H）、3.50-3.95（m, 1H）、3.39（d, J=15.82Hz, 1H）、3.10-3.31（m, 2H）、2.74-3.07（m, 2H）、2.64（d, J=17.14Hz, 1H）、2.16-2.45（m, 3H）、1.85（dd, J=26.56, 44.27Hz, 1H）、1.38-1.56（m, 11H）、1.12-1.31（m, 3H）、0.69-1.05（m, 4H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ180.9、161.2、157.5、141.8、136.2、129.9、125.1、115.4、114.0、82.1、61.5、57.9、54.3、52.9、49.9、47.5、45.2、43.5、39.0、35.9、32.2、29.9、28.8（3C’s）、19.9；MS（ESI）m/z 489.5（M+H）+。
【０２２６】
(3R)-N-{(1S)-1-[(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（22）二塩酸塩。化合物S6（730mg、1.5mmol）を一般的方法2に従って処理してBoc保護を除去し、462mg mg（収率80%）のアミンを最終化合物（22）として提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ.94（d, J=8.29Hz, 1H）、6.62（d, J=8.10Hz, 1H）、6.52（d, J=2.07Hz, 1H）、3.95（d, J=6.22Hz, 2H）、3.62（q, J=6.97Hz, 2H）、2.74-3.23（m, 5H）、2.34-2.56（m, 2H）、1.56-2.12（m, 4H）、1.19（t, J=7.06Hz, 3H）、1.10（t, J=7.25Hz, 3H）、0.80-1.04（m, 4H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ175.1、156.9、136.5、131.0、125.3、115.3、113.4、65.0、61.3、58.0、55.2、53.8、52.0、50.0、47.8、47.7、45.4、36.7、32.1、29.9、19.9；MS（ESI）m/z 388.5（M+H）+。白色固形物を（22）の塩酸塩として取得した：mp 184-186℃；[α]23.7D=+62.2（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H34Cl2N4O3・1.5 H2O）C, H, N。
【化２２】
2019531260.tif 000027
【０２２７】
T2の合成。アセトニトリルにおいて3-メチルピペリジン（T1）（1.91g、19.2mmol）の溶液（40mL）を、N-Boc-L-バリン（2.61g、12.01mmol）、HBTU（5.91g、4.55mmol）およびTEA（5.5mL、4.0当量）で一般的方法1に従って処理し、5.2g（91%）の化合物T2を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.40（d, J=8.29Hz, 1H）、4.33-4.58（m, 2H）、3.82（br. s., 1H）、2.63（br. s., 1H）、2.17-2.42（m, 1H）、1.80-1.96（m, 2H）、1.44（s, 9H）、1.48-1.75（m, 2H）、1.06-1.32（m, 2H）、0.83-1.02（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ170.2、155.9、79.2、54.7、53.4、49.5、46.5、42.7、33.0、31.8、28.3、25.9、25.0、19.7、17.0；MS（ESI）m/z299.1（M+H）+。
【０２２８】
T3の合成。化合物T2からのBoc保護の除去は、一般的方法2に従って達成され、薄黄色の油状物としてアミドT3（2.95g、85%収率）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ4.17-4.57（m, 1H）、3.76-4.03（m, 1H）、3.39-3.74（m, 2H）、2.94-3.18（m, 1H）、2.53-2.84（m, 1H）、2.29-2.50（m, 1H）、2.07-2.28（m, 1H）、1.66（d, J=3.39Hz, 2H）、1.37-1.64（m, 1H）、1.05-1.37（m, 3H）、0.75-1.05（m, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ174.3、66.9、58.3、56.6、43.9、33.2、32.6、31.4、26.9、19.3、17.1；MS（ESI）m/z199.6（M+H）+。
【０２２９】
T4の合成。化合物T3（2.17g、10.9mmol）を一般的方法3に従ってボランジメチルスルフィド（2.1mL、2.0当量）で処理して、泡状化合物としてジアミンT4（1.1g、収率50%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.09-3.20（m, 1H）、2.93-3.09（m, 1H）、2.76-2.93（m, 1H）、2.47-2.66（m, 2H）、2.20-2.38（m, 1H）、1.84-2.04（m, 2H）、1.60-1.84（m, 5H）、0.86-1.12（m, 9H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ64.1、59.6、56.4、55.3、53.9、33.7、32.2、31.9、26.0、19.2、18.7；MS（ESI）m/z185.1（M+H）+。
【０２３０】
T5の合成。ジアミンT4（839mg、4.55mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.6g、5.46mmol）を、一般的方法4に従って反応させて、望ましい生成物T5（1.6g、59%収率）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.82-7.18（m, 2H）、6.51-6.82（m, 3H）、5.85-6.40（m, 1H）、4.68（br. s., 1H）、4.50-4.64（m, 1H）、4.29-4.49（m, 1H）、3.65-3.92（m, 1H）、3.08-3.34（m, 2H）、2.81-3.08（m, 1H）、2.58（br. s., 2H）、1.95-2.30（m, 2H）、1.85（d, J=15.45Hz, 1H）、1.69（d, J=9.98Hz, 1H）、1.50（s., 9H）、1.34-1.61（m, 4H）、0.67-0.97（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.6、155.5、134.1、129.1、124.0、114.7、113.0、81.1、62.6、60.4、59.3、54.6、53.2、51.4、44.9、32.8、30.7、30.1、28.4、28.3（3 C’s）、25.3、19.6、18.8、17.5；MS（ESI）m/z 460.5（M+H）+。
【０２３１】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(3-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（23）二塩酸塩。化合物T5（1.24g、2.69mmol）を一般的方法2に従って処理してBoc保護を除去し、最終化合物（23）としてアミンの626mg（収率65%）を提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ6.86-6.95（m, 1H）、6.61（dd, J=2.45, 8.10Hz, 1H）、6.49（d, J=2.26Hz, 1H）、3.97-4.09（m, 1H）、3.83-3.97（m, 2H）、3.44-3.67（m, 3H）、2.87-3.09（m, 2H）、2.64-2.87（m, 2H）、2.32-2.61（m, 2H）、1.75-2.00（m, 2H）、1.45-1.75（m, 4H）、0.77-1.06（m, 9H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ175.3、156.8、137.4、130.9、125.6、115.0、113.3、66.9、63.8、62.7、61.7、58.2、55.8、54.5、52.3、34.0、32.3、26.4、20.0、18.5、18.0；MS（ESI）m/z 360.4（M+H）+。白色固形物を（23）の塩酸塩として取得した：mp 178℃；[α]22.4D=+75.5（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H35Cl2N3O2・H2O）C, H, N。
【化２３】
2019531260.tif 000028
【０２３２】
U3の合成。アセトニトリルにおいて4-エチルピペリジン（U1）（1.1g、9.7mmol）の溶液（20mL）を、N-Boc-L-バリン（2.2g、10mmol）、HBTU（3.8g、10mmol）およびTEA（4.2mL、3当量）により一般的方法1に従って処理し、油状物として化合物U2を提供した。化合物U2からのBoc保護の除去は、水性メタノール（aq. Methanol）においてHClを用いて一般的方法2に従って達成し、アミドU3（0.25g、二段階で12%の収率）を提供した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ4.64（d, J=11.68Hz, 1H）、3.86（d, J=13.00Hz, 1H）、3.51（t, J=5.09Hz, 1H）、2.88-3.10（m, 1H）、2.56（tt, J=3.37, 12.83Hz, 1H）、1.67-1.92（m, 3H）、0.78-1.48（m, 16H）。
【０２３３】
U4の合成。化合物U3（250mg、1.2mmol）を一般的方法3に従ってボランジメチルスルフィド（1mL、10mmol）で処理して、ジアミンU4（133mg、収率56%）を提供した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ2.78-3.04（m, 3H）、2.33-2.49（m, 2H）、2.12-2.29（m, 1H）、1.80-1.97（m, 2H）、1.67（d, J=10.93Hz, 2H）、1.11-1.34（m, 5H）、1.06（d, J=6.78Hz, 3H）、0.97（d, J=6.78Hz, 3H）、0.87（t, J=7.25Hz, 3H）。
【０２３４】
（3R)-N-{(1S)-1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（24）二塩酸塩。アミン（133mg、0.67mmol）をCH2Cl2（5mL）において溶解し、およびCH2Cl2において7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（223mg、0.75mmol）、EDC・HCl（306mg、1.5mmol）および触媒HOBtの溶液（10mL）に添加した。反応混合物を夜通し撹拌し、次いで濃縮し、およびCH2Cl2において35%DMA80までの勾配を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を濃縮してU5をもたらし、次いでそれをCH3OH（5mL）およびHCl（6M、5mL）で処理し、それらから濃縮した。濃縮残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2において1：2のDMA80で溶出して、77.5mg（31%）（24）の遊離塩基をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.16-7.37（m, 1H）、6.86（d, J=8.29Hz, 1H）、6.56（dd, J=2.35, 8.19Hz, 1H）、6.44（d, J=2.07Hz, 1H）、4.22（t, J=9.89Hz, 1H）、3.61（s, 2H）、3.39（d, J=10.93Hz, 1H）、3.25（dd, J=4.99, 11.59Hz, 1H）、3.06（d, J=11.11Hz, 1H）、2.75-2.94（m, 2H）、2.30-2.52（m, 2H）、2.11-2.29（m, 1H）、1.93-2.10（m, 1H）、1.62-1.92（m, 3H）、1.10-1.49（m, 5H）、0.93（d, J=6.78Hz, 6H）、0.77-0.89（m, 3H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.5、155.0、137.0、130.5、124.9、113.8、112.2、59.7、56.8、55.8、52.3、49.5、48.0、36.9、31.7、30.7、30.5、29.6、28.8、19.0、18.1、11.2；MS（ESI）m/z 374.2（M+H）+。遊離塩基を二塩酸塩として白色粉体に変換した：m.p. 176-180℃（fusion）；[α]25D=+75.0（c 0.20, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・H2O）C, H, N。
【化２４】
2019531260.tif 000029
【０２３５】
V4の合成。CH3CNにおいてV1（5.0mmol）の溶液（20mL）を、Boc-L-バリン（1.14g、5.25mmol）、HBTU（1.92g、5.1mmol）、および最後にNEt3（2.8mL、20mmol）で処理した。溶液を12時間撹拌し、次いでエーテルと水性NaHCO3との間で分配した。有機層を洗浄し（1M HCl、水、水性NaHCO3、ブライン）、次いで乾燥した（Na2SO4）。有機層を濃縮し、およびヘキサンにおいて25%のEtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、Boc中間体V2を与え、それをMeOH（10mL）において溶解し、およびHCl（6N、10mL）で処理した。12時間後、メタノールを除去し、および水溶液をNaOHでpH 10に調整した。EtOAc、次いでCH2Cl2を用いて生成物を水から（from the aqueous）抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Na2SO4）、および濃縮して粗V3を与え、それをさらに精製せずに先に進めた。アミンV3をエーテル（5mL）に溶解し、および0℃でLiAlH4（416mg、10.9mmol）の懸濁物に添加した。混合物を夜通し室温に温め、次いでエーテルで希釈し、0℃にチルドし、および0.4mLのH2O、0.4mLの20%NaOH、および1.2mLのH2Oの添加によってクエンチした。ろ過し、濃縮した残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、33mg（三段階で3.6%）の望ましいアミンV4をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.36（dt, J=1.51, 3.11Hz, 1H）、2.94-3.10（m, 1H）、2.60-2.88（m, 3H）、2.43（td, J=5.77, 11.26Hz, 1H）、2.19-2.37（m, 2H）、2.00-2.11（m, 2H）、1.64-1.81（m, 5H）、1.55（qd, J=6.66, 12.81Hz, 1H）、0.85-0.97（m, 6H）。
【０２３６】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（25）二塩酸塩。CH2Cl2においてBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic(OH)（78mg、0.25mmol）、EDC・HCl（95mg、0.5mmol）、触媒HOBtおよびアミンV4（33mg、0.18mmol）の溶液（10mL）を、NEt3（0.21mL、1.5mmol）で処理した。12時間後、反応物を濃縮し、およびCH2Cl2において40％DMA80までの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。Boc中間体含有画分をMeOH（5mL）およびHCl（6M、5mL）に溶解した。1時間後、反応物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2において50%DMA80までの勾配で溶出させて、（25）の遊離塩基をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.06-7.19（m, 1H）、6.72（d, J=8.29Hz, 1H）、6.39（dd, J=2.54, 8.19Hz, 1H）、6.33（d, J=2.26Hz, 1H）、5.47（br. s., 1H）、4.19-4.36（m, 1H）、3.65（s, 1H）、3.57（s, 1H）、3.39-3.51（m, 1H）、3.19（d, J=6.97Hz, 1H）、2.70-2.94（m, 4H）、2.44-2.57（m, 1H）、2.37（dd, J=3.20, 12.43Hz, 2H）、1.85-2.04（m, 2H）、1.69-1.84（m, 1H）、1.66（s, 3H）、0.83-1.02（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.3、154.9、137.4、133.4、130.8、125.0、118.0、113.4、111.8、59.1、56.6、51.6、50.8、50.7、49.4、48.7、32.2、29.4、22.6、19.3、18.0；MS（ESI）m/z 358.2（M+H）+。遊離塩基を二塩酸塩として32.5mg（40%）の白色粉体に変換した：m.p. 184-188℃（fusion）；[α]25D=+80。（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C21H33Cl2N3O2・1.25 H2O）C, H, N。
【化２５】
2019531260.tif 000030
【０２３７】
W2の合成。シス-3,4-ジメチルピペリジン（W1）の合成は、以前に文献に報告するように28、3,4-ルチジンの3,4-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンへの変換から始まる三段階で達成された。テトラヒドロピリジンの接触水素化によりW1をもたらした。W1（1.81g、12.1mmol）のBoc-L-バリン（2.89g、13.3mmol）との一般的方法1に従うカップリングは、ジアステレオマーの混合物としてW2（3.5g、93%収率）をもたらした。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.44（t, J=8.76Hz, 1H）、4.36-4.66（m, 1H）、3.53-4.03（m, 2H）、2.95-3.52（m, 2H）、1.76-1.99（m, 2H）、1.65（d, J=9.04Hz, 1H）、1.52（d, J=5.65Hz, 1H）、1.43（br. s., 9H）、1.07-1.34（m, 2H）、0.77-1.02（m, 12H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ170.8、155.8、79.0、54.6、52.9、51.3、49.8、49.0、47.0、44.8、33.0、31.5、28.2、19.5、17.1；MS（ESI）m/z313.5（M+H）+。
【０２３８】
W3の合成。アミンW2の脱保護を一般的方法2に従って行い、アミンW3を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.77-6.06（m, 1H）、3.63-3.89（m, 1H）、3.45-3.58（m, 1H）、3.31（td, J=2.73, 5.09Hz, 1H）、1.87-2.20（m, 2H）、1.83（br. s., 2H）、1.66（d, J=9.61Hz, 1H）、1.51（br. s., 1H）、1.29-1.44（m, 4H）、1.12-1.26（m, 1H）、0.80-1.06（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.0、169.5、59.8、55.9、50.8、46.9、44.1、37.6、31.8、28.6、19.9、16.4；MS（ESI）m/z213.0（M+H）+。
【０２３９】
W4の合成。化合物W3（1.1g、5.15mmol）を、一般的方法3に従いボラン-ジメチルスルフィド（1.1mL、2.2当量）で処理したとき、ジアミンW4（909mg、収率89%）を取得した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.57-3.67（m, J=6.97, 6.97, 6.97Hz, 1H）、2.71-3.19（m, 2H）、2.11-2.69（m, 4H）、1.79-2.04（m, 2H）、1.48-1.78（m, 2H）、1.25-1.47（m, 1H）、0.81-1.13（m, 12H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ64.3、61.5、59.9、58.3、55.1、38.5、38.5、34.9、33.5、31.4、19.2、18.8；MS（ESI）m/z 199.0（M+H）+。
【０２４０】
W5の合成。ジクロロメタンにおいて化合物W4（864mg、4.40mmol）（30mL）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.36g、4.62mmol）とカップリングさせて、W5（1.38g、収率66%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.98（d, J=8.29Hz, 1H）、6.67（d, J=8.29Hz, 1H）、6.59（br. s., 1H）、5.76-6.35（m, 1H）、4.64-4.93（m, 1H）、4.48-4.63（m, 1H）、4.33-4.48（m, 1H）、3.80（br. s., 1H）、3.08-3.32（m, 2H）、2.81-3.08（m, 1H）、2.44-2.70（m, 1H）、1.80-2.39（m, 6H）、1.69（d, J=11.30Hz, 1H）、1.45-1.58（m, 11H）、1.29-1.42（m, 1H）、0.71-1.04（m, 12H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.6、155.6、134.0、129.1、124.1、114.7、113.0、81.4、62.4、59.0、58.2、56.5、54.9、53.6、51.6、44.7、37.3、34.3、33.7、32.0、30.6、29.8、28.4（3 C’s）、19.2、17.1；MS（ESI）m/z474.7（M+H）+。
【０２４１】
(3R)-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（26）二塩酸塩。アセトニトリルにおいて化合物W5（1.38g、2.92mmol）（20mL）を、一般的方法2に従いBoc開裂に供し、ジアステレオマーの混合物として（26）（1.05g、収率96%）を提供した。Ra=H、Rb=CH3およびRa=CH3、Rb=H。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ6.93（d, J=8.29Hz, 1H）、6.61（dd, J=2.54, 8.19Hz, 1H）、6.44-6.54（m, 1H）、3.85-4.06（m, 2H）、3.44-3.64（m, 1H）、2.67-3.01（m, 3H）、2.09-2.63（m, 4H）、1.74-1.98（m, 2H）、1.39-1.72（m, 3H）、1.05-1.37（m, 2H）、0.81-1.02（m, 12H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ175.3、156.8、137.4、130.9、125.6、115.0、113.2、63.7、61.5、58.2、56.1、54.8、54.1、53.2、52.5、38.7、35.4、35.1、33.6、32.3、20.0、17.9；MS（ESI）m/z 374.3（M+H）+。ベージュ色の固形物を（26）の二塩酸塩として取得した：mp 162℃；[α]23D=+69.4（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・0.75 H2O）C, H, N。
【化２６】
2019531260.tif 000031
【０２４２】
X1の合成。Boc-L-シクロプロピルグリシン（1.3g、6.04mmol）を、一般的方法1に記載のようにHBTUおよびTEAの存在下で4-メチルピペリジン（D1）（780mg、7.85mmol）にカップリングさせて、化合物X1を定量的収率において提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.44-5.57（m, 1H）、4.41-4.60（m, 2H）、3.95（d, J=12.06Hz, 1H）、3.42-3.52（m, 1H）、2.97-3.12（m, 1H）、2.76-2.84（m, 1H）、2.54-2.68（m, 1H）、1.56-1.80（m, 3H）、1.35-1.49（m, 9H）、1.02-1.17（m, 2H）、0.96（t, J=5.37Hz, 2H）、0.31-0.56（m, 4H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ167.4、153.3、77.1、48.8、43.6、40.4、36.4、32.5、31.6、28.8、26.1、19.4、12.0、11.6；MS（ESI）m/z297.5（M+H）+。
【０２４３】
X2の合成。一般的方法2に従いX1においてアミンの脱保護（1.99g、6.71mmol）を行い、X2（1.13g、86%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ4.21-4.45（m, 1H）、3.85（d, J=13.56Hz, 1H）、3.42-3.69（m, J=8.48Hz, 1H）、3.13-3.28（m, 1H）、2.89-3.05（m, 1H）、2.82（dt, J=3.01, 12.81Hz, 1H）、2.57（ddd, J=3.58, 9.37, 12.67Hz, 1H）、1.73（d, J=13.19Hz, 1H）、1.46-1.67（m, 2H）、0.78-1.12（m, 5H）、0.20-0.55（m, 3H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ172.2、54.5、47.4、45.4、43.9、36.1、35.0、32.1、30.2、22.1、16.3；MS（ESI）m/z 197.3（M+H）+。
【０２４４】
X3の合成。化合物X2（1.1g、5.38mmol）を一般的方法3に従いボラン-ジメチルスルフィド（1.1mL、2.2当量）で処理して、ジアミンX3（677mg、収率69%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.33-3.50（m, 2H）、3.09-3.21（m, 1H）、2.47-2.80（m, 1H）、2.16-2.29（m, 1H）、1.84-2.10（m, 1H）、1.65（dt, J=2.17, 11.54Hz, 1H）、1.34-1.51（m, 3H）、1.03-1.27（m, 2H）、0.75（d, J=6.22Hz, 2H）、0.51（tdd, J=4.33, 8.41, 12.50Hz, 1H）、0.23-0.42（m, 3H）、0.06-0.22（m, 1H）、-0.07-0.04（m, 1H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ64.3、61.6、57.1、55.8、53.6、52.8、34.1、30.8、29.0、21.2、17.3；MS（ESI）m/z183.3（M+H）+。
【０２４５】
X4の合成。ジクロロメタンにおいて化合物X3（1.1g、3.71mmol）（40mL）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-TiC(OH)（1.36g、4.62mmol）とカップリングさせてX4（1.01g、収率60%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.98（d, J=8.29Hz, 1H）、6.42-6.75（m, 2H）、6.26（d, J=7.54Hz, 1H）、4.74-5.09（m, 1H）、4.31-4.69（m, 3H）、3.10-3.44（m, 2H）、2.80-3.09（m, 1H）、2.51-2.80（m, 1H）、2.18-2.47（m, 2H）、1.90-2.15（m, 1H）、1.66-1.90（m, 2H）、1.41-1.64（m, 9H）、1.00-1.37（m, 4H）、0.51-0.96（m, 5H）、0.04-0.50（m, 4H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ169.2、153.0、132.1、126.3、121.5、112.1、110.6、78.7、59.8、59.3、57.9、54.3、52.4、51.4、49.1、42.6、42.2、31.6、28.4、27.9、27.3、25.8、19.3、12.4；MS（ESI）m/z 458.4（M+H）+。
【０２４６】
(3R)-N-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（27）二塩酸塩。アセトニトリルにおいて化合物X4（1.24g、2.67mmol）（20mL）を、一般的方法2に従いBoc切断に供して、（27）（626mg、収率65%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ6.66（d, J=8.29Hz, 1H）、6.36（dd, J=2.07, 8.29Hz, 1H）、6.24（d, J=1.70Hz, 1H）、3.57-3.75（m, 1H）、3.38（q, J=7.22Hz, 2H）、3.24（q, J=7.03Hz, 2H）、2.34-2.75（m, 3H）、2.13-2.32（m, 1H）、1.76-1.91（m, 1H）、1.52-1.74（m, 1H）、1.36（td, J=2.80, 5.51Hz, 2H）、0.86-1.15（m, 7H）、0.59-0.76（m, 3H）、-0.03-0.32（m, 2H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）d 175.1、156.8、137.4、130.9、125.6、115.1、113.4、66.9、63.8、62.9、58.4、56.0、54.5、51.7、35.2、31.9、30.3、22.5、18.6、16.2、15.7；MS（ESI）m/z 358.3（M+H）+。白色固形物を（27）の二塩酸塩として取得した。mp 162℃；[α]24D=+62.7（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H33Cl2N3O2・1.25 H2O）C, H, N。
【化２７】
2019531260.tif 000032
【０２４７】
Y1の合成。Boc-7-フルオロ-D-Tic(OH)の既知の化合を、一般的方法4に従ってD4（742mg、4.02mmol）とカップリングさせて、Y1（894.4mg、収率48%）を供給した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.14（dd, J=5.65, 8.29Hz, 1H）、6.75-6.98（m, 2H）、5.86-6.27（m, 1H）、4.76-5.08（m, 1H）、4.69（d, J=16.20Hz, 1H）、4.51（d, J=16.39Hz, 1H）、3.79（br. s., 1H）、3.35（dd, J=3.11, 15.54Hz, 1H）、3.00（br. s., 1H）、2.61（br. s., 2H）、2.12（br. s., 2H）、1.87（dd, J=6.12, 11.96Hz, 2H）、1.58-1.74（m, 1H）、1.52（br. s., 9H）、1.33-1.45（m, 2H）、1.00-1.33（m, 2H）、0.84（dd, J=6.69, 12.34Hz, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ170.2、161.2（JCF=244.7Hz）、154.8（ブロード）、134.6（ブロード）、129.5（JCF=24.6Hz）、128.8、113.9（JCF=21.8Hz）、112.5、80.9、59.3、55.4、54.8、53.6、53.2、51.1、44.1、34.3、34.0、30.5、30.1、28.2（3C’s）、21.6、18.8、17.4；MS（ESI）m/z 462.6（M+H）+。
【０２４８】
(3R)-7-フルオロ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（28）二塩酸塩。化合物Y1（1.15g、2.48mmol）を一般的方法2に従ってBoc開裂に供して、（28）（588mg、収率66%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.97-7.23（m, 2H）、6.83（dt, J=2.26, 8.48Hz, 1H）、6.67-6.76（m, 1H）、3.89-4.08（m, 3H）、3.56（dd, J=5.27, 9.42Hz, 1H）、3.10（dd, J=5.18, 16.29Hz, 1H）、2.62-2.93（m, 3H）、2.16-2.51（m, 2H）、1.72-2.08（m, 4H）、1.53（t, J=12.90Hz, 2H）、1.29（dt, J=3.58, 6.97Hz, 1H）、1.16（dt, J=3.20, 11.77Hz, 1H）、0.97-1.10（m, 1H）、0.83-0.95（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ172.6、161.0（JCF=244.7Hz）、137.6（JCF=6.5Hz）、130.5（JCF=7.7Hz）、129.8（JCF=2.4Hz）、113.4（JCF=21.4Hz）、112.0（JCF=21.0Hz）、59.8、56.3、55.0、53.2、50.8、47.0、34.5、34.2、30.6、30.5、30.2、21.8、19.2、17.7；MS（ESI）m/z 362.4（M+H）+。白色固形物を（28）の二塩酸塩として取得した。mp 172-175℃；[α]24D=+68.9（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H34Cl2FN3O・1.25 H2O）C, H, N。
【化２８】
2019531260.tif 000033
【０２４９】
Z1の合成。5mLのアセトニトリル/MeOH（4：1）においてD5（365mg、0.793mmol）およびDIPEA（1mL、5.00当量）の溶液を、トリメチルシリルジアゾメタン（1.7mL、Et2Oにおいて2M、3当量）で処理し、および室温にて夜通し撹拌した。過剰の試薬をAcOHでクエンチし、および溶媒を真空において除去した。残留物をNaHCO3からEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水Na2SO4）、セライトによりろ過し、および真空において濃縮した。残留物をシリカゲルにより精製し、EtOAc/ヘキサンで溶出して化合物Z1（290mg、収率77%）を供給した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.90-7.21（m, 1H）、6.58-6.84（m, 2H）、5.89-6.27（m, 1H）、4.36-4.76（m, 3H）、3.79（s, 1H）、3.51-3.67（m, 1H）、3.14-3.40（m, 1H）、2.90-3.14（m, 1H）、2.60（br. s., 2H）、2.00-2.28（m, 2H）、1.63-1.97（m, 2H）、1.39-1.60（m, 13H）、0.91-1.34（m, 4H）、0.76-0.89（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）171.6、155.6、134.0、129.2、123.7、114.5、113.2、81.5、59.3、56.9、56.5、54.3、53.5、51.3、45.1、44.5、34.2、34.0、30.5、30.2、28.3（3C’s）、21.8、18.9、17.4；MS（ESI）m/z 474.6（M+H）+。
【０２５０】
(3R)-7-メトキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（29）二塩酸塩。化合物Z1（290mg、0.62mmol）を一般的方法2に従ってBoc開裂に供して、（29）（155mg、収率63%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.89-7.15（m, 2H）、6.72（dd, J=2.64, 8.29Hz, 1H）、6.56（d, J=2.45Hz, 1H）、3.89-4.06（m, 2H）、3.70-3.81（m, 3H）、3.43-3.58（m, 1H）、3.11（dd, J=5.09, 16.20Hz, 1H）、2.69-2.94（m, 4H）、2.23-2.51（m, 2H）、1.95-2.08（m, 1H）、1.72-1.94（m, 2H）、1.42-1.62（m, 2H）、1.20-1.37（m, 2H）、0.95-1.16（m, 2H）、0.83-0.93（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.0、157.9、136.8、130.1、126.4、112.5、110.5、59.8、56.9、55.2、55.1、53.2、50.7、47.7、34.4、34.2、30.7、30.6、30.3、21.8、19.2、17.7；MS（ESI）m/z 374.6（M+H）+。ベージュ色の固形物を（29）の二塩酸塩として取得した。mp 116-120℃；[α]24.9D=+69.8（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・0.75 H2O）C, H, N。
【化２９】
2019531260.tif 000034
【０２５１】
AA2の合成。CH2Cl2においてD4（796mg、4.32mmol）の溶液（20mL）およびトリエチルアミン（0.8mL、5.18mmol）を0℃に冷却し、およびクロロギ酸エチル（0.5mL、5.18mmol）で処理した。混合物を室温まで温め、および24時間撹拌した。溶媒を真空において除去し、および残留物をCHCl3（30mL）に再溶解し、およびK2CO3の飽和水溶液で、続いて水によって洗浄した。有機相を乾燥させ（無水Na2SO4）、ろ過し、および真空において濃縮してカルバマートAA1を供給し、それをさらに精製することなく続けた。0℃に冷却したTHFにおいてAA1の溶液（15mL）に、LAH（410mg、10.8mmol）を少しずつ添加した。すべてのLAHを添加した後、反応混合物を4時間還流にて加熱した。この時間の後、フラスコを0℃に冷却し、および過剰の水素化物を、強く撹拌しながら、0.5mLのH2O、0.5mLのNaOH（10%溶液）および1.5mLのH2Oを注意深く滴下により連続添加することによってクエンチした。次いで混合物をろ過し、およびスラッジをTHFおよびCHCl3で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、および溶媒を真空において除去してAA2（591mg、65%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ2.77-2.98（m, 1H）、2.71（d, J=10.93Hz, 1H）、2.30-2.46（m, 4H）、1.99-2.28（m, 3H）、1.65-1.96（m, 3H）、1.58（d, J=12.24Hz, 2H）、1.08-1.40（m, 3H）、0.78-1.03（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ61.6、58.8、56.0、54.8、54.1、52.9、41.9、30.9、28.3、21.8、19.0、16.9；MS（ESI）m/z 199.1（M+H）+。
【０２５２】
AA3の合成。AA2のBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic(OH)とのカップリング：0℃でのCH2Cl2（6mL）においてAA2（591mg、2.98mmol）、Boc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（961mg、3.28mmol）、およびPyBrop[ブロモ-トリ-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート]（1.53g、3.28mmol）の溶液を、ヒューニッヒ塩基（Hunig's base）（DIPEA）（2.1mL、4当量）と共に撹拌しながら処理した。しばらくして氷浴を外し、および室温にて夜通し撹拌を続けた。次いで混合物をEtOAc（200mL）に注ぎ入れ、および続いて5%KHSO4、飽和水性NaHCO3（Saturated aqueous NaHCO3）、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（無水Na2SO4）、セライトによりろ過し、および真空において濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、EtOAc/ヘキサンで溶出してAA3（1.18g、収率85%）を供給した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ6.58-6.81（m, 2H）、4.96-5.22（m, 1H）、4.35-4.71（m, J=16.95Hz, 2H）、3.69（td, J=6.59, 13.19Hz, 2H）、3.18（q, J=7.41Hz, 4H）、2.92-3.09（m, 1H）、2.84（br. s., 1H）、2.59（s, 1H）、2.02（s, 1H）、1.38-1.73（m, 11H）、1.20-1.38（m, 12H）、0.80-1.09（m, 3H）、0.74（t, J=6.31Hz, 1H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ171.8、157.0、136.9、130.3、121.3、120.3、115.4、114.0、82.5、61.6、57.0、55.8、54.9、53.7、53.4、43.8、41.1、32.9、32.1、30.9、29.6、28.8（3Cs）、21.6、20.4、18.1；MS（ESI）m/z 474.7（M+H）+。
【０２５３】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-メチル-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（30）二塩酸塩。化合物AA3を一般的方法2に従ってBoc開裂に付してアミン（30）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.97-7.15（m, 2H）、6.72（dd, J=2.64, 8.48Hz, 1H）、6.56（d, J=2.64Hz, 1H）、3.89-4.06（m, 3H）、3.73-3.86（m, 3H）、3.66（q, J=6.97Hz, 1H）、3.46-3.57（m, 1H）、3.11（dd, J=4.99, 16.29Hz, 1H）、2.67-2.94（m, 3H）、2.23-2.47（m, 2H）、1.94-2.08（m, 1H）、1.74-1.94（m, 2H）、1.46-1.62（m, 2H）、1.23-1.37（m, 1H）、0.95-1.15（m, 2H）、0.83-0.95（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.8、155.6、135.5、129.9、123.8、114.4、112.4、58.2、58.0、55.8、53.7、53.2、46.8、33.6、33.3、30.6、30.5、29.1、21.7、20.4、19.7、18.3；MS（ESI）m/z 374.3（M+H）+。白色固形物を（30）の二塩酸塩として取得した。mp 212-215℃；[α]24.7D=+54.5（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・1.25 H2O）C, H, N。
【化３０】
2019531260.tif 000035
【０２５４】
AB3の合成。1-ベンジル-4,5-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを、水素化を介するよりもむしろDCEにおいてACE-Clにより脱ベンジル化したことを除いて、アミンAB1をV1と同様に調製した。粗製のAB1をCH3CN（25mL）においてNEt3（2.0mL、14mmol）と組み合わせ、およびCH3CNにおいてBoc-L-バリン（1.52g、7mmol）およびHBTU（2.65g、7mmol）の溶液（50mL）に添加した。4時間後、溶液を半分に濃縮し、次いでEtOAcおよび水性NaHCO3の間に分配した。有機層を洗浄し（2M HCl、水性NaHCO3、ブライン）、次いで乾燥した（Na2SO4）。有機層を濃縮し、次いでヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した。望ましい画分を濃縮してAB2を与え、次いでそれをDCM（10mL）において溶解し、およびTFA（8mL）で処理した。2時間後、反応物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、DCMにおいて33%DMA80までの勾配で溶出させて、0.63g（4ステップで24%）の望ましいアミンAB3をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ8.30（br. s., 2H）、4.18-4.43（m, 1H）、3.70-3.93（m, 2H）、3.36-3.61（m, 2H）、1.97-2.26（m, 3H）、1.53-1.75（m, 6H）、0.94-1.20（m, 6H）。
【０２５５】
AB4の合成。THFにおいてアミンAB3（0.63g、3.0mmol）の溶液（5mL）を、Et2OにおいてLAH（155mg、4.0mmol）の懸濁物（5mL）に添加した。懸濁物を室温で4時間撹拌し、次いで0℃でEt2O（75mL）に注いだ。小量のセライト、続いて水（0.15mL）を添加した。10分後、20%NaOH（0.15mL）を添加した。10分後、水（0.45mL）を添加した。得られる懸濁物をろ過し、およびろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、DCMにおいて33%DMA80までの勾配で溶出させて、55mg（9%）の望ましいアミンAB4をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ8.30（br. s., 2H）、4.18-4.43（m, 1H）、3.70-3.93（m, 2H）、3.36-3.61（m, 2H）、1.97-2.26（m, 3H）、1.53-1.75（m, 6H）、0.94-1.20（m, 6H）。
【０２５６】
(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-ジメチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（31）二塩酸塩。CH2Cl2においてBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic(OH)（106mg、0.36mmol）、EDC・HCl（112mg、0.59mmol）、触媒HOBt（12mg）およびアミンAB4（55mg、0.28mmol）の溶液（6mL）を、NEt3（0.3mL、2.2mmol）で処理した。12時間後、反応物を濃縮し、およびCH2Cl2において40%DMA80までの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。Boc-中間体AB5含有画分を濃縮し、次いで残留物をMeOH（5mL）およびHCl（6M、5mL）において溶解した。1時間後、反応物を濃縮した。残留物をC-18シリカゲルでの逆相クロマトグラフィーによって精製し、水において20%CH3OH（0.1%TFA）で溶出した。生成物含有画分を蒸発させ、次いでシリカゲルに適用し、およびCH2Cl2において40%DMA80までの勾配で溶出して、36.8mg（二段階で35%）の（31）遊離塩基をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.07（d, J=10.17Hz, 1H）、6.72（d, J=8.29Hz, 1H）、6.32（d, J=2.26Hz, 1H）、6.26（dd, J=2.35, 8.19Hz, 1H）、4.20-4.37（m, 1H）、3.62-3.75（m, 1H）、3.50-3.62（m, 1H）、3.12-3.30（m, 2H）、2.65-2.93（m, 4H）、2.26-2.56（m, 3H）、1.87-2.01（m, 2H）、1.71-1.87（m, 1H）、1.63（d, J=19.97Hz, 6H）、0.82-1.05（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.2、155.1、137.4、130.6、125.1、125.0、122.8、113.3、111.9、58.9、56.6、56.0、51.6、49.5、48.6、32.1、30.5、29.5、19.2、18.1、18.1、16.7；MS（ESI）m/z 372.1（M+H）+。遊離塩基を二塩酸塩として白色粉体に変換した：m.p. 135-139℃（fusion）；[α]25D=+74（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C22H35Cl2N3O2・1.5 H2O）C, H, N。
【化３１】
2019531260.tif 000036
【０２５７】
AC3の合成。一般的方法1に従ってピロリジン（AC1）（1.28g、18.0mmol）をBoc-L-バリン（4.7g、21.6mmol）とカップリングさせてAC2（4.9g、収率100%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.31（d, J=9.23Hz, 1H）、4.19-4.30（m, 1H）、3.62-3.74（m, 1H）、3.36-3.60（m, 3H）、1.80-2.02（m, 5H）、1.43（s, 9H）、0.95（dd, J=7.25, 9.51Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ170.8、155.8、79.3、57.0、46.6、45.8、31.4、28.3（3Cs）、26.0、24.2、19.5、17.5；MS（ESI）m/z 271.5（M+H）+。塩化メチレンにおいて化合物AC2（5.0g、18.5mmol）を、Boc保護の除去のためにトリフルオロ酢酸（4.2mL、3当量）で処理して、AC3（2.7g、86％収率）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.23-3.77（m, 5H）、1.74-2.13（m, 5H）、0.79-1.17（m, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ169.7、58.4、47.9、39.0、31.4、27.0、25.0、19.3、17.6；MS（ESI）m/z 171.0（M+H）+。
【０２５８】
AC4の合成。一般的方法3に従い化合物AC3（2.6g、15.0mmol）をボラン-ジメチルスルフィド（3.6mL、2.0当量）で処理して、ジアミンAC4（1.72ｇ、収率73%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ2.89-2.99（m, 1H）、2.78-2.89（m, 2H）、2.71-2.78（m, 1H）、2.55-2.70（m, 3H）、1.74-1.95（m, 5H）、1.02（dd, J=4.33, 6.97Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ58.3、56.3、55.1、31.9、24.5、18.8、18.7；MS（ESI）m/z 157.3（M+H）+。
【０２５９】
AC5の合成。一般的方法4に記載のプロトコルに従い化合物AC4（1.03g、6.02mmol）をBoc-7-ヒドロキシ-D-TiC(OH)（1.77g、6.02mmol）とカップリングさせて、AC5（1.43g、55%収率）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.81（br. s., 1H）、6.91（d, J=8.10Hz, 1H）、6.48-6.70（m, 2H）、5.94-6.31（m, 1H）、4.58-4.87（m, 1H）、4.31-4.57（m, 2H）、3.56-3.81（m, 1H）、3.07-3.31（m, 2H）、2.91（d, J=10.17Hz, 1H）、2.08-2.35（m, 4H）、1.71-1.91（m, 1H）、1.57（br. s., 4H）、1.38-1.50（m, 9H）、1.07-1.34（m, 1H）、0.77（dd, J=6.69, 13.28Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.8、155.5、134.0、129.0、123.8、114.7、113.1、81.3、60.4、57.9、56.5、54.0、53.1、44.9、44.5、30.9、30.2、28.3、23.4、18.8、17.5；MS（ESI）m/z432.3（M+H）+。
【０２６０】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（32）二塩酸塩。化合物AC5（1.43g、3.32mmol）を一般的方法2に従ってBoc開裂に供してアミン（32）を提供した（839mg、76%収率）。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.14（d, J=10.17Hz, 1H）、6.78（d, J=8.10Hz, 1H）、6.22-6.39（m, 2H）、5.75-6.17（m, 1H）、4.16（t, J=10.55Hz, 1H）、3.59-3.73（m, 1H）、3.47-3.58（m, 1H）、3.20（dd, J=5.27, 11.68Hz, 1H）、2.95（t, J=12.15Hz, 1H）、2.84（dd, J=5.09, 16.58Hz, 1H）、2.72（br. s., 2H）、2.61（br. s., 2H）、2.27（dd, J=2.64, 12.43Hz, 1H）、2.01-2.15（m, 1H）、1.70-1.92（m, 5H）、0.75-1.02（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.4、155.1、137.6、130.8、125.0、113.2、112.0、57.2、56.5、54.0、51.8、48.5、32.0、28.9、23.1、19.0、18.0; MS（ESI）m/z 332.5（M+H）+。（32）の二塩酸塩の白色固形物を取得した。mp 148℃；[α]24.2D=+67.3（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C19H31Cl2N3O2・H2O）C, H, N。また、フマル酸塩のベージュ色固形物を取得した；mp 152℃；[α]24.4D=+65.0（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C27H37N3O10・1.25 H2O）C, H, N。
【化３２】
2019531260.tif 000037
【０２６１】
AD3の合成。アミンAD1（1.0g、8.4mmol）を、一般的方法1に従って反応させて中間体AD2をもたらした。DCMにおいてAD2の溶液（10mL）を、TFA（10mL）で処理し、および12時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、CH2Cl2において33%DMA80までの勾配で溶出させて、0.62g（二段階で41%）の望ましいアミンAD3を供給した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.79-6.01（m, 1H）、5.57-5.78（m, 1H）、4.04-4.14（m, 1H）、3.99（br. s., 1H）、3.60-3.88（m, 1H）、3.52-3.59（m, 1H）、2.09-2.34（m, 2H）、1.67-2.05（m, 4H）、0.80-1.08（m, 6H）。
【０２６２】
AD4の合成。アミンAD3（0.62g、3.4mmol）を、一般的方法3に従ってLAHで還元して、156mg（27%）の望ましいジアミンAD4を供給した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.39-5.87（m, 2H）、2.98-3.15（m, 1H）、2.79-2.92（m, 1H）、2.58-2.78（m, 2H）、2.43（td, J=5.60, 11.02Hz, 1H）、2.19-2.39（m, 2H）、2.01-2.18（m, 3H）、1.56（qd, J=6.65, 13.21Hz, 1H）、0.76-1.06（m, 7H）。
【０２６３】
(3R)-N-[(1S)-1-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（33）二塩酸塩。CH2Cl2において7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（285mg、0.97mmol）、EDC・HCl（305mg、1.6mmol）、触媒のHOBt（53mg、0.4mmol）およびアミンAD4（156mg、0.93mmol）の溶液（15mL）を、NEt3（0.42mL、3.0mmol）で処理した。4時間後、反応物を濃縮し、およびCH2Cl2において35%DMA80までの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。Boc中間体AD5含有画分を濃縮し、および残留物をMeOH（5mL）およびHCl（6M、5mL）に溶解した。1時間後、反応物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2において25%DMA80までの勾配で溶出させて、（33）遊離塩基を供給した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.06（d, J=10.36Hz, 1H）、6.67（d, J=8.29Hz, 1H）、6.34（dd, J=2.45, 8.10Hz, 1H）、6.27（d, J=2.26Hz, 1H）、5.62-5.79（m, 2H）、4.13-4.31（m, 1H）、3.54-3.68（m, 1H）、3.36-3.54（m, 2H）、3.12（dd, J=5.09, 11.87Hz, 1H）、2.63-2.87（m, 4H）、2.24-2.50（m, 3H）、1.84-2.06（m, 2H）、1.62-1.79（m, 1H）、0.78-0.95（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.4、154.9、137.4、130.7、125.7、125.1、124.1、113.8、111.9、59.5、56.6、51.3、50.8、49.3、48.6、32.2、29.3、24.7、19.3、18.0；MS（ESI）m/z 344.4（M+H）+。遊離塩基を二塩酸塩として白色粉体の75.6mg（20%）に変換した：m.p.〜（約とも言う）175℃（dec.）；[α]25D=+75（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C20H31Cl2N3O2・H2O）C, H, N。
【化３３】
2019531260.tif 000038
【０２６４】
AE5の合成。1-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブチル]ピペリジン-2-オン（AE4）の調製：CH2Cl2においてL-バリノール（AE1）（4.81g、46.6mmol）の溶液（100mL）を0℃までチルドし、クロロギ酸ベンジルで処理した（（7.3mL、51.3mmol）、続いてヒューニッヒ塩基（16.2mL、46.6mmol）。反応混合物を室温まで温め、および夜通し撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し（500mL）、および10%KH2PO4、飽和NaHCO3およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（無水MgSO4）、および真空において濃縮して保護L-バリノール（AE2）（11.14g、100%）を提供し、それはさらに精製することなく用いた。0℃でのCH2Cl2においてAE2の溶液（100mL）に、ピリジン（22.6mL、46.6mmol）および塩化メタンスルホニルを添加した。混合物を室温まで温め、および夜通し撹拌し、濃縮し、EtOAcに再溶解し、および飽和NaHCO3、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（無水MgSO4）および真空において濃縮し、および残留物をシリカゲル上にてEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、メシラートAE3を提供した。水（620μL）を含有するトルエンにおいてAE3（4.84、15.34mmol）の溶液（112mL）を、テトラブチルアンモニウムブロミド（900mg、2.80mmol）、K2CO3（4.24g、30.7mmol）および2-ヒドロキシピリジン（1.45g、15.3mmol）で処理した。反応混合物を撹拌しながら還流するために加熱し、ろ過し、およびろ液を真空において濃縮した。残留物をシリカゲル上でEtOAc/CH2Cl2（勾配）で溶出して精製し、AE4（1.65g、34%）を産生した。MeOHにおいて化合物AE4（50mL）をPd/C（10%w/w）（500mg）で処理し、Parr（パール）シェーカーに入れ、脱気し、およびH2で埋め戻し、次いで室温で24時間40psiにて水素化してAE5を提供し、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.55（dd, J=9.42, 13.56Hz, 1H）、3.20-3.31（m, 2H）、2.89（td, J=4.54, 9.18Hz, 1H）、2.38（t, J=6.03Hz, 1H）、2.32（t, J=6.40Hz, 1H）、1.72-1.92（m, 6H）、0.84-1.08（m, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ173.3、55.5、52.4、43.0、33.1、32.1、23.1、21.8、19.5、17.7；MS（ESI）m/z 185.2（M+H）+。
【０２６５】
AE6の合成。化合物AE5（400mg、2.2mmol）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（638mg、2.2mmol）とカップリングさせて、AE6（389mg、収率39%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.86-7.15（m, 1H）、6.50-6.77（m, 2H）、6.34（br. s., 1H）、4.73（br. s., 1H）、4.55（d, J=16.58Hz, 2H）、4.25-4.48（m, 1H）、3.73-4.02（m, 1H）、3.25（br. s., 1H）、2.87-3.21（m, 4H）、2.67（br. s., 1H）、2.11-2.33（m, 2H）、1.62-1.84（m, 2H）、1.40-1.62（m, 12H）、0.86（br. s., 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ172.1、171.4、155.9、134.3、128.8、123.8、114.4、113.0、80.9、56.6、54.9、51.8、47.6、45.0、44.3、42.1、31.8、30.6、30.3、28.3、22.7、20.8、19.0、17.7；MS（ESI）m/z460.3（M+H）+。
【０２６６】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（34）塩酸塩。化合物AE6（370mg、0.81mmol）を一般的方法2に従ってBoc開裂に供して、アミン（34）を提供した（245mg、収率85%）。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.09-7.38（m, 1H）、6.85（d, J=8.29Hz, 1H）、6.54-6.71（m, 1H）、6.40-6.53（m, 1H）、4.21-4.40（m, 1H）、3.99-4.19（m, 1H）、3.48-3.79（m, 3H）、3.34（dd, J=4.52, 11.30Hz, 1H）、2.88-3.19（m, 2H）、2.65（dd, J=2.83, 13.37Hz, 1H）、2.20-2.53（m, 3H）、1.38-1.89（m, 5H）、1.13-1.34（m, 1H）、0.70-1.01（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.6、171.4、155.3、136.8、130.0、124.7、113.9、112.1、56.9、51.4、48.7、47.8、44.8、41.8、32.2、30.8、22.9、20.9、19.4、18.3；MS（ESI）m/z360.4（M+H）+。（34）の塩酸塩の白色固形物を取得した。mp 154-157℃（decomposes（分解する））; [α]24.2D=+68.8（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C20H30ClN3O3・0.5 H2O）C, H, N。
【化３４】
2019531260.tif 000039
【０２６７】
（35）二塩酸塩の合成。ジクロロエタンにおいて（7）（446mg、1.24mmol）の溶液（5mL）を、ホルマリン（0.11mL、1.2当量）、続いてNaBH(OAc)3（1.2g、5.6mmol）で処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次にCH2Cl2および飽和水性NaHCO3間で分配した。有機部分を3回抽出し（3×30mL）、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および真空において濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、232mg（収率50%）の望ましい（35）を供給した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.09（d, J=9.23Hz, 1H）、6.91（d, J=8.10Hz, 1H）、6.66（dd, J=2.35, 8.19Hz, 1H）、6.56（d, J=2.26Hz, 1H）、3.93-4.05（m, 1H）、3.78（d, J=15.07Hz, 1H）、3.56（d, J=15.07Hz, 1H）、3.15-3.26（m, 1H）、2.86-3.05（m, 2H）、2.62-2.84（m, 2H）、2.37-2.50（m, 3H）、2.23-2.36（m, 2H）、1.73-2.03（m, 3H）、1.52（td, J=3.18, 6.64Hz, 2H）、1.00-1.38（m, 4H）、0.83-0.96（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.3、155.2、135.4、128.9、124.2、114.3、113.1、64.6、59.8、55.7、54.8、53.2、51.0、42.3、34.4、34.2、30.6、28.5、21.9、19.3、17.7；MS（ESI）m/z 374.3（M+H）+。（35）の二塩酸塩の白色固形物を取得した。mp 186-188℃；[α]24.5D=+61.7（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・H2O）C, H, N。
【化３５】
2019531260.tif 000040
【０２６８】
AG2の合成。アミンAG1（0.825g、6.5mmol）を、0℃にてTHFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（1.36g、6.6mmol）、HOBt（891mg、6.6mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（1.94g、6.6mmol）の溶液（20mL）に添加した。溶液を夜通し室温まで温め、懸濁物を形成させた。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物にし、それをCH2Cl2およびNaHCO3（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、および乾燥させ（Na2SO4）、次いで濃縮し、および残留物を50%DMA80までの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、1.62g（62%）のBoc中間体AG2をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.99（d, J=8.10Hz, 1H）、6.49-6.79（m, 1H）、6.42（br. s., 1H）、4.64（br. s., 1H）、4.32-4.58（m, 1H）、3.06-3.41（m, 2H）、2.79-3.06（m, 1H）、2.05-2.53（m, 4H）、1.28-1.72（m, 11H）。
【０２６９】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（36）二塩酸塩。AG2のサンプル（1.00g、2.6mmol）を室温にてMeOH（10mL）およびHCl（6N、10mL）に溶解した。2時間後、溶液を濃縮した。残留物を50%DMA80までの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して0.35g（44%）の（36）遊離塩基をもたらした：1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.04（br. s., 1H）、7.78（t, J=5.46Hz, 1H）、6.87（d, J=8.29Hz, 1H）、6.53（dd, J=2.54, 8.19Hz, 1H）、6.42（d, J=2.45Hz, 1H）、3.71-3.90（m, 2H）、3.33（dd, J=4.80, 10.08Hz, 1H）、3.15-3.25（m, 3H）、2.79（dd, J=4.71, 15.82Hz, 1H）、2.59（dd, J=10.17, 15.82Hz, 1H）、2.19-2.45（m, 6H）、1.44-1.58（m, 4H）、1.39（d, J=4.90Hz, 2H）；13C NMR（75MHz, DMSO-d6）δ172.4、155.2、136.8、129.5、124.3、113.3、111.8、57.5、56.2、53.9、46.8、35.8、30.1、25.5、24.0。遊離塩基を二塩酸塩として淡黄色の粉体に変換した：MS（ESI）m/z 304.5（M+H）+；m.p. 129-133℃（fusion）; [α]25D=+57（c 1.2, CH3OH）。Anal.（C17H27Cl2N3O2・0.5 H2O）C, H, N。
【化３６】
2019531260.tif 000041
【０２７０】
AH2の合成。シクロヘキシルアセトアルデヒド（AH1）（2.1g、17mmol）を一般的方法5に従って処理して、1.47g（74%）のAH2を提供した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ8.07（t, J=5.27Hz, 1H）、2.42（t, J=6.03Hz, 2H）、1.61-1.82（m, 6H）、1.15-1.42（m, 12H）、1.04（br. s., 2H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ169.3、56.3、43.5、35.3、33.0、33.0、25.9、25.8、22.2。
【０２７１】
AH3の合成。スルフィンイミンAH2（1.47g、6.4mmol）を、一般的方法6に従ってiPrMgClと反応させて、0.92g（53%）の望ましいスルホンアミドAH3を提供した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ3.20（br. s., 1H）、3.05（d, J=8.10Hz, 1H）、2.00（dtd, J=3.58, 6.88, 13.75Hz, 1H）、1.57-1.81（m, 5H）、1.32-1.45（m, 1H）、1.09-1.30（m, 13H）、0.74-1.02（m, 8H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ59.3、56.0、39.3、34.3、34.1、32.8、32.4、26.6、26.4、26.1、22.7、18.2、17.4。
【０２７２】
AH4の合成。スルホンアミドAH3（0.92g、3.4mmol）を一般的方法7に従って処理して、0.67g（97%）のAH4を綿毛状の白色固形物（fluffy white solid）として提供した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ8.33（br. s., 2H）、3.17（br. s., 1H）、1.94-2.23（m, 1H）、1.49-1.91（m, 9H）、0.72-1.48（m, 10H）；MS（ESI）m/z 170.3（M+H）+。
【０２７３】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（37）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（105mg、0.51mmol）の溶液（0.9mL）を、THFにおいてAH4（100mg、0.49mmol）、NEt3（0.14mL、1.0mmol）、HOBt（69mg、0.51mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に0℃にて添加した。溶液を夜通し室温まで温め、懸濁物を形成させた。固形物をろ過し、およびろ液を残留物にまで濃縮し、それをメタノール（3mL）に溶解し、および6NのHCl（3mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物を25%DMA80までの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。最もきれいな画分をシリカゲルでのクロマトグラフィーに再度かけ、ヘキサンにおいて100%までのEtOAcの勾配で溶出させて、41.9mg（二段階で25%）の（37）遊離塩基を提供した：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.02（d, J=9.80Hz, 1H）、6.95（d, J=8.29Hz, 1H）、6.69（dd, J=2.26, 8.10Hz, 1H）、6.56（d, J=2.07Hz, 1H）、3.82-4.02（m, 3H）、3.58（dd, J=5.09, 10.17Hz, 1H）、3.14（dd, J=5.09, 16.01Hz, 1H）、2.74（dd, J=10.17, 16.01Hz, 1H）、1.46-1.87（m, 6H）、1.03-1.39（m, 7H）、0.67-1.00（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ172.9、154.9、136.3、129.9、125.2、114.3、112.3、56.8、51.2、47.3、39.7、34.6、34.2、32.6、32.4、30.6、26.5、26.3、26.1、19.1、17.7。遊離塩基を塩酸塩として白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 345.3（M+H）+；m.p. 258-262℃（fusion）；[α]25D=+99（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C21H33ClN2O2・0.25 H2O）C, H, N。
【化３７】
2019531260.tif 000042
【０２７４】
(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド（38）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（105mg、0.51mmol）の溶液（0.9mL）を、THFにおいてHOBt（75mg、0.55mmol）および7-カルバモイル-Boc-D-Tic(OH)（164mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミンAH4（125mg、0.61mmol）およびNEt3（0.2mL、1.4mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶出させた。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をメタノールにおいて溶解し（3mL）、およびジオキサンにおいて4N HCl（3mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物を20%DMA80までの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して140mg（二段階で74%）の遊離塩基を提供した：1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ7.65（d, J=8.10Hz, 1H）、7.59（s, 1H）、7.19（d, J=7.91Hz, 1H）、3.95-4.15（m, 2H）、3.86（d, J=5.65Hz, 1H）、3.54-3.70（m, 1H）、3.33-3.39（m, 1H）、2.82-3.16（m, 2H）、1.98-2.08（m, 2H）、1.85（d, J=12.06Hz, 1H）、1.53-1.77（m, 5H）、1.05-1.40（m, 7H）、0.69-1.04（m, 8H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ173.6、170.9、138.4、135.7、131.7、129.0、125.6、125.3、56.1、51.5、46.4、39.5、34.5、34.3、32.8、32.5、32.0、26.6、26.4、26.1、18.7、17.3。遊離塩基を塩酸塩として白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 372.3（M+H）+；m.p. 132-136℃（fusion）；[α]25D=+96（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C22H34ClN3O2・2.25 H2O）C, H, N。
【化３８】
2019531260.tif 000043
【０２７５】
AJ1の合成。アミンS4（470mg、2.41mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（705mg、2.41mmol）を一般的方法4に従って反応させて、Boc保護生成物AJ1（558mg、収率49%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.97（br. s., 1H）、6.93-7.06（m, 1H）、6.60-6.78（m, 2H）、4.76（br. s., 1H）、4.37-4.59（m, 2H）、3.82（br. s., 1H）、3.23（d, J=17.71Hz, 2H）、2.88-3.03（m, 1H）、2.05-2.60（m, 6H）、1.57-1.82（m, 4H）、1.38-1.56（m, 9H）、0.66-0.91（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.6、155.5、142.9、134.0、129.2、124.2、121.6、114.8、113.2、81.0、59.5、51.1、50.9、44.8、33.8、30.6、28.4、28.4、28.3、28.1、25.6、24.9、21.0、19.2、17.2；（ESI）m/z471.4（M+H）+。
【０２７６】
(3R)-N-{(1S)-1-[(4-シアノピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（39）二塩酸塩。塩化メチレンにおいてAJ1（300mg、0.64mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（1ml）で処理し、および室温で夜通し撹拌してBoc保護を除去し、それが213mg（収率90%）のアミン化合物（39）を提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.24（d, J=8.85Hz, 1H）、6.82-6.97（m, 1H）、6.54-6.70（m, 1H）、6.38-6.52（m, 1H）、5.47（br. s., 2H）、3.94-4.08（m, 1H）、3.77-3.91（m, 2H）、3.54（dd, J=5.09, 9.80Hz, 1H）、2.88-3.02（m, 1H）、2.43-2.85（m, 5H）、2.30-2.42（m, 1H）、1.72-1.94（m, 4H）、0.82-1.06（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ172.9、155.0、135.7、130.1、124.7、121.6、114.3、112.4、59.9、56.5、51.4、50.5、46.9、31.0、30.8、30.0、28.3、25.8、19.3、17.7；（ESI）m/z 371.3（M+H）+。白色固形物を（39）の塩酸塩として取得した：mp 182℃（decomp（分解））；[α]21.5D=+82.2（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H32Cl2N4O2・0.75H2O）C, H, N。
【化３９】
2019531260.tif 000044
【０２７７】
AK2の合成。シクロペンチルアセトアルデヒド（AK1）（0.97g、8.6mmol）を一般的方法5に従って処理し、0.46g（24%）のAK2をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.99（t, J=4.99Hz, 1H）、2.41-2.52（m, 2H）、2.12（quind（クインド）, J=7.69, 15.38Hz, 1H）、1.65-1.89（m, 2H）、1.39-1.64（m, 6H）、0.98-1.23（m, 9H）。
【０２７８】
AK3の合成。スルフィンイミンAK2（0.46g、2.1mmol）を、一般的方法6に従ってiPrMgClと反応させて、60mg（11%）の望ましいスルホンアミドAK3をもたらした：1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ2.99-3.20（m, 2H）、1.84-2.10（m, 2H）、1.69-1.84（m, 2H）、1.27-1.68（m, 6H）、1.18-1.26（m, 9H）、0.98-1.17（m, 2H）、0.92（dd, J=6.88, 10.46Hz, 6H）。
【０２７９】
AK4の合成。スルホンアミドAK3（60mg、0.23mmol）を一般的方法7に従って処理して定量的収率のAK4を綿毛状の白色固形物として提供した：1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.54-3.78（m, 1H）、2.98-3.15（m, 1H）、1.76-2.09（m, 5H）、1.47-1.75（m, 7H）、1.05-1.27（m, 2H）、1.01（t, J=6.59Hz, 6H）。
【０２８０】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（40）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（76mg、0.37mmol）の溶液（1mL）を、THFにおいてHOBt（46mg、0.33mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（94mg、0.32mmol）の溶液（2mL）に添加した。1時間後、アミンAK4（55.8mg、0.29mmol）およびNEt3（0.125mL、0.90mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を残留物にまで濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶出した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3CN（5mL）に溶解し、およびジオキサンにおいて4N HCl（5mL）で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、および残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶離させた。得られる濃縮物を56.6mg（二段階で51%）の（40）塩酸塩に変換した：1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ8.12（d, J=9.23Hz, 1H）、7.09（d, J=8.48Hz, 1H）、6.75（dd, J=2.35, 8.38Hz, 1H）、6.64（d, J=2.26Hz, 1H）、4.34（d, J=4.14Hz, 2H）、4.15（dd, J=4.71, 11.87Hz, 1H）、3.76-3.92（m, 1H）、3.23-3.37（m, 2H）、3.10（d, J=11.87Hz, 1H）、1.38-1.94（m, 11H）、1.01-1.20（m, 2H）、0.92（d, J=6.59Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ169.5、169.4、158.1、131.1、129.8、122.1、116.9、113.7、56.9、55.6、55.5、45.5、39.1、39.1、38.4、34.2、34.0、33.4、30.9、26.1、26.0、19.8、18.2。遊離塩基を塩酸塩として白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 331.6（M+H）+；m.p. 142-146℃（fusion）；[α]25D=+99（c 0.20, CH3OH）。Anal.（C20H31ClN2O2・0.75 H2O）C, H, N。
【化４０】
2019531260.tif 000045
【０２８１】
AL2の合成。シクロヘプチルアセトアルデヒド（AL1）（4.3g、31mmol）を一般的方法5に従って処理して、3.58g（89%）のAL2を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.06（t, J=5.18Hz, 1H）、2.39-2.52（m, 2H）、1.87-2.07（m, 1H）、1.82-1.17（m, 12H）、1.22（s, 9H）。
【０２８２】
AL3の合成。スルフィンイミンAL2（1.0g、4.1mmol）を、一般的方法6に従ってiPrMgClと反応させて、0.81g（69%）の望ましいスルフィンアミドAL3を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ2.89-3.16（m, 2H）、1.86-1.96（m, 1H）、0.92-1.70（m, 15H）、1.15（s, 9H）、0.85（dd, J=6.97, 11.30Hz, 6H）。
【０２８３】
AL4の合成。スルホンアミドAL3（0.81g、2.8mmol）を一般的方法7に従って処理し、0.57g（91%）のアミン塩酸塩AL4を綿毛状の白色固形物として提供した：1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.09（dd, J=4.14, 8.48Hz, 1H）、1.95（dd, J=4.24, 6.88Hz, 1H）、1.10-1.84（m, 16H）、0.90-1.06（m, 6H）。
【０２８４】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘプチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（41）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（62mg、0.30mmol）の溶液（1mL）を、THFにおいてHOBt（38mg、0.28mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（76mg、0.26mmol）の溶液（2mL）に添加した。1時間後、アミンAL4（135mg、0.61mmol）およびNEt3（0.1mL、0.72mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%までのEtOAcの勾配で溶離させた。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3CN（10mL）において溶解し、およびジオキサンにおいて4N HCl（4mL）で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび飽和（sat.）NaHCO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて勾配EtOAcで溶離させて遊離塩基を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ6.78-7.04（m, 2H）、6.61（dd, J=2.17, 8.19Hz, 1H）、6.49（d, J=1.70Hz, 1H）、3.71-3.96（m, 3H）、3.50（dd, J=5.09, 10.17Hz, 1H）、3.06（dd, J=5.09, 16.01Hz, 1H）、2.67（dd, J=10.17, 16.01Hz, 1H）、1.57-1.74（m, 2H）、0.94-1.57（m, 13H）、0.74-0.87（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ173.0、154.9、136.4、130.0、125.3、114.3、112.3、56.8、51.7、47.3、40.3、35.9、35.8、33.4、32.4、30.7、28.6、28.4、26.4、26.1、19.2、17.7。遊離塩基を塩酸塩として23.1mg（二段階で23％）の白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 359.4（M+H）+；m.p. 138-142℃（fusion）。Anal.（C22H35ClN2O2・H2O）C, H, N。
【化４１】
2019531260.tif 000046
【０２８５】
(3R)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（42）塩酸塩。AM2およびAM1からアミンAM3を調製する順序は、(S)-tert-ブチルスルフィンアミドで代用してAH4の調製と同様に進めた。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（110mg、0.53mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（70mg、0.52mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（150mg、0.50mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミンAM3（90mg、0.44mmol）およびNEt3（0.3mL、2.2mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%までのEtOAcの勾配で溶離させた。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5 mL）において溶解し、および6N HCl水溶液（5 mL）で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて勾配のEtOAcで溶離させて、遊離塩基（42）を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ6.94（d, J=8.29Hz, 1H）、6.66（dd, J=2.45, 8.29Hz, 1H）、6.52（d, J=2.26Hz, 1H）、3.95（d, J=8.48Hz, 2H）、3.88（td, J=4.59, 9.47Hz, 1H）、3.63（dd, J=5.09, 10.17Hz, 1H）、3.06（dd, J=5.09, 16.01Hz, 1H）、2.71-2.84（m, 1H）、1.82（d, J=13.19Hz, 1H）、1.54-1.76（m, 5H）、1.07-1.38（m, 7H）、0.87-1.04（m, 1H）、0.83（d, J=6.97Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ172.3、155.1、135.3、129.8、124.6、114.3、112.2、56.4、51.2、46.7、39.7、34.6、34.1、32.6、32.3、30.5、26.5、26.3、26.1、19.0、17.4。遊離塩基を塩酸塩として14.5mg（二段階で9％）の白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 345.2（M+H）+；m.p. 150-154℃（fusion）；[α]25D=+38（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C21H33ClN2O2・1.25H2O）C, H, N。
【化４２】
2019531260.tif 000047
【０２８６】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（43）塩酸塩。アセトンにおいてBoc保護（AN1）（127mg、0.29mmol）の溶液（5mL）を、K2CO3（140mg、1mmol）およびヨードメタン（460mg、3.2mmol）で処理した。環境温度で12時間撹拌した後、懸濁物をろ過した。ろ液を濃縮し、および得られる残留物をCH3OH（5 mL）において溶解し、および6M HCl水溶液（5mL）で処理した。2時間後、溶液を濃縮し、および得られる残留物をEtOAcにおいて溶解し、および飽和水性Na2CO3で洗浄した。有機層を濃縮し、および残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶離させて、遊離塩基（43）を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.10（d, J=8.48Hz, 1H）、6.95（d, J=9.98Hz, 1H）、6.76（dd, J=2.64, 8.29Hz, 1H）、6.62（d, J=2.64Hz, 1H）、3.86-4.05（m, 3H）、3.79（s, 3H）、3.53-3.66（m, 1H）、3.19（dd, J=5.18, 16.11Hz, 1H）、2.78（dd, J=10.17, 16.20Hz, 1H）、1.51-1.88（m, 6H）、1.05-1.40（m, 7H）、0.71-1.00（m, 8H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ172.4、158.0、136.6、130.0、126.4、112.6、110.7、56.8、55.3、50.9、47.6、39.8、34.6、34.2、32.6、32.4、30.6、26.5、26.3、26.1、19.1、17.7。遊離塩基を塩酸塩として29.4mg（二段階で25％）の白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 359.5（M+H）+；m.p. 238-242 ℃（fusion）；[α]25D=+84（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C22H35ClN2O2・0.25H2O）C, H, N。
【化４３】
2019531260.tif 000048
【０２８７】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（44）塩酸塩。ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（47.5mg、0.23mmol）を、THFにおいてHOBt（29mg、0.22mmol）およびBoc-D-Tic(OH)（55.4mg、0.20mmol）の溶液（2mL）に添加した。1時間後、アミンAH4（49.4mg、0.24mmol）およびNEt3（0.08mL、0.6mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶出させた。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）に溶解し、および6N HCl水溶液（5 mL）で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、および残留物をCH2Cl2および飽和水性Na2CO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて勾配EtOAcで溶出させて、遊離塩基（44）を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.12-7.23（m, 3H）、7.03-7.12（m, 1H）、6.97（d, J=9.80Hz, 1H）、4.04（s, 2H）、3.85-3.99（m, 1H）、3.74-3.82（m, 1H）、3.56-3.70（m, 2H）、3.25（dd, J=5.09, 16.39Hz, 1H）、2.85（dd, J=10.17, 16.39Hz, 1H）、1.51-1.89（m, 6H）、1.05-1.40（m, 6H）、0.71-1.01（m, 7H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ172.5、135.8、134.4、129.1、126.7、126.2、125.6、56.5、50.9、47.4、39.8、34.6、34.2、32.6、32.4、31.4、26.5、26.4、26.1、19.1、17.7。遊離塩基を塩酸塩として48.5mg（二段階で66%）の白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 329.3（M+H）+；m.p. 210-214℃（fusion）；[α]25D=+104（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C21H33ClN2O）C, H, N。
【化４４】
2019531260.tif 000049
【０２８８】
(3S)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（45）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（120mg、0.58mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（72mg、0.54mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-L-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミンAM3（116mg、0.57mmol）およびNEt3（0.2mL、1.4mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて75%までのEtOAcの勾配で溶離した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）に溶解し、および6N HCl水溶液（5 mL）で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、および50%DMA 80において溶解した。固形物をろ別し、および有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2において25%のDMA80で溶出して、遊離塩基（45）を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ6.83-7.02（m, 2H）、6.61（dd, J=2.45, 8.10Hz, 1H）、6.49（d, J=2.26Hz, 1H）、3.76-3.97（m, 3H）、3.52（dd, J=5.09, 10.17Hz, 1H）、3.07（dd, J=5.18, 16.11Hz, 1H）、2.67（dd, J=10.17, 16.01Hz, 1H）、1.40-1.82（m, 6H）、0.93-1.33（m, 7H）、0.61-0.92（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ172.7、154.7、136.3、130.0、125.4、114.3、112.3、56.7、51.2、47.2、39.7、34.6、34.2、32.6、32.4、30.6、26.5、26.3、26.1、19.1、17.7。遊離塩基を塩酸塩として68.3mg（二段階で36%）の白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 345.3（M+H）+；m.p. 265-269℃（fusion）；[α]25D=-101（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C21H33ClN2O2）C, H, N。
【化４５】
2019531260.tif 000050
【０２８９】
(3S)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（46）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（120mg、0.58mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（72mg、0.54mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-L-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミンAH4（120mg、0.6mmol）およびNEt3（0.2mL、1.4mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて75%までのEtOAcの勾配で溶離した。生成物含有画分を濃縮し、残留物をCH3OH（5 mL）に溶解し、および6N HCl水溶液（5mL）で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび7M NH4OH水溶液間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて勾配EtOAcで溶出させて、遊離塩基（46）を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.03（d, J=9.98Hz, 1H）、6.97（d, J=8.29Hz, 1H）、6.66（dd, J=2.54, 8.19Hz, 1H）、6.54（d, J=2.45Hz, 1H）、3.85-3.97（m, 3H）、3.58（dd, J=5.27, 9.98Hz, 1H）、3.12（dd, J=5.18, 16.11Hz, 1H）、2.76（dd, J=9.98, 16.01Hz, 1H）、1.54-1.92（m, 9H）、1.04-1.38（m, 6H）、0.72-1.02（m, 7H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ172.3、154.8、135.7、129.9、125.1、114.2、112.2、56.5、51.2、46.9、39.8、34.6、34.2、32.6、32.3、30.5、26.5、26.4、26.1、19.1、17.5。遊離塩基を塩酸塩として123.3mg（二段階で63%）の白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 345.2（M+H）+；m.p. 149-153℃（fusion）；[α]25D=-43（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C21H33ClN2O2・0.5H2O）C, H, N。
【化４６】
2019531260.tif 000051
【０２９０】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（47）塩酸塩。ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（63mg、0.31mmol）を、THFにおいてHOBt（44mg、0.33mmol）および7-フルオロ-Boc-D-Tic(OH)（81mg、0.27mmol）の溶液（2.5mL）に添加した。1時間後、THFにおいてアミンAH4（62mg、0.30mmol）およびNEt3（0.2mL、1.4mmol）（0.5mL）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶離した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）において溶解し、および6N HCl水溶液（5 mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび飽和水性Na2CO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて75%までのEtOAcの勾配で溶出させて、遊離塩基（47）を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.13（dd, J=5.65, 8.29Hz, 1H）、6.83-7.00（m, 2H）、6.78（dd, J=2.45, 9.04Hz, 1H）、4.01（d, J=5.09Hz, 2H）、3.93（dt, J=4.90, 9.80Hz, 1H）、3.59（dd, J=5.27, 9.80Hz, 1H）、3.20（dd, J=5.18, 16.29Hz, 1H）、2.81（dd, J=9.80, 16.20Hz, 1H）、1.95（br. s., 1H）、1.51-1.87（m, 6H）、1.02-1.40（m, 6H）、0.70-1.01（m, 8H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ172.2、161.2（d, J=243Hz）、137.4（d, J=7.3Hz）、130.5（d, J=7.3Hz）、129.9（d, J=3.6Hz）、113.7（d, J=21Hz）、112.1（d, J=21Hz）、56.4、50.9、47.3、39.8、34.6、34.2、32.6、32.4、30.6、26.5、26.3、26.1、19.1、17.7。遊離塩基を塩酸塩として58.1mg（二段階で56％）の白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 347.5（M+H）+；m.p. 232-236℃（fusion）；
【数１】
2019531260.tif 000052
【化４７】
2019531260.tif 000053
【０２９１】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（48）塩酸塩。ジクロロエタンにおいて（37）塩酸塩（60mg、0.16mmol）のサンプル（1.6mL）を、37%ホルムアルデヒド（0.1mL、1.3mmol）およびNaBH(OAc)3（170mg、0.8mmol）で処理した。密封したバイアルを72時間撹拌し続けた。次に反応物をCH2Cl2で希釈し、およびNa2SO4で乾燥した。固形物をろ過し、およびEtOAcで洗浄した。ろ液を合わせ、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶離させて、54.4mg（95%）の遊離塩基（48）を提供した：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.10（br. s., 1H）、7.20-7.33（m, 1H）、6.94（d, J=8.10Hz, 1H）、6.72（dd, J=2.26, 8.10Hz, 1H）、6.60（d, J=2.07Hz, 1H）、3.82-3.95（m, 1H）、3.60-3.82（m, 2H）、3.39（t, J=6.78Hz, 1H）、2.90-3.11（m, 2H）、2.50（s, 3H）、1.53-1.83（m, 4H）、1.46（d, J=12.24Hz, 1H）、1.03-1.34（m, 6H）、0.61-0.99（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ172.4、155.3、135.0、128.9、124.1、114.6、113.0、64.2、55.3、51.2、42.2、39.4、34.2、34.2、32.5、32.3、28.9、26.5、26.2、26.0、19.1、17.7。遊離塩基を塩酸塩として白色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 359.5（M+H）+；m.p. 248-250℃（fusion）；[α]25D=+105（c 0.10, CH3OH）。Anal.（C22H35ClN2O2）C, H, N。
【化４８】
2019531260.tif 000054
【０２９２】
トランス-3,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン（AT2）。AT1（9g、0.056mol）および尿素（6.73g、0.112mol）をフラスコに入れ、および180℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物をNaHCO3の飽和水溶液（100 mL）で希釈し、およびEtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水MgSO4）、ろ過し、および真空において濃縮して、HNMRによって観察されるように2,6-ジメチルピペリジオンのトランスおよびシス異性体の混合物として4.28g（54%）を提供した。酢酸エチルおよびヘキサンを使用する混合物の再結晶は、きれいなトランス異性体、AT2をもたらし、粉砕された。白色固形物Mp 103-107℃。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.90（br. s., 1H）、2.65（dd, J=4.24, 17.43Hz, 8H）、2.19-2.31（m, 1H）、2.07-2.18（m, 1H）、1.88（ddt, J=4.33, 6.59, 10.55Hz, 1H）、1.58（s, 1H）、1.24（d, J=6.97Hz, 3H）、1.06（d, J=6.59Hz, 3H）、0.94（d, J=6.97Hz, 2H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ175.5、172.2、43.2、39.5、31.8、19.4、13.2。
【０２９３】
トランス-3,4-ジメチルピペリジン（AT3）。-5℃でのTHFにおいてAT2（1.28g、9.1mmol）の溶液（20mL）に、NaBH4（757mg、20.0mmol）を少しずつ加え、続いて三ふっ化ホウ素ジエチルエーテラート（3.5mL、17.9mmol）を添加した。混合物を冷却浴から取り出し、および室温で2時間撹拌し、および次いでさらに2時間還流にて加熱し、その後それを再び0℃に戻して冷却し、および水においてピペラジン（piperazine）（1.5g）の溶液（15mL）で滴下処理した。混合物を夜通し還流にて加熱した。冷却して後、それを水（30mL）で希釈し、および二塩化メチレン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、および真空において濃縮した。985mg（収率96%）の粗製のアミン（AT3）を提供するために、それをさらに精製することなく次のステップに進めた。
【０２９４】
AT4の合成。化合物AT3（762mg、6.73mmol）を、一般的方法1に従ってBoc-L-バリン（1.91g、8.75mmol）とカップリングさせて、ジアステレオマーの混合物としてAT4（1.6g、76%収率）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.03（br. s., 1H）、3.99-4.21（m, 2H）、2.47（d, J=11.68Hz, 1H）、2.02-2.20（m, 2H）、1.68（br. s., 2H）、1.32-1.53（m, 11H）、1.10-1.32（m, 3H）、0.77-0.98（m, 10H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ170.8、155.8、79.0、54.6、52.9、51.3、49.8、49.0、47.0、44.8、33.0、31.5、28.2、19.5、17.1；MS（ESI）m/z313.5（M+H）+。
【０２９５】
AT5の合成。AT4の脱保護を一般的方法2に従い行って、アミンAT5を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.77-6.06（m, 1H）、3.63-3.89（m, 1H）、3.45-3.58（m, 1H）、3.31（td, J=2.73, 5.09Hz, 1H）、1.87-2.20（m, 2H）、1.83（br. s., 2H）、1.66（d, J=9.61Hz, 1H）、1.51（br. s., 1H）、1.29-1.44（m, 4H）、1.12-1.26（m, 1H）、0.80-1.06（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.0、169.5、59.8、55.9、50.8、46.9、44.1、37.6、31.8、28.6、19.9、16.4；MS（ESI）m/z213.0（M+H）+。一般的方法３に従い、中間体（564mg、2.66mmol）をボラン-ジメチルスルフィド（0.50mL、2.2当量）で処理して、ジアミンAT5（184mg、収率35%）を取得した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ3.46-3.64（m, 1H）、3.18-3.31（m, 1H）、2.46-2.84（m, 5H）、1.92-2.29（m, 2H）、1.30-1.68（m, 3H）、1.03-1.28（m, 1H）、0.70-0.90（m, 11H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ64.2、62.9、58.4、56.4、53.0、37.8、34.8、31.9、30.8、19.2、18.3、17.1。
【０２９６】
AT6の合成。ジクロロメタンにおいて化合物AT5（184mg、0.927mmol）（30mL）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（327mg、1.11mmol）とカップリングさせて、AT6（276mg、収率63%を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.99（d, J=8.48Hz, 1H）、6.53-6.81（m, 2H）、4.69（br. s., 1H）、4.49-4.63（m, 1H）、4.28-4.49（m, 1H）、3.75-3.91（m, 0H）、3.50-3.61（m, 1H）、3.20（dd, J=3.01, 14.88Hz, 1H）、2.98（d, J=14.32Hz, 1H）、2.07-2.30（m, 1H）、1.50（br. s., 9H）、1.40（d, J=7.16Hz, 1H）、1.02-1.29（m, 6H）、0.75-0.97（m, 7H）、0.64（br. s., 2H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.5、155.6、134.6、129.2、128.9、124.2、114.6、113.0、81.4、65.8、58.3、56.9、54.9、53.5、50.9、45.0、37.5、37.3、34.3、34.4、30.1、28.7、28.4、19.2、17.0；MS（ESI）m/z 474.7（M+H）+。
【０２９７】
(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（49）二塩酸塩。メタノールにおいて化合物AT6（276mg、0.584mmol）（20mL）を、一般的方法2に従いBoc開裂に供して、ジアステレオマーの混合物として（49）（218mg、収率91%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ6.93（d, J=8.29Hz, 1H）、6.61（dd, J=2.54, 8.19Hz, 1H）、6.44-6.54（m, 1H）、3.85-4.06（m, 2H）、3.44-3.64（m, 1H）、2.67-3.01（m, 3H）、2.09-2.63（m, 4H）、1.74-1.98（m, 2H）、1.39-1.72（m, 3H）、1.05-1.37（m, 2H）、0.81-1.02（m, 12H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ175.3、156.8、137.4、130.9、125.6、115.0、113.2、63.7、61.5、58.2、56.1、54.8、54.1、53.2、52.5、38.7、35.4、35.1、33.6、32.3、20.0、17.9；MS（ESI）m/z 374.3（M+H）+。ベージュ色の固形物が（49）・2HClの二塩酸塩として取得された：mp 178℃；[α]23D=+82.1（c 0.2, CH3OH）。Anal.（C22H37Cl2N3O2・1.5 H2O）C, H, N。
【化４９】
2019531260.tif 000055
【０２９８】
AU2の合成。CH3CNにおいてアミン（AU1）塩酸塩（1.08g、8.1mmol）、Boc-L-バリン（2.28g、10.5mmol）、およびHBTU（3.98g、10.5mmol）の溶液（40mL）を、氷浴中でNEt3（8.8mL、63mmol）により処理した。溶液を夜通し室温に温め、次いで濃縮した。残留物を水性NaHCO3（30mL）において懸濁し、およびEtOAcで抽出した（3×50mL）。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物を、ヘキサンにおいて50%EtOAcで溶出するシリカゲルのショートプラグでのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を濃縮して残留物とし、次いでそれをCHCl3（10mL）において溶解し、およびTFA（10mL）で処理した。4時間後、溶液を濃縮し、および得られる残留物をEtOAcにおいて溶解し、および水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮して、1.28g（二段階で80%）の中間体アミドを提供した。粗製アミドをTHF（75mL）において溶解し、およびBH3・SMe2（2.5mL、25mmol）で処理した。得られる溶液を夜通し還流にて加熱し、次いで氷浴において冷却してCH3OHを加えることによってクエンチした。得られる溶液をCH3OHから2回濃縮し、次いでCH2Cl2において溶解し、および希釈NaOH水溶液で洗浄した。水性層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物を水性NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥した（Na2SO4）。濃縮残留物を50%CMA80までの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.63g（アミドから53%）の望ましいジアミンAU2をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ3.30（br. s., 2H）、2.63（ddd, J=3.30, 5.60, 10.13Hz, 1H）、2.41（dd, J=3.30, 12.34Hz, 1H）、2.17（dd, J=10.36, 12.24Hz, 1H）、1.95-2.09（m, 2H）、1.67-1.83（m, 4H）、1.50-1.67（m, 1H）、1.23-1.37（m, 4H）、0.87-0.97（m, 6H）；MS（ESI）m/z 183.3（M+H）+。
【０２９９】
(3R)-N-[(1S)-1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（50）。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（120mg、0.58mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（72mg、0.54mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミンAU2（140mg、0.77mmol）およびNEt3（0.2mL、1.4mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、50%DMA80までの勾配で溶出した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）に溶解し、および6N HCl水溶液（5mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物をCH2Cl2および7M NH4OH水溶液間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物を75%DMA80までの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、36.4mg（10%）の遊離塩基（50）をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.11（d, J=9.61Hz, 1H）、6.78（d, J=8.10Hz, 1H）、6.44（dd, J=2.35, 8.19Hz, 1H）、6.32（d, J=2.26Hz, 1H）、3.86-4.00（m, 1H）、3.36-3.68（m, 4H）、3.08（dd, J=5.09, 11.68Hz, 1H）、2.81（dd, J=4.90, 16.39Hz, 1H）、2.51-2.71（m, 1H）、2.40（dd, J=2.54, 12.90Hz, 1H）、2.13-2.30（m, 1H）、1.63-1.91（m, 5H）、1.23-1.44（m, 4H）、0.72-0.94（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ173.4、155.2、137.4、130.6、125.0、113.8、112.1、59.8、56.7、52.2、48.4、48.0、31.7、29.7、28.2、18.8、18.3。遊離塩基を二塩酸塩として淡黄色の粉体に変換した：MS（ESI）m/z 358.4（M+H）+；m.p. 194-198 ℃（fusion）；
【数２】
2019531260.tif 000056
【化５０】
2019531260.tif 000057
【０３００】
AV1の合成。-78℃でのCH2Cl2においてスルフィンイミンAH2（1.0g、4.36mmol）の溶液（20mL）を、シクロプロピルマグネシウムブロミド（8.0mL、2-メチルテトラヒドロフランにおいて1.0M）で処理した。溶液を夜通し室温に温め、次いでNH4Cl（飽和）を加えることによってクエンチした。有機層を水性NaHCO3で洗浄し、および乾燥した（Na2SO4）。濃縮した残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶出させて、0.66g（56%）の望ましいスルフィンアミドAV1を白色の固形物としてもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ2.95-3.24（m, 1H）、2.45-2.64（m, 1H）、1.38-1.81（m, 9H）、1.08-1.34（m, 11H）、0.75-1.05（m, 3H）、0.54-0.67（m, 2H）、0.39-0.49（m, 1H）、0.22-0.34（m, 1H）。
【０３０１】
AV2の合成。スルフィンアミドAV1をメタノール（20mL）において溶解し、および室温にて塩化水素（5mL、ジオキサンにおいて4N）で処理した。得られる溶液を窒素流下で夜通し蒸発させて、0.49g（99%）のアミン塩酸塩AV2をもたらした：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ2.43-2.60（m, 1H）、1.47-1.80（m, 8H）、1.16-1.38（m, 5H）、0.80-1.06（m, 4H）、0.55-0.80（m, 2H）、0.30-0.51（m, 2H）。
【０３０２】
(3R)-N-[(1R)-2-シクロヘキシル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（51）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（120mg、0.58mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（72mg、0.54mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミンAV2（120mg、0.59mmol）およびNEt3（0.2mL、1.4mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶離した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）において溶解し、および6N HCl水溶液（5 mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび水性NaHCO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%のEtOAcまでの勾配で溶出させて、51.8mg（30%）の遊離塩基（51）をもたらした：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ6.91（d, J=8.29Hz, 1H）、6.60（dd, J=2.45, 8.29Hz, 1H）、6.49（d, J=2.26Hz, 1H）、3.83-4.00（m, 2H）、3.37-3.55（m, 2H）、2.67-2.99（m, 2H）、1.79（d, J=12.43Hz, 1H）、1.55-1.73（m, 4H）、1.40-1.50（m, 2H）、1.05-1.39（m, 6H）、0.72-1.04（m, 4H）、0.25-0.57（m, 3H）、0.11-0.25（m, 1H）；13C NMR（75MHz, CD3OD）δ174.8、156.8、137.1、130.9、125.6、115.0、113.2、58.0、51.8、47.8、44.2、35.4、35.2、33.9、32.4、27.7、27.4、27.3、17.9、4.2、2.9。遊離塩基を塩酸塩（51）・HClとしてオフホワイトの粉体に変換した：MS（ESI）m/z 343.4（M+H）+；m.p.>250℃；
【数３】
2019531260.tif 000058
【化５１】
2019531260.tif 000059
【０３０３】
AW1の合成。-78℃にてCH2Cl2においてスルフィンイミンAH2（1.0g、4.36mmol）の溶液（20mL）を、フェニルマグネシウムブロマイド（8.0mL、THFにおいて1.0M）で処理した。溶液を夜通し室温に温め、次いでNH4Cl（飽和）を加えることによりクエンチした。有機層を水性NaHCO3で洗浄し、および乾燥させた（Na2SO4）。濃縮残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%のEtOAcまでの勾配で溶出させて、1.17g（87%）の望ましいスルホンアミドAW1を無色の油状物としてもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.25-7.40（m, 5H）、4.37-4.53（m, 1H）、1.51-1.97（m, 11H）、1.23（s, 9H）、0.79-1.07（m, 3H）。
【０３０４】
AW2の合成。スルフィンアミドAW1をメタノール（20mL）において溶解し、および室温にて塩化水素（5mL、ジオキサンにおいて4N）で処理した。得られる溶液を窒素流下で夜通し蒸発させ、0.84g（92%）のアミン塩酸塩AW2を白色固形物としてもたらした：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ7.34-7.55（m, 5H）、4.27-4.42（m, 1H）、3.52-3.79（m, 1H）、1.77-1.97（m, 2H）、1.55-1.76（m, 4H）、0.87-1.24（m, 9H）。
【０３０５】
(3R)-N-[(1R)-2-シクロヘキシル-1-フェニルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（52）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（120mg、0.58mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（72mg、0.54mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミンAW2（144mg、0.60mmol）およびNEt3（0.2mL、1.4mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ別し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶離した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）において溶解し、およびジオキサンにおいて4N HCl（5mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび水性NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%のEtOAcまでの勾配で溶出させて、遊離塩基（52）をもたらした：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ7.14-7.38（m, 5H）、6.88（d, J=8.10Hz, 1H）、6.57（dd, J=2.54, 8.19Hz, 1H）、6.48（d, J=2.26Hz, 1H）、5.00（dd, J=6.03, 9.42Hz, 1H）、3.91（s, 2H）、3.53（dd, J=4.71, 10.17Hz, 1H）、2.74-2.90（m, 1H）、2.58-2.74（m, 1H）、1.47-1.87（m, 8H）、1.07-1.36（m, 5H）、0.80-1.06（m, 3H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ174.7、156.8、144.8、137.1、130.8、129.6、128.1、127.5、125.5、114.9、113.1、58.0、52.0、47.8、45.5、35.6、34.7、33.9、32.1、27.6、27.3、27.2。遊離塩基を、塩酸塩としてオフホワイトの粉体の25.3mg（12%）に変換した（52）・HCl：MS（ESI）m/z 379.5（M+H）+；m.p. 139-143℃（fusion）；
【数４】
2019531260.tif 000060
【化５２】
2019531260.tif 000061
【０３０６】
(3R)-3-[(メチル{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（tetrahydroisoquinolin）-7-オール（53）三塩酸塩。無水THFにおいて30（112mg、0.299mmol）の溶液を、ボランジメチルスルフィド（0.2mL）で処理し、および夜通し還流にて加熱し、および残りのプロトコルを一般的方法3により遂行して、87.5mg（81%）の望ましい生成物（53）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ6.93（d, J=8.29Hz, 1H）、6.61（dd, J=2.45, 8.29Hz, 1H）、6.52（d, J=2.26Hz, 1H）、3.98（s, 1H）、3.17（d, J=11.49Hz, 1H）、2.88-3.07（m, 3H）、2.55-2.74（m, 3H）、2.31-2.54（m, 7H）、2.12-2.28（m, J=2.26Hz, 1H）、1.66-1.88（m, 3H）、1.44-1.59（m, 1H）、1.17-1.43（m, 3H）、0.86-1.06（m, 9H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ156.7、136.7、131.1、125.9、115.1、113.5、68.3、63.4、59.6、56.1、54.6、54.5、49.2、36.2、34.7、34.3、32.6、31.4、30.7、22.1、22.0、20.9；MS（ESI）m/z360.4（M+H）+。遊離塩基を塩酸塩に変換して、（53）・3HClを淡橙色固形物として供給した。mp 158℃（sublimes（昇華する））；[α]21.6D=+14.1（c 0.11, CH3OH）。Anal.（C22H40Cl3N3O・0.5 H2O）C, H, N。
【化５３】
2019531260.tif 000062
【０３０７】
化合物AY2の合成。一般的方法1に従って化合物AY1（1.0g、6.42mmol）をBoc-L-バリン（1.67g、7.70mmol）とカップリングさせて、2.0g（99%収率）のBoc保護中間体を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.38（d, J=9.23Hz, 1H）、4.34（dd, J=6.50, 9.14Hz, 1H）、3.84（d, J=13.38Hz, 1H）、3.63（d, J=13.75Hz, 1H）、3.45（dt, J=6.88, 13.42Hz, 2H）、1.75-2.02（m, 4H）、1.31（s, 9H）、0.81（dd, J=6.78, 14.51Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ170.7、155.7、121.3、79.3、54.7、42.4、38.8、34.6、33.7、31.2、28.2（3 C’s）、19.4、17.2; MS（ESI）m/z 343.3（M+Na）+。Boc保護の除去を一般的方法2に従って行い、アミンAY2を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ3.72（br. s., 1H）、3.33-3.60（m, 4H）、1.74-2.01（m, 4H）、1.60-1.74（m, 1H）、0.71-0.89（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.5、121.4、56.1、42.0、38.8、34.5、33.7、32.0、19.9、16.4；MS（ESI）m/z 221.4（M+H）+。
【０３０８】
化合物AY3の合成。一般的方法3に従い化合物AY2（1.36g、6.16mmol）をボラン-ジメチルスルフィド（1.8mL、3.0当量）で処理して、ジアミンAY3（992mg、収率78%）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ2.61-2.77（m, 3H）、2.36-2.54（m, 3H）、2.18-2.35（m, 1H）、1.87-2.12（m, 4H）、1.60（qd, J=6.68, 13.30Hz, 1H）、0.96（dd, J=3.96, 6.78Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ123.2、62.4、54.6、51.6、35.4、35.1、34.8、32.9、19.5、18.8；MS（ESI）m/z 207.3（M+H）+。
【０３０９】
(3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル]メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（-tetrahydroisoquinoline）-3-カルボキサミド（54）二塩酸塩。ジクロロメタンにおいて化合物AY3（992mg、4.807mmol）（40mL）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.41g、1.0当量）とカップリングさせてBoc保護された（54）の1.73g、（収率75%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.95（d, J=8.10Hz, 1H）、6.53-6.71（m, 2H）、4.72（br. s., 1H）、4.33-4.56（m, 2H）、3.78（br. s., 1H）、3.11-3.28（m, 1H）、2.95（dd, J=6.03, 15.26Hz, 1H）、2.25（br. s., 5H）、1.61-1.84（m, 5H）、1.47（s, 9H）、1.22（t, J=7.16Hz, 1H）、0.80（dd, J=6.69, 17.99Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.8、155.6、133.9、129.1、124.0、121.8、114.7、112.9、81.6、60.4、58.6、56.6、54.9、51.6、50.1、44.9、33.7、30.7、30.2、28.3、21.0、19.2、17.3；MS（ESI）m/z 482.4（M+H）+。メタノールにおいてBoc保護化合物（1.733g、4.77mmol）の溶液（20mL）を、一般方法2に従いBoc開裂に供し、アミン（54）を提供した（1.25g、収率69%）。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.15（d, J=9.61Hz, 1H）、6.90（d, J=8.29Hz, 1H）、6.54-6.72（m, 1H）、6.46-6.53（m, 1H）、3.95-4.16（m, 1H）、3.72-3.88（m, 2H）、3.47（dd, J=5.18, 10.27Hz, 1H）、3.02（dd, J=4.99, 16.29Hz, 1H）、2.60-2.75（m, 3H）、2.39-2.53（m, 3H）、1.78-1.99（m, 5H）、0.70-0.97（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.7、155.1、136.6、130.1、124.8、121.8、114.1、112.3、58.9、56.7、51.0、50.2、47.3、33.7、30.6、30.3、19.3、17.7；MS（ESI）m/z382.8（M+H）+。白色固形物が二塩酸塩、（54）・2HClとして取得された：mp 195-197℃；[α]19D=+67.9（c 0.5, CH3OH）。Anal.（C20H31Cl2F2N3O2・H2O）C, H, N。
【化５４】
2019531260.tif 000063
【０３１０】
(3R)-N-(2-シクロヘキシルエチル)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（55）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（120mg、0.58mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（72mg、0.54mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、2-シクロヘキシルエチルアミン（AZ1）塩酸塩（96mg、0.6mmol）およびNEt3（0.25mL、1.7mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ過により除去し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶離した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）において溶解し、およびジオキサンにおいて4N HCl（5mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび水性NaHCO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%のEtOAcまでの勾配で溶出させて、遊離塩基（55）をもたらした：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ8.38（br. s., 1H）、7.08（d, J=8.48Hz, 1H）、6.75（dd, J=2.45, 8.48Hz, 1H）、6.63（s, 1H）、4.33（s, 2H）、4.11（dd, J=4.80, 11.77Hz, 1H）、3.53-3.78（m, 1H）、3.22（d, J=4.71Hz, 1H）、2.92-3.13（m, 1H）、1.60-1.82（m, 6H）、1.07-1.53（m, 7H）、0.80-1.06（m, 2H）；13C NMR（75MHz, CD3OD）δ169.5、169.4、158.1、131.1、129.7、122.1、116.9、113.7、56.9、45.6、38.5、38.4、37.8、36.5、34.3、34.2、30.4、27.6、27.3。遊離塩基を塩酸塩（55）・HClとして50mg（28%）のオフホワイトの粉体に変換した：MS（ESI）m/z 303.1（M+H）+；m.p. 78-82℃（fusion）；
【数５】
2019531260.tif 000064
【化５５】
2019531260.tif 000065
【０３１１】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（56）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（120mg、0.58mmol）の溶液（2mL）を、THFにおいてHOBt（72mg、0.54mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（150mg、0.51mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、フェネチルアミンBA1（0.3mL）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ別し、ろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶離した。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH3OH（5mL）に溶解し、およびジオキサンにおいて4N HCl（5mL）で処理した。12時間後、溶液を濃縮し、および残留物をEtOAcおよび水性NaHCO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%までのEtOAcの勾配で溶離させて、遊離塩基（56）をもたらした：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ7.13-7.34（m, 5H）、6.90（d, J=8.29Hz, 1H）、6.58（dd, J=2.45, 8.29Hz, 1H）、6.47（d, J=2.26Hz, 1H）、3.88（s, 2H）、3.36-3.52（m, 3H）、2.75-2.88（m, 3H）、2.60-2.74（m, 1H）；13C NMR（75MHz, CD3OD）δ175.6、156.8、140.4、137.3、130.8、129.9、129.5、127.4、125.6、114.9、113.1、58.1、41.8、36.5、32.0。遊離塩基を塩酸塩（56）・HClとして113.6mg（66%）の淡黄色粉体に変換した：MS（ESI）m/z 297.3（M+H）+；m.p. 89-93℃（fusion）；
【数６】
2019531260.tif 000066
【化５６】
2019531260.tif 000067
【０３１２】
(3R)-3-[({(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール（57）三塩酸塩。無水THFにおいて7（113mg、0.314mmol）の溶液をボランジメチルスルフィド（0.3mL）で処理し、および夜通し還流にて加熱し、および残りのプロトコルを一般的方法3により遂行して81.2mg（75%）の還元された望ましい生成物（reduced desired product）を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ 6.83（d, J=8.29Hz, 1H）、6.53（dd, J=2.45, 8.29Hz, 1H）、6.43（d, J=2.26Hz, 1H）、3.91（s, 1H）、3.42-3.54（m, 1H）、3.24（s, 1H）、2.82-3.10（m, 4H）、2.38-2.73（m, 6H）、2.32（t, J=10.93Hz, 1H）、1.66（d, J=13.00Hz, 2H）、1.32-1.56（m, 2H）、1.06-1.30（m, 2H）、0.76-0.99（m, 9H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ 156.8、135.6、131.1、125.2、115.5、113.5、60.4、59.3、55.7、55.5、53.2、51.8、48.0、33.6、33.4、31.9、30.8、30.2、21.8、19.6、17.5；MS（ESI）m/z346.4（M+H）+。遊離塩基を塩酸塩に変換して、（57）・3HClを白色固形物として供給した。mp 172℃（sublimes）；[α]18.7D=+27.3（c0.2, CH3OH）。Anal.（C21H38Cl3N3O・0.75 H2O）C, H, N。
【化５７】
2019531260.tif 000068
【０３１３】
化合物BC2の合成。一般的方法1に従って化合物BC1（2.1g、16.4mmol）をBoc-L-バリン（4.63g、21.3mmol）とカップリングさせて、2.0gのBoc保護中間体を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.14- 3.31（m, 2H）、2.79-2.96（m, 1H）、2.65（dq, J=1.70, 7.10Hz, 1H）、2.09（br. s., 1H）、1.78（q, J=7.28Hz, 4H）、1.35-1.51（m, 4H）、1.24（br. s., 1H）、0.65- 0.85（m, 1H）、0.47-0.63（m, 2H）、0.04-0.38（m, 1H）、0.00（s, 5H）、-0.24-0.06（m, 6H）、-0.57-0.41（m, 3H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ171.6、156.7、79.5、63.3、60.4、55.6、44.1、40.5、39.6、30.7、27.6、27.0、26.0、18.6、17.1、13.4、8.1；MS（ESI）m/z 328.4（M+Na）+。アミンからのBoc-保護の除去は一般的方法2に従い行い、アミンBC2を提供した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ4.67（d, J=12.24Hz, 1H）、3.80-4.24（m, 2H）、3.58（d, J=10.74Hz, 2H）、2.92-3.27（m, 2H）、2.74（t, J=12.62Hz, 1H）、2.62（d, J=7.72Hz, 5H）、1.95-2.28（m, 2H）、1.31-1.79（m, 2H）、0.87-1.24（m, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ171.5、63.7、56.3、53.4、45.7、42.2、41.0、32.3、28.8、27.9、19.6、17.4；MS（ESI）m/z228.5（M+H）+。
【０３１４】
化合物BC3の合成。一般的方法3に従い化合物BC2（1.94g、6.16mmol）をボラン-ジメチルスルフィド（3.2mL、4.0当量）で処理して、ジアミンBC3（994mg、収率55%）を供給した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.31-3.39（m, 3H）、3.01-3.13（m, 1H）、2.85-2.96（m, 1H）、2.72-2.84（m, 1H）、2.26-2.42（m, 7H）、2.12-2.25（m, 2H）、1.81-1.96（m, 2H）、1.41-1.73（m, 2H）、0.97（dd, J=5.56, 6.69Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ63.7、62.3、56.0、54.7、52.9、49.9、41.9、32.5、29.5、29.2、19.3、18.9；MS（ESI）m/z214.2（M+H）+。
【０３１５】
(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（58）三塩酸塩。ジクロロメタンにおいて化合物BC3（994mg、4.66mmol）（40mL）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.4g、1.0当量）とカップリングさせて、Boc保護された（58）の1.94g、（85%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.95（d, J=8.10Hz, 1H）、6.53-6.71（m, 2H）、4.72（br. s., 1H）、4.33-4.56（m, 2H）、3.78（br. s., 1H）、3.11-3.28（m, 1H）、2.95（dd, J=6.03, 15.26Hz, 1H）、2.25（br. s., 5H）、1.61-1.84（m, 5H）、1.47（s, 9H）、1.22（t, J=7.16Hz, 1H）、0.80（dd, J=6.69, 17.99Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.8、155.6、133.9、129.1、124.0、121.8、114.7、112.9、81.6、60.4、58.6、56.6、54.9、51.6、50.1、44.9、33.7、30.7、30.2、28.3、21.0、19.2、17.3；MS（ESI）m/z 489.7（M+H）+。一般的方法2に従いBoc保護を除去して、化合物（58）（1.38g、収率72%）を供給した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ6.76（d, J=8.29Hz, 1H）、6.44（d, J=8.10Hz, 1H）、6.34（s, 1H）、3.73-3.87（m, 3H）、3.42（dd, J=4.80, 9.89Hz, 1H）、2.83-3.05（m, 3H）、2.58-2.83（m, 3H）、2.20-2.40（m, 2H）、2.00-2.15（m, 2H）、1.82-1.98（m, 2H）、1.60-1.81（m, 4H）、1.44-1.59（m, 1H）、1.22-1.42（m, 2H）、1.08（t, J=7.16Hz, 1H）、0.93（t, J=7.16Hz, 1H）、0.77（t, J=6.12Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ175.3、156.9、137.3、130.9、125.6、115.1、113.4、63.8、61.0、58.2、54.7、53.5、52.6、47.9、45.3、41.8、39.1、35.9、32.3、28.9、20.1、18.2；MS（ESI）m/z 389.5（M+H）+。ベージュ色の固形物を三塩酸塩（58）・3HClとして取得した：mp 184℃；[α]20.1D=+91.6（c 0.14, CH3OH）。Anal.（C22H39Cl3N4O2・1.75H2O）C, H, N.。
【化５８】
2019531260.tif 000069
【０３１６】
化合物BD3の合成。トリフルオロ酢酸塩として得られる4-(ジフルオロメチル)ピペリジン（BD2）は、文献32から出典された手順に従い実験室において4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン（BD1）（2.6g、22.6mmol）から三段階で調製した。一般的方法1に従って化合物BD2（2.1g、16.4mmol）をBoc-L-バリン（2.63g、11.3mmol）とカップリングさせて、Boc保護生成物を提供した。一般的方法2の直後にBoc保護の除去を行い、アミンBD3（2.36g、二段階で収率89%）を提供した。1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d）δ4.44 (dd, J=5.65, 9.04Hz, 1H）、2.56（d, J=3.20Hz, 1H）、1.87（ddd, J=6.22, 12.81, 19.21Hz, 2H）、1.28-1.50（m, 8H）、0.75-1.03（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ170.5、155.9、79.4、54.7、45.1、41.3、31.4、28.3、25.1、19.5、17.0；MS（ESI）m/z 235.3（M+H）+。
【０３１７】
化合物BD4の合成。無水THFにおいて化合物BD3（2.36g、10.1mmol）をボラン-ジメチルスルフィド（2.9mL、4.0当量）で処理し、および夜通し還流にておよび一般的方法3に従い加熱して、ジアミンBD4（1.07g、収率48%）を供給し、取得した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ5.29-5.74（m, 1H）、2.96（d, J=11.30Hz, 1H）、2.79（d, J=11.30Hz, 1H）、2.63（ddd, J=3.58, 5.84, 9.98Hz, 1H）、2.17-2.26（m, 1H）、2.04-2.15（m, 1H）、1.95-2.04（m, 2H）、1.60-1.80（m, 4H）、1.29-1.55（m, 2H）、0.79 -0.91（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ128.1、118.7、63.0、54.7、53.1、51.5、40.0、32.0、25.0、19.2、18.0；MS（ESI）m/z 221.4（M+H）+。
【０３１８】
(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（59）二塩酸塩。ジクロロメタンにおいて化合物BD4（994mg、4.66mmol）（40mL）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.0g、3.41当量）とカップリングさせて、Boc保護された（59）の1.22g、（収率73%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.98（d, J=8.29Hz, 1H）、6.67（dd, J=2.07, 8.10Hz, 1H）、6.54（br. s., 1H）、5.52（d, J=4.71Hz, 1H）、4.76（br. s., 1H）、4.37-4.60（m, 2H）、3.74-3.87（m, 1H）、3.24（dd, J=3.01, 15.45Hz, 1H）、2.96（dd, J=5.84, 15.26Hz, 1H）、2.67（br. s., 2H）、1.98-2.27（m, 2H）、1.82（dd, J=6.12, 11.40Hz, 2H）、1.55-1.73（m, 3H）、1.50（s, 9H）、1.18-1.43（m, 2H）、0.95-1.16（m, 1H）、0.83（dd, J=6.69, 16.67Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.5、155.6、133.8、129.2、124.1、118.8、114.7、113.0、81.6、59.4、56.3、53.2、52.0、51.1、44.8、39.7、30.3、28.4、24.7、19.1、17.4；MS（ESI）m/z496.6（M+H）+。一般的方法2に従いBoc脱保護を達成し、アミン化合物（59）（873mg、収率90%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.12（d, J=9.61Hz, 1H）、6.85（d, J=8.29Hz, 1H）、6.57（d, J=7.35Hz, 1H）、6.42（s, 1H）、5.23-5.73（m, 1H）、4.04（td, J=4.52, 9.04Hz, 1H）、3.74（s, 2H）、3.06（d, J=10.55Hz, 1H）、2.81-3.01（m, 2H）、2.38-2.65（m, 2H）、2.24-2.37（m, 1H）、2.02（t, J=11.11Hz, 1H）、1.54-1.90（m, 4H）、1.17-1.53（m, 2H）、0.62-0.99（m, 6H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ173.6、155.1、136.6、130.1、124.7、118.6、114.1、112.3、59.8、56.7、53.8、51.6、50.5、50.0、47.4、39.6、30.9、30.2、24.5、19.2、17.7；MS（ESI）m/z396.4（M+H）+。ベージュ色の固形物が三塩酸塩、（59）・2HClとして取得された。mp 186-188℃；[α]19.6D=+154（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H33Cl2F2N3O2・H2O）C, H, N。
【化５９】
2019531260.tif 000070
【０３１９】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（60）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（132mg、0.64mmol）の溶液（2.5mL）を、THFにおいてHOBt（83mg、0.62mmol）および7-メトキシ-3-メチル-Boc-D-Tic(OH)（BE1）33（172mg、0.54mmol）の溶液（3mL）に添加した。1時間後、アミン塩酸塩AK4（127mg、0.66mmol）およびNEt3（0.30mL、2.0mmol）を懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ別し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて40%までのEtOAcの勾配で溶出させた。生成物含有画分を濃縮し、および残留物をCH2Cl2（5mL）において溶解し、-78℃に冷却し、およびBBr3（4mL、CH2Cl2において1.0M）で処理し、および室温まで温めた。12時間後、溶液を冷却し、次いでCH3OHでクエンチし、および濃縮した。残留物をCH2Cl2および水性NaHCO3間で分配した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%のEtOAcまでの勾配で溶出させて、遊離塩基（60）をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.38（d, J=9.98Hz, 1H）、6.95（d, J=8.10Hz, 1H）、6.69（dd, J=2.35, 8.19Hz, 1H）、6.61（d, J=2.07Hz, 1H）、3.97（s, 1H）、3.78-3.88（m, 1H）、3.63-3.78（m, 1H）、3.08（d, J=15.64Hz, 1H）、2.74（d, J=15.45Hz, 1H）、1.57-1.79（m, 3H）、1.27-1.56（m, 10H）、0.89-1.10（m, 2H）、0.84（dd, J=5.37, 6.69Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ176.1、155.2、136.4、129.7、125.3、114.1、112.2、58.5、53.1、45.2、38.5、37.0、36.4、33.3、32.4、26.6、25.1、25.0、19.2、17.5。遊離塩基を塩酸塩（60）・HClとして白色粉体の43.1mg（二段階で20%）に変換した：MS（ESI）m/z 345.4（M+H）+；m.p. 157-161℃（fusion）；
【数７】
2019531260.tif 000071
【化６０】
2019531260.tif 000072
【０３２０】
BF2の合成。Boc保護40（BF1）（215mg、0.50mmol）のサンプルをCH2Cl2（10mL）において溶解し、およびPhNTf2（200mg、0.55mmol）およびNEt3（1.0mmol、140μL）で処理した。12時間後、反応物を濃縮して残留物とし、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいてEtOAcの勾配で溶出させて、210mg（75%）の望ましいアリールトリフラートBF2をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.24-7.37（m, 1H）、7.00-7.20（m, 2H）、5.30-6.05（m, 1H）、4.69-5.04（m, 1H）、4.57（br. s., 2H）、3.66（br. s., 1H）、3.44（dd, J=2.26, 15.45Hz, 1H）、2.85-3.15（m, 1H）、0.69-1.77（m, 27H）；19F NMR（282MHz, CDCl3）δ-72.93。
【０３２１】
BF3の合成。アリールトリフラートを文献手順34に従って対応するベンズアミドに変換した。ジオキサンにおいてトリフラートBF2（0.19 mmol）の0.1M溶液を、Cs2CO3（326mg）、DMAP（55mg）、NH2OH・HCl（30mg）、Mo(CO)6（67mg）、XPhosリガンド（7.2mg）およびcataCxium(R（商標）)C（Hermann's palladacycle（ハーマンズ・パラダサイクル）（4.7mg）を含むマイクロ波バイアル（microwave vial）に添加した。文献の方法に従って加熱した後、反応物は、セライトを通してEtOAcを用いてろ過した。有機層を希クエン酸で洗浄し、次いで乾燥した（Na2SO4）。濃縮残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて100%EtOAcまでの勾配で溶出させて、38.1mg（44%）の望ましいベンズアミドBF3をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.42-7.73（m, 2H）、7.08-7.34（m, 2H）、5.26-6.27（m, 2H）、4.75（br. s., 1H）、4.47（br. s., 2H）、3.56（br. s., 1H）、3.40（d, J=14.13Hz, 1H）、2.97（dd, J=6.03, 15.45Hz, 1H）、0.37-1.64（m, 27H）。
【０３２２】
(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド（61）塩酸塩。Boc保護化合物BF3（55.4mg、0.12mmol）を、CH3CN（5mL）において溶解し、およびHCl（ジオキサンにおいて4N、4mL）で処理した。1時間後、反応物を濃縮し、および残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2において50%DMA80までの勾配で溶出させて、37.7mg（88%）の望ましい遊離塩基（61）をもたらした：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ7.53-7.73（m, 2H）、7.22（d, J=7.91Hz, 1H）、3.94-4.18（m, 2H）、3.76（dd, J=4.43, 9.70Hz, 1H）、3.66（dd, J=5.09, 9.61Hz, 1H）、2.82-3.14（m, 2H）、1.85-1.96（m, 3H）、1.29-1.84（m, 10H）、0.97-1.17（m, 2H）、0.91（dd, J=3.01, 6.78Hz, 6H）；13C NMR（75MHz, CD3OD）δ174.6、172.1、139.4、136.6、133.0、130.1、126.8、126.4、57.2、54.8、47.4、39.2、38.3、34.3、34.0、33.4、33.1、26.1、26.0、19.8、18.3。遊離塩基を塩酸塩61・HClとして淡黄色の粉体に変換した：MS（ESI）m/z 358.2（M+H）+；m.p. 153-157℃（fusion）；
【数８】
2019531260.tif 000073
【化６１】
2019531260.tif 000074
【０３２３】
BG3の合成。CH2Cl2において(S)-tert-ブチルスルフィンアミド（BG1）（3.62g、0.030mol）、ピリジニウムトシラート（245mg、1mmol）およびイソブチルアルデヒド（BG2）（10mL）の溶液（50mL）を、MgSO4（10g）で処理した。得られる懸濁物を34時間撹拌し、次いでろ過によって分離し、および得られるろ液を濃縮した。得られる残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによってヘキサンにおいて35%までのEtOAcの勾配で溶出して精製し、3.46g（66%）の望ましいスルフィンイミンBG3をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.98（d, J=4.33Hz, 1H）、2.55-2.84（m, 1H）、1.18（s, 9H）、1.17（d, J=1.32Hz, 3H）、1.15（d, J=1.32Hz, 3H）。
【０３２４】
BG4の合成。シクロプロキシルメチル（cycloproxyl methyl）グリニャール試薬の溶液は、緩やかな還流を維持しながら、THFにおいてMg金属（0.5g、10mmol）（15mL）をシクロプロピルメチルブロミド（2.5mL、10mmol）で処理することによって調製した。30分間還流にて加熱した後、得られる溶液を、-50℃未満に維持したCH2Cl2においてスルフィンイミンBG3（1.31g、0.075mol）の溶液（40mL）に移した。得られる溶液を夜通し室温まで温めた。NH4Cl水溶液の飽和溶液を、反応物をクエンチするために添加し、およびCH2Cl2を用いて水性層を抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。得られる残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて25%までのEtOAcの勾配で溶出させて、溶媒の痕跡を含む1.92gの望ましいスルフィンアミドBG4をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ2.85-3.02（m, 1H）、2.63-2.82（m, 1H）、2.31-2.50（m, 1H）、2.02（br. s., 2H）、1.45-1.91（m, 7H）、1.15（s, 9H）、0.79（d, J=3.20Hz, 6H）。スルフィンアミドをCH3OH（20mL）において溶解し、およびHCl（ジオキサンにおいて4N、5mL）で処理した。反応物を濃縮して、1.45gのBG5（二段階で109%の収率）の白色固形物をもたらし、それは、先に進めるためにNMRによって十分にきれいであると考えられた：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ2.86-3.01（m, 1H）、2.33-2.54（m, 1H）、2.13（tdd, J=3.63, 7.23, 10.76Hz, 2H）、1.80-2.04（m, 3H）、1.55-1.80（m, 4H）、1.09-1.23（m, 2H）、0.90-1.05（m, 6H）; 13C NMR（75MHz, CD3OD）δ37.5、33.3、31.3、29.2、29.0、19.2、18.2、17.8。
【０３２５】
(3R)-N-[(1R)-1-(シクロブチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（62）の合成。THFにおいてアミン塩酸塩BG5（250mg、1.4mmol）および7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（154mg、0.5mmol）の溶液（5mL）を、氷浴においてT3P（EtOAcにおいて50重量%、0.9mL）およびDIEA（0.5mL）で処理した。反応混合物を夜通し室温に温め、次いで水性NaHCO3およびEtOAc間に分配した。水性層をEtOAcで抽出し、および合わせた有機層を水により洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4）、および濃縮した。得られる残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶出させて、120.2mg（58%）の望ましいBoc保護された生成物BG6をもたらし、それはさらなる特徴付けることなしに使用した。塩化アセチル（0.5 mL）を-50℃にてCH3OH（2.5 mL）に添加した。得られる溶液を0℃に温めた。次いで、CH3OHにおいてBoc保護化合物BG6（120.2 mg、0.29 mmol）の溶液（2.5 mL）を-50℃にてHCl溶液に添加した。外部冷却を除き、次いで反応物を濃縮のためにロータリーエバポレーターに移した。残留物を新鮮なCH3OHにおいて溶解し、濃縮し、次いでEtOAcから再度濃縮して、100mg（定量的収率）の塩酸塩、62・HClを白色固形物として供給した：MS（ESI）m/z 317.3（M+H）+；m.p. 115℃に始まる（fusion）；
【数９】
2019531260.tif 000075
塩酸塩のサンプルを遊離塩基62に変換した：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ6.94（d, J=8.29Hz, 1H）、6.55-6.68（m, 1H）、6.50（s, 1H）、3.95（s, 1H）、3.65（td, J=4.69, 9.65Hz, 1H）、3.56（dd, J=4.80, 10.27Hz, 1H）、2.70-2.99（m, 2H）、2.14-2.38（m, 1H）、1.94-2.11（m, 2H）、1.39-1.93（m, 8H）、0.89（dd, J=3.49, 6.69Hz, 6H）；13C NMR（126MHz, CD3OD）δ175.0、157.1、136.9、130.9、125.5、115.2、113.3、58.1、54.0、47.8、40.2、34.8、33.8、32.7、29.7、29.6、19.9、19.5、18.4。
【化６２】
2019531260.tif 000076
【０３２６】
6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}ナフタレン-2-カルボキサミド（63）塩酸塩。DMFにおいて6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸（233mg、1.24mmol）（BH1）、(2S)-3-メチル-1-(4-メチルピペリジン-1-イル)ブタン-2-アミン（D4）、（220mg、1.24mg）およびN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）（367.1mg、1.48mmol）の溶液を100℃で3時間加熱し、次いでロータリーエバポレーター（rotavap）に移し、および追加の1時間、すべての溶媒が排出されるまで減圧下で加熱した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、96mg（22%収率）の（63）をクリアーな油状物として提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ7.58（s, 1H）、7.47（dd, J=1.60, 8.57Hz, 1H）、7.15-7.25（m, 1H）、7.10（d, J=8.67Hz, 1H）、6.74（dd, J=2.26, 8.85Hz, 1H）、6.46-6.58（m, 1H）、4.29-4.42（m, 1H）、3.26（d, J=11.49Hz, 1H）、2.89（d, J=11.49Hz, 1H）、2.77（t, J=12.24Hz, 1H）、2.36（dd, J=3.86, 12.72Hz, 1H）、2.13（t, J=10.93Hz, 1H）、1.85-2.03（m, 2H）、1.69（d, J=12.62Hz, 1H）、1.44-1.61（m, 1H）、1.10-1.40（m, 3H）、0.74-1.00（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ168.2、155.9、135.9、130.5、128.5、126.5、126.4、123.6、118.8、109.0、58.7、55.6、51.9、50.7、33.6、33.4、31.9、30.4、29.7、21.6、19.0、18.3；MS（ESI）m/z 355.4（M+H）+。ベージュ色の固形物を、63・HClの塩酸塩として取得した：mp 128-132℃；[α]21.2D=+33（c 0.11, CH3OH）。Anal.（C22H31ClN2O2・0.75H2O）C, H, N。
【化６３】
2019531260.tif 000077
【０３２７】
BI2の合成。-78℃にてCH2Cl2においてスルフィンイミンAK2（0.96g、4.5mmol）の溶液（20mL）を、シクロプロピルマグネシウムブロミド（8.0mL、2-メチルテトラヒドロフランにおいて1.0M）で処理した。溶液を夜通し室温に温め、次いで飽和NH4Cl水溶液を添加することによりクエンチした。有機層を水性NaHCO3で洗浄し、および乾燥した（Na2SO4）。濃縮残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%EtOAcまでの勾配で溶出させてスルフィンアミドBI1をもたらし、それをメタノール（10mL）において溶解し、および塩化水素（5mL、ジオキサンにおいて4N）で室温にて処理した。得られる溶液を窒素流下で夜通し蒸発させて、0.52g（二段階で61%）のアミンBI2塩酸塩をもたらした。
【０３２８】
(3R)-N-[(1R)-2-シクロペンチル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（64）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（0.66g、3.2mmol）およびHOBt（0.36g、2.6mmol）の急速に撹拌する溶液（7.5mL）に、7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（752g、2.5mmol）を添加した。1時間後、アミンBI2塩酸塩（519mg、2.7mmol）を遊離塩基とし、次いでTHF（2.5mL）において溶解し、および懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ別し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2において5%までのイソプロパノールの勾配で溶出させて、1.03g（96%）のBoc保護64を白色泡状物として供給した。冷容量の（cold volume）メタノール（5mL）を-78℃にて塩化アセチル（1mL）で処理し、次に室温まで温めた。メタノールにおいてBoc化合物（253mg、0.59mmol）（5mL）を添加する前に溶液をチルドした。窒素流下で12時間後、固形物を最小量のメタノールにおいて再溶解し、およびEtOAcで希釈した。小量のヘキサンを添加すると結晶化が始まった。固形物を収集し、および乾燥して197mg（92%）の望ましい64・HClを白色の結晶性固形物として供給した：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ8.32（d, J=9.04Hz, 1H）、7.10（d, J=8.29Hz, 1H）、6.76（dd, J=1.98, 8.38Hz, 1H）、6.65（s, 1H）、4.24-4.44（m, 2H）、4.03-4.19（m, 1H）、3.19-3.55（m, 2H）、2.99-3.14（m, 1H）、1.02-2.06（m, 13H）、0.82-1.01（m, 1H）、0.56（dt, J=4.99, 8.62Hz, 1H）、0.45（dt, J=3.86, 8.52Hz, 1H）、0.14-0.37（m, 2H）Anal.（C20H29ClN2O2・0.5H2O）C, H, N。
【化６４】
2019531260.tif 000078
【０３２９】
6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド（65）塩酸塩。HBr水溶液（48%）において6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（BJ1）（378mg、1.833mmol）の溶液（10mL）および酢酸（10mL）を、5時間還流にて加熱し、次いで冷却した。溶媒を真空において除去して化合物BJ2を提供し、それをさらに精製せずに次のステップに進めた。THFにおいてBJ2、(2S)-3-メチル-1-(4-メチルピペリジン-1-イル)ブタン-2-アミン、（220mg、1.24mg）、BOP（973mg、2.2mmol、1.2当量）、およびTEA（0.880mL、5.5mmol、3当量）の溶液（20mL）を、室温で夜通し撹拌した。次いで、NaHCO3の飽和水溶液（50mL）を混合物に加え、続いてEtOAc（3×50mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水Na2SO4）、セライトにてろ過し、および真空において濃縮した。残留物を10%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルにて精製して、ジアステレオマーの混合物として、65のクリアーな油状物563mg、二段階での収率86%を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.82（t, J=8.48Hz, 1H）、6.48-6.70（m, 2H）、6.02-6.22（m, 1H）、4.02（dt, J=4.99, 9.28Hz, 1H）、2.94-3.07（m, 1H）、2.70-2.93（m, 2H）、2.44-2.70（m, 6H）、2.08-2.44（m, 3H）、1.83-1.95（m, 2H）、1.59-1.79（m, 3H）、1.12-1.48（m, 3H）、0.77-1.01（m, 9H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ176.1、154.9、136.9、129.8、126.0、115.3、113.5、58.6、55.2、52.6、50.5、42.2、36.8、33.7、32.1、30.7、30.4、28.6、26.0、23.3、18.7、17.9；MS（ESI）m/z 359.5（M+H）+。ベージュ色の固形物を塩酸塩65・HClとして取得した：mp 118℃；[α]18.1D=+40.3（c 0.3, CH3OH）。Anal.（C22H35ClN2O2・1.25H2O）C, H, N。
【化６５】
2019531260.tif 000079
【０３３０】
BK2の合成。ナトリウム金属（2.2g）を、THFにおいてトリルエタノール（BK1）（フェニル酢酸のボランジメチルスルフィド還元から調製する）（75mL）、tBuOH（10mL）および液体アンモニア（200mL）の溶液に-78℃で少しずつ添加した。溶液を還流するために温め、および永続性の青色を消した。濃縮残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶出させて、3.71gの望ましい生成物をもたらした。二つのスポットを分離し、それらは1H-NMRによって密接に関連した異性体であると考えられた。バーチ還元からのこの半粗製（semi-crude）組合せ生成物混合物を、水素下（45psi）、エタノールにおいて、炭素上のPd(OH)2で処理した。ろ過した濃縮反応物を濃縮し、および残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンにおいて20%までのEtOAcの勾配で溶出し、望ましい2-(4-メチルシクロヘキシル)エタノールの537mg（3.8mmol）をもたらした：1H NMR（300MHz, CDCl3）δ3.51（br. s., 2H）、0.96-1.67（m, 10H）、0.72（dd, J=4.14, 11.49Hz, 5H）。CH2Cl2においてアルコール（537mg、3.8mmol）（1.5mL）のスワーン酸化は、CH2Cl2において塩化オキサリル（0.53g）から調製した溶液試薬（3mL）にゆっくり添加することによって生じさせ、CH2Cl2においてDMSO（0.71g）（1.5mL）で処理した。最後に、NEt3（2.6mL）を添加した。粗アルデヒドBK2を仕上げ（work up）によって分離し、およびさらに精製することなく先に進めた。
【０３３１】
BK3の合成。BK2の(R)-tert-ブチルスルフィンアミドとの縮合は、室温で過剰のMgSO4を用いてCH2Cl2において生じさせた。混合物をろ過し、濃縮し、および得られる残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して806mg（二段階で87%のBK3）の望ましいスルフィンイミンをもたらした。
【０３３２】
BK4の合成。-78℃にてCH2Cl2においてスルフィンイミンBK3（806mg、3.3mmol）の溶液（10mL）を、イソプロピルマグネシウムクロリド（5.0mL、THFにおいて2.0M）で処理した。溶液を夜通し室温に温め、次いで飽和NH4Cl水溶液を添加することによりクエンチした。有機層を水性NaHCO3で洗浄し、および乾燥した（Na2SO4）。濃縮した残留物を、ヘキサンにおいて50%までのEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、特徴的な1H-NMR（300MHz、CDCl3）δ8.04（t、J=3Hz、1H）を示す生成物を供給した。スルフィンアミドをメタノール（10mL）において溶解し、および室温にて塩化水素（5mL、ジオキサンにおいて4N）で処理した。得られる溶液を窒素流下で夜通し蒸発させてアミンBK4塩酸塩をもたらし、それはCH2Cl2および飽和水性NaHCO3により遊離塩基にされ、419mg（70%）の望ましいアミンBK4を提供した：1H NMR（300MHz, CD3OD）δ3.02-3.23（m, 1H）、1.89-2.06（m, 1H）、1.21-1.88（m, 10H）、0.81-1.09（m, 12H）。
【０３３３】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（66）塩酸塩。THFにおいてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（0.66g、3.2mmol）およびHOBt（0.33g、2.5mmol）の急速に撹拌する溶液（7.5mL）に、7-ヒドロキシ-Boc-D-Tic(OH)（600mg、2.0mmol）を添加した。1時間後、THFにおいてアミンBK4（419mg、2.3mmol）（2.5mL）を、懸濁物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固形物をろ別し、およびろ液を濃縮して残留物とした。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した。得られるBoc化合物をメタノールにおいてHClの溶液で処理し、塩化アセチルから調製した。溶媒を凝縮させて236mg（60%）の66・HClを与え、m.p. 173-177℃（fusion）；1H NMR（300MHz, CD3OD）δ8.12（d, J=9.04Hz, 1H）、7.09（d, J=8.29Hz, 1H）、6.75（d, J=7.54Hz, 1H）、6.65（s, 1H）、4.24-4.45（m, 2H）、4.17（dd, J=4.62, 11.77Hz, 1H）、3.81-4.00（m, 1H）、3.48（q, J=7.10Hz, 1H）、2.98-3.17（m, 1H）、1.91（d, J=7.54Hz, 1H）、1.61-1.82（m, 4H）、1.08-1.59（m, 7H）、0.75-1.07（m, 12H）；13C NMR（75MHz, CD3OD）δ168.0、156.6、129.7、128.3、120.6、115.4、112.2、55.4、55.4、52.1、52.0、44.0、39.0、38.9、35.0、34.8、33.9、33.9、32.6、32.5、32.1、29.4、21.6、18.3、16.7；MS（ESI）m/z 459.4 [M+H]+；[α]D=+94.2（c 1.00, CH3OH）。Anal.（C22H35ClN2O2・1/2 H2O）C, H, N。
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【０３３４】
上記の説明は例示的な実施形態および例を代表するにすぎないことを理解すべきである。読者の便宜のため、上記の説明は、すべての可能な実施形態、例のうちの限られた数の代表的な例に焦点を合わせ、それらは本開示の原理を教示する。本明細書は、すべての可能な変形、または記載されたそれらの変形の組合せさえも網羅的に列挙することを試みていない。代替実施形態が本開示の特定の部分について提示されていない可能性があること、または記述されていない代替実施形態がさらにある部分について利用可能である可能性があることは、それらの代替実施形態の放棄と見なされるべきではない。通常の技量の者は、それらの記載されていない実施形態の多くが本開示の原理の適用における違いよりもむしろ技術および物質における違いを包含することを認めるであろう。したがって、本開示は、次に続く請求の範囲およびその等価物に表される範囲未満に制限されることを意図するものではない。
【０３３５】
参照による組込み
【０３３６】
ここに引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、および特許出願は、参照することによってあらゆる目的のためにそれらの全体において組み込まれる。しかしながら、ここに引用されるいずれの参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、および特許出願の言及も、それらが妥当な先行技術を構成するものだとか、または世界での何らかの国において共通の常識の一部を形成するものだとかの承認または何らかの形態の示唆として受け止められるべきではない。本開示はその詳細な説明と併せて説明したが、その理由から、前述の説明は例示を目的としたものであり、および本範囲を制限するものではないことを理解すべきである。他の態様、利益、および修飾は以下に表される請求の範囲の範囲内である。この明細書において引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許出願が具体的および個別に参照することによって組み込まれることが示されているかのように参照によってここに組み込まれる。
【図１】
2019531260.tif 000086
【図２−１】
2019531260.tif 000087
【図２−２】
2019531260.tif 000088
【図２−３】
2019531260.tif 000089
【図２−４】
2019531260.tif 000090
【図３−１】
2019531260.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月15日(2019.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）:
【化１】
2019531260.tif 000092
I
の化合物であり、
式中：
R1は、アリール、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、H、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、OH、またはOR8であり；
R2は、アリール、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2(CH2)nOH、またはHであり；
各R3、R5およびR6は無関係にC1-4アルキルまたはHであり；
R4は、O、もしくはS、またはHおよびHであり；
R7は、C1-8アルコキシ、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、ハロゲン、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2またはSO2CF3であり；
各R10およびR11は無関係に、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8アルキニル、またはHであり；
式中、各R8またはR9は無関係に、C1-8アルケニル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはHであり；またはR8もしくはR9は一緒にC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し；
式中、Yは、CF3、CO2R8、H、またはNR8R9であり；
式中、nは0-8であるもの；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩である、化合物。
【請求項２】
式（II）
【化２】
2019531260.tif 000093
II
を有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（III）
【化３】
2019531260.tif 000094
III
を有する、請求項１の化合物。
【請求項４】
R1は、C2-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニルまたはフェニルである、請求項１−３のいずれかの化合物。
【請求項５】
R1はC3-8シクロアルキルである、請求項３の化合物。
【請求項６】
R1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、またはOHである、請求項１−３のいずれかの化合物。
【請求項７】
R1は、少なくとも一の窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
R1はヘテロシクロアルキルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
R1は六員のヘテロシクロアルキルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
R2は、C3-4アルキル、C3-4シクロアルキル、CH2OH、Hまたはフェニルである、請求項１−９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
R3はCH3またはHである、請求項１−１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
R4はOである、請求項１−１１のいずれかの化合物。
【請求項１３】
R5またはR6のどちらかはHである、請求項１−１２のいずれかの化合物。
【請求項１４】
R5およびR6はHである、請求項１−１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
R3、R5およびR6はHである、請求項１−１４のいずれかの化合物。
【請求項１６】
R7は、CONH2、H、ハロゲン、またはOHである、請求項１−１５のいずれかの化合物。
【請求項１７】
R10またはR11のどちらかはHである、請求項１−１６のいずれかの化合物。
【請求項１８】
R10およびR11はHである、請求項１−１６のいずれかの化合物。
【請求項１９】
化合物は、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピペリジン-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(モルホリン-4-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(アゼパン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(ジプロピルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-{[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-ジエチルアミノ)メチル]-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(3-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-フルオロ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-メトキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-メチル-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-ジメチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イルメチル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-シアノピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘプチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-N-[(1S)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3S)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-���クロヘキシル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-シクロヘキシル-1-フェニルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-3-[(メチル{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、(3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル]メチル]-2-メチルプロピル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-(2-シクロヘキシルエチル)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-7-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-3-[({(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(3R)-N3-[(1R)-1-(シクロペンチルメチル)-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3,7-ジカルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-1-(シクロブチルメチル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}ナフタレン-2-カルボキサミド、(3R)-N-[(1R)-2-シクロペンチル-1-シクロプロピルエチル]-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、6-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-メチル-1-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、または(3R)-7-ヒドロキシ-N-{(1R)-2-メチル-1-[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミドまたはそれらの塩である、請求項１の化合物。
【請求項２０】
少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の請求項１−１９のいずれかの化合物を含む、薬学組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量は、アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖またはメタンフェタミン嗜癖を処置するために有効な量である、請求項２０の薬学組成物。
【請求項２２】
治療上有効な量は、不安、うつ、摂食障害、または統合失調症を処置するために有効な量である、請求項２０の薬学組成物。
【請求項２３】
アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖またはメタンフェタミン嗜癖を処置するための薬学組成物であって、
式（I）
【化４】
2019531260.tif 000095
I
によって表わされ、
式中：
R1は、アリール、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、H、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、OH、またはOR8であり；
R2は、アリール、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2(CH2)nOH、またはHであり；
各R3、R5およびR6は無関係にC1-4アルキルまたはHであり；
R4は、O、もしくはS、またはHおよびHであり；
R7は、C1-8アルコキシ、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、ハロゲン、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2またはSO2CF3であり；
各R10およびR11は無関係に、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8アルキニル、またはHであり；
式中、各R8またはR9は無関係に、C1-8アルケニル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはHであり；またはR8もしくはR9は一緒にC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し；
式中、Yは、CF3、CO2R8、H、またはNR8R9であり；
式中、nは0-8である、
化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を有効な量含む、薬学組成物。
【請求項２４】
不安、うつ、摂食障害、または統合失調症を処置するための薬学組成物であって、
式（I）
【化５】
2019531260.tif 000096
I
によって表わされ、
式中：
R1は、アリール、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、H、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR8R9、OH、またはOR8であり；
R2は、アリール、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2(CH2)nOH、またはHであり；
各R3、R5およびR6は無関係にC1-4アルキルまたはHであり；
R4は、O、もしくはS、またはHおよびHであり；
R7は、C1-8アルコキシ、CF3、CH2(CH2)nY、CN、CONR8R9、CO2R8、CSNR8R9、H、ハロゲン、OH、OR8、N3、NHCOR8、NHCO2R8、NH2、NO2またはSO2CF3であり；
各R10およびR11は無関係に、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8アルキニル、またはHであり；
式中、各R8またはR9は無関係に、C1-8アルケニル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはHであり；またはR8もしくはR9は一緒にC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し；
式中、YはCF3、CO2R8、H、またはNR8R9であり；
式中、nは0-8である、
化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を有効な量含む、薬学組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
我々は、一般構造I、II、IIIおよびIVを有する化合物が有力な、および選択的なカッパーオピオイド受容体アンタゴニスト（拮抗薬とも言う）であるという予想外および新規な発見をした。この知見は、JDTicのすべての類似体を含むオピオイドアンタゴニストについて以前に報告されたすべてのデータとは一転する。JDTicが構造的に複雑なトランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン基を有する場合、（3）は単純なピペリジン環だけを有するとしても、本化合物はカッパー受容体にてKe=6.80nMを有し、およびμおよびδ受容体に関してカッパー受容体について21-および＞441-倍選択的である（表１）。さらに予想外および新規なのは、（3）において存在するピペリジンアミノ基をもたない（37）がKORにてKe=0.14nMを有し、MORおよびDORに関してKORについてそれぞれ1729および4571選択的であるという知見である。非常に興味深いのは、（7）が、4位（3）に付加されたメチル基を有し、カッパー受容体にてKe=0.37nMを有し、および今回カッパー受容体について645-および8100-倍選択的であるという知見である。（9）は、（3）の4,4-ジメチル類似体であり、κ、μ、およびδ受容体においてそれぞれ2.09、142、および847のKe値を有し、および従って、μおよびδ受容体に関してカッパー受容体について68-および405-倍選択的である（表1）。（37）においてフェノール性ヒドロキシル基のカルボキサミドでの置換は、（38）を提供し、それはκにてKe=0.24nMを有し、ならびにμおよびδ受容体に関してκについてそれぞれ742-および5083-倍選択的である。（40）がκオピオイド受容体にてKe=0.058nMを有し、ならびにμおよびδオピオイド受容体に関してκについて5900-および27,000-倍選択的であり、および（41）がκオピオイド受容体にてKe=0.20を有し、ならびにμおよびδ受容体に関してκについて292-および3750-倍選択的であることに注目するのは特に興味深い。化合物（50）、（51）、および（56）は、κオピオイド受容体にてそれぞれ2.58、0.64、2.04、および1.27nMのKe値を有し、μオピオイド受容体に関して103-ないし417-倍の選択性を有し、およびδオピオイド受容体に関して選択性について1000-倍を超える選択性もまた非常に興味深い。表はまた、興味深いカッパーオピオイド受容体のインビトロ特性を有する他の化合物も示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
【表１−１】
2019531260.tif 000097
【表１−２】
2019531260.tif 000098
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
G3の合成。Boc基の脱保護は、化合物G2を一般的方法2に供し、アミドG3（1.66g、94%）を提供することで達成した（1.66 g, 94%）。1H NMR（300MHz, CDCl3）δ0.77-1.36（m, 18H）、1.98-2.08（m, 3H）、2.60-2.80（m, 2H）、2.80-3.50（m, 2H）、3.45-3.85（m, 2H）、4.22（m, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.6、19.9、20.1、20.2、20.6、20.7、26.4、27.7、30.1、50.3、53.6、55.9、168.5；MS（ESI）m/z 229.5（M+H）+。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
J4の合成。化合物J3（1.1g、4.95mmol）を一般的方法3に従ってボラン-THF複合体（49.5mL、THF中1.0M）で処理してジアミンJ4（812mg、収率82%）を提供した。1H NMR（300MHz, CD3OD）δ0.93-1.02（m, 6H）、1.09-1.18（m, 1H）、1.29-1.37（m, 3H）、1.52-1.80（m, 1H）、2.70-3.00（m, 4H）、2.83（s, 1H）、2.89（s, 3H）、3.18-3.44（m, 3H）、3.43-3.62（m, 1H）；13C NMR（CD3OD）δ17.0、19.5、27.6、28.3、31.7、38.9、40.7、43.9、56.1、55.7、64.2; MS（ESI）m/z 201.4（M+H）+。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
P5の合成。ジアミンP4（937mg、5.06mmol）およびBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（1.6g、5.31mmol）を、一般的方法1に記載のようにHBTUを用いてカップリングさせて、望ましい生成物P5（1.82g、収率78%）を提供した。1H NMR（CDCl3）δ0.45-0.59（m, 3H）、0.85-0.95（m, 3H）、1.12-1.33（m, 6H）、1.4-1.6（m, 3H）、1.51（s, 9H）、1.85-1.92（m, 2H）、2.20-2.25（m, 2H）、2.74-2.82（m, 2H）、2.95-3.02（m, 1H）、3.18-3.24（dd, J=2.5, 15.3Hz, 1H）、3.83（br. s., 1H）、4.40-4.58（m, 2H）、4.71-4.80（br. s., 1H）、5.97-6.41（m, 1H）、6.65（s, 1H）、6.67（d, J=8.3Hz, 1H）、6.95（d, J=8.1Hz, 1H）；13C NMR（CDCl3）δ16.6、18.5、21.8、28.4（3Cs）、29.6、30.5、30.8、31.4、34.1、45.1、51.2、53.8、54.3、57.9、59.5、65.8、81.1、113.2、114.7、123.9、129.1、134.0、155.2、171.8；MS（ESI）m/z 460.4（M+H）+。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
(3R)-N-{(1S)-1-[(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)メチル]-2-メチルプロリル}-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド（22）二塩酸塩。化合物S6（730mg、1.5mmol）を一般的方法2に従って処理してBoc保護を除去し、462mg（収率80%）のアミンを最終化合物（22）として提供した。遊離塩基についての分析。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ.94（d, J=8.29Hz, 1H）、6.62（d, J=8.10Hz, 1H）、6.52（d, J=2.07Hz, 1H）、3.95（d, J=6.22Hz, 2H）、3.62（q, J=6.97Hz, 2H）、2.74-3.23（m, 5H）、2.34-2.56（m, 2H）、1.56-2.12（m, 4H）、1.19（t, J=7.06Hz, 3H）、1.10（t, J=7.25Hz, 3H）、0.80-1.04（m, 4H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ175.1、156.9、136.5、131.0、125.3、115.3、113.4、65.0、61.3、58.0、55.2、53.8、52.0、50.0、47.8、47.7、45.4、36.7、32.1、29.9、19.9；MS（ESI）m/z 388.5（M+H）+。白色固形物を（22）の塩酸塩として取得した：mp 184-186℃；[α]23.7D=+62.2（c 1.1, CH3OH）。Anal.（C21H34Cl2N4O3・1.5 H2O）C, H, N。
【化２２】
2019531260.tif 000099
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
AE5の合成。1-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブチル]ピペリジン-2-オン（AE4）の調製：CH2Cl2においてL-バリノール（AE1）（4.81g、46.6mmol）の溶液（100mL）を0℃までチルドし、クロロギ酸ベンジルで処理した（7.3mL、51.3mmol）、続いてヒューニッヒ塩基（16.2mL、46.6mmol）。反応混合物を室温まで温め、および夜通し撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し（500mL）、および10%KH2PO4、飽和NaHCO3およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（無水MgSO4）、および真空において濃縮して保護L-バリノール（AE2）（11.14g、100%）を提供し、それはさらに精製することなく用いた。0℃でのCH2Cl2においてAE2の溶液（100mL）に、ピリジン（22.6mL、46.6mmol）および塩化メタンスルホニルを添加した。混合物を室温まで温め、および夜通し撹拌し、濃縮し、EtOAcに再溶解し、および飽和NaHCO3、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（無水MgSO4）および真空において濃縮し、および残留物をシリカゲル上にてEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、メシラートAE3を提供した。水（620μL）を含有するトルエンにおいてAE3（4.84、15.34mmol）の溶液（112mL）を、テトラブチルアンモニウムブロミド（900mg、2.80mmol）、K2CO3（4.24g、30.7mmol）および2-ヒドロキシピリジン（1.45g、15.3mmol）で処理した。反応混合物を撹拌しながら還流するために加熱し、ろ過し、およびろ液を真空において濃縮した。残留物をシリカゲル上でEtOAc/CH2Cl2（勾配）で溶出して精製し、AE4（1.65g、34%）を産生した。MeOHにおいて化合物AE4（50mL）をPd/C（10%w/w）（500mg）で処理し、Parr（パール）シェーカーに入れ、脱気し、およびH2で埋め戻し、次いで室温で24時間40psiにて水素化してAE5を提供し、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR（300MHz, METHANOL-d4）δ3.55（dd, J=9.42, 13.56Hz, 1H）、3.20-3.31（m, 2H）、2.89（td, J=4.54, 9.18Hz, 1H）、2.38（t, J=6.03Hz, 1H）、2.32（t, J=6.40Hz, 1H）、1.72-1.92（m, 6H）、0.84-1.08（m, 6H）；13C NMR（75MHz, METHANOL-d4）δ173.3、55.5、52.4、43.0、33.1、32.1、23.1、21.8、19.5、17.7；MS（ESI）m/z 185.2（M+H）+。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
AT6の合成。ジクロロメタンにおいて化合物AT5（184mg、0.927mmol）（30mL）を、一般的方法4に記載のプロトコルに従いBoc-7-ヒドロキシ-D-Tic-OH（327mg、1.11mmol）とカップリングさせて、AT6（276mg、収率63%）を提供した。1H NMR（300MHz, CHLOROFORM-d）δ6.99（d, J=8.48Hz, 1H）、6.53-6.81（m, 2H）、4.69（br. s., 1H）、4.49-4.63（m, 1H）、4.28-4.49（m, 1H）、3.75-3.91（m, 0H）、3.50-3.61（m, 1H）、3.20（dd, J=3.01, 14.88Hz, 1H）、2.98（d, J=14.32Hz, 1H）、2.07-2.30（m, 1H）、1.50（br. s., 9H）、1.40（d, J=7.16Hz, 1H）、1.02-1.29（m, 6H）、0.75-0.97（m, 7H）、0.64（br. s., 2H）；13C NMR（75MHz, CHLOROFORM-d）δ171.5、155.6、134.6、129.2、128.9、124.2、114.6、113.0、81.4、65.8、58.3、56.9、54.9、53.5、50.9、45.0、37.5、37.3、34.3、34.4、30.1、28.7、28.4、19.2、17.0；MS（ESI）m/z 474.7（M+H）+。
【国際調査報告】
2019531260.tif 000100
2019531260.tif 000101
2019531260.tif 000102
2019531260.tif 000103