(57)【要約】  ここに定義されたように、Ｂ２Ｏ３、Ａｌ２Ｏ３、Ｐ２Ｏ５、Ｎａ２Ｏ、およびＣａＯを含むアルミノホウ酸塩ガラス組成物が開示されている。その開示されたアルミノホウ酸塩ガラス組成物、適切な流体、および少なくとも１種類の生細胞を含む生物活性組成物も開示されている。ここに定義されたような開示のアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から水溶液中に放出されるホウ素の量を制限する方法も開示されている。ここに定義されたような生物活性基板上で細胞を増殖させる方法も開示されている。
2019517451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルミノホウ酸塩ガラス組成物であって、
前記組成物の１００モル％の合計に基づいて、
３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
２から１５モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から５モル％のＰ２Ｏ５、
３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および
１０から３０モル％のＣａＯ、
を含むアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【請求項２】
０．１から１５モル％のＫ２Ｏ、０．１から１５モル％のＭｇＯ、またはその組合せの少なくとも１つをさらに含む、請求項１記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【請求項３】
前記組成物が、ＳｉＯ２、ＳｒＯ、またはその混合物の内の少なくとも１つを実質的に含まない、請求項１または２記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【請求項４】
生物活性組成物であって、
請求項１から３いずれか１項記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物、および
骨芽細胞、ケラチン生成細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、またはその組合せからなる群より選択される少なくとも１種類の生存細胞、
を含む生物活性組成物。
【請求項５】
アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から水溶液中に放出されるホウ素の速度を制御する方法であって、
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物を水溶液と接触させる工程、および
時間の経過に亘り、前記水溶液中のホウ素濃度を測定する工程、
を有してなり、
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物が、該組成物の１００モル％の合計に基づいて、
３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から５モル％のＰ２Ｏ５、
３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および
１０から３０モル％のＣａＯ、
の供給源を含み、
Ａｌ２Ｏ３の量により、前記水溶液中に放出されるホウ素の量または前記組成物のホウ素放出速度論が制御される、方法。
【発明の詳細な説明】
【優先権】
【０００１】
本出願は、その内容が依拠され、ここに全て引用される、２０１６年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／３４２３８４号の米国法典第３５編第１１９条の下での優先権の恩恵を主張するものである。
【関連出願の説明】
【０００２】
本出願は、本件と同時に出願された、共同所有された同一出願人の下記の米国仮特許出願に関するが、それに優先権を主張しない：
「ＭＡＧＮＥＴＩＺＡＢＬＥ  ＧＬＡＳＳ  ＣＥＲＡＭＩＣ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題する米国仮特許出願第６２／３４２３７７号；
「ＬＩＴＨＩＵＭ  ＤＩＳＩＬＩＣＡＴＥ  ＧＬＡＳＳ−ＣＥＲＡＭＩＣ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題する米国仮特許出願第６２／３４２３８１号；
「ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ  ＭＩＣＲＯＢＥＡＤＳ」と題する米国仮特許出願第６２／３４２３９１号；
「ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＧＬＡＳＳ  ＭＩＣＲＯＳＰＨＥＲＥＳ」と題する米国仮特許出願第６２／３４２４１１号；および
「ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＢＯＲＯＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＧＬＡＳＳＥＳ」と題する米国仮特許出願第６２／３４２４２６号。
【０００３】
本出願は、銅イオンを遊離させる分解性相、および非分解性相を有する銅含有積層体を述べている、「ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＰＨＡＳＥ−ＳＥＰＡＲＡＴＩＮＧ  ＧＬＡＳＳ  ＡＮＤ  ＣＥＲＡＭＩＣ  ＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＡＮＤ  ＬＡＭＩＮＡＴＥＳ」と題する、２０１５年７月７日に出願された、共同所有された同一出願人の米国仮特許出願第６２／１８９８８０号にも関するが、それに優先権を主張しない。
【０００４】
ここに挙げられた各公報または特許文献の全開示は、引用により含まれる。
【技術分野】
【０００５】
本開示は、生物活性ガラス組成物、およびその組成物を製造する方法と使用する方法に関する。
【発明の概要】
【０００６】
実施の形態において、本開示は、
生物活性アルミノホウ酸塩ガラス組成物、
個別に、または組合せで、生体適合性を有する一群のアルミノホウ酸塩ガラス組成物、
個別に、または組合せで、血管形成を促進する一群のアルミノホウ酸塩ガラス組成物、
例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、１から５モル％のＰ２Ｏ５、３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および１０から３０モル％のＣａＯの供給源を含み得るアルミノホウ酸塩ガラス組成物、
例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、０．１から１５モル％のＫ２Ｏ、０．１から１５モル％のＭｇＯ、またはその組合せをさらに含み得るアルミノホウ酸塩ガラス組成物、
歯科または脊椎補綴物などの、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物の内の少なくとも１つを含む物品、および
開示の組成物を製造する方法および使用する方法、
を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】模擬体液（ＳＢＦ）中に浸漬した後の比較組成物１（１００）（Ａｌ２Ｏ３を含まない）および例示の組成物４（１０５）のガラス粉末からの、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）質量分析法により決定された時間依存性イオン放出（ホウ酸イオンおよびアルミナイオン）を示すグラフ
【図１Ｂ】模擬体液（ＳＢＦ）中に浸漬した後の比較組成物１（１００）（Ａｌ２Ｏ３を含まない）および例示の組成物４（１０５）のガラス粉末からの、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）質量分析法により決定された時間依存性イオン放出（Ｃａ２＋イオン）を示すグラフ
【図２】３０日間に亘り３７℃で模擬体液（ＳＢＦ）中に浸漬したときの、例示の開示の組成物３および４、並びに比較組成物１（Ｃ−１）に関する時間経過による質量損失結果（質量％）を示すグラフ
【図３Ａ】７日間に亘りＳＢＦ中に浸漬した後の比較組成物の表面形態変化を示すＳＥＭ画像
【図３Ｂ】７日間に亘りＳＢＦ中に浸漬した後の本発明の組成物の表面形態変化を示すＳＥＭ画像
【図３Ｃ】７日間に亘りＳＢＦ中に浸漬した後の本発明の組成物の表面形態変化を示すＳＥＭ画像
【図４Ａ１】比較のガラスディスク上で培養された生／死細胞アッセイからの細胞形態の光学画像
【図４Ａ２】比較のガラスディスク上で培養された生／死細胞アッセイからの細胞形態の光学画像
【図４Ａ３】比較のガラスディスク上で培養された生／死細胞アッセイからの細胞形態の光学画像
【図４Ｂ１】本発明のガラスディスク上で培養された生／死細胞アッセイからの細胞形態の光学画像
【図４Ｂ２】本発明のガラスディスク上で培養された生／死細胞アッセイからの細胞形態の光学画像
【図４Ｂ３】本発明のガラスディスク上で培養された生／死細胞アッセイからの細胞形態の光学画像
【図５】比較組成物１（５００）および本発明の組成物３（５１０）における培養時間の関数としての生存細胞数の棒グラフ
【図６Ａ】比較組成物に関する血管形成結果を示す画像
【図６Ｂ】比較組成物に関する血管形成結果を示す画像
【図６Ｃ】代表的な開示の組成物に関する血管形成結果を示す画像
【図６Ｄ】代表的な開示の組成物に関する血管形成結果を示す画像
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示の様々な実施の形態を、もしあれば、図面を参照して、詳しく記載する。様々な実施の形態に対する言及は、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は、付随の特許請求の範囲にしか限定されない。その上、本明細書に述べられたどの例も、限定的ではなく、請求項に記載の発明の多くの可能性のある実施の形態の内のいくつかを述べるに過ぎない。
【０００９】
実施の形態において、開示の製造方法と使用方法は、例えば、下記に述べられたものを含む、１つ以上の有利な特徴または態様を与える。請求項のいずれに述べられた特徴または態様も、概して、本発明の全ての様相に適用できる。いずれの１つの請求項に述べられたいずれの１つまたは複数の特徴または態様も、どの他の請求項に述べられたどの他の特徴または態様と組み合わせても、または並べ替えても差し支えない。
【００１０】
定義
「ガラス」などの用語は、ガラスまたはガラスセラミックを称し得る。
【００１１】
「ガラス物品」などの用語は、全体的または部分的にガラスまたはガラスセラミックから製造された任意の物体を称し得る。
【００１２】
「生体適合」、「生体適合性」などの用語は、生存する組織、細胞、または生存する系と共存でき（「生体−」）、例えば、毒性または有害ではなく、免疫学的拒絶を生じない（「適合」）物質の性質または状態を称する。
【００１３】
「血管形成」、「血管新生」などの用語は、例えば、健康な組織、細胞、または臓器、もしくは病気の組織、細胞、または臓器における血管の形成および分化を称する。
【００１４】
「実質的に含まない」などの用語は、完全に存在しない、もしくは偶発的量または微量以下しか、例えば、１０未満から１００ｐｐｍしか存在しない、表示種（例えば、ＳｉＯ２、ＳｒＯ、またはその混合物；Ａｌ２Ｏ３）を称する。
【００１５】
「含む」などの用語は、限定されずに包含する、すなわち、包括的であって、排他的ではないことを意味する。
【００１６】
本開示の実施の形態を記載する上で使用される、例えば、組成物中の成分の量、濃度、体積、工程温度、工程所要時間、収率、流量、圧力、粘度などの値、およびその範囲、または構成要素の寸法などの値、およびその範囲を修飾する「約」は、例えば、材料、組成物、複合体、濃縮物、構成部品、製造物品、または使用配合物の調製に使用される典型的な測定方法および取扱い方法により；これらの方法における不慮の誤りにより；その方法を実施するために使用される出発材料または成分の製造、供給源、または純度の差により；および同様の検討事項により；生じ得る数量の変動を称する。「約」という用語は、特定の初期濃度または混合物を有する組成物または配合物の経時変化による異なる量、および特定の初期濃度または混合物を有する組成物または配合物の混合または処理により異なる量も包含する。
【００１７】
「随意的な」または「必要に応じて」は、その後に記載された事象または環境が生じ得るまたは生じ得ないこと、およびその記載が、その事象または環境が生じる場合、および生じない場合を含むことを意味する。
【００１８】
ここに用いた名詞は、特に明記のない限り、少なくとも１つ、または１つ以上の対象を指す。
【００１９】
当業者に周知の略語が使用されることがある（例えば、時間の「ｈ」または「ｈｒｓ」、グラムの「ｇ」または「ｇｍ」、ミリリットルの「ｍＬ」、室温の「ｒｔ」、およびナノメートルの「ｎｍ」、および同様の略語）。
【００２０】
構成要素、成分、添加物、寸法、条件、時間、および同様の態様について開示された特定値と好ましい値、およびその範囲は、説明の目的に過ぎず、それらは、他の所定の値または所定の範囲内の他の値を排除するものではない。本開示の組成物および方法は、明確なまたは暗示的な中間値および範囲を含む、ここに記載された値、特定値、より特定の値、および好ましい値のどの値またはどの組合せも含み得る。
【００２１】
生物活性ガラスは、骨細胞の成長を助長し、硬組織および軟組織と強力に結合する、広く認識された能力を有する。生物活性ガラスは、骨形成遺伝子の発現を活性化するイオンを放出し、血管形成を促進することも報告されている（Fu, Q, et al., Bioactive glass scaffolds for bone tissue engineering: state of the art and future perspectives, Mater Sci Eng C, 2011, 31: 1245-1256を参照のこと）。つい最近、ヒドロキシアパタイト様物質への速い分解と転化、血管形成の支持、軟組織の再生、創傷治癒、および抗菌活性などの新規の性質のために、生物活性ホウ酸塩ガラスへの関心が高まってきた（Rahaman, M.N., et al., Bioactive glass in tissue engineering, Acta Biomater, 2011, 7: 2355-2373を参照のこと）。しかしながら、溶液中へのホウ素の速い放出は、しばしば、特に体外細胞培養にとって、細胞の生存率の低下をもたらす。これは、ある程度のシリカを含むようにガラス組成物を変えること、または動的環境で細胞を培養することのいずれかにより解決できる（例えば、前出のRahamanを参照のこと）。
【００２２】
Ａｌ２Ｏ３は、ガラス表面上のアパタイト層の体外および体内形成を阻害するので、生物活性ケイ酸塩ガラスへのＡｌ２Ｏ３の添加は、一般に、避けられる。Ａｌ２Ｏ３の濃度は、ケイ酸塩系の生物活性ガラスにおいて３質量％未満に制御される（Hench, L.L., Bioceramics, J Am Ceram Soc, 1998, 81: 1705-1728を参照のこと）。しかしながら、ホウ酸塩系のガラスの生物活性に対するＡｌ２Ｏ３の影響は、依然として不明である。
【００２３】
Peddi, L., et al., J. Mater. Sci.: Mater. Med., 2008, vol. 19, No. 9の３１４５頁には、チタン合金のための生物活性ホウ酸塩ガラスコーティングについて述べられている。
【００２４】
米国特許出願公開第２００９／０２０８４２８号明細書には、ＳｒおよびＳｉＯ２を含む生物活性ガラスについて述べられており、この場合、ＳｒはＳｒＯとして提供され、ＳｒＯのモル相当パーセントは０．２％から４５％であり、その生物活性ガラスはアルミニウムを含まない。
【００２５】
「Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｇｌａｓｓ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  ｔｈｅｉｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ」と題する国際公開第２０１２／１３７１５８号には、１時間と短い期間に亘り模擬体液（ＳＢＦ）中に浸漬した際に、炭酸ヒドロキシアパタイトの高速堆積層を促進できる生物活性ガラスおよびガラスセラミック組成物の開発について述べられている。そのような組成物は、フッ化物、およびＮａ２Ｏ・Ａｇ２Ｏ・ＳｒＯ・ＣａＯ・ＭｇＯ・ＺｎＯ・Ｐ２Ｏ５・ＳｉＯ２・Ｂｉ２Ｏ３・Ｂ２Ｏ３・ＣａＦ２などの様々な酸化物（またはそれらの前駆体化合物）を含み、溶融物経路またはゾルゲル法により調製されるであろう。その特定の組成物および調製経路は、制御された生分解速度および殺菌活性を示し得る、目的の機能性にしたがって選択される。
【００２６】
実施の形態において、本開示は、従来の組成物と比べてＡｌ２Ｏ３含有量が多い生物活性ガラス組成物を提供し、その組成物はＳｉＯ２を実質的に含まない。
【００２７】
実施の形態において、本開示は、生体適合性であるアルミノホウ酸塩ガラス組成物を提供する。水溶液中に浸漬されたこれらの組成物からのホウ素放出は、公知の組成物と比べて、相当低下している。この低下したホウ酸塩の放出は、細胞の生存率を改善する。
【００２８】
実施の形態において、本開示は、一群の生物活性アルミノホウ酸塩ガラス組成物を提供する。このガラス組成物は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、１から５モル％のＰ２Ｏ５、３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および１０から３０モル％のＣａＯの供給源を含む、それからなる、またはそれから実質的になることができる。
【００２９】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物は、必要に応じて、組成物の１００モル％の合計に基づいて、０．１から１５モル％のＫ２Ｏ、０．１から１５モル％のＭｇＯ、またはその組合せをさらに含み得る。
【００３０】
開示のアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物中にＡｌ２Ｏ３を含ませると、例えば、対応するＡｌ２Ｏ３を含まないホウ酸塩系のガラス組成物と比べて、溶液中に放出されるホウ素の量が一桁分だけ減少する。
【００３１】
実施の形態において、本開示は、生体適合性である１種類以上の生物活性アルミノホウ酸塩ガラス組成物を提供する。
【００３２】
実施の形態において、本開示は、開示の組成物を製造する方法および使用する方法を提供する。
【００３３】
実施の形態において、本開示は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、
３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から５モル％のＰ２Ｏ５、
３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および
１０から３０モル％のＣａＯ、
を含むアルミノホウ酸塩ガラス組成物を提供する。
【００３４】
実施の形態において、先に開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物は、例えば、０．１から１５モル％のＫ２Ｏ、０．１から１５モル％のＭｇＯ、またはその組合せの少なくとも１つをさらに含有するまたは含むことができる。
【００３５】
実施の形態において、本開示は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、
５０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
２から２０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から３モル％のＰ２Ｏ５、
４から１０モル％のＮａ２Ｏ、
６から１０モル％のＫ２Ｏ、
６から１０モル％のＭｇＯ、および
２０から３０モル％のＣａＯ、
であり得るより好ましい組成物を提供する。
【００３６】
実施の形態において、本開示は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、
５０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
２から１０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から３モル％のＰ２Ｏ５、
４から１０モル％のＮａ２Ｏ、
６から１０モル％のＫ２Ｏ、
６から１０モル％のＭｇＯ、および
２０から３０モル％のＣａＯ、
を含有し得るさらにより好ましい組成物を提供する。
【００３７】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、１０から１５モル％のＡｌ２Ｏ３含有量を有し得る。
【００３８】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物は、例えば、２から１０モル％のＡｌ２Ｏ３含有量を有し得る。
【００３９】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物は、ＳｉＯ２、ＳｒＯ、Ｌｉ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ、またはその混合物の内の少なくとも１つを実質的に含まない。
【００４０】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物は、ＳｒＯを実質的に含まない。
【００４１】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物は、ＳｉＯ２を実質的に含まない。
【００４２】
実施の形態において、本開示は、生物活性組成物であって、例えば、
開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物またはその混合物の内の少なくとも１つ、および
少なくとも１種類の生存細胞株、
を含む生物活性組成物、すなわち、前記ガラス組成物、および骨組織を合成できる、骨芽細胞などの少なくとも１種類の細胞を含む生物活性組成物を提供する。
【００４３】
実施の形態において、その少なくとも１種類の生存細胞または細胞株は、例えば、骨芽細胞、ケラチン生成細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、および同様の細胞または組織、もしくはその組合せからなる群より選択することができる。
【００４４】
実施の形態において、本開示は、例えば、任意のホウ素測定方法を使用して、ホウ酸イオンまたは同様のホウ素種により測定されるような、アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から水溶液中に放出されるホウ素の量を制限する方法であって、例えば、
そのアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物を水溶液と接触させる工程、
を有してなり、
そのアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物が、組成物の１００モル％の合計に基づいて、
３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から５モル％のＰ２Ｏ５、
３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および
１０から３０モル％のＣａＯ、
の供給源を含む、方法を提供する。
【００４５】
実施の形態において、そのアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物は、例えば、ホウ酸塩含有ガラス前駆体およびＡｌ２Ｏ３供給源のバッチ混合物を溶融して、アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物を形成することにより、調製できる。
【００４６】
実施の形態において、そのバッチ混合物は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、
３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から５モル％のＰ２Ｏ５、
３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および
１０から３０モル％のＣａＯ、
の供給源を含み得る。
【００４７】
実施の形態において、その方法は、例えば、
そのアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物を水溶液と接触させる、例えば、その組成物を水溶液中に浸漬する、またはその組成物を水溶液で覆う工程、および
時間経過でその水溶液中のホウ素濃度を測定する工程、
をさらに含み得る。
【００４８】
実施の形態において、そのバッチ混合物中のＡｌ２Ｏ３の量は、例えば、２から２０モル％であり得る。
【００４９】
実施の形態において、そのアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から水溶液中に放出されるホウ素の量は、例えば、同一であるが、Ａｌ２Ｏ３が添加されない組成物と比べて、１２時間から１０日間の期間に亘り９００ｐｐｍから５０ｐｐｍに減少し得る。例示のホウ素放出減少または阻害実験において、ホウ素の放出は、Ａｌ２Ｏ３を含まない対照組成物に対して、２４時間で８００ｐｐｍ超から１００ｐｐｍに、４日間で１５００ｐｐｍから１５０ｐｐｍに、７日間で１６５０ｐｐｍから１８５ｐｐｍに減少したまたは阻害された。
【００５０】
実施の形態において、そのアルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から水溶液中に放出されるホウ素の速度または速度論は、適量のＡｌ２Ｏ３または同様のアルミナの供給源を使用することによって、制御できる。最適なホウ素放出速度または阻害速度は、目的とする用途に依存し、そのために実験的に決定できる。例えば、体外細胞培養について、そのガラス組成物中のＡｌ２Ｏ３の量を増加させることによって達成できる遅いホウ素放出速度を有することが好ましい。しかしながら、酸感受性の歯または温度感受性の歯の治療などの体内用途について、ホウ素が迅速に放出され、それに続いて、歯の表面または穴にヒドロキシアパタイトが蓄積するまたはそのコーティングが形成されるように、ガラス組成物中のＡｌ２Ｏ３の量を減少させることにより、速いホウ素放出速度を有することが好ましい。
【００５１】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物３（１０５）から水溶液中に放出されるホウ素の量は、例えば、Ａｌ２Ｏ３が添加されない同一組成物と比べて、０．５から１０日間の期間に亘り、１１７ｐｐｍから１８５ｐｐｍであり得る。比較組成物１（Ｃ−１）（１００）は、１から７日間の期間に亘る８４１から１６５０ｐｐｍなどの、５００ｐｐｍから１８００ｐｐｍの放出ホウ素濃度を有した（図１Ａおよび１Ｂ参照）。実施の形態において、その水溶液は、例えば、３５から４０℃の温度での模擬体液（ＳＢＦ）、または細胞培養培地であり得る。
【００５２】
実施の形態において、本開示は、細胞増殖方法であって、
開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物を適切な液体培地と接触させて、生物活性組成物を作製する工程、
を有してなる方法を提供する。
【００５３】
実施の形態において、その細胞増殖方法は、その生物活性組成物を、例えば、少なくとも１種類の細胞、細胞株、細胞の混合物、または細胞株の混合物と接触させる工程をさらに含むまたは含有することができる。
【００５４】
実施の形態において、本開示は、基板上での細胞増殖方法であって、
開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物の内の少なくとも１つから構成された基板を、少なくとも１種類の細胞の存在下で適切な液体培地と接触させる工程、
を有してなる方法を提供する。
【００５５】
実施の形態において、その接触させる工程により、例えば、０．１から１０倍だけ基板の表面上の少なくとも１種類の細胞の増殖を生じることができる。例示の説明において、４日目から７日目で、細胞増殖数数がゼロのままであった比較組成物１と比べて、組成物３において、細胞数が一桁増加した。
【００５６】
実施の形態において、その接触させる工程により、例えば、その適切な液体培地中、その基板上、またはその組合せでの少なくとも１種類の細胞の増殖を生じることができる。
【００５７】
実施の形態において、その適切な液体培地としては、例えば、模擬体液組成物が挙げられる。
【００５８】
実施の形態において、その少なくとも１種類の細胞は、例えば、骨細胞であり得る、またはそれを含み得る。
【００５９】
実施の形態において、前記増殖方法における接触させる工程により、例えば、ＳＢＦ浸漬後に、実験用ガラスディスクなどの基板の表面上にアパタイトまたはヒドロキシアパタイト（ＨＡ）化合物を生成することができる。
【００６０】
実施の形態において、基板の表面上に生成したヒドロキシアパタイト（ＨＡ）化合物は、既存の骨組織に対するその基板の体外または体内結合を促進させることができる。
【００６１】
実施の形態において、前記適切な液体培地は、例えば、模擬体液（ＳＢＦ）組成物を含み得る（例えば、T. Kokubo, et al., "How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity?," Biomaterials, 27[15] 2907-15 (2006), 特に、Appendix A. Recipe for preparing simulated body fluid (SBF) and procedure of apatite-forming ability testを参照のこと）。
【００６２】
実施の形態において、開示の生物活性組成物は、骨および歯に結合し、軟組織にさえ結合できる生物活性アパタイト層（すなわち、骨と歯の鉱物相）をその場で形成できる。生物活性組成物の用途としては、例えば、耐荷重骨の修復、歯再生、知覚過敏症の治療、人工脊椎、棘状突起スペーサ、椎間スペーサ、腸骨スペーサ、粒状充填材、足場、人工中耳および他のタイプの小骨置換、創傷の治癒、および類似の用途に使用するための、例えば、一体物品、複合体、繊維、粉末、ディスク、ビーズ、膜、コーティング、または同様の形態が挙げられる。開示の生物活性組成物は、例えば、骨芽細胞、ケラチン生成細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、および同様の生体適合物と生体適合性である。
【００６３】
実施の形態において、本開示は、物品であって、
開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物の内の少なくとも１つ、
を含み、生体適合性、血管生成、またはその組合せの内の少なくとも１つである物品を提供する。
【００６４】
開示の組成物は、「生体適合性」であり、「生物学的に活性」（すなわち、生物活性）である。生体適合性は、細胞に対して毒性でも、それと反応性でもなく、細胞の成長と増殖を支持できることを示し、生物活性は、開示の組成物が、体内骨結合を支持できるヒドロキシアパタイト（ＨＡ）様材料に転化され得ることを示す。
【００６５】
実施の形態において、開示の組成物およびその方法は、例えば、
出願人は、ホウ酸塩ガラス組成物にＡｌ２Ｏ３を添加すると、得られる生物活性ガラス組成物の生体適合性が改善されることを、予期せずに発見したこと；
開示のＡｌ２Ｏ３ホウ酸塩ガラス組成物は、匹敵するＡｌ２Ｏ３を含まない組成物と比べて、その組成物が溶液中に浸漬されたときに、相当減少したホウ素放出速度を有すること；および
開示のＡｌ２Ｏ３ホウ酸塩ガラス組成物は、同等であるがＡｌ２Ｏ３を含まないホウ酸塩ガラス組成物と比べて、相当減少させられる、溶液中のガラス溶解または分解速度を有すること；
を含む、いくつかの態様において恵まれている。
【００６６】
実施の形態において、本開示は、優れた生体適合性を有するアルミノホウ酸塩ガラス組成物を提供する。開示のガラス組成物は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、１から５モル％のＰ２Ｏ５、３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および１０から３０モル％のＣａＯの供給源を含む。より好ましい組成範囲は、例えば、組成物の１００モル％の合計に基づいて、５０から６０モル％のＢ２Ｏ３、２から２０モル％のＡｌ２Ｏ３、１から３モル％のＰ２Ｏ５、４から１０モル％のＮａ２Ｏ、６から１０モル％のＫ２Ｏ、６から１０モル％のＭｇＯ、および２０から３０モル％のＣａＯであり得る。例示の組成が表１に列挙されている。
【００６７】
表１には、開示の組成物の例が示されている。徐冷点および歪み点は、ビーム曲げ粘度測定法により決定した。熱膨張係数（ＣＴＥ）は、周囲温度または室温（例えば、２５℃）と３００℃の間の平均値である。
【００６８】
【表１】
2019517451.tif 000003
【００６９】
比較例７は、従来技術の組成物である（Huang, et al., “Kinetics and mechanisms of the conversion of silicate (45S5), borate and borosilicate glasses to hydroxyapatite in dilute phosphate solutions,” J Mater Sci Mater Med 2006, 17: 583-596を参照のこと）。
【００７０】
開示のガラス組成物は、一般に、供給源成分を、例えば、１３００℃未満、特定の実施の形態において、１２００℃未満の温度で溶融することにより調製でき、これにより、比較的小型の工業用ガラス溶融タンク内で溶融可能になる。
【００７１】
実施の形態において、ホウ酸塩ガラス組成物にＡｌ２Ｏ３を添加すると、溶液へのホウ素イオンの放出を、ほぼ一桁、低下させる、または阻害することができる。同様に、ホウ酸塩ガラス組成物にＡｌ２Ｏ３を添加すると、Ｃａイオンの放出を減少させられたが、それは約半分だけ（図１）である。溶液中に多量のホウ素が放出されると、大抵、細胞毒性が生じるので、溶液中のホウ素の量の減少は細胞の生存にとって重大であり、一方で、Ｃａイオンは細胞接着にとって欠かせないので、Ｃａイオンの放出はガラスの生物活性を改善すると報告されている（Hench, L.L., et al., Third-generation biomedical materials. Science, 2002, 295:1014-1017を参照のこと）。さらに、開示のＡｌ２Ｏ３含有ガラスの質量損失速度は、Ａｌ２Ｏ３を含まないホウ酸塩ガラスのものよりもずっと遅くまたは低く（図２）、組成改良により、特に、Ａｌ２Ｏ３の量を制御または調節することにより、制御可能な分解を達成できることを示唆している。
【００７２】
図２は、３０日間に亘り３７℃で模擬体液（ＳＢＦ）溶液中に浸漬された場合の、例示の開示の組成物３および４、並びに比較組成物１に関する経過時間による質量損失結果（質量％）を示している。ＳＢＦ浸漬の１日後に、比較組成物１（Ｃ−１）および例示の組成物３（「３」）および４（「４」）は、それぞれ、３質量％、０．７質量％、および０．２質量％の質量損失を示し；ＳＢＦ浸漬の１週間後に、比較組成物１（Ｃ−１）および例示の組成物３（「３」）および４（「４」）は、それぞれ、７．５質量％、２．４質量％、および０．５質量％の質量損失を示し；ＳＢＦ浸漬の１ヶ月後に、比較組成物１（Ｃ−１）および例示の組成物３（「３」）および４（「４」）は、それぞれ、１８．９質量％、３．２質量％、および０．８質量％の質量損失を示した。図２の結果は、比較のアルミナを含まない組成物にアルミナを含ませると、ＳＢＦ溶液中に浸漬されたときに減少した質量損失を示す開示のアルミナ含有組成物が得られたことを示す。開示のアルミナ含有組成物は、対応するアルミナを含まないホウ酸塩ガラス組成物よりも良好な、溶解または溶液分解に関する耐久性を示した。
【００７３】
開示のＡｌ２Ｏ３含有ガラスにおけるこのより遅いまたはより低い分解速度は、ＳＥＭを使用して観察された表面形態によっても確認された（図３）。微細結晶からなる粗い表面が、Ａｌ２Ｏ３を含まないホウ酸塩ガラスに観察されたが、開示のＡｌ２Ｏ３含有ホウ酸塩ガラスには観察されなかった。
【００７４】
図３Ａから３Ｃは、７日間のＳＢＦ中の浸漬後の、比較組成物１（３Ａ）（０モル％のＡｌ２Ｏ３、３０マイクロメートルの目盛り）；本発明の組成物２（３Ｂ）（４モル％のＡｌ２Ｏ３、２マイクロメートルの目盛り）；および本発明の組成物３（３Ｃ）（３モル％のＡｌ２Ｏ３、１マイクロメートルの目盛り）の表面形態変化を示すＳＥＭ画像である。
【００７５】
図４Ａおよび４Ｂは、ガラスディスク上で培養された生存／死滅細胞アッセイからの細胞形態の光学画像を示す。細胞培養は、２４ウェル培養プレートにおいて、比較組成物１（１日目で４Ａ１；４日目で４Ａ２；そして７日目で４Ａ３）；および組成物３（１日目で４Ｂ１；４日目で４Ｂ２；そして７日目で４Ｂ３）から製造された生物活性ガラスディスク（直径１２．５ｍｍ×厚さ２．０ｍｍ）上で行った。長円形または円形などの網掛けのない輪郭の空の形態は生存する生細胞を表し、黒い点、ドット、または黒い円形などの網掛け形態は死滅細胞を表す。開示の組成物３は、７日後に著しい生細胞および最小の死細胞を示す。
【００７６】
図５は、比較組成物１（５００）および本発明の組成物３（５１０）における培養時間の関数としての生存細胞数の棒グラフを示す。細胞培養は、２４ウェル培養プレートにおいて生物活性ガラスディスク（直径１２．５ｍｍ×厚さ２．０ｍｍ）上で行った。
【００７７】
実施の形態において、開示のアルミノホウ酸塩ガラスにおいて、改善された生体適合性が示された。比較のＡｌ２Ｏ３を含まないホウ酸塩ガラスよりも、本発明のアルミノホウ酸塩ガラスにおいて、相当多い数の生存細胞が見られた（図４）。４日後には、比較のＡｌ２Ｏ３を含まないホウ酸塩ガラス（５００）には、生存細胞はなかった。さらに、開示のアルミノホウ酸塩ガラス（５１０）において、７日目まで、細胞数は増え続けた（図５）。理論により限定されないが、開示のアルミノホウ酸塩ガラス組成物に示された優れた生体適合性は、図１に観察されるように、ホウ素イオンの放出速度を低下させるまたは遅くするアルミナ源に起因すると考えられる。
【００７８】
実施の形態において、開示のガラスは、様々な適切な技術によって、例えば、粉末、短繊維、ビーズ、シート、３Ｄ足場、および同様の形状要因に加工することができる。ガラス粉末は、一般に、例えば、ガラスフリットのジェットミル粉砕またはボールミル粉砕により調製できる。短繊維は、例えば、融解紡糸または電気紡糸(electric spinning)により製造できる。ビーズは、ガラス粒子を垂直炉に流すことにより製造できる。シートは、例えば、薄圧延法、フロート法、またはフュージョンドロー法を使用して製造できる。足場は、例えば、高速試作、高分子発泡体複製、粒子焼結、および同様の方法を使用して製造できる。所望の形状要因のガラスは、例えば、細胞成長、軟組織および硬組織の再生、遺伝子発現または血管形成の促進、および同様の用途を支持するための方法に使用できる。
【００７９】
実施の形態において、開示の組成物は、その組成物の生体適合性および分解に影響し得る。実施の形態において、開示の組成物では、Ｂ２Ｏ３は、主要なガラス形成酸化物としての機能を果たす。ホウ酸塩ガラスは、ケイ酸塩ガラスよりもずっと耐久性が弱く、高速分解にとって魅力的となる。しかしながら、分解により生じる毒性および分解速度の制御が、依然として大きな難題である。
【００８０】
実施の形態において、Ｐ２Ｏ５も網目構造形成材として機能を果たすことができる。さらに、生物活性ガラスの表面へのリン酸イオンの遊離は、アパタイトの形成に寄与し得る。バイオガラスによりリン酸イオンを提供すると、アパタイトの形成速度を増加させ、骨組織の結合能力を高めることができる。それに加え、Ｐ２Ｏ５は、ガラスの溶融粘度を増加させることができ、これは、次いで、動作温度の範囲を拡大し、開示のガラスの形成および製造に都合よい。
【００８１】
実施の形態において、Ａｌ２Ｏ３も、開示のガラスにおいてガラス形成材としての機能を果たすことができる。Ａｌ２Ｏ３は、一般に、溶融物の粘度を増加させ、アルカリまたはアルカリ土類に対してＡｌ２Ｏ３を増加させると、一般に、耐久性が改善される。アルミニウムイオンの構造的役割は、ガラス組成に依存する。しかしながら、Ａｌ２Ｏ３は、その生物活性を相当低下させるので、ケイ酸塩系生物活性ガラスには、一般に存在しない。
【００８２】
実施の形態において、アルカリ酸化物（Ｎａ２Ｏ、およびＫ２Ｏ）は、低い溶融温度および低い液相粘度を達成する上で助剤としての機能を果たすことができる。それに加え、アルカリ酸化物を添加すると、生物活性が改善されると報告されている（前出のHench, L. L., Bioceramicsを参照のこと）。
【００８３】
実施の形態において、ガラスの溶融挙動および生物活性を改善するために、二価陽イオン酸化物（アルカリ土類酸化物：ＭｇＯおよびＣａＯなど）も使用することができる。特に、ＣａＯは、模擬体液（ＳＢＦ）中に浸漬されたとき、または体内で、Ｐ２Ｏ５と反応して、アパタイトを形成することが分かった。ガラスの表面からのＣａ２＋イオンの放出は、リン酸カルシウムの豊富な層の形成に寄与する。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、開示の組成物の製造、使用、および分析、並びに先の基本手順による方法を実証する。
【００８５】
実施例１
例示の組成物２から６の調製
表１に列挙された例示の組成物２から６について、ホウ酸、アルミナ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、石灰石、マグネシア、およびリン酸カルシウムを含む、表示の量のそれぞれの供給源バッチ材料を個別に組み合わせ、電気炉内で溶融した。溶融前に、それらの供給源バッチ材料をＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサを使用して、プラスチック製ジャー内で激しく混合した。次に、それらを、内部容積が約６５０ｃｃの白金坩堝に移した。次に、坩堝を焼き鈍し炉に入れて、２４時間に亘り２５０℃でバッチをか焼した。か焼したバッチを６時間に亘り１２００℃で溶融し、次に、そのガラス溶融物を鋼板上に注ぎ、５００℃で徐冷した。
【００８６】
実施例２
比較例の組成物１および７
表１に指定された、比較例１および比較例７の試料を製造するために、供給源成分は、Ａｌ２Ｏ３を排除し、Ｋ２ＯおよびＭｇＯを含んだことを除いて、実施例１を繰り返した。
【００８７】
実施例３
例示の組成物８から９の調製
実施例８から９の試料を製造するために、供給源成分が、Ｋ２ＯおよびＭｇＯを排除したことを除いて、実施例１を繰り返した。
【００８８】
実施例４
ＳＢＦ中の体外浸漬
例示のガラスからのイオン放出およびその質量損失を測定することによって、ガラス分解に対するガラス組成の影響を研究した。本発明または比較のガラス組成物の溶融ガラスパテをコア穿孔して、ディスクを採取し、次に、ＣｅＯ２ペーストを使用して、そのディスクを研磨することによって、ガラスディスク（直径１２．５ｍｍ×厚さ２．０ｍｍ）を調製した。このガラスディスクを、３７℃でポリエチレン製ボトル内に保持した模擬体液（ＳＢＦ）内に浸漬した。ガラス対ＳＢＦの質量比は、１：１００に維持した。１日間、４日間、および７日間に亘る浸漬後、ボトルから少量のＳＢＦ（５ｍＬ）を取り出し、誘電結合プラズマ（ＩＣＰ）を使用して、その溶液中のイオンを測定した。ＳＢＦとの接触に起因する質量損失を決定するために、ＳＢＦ浸漬の前後にガラスディスクの質量を秤量した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって、ＳＢＦに浸漬した例示のガラスディスクの表面形態を調査した。表面帯電を減少させるために、調査前に、ディスクにカーボンを被覆した（ＳＢＦの処方については、前出のT.Kokuboを参照のこと）。
【００８９】
実施例５
ガラスディスク上での細胞培養
直径１２．５ｍｍ、厚さ２．０ｍｍの例示のガラスディスク（二重）を、組織培養処理したマイクロプレートのウェル内に入れた。個々のマイクロプレートについて、どのようなガラスディスクも含まない２つのウェルを対照として含んだ。ヒト骨芽様細胞のＳａｏｓ−２細胞（ＡＴＣＣから）を各例示のガラスディスク上に播種し、２０，０００／２ｍＬ／ウェルの密度に制御した。Ｓａｏｓ−２細胞培養培地は、１５％のウシ胎仔血清を含有するマッコイ５Ａ改変培地からなる。カルセインＡＭおよびエチジウムホモダイマー−１蛍光染料を使用する生／死染色の前に、細胞を１日間、４日間、および７日間に亘り３７℃で培養した。培地は、１日目に交換し、その後、一日おきに交換した。蛍光顕微鏡により画像を得た。細胞数は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して計数した。Ａｌ２Ｏ３を含有するホウ酸塩ガラスにおいて著しく良好な生体適合性が観察された（図４参照）。
【００９０】
実施例６
ヒドロキシアパタイトの形成の阻害
試験基板として上述したディスクを使用した１週間のＢＳＦ浸漬研究は、開示の組成物中に４モル％のＡｌ２Ｏ３を含ませると、Ａｌ２Ｏ３が０モル％の匹敵する組成物と比べて、基板の表面上のアパタイトの形成が相対的に減少した、または阻害されたことを示した。８モル％のＡｌ２Ｏ３を含ませると、基板の表面上のアパタイトの形成が完全に阻害された。
【００９１】
実施例７
血管形成活性
開示の本発明の組成物の各々を、血管形成活性について試験した。２４ウェルの組織培養処理（ＴＣＴ）マイクロプレート、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ−２）、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）、およびカルセインＡＭ蛍光染料は、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、Ｉｎｃ．からのものであった。ＥＢＭ（商標）基礎培地およびＥＧＭ（商標）−２  ＳｉｎｇｌｅＱｕｏｔｓ（商標）キットは、Ｌｏｎｚａからのものであった。
【００９２】
血管形成評価の手順は以下のとおりである。直径１２．５ｍｍ、厚さ２．０ｍｍの例示のガラスディスク（二重）を個別に、組織培養処理したマイクロプレートのウェル内に入れた。個々のマイクロプレートについて、２つのウェル内にゼラチン被覆カバースリップを置き、２つのウェルにガラスディスクも、ゼラチン被覆カバースリップも入れない、２種類の対照を含んだ。ＴＣＴマイクロプレートを氷上（０℃）に維持し、各ウェルに４００マイクロリットルの「Ｍａｔｒｉｇｅｌ」を加えた。次に、ウェルの各々の中の「Ｍａｔｒｉｇｅｌ」の上面に約１．２×１０８／２ｍＬ／ウェルの細胞密度でＨＵＶＥＣ−２細胞を播種する前に、３０から６０分間に亘り３７℃でＴＣＴマイクロプレートをインキュベーションした。ＨＵＶＥＣ−２培養培地は、２％のウシ胎仔血清、アスコルビン酸、ヒドロコルチゾン、ヒト上皮成長因子（ｈＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、ヒト線維芽細胞増殖因子−ベータ（ｈＦＧＦ−β）、およびヘパリンを含有するＬｏｎｚａ「ＥＢＭ」基礎培地からなった。血管形成アッセイマイクロプレートを、５％のＣＯ２の湿潤雰囲気中において１６から１８時間に亘り３７℃でインキュベーションした。蛍光顕微鏡を使用して画像を得た。「Ｃｏｒｎｉｎｇ」カルセインＡＭ蛍光染料で標識化した後、ループ数を計数することによって、管形成を測定した。開示のホウ酸塩系ガラス組成物中にＡｌ２Ｏ３を含ませると、アパタイトの形成が阻害された。開示のホウ酸塩系ガラス組成物中に８モル％のＡｌ２Ｏ３を含ませると、血管形成が増加した。
【００９３】
図６Ａから６Ｄは、ＴＣＴプラスチック表面（図６Ａ）、並びに比較組成物１（図６Ｂ）、本発明の組成物３（図６Ｃ）、および本発明の組成物４（図６Ｄ）のガラスディスク（直径１２．５ｍｍ×厚さ２．０ｍｍ）上に載せられた「Ｍａｔｒｉｇｅｌ」に関する比較組成物および開示の組成物に関する血管形成の結果を示している。ＴＣＴプラスチック表面（８９の管ループ）と比べて、比較の組成物１（Ｃ−１）（無Ａｌ）は血管形成が減少した（５３の管ループ）。本発明の組成物３および４は血管形成が増加した（それぞれ、１０９および９９の管ループ）。比較組成物１と比べて、本発明の組成物３および４は、それぞれ、２．１倍および１．９倍高い血管形成を示し、制御されたイオン放出が、生物活性ガラス組成物に対する血管生成応答における重要要因であり得ることを示す、または示唆する。
【００９４】
本開示は、様々な特定の実施の形態および技術に関して記載されてきた。しかしながら、本開示の範囲内にありながら、多くの変更および改変が可能であることを理解すべきである。
【００９５】
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
【００９６】
実施形態１
アルミノホウ酸塩ガラス組成物であって、
前記組成物の１００モル％の合計に基づいて、
３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から５モル％のＰ２Ｏ５、
３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および
１０から３０モル％のＣａＯ、
を含むアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【００９７】
実施形態２
０．１から１５モル％のＫ２Ｏ、０．１から１５モル％のＭｇＯ、またはその組合せの少なくとも１つをさらに含む、実施形態１に記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【００９８】
実施形態３
Ａｌ２Ｏ３含有量が１０から１５モル％である、実施形態１または２に記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【００９９】
実施形態４
Ａｌ２Ｏ３含有量が２から１０モル％である、実施形態１または２に記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【０１００】
実施形態５
前記組成物が、ＳｉＯ２、ＳｒＯ、またはその混合物の内の少なくとも１つを実質的に含まない、実施形態１から４いずれか１つに記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物。
【０１０１】
実施形態６
生物活性組成物であって、
実施形態１から５いずれか１つに記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物、および
少なくとも１種類の生存細胞、
を含む生物活性組成物。
【０１０２】
実施形態７
前記少なくとも１種類の生存細胞が、骨芽細胞、ケラチン生成細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、またはその組合せからなる群より選択される、実施形態６に記載の生物活性組成物。
【０１０３】
実施形態８
アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から水溶液中に放出されるホウ素の速度を制御する方法であって、
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物を水溶液と接触させる工程、
を有してなり、
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物が、該組成物の１００モル％の合計に基づいて、
３０から６０モル％のＢ２Ｏ３、
１から３０モル％のＡｌ２Ｏ３、
１から５モル％のＰ２Ｏ５、
３から３０モル％のＮａ２Ｏ、および
１０から３０モル％のＣａＯ、
の供給源を含み、
Ａｌ２Ｏ３の量により、前記水溶液中に放出されるホウ素の量または前記組成物のホウ素放出速度論が制御される、方法。
【０１０４】
実施形態９
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物中に、６から１０モル％のＫ２Ｏ、６から１０モル％のＭｇＯ、またはその組合せを含ませる工程をさらに含む、実施形態８に記載の方法。
【０１０５】
実施形態１０
時間の経過に亘り、前記水溶液中のホウ素濃度を測定する工程をさらに含む、実施形態８または９に記載の方法。
【０１０６】
実施形態１１
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物中のＡｌ２Ｏ３の量が２から２０モル％である、実施形態８から１０いずれか１つに記載の方法。
【０１０７】
実施形態１２
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から前記水溶液中に放出されるホウ素の量が、Ａｌ２Ｏ３を含まないこと除いて同一である組成物と比べて、１２時間から１０時間の期間に亘り９００ｐｐｍから５０ｐｐｍに減少する、実施形態８から１１いずれか１つに記載の方法。
【０１０８】
実施形態１３
前記アルミノホウ酸塩含有ガラス組成物から前記水溶液中に放出されるホウ素の量が、Ａｌ２Ｏ３を含まないこと除いて同一であり、５００ｐｐｍから１８００ｐｐｍの、０．１から８日間の期間で放出されたホウ素の濃度を有する組成物と比べて、０．５から１０日間の期間に亘り１０ｐｐｍから１００ｐｐｍである、実施形態９に記載の方法。
【０１０９】
実施形態１４
前記水溶液が、３５から４０℃の温度での模擬体液（ＳＢＦ）である、実施形態８から１３いずれか１つに記載の方法。
【０１１０】
実施形態１５
基板上で細胞を増殖させる方法であって、
実施形態１に記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物からなる基板を、少なくとも１種類の細胞の存在下で、適切な液体培地と接触させる工程、
を有してなる方法。
【０１１１】
実施形態１６
前記接触させる工程により、アルミナを含まない組成物中の増殖と比べて、０．１から１０倍だけ前記基板の表面上の前記少なくとも１種類の細胞の増殖が生じる、実施形態１５に記載の方法。
【０１１２】
実施形態１７
前記接触させる工程により、前記適切な液体培地内、前記基板上、またはその両方において前記少なくとも１種類の細胞の増殖が生じる、実施形態１５に記載の方法。
【０１１３】
実施形態１８
前記適切な液体培地が模擬体液組成物を含み、前記少なくとも１種類の細胞が骨細胞である、実施形態１５または１６に記載の方法。
【０１１４】
実施形態１９
前記接触させる工程により、骨に対する体外または体内の結合を促進する、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）化合物が前記基板の表面上に生じる、実施形態１８に記載の方法。
【０１１５】
実施形態２０
実施形態１に記載のアルミノホウ酸塩ガラス組成物から作られた物品であって、生体適合性、血管生成、またはその組合せである物品。
【図１Ａ】
2019517451.tif 000004
【図１Ｂ】
2019517451.tif 000005
【図２】
2019517451.tif 000006
【図３Ａ】
2019517451.tif 000007
【図３Ｂ】
2019517451.tif 000008
【図３Ｃ】
2019517451.tif 000009
【図４Ａ】
2019517451.tif 000010
【図４Ｂ】
2019517451.tif 000011
【図５】
2019517451.tif 000012
【図６Ａ】
2019517451.tif 000013
【図６Ｂ】
2019517451.tif 000014
【図６Ｃ】
2019517451.tif 000015
【図６Ｄ】
2019517451.tif 000016
【国際調査報告】
2019517451.tif 000017
2019517451.tif 000018
2019517451.tif 000019