(57)【要約】  本発明は、組成物を含む抗ＣＤ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）並びに前記抗体及びＡＤＣを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ９８に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２】
配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３】
配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４】
配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項５】
配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項６】
ヒトＣＤ９８に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項７】
配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項８】
配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６又は７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項９】
ヒトＣＤ９８に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１０】
配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１１】
配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９又は１０に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２】
ＩｇＧアイソタイプである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１３】
ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１４】
表面プラズモン共鳴によって決定される１．５×１０−８以下のＫＤを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１５】
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖を含み、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１６】
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖を含み、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１７】
配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖を含み、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１８】
配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖を含み、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１９】
配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２０】
配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２１】
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２２】
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１０と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２３】
配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２４】
配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１２と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２５】
配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２６】
配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２７】
カニクイザルＣＤ９８に結合する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２８】
約１０−７Ｍ以下、約１０−８Ｍ以下、約１０−９Ｍ以下、約１０−１０Ｍ以下、約１０−１１Ｍ以下、約１０−１２Ｍ以下及び１０−１３Ｍ以下からなる群から選択されるＣＤ９８に対する解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２９】
ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン又はヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３０】
２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３１】
ヒトＩｇＧ１定常ドメインが、配列番号１５４又は配列番号１５５のアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３２】
ＩｇＧ１抗体であり、ヒトＩｇカッパ定常ドメイン又はヒトＩｇラムダ定常ドメインを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と競合する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３４】
配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体、
配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体、
配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体、並びに
配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体
からなる群から選択される、抗ＣＤ９８抗体。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の抗ＣＤ９８抗体を含む、抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
【請求項３７】
薬物が、アウリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、請求項３６に記載のＡＤＣ。
【請求項３８】
薬物が、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項３６に記載のＡＤＣ。
【請求項３９】
リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４０】
リンカーが、切断不可能なリンカーである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４１】
リンカーが、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルアルコール（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ）である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４２】
リンカーによって抗ｈＣＤ９８抗体に連結されている薬物を含む、抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物が、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
【化１】
2019524651.tif 000245
（式中、
Ａｒは、
【化２】
2019524651.tif 000246
から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４Ｃ１〜４アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルが、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
ｎは、０、１、２又は３であり、
＃は、リンカーに対する結合点を表す）
である、ＡＤＣ。
【請求項４３】
構造式（Ｉ）に従う化合物：
【化３】
2019524651.tif 000247
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体であり、
ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＣＤ９８抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
である、請求項４２に記載のＡＤＣ。
【請求項４４】
Ａｒが置換されていない、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４５】
Ａｒが、
【化４】
2019524651.tif 000248
である、請求項４４に記載のＡＤＣ。
【請求項４６】
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃがそれぞれ水素である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４７】
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃのうちの１つがハロで、その他が水素である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４８】
Ｚ１がＮである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４９】
Ｒ１がメチル又はクロロである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５０】
Ｒ２が水素又はメチルである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５１】
Ｒ２が水素である、請求項５０に記載のＡＤＣ。
【請求項５２】
Ｒ４が水素又はＣ１−４アルカニルであり、Ｃ１−４アルカニルが−ＯＣＨ３で置換されていてもよい、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５３】
Ｚ１がＮ、Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素、Ｒ４が水素又はＣ１−４アルカニルであり、Ｃ１−４アルカニルが−ＯＣＨ３で置換されていてもよく、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃのうちの１つが水素又はハロであり、その他が水素であり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂがそれぞれメチルであり、Ａｒが
【化５】
2019524651.tif 000249
である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５４】
Ｚ２がＣＨ２又はＯである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５５】
ｎが０、１又は２である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５６】
基
【化６】
2019524651.tif 000250
が、
【化７】
2019524651.tif 000251
である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５７】
基
【化８】
2019524651.tif 000252
が、
【化９】
2019524651.tif 000253
である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５８】
Ｚ２が酸素、Ｒ４が水素又はＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−４アルカニルであり、ｎが０、１又は２である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、構造式（ＩＩａ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６０】
リンカーがリソソーム酵素によって切断可能である、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６１】
リソソーム酵素がカテプシンＢである、請求項６０に記載のＡＤＣ。
【請求項６２】
リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
【化１０】
2019524651.tif 000254
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組み合わせを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）Ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）Ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【化１１】
2019524651.tif 000255
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６３】
ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される、請求項６２に記載のＡＤＣ。
【請求項６４】
リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項６０に記載のＡＤＣ。
【請求項６５】
リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
【化１２】
2019524651.tif 000256
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【化１３】
2019524651.tif 000257
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６６】
リンカーが、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【化１４】
2019524651.tif 000258
又はこれらの加水分解された誘導体（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【化１５】
2019524651.tif 000259
は、抗体に対するリンカーの結合点を表す）
を含む、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６７】
リンカーが、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６８】
ｍが、２、３又は４である、請求項４３〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項６９】
リンカーＬが、ＩＶａ又はＩＶｂから選択される、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７０】
リンカーＬが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７１】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７２】
リンカーＬが、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７３】
リンカーＬが、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６、ＶＩＩｃ．１及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、式中、
【化１６】
2019524651.tif 000260
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【化１７】
2019524651.tif 000261
2019524651.tif 000262
2019524651.tif 000263
請求項４２〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７４】
ＬＫが、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である、請求項４３〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７５】
ＬＫが、アミド又はチオ尿素である、請求項７３に記載のＡＤＣ。
【請求項７６】
ＬＫが、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項４３〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７７】
ＬＫがチオエーテルである、請求項７６に記載のＡＤＣ。
【請求項７８】
ＬＫが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、
ｍが、１〜８の範囲の整数である、
請求項４３〜５９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７９】
Ｄが、構造式（ＩＩａ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーが抗ｈＣＤ９８抗体、Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、
ＬＫが、チオエーテルであり、
ｍが、１〜８の範囲の整数である、
請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項８０】
Ｄが、構造式（ＩＩａ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫが、チオエーテルであり、
ｍが、２〜４の範囲の整数である、
請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項８１】
ｈｕＡｂ１０２−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０２−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０２−ＶＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０４−ＶＤ、ｈｕＡｎ１０８−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０８−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０８−ＶＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＷＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＬＢ及びｈｕＡｂ１１０−ＶＤからなる群から選択される抗ＣＤ３８  ＡＤＣであって、ＷＤ、ＬＢ及びＶＤが、表Ａに開示されているシントンであり、シントンが、閉鎖型又は開放型のいずれかである、抗ＣＤ３８  ＡＤＣ。
【請求項８２】
式ｉ〜ｖｉ：  
【化１８】
2019524651.tif 000264
2019524651.tif 000265
2019524651.tif 000266
（式中、ｍは、１〜６の整数である）
からなる群から選択される、請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項８３】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４２〜８２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８４】
抗体が、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４２〜８２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８５】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４２〜８２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８６】
抗体が、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４２〜８２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８７】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４２〜８２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８８】
抗体が、
配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
のいずれかを含む、請求項４２〜８２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８９】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４２〜８２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９０】
抗体が、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである、請求項４２〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９１】
有効量の請求項３６〜９０のいずれか一項に記載のＡＤＣ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９２】
複数の請求項３６〜９０のいずれか一項に記載のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９３】
ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
ＡＤＣ混合物が、２〜８のＤＡＲをそれぞれ有するＡＤＣを含む、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項３６〜９０のいずれか一項に記載のＡＤＣを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項９６】
がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性白血球性白血病、ホジキンリンパ腫及び腎臓がんからなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
がんが、扁平上皮癌である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
がんが、多発性骨髄腫である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０１】
がんが、急性骨髄性白血病である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０２】
がんが、非小細胞肺がんである、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０３】
固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の請求項３６〜９０のいずれか一項に記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０４】
固形腫瘍が、非小細胞肺癌である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
がんが、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる、請求項９５〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
活性化ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０７】
ＡＤＣが、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される、請求項９５〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
さらなる薬剤が、抗ＰＤ１抗体（例えばペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばタブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
さらなる療法が、放射線である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
さらなる薬剤が、化学療法剤である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
がん又は腫瘍が、ＣＤ９８過剰発現又はＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる、請求項１０３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
【化１９】
2019524651.tif 000267
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ０１４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
の調製方法であって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．６３の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、及び
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。
【請求項１１３】
ｍが２である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
シントンが式（ＩＩｄ）及び（ＩＩｅ）
【化２０】
2019524651.tif 000268
に示すマレイミド部分を介して抗体に共有結合する条件下で、ｈＣＤ９８細胞表面受容体、又は、腫瘍細胞上に発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと接触させることによって形成され、
Ｄが式（ＩＩａ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤薬物であり、Ｌ１が抗体に対するシントンの結合時にマレイミドから形成されないリンカー部分であり、薬物−リンカーシントンが下記のリスト
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−１４−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−６−メチル−５−オキソ−４，９，１２−トリオキサ−６−アザテトラデカ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロポキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
１−Ｏ−（｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）−β−Ｄ−グルコピラヌロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛３−［（Ｎ−｛［２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−３−スルホ−Ｄ−アラニル｝アミノ）エトキシ］アセチル｝−β−アラニル）アミノ］−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］−２−｛［Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−β−アラニル］アミノ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［（Ｎ−｛６−［（エテニルスルホニル）アミノ］ヘキサノイル｝−β−アラニル）アミノ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，２０−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，１９−ジアザドコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−９−メチル−１０，２６−ジオキソ−３，６，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−９，２５−ジアザオクタコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［３４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，３２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３，３１−ジアザテトラトリアコンタ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，２６−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５−ジアザオクタコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（３−スルホプロポキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチニル）−Ｌ−グロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（３−スルホプロポキシ）プロピル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（５−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝ペンチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［１６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘキサデカ−１−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルＤ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛４−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛（３−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝プロピル）［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム；及び
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−［２−（２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｌ−グロン酸
から選択される、
請求項４２〜９０のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１１５】
ＡＤＣが２、３又は４のＤＡＲを有するような条件下で、接触させるステップを実施する、請求項１１４に記載のＡＤＣ。
【請求項１１６】
請求項１１２又は１１３に記載の方法によって調製されるＡＤＣ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月８日付で出願した米国仮出願第６２／３４７，４９８号の優先権を主張し、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。２０１７年６月２日付で作成した前記ＡＳＣＩＩのコピーは、１１７８１３−１１７２０＿ＳＬ．ＴＸＴと命名し、サイズ１７３，８２８バイトである。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤ９８（ＣＤ９８重鎖；４Ｆ２重鎖；４Ｆ２ｈｃ；ＳＬＣ３Ａ２とも称される）は、様々な種類のがん細胞において高度に発現されることが知られている８０ｋＤａのＩＩ型膜貫通型糖タンパク質鎖である。ＣＤ９８は、ジスルフィド結合を介して、アミノ酸輸送体活性を有する約４０ｋＤａのタンパク質とヘテロダイマーを形成し、細胞膜上で発現される。特に、ＣＤ９８は、Ｌ型アミノ酸輸送体であるいくつかの軽鎖（ＬＡＴ１（ＳＬＣ７Ａ５）、ＳＬＣ７Ａ６、ＳＬＣ７Ａ７、ＳＬＣ７Ａ８、ＳＬＣ７Ａ１０又はＳＬＣ７Ａ１１）の１つにジスルフィド結合を介して共有結合する。この相互作用は、軽鎖の細胞表面発現及びアミノ酸輸送機能に必要である。ＣＤ９８はまた、インテグリンβサブユニットと結合し、これにより、細胞増殖、生存、遊走並びに上皮接着及び極性を制御するインテグリンシグナル伝達を調節する（Ｃａｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．（２００５年）、１  １８：８８９〜８９９頁；Ｈａｙｎｅｓ  Ｂ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９８１年）、１２６、１４０９〜１４１４頁；Ｌｉｎｄｓｔｅｎ  Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（１９８８年）、８、３８２０〜３８２６頁；Ｔｅｉｘｅｉｒａ  Ｓ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９１年）、２０２、８１９〜８２６頁；Ｌ．Ａ．Ｄｉａｚ  Ｊｒ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ、（１９９８年）１２、２５〜３２頁）。アミノ酸輸送とインテグリンシグナル伝達の両方の調節におけるＣＤ９８の機能は、リンパ球及び腫瘍細胞の迅速な増殖及びクローン拡大増殖に寄与し得る（Ｃａｎｔｏｒら、（２０１２年）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１２５：１３７３〜８２頁）。
【０００３】
ＣＤ９８は、組織起源を問わず、ほぼ全ての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現され、Ｌ型アミノ酸輸送体１（ＬＡＴ１；ＳＬＣ７Ａ５としても知られている）の増大した発現が、乳がん、結腸がん、口腔がん、卵巣がん、食道がん、グリオーマ及び白血病を含む多くの種類のヒトがんにおいて生じる（Ｃａｎｔｏｒ（２０１２年）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、２０１２；１２５：１３７３〜８２頁）。ＬＡＴ１は、ＣＤ９８と複合体を形成し、ナトリウムイオンに依存しない方法で、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ヒスチジンなどのような、大きな側鎖を有する中性アミノ酸を輸送する。加えて、ＬＡＴ１は、脳、胎盤、骨髄及び精巣を除く大抵の正常組織において不十分に発現される又は発現されないが、この発現は、いくつかのヒト悪性腫瘍の組織においてＣＤ９８と一緒に増大する（Ｙａｎａｇｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２００１年）、１５１４、２９１〜３０２頁）。
【０００４】
ＣＤ９８は、がんと関連しており、例えばＥｓｔｒａｃｈら（２０１４年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、７４（２３）：６８７８頁並びにＣａｎｔｏｒ及びＧｉｎｓｂｅｒｇ（２０１２年）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、１２５（６）：１３７３頁を参照のこと。ＣＤ９８の発現は、原発部位よりもヒトがんの転移部位において有意に高く、これは、ＬＡＴ１／ＣＤ９８の過剰発現が、ヒトがんの進行及び転移に重要であり得ることを示唆している（Ｈａｙｅｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１５年）１３７、７１０〜７２０頁）。例えばＬＡＴ１／ＣＤ９８過剰発現は、結腸がんを有する患者において腫瘍転移に必要であるように思われる（Ｋａｉｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．（２００８年）９９：２３８０〜２３８６頁）。加えて、ＣＤ９８の陽性発現は、切除された非小細胞肺がんにおいて予後不良を予測するための独立した要因であり（Ｋａｉｒａら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ．（２００９年）１６（１２）：３４７３〜８１頁）、ＬＡＴ１及びＣＤ９８の過剰発現は、切除可能なステージＩの肺腺癌を有する患者において予後の予測についての病理学的要因であることが見出された（Ｋａｉｒａら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ（２００９年）６６：１、１２０〜１２６頁）。
【０００５】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学リンカーを介して細胞傷害性薬物にコンジュゲートされた抗体を含む治療薬のクラスを相対的に表す。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能を薬物と合わせることであり、抗体は、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃａｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．（２００５年）、１  １８：８８９〜８９９頁
【非特許文献２】Ｈａｙｎｅｓ  Ｂ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９８１年）、１２６、１４０９〜１４１４頁
【非特許文献３】Ｌｉｎｄｓｔｅｎ  Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（１９８８年）、８、３８２０〜３８２６頁
【非特許文献４】Ｔｅｉｘｅｉｒａ  Ｓ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９１年）、２０２、８１９〜８２６頁
【非特許文献５】Ｌ．Ａ．Ｄｉａｚ  Ｊｒ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ、（１９９８年）１２、２５〜３２頁
【非特許文献６】Ｃａｎｔｏｒら、（２０１２年）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１２５：１３７３〜８２頁
【非特許文献７】Ｙａｎａｇｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、（２００１年）、１５１４、２９１〜３０２頁
【非特許文献８】Ｅｓｔｒａｃｈら（２０１４年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、７４（２３）：６８７８頁
【非特許文献９】Ｃａｎｔｏｒ及びＧｉｎｓｂｅｒｇ（２０１２年）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、１２５（６）：１３７３頁
【非特許文献１０】Ｈａｙｅｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１５年）１３７、７１０〜７２０頁
【非特許文献１１】Ｋａｉｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．（２００８年）９９：２３８０〜２３８６頁
【非特許文献１２】Ｋａｉｒａら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ．（２００９年）１６（１２）：３４７３〜８１頁
【非特許文献１３】Ｋａｉｒａら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ（２００９年）６６：１、１２０〜１２６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、当技術分野において、がんの処置において治療目的のため使用され得る抗ＣＤ９８抗体及びＡＤＣが依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
ある特定の態様において、本発明は、ＣＤ９８に特異的に結合する抗ＣＤ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【０００９】
本発明のある特定の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１１ＭのＫｄで、ＣＤ９８（配列番号１２４）又はＣＤ９８の細胞外ドメイン（配列番号１２５）に結合する。
【００１０】
本発明のさらに他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体は、インビボヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植アッセイにおいて腫瘍成長を阻害する。
【００１１】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１２】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１３】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１４】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１５】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１６】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００１７】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１８】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１０と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００１９】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１２と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２２】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００２３】
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００２４】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２５】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２６】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２７】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２８】
一部の実施形態において、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２９】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３０】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３１】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１０と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３２】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３３】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１２と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３４】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３５】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３６】
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３７】
一部の実施形態において、抗体は、配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体；配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体；配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体；並びに配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体からなる群から選択される。
【００３８】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧアイソタイプである。一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【００３９】
他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される１．５×１０−８以下のＫＤを有する。
【００４０】
一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、カニクイザルＣＤ９８に結合する。
【００４１】
他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、約１０−７Ｍ以下；約１０−８Ｍ以下；約１０−９Ｍ以下；約１０−１０Ｍ以下；約１０−１１Ｍ以下；約１０−１２Ｍ以下；及び１０−１３Ｍ以下からなる群から選択されるＣＤ９８に対する解離定数（ＫＤ）を有する。
【００４２】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン又はヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。
【００４３】
他の実施形態において、重鎖免疫グロブリン定常領域ドメインは、ヒトＩｇＧ１定常ドメインである。一部の実施形態において、ヒトＩｇＧ１定常ドメインは、配列番号１５４又は配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。
【００４４】
一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１抗体であり、ヒトＩｇκ定常ドメイン又はヒトＩｇλ定常ドメインを含む。
【００４５】
他の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、本明細書に記載される抗体のいずれか１つ、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０である抗体又はその抗原結合部分と競合する。
【００４６】
一実施形態において、抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである。
【００４７】
一態様において、本発明は、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００４８】
本発明はまた、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるもののような抗体又はその抗原結合部分をコードする単離された核酸を提供する。
【００４９】
他の実施形態において、本発明は、配列番号１６、８７及び１７；１６、９０及び１７；７９、９２及び９７；並びに７９、１０４及び９７からなる群から選択される重鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、並びに配列番号１３、７、及び１９；８３、４５及び９５；並びに８３、４５及び１０２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む、抗ｈＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【００５０】
他の実施形態において、本発明は、配列番号１６、８７及び１７；１６、９０及び１７；７９、９２及び９７；並びに７９、１０４及び９７からなる群から選択される重鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、並びに配列番号１３、７及び１９；８３、４５及び９５；並びに８３、４５及び１０２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む抗ｈＣＤ９８抗体を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【００５１】
本発明の一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン及びヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。一部の実施形態において、ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１定常ドメイン、ＩｇＧ２定常ドメイン、ＩｇＧ３定常ドメイン及びＩｇＧ４定常ドメインからなる群から選択される。他の実施形態において、抗体は、多重特異性抗体である。
【００５２】
本発明の他の実施形態において、抗体の抗原結合部分は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体及びダイアボディである。
【００５３】
一部の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである。
【００５４】
別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、アウリスタチンにコンジュゲートされている。別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされている。
【００５５】
本発明のさらに他の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、イメージング剤にコンジュゲートされている。本発明のある特定の実施形態において、イメージング剤は、放射標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンからなる群から選択される。本発明の他の実施形態において、放射標識はインジウムである。さらに他の実施形態において、本発明は、抗体又はその抗原結合部分及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００５６】
本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を含む抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、抗ｈＣＤ９８ＡＤＣを形成するためにＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされている。
【００５７】
一部の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧ抗体を含む。
【００５８】
本発明の一実施形態において、少なくとも１つの薬物は、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、有糸分裂阻害剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド及び植物アルカロイドである。ある特定の実施形態において、薬物は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド及び植物アルカロイドである。アウリスタチンの例は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。メイタンシノイドの例は、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３及びＤＭ４を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、抗腫瘍抗生物質は、アクチノマイシン、アントラサイクリン、カリチアマイシン及びズオカルマイシンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、アクチノマイシンは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。
【００５９】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６０】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６１】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６２】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６３】
本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも１つの薬物（Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を含むが、これに限定されない）にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、薬物の１〜８個の分子が、抗体にコンジュゲートされている。一実施形態において、薬物の１〜４個の分子は、ＡＤＣの抗体にコンジュゲートされている。一実施形態において、薬物の２〜４個の分子は、ＡＤＣの抗体にコンジュゲートされている。
【００６４】
本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、薬物は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリンリンカーを介してコンジュゲートされている。さらなる実施形態において、薬物は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルオキシカルバミル（ＰＡＢＡ）リンカーを介して抗体にコンジュゲートされている。
【００６５】
本発明はまた、一部の実施形態において、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合されている抗ＣＤ９８ＩｇＧ１抗体を含むＡＤＣを含む。ある特定の実施形態において、抗体は、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、配列番号１０７、１１２又は１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の１〜４個の分子が、抗体に連結されている。ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の２〜４個の分子が、抗ＣＤ９８抗体に連結されている。
【００６６】
本発明はまた、一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に特異的なＩｇＧ１抗体、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に共有結合するリンカーを含むＣＤ９８に指向されているＡＤＣを含む。ある特定の実施形態において、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６７】
さらに他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。ある特定の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。他の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、それぞれが２〜８のＤＡＲを有するＡＤＣを含む。ある特定の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、約２．４〜約３．６の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。
【００６８】
ある特定の実施形態において、本発明は、がんを有する対象が処置されるように、本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法を含む。一実施形態において、がんは、乳がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん及び多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病又はリンパ腫のような血液系のがんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、中皮腫、腎臓がん、扁平上皮癌、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは肺がんである。一実施形態において、がんは前立腺がんである。一実施形態において、がんは膵臓がんである。一実施形態において、がんは結腸がんである。一実施形態において、がんは頭頸部がんである。一実施形態において、がんは腎臓がんである。一実施形態において、がんは血液系のがんである。ある特定の実施形態において、血液系のがんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、血液系のがんは急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、血液系のがんはリンパ腫である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは中皮腫である。一実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。ある特定の実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられる。他の実施形態において、がんは、活性化ＥＧＦＲ変異、例えばＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化する変異及び／又はＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を引き起こす変異を有すると特徴付けられる。特定の例示的な実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及び／又はこれらの組合せである。
【００６９】
さらに別の実施形態において、がんは、ＣＤ９８の増幅を含有する又はＣＤ９８を過剰発現する。ある特定の実施形態において、がんは、ＣＤ９８過剰発現を有すると特徴付けられる。ある特定の実施形態において、がんは、ＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる。
【００７０】
本発明は、ある特定の実施形態において、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、本明細書に記載される医薬組成物を固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法をさらに含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現を有すると特徴付けられる。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる。
【００７１】
本発明の一実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、固形腫瘍を有する対象に、有効量の本明細書に記載される抗体又はＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８発現固形腫瘍である。他の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。他の実施形態において、固形腫瘍は扁平上皮癌である。
【００７３】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体がＩｇＧアイソタイプであり、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７４】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、ＩｇＧアイソタイプであり、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７５】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、ＩｇＧアイソタイプであり、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７６】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、ＩｇＧアイソタイプであり、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７７】
ある特定の実施形態において、本発明は、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法を含む。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。
【００７８】
ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はイブルチニブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はデュベリシブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はイデラリシブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はテモゾロミドである。
【００７９】
本発明はまた、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるもののような抗体又はその抗原結合部分をコードする単離された核酸を提供する。さらに、本発明は、核酸を含むベクター及びベクターを含む宿主細胞、例えば原核又は真核細胞（例えば動物細胞、原生生物細胞、植物細胞及び真菌細胞）を含む。本発明の実施形態において、動物細胞は、哺乳動物細胞、昆虫細胞及びトリ細胞からなる群から選択される。一実施形態において、哺乳動物細胞は、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳｐ２／０細胞からなる群から選択される。
【００８０】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８１】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８２】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８３】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８４】
さらに別の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらに別の実施形態において、ＩｇＧは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４重鎖免疫グロブリン定常ドメインである。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、アウリスタチンにコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含むＡＤＣであって、アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、ＡＤＣを含む。一実施形態において、本発明は、アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、ＡＤＣを含む。一実施形態において、本発明は、アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、ＡＤＣを含む。本発明のさらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルアルコール（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ）を含むリンカーによりアウリスタチンに共有結合している。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、抗ＣＤ９８及び放射標識、例えばインジウムを含むＡＤＣを含む。
【００８７】
一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に共有結合されている。ある特定の実施形態において、図４において記載される通り、本明細書において開示される抗ＣＤ９８抗体は、ＰＢＤ（すなわち、ＳＧＤ−１８８２）に連結されている。
【００８８】
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるＡＤＣを含むＡＤＣ混合物を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物における平均薬物抗体比（ＤＡＲ）範囲が２〜４である、医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、ＡＤＣ混合物における平均薬物抗体比（ＤＡＲ）範囲は、２．４〜３．６である。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９１】
さらに別の実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９２】
さらなる実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９３】
本発明の他の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、本発明は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４重鎖免疫グロブリン定常ドメインを有する抗体を含む。一実施形態において、本発明は、ＩｇＧ１アイソタイプである抗体を含む。
【００９４】
さらに別の実施形態において、本発明は、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０７又は１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。一実施形態において、本発明は、リンカーにより抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を有することを特徴とする。
【００９５】
本発明の一実施形態において、本発明は、がんを有する対象を処置する方法であって、がんを有する対象が処置されるように、本明細書に記載される抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん並びに多発性骨髄腫、リンパ腫及び急性骨髄性白血病のような血液系のがんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、中皮腫、腎臓がん、扁平上皮癌、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、がんは、ＣＤ９８の増幅を含有する又はＣＤ９８を過剰発現する。一実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。一実施形態において、がんは、ＣＤ９８を過剰発現するがんである。一実施形態において、がんは、増幅されたＣＤ９８と特徴付けられる。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは肺がんである。一実施形態において、がんは前立腺がんである。一実施形態において、がんは膵臓がんである。一実施形態において、がんは結腸がんである。一実施形態において、がんは頭頸部がんである。一実施形態において、がんは腎臓がんである。一実施形態において、がんは血液系のがんである。ある特定の実施形態において、血液系のがんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、血液系のがんは急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、血液系のがんはリンパ腫である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは中皮腫である。一実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。ある特定の実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられる。他の実施形態において、がんは、活性化ＥＧＦＲ変異、例えばＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化する変異及び／又はＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を引き起こす変異を有すると特徴付けられる。特定の例示的な実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及び／又はこれらの組合せである。
【００９６】
加えて、ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、本明細書に記載される医薬組成物を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。さらに別の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現固形腫瘍である。さらに別の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８が増幅された腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、増幅されたＣＤ９８を有する非小細胞肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現を有する非小細胞肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、増幅されたＣＤ９８を有する膠芽腫である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現を有する膠芽腫である。
【００９７】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される医薬組成物が、それを必要とする対象（例えばがん又は固形腫瘍を有する対象）に投与される、併用療法を提供する。本明細書に記載される医薬組成物は、さらなる薬剤又はさらなる療法の投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態において、さらなる療法は放射線である。他の実施形態において、さらなる薬剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）である。他の実施形態において、さらなる薬剤はデュベリシブである。他の実施形態において、さらなる薬剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）である。他の実施形態において、さらなる薬剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））又はニボルマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はテモゾロミドである。
【００９８】
ある特定の実施形態において、本発明は、抗原結合領域、例えば本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載されるｓｃＦｖのＣＤＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【００９９】
他の実施形態において、本発明は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【０１００】
他の実施形態において、本発明は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【０１０１】
他の実施形態において、本発明は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本発明は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた本明細書に記載される抗体のいずれか１つの抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０を含む抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【０１０３】
一実施形態において、薬物は、アウリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。別の実施形態において、薬物はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０１０４】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能なリンカーである。他の実施形態において、リンカーは、切断不可能なリンカーである。ある特定の実施形態において、リンカーは、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルアルコール（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ）である。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、本発明は、リンカーを経由して抗ｈＣＤ９８抗体に連結された薬物を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物が、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
【０１０６】
【化１】
2019524651.tif 000002
（式中、
Ａｒは、
【０１０７】
【化２】
2019524651.tif 000003
から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４Ｃ１〜４アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
ｎは、０、１、２又は３であり、
＃は、リンカーに対する結合点を表し、
抗ｈＣＤ９８は、
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、
配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、又は、
配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される、抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【０１０８】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）に従う化合物、
【０１０９】
【化３】
2019524651.tif 000004
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体であり、
ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＣＤ９８抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
である。
【０１１０】
一部の実施形態において、Ａｒは置換されていない。
【０１１１】
一部の実施形態において、Ａｒは
【０１１２】
【化４】
2019524651.tif 000005
である。他の実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃはそれぞれ水素である。一部の実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃの１つはハロで、その他は水素である。一部の実施形態において、Ｚ１はＮである。一部の実施形態において、Ｒ１はメチル又はクロロである。一部の実施形態において、Ｒ２は水素又はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルカニルであり、Ｃ１〜４アルカニルは−ＯＣＨ３で置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルカニルであり、Ｃ１〜４アルカニルは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃのうちの１つは水素又はハロであり、その他は水素であり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれメチルであり、Ａｒは
【０１１３】
【化５】
2019524651.tif 000006
である。
【０１１４】
一部の実施形態において、Ｚ２はＣＨ２又はＯである。一部の実施形態において、ｎは０、１又は２である。一部の実施形態において、基
【０１１５】
【化６】
2019524651.tif 000007
は、
【０１１６】
【化７】
2019524651.tif 000008
である。
【０１１７】
一部の実施形態において、基
【０１１８】
【化８】
2019524651.tif 000009
は、
【０１１９】
【化９】
2019524651.tif 000010
である。一部の実施形態において、Ｚ２酸素、Ｒ４は、水素又はＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルカニルであり、ｎは０、１又は２である。
【０１２０】
一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）の♯の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される。
【０１２１】
一部の実施形態において、リンカーはリソソーム酵素によって切断可能である。一部の実施形態において、リソソーム酵素はカテプシンＢである。
【０１２２】
一部の実施形態において、リンカーは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
【０１２３】
【化１０】
2019524651.tif 000011
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組み合わせを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）５−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）５−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【０１２４】
【化１１】
2019524651.tif 000012
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む。
【０１２５】
一部の実施形態において、ペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される。
【０１２６】
一部の実施形態において、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。
【０１２７】
一部の実施形態において、リンカーは、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
【０１２８】
【化１２】
2019524651.tif 000013
2019524651.tif 000014
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【０１２９】
【化１３】
2019524651.tif 000015
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む。
【０１３０】
一部の実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【０１３１】
【化１４】
2019524651.tif 000016
又はこれらの加水分解された誘導体（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【０１３２】
【化１５】
2019524651.tif 000017
は、抗体に対するリンカーの結合点を表す）
を含む。
【０１３３】
一部の実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０１３４】
一部の実施形態において、ｍは、２、３又は４である。一部の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶａ又はＩＶｂから選択される。
【０１３５】
一部の実施形態において、リンカーＬは、閉鎖型又は開放型の、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される。
【０１３６】
一部の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【０１３７】
一部の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【０１３８】
一部の実施形態において、リンカーＬは、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６、ＶＩＩｃ．１及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、式中、
【０１３９】
【化１６】
2019524651.tif 000018
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫ対する結合点であり、リンカーが、以下に示される開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【０１４０】
【化１７】
2019524651.tif 000019
2019524651.tif 000020
2019524651.tif 000021
【０１４１】
一部の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である。一部の実施形態において、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。一部の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である。一部の実施形態において、ＬＫはチオエーテルである。一部の実施形態において、ＬＫは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０１４２】
一部の実施形態において、Ｄは、構造式（ＩＩａ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは、抗ｈＣＤ９８抗体、Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、
ＬＫはチオエーテルであり、
ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０１４３】
一部の実施形態において、Ｄは、構造式（ＩＩａ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、及び
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫは、チオエーテルで、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
【０１４４】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、ｈｕＡｂ１０２−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０２−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０２−ＶＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０４−ＶＤ、ｈｕＡｂ１０８−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０８−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０８−ＶＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＷＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＬＢ及びｈｕＡｂ１１０−ＶＤからなる群から選択され、ＷＤ、ＬＢ及びＶＤは、表Ａに開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。一部の実施形態において、ＡＤＣは、式ｉ〜ｖｉ：
【０１４５】
【化１８】
2019524651.tif 000022
2019524651.tif 000023
2019524651.tif 000024
（式中、ｍは、１〜６の整数である）
からなる群から選択される。
特定の実施形態において、ｍは２である。特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。別の特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。別の特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
【０１４６】
一部の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。一部の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１４７】
他の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１４８】
一部の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。一部の実施形態において、抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１４９】
他の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１５０】
一部の実施形態において、本発明は、有効量の本発明のＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
一部の実施形態において、本発明は、多数の本発明のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。他の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、それぞれが２〜８のＤＡＲを有するＡＤＣを含む。
【０１５２】
一部の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法であって、治療有効量の本発明のＡＤＣを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性白血球性白血病、ホジキンリンパ腫及び腎臓がんからなる群から選択される。一部の実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一部の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。一部の実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１５３】
一部の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、がんは急性骨髄性白血病である。一部の実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
【０１５４】
一部の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の本発明のＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、固形腫瘍は非小細胞肺癌である。
【０１５５】
一部の実施形態において、がんは、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる。一部の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１の単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５６】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。
【０１５７】
一部の実施形態において、さらなる療法は放射線である。一部の実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。
【０１５８】
一部の実施形態において、がん又は腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現又はＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる。
【０１５９】
一部の実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
【０１６０】
【化１９】
2019524651.tif 000025
（式中、
Ｄは、本明細書において開示される式（ＩＩａ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、本明細書において開示されるリンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
の調製プロセスであって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．６３の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成することを含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、プロセスを提供する。一実施形態において、ｍは２である。
【０１６１】
一部の実施形態において、本発明は、前述の方法により調製されるＡＤＣを提供する。
【０１６２】
一部の実施形態において、本発明は、シントンが式（ＩＩｄ）及び（ＩＩｅ）
【０１６３】
【化２０】
2019524651.tif 000026
に示すマレイミド部分を介して抗体に共有結合する条件下で、ｈＣＤ９８細胞表面受容体又は腫瘍細胞上に発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと接触させることによって形成され、
Ｄは式（ＩＩａ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌ１は抗体に対するシントンの結合時にマレイミドから形成されないリンカー部分であり、薬物−リンカーシントンは下記のリスト
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−１４−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−６−メチル−５−オキソ−４，９，１２−トリオキサ−６−アザテトラデカ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロポキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
１−Ｏ−（｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）−β−Ｄ−グルコピラヌロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛３−［（Ｎ−｛［２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−３−スルホ−Ｄ−アラニル｝アミノ）エトキシ］アセチル｝−β−アラニル）アミノ］−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］−２−｛［Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−β−アラニル］アミノ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［（Ｎ−｛６−［（エテニルスルホニル）アミノ］ヘキサノイル｝−β−アラニル）アミノ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，２０−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，１９−ジアザドコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−９−メチル−１０，２６−ジオキソ−３，６，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−９，２５−ジアザオクタコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［３４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，３２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３，３１−ジアザテトラトリアコンタ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，２６−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５−ジアザオクタコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（３−スルホプロポキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチニル）−Ｌ−グロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（３−スルホプロポキシ）プロピル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（５−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝ペンチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［１６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘキサデカ−１−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルＤ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛４−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛（３−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝プロピル）［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム；及び
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−［２−（２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｌ−グロン酸
から選択される、
本発明のＡＤＣを提供する。
【０１６４】
一部の実施形態において、接触させるステップは、ＡＤＣが２、３又は４のＤＡＲを有するような条件下で実施する。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】抗体還元、チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体での修飾、引き続くチオスクシンイミド部分の加水分解を示す図である。
【図２】１）コンジュゲーション前のｈｕＡｂ１０８の軽鎖及び重鎖のＭＳ特徴付け、２）チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体へのコンジュゲーション後、並びに３）チオスクシンイミド環のｐＨ８媒介加水分解後を示す図である。
【図３】抗体（Ａｂ）ＡｂＡ−マレイミドカプロイル−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥＡＤＣ（本明細書に「Ａｂ−ｖｃＭＭＡＥ」と称する）の構造を示す図である。
【図４】マレイミドカプロイル−バリン−アラニンリンカーにより抗体（Ａｂ）にコンジュゲートしたＰＢＤ二量体（ＳＧＤ−１８８２）の構造（まとめてＳＧＤ−１９１０と称する）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１６６】
本発明の様々な態様は、抗ＣＤ９８抗体及び抗体断片、抗ＣＤ９８ＡＤＣ及びこれらの医薬組成物、並びにかかる抗体及び断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。ヒトＣＤ９８を検出するため、ヒトＣＤ９８活性（インビトロ又はインビボ）を阻害するため、及び上皮がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、頭頸部がん（例えば膠芽腫）、喉頭がん、食道がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病又はリンパ腫のような血液系のがん及び前立腺がんのようながんを処置するために本明細書に記載される抗体及びＡＤＣを使用する方法もまた、本発明により包含される。
【０１６７】
本発明の詳細な説明の概略が以下で提供される。
Ｉ．定義
ＩＩ．抗ＣＤ９８抗体
ＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８キメラ抗体
ＩＩ．Ｂ．ヒト化抗ＣＤ９８抗体
ＩＩＩ．抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
ＩＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤ＡＤＣ
ＩＩＩ．Ａ．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
ＩＩＩ．Ａ．２．Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
切断可能なリンカー
切断不可能なリンカー
抗ＣＤ９８抗体にリンカーを結合するために使用される基
リンカー選択の考慮事項
ＩＩＩ．Ａ．３．Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣシントン
ＩＩＩ．Ａ．４．Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣの合成方法
ＩＩＩ．Ａ．５．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ａ．６．シントンを合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ａ．７．抗ＣＤ９８ＡＤＣを合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ｂ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
ＩＩＩ．Ｃ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
ＩＶ．抗ＣＤ９８ＡＤＣの精製
Ｖ．抗ＣＤ９８抗体及び抗ＣＤ９８ＡＤＣの使用
ＶＩ．医薬組成物
【０１６８】
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。加えて、パラメーターの値又は値の範囲が列挙されるときはいつでも、列挙される値の間にある値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることが意図されることは、注意されるべきである。
【０１６９】
本明細書において使用される用語「抗ＣＤ９８抗体」は、ＣＤ９８に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、すなわち、ＣＤ９８に「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的にするのに有用であるように、十分な親和性でこの抗原、例えばＣＤ９８の細胞外ドメインと結合する能力があるものである。好ましい実施形態において、抗体は、ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）、例えばｈＣＤ９８の細胞外ドメインに特異的に結合する。抗ＣＤ９８抗体の例は、以下の実施例において開示される。別段示されない限り、用語「抗ＣＤ９８抗体」は、ＣＤ９８の細胞外ドメイン又はＣＤ９８の任意のバリアントを含む、野生型ＣＤ９８に結合する抗体を指すことを意味する。
【０１７０】
ＣＤ９８（ＣＤ９８重鎖；４Ｆ２重鎖；４Ｆ２ｈｃ；ＳＬＣ３Ａ２とも称される）は、６３０個のアミノ酸残基からなるＩＩ型膜貫通型糖タンパク質である。タンパク質は、７５個のアミノ酸のＮ末端の細胞内細胞質ドメイン、単一の膜貫通ドメイン及び４２５個のアミノ酸のＣ末端の細胞外ドメインを含む（Ｐａｒｍａｃｅｋら、（１９８９年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：１９１５〜１９３１頁）。野生型ヒトＣＤ９８の例示的なアミノ酸配列が、配列番号１２４として以下で提供される。ＣＤ９８（配列番号１２５；下線）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は、配列番号１２４のアミノ酸２０６〜６３０を含む。
【０１７１】
【化２１】
2019524651.tif 000027
【０１７２】
本明細書において使用される「ＣＤ９８の生物学的活性」は、細胞増殖、生存及び／又は成長の調節；インテグリンシグナル伝達の調節；並びにアミノ酸輸送の調節を含むが、これらに限定されないＣＤ９８の全ての本来の生物学的特性を指す。
【０１７３】
抗体又はＡＤＣの第２の化学種との相互作用に関して本明細書において使用される用語「特異的な結合」又は「特異的に結合すること」は、相互作用が、化学種上の特定の構造（例えば抗原決定基又はエピトープ）の存在に依存すること；例えば抗体が、一般にタンパク質よりむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体又はＡＤＣが、エピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識された「Ａ」及び抗体を含有する反応におけるエピトープＡ（又はフリー、標識されていないＡ）を含有する分子の存在が、抗体又はＡＤＣに結合した標識されたＡの量を減少させる。例として、標識されているとき、抗体が、対応する標識されていない抗体によりその標的から離れて競合し得る場合、抗体は、標的に「特異的に結合する」。一実施形態において、抗体が、少なくとも約１０−４Ｍ、１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ又はそれ未満（１０−１２未満である数値、例えば１０−１３を意味する）の標的に対するＫＤを有する場合、抗体は、標的、例えばＣＤ９８に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書において使用される用語「ＣＤ９８への特異的な結合」又は「ＣＤ９８に特異的に結合する」は、ＣＤ９８に結合し、表面プラズモン共鳴によって決定される１．０×１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有する抗体又はＡＤＣを指す。しかしながら、抗体又はＡＤＣが、配列において関連する２つ以上の抗原に特異的に結合する能力があり得ることは理解される。例えば一実施形態において、抗体は、ＣＤ９８のヒトと非ヒト（例えばマウス又は非ヒト霊長類）オルソログの両方に特異的に結合することができる。
【０１７４】
用語「抗体」又は「Ａｂ」は、抗原に特異的に結合し、重（Ｈ）鎖及び軽（Ｌ鎖）を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が分散された相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。抗体は、任意の種類（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）並びにクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものであり得る。用語「抗体」は、抗体（以下で定義される）の抗原結合部分を含むことを意図されていない一方、ある特定の実施形態において、重鎖のカルボキシ末端からの少数のアミノ酸欠失を含む抗体を記載することが意図される。したがって、一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端の１〜５個のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、ｈＣＤ９８に結合することができる４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ鎖）を有するＩｇＧであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルＩｇＧ抗体である。
【０１７５】
本明細書において使用される、抗体の用語「抗原結合部分」（又は単に「抗体部分」）は、抗原（例えばｈＣＤ９８）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。かかる抗体の実施形態はまた、二重特異性、二重に特異性又は多特異性フォーマットであってもよく、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の１本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（参照により本明細書に組み込む、Ｗａｒｄら、（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／０５１４４Ａ１）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対を成して一価の分子（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えばＢｉｒｄら、（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３〜４２６頁；及びＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５：５８７９〜５８８３頁を参照）を形成する単一タンパク質鎖としてこれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって組換え方法を使用して一体にされ得る。かかる単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」内に包含されることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディのような他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖上の２つのドメイン間での対形成を可能にするにはあまりに短いリンカーを使用するが、これにより、ドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、２つの抗原結合部位を生じる、二価の二重特異性抗体である（例えばＨｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４〜６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１〜１１２３頁を参照）。かかる抗体結合部分は、当技術分野において公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、７９０頁（ＩＳＢＮ３−５４０−４１３５４−５））。
【０１７６】
ＩｇＧ（免疫グロブリンＧ）は、Ｙの形で配置された２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む抗体のクラスである。例示的なヒトＩｇＧ重鎖及び軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、以下に表される。
【０１７７】
【表１】
2019524651.tif 000028
【０１７８】
本明細書において使用される、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えばＣＤ９８に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤ９８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＣＤ９８に特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のＣＤ９８分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない。
【０１７９】
用語「キメラ抗体」は、ヒト定常領域に連結されたマウス重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗体のような、ある種由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列並びに別の種由来の定常領域配列を含む抗体を指す。
【０１８０】
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えばマウス）由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／又はＶＬ配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように変更された抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、類似体若しくは断片である。本明細書において使用される場合、ＣＤＲの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列に少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化軽鎖を含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化重鎖を含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体のみが、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び／又はヒト化重鎖を含有する。
【０１８１】
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラス、並びに限定することなくＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、１つより多くのクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野において周知の技術を使用して所望のエフェクター機能が最適化するように選択されてもよい。
【０１８２】
用語「Ｋａｂａｔ番号付け」、「Ｋａｂａｔ定義」及び「Ｋａｂａｔラベリング」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、当技術分野において認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基より可変（すなわち、超可変性）であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１年）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．１９０：３８２〜３９１頁及びＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号第９１〜３２４２）。重鎖可変領域について、超可変領域は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位３１〜３５の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜６５の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位９５〜１０２の範囲である。軽鎖可変領域について、超可変領域範囲は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位２４〜３４の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜５６の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位８９〜９７の範囲である。
【０１８３】
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）の可変領域のそれぞれにおいて３つのＣＤＲが存在し、３つのＣＤＲが、可変領域のそれぞれについてＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（又は具体的には、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３）と命名される。本明細書において使用される用語「ＣＤＲセット」は、抗原を結合する能力がある単一の可変領域において生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムに従い異なって定義されてきた。Ｋａｂａｔにより記載されたシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）及び（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界を提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者ら（Ｃｈｏｔｈｉａ  ＆  Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜９１７頁、（１９８７年）及びＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「Ｌ」及び「Ｈ」が、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を命名する、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と命名される。これらの領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと称され得、これらの領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ  Ｊ、９：１３３〜１３９頁（１９９５年））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２６２（５）：７３２〜４５頁（１９９６年））により記載されている。これらは、特定の残基又は残基の群又はＣＤＲの全体でさえ、抗原結合に有意に影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くされ得る又は長くされ得るにもかかわらず、なお他のＣＤＲ境界の定義は、上記のシステムの１つに厳密に従わなくてもよいが、それにも関わらずＫａｂａｔ  ＣＤＲと重複する。好ましい実施形態は、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａにより定義されたＣＤＲを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従い定義されるＣＤＲを利用してもよい。
【０１８４】
本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、ＣＤＲを引いた可変領域の残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、異なるシステムにより定義することができるので、フレームワーク配列の意味は、対応する異なる解釈の対象である。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３並びに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）はまた、ＣＤＲ１が、ＦＲ１とＦＲ２の間に位置し、ＣＤＲ２が、ＦＲ２とＦＲ３の間に位置し、ＣＤＲ３が、ＦＲ３とＦＲ４の間に位置するように、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の４つの下位領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）に分ける。特定の下位領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３又はＦＲ４と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲのものを表す。本明細書において使用される場合、ＦＲは、４つのうち１つの下位領域を表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのうち２つ以上の下位領域を表す。
【０１８５】
ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えばドナー抗体ＣＤＲ又は共通フレームワークは、この部位のＣＤＲ又はフレームワーク残基が、ドナー抗体又は共通フレームワークのいずれかに対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入及び／又は欠失により変異誘発されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が、親ＦＲ及びＣＤＲ配列のものに対応する。本明細書において使用される場合、用語「共通フレームワーク」は、共通免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書において使用される場合、用語「共通免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えばＷｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、１９８７年を参照）。免疫グロブリンのファミリーにおいて、共通配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるこの位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸が、等しい頻度で生じる場合、いずれかが、共通配列に含まれ得る。
【０１８６】
本明細書において使用される、用語「ヒトアクセプターフレームワーク」は、非ヒト種由来のＣＤＲが組み込まれ得るヒト抗体若しくはその抗体断片又はヒト共通配列フレームワークから誘導されたＶＨ又はＶＬフレームワークのアミノ酸配列を含む抗体又はその抗体断片のフレームワークを指すことを意味する。
【０１８７】
ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮することなく、最大のパーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合と定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内である様々な方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたり最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号１〜３１、３５〜４０又は５０〜８５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１８８】
用語「多価抗体」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表示するために本明細書において使用される。ある特定の実施形態において、多価抗体は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作されてもよく、一般に、天然に存在する抗体ではない。
【０１８９】
用語「多重特異性抗体」は、２つ以上の無関連の抗原と結合する能力がある抗体を指す。一実施形態において、多重特異性抗体は、２つの無関連の抗原に結合する能力がある二重特異性抗体、例えばＣＤ９８及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体又はその抗原結合部分である。
【０１９０】
本明細書において互換的に使用される用語「二重可変ドメイン」又は「ＤＶＤ」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗原結合タンパク質であり、四価又は多価結合タンパク質である。かかるＤＶＤは、単一特異性、すなわち、１つの抗原に結合する能力がある、又は多重特異性、すなわち、２つ以上の抗原に結合する能力があってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ  Ｉｇのそれぞれの半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド及び軽鎖ＤＶＤポリペプチド、並びに２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、１つの抗原結合部位当たり抗原結合に関与する６つのＣＤＲの総数で、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、本明細書に記載されるＣＤＲは、抗ＣＤ９８  ＤＶＤにおいて使用される。
【０１９１】
用語「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、少なくとも（１）抗原結合領域、例えば抗体の可変重鎖又は軽鎖、（２）ＣＡＲをＴ細胞内に固定するための膜貫通ドメイン及び（３）１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えタンパク質を指す。
【０１９２】
用語「活性」は、抗原に対する抗体又はＡＤＣの結合特異性／親和性（例えばｈＣＤ９８抗原に結合する抗ｈＣＤ９８抗体の結合特異性／親和性）、及び／又は抗体の中和効力（例えばｈＣＤ９８への結合が、ＣＤ９８発現細胞株、例えばヒト肺癌細胞株Ａ５４９、ヒト肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０、非小細胞肺がん株ＥＢＣ−１、小細胞肺がん株ＮＣＩ−Ｈ１４６、非小細胞肺がん株Ｈ２１７０、乳がん細胞株ＨＣＣ３８、Ｍｏｌｔ−４ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株又はジャーカット急性Ｔ細胞白血病細胞株において、ｈＣＤ９８の生物学的活性、例えば細胞増殖、生存及び／又は成長の調節、インテグリンシグナル伝達の調節並びにアミノ酸輸送の調節を阻害する、抗ｈＣＤ９８抗体の中和効力）などを含む。
【０１９３】
本明細書において使用される用語「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植アッセイ」は、抗ＣＤ９８抗体若しくはＡＤＣが、腫瘍成長（例えばさらなる成長）を阻害し得る及び／又は免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植から生じる腫瘍成長を減少させ得るかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイは、腫瘍が所望されるサイズ、例えば２００〜２５０ｍｍ３まで成長し、その際抗体又はＡＤＣが、抗体又はＡＤＣが腫瘍成長を阻害し得る及び／又は減少させ得るかどうかを決定するためにマウスに投与されるように、免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はＡＤＣの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えばがんと関連しない抗原に指向される又は非がん性である供給源（例えば正常ヒト血清）から得られるヒトＩｇＧ抗体（又はその集合物）と比較してパーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）に従い決定される。かかる実施形態において、抗体（又はＡＤＣ）及び対照抗体は、同じ用量、同じ頻度及び同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイにおいて使用されるマウスは、重度の合併免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス及び／又は胸腺欠損ＣＤ−１ヌードマウスである。ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイにおいて使用され得るＮＳＣＬＣ細胞の例は、Ｈ２１７０細胞（例えばＮＣＩ−Ｈ２１７０［Ｈ２１７０］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５９２８（商標））を含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
用語「エピトープ」は、抗体又はＡＤＣにより結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような分子の化学的に活性な表面分類を含み、ある特定の実施形態において、特定の３次元構造特徴及び／又は特定の荷電特徴を有してもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び／又は高分子の複合混合物においてその標的抗原を優先的に認識するとき、抗原に特異的に結合すると述べられる。
【０１９５】
本明細書において使用される、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用したバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化の検出により、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９３年）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９〜２６頁；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１：６２０〜６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９５年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．、８：１２５〜１３１頁；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９１年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８〜２７７を参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例４において記載される方法に従い決定される。
【０１９６】
本明細書において使用される用語「ｋｏｎ」又は「ｋａ」は、抗体／抗原複合体を形成するための抗原への抗体の結合についての結合速度定数を指すことが意図される。
【０１９７】
本明細書において使用される用語「ｋｏｆｆ」又は「ｋｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定数を指すことが意図される。
【０１９８】
本明細書において使用される、用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用（例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０抗体及びＣＤ９８）の平衡解離定数を指すことが意図される。ＫＤは、ｋａ／ｋｄにより計算される。
【０１９９】
本明細書において使用される用語「競合的結合」は、第１の抗体が、第３の分子、例えば抗原上の結合部位について第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、２つの抗体の間での競合的結合は、ＦＡＣＳ解析を使用して決定される。
【０２００】
用語「競合的結合アッセイ」は、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、標識された抗体の蛍光シグナルが、同じエピトープに対する競合が蛍光のレベルを下げる標識されていない抗体の導入に起因して低減されるかどうかを決定することにより、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用される競合蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）である。本明細書において使用される、用語「標識された抗体」は、結合タンパク質、例えば抗体の同定をもたらす取り込まれた標識を有する抗体又はその抗原結合部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカー、例えば放射標識されたアミノ酸の取り込み又は印を付けられたアビジン（例えば蛍光マーカーを含有するストレプトアビジン又は光学的若しくは比色分析方法により検出され得る酵素活性）により検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチド用の標識の例は、以下の：ラジオアイソトープ又は放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍ）；蛍光標識（例えばＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素標識（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基；第２のレポーター（例えばロイシンジッパー対配列、第２の抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）により認識される事前に決められたポリペプチドエピトープ；及びガドリニウムキレート剤のような磁性薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
用語「抗体−薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、任意選択的に治療用又は細胞傷害性薬剤であってもよい１つ以上の化学薬物（本明細書において薬剤とも称される）に化学的に連結された抗体又はその抗原結合断片のような結合タンパク質を指す。好ましい実施形態において、ＡＤＣは、抗体、細胞傷害性又は治療用薬物及び抗体への薬物の結合又はコンジュゲートを可能にするリンカーを含む。ＡＤＣは、典型的には、２、４、６又は８個の薬物負荷種を含む１〜８個の範囲の抗体にコンジュゲートされた薬物を有する。ＡＤＣに含まれ得る薬物の非限定的な例は、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤及び放射線増感剤である。一実施形態において、薬物はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０２０２】
本明細書において互換的に使用される用語「抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート」又は「抗ＣＤ９８ＡＤＣ」は、抗体が１つ以上の化学薬剤にコンジュゲートされる、ＣＤ９８に特異的に結合する抗体を含むＡＤＣを指す。好ましい実施形態において、抗ＣＤ９８ＡＤＣは、ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）に結合する。
【０２０３】
本明細書において使用される用語「Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤」は、細胞においてＢｃｌ−ｘＬ活性と拮抗する化合物を指す。一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害することにより、細胞のアポトーシスを促進する。
【０２０４】
本明細書において使用される用語「アウリスタチン」は、有糸分裂阻害剤のファミリーを指す。アウリスタチン誘導体もまた、用語「アウリスタチン」の定義に含まれる。アウリスタチンの例は、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）及びドラスタチンの合成類似体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、抗ＣＤ９８ＡＤＣを形成するためにアウリスタチンにコンジュゲートされる。
【０２０５】
本明細書において使用される場合、用語「ｍｃＭＭＡＦ」は、マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）のリンカー／薬物組合せを指すために使用される。
【０２０６】
用語「薬物抗体比」又は「ＤＡＲ」は、ＡＤＣの抗体に結合された薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数を指す。より高い負荷、例えば１０がまた、抗体上の連結部位の数に依存して可能であるが、ＡＤＣのＤＡＲは、１〜８の範囲であり得る。用語ＤＡＲは、個々の抗体上に負荷された薬物の数に関して使用されてもよい又はあるいは、ＡＤＣの群の平均若しくは中間のＤＡＲに関して使用されてもよい。
【０２０７】
本明細書において使用される用語「所望されないＡＤＣ種」は、異なる薬物負荷を有するＡＤＣ種から分離されるべきである任意の薬物負荷種を指す。一実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、６以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ６、ＤＡＲ７、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、６、７、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、６以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指すことができる。別の実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、８以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、８以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指してもよい。
【０２０８】
本明細書において使用される用語「ＡＤＣ混合物」は、ＡＤＣの不均一なＤＡＲ分布を含有する組成物を指す。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、１〜８、例えば２、４、６及び８のＤＡＲ（すなわち、２、４、６及び８の薬物負荷種）の分布を有するＡＤＣを含有する。特に、分解産物は、１、３、５及び７のＤＡＲがまた、混合物に含まれ得るように生じてもよい。さらに、混合物内のＡＤＣはまた、８より大きいＤＡＲを有してもよい。ＡＤＣ混合物は、鎖間ジスルフィド還元、続いてコンジュゲートから生じる。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、４以下の薬物負荷種）と６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、６以上の薬物負荷種）の両方を含む。
【０２０９】
用語「がん」は、調節されていない細胞成長により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指す又は記載することを意味する。がんの例は、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例は、膠芽腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、肛門がん、皮膚がん、外陰がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病を含む。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、ＣＤ９８遺伝子の増幅を含有する腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、ＣＤ９８を過剰発現する蓋然性が高い固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、小細胞肺がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、乳がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、卵巣がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、多発性骨髄腫を有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、急性骨髄性白血病を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、進行した固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。ある特定の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられるがんを有する患者に投与される。他の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、活性化ＥＧＦＲ変異、例えばＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化する変異及び／又はＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を引き起こす変異により特徴付けられるがんを有する患者に投与される。特定の例示的な実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及び／又はこれらの組合せである。
【０２１０】
本明細書において使用される、用語「ＣＤ９８発現腫瘍」は、ＣＤ９８タンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるＣＤ９８発現は、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルより上の任意の免疫組織化学染色が、腫瘍がＣＤ９８発現腫瘍であることを示す、腫瘍細胞膜の免疫組織化学染色を使用して決定される。腫瘍においてＣＤ９８の発現を検出する方法は、当技術分野において公知であり、例えばＣＤ９８  ｐｈａｒｍＤｘ（商標）キット（Ｄａｋｏ）である。対照的に、「ＣＤ９８陰性腫瘍」は、免疫組織化学技術により決定される、腫瘍試料においてバックグラウンドより上のＣＤ９８膜染色が存在しない腫瘍として定義される。
【０２１１】
用語「過剰発現する」、「過剰発現」又は「過剰発現された」は、互換的に、正常細胞と比較して、通常がん細胞において検出可能なより高いレベルで転写される又は翻訳される遺伝子を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びＲＮＡの過剰発現（増大した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変化した安定性及び変化したタンパク質分解に起因する）、並びに変化したタンパク質出入パターン（増大した核局在化）及び増強された機能活性、例えば基質の増大した酵素加水分解などに起因する局所過剰発現の両方を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はＲＮＡレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比較して５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、ＣＤ９８を過剰発現する蓋然性が高い固形腫瘍を処置するために使用される。
【０２１２】
本明細書において使用される用語「遺伝子増幅」は、ＤＮＡの任意の特定の断片の複数の複製の産生により特徴付けられる細胞プロセスを指す。例えば腫瘍細胞は、細胞シグナル及びときに環境事象の結果として染色体部分を増幅する又は複製し得る。遺伝子増幅のプロセスは、遺伝子のさらなる複製の産生に至る。一実施形態において、遺伝子は、ＣＤ９８である、すなわち、「ＣＤ９８増幅」である。一実施形態において、本明細書において開示される組成物及び方法は、ＣＤ９８が増幅したがんを有する対象を処置するために使用される。
【０２１３】
本明細書において使用される、用語「投与すること」は、治療目的（例えばＣＤ９８関連障害の処置）を達成するための物質（例えば抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣ）の送達を指すことを意味する。投与様式は、非経口、経腸及び局所であってもよい。非経口投与は、通常、注射によるものであり、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。
【０２１４】
本明細書において使用される用語「併用療法」は、２つ以上の治療物質、例えば抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣ及びさらなる治療剤の投与を指す。さらなる治療剤は、抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣの投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。
【０２１５】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、障害、例えばがん若しくはその１つ以上の症状の重症度及び／若しくは期間を低減する若しくは改善する、障害の進行を防止する、障害の退縮を引き起こす、障害に伴う１つ以上の症状の再発、発生、発症若しくは進行を防止する、障害を検出する又は別の療法（例えば予防若しくは治療剤）の予防若しくは治療効果を増強する若しくは改善するのに十分である薬物、例えば抗体又はＡＤＣの量を指す。有効量の抗体又はＡＤＣは、例えば腫瘍成長を阻害する（例えば腫瘍体積の増大を阻害する）、腫瘍成長を減少させる（例えば腫瘍体積を減少させる）、がん細胞の数を低減する及び／又はある程度までがんに伴う症状の１つ以上を軽減してもよい。有効量は、例えば無病生存期間（ＤＦＳ）を改善する、全生存期間（ＯＳ）を改善する又は再発の尤度を減少させてもよい。
【０２１６】
本明細書において使用される、用語「異種移植アッセイ」は、ヒト腫瘍細胞が、ヒト細胞を拒絶しない免疫不全マウスに、皮下又は腫瘍の起源である臓器型のいずれかに移植される、ヒト腫瘍異種移植アッセイを指す。
【０２１７】
様々な化学置換基が、以下で定義される。ある場合では、置換基（例えば、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」又は「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘは、炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である）により示される。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに説明すると、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素環原子を含有する飽和炭化水素環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載される場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に１つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられない限り）ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−ＳＲｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２；（式中、Ｒｘａは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｚは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）を含むが、これらに限定されない。
【０２１８】
ＡＤＣ及び／又はシントンを含む様々なＡＤＣ、シントン及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、一部の実施形態において、例えば、置換基Ａｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｌ、Ｒｘ、Ｆｘ、ＬＫ、Ａｂ、ｎ及び／又はｍを含む構造式を参照して本明細書に記載される。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０２１９】
本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
【０２２０】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲｘａ（式中、Ｒｘａはアルキル基である）の基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【０２２１】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−ＲｂＯＲｘａ（式中、Ｒｂはアルキレン基であり、Ｒｘａはアルキル基である）により表され得る。
【０２２２】
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基は、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチルなどを含むが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【０２２３】
用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのようなプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２２４】
用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルのようなプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２２５】
用語「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２２６】
用語「アルキルアミン」は、式−ＮＨＲｘａの基を指し、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲｘａＲｘａ（式中、各Ｒｘａは、他とは独立して、アルキル基である）の基を指す。
【０２２７】
用語「アルキレン」は、２つの末端炭素原子のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導される２つの末端の一価のラジカル中心を有するアルカン、アルケン又はアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン；及び飽和又は不飽和エチレン；プロピレン；ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素を有するアルキレン基を指す。
【０２２８】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式又は多環式であってもよい（すなわち、１つより多くの環を含有してもよい）。多環式芳香環の場合、多環系の１つのみの環が芳香族であることが必要であり、一方、残りの環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
【０２２９】
接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、１つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１，１−トリフルオロエチルを含む。置換基が１つより多くのハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられていない限り）ことは、認識されるべきである。
【０２３０】
用語「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、Ｒｃはハロアルキルである）の基を指す。
【０２３１】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の１個以上、例えば１、２又は３個の炭素原子が、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基でそれぞれ独立して置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基を指す。炭素原子を置き換え得る典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＮＲｃ、ＰＨ、Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃなど（これらの組み合わせを含む）を含むが、これらに限定されず、式中、各Ｒｃは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２３２】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状バージョンを指す。ヘテロシクリル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、単一の環（単環式）であってもよい又は２つ以上の環を有してもよい（二環式又は多環式）。
【０２３３】
単環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、なおより典型的には５〜６個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル；シクロブタニル及びシクロブテニルのようなシクロブチル；シクロペンタニル及びシクロペンテニルのようなシクロペンチル；シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルのようなシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリルの例は、オキセタン、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、１，４−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）又はピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，２，３−トリアジニル）を含む）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル又は１，４−オキサジニル）を含む）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニル）を含む）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５−オキサジアジニル）を含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、フラン−２（５Ｈ）−オンイル、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルを含むが、これらに限定されない。
【０２３４】
多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つより多くの環を含有し、二環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、２つの環を含有する。環は、架橋された状態であってもよい、縮合された状態であってもよい又はスピロ配向の状態であってもよい。多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、架橋された環、縮合された環及び／又はスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環状のシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、１個の原子が、２個の異なる環に共通する。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンであり、スピロヘテロシクリルの例は、スピロピラゾリンである。
【０２３５】
架橋されたシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋されたシクロアルキルの例は、アダマンチル及びノルボルナニル環を含むが、これらに限定されない。架橋されたヘテロシクリルの例は、２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルを含むが、これに限定されない。
【０２３６】
縮合環シクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、２個以上の環は、２個の環が１個の共通の結合を共有するように、一緒に縮合される。縮合環シクロアルキルの例は、デカリン、ナフチレン、テトラリン及びアントラセンを含む。２個又は３個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）並びにプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）又はイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）又はキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む）、ベンゾピラニル（クロマニル又はイソクロマニルを含む）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル及びベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル又は１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
【０２３７】
用語「シクロアルキレン」は、２個の環炭素のそれぞれからの１個の水素原子の除去により誘導される２個の一価のラジカル中心を有するシクロアルキル基を指す。例示的なシクロアルキレン基は、
【０２３８】
【化２２】
2019524651.tif 000029
を含む。
【０２３９】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環又は２若しくは３個の縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び１，３，５−、１，２，４−又は１，２，３−トリアジニルのような６員環；トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような５員環置換基；イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルのような６／５員の縮合環置換基；並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルのような芳香族（４Ｎ＋２ｐｉ電子）共鳴寄与体を有する複素環であってもよい。
【０２４０】
本明細書において使用される用語「スルホネート」は、スルホン酸の塩又はエステルを意味する。
【０２４１】
本明細書において使用される用語「メチルスルホネート」は、スルホン酸基のメチルエステルを意味する。
【０２４２】
本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、カルボン酸の塩又はエステルを意味する。
【０２４３】
用語「糖」は、リンカーの文脈で本明細書で使用するとき、単糖類のＯ−グリコシド又はＮ−グリコシド炭水化物誘導体を意味し、天然に生じる供給源に由来してもよい又は起源が合成であってもよい。例えば、「糖」は、これらに限定されないが、ベータ−グルクロン酸及びベータ−ガラクトースから誘導されるもののような誘導体を含む。適当な糖置換は、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、エステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０２４４】
用語「ＮＨＳエステル」は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。
【０２４５】
用語「塩」は、「又はその塩」の文脈で使用されるとき、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０２４６】
塩が、患者に投与されること（例えばインビトロの状況において使用することと反対）が意図される場合、塩は、好ましくは、薬学的に許容される及び／又は生理的に適合可能である。用語「薬学的に許容される」は、修飾された名詞が、医薬製品として又は医薬製品の一部としての使用に適当であることを意味するように、本特許出願において形容詞的に使用される。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０２４７】
本発明の様々な態様が、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に記載される。
【０２４８】
ＩＩ．抗ＣＤ９８抗体
本発明は、少なくとも一部において、ヒト化抗ＣＤ９８抗体の同定に基づく。一実施形態において、本発明は、マウス抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を提供する。別の実施形態において、本発明は、キメラ抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を提供する。本発明の別の態様において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びこれに限定されないがＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のような少なくとも１つの薬物を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。本発明の抗体又はＡＤＣは、インビトロでの野生型ＣＤ９８への結合、ＣＤ９８を発現する腫瘍細胞上での野生型ＣＤ９８への結合及び腫瘍細胞増殖又は腫瘍成長の減少又は阻害を含むが、これらに限定されない特徴を有する。
【０２４９】
本発明の一態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ヒトＣＤ９８（抗ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、コンジュゲートを特徴とする。ＡＤＣにおいて使用され得る例示的な抗ＣＤ９８抗体（及びその配列）が、本明細書に記載される。
【０２５０】
本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、抗体に結合された細胞傷害性Ｂｃｌ−ｘＬ薬物が、ＣＤ９８発現細胞、特に、ＣＤ９８発現がん細胞に送達され得るように、本発明のＡＤＣにＣＤ９８に結合する能力をもたらす。
【０２５１】
用語「抗体」が至る所で使用される一方、抗体断片（すなわち、抗ＣＤ９８抗体の抗原結合部分）がまた、本発明に含まれ、至る所で記載される実施形態（方法及び組成物）に含まれ得ることは、注意されるべきである。例えば抗ＣＤ９８抗体断片は、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体の抗体断片が、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされることは、本発明の範囲内である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
【０２５２】
ＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８キメラ抗体
キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体から誘導される可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体のような、抗体の異なる部分が異なる動物種から誘導されている分子である。キメラ抗体を産生する方法は、当技術分野において公知である。例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１２０２（１９８５年）；Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、４：２１４（１９８６年）；Ｇｉｌｌｉｅｓら、（１９８９年）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１２５：１９１〜２０２頁；米国特許第５，８０７，７１５号；第４，８１６，５６７号；及び第４，８１６，３９７号を参照。加えて、適当な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、適当な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒にスプライシングすることによる、「キメラ抗体」の産生のため開発された技術（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８１：８５１〜８５５頁；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８４年、Ｎａｔｕｒｅ、３１２：６０４〜６０８頁；Ｔａｋｅｄａら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ、３１４：４５２〜４５４、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む）が使用され得る。
【０２５３】
実施例３において記載される通り、１５種の抗ｈＣＤ９８マウス抗体、すなわち、Ａｂ１〜Ａｂ１５（マウス抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４及びＡｂ５並びにラット抗体Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４及びＡｂ１５）が同定された。これらの抗体由来の可変領域が配列決定され、実施例５において記載されるキメラ抗体を形成するためにヒトＩｇＧ１配列と組み合わされた。
【０２５４】
マウス抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４及びＡｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４及びＡｂ１５に対応する組換え抗ＣＤ９８キメラ抗体が産生され、組換え抗ＣＤ９８キメラ抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖及びκ軽鎖定常領域を含む（実施例５において以下で記載される）。これらのキメラ抗体は、表５においてｃｈＡｂ１、ｃｈＡｂ２、ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ４及びｃｈＡｂ５、ｃｈＡｂ６、ｃｈＡｂ７、ｃｈＡｂ８、ｃｈＡｂ９、ｃｈＡｂ１０、ｃｈＡｂ１１、ｃｈＡｂ１２、ｃｈＡｂ１３、ｃｈＡｂ１４及びｃｈＡｂ１５として同定される。表６及び７は、キメラ抗体ｃｈＡｂ１、ｃｈＡｂ２、ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ４及びｃｈＡｂ５、ｃｈＡｂ６、ｃｈＡｂ７、ｃｈＡｂ８、ｃｈＡｂ９、ｃｈＡｂ１０、ｃｈＡｂ１１、ｃｈＡｂ１２、ｃｈＡｂ１３、ｃｈＡｂ１４及びｃｈＡｂ１５のＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列を提供する。
【０２５５】
したがって、一態様において、本発明は、配列番号１、９、１５、２０、２３、２８、３５、３９、４７、５２、５６、６０、６３、７０若しくは７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／又は配列番号５、１２、１８、２２、２６、３２、３８、４３、４９、５５、５８、６２、６７、７４若しくは８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５６】
別の態様において、本発明は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５８】
別の態様において、本発明は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２５９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６０】
別の態様において、本発明は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６２】
別の態様において、本発明は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６４】
別の態様において、本発明は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６６】
別の態様において、本発明は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６８】
別の態様において、本発明は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２６９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７０】
別の態様において、本発明は、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７２】
別の態様において、本発明は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７４】
別の態様において、本発明は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７６】
別の態様において、本発明は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７８】
別の態様において、本発明は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２７９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８０】
別の態様において、本発明は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号６４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８２】
別の態様において、本発明は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８４】
別の態様において、本発明は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２８６】
ＩＩ．Ｂ．ヒト化抗ＣＤ９８抗体
キメラ抗体ｃｈＡｂ１、ｃｈＡｂ２、ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ４及びｃｈＡｂ５、ｃｈＡｂ６、ｃｈＡｂ７、ｃｈＡｂ８、ｃｈＡｂ９、ｃｈＡｂ１０、ｃｈＡｂ１１、ｃｈＡｂ１２、ｃｈＡｂ１３、ｃｈＡｂ１４及びｃｈＡｂ１５の産生後、抗体ｃｈＡｂ３及びｃｈＡｂ１５が、ヒト化のため選択され（実施例１２において以下で記載される）、これにより、ヒト化抗体ｈｕＡｂ３及びｈｕＡｂ１５が産生される。
【０２８７】
ｈｕＡｂ３の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、１１及び１７に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号８５において提供される。ｈｕＡｂ３の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号８８において提供される。
【０２８８】
ｈｕＡｂ１５の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、８０及び８１において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１２２において提供される。ｈｕＡｂ１５の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び８４において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１２３において提供される。
【０２８９】
ｈｕＡｂ３及びｈｕＡｂ１５は、抗体の親和性、効力、安定性及び／又は均一性を低減する可能性を有する翻訳後修飾を除去するために、実施例１２において記載される通り、可変領域に含有される特定のアミノ酸を除去するために修飾された。Ｍ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｇ、Ｓ又はＰを除く全ての可能性のあるアミノ酸を含む同定されたアミノ酸のそれぞれにおいて点変異を含有するｈｕＡｂ３及びｈｕＡｂ１５のバリアントが生成された。具体的には、２つの異なるヒト化抗体が、ｃｈＡｂ３に基づき作製され、本明細書においてｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２と称され、７つの異なるヒト化抗体が、ｃｈＡｂ１５に基づき作製され、本明細書においてｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ３、ｈｕＡｂ１５ｖ４、ｈｕＡｂ１５ｖ５、ｈｕＡｂ１５ｖ６及びｈｕＡｂ１５ｖ７と称される（実施例１０及び１１を参照）。ヒトＣＤ９８への結合を維持していたヒト化抗体ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ３、ｈｕＡｂ１５ｖ４、ｈｕＡｂ１５ｖ５、ｈｕＡｂ１５ｖ６及びｈｕＡｂ１５ｖ７が、表１４において挙げられる。ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ３、ｈｕＡｂ１５ｖ４、ｈｕＡｂ１５ｖ５、ｈｕＡｂ１５ｖ６及びｈｕＡｂ１５ｖ７  ｍＡｂのＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列が、表１５において挙げられる。
【０２９０】
したがって、一態様において、本発明は、配列番号８３、８５、８９、９１、９６、９９、１０３若しくは１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／又は配列番号８８、９４、９８、１０１若しくは１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９１】
別の態様において、本発明は、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９３】
別の態様において、本発明は、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９５】
別の態様において、本発明は、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９７】
別の態様において、本発明は、配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９９】
別の態様において、本発明は、配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３００】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０１】
別の態様において、本発明は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０３】
別の態様において、本発明は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０５】
別の態様において、本発明は、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１００に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０７】
別の態様において、本発明は、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１００に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０９】
別の態様において、本発明は、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１０】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１１】
別の態様において、本発明は、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１３】
ヒト化抗体ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２及びｈｕＡｂ１５ｖ６は、コンジュゲーション効率を改善するために、代替のフレームワーク領域を使用して再操作された（以下の実施例１４において記載される）。ヒトＣＤ９８への結合を維持していた１０種のヒト化フレームワークで操作された抗体が、表１８においてｈｕＡｂ１０１、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０３、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０５、ｈｕＡｂ１０６、ｈｕＡｂ１０７、ｈｕＡｂ１０８、ｈｕＡｂ１０９及びｈｕＡｂ１１０として挙げられる。ｈｕＡｂ１０１、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０３、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０５、ｈｕＡｂ１０６、ｈｕＡｂ１０７、ｈｕＡｂ１０８、ｈｕＡｂ１０９及びｈｕＡｂ１１０ｍＡｂのＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列が、表１９において挙げられる。
【０３１４】
ｈｕＡｂ１０１の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、８７及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０６において提供される。ｈｕＡｂ１０１の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３１５】
ｈｕＡｂ１０２の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、８７及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０８において提供される。ｈｕＡｂ１０２の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３１６】
ｈｕＡｂ１０３の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、９０及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０９において提供される。ｈｕＡｂ１０３の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３１７】
ｈｕＡｂ１０４の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、９０及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１０において提供される。ｈｕＡｂ１０４の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３１８】
ｈｕＡｂ１０５の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９３において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１１において提供される。ｈｕＡｂ１０５の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３１９】
ｈｕＡｂ１０６の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９３において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１３において提供される。ｈｕＡｂ１０６の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３２０】
ｈｕＡｂ１０７の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１４において提供される。ｈｕＡｂ１０７の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３２１】
ｈｕＡｂ１０８の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１５において提供される。ｈｕＡｂ１０８の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３２２】
ｈｕＡｂ１０９の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、１０４及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１６において提供される。ｈｕＡｂ１０９の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び１０２において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１７において提供される。
【０３２３】
ｈｕＡｂ１１０の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、１０４及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１８において提供される。ｈｕＡｂ１１０の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び１０２において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１７において提供される。
【０３２４】
したがって、一態様において、本発明は、ｃｈＡｂ３又はｃｈＡｂ１５から誘導されたヒト化抗体由来の可変及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、Ａｂ３から誘導される抗ＣＤ９８抗体が、以下の実施例において記載される通り、改善された特徴、例えば単離されたＣＤ９８タンパク質への改善された結合親和性、及びＣＤ９８発現細胞への改善された結合を有することを特徴とする。集合的に、これらの新規抗体は、本明細書において、「ｃｈＡｂ３バリアント抗体」又は「ｃｈＡｂ１５バリアント抗体」と称される。一般に、ｃｈＡｂ３バリアント抗体は、ｃｈＡｂ３と同じエピトープ特異性を保持し、ｃｈＡｂ１５バリアント抗体は、ｃｈＡｂ１５と同じエピトープ特異性を保持している。様々な実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ９８の生物学的機能を調節する能力がある。
【０３２５】
したがって、一態様において、本発明は、配列番号１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、１１６若しくは１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／又は配列番号１０７、１１２若しくは１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有するヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２６】
別の態様において、本発明は、配列番号１６又は７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号８７、９０、９２又は１０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１７、９３又は９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１３又は８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号７又は４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１９、９５又は１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明のヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２７】
別の態様において、本発明は、配列番号１０６又は１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２９】
別の態様において、本発明は、配列番号１０９又は１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３０】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３１】
別の態様において、本発明は、配列番号１１１又は１１３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３３】
別の態様において、本発明は、配列番号１１４又は１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３５】
別の態様において、本発明は、配列番号１１６又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３７】
実施例１６において記載される通り、１０種のヒト化抗体ｈｕＡｂ１０１、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０３、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０５、ｈｕＡｂ１０６、ｈｕＡｂ１０７、ｈｕＡｂ１０８、ｈｕＡｂ１０９及びｈｕＡｂ１１０のうち、４種（ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈＡｂ１１０）を選択して、様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートさせた。これらのコンジュゲートのインビトロ効力が、表２３において挙げられる。
【０３３８】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はその断片と特異的に競合する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片であって、前記競合が、前記抗体、ヒトＣＤ９８ポリペプチド及び抗ＣＤ９８抗体又はその断片を使用して競合的結合アッセイにおいて検出され得る、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片を提供する。特定の実施形態において、競合抗体又はその抗原結合部分は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈＡｂ１１０と競合する抗体又はその抗原結合部分である。
【０３３９】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１１ＭのＫＤで、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。さらなる代替において、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１０ＭのＫＤで、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。あるいは、本発明の抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−１０ＭのＫＤ；約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−９ＭのＫＤ；約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−９ＭのＫｄ；約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−８ＭのＫＤ；約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−８ＭのＫｄ；約５．９×１０−７Ｍ〜約１．７×１０−９ＭのＫＤ；約５．９×１０−７〜約２．２×１０−７ＭのＫＤで、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。
【０３４０】
上述の特徴の組合せを有する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分がまた、本発明の実施形態であるとみなされることは、注意されるべきである。例えば本発明の抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＣＤ９８（配列番号１２４）に結合してもよい。
【０３４１】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１０２である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１０２抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３４２】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１０４である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１０４抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３４３】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１０８である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１０８抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３４４】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１１０である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１１０抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３４５】
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、１０６、１０８、１０９、１１１、１１０、１１３、１１４、１１５、１１６及び１１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに１０７、１１２及び１１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４６】
さらなる実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７、９３又は９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号８７、９０、９２又は１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１６又は７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１９、９５又は１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７又は４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１３又は８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４７】
前述の抗ＣＤ９８抗体ＣＤＲ配列は、本発明に従い単離された、表６、７、１５及び１９、並びに配列の概要において挙げられるＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含む、ＣＤ９８結合タンパク質の新規ファミリーを確立する。
【０３４８】
本明細書において提供される抗ＣＤ９８抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含んでもよく、これらのＣＤＲ配列の１つ以上は、本明細書に記載される抗体（例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０）又はその保存的修飾に基づき特定されたアミノ酸配列を含み、抗体は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体の所望される機能的特性を保持する。したがって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含んでもよく、（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号１７又は９７、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み；（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号１９、９５又は１０２、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み；（ｃ）抗体は、ＣＤ９８に特異的に結合し、並びに（ｄ）抗体は、本明細書に記載される以下の機能的特性、例えばヒトＣＤ９８への結合の１、２、３、４、５、６つ又は全てを示す。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号８７、９０、９２又は１０４、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号７又は４５、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１６又は７９、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１３又は８３、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む。
【０３４９】
保存的アミノ酸置換はまた、ＣＤＲ以外の又はＣＤＲに加えて抗体の部分においてなされてもよい。例えば保存的アミノ酸修飾は、フレームワーク領域において又はＦｃ領域においてなされてもよい。可変領域又は重鎖若しくは軽鎖は、本明細書において提供される抗ＣＤ９８抗体配列と比較して、１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５又は１〜５０個の保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、保存的アミノ酸修飾及び非保存的アミノ酸修飾の組合せを含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１０７、１１２又は１１７、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３５０】
ｈＣＤ９８に関して好ましいＣＤ９８結合及び／又は中和活性を有するＣＤＲを生成し、選択するために、本明細書において具体的に記載されるものを含むが、これらに限定されない、抗体又はその抗原結合部分を生成する、並びにこれらの抗体又はその抗原結合部分のＣＤ９８結合及び／又は中和特徴を評価する当技術分野において公知の標準的な方法が使用されてもよい。
【０３５１】
ある特定の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域のような、重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン及びヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域、κ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域のいずれかを含むことができる。好ましくは、抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。あるいは、抗体部分は、例えばＦａｂ断片又は単鎖Ｆｖ断片であり得る。
【０３５２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
【０３５３】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８、１１０、１１５若しくは１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／又は配列番号１０７、１１２若しくは１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０３５５】
抗体エフェクター機能を変化させるためのＦｃ部分におけるアミノ酸残基の置き換えが、記載されている（参照により本明細書に組み込むＷｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号及び第５，６２４，８２１号）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば抗体及び抗原−抗体複合体のサイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合では、これらのエフェクター機能は、治療用抗体にとって望ましいが、他の場合では、治療目的に依存して、不必要であり得る又は有害である場合すらある。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特に、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３は、それぞれ、ＦｃγＲ及び補体Ｃ１ｑへの結合を介してＡＤＣＣ及びＣＤＣを媒介する。新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な構成要素である。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸残基が、抗体のエフェクター機能が変化するように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域において置き換えられる。
【０３５６】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載される抗体の結合領域、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む、組換えキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む。本明細書に記載される組換えＣＡＲは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に依存しない様式で抗原に対してＴ細胞特異性を再指向させるために使用されてもよい。したがって、本発明のＣＡＲは、ヒト対象自身の免疫細胞が対象の腫瘍を認識し、攻撃するよう操作するのを助けるための免疫療法において使用されてもよい（例えば米国特許第６，４１０，３１９号；第８，３８９，２８２号；第８，８２２，６４７号；第８，９０６，６８２号；第８，９１１，９９３号；第８，９１６，３８１号；第８，９７５，０７１号；及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０３２２２７５号を参照、これらのそれぞれを、ＣＡＲテクノロジーに関して、参照により本明細書に組み込む）。この種類の免疫療法は、養子細胞移入（ＡＣＴ）と呼ばれ、それを必要とする対象においてがんを処置するために使用されてもよい。
【０３５７】
本発明の抗ＣＤ９８ＣＡＲは、好ましくは、ＣＤ９８に特異的な細胞外抗原結合ドメイン、ＣＡＲをＴ細胞に固定するために使用される膜貫通ドメイン及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７及びＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、同時刺激ドメイン、例えばＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）及び４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む同時刺激ドメインを含む。本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、本明細書に記載されるＣＤＲ又は可変領域、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０抗体由来のＣＤＲ又は可変領域、膜貫通ドメイン、同時刺激ドメイン（例えばＣＤ２８又は４−１ＢＢ由来の機能的シグナル伝達ドメイン）、及びＣＤ３（例えばＣＤ３−ゼータ）由来の機能的シグナル伝達ドメインを含むシグナル伝達ドメインを含むｓｃＦｖを含む。
【０３５８】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載されるｓｃＦｖの、抗原結合領域、例えばＣＤＲを含むＣＡＲを含むＴ細胞（ＣＡＲ  Ｔ細胞とも称される）を含む。
【０３５９】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３６０】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３６１】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３６２】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３６３】
本発明の一実施形態は、抗体が、誘導体化される又は１つ以上の機能的分子（例えば別のペプチド若しくはタンパク質）に連結されている、標識された抗ＣＤ９８抗体又はその抗体部分を含む。例えば標識された抗体は、別の抗体（例えば二重特異性抗体若しくはダイアボディ）、検出可能な薬剤、医薬剤、別の分子との抗体若しくは抗体部分の結合を媒介することができるタンパク質若しくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域若しくはポリヒスチジンタグ）及び／又は有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗体ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、放射線増感剤及びこれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害性若しくは治療用薬剤のような１つ以上の他の分子実体に本発明の抗体又は抗体部分を（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合などにより）機能的に連結させることにより、誘導することができる。
【０３６４】
抗体若しくはその抗体部分又はＡＤＣを誘導体化し得る有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物を含む。例示的な蛍光の検出可能な薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリン等を含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコース酸化酵素などのような検出可能な酵素で誘導体化されてもよい。抗体が、検出可能な酵素で誘導体化されるとき、これは、酵素が検出可能な反応産物を産生するのに使用するさらなる試薬を添加することにより検出される。例えば検出可能な薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加が、検出可能である着色した反応産物をもたらす。抗体はまた、ビオチンで誘導体化され、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的な測定を介して検出されてもよい。
【０３６５】
一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、イメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載される組成物及び方法において使用され得るイメージング剤の例は、放射標識（例えばインジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンを含むが、これらに限定されない。
【０３６６】
一実施形態において、抗体又はＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）のような放射標識に連結される。１１１インジウムは、ＣＤ９８陽性腫瘍の同定において使用するための本明細書に記載される抗体及びＡＤＣを標識するために使用されてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体（又はＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）キレート剤である二官能性キレート剤を介して１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号；第５，４３４，２８７号；及び第５，２８６，８５０号を参照、これらのそれぞれを、参照により本明細書に組み込む）。
【０３６７】
本発明の別の実施形態は、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、１個以上の炭水化物残基を含む、グリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のインビボタンパク質生成は、翻訳後修飾として知られているさらなるプロセシングを受けてもよい。特に、糖（グリコシル）残基が酵素的に加えられてもよく、これはグリコシル化として知られているプロセスである。共有結合されたオリゴ糖側鎖を有する、得られたタンパク質は、グリコシル化タンパク質又は糖タンパク質として知られている。抗体は、Ｆｃドメイン及び可変ドメインにおいて１個以上の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメイン中の炭水化物残基は、抗体の抗原結合又は半減期に対する最小の効果と共に、Ｆｃドメインのエフェクター機能に対する重要な効果を有する（Ｒ．Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．、２１（２００５年）、１１〜１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に対する効果を有し得る。可変ドメインにおけるグリコシル化は、おそらく立体障害に起因して抗体結合親和性に対して負の効果を有し得る（Ｃｏ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０：１３６１〜１３６７頁）、又は抗原に対して増大した親和性をもたらし得る（Ｗａｌｌｉｃｋ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８：１０９９〜１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９１年）１０：２７１７〜２７２３頁）。
【０３６８】
本発明の一態様は、結合タンパク質のＯ−又はＮ−結合型グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体を生成することを対象とする。当業者は、標準的な周知のテクノロジーを使用してかかる変異体を生成することができる。生物学的活性を保持するが、増大又は低下した結合活性を有するグリコシル化部位変異体は、本発明の別の目的である。
【０３６９】
なお別の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又は抗原結合部分のグリコシル化が修飾される。例えばアグリコシル化抗体を作製することができる（すなわち、抗体がグリコシル化を欠く）。グリコシル化は、例えば抗原に対する抗体の親和性を増大させるために変更され得る。かかる炭水化物修飾は、例えば抗体配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変更することにより達成することができる。例えば１つ以上の可変領域グリコシル化部位の除去をもたらし、これにより、この部位でのグリコシル化を除去する、１つ以上のアミノ酸置換がなされ得る。かかるアグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増大し得る。かかるアプローチは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０１６４６６Ａ２並びに米国特許第５，７１４，３５０号及び第６，３５０，８６１号においてさらに詳細に記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０３７０】
さらに又はあるいは、低減した量のフコシル残基を有するハイポフコシル化抗体又は増大した二分するＧｌｃＮＡｃ構造を有する抗体のような、変更された種類のグリコシル化を有する本発明の修飾された抗ＣＤ９８抗体を作製することができる。かかる変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能を増大することが示されている。かかる炭水化物修飾は、例えば変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることにより達成することができる。変更されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現させ、これにより、変更されたグリコシル化を有する抗体を産生するための宿主細胞として使用することができる。例えばＳｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ら（２００２年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：２６７３３〜２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１７：１７６〜１頁、並びに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５８３５；ＷＯ９９／５４３４２８０を参照し、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０３７１】
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列、及びタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば糖転移酵素及びグリコシダーゼ）を産生し、利用可能な異なる基質（ヌクレオチド糖）を有し得る。かかる因子に起因して、タンパク質グリコシル化パターン及びグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に依存して異なってもよい。本発明において有用なグリコシル残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ−アセチルグルコサミン及びシアル酸を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、グリコシル化された結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるように、グリコシル残基を含む。
【０３７２】
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらし得る。例えば、酵母のような微生物宿主において産生され、酵母内在経路を利用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞株のような哺乳動物細胞において発現された同じタンパク質のものと比較して低減されていてもよい。かかる糖タンパク質はまた、ヒトにおいて免疫原性であり、投与後の低減したインビボ半減期を示してもよい。ヒト及び他の動物における特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の副作用は、タンパク質フォールディング、溶解度、タンパク質分解酵素に対する感受性、移動、輸送、区画化、分泌、他のタンパク質若しくは因子による認識、抗原性又はアレルゲン性における変化を含み得る。したがって、実施者は、グリコシル化の特定の組成及びパターンを有する治療用タンパク質、例えばヒト細胞において又は意図される対象動物の種特異的な細胞において産生されるものと同一、又は少なくとも類似のグリコシル化組成及びパターンを好んでもよい。
【０３７３】
宿主細胞のものと異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子的に修飾して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより、達成されてもよい。組換え技術を使用して、実施者は、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体又はその抗原結合部分を生成してもよい。例えば、これらの酵母株において産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のものと同一のタンパク質グリコシル化を示すように、酵母株が、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現するよう遺伝子的に修飾されている（米国特許公開第２００４００１８５９０号及び第２００２０１３７１３４号並びにＰＣＴ公開ＷＯ２００５１００５８４Ａ２）。
【０３７４】
抗体は、いくつかの技術のいずれかにより産生され得る。例えば重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターが、標準的な技術により宿主細胞にトランスフェクトされる、宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の様々な形態は、原核又は真核宿主細胞への外来ＤＮＡの導入のため一般に使用される多種多様な技術、例えばエレクトロポレーション、カルシウム−リン酸塩沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを包含することが意図される。原核又は真核宿主細胞のいずれかにおいて抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞における抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましく、これは、かかる真核細胞（特に哺乳動物細胞）が、原核細胞より、正しくフォールディングされ、免疫学的に活性な抗体を組み立て、分泌する可能性が高いからである。
【０３７５】
本発明の組換え抗体の発現に好ましい哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）（例えばＲ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５９：６０１〜６２１頁において記載される、ＤＨＦＲ選択可能なマーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、７７：４２１６〜４２２０頁において記載されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが、哺乳動物宿主細胞に導入されるとき、抗体は、宿主細胞において抗体の発現を可能にするのに十分な期間宿主細胞を培養し、又はより好ましくは、宿主細胞が成長する培養培地に抗体を分泌させることにより、産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる。
【０３７６】
宿主細胞をまた、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子のような機能的抗体断片を産生するために使用することができる。上記の手順についてのバリエーションが本発明の範囲内であることは、理解される。例えば、宿主細胞に本発明の抗体の軽鎖及び／又は重鎖のいずれかの機能的断片をコードするＤＮＡをトランスフェクトすることが望ましくてもよい。組換えＤＮＡテクノロジーはまた、目的の抗原への結合に必要ではない軽鎖及び重鎖のいずれか又は両方をコードするＤＮＡの一部又は全てを取り除くために使用されてもよい。かかる切断されたＤＮＡ分子から発現された分子もまた、本発明の抗体によって包含される。加えて、標準的な化学架橋方法により本発明の抗体を第２の抗体に架橋することにより、１つの重鎖及び１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖及び軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である、二機能性抗体が産生されてもよい。
【０３７７】
抗体又はその抗原結合部分の組換え発現に好ましいシステムにおいて、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウムにより媒介されるトランスフェクションにより、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子はそれぞれ、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結して、高レベルの遺伝子転写を駆動する。組換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子を有し、ＤＨＦＲ遺伝子が、メトトレキサートセレクション／増幅を使用して、ベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞のセレクションを可能にする。選択された形質転換体宿主細胞を培養して、抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にし、インタクトな抗体が、培養培地から回収される。標準的な分子生物学技術が、組換え発現ベクターを調製するために、宿主細胞にトランスフェクトするために、形質転換体について選択するために、宿主細胞を培養するために及び培養培地から抗体を回収するために使用される。なおさらに、本発明は、組換え抗体が合成されるまで、適当な培養培地において宿主細胞を培養することにより、本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。本発明の組換え抗体は、本明細書において開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して、産生されてもよい。一実施形態において、配列番号８６及び／又は８７に記載の核酸分子が、組換え抗体の産生において使用される。方法は、培養培地から組換え抗体を単離することをさらに含み得る。
【０３７８】
本発明の抗体ポリペプチド鎖のＮ及びＣ末端は、一般に観察される翻訳後修飾に起因して、予想配列と異なり得る。例えばＣ末端のリジン残基は、しばしば、抗体重鎖から失われる。Ｄｉｃｋら（２００８年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．１００：１１３２。Ｎ末端のグルタミン残基、及びより低い程度までのグルタミン酸残基は、治療用抗体の軽鎖と重鎖の両方においてピログルタメート残基に頻繁に変換される。Ｄｉｃｋら（２００７年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９７：５４４；Ｌｉｕら（２０１１年）、ＪＢＣ  ２８６１１２１１；Ｌｉｕら（２０１１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６：１１２１１。
【０３７９】
ＩＩＩ．抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために薬物部分にコンジュゲートされてもよい。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、腫瘍関連抗原のような標的組織、例えばＣＤ９８発現腫瘍に１つ以上の薬物部分を選択的に送達するＡＤＣの能力に起因して疾患、例えばがんを処置する際の抗体の治療有効性を増大し得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、治療上の使用、例えばがんの処置のための抗ＣＤ９８ＡＤＣを提供する。
【０３８０】
本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、１つ以上の薬物部分に連結された抗ＣＤ９８抗体、すなわち、ヒトＣＤ９８に特異的に結合する抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体の特異性、すなわち、抗ＣＤ９８により同定される。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、ＣＤ９８を発現する形質転換されたがん細胞に内部送達される１つ以上の細胞傷害性薬物に連結される。
【０３８１】
本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上の薬物をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「薬物」、「薬剤」及び「薬物部分」は、本明細書において互換的に使用される。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
【０３８２】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、以下の式（式Ｉ）：
【０３８３】
【化２３】
2019524651.tif 000030
（式中、Ａｂは、抗体、例えば抗ＣＤ９８抗体ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０であり、（Ｄ−Ｌ−ＬＫ）は、薬物−リンカー共有結合である）を有する。薬物−リンカー部分は、リンカーであるＬ−、及び例えば標的細胞、例えばＣＤ９８を発現する細胞に対する細胞増殖抑制性、細胞傷害性又は他の治療活性を有する薬物部分である−Ｄから作られ、ｍは、１〜２０の整数である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１．５〜８、１．５〜７、１．５〜６、１．５〜５、１．５〜４、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜４の範囲である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉにおいて言及される「ｍ」と等しい。一実施形態において、ＡＤＣは、Ａｂ−（ＬＫ−Ｌ−Ｄ）ｍ（式中、Ａｂは、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０であり、Ｌはリンカーであり、ＬＫは共有結合であり、Ｄは、薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、ＬＫは、共有結合性リンカー、例えば−Ｓ−であり、ｍは、１〜８である）の式（又は２〜４のＤＡＲ）を有する。本発明のＡＤＣ並びに代替のＡＤＣ構造において使用され得る薬物（式ＩのＤ）及びリンカー（式ＩのＬ）に関するさらなる詳細が、以下で記載される。
【０３８４】
ＩＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、リンカー、シントン及びそれを作製する方法
無調節なアポトーシス経路はまた、がんの病理に関連している。下方制御されたアポトーシス（及びより具体的には、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）が、がん性悪性腫瘍の発症に関与するという推測により、このなお定義が難しい疾患を標的にする新規の方法が明らかになった。研究により、例えば抗アポトーシスタンパク質、Ｂｃｌ２及びＢｃｌ−ｘＬが、多くのがん細胞型において過剰発現されることが示された。Ｚｈａｎｇ、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：１０１；Ｋｉｒｋｉｎら、２００４年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１６４４：２２９〜２４９頁；及びＡｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：６１０１〜６１１０頁を参照。この脱調節の効果は、変更を受けていなければ正常状態においてアポトーシスを受けるであろう、変更された細胞の生存である。調節されていない増殖と関連するこれらの欠損の繰り返しが、がん発生の開始点であると考えられている。
【０３８５】
本開示の態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８ＡＤＣであって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、抗ｈＣＤ９８ＡＤＣに関する。特定の実施形態において、ＡＤＣは、以下の構造式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体を表し、Ｄは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害薬（すなわち、以下に示される式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物）を表し、Ｌは、リンカーを表し、ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＣＤ９８抗体（Ａｂ）に連結している共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である抗体に連結されたＤ−Ｌ−ＬＫ単位の数を表す。ある特定の実施形態において、ｍは、２、３又は４である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、又は２〜４の範囲である。
【０３８６】
【化２４】
2019524651.tif 000031
【０３８７】
様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤自体の特定の実施形態、並びに本明細書に記載されるＡＤＣを含み得る様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｄ）、リンカー（Ｌ）及び抗ＣＤ９８抗体（Ａｂ）、並びにＡＤＣに連結されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数が、以下でより詳細に記載される。
【０３８８】
本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
【０３８９】
ＩＩＩ．Ａ．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
ＡＤＣは、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含み、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、同一であってもよく又は異なっていてもよいが、典型的には同じである。
【０３９０】
一部の実施形態において、ＡＤＣを含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、並びに、ある特定の実施形態において、上記の構造式（Ｉ）のＤは、構造式（ＩＩａ）に従う化合物である。本発明において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの一部として含まれるとき、以下の構造式（ＩＩａ）において示される＃は、リンカーに対する結合点を表し、これらが一価基形態で表されることを示す。
【０３９１】
【化２５】
2019524651.tif 000032
又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ａｒは、
【０３９２】
【化２６】
2019524651.tif 000033
から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４Ｃ１〜４アルカニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルカニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
ｎは、０、１、２又は３であり、
＃は、リンカーＬに対する結合点を表す）。
【０３９３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＡｒは置換されていない。
【０３９４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＡｒは、
【０３９５】
【化２７】
2019524651.tif 000034
から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ａｒは
【０３９６】
【化２８】
2019524651.tif 000035
である。
【０３９７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ１は、Ｎである。
【０３９８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ１は、ＣＨである。
【０３９９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２は、ＣＨ２又はＯである。
【０４００】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２は、Ｏである。
【０４０１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１は、メチル及びクロロから選択される。
【０４０２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ２は、水素及びメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０４０３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１はメチルであり、Ｒ２は水素及びＺ１はＮである。
【０４０４】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素又はＣ１〜４アルカニルであり、Ｃ１〜４アルカニルは、ＯＣＨ３で置換されていてもよい。
【０４０５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１０ａはハロであり、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃはそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｒ１０ａはフルオロである。
【０４０６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１０ｂはハロであり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｃはそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｒ１０ｂはフルオロである。
【０４０７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１０ｃはハロであり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｃはそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｒ１０ｃはフルオロである。
【０４０８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ水素である。
【０４０９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のＲ１１ａ及びＲ１１ｂは、同じである。特定の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれメチルである。
【０４１０】
ある特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルカニルであり、Ｃ１〜４アルカニルは、ＯＣＨ３で置換されていてもよく、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃのうちの１つは水素又はハロであり、その他は水素であり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれメチルであり、Ａｒは、
【０４１１】
【化２９】
2019524651.tif 000036
である。
【０４１２】
ある特定の実施形態において、Ｚ２は酸素、Ｒ４は水素又はＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルカニルであり、ｎは０、１又は２である。
【０４１３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のｎは０、１又は２である。特定の実施形態において、式（ＩＩａ）のｎは０又は１である。
【０４１４】
ある特定の実施形態において、基
【０４１５】
【化３０】
2019524651.tif 000037
は、
【０４１６】
【化３１】
2019524651.tif 000038
である。
【０４１７】
ある特定の実施形態において、基
【０４１８】
【化３２】
2019524651.tif 000039
は、
【０４１９】
【化３３】
2019524651.tif 000040
である。
【０４２０】
コンジュゲートされていない形態の、本明細書に記載される方法において使用され得る、及び／又は本明細書に記載されるＡＤＣにおいて含まれ得る例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はその塩は、それぞれ実施例１．１〜１．８に記載される化合物Ｗ１．０１〜Ｗ１．０８を含む。
【０４２１】
特に、本出願のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、コンジュゲートされた形態である場合、構造式（ＩＩａ）の＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。例えば、化合物Ｗ１．０１（実施例１．１）は、６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である。
【０４２２】
これがコンジュゲートされていない形態である場合、これは、以下の構造：
【０４２３】
【化３４】
2019524651.tif 000041
を有する。
【０４２４】
同じ化合物が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）において示されるＡＤＣに含まれるとき、＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。
【０４２５】
【化３５】
2019524651.tif 000042
【０４２６】
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）に従い、式中、＃は、水素で置き換えられ、以下のような化合物、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩を形成する。
【０４２７】
ＡＤＣを含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、ＡＤＣに含まれない場合に、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質に結合し、阻害し、アポトーシスを誘導する。ＡＤＣ（即ち、＃が水素原子を表す構造式（ＩＩａ）に従う化合物又は塩）に含まれない場合に、構造式（ＩＩａ）に従う特異的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ活性への結合及び阻害能は、例えば、Ｔａｏら、２０１４年、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５；１０８８〜１０９３頁に記載されているＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイを含めた標準的結合及び活性アッセイで確認することができる。
【０４２８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性も、標準細胞系細胞傷害性アッセイ、例えば、Ｔａｏら、２０１４年、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５；１０８８〜１０９３頁に記載されているＦＬ５．１２細胞及びＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイで確認することができる。特異的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性の確認に使用可能な特異的Ｍｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイが、下記の実施例５に提供される。典型的には、本明細書に記載されるＡＤＣに有用なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５のＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイにおいて約５００ｎＭ未満のＥＣ５０を示すが、有意に低めのＥＣ５０、例えば約２５０、１００、５０、２０、１０未満のＥＣ５０、又は５ｎＭをも示す場合がある。
【０４２９】
構造式（ＩＩａ）により定義されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、ＡＤＣに含まれないと、細胞透過性があり、細胞に浸透すると予想されるが、自由に細胞膜を横断しない化合物のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性は、透過性処理細胞による細胞アッセイで確認することができる。背景の部で説明したように、ミトコンドリア外膜透過性処理（ＭＯＭＰ）のプロセスは、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質によりコントロールされる。具体的には、ＭＯＭＰは、活性化の際、外側のミトコンドリア膜上でオリゴマー形成し、孔を形成し、これが、チトクロムｃ（ｃｙｔ  ｃ）の放出を導く、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質Ｂａｘ及びＢａｋにより促進される。ｃｙｔ  ｃの放出は、アポトソームの形成を作動させ、アポトソームは次に、カスパーゼ活性化及び細胞にプログラム細胞死を受けさせる他の事象をもたらす（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、２００５年、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、１２：４５３〜４６２頁を参照）。Ｂａｘ及びＢａｋのオリゴマー形成作用は、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬを含む、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのメンバーにより拮抗される。生存についてＢｃｌ−ｘＬに依存する細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂａｘ及び／又はＢａｋの活性化、ＭＯＭＰ、ｃｙｔ  ｃの放出、並びにアポトーシスを導く下流の事象を引き起こすことができる。ｃｙｔ  ｃ放出プロセスは、細胞中のチトクロムｃのミトコンドリアと細胞質画分の両方のウェスタンブロットにより評価し、細胞のアポトーシスの代理測定として使用することができる。
【０４３０】
低細胞透過性を有する分子についてＢｃｌ−ｘＬ阻害活性及びその結果のｃｙｔ  ｃの放出を検出する手段として、ミトコンドリアや膜ではなく、原形質に選択的な孔の形成を引き起こす薬剤で細胞を処理することができる。具体的には、コレステロール／リン脂質比は、ミトコンドリア膜より形質膜においてずっと高い。結果として、低い濃度のコレステロール指向性界面活性剤ジギトニンとの短時間のインキュベーションは、ミトコンドリア膜に有意に影響することなく、形質膜を選択的に透過する。この薬剤は、コレステロールと不溶性の複合体を形成し、これが、その正常なリン脂質結合部位からのコレステロールの分離を導く。この作用は、次に、脂質二重層において幅約４０〜５０Åの孔の形成を導く。形質膜を透過処理すると、ジギトニンにより形成された孔を通過することができる細胞質成分は、アポトーシス細胞においてミトコンドリアから細胞質に放出されたチトクロムＣを含み、洗い流すことができる（Ｃａｍｐｏｓ、２００６年、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ、６９（６）：５１５〜５２３頁）。
【０４３１】
典型的には、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５のＭｏｌｔ−４細胞透過性処理チトクロームｃアッセイにおいて約１０ｎＭ未満のＥＣ５０を生じるが、本化合物は、有意に低めのＥＣ５０、例えば約５．１ｎＭ未満又は０．５ｎＭさえ示す場合がある。
【０４３２】
構造式（ＩＩａ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多くは、他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質に及ぶＢｃｌ−ｘＬを選択的又は特異的に阻害するが、Ｂｃｌ−ｘＬの選択的及び／又は特異的阻害は、必要ない。ＡＤＣを含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害に加えて、１つ以上の他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質、例えばＢｃｌ−２などを阻害することができる。一部の実施形態において、ＡＤＣを含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬに対して選択的及び／又は特異的である。特異的又は選択的とは、特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、同等のアッセイ条件下で、Ｂｃｌ−２よりも幅広くＢｃｌ−ｘＬを結合又は阻害することを意味する。特定の実施形態では、ＡＤＣを含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイにおいて、Ｂｃｌ−２よりも１０倍、１００倍又はそれ以上のＢｃｌ−ｘＬへの特異性を示す。
【０４３３】
ＩＩＩ．Ａ．２  Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
本明細書に記載されるＡＤＣにおいて、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、リンカーを経由して、抗体に連結される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗体に連結するリンカーは、短く、長く、疎水性、親水性、可動性若しくは強固であってもよく、又はリンカーが、異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上記の特性の１つ以上を有するセグメントから構成されてもよい。リンカーは、これらが、１つより多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように、多価であってもよく、又はこれらが、単一のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように一価であってもよい。
【０４３４】
当業者により理解される通り、１つの位置においてＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合、及び別の位置において抗体に共有結合を形成することにより、リンカーはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結する。リンカー上の官能基と阻害剤及び抗体上の官能基との反応により、共有結合が形成される。本明細書において使用される場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合する能力がある官能基、及びリンカーを抗体に共有結合する能力がある官能基を含む、コンジュゲートされていない形態のリンカー；（ｉｉ）リンカーを抗体に共有結合する能力がある官能基を含み、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合された、又はその逆である、部分的にコンジュゲートされた形態のリンカー；並びに（ｉｉｉ）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と抗体の両方に共有結合される、完全にコンジュゲートされた形態のリンカーを含むことが意図される。本明細書に記載される中間のシントン及びＡＤＣの一部の特定の実施形態において、リンカー上の官能基を含む部分、及びリンカーと抗体の間で形成された共有結合が、それぞれ、Ｒｘ及びＬＫとして具体的に説明される。一実施形態において、細胞表面受容体又は腫瘍細胞上に発現される腫瘍関連抗原を結合する抗体を、本明細書の説明のシントンと、シントンが抗体に共有結合する条件下で接触させることによって形成されるＡＤＣに関する。一実施形態において、細胞表面受容体又は腫瘍細胞上に発現される腫瘍関連抗原を結合する抗体を、本明細書の説明のシントンと、シントンが抗体に共有結合する条件下で接触させることによって形成されるＡＤＣの製造方法に関する。一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞中のＢｃｌ−ｘＬ活性を阻害する方法に関するもので、細胞を結合させることができる本明細書の説明のＡＤＣとの、ＡＤＣが細胞を結合する条件下での接触を含む。
【０４３５】
リンカーは、細胞の外側の条件に化学的に安定であることが好ましいが、その必要はなく、細胞の内部で切断し、犠牲にされ、及び／又はそうでなければ特異的に分解するよう設計されていてもよい。あるいは、細胞の内部で特異的に切断し、又は分解するよう設計されていないリンカーが使用されてもよい。ＡＤＣの状況において薬物を抗体に連結するのに有用な多種多様なリンカーが、当技術分野において公知である。これらのリンカーのいずれか及び他のリンカーを使用して、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を本明細書に記載されるＡＤＣの抗体に連結してもよい。多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る例示的な多価のリンカーは、例えば米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。例えばＭｅｒｓａｎａらにより開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、良好な物理化学特性を有する高ＤＡＲ  ＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下で示される通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、エステル結合の配列を介して薬物分子を可溶化ポリ−アセタール骨格に取り込むことに基づく。方法論は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に負荷されたＡＤＣ（ＤＡＲ最大２０）をもたらす。この方法論は、下記のスキームに示すように、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を利用することができる。
【０４３６】
【化３６】
2019524651.tif 000043
【０４３７】
上記のスキームに示すＦｌｅｘｉｍｅｒ（商標登録）リンカー技術を利用するには、脂肪族アルコールが存在するか、それをＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に導入しなければならない。その後、アルコール部分をアラニン部分にコンジュゲートさせ、次に、これをＦｌｅｘｉｍｅｒ（商標登録）リンカーに合成で組み入れる。インビトロでのＡＤＣのリポソーム処理は、親アルコール含有薬物を放出する。
【０４３８】
樹状タイプのリンカーのさらなる例を、ＵＳ２００６／１１６４２２；ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９０〜４４９４頁；Ａｍｉｒら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９４〜４４９９頁；Ｓｈａｍｉｓら、（２００４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２６：１７２６〜１７３１頁；Ｓｕｎら、（２００２年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１２：２２１３〜２２１５頁；Ｓｕｎら、（２００３年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１：１７６１〜１７６８頁；及びＫｉｎｇら、（２００２年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：１９８７〜１９９０頁において見出すことができる。
【０４３９】
使用され得る例示的な一価のリンカーが、例えばＮｏｌｔｉｎｇ、２０１３年、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５：７１〜１００頁；Ｋｉｔｓｏｎら、２０１３年、ＣＲＯｓ／ＣＭＯｓ−Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｏｇｇｉ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｄａｙ、３１（４）：３０〜３６頁；Ｄｕｃｒｙら、２０１０年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２１：５〜１３頁；Ｚｈａｏら、２０１１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４：３６０６〜３６２３頁；米国特許第７，２２３，８３７号；米国特許第８，５６８，７２８号；米国特許第８，５３５，６７８号；及びＷＯ２００４０１０９５７において記載され、これらのそれぞれの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
【０４４０】
例として、限定ではなく、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る、いくつかの切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーが、以下に記載される。
【０４４１】
切断可能なリンカー
ある特定の実施形態において、選択されたリンカーは、インビトロ及びインビボで切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的又は酵素的に不安定な又は分解可能な結合を含んでもよい。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露又は細胞内での特定のタンパク質分解酵素若しくは他の酵素による切断のような細胞内部でのプロセスを利用して薬物を遊離させる。切断可能なリンカーは、一般に、化学的又は酵素的のいずれかで切断可能である１つ以上の化学結合を取り込み、一方、リンカーの残部は、切断不可能である。
【０４４２】
ある特定の実施形態において、リンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基のような化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質区画の間の異なる特性を活用する。ヒドラゾンを含有するリンカーのための薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境であり、一方、ジスルフィドを含有するリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含む細胞質において還元される。ある特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を使用して、立体障害を導入することにより、増大されてもよい。
【０４４３】
ヒドラゾンのような、酸不安定な基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）において全身循環中インタクトなままであり、ＡＤＣが、細胞の弱酸性エンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）区画に内部移行されると、加水分解を受け、薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機序は、薬物の非特異的な放出と関連している。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるために、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化し得、これにより、循環中の喪失を最小化しながら、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するのに合わせることが可能になる。
【０４４４】
ヒドラゾン含有リンカーは、さらなる酸不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位のような、さらなる切断部位を含有してもよい。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０４４５】
【化３７】
2019524651.tif 000044
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及びＡｂを表し、ｎは、抗体に連結した薬物−リンカーの数を表す）を含む。リンカー（Ｉｄ）のようなある特定のリンカーにおいて、リンカーは、２つの切断可能な基−ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。かかるリンカーについて、修飾されていない遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。単一のヒドラゾン切断部位を有する（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）のようなリンカーが、有効であることが示された。
【０４４６】
リンカーに含まれ得る他の酸不安定な基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチル化学は、アミド結合に並置したカルボン酸を使用して、酸性条件下でアミド加水分解を促進する。
【０４４７】
切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含んでもよい。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり、細胞内部での内部移行の際に薬物を放出するよう設計され、ここで、細胞質は、細胞外環境と比較して、有意により還元的な環境をもたらす。ジスルフィド含有リンカーが、循環中合理的に安定であり、これにより、細胞質において薬物を選択的に放出するように、ジスルフィド結合の切断は、一般に、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）のような、細胞質チオールコファクターの存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素はまた、細胞内部でのジスルフィド結合の優先切断に寄与してもよい。ＧＳＨは、有意により低い濃度のＧＳＨ又はシステイン、約５μＭの循環中、最も大量な低分子量チオールと比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞に存在することが報告されている。不規則な血流が低酸素状態を導く、腫瘍細胞は、還元酵素の増強された活性をもたらし、したがって、さらに高いグルタチオン濃度をもたらす。ある特定の実施形態において、ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学的修飾、例えばジスルフィド結合に隣接した立体障害の使用により、増強されてもよい。
【０４４８】
例示的なジスルフィド含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０４４９】
【化３８】
2019524651.tif 000045
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及び抗体を表し、ｎは、抗体に連結された薬物−リンカーの数を表し、Ｒは、出現ごとに、例えば、水素又はアルキルから独立して選択される）を含む。ある特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増大が、リンカーの安定性を増大させる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）のような構造は、１つ以上のＲ基が、メチルのような低級アルキルから選択されるとき、増大したインビボ安定性を示す。
【０４５０】
使用され得る別の種類のリンカーは、酵素により特異的に切断されるリンカーである。一実施形態において、リソソーム酵素により切断可能である。このようなリンカーは、典型的には、ペプチド系であるか、酵素の基質として働くペプチド領域を含む。ペプチド系リンカーは、化学的に不安定なリンカーよりも原形質や細胞外環境でさらに安定な傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、リソソームと比較して、内在性の阻害剤及び血液の好ましくない高いｐＨ値に起因して血液において非常に低い活性を有するので、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。抗体からの薬物の放出は、リソソームタンパク質分解酵素、例えばカテプシン及びプラスミンの作用に起因して特異的に生じる。これらのタンパク質分解酵素は、ある特定の腫瘍組織において上昇したレベルで存在してもよい。一実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素により切断可能であり、その酵素は、カテプシンＢである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素により切断可能であり、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−グルクロニダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−ガラクトシダーゼである。
【０４５１】
例示的な実施形態において、切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６６）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１６７）のようなテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ及びＰｈｅ−Ｌｙｓのようなジペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、ジペプチドは、より長いペプチドの疎水性に起因して、より長いポリペプチドより好ましい。
【０４５２】
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、タリソマイシン及びアウリスタチン／アウリスタチンファミリーメンバーなどの薬物への結合に有用な様々なジペプチド系の切断可能リンカーが説明されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６〜１８７２頁；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９８８年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３３４６〜３３４６頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００２年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２１７〜２１９頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００４年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４３２３〜４３２７頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、Ｂｌｏｏｄ  １０２：１４５８〜１４６５頁を参照されたい。各文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。これらのジペプチドリンカー又はこれらのジペプチドリンカーの修飾されたバージョンの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。使用され得る他のジペプチドリンカーは、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’  Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  Ｖｅｎｄｏｔｉｎ  ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、ＭＣ−モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ  ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）のようなＡＤＣにおいて見出されるものを含む。
【０４５３】
酵素的に切断可能なリンカーは、薬物を酵素切断の部位から空間的に分けるための自壊性スペーサーを含んでもよい。ペプチドリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらし、これにより、その活性を損ない得る。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合加水分解の際に、完全に活性な化学的に修飾されていない薬物の除去が可能となる。
【０４５４】
１つの自壊性スペーサーは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成しており、一方、アミン含有薬物は、（ｐ−アミドベンジルカルバメート、ＰＡＢＣを付与するために）カルバメート官能性を介してリンカーのベンジリックヒドロキシル基に結合されてもよい。得られたプロドラッグは、タンパク質分解酵素により媒介される切断の際に活性化され、修飾されていない薬物、二酸化炭素及びリンカー基のレムナントを放出する１，６−脱離反応を導く。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの切断及び薬剤の放出を示すもので、
【０４５５】
【化３９】
2019524651.tif 000046
式中、Ｘ−Ｄは、修飾されていない薬物を表す。この自壊性基のヘテロ環状の変異体も説明されている。米国特許第７，９８９，４３４号を参照されたい。
【０４５６】
ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸ベースのリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の切断を介して実現され得る。この酵素は、リソソーム内に大量に存在し、一部の腫瘍型において過剰発現され、一方細胞の外側の酵素活性は低い。β−グルクロン酸ベースのリンカーを使用して、β−グルクロニドの親水性に起因して凝集を経験するＡＤＣの傾向を回避し得る。ある特定の実施形態において、β−グルクロン酸ベースのリンカーは、疎水性薬物に連結されたＡＤＣのためのリンカーとして好ましい。以下のスキームは、β−グルクロン酸系リンカーを含有するＡＤＣからの薬物の放出を示す。
【０４５７】
【化４０】
2019524651.tif 000047
【０４５８】
アウリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤並びにプシムベリンのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々な切断可能なβ−グルクロン酸ベースのリンカーが記載されている（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、１７：８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのβ−グルクロン酸ベースのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−ガラクトシドベースのリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に大量に存在し、一方、細胞の外側の酵素活性は低い。
【０４５９】
加えて、フェノール基を含有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、フェノール類酸素を介してリンカーに共有結合することができる。米国公開出願第２００９／０３１８６６８号において記載される、１つのかかるリンカーは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を、伝統的な「ＰＡＢＯ」ベースの自壊性基と共に使用して、フェノールを送達する、方法論を利用する。リンカーの切断が、本開示のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を使用して、以下で模式的に描かれる。
【０４６０】
【化４１】
2019524651.tif 000048
【０４６１】
切断可能なリンカーが、切断不可能な部分若しくはセグメントを含んでもよく、及び／又は切断可能なセグメント若しくは部分を含んでいなければ切断不可能であるリンカーに、切断可能なセグメント若しくは鵜部分が含まれてもよい。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連するポリマーは、ポリマー骨格において切断可能な基を含んでもよい。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドのような１つ以上の切断可能な基を含んでもよい。
【０４６２】
リンカーに含まれ得る他の分解可能な結合は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化されたＰＥＧカルボン酸の生物学的に活性な薬剤上のアルコール基との反応により形成されるエステル結合を含み、かかるエステル基は、一般に、生理学的条件下で加水分解して、生物学的に活性な薬剤を放出する。加水分解で分解可能な結合は、カーボネート結合；アミンとアルデヒドの反応から生じるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることにより形成されるリン酸エステル結合；アルデヒド及びアルコールの反応産物であるアセタール結合；ギ酸塩及びアルコールの反応産物であるオルソエステル結合；並びにポリマーの末端にあるものを含むがこれらに限定されないホスホラミダイト基及びオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基により形成されるオリゴヌクレオチド結合を含むが、これらに限定されない。
【０４６３】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素で切断可能なペプチド部分、例えば、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）を含むリンカー、
【０４６４】
【化４２】
2019524651.tif 000049
又は、薬学的に許容可能なこれらの塩を含み、
式中、
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃで示し、ペプチドは、アミノ及びカルボキシ末端を含む）を表し、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組み合わせを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈであり、
Ｒｙは、水素又は水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）５−Ｇ１又はＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）５−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２、又は、糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【０４６５】
【化４３】
2019524651.tif 000050
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。
【０４６６】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的切断可能ペプチド部分、例えば、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）を含むリンカー、
又は、その薬学的に許容される塩を含む。
【０４６７】
ある特定の実施形態において、リンカーＬは、構造式（ＩＶａ）又はＩＶｂに従うセグメント、又は、その薬学的に許容される塩を含む。
【０４６８】
ある特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔ；又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０４６９】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０４７０】
【化４４】
2019524651.tif 000051
2019524651.tif 000052
【０４７１】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０４７２】
【化４５】
2019524651.tif 000053
2019524651.tif 000054
2019524651.tif 000055
2019524651.tif 000056
2019524651.tif 000057
2019524651.tif 000058
2019524651.tif 000059
【０４７３】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能な糖部分、例えば、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）：
【０４７４】
【化４６】
2019524651.tif 000060
2019524651.tif 000061
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【０４７５】
【化４７】
2019524651.tif 000062
は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
【０４７６】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０４７７】
【化４８】
2019524651.tif 000063
2019524651.tif 000064
2019524651.tif 000065
【０４７８】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０４７９】
【化４９】
2019524651.tif 000066
2019524651.tif 000067
2019524651.tif 000068
2019524651.tif 000069
【０４８０】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０４８１】
【化５０】
2019524651.tif 000070
2019524651.tif 000071
2019524651.tif 000072
【０４８２】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０４８３】
【化５１】
2019524651.tif 000073
2019524651.tif 000074
【０４８４】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｅ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０４８５】
【化５２】
2019524651.tif 000075
【０４８６】
切断不可能なリンカー
切断可能なリンカーは、ある特定の利点をもたらし得るが、本明細書に記載されるＡＤＣを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不可能なリンカーについて、薬物放出は、原形質と一部の細胞質区画の間の異なる特性に依存しない。薬物の放出は、抗原により媒介されるエンドサイトーシスを介したＡＤＣの内部移行及びリソソーム区画への送達後に生じることが仮定され、抗体は、細胞内タンパク質分解性分解を介してアミノ酸のレベルまで分解される。このプロセスは、薬物、リンカー及びリンカーが共有結合していたアミノ酸残基により形成される薬物誘導体を放出する。切断不可能なリンカーを有するコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、より膜透過性が低く、これが、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比較して、より少ないバイスタンダー効果及びより少ない非特異的毒性を導く。一般に、切断不可能なリンカーを有するＡＤＣは、切断可能なリンカーを有するＡＤＣより循環中より高い安定性を有する。切断不可能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくような、事実上ポリマーであってもよく、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０４８７】
薬物を抗体に連結するために使用される様々な切断不可能なリンカーが記載されている。（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれてもよい。
【０４８８】
ある特定の実施形態において、リンカーは、インビボで切断不可能であり、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）若しくは（ＶＩｄ）：
【０４８９】
【化５３】
2019524651.tif 000076
2019524651.tif 000077
（式中、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され、
Ｒｘは、リンカーを抗体に共有結合させる能力がある官能基を含む部分であり、
【０４９０】
【化５４】
2019524651.tif 000078
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表す）
又はその薬学的に許容される塩によるリンカーである（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適当な基を含む）。
【０４９１】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含み、
【０４９２】
【化５５】
2019524651.tif 000079
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対する結合点を表す）。
【０４９３】
【化５６】
2019524651.tif 000080
【０４９４】
リンカーを抗ＣＤ９８抗体に結合するために使用される基
結合基は、事実上求電子性であり、マレイミド基、活性化したジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルのような活性エステル、ハロギ酸塩、酸ハロゲン化物、アルキル並びにハロアセトアミドのようなベンジルハロゲン化物を含み得る。以下で論じられる通り、本開示に従い使用することができる「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新たに発生したテクノロジーも存在する。
【０４９５】
ＡＤＣからの薬物−リンカーの喪失は、アルブミン、システイン又はグルタチオンとのマレイミド交換プロセスの結果として観察されている（Ａｌｌｅｙら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、１９：７５９〜７６９頁）。これは、コンジュゲーションの高度に溶媒にアクセス可能な部位から特に行き渡り、一方、部分的にアクセス可能であり、正に荷電した環境を有する部位は、マレイミド環加水分解を促進する（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、２００８年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２６：９２５〜９３２頁）。認められている解決策は、コンジュゲーションから形成されたスクシンイミドを加水分解することであり、これは抗体からの脱コンジュゲーションに抵抗性であり、これにより、ＡＤＣを血清中で安定にする。スクシンイミド環が、アルカリ条件下で加水分解を受けることは、既に報告されている（Ｋａｌｉａら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：６２８６〜６２８９頁）。ＡＤＣ種に改善された安定性を与えるために抗体コンジュゲーション条件下で自発的に加水分解する「自己安定化」マレイミド基の１つの例が、以下のスキームにおいて描かれる。米国公開出願第２０１３／０３０９２５６号、国際出願公開第ＷＯ２０１３／１７３３３７号、Ｔｕｍｅｙら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１８７１〜１８８０頁及びＬｙｏｎら、２０１４年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３２：１０５９〜１０６２頁を参照。したがって、マレイミド結合基が、抗体のスルフヒドリルと反応して、中間のスクシンイミド環が得られる。加水分解型の結合基は、原形質タンパク質の存在下で脱コンジュゲーションに抵抗性である。
【０４９６】
【化５７】
2019524651.tif 000081
【０４９７】
上で示される通り、リンカーのマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０４９８】
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然のヒンジジスルフィド結合の還元から誘導されるスルフヒドリル基の対を架橋する方法を開示した。Ｂａｄｅｓｃｕら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１１２４〜１１３６頁を参照。反応が、以下の概略図において描かれる。この方法論の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを得る）、続いて、４当量のアルキル化剤との反応により、同種のＤＡＲ４  ＡＤＣを合成する能力である。「架橋されたジスルフィド」を含有するＡＤＣはまた、増大した安定性を有することが主張される。
【０４９９】
【化５８】
2019524651.tif 000082
【０５００】
同様に、以下で描かれる通り、１対のスルフヒドリル基を架橋する能力があるマレイミド誘導体が開発された。米国公開出願第２０１３／０２２４２２８号を参照。
【０５０１】
【化５９】
2019524651.tif 000083
【０５０２】
ある特定の実施形態において、結合部分は、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩｃ）：
【０５０３】
【化６０】
2019524651.tif 000084
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり；
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
又はその塩を含む。
【０５０４】
ある特定の実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）：
【０５０５】
【化６１】
2019524651.tif 000085
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＃は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【０５０６】
【化６２】
2019524651.tif 000086
は、抗体に対するリンカーの結合点を表す）
に従うセグメント、又は加水分解誘導体、又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０５０７】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０５０８】
【化６３】
2019524651.tif 000087
2019524651.tif 000088
2019524651.tif 000089
2019524651.tif 000090
2019524651.tif 000091
【０５０９】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０５１０】
【化６４】
2019524651.tif 000092
2019524651.tif 000093
【０５１１】
ある特定の実施形態において、Ｌは、閉鎖型又は開放型のＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０５１２】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０５１３】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６、ＶＩＩｃ．１及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、式中、
【０５１４】
【化６５】
2019524651.tif 000094
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが、以下に示される開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【０５１５】
【化６６】
2019524651.tif 000095
2019524651.tif 000096
【０５１６】
Ｂｃｌ−ｘＬリンカー選択の考慮事項
当業者により知られている通り、特定のＡＤＣのため選択されたリンカーは、抗体への結合の部位（例えばｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファルマコフォアの構造上の制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない、様々な要因により影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のリンカーは、特定の抗体／薬物の組合せについてこれらの異なる要因のバランスをとろうとするべきである。ＡＤＣにおけるリンカーの選択により影響される要因の概要については、Ｎｏｌｔｉｎｇ、５章、「Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１〜１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３年を参照。
【０５１７】
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近傍に存在するバイスタンダー抗原陰性細胞の死滅をもたらすことが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機序は、ＡＤＣの細胞内プロセッシング中に形成された代謝産物が、役割を果たし得ることを示した。抗原陽性細胞におけるＡＤＣの代謝により生成される中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすように思われ、一方、荷電した代謝産物は、膜を渡り培地に拡散することが防止され、したがって、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、ＡＤＣの細胞代謝産物により引き起こされるバイスタンダー死滅効果を減弱する。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、バイスタンダー死滅効果を増大させる。
【０５１８】
リンカーの特性はまた、使用及び／又は保存の条件下でＡＤＣの凝集に影響を及ぼし得る。典型的には、文献において報告されているＡＤＣは、１つの抗体分子当たり３〜４個以下の薬物分子を含有する（例えばＣｈａｒｉ、２００８年、Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ、４１：９８〜１０７頁を参照）。特に、薬物とリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集に起因して、より高い薬物抗体比（「ＤＡＲ」）を得るための試みはしばしば失敗した（Ｋｉｎｇら、２００２年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４５：４３３６〜４３４３頁；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９：３５８〜３６１頁；Ｂｕｒｋｅら、２００９年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ、２０：１２４２〜１２５０頁）。多くの場合において、３〜４より高いＤＡＲは、効力を増大する手段として有益であり得る。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が事実上疎水性である場合において、特に、３〜４より多いＤＡＲが望まれる場合において、ＡＤＣ凝集を低減する手段として相対的に親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態において、リンカーは、保存及び／又は使用中に、ＡＤＣの凝集を低減する化学部分を取り込む。リンカーは、荷電した基又は生理的ｐＨ下で荷電されて、ＡＤＣの凝集を低減する基のような極性又は親水性基を取り込んでもよい。例えば、リンカーは、生理的ｐＨで、例えばカルボキシレートを脱プロトン化する、又は例えばアミンをプロトン化する塩又は基のような荷電した基を取り込んでもよい。
【０５１９】
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価のリンカーは、米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
【０５２０】
特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される約４０％未満である。特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、３５％未満であり、例えば約３０％未満、例えば約２５％未満、例えば約２０％未満、例えば約１５％未満、例えば約１０％未満、例えば約５％未満、例えば約４％未満又はさらに低い。
【０５２１】
一実施形態は、リンカーＬが、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、ＶＩａ．１、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６及びこれらの塩からなる群から選択されるＡＤＣ又はシントンに関する。
【０５２２】
ＩＩＩ．Ａ．３．Ｂｃｌ−ｘＬ  ＡＤＣシントン
抗体−薬物コンジュゲートシントンはＡＤＣを形成するのに使用される合成中間体である。シントンは、一般に、構造式（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ）Ｄ−Ｌ−Ｒｘ
（式中、Ｄは、既に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、既に記載されたリンカーであり、Ｒｘは、シントンを抗体に共有結合するのに適当な官能基を含む部分である）に従う化合物又はその塩である。特定の実施形態において、シントンは、構造式（ＩＩＩａ）又はその塩に従う化合物で、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｚ１、Ｚ２及びｎは、構造式（ＩＩａ）について既に定義された通りであり、Ｌ及びＲｘは、構造式（ＩＩＩ）について定義された通りである。
【０５２３】
【化６７】
2019524651.tif 000097
【０５２４】
ＡＤＣを合成するために、構造式（ＩＩＩ）に従う中間体シントン又はその塩を、官能基Ｒｘが、抗体、Ｆｘ上で「相補的な」官能基と反応して、共有結合を形成する条件下で、目的の抗体と接触させる。
【０５２５】
【化６８】
2019524651.tif 000098
【０５２６】
基Ｒｘ及びＦｘの同一性は、シントンを抗体に連結するために使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、抗体の完全性、例えばその標的に結合するこの能力を変えるべきではない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、コンジュゲートされていない抗体のものと密接に類似する。分子を、抗体のような生体分子にコンジュゲートするための様々な化学及び技術は、当技術分野において公知であり、特に抗体について周知である。例えばＡｍｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８５年；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第２編、１９８７年；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、１９８５年；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２年、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８頁；及びＷＯ８９／１２６２４を参照。これらの化学のいずれかを使用して、シントンを抗体に連結してもよい。
【０５２７】
一実施形態において、Ｒｘは、シントンを抗体上のアミノ基に連結する能力がある官能基を含む。別の実施形態において、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステル又はイソチオシアネートを含む。別の実施形態において、Ｒｘは、シントンを抗体上のスルフヒドリル基に連結する能力がある官能基を含む。別の実施形態において、Ｒｘは、ハロアセチル又はマレイミドを含む。
【０５２８】
典型的には、シントンは、例えば、アクセス可能なリジン残基の１級アミノ基又はアクセス可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、抗体のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することにより、得られてもよい。
【０５２９】
一実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である。別の実施形態において、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。別の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である。別の実施形態において、ＬＫはチオエーテルである。
【０５３０】
一実施形態において、Ｄは、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤で、＃は、水素で置き換えられ、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を形成する。
【０５３１】
Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、ＶＩａ．１、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは、抗ｈＣＤ９８抗体、Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、ＬＫはチオエーテルであり、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０５３２】
一実施形態において、Ｄは、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤で、＃は、水素で置き換えられ、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を形成する。
【０５３３】
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．３、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＬＫはチオエーテルであり、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
【０５３４】
ＡＤＣを形成するために、シントン（例えば、表Ａにおいて挙げられるシントン）のマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成してもよい。同様に、他の官能基、例えばアセチルハライド又はビニルスルホンは、抗体と反応し、共有結合を形成してもよい。
【０５３５】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、ｈｕＡｂ１０２−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０２−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０２−ＶＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０４−ＶＤ、ｈｕＡｂ１０８−ＷＤ、ｈｕＡｂ１０８−ＬＢ、ｈｕＡｂ１０８−ＶＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＷＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＬＢ及びｈｕＡｂ１１０−ＶＤからなる群から選択され、ＷＤ、ＬＢ及びＶＤは、表Ａに開示されるシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。
【０５３６】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、式ｉ〜ｖｉ：
【０５３７】
【化６９】
2019524651.tif 000099
2019524651.tif 000100
2019524651.tif 000101
（式中、ｍは、１〜６の整数である。特定の実施形態において、ｍは、１〜４の整数である）
からなる群から選択される。
【０５３８】
シントンをアクセス可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートを含む。
【０５３９】
シントンをシステイン残基のアクセス可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ハロアセチル及びマレイミドを含む。
【０５４０】
一実施形態において、Ｄは、Ｗ１．０１、Ｗ１．０２、Ｗ１．０３、Ｗ１．０４、Ｗ１．０５、Ｗ１．０６、Ｗ１．０７及びＷ１．０８、及びこれらの塩からなる群から選択され、Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、ＶＩａ．１、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜ＶＩｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６、及びこれらの塩からなる群から選択され、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステル、イソチオシアネート、ハロアセチル及びマレイミドからなる群から選択される官能基を含む。
【０５４１】
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンのような側鎖は、適当な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルのような他の有用な基に変換されてもよい。このストラテジーを使用して、多機能小分子を抗体のアクセス可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体中の利用可能な連結部位の数を増大させることができる。
【０５４２】
コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むように抗体を操作してもよい。ＡＤＣの文脈において薬物をコンジュゲートするのに有用な、非遺伝子的にコードされたアミノ酸残基を含むために、抗体を操作するためのアプローチは、Ａｘｕｐら、２００３年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１０９：１６１０１〜１６１０６頁及びＴｉａｎら、２０１４年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１１１：１７７６〜１７７１頁において記載されている。
本明細書に記載されるＡＤＣの作製に有用な例示的なシントンは、以下のシントン：
【０５４３】
【表２】
2019524651.tif 000102
2019524651.tif 000103
2019524651.tif 000104
2019524651.tif 000105
2019524651.tif 000106
2019524651.tif 000107
2019524651.tif 000108
2019524651.tif 000109
2019524651.tif 000110
2019524651.tif 000111
2019524651.tif 000112
2019524651.tif 000113
2019524651.tif 000114
2019524651.tif 000115
2019524651.tif 000116
2019524651.tif 000117
2019524651.tif 000118
2019524651.tif 000119
2019524651.tif 000120
2019524651.tif 000121
2019524651.tif 000122
2019524651.tif 000123
2019524651.tif 000124
2019524651.tif 000125
2019524651.tif 000126
2019524651.tif 000127
2019524651.tif 000128
2019524651.tif 000129
2019524651.tif 000130
を含むが、これらに限定されない。
【０５４４】
ある特定の実施形態において、シントンは、シントン例２．１、２．２、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．１０、２．１２、２．１７、２．１８、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２及び２．６３、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。これらのシントンの化合物名が以下で提供される。Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−１４−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−６−メチル−５−オキソ−４，９，１２−トリオキサ−６−アザテトラデカ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロポキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
１−Ｏ−（｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）−β−Ｄ−グルコピラヌロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛３−［（Ｎ−｛［２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−３−スルホ−Ｄ−アラニル｝アミノ）エトキシ］アセチル｝−β−アラニル）アミノ］−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］−２−｛［Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−β−アラニル］アミノ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［（Ｎ−｛６−［（エテニルスルホニル）アミノ］ヘキサノイル｝−β−アラニル）アミノ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，２０−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，１９−ジアザドコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−９−メチル−１０，２６−ジオキソ−３，６，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−９，２５−ジアザオクタコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［３４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，３２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３，３１−ジアザテトラトリアコンタ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，２６−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５−ジアザオクタコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（３−スルホプロポキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチニル）−Ｌ−グロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（３−スルホプロポキシ）プロピル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（５−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝ペンチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［１６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘキサデカ−１−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルＤ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛４−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛（３−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝プロピル）［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム；及び
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−［２−（２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｌ−グロン酸。
【０５４５】
一実施形態において、本発明は、構造式Ｄ−Ｌ２−Ｒｘに従うシントン、又はその薬学的に許容される塩を対象とし、（式中、
Ｄは、構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌ２は、ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１６〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．３〜ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖｂ．５〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１１、Ｖｄ．３〜Ｖｄ．６、ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、
Ｒｘは、シントンを抗体に共有結合する能力がある官能基、
【０５４６】
【化７０】
2019524651.tif 000131
又はその薬学的に許容される塩を含む部分、（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは、構造式（ＩＩａ）について既に定義された通りである）である。
【０５４７】
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、マレイミド、アセチルハライド又はビニルスルホンを含む。
【０５４８】
ある特定の実施形態において、Ｄが、構造式（ＩＩａ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
及び、その薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０５４９】
ある特定の実施形態において、リンカーＬ２は、上記の説明の通りの構造式ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．３、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．２、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５に従うセグメント、（式中、
【０５５０】
【化７１】
2019524651.tif 000132
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表す）を含む。
【０５５１】
ある特定の実施形態において、本発明のシントンは、シントン例２．５４（ＬＸ）、２．５５（ＭＪ）、２．５６（ＮＨ）、２．５７（ＯＶ）、２．５８（ＱＳ）、２．５９（ＳＧ）、２．６０（ＵＦ）、２．６１（ＶＤ）、２．６２（ＶＸ）、２．６３（ＷＤ）、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。さらに特定の実施形態において、本発明のシントンは、シントン例２．６１（ＶＤ）及び２．６３（ＷＤ）及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０５５２】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は：
【０５５３】
【化７２】
2019524651.tif 000133
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体で、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）
である。
【０５５４】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０５５５】
【化７３】
2019524651.tif 000134
（Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０５５６】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０５５７】
【化７４】
2019524651.tif 000135
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０５５８】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０５５９】
【化７５】
2019524651.tif 000136
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０５６０】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０５６１】
【化７６】
2019524651.tif 000137
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０５６２】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０５６３】
【化７７】
2019524651.tif 000138
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０５６４】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、抗ｈＣＤ９８抗体を含み、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み、又は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み、又は、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、又は、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０５６５】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は：
【０５６６】
【化７８】
2019524651.tif 000139
（式中、
ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体で、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）
である。
【０５６７】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０５６８】
【化７９】
2019524651.tif 000140
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０５６９】
ＩＩＩ．Ａ．４  Ｂｃｌ−ｘＬ  ＡＤＣの合成方法
本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンは、有機化学の標準的な公知の技術を使用して合成されてもよい。完全な範囲の、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成するためにそのまま使用され得る又は修飾され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する一般的なスキームが、以下で提供される。ガイダンスに有用であり得る例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する特定の方法は、実施例セクションにおいて提供される。
【０５７０】
同様に、ＡＤＣは、Ｈａｍｂｌｅｔｔら、２００４年、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ」  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３〜７０７０頁；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、２００３年、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（７）：７７８〜７８４頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、「ｃＡＣＩＯ−ｖｃＭＭＡＥ，ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ３０−ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」  Ｂｌｏｏｄ  １０２：１４５８〜１４６５頁で説明されている方法と同様の方法などの標準方法により調製することができる。例えば、１種類の抗体当たり４種類類の薬物を有するＡＤＣは、３７℃で、ＤＴＴやＴＣＥＰなどの過剰の還元剤で抗体を３０分間部分還元し、次に、ＤＰＢＳ中１ｍＭでのＤＴＰＡでのＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５樹脂による溶出により緩衝液を交換して調製することができる。溶出液は、さらにＤＰＢＳで希釈し、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）［Ｅｌｌｍａｎ試薬］を使って、抗体のチオール濃度を測定することができる。過剰、例えば５倍のリンカー薬物シントンを４℃で１時間添加し、かなりの過剰、例えば２０倍のシステインを添加して、コンジュゲート反応を停止させることができる。得られたＡＤＣ混合物は、ＰＢＳにおいて平衡化されたＳＥＰＨＡＤＥＸ  Ｇ−２５上で精製されて、未反応のシントンが取り除かれ、所望されるなら脱塩され、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製されてもよい。次いで、得られたＡＤＣが、例えば０．２μｍのフィルターを通して、無菌濾過され、保存のために、所望されるなら凍結乾燥されてもよい。ある特定の実施形態において、鎖間システインジスルフィド結合の全てが、リンカー−薬物コンジュゲートにより置き換えられる。
【０５７１】
完全な範囲の、本明細書に記載されるＡＤＣを合成するために使用され得る例示的なＡＤＣを合成する特定の方法は、実施例のセクションにおいて提供される。
【０５７２】
ＩＩＩ．Ａ．５．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
５．１．１．化合物（９）の合成
【０５７３】
スキーム１
【０５７４】
【化８０】
2019524651.tif 000141
【０５７５】
ピラゾール中間体、式（９）の合成をスキーム１で説明する。３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸（１）をＢＨ３・ＴＨＦで処理し、３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール（２）を提供することができる。反応は、典型的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度で実施するが、それに限定されない。シアノメチレントリブチルホスホランの存在下、３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール（２）を１Ｈ−ピラゾールで処理して、１−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール（３）を調製することができる。反応は、トルエンなどの溶媒中、昇温で実施するが、それに限定されない。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、エタン−１，２−ジオールで１−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール（３）を処理して、２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］オキシ｝エタノール（４）を提供することができるが、これらに限定されない。反応は、典型的には、昇温で実施し、反応は、マイクロ波条件下で実施することができる。２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］オキシ｝エタノール（４）を、限定されないが、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理した後、ヨードメタンを付加して、２−（｛３，５−ジメチル−１Ｈ−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］デシ−１−イル｝オキシ）エタノール（５）を提供することができる。付加及び反応は、典型的には、限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下、低温で実施し、その後、周囲温度まで昇温させて検査する。２−（｛３，５−ジメチル−１Ｈ−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］デシ−１−イル｝オキシ）エタノール（５）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理し、１−（｛３，５−ジメチル−１Ｈ−７−［２−（ヒドロキシエトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６）を提供することができる。反応は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度で実施するが、これらに限定されない。式（７）の化合物は、１−（｛３，５−ジメチル−１Ｈ−７−［２−（ヒドロキシエトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６）を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドと反応させ、続いて、アミンＨ２ＮＲ４を添加して調製することができるが、これらに限定されない。メタンスルホニルクロライドとの反応は、典型的には、低温で実施した後、温度を上げてアミンと反応させ、反応は、典型的には、限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で実施する。式（７）の化合物を、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートと反応させて、���（８）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には、限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度で実施する。式（９）の化合物を提供する式（８）の化合物のホウ素化を、本明細書で説明し、文献上容易に利用可能な条件下で実施することができる。
【０５７６】
５．１．２    化合物（１４）の合成
【０５７７】
スキーム２
【０５７８】
【化８１】
2019524651.tif 000142
【０５７９】
中間体、式（１４）の合成をスキーム２で説明する。式（１２）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（１０）の化合物をｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−フルオロピコリネート（１１）と反応させて調製することができるが、これらに限定されない。反応は、典型的には、不活性雰囲気下で、高温で、これに限定されないがジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。式（１２）の化合物を４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３）と、本明細書又は文献において記載されるホウ素化条件下で反応させて、式（１４）の化合物をもたらすことができる。
【０５８０】
５．１．３．化合物（２４）の合成
スキーム３
【０５８１】
【化８２】
2019524651.tif 000143
【０５８２】
スキーム３は、ｔ−ブチルエステルとして保護されるアダマンタンとピコリネートに連結される−Ｎｕ（求核物質）を含有する中間体を作製する方法を記載する。メチル  ２−（６（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（１４）は、本明細書に記載される、又は、文献中のスズキカップリングの条件下、１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシトリシクロ［３．３．１．１３．７］デシ−１−イル］メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６）と反応させて、メチル  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（１７）を提供することができる。メチル  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（１７）を、トリエチルアミンなどの塩基で、続いてメタンスルホニルクロライドで処理し、メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（｛３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（１８）を提供することができるが、これらに限定されない。付加は、典型的には、低温で実施した後、限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で周囲温度まで加温する。メチル  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（｛３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（１８）は、式（１９）の求核物質（Ｎｕ）と反応させ、式（２０）の化合物を提供することができる。求核物質の例は、アジ化ナトリウム、メチルアミン、アンモニア及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカーボネートを含むが、これらに限定されない。式（２０）の化合物を、水酸化リチウムと反応させ、式（２１）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、メタノール、水、又は、これらの混合液などの溶媒中、周囲温度で実施するが、これらに限定されない。式（２１）の化合物は、式中、Ａｒは、本明細書の説明の通りであり、本明細書の説明のアミド化条件、又は、文献上容易に入手可能のアミド化条件下で式（２２）の化合物と反応させ、式（２３）の化合物を提供することができる。式（２３）の化合物は、ジクロロメタンやジオキサンなどの溶媒中で���トリフルオロ酢酸やＨＣｌなどの酸で処理し、式（２４）の化合物を提供することができるが、これらに限定されない。
【０５８３】
５．１．４    化合物（３４）の合成
【０５８４】
スキーム４
【０５８５】
【化８３】
2019524651.tif 000144
【０５８６】
化合物（３４）の合成が、スキーム４において記載される。式（２５）の化合物は、式中、Ａｒは、本明細書の説明の通りであり、本明細書の説明のアミド化条件、又は、文献上容易に入手可能なアミド化条件下で式（２６）の化合物と反応させ、式（２７）の化合物を提供することができる。式（２７）の化合物は、限定されないが、炭酸セシウム、などの塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−フルオロピコリネート（１１）と反応させ、式（２８）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、昇温で実施するが、これらに限定されない。式（３０）の化合物は、本明細書の説明の、又は、文献上のスズキカップリングの条件下で、式（２９）のボロネートエステル（又は、同等のホウ酸）と式（２８）の化合物を反応させることによって調製することができる。式（３１）の化合物は、式（３０）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、調製することができる。反応は、典型的には、トリクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で実施するが、これらに限定されない。式（３１）の化合物は、２−メトキシアセトアルデヒド（３２）と、続いて、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させ、式（３３）の化合物を提供することができるが、これらに限定されない。反応は、典型的には、ジクロロメタン、メタノール又はこれらの混合液などの溶媒中、周囲温度で実施するが、これらに限定されない。式（３３）の化合物を、ジクロロメタン又はジオキサンなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸又はＨＣｌなどの酸で処理し、式（３４）の化合物を提供することができるが、これらに限定されない。
【０５８７】
ＩＩＩ．Ａ．６．  シントンの一般的合成法
以下のスキームでは、可変的なＡｒ２は、式（ＩＩａ）の化合物中の
【０５８８】
【化８４】
2019524651.tif 000145
を表し、可変的なＡｒ１は、式（ｉｉａ）の化合物中の
【０５８９】
【化８５】
2019524651.tif 000146
を表す。
【０５９０】
５．２．１    化合物（８９）の合成
【０５９１】
スキーム５
【０５９２】
【化８６】
2019524651.tif 000147
【０５９３】
スキーム５において示される通り、式（７７）（式中、ＰＧは、適当な塩基不安定な保護基であり、ＡＡ（２）は、Ｃｉｔ、Ａｌａ又はＬｙｓである）の化合物を４−（アミノフェニル）メタノール（７８）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（７９）をもたらすことができる。化合物（８０）は、化合物（７９）を、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８１）（式中、ＰＧは、適当な塩基又は酸不安定な保護基であり、ＡＡ（１）は、Ｖａｌ又はＰｈｅである）は、化合物（８０）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（８２）をもたらすことができる。化合物（８３）は、化合物（８２）を、必要に応じてジエチルアミン又はトリフルオロ酢酸で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである）を化合物（８３）と反応させて、化合物（８５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８５）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８６）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０５９４】
５．２．２．化合物（９４）及び（９６）の合成
【０５９５】
スキーム６
【０５９６】
【化８７】
2019524651.tif 000148
【０５９７】
スキーム６は、１回分の、ジペプチドシントンへの代わりのｍＡｂ−リンカー結合を記載する。化合物（８８）を化合物（９０）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（９１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９２）は、化合物（９１）をジエチルアミンと反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９３）（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）を化合物（９２）と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９４）をもたらすことができる。化合物（９２）を式（９５）の化合物と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９６）をもたらすことができる。
【０５９８】
５．２．３    化合物（１０６）の合成
【０５９９】
スキーム７
【０６００】
【化８８】
2019524651.tif 000149
【０６０１】
スキーム７は、ビニルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を、酸化銀、続いて、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（９８）で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）を（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（１００）と、これに限定されないが炭酸ナトリウムのような塩基及びこれに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような触媒の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）を亜鉛と、これに限定されないが塩酸のような酸の存在下で反応させることにより、調製することができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で、低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。化合物（８８）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、後処理し、化合物（１０５）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１０６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６０２】
５．２．４    化合物（１１５）の合成
【０６０３】
スキーム８
【０６０４】
【化８９】
2019524651.tif 000150
【０６０５】
スキーム８は、代表的な２−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０７）と、炭酸銀の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドとイミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートと、トリフェニルホスフィン及びこれに限定されないがジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）を酢酸で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないが水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）を化合物（８８）で、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理し、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（１１５）は、化合物（１１４）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６０６】
５．２．５．化合物（１１９）の合成
【０６０７】
スキーム９
【０６０８】
【化９０】
2019524651.tif 000151
【０６０９】
スキーム９は、糖リンカーへの第２の可溶化基の導入を記載する。化合物（１１６）を（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（１１７）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させ、続いて、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基で処理して、化合物（１１８）をもたらすことができる。化合物（１１８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（１１９）をもたらすことができる。
【０６１０】
５．２．６    化合物（１２９）の合成
スキーム１０
【０６１１】
【化９１】
2019524651.tif 000152
【０６１２】
スキーム１０は、４−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）は、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０）を１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１２１）と、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）をアジ化ナトリウムで処理して、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）は、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２４）と、酸化銀の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。Ｐｄ／Ｃの存在下での（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）の水素化により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）がもたらされる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデートで、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８８）を（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１２８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１２９）は、化合物（１２８）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６１３】
５．２．７      化合物（１３９）の合成
スキーム１１
【０６１４】
【化９２】
2019524651.tif 000153
【０６１５】
スキーム１１は、カルバメートグルクロニド中間体及びシントンの合成を記載する。２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（１３０）を水素化ナトリウムで処理して、次いで、２−（２−アジドエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１３１）と反応させて、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）は、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと、イミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）をホスゲンで、これに限定されないがトリメチルアミンのような塩基の存在下で処理して、続いて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）と、これに限定されないがトリメチルアミンのような塩基の存在下で反応させて（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われ、添加は、典型的には、低温で行われ、その後、ホスゲン添加の後に、周囲温度まで温められ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）添加の後に、高温で加熱される。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）は、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）を化合物と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウム水溶液で処理して、化合物（１３８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１３８）をトリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドで処理して、続いて、化合物（８４）とこれに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１３９）をもたらすことができる。トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドとの反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で行われ、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエートとの反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６１６】
５．２．８      化合物（１４９）の合成
スキーム１２
【０６１７】
【化９３】
2019524651.tif 000154
【０６１８】
スキーム１２は、ガラクトシドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（１４０）を、酢酸中のＨＢｒで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトオキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、窒素雰囲気下で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）を酸化銀（Ｉ）で、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１４２）の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）を亜鉛で、塩酸の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、窒素雰囲気下で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１４８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１４８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである）で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、化合物（１４９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０６１９】
ＩＩＩ．Ａ．７．抗ＣＤ９８ＡＤＣを合成する一般的な方法
本発明はまた、構造式（Ｉ）：
【０６２０】
【化９４】
2019524651.tif 000155
（式中、Ｄ、Ｌ、ＬＫ、Ａｂ及びｍは、詳細な説明のセクションにおいて定義された通りである）に従う抗ＣＤ９８ＡＤＣを調製するプロセスを開示する。プロセスは、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃まで冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．６３（表Ａ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される。
【０６２１】
ある特定の実施形態において、Ａｂは抗ＣＤ９８抗体であり、抗ＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
【０６２２】
本発明はまた、上で記載されたプロセスにより調製される抗ＣＤ９８ＡＤＣを対象とする。
【０６２３】
ある特定の実施形態において、本出願において開示される抗ＣＤ９８ＡＤＣは、ｈＣＤ９８細胞表面受容体又は腫瘍細胞上で発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと、薬物−リンカーシントンが抗体に、式（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）において示されるマレイミド部分を介して共有結合する条件下で接触させることにより、形成される。
【０６２４】
【化９５】
2019524651.tif 000156
（式中、Ｄは、上で記載された構造式（ＩＩａ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、Ｌ１は、抗体へのシントンの結合の際に、マレイミドから形成されないリンカーの部分であり；薬物−リンカーシントンは、シントン例２．１〜２．６３（表Ａ）又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される）
【０６２５】
ある特定の実施形態において、接触させるステップは、抗ＣＤ９８ＡＤＣが、２、３又は４のＤＡＲを有するような条件下で実行される。
【０６２６】
ＩＩＩ．Ｂ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
抗ＣＤ９８抗体を、ＡＤＣにおいて使用して、１つ以上の薬物を目的の細胞、例えばＣＤ９８を発現するがん細胞に標的化してもよい。１つ以上の薬物が、特定の細胞に送達されるので、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、例えば、抗がん療法でしばしば見られる副作用を低減し得る標的化療法を提供する。
【０６２７】
アウリスタチン
本発明の抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０抗体は、少なくとも１つのアウリスタチンにコンジュゲートされてもよい。アウリスタチンは、微小管動態及びＧＴＰ加水分解に干渉し、これにより、細胞分裂を阻害することによる抗がん活性を有することが一般に示されたドラスタチン類似体の基を表す。例えば、アウリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、海洋天然産物ドラスタチン１０、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位への結合により、チューブリン重合作用を阻害する化合物の合成類似体である（Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ、Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ、７０：１〜７９頁（１９９７年））。ドラスタチン１０、アウリスタチンＰＥ及びアウリスタチンＥは、４つのアミノ酸を有する直鎖ペプチドであり、これらの３つは、ドラスタチンクラスの化合物に固有である。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態は、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ又はアウリスタチンＤ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ又はアウリスタチンＥ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ又はアウリスタチンＦ誘導体）、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）及び５−ベンゾイル吉草酸−ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）を含むが、これらに限定されない。アウリスタチン誘導体の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３−００８３２６３号、第２００５−０２３８６４９号及び第２００５−０００９７５１号；国際特許公開第ＷＯ０４／０１０９５７号、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８１７２号、並びに米国特許第６，３２３，３１５号；第６，２３９，１０４号；第６，０３４，０６５号；第５，７８０，５８８号；第５，６６５，８６０号；第５，６６３，１４９号；第５，６３５，４８３号；第５，５９９，９０２号；第５，５５４，７２５号；第５，５３０，０９７号；第５，５２１，２８４号；第５，５０４，１９１号；第５，４１０，０２４号；第５，１３８，０３６号；第５，０７６，９７３号；第４，９８６，９８８号；第４，９７８，７４４号；第４，８７９，２７８号；第４，８１６，４４４号；及び第４，４８６，４１４号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０６２８】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０は、少なくとも１つのＭＭＡＥ（モノ−メチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされる。モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。しかしながら、その超毒性に起因して、アウリスタチンＥは、薬物自体として使用することはできない。アウリスタチンＥは、がん細胞において特定のマーカー発現を認識するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結させることができ、ＭＭＡＥをがん細胞に指向させる。一実施形態において、ＭＭＡＥを抗ＣＤ９８抗体に連結するリンカーは、細胞外液（すなわち、細胞に対して外側である培地又は環境）において安定であるが、ＡＤＣが、特定のがん細胞抗原に結合し、がん細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、毒性ＭＭＡＥが放出され、強力な抗有糸分裂機序が活性化される。
【０６２９】
一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０は、少なくとも１つのＭＭＡＦ（モノメチルアウリスタチンＦ）にコンジュゲートされる。モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。これは、その荷電していない対応物ＭＭＡＥと比較して、その細胞傷害性活性を減弱する、荷電したＣ末端のフェニルアラニン残基を有する。しかしながら、その超毒性に起因して、アウリスタチンＦは、薬物自体として使用することはできないが、これをがん細胞に指向させるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結することができる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体に対するリンカーは、細胞外液において安定であるが、コンジュゲートが腫瘍細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、抗有糸分裂機序が活性化される。
【０６３０】
ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥの構造が、以下で提供される。
【０６３１】
【化９６】
2019524651.tif 000157
【０６３２】
ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃＭＭＡＥの例はまた、図３において提供される。特に、図３は、抗体（例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０）が、単一の薬物に結合されており、したがって、１のＤＡＲを有する状況を記載する。ある特定の実施形態において、ＡＤＣは、２〜８又はあるいは２〜４のＤＡＲを有する。
【０６３３】
コンジュゲーション用の他の薬物
ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例、すなわち、本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされ得る薬物が、以下で提供され、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位元素、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤及びこれらの組合せを含む。
【０６３４】
１．有糸分裂阻害剤
一態様において、抗ＣＤ９８抗体は、１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされて、がんの処置のためのＡＤＣを形成してもよい。本明細書において使用される用語「有糸分裂阻害剤」は、有糸分裂又は細胞分裂、がん細胞に特に重要な生物学的プロセスをブロックする細胞傷害性及び／又は治療用薬剤を指す。有糸分裂阻害剤は、細胞分裂が、しばしば微小管重合作用（例えば微小管重合作用を阻害すること）、又は微小管脱重合作用（例えば脱重合作用に対して微小管細胞骨格を安定化させること）をもたらすことにより、防止されるように、微小管を破壊する。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、チューブリン重合作用を阻害することにより、微小管形成を破壊する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。別の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、脱重合作用から微小管細胞骨格を安定化する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明のＡＤＣにおいて使用される有糸分裂阻害剤は、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）である。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得る有糸分裂阻害剤の例が、以下で提供される。上で記載されたアウリスタチンは、有糸分裂阻害剤の属に含まれる。
【０６３５】
ａ．ドラスタチン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。ドラスタチンは、インド洋アメフラシ科ドラベッラアウリクラリア（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）から単離された短いペプチド性化合物である（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７６年、９８、４６７７頁を参照）。ドラスタチンの例は、ドラスタチン１０及びドラスタチン１５を含む。ドラスタチン１５、７つのサブユニットデプシペプチドは、ドラベッラアウリクラリアに由来し、同じ生物から得られた５つのサブユニットペプチドである、抗チューブリン剤ドラスタチン１０に構造上関連する、強力な有糸分裂阻害剤である。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及び少なくとも１つのドラスタチンを含む。上で記載されたアウリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
【０６３６】
ｂ．メイタンシノイド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのメイタンシノイドにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。メイタンシノイドは、高等植物ファミリーセラストラセアエ（Ｃｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ）科、ラムナセアエ（Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ）科及びユーフォルビアセアエ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ）科のメンバー、並びにコケの一部の種から元々単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：１３５４〜１３５６頁［１９７２年］；Ｗａｎｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３９０頁：［１９７３年］；Ｐｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、４６：６６０〜６６６頁［１９８３年］；Ｓａｋａｉら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、５１：８４５〜８５０頁［１９８８年］；及びＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、４６：１１７〜１２０頁［１９９０年］）。証拠は、メイタンシノイドが、微小管タンパク質チューブリンの重合作用を阻害し、これにより、微小管の形成を防止することにより、有糸分裂を阻害することを示唆している（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号及びＲｅｍｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８９、１００２〜１００５頁（１９７５年）を参照）。メイタンシノイドは、細胞培養モデルを使用してインビトロで、及び実験動物システムを使用してインビボで、腫瘍細胞成長を阻害することが示された。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えばメトトレキサート、ダウノルビシン及びビンクリスチンのような従来の化学療法剤より１，０００倍大きい（例えば米国特許第５，２０８，０２０号を参照）。
【０６３７】
メイタンシノイドは、メイタンシン、メイタンシノール、メイタンシノールのＣ−３エステル並びに他のメイタンシノール類似体及び誘導体を含む（例えば米国特許第５，２０８，０２０号及び第６，４４１，１６３号を参照し、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む）。メイタンシノールのＣ−３エステルは、天然に存在し得る又は合成的に誘導され得る。さらに、天然に存在するＣ−３メイタンシノールエステルと合成Ｃ−３メイタンシノールエステルの両方が、単純なカルボン酸を有するＣ−３エステル又はＮ−メチル−Ｌ−アラニンの誘導体を有するＣ−３エステルとして分類することができ、後者は前者より細胞傷害性である。合成メイタンシノイド類似体は、例えばＫｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１、３１〜３７頁（１９７８年）において記載される。
【０６３８】
本発明のＡＤＣにおける使用に適当なメイタンシノイドは、天然の供給源から単離され、合成的に生産され得る又は半合成的に生産され得る。さらに、メイタンシノイドは、十分な細胞傷害性が、最終コンジュゲート分子において保存される限り、任意の適当な方法で修飾することができる。この関連で、メイタンシノイドは、抗体が連結され得る適当な官能基を欠く。連結部分を、望ましくは、利用して、メイタンシノイドを抗体に連結させて、コンジュゲートを形成し、結合部分は、以下のリンカーのセクションにおいてより詳細に記載される。典型的なメイタンシノイド、メルタンシン（ＤＭ１）の構造が、以下で提供される。
【０６３９】
【化９７】
2019524651.tif 000158
【０６４０】
メイタンシノイドの代表的な例は、ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン；メルタンシンとも称される、薬物メイタンシノイド１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５２：１２７頁も参照）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）、ＤＭ４（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）及びメイタンシノール（合成メイタンシノイド類似体）を含むが、これらに限定されない。メイタンシノイドの他の例は、参照により本明細書に組み込む米国特許第８，１４２，７８４号において記載されている。
【０６４１】
アンサマイトシンは、様々な細菌供給源から単離されたメイタンシノイド抗生物質の群である。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例は、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３及びアンサマイトシンＰ４を含むが、これらに限定されない。
【０６４２】
本発明の一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ１にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ２にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ３にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ４にコンジュゲートされる。
【０６４３】
ｄ．植物アルカロイド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの植物アルカロイド、例えばタキサン又はビンカアルカロイドにコンジュゲートされてもよい。植物アルカロイドは、ある種の種類の植物から作られた化学療法処置である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物（カタランツス・ロセウス（ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅａ）から作られ、一方タキサンは、太平洋イチイ木（タクスス属（ｔａｘｕｓ））の皮から作られる。ビンカアルカロイドとタキサンの両方が、微小管阻害剤として公知であり、以下でより詳細に記載される。
【０６４４】
タキサン
本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのタキサンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「タキサン」は、微小管作用の機序を有し、タキサン環構造及び細胞増殖抑制性活性に必要とされる立体特異的側鎖を含む構造を有する抗新生物剤のクラスを指す。用語「タキサン」内に、親水性誘導体と疎水性誘導体の両方を含む様々な公知の誘導体も含まれる。タキサン誘導体は、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号において記載されるガラクトース及びマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９において記載されるピペラジノ及び他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１及び米国特許第５，８６９，６８０号において記載されるタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８において記載される６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号において記載されるスルフェンアミド誘導体；並びに米国特許第５，４１５，８６９号において記載されるタキソール誘導体を含むが、これらに限定されず、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。タキサン化合物はまた、米国特許第５，６４１，８０３号、第５，６６５，６７１号、第５，３８０，７５１号、第５，７２８，６８７号、第５，４１５，８６９号、第５，４０７，６８３号、第５，３９９，３６３号、第５，４２４，０７３号、第５，１５７，０４９号、第５，７７３，４６４号、第５，８２１，２６３号、第５，８４０，９２９号、第４，８１４，４７０号、第５，４３８，０７２号、第５，４０３，８５８号、第４，９６０，７９０号、第５，４３３，３６４号、第４，９４２，１８４号、第５，３６２，８３１号、第５，７０５，５０３号及び第５，２７８，３２４号において既に記載されており、これらの全てを参照により明白に組み込む。タキサンのさらなる例は、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ又はＴａｘｏｌ；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、カルバジタキセル、テセタキセル、オパキソ、ラロタキセル、タクサオプレキシン、ＢＭＳ−１８４４７６、紅豆杉Ａ、紅豆杉Ｂ、及び紅豆杉Ｃ、並びにナノ粒子パクリタキセル（ＡＢＩ−００７／Ａｂｒａｘｅｎｅ；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０６４５】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのドセタキセル分子にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのパクリタキセル分子にコンジュゲートされる。
【０６４６】
ビンカアルカロイド
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのビンカアルカロイドにコンジュゲートされる。ビンカアルカロイドは、チューブリンに作用し、微小管の形成を防止することにより、がん細胞の分裂する能力を阻害することにより働く細胞周期特異的薬物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るビンカアルカロイドの例は、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
【０６４７】
２．抗腫瘍抗生物質
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、がんの処置のための１つ以上の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、ＤＮＡに干渉することにより細胞成長をブロックし、微生物から作られる抗新生物薬を意味する。しばしば、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を壊し、又はＤＮＡ合成をゆっくりにし、若しくは停止する、のいずれかである。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣに含まれ得る抗腫瘍抗生物質の例は、アクチノマイシン（例えばピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリチアマイシン及びズオカルマイシンを含むが、これらに限定されず、以下でより詳細に記載される。
【０６４８】
ａ．アクチノマイシン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシンにコンジュゲートされてもよい。アクチノマイシンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表的な例は、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ［アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＣ１としても知られている］、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ，Ｉｎｃ．）、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２２８５、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされる。ＰＢＤの例は、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシン、例えばアクチノマイシンＤ、又は少なくとも１つのＰＢＤ、例えばピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ダイマーにコンジュゲートされる。
【０６４９】
ＰＢＤの構造は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７号及び第２０１３／００２８９１９号並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。ＰＢＤの一般的な構造が、以下で提供される。
【０６５０】
【化９８】
2019524651.tif 000159
【０６５１】
ＰＢＤは、これらの芳香族性Ａ環とピロロＣ環の両方において、及びＣ環の飽和の程度において、置換基の数、種類及び位置が異なる。Ｂ環において、一般に、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位置において、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。公知の天然産物の全てが、Ｃ環からＡ環に向けて見たとき、これらに右撚りをもたらすキラルＣ１１α位置において（Ｓ）−配置を有する。本明細書において提供されるＰＢＤ例は、本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされてもよい。本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされ得るＰＢＤのさらなる例は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７Ａ１号及び第２０１３／００２８９１９Ａ１号、米国特許第７，７４１，３１９Ｂ２号、並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１及びＷＯ２００６／１１１７５９Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
【０６５２】
以下の式ＸＸＸ：
【０６５３】
【化９９】
2019524651.tif 000160
（式中、
Ｒ３０は、式ＸＸＸＩ：
【０６５４】
【化１００】
2019524651.tif 000161
（式中、Ａは、Ｃ５〜７アリール基であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｎ（ＲＮ）−（式中、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及び（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３からなる群から選択される）からなる群から選択されるリンカー単位にコンジュゲートされた基であり、ｓは、１〜３であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、ｎは、１〜３である）からなる群から選択され、又は
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合である、のいずれかである）であり、
Ｒ１３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜２０ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ５〜２０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ５〜１０アリール基であり、
Ｒ３１及びＲ３３は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＲｘＲｘｘ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基からなる群から独立して選択され、
Ｒ３２は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＨＲｘＲｘｘ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から選択され、
（ａ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲｘＡ（式中、ＲｘＡは、Ｃ１〜４アルキルである）であり、
（ｂ）Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合している窒素と炭素原子の間で窒素−炭素二重結合を形成し、又は
（ｃ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ３５は、ＳＯｚＭ（式中、ｚは、２又は３である）であるのいずれかであり、
Ｒｘｘｘは、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、この鎖は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び芳香環からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子により妨害されてもよく、
Ｙｘ及びＹｘ’は、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｒ３１’、Ｒ３２’、Ｒ３３’は、それぞれ、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３と同じ基から選択され、Ｒ３４’及びＲ３５’は、Ｒ３４及びＲ３５と同じであり、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであり、又は両方のＭ基が一緒に、二価の薬学的に許容されるカチオンである）
を有する代表的なＰＢＤダイマーは、本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされてもよい。
【０６５５】
Ｃ１〜１２アルキル：本明細書において使用される、用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、水素原子を、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、これは、脂肪族又は脂環式であってもよく、飽和又は不飽和（例えば部分的に不飽和、完全に不飽和）であってもよい。したがって、用語「アルキル」は、以下で論じられる、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
【０６５６】
飽和アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）及びヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
【０６５７】
飽和直鎖アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
【０６５８】
飽和分岐アルキル基の例は、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）及びネオ−ペンチル（Ｃ５）を含む。
【０６５９】
Ｃ３〜２０ヘテロシクリル：本明細書において使用される、用語「Ｃ３〜２０ヘテロシクリル」は、水素原子をヘテロ環状化合物の環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有し、このうち１〜１０個が、環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、このうち１〜４個が、環ヘテロ原子である。
【０６６０】
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【０６６１】
単環式ヘテロシクリル基の例は：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）及びジオキセパン（Ｃ７）；Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；並びにＮ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）から誘導されるものを含むが、これらに限定されない。
【０６６２】
置換された単環式ヘテロシクリル基の例は、環状形態の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースのような、フラノース（Ｃ５）、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ６）から誘導されるものを含む。
【０６６３】
Ｃ５〜２０アリール：本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜２０アリール」は、水素原子を芳香族化合物の芳香環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【０６６４】
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば、本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６アリール」は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する。
【０６６５】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、以下の式ＸＸＸＩａ：
【０６６６】
【化１０１】
2019524651.tif 000162
（式中、上記の構造は、ＰＢＤダイマーＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）を記載し、リンカーＬを介して本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされる）を有するＰＢＤダイマーにコンジュゲートされてもよい。ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、例えば米国特許出願公開第２００７／０１７３４９７号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。
【０６６７】
別の実施形態において、図４において描かれる通り、ＰＢＤダイマー、ＳＧＤ−１８８２は、薬物リンカーを介して本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされる。ＳＧＤ−１８８２は、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄら（２０１３年）Ｂｌｏｏｄ、１２２（８）：１４５５頁及び米国特許出願公開第２０１３／００２８９１９号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。図４において記載される通り、ＰＢＤダイマーＳＧＤ−１８８２は、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカー（図４においてＳＧＤ−１９１０と総称される）を介して抗体にコンジュゲートされてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書において開示される抗ＣＤ９８抗体は、図４において記載されるＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。したがって、さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示される抗ＣＤ９８抗体を含み、図４において記載される通り、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカーを介してＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、図４において記載されるＰＢＤダイマーを含むが、これに限定されないＰＢＤにコンジュゲートされる抗ＣＤ９８抗体を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、それぞれ、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８に記載のアミノ酸配列により定義されるｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖可変領域、並びに配列番号１０７（ｈｕＡｂ１０２及びｈｕＡｂ０４）又は配列番号１１２（ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ９８抗体を含み、ここで、抗体は、これに限定されないが図４の例示的なＰＢＤダイマーのようなＰＢＤにコンジュゲートされる。
【０６６８】
ｂ．アントラサイクリン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリンにコンジュゲートされてもよい。アントラサイクリンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。代表的な例は、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ドキソルビシンヒドロクロライド、ヒドロキシダウノルビシン及びＲｕｂｅｘとも称される）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ、Ｐｆｉｚｅｒ）、並びにイダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ；Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリン、例えばドキソルビシンにコンジュゲートされる。
【０６６９】
ｃ．カリチアマイシン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされてもよい。カリチアマイシンは、土壌生物ミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）から誘導されるエンジイン抗生物質のファミリーである。カリチアマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、２本鎖ＤＮＡ切断を誘導し、他の化学療法薬より１００倍増大して細胞死をもたらす（Ｄａｍｌｅら（２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３：３８６頁）。本発明において薬物コンジュゲートとして使用され得るカリチアマイシンの調製が記載されており、米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号を参照されたい。使用され得るカリチアマイシンの構造上の類似体は、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ−アセチル−γ１Ｉ、ＰＳＡＧ及びθＩ１（Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：３３３６〜３３４２頁（１９９３年）、Ｌｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：２９２５〜２９２８頁（１９９８年）並びに前述の米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされる。
【０６７０】
ｄ．ズオカルマイシン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされてもよい。ズオカルマイシンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである（Ｎａｇａｍｕｒａ及びＳａｉｔｏ（１９９８年）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、３４巻、第１２号を参照）。ズオカルマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、Ｎ３位置において核酸塩基アデニンをアルキル化する（Ｂｏｇｅｒ（１９９３年）Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ、６５（６）：１１２３頁；並びにＢｏｇｅｒ及びＪｏｈｎｓｏｎ（１９９５年）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、９２：３６４２頁）。ズオカルマイシンの合成類似体は、アドゼレシン、ビゼレシン及びカルゼレシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされる。
【０６７１】
ｅ．他の抗腫瘍抗生物質
前述のものに加えて、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るさらなる抗腫瘍抗生物質は、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン及びプリカマイシン（ミスラマイシンとしても知られている）を含む。
【０６７２】
３．免疫調節剤
一態様において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激し、又は修飾することができる薬剤を指す。一実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫賦活剤である。別の実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止する又は低減する免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球及び顆粒球）又はリンパ球系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、並びにその任意のさらに分化した細胞を調節してもよい。代表的な例は、無菌化ウシ型結核菌（ＢＣＧ）及びレバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）を含むが、これらに限定されない。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る免疫調節剤の他の例は、がんワクチン、サイトカイン及び免疫調節性遺伝子治療を含むが、これらに限定されない。
【０６７３】
ａ．がんワクチン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、がんワクチンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「がんワクチン」は、腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物（例えば腫瘍抗原及びサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチンを投与すること、又は本発明の場合では、抗ＣＤ９８抗体及びがんワクチンを含むＡＤＣを投与することにより、対象自身の免疫系から誘発される。好ましい実施形態において、免疫応答は、身体において腫瘍細胞（例えば原発又は転移腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は、一般に、例えば、特定のがん細胞の表面上に存在する又はがん形成を促進することが示された特定の感染性病原体の表面上に存在する、特定の抗原又は抗原の群の投与を含む。一部の実施形態において、がんワクチンの使用は、予防目的のためであり、一方、他の実施形態において、使用は治療目的のためである。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るがんワクチンの非限定的な例は、組換え二価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンタイプ１６及び１８ワクチン（Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え四価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ６、１１、１６及び１８ワクチン（Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにシプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）を含む。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、免疫賦活剤である又は免疫抑制剤である少なくとも１つのがんワクチンにコンジュゲートされる。
【０６７４】
ｂ．サイトカイン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートされてもよい。用語「サイトカイン」は、一般に、別の細胞に細胞間メディエーターとして作用する１つの細胞集団により放出されるタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位において免疫エフェクター細胞及びストロマ細胞を直接的に刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を増強する（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉｎ（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒｓ、３：３８５６頁）。多数の動物腫瘍モデル研究は、サイトカインが、広い抗腫瘍活性を有することを示し、これが、がん治療のためのいくつかのサイトカインベースのアプローチに転換されている（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。近年、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８及びＩＬ−２１を含む、いくつかのサイトカインが観察され、進行したがんを有する患者についての臨床試験に入った（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。
【０６７５】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得るサイトカインの例は、副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）のような糖タンパク質ホルモン；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦのような神経成長因子；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β及びγ、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）のようなインターフェロン；顆粒球マクロファージ−Ｃ−ＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；並びに顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２のようなインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、用語サイトカインは、天然供給源由来又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然の配列サイトカインの生物学的に活性な均等物を含む。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びサイトカインを含むＡＤＣを提供する。
【０６７６】
ｃ．コロニー刺激因子（ＣＳＦ）
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートされてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、白血球を作るのに骨髄を助ける成長因子である。一部のがん処置（例えば化学療法）は、白血球（感染と闘うのを助ける）に影響を与えることができ、したがって、コロニー刺激因子を導入して、白血球レベルをサポートし、免疫系を強くするのを助けることができる。コロニー刺激因子をまた、骨髄移植の後に使用して、新たな骨髄が白血球を産生し始めるのを助け得る。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るＣＳＦの代表的な例は、エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）としても知られている；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、サルグラモスチム（ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子及びＧＭ−ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン及びオプレルベキン（組換えＩＬ−１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びＣＳＦを含むＡＤＣを提供する。
【０６７７】
４．遺伝子治療
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、遺伝子治療のため少なくとも１つの核酸に（直接的又は担体を介して間接的に）コンジュゲートされてもよい。遺伝子治療は、一般に、遺伝子材料が、疾患を処置するように設計されている、遺伝子材料の細胞への導入を指す。これは、免疫調節剤に関するので、遺伝子治療を使用して、がん細胞増殖を阻害し、又はがん細胞を死滅させる対象の天然の能力を刺激する。一実施形態では、本発明の抗ＣＤ９８  ＡＤＣは、変異した又はその他の点で機能障害（例、切断遺伝子）を起こした癌関連遺伝子の置換に使用される機能的、治療遺伝子をコードする核酸を含む。他の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、がんを処置するための治療用タンパク質をコードする核酸又はその産生を他の形でもたらす核酸を含む。治療用遺伝子をコードする核酸は、抗ＣＤ９８抗体に直接的にコンジュゲートされてもよく、又はあるいは、担体を介して抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされてもよい。遺伝子治療のための核酸を送達するのに使用され得る担体の例は、ウイルスベクター又はリポソームを含むが、これらに限定されない。
【０６７８】
５．アルキル化剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、１つ以上のアルキル化剤にコンジュゲートされてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るアルキル化剤の例は、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアジン及びヒドラジンを含むが、これらに限定されない。
【０６７９】
ａ．スルホン酸アルキル
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのスルホン酸アルキルにコンジュゲートされてもよい。スルホン酸アルキルは、一般式：Ｒ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ及びＲ１は、典型的にはアルキル又はアリール基である）を有するアルキル化剤のサブクラスである。スルホン酸アルキルの代表的な例は、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｂｕｓｕｌｆｅｘ  ＩＶ、ＰＤＬ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。
【０６８０】
ｂ．ナイトロジェンマスタード
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのナイトロジェンマスタードにコンジュゲートされてもよい。抗がん化合物のこのサブクラスの代表的な例は、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、エストラムスチン（エストラムスチンホスフェートナトリウム又はＥｓｔｒａｃｙｔ）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）及びメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ又はＬ−Ｐａｍ又はフェニルアラニンマスタード；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０６８１】
ｃ．ニトロソウレア
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのニトロソウレアにコンジュゲートされてもよい。ニトロソウレアは、脂質溶解性であるアルキル化剤のサブクラスである。代表的な例は、カルムスチン（ＢＣＮＵ［ＢｉＣＮＵ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア又は１，３−ビス（２−クロロエチル）−ｌ−ニトロソウレアとしても知られている］、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、フォテムスチン（Ｍｕｐｈｏｒａｎとしても知られている）、ロムスチン（ＣＣＮＵ又は１−（２−クロロ−エチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ニムスチン（ＡＣＮＵとしても知られている）及びストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
【０６８２】
ｄ．トリアジン及びヒドラジン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのトリアジン又はヒドラジンにコンジュゲートされてもよい。トリアジン及びヒドラジンは、窒素含有アルキル化剤のサブクラスである。一部の実施形態において、これらの化合物は、自発的に分解し、又は代謝して、アルキル基の核酸、ペプチド及び／又はポリペプチドへの転移を促進し、これにより、変異誘発、発がん性又は細胞傷害性効果を引き起こすアルキルジアゾニウム中間体を生産することができる。代表的な例は、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ、Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）を含むが、これらに限定されない。
【０６８３】
ｅ．他のアルキル化剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのエチレンイミン、メチルアミン誘導体又はエポキシドにコンジュゲートされてもよい。エチレンイミンは、典型的には、少なくとも１つのアジリジン環を含有するアルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは、３つの環原子のみを有する環状エーテルと特徴付けられるアルキル化剤のサブクラスを表す。
【０６８４】
エチレンイミンの代表的な例は、チオペタ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ａｍｇｅｎ）、ジアジクオン（アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ）としても知られている）及びマイトマイシンＣを含むが、これらに限定されない。マイトマイシンＣは、アジリジン環を含有し、ＤＮＡの架橋結合を介して細胞傷害性を誘導するように思われる天然産物である（Ｄｏｒｒ  ＲＴら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５１０頁；Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＫＡら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５４１頁）。メチルアミン誘導体及びこれらの類似体の代表的な例は、ヘキサメチルアミン及びヘキサスタットとしても知られているアルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ、ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。抗がん化合物のこのクラスのエポキシドの代表的な例は、ジアンヒドロガラクチトールを含むが、これに限定されない。ジアンヒドロガラクチトール（１，２：５，６−ジアンヒドロデュルシトール）は、アジリジンに化学的に関連し、一般に、上で記載されたのと類似の機序を介してアルキル基の転移を促進する。ジブロモデュルシトールは、ジアンヒドロガラクチトールに加水分解され、したがって、エポキシドに対するプロドラッグである（Ｓｅｌｌｅｉ  Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．、１９６９年；５３：３７７頁）。
【０６８５】
６．抗血管新生剤
一態様において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートされる。抗血管新生剤は、新たな血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、これらの効果を様々な方法で発揮する。一部の実施形態において、これらの薬剤は、成長因子のその標的に達する能力に干渉する。例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面上の特定の受容体への結合による血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の１つである。したがって、ＶＥＧＦのその同族受容体との相互作用を防止する、ある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦが血管新生を開始するのを防止する。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面上の特定の受容体が作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長を促進する。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが知られている、ある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。なお、他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞成長を活性化し促進する特定の標的を無効にする、又は血管細胞の成長に直接干渉することにより無効にする。血管新生阻害特性は、多数の直接的及び間接的阻害効果を有する３００種より多くの物質において発見されている。
【０６８６】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る抗血管新生剤の代表的な例は、アンジオスタチン、ＡＢＸ  ＥＧＦ、Ｃ１−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ−６２、ＥＭＤ  ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ−Ｃ２２５（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ（タルセバ）、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ１２−９５６６及びｗ／フルオロウラシル又はドキソルビシン、カンスタチン、カルボキシアミドトリオゾール及びパクリタキセルを含む、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ−２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン−１２、インターロイキン−２、ＮＭ−３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（リボザイム）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍｓｔａｔ、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルを含む、ゲムシタビン及びシスプラチンを含む、並びにイリノテカンを含む並びにシスプラチン及び放射線を含む、テコガラン、テモゾロミド及びＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ＣＣ−５０１３及びタキソテールを含む、タムスタチン、２−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦトラップ、ｍＴＯＲ阻害剤（デフォロリムス、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、キナーゼ阻害剤（例えばエルロチニブ（タルセバ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ及びＯｎｙｘ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）を含むが、これらに限定されない。
【０６８７】
７．代謝拮抗物質
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの代謝拮抗物質にコンジュゲートされてもよい。代謝拮抗物質は、細胞内の正常な物質と非常に類似する化学療法処置の種類である。細胞が、代謝拮抗物質を細胞代謝に取り込むとき、結果は、細胞にとって負であり、例えば細胞は、分裂することができない。代謝拮抗物質は、これらが干渉する物質により分類される。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る代謝拮抗物質の例は、以下でより詳細に記載される、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル、Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ、シタラビン、カペシタビン及びゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン及び６−チオグアニン）並びにアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン及びペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０６８８】
ａ．葉酸代謝拮抗薬
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの葉酸代謝拮抗薬にコンジュゲートされてもよい。葉酸代謝拮抗薬は、構造上、葉酸塩に類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。代表的な例は、メトトレキサート、４−アミノ−葉酸（アミノプテリン及び４−アミノプテロイン酸としても知られている）、ロメトレキソール（ＬＭＴＸ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｐｔａ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにトリメトレキサート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ、Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。
【０６８９】
ｂ．プリンアンタゴニスト
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのプリンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。プリン類似体は、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。プリンアンタゴニストの代表的な例は、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｓａｌｉｘ；Ｉｍｕｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ［２−ＣｄＡとしても知られている］、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ［６−メルカプトエタノールとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ、２’−デオキシコフォルマイシン（ＤＣＦ））、６−チオグアニン（Ｌａｎｖｉｓ［チオグアニンとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０６９０】
ｃ．ピリミジンアンタゴニスト
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのピリミジンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。ピリミジンアンタゴニストは、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。ピリミジンアンタゴニストの代表的な例は、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シタラビン（シトシンアラビノシド及びアラビノシルシトシンとしても知られている、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ、Ｅｉｓａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｅｆｕｄｅｘ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン５’−ホスフェート（ＦｄＵＭＰ）、５−フルオロウリジントリホスフェート並びにゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を含むが、これらに限定されない。
【０６９１】
８．ホウ素含有剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのホウ素含有剤にコンジュゲートされてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するがん治療化合物のクラスを含む。ホウ素含有剤の代表的な例は、ボロフィシン及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
【０６９２】
９．化学保護剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートされてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性効果に対して身体を保護するのを助ける、化合物のクラスである。化学保護剤は、化学療法薬の毒性効果から健常細胞を保護するために様々な化学療法と共に投与されてもよく、一方、がん細胞が、投与された化学療法薬で処置されるのを同時に可能にする。代表的な化学保護剤は、累積用量のシスプラチンと関連する腎毒性を低減するために使用されるアミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、アントラサイクリン（Ｔｏｔｅｃｔ）の投与により引き起こされる血管外漏出の処置のための及び抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の投与により引き起こされる心臓関連合併症の処置のためのデクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ  Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、並びにイホクファミドでの化学療法処置中の出血性膀胱炎を防止するために使用されるメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）を含むが、これらに限定されない。
【０６９３】
１０．ホルモン剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。ホルモン剤（合成ホルモンを含む）は、内分泌系の内在性に産生されるホルモンの産生又は活性に干渉する化合物である。一部の実施形態において、これらの化合物は、細胞成長に干渉し、又は細胞傷害性効果を生じる。非限定的な例は、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びプロゲスチンを含む。
【０６９４】
１１．抗ホルモン剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの抗ホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。「抗ホルモン」剤は、ある特定の内在性ホルモンの産生を抑制し、及び／又はある特定の内在性ホルモンの機能を防止する薬剤である。一実施形態において、抗ホルモン剤は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン及びゴナドトロピン放出ホルモンからなる群から選択されるホルモンの活性に干渉し、これにより、様々ながん細胞の成長に干渉する。抗ホルモン剤の代表的な例は、アミノグルテチミド、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ、Ｂａｙｅｒ  ＰＬＣ）、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｌｔｄ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゴセレリン（Ｚｏｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ロイプロリド（Ｐｒｏｓｔａｐ）、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びトリプトレリン（Ｄｅｃａｐｅｔｙｌ、Ｆｅｒｒｉｎｇ）を含むが、これらに限定されない。
【０６９５】
１２．コルチコステロイド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのコルチコステロイドにコンジュゲートされてもよい。コルチコステロイドを本発明のＡＤＣにおいて使用して、炎症を低下させることができる。コルチコステロイドの例は、グルココルチコイド、例えばプレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の子会社）を含むが、これらに限定されない。
【０６９６】
１３．光活性治療剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートされてもよい。光活性治療剤は、特定の波長の電磁放射への曝露の際に、処置された細胞を死滅させるよう配置され得る化合物を含む。治療上関連する化合物は、組織を透過する波長で電磁放射を吸収する。好ましい実施形態において、化合物は、十分な活性化の際に細胞又は組織に対して毒性である光化学的効果を生じる能力がある非毒性形態で投与される。他の好ましい実施形態において、これらの化合物は、がん性組織により保持され、正常組織から容易に除去される。非限定的な例は、様々なクロマゲン及び色素を含む。
【０６９７】
１４．オリゴヌクレオチド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。オリゴヌクレオチドは、遺伝子情報のプロセシングに干渉することにより働く短い核酸鎖からなる。一部の実施形態において、ＡＤＣにおいて使用するためのオリゴヌクレオチドは、修飾されていない１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子であり、一方、他の実施形態において、これらの治療用オリゴヌクレオチドは、化学的に修飾された１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子である。一実施形態において、ＡＤＣにおいて使用されるオリゴヌクレオチドは、比較的短く（１９〜２５個のヌクレオチド）、細胞に存在する核酸標的のトータルのプール中の固有の核酸配列にハイブリダイズする。重要なオリゴヌクレオチドテクノロジーのいくつかは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を含む）、アプタマー、ＣｐＧオリゴヌクレオチド及びリボザイムを含む。
【０６９８】
ａ．アンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ワトソン−クリックのハイブリダイゼーションを介してＲＮＡに結合するよう設計される。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣＤ９８の領域、ドメイン、部分又はセグメントをコードするヌクレオチドに相補的である。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約５〜約１００個のヌクレオチド、約１０〜約５０個のヌクレオチド、約１２〜約３５個及び約１８〜約２５個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＣＤ９８遺伝子の領域、部分、ドメイン又はセグメントに少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％相同である。一部の実施形態において、ＣＤ９８遺伝子の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は１００個の連続ヌクレオチドにわたり実質的な配列相同性が存在する。好ましい実施形態において、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのサイズは、１２〜２５ヌクレオチドの長さの範囲であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの大部分が、１８〜２１ヌクレオチドの長さである。オリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡに結合すると、ＲＮＡの機能を阻害するために活用され得る複数の機序が存在する（Ｃｒｏｏｋｅ  ＳＴ．（１９９９年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１４８９、３０〜４２頁）。最も特徴付けられたアンチセンス機序は、ＲＮａｓｅＨ又はＲＮＡ干渉機序に付随するヌクレアーゼのような、内在性細胞ヌクレアーゼにより、標的化ＲＮＡの切断をもたらす。しかしながら、スプライシング又は翻訳停止の調節のような、非触媒性機序により標的細胞の発現を阻害するオリゴヌクレオチドはまた、遺伝子機能の強力かつ選択的なモジュレーターであり得る。
【０６９９】
最近随分注目を集めている別のＲＮａｓｅ依存性アンチセンス機序は、ＲＮＡｉである（Ｆｉｒｅら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ、３９１、８０６〜８１１頁；Ｚａｍｏｒｅ  ＰＤ．（２００２年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６、１２６５〜１２６９頁）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、２本鎖ＲＮＡが、配列特異的な様式で遺伝子発現を阻害する、転写後プロセスである。一部の実施形態において、ＲＮＡｉ効果は、相対的により長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入を介して達成され、一方、好ましい実施形態において、このＲＮＡｉ効果は、より短い２本鎖ＲＮＡ、例えば低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び／又はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の導入により達成される。さらに別の実施形態において、ＲＮＡｉはまた、標的遺伝子に相補的なｄｓＲＮＡを生成するプラスミドの導入により達成することができる。前述の実施形態のそれぞれにおいて、２本鎖ＲＮＡは、細胞内で特定の標的配列の遺伝子発現に干渉するよう設計される。一般に、機序は、相同なｍＲＮＡ標的にリボヌクレアーゼを指向させる短いＲＮＡへのｄｓＲＮＡの変換を含み（概説、Ｒｕｖｋｕｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９４：７９７頁（２００１年））、それが、次いで、対応する内在性ｍＲＮＡを分解し、これにより、遺伝子発現の調節をもたらす。特に、ｄｓＲＮＡは、抗増殖特性を有し、これにより治療適用を予想することも可能にすることが報告されている（Ａｕｂｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ  ８８：９０６頁（１９９１年））。例えば、合成ｄｓＲＮＡは、マウスにおいて腫瘍成長を阻害することが示されており（Ｌｅｖｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６２：３５７〜３６１頁（１９６９年））、白血病マウスの処置において有効であり（Ｚｅｌｅｚｎｉｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：１２６〜１２８頁（１９６９年））、マウスの皮膚において化学的に誘導される腫瘍発生を阻害する（Ｇｅｌｂｏｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１６７：２０５〜２０７頁（１９７０年））。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、乳がんの処置のためのＡＤＣにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を提供する。他の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を開始するための組成物及び方法であって、ｄｓＲＮＡが、ｍＲＮＡレベルでＣＤ９８の標的細胞発現に干渉する、組成物及び方法を提供する。上で使用されたｄｓＲＮＡは、天然に存在するＲＮＡ、部分的に精製されたＲＮＡ、組換え生産されたＲＮＡ、合成ＲＮＡ、並びに標準的でないヌクレオチド、非ヌクレオチド材料、ヌクレオチド類似体（例えばロックド核酸（ＬＮＡ））、デオキシリボヌクレオチド及びこれらの任意の組合せの包含により、天然に存在するＲＮＡと異なる変化したＲＮＡを指す。本発明のＲＮＡは、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドベースの調節を媒介する能力を有する天然のＲＮＡと十分に類似することのみを必要とする。
【０７００】
ｂ．アプタマー
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアプタマーにコンジュゲートされてもよい。アプタマーは、他の分子に結合するその能力に基づくランダムプールから選択された核酸分子である。抗体と同様に、アプタマーは、異常な親和性及び特異性で標的分子に結合することができる。多くの実施形態において、アプタマーは、標的タンパク質と相互作用するのを可能にする複雑な配列依存性の３次元形を想定し、抗体−抗原相互作用に類似する堅固に結合した複合体をもたらし、これにより、前記タンパク質の機能に干渉する。アプタマーの、これらの標的タンパク質に堅固にかつ特異的に結合する特定の能力は、標的化分子療法としてのこれらの可能性を強調する。
【０７０１】
ｃ．ＣｐＧオリゴヌクレオチド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。細菌及びウイルスＤＮＡは、ヒトにおいて自然免疫と特異的免疫の両方の強力な活性化因子であることが知られている。これらの免疫学的特徴は、細菌ＤＮＡにおいて見出されるメチル化されていないＣｐＧジヌクレオチドモチーフと関連している。これらのモチーフはヒトにおいて稀であるという事実のために、ヒト免疫系は、これらのモチーフを感染の早期指標として認識し、続いて免疫応答を開始する能力を発展させた。したがって、このＣｐＧもチーフを含有するオリゴヌクレオチドを活用して、抗腫瘍免疫応答を開始することができる。
【０７０２】
ｄ．リボザイム
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのリボザイムにコンジュゲートされてもよい。リボザイムは、約４０〜１５５ヌクレオチドの長さの範囲の触媒性ＲＮＡ分子である。特定のＲＮＡ分子を認識し、切断するリボザイムの能力は、これらを、治療薬の可能性のある候補にする。代表的な例は、アンギオザイムを含む。
【０７０３】
１５．放射性核種剤（放射性同位元素）
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの放射性核種剤にコンジュゲートされてもよい。放射性核種剤は、放射性減衰を経験する能力を有する不安定な核により特徴付けられる薬剤を含む。放射性核種処置の成功への基盤は、十分な濃度及びがん細胞による放射性核種の持続的保持に依存する。考慮する他の要因は、放射性核種の半減期、放射された粒子のエネルギー、及び放射された粒子が進むことができる最大範囲を含む。好ましい実施形態において、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、Ｉ２５Ｉ、Ｉ３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、Ｉ０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、及び２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。オージェ放射粒子と共に実質的に減衰する放射性核種も好ましい。例えば、Ｃｏ−５８、Ｇａ−６７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｐｔ−１０９、Ｉｎ−１１１  １、Ｓｂ−１１９、Ｉ−１２５、Ｈｏ−１６１、Ｏｓ−１８９ｍ及びＩｒ−１９２。有用なベータ粒子放射核種の減衰エネルギーは、好ましくは、Ｄｙ−１５２、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｐｏ−２１５、Ｂｉ−２１  １、Ａｃ−２２５、Ｆｒ−２２１、Ａｔ−２１７、Ｂｉ−２１３及びＦｍ−２５５である。有用なアルファ粒子放射放射性核種の減衰エネルギーは、好ましくは、２，０００〜１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００〜８，０００ｋｅＶ、及び最も好ましくは４，０００〜７，０００ｋｅＶである。使用のさらなる可能性のあるラジオアイソトープは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、Ｉ０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ、１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、Ｉ６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、！６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、Ｉ６９Ｙｂなどを含む。
【０７０４】
１６．放射線増感剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「放射線増感剤」は、放射線増感される細胞の電磁放射線に対する感受性を増大させる、及び／又は電磁放射線で処置可能である疾患の処置を促進するために、動物に治療有効量で投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線療法に対してより感受性にする薬剤であり、一方、典型的には、正常細胞に対してずっと少ない効果を有する。したがって、放射線増感剤は、放射標識された抗体又はＡＤＣと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の添加は、放射標識された抗体又は抗体断片単独での処置と比較したとき、増強された有効性をもたらし得る。放射線増感剤は、Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）において記載される。放射線増感剤の例は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン及びシスプラチンを含む。
【０７０５】
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射線により活性化され得る。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の代表的な例は、以下の：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。あるいは、放射線増感剤は、光線力学的治療（ＰＤＴ）を使用して活性化され得る。光線力学的放射線増感剤の代表的な例は、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルビデａ、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０７０６】
１６．トポイソメラーゼ阻害剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤はトポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用に干渉するよう設計された化学療法剤であり、これは、正常細胞周期中に、ＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を触媒し、次いで、破壊し、再結合することにより、ＤＮＡ構造における変化を制御する酵素である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例は、カンプトテシン並びにその誘導体、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例は、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソトルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン及びテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【０７０７】
１７．キナーゼ阻害剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。タンパク質キナーゼの機能する能力をブロックすることにより、腫瘍成長が阻害され得る。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るキナーゼ阻害剤の例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、オシメルチニブ、コビメチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ディナシクリブ及びバンデタニブを含むが、これらに限定されない。
【０７０８】
１８．他の薬剤
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る他の薬剤の例は、アブリン（例えばアブリンＡ鎖）、アルファトキシン、アレウライツ・フォルディイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素（例えばジフテリアＡ鎖及びジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、マイトジェリン、モデシンＡ鎖、モモルディカ・カランティア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、フィトラッカ・アメリカーナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ−Ｓ）、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）内毒素、シュードモナス外毒素（例えば外毒素Ａ鎖（シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に由来する）、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、サポナリア・オフィシナリス（ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、サポリン、α−サルシン、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシン−Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例えばＰＳ−３４１［ボルテゾミブ又はＶｅｌｃａｄｅ］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット及びパノビノスタット）、ＣＯＸ−２阻害剤、置換された尿素、熱ショックタンパク質阻害剤（例えばゲルダナマイシン及びその多数の類似体）、副腎皮質抑制剤並びにトリコテセンを含むが、これらに限定されない（例えばＷＯ９３／２１２３２を参照）。他の薬剤はまた、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）、ヒドロキシウレア、レバミソール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）を含む。
【０７０９】
ＩＩＩ．Ｃ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
上述されたリンカーに加えて、他の例示的なリンカーは、６−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン−シトルリン（「ｖａｌ−ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン−フェニルアラニン（「ａｌａ−ｐｈｅ」）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（「ＳＰＰ」）及び４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）を含むが、これらに限定されない。
【０７１０】
一態様において、抗ＣＤ９８抗体は、マレイミドカプロイル（「ｍｃ」）、バリンシトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又は「ｖｃ」）及びＰＡＢＡ（「ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡリンカー」と称される）を含むリンカーを介して薬物（アウリスタチンのような、例えばＭＭＡＥ）にコンジュゲートされる。マレイミドカプロイルは、抗ＣＤ９８抗体に対するリンカーとして働き、切断不可能である。Ｖａｌ−ｃｉｔは、リンカーのアミノ酸単位であり、タンパク質分解酵素、具体的には、タンパク質分解酵素カテプシンＢによるリンカーの切断を可能にするジペプチドである。したがって、リンカーのｖａｌ−ｃｉｔ構成要素は、細胞内環境への曝露の際にＡＤＣからアウリスタチンを放出するための手段を提供する。リンカー内で、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＡ）は、スペーサーとして働き、自壊性であり、これにより、ＭＭＡＥの放出を可能にする。ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥリンカーの構造は、図３において提供される。
【０７１１】
上で記載された通り、適当なリンカーは、例えば、切断可能及び切断不可能なリンカーを含む。リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的な例示的な切断可能なリンカーは、酸に不安定なリンカー（例えばヒドラゾンを含む）、タンパク質分解酵素感受性（例えばペプチダーゼ感受性）リンカー、光に不安定なリンカー又はジスルフィド含有リンカーを含む（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２：１２７〜１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断の影響を受けやすい。適当な切断可能なリンカーは、例えば、リソソームタンパク質分解酵素又はエンドソームタンパク質分解酵素のような細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチドリンカーを含む。例示的な実施形態において、リンカーは、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）又はフェニルアラニン−リジン（ｐｈｅ−ｌｙｓ）リンカーのような、ジペプチドリンカーであり得る。
【０７１２】
リンカーは、好ましくは、治療上有効であるのに十分な様式で細胞外で安定である。細胞への輸送又は送達の前に、ＡＤＣは、好ましくは、安定であり、インタクトなままであり、すなわち、抗体は、薬物部分にコンジュゲートされたままである。標的細胞の外側で安定であるリンカーは、細胞内部に入ると、ある有効な速度にて切断されてもよい。したがって、有効なリンカーは：（Ｉ）抗体の特異的な結合特性を維持し；（ｉｉ）薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害性効果を維持する。
【０７１３】
一実施形態において、リンカーは、リンカーの切断が、治療上有効である細胞内環境において抗体から薬物を十分に放出するように、細胞内条件下で切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、すなわち、ある特定のｐＨ値において加水分解に対して感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム（例えばヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ｃｉｓ−アコニット酸アミド、オルソエステル、アセタール、ケタールなど）において加水分解可能である酸に不安定なリンカーを使用することができる。（例えば米国特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４：１４６５３〜１４６６１頁を参照）かかるリンカーは、血液におけるもののような、中性ｐＨ条件下で相対的に安定であるが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５又は５．０未満において不安定である。ある特定の実施形態において、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合したチオエーテルのような（例えば米国特許第５，６２２，９２９号を参照）である。
【０７１４】
他の実施形態において、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えばジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−５−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴ（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４７：５９２４〜５９３１頁；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕ．Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照。米国特許第４，８８０，９３５号も参照）を使用して形成され得るものを含む、様々なジスルフィドリンカーが、当技術分野において公知である。
【０７１５】
一部の実施形態において、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラ内）に存在する切断剤、例えば酵素によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソーム又はエンドソームタンパク質分解酵素を含むが、これらに限定されない、細胞内ペプチダーゼ又はタンパク質分解酵素により切断されるペプチジルリンカーであり得る。一部の実施形態において、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長又は少なくとも３アミノ酸長である。切断剤は、カテプシンＢ及びＤ並びにプラスミンを含み得、これらの全てが、ジペプチド薬物誘導体を加水分解し、これにより、標的細胞内部での活性薬物の放出をもたらすことが知られている（例えばＤｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁を参照）。ＣＤ９８発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーが、最も典型的である。かかるリンカーの例は、例えば、その全体として、全ての目的について、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，２１４，３４５号において記載されている。特定の実施形態において、細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカー又はＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーである（例えば、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーを有するドキソルビシンの合成を記載する、米国特許第６，２１４，３４５号を参照する）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、コンジュゲートされたとき、薬剤が典型的には減弱され、コンジュゲートの血清安定性が典型的には高いことである。
【０７１６】
他の実施形態において、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１５：１３８７〜９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、３（１０）：１２９９〜１３０４頁）又は３’−Ｎ−アミド類似体（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．、３（１０）：１３０５〜１２頁を参照）である。
【０７１７】
さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断不可能であり、薬物は、例えば抗体分解により放出される。その全体として参照により本明細書に組み込む、米国公開第２００５０２３８６４９号を参照。切断不可能なリンカーを含むＡＤＣは、ＡＤＣが実質的に細胞の外側に残るように設計されてもよく、ＡＤＣの結合が、特定の細胞シグナル伝達経路を開始する（又は防止する）ように、標的細胞表面上のある特定の受容体と相互作用する。
【０７１８】
一部の実施形態において、リンカーは、実質的に親水性のリンカー（例えばＰＥＧ４Ｍａｌ及びスルホ−ＳＰＤＢ）である。親水性リンカーを使用して、薬物が、ＭＤＲ（多剤耐性）又は機能的に類似の輸送体を介して抵抗性がん細胞からくみ出され得る程度を低減してもよい。
【０７１９】
他の実施形態において、切断の際、リンカーは、細胞成長及び／又は細胞増殖を直接的又は間接的に阻害するよう機能する。例えば、一部の実施形態において、リンカーは、切断の際、挿入剤として機能し、これにより、高分子の生合成（例えばＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写及び／又はタンパク質合成）を阻害することができる。
【０７２０】
他の実施形態において、リンカーは、隣接する細胞へのリンカー−薬物及び／又は薬物単独の拡散を介して、バイスタンダー死滅（隣接する細胞の死滅）を促進するよう設計される。他の実施形態において、リンカーは、細胞の内部移行を促進する。
【０７２１】
立体的に障害されたジスルフィドの存在により、特定のジスルフィド結合の安定性を増大させ、これにより、ＡＤＣの効力を増強し得る。したがって、一実施形態において、リンカーは、立体的に障害されたジスルフィド結合を含む。立体的に障害されたジスルフィドは、特定の分子環境内に存在するジスルフィド結合を指し、環境は、典型的には、ジスルフィド結合の還元を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する、同じ分子又は化合物内の原子の特定の空間配置又は配向により特徴付けられる。したがって、ジスルフィド結合に近接する巨大な（若しくは立体的に障害されている）化学部分及び／又は巨大なアミノ酸側鎖の存在は、ジスルフィド結合の還元をもたらす相互作用からジスルフィド結合を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する。
【０７２２】
特に、前述のリンカー種類は、相互排他的ではない。例えば一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用されるリンカーは、細胞の内部移行を促進する切断不可能なリンカーである。
【０７２３】
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、抗体を別のリンカー構成要素に又は薬物部分に連結する「ストレッチャー単位」を含む。参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において記載される、説明的なストレッチャー単位。ある特定の実施形態において、ストレッチャー単位は、抗ＣＤ９８抗体単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子の間のジスルフィド結合を介して、抗ＣＤ９８抗体に連結される。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。さらに他の実施形態において、ストレッチャーは、抗体の１級又は２級アミノ基と結合を形成することができる反応性部位を含有する。これらの反応性部位の例は、スクシンイミドエステル、４ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステルのような活性化エステル、無水物、酸塩化物、スルホニルクロライド、イソシアネート及びイソチオシアネートを含むが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
【０７２４】
一部の実施形態において、ストレッチャーは、抗体上に存在し得る修飾された炭水化物の（−ＣＨＯ）基に対して反応性である反応性部位を含有する。例えば、炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムのような試薬を使用して、少々酸化することができ、酸化された炭水化物の得られた（−ＣＨＯ）単位は、ヒドラジド、オキシム、１級又は２級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート及びＫａｎｅｋｏら、１９９１年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２：１３３〜４１頁により記載されるもののようなアリールヒドラジドのような官能基を含有するストレッチャーと縮合することができる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
【０７２５】
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、「アミノ酸単位」を含む。一部のかかる実施形態において、アミノ酸単位は、タンパク質分解酵素によるリンカーの切断を可能にし、これにより、リソソーム酵素のような細胞内タンパク質分解酵素への曝露の際に免疫コンジュゲートからの薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２１：７７８〜７８４頁）。例示的なアミノ酸単位は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド及びペンタペプチドを含むが、これらに限定されない。例示的なジペプチドは、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リジン（ｆｋ又はｐｈｅ−ｌｙｓ）；フェニルアラニン−ホモリジン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）；及びＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）を含むが、これらに限定されない。例示的なトリペプチドは、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）を含むが、これらに限定されない。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基及び／又は小さなアミノ酸及び／又はシトルリンアミノ酸単位のような天然に存在しないアミノ酸類似体を含み得、特定の酵素、例えば腫瘍関連タンパク質分解酵素、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンタンパク質分解酵素による酵素切断のために設計され、最適化され得る。
【０７２６】
一実施形態において、アミノ酸単位は、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）である。別の態様において、アミノ酸単位は、フェニルアラニン−リジン（すなわち、ｆｋ）である。アミノ酸単位のさらに別の態様において、アミノ酸単位は、Ｎ−メチルバリン−シトルリンである。さらに別の態様において、アミノ酸単位は、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソニペコチン酸リジン、ベータ−アラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミン及びイソニペコチン酸である。
【０７２７】
あるいは、一部の実施形態において、アミノ酸単位は、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在するなら、ストレッチャー単位をスペーサー単位に連結し、スペーサー単位が存在しないなら、ストレッチャー単位を薬物部分に連結し、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在しないなら、リンカー単位を薬物に連結するグルクロニド単位により置き換えられる。グルクロニド単位は、β−グルクロニダーゼ酵素により切断され得る部位を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、以下で描かれる式の自壊性基（Ｚ）へのグリコシド結合（−Ｏ’−）を介して連結された糖部分（Ｓｕ）を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。
【０７２８】
【化１０２】
2019524651.tif 000163
【０７２９】
グリコシド結合（−Ｏ’−）は、典型的には、ヒトリソソームβ−グルクロニダーゼによって切断可能な結合のような、β−グルクロニダーゼ−切断部位である。グルクロニド単位の文脈において、用語「自壊性の基」は、２つ又は３つの間隔をあけた化学部分（すなわち、糖部分（グリコシド結合を介した））、薬物部分（直接的又はスペーサー単位を介して間接的に）、及び一部の実施形態において、リンカー（直接的又はストレッチャー単位を介して間接的に）を安定な分子に一緒になって共有結合する能力がある二又は三官能性化学部分を指す。自壊性の基は、糖部分へのその結合が切断されるなら、第１の化学部分（例えばスペーサー又は薬物単位）から自発的に分離する。
【０７３０】
一部の実施形態において、糖部分（Ｓｕ）は、ピラノースのような環状ヘキソース又はフラノースのような環状ペントースである。一部の実施形態において、ピラノースは、グルクロニド又はヘキソースである。糖部分は、通常、β−Ｄ立体構造である。特定の実施形態において、ピラノースは、β−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼによって切断可能であるグリコシド結合を介して、自壊性の基−Ｚ−に連結されたβ−Ｄ−グルクロン酸）である。一部の実施形態において、糖部分は、置換されていない（例えば天然に存在する環状ヘキソース又は環状ペントース）。他の実施形態において、糖部分は、置換されたβ−Ｄ−グルクロニド（すなわち、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、硫黄、窒素又は低級アルキルのような１つ以上の基で置換されたグルクロン酸）であり得る。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２において記載される式の１つを有する。
【０７３１】
一部の実施形態において、リンカーは、存在するとき、アミノ酸単位が存在するとき、アミノ酸単位（又はグルクロニド単位、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）を薬物部分に連結するスペーサー単位（−Ｙ−）を含む。あるいは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しないとき、ストレッチャー単位を薬物部分に連結する。スペーサー単位はまた、アミノ酸単位とストレッチャー単位の両方が存在しないとき、薬物単位を抗体単位に連結し得る。
【０７３２】
スペーサー単位は、２つの一般的な種類：非自壊性又は自壊性のものである。非自壊性のスペーサー単位は、スペーサー単位の一部又は全てが、抗体−薬物コンジュゲートからのアミノ酸単位（又はグルクロニド単位）の切断、特に酵素切断後、薬物部分に結合したままのものである。非自壊性のスペーサー単位の例は、（グリシン−グリシン）スペーサー単位及びグリシンスペーサー単位（参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３を参照））を含むが、これらに限定されない。自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（Ｈａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのα−位において置換されているアミン含有薬物の除去（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁）はまた、自壊性のスペーサーの例である。
【０７３３】
自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えばＨａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁を参照）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（例えばＲｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁を参照）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（例えばＳｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁を参照）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（例えばＡｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁を参照）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのａ−位において置換されているアミン含有薬物の除去（例えばＫｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁を参照）はまた、自壊性のスペーサーの例である。
【０７３４】
他の適当なスペーサー単位は、公開された米国特許出願第２００５−０２３８６４９号において開示され、この開示を参照により本明細書に組み込む。
【０７３５】
ＡＤＣを生成する別のアプローチは、抗ＣＤ９８抗体を薬物部分に連結するヘテロ二官能性クロスリンカーの使用を含む。使用され得るクロスリンカーの例は、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート又は高度に水溶性の類似体Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＮＰＢ）及びＮ−スルホスクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−メチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＭＮＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＣＰＢ）又はＮ−スルホスクシンイミジル４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＣＰＢ））を含む。本発明の抗体は、クロスリンカーで修飾されてもよく、次いで、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、ＳＰＤＢ、ＳＮＰＢ、ＳＳＮＰＢ、ＳＭＮＰ、ＳＣＰＢ又はＳＳＣＰＢは、優れた収量のＡＤＣを生じるチオール部分を含有する小過剰の特定の薬物と反応することができる。好ましくは、クロスリンカーは、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，９１３，７４８号において描かれた式の化合物である。
【０７３６】
一実施形態において、荷電したリンカー（前荷電したリンカーとも称される）を使用して、抗ＣＤ９８抗体を薬物にコンジュゲートさせて、ＡＤＣを形成する。荷電したリンカーは、細胞プロセシング後に荷電させたリンカーを含む。細胞プロセシング後、特定のＡＤＣのリンカーにおける又は薬物上での荷電した基の存在は、（ｉ）ＡＤＣのより高い水溶性、（ｉｉ）水溶液中のより高い濃度において操作する能力、（ｉｉｉ）潜在的により高い効力をもたらす、１つの抗体当たりより多い数の薬物分子を連結する能力、（ｉｖ）より高い効力をもたらす、標的細胞内部で保持される荷電したコンジュゲート種の可能性、及び（ｖ）荷電した薬物種を輸送することができない多剤耐性細胞の改善された感受性のような、いくつかの利点をもたらす。いくつかの適当な荷電した又は前荷電したクロスリンカー及びこれらの合成の例は、米国特許第８，２３６，３１９号の図１〜１０において示され、参照により本明細書に組み込む。好ましくは、荷電した又は前荷電したクロスリンカーは、ＡＤＣ、特に、２〜２０個のコンジュゲートされた薬物を有するＡＤＣの溶解度を有意に増大させる、スルホネート、リン酸塩、カルボキシル又は４級アミン置換基を含有するものである。前荷電した部分を含有するリンカーから調製されたコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞において代謝された後、１つ以上の荷電した部分を生産する。
【０７３７】
組成物及び方法で使用することができるリンカーのさらなる例は、バリン−シトルリン；マレイミドカプロイル；アミノ安息香酸；ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）；リソソーム酵素切断可能なリンカー；マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール（ＭＣ（ＰＥＧ）６−ＯＨ）；Ｎ−メチル−バリンシトルリン；Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）；及びＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（ＵＳ２０１１／００７６２３２も参照）を含む。本発明において使用するための別のリンカーは、アビジン−ビオチン含有ＡＤＣを提供するためのアビジン−ビオチン結合を含み（米国特許第４，６７６，９８０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９２／０２２３３２Ａ２号、第ＷＯ１９９４／０１６７２９Ａ１号、第ＷＯ１９９５／０１５７７０Ａ１号、第ＷＯ１９９７／０３１６５５Ａ２号、第ＷＯ１９９８／０３５７０４Ａ１号、第ＷＯ１９９９／０１９５００Ａ１号、第ＷＯ２００１／０９７８５Ａ２号、第ＷＯ２００１／０９０１９８Ａ１号、第ＷＯ２００３／０９３７９３Ａ２号、第ＷＯ２００４／０５００１６Ａ２号、第ＷＯ２００５／０８１８９８Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８３５６２Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８９６６８Ａ１号、第ＷＯ２００７／１５００２０Ａ１号、第ＷＯ２００８／１３５２３７Ａ１号、第ＷＯ２０１０／１１１１９８Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５７２１６Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５８３２１Ａ１号、第ＷＯ２０１２／０２７４９４Ａ１号及びＥＰ７７６７１Ｂ１も参照）、ここで、いくつかのかかるリンカーは、ビオチニダーゼ切断に抵抗性である。本明細書において使用され得るさらなるリンカーは、コヒーシン／ドッケリン対を含んで、コヒーシン−ドッケリン含有ＡＤＣをもたらす（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０９７８６６Ａ２号、第ＷＯ２００８／０９７８７０Ａ２号、第ＷＯ２００８／１０３９４７Ａ２号及び第ＷＯ２００８／１０３９５３Ａ２号を参照）。
【０７３８】
本発明において使用するためのさらなるリンカーは、非ペプチドポリマー（例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ（乳酸））、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−グリコール酸））、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されず、好ましいポリマーはポリエチレングリコールである）を含有してもよい（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０００３７０号も参照）。さらなるリンカーはまた、ＷＯ２００４−０１０９５７、米国公開第２００６００７４００８号、米国公開第２００５０２３８６４９号及び米国公開第２００６００２４３１７号において記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０７３９】
メイタンシノイドを含むＡＤＣについて、メイタンシノイド上の多くの位置は、連結部分を化学的に連結するための位置として働き得る。一実施形態において、メイタンシノイドは、反応性化学基を含有する連結部分を含み、連結部分がジスルフィド結合を含有するメイタンシノール及びその類似体のＣ−３エステルであり、化学反応性基は、Ｎ−スクシンイミジル又はＮ−スルホスクシンイミジルエステルを含む。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ−１５位及びヒドロキシ基を有するＣ−２０位は、全て有用である。連結部分は、最も好ましくは、メイタンシノールのＣ−３位に連結される。
【０７４０】
リンカーを介した抗体への薬物のコンジュゲーションは、当技術分野において公知の任意の技術により達成され得る。いくつかの異なる反応が、抗体への薬物及びリンカーの共有結合のため入手可能である。これは、リジンのアミン基、グルタミン酸及びアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基及び芳香族アミノ酸の様々な部分を含む抗体のアミノ酸残基の反応により達成され得る。共有結合の最も一般的に使用される非特異的な方法の１つは、化合物のカルボキシ（又はアミノ）基を抗体のアミノ（又はカルボキシ）基に連結するためのカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒド又はイミドエステルのような二機能性薬剤を使用して、化合物のアミノ基を抗体のアミノ基に連結させた。また、抗体への薬物の結合のため、シッフ塩基反応が利用可能である。この方法は、グリコール又はヒドロキシ基を含有する薬物の過ヨウ素酸酸化を含み、これにより、次いで結合剤と反応するアルデヒドを形成する。結合は、抗体のアミノ基とのシッフ塩基の形成を介して生じる。イソチオシアネートはまた、抗体に薬物を共有結合させるカップリング剤として使用することができる。他の技術は、当業者に公知であり、本発明の範囲内である。
【０７４１】
ある特定の実施形態において、リンカーの前駆体である中間体は、適当な条件下で薬物と反応する。ある特定の実施形態において、反応性基は、薬物又は中間体上で使用される。薬物と中間体の間の反応の産物又は誘導体化された薬物は、続いて、適当な条件下で抗ＣＤ９８抗体と反応する。例示的なリンカー、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自壊性のスペーサー単位の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、第２００５０２３８６４９号及び第２００５０００９７５１号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０７４２】
ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳのような標準的な分析技術により測定されてもよい。
【０７４３】
例示のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びリンカーは、国際ＰＣＴ公開  ＷＯ  ２０１６／０９４５０５でも説明されており、その全文を参照により本明細書に組み込む。
【０７４４】
ＩＶ．抗ＣＤ９８ＡＤＣの精製
ＡＤＣの精製は、ある特定のＤＡＲを有するＡＤＣを回収するような方法で達成されてもよい。例えばＨＩＣ樹脂を使用して、最適な薬物抗体比（ＤＡＲ）、例えば４以下のＤＡＲを有するＡＤＣから高い薬物負荷ＡＤＣを分離してもよい。一実施形態において、疎水性樹脂は、所望されないＡＤＣ、すなわち、より高い薬物負荷ＡＤＣが、樹脂に結合し、混合物から選択的に除去され得るように、ＡＤＣ混合物に添加される。ある特定の実施形態において、ＡＤＣの分離は、ＡＤＣ混合物（例えば、４以下のＡＤＣの薬物負荷種及び６以上のＡＤＣの薬物負荷種を含む混合物）を疎水性樹脂と接触させることにより達成されてもよく、樹脂の量は、ＡＤＣ混合物から取り除かれる薬物負荷種の結合を可能にするのに十分である。樹脂とＡＤＣ混合物は、取り除かれるＡＤＣ種（例えば６以上の薬物負荷種）が、樹脂に結合し、ＡＤＣ混合物中の他のＡＤＣ種から分離することができるように、一緒に混合される。方法において使用される樹脂の量は、取り除かれるべき種と樹脂の間の重量比に基づき、使用される樹脂の量は、所望される薬物負荷種の十分な結合を可能にしない。したがって、方法を使用して、平均ＤＡＲを４未満まで低減してもよい。さらに、本明細書に記載される精製方法を使用して、薬物負荷種、例えば、４以下の薬物負荷種、３以下の薬物負荷種、２以下の薬物負荷種、１以下の薬物負荷種の任意の所望される範囲を有するＡＤＣを単離してもよい。
【０７４５】
ある特定の種の分子は、種と疎水性樹脂の間の疎水性相互作用に基づき、表面に結合する。一実施形態において、本発明の方法は、疎水性樹脂とＡＤＣの混合物の相互混合を利用する精製プロセスを指し、混合物に添加される樹脂の量が、どの種（例えば６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ）が結合するかを決定する。発現系（例えば哺乳動物発現系）からの抗体の生産及び精製後、抗体は還元され、コンジュゲーション反応を介して薬物にカップリングされる。得られたＡＤＣ混合物は、しばしば、ＤＡＲの範囲、例えば１〜８を有するＡＤＣを含有する。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含む。本発明の方法により、４以下の薬物負荷種を有するＡＤＣが選択され、より高い薬物負荷を有するＡＤＣ（例えば６以上の薬物負荷種を有するＡＤＣ）から分離されるように、ＡＤＣ混合物は、これに限定されないがバッチプロセスのようなプロセスを使用して精製されてもよい。特に、本明細書に記載される精製方法を使用して、任意の所望される範囲のＤＡＲ、例えば４以下のＤＡＲ、３以下のＤＡＲ又は２以下のＤＡＲを有するＡＤＣを単離してもよい。
【０７４６】
したがって、一実施形態において、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、本発明の方法は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成するステップであって、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量が、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にしない、ステップ；及びＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除くステップであって、組成物が、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣが、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量が、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０７４７】
本明細書に記載されるＡＤＣ分離方法は、バッチ精製方法を使用して行われてもよい。バッチ精製プロセスは、一般に、容器内でＡＤＣ混合物を疎水性樹脂に添加すること、混合すること、及び続いて、上清から樹脂を分離することを含む。例えば、バッチ精製の文脈において、疎水性樹脂は、所望される平衡バッファーにおいて調製されてもよく又は平衡化されてもよい。これにより、疎水性樹脂のスラリーが得られ得る。次いで、ＡＤＣ混合物をスラリーと接触させ、疎水性樹脂により分離されるべきＡＤＣの特定の種が吸着され得る。次いで、疎水性樹脂材料に結合しない所望されるＡＤＣを含む溶液は、例えば、濾過により、又はスラリーを沈殿させ、上清を取り除くことにより、スラリーから分離され得る。得られたスラリーは、１回以上の洗浄ステップに供され得る。結合したＡＤＣを溶出するために、塩濃度を下げることができる。一実施形態において、本発明において使用されるプロセスは、５０ｇ以下の疎水性樹脂を含む。
【０７４８】
したがって、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０７４９】
あるいは、別の実施形態において、精製は、循環プロセスを使用して行われてもよく、これにより、樹脂が容器に充填され、分離されるべき特定の種のＡＤＣが除去されるまで、ＡＤＣ混合物は、疎水性樹脂ベッドを通過する。次いで、上清（所望されるＡＤＣ種を含有する）が、容器から汲み上げられ、樹脂ベッドが、洗浄ステップに供されてもよい。
【０７５０】
循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ここで、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０７５１】
あるいは、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を精製し、ある特定の所望されるＤＡＲを有するＡＤＣの大部分を含む組成物に達し得る。フロースループロセスにおいて、樹脂は、容器、例えばカラムに充填され、所望されるＡＤＣ種が、樹脂に実質的に結合せず、樹脂中を流れ、所望されないＡＤＣ種が樹脂に結合するように、ＡＤＣ混合物は、充填された樹脂を通過する。フロースループロセスは、単一通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の単一の通過の結果として得られる）において、又は複数通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の複数の通過の結果として得られる）において行われてもよい。選択された樹脂の重量が、所望されないＡＤＣ集団に結合し、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）が樹脂を越えて流れ、１回又は複数回の通過後、フロースルーにおいて集められるように、フロースループロセスは行われる。
【０７５２】
フロースループロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させてもよく、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）を含む組成物が得られるように、４以下の薬物負荷種が樹脂を通過し、続いて、１回又は複数回の通過後に集められ、ここで、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を樹脂に通過させることにより、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させ、ＡＤＣ混合物と接触させた疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、４以下の薬物負荷種は、樹脂を通過し、続いて、ＡＤＣを含む組成物が得られるように集められ、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量の量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【０７５３】
フロースループロセス後、樹脂は、１回以上の洗浄で洗浄され、その後、所望されるＤＡＲ範囲を有するＡＤＣ（洗浄濾液において見られる）をさらに回収してもよい。例えば、低下している伝導性を有する複数の洗浄を使用して、目的のＤＡＲを有するＡＤＣをさらに回収してもよい。樹脂の洗浄から得られた溶出物質は、続いて、目的のＤＡＲを有するＡＤＣの改善された回収のため、フロースループロセスから得られた濾液と合わせてもよい。
【０７５４】
前述のバッチ、循環及びフロースループロセス精製方法は、ＡＤＣの高薬物負荷種対低薬物負荷種を分離するための疎水性樹脂の使用に基づく。疎水性樹脂は、ＡＤＣの疎水性と相互作用する疎水性基を含む。ＡＤＣ上の疎水性基は、疎水性樹脂内の疎水性基と相互作用する。より疎水性のタンパク質であるほど、疎水性樹脂とより強く相互作用する。
【０７５５】
疎水性樹脂は、通常、疎水性リガンド（例えば、アルキル又はアリール基）がカップリングされる塩基マトリックス（例えば、架橋結合したアガロース又は合成コポリマー物質）を含む。多くの疎水性樹脂が市販されている。例は、低置換又は高置換のＰｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）６高速（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｏｃｔｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤプロピル又はＦｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤフェニルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）メチル又はＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）；ｔ−ブチルサポート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＷＰ  ＨＩ−プロピル（Ｃ３）（商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；及びＴｏｙｏｐｅａｒｌ（商標）エーテル、ヘキシル、フェニル又はブチル（ＴｏｓｏＨａａｓ、ＰＡ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、疎水性樹脂は、ブチル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、フェニル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、ヘキシル疎水性樹脂、オクチル疎水性樹脂又はデシル疎水性樹脂である。一実施形態において、疎水性樹脂は、ｎ−ブチルリガンドを有するメタクリル系ポリマー（例えばＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ブチル−６００Ｍ）である。
【０７５６】
所望されるＤＡＲを有する組成物を得るためにＡＤＣ混合物を精製するさらなる方法は、その全体を参照により組み込む米国出願第１４／２１０，６０２号（米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２８６９６８号）において記載される。
【０７５７】
本発明のある特定の実施形態において、ＤＡＲ２を有する本明細書に記載されるＡＤＣは、より高い又はより低いＤＡＲを有するＡＤＣから精製される。かかる精製されたＤＡＲ２  ＡＤＣは、本明細書において「Ｅ２」と称される。一実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも７５％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８０％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８５％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも９０％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。
【０７５８】
Ｖ．抗ＣＤ９８抗体及び抗ＣＤ９８ＡＤＣの使用
本発明の抗体及び抗体部分（及びＡＤＣ）は、好ましくは、インビトロとインビボの両方でヒトＣＤ９８活性を中和する能力がある。したがって、本発明のかかる抗体及び抗体部分を使用して、本発明の抗体が架橋反応するＣＤ９８を有するヒト対象において、又は他の哺乳動物対象において、例えばｈＣＤ９８を含有する細胞培養物においてｈＣＤ９８活性を阻害することができる。一実施形態において、本発明は、ｈＣＤ９８活性が阻害されるように、ｈＣＤ９８を本発明の抗体又は抗体部分を接触させることを含む、ｈＣＤ９８活性を阻害する方法を提供する。例えば、ｈＣＤ９８を含有する細胞培養物、又は含有することが疑われる細胞培養物において、本発明の抗体又は抗体部分を培養培地に加えて、培養液においてｈＣＤ９８活性を阻害することができる。
【０７５９】
本発明の別の実施形態において、対象において、有利には、ＣＤ９８活性が有害である疾患又は障害に罹患している対象から、ｈＣＤ９８活性を低減する方法。本発明は、かかる疾患又は障害に罹患している対象においてＣＤ９８活性を低減する方法であって、対象におけるＣＤ９８活性が低減されるように、対象に本発明の抗体又は抗体部分を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、ＣＤ９８はヒトＣＤ９８であり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本発明の抗体が結合することができるＣＤ９８を発現する哺乳動物であり得る。なおさらに、対象は、ＣＤ９８が導入された（例えば、ＣＤ９８の投与により又はＣＤ９８導入遺伝子の発現により）哺乳動物であり得る。本発明の抗体は、治療目的でヒト対象に投与することができる。さらに、本発明の抗体は、獣医学の目的のため、又はヒト疾患の動物モデルとして、抗体が結合することができるＣＤ９８を発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、かかる動物モデルは、本発明の抗体の治療有効性（例えば、投薬量の試験及び投与の時間経過）を評価するのに有用であり得る。
【０７６０】
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤ９８活性が有害である障害」は、障害に罹患している対象におけるＣＤ９８の存在が、障害の病態生理に関与する又は障害の悪化に寄与する因子のいずれかであると示されている又は疑われる、疾患又は他の障害を含むことが意図される。したがって、ＣＤ９８活性が有害である障害は、ＣＤ９８活性の低減が、障害の症状及び／又は進行を緩和することが予想される障害である。かかる障害は、例えば、上で記載された抗ＣＤ９８抗体を使用して、検出することができる、例えば、障害に罹患している対象の生体液におけるＣＤ９８濃度の増大（例えば、対象の腫瘍、血清、血漿、滑液など中のＣＤ９８の濃度の増大）により、証明され得る。本発明の抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０又はその抗原結合断片で処置され得る障害の非限定的な例は、以下で論じられるこれらの障害を含む。例えば、適当な障害は、乳がん、肺がん、グリオーマ、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん及び腎臓がんを含むが、これらに限定されない、様々ながんを含むが、これらに限定されない。本明細書において開示される組成物及び方法を使用して処置され得るがんの他の例は、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん及び中皮腫を含む。一実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、固形腫瘍を処置する、例えば、ＣＤ９８を過剰発現する又はＣＤ９８陽性である、固形腫瘍の成長を阻害し、又はサイズを低減する。一実施形態において、本発明は、ＣＤ９８が増幅した扁平上皮肺がんの処置を対象とする。一実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、ＣＤ９８が増幅した扁平上皮頭頸部がんを処置する。別の実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を処置する。本明細書に記載される疾患及び障害は、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣ、及びかかる抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物により処置されてもよい。
【０７６１】
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣは、上昇したレベルのＣＤ９８を示す蓋然性が高い進行した固形腫瘍型を処置するために、それを必要とする対象に投与される。かかる腫瘍の例は、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸癌及び多形膠芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０７６２】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８陽性腫瘍又はＣＤ９８発現固形腫瘍である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８が増幅した固形腫瘍又はＣＤ９８過剰発現固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、多形膠芽腫を有する対象に、単独又はさらなる薬剤、例えば放射線及び／若しくはテモゾロミドと組み合わせて投与される。
【０７６３】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＣＤ９８発現又はＣＤ９８過剰発現腫瘍として同定された固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ＣＤ９８発現腫瘍（例えばＣＤ９８過剰発現腫瘍）を同定する方法は、当技術分野において公知であり、ＦＤＡにより承認された試験及び検証アッセイを含む。加えて、ＰＣＲベースのアッセイも、ＣＤ９８過剰発現腫瘍を同定するために使用されてもよい。増幅されたＰＣＲ産物は、続いて、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準的方法を使用したゲル電気泳動により、解析されてもよい。かかる試験を使用して、本明細書に記載される方法及び組成物で処置され得る腫瘍を同定してもよい。
【０７６４】
当技術分野において利用可能な遺伝子治療の方法のいずれかは、本発明により使用することができる。遺伝子治療の方法の一般的な総説について、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌら、１９９３年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１２：４８８〜５０５頁；Ｗｕ及びＷｕ、１９９１年、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、３：８７〜９５頁；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２：５７３〜５９６頁；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０：９２６〜９３２頁（１９９３年）；並びにＭｏｒｇａｎ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、６２：１９１〜２１７頁；Ｍａｙ、１９９３年、ＴＩＢＴＥＣＨ、１１（５）：１５５〜２１５頁を参照。使用することができる組換えＤＮＡテクノロジーの当技術分野において一般的に公知の方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３年）；及びＫｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０年）において記載される。遺伝子治療の様々な方法の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２００５００４２６６４Ａ１において提供される。
【０７６５】
別の態様において、本出願は、対象におけるＣＤ９８関連障害を処置（例えば、治癒、抑制、改善、その発症を遅延若しくは防止、又はその再発若しくは再燃を防止）する、又は防止する方法を特徴とする。本方法は、ＣＤ９８関連障害の処置又は防止への、対象への有効量のＣＤ９８結合剤（特にアンタゴニスト）、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はそのセグメントの投与を含む。ＣＤ９８アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ９８抗体又はそのセグメントは、対象に、単独で又は本明細書に記載される他の治療モダリティと組み合わせて投与され得る。
【０７６６】
本発明の抗体若しくはＡＤＣ又はその抗原結合部分を単独で又は組み合わせて使用して、かかる疾患を処置することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分を、単独で又はさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することができ、前記さらなる薬剤は、その意図される目的について当業者により選択されることは、理解されるべきである。例えば、さらなる薬剤は、本発明の抗体により処置されている疾患又は状態を処置するのに有用であると当技術分野において認められる治療剤であり得る。さらなる薬剤はまた、治療用組成物、例えば、組成物の粘度に影響する薬剤に有益な特性を与える薬剤であり得る。
【０７６７】
本発明に含まれるべきである組合せが、これらの意図される目的について有用なこれらの組合せであることは、さらに理解されるべきである。以下で説明される薬剤は、説明を目的とし、限定されることは意図されない。本発明の一部である組合せは、本発明の抗体、及び以下のリストから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤であり得る。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を果たし得るようなものであれば、組合せはまた、１つより多くのさらなる薬剤、例えば２つ又は３つのさらなる薬剤を含み得る。
【０７６８】
併用療法は、１つ以上のさらなる治療剤、例えば、さらに本明細書に記載される、１つ以上のサイトカイン及び成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば全身性抗炎症剤）、抗線維化剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、及び／又は細胞傷害性薬剤若しくは細胞増殖抑制剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、又は放射線増感剤と共に製剤された、及び／又は同時投与される１つ以上のＣＤ９８アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ９８抗体又はそのセグメントを含み得る。
【０７６９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８結合タンパク質、例えば抗ＣＤ９８抗体は、抗がん剤又は抗新生物剤と組み合わせて使用される。用語「抗がん剤」及び「抗新生物剤」は、がん性成長のような悪性腫瘍を処置するために使用される薬物を指す。薬物治療は、単独で、又は外科手術若しくは放射線療法のような他の処置と組み合わせて使用されてもよい。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に依存してがん処置において使用され得る。例えば、乳がんは、一般にエストロゲンにより刺激され、性ホルモンを不活性化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、男性ホルモンであるアンドロゲンを不活性化する薬物で処置され得る。本発明の抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣと併せて使用され得る抗がん剤は、特に、以下の薬剤を含む。
【０７７０】
【表３】
2019524651.tif 000164
2019524651.tif 000165
2019524651.tif 000166
2019524651.tif 000167
2019524651.tif 000168
【０７７１】
上記の抗がん剤に加えて、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びＡＤＣは、本明細書に記載される薬剤と組み合わせて投与されてもよい。さらに、前述の抗がん剤はまた、本発明のＡＤＣにおいて使用されてもよい。
【０７７２】
特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、単独で、又はＣＤ９８活性と関連する疾患を処置するための抗体と共に若しくは相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与することができる。かかる抗がん剤は、例えば当技術分野において周知の薬剤（例えば、細胞毒、化学療法剤、小分子及び放射線）を含む。抗がん剤の例は、パノレックス（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）、リツキサン（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、マイロターグ（Ｗｙｅｔｈ）、キャンパス（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ゼヴァリン（ＩＤＥＣ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、アービタックス（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、アバスチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。他の抗がん剤は、米国特許第７，５９８，０２８号及び国際公開第ＷＯ２００８／１００６２４号に記載されるものを含むが、これらに限定されず、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む。１つ以上の抗がん剤は、本発明の抗体又はその抗原結合部分の投与と同時、又はその前若しくは後に投与されてもよい。
【０７７３】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＢｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤（例えばＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス））のようなアポトーシス剤との併用療法において使用して、対象において白血病のようながんを処置することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤との併用療法において使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのベネトクラクスとの併用療法において使用することができる。
【０７７４】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを、ＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１３／０３０３５０９；ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤の例を参照）との併用療法において使用して、それを必要とする対象を処置することができる。ＮＡＭＰＴ（前Ｂ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）及びビスファチンとしても知られている）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤを救援する２つのうち１つの経路における律速酵素である。本発明の一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びＡＤＣは、対象において、がんの処置のためのＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０７７５】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性な代謝産物であるＳＮ−３８との併用療法において使用することができる。
【０７７６】
本発明の他の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤、例えばベリパリブとの併用療法において使用して、乳がん、卵巣がん及び非小細胞肺がんを含むがんを処置することができる。
【０７７７】
本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又は抗ＣＤ９８ＡＤＣと同時投与され得る及び／又は製剤化され得るさらなる治療剤のさらなる例は、吸入ステロイド；ベータ−アゴニスト、例えば短時間作用又は長時間作用ベータ−アゴニスト；ロイコトリエン又はロイコトリエン受容体のアンタゴニスト；ＡＤＶＡＩＲのような併用薬；ＩｇＥ阻害剤、例えば抗ＩｇＥ抗体（例えばＸＯＬＡＩＲ（登録商標）、オマリズマブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤）；キサンチン；抗コリン薬；クロモリンのようなマスト細胞安定化剤；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４を含む、ヒスタミン又はその受容体のアンタゴニスト、並びにプロスタグランジンＤ又はその受容体（ＤＰ１及びＣＲＴＨ２）のアンタゴニストの１つ以上を含むが、これらに限定されない。かかる組合せを使用して、例えば喘息及び他の呼吸障害を処置することができる。本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又は抗ＣＤ９８ＡＤＣと同時投与され得る及び／又は製剤化され得るさらなる治療剤の他の例は、テモゾロミド、イブルチニブ、デュベリシブ及びイデラリシブの１つ以上を含むが、これらに限定されない。１つ以上の抗ＣＤ９８抗体又はその断片と同時投与され得る及び／又は製剤化され得る治療剤のさらなる例は、特に、ＴＮＦアンタゴニスト（例えばＴＮＦ受容体の溶解性断片、例えばｐ５５若しくはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体又はその誘導体、例えば７５ｋＤ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ））；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ＴＧＦ−ベータアンタゴニスト；インターフェロンガンマ；ペルフェニドン；化学療法剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド若しくはシロリムス（ラパマイシン）又はその類似体、例えばＣＣＩ−７７９；ＣＯＸ２及びｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節物質；ｐ３８阻害剤、ＴＰＬ−２、ＭＫ−２及びＮＦｋＢ阻害剤の１つ以上を含む。
【０７７８】
他の好ましい組合せは、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−３１、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ及びエドセリン−１に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト、並びにこれらのサイトカイン及び成長因子の受容体である。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９若しくはＣＤ４０Ｌ）のような、細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【０７７９】
治療剤の好ましい組合せは、炎症カスケードにおける異なるポイントにおいて干渉してもよく；好ましい例は、キメラ、ヒト化又はヒトＴＮＦ抗体のようなＴＮＦアンタゴニスト、アダリムマブ、（ＨＵＭＩＲＡ；Ｄ２Ｅ７；参照により本明細書に組み込むＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号及び米国特許第６，０９０，３８２号）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、ＣＤＰ５７１及び溶解性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ）又はｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）を含み、また、ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）が、同じ理由のため有効であり得る。他の好ましい組合せは、インターロイキン４を含む。
【０７８０】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の抗体又は抗体部分を含んでもよい。「治療有効量」は、所望される治療結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。治療有効量の抗体又は抗体部分は、当業者により決定されてもよく、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望される応答を誘発するための抗体又は抗体部分の能力のような要因により変動してもよい。治療有効量はまた、治療上有益な効果が抗体又は抗体部分の任意の毒性又は有害な作用より勝るものである。「予防有効量」は、所望される予防結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前又は早期ステージで対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満である。
【０７８１】
投与レジメンは、最適な所望される応答（例えば治療又は予防応答）をもたらすよう調整され得る。例えば、単一ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が、時間をかけて投与されてもよく、又は用量が、治療状況の急迫した事情により示される通り、比例的に低減されてもよく若しくは増大されてもよい。投与の容易さ及び投薬量の均一さのため、投薬単位形態の非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、処置されるべき哺乳動物対象のための単位投薬量として合わせた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に、予め決められた量の、所望される治療効果をもたらすように計算された活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき治療又は予防効果、並びに（ｂ）個体における感受性の処置のためのかかる活性化合物の配合の分野における固有の制限により、及びこれらに直接的に依存して指示される。
【０７８２】
治療又は予防有効量の本発明のＡＤＣ、抗体又は抗体部分の例示的な非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、本明細書に記載される抗体及びＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇを含む、１〜６ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本明細書に記載される抗体及びＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ及び２００μｇ／ｋｇを含む、１〜２００μｇ／ｋｇである。投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度で変動し得ることは注意されるべきである。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンが、個々の要求、及び組成物を投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断により経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に記載の投薬量範囲が、例示的にすぎず、請求される組成物の範囲又は実施を限定することは意図されないことは、さらに理解されるべきである。
【０７８３】
一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、２〜３の用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばＨｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。
【０７８４】
一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜２００μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜１５０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜１００μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜９０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜８０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜７０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜６０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１０〜８０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。
【０７８５】
一実施形態において、本明細書に記載されるＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−若しくはｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１．８〜２．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、３〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２−、ｈｕＡｂ１０４−、ｈｕＡｂ１０８−又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、２〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃ−ＭＭＡＥは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０７８６】
別の実施形態において、薬物、例えばＰＢＤにコンジュゲートされた、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体（ＡＤＣ）は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜９０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜７０μｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣは、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０７８７】
上で記載された用量は、本明細書において開示される抗ＣＤ９８ＡＤＣ又は抗体のいずれかの投与に有用であってもよい。
【０７８８】
別の態様において、本出願は、インビトロでの試料（例えば血清、血漿、組織及び生検のような生物学的試料）におけるＣＤ９８の存在を検出する方法を提供する。本方法を使用して、障害、例えばがんを診断することができる。方法は、（ｉ）試料又は対照試料を、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はその断片と接触させること；及び（ｉｉ）抗ＣＤ９８抗体又はその断片と試料又は対照試料の間での複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料に対して、試料における複合体の形成における統計的に有意な変化が、試料におけるＣＤ９８の存在を示す。
【０７８９】
ヒトＣＤ９８に結合するこれらの能力を考慮すると、本発明の抗ヒトＣＤ９８抗体又はその部分（並びにそのＡＤＣ）を使用して、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）又は組織免疫組織化学のような従来のイムノアッセイを使用して、（例えば血清又は血漿のような、生物学的試料において）ヒトＣＤ９８を検出することができる。一態様において、本発明は、生物学的試料を、本発明の抗体又はその抗体部分と接触させること、及びヒトＣＤ９８に結合した抗体（若しくは抗体部分）又は結合していない抗体（若しくは抗体部分）を検出し、これにより、生物学的試料におけるヒトＣＤ９８を検出することを含む、生物学的試料においてヒトＣＤ９８を検出する方法を提供する。抗体は、結合した又は結合していない抗体の検出を促進するための検出可能な物質で直接的又は間接的に標識される。適当な検出可能な物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質及び放射性物質を含む。適当な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼを含み、適当な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンを含み；適当な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド又はフィコエリトリンを含み；発光物質の例は、ルミノールを含み；適当な放射性物質の例は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍを含む。
【０７９０】
抗体を標識する代わりに、ヒトＣＤ９８は、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＣＤ９８標準及び標識されていない抗ヒトＣＤ９８抗体を使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。このアッセイにおいて、生物学的試料、標識されたｒｈＣＤ９８標準及び抗ヒトＣＤ９８抗体が組み合わされ、標識されていない抗体に結合した標識されたｒｈＣＤ９８標準の量が決定される。生物学的試料におけるヒトＣＤ９８の量は、抗ＣＤ９８抗体に結合した標識されたｒｈＣＤ９８標準の量に反比例する。同様に、ヒトＣＤ９８はまた、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＣＤ９８標準及び標識されていない抗ヒトＣＤ９８抗体を使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。
【０７９１】
さらに別の態様において、本出願は、インビボでのＣＤ９８の存在を検出する（例えば対象におけるインビボ画像化）方法を提供する。本方法を使用して、障害、例えばＣＤ９８関連障害を診断することができる。方法は、（ｉ）本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はその断片を対象又は対照対象に、ＣＤ９８への抗体又は断片の結合を可能にする条件下で投与すること；及び（ｉｉ）抗体又は断片とＣＤ９８の間での複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照対象に対して、対象における複合体の形成における統計的に有意な変化が、ＣＤ９８の存在を示す。
【０７９２】
ＶＩ．医薬組成物
本発明はまた、本発明の抗体若しくはその抗原結合部分又はＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出若しくはモニター、障害若しくはその１つ以上の症状の防止、処置、管理若しくは改善、及び／又は研究において使用される。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の本発明の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の本発明の抗体又はＡＤＣ、及びＣＤ９８活性が有害である障害を処置するための、本発明の抗体又はＡＤＣ以外の１つ以上の予防又は治療剤を含む。好ましくは、障害又は１つ以上のその症状の防止、処置、管理又は改善に有用であることが公知の、又はこれらにおいて使用されてきた、若しくは現在使用されている予防又は治療剤。これらの実施形態に従い、組成物は、担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよい。
【０７９３】
本発明の抗体及び抗体部分又はＡＤＣは、対象への投与に適当な医薬組成物に取り込むことができる。典型的には、医薬組成物は、本発明の抗体又は抗体部分及び薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合可能である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びこれらの組合せの１つ以上を含む。多くの場合において、組成物において、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣの貯蔵寿命又は有効性を増強する、湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝液のような、少量の補助物質をさらに含んでもよい。
【０７９４】
様々な送達システムが公知であり、これらを使用して、１つ以上の本発明の抗体若しくはＡＤＣ、又は１つ以上の本発明の抗体、並びに障害若しくは１つ以上のその症状を防止し、管理し、処置し、若しくは改善するのに有用な予防剤若しくは治療剤、例えばリポソームにおけるカプセル封入、微粒子、マイクロカプセル、抗体若しくは抗体断片を発現する能力がある組換え細胞、受容体により媒介されるエンドサイトーシス（例えばＷｕ及びＷｕ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁（１９８７年）を参照）、レトロウイルス若しくは他のベクターの一部としての核酸の構築などの組合せを投与することができる。本発明の予防又は治療剤を投与する方法は、非経口投与（例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与及び粘膜投与（例えば鼻腔内及び経口経路）を含むが、これらに限定されない。加えて、肺投与は、例えば、吸入器又は噴霧吸入器の使用、及びエアロゾル剤との製剤化により、利用することができる。例えば米国特許第６，０１９，９６８号、第５，９８５，３２０号、第５，９８５，３０９号、第５，９３４，２７２号、第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３号、第５，２９０，５４０号及び第４，８８０，０７８号；並びにＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１９２４４号、第ＷＯ９７／３２５７２号、第ＷＯ９７／４４０１３号、第ＷＯ９８／３１３４６号及び第ＷＯ９９／６６９０３号を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。一実施形態において、本発明の抗体、併用療法又は本発明の組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達テクノロジー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。特定の実施形態において、本発明の予防又は治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺又は皮下投与される。予防又は治療剤は、任意の便利な経路により、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介した吸収により、投与されてもよく、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身性又は局所性であり得る。
【０７９５】
特定の実施形態において、本発明の予防剤又は治療剤を、処置を必要とする領域に局所的に投与することが望ましくてもよく；これは、例えば、限定ではなく、局所注入により、注射により又はインプラントにより達成されてもよく、前記インプラントは、サイラスティック膜、ポリマー、線維性マトリックス（例えばＴｉｓｓｕｅｌ（登録商標））又はコラーゲンマトリックスのような膜及びマトリックスを含む、多孔性又は非多孔性物質のものである。一実施形態において、本発明の１つ以上の抗体、アンタゴニストの有効量を、対象の罹患領域に局所投与し、障害又はその症状を防止、処置、管理、及び／又は改善する。別の実施形態において、有効量の本発明の１つ以上の抗体は、障害又は１つ以上のその症状を防止し、処置し、管理し、及び／又は改善するために、本発明の抗体以外の、対象の有効量の１つ以上の療法（例えば１つ以上の予防又は治療剤）と組み合わせて、影響された領域に局所的に投与される。
【０７９６】
別の実施形態において、本発明の予防又は治療剤は、制御放出又は持続放出システムにおいて送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用して、制御又は持続放出を達成してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１４：２０頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０年、Ｓｕｒｇｅｒｙ、８８：５０７頁；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４頁を参照）。別の実施形態において、ポリマー物質を使用して、本発明の療法の制御又は持続放出を達成することができる（例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅ及びＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ、１９８３年、Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３：６１頁を参照；Ｌｅｖｙら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８：１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、７  １：１０５頁も参照）；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；及びＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号。持続放出製剤において使用されるポリマーの例は、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、持続放出製剤において使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能な不純物がなく、保存上安定であり、無菌であり、生分解性である。さらに別の実施形態において、制御又は持続放出システムを、予防又は治療標的の近くに置き、これにより、全身用量の画分のみを必要とすることができる（例えばＧｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照）。
【０７９７】
制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７〜１５３３頁）による総説において論じられている。当業者に公知の任意の技術を使用して、本発明の１つ以上の治療剤を含む持続放出製剤を生産することができる。例えば米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０５５４８、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２０６９８、Ｎｉｎｇら、１９９６年、「Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｈｙ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｇｅｌ」、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ＆  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３９：１７９〜１８９頁、Ｓｏｎｇら、１９９５年、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｌｕｎｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ」、ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５０：３７２〜３９７頁、Ｃｌｅｅｋら、１９９７年、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂＦＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、２４：８５３〜８５４頁及びＬａｍら、１９９７年、「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｌｏｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９〜７６０頁を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
【０７９８】
本発明の組成物が、予防又は治療剤をコードする核酸である特定の実施形態において、これを適当な核酸発現ベクターの一部として構築し、例えばレトロウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号を参照）の使用により、又は直接的な注射により、又は微粒子銃（例えば遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ、Ｄｕｐｏｎｔ）の使用により、又は脂質若しくは細胞表面受容体でコーティングすることにより、又はトランスフェクション剤により、又はこれを、核に侵入することが知られているホメオボックス様ペプチドと結合して投与することにより（例えばＪｏｌｉｏｔら、１９９１年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８８：１８６４〜１８６８頁を参照）、それが細胞内に至るように、それを投与することにより、核酸をインビボで投与して、そのコードされる予防又は治療剤の発現を促進することができる。あるいは、核酸は、細胞内に導入され、相同組換えによる発現のために宿主細胞ＤＮＡ内に組み込まれ得る。
【０７９９】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合可能であるように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば吸入）、経皮（例えば局所）、経粘膜及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内又は局所投与に適合させた医薬組成物として、日常的な手法に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性バッファー中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤、及び注射部位における痛みを軽くするためのリグノカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。
【０８００】
本発明の方法が、組成物の鼻腔内投与を含むなら、組成物は、エアロゾル形態、スプレー、ミスト又はドロップの形態で製剤化され得る。特に、本発明による使用のための予防又は治療剤は、便宜的に、適当な噴霧剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガス）を使用して、加圧包装又は噴霧吸入器からのエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を備えることにより、決定されてもよい。化合物と、ラクトース又はスターチのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器又は注入器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ（例えばゼラチンからなる）が製剤化されてもよい。
【０８０１】
本発明の方法が、経口投与を含むなら、組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ゲルキャップ、液剤、懸濁剤などの形態で、経口製剤化することができる。錠剤又はカプセル剤は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような、薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段により調製することができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与のための液体調製物は、これらに限定されないが、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとってもよく、又はこれらは、使用前に水若しくは他の適当なビヒクルとの構成のための乾燥製品として提示されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は硬化食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油）；及び保存剤（例えばメチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）のような、薬学的に許容される添加剤と共に、従来の手段により調製されてもよい。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含んでもよい。経口投与のための調製物は、予防又は治療剤の低速放出、制御放出又は持続放出のために適当に製剤化されてもよい。
【０８０２】
本発明の方法は、エアロゾル化剤と共に製剤化された組成物の、例えば吸入器又は噴霧吸入器の使用による、肺投与を含んでもよい。例えば米国特許第６，０１９，９６８号、５，９８５，３２０号、第５，９８５，３０９号、第５，９３４，２７２号、第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３，第５，２９０，５４０号及び第４，８８０，０７８号；並びにＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１９２４４号、第ＷＯ９７／３２５７２号、第ＷＯ９７／４４０１３号、第ＷＯ９８／３１３４６号及び第ＷＯ９９／６６９０３号を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。特定の実施形態において、本発明の抗体、併用療法及び／又は本発明の組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達テクノロジー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。
【０８０３】
本発明の方法は、注射による（例えばボーラス注射又は持続注入による）非経口投与用に製剤化された組成物の投与を含んでもよい。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、（例えばアンプル剤における又は多用量の容器における）単位投薬形態で提示されてもよい。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとってもよく、懸濁化、安定化及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前の、適当なビヒクル（例えば無菌パイロジェンフリーの水）との構成のための粉末形態であってもよい。
【０８０４】
本発明の方法は、加えて、デポ調製物として製剤化された組成物の投与を含んでもよい。かかる長期作用製剤は、植込み（例えば皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、組成物は、適当なポリマー若しくは疎水性物質と共に（例えば許容可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶解性の誘導体として（例えば難溶解性の塩として）製剤化されてもよい。
【０８０５】
本発明の方法は、中性又は塩形態として製剤化された組成物の投与を包含する。薬学的に許容される塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるもののような陰イオンと共に形成されたもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されるもののような陽イオンと共に形成されたものを含む。
【０８０６】
一般に、組成物の成分は、単位投薬形態で、例えば、活性薬剤の量を示しているアンプル剤又はサシェのような密閉容器内の乾燥凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として別々に、又は一緒に混合されて供給される。投与様式が注入である場合、組成物は、無菌の医薬グレードの水又は食塩水を含有する注入ボトルに分注することができる。投与様式が注射による場合、注射用の無菌水又は食塩水のアンプル剤は、成分が投与前に混合されてもよいように、提供することができる。
【０８０７】
特に、本発明はまた、本発明の予防若しくは治療剤、又は医薬組成物の１つ以上が、薬剤の量を示しているアンプル剤又はサシェのような密閉容器に包装されることを提供する。一実施形態において、本発明の予防若しくは治療剤、又は医薬組成物の１つ以上は、密閉容器において乾燥無菌化凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として供給され、対象への投与のため適当な濃度まで（例えば水又は食塩水で）再構成することができる。好ましくは、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物の１つ以上は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ又は少なくとも１００ｍｇの単位投薬量で密閉容器において乾燥無菌凍結乾燥粉末として供給される。本発明の凍結乾燥された予防若しくは治療剤又は医薬組成物は、そのオリジナルの容器において２℃〜８℃において保存されるべきであり、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物は、再構成された後、１週間以内、５日以内、７２時間以内、４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、３時間以内又は１時間以内に投与されるべきである。代替的な実施形態において、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物の１つ以上は、薬剤の量及び濃度を示している密閉容器において液体形態で供給される。好ましくは、液体形態の投与される組成物は、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ又は少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで、密閉容器において供給される。液体形態は、その本来の容器において２℃〜８℃において保存されるべきである。
【０８０８】
本発明の抗体及び抗体部分は、非経口投与に適当な医薬組成物に取り込むことができる。好ましくは、抗体又は抗体部分は、０．１〜２５０ｍｇ／ｍｌ抗体を含有する注射可能な溶液として調製される。注射可能な溶液は、フリント若しくはアンバーバイアル、アンプル又は予め充填されたシリンジにおいて液体又は凍結乾燥された投薬形態のいずれかから構成され得る。緩衝液は、Ｌ−ヒスチジン（１〜５０ｍＭ）、最適には、５〜１０ｍＭ、ｐＨ５．０〜７．０（最適には、ｐＨ６．０）であり得る。他の適当な緩衝液は、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムを含むが、これらに限定されない。塩化ナトリウムを使用して、０〜３００ｍＭ（最適には、液体投薬形態について１５０ｍＭ）の濃度の溶液の毒性を改変することができる。凍結保護剤は、凍結乾燥された投薬形態について、主に、０〜１０％スクロース（最適には、０．５〜１．０％）を含めることができる。他の適当な凍結保護剤は、トレハロース及びラクトースを含む。増量剤は、凍結乾燥された投薬形態について、主に、１〜１０％マンニトール（最適には、２〜４％）を含めることができる。安定剤は、液体と凍結乾燥された投薬形態の両方で、主に１〜５０ｍＭ  Ｌ−メチオニン（最適には、５〜１０ｍＭ）を使用することができる。他の適当な増量剤は、グリシン、アルギニンを含み、０〜０．０５％ポリソルベート−８０（最適には、０．００５〜０．０１％）として含まれ得る。さらなる界面活性剤は、ポリソルベート２０及びＢＲＩＪ界面活性剤を含むが、これらに限定されない。非経口投与のための注射可能な溶液として調製された本発明の抗体及び抗体部分を含む医薬組成物は、治療用タンパク質（例えば抗体）の吸収又は分散を増大させるために使用されるもののような、アジュバントとして有用な薬剤をさらに含むことができる。特に有用なアジュバントは、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）（組換えヒトヒアルロニダーゼ）のようなヒアルロニダーゼである。注射可能な溶液におけるヒアルロニダーゼの添加は、非経口投与、特に皮下投与の後、ヒトバイオアベイラビリティを改善する。これはまた、より大きな注射部位体積（すなわち、１ｍｌより大きい）を可能にし、ほとんど痛み及び不快感を伴わず、注射部位の反応の発生を最小にする（参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００４０７８１４０、ＵＳ２００６１０４９６８を参照）。
【０８０９】
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらは、例えば液体の溶液（例えば注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、ピル、粉剤、リポソーム及び坐剤のような、液体、半固形及び固形の投薬形態を含む。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療適用に依存する。典型的な好ましい組成物は、他の抗体でのヒトの受動免疫化のために使用されるものに類似する組成物のような、注射可能又は注入可能な溶液の形態である。好ましい投与様式は、非経口（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、抗体は、静脈内注入又は注射により投与される。別の好ましい実施形態において、抗体は、筋肉内又は皮下注射により投与される。
【０８１０】
治療用組成物は、典型的には、製造及び保存の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム又は高い薬物濃度に適当な他の規則構造として製剤化することができる。無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて、上で挙げられた成分の１つ又は組合せと共に適当な溶媒中に要求される量の活性化合物（すなわち、抗体又は抗体部分）を取り込み、続いて、濾過滅菌することにより調製され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒及び上で挙げられたもの由来の必要な他の成分を含有する無菌のビヒクルに取り込むことにより、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の凍結乾燥粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分の粉末、及び予め無菌濾過されたその溶液由来の任意のさらなる所望される成分を生じる、真空乾燥及びスプレー乾燥である。溶液の適切な流動性が、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合、要求される粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物において、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含むことにより、もたらすことができる。
【０８１１】
多くの治療適用について、好ましい投与経路／様式は、皮下注射、静脈内注射又は注入であるが、本発明の抗体及び抗体部分又はＡＤＣは、当技術分野において公知の様々な方法により投与することができる。当業者に理解される通り、投与経路及び／又は様式は、所望される結果に依存して変動する。ある特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル封入された送達システムを含む制御放出製剤のような、迅速放出に対して化合物を保護する担体と共に調製されてもよい。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の多くの調製方法は、特許をとられている又は当業者に一般に公知である。例えばＳｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照。
【０８１２】
ある特定の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、例えば不活性な希釈剤又は吸収可能な食べられる担体と共に、経口投与されてもよい。化合物（及び所望なら、他の成分）はまた、錠剤に圧縮された、若しくは対象の食事に直接取り込まれた、硬又は軟シェルゼラチンカプセルに封入されてもよい。経口の治療投与のため、化合物は、賦形剤と共に取り込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハなどの形態で使用されてもよい。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するために、化合物をその不活性化を防止する物質でコーティングする、又は化合物をその不活性化を防止する物質と同時投与することが必要であってもよい。
【０８１３】
他の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、前記ポリマーベースの種が、本発明の前記抗体又は抗体部分が、増強された透過性及び把持効果（ＥＰＲ効果）から恩恵を受けるように、本発明の前記抗体又は抗体部分に十分なサイズを与え得るように、ポリマーベースの種にコンジュゲートされてもよい（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０４２１４６Ａ２号及び米国公開第２００４／００２８６８７Ａ１号、第２００９／０２８５７５７Ａ１号及び第２０１１／０２１７３６３Ａ１号並びに米国特許第７，６９５，７１９号（これらのそれぞれを、全ての目的について、その全体として参照により本明細書に組み込む）も参照。
【０８１４】
補足の活性化合物はまた、組成物に取り込むことができる。ある特定の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、ＣＤ９８活性が有害である障害を処置するのに有用である、１つ以上のさらなる治療剤と共に、製剤化され、及び／又は同時投与される。例えば本発明の抗ｈＣＤ９８抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、他の標的に結合する１つ以上のさらなる抗体（例えば、サイトカインに結合する抗体又は細胞表面分子に結合する抗体）と共に製剤化され、及び／又は同時投与されてもよい。さらに、本発明の１つ以上の抗体は、前述の治療剤の２つ以上と組み合わせて使用されてもよい。かかる併用療法は、有利には、投与された治療剤のより少ない投薬量を利用してもよく、これにより、様々な単独療法に付随する可能性のある毒性又は合併症を回避する。
【０８１５】
ある特定の実施形態において、ＣＤ９８に対する抗体若しくはＡＤＣ又はその断片は、当技術分野において公知の半減期を拡大するビヒクルに結合される。かかるビヒクルは、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール及びデキストランを含むが、これらに限定されない。かかるビヒクルは、例えば米国出願番号第０９／４２８，０８２号及び公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ９９／２５０４４号において記載されており、これらを任意の目的のため参照により本明細書に組み込む。
【０８１６】
本明細書に記載される本発明の方法の他の適当な修飾及び適合が、明らかであり、本発明又は本明細書において開示される実施形態の範囲から逸脱することなく適当な均等物を使用してなされ得ることは、当業者に容易に明らかである。ここで、本発明を詳細に記載し、これは、説明の目的のためだけに含まれ、限定することは意図されない、以下の実施例を参照してよりはっきりと理解される。
【実施例】
【０８１７】
［実施例１］
例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成
この実施例は、例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤化合物Ｗ１．０１〜Ｗ１．０８のための合成方法を提供する。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｗ１．０１〜Ｗ１．０８）及びシントン（実施例２．１〜２．６３）を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を使用して命名した。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントン中間体を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を用いて命名した。
【０８１８】
１．１．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２］−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ１．０１）の合成
【０８１９】
１．１．１．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を次に加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を次に加えた。混合物を室温まで加温し、３日間撹拌した。氷と濃ＨＣｌの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理して臭素を分解し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗製の標題化合物を得た。
【０８２０】
１．１．２  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をメタノールを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で平衡させた。水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０８２１】
１．１．３  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を次に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２２】
１．１．４  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
１．１．５  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器を通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
１．１．６  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を次に酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０％酢酸エチル）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２５】
１．１．７  ２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチルメタンスルホネート
実施例１．１．６（６．１６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（４．２１ｇ）続いてメタンスルホニルクロリド（１．６ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２６】
１．１．８．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
メタノール（１５ｍＬ）中の２Ｍメチルアミン中の実施例１．１．７の溶液（２．５ｇ）をマイクロ波条件下で（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）、１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を次に酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
１．１．９  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］メチルカルバメート
実施例１．１．８（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２６ｇ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２８】
１．１．１０．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
４００ｍＬの１：１ジクロロメタン／クロロホルム中の６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）のスラリーを、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に５℃で１時間にわたり加え、得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、次に３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでＮａＨ２ＰＯ４水溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０８２９】
１．１．１１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラトルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を０℃で実施例１．１．１０（１４．５ｇ）及びピリジン（２６．７ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０８３０】
１．１．１２．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．１．１１（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び溶媒の蒸発により残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３１】
１．１．１３．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１２（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過、溶媒の蒸発、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチルで溶出）により標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
１．１．１４  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１３（４．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１３．３（５．５７ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び溶媒の蒸発により残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３３】
１．１．１５  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１．１４（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び溶媒の蒸発により標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３４】
１．１．１６  ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．１．１５（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．２４ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び溶媒の蒸発により残渣を得、これをジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
１．１．１７  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１６（５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、Ａｎａｌｏｇｉｘシステム及びＣ１８カートリッジ（３００ｇ）を使用し、水中１０〜８５％アセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する逆相によりクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H  NMR  (300  MHz,  ジメチルスルホキシドd6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  8.13-8.30  (m,  2H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.32-7.54  (m,  3H),  7.28  (d,  1H),  6.96  (d,  1H),  4.96  (dd,  1H),  3.80-3.92  (m,  4H),  3.48-3.59  (m,  1H),  2.91-3.11  (m,  2H),  2.51-2.59  (m,  4H),  2.03-2.16  (m,  2H),  1.21-1.49  (m,  6H),  0.97-1.20  (m,  4H),  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３６】
１．２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［（１ｒ、３Ｒ、５Ｓ、７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ１．０２）の合成
【０８３７】
１．２．１．  ２−（２−（２−（（（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）
実施例１．１．３（２．６５ｇ）の２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタノール（１５ｇ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１８０℃で１２０分間撹拌した。混合物を水及びアセトニトリル（１：１、４０ｍＬ）で希釈した。粗製物を逆相カラム（Ｃ１８、ＳＦ６５〜８００ｇ）に加え、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０〜１００％アセトニトリルで溶出して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３８】
１．２．２．  ２−（２−（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）
実施例１．２．１（２．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１ｍＬ）を、シリンジを通して加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残渣を次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
１．２．３．  ２−（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）
実施例１．２．２（２．７８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．６５ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を逆相カラム（Ｃ  −  １８、ＳＦ６５−８００ｇ）に加え、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜１００％アセトニトリルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
１．２．４．  ２−（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
実施例１．２．３（２．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．５８８ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。メタンアミン（１０ｍＬ、メタノール中２Ｍ）を反応混合物に加え、２０ｍＬマイクロ波管に移した。混合物をマイクロ波条件下で（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）、１００℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相カラム（Ｃ１８、ＳＦ４０−３００ｇ）に加え、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中４０〜１００％アセトニトリルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
１．２．５．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル））−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．２．４（１．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４２】
１．２．６．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．２．５（１．２５ｇ）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０９ｇ）、ピナコールボラン（１．５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液にビス（ベンゾニトリル）パラジウムクロリド（ＩＩ）（０．０４２ｇ）を加えた。脱気後、混合物を９０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム精製（ヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルで溶出）して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４３】
１．２．７．  ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸（６．８ｇ）及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５．５２ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（９．４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【０８４４】
１．２．８．  Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド二塩酸塩
実施例１．２．７（８．５ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【０８４５】
１．２．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−ブロモピコリネート
実施例１．１．１１（０．７３６ｇ）、実施例１．２．８（１．６２ｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ）を、１２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で、１２０℃で１２時間撹拌した。冷却した反応混合物を次に酢酸エチル及び１０％クエン酸で希釈した。有機相をクエン酸で３回、水及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮により粗製物を得、これを、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を得た。
【０８４６】
１．２．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｓ、７ｓ）−３，５−ジメチル−７−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．６（０．１３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．２．９（０．１２ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．０２３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５ｇ）、及びＫ３ＰＯ４（０．２ｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１４０℃で５分間撹拌した。反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル精製（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチル）して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １００４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
１．２．１１．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１．２．１０（１．４２ｇ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）で処理し、反応物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を、０．１容量／容量％のトリフルオロ酢酸を含む水中３０〜１００％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８、ＳＦ４０〜３００ｇ）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H  NMR  (300  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (br.s,  1H),  8.33  (br.s,  2H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.41-7.54  (m,  3H),  7.32-7.40  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  6.95  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  3.85-3.93  (m,  2H),  3.81  (s,  2H),  3.60-3.66  (m,  2H),  3.52-3.58  (m,  4H),  3.45  (s,  3H),  2.97-3.12  (m,  4H),  2.56  (t,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.34-1.41  (m,  2H),  1.18-1.31  (m,  4H),  0.95-1.18  (m,  6H),  0.85  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４８】
１．３．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ１．０３）の合成
【０８４９】
１．３．１．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１３（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．６（２．０ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０６ｍｇ）、及び三塩基性リン酸カリウム（４．７８ｇ）を加えた。混合物を終夜還流させ、冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中２０％酢酸エチル、次にジクロロメタン中５％メタノールで溶出して標題化合物を得た。
【０８５０】
１．３．２．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３．１（３．３２ｇ）の氷浴中のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０８５１】
１．３．３．  メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３．２（１６．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中溶液にアジ化ナトリウム（４．２２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８５２】
１．３．４．  ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．３．３（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）の混合物中溶液に水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、２％ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０８５３】
１．３．５．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１．１５を実施例１．３．４に代えて、１．１．１６に記載する手順に従って標題化合物を調製した。
【０８５４】
１．３．６．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．３．５（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。
【０８５５】
１．３．７．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．３．６（３００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中１０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（３００ｇ  Ｃ１８カラム）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H)  8.03  (d,  1H)  7.79  (d,  1H)  7.59-7.73  (m,  4H)  7.41-7.53  (m,  3H)  7.32-7.40  (m,  2H)  7.29  (s,  1H)  6.96  (d,  1H)  4.96  (s,  2H)  3.89  (t,  2H)  3.83  (s,  2H)  3.50  (t,  2H)  3.02  (t,  2H)  2.84-2.94  (m,  2H)  2.11  (s,  3H)  1.41  (s,  2H)  1.21-1.36  (m,  4H)  1.08-1.19  (m,  4H)  0.96-1.09  (m,  2H)  0.87  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５６】
１．４．  ３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ１．０４）の合成
【０８５７】
１．４．１．  ２−（２−（（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタノール
実施例１．１．４に記載した通りに、エタン−１，２−ジオールを２，２’−オキシジエタノールに代えることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
１．４．２．  ２−（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタノール）
実施例１．１．４を実施例１．４．１に代えることにより、実施例１．１．５に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
１．４．３．  ２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタノール
実施例１．１．５を実施例１．４．２に代えることにより、実施例１．１．６に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
１．４．４．  ２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
実施例１．１．６を実施例１．４．３に代えることにより、実施例１．１．７に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
１．４．５．  ２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタンアミン
実施例１．１．７を実施例１．４．４及びメタノール中の２Ｎメチルアミンをメタノール中の７Ｎアンモニアに代えることにより、実施例１．１．８に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
１．４．６．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
実施例１．１．８を実施例１．４．５に代えることにより、実施例１．１．９に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６３】
１．４．７．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ））−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．９を実施例１．４．６に代えることにより、実施例１．１．１４に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
１．４．８．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ））−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル））−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１．１４を実施例１．４．７に代えることにより、実施例１．１．１５に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
１．４．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１．１５を実施例１．４．８に代えることにより、実施例１．１．１６に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
１．４．１０．  ３−［１−（｛３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１６を実施例１．４．９に代えることにより、実施例１．１．１７に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  7.99-8.08  (m,  1H),  7.60-7.82  (m,  4H),  7.20-7.52  (m,  5H),  6.93-6.99  (m,  1H),  4.96  (s,  2H),  3.45-3.60  (m,  6H),  2.09-2.14  (m,  4H),  0.95-1.47  (m,  19H),  0.81-0.91  (m,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６７】
１．５．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）］）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ１．０５）の合成
【０８６８】
１．５．１．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ、３ｒ）−３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．３．６（０．０５０ｇ）及び２−メトキシアセトアルデヒド（６．９３ｍｇ）の溶液をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中で、室温で１時間一緒に撹拌した。反応液に、メタノール（０．２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ）の懸濁液を加えた。３０分間撹拌した後、反応物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ  ８６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６９】
１．５．２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５．１のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  2H),  8.39  (s,  2H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.53-7.42  (m,  3H),  7.40-7.33  (m,  2H),  7.29  (s,  1H),  6.96  (d,  1H),  4.96  (s,  2H),  3.89  (t,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.61-3.53  (m,  10H),  3.29  (s,  3H),  3.17-3.09  (m,  2H),  3.09-2.97  (m,  4H),  2.10  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.35-1.23  (m,  4H),  1.20-1.10  (m,  4H),  1.10-0.98  (m,  2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７０】
１．６．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ１．０６）の合成
【０８７１】
１．６．１．  ３−シアノメチル−４−フルオロ安息香酸メチルエステル
トリメチルシランカルボニトリル（１．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（１１．１３ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。溶液を次に室温で３０分間撹拌した。メチル４−フルオロ−３−（ブロモメチル）安息香酸（２．５０ｇ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中に溶解し、１０分かけて第１の溶液に滴下添加した。溶液を次に６０分間８０℃に加熱し、冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０８７２】
１．６．２．  ３−（２−アミノエチル）−４−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例１．６．１（１．８４ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍボラン（テトラヒドロフラン中、１１．９ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、メタノールでゆっくりクエンチした。４Ｍ塩酸水溶液（３５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、固体炭酸カリウムを使用してｐＨを１１〜１２に調整した。溶液を次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、この物質をジクロロメタン中１０〜２０％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
１．６．３．  ４−フルオロ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）エチル］安息香酸メチルエステル
実施例１．６．２（１．２０７ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）を加えた。無水トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を次に滴下添加した。溶液を１５分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０８７４】
１．６．４．  ５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．６．３（１．７９５ｇ）及びパラホルムアルデヒド（０．９１９ｇ）をフラスコ中に入れ、濃硫酸（１５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。冷水（６０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０８７５】
１．６．５．  ５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．６．４（６８５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶解した。水（３ｍＬ）、続いて炭酸カリウム（３７２ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７６】
１．６．６．  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
１．１．１２において実施例１．６．５をメチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６５、４６７（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０８７７】
１．６．７．  ２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１３において実施例１．６．６を実施例１．１．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７８】
１．６．８．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エタンアミン
実施例１．１．７（４．５ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中の７Ｎアンモニウム中溶液をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７９】
１．６．９．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）カルバマート
実施例１．６．８（４．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を次に酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。脱水（無水Ｎａ２ＳＯ４）後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
１．６．１０．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１４において、実施例１．６．７を実施例１．１．１３及び実施例１．６．９を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
１．６．１１．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１．１５において実施例１．６．１０を実施例１．１．１４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
１．６．１２．  ６−［８−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．１．１６において実施例１．６．１１を実施例１．１．１５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８３】
１．６．１３．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１７において実施例１．６．１２を実施例１．１．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.88  (bs,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.73  (m,  1H),  7.63  (m,  2H),  7.52  (d,  1H),  7.48  (t,  1H),  7.36  (t,  1H),  7.28  (dd,  2H),  7.04  (d,  1H),  5.02  (s,  2H),  3.95  (t,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.49  (t,  2H),  2.90  (m,  4H),  2.11  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.35-1.23  (m,  4H),  1.19-0.99  (m,  6H),  0.87  (bs,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８４】
１．７  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ１．０７）の合成
【０８８５】
１．７．１  （３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル
実施例１．６．１において１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゼンをメチル４−フルオロ−３−（ブロモメチル）安息香酸の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０８８６】
１．７．２  ２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エチルアミン
実施例１．６．２において実施例１．７．１を実施例１．６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０８８７】
１．７．３  ［２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．７．２（１．４０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０７８ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５４ｇ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗製物をヘプタン中５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０８８８】
１．７．４  ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例１．７．３（７７５ｍｇ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ）を５０ｍＬの圧力ボトルに加えた。メタノール（１０ｍＬ）及びトリメチルアミン（４９３ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、アルゴンで３回フラッシュし、続いて脱気し、一酸化炭素でフラッシュした。反応物を６０ｐｓｉの一酸化炭素下で１６時間１００℃まで加熱した。追加のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ）を加え、脱気及びフラッシング手順を繰り返した。反応物を６０ｐｓｉの一酸化炭素下でさらに１６時間１００℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０８８９】
１．７．５  ３−（２−アミノ−エチル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例１．７．４（２９２ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。２，２，２−トリフルオロ酢酸（１６８０ｍｇ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０８９０】
１．７．６  ３−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステル
実施例１．６．３において実施例１．７．５を実施例１．６．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０８９１】
１．７．７  ６−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．６．４において実施例１．７．６を実施例１．６．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０８９２】
１．７．８  ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．６．５において実施例１．７．７を実施例１．６．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０８９３】
１．７．９  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１２において実施例１．７．８をメチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６４、４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
１．７．１０  ２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１３において実施例１．７．９を実施例１．１．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、５４３（Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｈ）−。
【０８９５】
１．７．１１  ｛２−［５−（４−ヨード−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルオキシ］−エチル｝−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート
実施例１．１．６（５．０００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１．５４３ｇ）を加え、溶液を氷浴上で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．６９１ｇ）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性部分を次に合わせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（２．６８９ｇ）及び炭酸セシウム（７．３３２ｇ）を加え、溶液を１６時間還流した。溶液を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に加えた。層を分離した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性部分を次に合わせ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６６６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０８９６】
１．７．１２  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１４において、実施例１．７．１０を実施例１．１．１３及び実施例１．７．１１を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９７】
１．７．１３  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１．１５において実施例１．７．１２を実施例１．１．１４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８８８（Ｍ＋Ｈ）＋、８８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９８】
１．７．１４  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１．１６において実施例１．７．１３を実施例１．１．１５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０８９９】
１．７．１５  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１７において実施例１．７．１４を実施例１．１．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.04  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.65  (bs,  3H),  7.50  (m,  2H),  7.40-7.29  (m,  3H),  6.98  (d,  1H),  4.91  (d,  2H),  3.88  (t,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.02  (t,  2H),  2.89  (t,  4H),  2.10  (s,  3H),  1.44-1.20  (m,  6H),  1.19-1.00  (m,  6H),  0.86  (bs,  6  H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６４（Ｍ＋Ｈ）＋、７６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９００】
１．８  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ１．０８）の合成
【０９０１】
１．８．１  ［２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．７．３において２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩を実施例１．７．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９０２】
１．８．２  ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例１．７．４において実施例１．８．１を実施例１．７．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９０３】
１．８．３  ５−（２−アミノ−エチル）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例１．７．５において実施例１．８．２を実施例１．７．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９０４】
１．８．４  ２−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステル
実施例１．６．３において実施例１．８．３を実施例１．６．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９０５】
１．８．５  ７−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．６．４において実施例１．８．４を実施例１．６．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９０６】
１．８．６  ７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．６．５において実施例１．８．５を実施例１．６．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋、２０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０７】
１．８．７  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１２において実施例１．８．６をメチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６５，４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０８】
１．８．８  ２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１３において実施例１．８．７を実施例１．１．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、５４３（Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｈ）−。
【０９０９】
１．８．９  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル））メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１４において実施例１．８．８を実施例１．１．１３及び実施例１．７．１１を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９０２（Ｍ＋Ｈ）＋、９００（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１０】
１．８．１０  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１．１５において実施例１．８．９を実施例１．１．１４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７８８（Ｍ＋Ｈ）＋、７８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１１】
１．８．１１  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１．１６において実施例１．８．１０を実施例１．１．１５の代わりに用いることにより標題化合物を調製した。
【０９１２】
１．８．１２  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１７において実施例１．８．１１を実施例１．１．１６の代わりに用いることにより標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.08  (bs,  1H),  11.41  (bs,  1H),  8.05  (d,  1H),  7.81  (d,  1H),  7.63  (m,  4H),  7.55-7.22  (m,  6H),  6.95  (d,  1H),  4.78  (s,  2H),  3.86  (m,  4H),  3.50  (m,  2H),  2.97  (m,  2H),  2.90  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.48-1.40  (m,  2H),  1.38-1.23  (m,  4H),  1.20-1.01  (m,  6H),  0.88  (bs,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６４（Ｍ＋Ｈ）＋、７６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１３】
１．９  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ１．０９）の合成
【０９１４】
１．９．１  ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．３．６（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（３３４ｍｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、メチルアミン（０．３ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５０〜１００％アセトニトリルで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘシステム（Ｃ１８カラム）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９１５】
１．９．２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．９．１（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％のアセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により、精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.86  (s,  1H),  8.32  (s,  2H),  8.02  (d,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.40-7.49  (m,  2H),  7.31-7.39  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.95  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.81  (s,  2H),  3.15-3.25  (m,  2H),  3.03-3.13  (m,  2H),  3.00  (t,  2H),  2.79  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.39  (s,  2H),  1.22-1.34  (m,  4H),  0.94-1.18  (m,  6H),  0.85  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１６】
［実施例２］
例示的なシントンの合成
この実施例は、ＡＤＣを作製するために使用されうる例示的なシントンの合成方法を提供する。
【０９１７】
２．１．  Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥ）の合成
【０９１８】
２．１．１．  （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−ウレイドペンタン酸（４０ｇ）をジクロロメタン（１．３Ｌ）に溶解した。（４−アミノフェニル）メタノール（１３．０１ｇ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４２．１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５Ｌ）を溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物を濾取し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた固体を真空乾固して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１９】
２．１．２  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド
実施例２．１．１（４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解した。溶液をジエチルアミン（３７．２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中０〜３０％メタノールの濃度勾配で溶出する塩基性アルミナクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２０】
２．１．３  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（９．６９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解した。溶液に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１８．６５ｇ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。実施例２．１．２（１２．５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２１】
２．１．４  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド
実施例２．１．４（３１．８ｇ）をジクロロメタン（６５０ｍＬ）中に溶解し、その溶液にトリフルオロ酢酸（４．８５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の標題化合物及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル２，２，２−トリフルオロアセテートの混合物を得た。粗製物を１：１ジオキサン／水溶液（３００ｍＬ）に溶解し、溶液に水酸化ナトリウム（５．５５ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、粗生成物を、０．０５容量／容量％水酸化アンモニウムを含む水中５〜６０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２２】
２．１．５．  １−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
実施例２．１．４（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエート（２．０３ｇ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。粗製物を逆相カラム（Ｃ１８、ＳＦ６５〜８００ｇ）に加え、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜１００％アセトニトリルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７７８．３（Ｍ＋１）＋。
【０９２３】
２．１．６．  ４−（（２Ｓ、５Ｓ）−２５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−４，７，２３−トリオキソ−２−（３−ウレイドプロピル）−１０，１３，１６，１９−テトラオキサ−３，６，２２−トリアザペンタコサンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート
実施例２．１．５（２．６０５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（１．２３ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製物を逆相カラム（Ｃ１８、ＳＦ６５〜８００ｇ）に加え、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜１００％アセトニトリルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９４３．２（Ｍ＋１）＋。
【０９２４】
２．１．７．  Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ））−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．１．６（４９．６ｍｇ）及び実施例１．１．１７（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ジメチルスルホキシドで希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中２０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １５６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２５】
２．２．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＤ）の合成
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネート（Ｓｙｎｃｈｅｍから購入、５７ｍｇ）及び実施例１．１．１７（５７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）で希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜７０％アセトニトリルで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム、Ｃ１８カラム）により精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.86  (d,  1H),  9.98  (s,  1H),  7.96-8.10  (m,  2H),  7.74-7.83  (m,  2H),  7.54-7.64  (m,  3H),  7.31-7.52  (m,  6H),  7.24-7.29  (m,  3H),  6.99  (s,  2H),  6.94  (d,  1H),  4.96  (d,  4H),  4.33-4.43  (m,  2H),  4.12-4.24  (m,  2H),  3.22-3.42  (m,  7H),  2.77-3.07  (m,  7H),  1.86-2.32  (m,  7H),  0.92-1.70  (m,  22H),  0.72-0.89  (m,  13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２６】
２．３．  Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＪ）の合成
【０９２７】
２．３．１．  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸）
４０ｍＬのジメトキシエタン中の（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート）（５ｇ）の溶液を、水（４０ｍＬ）中Ｌ−アラニン（１．１４５ｇ）及び重炭酸ナトリウム（１．０８ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。クエン酸水溶液（１５％ｖ／ｖ、７５ｍＬ）を反応物に加えた。沈殿物を濾過し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固した。その固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でさらに摩砕し、濾過し、硫酸ナトリウムで脱水し、生成物を得、これをさらには精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２８】
２．３．２．  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（６．２１ｇ）を、５０ｍＬの２：１ジクロロメタン：メタノール中実施例２．３．１（３．２ｇ）及び４−アミノベンジルアルコール（１．５４６ｇ）の溶液に加えた。反応物を室温で２日間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を７５ｍＬの酢酸エチルで摩砕し、この固体を濾過により回収し、真空乾固させて、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２９】
２．３．３．  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド
ジエチルアミン（１１．７５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中実施例２．３．２（１．５８ｇ）の溶液に加え、この反応物を室温で１６時間放置した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で摩砕し、生成物を濾過により回収し、真空乾固させて、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
２．３．４．  １−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
実施例２．３．３（１．０３３ｇ）を、１％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９．５ｍＬ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエート（２ｇ）と１６時間混合した。粗反応物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３１】
２．３．５．  ４−（（２Ｓ、５Ｓ）−２５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，５−ジメチル−４，７，２３−トリオキソ−１０，１３，１６，１９−テトラオキサ−３，６，２２−トリアザペンタコサンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート
実施例２．３．４（１．５ｇ）を、１％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．３ｍＬ）中のビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（１．３８ｇ）と混合した。反応物を室温で１６時間撹拌した。粗反応物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３２】
２．３．６．  Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ））−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例１．１．１７のトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００６ｍＬ）中の実施例２．３．５（２１．３ｍｇ）と混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４５０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３３】
２．４．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＫ）の合成
【０９３４】
２．４．１．  ６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヘキサンアミド
実施例２．３．４においてＮ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６４０．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９３５】
２．４．２．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）（４−ニトロフェニル）カルボネート
実施例２．３．５において実施例２．４．１を実施例２．３．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９３６】
２．４．３．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．３．６において実施例２．４．２を実施例２．３．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.56  (s,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.71-7.52  (m,  3H),  7.51-7.21  (m,  4H),  6.97-6.84  (m,  1H),  4.98  (d,  2H),  4.42  (p,  1H),  4.27  (p,  1H),  3.89  (t,  1H),  3.80  (s,  2H),  3.43  (d,  19H),  3.03  (t,  7H),  2.87  (s,  2H),  2.32  (s,  1H),  2.11  (d,  3H),  1.52  (h,  2H),  1.41-0.94  (m,  12H),  0.84  (s,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３７】
２．５．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛（１ｓ、３ｓ）］−３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１［イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＬ）の合成
【０９３８】
２．５．１．  （３−ブロモアダマンタン−１−イル）メタノール
実施例１．１．２において３−ブロモアダマンタン−１−カルボン酸を実施例１．１．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９３９】
２．５．２．  １−（（３−ブロモアダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．３において実施例２．５．１を実施例１．１．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４０】
２．５．３．  ２−（２−（２−（（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール
実施例１．２．１において実施例２．５．２を実施例１．１．３及び硫酸銀をトリエチルアミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４１】
２．５．４．  ２−（２−（２−（（３−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール
実施例１．２．２において実施例２．５．３を実施例１．２．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４２】
２．５．５．  ２−（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール
実施例１．２．３において実施例２．５．４を実施例１．２．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４３】
２．５．６．  ２−（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
実施例１．２．４において実施例２．５．５を実施例１．２．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４４】
２．５．７．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．２．５において実施例２．５．６を実施例１．２．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４５】
２．５．８．  ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（２−（２−（（３−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
実施例１．２．６において実施例２．５．７を実施例１．２．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４６】
２．５．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（５−メチル−１−（（３−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．１０において実施例２．５．８を実施例１．２．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
２．５．１０．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（５−メチル−１−（（（１ｓ、３ｓ）−３−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．１１において実施例２．５．９を実施例１．２．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ８２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４８】
２．５．１１．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．２において実施例２．５．１０を実施例１．１．１７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.96  (br.s,  1H),  7.96-8.12  (m,  2H),  7.73-7.83  (m,  2H),  7.29-7.66  (m,  9H),  7.17-7.30  (m,  3H),  6.89-7.01  (m,  2H),  4.86-5.01  (m,  4H),  4.28-4.45  (m,  1H),  4.12-4.21  (m,  1H),  3.69-3.92  (m,  3H),  3.27-3.62  (m,  9H),  2.78-3.06  (m,  7H),  2.01-2.23  (m,  7H),  1.87-2.01  (m,  1H),  1.54-1.72  (m,  4H),  1.01-1.54  (m,  22H),  0.72-0.89  (m,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４９】
２．６．  Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＭ）の合成
実施例２．１．７において実施例２．５．１０を実施例１．１．１７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.97  (s,  1H),  8.07-8.13  (m,  1H),  7.97-8.05  (m,  2H),  7.86  (d,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.55-7.63  (m,  3H),  7.40-7.51  (m,  3H),  7.32-7.38  (m,  2H),  7.25-7.30  (m,  2H),  6.98  (s,  1H),  6.93  (d,  1H),  4.91-5.01  (m,  4H),  4.31-4.41  (m,  1H),  4.17-4.24  (m,  1H),  3.83-3.91  (m,  2H),  3.76  (s,  2H),  3.30-3.62  (m,  21H),  3.10-3.17  (m,  1H),  2.89-3.05  (m,  4H),  2.81-2.88  (m,  3H),  2.42-2.47  (m,  1H),  2.27-2.40  (m,  3H),  2.04-2.15  (m,  5H),  1.91-2.00  (m,  1H),  1.30-1.72  (m,  16H),  0.76-0.88  (m,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５０】
２．７．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＶ）の合成
実施例２．２において実施例１．２．１１を実施例１．１．１７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.61  (s,  1H),  7.97  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.67  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.51-7.57  (m,  2H),  7.38-7.48  (m,  4H),  7.29-7.36  (m,  2H),  7.23-7.28  (m,  3H),  6.86-6.94  (m,  2H),  4.97  (d,  4H),  4.38-4.45  (m,  1H),  4.12-4.19  (m,  1H),  3.89  (t,  2H),  3.80  (s,  2H),  3.47-3.54  (m,  5H),  3.44  (s,  3H),  3.33-3.41  (m,  6H),  2.93-3.06  (m,  6H),  2.87  (s,  2H),  2.11-2.22  (m,  2H),  2.08  (s,  3H),  1.97-2.05  (m,  1H),  1.70-1.81  (m,  2H),  1.33-1.68  (m,  10H),  0.95-1.32  (m,  14H),  0.80-0.91  (m,  13H).ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５１】
２．８．  Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＤＳ）の合成
【０９５２】
２．８．１．  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド
実施例２．１．５において２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセテートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９５３】
２．８．２．  ４−（（２Ｓ、５Ｓ）−１４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−４，７−ジオキソ−２−（３−ウレイドプロピル）−９，１２−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート
実施例２．３．５において実施例２．８．１を実施例２．３．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９５４】
２．８．３．  Ｎ−（｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−４−メチル−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．２において実施例１．２．１１を実施例１．１．１７及び実施例２．８．２を４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.64  (s,  1H),  7.97  (d,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.54  (d,  2H),  7.45  (d,  2H),  7.38-7.43  (m,  1H),  7.29-7.36  (m,  2H),  7.22-7.28  (m,  4H),  6.88-6.93  (m,  2H),  4.98  (d,  4H),  4.39-4.46  (m,  1H),  4.24-4.31  (m,  1H),  3.86-3.93  (m,  4H),  3.80  (s,  2H),  3.46-3.61  (m,  15H),  3.43-3.45  (m,  5H),  3.33-3.38  (m,  4H),  2.87  (s,  3H),  1.99-2.11  (m,  4H),  1.56-1.80  (m,  2H),  1.34-1.50  (m,  4H),  0.94-1.32  (m,  11H),  0.80-0.91  (m,  13H).ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
２．９．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９５６】
２．１０．  Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＢＧ）の合成
【０９５７】
２．１０．１．  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド
実施例２．１．４（３ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（１．７８９ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中５〜３０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５８】
２．１０．２．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート
ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．２９３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１７ｍＬ）、及び実施例２．１０．１．（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５９】
２．１０．３．  Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．９．５において実施例２．１０．２を実施例２．９．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.86  (bs,  1H),  9.95  (s,  1H),  8.10  (d,  1H),  8.01  (dd,  2H),  7.79  (d,  1H),  7.65-7.56  (m,  3H),  7.55-7.40  (m,  3H),  7.40-7.33  (m,  2H),  7.35-7.24  (m,  3H),  6.99  (s,  2H),  6.95  (d,  1H),  4.42-4.28  (m,  1H),  4.15  (dd,  1H),  3.92-3.85  (m,  2H),  3.83-3.77  (m,  2H),  3.77-3.52  (m,  2H),  3.45-3.38  (m,  2H),  3.30-3.23  (m,  2H),  3.08-2.90  (m,  4H),  2.90-2.81  (m,  3H),  2.09  (s,  3H),  2.02-1.86  (m,  1H),  1.79-1.52  (m,  2H),  1.52-0.92  (m,  15H),  0.91-0.75  (m,  13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６０】
２．１１．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９６１】
２．１２．  Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ［５−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＢＩ）の合成
【０９６２】
２．１２．１．  ３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の実施例２．３．３（９ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（９．０３ｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水性層を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機溶媒を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルに吸収させ、５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９６３】
２．１２．２．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）（４−ニトロフェニル）カルボネート
実施例２．１０．２において実施例２．１２．１を実施例２．１０．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。２５％テトラヒドロフラン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーシリカにより、生成物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６４】
２．１２．３．  Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−アラニル−Ｎ｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．９．５において実施例２．１２．２を実施例２．９．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.51  (s,  1H),  7.97  (dd,  1H),  7.90-7.83  (m,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.72-7.66  (m,  1H),  7.64-7.57  (m,  1H),  7.60-7.55  (m,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.48-7.37  (m,  3H),  7.37-7.29  (m,  2H),  7.29-7.22  (m,  3H),  6.91  (d,  1H),  6.88  (s,  1H),  4.98  (s,  2H),  4.96  (bs,  2H),  4.40  (p,  1H),  4.24  (p,  1H),  3.89  (t,  2H),  3.79  (s,  2H),  3.64  (t,  2H),  3.44  (t,  2H),  3.29-3.14  (m,  2H),  3.02  (t,  2H),  2.86  (s,  3H),  2.08  (s,  3H),  1.36  (bs,  2H),  1.31  (d,  3H),  1.29-0.94  (m,  14H),  0.83  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６５】
２．１３．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９６６】
２．１４．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９６７】
２．１５．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９６８】
２．１６．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９６９】
２．１７．  Ｎ−［（２Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル）］｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＢＯ）の合成
【０９７０】
２．１７．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．３．６において（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１）−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを実施例２．３．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７１】
２．１７．２．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１７．１（１５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３０％ジエチルアミンの溶液と混合し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を、Ｃ１８カラム及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜１００％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
２．１７．３．  ４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−１−オキソブタン−２−スルホネート
窒素でスパージした１００ｍＬフラスコ中で、１−カルボキシ−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン−１−スルホネートをジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４４０ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０００ｍｇ）を加え、反応物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を０．１容量／容量％酢酸を含むジクロロメタン中１〜２％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、〜８０％活性化エステル及び２０％酸の混合物として標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７３】
２．１７．４．  Ｎ−［（２Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．１７．２のトリフルオロ酢酸塩（６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）中の実施例２．１７．３（１６．８５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ）と混合し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥し、ラセミ体の実施例２．１７．３に由来する新たに付加された位置で立体化学が異なる２つのジアステレオマーを得た。その中心の２つの生成物の立体化学を無作為に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４０８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７４】
２．１８．  Ｎ−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−スルホブタノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＢＰ）の合成
標題化合物は、実施例２．１７．４に記載する実施例２．１７．４の調製中に単離された第２のジアステレオマーである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４０８．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７５】
２．１９．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９７６】
２．２０．  この段落は意図的に空欄のままにする。
【０９７７】
２．２１．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＩＱ）の合成
【０９７８】
２．２１．１．  （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５０ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）及びジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に、（４−アミノフェニル）メタノール（２３．７３ｇ）及びエチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７９ｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンにより洗浄して標題化合物を得た。
【０９７９】
２．２１．２．  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパンアミド
実施例２．２１．１（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（４０ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解した。固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。
【０９８０】
２．２１．３．  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．２１．２（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１０．４８ｇ）及び２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１４．６４ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで洗浄し、固体を濾過して粗生成物を得た。
【０９８１】
２．２１．４．  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１０．２において実施例２．２１．３を実施例２．１０．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９８２】
２．２１．５．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．３．７（０．１０２ｇ）、実施例２．２１．４（０．０８９ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ）の溶液を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で一緒に撹拌した。終夜撹拌した後、ジエチルアミン（０．０６２ｍＬ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸でクエンチし、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０９８３】
２．２１．６．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（０．０２８ｇ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０２７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。混合物を実施例２．２１．５（０．０５０ｇ）に加え、混合物を１時間撹拌した。ジエチルアミン（０．０４９ｍＬ）を次に反応物に加え、撹拌をさらに１時間続けた。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸でクエンチし、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８８％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２１４．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８４】
２．２１．７．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．２１．６（０．０３０ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（８．３４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.84  (s,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.26  (d,  1H),  8.11-7.95  (m,  3H),  7.79  (d,  1H),  7.68  (d,  2H),  7.61  (d,  1H),  7.57-7.27  (m,  6H),  7.24  (d,  2H),  7.12  (t,  1H),  7.02-6.90  (m,  3H),  4.94  (d,  4H),  4.67  (td,  2H),  4.34-4.22  (m,  2H),  4.04-3.94  (m,  2H),  3.88  (t,  2H),  3.82  (s,  2H),  3.42-3.27  (m,  4H),  3.11-2.96  (m,  5H),  2.84  (dd,  1H),  2.30-1.98  (m,  6H),  1.56-1.41  (m,  4H),  1.41-0.79  (m,  28H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８５】
２．２２．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロプ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）］ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＢ）の合成
【０９８６】
２．２２．１．  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン
窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（５ｇ）及びジクロロメタン（１４．７ｍＬ）を入れたフラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．９４ｇ）を滴下添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次にＣｐ２ＺｒＣｌＨ（クロリドビス（η５−シクロペンタジエニル）ヒドリドジルコニウム、シュワルツ試薬）（３７９ｍｇ）を含む窒素スパージフラスコにカヌーレで移した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で注意深くクエンチし、次にジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜８％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９８７】
２．２２．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。Ａｇ２Ｏ（２．９２ｇ）を溶液に加え、反応物を室温で５分間撹拌した。４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２．７４ｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。銀塩残渣を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５０．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９８８】
２．２２．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２２．２（１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５９５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０８６ｇ）、及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０５５ｇ）を、還流冷却器を装着した５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中で合わせ、この系を窒素で脱気した。別途、実施例２．２２．１（０．７２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を窒素で３０分間脱気した。後者の溶液を、固体試薬を含むフラスコ中にカヌーレにより移し、続いて脱気した水（３ｍＬ）を注射器により加えた。反応物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６４３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９８９】
２．２２．４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
均圧添加漏斗を装着した５００ｍＬの３ツ口フラスコを窒素でフラッシュし、これに亜鉛末（８．７７ｇ）を入れた。実施例２．２２．３（８．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）中脱気溶液をカヌーレで加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、反応物の内温が３５℃を超えない速度で、６Ｎ  ＨＣｌ（２２．３ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過し、水及び酢酸エチルですすいだ。水性層が酸性で無くなるまで、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、混合物を濾過して、得られた固体を除去した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９０】
２．２２．５  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ）のジクロロメタン（５３．５ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（０．７０３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０９９１】
２．２２．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２２．４（６．７８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を氷浴中で０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｇ）を加え、続いて実施例２．２２．５（４．８８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。氷浴を室温にしながら、反応物を１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、５〜９５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、出発物のアニリンと所望の生成物との分離できない混合物を得た。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）とジエチルエーテル及び酢酸エチルの１：１混合物（４０ｍＬ）との間で分配し、次いで水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
２．２２．７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２２．６（３．５７ｇ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）中に溶解し、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．８０ｇ）を加え、その後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９６ｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。シリカゲル（２０ｇ）を反応溶液に加え、浴温を２５℃又はそれ未満で維持しながら混合物を減圧下で濃縮乾固した。シリカ残渣をカラムに装填し、生成物を０〜１００％酢酸エチル−ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された生成物を得、これはニトロフェノールを不純物として含んでいた。物質をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で摩砕し、得られたスラリー液を１時間置いた。生成物を濾取した。連続する３つのクロップを同様の方法で集めて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ９３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９３】
２．２２．８．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１７（７７ｍｇ）及び実施例２．２２．７（８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中トリフルオロ酢酸塩の冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ）を加えた。反応物をゆっくり室温に加温し、１６時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて反応をクエンチした。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０９９４】
２．２２．９．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド））−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２２．８（１３７ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）中周囲温度溶液に、２Ｍ水酸化リチウム溶液（０．６６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３５℃で２時間撹拌し、酢酸（０．１８ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物を濃縮乾固し、残渣をメタノールで希釈した。粗生成物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２２０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９９５】
２．２２．１０．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．２２．９のトリフルオロ酢酸塩（４１．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエート（９．８４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗反応物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.86  (bs,  2H),  9.03  (s,  1H),  8.25  (bs,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.97-7.85  (m,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.64-7.59  (m,  1H),  7.56-7.39  (m,  3H),  7.40-7.32  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  7.14-7.06  (m,  1H),  7.04  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.95  (d,  1H),  6.60-6.52  (m,  1H),  6.22-6.12  (m,  1H),  4.95  (bs,  2H),  4.90-4.75  (m,  1H),  4.63  (d,  2H),  4.24-4.05  (m,  1H),  4.08-3.62  (m,  8H),  3.50-3.24  (m,  10H),  3.04-2.97  (m,  2H),  2.92-2.82  (m,  3H),  2.11-2.06  (m,  3H),  2.03  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.53-1.39  (m,  4H),  1.41-0.73  (m,  23H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４１３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９９６】
２．２３．  ４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン））−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロプ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＭ）の合成
【０９９７】
２．２３．１．  ３−（１−（（３−（２−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２２．７（９４ｍｇ）及び実施例１．４．１０（９０ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物をゆっくり室温に加温し、終夜撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて反応をクエンチした。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をテトラヒドロフラン／メタノール／Ｈ２Ｏ（２：１：１、８ｍＬ）中に溶解し、これに水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、ジメチルスルホキシド／メタノール中に溶解した。この溶液を、水中０．１％トリフルオロ酢酸中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
２．２３．２．  ４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロプ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）］プロパノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．２３．１（２０ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（５．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。この溶液を、水中０．１％トリフルオロ酢酸中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  7.95-8.11  (m,  2H),  7.79  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.32-7.52  (m,  5H),  7.28  (s,  1H),  7.02-7.23  (m,  3H),  6.91-6.96  (m,  3H),  6.57  (d,  1H),  6.05-6.24  (m,  1H),  4.95  (s,  2H),  4.87  (d,  1H),  4.59  (d,  2H),  3.78-3.95  (m,  4H),  3.13  (q,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.51-2.57  (m,  2H),  2.27-2.39  (m,  3H),  2.11  (s,  3H),  0.92-1.43  (m,  16H),  0.83  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９９】
２．２４．  ４−｛（１Ｅ）−３−［（｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン）−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）オキシ］プロプ−１−エン−１−イル｝−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＬ）の合成
実施例２．２３．１（２０ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（６．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物を、水中０．１％トリフルオロ酢酸中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.87  (t,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.32-7.55  (m,  5H),  6.90-7.19  (m,  5H),  6.56  (d,  1H),  6.08-6.24  (m,  1H),  4.91-4.93  (m,  1H),  4.86  (s,  1H),  4.59  (d,  2H),  3.27-3.46  (m,  14H),  3.13  (q,  3H),  2.96-3.02  (m,  2H),  2.50-2.59  (m,  3H),  2.09  (s,  3H),  2.00-2.05  (m,  3H),  0.94-1.54  (m,  20H),  0.83  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０００】
２．２５．  ４−［（１Ｅ）−１４−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−６−メチル−５−オキソ−４，９，１２−トリオキサ−６−アザテトラデック−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＲ）の合成
【１００１】
２．２５．１．  ３−（１−（（３−（（（Ｅ）−１４−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−１０−オキソ−３，６、１１−トリオキサ−９−アザテトラデック−１３−エン−１−イル）オキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２２．７（９０ｍｇ）及び実施例１．２．１１（９２ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、反応物を終夜撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて反応をクエンチした。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １６４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００２】
２．２５．２．  ３−（１−（（３−（（（Ｅ）−１４−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−１０−オキソ−３，６，１１−トリオキサ−９−アザテトラデック−１３−エン−１−イル）オキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ））−イル）ピコリン酸
実施例２．２５．１（１５８ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．７８３ｍＬ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、酢酸（０．１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物を濃縮乾固し、残渣を、水中０．１％トリフルオロ酢酸中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅシステム及び逆相Ｃ１８  ４０ｇカラムを使用するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して標題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００３】
２．２５．３．  ４−［（１Ｅ）−１４−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）−６−メチル−５−オキソ−４，９，１２−トリオキサ−６−アザテトラデック−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．２５．２（９．０３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中周囲温度溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ）を加え、反応物を一晩終夜撹拌した。反応物をジメチルスルホキシド及びメタノールで希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーユニット（４０ｇ  Ｃ１８カラム）上のＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥により濃縮して、標題化合物を固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  8.04  (d,  1H),  7.99  (t,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.53-7.41  (m,  3H),  7.40-7.32  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  6.99  (s,  2H),  6.98-6.92  (m,  1H),  4.95  (bs,  2H),  3.92-3.85  (m,  1H),  3.81  (s,  2H),  3.63-3.55  (m,  4H),  3.55-3.31  (m,  28H),  3.18-3.10  (m,  2H),  3.05-2.98  (m,  2H),  2.97  (s,  2H),  2.80  (s,  2H),  2.59-2.50  (m,  1H),  2.32  (t,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.39-1.34  (m,  2H),  1.31-1.18  (m,  4H),  1.20-0.92  (m,  6H),  0.84  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
２．２６．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＺ）の合成
【１００５】
２．２６．１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０ｇ）のアセトニトリル中溶液に炭酸銀（１０ｇ）を加え、反応物を４０℃に加熱した。４時間撹拌した後、反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中に懸濁し、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
【１００６】
２．２６．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２６．１（１６．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４７６ｇ）を少しずつ加えた。反応物を２０分間撹拌し、次に水：飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）の１：１混合物でクエンチした。得られた固体を濾別し、酢酸エチルですすいだ。相を分離し、水性層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１００７】
２．２６．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ジクロロメタン（１６８ｍＬ）中の実施例２．２６．２（７．６６ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７８ｇ）に、−５℃でイミダゾール（２．６３ｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌して、反応物の内温を１２℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５９３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１００８】
２．２６．４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
トルエン（８８ｍＬ）中の実施例２．２６．３（５．０３ｇ）ルボキシレート（４．０６ｇ）に加え、反応混合物を３０分間撹拌し及びトリフェニルホスフィン（４．６２ｇ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカた。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートを加え、反応物をさらに１．５時間撹拌した。反応物をシリカゲルに直接装填し、ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物を得た。
【１００９】
２．２６．５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２６．４（４．２９ｇ）を酢酸：水：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の３：１：１溶液中で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０１０】
２．２６．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２６．５（０．５９５ｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．４９２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２１２ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応物を高真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９２２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１０１１】
２．２６．７．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン）−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１７（０．１０６ｇ）及び実施例２．２６．６（０．１３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４９ｍＬ）を加えた。６時間後、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０２５ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１５ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【１０１２】
２．２６．８．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２６．７（０．２１５ｇ）のメタノール（２ｍＬ）中懸濁液を２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、酢酸（０．１１９ｍＬ）を加えることで反応をクエンチした。得られた懸濁液をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物を得た。
【１０１３】
２．２６．９．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．２６．８（０．０５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０３７ｍＬ）、続いて２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（０．０１７ｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.86  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.82-7.77  (m,  2H),  7.62  (d,  1H),  7.53-7.41  (m,  3H),  7.40-7.33  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.95  (d,  1H),  6.66  (s,  1H),  6.60  (d,  1H),  5.06  (t,  1H),  5.00-4.93  (m,  4H),  4.18-4.04  (m,  2H),  3.95-3.85  (m,  2H),  3.85-3.77  (m,  2H),  3.71  (t,  2H),  3.41-3.30  (m,  4H),  3.30-3.23  (m,  4H),  3.19  (q,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.85  (d,  3H),  2.09  (s,  3H),  2.02  (t,  2H),  1.53-1.40  (m,  4H),  1.40-0.78  (m,  24H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３８０．５（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１４】
２．２７．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＥＡ）の合成
実施例２．２６．８（０．０３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０２３ｍＬ）、続いて２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（９ｍｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.84  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  8.00  (t,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.54-7.41  (m,  3H),  7.40-7.32  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.97  (s,  2H),  6.95  (d,  1H),  6.66  (s,  1H),  6.60  (d,  1H),  5.11-5.02  (m,  1H),  4.96  (s,  4H),  4.18-4.02  (m,  2H),  3.96-3.84  (m,  2H),  3.80  (s,  2H),  3.71  (t,  2H),  3.43-3.22  (m,  12H),  3.17  (q,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.85  (d,  3H),  2.33  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.44-0.76  (m,  18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３３８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１５】
２．２８．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）−４−（ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＥＯ）の合成
【１０１６】
２．２８．１．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコを窒素でスパージし、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（５ｇ）を入れ、窒素雰囲気下でゴム栓により蓋をした。氷酢酸中の臭化水素溶液（３３重量％、１１．０６ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、２５０ｍＬの氷冷水中に注いだ。層を分離し、有機層を氷冷水（３×１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。トルエン（３×５０ｍＬ）から共沸させて残留酢酸を除去した。溶媒を減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２９．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０１７】
２．２８．２．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２８．１（５．１３ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解した。酸化銀（Ｉ）（２．８９ｇ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０８５ｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にミリポア０．２２μｍフィルターを通して真空濾過し、銀塩を除去した。溶媒を減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５１４．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０１８】
２．２８．３．  （２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
窒素でスパージした乾燥１Ｌ丸底フラスコに実施例２．２８．２の微粉砕粉末（５．０ｇ）を入れ、窒素雰囲気下に保った。テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を加え、この溶液を２分間超音波処理して懸濁液を得た。メタノール（１４０ｍＬ）を加え、懸濁液をさらに３分間超音波処理した。懸濁液を氷浴上に置き、窒素雰囲気下で２０分間撹拌して平衡（０℃）に達した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３８０ｇ）を２０分かけて少しずつ加え、冷却（０℃）反応物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、氷浴上で飽和塩化アンモニウム溶液３００ｍＬ、続いて水２００ｍＬを加えて反応をクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５１６．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０１９】
２．２８．４．  （２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２２．３において実施例２．２８．３を実施例２．２２．２の代わりに用い、摩砕ステップを排除することにより、標題化合物を調製した。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２０】
２．２８．５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２２．５において実施例２．２８．４を実施例２．２２．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ジクロロメタンと水とに分配することによって反応をクエンチさせた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２１】
２．２８．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド））−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２８．５（３．２ｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（１．９１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中周囲温度溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ）を滴下添加した。反応液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９２７．８（Ｍ＋Ｈ）、９５０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１０２２】
２．２８．７．  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−（ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２２．８において実施例２．２８．６を実施例２．２２．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２３】
２．２８．８．  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２２．８において実施例２．２８．７を実施例２．２２．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２４】
２．２８．９．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）−４−（ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．２２．９において実施例２．２８．８を実施例２．２２．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (bs,  1H),  9.13  (bs,  1H),  8.19  (bs,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.88  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.55-7.39  (m,  3H),  7.41-7.30  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  7.14  (d,  1H),  7.05-6.88  (m,  4H),  4.96  (bs,  4H),  3.57-3.48  (m,  1H),  3.49-3.09  (m,  11H),  3.08-2.57  (m,  7H),  2.33  (d,  1H),  2.14-1.97  (m,  6H),  1.55-0.90  (m,  20H),  0.86-0.79  (m,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２５】
２．２９．  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＦＢ）の合成
【１０２６】
２．２９．１  ４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．４ｇ）及び炭酸カリウム（１．０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を７５℃に２日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ  ２９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２７】
２．２９．２  ４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
実施例２．２９．１（１．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３ｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ  ２５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２８】
２．２９．３  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２９．２（０．８４ｇ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．９９ｇ）及び酸化銀（Ｉ）（１．１６ｇ）の溶液をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。珪藻土を加え、反応物を濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜７５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
【１０２９】
２．２９．４  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９．３（０．６９５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２３ｇ）を加え、反応物を室温に加温した。合計１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜８５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ  ５５１．８（Ｍ−Ｈ２Ｏ）−。
【１０３０】
２．２９．５  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２．２９．４（０．４６５ｇ）に、５０ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を３０ｐｓｉの水素下１６時間振盪した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ  ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３１】
２．２９．６  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２９．５（０．４４３ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２１４ｍＬ）及び（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（０．１９０ｇ）を加えた。１時間後、反応物を濃縮した。ヘプタン中５〜９５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ  ７４８．１５（Ｍ−ＯＨ）−。
【１０３２】
２．２９．７  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２９．６（０．４４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１５２ｍＬ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．３５３ｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。５時間後、反応物を濃縮した。ヘプタン中５〜９０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
【１０３３】
２．２９．８．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１７（０．１１７ｇ）及び実施例２．２９．７（０．１４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３４ｍＬ）を加え、この反応物を終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、次に水（２０ｍＬ）、続いてブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
【１０３４】
２．２９．９．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２９．８（０．２０５ｇ）のメタノール（２ｍＬ）中懸濁液を水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．０８３ｇ）の溶液で処理した。１時間撹拌した後、酢酸（０．１１３ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ジメチルスルホキシドで希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して標題化合物を得た。
【１０３５】
２．２９．１０．  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．２９．９（０．０８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５４ｍＬ）、続いて２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（０．０２５ｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、反応物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.86  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.86-7.81  (m,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.52-7.41  (m,  3H),  7.39-7.32  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.99  (s,  2H),  6.95  (d,  1H),  6.68  (d,  1H),  6.59  (d,  1H),  5.09-4.99  (m,  3H),  4.96  (s,  2H),  4.05  (s,  2H),  3.94  (d,  1H),  3.88  (t,  2H),  3.81  (d,  2H),  3.47-3.24  (m,  15H),  3.19  (q,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.86  (d,  3H),  2.09  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.51-1.41  (m,  4H),  1.41-0.78  (m,  18H),ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３６】
２．３０．  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＫＸ）の合成
【１０３７】
２．３０．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．３．７（０．０７１ｇ）及び実施例２．２９．７（０．０７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０７２ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた油状物をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０５２ｇ）溶液で処理した。１時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３８】
２．３０．２．  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３０．１（０．０５５ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（０．０１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０２２ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水（２ｍＬ）の１：１溶液で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  8.07  -  8.00  (m,  2H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.55  -  7.41  (m,  3H),  7.40  -  7.32  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  7.20  (d,  1H),  7.11  (t,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.95  (d,  1H),  6.66  (s,  1H),  6.60  (dd,  1H),  5.04  (d,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.10  -  4.03  (m,  2H),  3.95  (d,  2H),  3.88  (t,  2H),  3.70  (t,  2H),  3.59  (t,  2H),  3.46  -  3.38  (m,  4H),  3.36  -  3.25  (m,  4H),  3.17  (q,  2H),  3.08  -  2.98  (m,  4H),  2.33  (t,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.37  (s,  2H),  1.25  (q,  4H),  1.18  -  0.93  (m,  6H),  0.84  (s,  6H),ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３９】
２．３１．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロポキシ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＦＦ）の合成
【１０４０】
２．３１．１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロポキシ）−４−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．２４５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．２１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１６０ｍＬ）を滴下添加した。１５分間撹拌した後、実施例２．２６．１（０．２５０ｇ）を加え、氷浴を除去し、反応物を室温に温めた。２時間後、反応物を濃縮した。ヘプタン中５〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ５１２．０（Ｍ−ＦＭＯＣ）−。
【１０４１】
２．３１．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロポキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３１．１（０．２３３ｇ）のメタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ）を加えた。３０分後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ７１８．１（Ｍ−ＯＨ）−。
【１０４２】
２．３１．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロポキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３１．２（０．１４０ｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．１１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５０ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応物を高真空下で濃縮した。ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、標題化合物を得た。
【１０４３】
２．３１．４．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロポキシ）−４−（（（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１７（０．０６５ｇ）及び実施例２．３１．３（０．０６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０６５ｍＬ）を加えた。６時間後、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０２５ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【１０４４】
２．３１．５．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．３１．４（０．０６４ｇ）をメタノール（０．７５ｍＬ）中に溶解し、水（０．７５ｍＬ）中の溶液として水酸化リチウム一水和物（０．０３１ｇ）で処理した。２時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．０５７ｍＬ）でクエンチした。この溶液を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
【１０４５】
２．３１．６．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロポキシ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３１．５（０．０２０ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（５．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０１４ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.83  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.83  (t,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.54-7.42  (m,  3H),  7.37  (d,  1H),  7.34  (d,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.95  (d,  1H),  6.64  (d,  1H),  6.59  (d,  1H),  5.05  (t,  1H),  4.96  (d,  4H),  4.02-3.94  (m,  2H),  3.88  (t,  2H),  3.46-3.22  (m,  14H),  3.18  (q,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.85  (d,  3H),  2.09  (s,  3H),  2.02  (t,  2H),  1.81  (p,  2H),  1.54-1.41  (m,  4H),  1.41-0.78  (m,  18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３５０．５（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４６】
２．３２．  １−Ｏ−（｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）−ベータ−Ｄ−グルコピラヌロン酸（シントンＦＵ）の合成
【１０４７】
２．３２．１．  ２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、１２０ｍＬ）を５０ｍＬのジクロロメタン中のメチル４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１０ｇ）に−７８℃で５分間かけて加え、溶液を０℃に加温した。反応混合物を２時間撹拌した。別の６０ｍＬの水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ）を加え、反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。メタノール（４０ｍＬ）を注意深く加えた。飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を約１００ｍＬの容積に濃縮し、混合物を濾過した。固体を回収し、この溶液をごく少量に濃縮して濾過した。合わせた固体を乾燥して標題化合物を得た。
【１０４８】
２．３２．２．  ２−（２−アジドエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
２−（２−アジドエトキシ）エタノール（４．８５ｇ）、トリエチルアミン（５．１６ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２２６ｇ）のジクロロメタン（１２３ｍＬ）中周囲温度溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（７．０５ｇ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、ジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０２．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０４９】
２．３２．３．  （４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール
実施例２．３２．１（０．４８８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．６８ｍＬ）中周囲温度溶液に、水素化ナトリウム（０．１４０ｇ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、実施例２．３２．２（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の溶液として加えた。反応物を終夜５０℃に加熱した。反応混合物を、水及び酢酸エチルを加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２５〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５０】
２．３２．４．  ２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン
実施例２．３２．３（４４０ｍｇ）及びイミダゾール（１７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．６ｍＬ）中周囲温度溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５１】
２．３２．５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３２．４（４１０ｍｇ）を５０ｍＬ乾燥丸底フラスコ中で、高真空下で終夜乾燥させた。実施例２．３２．４（４１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２３４ｍＬ）のトルエン（１８ｍＬ）中冷却（０℃浴温）溶液に、ホスゲン（０．７９８ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。反応物をゆっくり室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を冷却し（浴温０℃）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４１１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、５０℃に２時間加熱した。飽和重炭酸水溶液及び酢酸エチルを加えることにより反応をクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７４３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０５２】
２．３２．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３２．５（７００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８．３２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６２９．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０５３】
２．３２．７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２７ｍＬ）を、実施例２．３２．６（５３０ｍｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（３９５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）中周囲温度溶液に滴下添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ７９４．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０５４】
２．３２．８．  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１７（１１１ｍｇ）及び実施例２．３２．７（９８．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中トリフルオロ酢酸塩の冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ）を加えた。反応物をゆっくり室温に加温し、１６時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えることにより反応をクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５５】
２．３２．９．  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．３２．８（１５０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム溶液（０．８０４ｍＬ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、依然として０℃である間に酢酸（０．１２３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。粗反応溶液を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出するＣ１８カラムを伴うＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５６】
２．３２．１０．  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
２：１テトラヒドロフラン：水（０．３ｍＬ）中に溶解した実施例２．３２．９（４５ｍｇ）の溶液に、トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィン塩酸塩（０．２ｍＬ水中５１．３ｍｇ）の溶液を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に濃縮し、大部分のテトラヒドロフランを除去した。粗反応物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １２３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５７】
２．３２．１１．  １−Ｏ−（｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ）］フェニル｝カルバモイル）−ベータ−Ｄ−グルコピラヌロン酸
実施例２．３２．１０（１５ｍｇ）の１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中トリフルオロ酢酸塩の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（４．１２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗製の反応混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.84  (s,  1H),8.58  (d,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (t,  2H),7.68  (s,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.40-7.54  (m,  3H),  7.36  (q,  2H),7.27  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.97  (s,  2H),  6.93  (t,  2H),  5.41(d,  Hz,  1H),  5.38  (d,  1H),  5.27  (d,  1H),4.85-5.07  (m,  4H),  4.11  (t,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.80(s,  2H),  3.71-3.77  (m,  3H),  3.46  (s,  3H),  3.22  (d,  2H),  3.00(t,  2H),  2.86  (d,  3H),  2.08  (s,  3H),  2.01  (t,  2H),  1.44  (dd,  4H),  1.34  (d,  2H),  0.89-1.29(m,  16H),  0.82  (d,  7H),  3.51-3.66  (m,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４４７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１０５８】
２．３３．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛３−［（Ｎ−｛［２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−３−スルホ−Ｄ−アラニル｝アミノ）エトキシ］アセチル｝−ベータ−アラニル）アミノ］−４−（ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＧＨ）の合成
【１０５９】
２．３３．１  （Ｒ）−２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−７，１０，２６−トリオキソ−８−（スルホメチル）−３，１３，１６，１９，２２−ペンタオキサ−６，９，２５−トリアザオクタコサン−１−酸
本明細書に記載した通りに、固相ペプチド合成を使用して標題化合物を合成した。２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）酢酸（１５４３ｍｇ）を１０ｍＬのジオキサン中に溶解し、溶媒を減圧下で濃縮した。（この手順を２回繰り返した）。材料を終夜凍結乾燥した。ジオキサン乾燥アミノ酸を２０ｍＬのふるい乾燥ジクロロメタン中に溶解し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０７ｍＬ）を加えた。この溶液を、先にふるい乾燥ジクロロメタンで（２回）洗浄した２−クロロトリチル固体支持樹脂（８０００ｍｇ）に加えた。樹脂とアミノ酸の混合物を周囲温度で４時間振盪し、排水し、１７：２：１のジクロロメタン：メタノール：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回洗浄した。次にふるい乾燥ジクロロメタンとメタノールとを交互に用いて混合物をさらに３回洗浄した。充填した樹脂を４０℃の真空オーブン中で乾燥させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンでの処理により既知量の樹脂を脱保護することで得られた溶液の３０１ｎｍでの吸光度を測定する定量的Ｆｍｏｃ充填試験により樹脂充填量を決定した。全てのＦｍｏｃ脱保護ステップを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンで２０分間樹脂を処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでの洗浄ステップによって行った。アミノ酸（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸、続いて１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−酸のカップリングを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中４当量のアミノ酸と４当量の（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）及び８当量のＮ、Ｎ−ジイドプロピルエチルアミンでの１分間の活性化、それに続く樹脂との１時間インキュベートにより行った。ジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で３０分間処理することにより樹脂から標題化合物を切断した。樹脂を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６０】
２．３３．２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛３−［（Ｎ−｛［２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−３−スルホ−Ｄ−アラニル｝アミノ）エトキシ］アセチル｝−ベータ−アラニル）アミノ］−４−（ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンジル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．３３．１（５．０９ｍｇ）を、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２．６３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００４ｍＬ）と混合し、２分間撹拌した。実施例２．２８．８（８．８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。粗製の反応混合物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８  ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８０６．５（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６１】
２．３４．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＦＸ）の合成
【１０６２】
２．３４．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）プロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（０．０１９ｇ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７．８２μＬ）を加えた。２分間撹拌した後、反応物を実施例２．３１．５（０．０５７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０３１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、室温で加え、３時間撹拌した。ジエチルアミン（０．０２３ｍＬ）を反応物に加え、撹拌をさらに２時間続けた。反応物を水（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．０３４ｍＬ）でクエンチし、この溶液を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６３】
２．３４．２．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３４．１（０．０２７７ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（７．８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０１８ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。反応物を、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.81  (s,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.89-7.81  (m,  2H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.53-7.40  (m,  3H),  7.39-7.31  (m,  2H),  7.29  (s,  1H),  7.16  (d,  1H),  6.98-6.92  (m,  3H),  6.63  (s,  1H),  6.56  (d,  1H),  5.08-4.99  (m,  1H),  4.95  (s,  4H),  4.28  (q,  2H),  3.90-3.85  (m,  4H),  3.48-3.06  (m,  12H),  3.00  (t,  2H),  2.88-2.64  (m,  8H),  2.08  (s,  3H),  2.04  (t,  2H),  1.80  (p,  2H),  1.51-1.39  (m,  4H),  1.39-0.75  (m,  18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １５０１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６４】
２．３５．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−ベータ−アラニル｝アミノ）フェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨ）の合成
【１０６５】
２．３５．１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、酸化銀（Ｉ）（１０．０４ｇ）及び４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．６８３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１８）＋。
【１０６６】
２．３５．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３５．１（６ｇ）のクロロホルム（７５ｍＬ）及びイソプロパノール（１８．７５ｍＬ）の混合物中溶液に、０．８７ｇのシリカゲルを加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．４７０ｇ）を加え、得られた懸濁液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋ＮＨ４）＋：
【１０６７】
２．３５．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３５．２（７ｇ）の酢酸エチル（８１ｍＬ）中撹拌溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５３５ｇ）を使用し、１気圧Ｈ２下２０℃で１２時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０６８】
２．３５．４  ３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸
３−アミノプロパン酸（４．９９ｇ）を５００ｍＬのフラスコ中で１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。得られた溶液に、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（１４．５ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（８００ｍＬ）を加えた。水性層を反応混合物から分離し、ジエチルエーテル（３×７５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ値を２に酸性化し、酢酸エチル（３×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサン１：２の混合溶媒（３００ｍＬ）中で再結晶して、標題化合物を得た。
【１０６９】
２．３５．５  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
実施例２．３５．４のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（５０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
【１０７０】
２．３５．６  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３５．３（６ｇ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｍＬ）を加えた。実施例２．３５．５（５．３４ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して残渣を得、これを移動相として石油エーテル中０〜１００％酢酸エチルを使用するラジアルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【１０７１】
２．３５．７  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３５．６（５．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（４．１４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７８４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、１ｍｍラジアルクロマトトロンプレート上に直接吸引し、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７２】
２．３５．８  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１７（３２５ｍｇ）及び実施例２．３５．７（３８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４９．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、酢酸（２２．８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸で酸性化し、濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、粉体を得た。粉体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、０℃でピペリジン（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸１．５ｍＬを加えた。溶液を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７３】
２．３５．９  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例２．３５．８（２００ｍｇ）に、０℃で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（１０５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜８０％アセトニトリルで溶出する１００ｇＣ１８カラムを使用するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  2H)  9.07  (s,  1H)  8.18  (s,  1H)  8.03  (d,  1H)  7.87  (t,  1H)  7.79  (d,  1H)  7.61  (d,  1H)  7.41-7.53  (m,  3H)  7.36  (q,  2H)  7.28  (s,  1H)  7.03-7.09  (m,  1H)  6.96-7.03  (m,  3H)  6.94  (d,  1H)  4.95  (s,  4H)  4.82  (t,  1H)  3.88  (t,  3H)  3.80  (d,  2H)  3.01  (t,  2H)  2.86  (d,  3H)  2.54  (t,  2H)  2.08  (s,  3H)  2.03  (t,  2H)  1.40-1.53  (m,  4H)  1.34  (d,  2H)  0.90-1.28  (m,  12H)  0.82  (d,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １３６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７４】
２．３６  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩ）の合成
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエートで置き換え、実施例２．３５．９における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.95  (s,  1H)  8.16  (s,  1H)  7.99  (d,  1H)  7.57-7.81  (m,  4H)  7.38-7.50  (m,  3H)  7.34  (q,  2H)  7.27  (s,  1H)  7.10  (d,  1H)  7.00  (d,  1H)  6.88-6.95  (m,  2H)  4.97  (d,  4H)  4.76  (d,  2H)  3.89  (t,  2H)  3.84  (d,  2H)  3.80  (s,  2H)  3.57-3.63  (m,  4H)  3.44-3.50  (m,  4H)  3.32-3.43  (m,  6H)  3.29  (t,  2H)  3.16  (q,  2H)  3.0′⠠ⱴ†䠲 ㈠㠮‷⠠ⱳ†䠳 ㈠㔮ⴲ⸲〶†洨‬㈠⥈†⸲㤲㈭㌮‹⠠Ɑ†䠳 ㈠〮‹⠠ⱳ†䠳 ㄠ㌮‷⠠ⱳ†䠲 ㄠ㈮ⴰ⸱㤲†洨‬㐠⥈†⸱㘰ㄭㄮ‸⠠Ɑ†䠴 〠㤮ⴲ⸱㔰†洨‬㈠⥈†⸰㌸†猨‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯隼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼볯₎钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣躃苣ꮃ볯銈菣벃苣銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯놼볯꺁郥邈戼㹲 銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃苣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣躃苣벃菣ꞁ뷧趁迦袁胣龮雦设볯躼볯閼볯馼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〵‰䴠穈‬뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭ㄠ⸲㘸†猨‬㌠⥈†⸹㠰†猨‬㈠⥈†⸸㜱†猨‬ㄠ⥈†⸸㌰†搨‬ㄠ⥈†⸷㤸†琨‬ㄠ⥈†⸷㤷†搨‬ㄠ⥈†⸷ㄶ†搨‬ㄠ⥈†⸷㘴㜭㔮″⠠Ɑ†䠱 㜠㐮ⴱ⸷㘴†洨‬ㄠ⥈†⸷ㄳ㜭㐮‰⠠Ɑ†䠱 㜠㈮‸⠠ⱳ†䠱 㜠〮ⴳ⸷〱†洨‬ㄠ⥈†⸶ㄹ㜭〮″⠠Ɑ†䠲 㐠㘮ⴹ⸵㠰†洨‬㐠⥈���⸳㌸㌭㤮‵⠠Ɑ†䠲 ㌠㜮ⴴ⸳㌸†洨‬㈠⥈†⸳ㄲ㌭㐮‷⠠Ɑ†㈱⥈†⸲㔹㌭〮‸⠠Ɑ†䠱 ㈠㠮‶⠠Ɽ†䠲 ㄠ㤮ⴸ⸲㈱†洨‬㌠⥈†⸱㈶ㄭ㜮‹⠠Ɑ†䠲 〠㤮ⴰ⸱㌴†洨‬㠠⥈†⸰㈸†搨‬㌠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯颼볯₎钼裢뮼볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣覼裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯ꊂ苣膃菣覼裢馃菣뾂裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣ꮼ볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯颼볯醼볯₎鎼裢袼볯銈볯袼裢袼볯醼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뎃苣龃菣覼裢钼裢袼볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼裢袃菣ꪂ苣떂裢钼裢ꊂ苣覃菣ꮂ菣銈볯銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯颼臣誁臣ꚁ껥붖뻤醼볯銼볯醼볯銂껥붖뻤醼볯醼볯醼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯鎼볯躼볯躼†볯銈볯醼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳���浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯ꊂ苣膃菣覼裢馃菣뾂裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯馼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣뮂菣벃菣銂볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣벃菣꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㔨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†⸸㈹†猨‬ㄠ⥈‬㠠ㄮⴲ⸸㔱†洨‬ㄠ⥈‬㜠㤮‷⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㘷†搨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㠲㜭㐮‹⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸷㔲†猨‬ㄠ⥈‬㜠〮‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸶㜹㜭〮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸶㠸㘭㤮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸴㜹†搨‬㐠⥈‬㐠㜮‵⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸳㘷㌭㤮″⠠Ɑ†䠹Ⱙ†⸳㜴㌭㘮‰⠠Ɑ†㘱⥈‬㌠㌮ⴲ⸳㜴†洨‬ㄠ䠵Ⱙ†⸲㠸†猨‬㌠⥈‬㈠㔮‹⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㠰†猨‬㌠⥈‬ㄠ㌮‸⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸰㌹ㄭ㌮′⠠Ɑ†ㄱ⥈‬〠㠮‴⠠ⱳ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯鎼볯躼†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢銼裢뮼볯꺼裢鮽볯銈볯袼苣蚃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈菣벃苣銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯ꆼ볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯鎼볯躼볯躼†菣膃菣隼裢袼菣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯颃苣떂菣ꢂ菣���袃戼㹲 隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣颃苣떂菣銈볯銈苣龃菣Ꚃ菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯螽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣궸뫦늶臣膀볯莄臣ꢂ菣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯螽볯銂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鞼볯躼볯袼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯鎼볯躼볯躼†볯銈볯鎃菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궂苣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯袼볯邼뷯螽볯誏臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ룤뒰鋥ꦉ볯颼볯趽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯겼볯誏臣뒰볯醼뷯겼볯꺁럦袐觧궸뫦늶苣銼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀냦Ꞁ뇥銂볯꺼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣邽볯钼臣뢅胦隌臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎓醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯鎼볯躼볯躼†볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯鎃菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궂苣躃苣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯袼볯閼뷯螽볯膀볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯钼볯躼볯趽뷯覼胣誏臣醼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯閼볯隼뷯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯钼볯₎钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯ꢂ菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽���馃菣뾂裢ꊂ菣讃菣覼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅戼㹲 銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃苣龮雦设볯躼볯馼볯鎼臣꺽臣鮏臣ꚁ胣龮雦设볯躼볯閼볯馼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ꣦財賥袐觧뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㔨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‵⠠ⱳ†䠲 㤠〮‷⠠ⱳ†䠱 㠠ㄮ‸⠠ⱳ†䠱 㠠〮″⠠Ɽ†䠱 㜠㠮‷⠠ⱴ†䠱 㜠㜮‹⠠Ɽ†䠱 㜠㘮‱⠠Ɽ†䠱 㜠㐮ⴱ⸷㌵†洨‬㌠⥈†⸷㌳㜭㌮‹⠠Ɑ†䠲 㜠㈮‸⠠ⱳ†䠱 㜠ㄮ‷⠠ⱴ†䠱 㜠〮ⴴ⸷㠰†洨‬ㄠ⥈†⸶㠹㜭〮″⠠Ɑ†䠱 㘠㤮‵⠠Ɽ†䠱 㘠㘮‵⠠摤‬ㄠ⥈†⸵ㄹ㘭〮‴⠠Ɑ†䠲 㐠㤮‶⠠ⱳ†䠴 㐠㠮′⠠ⱳ†䠱 ㌠㈮ⴲ⸳㠴†洨‬ㄠ䠱 ㌠〮‱⠠ⱴ†䠲 ㈠㠮‶⠠Ɽ†䠳 ㈠㜮ⴳ⸲〸†洨‬㈠⥈†⸲ㄵ㈭㔮‷⠠Ɑ†䠲 ㄠ㤮ⴹ⸲㈱†洨‬㔠⥈†⸱㤲ㄭ㔮′⠠Ɑ†䠶 〠㤮ⴰ⸱㤲†洨‬ㄠ䠲 〠㠮′⠠Ɽ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯閼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢銼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯ꢂ菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢馃菣뾂裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣ꢼ볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯醼볯₎ꢂ菣ꮃ볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯膃苣覼菣궂苣躃苣벃菣㲈牢ਾ†苣膃菣隼裢隃菣ꊃ菣궂苣躃苣벃菣袼볯螽볯膀볯銈菣ꮃ苣鞃菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯馼볯鞼뷯겼볯膀迥뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸럦袐觧銂뗧鲤鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺���睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯膃苣覼菣궂苣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯钼볯躼볯ꞁ뷧趁迦袁臣膀껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯꺁触蚠苣뾽铧鞁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鞼볯躼볯袼볯銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯颃苣떂菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯邼볯銼볯钼뷯覼臣뒰볯钼볯趽볯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯隼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤릒详뚺뛦ꮁ胣꾼뷯辽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼볯鎼볯躼볯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂뗧鲤鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣议臣龁냦Ꞁ뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣袐苣鮁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯鎃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣궂苣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯钼볯躼볯袼볯螽볯꺁苣ꮃ苣뎃룤뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼苣邼蓢ꞁ諥袁臣芀럦袐觧銂뗧鲤鋦貋臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯閼볯₎銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯邼볯钼볯邼볯颼볯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸鋦貋뫦늶臣膀볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯邼볯閼볯螽볯誏臣꺼胣꺼胢銈菣뾂菣뢂苣ꪃ菣뎃苣랂苣궃菣궂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯銼뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣뎟닦궸볯邼胣銼볯薼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鎼볯钼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢���菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢銼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯ꢂ菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢馃菣뾂裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅戼㹲 銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃苣龮雦设볯躼볯邼볯閼臣꺽臣鮏臣ꚁ胣龮雦设볯躼볯閼볯馼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〵‰䴠穈‬뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭ㄠ⸲㐸†猨‬㈠⥈†⸹㜰†猨‬ㄠ⥈†⸸㠱†猨‬ㄠ⥈†⸸㌰†搨‬ㄠ⥈†⸷㤸†琨‬ㄠ⥈†⸷㤷†搨‬ㄠ⥈†⸷ㄶ†搨‬ㄠ⥈†⸷ㄴ㜭㔮″⠠Ɑ†䠳 㜠㌮ⴲ⸷〴†洨‬㈠⥈†⸷㠲†猨‬ㄠ⥈†⸷㐰㜭ㄮ‱⠠Ɑ†䠱 㘠㤮ⴸ⸷㌰†洨‬ㄠ⥈†⸶㠸㘭㤮‷⠠Ɑ†䠲 㘠ㄮⴷ⸶㘲†洨‬㈠⥈†⸴㔹†猨‬㐠⥈†⸴㈸†猨‬ㄠ⥈†⸳㐷㌭㤮‹⠠Ɑ†䠸 ㌠㐮ⴱ⸳㘴†洨‬㠠⥈†⸳㐲㌭㐮‱⠠Ɑ†䠸 ㈠㤮ⴷ⸳㠰†洨‬㐠⥈†⸲㘸†搨‬㌠⥈†⸲㐵†琨‬㈠⥈†⸲〰㈭ㄮ″⠠Ɑ†䠵 ㄠ㐮ⴳ⸱㐶†洨‬㐠⥈†⸰㤸ㄭ㐮‰⠠Ɑ†㔱⥈†⸰㈸†搨‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯₎钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯ꊼ볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†���銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꊂ苣袃苣랂裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯鞼臣誁臣ꚁ껥붖뻤醼볯隼볯醼볯銂껥붖뻤醼볯醼볯醼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯颼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯钼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯銼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯醼볯醼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯���ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯鞼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯钼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯銼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‸⠠獢‬ㄠ⥈‬㠠〮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸸㈰†琨‬ㄠ⥈‬㜠㜮‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㌷†ㄨ⥈‬㜠㔮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㜴†琨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㔳†琨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㤲†猨‬ㄠ⥈‬㜠㈮‶⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸷㘲†琨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㈰†搨‬ㄠ⥈‬㘠㤮‸⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸶㔶†搨‬ㄠ⥈‬㘠㔮‹⠠摤‬ㄠ⥈‬㔠〮‷⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸵㄰†猨‬ㄠ⥈‬㐠㤮′⠠䠱Ⱙ†⸴㠰†洨‬㈠⥈‬㌠㤮‴⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸳〹†搨‬㈠⥈‬㌠㠮‷⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳〷†洨‬㘠⥈‬㌠㘮‰⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸳㐴†琨‬㈠⥈‬㌠㌮‹⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸳㈳†琨‬ㄠ⥈‬㌠㈮‸⠠摤‬ㄠ⥈‬㌠ㄮ‷⠠ⱱ†䠲Ⱙ†⸳㌰†焨‬㈠⥈‬㈠㤮′⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㌳†琨‬㈠⥈‬㈠ㄮ‰⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㜳†猨‬㈠⥈‬ㄠ㈮‵⠠ⱱ†䠴Ⱙ†⸱ㄱ†焨‬㐠⥈‬ㄠ〮‰⠠摤‬㈠⥈‬〠㠮″⠠ⱳ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯隼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣醼볯钼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯₎钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼裢鎼裢릂菣鮃裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣꺼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯醼볯₎袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣���ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 銼볯钼裢뢂菣覃菣궂苣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯閼뷯覼迥뎁볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢隃菣ꊃ裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣袼볯邼뷯覼苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣骶臣ꚁ苧뢅諩袼볯邼뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯馼蓢ꮁ諥놆臣龁胣钼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿觧銂蛥뒍臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ꺁꣦財賥袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣뢇뿦閁臣膀迧뮗鳥ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣醼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯銼볯₎袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯銼볯醼볯醼볯躼볯銼뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯邼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯螽볯銂냥鞁臣ꒁ諥袁臣芀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀냦骼ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦꺁볯骼볯랷郥ꦉ볯钼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦ꖈ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ臣馁臣ꂁ胣뢛苣蚈鯩鞁胣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣钼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀닧붣臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣醼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅钼볯鎼볯馼볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯鎼볯₎袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯隼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤銼볯钼볯躼볯袼볯躼볯隼뷯覼迥뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯颼뷯覼臣膀裢閼蓢ꞁ苣龃菣뺂菣ꮃ볯銼볯���볯螽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁臣貁苣膀迥鲿觧꺁蛥ꦸ苣醼볯莄臣ꂊ룦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀닧붣臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣醼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯馼볯躼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 袃菣ꢂ菣袼볯颼뷯겼볯궸臣龮雦设볯躼볯銼볯鎼볯閼볯邼볯螽볯誏臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯钼볯隼볯螽볯ꮁ胣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈苣뺂苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯隼뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣閁苣ꮁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣뒛軦薣ꇥ鞁胣醼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뚺蟥鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯閼볯₎袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢钼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯銼볯钼볯钼볯銼볯螽볯銂藩뢅볯뒰볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯꺁볯骼볯骼볯뚺뛦궸臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿觧銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ꺁꣦財賥袐觧銂볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣���袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯隼볯₎袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢钼裢袼볯袼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯钼볯躼볯袼볯躼볯馼볯螽볯誏臣鎃苣袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯钼볯銼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣醼볯閼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂ꯩ龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀迥鲿觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮁ鯧ꖎ藥ꮡ臣膀볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ뫦몇臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅馼볯銼볯馼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯鞼볯₎鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯袼볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢钼裢袼볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯醼볯袼볯銼뷯螽볯銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯隼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀껥붖뻤銼볯钼볯躼볯袼볯銼볯趽뷯覼迥뎁볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂곦ꮁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯隼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯隼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀볯覽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯躼볯钼볯膀볯躼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯躼볯薼볯ꚼ볯뒰룤醼볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ볯颼苣ꦃ���覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯鞼볯钼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢릂菣鮃菣궃菣뎃苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢钼裢袼볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯隼볯颼苣龮雦设볯躼볯醼볯閼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯颼볯钼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼볯躼†볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣ꮃ菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯銼볯銼苣龮雦设볯躼볯钼볯醼迥뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣銂볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣���苣躃苣벃菣꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭㠠〮‶⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸸㈰†搨‬ㄠ⥈‬㜠㠮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷ㄶ†搨ㄬ⥈‬㜠㔮′⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㔴†洨‬㈠⥈‬㜠㌮‶⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷〳†猨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸶㜹†猨‬㈠⥈‬㘠㤮‶⠠Ɑ䠲Ⱙ†⸶㘶†搨‬ㄠ⥈‬㘠㔮‸⠠摤‬ㄠ⥈‬㔠〮‶⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㘹†猨‬㐠⥈‬㐠㌮‱⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㤰†洨‬㈠⥈‬㌠㠮‸⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳〸†洨‬㈠⥈‬㌠㜮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㤵†琨‬㈠⥈‬㌠㐮‴⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸳㠲†洨‬㐠⥈‬㌠ㄮ‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㄰†洨‬㈠⥈‬㈠㠮′⠠牢†Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㈷†洨‬ㄠ⥈‬㈠㌮″⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㤰†猨‬㌠⥈‬ㄠ㌮″⠠牢†Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㠲〭㤮‰⠠Ɑ†〱⥈‬〠㠮ⰴ†⸰ㄸ†놅臣玫‬袨䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼뷯込뷯₅醼볯颼볯躼볯袼볯銈볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鎼볯₎钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢鎼裢릂菣鮃裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣꺼볯覼臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯銼볯醼苣龮雦设볯躼볯钼볯醼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭㠠〮′⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㜸†搨‬ㄠ⥈‬㜠㠮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷ㄶ†搨ㄬ⥈‬㜠㔮′⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㔴†洨‬㈠⥈‬㜠㌮‶⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷〳†猨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸶㜹†猨‬㈠⥈‬㘠㤮‶⠠Ɑ䠲Ⱙ†⸶㘶†搨‬ㄠ⥈‬㘠㔮‸⠠摤‬ㄠ⥈‬㔠〮‶⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㘹†猨‬㐠⥈‬㐠㌮‱⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㤰†洨‬㈠⥈‬㌠㠮‸⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳〸†洨‬㈠⥈‬㌠㜮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㤵†琨‬㈠⥈‬㌠㐮‴⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸳㠲†洨‬㐠⥈‬㌠ㄮ‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㄰†洨‬㈠⥈‬㈠㠮′⠠牢†Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㈷†洨‬ㄠ⥈‬㈠〮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㔰†琨‬㈠⥈‬ㄠ㐮‶⠠牢†Ɑ†䠴Ⱙ†⸱㌳†戨⁲洠‬㈠⥈‬ㄠ㈮ⴸ���〹†洨‬ㄠ䠲Ⱙ†⸰㐸‬〠㠮‱⠠藥ꮁⱳ†꣨㚈⥈궼볯袼볯뎼볯銈볯趽볯薽†볯閼볯醼볯閼볯궼裢醼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯ₔ隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯邼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯馼裢뢂苣뚂菣뎂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯뎼볯꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯躼볯躼볯鞼볯閼볯躼볯趽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼볯趽볯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣醼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣誃菣ꮂ菣銈볯馼裢ꪂ苣벃菣袼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣膀뫦늶苣膀볯躼볯릮蟩込껥辇볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯邼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ苣뾽铧馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣肉鳦꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㠰㜭㤮‵⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸷㤷†搨‬ㄠ⥈‬㜠㘮′⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㔵㜭㐮‰⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷〴㜭㌮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㠲†猨‬ㄠ⥈‬㜠〮ⴱ⸶㤸†洨‬㌠⥈‬㐠㤮‵⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㤸†猨‬㈠⥈‬㌠㠮‱⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㔵㌭㈮‵⠠Ɑ†㌲⥈‬㌠ㄮ‴⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸲㜹†琨‬㐠⥈‬㈠㜮‶⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸲㜵†猨‬ㄠ⥈‬㈠㌮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸲㤰†猨‬㌠⥈‬ㄠ㌮‵⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸱〳〭㤮″⠠Ɑ†㈱⥈‬〠㠮‵⠠Ɽ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯邼볯鎼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯₎隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯颼裢袼볯貼볯���銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯邼볯銼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯醼볯貼볯隼볯醼볯貼볯銼裢颃苣떂苣궂苣銈볯貼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂苣뎂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯뒼볯꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯躼볯躼볯醼볯閼볯趽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼볯趽볯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣醼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣誃菣ꮂ菣銈볯馼裢ꪂ苣벃菣袼볯馼뷯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣膀볯躼볯릮蟩込껥辇볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯邼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ苣뾽铧馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣肉鳦꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㐰†搨‬ㄠ⥈‬㜠㤮‹⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸷㤷†搨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‰⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㌵㜭㐮‱⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷〴㜭㌮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㠲†猨‬ㄠ⥈‬㘠㤮‹⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸶㠹㘭㤮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㔹†戨ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㈹㌭㠮‵⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳ㄸ†猨‬㈠⥈‬㌠㘮ⴳ⸳㔵†洨‬㐠⥈‬㌠㔮ⴵ⸳ㄳ†洨‬㈠䠸Ⱙ†⸳㠱㌭ㄮ‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㔰㈭㤮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㜹†猨‬㈠⥈‬㈠㠮‰⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸲㤵㈭㔮‰⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㈳†琨‬㈠⥈‬㈠ㄮ‰⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㤳ㄭ㌮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱ㄳㄭㄮ‸⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸱〲〭㤮′⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸰㐸†猨‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯隼볯躼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼���㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膀볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯떼볯꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯躼볯躼볯醼볯閼볯趽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼볯趽볯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁胣邼볯醼껥辇볯릮蟩薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣뒰룤銼볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣讂胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㤮ⴲ㈱㠮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸸㌰†搨‬ㄠ⥈‬㜠㜮‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㈶†搨‬ㄠ⥈‬㜠㔮ⴳ⸷ㄴ†洨‬㌠⥈‬㜠㐮ⴰ⸷㈳†洨‬㈠⥈‬㜠㈮‸⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㄰㘭㤮‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㠹㘭㤮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㔹†戨ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㐰㌭㠮‴⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳㘸㌭㜮‵⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳㤴㌭㌮′⠠Ɑ†〱⥈‬㌠〮‱⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸲㔹†猨‬㈠⥈‬㈠㜮‹⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸲ㄳ㈭ㄮ‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲〱†猨‬㌠⥈‬ㄠ㔮ⴲ⸱〴†洨‬㐠⥈‬ㄠ㌮‶⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸱ㄳ〭㤮‴⠠Ɑ†㐱⥈‬〠㠮‴⠠ⱳ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯邼볯醼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢鮽볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢릂菣鮃菣뾂菣ꒂ菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯랂菣袃菣ꊼ볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼볯醼볯₎钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢릂菣鮃菣벃菣㲈牢ਾ†ꫧꂴ臣릂菣벃苣鞁���醼볯邼뷯겼菣ꦃ苣뎂룤ꞁ胣醼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣趃菣袃苣뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯钼볯邼뷯螽볯誏臣醼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂뫦銪룤ꮁ郥뺁苣讂볯躼볯薼藩뢅뷯込뷯銂郥肂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼胣銼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뺋藩ꞁ돦開臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂胣颼볯薼臣뮴胦隌苣릂菣ꮃ迥뎁볯邼볯꺁藩꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣閁苣ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼볯銼볯₎隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢鮽볯钼裢袼볯膀볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣隃苣躃苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯醼볯袼볯趽뷯覼迥뎁껥붖뻤銼볯钼볯躼볯袼볯邼볯閼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀닧붣臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯躼볯릮蟩込껥辇볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣誏臣ꎼ볯颼†볯閼韃볯邼볯趽뷯ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ菣ꦃ苣랂菣뎃苣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭㠠〮ⴱ⸷㔹†洨‬ㄠ⥈‬㜠㜮‶⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷〶†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㤴㜭㌮‷⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷㜳㜭���‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㠲㜭㈮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸶㈹†搨‬ㄠ⥈‬㘠㠮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸴㘹†戨ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㤸†琨‬㈠⥈‬㌠㠮‰⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㔳†戨ⱳ†䠵Ⱙ†⸳㠰㈭㤮‶⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㜹㈭㜮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲ㄲ†戨ⱳ†䠱Ⱙ†⸲㠰†猨‬㐠⥈‬ㄠ㐮ⴲ⸱㠳†洨‬㈠⥈‬ㄠ㌮ⴱ⸱㌲†洨‬㐠⥈‬ㄠ㈮ⴳ⸱㄰†洨‬㘠⥈‬〠㤮‷⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸰㤸〭㜮‹⠠Ɑ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯邼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼裢鮽볯鎼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯鎼볯銈苣ꪂ苣붂裢鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼볯銼볯貼볯閼볯銼볯銈苣꾂苣ꪂ苣떂裢鎼볯鎼볯銈苣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꪃ苣뎂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯놼볯꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯躼볯钼臣風볨鞁臣骀苣ꮁ胣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣醼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣誃菣ꮂ菣銈볯馼裢ꪂ苣벃菣銂볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼볯銼볯貼볯閼볯銼볯銈苣꾂苣ꪂ苣떂裢钼裢ꊂ苣颃菣袃菣ꊂ苣뎃苣뎃裢鎼볯銈苣ꢂ菣袃볯궼볯겼裢蒽볯ꖼ볯颼裢꺼볯뎼裢ꢂ苣蚃菣覼臣꺽臣鮏臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯钼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼볯钼볯躼†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼裢鮽볯銼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯銼볯銈苣ꪂ苣붂裢鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼볯銼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂裢鎼볯銼볯銈苣ꊂ苣ꪂ苣뾂苣릂裢醼裢ꒂ菣���苣궂苣鶽裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯랂菣袃菣ꊼ볯覼臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤銼볯钼볯ꮁ꣨覼臣龁胩誂臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢钼裢ꊂ苣躃菣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꢂ菣袃苣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣醼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼볯醼볯貼볯銼裢颃苣떂苣궂苣銈볯銈苣뚂菣뎃苣뎂苣뎃裢銼볯銈苣벃菣袼볯ꆼ볯銈뷯낼볯Ꞽ볯銈볯ꢼ볯銈苣릂菣ꮃ볯ꞁ뷧趁迦袁臣膀꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯₎銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢鎼裢릂菣鮃裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣꾼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯醼†볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢���裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯邼볯醼臣誁臣ꚁ껥붖뻤醼볯醼볯醼볯銂껥붖뻤醼볯鎼볯鞼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯銼†볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢릂菣鮃菣궃菣뎃苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢銼裢袼볯袼볯뎼胣鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯邼볯醼苣龮雦设볯躼볯醼볯閼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯鎼†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢鮽볯銈볯銼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ볯鶽苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯钼볯銼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯閼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷���灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㔨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮″⠠ⱳ†䠲㬩†⸸㄰†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㘸†搨‬ㄠ⥈‬㜠㠮‰ⴠ†⸷ㄷ†洨‬㈠⥈‬㜠㘮‰⠠摤‬ㄠ⥈‬㜠㔮′ⴠ†⸷㘲†洨‬㜠⥈‬㜠ㄮ‶⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸶㐹†搨‬㌠⥈‬㘠㘮‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸶ㄶ†‭㘠㔮″⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸵㤰†‭㐠㤮‱⠠Ɑ†䠵Ⱙ†⸳㘴†‭㌠〮‸⠠Ɑ†㐱⥈‬㈠㤮‹⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㠸†‭㈠㘮″⠠Ɑ†䠵Ⱙ†⸲㌱†‭ㄠ㤮‴⠠Ɑ†䠵Ⱙ†⸱㈵†‭〠㜮″⠠Ɑ†㜲⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯鎼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢袼볯鞼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼볯颼볯醼볯貼볯钼볯醼볯貼볯邼볯銼볯貼볯隼볯銼볯貼볯銼볯鎼볯銈菣螃苣ꪂ苣떂菣鞃苣袃菣ꊂ苣뎃苣뎃裢鎼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣뢂菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯랂菣袃菣꺼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼†볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣뢅戼㹲 袼볯覼裢隼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣궂苣뎃藩袼볯躼볯螽볯꺁볯薼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯鎼볯邼뷯겼볯誏臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤랆跥袼냦뒵볯뚺뛦ꮁ胣袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯醼볯鞼뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼볯趽볯覼룤뚺뛦銂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣誸꣨꺁苣蚁臣鎼臣꺁뿨ꂊ臣邃苣ꊂ菣銂뫦馂臣龁胣趏뿥꺁껥蚺뻥膀볯ꒁ臣趏뿥랷���ꦉ苣袐苣鮁胣覜ꧦ뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣뒰胦꒱苣ꦡ藩뒰뫦늶볯醼볯覼臣邽볯鎼臣뢅胦隌臣膀곦ꮁ藩뢅苣膃菣袼볯쎓閼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣隌郥ꦉ苣鞾胣鎁苣銂菣膃菣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ菣蚃菣讁苣趆뗧뚙臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰䡍ⱺ†苣궃菣鮃菣ꂃ搭 츠₴瀠浰†ㄱ〮‵⠠牢‮猠Ⱞ†䠱Ⱙ†⸷㘷†搨‬㈠⥈‬㜠㔮‹⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸷㔴†‭㜠㈮‷⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸶㈵†‭㘠ㄮ‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸵㘱†‭㐠㠮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㐵†‭㐠ㄮ‷⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸳㘲†‭㈠㤮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㘷†‭ㄠ㘮‴⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱㈶†‭ㄠ㌮‱⠠Ɑ†㐱⥈ਮ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯銼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯隼볯馼볯醼볯貼볯閼裢骃菣뾂苣궂苣颃菣뾂菣ꮂ菣銈볯銈苣ꢂ菣袃戼㹲 鎼볯隼볯馼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂菣袃菣螃苣뎃裢醼볯醼볯銈苣ꪂ菣ꮃ볯钼볯螽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯颼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀苣ꪃ苣ꂃ뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覃볯銼볯躼볯螽볯銂냥鞁臣ꒁ諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣궃菣ꊅ藩袼볯隼뷯覼苣랷郥ꦉ臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀룤風臣袂臣ꮁ볯ꒁ臣붿諥꺁菣ꒂ苣ꮃ苣隺若鞁臣芀迥鲿臣貮뫤貾胣鎼臣꺁迥鲿럦袐觧銂郥辂臣龁胣뒰볯閼볯邼뷯겼볯銂胣袐苣鮁臣랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀껥辇苣醼菣莃菣ꮃ臣莿룧鞁臣芀럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ諦몇臣膀볯꺼苣ꪃ苣ꂃ뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覃냦뚺뛦袼볯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴䴰穈‬꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤†듎†灰⁭㐠〮‱⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㔷†‭㌠㔮‸⠠Ɑ†ㄲ⥈‬ㄠ㐮‶⠠ⱳ†䠹⸩㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₓ钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼볯銈볯袃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼볯隼볯馼볯醼볯貼볯閼裢骃菣뾂苣궂苣颃菣뾂菣ꮂ菣銈볯銈苣ꢂ菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯銼볯鎼볯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯躼볯螽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯鎼뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣���銪듧낛鯥鞰룤ꞁ胣邼蓢ꞁ믦许럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣膀냦袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂臣芀臣꺁뫦늶苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼韃볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣ꦡ藩袼볯꺼胣醼볯趽볯覼胣ꆬ臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯뒰뫦늶胣醼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣뎟닦ꢂ菣蚃菣骼藩뢅苣膃菣醼볯骼볯讁苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯骼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣궃菣鮃菣ꂃ搭 츠₴瀠浰†⸷㤷†搨‬㈠⥈‬㜠㌮‴⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸴㠱†‭㐠ㄮ″⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸴㄰†猨‬㈠⥈‬㌠㜮′ⴠ†⸳㘵†洨‬ㄠ䠸Ⱙ†⸲㐴†猨‬㌠⥈‬ㄠ㐮‷⠠ⱳ†䠹⸩㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₔ銼볯閼볯颼볯醼볯貼볯钼볯醼볯貼볯邼볯銼볯貼볯隼볯銼볯貼볯銼볯鎼볯銈菣螃苣ꪂ苣떂菣鞃苣袃菣ꊂ苣뎃苣뎃裢鎼볯銈藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯隼뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣銼볯閼볯颼볯醼볯貼볯钼볯醼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂菣誃菣ꮂ菣銈볯馼裢ꪂ菣ꮃ볯鎼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦銂껥ꦸ臣趏뿥랷郥ꦉ臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣뒰볯銼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ臣覂臣鎼駦鎖鋦貋臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁諥뒰裥ꎧ苣貮뫤閁臣龁胣肜뗧趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣覜ꧦ뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣뒰胦议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣뒰胦꒱苣邽볯鎼臣뢅胦隌臣膀곦ꮁ藩뢅苣膃菣袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣肜뻥ꮁ胣뒰胦꒱苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣뎟닦ꢂ菣蚃菣骼藩뢅苣膃菣醼볯醼臣覂苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣閼볯醼臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰䡍ⱺ†苣궃菣鮃菣ꂃ搭 츠₴瀠浰†⸴㤱†猨‬㈠⥈‬㌠㠮‰ⴠ†⸳㔷†洨‬㈠⥈‬㌠㜮″ⴠ†⸳㈶†洨‬㐠䠰Ⱙ†⸳㜵†搨Ɽ†䠲Ⱙ†⸳〴†猨‬㌠⥈㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₕ袼볯鎼볯膀볯隼볯覼裢钼볯銈볯袼뷯薽뷯���裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯鞼볯銼볯貼볯鎼볯銼볯貼볯馼볯鎼볯貼볯閼裢覃菣ꮂ苣궂苣銈볯颼볯钼볯銈苣ꊂ苣颃菣뾂菣袃菣뎂菣뾂菣銈볯鞼裢뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯閼臣膀꣦隺髧ꚼ뷯辽뷯몛鯧骃菣膃菣袐裦讉ꃩ誏臣銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣ꮃ꣦芄苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣芀藥鎽髧ꮁ臣膀蓧뒰臣떁苣蒁매ꖇ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣袃菣膃菣릨蓨袼볯銼뷯覼胣袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣궃菣뎃藩袼볯邼뷯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯躼볯趽볯覼苣醼볯莄臣銼볯芙雩꾌鯧鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀苣벃苣銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎓閼볯邼뷯겼볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼韃볯閼볯趽볯覼胣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼韃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣袼郥릂菣莃菣閼裥覼胣誸꣨꺁꣦芄臣銼볯薼菣骃菣뢂菣込볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣ꚼ뷯辽뷯몟苣꒙軥鞁臣芀럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂臣醼볯蚈雩邃菣ꪃ菣낂臣膀뿦躁臣龁胣릨蓨銂볯邼볯钃菣ꪃ苣뎃볯꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯覼臣閁苣ꮁ볯麛듦蒵臣袼郥鞴뗦릂菣莃菣ꞁ볯蚈볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼韃볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣놄뿤랭볯銈볯貽뷯薅ꇥ릨蓨銂뻥龁胣㲂牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躼볯螽볯膀볯銈볯隼裢꾂菣궃裢醼볯銈菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯馼볯鎼뷯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯钼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣誸꣨꺁럦袐觧銂볯銈볯貽뷯薅ꇥ릨蓨ꮁ諥袁胣銪듧겂苣銂铧蒁臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꞁ럦袐臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣릨蓨銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣鞴뗦鞁臣袼郥릂菣莃菣閼裥覼胣誸꣨꺁꣦芄臣膀듧銼볯薼菣骃菣뢂菣込볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣ꚼ뷯辽뷯몟苣꒙軥鞁臣芀럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂臣醼볯蚈雩邃菣ꪃ菣낂臣膀뿦躁臣龁胣릨蓨銂볯邼볯钃菣ꪃ苣뎃볯꺼볯꺼���뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯쎬閼볯誏臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯쎬閼볯ꞁ듦蒵臣龁볯蒐듦蒵苣蚃菣鞃볯蚈볯芀戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯钼볯醼볯躼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躼볯螽볯膀볯銈볯隼裢꾂菣궃裢醼볯銈菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯馼볯鎼뷯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯钼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣릨蓨ꮁ諥袁臣꒮룦ꞁ볯芙雩銪듧겂苣銂铧蒁臣邃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂苣랷郥鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀껦ꎸ苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯쎕醼볯邼뷯겼볯膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎘醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁볯蒐苣蚃菣鞃볯蚈볯芀戼㹲 肜뗧릨蓨ꮁ볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣閼裥鎖ꫧꂴ苣릂苣ꢔ臣ꚁ菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣誂럦袐臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鯥躏臣龁胣螈雦趓뷤銂볯麛맧誂뿨鞁臣芀郥辂臣龁뿦늶苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣邽볯鞼臣鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰䡍ⱺ†菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾†듎†灰⁭㐠㐮‴ⴠ†⸴㌳†洨‬ㄠ⥈‬㐠〮‸ⴠ†⸴〰†洨‬ㄠ⥈‬㌠㤮‸⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㜷†‭㌠㔮‷⠠Ɑ†㈴⥈‬㌠㔮‷ⴠ†⸳ㄵ†洨‬㈠⥈‬㌠㌮‶⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸳㔲†琨‬㈠⥈‬ㄠ㜮‷⠠牢‮猠Ⱞ†䠱Ⱙ†⸱〷†‭ㄠ㔮‱⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸱㐴†猨‬㤠⥈‬ㄠ㐮′ⴠ†⸱㤳†洨‬㌠⥈ਮ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯隼†볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼볯鞼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯邼볯醼볯銼뷯覼胣龮雦设볯躼볯醼볯钼볯邼볯邼볯馼뷯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯钼뷯겼볯꺁뫦늶苣膀���貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯궸臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰볯醼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯邼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯躼볯릮蟩込껥辇볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣誏臣ꎼ볯颼苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣讂胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯겼볯銈볯뎼볯趽볯薽†볯邼볯隼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₗ隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯鎼볯膀볯隼볯膀볯馼볯膀볯銼볯覼裢钼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯馼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯隼볯閼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯貼볯钼볯钼볯貼볯邼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯鞼볯銼볯貼볯鎼볯銼볯貼볯馼볯鎼볯貼볯閼裢覃菣ꮂ苣궂苣銈볯颼볯钼볯貼볯颼볯閼볯銈菣袃菣ꊂ苣袃菣骃菣뾂苣뎃苣뎃苣龃菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯隼볯隼볯趽뷯覼苣꺼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣覃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎃苣袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣뎃볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣궃볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣Ꚃ菣鎼裢ꪂ苣랂菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯鞼볯銼볯趽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯覼臣醼볯蚈雩랷郥鞁胣龮雦设볯躼볯醼볯隼볯銼볯趽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯覼臣꺼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣뎃볯醼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣邼볯醼껥辇볯릮蟩薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣뒰룤閼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ迥뎁볯醼볯ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ菣ꦃ苣랂菣뎃苣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧���銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅馼볯醼볯鎼볯袼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯颼†볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯鎼볯膀볯隼볯膀볯馼볯膀볯銼볯覼裢钼볯銈苣龃菣銈볯馼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯隼볯閼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯貼볯钼볯钼볯貼볯邼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯鞼볯銼볯貼볯鎼볯銼볯貼볯馼볯鎼볯貼볯閼裢覃菣ꮂ苣궂苣銈볯颼볯钼볯貼볯颼볯閼볯銈菣袃菣ꊂ苣袃菣骃菣뾂苣뎃苣뎃苣龃菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯覼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯閼뷯螽볯銂볯趽볯꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣閼裥鎖蟥蚐臣龁胣뚺ꫥ銂ꧧ蒂臣ꪁꫧꂴ뗦ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣议룦銂볯骼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣覂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾胣鎁苣銂臣覂臣꾁닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯袼볯ꎼ裢궼볯覼뷯込뷯₅醼볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯馼†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢袼볯鞼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼볯颼볯醼볯貼볯钼볯醼볯貼볯邼胣銼볯貼볯隼볯銼볯貼볯銼볯鎼볯銈菣螃苣ꪂ苣떂菣鞃苣袃菣ꊂ苣뎃苣뎃裢鎼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣뢂菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯颼볯銼볯趽뷯覼胣꺼裢릂苣랂菣ꒂ菣뢂���隼裢麃菣ꒂ菣覃菣궂苣躃苣벃菣袼볯躼볯邼뷯螽볯膀迥뎁菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯邼볯鎼볯醼뷯螽볯꺁볯銈菣膃菣钃菣ꪃ菣뎃볯醼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼볎볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯躼볯릮蟩込껥辇볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣誏臣ꎼ볯颼苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣讂胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†⸷㘷†搨ⱱ†䠳Ⱙ†⸷㐶†‭㜠㔮‱⠠Ɑ†䠵Ⱙ†⸷㔴†搨Ɽ†䠴Ⱙ†⸷㔳†琨Ɽ†穈‬㌠⥈‬㐠㤮‷⠠Ɽ†䠵Ⱙ†⸳㔹†‭㌠㜮‹⠠Ɑ†䠸Ⱙ†⸳㜵†搨‬㐠䠶Ⱙ†⸳〵†‭㌠㌮‰⠠Ɑ†㐱⥈‬ㄠ㔮‸ⴠ†⸰㈸†洨‬㔠䠹⸩볯뎼볯겼볯銈볯뎼볯趽볯薽†볯邼볯鞼볯颼볯銼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯ₒ銼裢뮼볯鮽뷯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯ꪼ볯꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯躼볯邼볯銼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯閼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㔨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‷⠠ⱳ†䠲㬩†⸸㘰†‭㜠㤮‸⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸷㠷†搨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‱⠠摤‬ㄠ⥈‬㜠㔮′ⴠ†⸷ㄴ†洨‬㈠⥈‬㜠㌮‹ⴠ†⸷㘲†洨‬㈠⥈‬㜠ㄮ‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㄰†‭㘠㤮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㠶†搨‬ㄠ⥈‬㘠㔮‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸵㠰†‭㐠㤮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸴㔹†猨‬ㄠ⥈‬㌠㔮‹⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸳㘴†‭㌠㌮‶⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳㐳†‭㌠㈮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳���†焨‬ㄠ⥈‬㌠〮‱⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸲㔸†搨‬㈠⥈‬㈠㌮′⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸲㤰†猨‬㈠⥈‬ㄠ㐮‴ⴠ†⸰ㄷ†洨‬ㄠ䠰⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯颼볯钼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯ₓ钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯閃苣讃菣馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯림볯꺁郥邈戼㹲 銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃苣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃迥뎁볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣覃菣銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣膀껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ꣨覼臣龁胩誂臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯颼볯邼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯ₔ꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣ꮃ菣鞃菣鶃苣랂볯鞃菣鞃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃���鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯랂菣袃菣겼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯醼†菣膃菣钼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꢃ菣覃菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲 鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯馼뷯覼臣钽뷯銽뷯銈菣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꮃ苣뢂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯馼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂뗧鲤볯鎼蓢袼蛥ꦸ볯ꮁ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥鞁胣邼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯銼†菣膃菣钼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꢃ菣覃菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯钼볯醼볯鎼뷯覼苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼迥뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥鞁胣뒰볯ꦡ藩ꞁ뷯ꢼ볯ꮁꫨ뒕볯ꢁ苣벃菣ꮃ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸매몛臣鮁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣袃菣ꢂ菣ꞁ釦閠臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯鎼†菣膃菣钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣벃菣馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ†菣ꦃ苣뎂臣龮雦设볯躼볯钼볯銼볯鎼볯鞼뷯螽볯誏臣ꚼ뷯辽뷯銈볯膽뷯銈볯貽뷯銈볯ꢼ볯閼볯邼뷯螽볯銂藥貂臣芀藩뢅苣膃菣袼볯颼뷯겼볯膀뛧蒁臣钃菣뢂菣袼볯躼볯馼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣랰뗦궸臣랆跥鞁胣뒼볯낼볯閼볯薼藩뢅苣膃菣뚺뛦膀볯躼볯趽볯覼苣뒻룤뮷諥鞁臣芀볯莄臣钼볯蚈雩릒详銂뛧醁胣趏뿥ꦉ苣銈볯邼蓢꺁蛥趇뫥ꮁ뗧鲤뷧蒁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣ꆬ臣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ臣覂臣銼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃���뾂菣궸臣뚺꟨鞁胣ꆬ臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣袲껦閁臣膀臣貂苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅隼볯馼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₔ袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢鎼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯钼볯鎼볯醼뷯覼苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뫦늶苣랰裢ꊂ苣袃菣뒵룤ꞁ裢醼볯莄臣랆跥鞁臣芀냦ꂴ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣ꪃ菣Ꚃ菣袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸볯꺼胣鎼뷯겼볯銂곦ꮁ룦ꚺ苣銈볯邼蓢ꪜ뫦ꮁ뛧膌臣ꪁ臣覂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ볯邼볯꾂苣뎃藩袼볯閼뷯겼볯ꞁ돦辄럦辁苣ꢂ菣膃臣龁胣趏뿥늶苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣閼볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯閼†볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣鎼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲 钼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣隃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯颼뷯覼迥뎁볯銈볯鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯銼볯醼뷯覼苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ郥辂臣龁胣랷郥ꦉ苣랰뗦궸臣랆跥鞁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼苣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣膀냦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣뒰胦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣銼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣閃菣���苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯ꢼ볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯隼†볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯覼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯钼볯钼볯醼볯閼뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯邼볯邼볯閼뷯覼胣誏臣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯邼볯醼볯钼뷯覼苣閃菣릂苣궸臣袐苣鮁胣뮳苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣钼볯蚈雩놄냦鞁臣芀裥钀胣龮雦设볯躼볯钼볯閼볯銼볯鎼볯螽볯銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뫦늶苣膀ꫧꂴ苣ꢔ臣ꚁ볯閼裥鎖蓨鞰臣龁胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣뚺뛦銂苣ꪃ菣뢂臣袂苣뺹蟧ꚩ雨ꮁ꟧鞁臣芀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯钼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎔銼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯醼볯躼볯袼볯銈볯銼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯鞼†볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯覼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯袼볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯邼볯趽뷯覼迥뎁菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯���ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯馼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣隼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯醼볯馼볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯颼†볯銈볯醼裢袼볯袼볯銽볯鎼뷯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢銼裢袼볯銈볯鎼裢릂菣鮃菣궃菣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯醼볯袼볯躼볯銼볯螽볯誏臣龮雦设볯躼볯钼볯鞼볯邼볯邼볯鎼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼볯趽볯覼臣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ닦뚊觧ꮁ뿦꺸臣龁胣릲諧ꦉ苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯銼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤醼볯邼볯膀볯躼볯鞼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣膀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼胣뒰볯邼볯鞼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯閼裥鎖臣醁臣醼볯薼胣颼볯薼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ냦꺁该超苣뾽铧馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣袼볯閽뷯膽苣ꦃ菣膀볯閼볯쎐閼볯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈볯ꞁ臣蚈迥蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼볯馼†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣���裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢릂菣鮃菣궃菣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯銼볯螽볯誏臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃볯鞼볯邼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯鎼뷯겼볯膀냦袼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣鎼볯蚈雩讁臣ꚁ볯邼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ냦꺁该超苣뾽铧馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣袼볯閽뷯膽苣ꦃ菣膀볯閼볯쎐閼볯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈볯ꞁ臣蚈迥蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ㆂ⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体搭⤶†듎†灰⁭㠠ㄮ‴⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸸㈰†搨‬ㄠ⥈‬㜠㜮‷⠠Ɽ†䠳Ⱙ†⸷㤵†琨‬㈠⥈‬㜠㔮‱ⴠ†⸷㤳†洨‬㌠⥈‬㜠㌮‴⠠摴‬㌠⥈‬㜠㈮‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸶㜹†猨‬㈠⥈‬㘠㤮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸵㔰†猨‬㈠⥈‬㐠㤮‴⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㐳†猨‬㌠⥈‬㐠㈮‱ⴠ†⸴〱†洨‬㈠⥈‬㌠㠮‷⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸳㠷†搨‬㈠⥈‬㌠㔮″⠠ⱴ†䠴Ⱙ†⸳㐲†猨‬㐠⥈‬㈠㤮‹⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㐸†搨‬㐠⥈‬㈠㐮‶ⴠ†⸲㠳†洨‬㈠⥈‬㈠㈮‵ⴠ†⸲㈰†洨‬㔠⥈‬ㄠ㤮′⠠瑤‬㈠⥈‬ㄠ㠮‷ⴠ†⸱㔷†洨‬㈠⥈‬ㄠ㐮‵⠠瑤‬㐠⥈‬ㄠ㌮‸ⴠ†⸰㜸†洨‬ㄠ䠸Ⱙ†⸰㜸†‭〠㜮‱⠠Ɑ†〱⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼†볯隼볯覼裢銼볯隼裢ꊂ菣銃菣궃裢隼裢袼뷯銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣���볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣鶽苣膃菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅볯랂菣袃菣궼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯醼†볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲 뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯鞼볯螽볯꺁뫦늶臣膀볯莄臣ꆼ뷯銼볯袼볯銼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀볯莄臣랆跥鞁臣芀ꓥ辇臣뒰苣ꂊ臣膀鋦貋苣ꊭ苣ꚁ迥鲿럦袐觧銂볯芙雩袲駩閁臣龁볯鞲菣꾂菣뎃臣閃菣릂苣꺁뫥ꮁ臣讂볯芀룤薸苣꒙軥鞁胣鞲럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ볯麛듦蒵臣膀볯膽볯ꎼ볯鎼臣붣鋥뒰뫦늶臣궸鋥鞁胣趆臣뒰臣銼鯥鞴뗦鞁臣芀곦蒁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯隼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₒ袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯隼볯覼裢鎼볯钼볯閼裢袃菣릂볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣讃菣銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣㲫牢ਾ†ꫧꂴ룤誏臣覃菣ꒂ苣ꒂ苣込苣뮂菣뎃뗦袼蛥ꦸ裢隼볯莄볯궸臣랆跥鞁臣ꢂ菣讃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯颼볯銼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꦸ뫥銂裢隼볯莄鳦肺臣궶賦鞁臣貁苣膀菣궂苣뎃룤銼볯閼볯₭ꊼ뷯겼뷯袼볯閼볯鞼뷯겼볯銂믦许럦ꂊ臣龁럦袐觧銂蛥뒵룤ꞁ볯邼裥鎖胣骶臣ꚁ냦뒰뗦袼蛥ꦸ臣邼볯钼蓢ꮁ飦ꦸ臣龁볯ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀鳦貾臣趆臣銈볯閼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣龮雦设볯躼볯閼볯醼볯閼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣膀蛥ꦸ苣銈볯邼蓢ꪜ뫦ꮁ뛧膌臣ꪁ臣���覂胣뒻룤뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂菣ꦃ苣ꊂ苣릂볯ꊂ苣袃菣뒵룤ꞁ臣覂臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯뒰뫦늶볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅隼볯馼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯鎼†菣ꪃ菣膃菣袼볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯隼볯覼裢鎼볯钼볯閼裢袃菣릂볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯랂菣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯銼볯隼볯螽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯閼볯趽볯覼迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯閼볯趽볯覼룤랷郥뚺뛦ꮁ胣랰ꇥ뒵룤銈볯閼蓢ꞁ菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃볯颼볯趽볯覼苣뒻룤뮷諥鞁胣骶臣ꚁ蛥ꦸ臣銈볯邼蓢銂뛨袁臣蒁苣蚁臣龀뫥ꞁ볯ꚼ볯뮃볯ꖼ뷯銼볯钼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꆬ臣銈볯閼蓢鲀裢醼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯뒰뫦늶볯銼볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯쎓閼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣鞼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₔ袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯覼裢鎼볯钼볯閼裢袃菣릂볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢隼裢ꢂ菣讃菣銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯邼뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼볯趽볯覼룤랷郥뚺뛦ꮁ胣醼볯₮꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯銼볯颼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣ꆬ臣ꞁ껦ꎸ苣뒰臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯���袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅閼볯醼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯閼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣袃苣랂菣膃菣覼裢隼裢ꢂ菣讃菣銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†냦込냦뒵臣袂苣랆跥鞁臣龮雦设볯躼볯閼볯钼볯隼볯螽볯꺁蓧뒰藩뢅볯閼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢菣꾼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯銼뷯겼볯銂믦许럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣膀냦込냦뒵臣랆跥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룤貒臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣邼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯閼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯隼†볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈苣膃菣ꮃ裢隼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣벃菣㲫牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯閼뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯钼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀菣袃菣Ꚃ菣ꆃ苣躃菣벃菣袼볯躼볯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ苣ꪂ苣떂菣궸臣钼볯₭ꢼ볯貽臣궸鋥鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣誸臣뢐鷧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁꏨꮡ臣龁胣ꮂ菣ꂃ苣邼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣ꆬ臣ꞁ볯薼胣醼볯薼菣뾂菣벃菣込藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅銼볯醼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯鞼†볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈苣膃菣ꮃ裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲 覸迥꺁볯ꊼ볯ꮁ껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯邼뷯覼胣ꮼ볯銽볯邼볯鎼볯螽볯膀蟨隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ볯邼볯钼볯螽볯膀迥뎁볯邼뷯겼臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦銂藥貂臣���볯邼뷯겼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤뒼볯궼볯꾼볯邼볯醼볯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂뿦鞁臣릒详鞁胣랰裢ꦡ뗦궸臣銈볯莄臣薆룦ꮁ蛥뒍臣龁胣薆룦貁볯莄鳦肺臣궶賦閁苣讂苣蚁臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯钼뷯겼볯膀迥뎁볯膽볯ꎼ뷯袼볯閼볯趽볯覼臣뚺뛦銂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣邽볯銂胣몛뷤꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂諥袁臣颼볯銼胣颼볯钼臣蒯鯥ꮁ뛧膌臣龁胣袐꣨隼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂볯莄臣薆룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꢼ볯蒴볯邼뷯겼볯銂믦许臣ꚁ諥袁胣蒴볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뇥銂믥蒣臣龁胣뒰胦꒱臣邽볯銂볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶苣뾽铧鞁臣銼胣鎼臣뾪闦鞁臣芀냦Ꞁ뇥銂곦ꮁ뿦꺸매몛臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯銂매ꖇ鯥鎽臣ꂊ臣膀苣ꦃ菣벃苣蒴볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣醃菣覃臣뺿臩鞁胣込雦薆臣议룦銂듧醼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯颼†볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈菣膃菣隼裢ꢂ菣讃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†볯邼볯趽볯꺁볯蒃迥늼볯ꚼ臣龮雦设볯躼볯閼볯鞼볯隼볯钼볯螽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯隼뷯겼볯궸蟦膿뛦銂藥貂胣랰ꇥ뒵룤ꮁ臣薆룦銈볯莄臣랆跥鞁臣芀菣ꪂ菣ꮃ苣궃菣覃볯銼볯鞼볯趽볯覼苣ꆄ뫦銪臣ꢳ蓦놷臣ꂊ臣龁胣薆룦꾁럦ꂊ臣鎖룤螘臣骶臣龁臣膀볯邼蓢꾁뛨袁臣讁臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼볯鲀볯邼蓢ꮁ볯躼볯芙雩讁臣ꚁ苣ꎁ臣誂諥ꦸ臣龁胣銼볯閼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₙ袼볯뎼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯閼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꢁ臣ꚁ胣龮雦设볯躼볯閼볯颼볯隼볯馼뷯覼臣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯鞼뷯覼迥뎁蓧뒰藩뢅볯鎼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣랰뗦궸臣랆跥鞁胣钃菣뢂菣袼볯颼볯邼볯趽볯覼苣ꢳ냥ꢙ臣袂苣醼볯蚈臣醁臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ뗧鲤諥ꦸ臣龁胣붿諥꺁���뒰藩뢅볯醼볯趽볯覼迥뎁菣ꪃ苣뎃볯隼뷯겼볯銂諥袁胣閁苣ꮁ볯芙雩릒详銂뛧醁臣芀迥鲿觧銂냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣膀볯閼볯趽볯꺁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯鎼냦뚺뛦銂諥袁臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂ꏩ貒볯閽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢뫦늶臣銼鯥鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦몇臣讂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〵‰䴠穈‬ꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†⸵㤲†琨‬ㄠ⥈‬㔠〮‸⠠摴‬㈠⥈‬㐠㐮‸⠠摤‬ㄠ⥈‬㐠㈮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸳ㄷ†猨‬㌠⥈‬㌠〮‴⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸲㌰†猨‬㌠⥈‬ㄠ㤮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㠹†猨‬㐠⥈ਮ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯醼볯ₐ袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢銼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯馼볯鎼볯躼볯趽뷯覼胣龮雦设볯躼볯钼볯钼볯閼볯趽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯醼볯閼뷯螽볯膀迥뎁菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯覼苣뮂菣뾂菣궂菣莃菣颻臣邃苣ꊂ菣궸臣袐苣鮁胣릂菣벃苣鞁臣芀裥钀胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯캐겼볯誏臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯馼볯캐겼볯銂郥辂臣膀볯芙雩릂菣벃苣鞁胣뺹蟧ꚩ雨궸臣ꮂ菣벃菣ꢳ藥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣邼볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅颼볯颼볯醼볯궼裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯醼볯ₑ袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼���ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢銼裢袼볯袼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯邼볯閼볯趽뷯覼迥뎁菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯隼볯鎼뷯螽볯銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯颼볎볯覼룤ꞁ郥辂臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣銪듧膵룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣鞼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯銼†볯銈볯醼裢袼볯袼볯銽볯鎼뷯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢銼裢袼볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯醼볯袼볯躼볯钼볯螽볯誏臣龮雦设볯躼볯閼볯醼볯袼볯躼볯钼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀냦袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣鞁臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ냦貒觧袼볯躼볯銼볯螽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼볯閼駦鎖鋦貋臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯ꞁ룥袇臣���볯閼裥鎖臣醁臣醼볯薼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣뒰臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ臣꺁裥随胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯馼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯醼볯ₓ袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣鶽苣膃菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯醼볯袼볯躼볯銼볯螽볯誏臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃볯鞼볯醼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯隼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼볯醼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣貸蟩鞁胣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁苣醼볯薼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣뒰臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ臣꺁裥随胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‵⠠ⱳ†䠲Ⱙ†〱〮″⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㜱†搨‬ㄠ⥈‬㠠〮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㠷†焨‬㌠⥈‬㜠㘮′⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㔵†搨‬ㄠ⥈‬㜠㔮‴ⴠ†⸷〴†洨‬㌠⥈‬㜠㌮‶⠠摴‬㌠⥈‬㜠㈮‸⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸶㤹†猨‬㈠⥈‬㘠㤮‵⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸵ㄱ†猨‬㈠⥈‬㐠㤮‶⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㘳†焨‬ㄠ⥈‬㐠㈮‵ⴠ†⸴㌱†洨‬㈠⥈‬㌠㠮‸⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸳〸†搨‬㈠⥈‬㌠㘮‹⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸳㐴†猨‬㈠⥈‬㌠㌮‶⠠摴‬㈠⥈‬㌠㌮′ⴠ†⸳㘱†洨‬㐠⥈‬㌠〮‱⠠ⱴ†���Ⱙ†⸲〹†猨‬㈠⥈‬㈠㠮‴⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸲㘱†琨Ɽ†䠲Ⱙ†⸲㤰†猨‬㐠⥈‬ㄠ㤮‵⠠ⱱ†䠱Ⱙ†⸱㜴†瀨‬㐠⥈‬ㄠ㈮‹⠠Ɽ†䠶Ⱙ†⸱㐲†猨‬ㄠ⥈‬ㄠㄮ‶⠠ⱱ†䠴Ⱙ†⸱㠰†搨‬㌠⥈‬〠㠮″⠠瑤‬ㄠ䠲⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯ₖ꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣ꮃ菣鞃菣鶃苣랂볯鞃菣钃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣袼苣뎃菣뎃볯ꢼ볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₑ钼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣隃菣ꮃ볯銈볯鎼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢銼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣궂苣覼菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯邼볯趽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯邼뷯겼臣Ꞝ諥鲃菣ꮃ룤꺁볯邼볯낼뷯込볯袼볯邼볯趽뷯膀매ꖇ볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼뷯鎽뷯₉ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤醼볯芙雩꾌鯧鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯邼볯隼볯醼볯궼裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯銼†볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯���볯銈볯袼볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣궂苣覼菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯钼볯趽뷯覼迥뎁菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯钼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯隼뷯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣隼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯隼볯邼볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯鎼†볯銈볯醼裢袼볯袼볯銽볯鎼뷯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢銼裢袼볯銈볯鎼裢릂菣鮃菣궃菣궂苣覼菣궃菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯躼볯鞼볯邼볯邼볯颼뷯覼迥뎁껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯銼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸볯躼볯궼胣邼볯鎼볯鞼뷯겼볯ꞁ뗧鲤蟥蚐臣龁胣趏뿥ꦉ苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣骼냦銼볯醼볯銼뷯겼볯꺁럦袐觧ꞁ룥袇臣膀볯閼裥鎖臣辂臣誂볯邼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ臣꺁裥随胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯閼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₔ꺼裢뮼볯銈볯銼볯���裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢릂菣鮃菣궃菣궂苣覼菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯鎼볯邼볯邼볯隼뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣벃菣袼볯躼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯鞼볎볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦銂胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뒰볯邼볯鞼뷯겼볯꺁볯骼볯꺁럦袐觧ꞁ룥袇臣膀볯閼裥鎖臣辂臣誂볯邼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ냦꺁该超苣뾽铧馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣ꞁ臣蚈迥蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭ㄠ⸲㈸†猨‬㈠⥈‬㤠㠮‷⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㜰†搨‬ㄠ⥈‬㜠㜮‶⠠摤‬㈠⥈‬㜠㘮‱ⴠ†⸷〵†洨‬㈠⥈‬㜠㔮‰ⴠ†⸷㜳†洨‬㌠⥈‬㜠㌮‶ⴠ†⸷㠲†洨‬㌠⥈‬㜠㈮‴⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㠱†搨‬ㄠ⥈‬㘠㤮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸶ㄹ†搨‬ㄠ⥈‬㐠㤮‷⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㈹†猨‬㈠⥈‬㐠㌮‵⠠Ɒ†䠲Ⱙ†⸴㌱†搨Ɽ†䠲Ⱙ†⸳㔸†琨‬㈠⥈‬㌠㜮‶⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸳ㄴ†‭㌠㈮‵⠠Ɑ†䠸Ⱙ†⸳ㄲ†搨‬㈠⥈‬㈠㤮‷⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲〸†猨‬㌠⥈‬㈠㘮‰⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㌲†‭㈠〮‱⠠Ɑ†䠵Ⱙ†⸱㌹†搨ⱱ†䠲Ⱙ†⸱㌷†搨Ɒ†䠴Ⱙ†⸱㐴†栨‬㐠⥈‬ㄠ㌮‷ⴠ†⸰㘸†洨‬ㄠ䠸Ⱙ†⸰〸†搨Ɽ†㈱⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣���裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯骃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣꾼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼볯醼†볯銈볯閼裢꾂菣궃菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃戼㹲 钼裢隃菣ꊃ裢銼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯銼볯邼볯邼뷯覼胣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯邼볯鎼볯馼뷯覼胣誏臣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯邼볯邼볯閼뷯覼苣꒧蟩鞁臣醼볯邼뷯겼臣늼볯ꚼ臣ꖅ苣膀菣ꒂ苣ꮃ苣銪듧膵臣閃菣莃苣ꖃ臣龁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯钼볯趽볯覼胣閼裢꾂菣궃菣뎃菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼볯醼뷯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥ閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯ꦡ藩袼볯閼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣閼볯꺁藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣⮂⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣궃菣鮃菣ꂃ搭 츠₴瀠浰†⸹㜸†猨‬ㄠ⥈‬㜠㐮‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㐰†‭㜠〮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㈷†琨‬㈠⥈‬㈠㘮‶⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㘱†‭㈠〮″⠠Ɑ†䠲⸩㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₒ钼裢袼볯銈苣뢂菣骃菣袃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣㲉牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯閼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯馼볯銼뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂볯閼蓢뺁臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯閼볯趽볯覼胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣醼볯鲀볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣���菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤†듎†灰⁭ㄠ⸱㐰†猨‬ㄠ⥈‬㤠㠮‹⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷〵†搨‬ㄠ⥈‬㜠〮‷ⴠ†⸷㄰†洨‬㈠⥈‬㌠㔮‰⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲〶†琨‬㈠⥈‬ㄠ㤮′⠠Ɒ†䠲⸩㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₓ袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣뢂菣骃菣袃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯颼뷯覼胣袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢隃菣ꊃ裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯覼胣誏臣뢅賥肊볯醼볯馼볯螽볯銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯閼뷯겼볯궸臣릒详鞁臣芀뗧鲤鋦貋臣龁뻥膀迥鲿觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣ꦃ苣袃臣鞃菣낂苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薼胣钼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼볯钼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯鞼볯鎼볯醼볯颼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁胣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯鎼뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣钼볯蚈雩ꮁ苣龁苣醼볯薼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〵‱䴠穈‬꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤†듎†灰⁭㜠㌮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㠱†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㔰†搨‬ㄠ⥈‬㔠㐮″ⴠ†⸵㤲†洨‬㌠⥈‬㔠ㄮ‷⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㘷†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㠴†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㜱†搨‬ㄠ⥈���㌠㜮‴⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸳ㄵ†琨‬㈠⥈‬㈠㜮′⠠摤‬ㄠ⥈‬㈠㔮‷⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㌱†猨‬㌠⥈‬㈠〮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㠰†猨‬㌠⥈‬ㄠ㤮‱⠠Ɒ†䠲⸩㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₕ袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣龃菣骃菣膃菣覼裢銼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯鞼볯钼볯醼볯鎼볯螽볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼苣閼볯趽볯꺁鳥鮊菣袃菣궸臣醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣込볯袼볯躼볯钼뷯覼臣ꂊ臣膀볯邼뷯鎽뷯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯隼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼볯隼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯閼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃菣ꮃ볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯鞼볯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯隼볯鞼뷯겼볯誏臣袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣鲃菣꾂菣ꪃ菣螃菣袃볯邼볯閼볯隼뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼볯鲀볯閼볯꺁藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鞼볯颼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₗ袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯骃菣膃菣覼裢銼裢袼볯袼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯邼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯궸뫦늶臣���膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鞼볯趽볯覼迥뎁菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯躼볯隼볯螽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀볯邼볯鲀볯閼볯颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣꺁该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鞼볯颼†볯銈볯醼裢袼볯袼볯뎼볯鎼뷯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃菣뎃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯醼볯袼볯躼볯鞼볯螽볯誏臣龮雦设볯躼볯鞼볯鞼볯邼볯邼볯颼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鞼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯閼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣뒰볯醼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꢁ臣ꚁ냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣뒰鋥ꦉ볯邼볯邼볯钼뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥ꦉ苣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯馼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁苣醼볯薼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣뒰臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ臣꺁裥随胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯醼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₙ銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯���苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢鮽볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣뎃菣ꮃ볯閃苣讃菣馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯躼볯鞼볯颼볯邼볯邼볯邼뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣袼볯邼볯鞼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯鞼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣骼냦袼볯趽볯覼臣醼볯醼럦袐觧ꞁ룥袇臣膀볯閼裥鎖臣辂臣誂볯邼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ냦꺁该超苣뾽铧馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯랂苣蚃菣ꞁ臣蚈迥蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣趇뗧뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭ㄠ⸲ㄸ†猨‬㈠⥈‬㠠〮‰⠠摤‬ㄠ⥈‬㜠㠮‴⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸷㘷†搨‬ㄠ⥈‬㜠㔮‸⠠摤‬ㄠ⥈‬㜠㔮‰ⴠ†⸷㔳†洨‬㐠⥈‬㜠㌮‸ⴠ†⸷㔲†洨‬㈠⥈‬㜠㈮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㌱†琨‬ㄠ⥈‬㘠㤮‷ⴠ†⸶㜸†洨‬㐠⥈‬㘠㠮‰⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸵㔰†猨‬㈠⥈‬㐠㤮‷⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㈹†猨‬㈠⥈‬㌠㠮‹ⴠ†⸳ㄸ†洨‬㘠⥈‬㌠㜮‷⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㔵†琨‬㈠⥈‬㌠㐮‵ⴠ†⸳㐳†洨‬㈠⥈‬㌠㌮″ⴠ†⸳〲†洨‬㐠⥈‬㌠〮′ⴠ†⸲㤷†洨‬㠠⥈‬㈠㈮‷⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㘰†猨‬㌠⥈‬ㄠ㐮‹⠠ⱨ†䠲Ⱙ†⸱㈳†琨‬㐠⥈‬ㄠ㈮‶ⴠ†⸱㤱†洨‬㈠⥈‬ㄠㄮ‹⠠ⱳ†䠴Ⱙ†⸱㈱†‭〠㤮‴⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸰㌹†猨‬ㄠ⥈‬〠㜮‹⠠Ɽ†䠶⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯钼볯钼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯颼†볯銈볯袼뷯鮽볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼���躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢뮼볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢ꪂ苣붂裢钼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯鎼裢ꊂ苣颃苣떂菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣놼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯颼볯醼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯颼볯钼뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯誏臣鎼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃볯邼볯鞼뷯겼볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₒ袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯颼볯醼볯邼볯馼볯隼뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣ꦡ藩袼볯邼뷯겼胣ꢂ菣蚃菣궸볯궼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣뢇뿦鞁臣芀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼뷯겼볯誏臣馼裢閃菣ꪂ菣讃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯醼볯閼뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀藩뢅苣膃菣銂諥袁胣뢇뿦늶苣뺿臩鞁臣芀뫦몇뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀볯薼胣钼볯薼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅钼볯邼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₓ袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꮃ裢閼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣���鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃볯醼볯邼뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꢃ菣覃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯馼볯馼뷯覼胣ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯醼볯銼뷯覼胣誏臣뢅賥肊볯銼볯邼볯醼뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊂ菣龃菣ꒂ菣ꞁꛨ蒁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣醼볯薼胣銼볯薼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢‬㐠〰†䡍⥺㈺〮‷⠠ⱳ†䠹Ⱙ†⸳㘷†猨‬㌠⥈‬㐠㈮ⴶ⸴㠲†洨‬ㄠ⥈‬㔠㈮ⴵ⸵㜲†洨‬ㄠ⥈‬㔠㌮ⴴ⸵〴†洨‬㌠⥈‬㜠㔮ⴱ⸷㤵†洨‬㌠⥈‬ㄠ⸰㠲†猨‬ㄠ⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ閼볯鞼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯颼볯钼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯醼裢袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯貼볯鎼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣궂苣螃苣銈볯閼裢ꒂ菣銈볯隼裢ꒂ菣覼裢銼裢鮃菣龃菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯颼볯鎼볯邼볯銼볯邼뷯覼胣龮雦设볯躼볯颼볯銼볯邼볯銼볯钼뷯覼胣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯邼볯邼볯閼뷯覼胣誏臣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯馼볯钼볯趽뷯覼苣꒧蟩鞁臣閃菣릂苣ꮁ藥貂胣銪듧膵臣閃菣莃苣ꖃ臣龁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯鎼뷯겼볯誏臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯閼볯趽볯覼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣醼볯薼胣鞼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅颼볯隼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₕ袼볯���볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢钼裢ꊂ苣颃苣떂菣ꮂ菣銈볯隼裢ꒂ菣覼裢銼裢鮃菣龃菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯颼볯钼볯邼볯銼볯閼뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯銂볯邼뷯겼臣Ꞝ諥鲃菣ꮃ룤꺁볯邼볯낼뷯込볯袼볯閼뷯螽胣뺹蟧覼臣ꂊ臣膀볯邼뷯鎽뷯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣꒮룦ꞁ볯芙雩꾌鯧鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯颼볯隼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯醼裢袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯貼볯鎼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣궂苣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯邼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯閼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯鞼볯趽볯覼룤뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁胣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯钼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎼볯蚈뻥膀迥鲿觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯誏臣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤ꮁ돦躁藥貂臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯邼裥鎖臣辂臣誂볯邼볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯颼볯鞼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯醼裢袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯貼볯鎼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣궂苣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣���菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯颼볯隼볯邼볯醼볯颼뷯覼胣鎃苣袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯醼볯鎼뷯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯馼뷯겼볯꺁뫦늶苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤膀껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂볯邼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣꺁该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯邼볯鞼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₘ鎼裢袼볯銈볯袼볯醼볯膀볯銽볯銈볯銈볯銼裢袼볯袼볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯鞃菣钃菣覼裢銼裢袼볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯醼볯袼볯躼볯鎼볯螽볯誏臣龮雦设볯躼볯颼볯鞼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯閼뷯겼볯膀菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀냦袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣鞁臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ냦貒觧袼볯躼볯銼볯螽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣醼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯醼볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯뒰볯醼볯醼볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁苣閼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ냦꺁该超苣뾽铧馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎낼볯ꎼ†볯邼볯邼苣릂菣ꂃ臣꺁裥随胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯閼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳���∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₙ銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼裢袃菣ꪂ苣떂裢醼볯銈苣뚂菣궂苣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯銼볯螽볯誏臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃볯閼볯鞼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯钼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿苣뒰볯醼볯閼뷯겼볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯膀迥뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯邼볯钼뷯겼볯꺁럦袐觧ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯邼裥鎖臣辂臣誂볯薼胣鞼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁该超苣뾽铧馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎낼볯ꎼ†볯邼볯邼苣릂菣ꂃ臣꺁裥随胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㔨㄰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†⸸㄰†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㜹†琨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‰⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷ㄵ†‭㜠㌮‹⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷㤳†‭㜠㌮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㘲†猨‬ㄠ⥈‬㘠㤮‶⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸶㔹†‭㘠㤮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㈸†搨‬ㄠ⥈‬㔠ㄮ‵ⴠ†⸴㘹†洨‬㐠⥈‬㐠㤮‴⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㐹†‭㌠㠮″⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸳㤷†搨‬㈠⥈‬㌠㔮‷⠠摤‬ㄠ䠲Ⱙ†⸳ㄴ†‭㌠㈮″⠠Ɑ†〱⥈‬㌠ㄮ′⠠ⱱ†䠲Ⱙ†⸲㤹†琨‬㈠⥈‬㈠㠮‶⠠Ɽ†䠴Ⱙ†⸲㔵†琨‬㈠⥈‬㈠㌮″ⴠ†⸲㘲†洨‬㈠⥈‬㈠〮‷⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㐷†瀨‬㈠⥈‬ㄠ㐮‵ⴠ†⸰㜸†洨‬ㄠ䠲Ⱙ†⸰ㄸ†搨‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯钼볯躼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯ₙ袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣���菣覃菣銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣鶽苣膃菣覼裢겼裢낂菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯Ꞽ볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₑ銼裢ꢃ菣覃裢钼裢讃菣궃껥꾁ꛩ뢅戼㹲 龩ꋦ릒详龩胣ꦸ뫥鞃菣벃菣誏臣뮷諥込雦銂ꏨ肝臣膀藥鎽苣ꮂ菣벃臣龁볯겼臣閃菣릂苣ꮁ胣銪듧낛鯥鞰룤銼裢ꊂ菣躃裢钼裢讃菣궃껥꾁ꛩ뢅볯隼볯躼볯螽胣ꎼ뷯趽뷯覽裢ꊼ뷯辽뷯讽뷯覼迥뎁ꇧ뢅胣醼볯閼볯뒰뫦늶볯隼볯隼뷯겼볯銂藥貂臣芀뻥覂苣龁ꧦ늉臣뢇뿦늶苣邼蓢꺁蛥ꦸ臣랆跥鞁胣뒰볯銼볯邼뷯겼볯궸臣鲺ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯颼볯颼뷯覼臣뚺뛦銂胣ꦸ뫥銂볯莄鳦肺臣궶賦鞁臣貁苣钼볯蚈雩ꮁ苣龁苣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂듧邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀냦袼볯閼볯趽볯覼룤꺁菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯邼볯螽볯꺁뫦늶苣膀蛥ꦸ苣醼蓢ꪜ뫦ꮁ뛧膌臣ꪁ臣覂볯钼裥鎖臣辂臣誂믦许럦ꂊ臣龁胣袼鳦鶈臣뮷諥꾁駧놆胦ꞁ臣誂胣겂苣몙铧貁臣讂볯芀迥鲿觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꦸ뫥銂볯邼蓢ꮁ룤銁胣ꆬ臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣馩觨꺁蟦膿뛦ꮁ臣ꎁ臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀鯥躏臣龁ꧦ늉臣몛뷤銂냦ꞁ듦蒵臣龁胣뾹臣龁ꧦ늉臣몛뷤袼胣醼볯颼뷯覼苣醼볯薼뫤ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯邼뷯貽胣몛뷤銂듦蒵臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣뒰胣銼볯邼뷯겼볯궸臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀ꧦ늉臣뢇뿦늶苣莿ꇥ뢅볯鎼볯趽볯覼臣뢅胦隌臣膀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣몛뷤銂냦袼볯겼볯궸臣릂菣ꪃ菣隌臣膀蛥뺿臩鞁胣몛뷤銂볦鞖룤ꞁ뗧鲤매ꖇ臣鮁臣芀鯥鎽苣ꆬ臣龜ꧧꪂ菣隃菣궸臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩뺹蟧閁臣龁胣鞾苣貂臣躘ꧦ늉臣몛뷤銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼臣ꦑꃧ鞁胣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣붿諥꺁苣꾂菣���궃菣뾂菣ꞁ듦蒵臣龁胣몛뷤銂ꋩ뺹臣ꚁ꣦財铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯銼†볯銼裢ꢃ菣覃裢钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ戼㹲 閃菣벃菣뺹蟧鞁臣鎼볯꺁볯蒃迥閃菣릂苣ꮁ껥붖뻤銼볯醼볯鎼볯醼볯袼볯醼볯馼뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼苣ꖅ苣龁胣뚺뛦銂냦뒵룤ꞁ볯躼볯莄臣랆跥鞁胣鲃菣뎃裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃賩鎽볯钼볯鎼뷯겼胣뒼볯ꚼ룤醼볯覼苣閼볯蚈雩ꮁ苣龁苣뒻룤뮷諥鞁볯겂苣몙铧覼胣醼볯鎼蓢꺁鳦芵蛥ꦸ臣钁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁胣랰뗦銂駩뮎臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈臣醁臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ臣龁胣ꂊ蛧麃菣袃菣銂迥誂믤醁胣趏뿥ꦉ苣薆룦隼볯躼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣膀곦蒁臣芵ꓥ릒详鞁臣貁苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰뗦궸臣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀菣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼苣뒻룤뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣궟駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣鞁臣貾胣ꦸ뫥꾁苣릂駧龔臣ꪁ臣覂듧ꦗ臣誸飦鞁臣芀鳦鶈볯邼볯趽볯銂듧鎼볯蚈臣醁臣ꂊ臣龁뻥膀迥鲿臣肜韦몙蛧鮁臣膀苣릂駧龔臣ꊭ苣ꂁ胣랰뗦銂駩뮎臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ룤ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣몛뷤ꮁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪃ苣늂菣袼듧醼볯邼뷯覼룤ꮁ郥肝臣鮁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣袼볯邼볯邼뷯겼볯ꮁ藥ꮡ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ뫦몇臣ꚁ胣馨ꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₓ袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣벃菣閃苣讃菣覼菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†ꧦ낢鋦貋ꧦ膀볯ꮼ볯궼룦ꚺ菣궃菣隃臣袂苣뚈뻥閁苣讂諥놆菣뎃菣ꮃ迥뎁蛥뒍駥銂ꏨ肝臣龁볯겼臣閃菣릂苣ꮁ胣龮雦设볯躼볯馼볯銼볯馼볯躼볯鎼뷯覼迥뎁苣뾂菣벃菣袼볯겼볯銂藥貂臣芀迥鲿觧銂胦龀臣릒详鞁胣蒉볯馼볯螽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ냦袼볯邼볯趽볯覼룤꺁苣뎃菣讃苣ꂃ苣궃菣覃볯銼볯躼볯钼뷯覼臣뚺뛦銂諥袁臣芀迥鲿觧銂蛥ꦸ볯邼볯鎼蓢ꮁ볯邼裥讁臣ꚁ諥놆臣膀臣꺁駦릂臣肿臣辁苩膵臣讧臣ꎁ臣芀苩膵臣辩苣讁臣ꪁ苣뺁臣麃菣袃菣銂룤鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ볯躼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂菣뎃菣ꦃ菣閃苣ꮃ苣벃臣骀臣ꚁ諥놆뿦躁臣膀觩议룦銂蛧閼볯薼藩뢅苣膃菣込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀뫦몇觧銂苣ꦃ苣袃菣莃菣ꮁ胩躁臣鮁胣辀飦ꪁ믩늉臣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂볯邼볯隃菣ꒂ菣袼볯閼볯邼뷯겼���ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯閼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣馨ꇩ龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂臣覂臣꾁닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₔ钼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢鎼裢ꢃ菣覃苣讃菣뎃戼㹲 龩ꋦ릒详龩苣覜臣讂볯겼臣閃菣릂苣ꮁ껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯颼뷯覼迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯겼볯銂藥貂臣芀蟦膿뛦銂냦뒵룤ꞁ蛥ꦸ볯躼볯莄臣랆跥鞁胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꾂菣궃苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯鎼볯鎼뷯覼苣颼裥讁臣ꚁ냥鞁臣ꒁ諥袁臣芀볯邼裥貾胣醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ볯鎼볯躼볯螽볯銂蛥뒍迥鲿觧ꮁ냥鞁臣ꒁ諥袁臣芀蛥ꦸ苣醼볯莄臣誸臣ꪁ臣覂迥鲿觧銂볯邼裥릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯겼볯誏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯覼臣貸蟩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ臣鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼볯螽苣ꪃ苣늂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧銂닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯閼†볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣뢅戼㹲 袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣뢅볯隼볯閼뷯覼臣꒼볯ꖼ볯钼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣뒰볯钼볯趽볯覼臣袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃菣궃菣뎃藩袼볯躼볯馼볯螽볯誏臣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼볯螽볯銂諥袁臣芀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣뚺꟨閁臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣꾂苣뎃藩뒰뫦늶볯醼볯薼胣鞼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣궸볯邼볯銼裢鞃菣醃菣벃菣袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袲껦ꦉ臣覜ꧦ꒱臣龔裦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯颼볯趽볯覼臣ꦑꃧ鞁臣芀鿧芙雩꺁뛨뎟돦ꚇ郧貾胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂駧늉鯥鎽臣鞁臣麛迥鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭���樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯隼†볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯袼볯覼裢醼裢袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯钼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢鎼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯馼볯钼볯閼볯钼볯螽볯誏臣龮雦设볯躼볯馼볯閼볯隼볯醼볯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤뚺뛦銂胣ꢂ菣ꮃ볯銈苣袃苣랂苣躃菣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯颼뷯覼臣ꂊ臣膀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣薣ꇥ鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤醼볯薼胣馼볯薼菣鞃苣뎃臣莿뫥뺋藩膀뛧蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯躼볯薼菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣薣ꇥ鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤邼볯銼볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥鞁臣芀铧邈觧銂郥肂菣ꦃ苣랂菣뎃苣蚛苣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯鞼†볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯閼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯馼볯钼볯閼볯邼뷯覼胣龮雦设볯躼볯馼볯隼볯隼볯隼볯螽볯膀菣Ꚃ賥薊볯ꦼ볯袼볯躼볯颼볯螽볯膀迥뎁볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯邼볯螽볯꺁뫦늶苣邃苣ꊂ菣궸臣袐苣鮁胣놄냦鞁臣芀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯钼볯趽볯覼迥뎁볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯钼볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿껥ꢙ苣銪듧ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁胣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥���ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯閼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯薼胣馼볯薼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣閃菣꾂苣ꞃ菣銂鯩膂胣莿룧鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤邼볯銼볯薼胣銼볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅馼볯邼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₘ袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯馼볯鞼볯钼볯鞼뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼뷯겼볯銂胣閼볯趽볯꺁鳥鮊菣袃菣궸볯薼볯钽볯ꎼ볯銼볯钼볯螽胣ꮐ냦覼臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣閼볯邽뷯覽臣뒰듧许볯邼裥鎖賦ꪛ臣龁胣趏뿥ꦉ苣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼†뷯込뷯₅馼볯钼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖銼볯閼볯躼볯ₙ袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣Ꞃ菣膃菣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼胣뒰볯鞼뷯겼볯誏臣랰藩뢅볯銼볯趽볯覼룤뚺뛦銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃���邼볯閼볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯醼볯ₐ袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯袼볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯馼볯馼볯钼볯邼볯螽볯誏臣鎃苣袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣趃菣袃볯銼볯颼볯螽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯銼볯趽볯覼苣꒮룦ꞁ諥袁臣芀뗧鲤鋦貋臣龁뻥膀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯閼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯钼韃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁돦뚊觧銂菣궂苣뎃룤閼볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯醼볯ₑ鎼裢袼볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯銼裢袼볯袼볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯銼裢袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯躼볯鞼苣���雦设볯躼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁胣誏臣龮雦设볯躼볯馼볯醼볯銂껥붖뻤銼볯銼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯醼볯ₒ袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯馼볯醼볯銂껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ胣誏臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꢂ菣袃苣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‱⠠ⱳ†䠲㬩†⸹㔸†猨‬ㄠ⥈‬㠠〮‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㤹†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷ㄸ†‭㜠㜮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㠵†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㐵†‭㜠㈮‸⠠Ɑ†䠷Ⱙ†⸷㔲†猨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷〰†‭㘠㠮‷⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸴㔹†搨‬㐠⥈‬㐠㌮‵⠠Ɒ†䠱Ⱙ†⸴㐱†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸳〹†‭㌠㜮‱⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸳㌵†搨‬ㄠ⥈‬㌠㈮′⠠Ɽ†䠲Ⱙ†⸳〱†搨ⱴ†䠲Ⱙ†⸳〰†‭㈠㠮‶⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㔸†‭㈠㘮‶⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸲㐵†搨‬ㄠ⥈‬㈠㈮‰ⴠ†⸱㘸†洨‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯銈볯趽볯薽†볯钼볯钼볯钼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯ₐ銼裢뮼볯鮽뷯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈���ꮃ볯붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣떼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯醼†볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣벃菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꢃ菣覃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯馼볯螽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯궸鋦貋뫦늶臣膀볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃볯銼볯閼뷯覼迥뎁藩隌諩袼볯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂臩覅臣膀껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胣ꪏ韨龜苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤醼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯颼볯躼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₒ袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢鮃菣龃菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯鎼볯銼뷯螽볯膀껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯鞼볯趽뷯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯閼뷯겼볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼뷯겼볯궸鋦貋뫦늶臣膀菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯覼迥뎁菣Ꚃ賥薊볯ꦼ볯袼볯鎼뷯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁���芀迥鲿뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤鎼볯鲀볯邼볯꺁藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鞼볯钼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₓ袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼裢銼裢鮃菣龃菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 겂菣릂껧趏뿥ꢙ룤ꮁ胣龮雦设볯躼볯邼볯銼볯鎼볯醼볯螽볯膀볯邼볯낼뷯込볯袼볯躼볯螽볯膀迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯銂藥貂臣芀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣閼볯邽뷯覽뷯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣꒮룦ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꚧꫥ銂뿦ꖈ臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꞁ듦蒵臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목駩뮎臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯钼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣龮雦设볯躼볯隼볯銼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯隼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯銼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鞼볯銼볯銼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯閼†볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃���ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀껥붖뻤銼볯銼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯邼볯钼苣龮雦设볯躼볯隼볯閼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯颼볯躼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₖ鎼裢袼볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯銼裢袼볯袼볯钼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼裢銼裢袼볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯躼볯鞼苣龮雦设볯躼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ胣誏臣龮雦设볯躼볯邼볯閼苣龮雦设볯躼볯馼볯鞼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼뷯込뷯₅醼볯钼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯鞼†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯ꮁ臣蒁臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃苣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣���銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃臣ꎻ苣誂臣膀迥뎁껥붖뻤銼볯隼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯鎼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭ㄠ⸲㐸†猨‬㈠⥈※㠠ㄮ′⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸸〰†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷〸†‭㜠㜮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸷㠵†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸷〵†‭㜠㌮‷⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷㘳†‭㜠㈮‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㔲†猨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‸ⴠ†⸷ㄱ†洨‬ㄠ⥈‬㜠〮″⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸶㜹†‭㘠㠮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㈸†搨Ɽ†䠱Ⱙ†⸵㔰†猨‬㈠⥈‬㐠㤮‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㌹†猨‬㈠⥈‬㌠㐮‵ⴠ†⸳㘳†洨‬㌠⥈‬㌠㌮′ⴠ†⸳ㄲ†洨‬㐠⥈‬㌠〮‹ⴠ†⸲㌹†洨‬㐠⥈‬㈠㠮‵⠠Ɽ†䠳Ⱙ†⸲㘵†‭㈠㐮‱⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸱㐶†瀨‬㈠⥈‬ㄠ㌮‹ⴠ†⸰㘶†洨‬ㄠ䠸⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼뷯込뷯₅醼볯鞼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼†볯銈볯袼뷯鮽볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢鮽볯銈볯袼뷯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ菣벃苣銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯랂菣袃菣뚼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼†볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ菣袃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 隃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯螽볯誏臣꒼볯ꖼ볯袼볯钼볯鞼뷯겼볯꺁뫦늶苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鞼볯趽볯覼룤ꞁ鋦貋臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣躃苣궃菣螃菣袃볯銼볯躼볯隼뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂藩뢅苣膃菣궸臣뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯鲀볯閼볯覼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯���薽†볯醼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₒ袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈菣膃菣隼裢袼볯銈볯钼裢袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼菣袃裢醼裢ꒂ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꊂ苣袃苣랂裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯躼볯袼볯躼볯螽볯膀껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯躼볯馼볯螽볯膀菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣궃菣覃볯邼볯鎼볯隼뷯覼胣誏臣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯邼볯邼볯醼뷯覼苣邃苣ꊂ菣궸臣꒧蟩鞁胣銪듧膵臣閃菣莃苣ꖃ臣龁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼볯趽볯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦袼볯邼볯趽볯覼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣궸鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯薼胣閼볯薼볯ꞁ뫦몇臣ꚁ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鞼볯邼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯鎼†볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯隼볯覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꊂ苣袃苣랂裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯躼볯螽볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯钼볯趽볯覼苣醼볯邼뷯겼臣Ꞝ諥鲃菣ꮃ룤꺁볯邼볯낼뷯銈볯袼볯躼볯颼볯螽볯ꮁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯鞰鳥꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鞼볯钼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯钼†볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯隼볯覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꊂ苣袃苣랂裢���蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯邼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鞼뷯겼볯궸뫦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯邼볯銼뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀볯邼裥貾胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯誏臣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣궸鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯薼胣钼볯薼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鞼볯隼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯閼†볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯隼볯覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뮂菣궂苣銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯钼볯鎼볯邼뷯覼迥뎁菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯躼볯颼볯螽볯꺁매ꖇ苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿觧銂뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂藩뢅苣膃菣궸鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯薼胣閼볯薼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅馼볯醼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯隼†볯鎼볯貼볯膽볯覼裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 袼볯覼裢閼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯閼뷯覼胣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯閼볯閼뷯覼胣誏臣醃菣銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩肸냦貒觧袼볯躼볯邼뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦銂胣뺹蟧ꆮ룤꒼뷯膽뷯銈볯钽뷯銽뷯袃菣莃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ볯隼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀뫦銪苣趸뫦ꦉ臣覂菣ꮂ菣袃駩뮎臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼韃볯誏臣���隃菣ꒂ菣袼볯쎑覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯閼볯隼볯颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯钼볯邼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₗ袼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯隼볯钼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鞼볯趽볯覼룤랆跥袼裢鞼볯莄볯뚺뛦ꮁ胣뒼뷯颽뷯鲼裢鞼볯莄臣궶賦鞁臣貁苣膀菣膃苣ꂃ菣릂볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣龃菣袼菣궂苣뎃룤醼볯邼볯覼볯銼볯邼뷯겼볯銂볯邼裥鎖臣辂臣誂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣銈볯鞼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뒼뷯颽뷯鲼裢隼볯莄臣궶賦鞁臣貁苣膀蟨ꂴ볯醼볯躼볯趽볯覼苣銼볯蚈雩ꮁ苣龁苣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂裢鞼볯莄臣鞼볯蚈雩릒详鞁胣銈볯鞼蓢꺁迥鲿觧ꮁ볯閼볯趽볯꺁蛥醼볯薼菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣認ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦꦉ苣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颼볯込볯邼胣鞼볯込볯閼胣誏臣鞼볯込볯邼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯馼볯邼迥뎁볯邼볯躼볯袼볯讼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₘ袼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ苣龮雦设볯躼볯醼볯鞼臣覂觥龔裦ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽†볯馼볯躼볯誏臣鎼볯醼볯邼볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯馼†볯鎼볯貼볯뎼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈苣뢂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼볯鎼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯馼볯���鎼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯鎼볯閼뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣銼볯閼駦鎖볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀냦袼볯邼볯趽볯覼迥뎁藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯颼볯銼볯颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯銼볯邼볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼볯ₐ袼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢ꊂ菣躃裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯馼볯醼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀菣ꪃ菣벃详膌菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯閼뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤ꧦ낢髧ꮁ鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣誏臣袃菣ꢂ菣ꞁ뫦몇臣龁胣뚺뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀곦ꮁ뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾胣鎁苣銂臣覂臣꾁닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅銼볯馼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯醼†볯鎼볯貼볯뎼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯醼볯袼볯醼볯鎼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯膀菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯膀迥뎁菣뎃苣ꮃ菣궃菣覃볯醼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀냦誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤���ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤醼볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯥鎽苣鞾胣鎁苣銂菣鞃苣뎃臣ꦑꃧ鞁臣膀꣦財铧邈觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯₅鎼볯馼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯銼†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯醼볯醼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鎼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣醃菣袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉ볯醼볯躼볯螽볯誏臣뒰볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼蓢ꮁ볯ꖗ雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶迥뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀菣莃苣릂諧몛뷤銂菣鞃苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ釦閠臣ꚁ胣馨ꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼볯ₓ袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯銼볯馼볯鎼뷯覼迥뎁볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤뚺뛦ꮁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꾂菣궃苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯醼볯銼뷯겼胣袃菣ꢂ菣궸볯邼蟩辇볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀냦誏臣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯躼볯銈볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯钼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼���鎼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯鎼볯钼볯閼뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯钼볯趽볯覼룤랆跥袼볯莄볯뚺뛦ꮁ胣馼볯薼냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯邼뷯螽볯銂볯麛臣蚈臣ꚁ諥袁臣芀蛥뚺뛦銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣궃菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀뗧鲤鋦貋臣龁胣뒰迥뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁臣趏뿥ꦉ苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤閼胣醼볯薼藩뢅苣膃菣꺁该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼볯ₕ钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯钼볯閼볯鎼뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯醼볯趽볯膀볯閼볯閼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣込냦궸볯躼볯궼볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦膀냦膀迥뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼볯ₖ钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢袼볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢醼볯貼볯銼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯隼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캕㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈菣ꊂ裢醼볯銈苣ꦃ菣袃菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†���붖뻤銼볯隼볯躼볯閼볯钼볯鞼뷯覼臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯醼볯躼볯螽볯꺁苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯醼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁臣芀곦ꮁ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯隼뷯覼迥뎁냦袼볯颼볎볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂ꫧꂴ룤膀볯邼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂곦ꮁ껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꆬ臣隃菣ꒂ菣뚺뛦膀냦膀迥뎁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯閼胣銼볯薼藩뢅苣膃菣꺁该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼뷯込뷯₅颼볯醼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯鞼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢袼볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢醼볯貼볯銼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯隼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캕㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈菣ꊂ裢醼볯銈苣ꦃ菣袃菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯隼볯颼볯鎼뷯螽볯銂藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣銼볯趇蟩薼볯醼볯邼뷯螽볯꺁苧ꂴ룤꺁냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰듧낛鯥鞰볯鎼볯邽뷯覽볯许胣꒮룦ꞁ볯邼駦鎖胣ꆬ臣閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯趽볯薽†볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼볯ₘ袼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢袼볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢醼볯貼볯銼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯隼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캕㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈菣ꊂ裢醼볯銈苣ꦃ菣袃菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢钼裢ꪂ苣붂菣袃裢銼���ꢂ菣뢅戼㹲 ꆄ냦麃菣ꒂ菣뢅볯醼볯邼뷯螽볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣龮雦设볯躼볯醼볯醼볯袼볯閼볯趽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯馼볯趽볯覼룤뚺뛦銂믦许럦ꂊ臣膀곦ꮁ볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂볯躼볯薼藩뢅苣ꮐ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼볯邼胣銼볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뒛軦뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뿦꺸臣龁뻥膀菣ꮃ苣뎃볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀蛥뎁뿦꺸臣ꚁ꣦財铧邈觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯銈볯趽볯薽†볯颼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯醼볯ₙ钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢袼볯貼볯貼볯鎼胣醼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢醼볯貼볯銼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯隼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캕㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈菣ꊂ裢醼볯銈苣ꦃ菣袃菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯颼볯閼볯邼뷯螽볯銂菣ꮃ苣뎃볯鞼뷯겼볯궸臣릂菣ꪃ菣隌臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯邼볎볯覼迥뎁ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤隼駦鎖諥놆苩膵臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀鯥鎽苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣馁臣蒁臣芀뫦몇觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣钼볯込볯閼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣ꆬ臣馼볯躼볯込볯躼볯込볯躼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꊅ藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯銼볯ₐ銼裢袼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢袼볯銼裢릂菣鮃苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯醼볯袼볯躼볯螽볯銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀ꫧꂴ룤ꞁ뗧鲤볯閼胣鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯閼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣뒰룤邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뺋藩銂볯邼裥鎖臣辂臣誂뷤ꢔ臣���볯閽뷯膽†볯醼볯袼볯覼볯뢼볯ꆼ苣ꦃ菣袼볯閼볯쎐閼볯趽뷯膀볯邼볎닧蒾볯ꞁ臣蚈迥蚀鯧늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯銈볯趽볯薽†볯鞼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯銼볯ₑ鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯袼볯钼裢袼볯銈苣龃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯钼볯躼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯醼볯閼苣龮雦设볯躼볯銼볯隼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯閼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯醼볯銼볯ₒ隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯뎼胣閼볯覼볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢袼볯銼裢릂菣鮃苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯隃菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯邼볯鎼볯趽뷯覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼迥뎁볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯醼뷯螽볯궸臣뚺꟨鞁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣���ꊂ菣뎃볯鎼볯캗겼볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣鎼裥鎖鋦貋臣膀껥붖뻤銼볯隼볯躼볯醼볯醼볯邼뷯螽볯誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯캘겼볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鞼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣込냦醼볯醼볯醼볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯躼볯薼볯ꚼ볯뒰룤銼볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ볯颼苣ꦃ菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†灰⁭†㠠〮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㐸†戨⁲琠‬ㄠ⥈‬㜠㜮‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷ㄶ†搨‬ㄠ⥈‬㜠㔮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㘴†搨‬ㄠ⥈‬㜠㐮‴⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㘳†洨‬㈠⥈‬㜠㈮‹⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㘱†戨⁲搠‬ㄠ⥈‬㜠〮‷⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸶㘹†洨‬㈠⥈‬㘠㠮‵⠠牢†Ɽ†䠱Ⱙ†⸵㠰†猨‬㈠⥈‬㔠〮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㘹†猨‬㈠⥈‬㐠㜮‰⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸴㔰†搨‬ㄠ⥈‬㌠㤮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸳㜸†洨‬㈠⥈‬㌠㠮′⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳㐷†戨⁲洠‬ㄠ⥈‬㌠㘮″⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸳㐴†洨‬㔠⥈‬㌠㌮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㠲†洨‬㈠⥈‬㌠〮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㄰†戨⁲琠‬㈠⥈‬㈠㤮ⰰ†⸲㘸†놅臣披⁲猠‬袨䠳Ⱙ†⸲㐷†搨摤‬㈠⥈‬㈠㔮‴⠠牢†ⱴ†䠲Ⱙ†⸲㔳†戨⁲洠‬ㄠ⥈‬㈠〮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱ㄸ†洨‬ㄠ⥈‬ㄠ㔮‵⠠牢†Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㈴†洨‬㈠⥈‬ㄠ㌮‸⠠牢†Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㔲†戨⁲洠‬㐠⥈‬ㄠㄮⴸ⸰〹†洨‬㘠⥈‬〠㠮″⠠牢†ⱳ†䠶㬩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼뷯込뷯₅醼볯醼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼†볯銈뷯袼볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣궃菣랂菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣鶽菣궃菣ꮃ볯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣Ꚃ菣袼苣뎃菣뎃볯뢼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₑ鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯醼뷯貼볯뎼���銈볯銈볯袼볯銈볯隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣Ꚃ菣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ戼㹲 龮雦设볯躼볯邼볯隼볯鎼볯趽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤랰蛥릒详뚺뛦ꮁ胣鎼裢隃菣ꊃ裢꺼볯꺼볯꺼裢袃菣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢醼裢ꊂ菣讃苣ꂃ菣궃菣覃볯鞼뷯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣込냦袼볯趽볯膀볯骼볯覼臣貸蟩鞁胣銼볯薼胣醼볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼뷯込뷯₅醼볯钼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銼볯銼†볯銈뷯袼볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뾂裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣궃菣랂菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣鶽菣궃菣ꮃ볯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣Ꚃ菣㲠牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣龮雦设볯躼볯邼볯銼臣誁臣ꚁ볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯���裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣銂볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣꺁믤辂苣ꮁ胣誏臣龮雦设볯躼볯銼볯醼苣龮雦设볯躼볯邼볯醼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㤮‱⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸸㤱†琨‬ㄠ⥈‬㠠〮‵⠠摤‬ㄠ⥈‬㜠㠮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㌶†搨Ɽ†䠱Ⱙ⸷㔵†搨‬ㄠ⥈‬㜠㔮‱ⴠ†⸷㌴†洨‬㈠⥈‬㜠㐮‱ⴠ†⸷㔳†洨‬㈠⥈‬㜠㌮′⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㠱†焨‬ㄠ⥈‬㜠〮‸⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸷㌰†㘭㤮‵⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㔸†搨‬ㄠ⥈‬㔠〮‹⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸵㐰†搨‬ㄠ⥈‬㐠㤮‷⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㜰†琨‬㈠⥈‬㐠〮′⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳㐴†搨ⱴ䠲Ⱙ†⸳㠳†‭㌠㈮‵⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳㈲†‭㌠ㄮ‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㤸†搨‬㈠⥈‬㈠〮‸⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸱㐹†搨‬㈠⥈‬ㄠ㘮‸⠠Ɒ†䠲Ⱙ†⸱ㄴ‭〠㜮′⠠Ɑ†㜱⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鎼†볯隼볯覼裢銼볯隼裢ꊂ菣銃菣궃裢隼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢閼裢뮼볯銼裢릂菣鮃苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣뮂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢겼裢낂菣뎃藩袼苣뎃菣뎃볯꒼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₑ鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯袼볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯銼裢袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂裢鎼볯钼볯閼裢袃菣銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣���覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯銼볯鞼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯閼볯躼볯邼苣龮雦设볯躼볯銼볯隼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯颼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯鎼볯銼†볯銈볯颼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯袼볯銼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯銼臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯隼볯躼볯銂껥붖뻤銼볯隼볯躼볯醼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㔨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰††⸹㔸†戨⁲搠‬ㄠ⥈‬㠠ㄮ‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸸㔰†戨⁲猠‬ㄠ⥈‬㠠〮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㠷†搨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷ㄵ†搨‬ㄠ⥈‬㜠㐮‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㌴†洨‬㈠⥈‬㜠㌮‶⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㤲†猨‬ㄠ⥈‬㜠㈮‰⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㜰†猨‬㈠⥈‬㘠㤮‵⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸴㤹†猨‬㈠⥈‬㐠㤮‶⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㔶†琨‬ㄠ⥈‬㐠㌮‶⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㠱†洨‬㈠⥈‬㐠〮‱⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸳㜸†戨⁲琠‬㈠⥈‬㌠㠮‱⠠牢†Ɽ†䠲Ⱙ†⸳㌷†戨⁲洠‬ㄠ⥈‬㌠㘮″⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㌵†洨‬㈠⥈‬㌠㐮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㈳†琨‬㈠⥈‬㌠㈮‴⠠牢†Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㈱†洨‬㈠⥈‬㌠〮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㈹†琨‬ㄠ⥈‬㈠㠮′⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㜷†洨‬㌠⥈‬㈠㔮‹⠠⁶戠⁲猠‬ㄠ⥈‬㈠㌮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㤰†猨‬㌠⥈‬㈠〮‰⠠���†䠲Ⱙ†⸱㘸†洨‬ㄠ⥈‬ㄠ㔮‵⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸱㘳†戨⁲洠‬ㄠ⥈‬ㄠ㈮‸⠠牢†Ɑ†䠶Ⱙ†⸱〱†戨⁲洠‬㜠⥈‬〠㤮″⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸰㠸‬〠㠮ⰶ†⸰ㄸ†ꢅⱤ†꣨ㆈ䠲㬩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼뷯込뷯₅醼볯鎼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯钼†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼苣뎃菣뎃볯몼볯꺁郥邈戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤醼볯馼볯銼볯醼볯邼뷯螽볯誏臣钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣뎃苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣것苣覃菣뎃苣뎃苣龃菣覼菣뎃苣ꮃ볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯馽뷯莽뷯薽뷯讁苣벳藥膀볯醼볯趽뷯覼苣뒰裢랰뗦궸臣랆跥鞁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꆬ臣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀볯躼볯릮蟩込껥辇볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯邼胣隼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ苣뾽铧馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸹㤹†猨‬ㄠ⥈‬㠠〮‴⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸷㔷㜭㠮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷〴㜭㘮″⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸷㈳㜭㌮‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㐲㜭㈮‹⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸶㤹†猨‬㈠⥈‬㘠㤮‵⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸶㄰†猨‬ㄠ⥈‬㐠㠮ⴳ⸵㠰†洨‬㐠⥈‬㐠㈮ⴹ⸴㠴†洨‬ㄠ⥈‬㐠ㄮ‹⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸳㐸㌭㤮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳〸†搨‬㈠⥈‬㌠ㄮⴴ⸳㤲†洨‬㈠⥈‬㈠㠮ⴷ⸳㘰†洨‬㐠⥈‬㈠㔮ⴷ⸲㤶†洨‬㈠⥈‬㈠〮ⴳ⸲㐲†洨‬㔠⥈‬ㄠ㠮ⴹ⸲㈰†洨‬ㄠ⥈‬���㔮ⴳ⸱㠷†洨‬㈠⥈‬ㄠ㈮ⴶ⸱㌵†洨‬㠠⥈‬〠㠮ⴹ⸱㜲†洨‬ㄠ䠲Ⱙ†⸰㔷〭㠮‸⠠Ɑ†㈱⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼†볯隼볯覼裢銼볯隼裢ꊂ菣銃菣궃裢隼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢鮽볯꺼裢袼뷯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢겼裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅볯랂菣袃菣뒼볯覼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯醼†볯銈볯醼裢袼볯袼볯銽볯鎼뷯貼볯늼볯鞼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢銼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯馼볯醼볯袼볯邼뷯螽볯誏臣龮雦设볯躼볯躼볯袼볯颼볯醼뷯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯钼뷯겼볯궸蛥뒍볯邼蓢覼뫦늶臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯隼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂苣ꎁ臣誂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦袼볯趽볯覼迥뎁볯覽볯ꢼ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧���껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ藩Ꞁ賥鞁胣뺿臩鞁胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯邼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ볯ꎼ볯颼苣ꦃ菣覼臣꺁胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯隼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯銼†볯隼볯覼裢銼볯隼裢ꊂ菣銃菣궃裢隼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢鮽볯꺼裢袼뷯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢겼裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅戼㹲 龮雦设볯躼볯醼볯銼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯躼볯閼볯醼苣龮雦设볯躼볯醼볯銼볯꺁믤辂苣ꮁ铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰††⸹㔸†猨‬ㄠ⥈‬㠠ㄮ‷⠠牢†Ɽ†䠱Ⱙ†⸸㄰†搨‬㈠⥈‬㜠㜮‷⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㤵†搨‬ㄠ⥈‬㜠㔮″⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㌴†洨‬㐠⥈‬㜠㌮‴⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷㤱†搨‬ㄠ⥈‬㜠〮‶⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸶㘹†搨‬ㄠ⥈‬㐠㤮‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸴㔹†猨‬㈠⥈‬㐠㘮″⠠ⱴ†䠱Ⱙ†⸴㘳†琨‬ㄠ⥈‬㐠ㄮ‹⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㘱†搨‬ㄠ⥈‬㌠㤮‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸳㜸†戨⁲琠‬㈠⥈‬㌠㠮‱⠠牢†Ɽ†䠲Ⱙ†⸳㌷†戨浲‬ㄠ⥈‬㌠㘮″⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸳㌵†洨‬㈠⥈‬㌠㐮‴⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸳ㄳ†琨‬㈠⥈‬㌠㈮‱⠠牢†Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㜱†洨‬㈠⥈‬㌠〮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㈹†戨⁲洠‬ㄠ⥈‬㈠㜮‵⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㔶†戨⁲洠‬㌠⥈‬㈠㌮‵⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㜰†猨‬㌠⥈‬ㄠ㤮‸⠠牢†Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㔸†洨‬ㄠ⥈‬ㄠ㔮‵⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸱㐳†戨⁲洠‬ㄠ⥈‬ㄠ㈮‶⠠牢†Ɑ†䠶Ⱙ†⸱㤰†戨⁲洠‬㜠⥈‬〠㤮″⠠牢†Ɑ†䠱Ⱙ†⸰㜸‬〠㠮ⰳ†⸰㤷†ꢅⱤ†꣨ㆈ䠲⸩볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鞼볯鎼볯钼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯���樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤鎼볯㲽牢ਾ菣Ꚃ苣较苣隃菣覃菣麃諦鎡臣袂苣ꦃ菣袃迥뎁菣Ꚃ苣鞊볯꒼볯颼菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤꺁铧邈戼㹲 ꎼ볯馼볯릉闧鞊뷤銂郥骮臣讂臣膂胣较苣隃菣覃菣麃諦鎡苣麃苣릂菣躃苣궃菣誃菣鞊볯꒼볯颼諦鎽苣颍鯩馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣莃菣誏臣麃苣릂苣貾苨ꊖ꿧超雧隌볯ꮼ뷯趽뷯貽뷯覂胣ꢼ뷯莽뷯₋覽뷯趽뷯躽뷯骽뷯钽뷯辽뷯骼볯₡袽뷯趽뷯躽뷯₅膽뷯钽뷯銽뷯膽뷯覽뷯薽†뷯辽†뷯辽뷯鎽뷯₅蚽뷯辽뷯邽뷯蒽†뷯躽뷯薽뷯钽뷯辽뷯鎽胣ꪼ†볯趽뷯閽뷯辽뷯₌궼뷯钽뷯辽뷯鎽†볯邼볯鞼맥膀볯銼볯뮷볯銼볯钼胣銼볯钼ꃩ覼臣袂苣超雧隌臣龁胣銃菣ꎼ볯馼볯꺁뗧鮏臣내菨隤菣ꆃ苣뎃볯ꖼ볯꒼볯銂藥ꮖ軥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣股룦鮊뻤銂胣蒵迦袁뷯ꎼ볯馼볯銈볯ꎼ볯袼볯겼볯뎼볯覼臣袏臣궼볯ꚼ볯내菨袼菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃볯ꮁ뗧袐臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣超雧隌铧辇臣膀裥麛迥뎁뿨ꂊ藥ꮖ賥꺁룤릖臣誁臣ꚁ胣銼볯캐螽臣蒵迦袁뷯ꎼ볯馼볯銈볯ꎼ볯袼ꇨ醼볯銂郥薀郥鎂臣蒁臣芀볯薽뷯芽뷯궼볯ꊂ苣ꖃ菣뎃菣袼볯ꖼ볯ꊼ볯₵ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯覽뷯₋Ꞽ뷯芽볯₨ꮂ苣궃苣ꪕ迥鎼볯邼볯躼볯邼볯醼볯銂諦龎臣랷郥鞁臣膀藥ꮖ뿥钭苣颪駧閁臣龁胣ꆰ뷦ꮁ臣膀諦龎볯邼볎뷯銂볯ꊼ볯ꮁ룥袇臣膀뿦鞁臣鲃菣蚃菣꾂苣馁苣鎁臣ꮁ苣誂귧릮蟩꺁苣뢂菣邃菣袃臣랷郥鞁臣芀苣뢂菣邃菣袃裢鞊軥뚺뛦銂껥辇볯邼胣銼볯캕貽臣開觧ꢳ藥꺁臣膂臩螈臣ꢳ냥ꢙ룤ꮁ藥貂胣麃苣릂뻥ꊂ雩肯臣ꢳ藥鞁臣芀郥開觧꾁裥麛藥ꮖ賥銂迥醁胣骶臣ꚁ郥鎼韦붿諥鞁臣莿胩袐꣨閼胣隼鯥超雧隌臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣趞郥誏臣릂苣ꪃ菣讃菣낂胣㲂牢ਾ†菣Ꚃ苣ꢪꯩꮅ듧麃ꃦ袼볯뎼볯銈菣Ꚃ苣ꢪꯩꮅ胣낼볯ꆼ裢钼볯馼볯覼臣내菨銂鿥誤臣ꚁ胣趞郥趉臣뺯闦龜苣蚃菣뢂臣钁臣龁胣ꪃ菣醃꿧내菨銂藥ꮖ该ꦉ臣覂跥ꊛ臣膀볯辽뷯辽볯薽뷯銂뷤ꢔ臣ꚁ볯螽볯ꎔ铧내菨銂꿥隌臣龁胣貯賥鞁臣내菨銂胣뮛냦趞郥肊ꇨ銂뷤ꢔ臣ꚁꫩ蒫藨내菨ꢁ黨袐臣鮁臣袼볯꾼볯邼볯钼볯邼볯鎼볯颼볯芏藧覼胣趞郥鞁臣貀菣ꒂ菣ꪃ菣覃듧麃胣銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣궸臣蚈돦鞁胣뢁諦릟鳥궸臣릟ꓩ鞁臣芀껦颭臣ꚁ臣讂菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣뎂菣讃菣銂黨���뻥鞼胣醼볯ꖗ臣ꢷꛨ蒚臣뎦꿥鞁臣芀苣궃菣벃臣膍裥ꪁꓥ趁臣ꮁ臩鞁臣芙苧꺁黨袐뻥鞼胣醼볯ꖗ臣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣覂臣誸룦銂뗧鮏臣銃菣誏臣ꮂ菣꾂苣뚂菣ꎼ볯馼볯銈볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ볯겼볯뎼볯銂菣벃苣ꢁ臣龁苣꾂菣벃菣뎃苣ꮁ苣誂ꧨ鎨臣龁볯ꢡ볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯겼볯뎼볯鞃菣벃菣銂胣궂藩ꦡ볯貺苧뢅ꇥꦷꇨ늶룤銃菣袏臣ꮂ菣꾂苣뚂菣ꎼ볯馼볯銈볯ꎼ볯ꞁ볯캒螽볯趽뷯ꮁ臣钼蓢ꞁ뗧鲤苣벃菣ꎂ菣낂臣膀볯ꊼ볯궸볯薼菣ꮃ苣ꞁ껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩隃菣莃苣뎃苣鞁胣낼볯뎼볯邼볯邼볯薼볯鞽뷯薽뷯銈볯邼볯낼볯뎼볯覼臣鎼鯥鞴뗦鞁臣芀볯ꊼ볯讼볯躼볯薼볯뎼볯袼苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣覼룤醼볯鎼臣貸蟩鞁臣较苣隃菣覃菣麃룤薸苣鞃菣벃菣ꮁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ菣것菣袃苣낼볯뎼볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣낼볯뎼볯讼볯邼볯뎼뷯邽뷯銽뷯貽뷯莽뷯궸臣醼볯閼볯邼볯ꮁ룥袇臣龁볯늼볯袼菣벃苣ꦃ菣ꎂ菣랂菣骃菣ꪂ苣랂菣벃苣覼臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁菣꺂諦麃苣릂볯袏臣鞊菣莃菣覼볯螽볯鮼볯邼볎볯込苣Ꞃ菣銂菣것菣袃臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀菣것菣袃苣낼볯뎼볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣뒼볯ꊼ뫦늶볯ꦼ뷯뚼뷯钽뷯辽뷯薽뷯覼苣꒮룦ꞁ郥Ꚃ苣ꮃ臣閼볯캐겼볯Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣龁胣趏뿥銂ꇥ뢅臣뮷諥ꮁ苣誂臥ꊭ臣鮁臣芀菣것菣袃苣ꊳ闩钼볯邼뷯趽臣蚈藥覅뫥蒚臣궪臣随臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†駩Ꞁ菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣銃菣袃臣覂臩麊臣貂臣誸룦銂胣내菨ꢡ鷩銃菣袏臣ꮂ菣꾂苣뚂菣ꎼ볯馼볯ꢁ臣邵郥ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩鞁臣芀볯꺁듧麃ꃦ銂菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃菣벃苣꺁苣꾂菣벃菣뎃苣ꢔ臣뾽铧鞁臣骼菣袃볯꒼볯颼迥뎁볯뒼볯銼듧麃苣薆鯥蒚臣몙迧馁苣궼볯ꚼ볯내菨銂胣ꮂ菣꾂苣뚂菣ꎼ볯馼볯銂駧뺏臣讂苣蚁臣覮껥蒚臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂苣ꪃ菣讃菣낂듧麃ꃦ銂胣馼볯Ꚃ苣ꮃ볯뢸뫥覼菣것菣袃룤ꮁ볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰듧麃볯Ꚃ苣ꮃ臣蚈돦鞁胣貸蟩鞁臣较苣隃菣覃菣麃룤薸臣钼蓢ꮁ臣銼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꆬ臣ꞁ듧麃苣ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶볯낼볯뎼볯銼볯ꚼ볯뎼볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣ꒃ苣鞊菣Ꚃ苣袼迥꾁諦ꦃ菣袃볯ꦼ뷯銈볯ꖼ볯閃苣뎂苣ꪃ菣ꪃ菣覼苣鲤蟥ꢔ臣뾽铧鞁臣芀菣袃迥꾁苣讃苣ꒂ苣ꮃ臣蒁臣貂臣꺁듧麃ꇨꊝ볯꒼볯颼臣邵郥鞁臣较苣隃菣覃菣麃���貳諦鎽苣銼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣뮧臣膀跥肸臣내菨뢁裥ꮁ苣誂苣隃苣궃菣뎃賥鞁臣膀듧麃ꃦ꺁苣궃菣뎃胦銂ꋧ鶿臣龁胣蒐菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤ꊂ苣붂苣ꒂ菣銂胣ꊼ볯₤낼뷯膽뷯趽뷯躽뷯薽뷯ꦃ菣袃藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣ꊂ苣붂苣ꒂ菣뎃苣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ苣莃菣袼苣뾂菣낂볯閼볯鞼볯颼볯覼迥꾁볯袽뷯銽뷯辽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽†볯覽뷯銽뷯薽†볯膽뷯覽뷯₄ꖼ볯ꦼ볯ꆼ菣Ꚃ苣趽볯芽苣ꒂ苣뾂苣钃菣낂볯覽뷯銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁볯ꮂ苣궃苣骼볯鞼볯邼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꯩ蒁觧낕髧邵郥뮴胦銂ꓧ馁諦鎽苣ꎔ铧馁苣较苣隃菣覃菣麃苣궃菣뎃苣떂菣꾂菣벃菣隌臣膀苣놂菣ꮃ苣莃菣鞁胣閁苣ꮁ觧뒾믤醁臣龁苣ꮁ닧붣臣龁胣袐꣨ꞁ胣閼臣麃苣릂諦ꎼ볯馼볯较苣隃菣覃菣麃뷯ꆼ뷯袼볯芽볯鲀볯芽볯覼迥뎁볯邼臣ꦃ菣袃諦ꎼ볯馼볯较苣隃菣覃菣麃뷯ꆼ뷯袼볯芽볯鲀볯芽볯閼볯銂臣覂臣讂ꧨ鎨铧ꮁ臩麊臣龁볯ꢡ볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯붼戼㹲鞊볯꒼볯颼菣Ꚃ苣较苣隃菣覃菣麃菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤꺁뗧袐ꛨ貒胦芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂닧붣臣龁菣Ꚃ苣誏臣ꦃ菣袃菣躃苣궃菣誃菣鞊볯꒼볯颼諦鎽臣뺲ꏨ鞁臣蒵迦袁볯꒼볯颼苣뎃菣꾂돨袼듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣膀볯ꎼ볯覼臣뺯臣讂뗧袐胩ꚺ苣膀諦ꚼ뷯閍跦ꊂ菣뮂苣ꊂ菣궃菣膃苣뾽铧鞁臣銼볯莄臣ꚁ볯覽뷯莽뷯銽뷯₅뒼볯邼볯込볯銼볯邼ꏨ꺽볯Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯膀볯覽뷯莽뷯钽뷯鞽뷯馽胣讃菣벃苣ꎃ菣뢂菣麷볯誸臣財臣龁ꇨꊝ菣ꦃ苣ꊃ菣놅돩銂菣벃苣ꢁ臣龁룦骮臣袂苣몱껥鞁臣芀뗧袐该讅룦骮苣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶볯ꊼ볯銈볯낼볯骼볯邼뷯궼†볯薽뷯薽뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯躼볯閼볯뒼뷯薽뷯躽†볯邼볯궸臣財臣龁胣设臣낁胣醼볯趽볯ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邽볯钼볯閼볯궸臣貸蟩鞁臣蒴볯邼볯邼볯떼臣鞊볯莽볯꺨觧낕髧覼菣ꪃ苣궃菣誃菣鞊뷤袼볯袽뷯銽뷯辽†볯覽뷯袽뷯銽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽ꓧ膀볯辽뷯讽뷯辽뷯蒽胣ꒂ菣躃苣麷볯銂胣銼볯캕螽볯趽뷯ꞁꏨꂀꗦ薀臣螌ꓧ誏臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣馨뫦꺁苣龃菣ꮂ菣鞃菣뎃苣궂菣袃苣뾽铧鞁臣ꎼ볯閼ꃧ뚩苣것菣覃臣邃苣ꪂ苣뎃苣벃菣莃菣ꮁ꿥鞁臣뒛軦몛껥隌臣龁胣邃苣ꪂ苣뎃苣벃ꇨꊝ룤꺁鳦趏뿥ꢃ裥銂苣뾂菣벃菣ꊂ菣���臣隃菣莃苣鞁臣芀菣겂菣覃臣鞁臣閍跦閁苣讂臣趁ꧨ鎨諦鎽苣膀菣뎃菣뎃苣ꦷꇨ늶룤ꞁ듧邼볯閼볎뷯込뷯겼臣貸蟩鞁胣膵胩醼볯캐겼볯蚈臣ꚁ諦ꚼ뷯ꢡ鷩誸臣ꢳ藥鞁臣芀볯꒼볯颼뗧袐迥뎁꟨ꊛ臣膀胩骶髧ꪁ볯邼볎볯込裥膵胩许臣뎦꿥閁苣龁胣ꎼ鳦꾫볯覽뷯뾂苣銂鳦馁苣銃菣誏臣ꮂ菣꾂苣뚂菣ꎼ볯馼볯ₘꖼ볯꒼臣ꆸ雦銂胣겜ꧨ鎨臣뾽铧鞁臣袼ꇨ鎼볯芀郥떂苣꾂菣貾胣鞊볯莽跦覍ꇨꊝ苣膀볯邼뷯궼苣ꪃ苣뎃裢ꢼ볯貽胣邽볯醼볯閼苣뾽铧鞁臣趆铧閁臣龁胣ꊂ菣뮂苣꺁雩膀藥ꚁ臣겸껥銂跦覍ꇨꊝ跥겋볯馁臣辂臣膀跦覍臣貂臣ꚩ꣩鞊뷤銂郥뺁臣蒁볯ꮁ꿥鞁臣芏藧鞁胣ꦷꇨ늶臣뾁臣ꢳ藥袼諦龎蓧鞁볯銂뫤趇迥ꞅ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀该讅裥邞臣誁臣ꚁ胣醼볯醼臣겼뷯躽뷯趽뷯覽뷯邵郥ꊃ菣ꮃ臣覂ꫨ躰臣貂臣龀뫥込苣膀볯覽뷯莽뷯銽뷯₅뒼볯邼볯込볯銼볯邼ꧨꆾ苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧馁苣骤蟩芏藧鞊軥邵郥늛럧ꮁ郥뺁苣讂돨辇꟧開ꃩ銂铧蒁臣貐駦ꮁ藥鎽髧ꮁ菣ꎂ菣袃臣鮁臣芀볯꒼볯颼뗧袐臣龁苣꺁뗧袐迥뎁꟨ꊛ胩ꚺ룥낕胣讽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵鎽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵覼迥뎁뷯㲋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯扵袼뷯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰볯ꚸ臣ꮁ諦鎽臣馨髧鞊軥ꢁ臣鎖臣뢛뫤鲽铧꺁맥ꆡ꟨ꊛ껥낕볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲤猯扵袼볯覼苣膀볯躼볯鲀볯邼볯躽볯꺁꿧늛臣꺁闧ꪁ苣鞊軥莿뫥ꞁ볯趀룥袇돧鞈臣鞁臣開藦蒚뗧袐룦骮苣財臣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ躰臣龁胣邵黦銂룤風臣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯붼戼㹲鞊볯꒼볯颼菣Ꚃ苣较苣隃菣覃菣麃菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤讁苣颪냥閁苣龁볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥鞊뷤銈雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯꒼볯覼臣ꒂ菣鎃菣궃諥鮊胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥ꆼ볯ꎼ臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 设ꓧ蒚臣ꆼ볯ꎼ臣膀믤许臣風볨閁苣ꚁ臣讂뻤몤髧ꪁ雦閳臣醼臣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ鷦首迥뎁雦閳戼㹲 릖돦ꆼ胣ꊼ볯꺼볯銈볯늼볯ꆼ볯ꖼ볯袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯낼볯뚺뛦袼볯邼뷯궼胣邼볯邼볯鞼���겼볯꺁뫦늶苣膀볯鞼蓢ꮁ뫤膂諥놆臣龁諦鎽볯醼볯趽뷯込뷯겼胣醼뷯겼볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣醼駦鎖뿤膌臣龁胣蒂藥鞊뷤꺁뫦늶苣랂菣袃菣꺁뫦늶볯鎼볯鎼뷯궼胣꒼볯뎼볯궸볯躼볯隼볯趽볯覼臣ꂊ臣膀볯邼裥鎖ꧧ蒂臣ꮁ럦袐臣龁胣趏뿥뚺뛦銂蓨ꦡ苣ꦃ菣袼볯꒼볯邼胣뾽铧趉臣꒼볯ꊼ볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁볯誸臣薣ꇥ鞁胣骶臣ꚁ볯낼볯뎼볯醼볯隼뷯겼볯銂ꏨꮡ臣膀뿨ꂊ臣꒼볯ꊼ볯袼볯趽볯覼臣뚺蟥鞁臣芀닧붣臣龁볯꒼볯뚺뛦銂볯躼볯龃苣궃菣꺁뷤뾂菣醃苣ꪳ뗧袐볯鎼뷯趽苣ꪃ菣뢂菣ꎂ菣뾂菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣钼蓢ꞁ뿤ꆮ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯芀볯꾼볯꒼裢ꊼ볯ꖼ볯ꮼ볯늼菣ꪃ苣袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯뒼볯ꖼ볯覼뫦늶볯醼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽볯覼臣뚺뛦銂胣鎼볯莄臣袺苣ꂊ蛧鞁臣鞊뷤袼볯邼뷯螽볯趽볯膀볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鞼蓢ꞁ볯芙雩鶿賦鞁臣芀菣Ꚃ藩ꦷꇨ늶볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯궼胣邽볯颼볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣蒂藥鞊뷤꺁뫦늶苣邽볯鶼볯ꮁꫨ뒕臣膀苣뎃菣뎃볯鎼볯鎼뷯궼胣꒼볯뎼볯궸볯躼볯隼볯趽볯覼臣ꂊ臣膀볯芙雩辩苣讁臣랷郥鞁臣芀迥鲿뫦늶苣놄ꇥꮂ菣ꂃ볯낼볯醼볯膀뷤ꢔ觥ꮁ볯낼볯뎼臣鎼鯥鞴뗦鞁臣覼룤ꮁꏨꮡ臣膀뛧蒁臣꒼볯ꊼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣薣ꇥ鞁胣붿諥꺁볯낼볯뎼볯鎼뷯겼볯ꞁ뫦몇臣龁胣뺲ꏨ鞁臣ꆼ볯ꎼ뫦늶苣邼볯銼菣꾂菣뎃臣躽苣뎃菣꾂돨邵郥醼볯趽뷯랂菣뎃苣閃苣ꮃ苣벃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀볯莄臣鶿껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릖돦ꎼ胣ꆋ볥螃菣궂룤ꮁ胣ꦼ볯鎼볯込볯隼菣莃菣ꊃ苣ꖃ菣벃菣ꎂ苣骃菣릂菣꾂菣궃苣벃볯궼볯뒼볯膀苣ꪃ菣醃菣ꊂ菣ꂃ볯ꢃ鏥鞼볯邼볯鎼볯颼볯銂郥覜臣讂뷤蒁跦ꚁ菣莃菣袼菩膓볯邼볯钼볯閼볯邼볯誏臣颼裢膃菣鞃볯膽뷯覽뷯邽뷯躽菣骃菣蚃苣뎃苣ꊂ菣ꂃ볯ꢃ鏥鞼볯邼볯鎼볯鞼볯銂ꏨ馂臣龁胣낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽†볯膽뷯閽뷯袼菩膓볯ꪼ볯颼볯邼볯覼菣鲃菣袃黥늶뷤随苣놉臣랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃苣財臣龁胣낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽†볯膽뷯閽뷯랂苣蚃菣꾁胣랼뷯躽볯늼볯낼菣벃苣ꞃ菣钼볯颼볯鎼볯鎼볯閼苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣뚈뻥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 낼뷯貽뷯閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃볯邼볯銼苣膀볯꒼볯銂뷤ꢔ臣醼韃볯낼볯뎼†볯邼볯캐겼苣ꢔ臣ꚁ뫤膂諥뾹臣龁胣龜ꧧ���銂菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣ꮁ볯邼꟧鎖臩ꢔ臣膀뛧蒁臣閼꟧鎖軦鞰臣ꚁ胣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣覂볯낼볯뎼苣꒙軥鞁臣芀볯낼볯뎼룤꺁菣궃菣ꒂ菣ꆼ꣦芄볯Ꞽ볯₥궼뷯芽볯薽뷯薽뷯钽†볯閽뷯薽볯꺁볯邼볯릂菣ꪃ菣늶苣膀ꏧ鞰菣벃菣銂若袁臣颼苣Ꞃ菣것苣벃菣벃룤ꮁ돦躁藥貂胣것苣벃菣벃菣것菣袃臣许臣芁苣뮧该込ꏧ뎟苣骀臩閁臣讂臣ꢁ臣袂苣릨蓨銂럦袐臣龁胣躰鯩Ꞁ菣莃菣醼뷯겼苣馂臣龁볯膃菣鞃볯膽뷯覽뷯邽뷯躽苣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릨蓨袼볯閼볯캐겼볯銂郥閼臣膀볯隼苣Ꞃ菣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣뮧臣龁胣龜ꧧ銂볯떂苣꾂菣ꦁ铧鞁臣膀臣ꢁ苣ꦁ臣ꦷꇨ늶苣꒙軥鞁臣芀볯꒼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼韃볯ꊼ볯₳醼볯邼볎볯銂郥閼臣膀꣦芄苣鶿賦鞁臣蒁苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣ꮁ裥ꢳ臣龁胣龜ꧧ銂臩ꢔ臣ꚁ胣릨蓨讁苣ꦷꇨ늶苣꒙軥鞁臣芀臣馁臣込鳧목苣ꒂ苣ꮃ苣鎼鯥낹苣钿臣龁胣銼뷯겼臣馼볯Ꚃ苣ꮃ苣것苣랂菣뎃菣것菣袃苣ꪼ뷯躽뷯鎽菣莃苣ꮁꏨ肝臣膀뻥뮁臣뾽铧馁苣龁苣ꮁ胣궼볯뒼臣袂苣閼韃볯낼볯뎼†볯閼볯캐겼苣뎂菣꾂苣ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ꟧鞁臣芀볯낼볯뎼볯銼볯邼볎볯覼룤꺁뫦늶臣鞁臣蒂藥鞊뷤袼볯趽뷯覼苣膀鷦뚻볯ꮁ雩鞁臣誸꣨鞁臣骀苣ꮁꫨ붣臣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣궸臣袺苣薣ꇥ鞁臣芀꣦芄苣ꮐ鳦馁苣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃苣Ꞃ菣ꮁ苩莅諦鎽臣뚺뛦銂꟧鞁胣醼苣ꒂ苣ꮃ뷥龁苣钼볯銧雩Ꚃ苣ꮃ蛥ꮁ臣蒁臣醼볯邼볎볯릮蟩꺁郥閼볯蚈돦銂맧誂뿨馁臣ꢁ臣袂苣膀볯꒼볯銂铧蒁臣랷郥ꦉ苣랷郥鞁臣芀郥閼볯蚈돦떂苣꾂菣銂볯蚈雩讁臣ꚁ郥袨볯麛맧誂뿨鞁臣芀鳧목苣銼苣ꒂ苣ꮃ臣鎖菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣ꮁ臩ꢔ臣膀臣貂臣袂苣躁觥꺁諦鎽苣꒙軥鞁臣芀볯꒼볯膃菣鞃苣閼苣ꒂ苣ꮃ냦ꞁ臣馁臣ꂁ볯銼볯邼볎볯膀郥袨껥辇볯趽볯覼胣궼볯뒼苣뢐볥鞁胣릨蓨邵郥鞊뷤銂郥覜臣讂菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ臣꒼볯ꊼ볯₳醼볯邼볎볯銂裥ꢳ臣膀鳧목苣銼苣ꒂ苣ꮃ臩ꢔ臣龁胣鞴뗦誏臣龜ꧧ꺁ꃩ辺苣閁苣ꮁ볯麛맧誂뿨鞁臣芀鳦貾臣龜ꧧ떂苣꾂菣꺁뻥膀볯쎑꒼볯ꊼ볯₳醼볯邼볎볯銂꣦芄뗧袐諦鎽苣ꮐ鳦馁苣Ꚃ苣ꮃ臣蚈돦鞁臣芀곦蒁臣膀볯꒼볯ꮁ苣誂胣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꦂ菣麃菣袃룤ꮁ菣것菣袃臣貂臣蒁苣랂菣袃菣꺁볯躼볯趽볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣뚺뛦鎼볯캐겼苣蒐胣ꆎ鯩鞁胣鎁苣銂볯낼볯뎼룤꺁꣦芄뗧袐諦鎽苣ꮐ鳦馁苣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣蚈돦鞁臣芀苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣���랷郥ꦉ苣ꮐ鳦馁苣Ꚃ苣ꮃ苣膀볯꒼볯銂铧蒁臣膀볯떂苣꾂菣鎽臣誂볯閼꟧鎖苣Ꞃ菣薆臣醼볯邼볎볯릮蟩꺁郥閼볯蚈돦銂맧誂뿨馁臣ꢁ臣袂苣랷郥鞁臣芀郥閼볯蚈돦꺁ꃩ辺苣閼裥鎖臣醁臣袐꣨閼鯥낹苣钿臣龁胣龜ꧧ銂볯떂苣꾂菣ꦁ铧鞁臣膀臩낉臣랂菣袃菣銂駩뮎臣膀믥蒣臣龁胣궼볯뒼菣莃菣銂볯떂苣꾂菣뒰臣馁臣蒁臣袼볯邼볯캐겼胣袐꣨辇볯趽볯覼胣궼볯뒼臣袂苣뢐볥鞁胣꒼볯ꊼ볯袼볯閼볯캐겼볯銂苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣랷郥ꦉ臣蚈돦鞁胣龜ꧧ銂볯떂苣꾂菣ꦁ铧鞁臣芀듦蒵迥뎁鳧목臣蚠뫥銂臣覂臣銼鯥낹苣钿臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣궼볯뒼臣낂菣莃菣벃苣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣뮧该鞁胣鶿賦릂菣벃苣ꞃ菣ꮁ럥趁믤醁臣芀볯꒼볯ꮁ苣誂胣龜ꧧ麃菣鮃菣ꮃ菣薆菩ꮁ胣醼볯쎐꒼볯ꊼ볯₳钼볯邼볎볯銂郥覜臣讂볯趽볯꺁苣것苣랂菣뎃菣것菣袃苣꺽臣龁胣궼볯뒼臣袂苣膀菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣誏臣뮷臣颻臣鎽苣超뷧馁苣鎁臣ꮁ苣誂鳧목菣讃菣벃菣覃苣趆뫥蒵臣讫臣龁胣궼볯뒼菣莃菣銂볯떂苣꾂菣뒰臣馁臣蒁臣袼볯邼볯캐겼胣袐꣨辇볯趽볯覼胣궼볯뒼臣袂苣뢐볥鞁胣ꦼ뷯Ꞽ†볯貽뷯钽뷯辽뷯ꦷꇨ늶볯躼볯閼볯낼뷯薽뷯莽뷯覼볯邼볯캐겼苣뎂菣뢂菣늂菣袃럦袐觧ꮁ裥ꢳ臣龁胣醼裥貾胣龜ꧧ銂볯떂苣꾂菣ꦁ铧鞁胣뚺蟥늶苣膀볯쎕꒼볯ꊼ볯₳钼볯邼볎볯銂郥覜臣讂迥醁铧鞃菣벃菣궸臣閍跦鞁臣芀郥閼볯蚈돦꺁ꃩ辺苣閁苣ꮁ볯麛맧誂뿨鞁胣꒼볯ꊼ볯궸뷯ꢼ볯躼볯ꞁ볯躼볯鲀볯躼볯趽뷯込뷯겼臣蒯鯥꺁뿦ꚺ苣覜臣讂볯꒼볯ꚩ雦貁苣龁苣閁苣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯芀详떼菣莃苣誸臣膀볯銼볯閼볯馼볯膃菣鞃菣뢂菣ꦃ菣螃苣릂菣뎃苣蚃苣躃菣뢂菣袼볯꒼볯覼胣낂菣莃菣벃苣벃菣袼菩膓볯钼볯邼볯閼볯覼苣ꮐ鳦馁苣뾽臣ꢍ臣颃菣覃볯ꢃ鏥鞼볯銼볯鎼볯钼볯覼迥뎁볯銈菣莃菣뚼뷯銽뷯鎽뷯膽뷯钃菣莃菣ꎂ菣낂苣벃菣袼菩膓볯邼볯銼볯閼볯覼苣薣若鞁臣膀볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ₒꪼ뷯躽뷯鎽볯ꢃ鏥ꆼ볯겼볯궼볯醼볯궃菣莃菣讞뛦鎽迥誂触蒁苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣銂ꇨꎁ臣芀볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ₒꪼ뷯躽뷯鎽苣릂菣ꂃ臣膀볯覽뷯낼볯ꖼ볯邃菣뢂菣뎃볯躼볯躼볯躼볯醼볯붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁ裥ꆾ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯膽뷯貽菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣閼볯閼볯꾁胣궼볯뒼苣뾽铧鞁볯邼볯캐겼†볯쎑꒼볯ꊼ볯銂铧蒁臣袺苣ꂊ맦閁臣龁胣龜ꧧ銂菣ꎂ菣���菣鞃菣벃菣ꮁ볯邼꟧鎖臩ꢔ臣膀뛧蒁臣閼꟧鎖軦鞰臣ꚁ胣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣覂볯낼볯뎼苣꒙軥鞁臣芀볯낼볯뎼룤꺁菣궃菣ꒂ菣ꆼ꣦芄볯Ꞽ볯₥궼뷯芽볯薽뷯薽뷯钽†볯閽뷯薽볯꺁볯邼볯릂菣ꪃ菣늶苣膀ꏧ鞰菣벃菣銂若袁臣颼苣Ꞃ菣것苣벃菣벃룤ꮁ돦躁藥貂胣것苣벃菣벃菣것菣袃臣许臣芁苣뮧该込ꏧ뎟苣骀臩閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ꣦芄苣랷郥鞁臣芀냥뮛胦膃菣鞃볯趽볯銂若袁臣颼菣莃菣뚼뷯銽뷯鎽뷯膽뷯ꊂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀꣦芄볯銼볯邼볎볯覼苣뢐볥鞁胣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣ꮁ꟧鞁臣芀鳧목苣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣銼苣ꒂ苣ꮃ臩ꢔ臣ꚁ胣뮁臣鎂臣꺁럧鶡뛦銂駩뮎臣龁胣궼볯뒼臣袂苣뢐볥鞁臣膀꣦芄苣ꮐ鳦馁苣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃苣Ꞃ菣ꮁ볯낼볯뎼†볯閼볯캐겼苣蚈돦鞁臣芀듦蒵迥뎁鳧목臣蚠뫥銂臣覂臣銼鯥낹苣钿臣龁胣銼뷯겼臣馼볯Ꚃ苣ꮃ苣것苣랂菣뎃菣것菣袃苣ꪼ뷯躽뷯鎽菣莃苣ꮁꏨ肝臣膀뻥뮁臣뾽铧馁苣龁苣ꮁ胣궼볯뒼臣袂苣꒼볯ꊼ볯₳閼韃볯閼볯캐겼苣뎂菣꾂苣ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ꟧鞁臣芀볯낼볯뎼볯銼볯邼볎볯覼룤꺁뫦늶臣鞁臣꺁苩莅諦鎽볯銼뷯螽볯銂胣ꆝ믤ꆼ臣ꊖ臣ꚁ룤風臣龁胩誂臣뾪ꏨ鞁胣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤ꮁ裥ꢳ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣궼볯뒼臣袂苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꦂ菣麃菣袃룤ꮁ菣것菣袃臣貂臣蒁苣랂菣袃菣꺁볯躼볯趽볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣뚺뛦鎼볯캐겼苣鶁苣麁苣ꆎ鯩鞁胣鎁苣銂볯낼볯뎼룤꺁苩莅諦鎽苣薣ꇥ鞁臣鞃菣벃菣ꮁ裥ꢳ臣龁胣Ꚃ苣ꮃ蛥ꮁ臣蒁臣醼볯邼볎볯릮蟩꺁郥閼볯蚈돦銂볯麛맧誂뿨馁臣ꢁ臣袂苣膀볯꒼볯銂铧蒁臣랷郥ꦉ苣랷郥鞁臣芀볯蚈뻥膀苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣趏뿥랷郥ꦉ볯銼볯邼볎볯覼苣膀꣦芄苣ꮐ鳦馁苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣ꮁ꟧鞁臣芀苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣랷郥ꦉ迥뎁꣦芄苣ꮐ鳦馁苣Ꚃ苣ꮃ苣膀볯떂苣꾂菣鎽臣誂볯閼꟧鎖苣Ꞃ菣薆臣誁臣ꚁ볯邼볯캐겼껥辇臣뢐볥込裥ꢳ苣낹苣钿臣鎁臣ꮁ苣誂胣궼볯뒼臣랷郥鞁臣芀郥閼볯蚈돦꺁ꃩ辺苣閼裥鎖臣醁臣袐꣨閼鯥낹苣钿臣龁胣龜ꧧ銂볯떂苣꾂菣ꦁ铧鞁臣膀臩낉臣랂菣袃菣誏臣뾂菣醃苣ꪳ苣꒙軥鞁胣莻ꏦ鞁臣芀볯꒼볯膃菣鞃苣閼苣ꒂ苣ꮃ냦ꞁ臣馁臣ꂁ볯銼볯邼볎볯膀郥袨껥辇볯趽볯覼胣궼볯뒼臣袂苣뢐볥鞁胣꒼볯ꊼ볯袼볯閼볯캐겼볯銂苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣랷郥ꦉ臣蚈돦鞁胣龜ꧧ銂볯떂苣꾂菣ꦁ铧鞁臣芀듦蒵迥뎁鳧목臣蚠뫥銂臣覂臣銼鯥낹苣钿臣龁胣���臣ꞁ胣궼볯뒼臣낂菣莃菣벃苣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣뮧该鞁胣鶿賦릂菣벃苣ꞃ菣ꮁ럥趁믤醁臣芀볯꒼볯ꮁ苣誂胣龜ꧧ麃菣鮃菣ꮃ菣薆菩ꮁ볯낼볯뎼†볯邼韃볯閼볯캐겼苣ꮐ鳦馁苣銼뷯겼臣뎂菣꾂苣ꞃ菣鞃菣벃菣銂뷧蒁臣芀볯꒼볯ꮁ苣誂胣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃迥뎁럥趁믤醁뷤銂藩꺽臣讂臣ꢁ臣袂苣龜ꧧ麃菣鮃菣ꮃ菣銂蛥ꚺ뗧뾁ꯧꚁ臣芀볯꒼볯膃菣鞃苣閼苣ꒂ苣ꮃ냦ꞁ臣馁臣ꂁ볯銼볯邼볎볯膀郥袨껥辇볯趽볯覼胣궼볯뒼臣袂苣뢐볥鞁胣ꦼ뷯Ꞽ†볯貽뷯钽뷯辽뷯ꦷꇨ늶볯躼볯閼볯낼볯醼볯邼볎볯銂苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣랷郥ꦉ臣蚈돦鞁臣芀볯蚈뻥膀鳧목苣銼苣ꒂ苣ꮃ臩ꢔ臣膀볯낼볯뎼†볯쎕钼볯邼볎볯銂郥覜臣讂迥醁铧鞃菣벃菣궸臣뚺蟥늶苣閍跦鞁臣芀郥閼볯蚈돦꺁ꃩ辺苣閁苣ꮁ볯麛맧誂뿨鞁臣膀볯낼볯뎼룤邽볯鞼볯钼臣誁臣ꚁ볯躼볯鲀볯躼볯趽뷯込뷯겼臣蒯鯥꺁뿦ꚺ苣覜臣讂볯꒼볯ꚩ雦貁苣龁苣閁苣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯芀諦鎽볯醼볯趽뷯込뷯겼胣醼뷯겼볯꺁뫦늶臣ꊼ볯꺼볯銈볯늼볯ꆼ볯ꖼ볯袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯낼볯뚺뛦袼볯邼뷯궼胣邼볯邼볯鞼뷯겼볯꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鞼蓢ꮁ볯閼裥鎖諥놆臣龁胣蒂藥鞊뷤꺁뫦늶苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀苣뎃菣뎃볯醼볯趽볯膀볯궼볯꾼룤邼볯邼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣ꂊ臣膀뛧蒁臣鮃苣뢅럧鶡뛦袼볯躼볯趽볯膀볯궼胣邽볯颼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣鎼韦鎖鷩꺽臣膀蓨ꦡ苣ꦃ菣袼볯꒼볯邼胣뾽铧趉臣꒼볯ꊼ볯₳鎼韃볯趽볯ꞁ듦蒵臣龁볯誸臣薣ꇥ鞁胣骶臣ꚁ볯낼볯뎼볯醼볯隼뷯겼볯銂ꏨꮡ臣膀뿨ꂊ臣꒼볯ꊼ볯袼볯趽볯覼苣ꢔ臣ꚁ뫦몇臣龁胣뺲ꏨ閁苣龁볯꒼볯뚺뛦銂볯躼볯龃苣궃菣꺁뷤뾂菣醃苣ꪳ뗧袐볯鎼뷯趽苣ꪃ菣뢂菣ꎂ菣뾂菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣钼蓢ꞁ뿤ꆮ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯芀苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣꾁胣뒼뷯莽뷯躽†볯銽뷯薽뷯辽뷯₍ꖼ뷯辽菣鲃菣袃黥늶뷤随苣놉臣랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀諦鎽볯醼볯趽뷯込뷯겼볯꺁뫦늶苣鎼볯莄臣袺苣ꂊ蛧鞁胣Ꚃ苣ꮃ볯邼볯鎼뷯겼볯鎽臣誂볯趽뷯꺁蟩꺁諥놆臣龁볯隼菣ꎂ菣鞃苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ룤骮裥辇苣ꂊ臣膀볯鞼蓢ꞁ뿤膌臣龁胣鞊뷤ꮁ볯꾼볯꒼裢ꊼ볯ꖼ볯ꮼ볯늼菣ꪃ苣袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯뒼볯ꖼ볯覼뫦늶볯醼뷯궼胣邼볯邼볯醼뷯겼볯Ꚃ苣ꮃ볯꺁뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧���銂볯鞼蓢ꞁ볯閼裥鎖뿤膌臣龁胣蒂藥鞊뷤꺁뫦늶苣膀鷩ꂊ蛧馼볯螃苣벃菣Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣뮧臣龁胣蒂藥鞊뷤銂郥肂苣Ꞃ菣ꮁ胣랂菣袃菣袼볯趽볯膀볯궼볯꾼룤邼볯邼볯钼뷯겼볯꺁꿥鲿臣讂뫦늶苣ꂊ臣膀볯閼裥鎖蟥蚐臣龁胣趏뿥뚺뛦銂胣놄ꇥꮂ菣ꂃ볯꺼볯낼볯膀뷤ꢔ觥ꮁ볯낼볯뎼臣钼鯥鞴뗦鞁臣覼胣骶臣ꚁ볯낼볯뎼볯邼볯鎼뷯貽볯꺁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ볯颼韃볯銼볯誸臣薣ꇥ鞁胣붿諥꺁볯낼볯뎼볯邼볯颼뷯겼볯銂铧蒁臣뚺蟥鞁臣芀닧붣臣龁볯꒼볯뚺뛦꺁룤骮裥辇苣膀裥邞铧ꮁ臣覂臣ꆎ迥鞁胣钼蓢ꞁ뿤ꆮ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯芀苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣꾁胣뒼뷯莽뷯躽†볯銽뷯薽뷯辽뷯₍ꖼ뷯辽菣鲃菣袃黥늶뷤随苣놉臣랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀諦鎽臣뚺뛦袼볯邼뷯螽볯趽볯覼苣鎼볯莄臣袺苣ꂊ蛧鞁胣Ꚃ苣ꮃ볯邼볯鎼뷯겼볯鎽臣誂볯趽뷯꺁蟩꺁諥놆臣龁볯隼菣ꎂ菣鞃苣Ꞃ菣鞃菣벃菣誸臣肸껥蚈蟩銂諥袁胣鎼볯莄臣鶿賦鞁臣芀볯꾼볯꒼裢ꊼ볯ꖼ볯ꮼ볯늼菣ꪃ苣袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯뒼볯ꖼ볯覼뫦늶볯醼뷯궼胣邼볯邼볯醼뷯겼볯Ꚃ苣ꮃ볯꺁뫦늶苣鞊뷤ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣鞼볯蚈雩鶿賦鞁臣芀苩莅諦鎽臣뚺뛦銂胣麝諥놆볯隼菣ꎂ菣鞃苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ꟧鞁臣芀苩莅諦鎽苣ꮐ苣Ꚃ苣ꮃ臣랂菣袃菣꺁꿥鲿臣讂뫦늶볯閼뷯궼胣꒼볯뎼볯궸볯躼볯銼볯趽볯込苣Ꞃ菣覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣鮃苣뢅럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯颼胣邼볯邼볯趽볯込苣Ꞃ菣覼苣ꂊ臣膀볯ꖗ雩ꚇ郧鞁臣芀迥鲿뫦늶苣놄ꇥꮂ菣ꂃ볯꺼볯낼볯膀뷤ꢔ觥ꮁ볯낼볯뎼臣钼鯥膀듦蒵臣龁볯꺁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ볯颼韃볯銼볯誸臣薣ꇥ鞁胣骶臣ꚁ볯낼볯뎼볯邼볯鎼뷯겼볯銂ꏨꮡ臣膀뿨ꂊ臣꒼볯ꊼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺蟥鞁臣芀닧붣臣龁볯꒼볯뚺뛦꺁룤骮裥辇苣膀裥邞铧ꮁ臣覂臣ꆎ迥鞁胣钼蓢ꞁ뿤ꆮ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯芀볯꾼볯꒼裢ꊼ볯ꖼ볯ꮼ볯늼菣ꪃ苣袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯뒼볯ꖼ볯覼뫦늶볯醼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯겼볯꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣鞊뷤꺁뫦늶볯醼볯趽뷯込뷯겼胣醼볯趽볯覼臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣鞼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣蒂藥鞊뷤꺁뫦늶臣膀苣뎃菣뎃臣뚺뛦袼볯邼뷯궼胣꒼볯뎼볯궸볯躼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿뫦늶苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鷩꺽臣龁胣辂臣讁臣膿臣龁뫦늶臣ꊽ裦馁苣뺁臣膀볯꒼볯꺁뫦늶苣붣鋥ꮡ���ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦袼듧銼胣銼볯閼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鎁臣뚺뛦銂胣뢛볯궸臣鎼볯薼鯧ꊼ臣뎹ꇨ隌臣龁菣膃菣뮂菣ꆂ菣벃苣ꮂ菣ꂃ볯隃菣ꮃ苣閃苣궃菣릂볯趽볯覼룤ꮁꏨꮡ臣龁볯뢛볯骼볯躼볯궼ꇧ뢅苣뎃菣讃苣ꂃ胣銼볯趽볯ꪃ菣뢅ꇥ鮼鯧ꊼ볯銼볯趽볯ꪃ菣뢅ꇥ膀볯閼껥辇볯릮蟩薼苣붂菣궃菣躃菣ꮃ볯芀뿦ꚺ该超볯込볯銂볯閼볯뢛볯ꮁ臩ꢔ臣ꚁ胣꒼볯늼볯袼胣ꖼ볯趀臣节꟧馁苣覼迥뎁볯ꆼ볯钼볯貀볯钼胣ꢁ苣낧臣讂볯銂郥肂胥薀臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂뫦몇臣龁胣ꂁ뿥莿룧ꢙ迥꾁ꓥ辦꣦꺁ꃥ袐臣뒼볯ꚼ苣뾽铧鞁臣膀볯꒼볯뚺뛦銂臣貂臣貂뿦꺸臣膀럧鶡뛦銂ꓥ뒛臣龁胣뺲ꏨ鞁臣ꆼ볯ꎼ뫦늶苣邼볯銼菣꾂菣뎃臣躽苣뎃菣꾂돨邵郥醼볯趽뷯랂菣뎃苣閃苣ꮃ苣벃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀볯莄臣鶿껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릖돦ꦼ胣ꊼ볯꺼볯銈볯늼볯ꆼ볯ꖼ볯袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯낼볯뚺뛦袼볯邼뷯궼胣邼볯醼볯趽볯覼臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ諦鎽臣뚺뛦袼볯邼뷯螽볯趽볯膀볯邼뷯겼볯ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鞼蓢ꮁ볯閼裥鎖諥놆臣龁胣랂菣袃菣꺁뫦늶볯醼볯趽볯膀볯궼볯꾼룤邼볯钼볯趽볯覼苣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣蒂藥鞊뷤꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩馝뷧鞁臣芀볯꒼볯꺁뫦늶苣膀苣骁臣ꮁ뿦ꎁ臣뚺뛦貁铧邈臣讂臣ꞁꏩ貒ꇧ뢅苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶볯蒴볯鲀볯躼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁뫦늶苣膀鯧ꆼ룤꺁볯邼볯뢛볯ꞁ맥ꆡ賥鞁臣隃菣ꮃ苣閃苣궃菣릂苣ꦃ菣袼菣膃菣뮂菣ꆂ菣벃苣閼뷯겼볯誸臣薣ꇥ鞁臣袼鯧ꆼ볯醼볯閼볯ꮡ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣膀볯閼뷯궼菣뎃藩ꦡ볯뢛볯骼볯閼뷯궼菣뎃藩ꦡ胣銼볯릮蟩込껥辇볯ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣覼胣莿뫥뺋藩ꆼ볯ꊼ苣鞼볯薼鯧ꊼ臣ꦁ铧鞁臣膀볯ꆼ볯銼볯貀볯銼胣ꢁ苣낧臣讂볯誏臣꒼볯늼볯袼胣ꖼ볯趀臣节꟧馁苣覼苣ꮐ苣讀胣꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣뚺蟥鞁臣芀臩莿뿦꺸駥袏臣Ꞥꛨꆨ臣뒠郥꺁볯ꚼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꆼ볯ꎼ뫦늶苣鶁苣麁苣莿룧鞁胣ꦷꇨ늶苣覤鯦鞁臣芀볯꒼볯뚺뛦銂菣Ꚃ藩ꦷꇨ늶볯邼볯醼뷯겼胣醼볯膀뷯ꢼ볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿뫦늶苣꒮룦ꞁ볯ꖗ雩馝뷧鞁胣ꆬ臣ꞁ蓨ꦡ苣ꦃ菣袼볯꒼볯邼胣뾽铧趉볯낼볯뎼†볯颽볯趽볯ꞁ듦蒵臣龁볯誸臣薣ꇥ鞁胣骶臣ꚁ볯낼볯뎼볯醼볯隼뷯겼볯誏臣붿諥꺁볯낼볯뎼볯鎼뷯겼볯ꞁ뫦몇臣龁胣뺲ꏨ鞁臣ꆼ볯ꎼ뫦늶苣邼볯銼菣꾂菣뎃臣躽苣뎃菣꾂돨邵郥醼볯���뷯랂菣뎃苣閃苣ꮃ苣벃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀볯莄臣鶿껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣骀苣ꮁ郥邈臣龁뻤몤髧ꪁ볯꒼볯꺁볯ꆼ볯誏臣鶇鯩螎臣膀볯ꎼ裢궼볯誏臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼臣袂苣蒐胣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖겼볯銈볯뎼룤겈雦閳戼㹲 겼볯銈볯뎼裥邞臣膀볯螽뷯貽뷯躽뷯ₔ겼볯込볯뎼볯₤뒼볯ꚼ볯銼볯邼†볯뎼볯ꪳ蟩蚈黦袨臣ꖎ뛧鞁臣ꆼ뷯覽뷯薽뷯钽†볯醼볯邼†볯낼볯ꎼ苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣財臣龁胣閼뷯궼볯肜뗧莿뫥覼볯辽뷯蒽裢ꊼ뷯薽뷯讽뷯銽†볯ꎼ볯낼뫦늶볯뒼뷯薽뷯趽뷯₏뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膀볯辽뷯讽뷯辽뷯蒽胣ꒂ菣躃苣麷볯ꞁ볯꒼볯銂苩莅臣膀볯銽뷯钽뷯覽뷯₎궼뷯莽뷯辽뷯銽뷯邽볯궼뷯莽뷯銽뷯趽†볯覽뷯銽뷯鎽뷯銽뷯薽뷯膀볯閽뷯閽뷯躽胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼蓨ꦡ苣벃菣ꪃ菣뢂룤ꮁꏨꮡ臣膀釥늛룦ꚺ臣ꚁ볯躼볯蚈雩ꞁ볯邼볯ꊼ胣鞼볯薼볯꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥鞁臣芀꟧開鯧ꆼ臣邼볯醼볯꺂藩袼볯ꆼ볯ꮐ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ臣誂胣뮧该뢛볯꾁볯躼볯薼볯ꆼ苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣芁苣膀뗦龀臣邼볯銼뷯겼볯蚈臣芁臣龁胣놅뫦몇臣龁믨階迥뎁蟩階臣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌ꏩ財駦鎖黥ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯螽뷯貽뷯躽뷯ₔ궼뷯鎽뷯ꢼ뷯躽뷯薽뷯袼闥馨볯躏鯩붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁ뻥龁胣붊蟥랼뫥뺯뷯込뷯릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯膽뷯鎽볯閽뷯钽뷯銽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ臣肜ꓥꢂ菣袃菣钃菣閃苣벃菣ꎃ苣뾽铧鞁菣뎂菣鲃菣ꖃ菣袃臣ꚁ胣蒐苩莅諦鎽雦螉臣ꪳ蟩銂뇦骮臣龁胣붻軩誏臣趇軩ꮁ꿥馁苣龔臣钃菣꾂迥뎁ꏨꎭ菣벃苣꺁볥ꚺ苣袐꣨馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣螃苣뎃菣ꪃ菣벃菣鞁臣릂菣꾂菣ꮃ臣覂볯ꆼ볯銂껧몇臣膀뗧袐臣鮁臣겖觧꺁闦ꮁ苣誂볥ꚺ苣鞹껧馁苣鎁臣ꮁ苣誂귦辦賥鞁臣芀郥袨臣龁귦辦賥랼뫥銂胣랼뫥꺁郥袨臣袂苣꒙껧鞁胣銼鳦꺁믨階迥뎁볯겜臣趇軩꺁郥袨臣龁뗧鲞臣袂苣膀藥ꆼ볯ꎼ臣뺯臣讂鳦芵髧ꪁ맥螝볯ꆼ볯ꒀ苣花苣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†铧鎽藥립迥鲿臣袂苣ꊽ裦閁苣龁觧ꪳ臣膃苣릂苣랂菣ꒂ菣覃諥뒰裥ꎧ臣膀苣뎃苣ꖃ苣벃菣뢁臣뒰臣颻諥貁苣뎃苣ꖃ苣벃菣꺁ꛨ龯臣貂뻥讂裥邭蟩ꮁ볯颼볯膽뷯钽뷯躽臣鞢諥馁苣鎁臣ꮁ臣讂臣ꞁ胣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃돨辇裥邞臣袂苣ꊃ菣뾂菣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀菣袃볯螽볯醼諦鎽臣階雩뢂苣ꮃ菣ꎂ菣銂껥ꢅ臣���蒂藥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣誏臣麃菣ꒂ菣覃ꫨ躰뷤銂郥薀뻥覂苣龁苣릂菣ꒂ菣ꮁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣뎃苣ꖃ苣벃菣銂ꫨ붣臣讂ꃥ袐胣鞊뷤꺁郥붻軩꾁跥肸臣麃菣ꒂ菣覃ꓥꞀ苣ꮐ鳦鞁臣誁苣膀郥趇軩꾁볯ꒁ臣麃菣ꒂ菣覃ꓥꞀ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣袼鯥醼迥ꞅ볯芀뻥覂苣龁菣ꪂ苣꾂苣뎃苣龃菣꺁諥뒰裥ꎧ臣貮뫤鞁臣芙苧ꞁ胣붻軩꺁돨辇臣鎁臣龁苣醼볯꒼뷯貽뷯辽뷯鞢諥鞁胣肸雦蒐蟩階臣ꪳ蟩꾁볯钼볯膽뷯钽뷯躽ꋥꂊ臣讂胣鎁苣꾁胣貮藥ꮁ苩莅臣貂臣鞊뷤袽뷯ꆼ뷯醼볯颼臣꺁뻤몤髧ꪁ菣것苣龃菣겖觧銈菣뎃苣벃볯랂菣袃菣뒼볯膀裥邭蟩뢼볯鞼볯隼볯膽볯꺁苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣誏臣鶁臣貾臣ꂊ냦蚈꟨ꢁ臣节臣膀鯥銼臣设꣨馁苣芀蟩階룤ꞁ臣骤蟩낂菣뎂苣ꮃ賥ꢃ뷤꺁귥ꢜ臣袂苣膀돨辇臣趸鷥肸胦貁ꛨ龯臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣꺁룤겈雦閳戼㹲 떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣꾁胣邼볯鞼볯趽뷯込裥꺁뗦龀臣ꚁ胣邼볯銼볯趽볯ꦡ賥ꮂ菣Ꚃ菣誏臣醼볯薼볯낼볯銂郥肂볯躼볯궼菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣邽볯隼볯銼룤ꞁ볯袽뷯蒽뷯颽†볯랼볯邼볯躼볯ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣財臣龁胣銼볯邼뷯趽臣誁臣讂菣벃苣ꊝꧧ뢐藥ꚺ臣膀鯦骷룤ꊝꧧ꺁ꧧ蚈臣袂臣ꚁ胣颫裥邭蟩誏臣ꊃ菣麃菣뚺蟥늶臣鶁苣麁苣ꮁ臣蒁臣몱껥鞁臣芀苣뎃苣ꖃ苣벃菣ꚩ雦꺁蟥蚛菣ꦃ苣랂菣뎃볯꾁胣颫裥邭蟩꺁뫦몇뛦ꮁ雩馁苣銼볯邼뷯궼臣誁臣讂菣벃苣ꊝꧧ뢐藥ꚺ苣膀ꯩ蚈귥辇迥뎁菣躃菣벃臣뚺蟥늶臣銼볯邼뷯궼臣誁臣讂菣벃苣ꊝꧧ뢐藥ꚺ臣袐꣨ꮁ苣誂駩鞮臣膀볯邼볯薼苣鞹껧馁苣鎁臣ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣Ꚃ苣鞊볯꒼볯颼諦鎽臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 誸꣨醼볯꺁닧붣菣Ꚃ苣鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯銂胣肜裥ꮁ룤風꣨覼臣릖돦ꆼ臣鎾臣ꚁ볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥骃苣궃菣覃볯몼臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁胣鎁苣覂臣ꆼ볯ꎼ臣뮴胦銂胣薆鯥Ꞁ볯꒼볯颼苣몙迧馁苣鎼臣꺁菣袃駧내菨ꪠ볯ꢼ볯ꎼ볯颼매貙듧麃ꃦ膀볯辽뷯钽裢钼菣袃胦Ꞁ菣뎃菣붊郧Ꞁ駧股韧내菨ꪠ迥뎁볯閽뷯讽뷯钽胦Ꞁ볯내菨붙ꇨ薗듧麃ꃦꮁ臣醁苣鞢껦뮘껥ꊂ菣뮂苣銂ꧨ鎨臣龁胣ꆰ뷦ꮁ臣膀苣Ꞃ菣鎽臣誂볯邼볯邼듧麃苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣벃菣궸臣鞃菣벃菣隌臣膀볯ꖗ雩袼볯辽뷯钽裢钼듧麃볯膀볯ꖗ雩袼볯ꎼ볯鎼볯내菨覼迥꾁볯ꖗ雩袼볯閽뷯讽뷯钽듧麃볯꺁臣骁苣讁臣ꚁ胩骶룥袇臣ꚁ볯꒼볯ꢁ蟥蚐臣龁���龔귥내菨꺁闦銂胣붣胩궥胨ꮁ苣誂賦몤臣貂臣蒁苣骀苣ꮁ볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯銈볯貽뷯袼駧늌闥馨볯ꚩ雨袼볯銽뷯趽뷯螽뷯₁Ꞽ볯閼볯銼볯ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣螃菣뾂苣Ꞽ뷯膽뷯袽뷯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣蚈黦鞁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂胣내菨鞢껦꺁볯邼볯뮘껥銂臩邈臣讂볯꒼볯꺁뿦ꚺ臣鞁臣놠釥鞁臣袼ꇨ閼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤隼볯㲽牢ਾ諦ꎼ볯馼볯麃苣릂菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣覂ꫨ躰臣貂苣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃볯ꆼ볯ꎼ볯꺁苣뎃菣鲃諥鮊胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†諦ꎼ볯馼볯较苣隃菣覃菣麃뷯ꆼ뷯뎂菣뢂菣늂菣袃臣ꒂ菣鎃菣覜諥Ꞁ苣膀볯ꎼ볯銈볯醼볯隼볯銃菣辰듧麃苨겂菣覼闧꺨꟧趤觧ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂뻤ꢁ臣ꚁ볯芽볯銈볯몼迥뎁볯芽볯銈볯몼苣뾽铧鞁臣ꚩ꣩鞁臣芀볯ꒁ臣鞊볯꒼볯颼菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣趽볯芽胣ꆼ뷯鎼裢ꎼ볯誏臣ꆼ뷯閼裢ꎼ볯꾁胣릖돦ꆼ臣鎾臣ꚁ볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥랂菣袃菣ꎼ볯ꮁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣芀볯ꎼ볯銈볯醼볯隼苣ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎뒼뷯邽뷯₅ꎼ뷯貽뷯閽뷯薽†볯辽뷯貽뷯莽뷯覽뷯躽볯ꆼ볯ꎼ볯膀볯膽뷯膽뷯鎽뷯鎽胣邃菣뢂菣ꊂ럥覼臣覂뻥龁胣醼볯薼苣랂菨邅ꇨ薸볯ꚼ볯뎼胣ꢼ뷯莽뷯辽뷯薽胣겼뷯螽뷯躽胣ꚃ苣麷볯ꞁꏨ薅臣龁볯낼볯ꦼ裢醼볯钼볯릟鳥袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽胣ꎼ뷯銽뷯鎽뷯膽뷯膀苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷볯궸臣膀跥꒱臣鞁臣내菨銂鿥誤臣龁胣낕꣧뮧ꓦ螉苣몙铧閁臣讂臣膂胣閼뷯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵袼볯ꎼ볯銈볯醼볯隼볯龔귥내菨銂胣超雧趸藥꺁菣릂臣뎼볯ꦼ볯銈뷯螽菣Ꚃ苣袼볯袽뷯銽뷯薽뷯ₓ늼뷯隽뷯銽†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯覽뷯鎽胣랼뷯貽뷯覽뷯螽뷯辽뷯膀菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥覼臣뎏蓨릅룤ꮁ髧许軦꺨臣龁胣ꢳ藥辇臣邼볯銼뷯겼臣芁苣膀볯膽뷯銽뷯螽뷯貽볯ꊼ볯膀볯銽뷯躽뷯貽뷯躽†볯膽뷯薽뷯膀菣ꖃ菣뢂菣벃苣벃럥覼臣讧裦閁苣ꚁ臣龁胣ꮅ飧꾁듧銼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣떂苣몂臩袐臣龁胣鞊뷤誏臣뎂菣뢂菣늂菣袃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦膀뷯ꢼ볯躼볯궸臣ꚇ雦鞁胣릅藨薆臣ꢳ藥鞁臣芀돦ꖅ껥辇臣銼볯邼볎볯銂뛨袁臣讁臣龁胣ꮅ飧꺁苣ꒂ苣ꦁ郥貾胣銼볯芙雩薆臣뮲駧銂꟥���膂臣芀닦芙雩讧駦膀菣Ꚃ苣꾁듧銼볯螽臣鎽蟩ꞁ臣ꎁ臣芀藨趘껥辇苣躯胩銼胣鎼鯥ꢎ껥鞁臣芀藨趘臣랕臣袼볯覼迥뎁맥袼볯覼臣겸껥銂鯩邭苣ꎃ菣醃菣ꮁ苣誂迥鞾臣膀껥辇苣ꖻ룤꺁볥ꮁ뻥ꎁ臣鞮蟥鞁臣骼볯鶼볯颽볯㲷畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵込볯芀藨趘껥辇臣鎼볯邼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣钁臣讂迥꾁髧骆뷦趘臣몙铧鞁臣芙苧ꞁ菣Ꚃ苣銂껥붥귦閁臣龁胣놂菣뢂꿦ꮁ볯릌臣麃苣릂苣躏껥鞁臣芀ꏩ论迥뎁냦꾁蟨놔臣鞾苣鎁臣貁臣趁臣芀껥鎨雩讧觥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼胩鎖胣開觧붖꣨ꮁ菣Ꚃ苣銂藦貂臣鮁臣芀볯銼駦鎖飦肉볯醼볯芙雩鞚触꺁駦鎖觥袼볯隼볯邼볯芙臣릂臧覼臣躘鳦ꞁ该ꦉ苣ꚩ꣩鞁臣芀諦ꎼ볯馼볯뎂菣뢂菣늂菣袃볯醼볯趽뷯込뷯螽볯銂胣颍룤ꢔ蟩袼볯꒼뷯醼볯ꢁ臣ꚁ藨钅蛥閊룤鞁臣芀菣袃볯螽볯뺯藧鞊뷤袼볯뎼볯醼볯馼胣떂苣袃菣겂菣Ꚃ苣ꮃ苣袼볯궼볯覼돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꮁ뗧袐臣讂菣袃賥ꦼ뷯Ꞽ볯鞊뷤覼苣낙胦뺯藧ꒉ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뮲駧ꒉ臣覜諥Ꞁ臣肨迥馁苣龁苣膀닦芙뿥钭臣꾌맥꺁菣ꦃ菣벃苣벃볯뒼볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯颽⼼畳㹢볯膀賦骶胦袼볯Ꞽ볯覼迥뎁뿥钭ꃩꚺ볯ꎼ볯膀볯늼胣꾼볯覼苣뾽铧馁苣芀볯꒼볯颼꣦蒚볯꒼볯銂铧蒁苣꺼볯ꦼ裢ꢼ볯钼볯낕꣧뮧ꓦ邈闩꺁飩뎮臣覜諥Ꞁ苣膀믤许臣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣ꢡ臣誁臣ꚁ鳦릊胦銂ꓧ馁臣膂胣뮲駧鲿귧꺁賦薹臣醃菣ꆃ菣뾂菣袼볯Ꞽ볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯㲘猯扵覼迥뎁賦骶胦袼볯Ꞽ볯覼苣뾽铧馁苣芀볯Ꞽ볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯㲘猯扵꾁胣龮꣩꺁雩꺁鳦Ꞥ藨趘裦랕飩뎮臣芁苣芀볯邼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵袼볯銈볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲖猯扵込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲖猯扵覼臣袂苣ꮅ飧邈闩뮘껥銂껧몇臣膀臣鎁臣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽⼼畳㹢迥뎁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲖猯扵꾁蟥꺽룦뾁뻧誏臣뺯藧꒾臣貂臣貂臣뎹鷥ꮅ飧릮蟩ꞁ臣讂胣뒼볯꒼迥꾁藨趘裦랕臩뚻臣膀꿥ꞅ뻧ꮁ꿥鞁臣릮蟩醼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣钁臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ蟥꺽룦뾁藨趘臣뚻闩芙雩ꞁ臣讂胣醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢裢醼볯ꮁ苣誂볯Ꞽ볯銂껧몇臣膀臣鎁臣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯���樮≰钽⼼畳㹢迥뎁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵꾁蟥꺽룦뾁뻧誏臣뺯藧꒾臣貂臣貂볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ臩馁苣궸뷤芙雩ꞁ臣讂胣릉껥꺁뻧ꮁ臣蒁臣鲿귧꾌맥꺁裥莸臣膀껥ꢅ臣것苣鶃菣肃菣袼볯늼볯膀菩蚈髧것苣鶃菣肃菣袼볯늼볯誏臣ꢅ뷤꺁菣릂菣뎃菣벃볯꾼볯覼臣뮠뫥ꮁ苣誂뻥覂苣讂胣ꎼ볯꾁냥ꪁ臣ꢁ苣鎼臣꺁룦骮臣ꮅ飧辇볯閼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰苣覜臣讂뻧薆臣麃苣릂臣뺙裥螎臣芁苣芀볯늼臣ꮅ飧辇볯閼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰苣誂ꓥ趁臣꒾蛥꺁菣Ꚃ苣꺁駧蚈軧ꞁ臣讂臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鎼臣꺁룦骮臣꺁蟥꺽臣鶈鳦ꞁ껥辇臣銼裥꺁볯ꪜ뫦ꞁ臣讂胣꾼볯꾁볯늼迥뎁볯늼臣袐꣨ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯붼戼㹲蒵迦袁諦ꎼ볯馼볯궂菣ꦃ諦鎽臣龔裦㲐牢ਾ†諦ꎼ볯馼볯麃苣릂菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣鞊뷤ꮁ꿥鲿臣讂蟩階迥뎁믨階迥覤ꃩ龟볯뚼볯誏臣뚼볯覼苣膀胩ꊻ蛥銈菣ꪃ菣ꦃ菣벂胩階迥鲿볯늼볯銈볯ꎼ볯覼臣袂苣较苣隃菣覃菣麃듧麃臣覂闦袸臣龁胣貐껥閁苣龁迥覤ꃩ龟苣膀菣袃볯螽볯醼볯겼볯鎼볯ꆼ胣겼볯鎼볯ꆼ볯趇軩誏臣ꮂ菣醃믨階껥뢸ꃩ龟臣貂臣貂臣誁臣ꚁ胣궂菣ꦃ諦鎽臣鞁臣몓매開觧뾮룤내菨궸臣몙迧閁臣龁胣ꢡ볯꾁胣鎁苣覂臣龔裦鞁臣鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣趽볯芽迥뎁臣貂苣꺁꿥鲿臣讂菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣략뫦銂菣릂菣隌臣ꚁ臣讂胣鎁苣覂苣ꆃ菣趽볯芽臣꾏ꓥ颠鿥超裥銂ꇨ颼迥뎁볯ꮁꛨ蒴臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠱㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠱㰶愯㰾䐯噉���䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯붼戼㹲蒵迦袁諦ꎼ볯馼볯궂菣ꦃ諦鎽臣ꒂ菣鎃菣궃뗧袐듦Ꞁ胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鮏臣鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣趽볯芽臣ꒂ菣鎃菣궃뗧袐듦Ꞁ苣膀뗧鮏臣ꎼ볯馼볯내菨隤菣ꆃ苣뎃苣뎃菣꾂돨袼볯ꎼ볯鎽볯誏臣ꎼ볯馼볯몙迧내菨꺁룤릖臣뺯臣ꚁ룦骮臣龁胣ꆰ뷦ꮁ臣膀菣袃迥뎁苣讃苣ꒂ苣ꮃ볯꒼볯颼†볯ꎼ볯鎽臣꺁諦ꎼ볯馼볯궂菣ꦃ뷯ꆼ뷯꺁뗧袐该讅苣膀껥붖뻤钼臣風볨鞁臣骀苣꺁ꇨꊝ菣ꦃ苣ꊃ菣놅돩馃菣릂臣겸껥ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣ꢡ볯邼臣膀볯꒼볯颼뗧袐臣龁苣꺁뗧袐迥뎁꟨ꊛ胩ꚺ룥낕胣讽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵鎽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵覼迥뎁뷯㲋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯扵袼뷯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰볯ꚸ臣ꮁ諦鎽臣馨髧鞊軥ꢁ臣鎖臣뢛뫤鲽铧꺁맥ꆡ꟨ꊛ껥낕볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲤猯扵袼볯覼苣놠釥鞁臣芀듧麃ꇨꊝ룤ꞁ臣ꎼ볯馼볯ꮁ雩馁苣鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣趽볯芽臣邵郥銂胣銃菣ꎼ볯馼볯銂駧뺏臣讂苣蚁臣覮껥蒚臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣閁苣龁볯ꢼ볯銈볯醼듧麃ꃦ誏臣ꮂ菣꾂苣뚂菣ꎼ볯馼볯銂駧뺏臣讂苣蚁臣覮껥蒚臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣閁苣龁볯뒼볯銼듧麃ꃦꮁ꿥鞁臣膀菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂苣閩뻤鞁臣芀菣벃苣꾁볯銽뷯邽뷯邽뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣ꎼ볯馼볯몙迧내菨뢁臣肜ꓥ邵郥꺁볯邼볯銂臩邈臣讂臣膂臣鞊뷤꺁뿦ꚺ臣鞁臣놠釥鞁臣袼ꇨ醼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤馼볯㲽牢ਾ諦ꎼ볯馼볯궂菣ꦃ諦鎽臣覂ꫨ躰臣貂臣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ볯꒼볯꺁苣뎃菣袃菣릊諥芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 醼볯꺁臩麊臣貂臣鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣趽볯芽苣膀껥붖뻤閼臣風볨鞁臣骀苣ꮁ雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣膀鳦鶈臣辰苣놂菣ꮃ볯邼볯閼胣銼뷯螽臣蒯鯥覼臣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ苣뎃菣뎃볯몼苣ꢔ臣ꚁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣芀臣貂苣ꆼ볯ꎼ臣뮴胦銂胣薆鯥Ꞁ볯꒼볯颼苣몙迧馁苣鎼臣꺁菣袃駧내菨ꪠ胣꺼볯ꦼ裢ꢼ볯钼볯辰듧麃胦몂駧ꪠ胣ꢼ볯醼볯邼鷩辰듧麃胦몂駧ꪠ迥뎁볯辽뷯���钽裢钼菣袃胦Ꞁ菣뎃菣붊郧Ꞁ駧股韧내菨ꪠ臣誁臣ꚁꋥ隮飩뎮苣莃苣ꒂ臣ꚩ꣩鞁臣芀냧钽臣꾁胣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣鎼볯邼볯내菨銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣궸臣鞃菣벃菣隌臣膀껦躚룥袇臣袂苣ꆼ볯ꎼ臣ꚇ뷧鞁臣芀볯ꖗ뻥膀铧颭듧麃臣낕苣膀ꏨꂀꗦ薀臣袂苣螌ꓧ閁苣ꚁ臣讂胩誂臣膀볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯銈볯貽뷯袼駧늌闥馨볯ꚩ雨袼볯銽뷯趽뷯螽뷯₁Ꞽ볯閼볯銼볯ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣螃菣뾂臣Ꞽ뷯膽뷯袽뷯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣蚈黦鞁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꾁듧麃ꋥ隮臣閼볯薼飩뎮苣钁裦馁苣龁苣꺁볯꒼볯꺁뿦ꚺ臣鞁臣놠釥鞁臣袼ꇨ醼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㤱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯붼戼㹲貐꣧꺁볯ꆼ볯銼迥꾁볯ꆼ볯钼꣧銂郥覜臣讂臣膂臣뺲ꏨ鞁臣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ볯꒼볯꺁苣뎃菣袃菣릊諥㲛牢ਾ†郥꺨臣꒼볯늼볯袼胣ꖼ볯趀臣节꟧馁苣覼迥뎁볯ꆼ볯钼볯貀볯钼胣ꢁ苣낧臣讂볯꺨苣ꮐ鳦馁苣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ볯꒼볯꺁諥鮊苣閩뻤馁苣龁苣膀諦ꎼ볯馼볯궂菣ꦃ뷯袽볯芽볯銂볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥骃苣궃菣覃볯몼臣隃菣벃菣꒼볯늼볯躼볯ꮁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁胣骶臣ꚁ雧뒰胦뢛뫤鲽铧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꢼ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡ볯邼臣몤臣龁雦閳臣鎾臣ꚁ볯ꆼ볯銼迥뎁볯ꆼ볯钼꣧銂ꫨ붣臣龁胣鎁苣覂볯ꦼ볯뺲ꏨ鞁臣꒼볯늼꣧꺁듦Ꞁ苣膀볯꒼볯颼苣몙迧馁苣鎼菣袃駧내菨ꪠ胣ꖼ볯ꎼ裢醼鷩辰듧麃胦몂駧ꪠ胣ꢼ볯醼볯邼鷩辰듧麃胦몂駧ꪠ迥뎁볯辽뷯钽裢钼菣袃胦Ꞁ菣뎃菣붊郧Ꞁ駧股韧내菨ꪠ臣誁臣ꚁ胣鞢껦뮘껥ꊂ菣뮂苣ꞁꧨ鎨臣龁胣鎼胣钼韦貾胣龔귥내菨꺁闦銂胣붣胩궥胨ꮁ苣誂賦몤臣貂臣蒁苣骀苣ꮁ볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯銈볯貽뷯袼駧늌闥馨볯ꚩ雨袼볯銽뷯趽뷯螽뷯₁Ꞽ볯閼볯銼볯ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣螃菣뾂臣Ꞽ뷯膽뷯袽뷯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣蚈黦鞁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꾁듧麃ꋥ隮臣閼볯薼飩뎮苣钁裦馁苣龁苣꺁볯꒼볯꺁뿦ꚺ臣鞁臣놠釥鞁臣袼ꇨ醼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㤱㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯붼戼㹲鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣趽볯芽볯꒼볯꺁苣뎃菣鲃鳦릊胦㲧牢ਾ†곦蒁臣鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣趽볯芽苣膀ꇨ醼���ꮁꓧ鞁臣릖돦誏臣龮雦设볯ꮁ꣨覼臣龁雦閳臣鎾臣ꚁ볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥랂菣袃菣ꎼ볯ꮁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁胣鎁苣覂臣ꒂ菣鎃菣覜諥Ꞁ苣ꖼ볯ꎼ裢醼볯銃菣몂触뎹룤꺚駧覼闧꺨꟧趤觧ꊃ菣ꮃ臣閩뻤鞁臣芀볯ꊼ볯銈볯銂볯膽뷯膽뷯薽뷯薽†볯辽뷯貽뷯莽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯薽뷯薽뷯銽뷯袽†볯覽뷯銽뷯鎽뷯閽뷯莽뷯鎽†볯薽뷯貽†볯膽뷯讽볯ꪼ볯늼볯膀볯鎽뷯讽뷯膀볯膽뷯膽뷯覼臣覂藥讉臣膀볯邼볯ꚼ볯뎼苣ꮐ苣궼볯궼鿥난苣뾽铧鞁臣릟ꓩ鞁臣芀闧꺨꟧趤觧銂駧龔臣鮁苣龁苣膀볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯ꊼ볯銈볯龔귥내菨銂胣超雧趸藥꺁菣릂臣뎼볯ꦼ볯銈뷯螽菣Ꚃ苣袼볯袽뷯銽뷯薽뷯ₓ늼뷯隽뷯銽†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯覽뷯鎽胣랼뷯貽뷯覽뷯螽뷯辽뷯膀菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥覼臣뎏蓨릅룤ꮁ髧许軦꺨臣龁胣ꢳ藥辇臣邼볯銼뷯겼臣芁苣膀軦꺨鷦首臣뎼裢궼볯궼迥뎁볯膽뷯銽뷯螽뷯貽臣醼볯醼럦袐觧ꞁ꟦邈臣貂臣蒁臣芀藨趘臣蒴볯邼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꞁ苣ꒂ苣ꦁ郥鞁臣芀諦鎽迥뎁苣뎃苣ꖃ苣벃菣銂菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰胣邽볯鞼볯銼룤ꞁ蟥릖臣膀藨钅蛥ꮁ돦ꖅ臣龁胣ꢳ藥릮蟩꾁볯邼볯캐貽苣薶臣ꪁ臣ꎁ臣芀藨趘臣떂苣몂臩袐뻥膀볯钼駦鎖蛥ꮁ닦芙苣讧苣龁胣뮲駧讖꟥芙胣麃苣릂臣蒴볯醼胣銼볯螽臣鎽蟩ꞁ臣ꎁ臣芀藨趘껥辇苣躯胩銼胣鎼鯥ꢎ껥鞁臣芀藨趘臣랕臣袼볯覼迥뎁맥袼볯覼臣겸껥銂鯩邭苣ꎃ菣醃菣ꮁ苣誂迥鞾臣膀껥辇苣ꖻ룤꺁볥ꮁ뻥ꎁ臣鞮蟥鞁臣骼볯鶼볯쎬랼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯銼胣ꮅ飧릮蟩貁볯貼볯邼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ臩馁苣袏臣꺚蛨낽飧貁駧龔臣龁駦릂臣麃苣릂苣覮ꗦ뮭臣鮁臣芀苣벃苣躯臣颼賥꺁菣Ꚃ苣銂迥릮臣龁胣龣뫤誏臣뒰臣ꪇ铧ꮁ뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣龁胣龮꣩讖꟥趉臣醰臣辁臣节볯놀雩膀该ꦉ雦궨臣麃苣릂苣ꎅ苣閁臣龁胣醼볯芙雩躘触骼볯銼駦鎖髦肉臣芙雩늉볯邼볯骼볯邼駦ꮁ苧꾁볯꺁飦龜臣開觧銂ꧨ鎨臣龁胣鞊볯꒼볯颼苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯邼뷯螽볯讽뷯覼苣膀跥肸铧辇볯놼볯颽볯覼臣鞁臣릅藨薆諦躸臣龁胣銃菣ꦼ뷯Ꞽ꿥ꞅ諦鎽볯ꆼ볯邼볯閼胣膽†뷯閽뷯膽뷯₎ꦼ뷯Ꞽ뷯₌膽뷯钽뷯芽뷯蒽뷯ₙ銽뷯莽뷯螽뷯覽뷯覽뷯螽†뷯薽뷯膽뷯閽뷯ₓ钽뷯颽뷯覽뷯膀볯膽뷯銽뷯莽뷯覂胣醼볯馼볯뒹胣ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽뷯螽뷯莽뷯貽†볯薽뷯覽뷯鞽뷯隼볯鲀볯閼ꃩ芏藧���苣낙胦뺯藧ꒉ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뮲駧ꒉ臣覜諥Ꞁ臣肨迥馁苣龁苣膀닦芙뿥钭臣꾌맥꺁菣ꦃ菣벃苣벃볯뒼볯ꦼ뷯膽뷯覼胣膌뛧Ꞁ볯뒼볯꒼볯誏臣鲿귧뮠뫥袼볯늼胣낼볯膀볯늼볯銂껥붖뻤钼臣風볨鞁臣骀苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ꖼ볯ꎼ裢醼闧꺨꟧趤裦랕苣ꎼ볯馼볯馨髧ꆼ볯ꎼ臣뮘껥馁苣覜諥Ꞁ苣许꣨ꢡ볯鎼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯㲽牢ਾ볯袽볯芽볯誏臣ꎼ뷯ꆼ뷯醼볯鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣趽볯芽臣銃菣隌戼㹲 鞊뷤莽뷯ꆼ뷯鎼迥뎁뷯袽볯芽볯閼苣膀볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥뎂菣뢂菣늂菣袃臣鞁臣鎁苣覂臣붥臣鞁臣릉胦銂菣벃苣ꮁ臣龁菣袃賥誏臣閁苣ꪁ苣꺿ꏩ꺁臣膂臣뢁諦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ뷯ꆼ뷯鎼迥뎁뷯袽볯芽볯閼臣膀볯꒼볯낂菣閃菣隌臣릖돦銂臩ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣銃菣隌臣龁胣銃菣隌諦鎽苣膀뷯袽볯芽볯誏臣莽뷯ꆼ뷯醼볯꺁迥覤蟩階볯뚼볯覼迥뎁迥覤믨階볯뚼볯覼볯꒼볯超裥銂菣벃苣ꮁ铧邈臣龁胣랅뷤蒚臣꾁胣銃菣龔껦뮳裥超裥銂胣ꎼ볯늼苣ꦃ菣袃臣貂臣銃菣隌뷯袽볯芽볯誏臣莽뷯ꆼ뷯醼볯鞊뷤銂꟦覯臣讂臣膂臣뢁諦鞁胣莽뷯ꆼ뷯鎼迥뎁뷯袽볯芽볯閼臣뚼볯誏臣뚼볯階臣ꎼ볯늼菣ꆃ苣뎃苣낕臣讂菣袃蟩階迥뎁믨階苣꾂苣鞃苣벃藩鞈룤ꮁ苣ꦃ菣袃臣龁볯ચ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼뷯袽볯芽볯銃菣隌戼㹲 겜駧躘臣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽뷯袽볯芽볯꺁볯ꢼ迥뎁볯겼藩鞈臣꺁苣ꦃ苣뎃菣뎃菣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ胣ꖻ룤꺁韦ꖟ臣銃菣超裥銂臩麊臣讂볯㲚牢ਾ菣趇軩ꊂ苣뮂菣뾂菣超裥銂꟦覯臣讂臣膂臣ꦼ볯ꢼ볯鎼裢钼볯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯誏臣ꦼ볯ꢼ볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼戼㹲뮃蟩階苣讧꿧馁苣龁苣꺁菣莃苣ꊂ菣鞃苣꾂苣鞃苣벃臣鞁臣꺁볯Ꞽ볯뚼볯銈볯閼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼迥뎁볯Ꞽ볯ꪼ볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯㲑牢ਾ菣趇軩銂꟦覯臣讂臣膂臣邃菣꾂苣莃菣ꊂ苣뮂菣뾂菣ꢁ臣ꚁ臣ꦼ볯ꢼ볯鎼裢鞼볯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯誏臣ꦼ볯ꢼ볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼戼㹲뮃믨階苣꾂苣鞃苣벃藩鞈苣讧꿧馁苣龁苣꺁볯Ꞽ볯뚼볯銈볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯誏臣ꦼ볯ꮼ볯钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼戼㹲뮃믨階���讧꿧馁苣龁苣꺁菣莃苣ꊂ菣鞃苣꾂苣鞃苣벃臣鞁臣꺁볯Ꞽ볯뚼볯銈볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼迥뎁볯Ꞽ볯ꪼ볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯㲑牢ਾ†꿥鲿臣讂뷯袽볯芽볯꺁볯ꢼ迥뎁볯겼볯꒼볯銂꿥鲿臣讂苣꾂苣鞃苣벃藩鞈룤ꮁ苣ꦃ菣袃臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯꒼볯낂菣閃菣閁苣龁菣袃賥릔ꓥ뚼볯誏臣뚼볯超裥銂ꫨ붣臣龁胣閁苣ꮁ臣膀뷦ꢜ髧ꪁ菣것菣ꂃ菣벃苣ꦾ룥覤闧銂鳦馁苣銃菣隌諦鎽苣龔裦馁苣龁苣膀뷥肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣蒁臣ꢑ鿧꺁雦閳臣袂苣膀ꓥ낕苣貐껥鞁胣꾏ꓥ覃菣ꒂ菣꺁菣躃菣袐裦膀诨鞁臣꾁ꓥ낕軥Ꞁ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣鞃菣ꒂ菣벃迥뎁菣ꪃ菣ꦃ菣벂胩階迥鲿胣袏臣ꆸ雦ꮁ苣誂볯꒼볯낂菣閃菣閁苣龁諦鎽藩鞈룤ꮁ냥ꖅ臣龁胣ꦾ룥覤闧ꢁ믤꺁ꓥ낕臣낕臣讂뗧袐臣꾁胣ꖻ룤꺁볯꒼볯낂菣閃菣钁臣ꮁ꟦覯臣貂苣芀臣貂苣꺁ꓥ낕臣议鿥ꪕ迥꾁볯膽뷯膽뷯ꪕ迥颻臣랂苣蚃菣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†蟩階뷯ꎼ볯銈뷯袽볯芽볯뚼볯躼볯ꮁ雩鞁臣膀볯ꒁ믤誸臣ꖻ룤꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯誏臣뚼볯込볯겼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣릂껦몟苣ꖻ룤꺁胩誂臣ꦾ룥覤闧閁臣龁볯놼볯銈裢麼볯膀볯鎼볯銈裢麼볯膀볯钼볯銈裢麼볯膀볯鞼볯銈裢麼볯芀뿨ꂊ臣ꦾ룥覤闧꾁믤许苣ꮐ苣骼볯銼볯銈裢麼볯膀볯鞼볯銈裢麼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 趇軩袽볯겼裢莽뷯ꆼ뷯鎼볯ꢼ볯銼臣ꊖ臣ꚁ胣醼臣ꖻ룤꺁믤许臣뚼뷯銽뷯覽뷯銽迥뎁볯ꢼ볯뚼볯ꒂ菣뾂菣閃苣벃苣议鿥銂믤许臣骀苣ꮁ뻥낸ꓥ낕臣鮁臣骼볯鎼裢銈볯ꮼ胣뚼볯颼裢銈볯겼胣붿諥꺁뻥낸ꓥ낕臣ꖻ룤銂郥肂볯ꆼ볯钼裢銈볯뒼胣꒼볯鎼裢銈볯꺼胣꺼볯隼裢銈볯뎼胣뒼볯鞼裢銈볯ꦼ胣뒼볯钼裢銈볯늼胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†蟩階뷯ꎼ볯銈뷯袽볯芽볯뚼볯躼볯ꮁ雩鞁臣膀볯ꒁ믤誸臣ꖻ룤꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯誏臣뚼볯込볯겼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣릂껦몟苣ꖻ룤꺁胩誂臣ꦾ룥覤闧閁臣龁볯놼볯銈裢麼볯膀볯钼볯銈裢麼볯膀볯馼볯銈裢麼볯芀뿨ꂊ臣ꦾ룥覤闧꾁믤许苣ꮐ苣骼볯銼볯銈裢麼볯膀볯鞼볯銈裢麼볯膀볯鞼볯銈裢麼볯膀볯鞼볯銈裢麼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 붻軩袽볯겼裢莽뷯ꆼ뷯鎼볯겼볯醼臣ꊖ臣ꚁ胣醼臣ꖻ룤꺁믤许臣뚼뷯銽뷯覽뷯銽迥뎁볯ꢼ볯뚼볯ꒂ菣뾂菣閃苣벃苣议鿥銂믤许臣骀苣ꮁ뻥낸ꓥ낕臣鮁臣骼볯钼볯銈裢麼볯㲳牢ਾ†믨階뷯ꎼ볯銈뷯袽볯芽볯뚼볯躼볯ꮁ雩鞁臣膀껦몟臣覤闧銂臣ꪁ臣ꎁ臣���芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁菣Ꚃ苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ뷯袽볯芽볯鞊뷤꺁菣袃賥꾏ꓥ颠鿥銂胣龩菨蒚觧Ꞁ꟨邞臣龁苣ꮁ볯螽볯몙迧馃苣뾂菣궸臣꾂菣벃菣隌臣龁볯ꢡ볯钼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼뷯袽볯芽볯閼菣袃賥㲖牢ਾ†鳦몙飦꺁菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤莽뷯ꆼ뷯醼볯꺁볯ꢼ迥뎁볯겼藩鞈臣꺁苣ꦃ苣뎃菣뎃菣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ胣ꖻ룤꺁韦ꖟ臣銃菣超裥銂臩麊臣龁볯㲚牢ਾ菣趇軩ꊂ苣뮂菣뾂菣超裥銂꟦覯臣讂臣膂臣ꦼ볯ꢼ볯鎼裢鎼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯袼볯鲀볯覼迥뎁볯Ꞽ볯ꪼ볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯㲑牢ਾ菣趇軩銂꟦覯臣讂臣膂臣邃菣꾂苣莃菣ꊂ苣뮂菣뾂菣ꢁ臣ꚁ臣ꦼ볯ꢼ볯鎼裢鞼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼迥뎁볯Ꞽ볯ꪼ볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯㲑牢ਾ菣趇軩銂꟦覯臣讂臣膂臣邃菣꾂苣莃菣ꊂ苣뮂菣뾂菣ꢁ臣ꚁ臣ꦼ볯ꢼ볯醼裢钼볯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯誏臣ꦼ볯ꢼ볯鎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼戼㹲뮃믨階苣꾂苣鞃苣벃藩鞈苣讧꿧馁苣龁苣꺁볯Ꞽ볯뚼볯銈볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯誏臣ꦼ볯ꮼ볯銼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼戼㹲뮃믨階苣讧꿧馁苣龁苣꺁菣莃苣ꊂ菣鞃苣꾂苣鞃苣벃臣鞁臣꺁볯Ꞽ볯뚼볯銈볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼迥뎁볯Ꞽ볯ꪼ볯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵邼볯㲑牢ਾ†꿥鲿臣讂뷯袽볯芽볯閼臣뚼볯誏臣뚼볯ꎼ볯늼苣뺯뿥馁苣ꊂ苣뮂菣뾂菣超裥궸臣낂菣閃菣馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꎼ볯늼苣ꦃ菣袃臣貂臣銃菣隌铦覤볯ꢼ迥뎁볯겼藩鞈苣뾪ꏨ鞁臣芀臣覂臣꾁胣鲽鳥蒚臣閃菣벃菣꾃菣꾂뻥낸ꓥ낕苣覜臣讂菣袃賥鞊뷤銂铧邈臣讂臣膂胣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ釥ꖟ臣릖돦ꮁ苣誂胣覤闧銂郥骮臣膀迥覤菣ꆃ苣뎃臣螃菣鲃郥邈胣ꖋ臣辁臣覤闧龎胦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃菣ꦃ苣麃菣誏臣鶃菣ꆃ菣벃苣ꎀ軩趏뿥膀迥꾁룤릖臣袂苣ꎼ볯늼苣ꦃ菣袃臣貂臣鞊뷤超裥궸臣躰藥鞁臣芀뻥낸ꓥ낕臣隻臣覤闧꺁闧ꪁ苣蒵郥鮁臣膀믤许臣ꎼ볯늼苣ꦃ菣袃臣ꢁ臣讧꿧閁苣讂胣鎁苣覂臣覤闧꺁껦몟闧랏臣ꮼ뷯芽뷯钽闧랏믤醁苣릂菣ꂃ臣몟臣蒁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣���醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 趇軩袽볯겼裢ꆼ뷯醼볯뚼볯躼볯ꮁ雩鞁臣膀볯ꒁ믤誸臣ꖻ룤꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯誏臣뚼볯込볯겼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣릂껦몟苣ꖻ룤꺁胩誂臣ꦾ룥覤闧閁臣龁볯뎼볯鞼裢銈볯뒼戼㹲 趇軩袽볯겼裢ꆼ뷯醼볯뚼볯躼볯ꮁ雩鞁臣膀볯ꒁ믤誸臣ꖻ룤꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯誏臣뚼볯込볯겼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣릂껦몟苣ꖻ룤꺁胩誂臣ꦾ룥覤闧閁臣龁볯궼볯颼裢銈볯뚼胣뚼볯鞼裢銈볯ꚼ胣궼볯馼裢銈볯ꦼ胣뒼볯鎼裢銈볯꺼胣뚼볯颼裢銈볯겼胣붿諥꺁뻥낸ꓥ낕臣ꖻ룤銂郥肂볯놼볯銈裢麼볯膀볯钼볯銈裢麼볯膀볯颼볯鲀裢麼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 붻軩袽볯겼裢ꆼ뷯醼볯뚼볯躼볯ꮁ雩鞁臣膀볯ꒁ믤誸臣ꖻ룤꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯誏臣뚼볯込볯겼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣릂껦몟苣ꖻ룤꺁胩誂臣ꦾ룥覤闧閁臣龁볯낼볯鎼裢銈볯뎼胣뚼볯閼裢銈볯ꦼ戼㹲 붻軩袽볯겼裢ꆼ뷯醼볯뚼볯躼볯ꮁ雩鞁臣膀볯ꒁ믤誸臣ꖻ룤꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯誏臣뚼볯込볯겼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣릂껦몟苣ꖻ룤꺁胩誂臣ꦾ룥覤闧閁臣龁볯뎼볯銼裢銈볯꺼胣뚼볯閼裢銈볯ꦼ戼㹲 ꖻ룤꺁菣Ꚃ苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ뷯袽볯芽볯閼諦鎽臣銃菣隌迥覤ꃩ龟苣膀ꧦ붃髧릉胦ꎧ黦꺁臣膂臣ꦼ뷯Ꞽ駧뺏菣꾂苣벃룤ꮁ苣궃菣뎃賥鞁臣袼ꇨ醼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㤱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㠹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 銃菣隌뷯袽볯芽볯誏臣銃菣隌뷯袽볯芽볯閼臣膀郥薀뷯閽볯芽볯誏臣袽뷯ꆼ뷯醼볯ꢁ臣ꚁ鳦躘듧뢛臣몤臣貂胣ꢡ볯隼臣ꖻ룤風볨馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖袽뷯ꆼ뷯鎼迥뎁뷯閽볯芽볯閼臣붿諥꺁鏦鲽戼㹲 鞊뷤꺁ꛨ貒胦膀諥鮊胣覮껥Ꞁ迥뎁鷥肸胦銂룦醰臣鮁苣꾏菨Ꞁ苣覜臣讂뿧뎨뻥꺿ꏩ銂郥骮臣꒙軥馁苣龁苣ꮁ胣閁苣ꮁ뷯閽볯芽볯誏臣袽뷯ꆼ뷯醼볯꺁鏦鲽苣財臣龁胣鎁苣覂臣ꊂ菣躃藩议鿥꾁胣袽뷯ꆼ뷯鎼迥뎁뷯閽볯芽볯閼臣꾏ꓥ颠鿥ꮁꓥ鞭臣许럧銂볥蒁臣ꖻ룤躘꣨鞁臣芀껦몟苣낼볯늼臣袂苣꒙軥鞁臣芀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯袏臣낼苣꒙臣ꢅ臣꺁迥붃臣ꊂ菣躃藩銂郥肂郥骮臣貂臣ꊂ菣躃藩ꮁ臣릂ꓥ낕苣ꮐ鳦馁苣邃菣ꊂ菣袃臣龔裦鞁臣芀藥���臣邃菣ꊂ菣袃臣ꢅ闩鞊뷤ꢁ臣ꚁ駧뺏臣膀볯꒼볯颼뗧袐臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣貂臣芀菣袃볯꒼볯颼臣꺁뗧袐苣궶賦鞁臣鎁苣覂臣覜껥꺁迥붃胦貁臣讂껦몟苣꒙軥鞁臣銃菣隌諦鎽苣ꢡ볯鞼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銃菣隌뷯袽볯芽볯袼뷯閽볯芽볯覼戼㹲뚼볯超裥骼뷯ꎼ볯ꆼ뷯鎼볯ꢼ볯醼뷯ઁ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯겼藩鞈볯袽볯겼볯芽볯뚼볯躼볯膽㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰〲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖銃菣隌뷯袽볯芽볯閼볯袽뷯ꆼ뷯醼볯覼戼㹲뚼볯超裥骼뷯ꎼ볯ꆼ뷯醼볯뚼볯躼볯膽㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰〲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖뚼볯超裥骼뷯ꎼ볯ꆼ뷯醼볯뚼볯躼볯膽㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁臣覂臣趓뷤閁苣龁菣袃賥鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯꺁볯ꢼ迥뎁볯겼藩鞈苣ꢡ볯颼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰ㄲ㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뺲ꏨ鞁臣蒵迦袁볯꒼볯颼苣뎃菣꾂돨袼듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣膀볯ꎼ볯覼臣뺯臣讂뗧鮏臣鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣鞊뷤꺁뗧袐该讅苣膀껥붖뻤钼臣風볨鞁臣骀苣ꮁꇨꊝ菣ꦃ苣ꊃ菣놅돩馃菣릂臣겸껥ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣邵黦銂ꇨ醼볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯붼戼㹲銃菣隌諦ꎼ볯馼볯ₘ趽볯芽苣ꢔ臣讂볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 誸꣨馼꣧꺁菣袃賥鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯銂胣龮雦设볯ꮁ꣨覼臣龁胩誂臣膀雦閳볯ꮁ���ꎁ臣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ苣뎃菣뎃볯몼臣꺁苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩鞁臣芀ꇨ銼볯ꮁꓧ馁苣蚁臣膀볯꺨臣鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯ꮁ雩鞁臣袲껦ꦉ苣뎦꿥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯㲽牢ਾ볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥銂铧蒁臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃諥螎苣醐룤閁臣讂菣袃賥鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯꺁諦鎽菣것菣ꂃ菣벃苣꺁蛥ꚺ臣趓뷤㲜牢ਾ†闧ꪁ苣鞊뷤閃菣벃菣꾃菣꾂臣鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯꺁볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥랂菣袃菣뢁臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃觧Ꞁ臣놽鿩馁苣讁臣蚁臣銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀ꇨ醼볯誏臣醼볯ꮁꓧ鞁臣鞊뷤ꢁ꿦莼臣ꚁ믤뾛菣것菣ꂃ菣벃苣銂뷤ꢔ臣讂胣莽뷯ꆼ뷯鎼迥뎁뷯袽볯芽볯閼臣ꒁ臣ꚁ闧ꪁ苣낹苣钿臣꺁菣袃賥邃菣ꊂ菣袃臣膀藥랕볯螽볯ꢁ臣ꚁ駧뺏臣膀菣袃볯꒼볯颼뗧袐臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣貂臣芀菣袃볯꒼볯颼臣꺁뗧袐苣궶賦馁苣銃菣隌菣것菣ꂃ菣벃苣趓뷤閁苣龁諦鎽苣ꢡ볯醼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁蛥궨꣨閁苣龁諦ꎼ볯馼볯ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽볯趽볯芽볯꺁볯ꢼ藩鞈迥뎁볯겼藩鞈苣ꢡ볯銼臣鞈賦馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鮏臣鞊볯꒼볯颼苣ꆃ菣鞊뷤꺁닧붣臣龁뗧鮏臣ꎼ볯馼볯뾂菣醃苣ꪳ볯내菨隤菣ꆃ苣뎃胣ꖼ볯꒼볯超裥ꪕ迥醼볯隼迥뎁볯銼볯覼볯ꮁ꿥馁苣邵郥開藦銂胣龮雦设볯ꮁ꣨覼臣龁胩誂臣膀ꇨꊝ菣ꦃ苣ꊃ菣놅돩���菣릂臣겸껥ꮁ苣誂뇦骮臣膀뗧鲞苣ꢡ볯钼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯㲽牢ਾ臣讂꣧꺁菣것菣ꂃ菣벃苣銂蛥ꚺ鏦鲽臣貂臣鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯꾁胣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ臣꺁苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣릉胦銂郥誸臣鮁臣㲟牢ਾ†臣貂苣꺁蛥ꚺ鏦鲽臣貂臣銃菣隌諦ꎼ볯馼볯ₘ趽볯芽苣膀껥붖뻤閼볯ꢡ볯閼迥뎁볯隼볯ꮁꓧ鞁臣骀苣膀雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ菣ꒂ菣벃菣ꎼ볯誏臣뒼볯銂铧蒁苣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃臣ꒁ臣ꚁꧨ鎨臣龁胣袽뷯ꆼ뷯醼볯颼迥뎁뷯閽볯芽볯醼볯꾁胣꒼볯늼볯겖觧込諦鎽꿦覼臣袂苣趏飦閁苣讂胩誂臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃諥螎臣龁苣꺁볯몼迥뎁볯뢼菣ꒂ菣벃菣ꢁ臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃胣莿뫥銂菣벃苣ꢁ臣龁軦骮鯥ꦾ胣誏臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂룦骮臣龁胩誂뷤것菣ꮃ臣鶇鯩ꮁ臣肜ꯩ銂ꓧ馁胣꒼볯늼迥뎁蟥蚛볯꺁뇦骮臣龁苣꺁触蚠苣誸꣨龮雦设볯ꮁ꣨覼臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뷯閽볯芽볯邼볯膀뷯閽볯芽볯邼볯誏臣袽뷯ꆼ뷯醼볯邼룤릖臣뚼볯颠鿥꾁胣议鿥鞼볯꺁뷤꺽臣ꊂ苣醃菣꺂菣袼볯覼苣ꮐ臣袼ꇨ銼볯覼胣鎁苣覂볯ꒁ臣趽볯芽臣붿諥꺁볯銈苣ꪃ苣랂菣隌臣貂臣蒁苣鎁臣ꮁ돦辄臣讂臣ꢁ胣袽뷯ꆼ뷯醼볯隼胣袽뷯ꆼ뷯醼볯颼迥뎁뷯閽볯芽볯醼볯꺁볯ꢼ룤꺁臣꺁苣릂菣ꦃ苣뎃볯꺼볯銂菣것苣讃菣袼볯覼臣覤闧閁臣ꚁ胣鶁苣麁苣趽볯芽†뷯閽볯芽뷯醼볯隼뷯醼胣袽뷯ꆼ뷯醼볯颼뷯醼迥뎁뷯閽볯芽볯醼볯隽볯銂뻥龁볯ꢡ볯銼볯芀뷯閽볯芽볯邼볯隽볯誏臣袽뷯ꆼ뷯醼볯邼뷯醼臣膀껥붖뻤閼臣風볨鞁臣骀苣ꮁ胣릖돦ꖼ臣鎾臣ꚁ볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥랂菣袃菣ꎼ볯誏臣뒼볯ꞁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣馁苣鎁臣ꮁ꿥鞁臣肜韦肜臩ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯붼戼㹲뢁諦閁苣龁蛥ꚺ鏦鲽臣貂臣鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯讁苣颪냥閁苣龁볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥ꆼ볯ꎼ臣ꒂ菣鎃菣궃諥鮊戼㹲 袽뷯ꆼ뷯醼볯銼胣袽뷯ꆼ뷯醼볯钼胣袽뷯ꆼ뷯醼볯颼胣袽뷯ꆼ뷯醼볯邼諦ꎼ볯馼볯ₘ趽볯芽苣膀껥붖뻤閼臣風볨鞁臣骀苣ꮁ胣릖돦Ꞽ臣鎾臣ꚁ臣辁臣讁臣���뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ苣뎃菣뎃臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣貂苣袂臣ꮁ臩麊臣龁胣鎁苣覂볯꒼볯꺁듦Ꞁ苣膀볯辽뷯钽裢钼菣袃胦Ꞁ菣뎃菣붊郧Ꞁ駧股韧내菨ꪠ룤ꮁ臣鞢껦뮘껥ꊂ菣뮂苣ꞁꧨ鎨臣龁胣ꆰ뷦ꮁ臣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣궸苣Ꞃ菣鎽臣誂볯邼볯邼볯辽뷯钽裢钼듧麃苣膀볯銼駦鎖껦躚룥袇臣ꚁ볯꒼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣龔귥내菨꺁闦銂胣붣胩궥胨ꮁ苣誂賦몤臣貂臣蒁苣骀苣ꮁ胣ꆼ볯낼뷯覽뷯薽†볯릂菣莃菣ꚩ雨袼볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ₒ隼볯醼볯鞼볯馼볯ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣螃菣뾂臣Ꞽ뷯膽뷯袽뷯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣蚈黦鞁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꾁듧麃ꋥ隮臣閼볯薼飩뎮苣钁裦馁苣龁苣꺁볯꒼볯꺁뿦ꚺ臣鞁臣놠釥鞁臣袼ꇨ銼볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鞼볯㲽牢ਾ臩麊臣貂臣趆꣨袨諦ꎼ볯馼볯ₘ趽볯芽臣覂ꫨ躰臣貂臣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥ꒉ볯꒼볯꺁苣뎃菣鲃諥鮊戼㹲 뢁諦閁苣龁菣袃賥鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯뎂菣뢂菣늂菣袃臣ꒂ菣鎃菣鞊藨趘鳦릊胦銂胣龮雦设볯ꮁ꣨覼臣龁胩誂臣膀볯ꎼ볯銈볯醼볯隼볯銃菣辰듧麃苨겂菣覼闧꺨꟧趤觧ꊃ菣ꮃ臣ꚩ꣩鞁臣芀藨趘裦랕飩뎮苣ꢡ볯颼臣誁臣ꚁ볯Ꞽ볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯㲘猯扵ꢁ臣ꚁꃥ誑臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㌲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯붼戼㹲뢁諦閁苣龁蛥ꚺ鏦鲽臣貂臣鞊볯꒼볯颼†뷯ꆼ뷯讁苣颪냥閁苣龁볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥ꆼ볯ꎼ臣ꒂ菣鎃菣릊諥㲛牢ਾ†볯ꆼ볯銼볯鎼苣ꢔ臣肸裨릖돦ꖼ臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁苣뎃菣뎃볯뢼臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁諦ꎼ볯馼볯ₘ袽뷯ꆼ뷯醼볯颼臣ꒂ菣鎃菣覜諥Ꞁ苣膀闧꺨꟧趤臣貂臣銃菣몂駧ꊃ菣ꮃ볯閼볯馼迥뎁볯ꎼ볯銈볯钼볯邼룤ꞁ뇦骮臣龁胣내菨ꪠ볯閼볯馼迥뎁볯ꎼ볯銈볯钼볯邼苣膀볯趽뷯銽뷯莽뷯躽†볯馽뷯薽†볯閽뷯钽뷯銽뷯₅ꎼ뷯貽뷯薽뷯钽뷯辽뷯袼볯뒼볯ꎼ胣궼뷯躽뷯鎽뷯膽뷯膀菣벃苣讃苣麷볯讁苣ꖅ触鞁臣芀볯閼볯馼듧麃ꃦ銂蓨릅闧꺨꟧趤觧ꢁ臣ꚁ菣Ꚃ苣궸臣閁苣ꮁ뛧ꎻ臣ꚁ胣낕꣧뮧ꓦꮅ飧꺁裦랕苣���莿胩鞁臣膀볯閼볯馼裢ꚼ볯鎼ꃦꮁ臣龁胣醼볯薼苣랂菨邅ꇨ薸볯ꚼ볯뎼胣ꢼ뷯莽뷯辽뷯薽胣겼뷯螽뷯躽胣ꚃ苣麷볯ꞁꏨ薅臣龁볯낼볯ꦼ裢醼볯钼볯릟鳥袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽胣ꎼ뷯銽뷯鎽뷯膽뷯膀苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷볯궸臣膀跥꒱臣鞁臣내菨銂鿥誤臣龁胣낕꣧뮧ꓦ螉苣몙铧閁臣讂臣膂胣閼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯ꆼ볯钼볯誏臣꺼볯ꦼ裢ꢼ볯隼볯覼铧颭듧麃苣膀藥ꮖ룤ꢅ臣ꆃ苣꺁볯ꎼ볯꒼裢芽뷯麃苣릂볯ꎼ뷯膽뷯貽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯ₒ겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯膀볯覽뷯趽뷯躽뷯钽뷯躽胣麃苣膃菣벃苣莃菣麷볯꺁迥螄藨궸臣꺚룤ꖎ꣧鞁臣芀돦ꖅ蟩꾁볯躼볯趽뷯ꞁ臣誂胣醼볯醼볯銈볯ꖼ볯骼볯膽뷯銽뷯螽뷯貽볯ꊼ볯膀볯銽뷯躽뷯貽뷯躽볯膽뷯薽뷯膀菣ꖃ菣뢂菣벃苣벃럥覼臣讧裦閁苣ꚁ臣龁胣ꮅ飧꾁듧銼볯鎼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣떂苣몂臩袐臣龁胣鞊뷤膀苣뎃苣ꖃ苣벃菣誏臣覃苣뾂苣뮂菣銂胣ꢳ藥ꢔ臣邼볯馼볯ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蟥릖臣龁胣ꢳ藥릮蟩꾁볯邼볯캐貽苣薶臣ꪁ臣ꎁ臣芀藨趘臣떂苣몂臩袐뻥膀볯钼駦鎖蛥ꮁ닦芙苣讧苣龁胣뮲駧讖꟥芙胣麃苣릂臣蒴볯醼뷯꺁뷤趇臣芁臣龁胣ꮅ飧릮蟩銂꿦놀볯鲀볯麛軦骮臣龁胣ꮅ飧꺁闩閁볯겼볯誏臣薹볯랼볯꺁룦骮苣뮛귥궂菣ꪃ菣벃臣袂苣随뻥鞁胣릮蟩銂믤许臣込臣鎾臣ꚁ껧몇臣龁볯뚼볯겼韃볯㲷畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵込볯芀藨趘껥辇臣鎼볯邼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣钁臣讂臣膀迥꾁髧骆뷦趘臣몙铧鞁臣芙苧ꞁ菣Ꚃ苣銂껥붥귦閁臣龁胣놂菣뢂꿦ꮁ볯릌臣麃苣릂苣躏껥鞁臣芀ꏩ论迥뎁냦꾁蟨놔臣鞾苣鎁臣貁臣趁臣芀껥鎨雩讧觥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼胩鎖胣開觧붖꣨ꮁ菣Ꚃ苣銂藦貂臣鮁臣芀볯銼駦鎖飦肉볯醼볯芙雩鞚触꺁駦鎖觥袼볯隼볯邼볯芙臣릂臧覼臣躘鳦ꞁ该ꦉ苣ꚩ꣩鞁臣芀諦ꎼ볯馼볯뎂菣뢂菣늂菣袃볯醼볯趽뷯込뷯螽볯銂胣颍룤ꢔ蟩袼볯꒼韃볯覼臣鞁臣릅藨薆諦躸臣龁胣覃苣뾂苣뮂菣袼볯躼볯趽뷯込뷯螽볯銂胣颍룤ꢔ蟩袼볯꒼韃볯覼臣鞁臣馝蓨薆諦躸臣龁胣銃菣ꦼ뷯Ꞽ꿥ꞅ諦鎽볯ꆼ뷯邼볯閼볯銂駩Ꞁ꿥ꞅ觥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†닦芙觥꺁鳦릊胦ꮁ꣨誏臣讂臣膂胣꾌맥꺁菣ꦃ菣벃苣벃볯뒼볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯颽⼼畳㹢볯膀賦骶胦袼볯Ꞽ볯覼苣뾽铧馁苣芀볯閼볯馼迥뎁볯ꎼ볯銈볯钼볯邼闧꺨꟧趤觧꺁裦랕臣���볯馼볯馨髧ꆼ볯ꎼ苣ꢔ臣ꚁ臣뮘껥꺁鳦릊胦銂ꇨ銼볯誏臣鎼볯ꮁ뻤벨臣讂胣ꢡ臣誁臣ꚁ鳦릊胦銂ꓧ馁臣膂臣膀닦芙뿥钭臣꾌맥꺁菣ꦃ菣벃苣벃볯뒼볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯颽⼼畳㹢볯誏臣膌뛧Ꞁ볯뒼볯꒼볯銂뷤ꢔ臣讂胣뒼볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯颽⼼畳㹢臣膀껥鎨臣鎖胣肜ꓥꮅ飧邈闩뮘껥ꞁ臣讂胣ꮅ飧邈闩뮘껥銂볯邼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵袼볯銈볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲖猯扵込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲖猯扵覼臣袂苣鞮蟥鞁胣鎁臣ꞁ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲖猯扵誏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽⼼畳㹢臣鶁苣麁苣ꚇ뷧袸臣꒾迥뎁꿥ꞅ뻧꺁맥螝藨趘껥辇臣芁苣芀볯Ꞽ볯馁臣辂臣ꮅ飧邈闩薁믥꾁胣뺯藧꒾臣뢛꿥鞁臣릮蟩醼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣钁臣讂臣ꮁ뿥膦臣ꚇ뷧袸臣ꮅ飧꺁믥랕駦鎖臣芁苣芀볯Ꞽ볯銂볯邼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵銈볯覼臣袂苣鞮蟥鞁胣鎁臣ꞁ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵誏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢臣鶁苣麁苣ꚇ뷧袸臣꒾迥뎁꿥ꞅ뻧꺁볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ臩馁苣궸뷤芙雩ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖芏藧ꮁ苣讂뗧뾁뻨뾁戼㹲 겜ꇩ꺁髩肉臣閼铧閁苣ꚁ臣讂藥螖賧膀觧놨胣芿뇥궸臣릉꣨몇ꇩ誏臣겅雩릉꣨꺁蛥릮臣膀迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ觧ꮁ뗧뾁뻨뺁苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ귧ꆾ觧㲩牢ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂鳦몙飦꺁觧骮臣龮雦ꊽ藦꺁ꓥ辁臣覭뻤ꦉ臣膀뷥궥胨ꮁꫨ颭臣貂胣袏臣颍臣讂韦뢸髧ꪁ껥鎨苣뾽铧鞁臣몢ꫨꞁ臣讂胣讁臣讂귧ꆾ觧꾁胣ꖻ룤꺁觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꮁ郥뺁苣讂苣꺁臣馁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵���ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢㈯㄰㔹㐲㔶⼱⸲㄰㔹㐲㔶䔱〫㔱㈯㄰㔹㐲㔶〱〰〰⸱灡≰㈾㄰㔹㐲㔶〱〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀맥邈〳맥ㆴ鳦ㆈꖗ㈨㄰⸸⸱㔱㰩䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣ꢅ雦㲇䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†跥ꊛ臣貂臣鞊볯꒼볯颼諦鎽臣芁臣ꚁ胣㲁牢ਾ†藩鞈闧랏볯隼迥꾁藩鞈闧랏볯馼臣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦馁苣ꎼ볯늼볯膀戼㹲 超裥ꪕ迥颼볯膀藩鞈闧랏볯邼胣超裥ꪕ迥馼볯袏臣超裥ꪕ迥醼볯钼臣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦馁苣ꎼ볯늼볯膀戼㹲 超裥ꪕ迥醼볯袏臣超裥ꪕ迥馼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣覜臣讂볯꒼볯鎼苣ꮐ苣趇軩꾏ꓥ颠鿥膀迥뎁戼㹲 超裥ꪕ迥醼볯袏臣超裥ꪕ迥颼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣覜臣讂볯꒼볯醼胣㲁牢ਾ†藩鞈闧랏볯袏臣超裥ꪕ迥钼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣覜臣讂볯꒼볯銼胣㲁牢ਾ†藩鞈闧랏볯馼胣超裥ꪕ迥馼볯袏臣超裥ꪕ迥醼볯銼臣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦馁苣ꎼ볯늼볯銂郥肂믨階迥覤ꃩ龟苣ꮐ苣膀諦鎽胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†藩鞈闧랏볯邼볯膀藩鞈闧랏볯醼볯膀藩鞈闧랏볯醼볯袏臣超裥ꪕ迥醼볯颼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩꾏ꓥ覃菣ꒂ菣膀迥뎁藩鞈闧랏볯邼볯膀藩鞈闧랏볯醼볯袏臣超裥ꪕ迥醼볯鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩꾏ꓥ覃菣ꒂ菣銂郥肂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣鞊볯꒼볯颼諦鎽胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼迥꾁볯ꮁ꣨覼臣鞊뷤ꢁꯧ袐臣讂胣鞊볯꒼볯颼諦鎽胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†藩鞈闧랏볯閼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階胣誏臣超裥ꪕ迥醼볯馼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩銂郥肂諦銃菣ꎼ볯馼볯袼뷯ꎼ볯馼볯覼諦鎽胣㲁牢ਾ†藩鞈闧랏볯隼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階胣誏臣超裥ꪕ迥醼볯醼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩銂郥肂諦銃菣ꎼ볯馼볯袼뷯ꎼ볯馼볯覼諦鎽胣㲁牢ਾ†藩鞈闧랏볯隼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩���階胣誏臣超裥ꪕ迥醼볯鎼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩銂郥肂諦銃菣ꎼ볯馼볯袼뷯ꎼ볯馼볯覼諦鎽胣ꚸ臣ꮁ戼㹲 超裥ꪕ迥醼볯钼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩膀迥뎁藩鞈闧랏볯隼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階苣ꮐ苣鞊菣袃볯꒼볯颼볯袽볯꒼볯颼볯鞊뷤㲓牢ਾ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣鞊볯꒼볯颼諦鎽胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼胣钼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣鞊볯꒼볯颼諦鎽胣誏臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂详鎽苣ꮐ苣膀賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꪃ菣ꮂ菣銂믤鞁臣겖觧ꮁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣閁苣龁胣讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁諦ꎼ볯馼볯鞊뷤銂郥肂胣鞊볯꒼볯颼諦鎽雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯꒼볯覼胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†菣뎃苣벃苣讻臣ꚁ諦袽볯꒼볯颼諦鎽臣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣讂雨ꦉ苣ꮐ苣膀諦銃菣ꎼ볯馼볯袼뷯ꎼ볯馼볯覼諦鎽雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯꒼볯覼臣芁臣ꚁ胣겖觧貁胣讧胩込볯ꦼ볯膽볯ꮁ뻥蚁볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ袼볥궸胣㲁牢ਾ†볯銽臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ讁苣뢁諦閁苣膀菣궃胣랂苣躃胣ꆃ菣ꮃ迥뎁菣궃菣膃菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀戼㹲 몼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀볯膀볯ꢼ迥뎁볯銈볯꺼臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†볯㲺畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣꺼볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼胣뎼胣뎼볯꾼볯誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀菣膃菣膀苣궃菣誏臣랂苣躃臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣뒰듧膀菣膃菣膀苣궃菣誏臣랂苣躃臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣뒰듧膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵ꊂ菣ꮂ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胣钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ迥꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽���灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵ꊂ菣ꮂ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胣钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ迥뎁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ臣膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢迥뎁볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯膽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯芽⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼뷯㲃猯灵꾁胣鶁苣麁苣銺臣ꮁ诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣誏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼뷯㲁猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯芽⼼畳㹰臣膀臣貂臣貂뫤蒁臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣较菣ꆃ菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣膀菣袃苣랂胣较菣膀볯꺼迥뎁볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 躽臣膀볯膀볯膀볯袏臣鎼臣芁苣膀戼㹲 莼臣膀菣뎃苣벃臣뺯臣讂뗧袐苧銂ꇨ馁胣覼戼㹲ꞁ臣讂胣ꆼ볯ꎼ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†꟦ꂀ볥袼볯覼臣鎾臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤膀戼㹲 ꒼臣膀볥袼볯ꦼ뷯覼臣ꊼ뷯貽裢颽볯뮘껥겖臣芁苣膀戼㹲 겼臣膀菣뎃苣벃臣芁苣膀戼㹲 ꆼ뷯꾁胣鞊뷯ꎼ볯馼볯鞊뷤ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†볯ꮼ臣膀菣뎃苣벃볯겼볯銂諦袽볯꒼볯颼諦鎽볯ꆼ뷯覼臣ꎀ뗧鞁臣蒁苣놅鳦邵郥銂ꇨ鞁胣㲁牢ਾ†뷯꾁胣醼胣銼볯꺁꿧늛臣뒕闦ꞁ臣讂胣覼戼㹲ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯銼臣風볨꺁볯꒼볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꒼臣膀꟦ꂀ볥袼볯ꦼ뷯覼臣莼臣趽뷧ꮁ꿥鲿臣讂냦ꂴ臣颭鳥鮁臣肸뻤몟苣ꊽ裦鞁臣蒁苣ꢁ臣蚁苧ꞁꓥ뒛臣貂臣蒁苣膀믤许臣隌郥ꦉ볯㲚牢���†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼뷯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣붼菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼뷯貼볯늼볯閼볯貼볯鎽볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽苣袃苣랂볯袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼裢鮽볯鎼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼裢袼뷯鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼裢隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼苣袃苣랂뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯銈볯貼볯���苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼裢鮽볯鎼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼迥뎁戼㹲 鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†볯貁胣ꪃ菣ꮂ菣ꦼ볯膽볯醼胣ꦼ볯膽볯颼胣ꦼ볯芽볯醼胣ꦼ볯芽볯醼볯膀볯뚼뷯躼볯鲀볯뚼뷯躼볯膀볯뚼뷯躼볯鲀볯뚼뷯躼볯膀볯膽볯醼胣뚼뷯躼볯銼胣뚼뷯躼볯鲀볯芽볯醼볯膀볯莽볯醼胣뚼뷯躼볯醼胣뚼뷯躼볯鲀볯蒽볯隼胣뚼뷯躼볯鲀볯薽볯銼胣뚼볯膽볯醼胣뚼볯莽볯醼胣뚼볯莽볯銼胣뚼볯蒽볯醼胣뚼볯蒽볯钼胣뚼볯ꦼ뷯躼볯鲀볯ꦼ볯膽볯钼胣뚼볯ꦼ뷯躼볯鲀볯ꦼ볯芽볯颼胣뚼볯ꦼ뷯躼볯鲀볯ꦼ볯莽볯隼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀郥ꪃ菣ꮂ菣貁諦袽볯꒼볯颼諦鎽胣ꆼ뷯ꢁ迥鲿臣ꚁ胣놅鳦邵郥銂뷥邈臣ꚁ臣誂胣㲁牢ਾ†볯ꮼ臣膀菣ꪂ苣벃菣ꮃ臣芁苣膀戼㹲 趽臣膀볯鲀볯꺁꿧늛臣뒕闦ꞁ臣讂胣㲁牢ਾꯨ花ꃩ颼臣風볨꺁볯꒼볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†諦袽볯꒼볯颼諦鎽臣膀戼㹲 超裥ꪕ迥醼볯袏臣超裥ꪕ迥馼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼볯鎼菣ꆃ苣뎃胣㲁牢ਾ†藩鞈闧랏볯鞼胣超裥ꪕ迥馼볯膀藩鞈闧랏볯銼迥꾁藩鞈闧랏볯邼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼���銼菣ꆃ苣뎃迥뎁戼㹲 超裥ꪕ迥醼볯袏臣超裥ꪕ迥鞼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃胣㲁牢ਾ†藩鞈闧랏볯馼胣超裥ꪕ迥馼볯袏臣超裥ꪕ迥醼볯銼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣膀戼㹲 超裥ꪕ迥鞼迥꾁藩鞈闧랏볯閼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣㲳牢ਾ†藩鞈闧랏볯鎼迥꾁藩鞈闧랏볯鎼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣銂郥肂胣讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁볯꒼볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†諦鎽臣膀藩鞈闧랏볯邼볯膀藩鞈闧랏볯醼볯膀藩鞈闧랏볯醼볯袏臣超裥ꪕ迥醼볯颼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩꾏ꓥ颠鿥膀迥뎁藩鞈闧랏볯邼볯膀藩鞈闧랏볯醼볯袏臣超裥ꪕ迥醼볯鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩꾏ꓥ颠鿥銂郥肂胣讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁볯꒼볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†鳦릊蟩꺁ꯨ花ꃩ隼胣醼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁볯꒼볯膀迥뎁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣薋뷤銂郥肂胣뮌雨蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 螤闦꺁ꯨ花ꃩ隼胣醼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁볯꒼볯銂郥肂볯꒼볯랷郥ꦉ胣誏臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂详鎽苣ꮐ苣膀賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†臣鎂苣ꚇ뷧馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀닦芙鳦릊蟩꺁ꯨ花ꃩ隼胣醼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁볯꒼볯銂胣鶁苣銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 몛뷥ꮅ飧銂鳦馁苣뺯뇨ꮁ臣蒁臣몛뷥ꮅ飧邈闩銂飩뎮臣讂迥꾁룦醰臣鮁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀鯥ꊽ藨趘裦랕臣뮘껥閁苣讂迥꾁룦醰臣讂苣蚁臣膀鳦릊蟩꺁ꯨ花ꃩ隼胣醼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁볯꒼볯銂鯥ꊽ藨趘苣覜臣讂꿥ꆱ臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯꒼볯貁胣閁苣ꪁ苣겖觥袏臣閁苣ꪁ苣芙돦ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼볯袏臣醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ颼臣風볨꺁볯꒼볯꺁ꫨ붣雦閳臣芁臣ꚁ胣㲁牢ਾ†볯芽臣膀諦袽볯꒼볯颼諦鎽臣芁苣膀諦袽볯꒼볯颼諦鎽臣膀뷯閽볯芽볯邼볯膀뷯閽볯芽볯醼볯膀뷯閽볯芽볯邼볯袏臣袽뷯ꆼ뷯醼볯邼臣趇軩誏臣붻軩ꎼ볯늼苣ꮐ臣膀戼㹲 鎽ꧨ릖돦꾁胣뒰뫦늶룤꺁諦鎽苣覜諥辇臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣蒂藥ꒉ臣膀볯邼胣钼볯莄臣���臣辁臣节볯閼裥鎖蟥蚐臣膀곦蒁臣膀諦鎽뫦늶苣銼볯鲀볯鞼蓢ꮁ蛥뒍臣讂臣ꢁ胣㲁牢ਾ†苩莅臣貂臣鞊뷤뚺뛦ꮁ胣銼볯醼胣銼볯隼볯꺁뻧讁苣뢁諦閁苣讂苣뎃菣뎃苣ꮐ苣뒰볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣꺁뫦늶苣뮷諥馁苣鎁臣膀戼㹲 뚺뛦꺁뷯ꢼ苣鞼볯閼胣颼볯閼臣邽볯ꮁꫨ뒕臣讂臣ꢁ胣誏臣㲳牢ਾ†迥鲿苣钼볯鲀볯邼駦鎖臣辂臣ꎁ臣늀臣鮁臣膀볯꒼볯銂뷥邈臣讂臣ꢁ戼㹲銂郥뾁胣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃돨辇裥邞臣袂臣ꚁ룦骮臣讂臣膀苣꾂苣뎃苣龃菣讁苣릂苣랂菣ꊂ菣覃臣꺁諥뒰裥ꎧ臣ꢁ臣ꪳ蟩貁볯颼뇂볯膽뷯閽臣ꒁꓥ辂苣膀볯꒼볯貁胣躖냦Ꞁ鯧銺뷤ꢔ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뮻蓦뢁諦蒚臣뺲ꏨ閁苣讂胣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†苣뎃菣뎃臣込볯ꦼ볯蒽볯誏臣袼볯ꦼ뷯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾꮁꓧ馁菣것苣龃菣ꢃ裥銂믤鞁臣鞊뷤ꮁ藥覜뗧袐臣讂鷦뚻룤ꞁ胣袽볯꒼볯颼듧麃ꇨꊝ迥릮뷤膀迥꾁胣ꮅ飧내菨誸臣몙迧閁苣讂藨趘雩ꎀ諦龎臣邵郥馁苣鞊뷤銂雨ꦉ裢ꪃ菣ꮂ菣랂菣袃菣ꢁ軦ꚧ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꊽ裦閁苣膀戼㹲 ꒼臣込볯ꦼ볯膽볯꺁볯莽뷯銈뷯겼飩뎮觥겖觧ꞁ臣誂胣겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣鞊뷤ꮁ꿥馁苣랂菣袃菣꺁뗧袐駦ꮁ菣것苣龃菣讁苣ꊽ裦閁苣ꪁ臣ꪃ菣ꮂ菣ꢃ裥ꞁ臣誂胣겖觧銈菣뎃苣벃苣뎃菣뎃臣许꣨꺁菣릂菣㲈牢ਾ†볯銈볯醼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢醼볯銈苣뚂菣誃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯���裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢醼볯銈苣뚂菣誃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯醼볯銈볯鮽볯醼뷯貼볯鎽볯銈볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼���銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼裢袃菣ꪂ苣떂裢钼裢ꊂ苣覃菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯馼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯鞼裢ꪂ苣붂裢钼볯鞼볯醼볯貼볯鎼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯隼裢ꊂ苣躃菣螃苣뎃裢醼裢ꪂ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯醼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯ꊂ苣膃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯醼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼���鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈苣뚂菣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯銼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣隃苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯���볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢릂菣鮃菣뾂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯���苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈뷯袼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣궂苣붼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢鮽볯醼볯覼裢鎼裢뮼볯鮽볯銈볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯钼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼裢袃菣ꪂ苣떂裢隼裢���苣蚃菣ꦃ菣ꮂ裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯캈銈볯銈苣ꦃ苣袃菣ꦃ菣랂菣ꪂ苣랂볯馃菣뢂菣붼苣궂苣鶽苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣鶽裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣���裢钼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣궃菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 醼裢꾼裢袼뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂���覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢鮽볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯醼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢醼볯銈苣뚂菣誃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꒂ菣붼裢鎼裢릂菣鮃裢꒼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꊂ苣膃菣鶽裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯캈銈볯銈苣ꦃ苣袃菣ꦃ菣랂菣ꪂ苣랂볯馃菣뢂菣鶽苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢鎼裢릂菣鮃裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣궃菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣���菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢銼裢袼뷯꺼裢뮼볯馼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯鞼裢ꪂ苣붂裢钼볯鞼볯醼볯貼볯鎼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯隼裢ꊂ苣躃菣螃苣뎃裢醼裢ꪂ苣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣躃苣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣���볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼裢袃菣ꪂ苣떂裢钼裢ꊂ苣覃菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢鮽볯꺼裢袼뷯銼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽苣뮂菣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯ꢂ菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢銼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯ꢂ菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃���붼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼裢鎼裢릂菣鮃裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢鎼裢릂菣鮃裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯邼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯馼裢뢂苣뚂菣뎂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃���銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯颼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯邼볯銼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯醼볯貼볯隼볯醼볯貼볯銼裢颃苣떂苣궂苣銈볯貼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂苣뎂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢鮽볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢릂菣鮃菣뾂菣ꒂ菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼裢鮽볯鎼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯鎼볯銈苣ꪂ苣붂裢鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼볯銼볯貼볯閼볯銼볯銈苣꾂苣ꪂ苣떂裢鎼볯鎼볯銈苣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꪃ苣뎂菣뾂裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣���袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼裢鮽볯銼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯銼볯銈苣ꪂ苣붂裢鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼볯銼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂裢鎼볯銼볯銈苣ꊂ苣ꪂ苣뾂苣떂裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢鮽볯銈볯銼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢袼볯鞼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼볯颼볯醼볯貼볯钼볯醼볯貼볯邼볯銼볯貼볯隼볯銼볯貼볯銼볯鎼볯銈菣螃苣ꪂ苣떂菣鞃苣袃菣ꊂ苣뎃苣뎃裢鎼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣랂菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣���볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢���뮼볯銈볯鎼裢릂菣鮃菣궃菣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼뷯꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣鶽苣膃菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢릂菣鮃菣궃菣궂苣覼菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯骃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 銼裢뮼볯鮽볯���銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼裢袃菣ꪂ苣떂裢醼볯銈苣뚂菣궂苣螃苣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯隼볯覼裢銼볯隼裢ꊂ菣銃菣궃裢隼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃苣궃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃���뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢鮽볯銈볯袼뷯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩鮼戼㹲 鎼裢鮽볯鎼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢鎼裢袼닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣궃菣랂菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣鶽菣궃菣ꮃ볯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣Ꚃ菣鮼迥뎁戼㹲 袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣鶽苣궂苣覼苣膃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼裢閼裢鮽볯꺼裢袼뷯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢겼裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣뢅戼㹲讁苣뢁諦閁苣讂胣㲁牢ਾꯨ花ꃩ隼胣���醼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁볯꒼볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣讂볯꒼볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볥袼뷯覼迥꾁볯覽뷯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂諦銃菣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯袽볯Ꞽ볯늼볯鞊뷤겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃볯ꆼ볯ꎼ볯ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 込룤膀뷯꾁胣醼胣隼臣뒕闦膀믤辄臩麊髧ꮁ볯鲀볯꺁闦낕臣芁苣膀迥뎁戼㹲 ꆼ뷯꾁胣㲁牢ਾ†뷯覼藩鞈闧랏볯鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣膀藩鞈闧랏볯鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣超裥ꪕ迥醼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃볯超裥ꪕ迥醼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階볯꒼볯鎼菣ꆃ苣뎃胣超裥ꪕ迥鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣超裥ꪕ迥醼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃胣㲁牢ਾ†뷯覼藩鞈闧랏볯邼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階迥覤ꃩ龟迥뎁藩鞈闧랏볯邼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階迥覤ꃩ龟胣㲁牢ਾ†뷯覼藩鞈闧랏볯鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣膀藩鞈闧랏볯邼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣超裥ꪕ迥醼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃볯超裥ꪕ迥醼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階볯꒼볯鎼菣ꆃ苣뎃胣超裥ꪕ迥鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣超裥ꪕ迥醼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃胣㲁牢ਾ†뷯覼藩鞈闧랏볯醼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階迥覤ꃩ龟迥뎁藩鞈闧랏볯邼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階迥覤ꃩ龟胣㲁牢ਾ†뷯覼藩鞈闧랏볯鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣膀藩鞈闧랏볯銼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣超裥ꪕ迥鞼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃볯超裥ꪕ迥馼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階볯꒼볯鎼菣ꆃ苣뎃胣超裥ꪕ迥钼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階볯꒼볯銼菣ꆃ苣뎃迥뎁藩鞈闧랏볯鎼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣膀戼㹲 蚽볯超裥ꪕ迥醼볯閼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩���꾏ꓥ颠鿥誏臣超裥ꪕ迥醼볯銼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩꾏ꓥ颠鿥膀戼㹲 螽볯超裥ꪕ迥馼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼볯鎼菣ꆃ苣뎃胣超裥ꪕ迥醼볯钼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣超裥ꪕ迥鞼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃볯超裥ꪕ迥醼볯銼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣膀藩鞈闧랏볯閼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩ꎼ볯늼볯覃菣ꒂ菣誏臣超裥ꪕ迥颼볯ꮁ꣨覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂믨階볯꒼볯醼菣ꆃ苣뎃胣ꚸ臣ꮁ戼㹲 袽볯超裥ꪕ迥醼볯颼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣趇軩꾏ꓥ颠鿥誏臣超裥ꪕ迥醼볯鞼臣風볨꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩꾏ꓥ颠鿥㲟牢ਾ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂蟩階迥覤ꃩ龟迥뎁믨階迥覤ꃩ龟苣ꮐ苣鞊볯꒼볯颼諦鎽臣芁苣膀볯꒼볯芀㰊䐯噉ਾਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩㸢〲㤱㈵㘴ㄵ琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㔶⸱楴≦㈾㄰㔹㐲㔶⸱楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ