(57)【要約】  約２０〜４００ｎｇ／ｍｌのイソフラボノイド化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法であって、親油性坐剤基剤中の化合物の第１の直腸投与のステップ、以前の直腸投与の４時間、８時間または１６時間後以降のそれに続くさらなる直腸投与のステップを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法であって、
−  坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、前記製剤は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ前記個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
−  前記坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
−  それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の８時間後以降である、ステップ
を含み、
−  それにより、前記個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、方法。
【請求項２】
約８０〜１６０ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
本明細書に記載のような前記式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、以前の直腸投与の１２時間後以降に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
本明細書に記載のような前記式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、以前の直腸投与の２４時間後以降に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
本明細書に記載のような前記式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、以前の直腸投与の３６時間後以降に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約８０〜１６０ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法であって、
−  坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、前記製剤は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ前記個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
−  前記坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
−  それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の４時間後以降である、ステップ
を含み、
−  それにより、前記個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、方法。
【請求項７】
がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約８０〜１６０ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法であって、
−  坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、前記製剤は、約１２〜２５ｍｇ／ｋｇ前記個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
−  前記坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
−  それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の１６時間後以降である、ステップ
を含み、
−  それにより、前記個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、方法。
【請求項８】
患者への前記製剤の前記第１の直腸投与後、前記製剤の前記第１の投与の約４時間後に前記患者から得られた血漿試料中において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約８０〜１６０ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度が提供されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記製剤の前記第１の投与の４〜１２時間後に前記患者から得られた血漿試料中において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約８０〜１６０ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度が提供されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
それぞれの投与において提供される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、同じである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
それぞれの投与において提供される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、同じである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
それぞれの投与において提供される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、同じである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれの投与において提供される前記式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、１００〜１６００ｍｇである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
それぞれの投与は、単一の坐剤の投与からなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記坐剤は、４００ｍｇまたは８００ｍｇの式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記親油性坐剤基剤は、脂肪酸を含むかまたは脂肪酸からなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記脂肪酸の５０〜９９％は、飽和脂肪酸である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記基剤の脂肪酸の約３０〜５０％は、ステアリン酸であり、前記基剤の脂肪酸の約２０〜３０％は、パルミチン酸であり、前記基剤の脂肪酸の約１５〜２５％は、ラウリン酸であり、前記基剤の脂肪酸の約５〜１０％は、ミリスチン酸である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記個体は、がんの処置のために化学療法または放射線療法を受けているものであり、およびイソフラボノイドの定常状態血漿濃度は、前記化学療法または放射線療法の細胞毒性効果を増強する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記イソフラボノイドの前記定常状態血漿濃度は、化学療法または放射線療法処置の持続期間にわたって提供される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式１の化合物は、イドロノキシルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの化学療法および放射線療法に適用可能な薬物動態および投与量スケジュールに関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における任意の従来技術への言及は、この従来技術が任意の管轄権において一般知識の部分を形成するか、またはこの従来技術が関連のあるものとして見なされ、かつ／もしくは従来技術の他の一部と合わせて当業者によって理解されることが合理的に予想され得るという承認または示唆ではない。
【０００３】
イドロノキシル［フェノキソジオール；デヒドロエコール、ハギニンＥ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−０，１，３−（４−ヒドロキシフェニル）］は、単独療法としてのがんの処置について、ならびに他の化合物および放射線の細胞毒性効果に対してがん細胞を感作させることについて検討されてきた、より広範なクラスのイソフラボノイドの例示的な化合物である［Ｂｒｏｗｎ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３３（１０）：８４４−８６０］。他のイソフラボノイド化合物、例えばゲニステインもこれらの目的のいくつかについて検討されてきた。
【０００４】
ゲニステインおよびイドロノキシルを含むイソフラボノイドは、広範囲のキナーゼ酵素による標的タンパク質のリン酸化をブロックする結果として、それらの生物学的機能において多面発現性であることが公知である。この多面発現は、標準的な化学療法の薬剤および放射線の毒性効果に対してがん細胞を感作させることを含め、直接的な細胞毒性効果および間接的な非致死性効果の両方を含む抗がん機能まで及ぶ。
【０００５】
抗がん薬としてイソフラボノイドを開発する試みは、単独療法としてまたは併用療法においてのいずれでも、それらの使用目的に関わらず不成功であった。現在まで、イソフラボノイド薬物は、もともと乏しい有効性またはこのクラスの薬物をどのように最適に使用するかの理解の欠如を反映して販売承認を受けていない。
【０００６】
インビトロでの研究は、血液において達成することが必要とされるあり得る治療レベルが概ね１〜５μＭ（２００〜１２００ｎｇ／ｍＬ）であることを示す［Ｂｒｏｗｎ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３３（１０）：８４４−８６０］。これは、報告されたＩＣ５０値（すなわちインビトロでがん細胞の５０％を死滅させるのに必要とされる薬物の濃度）および標準的な細胞毒性薬を化学感作させるのに必要とされるレベルの両方に基づく。
【０００７】
経口的および静脈内の両方においてイドロノキシルで処置されるヒトが関与する臨床研究において、報告によれば、相当により高いレベルを含めて５０μＭの血中濃度が容易に達成される［Ｈｏｗｅｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  ＢＭＣ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１：１］。すなわち、イドロノキシルの治療的とされている血中濃度は、増加する薬物投与量に応じて容易に達成されかつ容易に超過され得る。これにも関わらず、有意義な抗がん効果は、依然として販売承認を支持する一貫したレベルで報告されていない。
【０００８】
この成功の欠如に関するあり得る説明は、血液中の高いピーク薬物レベルが達成されるにも関わらず、薬物が治療的に有効なレベルで存在する相対的に短い時間である。ボーラスのＩＶ投与として与えられたとき、イドロノキシルは、短い血漿消失半減期を有することが観察された［Ｈｏｗｅｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  ＢＭＣ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１：１］。これは、薬物が研究の期間を通して少なくとも２４時間にわたり培養培地中に残存するインビトロでの研究と対照的である。
【０００９】
短い半減期は、特に化学感作剤または放射線感作剤としてのイドロノキシルの公知の生物学的効果と一致しない。化学療法の薬剤または放射線によって細胞上に与えられる損傷は、急性および短命な効果である一方、その損傷に対する腫瘍細胞による応答は、約１週間にわたって進行するプロセスである。イドロノキシルが標的とするのは、その応答であり、イドロノキシルの存在は、１週間ほどの応答を通して一定して必要とされることを示唆する。
【００１０】
これは、イドロノキシルが、それぞれの２４時間の期間のできるだけ大部分、好ましくは２４時間全体にわたって治療的に有効なレベルで存在すべきであることを示唆する。すなわち、イドロノキシルは、理想的には定常状態ベースで血液中に存在するであろう。
【００１１】
より特定すると、定常状態が確立されない場合、化学療法または放射線療法の介入（その効果は一般に短命である）が効果的に増強され得ず、それによって最適未満の効果をもたらすかなりの危険性が存在すると考えられる。このような効果は、化学療法または放射線療法に対する抵抗性の可能性を増加し得る。
【００１２】
記述したように、イドロノキシルについての様々な薬物動態学的アセスメントは、相対的に高いＣｍａｘ、短いＴｍａｘおよびＣｍｉｎまでの相対的に短い時間を有する化合物を説明し、必要とされる定常状態レベルを得るために頻繁に投薬（１日２回超）する必要性を示唆する。ボーラスのＩＶ投与として与えられるとき、イドロノキシルは、短い血漿消失半減期を有することが観察されたが、イドロノキシルを連続ＩＶ注入または慢性経口投与として与えることが示唆された［Ｈｏｗｅｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  ＢＭＣ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１：１］。
【００１３】
この問題を混乱させているのは、経口的に与えられたとき、イドロノキシルが低い絶対的経口バイオアベイラビリティーを有することである。遊離イドロノキシルは、大部分の患者において投与の３０分以内に血漿中で検出されるが、一貫して定量化の下限を超えない。イドロノキシルのコンジュゲートされた形態は、遊離イドロノキシルより好ましいＰＫプロファイルを有することが観察されたが、腫瘍細胞は、一般に、前者に対して抵抗性である［Ｂｒｏｗｎ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３３（１０）：８４４−８６０］。
【００１４】
慢性注入ポンプを使用した静脈内注射による定常状態レベルのイドロノキシルの維持は、論理的に可能であるが、臨床的な現実であるほど確実ではない（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ，２００６  Ｅｕｒ．Ｓｏｃ．Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．１７：８６０−８６５）。
【００１５】
イドロノキシルおよび他のイソフラボノイドが化学療法または放射線療法の効果に対して細胞を感作させ、かつ化学療法または放射線療法の効果を増強するために効果的に使用されることを可能とする薬物動態プロファイルは、投与後少なくとも約８時間、治療域内であるイドロノキシルの血清濃度を説明するものである。一般に、このプロファイルは、短命な高いＣｍａｘを定義せず、遅延Ｔｍａｘも定義しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
化学療法または放射線療法の効果に対して細胞を効果的に感作させることにおいて、および化学療法または放射線療法の効果を増強するために使用するための、イドロノキシルおよび関連するイソフラボノイドを提供することを可能とする方法および製剤が依然として必要とされている。
【００１７】
投与後少なくとも３時間またはそれより長く、イドロノキシルへの治療的曝露を提供することが必要とされている。
【００１８】
特に、化学療法または放射線療法を伴う臨床的介入において、治療的に有効な定常状態濃度のイドロノキシルおよび関連するイソフラボノイドを得ることが依然として必要とされており、定常状態濃度のイドロノキシルまたは関連するイソフラボノイドの目的は、化学療法または放射線療法の細胞毒性効果に対して細胞を感作させることである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
一実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、
坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、製剤は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の、式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2019513828.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＲＡＣＯ（式中、ＲＡは、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＲＢ（式中、ＲＢは、アミノ酸である）もしくはＣＯＲＡ（式中、ＲＡは、先に定義された通りである）であり、
ＡおよびＢは、これらの間の原子と一緒に、群
【化２】
2019513828.tif 000003
から選択される６員環を形成し、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、Ｃ１〜１０アルキルである）、ＣＯＲＥ（式中、ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯＯＨ、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＲＣＯＲＥ（式中、ＲＣおよびＲＥは、先に定義された通りである）であり、２個のＲ５基は、同じ基に付着されており、これらは、同じであるかまたは異なり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、
【化３】
2019513828.tif 000004
であり、
式中、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、および
【化４】
2019513828.tif 000005
は、単結合または二重結合のいずれかを表す）
（典型的には、式Ｉの化合物は、
【化５】
2019513828.tif 000006
である）、
【化６】
2019513828.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＲＡＣＯ（式中、ＲＡは、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＲＢ（式中、ＲＢは、アミノ酸である）もしくはＣＯＲＡ（式中、ＲＡは、先に定義された通りである）であり、
ＡおよびＢは、これらの間の原子と一緒に、基：
【化７】
2019513828.tif 000008
を形成し、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、Ｃ１〜１０アルキルである）、ＣＯＲＥ（式中、ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯＯＨ、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、
【化８】
2019513828.tif 000009
であり、
式中、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、および
【化９】
2019513828.tif 000010
は、単結合または二重結合のいずれかを表す）
の化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約８時間後以降である、ステップ
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供することであって、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約８時間後以降である、さらなる直腸投与
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、提供することにおいて使用するための、上記の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む坐剤製剤が提供される。
【００２１】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供することであって、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約８時間後以降である、さらなる直腸投与
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、提供することにおける、上記の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む坐剤製剤の使用が提供される。
【００２２】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供するための坐剤製剤の製造において使用するための、上記の式１または式ＩＩの化合物が提供され、定常状態血漿濃度は、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約８時間後以降である、さらなる直腸投与
によって確立される。
【００２３】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、
坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、製剤は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の４時間後以降である、ステップ
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供することであって、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約４時間後以降である、さらなる直腸投与
を含む、提供することにおいて使用するための、上記の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む坐剤製剤が提供される。
【００２５】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供することであって、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約４時間後以降である、さらなる直腸投与
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、提供することのための、上記の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む坐剤製剤の使用が提供される。
【００２６】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供するための坐剤製剤の製造において使用するための、上記の式１または式ＩＩの化合物が提供され、定常状態血漿濃度は、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約４時間後以降である、さらなる直腸投与
によって確立される。
【００２７】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、
坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、製剤は、約１２〜２５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の１６時間後以降である、ステップ
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供することであって、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約１２〜２５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約１６時間後以降である、さらなる直腸投与
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、提供することにおいて使用するための、上記の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む坐剤製剤が提供される。
【００２９】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供することであって、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約１２〜２５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約１６時間後以降である、さらなる直腸投与
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する、提供することのための、上記の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む坐剤製剤の使用が提供される。
【００３０】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供するための医薬の製造において使用するための、上記の式Ｉまたは式ＩＩの化合物が提供され、定常状態濃度は、
坐剤製剤の第１の直腸投与であって、製剤は、約１２〜２５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、第１の直腸投与、
坐剤製剤のさらなる直腸投与であって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の約１６時間後以降である、さらなる直腸投与
によって確立される。
【００３１】
別の実施形態では、
−  直腸、膣または尿道適用のための装置において使用するための油脂性基剤、
−  上記の式ＩまたはＩＩの化合物
を含む組成物が提供される。
【００３２】
油脂性基剤は、圧倒的に多い量の（＞４５％ｗ／ｗ基剤）飽和脂肪酸を含み得る。好ましくは、油脂性基剤は、カカオ脂（カカオバター）、またはカカオ脂の脂肪酸プロファイルと実質的に同じであるかもしくは同一の飽和脂肪酸プロファイルを有するその油留分、もしくは誘導体、もしくは合成バージョンである。
【００３３】
別の実施形態では、基剤は、本明細書においてさらに記載するように、脂肪酸を含むかまたは脂肪酸からなる。脂肪酸の５０〜９９％は、飽和脂肪酸であり得、基剤の脂肪酸の約３０〜５０％は、ステアリン酸であり得、基剤の脂肪酸の約２０〜３０％は、パルミチン酸であり得、基剤の脂肪酸の約１５〜２５％は、ラウリン酸であり得、基剤の脂肪酸の約５〜１０％は、ミリスチン酸であり得る。
【００３４】
組成物は、約１〜２５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有し得、ここで、患者への製剤の単回の直腸投与後、製剤の単回投与の約３時間後に患者から得られた血漿試料中において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度が提供されている。
【００３５】
別の実施形態では、上記の組成物から形成される坐剤、ペッサリー、尿道内装置または同様のものが提供される。
【００３６】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、個体への式Ｉまたは式ＩＩの化合物の単回投与の約３時間後、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬである上記のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、個体への上記の製剤の単回の直腸投与のステップを含む。
【００３７】
上記の方法および製剤において、式Ｉの化合物は、好ましくは、イドロノキシルであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ラットへの、それぞれカカオバターおよび脂肪乳剤中のイドロノキシルの直腸（パネルＡ）および腸（パネルＢ）投与後のイドロノキシルの血漿濃度−時間プロファイルである。データは、ｎ＝３のラットについての平均±ＳＥＭを表す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
ここで、本発明の特定の実施形態について詳細に言及する。本発明を実施形態と併せて記載する一方、本発明は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。むしろ、本発明は、全ての代替形態、修正形態および均等物を包含することが意図され、これらは、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る。
【００４０】
当業者は、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様のまたは均等な多くの方法および材料を認識する。本発明は、記載されている方法および材料に決して限定されない。
【００４１】
本明細書において開示および定義される本発明は、記述されるか、または文章から明らかな個々の特徴の２つ以上の全ての代替的な組合せまで及ぶことが理解される。これらの異なる組合せの全ては、本発明の様々な代替的な態様を構成する。
【００４２】
本明細書において使用する場合、状況が他の点で必要とする場合を除いて、用語「含む」およびこの用語のバリエーション、例えば「含んでいる」、「含む」および「含まれる」は、さらなる添加物、構成要素、整数またはステップを除外することを意図されない。
【００４３】
本発明のさらなる態様および先行する段落において記載された態様のさらなる実施形態は、例として示す以下の説明からおよび添付図面を参照して明らかとなる。
【００４４】
Ａ．直腸へのイソフラボノイドの薬物動態
本発明は、特に放射線療法および化学療法に対して細胞を効果的に感作させることにおいて、および細胞、特にがん細胞に対するこれらの治療の細胞毒性効果を増強するために使用するための、イドロノキシルおよび関連するイソフラボノイドを提供することを可能とする製剤および方法に関する。
【００４５】
イドロノキシルの直腸送達は、経口投与によって達成することができるよりも、個体においてイソフラボノイドの非常により長い治療的曝露を提供することが見出されてきた。本明細書に記載のように、特定の実施形態では、直腸へのイドロノキシル投与の３〜４時間後における血漿中で観察されるイドロノキシルの量は、経口のイドロノキシル投与から観察されるものの少なくとも３〜４倍多い。
【００４６】
本明細書に記載されている本発明の方法は、経口投与によって他の点で必要とされる頻繁な投薬を伴わずに、および連続ＩＶ注入から生じる非実用的な介入を伴わずに、イドロノキシルの定常状態血漿濃度の達成を可能とする。薬物血漿濃度に関連して、「定常状態」は、一般に、薬物の投与速度および排出速度間に平衡状態が存在する場合に生じると理解される。一般に、定常状態では薬物の蓄積が一般に観察されず、そのため、毒性閾値を超える危険性がより小さくなる。さらに、薬物血漿濃度がＣｍｉｎまたはＣｍｉｎ未満に下落する危険性がより小さくなる。定常状態において、薬物の各用量は、一般に、同じＣｍａｘおよびＣｍｉｎを提供すべきである。
【００４７】
本明細書に記載のように、直腸へのイドロノキシルの半減期は、８時間より長いことが観察される。これは、経口のイドロノキシルの半減期より少なくとも５倍長い。
【００４８】
特に、腫瘍量により、最適未満の用量の化学療法または放射線療法でのみ処置することができるこれらの患者のために、直腸へのイドロノキシルの独特の薬物動態学的特徴は重要である。これらの患者において、放射線療法または化学療法が与えられたときに、放射線療法または化学療法に対して感作させる血漿濃度のイドロノキシルまたは他のイソフラボノイドが存在することは重大であり、さもなければ、放射線療法または化学療法は、がん細胞へ細胞毒性を送達せず、潜在的に抵抗性をもたらす危険性の高まりが存在する。直腸投与から生じるイドロノキシルへのより長い曝露は、個体が化学療法または放射線療法を受けたときに、放射線療法または化学療法に対して感作させる血漿濃度のイドロノキシルが患者において存在する可能性を増加させる。
【００４９】
イソフラボノイド、例えばイドロノキシルは、ＩＶまたは経口投与後に急速に処理され、硫酸化またはグリコシル化されたイソフラボノイド生成物の形態の様々な代謝物の形成がもたらされることが一般に良好に理解される。これらの生成物は、一般に、イドロノキシルのコンジュゲートされた形態として記載される。これらのタイプの投与において、存在する場合でも非常に少ない「遊離」またはコンジュゲートされていないイドロノキシル（すなわち処理されていないイドロノキシル）を検出することができる。コンジュゲートされたイソフラボノイドは、一般に、コンジュゲートされていない形態と比較すると腫瘍細胞に対して低減された活性を有するため、その区別は重要である。
【００５０】
本明細書において、イドロノキシルまたは関連するイソフラボノイドの血漿濃度への言及は、「遊離」イドロノキシル（または関連するイソフラボノイド）、すなわち代謝過程、例えばイソフラボノイドの代謝物の形成をもたらす第ＩＩ相代謝に供されていないイソフラボノイドの濃度を指す。このように、例えば約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度への言及は、コンジュゲートされた化合物の濃度ではなく、遊離化合物の濃度への言及を意味すると理解される。標準的な技術によりおよび本明細書に記載されているアッセイを使用して、遊離およびコンジュゲートされた形態のイドロノキシルおよび他のイソフラボノイドを区別することが可能である。
【００５１】
このように、一実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、
坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、製剤は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ個体の体重、好ましくは約７ｍｇ／ｋｇ、または約８ｍｇ／ｋｇ、または約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の８時間後以降である、ステップ
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する。
【００５２】
一般に理解されるように、Ｃｍｉｎは、通常、約４〜５の半減期の完了において達成される。毒性閾値がＣｍａｘ付近である場合、約第４または第５の半減期の満了時に所与の薬物をさらに投与することが重大である。大部分のイソフラボノイドは、１〜２０ｍｇ／ｋｇを投薬するときに得られるＣｍａｘより非常により高い毒性閾値を有する。これは、本発明によれば、約８時間である第１の半減期の直後にこの量でイソフラボノイドを投薬することが可能であることを意味する。本発明によれば、約１０ｍｇ／ｋｇの量で与えられるとき、第２、第３、第４または第５の半減期において、一般に、以前の投与のそれぞれ１６時間後、２４時間後、３２時間後または４０時間後の全てで式ＩまたはＩＩの化合物を投薬することが可能である。このように、一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇで与えられるとき、以前の直腸投与の８〜１２時間後以降に投与される。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の１２時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００５３】
別の実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、以前の直腸投与の２４時間後以降に投与される。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の２４時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００５４】
さらに別の実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、以前の直腸投与の３６時間後以降に投与される。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の３６時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００５５】
好ましくは、上記の方法によるそれぞれの投与において提供される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、同じである。
【００５６】
理解されるように、化合物の半減期または排出速度が決定される場合、一連の用量の化合物について投与スケジュールを決定することが可能である。本発明によれば、約６〜１２ｍｇ／ｋｇの量の化合物が好ましい一方、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、他の量、例えば１〜２０ｍｇ／ｋｇレシピエントの体重またはより少ないもしくはより多い量で与えることができ、２０〜４００ｎｇ／ｍＬの定常状態濃度を確立するためのさらなる投与までの時間が決定されることが理解される。
【００５７】
このように、さらなる実施形態では、本発明は、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、
坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、製剤は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ個体の体重、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ、または約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の４時間後以降である、ステップ
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する。
【００５８】
一実施形態では、製剤が約４ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む場合、さらなる直腸投与を以前の直腸投与の約８時間後以降に与え得る。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の８時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００５９】
一実施形態では、製剤が約４ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む場合、さらなる直腸投与を以前の直腸投与の約１２時間後以降に与え得る。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の１２時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００６０】
一実施形態では、製剤が約４ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む場合、さらなる直腸投与を以前の直腸投与の約１６時間後以降に与え得る。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の１６時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００６１】
好ましくは、上記の方法によるそれぞれの投与において提供される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、同じである。
【００６２】
さらなる実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、１２〜２５ｍｇ／ｋｇ体重までまたはそれを超えるより高い量で提供し得る。このように、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、
坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、製剤は、約１２〜２５ｍｇ／ｋｇ個体の体重、好ましくは約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１４ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の本明細書に記載のような式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の１２〜１６時間後以降である、ステップ
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の定常状態血漿濃度を提供する。
【００６３】
一実施形態では、製剤が約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１４ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む場合、さらなる直腸投与を以前の直腸投与の約１２時間後以降に与え得る。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の１２時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００６４】
一実施形態では、製剤が約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１４ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む場合、さらなる直腸投与を以前の直腸投与の約２４時間後以降に与え得る。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の２４時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００６５】
一実施形態では、製剤が、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１４ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む場合、さらなる直腸投与を以前の直腸投与の約３６時間後以降に与え得る。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の３６時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００６６】
一実施形態では、製剤が、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１４ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む場合、さらなる直腸投与を以前の直腸投与の約４８時間後以降に与え得る。この実施形態では、化合物を以前の直腸投与の４８時間後またはその直後、例えば１〜２時間以内、好ましくは１時間以内に与え得る。
【００６７】
好ましくは、上記の方法によるそれぞれの投与において提供される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、同じである。
【００６８】
本明細書に記載のように、患者への製剤の第１の直腸投与後、製剤の第１の投与の約４時間後に患者から得られた血漿試料中において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬまたはそれを超える式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度を提供される。さらに、製剤の第１の投与の４〜１２時間後に患者から得られた血漿試料中において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度は、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【００６９】
上記の実施形態では、それぞれの投与において提供される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、１００〜１６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇまたは１６００ｍｇであり得る。
【００７０】
単回投与は、単一の坐剤または複数の坐剤の投与を伴い得る。典型的には、投与は、単一の坐剤の投与からなる。
【００７１】
坐剤は、４００ｍｇもしくは８００ｍｇの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または１００〜３５０ｍｇ、もしくは４５０〜７５０ｍｇ、もしくは８５０〜１５５０ｍｇを含有し得る。
【００７２】
典型的には、親油性坐剤基剤は、本明細書においてさらに記載するように、脂肪酸を含むかまたは脂肪酸からなる。一実施形態では、脂肪酸の５０〜９９％は、飽和脂肪酸である。別の実施形態では、基剤の脂肪酸の約３０〜５０％は、ステアリン酸であり、基剤の脂肪酸の約２０〜３０％は、パルミチン酸であり、基剤の脂肪酸の約１５〜２５％は、ラウリン酸であり、基剤の脂肪酸の約５〜１０％は、ミリスチン酸である。
【００７３】
特定の実施形態では、式１の化合物は、イドロノキシルである。
【００７４】
一実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、坐剤基剤に部分的または全体的に溶解され得る。
【００７５】
本明細書においてさらに記載するように、方法の個々の対象は、がんの処置のために化学療法または放射線療法を受けるものであり得、イソフラボノイドの定常状態血漿濃度は、化学療法または放射線療法の細胞毒性効果を増強する。この実施形態では、イソフラボノイドの定常状態血漿濃度は、化学療法または放射線療法による処置の持続期間にわたって提供される。
【００７６】
特定の実施形態では、方法は、第１またはそれに続く直腸投与の約３〜１２時間後に患者から得られた血漿試料をアセスメントして、試料中の遊離イソフラボノイドの血漿濃度が約２０〜４００ｎｇ／ｍＬであるかどうかを決定するさらなるステップを含む。このステップは、化学療法または放射線療法が与えられる時点において、化学療法または放射線療法の効果を増強させるための十分な血漿濃度のイドロノキシルまたは関連するイソフラボノイドが存在することを臨床医が確実にすることを可能とする。次いで、血漿試料のこのようなアセスメントを利用して、放射線療法または化学療法のタイミングを決定し得る。一実施形態では、試料は、製剤の第１の直腸投与の約３時間後にアセスメントされる。別の実施形態では、試料は、製剤のそれに続く直腸投与毎の約３時間後にアセスメントされる。さらなる実施形態では、試料は、製剤の第２または第３の投与毎の約３時間後にアセスメントされる。
【００７７】
一実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬのイドロノキシルの定常状態血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、
坐剤製剤の第１の直腸投与のステップであって、製剤は、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ個体の体重の量のイドロノキシルと、親油性坐剤基剤とを含む、ステップ、
坐剤製剤のさらなる直腸投与のステップであって、
それぞれのさらなる直腸投与は、以前の直腸投与の８時間後以降である、ステップ
を含み、それにより、個体において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬのイドロノキシルの定常状態血漿濃度を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、がんの処置を必要としている個体において、個体への式Ｉまたは式ＩＩの化合物の単回投与の約３時間後、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬである式Ｉまたは式ＩＩの化合物、好ましくはイドロノキシルの血漿濃度を提供する方法が提供され、この方法は、個体への本明細書に記載されている製剤の単回の直腸投与のステップを含む。この方法は、製剤の単回投与の約３時間後に患者から得られた血漿試料をアセスメントして、試料中の式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度を決定するさらなるステップを含み得る。
【００７９】
Ｂ．式ＩおよびＩＩの化合物
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、下記で一般に記載するようにイソフラボノイドと称され得、
【化１０】
2019513828.tif 000011
式中、
Ｒ１は、ＨまたはＲＡＣＯ（式中、ＲＡは、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＲＢ（式中、ＲＢは、アミノ酸である）もしくはＣＯＲＡ（式中、ＲＡは、先に定義された通りである）であり、
ＡおよびＢは、これらの間の原子と一緒に、群
【化１１】
2019513828.tif 000012
から選択される６員環を形成し、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、Ｃ１〜１０アルキルである）、ＣＯＲＥ（式中、ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯＯＨ、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＲＣＯＲＥ（式中、ＲＣおよびＲＥは、先に定義された通りである）であり、２個のＲ５基は、同じ基に付着されており、これらは、同じであるかまたは異なり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、
【化１２】
2019513828.tif 000013
であり、
式中、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、および
【化１３】
2019513828.tif 000014
は、単結合または二重結合のいずれかを表す。
【００８０】
好ましくは、Ｘは、Ｏである。
【００８１】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１４】
2019513828.tif 000015
【化１５】
2019513828.tif 000016
からなる群から選択され、式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ９は、ＣＯ２ＲＣまたはＣＯＲＥ（式中、ＲＣおよびＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ１０は、ＣＯＲＣまたはＣＯＲＣＯＲＥ（式中、ＲＣおよびＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣおよびは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、および
【化１６】
2019513828.tif 000017
は、単結合または二重結合のいずれかを表す。
【００８２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
2019513828.tif 000018
であり、
式中、Ｒ１１およびＲ１２は、上記に定義された通りである。
【００８３】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、イドロノキシル（フェノキソジオール；デヒドロエコール；ハギニンＥ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−０，１，３−（４−ヒドロキシフェニル）としても公知である）として他に公知である、
【化１８】
2019513828.tif 000019
である。
【００８４】
別の態様では、記載した本発明による組成物において使用するためのイソフラボノイドは、式（ＩＩ）：
【化１９】
2019513828.tif 000020
によって示され、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＲＡＣＯ（式中、ＲＡは、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＲＢ（式中、ＲＢは、アミノ酸である）もしくはＣＯＲＡ（式中、ＲＡは、先に定義された通りである）であり、
ＡおよびＢは、これらの間の原子と一緒に、基：
【化２０】
2019513828.tif 000021
を形成し、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、Ｃ１〜１０アルキルである）、ＣＯＲＥ（式中、ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯＯＨ、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、
【化２１】
2019513828.tif 000022
であり、
式中、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、および
【化２２】
2019513828.tif 000023
は、単結合または二重結合のいずれかを表す。
【００８５】
好ましい一実施形態では、Ｒ５は、アルコキシ基で置換されているアリールである。好ましくは、アルコキシ基は、メトキシである。別の好ましい実施形態では、Ｒ５は、、ヒドロキシである。
【００８６】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【化２３】
2019513828.tif 000024
である。
【００８７】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子またはその間の任意の範囲を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指し、すなわち、これは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含有する。アルキル基は、置換基で任意選択で置換されており、複数の置換の度合いが許容される。「アルキル」の例は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどを含む。
【００８８】
本明細書において使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アルキル」は、それぞれ少なくとも１個および最大で１０個の炭素原子またはその間の任意の範囲を含有する上記に定義されたようなアルキル基を指す（例えば、２〜５個の炭素原子を含有するアルキル基もＣ１〜１０の範囲内である）。
【００８９】
好ましくは、アルキル基は、１〜５個の炭素を含有し、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００９０】
本明細書において使用する場合、用語「アリール」は、任意選択で置換されているベンゼン環を指す。アリール基は、置換基で任意選択で置換されており、複数の置換の度合いが許容される。
【００９１】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１個または複数の窒素、硫黄および／または酸素ヘテロ原子を含有する、単環式の５員、６員または７員の芳香族環を指し、ここで、Ｎ−オキシドおよび酸化硫黄およびジオキシドは、許容できるヘテロ原子置換であり、３員までで任意選択で置換され得る。本明細書において使用される「ヘテロアリール」基の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジルおよびその置換されたバージョンを含む。
【００９２】
「置換基」は、本明細書において使用する場合、目的分子内の原子に共有結合している分子の部分を指す。例えば、「環置換基」は、環員である原子、好ましくは炭素または窒素原子に共有結合している、ハロゲン、アルキル基、または本明細書に記載されている他の置換基などの部分であり得る。用語「置換されている」は、本明細書において使用する場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、示された置換基から選択されたもので置き換えられているが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が、安定的な化合物、すなわち単離し、特性決定しかつ生物活性について試験することができる化合物をもたらすことを意味する。
【００９３】
用語「任意選択で置換されている」または「置換し得る」などは、本明細書を通して使用されるように、基が、１個または複数の水素ではない置換基でさらに置換されてもされなくてもよいことを示す。特定の官能基についての適切な化学的に実現可能な置換基は、当業者に明らかである。
【００９４】
置換基の例には、これらに限定されないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル、カルボキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはハロゲンが含まれる。
【００９５】
用語「イソフラボノイド」は、本明細書において使用する場合、広範に解釈され、イソフラボン、イソフラベン、イソフラバン、イソフラバノン、イソフラバノールおよび同様または関連する化合物を含む。イソフラボノイドのコア構造のいくつかの非限定的例を下記に示す。
【化２４】
2019513828.tif 000025
式中、
【化２５】
2019513828.tif 000026
は、単結合または二重結合のいずれかを表す。
【００９６】
上記で考察した化合物のいくつかは、名称ジヒドロダイゼイン（化合物１、式中、Ｒ８は、Ｈである）、ジヒドロゲネステイン（化合物２および５）、テトラヒドロダイゼイン（化合物８）ならびにエコールおよびデヒドロエコール（化合物１０）によって言及し得る。
【００９７】
上記の化合物の合成のための方法は、それらの内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第１９９８／００８５０３号パンフレットおよび国際公開第２００５／０４９００８号パンフレット、ならびに合成に対するその中に引用された参照文献において記載されている。
【００９８】
Ｃ．坐剤、ペッサリーまたは尿道装置を形成するための基剤
仮説に束縛されることを望むものではないが、油脂性基剤（すなわち疎水性または親油性基剤）は、イソフラボノイドの治療効果を可能とする一方、親水性基剤、例えばＰＥＧ、シクロデキストリンなどは、これを可能としないと考えられる。
【００９９】
下記の本開示において、「基剤」は、坐剤、ペッサリーまたは尿道内装置中の担体として一般に使用される物質を指し得る。
【０１００】
一般に、基剤は、基剤中のイソフラボノイドの少なくとも部分的な、好ましくは完全な溶解を可能とする、イソフラボノイドへの溶解力を有する。
【０１０１】
基剤は、油もしくは脂肪から構成されるかまたは油もしくは脂肪からなり得る。
【０１０２】
一実施形態では、基剤は、５０〜６５％ｗ／ｗ基剤の量で飽和脂肪酸を含む。ステアリン酸は、２５〜４０％ｗ／ｗ基剤の量で含まれ得る。パルミチン酸は、２５〜３０％ｗ／ｗ基剤の量で含まれ得る。より長鎖の飽和脂肪酸、例えばミリスチン酸、アラキジン酸およびラウリン酸は、＜２％ｗ／ｗ基剤の量で含まれ得る。
【０１０３】
さらに本明細書に記載されているように、不飽和脂肪酸が多い油脂性基剤は、本発明においてより有利でない傾向があることが見出されてきた。典型的には、油脂性基剤は、３５〜５０％ｗ／ｗ基剤の量で不飽和脂肪酸を含む。一不飽和脂肪酸は、３０〜４５％ｗ／ｗ基剤の量で含まれ得る。オレイン酸は、３０〜４０％ｗ／ｗ基剤の量で含まれ得る。多価不飽和脂肪酸、例えばリノール酸およびアルファリノレン酸は、０〜５％ｗ／ｗ基剤の量で含まれ得る。
【０１０４】
カカオ脂（カカオバター）は、（ａ）その無毒性および非刺激性の性質、ならびに（ｂ）その低い融点のために坐剤における従来の基剤であり、それは、身体の空洞内に入れられたときに体温で容易に溶解することを意味する。しかし、それはいくつかの理由のために一層置き換えられている。１つの理由は、その天然起源の結果としての組成におけるその可変性である。カカオ脂は、多形でもある。これは、カカオ脂が複数の結晶形で存在する能力を有することを意味する。別の理由は、製剤化された生成物がその低い融点のために冷蔵保存する必要があり、これを熱帯地方において不適当なものとすることである。これは、カカオ脂を超える一連の利点、例えばより大きい稠性、酸敗についての可能性の減少、ならびに相転移（溶融および凝固）を特定の製剤、処理および貯蔵の必要条件に合うように調整するより大きい能力を提供するいくつかの代替生成物をもたらしてきた。
【０１０５】
それにも関わらず、同様の組成および物理化学的特性を伴うカカオ脂または脂肪性基剤は、本発明の好ましい実施形態であることが見出されてきた。
【０１０６】
典型的には、油脂性基剤は、圧倒的に多い量の（＞４５％ｗ／ｗ基剤）飽和脂肪酸を含む。好ましくは、油脂性基剤は、カカオ脂（カカオバター）、またはカカオ脂の脂肪酸プロファイルと実質的に同じであるかもしくは同一の飽和脂肪酸プロファイルを有するその油留分、もしくは誘導体、もしくは合成バージョンである。
【０１０７】
基剤として有用な脂肪酸を提供するかまたは得るために使用し得る油の他の例は、自然源から得ることができるもの、例えばキャノーラ油、パーム油、大豆油、植物性油およびヒマシ油を含む。これらの源に由来する油を精留して、飽和脂肪酸を含有する油留分を得ることができる。
【０１０８】
基剤は、ハードファット、バターまたは獣脂から形成するかまたはそれに由来し得る。
【０１０９】
基剤は、エステル型または非エステル型脂肪酸鎖を含み得る。脂肪酸鎖は、好ましくは、Ｃ９〜２０鎖長の飽和脂肪酸鎖のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの形態であり得る。
【０１１０】
坐剤基剤は、合成油または脂肪から形成し得、例は、Ｆａｔｔｉｂａｓｅ、Ｗｅｃｏｂｅｅ、Ｗｉｔｅｐｅｓｏｌｌ（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ、ドイツ）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ、フランス、ＨｙｄｒｏｋｏｔｅおよびＤｅｈｙｄａｇを含む。
【０１１１】
最終生成物中の油脂性坐剤基剤の割合は、活性医薬成分の投与量および他の医薬成分または不活性な成分（存在する場合）の存在の関数であるが、例として約１〜９９％ｗ／ｗ製剤の量で提供し得る。
【０１１２】
一実施形態では、親油性坐剤基剤は、脂肪酸を含有し、基剤の脂肪酸の５０〜１００％は、飽和脂肪酸であり、好ましくは、基剤の脂肪酸の９０〜９９％は、飽和脂肪酸である。基剤の脂肪酸の３０〜６０％、好ましくは約４０％は、ステアリン酸であり得る。基剤の脂肪酸の２０〜３０％、好ましくは約２５％は、パルミチン酸であり得る。基剤の脂肪酸の１５〜２５％、好ましくは約２０％は、ラウリン酸であり得る。基剤の脂肪酸の５〜１０％、好ましくは約８％は、ミリスチン酸であり得る。
【０１１３】
Ｄ．製造
本発明のイソフラボノイドの坐剤、ペッサリーおよび尿道適用のための装置は、下記の通りに調製し得る。イソフラボノイドは、基剤中のイソフラボノイドの少なくとも部分的な、好ましくは完全なまたは実質的に完全な溶解を可能とする条件において溶融形態の坐剤基剤（上記のような）と接触させる。次いで、この溶液を適切なモールド、例えばＰＶＣ、ポリエチレンまたはアルミニウムモールド中に注ぐ。例えば、イソフラボノイドは、約３５℃〜約５０℃、好ましくは約４０℃〜約４４℃の温度で基剤と接触し得る。イソフラボノイドは、基剤と接触させる前に粉砕またはふるいにかけることができる。
【０１１４】
一実施形態では、製造のために提供される条件およびそれから形成される製剤または装置は、所与の投与量単位についてイソフラボノイドの少なくとも５０％、好ましくは６０％、好ましくは７０％、好ましくは８０％、好ましくは９０％、好ましくは９５％が投与量単位に溶解することを可能とするかまたはそれを提供する。これらの実施形態では、所与の投与量単位についてイソフラボノイドの５０％以下、好ましくは所与の投与量単位についてイソフラボノイドの４０％以下、好ましくは３０％以下、好ましくは２０％以下、好ましくは１０％以下、好ましくは５％以下は、投与量単位の坐剤基剤との混合物中にあり得る（すなわち坐剤基剤に溶解されていない）。
【０１１５】
好ましい実施形態では、投与量単位に加えられるイソフラボノイドの全ては、基剤に溶解する。この実施形態では、イソフラボノイドは、坐剤基剤との混合物中に残らない。これは、投与量単位で与えられるイソフラボノイドの全ての取込みの可能性を増加させると考えられる。
【０１１６】
製造プロセスの目的は、構成要素を混合する薬局実務において一般に行われるように、坐剤基剤をイソフラボノイドと混合するか、または混和するか、またはブレンドすることではないと理解される。これは、このように得られた混合物は、治療上の利点を提供する可能性がより低いと考えられるからである。これに関連して、任意の他の添加剤、担体または他の医薬活性物質が基剤中のイソフラボノイドの溶解を妨げないことが特に重要であり、例えば、イソフラボノイドが、電荷を帯びた分子種（他の医薬活性物質、担体または添加剤）と共に複合体を形成する場合に起こり得るように、その結果は、複合体、したがってその中に含有されるイソフラボノイドが坐剤基剤に溶解する傾向を減少させる。
【０１１７】
任意選択で、坐剤、ペッサリーまたは尿道内装置は、例えば、セチルアルコール、マクロゴールまたはポリビニルアルコールおよびポリソルベートでパッキング前にコーティングして、崩壊時間もしくは潤滑を増加させるか、または貯蔵による接着を低減し得る。
【０１１８】
生成された各バッチからの１種または複数の試料坐剤、ペッサリーまたは尿道内装置を、好ましくは品質管理のために本発明の溶解方法によって試験する。好ましい一実施形態によれば、各バッチからの試料を試験して、基剤の少なくとも約７５重量％または８０重量％が２時間以内に溶解するかどうかを決定する。
【０１１９】
典型的には、本発明による坐剤、ペッサリーまたは同様の装置は、全体にわたり実質的に疎水性または親油性であり、親水性物質、例えば親水性担体または医薬活性物質、あるいは別の医薬化合物、担体もしくは添加剤へのまたはこれらとのイソフラボノイドの連結反応または複合体化から形成される親水性フォーカスまたは領域を含有しない。
【０１２０】
好ましくは、坐剤、ペッサリーおよび尿道適用のための装置を形成するための製剤は、さらなる医薬活性物質、細胞毒性剤または化学療法剤を含まない。この実施形態では、唯一の活性物質は、イソフラボノイドであり、製剤は、プラチン、タキサンまたは他の細胞毒性剤もしくは化学療法剤を含まない。
【０１２１】
Ｅ．製剤
一実施形態では、
式Ｉまたは式ＩＩの化合物、
坐剤基剤
を含む坐剤、ペッサリーまたは尿道装置製剤が提供され、患者への製剤の単回の直腸投与後、製剤の単回投与の約３時間後に患者から得られた血漿試料中において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度が提供されている。
【０１２２】
好ましくは、化合物は、イドロノキシルである。
【０１２３】
一実施形態では、製剤は、製剤の単回の直腸投与の４〜１２時間後、患者から得られた血漿試料中において、約２０〜４００ｎｇ／ｍＬの式Ｉまたは式ＩＩの化合物の血漿濃度を提供する。
【０１２４】
一実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、約４００〜８００ｍｇの量の製剤から形成された坐剤、ペッサリーまたは尿道装置において提供される。
【０１２５】
別の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１００〜３５０ｍｇ、または約４５０〜７５０ｍｇ、または約９００〜１５００ｍｇの量で製剤から形成された坐剤、またはペッサリー、または尿道装置において提供される。
【０１２６】
坐剤の総重量は、好ましくは、約２２５０〜約２７００ｍｇ、より好ましくは約２２５０〜約２５００ｍｇの範囲である。一実施形態によれば、坐剤は、約２３００ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲の総重量を有する。
【０１２７】
坐剤またはペッサリーは、好ましくは、滑らかな魚雷型である。
【０１２８】
坐剤またはペッサリーの融点は、一般に、患者の身体において溶融するのに十分であり、典型的には約３７℃以下である。
【０１２９】
１つの特に好ましい実施形態では、
−  個体に坐剤を１日１回または１日２回、３０〜９０日、好ましくは３０〜６０日、好ましくは３０日の期間にわたって提供するのに数が十分な複数の坐剤
を含むキットが提供され、各坐剤は、
４００ｍｇまたは８００ｍｇのイドロノキシル、
カカオバターの形態の坐剤基剤
を含み、
坐剤基剤は、坐剤の１〜９９％ｗ／ｗの量で提供され、
−  キットは、好ましくはがんの処置における使用のために、より好ましくは化学療法または放射線療法の細胞毒性効果に対してがん細胞を感作させるために、坐剤を１日１回または１日２回、３０〜９０日、好ましくは３０〜６０日、好ましくは３０日の期間にわたって提供するための説明書をさらに含み、好ましくは、がんは、前立腺がんである。
【０１３０】
別の実施形態では、
−  直腸、膣または尿道適用のための装置において使用するための油脂性基剤、
−  基剤中に含有または溶解されている、式Ｉ
【化２６】
2019513828.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＲＡＣＯ（式中、ＲＡは、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＲＢ（式中、ＲＢは、アミノ酸である）もしくはＣＯＲＡ（式中、ＲＡは、先に定義された通りである）であり、
ＡおよびＢは、これらの間の原子と一緒に、
【化２７】
2019513828.tif 000028
からなる群から選択される６員環を形成し、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、Ｃ１〜１０アルキルである）、ＣＯＲＥ（式中、ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯＯＨ、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＲＣＯＲＥ（式中、ＲＣおよびＲＥは、先に定義された通りである）であり、２個のＲ５基は、同じ基に付着されており、これらは、同じであるかまたは異なり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、
【化２８】
2019513828.tif 000029
であり、
式中、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、および
【化２９】
2019513828.tif 000030
は、単結合または二重結合のいずれかを表す）
の化合物
を含む組成物が提供される。
【０１３１】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【０１３２】
別の実施形態では、組成物の式（Ｉ）の化合物は、
【化３０】
2019513828.tif 000031
【化３１】
2019513828.tif 000032
からなる群から選択され、式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ９は、ＣＯ２ＲＣまたはＣＯＲＥ（式中、ＲＣおよびＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ１０は、ＣＯＲＣまたはＣＯＲＣＯＲＥ（式中、ＲＣおよびＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣおよびは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、および
【化３２】
2019513828.tif 000033
は、単結合または二重結合のいずれかを表す。
【０１３３】
別の実施形態では、組成物の式（Ｉ）の化合物は、
【化３３】
2019513828.tif 000034
であり、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、上記に定義された通りである。
【０１３４】
別の実施形態では、組成物の式（Ｉ）の化合物は、
【化３４】
2019513828.tif 000035
である。
【０１３５】
別の実施形態では、
−  直腸、膣または尿道適用のための装置において使用するための油脂性基剤、
−  基剤中に含有または溶解されている、式ＩＩ
【化３５】
2019513828.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＲＡＣＯ（式中、ＲＡは、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＲＢ（式中、ＲＢは、アミノ酸である）もしくはＣＯＲＡ（式中、ＲＡは、先に定義された通りである）であり、
ＡおよびＢは、これらの間の原子と一緒に、基：
【化３６】
2019513828.tif 000037
を形成し、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＲＤ（式中、ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯ２ＲＣ（式中、ＲＣは、Ｃ１〜１０アルキルである）、ＣＯＲＥ（式中、ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキルまたはアミノ酸である）、ＣＯＯＨ、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、先に定義された通りである）またはＣＯＮＨＲＥ（式中、ＲＥは、先に定義された通りである）であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、
【化３７】
2019513828.tif 000038
であり、
式中、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、および
【化３８】
2019513828.tif 000039
は、単結合または二重結合のいずれかを表す）
の化合物
を含む組成物が提供される。
【０１３６】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【０１３７】
別の実施形態では、組成物の式（ＩＩ）の化合物は、
【化３９】
2019513828.tif 000040
である。
【０１３８】
式ＩまたはＩＩの化合物は、０．１〜２０ｗ／ｗ％製剤の量、好ましくは１５ｗ／ｗ％製剤の量で製剤中において提供し得る。
【０１３９】
油脂性基剤は、約１〜９９％ｗ／ｗ製剤の量で製剤中において提供し得る。
【０１４０】
油脂性基剤は、５０〜６５％ｗ／ｗ基剤、例えば９８％または９９％ｗ／ｗ基剤までの量で飽和脂肪酸を含む。
【０１４１】
油脂性基剤は、２５〜４０％ｗ／ｗ基剤の量でステアリン酸を含み得る。油脂性基剤は、２５〜３０％ｗ／ｗ基剤の量でパルミチン酸を含み得る。油脂性基剤は、＜２％ｗ／ｗ基剤の量でミリスチン酸、アラキジン酸およびラウリン酸を含み得るが、より多い量のこれらの化合物が可能であり、特に基剤の脂肪酸の約２０％は、ラウリン酸であり得、かつ／または基剤の脂肪酸の５〜１０％は、ミリスチン酸であり得る。
【０１４２】
油脂性基剤は、３５〜５０％ｗ／ｗ基剤の量で不飽和脂肪酸を含み得る。
【０１４３】
油脂性基剤は、３０〜４５％ｗ／ｗ基剤の量で一不飽和脂肪酸を含み得る。
【０１４４】
油脂性基剤は、３０〜４０％ｗ／ｗ基剤の量でオレイン酸を含み得る。
【０１４５】
油脂性基剤は、０〜５％ｗ／ｗ基剤の量で多価不飽和脂肪酸を含み得る。
【０１４６】
別の実施形態では、上記の組成物から形成される坐剤、ペッサリーまたは同様のものが提供される。好ましくは、坐剤は、約４０〜８００ｍｇの量で化合物
【化４０】
2019513828.tif 000041
を含む。坐剤は、坐剤の約１〜９９ｗ／ｗ％の量でカカオ脂を含む油脂性基剤を有し得る。式Ｉの化合物は、油脂性基剤に溶解し得る。
【０１４７】
Ｆ．処置の方法
坐剤、ペッサリー、尿道内装置または同様の形態の本発明による製剤は、一連の治療用途においてイソフラボノイドのバイオアベイラビリティーを改善させるために有用である。
【０１４８】
特に好ましい一実施形態では、製剤は、がんの処置のために有用であり、それにより、イソフラボノイドは、細胞毒性単独療法としてまたは別の細胞毒性分子のための化学感作剤として使用される。
【０１４９】
このように、一実施形態では、個体においてがんを処置または予防する方法であって、それを必要としている人に本発明による製剤から形成される坐剤、ペッサリーまたは尿道内装置を投与することを含む方法が提供される。
【０１５０】
一実施形態では、がんの予防または処置のための坐剤、ペッサリーまたは尿道内装置の調製における本発明による製剤の使用が提供される。
【０１５１】
別の実施形態では、がんの予防または処置において使用するための、本発明による製剤から形成される坐剤、ペッサリーまたは尿道内装置が提供される。
【０１５２】
坐剤を適用するための方法は、当技術分野で周知である。一般に、方法は、坐剤を下痔静脈および中痔静脈と並んでいるあるポイントに挿入することを伴い、それにより下大静脈への薬物の放出を可能する。
【０１５３】
ペッサリーを適用するためのまたは医薬活性成分の尿道適用のための方法は、当技術分野で周知である。
【０１５４】
「処置」は、一般に、治療的処置および予防的措置または予防措置の両方を指す。
【０１５５】
処置を必要としている対象は、良性、前がん性または非転移性腫瘍を既に有するもの、およびがんの発生または再発をこれから予防するものを含む。
【０１５６】
処置の目的または結果は、がん細胞の数を低減させ、原発性腫瘍のサイズを低減させ、末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／または障害と関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減することであり得る。
【０１５７】
処置の有効性は、生存の持続期間、疾患の進行までの時間、応答率（ＲＲ）、応答の持続期間および／または生活の質をアセスメントすることによって測定することができる。
【０１５８】
一実施形態では、方法は、疾患の進行を遅延させるのに特に有用である。
【０１５９】
一実施形態では、方法は、全生存期間および無進行生存期間を含むヒトの生存を延長するのに特に有用である。
【０１６０】
一実施形態では、方法は、治療に対する完全応答を提供するのに特に有用であり、それにより、処置に応答してがんの全ての徴候が消滅している。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味しない。
【０１６１】
一実施形態では、方法は、治療に対する部分応答を提供するのに特に有用であり、それにより、処置に応答して身体における１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズまたはがんの程度の減少が存在している。
【０１６２】
「前がん性」または「新生物発生前」は、一般に、典型的にはがんに先行するか、またはがんに発達する状態または成長を指す。「前がん性」成長は、細胞周期のマーカーによって決定することができる、異常な細胞周期調節、増殖または分化によって特性決定される細胞を有し得る。
【０１６３】
一実施形態では、がんは、前がん性または新生物発生前である。
【０１６４】
一実施形態では、がんは、二次性がんまたは転移である。二次性がんは、任意の臓器または組織、特に相対的により高い血行力学的圧力を有するそれらの臓器または組織、例えば肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸および脳に位置し得る。
【０１６５】
がんの他の例は、芽細胞腫（髄芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫および滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマおよび島細胞がんを含む）、中皮腫、シュワン細胞腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺がん、黒色腫、白血病またはリンパ性悪性腫瘍、小細胞肺がん（ＳＧＬＧ）、非小細胞肺がん（ＮＳＧＬＧ）、肺の腺がんおよび肺の扁平上皮がんを含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃のがんまたは胃がん、膵臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん（転移性乳がんを含む）、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、腎がんまたは腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、睾丸がん、食道がん、胆管の腫瘍ならびに頭頸部がんを含む。
【０１６６】
［がんと］「関連する状態または症状」は、がんの結果として、がんに先行して、またはがんから進んで生じる任意の病理であり得る。例えば、がんが皮膚がんである場合、状態または関連性のある症状は、微生物感染であり得る。がんが二次性腫瘍である場合、状態または症状は、腫瘍転移を有する関連性のある臓器の臓器機能障害に関し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている処置の方法は、個体におけるがんと関連する、個体における状態または症状の最小化または処置のためのものである。
【０１６７】
上記の実施形態では、本発明による製剤は、腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を通してまたは他に細胞複製を全体的に阻害することにより、がん細胞の倍増時間を妨げるか、または腫瘍成長を他に阻害するのに有用であり得る。これらの実施形態では、坐剤製剤は、抗新生物「単独療法」効果を提供すると理解される。
【０１６８】
別の実施形態では、上記の処置の方法は、細胞毒性を有する化学療法または放射線療法を個体に投与するステップをさらに含む。
【０１６９】
また別の実施形態では、化学療法または放射線療法に対してがんを感作させる方法であって、
−  化学療法または放射線療法を必要としている、がんを有する個体を提供するステップ、
−  本発明による製剤から形成される坐剤、ペッサリーまたは尿道内装置を個体に投与するステップ、
−  化学療法または放射線療法を個体に投与するステップ
を含む方法が提供される。
【０１７０】
別の実施形態では、処置は、放射線療法、特に定位放射線療法に対する腫瘍の感作を提供する。一実施形態では、処置は、最適未満の放射線量を利用して腫瘍サイズの低減を提供し得る。最適未満の放射線量は、イソフラボノイド製剤処置の非存在下で腫瘍サイズを低減させることができないものであることが理解される。
【０１７１】
別の実施形態では、処置は、化学療法に対する腫瘍の感作を提供する。一実施形態では、処置は、最適未満の化学療法用量を利用して腫瘍サイズの低減を提供する。最適未満の化学療法用量は、イソフラボノイド製剤処置の非存在下で腫瘍サイズを低減させることができないものであることが理解される。
【０１７２】
一実施形態では、イソフラボノイド製剤処置は、細胞毒性単独療法として、あるいは放射線療法もしくは化学療法前のまたは放射線療法もしくは化学療法の時点での、可変の投薬計画による放射線もしくは化学感作治療として提供される。可変の投薬計画は、放射線療法もしくは化学療法前の期間におけるラン中のイソフラボノイド処置の増加する用量、および／または放射線療法もしくは化学療法中の増加する用量を含み得る。一例では、イソフラボノイドは、約４００ｍｇの用量で１日１回、１〜２週間の期間にわたって提供され、８００ｍｇへ１日１回、１〜２週間、または１カ月、またはそれより長い期間にわたって増加させ、および１６００ｍｇ（２×８００ｍｇ）へ１日１回、１〜２週間、または１カ月、またはそれより長い期間にわたってさらに増加させる。実際の量は、疾患状態、年齢、体重、性別および他の薬理学的に関連性のある可変部分に影響を受ける。
【０１７３】
特に好ましい一実施形態では、がんは、原発性または二次性前立腺がんであり、イソフラボノイドは、イドロノキシルであり、製剤は、カカオ脂（カカオバター）から形成されるかまたはカカオ脂（カカオバター）からなる坐剤基剤を有する坐剤の形態である。イドロノキシルは、４００ｍｇまたは８００ｍｇの量で坐剤中に含有し得る。イドロノキシルは、２〜４週間の期間または１２カ月まで１日１回または１日２回与え得る。
【０１７４】
一実施形態では、処置は、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）スコアにおける増加の阻害または腫瘍成長の阻害を提供する。一実施形態では、処置は、ＰＳＡスコアにおける低減、好ましくはＰＳＡスコアにおける５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の低減を提供する。
【０１７５】
製剤は、膀胱の移行上皮がんの処置を可能とする尿道適用のために適応された装置の形態でも適用し得ることが理解される。
【０１７６】
本明細書において開示および定義される本発明は、記述されるか、または文章もしくは図面から明らかな個々の特徴の２つ以上の全ての代替的な組合せまで及ぶことが理解される。これらの異なる組合せの全ては、本発明の様々な代替的な態様を構成する。
【実施例】
【０１７７】
実施例１
ラットにおけるイドロノキシルの血漿薬物動態研究
１．目的
げっ歯類におけるこの研究の目的は、脂質（カカオバターまたはエマルジョン）中での直腸送達および腸への送達後、イドロノキシルの血漿薬物動態を決定することである。
【０１７８】
２．研究デザイン
ラットにおける血漿薬物動態研究
パート（１）；ｎ＝３のラット：カカオバター液製剤中のイドロノキシルの直腸投与、血漿の捕集。
パート（２）；ｎ＝３のラット：脂質製剤中のイドロノキシルの腸への投与（十二指腸内注入）、血漿の捕集。
投薬レジメン：
ラット毎に３ｍｇのイドロノキシル（１０ｍｇ／ｋｇのイドロノキシルと等しい）。
【０１７９】
３．製剤の調製および投与
腸への投薬のための脂質製剤の調製：手短に言えば、３ｍｇのイドロノキシル、８０ｍｇのオレイン酸および５０ｍｇのＴｗｅｅｎ８０を脂質相としてガラス製バイアル中で混合した。５．６ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）からなる水相をそれに続いて脂質相に加え、製剤を２４０μｍの振幅および２０ｋＨｚの周波数で室温において４分間作動する、３．２ｍｍのマイクロプローブチップを備えたＭｉｓｏｎｉｘ  ＸＬ２０２０超音波プロセッサによる超音波処理によって乳化した。
【０１８０】
用量投与：脂質製剤をラットの十二指腸中に２．８ｍＬ／時間で２時間注入した。その後、生理食塩水を、動物に水分補給するために実験の残りにわたり２．８ｍＬ／時間で十二指腸中に注入した。
【０１８１】
直腸への投薬のためのカカオバター製剤の調製：手短に言えば、１００ｍｇのカカオバターをホモジナイザーのガラス管中へ秤量し、摂氏３２度で溶融した。次いで、３ｍｇのイドロノキシルを加え、製剤をホモジナイザーによって手動で混合した。
【０１８２】
用量投与：温め／溶融したカカオバター製剤を、１ｍｌのプラスチックシリンジに付着した３ｃｍのプラスチック製マウス経口胃管栄養装置のチップを直腸中に正確に１ｃｍ入れることによって直腸中に投薬した。製剤を１５秒にわたり投薬した。その後、生理食塩水を、動物に水分補給するために実験の残りにわたり２．８ｍＬ／時間で十二指腸中に注入した。
【０１８３】
４．外科手術
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群毎にｎ＝３、体重３００±４０ｇ）を研究において使用した。頸動脈および十二指腸の手術用カニューレ挿入前にそれぞれの動物を一晩絶食させた。
【０１８４】
（イソフルラン麻酔を使用して）ラットに麻酔をし、３７℃に加熱したパッド上に置き、カニューレを十二指腸（脂質製剤の投薬および水分補給のため）ならびに頸動脈（採血のため）中に挿入した。
【０１８５】
手術後、ラットに、十二指腸内または直腸経路による投薬前に２．８ｍＬ／時間での生理食塩水の十二指腸内注入によって０．５時間水分補給した。
【０１８６】
５．試料捕集およびデータ分析
血漿捕集：血漿試料は、５μＬの１，０００ＩＵ／ｍＬヘパリンを含有するエッペンドルフチューブ中に８時間捕集した。それぞれの１時間毎に捕集した試料の一定分量（２０μＬ）を１．５ｍＬの標識エッペンドルフチューブ中に移した。一定分量としたおよびオリジナルのバルク試料は、分析まで−２０℃で貯蔵した。
【０１８７】
試料分析：イドロノキシルの血漿濃度を、有効なＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用してＨＭＳＴ実験室によって測定した。手短に言えば、ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２ＵＨＰＬＣとカップリングしたＳｈｉｍａｄｚｕ  ８０５０三連四重極型質量分析計上で行った。ＭＳ分析は、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化で行い、分析物の定量化は、ＭＲＭモードで行った。用いたカラムは、Ｃ１８パッキング材料を伴うＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８カラム（２．６μｍの粒径、５０×２．１ｍｍ、ｉ．ｄ．）であった。カラムは、４０−Ｃに維持した。移動相は、水（移動相Ａ）および１００％アセトニトリル（移動相Ｂ）中の０．２％ギ酸からなった。分離は、０．４ｍＬ／分の流量および６μＬの注入量を使用して行った。試料は、オートサンプラー中で１０℃の温度に制御した。
【０１８８】
ノンコンパートメント薬物動態（ＰＫ）分析：消失速度定数（勾配）、半減期（すなわち０．６９３／ｋ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）は、ｅｘｃｅｌを使用して計算した。タイムゼロから８時間までの（ＡＵＣ０〜８ｈ）血漿中濃度時間曲線下面積は、最後の測定した時点までの台形公式を使用して計算した。
【０１８９】
６．結果
ラットへの腸または直腸への投薬に続く経時的なイドロノキシルの血漿濃度を図１に示す。図１は、イドロノキシル製剤を直腸に受けているラットが、３つの重要な差異を伴って、製剤を腸から受けているラットと非常に異なるＰＫプロファイルを有することを示す（この研究による腸への送達は、経口送達の許容されるモデルであることに留意されたい）。
【０１９０】
第１の差異は、薬物の相当により大きい割合が、直腸に投薬されるラットにおけるよりも腸から投薬されるラットにおいて第２相代謝によって代謝されることである（表２）。イドロノキシル第２相代謝物は、抗がん活性を有さず、そのため、第２相代謝からの保護は、この薬物では望ましい結果である。これは、２つの剤形でのイドロノキシルの薬物動態における有意差を指し示す。
【０１９１】
第２の差異は、遊離イドロノキシルの最高濃度が、腸から投薬されるラットにおいて有意により高いことであるが、これは、遊離イドロノキシルの半減期が腸から投薬されるラットにおいて相当により短いという第３の差異によって相殺される。これらの動物において、総曝露の大部分は、投与から約３時間までに完了する一方、直腸に投薬されるラットにおいて、イドロノキシルレベルは、定常状態レベルを容易に達成し、投与後少なくとも８時間にわたり殆ど一定のままである。決定的に、この後者の曝露は、インビトロでの研究が治療有効性を示唆する濃度である。
【０１９２】
インビトロでの研究は、イドロノキシルが、概して腫瘍のタイプにより、約２００〜１２００ｎｇ／ｍＬの濃度で細胞培養液中のがん細胞の５０％を死滅させることを示してきた。ＩＣ５０（細胞の５０％を死滅させる阻害濃度）は、化合物の細胞毒性を比較する標準的な方法である。イドロノキシルが、化学療法の薬剤および放射線療法の損傷を与える効果に対してがん細胞を感作させるために使用されている場合、イドロノキシルは、がん細胞を死滅させるために必要とされないが、がん細胞を他の細胞毒性剤の効果に抵抗できなくする非致死性レベルの損傷を及ぼすために必要とされる。これは、イドロノキシルの濃度を、それが、がん細胞の約１０％を死滅させる約５０〜３００ｎｇ／ｍＬに低下させ得ることを意味する。
【０１９３】
イドロノキシルが単独療法として使用されるか、または他の抗がん剤と組み合わせて使用されるかに関わりなく、それが、がん細胞を死滅させるのに必要である４８時間の全てとまではいかないが大部分にわたり、それが培養培地中に存在することが必要とされる。すなわち、がん細胞培養物へ拍動性の様式で薬物を加えること（２〜３時間そのままであり、次いで除去される）は、直接の細胞毒性効果または感作効果を送達するのに大いに有効でない。これは、急性中毒効果よりむしろ、細胞挙動を修正するために薬物の存在の継続を必要とするイドロノキシルの公知の作用機序と一致する。このように、臨床的観点から、拍動性ベースよりむしろ連続的ベースで存在する薬物を有することがより重要であり、これが治療的に有効なレベルで存在するという必要性を伴う。これに基づき、２０〜４００ｎｇ／ｍＬの相対的に定常状態レベルで血液中に存在するイドロノキシルを有することが好ましく、好ましい範囲は８０〜１６０ｎｇ／ｍＬである。
【０１９４】
この研究において、イドロノキシルを１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量でラットに与え、単回の直腸投与から８時間まで約３５〜４０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を生じさせた。この投与量は、ヒトにおける約２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの用量と等しい（体表面積ベースで）。このように、２０〜４００ｎｇ／ｍＬの血中濃度範囲は、ヒトにおいて１〜２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの投与量範囲で達成することができ、４〜８ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの投与量範囲を伴って、好ましい範囲は８０〜１６０ｎｇ／ｍＬである。
【０１９５】
この研究において、経口的に投薬されたイドロノキシルは、薬物の短い半減期のために血中濃度＞２０ｎｇ／ｍＬを約３時間達成した。経口投薬によって相対的に一定のベースで＞２０ｎｇ／ｍＬの血中濃度を達成することは、３時間毎の反復経口投薬を意味し、数週間までの期間にわたり連続的なベースで、イドロノキシルで処置する必要性を考えれば、これは明らかに高度に非実用的および望ましくない処置レジメンである。
【０１９６】
直腸投与の場合、さらなる直腸投与の必要とされる頻度により、イドロノキシルは、高度に実際的な投薬レジメンである１８時間以上の間隔で与えることができると考えられる。
【０１９７】
７．結論
イドロノキシルの直腸および経口投薬送達は、概ね同様のレベルの「遊離」（生理活性）イドロノキシルを送達した。しかし、経口送達は、この望ましい形態の薬物を拍動性ベースで送達し、より高いＣｍａｘを生じさせたが、約４５分の半減期を伴い、薬物レベルが２〜３時間以内に実質的に低下し、４時間より前に治療量未満のレベルとなった。対照的に、直腸送達は、血液中に治療レベルの遊離イドロノキシルを少なくとも８時間維持し、薬物を実質的により低いレベルの第２相代謝へ同時に曝露させた。化学感作物質または放射線感作物質としてのイドロノキシルの作用機序が血液中の薬物の持続性の存在によって決まることを考えれば、イドロノキシルの直腸送達は、反復投薬の必要性を取り除き、反復投薬は、以前の投与において与えられるイドロノキシルのｍｇ／ｋｇ用量によって以前の投与から８〜３６時間である。これは、反復投薬が、５〜２０ｍｇ／ｋｇ用量が与えられるかに関わらず、概ね３〜４時間毎に必要とされる経口送達と高度に有利に比較される。直腸送達によるこの結果は、化学または放射線感作物質として使用されたとき、イドロノキシルについての高度に望ましいＰＫ特徴である。
【０１９８】
【表１】
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【０１９９】
【表２】
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【図１】
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【国際調査報告】
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