(57)【要約】本開示は、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物及びそれらの誘導体に関し、これらは、Ｔ細胞活性化（ＶＩＳＴＡ）阻害剤のＶ−ドメイン免疫グロブリンサプレッサーとして、またはＶＩＳＴＡ及びプログラム細胞死−１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路の二重阻害剤として有用である。本開示はまた、ＶＩＳＴＡ及びそのリガンド、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＰＤ−Ｌ２によって誘導される免疫抑制シグナルを阻害することによる障害の処置に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内のＴ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）活性によって媒介される免疫応答を調節する方法であって、前記細胞を式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019532083.tif 000014
（式中：
Ｇは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａ’は水素であるか；またはＲａ及びＲａ’は、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで前記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換されてもよく；
ＲＣは水素であるか；またはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で置換されており；
Ｒｅは水素であるか；またはＲｄ及びＲｅは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい５〜６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アシルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであるか；またはＲｘ及びＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成する）、
またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２】
Ｇが水素またはメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｇが水素である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒａが−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール−ＯＨで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボン酸、イミダゾリル、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつＲａ’が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、イミダゾリル、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつＲａ’が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項１〜３または５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項１〜３または７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒａが−ＣＨ２ＯＨである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒａ及びＲａ’が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは必要に応じて−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、またはヘテロアリールで置換されてもよく、前記ヘテロアリールが必要に応じてさらにヒドロキシルで置換されてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｂが、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボン酸、インドリル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で必要に応じて置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつＲＣが水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒｂが、必要に応じて−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、インドリル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつＲＣが水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒｂが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒｂが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒｂが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１〜１３、１５または１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒｂ及びＲＣが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒｄが、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつＲｅが水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒdが、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒdが、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒdが、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒｄ及びＲｅが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、式中：
Ｇが水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａが、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール−ＯＨで置換されており；
Ｒａ’が水素であるか；またはＲａ及びＲａ’が、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが必要に応じて−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、またはヘテロアリールで置換されてもよく；ここで前記ヘテロアリールが必要に応じてさらにヒドロキシルで置換されてもよく；
ＲＣが水素であるか；またはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄが、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で置換されており；
Ｒｅが水素であるか；またはＲｄ及びＲｅは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい５〜６員環を形成し；
Ｒx及びＲyが独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アシルである、前記方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法であって、式中：
Ｇが水素またはメチルであり；
Ｒａが、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2−（p−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ2（イミダゾリル）、または−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり；
Ｒａ’が水素であるか；またはＲａ及びＲａ’が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒbが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2（インドリル）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）であり；
ＲＣが水素であるか；またはＲb及びＲＣが、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒdが−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；かつ
Ｒeが水素であるか；またはＲd及びＲeが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、前記方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法であって、式中：
Ｇが水素またはメチルであり；
Ｒａが、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2−（p−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（イミダゾリル）、または−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり；
Ｒａ’が水素であるか；またはＲａ及びＲａ’が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒbが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、−ＣＨ2（インドリル）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）であり；
ＲＣが水素であるか；またはＲb及びＲＣが、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒdが−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；かつ
Ｒeが水素であるか；またはＲd及びＲeが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、前記方法。
【請求項２８】
請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法であって、式中、Ｒａが、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒbが、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲdが、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである、前記方法。
【請求項２９】
Ｒａが−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒbが、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつＲdが、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒａが、−ＣＨ2ＯＨであり、Ｒbが、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつＲdが、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒａが、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒbが、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつＲdが、−ＣＨ2ＯＨである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、以下の表から選択される、請求項１に記載の方法：
2019532083.tif 000015
2019532083.tif 000016
【請求項３３】
前記化合物が、以下の表から選択される、請求項１に記載の方法：
2019532083.tif 000017
【請求項３４】
前記免疫応答がプログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路によってさらに媒介される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記細胞との接触がそれを必要とする対象において起こり、それによってがん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、及び移植拒絶反応から選択される疾患または障害を処置する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患または障害ががんである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患または障害の処置が、腫瘍細胞の増殖及び／または転移を阻害することを含む、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記腫瘍細胞が、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性乳管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、及び膵臓癌から選択されるがんに由来する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記腫瘍細胞が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性の白血病、小児固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、及び環境に起因する癌から選択されるがんに由来する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患または障害が感染性疾患である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記感染性疾患が、炭疽菌、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、ボツリヌス中毒、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、コレラ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ジフテリア、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｒｗｉｎｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、レプトスピラ症、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、ライム病、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｐｅｌｏｂａｃｔｅｒ、ペスト、Ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、破傷風、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、及びＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓから選択される少なくとも１つの細菌；アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス、２型単純ヘルペス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟属腫ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器感染症合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、及びバナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；鵞口瘡菌、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒ、など）、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、カンジダ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、など）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓなど）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、スポロトリクム症、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボ真菌症、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風、白癬性毛瘡、頭部��癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、及びリノスポリジウム症から選択される真菌感染症；ならびにＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｙｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｒｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、Ｓｅｃｅｍｅｎｔｅａ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ、Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ  ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ、及びＰａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉから選択される少なくとも１つの寄生虫、から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
対象における免疫応答を調節する方法であって、
ａ）対象由来の生物学的試料がＶＩＳＴＡを過剰発現するか否かを決定すること；及び
ｂ）前記試料がＶＩＳＴＡを過剰発現している場合、前記被験体を請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と接触させること、を含む、前記方法。
【請求項４４】
前記試料がＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現するかを決定すること、及び前記試料がＶＩＳＴＡ及びＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２のいずれかを過剰発現する場合に前記対象を前記化合物と接触させることをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記生物学的試料が、全血、血漿、血清、細胞（例えば、腫瘍細胞）、唾液、尿、便及び組織から選択される、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象ががんを患っており、必要に応じて、前記試料ががん由来の１つ以上の細胞を含んでもよい、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、及び寄生虫感染症から選択される感染性疾患を患っている、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が式（Ｉ）の化合物を投与される前に前記対照試料が得られ、前記対象が式（Ｉ）の化合物を投与された後に前記対象試料が得られる、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体または賦形剤及び少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019532083.tif 000018
その薬学的に許容される塩、または立体異性体を含む医薬組成物。
（式中：
Ｇは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａ’が水素であるか；またはＲａ及びＲａ’が、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで前記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換されてもよく；
ＲＣは水素であるか；またはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で置換されており；
Ｒｅが水素であるか；またはＲｄ及びＲｅが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい５〜６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｙが独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アシル、または（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであるか；またはＲｘ及びＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成する）
【請求項５０】
抗がん剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項４９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
前記腫瘍細胞が、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、及び腎臓癌から選択されるがんに由来する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記腫瘍細胞が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、小児固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系の新生物（ＣＮＳ）、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、及び環境に起因する癌から選択されるがん由来である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
感染性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項４９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記感染性疾患が、炭疽菌、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、ボツリヌス中毒、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、コレラ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ジフテリア、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｒｗｉｎｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、レプトスピラ症、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、ライム病、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｐｅｌｏｂａｃｔｅｒ、ペスト、Ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、破傷風、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、及びＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓから選択される少なくとも１つの細菌；アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス、２型単純ヘルペス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟属腫ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器感染症合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、及びバナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；鵞口瘡菌、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒ、など）、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、など）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓなど）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、スポロトリクム症、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボ真菌症、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風、白癬性毛瘡��頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される真菌感染症；ならびにＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｙｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｒｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、Ｓｅｃｅｍｅｎｔｅａ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ、Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ  ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ、及びＰａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉから選択される少なくとも１つの寄生虫から選択される、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１０月２０日に出願されたインド仮出願番号２０１６４１０３５９９６の利益を主張する；その明細書はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物及びそれらの誘導体を含む薬学的組成物に関し、これらはＶＩＳＴＡ阻害剤として、またはＶＩＳＴＡとＰＤ−１の二重阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路として有用である。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物における免疫系は、免疫応答の間及び後に、様々な調節機構を通してリンパ球の活性化と不活性化との間の恒常性を制御する能力を維持している。これらの機構の中には、必要に応じてまた必要なときに免疫応答を特異的に調節する機構がある。
【０００４】
Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡまたはＰＤ−１Ｈ）は、異常なシステイン残基分布を有する約６０ｋＤａのＩ型のＩｇ膜タンパク質であり、かつＣＤ２８ファミリーのタンパク質のメンバーである。ＶＩＳＴＡは、Ｔ細胞活性化を直接抑制するネガティブチェックポイントレギュレーターである。ＶＩＳＴＡタンパク質の構造は、細胞外ＩｇＶドメインとそれに続くストーク領域、膜貫通領域、及び細胞内テールを含む。細胞内テールは、プロテインキナーゼＣに結合し得るチロシン残基を含む。ＶＩＳＴＡは、造血組織（例えば、脾臓、リンパ節、及び末梢血）またはかなりの数の浸潤白血球を含む組織において主に発現される。ＶＩＳＴＡは、抗原提示細胞上のＴ細胞受容体に対するリガンドとして、及びＴ細胞活性化中の共阻害受容体としても、作用する。報告されているＶＩＳＴＡの相互作用としては、それ自体、ＶＳＩＧ８及びＶＳＩＧ３との同種親和性相互作用が挙げられる。
【０００５】
ＰＤ−１（すなわちプログラム細胞死１またはＰＤＣＤ１）は、約５５ｋＤａのＩ型膜糖タンパク質であり、特異的リガンドと相互作用することによって、Ｔ細胞抗原受容体シグナル伝達を負に調節するＣＤ２８スーパーファミリーの受容体であり、自己寛容の維持において重要な役割を果たすことが示唆される。ＰＤ−１タンパク質の構造は、細胞外ＩｇＶドメインとそれに続く膜貫通領域及び細胞内テールを含む。細胞内テールは、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ及び免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、これはＰＤ−１がＴＣＲシグナルを負に調節することを示唆している。また、ＰＤ−１は活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージの表面に発現され（Ｙ．Ａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、８：７６５）これによって、ＣＴＬＡ−４［（ＣｙｔｏｔｏｘｉＣ  Ｔ−Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  ４）、別名ＣＤ１５２（Ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １５２）、免疫系において重要な調節的役割を果たすタンパク質］と比較して、ＰＤ−１はより広範に免疫応答を負に調節することが示唆されている。
【０００６】
Ｔ細胞によって発現される阻害性受容体であるＰＤ−１の遮断は、免疫耐性を克服し得る。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、またそれは免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、Ｔ細胞が免疫抑制性ＰＤ−１リガンドに遭遇し得る末梢組織で主に機能する；ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）（腫瘍細胞、間質細胞、またはその両方によって発現される）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用の阻害は、インビトロでＴ細胞応答を増強し、前臨床抗腫瘍活性を媒介し得る（Ｓ．Ｌ．Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４４３−２４５４）。
【０００７】
ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１は両方とも、Ｔ細胞活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は、Ｔ細胞応答を非冗長的に調節する。ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１は、自己免疫、腫瘍免疫、感染性免疫、移植免疫、及び免疫学的特権を含む免疫応答のほぼあらゆる局面に関連している。ＰＤ−１は、がん、アレルギー、及び慢性ウイルス感染に対する免疫応答の調節において重要な役割を果たす（Ｊ．Ｒ．Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４５５−２４６５）。
【０００８】
実際、Ｔ細胞サブセット及びＢ細胞サブセットの間の機能的「消耗」（免疫機能不全）は、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎ならびにＨＩＶウイルスなどの慢性ウイルス感染のよく知られた特徴である。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスクローン１３に慢性的に感染したマウスにおけるＣＤ８Ｔ細胞についてのＴ細胞枯渇が最初に記載された。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスマウスモデルにおいて、Ｔ細胞抗原受容体による反復抗原刺激は、ウイルス特異的ＣＤ８  Ｔ細胞における、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）及びリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）を含むＴ細胞阻害性受容体の持続発現を促進する（Ｊ．Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１９０（３）：１０３８−１０４７）。腫瘍細胞及びウイルス（ＨＣＶ及びＨＩＶを含む）感染細胞は、宿主Ｔ細胞による免疫監視を回避するために（免疫抑制を生じさせるために）ＰＤ−１シグナル伝達経路を利用することが公知である。ＶＩＳＴＡとは、腫瘍内の白血球上に発現されるＰＤ−Ｌ１様リガンドであり、魅力的な抗がん標的となる（Ｊ．Ｌ．Ｌｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４，７４（７）：１９２４−１９３２）。ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路の破壊は、自己免疫を増強し、腫瘍増殖を抑制した（Ｊ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０１５，１１２（２１）：６６８２−６６８７）。
【０００９】
国際出願ＷＯ２０１１１６１６９９及びＷＯ２０１２１６８９４４は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路を阻害し得るＰＤ−１外部ドメインに由来するペプチド及びそれらの誘導体を報告している。さらに、ＷＯ２０１３１４４７０４及びＷＯ２０１３１３２３１７は、それぞれ、ＰＤ−１タンパク質を阻害し得る治療剤として環状ペプチド及びペプチド模倣化合物を報告している。ＷＯ２０１５０３３２９９及びＷＯ２０１５０３３３０１は、ＰＤ−１タンパク質を阻害し得る治療薬として、それぞれ１，２，４−オキサジアゾール及び１，３，４−オキサジアゾール化合物を報告している。
【００１０】
上記の理由から、ＶＩＳＴＡの免疫調節剤も必要とされている。ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路のより強力な、相加的または相乗的な免疫調節剤もまた必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２０１１１６１６９９
【特許文献２】ＷＯ２０１２１６８９４４
【特許文献３】ＷＯ２０１３１４４７０４
【特許文献４】ＷＯ２０１３１３２３１７
【特許文献５】ＷＯ２０１５０３３２９９
【特許文献６】ＷＯ２０１５０３３３０１
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｙ．Ａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、８：７６５
【非特許文献２】Ｓ．Ｌ．Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４４３−２４５４）
【非特許文献３】Ｊ．Ｒ．Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４５５−２４６５
【非特許文献４】Ｊ．Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１９０（３）：１０３８−１０４７
【非特許文献５】Ｊ．Ｌ．Ｌｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４，７４（７）：１９２４−１９３２
【非特許文献６】Ｊ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０１５，１１２（２１）：６６８２−６６８７
【発明の概要】
【００１３】
本開示は、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物もしくはその立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を用いてＶＩＳＴＡを調節する方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路を３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を用いて調節する方法に関する。
【００１４】
一態様では、本開示は、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるＴ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供する：
【化１】
2019532083.tif 000002
式中：
Ｇは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａ’は水素であるか；またはＲａ及びＲａ’は、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで上記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換され；
ＲＣは水素であるか；またはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で置換されており；
Ｒｅは水素であるか；またはＲｄ及びＲｅは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む５〜６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アシル、または（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであるか；またはＲｘ及びＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成する。
【００１５】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、免疫応答はさらに、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）によって媒介される。
【００１６】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、または立体異性体を含む薬学的組成物、ならびにそのような組成物を調製するための方法に関する。
【００１７】
さらに別の態様において、本開示は、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）活性を抑制及び／または阻害し得る、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物及び式（Ｉ）の誘導体、それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの立体異性体の使用を提供する。特定の実施形態において、本開示は、ＶＩＳＴＡ及びプログラム細胞死１（ＰＤ−１）（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）シグナル伝達経路を抑制及び／または阻害し得る、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物及び式（Ｉ）の誘導体、それらの薬学的に許容される塩、及び立体異性体の使用を提供する。例えば、これらの化合物は、ＶＩＳＴＡの異常なもしくは望ましくない活性によって、またはＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路の異常なもしくは望ましくない活性によって特徴付けられる１つ以上の疾患を処置するために用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、ＶＩＳＴＡに起因して誘導される免疫抑制シグナルの阻害を含む免疫増強による障害の処置及びそれらを用いた治療に有用な治療薬としての３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物及びそれらの誘導体を提供する。特定の実施形態において、本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２に起因して誘導される免疫抑制シグナルの阻害及び／またはＶＩＳＴＡ及びそれらを用いた治療法を含む、免疫増強による障害の処置に有用な治療剤としての３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物及びそれらの誘導体を提供する。
【００１９】
各実施形態は、本開示の説明として提供され、本開示の限定としてではない。実際、本開示の範囲または精神から逸脱することなく、本開示において様々な修正及び変形をなし得ることが当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として図示または説明されている特徴を別の実施形態に使用して、さらに別の実施形態を生み出してもよい。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に入るような修正形態及び変形形態を網羅することを意図する。本開示の他の目的、特徴、及び態様は、以下の詳細な説明に開示されているか、またはそれから誘導され得る。本考察は例示的な実施形態の説明でしかなく、本開示のより広い態様を限定するものとして解釈されるべきではないことが当業者によって理解されるべきである。
【００２０】
処置の方法
Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）は、Ｔ細胞活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＶＩＳＴＡは主に造血細胞で発現される。
【００２１】
ＶＩＳＴＡ及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）タンパク質は両方とも、Ｔ細胞活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は、Ｔ細胞応答を非冗長的に調節する。ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路は、多くの疾患及び状態に関係しており、またＶＩＳＴＡ及びＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路は、様々な免疫応答を調節することが公知である。多くの研究は、ＶＩＳＴＡ経路またはＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路を標的とすることによって免疫応答を活性化し、それによってがん及び自己免疫障害などの特定の状態に対する治療を提供することを探求している。例えば、ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−Ｌ１特異的モノクローナル抗体を用いた組み合わせ処置は、腫瘍退縮及び改善された生存率を示す結腸癌モデルにおいて相乗的治療効果を達成した（Ｊ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２０１５，１１２（２１）：６６８２−６６８７）。ＰＤ−１活性はまた、エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、及びアレルギー性脳脊髄炎などの自己免疫病態とも関連している。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＶＩＳＴＡの阻害における本開示の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２３】
特定の実施形態において、本開示は、細胞内のＶＩＳＴＡ活性及びＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）によって媒介される免疫応答の調節における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
特定の実施形態において、本開示は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるＶＩＳＴＡ活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供し：
【化２】
2019532083.tif 000003
式中：
Ｇは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａ’は水素であるか；またはＲａ及びＲａ’は、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで上記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換され；
ＲＣは水素であるか；またはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で置換されており；
Ｒｅは水素であるか；またはＲｄ及びＲｅは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む５〜６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アシル、または（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであるか；またはＲｘ及びＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成する。
【００２５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｇは水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｇは水素である。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリールまたはアリール−ＯＨで置換されている。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、カルボン酸、イミダゾリル、またはp−ＯＨ（フェニル）で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；かつＲａ’が水素である。式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、イミダゾリル、またはp−ＯＨ（フェニル）で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；かつＲａ’は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2−（p−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ2（イミダゾリル）、または−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2である。他の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2−（p−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2（イミダゾリル）、または−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2である。特定の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨである。
【００２７】
あるいは、特定の実施形態では、Ｒａ及びＲａ’それらが結合される原子と一緒になって、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒbは、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、必要に応じて−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲyまたはヘテロアリールで置換されており、ここでこのヘテロアリールは、必要に応じてさらにヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒbは、必要に応じて−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、カルボン酸、インドリル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；かつＲＣは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒbは、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、インドリル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；かつＲＣは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒbは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2（インドリル）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）である。他の実施形態では、Ｒbは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2（インドリル）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）である。特定の実施形態では、Ｒbは、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒbは、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【００２９】
あるいは、特定の実施形態では、Ｒb及びＲＣは、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒdは、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；かつＲeは、水素である。他の実施形態では、Ｒdは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒdは、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒdは、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである。
【００３１】
あるいは、特定の実施形態では、Ｒd及びＲeは、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
【００３２】
式（Ｉ）の他の実施形態では,
Ｇは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール−ＯＨで置換されており；
Ｒａ’は水素であるか；またはＲａ及びＲａ’は、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが必要に応じて−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、またはヘテロアリールで置換されており；ここでヘテロアリールが必要に応じてさらにヒドロキシルで置換されており；
ＲＣは水素であるか；またはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で置換されており；
Ｒｅは水素であるか；またはＲｄ及びＲｅは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む５〜６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アシルである。
【００３３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ｇは、水素またはメチルであり；
Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2−（p−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ2（イミダゾリル）、または−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり；
Ｒａ’は水素であるか；またはＲａ及びＲａ’は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒbは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2（インドリル）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）であり；
ＲＣは水素であるか；またはＲb及びＲＣは、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒdは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；かつ
Ｒeは、水素であるか；またはＲd及びＲeは、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
【００３４】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、
Ｇは、水素またはメチルであり；
Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2−（p−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（イミダゾリル）、または−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり；
Ｒａ’は水素であるか；またはＲａ及びＲａ’は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒbは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2（インドリル）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）であり；
ＲＣは水素であるか；またはＲb及びＲＣは、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒdは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；かつ
Ｒeは、水素であるか；またはＲd及びＲeは、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒａは−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒbは、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲdは、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒbは、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつＲdは、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ2ＯＨであり、Ｒbは、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつＲdは、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒbは、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつＲdは、−ＣＨ2ＯＨである。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒａは、Ｒdが、−ＣＨ2ＯＨである場合に、−ＣＨ2−（p−ＯＨ（フェニル））ではない。
【００３７】
本明細書に開示される方法及び組成物の特定の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体は、以下から選択される：
【表１】
2019532083.tif 000004
2019532083.tif 000005
【００３８】
本明細書に開示される方法及び組成物のいくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体は以下から選択される：
【表２】
2019532083.tif 000006
【００３９】
本明細書に開示される方法及び組成物の特定の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体は、以下から選択される：
【表３】
2019532083.tif 000007
2019532083.tif 000008
2019532083.tif 000009
2019532083.tif 000010
【００４０】
本明細書に開示される方法及び組成物の特定の実施形態では、Ｒａは、アミノ酸残基の側鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒbは、アミノ酸残基の側鎖である。特定の実施形態では、Ｒdは、アミノ酸残基の側鎖である。特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒb、及びＲdは各々が、アミノ酸残基の側鎖である。
【００４１】
アミノ酸残基とは、当該分野では、アミノ（−ＮＨ2）基によって、アルファ、ベータ、またはガンマ炭素で置換されているカルボン酸を意味することが理解される。−ＣＯ−Ａａａ基において、アミノ酸残基Ａａａは、カルボニル炭素とアミノ酸残基のアミノ基との間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに結合している。好ましい態様において、アミノ酸はアルファ−アミノ酸であり、アミノ酸残基Ａａａは、カルボニル炭素とアミノ酸残基のアルファ−アミノ基との間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに結合している。
【００４２】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態では、１つ、２つ以上、または全てのアミノ酸残基が、Ｄアミノ酸残基である。特定の実施形態では、１つ、２つ以上、または全てのアミノ酸残基側鎖は、Ｄアミノ酸残基の立体化学に対応する。
【００４３】
特定の実施形態において、１つ、２つ以上、または全てのアミノ酸残基は、Ｌアミノ酸残基である。特定の実施形態では、１つ、２つ以上、または全てのアミノ酸残基側鎖は、Ｌアミノ酸残基の立体化学に対応する。
【００４４】
本明細書に開示される方法及び組成物の特定の実施形態において、この化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして存在するか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであり得る。さらなる実施形態では、このプロドラッグは、インビボで活性親化合物に代謝される（例えば、エステルは対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【００４５】
本明細書に開示される方法及び組成物の特定の実施形態において、本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、本開示はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、化合物の１つ以上の原子がその原子に関して天然に通常見られる主な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実のために、本開示の同位体標識変異体を包含する。特定された任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、本開示の化合物及びそれらの使用の範囲内で企図される。本開示の化合物に組み込み得る例示的同位体としては、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。本開示の同位体標識化合物は一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、本明細書の以下のスキーム及び／または実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製され得る。
【００４６】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、免疫応答はさらにプログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路によって媒介される。
【００４７】
使用方法
特定の実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って、細胞と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、細胞におけるＶＩＳＴＡ活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って、細胞と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、細胞中のＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）及びＶＩＳＴＡ活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供する。
【００４８】
特定の実施形態において、本開示は、医薬の調製のため、例えばがん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、及び移植拒絶反応の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４９】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態では、細胞との接触は、それを必要とする対象において起こり、それによってがん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、及び移植拒絶反応から選択される疾患または障害を処置する。
【００５０】
特定の実施形態において、本開示は、がんを処置するための方法を提供し、ここでこの方法はそれを必要とする対象への治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
【００５１】
特定の実施形態において、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することによって、腫瘍細胞の増殖及び／または転移を阻害するための方法を提供する。
【００５２】
代表的な腫瘍細胞としては、がん、例えば、限定するものではないが、芽細胞腫（例えば、神経膠芽腫）、乳癌（例えば、乳癌、原発性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、及び／またはヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）、上皮癌（例えば癌腫）、結腸癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌）、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、眼黒色腫、皮膚または眼内悪性黒色腫、及びリンパ節関連黒色腫）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）及び腎臓癌）、骨癌（例えば、骨肉腫）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、皮膚癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、子宮癌、卵巣癌（例えば、卵巣癌）、結腸直腸癌（例えば、高度マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌、及び結腸直腸腺癌）、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌（例えば、胃癌及び胃腸癌）、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌（例えば、子宮頸部の癌）、膣癌（例えば、膣の癌）、外陰癌（例えば、外陰癌）、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺の癌）、副甲状腺癌、副腎の癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫及びカポジ肉腫）、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞性白血病、及び慢性骨髄性白血病）、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、リンパ球豊富型（ＬＲＣＨＬ）、結節性硬化症（ＮＳＨＬ）、混合細胞性（ＭＣＨＬ）、及びリンパ球枯渇（ＬＤＨＬ））、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫）、及びワルデンストロームマクログロブリン血症、移植後リンパ球増殖性障害（ＰＴＬＤ）、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、及びＴ細胞リンパ腫）、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、膀胱癌（例えば、膀胱癌）、尿管癌、腎盂癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、肝臓癌、肝細胞腫）、膵癌、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、環境に起因する癌（アスベストによって誘導されるものを含む）、及び上記癌の組み合わせの細胞が挙げられる。
【００５３】
他の実施形態では、例えば、腫瘍細胞としては、前立腺癌、黒色腫、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、甲状腺癌、胸腺癌、肉腫、神経膠芽腫、慢性または急性白血病、リンパ腫、骨髄腫、メルケル細胞癌、上皮癌、結腸直腸癌、膣癌、子宮頸癌、卵巣癌、及び頭頸部癌から選択されるがんの細胞を含み得る。
【００５４】
他の実施形態では、例えば、腫瘍細胞は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、中皮腫、ホジキンリンパ腫、子宮頸癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮細胞癌から選択されるがんの細胞を含み得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、及び／または対象は、免疫腫瘍学的治療法に対してナイーブである。免疫腫瘍学では、対象の免疫系を使用してがんとの闘いを手助けする。例えば、免疫腫瘍療法としては、限定するものではないが、アテゾリズマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０を標的とする抗体−薬物コンジュゲート）、リツキシマブ（ＣＤ２０を標的とする抗体）、デュルバラマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ニボルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ペンブロリズマブ（別名ランブロリズマブ、ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ＣＴ−０１１（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０６（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０５（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、及びＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍学的治療法は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、ＷＯ２０１５／００９８５６に開示されている抗体）から選択される。
【００５６】
他の実施形態では、生物学的試料は、そのタイプの代表的な腫瘍のサンプリングの試験によって、または患者自身の腫瘍を試験することによって、免疫チェックポイント療法に対する応答が実証されているがんの腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、がんは、例えば、その種類の代表的な腫瘍のサンプリングの試験による、抗ＰＤ１療法に対する応答を示している。例えば、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膀胱癌、ホジキンリンパ腫、及び頭頸部扁平上皮癌を含み得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、生物学的試料は、１つ以上のＰＤ−１アンタゴニストに対して不応性または抵抗性である腫瘍細胞を含む。他の実施形態では、腫瘍細胞は、ＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路に対する活性を維持しながら、１つ以上のＰＤ−１アンタゴニストに対して不応性または抵抗性である。
【００５８】
特定の実施形態では、生物学的試料は、ＶＩＳＴＡがＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の非存在下で発現されるがんの腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍細胞、間質、及び免疫浸潤物を含む。例えば、ＶＩＳＴＡがＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の非存在下で発現されるいくつかの実施形態では、生物学的試料は、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、及び膵臓癌などのがんの腫瘍細胞を含む。
【００５９】
他の実施形態では、生物学的試料は、ＶＩＳＴＡとＰＤ−Ｌ１発現との間に相関関係がないがんの腫瘍細胞を含む。例えば、生物学的試料は、子宮内膜の癌腫、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び慢性または急性白血病、例としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫、及び多発性骨髄腫などのがんの腫瘍細胞を含んでもよい。
【００６０】
他の実施形態では、生物学的試料はがんの腫瘍細胞を含み、この腫瘍細胞は、ＶＩＳＴＡ及びＰＤ−Ｌ１の両方を発現する。例えば、腫瘍細胞としては、前立腺腺癌、肺腺癌、肺扁平上皮細胞癌、膵臓腺癌、乳癌及び結腸直腸腺癌などのがんの細胞が挙げられる。特定の実施形態では、腫瘍細胞は乳癌由来である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、及び／またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２＋）から選択される乳癌に由来する。他の実施形態では、腫瘍細胞は、ＰＡＭ５０＋乳癌アッセイパネル（Ｐａｒｋｅｒ、Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００９、２７（８）：１１６０−１１６７）、ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２濃縮、基底様及び正常様から選択される乳癌である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、生物学的試料は、腫瘍クリアランスが骨髄細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、またはＮＫＴ細胞に依存するがんの腫瘍細胞を含む。他の実施形態では、生物学的試料は、クリアランスがＣＤ８＋Ｔ細胞に依存しているがんの腫瘍細胞を含む。例えば、がんとしては、トリプルネガティブ乳癌、高度マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌、胃癌、中皮腫、膵臓癌、及び子宮頸癌が挙げられ得る。
【００６２】
いくつかの実施形態において、生物学的試料は、がん由来の１つ以上の細胞を含む。
【００６３】
本開示の他の実施形態は、ＶＩＳＴＡの阻害による感染の処置の方法を提供する。
【００６４】
本開示のなお他の実施形態は、ＰＤ−１経路の遮断及びＶＩＳＴＡの阻害、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、もしくはＰＤ−Ｌ２及び／またはＶＩＳＴＡによって誘導される免疫抑制シグナルの阻害による感染の処置方法を提供し、ここでこの方法はそれを必要とする対象への治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
【００６５】
特定の実施形態において、本開示は、感染性疾患の処置のための医薬の調製のための本開示の化合物の使用、ならびに感染性疾患の処置のために治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染、ならびに細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染の処置のための治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、例えば、細菌感染は、炭疽菌、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、ボツリヌス中毒、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、コレラ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ジフテリア、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｒｗｉｎｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、レプトスピラ症、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、ライム病、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｐｅｌｏｂａｃｔｅｒ、ペスト、Ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、破傷風、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ及びＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓから選択される少なくとも１つの細菌によって生じ得る。
【００６８】
他の実施形態では、例えば、ウイルス感染は、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ、Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ，及びＲｅｏｖｉｒｉｄａｅから選択される少なくとも１つのウイルスによって生じ得る。特定の実施形態では、ウイルスは、アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、及びバナウイルスであってもよい。
【００６９】
他の実施形態では、例えば、真菌感染は、鵞口瘡、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒ、など）、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、など）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、など）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、スポロトリクム症、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風（ｐｉｅｄｒａ  ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、及びリノスポリジウム症から選択され得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、例えば、寄生虫感染は、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｙｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｒｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、Ｓｅｃｅｍｅｎｔｅａ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ、Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ  ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ、及びＰａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉから選択される少なくとも１つの寄生虫によって引き起こされ得る。
【００７１】
バイオマーカースクリーニング
腫瘍組織のような目的の組織の遺伝子発現プロファイルを得てもよく、遺伝子発現プロファイルに基づいて治療的処置を選択してもよい。言い換えれば、抗腫瘍剤が特定のがんタンパク質を阻害することによって作用する場合、抗腫瘍剤でがんを治療しようと試みる前に特定のがんがそのがん遺伝子を発現するか否かを知ることが望ましい場合がある。特定の遺伝子の発現は、多くの方法で評価され得る。遺伝子転写物のレベルまたはコードされたタンパク質のレベルが決定され得る。タンパク質の存在は、抗体結合、質量分析法及び二次元ゲル電気泳動などの方法によって直接的に、またはタンパク質の活性を検出することによって間接的に決定され、これは生化学的活性または別のタンパク質のレベルもしくは１つ以上の遺伝子の発現のレベルへの影響であってもよい。
【００７２】
遺伝子発現の測定には現在、多数の方法論が使用されている。いくつかの実施形態では、これらの方法論は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を利用し、その詳細は、全てがＭｕｌｌｉｓらに対する、米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、及び同第４，９６５，１８８号（これら全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれている）に示される。他の実施形態では、方法論は、有色蛍光体の固有のストリング（分子バーコードとも呼ばれる）に付着しているＤＮＡのセグメントにハイブリダイズしたプローブによる転写物のデジタル検出を利用する。
【００７３】
方法論としてはまた、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）；蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）；免疫組織化学（ＩＨＣ）；及び次世代シークエンシング（ＮＧＳ）、ならびにＤＮＡレベルを評価する他の分子プロファイリング技術（例えば、ゲノムアレイ）、ＲＮＡ定量化、プロテオームアッセイなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「シグネチャシグネチャ」とは、定義されたサブセットの遺伝子またはバイオマーカーの発現パターンである。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、「高免疫シグナル陽性」試料は、細胞傷害性Ｔ細胞などの特定の種類の免疫細胞による免疫細胞腫瘍浸潤である。
【００７６】
例えば、本明細書に開示されるがんを処置する特定の方法において、この方法は、腫瘍細胞を含む生物学的試料が、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２などのバイオマーカーを発現する（またはその組織型の正常組織に対して過剰発現する）か否かを決定することを含み得る。同様に、この方法は、生物学的試料が、ＶＩＳＴＡ陽性、骨髄性シグネチャシグネチャ陽性、ナチュラルキラーシグネチャシグネチャ陽性、及び／または高免疫性シグネチャシグネチャ陽性であるか否かを判定することを含み得る。試験用の試料を採取するために患者の腫瘍を生検してよいが、この試料は、脱落または転移性の腫瘍細胞または核酸を対象の血流中で同定するなど、任意の他の適切な方法で採取してもよい。いくつかの実施形態では、この試料は患者の体内でその場で試験されてもよい。あるいは、この試料は血液試料であってもよく、腫瘍がマーカーを過剰発現しているか否かを決定することは、そのレベルがマーカーの正常な発現の指標であるか、またはマーカーの上昇した発現の指標であるかを決定するために血液試料中のマーカーのレベルを測定することを含み得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、生物学的試料は、ＶＩＳＴＡ及び免疫系の活性化の他のマーカーの発現上昇を示し得る。例えば、生物学的試料は、特定のシグネチャを示し得、例えば、高度に免疫シグネチャが陽性であり得る。他の実施形態では、特定の遺伝子シグネチャを示す患者を、式（Ｉ）の化合物で処置してもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、例えばＶＩＳＴＡ、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＰＤ−Ｌ２の発現の上昇を示す患者を、その後、本明細書に開示されている化合物で処置してもよい。
【００７９】
したがって、本明細書に提供されるのは、対象において免疫応答を調節する方法であって、
ａ）対象由来の生物学的試料がＶＩＳＴＡ、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現しているか否かを決定すること；ならびに
ｂ）試料がＶＩＳＴＡ、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現している場合、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物と対象を接触させること、を含む方法である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象において免疫応答を調節する方法であって、
ａ）対象由来の生物学的試料がＶＩＳＴＡを過剰発現しているか否かを決定すること；及び
ｂ）試料がＶＩＳＴＡを過剰発現している場合、その対象を本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物と接触させること、を含む方法である。
【００８１】
いくつかの態様において、この方法は、試料がＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２も過剰発現しているか否かを決定することをさらに含む。他の実施形態では、本明細書に開示の方法は、この試料が免疫系の活性化のマーカーも過剰発現しているか否かを判定することをさらに含む。特定の実施形態では、この試料は１つ以上の腫瘍細胞を含む。
【００８２】
遺伝子発現を評価する別の用途は、その遺伝子の活性によって調節される疾患または状態を有する対象にとって、薬物または他の治療剤が有益か否かを判断するためのコンパニオン診断（ＣＤｘ）ツールの開発にある。ＣＤｘは、治療によって影響を受ける遺伝子、遺伝子シグネチャ、またはタンパク質を有する患者のみに薬物の使用を導き得、ＦＤＡ承認治療において必須の要素となり得る。対象は、疾患、例えば、ある特定のがんに対して有益な効果を及ぼさないであろう薬物を処方されていないことから利益を得、医者が患者基準で患者に療法を仕立てることが可能になる。したがって、偽陽性または陰性の影響を最小限に抑えるためにＣＤｘを分析的及び臨床的に検証することが最も重要である。このため、ＣＤｘ試験は薬の開発と並行して開発されることがよくある。有効なＣＤｘは、評価されている疾患または状態と、高度でかつ再現性のある相関関係がなければならない。
【００８３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を用いて対象における免疫応答を調節する可能性を特定する方法が本明細書において提供され、この方法は：
ａ）対象から生物学的試料を入手または提供すること；
ｂ）対象試料中のＶＩＳＴＡの量または活性を測定すること；及び
ｃ）測定された量または活性を、対照試料中のＶＩＳＴＡの量または活性と比較することを含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中のＶＩＳＴＡの顕著に増加した量または活性によって、この対象が式（Ｉ）の化合物に反応する可能性が高いと同定され、かつ
ここで、対照試料と比較して対象試料中の類似のまたは減少した量または活性のＶＩＳＴＡによって、この対象が式（Ｉ）の化合物に反応する可能性が低いと同定される。
【００８４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を用いて対象における免疫応答を調節する可能性を同定する方法が本明細書において提供され、この方法は：
ａ）対象から生物学的試料を入手または提供すること；
ｂ）この対象試料中のＶＩＳＴＡの量または活性を測定すること；及び
ｃ）測定された量または活性を対照試料中のＶＩＳＴＡの量または活性と比較することを含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中のＶＩＳＴＡの活性が類似または低下していることにより、この対象は式（Ｉ）の化合物に反応する可能性が高いと同定され、かつ
ここで、対照試料と比較して対象試料中の高い量または活性のＶＩＳＴＡによって、対象が式（Ｉ）の化合物に反応する可能性が低いと同定される。
【００８５】
特定の実施形態では、対照試料は、この対象が式（Ｉ）の化合物を投与される前に得られ、この対象試料は対象が式（Ｉ）の化合物を投与された後に得られる。
【００８６】
特定の実施形態において、生物学的試料は、血清、全血、血漿、尿、細胞（例えば、腫瘍細胞）、細胞株、外科的に切除された腫瘍組織、及び組織生検から選択される。いくつかの実施形態では、この試料は全血または組織生検から選択される。特定の実施形態では、この試料は、対象由来のバイオマーカー、例えばＶＩＳＴＡ、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＰＤ−Ｌ２を含む。他の実施形態では、この対象は、バイオマーカーとして特定の遺伝子シグネチャを示す。他の実施形態において、この遺伝子シグネチャはＶＩＳＴＡ発現を含む。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のがんを患っている。いくつかの実施形態において、この方法は、対象が式（Ｉ）の化合物に反応する可能性が高いと判断される場合に式（Ｉ）の化合物を推奨、処方もしくは投与すること、または対象が式（Ｉ）の化合物に反応する可能性が低いと判定された場合、式（Ｉ）の化合物以外の療法を施すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、及び腎臓癌から選択されるがんに由来する。
【００８７】
特定の実施形態では、対照試料は、対象もしくは患者が属する同じ種のメンバーのいずれか由来の試料、または同じ対象から得られた健康な組織試料でさえある。対照試料は、細胞を含んでもよいし、細胞を含まなくてもよい。この対照試料は、式（Ｉ）の化合物に対して応答性または非応答性であることが公知であるがん細胞を含む場合がある。
【００８８】
特定の実施形態では、ＶＩＳＴＡの量は、タンパク質と特異的に結合する試薬を使用して検出される。特定の実施形態では、この試薬は抗体、抗体誘導体、及び抗体断片から選択される。特定の実施形態では、ＶＩＳＴＡ発現は、転写されたポリヌクレオチドまたはその一部の試料中の存在を検出することによって評価される。特定の実施形態では、転写されたポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡである。特定の実施形態では、検出は、転写されたポリヌクレオチドを増幅することをさらに含む。特定の実施形態では、転写されたポリヌクレオチドは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、バイオマーカー核酸またはその一部とアニーリングする核酸を同定することによって検出される。他の実施形態では、バイオマーカーとしての遺伝子シグネチャの検出は、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）、ハイブリダイゼーション、及びデジタル検出を含むがこれらに限定されない方法に基づき得る。例えば、マルチプレックスシーケンシングは、並行シーケンシングと固有のインデックスタグとを使用するＮＧＳ法であり、プールされた試料が同時に分析され得る。デジタル検出は、シグナルの相対レベルに頼るのではなく、測定のために個別の単位に依存する。例えば、転写物は、固有の一連の有色フルオロフォア（分子バーコード）に付着しているＤＮＡのセグメントにハイブリダイズしたプローブによって検出され、また試料中の転写物の総数は、特定の分子バーコードが検出される回数を数えることによって定量される。
【００８９】
対象におけるＶＩＳＴＡの発現は、量を評価するために使用されるアッセイの標準誤差よりも大きい量だけＶＩＳＴＡの量がそれぞれ正常レベルよりも多いかまたは少ない場合、バイオマーカーの正常量より「有意に」高いかまたは低く、好ましくはその量よりも少なくとも約０．２倍、０．３倍、０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．７倍、０．８倍、０．９倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍大きい。あるいは、対象におけるＶＩＳＴＡの量は、その量が、ＶＩＳＴＡの正常な量よりそれぞれ少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍、４倍、または５倍多いかまたは少ない場合、正常な量よりも「有意に」多いまたは少ないとみなされ得る。そのような「有意性」はまた、発現、阻害、細胞傷害性、細胞増殖などについて、本明細書に記載される任意の測定されたパラメータにも適用され得る。
【００９０】
本明細書中で別段の指定がない限り、「抗体」及び「抗体」（複数可）という用語は、広義には、天然に存在する形態の抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）ならびに一本鎖抗体、キメラ抗体及びヒト化抗体などの組換え抗体、及び多価特異的抗体、ならびに前述の全ての断片及び誘導体（これらの断片及び誘導体は少なくとも抗原結合部位を有する）を包含する。抗体誘導体は、抗体にコンジュゲートしたタンパク質または化学部分を含んでもよい。
【００９１】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗体の「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」）も含む。本明細書で使用される「抗原結合部分」という用語は、抗原（例えば、バイオマーカーポリペプチドまたはその断片）に特異的に結合する能力を保持している抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。
【００９２】
「対照」という用語は、試験試料中の発現産物との比較を提供するのに適した任意の参照標準を指す。特定の実施形態では、対照とは、発現産物レベルが検出され、かつ試験試料由来の発現産物レベルと比較される「対照試料」を得ることを含む。そのような対照試料は、既知の結果を有する対照の対象由来の試料（保存された試料であっても、または以前の試料測定物であってもよい）を含むがこれらに限定されない、任意の適切な試料を含んでもよい；対象から単離された正常な組織または細胞、対象から単離された培養された初代細胞／組織、対象の同じ臓器または体の場所から得られた隣接正常細胞／組織、正常対象から単離された組織もしくは細胞試料、または寄託機関から得られる初代細胞／組織。特定の実施形態では、対照とは、ハウスキーピング遺伝子を含むがこれらに限定されない任意の適切な供給源由来の参照標準発現生成物レベル、正常組織（または他の以前に分析した対照試料）からの発現産物レベル範囲、ある群の患者、または特定の転帰を有するかもしくは特定の処置を受けている一連の患者由来の試験試料内の以前に決定した発現産物レベル範囲を含み得る。当業者であれば、そのような対照試料及び参照標準発現産物レベルを、本発明の方法における対照として組み合わせて使用し得ることを理解するであろう。
【００９３】
ＶＩＳＴＡの「正常な」発現レベルは、免疫応答調節を必要としない、対象、例えばヒト患者の細胞におけるＶＩＳＴＡの発現レベルである。バイオマーカーの「過剰発現」または「有意に高い発現レベル」とは、試験試料中の発現レベルであって、発現を評価するために使用されるアッセイの標準誤差よりも大きく、好ましくは、対照試料（例えば、免疫調節を必要としない健康な対象由来の試料、または同じ対象から得た健康な組織試料からの試料）中のＶＩＳＴＡの発現活性またはレベルの少なくとも約１０％、より好ましくは約１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍以上高い試験試料中の発現レベル、ならびに好ましくはいくつかの対照試料中のバイオマーカーの平均発現レベルを指す。バイオマーカーの「有意に低い発現レベル」とは、試験試料中の発現レベルであって、対照試料（例えば、免疫調節の必要のない健常対象由来の試料）中のバイオマーカーの発現レベルの少なくとも約１０％、より好ましくは約１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍以上低い、試験試料中の発現レベル、ならびに好ましくはいくつかの対照試料中のバイオマーカーの平均発現レベルを指す。
【００９４】
ＶＩＳＴＡ遺伝子の存在またはレベルを検出または決定するために使用される「試料」という用語は、典型的には全血、血漿、血清、唾液、尿、便（例えば、糞）、涙、及び任意の他の体液（例えば、「体液」の定義の下で上記されるとおり）、または小腸、結腸試料、もしくは外科的切除組織などの組織試料（例えば生検）である。いくつかの実施形態において、開示された方法はさらに、ＶＩＳＴＡ遺伝子の存在またはレベルを検出または決定する前に、対象から試料を入手することを含む。
【００９５】
投与方法
本開示の化合物は、単一薬物として使用（単剤療法）しても、または１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用（併用療法）してもよい。化合物は単独で使用されてもよいし、または好ましくは化合物が１つ以上の薬学的に許容される材料と混合されている薬学的組成物中で使用されてもよい。
【００９６】
薬学的組成物は、経口または吸入経路によって投与されても、または非経口投与経路によって投与されてもよい。例えば、組成物は、経口的に、静脈内注入によって、局所的に、腹腔内に、膀胱内に、髄腔内に、または坐剤として投与されてもよい。非経口投与の例としては、限定するものではないが、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、及び皮下経路が挙げられる。適切な液体組成物は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液であってもよく、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び処方物を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質、ならびに水性及び非水性の滅菌懸濁液（懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含み得る）を含んでもよい。経口投与、非経口投与、皮下投与及び静脈内投与が、好ましい投与方法である。
【００９７】
本開示の化合物の投与量は、患者の年齢、体重、または症状、ならびに化合物の効力または治療効果、投与計画及び／または治療時間に応じて変わる。一般には、適切な投与経路としては、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸内投与；非経口送達、例としては、筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が挙げられる。本開示の化合物は、１回の投薬計画あたり０．５ｍｇまたは１ｍｇから最大５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇまでの量で投与され得る。この投与量は、週に１回、３日に１回、２日に１回、１日に１回、１日に２回、１日に３回、またはさらに頻繁に投与されてもよい。代替の実施形態では、特定の成人において、この化合物は、内科医によって指定された期間、静脈内投与によって連続的に投与され得る。投与量は様々な条件によって影響を受けるので、考えられる投与量範囲より少ない量または多い量を、特定の場合には実施してもよい。医師は、治療的処置を受けている患者に適切な用量を容易に決定し得る。
【００９８】
併用療法
本開示の化合物は、（１）式（Ｉ）の化合物の効果を補完及び／または増強するために、（２）式（Ｉ）の化合物の薬力学を調節するか、吸収を改善するか、または投与量を減らすために、及び／または（３）式（Ｉ）の化合物の副作用を軽減または改善するために、１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。本明細書で使用される場合、「併用投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である間に第２の化合物が投与されるような、２つ以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す（例えば、２つの化合物は、患者で同時に有効であり、これには２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤でも、または別々の製剤のいずれでも、同時でも、または順次でもいずれで投与されてもよい。特定の実施形態では、異なる治療用化合物を互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間以内、または１週間以内に投与してもよい。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療化合物の複合効果から利益を得てもよい。それぞれの化合物は、同じまたは異なる経路によって投与され、及び同じまたは異なる方法によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、併用療法の併用効果は、免疫効果を通して検出可能である。
【００９９】
他の薬物の投与量は、臨床的に使用されている投与量であってもよいし、または本開示の化合物と組み合わせて投与される場合、投与量が有効であるように変更された投与量であってもよい。本開示の化合物と他の薬物との比は、投与されるべき対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、処置されるべき障害、症状及びそれらの組み合わせによって変化し得る。例えば、他の薬物は、本開示の化合物の１質量部に対して、０．０１〜１００質量部の量で使用してもよい。
【０１００】
併用療法は、本明細書で論じられる任意の疾患を処置するために採用してもよい。特定の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤、例えば抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカインまたは免疫アゴニストと一緒に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、他の治療剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、及びＥＧＦＲアンタゴニストから選択される。
【０１０１】
併用療法のための薬剤
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤、例えば、以下と一緒に投与されてもよい、
１）アルドステロンシンターゼ阻害剤；
２）ＡＬＫ阻害剤；アポトーシス誘導剤；
３）アロマターゼ阻害剤；
４）ＣＡＲＴ細胞（例えば、ＣＤ１９を標的とするＣＡＲＴ細胞）；
５）ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤；
６）ＢＲＡＦ阻害剤；
７）ＣＤＫ４／６阻害剤；
８）ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／または−５）阻害剤；
９）ｃ−ＫＩＴ阻害剤；
１０）ｃ−ＭＥＴ阻害剤；
１０）ｃＲＡＰ阻害剤；
１１）ＣＴＬＡ４阻害剤；
１２）シトクロムＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）；
１３）ＥＧＦ阻害剤；
１４）ＥＲＫ１／２ＡＴＰ阻害剤；
１５）ＦＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ４阻害剤）；
１６）Ｆｌｔ３阻害剤（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）；
１７）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；
１８）ＨＤＡＣ阻害剤；
１９）ＨＤＭ２阻害剤；
２０）ＨＥＲ３阻害剤；
２１）ヒスタミン遊離阻害剤；
２２）ＨＳＰ９０阻害剤；
２３）ＩＡＰ阻害剤；
２４）ＩＤＨ阻害剤；
２５）ＩＤＯ阻害剤；
２６）ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤；
２７）鉄キレート剤；
２８）ヤヌス阻害剤；
２９）ＬＡＧ−３阻害剤；
３０）Ｍ−ＣＳＦ阻害剤；
３１）ＭＥＫ阻害剤；
３２）ｍＴＯＲ阻害剤；
３３）ｐ５３阻害剤（例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤）；
３４）ＰＤＧＦＲβ阻害剤；
３５）ＰＫＣ阻害剤；
３６）ＰＩ３Ｋ阻害剤；
３７）ＰＩＭ阻害剤；
３８）ＰＲＬＲ阻害剤；
３９）ＲａｆキナーゼＣ阻害剤；
４０）平滑化（ＳＭＯ）受容体阻害剤；
４１）ソマトスタチンアゴニスト及び／または成長ホルモン放出阻害剤；
４２）形質導入モジュレーター及び／または血管新生阻害剤；
４３）ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）；
４４）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ）；
４５）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤
４６）Ｂｃｌ−２阻害剤；
４７）Ｍｃｌ−１阻害剤；
４８）ＢＴＫ阻害剤；
４９）ＣＵＤＣ−９０７（二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ阻害剤）のような二重活性分子；ならびに
５０）ＢＥＴブロモドメイン阻害剤。
【０１０２】
本明細書に開示されている化合物及び組成物との併用投与に適したさらなる治療剤は、例えば、以下の刊行物に記載されている：ＷＯ２０１６／１００８８２；ＷＯ２０１６／０５４５５５；ＷＯ２０１６／０４０８９２；ＷＯ２０１５／０９７５３６；ＷＯ２０１５／０８８８４７；ＷＯ２０１５／０６９７７０；ＷＯ２０１５／０２６６３４；ＷＯ２０１５／００９８５６；欧州特許第１３７７６０９号Ｂ１；Ａｎｔｏｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４  ２０：６２５８−６２６８；及びＭｅｌｅｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ２０１５  １５：４５７−４７２。各刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
例えば、がんの処置に関する本開示の方法において、本開示の化合物は、単一の薬学的組成物として、または異なる薬学的組成物の組み合わせとして別の化学療法剤と一緒に使用されてもよい。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン薬、ホルモン拮抗剤、白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、抗嘔吐剤、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬及び他の抗がん剤が挙げられる。
【０１０４】
共同して投与され得る例示的な細胞傷害剤としては、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、分裂抑制剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害し得る薬剤、アポトーシス促進剤、プロテオソーム阻害剤、及び放射線（例えば、局所または全身照射）が挙げられる。
【０１０５】
追加の治療剤の非限定的な例としては、限定するものではないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、低分子、模倣剤、合成薬、無機分子、及び有機分子が挙げられる。
【０１０６】
薬学的組成物は、以下を含んでもよいし、または併用療法は他の適合剤、例えば、以下を含んでもよい：化学療法剤、サイトカイン療法、インターフェロン療法（例えば、インターフェロン−α、β、またはγ；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｍ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；及びインターフェロンγ−Ｉｂ）、インターロイキン治療（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒβ、ＩＬ−２Ｒγ、ＩＬ−３、ＩＬ−７、ＩＬ７Ｒα、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）、分化クラスター（ＣＤ）タンパク質（例えば、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２２９、ＣＤ２７８）同時刺激調節因子、例えば、ＭＨＣクラスＩ分子のアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合体）、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＣＤ８３リガンド、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、抗体療法、ウイルス療法、遺伝子療法またはそれらの組み合わせ。
【０１０７】
本開示の化合物と一緒に投与され得る化学療法剤及び他の治療剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：アビラテロン、アブラキサン、アセグラトン、アシビシン、アクラシノマイシン、アクチミド、アクチノマイシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アルドホスファミドグリコシドアレクチニブ、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミノプテリン、アムサクリン、アナストロゾール、アンシタビン、アンギオスタチン、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、アングイジン、アンサマイトシン、アントラマイシン、アンチトロンビンＩＩＩ、アパチニブ、アラビノシド、アルボプラチン、アスパラギナーゼ、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アキシチニブ、アザシチジン、アザセリン、アゼテパ、アゾトマイシン、６−アザウリジン、バリシチニブ、バチマスタット、ベンダムスチン、ベニメチニブ、ベンゾドーパ、ベストラブシル、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレキナール、ブリバニブ、ブリオスタチン、ブロピリミン、ブラタシン、ブラタシノン、ブセレリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カリスタチン、カルステロン、カルミノマイシン、カンポテシン、カペシタビン、カラビシン、カルボプラチン、カルボキノン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、カルジノフィリン、セデフィンゴール、セジラニブ、クロマファジン、クロラムブシル、クロロキン、クロロゾトシン、クロロホスファミド、クロモマイシン、シロレマイシン、シスプラチン、シスジクロロジアミン白金（ＩＩ）、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリスナトール、クリゾチニブ、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダノプレビル、ダサチニブ、ジアジクオン、ジブロモマンニトール、ダウノルビシン、デシタビン、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デガレリクス、１−デヒドロテストステロン、デランゾミブ、デメコルシン、デメトキシビリジン、デニロイキン、デネニコキン、デノプテリン、デサセチルラビドマイシン、デトルビシン、デキサメタゾン、デクスオルマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ジクロロアセテート、ジデオキシウリジン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフルオロメチロミチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ジナシクリブ、ドセタキセル、ドラスタチン、ドビチニブ、ドキシフルリジン、ドキソルユビシン、ドキシサイクリン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デユアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシン、ジネミシン、エダトレキサート、エフロミチン、エリプチニウムアセテート、エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、エメチン、エムシロムス、エンコラフェニブ、エンロプラチン、エノシタビン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エピチロン、エピチオスタノール、エルブロゾール、エリスモデギブ、エルロチニブ、エソルビシン、エスペラミシン、エストラジオール、エストラムスチン、エタニダゾール、エチジウムブロマイド、２−エチルヒドラジド、エチドロネート、エトグルシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルロシタビン、フルタミド、フォレチニブ、フォルメスタン、ホスキドン、フォテムスチン、フロリン酸、ガシトシン、硝酸ガリウム、ガルニセルチブ、ガンドチニブ、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゲニステイン、グルココルチコイド、ゴセレリン、グラミシジンＤ、ハービマイシン、ヒルトノール、４−ヒドロキシタモキシフェン、ヒドロキシウレア、イバンドロネート、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インドキシモド、インターフェロン、イプロプラチン、イリノテカン、イロノテカン、イキサゾミブ、ケオキシフェン、ラハーパレプベック、ラメオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レンチナン、レバミゾール、リアロゾール、リドカイン、リニファニブ、ロメテレキソ（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏ）、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、マルセロマイシン、マリゾミブ、マシチニブ、マソプロコール、メイタンシン、メイタンシノール、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、マンノムスチン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、メノガリル、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、メトプリン、メツレドーパ、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、モメロチニブ、モンタニド、モピダモール、モテサニブ、モトリモド、ミコフェノール酸、マイロターグ、ｎａｂ−パクリタキセル、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニトラクリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、ノバントロン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オリボマイシン、オナプリストン、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリチニブ、パルボシクリブ、パミドロネート、パンクラチスタチン、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、ペプロマイシン、ペリホシン、フェナメット、フェネステリン、ピマセルチブ、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポドフィリン酸、ポリフェプロサン、ポマリドマイド、ポルフィマー、ポルフロマイシン、ポトフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロプラノロール、プテロプテリン、ピュ���ロマイシン、ケラマイシン、ラルチトレキセド、ラロキシフェン、ラニムスチン、ラパマイシン、ラビドマイシン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロネート、レシキモド、リツキシマブ、ロドルビシン、ログレチミド、ロリジン、ルキソリチニブ、サフィンゴール、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、セルメチニブ、セマキサニブ、セムスチン、シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）、シムトラゼン、シロリムス、シゾフィラン、ソラフェニブ、スファルフォセート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スポンギスタチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブ、スラミン、タリソマイシン、タモキシフェン、タリモジーン、タソシチニブ、タキソール、テガフール、テラチニブ、テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テヌアゾン酸、テロキシロン、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テザシチビン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チルドロネート、チラパザミン、チタノセン、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、トポテカン、トレミフェン、トザセルチブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、トリアジクオン、トレチノイン、２、２’、２”−トリクロロトリエチルアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリロスタン、トリメチロールメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロホスファミド、ツベルシジン、ツビザニブ（ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）、ウラシル・マスタード、ウベニメクス、ウレドーパ、ウレタン、バンデタニブ、バプレオチド、バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルラクリン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ビスモデギブ、ゼローダ、ザクティマ、ゼニプラチン、ジノスタチン、Ｚｉｖ−アフィリベルセプト、ゾレドロネート及びゾルビシン。
【０１０８】
特定の実施形態では、例示的な化学療法剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：サイトカイン、例えば、ＡＢＴ−８６９、ＡＣＰ−１９６、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＤＸＳ３１−１４２、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＭ００１０、ＡＭＮ−１０７、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＡＰ２４５３４、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＳＴ−６、ＡＺＤ１４８０、ＡＺＤ４５４７、ＡＺＤ６０９４、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ９２９１、Ｂ７−Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、４−１ＢＢ、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ  ２２６、ＢＨＧ７１２、ＢＩＢＦ  １１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＩＸ  ０２１８８、ＢＪＧ３９８、ＢＫＭ−１２０、ＢＭＳ−５９９６２６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−９１１５４３、ＢＭＳ−９３６５５８、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９８６０１６、ＢＲＡＦ-Ｖ６００Ｅ、ＢＴＬＡ、ＢＵＷ０７８、ＢＹＬ７１９、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ−２６３、ＣＢＩ−ＴＭＩ、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−４０４７、ＣＣ−５０１３、ＣＤＳ、ＣＤＸ−１１２７、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＧＭ０９７、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４、ＣＩ−１０４０、ＣＯ−１６８６、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ  ７９０９、ＣＰＴ−１１、ＣＲＴＡＭ、ＣＴ−０１１、ＣＴＬ０１９、ＣＴＬＡ−４、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、ＣＹＴ  ３８７、ＤＣＣ−２０３６、ＤＮＡＭ１、Ｅ６２０１、Ｅ７０８０、ＥＧＦ８１６、ＦＯＬＦＯＸ６、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ−３８９６３、ＧＡＤＳ、ＧＣ１００８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＩＴＲ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＶＡＸ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ、ＩＭＣ−ＴＲ１、ＩＭＰ３２１、ＩＮＣ２８０、ＩＮＣ４２４、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＩＮＣＢ０２８０５０、ＩＰＨ２０１２、ＩＰＩ９２６、ＩＲＸ−２、ＩＳＡ  ５１ＶＧ、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、Ｋｉ８７５１、ＫＩＲＤＳ２、ＫＵ−００６３７９４、ＫＷ−２８９ＬＡＴ、ＬＢＨ５８９、ＬＣＬ１６１、ＬＧＨ４４７、ＬＴＢＲ、ＬＤＫ３７８、ＬＥＥ０１１、ＬＧＸ８１８、ＬＩＧＨＴ、ＬＪＭ７１６、ＬＹ１１７０１８、ＬＹ２１５７２９９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９４０６８０、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＲＴＩ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ４７３７、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＫ１６２、ＭＧ−１３２、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−３４７５、ＭＫ-４１６６、ＭＭ−１２１、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＰ４７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＤＣ−０８７９、ＯＤＣ−０９８０、ＯＮＸ−０９１２、ＯＤＣ−０９４１、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＫ−１１２０２１２、ＯＳＫ  ２１１８４３６、Ｏ���Ｋ  ２１２６４５８、ＯＸ４０、Ｐ５２９、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ１５３０３５、ＰＤ１７３０７４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＦ−２９９８０４、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４６９１５０３２、ＰＦ−０５０８２５６６、ＰＤ９８０５９、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）、ＰＫＩ−５８７、ＰＬＸ４０３２、ＰＬＸ４７２０、ＰＳＧＬ１、ＰＳＫ、ＰＸ−８８６、Ｒａｄ−００１、ＲＡＦ２６５、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７、Ｒ０７２０４、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ６８９５８８２、ＲＯ７００９７８９、ＳＡＲ  ２４５４０８、ＳＡＲ  ２４５４０９、ＳＢ−１３１７、ＳＢ−１５１８、ＳＢ−１５７８、ＳＥＬＰＬＧ、ＳＦ１１２６、ＳＧＸ５２３、ＳＬＡＭ、ＳＬＡＭＦ４、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＡＭＬ＿ＢＬＡＭＥ、ＳＬＰ−７６、ＳＵ  ５４０２、Ｔ２毒素、ＴＥＷ  ７１９７、ＴＧＮ１４１２、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＴｒｉＭｉｘ−ＤＣ、ＴＲＰ−２、ＴＲＸ５１８、ＴＳＵ−６８、ＶＬＡ１、ＶＬＡ−６、ＷＹＥ−３５４、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＸＬ−１４７、ＸＬ−１８４、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−６４７、ＸＬ−７５６、ＸＬ−７６５、ＸＬ−８８０、イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ、及びＹＷ２４３．５５．Ｓ７０。
【０１０９】
本明細書に開示される化合物と併用して使用され得る例示的なパクリタキセル剤としては、限定するものではないが、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅによって市販されているＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｐｒｏｔａｒｇａから市販のＴａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃが市販）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２、ＩｍｍｕｎｏＧｅｎから市販））、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（２００７）８７：２２５−２３０を参照のこと）、及びグルコース結合パクリタキセル（例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルサクシネート、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７）１７：６１７−６２０を参照のこと）が挙げられる。
【０１１０】
特定の実施形態において、例示的な化学療法剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：
１）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル））−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２）（（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン）；
３）（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−トランス）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３オン；
４）Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
５）米国特許第８，７３５，５５１号に記載されているように、配列番号１４１のＶＨ及び配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
６）（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド；
７）（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；及び／または
８）８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド。
【０１１１】
他の実施形態では、例示的な化学療法剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：
１）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジエン；
２）５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
３）２−メチル−２−（４−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロパンニトリル（ダクトリシブ）；
４）化合物Ｄ（ＣＹＰ１７阻害剤）；
５）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−安息香酸（デファシロックス）；
６）４，４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）ビス−ベンゾニトリル（レトロゾール）；
７）（４Ｓ,５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン；
８）（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５）−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
９）４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−メタンスルホネート−ベンズアミド；
１０）４−［（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル（オシロドロスタット）；
１１）Ｎ−［６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−４’（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、二リン酸塩（ソニデギブリン酸塩）；
１２）（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール；
１３）化合物Ｍ（ＰＲＬＲに対するヒトモノクローナル抗体）；
１４）２−（２’、３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１５）７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル））ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
１６）化合物Ｐ（ＦＧＦＲ２及び／またはＦＧＦＲ４抗体薬物コンジュゲート、ｍＡｂ１２４２５）；
１７）化合物Ｑ（Ｍ−ＣＳＦに対するＦａｂのモノクローナル抗体）；
１８）Ｎ−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３ｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ミドスタウリン）；
１９）１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
２０）シクロ（（４Ｒ）−４−（２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルグリシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−４−０−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−フェニルアラニル−）（パシレオチドジアスパルテート）；
２１）１−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ドビチニブ）；
２２）８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
２３）Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
２４）３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル１）チエタン  １，１−ジオキシド；
２５）５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２６）５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２７）６−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｅ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−６−オクテン酸］シクロスポリンＤ．Ａｍｄｒａｙ，ＰＳＣ８３３，［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリン（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）；
２８）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミンサクシネート（バタラニブサクシネート）；
２９）化合物ＣＣ（ＩＤＨ阻害剤）；
３０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド；
３１）化合物ＥＥ（ｃＲＡＦ阻害剤）；
３２）化合物ＦＦ（ＥＲＫ１／２ＡＴＰ競合阻害剤）；及び
３３）４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１６／１００８８２を参照のこと。
【０１１２】
特定の実施形態では、共同投与のための例示的な治療剤は、モノクローナル抗体またはその断片である（例えば、Ｂｏｌｌｉｇｅｒ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３を参照のこと）。これらの治療用モノクローナル抗体及び／またはその断片としては、限定するものではないが、抗ＬＡＧ−３モノクローナル抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、アダリムマブ、アファチニブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシチニブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、フォスタマチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リリルマブ、モガムリズマブ、モタビズマブ、ムブリチニブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペガプタニブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ピジリズマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ−Ｉ−１３、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、ウステキヌマブ、及びバルリルマブが挙げられる。
【０１１３】
併用療法はまた、二重特異性抗体の投与を含み得る。二重特異性抗体は、２つの別々の抗原を標的とするために使用され得る。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性抗体は、マクロファージを腫瘍部位に標的化するために使用されてきた。この標的化は、腫瘍特異的応答をより効果的に活性化し得る。これらの応答のＴ細胞アームは、ＰＤ−１遮断の使用によって増強されるであろう。あるいは、抗原は、腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体及び樹状細胞特異的細胞表面マーカーの使用によってＤＣに直接送達され得る。
【０１１４】
宿主の免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせて使用され得る。これらとしては、樹状細胞の表面上で、ＤＣ機能及び抗原提示を活性化する分子が挙げられる。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性を効果的に代用し得（Ｒｉｄｇｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９３：４７４−４７８）、ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用されてもよい（Ｉｔｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１（５）５２７−４０）。Ｔ細胞同時刺激分子、例えば、ＣＴＬＡ−４（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号）、ＯＸ−４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ１６４：２１６０−２１６９）、４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６８２−６８５（１９９７）、及びＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ３９７：２６２−２６６）に対する抗体もまた、Ｔ細胞活性化のレベル増大を提供し得る。
【０１１５】
本明細書に記載の組成物及び併用方法における使用に適した免疫調節剤及び治療法としては、限定するものではないが、抗Ｔ細胞受容体抗体、例えば、抗ＣＤ３抗体（例えば、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、または抗ＣＤ２０抗体リツキサン（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５２抗体（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、Ｘａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；抗サイトカインまたは抗サイトカイン受容体抗体、ならびにアンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ−２受容体抗体（Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））、抗ＩＬ−６受容体抗体（例えば、ＭＲＡ（Ｃｈｕｇａｉ））、及び抗ＩＬ−１２抗体（ＣＮＴ０１２７５（Ｊａｎｓｓｅｎ））、抗ＴＮＦアルファ抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｊａｎｓｓｅｎ））またはＴＮＦ受容体アンタゴニスト（Ｅｎｂｒｅｌ（Ｉｍｍｕｎｅｘ））、抗ＩＬ−６抗体（ＢＥ８（Ｄｉａｃｌｏｎｅ）及びシルツキシマブ（ＣＮＴ０３２（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））、及び腫瘍関連抗原に免疫特異的に結合する抗体（例えば、トラスツジマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））が挙げられる。
【０１１６】
本明細書に開示される併用療法は、がん性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの免疫原性因子とさらに組み合わせてもよい（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：４９１９−２８）。用いられ得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼ、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０１１７】
本明細書中に開示される化合物を、腫瘍において発現される組換えタンパク質及び／またはペプチドの収集物と共に使用して、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせてもよい。これらのタンパク質は通常、免疫系によって自己抗原と見なされ、したがってそれらに対して寛容である。腫瘍抗原としてはまた、染色体のテロメアの合成に必要とされ、８５％を超えるヒトがんにおいて、また限られた数の体細胞組織においてのみ発現されるタンパク質テロメラーゼも挙げられ得る（Ｋｉｍ，Ｎｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６：２０１１−２０１３）。（これらの体組織は、さまざまな方法で免疫攻撃から保護され得る）。腫瘍抗原はまた、タンパク質配列を変化させるか、または２つの無関係の配列間の融合タンパク質（すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ）もしくはＢ細胞腫瘍由来のイディオタイプを生み出す体細胞変異のため、がん細胞において発現される「ネオ抗原」でもあり得る。
【０１１８】
本明細書に開示されている化合物は、ワクチン接種プロトコルと組み合わされ得る。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．，２０００，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：６０−６２；Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ，Ｃ．，２０００，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：３００−３０２；Ｋｈａｙａｔ，Ｄ．２０００，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：４１４−４２８；Ｆｏｏｎ，Ｋ．２０００，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：７３０−７３８を参照のこと；また，Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎ．  ａｎｄ  Ｓｚｎｏｌ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｃｈ．６１，ｐｐ．３０２３−３０４３  ｉｎ  ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），１９９７，Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎも参照のこと）。これらの戦略の一つにおいて、ワクチンは、自己由来または同種異系の腫瘍細胞を用いて調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞がＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入されたときに最も効果的であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている（Ｄｒａｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：３５３９−４３）。いくつかの実施形態では、悪性形質細胞によって産生される免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種が使用される。他の治療用ワクチンとしては、限定するものではないが、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、ｇｐ１００ワクチン、ＨＰＶ−１６ワクチン接種、及びＧＶＡＸ膵臓ワクチンが挙げられる。
【０１１９】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、カポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）及び黒色腫における優先的発現抗原（Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ）（ＰＲＡＭＥ）などの、ヒトがんに関与するウイルス由来のタンパク質を含んでもよい。特定の実施形態では、ワクチンは、ウイルスベクターワクチン、細菌ワクチン、細胞ベースのワクチン、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、ペプチドワクチン、またはタンパク質ワクチンから選択される。例えば、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｓｃｈｌｏｍ、”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｏｖｉｎｇ  Ｆｏｒｗａｒｄ”，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ；１０４：５９９−６１３（２０１２）を参照のこと。ＰＤ−１遮断と組み合わせて使用され得る腫瘍特異的抗原の別の形態は、腫瘍組織自体から単離された精製熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含み、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫を引き出すための抗原提示細胞への送達において非常に効率的である（Ｓｕｏｔ，Ｒ＆Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：１５８５−１５８８；Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１１７−１２０）。
【０１２０】
本明細書に開示されている化合物と一緒に施され得る例示的な薬剤としては、治療用がんワクチンまたは養子Ｔ細胞療法が挙げられる。特定の実施形態では、治療用がんワクチンは、樹状細胞ワクチンである。樹状細胞ワクチンは、自己樹状細胞及び／または同種異系の樹状細胞から構成され得る。特定の実施形態では、自己または同種異系の樹状細胞は、対象への投与前にがん抗原が負荷されている。特定の実施形態では、自己または同種異系の樹状細胞に腫瘍への直接投与を通してがん抗原を負荷する。特定の実施形態において、養子Ｔ細胞療法は、自己由来及び／または同種異系のＴ細胞を含む。特定の実施形態では、自己及び／または同種異系Ｔ細胞は、腫瘍抗原に対して標的化されている。
【０１２１】
特定の実施形態において、がんワクチンの非限定的な例としては、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、及びベクターベースのワクチンが挙げられる。抗原ワクチンは、ペプチドなどの１つ以上の抗原を使用することによって免疫系をブーストする。各腫瘍タイプは、特定の抗原プロファイルによって識別され得るので、抗原ワクチンは、特定のタイプのがんに特異的である可能性がある。樹状細胞ワクチンは、自己由来のワクチンである場合が多く、しばしば各対象について個別に作製されなければならない。樹状ワクチンの非限定的な例は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ及びＤＣｖａｘである。ＤＮＡワクチンを調製するために、ベクターは、ＤＮＡを細胞に取り込ませる、対象に注射可能な特定のＤＮＡを含むように操作してもよい。細胞が一旦、ＤＮＡを取り込めば、ＤＮＡは、特定の抗原を作るように細胞をプログラムし、次にこれにより、所望の免疫応答が引き起こされ得る。
【０１２２】
膵臓癌
膵臓癌の処置のために本明細書に開示される化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、ＴＡＸＯＬ、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）またはリポソームパクリタキセル製剤；ゲムシタビン（例えば、ゲムシタビン単独、またはＡＸＰ１０７−１１と組み合わせた）；他の化学療法剤、例えば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、エピルビシン塩酸塩、ＮＣ−６００４、シスプラチン、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、マイトマイシンＣ、イホスファミド；インターフェロン；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）；二重キナーゼ阻害剤（例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、ＸＬ１８４、パゾパニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＡＶ−９５１、ブリバニブ）；放射線免疫療法（例えば、ＸＲ３０３）；がんワクチン（例えば、ＧＶＡＸ、サバイビンペプチド）；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＩＬ−６阻害剤（例えば、ＣＮＴＯ３２８）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ２７６−００、ＵＣＮ−０１）；エネルギー代謝指向変換（Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ）（ＡＥＭＤ）化合物（例えば、ＣＰＩ−６１３）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、コナツムマブ）；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ、ＧＳＫ１１２０２１２）；Ｒａｆ／ＭＥＫ二重キナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ０５１２６７６６）；Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害剤（例えば、ＭＫ０７５２）；モノクローナル抗体−抗体融合タンパク質（例えば、Ｌ１９ＩＬ２）；クルクミン；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｒｉＬ−２；デニロイキンジフチトクス；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン、ＰＥＰ０２）；スタチン（例えば、シンバスタチン）；第ＶＩＩａ因子阻害剤（例えば、ＰＣＩ−２７４８３）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）；メトホルミン塩酸塩、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、３−ＡＰ）；免疫毒素（例えば、ＨｕＣ２４２−ＤＭ４）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＫＵ−００５９４３６、ベリパリブ）；ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、ＣＰ−６７５，２０６、イピリムマブ）；ＡｄＶｔｋ療法；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）；チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）；ＮＰＣ−１Ｃ；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ７６３／ＡＳ７０３５６９）、ＣＴＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧ−３��１９）；ｓｉＧ  １２Ｄ  ＬＯＤＥＲ；及び放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線、陽子線治療）、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
小細胞肺癌
小細胞肺癌を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームＳＮ−３８、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、ＮＫ０１２、ＦＲ９０１２２８、フラボピリドール）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ）；がんワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセンナトリウム、ＡＢＴ−２６３）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ４７９）；ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ１０２、ＭＫ−０６４６）；クロロキン；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）；放射性免疫療法（例えば、ＴＦ２）；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）；ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット）；ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）；ペプチドがんワクチン、及び放射線療法（例えば、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、少分割放射線療法、低酸素誘導放射線療法）、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２４】
非小細胞肺癌
非小細胞肺癌を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームＳＮ−３８、ＴＬＫ２８６、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフルギメラシル−オテラシルカリウム、サパシタビン）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ、Ｒ０５０８３９４５）、ＭＥＴ阻害剤（例えば、ＰＦ−０２３４１０６６、ＡＲＱ１９７）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ−０９４１）、Ｒａｆ／ＭＥＫデュアルキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ０５１２６７６６）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲデュアルキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ７６５）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、二重阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ２９９２、ＧＳＫ１３６３０８９、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ０５３０、ＡＧ−０１３７３６、ラパチニブ、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、リニファニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ＡＭＧ  ７０６、ＸＬ１８４、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ−６９０５１４、Ｒ９３５７８８）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、エンドスター、エンドスタチン、ベバシズマブ、セジラニブ、ＢＩＢＦ１１２０、アキシチニブ、チボザニブ、ＡＺＤ２１７１）、がんワクチン（例えば、ＢＬＰ２５リポソームワクチン、ＧＶＡＸ、組換えＤＮＡ及びＬ５２３Ｓタンパク質を発現するアデノウイルス）、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセン、ナトリウム）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、イクサゾミド）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクツムマブ、ＭＫ−０６４６、ＯＳＩ９０６、ＣＰ−７５１、８７１、ＢＩＩＢ０２２）、ヒドロキシクロロキン、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス）、Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＭＳ２７５、ＬＢＨ５８９、ボリノスタット、バルプロ酸、ＦＲ９０１２２８）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキセート）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、トレチノイン）、抗体−薬物コンジュゲート（例えば、ＳＧＮ−１５））、ビスホスホネート（例えば、ゾレドロン酸）、がんワクチン（例えば、ベラゲンプマツセル−Ｌ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）（例えば、チンザパリン、エノキサパリン）、ＧＳＫ１５７２９３２Ａ、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン）、ネルフィナビル、シレンギチド、ＥｒｂＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７）、サバイビン阻害剤（例えば、���Ｍ１５５、ＬＹ２１８１３０８）、メシル酸エリブリン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ペグフィルグラスチム、ポロ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＣＮＧＲＣペプチド−ＴＮＦアルファコンジュゲート、ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）、ＨＧＦ阻害剤（例えば、ＳＣＨ  ９００１０５）、ＳＡＲ２４０５５０、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、ＣＳ−７０１７）、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）、エピジェネティック療法（例えば、５−アザシチジン）、ニトログリセリン、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、コレステロール−Ｆｕｓ１、抗チューブリン剤（例えば、Ｅ７３８９）、ファルネシル−ＯＨトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ）、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１、ＳＳ１（ｄｓＦｖ）ＰＥ３８）、フォンダパリヌクス、血管破壊剤（例えば、Ａ  ＶＥ８０６２）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６）、ベータグルカン、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ＥＭＤ  ５２１８７３、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１１２０２１２）、エポチロン類似体（例えば、イクサベピロン）、キネシン−スピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、テロメア標的化剤（例えば、ＫＭＬ−００１）、Ｐ７０経路阻害剤（例えば、ＬＹ２５８４７０２）、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）、血管形成阻害剤（例えば、レナリドマイド）、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害剤（例えば、ＯＭＰ−２１Ｍ１８）、放射線療法、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２５】
卵巣癌
卵巣癌を治療するために本明細書に開示される化合物と併用して使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；カルボプラチン；ゲムシタビン；ドキソルビシン；トポテカン；シスプラチン；イリノテカン、ＴＬＫ２８６、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、ＳＪＧ−１３６、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン）；グレリンアンタゴニスト（例えば、ＡＥＺＳ−１３０）、免疫療法（例えば、ＡＰＣ８０２４、オレゴボマブ、ＯＰＴ−８２１）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、二重阻害剤（例えば、Ｅ７０８０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ０５３０、ＪＩ−１０１、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ）、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＢＩＢＦ１１２０、セジラニブ、ＡＺＤ２１７１）、ＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ＩＭＣ−３０３）、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カレニテシン、イリノテカン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロエート、ボリノスタット）、葉酸受容体阻害剤（例えば、ファレツズマブ）、アンジオポエチン阻害剤（例えば、ＡＭＧ３８６）、エポチロン類似体（例えば、イクサベピロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、カルフィルゾミブ）、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＯＳＩ  ９０６、ＡＭＧ４７９）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ、ＡＧ０１４６９９、イニパリブ、ＭＫ−４８２７）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＥＮＭＤ−２０７６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドマイド）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート、放射性免疫療法剤（例えば、Ｈｕ３Ｓ１９３）、スタチン（例えば、ロバスタチン）、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、、ＮＫＴＲ−１０２）、がんワクチン（例えば、ｐ５３合成長ペプチドワクチン、自己由来ＯＣ−ＤＣワクチン）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス）、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ＺＤ４０５４）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ１０２）、ＥＧＥＮ−００１、ポロ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）、Ｗｅｅ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−１７７５５）、抗チューブリン剤（例えば、ビノレルビン、Ｅ７３８９）、免疫毒素（例えば、デニロイキンジフチトックス）、ＳＢ−４８５２３２、血管破壊剤（例えば、Ａ  ＶＥ８０６２）、インテグリン阻害剤（例えば、ＥＭＤ  ５２５７９７）、キネシン−スピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、レブリミド、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ＭＧＡＨ２２）、ＥｒｒＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１）、放射線療法；及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２６】
骨髄腫
骨髄腫を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、サリドマイド類似体（例えば、レナリドマイド）、ＨＳＣＴ（Ｃｏｏｋ、Ｒ．（２００８）Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍ．１４（７  Ｓｕｐｐｌ））：１９−２５）、抗ＴＩＭ−３抗体（Ｈａｌｌｅｔｔ、ＷＨＤ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｉｏｎ  １７（８）：１１３３−１４５）、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞との融合（例えば、電気融合）、または悪性形質細胞によって産生される免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種（Ｙｉ，Ｑ．（２００９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．１５（６）：５０２−１０に概説される）が挙げられる。
【０１２７】
腎細胞癌
腎細胞癌を処置するために本明細書に開示されている化合物と一緒に投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、インターロイキン−２またはインターフェロン−α、標的薬剤（例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ｒｉｎｉ、Ｂ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８（１３）：２１３７−２１４３））；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブなどのＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤（Ｐａｌ  Ｓ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｃｌｉｎ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ１２（２）：９０−９９に概説されている）；ＲＮＡｉ阻害剤）、またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えば、エベロリムス及びテムシロリムス（Ｈｕｄｅｓ、Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６（２２）：２２７１−２２８１，Ｍｏｔｚｅｒ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｌａｎｃｅｔ３７２：４４９−４５６）が挙げられる。
【０１２８】
慢性骨髄性白血病
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法薬（例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コルジセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、二重阻害剤（例えば、ダサチニブ、ボスチニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＤＣＣ−２０３６、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＧＢ−２８６６３８）、インターフェロンアルファ、ステロイド類、アポトーシス剤（例えば、オマセタキシンメペスシナート）、免疫療法（例えば、同種異系ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ＣＤ５２標的剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、３−ＡＰ）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ヒドロキシクロロキン、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、オーロラＢキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＡＫ−９０１）、放射免疫療法（例えば、アクチニウム−２２５標識抗ＣＤ３３抗体ＨｕＭ１９５）、ヘッジホッグ阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４９９１３）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＫＢ０００４、がんワクチン（例えば、ＡＧ８５８）、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２９】
慢性リンパ性白血病
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、ペメトレキセド二ナトリウム）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、ＰＣＩ−３２７６５）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＧＣＤ２６５、ＲＧＢ−２８６６３８）、ＣＤ−２０標的化剤（例えば、リツキシマブ、オフアツムマブ、Ｒ０５０７２７５９、ＬＦＢ−Ｒ６０３）、ＣＤ５２標的化剤（例えば、アレムツズマブ）、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ＡＢＴ−２６３）、免疫療法（例えば、同種異系ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ））、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、ＬＢＨ５８９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＡＲ−４２）、ＸＩＡＰ阻害剤（例えば、ＡＥＧ３５１５６）、ＣＤ−７４標的化剤（例えば、ミラツズマブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＡＴ−１０１、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５、抗Ｔａｃ（Ｆｖ）−ＰＥ３８（ＬＭＢ−２））、ＣＤ３７標的化剤（例えば、ＴＲＵ−５０１６）、放射性免疫療法（例えば、１３１−トシツモマブ）、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、サリドマイド、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１）、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＴＡＫ−９０１）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＣＤ−１９標的化剤（例えば、ＭＥＤＩ−５５１、ＭＯＲ２０８）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−３４８）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ２２０６）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン）、ＧＮＫＧ１８６、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３０】
急性リンパ性白血病
急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソーム性アナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ、ムルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、ＣＤ−２０標的化剤（例えば、リツキシマブ）、ＣＤ５２標的化剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、ＣＤ−２２標的化剤（例えば、エプラツズマブ、イノツズマブ）、免疫療法（例えば、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＣＤ４５標的化剤（例えば、ＢＣ８）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５、ＤＴ２２１９ＡＲＬ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＪＶＲＳ−１００、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＥＺＮ−２２８５、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３１】
急性骨髄性白血病
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するために本明細書に開示される化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、ＣＰＸ−３５１、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ミドスタウリン、ＳＵ１１２４８、キザルチニブ、ソラフィニブ））、免疫毒素（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＤＴ３８８ＩＬ３融合タンパク質、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９）、プレリキサホル、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ  ８１１２８３）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ポロ様キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、セネルセン、ＣＤ４５標的化剤（例えば、ＢＣ８）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＬＹ５７３６３６−ナトリウム、ＺＲｘ−１０１、ＭＬＮ４９２４、レナリドミド、免疫療法（例えば、ＡＨＮ−１２）、二塩酸ヒスタミン、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３２】
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫を処置するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、ＳｙＢ  Ｌ−０５０１）、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドマイド、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミド）、がんワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）、ＣＤ−４０標的化剤（例えば、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２）、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ＡＲ−４２）、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ）、三酸化ヒ素、ＣＢ３３０４、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＫＷ−２４７８）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＴ９２８３）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、プレリキサホル、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、ＩＰＨ２１０１、アトルバスタチン、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１）、ＮＰＩ−００５２、放射性免疫療法薬（例えば、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＭＬＮ４９２４、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＮＭＤ−２０７６）、ＩＭＧＮ９０１、ＡＣＥ−０４１、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３３】
前立腺癌
前立腺癌を処置するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン）、アビラテロン、ホルモン療法（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリクス、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、デュアルキナーゼ阻害剤（例えば、ラパタニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＴＡＫ−７００、がんワクチン（例えば、ＢＰＸ−１０１、ＰＥＰ２２３）、レナリドマイド、ＴＯＫ−００１、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクツムマブ）、ＴＲＣ１０５、オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＯＧＸ−０１１、放射線免疫療法（例えば、ＨｕＪ５９１−ＧＳ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＢ９３９、ＬＢＨ５８９）、ヒドロキシクロロキン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ドビチニブ乳酸塩、ジインドリルメタン、エファビレンツ、ＯＧＸ−４２７、ゲニステイン、ＩＭＣ−３０３、バフェチニブ、ＣＰ−６７５，２０６、放射線療法、外科手術、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３４】
ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫の処置のために本明細書に開示されている化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｓａｒ）、ダカルバジン、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ、Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、プレドニゾン、イホスファミド（Ｉｆｅｘ）、カルボプラチン（パラプラチン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ロムスチン、ミトキサントロン、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、及びビノレルビン；単独または組み合わせてのいずれか；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ−ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲート）；ヨウ素１３１−ＣＨＴ２５抗体コンジュゲート；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ｍ−ＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＴＧＲ−１２０２、ＢＫＭ−１２０、ＡＭＧ−３１９）；ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害剤；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）；Ｍｃｌ−１阻害剤；マルチキナーゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）；二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ標的化阻害剤（例えば、ＣＵＤＣ−９０７）；ＮＦ−κＢ阻害剤；抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）；抗ＣＤ−２０抗体（例えば、リツキシマブ）；抗ＣＤ４０抗体；抗ＣＤ８０抗体；及び放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法）、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３５】
非ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫の処置のために本明細書に開示されている化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｓａｒ）、ダカルバジン、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ、Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、プレドニゾン、イホスファミド（Ｉｆｅｘ）、カルボプラチン（パラプラチン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ロムスチン、ミトキサントロン、メトトレキサート、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、及びビノレルビン；単独または組み合わせてのいずれか；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＩＲＡＫ−４阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＣＵＤＣ−３０５）；ｍ−ＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＴＧＲ−１２０２、ＢＫＭ−１２０、ＡＭＧ−３１９）；ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害剤；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）；Ｍｃｌ−１阻害剤；マルチキナーゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）；二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ標的化阻害剤（例えば、ＣＵＤＣ−９０７）；ＮＦ−ｋＢ阻害剤；ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）；ＢＥＴブロモドメイン阻害剤；抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）；抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）；抗ＣＤ−２０抗体（例えば、リツキシマブ）；抗ＣＤ４０抗体；抗ＣＤ８０抗体；及び放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法）、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３６】
特定の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物は、非化学的ながん処置の方法と併せて投与されてもよい。さらなる実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物は、放射線療法と同時に投与されてもよい。さらなる実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、外科手術、熱切除、集束超音波療法、寒冷療法、またはこれらの任意の組み合わせと共に投与されてもよい。
【０１３７】
特定の実施形態において、本開示の異なる化合物は、本開示の１つ以上の他の化合物と一緒に投与され得る。さらに、そのような組み合わせは、がん、免疫学的疾患または神経学的疾患の処置に適した他の剤、例えば、上で同定した薬剤などの他の治療剤と一緒に投与されてもよい。特定の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物と一緒に１つ以上の追加の化学療法剤を投与することが相乗効果をもたらす。特定の実施形態では、１つ以上の追加の化学療法剤を一緒に投与することは相加効果をもたらす。
【０１３８】
薬学的組成物
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されているような式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合して含む薬学的組成物を提供する。
【０１３９】
本開示はまた、薬学的投与のために式（Ｉ）の開示された化合物を処方するための方法も提供する。
【０１４０】
本開示の組成物及び方法は、それを必要とする個体を処置するために利用されもよい。特定の実施形態では、個体はヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物または化合物は、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与することが好ましい。薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知であり、これには、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油などの油、または注射用有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、そのような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを通る輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）用である場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすために、または１つ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的にするために選択され得る。薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用の凍結乾燥剤、粉末剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの投与単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ中にも存在してもよい。組成物は、点眼剤などの局所投与に適した溶液中に存在してもよい。
【０１４１】
薬学的に許容される担体は、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物のような化合物の安定化のため、溶解度の増大のため、または吸収の増大のために作用する生理学的に許容される薬剤を含んでもよい。そのような生理学的に許容される薬剤としては、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、その組成物の投与経路に依存する。薬学的組成物の調製は、自己乳化薬物送達系であっても、または自己マイクロ乳化薬物送達系であってもよい。薬学的組成物（調製物）はまた、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物がそこに組み込まれ得るリポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよい。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、製造及び投与が比較的簡単な、無毒の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な担体である。
【０１４２】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしで、妥当な利益／リスク比に相応する、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指すために本明細書において用いられる。
【０１４３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、また患者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）薬学的製剤に使用される他の非毒性適合性物質。
【０１４４】
薬学的組成物（調製物）は、任意の多数の投与経路、例としては、例えば、経口的に（例えば、水性もしくは非水性の溶液または懸濁液のような飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸または膣内（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡状物として）；非経口的（例としては、筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内、例えば、滅菌溶液または懸濁液として）；鼻腔内；腹腔内；皮下；経皮的（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；及び局所的（例えば、クリーム、軟膏、もしくは皮膚に塗布されるスプレーとして、または点眼剤として）によって、対象に投与されてもよい。この化合物は、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水に溶解されても、または懸濁されてもよい。適切な投与経路及びそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらに引用された特許に見出され得る。
【０１４５】
この製剤は、都合上、単位剤形で提供されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変わるであろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、一般に治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は活性成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲であろう。
【０１４６】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本開示の式（Ｉ）の化合物などの活性化合物を担体及び必要に応じて１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、この製剤は、本開示の化合物を液体担体、もしくは微粉化固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１４７】
経口投与に適した本開示の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味のある基剤、通常は、スクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥剤、粉末剤、顆粒剤の形態であっても、あるいは、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチとして（不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムを使用する）、及び／または洗口剤など（各々が活性成分として本開示の化合物を所定量含む）であってもよい。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１４８】
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、活性成分を１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸のような充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロースのような結合剤、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴム；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）パラフィンのような溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；（９）滑沢剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリン；ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合、薬学的組成物は緩衝剤も含んでもよい。ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【０１４９】
錠剤は、必要に応じて１種以上の副成分と共に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造してもよい。
【０１５０】
錠剤、ならびに、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤及び顆粒剤などの薬学的組成物の他の固体剤形は、製剤学の分野で周知である、腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて、必要に応じて刻み目を入れられても、調製されてもよい。それらはまた、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを提供するために、様々な割合で、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または滅菌水、もしくは使用直前にいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物はまた、必要に応じて乳白剤を含有してもよく、またそれらは活性成分（複数可）のみを、または優先的に胃腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延した様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合には、１種以上の上記の賦形剤を含む、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１５１】
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成用の凍結乾燥剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びそれらの誘導体などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびに乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１５２】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤も含んでもよい。
【０１５３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物などを含んでもよい。
【０１５４】
直腸投与、膣投与、または尿道投与用の薬学的組成物の製剤は、１つ以上の活性化合物と、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤、または例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスもしくはサリチル酸塩を含む担体とを混合することによって調製され得、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出する座薬として提供され得る。
【０１５５】
口に投与するための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として提供されてもよい。
【０１５６】
あるいはまたはさらに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内デバイスを介した送達用に処方してもよい。このようなデバイスによる送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１５７】
膣内投与に適した製剤としてはまた、適切であることが当技術分野で公知であるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含まれる。
【０１５８】
局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体と混合されても、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてもよい。
【０１５９】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０１６０】
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。スプレーは、クロロフルオロヒドロカーボンのような慣用の噴射剤、ならびにブタン及びプロパンのような揮発性の非置換炭化水素をさらに含んでもよい。
【０１６１】
経皮パッチは、身体への本開示の化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、活性化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって製造され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために使用され得る。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御され得る。
【０１６２】
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、液剤などもまた、本開示の範囲内にあると考えられる。例示的な眼科用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号及び同第２００５／００４０７４号および米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に援用される。必要に応じて、液体眼科用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはそのような液体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼剤のような局所投与、またはインプラントを介した投与）である。
【０１６３】
坐剤もまた、本開示の範囲内にあると考えられる。
【０１６４】
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的な投与」という句は、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。
【０１６５】
非経口投与に適した薬学的組成物は、１種以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせた１つ以上の活性化合物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでもよい。
【０１６６】
本開示の薬学的組成物に使用され得る適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１６７】
これらの組成物はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含んでもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによって、注射用医薬形態の長期吸収を得てもよい。
【０１６８】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶質または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それが今度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１６９】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１７０】
本開示の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、または例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物として与えられ得る。
【０１７１】
導入方法はまた、再充電可能または生分解性デバイスによって提供されてもよい。タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、近年、様々な徐放ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位に化合物を持続放出させるためのインプラントを形成してもよい。
【０１７２】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効である量の活性成分を、その患者に毒性であることなく、得るように改変してもよい。
【０１７３】
選択される投与量レベルは、種々の要因、例としては、使用される特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、使用されている特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用されている他の薬物、化合物及び／または材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態及び過去の病歴、ならびに医療分野では周知の同様の要因に依存する。
【０１７４】
当業者である医師または獣医師は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで、薬学的組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大してもよい。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。一般に、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって変わることが理解される。有効量に影響を与える他の要因としては、限定するものではないが、患者の状態の重篤度、処置される障害、化合物の安定性、及び必要に応じて、本開示の式（Ｉ）の化合物とともに投与される別の種類の治療剤が挙げられ得る。より大きな総用量は、薬剤の複数回投与によって送達され得る。有効性及び投与量を決定する方法は当業者に公知である（参照により本明細書に組み入れられる、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３ｅｄ．，１８１４−１８８２）。
【０１７５】
一般に、本開示の組成物及び方法において使用される活性化合物の適切な一日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量であろう。そのような有効量は一般に上記の要因に依存するであろう。
【０１７６】
所望の場合、活性化合物の有効１日用量は、必要に応じて、単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。本開示の特定の実施形態において、活性化合物は、１日に２回投与されても、または３回投与されてもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。
【０１７７】
この処置を受けている患者は、霊長類、特にヒト、及び他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジ；ならびに一般に家禽及びペットを含む、必要とされる任意の動物である。
【０１７８】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も組成物中に存在してもよい。
【０１７９】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、以下が挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；ならびに（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０１８０】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本明細書の主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、本開示の理解を容易にするために、以下の定義が提供される。
【０１８１】
「アシル」という用語は、当技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。アシル基としては、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【０１８２】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖または分岐状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状または分岐状アルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖状及び分岐状アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも呼ばれる。アルキル基は、原子価によって許容される場合、１つ以上の位置で必要に応じて置換されていてもよい。このような任意の置換基としては、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【０１８３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、この環は、５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語は、２個以上の炭素が、隣接する２個の環に共通であり、少なくとも１個の環が芳香族である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０１８４】
「シクロアルキル」基とは、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式及び二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和及び芳香族の環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、各環が他の環と２個の隣接原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和及び芳香環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は、１個以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。シクロアルキル基は、原子価によって許容される場合、本明細書に記載の任意の置換基によって、１つ以上の位置で置換されていてもよい。シクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１８５】
本明細書で使用される「カルボキシ」または「カルボン酸」という用語は、式−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。「カルボキシレート」という用語は、式−（ＣＯ２）−によって表される基を指す。
【０１８６】
本明細書で使用される「グアニジノ」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を指す。
【０１８７】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員の環、より好ましくは５〜６員の環を含み、その環構造は少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語また、２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、少なくとも１個の環がヘテロ芳香族である２個以上の環式環を有する多環式環系も含み、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、原子価によって許容される場合、本明細書に記載される任意の置換基によって１つ以上の位置で置換されてもよい。
【０１８８】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【０１８９】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、その環構造は少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語はまた、２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、この環の少なくとも１個の環が複素環である２個以上の環式環を有する多環式環系も含み、例えば、この他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アゼパン、アゼチジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、原子価によって許容される場合、必要に応じて置換されていてもよい。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【０１９１】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と共に使用される場合の「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個の非水素原子がある基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義のアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基とは、ヒドロキシアルキル及びアラルキル（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数えるときにアリール基内の原子は数えられない）の列挙においてのように、単独でまたは他の置換基と組み合わせて出現するか否かにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１９２】
「置換されている」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」とは、そのような置換が置換原子及び置換基の許容原子価に従うこと、及びその置換が例えば、再配置、環化、排除などによって自発的に変換されない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと考えられる。広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の水素置換基及び／または有機化合物の任意の許容される置換基を有してもよい。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。適切な場合には、置換基自体が置換されていてもよいことが当業者には理解されるであろう。「非置換」として具体的に述べられていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換及び非置換の両方の変異体を暗黙のうちに含む。
【０１９３】
本明細書中で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療剤とは、統計的試料において、未処置の対照試料と比較して処置試料における障害または状態の発生を減少させるか、または未処置の対照試料と比較して障害または状態の１つ以上の症状の発症を遅らせるかもしくは重症度を低減させる化合物を指す。
【０１９４】
「処置すること」という用語は、予防的及び／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は当技術分野において認識されており、本発明の組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の臨床的徴候の前に投与されるならば、その処置は予防的である（すなわち、それは望ましくない状態の発症に対して宿主を保護する）が、望ましくない状態の顕在化後に投与された場合、その処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定化することを意図している）。
【０１９５】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本開示の治療的に活性な薬剤に変換される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を包含することを意図している。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を明らかにする１つ以上の選択された部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は、本開示の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態において、上記で表される製剤中の式（Ｉ）の化合物のいくつかまたは全ては、対応する適切なプロドラッグで置き換えられてもよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルとして存在するか、または親化合物中に存在するカーボネートもしくはカルボン酸は、エステルとして存在する。
【０１９６】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、一般に「含む」という意味で使用され、すなわち１つ以上の追加の（指定されていない）特徴または構成要素の存在を可能にする。
【０１９７】
本明細書で使用される場合、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む、（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる、含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の用語は限定的ではない。
【０１９８】
本明細書中で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、アミノ基及びカルボキシル基の両方を含む分子を意味し、その塩、エステル、その種々の塩の組み合わせ、ならびに互変異性形態を含む。溶液中では、中性ｐＨでは、アミノ酸のアミノ基及び酸性基がプロトンを交換して、双性イオンとして同定された、全体的に中性の、二重イオン化実体を形成し得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、それらの立体異性体及びラセミ体を含む、α−、β−、γ−またはδ−アミノ酸である。本明細書で使用される場合、「Ｌ−アミノ酸」という用語は、α−炭素の周りに左旋性配置を有するα−アミノ酸、すなわち一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸（Ｌ−構成を有する）を意味する。「Ｄ−アミノ酸」という用語は、同様に、α−炭素の周りに右旋性配置を有する、一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を意味する。Ｌ−アミノ酸の側鎖は、天然に存在する部分及び天然に存在しない部分を含んでもよい。天然に存在しない（すなわち、非天然の）アミノ酸側鎖は、例えば、アミノ酸類似体において天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。
【０１９９】
本明細書で使用される「アミノ酸残基」とは、親のアミノ酸と構造的類似性を共有する部分を意味する。アミノ酸残基は、残基のアミノ基、または残基のカルボキシレート基を介して別の化学部分に共有結合し得る（すなわち、−ＮＨ２または−ＯＨの水素原子は別の化学部分への結合によって置き換えられる）。
【０２００】
アミノ酸としては、タンパク質合成においてほとんどの生物によって使用されている２０の標準アミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸残基は、限定するものではないが、アルファ及びアルファ二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、ならびに低級アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアシルで置換された天然アミノ酸から選択され得る。
【０２０１】
例えば、リジンは、例えば、その側鎖の炭素原子で、あるいはその末端ＮＨ２基のモノ−もしくはジアルキル化により非天然アミノ酸を形成するように置換され得る（例えば、リジン側鎖のアミノ基が、その置換基と一緒になって、ピペリジンまたはピロリジンのような複素環式環を形成する）。別の例では、リシン側鎖の末端アミノ基は、カプレオマイシジンの場合のように、アミノ酸骨格と環を形成し得る。リジンのさらなる非天然誘導体としては、ホモリシン及びノルリジンが挙げられる。あるいは、リジンの側鎖は、第二のアミノ基で置換されていてもよい。別の例では、リシン側鎖のアルキル部分を炭素環式環構造に組み込んで、例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの半硬質類似体を形成してもよい。
【０２０２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、式（Ｉ）の化合物において言及される「Ｌ−トレオニン残基」及び／または「Ｌ−トレオニンの側鎖」、及び／またはその調製は、以下の式のいずれか１つによって表され得る。
【化３】
2019532083.tif 000011
【０２０３】
特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、１つ以上の二重結合を有する天然アミノ酸の誘導体であり得る。
【０２０４】
他の例示的実施形態では、トレオニンにおいて、ベータ−メチル基は、エチル、フェニル、または他の高級アルキル基と置き換えられてもよい。ヒスチジンでは、イミダゾール部分が置換されてもよく、あるいは側鎖のアルキレン骨格が置換されてもよい。
【０２０５】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、ホモセリン、及び天然アミノ酸の同族体が挙げられる。
【０２０６】
さらなる例示的実施形態では、非天然アミノ酸は、アルファ位でアルキル化（例えば、メチル化）されてもよい。
【０２０７】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、アルファ、ベータ−及びベータ、ガンマ−デヒドロアミノアミノ酸類似体が挙げられる。
【０２０８】
さらなる例示的なアミノ酸としては、ペニシラミン及びベタメトキシバリンが挙げられる。
【０２０９】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、側鎖がアミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルを含むアミノ酸が挙げられる。
【０２１０】
「修飾Ｎ末端アミノ基」及び「修飾Ｃ末端カルボキシル基」とは、アミノ基またはカルボキシル基が変更されていることを意味する。
【０２１１】
Ｎ末端アミノ基の修飾は、好ましくは一般式−ＮＲｘＲｙであり；式中、Ｒｘは水素またはアルキルであり、かつＲｙはアルキル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アルキニルまたはアシルである。
【０２１２】
Ｎ末端修飾の例としては、限定するものではないが、アセチル化、ホルミル化またはグアニル化Ｎ末端が挙げられる。
【０２１３】
Ｃ末端カルボキシル基の修飾は、好ましくは一般式ＣＯＲｚ（Ｒｚは最後のアミノ酸のヒドロキシル基を置換する）を有する；式中、Ｒｚは−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、アミノまたはイミドである。例えば、Ｃ末端は、エステル化されても、またはアミド化されていてもよい。
【０２１４】
本開示は、本開示の化合物の薬学的に許容される塩、ならびに本開示の組成物及び方法におけるそれらの使用を含む。特定の実施形態において、本開示の企図される塩としては、限定するものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態において、本開示の企図される塩としては、限定するものではないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本開示の企図される塩としては、限定するものではないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられる。
【０２１５】
薬学的に許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物としても存在し得る。そのような溶媒和物の混合物もまた調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来する場合も、調製もしくは結晶化の溶媒に固有である場合も、またはそのような溶媒に対して不定である場合もある。
【０２１６】
「薬学的に許容される」とは、一般に安全、無毒であり、生物学的にもその他の点でも不要ではない薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的用途ならびにヒトの医薬用途に許容されるものを含む。
【０２１７】
「立体異性体」という用語は、本開示の化合物などの、任意のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、または幾何異性体を指す。本開示の化合物がキラルである場合、それらはラセミ体で存在しても、または光学活性型で存在してもよい。本開示による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るので、一方のエナンチオマーが濃縮されている化合物を使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終生成物または中間体でさえも、当業者に公知である化学的もしくは物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離されてもよく、または合成にそのまま使用されてさえよい。ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、Ｒ及びＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学活性カンファースルホン酸のような光学活性酸である。光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは他の炭水化物の誘導体、またはシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）で補助したクロマトグラフィーエナンチオマー分割もまた有利である。
【０２１８】
特定の実施形態において、本開示の化合物はラセミ体であってもよい。特定の実施形態において、本開示の化合物は、１つのエナンチオマーに富んでいてもよい。例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ超、またはさらに９５％ｅｅ以上を有してもよい。特定の実施形態において、本開示の化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。そのような特定の実施形態において、本開示の化合物は、１つ以上のジアステレオマーが豊富であり得る。例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物は、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、さらには９５％ｄｅ以上を有してもよい。
【０２１９】
「対象」という用語は、哺乳動物（特にヒト）及び他の動物、例えば、家畜（例えば、ネコ及びイヌを含む家庭用ペット）及び非家畜（野生生物など）などを含む。
【０２２０】
天然に存在するアミノ酸（Ｌ型）は、以下の表に示される従来の３文字の略語によって明細書及び特許請求の範囲を通して特定されている。
【表４】
2019532083.tif 000012
【０２２１】
本発明の化合物を調製するための合成手順は、ＷＯ２０１６１４２８３３Ａ１及びＷＯ２０１５０３３２９９Ａ１に記載されていた。
【実施例】
【０２２２】
実施例１：組換えＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２の存在下でのマウス脾細胞増殖の救済
ＰＤ−Ｌ１の供給源として、組換えマウスＰＤ−Ｌ１（ｒｍ−ＰＤＬ−１、カタログ番号：１０１９−Ｂ７−１００；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用した。
【０２２３】
必要条件
６〜８週齢のＣ５７  ＢＬ６マウスから採取したマウス脾細胞；ＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１８７５）；高グルコースＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号Ｄ６４２９）；（ウシ胎児血清［Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００７１．０３］；ペニシリン１００００単位／ｍＬ）−ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１５１４０−１２２）；ＭＥＭピルビン酸ナトリウム溶液１００ｍＭ（１００×）、液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１３６０）；非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１１４０）；Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号２５０３０）；抗ＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−００３２）；抗ＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−０２８１）；ＡＣＫ溶解緩衝液（１ｍＬ）（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号−Ａ１０４９２）；Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（密度−１．０８３ｇｍ／ｍＬ）（ＳＩＧＭＡ１０８３１）；トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）；２ｍＬ  Ｎｏｒｍ  Ｊｅｃｔ  Ｌｕｅｒ  Ｌｏｃｋシリンジ−（Ｓｉｇｍａ２０１４−１２）；４０μｍナイロンセルストレーナー（ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮ３５２３０）；血球計（Ｂｒｉｇｈｔ  ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡ  Ｚ３５９６２９）；ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ）：０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳＩＧＭＡ  Ａ７０５０）及びアジ化ナトリウム（ＳＩＧＭＡ  ０８５９１）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ  ７．２（ＨｉＭｅｄｉａ  ＴＳ１００６）；５ｍＭのＣＦＳＥのストック溶液：凍結乾燥したＣＦＳＥを１８０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｃ２Ｈ６ＳＯ、ＳＩＧＭＡ−Ｄ−５８７９）で希釈することによってＣＦＳＥストック溶液を調製し、さらなる使用のためにチューブにアリコートした。作業濃度は、１０μＭ〜１μＭの範囲で滴定した。（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ−６５０８５０−８５）；０．０５％トリプシン及び０．０２％ＥＤＴＡ（ＳＩＧＭＡ  ５９４１７Ｃ）；９６ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣＬＳ３３９０）；ＢＤ  ＦＡＣＳキャリバー（Ｅ６０１６）；組換えマウスＢ７−Ｈ１／ＰＤＬ１  Ｆｃキメラ、（ｒｍ−ＰＤ−Ｌ１カタログ番号：１０１９−Ｂ７−１００）。
【０２２４】
プロトコル
脾細胞の調製及び培養
マウス脾臓を４０μｍセルストレーナーにマッシュすることによって、５０ｍＬファルコンチューブに採取した脾細胞を、さらに、１ｍＬのＡＣＫ溶解緩衝液を用いて室温で５分間処理した。９ｍＬのＲＰＭＩ完全培地で洗浄した後、細胞を１５ｍＬチューブ中の３ｍＬの１×ＰＢＳに再懸濁した。３ｍＬのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅを、重層する脾細胞懸濁液を乱すことなくチューブの底に注意深く加えた。室温で２０分間８００×ｇで遠心分離した後、脾細胞の不透明層を、層を乱すことも／混合することもなく慎重に集めた。脾細胞を、冷１×ＰＢＳで２回洗浄した後、トリパンブルー排除法を用いて全細胞を計数し、さらに細胞ベースのアッセイに使用した。
【０２２５】
脾細胞を、ＲＰＭＩ完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎児血清＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１０，０００単位／ｍＬペニシリン及び１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）中で培養し、３７℃で５％ＣＯ２によってＣＯ２インキュベーター中で維持した。
【０２２６】
ＣＦＳＥ増殖アッセイ：
ＣＦＳＥは、受動的に細胞内に拡散し、細胞内タンパク質に結合する色素である。１×１０６細胞／ｍＬの採取した脾細胞を、予め温めた１×ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ溶液中の５μＭのＣＦＳＥを用いて３７℃で１０分間処理した。細胞に対して５容量の氷冷培地を用いて過剰のＣＦＳＥをクエンチし、氷上で５分間インキュベートした。ＣＦＳＥ標識脾細胞をさらに氷冷完全ＲＰＭＩ培地で３回洗浄した。ＣＦＳＥ標識１×１０５脾細胞を、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（高グルコースＤＭＥＭ培地中で培養した１×１０５細胞）または組換えヒトＰＤＬ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）及び試験化合物のいずれかを含有するウェルに添加した。脾細胞を、抗マウスＣＤ３抗体及び抗マウスＣＤ２８抗体（それぞれ１μｇ／ｍＬ）で刺激し、培養物をさらに５％ＣＯ２において３７℃で７２時間インキュベートした。細胞を採取し、氷冷ＦＡＣＳ緩衝液で３回洗浄し、増殖％を、４８８ｎｍ励起及び５２１ｎｍ発光フィルターを用いたフローサイトメトリーにより分析した。
【０２２７】
データの編集、処理及び推論
セルクエストＦＡＣＳプログラムを使用して脾細胞増殖率を分析し、バックグラウンド増殖％値を差し引いて、１００％として刺激脾細胞増殖％（陽性対照）に正規化した後、化合物による脾細胞増殖の救済率を推定した。
【０２２８】
刺激脾細胞：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激
バックグラウンド増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１
化合物の増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１＋化合物
化合物の効果は、必要な濃度の化合物を、リガンド（ＰＤＬ−１）の存在下での抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激脾細胞に対して添加することによって検査する。
【０２２９】
例示的なアッセイデータを表５に提供する。
【０２３０】
実施例２：組換えＶＩＳＴＡの存在下でのマウス脾細胞増殖の救済
必要条件：
ビヒクル：ＭｉｌｌｉＱ  ｗａｔｅｒ；ＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１８７５）；ウシ胎児血清［Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００７１．０３］；ペニシリン（１００００単位／ｍｌ）−ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍｌ）液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１５１４０−１２２）；ＭＥＭピルビン酸ナトリウム溶液１００ｍＭ（１００×）、液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１３６０）；非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１１４０）；Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号２５０３０）；組み換えヒトＶＩＳＴＡ（ｒｈＧｉ２４  ＶＩＳＴＡ／Ｂ７−Ｈ５  Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号：７１２６−Ｂ７）；抗ｈ／ｍ  Ｇｉ２４／ＶＩＳＴＡ／Ｂ７−Ｈ５精製マウスモノクローナルＩｇＧ２Ｂ（Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号：ＭＡＢ７１２６）；マウスＩｇＧ２Ｂアイソタイプ対照（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号：ＭＡＢ  ００４）；抗ヒトＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−００３９）；抗ヒトＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−０２８９）；Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（密度約１．０７７ｇｍ／ｍｌ）（ＳＩＧＭＡ１０７７）；トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）；血球計（Ｂｒｉｇｈｔ  ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡ  Ｚ３５９６２９）；リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．２を含有するＦＡＣＳ緩衝液；（ＨｉＭｅｄｉａ  ＴＳ１００６）、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳＩＧＭＡ  Ａ７０５０）及びアジ化ナトリウム（ＳＩＧＭＡ  ０８５９１）含有；９６ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５９９）；９６ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３３６１）；ＢＤ  ＦＡＣＳキャリバー（Ｅ６０１６）；遠心分離機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０Ｒ）；ヒトＩＦＮ−γデュオセットＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号：ＤＹ−２８５）。
【０２３１】
プロトコル
ヒトＰＢＭＣ  ＩＦＮ−γ放出アッセイ
９６ウェル細胞培養プレートを、組換えヒトＶＩＳＴＡ（２．５μｇ／ｍｌ）及び抗ヒトＣＤ３（２．５μｇ／ｍｌ）で予めコーティングし、４℃で一晩保存した。抗ヒトＶＩＳＴＡ及びアイソタイプ対照抗体を、ＶＩＳＴＡと共にコーティングするか、または細胞を添加する前に翌日３０分間インキュベートした。翌日、プレートを１×ＰＢＳで洗浄した後、試験化合物と共に３０分間インキュベートした。単離したＰＢＭＣ（０．１×１０６細胞／ウェル）及び抗ヒトＣＤ２８抗体（１μｇ／ｍｌ）をウェルに添加した。培養物を、５％ＣＯ２において３７℃で７２時間さらにインキュベートした。７２時間インキュベートした後、細胞培養上清を４℃で２００ｇ×５分の短時間の遠心分離後に回収し、製造者のプロトコル（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；ＤＹ−２８５）に従って、ＥＬＩＳＡによりヒトＩＦＮ−γ測定のために処理した。
【０２３２】
要するに、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを、コーティング緩衝液中１００μｌ／ウェルの捕捉抗体でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で５回洗浄し、さらに１×アッセイ希釈剤２００μｌを用いて室温で１時間ブロックした。洗浄ステップの後、１００μｌの細胞培養上清をウェルに添加し、さらに室温で２時間インキュベートした。適切な標準物質もまた含んでいた。洗浄ステップの後、プレートを１００μｌ／ウェルの検出抗体と共に１時間インキュベートした。洗浄ステップを繰り返し、そのプレートを１００μｌ／ウェルのアビジン−ＨＲＰと共に３０分間インキュベートした。そのプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、続いて１００μｌ／ウェルの基質溶液と共に１５分間インキュベートした。５０μｌの停止溶液を各ウェルに添加し、プレートをＧｅｎ５  ｖｅｒ２．０５を用いて４５０ｎｍで読み取った。デルタＯＤ値を濃度の計算に使用した。吸光度の値を標準物質に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＦＮ−γの濃度を決定した。各実験条件は三連で実施した。
【０２３３】
本発明の化合物を、上述のアッセイでスクリーニングし、結果を表５に要約する。選択した本発明の化合物のＩＦＮ−γ放出の救済率を以下に示しており、ここで「Ａ」とは、ＩＦＮ−γ放出が７０％を超えて救済されている化合物を指し、「Ｂ」とは、５０％〜６９．９％の範囲のＩＦＮ−γ放出が救済されている化合物を指し、「Ｃ」とは、５０％未満というＩＦＮ−γ放出が救済されている化合物を指す。
【表５】
2019532083.tif 000013
【国際調査報告】
2019532083.tif 000019
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