(57)【要約】本開示は、ある種のＮ−アシルエタノールアミド誘導体、およびそれに関する使用を提供する。本開示は、例えば、式Ｉ−ａ：Ｘ１−Ｘ２の化合物であって、式中、Ｘ１は、Ｎ−アシルエタノールアミドであり、Ｘ２は、前記Ｎ−アシルエタノールアミドにコンジュゲートされた部分である、化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、薬理学的特性の改善を示し、かつ／またはその親Ｎ−アシルエタノールアミド（または、別の適切な参照Ｎ−アシルエタノールアミド）の生物活性と妥当な程に同等な（または、一部の場合、その生物活性よりも良好であり得る）生物活性を示す、Ｎ−アシルエタノールアミドの誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ａ：
Ｘ１−Ｘ２
の化合物であって、式中、
Ｘ１は、Ｎ−アシルエタノールアミドであり、
Ｘ２は、前記Ｎ−アシルエタノールアミドにコンジュゲートされた部分である、
化合物。
【請求項２】
塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記塩の形態が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下：
【化８５】
2019532069.tif 000213
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ：
【化８６】
2019532069.tif 000214
の化合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ、独立して、水素または−Ｔ−Ｒ４であり、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは、−Ｔ−Ｒ４であり、
−Ｔ−は、二価部分を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜４０脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＲおよびＸ１からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり、
Ｒは、水素および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より選択され、
Ｘ１は、Ｎ−アシルエタノールアミドである、
化合物。
【請求項６】
式Ｉ’またはＩ”：
【化８７】
2019532069.tif 000215
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
塩の形態である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
前記塩の形態が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−ｂ：
Ｘ１−Ｘ３
Ｉ−ｂ
の化合物であって、式中、
Ｘ１は、Ｎ−アシルエタノールアミドであり、
Ｘ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｃ１〜４０脂肪族、−Ｔ−Ｘ４からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり、さらに、
ｍは、０〜１０からなる群より選択される整数であり、
−Ｔ−は、二価部分を表し、
Ｘ４は、糖部分であり、一部の特定の実施形態では、Ｘ４は、二糖、例えば、スクロースである、
化合物。
【請求項１０】
塩の形態である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記塩の形態が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルエタノールアミドおよびＮ−アラキドノイルエタノールアミドからなる群より選択される、請求項１から３または９から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が、Ｎ−パルミトイルエタノールアミドである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２が、ホスフェート、酪酸、グリセロール、スクシネート、カプリル酸、グルコン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、スクシネートおよびスクロースの部分、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される部分を含む、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−Ｔ−Ｒ４であり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項５から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、−Ｔ−Ｒ４であり、Ｒ１およびＲ３が水素である、請求項５から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つが、
【化８８】
2019532069.tif 000216
であり、式中、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１０炭化水素鎖である、
請求項５から８または１５から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化８９】
2019532069.tif 000217
であり、式中、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１０炭化水素鎖である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩ：
【化９０】
2019532069.tif 000218
であり、式中、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１０炭化水素鎖である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩ’またはＩＩＩ”：
【化９１】
2019532069.tif 000219
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である、請求項１７から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、プロピレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、エチレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、メチレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ３が、−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２である、請求項９から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ３が、−ＰＯ（ＯＨ）２である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ３が、Ｃ１〜４０脂肪族である、請求項９から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ３が、−Ｔ−Ｘ４である、請求項９から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
−Ｔ−が、ジカルボン酸から誘導された二価部分である、請求項５から１１または１５から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
−Ｔ−が、コハク酸から誘導された二価部分である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ４がスクロースである、請求項９から１１または２８から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＶ：
【化９２】
2019532069.tif 000220
であり、式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ’はそれぞれ、水素、および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より独立して選択され、
Ｙはそれぞれ、独立して、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２０炭化水素鎖である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＶ’またはＩＶ”：
【化９３】
2019532069.tif 000221
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
塩の形態である、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記塩の形態が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素である、請求項３２から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である、請求項３２から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、
【化９４】
2019532069.tif 000222
からなる群より独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である、請求項３２から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ’が水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ’がそれぞれ、
【化９５】
2019532069.tif 000223
からなる群より独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｙがそれぞれ、独立して、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である、請求項３９から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、
【化９６】
2019532069.tif 000224
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
式Ｖ：
【化９７】
2019532069.tif 000225
であり、式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ’はそれぞれ、水素、および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より独立して選択され、
Ｙはそれぞれ、独立して、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２０炭化水素鎖である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項４５】
式Ｖ’またはＶ”：
【化９８】
2019532069.tif 000226
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
塩の形態である、請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記塩の形態が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｃが水素である、請求項４４から４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４ａおよびＲ４ｃが、
【化９９】
2019532069.tif 000227
からなる群より独立して選択される、請求項４４から４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４ａおよびＲ４ｃが独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である、請求項４４から４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ’が水素である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ’がそれぞれ、
【化１００】
2019532069.tif 000228
からなる群より独立して選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙがそれぞれ、独立して、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である、請求項５０から５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４ａおよびＲ４ｃが、
【化１０１】
2019532069.tif 000229
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
以下：
【化１０２−１】
2019532069.tif 000230
【化１０２−２】
2019532069.tif 000231
【化１０２−３】
2019532069.tif 000232
から選択される化合物。
【請求項５６】
以下：
【化１０３−１】
2019532069.tif 000233
【化１０３−２】
2019532069.tif 000234
【化１０３−３】
2019532069.tif 000235
から選択される化合物。
【請求項５７】
塩の形態である、請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記塩の形態が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
１個または複数の水素原子が、重水素原子により置き換えられている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つまたは複数が、重水素であるか、または重水素を含有する、請求項５から８、１４から２４、および２９から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｎ−アシルエタノールアミドである参照化合物と比べて、水性の系での改善された溶解度を示すことができることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
前記参照化合物と比べて、改善された安定性を示すことができることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
前記参照化合物と比べて、異なって代謝されることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
前記参照化合物と比べて、異なる速度で代謝される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記参照化合物が、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物である、請求項６１から６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
前記親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、Ｎ−パルミトイルエタノールアミドである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
前記親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、Ｎ−オレオイルエタノールアミドである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
前記親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミドである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
投与されると、Ｎ−アシルエタノールアミド化合物またはその活性代謝産物を送達することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
前記Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、Ｎ−パルミトイルエタノールアミドである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
前記親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、Ｎ−オレオイルエタノールアミドである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
前記親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミドである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
前記請求項のいずれかに記載の構造の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７５】
前記医薬組成物が、室温で液体であることを特徴とする、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記医薬組成物が、経口送達のために製剤化されている、請求項７４または７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記医薬組成物が、固形製剤として製剤化されている、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記医薬組成物が、液体製剤として製剤化されている、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記固形製剤が錠剤である、請求項７４から７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記固形製剤がカプセル剤である、請求項７４から７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記カプセル剤が、液体を封入している、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記カプセル剤が、ゲルを封入している、請求項８０に記載の医薬製剤。
【請求項８３】
前記カプセル剤が、固体を封入している、請求項８０に記載の医薬製剤。
【請求項８４】
前記医薬組成物が、液体であるか、または液体を含む、請求項７４から７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記医薬組成物が、ゲルであるか、またはゲルを含む、請求項７４から７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記医薬組成物が、シロップであるか、またはシロップを含む、請求項７４から７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記医薬組成物が、懸濁物であるか、または懸濁物を含む、請求項７４から７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記医薬組成物が、粉末であるか、または粉末を含む、請求項７４から７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記医薬組成物が、局所送達のために製剤化されている、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記医薬組成物が、クリーム剤として製剤化されている、請求項７４から７８、または８９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９１】
前記医薬組成物が、軟膏剤として製剤化されている、請求項７４から７８、または８９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９２】
前記医薬組成物が、泡沫として製剤化されている、請求項７４から７８、または８９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９３】
被験体に経口投与されると、生物学的に活性なＮ−アシルエタノールアミド化合物、または生物学的に活性なその代謝産物を、前記Ｎ−アシルエタノールアミド化合物の同等な参照医薬組成物によって達成される経口バイオアベイラビリティよりも高い経口バイオアベイラビリティで送達することを特徴とする、請求項１から７３に記載の化合物、または請求項７４から９２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９４】
疾患、障害または状態に罹患している、またはそれらに罹患し易い被験体を処置する方法であって、
前記被験体に、請求項１から７３のいずれかに記載の構造の化合物、または請求項７４から９２のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップ
を含む、方法。
【請求項９５】
前記化合物または医薬組成物が、前記被験体が罹患している前記疾患、障害もしくは状態、またはそれらの１つまたは複数の症状を処置する１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記疾患、障害または状態が、疼痛であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記疾患、障害または状態が、慢性下部背痛であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記疾患、障害または状態が、坐骨神経痛であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項９９】
前記疾患、障害または状態が、神経根障害であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１００】
前記疾患、障害または状態が、放散痛であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０１】
前記疾患、障害または状態が、不安であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０２】
前記疾患、障害または状態が、うつ病であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０３】
前記疾患、障害または状態が、統合失調症の１つまたは複数の症状を特徴とする、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０４】
前記疾患、障害または状態が、筋萎縮性側索硬化症であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾患、障害または状態が、多発性硬化症であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０６】
前記疾患、障害または状態が、神経学的疾患、障害または状態であるかまたはそれらを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記疾患、障害または状態が、パーキンソン病であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記疾患、障害または状態が、アルツハイマー病であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記疾患、障害または状態が、ハンチントン病であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１０】
前記疾患、障害または状態が、神経障害性疼痛であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１１】
前記疾患、障害または状態が、脳虚血であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１２】
前記疾患、障害または状態が、てんかんであるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１３】
前記疾患、障害または状態が、食欲喪失であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１４】
前記疾患、障害または状態が、歯痛であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１５】
前記疾患、障害または状態が、変形性関節症であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１６】
前記疾患、障害または状態が、消化管の運動の低下であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記疾患、障害または状態が、がんであるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記疾患、障害または状態が、緑内障であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１１９】
前記疾患、障害または状態が、アトピー性皮膚炎であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１２０】
前記疾患、障害または状態が、呼吸器感染であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１２１】
前記疾患、障害または状態が、心的外傷後ストレス障害であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１２２】
前記疾患、障害または状態が、肥満であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１２３】
前記疾患、障害または状態が、不眠症であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１２４】
前記疾患、障害または状態が、眠気であるかまたはそれを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１２５】
患者において、消化管の運動を低下させる方法であって、前記患者に、請求項１から７３のいずれかに記載の構造の化合物、または請求項７４から９２のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１２６】
患者または生物試料において、がん細胞の増殖を低下させる方法であって、請求項１から７３のいずれかに記載の構造の化合物、または請求項７４から９２のいずれかに記載の医薬組成物を、前記患者に投与するステップまたは前記生物試料に接触させるステップを含む、方法。
【請求項１２７】
患者または生物試料において、脂肪分解を誘導する方法であって、請求項１から７３のいずれかに記載の構造の化合物、または請求項７４から９２のいずれかに記載の医薬組成物を、前記患者に投与するステップまたは前記生物試料に接触させるステップを含む、方法。
【請求項１２８】
医薬組成物を製造する方法であって、
請求項１から７３のいずれかに記載の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に製剤化するステップ
を含む、方法。
【請求項１２９】
Ｎ−アシルエタノールアミド化合物の誘導体を特定する、および／または特徴付ける方法であって、
Ｎ−アシルエタノールアミド化合物を修飾するかまたはそれ以外の方法でＮ−アシルエタノールアミド化合物に連結されたＸ２部分を含む誘導体化合物を提供するステップ、
前記誘導体化合物が、前記Ｎ−アシルエタノールアミド化合物に比べて、１つまたは複数の改善された薬理学的特性を有することを決定するステップ
を含む、方法。
【請求項１３０】
請求項１から７３のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって、
Ｎ−アシルエタノールアミド化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）を、リンカー部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ、
Ｘ２部分を前記リンカー−Ｎ−アシルエタノールアミド部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ
を含む、方法。
【請求項１３１】
請求項１から７３のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって、
Ｘ２部分をリンカー部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ、
Ｎ−アシルエタノールアミド化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）を前記のリンカーＸ２部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年６月９日に出願された米国仮出願第６２／５１７，３４４号、２０１６年１０月１３日に出願された米国仮出願第６２／４０７，７９６号の優先権を主張し、これらそれぞれの全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アシルエタノールアミドは、特有の有用で価値のある化合物である。研究により、Ｎ−アシルエタノールアミドは、様々な疾患、障害および状態の処置に有効となり得ることが示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
Ｎ−アシルエタノールアミドは、潜在的に有用な治療用化合物として広く認識されており、特にその鎮痛作用および／または抗炎症作用に関して、広範に研究されてきた。
【０００４】
しかし、本開示は、Ｎ−アシルエタノールアミド化合物が、薬理学的特性の１つまたは複数が不十分であることが多く、例えば、特定の経路（例えば、経口）によって投与した場合、バイオアベイラビリティに限りがあり、かつ／または目的の特定の標的部位（例えば、腸、またはより具体的には下部腸管）への曝露が低いことを認識している。多くの場合では、これらの不十分な特性により、投与量が限定される、目的の特定の部位への曝露または送達が限定される、特定の経路による効果的な送達に対する感受性が限定されるなどの恐れがあり、かつ／または、このために、もしくは別の方法で、代替的な投与形式を必要とすることがある。
【０００５】
本開示は、多くのＮ−アシルエタノールアミド化合物の場合に遭遇する不十分な薬理学的特性の一部またはすべてが、適切なプロドラッグの提供により、緩和または回避され得ることをさらに認識する。プロドラッグとは、当技術分野で公知の通り、大部分の場合、活性薬を放出させるため、身体内での自発的または酵素による変換を必要とする、親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体のことである。本開示は、ある種のＮ−アシルエタノールアミド化合物に伴う薬理学的課題の原因の１つは、この化合物が、その所望の生物学的作用を達成するのに十分なレベルで適切な標的部位に到達することができないことがあるという洞察を包含するものである。代替として、またはさらに、Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、非標的部位と相互作用することがある、かつ／または望ましくない副作用を示すことがある。本開示は、このような課題および／もしくは原因を緩和または回避することができる、Ｎ−アシルエタノールアミド化合物のある種の誘導体（例えば、プロドラッグ）を提供する。
【０００６】
一部の実施形態では、本開示は、薬理学的特性の改善を示し、かつ／またはその親Ｎ−アシルエタノールアミド（または、別の適切な参照Ｎ−アシルエタノールアミド）の生物活性と妥当な程に同等な（または、一部の場合、その生物活性よりも良好であり得る）生物活性を示す、Ｎ−アシルエタノールアミドの誘導体を提供する。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、例えばその親Ｎ−アシルエタノールアミドなどの参照Ｎ−アシルエタノールアミドと比べた場合に、例えば、経口バイオアベイラビリティの増加、細胞透過性の増加、水溶解度の増加、初回通過効果の低下、安定性の増加、腸の輸送体による能動輸送、排出輸送体の回避および／またはそれらの組み合わせなどの、１つまたは複数の特性を示すことができる。
【０００７】
一部の実施形態では、本開示により使用するための化合物は、ホスフェート、酪酸、グリセロール、スクシネート、カプリル酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｏｉｃ  ａｉｃｄ）、エイコサペンタエン酸、リノール酸、スクシネートおよびスクロースの部分ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される部分にコンジュゲートされた、Ｎ−アシルエタノールアミドである。一部の実施形態では、Ｎ−アシルエタノールアミドは、リンカー部分の使用により、１つまたは複数のこのような部分にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、Ｎ−アシルエタノールアミドは、２つまたはそれより多いこのような部分にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、Ｎ−アシルエタノールアミドは、１つ、２つまたは３つのこのような部分にコンジュゲートされている。
【０００８】
一部の実施形態では、提供される化合物は、式Ｉ−ａ：
Ｘ１−Ｘ２
（式中、
Ｘ１は、Ｎ−アシルエタノールアミドであり、
Ｘ２は、Ｎ−アシルエタノールアミドにコンジュゲートされた部分である）
によって表される化学構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルエタノールアミドおよびＮ−アラキドノイルエタノールアミドからなる群より選択される。一部の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミドである。一部の実施形態では、Ｘ２は、ホスフェート、酪酸、グリセロール、スクシネート、カプリル酸、グルコン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、スクシネートおよびスクロースの部分からなる群より選択される部分を含む。
【００１０】
一部の実施形態では、提供される化合物は、式Ｉ：
【化１】
2019532069.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ、独立して、水素または−Ｔ−Ｒ４であり、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは、−Ｔ−Ｒ４であり、
−Ｔ−は、二価部分を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜４０脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＲおよびＸ１からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり、
Ｒは、水素および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より選択され、
Ｘ１は、上で定義されている通りである）
によって表される化学構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
【００１１】
一部の実施形態では、提供される化合物は、式Ｉ−ｂ：
Ｘ１−Ｘ３
Ｉ−ｂ
（式中、
Ｘ１は、上で定義されている通りであり、
Ｘ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｃ１〜４０脂肪族、−Ｔ−Ｘ４からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり、さらに
ｍは、０〜１０からなる群より選択される整数であり、
−Ｔ−は、上で定義されている通りであり、
Ｘ４は、糖部分であり、一部の特定の実施形態では、Ｘ４は、二糖、例えば、スクロースである）
によって表される化学構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
【００１２】
一部の実施形態では、本開示は、例えば、
【化２−１】
2019532069.tif 000003
【化２−２】
2019532069.tif 000004
【化２−３】
2019532069.tif 000005
などの化合物を提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、本開示は、Ｎ−アシルエタノールアミドプロドラッグを提供する。一部の実施形態では、提供されるプロドラッグは、例えば、適切な参照Ｎ−アシルエタノールアミド（例えば、提供されるプロドラッグの親Ｎ−アシルエタノールアミド）と比べて評価され得る、１つまたは複数の望ましい物理特性を特徴とすることができる。一部の実施形態では、このような望ましい物理特性は、例えば、水溶解度の増大（これは、例えば、特に、経口または非経口投与のための医薬組成物への製剤化を容易にすることができる）、消化管からの吸収の増大、適切な保管条件下での安定性の増大などとすることができる、またはこれらを含むことができる。
【００１４】
一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、水溶解度の制限、および／または経口バイオアベイラビリティの制限を特徴とするものである。例えば、一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、適切な閾値未満の水溶解度、および／または適切な閾値未満の経口バイオアベイラビリティを特徴とする。
【００１５】
一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、医薬製剤へのその適合性（例えば、その結果、本化合物の望ましい単位投与量および／または望ましい濃度を得る医薬組成物を調製するという難題に遭遇する）に影響を及ぼす１つまたは複数の薬理学的特性を特徴とする。一部の実施形態では、本開示は、このような親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物の誘導体を提供する。一部の実施形態では、本開示によって提供される誘導体は、被験体（例えば、医薬組成物の文脈で）に投与されると、提供される誘導体が、親化合物および／またはその活性代謝産物を送達するという点で、適切な親化合物のプロドラッグとして作用する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている通り、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物を修飾するかまたはそれ以外の方法で親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物に連結された１つまたは複数の部分を含む。
【００１６】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、同等の条件下で、適切な親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物を用いて達成されるものよりも高い、単位用量および／または濃度で医薬製剤に適合可能である。
【００１７】
とりわけ、本開示は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、上記の化合物の調製物、それらを含有する医薬およびその製造、ならびに有用なこのような化合物を特定するおよび／または特徴付けるための技術、ならびに例えば、例えば本明細書に記載されている疾患、障害もしくは状態のうちの１つまたは複数の処置における提供される化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、疼痛分類および代表的な適応症を示すフローチャートである。疼痛の様々なタイプ間の区別は、適切な処置にとって重要である。疼痛は、急性および慢性疼痛へのその期間によって分類することができる。慢性疼痛は、疼痛の発生源：傷害または組織損傷（例えば、関節炎における炎症関節）の部位に起因する侵害受容器によって伝播される侵害受容性疼痛；神経系における一次病変もしくは機能不全により開始されるまたは引き起こされる神経障害性疼痛（それぞれ、中枢神経系および末梢神経系に関係する、中枢および末梢にさらに細分される）；内臓を含む内臓痛；起源が混合している混合型疼痛によりさらに分類される。米国において選択されている慢性疼痛状態に関する有病率が示されている。情報源：疾病管理予防センター、国立衛生統計センター、関節炎財団（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、国立糖尿病消化器腎疾病研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、米国疼痛学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、米国疼痛財団（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）。
【００１９】
【図２Ａ】図２Ａは、疼痛を管理するために、ＰＥＡの使用を測定する、視覚的アナログ１０ポイントスケールを例示する棒グラフである。
【００２０】
【図２Ｂ】図２Ｂは、疼痛を管理するためのＰＥＡの投与を受けた患者に関する、２４ポイントスケールにわたる、クオリティオブライフを例示する棒グラフである。
【００２１】
【図２Ｃ】図２Ｃは、様々な観察時間における、ＰＥＡで処置された患者および対照群における、疼痛の強度の変化を測定した散布プロットである。値は、平均値±ＳＥＭとして表される。
【００２２】
【図２Ｄ】図２Ｄは、群Ａ、ＢおよびＣのなかで、骨盤痛の視覚的アナログを測定している棒グラフである。
【００２３】
【図２Ｅ】図２Ｅは、群Ａ、ＢおよびＣのなかで、性交疼痛の視覚的アナログを測定している棒グラフである。
【００２４】
【図２Ｆ】図２Ｆは、群Ａ、ＢおよびＣのなかで、月経困難の視覚的アナログを測定している棒グラフである。
【００２５】
【図２Ｇ】図２Ｇは、酪酸およびインスリンによる処置後の、状況の百分率正則化（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を例示する棒グラフである。特に、１５人のＩＢＳ−ＤＰ患者対４人のＩＢＳ−ＣＰ患者：治療企図（ＩＴＴ）群およびパープロトコル（ＰＰ）群におけるそれぞれ、６８％対１４％および７１％対１６％（ｐ＜０．００５）。＊統計学的に有意（ｐ＜０．００５）。
【００２６】
【図２Ｈ】図２Ｈは、酪酸ナトリウム（黒色点）または塩化ナトリウム（白色点；対照）の浣腸により処置する前および後の、遠位ＵＣを有する患者における内視鏡スコア（ｎ＝１０）を例示する散布プロットである。縦棒は、１ＳＥＭを示す。＊有意差（内視鏡スコア、Ｐ＜０．０１；組織学的グレード分類、Ｐ＜０．０２；上部陰窩（ｕｐｐｅｒ  ｃｒｙｐｔ）標識、Ｐ＜０．０３；ウイルコクソンの検定）。
【００２７】
【図２Ｉ】図２Ｉは、酪酸ナトリウム（黒色点）または塩化ナトリウム（白色点；対照）の浣腸により処置する前および後の、遠位ＵＣを有する患者における組織学的グレード分類（ｎ＝１０）を例示する散布プロットである。縦棒は、１ＳＥＭを示す。＊有意差（内視鏡スコア、Ｐ＜０．０１；組織学的グレード分類、Ｐ＜０．０２；上部陰窩標識、Ｐ＜０．０３；ウイルコクソンの検定）。
【００２８】
【図２Ｊ】図２Ｊは、酪酸ナトリウム（黒色点）または塩化ナトリウム（白色点；対照）の浣腸により処置する前および後の、遠位ＵＣを有する患者における上部陰窩標識度数（ｎ＝６）を例示する散布プロットである。縦棒は、１ＳＥＭを示す。＊有意差（内視鏡スコア、Ｐ＜０．０１；組織学的グレード分類、Ｐ＜０．０２；上部陰窩標識、Ｐ＜０．０３；ウイルコクソンの検定）。
【００２９】
【図２Ｋ】図２Ｋは、対照マウスにおける、上部消化管の通過に及ぼすＰＥＡ（１〜１０ｍｇ・ｋｇ−１、ｉ．ｐ．）の阻害作用を例示する棒グラフである。通過は、ＯＭまたはビヒクル（３０％エタノール）投与後、２８日目に測定した。結果（各実験群について、９〜１０匹のマウスの平均値±ＳＥＭ）は、上部消化管の通過の百分率として表す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、ビヒクルとは有意に異なる。用語「ビヒクル」は、ＰＥＡを溶解するために使用されるビヒクルを指す。
【００３０】
【図２Ｌ】図２Ｌは、ＯＭ（カラシ油）により処置したマウスにおける、上部消化管の通過に及ぼすＰＥＡ（１〜１０ｍｇ・ｋｇ−１、ｉ．ｐ．）の阻害作用を例示する棒グラフである。通過は、ＯＭまたはビヒクル（３０％エタノール）投与後、２８日目に測定した。結果（各実験群について、９〜１０匹のマウスの平均値±ＳＥＭ）は、上部消化管の通過の百分率として表す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、ビヒクルとは有意に異なる。（Ｂ）では、用語「ビヒクル」とは、ＯＭを溶解するために使用されるビヒクルを指すことに留意されたい。ＯＭ処置マウスにおける、ビヒクルまたはＰＥＡの％通過。
【００３１】
【図２Ｍ】図２Ｍは、マウスにおける、２，４，６−ジニトロベンゼンスルホン酸誘発性（「ＤＮＢＳ誘発性」）大腸炎を例示する棒グラフである。腹腔内（ｉ．ｐ．）ＰＥＡの存在下または非存在下での、対照およびＤＮＢＳ処置マウスからの体重変化。マウスは、ＤＮＢＳ（またはビヒクル）投与前、および屠殺直前に秤量した。ビヒクルまたはＤＮＢＳ投与後の３日目に組織を分析した。炎症性損傷の２４時間後に開始し、３日間連続して、１日１回、ＰＥＡ（０．１〜１０ｍｇ・ｋｇ−１）を投与した（治療的プロトコル）。棒は、各実験群に関する、１２〜１５匹のマウスの平均値±ＳＥＭである。＃Ｐ＜０．００１対対照（すなわち、腸炎症のないマウス）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１対ＤＮＢＳ単独。
【００３２】
【図２Ｎ】図２Ｎは、マウスにおける、ＤＮＢＳ誘発性大腸炎を例示する棒グラフである。経口投与（ｐ．ｏ．）したＰＥＡの存在下または非存在下での、対照およびＤＮＢＳ処置マウスからの体重変化。マウスは、ＤＮＢＳ（またはビヒクル）投与前、および屠殺直前に秤量した。ビヒクルまたはＤＮＢＳ投与後の３日目に組織を分析した。炎症性損傷の２４時間後に開始して３日間連続して、１日１回、ＰＥＡ（０．１〜１０ｍｇ・ｋｇ−１）を投与した（治療的プロトコル）。棒は、各実験群に関する、１２〜１５匹のマウスの平均値±ＳＥＭである。＃Ｐ＜０．００１対対照（すなわち、腸炎症のないマウス）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１対ＤＮＢＳ単独。
【００３３】
【図２Ｏ】図２Ｏは、マウスにおける、ＤＮＢＳ誘発性大腸炎を例示する棒グラフである。ＰＥＡ（ｉ．ｐ．）の存在下または非存在下での、対照およびＤＮＢＳ処置マウスからの、結腸の重量／結腸長さ比の変化。マウスは、ＤＮＢＳ（またはビヒクル）投与前、および屠殺直前に秤量した。ビヒクルまたはＤＮＢＳ投与後の３日目に組織を分析した。炎症性損傷の２４時間後に開始して３日間連続して、１日１回、ＰＥＡ（０．１〜１０ｍｇ・ｋｇ−１）を投与した（治療的プロトコル）。棒は、各実験群に関する、１２〜１５匹のマウスの平均値±ＳＥＭである。＃Ｐ＜０．００１対対照（すなわち、腸炎症のないマウス）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１対ＤＮＢＳ単独。
【００３４】
【図２Ｐ】図２Ｐは、マウスにおける、ＤＮＢＳ誘発性大腸炎を例示する棒グラフである。ＰＥＡ（ｐ．ｏ．）の存在下または非存在下での、対照およびＤＮＢＳ処置マウスからの、結腸の重量／結腸長さ比の変化。マウスは、ＤＮＢＳ（またはビヒクル）投与前、および屠殺直前に秤量した。ビヒクルまたはＤＮＢＳ投与後の３日目に組織を分析した。炎症性損傷の２４時間後に開始して３日間連続して、１日１回、ＰＥＡ（０．１〜１０ｍｇ・ｋｇ−１）を投与した（治療的プロトコル）。棒は、各実験群に関する、１２〜１５匹のマウスの平均値±ＳＥＭである。＃Ｐ＜０．００１対対照（すなわち、腸炎症のないマウス）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１対ＤＮＢＳ単独。
【００３５】
【図２Ｑ】図２Ｑは、２つの集団（１つは経口投与によるものであり、もう一方は、他の腹腔内投与によるものである）に投与したＰＥＡの量に対する、％阻害（結腸重量：長さの比により測定される）を測定した散布プロットである。
【００３６】
【図３Ａ】図３Ａは、ＰＥＡのブランク血漿のクロマトグラムである。Ｙ軸は、０〜３６５のスケールでの強度（ｃｐｓ）を測定したものである。Ｘ軸は、０〜１．０のスケールでの時間（分）を測定したものである。
【００３７】
【図３Ｂ】図３Ｂは、２．５ｎｇ／ｍＬのＰＥＡの場合のＬＬＯＱの代表的なクロマトグラムである。Ｙ軸は、０〜８７０のスケールでの強度（ｃｐｓ）を測定したものである。Ｘ軸は、０〜１．０のスケールでの時間（分）を測定したものである。
【００３８】
【図３Ｃ】図３Ｃは、１０００ｎｇ／ｍＬのＰＥＡの場合のＵＬＯＱの代表的なクロマトグラムである。Ｙ軸は、０〜１．８×１０５のスケールでの強度（ｃｐｓ）を測定したものである。Ｘ軸は、０〜１．０のスケールでの時間（分）を測定したものである。
【００３９】
【図３Ｄ】図３Ｄは、ＰＥＡの代表的な較正曲線である。
【００４０】
【図３Ｅ】図３Ｅは、ＰＥＡ−プロドラッグＩ−９のブランク血漿のクロマトグラムである。Ｙ軸は、０〜１０００のスケールでの強度（ｃｐｓ）を測定したものである。Ｘ軸は、０〜１．０のスケールでの時間（分）を測定したものである。
【００４１】
【図３Ｆ】図３Ｆは、０．５ｎｇ／ｍＬのＰＥＡ−プロドラッグＩ−９の場合のＬＬＯＱの代表的なクロマトグラムである。Ｙ軸は、０〜１１２０のスケールでの強度（ｃｐｓ）を測定したものである。Ｘ軸は、０〜１．０のスケールでの時間（分）を測定したものである。
【００４２】
【図３Ｇ】図３Ｇは、１０００ｎｇ／ｍＬのＰＥＡプロドラッグＩ−９の場合のＵＬＯＱの代表的なクロマトグラムである。Ｙ軸は、０〜９×１０６のスケールでの強度（ｃｐｓ）を測定したものである。Ｘ軸は、０〜１．０のスケールでの時間（分）を測定したものである。
【００４３】
【図３Ｈ】図３Ｈは、ＰＥＡ−プロドラッグＩ−９の代表的な較正曲線である。
【００４４】
【図４Ａ】図４Ａは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、１ｍｇ／ｋｇでＰＥＡを静脈内投与した後のＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００４５】
【図４Ｂ】図４Ｂは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、１ｍｇ／ｋｇでＰＥＡを静脈内投与した後のＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００４６】
【図５Ａ】図５Ａは、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１６ｍｇ／ｋｇでＩ−９を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００４７】
【図５Ｂ】図５Ｂは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１６ｍｇ／ｋｇでＩ−９を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００４８】
【図５Ｃ】図５Ｃは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群２）における、１９ｍｇ／ｋｇのＩ−６を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００４９】
【図５Ｄ】図５Ｄは、Ｉ−６を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００５０】
【図５Ｅ】図５Ｅは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群３）における、１９．７ｍｇ／ｋｇでＩ−５を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００５１】
【図５Ｆ】図５Ｆは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群３）における、１９．７ｍｇ／ｋｇでＩ−５を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００５２】
【図５Ｇ】図５Ｇは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群４）における、２４．５ｍｇ／ｋｇでＩ−３（ＰＥＡ−スクシネート−グリセロール−二カプリル酸）を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００５３】
【図５Ｈ】図５Ｈは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群４）における、２４．５ｍｇ／ｋｇでＩ−３（ＰＥＡ−スクシネート−グリセロール−二カプリル酸）を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００５４】
【図５Ｉ】図５Ｉは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群５）における、１２／５ｍｇ／ｋｇでＩ−２（ＰＥＡ−ＢＡ）を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００５５】
【図５Ｊ】図５Ｊは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群５）における、１２．５ｍｇ／ｋｇでＩ−２（ＰＥＡ−ＢＡ）を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００５６】
【図５Ｋ】図５Ｋは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群６）における、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１１を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００５７】
【図５Ｌ】図５Ｌは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群６）における、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１１を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００５８】
【図５Ｍ】図５Ｍは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群７）における、２４．５ｍｇ／ｋｇでＩ−７を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００５９】
【図５Ｎ】図５Ｎは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群７）における、２４．５ｍｇ／ｋｇでＩ−７を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００６０】
【図６】図６は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、２４．３ｍｇ／ｋｇでＩ−１３（２０％（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００６１】
【図７Ａ】図７Ａは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、３５．２ｍｇ／ｋｇでＩ−１２（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００６２】
【図７Ｂ】図７Ｂは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、３５．２ｍｇ／ｋｇでＩ−１２（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００６３】
【図７Ｃ】図７Ｃは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群２）における、３５．２ｍｇ／ｋｇでＩ−１２（０．５％メチルセルロース中（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中））を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００６４】
【図７Ｄ】図７Ｄは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群２）における、３５．２ｍｇ／ｋｇでＩ−１２（０．５％メチルセルロース中（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中））を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００６５】
【図８Ａ】図８Ａは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１５（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００６６】
【図８Ｂ】図８Ｂは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１５（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００６７】
【図８Ｃ】図８Ｃは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１４（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００６８】
【図８Ｄ】図８Ｄは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（群１）における、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１４（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００６９】
【図９Ａ】図９Ａは、Ｉ−８を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００７０】
【図９Ｂ】図９Ｂは、Ｉ−８を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００７１】
【図９Ｃ】図９Ｃは、Ｉ−１６を経口投与した後の、ＰＥＡの個々の血漿中濃度の散布プロットである。
【００７２】
【図９Ｄ】図９Ｄは、Ｉ−１６を経口投与した後の、ＰＥＡの平均血漿中濃度の散布プロットである。
【００７３】
【図１０Ａ】図１０Ａは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、４ｍｇ／ｋｇでＩ−８（２０％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する個々の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００７４】
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、４ｍｇ／ｋｇでＩ−８（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００７５】
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、８ｍｇ／ｋｇでＩ−８（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する個々の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００７６】
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、８ｍｇ／ｋｇのＩ−８（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００７７】
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１６ｍｇ／ｋｇでＩ−８（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する個々の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００７８】
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１６ｍｇ／ｋｇでＩ−８（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００７９】
【図１０Ｇ】図１０Ｇは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、５．２ｍｇ／ｋｇでＩ−１６（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する個々の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００８０】
【図１０Ｈ】図１０Ｈは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、５．２ｍｇ／ｋｇでＩ−１６（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００８１】
【図１０Ｉ】図１０Ｉは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１０．３５ｍｇ／ｋｇでＩ−１６（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する個々の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００８２】
【図１０Ｊ】図１０Ｊは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１０．３５ｍｇ／ｋｇでＩ−１６（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００８３】
【図１０Ｋ】図１０Ｋは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１６（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する個々の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００８４】
【図１０Ｌ】図１０Ｌは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、２０．７ｍｇ／ｋｇでＩ−１６（２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ（１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）を経口投与した後の、ＰＥＡに関する平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および薬物動態パラメータの散布プロットである。
【００８５】
【図１１】図１１は、動物被験体に提供されたＩ−１６の量の関数としての、肢引き込み潜時（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）（秒）を例示する棒グラフである。動物は、Ｉ−１６なし（すなわち、ビヒクルのみ）、５ｍｇ／ｋｇの当量のＰＥＡ（１０．２５ｍｇ／ｋｇのＩ−１６に等価）または１０ｍｇ／ｋｇの当量のＰＥＡ（２０．５０ｍｇ／ｋｇのＩ−１６に等価）のいずれかを受けた。
【００８６】
【図１２Ａ】図１２Ａは、ラットの慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）モデルにおける、鎮痛作用を評価するため、Ｉ−１６を投与したラットの投与スケジュールを例示する予定表である。
【００８７】
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、投与した（ビヒクル、ガバペンチンまたはＩ−１６）鎮痛剤の関数としての、ラットにおける機械的アロディニアを例示した棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
定義
Ａ．化学上の定義
本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版の元素周期表のＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００８９】
脂肪族：本明細書で使用する場合、「脂肪族」は、直鎖（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換または非置換の炭化水素鎖であって、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する炭化水素鎖、あるいは完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する単環式炭化水素、二環式炭化水素または多環式炭化水素であって、分子の残りに付着点を１つ有する環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜１００個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個、２個、３個または４個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、直鎖または分岐状の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッドが含まれる。
【００９０】
アルキル：本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、当技術分野におけるその通常の意味が与えられており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた、飽和脂肪族基を含むことができる。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１００個の炭素原子を有する。ある種の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に約１〜２０個（例えば、直鎖の場合、Ｃ１〜Ｃ２０であり、分岐鎖の場合、Ｃ２〜Ｃ２０である）、および代替として、約１〜１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造中に約３〜１０個の炭素原子、代替として、その環構造中に約５個、６個または７個の炭素を有しており、このような環は単環式または二環式である。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、この場合、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合、Ｃ１〜Ｃ４である）を含む。
【００９１】
アルケニル：本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。
【００９２】
アルキニル：本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重結合を有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。
【００９３】
保護基：語句「保護基」とは、本明細書で使用する場合、潜在的に反応性がある官能基を望ましくない化学変換から保護する、一時的な置換基を指す。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれ、アルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれる。「Ｓｉ保護基」は、Ｓｉ−トリアルキル（例えば、トリメチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）、Ｓｉ−トリアリール、Ｓｉ−アルキル−ジフェニル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル）またはＳｉ−アリール−ジアルキル（例えば、Ｓｉ−フェニルジアルキル）などのＳｉ原子を含む保護基である。一般に、Ｓｉ保護基は、酸素原子に付着している。保護基化学の分野は、概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版；Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年）。このような保護基（および、関連する保護部分）は、以下に詳細に記載されている。
【００９４】
保護されているヒドロキシル基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。好適に保護されているヒドロキシル基の例には、以下に限定されないが、エステル、カーボネート、スルホネート、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルがさらに含まれる。好適なエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルおよび安息香酸エステルが含まれる。好適なエステルの具体例には、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベンジル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが含まれる。好適なカーボネートの例には、９−フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネートおよびｐ−ニトロベンジルカーボネートが含まれる。好適なシリルエーテルの例には、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。好適なアルキルエーテルの例には、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテルおよびアリルエーテル、またはそれらの誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテルおよびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどのアセタールが含まれる。好適なアリールアルキルエーテルの例には、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、２−および４−ピコリルエーテルが含まれる。
【００９５】
保護アミンは、当技術分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９年）に詳細に記載されているものを含む。好適な一保護アミンには、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどがさらに含まれる。好適な一保護アミノ部分の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが含まれる。好適な二保護アミンは、一保護アミンとして上記のものから独立して選択される２つの置換基により置換されたアミンを含み、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどの環式イミドをさらに含む。好適な二保護アミンはまた、ピロールなど、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジンなど、およびアジドを含む。
【００９６】
保護アルデヒドは、当技術分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９年）に詳細に記載されているものを含む。好適な保護アルデヒドには、以下に限定されないが、非環式アセタール、環式アセタール、ヒドラゾン、イミンなどがさらに含まれる。このような基の例には、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、セミカルバゾンおよびそれらの誘導体が含まれる。
【００９７】
保護カルボン酸は、当技術分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９年）に詳細に記載されているものを含む。好適な保護カルボン酸には、以下に限定されないが、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族エステル、必要に応じて置換されたアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどがさらに含まれる。そのようなエステル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステルが含まれ、この場合、各基は、必要に応じて置換されている。さらなる好適な保護カルボン酸には、オキサゾリンおよびオルトエステルが含まれる。
【００９８】
保護チオールは、当技術分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９年）に詳細に記載されているものを含む。好適な保護チオールには、以下に限定されないが、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネートおよびチオカルバメートなどがさらに含まれる。このような基の例には、以下に限定されないが、数例を挙げると、アルキルチオエーテル、ベンジルおよび置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテルおよびトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが含まれる。
【００９９】
置換：本明細書に記載されている通り、本開示の化合物は、必要に応じて置換された部分および／または置換された部分を含有してもよい。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が前にあろうがなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換された」基は、この基のいずれの置換可能な位置にも好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多い位置が、指定されている基から選択される１つより多い置換基によって置換されていてもよい場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本開示によって想起される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態では、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のために、その回収、精製および使用を可能にする条件に供されても、実質的に変質しない化合物を指す。
【０１００】
好適な一価置換基には、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°−；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−ＯＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２が含まれ、Ｒ°はそれぞれ、以下に定義されている通り置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義であっても、Ｒ°の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の、飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリール単環式環または二環式環を形成し、これらの環は、以下に定義されている通り、置換されていてもよい。
【０１０１】
Ｒ°（または、２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になることにより形成される環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１個または複数のハロゲンだけによって置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【０１０２】
好適な二価の置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、Ｒ＊の独立した各出現は、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合している、好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、Ｒ＊の独立した各出現は、水素、以下に定義されている置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。
【０１０３】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【０１０４】
一部の実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、Ｒ†はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族（これは、以下に定義されている通り置換されていてもよい）、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義であっても、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の、飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリール単環式または二環式環を形成する。
【０１０５】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１個または複数のハロゲンだけによって置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【０１０６】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像、ジアステレオマーおよび幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことがやはり意図されている。したがって、単一立体化学異性体、および本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または配座）異性体の混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
【０１０７】
Ｂ．他の定義
投与：本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、通常、被験体または系に組成物を投与することを指す。当業者は、被験体、例えばヒトに投与するために、適切な状況で利用することができる、様々な経路であることに気付くと予想される。例えば、一部の実施形態では、投与は、眼、経口、非経口、局所などとすることができる。一部の特定の実施形態では、投与は、気管支（例えば、気管支滴注（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって）、口内、皮膚（これは、例えば、真皮、皮内、皮下、経皮などへの１つまたは複数の局所とすることができるか、またはこれらを含むことができる）、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、指定の臓器内（例えば、肝内）、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内滴注による）、膣内、硝子体内などとすることができる。一部の実施形態では、投与は、断続的（例えば、時間を分けた、複数の用量）および／または定期的（例えば、共通の期間により分けた個々の用量）投与である、投与を含むことができる。一部の実施形態では、投与は、少なくとも選択した期間の連続的投与（例えば、潅流）を含むことができる。
【０１０８】
薬剤：一般に、用語「薬剤」は、本明細書で使用する場合、例えば、ポリペプチド、核酸、糖、脂質、低分子、金属またはそれらの組み合わせもしくは複合体を含めた、任意の化学クラスの化合物または実体を指すために使用することができる。適切な状況では、当業者に対する文脈から明白な通り、この用語は、細胞もしくは生物、またはその一部、抽出物もしくは構成成分である、あるいはそれらを含む実体を指すために利用することができる。代替としてまたは追加的に、文脈が明白となる場合、この用語は、天然に見出される、および／または天然から得られるという点で天然産生物を指すために使用することができる。一部の例では、やはり、文脈から明白なように、この用語は、ヒトの手の作業により設計された、操作されたおよび／または生成され、かつ／または天然に見出されないという点で、人為的である１つまたは複数の実体を指すために使用することができる。一部の実施形態では、薬剤は、単離または純粋な形態で利用することができる。一部の実施形態では、薬剤は、粗製形態で利用することができる。一部の実施形態では、潜在的な薬剤は、コレクションまたはライブラリーであって、例えば、それらの範囲内で活性剤を特定するまたは特徴付けるためにスクリーニングすることができる、コレクションまたはライブラリーとして提供されてもよい。一部の場合、用語「薬剤」は、ポリマーである、もしくはポリマーを含む化合物または実体を指すことができる。一部の場合、この用語は、１つもしくは複数のポリマー部分を含む化合物または実体を指すことができる。一部の実施形態では、用語「薬剤」とは、ポリマーではない、および／またはいかなるポリマーも実質的に含まない、および／または１つもしくは複数の特定のポリマー部分を実質的に含まない、化合物あるいは実体を指すことができる。一部の実施形態では、この用語は、いかなるポリマー部分も欠如している、またはこれを実質的に含まない化合物または実体を指すことができる。
【０１０９】
アゴニスト：当業者は、用語「アゴニスト」は、薬剤の状態または事象であって、その存在、レベル、程度、タイプまたは形態が、別の薬剤のレベルまたは活性の増加（すなわち、刺激された薬剤）と相関する状態または事象を指すために使用することができることを理解していると予想される。一般に、アゴニストは、例えば、低分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、および／または適切な活性化活性を示す任意の他の実体を含めた、任意の化学クラスの薬剤とすることができる、またはこれを含むことができる。一部の実施形態では、アゴニストは、直接的なものとすることができる（この場合、アゴニストは、その標的に対して直接的な影響を発揮する）。一部の実施形態では、アゴニストは、間接的であってもよい（この場合、アゴニストは、その標的への結合以外によって、例えば、標的の調節因子と相互作用することによって、その影響を発揮し、その結果、標的のレベルまたは活性が改変される）。
【０１１０】
動物：本明細書で使用する場合、動物界のあらゆるメンバーを指す。一部の実施形態では、「動物」は、どちらかの性別の、任意の発生段階のヒトを指す。一部の実施形態では、「動物」は、任意の発生段階の非ヒト動物を指す。ある種の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類および／またはブタ）である。一部の実施形態では、動物は、以下に限定されないが、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、昆虫および／または蠕虫を含む。一部の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作されている動物および／またはクローンとすることができる。
【０１１１】
およそ：本明細書で使用する場合、用語「およそ」または「約」とは、１つまたは複数の目的の値に適用する場合、明記した参照値に類似した値を指す。ある種の実施形態では、用語「およそ」または「約」とは、特に明記しない限り、または特に文脈から明白ではない限り（このような数は、可能な値の１００％を超える場合を除く）、明記した参照値のどちらかの方向（これより大きいまたはこれより小さい）の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満の範囲内に収まる範囲の値を指す。
【０１１２】
関連する：この用語が本明細書において使用される場合、一方の存在、レベルおよび／または形態が、もう一方のそれらと相関がある場合、２つの事象または実体は、互いに「関連する」。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝シグネチャー、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベルおよび／または形態が、疾患、障害または状態（例えば、適切な集団にわたる）への発生数および／または感受性と相関している場合、特定の疾患、障害または状態に関連しているとみなされる。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い実体が、直接または間接的に相互作用し、その結果、それらが互いに物理的に接近している、および／または物理的接近を維持している場合、それらは、物理的に、互いに「関連している」。一部の実施形態では、互いに物理的に関連している２つまたはそれより多い実体は、互いに、共有結合により連結している。一部の実施形態では、互いに物理的に関連している、２つまたはそれより多い実体は、互いに共有結合により連結されていないが、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気およびそれらの組み合わせにより、非供給結合により会合されている。
【０１１３】
担体：本明細書で使用する場合、組成物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。一部の例示的な実施形態では、担体は、例えば、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源の油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）を含む、水および油などの滅菌液体を含むことができる。一部の実施形態では、担体は、１つまたは複数の固体構成成分であるか、またはこれを含む。
【０１１４】
同等な：本明細書で使用する場合、用語「同等な」とは、互いに同一にはなり得ないが、それらの間で比較することが可能な程、十分に類似性があり、その結果、観察される差異または類似性に基づいて、結論が妥当に導き出され得ると当業者が理解していると予想される、２つまたはそれより多い薬剤、実体、状況、条件の組などを指す。一部の実施形態では、同等な条件の組、状況、個体または集団は、複数の実質的に同一の特徴、および１つまたは少数の変動した特徴を特徴とする。当業者は、文脈において、同等とみなされる、２つまたはそれより多いこのような薬剤、実体、状況、条件の組などに関する任意の所与の状況で、同一性がどの程度必要であるかを理解している。例えば、当業者は、状況、個体もしくは集団の様々な組の下で、もしくはこれらにより得られる結果または観察される現象における差異が、様々な特徴の変動により引き起こされる、またはこの変動を示すという妥当な結論を正当なものとするのに十分な数およびタイプの実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合に、状況、個体または集団の組が、互いに同等となることを理解していると予想される。
【０１１５】
組成物：当業者は、用語「組成物」は、１つまたは複数の指定構成成分を含む、個別の物理的実体を指すために使用することができることを理解していると予想される。一般に、別段の指定がない限り、組成物は、任意の形態、例えば、気体、ゲル、液体、固体などとすることができる。
【０１１６】
含むこと：１つまたは複数の指定された要素または工程を「含む」として本明細書に記載されている組成物または方法は、オープンエンドであり、指定された要素または工程が、必須であるが、他の要素または工程が、組成物または方法の範囲内に追加されてもよいことを意味する。冗長性を回避するために、１つもしくは複数の指定された要素または工程を「含んでいる」（または、「含む」）ものとして記載されているいずれの組成物または方法も、同じ指定された要素または工程「から本質的になっている」（または、「本質的になる」）、対応する一層限定された組成物または方法も説明し、組成物または方法は、指定された必須の要素または工程を含み、該組成物または方法の基本的および新規な特徴に著しい影響を及ぼさない、追加の要素または工程もやはり含んでもよいことを意味することが、やはり理解される。１つもしくは複数の指定された要素または工程「を含む」またはこれ「から本質的になる」と本明細書に記載されている任意の組成物または方法はまた、任意の他の指定されていない要素または工程を除外して、指定されている要素または工程「からなっている」（または、「からなる」）、対応する、一層限定されたクローズエンドな組成物または方法を説明していることがやはり理解される。本明細書において開示されている任意の組成物または方法では、任意の指定された必須の要素または工程の公知のまたは開示された等価物が、その要素または工程の代わりに使用されてもよい。
【０１１７】
剤形または単位剤形：当業者は、用語「剤形」は、被験体に投与するための、活性剤（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に個別の単位を指すために使用することができることを理解していると予想される。通常、このような単位はそれぞれ、所定量の活性剤を含有する。一部の実施形態では、このような量は、適切な集団に投与すると、所望のまたは有益な転帰（すなわち、治療的投与レジメン）と相関するよう決定された、投与レジメンに従って投与するのに適切な、単位投与量（または、その全体の画分）である。当業者は、特定の被験体に投与される治療組成物または薬剤の総量は、１名または複数の主治医により決定され、複数の剤形の投与を含んでもよいことを認識している。
【０１１８】
投与レジメン：当業者は、用語「投与レジメン」は、ある期間により通常、分離されて、被験体に個々に投与される、一組の単位用量（通常、１つ超）を指すために使用することができることを理解していると予想される。一部の実施形態では、所与の治療剤は、１つまたは複数の用量を含むことができる、推奨される投与レジメンを有する。一部の実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、そのそれぞれは、他の用量と時間が分離されている。一部の実施形態では、個々の用量は、同じ長さの期間によって、互いに分離される。一部の実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、および個々の用量を分離する、少なくとも２つの異なる期間を含む。一部の実施形態では、投与レジメン内の用量はすべて、同じ単位用量である。一部の実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は、異なる量である。一部の実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量における第１の用量と、その後の第１の投与量と異なる第２の投与量における１つまたは複数の追加の用量を含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量における第１の用量と、その後の第１の投与量と同じ第２の投与量における１つまたは複数の追加の用量を含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、適切な集団にわたり投与されると、所望のまたは有益な転帰と相関する（すなわち、治療的投与レジメンである）。
【０１１９】
封入された：用語「封入された」は、別の物質によって完全に取り囲まれた物質を指すために、本明細書において使用される。
【０１２０】
賦形剤：本明細書で使用する場合、例えば、所望の粘稠度または安定作用をもたらす、またはそれらに寄与するために、医薬組成物中に含まれ得る、非治療剤を指す。好適な薬学的賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。
【０１２１】
ゲル：本明細書で使用する場合、用語「ゲル」とは、粘弾性物質であって、そのレオロジー特性が、液体、固体などと区別をする、粘弾性物質を指す。一部の実施形態では、組成物は、その貯蔵弾性率（Ｇ’）が、その弾性率（Ｇ”）よりも大きい場合、ゲルとみなされる。一部の実施形態では、組成物は、粘性溶液中でからんだ分子とは区別される溶液中の化学的または物理的架橋ネットワークが存在する場合、ゲルとみなされる。
【０１２２】
「改善した」、「増加した」または「低減した」：本明細書で使用する場合、これらの用語、または文法的に同等な相対的用語は、同等な参照測定値に対する値を示す。例えば、一部の実施形態では、目的の薬剤を用いて達成された評価された値は、同等な参照薬剤を用いて得られたものに対して「改善され」得る。代替としてまたはさらに、一部の実施形態では、目的の被験体または系において達成された評価された値は、異なる条件下での同一被験体または系において（例えば、目的の薬剤の投与などの事象の前または後）、または異なる同等な被験体において（例えば、目的の特定の疾患、障害または状態の１つまたは複数の指標の存在下における、または状態もしくは薬剤への事前曝露などにおける、目的の被験体または系とは異なる同等な被験体または系において）、得られたものに対して「改善され」得る。一部の実施形態では、相対的用語は、（例えば、統計学的関連性を達成するのに十分な普及度（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）および／または大きさの）統計学的に関連する差異を指す。当業者は、所与の文脈において、このような統計学的有意性を達成するために必要なまたは十分な差異の程度および／または普及度に気付く、またはこれらを容易に決定することができると予想される。
【０１２３】
腹腔内：語句「腹腔内投与」および「腹腔内に投与する」とは、本明細書で使用する場合、被験体の腹膜に化合物または組成物を投与することを指す、その技術分野で理解される意味を有する。
【０１２４】
部分：当業者は、「部分」が、本明細書に記載されている、特定の構造および／または活性を有する、定義されている化学基または実体であることを理解していると予想される。
【０１２５】
経口：語句「経口投与」および「経口に投与された」は、本明細書で使用する場合、化合物または組成物を口により投与することを指す、その技術分野で理解される意味を有する。
【０１２６】
親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物：本開示の目的のための、「親」Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、本開示が、この化合物に関連する誘導体をもたらす（例えば、本明細書に記載されている化合物をもたらす）化合物である。通常、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、以下に説明されている構造：
【化３】
2019532069.tif 000006
（式中、ＲｘはＣ１〜４０脂肪族である）
を有する。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜４０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜３５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜２５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ５〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１０〜２５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１０〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ５〜１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１５〜２５脂肪族である。一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸（ｌｉｇｎｏｃｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびセロチン酸からなる群より選択される脂肪酸から誘導される。一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルエタノールアミドおよびＮ−アラキドノイルエタノールアミドからなる群より選択される。一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミドである。一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、Ｎ−オレオイルエタノールアミドである。一部の実施形態では、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミドである。
【０１２８】
非経口：語句「非経口投与」および「非経口的に投与する」は、本明細書で使用する場合、腸および局所投与以外の、通常、注射による投与形式を指す、その技術分野で理解される意味を有しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内（髄腔内）および胸骨内注射ならびに注入を含む。
【０１２９】
患者：本明細書で使用する場合、用語「患者」とは、提供される組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、美容的および／または治療的目的のために投与される、または投与されてもよい、任意の生物を指す。典型的な患者は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類および／またはヒトなどの哺乳動物）を含む。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、患者は、１つもしくは複数の障害または状態に罹患している、または罹患し易い。一部の実施形態では、患者は、障害もしくは状態のうちの１つまたは複数の症状を示す。一部の実施形態では、患者は、１つまたは複数の障害もしくは状態であると診断されている。一部の実施形態では、障害または状態は、がん、または１つもしくは複数の腫瘍の存在であるか、またはこれらを含む。一部の実施形態では、患者は、疾患、障害もしくは状態を診断および／または処置するために、ある治療法を受けている最中であるか、または受けている。
【０１３０】
医薬組成物：本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化されている活性剤を指す。一部の実施形態では、活性剤は、適切な集団に投与されると、所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す、治療レジメンで投与するために適切な単位投与量で存在している。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁物）、錠剤、例えば、口内、舌下および全身性吸収を標的とするもの、ボーラス剤、散剤、粒剤、舌に適用するためのペースト剤；例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与（例えば、滅菌溶液もしくは懸濁物、または持続放出製剤として）；局所適用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または制御放出パッチ剤、または皮膚、肺もしくは口腔に適用するスプレー剤として）：膣内または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または泡沫として）；舌下；眼；経皮的；または経鼻、肺、および他の粘膜表面に適合するようなものを含めた、固体形態または液体形態で投与するよう、特別に製剤化されていてもよい。
【０１３１】
薬学的に許容される：本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。
【０１３２】
薬学的に許容される担体：本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または１つの臓器もしくは身体の一部から別の臓器もしくは身体の一部まで、対象化合物を運搬または輸送することに関与する物質を封入する溶媒などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性である、および患者に有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、以下：糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオ脂および坐剤用ワックスなど）；油（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝化剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および医薬製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
【０１３３】
薬学的に許容される塩：用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、薬学的状況において使用するのに適切なこうした化合物の塩、すなわち、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）が含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【０１３４】
所定の：所定のとは、例えば、無作為に、発生するまたは達成されることと対照的に、意図的に選択されることを意味する。
【０１３５】
予防することまたは予防：本明細書で使用する場合、疾患、障害および／または状態の発生に関連して使用する場合、疾患、障害および／または状態を発症するリスクを低減させること、ならびに／あるいは疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の特徴または症状の発生を遅延させることを指す。疾患、障害または状態の発生が、予め規定した期間、遅延されると、予防が完了したとみなすことができる。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、投与後、化学的過程または生理学的過程を介して、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出した、薬物前駆体である化合物を指す（例えば、生理学的ｐＨに到達すると、または酵素作用によって、プロドラッグにより放出された薬物が、所望の薬物形態に変換される）。
【０１３７】
参照：本明細書で使用する場合、標準または対照であって、それらに対して比較が行われる、標準または対照を記載する。例えば、一部の実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列または値は、参照または対照薬剤、動物、個体、集団、試料、配列または値と比較される。一部の実施形態では、参照または対照は、目的の試験または決定と実質的に同時に、試験および／または決定される。一部の実施形態では、参照または対照は、歴史的（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ）参照または対照であり、必要に応じて、有形の媒体中に具体化される。通常、当業者によって理解される通り、参照または対照は、評価中のものと同等の条件または状況下で、決定または特徴付けられる。当業者は、特定の考えられる参照または対照に対する信頼性および／またはこれらとの比較が妥当であることを示す十分な類似性を提示する場合を認識していよう。
【０１３８】
被験体：本明細書で使用する場合、用語「被験体」または「試験被験体」とは、提供される化合物または組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的および／または治療的目的のために、本開示により投与される、任意の生物を指す。典型的な被験体は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒトなどの哺乳動物；昆虫；蠕虫）および植物を含む。一部の実施形態では、被験体は、疾患、障害および／または状態に罹患していることがある、および／またはそれらに罹患し易いことがある。
【０１３９】
罹患している：疾患、障害および／または状態を「罹患している」個体は、疾患、障害および／もしくは状態であると診断されている、ならびに／またはこれらの１つもしくは複数の症状を示す。
【０１４０】
罹患し易い：疾患、障害および／または状態に「罹患し易い」個体は、一般大衆のメンバーよりも、疾患、障害および／または状態を発症するリスクが高いものである。一部の実施形態では、疾患、障害および／または状態に罹患し易い個体は、疾患、障害および／または状態であると診断されていないことがある。一部の実施形態では、疾患、障害および／または状態に罹患し易い個体は、疾患、障害および／または状態の症状を示すことがある。一部の実施形態では、疾患、障害および／または状態に罹患し易い個体は、疾患、障害および／または状態の症状を示さないことがある。一部の実施形態では、疾患、障害および／または状態に罹患し易い個体は、疾患、障害および／または状態を発症すると予想される。一部の実施形態では、疾患、障害および／または状態に罹患し易い個体は、疾患、障害および／または状態を発症しないと予想される。
【０１４１】
全身性：語句「全身性投与」、「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢に投与する」は、本明細書で使用する場合、レシピエントの系に入るような化合物および組成物の投与を指す、それらの技術分野において理解されている意味を有する。
【０１４２】
互変異性体形態：語句「互変異性体形態」は、本明細書で使用する場合、容易な相互変換が可能な、有機化合物の様々な異性体形態を説明するために使用される。互変異性体は、単結合および隣接二重結合の交換に伴う、水素原子またはプロトンのホルマール移動を特徴とすることができる。一部の実施形態では、互変異性体は、プロトトピックな（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性（すなわち、プロトンの再配置）に起因し得る。一部の実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の迅速な再編成）に起因し得る。このようなすべての互変異性体形態は、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。一部の実施形態では、化合物の互変異性体形態は、互いに可動性の平衡で存在し、その結果、別々の物質を調製しようとすると、混合物が形成する。一部の実施形態では、化合物の互変異性体形態は、分離可能かつ単離可能な化合物である。本開示の一部の実施形態では、化合物の単一互変異性体形態の純粋な調製物であるか、またはこれを含む化学組成物が提供され得る。一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の２つまたはそれより多い互変異性体形態の混合物として提供されてもよい。ある種の実施形態では、このような混合物は、等量の異なる互変異性体形態を含有する。ある種の実施形態では、このような混合物は、化合物の少なくとも２つの異なる互変異性体形態を異なる量で含有する。本開示の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物のすべての互変異性体形態を含有してもよい。本開示の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物のすべてより少ない互変異性体形態を含有してもよい。本開示の一部の実施形態では、化学組成物は、相互変換の結果として、時間をわたり変わる量で、化合物の１つまたは複数の互変異性体形態を含有してもよい。本開示の一部の実施形態では、互変異性は、ケト−エノール互変異性である。化学分野の当業者は、ケト−エノール互変異性体が、エノール誘導体が得られるよう、化学分野において公知の任意の好適な試薬を使用して「捕捉」することができ（すなわち、「エノール」形態のままで存在するよう、化学的に修飾する）、次いで、エノール誘導体を当技術分野で公知の１つまたは複数の好適な技法を使用して単離することができることを認識している。特に示さない限り、本開示は、純粋な形態または互いに混合物にあるかに関わらず、適切な化合物の互変異性体形態のすべてを包含する。
【０１４３】
治療剤：本明細書で使用する場合、語句「治療剤」とは、被験体に投与すると、治療作用を有する、ならびに／または所望の生物学的作用および／もしくは薬理学的作用を誘起する薬剤を指す。一部の実施形態では、疾患、障害および／もしくは状態の１つまたは複数の症状または特徴を軽減する、改善する、緩和する、阻害する、予防する、これらの発生を遅延させる、それらの重症度を低減する、および／またはそれらの発生数を低減するために使用することができる任意の物質である。
【０１４４】
治療有効量：本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、治療レジメンの部分として投与されると、所望の生物学的応答を誘起する物質（例えば、治療剤、組成物および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害および／もしくは状態に罹患している、または罹患し易い被験体に投与した場合、疾患、障害および／または状態を処置する、診断する、予防する、および／またはそれらの発生を遅延させるのに十分な量である。当業者によって認識される通り、有効量の物質は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などのこのような因子に応じて、様々とすることができる。例えば、疾患、障害および／または状態を処置するための、製剤における化合物の有効量は、疾患、障害および／もしくは状態の１つまたは複数の症状または特徴を軽減する、改善する、緩和する、阻害する、予防する、それらの発生を遅延させる、それらの重症度を低減させる、および／またはそれらの発生数を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、治療有効量を送達するため、複数の単位用量が必要である。
【０１４５】
治療レジメン：「治療レジメン」は、この用語が本明細書において使用される場合、投与レジメンであって、適切な集団にわたってのその投与が、所望のまたは有益な治療的転帰と相関し得る、投与レジメンを指す。
【０１４６】
処置する：本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置」または「処置すること」とは、疾患、障害および／もしくは状態の１つまたは複数の症状または特徴を部分的にまたは完全に、軽減する、改善する、緩和する、阻害する、予防する、それらの発生を遅延させる、それらの重症度を低減する、および／またはその発生数を低下させるために使用する任意の方法を指す。処置は、疾患、障害および／または状態の徴候を示さない被験体に投与されてもよい。一部の実施形態では、処置は、例えば、疾患、障害および／または状態に関連する病理を発症するリスクを低下させるために、疾患、障害および／または状態の早期徴候しか示さない被験体に投与してもよい。
【０１４７】
単位用量：表現「単位用量」とは、本明細書で使用する場合、単回用量として、および／または医薬組成物の物理的に個別の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含有する。一部の実施形態では、単位用量は、薬剤の単回用量全体を含有する。一部の実施形態では、１回を超える単位用量を投与して、単回用量全体に到達させる。一部の実施形態では、意図した作用を達成するために、複数の単位用量の投与が必要であるか、または必要となることが予期される。単位用量は、例えば、所定量の１つまたは複数の治療剤を含有するある容積の液体（例えば、許容される担体）、固体形態の所定量の１つまたは複数の治療剤、所定量の１つもしくは複数の治療剤を含有する持続放出製剤または薬物送達デバイスなどとすることができる。単位用量が、治療剤に加えて、様々な構成成分のいずれかを含む、製剤中に存在してもよいことが理解されよう。例えば、許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝液、保存剤などが、以下に記載されている通りに含まれてもよい。多くの実施形態では、特定の治療剤の適切な１日の投与量の合計は、単位用量の一部または複数の単位用量を構成してもよく、例えば、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定され得ることが当業者により理解されよう。一部の実施形態では、任意の特定の被験体または生物のための具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、用いられる具体的な活性化合物の活性、用いられる具体的な組成物、被験体の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、ならびに用いられる具体的な活性化合物の排出速度、処置期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／または追加の治療法を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存し得る。
【０１４８】
ある特定の実施形態の詳細な説明
Ｎ−アシルエタノールアミドは、様々な疾患、障害および状態の処置に有望であることが示される。一部の実施形態では、本明細書において提供される１つまたは複数の化合物は、このような疾患、障害および状態の処置において有用となり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の提供される化合物は、例えば、１つまたは複数の神経学的疾患、障害または状態の処置に有用となり得る。一部の実施形態では、本明細書において提供される１つまたは複数の化合物は、例えば、疼痛、不安、うつ病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経障害性疼痛、脳虚血、てんかん、食欲喪失、歯痛、変形性関節症、消化管の運動の低下、がん、緑内障、アトピー性皮膚炎、呼吸器感染、心的外傷後ストレス障害、肥満、不眠症、眠気および／または下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の処置において有用となり得る。
【０１４９】
一部の実施形態では、本明細書において提供される１つまたは複数の化合物は、被験体における、消化管の運動の低下に有用となり得る。一部の実施形態では、本明細書において提供される１つまたは複数の化合物は、被験体または生物試料における、がん細胞の増殖の低下に有用となり得る。一部の実施形態では、本明細書において提供される１つまたは複数の化合物は、患者または生物試料における、脂肪分解の誘導に有用となり得る。
【０１５０】
Ｎ−アシルエタノールアミドの成功、およびその最適以下の薬理学的特性により、誘導体、組成物およびプロドラッグの開発に至った。ある種のＮ−アシルエタノールアミド誘導体は、薬理学的特性の改善を示す。例えば、Ｎ−アシルエタノールアミドのポリエチレングリコール誘導体は、炎症およびかゆみまたは疼痛に関連する障害の処置のために、物理化学的特性の改善をもたらす。例えば、ＵＳ２０１５／０１５７７３３（Ａ１）を参照されたい。
【０１５１】
しかし、このような誘導体、組成物およびプロドラッグは、高い投与量での経口投与に好適な、経口バイオアベイラビリティの改善を伴うＮ−アシルエタノールアミドの生成ができなかった。その結果、Ｎ−アシルエタノールアミドの現在の投与は、非経口で、多くの場合、静脈内でなければならない。例えば、Ｖａｃｏｎｄｉｏ，  Ｆ．ら、「Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  Ｒａｔｓ」、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５年、１０巻（６号）、ｅ０１２８６９９頁を参照されたい。
【０１５２】
一部の実施形態では、本発明は、望ましい薬理学的特性を有する、Ｎ−アシルエタノールアミドの誘導体を提供し、例えば、薬理学的特性は、適切なＮ−アシルエタノールアミド参照化合物（例えば、特定の誘導体の親化合物）に対する、１つまたは複数の特性の改善とすることができる、またはこれを含むことができる。ある種の実施形態では、本開示は、１つまたは複数の最適以下の薬理学的特性を特徴とする、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物の誘導体を提供する。
【０１５３】
ある種の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、Ｎ−アシルエタノールアミド参照化合物（例えば、特定の誘導体である親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比較すると、経口バイオアベイラビリティの増加、細胞透過性の増加、水溶解度の増加、初回通過効果の低下、安定性の増加、腸の輸送体による能動輸送もしくは排出輸送体の回避のうちの１つまたは複数の特性を特徴とすることができる。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、Ｎ−アシルエタノールアミド参照化合物（例えば、特定の誘導体である親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比較すると、経口バイオアベイラビリティの増加を特徴とすることができる。一部の実施形態では、本発明は、経口投与される、Ｎ−アシルエタノールアミド誘導体化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、高い投与量で経口投与することができる、Ｎ−アシルエタノールアミド誘導体化合物を提供する。
【０１５４】
さらに、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物を投与すると、疾患、障害または状態の処置に機能する能力を導き得る。
【０１５５】
提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体
一部の実施形態では、本開示により使用するための化合物は、ホスフェート、酪酸、グリセロール、スクシネート、カプリル酸、グルコン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、スクシネートおよびスクロースの部分ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される部分にコンジュゲートされた、Ｎ−アシルエタノールアミドである。一部の実施形態では、Ｎ−アシルエタノールアミドは、リンカー部分の使用により、１つまたは複数のこのような部分にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、Ｎ−アシルエタノールアミドは、２つまたはそれより多いこのような部分にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、Ｎ−アシルエタノールアミドは、１つ、２つまたは３つのこのような部分にコンジュゲートされている。
【０１５６】
一部の実施形態では、提供される化合物は、式Ｉ−ａ：
Ｘ１−Ｘ２
（式中、
Ｘ１は、Ｎ−アシルエタノールアミドであり、
Ｘ２は、Ｎ−アシルエタノールアミドにコンジュゲートされた部分である）
によって表される化学構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルエタノールアミドおよびＮ−アラキドノイルエタノールアミドからなる群より選択される。一部の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミドである。一部の実施形態では、Ｘ２は、ホスフェート、酪酸、グリセロール、スクシネート、カプリル酸、グルコン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、スクシネートおよびスクロースの部分からなる群より選択される部分を含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、提供される化合物は、式Ｉ：
【化４】
2019532069.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ、独立して、水素または−Ｔ−Ｒ４であり、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは、−Ｔ−Ｒ４であり、
−Ｔ−は、二価部分を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜４０脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＲおよびＸ１からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり、
Ｒは、水素および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より選択され、
Ｘ１は、上で定義されている通りである）
によって表される化学構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
【０１５９】
一部の実施形態では、提供される化合物は、式Ｉ−ｂ：
Ｘ１−Ｘ３
Ｉ−ｂ
（式中、
Ｘ１は、上で定義されている通りであり、
Ｘ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｃ１〜４０脂肪族、−Ｔ−Ｘ４からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり、さらに
ｍは、０〜１０からなる群より選択される整数であり、
−Ｔ−は、上で定義されている通りであり、
Ｘ４は、糖部分であり、一部の特定の実施形態では、Ｘ４は、二糖、例えば、スクロースである）
によって表される化学構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも２つは、−Ｔ−Ｒ４である。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２つは、それぞれ独立して、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、−Ｔ−Ｒ４である。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ４である。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、Ｒ１は、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、−Ｔ−Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して−Ｔ−Ｒ４である。
【０１６４】
一部の実施形態では、−Ｔ−は、二価部分を表す。
【０１６５】
一部の実施形態では、−Ｔ−は、ジカルボン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸（ｇｌｕｔａｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トラウマチン酸（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ムコン酸、グルチン酸（ｇｌｕｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、シトラコン酸（ｃｉｔｒａｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メサコン酸（ｍｅｓａｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、タルトロン酸（ｔａｒｔｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸、ジアミノピメリン酸、サッカリン酸（ｓａｃｃｈａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、メソキサル酸（ｍｅｓｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、オキサロ酢酸、アセトンジカルボン酸、アラビナル酸（ａｒａｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ジフェン酸および２，６−ナフタレン二カルボン酸からなる群より選択される、必要に応じて置換されたジカルボン酸から誘導された二価部分である。
【０１６６】
一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたシュウ酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたマロン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたコハク酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたグルタコン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたアジピン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたピメリン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたスベリン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたアゼライン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたセバシン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたマレイン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたフマル酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたグルタコン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたトラウマチン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたムコン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたグルチン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたシトラコン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたメサコン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたリンゴ酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたアスパラギン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたグルタミン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたタルトロン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換された酒石酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたジアミノピメリン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたサッカリン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたメソキサル酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたオキサロ酢酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたアセトンジカルボン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたアラビナル酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたフタル酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたイソフタル酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたテレフタル酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたジフェン酸から誘導された二価部分である。一部の実施形態では、−Ｔ−は、必要に応じて置換された２，６−ナフタレン二カルボン酸から誘導された二価部分である。
【０１６７】
一部の実施形態では、−Ｔ−Ｒ４は：
【化５】
2019532069.tif 000008
（式中、Ｒ４は、上で定義した通りであり、
Ｙは、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜２０炭化水素鎖である）である。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｙは、二価のＣ１炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１０炭化水素鎖である。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｙは、プロピレンである。一部の実施形態では、Ｙは、エチレンである。一部の実施形態では、Ｙは、メチレンである。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは、
【化６】
2019532069.tif 000009
である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも２つは、それぞれ独立して、
【化７】
2019532069.tif 000010
である。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは、
【化８】
2019532069.tif 000011
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化９】
2019532069.tif 000012
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１０】
2019532069.tif 000013
である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２つは、それぞれ独立して、
【化１１】
2019532069.tif 000014
である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は、それぞれ独立して、
【化１２】
2019532069.tif 000015
である。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜４０脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＲおよびＸ１からなる群より選択される、必要に応じて置換された基である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜４０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜３５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜２５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換された−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４はＸ１である。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルエタノールアミドまたはＮ−アラキドノイルエタノールアミドから選択される。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−パルミトイルエタノールアミドである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−オレオイルエタノールアミドである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミドである。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｒは、水素および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族である。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｘ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｃ１〜４０脂肪族および−Ｔ−Ｘ４からなる群より選択される、必要に応じて置換された基である。一部の実施形態では、Ｘ３は、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。一部の実施形態では、Ｘ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜４０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｘ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｘ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｘ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｘ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｘ３は、必要に応じて置換された−Ｔ−Ｘ４である。
【０１７８】
一部の実施形態では、ｍは、０〜１０からなる群より選択される整数である。一部の実施形態では、ｍは、０〜５からなる群より選択される整数である。一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは５である。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｘ４は、糖部分である。一部の実施形態では、Ｘ４は、二糖である。一部の実施形態では、Ｘ４は、スクロースである。
【０１８０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、グリセロール主鎖内に、立体中心を含まない（例えば、Ｒ１およびＲ３は同じ場合である）。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、グリセロール主鎖内に、立体中心を含む（例えば、Ｒ１およびＲ３は異なる）。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ラセミ混合物として提供される、および／または利用される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ラセミ混合物であってもよい、またはラセミ混合物でなくてもよい、立体形態（ｓｔｅｒｅｏｆｏｒｍ）の混合物として提供される、および／または利用される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、単一鏡像異性体として提供される、および／または利用される。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ’またはＩ”：
【化１３】
2019532069.tif 000016
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義されている通りである。
【０１８１】
本開示はまた、一部の実施形態では、グリセロール部分上のＮ−アシルエタノールアミド、例えばＰＥＡの位置は、その薬理学的特性に対して影響を及ぼし得るという洞察を提供する。例えば、２位（例えば、式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の＊−ＯＲ２に対応する位置）にコンジュゲートされたＮ−アシルエタノールアミド部分を有するグリセロール部分は、１位または３位（例えば、式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の＊−ＯＲ１または＊−ＯＲ３に対応する位置）にコンジュゲートされたＮ−アシルエタノールアミド部分を有するグリセロール部分に比べて、薬理学的特性の改善を示すことができる。特定の理論に束縛されることを望まないが、本開示は、一部の実施形態では、グリセロール主鎖の１位および３位は、２位よりも細胞リパーゼに感受性が高くなり得ることを提唱する。
【０１８２】
本開示はまた、一部の実施形態では本明細書において提供される化合物は、異性化することがある、例えば、位置異性化を受けることがあるという洞察を提供する。例えば、本開示は、一部の実施形態では、グリセロール部分が、遊離アルコール（例えば、式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の＊−ＯＲ１または＊−ＯＲ３に対応する位置における、遊離アルコール）を含む場合、グリセロールにコンジュゲートされた部分（式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の＊−ＯＲ２に対応する位置における、Ｎ−アシルエタノールアミドを含む部分）は、遊離アルコールに移動する（例えば、式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の＊−ＯＲ２に対応する位置から、式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の＊−ＯＲ１または＊−ＯＲ３に対応する位置に移動する）ことがあることを提唱している。例えば、化合物Ｉ−８およびＩ−９は、位置異性体の間で相互変換することができる。
【化１４】
2019532069.tif 000017
【０１８３】
一部の実施形態では、異性化は、投与前に起こる。一部の実施形態では、異性化は、投与後に起こる。
【０１８４】
さらに、本開示は、一部の実施形態では、遊離アルコールを含まないグリセロール部分は、異性化しないと予想されるという洞察を提供する。例えば、一部の実施形態では、化合物Ｉ−１６は、位置異性化を受けない。
【化１５】
2019532069.tif 000018
【０１８５】
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩ：
【化１６】
2019532069.tif 000019
（式中、ＹおよびＲ４は、上で定義されている通りである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８６】
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ：
【化１７】
2019532069.tif 000020
（式中、ＹおよびＲ４は、上で定義されている通りである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８７】
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ’またはＩＩＩ”：
【化１８】
2019532069.tif 000021
（式中、ＹおよびＲ４は、上で定義されている通りである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８８】
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＶ：
【化１９】
2019532069.tif 000022
（式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ’はそれぞれ、水素、および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より独立して選択され、
Ｙはそれぞれ、独立して、上で定義され、かつ本明細書に記載されている通りである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８９】
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＶ’またはＩＶ”：
【化２０】
2019532069.tif 000023
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、上および本明細書において、定義されている通りである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１９０】
一部の実施形態では、本開示は、式Ｖ：
【化２１】
2019532069.tif 000024
（式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ’はそれぞれ、水素、および必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族からなる群より独立して選択され、
Ｙはそれぞれ、独立して、上で定義され、かつ本明細書に記載されている通りである）
の化合物を提供する。
【０１９１】
一部の実施形態では、本開示は、式Ｖ’またはＶ”：
【化２２】
2019532069.tif 000025
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、上および本明細書において、定義されている通りである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素、
【化２３】
2019532069.tif 000026
からなる群より選択される。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｒ’は、
【化２４】
2019532069.tif 000027
からなる群より選択される。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｒ’は、
【化２５】
2019532069.tif 000028
である。一部の実施形態では、Ｒ’は、
【化２６】
2019532069.tif 000029
である。一部の実施形態では、Ｒ’は、
【化２７】
2019532069.tif 000030
である。一部の実施形態では、Ｒ’は、
【化２８】
2019532069.tif 000031
である。一部の実施形態では、Ｒ’は、
【化２９】
2019532069.tif 000032
である。
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３０】
2019532069.tif 000033
からなる群より選択される。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３１】
2019532069.tif 000034
からなる群より選択される。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３２】
2019532069.tif 000035
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３３】
2019532069.tif 000036
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３４】
2019532069.tif 000037
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３５】
2019532069.tif 000038
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３６】
2019532069.tif 000039
である。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。
【０２００】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素、
【化３７−１】
2019532069.tif 000040
【化３７−２】
2019532069.tif 000041
からなる群より選択される。
【０２０１】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、
【化３８】
2019532069.tif 000042
からなる群より選択される。
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価のＣ１炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１０炭化水素鎖である。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、プロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、メチレンである。
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｒ４ａは、
【化３９】
2019532069.tif 000043
である。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４０】
2019532069.tif 000044
からなる群より選択される。
【０２０８】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４１】
2019532069.tif 000045
からなる群より選択される。
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４２】
2019532069.tif 000046
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４３】
2019532069.tif 000047
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４４】
2019532069.tif 000048
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４５】
2019532069.tif 000049
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４６】
2019532069.tif 000050
である。
【０２１０】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。
【０２１１】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素、
【化４７】
2019532069.tif 000051
からなる群より選択される。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、
【化４８−１】
2019532069.tif 000052
【化４８−２】
2019532069.tif 000053
からなる群より選択される。
【０２１３】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０２１５】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価のＣ１炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１０炭化水素鎖である。
【０２１６】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、プロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、メチレンである。
【０２１７】
一部の実施形態では、Ｒ４ｂは、
【化４９】
2019532069.tif 000054
である。
【０２１８】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５０】
2019532069.tif 000055
からなる群より選択される。
【０２１９】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５１】
2019532069.tif 000056
からなる群より選択される。
【０２２０】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５２】
2019532069.tif 000057
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５３】
2019532069.tif 000058
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５４】
2019532069.tif 000059
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５５】
2019532069.tif 000060
である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５６】
2019532069.tif 000061
である。
【０２２１】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜２０脂肪族である。
【０２２２】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素、
【化５７】
2019532069.tif 000062
からなる群より選択される。
【０２２３】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、
【化５８】
2019532069.tif 000063
からなる群より選択される。
【０２２４】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０２２５】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜１０炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖Ｃ１〜２炭化水素鎖である。
【０２２６】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価のＣ１炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ４炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ５炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、二価の直鎖または分岐状Ｃ１０炭化水素鎖である。
【０２２７】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、プロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｙは、メチレンである。
【０２２８】
一部の実施形態では、Ｒ４ｃは、
【化５９】
2019532069.tif 000064
である。
【０２２９】
一部の実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ、
【化６０】
2019532069.tif 000065
からなる群より独立して選択される。
【０２３０】
一部の実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ、
【化６１】
2019532069.tif 000066
からなる群より独立して選択される。
【０２３１】
一部の実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ、
【化６２】
2019532069.tif 000067
からなる群より独立して選択される。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、またはＲ４ａおよびＲ４ｃは、同じである。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、同じである。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
【化６３】
2019532069.tif 000068
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
【化６４】
2019532069.tif 000069
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
【化６５】
2019532069.tif 000070
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
【化６６】
2019532069.tif 000071
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
【化６７】
2019532069.tif 000072
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
【化６８】
2019532069.tif 000073
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
【化６９】
2019532069.tif 000074
である。
【０２３３】
一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、同じである。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、
【化７０】
2019532069.tif 000075
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、
【化７１】
2019532069.tif 000076
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、
【化７２】
2019532069.tif 000077
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、
【化７３】
2019532069.tif 000078
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、
【化７４】
2019532069.tif 000079
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、
【化７５】
2019532069.tif 000080
である。一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、
【化７６】
2019532069.tif 000081
である。
【０２３４】
一部の実施形態では、本開示は、表１中のものから選択される、Ｎ−アシルエタノールアミド誘導体を提供する。
表１
【化７７−１】
2019532069.tif 000082
【化７７−２】
2019532069.tif 000083
【化７７−３】
2019532069.tif 000084
【０２３５】
一部の実施形態では、本開示は、表１−ａ中のものから選択される化合物を提供する。
表１−ａ
【化７８−１】
2019532069.tif 000085
【化７８−２】
2019532069.tif 000086
【化７８−３】
2019532069.tif 000087
【０２３６】
一部の実施形態では、１個または複数の水素原子は、重水素原子（複数可）により置き換えられている。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つまたは複数が、重水素であるか、または重水素を含有する。
【０２３７】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）の活性と同等である１つまたは複数の活性を示す。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、改善された１つまたは複数の活性を示す。
【０２３８】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、この化合物が、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、水性の系での改善された溶解度を示すことができることを特徴とする。一部の特定の実施形態では、水溶解度は、適切なアッセイに従って評価することができる。一部の実施形態では、適切なアッセイは、当技術分野で公知である、および／または本明細書に記載されている。
【０２３９】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、この化合物が、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、改善された安定性を示すことができることを特徴とする。一部の特定の実施形態では、安定性は、例えば、適切なアッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、適切なアッセイは、当技術分野で公知である、および／または本明細書に記載されている。
【０２４０】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、この化合物が、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、異なって代謝されることを特徴とする。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、この化合物が、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、異なる速度で代謝されることを特徴とする。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、この化合物が、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、より速い速度で代謝されることを特徴とする。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、この化合物が、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、より遅い速度で代謝されることを特徴とする。一部の特定の実施形態では、代謝速度は、例えば、適切なアッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、適切なアッセイは、当技術分野で公知である、および／または本明細書に記載されている。
【０２４１】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、該化合物が、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物またはその活性代謝産物を送達することを特徴とする。
【０２４２】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、この化合物が、参照化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）と比べて、改善された経口バイオアベイラビリティを示すことを特徴とする。一部の特定の実施形態では、経口バイオアベイラビリティは、例えば、適切なアッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、適切なアッセイは、当技術分野で公知である、および／または本明細書に記載されている。
【０２４３】
一部の実施形態では、参照化合物は、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、参照化合物は、パルミトイルエタノールアミドであるか、またはこれを含む。
【０２４４】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、パルミトイルエタノールアミドの活性と同等である１つまたは複数の活性を示す。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、パルミトイルエタノールアミドのと比べて改善された１つまたは複数の活性を示す。
【０２４５】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、パルミトイルエタノールアミドの溶解度と比べて、溶解度の増加を示す。一部の特定の実施形態では、水溶解度は、例えば、適切なアッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、適切なアッセイは、当技術分野で公知である、および／または本明細書に記載されている。
【０２４６】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、パルミトイルエタノールアミドのものと同等の増大した安定性を示す。
【０２４７】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、パルミトイルエタノールアミドの代謝と比べて、異なって代謝される。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、パルミトイルエタノールアミドの代謝と比べて、より速い速度で代謝される。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、パルミトイルエタノールアミドの代謝と比べて、より遅い速度で代謝される。
【０２４８】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、パルミトイルエタノールアミドまたはその活性代謝産物を送達する。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、パルミトイルエタノールアミドの投与と比べて、改善された経口バイオアベイラビリティを示す。
【０２４９】
一部の実施形態では、参照化合物は、オレオイルエタノールアミドであるか、またはこれを含む。
【０２５０】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、オレオイルエタノールアミドの活性と同等である１つまたは複数の活性を示す。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、オレオイルエタノールアミドのと比べて改善された１つまたは複数の活性を示す。
【０２５１】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、オレオイルエタノールアミドの溶解度と同等の増大した溶解度を示す。一部の特定の実施形態では、水溶解度は、例えば、適切なアッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、適切なアッセイは、当技術分野で公知である、および／または本明細書に記載されている。
【０２５２】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、オレオイルエタノールアミドのものと同等の増大した安定性を示す。
【０２５３】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、オレオイルエタノールアミドの代謝と比べて、異なって代謝される。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、オレオイルエタノールアミドの代謝と比べて、より速い速度で代謝される。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、オレオイルエタノールアミドの代謝と比べて、より遅い速度で代謝される。
【０２５４】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、オレオイルエタノールアミドまたはその活性代謝産物を送達する。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、オレオイルエタノールアミドの投与と比べて、改善された経口バイオアベイラビリティを示す。
【０２５５】
一部の実施形態では、参照化合物は、アラキドノイルエタノールアミド（ａｒａｃｈｉｄｏｎｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ）であるか、またはこれを含む。
【０２５６】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、アラキドノイルエタノールアミドの活性と同等である１つまたは複数の活性を示す。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、アラキドノイルエタノールアミドのと比べて改善された１つまたは複数の活性を示す。
【０２５７】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、アラキドノイルエタノールアミドの溶解度と同等の増大した溶解度を示す。一部の特定の実施形態では、水溶解度は、例えば、適切なアッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、適切なアッセイは、当技術分野で公知である、および／または本明細書に記載されている。
【０２５８】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、アラキドノイルエタノールアミドのものと同等の増大した安定性を示す。
【０２５９】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、アラキドノイルエタノールアミドの代謝と比べて、異なって代謝される。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、アラキドノイルエタノールアミドの代謝と比べて、より速い速度で代謝される。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、アラキドノイルエタノールアミドの代謝と比べて、より遅い速度で代謝される。
【０２６０】
一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、アラキドノイルエタノールアミドまたはその活性代謝産物を送達する。一部の実施形態では、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物は、投与されると、アラキドノイルエタノールアミドの投与と比べて、改善された経口バイオアベイラビリティを示す。
【０２６１】
使用
一部の実施形態では、本開示は、Ｎ−アシルエタノールアミド化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）の誘導体を特定する、および／または特徴付ける方法であって、
Ｎ−アシルエタノールアミドを修飾するかまたはそれ以外の方法でＮ−アシルエタノールアミドに連結された部分を含む誘導体化合物を提供するステップ、および
該誘導体化合物が、Ｎ−アシルエタノールアミド化合物に比べて、１つまたは複数の改善された薬理学的特性を有することを決定するステップ
を含む、方法を提供する。
【０２６２】
一部の実施形態では、本開示は、１つまたは複数の提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物の１つもしくは複数の活性または性質を特定する、評価するおよび／または特徴付けるための技術を提供する。
【０２６３】
一部の実施形態では、本開示は、疾患、障害または状態に罹患している、またはそれらに罹患し易い被験体を処置する方法であって、
それを必要とする被験体に、本明細書において開示されているＮ−アシルエタノールアミド誘導体または組成物を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０２６４】
一部の実施形態では、本明細書において開示されているＮ−アシルエタノールアミド誘導体または組成物は、適切な被験体が罹患している関連する疾患、障害または状態（または、それらの１つまたは複数の症状）を処置する１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与される。
【０２６５】
様々な疾患、障害および／または状態が、Ｎ−アシルエタノールアミドによって影響を受け得る。一部の実施形態では、本開示は、疾患、障害または状態に罹患している、またはそれらに罹患し易い被験体に、薬学的に有効な量の提供される化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２６６】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、疼痛であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疼痛は、慢性疼痛であってもよい。一部の実施形態では、疼痛は、下部背痛であってもよいか、またはこれを含むことができる。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、慢性下部背痛であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、坐骨神経痛であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、神経根障害であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、放散痛（ｒａｄｉａｔｉｎｇ  ｐａｉｎ）であるか、またはこれを含む。ある種の疼痛分類および代表的な適応症が、図１に図示されている。
【０２６７】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、不安であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、うつ病であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、統合失調症の１つまたは複数の症状を特徴とする。
【０２６８】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、神経学的な疾患、障害または状態であるか、またはこれらを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、ハンチントン病であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、パーキンソン病であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、アルツハイマー病であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病としても知られている）であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、多発性硬化症であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、神経障害性疼痛であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、脳虚血であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、てんかんであるか、またはこれを含む。
【０２６９】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、食欲喪失であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、歯痛であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、変形性関節症であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、消化管の運動の低下であるか、またはこれを含む。
【０２７０】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、がんであるか、またはこれを含む。
【０２７１】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、眼の状態であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、緑内障であるか、またはこれを含む。
【０２７２】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、アトピー性皮膚炎であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、呼吸器感染であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、心的外傷後ストレス障害であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、肥満であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、不眠症であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、眠気であるか、またはこれを含む。
【０２７３】
一部の実施形態では、本開示は、患者における消化管の運動を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書において開示されている化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２７４】
一部の実施形態では、本開示は、患者または生物試料における、がん細胞の増殖を低下させる方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物または組成物を投与するステップ、またはこれらを前記生物試料に接触させるステップを含む方法を提供する。
【０２７５】
一部の実施形態では、本開示は、患者または生物試料における、脂肪分解を誘導する方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物または組成物を投与するステップ、またはこれらを前記生物試料に接触させるステップを含む方法を提供する。
【０２７６】
一部の特定の実施形態では、酪酸部分を含む提供される化合物は、ＩＢＳ−Ｄの処置において、および／または疼痛の処置にとって有用である。酪酸（ＢＡ）は、腸の健康の重大な構成成分であり、ＩＢＳ−Ｄ患者にとって、疼痛の低下、腸運動の頻度の低減および一貫性の増加を示す。
【０２７７】
一部の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されている化合物を利用する提供される処置（例えば、疼痛の処置）は、１２００ｍｇ／日を超えるまたはこれに等しいＰＥＡの用量に相当するレベルでＰＥＡを送達することができる。一部の実施形態では、提供される処置は、１日１回または１日２回の投与を含むことができる。
【０２７８】
一部の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されている化合物を利用する提供される処置（例えば、ＩＢＳ−Ｄの処置）は、約３ｇ／日のＰＥＡの用量に対応するレベルでＰＥＡを送達することができる。
【０２７９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている酪酸部分含有化合物により提供される処置（例えば、疼痛および／またはＩＢＳ−Ｄの処置）は、約３ｇ／日のＰＥＡの用量に対応するレベルでＰＥＡを送達することができる、および／または約１ｇ／日のＢＡの用量に対応するレベルでＢＡを送達することができる。
【０２８０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の本明細書において提供されている特定の化合物は、複数の様々な疾患、障害または状態の処置に有用となり得る。一部のこのような実施形態では、本化合物は、様々な疾患、障害または状態に利用する際に、様々に製剤化され得る。
【０２８１】
組成物
一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、医薬組成物などの組成物中で調製および／または利用される。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は、治療有効量の提供される化合物、ならびに薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に許容される担体から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、口内投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼科投与または眼投与のために製剤化されている。一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、液剤、エマルション剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤または点耳剤である。
【０２８２】
一部の実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤を含む混合物中での、提供される化合物または組成物を含む医薬組成物を提供する。
【０２８３】
治療的適用および／または診断適用では、提供される化合物は、全身性および局所、または局部投与を含めた、様々な投与形式のために製剤化されていてもよい。技法および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版、２０００年）に見出すことができる。
【０２８４】
提供される化合物およびその組成物は、広い投与量範囲にわたり有効である。例えば、成人ヒトの処置において、１日あたり約０．０１〜約１００００ｍｇ、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．５〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、および１日あたり、約５〜約１００ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに主治医の好みおよび経験に依存すると予想される。
【０２８５】
薬学的に許容される塩は、一般に、当業者に周知であり、例として、以下に限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）が含まれ得る。他の薬学的に許容される塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版、２０００年）に見出すことができる。好ましい薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物塩、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩が含まれる。
【０２８６】
処置される特定の状態に応じて、このような薬剤は、液体剤形または固形剤形に製剤化されてもよく、全身または局部投与されてもよい。薬剤は、当業者に公知の通り、例えば、時限性または持続性低放出形態で送達され得る。製剤および投与に関する技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、２０００年）に見出すことができる。好適な経路は、経口、口内、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、経鼻または腸内投与；非経口送達（筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、心室内に直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑液包内、肝内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻内または眼内注射を含む）、または他の送達形式を含むことができる。
【０２８７】
注射の場合、提供される薬剤は、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩緩衝液などの、生理学的に適合可能な緩衝液中などの、水溶液中で製剤化および希釈されてもよい。このような経粘膜投与の場合、浸透される障壁に適切な浸透剤は、製剤中で使用される。このような浸透剤は、一般に、当技術分野で公知である。
【０２８８】
全身性投与に好適な投与量に、提供される化合物または組成物を製剤化するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。適切な担体および好適な製造実施の選択により、本開示の組成物、特に液剤として製剤化されたものは、静脈内注射によるなど、非経口的に投与されてもよい。
【０２８９】
本化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に好適な投与量に容易に製剤化することができる。このような担体により、提供される化合物および組成物を、処置される被験体（例えば、患者）によって経口摂取するための、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。
【０２９０】
経鼻または吸入送達の場合、提供される化合物または組成物はまた、当業者に公知の方法によって製剤化され得、例えば、以下に限定されないが、可溶化物質、希釈物質または分散化物質（食塩水など）、保存剤（ベンジルアルコールなど）、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含むことができる。
【０２９１】
ある種の実施形態では、提供される化合物および組成物は、ＣＮＳに送達される。ある種の実施形態では、提供される化合物および組成物は、脳脊髄液に送達される。ある種の実施形態では、提供される化合物および組成物は、脳実質に送達される。ある種の実施形態では、提供される化合物および組成物は、髄腔内投与または脳室内投与によって動物／被験体に送達される。中枢神経系内での本明細書に記載されている提供される化合物および組成物の広い分布は、実質内投与、髄腔内投与または脳室内投与により達成され得る。
【０２９２】
ある種の実施形態では、非経口投与は、注射により、例えば、シリンジ、ポンプなどによる。ある種の実施形態では、注射は、ボーラス注射である。ある種の実施形態では、注射は、線条体、尾状核、皮質、海馬および小脳などの組織に直接、投与される。
【０２９３】
本開示において使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分がその意図した目的を達成するための有効量で含有する組成物を含む。有効量の決定は、とりわけ、本明細書において提示されている詳細な開示を照らし合わせると、当業者の能力の範囲内に十分にある。
【０２９４】
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を加工して、薬学的に使用することができる調製物にするのを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、好適な薬学的に許容される担体を含有することができる。経口投与のために製剤化された調製物は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤、散剤または液剤の形態にあってもよい。
【０２９５】
経口使用のための医薬調製物は、活性化合物と固体賦形剤とを合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって得られて、錠剤または糖衣錠のコアを得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含めた糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０２９６】
一部の実施形態では、コアは、好適なコーティングにより提供される。この目的の場合、濃縮糖溶液が使用されてもよく、この溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有してもよい。活性化合物の用量の様々な組み合わせを特定するまたは特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０２９７】
経口的に使用され得る医薬調製物は、ゼラチンから作製されたプッシュフィット式カプセル剤、およびゼラチンから作製された軟質密封カプセル剤、ならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。プッシュフィット式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および必要に応じて安定剤との混合物中の活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの好適な液体中に溶解または懸濁させてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０２９８】
特定の状態、または処置もしくは予防される疾患状態に応じて、そのような状態を処置または予防するために、通常、投与される追加の治療剤が、提供される化合物または組成物と一緒に投与されてもよい。例えば、化学治療剤または他の抗増殖剤が、提供される化合物または組成物と組み合わされて、増殖性疾患およびがんを処置することができる。公知の化学治療剤の例には、以下に限定されないが、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が含まれる。
【０２９９】
製作方法
一部の実施形態では、本開示は、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物を製造する方法であって、
Ｎ−アシルエタノールアミド化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）を、リンカー部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ、
部分を、リンカー−Ｎ−アシルエタノールアミド部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ
を含む、方法を提供する。
【０３００】
一部の実施形態では、本開示は、提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物を製造する方法であって、
部分をリンカー部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ、
Ｎ−アシルエタノールアミド化合物（例えば、親Ｎ−アシルエタノールアミド化合物）をリンカー部分にコンジュゲートするか、またはそれ以外の方法で連結させるステップ
を含む、方法を提供する。
【０３０１】
一部の実施形態では、部分は、ホスフェート、酪酸、グリセロール、スクシネート、カプリル酸、グルコン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、スクシネートおよびスクロースの部分、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され。
【０３０２】
一部の実施形態では、本開示は、提供される医薬組成物を製造する方法であって、
提供されるＮ−アシルエタノールアミド誘導体化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化するステップ
を含む、方法を提供する。
【実施例】
【０３０３】
（実施例１）
疼痛における（Ｎ−パルミトイルエタノールアミド）ＰＥＡ
この実施例は、１２のＰＥＡによる疼痛研究のメタ分析を提示しており、とりわけ、プラセボの２１％に対して処置患者の６７％が、≦３となるＶＡＳスコアを達成したことを示している。図２Ａ〜２Ｆ、およびＧｕｉｄａら、Ｄｏｌｏｒ  ２０１０年；Ｐａｌａｄｉｎｉら、Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｊｏｕｎｒｌａ、２０１６年２月；およびＣｏｂｅｌｌｉｓら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｂ．  ａｎｄ  Ｇｙｎ、２０１０年７月から引用した以下の表を参照されたい。
【表１】
2019532069.tif 000088
【０３０４】
（実施例２）
ＩＢＳ−Ｄの処置
本実施例は、本開示の一部の実施形態による、ＩＢＳ−Ｄの処置を例示する。
【０３０５】
本開示は、酪酸（ＢＡ）およびＰＥＡを、腸中で代謝されて、疼痛を軽減して便の粘稠度を改善する２種の活性構成物になる、単一の二重活性プロドラッグに組み合わせるという強力な論理的根拠を提示する。
【０３０６】
一部の実施形態では、ＩＢＳ−Ｄ処置の成功は、（ｉ）毎日の最悪の腹部の疼痛スコアが、ベースラインである毎週平均と比較して≧３０％改善すること、および（ｉｉ）１２週間の時間間隔内の日数の少なくとも５０％に、ブリストル大便スケール（ＢＳＳ）が＜５まで低下するということが同時に起こることを含む。代替としてまたはさらに、処置の成功は、併発する腸運動がなく、日々の最悪な腹部の疼痛が改善することとすることができる、またはこれを含むことができる。図２Ｇ〜２Ｑ、およびＳｃａｒｐｅｌｌｉｎｉら、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２００７年；Ｂａｎａｓｉｅｗｉｃｚら、Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１２年；Ｓｃｈｅｐｐａｃｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９２年；Ｃａｐａｓｓｏら、Ｂｒ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ、２０１４年；およびＢｏｒｒｅｌｌｉら、Ｂｒ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．、２０１５年から引用した以下の表を参照されたい。例えば、短鎖脂肪酸洗浄は、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｌｉｔｉｓ）における炎症を改善することが示されている。Ｓｃｈｅｐｐａｃｈらによる研究において、８週間の標準治療に応答しなかった、または不耐容性であった、遠位潰瘍性大腸炎を有する１０名の患者において、酪酸塩浣腸の効果を試験した。これらの患者は、無作為順に、酪酸ナトリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）により２週間、およびプラセボにより２週間、処置した（単純盲検）。処置前後に、臨床症状を書き留め、炎症の程度を内視鏡によりおよび組織学的に等級付けした。直腸の増殖は、オートラジオグラフィーによって評価した。酪酸塩洗浄後、大便の頻度（ｎ／日）は、４．７±０．５から２．１±０．４（Ｐ＜０．０１）へと減少し、１０名の患者のうち９名において、出血が止まった。内視鏡スコアは、６．５±０．４から３．８＋０．８（Ｐ＜０．０１）まで低下した。炎症の組織学的程度は、２．４±０．３から１．５±０．３（Ｐ＜０．０２）まで低下した。全体的な陰窩での増殖に変化はなかったが、上部陰窩標識指数は、０．０８６±０．０１９から０．０３２±０．００３（Ｐ＜０．０３）に低下した。プラセボの場合、これらのパラメータはすべて変化しなかった。これらのデータにより、酪酸塩の不足は、遠位潰瘍性大腸炎の病因においてある役割を果たし得ること、およびこの状態が酪酸塩洗浄により改善されることが支持される。Ｓｃｈｅｐｐａｃｈら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｂｕｔｙｒａｔｅ  Ｅｎｅｍａｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｍｕｃｏｓａ  ｉｎ  Ｄｉｓｔａｌ  Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０３巻：５１〜５６頁（１９９２年）。
【表２Ａ】
2019532069.tif 000089
【表２Ｂ】
2019532069.tif 000090
【表２Ｃ】
2019532069.tif 000091
どちらの研究アームも、有害作用はなかった。値は、比率で示されている。
【０３０７】
（実施例３）
ＰＥＡおよびプロドラッグに関する、方法の開発、血漿中安定性および方法適性（ｍｅｔｈｏｄ  ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
本実施例は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血漿中のＰＥＡレベルを決定する、および本明細書において提供されている化合物の安定性を決定するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を記載する。
【０３０８】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血漿中のＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグＩ−９を決定するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を開発した。各試験物品をＡＢＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００質量分析計に注入して、最適化パラメータを決定した。次に、液体クロマトグラフィー条件を開発して、好適な特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）を得て、ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグのピークを分離した。
【０３０９】
ＰＥＡ−プロドラッグＩ−９の安定性は、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含有する、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血漿中、およびクエン酸とギ酸を含有する酸性にしたラット血漿中で評価した。酸性にした血漿は、ヘパリンナトリウム上にＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血漿を採集し、血液１ｍＬあたり０．５Ｍのクエン酸を１００μＬ添加することにより調製した。この血液を遠心分離し、血漿を生成させて、次に、血漿１ｍＬあたり、１０％ギ酸を１００μＬ加えた。
【０３１０】
各マトリクスにＰＥＡ−プロドラッグを加え、１μｇ／ｍＬの最終濃度にした。三連のアリコート（５０μＬ）を直ちに採集し、内部標準を含有するアセトニトリル１５０μＬに加えた。残りの血漿のアリコートを、等量で分割した。アリコートの１つを、室温で放置した一方、２つ目の分を氷上に置いた。９０分間後、各試料の三連のアリコートを採集し、アセトニトリルに加えた。試料を１０分間、１３０００ｒｐｍで遠心分離にかけ、開発済みＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、得られた上清を分析した。次に、インキュベートした試料からの検体および内部標準のピーク面積応答比（ＰＡＲＲ）を最初の試料と比較して、残存ＰＥＡプロドラッグのパーセントを求めた。
【０３１１】
それらを最初に分析した後、抽出後マトリクス中のＰＥＡ−プロドラッグの安定性を評価するため、酸性にした血漿実験からの上清試料を、オートサンプラー（約８℃）で２時間、保管した後に再注入した。
【０３１２】
安定性実験の結果を、表３ａ、３ｂおよび３ｃに示す。
【表３Ａ】
2019532069.tif 000092
【表３Ｂ】
2019532069.tif 000093
【表３Ｃ】
2019532069.tif 000094
【０３１３】
各マトリクスの安定性の結果を、表３ａおよび３ｂに提示する。プロドラッグは、９０分間、室温（０．２０３％の残存）および氷上（７３．４％の残存）で保管した場合、プロドラッグは不安定となることが見出された。クエン酸およびギ酸により酸性にしたラット血漿に、ＰＥＡ−プロドラッグＩ−９を強化すると、９０分間、室温（１０７％の残存）および氷上（９６．０％の残存）において安定となることが見出された。さらに、ＰＥＡ−プロドラッグＩ−９は、オートサンプラー（約８℃）で２時間、保管した後、抽出後マトリクス中で安定であることが実証された（表３ｃ）。
【０３１４】
酸性にしたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血漿における、ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグＩ−９に関する方法の特異性、精度および精密度を、単日での研究前適性により評価した。単一の８点標準曲線、および六回の反復を伴う３つのレベルの品質管理試料をそれぞれ抽出し、ＰＥＡまたはＰＥＡ−プロドラッグＩ−９を分析した。さらに、高い濃度の試料の希釈ＱＣを調製し、この方法の並列性を実証した。標準および品質管理試料は、独立して調製した各試験化合物の保存溶液から調製した。血漿適性の結果を、表３ｄおよび３ｅに提示する。
【表３Ｄ】
2019532069.tif 000095
【表３Ｅ】
2019532069.tif 000096
【０３１５】
血漿試料は、下記の方法を使用して抽出した。
【０３１６】
分析用保存溶液（１．００ｍｇ／ｍＬの遊離薬物）をＤＭＳＯ中で調製した。
【０３１７】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血液をヘパリンナトリウム上で採集し、血液１ｍｌあたり１００μＬの割合で０．５Ｍのクエン酸を加えた。血液を遠心分離にかけて、血漿を採集した。１０％ギ酸の１００μＬアリコートを、血漿各１ｍＬに加えた。
【０３１８】
標準は、酸性にしたラットの血漿中で調製した。標準および品質管理試料は、独立して調製した各検体の保存溶液から調製した。ＰＥＡ−プロドラッグＩ−９の場合、作業用溶液を、５０：５０のアセトニトリル：水中で調製し、次に、血漿に加えて、較正用標準を１０００、５００、１００、５０、１０、５、１および０．５ｎｇ／ｍＬとなる最終濃度に、および品質管理試料を２．５０、５０．０および５００ｎｇ／ｍＬとなる最終濃度にした。ＰＥＡの場合、較正用標準を調製して、１０００、５００、１００、５０、２５、１０、５および２．５ｎｇ／ｍＬとなる最終濃度にし、品質管理試料は、１２．５０、１００および５００ｎｇ／ｍＬとなる最終濃度にした。高濃度希釈ＱＣは、各検体につき、１０，０００ｎｇ／ｍＬで調製した。この試料を、抽出前にアッセイの範囲に２０倍に希釈した。
【０３１９】
アセトニトリル沈殿により血漿試料を抽出した。標準およびＱＣ：９６ウェルプレート中で、ブランクマトリクス５０μＬに適切な作業用溶液１０μＬを加える。ブランク：９６ウェルプレート中で、ブランクマトリクス５０μＬに、５０：５０のアセトニトリル：水１０μＬを加える。試料：９６ウェルプレート中で、研究試料５０μＬに、５０：５０のアセトニトリル：水１０μＬを加える。栓をして混合する。各ウェルにアセトニトリル（内部標準として１００ｎｇ／ｍＬのリトナビルを含有する）１５０μＬを加える。栓をして、５分間、１０００ｒｐｍで混合する。１０分間、３０００ｒｐｍでプレートを遠心分離する。清浄な９６ウェルプレートに得られた上清の１５０μＬアリコートを移す。分析するために栓をする。ＨＰＬＣおよび質量分析法の条件は、表３ｆに記載する。図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｇおよび３Ｈに、クロマトグラムを例示する。
【表３Ｆ】
2019532069.tif 000097
【０３２０】
（実施例４）
ヒトおよびラットの肝臓ミクロソーム、ヒトおよびラットの腸Ｓ９画分、および擬似胃液におけるＰＥＡ安定性
本実施例は、ヒトおよびラットの肝臓ミクロソーム、ヒトおよびラットの腸Ｓ９画分、および擬似胃液中で観察されるＰＥＡ安定性を記載している。
【０３２１】
肝臓ミクロソーム安定性
性別を混合したヒトの肝臓ミクロソーム（ロット番号１２１０３４７）および雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの肝臓ミクロソーム（ロット番号１３１００３０）を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に、１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンを試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子の添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試料はすべて、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル／Ｈ２Ｏと合わせ、反応を停止させた。次に、この試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準をすべて、投与したプロドラッグＩ−９と予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表４−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈａｓｅ  ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｄｅｃａｙ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）に当てはめた。結果を、表４ａおよび４ｂに示す。
反応組成
肝臓ミクロソーム  ０．５ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表４Ａ】
2019532069.tif 000098
【表４Ｂ】
2019532069.tif 000099
【０３２２】
腸のＳ９画分安定性
性別を混合したヒトの腸Ｓ９画分（ロット番号０７１０３５１）および雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの腸Ｓ９画分（ロット番号０５１０１１６）を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に、１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリンを、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテルの添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試料はすべて、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル／Ｈ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、この試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準をすべて、投与したプロドラッグＩ−９と予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表４−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を、表４ｃおよび４ｄに示す。
反応組成
腸Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表４Ｃ】
2019532069.tif 000100
【表４Ｄ】
2019532069.tif 000101
【０３２３】
擬似胃液安定性
擬似胃液（ＳＧＦ）中で研究を実施した。７ｍＬの１０Ｎ  ＨＣｌ中で、２．０ｇのＮａＣｌおよび３．２ｇの精製ペプシン（ブタの胃粘膜由来）および十分な水を溶解することによりＳＧＦを調製して１０００ｍＬにした。ｐＨをｐＨ１．２に調整した。ペプシンをマトリクスに添加しないで、対照実験も実施した。３７℃で、ＳＧＦに２μＭの最終濃度で試験物品を加え、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に対して個々の管に投与した。適切な時間時に、０．１％ギ酸および内部標準を含有する氷冷アセトニトリル５００μＬを、単一管に加えた。各管の開始時間をずらし、すべての時間点を同時に終わらせた。次に、この試料を混合して遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準をすべて、投与したプロドラッグＩ−９と予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表４−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を、表４ｅおよび４ｆに示す。
【表４Ｅ】
2019532069.tif 000102
【表４Ｆ】
2019532069.tif 000103
【０３２４】
ミクロソーム／Ｓ９画分対照
肝臓ミクロソームおよび腸Ｓ９画分研究用の対照として、追加実験をミクロソームのタンパク質を除いて、反応混合物中で実施した。反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に２μＭの最終濃度で試験物品を加え、次に、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。各時間点（０、１０、２０、３０および６０分）について、個々の管に投与した。適切な時間時に、０．１％ギ酸および内部標準を含有する氷冷アセトニトリル５００μＬを、単一管に加えた。各管の開始時間をずらし、すべての時間点を同時に終わらせた。次に、この試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準をすべて、投与したプロドラッグＩ−９と予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表４−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を、表４ｇおよび４ｈに示す。
反応組成
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  ２μＭ
【表４Ｇ】
2019532069.tif 000104
【表４Ｈ】
2019532069.tif 000105
【表４Ｉ】
2019532069.tif 000106
【０３２５】
（実施例５）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグの投与後のＰＥＡの経口バイオアベイラビリティの決定
本実施例は、本明細書において提供される化合物の経口投与後の、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの試料において観察されるＰＥＡレベルを記載する。
【０３２６】
パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の経口バイオアベイラビリティを、ＰＥＡ、市販のＰＥＡ製品、ＮｏｒｍａｓｔまたはＰＥＡ−プロドラッグＩ−９の経口投与後に評価した。ＰＥＡはまた、１ｍｇ／ｋｇで静脈内にも投与した。血液試料を、用量後、最大８時間、採集し、ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグの血漿中濃度を認定されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ．６．４ソフトウェアを使用する非コンパートメントモデルにより、薬物動態分析を行った。
【０３２７】
投与製剤の調製
ＩＶおよびＰＯ投与用のＰＥＡ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。ＰＥＡ−プロドラッグ（ロット２６１−ＳＢ−８５）およびＮｏｒｍａｓｔ（Ｅｐｉｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ロットＤ１０６Ｃ６）を用意した。１０％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、１０％ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および７０％水からなるビヒクル中で、投与当日に、０．５ｍｇ／ｍＬでＩＶ投与用溶液を新しく調製した。ＰＯ投与の場合、ｔｏｒｐａｃカプセルに、ＰＥＡ、ＰＥＡ−プロドラッグまたはｎｏｒｍａｓｔ粉末の適量をロードした。ラットあたり、類似量の活性薬を送達するよう、群２、３および４における用量を調製した。ＰＥＡ−プロドラッグは、６３．２％（ｗ／ｗ）活性物であり、およびＮｏｒｍａｓｔは、７２．７％（ｗ／ｗ）活性物を含有する。群５中のプロドラッグ用量は、単回用カプセルに適合する最大量の粉末であった。
【０３２８】
絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグの薬物動態を評価した。ラットは、ケージあたり１匹を収容させた。ラットはそれぞれ、血液を採集するため、頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を取り付けた。ＩＶ投与を予定するラットに、投与用に追加のＪＶＣを取り付けた。研究群はそれぞれ、三連で投与した。ラットは、投与前に最低１２時間、絶食させた。投与後の４時間時に、食物を戻した。研究全体にわたり、動物には、水を自由摂取させた。
【０３２９】
動物投与
血液試料（約３００μＬ）をＪＶＣによりラットから採集し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム、および０．５Ｍのクエン酸３０μＬを含有する冷却したポリプロピレン管に入れた。処理中ずっと、試料を冷却して維持した。血液試料を４℃、および３，０００ｇで５分間、遠心分離した。次に、１０％ギ酸１５μＬを含有する冷却した標識ポリプロピレン管に血漿（約１５０μＬ）を移し、ドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃に維持した冷凍庫中で保管した。血液のサンプリング時間を、表５ａに示す。
【表５Ａ】
2019532069.tif 000107
【０３３０】
ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグを決定するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、上で記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。
【０３３１】
薬物動態パラメータは、血漿中濃度の時間経過から算出し、表３〜９に示す。薬物動態パラメータは、非コンパートメントモデルを使用する、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ６．４）ソフトウェアを用いて決定した。ＩＶ投与後の最大血漿中濃度（Ｃ０）は、最初の２つの時間点をｔ＝０まで戻して外挿することにより推定した。経口投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中薬物濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、データから観察した。時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後の定量可能なデータ点まで算出する線形台形公式を使用して、および適用可能な場合、無限に外挿して算出した。ＡＵＣを決定するために、少なくとも３つの定量可能なデータ点が必要であった。血漿中半減期（ｔ１／２）は、０．６９３／終末消失相（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）の傾きから算出した。平均滞留時間であるＭＲＴは、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで除算することにより算出した。クリアランス（ＣＬ）は、用量／ＡＵＣから算出した。定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）は、ＣＬ＊ＭＲＴ（平均滞留時間）から算出した。バイオアベイラビリティは、個々のＰＯ用量で正規化したＡＵＣｌａｓｔ値をＩＶでのＡＵＣｌａｓｔの平均値で除算することにより決定した。定量限界値未満の試料はいずれも、薬物動態データ解析には０として処理した。
【０３３２】
ＩＶ投与用溶液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。測定した投与用溶液濃度を表５ｂに示す。投与用溶液は、ラット血漿に希釈して、三連で分析した。濃度はすべて、遊離塩基のｍｇ／ｍＬとして表す。カプセルは分析しなかった。これらの群に関してすべての算出に、見かけの投与濃度を使用した。
【表５Ｂ】
2019532069.tif 000108
【０３３３】
ＰＥＡの内因性レベルが、すべてのラットにおいて見出された。用量前試料中で測定したＰＥＡの濃度を減算することにより、血漿試料中のＰＥＡの測定濃度を補正した。これらの補正値を以下の表で報告し、薬物動態パラメータを決定するために使用した。負となった補正値はいずれも、決定せず（ＮＤ）として報告する。
【０３３４】
１ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後に、ＰＥＡは、０．５９６±０．１６５時間となる平均半減期、１５．１±３．１５Ｌ／時／ｋｇとなる平均クリアランス速度、および９．１２±０．８３２Ｌ／ｋｇの平均分布容積を有した。結果を、表５ｃ、ならびに図４Ａおよび４Ｂに示す。
【表５Ｃ】
2019532069.tif 000109
【０３３５】
群２においてＰＥＡを経口投与（１１．７ｍｇ／ｋｇの平均用量）した後に、ほとんどすべての血漿試料は、用量前試料中で測定した内因性レベル未満となった。１匹の動物において測定された最高濃度は、用量後２時間時に５．３０ｎｇ／ｍＬであった。この群の場合、ＡＵＣまたはバイオアベイラビリティの値を求めることができなかった。結果を表５ｄに示す。
【表５Ｄ】
2019532069.tif 000110
【０３３６】
群３においてＰＥＡ−プロドラッグを経口投与（１１．７ｍｇ／ｋｇとなる活性物当量の平均用量）した後に、ほとんどすべての血漿試料は、用量前試料中で測定した内因性レベル未満となった。１匹の動物（ラット９１４）において測定された最高濃度は、用量後０．２５時間時に０．６３０ｎｇ／ｍｌであった。この動物におけるバイオアベイラビリティは、０．１０８％であった。結果を表５ｅおよび５ｆに示す。
【表５Ｅ】
2019532069.tif 000111
【表５Ｆ】
2019532069.tif 000112
【０３３７】
群４においてＮｏｒｍａｓｔを経口投与（１８．５ｍｇ／ｋｇの平均用量）した後に、多数の血漿試料は、用量前試料中で測定した内因性レベル未満となった。平均最大血漿中濃度（ｎ＝３）は、３．３８±２．１７ｎｇ／ｍＬであった。平均バイオアベイラビリティ（ｎ＝２）は、０．５６１％であった。結果を表５ｇに示す。
【表５Ｇ】
2019532069.tif 000113
【０３３８】
群５においてＰＥＡ−プロドラッグを経口投与（９０．６ｍｇ／ｋｇとなる活性物当量の平均用量）した後に、多数の血漿試料は、用量前試料中で測定した内因性レベル未満となった。平均最大血漿中濃度（ｎ＝３）は、２．５２±０．８２９ｎｇ／ｍＬであった。１匹の動物において求めたバイオアベイラビリティは０．１２４％であった。結果を、表５ｈおよび５ｊに示す。
【表５Ｈ】
2019532069.tif 000114
【表５Ｊ】
2019532069.tif 000115
【０３３９】
いずれの血漿試料においても、ＰＥＡ−プロドラッグは検出できなかった。ＰＥＡ−プロドラッグに関する薬物動態パラメータを決定しなかった。
【０３４０】
（実施例６）
ウサギの血漿試料におけるＰＥＡレベル
本実施例は、本明細書において提供される化合物の経口投与後の、ウサギの血漿試料において観察されるＰＥＡレベルを記載する。午前中に投与して約５時間後に血液試料を採取した。
【０３４１】
未処理血漿試料中のＰＥＡ−プロドラッグＩ−９の不安定性は、以前に実証されている（例えば、実施例３〜５を参照されたい）。現在の研究からの血漿試料は、プロドラッグの採集後の安定性を延長するための処理をしなかった。代わりに、試料はすべて、抽出および分析前に４時間、室温で静置して解凍し、処理を施さなかった。この戦略により、試料中の残存プロドラッグのいずれもＰＥＡに変換することができた。報告されている濃度はすべて、試料中の全ＰＥＡである。
【０３４２】
７９匹のニュージーランド白ウサギの血漿試料は、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）を検出するために、以前に開発されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。分析するために７９の血漿試料のすべてを受け取った。試料はすべて、良好な状態で凍結されたものを受け取った。試料は、分析するまで−８０℃で保管した。
【０３４３】
血漿中のＰＥＡを決定するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、この研究における試料を定量した。例えば、実施例３を参照されたい。研究試料は、実施例３〜５に記載されている方法を使用して抽出した。
【０３４４】
結果を、表６ａから６ｄに示す。
【表６Ａ】
2019532069.tif 000116
【表６Ｂ】
2019532069.tif 000117
【表６Ｃ】
2019532069.tif 000118
【表６Ｄ】
2019532069.tif 000119
【０３４５】
ビヒクル群（群１）からの試料の１つは、測定可能なＰＥＡ濃度（２．７７ｎｇ／ｍＬ、３日目、動物Ｒ２７６９）で報告する。この陽性結果は、恐らくＰＥＡが内因性脂肪酸であるという事実による。ビヒクル群および用量前時間点からのいくつかの試料は、この方法のＬＬＯＱ（２．５ｎｇ／ｍＬ）に近かったが、これは、ＬＬＯＱを超えたこのような試料だけであった。
【０３４６】
（実施例７）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡ−プロドラッグの経口（ＰＯ）投与後のＰＥＡのバイオアベイラビリティの決定
本実施例は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡプロドラッグＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−９およびＩ−１１を投与した後のＰＥＡの経口バイオアベイラビリティを記載する。
【０３４７】
パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の経口バイオアベイラビリティは、７つの異なるＰＥＡ−プロドラッグを経口投与した後に評価した。プロドラッグは、合計で１０ｍｇ／ｋｇのＰＥＡ用量を送達するよう経口投与した。ＰＥＡ−プロドラッグの経口投与の後に、認定されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用してＰＥＡ血漿中濃度を決定した。
【０３４８】
投与製剤の調製
全用量が１０ｍｇ／ｋｇとなるＰＥＡを投与するよう、プロドラッグを投与した。１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ、１０％ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および７０％水からなるビヒクル中で、各プロドラッグを製剤化した。製剤は、投与の当日に新しく調製した。
【０３４９】
動物投与
絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、ＰＥＡの薬物動態を評価した。ラットは、ケージあたり１匹を収容させた。ラットはそれぞれ、血液を採集するため、頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を取り付けた。研究群はそれぞれ、三連で投与した。ラットは、投与前に最低１２時間、絶食させた。投与後の４時間時に、食物を戻した。研究全体にわたり、動物には、水を自由摂取させた。
【０３５０】
血液試料（約３００μＬ）をＪＶＣによりラットから採集し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム、および０．５Ｍのクエン酸３０μＬを含有する冷却したポリプロピレン管に入れた。処理中ずっと、試料を冷却して維持した。血液試料を４℃、および３，０００ｇで５分間、遠心分離した。次に、１０％ギ酸１５μＬを含有する冷却した標識ポリプロピレン管に血漿（約１５０μＬ）を移し、ドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃に維持した冷凍庫中で保管した。血液のサンプリング時間を表７ａに示す。
【表７Ａ】
2019532069.tif 000120
【０３５１】
ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグを決定するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、上で記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。
【０３５２】
薬物動態パラメータは、血漿中濃度の時間経過から算出し、表７ｂ〜７ｈおよび図７Ａ〜７Ｎに示す。経口投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中薬物濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、データから観察した。時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後の定量可能なデータ点まで算出する線形台形公式を使用して、および適用可能な場合、無限に外挿して算出した。ＡＵＣを決定するために、少なくとも３つの定量可能なデータ点が必要であった。血漿中半減期（ｔ１／２）は、０．６９３／終末消失相の傾きから算出した。平均滞留時間であるＭＲＴは、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで除算することにより算出した。バイオアベイラビリティは、個々の用量により正規化したＰＯ  ＡＵＣｌａｓｔ値をＩＶでのＡＵＣｌａｓｔの平均値（ＩＶデータ、実施例５）で除算することにより決定した。定量限界値未満の試料は、薬物動態データ解析には０として処理した。
【０３５３】
結果
この研究では、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグの経口投与後に有害反応は観察されなかった。
【０３５４】
投与用溶液は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析しなかった。濃度は、遊離塩基のｍｇ／ｍｌとして表す。すべての算出に見かけの投与レベルを使用した。
【０３５５】
ＰＥＡに関する個々のおよび平均の血漿中濃度、ならびに薬物動態パラメータを表７ｂ〜７ｈに示す。データは、遊離薬物のｎｇ／ｍＬとして表す。定量限界値未満となる試料は、平均の算出に使用しなかった。血漿中濃度対時間データを、図７Ａ〜７Ｎにプロットしている。ＰＥＡの内因性レベルが、すべてのラットにおいて見出された。用量前試料中で測定したＰＥＡの濃度を減算することにより、血漿試料中のＰＥＡの測定濃度を補正した。これらの補正値を以下の表で報告し、薬物動態パラメータを決定するために使用した。負となった補正値はいずれも、決定せず（ＮＤ）として報告する。
【０３５６】
Ｉ−９（群１）のＰＯ投与後に、最大血漿中濃度（平均は１０．４±２．２９ｎｇ／ｍＬ）を投与後１時間時に観察した。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、平均半減期は決定しなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は、１．６１±０．６９２時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５の研究からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−９の平均経口バイオアベイラビリティは２．６０±１．１１％であった。結果を、表７ｂ、ならびに図５Ａおよび５Ｂに示す。
【表７Ｂ】
2019532069.tif 000121
【０３５７】
Ｉ−６（群２）のＰＯ投与後に、最大血漿中濃度（平均は１１．７±５．３９ｎｇ／ｍＬ）を投与後の１５分時に観察した。ＰＯ投与後の平均半減期は、１．９６±２．０４時間であった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は、１．４０±０．７３７時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−６の平均経口バイオアベイラビリティは２．２５±１．１９％であった。結果を、表７ｃ、ならびに図５Ｃおよび５Ｄに示す。
【表７Ｃ】
2019532069.tif 000122
【０３５８】
Ｉ−５（群３）のＰＯ投与後に、最大血漿中濃度（平均は１２．２±５．５２ｎｇ／ｍＬ）を投与後１５分〜３０分の間に観察した。ＰＯ投与後の平均半減期は、３．１５時間であった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は、２．３８±１．４７時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−５の平均経口バイオアベイラビリティは３．８４±２．３７％であった。結果を表７ｄ、ならびに図５Ｅおよび５Ｆに示す。
【表７Ｄ】
2019532069.tif 000123
【０３５９】
Ｉ−３（群４）のＰＯ投与後に、最大血漿中濃度（平均は９．８３±３．６９ｎｇ／ｍＬ）を投与後の３０分〜２時間の間に観察した。平均半減期は決定しなかった。しかし、１匹のラットの半減期は０．７７９時間であった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は、１．９９±０．３３８時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−３の平均経口バイオアベイラビリティは３．２０±０．５４４％であった。結果を、表７ｅ、ならびに図５Ｇおよび５Ｈに示す。
【表７Ｅ】
2019532069.tif 000124
【０３６０】
Ｉ−２（群５）のＰＯ投与後に、最大血漿中濃度（平均は８．８３±１．２３ｎｇ／ｍＬ）を投与後１５分〜３０分の間に観察した。平均半減期を決定しなかった。しかし、１匹のラットの半減期は０．７９７時間であった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は、０．８５４±０．１６４時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−２の平均経口バイオアベイラビリティは１．３８±０．２６４％であった。結果を表７ｆ、ならびに図５Ｉおよび５Ｊに示す。
【表７Ｆ】
2019532069.tif 000125
【０３６１】
Ｉ−１１（群６）のＰＯ投与後に、最大血漿中濃度（平均は１５．５±３．０１ｎｇ／ｍＬ）を投与後の１５分〜３０分の間に観察した。平均半減期を決定しなかった。しかし、１匹のラットの半減期は０．６８５時間であった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は、２．７９±０．８０８時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−１１の平均経口バイオアベイラビリティは４．４９±１．３０％であった。結果を表７ｇ、ならびに図５Ｋおよび５Ｌに示す。
【表７Ｇ】
2019532069.tif 000126
【０３６２】
Ｉ−７（群７）のＰＯ投与後に、最大血漿中濃度（平均は３．５２ｎｇ／ｍＬ）を投与後の０〜１５分の間に観察した。平均半減期を決定しなかった。しかし、１匹のラットの半減期は０．７３６時間であった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は、１．２３時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−７の平均経口バイオアベイラビリティは１．９８％であった。結果を表７ｈ、ならびに図５Ｍおよび５Ｎに示す。
【表７Ｈ】
2019532069.tif 000127
【０３６３】
（実施例８）
ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓ミクロソーム、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿ならびに擬似腸液におけるＰＥＡ安定性。
本実施例は、１）ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓ミクロソーム中、２）ヒト、ラット、マウス、イヌの肝臓Ｓ９画分中、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分中、４）ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿中、ならびに５）様々な酵素を含有している擬似腸液中で観察されるＰＥＡ安定性を記載する。
【０３６４】
肝臓ミクロソーム安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１２１０３４７）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１３１００３０）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１００４３）および雄のビーグル犬（ロット番号０８１０１４３）の肝臓ミクロソームを用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンを試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子の添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表８−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を、表８ａおよび８ｂに示す。
反応組成
肝臓ミクロソーム  ０．５ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表８Ａ−１】
2019532069.tif 000128
【表８Ａ−２】
2019532069.tif 000129
【表８Ｂ】
2019532069.tif 000130
【０３６５】
肝臓Ｓ９安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１２１００９１）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１４１０２６５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１０２５５）、および雄のビーグル犬（ロット番号１２１０２７８）の肝臓Ｓ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリン（７−ＨＣ）を、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテル（以下を参照されたい）の添加によって開始し、次に、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準を、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表８−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を、表８ｃおよび８ｄに示す。
反応組成
肝臓Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表８Ｃ−１】
2019532069.tif 000131
【表８Ｃ−２】
2019532069.tif 000132
【表８Ｄ】
2019532069.tif 000133
【０３６６】
腸Ｓ９画分安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１４１００７３）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１５１０３０３）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１０１９４）、および雄のビーグル犬（ロット番号１５１０２２６）の腸Ｓ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリンを、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテルの添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準を、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表８−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表８ｅおよび８ｆに示す。
反応組成
腸Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表８Ｅ−１】
2019532069.tif 000134
【表８Ｅ−２】
2019532069.tif 000135
【表８Ｆ】
2019532069.tif 000136
【０３６７】
血漿中安定性
ヘパリンナトリウム上に採集した性別を混合したヒトの血漿（ロット番号ＧＬＰ５３０−５）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号ＲＡＴ２９７９４４、ＲＡＴ３１３１４０）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号ＭＳＥ２３７７００）および雄のビーグル犬（ロット番号ＢＧＬ８７６７０、ＢＧＬ８２６１４）において研究を実施した。実験の開始前に、血漿をｐＨ７．４に調整した。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬの血漿に、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準を、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表８−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表８ｇおよび８ｈに示す。
【表８Ｇ】
2019532069.tif 000137
【表８Ｈ】
2019532069.tif 000138
【０３６８】
擬似腸液安定性
研究は、様々な酵素の存在下、擬似腸液中で行った。擬似腸液は、１．０Ｌの水中に６．８ｇのリン酸二水素カリウムを溶解することにより調製した。この溶液のアリコートを採取し、ｐＨを６．８に調整した。次に、各実験について、個々の酵素をアリコートにスパイクした。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬのマトリクスに、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準を、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表８−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を、表８ｉおよび８ｊに示す。
【表８Ｉ−１】
2019532069.tif 000139
【表８Ｉ−２】
2019532069.tif 000140
【表８Ｊ−１】
2019532069.tif 000141
【表８Ｊ−２】
2019532069.tif 000142
【表８Ｋ−１】
2019532069.tif 000143
【表８Ｋ−２】
2019532069.tif 000144
【０３６９】
（実施例９）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡ−プロドラッグの経口投与後のパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のバイオアベイラビリティの決定
本実施例は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡプロドラッグの投与後のＰＥＡの経口バイオアベイラビリティを記載する。
【０３７０】
パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の経口バイオアベイラビリティは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグＩ−１３の経口投与後に評価した。Ｉ−１３は、ＰＥＡ１０ｍｇ／ｋｇの用量に等価な、２４．３ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）した。血液試料を、用量後、最大８時間、採集し、ＰＥＡの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。ＣｍａｘおよびＴｍａｘを除く、薬物動態パラメータは、定量可能なデータ点がないために決定しなかった。Ｉ−１３（２０％（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ１：１）、１０％ＰＥＧ４００；７０％Ｈ２Ｏ中）をＰＯ投与した後、ラットの血漿試料はほとんどすべて、定量限界値未満であった。最大血漿中濃度（平均値は２．７０±０．０６８１ｎｇ／ｍＬ）は、投与後の２〜８時間の間に観察した。ＡＵＣまたはバイオアベイラビリティの値は決定しなかった。
【０３７１】
投与製剤の調製
全用量が１０ｍｇ／ｋｇとなるＰＥＡを投与するよう、プロドラッグを投与した。１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、１０％ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および７０％水からなるビヒクル中で、プロドラッグを製剤化した。製剤は、投与の当日に新しく調製した。
【０３７２】
動物投与
絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、ＰＥＡの薬物動態を評価した。ラットは、ケージあたり１匹を収容させた。ラットはそれぞれ、血液を採集するため、頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を取り付けた。研究群はそれぞれ、三連で投与した。ラットは、投与前に最低１２時間、絶食させた。投与後の４時間時に、食物を戻した。研究全体にわたり、動物には、水を自由摂取させた。
【０３７３】
血液試料（約３００μＬ）をＪＶＣによりラットから採集し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム、および０．５Ｍのクエン酸３０μＬを含有する冷却したポリプロピレン管に入れた。処理中ずっと、試料を冷却して維持した。血液試料を４℃、および３，０００ｇで５分間、遠心分離した。次に、１０％ギ酸１５μＬを含有する冷却した標識ポリプロピレン管に血漿（約１５０μＬ）を移し、ドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃に維持した冷凍庫中で保管した。血液のサンプリング時間を表９ａに示す。
【表９Ａ】
2019532069.tif 000145
【０３７４】
ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグを決定するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、上で記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。
【０３７５】
Ｃｍａｘおよびｔｍａｘを除く、薬物動態パラメータは、定量可能なデータ点がないために決定しなかった。経口投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中薬物濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、データから観察した。定量限界値未満の試料は、薬物動態データ解析には０として処理した。
【０３７６】
結果
この研究では、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグの経口投与後に有害反応は観察されなかった。
【０３７７】
投与用溶液は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析しなかった。すべての算出に見かけの投与レベルを使用した。ＰＥＡに関する個々のおよび平均の血漿中濃度を表９ｂに示す。データは、遊離薬物のｎｇ／ｍＬとして表す。定量限界値未満となる試料は、平均の算出に使用しなかった。血漿中濃度対時間データを図６にプロットしている。すべてのラットにおいて見出されたＰＥＡの内因性レベルは、定量限界値未満であり、したがって、血漿試料中のＰＥＡの測定濃度は、補正しなかった。
【表９Ｂ】
2019532069.tif 000146
【０３７８】
（実施例１０）
ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓ミクロソーム、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿ならびに擬似腸液におけるＰＥＡ安定性。
本実施例は、１）ヒト、ラット、マウスおよびイヌ肝臓ミクロソーム中、２）ヒト、ラット、マウス、イヌの肝臓Ｓ９画分中、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分中、４）ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿中、ならびに５）様々な酵素を含有する擬似腸液中で観察されるＰＥＡ安定性を記載する。
【０３７９】
肝臓ミクロソーム安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１０１０４２０）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１５１０１１５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１００４３）、および雄のビーグル犬（ロット番号０８１０１４３）の肝臓ミクロソームを用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンを試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子非含有）のアリコートを、３７℃で５分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子の添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせし、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準を、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１０−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１０ａおよび１０ｂに示す。
反応組成
肝臓ミクロソーム  ０．５ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１０Ａ】
2019532069.tif 000147
【表１０Ｂ】
2019532069.tif 000148
【０３８０】
肝臓Ｓ９安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１２１００９１）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１４１０２６５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１０２５５）、および雄のビーグル犬（ロット番号１３１０２８５）の肝臓のＳ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリン（７−ＨＣ）を、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で５分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテル（以下を参照されたい）の添加によって開始し、次に、混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１０−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１０ｃおよび１０ｄに示す。
反応組成
肝臓Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１０Ｃ】
2019532069.tif 000149
【表１０Ｄ】
2019532069.tif 000150
【０３８１】
腸Ｓ９画分安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１４１００７３）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１０１００４２）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１０１９４）、および雄のビーグル犬（ロット番号１５１０２２６）の腸Ｓ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリンを、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で５分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテルの添加によって開始し、混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１０−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１０ｅおよび１０ｆに示す。
反応組成
腸Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１０Ｅ−１】
2019532069.tif 000151
【表１０Ｅ−２】
2019532069.tif 000152
【表１０Ｆ】
2019532069.tif 000153
【０３８２】
血漿中安定性
ヘパリンナトリウム上に採集した、性別を混合したヒトの血漿（ロット番号ＡＳ１６５０−２）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号ＲＡＴ２９７９４４）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号ＭＳＥ２３７７００）および雄のビーグル犬（ロット番号ＢＧＬ９１３８４）において研究を実施した。実験の開始前に、血漿をｐＨ７．４に調整した。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬの血漿に、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１０−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１０ｇおよび１０ｈに示す。
【表１０Ｇ】
2019532069.tif 000154
【表１０Ｈ】
2019532069.tif 000155
【０３８３】
擬似腸液安定性
研究は、様々な酵素の存在下、擬似腸液中で行った。擬似腸液は、１．０Ｌの水中に６．８ｇのリン酸二水素カリウムを溶解することにより調製した。この溶液のアリコートを採取し、ｐＨを６．８に調整した。次に、各実験について、個々の酵素をアリコートにスパイクした。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬのマトリクスに、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１０−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１０ｉおよび１０ｊに示す。
【表１０Ｉ】
2019532069.tif 000156
【表１０Ｊ】
2019532069.tif 000157
【０３８４】
ＰＥＡは、パンクレアチンでは内因性であることが分かり、したがって、アッセイ用試料では定量することができなかった。
【表１０Ｋ】
2019532069.tif 000158
【０３８５】
（実施例１１）
擬似腸液中でのＰＥＡ安定性
擬似腸液安定性
研究は、パンクレアチンを含有する擬似腸液中で行った。擬似腸液は、１．０Ｌの水中に６．８ｇのリン酸二水素カリウムを溶解することにより調製した。次に、この溶液にパンクレアチンを加え、ｐＨを６．８に調整した。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。３７℃に事前加温した３００μＬのマトリクスに、最終試験物品濃度１μＭでＤＭＳＯ溶液のアリコートを投与した。個々の管を各時間点に対して投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）において、１．０％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル９００μＬを個々の管に加えた。時間点がすべて、同一時間に終了するよう、各管の開始時間をずらした。実験の完了後、管を混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１１−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１１ａおよび１１ｂに示す。
【表１１Ａ】
2019532069.tif 000159
【表１１Ｂ】
2019532069.tif 000160
【表１１Ｃ】
2019532069.tif 000161
【０３８６】
（実施例１２）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡ−プロドラッグの経口投与後のパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のバイオアベイラビリティの決定。
本実施例は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡプロドラッグの投与後のＰＥＡの経口バイオアベイラビリティを記載する。
【０３８７】
パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の経口バイオアベイラビリティは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグＩ−１２の経口投与後に評価した。Ｉ−１２は、２つの異なる製剤中で、ＰＥＡ１０ｍｇ／ｋｇの用量に等価な、３５．２ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）した。血液試料を、用量後、最大８時間、採集し、ＰＥＡの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。ＰＥＡの分析を伴う、群１へのＩ−１２（２０％（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ  １：１）、１０％ＰＥＧ４００；７０％Ｈ２Ｏ中）のＰＯ投与後、投与後１時間時に、最大血漿中濃度（平均値は１２．８±１．６８ｎｇ／ｍＬである）が観察された。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、平均半減期は決定することができなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく、ＰＥＡの平均曝露は、２．２３±１．０８時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、ＰＥＡ（群１）の平均経口バイオアベイラビリティは３．６０±１．７３％であった。ＰＥＡの分析を伴う、群２へのＩ−１２（０．５％メチルセルロース中（２０％（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ１：１）、１０％ＰＥＧ４００：７０％Ｈ２Ｏ中））のＰＯ投与後、投与後１時間時に、最大血漿中濃度（平均値は１６．１±３．６２ｎｇ／ｍＬである）が観察された。ＰＯ投与後の平均半減期を求めることができなかった。しかし、１匹のラットの半減期は４．３４時間であった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく、ＰＥＡの平均曝露は、３．４３±１．０３時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、ＰＥＡ（群２）の平均経口バイオアベイラビリティは５．５２±１．６６％であった。
【０３８８】
投与製剤の調製
全用量が１０ｍｇ／ｋｇとなるＰＥＡを投与するよう、プロドラッグを投与した。プロドラッグは、群１の場合、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、１０％ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および７０％水からなるビヒクル中で、または０．５％メチルセルロース（１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、１０％ＮＭＰ、１０％ＰＥＧ４００および７０％水中）（群２）からなるビヒクル中で製剤化した。製剤は、投与の当日に新しく調製した。
【０３８９】
動物投与
絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、ＰＥＡの薬物動態を評価した。ラットは、ケージあたり１匹を収容させた。ラットはそれぞれ、血液を採集するため、頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を取り付けた。研究群はそれぞれ、三連で投与した。ラットは、投与前に最低１２時間、絶食させた。投与後の４時間時に、食物を戻した。研究全体にわたり、動物には、水を自由摂取させた。血液試料（約３００μＬ）をＪＶＣによりラットから採集し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム、および０．５Ｍのクエン酸３０μＬを含有する冷却したポリプロピレン管に入れた。処理中ずっと、試料を冷却して維持した。血液試料を４℃、および３，０００ｇで５分間、遠心分離した。次に、１０％ギ酸１５μＬを含有する冷却した標識ポリプロピレン管に血漿（約１５０μＬ）を移し、ドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃に維持した冷凍庫中で保管した。血液のサンプリング時間を表１２ａに示す。
【表１２Ａ】
2019532069.tif 000162
【０３９０】
ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグを決定するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、上で記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。
【０３９１】
薬物動態パラメータは、血漿中濃度の時間経過から算出した。経口投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中薬物濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、データから観察した。時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後の定量可能なデータ点まで算出する線形台形公式を使用して、および適用可能な場合、無限に外挿して算出した。ＡＵＣを決定するために、少なくとも３つの定量可能なデータ点が必要であった。血漿中半減期（ｔ１／２）は、０．６９３／終末消失相の傾きから算出した。平均滞留時間であるＭＲＴは、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで除算することにより算出した。バイオアベイラビリティは、個々の用量により正規化したＰＯ  ＡＵＣｌａｓｔ値をＩＶでのＡＵＣｌａｓｔの平均値（実施例５からのＩＶデータ）で除算することにより決定した。定量限界値未満の試料は、薬物動態データ解析には０として処理した。
【０３９２】
結果
この研究では、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグの経口投与後に有害反応は観察されなかった。
【０３９３】
投与用溶液は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析しなかった。すべての算出に見かけの投与レベルを使用した。ＰＥＡに関する個々のおよび平均の血漿中濃度を表１２ｂおよび１２ｃに示す。データは、遊離薬物のｎｇ／ｍＬとして表す。定量限界値未満となる試料は、平均の算出に使用しなかった。血漿中濃度対時間データを図７Ａから図７Ｄにプロットしている。すべてのラットにおいて見出されたＰＥＡの内因性レベルは、定量限界値未満であり、したがって、血漿試料中のＰＥＡの測定濃度は、補正しなかった。
【表１２Ｂ】
2019532069.tif 000163
【表１２Ｃ】
2019532069.tif 000164
【０３９４】
（実施例１３）
ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓ミクロソーム、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿ならびに擬似腸液におけるＰＥＡ安定性。
本実施例は、１）ヒト、ラット、マウスおよびイヌ肝臓ミクロソーム中、２）ヒト、ラット、マウス、イヌの肝臓Ｓ９画分中、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分中、４）ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿中、および５）様々な酵素を含有している擬似腸液中で観察されるＰＥＡ安定性を記載する。
【０３９５】
肝臓ミクロソーム安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１０１０４２０）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１５１０１１５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１６１０１４８）、および雄のビーグル犬（ロット番号０８１０１４３）の肝臓ミクロソームを用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンを試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子の添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１３−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１３ａおよび１３ｂに示す。
反応組成
肝臓ミクロソーム  ０．５ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１３Ａ】
2019532069.tif 000165
【表１３Ｂ】
2019532069.tif 000166
【０３９６】
肝臓Ｓ９安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１２１００９１）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１４１０２６５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１０２５５）、および雄のビーグル犬（ロット番号１３１０２８５）の肝臓のＳ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。この反応混合物に、最終濃度１μＭで、試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリン（７−ＨＣ）を、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテル（以下を参照されたい）の添加によって開始し、次に、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１３−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１３ｃおよび１３ｄに示す。
反応組成
肝臓Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１３Ｃ】
2019532069.tif 000167
【表１３Ｄ】
2019532069.tif 000168
【０３９７】
腸Ｓ９画分安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１４１００７３）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１０１００４２）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１０１９４）、および雄のビーグル犬（ロット番号１５１０２２６）の腸Ｓ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリンを、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテルの添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１３−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１３ｅおよび１３ｆに示す。
反応組成
腸Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１３Ｅ−１】
2019532069.tif 000169
【表１３Ｅ−２】
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【表１３Ｆ】
2019532069.tif 000171
【０３９８】
血漿中安定性
ヘパリンナトリウム上に採集した、性別を混合したヒトの血漿（ロット番号ＡＳ１６５０−２）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号ＲＡＴ２９７９４４）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号ＭＳＥ２３７７００）および雄のビーグル犬（ロット番号ＢＧＬ９１３８４）において研究を実施した。実験の開始前に、血漿をｐＨ７．４に調整した。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬの血漿に、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準を、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１３−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１３ｇおよび１３ｈに示す。
【表１３Ｇ】
2019532069.tif 000172
【表１３Ｈ】
2019532069.tif 000173
【０３９９】
擬似腸液安定性
研究は、様々な酵素の存在下、擬似腸液中で行った。擬似腸液は、１．０Ｌの水中に６．８ｇのリン酸二水素カリウムを溶解することにより調製した。この溶液のアリコートを採取し、ｐＨを６．８に調整した。次に、各実験について、個々の酵素をアリコートにスパイクした。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬのマトリクスに、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１３−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１３ｉおよび１３ｊに示す。
【表１３Ｉ】
2019532069.tif 000174
【表１３Ｊ】
2019532069.tif 000175
【０４００】
ＰＥＡは、パンクレアチンでは内因性であることが分かり、したがって、アッセイ用試料では定量することができなかった。
【表１３Ｋ】
2019532069.tif 000176
【０４０１】
（実施例１４）擬似腸液中でのＰＥＡ安定性
擬似腸液安定性
研究は、パンクレアチンを含有する擬似腸液中で行った。擬似腸液は、１．０Ｌの水中に６．８ｇのリン酸二水素カリウムを溶解することにより調製した。次に、この溶液にパンクレアチンを加え、ｐＨを６．８に調整した。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。最終試験物品濃度１μＭで３７℃に事前加温した３００μＬのマトリクスに、ＤＭＳＯ溶液のアリコートを投与した。個々の管を各時間点に対して投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）において、１．０％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル９００μＬを個々の管に加えた。時間点がすべて、同一時間に終了するよう、各管の開始時間をずらした。実験の完了後、管を混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１４−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１４ａおよび１４ｂに示す。
【表１４Ａ】
2019532069.tif 000177
【表１４Ｂ】
2019532069.tif 000178
【表１４Ｃ】
2019532069.tif 000179
【０４０２】
（実施例１５）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡ−プロドラッグの経口投与後のパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のバイオアベイラビリティの決定。
本実施例は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡプロドラッグの投与後のＰＥＡの経口バイオアベイラビリティを記載する。
【０４０３】
パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の経口バイオアベイラビリティは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグＩ−１５およびＩ−１４の経口投与後に評価した。各試験物品を、ＰＥＡ１０ｍｇ／ｋｇの用量に等価な２０．７ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）した。血液試料を、用量後、最大８時間、採集し、ＰＥＡの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。Ｉ−１５（２０％（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２Ｏ中）のＰＯ投与後、用量後の１５分間〜１時間の間に、１１．７±２．３４ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘが観察された。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づいたＩ−１５（群１）の平均曝露は、２．１３±１．０５時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−１５（群１）の平均経口バイオアベイラビリティは、３．４２±１．６９％であった。Ｉ−１４（２０％（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ１：１）、１０％ＰＥＧ４００、７０％Ｈ２０中）のＰＯ投与後、すべてのラットにおいて、用量後３０分時点に、１６．９±１．４７ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘが観察された。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく、Ｉ−１４（群２）の平均曝露は、２．７２±０．８５４時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。実施例５からのＩＶデータに基づくと、Ｉ−１４（群２）の平均経口バイオアベイラビリティは４．３９±１．３７％であった。
【０４０４】
投与製剤の調製
全用量が１０ｍｇ／ｋｇとなるＰＥＡを投与するよう、プロドラッグを投与した。１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、１０％ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および７０％水からなるビヒクル中で、プロドラッグを製剤化した。
【０４０５】
動物投与
絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、ＰＥＡの薬物動態を評価した。ラットは、ケージあたり１匹を収容させた。ラットはそれぞれ、血液を採集するため、頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を取り付けた。研究群はそれぞれ、三連で投与した。ラットは、投与前に最低１２時間、絶食させた。投与後の４時間時に、食物を戻した。研究全体にわたり、動物には、水を自由摂取させた。血液試料（約３００μＬ）をＪＶＣによりラットから採集し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム、および０．５Ｍのクエン酸３０μＬを含有する冷却したポリプロピレン管に入れた。処理中ずっと、試料を冷却して維持した。血液試料を４℃、および３，０００ｇで５分間、遠心分離した。次に、１０％ギ酸１５μＬを含有する冷却した標識ポリプロピレン管に血漿（約１５０μＬ）を移し、ドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃に維持した冷凍庫中で保管した。血液のサンプリング時間を表１５ａに示す。
【表１５Ａ】
2019532069.tif 000180
【０４０６】
ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグを決定するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、上で記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。
【０４０７】
薬物動態パラメータは、血漿中濃度の時間経過から算出した。経口投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中薬物濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、データから観察した。時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後の定量可能なデータ点まで算出する線形台形公式を使用して、および適用可能な場合、無限に外挿して算出した。ＡＵＣを決定するために、少なくとも３つの定量可能なデータ点が必要であった。血漿中半減期（ｔ１／２）は、０．６９３／終末消失相の傾きから算出した。平均滞留時間であるＭＲＴは、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで除算することにより算出した。バイオアベイラビリティは、個々の用量により正規化したＰＯ  ＡＵＣｌａｓｔ値をＩＶでのＡＵＣｌａｓｔの平均値（実施例５からのＩＶデータ）で除算することにより決定した。定量限界値未満の試料は、薬物動態データ解析には０として処理した。
【０４０８】
結果
この研究では、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグの経口投与後に有害反応は観察されなかった。投与用溶液は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析しなかった。すべての算出に見かけの投与レベルを使用した。ＰＥＡに関する個々のおよび平均の血漿中濃度を表１５ｂおよび表１５ｃに示す。データは、遊離薬物のｎｇ／ｍＬとして表す。定量限界値未満となる試料は、平均の算出に使用しなかった。血漿中濃度対時間データを図１５Ａから図１５Ｄにプロットしている。すべてのラットにおいて見出されたＰＥＡの内因性レベルは、定量限界値未満であり、したがって、血漿試料中のＰＥＡの測定濃度は、補正しなかった。
【表１５Ｂ−１】
2019532069.tif 000181
【表１５Ｂ−２】
2019532069.tif 000182
【０４０９】
（実施例１６）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡ−プロドラッグの経口投与後のパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のバイオアベイラビリティの決定。
本実施例は、例えば、実施例１５に記載されている方法により、雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＰＥＡプロドラッグＩ−８およびＩ−１６の投与後のＰＥＡの経口バイオアベイラビリティを記載する。ＰＥＡに関する個々のおよび平均の血漿中濃度を表１６ａおよび表１６ｂに示す。血漿中濃度対時間データを図９Ａから図９Ｄにプロットしている。
【表１６Ａ】
2019532069.tif 000183
【表１６Ｂ】
2019532069.tif 000184
【０４１０】
（実施例１７）
ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓ミクロソーム、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿ならびに擬似腸液におけるＰＥＡ安定性。
本実施例は、１）ヒト、ラット、マウスおよびイヌの肝臓ミクロソーム中、２）ヒト、ラット、マウス、イヌの肝臓Ｓ９画分中、ヒト、ラット、マウスおよびイヌの腸Ｓ９画分中、４）ヒト、ラット、マウスおよびイヌの血漿中、および５）様々な酵素を含有している擬似腸液中で観察されるＰＥＡ安定性を記載する。
【０４１１】
肝臓ミクロソーム安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１０１０４２０）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１５１０１１５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１６１０１４８）、および雄のビーグル犬（ロット番号１１１００４４）の肝臓ミクロソームを用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンを試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子の添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１７−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１７ａおよび１７ｂに示す。
反応組成
肝臓ミクロソーム  ０．５ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１７Ａ】
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【表１７Ｂ】
2019532069.tif 000186
【０４１２】
肝臓Ｓ９安定性
性別を混合したヒト（ロット番号０９１０３９６）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１４１０２６５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１３１００２６）、および雄のビーグル犬（ロット番号１３１０２８５）の肝臓のＳ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリン（７−ＨＣ）を、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテル（以下を参照されたい）の添加によって開始し、次に、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準を、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１７−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１７ｃおよび１７ｄに示す。
反応組成
肝臓Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１７Ｃ−１】
2019532069.tif 000187
【表１７Ｃ−２】
2019532069.tif 000188
【表１７Ｄ】
2019532069.tif 000189
【０４１３】
腸Ｓ９画分安定性
性別を混合したヒト（ロット番号１４１００７３）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１５１０３０３）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号１５１０１９４）、および雄のビーグル犬（ロット番号１５１０２２６）の腸Ｓ９画分を用意した。補因子を含まない反応混合物を、以下に記載した通りに調製した。反応混合物に１μＭの最終濃度で試験物品を加えた。別個の反応で、対照化合物であるテストステロンおよび７−ヒドロキシクマリンを、試験物品と同時に実施した。この反応混合物（補因子カクテル非含有）のアリコートを、３７℃で３分間、振とうした水浴中で平衡にした。反応は、補因子カクテルの添加によって開始し、この混合物を、３７℃の振とうした水浴中でインキュベートした。０、１０、２０、３０および６０分時に、アリコート（１００μＬ）を抜き取った。試験物品試料は、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。対照試料は、直ちに、０．１％ギ酸および内部標準を含有する、４００μＬの氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を停止した。次に、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１７−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１７ｅおよび１７ｆに示す。
反応組成
腸Ｓ９画分  １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子）  １ｍＭ
ＵＤＰＧＡ（補因子）  １ｍＭ
ＰＡＰＳ（補因子）  １ｍＭ
ＧＳＨ（補因子）  １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４  １００ｍＭ
塩化マグネシウム  ５ｍＭ
試験物品  １μＭ
【表１７Ｅ−１】
2019532069.tif 000190
【表１７Ｅ−２】
2019532069.tif 000191
【表１７Ｆ】
2019532069.tif 000192
【０４１４】
血漿中安定性
ヘパリンナトリウム上に、性別を混合したヒトの血漿（ロット番号ＡＳ１６５０−２）、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号ＲＡＴ３２０８３５）、雄ＣＤ−１マウス（ロット番号ＭＳＥ２６０６９３）および雄のビーグル犬（ロット番号ＢＧＬ９１３８４）において研究を実施した。実験の開始前に、血漿をｐＨ７．４に調整した。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬの血漿に、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１７−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１７ｇおよび１７ｈに示す。
【表１７Ｇ】
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【表１７Ｈ】
2019532069.tif 000194
【０４１５】
擬似腸液安定性
研究は、様々な酵素の存在下、擬似腸液中で行った。擬似腸液は、１．０Ｌの水中に６．８ｇのリン酸二水素カリウムを溶解することにより調製した。この溶液のアリコートを採取し、ｐＨを６．８に調整した。次に、各実験について、個々の酵素をアリコートにスパイクした。ＤＭＳＯ保存溶液をまず、試験物品用に調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、３７℃に事前加温した７００μＬのマトリクスに、最終試験物品濃度１μＭで投与した。各時間点（０、１５、３０、６０および１２０分）に、アリコート（１００μＬ）を採取し、１％ギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００μＬと直ちに合わせた。試料は、実験の終了まで４℃に保管した。最終時間点をサンプリング後、プレートを混合し、次に、３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。較正用標準は、適合マトリクス中で調製した。試料および標準は、投与したプロドラッグと予期される薬物（ＰＥＡ）の両方について、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は、付属表１７−１に概説されている。各時間点における試験物品の濃度を、０時間時の試験物品濃度と比較し、各時間点時における残存パーセントを決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して算出し、単相指数減衰方程式に当てはめた。結果を表１７ｉおよび１７ｊに示す。
【表１７Ｉ】
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【表１７Ｊ】
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【表１７Ｋ】
2019532069.tif 000197
【表Ａ】
2019532069.tif 000198
【０４１６】
（実施例１８）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡ−プロドラッグの経口投与後のパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のバイオアベイラビリティの決定。
本実施例は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ＰＥＡプロドラッグの投与後のＰＥＡの経口バイオアベイラビリティを記載する。
【０４１７】
パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の経口バイオアベイラビリティは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグＩ−８およびＩ−１６の経口投与後に評価した。２０％（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５：ＮＭＰ１：１）、１０％ＰＥＧ４００および７０％水からなる製剤中で、Ｉ−８を４、８および１６ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）し、Ｉ−１６を５．２、１０．３５および２０．７ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）した。投与したプロドラッグはそれぞれ、２．５、５または１０ｍｇ／ｋｇとなる用量のＰＥＡと等価であった。血液試料を、用量後、最大８時間、採集し、ＰＥＡの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。バイオアベイラビリティは、実施例５からＩＶデータを使用して算出した。
【０４１８】
Ｉ−８を４ｍｇ／ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇのＰＥＡ当量）でＰＯ投与した後、最大血漿中濃度（平均は２５．３±６．６７ｎｇ／ｍＬ）を投与後１時間時に観察した。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、半減期は決定することができなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくＩ−８の平均曝露は、１３．５±４．６５時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。この群におけるＰＥＡに関する平均経口バイオアベイラビリティは、２１．７±７．４８％であった。
【０４１９】
Ｉ−８を８ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇのＰＥＡ当量）でＰＯ投与した後、最大血漿中濃度（平均は４６．９±１３．６ｎｇ／ｍＬ）を投与後１時間時に観察した。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、半減期は決定することができなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくＩ−８の平均曝露は、１４．８±１．１９時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。この群におけるＰＥＡに関する平均経口バイオアベイラビリティは、２３．９±１．９２％であった。
【０４２０】
Ｉ−８を１６ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇのＰＥＡ当量）でＰＯ投与した後、最大血漿中濃度（平均は１０２±３１．８ｎｇ／ｍＬ）を投与後１時間時に観察した。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、半減期は決定することができなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくＩ−８の平均曝露は、１６．８±３．８０時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。この群におけるＰＥＡに関する平均経口バイオアベイラビリティは、２７．１±６．１３％であった。
【０４２１】
Ｉ−１６を５．２ｍｇ／ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇのＰＥＡ当量）でＰＯ投与した後、最大血漿中濃度（平均は２５．３±２３．６ｎｇ／ｍＬ）を、投与後の３０分間〜１時間の間に観察した。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、半減期は決定することができなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく、Ｉ−１６の平均曝露は、９．０８±６．０８時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。この群におけるＰＥＡに関する平均経口バイオアベイラビリティは、１４．６±１１．１％であった。
【０４２２】
Ｉ−１６を１０．３５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇのＰＥＡ当量）でＰＯ投与した後、最大血漿中濃度（平均は４３．９±７．３３ｎｇ／ｍＬ）を投与後１時間時に観察した。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、半減期は決定することができなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく、Ｉ−１６の平均曝露は、１０．６±０．５４４時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。この群におけるＰＥＡに関する平均経口バイオアベイラビリティは、１７．０±０．８７６％であった。
【０４２３】
Ｉ−１６を２０．７ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇのＰＥＡ当量）でＰＯ投与した後、最大血漿中濃度（平均は６８．３±１１．４ｎｇ／ｍＬ）を投与後１時間時に観察した。Ｃｍａｘを追跡する定量可能なデータ点がないため、半減期は決定することができなかった。用量により正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づく、Ｉ−１６の平均曝露は、１１．２±１．０１時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。この群におけるＰＥＡに関する平均経口バイオアベイラビリティは、１８．０±１．６３％であった。
【０４２４】
Ｉ−８の各用量後、ＰＥＡのＣｍａｘは、用量に比例して増加した。Ｉ−８の投与後のＰＥＡの平均Ｃｍａｘ値は、それぞれ、４、８および１６ｍｇ／ｋｇの用量後、２５．３、４６．９および１０２ｎｇ／ｍＬであった。用量で正規化したＡＵＣｌａｓｔの平均値（１３．５、１４．８および１６．８時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）およびバイオアベイラビリティ（２１．７、２３．９および２７．１％）もまた、それぞれ、４、８および１６ｍｇ／ｋｇのＩ−８の用量の後、同様であった。
【０４２５】
Ｉ−１６の各用量後、ＰＥＡのＣｍａｘは、用量に比例して増加した。Ｉ−１６の投与後のＰＥＡの平均Ｃｍａｘ値は、それぞれ、５．２、１０．３５および２０．７ｍｇ／ｋｇの用量後、２５．３、４３．９、６８．３ｎｇ／ｍＬであった。用量で正規化したＡＵＣｌａｓｔの平均値（９．０８、１０．６、１１．２時×ｋｇ×ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）およびバイオアベイラビリティ（１４．６、１７．０、１８．０％）もまた、それぞれ、５．２、１０．３５および２０．７ｍｇ／ｋｇのＩ−１６の用量の後、同様であった。
【０４２６】
投与製剤の調製
全用量が２．５、５、１０ｍｇ／ｋｇとなるＰＥＡを投与するよう、プロドラッグを投与した。１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、１０％ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および７０％水からなるビヒクル中で、各プロドラッグを製剤化した。製剤は、投与の当日に新しく調製した。
【０４２７】
動物投与
絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、ＰＥＡの薬物動態を評価した。ラットは、ケージあたり１匹を収容させた。ラットはそれぞれ、血液を採集するため、頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を取り付けた。研究群はそれぞれ、三連で投与した。ラットは、投与前に最低１２時間、絶食させた。投与後の４時間時に、食物を戻した。研究全体にわたり、動物には、水を自由摂取させた。血液試料（約３００μＬ）をＪＶＣによりラットから採集し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム、および０．５Ｍのクエン酸３０μＬを含有する冷却したポリプロピレン管に入れた。処理中ずっと、試料を冷却して維持した。血液試料を４℃、および３，０００ｇで５分間、遠心分離した。次に、１０％ギ酸１５μＬを含有する冷却した標識ポリプロピレン管に血漿（約１５０μＬ）を移し、ドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃に維持した冷凍庫中で保管した。血液のサンプリング時間を表１８ａに示す。
【表１８Ａ】
2019532069.tif 000199
【０４２８】
ＰＥＡおよびＰＥＡ−プロドラッグを決定するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、上で記載されている（例えば、実施例３を参照されたい）。
【０４２９】
薬物動態パラメータは、血漿中濃度の時間経過から算出した。経口投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中薬物濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、データから観察した。時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後の定量可能なデータ点まで算出する線形台形公式を使用して、および適用可能な場合、無限に外挿して算出した。ＡＵＣを決定するために、少なくとも３つの定量可能なデータ点が必要であった。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで除算することにより算出した。バイオアベイラビリティは、個々の用量により正規化したＰＯ  ＡＵＣｌａｓｔ値をＩＶでのＡＵＣｌａｓｔの平均値（実施例５からのＩＶデータ）で除算することにより決定した。定量限界値未満の試料は、薬物動態データ解析には０として処理した。
【０４３０】
結果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＥＡプロドラッグの経口投与後に有害反応は観察されなかった。投与用溶液は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析しなかった。算出に見かけの投与レベルを使用した。濃度は、遊離塩基のｍｇ／ｍＬとして表す。
【０４３１】
ＰＥＡに関する個々のおよび平均の血漿中濃度を表１８ｂから表１８ｇに示す。データは、遊離薬物のｎｇ／ｍＬとして表す。定量限界値未満となる試料は、平均の算出に使用しなかった。血漿中濃度対時間データを図１０Ａ〜１０Ｌにプロットしている。ＰＥＡの内因性レベルは、すべてのラットの大多数で見出された。用量前試料中で測定したＰＥＡの濃度を減算することにより、血漿試料中のＰＥＡの測定濃度を補正した。補正値を以下の表で報告し、薬物動態パラメータを決定するために使用した。負となった補正値は、決定せず（ＮＤ）として報告する。
【表１８Ｂ】
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【表１８Ｃ】
2019532069.tif 000201
【表１８Ｄ】
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【表１８Ｅ】
2019532069.tif 000203
【表１８Ｆ】
2019532069.tif 000204
【表１８Ｇ】
2019532069.tif 000205
【０４３２】
（実施例１９）
化合物Ｉ−９の合成
【化７９】
2019532069.tif 000206
ソルケタール（２１ｇｍ、０．１６ｍｏｌ）、無水コハク酸（１５．９ｇｍ、０．１６ｍｏｌ）およびピリジン（５００ｍＬ）の混合物を、１６時間、加熱して還流した。変換はＮＭＲによってモニタリングした。高真空下でピリジンを除去した。約１５〜２０％のピリジンが依然として残存した。混合物は、さらに精製することなく、次の工程に持ち越した。
【化８０】
2019532069.tif 000207
【０４３３】
ＩＮＴ−１９ａ（６２．１３ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＰＥＡ（６１．４６ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１リットル（ｌｉｒｅ））溶液を０℃に冷却した。この溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１５２．５ｍｇ、０．８ｍｏｌ）を加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（９．８ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温まで温め、２４時間、撹拌した。反応混合物を水およびブラインにより洗浄し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製すると、８８ｍｇの純粋なＩＮＴ−１９ｂが白色固体として得られた。
【化８１】
2019532069.tif 000208
【０４３４】
ＩＮＴ−１９ｂ（８８ｍｇ）をメタノール（４リットル）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に、Ｄｏｗｅｘ  Ｈ＋樹脂（４５ｍｇ）を加え、５℃で８時間、撹拌した。次に、樹脂をセライトパッドによりろ別した。ろ液を濃縮すると、オフホワイトの固体が得られた。固体を酢酸エチルにより再結晶すると、７３．６ｍｇの純粋なＩ−９が得られた。
【０４３５】
（実施例２０）ジエステルＰＥＡプロドラッグの一般合成。
本発明の化合物は、スキーム２０に従い合成することができる。
スキーム２０
【化８２】
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【０４３６】
ＰＥＡプロドラッグ（１当量）、ＲＣＯＯＨ（２．２〜３．０当量）のＤＣＭ（１０容積）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（３当量）を加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３当量）を小分けにして加えた。反応の進行をＴＬＣ／ＮＭＲによってモニタリングした。変換後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。ヘキサン中で酢酸エチルを増加させた勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって、粗製残存物を精製した。
【０４３７】
（実施例２１）
化合物Ｉ−８およびＩ−１６の合成
化合物Ｉ−８およびＩ−１６は、スキーム２１ａおよび２１ｂに準拠して合成することができる。
スキーム２１ａ
【化８３】
2019532069.tif 000210
スキーム２１ｂ
【化８４】
2019532069.tif 000211
【０４３８】
（実施例２２）
温熱性痛覚過敏試験を使用する、カラギーナン誘発性炎症モデルにおける、Ｉ−１６の鎮痛作用の評価
６０匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究で使用した。温熱性痛覚過敏のベースライン閾値は、−１日目に決定した。動物を、温熱性痛覚過敏のベースライン閾値に基づいて、６つの群に分けた。０日目に、動物にビヒクルまたはＩ−１６を経口用量で投与した。投与して約３０分後、動物に、２％カラギーナン溶液の足底内注射を投与した。カラギーナン注射の約４時間後および約２４時間後、これらの動物の温熱性痛覚過敏を評価した。
【０４３９】
温熱性痛覚過敏は、ベースライン（ビヒクルまたはＩ−１６のどちらか一方を投与する前）、カラギーナン注射の４時間後および２４時間後に評価した。Ｉ−１６の１０．２５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ当量のＰＥＡと等価）での経口投与により、いずれの時間点でも、後肢へのカラギーナン注射によって誘発された温熱性痛覚過敏は顕著に低減されなかった。Ｉ−１６の２０．５０ｍｇ／ｋｇ（１５ｍｇ／ｋｇのＰＥＡに等価）での経口投与により、４時間の時間点では温熱性痛覚過敏は顕著に低減されたが、２４時間の時間点では温熱性痛覚過敏は顕著に低減されなかった（図１１）。
【０４４０】
薬理学的評価期間の間、ビヒクルおよびＩ−１６で処置した動物におけるカラギーナン注射後の同側性肢引き込み潜時の平均値±ＳＥＭ（０日目）。動物はすべて、経口胃管栄養により、１０％ｓｏｌｕｔｏｌ、１０％ｎ−メチルピロリドン、１０％ＰＥＧ４００および７０％水（１０ｍＬ／ｋｇ）またはＩ−１６（１０．２５または２０．５０ｍｇ／ｋｇ）の混合物を受けた（ｎ＝１０）。
【０４４１】
これらの結果は、Ｉ−１６の投与により、炎症性疼痛に関連する温熱性痛覚過敏の程度が著しく低減されることを示している。Ｉ−１６の投与により、温熱性痛覚過敏が用量依存的および時間依存的に低減され、１０．２５ｍｇ／ｋｇのＩ−１６の投与は、有意な効果は生じず、２０．５０ｍｇ／ｋｇのＩ−１６の投与は、４時間の時間点で、温熱性痛覚過敏を有意に低減した。
【０４４２】
（実施例２３）
ラットの慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）モデルにおける鎮痛作用の評価。
１７日間連続（ｑｄｘ１７）して、経口（ＰＯ）投与するため、１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５／１５％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００／７０％の注射用水（ＷＦＩ）中で２種の試験化合物（Ｉ−１６およびガバペンチン）を製剤化した。１０ｍＬ／ｋｇの投与容積を適用した。
【０４４３】
方法：
体重が１８０±２０ｇである雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇ、ＩＰ）の麻酔下で、左坐骨神経を大腿部中央レベルにおいて露出させた。４本のクローミック腸結紮糸を、約１ｍｍ離して、神経の周囲を緩く結んだ。次に、少なくとも１０日間、動物を柔らかな寝床を備えたケージ内で社会的に収容した後、機械的アロディニアおよび温熱性痛覚過敏を試験した。
【０４４４】
機械的アロディニア
ワイヤメッシュラック上の、逆さまにしたプレキシグラスケージにラットを入れて、２０〜３０分間、馴化させた。アロディニアは、左の後肢の足底の表面への、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用する、Ｃｈａｐｌｉｎ上／下法により評価した。−３日目に、すべてのラットに、手術前アロディニア閾値に関する機械的アロディニアの評価を行った（手術前ベースライン）。ガバペンチン群については、神経結紮（処置前）後の１３日目における疼痛閾値が、神経結紮前（結紮前）の個々の肢の応答に対して１０グラムの力だけ低下した場合（すなわち、アロディニアが明確に存在する場合）に限り、ラットを実験に事前選択した。１４日目に、Ｉ−１６、ビヒクルまたはガバペンチンの投与後の１時間時に、機械的アロディニア試験を行った。
【０４４５】
温熱性痛覚過敏
温熱性痛覚過敏は、ＩＩＴＣモデル−３３６Ｇ（ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）装置によって測定した。ラットはそれぞれ、２０〜３０分間、ガラス床の上にあるプラスチックボックスに入れた。床下の光線を、左の後肢の足底表面に向けた。熱的刺激から遠ざかるよう肢を引き込んたときの時間を自動的に測定した。２３秒のカットオフ潜時を課した。それぞれのラットに対して、引き込みまでの潜時が得られ、温熱性疼痛閾値として定義する。−３日目（手術前ベースライン）に、すべてのラットに手術前閾値に関する温熱性痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｓｉａ）の評価を行った。ガバペンチン群については、神経結紮後（処置前）の１３日目の疼痛閾値が１５秒だけ低下した場合に限り、ラットを実験に事前選択した。１４日目に、Ｉ−１６、ビヒクルまたはガバペンチンを投与した後の１．５時間時に、温熱性痛覚過敏試験を行った。
【０４４６】
群の差異をビヒクル対照群と比較した。差異は、Ｐ＜０．０５で有意とみなした。
【０４４７】
製剤および投与プロトコルが、表２３に提示されており、図１２Ａで可視化されている。
【表２３】
2019532069.tif 000212
【０４４８】
処置後（１時間）および（１．５時間）に機械的アロディニアを測定したアッセイの結果を、図１２Ｂに報告する。
【０４４９】
等価物
当業者であれば、慣例的な実験を使用するだけで、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または解明することができる。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ以下の特許請求の範囲において説明されている通りである。
【図１】
2019532069.tif 000236
【図２Ａ】
2019532069.tif 000237
【図２Ｂ】
2019532069.tif 000238
【図２Ｃ】
2019532069.tif 000239
【図２Ｄ】
2019532069.tif 000240
【図２Ｅ】
2019532069.tif 000241
【図２Ｆ】
2019532069.tif 000242
【図２Ｇ】
2019532069.tif 000243
【図２Ｈ】
2019532069.tif 000244
【図２Ｉ】
2019532069.tif 000245
【図２Ｊ】
2019532069.tif 000246
【図２Ｋ】
2019532069.tif 000247
【図２Ｌ】
2019532069.tif 000248
【図２Ｍ】
2019532069.tif 000249
【図２Ｎ】
2019532069.tif 000250
【図２Ｏ】
2019532069.tif 000251
【図２Ｐ】
2019532069.tif 000252
【図２Ｑ】
2019532069.tif 000253
【図３Ａ】
2019532069.tif 000254
【図３Ｂ】
2019532069.tif 000255
【図３Ｃ】
2019532069.tif 000256
【図３Ｄ】
2019532069.tif 000257
【図３Ｅ】
2019532069.tif 000258
【図３Ｆ】
2019532069.tif 000259
【図３Ｇ】
2019532069.tif 000260
【図３Ｈ】
2019532069.tif 000261
【図４Ａ】
2019532069.tif 000262
【図４Ｂ】
2019532069.tif 000263
【図５Ａ】
2019532069.tif 000264
【図５Ｂ】
2019532069.tif 000265
【図５Ｃ】
2019532069.tif 000266
【図５Ｄ】
2019532069.tif 000267
【図５Ｅ】
2019532069.tif 000268
【図５Ｆ】
2019532069.tif 000269
【図５Ｇ】
2019532069.tif 000270
【図５Ｈ】
2019532069.tif 000271
【図５Ｉ】
2019532069.tif 000272
【図５Ｊ】
2019532069.tif 000273
【図５Ｋ】
2019532069.tif 000274
【図５Ｌ】
2019532069.tif 000275
【図５Ｍ】
2019532069.tif 000276
【図５Ｎ】
2019532069.tif 000277
【図６】
2019532069.tif 000278
【図７Ａ】
2019532069.tif 000279
【図７Ｂ】
2019532069.tif 000280
【図７Ｃ】
2019532069.tif 000281
【図７Ｄ】
2019532069.tif 000282
【図８Ａ】
2019532069.tif 000283
【図８Ｂ】
2019532069.tif 000284
【図８Ｃ】
2019532069.tif 000285
【図８Ｄ】
2019532069.tif 000286
【図９Ａ】
2019532069.tif 000287
【図９Ｂ】
2019532069.tif 000288
【図９Ｃ】
2019532069.tif 000289
【図９Ｄ】
2019532069.tif 000290
【図１０Ａ】
2019532069.tif 000291
【図１０Ｂ】
2019532069.tif 000292
【図１０Ｃ】
2019532069.tif 000293
【図１０Ｄ】
2019532069.tif 000294
【図１０Ｅ】
2019532069.tif 000295
【図１０Ｆ】
2019532069.tif 000296
【図１０Ｇ】
2019532069.tif 000297
【図１０Ｈ】
2019532069.tif 000298
【図１０Ｉ】
2019532069.tif 000299
【図１０Ｊ】
2019532069.tif 000300
【図１０Ｋ】
2019532069.tif 000301
【図１０Ｌ】
2019532069.tif 000302
【図１１】
2019532069.tif 000303
【図１２Ａ】
2019532069.tif 000304
【図１２Ｂ】
2019532069.tif 000305
【国際調査報告】
2019532069.tif 000306
2019532069.tif 000307