(57)【要約】  ＰＲＣ２媒介性疾患又は障害の治療に有用であることが明らかにされている、式（ＩＡ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され：式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書に定義される通りである。【化１】2019524872.tif 000147
2019524872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
2019524872.tif 000136
（式中：
Ａは、以下：
【化２】
2019524872.tif 000137
から独立して選択され；
Ｘは、独立して、ＣＨ２又はＯであり；
Ｗは、独立して、Ｎ又はＣＲ１４であり；
Ｙは、独立して、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｚは、独立して、Ｎ又はＣＲ１１であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、独立して、以下：ハロゲン、フェニル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＣＲ３ＣＲ３ＥＲ３Ｇから選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、以下：ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｃは、独立して、以下：Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む４〜７員複素環から選択され；ここで、各部分は、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｄは、独立して、以下：Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＲ３Ｃから選択され；
Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｇは、出現毎に、独立して、以下：Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ３Ｆは、独立して、以下：Ｈ、及び０〜１個のＲｄで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、以下：ＯＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＣＯＮＨＮＨ２、０〜２個のＲｂで置換されたフェニル、炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＮＨ２であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３であり；
各Ｒａは、独立して、以下：Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びベンジルから選択され；
Ｒｂは、独立して、以下：ハロゲン、ＯＨ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
各Ｒｃは、独立して、以下：＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄは、独立して、以下：ＯＨ及びＮＲｅＲｆから選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、出現毎に、独立して、以下：Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各ｐは、独立して、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、出現毎に、独立して、０及び１から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ３Ａが、独立して、以下：ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｃ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６が、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＣＯＮＨＮＨ２、０〜１個のＲｂで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、０〜２個のＲｂで置換されたピリジルから選択され；
各Ｒａが、独立して、以下：Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、独立して、以下：フェニル、並びに炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
ｍは、独立して、０及び１から選択され；
ｎは、０である、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、独立して、
【化３】
2019524872.tif 000138
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、独立して、
【化４】
2019524872.tif 000139
から選択され；
Ｒ１が、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３が、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリジル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリミジニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたイソキサゾリル、及び
【化５】
2019524872.tif 000140
から選択され；
各Ｒ３Ａが、独立して、以下：ハロゲン、ＣＮ、０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【化６】
2019524872.tif 000141
から選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、以下：ハロゲン、ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
【化７】
2019524872.tif 000142
から選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ、−ＣＯＮＨＮＨ２、０〜１個のＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、０〜２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたピリジル、
【化８】
2019524872.tif 000143
から選択され；
Ｒ７が、Ｈであり；
各Ｒａが、独立して、以下：Ｈ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びシクロプロピルから選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリジル、及び０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリミジニルから選択され；
各Ｒ３Ａが、独立して、以下：Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、シクロプロピル、
【化９】
2019524872.tif 000144
から選択され；
Ｒ６が、独立して、以下：Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、独立して、
【化１０】
2019524872.tif 000145
から選択され；
Ｘが、独立して、ＣＨ２又はＯであり；
Ｗが、独立して、Ｎ又はＣＲ１４であり；
Ｙが、独立して、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｚが、独立して、Ｎ又はＣＲ１１であり；
Ｒ３が、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリジル、及び０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリミジニルから選択され；
Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、及び
【化１１】
2019524872.tif 000146
から選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、以下：ハロゲン、ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択され；
Ｒ６が、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及び−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ１１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＮＨ２であり；
Ｒ１２が、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
Ｒ１３が、独立して、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ１５が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｆである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、実施例１〜１２０から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
１又は複数種の薬学的に許容される担体と、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の追加の治療薬が、他の抗癌剤、免疫調節薬、抗アレルギー剤、鎮吐剤、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療法に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
前記疾患又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、神経芽腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫及び星細胞腫などの脳腫瘍、頸癌、大腸癌、黒色腫、内膜癌、食道癌、頭部及び頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、並びに軟部組織肉腫から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を治療有効量で、こうした治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリミジン化合物、このような化合物を含む組成物、及びポリコーム抑制複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ２（ＰＲＣ２）媒介性疾患又は障害の治療を目的とするその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリコーム群（ＰｃＧ）タンパク質は、多くのヒトの癌で調節不全が起こるクロマチン修飾酵素である。ＳＵＺ１２（ｚｅｓｔｅ１２のサプレッサー）、ＥＥＤ（胚体外胚葉発生）及び触媒サブユニット、ＥＺＨ２（ゼスト（ｚｅｓｔｅ）ホモログ２のエンハンサー）を含むポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、標的遺伝子のプロモータ領域及びその周辺のコアヒストンＨ３リシン２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）をメチル化することにより、遺伝子を抑制する。ＰＲＣ２は、遺伝子転写のエピジェネティック制御に関与する細胞機構の重要な構成要素であり、発生並びに組織分化及び再生において重要な役割を果たす。ＥＺＨ２は、触媒サブユニットであるが、ＰＲＣ２は、そのメチルトランスフェラーゼ活性のために少なくともＥＥＤ及びＳＵＺ１２を必要とする。ＥＥＤ、ＳＵＺ１２及びＥＺＨ２は、多くの癌で過剰発現され、そうした癌として、限定されないが、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌などが挙げられる。ＥＺＨ２活性化突然変異は、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）患者及びＦＬ（濾胞性リンパ腫）患者に見出されている。ＤＬＢＣＬにおいて補因子Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）と競合する化合物によるＰＲＣ２メチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、Ｈ３Ｋ２７メチル化を逆転し、標的遺伝子の発現を再活性化すると共に、腫瘍成長／増殖を阻害する。そのため、ＰＲＣ２は、ＤＬＢＣＬ及び他の癌の薬理学的標的を賦与する。特に、ＰＲＣ２の活性を阻害する小分子が必要とされる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、式（ＩＡ）：
【化１】
2019524872.tif 000003
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書に定義する通りである）
の化合物を提供し、これは、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、多形、若しくは溶媒和物を含み、これらは、ＰＲＣ２媒介性疾患又は障害の治療に有用である。
【０００４】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するためのプロセス及び中間体も提供する。
【０００５】
さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の追加の治療薬を含んでもよい。特に、他の抗癌剤、免疫調節薬、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、並びにそれらの組合せから選択される追加の治療薬が有利である。
【０００６】
本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療に用いることができる。
【０００７】
本発明の化合物は、治療法に用いることができる。
【０００８】
本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療のための薬剤の製造に用いることができる。
【０００９】
本発明は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、任意選択で第２治療薬と一緒に、治療有効量の第１治療薬を投与するステップを含み、ここで、第１治療薬は、本発明の化合物であり、第２治療薬は、１つの他種治療薬である。
【００１０】
ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の例として、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、神経芽腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫及び星細胞腫などの脳腫瘍、頸癌、大腸癌、黒色腫、内膜癌、食道癌、頭部及び頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫及びユーイング肉腫などの軟部組織肉腫が挙げられる。
【００１１】
本発明は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療方法を提供し、これは、それを必要とする患者に、任意選択で第２治療薬と一緒に、治療有効量の第１治療薬を投与するステップを含み、ここで、第１治療薬は、ＥＥＤ阻害剤であり、第２治療薬は、１つの他種治療薬であり；疾患又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、及び肝細胞癌から選択される。
【００１２】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、又は１種若しくは複数種、好ましくは１〜２種の他の薬剤と組み合わせて、同時に又は順次使用することができる。
【００１３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ｉ．化合物
第１の態様では、本発明は、とりわけ、式（ＩＡ）：
【化２】
2019524872.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａは、以下：
【化３】
2019524872.tif 000005
から独立して選択され；
Ｘは、独立して、ＣＨ２又はＯであり；
Ｗは、独立して、Ｎ又はＣＲ１４であり；
Ｙは、独立して、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｚは、独立して、Ｎ又はＣＲ１１であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、独立して、以下：ハロゲン、フェニル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＣＲ３ＣＲ３ＥＲ３Ｇから選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、以下：ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｃは、独立して、以下：Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む４〜７員複素環から選択され；ここで、各部分は、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｄは、独立して、以下：Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＲ３Ｃから選択され；
Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｇは、出現毎に、独立して、以下：Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ３Ｆは、独立して、以下：Ｈ、及び０〜１個のＲｄで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、以下：ＯＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＣＯＮＨＮＨ２、０〜２個のＲｂで置換されたフェニル、炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＮＨ２であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３であり；
各Ｒａは、独立して、以下：Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びベンジルから選択され；
Ｒｂは、独立して、以下：ハロゲン、ＯＨ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
各Ｒｃは、独立して、以下：＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄは、独立して、以下：ＯＨ及びＮＲｅＲｆから選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、出現毎に、独立して、以下：Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各ｐは、独立して、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、出現毎に、独立して、０及び１から選択される。
【００１５】
第２の態様では、本発明は、第１の態様の範囲内で、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中：
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＣＯＮＨＮＨ２、０〜１個のＲｂで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、０〜２個のＲｂで置換されたピリジルから選択され；
各Ｒａは、独立して、以下：Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈである。
【００１６】
第３の態様では、本発明は、第１又は第２の態様の範囲内で、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ１は、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、独立して、以下：フェニル、並びに炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
ｍは、独立して、０及び１から選択され；
ｎは、０である。
【００１７】
第４の態様では、本発明は、第１〜第３の態様のいずれか１つの範囲内で、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは、独立して、
【化４】
2019524872.tif 000006
から選択される。
【００１８】
第５の態様では、本発明は、第１〜第４の態様のいずれか１つの範囲内で、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａは、独立して、
【化５】
2019524872.tif 000007
から選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３は、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリジル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリミジニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたイソキサゾリル、及び
【化６】
2019524872.tif 000008
から選択され；
Ｒ３Ａは、独立して、以下：ハロゲン、ＣＮ、０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【化７】
2019524872.tif 000009
から選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、以下：ハロゲン、ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
【化８】
2019524872.tif 000010
から選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ６は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ、−ＣＯＮＨＮＨ２、０〜１個のＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、０〜２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたピリジル、
【化９】
2019524872.tif 000011
から選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；
各Ｒａは、独立して、以下：Ｈ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びシクロプロピルから選択される。
【００１９】
第６の態様では、本発明は、第１〜第５の態様のいずれか１つの範囲内で、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ３は、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリジル、及び０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリミジニルから選択され；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、シクロプロピル、
【化１０】
2019524872.tif 000012
から選択され；
Ｒ６は、独立して、以下：Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。
【００２０】
第７の態様では、本発明は、第１〜第３の態様のいずれか１つの範囲内で、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａは、独立して、
【化１１】
2019524872.tif 000013
から選択され；
Ｘは、独立して、ＣＨ２又はＯであり；
Ｗは、独立して、Ｎ又はＣＲ１４であり；
Ｙは、独立して、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｚは、独立して、Ｎ又はＣＲ１１であり；
Ｒ３は、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリジル、及び０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリミジニルから選択され；
Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、及び
【化１２】
2019524872.tif 000014
から選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、以下：ハロゲン、ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択され；
Ｒ６は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及び−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ１１は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、又はＮＨ２であり；
Ｒ１２は、独立して、以下：Ｈ、ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、独立して、以下：Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１４は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ１５は、独立して、以下：Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３である。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ３は、独立して、以下：フェニル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されている。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ３は、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリジル、及び０〜２個のＲ３Ａで置換されたピリミジニルから選択される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ３は、独立して、以下：０〜３個のＲ３Ａで置換されたフェニル、及び０〜１個のＲ３Ａで置換されたピリジルから選択される。
【００２４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ３は、独立して、以下：０〜１個のＲ３Ａで置換されたフェニルから選択される。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ３は、独立して、以下：０〜１個のＲ３Ａで置換されたピリジルから選択される。
【００２６】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ３は、独立して、以下：０〜１個のＲ３Ａで置換されたピリジルから選択される。
【００２７】
第８の態様では、本発明は、前述した態様のいずれか１つの範囲内の、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ１は、Ｆである。
【００２８】
第９の態様では、本発明は、実施例１〜１２０の全ての化合物をはじめとする、例示した例から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、第９の態様の範囲内の化合物のいずれかの部分リストから選択される化合物を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａは、
【化１３】
2019524872.tif 000015
である。
【００３１】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａは、
【化１４】
2019524872.tif 000016
である。
【００３２】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａは、
【化１５】
2019524872.tif 000017
である。
【００３３】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａは、
【化１６】
2019524872.tif 000018
である。
【００３４】
別の実施形態では、第１〜第７の態様のいずれか１つの化合物
（式中：
Ｒ３は、独立して、
【化１７】
2019524872.tif 000019
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される）
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３５】
別の実施形態では、第１〜第７の態様のいずれか１つの化合物
（式中：
Ｒ３は、独立して、
【化１８】
2019524872.tif 000020
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、及びシクロプロピルから選択される）
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３６】
別の実施形態では、第１〜第７の態様のいずれか１つの化合物
（式中：
Ｒ３は、独立して、
【化１９】
2019524872.tif 000021
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、及び−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される）
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
別の実施形態では、第１〜第７の態様のいずれか１つの化合物
（式中：
Ｒ３は、独立して、
【化２０】
2019524872.tif 000022
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、及び−Ｏ−シクロプロピルから選択される）
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３８】
別の実施形態では、第１〜第７の態様のいずれか１つの化合物
（式中：
Ｒ３は、独立して、
【化２１】
2019524872.tif 000023
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、及び−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される）
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３９】
別の実施形態では、第１〜第６の態様のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
式中：
Ｒ３は、独立して、
【化２２】
2019524872.tif 000024
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、以下：ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【化２３】
2019524872.tif 000025
から選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、以下：ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３Ｃは、独立して、以下：Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び１Ｈ−ピペリジン−４−イルから選択される。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に開示されるＥＥＤ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合、ＬＣ−ＭＳアッセイ及び／又はＥＬＩＳＡアッセイを用いて、ＩＣ５０値≦５μＭ、好ましくはＩＣ５０値≦１μＭ、より好ましくはＩＣ５０値≦０．５μＭ、さらに好ましくはＩＣ５０値≦０．１μＭを有する。
【００４１】
ＩＩ．他の実施形態
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
医薬組成物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療に有用である。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、追加の治療薬をさらに含む、上に定義した通りの医薬組成物を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を製造するプロセスを提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、単独で、又は任意選択で本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他種治療薬と併用して、治療法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、単独で、又は任意選択で本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他種治療薬と併用して、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害を治療する目的で、治療法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、又は任意選択で本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他種治療薬と併用して、こうした治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療方法を提供し、この方法は、治療有効量の第１及び第２治療薬をこうした治療を必要とする患者に投与するステップを含み、ここで、第１治療薬は、本発明の化合物であり、第２治療薬は、１つの他種治療薬である。
【００５２】
別の実施形態では、本発明はまた、単独で、又は任意選択で本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他種治療薬と併用した、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療を目的とする薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、治療法に使用するための本発明の化合物と追加の治療薬との併用製剤を提供する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、治療法に同時又は個別に使用するための本発明の化合物と追加の治療薬との併用を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療に同時、個別に又は順次使用するための本発明の化合物と追加の治療薬との併用製剤を提供する。化合物は、本明細書に記載する医薬組成物として投与され得る。
【００５６】
ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の例として、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫及び星細胞腫などの脳腫瘍、頸癌、大腸癌、黒色腫、内膜癌、食道癌、頭部及び頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫が挙げられる。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、任意選択で第２治療薬と一緒に、治療有効量の第１治療薬を投与するステップを含み、ここで、第１治療薬は、ＥＥＤ阻害剤であり、第２治療薬は、１つの他種治療薬であり；疾患又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、及び肝細胞癌から選択される。
【００５８】
別の実施形態では、併用医薬組成物又は併用方法又は併用使用に用いられる追加の治療薬は、下記の治療薬：他の抗癌剤、免疫調節薬、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、並びにそれらの組合せの１つ又は複数、好ましくは１つ〜３つから選択される。
【００５９】
本発明の様々な（一覧表に示す）実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に明示した特徴を他の明示された特徴と組み合わせて、本発明のさらに別の実施形態を提供してもよいことは認識されよう。また、これらの実施形態の各々個別の要素が、それ自体の独立の実施形態であることも理解される。
【００６０】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために付与され、本発明の限定を意図しない例示的な実施形態についての上の説明から明らかになるはずである。
【００６１】
ＩＩＩ．定義
以上及び以下に使用する一般用語は、別に示されていない限り、本発明又は本開示に関して、好ましくは下記の意味を有し、その場合、より一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに対して独立して、より具体的な定義に置き換えても、又はそのままであってもよく、従って、本発明のより具体的な実施形態を定義し得る。
【００６２】
本明細書に記載する全ての方法は、別に示されている、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる例、又は例示の表現（例えば、「など」）は、本発明をより明瞭にすることを目的とするに過ぎず、別に請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。
【００６３】
本発明又は本開示に関して（特に請求項の記述において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、別に示されているか、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、単数及び複数の両方を包含する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又はイオウ（Ｓ）原子、特に窒素又は酸素を指す。
【００６５】
別に示されていない限り、原子価が不足しているいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定される。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖又は分岐のいずれであってもよい。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」又は「Ｃ１からＣ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む一価、直鎖、又は分岐脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチルなど）を指す。
【００６７】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」又は「Ｃ１からＣ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含む二価、直鎖、又は分岐脂肪族基（例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレンなど）を指す。
【００６８】
用語「アルコキシ」は、酸素と結合したアルキルを指し、−Ｏ−Ｒ又は−ＯＲ（Ｒは、アルキル基を表す）と表される場合もある。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、並びにｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、イオウ架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む上に定義した通りのアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−及びエチル−Ｓ−を指す。
【００６９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってよい（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
【００７０】
「ハロアルキル」は、１個又は複数個のハロゲンで置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例として、さらに「フルオロアルキル」も挙げられ、これは、１個又は複数個のフッ素原子で置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。
【００７１】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む、上に定義した通りのハロアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシ基の例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシ(pentafluorothoxy)が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」又は「チオハロアルコキシ」は、イオウ架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む、上に定義した通りのハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、及びペンタフルオロエチル−Ｓ−を指す。
【００７２】
用語「オキソ」又は−Ｃ（Ｏ）−は、カルボニル基を指す。例えば、ケトン、アルデヒド、又は酸、エステル、アミド、ラクトン、若しくはラクタム基の一部。
【００７３】
用語「シクロアルキル」は、完全水素化環である非芳香族炭素環を指し、単環、二環又は多環系を含む。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」又は「Ｃ３からＣ８シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルニルが挙げられる。
【００７４】
用語「アリール」は、単一（例えば、フェニル）又は融合環系（例えば、ナフタレン）を有する６〜１０員芳香族炭素環部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。
【００７５】
用語「ベンジル」は、本明細書で使用される場合、水素原子の１つがフェニル基により置換されているメチル基を指す。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、表示される環炭素の１つ又は複数が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキル又は窒素保護基である）から選択される部分により置換されていることを条件として、本出願で定義される通りのシクロアルキル（例えば、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）を意味する。例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキルとしては、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルなどが挙げられる。
【００７７】
用語「部分飽和複素環」は、部分的に水素化され、単環、二環（融合環を含む）として存在し得る非芳香族環を指す。別に明示されない限り、前記複素環は、一般に−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、及び−Ｓ−から選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１個又は２個のヘテロ原子）を含む５〜１０員環である。部分飽和複素環としては、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニルなどの基が挙げられる。部分飽和複素環はまた、複素環が、アリール又はヘテロアリール環に融合している基（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（又は２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニルなど）も含む。
【００７８】
用語「部分又は完全飽和複素環」は、部分的又は完全のいずれかで水素化され、単環、二環（融合環を含む）若しくはらせん環として存在し得る非芳香族環を指す。別に明示されない限り、複素環は、一般に、イオウ、酸素及び／又は窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１個又は２個のヘテロ原子）を含む３〜１２員環である。用語「部分又は完全飽和複素環」が用いられる場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」、及び「部分飽和複素環」を包含することが意図される。らせん環の例としては、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−アザスピロ［５．５］ウンデカニルなどが挙げられる。
【００７９】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０員芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなど）内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素又はそれらの組合せ）を含む芳香族部分を指す。ヘテロ芳香族部分は、単環又は融合環系から構成され得る。典型的なヘテロアリール単環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環であり、典型的なヘテロアリール融合環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員環系である。融合ヘテロアリール環系は、融合した２つのヘテロアリール又はアリール（例えば、フェニル）に融合したヘテロアリールから構成され得る。
【００８０】
用語「複素環」が使用される場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」、「部分又は完全飽和複素環」、「部分飽和複素環」、「完全飽和複素環」及び「ヘテロアリール」を包含することが意図される。
【００８１】
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、及び硫酸塩などの陰荷電種、又はナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０〜４、ｍ＝０〜４、ｍ＋ｎ＝４）などの陽荷電種を表すために使用される。
【００８２】
環構造内に点線で示す環が使用される場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和又は不飽和であり得ることを示す。
【００８３】
本明細書で言及されるとき、用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が、非水素基で置換されることを意味するが、但し、標準原子価が維持され、且つ置換によって安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、この原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系（例えば、炭素環又は複素環）が、カルボニル基又は二重結合で置換されると言う場合、カルボニル基又は二重結合は、環の一部（すなわち、内部）であることが意図される。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。
【００８４】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これを、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）での処理によりＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることもできる。従って、表示され、請求される窒素原子は、表示される窒素及びそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【００８５】
ある化合物のいずれかの構成要素又は式において任意の変数が２回以上出現する場合、その定義は、出現毎に、それ以外の全ての出現時のその定義から独立している。従って、例えば、ある基が、０〜３個のＲ基で置換されていると示されていれば、前記基は、置換されていないか、又は最大３個のＲ基で置換されている可能性があり、出現毎に、Ｒは、独立して、Ｒの定義から選択される。例えば、第１の態様に関して、これは、Ｒ３の定義における０〜３個のＲ３Ａに適用され、従って、Ｒ３がフェニル、又は５〜６員ヘテロアリールである場合、これらの基は、置換されていない（Ｒ３Ａで置換されていない）か、又はＲ３Ａの所与の定義から出現毎に独立して選択される１、２若しくは３個のＲ３Ａで置換されているかのいずれかである。これは、同様に、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃの定義における０〜２個のＲＣの定義；Ｒ３Ｆの定義における０〜１個のＲｄ；並びにＲ６の定義における０〜１個のＲｂ、０〜２個のＲｂ、０〜３個のＲ３Ａにも適用される。
【００８６】
置換基に対する結合が、環内の２つの原子をつなげる結合と交差することが示されている場合、こうした置換基は、環上の任意の原子に結合し得る。置換基が所与の式の化合物の残りと結合している原子を示さずに、そうした置換基が記載されている場合、そのような置換基は、そうした置換基内の任意の原子を介して結合され得る。
【００８７】
置換基及び／又は変数の組合せは、そうした組合せが、安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００８８】
当業者は、例えば、分子中のケトン（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）基が、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）に互変異性化し得ることを理解することができよう。従って、本発明は、ある構造がそれらの１つだけを表していたとしても、考えられる全ての互変異性体を包含することが意図される。
【００８９】
語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００９０】
別に明示されない限り、用語「本発明の化合物」又は「本開示の化合物」は、式（ＩＡ）の化合物、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアトロプ異性体(astropisomers)を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに内在的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合には、塩、特に薬学的に許容される塩も含まれる。
【００９１】
当業者には、本発明の化合物が、キラル中心を含み、従って、様々な異性体形態で存在し得ることは認識されよう。本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の構成及び配置が異なる、様々な化合物を指す。
【００９２】
「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために用いられる。本発明の化合物について立体化学と称するとき、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一立体異性体は、従来のＲＳシステムを用いて示し（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））；既知の相対配置を有するが、絶対配置が未知である単一立体異性体は、星印を用いて示し（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；また、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として２つの文字を用いてラセミ体を示す（例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って示した。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、立体化学は、各キラル炭素で、Ｒ又はＳのいずれかにより示され得る。絶対配置が不明な分割化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）と示すことができる。あるいは、分割化合物は、キラルＨＰＬＣを用い、対応する鏡像異性体／ジアステレオ異性体のそれぞれの保持時間により定義することもできる。
【００９３】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心若しくは軸を含み、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。
【００９４】
幾何異性体は、化合物が、分子に特定の量の構造剛性を付与する二重結合又はいずれか他の特徴を含む場合に発生し得る。化合物が、二重結合を含んでいれば、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含んでいれば、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。
【００９５】
配座異性体（またはコンホマー）は、１つ又は複数の結合を中心とする回転によって異なり得る異性体である。回転異性体は、単一の結合を中心とする回転によって異なる配座異性体である。
【００９６】
用語「アトロプ異性体」は、分子中の限定された回転により生じる軸性又は面性キラリティーに基づく構造異性体を指す。
【００９７】
別に明示されない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物をはじめとする、考えられるあらゆる異性体を包含するものとする。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試薬を用いて調製してもよいし、又は従来の技術を用いて分割してもよい（例えば、優れた分離を達成するために、適切な溶媒又は溶媒混合物を用いて、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ若しくはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離する）。
【００９８】
本発明の化合物は、光学活性又はラセミ形態に単離することができる。光学活性形態は、ラセミ形態の分割又は光学活性出発材料からの合成によって単離することができる。本発明の化合物を調製するために用いられる全てのプロセス及びそこで製造された中間体は、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体又はジアステレオ異性体生成物を調製する場合、それらは、従来の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により分離することができる。
【００９９】
プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで取得される。これらの最終生成物の遊離形態及び塩のいずれも、本発明の範囲内である。所望であれば、化合物の一形態を別の形態に変換してもよい。遊離塩基又は酸を塩に変換してもよいし；塩を遊離化合物又は別の塩に変換してもよく；本発明の異性体の混合物を個別の異性体に分離してもよい。
【０１００】
薬学的に許容される塩が好ましい。しかし、例えば、調製工程で使用され得る単離又は精製中に、他の塩が有用である場合もあり、従って、それらも、本発明の範囲内で考慮される。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性又は塩基性(base)の塩を製造することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩として、限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオピロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態が挙げられる。
【０１０２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を取得することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１０３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から得られ；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩を取得することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる
【０１０４】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が望ましい。好適な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することが可能となり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製することができる。こうした手順は、結晶条件下で、本発明の化合物を共結晶形成剤と一緒に摩砕、加熱、同時昇華、同時融解、又は溶液中で接触させるステップ、及びこうして形成された共結晶を単離するステップを含む。好適な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものを含む。従って、本発明は、さらに本発明の化合物を含む共結晶も提供する。
【０１０６】
本明細書に付与するあらゆる式は、化合物の非標識形態、並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個又は複数個の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものを除いて、本明細書に付与する式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明には、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物が含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論の研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出又は撮像技術、例えば、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、あるいは患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとりわけ望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、スキーム又は実施例に開示される手順を実施することにより、及び容易に入手可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬の代わりに用いて下記の調製を行うことにより、一般に調製することができる。
【０１０７】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝の安定性を高め、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、又は必要用量の低減、あるいは治療指数の改善によって、所定の治療利点をもたらし得る。この文脈において重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃縮は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体の濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【０１０８】
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の従来の技術により、又は、他の場合に用いられていた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載のものと類似のプロセスにより調製することができる。こうした化合物は、例えば、潜在的医薬化合物が、標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力を決定する標準及び試薬として、又はｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的受容体に結合した本発明の化合物のイメージングのためなど、多様な用途の可能性がある。
【０１０９】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物、及び配合物から有効な治療薬へと、有用な純粋度までの単離に耐えるのに十分頑健である化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。
【０１１０】
用語「溶媒和物」は、有機又は無機にかかわらず、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離が可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置及び／又は無秩序配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量の溶媒分子のいずれも含み得る。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物として、限定されないが、水化物、エタノラート、メタノラート、及びイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に、当技術分野で公知である。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶
を形成する分子及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。本発明の化合物は、非結晶性固体又は結晶性固体として提供することができる。本発明の化合物を固体として提供するために、凍結乾燥を使用することができる。
【０１１２】
「ＥＥＤ」は、遺伝子胚体外胚葉発生のタンパク質産物を指す。
【０１１３】
「ＰＲＣ２」は、ポリコーム抑制複合体２を指す。
【０１１４】
用語「ＰＲＣ２媒介性疾患又は障害」は、ＰＲＣ２により直接的又は間接的に調節されるあらゆる疾患又は障害を指す。これは、限定されないが、ＥＥＤにより直接的又は間接的に調節される任意の疾患又は障害を含む。
【０１１５】
用語「ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により媒介される疾患又は障害」は、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２により直接的又は間接的に調節される疾患又は障害を指す。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、用語「患者」は、全ての哺乳動物の種を包含する。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、用語「被験者」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。「被験者」は、ＥＥＤ阻害剤を用いた治療から利益を被り得る任意のヒト又はヒト以外の生物も指す。被験者は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、アヒル、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、魚類、トリなども指す。特定の実施形態では、被験者は霊長類である。また別の実施形態では、被験者はヒトである。例示的な被験者として、癌疾患の危険因子を有する任意の年齢のヒトが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、被験者は、そのような被験者が、生物学的に、医学的に、又はクオリティオブライフにおいてそのような治療から利益を受ける場合、治療「を必要とする」（好ましくはヒト）。
【０１１９】
本明細書で使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病状、症状、又は障害、若しくは疾患、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低下の軽減若しくは抑制を指す。
【０１２０】
本明細書で使用されるように、任意の疾患／障害を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの疾患／障害の治療を指し、以下：（ａ）疾患／障害を改善する（すなわち、疾患／障害、又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせる、若しくは停止する、若しくは低減する）；（ｂ）疾患／障害を軽減又は調節する（すなわち、物理的（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患／障害の退行をもたらす）；（ｃ）被験者により識別されない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善する；並びに／あるいは（ｄ）特に、哺乳動物が、疾患又は障害に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患又は障害が哺乳動物に起こることを予防する、又はその発症若しくは発生若しくは進行を遅らせることを含む。
【０１２１】
本明細書で使用されるように、「予防すること」又は「予防」は、臨床病態の発生確率の低下を目的とした、哺乳動物、特にヒトの無症状性病態の予防的治療（すなわち、予防及び／又はリスクの低減）を含む。患者は、一般集団と比較して、臨床病態に罹患するリスクを増加することがわかっている因子に基づいて、予防療法のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次予防と（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床病態をまだ呈していない被験者の処置として定義され、二次予防は、同じ、又は類似の臨床病態の続発の予防として定義される。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、「リスク低減」又は「リスクを低減する」は、臨床病態の発生率を低下させる治療法を包含する。従って、一次及び二次予防療法は、リスク低減の例である。
【０１２３】
「治療有効量」は、被験者の生物学的又は医学的応答、例えば、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２の低減又は阻害を誘発する、あるいは、症状を改善する、病状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、若しくは遅延させる、又はＰＲＣ２により媒介される疾患若しくは障害を予防する量の本発明の化合物を含むことが意図される。併用に適用される場合、この用語は、併用して、連続的、又は同時のいずれでの投与にかかわらず、予防又は治療効果をもたらす活性成分の合計量を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される略語は、以下の通り定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は、セルシウス度、「ａｑ」は水性、「Ｃｏｌ」はカラム、「ｅｑ」は当量（単数又は複数）、「ｇ」はグラム（単数又は複数）、「ｍｇ」はミリグラム（単数又は複数）、「Ｌ」はリットル（単数又は複数）、「ｍＬ」はミリリットル（単数又は複数）、「μＬ」はマイクロリットル（単数又は複数）、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモル、「ｎＭ」はナノモル、「ｍｏｌ」はモル（単数又は複数）、「ｍｍｏｌ」はミリモル（単数又は複数）、「ｍｉｎ」は分（単数又は複数）、「ｈ」は時間（単数又は複数）、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＯＮ」は一晩、「ａｔｍ」は大気、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ａｑ」は水性、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波、「ｍｐ」は融点、「Ｗｔ」は重量、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析（法）、「ＥＳＩ」は電子イオン化質量分析、「ＨＲ」は高解像度、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」は陽子、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」は広域、「Ｈｚ」はヘルツ、「ｅｅ」は鏡像体過剰率であり、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者には周知の立体化学的名称である。
【０１２５】
以下で使用される下記の略語は、対応する意味を有する：
Ａｃ    アセチル
Ｂｎ    ベンジル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２    二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｕ    ブチル
Ｃｓ２ＣＯ３    無水炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２    塩化メチレン
ＤＡＳＴ    三フッ化ジエチルアミノイオウ
ｄｂａ    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＤＢＵ    ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ    ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ    酢酸エチル
Ｅｔ    エチル
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ    塩酸
ｉ−Ｂｕ    イソブチル
ｉ−Ｐｒ    イソプロピル
ＫＯＡｃ    酢酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４    水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ    メチル
ｍ−ＣＰＢＡ    ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ    （ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン
ＭｅＯＨ    メタノール
Ｎ２    窒素
ＮａＢＨ４    水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＰＥ    石油エーテル
Ｐｈ    フェニル
Ｐｈ３Ｐ／ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ    トリフェニルホスフィンオキシド
ＳＰｈｏｓ    ２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ｔ−Ｂｕ又はＢｕｔ    ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ    ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
ＸＰｈｏｓ    ２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１２６】
ＩＶ．合成
本発明の化合物は、本明細書に記載する方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の分野の当業者には周知のいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、以下に記載する方法を用いて、又はそれらに対する当業者には理解される改変によって、合成することができる。好ましい方法として、限定されないが、後述する方法がある。反応は、使用される試薬及び材料に適しており、しかも実施する形質転換に好適な溶媒若しくは溶媒混合物中で実施する。有機合成の分野の当業者には、分子に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきであることは理解されよう。これは、所望の本発明の化合物を取得するために、合成ステップの順序を変更する、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断が時として必要になる。
【０１２７】
出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給源から一般に入手可能であり、又は当業者には周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、付録を含め、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．），Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ−ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ    Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ  （１９９９）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに概略的に記載される方法（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）により調製される）。
【０１２８】
例示の目的で、以下に描く反応スキームは、本発明の化合物並びに重要な中間体を合成するための有望な経路を賦与する。個別の反応ステップのさらに詳細な説明のためには、以下の実施例を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いてもよいことは理解されよう。具体的な出発材料及び試薬を以下のスキームに描き、説明するが、これらの代わりに他の出発材料及び試薬を容易に使用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を取得することができる。さらに、以下に記載する方法により調製される化合物の多くは、本開示を考慮すれば、当業者には周知の従来の化学を用いてさらに改変することもできる。
【０１２９】
本発明の化合物の調製に際し、中間体の遠隔（ｒｅｍｏｔｅ）官能基の保護が必要な場合がある。そうした保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わり得る。こうした保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用の概略的説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。本発明の化合物の製造に組み込まれる保護基、例えば、トリチル保護基は、１つの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）として示される場合があるが、これらは、位置異性体の混合物としても存在し得る。
【０１３０】
スキーム１〜３（下記）は、式（ＩＡ）の化合物を含む本発明の化合物を生成するための経路候補を記載する。式（ＩＡ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発材料を用いるか、又は分離クロマトグラフィー、再結晶、若しくは当技術分野で公知の他の分離技術によって、実質的に光学的に純粋にすることができる。より詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。
【０１３１】
本発明の化合物の大部分は、スキーム１に描く経路に従って調製した。５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸３は、メチラートチオ尿素２と２  ２，３−ジブロモ−４−オキソブト−２−エン酸から合成され、その後、対応するホルムアミド５へのさらなる変換を行った。中間体５の閉環により、化合物６Ａが得られた。６ＡのＣ−８位で、様々なアミンとの置換反応後に、重要中間体７Ａを取得した。７Ａは、Ｃ−１ハロゲン化化合物７Ｂ又はＣ−５アリール化化合物８Ａに変換することができる。他方で、ハロゲン化は８Ａに対しても実施して、Ｃ−１ハロゲン化化合物８Ｃを得ることもできる。取得した８Ｂ又は８Ｃを用いて、Ｃ１に異なる官能基、例えば、スルホン、硫化物、Ａｒ若しくはヘテロアリール、アセチレン、及びケトンなどを有するいくつかの標的化合物９を調製した。
【化２４】
2019524872.tif 000026
【０１３２】
これに代わり、スキーム２に詳細に示す合成経路に従って、ＣＮ又はエステルなどのＲ６置換基を有する化合物を合成した。５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１０）を、適切に置換したイミン１１Ａ又は１１Ｂで処理することにより、それぞれ１２Ａ又は１２Ｂを取得し、これらを対応するアミン１３Ａ又は１３Ｂに変換した。さらなる官能基化及び閉環後に、重要二環式中間体１４Ａ又は１４Ｂを取得した。第一級アミンによる置換に続いて、Ｒ３位でのカップリングにより、標的化合物１６Ａ及び１６Ｂを得た。取得した１６Ａ及び１６Ｂの両方を用いて、Ｒ６位に異なる官能基、例えば、アミド及びメチルアルコールなどを有するいくつかの標的化合物を調製した。
【化２５】
2019524872.tif 000027
【化２６】
2019524872.tif 000028
【０１３３】
いくつかのケースでは、スキーム３の経路に従って標的化合物２２を合成した。まず、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸３をそのワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ）１７に変換し、次に、Ｒ３−アリール化生成物１８に変換した。第一級アミン２０を対応するホルムアミドに変換した後、閉環によって、化合物２１を取得し、これを様々なアミンによる置換後、化合物２２へとさらに変換した。
【０１３４】
一般的方法
別に注記されている場合を除いて、例示した実施例では以下の方法を使用した。
【０１３５】
順相又は逆相クロマトグラフィーのいずれかにより、中間体及び最終生成物の精製を実施した。順相クロマトグラフィーは、別に記載のない限り、プレパッケージＳｉＯ２カートリッジを用いて実施し、ヘキサン及び酢酸エチル又はＤＣＭ及びＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶離した。高度に極性のアミンの場合、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ及び１Ｍ  ＮＨ３の勾配を使用した。逆相分取ＨＰＬＣは、ＵＶ２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＣ１８カラム又はｐｒｅｐ  ＬＣＭＳ検出を用いて実施し、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡを含む水）及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）の勾配又は溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡを含む水）及び溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル）の勾配又は溶媒Ａ（０．０５％アンモニアを含む水）及び溶媒Ｂ（０．０５％アンモニアを含むアセトニトリル）の勾配で溶離した。
【０１３６】
実施例の特性決定に使用するＬＣ／ＭＳ方法
逆相分取ＨＰＬＣ／ＭＳは、６１１０（方法Ａ〜Ｄ）、又は６１２０（方法Ｅ及びＦ）、又は６１３０（方法Ｇ）質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００システムで実施した。
【０１３７】
方法Ａ：９５％Ｂで１分の保持を含む、１．２分にわたる５％〜９５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％アセトニトリル
【０１３８】
方法Ｂ：９５％Ｂで１分の保持を含む、１．５分にわたる５％〜９５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１３９】
方法Ｃ：９５％Ｂで１．３分の保持を含む、１．２分にわたる５％〜９５％Ｂ、０．０１分にわたる９５％〜５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％アセトニトリル
【０１４０】
方法Ｄ：９５％Ｂで１．６分の保持を含む、１．４分にわたる５％〜９５％Ｂ、０．０１分にわたる９５％〜５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１４１】
方法Ｅ：９５％Ｂで１分の保持を含む、１．５分にわたる５％〜９５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１４２】
方法Ｆ：９５％Ｂで１分の保持を含む、１．５分にわたる５％〜９５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ及び３００ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ  ２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１４３】
方法Ｇ：９５％Ｂで１分の保持を含む、２分にわたる１０％〜９５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ、２５４ｎｍ及び３００ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ  ２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨ
【０１４４】
実施例の特性決定に使用したＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、下記の周波数で動作するＢｒｕｋｅｒフーリエ（Ｆｏｕｒｉｅｒ）変換分光計を用いて取得した：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。スペクトルデータは、下記フォーマット：化学シフト（多重度、水素の数）で記録する。化学シフトは、テトラメチルシラン内標準のｐｐｍダウンフィールド（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）で明示し、及び／又は溶媒ピークに対して参照され、これらのピークは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３は２．４９ｐｐｍで、ＣＤ２ＨＯＤは３．３０ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮでは１．９４で、ＣＤＣｌ３では７．２４ｐｐｍで出現し、また、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３は３９．７ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤでは４９．０ｐｐｍで、ＣＤＣｌ３では７７．０ｐｐｍで出現する。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは全て、プロトンデカップリングであった。
【実施例】
【０１４５】
Ｖ．実施例
以下の実施例を調製し、単離し、本明細書に開示する方法を用いて特性決定した。以下の実施例は、本発明の範囲の一部を示し、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【０１４６】
別に明示されない限り、出発材料は、ＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（日本）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ  ＆  Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）などの非排他的な商業的供給源から一般に入手可能である。
【０１４７】
中間体
中間体Ａ１：（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン
【化２７】
2019524872.tif 000029
１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（Ａ１．２）：アセトン（４００ｍＬ）中のＡ１．１（１２．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６．０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ヨウ化メチル（２７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、余剰溶媒を真空下で除去し、１５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、これをＥｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＯＨ（０．１Ｍ、１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題の化合物（１２．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４３−６．４６（ｍ，３Ｈ）．
【０１４８】
２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ａ１．３）：０℃の１００ｍＬのＤＣＭ中のＡ１．２（１１．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１２．５ｍＬ、１１４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ジクロロ（メトキシ）メタン（９．０ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で９０分間攪拌してから、室温まで３０分かけて昇温させた。１５０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、混合物を砕氷中に注ぎ込んだ。有機層を収集し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、減圧下で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーカラムで残渣を精製することにより、白色の固体として、標題の化合物（４．５ｇ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５０−６．５３（ｍ，２Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０１４９】
（Ｅ）−２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドオキシム（Ａ１．４）：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合溶媒中のＡ１．３（４．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．１ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を濃縮してから、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｎ、８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮することにより、標題の化合物（４．８ｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８８．１。
【０１５０】
（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン（Ａ１）：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）中のＡ１．４（１０００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＲａｎｅｙ  Ｎｉ（０．９２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾過物を濃縮して、標題の化合物（９００ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７４．１。
【０１５１】
中間体Ａ２：（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）メタンアミン
【化２８】
2019524872.tif 000030
２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（Ａ２．２）：Ａ１．２の代わりにＡ２．１を用いて、Ａ１と同様の方法により標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９４（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０１５２】
（Ｅ）−２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム（Ａ２．３）：Ａ１．３の代わりにＡ２．２を用いて、Ａ１．４と同様の方法により標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８８．１。
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンジルカルバメート（Ａ３．４）：４００ｍＬのＭｅＯＨ中のＡ２．３（１１．７ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２０．５ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。混合物を真空下で取り出した後、バルーンを介しＨ２で再充填した。次に、Ｈ２（４．０ＭＰａ）下、４０℃で一晩これを攪拌した。セライトパッドを介して反応混合物を濾過した後、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（１５．６ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２１８．１。
【０１５４】
中間体Ａ２：ジオキサン（１２０ｍＬ）中のＡ２．４（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮することにより、ＨＣｌ塩形態をした粗生成物を得た。残渣をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１／４、２５０ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（６．７ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ）で希釈してから、６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過して除去し、濾過物を真空下で取り出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％〜２５％）で精製することにより、黄色の油として標題の化合物（２．０ｇ、８０．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７４．１．
【０１５５】
中間体Ａ３：２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン
【化２９】
2019524872.tif 000031
２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（Ａ３．２）：２．５ＬのＭｅＯＨ中のＡ３．１（５００ｇ、３．６ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３８８ｇ、７．２ｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１５ＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込み、沈殿物を濾過により除去してから、２．０ＬのＨ２Ｏで２回洗浄することにより、白色の固体として標題の化合物（１１４０ｇ）を取得したが、この粗生成物は、それ以上精製することなく、次のステップで使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９６（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１５６】
中間体Ａ３：１．０ＬのＭｅＯＨ中のＡ３．２（２２８ｇ、粗）及び１４５ｍＬのＮＨ４ＯＨの溶液に、３０ｇのＲａｎｅｙ  Ｎｉを添加した。混合物を水素雰囲気下（２５ａｔｍ）、４０℃のオートクレーブ内で８時間攪拌した。濾過の後、濾過物を減圧下で濃縮して、薄黄色の油を取得し、これを減圧蒸留によって精製することにより、無色の油として標題の化合物（６０ｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１５６．１．
【０１５７】
中間体Ａ４：（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン
【化３０】
2019524872.tif 000032
（Ｅ）−ベンゾフラン−４−カルバルデヒドオキシム（Ａ４．１）：ＣＨ３ＯＨ（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中のベンゾフラン−４−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．７２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５．４７ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃に加熱し、３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥＡ（１５０ｍｌ）で希釈してから、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（５ｇ、９０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１６２．０
【０１５８】
ベンゾフラン−４−イルメタンアミン（Ａ４．２）：：ＣＨ３ＯＨ（５８５ｍＬ）中のＡ４．１（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４．ＯＨ（４３ｍＬ）及びＲａｎｅｙ  Ｎｉ（２．６６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下２０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮することにより、油状の標題の化合物（４．２ｇ、９２％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１４８．０。
【０１５９】
中間体Ａ４：Ａ４．２（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、ｗｔ％：１０％）及びＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を４８℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過物を濃縮することにより、標題の化合物（２ｇ、９０％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２０（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１５０．２．
【０１６０】
中間体Ａ５：（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン
【化３１】
2019524872.tif 000033
２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（Ａ５．１）：２．０ＬのＤＭＦ中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（５００ｇ、２．６２ｍｏｌ）及び２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６７０ｇ、３．４ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０８５ｇ、７．８６ｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁液を１１０℃で加熱し、Ｎ２下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を１０．０ＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０：１００〜５：１００）で精製することにより、黄色の油として標題の化合物（８１０ｇ、８０％）を取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２７（ｔ，６Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２７９．９．
【０１６１】
４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（Ａ５．２ａ、位置異性体Ａ５．２ｂと共に）：トルエン（２．０Ｌ）中のＰＰＡ（１３２４ｇ、３．９３ｍｏｌ）の溶液に、Ａ５．１（８１０ｇ、２．６２ｍｏｌ）を９５℃で３０分かけて添加した。反応混合物を９５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、４．０Ｌの氷水をゆっくりと添加した。混合物をＰＥ（２．０Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２．０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０：１００〜５：１００）で精製することにより、黄色の油としてＡ５．２ａとＡ５．２ｂの混合物（Ａ１−２ａ：Ａ１−２ｂ＝１：０．７、３１０ｇ、５５％収率）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２１５．０。
【０１６２】
５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ａ５．３）：１．０ＬのＤＭＦ中のＡ５．２ａ及びＡ５．２ｂ（３１０ｇ、１．４４ｍｏｌ）とＺｎ（ＣＮ）２（２５３ｇ、２．１６ｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｇ、０．１４ｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を５．０Ｌの水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（移動相：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３０分で１：７０、保持時間＝１１分、流量：１２０ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（９２ｇ、４０％）を取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．０７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（Ａ５．４）：１．０ＬのＭｅＯＨ中のＡ５．３（４４．５ｇ、２７６．４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（９０．０ｇ、４１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。反応混合物をＨ２でガス抜きし、Ｈ２下で一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ×２）で洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥから再結晶することにより、白色の固体として標題の化合物（６１．０ｇ、９３％）を取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｓ，９Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２１２．１
【０１６４】
中間体Ａ５：５０ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ）中のＡ５．４（１８．３ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を混合溶剤（ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ＝１：１０、５００ｍＬ）で希釈した後、Ｋ２ＣＯ３（１８．０ｇ、３４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で加熱し、３時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝０：１００〜１：４）で精製することにより、黄色の油として標題の化合物（９．２ｇ、８０％）を取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．２７（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１６８．０．
【０１６５】
中間体Ａ６：（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン
【化３２】
2019524872.tif 000034
中間体Ａ６：ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）中の５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ａ５．３）（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（５００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を真空下でガス抜きしてから、バルーンを介してＨ２を再充填した。次に、反応物をＨ２のバルーン下、室温で一晩攪拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを介して濾過した。濾過物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製することにより、黄色の油として標題の化合物（９００ｍｇ、８８％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．０。
【０１６６】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化３３】
2019524872.tif 000035
５−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（Ｂ１．１）：臭素（１５３．４ｇ、０．９６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１．０Ｌのクロロホルム中の２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（１００ｇ、０．８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に滴下した。次に、混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、余剰の溶媒を蒸発させ、５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、これを減圧下で再度除去した。このプロセスを３回反復した。室温で、黄色の固体を１００ｍＬの酢酸エチル中で３０分間攪拌した。濾過後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄することにより、白色の固体として標題の化合物（１３５ｇ、８２％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．２。
【０１６７】
５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（Ｂ１．２）：５００ｍＬのＰＯＣｌ３中のＢ１．１（１３４ｇ、０．６６ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。余剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残渣を１０００ｇの砕氷中に注ぎ込んだ。次に、固体ＮａＨＣＯ３を注意深く添加して、ｐＨを８〜９に調節した。水相を酢酸エチル（１．５Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１．０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（７１ｇ、４８％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．０。
【０１６８】
５−ブロモ−４−ヒドラジニル−２，６−ジメチルピリミジン（Ｂ１．３）：３５０ｍＬのエタノール中のヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ、３２ｇ、０．６４ｍｏｌ、９８％）の混合物に、３５０ｍＬのメタノール中のＢ１．２（７０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧により溶媒を除去し、残渣を５００ｍＬの水で希釈し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、黄色の固体として標題の化合物（６３ｇ、９１％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０。
【０１６９】
５−ブロモ−２，４−ジメチルピリミジン（Ｂ１．４）：１．０ＬのＣＨＣｌ３中のＭｎＯ２（９６ｇ、１．１ｍｏｌ）の懸濁液に、１．０ＬのＣＨＣｌ３中のＢ１．３（４７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。濾過及び濃縮後、残渣を１００〜２００メッシュシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜５０：５０）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（３０ｇ、７３％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．１。
【０１７０】
中間体Ｂ１：２００ｍＬの無水ジオキサン中のＢ１．４（１２ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２．８ｇ、８９．６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１８．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で加熱し、Ｎ２下で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３００ｍＬの混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で希釈し、濾過した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（１０ｇ、６６％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
【０１７１】
中間体Ｂ２：（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化３４】
2019524872.tif 000036
４−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ２．１）：４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（６．３７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）と一緒に濾過した後、濾過物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＵＶ２１４、ＰＥ：ＤＭＣ＝１００：１〜５０：５０）で精製することにより、透明な油として標題の化合物（７００ｍｇ、５６％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１。
【０１７２】
中間体Ｂ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ２．１（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．４Ｍ）をＮ２下、−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（５６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で攪拌しながら滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を水（３ｍＬ）でクエンチングし、水層をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＵＶ２１４、ＮＨ４ＨＣＯ３／水／ＭｅＯＨ＝０．５／１００／１）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（１００ｍｇ、６０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．１。
【０１７３】
中間体Ｂ３：２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３５】
2019524872.tif 000037
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（Ｂ３．１）：ナトリウム（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨ３ＯＨ部分の攪拌溶液に少量ずつ添加した。添加した後、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を未希釈で添加した。次に、透明な溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、薄黄色の固体として標題の化合物（６．９５ｇ、８６％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０１７４】
中間体Ｂ３：Ｂ１．４の代わりにＢ３．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１。
【０１７５】
中間体Ｂ４：６−シクロプロピル−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３６】
2019524872.tif 000038
３−ブロモ−６−シクロプロピル−２−メチルピリジン（Ｂ４．１）：３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波を用いて、Ｎ２下、１２０℃で３０分間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で濾過し、濾過物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（シリカゲル、ＵＶ２５４、ＰＥ）で精製することにより、透明な油として標題の化合物（１００ｍｇ、４７％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９５−０．９８（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）．
【０１７６】
中間体Ｂ４：Ｂ１．４の代わりにＢ４．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．３。
中間体Ｂ５：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３７】
2019524872.tif 000039
【０１７７】
３−ブロモピコリンアルデヒド（Ｂ５．１）：ジオキサン（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルピリジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ２（１７．５ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を濃縮してから、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（３ｇ、５５％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝１８８．１。
【０１７８】
（３−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（Ｂ５．２）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ５．１（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、その混合物にＮａＢＨ４（０．８２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（１ｇ、９９％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．０。
【０１７９】
３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（Ｂ５．３）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＢ５．２（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（０．９７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４８ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜５０：５０）で精製することにより、無色の油として標題の化合物（１．１ｇ、６８％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０。
【０１８０】
中間体Ｂ５：Ｂ１．４の代わりにＢ５．３を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１。
【０１８１】
中間体Ｂ６：１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３８】
2019524872.tif 000040
アセトン（５０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（９．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．５ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）で洗浄し、濾過物を濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（８ｇ、７５％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２。
【０１８２】
中間体Ｂ７：２−（ジフルオロメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３９】
2019524872.tif 000041
３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｂ７．１）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモピコリンアルデヒド（Ｂ５．１）（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下０℃で２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液を氷浴下で添加した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（２．５ｇ、７５％）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１８３】
中間体Ｂ７：Ｂ１．４の代わりにＢ７．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１８４】
中間体Ｂ８：２−シクロプロピル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化４０】
2019524872.tif 000042
２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−オール（Ｂ８．１）：ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中のシクロプロパン−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸メチル（１．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＮａ（１．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）で希釈した後、減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、ｐＨを４に調節した。５℃まで冷却した後、固体を収集し、真空下で乾燥させることにより、黄色の固体として標題の化合物（２．０ｇ、９８％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１．２。
【０１８５】
５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−オール（Ｂ８．２）：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＢ８．１（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（７４４ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒ２（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。固体を濾過して、白色の固体として標題の化合物（１．５ｇ、５７％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０。
【０１８６】
５−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン（Ｂ８．３）：トルエン（２０ｍＬ）中のＢ８．２（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．２６ｍＬ、１６．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（０．７２ｍＬ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮することにより、黄色の油として標題の化合物（１．０ｇ、６２％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９。
【０１８７】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（Ｂ８．４）：ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のＢ８．３（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間攪拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄することにより、白色の固体として標題の化合物（０．６０ｇ、３７．５％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０。
【０１８８】
５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチルピリミジン（Ｂ８．５）：Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）中のＢ８．４（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間攪拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、濃縮することにより、茶色の油として標題の化合物（２００ｍｇ、６２％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．０。
【０１８９】
中間体Ｂ８：Ｂ１．４の代わりにＢ８．５を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２。
【０１９０】
中間体Ｂ９：（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化４１】
2019524872.tif 000043
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ９．１）：３−ブロモピコリンアルデヒド（Ｂ５．１）の代わりに４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを用いて、中間体Ｂ７．１と同様の方法により標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９１（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．１．
【０１９１】
中間体Ｂ９：４−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ２．１）の代わりにＢ９．１を用いて、中間体Ｂ２と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．２。
【０１９２】
中間体Ｂ１０：２−イソプロポキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化４２】
2019524872.tif 000044
５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−メチルピリミジン（Ｂ１０．１）：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．７４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で０．５時間攪拌した。次に、プロパン−２−オール（２．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０×３ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥＡ：ＰＥ＝１：４）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（２．８ｇ、８３％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０；２３２．９。
【０１９３】
中間体Ｂ１０：Ｂ１．４の代わりにＢ１０．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３。
【０１９４】
中間体Ｂ１１：２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４３】
2019524872.tif 000045
５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルピリジン（Ｂ１１．１）：４０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−オール（８ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（９．１ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（６０６ｍｇ、４．２５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０〜９％）で精製することにより、黄色の油として標題の化合物（５００ｍｇ、３７％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．９．
【０１９５】
中間体Ｂ１１：Ｂ１．４の代わりにＢ１１．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２。
【０１９６】
中間体Ｂ１２：１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
【化４４】
2019524872.tif 000046
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（Ｂ１２．１）：３，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（２４０ｍｇ、４７％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１。
【０１９７】
中間体Ｂ１２：Ｂ１．４の代わりにＢ１２．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．２。
【０１９８】
中間体Ｂ１３：３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４５】
2019524872.tif 000047
３−ブロモ−５−（３−ブロモプロポキシ）ピロリジン（Ｂ１３．１）：５−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（８７０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を０℃で１２時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（３００ｇ、３６％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．０。
【０１９９】
３−ブロモ−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン（Ｂ１３．２）：Ｂ１３．１（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＳＯＣＨ３（１５６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。１０ｍＬの水を混合物に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（１２０ｍｇ、４０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．０。
【０２００】
中間体Ｂ１３：Ｂ１．４の代わりにＢ１３．２を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１。
【０２０１】
中間体Ｂ１４：３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化４６】
2019524872.tif 000048
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１４．１）：２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（３８０ｍｇ、３７％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
【０２０２】
中間体Ｂ１４：Ｂ１．４の代わりにＢ１４．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０。
【０２０３】
中間体Ｂ１５：３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４７】
2019524872.tif 000049
３−ブロモ−５−（２−ブロモエトキシ）ピリジン（Ｂ１５．１）：５−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８１０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（２００ｍｇ、２０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．９。
【０２０４】
３−ブロモ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ピリジン（Ｂ１５．２）：Ｂ１５．１（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＳＯＣＨ３（１２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（１５０ｍｇ、６１％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．０。
【０２０５】
中間体Ｂ１５：Ｂ１．４の代わりにＢ１５．２を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
【０２０６】
中間体Ｂ１６：６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【化４８】
2019524872.tif 000050
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ１６．１）：２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（２．５４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（９２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（７５０ｍｇ、５０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１。
【０２０７】
３−オキソ―４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ１６．２）：Ｂ１．４の代わりにＢ１６．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．０。
【０２０８】
中間体Ｂ１６：ＨＣｌ／ジオキサン（０．６ｍＬ）中のＢ１６．２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を水（２５ｍＬ×３）及び塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製することにより、灰色の固体として標題の化合物（５０ｍｇ、４０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．２。
【０２０９】
中間体Ｂ１７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2019524872.tif 000051
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ１７．１）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼン−１−スルホニル塩化物（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（４．８ｇ、７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、白色の固体として標題の化合物（１．８ｇ、収率９０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．９。
【０２１０】
中間体Ｂ１７：Ｂ１．４の代わりにＢ１７．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０。
【０２１１】
中間体Ｂ１８：６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【化５０】
2019524872.tif 000052
５−ブロモ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン（Ｂ１８．１）：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．７１ｍｍｏｌ、１ｇ）の溶液に、２−メチルピロリジン塩酸塩（８．５７ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１１．４３ｍｍｏｌ、１．５８ｇ）を添加し、混合物を１１５℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３：ＣＨ３ＯＨ＝０〜８０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２１４）で精製することにより、黄色の油として標題の化合物（９００ｍｇ、６５％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１。
【０２１２】
中間体Ｂ１８：ジオキサン（６ｍＬ）中のＢ１８．１（０．６２２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５８ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．２４ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６２ｍｍｏｌ、４５．５ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．２。
【０２１３】
中間体Ｂ１９：（４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化５１】
2019524872.tif 000053
５−ブロモ−４−メチルピコリノイル塩化物（Ｂ１９．１）：５−ブロモ−４−メチルピコリン酸（５．６ｍｍｏｌ、１．２ｇ）と１０ｍＬの塩化チオニルとの混合物を９０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮することにより、黄色の固体として標題の化合物（１ｇ、７７％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１。
【０２１４】
（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｂ１９．２）：０℃の１０ｍＬのＤＣＭ中のピロリジン（３．２１ｍｍｏｌ、２２８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．４２ｍｍｏｌ、８２９ｍｇ）を添加した。０℃で１０分間攪拌した後、混合物にＢ１９．１（２．１４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を少量ずつ添加し、０℃で２０分間攪拌した後、室温まで昇温させ、さらに２時間攪拌し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜４０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０ｎｍ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（５６０ｍｇ、９７％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１。
【０２１５】
中間体Ｂ１９：Ｂ１．４の代わりにＢ１９．２を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．３。
【０２１６】
中間体Ｂ２０：４−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【化５２】
2019524872.tif 000054
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピコリンアミド（Ｂ２０．１）：１０ｍＬのＤＣＭ中の塩酸ジメチルアミン（３．２１ｍｍｏｌ、２６２ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．４２４ｍｍｏｌ、８２９ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌した後、Ｂ１９．１（２．１４１ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌した後、室温まで２時間かけて昇温させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜５０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０ｎｍ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（５６０ｍｇ、９７％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１。
【０２１７】
中間体Ｂ２０：Ｂ１．４の代わりにＢ２０．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２。
【０２１８】
中間体Ｂ２１：２−（３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化５３】
2019524872.tif 000055
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ２１．１）：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５０ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜１５％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０）で精製することにより、黄色の油として標題の化合物（３００ｍｇ、７７％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．７。
【０２１９】
中間体Ｂ２１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＢ２１．１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（４１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３時間攪拌し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題の化合物（１００ｍｇ、４８％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。
【０２２０】
中間体Ｂ２２：１−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化５４】
2019524872.tif 000056
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３，５−ジメチル−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．９５ｍｍｏｌ、１３０．５ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で６時間攪拌し、減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜２０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０ｎｍ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（１００ｍｇ、５２％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．５。
【０２２１】
中間体Ｂ２３：３−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化５５】
2019524872.tif 000057
５−ブロモ−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリジン（Ｂ２３．１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＮａ（４７９ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、０℃で３．５時間攪拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（１．１ｇ、９５％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８。
【０２２２】
５−ブロモ−３−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリジン（Ｂ２３．２）：ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のＢ２３．１（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．５８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌの水性ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）によりクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬの塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（１．２ｇ、９６％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．９。
【０２２３】
中間体Ｂ２３：Ｂ１．４の代わりにＢ２３．２を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．１（対応するボロン酸のＭＳ＋）。
【０２２４】
中間体Ｂ２４：（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）ボロン酸
【化５６】
2019524872.tif 000058
４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）モルホリン（Ｂ２４．１）：４０ｍＬのＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。２００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（１．８ｇ、５３％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０。
【０２２５】
中間体Ｂ２４：Ｂ１８．１の代わりにＢ２４．１を用いて、中間体Ｂ１８と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．３。
【０２２６】
中間体Ｂ２５：２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化５７】
2019524872.tif 000059
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｂ２５．１）：８ｍＬのＴＨＦ中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、６ｍＬのＣＨ３ＭｇＢｒ（１ｍｏｌ／Ｌ）をＮ２雰囲気下−１５℃で添加した。混合物を２５℃で５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチングした後、１時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、無色の油として標題の化合物（１８０ｍｇ、４２％）を取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５４（ｓ，６Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）．
【０２２７】
中間体Ｂ２５：Ｂ１．４の代わりにＢ２５．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２。
【０２２８】
中間体Ｂ２６：４−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化５８】
2019524872.tif 000060
５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジンを用いて、中間体Ｂ２３と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
【０２２９】
中間体Ｂ２７：２−メチル−６−（メチルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化５９】
2019524872.tif 000061
５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジンを用いて、中間体Ｂ２３と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
【０２３０】
中間体Ｂ２８：４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
【化６０】
2019524872.tif 000062
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（Ｂ２８．１）：２０ｍＬのＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で加熱し、１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、８０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を１００ｍＬの水、次いで１００ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（２５０ｍｇ、１７％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．９。
【０２３１】
中間体Ｂ２８：Ｂ１．４の代わりにＢ２８．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３。
【０２３２】
中間体Ｂ２９：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化６１】
2019524872.tif 000063
メチル（ｍ−トリル）スルファン（Ｂ２９．１）：２０ｍＬのＤＭＦ中の３−メチルベンゼンチオール（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５度で３０分間攪拌した。０℃に冷却した後、ＣＨ３ｌ（２２．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１００：０で溶離）で精製することにより、無色の油として標題の化合物（１．３ｇ、５９％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２３３】
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（メチル）スルファン（Ｂ２９．２）：３０ｍＬのＡｃＯＨ中のＢ２９．１（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、Ｂｒ２（１．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥで溶離）で精製することにより、無色の油として標題の化合物（１．７ｇ、８５％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２３４】
１−ブロモ−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ２９．３）：２０ｍＬのＤＣＭ中のＢ２９．２（１．７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．０４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、４０ｍＬの水でクエンチングした後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝７：３で溶離）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（１．３ｇ、６６％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１．
【０２３５】
中間体Ｂ２９：Ｂ１．４の代わりにＢ２９．３を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０。
【０２３６】
中間体Ｂ３０：（６−（３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【化６２】
2019524872.tif 000064
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（Ｂ３０．１）：５ｍＬの酢酸エチル中の５−ブロモピコリンアルデヒド（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（１．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．８３ｇ、７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝６：１で溶離）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（１．１ｇ、８５％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０。
【０２３７】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（Ｂ３０．２）：２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＢ３０．１（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（４０６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で５時間攪拌した。混合物を濾過し、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝０〜２０％）で精製することにより、無色の油として標題の化合物（６００ｍｇ、６０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０。
【０２３８】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン酸（Ｂ３０．３）：ＴＨＦ（１４ｍＬ）、水（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７ｍｌ）の混合溶液中のエチルＢ３０．２（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（９２８ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝２〜３に調節した後、濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（４０ｍＬ×４）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物（３７５ｍｇ、７０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０。
【０２３９】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（Ｂ３０．４）：Ｂ３０．３（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（５７０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７９ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下２５℃で５時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題の化合物（２６０ｍｇ、５８％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０。
【０２４０】
中間体Ｂ３０：Ｂ１８．１の代わりにＢ３０．４を用いて、中間体Ｂ１８と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ボロン酸ピナコールエステルについては３０５．３；ボロン酸については２２３．１。
【０２４１】
中間体Ｂ３１：２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
【化６３】
2019524872.tif 000065
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｂ３１．１）：５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯ中の２，６−ジメチルモルホリン（６．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却してから、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、黄色の固体として標題の化合物（４．３８ｇ、８１％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０。
【０２４２】
中間体Ｂ３１：Ｂ１．４の代わりにＢ３１．１を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０。
【０２４３】
中間体Ｂ３２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化６４】
2019524872.tif 000066
１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（Ｂ３２．１）：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１２．７ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を１１時間かけて還流まで加熱した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮することにより、標題の化合物（４．２ｇ、６０％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２４４】
（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン（Ｂ３２．２）：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＢ３２．１（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＮａ（６．１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮することにより、標題の化合物（２．９ｇ、８０％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２４５】
１−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシベンゼン（Ｂ３２．３）：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢ３２．２（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（７．２８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、薄黄色の固体として標題の化合物（２．７ｇ、８０％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２４６】
中間体Ｂ３２：Ｂ１．４の代わりにＢ３２．３を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
【０２４７】
中間体Ｂ３３：２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化６５】
2019524872.tif 000067
５−ブロモ−２−ビニルピリジン（Ｂ３３．１）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と炭酸ナトリウムの飽和溶液（１２ｍＬ）との混合物中の２，５−ジブロモピリジン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。窒素下の密閉チューブ内で混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ヘプタン中のジクロロメタン２０／８０〜８０／２０）で精製することにより、標題の化合物（２．９ｇ、７７％）を得た。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．０。
【０２４８】
５−ブロモ−２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン（Ｂ３３．２）：Ｂ３３．１（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）中の３，３−ジフルオロピロリジン（９３０ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で１８時間攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、標題の化合物（５００ｍｇ、６８％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０。
【０２４９】
中間体Ｂ３３：Ｂ１．４の代わりにＢ３３．２を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２。（ボロン酸のＭＨ＋について）
【０２５０】
中間体Ｂ３４：（６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【化６６】
2019524872.tif 000068
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（Ｂ３４．１）：ＴＨＦ中の２．０Ｍジメチルアミン（２７ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（７ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ビニルピリジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で一晩攪拌し、さらに９０℃で２日間攪拌してから、飽和水性重炭酸ナトリウムによりクエンチングした後、酢酸エチルで抽出し、水性硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、標題の化合物（９００ｍｇ、６０％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１。
【０２５１】
中間体Ｂ３４：Ｂ１８．１の代わりにＢ３４．１を用いて、中間体Ｂ１８と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．２。
【０２５２】
中間体Ｂ３５：２−（メトキシメチル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化６７】
2019524872.tif 000069
５−ブロモ−３−メチルピコリン酸メチル（Ｂ３５．１）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルピコリン酸（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２７５ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を除去することにより、オフホワイト色の固体として標題の化合物（５００ｍｇ、９４％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０。
【０２５３】
（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｂ３５．２）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＢ３５．１（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８２６ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮することにより、薄黄色の油として標題の化合物（３００ｍｇ、６８％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．２。
【０２５４】
５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３−メチルピリジン（Ｂ３５．３）：ヨウ化メチル（２５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＢ３５．２（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、固体として標題の化合物（３１０ｍｇ、９６％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１。
【０２５５】
中間体Ｂ３５：Ｂ１．４の代わりにＢ３５．３を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０。
【０２５６】
中間体Ｂ３６：４−（２−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−２−オン
【化６８】
2019524872.tif 000070
３，３−ジフルオロピロリジンの代わりにピペラジン−２−オンを用いて、中間体Ｂ３３と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０。
【０２５７】
中間体Ｂ３７：４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルバルデヒド
【化６９】
2019524872.tif 000071
２，６−ジメチルモルホリンの代わりに１−ホルミル−１，４−ジアゼパン−６−イリウムを用いて、中間体Ｂ３１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．３。
【０２５８】
中間体Ｂ３８：４−（２−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−カルバルデヒド
【化７０】
2019524872.tif 000072
３，３−ジフルオロピロリジンの代わりにピペラジン−１−カルバルデヒドを用いて、中間体Ｂ３３と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．３。
【０２５９】
中間体Ｂ３９：２−（４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【化７１】
2019524872.tif 000073
２，６−ジメチルモルホリンの代わりに２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、中間体Ｂ３１と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２。
【０２６０】
中間体Ｂ４０：（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【化７２】
2019524872.tif 000074
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（Ｂ４０．１）：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物反応物を４０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ）とジメチルアミン（６００ｍｇ）を順次添加した。混合物を１時間攪拌し、濃縮した後、ＰＥ／ＥＡ５：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題の化合物（７００ｍｇ、４９％）を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１。
【０２６１】
中間体Ｂ４０：Ｂ１８．１の代わりにＢ４０．１を用いて、中間体Ｂ１８と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．４。
【０２６２】
中間体Ｂ４１：ピロリジン−１−イル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化７３】
2019524872.tif 000075
（５−ブロモピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｂ４１．１）：ジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いて、中間体Ｂ４０．１と同様の方法により標題の化合物を調製した。
【０２６３】
中間体Ｂ４１：ジオキサン（２ｍＬ）中のＢ４１．１（７０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５９ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１１０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２（ボロン酸については、ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２。）
【０２６４】
中間体Ｂ４２：Ｎ−メチル−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【化７４】
2019524872.tif 000076
ジメチルアミンの代わりにメタンアミンを用いて、中間体Ｂ４１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．１。
【０２６５】
中間体Ｂ４３：Ｎ−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【化７５】
2019524872.tif 000077
ジメチルアミンの代わりにエタンアミンを用いて、中間体Ｂ４１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２６６】
中間体Ｂ４４：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【化７６】
2019524872.tif 000078
ジメチルアミンの代わりにＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを用いて、中間体Ｂ４１と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２。
【０２６７】
中間体Ｂ４５：（５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【化７７】
2019524872.tif 000079
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオイサゾール（Ｂ４５．１）：塩化亜鉛（７３．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ内に配置し、高圧下で３回溶融させてから、Ｎ２下で周囲温度まで冷却させた後、ドライクロロベンゼン（１５ｍＬ）中の５−ブロモニコチンニトリル（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（５１３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をＮ２下で４８時間還流させた。揮発成分を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：１００／１〜３／１）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（１ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１。
【０２６８】
中間体Ｂ４５：Ｂ１８．１の代わりにＢ４５．１を用いて、中間体Ｂ１８と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２。
【０２６９】
中間体Ｂ４６：（６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【化７８】
2019524872.tif 000080
５−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピコリンアミド（Ｂ４６．１）：塩化チオニル（１０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を固体の５−ブロモピコリン酸（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）にＮ２下、周囲温度で添加した。得られた混合物を２時間還流させ、揮発成分を真空下で除去した。粗酸塩化物をドライＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。周囲温度で４８時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：１００／１〜５／１）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（１．５ｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１。
【０２７０】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオイサゾール（Ｂ４６．２）：塩化チオニル（９６７ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中のＢ４６．１（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ドライＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。分離した有機層を水性２Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：１００／１〜１／１）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（８５０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０。
【０２７１】
中間体Ｂ４６：Ｂ１８．１の代わりにＢ４６．２を用いて、中間体Ｂ１８と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１。
【０２７２】
中間体Ｂ４７：（５−（メトキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸
【化７９】
2019524872.tif 000081
（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（Ｂ４７．１）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル）ニコチン酸エチル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に０℃で少量ずつ添加した。１時間後、反応物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチングした。次に、反応物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：１００／１〜５／１）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（６５０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．９。
【０２７３】
５−ブロモ−３−（メトキシメチル）−２−メチルピリジン（Ｂ４７．２）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ４７．１（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０％ｗｔ、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃でさらに２時間攪拌し、水（５ｍＬ）によりクエンチングし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（シリカゲル、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ：５／１）で精製することにより、透明な油として標題の化合物（１００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．９。
【０２７４】
中間体Ｂ４７：Ｂ１８．１の代わりにＢ４７．２を用いて、中間体Ｂ１８と同様の方法により標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２。
【０２７５】
中間体Ｂ４８：６−（１，１−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化８０】
2019524872.tif 000082
２−（５−ブロモ−６−メチルピリミジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４８．１）：ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の銅粉末（２．５４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４．０６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（２．５０９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。水性ＮＨ４Ｃｌを添加してから、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の液体として標題の化合物（２．１４０ｇ、７２．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２９５．８．
【０２７６】
２−（５−ブロモ−６−メチルピリミジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタン（４８．２）：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４８．１）（８５７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。飽和１Ｎ  ＮａＯＨを滴下して反応物をクエンチングした。メタノールをロータリーエバポレータ（ｒｏｔｏｖａｐ）で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に添加し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、無色のシロップとして標題の化合物（６１０ｍｇ、７４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２５３．８．
【０２７７】
中間体４８又は４８ａ：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（４８．２）（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１時間バブリングし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブを１２０℃の油浴中で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過することにより、標題のボロン酸ピナコールエステル化合物の溶液とそのボロン酸混合物を取得し、これをそれ以上精製せずに次の鈴木カップリング反応に使用した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２１７．９；３００．０．
【０２７８】
中間体Ｂ４９：６−（１，１−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化８１】
2019524872.tif 000083
２−（５−ブロモ−６−メチルピリミジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルメタンスルホネート（Ｂ４９．１）：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（Ｂ４８．２）（２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｓＣｌ（９５μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、無色のシロップとして標題の化合物（３５７ｍｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋３２９．７．
【０２７９】
３−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチルピリジン（Ｂ４９．２）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン（０．９３ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）及びＢ４９．１（３６７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは、約半分の変換を示した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、薄黄色のシロップとして標題の化合物（１１３ｍｇ、３３．３％収率）を取得し、さらに、薄黄色の液体として出発材料（１５２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、４１．４％収率）も回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，４Ｈ），および他の４Ｈは溶媒ピークに覆われた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ，［ＭＨ］＋３０４．８．
【０２８０】
中間体Ｂ４９又はＢ４９ａ：Ｂ４８．２の代わりにＢ４９．２を用いて、Ｂ４８に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木カップリング反応に使用した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２７０．９；３５３．０．
【０２８１】
中間体Ｂ５０又はＢ５０ａ：２−（ジフルオロメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化８２】
2019524872.tif 000084
３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｂ５０．１）：クロロホルム（１０ｍＬ）中の３−ブロモピコリンアルデヒド（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（０．２８４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中の３〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の液体として標題の化合物（２１０ｍｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２０８．９．
【０２８２】
中間体Ｂ５０又はＢ５０ａ：Ｂ４８．２の代わりにＢ５０．１を用いて、Ｂ４８に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木反応に使用した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋１７４．０，２５６．９．
【０２８３】
中間体Ｂ５１：２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化８３】
2019524872.tif 000085
中間体Ｂ５１：Ｂ４８．２の代わりに３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンを用いて、Ｂ４８に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木反応に使用した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋１５２．０，２３２．９．
【０２８４】
中間体Ｂ５２：１−エチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
【化８４】
2019524872.tif 000086
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチルピペラジン（Ｂ５２．１）：ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（４８７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６６８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃のマイクロ波で２時間加熱した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、薄黄色のシロップとして標題の化合物（７５６ｍｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｄｄ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２７１．９．
【０２８５】
中間体Ｂ５２：Ｂ４８．２の代わりにＢ５２．１を用いて、Ｂ４８に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木反応に使用した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２３６．０，３１８．０．
【０２８６】
中間体Ｂ５３：４−（ジフルオロメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化８５】
2019524872.tif 000087
３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｂ５３．１）：３−ブロモピコリンアルデヒドの代わりに３−ブロモイソニコチンアルデヒドを用いて、Ｂ５０．１に従い標題化合物を薄黄色の液体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２０８．８．
【０２８７】
中間体Ｂ５３又はＢ５３ａ：Ｂ５０．１の代わりにＢ５３．１を用いて、Ｂ５０に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木反応に使用した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋１７４．０，２５６．９．
【０２８８】
中間体Ｂ５４：１−（４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール
【化８６】
2019524872.tif 000088
中間体５４：Ｂ４８．２の代わりに１−（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１−オールを用いて、Ｂ４８に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木反応に使用した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋１９７．０，２７８．８．
【０２８９】
実施例１
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化８７】
2019524872.tif 000089
カルバムイミドチオエート硫酸メチル（１．２）：チオ尿素（５０ｇ、０．６５８ｍｏｌ）と水（３９ｍＬ）の混合物にＭｅ２ＳＯ４（４５．４ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。添加した後、反応混合物を８０℃で３０分間加熱してから、５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、イソプロピルアルコール（７０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（４７ｍＬ）とイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）の混合物で洗浄した。収集した固体を真空で乾燥させることにより、白色の固体として標題化合物（３２ｇ、２６％収率）を得た。
【０２９０】
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（１．３）：（Ｚ）−２，３−ジブロモ−４−オキソブト−２−エン酸（３０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を、水（２５０ｍＬ）中のカルバムイミドチオエート硫酸メチル（１．２）（３０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に室温で添加した。懸濁液を１０℃（氷浴）まで冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（４８．６ｍＬ、０．３４９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その時点で暗赤色の溶液に活性炭（１０ｇ）を添加し、１０分後、炭を濾過により除去した。濾過物を濃縮塩酸（２５ｍＬ）で酸性化し、黄色い沈殿物を濾過により除去し、水（２×８０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることにより、黄色の固体として標題化合物（１３ｇ、４５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−２４７．７。
【０２９１】
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．４）：塩化チオニル（３．１ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（１．３）（５．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。得られた混合物を８５℃で１時間攪拌し、室温まで冷却してから、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を石油エーテルから再結晶することにより、黄色の固体として標題の化合物（４．６ｇ、７９％収率）を取得した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２６２．７。
【０２９２】
（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノール（１．５）：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．４）（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃まで冷却した後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．６ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１Ｍ）を滴下した。反応混合物を−６０〜−１５℃で３０分間維持した後、室温まで昇温させ、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水性ＮＨ４ＣＬ（５０ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機画分を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＰＥ中１〜３％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（３００ｍｇ、５６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋２３４．９。
【０２９３】
メタンスルホン酸（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチル（１．６）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノール（１．５）（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｓＣｌ（２２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加した後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（１２ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、黄色の固体として標題の粗化合物（４００ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３１２．９。
【０２９４】
４−（アジドメチル）−５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．７）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチル（１．６）（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（１４３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を５０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、黄色の固体として標題の粗化合物（１２０ｍｇ、７７．７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋２６０．０。
【０２９５】
（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（１．８）：ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の４−（アジドメチル）−５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．７）（３．５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）とＰｈ３Ｐ（３．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。ほとんどの有機溶媒を蒸発させてから、水性ＨＣｌ（６０ｍＬ、１Ｍ）を滴下した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。水層を水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６×１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、青色の油として標題の粗化合物（２．６０ｇ、８３．８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋２３３．９。
【０２９６】
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチル）ホルムアミド（１．９）：無水酢酸（１５ｍＬ）とＨＣＯＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（１．８）（１６．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。０℃で３０分後、さらに１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機画分を水（８００ｍＬ）、水性ＨＣｌ（３００ｍＬ×１、１Ｍ）、水（５００ｍＬ×１）、及び塩水（８００ｍＬ×１）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、油状をした標題の粗化合物（１５．８ｇ、６８．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋２６２．０。
【０２９７】
８−ブロモ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミジン（１．１０）：ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ホルムアミド（１．９）の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（４３０ｕＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を還流下で３０分間加熱した後、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを約８に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（３５０ｍｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋２４３．８．
【０２９８】
８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１．１１）：０℃のＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミジン（１．１０）（４００ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１０２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。５分後、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をさらに２分間攪拌した。３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ５）（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）、続いてＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題の化合物（７０ｍｇ、１１．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３６４．７．
【０２９９】
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（実施例１）：１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１．１１）（２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）ボロン酸（１４．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４２．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１分間バブリングし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．３ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブを１１０℃のマイクロ波反応器内で１時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）、続いてＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題の化合物（６ｍｇ、１７．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３９０．９．
【０３００】
実施例２
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキサミド
【化８８】
2019524872.tif 000090
２−（５−ブロモ２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチル（２．３）：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２−（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチル（２．２）（１８．４ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％）（５．０ｇ、１２５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物は、直ちにオレンジ色に変わった。２分後、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．１）（１５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物は、直ちに暗赤色に変わった。混合物を室温で２時間攪拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く添加することにより、反応物をクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として標題の化合物（２８ｇ、９５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４７０．０。
【０３０１】
２−アミノ−２−（５−ブロモ２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸エチル（２．４）：ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸エチル（２．３）（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（濃縮）（１０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で反応混合物をｐＨ８〜９に塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（３．０ｇ、９４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３０５．９。
【０３０２】
２−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−ホルムアミド酢酸エチル（２．５）：ＨＣＯＯＨ（４ｍｌ）とＡｃ２Ｏ（４ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間攪拌した。次に、これを室温まで冷却し、２０ｍｌのＤＣＭ中の２−アミノ−２−（５−ブロモ２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸エチル（２．４）（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８〜９に塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（２．１ｇ、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３３４．０．
【０３０３】
８−ブロモ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．６）：２−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−ホルムアミド酢酸エチル（２．５）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８〜９に塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（１．８ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３１５．７．
【０３０４】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．７）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の８−ブロモ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．６）（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。４時間後、ＣＨ２Ｃｌ２中の（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ１）（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣで精製することにより、黄色の固体として標題の化合物（１．４ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．２３−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋４３７．３．
【０３０５】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．１０）：８−ブロモ−５−（（２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンジル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．７）及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例１に従って標題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｑ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４４７．８．
【０３０６】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸（２．１１）：ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．１０）（７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２日間加熱した。ｐＨ２〜３まで、３Ｎ水性ＨＣｌを０℃で滴下した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題の化合物（４５ｍｇ、４３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３−８．８７（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．６９−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４１９．８．
【０３０７】
実施例２：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸（２．１１）（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（３０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２分間攪拌し；ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題の化合物（５．２ｍｇ、５４．５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｑ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；（他のピークは溶媒によって覆われている）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，２Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４３２．９．
【０３０８】
実施例３
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル
【化８９】
2019524872.tif 000091
８−ブロモ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル（３．５）：この中間体は、５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．１）及び２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセトニトリル（３．１）を出発材料として用いて、中間体２．６と同様の手順で調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２６８．９．
【０３０９】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル（３．６）：この中間体は、８−ブロモ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル（３．５）及び（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ５）からの中間体２．７と同様の手順で調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３８８．０．
【０３１０】
実施例３：８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル（３．６）と、対応するボロン酸とを用いた鈴木カップリング反応による実施例１に従う調製により、茶色の固体として標題の化合物（６７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），３．３３‐３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋４１６．１．
【０３１１】
実施例４
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化９０】
2019524872.tif 000092
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（４．１）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（１．３）（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２９４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＨＡＴＵ（２．２９０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、標題の粗化合物（５０３ｍｇ、８６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋２９２．０。
【０３１２】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（４．２）：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（４．１）及び対応するボロン酸から、実施例１に従って標的化合物を調製した。
【０３１３】
（Ｅ）−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタン−１−オンオキシム（４．３）：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（４．２）とメチルマグネシウムブロミド反応により、ケトン中間体が得られ；続く塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、標的化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３３８．１。
【０３１４】
１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタン−１−アミン（４．４）：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタン−１−オンオキシム（４．３）（４８４ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｒａ−Ｎｉの一部を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下、３０℃で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した後、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（２４９ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３２４．０。
【０３１５】
メチル−８−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン（４．５）：中間体１．１０の環状化方法に従って標的化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３３４．０。
【０３１６】
実施例４：１．１１の代わりにメチル−８−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン（４．５）を用いることにより、実施例１に従って標的化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｔ，．２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋４５３．０．
【０３１７】
実施例５
８−（１．３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル
【化９１】
2019524872.tif 000093
実施例５：中間体３．６と、対応するボロン酸ピナコールエステルからの鈴木反応による実施例２に従う調製により、標的化合物を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋４０４．１．
【０３１８】
実施例６
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル
【化９２】
2019524872.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−１−シアノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（６．１）：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体３．６（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に添加した残渣を水、塩水で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋４８８．０。
【０３１９】
実施例６：ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＭｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’、４’、６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン、１９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下、１２０℃で３０分間加熱した。次に、これを、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−１−シアノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３．７）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に移した。反応混合物を１２０℃で５時間攪拌した。減圧下での溶媒の除去により、黒色の残渣が得られ、これをＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（５ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２９（ｔ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３９０．１．
【０３２０】
実施例７
５−（（２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ）−８−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル
【化９３】
2019524872.tif 000095
８−ブロモ−５−（（２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．９）：この中間体は、８−ブロモ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．６）及び（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）メタンアミンから、２．７の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４４０．７。
【０３２１】
実施例６：中間体２．９及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例１に従って標的化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５１６．８．
【０３２２】
実施例８
（８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）メタノール
【化９４】
2019524872.tif 000096
（８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）メタノール（２．８）：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボン酸エチル（２．７）（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２でガス抜きした後、ＬｉＡＩＨ４（１７５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、１０％水性ＮａＯＨ溶液でクエンチングした。一般的なワークアップ及びＨＰＬＣによる精製によって、白色の固体としての副産物（５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）メタノール（２．８ａ）と一緒に、白色の固体として標題化合物（２２０ｍｇ、４４％収率）が得られた。２．８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３９３．０；２．８’：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３１５．１．
【０３２３】
実施例８：中間体２．８及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例１に従って標的化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２０．９．
【０３２４】
実施例９
１−クロロ−８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化９５】
2019524872.tif 000097
８−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（９．１）：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１．１１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＣＳ（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。通常のワークアップ、及びＨＰＬＣでの精製により、黄色の固体として標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋３９７．０．
【０３２５】
実施例９：中間体９．１及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例１に従って標的化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．８１−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２４．８．
【０３２６】
実施例１０
１−クロロ−８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化９６】
2019524872.tif 000098
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１０．１）：中間体１１．１及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例１に従って標的化合物を調製した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３７５．８．
【０３２７】
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−１−ヨード−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１０．２）：ＮＣＳの代わりにＮＩＳを用いて、実施例８に従い標的化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７８（ｄ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５０２．０．
【０３２８】
実施例１０：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の中間体１０．２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ２Ｎａ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１分間バブリングした後、密閉チューブを１２０℃のマイクロ波反応器内で２０分間、次に１００℃で３時間加熱した。大部分の溶媒を真空で蒸発させた後、ＥｔＯＡｃに添加した残渣を水性アンモニア、水及び塩水で順次洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した後、ＨＰＬＣで精製することにより、黄色の固体として標題化合物（ＴＦＡ塩）（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１２−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｄｄ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４５３．８．
【０３２９】
実施例１１
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−１−（オキサゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化９７】
2019524872.tif 000099
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１１．１）：実施例１０．２に従って、標的化合物を調製した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５１６．７．
【０３３０】
実施例１１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１１．１（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）オキサゾール（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＬｉＣｌ（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣでの精製により、黄色の固体として標題化合物（１３ｍｇ、４３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４５７．８．
【０３３１】
実施例１２
１−エチニル−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化９８】
2019524872.tif 000100
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１２．１）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１０．２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）とＣｕＩ（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。通常のワークアップの後、反応混合物をＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．８１−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４７２．０．
【０３３２】
実施例１２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１２．１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３９９．８．
【０３３３】
実施例１３
８−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−１−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化９９】
2019524872.tif 000101
８−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１３．１）：中間体１１．１及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例１に従って標的化合物を調製した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋２８５．１．
【０３３４】
８−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−１−ヨードイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１３．２）：標題化合物は、１３．１から、実施例１１の化合物１１．１に従って調製した；ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５３８．０；
【０３３５】
実施例１３：標題化合物は、１３．２から、実施例１０の調製に従って調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４９０．１．
【０３３６】
実施例１４及び１５
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−１−（フェニルスルフィニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１４）
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−１−（フェニルスルホニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１５）
【化１００】
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８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−１−（フェニルチオ）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１１．２）：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の１１．１（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムベンゼンチオラート（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩攪拌した。反応が完了したら、混合物をＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（４５ｍｇ、５６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４９９．１。
【０３３７】
実施例１４：０℃のクロロホルム（５ｍＬ）中の１１．２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）（１ｍＬのクロロホルム中）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させてから、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（１１ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｄ，２Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５１５．１．
【０３３８】
実施例１５：０℃のクロロホルム（５ｍＬ）中の１１．２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）（１ｍＬのクロロホルム中）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させてから、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標題化合物（１１ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５３１．１．
【０３３９】
実施例１６
１−（８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１０１】
2019524872.tif 000103
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−１−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１６．１）：標題化合物は、１１．１及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンから、実施例１１に従って調製した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４６１．１．
【０３４０】
実施例１６：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１６．１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。精製により、白色の固体として標題化合物（３２ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４３３．１．
【０３４１】
適切な出発材料及び試薬を用い、一般的手順並びに前述の実施例からの手順を用いて、表２に同定するように、以下の化合物を調製した。実施例１７〜５８は、実施例１に従って調製した。実施例７９〜９０は、実施例３及び実施例５に従って調製した。実施例９１〜９９は、実施例２に従って調製した。実施例１００〜１０４は、実施例１０及び実施例１３に従って調製した。実施例１０５〜１０８は、実施例２に従って調製した。実施例１０９〜１１７は、実施例１及び実施例９に従って調製した。実施例１１８は、実施例１１に従って調製した。実施例１１９は、実施例６に従って調製した。実施例１２０は、実施例８に従って調製した。
【０３４２】
【表１】
2019524872.tif 000104
【０３４３】
【表２】
2019524872.tif 000105
【０３４４】
【表３】
2019524872.tif 000106
【０３４５】
【表４】
2019524872.tif 000107
【０３４６】
【表５】
2019524872.tif 000108
【０３４７】
【表６】
2019524872.tif 000109
【０３４８】
【表７】
2019524872.tif 000110
【０３４９】
【表８】
2019524872.tif 000111
【０３５０】
【表９】
2019524872.tif 000112
【０３５１】
【表１０】
2019524872.tif 000113
【０３５２】
【表１１】
2019524872.tif 000114
【０３５３】
【表１２】
2019524872.tif 000115
【０３５４】
【表１３】
2019524872.tif 000116
【０３５５】
【表１４】
2019524872.tif 000117
【０３５６】
【表１５】
2019524872.tif 000118
【０３５７】
【表１６】
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【０３５８】
【表１７】
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【０３５９】
【表１８】
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【０３６０】
ＶＩ．薬理学及び有用性
ＰＲＣ２複合体の重要な成分として、ＥＥＤは、内在性の酵素活性を持っていない。しかし、これは、適正なＰＲＣ２機能のために重要である。ＥＥＤは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３に直接結合し、この結合事象は、ＰＲＣ２複合体をクロマチン基質に局在化し、メチルトランスフェラーゼ活性をアロステリックに調節する。ＰＲＣ２の調節ＥＥＤサブユニット内のアロステリック部位のターゲティングは、往々にして、ＥＺＨ２又はＰＲＣ２のＳＡＭ競合メカニズムを直接ターゲティングする上で有利となるか、又は補足的となる新規且つユニークな見方をもたらし得る。従って、ＥＥＤのターゲティングは、多くの癌の形態の治療の新規の治療法の開発にとって非常に魅力的な戦略を提供する。特に、ＥＥＤのターゲティングによってＰＲＣ２の活性を阻害する小分子が必要とされる。トリアゾロピリミジン誘導体は、本明細書に開示するように、ＥＥＤ若しくはＰＲＣ２媒介性疾患又は障害、特に癌の治療のためにＥＥＤをターゲティングする上で有用であることが判明している。
【０３６１】
本発明の化合物の有用性は、以下の試験手順のいずれか１つを用いて実証することができる。本発明の化合物が、生化学アッセイで、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２、ＥＥＤ、Ｒｂａｐ４８及びＡＥＢＰの五量体複合体中のＰＲＣ２活性を阻害する能力についてそれらを試験した。本発明の化合物がＰＲＣ２の細胞活性を阻害する能力は、ヒト細胞系においてヒストンＨ３リシン２７メチル化を分析することにより評価した。本発明の化合物が癌を阻害する能力は、癌の成長を維持するためにＰＲＣ２活性への特異的依存性を呈示するヒト癌細胞株の活性を調節する能力に由来するものであった。
【０３６２】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（α−スクリーン）によるＥＥＤ−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３ペプチド競合結合アッセイ
ＥＥＤ−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３競合結合アッセイにおいて化合物の効力を評価するために、化合物をＤＭＳＯで連続的に３倍希釈して、計１２の濃度を得た。次に、各濃度の化合物（各々７５ｎＬ）をＭｏｓｑｕｉｔｏにより３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅｓに移した。バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．５％ＢＳＡ）中に３０ｎＭ  ＥＥＤ（１〜４４１）−Ｈｉｓタンパク質及び１５ｎＭビオチン−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３（１９〜３３）ペプチドを含む８ｕＬの溶液をウェルに添加してから、化合物と一緒に２０分間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出ビーズミックスは、前述したバッファー中でニッケルキレート受容体ビーズとストレプトアビジン供与体ビーズを１：１の比で（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、製品番号６７６０６１９Ｃ／Ｍ／Ｒ）混合することによって、使用の直前に調製した。次に、４μＬの検出ビーズミックスをプレートに添加し、室温の暗所で１時間インキュベートした。供与体及び受容体ビーズの最終濃度は、各々１０μｇ／ｍＬであった。６８０ｎｍでサンプルの励起後、６１５ｎｍフィルタで最適シグナル検出のために改変したＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎを用いて、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。６１５ｎｍでのエミッションシグナルを用いて、化合物の阻害を定量した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルは、陽性対照（最大シグナル対照）及び陰性対照（最小シグナル対照）から得られる読み取りに基づいて正規化して、残った活性のパーセンテージを取得した。次に、プログラムＨｅｌｉｏｓ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を用いて、データを用量応答式に当てはめることにより、ＩＣ５０値を得た。Ｈｅｌｉｏｓは、Ｎｏｒｍｏｌｌｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２：２０２５−２０４２（１９９３）；Ｆｏｒｍｅｎｋｏ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，８２，３１−３７（２００６）；Ｓｅｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，１０：１２８−１３４（２０１１）；Ｋｅｌｌｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，４６（４）：１０７１−１０８５（１９９０）；及びＫａｈｍ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，３３（７）：（２０１０）（ｇｒｏｆｉｔ：Ｆｉｔｔｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｃｕｒｖｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｒ，ｐａｇｅｓ  １−２１，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｓｔａｔｓｏｆｔ．ｏｒｇ／で入手可能）により記載される方法を用いた、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社内アッセイデータ解析ソフトウエアである。
【０３６３】
各化合物をカウンタースクリーニングに付すことにより、それが、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを妨害したかどうかを決定した。化合物を先行セクションに記載した通りに希釈し、上記バッファー中の１２μＬの１０ｎＭビオチン−ミニＰＥＧ−Ｈｉｓ６ペプチドを添加し、室温で２０分間インキュベートした後、各々１０μｇ／ｍＬに添加した。続いて、プレートを暗所にて室温で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取った。
【０３６４】
ＥＥＤ  ＬＣ−ＭＳアッセイ
本発明の代表的な化合物を連続的且つ個別にＤＭＳＯで３倍希釈して、計８又は１２の濃度を得た。次に、各濃度の試験化合物（各１２０ｎＬ）をＭｏｓｑｕｉｔｏにより３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅｓに移した。反応バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、０．１％  ＢＳＡ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ）中の２４ｎＭ  野生型ＰＲＣ２（ｗｔＰＲＣ２）複合体及び２μＭ  ＳＡＭの溶液（６μＬ）をウェルに添加し、これらを試験化合物と一緒に２０分間インキュベートした。反応バッファー中３μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ０（ヒストンＨ３［２１〜４４］−ビオチン）の６μＬの溶液を添加して、各反応を開始した。反応溶液中の最終成分は、様々な濃度の化合物と一緒に、１２ｎＭ  ｗｔＰＲＣ２複合体、１μＭ  ＳＡＭ、及び１．５μＭ  Ｈ３Ｋ２７ｍｅ０ペプチドを含んだ。陽性対照は、試験化合物の非存在下での酵素、１μＭ  ＳＡＭ及び１．５μＭ  基質から成り、陰性対照は、１μＭ  ＳＡＭ及び１．５μＭ基質だけから構成された。各反応物を室温で１２０分間インキュベートした後、クエンチ溶液（３２０ｎＭ  ｄ４−ＳＡＨを含む２．５％ＴＦＡ）を３μＬずつ添加することにより停止した。反応混合物を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５８１０、Ｒｏｔｏｒ  Ａ−４−６２）した後、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）と連結したＴｕｒｂｕｌｏｎ  Ｓｐｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を含むＡＰＩ  ４０００三連四重極型質量分析計で読み取った。続いて、ＳＡＨ生成のレベルを、陽性及び陰性対照から得られた値に基づいて正規化して、酵素活性率を取得した。次に、プログラムＨｅｌｉｏｓを用いて、データを用量応答式に当てはめることにより、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０３６５】
ＥＬＩＳＡ（Ｈ３Ｋ２７メチル化）アッセイ
本発明の代表的な化合物を連続的且つ個別にＤＭＳＯで３倍希釈して、計８又は１２の濃度を得た。次に、１：５００希釈率で３８４ウェルプレート中に培養したＧ４０１細胞にこれらの化合物を添加して、２０μＭの最高濃度を得た。細胞を４８時間さらに培養して、ＥＬＩＳＡ手順を実施した。
【０３６６】
ヒストン抽出：３８４ウェルプレート中の細胞をＰＢＳ（１０×ＰＢＳバッファー（１Ｌの水に対し８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、２ｇのＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ、６０１２８）、１４．４ｇのＮａ２ＨＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｓ５１３６）、２．４ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｐ９７９１）、ｐＨ７．４）で洗浄した後、溶解バッファー（０．４Ｎ  ＨＣｌ；ウェル当たり４５μＬ）を添加して溶解させた。４℃でプレートを穏やかに３０分間攪拌した。細胞溶解物を中和バッファー（０．５Ｍリン酸ナトリウム二塩基性、ｐＨ１２．５、１ｍＭ  ＤＴＴ；ウェル当たり３６μＬ）で中和した。プレートを攪拌して、ＥＬＩＳＡプロトコルの前に、溶解物を十分に混合した。
【０３６７】
ＥＬＩＳＡプロトコル：細胞溶解物を３８４ウェルプレートのウェルに移し、ＰＢＳを用いて最終量をウェル当たり５０μＬに調節した。プレートを密閉し、２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、４℃で約１６時間インキュベートした。プレートをＴＢＳＴバッファー（０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む１×ＴＢＳ（１Ｌの水に対し１０×ＴＢＳ：２４．２ｇのＴｒｉｓ（Ｓｉｇｍａ、Ｔ６０６６）、８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、またＨＣｌでｐＨを７．６に調節））で洗浄した。ブロッキングバッファー（ＴＢＳＴ、５％ＢＳＡ；ウェル当たり５０μＬ）を添加してから、プレートを室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、一次抗体を添加した（ウェル当たり３０μＬ）。ブロッキングバッファーを用いて下記の希釈を実施した：抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、♯９７３３）については、希釈は１：１０００であり；抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、♯９２８８）については、希釈は１：１００であり；抗Ｈ３抗体（Ａｂｃａｍ、Ｃａｔ♯２４８３４）については、希釈は１：１０００であった。プレート内で一次抗体を室温にて１時間インキュベートした。ウェルをＴＢＳＴで洗浄してから、二次抗体と一緒に室温で１時間インキュベートした。二次抗体については、ブロッキングバッファーを用いて下記の希釈を実施した：抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、♯１１１−０３５−００３）の場合、希釈は１：２０００；抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、♯７０７６）の場合、希釈は１：１０００であった。室温で１時間のインキュベーションの後、ウェルをＴＢＳＴで洗浄した。ＥＣＬ基質（Ｐｉｅｒｃｅ、♯３４０８０）をウェル当たり３０μＬで添加し、プレートを２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを用いて読み取った。Ｈ３Ｋ２７メチル化読み出し値を、Ｈ３シグナルを用いて正規化した後、ＤＭＳＯで処理したサンプルに対して、阻害パーセンテージを計算した。次に、プログラムＨｅｌｉｏｓを用いて、データを用量応答曲線に当てはめることにより、試験化合物のＩＣ５０値を取得した。
【０３６８】
ウエスタンブロット分析
本発明の代表的な化合物をそれらがＰＲＣ２を選択的に阻害する能力について分析した。標準的な分子生物学技術を用いて、ウエスタンブロットを実施した。細胞をＳＤＳ分析バッファー（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃２０−１６３）中に溶解させ、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｃａｔ＃ＰＩ−２３２２１）によりタンパク質濃度を測定した。ウエスタンブロット対象の抗体：抗−ＥＺＨ２（＃３１４７）、抗Ｈ３（＃９７１５）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ１（＃９７２３）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ２（＃９７２５）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（＃９７２７）、抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（♯９７５３）、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２（＃９７５８）、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２（＃９７５５）、及び抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（＃９７５６）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ１（＃０７−３９５）、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１（♯０７−４４８）、及び抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１（＃０７−５４８）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３（ａｂ９０５０−１００）は、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ３（♯３９１６１）は、Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。
【０３６９】
本発明の化合物は、ＰＲＣ２基質Ｈ３Ｋ２７のメチル化を特異的に阻害する。これは、それらがいくつかのヒト癌細胞株におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ２及びＨ３Ｋ２７ｍｅ３を阻害する能力によって実証することができ、そうした細胞株の例として、ラブドイド細胞（Ｇ４０１）及びリンパ腫細胞（ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２、ＫＡＲＰＡＳ４２２、ＳＵ−ＤＨＬ４）が挙げられる。選択性は、いくつかの他のメチル化マーク、例えば：Ｈ３Ｋ４ｍｅ２；Ｈ３Ｋ９ｍｅ２；Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３；及びＨ３Ｋ７９ｍｅ３に対してプロファイリングする。
【０３７０】
細胞増殖の分析
３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベータにおいて、１５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃１００９９−１４１）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃１１８７５）中で、標準的細胞培養条件を用いて、Ｂ細胞リンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ４２２を培養した。細胞増殖に対するＰＲＣ２阻害の作用を評価するために、指数関数的に増殖する細胞を、１２ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｃａｔ＃ＣＬＳ３５１３）において１×１０５細胞／ｍＬの密度で接種した。細胞の接種後、本発明の化合物を細胞培地（０〜１００μＭの濃度、３×希釈系列）に添加した。Ｖｉ−ＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、３〜４日毎に最大１４日間、生存細胞数を測定した。細胞カウントの日には、新鮮な増殖培地及び化合物を補充し、細胞を１×１０５細胞／ｍＬの密度まで継代させた。細胞総数は、ｍＬ当たりの継代調節生存細胞として表される。用量応答曲線及びＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍを用いて取得した。
【０３７１】
薬物動力学的特性の分析
本明細書に開示する化合物の薬物動力学的特性は、以下に記載するプロトコルを用いることにより、決定することができる。
【０３７２】
本発明の代表的な化合物を１０％ＰＥＧ３００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５及び８０％ｐＨ４．６５酢酸塩バッファーに溶解させて、静脈内（ＩＶ）及び経口投与（ＰＯ）のために最終濃度０．２ｍｇ／ｍＬを取得した。
【０３７３】
ラットＰＫ試験の場合、計３匹ずつの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットをラットＩＶ及びＰＯ  ＰＫ試験にそれぞれ使用した。１ｍｇ／ｋｇの単回ボーラスＩＶ及び２ｍｇ／ｋｇの単回強制経口投与（ＰＯ）により製剤溶液をそれぞれ投与した。適切な時点で、頸静脈カニューレを用いて血液サンプル（約１５０μＬ）を採取した。
【０３７４】
マウスＰＫ試験の場合、ＩＶ及びＰＯ試験のためにそれぞれ計１２匹の雄ＩＣＲマウスを使用した。１ｍｇ／ｋｇの単回ボーラスＩＶ及び２ｍｇ／ｋｇの単回強制経口投与（ＰＯ）により製剤溶液をそれぞれ投与した。適切な時点で、イソフルランによる麻酔後に眼窩後穿刺（約１５０μＬ／マウス）、又は心臓穿刺によって、血液サンプル（約１５０μＬ）を採取した（ｎ＝３）。
【０３７５】
Ｋ３−ＥＤＴＡを含有するチューブ中にサンプルを収集して、遠心分離まで氷上に保存した。２〜８℃にて血液サンプルを約８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、得られた血漿を分離し、約８０℃で凍結保存した。内標準物質を添加した後、較正曲線を用いて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、血漿クリアランス（Ｃｌ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、消失半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度時間（Ｔｍａｘ）及び経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を含むＰＫパラメータを下記の方程式を用いて計算した：
【数１】
2019524872.tif 000122
ここで、ｔは、時間であり、Ｃは、時間（ｔ）での血漿中濃度であり；
用量ｉＶは、静脈投与の用量であり；用量経口は、経口投与の用量である。
Ｃｌ＝用量ｉＶ／ＡＵＣ
ｔ１／２＝０．６９３×ＭＲＴ
Ｖｄｓｓ＝Ｃｌ＊ＭＲＴ
Ｆ％＝（用量ｉＶ×ＡＵＣ経口）／用量経口×ＡＵＣｉＶ）×１００％
【０３７６】
ハイスループット平衡溶解度アッセイのプロトコル
本発明の化合物をまず純粋ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解させた。各２０μＬのＤＭＳＯストック溶液を９６ウェルプレートの６ウェルに移した。ＤＭＳＯ溶媒を３０℃、１ｍｂａｒ真空のＧｅｎｅＶａｃ溶媒蒸発器で１時間乾燥させた。２００μＬのバッファー溶液（ｐＨ６．８、又はＦａＳＳＩＦ）を添加した後、プレートを密閉し、室温にて、１６０ｒｐｍで２４時間振盪した。プレートを３７５０ｒｐｍで２０分間遠心分離し、５μＬの上清を４９５μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）と混合し、較正曲線のために０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭストック溶液を段階希釈により調製した。較正曲線を用いたＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳにより上清を定量した。上清の濃度に基づいてハイスループット平衡溶解度を決定した。
【０３７７】
マウス異種移植モデルにおける効力試験
実行される試験は全て、ＡＡＡＬＡＣ認定施設において胸腺欠損ヌードマウスを用いて実施した。恒温恒湿（すなわち、２０〜２６℃；４０〜７０％）の個別の換気ケージ内で、動物をＳＰＦ条件下に維持した。動物は、放射線滅菌ドライ顆粒飼料及び滅菌飲料水を自由に摂取可能であった。全ての手順及びプロトコルは、動物実験及び内部委員会により承認された。
【０３７８】
細胞：Ｋａｒｐａｓ４２２ヒトＢ細胞リンパ腫を、大気中５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で、１５％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ：１００９９−１４１）及び１％Ｐｅｎ  Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ；１５１４０−１２２）で補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ：１１８７５−０９３）中に培養した。細胞は、０．５〜２×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁培養物中に維持した。細胞は、２〜４日毎に１：３で継代させた。異種移植腫瘍モデルを樹立するために、細胞を収集し、ＰＢＳ中に懸濁させ、１×１０８細胞／ｍＬの濃度、１：１の体積比でＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）と混合した後、動物当たり５×１０６細胞／ｍｌの濃度でｂａｌｂ／ｃヌードマウス（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ）の右脇腹に皮下注射針した。
【０３７９】
５０ｍＭｐＨ６．８バッファー（ＵＳＰに従って実験室内で調製）中０．５％メチルセルロース（ＭＣ）及び０．５％Ｔｗｅｅｎ  ８０中の懸濁液として、化合物を製剤化し、特定用量を強制経口投与より投与した。
【０３８０】
平均腫瘍体積が１００〜３００ｍｍ３に達したとき、処置を開始した。腫瘍成長及び体重を定期的にモニターした。異種移植腫瘍の２つの最大直径、すなわち、幅（Ｗ）及び長さ（Ｌ）を、カリパスを用いて手で測定し、式：０．５×Ｌ×Ｗ２を用いて腫瘍体積を推定した。
【０３８１】
適応可能であれば、結果を平均±ＳＥＭとして表示する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、グラフ作成及び統計解析を実施した。腫瘍及び体重変化データを統計的に解析した。データの分散が正常に分布していれば（等分散のバートレット検定）、処置群と対象群の比較のために、ポストホックダネットの検定（ｐｏｓｔ  ｈｏｃ  Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ  ｔｅｓｔ）を含む一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を用いてデータを解析した。群内比較のためには、ポストホックテューキーの検定（ｐｏｓｔ  ｈｏｃ  Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）を使用した。そうでなければ、クラスカル・ウォリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）順位付けポストホックダンの検定（ｐｏｓｔ  ｈｏｃ  Ｄｕｎｎ’ｓ）を使用した。
【０３８２】
効力の尺度として、実験の終了時に、以下：
（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積対象）＊１００
に従って、％Ｔ／Ｃ値を計算する。
腫瘍退縮は、以下：
−（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積処置開始時）＊１００
に従って計算した。
【０３８３】
ここで、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積から、実験開始時の平均腫瘍体積を示す。
【０３８４】
以下に開示する例示的な実施例を、前述のＥＥＤ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合、ＬＣ−ＭＳ及び／又はＥＬＩＳＡアッセイで試験したところ、ＥＥＤ阻害活性を有することが判明した。≦５μＭ（５０００ｎＭ）のＩＣ５０値の範囲が観測された。
【０３８５】
以下の表３は、以下の実施例について測定された、ＥＥＤ（ａ）Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合定量、（ｂ）ＬＣ−ＭＳ定量及び／又は（ｃ）ＥＬＩＳＡ定量アッセイにおけるＩＣ５０値を掲載する。「Ｎ／Ａ」は、「未評価」を意味する。
【０３８６】
【表１９】
2019524872.tif 000123
【０３８７】
【表２０】
2019524872.tif 000124
【０３８８】
【表２１】
2019524872.tif 000125
【０３８９】
【表２２】
2019524872.tif 000126
【０３９０】
【表２３】
2019524872.tif 000127
【０３９１】
【表２４】
2019524872.tif 000128
【０３９２】
【表２５】
2019524872.tif 000129
【０３９３】
【表２６】
2019524872.tif 000130
【０３９４】
【表２７】
2019524872.tif 000131
【０３９５】
【表２８】
2019524872.tif 000132
【０３９６】
【表２９】
2019524872.tif 000133
【０３９７】
【表３０】
2019524872.tif 000134
【０３９８】
【表３１】
2019524872.tif 000135
【０３９９】
従って、本発明の化合物は、ＥＥＤを阻害することが判明し、ゆえに、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫及び星細胞腫などの脳腫瘍、頸癌、大腸癌、黒色腫、内膜癌、食道癌、頭部及び頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫及びユーイング肉腫などの軟部組織肉腫をはじめとする、ＥＥＤ及びＰＲＣ２に関連する疾患又は障害の治療に有用である。
【０４００】
Ｖ．医薬組成物及び併用薬
本発明の化合物は、典型的に医薬組成物（例えば、本発明の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。「薬学的に許容される担体（希釈剤又は賦形剤）」は、動物、特に哺乳動物への生物活性薬剤の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を指し、このようなものとして、当業者には知られているように、一般に安全と認識される（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、色素など及びこれらの組合せが挙げられる（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２  Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照）。本発明の目的のために、溶媒物及び水和物は、本発明の化合物と溶媒（すなわち、溶媒和物）又は水（すなわち、水和物）を含む医薬組成物と考えられる。
【０４０１】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製され得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との錯体））を、１種又は複数種の前述した賦形剤の存在下で、好適な溶媒に溶解させる。
【０４０２】
本発明の化合物は、任意の好適な手段、例えば、錠剤、カプセル（その各々は、徐放性若しくは持続放出製剤を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリクシール、チンキ剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤）、シロップ、及び乳剤；舌下；口腔；例えば、皮下、静脈内、筋肉内、若しくは胸骨内注射、又は注入技術（例えば、滅菌水性若しくは非水性注射液又は懸濁液）などによる非経口；例えば、吸入スプレーなどの鼻粘膜への投与をはじめとする鼻内；例えば、クリーム又は軟膏の形態などでの局所；あるいは座薬の形態などの直腸により、本明細書に記載の使用のいずれかのために投与することができる。これらは、単独で、しかし一般的には、選択した投与経路及び標準的製薬業務に基づいて選択される製剤用担体と一緒に投与される。
【０４０３】
本発明の化合物は、典型的に、薬剤の剤形に製剤化されて、容易に管理できる投与量の薬剤を提供すると共に、簡潔且つ取り扱いが容易な製剤を患者に付与する。本発明の化合物の投与レジメンは、勿論、例えば、具体的な薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに所望の効果などの公知の要因に応じて変わり得る。本発明の化合物は、１日１回用量で投与してもよいし、又は１日の総用量を２回、３回、又は４回に分割した量で投与してもよい。
【０４０４】
特定の事例では、例えば、他の抗癌剤、免疫調節薬、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、並びにそれらの組合せなどの少なくとも１種の追加の医薬品（又は治療薬）と併用して、本発明の化合物を投与するのが有利な場合もある。
【０４０５】
用語「併用療法」は、本発明に記載される治療できる疾患、障害又は病状を治療するための２種以上の治療薬の投与を指す。こうした投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセルのように、実質的に同時にこれらの治療薬の同時投与を包含する。あるいは、こうした投与は、各々の活性成分について複数、又は個別の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）を用いた同時投与を包含する。本発明の化合物及び追加の治療薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の用量に再形成又は希釈してもよい。さらに、こうした投与は、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合にも、治療レジメンは、本明細書に記載される病状又は障害を治療する上で、薬剤併用の有益な効果をもたらすことになる。
【０４０６】
併用療法での使用が考慮される一般的化学療法薬としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、注射用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、注射用シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、注射用ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ナブ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０４０７】
本発明の化合物と併用する上で特に興味深い抗癌剤としては、以下のものが挙げられる：
【０４０８】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：（Ｃｈｅｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２（１１）：１１０８−１４（２０１０）；Ｚｅｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，１０（４）：５７９−８３（２０１１））アロシン（Ａｌｏｉｓｉｎｅ）Ａ；アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（また、フラボピリドール又はＨＭＲ−１２７５、２（２−クロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても知られ、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；シリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、ＣＡＳ  ８７７３９９−５２−５）；２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、塩酸塩（Ｐ２７６−００、ＣＡＳ  ９２０１１３−０３−７）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ  ９２７８８０−９０−８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ  ３８７０３２、ＣＡＳ  ３４５６２７−８０−７）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ  ８６９３６３−１３−３）；５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン（ＡＧ−０２４３２２、ＣＡＳ  ８３７３６４−５７−５）；４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ  ８４４４４２−３８−２）；４−［２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ  ６０２３０６−２９−６）；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［２−［［３−［［Ｓ（Ｒ）］−Ｓ−シクロプロピルスルホンイミドイル］−フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ブタノール（ＢＡＹ  １００００３９４）。
【０４０９】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：（Ｗｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１８（１１）：１７７１−９  （２０１１））７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ  ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ  ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ  １２４、ＣＡＳ  ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８，ＣＡＳ  ９１１２２２−４５−２）；スルホラファン（ＣＡＳ  ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ  １３５８９７−０６−２）；並びにＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）、及びＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；並びに（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ−０４７７７３６）。
【０４１０】
プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）又はＡＫＴ阻害剤：（Ｒｏｊａｎａｓａｋｕｌ，Ｙ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，１２（２）：２０２−３（２０１３）；Ｃｈｅｎ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，１２（１）：１１２−２１（２０１３））８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＫ−２２０６、ＣＡＳ  １０３２３４９−９３−１）；ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）（ＫＲＸ０４０１）；４−ドデシル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ−４２７、ＣＡＳ  １１９１９５１−５７−１）；４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ６９０６９３、ＣＡＳ  ９３７１７４−７６−０）；８−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン（パロミド５２９、Ｐ５２９、又はＳＧ−００５２９）；トリシルビン（Ｔｒｉｃｉｒｂｉｎｅ）（６−アミノ−４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４Ｈ，８Ｈ−ピロロ［４，３，２−デ］ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン）；（αＳ）−α−［［［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジニル］オキシ］メチル］−ベンゼンエタンアミン（Ａ６７４５６３、ＣＡＳ  ５５２３２５−７３−２）；４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジンアミン（ＣＣＴ１２８９３０、ＣＡＳ  ８８５４９９−６１−６）；４−（４−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈピラゾール−４−イル）フェニル］−ピペリジン（ＡＴ７８６７、ＣＡＳ  ８５７５３１−００−１）；及びＡｒｃｈｅｘｉｎ（ＲＸ−０２０１、ＣＡＳ  ６６３２３２−２７−７）。
【０４１１】
Ｃ−ＲＡＦ阻害剤：（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１９（１）：８６−１００（２０１１））Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ  ２０８２６０−２９−１）；及び３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−キアゾリニル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＡＺ６２８、ＣＡＳ  １００７８７１−８４−２）。
【０４１２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７１（６）：２３６０−２３７０（２０１１））４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（また、ＧＤＣ  ０９４１としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（また、ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ  ２３５としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）；４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（また、ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ−ＢＫＭ１２０としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）（ＶＸ６８０又はＭＫ−０４５７、ＣＡＳ  ６３９０８９−５４−６）；（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ  ９５８８５２−０１−２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ  ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２，ＣＡＳ  １５４４４７−３６−６）；２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＳＡＲ  ２４５４０９又はＸＬ  ７６５）；１，３−ジヒドロ−８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−１−［４−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（ＢＧＴ  ２２６）；５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（ＣＡＬ１０１）；２−アミノ−Ｎ−［３−［Ｎ−［３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル］スルファモイル］フェニル］−２−メチルプロパンアミド（ＳＡＲ  ２４５４０８又はＸＬ  １４７）；及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（ＢＹＬ７１９）。
【０４１３】
ＢＣＬ−２阻害剤：（Ｂｅｇｕｅｌｉｎ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２３（５）：６７７−９２（２０１３））４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（また、ＡＢＴ−２６３としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシン（Ｔｅｔｒｏｃａｒｃｉｎ）Ａ；アンチマイシン（Ａｎｔｉｍｙｃｉｎ）；ゴシポール（Ｇｏｓｓｙｐｏｌ）（（−）ＢＬ−１９３）；オバトクラックス（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ）：エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモン−３−カルボン酸エチル（ＨＡ１４−１）；オブリメルセン（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）（Ｇ３１３９，Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；（−）−ゴシポール酢酸（Ｇｏｓｓｙｐｏｌ）酢酸（ＡＴ−１０１）；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７，ＣＡＳ  ８５２８０８−０４−９）；及びＮａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３，ＣＡＳ  ９２３５６４−５１−６）。
【０４１４】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１９（１）：８６−１００  （２０１１））ＸＬ−５１８（また、ＧＤＣ−０９７３、Ｃａｓ  Ｎｏ．  １０２９８７２−２９−４としても知られ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）；セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、また、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ  １４２８８６としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；ベニメチニブ（Ｂｅｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、また、ＭＥＫ１６２、ＣＡＳ  １０７３６６６−７０−２としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（また、ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（また、ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（また、Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（また、ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（また、Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（また、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＰＤ９８０５９としても知られる）；ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）（ＰＬＸ−４０３２，ＣＡＳ  ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ  １０３５５５���−６３−５）；ピマセルチブ（Ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）（ＡＳ−７０３０２６，ＣＡＳ  １２０４５３１−２６−９）；トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）ジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２，ＣＡＳ  １２０４５３１−２５−８０）；２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＡＺＤ  ８３３０）；並びに３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ  ４９８７６５５又はＲｏ  ４９８７６５５）。
【０４１５】
アロマターゼ阻害剤：（Ｐａｔｈｉｒａｊａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，６（２２９）：２２９  ｒａ４１（２０１４））エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；及びアナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））。
【０４１６】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：（Ｂａｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ．，４７（３）：２１１−８（２０１４））エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）（ＶＰ−１６及びリン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）及びＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）（ＶＭ−２６，Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；並びにタフルポシド（Ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）。
【０４１７】
ＳＲＣ阻害剤：（Ｈｅｂｂａｒｄ，Ｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ３０（３）：３０１−１２（２０１１））Ｄａｓａｔｉｎｉｂ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；サラカチニブ（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ０５３０、ＣＡＳ  ３７９２３１−０４−６）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）（ＳＫＩ−６０６，ＣＡＳ  ３８０８４３−７５−４）；５−［４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ピリジンアセトアミド（ＫＸ２−３９１、ＣＡＳ  ８９７０１６−８２−９）；及び４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＡＺＭ４７５２７１，ＣＡＳ  ４７６１５９−９８−５）。
【０４１８】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，１０１（２）：３５５−６２（２０１０））ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トレイコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン（Ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）；ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（Ｐｙｒｏｘａｍｉｄｅ）（シベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシン（Ｔｒａｐｏｘｉｎ）Ａ（ＲＦ−１０２３ａ）；トラポキシン（Ｔｒａｐｏｘｉｎ）Ｂ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）；環状［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−環状（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（Ａｐｉｃｉｄｉｎ）（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニル酪酸塩；スピルコスタチン（Ｓｐｉｒｕｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ；マイルプロイン（Ｍｙｌｐｒｏｉｎ）（バルプロ酸）；エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；及びデプデシン（Ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−ヨード−ウンデカ−１，６−ジエンチオール）。
【０４１９】
抗腫瘍抗生物質：（Ｂａｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ．，４７（３）：２１１−８（２０１４））ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン、及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；リポソームダウノルビシン（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）；イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ミトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）；ハービマイシン（Ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）；ラビドマイシン（Ｒａｖｉｄｏｍｙｃｉｎ）；及びデスアセチルラビドマイシン（Ｄｅｓａｃｅｔｙｌｒａｖｉｄｏｍｙｃｉｎ）。
【０４２０】
脱メチル化剤：（Ｍｕｓｃｈ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，（５）：ｅ１０７２６（２０１０））５−アザシチジン（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；及びデシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
【０４２１】
抗エストロゲン剤：（Ｂｈａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，Ｓ００２２−２８３６（１４）００３７３−８（２０１４））タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））；トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；及びフルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））。
【０４２２】
一部の患者は、投与の最中又は投与後に、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤に対してアレルギー反応を起こす恐れがあり；そのため、多くの場合、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために抗アレルギー剤が投与される。好適な抗アレルギー剤としては、以下のものが挙げられる：コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えば、デキサメタゾン（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（また、コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムとしても知られ、商品名Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾロン（商品名Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商品名Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（また、６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られ、商品名Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）及びＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）；ジフェニルヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤；並びにβアドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）、及びテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））などの気管支拡張薬。
【０４２３】
本発明の化合物との併用に特に興味深い免疫調節薬としては、以下：共刺激分子の活性化剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３若しくはＣＴＬＡ４の１つ又は複数の阻害剤）又はこれらの任意の組合せの１つ又は複数が挙げられる。
【０４２４】
特定の実施形態では、免疫調節薬は、共刺激分子の活性化剤である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、以下：ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片、又は可溶性融合物）から選択される。
【０４２５】
特定の実施形態では、免疫調節薬は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節薬は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３若しくはＣＴＬＡ４、又はそれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、特定のパラメータ、例えば、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント分阻害剤の活性の低減を含む。例えば、ある活性、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１活性の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上の阻害がこの用語に含まれる。従って、阻害は、１００％である必要はない。
【０４２６】
一部の患者は、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤の投与の最中及び投与後に、吐気を催す恐れがあり；そのため、吐気（上腹部）及び嘔吐を予防するのに鎮吐薬が使用される。好適な鎮吐薬として、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【０４２７】
患者をより快適にするために、治療期間中に経験する痛みを緩和する薬剤が処方されることが多い。多くの場合、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）などの一般の市販鎮痛薬が使用される。しかし、中度又は重度の痛みには、ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）若しくはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）若しくはＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（Ｏｐａｎａ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬も有用である。
【０４２８】
治療毒性から正常細胞を保護すると共に、臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養剤など）を補助療法として使用してもよい。好適な細胞保護剤として、アミホスチン（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）又はＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））、並びにロイコボリン（また、カルシウムロイコボリン、シトボルム因子及びフォリン酸としても知られる）が挙げられる。
【０４２９】
コード番号、一般名又は商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的概説「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。
【０４３０】
一実施形態では、本発明は、ヒト若しくは動物被験者への投与に好適な薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、本発明の１化合物）又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は他の抗癌剤と併用して含む医薬組成物を提供する。
【０４３１】
一実施形態では、本発明は、癌などの細胞増殖疾患に罹患したヒト又は動物被験者を治療する方法を提供する。本発明は、そうした治療を必要とするヒト又は動物を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、本発明の１化合物）又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は他の抗癌剤と併用して被験者に投与するステップを含む。
【０４３２】
特に、組成物は、併用治療薬として製剤化されるか、又は個別に投与される。
【０４３３】
悪性疾患の治療を目的とする併用療法では、本発明の化合物と他の抗癌剤は、特に時間制限なしに、同時に、一緒に、又は順次投与してよく、その際、こうした投与は、被験者の身体に２つの成分の治療有効レベルを供給する。
【０４３４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物と他の抗癌剤は、一般に、注入又は経口で、任意の順序で連続的に投与される。投与レジメンは、患者の病期、体力、個別の薬剤の安全プロファイル、及び個別の薬剤の耐容性、並びに併用薬を投与する担当医及び医師には公知の他の基準に応じて変動し得る。本発明の化合物及び他の抗癌剤は、治療に用いられる特定のサイクルに応じて、互いに数分、数時間、数日、又は数週間の間隔を置いて投与してよい。さらに、サイクルは、治療サイクル中に他方の薬剤より高い頻度で、及び薬剤の投与毎に異なる用量で、一方の薬剤を投与することも含み得る。
【０４３５】
本発明の別の態様では、１つ又は複数の本発明の化合物と、本明細書に開示される併用パートナーとを含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）例えば、前述したような、少なくとも１種の併用パートナーを含み、ここで、こうしたキットは、投与に関する指示を含むパッケージ挿入物又は他のラベリングを含んでもよい。
【０４３６】
さらに、公知の治療法、例えば、ホルモン又は特に放射線の投与との併用に好都合となるように、本発明の化合物を使用することもできる。本発明の化合物は、とりわけ、放射線療法に対して感受性が低い腫瘍の治療のために、特に、放射線増感剤として使用され得る。
【０４３７】
本発明の別の態様では、１つ又は複数の本発明の化合物と、本明細書に開示される併用パートナーとを含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）例えば、前述したような、少なくとも１種の併用パートナーを含み、ここで、こうしたキットは、投与に関する指示を含むパッケージ挿入物又は他のラベリングを含んでもよい。
【０４３８】
本発明の併用療法では、本発明の化合物及び他の治療薬は、同じ又は異なる製造者によって製造者及び／又は製剤化され得る。さらに、（ｉ）医師への併用製剤の引き渡し前（例えば、本発明の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の少し前に、医師自身により（又は医師の指導に従って）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物及び他の治療薬の連続的投与の間に、本発明の化合物と他の治療薬（若しくは医薬品）を一緒にして、併用療法にすることもできる。
【０４３９】
さらに、本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２に関する試験若しくはアッセイにおいて、標準又は参照化合物として、例えば、標準品又は対照としても有用である。こうした化合物は、例えば、ミエロペルオキシダーゼ活性に関する医薬研究に使用する目的で、市販のキットに用意することもできる。例えば、本発明の化合物は、その既知活性を活性が不明な化合物と比較するアッセイで、基準として使用することもできる。これは、実験者に、アッセイが適切に実施されたことを保証し、特に、試験化合物が、参照化合物の誘導体である場合に、比較の基準を付与することになる。新規のアッセイ又はプロトコルを開発する際に、それらの有効性を試験するために、本発明の化合物を使用することができる。また、本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２に関する診断アッセイに使用してもよい。
【０４４０】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与する方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通する製品は、医薬製剤が適切な形態で中に入った容器を有する。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、不注意でのパッケージ内容物への接触を防止するために、不正開封防止アサンブラージュを備えていてもよい。さらに、容器には、容器の内容物について記載するラベルが付着している。このラベルは適切な警告も含み得る。
【国際調査報告】
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