(57)【要約】  本発明は、ＦＸＲのモジュレーターとして働く窒素含有三環式化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ、並びにＦＸＲが介在する疾患および／または病状の治療のための化合物の使用に関する。本発明はさらに、本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物、並びに当該化合物またはその医薬組成物を投与することを特徴とする、ＦＸＲが介在する疾患および／または病状の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2019524784.tif 000045
[式中、
Ｔは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ２−であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−ＮＲｘ−、−ＣＲｙＲｚ−または−Ｃ(＝Ｏ)−であるか、あるいは、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＲｈ−ＣＨＲｋ−または−ＣＲｙ＝ＣＲｚ−であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり；
ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚは、それらが共に結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、重水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１は、それぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり；
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり；
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合またはＣ１−３アルキレンであり；
Ｚは
【化２】
2019524784.tif 000046
であり；
Ｌはそれぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ２−６ヘテロシクリルは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２である。]
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩、もしくはプロドラッグ、但し、式(Ｉ)を有する化合物は、
【化３】
2019524784.tif 000047
ではない。
【請求項２】
Ｒｘがそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり；
ＲｙおよびＲｚがそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルから選択されるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｃ３−６シクロアルカン環およびＣ２−６ヘテロ環式環は独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲｈおよびＲｋが、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｃ３−６シクロアルカン環およびＣ２−６ヘテロシクリル環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｘが、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり；
ＲｙおよびＲｚが、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成し、ここで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンおよびチオモルホリンは独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲｈおよびＲｋがそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンまたはチオモルホリニレンを形成し、ここで、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニルおよびチオモルホリニルは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１が、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ２−６ヘテロ環式環、ベンゼン環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ８が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであり；
Ｒ９が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ２−６ヘテロ環式環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１２が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１が、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ２−６ヘテロ環式環、ベンゼン環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換され；
Ｒ８が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであり；
Ｒ９が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ２−６ヘテロ環式環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１２が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシルメチル、イソプロポキシルメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２であり；ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されており；
Ｒ１２が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニルまたはピリジニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシイソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、イソプロポキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造：
【化４】
2019524784.tif 000048
【化５】
2019524784.tif 000049
【化６】
2019524784.tif 000050
のうちの１つを有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
医薬組成物が適宜、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
患者において、ＦＸＲが介在する疾患を予防、処置、治療、または軽減するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
ＦＸＲが介在する疾患が、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
心血管および脳血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患、性機能不全、脳卒中または血栓症であり；
メタボリック症候群が、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、異脂肪血症または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害であり；
過増殖性疾患が、肝細胞癌、大腸腺腫、ポリポーシス、大腸腺癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および消化管疾患または肝臓腫瘍の他の形態であり；
線維症、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患が、非アルコール脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸（yellow disease）、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である、
請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項１〜８に記載の化合物、または請求項９に記載の医薬組成物を、患者に投与することを特徴とする、ＦＸＲによって介在される疾患を予防、処置、治療または軽減する方法。
【請求項１４】
ＦＸＲによって介在される疾患が、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
心血管および脳血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患(ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症であり、
メタボリック症候群が、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害であり；
過増殖性疾患が、肝細胞癌、腺腫性ポリポーシス、大腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および消化管疾患または肝腫瘍の他の形態であり；
線維症、炎症性疾患並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患が、非アルコール脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
患者におけるＦＸＲが介在する疾患の予防、処置、治療または軽減において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＦＸＲによって介在される疾患が、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患または肝臓および胆嚢に関連する疾患である、請求項１６に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１８】
心血管および脳血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患、性機能不全、脳卒中または血栓症であり；
メタボリック症候群が、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症、または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害であり；
過増殖性疾患が、肝細胞癌、腺腫性ポリポーシス、大腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌、および消化管疾患または肝腫瘍の他の形態であり；
線維症、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患が、非アルコール脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である、
請求項１７に記載の化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＸＲに結合し、ＦＸＲモジュレーターとして機能することができる、窒素含有三環式化合物、およびその医薬組成物、並びにＦＸＲによって介在される疾患および／または病状の治療のための医薬の製造における、前記化合物および医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＸＲは、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員であり、主に肝臓、腎臓、および腸において発現する(Seol etal. Mol.Endocrinol (1995), 9:72−85; Forman Cell (1995), 81:687−693)。それがＲＸＲと共にヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子プロモーターの応答エレメントに結合することによって、遺伝子の転写を制御する。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体は、逆向き反復配列−１（ＩＲ−１）応答エレメントに高い親和性で結合し、ここで、コンセンサス受容体結合六量体は１つのヌクレオチドによって分離される。ＦＸＲは胆汁酸（コレステロール代謝最終生成物）によって活性化され(Makishima et al., Science (1999), 284:1362−1365; Parks et al., Science (1999), 284:1365−1368; Wang et al., MoI.Cell. (1999), 3:543−553)、胆汁酸はコレステロール異化の阻害に用いられる(Urizar et al., (2000) J.Biol.Chem. 275:39313−393170)。
【０００３】
ＦＸＲは、コレステロールホメオスタシス、トリグリセリド合成、および脂質精製の重要な調節因子である(Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20:1047−1057)。異脂肪血症、肥満、ビタミンＤ関連疾患、腸疾患、薬剤誘発性副作用ならびに肝炎のための標的に加えて(Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20:1047−1057)、ＦＸＲはまた、肝臓および胆嚢疾患、慢性肝炎、非アルコール脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、胆汁うっ滞、肝線維症、肝硬変、Ｂ型肝炎、代謝疾患、脂質代謝障害、炭水化物代謝疾患、心血管および代謝疾患、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病および糖尿病性合併症を標的とする(Frank G. Schaap et al., Journal of Medicinal Chemistry, (2005), 48:5383−5402)。
【０００４】
ＦＸＲモジュレーターとして機能する小分子化合物は、以下の特許において開示されている：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2009/149795、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2012/087520、WO 2012/087521、WO 2012/087519、WO2013/007387 および WO 2015/036442。R.C.Buijsmanらはまた、ＦＸＲのさらに小分子のモジュレーターを総説した(R.C.Buijsman et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017−1075)。
【０００５】
ＦＸＲモジュレーターの開発はある程度の進歩を遂げているが、開発の余地は依然として大きい。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ＦＸＲモジュレーターとして機能する、新規な窒素含有三環式化合物を提供することである。本明細書に開示される化合物の生物学的活性および薬物動態特性は、既知のＦＸＲモジュレーターよりも優れている。本発明は、ＦＸＲに結合し、ＦＸＲモジュレーターとして機能する化合物、またはその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、前記化合物、または前記化合物がＦＸＲ核受容体に結合することによって、疾患および／もしくは病状を治療するための医薬の製造における前記化合物の使用に関する。本発明はさらに、化合物の合成方法を記載する。本発明の化合物は、向上した生物学的活性および薬物動態的利点を示す。
【０００７】
特に、
ある局面において、式(Ｉ)：
【化１】
2019524784.tif 000002
[式中、
Ｔは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ２−であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−ＮＲｘ−、−ＣＲｙＲｚ−または−Ｃ(＝Ｏ)−であるか、あるいは−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨＲｈ−ＣＨＲｋ−または−ＣＲｙ＝ＣＲｚ−であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり；
ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、重水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１は独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり；
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり；
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合またはＣ１−３アルキレンであり；
Ｚは
【化２】
2019524784.tif 000003
Ｌはそれぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ２−６ヘテロシクリルは独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換され；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、または２であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２である。］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが、本明細書において提示され、
但し、式(Ｉ)を有する化合物は：
【化３】
2019524784.tif 000004
ではない。
【０００９】
いくつかの実施態様において、
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり；
ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚはそれらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｃ３−６シクロアルカン環およびＣ２−６ヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１０】
別の実施態様において、
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、重水素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり；
ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成し、ここで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンおよびチオモルホリンは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンまたはチオモルホリニレンを形成し、ここで、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンおよびチオモルホリニレンは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
いくつかの実施態様において、
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ２−６ヘテロ環式環、ベンゼン環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ２−６ヘテロ環式環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロアリールである。
【００１２】
他の実施態様において、
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)ｔＲ９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)−Ｌ３−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ２−６ヘテロ環式環、ベンゼン環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ２−６ヘテロ環式環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロアリールである。
【００１３】
別の実施態様において、
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシルメチル、イソプロポキシルメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２であり；ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニルまたはピリジニルである。
【００１４】
いくつかの実施態様において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシイソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、イソプロポキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルは独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
ある局面において、前記化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供され、当該医薬組成物は適宜、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００１６】
ある局面において、患者におけるＦＸＲが介在する疾患を予防、処置、治療、または軽減するための医薬の製造における、前記化合物の使用が本明細書において提供される。
【００１７】
いくつかの実施態様において、ＦＸＲが介在する疾患は、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である。
【００１８】
ある局面において、患者におけるＦＸＲによって介在される疾患の予防、処置、治療、または軽減に使用するための、前記化合物が本明細書において提供される。
【００１９】
別の局面において、前記化合物を合成、分離、または精製する方法が、本明細書において提供される。
【００２０】
前記は、本明細書において開示されるいくつかの局面をまとめたにすぎず、本質を限定することを意図しない。これらの局面および他の局面および実施態様は、以下でさらに詳細に記載される。
【００２１】
本発明の詳細な説明
定義および一般的な技術用語
本明細書において開示されるいくつかの実施態様についてこれから詳細に記述し、それらの例は併記する構造および式において説明される。本発明は、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替物、変形、および均等物を包含することが見込まれる。本明細書に記載されるものと同様または均等な多くの方法および物質を当業者は理解し、これらは本発明の実施に応用されうる。本発明は、決して、本明細書に記載の方法および物質に限定されない。これらに限定はされないが、本出願が制御する用語の定義、技術用語の使用、記述される技術を含む本発明と区別されるまたは矛盾した多くの論文および同様の文献が存在する。
【００２２】
本発明は特に断らない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、元素はＣＡＳ方式およびchemical manuals, 75, thEd, 1994の周期表に従って定義される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and Smith et al., and 「March’s Advanced Organic Chemistry」, John Wiley ＆ Sons, New York: 2007において記述され、これらの全体は引用によって本明細書に援用される。
用語「含む」は限定されない表現であり、本明細書において開示される内容を含むが、他の内容を除外するものではない。
【００２３】
本明細書に記載されるように、本明細書において開示される化合物は、本発明の一般式として説明されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるものなどの、１つ以上の置換基で、適宜置換されていてもよい。当然のことながら、用語「適宜置換された」は、用語「置換または非置換」と同義に用いられる。一般的に、用語「適宜」は、用語「置換された」の前に位置していてもいなくても、与えられた式における１つ以上の水素原子が、特定の基と置き換えられていることをいう。特に明示されない限り、適宜置換されていてもよい基は、当該基のそれぞれの置換可能な部位において置換基を有しうる。示される構造における１つ以上の部位が、特定の群から選択される１つ以上の置換基で置換することができる場合、当該置換基はそれぞれの部位において同じであっても、異なるものであってもよい。ここで、当該置換基は、これらに限定はされないが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル  ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２−アルキル、−アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２−アミノ、−Ｓ(＝Ｏ)２−アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)２−アミノ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２−アミノ、−Ｏ−アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２−アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(ハロアルキル)−アルキル、−Ｎ(アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−アルキル、−ＮＨＳ(＝Ｏ)２−アルキル、−ＮＨＳ(＝Ｏ)２−ハロアルキル、−Ｎ(アルキル)Ｓ(＝Ｏ)２−ハロアルキル、−Ｎ(アルキル)Ｓ(＝Ｏ)２−アルキルアミノ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−ハロアルキル、−Ｎ(アルキル)Ｃ(＝Ｏ)−ハロアルキル、−Ｎ(アルキル)Ｃ(＝Ｏ)−アルキルアミノ、−Ｎ(アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ(アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ(アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アミノアルキル、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ−(アルキル)、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ハロアルキル)、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)−アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)−アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)−アミノ、−ＯＣ(＝Ｏ)−アルキルアミノ、−ＯＣ(＝Ｏ)−アミノアルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)−アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)Ｓ(＝Ｏ)２−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)Ｓ(＝Ｏ)２−アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−アルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(アルキル)−アルキル、−Ｃ(＝Ｎ−アルキル)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ(＝��)Ｏ−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキルなどであってもよく、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書において定義される通りである。
【００２４】
用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子、または１から１０個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子、または１から３個の炭素原子、または１から２個の炭素原子の、飽和直鎖状または分岐鎖状一価炭化水素基をいい、ここで、当該アルキル基は適宜、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。当該アルキル基の限定されない例としては、メチル(Ｍｅ、−ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３)、ｎ−プロピル(ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、イソプロピル(ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ(ＣＨ３)２)、ｎ−ブチル(ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、イソブチル(ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、ｓｅｃ−ブチル(ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、ｔｅｒｔ−ブチル(ｔ−Ｂｕ、−Ｃ(ＣＨ３)３)、ｎ−ペンチル(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２−ペンチル(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３−ペンチル(−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２−メチル−２−ブチル(−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３−メチル−２−ブチル(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３−メチル−ｌ−ブチル(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２−メチル−ｌ−ブチル(−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、ｎ−ヘキシル(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２−ヘキシル(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３−ヘキシル(−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２−メチル−２−ペンチル(−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３−メチル−２−ペンチル(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４−メチル−２−ペンチル(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３−メチル−３−ペンチル(−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２−メチル−３−ペンチル(−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３−ジメチル−２−ブチル(−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３−ジメチル−２−ブチル(−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルキル」または接頭辞「ａｌｋ−」は、直鎖状および分岐鎖状飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で用いられる用語「アルキレン」は、直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素から２つの水素原子を取り除いたものに由来する、飽和二価炭化水素基をいい、これらの例としては、これらに限定はされないが、メチレン、エチリデン、およびイソプロピリデンなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの部位が不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合である、２から１２個の炭素原子、または２から８個の炭素原子、または２から６個の炭素原子、または２から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖状一価炭化水素基をいい、ここで、当該アルケニル基は独立して、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配向性または「Ｅ」および「Ｚ」配向性を有する基を含む。例としては、これらに限定はされないが、エテニルまたはビニル(−ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)、ブト−３−エニル(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)などが挙げられる。
【００２６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの部位が不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合である、２から１２個の炭素原子、または２から８個の炭素原子、または２から６個の炭素原子、または２から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖状一価炭化水素基をいい、ここで、当該アルキニル基は独立して、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。例としては、これらに限定はされないが、エチニル(−Ｃ≡ＣＨ)、プロパルギル(−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)などが挙げられる。
【００２７】
用語「ヘテロ原子」は、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＰの酸化されたいずれかの形態；いずれかの塩基性Ｎの四級化形態；またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるものなど)、ＮＨ(ピロリジニルにおけるものなど)またはＮＲ(Ｎ−置換ピロリジニルにおけるものなど)；または、ヘテロ環式環の−ＣＨ２−が酸化されて−Ｃ(＝Ｏ)−の形態を形成したものなどの、１つ以上のＯ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉをいう。
【００２８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)、またはヨード(Ｉ)をいう。
用語「不飽和」は、１つ以上の不飽和な単位を有する部位をいう。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した、本明細書に定義されるアルキル基をいう。いくつかの実施態様において、アルコキシはＣ１−４アルコキシである。例として、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、適宜、本明細書で開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
用語「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシで置換されたアルキル基をいい、アルコキシおよびアルキルは本明細書において定義される通りである。いくつかの実施態様において、アルコキシアルキルはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。別の実施態様において、アルコキシアルキルはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルである。また、それぞれの前記アルコキシアルキルは、独立して、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシをいい、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されうる。いくつかの実施態様において、ハロアルキルはＣ１−６ハロアルキルである。別の実施態様において、ハロアルキルはＣ１−３ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシはＣ１−６ハロアルコキシである。別の実施態様において、ハロアルコキシはＣ１−３ハロアルコキシである。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」基の限定されないいくつかの例としては、トリフルオロメチル、２−クロロ−ビニル、２,２−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。また、それぞれのハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルコキシは、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、ここで、アミノ基は独立して、それぞれ１つのアルキル基または２つのアルキル基で置換される。いくつかの実施態様において、当該アルキルアミノ基はＣ１−６アルキルアミノまたは(Ｃ１−６アルキル)アミノ基である。別の実施態様において、アルキルアミノ基はＣ１−３アルキルアミノまたは(Ｃ１−３アルキル)アミノ基である。そのような基の限定されないいくつかの例としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられる。ここで、当該アルキルアミノ基は、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」は、３から１２個の炭素原子を、単環式、二環式または三環式として有するが、芳香環ではない、１価または多価飽和環をいう。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は３から１２個の炭素原子を含む。別の実施態様において、シクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含む。例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、適宜、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して化合物分子の残りの部分に結合したシクロアルキルをいい、シクロアルキルは本明細書において定義される通りである。
【００３２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルを介して、化合物分子の残りの部分に結合したシクロアルキルをいい、シクロアルキルおよびアルキルは本明細書で定義される通りである。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式環」は、単環式、二環式、または三環式環系として３から１２個の炭素原子を有する、一価または多価非芳香族、飽和または部分的に不飽和な環をいう。炭素二環式環系としては、スピロカルボシクリル、または縮合カルボビシクリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、適切なカルボシクリル基は、３〜８個の炭素原子を含み；他の実施態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の炭素原子を含む。適切なカルボシクリル基としては、これらに限定はされないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基の例としてはさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−ｌ−イニル、ｌ−シクロペント−２−イニル、ｌ−シクロペント−３−イニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−イニル、ｌ−シクロヘキサ−２−イニル、ｌ−シクロヘキサ−３−イニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロヘンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。前記カルボシクリル基は独立して、非置換であってもよく、本明細書において開示される１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において同義で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である、３から１２個の環原子を含むが、芳香環を含まない、飽和または部分的に不飽和な単環式、二環式、または三環式環をいう。特に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、炭素または窒素結合型であってもよく、ヘテロ原子は本明細書において定義される通りである。ヘテロシクリル基の限定されないいくつかの例としては、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１,３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパンイル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニルおよび２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルが挙げられる。−ＣＨ２−基が−Ｃ(＝Ｏ)−部位で置換されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、２−オキソピロリジニル、オキソ−１,３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、３,５−ジオキソピペリジニルおよびピリミジンジオニルが挙げられる。環の硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、スルホラニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。当該ヘテロシクリル基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルを介して化合物分子の残りの部分に結合したヘテロシクリルをいい、ヘテロシクリルおよびアルキルは本明細書で定義される通りである。
【００３５】
用語「アリール」は、合計で６から１４の環原子、または６から１２の環原子、または６から１０の環原子を有する単環式、二環式、および三環式炭素環系をいい、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香環であり、系中のそれぞれの環は３から７の環原子を含み、分子の残りの部位に結合する１つの点または複数の点を有する。用語「アリール」および「芳香環」は、本明細書において同義で用いられうる。アリール環の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが挙げられる。アリール基は独立して適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基およびアリール基は本明細書において定義される通りである。アリールアルキル基のいくつかの限定されない例としては、フェニルメチル、フェニルエチルなどが挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１２の環原子、または５から１０の環原子、または５から６の環原子を有する単環式、二環式および三環式炭素環系をいい、ここで、少なくとも１つの環系は芳香環であり、少なくとも１つの環系は１つ以上のヘテロ原子を含み、系中のそれぞれの環は５から７員環を含み、分子の残りの部位に結合する１つの点または複数の点を有する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」または「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書において同義で用いられうる。ヘテロアリール基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。ある実施態様において、５−１０員のヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、窒素原子はさらに酸化されうる。
【００３７】
ヘテロアリール環の限定されないいくつかの例としては、フラニル、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソオキサゾリル、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピロリル（例えば、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル  イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および以下の二環式基：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリニル、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換されたＣ１−１０の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。いくつかの実施態様において、アミノアルキルは、１つ以上のアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルである。アミノアルキル基の限定されないいくつかの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。アミノアルキル基は、適宜、本明細書に記述される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基は本明細書において定義される通りである。ヒドロキシアルキル基の限定されないいくつかの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、および１,２−ジヒドロキシ−エチルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「ハロ置換アリール」は、１つ以上の同一のまたは異なるハロゲン原子で置換されたアリール基をいい、ここで、ハロゲンおよびアリールは本明細書において記述される通りである。このような例としては、これらに限定はされないが、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、ブロモフェニル、トリブロモフェニル、ジブロモフェニル、クロロフルオロフェニル、フルオロブロモフェニル、クロロブロモフェニルなどが挙げられる。ハロゲン置換アリール基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から２つの水素原子を取り除いたものに由来する、飽和二価炭化水素基をいう。特に特定されない限り、アルキレン基は１−１２個の炭素原子を含む。ここで、アルキレン基は、適宜、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルキレン基は１−６個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルキレン基は１−４個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルキレン基は１−３個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルキレン基は１−２個の炭素原子を含む。アルキレン基は例えば、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、イソプロピレン(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−)などが挙げられる。
【００４１】
用語「アルケニレン」は、アルキレン基から２つの水素原子を取り除いたものに由来する、不飽和二価炭化水素基をいう。特に特定されない限り、アルケニレン基は１−１２個の炭素原子を含む。アルケニレン基は、適宜、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルケニレン基は１−６個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルケニレン基は１−４個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルケニレン基は１−３個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルケニレン基は、１−２個の炭素原子を含む。アルケニレン基の限定されないいくつかの例としては、エテニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−)、プロペニレン(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−)などが挙げられる。
【００４２】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１つの部位が不飽和、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合である、２から１２個の炭素原子から成る、直鎖または分岐鎖二価炭化水素基をいい、ここで、アルキニレン基は、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルキニレンは、２から８個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルキニレンは２から６個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルキニレンは２から４個の炭素原子を含む。このような基の例としては、これらに限定はされないが、エチニレン(−Ｃ≡Ｃ−)などが挙げられる。
【００４３】
本明細書に記載されるように、結合を介して環の中心部に結合する置換基は、置換基が結合している環が、任意の合理的な結合可能な位置において置換されていてもよいことを表す。例えば、式（ａ）は、環Ｅが任意の合理的な結合可能な位置で、１つ以上のＲｏ置換基で置換されることができる。
【化４】
2019524784.tif 000005
【００４４】
さらに、特に言及されない限り、表現「それぞれの・・・は独立して」は、表現「・・・および・・・はそれぞれ、独立して」と同義に用いられる。広く当然のことであるが、同じ記号によって表される特定の選択肢は、異なる基において、互いに独立であるか；あるいは、同じ記号によって表される特定の選択肢は、同じ基において、互いに独立である。
【００４５】
特に言及されない限り、本明細書において示される構造はまた、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何または配座異性体）の形態をも含むことを意味し；例えば、それぞれの不斉中心に対してＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体である。そのため、本化合物の単一の立体異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何または配座異性体の混合物は、本明細書において開示される範囲内である。
【００４６】
特に言及されない限り、本明細書において示される構造および化合物はまた、全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何または配座異性体）の形態、それらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含むことを意味する。そのため、本明細書において開示される化合物の単一の立体異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグは、本発明の範囲内である。さらに、特に言及されない限り、本明細書において示される構造はまた、１つ以上の同位体標識原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。
【００４７】
「代謝物」は、インビボまたはインビトロにおいて、式（Ｉ）の化合物と同様の活性を示す、特定の化合物、薬学的に許容可能な塩、類似体、または誘導体の体内での代謝によって製造される生成物をいう。化合物の代謝物は、当技術分野において既知の通常の技術を用いて特定され得、それらの活性は本明細書において記述されるものなどの試験を用いて決定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などによって生じうる。そのため、本発明は、本明細書において開示される化合物を哺乳動物と十分な時間にわたって接触させることによって生じる代謝物などの、本明細書において開示される化合物の代謝物を含む。
【００４８】
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw−Hill Book Company, New York; および Eliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley＆Sons, Inc., New York, 1994に従う。本明細書において開示される化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、そのため、異なる立体異性体の形態が存在しうる。本明細書において開示される化合物の全ての立体異性体、例えば、これらに限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、並びにラセミ体混合物などのこれらの混合物は、本発明の一部をなすことが意図される。多くの有機化合物は光学活性体として存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させることができる。光学活性化合物を記述する際に、接尾辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために用いられる。接尾辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接尾辞を有する化合物は、右旋性である。示される化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称してもよく、このような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいい、光学活性を持たない。
【００４９】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）の限定されないいくつかの例としては、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互交換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子の再編成による相互交換が挙げられる。
【００５０】
「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書において開示される化合物の有機または無機塩をいう。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、J. Pharmacol Sci, 1977, 66:1−19において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記述しており、これは引用により本明細書に援用される。薬学的に許容可能な非毒性の塩の限定されないいくつかの例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など）と、あるいは、有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸など）と、アミノ基とで形成される塩、または、当技術分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換などによって形成される塩が挙げられる。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホレート塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアネート塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書において開示される化合物の任意の含塩基性窒素基の四級化もまた想定する。水溶性もしくは油溶性、または分散可能な生成物は、このような四級化によって得られうる。（形成される）代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、Ｃ１−８スルホネートまたはアリールスルホネートなどの対イオンによって形成された、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００５１】
用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子および本明細書において開示される化合物の会合または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の、限定されないいくつかの例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
【００５２】
「エステル」は、ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の、インビボにおいて加水分解可能なエステルをいい、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親アルコールを生成する、薬学的に許容可能なエステルである。ヒドロキシ基を含む、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の限定されないいくつかの例としては、ホスフェート、アセトキシメトキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイルなどが挙げられる。
【００５３】
「Ｎ−オキシド」は、化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合に、１つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することをいう。Ｎ−オキシドの特定の例としては、三級アミンまたは含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤と処理することによって生成されうる（Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照されたい）。より詳細には、Ｎ−オキシドは、アミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509−514) の方法によって合成することができる。
【００５４】
用語「プロドラッグ」は、インビボで、式（Ｉ）の化合物に変換される化合物をいう。このような変換は、例えば、血中におけるプロドラッグ形態の加水分解、または血中もしくは組織における親形態への酵素的変換によって影響されうる。本明細書において開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルでありうる。プロドラッグとして用いられてきた、いくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書において開示される化合物は、そのプロドラッグ形態ではこの位置がアシル化されていてもよい。他のプロドラッグ形態としては、親化合物上のヒドロキシ基のホスホネート化に由来するリン酸化合物などのホスフェートが挙げられる。プロドラッグの詳細な議論は、T. Higuchi and V. Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255−270, および S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328−2345において提示される。
【００５５】
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、化合物の他の官能基と反応しながら、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基をいう。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）などが挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、メチル、メトキシメチル、アセチルおよびシリルなどが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ保護基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびその使用についての一般的な説明としては、以下を参照されたい：T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley＆Sons, New York, 1991; および P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
【００５６】
本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」は、望ましい治療上の効果を得るために十分な、式（Ｉ）の化合物の分量をいう。そのため、ＦＸＲが介在する病状を治療するための、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物は、ＦＸＲが介在する病状を治療するのに十分である。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「脂質異常症」は、脂質およびリポタンパク質の異常、または血中における脂質またはリポタンパク質の異常量、並びに、これらの異常によって発生し、引き起こされ、悪化し、または併発するこれらの疾患をいう（Dorland’s Illutrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NYを参照されたい）。脂質異常症の定義に含まれるこれらの疾患としては、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＬＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝内胆汁うっ滞、および高コレステロール血症が挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「脂質異常症に関連する疾患」としては、これらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、脳卒中および高血圧疾患が挙げられる。また、脂質異常症に関連する疾患としてはまた、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、およびそれらの合併症などの代謝性疾患が挙げられる。用語「胆汁うっ滞」は、肝臓からの胆汁の流れが遮断されることによって引き起こされるいずれかの病状をいい、肝臓内（すなわち、肝臓の中で生じる）または肝臓外（すなわち、肝臓の外で生じる）でありうる。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「肝線維症」としては、例えば、これらに限定はされないが、ウイルス誘発性肝線維症、例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎によって引き起こされる肝線維症；アルコール（アルコール性肝臓疾患）、医薬化合物、酸化ストレス、癌放射線照射、または工業的化学物質と接触することによって引き起こされる肝線維症；並びに、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、および自己免疫性肝炎および他の疾患などのいずれかの原因によって引き起こされる肝線維症が挙げられる。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」は、単純性脂肪肝（ＳＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝線維症（steatohepatic fibrosis）および肝硬変などの、インスリン抵抗性に関連する代謝性疾患をいう。
本明細書で用いられる「ＦＸＲモジュレーター」は、ＦＸＲアゴニスト、ＦＸＲの部分的なアゴニスト、およびＦＸＲアンタゴニストなどの、ＦＸＲに直接結合し、ＦＸＲの活性を制御する物質をいう。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「ＦＸＲアゴニスト」は、ＦＸＲに直接結合し、ＦＸＲの活性を上方制御する物質をいう。
本明細書において特に明示されない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）用いられる同様の用語は、単数および複数の両方を含むものとして解釈される。
【００６２】
本発明の化合物の説明
本発明は、ＦＸＲに結合し、ＦＸＲのモジュレーターとして働く化合物、またはその医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記化合物または、前記化合物が本明細書において開示されるＦＸＲ核受容体に結合することによる、疾患および／もしくは病状の治療剤の製造における前記化合物またはその使用に関する。本発明はさらに当該化合物の合成方法を記述する。本発明の化合物は改良された生物学的活性および薬物動態的利点を示す。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2019524784.tif 000006
［式中、
Ｔは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲｘ−、−ＣＲｙＲｚ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、あるいは−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨＲｈ−ＣＨＲｋ−または−ＣＲｙ＝ＣＲｚ−であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり；
ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚはそれらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、重水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり；
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり；
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合またはＣ１−３アルキレンであり；
Ｚは
【化６】
2019524784.tif 000007
であり；
Ｌはそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ２−６ヘテロシクリルは独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１または２である。］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグに関し、但し、式（Ｉ）を有する化合物は、
【化７】
2019524784.tif 000008
ではない。
【００６４】
いくつかの実施態様において、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルである。
別の実施態様において、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、重水素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルである。
【００６５】
いくつかの実施態様において、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合する同じ窒素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｃ３−６シクロアルカン環およびＣ２−６ヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
別の実施態様において、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｃ３−６シクロアルカン環およびＣ２−６ヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
別の実施態様において、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成し、ここで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンおよびチオモルホリンは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルカン環またはＣ２−６ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｃ３−６シクロアルカン環およびＣ２−６ヘテロ環式環は、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
別の実施態様において、ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか；あるいは、ＲｈおよびＲｋは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンまたはチオモルホリニレンを形成し、ここで、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンおよびチオモルホリニレンは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ２−６ヘテロ環式環、ベンゼン環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｔ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、本明細書において定義される通りである。
【００７１】
他の実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロアリール、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ９、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であるか；あるいは、２つの隣接するＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ２−６ヘテロ環式環、ベンゼン環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成し、ここで、前記Ｒ１は独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｔ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、本明細書において定義される通りである。
【００７２】
別の実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシルメチル、イソプロポキシルメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；ここで、Ｒ１はそれぞれ独立して適宜、１つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ１２はそれぞれ本明細書で定義される通りである。
【００７３】
いくつかの実施態様において、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、本明細書で定義される通りである。
【００７５】
別の実施態様において、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、本明細書で定義される通りである。
【００７６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはフェニルである。
【００７８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、Ｃ２−６ヘテロ環式環またはＣ１−５ヘテロ芳香環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００７９】
いくつかの実施態様において、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００８０】
いくつかの実施態様において、Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００８１】
いくつかの実施態様において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ２−６ヘテロシクリルは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
別の実施態様において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシイソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、イソプロポキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルは、独立して適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
ある局面において、これらに限定はされないが、以下の構造の１つを有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、水和物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩、もしくはプロドラッグが、本明細書において提供される：
【化８】
2019524784.tif 000009
【化９】
2019524784.tif 000010
【化１０】
2019524784.tif 000011
【化１１】
2019524784.tif 000012
【００８４】
ある局面において、前記の化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供され、当該医薬組成物はさらに適宜、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含みうる。
ある局面において、患者においてＦＸＲによって介在される疾患を予防、処置、治療または軽減するための医薬の製造における、前記化合物の使用が、本明細書において提供される。
【００８５】
いくつかの実施態様において、ＦＸＲによって介在される疾患は、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患または肝胆道関連疾患である。
いくつかの実施態様において、心血管および脳血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患（ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症である。
【００８６】
いくつかの実施態様において、メタボリック症候群は、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症または糖尿病および異常に高い肥満度指数（ＢＭＩ）の合併障害である。
いくつかの実施態様において、過増殖性疾患は、肝細胞癌、大腸腺腫、ポリポーシス、大腸腺癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および、消化管疾患または肝腫瘍の他の形態である。
【００８７】
いくつかの実施態様において、線維症、炎症性疾患、および肝胆道関連疾患は、非アルコール脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸（yellow disease）、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である。
【００８８】
ある局面において、治療上の有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、患者に投与することを特徴とする、ＦＸＲによって介在される疾患を予防、処置、治療または軽減する方法が、本明細書において提供される。
いくつかの実施態様において、ＦＸＲによって介在される疾患は、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である。
【００８９】
いくつかの実施態様において、心血管および脳血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患（ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症である。
いくつかの実施態様において、メタボリック症候群は、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症、または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害である。
【００９０】
いくつかの実施態様において、過増殖性疾患は、肝細胞癌、腺腫性ポリポーシス、大腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌、および消化管疾患または肝腫瘍の他の形態である。
いくつかの実施態様において、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患は、非アルコール脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である。
【００９１】
ある局面において、患者におけるＦＸＲによって介在される疾患の予防、処置、治療、または軽減において用いるための、本発明の化合物または医薬組成物が、本明細書において提供される。
いくつかの実施態様において、ＦＸＲによって介在される疾患は、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である。
【００９２】
いくつかの実施態様において、心血管および脳血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患（ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症である。
いくつかの実施態様において、メタボリック症候群は、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症、または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、過増殖性疾患は、肝細胞癌、腺腫性ポリポーシス、大腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌、および消化管疾患または肝腫瘍の他の形態である。
いくつかの実施態様において、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患は、非アルコール脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸、リボフラビン疾患予防、または腸内細菌異常増殖である。
【００９４】
ある局面において、治療上の有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、患者に投与することを特徴とする、ＦＸＲによって介在される疾患を予防、処置、治療、または軽減する方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、薬学的に許容可能な有効量の本発明の化合物を、患者に投与することを特徴とする、ＦＸＲによって介在される疾患を予防、処置、治療、または軽減する方法が、本明細書において提供される。
別の局面において、式（Ｉ）で示される化合物を合成、分離、または精製する方法が、本明細書において提供される。
【００９５】
医薬組成物、化合物および医薬組成物の製造、投与、並びに使用
別の局面において、本発明の医薬組成物の特徴としては、式（Ｉ）で示される化合物、本発明に列挙される化合物、または実施例１〜１９で示される１つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルが挙げられる。本発明の組成物における有効量の化合物は、患者におけるＦＸＲによって介在される疾患を、治療または軽減することが可能である。
【００９６】
本明細書において開示される化合物は、遊離形態において、または適切な場合、その薬学的に許容可能な誘導体として存在することができることもまた理解されるであろう。薬学的に許容可能な誘導体の、いくつかの限定されない例としては、薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者に投与した後、直接的または間接的に本明細書に別途記載される化合物、またはその代謝物もしくは残留物を提供することができる、他の任意の付加体または誘導体が挙げられる。
【００９７】
前記のように、本明細書において開示される薬学的に許容可能な組成物は、本明細書に用いられる、いずれかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散液または懸濁液の補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などの、特定の望ましい剤形に適切な、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。以下の参考文献において記述される通りである：In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, および Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988−1999, Marcel Dekker, New York、これらのいずれも、全体が引用により本明細書に援用され、薬学的に許容可能な組成物の製剤化に用いられる種々の担体およびそれらの製造のための既知の技術が開示される。いずれかの望ましくない生物学的効果を生じさせる、または薬学的に許容可能な組成物の他のいずれかの成分と有害に相互作用することなどによる、本明細書において開示される化合物と不適合な任意の従来の担体溶媒を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【００９８】
本発明の化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と緊密に混合して活性成分として、組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内など）投与などのための望ましい製剤形態に応じて、様々な形態をとりうる。経口剤形のための組成物の製造において、通常の薬学的担体のいずれかが用いられ得、経口液体製剤（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）の場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、防腐剤、着色剤など；経口固形製剤（例えば、散剤、硬カプセルおよび軟カプセルおよび錠剤）の場合では、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が用いられてもよく、固形経口製剤は液体製剤よりも好ましい。
【００９９】
投与が簡易であるため、錠剤およびカプセル剤は、固体の薬学的担体が明らかに用いられる場合には、最も有利な経口単位剤形の典型である。必要に応じて、錠剤は通常の水性または非水性技術によってコーティングされうる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するはずである。これらの組成物における活性化合物の割合は、当然ながら、変化してもよく、好ましくは、当該単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間でありうる。このような治療上有用な組成物における活性化合物の分量は、有効な用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴、またはスプレーとして、鼻腔内投与することができる。
【０１００】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤（トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）；添加剤（リン酸二カルシウムなど）；崩壊剤（コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；および甘味剤（スクロース、ラクトースまたはサッカリンなど）を含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、前記の種類の物質に加えて、液体担体（脂肪油など）を含みうる。
【０１０１】
他の様々な物質は、コーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために用いられうる。例えば、錠剤はシェラック、糖、またはその両方によってコーティングされうる。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルまたはプロピルパラベン、染料および香味剤（チェリーまたはオレンジフレーバーなど）を含みうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、非経口投与されうる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中に界面活性剤（例えば、ヒドロキシル−プロピルセルロース）を適切に混合させることによって合成されうる。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で製造されうる。保管および使用の通常の条件において、これらの製剤は微生物の成育を抑制する防腐剤を含む。
【０１０３】
注入剤用途に適切な剤形としては、即時調製のための無菌水溶液または分散液、および無菌散剤が挙げられる。全ての場合において、剤形は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度には流動体でなければならない。製造および保管条件において安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の夾雑に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油などの溶媒または分散媒でありうる。
【０１０４】
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効量を提供するために、いずれかの適切な投与経路が用いられうる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻経路などが用いられうる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【０１０５】
化合物、医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療上の有効量は、対象の種、治療される対象の体重、年齢、および個体の病状、障害または疾患または重症度によって変化する。通常の技術を持つ医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を予防、治療または抑制するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１０６】
本発明の化合物の適応症である、ＦＸＲが介在する病状を治療または予防する際に、本発明の化合物を、動物の体重キログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムを、１日用量として、好ましくは１日の単回用量として、または１日に２から６回の分割用量として、または持続放出形態において投与する場合、一般に満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳動物については、１日用量の総量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、好ましくは、約１．０ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒトの場合、１日用量の総量は一般に、約７．０ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与レジメンは、最適な治療効果が得られるように調整されうる。
【０１０７】
本発明は、ＦＸＲが介在する疾患の予防、対処、治療または軽減のための使用に有効な化合物、組成物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物に関し、特に、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、慢性肝内胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、薬剤誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、脂肪肝、アルコールによって引き起こされる肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉鎖、胆石症、肝線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、大腸炎、新生児黄疸（newborn yellow disease）、リボフラビン欠乏症（riboflavin disease）の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、急性脳卒中、血栓症、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、消化器腫瘍および肝臓腫瘍の治療において有効である。
【０１０８】
一般的な合成方法
一般に、本明細書において開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって合成され得、ここで、置換基は、さらに言及される場合を除いて、前記の式（Ｉ）によって定義される。以下の限定されないスキームおよび実施例は、本明細書をさらに例証するために提示される。
【０１０９】
記述される化学反応は、本明細書に開示される他の多くの化合物を合成するために容易に適応させることができ、本明細書において開示される化合物を合成するための別法は、本明細書に開示される範囲内であると見なされることは、当業者に理解されるであろう。例えば、本発明に従い、例示されていない化合物を合成することは、当業者にとっては自明な改変、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当技術分野において既知の他の適切な試薬を用いることによって、および／または反応条件に所定の改変を行うことによって、上手く行うことができる。あるいは、既知の反応条件または本明細書に開示される反応は、本明細書に開示される他の化合物を合成するために適用できると見なされる。
【０１１０】
以下に記述される実施例において、特に断らない限り、全ての温度はセルシウス温度において記述される。試薬はAldrich Chemical Company、Arco Chemical Company、およびAlfa Chemical Companyなどの販売会社から購入し、特に断らない限り、さらなる精製を行うことなく用いた。通常の溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., および Qingdao Ocean Chemical Factoryなどの販売会社から購入した。
無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、およびエーテルは、溶媒をナトリウムと共に還流することによって得られた。無水ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３は、溶媒をＣａＨ２と共に還流することによって得られた。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣおよびＤＭＦは、使用前に無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０１１１】
以下に記述される反応は、一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管にて（特に断らない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは一般に、シリンジによって基質および試薬を導入するために、ゴムのセプタムで密閉した。ガラス器具をオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０１１２】
カラムクロマトグラフィーはシリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００−４００メッシュ）を、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚスペクトロメーターによって、溶媒としてＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤまたはｄ６−アセトンを用いて、および参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）またはクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いて、記録した（ｐｐｍにおいて報告した）。多重ピークについて、以下の略称を用いた：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｑ（カルテット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｔｔ（トリプレットのトリプレット）、ｄｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレットのダブレット）、ｑｄ（ダブレットのカルテット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｄｄｔ（トリプレットのダブレットのダブレット）、ｔｄｄ（ダブレットのダブレットのトリプレット）、ｄｔｄ（ダブレットのトリプレットのダブレット）。カップリング定数は、記載する場合、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）にて報告した。
【０１１３】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリー・ポンプおよびＧ１３１６Ａ ＴＣＣを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターによって測定した（カラムは３０℃で稼働した）。Ｇ１３２９ＡオートサンプラーおよびＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を解析に用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにおいて用いた。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１Ａクウォータナリー・ポンプおよびＧ１３１６Ａ ＴＣＣを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターによって測定した（カラムは３０℃で稼働した）。Ｇ１３２９ＡオートサンプラーおよびＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を解析に用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにおいて用いた。
【０１１４】
いずれのＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにも、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、５μｍカラムが装備された。注入量は、サンプルの濃度によって決定した。流速は０．６ｍＬ／分であった。ＨＰＬＣピークは、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ−Ｖｉｓ波長によって記録した。移動層は０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（Ａ相）および０．１％ギ酸を含む超純水（Ｂ相）であった。勾配溶出条件を表１に示した：
【表１】
2019524784.tif 000013
【０１１５】
化合物の純度は、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によって、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４μｍ（ｍｉｃｏｒｎ）、１０分、流速０．６ｍＬ／分、５から９５％の（０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ）／（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ））。カラムは４０℃で稼働した。
【０１１６】
以下の略称が明細書を通して用いられる：
ＣＤＣ１３          クロロホルム−ｄ
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６      ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＣＤ３ＯＤ          メチル  アルコール−ｄ４
ＭｅＯＨ            メタノール
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＤＣＭ              ジフルオロメタン
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
ＰＥ                石油エーテル
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−Ｃ  パラジウム／活性炭素
ｇ                  グラム
ｍｇ                ミリグラム
Ｈ２Ｏ              水
Ｍ                  モル／リットル
ｍｏｌ              モル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍＬ                ミリリットル
μＬ                マイクロリットル
ＭＰａ              百万パスカル
ｒｔ                室温
【０１１７】
開示される本発明の化合物の合成ための一般的な合成方法を、以下の合成スキームに示す。特に言及されない限り、Ｒ１、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｙ、Ｒｚ、ｍおよびｎは、本明細書において定義される通りである。
【化１２】
2019524784.tif 000014
Ｗは、これらに限定はされないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
化合物１ａを化合物１ｂで置換する反応によって、アルカリ条件下で、化合物（Ｉ）を得ることができる。塩基としては、これらに限定はされないが、リン酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【０１１８】
【化１３】
2019524784.tif 000015
Ｍはアルキル、ｍ１は０、１、２または３である。
加水分解反応によって、化合物２ａを化合物（Ｉａ）に変換することができる。加水分解反応は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１１９】
【化１４】
2019524784.tif 000016
Ｍはアルキルであり、Ｗは脱力であり、これらに限定はされないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。Ｐｇは本明細書で定義される保護基である。
化合物３ａと化合物３ｂとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物３ｃを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中の塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシドなど）の存在下で反応することができる。反応は、好ましくは不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【０１２０】
化合物３ｃのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物３ｄを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
アルカリ性条件下で、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物３ｄを化合物３ｅに変換することができる。触媒としては、これらに限定はされないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、これらに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これらに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物３ｅのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物３ｆを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１２１】
【化１５】
2019524784.tif 000017
Ｍはアルキルであり；Ｗ、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して、これらに限定はされないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
アルカリ性条件下で、化合物４ｂで化合物４ａを置換する反応によって、化合物４ｃを得ることができる。塩基としては、これらに限定はされないが、リン酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、これらに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物４ｃを化合物４ｄに変換することができる。触媒としては、限定はされないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定はされないが、１，１０−フェナントロリンなどが挙げられる。塩基としては、限定はされないが、水酸化カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定はされないが、ジメチルスルホキシド、水、または混合溶媒などが挙げられる。
【０１２２】
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物４ｄを化合物４ｅに変換することができる。触媒としては、限定はされないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物４ｅのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物４ｆを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１２３】
【化１６】
2019524784.tif 000018
Ｍはアルキルであり；Ｗは、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。Ｍ１は水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである。
化合物５ａと化合物５ｂのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物５ｃを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム t−ブトキシドなど）の存在下で反応することができる。反応は、好ましくは不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物５ｃのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物５ｄを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１２４】
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物５ｄを化合物５ｅに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物５ｅのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物５ｆを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
アルカリ性条件下、還元剤の存在下で、化合物５ｃを還元することによって、化合物５ｇを得ることができる。還元剤としては、限定されないが、ｐ−メチルベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、水、または混合溶媒が挙げられる。
【０１２５】
化合物５ｇのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物５ｈを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物５ｈを化合物５ｉに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
【０１２６】
化合物５ｉのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物５ｊを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
化合物５ｅのメチル化剤による環化反応によって、化合物５ｋを得ることができる。メチル化剤としては、限定されないが、トリメチルアイオダイドスルホキシドなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定はされないが、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物５ｋを化合物５ｌに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１２７】
【化１７】
2019524784.tif 000019
Ｍはアルキルであり；Ｐｇは本明細書で定義される保護基であり；Ｗは、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
化合物６ａと化合物６ｂとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物６ｃを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシドなど）の存在下で反応することができる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物６ｃを化合物６ｄに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１２８】
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物６ｄを化合物６ｅに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物６ｅを化合物６ｆに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１２９】
【化１８】
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Ｍはアルキルであり；Ｐｇは本明細書で定義される保護基であり；Ｗ１は、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
アルカリ性条件下で、化合物７ａと化合物７ｂとの反応によって、化合物７ｃを得ることができる。塩基としては、限定されないが、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【０１３０】
アルカリ性条件下で、化合物７ｃをハロアルカンまたはハロゲン化剤で置換する反応によって、化合物７ｄを得ることができる。ハロアルカンとしては、限定されないが、１，２−ジブロモエタンが挙げられる。ハロゲン化剤としては、限定されないが、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドが挙げられる。塩基としては、限定されないが、水酸化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、限定されないが、トルエン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物７ｄを化合物７ｅに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３１】
アルカリ性条件下で、化合物７ｅとメチルクロロホルメートとの反応によって、活性エステル中間体を得ることができる。次いで、活性エステルをさらに還元することによって、化合物７ｆを得ることができる。塩基としては、限定されないが、トリエチルアミンなどが挙げられる。還元剤としては、限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物７ｆを化合物７ｇに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物７ｇを化合物７ｈに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３２】
還元剤を用いた化合物７ｅの反応によって、化合物７ｉを得ることができる。還元剤としては、限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物７ｉを化合物７ｊに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物７ｊを化合物７ｋに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３３】
【化１９】
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Ｍはアルキルであり；Ｐｇは本明細書で定義される保護基であり；Ｗ１は、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
化合物８ａと化合物８ｂとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物８ｃを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中に塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシドなど）の存在下で反応することができる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【０１３４】
アルカリ性条件下、還元剤の存在下で、化合物８ｃを還元して化合物８ｄを得ることができる。還元剤としては、限定されないが、p−メチルベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、水、または混合溶媒などが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物８ｄを化合物８ｅに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３５】
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物８ｅを化合物８ｆに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物８ｆを化合物８ｇに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３６】
【化２０】
2019524784.tif 000022
Ｍはアルキルであり；Ｗは、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。Ｍ１は水素、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。
化合物９ａと化合物９ｂとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物９ｃを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中の塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシドなど）の存在下で反応することができる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物９ｃを化合物９ｄに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３７】
アルカリ条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物９ｄを化合物９ｅに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物９ｅを化合物９ｆに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３８】
アルカリ条件下、還元剤の存在下で、化合物９ｃを還元して、化合物９ｇを得ることができる。還元剤としては、限定されないが、ｐ−メチルベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、水、または混合溶媒などが挙げられる。
化合物９のヒドロキシ保護基を除去して、化合物９ｈを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
【０１３９】
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物９ｈを化合物９ｉに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物９ｉのヒドロキシ保護基を除去して、化合物９ｊを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
本明細書に開示される以下の実施例は、本発明をさらに記載するために提示される。しかしながら、これらに実施例は本発明の範囲を限定するために用いるべきではない。
【実施例】
【０１４０】
好ましい実施態様の記載
実施例
実施例１：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２１】
2019524784.tif 000023
ステップ１：メチル ３−アセトキシ−４−メチルベンゾエート
メチル ３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（４．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物に、氷浴下で酢酸無水物（４．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間室温で攪拌し、水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、塩酸（１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（５．３ｇ、９８％）。
【０１４１】
ステップ２：メチル ３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート
メチル ３−アセトキシ−４−メチルベンゾエート（５．３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に、アゾジイソブチロニトリル（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を５時間還流して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（５．７ｇ、７７％）。
【０１４２】
ステップ３：メチル ３−アセトキシ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾエート
メチル ３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）中の混合物を１５０℃で加熱し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、亜リン酸トリエチルを除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（６．７ｇ、１００％）。
【０１４３】
ステップ４：メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート
メチル ３−アセトキシ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾエート（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）水溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮してメタノールの大半を除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を白色の固形物（５．２ｇ、９１％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 303.2 [M+H]+.
【０１４４】
ステップ５：メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の混合物に、氷浴下でクロロメチルメチルエーテル（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（３．８ｇ、６４％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 347.2 [M+H]+.
【０１４５】
ステップ６：メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）フルオロメチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（３．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの無水ＴＨＦ（６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）中の溶液を−７８℃で加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物をこの温度でさらに１時間攪拌し、次いで−３０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を塩酸（０．０１Ｍ、１５ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．８６ｇ、５９％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 365.1 [M+H]+.
【０１４６】
ステップ７：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−フルオロビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）フルオロメチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（１．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、氷浴下で水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで３−ブロモ−６−メトキシピコリンアルデヒド（０．９５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた（Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, (1)16, 2865 - 2876において記載される合成方法を参照されたい）。反応混合物を次いで室温に昇温させ、０．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（９００ｍｇ、４８％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 426.0 [M+H]+;
【０１４７】
ステップ８：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−フルオロビニル）−３−ヒドロキシベンゾエート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−フルオロビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（７７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、塩酸（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、６Ｍ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を固体の炭酸カリウムでアルカリ性に調整した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ、５／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物（６０５ｍｇ、８８％）を得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 382.2 [M+H]+.
【０１４８】
ステップ９：メチル １０−フルオロ−２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
ヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびメチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−フルオロビニル）−３−ヒドロキシベンゾエート（６０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下で一晩還流して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得て、これをＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝８／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物（２００ｍｇ、４２％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 302.2 [M+H]+. 
【０１４９】
ステップ１０：メチル １０−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １０−フルオロ−２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３９０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物に、トリメチルクロロシラン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で３時間攪拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて、反応を停止させた。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１２０ｍｇ、５０％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 288.2 [M+H]+.
【０１５０】
ステップ１１：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １０−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝８／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１８０ｍｇ、７８％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 553.1 [M+H]+.
【０１５１】
ステップ１２：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して溶媒の大部分を留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈して、塩酸（２Ｍ、８ｍＬ）で酸性に調整し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物（１３０ｍｇ、７４％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 539.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.4 (s, 1H), 7.89 − 7.37 (m, 2H), 7.75 − 7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 − 7.37 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.54 − 2.46 (m, 1H), 1.21 − 1.16 (m, 2H), 1.13 − 1.10 (m, 2H).
【０１５２】
実施例２：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２２】
2019524784.tif 000024
ステップ１：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気中、氷浴条件下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の液状物（１．４ｇ、５７％）として得た。
【０１５３】
ステップ２：メチル ４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３−ヨードベンゾエート
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メチル ３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾエート（１．５２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、３時間６０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（２．２ｇ、９２％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 477.9 [M+H]+.
【０１５４】
ステップ３：４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシ安息香酸
メチル ４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３−ヨードベンゾエート（４７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３３７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合溶媒中の混合物を、１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ、１０ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物（２３０ｍｇ、６５％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 354.0 [M+H]+.
【０１５５】
ステップ４：メチル ４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシベンゾエート
４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシ安息香酸（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、２滴の濃縮硫酸で処理した。混合物を還流して加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の半固形物（１５０ｍｇ、６３％）として得た。
【０１５６】
ステップ５：メチル ２−メトキシ−１１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシベンゾエート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、還流で加熱し、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝５／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（５７ｍｇ、４９％）として得た。
【０１５７】
ステップ６：メチル ２−オキソ−２，１１−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物に、室温でトリメチルクロロシラン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８５℃に加熱し、３時間攪拌し、室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物（５４ｍｇ、１００％）として得た。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 272.0 [M−H]−.
【０１５８】
ステップ７：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−オキソ−２，１１−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１０２０６１５における、化合物Ａ６ｅの合成方法を参照されたい）、およびリン酸カリウム（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、６０℃に加熱し、３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物（９０ｍｇ、８０％）を得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 539.0 [M+H]+.
【０１５９】
ステップ８：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１．７５ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、溶媒の大半を留去し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）で酸性に調整し、得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固形物（６０ｍｇ、７０％）として得た。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 523.0 [M−H]−;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5、1.8 Hz, 1H), 7.50 − 7.35 (m, 3H), 7.34 − 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.40 − 2.28 (m, 1H), 1.32 − 1.29 (m, 2H), 1.21 − 1.15 (m, 2H).
【０１６０】
実施例３：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１ａ，１０ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボン酸
【化２３】
2019524784.tif 000025
メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１ａ，１０ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中の混合物に、チオフェノール（１００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を２００℃に加熱し、１０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（５．６ｍｇ、４８％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 535.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 − 7.29 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.36 − 2.29 (m, 1H), 1.69 − 1.61 (m, 1H), 1.55 − 1.48 (m, 1H), 1.28 − 1.25 (m, 2H), 1.17 − 1.13 (m, 2H).
【０１６１】
実施例４：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２４】
2019524784.tif 000026
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、水酸化カリウム（１．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）水（１５ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を塩酸（２Ｍ、１５ｍＬ）で酸性に調整し、得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物（１．５ｇ、７６％）として得た。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 217.0 [M−H]−;
【０１６２】
ステップ２：４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に、氷浴条件下で、クロロメチルメチルエーテル（４．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物（４．３ｇ、４８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.9, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
【０１６３】
ステップ３：３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）スチリル）−６−メトキシピリジン
ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホナート（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、氷浴条件下で水素化ナトリウム（０．２９ｇ、７．３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物をこの温度で０．５時間攪拌し、次いで４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、さらに５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物をＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（１．５ｇ、６０％）として得た。
【０１６４】
ステップ４：３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）フェネチル）−６−メトキシピリジン
３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）スチリル）−６−メトキシピリジン（１．２５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．３８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３．１２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の混合溶媒中の混合物を、還流で７時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を固形物（１．２ｇ、９６％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 447.9 [M+H]+.
【０１６５】
ステップ５：５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３−フルオロフェノール
３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）フェネチル）−６−メトキシピリジン（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、塩酸（６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を５０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性に調整した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（１．２ｇ、８９％）として得た。
【０１６６】
ステップ６：７−ブロモ−９−フルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン
ヨウ化銅（Ｉ）（９４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３−フルオロフェノール（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下で一晩還流して加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ、１５／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（４００ｍｇ、６０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 − 3.18 (m, 2H), 3.12 − 3.06 (m, 2H).
【０１６７】
ステップ７：メチル ９−フルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
７−ブロモ−９−フルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の混合物を、一酸化炭素雰囲気（３．０Ｍｐａ）下、オートクレーブ中、１００℃で２日間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、溶媒を留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（３００ｍｇ、６０％）として得た。
【０１６８】
ステップ８：メチル ９−フルオロ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ９−フルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（９ｍＬ）中の混合物に、トリメチルクロロシラン（０．２７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応混合物を８５℃で加熱し、１．５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１５／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物（２９０ｍｇ、９８％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 290.0 [M+H]+.
【０１６９】
ステップ９：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ９−フルオロ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物（２９０ｍｇ、４９％）として得た。
【０１７０】
ステップ１０：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｍ、２ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ、１／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（２７０ｍｇ、９６％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 541.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 − 7.34 (m, 3H), 7.28 − 7.25 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.24 − 3.10 (m, 4H), 2.31 − 2.27 (m, 1H), 1.32 − 1.29 (m, 2H), 1.20 − 1.12 (m, 2H).
【０１７１】
実施例５：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２５】
2019524784.tif 000027
ステップ１：４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ５に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（６．０ｇ、９８％）。
ステップ２：メチル ４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例４のステップ７に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（２．６ｇ、９８％）。
【０１７２】
ステップ３：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（２０．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ２に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した（２６．５ｇ、９５％）。
ステップ４：ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホナート
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（２６．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ３に記載される方法に従って、淡黄色の油状物として合成した（２０．７ｇ、６５％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 338.0 [M+H]+.
【０１７３】
ステップ５：ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）フルオロメチル）ホスホナート
ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホナート（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ６に記載される方法に従って、淡黄色の油状物として合成した（２．８ｇ、８７％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 356.3 [M+H]+.
ステップ６：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）フルオロメチル）ホスホナート（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびメチル ４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ７に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（１．２６ｇ、６６％）。
【０１７４】
ステップ７：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−３−ヒドロキシベンゾエート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ８に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（１．０ｇ、８８％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 382.0 [M+H]+.
ステップ８：メチル １１−フルオロ−２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−３−ヒドロキシベンゾエート（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ９に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（０．３１ｇ、４４％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 302.1 [M+H]+;
【０１７５】
ステップ９：メチル １１−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１−フルオロ−２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１０に記載される方法に従って、灰色の固形物として合成した（２００ｍｇ、６８％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 288.1 [M+H]+.
ステップ１０：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１１に記載される方法に従って、灰色の固形物として得た（２６０ｍｇ、６７％）。
【０１７６】
ステップ１１：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１２に記載される方法に従って、灰色の固形物として合成した（１９０ｍｇ、７４％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 539.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 − 7.89 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 − 7.35 (m, 2H), 7.33 − 7.21 (m, 2H), 6.80 − 6.65 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.48 − 2.42 (m, 1H), 1.36 − 1.30 (m, 2H), 1.18 − 1.13 (m, 2H).
【０１７７】
実施例６：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２６】
2019524784.tif 000028
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、表題の化合物を実施例４に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（３２０ｍｇ）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 541.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40 − 7.33 (m, 3H), 7.28 − 7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.22 − 3.06 (m, 4H), 2.37 − 2.28 (m, 1H), 1.31 − 1.27 (m, 2H), 1.18 − 1.11 (m, 2H).
【０１７８】
実施例７：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２７】
2019524784.tif 000029
ステップ１：１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
３−ブロモ−６−メトキシピコリンアルデヒド（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ中の溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮して、溶媒の大部分を留去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈して、得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（４．１ｇ、６２％）。
【０１７９】
ステップ２：１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中の混合物に、２，６−ルチジン（０．４６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）および４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキソピペリジニウム テトラフルオロボラート（１．３１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、次いでさらに０．５時間攪拌し、濾過し、不溶性物質を留去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥで溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（３６０ｍｇ、７３％）。
【０１８０】
ステップ３：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびメチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（２．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ７に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（１．１ｇ、３３％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 476.4 [M+H]+.
【０１８１】
ステップ４：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル）−３−ヒドロキシベンゾエート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ８に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（０．９６ｇ、９６％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 431.9 [M+H]+.
【０１８２】
ステップ５：メチル ２−メトキシ−１１−（トリフルオロメチル）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル）−３−ヒドロキシベンゾエート（９６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ９に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（５３０ｍｇ、６８％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 352.3 [M+H]+.
【０１８３】
ステップ６：メチル ２−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１１−（トリフルオロメチル）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１０に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（２２０ｍｇ、９２％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 338.0 [M+H]+.
【０１８４】
ステップ７：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１１に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（３６８ｍｇ、９３％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 603.0 [M+H]+.
【０１８５】
ステップ８：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１２に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（２４０ｍｇ、９５％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 589.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.42 (s, 1H), 7.89 − 7.86 (m, 3H), 7.83 − 7.77 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.46 − 2.37 (m, 1H), 1.17 − 1.11 (m, 4H).
【０１８６】
実施例８：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２８】
2019524784.tif 000030
ステップ１：メチル ２−メトキシ−１１−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１１−（トリフルオロメチル）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥＡ（１２ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（１１６ｍｇ、９６％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 354.0 [M+H]+.
【０１８７】
ステップ２：メチル ２−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１１−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１０に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（１１０ｍｇ、９９％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 340.0 [M+H]+.
【０１８８】
ステップ３：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１１に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した（１１０ｍｇ、６９％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 605.0 [M+H]+.
【０１８９】
ステップ４：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１２記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（７８ｍｇ、７３％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 591.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 13.15 (s, 1H), 7.74 − 7.69 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15 − 4.09 (m, 1H), 3.51 − 3.48 (m, 1H), 3.30 − 3.27 (m, 1H), 2.45 − 2.41 (m, 1H), 1.18 − 1.12 (m, 4H).
【０１９０】
実施例９：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボン酸
【化２９】
2019524784.tif 000031
ステップ１：メチル ４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に、氷浴条件下で、クロロメチルメチルエーテル（４．９ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）で反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（１０ｇ、８４％）。
【０１９１】
ステップ２：１−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エタノン
メチル ４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（１１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン（８．０８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、氷浴条件の窒素雰囲気下で、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させ、３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、次いで、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１１ｇ、６２％）。
【０１９２】
ステップ３：（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノン
窒素雰囲気下で、１−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エタノン（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（６．２４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を、室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（１．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えて、次いで混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．９ｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.25 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.92 − 1.87 (m, 2H), 1.65 − 1.61 (m, 2H).
【０１９３】
ステップ４：（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノン
（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノン（２．２４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、塩酸（８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、６Ｍ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性に調整した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．５６ｇ、７７％）。
【０１９４】
ステップ５：５−ブロモ−２−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）フェニル メチル カルボネート
（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノン（１．５６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、氷浴条件、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルホルメート（０．３３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を氷浴条件下で１．５時間攪拌した。混合物を濾過し、ＴＨＦ中に、表題の化合物の淡黄色の溶液（１．７ｇ、９６％）を得て、濃縮を行わず直接次のステップで用いた。
【０１９５】
ステップ６：５−ブロモ−２−（（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）フェノール
水（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５５２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に、氷浴中、５−ブロモ−２−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）フェニル メチル カルボネート（１．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．３ｇ、８６％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 411.9 [M+H]+.
【０１９６】
ステップ７：７−ブロモ−２−メトキシ−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン
ヨウ化銅（Ｉ）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）フェノール（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、還流で加熱し、窒素雰囲気下で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（９２ｍｇ、４０％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 332.0 [M+H]+.
【０１９７】
ステップ８：メチル ２−メトキシ−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−メトキシ−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱し、一酸化炭素（３．０ＭＰａ）下のオーチクレーブ中で２日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒を真空で留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（２８０ｍｇ、６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 − 7.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 1.43 − 1.40 (m, 2H), 0.86 − 0.82 (m, 2H).
【０１９８】
ステップ９：メチル ２−オキソ−２，１０−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（９ｍＬ）中の混合物に、トリメチルクロロシラン（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、３時間攪拌し、次いで室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１５／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２３０ｍｇ、８２％）。
【０１９９】
ステップ１０：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート
４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル ２−オキソ−２，１０−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、５０℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝７／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（２３０ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85−7.79 (m, 2H), 7.36−7.30 (m, 3H), 7.26−7.17 (m, 2H), 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.17−2.09 (m, 1H), 1.31−1.28 (m, 4H), 1.17−1.10 (m, 2H), 0.83−0.78 (m, 2H).
【０２００】
ステップ１１：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０Ｈ−スピロ［ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム（１６３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、真空で溶媒の大部分を留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸（３ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１９０ｍｇ、８５％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 549.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.91 − 7.87 (m, 2H), 7.37 − 7.31 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.24 − 7.19 (m, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.16 − 2.11 (m, 1H), 1.33 − 1.30 (m, 2H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.16 − 1.11 (m, 2H), 0.84 − 0.81 (m, 2H).
【０２０１】
実施例１０：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３０】
2019524784.tif 000032
ステップ１：１−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン
１−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エタノン（３．００ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボラート）（４．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（２．９１ｇ、９３％）。
【０２０２】
ステップ２：１−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン
１−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（２．９１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下して加えた。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．９６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物をこの温度でさらに１時間攪拌し、室温に昇温させ、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（２．６ｇ、８６％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 479.8 [M+H]+;
【０２０３】
ステップ３：１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン
１−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ４に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（２．１ｇ、８９％）。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 433.8 [M−H]−.
【０２０４】
ステップ４：５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセチル）フェニル メチル カルボネート
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ５に記載される方法に従って、黄色の油状物として得た（２．５ｇ、９５％）。
【０２０５】
ステップ５：５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）フェノール
５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセチル）フェニル メチル カルボネート（２．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ６に記載される方法に従って、黄色の油状物として得た（０．３ｇ、１０％）。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 419.8 [M−H]−.
【０２０６】
ステップ６：７−ブロモ−１１，１１−ジフルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）フェノール）（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ７に記載される方法を用いて、白色の固形物（０．２５ｇ、２４％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 342.0 [M+H]+;
【０２０７】
ステップ７：メチル １１，１１−ジフルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
７−ブロモ−１１，１１−ジフルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ８に記載される方法を用いて、黄色の固形物として合成した（４０ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 14.0 Hz, 2H).
【０２０８】
ステップ８：メチル １１，１１−ジフルオロ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１，１１−ジフルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ９に記載される方法に従って、白色の固形物（５０ｍｇ、７５％）として合成した。
【０２０９】
ステップ９：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１，１１−ジフルオロ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ１０に記載される方法に従って、無色の油状物（５７ｍｇ、７６％）として得た。
【０２１０】
ステップ１０：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ１１に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物（４０ｍｇ、８２％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 559.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 − 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 19.1、8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 − 7.24 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 2.45 − 2.38 (m, 1H), 1.25 − 1.22 (m, 2H), 1.16 − 1.10 (m, 2H).
【０２１１】
実施例１１：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３１】
2019524784.tif 000033
ステップ１：６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．３ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．６ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（７００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝４０／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（１１ｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
【０２１２】
ステップ２：６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−オール
６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２ｇ、４８．１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、氷浴条件下で、水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）および３０％過酸化水素（１６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物（２．３ｇ、３４％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 140.0 [M+H]+.
【０２１３】
ステップ３：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシ−２−メチルピリジン
６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−オール（６．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物に、氷浴条件下で、イミダゾール（７．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１７ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（１５ｇ、９２％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 378.1 [M+H]+.
【０２１４】
ステップ４：２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシ−２−メチルピリジン（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ２に記載される方法に従って、白色の固形物として得た（１７ｇ、９４％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 456.0 [M+H]+.
【０２１５】
ステップ５：ジエチル （（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホナート
２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン（６．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ３に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した（５．８ｇ、８６％）。
【０２１６】
ステップ６：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２４．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中の混合物に、−２０℃で、臭素（２８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液を滴下して加え、反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで室温に昇温させ、さらに１時間攪拌した。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を濃縮して、メタノールを留去して、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を乾燥させて、赤褐色の固形物を得た（３３ｇ、８９％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 231.1 [M+H]+.
【０２１７】
ステップ７：メチル ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（３３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）中の溶液に、氷浴下で、濃縮硫酸（３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、溶媒を留去した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、乾燥させて、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（３３ｇ、９４％）。
【０２１８】
ステップ８：メチル ２−アセトキシ−５−ブロモ−４−メチルベンゾエート
メチル ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１に記載される方法を用いて、白色の固形物として得た（９．５ｇ、８１％）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【０２１９】
ステップ９：メチル ２−アセトキシ−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート
窒素雰囲気下で、メチル ２−アセトキシ−５−ブロモ−４−メチルベンゾエート（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（１２．０ｇ、９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０２２０】
ステップ１０：メチル ２−アセトキシ−５−ブロモ−４−ホルミルベンゾエート
メチル ２−アセトキシ−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾエート（１２ｇ、２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の混合物に、硝酸銀（１１．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝２０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（７．８ｇ、９６％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 300.9 [M+H]+.
【０２２１】
ステップ１１：メチル ５−ブロモ−４−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾエート
メチル ２−アセトキシ−５−ブロモ−４−ホルミルベンゾエート（８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ４に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として得た（６．８ｇ、９８％）。
【０２２２】
ステップ１２：メチル ５−ブロモ−４−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ５−ブロモ−４−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾエート（６．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ５に記載の方法に従って、黄色の油状物として得た（６．７ｇ、８４％）。
【０２２３】
ステップ１３：メチル ５−ブロモ−４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ５−ブロモ−４−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（２．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびジエチル （（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホナート（５．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ７に記載される方法に従って、黄色の固形物として得た（４．４ｇ、７１％）。
【０２２４】
ステップ１４：メチル ５−ブロモ−４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ５−ブロモ−４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（４．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例４のステップ４に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（３．３ｇ、７５％）。
【０２２５】
ステップ１５：メチル ５−ブロモ−４−（２−（３−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ５−ブロモ−４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（３．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）中の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として合成した（１．９ｇ、９０％）。
【０２２６】
ステップ１６：メチル ２−メトキシ−８−（メトキシメトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ５−ブロモ−４−（２−（３−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ９に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（１２０ｍｇ、５０％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 346.0 [M+H]+.
【０２２７】
ステップ１７：メチル ８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−８−（メトキシメトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１０に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（７２０ｍｇ、８７％）。
【０２２８】
ステップ１８：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１１に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した（１０５ｍｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 − 7.38 (m, 1H), 7.35 − 7.33 (m, 2H), 7.27 − 7.22 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.17 − 3.11 (m, 2H), 3.10 − 3.03 (m, 2H), 2.38 − 2.28 (m, 1H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.17−1.11 (m, 2H).
【０２２９】
ステップ１９：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例１のステップ１２に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（５０ｍｇ、４９％）。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 536.8 [M−H]−;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.38 − 7.30 (m, 3H), 7.27 − 7.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.21 − 3.00 (m, 4H), 2.37 − 2.25 (m, 1H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.17 − 1.10 (m, 2H).
【０２３０】
実施例１２：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３２】
2019524784.tif 000034
ステップ１：５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェノール
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として合成した（０．０９０ｇ、８９％）。
【０２３１】
ステップ２：７−ブロモ−１１，１１−ジフルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オール
５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェノール（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ７に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（０．６６０ｇ、３２％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 358.0 [M+H]+.
【０２３２】
ステップ３：メチル １１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
７−ブロモ−１１，１１−ジフルオロ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オール（６６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ８に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（４５０ｍｇ、７２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
【０２３３】
ステップ４：メチル １１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ９に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（１２０ｍｇ、８３％）。
【０２３４】
ステップ５：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ１０に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（１６０ｍｇ、７３％）。
【０２３５】
ステップ６：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１，１１−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ１１に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として合成した（１２０ｍｇ、７７％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 575.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 − 7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.46 − 2.34 (m, 1H), 1.34 − 1.26 (m, 2H), 1.16 − 1.08 (m, 2H).
【０２３６】
実施例１３：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３３】
2019524784.tif 000035
１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エタノンを出発物質として用いて、表題の化合物を実施例８に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（８０ｍｇ）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 537.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 − 7.74 (m, 2H), 7.38 − 7.12 (m, 5H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 − 3.32 (m, 1H), 3.31 − 3.18 (m, 1H), 3.03 − 2.92 (m, 1H), 2.36 − 2.17 (m, 1H), 1.28 − 1.07 (m, 5H), 0.96 − 0.77 (m, 2H).
【０２３７】
実施例１４：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１−メチル ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３４】
2019524784.tif 000036
１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エタノンを出発物質として用いて、表題の化合物を実施例７に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（６０ｍｇ）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 535.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 − 7.79 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 − 7.18 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.37 − 2.19 (m, 4H), 1.19 − 1.08 (m, 2H), 0.93 − 0.83 (m, 2H).
【０２３８】
実施例１５：２−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１１−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３５】
2019524784.tif 000037
【０２３９】
ステップ１：メチル ２−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１１−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２８１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１６０９６１１５において記載される、化合物Ｉｎｔ−２−７の合成方法を参照されたい）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ１０に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（３２０ｍｇ、８８％）。
【０２４０】
ステップ２：２−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１１−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１１−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例９のステップ１１に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として合成した（１３０ｍｇ、４２％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 534.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26−7.24 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.89 − 1.77 (m, 1H), 0.99 − 0.90 (m, 2H), 0.72−0.68 (m, 2H).
【０２４１】
実施例１６：１１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３６】
2019524784.tif 000038
ステップ１：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シクロプロピルビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノン（３．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびメチル ４−（ジエトキシホスホリルメチル）−３−（メトキシメトキシル）ベンゾエート（５．６８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例７のステップ３に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（１．８ｇ、２９％）。
【０２４２】
ステップ２：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シクロプロピルビニル）−３−ヒドロキシベンゾエート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シクロプロピルビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例７のステップ４に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した（５１０ｍｇ、５７％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 404.1 [M+H]+;
【０２４３】
ステップ３：メチル １１−シクロプロピル−２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シクロプロピルビニル）−３−ヒドロキシベンゾエート（５１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例７のステップ５に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した（２３５ｍｇ、５８％）。
【０２４４】
ステップ４：メチル １１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１−シクロプロピル−２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例７のステップ６に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した（２２０ｍｇ、９８％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 310.1 [M+H]+;
【０２４５】
ステップ５：メチル １１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１０２０６１５において記載される化合物Ａ６ｅの合成方法を参照されたい）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例７のステップ７に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（３１０ｍｇ、７６％）。
【０２４６】
実施例６：１１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル １１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例７のステップ７に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として合成した（１１０ｍｇ、３６％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 561.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88−7.83 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28−7.24 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.38 −2.33 (m, 1H), 2.27−2.22 (m, 1H), 1.29−1.27 (m, 2H), 1.15−1.10 (m, 2H), 0.99−0.94 (m, 2H), 0.82−0.77 (m, 2H).
【０２４７】
実施例１７：１１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３７】
2019524784.tif 000039
ステップ１：メチル １１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例４のステップ４に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（１２０ｍｇ、６１％）。
【０２４８】
ステップ２：１１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル １１−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例４のステップ４に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した（４０ｍｇ、２０％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 563.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93−7.78 (m, 2H), 7.42−7.31 (m, 4H), 7.27−7.19 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.51−3.40 (m, 1H), 3.14 −3.04 (m, 1H), 2.40−2.31 (m, 1H), 2.28−2.18 (m, 1H), 1.20−1.07 (m, 3H), 0.95−0.67 (m, 3H), 0.61−0.41 (m, 3H).
【０２４９】
実施例１８：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３８】
2019524784.tif 000040
ステップ１：メチル ４−アセチル−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ４−アセチル−３−ヒドロキシベンゾエート（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、氷浴、Ｎ２雰囲気下で、クロロメチルメチルエーテル（３ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を次いで室温に昇温させ、一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えることによって反応を停止させ、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として合成した（５．０ｇ、８２％）。
【０２５０】
ステップ２：メチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスフェート（５．９６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷浴下、６０％ＮａＨ（０．７７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴下で０．５時間攪拌し、メチル ４−アセチル−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（２．９ｇ、４７％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 422.0 [M+H]+;
【０２５１】
ステップ３：メチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−３−ヒドロキシベンゾエート
メチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（２．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、６Ｍ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムを用いてアルカリ性に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（２．３ｇ、８８％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 378.1 [M+H]+;
【０２５２】
ステップ４：メチル ２−メトキシ−１０−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
ヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびメチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−３−ヒドロキシベンゾエート（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、還流で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．０ｇ、６４％）。
【０２５３】
ステップ５：メチル １０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１０−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルクロロシラン（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８５℃に加熱し、３時間攪拌し、室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として合成した（９５０ｍｇ、１００％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 284.0 [M+H]+;
【０２５４】
ステップ６：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１０２０６１５における、化合物Ａ６ｅの合成方法を参照されたい）およびリン酸カリウム（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、６０℃に加熱し、３時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物（８００ｍｇ、４０％）として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 549.2 [M+H]+;
【０２５５】
ステップ７：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の混合溶液に、水酸化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌し、真空で濃縮して、溶媒の大部分を留去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２５ｍＬ、１Ｍ）で酸性に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（７００ｍｇ、９０％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 535.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 − 7.86 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 − 7.31 (m, 3H), 7.27 − 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 − 2.26 (m, 1H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.18 − 1.11 (m, 2H).
【０２５６】
実施例１９：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３９】
2019524784.tif 000041
ステップ１：メチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
メチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（２．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（７．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の混合溶液を、還流で加熱し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４／１）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（２．７ｇ、９３％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 424.0 [M+H]+
【０２５７】
ステップ２：メチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−ヒドロキシベンゾエート
メチル ４−（１−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（２．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、６Ｍ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（２．３ｇ、９５％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 380.1 [M+H]+
【０２５８】
ステップ３：メチル ２−メトキシ−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、還流で加熱し、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．１ｇ、６３％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 300.2 [M+H]+
【０２５９】
ステップ４：メチル １０−メチル−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルクロロシラン（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８５℃に加熱し、３時間攪拌し、室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．０ｇ、９５％）。
【０２６０】
ステップ５：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル １０−メチル−２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１０２０６１５における、化合物Ａ６ｅの合成方法を参照されたい）およびリン酸カリウム（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、６０℃に加熱し、３時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５０／１）を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（８００ｍｇ、４０％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 551.2 [M+H]+;
【０２６１】
ステップ６：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、４時間攪拌し、真空で濃縮し、溶媒の大部分を留去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１０ｍＬ、１Ｍ）で酸性に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た（８７０ｍｇ、８９％）。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 537.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 − 7.71 (m, 2H), 7.42 − 7.29 (m, 4H), 7.26 − 7.17 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 − 3.54 (m, 1H), 3.29 − 3.16 (m, 1H), 2.85 − 2.74 (m, 1H), 2.35 − 2.29 (m, 1H), 1.45 − 1.37 (m, 2H), 1.34 − 1.23 (m, 3H), 1.19 − 1.06 (m, 2H).
【０２６２】
実施例２０：ＴＲ−ＦＲＥＴ ファルネソイドＸ受容体コアクティベーターアッセイ
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ４８３３キットを購入した。方法は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標） ＴＲ−ＦＲＥＴ ファルネソイドＸ受容体コアクティベーターアッセイを参照する。
第一に、化合物の必要な量を秤量し、３０００μＭの最大濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解させた。最大濃度の溶液を、ＤＭＳＯ中に３倍連続希釈によって希釈し、１０個の濃度を得た；
第二に、前記で調製した、異なる濃度の溶液を、キットに供給される緩衝液で５０倍に希釈し、２×の化合物溶液を得て、次いで混合し、次いで１０μＬの希釈溶液を３８４ウェルプレートに加えた；
第三に、ＦＸＲ−ＬＢＤを緩衝液で４×溶液に希釈して、５μＬの希釈溶液を第二ステップの３８４ウェルプレートに加えた；
第四に、フルオレセイン−ＳＲＣ２−２およびＴｂ抗ＧＳＴ抗体を希釈して、４ｘフルオレセイン−ＳＲＣ２−２およびＴｂ抗ＧＳＴ抗体溶液を得た。次いで、２つの試薬を互いに混合して、５μＬの混合物を第三ステップの３８４ウェルプレートに加えた；
最後に、前記の３８４ウェルプレートの溶液を、遠心によって均一に混合し、次いで室温で１時間インキュベートさせた。次いで、ＴＲ−ＦＲＥＴエンドポイント法を用いて、５２０ｎｍ、４９５ｎｍおよび３３７ｎｍの波長における溶液を測定した。ＥＲ＝５２０ｎｍ／４９５ｎｍの測定値に従って、ＥＣ５０値を計算した。
【０２６３】
本発明の化合物の一部の、ＴＲ−ＦＲＥＴ ファルネソイドＸ受容体コアクティベーターアッセイの結果を、表２に示す。
【表２】
2019524784.tif 000042
３．結論：
表２における、一部の実施例化合物のＥＣ５０値によって、本発明の化合物が良好なファルネソイドＸ受容体活性化活性を示すことが示された。
【０２６４】
実施例２１  哺乳動物ワンハイブリッド（Ｍ１Ｈ）アッセイ
哺乳動物ワンハイブリッド技術は、キメラ受容体遺伝子アッセイとも呼ばれる。ＧＡＬ４キメラ受容体アッセイに基づき、ＦＲＸの活性化によって介在される化合物の活性を、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイによって検出した。方法は以下の通りであった：ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、およびウミシイタケルシフェラーゼＤＮＡをコードするｃＤＮＡは、融合されて、キメラ発現プラスミドｐＢＩＮＤ−ＦＸＲ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を構築した。ｃＤＮＡのＧｅｎｅＢａｎｋ番号はＱ９６ＲＩ１．２であり、対応するアミノ酸配列は２６１−４８１である。ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）およびホタルルシフェラーゼ受容体遺伝子を含む、プラスミドｐＧ５Ｌｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をレポータープラスミドとして用いた。全てのＧＡＬ４レポーター遺伝子アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞において行った。細胞を加湿条件下、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。遺伝子導入混合物は、ｐＢＩＮＤ−ＦＸＲ（２５ｎｇ／ウェル）、ｐＧ５Ｌｕｃ（２５ｎｇ／ウェル）、遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ ＨＤ（０．１５μｌ／ウェル）を含み、ＦＢＳ培地（１．８５μｌ／ウェル）を含まない。内容物を完全に混合し、混合物を室温で１５分間インキュベートした。遺伝子導入混合物の体積は、２．５μｌ／ウェルであった。細胞スラリーをトリプシン処理し、６００，０００細胞／ウェル（９６ウェルプレートについて、１００μｌ／ウェル）に希釈した。次いで、あらかじめ調製した遺伝子導入混合物の必要な体積を細胞スラリーに加え、９６ウェルプレートに、１００μｌ／ウェルの細胞スラリーを懸濁させ、プレートを加湿条件下、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。完全培地中であらかじめ希釈した化合物を、それぞれのウェルに加え、次いで加湿条件下、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間インキュベートした。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼシグナルを、Ｐｒｏｍｅｇａのデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステムによってアッセイした。
【０２６５】
％活性化値は、以下の等式によって計算した：活性化％＝［（Ｘ−最小値）／（最大値−最小値）］×１００％。「Ｘ」は化合物からの「Ｆ／Ｒ」値である。「Ｆ／Ｒ」は「ホタル／ウミシイタケ」を意味する。「最小値」は化合物を含まない対照からの「Ｆ／Ｒ」の平均値である。「最大値」は参照化合物対照からの「Ｆ／Ｒ」の平均値である。最終的に、それぞれの化合物のＥＣ５０値を、GraphPrism 5.0で計算した。
本発明の化合物の一部のＧＡＬ４受容体遺伝子試験の結果を、表３に示す。
【表３】
2019524784.tif 000043
表３における一部の実施例化合物のＥＣ５０値は、本発明の化合物が良好なＦＸＲアゴニスト有効性を示し、それによって下流の遺伝子発現を制御することを示した。
【０２６６】
実施例２２  薬物動態試験
実験動物：６匹の健康な成体オスＳＤラット（Hunan SJA Laboratory Animal Co. Ltd.から購入）を、それぞれ３匹のラットの２つの群に分け、２つの群にそれぞれ、静脈内注射および経口投与を行った。
薬物の調製：本発明の化合物の分量を秤量し、５％ＤＭＳＯ、１０％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５および８５％食塩水（０．９％）を加えて、目的の濃度の化合物溶液を得た。
【０２６７】
投与およびサンプル回収：動物を投与前１２時間絶食させ、投与後３時間の時点で給餌した。それぞれ、１つの群のＳＤラットに後脚に静脈内注射（ＩＶ、１ｍｇ／ｋｇ）を行い、他の群のＳＤラットに経口投与（ＰＯ、５ｍｇ／ｋｇ）を行った。次いで、０、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間の時点でそれぞれ、ラットの尾静脈において血液を回収し、血液の体積は約２００〜４００μＬ／時点であった。それぞれの時点で全血を回収した後、回収した血液をＫ２ＥＤＴＡ抗凝結チューブに入れ、チューブを氷嚢と共にインキュベーターに置いた。全てのサンプルを１５分以内に、４６００ｒ／分、４℃で５分間、遠心分離した。血漿を分離し、回収した。投与後のラットの血漿中の異なる化合物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定し、薬物動態パラメーターを、薬物血中濃度時間曲線によって計算した。
【０２６８】
本発明の化合物の薬物動態特性は、前記の実験によって試験し、一部の実施例化合物の薬物動態パラメーターを表４に示した。
【表４】
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表４において示される一部の実施例の結果は、本発明の化合物の経口投与の後、ラットの血液濃度および曝露の程度が高く、化合物の排出量が低く、化合物のバイオアベイラビリティが高いことを示した。そのため、本発明の化合物は良好な薬物動態活性を有する。
【０２６９】
最後に、本発明を実施するための別の方法が存在することに注意すべきである。そのため、本発明の実施態様は例示として記載されるが、本発明は本明細書に記載される内容に限定されず、本発明の範囲内のさらなる改変、または特許請求の範囲に加えられる均等物は、全て本発明の範囲内の実施例である。本明細書において引用される全ての公表文献または特許文献は、引用によって本発明に援用される。
【国際調査報告】
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