(57)【要約】  本発明は、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンの新規の、安定な、薬学的に許容される共結晶形態を、その製造法および使用法ならびにそれを含む医薬組成物と共に提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)および第二化合物の共結晶であって、ここで、第二化合物がイソニコチンアミドおよびニコチンアミドから選択される、共結晶。
【請求項２】
図１に実質的に対応するＸ線回折パターンを有するＩＴＩ−００７遊離塩基とイソニコチンアミドの共結晶である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
図２の上部パターンに実質的に対応するＸ線回折パターンを有するＩＴＩ−００７遊離塩基とニコチンアミドの共結晶である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項４】
上記共結晶１.１〜１.２０の何れかから選択される、請求項１〜３の何れかに記載の共結晶。
【請求項５】
請求項１、２、３または４に記載の共結晶を製造する方法であって、
(ａ)１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)遊離塩基とイソニコチンアミドおよびニコチンアミドから選択される第二化合物を有機溶媒中で合わせ、そして
(ｂ)溶媒を除去し、こうして形成された共結晶を回収する
ことを含む、方法。
【請求項６】
遊離または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)を精製する方法であって、粗製ＩＴＩ−００７とイソニコチンアミドおよびニコチンアミドから選択される第二化合物を有機溶媒中で合わせ、溶媒を除去し、こうして形成された共結晶を回収し、所望により共結晶をＩＴＩ−００７遊離塩基に戻すかまたは所望の塩形態に変換することを含む、方法。
【請求項７】
５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態を有するヒトを予防または処置する方法であって、該ヒトに有効量の請求項１〜４の何れかに記載の共結晶を投与することを含む、方法。
【請求項８】
請求項１〜４の何れかに記載の共結晶を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物。
【請求項９】
持続放出用注射可能デポーの形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２８日出願の米国仮出願６２／３１４,３３９号に基づく優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
分野
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンとニコチンアミドまたはイソニコチンアミドのある新規共結晶形態、そのような共結晶の製造、その医薬組成物および、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンまたはＩＴＩ−００７と称されることもある)は、次の構造を有する。
【化１】
2019513140.tif 000002
【０００４】
ＩＴＩ−００７は、強力な５−ＨＴ２Ａ受容体リガンド(Ｋｉ＝０.５nM)であり、ドーパミン(ＤＡ)Ｄ２受容体(Ｋｉ＝３２nM)およびセロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)(Ｋｉ＝６２nM)に強い親和性を有するが、抗精神病剤の認知および代謝副作用と関連する受容体(例えば、Ｈ１ヒスタミン作動性、５−ＨＴ２Ｃおよびムスカリン)にほとんど結合しない。ＩＴＩ−００７は、現在、とりわけ統合失調症の処置について治験中である。ＩＴＩ−００７は有望な薬物であるが、その製造および製剤は難題がある。遊離塩基形態で、ＩＴＩ−００７は油性、粘性固体であり、水だけでなく、大多数の有機溶媒に溶解性が乏しい。本化合物の塩の製造は、極めて困難であることが証明されている。ＩＴＩ−００７の塩酸塩形態はＵＳ７１８３２８２に開示されているが、この塩は吸湿性であり、安定性が悪いことが示されている。最後にＩＴＩ−００７のトルエンスルホン酸付加塩(トシル酸塩)がＷＯ２００９／１１４１８１で特定され、記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ガレヌス製剤に容易に取り込み得る、ＩＴＩ−００７の代替となる安定な、薬学的に許容される固体形態に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
ＩＴＩ−００７の塩類製造の困難性に鑑み、該化合物が共結晶を形成できるか否かを探索することを決定した。２４個の可能性のある共結晶形成剤および多様な溶媒および結晶化条件を使用する、広範な共結晶スクリーニングを実施した。ニコチンアミドおよびイソニコチンアミドとの、２つの異なるＩＴＩ−００７遊離塩基共結晶が発見された。両共結晶ともメタノール中のスラリー実験により得た。
【０００７】
本発明は、故にガレヌス製剤の製造における使用に特に有利である、ＩＴＩ−００７とニコチンアミドおよびＩＴＩ−００７とイソニコチンアミドの新規共結晶形態を、その製造法および使用法と共に提供する。
【０００８】
本発明の適応性のさらなる領域は、次に提供する詳細な記載から明らかとなる。詳細な記載および特定の例は、本発明の好ましい実施態様を示すが、説明のみを目的とすることを意図し、本発明の範囲を限定する意図はないことは理解されるべきである。
【０００９】
図面の簡単な説明
本発明は、詳細な記載および添付する図面からより完全に理解される。図面は次のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＩＴＩ−００７遊離塩基イソニコチンアミド共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、ＩＴＩ−００７遊離塩基ニコチンアミド共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】図３は、ＩＴＩ−００７遊離塩基ニコチンアミド共結晶およびニコチンアミド対照のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、ＩＴＩ−００７遊離塩基イソニコチンアミド共結晶のスケールアップバッチの重層Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【図５】図５は、溶解度決定試験からの固体の重層Ｘ線粉末回折パターンを示す。パターン(１)は第三バッチ共結晶である；パターン(２)はイソニコチンアミド対照である；パターン(３)〜(１０)は、溶解度試験から得た固体である：(３)ジクロロメタン、(４)メチルｔ−ブチルエーテル；(５)アセトン；(６)酢酸エチル；(７)エタノール；(８)アセトニトリル；(９)トルエン；(１０)酢酸(分解)。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な記載
好ましい実施態様の次の記載は本質的に単なる例示であり、本発明、その適用または使用を限定する意図は決してない。
【００１２】
本明細書を通して使用する、範囲は、該範囲内の各および全ての値を述べるための略号として使用される。該範囲内のあらゆる値が、範囲の終点として選択され得る。さらに、ここに引用する全ての参考文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本開示と引用した参考文献における定義の矛盾がある場合、本開示が優先する。
【００１３】
特に断らない限り、ここにおよび本明細書の他の箇所に示す全てのパーセンテージおよび量は重量パーセントをいうと理解されるべきである。示される量は、物質の活性重量に基づく。
【００１４】
第一の実施態様において、本発明は、共結晶(共結晶１)形態の、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)遊離塩基を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
１.１. 共結晶がＩＴＩ−００７とニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される第二化合物の間である、共結晶１。
１.２. 乾燥結晶形態の共結晶１または１.１。
１.３. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、なお好ましくは約１wt.％未満、なお好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満である、共結晶１.２。
１.４. 遊離塩基形態のＩＴＩ−００７とニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される第二化合物の混合物から、例えば、メタノールまたはエタノールを含む、例えば有機溶媒中で、結晶化させたときであって、該溶媒は共結晶を提供するために除去され；例えば、ここで、ＩＴＩ−００７および第二化合物が約１：１のモル比であり、溶媒がメタノールまたはエタノールである、前記共結晶の何れか。
１.５. 第二化合物がニコチンアミドであり、共結晶がメタノールから結晶化される、共結晶１.４。
１.６. 第二化合物がニコチンアミドであり、共結晶がエタノールから結晶化される、共結晶１.４。
１.７. 第二化合物がイソニコチンアミドであり、共結晶がメタノールから結晶化される、共結晶１.４。
１.８. ＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
１.９. ＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶であり、ＤＳＣ分析が約１５０℃で吸熱事象を示し；例えばＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝１３６.７℃、Ｔピーク＝１４９.５℃およびΔＥ＝−３８.１Ｊ／ｇの吸熱事象を示す、前記共結晶の何れか。
１.１０. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のｄ−スペーシングおよび／または角度(２シータ)値に対応するＸ線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８有する、例えば、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも０.１の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、少なくともピーク５および６を含む、ＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか：
【表１】
2019513140.tif 000003
【００１５】
１.１１. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、図１または図４に対応するＸ線粉末回折パターンを有する、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成した、表１、表３または表４に示すピークリストを有するＸ線粉末回折パターンを有するＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
１.１２. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約７.８９、１１.５１、１５.６８、２０.８３、２３.０９、２３.５５、２５.６２、３１.５６、３４.９２および３６.７３からなる群から選択される角度(２シータ)値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶であり、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記共結晶の何れか。
１.１３. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約１１.１９、７.６８、５.６５、４.２６、３.８５、３.７８、３.４８、２.８３、２.５７および２.４５からなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶であり、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記共結晶の何れか。
１.１４. １.１２および１.１３に提供する角度(２シータ)値および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
１.１５. 実施態様１.１０の表に提供する相対的角度(２シータ)値を有するＸ線粉末回折粉末を有するＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶であって、ここで、値は±０.２°までシフトしている、例えば、値は±０.２°までで実質的に均一にシフトしている、前記共結晶の何れか。
１.１６. ＩＴＩ−００７遊離塩基−ニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
１.１７. ＤＳＣ分析が約１５０℃で吸熱事象を示すＩＴＩ−００７遊離塩基−ニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
１.１８. 図２の上部パターンに対応するＸ線粉末回折パターン、例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成した、図２の上部パターンに対応するＸ線粉末回折パターンを有するＩＴＩ−００７遊離塩基−ニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
１.１９. ＩＴＩ−００７が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素：プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも２ｘ、例えば少なくとも１０ｘ高い；例えば、ＷＯ２０１５／１５４０２５(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ＩＴＩ−００７のメチル化窒素部分に隣接するおよび／またはカルボニル部分に隣接する−ＣＨ２−が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−ＣＨＤ−または−ＣＤ２−の形態であるおよび／またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでＣＤ３−である、例えば、前記共結晶１の形態の何れかである、前記共結晶の何れか。
１.２０. １.１〜１.１９に記載した特徴の組み合わせを示す、前記共結晶１の形態の何れか。
【００１６】
他の実施態様において、本発明は、共結晶１を製造する方法(方法１)を提供し、方法は、
(ａ)１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)遊離塩基とニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される第二化合物を、例えば、メタノールを含む、例えば、有機溶媒と共に合わせ；例えば、ここで、ＩＴＩ−００７および第二化合物が約１：１のモル比であり、溶媒がメタノールであり；そして
(ｂ)溶媒を除去し、こうして形成された共結晶を回収する、例えば、上記共結晶１〜１.２０の何れかの共結晶を回収する
ことを含む。
【００１７】
他の実施態様において、本発明は、遊離または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)を精製する方法を提供し、該方法は、粗製ＩＴＩ−００７とニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される第二化合物を、例えば、メタノールを含む、溶媒中で合わせ、溶媒を除去し、共結晶を方法１により回収し、所望により共結晶をＩＴＩ−００７遊離塩基に戻すかまたは所望の塩形態に変換することを含む。
【００１８】
他の実施態様において、本発明は、ＩＴＩ−００７の単離および／または精製法における、ニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される化合物の使用を提供する。
【００１９】
他の実施態様において、本発明は、共結晶１、例えば、共結晶１.１〜１.２０の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は、共結晶１、例えば、共結晶１.１〜１.２０の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供し、ここで、共結晶１は、主にまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である。
【００２１】
共結晶１、例えば、共結晶１.１〜１.２０の何れかは、相対的に不溶性であることが判明している。遊離塩基は難溶性であるが、結晶を形成せず、製剤が困難である。塩形態はいくぶん可溶性であるが、持続放出製剤において、望ましくない速い溶解を提供し得る。特定の実施態様において、それ故に、本発明は、ＩＴＩ−００７の持続放出用医薬組成物であって、共結晶１、例えば、共結晶１.１〜１.２０の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含み、例えば、ここで、医薬組成物は、持続放出を提供するための注射可能デポー形態である、医薬組成物を提供する。
【００２２】
他の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害の処置に使用するための、共結晶１、例えば、共結晶１.１〜１.２０の何れかまたは共結晶１、例えば、共結晶１.１〜１.２０の何れかを含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の共結晶１〜１.２０の何れかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害を有するヒトを予防または処置する方法を提供する。
【実施例】
【００２４】
次の装置および方法を、例示共結晶形態の単離および特徴付けに使用する。
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)：Ｘ線粉末回折試験は、Bragg-Brentano型Bruker AXS D2 PHASER、装置#1549/#2353を使用して実施する。装置は、３０kV、１０mAのＣｕアノード；サンプルステージ標準回転；Κβ−フィルター(０.５％Ｎｉ)による単色化を使用する。スリット：固定発散スリット１.０mm(＝０.６１°)、一次軸ソーラースリット２.５°、二次軸ソーラースリット２.５°。検出器：受容スリット５°検出器開口を備えた直線的検出器LYNXEYE。標準サンプルホルダー((５１０)シリコンウェーハに０.１mm腔)は、背景シグナルに最小寄与を有する。測定条件：走査範囲５〜４５°２θ、サンプル回転５rpm、０.５秒／ステップ、０.０１０°／ステップ、３.０mm検出器スリット；および全測定条件を装置制御ファイルに記録する。システム適性として、コランダムサンプルA26-B26-S(ＮＩＳＴ標準)を毎日測定する。データ回収に使用するソフトウェアはDiffrac.Commander v2.0.26である。データ分析はDiffrac.Eva v1.4を使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
【００２５】
同時熱重量分析(ＴＧＡ)および示差走査熱量測定(ＤＳＣ)またはＴＧＡ／ＤＳＣ分析：ＴＧＡ／ＤＳＣ試験を、オートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 Stare System、装置#1547を使用して、４０μlのピンホールを開けたＡｌるつぼを使用して行う。測定条件：５分、３０.０℃、１０℃／分で３０.０〜３５０.０℃、４０ml／分のＮ２流。装置制御およびデータ分析のためのソフトウェアはSTARe v12.10である。
【００２６】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)：ＤＳＣ試験は、Mettler Toledo DSC1 STARe System, 装置#1564を使用して行う。サンプルをＡｌるつぼ(４０μｌ；穿刺)を使用して調製する。一般に１〜８mgサンプルを予め秤量したＡｌるつぼに載せ、３０℃に５分維持し、その後１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱し、３５０℃で１分に維持する。４０ml／分の窒素パージをサンプル上に維持する。システム適性確認として、インジウムおよび亜鉛を対照として使用する。データ採取および評価に使用するソフトウェアは、STARe Software v12.10 build 5937である。サーモグラムに補正は適用しない。
【００２７】
偏光顕微鏡検査(ＰＬＭ)：顕微鏡試験を、AxioCamERc 5s、装置#1612を備えたAxioVert 35Mを使用して行う。顕微鏡は４つのレンズを備える：Zeiss A-Plan 5x/0.12、Zeiss A-Plan 10x/0.25、LD A-Plan 20x/0.30およびAchros TIGMAT 32x/0.40。データ回収および評価を、Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0ソフトウェアを使用して行う。少量のサンプルを対物レンズに載せ、薄層が得られるまで注意深く広げる。
【００２８】
動的水蒸気吸脱着(ＤＶＳ)：動的水蒸気吸脱着試験を、Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 No Video、装置#2126を使用して実施する。サンプルを上皿秤に、一般に２０〜３０mg載せ、０％ＲＨで秤量する。物質を乾燥させたら、ＲＨを１ステップあたり１０％で増分あたり１時間で増加させ、９５％ＲＨで終わる。吸着サイクル完了後、サンプルを同じ方法を使用して乾燥させた。データ採取に使用するソフトウェアはDVSWin v3.01 No Videoである。データ分析をDVS Standard Analysis Suite v6.3.0(Standard)を使用して実施する。
【００２９】
粒子径分布(ＰＳＤ)：粒子径分布試験をMalvern Instruments Mastersizer、装置#1712を使用して実施する。Mastersizerは、０.０５μm〜９００mm範囲の300RFレンズを使用する。多分散系を分析モデルとして使用する。測定条件：各サンプル測定前、背景測定を実施し、背景捜査時間は１２秒(１２０００スナップ)である。各サンプルを、１.４２の屈折率でMultipar Gに分散する。サンプル分散上の遮蔽範囲は１０％〜３０％である。各サンプルをｔ＝０およびｔ＝３０分に６回測定し、測定走査時間は１０秒(１００００スナップ)である。サンプル分散単位の目標撹拌速度は２０００±１０rpmである。データ回収および評価をMastersizer S Version 2.19ソフトウェアを使用して行う。
【００３０】
毛管融点：毛管融点を、ＵＳＰガイドラインに合うBuechi Melting Point B-545、装置#000011を使用して決定する。
【００３１】
Ｘ線蛍光(ＸＲＦ)：Ｘ線蛍光試験を、Bruker AXS S2 RANGER、装置#2006を使用して行う。優れた光要素分析のためにパラジウムアノードおよび極薄ベリリウム窓(７５μm)を備えた端窓Ｘ線測定管を使用。ディテクターとして、Ｃｒ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｔａコリメーター(１０００００cpm  Ｍｎｋαでエネルギー分解能＜１２９eV  ＦＷＨＭ)を備えたXflash V5ディテクターを使用する。S2 Rangerは、交換可能トレイを有する集積２８位置Ｘ−Ｙ自動サンプルチェンジャーを備えたオートサンプラーを備え、これにより最大サンプル直径４０mmを可能とする。サンプルを、自動操作のために５１.５mm直径の鋼リングにマウントする。測定条件：ポリプロピレンホイル５μmを備えた使い捨て液体カップ(３５mm内径、４０mm外径)。システム適性確認として、銅ディスクを毎日測定し、数要素を含むガラスディスクを毎週測定する。データ回収に使用するソフトウェアはS2 Ranger Control Software V4.1.0である。データ分析をSPECTRA EDX V2.4.3評価ソフトウェアを使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
【００３２】
フーリエ変換赤外分光分析(ＦＴ−ＩＲ)：ＦＴ−ＩＲ試験を、Thermo Scientific Nicolet iS50、装置# 357を使用して行う。全反射測定法(ＡＴＲ)技術をＫＢｒビームスピリッターと共に使用した。回収サンプルの実験設定は、４００cm−１〜４０００cm−１の４解像度を用いて、１６走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアOMNIC version 9.2を使用する
【００３３】
熱重量分析(ＴＧＡ)と赤外分光法(ＴＧＡ−ＩＲ)：ＴＧＡ−ＩＲにおいて、オフガス処理した物質をトランスファーラインを介してガスセルに指向させ、そこで、赤外光がガスと相互作用する。ＴＧＡからの温度勾配および第一誘導体重量減少情報がGram-Schmidt(ＧＳ)プロファイルとして示される；ＧＳプロファイルは、本質的に初期状態に対するＩＲシグナルの総変化を示す。ほとんどの場合、ＧＳおよび誘導体重量減少は形が類似するが、２つの強度は異なり得る。このため、実験は互いに連結した２デバイスである。ＴＧＡ試験は、３４位置オートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 STARe System、装置#1547を使用して行う。サンプルをＡｌるつぼ(１００μｌ；穿刺)を使用して調製する。一般に２０〜５０mgサンプルを予め秤量したＡｌるつぼに載せ、３０℃で５分維持し、その後１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱する。４０ml／分の窒素パージをサンプル上に維持する。Nicolet iS50のＴＧＡ−ＩＲモジュールをＴＧＡ／ＤＳＣ１と連結する。ＩＲ試験を、Thermo Scientific Nicolet iS50、装置#2357を使用して行う。回収シリーズの実験設定、プロファイルGram-Schmidtを、４の解像度で１０の走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアOMNIC version 9.2を使用する
【００３４】
高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)：高速液体クロマトグラフィー分析を、Agilent 1100シリーズG1322A脱気装置#1894Agilent 1100シリーズG1311Aクォータナリポンプ装置＃１８９５、Agilent 1100シリーズG1313A  ＡＬＳ装置#1896、Agilent 1100シリーズG1318Ａカラム装置#1897およびAgilent 1100シリーズG1314Ａ  ＶＷＤ装置＃１８９８を備えたＬＣ−３１／Agilent 1200シリーズG1379Ｂ脱気装置＃２２５４、Agilent 1100シリーズG1311Aクォータナリポンプ装置#2255、Agilent 1100シリーズG1367Ａ  ＷＰＡＬＳ装置#1656、Agilent 1100シリーズG1316Aカラム装置#2257およびAgilent 1100シリーズG1315Ｂ  ＤＡＤ装置＃２２５８を備えたＬＣ−３４で行う。データをLC systems Rev. B.04.02用Agilent ChemStation[96]を使用して回収および評価する。溶液を次のとおり調製する：移動相Ａ：８００mlのＭｉｌｌｉＱ水を１Ｌメスフラスコに入れる。１mlのＴＦＡを入れ均質化する。ＭｉｌｌｉＱで印まで満たす；移動相Ｂ：８００mlのアセトニトリルを１Ｌメスフラスコに入れる。１mlのＴＦＡを入れ均質化する。アセトニトリルで印まで満たす；希釈剤：５０／５０  ＭｅＯＨ／ＡＣＮ。
【００３５】
実施例１：共結晶スクリーニング
種々の溶媒への遊離塩基の溶解度を評価し、溶解度範囲の結果に基づき、適当な溶媒を共結晶スクリーニングに選択する。共結晶形成は、分子の水素結合およびスタッキングに基づき、共形成剤選択は活性基に基づくことを意味する。粉砕は共結晶を形成する方法であるが、遊離塩基自体が油／粘性固体であり、それ故に、この方法に適さない。遊離塩基およびカウンターイオンを、塩形成と同様、共結晶を形成させる機会を与えるために一定濃度で溶液に添加する。我々は、共結晶形成の最適比を見つけるための、最良の方法が、共形成剤の飽和溶液の遊離塩基の飽和溶液への添加であることを発見した。
【００３６】
３つの異なる実験を実施し、各々糖アルコール、アミノ酸および共結晶の可能性を有することが同定された他の化合物を含む２６候補共形成剤、溶液の段階的添加、スラリー実験および冷却結晶化実験を含む。遊離塩基および共形成剤は、互いに添加前に溶解させる。共形成剤を、遊離塩基に対して１：１、２：１および１：２比で添加する。全実験を、異なる溶媒、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびトルエンを使用して行う。全固体をＸＲＰＤにより特徴付ける。２つの異なるＩＴＩ−００７遊離塩基共結晶が、ニコチンアミドおよびイソニコチンアミドと形成される。両共結晶は、メタノールにおけるスラリー実験で得られた。
【００３７】
実施例２：イソニコチンアミド共結晶
イソニコチンアミドは、メタノールおよび酢酸エチルの混合物中のスラリー化により、ＩＴＩ−００７遊離塩基と共結晶を形成する可能性があり、それぞれ赤色／褐色および黄色固体として出現する。メタノール中のイソニコチンアミドを使用する実験のＴＧＡ−ＤＳＣ分析は２つの吸熱事象、Ｔピーク＝１４５℃およびＴピーク＝１８５℃を示す。両吸熱事象は遊離塩基または共形成剤に対応せず、ＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶が形成されることを意味する。ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ分析は、遊離塩基および共形成剤の両方が存在することを示す。酢酸エチル中のイソニコチンアミドを使用して、しかしながら、共結晶は生じず、ＴＧＡ／ＤＳＣ分析で吸熱事象は存在しない。
【００３８】
メタノール中のスラリー実験をグラムスケールで繰り返す。まず、ＩＴＩ−００７遊離塩基およびイソニコチンアミドを各々メタノールに溶解する。続いて、得られた溶液を１：１比で混合し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。混合物は透明溶液のままであり、これを減圧下蒸発させて、褐色粘性固体を得る。ＸＲＰＤ分析は、図１に示すとおり、褐色粘性固体が結晶であることを示し、ＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶が形成されている。対応するピークリストを表１に示す。ＸＲＰＤは、おそらく好ましい配向により、クラスターピークを示す。
【表２】
2019513140.tif 000004
【００３９】
遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶をＤＶＳ、ＤＳＣ／ＴＧＡおよびＨＰＬＣでも分析した。結果を表２に要約する。ＤＳＣ／ＴＧＡ分析は、Ｔ開始＝１３６.７℃、Ｔピーク＝１４９.５℃およびΔＥ＝−３８.１Ｊ／ｇに１つの吸熱事象を示す。ＴＧＡは、４０℃〜１４０℃温度範囲で２.４％、１５０℃〜２４０℃温度範囲で１２.４％および２５０℃〜３３０℃温度範囲で４９.３３％、分解の３つの異なる質量損失を示す。ＨＰＬＣデータの分析は、遊離塩基(７０面積％)およびイソニコチンアミド(２４％)の両方が存在することを示す。１Ｈ−ＮＭＲデータの分析は、遊離塩基およびイソニコチンアミドが存在し、シフトが観察されないことを示し、共結晶が形成されていることを意味する。ＦＴ−ＩＲは化学構造を確認する。ＤＶＳデータの分析は、共結晶についての長い乾燥曲線を示す。わずか０.２％質量取り込みが９５ＲＨ％で観察でき、共結晶は吸湿性ではないことを示す。
【表３】
2019513140.tif 000005
＊遊離塩基および共形成剤
【００４０】
各々１ｇスケールで、共結晶形成のための実質的に同様な条件を使用する第二および第三実験において、表３および４に示すＸＰＲＤピークリストおよび図４Ａおよび４Ｂ(拡大図)に重層したＸＰＲＤパターンを有する、ＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶の第二バッチおよび第三バッチが得られる。２つのＸＲＰＤ画像は類似性質を示すが、シグナルがわずかにシフトしている。第三バッチのカウント総数は第二バッチより低く、第三バッチが低結晶性であることを示す。これら共結晶の分析結果を表５に示す。ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＩＲも類似するが、第三バッチはわずかに高い吸湿性を示す。１Ｈ−ＮＭＲ測定値は、２サンプル間で実質的に同一である。
【表４】
2019513140.tif 000006
【００４１】
【表５】
2019513140.tif 000007
【００４２】
【表６】
2019513140.tif 000008
【００４３】
ＩＴＩ−００７遊離塩基−イソニコチンアミド共結晶の第三バッチを使用して、溶解度試験を、浸透フラスコ法を使用して行う。約１０mgの共結晶をバイアルに量り入れ、溶媒を段階的に添加する。いくつかの溶媒の添加で、結晶化が観察される。メタノール、アセトンまたはエタノールの使用は、共結晶を溶解させ、溶液となる。その後の蒸発は、固体を生じ、これをＸＰＲＤで分析する。対照的に、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリルまたはトルエンの使用は、溶媒を添加すると即時に結晶が形成される。得られた結晶を単離し、またＸＲＰＤで分析する。メタノール、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、エタノール、アセトニトリルおよびトルエンの全てから得られた物質のＸＲＰＤパターンは、元の共結晶主要ピークから優勢ピーク相殺を有する共通の新規ＸＰＲＤパターンを示す。これらのＸＰＲＤパターンを図５に重層して示し、さらなる共結晶形態または共結晶多形の形成を示唆する。溶解度試験における水またはｎ−ヘプタンは、元の共結晶との相互作用をもたらさず、酢酸の使用は、即時の分解をもたらす。
【００４４】
実施例２：ニコチンアミド共結晶
メタノール中のニコチンアミドとのスラリー実験について、固体が形成され、それについて、ＴＧＡ−ＤＳＣはＴピーク＝１２０℃の吸熱事象を示す。この事象は、遊離塩基(Ｔピーク＝１２０.９℃)の吸熱事象に類似し、それ故に、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ分析を実施する。ＨＰＬＣは、遊離塩基および共形成剤の両方が存在することを示し、また１Ｈ−ＮＭＲも両方の存在を示し、遊離塩基−ニコチンアミド共結晶が形成されたことを意味する。物質のＸＲＰＤ分析を図２に示し、そこでの、上部スペクトルは共結晶のものであり、下部スペクトルは対照として提供するニコチンアミド結晶のものである。
【００４５】
ニコチンアミドを使用する他のスラリー実験のＴＧＡ−ＤＳＣ分析は融解事象を何れも示さず、アセトニトリルまたは酢酸エチル中で実施した実験が共結晶を形成しないことを示す。この実験をグラムスケールで繰り返す。まず、ＩＴＩ−００７遊離塩基およびニコチンアミドを各々メタノールに溶解する。続いて、得られた溶液を、１：１比でバイアルに添加した。混合物を室温で２時間撹拌するが、沈殿は観察されない。溶液を減圧下蒸発させて、褐色粘性固体を得る。この褐色粘性固体のＸＲＰＤ分析は、これがニコチンアミド自体であることを示す。
【００４６】
さらなる実験を実施して、ニコチンアミド共結晶の製造およびスケールアップのための他の溶媒系を評価する。スラリー実験を、１００μLの溶媒中の２５mgのＩＴＩ−００７遊離塩基および８.６mgのニコチンアミド共形成剤で、２４時間撹拌で実施する。結果は、メタノールまたはエタノールを使用したとき、ＩＴＩ−００７遊離塩基およびニコチンアミドの両方が溶解して、溶液となることを示す。イソプロパノール、２−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、２−ブタノン、テトラヒドロフランまたはジ−イソプロピルエーテルを使用する試みにおいて、溶解は生じず、白色／褐色粘性固体が溶媒に懸濁しているように見える。水を使用したとき、溶解は同様に生じず、粘性褐色固体が水に懸濁しているように見える。固体を濾過し、ＸＲＰＤで分析する。有機溶媒のＸＲＰＤ分析はニコチンアミドの存在を示し、水溶液について、固体は非晶質である。これは、この１０溶媒中、メタノールまたはエタノールのみが共結晶形成の可能性を示したと考えられる。メタノールおよびエタノール溶液の蒸発は粘性固体をもたらす。エタノール蒸発から得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、ニコチンアミドに対応するピークを示す。対照的に、メタノール蒸発から得られた固体をＸＰＲＤにより分析し、共結晶の形成に一致する。ＸＲＰＤスペクトルを、メタノールから得られたＣＣ１(スラリー)として図３に示す。ニコチンアミド対照結晶を比較のために示す。
【００４７】
共結晶はまた冷却結晶化法の使用を試みる。２５mgのＩＴＩ−００７遊離塩基および８.６mgのニコチンアミド共形成剤を２００μLの溶媒と合わせ、５０℃に加熱する。混合物を５０℃で１時間維持し、次いで、５℃／時間の速度で５℃に冷却する。結果は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは２−ブタノールを使用したとき、ＩＴＩ−００７遊離塩基およびニコチンアミドの両方が溶解して、溶液となり、これは冷却しても溶液のままであることを示す。対照的に、アセトニトリル、酢酸エチル、２−ブタノン、テトラヒドロフランまたはジ−イソプロピルエーテルの使用は溶解をもたらさず、むしろ、冷却後、白色／褐色粘性固体が回収される。水を使用したとき、溶解は同様に生じず、粘性褐色固体が回収される。固体を濾過し、ＸＲＰＤにより分析する。非アルコール性有機溶媒のＸＲＰＤ分析はニコチンアミドの存在を示し、水溶液について、固体は非晶質である。これは、これらの１０溶媒中、アルコールのみが、共結晶形成の可能性を示したと考えられる。アルコール性溶液の蒸発は、各々粘性固体をもたらす。イソプロパノールおよび２−ブタノール蒸発から得られた固体をＸＲＰＤで分析し、ニコチンアミドに対応するピークを示す。対照的に、メタノールおよびエタノール蒸発から得られた固体をＸＰＲＤで分析し、共結晶の形成に一致する。ＸＲＰＤスペクトルを、メタノールから得られたＣＣ１(冷却)およびエタノールから得られたＣＣ２(冷却)として図３に示す。ニコチンアミド対照結晶を比較のために示す。
【図１】
2019513140.tif 000009
【図２】
2019513140.tif 000010
【図３】
2019513140.tif 000011
【図４Ａ】
2019513140.tif 000012
【図４Ｂ】
2019513140.tif 000013
【図５】
2019513140.tif 000014
【国際調査報告】
2019513140.tif 000015
2019513140.tif 000016