(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のピラゾロピリミジン化合物［式中、ｎ、ｏ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書で定義の通りである。］、前記化合物の製造方法、前記化合物の製造に有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単独剤として若しくは他の有効成分と組み合わせての、疾患、特には蠕虫感染の治療、防除及び／又は予防のための医薬組成物製造のための前記化合物の使用を包含するものである。    【化１】2019513776.tif 000378
2019513776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【化１】
2019513776.tif 000329
［式中、
ｏは０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ｘ、Ｙは独立に、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｓ、及びＮ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨ（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、並びに４〜７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環は分子の残りの部分に連結されている。）及び少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールの群から選択される単環式複素環からなる群から選択され、Ｒ２におけるこれらはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、及びここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていても良く、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環はＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルに連結されている。）の群から選択される単環式複素環によって置換されていても良く、それらはそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、６員若しくは１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、それらはそれぞれ、１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
ｏが０、１、２、３又は４であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘ、Ｙが独立に、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｓ、及びＮ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨ（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、並びに４〜７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環は分子の残りの部分に連結されている。）及び少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールの群から選択される単環式複素環からなる群から選択され、Ｒ２におけるこれらはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、及びここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていても良く、又はアゼチジン類、ピロリジン類、モルホリン類、ピペリジン類、ピペラジン類、ピロリジノン類、モルホリノン類、ピペリジノン類、ピペラジノン類、ピラゾール類、トリアゾール類、イミダゾール類及びピロール類の群から選択される単環式複素環によって置換されていても良く、ここで、ヘテロアリール環は、それの窒素原子のうちの一つを介してＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルに連結されており、それらはそれぞれＲ２におけるＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシの置換基として、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素、フッ素又はＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６が、水素、フッ素又はＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｑが、６員若しくは１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、それらはそれぞれ、１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物
又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項３】
ｏが０、１、２、３又は４であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘ、Ｙが独立に、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｓ、及びＮ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１が、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、及び少なくとも１個の窒素原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキル（その窒素原子を介して、当該ヘテロシクロアルキル環が分子の残りの部分に連結されている。）からなる群から選択され、ここで、Ｒ２におけるヘテロシクロアルキル基がフッ素、塩素、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く、及びここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシがハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていても良く、又はアゼチジン類、ピロリジン類、モルホリン類、ピペリジン類及びピペラジン類の群から選択される単環式複素環で置換されていても良く、そのそれぞれは、Ｒ２におけるＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシの置換基として、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が水素又はメチルであり、
Ｒ６が水素又はメチルであり、
Ｒ７が水素又はメチルであり、及び
Ｑが、式（Ｑ１）の置換されたフェニル環：
【化２】
2019513776.tif 000330
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、ハロゲン、ＳＦ５、シアノ、−ＣＨＯ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル（フッ素、メチル及びシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環は分子の残りの部分に連結されている。）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシで置換されているメチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたメチル又は４〜６員ヘテロシクロアルキル（それ自体が、フッ素、メチル及びシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）で置換されたメチル、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）からなる群から選択され、又は
Ｚ１及びＺ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれメチル、フルオロ及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、及び
Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、ハロゲン、ＳＦ５、シアノ、ＣＨＯ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル（フッ素、メチル又はシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル（それ自体、フッ素、メチル又はシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）からなる群から選択され、又は
Ｚ２及びＺ３が、それらが結合している炭素原子とともに、５員若しくは６員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれメチル、フルオロ及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、及び
Ｚ１、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、ハロゲン、ＳＦ５、シアノ、ＣＨＯ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル（フッ素、メチル若しくはシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル（それ自体、フッ素、メチル若しくはシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）で置換されたメチル、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化３】
2019513776.tif 000331
であり、
式中、
Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化４】
2019513776.tif 000332
であり、
式中、
Ｚ１０、Ｚ１１及びＺ１２が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、又は
Ｑが下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化５】
2019513776.tif 000333
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５及びＺ１６が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環はピリジン環に連結されている。）の群から選択される単環式複素環からなる群から選択され、それらはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、又は
Ｑが下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化６】
2019513776.tif 000334
であり、
式中、
Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９及びＺ２０が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、又は
Ｑが下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化７】
2019513776.tif 000335
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３が独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、及び
Ｚ２２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化８】
2019513776.tif 000336
であり、
式中、
Ｚ２４、Ｚ２５及びＺ２６が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物
又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項４】
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘ、Ｙが独立に、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、１〜２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていても良いモルホリノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、ここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキルがハロゲン、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ［それ自体、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ置換されたＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置換されてもよい］、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていても良く、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルの群から選択される単環式複素環（それ自体が、メチル若しくはオキソで置換されていても良い）によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、及び
Ｑが、下記式（Ｑ１）の置換されたフェニル環：
【化９】
2019513776.tif 000337
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル、−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化１０】
2019513776.tif 000338
からなる群から選択され、
又は
Ｚ１及びＺ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロシクロアルキル又は５員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれ、メチル、フッ素及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、及び
Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化１１】
2019513776.tif 000339
2019513776.tif 000340
からなる群から選択され、
又は
Ｚ２及びＺ３が、それらが結合している炭素原子とともに、５員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル又は５員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれ、メチル、フッ素及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、及び
Ｚ１、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化１２】
2019513776.tif 000341
からなる群から選択され、
又は
Ｑが下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化１３】
2019513776.tif 000342
であり、
式中、
Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９が独立に、水素、フッ素又は塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化１４】
2019513776.tif 000343
であり、
式中、
Ｚ１０、Ｚ１１及びＺ１２が独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、又は
Ｑが下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化１５】
2019513776.tif 000344
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５及びＺ１６が独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びモルホリノ、ピラゾール類、トリアゾール類、イミダゾール類及びピロール類からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール環がそれの窒素原子のうちの一つを介してピリジン環に連結されており、そのそれぞれは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、又は
Ｑが下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化１６】
2019513776.tif 000345
であり、
式中、
Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９及びＺ２０が独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化１７】
2019513776.tif 000346
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３が水素であり、及び
Ｚ２２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化１８】
2019513776.tif 000347
であり、
式中、
Ｚ２４、Ｚ２５及びＺ２６が独立に、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１、２又は３に記載の化合物
又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項５】
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘが、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＹがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、４−フルオロベンジル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨＦ２）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）Ｏ（ＣＨ２）２）ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−（オキソピロリジン−１−イル））、モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピルからなる群から選択され、及び
Ｑが下記式（Ｑ１）の置換フェニル環：
【化１９】
2019513776.tif 000348
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化２０】
2019513776.tif 000349
2019513776.tif 000350
からなる群から選択され、
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの少なくとも２個が水素であり、又は
Ｑが、下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化２１】
2019513776.tif 000351
であり、
式中、
Ｚ６が水素であり、
Ｚ７、Ｚ８が独立に、水素、フッ素、塩素からなる群から選択され、及び
Ｚ９が、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化２２】
2019513776.tif 000352
であり、
式中、
Ｚ１０及びＺ１２が水素であり、及び
Ｚ１１が、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化２３】
2019513776.tif 000353
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１５、及びＺ１６が水素であり、及び
Ｚ１４が、水素、及び塩素、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化２４】
2019513776.tif 000354
であり、
式中、
Ｚ１７が、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｚ１８及びＺ２０が、水素及び塩素からなる群から選択され、
Ｚ１９が、水素であり、又は
Ｑが、下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化２５】
2019513776.tif 000355
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３が水素であり、及び
Ｚ２２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、及び／又は−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化２６】
2019513776.tif 000356
であり、
式中、
Ｚ２４及びＺ２６が水素であり、及び
Ｚ２５が、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、
【化２７】
2019513776.tif 000357
からなる群から選択される、請求項１、２、３又は４に記載の化合物
又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項６】
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘが、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＹがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、４−フルオロベンジル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨＦ２）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）Ｏ（ＣＨ２）２）ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−（オキソピロリジン−１−イル））、モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピルからなる群から選択され、及び
Ｑが、下記式（Ｑ１）の置換フェニル環：
【化２８】
2019513776.tif 000358
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化２９】
2019513776.tif 000359
からなる群から選択され、
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの少なくとも２個が水素であり、又は
Ｑが、
【化３０】
2019513776.tif 000360
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４若しくは５に記載の化合物
又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項７】
下記化合物：
【化３１】
2019513776.tif 000361
を除く、請求項１、２、３、４、５又は６に記載の化合物
及び該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式１Ｆの中間体化合物：
【化３２】
2019513776.tif 000362
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式１Ｈの化合物：
【化３３】
2019513776.tif 000363
（式中、Ｑは、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、各Ｒは個々にＨ若しくはＭｅであることができるか、両方のＲがピナコレートである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化３４】
2019513776.tif 000364
（式中、Ｑ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階、
又は
下記一般式２Ｅの中間体化合物：
【化３５】
2019513776.tif 000365
（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式１Ｇの化合物：
【化３６】
2019513776.tif 000366
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化３７】
2019513776.tif 000367
（式中、Ｑ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階
を含む方法。
【請求項９】
下記一般式（ＩＩ）の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【化３８】
2019513776.tif 000368
［式中、
ｏは０又は１であり、
Ｒは、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ｘは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＹはＣＨ２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、４−フルオロベンジル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨＦ２）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）Ｏ（ＣＨ２）２）ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−（オキソピロリジン−１−イル））、モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピルからなる群から選択され、及び
Ｑは、下記式（Ｑ１）の置換フェニル環：
【化３９】
2019513776.tif 000369
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５は独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化４０】
2019513776.tif 000370
からなる群から選択され、
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの少なくとも２個が水素であり、又は
Ｑは、下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化４１】
2019513776.tif 000371
であり、
式中、
Ｚ６は水素であり、
Ｚ７、Ｚ８は独立に、水素、フッ素、塩素からなる群から選択され、及び
Ｚ９は、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化４２】
2019513776.tif 000372
であり、
式中、
Ｚ１０及びＺ１２は水素であり、及び
Ｚ１１は、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化４３】
2019513776.tif 000373
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１５、及びＺ１６は水素であり、及び
Ｚ１４は、水素及び塩素、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化４４】
2019513776.tif 000374
であり、
式中、
Ｚ１７は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｚ１８及びＺ２０は、水素及び塩素からなる群から選択され、
Ｚ１９は水素であり、又は
Ｑは、下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化４５】
2019513776.tif 000375
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３は水素であり、及び
Ｚ２２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、及び／又は−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化４６】
2019513776.tif 000376
であり、
式中、
Ｚ２４及びＺ２６は水素であり、及び
Ｚ２５は、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑは、
【化４７】
2019513776.tif 000377
からなる群から選択される。］
【請求項１０】
疾患の防除、治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は請求項９に記載の一般式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は請求項９に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
疾患の防除、治療及び／又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は請求項９に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患の防除、治療及び／又は予防のための医薬製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は請求項９に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が蠕虫感染症である、請求項１０、１２又は１３に記載の使用。
【請求項１５】
駆虫薬的に有効量の少なくとも一つの請求項１〜７のいずれか１項で定義の又は請求項９で定義の化合物、又は請求項１１で定義の医薬組成物を投与することにより、ヒト及び／又は動物での蠕虫感染症を防除する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載及び定義される一般式（Ｉ）の新規なピラゾロピリミジン誘導体、前記化合物の製造方法、前記化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び組み合わせの製造に有用な中間体化合物、及び疾患の防除、治療及び／又は予防のための、特には動物及びヒトでの蠕虫による感染、詳細には消化管及び腸外線虫による感染の防除、治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、そのような化合物を含む製剤並びに単独薬剤としての又は他の有効成分と組み合わせての動物及びヒトでの蠕虫による感染、詳細には消化管及び腸外線虫による感染の防除、治療及び／又は予防方法を包含するものである。
【背景技術】
【０００２】
全ての市販の駆虫薬に対する抵抗性の発生は、動物薬の分野において大きい問題となりつつあるように思われる。線虫防除を管理するために駆虫薬を大規模に使用することで、非常に抵抗性の強い蠕虫群が顕著に選択される結果となった。従って、全ての駆虫薬類に対する抵抗性が蔓延することで、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマにおける効果的な蠕虫防除が脅威に曝されている。さらに、イヌでのイヌ糸状虫病の予防が奏功するか否かは、現在のところ、専ら大環状ラクトン系の使用にかかっているが、米国及びブラジルの一部地域での犬糸状虫における大環状ラクトン抵抗性を示す証拠が明瞭にあることから、それは危険な状態にある。
【０００３】
駆虫薬に対するヒト蠕虫の抵抗性は現時点では希であると思われるが、前述の獣医学分野での駆虫薬抵抗性の蔓延について、ヒト蠕虫病（ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｉｓ）の治療でも考慮する必要がある。フィラリア症に対する持続的過小投与治療によって、非常に抵抗性の高い遺伝子型が生じ得るものであり、ある種の駆虫薬（例えば、プラジカンテル、ベンゾイミダゾール及びニクロサミド）に関して抵抗性が既に報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新たな分子作用機序を有する抵抗性打破性駆虫薬が至急必要とされている。
【０００５】
本発明の目的は、好ましくは、処理を受ける生物に対して有害な毒性効果を持たずに、動物及びヒトにおける蠕虫による感染の防除、治療及び／又は予防のための、特には比較的低用量で、広スペクトルの蠕虫に対して満足な若しくは改良された駆虫薬活性を有する、医学分野、特別には獣医学分野で駆虫薬として使用することが可能な化合物を提供することにある。
【０００６】
ある種のピラゾロピリミジンカルボキサミド類が、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５５，  （７），  ３５６３−３５６７に記載の内因性リガンド３−ヒドロキシブチレート類の効力を高めるそれの活性に関連している。他のピラゾロピリミジンカルボキサミド類が、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １８，  （１８），  ４９４８−４９５１においてのように、高アフィニティニコチン酸受容体ＧＰＲ１０９Ａに対するアロステリック作動薬であると記載されている。さらに、ピラゾロピリミジンカルボキサミド類が、タンパク質キナーゼモジュレータとして（ＥＰ１９１８２９１）、皮膚疾患の治療若しくは予防のための有効成分として（ＷＯ２００９０４１６６３）又はＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤として（ＷＯ２００３０９１２５６）知られている。前記化合物のライブラリ合成プロセスについてのある種の方法が、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ９，  （３），  ５０７−５１２に記載されている。
【０００７】
しかしながら、最新技術には、本明細書で記載及び定義されている本発明の一般式（Ｉ）の新規なピラゾロピリミジン誘導体についての記載はない。
【０００８】
本発明の化合物が驚くべき及び有利な特性を有することが見出され、それが本発明の基礎をなしている。
【０００９】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、線虫のＳｌｏ−１と効果的に相互作用することが認められている。この相互作用は、特には消化管線虫、自由生息線虫及びフィラリアの麻痺／阻害を達成することを特徴とするものであり、そのデータについては生物実験の部に記載している。従って、本発明の化合物は、消化管及び腸外蠕虫感染、特にはフィラリアなどの線虫による消化管及び腸外感染の防除、治療及び／又は予防のための駆虫薬として用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含するものである。
【化１】
2019513776.tif 000003
【００１１】
式中、
ｏは０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ｘ、Ｙは独立に、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｓ、及びＮ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨ（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、並びに４〜７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環は分子の残りの部分に連結されている。）及び少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールの群から選択される単環式複素環からなる群から選択され、Ｒ２におけるこれらはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、及びここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていても良く、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環はＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルに連結されている。）の群から選択される単環式複素環によって置換されていても良く、それらはそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、６員若しくは１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、それらはそれぞれ、１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていても良い。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
「置換された」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素原子が、指定の基から選択されるものによって置き換わっていることを意味するが、ただし、現状下で、指定の原子の通常の価数を超えるものではない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。
【００１３】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロに等しいかゼロ以外であることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基は、いずれか利用可能な炭素若しくは窒素原子上で水素原子に代えて非水素置換基とすることで収容できるだけの数の適宜の置換基によって置換されていても良い。通常、適宜の置換基（存在する場合）の数は、１、２、３、４又は５、特には１、２又は３であることができる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「１以上」という用語は、例えば本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義において「１、２、３、４又は５、特には１、２、３又は４、詳細には１、２又は３、更に詳細には１又は２」を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子又は硫黄原子に結合している酸素原子を表す。
【００１６】
「環置換基」という用語は、環上の利用可能な水素原子に置き換わる芳香環若しくは非芳香環に結合した置換基を意味する。
【００１７】
複合置換基が複数部分から構成される場合、例えば（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−の場合、ある部分の位置は、前記複合置換基のいずれか好適な位置にあることが可能である。すなわち、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ部分は、前記（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−基のＣ１−Ｃ４−アルキル部分のいずれかの炭素原子に結合していることができる。そのような複合置換基の開始点又は終端にあるハイフンは、前記複合置換基の分子の残りの部分への結合箇所を示すものである。炭素原子及び適宜に例えば窒素、酸素若しくは硫黄原子などの１硫黄のヘテロ原子を含む環が置換基で置換されている場合、前記置換基は前記環のいずれか好適な位置で結合していることが可能であり、それは好適な炭素原子及び／又は好適なヘテロ原子に結合している。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「からなる」を包含するものである。
【００１９】
本明細書の範囲内において、いずれかの項目が「本明細書で言及の」と称される場合、それは、それが本明細書のいずれかの箇所で言及され得ることを意味している。
【００２０】
本明細書において言及される用語は、次の意味を有する。
【００２１】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、特にはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル基、又はそれの異性体である。特に、前記基は、１、２若しくは３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基である。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル」という用語は、直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基であって、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義の通りであり、１個若しくは２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換わっているものを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基である。
【００２４】
「−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）」又は「−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２」という用語は、直鎖若しくは分岐の飽和１価基であって、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義の通りであるものを意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基である。
【００２５】
「−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」又は「−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は、直鎖若しくは分岐の飽和基であって、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義の通りであるものを意味し、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル又はｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル又はｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、又はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基である。
【００２６】
「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル」という用語は、直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基であって、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義の通りであり、１以上の水素原子が、ハロゲン原子によって同一若しくは異なって置き換わっているものを意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。詳細には、全ての前記ハロゲン原子がフッ素原子である（「Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル」）。前記Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル又は１，３−ジフルオロプロパン−２−イルである。
【００２７】
「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」という用語は、式（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−Ｏ−の直鎖若しくは分岐の飽和１価基であって、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義の通りであるものを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基、又はそれの異性体である。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン原子で同一又は異なって置き換わっている上記で定義の直鎖若しくは分岐の飽和１価Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ基は、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシである、
「Ｃ２−Ｃ４−アルケニル」という用語は、１個の二重結合を含み、２、３若しくは４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の１価炭化水素基を意味する。前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニル基は、例えば、エテニル（又は「ビニル」）、プロパ−２−エン−１−イル（又は「アリル」）、プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−３−エンイル、ブタ−２−エンイル、ブタ−１−エンイル、プロパ−１−エン−２−イル（又は「イソプロペニル」）、２−メチルプロパ−２−エンイル、１−メチルプロパ−２−エンイル、２−メチルプロパ−１−エンイル又は１−メチルプロパ−１−エンイル基である。特に、前記基はアリルである。
【００２９】
「Ｃ２−Ｃ４−アルキニル」という用語は、１個の三重結合を含み、２、３若しくは４個の炭素原子を含む直鎖１価炭化水素基を意味する。前記Ｃ２−Ｃ４−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−インイル、プロパ−２−インイル（又は「プロパルギル」）、ブタ−１−インイル、ブタ−２−インイル、ブタ−３−インイル又は１−メチルプロパ−２−インイル基である。特に、前記アルキニル基は、プロパ−１−インイル又はプロパ−２−インイルである。
【００３０】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５若しくは６個の炭素原子を含む飽和１価単環式炭化水素環を意味する（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば単環式炭化水素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００３１】
「Ｃ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル」という用語は、飽和１価単環式炭化水素環であって、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語が上記で定義の通りであり、１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一又は異なって置き換わっているものを意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素又は塩素原子である。前記Ｃ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル基は例えば、１個若しくは２個のフッ素又は塩素原子で置換されている単環式炭化水素環であり、例えば１−フルオロ−シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、１−クロロシクロプロピル、２−クロロシクロプロピル、２，２−ジクロロシクロプロピル、２，３−ジクロロシクロプロピル、２−フルオロ−２−クロロシクロプロピル及び２−フルオロ−３−クロロシクロプロピル基である。
【００３２】
「４〜７員のヘテロシクロアルキル」及び「４〜６員のヘテロシクロアルキル」という用語は、合計で４、５、６若しくは７個、又はそれぞれ、４、５若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環であって、一連のＮ、Ｏ及びＳからの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含むものを意味し、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又は存在する場合は窒素原子のうちのいずれか一つを介して分子の残りの部分に結合していることができる。
【００３３】
前記ヘテロシクロアルキル基は、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル若しくはチエタニル；又は５員環、例えばテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル又は１，３−チアゾリジニル；又は６員環、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル又は１，２−オキサジナニル、又は７員環、例えばアゼパニル、１，４−ジアゼパニル又は１，４−オキサゼパニルであることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
特に、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、１個の環窒素原子及び適宜に一連のＮ、Ｏ、Ｓからの１個のさらなる環ヘテロ原子を含む上記で定義の４〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。詳細には、「５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル」は、１個の環窒素原子及び適宜に一連のＮ、Ｏからの１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、合計で５個若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
【００３５】
「６員若しくは１０員のアリール」という用語は、６又は１０個の炭素環原子を有する１価の単環式若しくは二環式芳香環を意味し、例えばフェニル又はナフチル基である。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３若しくは１４個の環原子（「５〜１４員ヘテロアリール」基）、特には５、６、９若しくは１０個の還原子（「５〜１０員のヘテロアリール」基）を有する１価の単環式、二環式若しくは三環式芳香環であって、少なくとも１個の環ヘテロ原子及び適宜に一連のＮ、Ｏ及び／又はＳからの１個、２個若しくは３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、又は適宜に環窒素原子（価数によって許容される場合）を介して結合しているものを意味する。
【００３７】
前記ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル若しくはテトラゾリル；又は６員ヘテロアリール基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはトリアジニル；又は三環式ヘテロアリール基、例えば、カルバゾリル、アクリジニル若しくはフェナジニル；又は９員ヘテロアリール基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル若しくはプリニル；又は１０員ヘテロアリール基、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル又はプテリジニルであることができる。
【００３８】
概して、及び別段の断りがない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、それの全ての可能な異性体型、例えば互変異体及び分子の残りの部分への連結箇所に関しての位置異性体を含む。従って、いくつかの例示的な非限定的例を挙げると、ピリジニルという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み；又はチエニルという用語は、チエン−２−イル及びチエン−３−イルを含む。
【００３９】
例えば「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ」の定義の文脈で、本明細書で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、１〜４個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４０】
さらに、本明細書で使用される場合、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」又はＣ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキルの定義の文脈で、本明細書において使用される場合の「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３〜６の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４１】
ある範囲の値が提供されている場合、その範囲は、その範囲内の各値及び下位範囲を包含するものである。
【００４２】
例えば：
「Ｃ１−Ｃ４」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、及びＣ３−Ｃ４を包含し；
「Ｃ２−Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ３−Ｃ４」は、Ｃ３、Ｃ４、及びＣ３−Ｃ４を包含し；
「Ｃ３−Ｃ１０」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含し；
「Ｃ３−Ｃ８」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７及びＣ７−Ｃ８を包含し；
「Ｃ３−Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ４−Ｃ８」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７及びＣ７−Ｃ８を包含し；
「Ｃ４−Ｃ７」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６及びＣ６−Ｃ７を包含し；
「Ｃ４−Ｃ６」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ５−Ｃ１０」は、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含し；
「Ｃ６−Ｃ１０」は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を一緒に取り込む安定化学種として化学反応で置き換えられる原子又は原子群を意味する。特に、そのような脱離基は、ハライド、特にはフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］オキシ及び［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
【００４４】
本発明の文脈におけるオキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子を意味する。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物が同位体型として存在することが可能である。従って本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体型、特には一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。
【００４６】
化合物又は試薬の「同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す化合物と定義される。
【００４７】
「一般式（Ｉ）の化合物の同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す一般式（Ｉ）の化合物と定義される。
【００４８】
「不自然な割合」という表現は、天然の存在比より高いそのような同位体の割合を意味する。この文脈で適用される同位体の天然存在比は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７″，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ７０（１），  ２１７−２３５，  １９９８に記載されている。
【００４９】
そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定且つ放射性同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどがある。
【００５０】
本明細書で指定の障害の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は好ましくは、重水素を含む（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。１以上の放射性同位体、例えば３Ｈ又は１４Ｃが組み込まれた一般式（Ｉ）の化合物の同位体型が、例えば、薬剤及び／又は基質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、それの組み込みの容易さ及び検出性のために特に好ましい。１８Ｆ又は１１Ｃなどの陽電子放出同位体を、一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体型は、イン・ビボ撮像用途において有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有及び１３Ｃ含有化合物を、前臨床又は臨床試験の文脈での質量分析で用いることができる。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は、通常、試薬に代えて前記試薬の同位体型を用いることで、好ましくは重水素含有試薬を用いることで、本明細書における図式及び／又は実施例に記載のものなどの、当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位に応じて、一部の場合で、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物に直接、又はそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込むことができる。重水素ガスも、分子中に重水素を組み込む上で有用な試薬である。オレフィン結合及びアセチレン結合の接触重水素化が、重水素組み込みの迅速な経路である。重水素ガス存在下の金属触媒（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を用いて、炭化水素を含む官能基における水素を重水素に直接交換することができる。多様な重水素化試薬及び合成構成単位が、例えばＣ／Ｄ／ＮＩｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ；及びＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどの会社から市販されている。
【００５２】
「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比が、約０．０１５％である重水素の天然存在比より高い一般式（Ｉ）の化合物と定義される。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比は、前記位置で、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらにより好ましくは９８％又は９９％より高い。各重水素化位置での重水素の存在比が、他の重水素化位置での重水素の存在比から独立であることは明らかである。
【００５３】
１以上の重水素原子の一般式（Ｉ）の化合物への選択的組み込みによって、分子の物理化学特性（例えば、酸性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９，  ４４９０］，  塩基性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ９６４１］、親油性［Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９８４，  １９（３），  ２７１］）及び／又は代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物の代謝物に対する比率又は生成する代謝物の量に変化が生じる可能性がある。そのような変化によって、ある種の治療上の利点が生じ得ることから、状況によっては好ましいことがあり得る。代謝及び代謝物の比率が変化する代謝切り換えの速度低下が報告されている（Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。親薬剤及び代謝物への曝露におけるこれらの変化により、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、耐容性及び効力に関して重要な結果を生じる可能性がある。場合により、重水素置換によって、望ましくないか有毒な代謝物の生成が低減若しくは消失し、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：  Ａ．  Ｍ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０１３，  ２６，  ４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランス速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が延長される。可能性がある臨床上の利点には、ピークレベル低下及びトラフレベル上昇を伴って同様の全身曝露を維持する能力などがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用軽減及び効力増強に至ると考えられる。ＭＬ−３３７（Ｃ．  Ｊ．  Ｗｅｎｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ５６，  ５２０８）及びオダナカティブ（Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３）が、この重水素効果の例である。代謝速度低下によって、全身クリアランス速度の変化をもたらすことなく薬剤の曝露が増加する更に他の場合が報告されている（例えば、ロフェコキシブ：Ｆ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ５６，  ２９５；テラプレビル：Ｆ．  Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤によって、投与必要量が低減する可能性があり（例えば、所望の効果を達成するための投与回数低下及び用量低下）、及び／又は代謝物負荷が軽減される可能性がある。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物は、複数の可能な代謝攻撃部位を有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素−水素交換のある種のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合し、シトクロムＰ４５０などの代謝酵素の攻撃部位である一般式（Ｉ）の化合物の位置に存在する。
【００５５】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書で用いられている場合、それは、単数の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと理解される。
【００５６】
「安定な化合物」又は「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤を生き残るのに十分な堅牢性を有する化合物を意味する。
【００５７】
本発明の化合物は、各種所望の置換基の位置及び性質に応じて、１以上の不斉中心を含む場合がある。１以上の不斉炭素原子が（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在することが可能であることで、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物が、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物が生じ得る。場合によっては、所定の結合、例えば特定化合物の二つの置換された芳香環に隣接する中心結合周囲での回転が制限されていることによって、不斉が存在することも可能である。
【００５８】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離、純粋若しくは部分精製された異性体及び立体異性体又はラセミ若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的技術によって行うことができる。
【００５９】
好ましい異性体は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物のこれらの分離、純粋若しくは部分精製された異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的技術によって行うことができる。
【００６０】
光学異性体は、従来の方法に従うラセミ混合物の分割によって、例えば光学活性な酸若しくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成、又は共有結合ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、方法当業界で公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー若しくは分別結晶によって、物理的及び／又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次に、光学活性塩基若しくは酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の異なる分離方法は、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を用いるＨＰＬＣカラム）を用いるものであり、その場合に、従来の誘導体化を行っても行わなくても良く、それはエナンチオマーの分離を最大とするために至適に選択される。キラル相を用いる好適なＨＰＬＣカラムは市販されており、例えば特には、いずれも通常選択可能であるダイセル（Ｄａｉｃｅｌ）の製造品、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ及びキラセルＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪがある。誘導体を伴っても良い酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いるキラル合成によっても得ることができる。
【００６１】
異なる種類の異性体を互いから区別するには、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１−３０，  １９７６）を参照する。
【００６２】
本発明は、単一の立体異性体として、又はいずれかの比率での前記立体異性体、の混合物としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体、例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特には例えばキラルクロマトグラフィーによって行われる。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在することができる。例えば、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）基としてＲ２を有するピラゾロピリミジン部分を含む本発明の化合物は、アミノ互変異体、又はイミノ互変異体として、又はその二つの互変異体のいずれかの量での混合物で、すなわち：
【化２】
2019513776.tif 000004
【００６４】
で存在することができる。
【００６５】
本発明は、単一の互変異体として、又はいずれかの比率での前記互変異体の混合物としての本発明の化合物の全ての可能な互変異体を含む。
【００６６】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義されるＮ−オキサイドとして存在することができる。本発明は、全てのそのような可能なＮ−オキサイドを含む。
【００６７】
本発明はまた、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特には薬学的に許容される塩、及び／又は共沈物などの本発明の化合物の有用な形態も包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特には例えば水、メタノール又はエタノールを、その化合物の結晶格子の構造要素として含む水和物として、又は溶媒和物として存在することができる。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比で又は非化学量論比で存在することが可能である。化学量論量の溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ半、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物又は溶媒和物を含む。
【００６９】
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば遊離塩基として、又は遊離酸として、又は両性イオンとして存在することが可能であるか、塩の形態で存在することができる。その塩は、有機塩若しくは無機塩のいかなる塩でも良く、特には、薬学において一般に使用される、又は例えば本発明の化合物の単離若しくは精製に用いられる薬学的に許容される有機若しくは無機付加塩であることができる。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００７１】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸又は「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【００７２】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩若しくはストロンチウム塩、又はアルミニウム若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は１〜２０個の炭素原子を有する有機１級、２級若しくは３級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１〜２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチルアンモニウム）、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
【００７３】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩を、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【００７４】
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００７５】
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び／又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
【００７６】
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの塩に関連する化学名又は構造式に付加される言葉は、塩型を意味するものであり、その塩型の化学量論について言及していない。
【００７７】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び／又は精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
【００７８】
さらに、本発明は、単一の多形体として、又はあらゆる比率での複数の多形体の混合物としての本発明の化合物のあらゆる可能な結晶型又は多形体を含む。
【００７９】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。本明細書での「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性であっても不活性であっても良いが、それが身体中に滞留している間に本発明による化合物に変換（例えば、代謝的に又は加水分解的に）される化合物を指す。
【００８０】
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
ｏが０、１、２、３又は４であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘ、Ｙが独立に、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｓ、及びＮ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨ（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、並びに４〜７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環は分子の残りの部分に連結されている。）及び少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールの群から選択される単環式複素環からなる群から選択され、Ｒ２におけるこれらはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、及びここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていても良く、又はアゼチジン類、ピロリジン類、モルホリン類、ピペリジン類、ピペラジン類、ピロリジノン類、モルホリノン類、ピペリジノン類、ピペラジノン類、ピラゾール類、トリアゾール類、イミダゾール類及びピロール類の群から選択される単環式複素環によって置換されていても良く、ここで、ヘテロアリール環は、それの窒素原子のうちの一つを介してＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルに連結されており、それらはそれぞれＲ２におけるＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシの置換基として、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素、フッ素又はＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６が、水素、フッ素又はＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｑが、６員若しくは１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、それらはそれぞれ、１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていても良い、上記の一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【００８１】
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
ｏが０、１、２、３又は４であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘ、Ｙが独立に、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｓ、及びＮ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１が、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、及び少なくとも１個の窒素原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキル（その窒素原子を介して、当該ヘテロシクロアルキル環が分子の残りの部分に連結されている。）からなる群から選択され、ここで、Ｒ２におけるヘテロシクロアルキル基がフッ素、塩素、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く、及びここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシがハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていても良く、又はアゼチジン類、ピロリジン類、モルホリン類、ピペリジン類及びピペラジン類の群から選択される単環式複素環で置換されていても良く、そのそれぞれは、Ｒ２におけるＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシの置換基として、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が水素又はメチルであり、
Ｒ６が水素又はメチルであり、
Ｒ７が水素又はメチルであり、及び
Ｑが、式（Ｑ１）の置換されたフェニル環：
【化３】
2019513776.tif 000005
【００８２】
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、ハロゲン、ＳＦ５、シアノ、−ＣＨＯ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル（フッ素、メチル及びシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環は分子の残りの部分に連結されている。）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシで置換されているメチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたメチル又は４〜６員ヘテロシクロアルキル（それ自体が、フッ素、メチル及びシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）で置換されたメチル、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）からなる群から選択され、又は
Ｚ１及びＺ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれメチル、フルオロ及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、
Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、ハロゲン、ＳＦ５、シアノ、ＣＨＯ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル（フッ素、メチル又はシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル（それ自体、フッ素、メチル又はシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）からなる群から選択され、又は
Ｚ２及びＺ３が、それらが結合している炭素原子とともに、５員若しくは６員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれメチル、フルオロ及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、及び
Ｚ１、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、ハロゲン、ＳＦ５、シアノ、ＣＨＯ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ４−アルキル］）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル（フッ素、メチル若しくはシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル（それ自体、フッ素、メチル若しくはシアノからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良い）で置換されたメチル、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル）からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化４】
2019513776.tif 000006
【００８３】
であり、
式中、
Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化５】
2019513776.tif 000007
【００８４】
であり、
式中、
Ｚ１０、Ｚ１１及びＺ１２が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、又は
Ｑが下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化６】
2019513776.tif 000008
【００８５】
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５及びＺ１６が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール（その窒素原子を介して、当該ヘテロアリール環はピリジン環に連結されている。）の群から選択される単環式複素環からなる群から選択され、それらはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、オキソ、チオノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、又は
Ｑが下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化７】
2019513776.tif 000009
【００８６】
であり、
式中、
Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９及びＺ２０が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、又は
Ｑが下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化８】
2019513776.tif 000010
【００８７】
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３が独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｚ２２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化９】
2019513776.tif 000011
【００８８】
であり、
式中、
Ｚ２４、Ｚ２５及びＺ２６が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択される、上記の一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【００８９】
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘ、Ｙが独立に、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、Ｘ及びＹのうちの少なくとも一つがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、１〜２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていても良いモルホリノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、ここで、Ｒ２における各Ｃ１−Ｃ４−アルキルがハロゲン、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ［それ自体、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ置換されたＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置換されてもよい］、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていても良く、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルの群から選択される単環式複素環（それ自体が、メチル若しくはオキソで置換されていても良い）によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、及び
Ｑが、下記式（Ｑ１）の置換されたフェニル環：
【化１０】
2019513776.tif 000012
【００９０】
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル、−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化１１】
2019513776.tif 000013
【００９１】
からなる群から選択され、
又は
Ｚ１及びＺ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロシクロアルキル又は５員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれ、メチル、フッ素及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、及び
Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化１２】
2019513776.tif 000014
【００９２】
からなる群から選択され、
又は
Ｚ２及びＺ３が、それらが結合している炭素原子とともに、５員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル又は５員ヘテロアリールを形成しており、それらはそれぞれ、メチル、フッ素及びオキソからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていても良く、及び
Ｚ１、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化１３】
2019513776.tif 000015
【００９３】
からなる群から選択され、
又は
Ｑが下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化１４】
2019513776.tif 000016
【００９４】
であり、
式中、
Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９が独立に、水素、フッ素又は塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化１５】
2019513776.tif 000017
【００９５】
であり、
式中、
Ｚ１０、Ｚ１１及びＺ１２が独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、又は
Ｑが下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化１６】
2019513776.tif 000018
【００９６】
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５及びＺ１６が独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びモルホリノ、ピラゾール類、トリアゾール類、イミダゾール類及びピロール類からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール環がそれの窒素原子のうちの一つを介してピリジン環に連結されており、そのそれぞれは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていても良く、又は
Ｑが下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化１７】
2019513776.tif 000019
【００９７】
であり、
式中、
Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９及びＺ２０が独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化１８】
2019513776.tif 000020
【００９８】
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３が水素であり、
Ｚ２２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化１９】
2019513776.tif 000021
【００９９】
であり、
式中、
Ｚ２４、Ｚ２５及びＺ２６が独立に、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される、上記の一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１００】
第１の態様の第５の実施形態において、本発明は、
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘが、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＹがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、４−フルオロベンジル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨＦ２）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）Ｏ（ＣＨ２）２）ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−（オキソピロリジン−１−イル））、モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピルからなる群から選択され、及び
Ｑが下記式（Ｑ１）の置換フェニル環：
【化２０】
2019513776.tif 000022
【０１０１】
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化２１】
2019513776.tif 000023
【０１０２】
からなる群から選択され、
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの少なくとも２個が水素であり、又は
Ｑが、下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化２２】
2019513776.tif 000024
【０１０３】
であり、
式中、
Ｚ６が水素であり、
Ｚ７、Ｚ８が独立に、水素、フッ素、塩素からなる群から選択され、及び
Ｚ９が、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化２３】
2019513776.tif 000025
【０１０４】
であり、
式中、
Ｚ１０及びＺ１２が水素であり、及び
Ｚ１１が、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化２４】
2019513776.tif 000026
【０１０５】
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１５、及びＺ１６が水素であり、及び
Ｚ１４が、水素、塩素、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化２５】
2019513776.tif 000027
【０１０６】
であり、
式中、
Ｚ１７が、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｚ１８及びＺ２０が、水素及び塩素からなる群から選択され、
Ｚ１９が、水素及び塩素からなる群から選択され、好ましくはＺ１９が水素であり、又は
Ｑが、下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化２６】
2019513776.tif 000028
【０１０７】
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３が水素であり、及び
Ｚ２２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、及び／又は−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑが、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化２７】
2019513776.tif 000029
【０１０８】
であり、
式中、
Ｚ２４及びＺ２６が水素であり、及び
Ｚ２５が、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑが、
【化２８】
2019513776.tif 000030
2019513776.tif 000031
【０１０９】
からなる群から選択される、上記の一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１１０】
第１の態様の第６の実施形態において、本発明は、
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘが、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＹがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、４−フルオロベンジル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨＦ２）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）Ｏ（ＣＨ２）２）ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−（オキソピロリジン−１−イル））、モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピルからなる群から選択され、
Ｑが、下記式（Ｑ１）の置換フェニル環：
【化２９】
2019513776.tif 000032
【０１１１】
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化３０】
2019513776.tif 000033
【０１１２】
からなる群から選択され、
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの少なくとも２個が水素であり、又は
Ｑが、
【化３１】
2019513776.tif 000034
2019513776.tif 000035
【０１１３】
からなる群から選択される、上記の一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１１４】
第１の態様の第７の実施形態によれば、本発明は、下記化合物：
【化３２】
2019513776.tif 000036
【０１１５】
を除く上記の一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１１６】
第１の態様の第８の実施形態によれば、本発明は、下記一般式（ＩＩ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【化３３】
2019513776.tif 000037
【０１１７】
式中、
ｏは０又は１であり、
Ｒは、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ｘは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＹはＣＨ２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、４−フルオロベンジル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨＦ２）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）Ｏ（ＣＨ２）２）ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−（オキソピロリジン−１−イル））、モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピルからなる群から選択され、及び
Ｑは、下記式（Ｑ１）の置換フェニル環：
【化３４】
2019513776.tif 000038
【０１１８】
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５は独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化３５】
2019513776.tif 000039
【０１１９】
からなる群から選択され、
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの少なくとも２個が水素であり、又は
Ｑは、下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化３６】
2019513776.tif 000040
【０１２０】
であり、
式中、
Ｚ６は水素であり、
Ｚ７、Ｚ８は独立に、水素、フッ素、塩素からなる群から選択され、及び
Ｚ９は、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化３７】
2019513776.tif 000041
【０１２１】
であり、
式中、
Ｚ１０及びＺ１２は水素であり、及び
Ｚ１１は、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化３８】
2019513776.tif 000042
【０１２２】
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１５、及びＺ１６は水素であり、及び
Ｚ１４は、水素及び塩素、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化３９】
2019513776.tif 000043
【０１２３】
であり、
式中、
Ｚ１７は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｚ１８及びＺ２０は、水素及び塩素からなる群から選択される、
Ｚ１９は、水素及び塩素からなる群から選択され、好ましくはＺ１９は水素であり、又は
Ｑは、下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化４０】
2019513776.tif 000044
【０１２４】
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３は水素であり、
Ｚ２２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、及び／又は−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリノからなる群から選択され、又は
Ｑは、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化４１】
2019513776.tif 000045
【０１２５】
であり、
式中、
Ｚ２４及びＺ２６は水素であり、及び
Ｚ２５は、水素及び塩素からなる群から選択され、又は
Ｑは、
【化４２】
2019513776.tif 000046
【０１２６】
からなる群から選択される。
【０１２７】
第１の態様の第９の実施形態によれば、本発明は、下記化合物：
【化４３】
2019513776.tif 000047
【０１２８】
を除外する、一般式（ＩＩ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１２９】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが０又は１であり、
Ｘが、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、及び
ＹがＣＨ２である、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３０】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３１】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
ｎが０又は１であり、
Ｘが、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、及び
ＹがＣＨ２である、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３２】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが０であり、
ｏが０又は１であり、
Ｒが水素であり、
ＸがＣＨ２であり、及び
ＹがＣＨ２であり、
又は
ｎが１であり、
ｏが０又は１であり、
Ｒが、水素、フッ素、塩素、メチルからなる群から選択され、
Ｘが、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、及び
ＹがＣＨ２である、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３３】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、４−フルオロベンジル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨＦ２）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）Ｏ（ＣＨ２）２）ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）２−（オキソピロリジン−１−イル））、モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３５】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素及びメチルからなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３６】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素、塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピルからなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１３７】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが下記式（Ｑ１）の置換フェニル環：
【化４４】
2019513776.tif 000048
【０１３８】
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＮ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホンアミド、トリフルオロアセチルアミノ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル，−ＣＨ２−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、及び
【化４５】
2019513776.tif 000049
【０１３９】
からなる群から選択され、
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの少なくとも２個が水素である、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１４０】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、下記式（Ｑ２）のピリジン環：
【化４６】
2019513776.tif 000050
【０１４１】
であり、
式中、
Ｚ６が水素であり、
Ｚ７、Ｚ８が独立に、水素、フッ素、塩素からなる群から選択され、
Ｚ９が、水素及び塩素からなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１４２】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、下記式（Ｑ３）のピリミジン環：
【化４７】
2019513776.tif 000051
【０１４３】
であり、
式中、
Ｚ１０及びＺ１２が水素であり、及び
Ｚ１１が、水素及び塩素からなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１４４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、下記式（Ｑ４）のピリジン環：
【化４８】
2019513776.tif 000052
【０１４５】
であり、
式中、
Ｚ１３、Ｚ１５、及びＺ１６が水素であり、及び
Ｚ１４が、水素、塩素、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、モルホリノからなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１４６】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、下記式（Ｑ５）のピリジン環：
【化４９】
2019513776.tif 000053
【０１４７】
であり、
式中、
Ｚ１７が、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｚ１８及びＺ２０が、水素及び塩素からなる群から選択され、
Ｚ１９が、水素及び塩素からなる群から選択され、好ましくはＺ１９が水素である、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１４８】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、下記式（Ｑ６）のピラゾール環：
【化５０】
2019513776.tif 000054
【０１４９】
であり、
式中、
Ｚ２１及びＺ２３が水素であり、及び
Ｚ２２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、及び／又は−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリノからなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１５０】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、下記式（Ｑ７）のピラゾール環：
【化５１】
2019513776.tif 000055
【０１５１】
であり、
式中、
Ｚ２４及びＺ２６が水素であり、及び
Ｚ２５が、水素及び塩素からなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１５２】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、
【化５２】
2019513776.tif 000056
2019513776.tif 000057
【０１５３】
からなる群から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１５４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、下記化合物：
【化５３】
2019513776.tif 000058
【０１５５】
を除外する上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１５６】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、立体化学が、下記式（ＩＩ）：
【化５４】
2019513776.tif 000059
【０１５７】
によって表される、上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１５８】
第１の態様の特定のさらなる実施形態において、本発明は、頭書き「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」下の上記実施形態の２以上の組み合わせを包含する。
【０１５９】
第１の態様の特定のさらなる実施形態において、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態、及び上記一般式（ＩＩ）の化合物についての頭書き「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」下の上記実施形態の２以上のいずれかの組み合わせを包含する。
【０１６０】
本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明のいずれかの実施形態又は態様内の下位組み合わせを包含する。
【０１６１】
本発明は、下記の本記述の実施例セクションで開示されている一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１６２】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物は、本発明に至る実験の部に示した図式１〜９（一般手順）に従って製造することができる。記載の図式及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を説明するものであり、限定的なものではない。図式１〜９で例示の変換の順序は多様な形で変えることが可能であることは、当業者には明らかである。従って、これらの図式で例示した変換の順序は、限定的なものではない。さらに、置換基Ｑ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のいずれかの相互変換を、例示の変換の前及び／又は後に行うことができる。それらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応であることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものが含まれる。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照する。）。具体例を、以下の段落で記載する。
【０１６３】
一般式（Ｉ）の化合物の９種類の製造経路を、図式１〜９に記載している。
【０１６４】
第２の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式１Ｆの中間体化合物：
【化５５】
2019513776.tif 000060
【０１６５】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式１Ｈの化合物：
【化５６】
2019513776.tif 000061
【０１６６】
（式中、Ｑは、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、各Ｒは個々にＨ若しくはＭｅであることができるか、両方のＲがピナコレートである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化５７】
2019513776.tif 000062
【０１６７】
（式中、Ｑ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、上記で定義の通りである。）を得る段階を含む方法を包含する。
【０１６８】
第２の態様の別の実施形態によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式２Ｅの中間体化合物：
【化５８】
2019513776.tif 000063
【０１６９】
（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式１Ｇの化合物：
【化５９】
2019513776.tif 000064
【０１７０】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化６０】
2019513776.tif 000065
【０１７１】
（式中、Ｑ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、上記で定義の通りである。）を得る段階を含む方法を包含する。
【０１７２】
第３の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式１Ｆの中間体化合物：
【化６１】
2019513776.tif 000066
【０１７３】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式１Ｈの化合物：
【化６２】
2019513776.tif 000067
【０１７４】
（式中、Ｑは、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、各Ｒは個々のＨ若しくはＭｅであることができるか、両方のＲがピナコレートである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化６３】
2019513776.tif 000068
【０１７５】
（式中、Ｑ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、上記で定義の通りである。）を得て、
次に適宜に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を包含する。
【０１７６】
第３の態様の別の実施形態によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式２Ｅの中間体化合物：
【化６４】
2019513776.tif 000069
【０１７７】
（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式１Ｇの化合物：
【化６５】
2019513776.tif 000070
【０１７８】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化６６】
2019513776.tif 000071
【０１７９】
（式中、Ｑ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｏ及びｎは、上記で定義の通りである。）を得て、
次に適宜に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用い、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を包含する。
【０１８０】
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法であって、本明細書の実験の部に記載の段階を含む方法を包含する。
【０１８１】
本発明は、下記の本記載の実施例セクションに開示の中間体化合物を包含する。
【０１８２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって、塩、好ましくは本明細書に記載の薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩を、当業者に公知の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０１８３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予測することができなかった貴重な薬理的作用スペクトルを示す。驚くべきことに、本発明の化合物は、Ｓｌｏ−１と効果的に相互作用することが認められていることから、当該化合物を、ヒト及び動物における疾病、好ましくは蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療又は予防に用いることが可能である。
【０１８４】
本発明の化合物を用いて、蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染の防除、治療及び／又は予防を行うことができる。この方法は、処置を必要とする哺乳動物に対して、障害を治療する上で有効である量の本発明の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物又はエステルを投与することを含む。
【０１８５】
別の態様において、この方法は、処置を必要とする鳥、すなわち飼育鳥又は特には家禽に対して、障害を治療する上で有効である量の本発明の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物又はエステルを投与することを含む。
【０１８６】
具体的には、獣医学の分野において、本発明の化合物は、温血動物において好ましい毒性を有し、家畜動物、繁殖動物、動物園動物、研究室動物、実験動物及び家庭動物での動物育種及び畜産で生じる寄生生物、特には蠕虫の防除に好適である。それらの化合物は、全て又は特定の発達段階の寄生生物、特には蠕虫に対して活性である。
【０１８７】
農業家畜には、例えばヒツジ、ヤギ、ウマ、ロバ、ラクダ、バッファロー、ウサギ、トナカイ、ダマジカ、特にはウシ及びブタなどの哺乳動物；又はシチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、特にはニワトリなどの家禽、又は例えば水産養殖での魚若しくは甲殻類などがあり；又は場合によってはハチなどの昆虫であることができる。
【０１８８】
家庭動物には、例えばハムスター、モルモット、ラット、マウス、チンチラ、フェレットなどの哺乳動物、特にはイヌ、ネコ；愛玩鳥；は虫類；両生類又は観賞魚などがある。
【０１８９】
本発明はまた、蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療方法を提供する。
【０１９０】
これらの障害は、動物において特徴付けられており、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０１９１】
本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば疾患若しくは障害、例えば線虫感染の状態と戦い、それを緩和し、軽減し、除き、改善するための対象者の管理若しくはケアである。特に、そして特に動物衛生又は獣医学の分野において、「治療する」又は「治療」という用語は、予防処置、集団感染予防（ｍｅｔａｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置又は治療処置を含む。
【０１９２】
ヒト又は動物に病原性である蠕虫には、例えば鉤頭動物門（ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌａ）、線虫類、舌形動物門（ｐｅｎｔａｓｔｏｍａ）及び扁形動物門（ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈａ）［例えば、単生類（ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）、条虫類（ｃｅｓｔｏｄｅｓ）及び吸虫類（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）］などがある。
【０１９３】
蠕虫類の別の例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９４】
単生類（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）：例えば：ダクチロギルス属種（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ  ｓｐｐ．）、ギロダクチルス属種（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ミクロボツリウム属種（Ｍｉｃｒｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ポリストマ属種（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、トログロセファルス属種（Ｔｒｏｇｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）。
【０１９５】
条虫類（Ｃｅｓｔｏｄｅｓ）：ギョウジョウチュウ目（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）の、例えば：ボトリジウム属種（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジフィロボトリウム属種（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジプロゴノポルス属種（Ｄｉｐｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）、イクチオボツリウム属種（Ｉｃｈｔｈｙｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、リグラ属種（Ｌｉｇｕｌａ  ｓｐｐ．）、シストセファルス属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、スピロメトラ属種（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ  ｓｐｐ．）；
エンヨウジョウチュウ目（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄａ）の、例えば：アンジラ属種（Ａｎｄｙｒａ  ｓｐｐ．）、アノプロセファラ属種（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ  ｓｐｐ．）、アビテリナ属種（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ  ｓｐｐ．）、ベルチエラ属種（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、シトタエニア属種（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、ダバイネア属種（Ｄａｖａｉｎｅａ  ｓｐｐ．）、ジオルキス属種（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、ジプロピリジウム属種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジピリジウム属種（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、エキノコックス属種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、エキノコチレ属種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ  ｓｐｐ．）、エキノレピス属種（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ  ｓｐｐ．）、ヒダチゲラ属種（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ  ｓｐｐ．）、ヒメノレピス属種（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｓｐｐ．）、ジョイエウキシエラ属種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、メソセストイデス属種（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、モニエジア属種（Ｍｏｎｉｅｚｉａ  ｓｐｐ．）、パラノプロセファラ属種（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ  ｓｐｐ．）、ライリエチナ属種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ  ｓｐｐ．）、スチレシア属種（Ｓｔｉｌｅｓｉａ  ｓｐｐ．）、タエニア属種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、チサニエジア属種（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉａ  ｓｐｐ．）、チサノソマ属種（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）。
【０１９６】
吸虫類（Ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）：二生亜綱（Ｄｉｇｅｎｅａ）の、例えば：アウストロビルハルジア属種（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、ブラキライマ属種（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ  ｓｐｐ．）、カリコホロン属種（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ  ｓｐｐ．）、カタトロピス属種（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ  ｓｐｐ．）、クロノルキス属種（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、コリリクルム属種（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ  ｓｐｐ．）、コチロホロン属種（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ  ｓｐｐ．）、シクロコエルム属種（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ  ｓｐｐ．）、ジクロコエリウム属種（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジプロストムム属種（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、エキノカスムス属種（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ  ｓｐｐ．）、エキノパリフィウム属種（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ  ｓｐｐ．）、エキノストマ属種（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、エウリトレマ属種（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ  ｓｐｐ．）、ファシオラ属種（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｓｐｐ．）、ファシオリデス属種（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ファシオロプシス属種（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ．）、フィスコエデリウス属種（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ  ｓｐｐ．）、ガストロチラクス属種（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ  ｓｐｐ．）、ギガントビルハルジア属種（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、ギガントコチレ属種（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ  ｓｐｐ．）、ヘテロフィエス属種（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ  ｓｐｐ．）、ヒポデラエウム属種（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ  ｓｐｐ．）、レウコクロリジウム属種（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、メタゴニムス属種（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｐｐ．）、メトルキス属種（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、ナノフィエツス属種（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ  ｓｐｐ．）、ノトコチルス属種（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、オピストルキス属種（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、オルニトビルハルジア属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、パラゴニムス属種（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｐｐ．）、パラムフィストムム属種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、プラギオルキス属種（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、ポストジプロストムム属種（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、プロストゴニムス属種（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｐｐ．）、シストソマ属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、トリコビルハルジア属種（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、トログロトレマ属種（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ  ｓｐｐ．）、チフロコエルム属種（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍ  ｓｐｐ．）。
【０１９７】
線虫類：ベンチュウ目（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌｉｄａ）からの、例えばカピラリア属種（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、エウコレウス属種（Ｅｕｃｏｌｅｕｓ  ｓｐｐ．）、パラカピラリア属種（Ｐａｒａｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、トリキネラ属種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、トリコモソイデス属種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、トリクリス属種（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）；
クキセンチュウ目（Ｔｙｌｅｎｃｈｉｄａ）からの、例えば：ミクロネマ属種（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、パラストロンギロイデス属種（Ｐａｒａｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ストロンギロイデス属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）；
カンセンチュウ目（Ｒｈａｂｄｉｔｉｎａ）からの、例えば：アエルロストロンギルス属種（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、アミドストムム属種（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、アンシロストマ属種（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、アンギオストロンギルス属種（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ブロンコネマ属種（Ｂｒｏｎｃｈｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ブノストムム属種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、カベルチア属種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ  ｓｐｐ．）、クーペリア属種（Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、クレノソマ属種（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、シアトストマ属種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、シクロコセルクス属種（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓ  ｓｐｐ．）、シリコステファヌス属種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ  ｓｐｐ．）、シリンドロファリンキス属種（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ  ｓｐｐ．）、シストカウルス属種（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ジクチオカウルス属種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、エラホストロンギルス属種（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、フィラロイデス属種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、グロボセファルス属種（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ギアロセファルス属種（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ハエモンクス属種（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）、ヘリグモソモイデス属種（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ヒオストロンギルス属種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、マルシャラギア属種（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ  ｓｐｐ．）、メタストロンギルス属種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ムエレリウス属種（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ  ｓｐｐ．）、ネカトール属種（Ｎｅｃａｔｏｒ  ｓｐｐ．）、ネマトジルス属種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ  ｓｐｐ．）、ネオストロンギルス属種（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ニッポストロンギルス属種（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、オベリスコイデス属種（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、オエソファゴドンツス属種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ  ｓｐｐ．）、オエソファゴストムム属種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、オルラヌス属種（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ  ｓｐｐ．）、オルニトストロンギルス属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、オスレルス属種（Ｏｓｌｅｒｕｓ  ｓｐｐ．）、オステルタギア属種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｓｐｐ．）、パラクレノソマ属種（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、パラフィラロイデス属種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、パレラホストロンギルス属種（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ニューモカウルス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ニューモストロンギルス属種（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ポテリオストムム属種（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、プロトストロンギルス属種（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、スピコカウルス属種（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ステファヌルス属種（Ｓｔｅｐｈａ��ｕｒｕｓ  ｓｐｐ．）、ストロンギルス属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、シンガムス属種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ  ｓｐｐ．）、テラドルサギア属種（Ｔｅｌａｄｏｒｓａｇｉａ  ｓｐｐ．）、トリコネマ属種（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、トリコストロンギルス属種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、トリオドントホルス属種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）、トログロストロンギルス属種（Ｔｒｏｇｌｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ウンシナリア属種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ  ｓｐｐ．）；
センビセンチュウ目（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）からの、例えば：アカントチェイロネマ属種（Ａｃａｎｔｈｏｃｈｅｉｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、アニサキス属種（Ａｎｉｓａｋｉｓ  ｓｐｐ．）、アスカリジア属種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ  ｓｐｐ．）、アスカリス属種（Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、アスカロプス属種（Ａｓｃａｒｏｐｓ  ｓｐｐ．）、アスピクルリス属種（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）、バイリサスカリス属種（Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、ブルギア属種（Ｂｒｕｇｉａ  ｓｐｐ．）、セルコピチフィラリア属種（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｉｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、クラッシカウダ属種（Ｃｒａｓｓｉｃａｕｄａ  ｓｐｐ．）、ジペタロネマ属種（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ジロフィラリア属種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、ドラクンクルス属種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ドラスキア属種（Ｄｒａｓｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、エンテロビウス属種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｓｐｐ．）、フィラリア属種（Ｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、グナトストマ属種（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、ゴンギロネマ属種（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ハブロネマ属種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ヘテラキス属種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ  ｓｐｐ．）、リトモソイデス属種（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ロア属種（Ｌｏａ  ｓｐｐ．）、オンコセルカ属種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ．）、オキシウリス属種（Ｏｘｙｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）、パラブロネマ属種（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、パラフィラリア属種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、パラスカリス属種（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、パサルルス属種（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ  ｓｐｐ．）、フィサロプテラ属種（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ  ｓｐｐ．）、プロブスタマイリア属種（Ｐｒｏｂｓｔｍａｙｒｉａ  ｓｐｐ．）、シュードフィラリア属種（Ｐｓｅｕｄｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、セタリア属種（Ｓｅｔａｒｉａ  ｓｐｐ．）、スクジラビネマ属種（Ｓｋｊｒａｂｉｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、スピロセルカ属種（Ｓｐｉｒｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ．）、ステファノフィラリア属種（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、ストロンギルリス属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）、シファシア属種（Ｓｙｐｈａｃｉａ  ｓｐｐ．）、テラジア属種（Ｔｈｅｌａｚｉａ  ｓｐｐ．）、トキサスカリス属種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、トキソカラ属種（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｓｐｐ．）、ウケレリア属種（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｓｐｐ．）。
【０１９８】
鉤頭動物門（Ａｃａｎｔｏｃｅｐｈａｌａ）：ダイコウトウチュウ目（Ｏｌｉｇａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）からの、例えばマクラカントリンクス属種（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）、プロステノルキス属種（Ｐｒｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）；サジョウコウトウチュウ目（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｄａ）からの、例えばモニリホルミス属種（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ  ｓｐｐ．）；
ポリモルフス目（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｄａ）からの、例えばフィリコリス属種（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ  ｓｐｐ．）；コウトウチュウ目（Ｅｃｈｉｎｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）からの、例えばアカントセファルス属種（Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、エキノリンクス属種（Ｅｃｈｉｎｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）、レプトリンコイデス属種（Ｌｅｐｔｏｒｈｙｎｃｈｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）。
【０１９９】
舌形動物門（Ｐｅｎｔａｓｔｏｍａ）：シタムシ目（Ｐｏｒｏｃｅｐｈａｌｉｄａ）からの、例えば：リングアツラ属種（Ｌｉｎｇｕａｔｕｌａ  ｓｐｐ．）。
【０２００】
本発明の化合物は、特には、蠕虫感染、特に消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療及び防止、すなわち予防に用いることができる。
【０２０１】
本発明の化合物を動物寄生虫、特には蠕虫を防除するのに用いることで、病気、死亡症例及び性能低下（肉、牛乳、羊毛、皮革、卵、蜂蜜などの場合）を低減若しくは予防することで、より経済的且つ簡単な動物保護が可能となり、より良好な動物福祉の達成が可能となる。
【０２０２】
獣医分野に関して本明細書において使用される場合の「防除」又は「防除する」という用語は、本発明の化合物がそのような寄生生物に感染した動物での個々の寄生生物の発生率を無害なレベルまで低下させる上で有効であることを意味する。より具体的には、本明細書において使用される場合の「防除する」とは、本発明の化合物が個々の寄生生物を死滅させ、その成長を阻害し、又はそれの増殖を阻害する上で有効であることを意味する。
【０２０３】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特には蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療又は予防で使用される。上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を包含する。
【０２０４】
本発明による化合物の医薬活性は、Ｓｌｏ−１イオンチャンネルとの相互作用によって説明することができる。
【０２０５】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特には蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療又は予防のための、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０２０６】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特には蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療又は予防方法での、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０２０７】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特には蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の予防又は治療のための医薬組成物、好ましくは医薬を製造するための上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０２０８】
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を用いる、疾患、特には蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療又は予防方法を包含する。
【０２０９】
さらなる態様によれば、本発明は、抗内部寄生剤として使用される、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を包含する。
【０２１０】
さらなる態様によれば、本発明は、駆虫薬として使用される、特には殺線虫剤、殺扁形動物剤、殺鈎頭虫剤、又は殺舌虫剤として使用される、
上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を包含する。
【０２１１】
さらなる態様によれば、本発明は、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、特には薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、及び１以上の賦形剤、特には１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物、特には動物薬製剤を包含する。適切な剤形でそのような医薬組成物を調製する従来の手順を用いることができる。
【０２１２】
さらなる態様によれば、本発明は、医薬組成物、特に動物薬製剤の製造方法であって、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、それの塩、特に薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を、１以上の賦形剤、特には１以上の薬学的に許容される賦形剤を混合する段階を含む方法を包含する。
【０２１３】
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を含む、医薬組成物、特には動物薬製剤を用いる、疾患、特に蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の治療又は予防方法を包含する。
【０２１４】
さらなる態様によれば、本発明は、駆虫薬的に有効量の少なくとも一つの上記の上記で記載の一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）の化合物、又は有効量のいずれも上記の一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、特には動物薬製剤を投与することによる、ヒト及び／又は動物での蠕虫感染、特には消化管及び腸外蠕虫感染、詳細には線虫による消化管及び腸外感染の防除方法を包含する。
【０２１５】
本発明はさらに、従来のように１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、特には動物薬製剤、並びに上記目的のためのそれらの使用を包含する。
【０２１６】
本発明による化合物が、全身及び／又は局所活性を有することが可能である。それに関して、それらは好適な方法で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、経膣、皮膚、経皮、結膜、経耳経路を介して、又はインプラント若しくはステントとして投与することができる。そのような投与は、予防的に、集団予防的に（ｍｅｔｈａｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）又は治療的に行うことができる。
【０２１７】
これらの投与経路に関して、本発明による化合物を、好適な投与形態で投与することが可能である。
【０２１８】
経口投与に関しては、本発明による化合物を、本発明の化合物を急速に及び／又は改変された形態で送達する当業界で公知の剤形、例えば錠剤（遅延しながら溶解するか不溶性である腸溶性若しくは徐放性コーティングを有する、非コート若しくはコート錠）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬若しくは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、咀嚼剤（例えば、軟咀嚼剤）、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤に製剤することが可能である。本発明による化合物を、結晶型及び／又は非晶質型及び／又は溶解型で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０２１９】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰内）、又は吸収を含めて（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入用製剤である。
【０２２０】
他の投与経路に好適な実施例は、吸入用の医薬形態［特に、粉末吸入装置、噴霧器］、点鼻剤、点鼻液、鼻内噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル；坐剤；点眼液、眼軟膏、洗眼器、眼球インサート、点耳薬、耳噴霧剤、耳粉剤、耳洗浄液、耳タンポン；膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪水剤（ｍｉｘｔｕｒａｅ  ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮的治療系（例えば貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、スポット・オン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎｓ）、散粉剤、インプラント又はステントである。
【０２２１】
本発明による化合物は、指定の投与形態中に組み入れることができる。それは、自体公知の方法で、薬学的に好適な賦形剤との混合によって行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には特には、下記のものなどがある。
【０２２２】
・充填剤及び担体（例えばセルロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばＤｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用の基剤（例えばポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット（ｈａｒｄ  ｆａｔ））
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又はウェッター（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオクスエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ）
・粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又はバインダー（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）、アルギネート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば改質デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など））、
・流動調節剤、滑沢剤、滑剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
・迅速に又は改変された形で溶解するコーティング材料（例えば糖、シェラック）及びフィルム又は拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・透過増強剤、
・安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタンなど）、
・香味料、甘味料、香味及び／又は臭気のマスキング剤。
【０２２３】
本発明はさらに、従来のように１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及び本発明によるそれらの使用に関するものである。
【０２２４】
別の態様によれば、本発明は、特には内部寄生虫及び／又は外部寄生虫（ｅｃｔｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄａｌ）感染に治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１以上のさらなる有効成分を含む、医薬組み合わせ、特には医薬品を包含する。
【０２２５】
本発明における「内部寄生虫」という用語は、当業者に公知のように使用され、特には蠕虫を指す。本発明における「外部寄生虫」という用語は、当業者に公知のように使用され、特には節足動物、特には昆虫若しくはコナダニを指す。
【０２２６】
特に、本発明は、
・１以上の第１の有効成分、特には上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、及び
・１以上のさらなる有効成分、特には１以上の殺内部寄生虫薬及び／又は殺外部寄生虫薬
を含む、医薬組み合わせ、特には動物薬組み合わせを包含する。
【０２２７】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように使用され、前記組み合わせが、固定組み合わせ、非固定組み合わせ又は部品キットであることが可能である。
【０２２８】
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知のように使用され、例えば、１以上の本発明の一般式（Ｉ）の化合物などの第１の有効成分、及びさらなる有効成分が１単位用量で又は一つの単一体で一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定組み合わせ」の一つの例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、同時投与用の混合物中、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、混合されずに１単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０２２９】
本発明における非固定組み合わせ又は「部品キット」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分及びさらなる有効成分が複数単位に存在する組み合わせと定義される。非固定組み合わせ又は部品キットの１例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が離れて存在している組み合わせである。非固定組み合わせ又は部品キットの製造を、別個、順次、同時、同時点又は経時的に変えて投与することができる。
【０２３０】
本発明の化合物は、単一医薬として、又は１以上の他の医薬有効成分と組み合わせて投与することができ、その組み合わせは許容できない副作用を全く引き起こさない。本発明は、そのような医薬組み合わせも包含する。例えば、本発明の化合物は、公知の殺外寄生生物剤及び／又は殺内寄生生物剤と組み合わせることができる。
【０２３１】
一般名によって本明細書に記載されている他の又はさらなる有効成分は公知であり、例えば、農薬マニュアル（″Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ″  １６ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ２０１２）に記載されているか、インターネットで検索することができる（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌａｎｗｏｏｄ．ｎｅｔ／ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）。その分類は、本特許出願の出願時点現在でのＩＲＡＣ作用機序分類法に基づくものである。
【０２３２】
殺外寄生生物剤及び／又は殺内寄生生物剤の例は、殺虫剤、殺ダニ剤及び殺線虫剤であり、特に下記のものなどがある。
【０２３３】
（１）アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬、例えば、カーバメート系、例えば、アラニカルブ、アルジカルブ、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、エチオフェンカルブ、フェノブカルブ、ホルメタネート、フラチオカルブ、イソプロカルブ、メチオカルブ、メソミル、メトルカルブ、オキサミル、ピリミカーブ、プロポクスル、チオジカルブ、チオファノックス、トリアザメート、トリメタカルブ、ＸＭＣ、及び、キシリルカルブ；又は、有機リン酸エステル系、例えば、アセフェート、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、カズサホス、クロルエトキシホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、クロルピリホス−メチル、クマホス、シアノホス、ジメトン−Ｓ−メチル、ダイアジノン、ジクロルボス／ＤＤＶＰ、ジクロトホス、ジメトエート、ジメチルビンホス、ダイスルホトン、ＥＰＮ、エチオン、エトプロホス、ファムフール、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスチアゼート、ヘプテノホス、イミシアホス、イソフェンホス、Ｏ−（メトキシアミノチオホスホリル）サリチル酸イソプロピル、イソキサチオン、マラチオン、メカルバム、メタミドホス、メチダチオン、メビンホス、モノクロトホス、ナレド、オメトエート、オキシジメトン−メチル、パラチオン−メチル、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスメット、ホスファミドン、ホキシム、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロペタムホス、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダフェンチオン、キナルホス、スルホテップ、テブピリムホス、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、チオメトン、トリアゾホス、トリクロルホン、及び、バミドチオン；
（２）ＧＡＢＡ依存性塩化物チャンネル遮断剤、例えば、シクロジエン有機塩素系、例えば、クロルダン、及び、エンドスルファン；又は、フェニルピラゾール系（フィプロール系）、例えば、エチプロール、及び、フィプロニル；
（３）ナトリウムチャンネル調節剤、例えば、ピレスロイド系、例えば、アクリナトリン、アレスリン、ｄ−シス−トランスアレスリン、ｄ−トランスアレスリン、ビフェントリン、ビオアレスリン、ビオアレスリンｓ−シクロペンテニル異性体、ビオレスメトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、ベータ−シフルトリン、シハロトリン、ラムダ−シハロトリン、ガンマ−シハロトリン、シペルメトリン、アルファ−シペルメトリン、ベータ−シペルメトリン、シータ−シペルメトリン、ゼータ−シペルメトリン、シフェノトリン［（１Ｒ）−トランス異性体］、デルタメトリン、エムペントリン［（ＥＺ）−（１Ｒ）−異性体］、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、タウ−フルバリネート、ハルフェンプロックス、イミプロトリン、カデトリン、モンフルオロトリン、ペルメトリン、フェノトリン［（１Ｒ）−トランス異性体］、プラレトリン、ピレトリン類（除虫菊（ｐｙｒｅｔｈｒｕｍ））、レスメトリン、シラフルオフェン、テフルトリン、テトラメトリン、テトラメトリン［（１Ｒ）異性体］、トラロメトリン、及び、トランスフルトリン；又は、ＤＤＴ；又は、メトキシクロル；
（４）ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）競争的調節剤、例えば、ネオニコチノイド系、例えば、アセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアクロプリド、及び、チアメトキサム；又は、ニコチン；又は、スルホキサフロル若しくはフルピラジフロン；
（５）ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アロステリック調節剤、例えば、スピノシン系、例えば、スピネトラム、及び、スピノサド；
（６）グルタミン酸依存性塩化物チャンネル（ＧｌｕＣｌ）アロステリック調節剤、例えば、アベルメクチン系／ミルベマイシン系、例えば、アバメクチン、エマメクチン安息香酸塩、レピメクチン、及び、ミルベメクチン；
（７）幼若ホルモン模倣物質、例えば、幼若ホルモン類似体、例えば、ハイドロプレン、キノプレン、及び、メトプレン；又は、フェノキシカルブ；又は、ピリプロキシフェン；
（９）弦音器官の調節剤、例えば、ピメトロジン；又は、フロニカミド；
（１０）ダニ成長阻害薬、例えば、クロフェンテジン、ヘキシチアゾクス、及び、ジフロビダジン；又は、エトキサゾール；
（１１）昆虫腸管膜の微生物ディスラプター、例えば、バシルス・ツリンギエンシス・亜種・イスラエレンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｓｒａｅｌｅｎｓｉｓ）、バシルス・スファエリクス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ）、バシルス・ツリンギエンシス・亜種・アイザワイ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ  ａｉｚａｗａｉ）、バシルス・ツリンギエンシス・亜種・クルスタキ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ  ｋｕｒｓｔａｋｉ）、バシルス・ツリンギエンシス・亜種・テネブリオニス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ  ｔｅｎｅｂｒｉｏｎｉｓ）、及び、ＢＴ植物タンパク質：Ｃｒｙ１Ａｂ、Ｃｒｙ１Ａｃ、Ｃｒｙ１Ｆａ、Ｃｒｙ２Ａｂ、ｍＣｒｙ３Ａ、Ｃｒｙ３Ａｂ、Ｃｒｙ３Ｂｂ、Ｃｒｙ３４／３５Ａｂ１；
（１２）ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素の阻害剤、例えばＡＴＰディスラプター、例えば、ジアフェンチウロン；又は、有機スズ化合物、例えば、アゾシクロチン、シヘキサチン、及び、酸化フェンブタスズ；又は、プロパルギット；又は、テトラジホン；
（１３）プロトン勾配の乱れを介して酸化的リン酸化の脱共役剤、例えば、クロルフェナピル、ＤＮＯＣ、及び、スルフルラミド；
（１４）ニコチン性アセチルコリン受容体チャンネル遮断薬、例えば、ベンスルタップ、カルタップ塩酸塩、チオシラム、及び、チオスルタップ−ナトリウム；
（１５）キチン生合成の阻害薬（タイプ０）、例えば、ビストリフルロン、クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ノビフルムロン、テフルベンズロン、及び、トリフルムロン；
（１６）キチン生合成の阻害薬（タイプ１）、例えば、ブプロフェジン；
（１７）脱皮撹乱物質（特に、双翅目、すなわち双翅類に関する）、例えば、シロマジン；
（１８）エクジソン受容体作動薬、例えば、クロマフェノジド、ハロフェノジド、メトキシフェノジド、及び、テブフェノジド；
（１９）オクトパミン受容体作動薬、例えば、アミトラズ；
（２０）ミトコンドリア複合体ＩＩＩ電子伝達阻害薬、例えば、ヒドラメチルノン；又は、アセキノシル；又は、フルアクリピリム；
（２１）ミトコンドリア複合体Ｉ電子伝達阻害薬、例えば、ＭＥＴＩ殺ダニ剤、例えば、フェナザキン、フェンピロキシメート、ピリミジフェン、ピリダベン、テブフェンピラド、及び、トルフェンピラド；又は、ロテノン（Ｄｅｒｒｉｓ）の群からのもの；
（２２）電位依存性ナトリウムチャンネル遮断薬、例えば、インドキサカルブ；又は、メタフルミゾン；
（２３）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害薬、例えば、テトロン酸誘導体及びテトラミン酸誘導体、例えば、スピロジクロフェン、スピロメシフェン、及び、スピロテトラマト；
（２５）ミトコンドリア複合体ＩＩ電子伝達阻害薬、例えば、β−ケトニトリル誘導体、例えばシエノピラフェン及びシフルメトフェン及びカルボキシアニリド類、例えばピフルブミド；
（２８）リアノジン受容体調節剤、例えば、ジアミド類、例えば、クロラントラニリプロール、シアントラニルプロール及びフルベンジアミド。
【０２３４】
さらなる有効成分、例えば、アフィドピロペン、アフォキソレイナー、アザジラクチン、ベンクロチアズ、ベンゾキシメート、ビフェナゼート、ブロフラニリド、ブロモプロピレート、キノメチオナート、クロロプラレスリン（ｃｈｌｏｒｏｐｒａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、氷晶石（Ｃｒｙｏｌｉｔｅ）、シクラニリプロール、シクロキサプリド、シハロジアミド（Ｃｙｈａｌｏｄｉａｍｉｄｅ）、ジクロロメゾチアズ、ジコホル、ε−メトフルトリン、ε−モムフルトリン（Ｍｏｍｆｌｕｔｈｒｉｎ）、フロメトキン、フルアザインドリジン、フルエンスルホン、フルフェネリム、フルフェノキシストロビン、フルフィプロール、フルヘキサホン（Ｆｌｕｈｅｘａｆｏｎ）、フルオピラム、フルララネル、フルキサメタミド、フフェノジド（Ｆｕｆｅｎｏｚｉｄｅ）、グアジピル、ヘプタフルトリン、イミダクロチズ、イプロジオン、κ−ビフェントリン、κ−テフルトリン、ロチラネル、メペルフルトリン、パイコングディング（Ｐａｉｃｈｏｎｇｄｉｎｇ）、ピリダリル、ピリフルキナゾン、ピリミノストロビン、テトラメチルフルトリン、テトラニリプロール、テトラクロルアントラニリプロール（Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、チオキサザフェン、チオフルオキシメート（Ｔｈｉｏｆｌｕｏｘｉｍａｔｅ）、トリフルメゾピリム（Ｔｒｉｆｌｕｍｅｚｏｐｙｒｉｍ）およびヨードメタン；バシルス・フィルムス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｉｒｍｕｓ）に基づくさらなる調製物（Ｉ−１５８２，  ＢｉｏＮｅｅｍ，  Ｖｏｔｉｖｏ）、および以下の化合物：１−｛２−フルオロ−４−メチル−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（ＷＯ２００６／０４３６３５から公知）（ＣＡＳ８８５０２６−５０−６）、｛１′−［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−フルオロスピロ［インドール−３，４′−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル｝（２−クロロピリジン−４−イル）メタノン（ＷＯ２００３／１０６４５７から公知）（ＣＡＳ６３７３６０−２３−７）、２−クロロ−Ｎ−［２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチンアミド（ＷＯ２００６／００３４９４から公知）（ＣＡＳ８７２９９９−６６−１）、３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（ＷＯ２０１００５２１６１から公知）（ＣＡＳ１２２５２９２−１７−０）、３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−８−メトキシ−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イルエチルカーボネート（ＥＰ２６４７６２６から公知）（ＣＡＳ１４４０５１６−４２−６）、４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−６−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン（ＷＯ２００４／０９９１６０から公知）（ＣＡＳ７９２９１４−５８−０）、ＰＦ１３６４（ＪＰ２０１０／０１８５８６から公知）（ＣＡＳ１���０４７７６−６０−２）、Ｎ−［（２Ｅ）−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＷＯ２０１２／０２９６７２から公知）（ＣＡＳ１３６３４００−４１−２）、（３Ｅ）−３−［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−ピリジリデン］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（ＷＯ２０１３／１４４２１３から公知）（ＣＡＳ１４６１７４３−１５−６）、Ｎ−［３−（ベンジルカルバモイル）−４−クロロフェニル］−１−メチル−３−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１０／０５１９２６から公知）（ＣＡＳ１２２６８８９−１４−０）、５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（ＣＮ１０３２３２４３１から公知）（ＣＡＳ１４４９２２０−４４−３）、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−２−メチル−Ｎ−（シス−１−オキシド−３−チエタニル）−ベンズアミド、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−２−メチル−Ｎ−（トランス−１−オキシド−３−チエタニル）−ベンズアミド及び４−［（５Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−２−メチル−Ｎ−（シス−１−オキシド−３−チエタニル）ベンズアミド（ＷＯ２０１３／０５０３１７Ａ１から公知）（ＣＡＳ１３３２６２８−８３−７）、Ｎ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルフィニル］−プロパンアミド、（＋）−Ｎ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルフィニル］−プロパンアミド及び（−）−Ｎ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルフィニル］−プロパンアミド（ＷＯ２０１３／１６２７１５Ａ２、ＷＯ２０１３／１６２７１６Ａ２、ＵＳ２０１４／０２１３４４８Ａ１から公知）（ＣＡＳ１４７７９２３−３７−７）、５−［［（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペン−１−イル］アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（ＣＮ１０１３３７９３７Ａから公知）（ＣＡＳ１１０５６７２−７７−２）、３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）チオキソメチル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、（Ｌｉｕｄａｉｂｅｎｊｉａｘｕａｎａｎ、ＣＮ１０３１０９８１６Ａから公知）（ＣＡＳ１２３２５４３−８５−９）；Ｎ−［４−クロロ−２���［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−６−メチルフェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−（フルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１２／０３４４０３Ａ１から公知）（ＣＡＳ１２６８２７７−２２−０）、Ｎ−［２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−クロロ−６−メチルフェニル］−３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１１／０８５５７５Ａ１から公知）（ＣＡＳ１２３３８８２−２２−８）、４−［３−［２，６−ジクロロ−４−［（３，３−ジクロロ−２−プロペン−１−イル）オキシ］フェノキシ］プロポキシ］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（ＣＮ１０１３３７９４０Ａから公知）（ＣＡＳ１１０８１８４−５２−６）；（２Ｅ）−及び２（Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ヒドラジンカルボキサミド（ＣＮ１０１７１５７７４Ａから公知）（ＣＡＳ１２３２５４３−８５−９）；３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル−シクロプロパンカルボン酸エステル（ＣＮ１０３５２４４２２Ａから公知）（ＣＡＳ１５４２２７１−４６−４）；（４ａＳ）−７−クロロ−２，５−ジヒドロ−２−［［（メトキシカルボニル）［４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル］アミノ］カルボニル］−インデノ［１，２−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−４ａ（３Ｈ）−カルボン酸メチルエステル（ＣＮ１０２３９１２６１Ａから公知）（ＣＡＳ１３７０３５８−６９−２）；６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−、１−［Ｎ−［４−［１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］カーバメート］−α−Ｌ−マンノピラノース（ＵＳ２０１４／０２７５５０３Ａ１から公知）（ＣＡＳ１１８１２１３−１４−８）；８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＡＳ１２５３８５０−５６−４）、（８−アンチ）−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＡＳ９３３７９８−２７−７）、（８−シン）−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＷＯ２００７０４０２８０Ａ１、ＷＯ２００７０４０２８２Ａ１から公知）（ＣＡＳ９３４００１−６６−８）及びＮ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−プロパンアミド（ＷＯ２０１５／０５８０２１Ａ１、ＷＯ２０１５／０��８０２８Ａ１から公知）（ＣＡＳ１４７７９１９−２７−９）及びＮ−［４−（アミノチオキソメチル）−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＮ１０３２６５５２７Ａから公知）（ＣＡＳ１４５２８７７−５０−７）。
【０２３５】
未知若しくは非特異的作用機序を有する有効成分、例えばフェントリファニル、フェノキサクリム、シクロプレン、クロロベンジレート、クロルジメホルム、フルベンジミン、ジシクラニル、アミドフルメト、キノメチオネート、トリアラテン、クロチアゾベン、テトラスル、オレイン酸カリウム、石油、メトキサジアゾン、ゴシプルレ、フルテンジン、ブロモプロピレート、氷晶石；
他の種類からの有効成分、例えばブタカルブ、ジメチラン、クロエトカルブ、ホスホカルブ、ピリミホス（−エチル）、パラチオン（−エチル）、メタクリホス、ｏ−サリチル酸イソプロピル、トリクロルホン、スルプロホス、プロパホス、セブホス、ピリダチオン、プロトエート、ジクロフェンチオン、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、イサゾホス、シアノフェンホス、ジアリホス、カルボフェノチオン、アウタチオホス、アロムフェンビンホス（−メチル）、アジンホス（−エチル）、クロルピリホス（−エチル）、ホスメチラン、ヨードフェンホス、ジオキサベンゾホス、ホルモチオン、ホノホス、フルピラゾホス、フェンスルホチオン、エトリムホス；
有機塩素類、例えばカンフェクロル、リンダン、ヘプタクロル；又はフェニルピラゾール類、例えばアセトプロール、ピラフルプロール、ピリプロール、バニリプロール、シサプロニル；又はイソオキサゾリン類、例えばサロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、フルララネル；
ピレスロイド類、例えば（シス−、トランス−）、メトフルトリン、プロフルトリン、フルフェンプロックス、フルブロシトリネート、フブフェンプロックス、フェンフルトリン、プロトリフェンブト、ピレスメトリン、ＲＵ１５５２５、テラレトリン、シス−レスメトリン、ヘプタフルスリン、ビオエタノメトリン、ビオペルメトリン、フェンピリトリン、シス−シペルメトリン、シス−ペルメトリン、クロシトリン、シハロトリン（λ−）、クロバポルトリン又はハロゲン化炭化水素化合物（ＨＣＨ類）；
ネオニコチノイド類、例えばニチアジン；
ジクロロメゾチアズ、トリフルメゾピリム；
大環状ラクトン類、例えばネマデクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、モキシデクチン、セラメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、エマメクチン安息香酸塩；ミルベマイシン・オキシム；
トリプレン、エポフェノナン、ジオフェノラン；
生物剤、ホルモン類又はフェロモン類、例えば天然物、例えばツリンギエンシン（ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｎ）、コドレモン又はニーム成分；
ジニトロフェノール類、例えばジノカップ、ジノブトン、ビナパクリル；
ベンゾイル尿素類、例えばフルアズロン、ペンフルロン；
アミジン誘導体、例えばクロロメブホルム（ｃｈｌｏｒｍｅｂｕｆｏｒｍ）、シミアゾール、デミジトラズ；
ビー・ハイブ・バロア（Ｂｅｅ  ｈｉｖｅ  ｖａｒｒｏａ）殺ダニ剤、例えば有機酸、例えばギ酸、シュウ酸。
【０２３６】
動物衛生での使用に特に興味深い殺虫剤および殺ダニ剤の例には、特に下記のものなどがある［すなわち、Ｍｅｈｌｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｐａｅｄｉｃ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ９７８−３−６６２−４３９７８−４）］。
【０２３７】
節足動物リガンド依存性クロライドチャンネルでのエフェクター：クロルダン、ヘプタクロル、エンドクルファン（ｅｎｄｏｃｕｌｆａｎ）。ジエルドリン、ブロモシクレン、トキサフェン、リンダン、フィプロニル、ピリプロール、シサプロニル、アフォキソラネル、フルララネル、サロラネル、ロチラネル、フルキサメタミド、ブロフラニリド、アベルメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベマイシン、モキシデクチン、セラメクチン；
節足動物オクトパミン作動性受容体の調節剤：アミトラズ、ＢＴＳ２７２７１、シミアゾール、デミディトラズ；
節足動物電圧依存性ナトリウムチャンネルでのエフェクター：ＤＤＴ、メトキシクロル、メタフルミゾン、インドキサカルブ、シネリンＩ、シネリンＩＩ、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、アレスリン、α−シペルメトリン、ビオアレトリン、β−シフルトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、エトフェンプロックス、フェンバレレート、フルシトリナート、フルメトリン、ハルフェンプロックス、ペルメトリン、フェノトリン、レスメトリン、τ−フルバリネート、テトラメトリン；
節足動物ニコチン様コリン作動性シナプスでのエフェクター（アセチルコリンエステラーゼ、アセチルコリン受容体）：ブロモプリピレート（ｂｒｏｍｏｐｒｙｐｙｌａｔｅ）、ベンジオカルブ、カルバリル、メトミル、プロマシル、プロポキスル、アザメチホス、クロルフェンビンホス、プロルピリホス、クマホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、エチオン、ファムフール、フェニトロチオン、フェンチオン、ヘプテノホス、マラチオン、ナレド、ホスメット、ホキシム、フタロホス（ｐｈｔａｌｏｆｏｓ）、プロペタンホス、テメホス、テトラクロルビンホス、トリクロルホン、イミダクロプリド、ニテンピラム、ジノテフラン、スピノサド、スピネトラム；
節足動物発達プロセスに対するエフェクター：シロマジン、ジシクラニル、ジフルベンズロン、フルアズロン、ルフェヌロン、トリフルムロン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、Ｓ−メトプレン、ピリプロキシフェン。
【０２３８】
本発明における更なる又は他の有効成分としての殺内寄生生物剤の群からの有効成分の例には、駆虫薬活性化合物及び抗原虫活性化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３９】
下記の殺線虫活性化合物、殺吸虫活性化合物及び／又は殺条虫活性化合物など（これらに限定されるものではない）の駆虫薬活性化合物：
大環状ラクトン類からのもの、例えば：エプリノメクチン、アバメクチン、ネマデクチン、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、レピメクチン、ラチデクチン（ｌａｔｉｄｅｃｔｉｎ）、ミルベメクチン、イベルメクチン、エマメクチン、ミルベマイシン；
ベンゾイミダゾール類およびプロベンゾイミダゾール類からのもの、例えば：オキシベンダゾール（ｏｘｉｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、メベンダゾール、トリクラベンダゾール（ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、チオファネート（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ）、パルベンダゾール（ｐａｒｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、オキシフェンダゾール（ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ）、ネトビミン（ｎｅｔｏｂｉｍｉｎ）、フェンベンダゾール、フェバンテル、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、シクロベンダゾール、カムベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルベンダゾール、フルベンダゾール；
デプシペプチド類（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅｓ）、好ましくは環状デプシペプチド類、特には２４員環状デプシペプチド類からのもの、例えば：エモデプシド（ｅｍｏｄｅｐｓｉｄｅ）、ＰＦ１０２２Ａ；
テトラヒドロピリミジン類からのもの、例えば：モランテル、ピランテル、オキサンテル；
イミダゾチアゾール類からのもの、例えば：ブタミソール、レバミソール、テトラミソール；
アミノフェニルアミジン類からのもの、例えば：アミダンテル、脱アシル化アミダンテル（ｄＡＭＤ）、トリベンジミジン；
アミノアセトニトリル類からのもの、例えば：モネパンテル（ｍｏｎｅｐａｎｔｅｌ）；
パラヘルクアミド類からのもの、例えば：パラヘルクアミド、デルクアンテル；
サリチルアニリド類からのもの、例えば：トリブロムサラン、ブロモキサニド、ブロチアニド、クリオキサニド、クロサンテル、ニクロサミド、オキシクロザニド、ラフォキサニド；
置換フェノール類からのもの、例えば：ニトロキシニル、ビチオノール、ジソフェノール、ヘキサクロロフェン、ニクロホラン、メニクロホラン（ｍｅｎｉｃｌｏｐｈｏｌａｎ）；
有機リン酸エステル類からのもの、例えば：トリクロルホン、ナフタロホス（ｎａｐｈｔｈａｌｏｆｏｓ）、ジクロルボス／ＤＤＶＰ、クルホメート、クマホス、ハロキソン；
ピペラジノン類／キノリン類からのもの、例えば：プラジクアンテル、エプシプランテル；
ピペラジン類からのもの、例えば：ピペラジン、ヒドロキシジン；
テトラサイクリン類からのもの、例えば：テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン；
多様な他の種類からのもの、例えば：ブナミジン、ニリダゾール、レソランテル、オムファロチン、オルチプラズ、ニトロスカネート、ニトロキシニル（ｎｉｔｒｏｘｙｎｉｌｅ）、オキサムニキン、ミラサン（ｍｉｒａｓａｎ）、ミラシル（ｍｉｒａｃｉｌ）、ルカントン、ヒカントン、へトリン（ｈｅｔｏｌｉｎ）、エメチン、ジエチルカルバマジン、ジクロロフェン、ジアンフェネチド、クロナゼパム、ベフェニウム、アモスカネート（ａｍｏｓｃａｎａｔｅ）、クロルスロン。
【０２４０】
下記の有効成分など（これらに限定されるものではない）の本発明における抗原虫有効成分：
トリアジン類からのもの、例えば：ジクラズリル、ポナズリル、レトラズリル、トルトラズリル；
ポリエーテルイオノフォア類からのもの、例えば：モネンシン、サリノマイシン、マデュラマイシン、ナラシン；
大環状ラクトン類からのもの、例えば：ミルベマイシン、エリスロマイシン；
キノロン類からのもの、例えば：エンロフロキサシン、プラドフロキサシン（ｐｒａｄｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；
キニーネ類からのもの、例えば：クロロキン；
ピリミジン類からのもの、例えば：ピリメタミン；
スルホンアミド類からのもの、例えば：スルファキノキサリン、トリメトプリム、スルファクロジン（ｓｕｌｆａｃｌｏｚｉｎ）；
チアミン類からのもの、例えば：アンプロリウム；
リンコサミド類からのもの、例えば：クリンダマイシン；
カルバニリド類からのもの、例えば：イミドカルブ；
ニトロフラン類からのもの、例えば：ニフルチモックス；
キナゾリノンアルカロイド類からのもの、例えば：ハロフギノン；
多様な他の種類からのもの、例えば：オキサムニキン、パロモマイシン；
ワクチン類又は微生物からの抗原類からのもの、例えば：バベシア・カニス・ロッシ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｃａｎｉｓ  ｒｏｓｓｉ）、エイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ）、エイメリア・プラエコクス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｒａｅｃｏｘ）、エイメリア・ネカトリクス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｎｅｃａｔｒｉｘ）、エイメリア・ミチス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｉｔｉｓ）、エイメリア・マキシマ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍａｘｉｍａ）、エイメリア・ブルネッティ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、エイメリア・アセルブリナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ）、バベシア・カニス・ボゲリ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｃａｎｉｓ  ｖｏｇｅｌｉ）、レイシュマニア・インファンツム（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、バベシア・カニス・カニス（Ｂａｂｅｓｉａ  ｃａｎｉｓ  ｃａｎｉｓ）、ジクチオカウルス・ビビパルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓ）。
【０２４１】
本発明において列記された他の又はさらなる有効成分は全て、それらの官能基によって可能である場合は、好適な塩基若しくは酸と適宜に塩を形成することができる。
【０２４２】
蠕虫感染の治療若しくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によって及び動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の有効成分若しくは医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び用量単位、投与形態、治療期間、治療される対象者の年齢及び性別及び治療される状態の性質及び程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０２４３】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、対象者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。さらに、対象者が４週間より長い期間にわたり１回治療を受ける、長期作用処置を行うことが可能である。単位用量が約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上又は１日１回未満投与することが可能である。静脈注射、筋肉注射、皮下注射及び非経口注射及び点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２４４】
当然のことながら、各対象者についての特定の開始及び連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重度、用いる特定の化合物の活性、対象者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法及び本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はエステル又は組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０２４５】
実験の部
本願に記載の発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、それらの実施例はいかなる形でも当該発明を限定するものではない。
【０２４６】
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するものであり、本発明は提供される実施例に限定されるものではない。
【０２４７】
実験の部−一般的部分
実験の部に合成が記載されていない試薬はいずれも、市販されているか、公知の化合物であり、当業者によって公知の方法により、公知の化合物から形成することができる。
【０２４８】
本発明の方法に従って製造される化合物及び中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には公知であり、当化合物を精製する方法はいくつかあり得る。場合により、精製が必要ないことがある。場合により、その化合物は結晶化によって精製することができる。場合により、好適な溶媒を用いて、不純物を攪拌除去することができる。場合により、その化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製装置システム（ＳＰ４（登録商標）又はＩｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））及びヘキサン／酢酸エチル又はジクロロメタン／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせた例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＫＰ−ＮＨ（登録商標）を用いるクロマトグラフィー、特にはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合により、化合物は、例えば、好適なプレパック逆相カラム及び水及びアセトニトリルの勾配などの溶離液（トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加物を含んでいても良い）と組み合わせたダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製装置を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することができる。
【０２４９】
場合により、上記の精製方法は、塩の形態での、十分に塩基性若しくは酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩を提供することができる。この種類の塩は、当業者に公知の各種方法によって、それぞれそれの遊離塩基若しくは遊離酸に変換することができるか、その後の生物アッセイで塩として用いることができる。理解すべき点として、単離及び本明細書に記載の本発明の化合物の特定の形（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、比生物活性を定量するために当該化合物を生物アッセイで用いることができる唯一の形態とは限らない。
【０２５０】
分析及びクロマトグラフィー法
分析及び分取液体クロマトグラフィー
分析（ＵＰ）ＬＣ−ＭＳを、下記のような異なる装置によって行った。質量（ｍ／ｚ）は、負モードが示されていない限り（ＥＳＩ−）、正モードエレクトロスプレーイオン化から報告される。
【０２５１】
方法Ｌ０：
ｌｏｇＰ値の測定は、ＥＥＣ指針７９／８３１添付書類Ｖ．Ａ８に従って、下記の方法を用いる逆相カラムでのＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって行った。
【０２５２】
［ａ］ｌｏｇＰ値は、溶離液として０．１％ギ酸水溶液及びアセトニトリル（１０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルの直線勾配）を使用し、酸性範囲でのＬＣ−ＵＶ測定によって求める。
【０２５３】
［ｂ］ｌｏｇＰ値は、溶離液として０．００１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液及びアセトニトリル（１０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルの直線勾配）を使用し、中性範囲でのＬＣ−ＵＶ測定によって求める。
【０２５４】
較正は、ｌｏｇＰ値が既知である直鎖アルカン−２−オン類（３〜１６個の炭素原子）を用いて実施した（連続するアルカノン間の線形補間を行って保持時間を用いてｌｏｇＰ値を測定）。ラムダマックス値は、２００ｎｍ〜４００ｎｍのＵＶスペクトラム及びクロマトグラフィーシグナルのピーク値を用いて決定した。
【０２５５】
Ｍ＋１（又はＭ＋Ｈ）は、それぞれ、エレクトロスプレーオン化による質量分析において観察された、分子イオンピーク＋又は−１ａ．ｍ．ｕ．（原子質量単位）を意味する（ＥＳＩ＋又は−）。
【０２５６】
方法Ｌ１：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０四重極ＬＣ−ＭＳ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ）；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；溶離液Ａ：０．１％ギ酸／アセトニトリル；溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；検出：ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ２１００）：ガス流量１．２ｍＬ／分、ガス温度：７０℃、ｎｅｂ：５０℃。
【０２５７】
方法Ｌ２：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０四重極ＬＣ−ＭＳ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ）；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；溶離液Ａ：０．１％ギ酸／アセトニトリル；溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝３．５分９８％Ａ、ｔ＝６分９８％Ａ；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；検出：ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ２１００）：ガス流量１．２ｍＬ／分、ガス温度：７０℃、ｎｅｂ：５０℃。
【０２５８】
方法Ｌ３：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ）；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃、溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００。
【０２５９】
方法Ｌ４：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝３．５分９８％Ａ、ｔ＝６分９８％Ａ；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００。
【０２６０】
方法Ｌ５：
装置型：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標名）フラッシュクロマトグラフィーシステム；カラム：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標名）Ｃ１８  Ｆｌａｓｈカートリッジ；４ｇ、流量１８ｍＬ／分；１２ｇ、流量３０ｍＬ／分；４０ｇ、流量４０ｍＬ／分；８０ｇ、流量６０ｍＬ／分；１２０ｇ、流量８０ｍＬ／分；溶離液Ａ：０．１％ギ酸／アセトニトリル；溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液；勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１３分１００％Ａ、ｔ＝１６分１００％Ａ；検出：ＵＶ（２００−３６０ｎｍ）、ＥＬＳＤ。
【０２６１】
方法Ｌ６：
装置型：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標名）フラッシュクロマトグラフィーシステム；カラム：ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標名）シリカカートリッジ；４ｇ、流量１５ｍＬ／分；１２ｇ、流量２８ｍＬ／分；２４ｇ、流量３０ｍＬ／分；４０ｇ、流量４０ｍＬ／分；８０ｇ、流量５５ｍＬ／分；１２０ｇ、流量８０ｍＬ／分及びＤａｖｉｓｉｌ（商標名）クロマトグラフィーシリカメディア（ＬＣ６０Ａ２０−４５ミクロン）；３００ｇ、流量７０ｍＬ／分；５００ｇ、流量７０ｍＬ／分；溶離液：実験参照；検出：ＵＶ（２００−３６０ｎｍ）、ＥＬＳＤ。
【０２６２】
方法Ｌ７：
装置型：Ｂｕｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｃ−６１５、Ｂｕｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍｏｄｕｌｅ  Ｃ−６０１；カラム：ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標名）シリカカートリッジ；４ｇ、流量１５ｍＬ／分；１２ｇ、流量２８ｍＬ／分；２４ｇ、流量３０ｍＬ／分；４０ｇ、流量４０ｍＬ／分；８０ｇ、流量５５ｍＬ／分；１２０ｇ、流量８０ｍＬ／分及びＤａｖｉｓｉｌ（商標名）クロマトグラフィーシリカメディア（ＬＣ６０Ａ２０−４５ミクロン）；３００ｇ、流量７０ｍＬ／分；５００ｇ、流量７０ｍＬ／分；溶離液：実験参照；検出：ＴＬＣプレート；ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）。
【０２６３】
方法Ｌ８：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０四重極ＬＣ−ＭＳ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ）；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；溶離液Ａ：０．１％ギ酸／アセトニトリル；溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝３．５分９８％Ａ、ｔ＝８分９８％Ａ；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；検出：ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ２１００）：ガス流量１．２ｍＬ／分、ガス温度：７０℃、ｎｅｂ：５０℃。
【０２６４】
方法Ｌ９：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１９５６Ｂ四重極ＬＣ−ＭＳ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００分取ＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（Ｃ１８、１５０×１９ｍｍ、５μ）；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ；溶離液Ａ：０．１％ギ酸／アセトニトリル；溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；ＭＳ及びＤＡＤに基づくフラクションコレクション、又はＭＳ装置型：ＡＣＱ−ＳＱＤ２；ＨＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓモジュラー分取ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、１５０×１９ｍｍ、１０μｍ）；流量：２４ｍＬ／分分取ポンプ、１ｍＬ／分負荷ポンプ；カラム温度：ＲＴ；溶離液Ａ：０．１％ギ酸／アセトニトリル；溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；ＭＳ及びＤＡＤに基づくフラクションコレクション。
【０２６５】
方法Ｌ１０：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１９５６Ｂ四重極ＬＣ−ＭＳ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００分取ＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、１５０×１９ｍｍ、５μ）；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ；溶離液Ａ：９９％アセトニトリル＋１％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０、溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；ＭＳ及びＤＡＤに基づくフラクションコレクション、又はＭＳ装置型：ＡＣＱ−ＳＱＤ２；ＨＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓモジュラー分取ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、１５０×１９ｍｍ、１０μｍ）；流量：２４ｍＬ／分分取ポンプ、１ｍＬ／分負荷ポンプ；カラム温度：ＲＴ；溶離液Ａ：９９％アセトニトリル＋１％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．５、溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．５；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；ＭＳ及びＤＡＤに基づくフラクションコレクション。
【０２６６】
方法Ｌ１１：
装置型：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｐｒｅｐ；検出：ＵＶ（２２０−３６０ｎｍ）、ＥＬＳＤ；カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ（商標名）ＣＳＨ  Ｃ１８、１４５×２５ｍｍ、１０μ又はＧＥＭＩＮＩ（商標名）Ｃ１８、１８５×２５ｍｍ、１０μ流量：４０ｍＬ／分；溶離液Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．０）、溶離液Ｂ：９９％アセトニトリル＋１％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル又は溶離液Ａ：２５０ｍＭアンモニア水、溶離液Ｂ：２５０ｍＭアンモニア／アセトニトリル。
【０２６７】
方法Ｌ１２：
ＭＳ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ（Ｃ１８、５０×２．０ｍｍ、３．０μ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０；溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝９．０；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝３．５分９８％Ａ、ｔ＝６分９８％Ａ；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００。
【０２６８】
ＧＣ−ＭＳ方法
装置：ＧＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６８９０Ｎ、ＦＩＤ：検出温度：３００℃及びＭＳ：５９７３ＭＳＤ、ＥＩ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ、検出温度：２８０℃質量範囲：５０−５５０；カラム：ＲＸｉ−５ＭＳ  ２０ｍ、ＩＤ  １８０μｍ、ｄｆ０．１８μｍ；平均速度：５０ｃｍ／ｓ；注入体積：１μＬ；インジェクター温度：２５０℃；分割比：２０／１；キャリアガス：Ｈｅ。
【０２６９】
方法Ｓ：
開始温度：６０℃；開始時間：１．０分；溶媒ディレー：１．３分；速度５０℃／分；最終温度２５０℃；最終時間３．５分。
【０２７０】
方法Ａ：
開始温度：１００℃；開始時間：１．５分；溶媒ディレー：１．３分；速度７５℃／分；最終温度２５０℃；最終時間２．５分。
【０２７１】
方法Ｃ：
開始温度：１００℃；開始時間：１．０分；溶媒ディレー：１．３分；速度７５℃／分；最終温度２８０℃；最終時間２．６分。
【０２７２】
方法Ｕ：
開始温度：１００℃；開始時間：１．０分；溶媒ディレー：１．３分；速度１２０℃／分；最終温度２８０℃；最終時間６．５分。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲデータ
化学シフト（δ）は百万分率［ｐｐｍ］で示し；次の略称：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝広いを用い；カップリング定数はヘルツ［Ｈｚ］で示す。
【０２７４】
方法１
１Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（フローセル（６０μＬ体積）を搭載）、又は１．７ｍｍ  ｃｒｙｏ  ＣＰＴＣＩプローブヘッドを搭載したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ４００、又は５ｍｍ  ｃｒｙｏ  ＴＣＩプローブヘッドを搭載したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩ６００（６００．１３ＭＨｚ）、又は基準（０．０）としてのテトラメチルシラン及び溶媒ＣＤ３ＣＮ、ＣＤＣｌ３又はＤ６−ＤＭＳＯを用いる５ｍｍ  ｃｒｙｏ  ＣＰＭＮＰプローブヘッドを搭載したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ６００（６０１．６ＭＨｚ）を用いて測定した。
【０２７５】
方法２
或いは、１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲ装置型：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＭＸ３００（１Ｈ  ＮＭＲ：３００ＭＨｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ：７５ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ４００（１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ４００Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ）；内部標準：テトラメチルシラン。
【０２７６】
実験の部−一般手順
式（Ｉ）の化合物の合成は、下記の図式（図式１〜図式９）に従って、又はそれに類する方法で行うことができる。
【０２７７】
図式１
【化６７】
2019513776.tif 000072
【０２７８】
β−ケトエステル１Ａは、オルトギ酸エステルとの反応によって、相当するエチルエトキシメチレンアセトアセテート１Ｂに変換することができる。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１Ｃは、例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０１１，  ４７，  ３２１−３３１に記載の方法に従って、エチルエトキシメチレンアセトアセテート１Ｂの３−置換された５−アミノピラゾール１Ｉとの縮合によって合成することができる。
【０２７９】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１Ｃの３位を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて官能化して多用途の３−ブロモ類縁体１Ｄとすることができる。次に、エチルエステル１Ｄを、例えば水酸化リチウムでケン化することで、容易に、相当するカルボン酸１Ｅが得られる。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンカルボキサミド１Ｆは、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせてカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせてカルボン酸からのアミド形成を介してアミドカップリング条件によって得られる。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０２８０】
Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  ４３，  ４１２−４４３又はＷＯ２０１４０７０９７８に記載の方法に従って、中間体１Ｆのボロン酸若しくはボロン酸エステル１Ｈ  Ｑ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝Ｍｅ又はＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキ交差カップリング反応によって、最終化合物（Ｉ）が得られる。
【０２８１】
図式２
【化６８】
2019513776.tif 000073
【０２８２】
４−アリールアミノピラゾール２Ｃを、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４，  ２４，  ５４７８に記載の方法に従って、カルボン酸エチルとの縮合及びそれに続くヒドラジンとの環化によって相当するアリールアセトニトリル２Ａから誘導する。
【０２８３】
例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載の方法に従って、エチルエトキシメチレンアセトアセテート１Ｂの４−アリールアミノピラゾール２Ｃとの縮合によって、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２Ｄを得る。
【０２８４】
エチルエステル２Ｄの、例えば水酸化リチウムによるケン化によって、相当するカルボン酸２Ｅを得た。最終のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンカルボキサミド（Ｉ）を、アミドカップリング条件によって、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせたカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせたカルボン酸からのアミド形成を介して得る。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０２８５】
図式３
【化６９】
2019513776.tif 000074
【０２８６】
Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  ４３，  ４１２−４４３又はＷＯ２０１４０７０９７８に記載の方法に従って、中間体１Ｆのイン・サイツで生成されたボロン酸又はボロン酸エステルＱ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝Ｍｅ又はＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキ交差カップリング反応によって、最終化合物（Ｉ）が得られる。
【０２８７】
図式４（Ｒ４＝Ｃｌ）
【化７０】
2019513776.tif 000075
【０２８８】
４−アリールヒドロキシアミノピラゾール４Ｂを、炭酸ジエチルとの縮合及びそれに続く環化により、相当するアリールアセトニトリル２Ａから誘導する。例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、５５、３５６３−３５６７に記載の方法に従って、エチルエトキシメチレンアセトアセテート１Ｂを４−アリールヒドロキシアミノピラゾール４Ｂと縮合させることで、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４Ｃを得る。
【０２８９】
ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４Ｃを、相当するトリフレート４Ｄに変換することができる。４Ｄのベンゾフェノンイミンとのバックワルド−ハートウィグカップリングによって４Ｅを得て、それをアミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４Ｆに変換することができる。４Ｆのサンドマイヤー反応によって、クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４Ｇを得る。
【０２９０】
例えば水酸化リチウムによるエチルエステル４Ｇのケン化によって容易に、相当するカルボン酸４Ｈが得られた。最終のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンカルボキサミド（Ｉ−ａ）が、アミドカップリング条件により、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせたカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせたカルボン酸からのアミド形成を介して得られる。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０２９１】
図式５（Ｒ２＝ＲａＯ−／アルコキシ）
【化７１】
2019513776.tif 000076
【０２９２】
４−アリールアミノピラゾール２Ｃを、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４，  ２４，  ５４７８に記載の方法に従って、カルボン酸エチルとの縮合及びそれに続くヒドラジンとの環化によって相当するアリールアセトニトリル２Ａから誘導する。
【０２９３】
５Ａの３−置換５−アミノピラゾール２Ｃとの縮合によって、ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５Ｂを合成することができる。次に、アルキル化試薬及び塩基を用いてヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５Ｂをアルキル化することで、アルコキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５Ｃを得る。例えば水酸化リチウムによるエチルエステル５Ｃのケン化によって容易に、相当するカルボン酸５Ｄが得られた。最終のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンカルボキサミド（Ｉ−ａ）が、アミドカップリング条件により、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせたカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせたカルボン酸からのアミド形成を介して得られる。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０２９４】
図式６（Ｒ２＝ＲａＯ−／アルコキシ）
【化７２】
2019513776.tif 000077
【０２９５】
５Ａの３−置換４−ブロモ−５−アミノピラゾール６Ａとの縮合によって、ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６Ｂを合成することができる。次に、アルキル化試薬及び塩基を用いてヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６Ｂをアルキル化することで、アルコキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６Ｃを得る。例えば水酸化リチウムによるエチルエステル６Ｃのケン化によって容易に、相当するカルボン酸６Ｄが得られた。カルボキサミド中間体６Ｅが、アミドカップリング条件により、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせたカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせたカルボン酸からのアミド形成を介して、６Ｄから得られる。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０２９６】
Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  ４３，  ４１２−４４３又はＷＯ２０１４０７０９７８に記載の方法に従って、中間体７Ｅのボロン酸又はボロン酸エステル１Ｈ  Ｑ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝Ｍｅ又はＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキ交差カップリング反応によって、最終化合物（Ｉ−ａ）が得られる。
【０２９７】
図式７（Ｒ２＝ＮＲｂＲｃ）
【化７３】
2019513776.tif 000078
【０２９８】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン７Ａを、５Ａの３−置換５−アミノピラゾール１Ｉとの縮合によって合成することができる。例えばＷＯ２０１１／０８６８９に記載されているように、ＰＯＣｌ３などの塩素化試薬を用いることで、７Ａのヒドロキシル基を、相当するクロロ誘導体７Ｂに変換することができる。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン７Ｂの３位を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて官能化することで、多用途の３−ブロモ類縁体７Ｃとすることができる。
【０２９９】
７Ｃのアミノ化によって、相当する７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン７Ｄが得られる。例えば三臭化ホウ素によるエチルエステル７Ｄのケン化によって、相当するカルボン酸７Ｅが得られた。
【０３００】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンカルボキサミド７Ｆが、アミドカップリング条件により、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせたカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせたカルボン酸からのアミド形成を介して得られる。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０３０１】
Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  ４３，  ４１２−４４３又はＷＯ２０１４０７０９７８に記載の方法に従って、中間体７Ｅのボロン酸又はボロン酸エステル１Ｈ  Ｑ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝Ｍｅ又はＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキ交差カップリング反応によって、最終化合物（Ｉ−ｂ）が得られる。
【０３０２】
図式８（Ｒ２＝ＮＲｂＲｃ）
【化７４】
2019513776.tif 000079
【０３０３】
Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  ４３，  ４１２−４４３又はＷＯ２０１４０７０９７８に記載の方法に従って、中間体７Ｄのボロン酸又はボロン酸エステル１Ｈ  Ｑ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝Ｍｅ又はＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキ交差カップリング反応によって、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン８Ａが得られる。例えば三臭化ホウ素によるエチルエステル８Ａのケン化によって、相当するカルボン酸８Ｂが得られた。
【０３０４】
最終のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−ｂ）が、アミドカップリング条件により、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせたカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせたカルボン酸からのアミド形成を介して８Ｂから得られる。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０３０５】
図式９（Ｒ２＝ＮＲｂＲｃ）
【化７５】
2019513776.tif 000080
【０３０６】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン９Ａを、マロン酸エステル誘導体５Ａのプレ−Ｑ−置換された５−アミノピラゾール２Ｃとの縮合によって合成することができる。例えばＷＯ２０１１／０８６８９に記載されているように、ＰＯＣｌ３などの塩素化試薬を用いることで、９Ａのヒドロキシル基を、相当するクロロ誘導体９Ｂに変換することができる。９Ｂのアミノ化によって、相当する７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン８Ａが得られる。例えば三臭化ホウ素によるエチルエステル８Ａのケン化によって、相当するカルボン酸８Ｂが得られた。最終のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−ｂ）が、アミドカップリング条件により、例えば塩基性条件下でアミン１Ｇ、例えばトリエチルアミンと組み合わせたカルボン酸塩化物を介して、又はアミン１Ｇ及び脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）と組み合わせたカルボン酸からのアミド形成を介して８Ｂから得られる。同様の合成が、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５５，  ３５６３−３５６７に記載されている。
【０３０７】
実験の部−実施例
製造例１：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物２９０）
段階１：エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（１Ｂ−１）
【化７６】
2019513776.tif 000081
【０３０８】
エチルイソブチリルアセテート（２４．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（４６．５ｇ、３１４ｍｍｏｌ、５２．２ｍＬ）及び無水酢酸（３２．０ｇ、３１４ｍｍｏｌ、２９．７ｍＬ）の混合物を還流下に１９時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去して（１００℃、０．５Ｔｏｒｒ）、標題化合物２８．６ｇ（１３３ｍｍｏｌ；理論値の８５％）を得た。取得物を、そのまま用いた。
【０３０９】
段階２：エチル７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｃ−１）
【化７７】
2019513776.tif 000082
【０３１０】
３−アミノ−５−メチルピラゾール（１２．９５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（２８．５６ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（４００ｍＬ）中溶液を還流下に４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物３２．３８ｇ（１２８ｍｍｏｌ；理論値の９６％）を得た。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１９分；ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄｑ、Ｊ＝１４．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１３】
段階３：エチル３−ブロモ−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−１）
【化７８】
2019513776.tif 000083
【０３１４】
エチル７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３２．３８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．３リットル）中溶液を攪拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（２３．７１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を減圧下に濃縮して、固体７１．２０ｇを得て、それをジエチルエーテル（０．４リットル）中で磨砕した。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、固体４６．５０ｇを得た。取得物をジイソプロピルエーテル（１．０リットル）中で磨砕した。固体を濾去し、濾液を活性炭（６．４ｇ）で処理した。活性炭を珪藻土で濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物４２．０６ｇ（１２６ｍｍｏｌ；理論値の９７％）を得た。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３２分；ｍ／ｚ＝３２６／３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１７】
段階４：３−ブロモ−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｅ−１）
【化７９】
2019513776.tif 000084
【０３１８】
エチル３−ブロモ−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４２．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（４２．０ｇ、１００１ｍｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。塩基性水層を酢酸エチルで洗浄した（４００ｍＬで２回）。有機抽出液を取っておいた。水層を濃塩酸（５０ｍＬ）水溶液（水５００ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで２回）。水層を塩酸（４Ｎ；２００ｍＬ）でさらに酸性とし、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエン及び酢酸エチルとともに共留去して、標題化合物２６．０ｇ（８４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１９】
塩基性水層の洗浄から得られた有機抽出液を濃縮し、塩酸（１Ｎ；５００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物８．９ｇ（２７ｍｍｏｌ）を得た。標題化合物合計３４．９ｇ（１１１ｍｍｏｌ；理論値の８６％）を得た。
【０３２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１２分；ｍ／ｚ＝２９８／３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
段階５：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−１）
【化８０】
2019513776.tif 000085
【０３２２】
３−ブロモ−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１５．６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（６．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、６．７ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間及び室温で５時間攪拌した。水（１．５Ｌ）を加え、沈殿が生じた。懸濁液を３０分間攪拌し、その後、固体を濾去し、水で洗浄した。固体を４０℃で４日間真空乾燥させて、標題化合物２０．２ｇ（４９．０ｍｍｏｌ；理論値の９４％）を得た。
【０３２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２５分；ｍ／ｚ＝４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２５】
段階６：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物２９０）
【化８１】
2019513776.tif 000086
【０３２６】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）混合物中の溶液をアルゴンで５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２０時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；ヘプタン、１％−１５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物７６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；理論値の７３％）を得た。
【０３２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ２）：Ｒｔ＝３．７８分；ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２９】
製造例２：（Ｓ）−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物３１１）
段階１：３−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンニトリル（２Ｂ−１）
【化８２】
2019513776.tif 000087
【０３３０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％（重量）品；２．６ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（９．４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、８．０ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で５分間及び室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（５．４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ）を加え、攪拌を６０℃で４時間続けた。水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をｐＨ３の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；ヘプタン、２０％−６０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物８．８ｇ（３８．５ｍｍｏｌ；理論値の７６％）を得た。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０３分；ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ＝１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０３３３】
段階２：３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２Ｃ−１）
【化８３】
2019513776.tif 000088
【０３３４】
３−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンニトリル（９．３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、酢酸（８．３ｇ、１３８ｍｍｏｌ、８．０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（４．５ｇ、９０ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）を加えた。混合物を還流下に２．５時間攪拌し、放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物を塩酸（２Ｍ）に溶かした。混合物をジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。層を分離した。水層をｐＨ１１の塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を９．２ｇ（３８ｍｍｏｌ；理論値の９３％）得た。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．６６分；ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法２）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０３３７】
段階３：（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（１Ｂ−５）
【化８４】
2019513776.tif 000089
【０３３８】
エチル４，４−ジフルオロアセトアセテート（９．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１７．３ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）及び無水酢酸（１２．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）の混合物を還流下に１８時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去した後に（６０℃、０．００３バール）、生成物を単離した。取得物をそのまま用いた。
【０３３９】
段階４：エチル７−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２Ｄ−４）
【化８５】
2019513776.tif 000090
【０３４０】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（４５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を還流下に３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（方法Ｌ７；４０ｇ；ヘプタン、０％−１５％酢酸エチル）によって、標題化合物６８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ；理論値の８４％）を得た。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３５分；ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ＝８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４３】
段階５：７−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２Ｅ−４）
【化８６】
2019513776.tif 000091
【０３４４】
エチル７−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物６６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ；理論値の１００％）をＬＣ−ＭＳ分析による純度５６％で得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０７分；ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
段階６：（Ｓ）−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物３１１）
【化８７】
2019513776.tif 000092
【０３４７】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１０４ｍＬ）及び７−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ；純度：５６％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間及び室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、２０％酢酸エチル）によって、標題化合物５８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ；２理論値の６％）を得た。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ２）：Ｒｔ＝３．６７分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ＝９．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０３５０】
製造例３：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−イソプロピル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物１７７）
【化８８】
2019513776.tif 000093
【０３５１】
２−クロロ−６−メトキシピリジン（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに、窒素を吹き込んだ。［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、密閉容器中窒素雰囲気下に９０℃で１時間攪拌し、放冷して室温とした。
【０３５２】
この混合物に、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。混合物に、窒素を吹き込んだ。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉容器中窒素雰囲気下に９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ５；４０ｇ）によって精製して、標題化合物９８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ；理論値の２２％）を得た。
【０３５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ２）：Ｒｔ＝４．１４分；ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．９、５．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３５５】
製造例４：２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−クロマン−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物２８１）
段階１：エチル２−シアノ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセテート（４Ａ−１）
【化８９】
2019513776.tif 000094
【０３５６】
２，３−ジフルオロフェニルアセトニトリル（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。１時間攪拌後、炭酸ジエチル（４．６３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、４．８ｍＬ）をゆっくり加えた。１８時間攪拌後、反応混合物を、塩酸（１．０Ｍ；２００ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２０ｇ；ヘプタン、２％−１５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物６．９６ｇ（３０．２ｍｍｏｌ；理論値の９２％）を得た。
【０３５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９５分；ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．３３−７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５９】
段階２：５−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（４Ｂ−１）
【化９０】
2019513776.tif 000095
【０３６０】
エチル２−シアノ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセテート（６．９６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン・１水和物（３．０９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）の純粋エタノール（１００ｍＬ）中溶液を還流下に１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン及び酢酸エチルと共留去した。残留物をジエチルエーテル中で磨砕した。沈殿を濾去し、風乾して、標題化合物６．３９ｇ（３０．３ｍｍｏｌ；理論値の９８％）を得た。
【０３６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝０．６６分；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．２６（ｂｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）。
【０３６３】
段階３：エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｃ−１）
【化９１】
2019513776.tif 000096
【０３６４】
５−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（４．５８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（５．５８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１５０ｍＬ）中溶液を還流下に１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；１２０ｇ；ヘプタン、２％−２５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物５．３９ｇ（１４．９２ｍｍｏｌ；理論値の６９％）を得た。
【０３６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３０分；ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６７】
段階４：エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｄ−１）
【化９２】
2019513776.tif 000097
【０３６８】
エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５．３８ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．７８ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ）及びピリジン（３．２３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を塩酸（０．５Ｍ；２００ｍＬで２回）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート０．６３ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）から出発して標題化合物を得る前記反応から得られた粗取得物と合わせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；１２０ｇ；ヘプタン、１％−１２％酢酸エチル；２回操作）による精製によって、標題化合物７．０９ｇ（１４．１１ｍｍｏｌ；理論値の８６％、１６．４９ｍｍｏｌ基準で）を得た。
【０３６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．５６分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７１】
段階５：エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｅ−１）
【化９３】
2019513776.tif 000098
【０３７２】
還流装置及び温度計を取り付けた三頸フラスに、炭酸セシウム（９．３６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを、最大能力のヒートガンで減圧下に約１５分間加熱した。次に、フラスコを減圧下に放冷して室温とし、窒素を流した。エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７．０９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２．８６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）及び脱水トルエン（１４４ｍＬ）を加えた。得られた混合物に窒素を流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．８３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６、１２０ｇ、ヘプタン、５％−２０％酢酸エチル）及び（方法Ｌ６、８０ｇ、ヘプタン、５％−２０％ジイソプロピルエーテル）による精製によって、標題化合物１．６２ｇ（２．７５ｍｍｏｌ；理論値の１９％）を得た。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）＋。
【０３７４】
段階６：エチル２−アミノ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｆ−１）
【化９４】
2019513776.tif 000099
【０３７５】
エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．６２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに塩酸（２．０Ｍ；３１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）からの結晶化によって、標題化合物６５０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ；理論値の５８％）を得た。
【０３７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３１分；ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋１）＋。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７８】
段階７：エチル２−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｇ−１）
【化９５】
2019513776.tif 000100
【０３７９】
−１５℃で、エチル２−アミノ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（９ｍＬ）中溶液を高撹拌しながら、それに、亜硝酸ナトリウム（１６２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）を滴下した。得られた橙赤色混合物を−５℃で１時間攪拌した。この混合物を塩化銅（Ｉ）（２８６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中懸濁液に室温で滴下した。得られた混合物を終夜高撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；１２０ｍＬ）に投入した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で中和し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；２４ｇ；ヘプタン、５％−３０％ジイソプロピルエーテル）による精製によって、標題化合物３９７ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ；理論値の５６％）を得た。
【０３８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．５２分；ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）＋。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．３２（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８２】
段階８：２−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（４Ｈ−１）
【化９６】
2019513776.tif 000101
【０３８３】
エチル２−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３９７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；１．２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物３７０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ；理論値の９１％）を得た。
【０３８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）＋。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３８６】
段階９：２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−クロマン−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物２８１）
【化９７】
2019513776.tif 000102
【０３８７】
窒素雰囲気下に、２−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びエチルシアノグリオキシレート−２−オキシム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びエチルシアノグリオキシレート−２−オキシム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。得られた混合物を終夜攪拌しながら、昇温させて室温とした。反応混合物を水（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；１２ｇ；ヘプタン、５％−５０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ；理論値の５８％）を得た。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ２）：Ｒｔ＝４．３０分；ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋１）＋。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、６Ｈ）。
【０３９０】
実験の部−中間体
中間体１Ｂ
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソペンタノエート（１Ｂ−２）
【化９８】
2019513776.tif 000103
【０３９１】
１Ｂ−１についてと同じ手順を用い、エチルプロピオニルアセテート（２５．７ｇ、１７８ｍｍｏｌ、２５．４ｍＬ）を原料として用いた。標題化合物３５．５ｇ（１７７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得た。
【０３９２】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．５３及び３．５６分（Ｅ／Ｚ異性体）；ｍ／ｚ＝２００Ｍ＋。
【０３９３】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（シクロプロパンカルボニル）−３−エトキシアクリレート（１Ｂ−３）
【化９９】
2019513776.tif 000104
【０３９４】
１Ｂ−１についてと同じ手順を用い、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（５．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を原料として用いた。取得物をそのまま用いた。
【０３９５】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタノエート（１Ｂ−４）
【化１００】
2019513776.tif 000105
【０３９６】
１Ｂ−１についてと同じ手順を用い、メチル４−メトキシ−３−オキソブタノエート（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、４．４ｍＬを原料として用いた。取得物をそのまま用いた。
【０３９７】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１Ｂ−６）
【化１０１】
2019513776.tif 000106
【０３９８】
１Ｂ−１についてと同じ手順を用い、エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１２．５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬを原料として用いた。標題化合物１３．４ｇ（５５．８ｍｍｏｌ；理論値の８２％）を得た。取得物をそのまま用いた。
【０３９９】
（Ｅ／Ｚ）−エチル４−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート（１Ｂ−７）
【化１０２】
2019513776.tif 000107
【０４００】
１Ｂ−１についてと同じ手順を用い、エチル４−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタノエート（５．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬを原料として用いた。標題化合物４．９ｇ（粗）を得た。取得物をそのまま用いた。
【０４０１】
中間体１Ｃ
エチル７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｃ−２）
【化１０３】
2019513776.tif 000108
【０４０２】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（シクロプロパンカルボニル）−３−エトキシアクリレート（２０．３８ｇ、９６ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９．３２ｇ、９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中懸濁液を還流下に７２時間攪拌した。懸濁液を放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。固体を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより純度５９％の標題化合物約２０ｇを得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０４０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．００分；ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
エチル２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｃ−３）
【化１０４】
2019513776.tif 000109
【０４０５】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１３．４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を還流下に７２時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。エタノール（５０ｍＬ）を固体残留物に加えた。懸濁液を還流下に７２時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。取得物をそのまま用いた。
【０４０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９７分；ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
エチル２−シクロプロピル−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｃ−４）
【化１０５】
2019513776.tif 000110
【０４０８】
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７．５８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（１３．１９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２００ｍＬ）中溶液を還流下に１８時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。標題化合物を得た１６．８１ｇ（５８．４ｍｍｏｌ；理論値の９５％）。
【０４０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１８分；ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−０．９３（ｍ、４Ｈ）。
【０４１１】
エチル２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｃ−５）
【化１０６】
2019513776.tif 000111
【０４１２】
５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３４３ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（３．７７ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１２５ｍＬ）中溶液を還流下に２１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、ＬＣ−ＭＳによる純度８９％の標題化合物４．７１ｇ（１６．６３ｍｍｏｌ；理論値の９３％）を得た。
【０４１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０８分；ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
エチル７−エチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｃ−６）
【化１０７】
2019513776.tif 000112
【０４１５】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソペンタノエート（３５．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）中溶液を還流下に２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、トルエン、酢酸エチル及びジエチルエーテルと共留去して、標題化合物４１．３ｇ（１７７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得た。
【０４１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９１分、ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
エチル７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｃ−７）
【化１０８】
2019513776.tif 000113
【０４１８】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（シクロプロパンカルボニル）−３−エトキシアクリレート（３．０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）及び５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（９５ｍＬ）の混合物を還流下に終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、ＬＣ−ＭＳによる純度８９％の標題化合物４．０ｇ（１４．２２ｍｍｏｌ；理論値の１００％）を得た。
【０４１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０３分；ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
中間体１Ｄ
エチル３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−２）
【化１０９】
2019513776.tif 000114
【０４２１】
窒素雰囲気下に室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８．２１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を、エチル７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１０．２９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をメタノール中で終夜磨砕した。固体を濾去し、メタノール中で磨砕した。固体を濾去し、風乾した。標題化合物５．３３ｇを得た。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール中で磨砕した。固体を濾去し、風乾した。標題化合物４．３７ｇを得た。取得物を合わせた。標題化合物合計９．７０ｇ（２９．９ｍｍｏｌ；理論値の７１％）を得た。
【０４２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２９分；ｍ／ｚ＝３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄｑ、Ｊ＝６．０、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０４２４】
エチル３−ブロモ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−３）
【化１１０】
2019513776.tif 000115
【０４２５】
窒素雰囲気下に室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１０．９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を、エチル２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１５．３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５００ｍＬ）中懸濁液に加え。反応混合物を５時間攪拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．９９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を１８時間続けた。固体を濾去し、アセトニトリルで洗浄し、風乾した。標題化合物５．３６ｇを得た。濾液を減圧下に濃縮した。固体残留物をメタノール中で磨砕した。固体を濾去し、メタノールで洗浄し、風乾した。標題化合物５．８９ｇを得た。固体を合わせた。標題化合物合計１１．２５ｇ（３２．０ｍｍｏｌ；理論値の５７％）を得た。
【０４２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１２分；ｍ／ｚ＝３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
エチル３−ブロモ−２−シクロプロピル−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−４）
【化１１１】
2019513776.tif 000116
【０４２９】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１１．１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をエチル２−シクロプロピル−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１６．８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で磨砕した。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕した。固体を濾去した。濾液を活性炭で処理した。活性炭を珪藻土で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。標題化合物２０．８ｇ（５７．３ｍｍｏｌ；理論値の９３％）を得た。
【０４３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３５分；ｍ／ｚ＝３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｍ、４Ｈ）。
【０４３２】
エチル３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−５）
【化１１２】
2019513776.tif 000117
【０４３３】
エチル２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４．７１ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．００ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中で磨砕した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）中で磨砕した。固体を濾去し、濾液を活性炭で処理した。活性炭を珪藻土で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。取得物を、エチル２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート５．７２ｍｍｏｌを原料とする前記の反応から得られた純度の低い標題化合物のバッチと合わせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；８０ｇ；ヘプタン、１％−１０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物５．７２ｇ（１５．７９ｍｍｏｌ；理論値の７０％；２２．３５ｍｍｏｌに基づいて）を得た。
【０４３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１６分；ｍ／ｚ＝３６２／６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．０６（ｍ、１Ｈ）。
【０４３６】
エチル３−ブロモ−７−エチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−６）
【化１１３】
2019513776.tif 000118
【０４３７】
窒素雰囲気下に室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３１．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、エチル７−エチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４０．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（６００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をメタノール中で磨砕した。固体を濾去し、風乾した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール中で磨砕した。固体を濾去し、風乾した。固体取得物を合わせた。標題化合物合計３１．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ、理論値の６０％）を得た。
【０４３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１２分；ｍ／ｚ＝３１２／３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
エチル３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−７）
【化１１４】
2019513776.tif 000119
【０４４０】
エチル７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４．０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにブロモコハク酸イミド（２．６ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。エタノール（５０ｍＬ）からの再結晶による精製によって、標題化合物３．２６ｇ（９．０５ｍｍｏｌ；理論値の６３％）を得た。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝３６０／３６２（Ｍ＋１）＋。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝５３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８−１．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０４４３】
エチル３−ブロモ−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１Ｄ−８）
【化１１５】
2019513776.tif 000120
【０４４４】
粗化合物１Ｂ−７（４．９ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．０４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２時間還流した。反応進行を、（１０％メタノール／ＤＣＭ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して、粗取得物を褐色液体として得た。粗取得物を、溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１Ｄ−８  １．５ｇを褐色液体として得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０４４６】
中間体１Ｅ
３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｅ−２）
【化１１６】
2019513776.tif 000121
【０４４７】
室温で、エチル３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１１．１６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１１．５６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の水溶液（水２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。水系残留物を塩酸（１Ｍ）で酸性とした。沈殿を濾去し、水で洗浄し、風乾した。標題化合物９．４７ｇを得た。水系濾液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物０．４６ｇを得た。取得物を合わせ、酢酸エチルと共留去した。ＬＣ−ＭＳによる純度４７％の合計９．９３ｇ（１５．８ｍｍｏｌ；理論値の４６％）を得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０４４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９０分；ｍ／ｚ＝２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
３−ブロモ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｅ−３）
【化１１７】
2019513776.tif 000122
【０４５０】
室温で、エチル３−ブロモ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム・１水和物（５．７２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を加えた。懸濁液を１８時間攪拌した。固体を濾去し、水で洗浄し、風乾した。濾液を塩酸（１Ｍ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。固体残留物を、以前に得られた固体と合わせた。ＬＣ−ＭＳによる純度８７％の標題化合物合計５．９３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ；理論値の９３％）を得た。取得物をそのまま用いた。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ＝３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ１０．１５−１０．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。［酸性プロトンは検出されない。］
３−ブロモ−２−シクロプロピル−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｅ−４）
【化１１８】
2019513776.tif 000123
【０４５３】
エチル３−ブロモ−２−シクロプロピル−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１９．８ｇ、４７３ｍｍｏｌ）の水溶液（水４００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。水系残留物を塩酸（１Ｎ；５００ｍＬ）で酸性とした。得られた沈殿を濾去し、水（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。標題化合物１８．０ｇ（５２ｍｍｏｌ；理論値の８８％）を得た。
【０４５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２０分；ｍ／ｚ＝３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０−０．９９（ｍ、４Ｈ）。
【０４５６】
３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｅ−５）
【化１１９】
2019513776.tif 000124
【０４５７】
エチル３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５．７２ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（５．３０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を加えた。混合物を２０時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。残った水層を塩酸（２Ｎ；２００ｍＬ）で酸性とした。得られた沈殿を濾去し、水（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、風乾した。標題化合物４．５６ｇ（８．６０ｍｍｏｌ；理論値の５４％）を得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０４５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０５分；ｍ／ｚ＝３３４／３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。．
３−ブロモ−７−エチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｅ−６）
【化１２０】
2019513776.tif 000125
【０４５９】
室温で、エチル３−ブロモ−７−エチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３２．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（３４．６ｇ、８２３ｍｍｏｌ）の水溶液（水４００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。水系残留物を塩酸（１Ｍ）で酸性とした。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、３日間風乾した。得られた粘稠固体を、トルエンと共留去して、標題化合物２７．１ｇ（９５ｍｍｏｌ、理論値の９３％）を得た。
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９２分；ｍ／ｚ＝２８４／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｅ−７）
【化１２１】
2019513776.tif 000126
【０４６２】
エチル３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３．２６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ；５．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、塩酸（１．０Ｍ）を加えることでｐＨ３の酸性とし、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（９：１；１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、を得た。ＬＣ−ＭＳによる純度３６％の標題化合物２．９０ｇを得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９８分；ｍ／ｚ＝３３２／３３４（Ｍ＋１）＋。
【０４６４】
中間体１Ｆ
（Ｓ）−３−ブロモ−７−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−２）
【化１２２】
2019513776.tif 000127
【０４６５】
３−ブロモ−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．７５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（０．８６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、０．８６ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間及び室温で２時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を２０分間攪拌した。固体を濾去し、水で洗浄し、４０℃で終夜真空乾燥した。標題化合物２．３０ｇ（５．２２ｍｍｏｌ；理論値の８２％）を得た。
【０４６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２０分；ｍ／ｚ＝４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．０５（ｍ、３Ｈ）、５．２９−５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１５−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４６８】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（クロマン−４−イル）−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−３）
【化１２３】
2019513776.tif 000128
【０４６９】
０℃で、３−ブロモ−７−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．９０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−イルアミン塩酸塩（０．５２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、０．５７ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間及び室温で２時間攪拌した。水（９０ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾去し、５０℃で終夜真空乾燥した。標題化合物１．０４ｇ（２．４３ｍｍｏｌ；理論値の８８％）を得た。
【０４７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１１分；ｍ／ｚ＝４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４７２】
（Ｓ）−３−ブロモ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−４）
【化１２４】
2019513776.tif 000129
【０４７３】
窒素雰囲気下に室温で、ジエチルシアノホスホネート（２．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を、３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ；純度４７％）、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。沈殿を濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、風乾した。標題化合物０．４ｇを得た。濾液を減圧下に濃縮した。沈殿が生成した。固体を濾去し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、風乾した。１．０ｇを得た。取得物を合わせた。標題化合物合計１．４ｇ（３．３ｍｍｏｌ；理論値の６９％）を得た。
【０４７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０２分；ｍ／ｚ＝４１１／４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−５）
【化１２５】
2019513776.tif 000130
【０４７６】
窒素雰囲気下に室温で、ジエチルシアノホスホネート（１．９６ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を、３−ブロモ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（３．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１．３６ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．３４ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、３．２１ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；５００ｇ；ヘプタン、１５％−５５％酢酸エチル）によって、標題化合物２．９５ｇ（６．７２ｍｍｏｌ；７２％）を得た。
【０４７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１５分；ｍ／ｚ＝４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、３．１３−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７９】
（Ｓ）−３−ブロモ−２−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−６）
【化１２６】
2019513776.tif 000131
【０４８０】
３−ブロモ−２−シクロプロピル−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５．０６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（２．０８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で４時間攪拌し、水（８００ｍＬ）に投入した。沈殿を濾去し、水で洗浄し（１００ｍＬで５回）、３０℃で６０時間真空乾燥した。標題化合物６．３８ｇ（１４．０ｍｍｏｌ；理論値の９０％）を得た。
【０４８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２５分；ｍ／ｚ＝４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１９−１．０５（ｍ、４Ｈ）。
【０４８３】
（Ｓ）−３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−７）
【化１２７】
2019513776.tif 000132
【０４８４】
３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（４．４６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１．７８ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８１ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１８２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。６５時間攪拌後、反応混合物を水（１．５Ｌ）に投入し、１５分間攪拌した。沈殿を濾去し、水で洗浄し（７５ｍＬで３回）、風乾した。取得物をジクロロメタンに溶かし、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；８０ｇ；ヘプタン、３％−３０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物２．８９ｇ（６．２１ｍｍｏｌ；理論値の７４％）を得た。
【０４８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝５３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、３．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８７】
（Ｓ）−３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−８）
【化１２８】
2019513776.tif 000133
【０４８８】
３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（６．０９ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ；純度４６％）及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（３．０３ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．３４ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、攪拌を７２時間続けた。反応混合物を水（８００ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、風乾した。水からの結晶化及び逆相カラムクロマトグラフィー（方法５；１２０ｇ）及びカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２０ｇ；ジクロロメタン、０．２％−２．０％メタノール）による精製によって、ＬＣ−ＭＳによる純度９７％の標題化合物０．７６ｇ（１．７２ｍｍｏｌ；理論値の８％）及びＬＣ−ＭＳによる純度８０％の標題化合物０．７０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ；理論値の６％）を得た。
【０４８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０４分；ｍ／ｚ＝４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６−５．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｑ、Ｊ＝６．４、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４９１】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（クロマン−４−イル）−７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−９）
【化１２９】
2019513776.tif 000134
【０４９２】
３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（４９５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、０．５３ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中懸濁液に０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、攪拌を１８時間続けた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、水（３００ｍＬ）に投入した。混合物を１５分間攪拌した。得られた沈殿を濾去し、水（４０ｍＬで２回）及びジイソプロピルエーテル（４０ｍＬで２回）で洗浄し、風乾して、標題化合物８５７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ；理論値の７９％）を得た。
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９８分；ｍ／ｚ＝４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．１４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．０９（ｍ、４Ｈ）。
【０４９５】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（クロマン−４−イル）−７−エチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−１０）
【化１３０】
2019513776.tif 000135
【０４９６】
３−ブロモ−７−エチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１０００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（６５３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、０．７３ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中懸濁液に０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びエチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、攪拌を１８時間続けた。混合物を水（３００ｍＬ）に投入した。混合物を１５分間攪拌した。得られた白色沈殿を濾去し、水で洗浄し、風乾した。固体を、ジクロロメタンと共留去して、標題化合物１３１２ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ、理論値の９０％）を得た。
【０４９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０３分；ｍ／ｚ＝４１５／４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（クロマン−４−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−１１）
【化１３１】
2019513776.tif 000136
【０４９９】
窒素雰囲気下に３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２．２７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（１．２６ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を０℃で攪拌しながら、それに、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）及びエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌しながら、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を塩酸（１．０Ｍ；５００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）中での磨砕による精製によって、標題化合物１．９５ｇ（４．２０ｍｍｏｌ；理論値の６２％）を得た。
【０５００】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１２分；ｍ／ｚ＝４６５／４６７（Ｍ＋１）＋。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５０２】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（クロマン−４−イル）−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１Ｆ−１２）
【化１３２】
2019513776.tif 000137
【０５０３】
０℃で窒素雰囲気下に、３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２．９０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（１．６２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８４ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌しながら、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を塩酸（１．０Ｍ；５００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）中での磨砕による精製によって、標題化合物０．９７ｇ（２．０９ｍｍｏｌ；２段階で理論値の２３％）を得た。
【０５０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１２分；ｍ／ｚ＝４６３／４６５（Ｍ＋１）＋。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０５０６】
中間体１Ｈ
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１Ｈ−１）
【化１３３】
2019513776.tif 000138
【０５０７】
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．６６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。３０分攪拌後、反応混合物を昇温させて室温とした。３時間攪拌後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物０．４２ｇ（１．５１ｍｍｏｌ；理論値の６４％）を得た。
【０５０８】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．３６分；ｍ／ｚ＝２７６Ｍ＋。
【０５０９】
３，３−ジフルオロ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン（１Ｈ−２）
【化１３４】
2019513776.tif 000139
【０５１０】
１，３−ジブロモベンゼン（０．５２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．１９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中混合物を１５分間アルゴンパージし、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物（４０ｍＬ）に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５％酢酸エチル）による精製によって、１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン０．１４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ；理論値の３７％）を得た。
【０５１１】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．５４分；ｍ／ｚ＝２４７／２４９Ｍ＋。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．１０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、４Ｈ）。
【０５１３】
１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン（１３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物を５分間アルゴンパージし、９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物５８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ；理論値の３７％）を得た。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．４１−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
【０５１５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１Ｈ−３）
【化１３５】
2019513776.tif 000140
【０５１６】
１，３−ジブロモベンゼン（５９０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中混合物を１０分間アルゴンパージした。ジエチルアミン（１２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）を加え、得られた混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、水（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５．０％ジイソプロピルエーテル）による精製によって、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン１５９ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ；理論値の３０％）を得た。
【０５１７】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．８１分；ｍ／ｚ＝２２７／２２９Ｍ＋。
【０５１８】
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７０％）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）中混合物を５分間アルゴンパージし、９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物１２３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ；理論値の８２％）を得た。
【０５１９】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．６０分；ｍ／ｚ＝２７５Ｍ＋。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．２５−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５２１】
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１Ｈ−４）
【化１３６】
2019513776.tif 000141
【０５２２】
１，３−ジブロモベンゼン（５８６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３６ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を１０分間アルゴンパージした。Ｎ−エチルメチルアミン（１３６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５％ジイソプロピルエーテル）による精製によって、３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン２５３ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ；理論値の７１％）を得た。
【０５２３】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．６７分；ｍ／ｚ＝２１３／２１５Ｍ＋。
【０５２４】
３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン（２５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３４８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を５分間アルゴンパージし、９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物２３３ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ；理論値の７５％）を得た。
【０５２５】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．６１分；ｍ／ｚ＝２６１Ｍ＋。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．２８−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８８−６．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２７】
１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン（１Ｈ−５）
【化１３７】
2019513776.tif 000142
【０５２８】
１，３−ジブロモベンゼン（５８６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３６ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を１０分間アルゴンパージした。アゼチジン（１２８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５％ジイソプロピルエーテル）による精製によって、１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン２８１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ；理論値の８０％）を得た。
【０５２９】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．９４分；ｍ／ｚ＝２１１／２１３Ｍ＋。
【０５３０】
１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン（２５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３５１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を５分間アルゴンパージし、９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０．５％−５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物２８２ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ；理論値の７９％）を得た。
【０５３１】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．８５分；ｍ／ｚ＝２５９Ｍ＋。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．２８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
【０５３３】
２−（３−（エトキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１Ｈ−６）
【化１３８】
2019513776.tif 000143
【０５３４】
エタノール（０．０７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中６０％品（重量）（０．０６１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加えた。２時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；４０ｇ；ヘプタン、１％−５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物０．１６ｇ（０．６１ｍｍｏｌ；理論値の４０％）を得た。
【０５３５】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．２７分；ｍ／ｚ＝２６２Ｍ＋。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．８０−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３７】
２−（３−（イソプロポキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１Ｈ−７）
【化１３９】
2019513776.tif 000144
【０５３８】
２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（４０５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中６０％品（重量）（２４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、反応混合物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、１％−５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ；理論値の２５％）を得た。
【０５３９】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．０１分；ｍ／ｚ＝２７６Ｍ＋。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．７９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５４１】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１Ｈ−８）
【化１４０】
2019513776.tif 000145
【０５４２】
２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（６７４ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中６０％品（重量）（２４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌後、反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０５４３】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．０１分；ｍ／ｚ＝３１６Ｍ＋。
【０５４４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）エタンアミン（１Ｈ−９）
【化１４１】
2019513776.tif 000146
【０５４５】
２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルメチルアミン（３９８ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、０．５９ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中６０％品（重量）（２４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、反応混合物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘをヘプタン及び酢酸エチルの混合物で洗った。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０５４６】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．４０分；ｍ／ｚ＝２７５Ｍ＋。
【０５４７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（プロポキシメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１Ｈ−１０）
【化１４２】
2019513776.tif 000147
【０５４８】
２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び１−プロパノール（４０５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、０．５１ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中６０％品（重量）（２４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌後、反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮して、ＧＣ−ＭＳによる純度７４％の標題化合物５０３ｍｇを得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０５４９】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．４６分；ｍ／ｚ＝２７６Ｍ＋。
【０５５０】
２−（３−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１Ｈ−１１）
【化１４３】
2019513776.tif 000148
【０５５１】
２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンメタノール（４８６ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中６０％品（重量）（２４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌後、反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物５７３ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ；理論値の１００％）を得た。
【０５５２】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．８６分；ｍ／ｚ＝２８８Ｍ＋。
【０５５３】
１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１Ｈ−１２）
【化１４４】
2019513776.tif 000149
【０５５４】
２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．０４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、１０％−３０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物０．４４ｇ（１．６８ｍｍｏｌ；理論値の３６％）を得た。
【０５５５】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．５８分；ｍ／ｚ＝２５８Ｍ＋。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｔｔ、Ｊ＝５５．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔｄ、Ｊ＝１３．５、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。
【０５５７】
１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１Ｈ−１３）
【化１４５】
2019513776.tif 000150
【０５５８】
２−ヨードプロパン（１．１４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、０．６７ｍＬ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４９ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。３０分攪拌後、氷水浴を外した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、１０％−３０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物０．６９ｇ（２．３２ｍｍｏｌ；理論値の５７％）を得た。
【０５５９】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．８６分；ｍ／ｚ＝２３６Ｍ＋。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。
【０５６１】
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１Ｈ−１４）
【化１４６】
2019513776.tif 000151
【０５６２】
（ブロモメチル）シクロプロパン（０．９５ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ、０．７０ｍＬ、９５％）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４９ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。３０分間攪拌後、氷水浴を外した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物１．３０ｇ（４．３８ｍｍｏｌ、理論値の８５％）を得た。
【０５６３】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．３５分；ｍ／ｚ＝２４７Ｍ＋。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０５６５】
１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１Ｈ−１５）
【化１４７】
2019513776.tif 000152
【０５６６】
２−ブロモエチルメチルエーテル（０．９３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、０．６４ｍＬ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４９ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。３０分間攪拌後、氷水浴を外した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、１０％−３０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物０．７４ｇ（２．９２ｍｍｏｌ；理論値の５７％）を得た。
【０５６７】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．２１分；ｍ／ｚ＝２５１Ｍ＋。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。
【０５６９】
１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１Ｈ−１６）
【化１４８】
2019513776.tif 000153
【０５７０】
エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４６ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。３０分間攪拌後、氷水浴を外した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ヨードエタン（０．８０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物１．２５ｇ（４．５０ｍｍｏｌ、６理論値の８％）を得た。
【０５７１】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝３．７８分；ｍ／ｚ＝２２２Ｍ＋。
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．８０−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。
【０５７３】
４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（１Ｈ−１７）
【化１４９】
2019513776.tif 000154
【０５７４】
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．２５ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．５４ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。３０分間攪拌後、氷水浴を外した。反応混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；酢酸エチル）による精製によって、標題化合物０．７５ｇ（２．４４ｍｍｏｌ；理論値の４７％）を得た。
【０５７５】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝５．４９分；（質量検出せず）。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．８０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。
【０５７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン（１Ｈ−１８）
【化１５０】
2019513776.tif 000155
【０５７８】
２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（０．９７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．５４ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。３０分間攪拌後、氷水浴を外した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物１．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ；理論値の６６％）を得た。
【０５７９】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｌ９）：Ｒｔ＝４．４８分；（質量検出せず）。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。
【０５８１】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（１Ｈ−１９）
【化１５１】
2019513776.tif 000156
【０５８２】
４−ブロモインドリン（９００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、２５４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、混合物を５分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル（８３８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた懸濁液を終夜攪拌しながら、昇温させて室温とした。反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、０％−５％酢酸エチル）による精製によって、４−ブロモ−１−メチルインドリン３４６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；理論値の３６％）を得た。
【０５８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０８分；ｍ／ｚ＝２１２／２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
４−ブロモ−１−メチルインドリン（３４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４８０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、アルゴンで１０分間脱気した。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、密閉バイアル中９０℃で室温で７２時間にわたりアルゴン雰囲気下に２４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；４０ｇ、ヘプタン、１０％−３５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物２８９ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ；理論値の６８％）を得た。
【０５８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０２分；ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
３−フルオロ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン（１Ｈ−２０）
【化１５２】
2019513776.tif 000157
【０５８７】
１，３−ジブロモベンゼン（３．２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１．０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３５．９０ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中懸濁液を脱気し（アルゴン、１０分間）、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とした。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；５００ｇ；ヘプタン、１５％−４０％酢酸エチル）による精製によって、ＧＣ−ＭＳによる純度８９％の１−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン１．１ｇ（４．１０ｍｍｏｌ；理論値の４５％）を得た。
【０５８８】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．８８分；ｍ／ｚ＝２２９／２３１Ｍ＋。
【０５８９】
１−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン（１．０６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３６ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を１０分間アルゴンパージした。反応混合物を９０℃で１．５時間及び６０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；５００ｇ；ヘプタン、１０％−４０％酢酸エチル）及び（方法Ｌ７；３００ｇ；ヘプタン、１０％−３０％酢酸エチル）による精製によって、ＬＣ−ＭＳによる純度７０％の標題化合物０．９２ｇ（３．３２ｍｍｏｌ；理論値の７２％）を得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０５９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１０分；ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボニトリル（１Ｈ−２１）
【化１５３】
2019513776.tif 000158
【０５９２】
１，３−ジブロモベンゼン（２．９８ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．４９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中懸濁液を脱気し（アルゴン、１０分間）、それにをトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を９５℃で３時間攪拌し、放冷して室温とした。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；５００ｇ；ヘプタン、１０％−３０％酢酸エチル）による精製によって、１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニトリル１．２５ｇ（５．２８ｍｍｏｌ；理論値の６２％）を得た。
【０５９３】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝４．８７分；ｍ／ｚ＝２３６／２３８Ｍ＋。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ７．１４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０５９５】
１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニトリル（１．２５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５５ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．４３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を、５分間アルゴンパージした。反応混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；５００ｇ；ヘプタン、１０％−４０％酢酸エチル）によって、標題化合物１．３２ｇ（４．６５ｍｍｏｌ；理論値の８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、取得物は２０％（重量）のビス（ピナコラト）ジボロンを含んでいた。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０４分；ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。
【０５９８】
２−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１Ｈ−２２）
【化１５４】
2019513776.tif 000159
【０５９９】
０℃で３−クロロ過安息香酸（３．２３ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ、純度７０％）を、（３−ブロモフェニル）（シクロプロピル）スルファン（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。固体残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬで２回）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。１−ブロモ−３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゼン１．０８ｇ（４．１４ｍｍｏｌ；理論値の９５％）を得た。
【０６００】
ＧＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝４．６９分；ｍ／ｚ＝２６０／２６２Ｍ＋。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．０６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０６０２】
１−ブロモ−３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゼン（１．０８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を５分間アルゴンパージした。反応混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；５００ｇ；ヘプタン、１０％−４０％酢酸エチル）によって、標題化合物１．０７ｇ（３．４７ｍｍｏｌ；理論値の８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、取得物は４％（重量）のビス（ピナコラト）ジボロンを含んでいた。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０６０３】
Ｃ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．０４分；ｍ／ｚ＝３０８Ｍ＋。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．００（ｍ、２Ｈ）。
【０６０５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１Ｈ−２３）
【化１５５】
2019513776.tif 000160
【０６０６】
３−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（２７９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（９５２ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）及び水素化ナトリウム（２６８ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）を加えた。４０分間攪拌後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（２０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ＬＣ−ＭＳによる純度９９％の３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４１１ｍｇ（収率＞１００％）を得た。取得物をそのまま用いた。
【０６０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２１分；ｍ／ｚ＝２３６／２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中混合物を脱気し（アルゴン、１５分）、それに１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌した。ビス（ピナコラト）ジボロン（４０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴンパージした。１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；１２ｇ；ヘプタン、１％−１０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物４４２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ；理論値の５２％）を得た。
【０６０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２１分；ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
【０６１１】
中間体１Ｉ
５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１Ｉ−１）
【化１５６】
2019513776.tif 000161
【０６１２】
室温で窒素雰囲気下に、４，４−ジフルオロ−３−オキソブタンニトリル（２８．３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（７５０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン水和物（２３．８ｇ、４７６ｍｍｏｌ、２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流下に２１時間攪拌し、放冷して室温とした。揮発分を減圧下に除去し、残留物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；８０ｇ；ヘプタン、１２％−８５％酢酸エチル）による精製によって、ＬＣ−ＭＳによる純度６７％の標題化合物２．０ｇ（１５ｍｍｏｌ；２段階で理論値の６％）を得た。
【０６１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ３）：Ｒｔ＝０．３３分；ｍ／ｚ＝１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
中間体２Ａ
４，４−ジフルオロ−３−オキソブタンニトリル（２Ａ−１）
【化１５７】
2019513776.tif 000162
【０６１５】
アルゴン雰囲気下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品（重量）；１１．４１ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中懸濁液を還流しながら、それに、４０分間かけて、アセトニトリル（１０．７４ｇ、２６２ｍｍｏｌ、１４ｍＬ）及びエチルジフルオロアセテート（２９．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）の混合物を滴下した。混合物を８０℃で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、塩酸（２Ｎ）を加えることでｐＨ１．０の酸性とした。酸性とした溶液をジエチルエーテルで抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４０℃で減圧下に濃縮して（５００ｍｂａｒ）、油状物を得た。取得物を、そのまま次の段階で用いた。
【０６１６】
中間体２Ｄ
エチル７−エチル−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２Ｄ−１）
【化１５８】
2019513776.tif 000163
【０６１７】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソペンタノエート（４６２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中溶液を還流下に２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；４０ｇ；ヘプタン、０％−１５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物６７３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ；理論値の８１％）を得た。
【０６１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．４９分；ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ＝８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、６Ｈ）。
【０６２０】
エチル７−（メトキシメチル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２Ｄ−２）
【化１５９】
2019513776.tif 000164
【０６２１】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタノエート（３７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を還流下に４．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；４０ｇ；ヘプタン、０％−１５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物６１０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ；理論値の８３％）を得た。
【０６２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３３分；ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
エチル７−シクロプロピル−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２Ｄ−３）
【化１６０】
2019513776.tif 000165
【０６２４】
（Ｅ／Ｚ）−エチル２−（シクロプロパンカルボニル）−３−エトキシアクリレート（３５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４０１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を還流下に１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；４０ｇ；ヘプタン、０％−１５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物５２５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ；理論値の８１％）を得た。
【０６２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ＝８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０６２７】
中間体２Ｅ
７−エチル−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２Ｅ−１）
【化１６１】
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【０６２８】
エチル７−エチル−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、ｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物６３１ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ；理論値の１００％）を得た。
【０６２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
７−（メトキシメチル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２Ｅ−２）
【化１６２】
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【０６３１】
エチル７−（メトキシメチル）−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１３５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物５３９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ；理論値の９２％）を得た。
【０６３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．１８分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ＝１３．７５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０６３４】
７−シクロプロピル−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２Ｅ−３）
【化１６３】
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【０６３５】
エチル７−シクロプロピル−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌し、ｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、ＬＣ−ＭＳ分析による純度８８％の標題化合物３６８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ；理論値の７１％）を得た。
【０６３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
中間体４Ａ
エチル２−シアノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート（４Ａ−２）
【化１６４】
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【０６３８】
０℃で、３，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）の脱水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）を少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。１時間攪拌後、炭酸ジエチル（４．６３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、４．８ｍＬ）をゆっくり加えた。１７時間攪拌後、反応混合物を、塩酸（１．０Ｍ；２００ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２０ｇ；ヘプタン、２％−１５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物６．２３ｇ（２７．７ｍｍｏｌ；理論値の８５％）を得た。
【０６３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．９６分；ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４０】
エチル２−（３−クロロフェニル）−２−シアノアセテート（４Ａ−３）
【化１６５】
2019513776.tif 000170
【０６４１】
０℃で、３−クロロベンジルシアニド（５．００ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２．０４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）を少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。１時間攪拌後、炭酸ジエチル（５．５６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、５．７ｍＬ）をゆっくり加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を、塩酸（１．０Ｍ；２００ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２０ｇ；ヘプタン、２％−１５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物７．５８ｇ（３３．３ｍｍｏｌ；理論値の８５％）を得た。
【０６４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．０１分；ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ７．５１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６４３】
中間体４Ｂ
５−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（４Ｂ−２）
【化１６６】
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【０６４４】
エチル２−シアノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート（６．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン・１水和物（２．７７ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流下に３０分間攪拌し、放冷して室温とした。揮発分を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテル中で磨砕し、濾過し、乾燥させた。標題化合物５．１１ｇ（２４．２ｍｍｏｌ；理論値の８７％）を得た。
【０６４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．１６（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）。
【０６４７】
エチル２−（３−クロロフェニル）−２−シアノアセテート（４Ｂ−３）
【化１６７】
2019513776.tif 000172
【０６４８】
エチル２−（３−クロロフェニル）−２−シアノアセテート（７．５８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン・１水和物（３．３０ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１００ｍＬ）中溶液を還流下に１．５時間攪拌した。沈殿を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕した。沈殿を濾去し、乾燥させた。二つの固体バッチを合わせて、標題化合物６．５７ｇ（３１．３ｍｍｏｌ；理論値の９３％）を得た。
【０６４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝１．４４分；ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ２）δ９．２５（ｂｓ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｂｓ、２Ｈ）。
【０６５１】
中間体４Ｃ
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｃ−２）
【化１６８】
2019513776.tif 000173
【０６５２】
５−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（１．０２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５０ｍＬ）中混合物を還流下に２０時間攪拌した。エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に３０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；８０ｇ；ヘプタン、２％−２２％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物１．０５ｇ（２．８８ｍｍｏｌ；理論値の６１％）を得た。
【０６５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．４２分；ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６５５】
エチル３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｃ−３）
【化１６９】
2019513776.tif 000174
【０６５６】
５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．９６ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５０ｍＬ）中混合物を還流下に２０時間攪拌した。エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に２０時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とした。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル中で磨砕した。微細固体取得物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上にコーティングし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；８０ｇ；ヘプタン、２％−１００％酢酸エチル）によって精製した。標題化合物２．４９ｇ（６．９２ｍｍｏｌ；理論値の７４％）を得た。
【０６５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．４９分；ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝３４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６５９】
中間体４Ｄ
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｄ−２）
【化１７０】
2019513776.tif 000175
【０６６０】
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４７３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４０６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ）及びピリジン（２２８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）を加えた。得られた透明溶液を３．５時間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ）及びピリジン（９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ）を加えた。１７時間攪拌後、水を加えた。有機層を相分離器によって回収し、減圧下に濃縮して、標題化合物６１６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ；理論値の９３％）を得た。
【０６６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．４９分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６３】
エチル３−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｄ−３）
【化１７１】
2019513776.tif 000176
【０６６４】
エチル３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．４９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．８９ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）及びピリジン（１．６６ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）を加えた。８０分間攪拌後、水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かし、塩酸（０．５Ｍ；７５ｍＬで２回）、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物３．３０ｇ（６．７１ｍｍｏｌ；理論値の９７％）を得た。
【０６６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６７】
中間体４Ｅ
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｅ−２）
【化１７２】
2019513776.tif 000177
【０６６８】
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１４９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（８ｍＬ）中混合物を１０分間アルゴンパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間攪拌し、放冷して室温とし、エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１０４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を原料として標題化合物を得るための前記反応の粗反応混合物と合わせた。その混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；４０ｇ；ヘプタン、１％−２２％酢酸エチル）による精製によって、ＬＣ−ＭＳによる純度８９％の標題化合物２５８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ；理論値の４６％、０．９６ｍｍｏｌ基準）を得た。
【０６６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．６６分；ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
エチル３−（３−クロロフェニル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｅ−３）
【化１７３】
2019513776.tif 000178
【０６７１】
エチル３−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３．３０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．３４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）及び炭酸セシウム（４．３７ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（８０ｍＬ）中混合物をアルゴンパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間攪拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；８０ｇ；ヘプタン、１％−２０％酢酸エチル）による精製によって、ＬＣ−ＭＳによる純度５７％の標題化合物１．１８ｇ（１．２８ｍｍｏｌ；理論値の１９％）を得た。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．７８分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
中間体４Ｆ
エチル２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｆ−２）
【化１７４】
2019513776.tif 000179
【０６７４】
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、塩酸（２．０Ｍ；１５ｍＬ）を加えた。４０分後、反応混合物を減圧下に濃縮した。水系残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６、４ｇ、ヘプタン、１％−１６％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物１０７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ；理論値の６０％）を得た。
【０６７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．２２分；ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６７７】
エチル２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｆ−３）
【化１７５】
2019513776.tif 000180
【０６７８】
エチル３−（３−クロロフェニル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ；純度５７％）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、塩酸（２．０Ｍ；１５ｍＬ）を加えた。７０分間攪拌後、炭酸水素ナトリウムを加えることで、反応混合物を中和した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；４０ｇ；ヘプタン、１％−１５％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物０．３６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ；理論値の７９％）を得た。
【０６７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６８１】
中間体４Ｇ
エチル２−クロロ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｇ−２）
【化１７６】
2019513776.tif 000181
【０６８２】
エチル２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１．００ｍＬ）中溶液を氷塩浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．１４ｍＬ）を滴下した。得られた暗橙赤色混合物を１時間攪拌しながら、氷塩浴で冷却した。冷却した混合物を室温で塩化銅（Ｉ）（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．００ｍＬ）中懸濁液．に滴下した。ガス発生が認められた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）及びクロロホルム（５ｍＬ）を加えた。有機層を相分離器によって回収した。水層をクロロホルムで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。さらに、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。溶媒留去からの残留取得物を合わせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ７；１２ｇ；ヘプタン、１％−１０％酢酸エチル）及び分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ１１）による精製によって、標題化合物３２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；理論値の２７％）を得た。
【０６８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１２）：Ｒｔ＝４．６８分；ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６８５】
エチル２−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４Ｇ−３）
【化１７７】
2019513776.tif 000182
【０６８６】
エチル２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３６４ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５．０ｍＬ）中混合物を氷塩浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（９１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５ｍＬ）を滴下した。得られた暗橙赤色混合物を、氷塩浴で冷却しながら１時間攪拌した。冷混合物を、塩化銅（Ｉ）（１６１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）中懸濁液に室温で滴下した。ガス発生が認められた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬで２回）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬで２回）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｌ６；４０ｇ；ヘプタン、１％−１０％酢酸エチル）及び分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製によって、標題化合物７４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ；理論値の１９％）を得た。
【０６８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ＝３７８／３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６８９】
中間体４Ｈ
２−クロロ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（４Ｈ−２）
【化１７８】
2019513776.tif 000183
【０６９０】
エチル２−クロロ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）を加えた。７５分後、反応混合物を塩酸（１．０Ｍ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物３０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；理論値の９２％）を得た。
【０６９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．３７分；ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
２−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（４Ｈ−３）
【化１７９】
2019513776.tif 000184
【０６９３】
エチル２−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加えた。９５分間攪拌後、反応混合物を、塩酸（１．０Ｍ）を加えることで酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ；理論値の７７％）を得た。
【０６９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ１）：Ｒｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ＝３５０／３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、方法Ｍ２）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６９６】
中間体５Ｂ
エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５Ｂ−１）
【化１８０】
2019513776.tif 000185
【０６９７】
４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸２１ｍＬに懸濁させた。次に、ジエチルエトキシメチレンマロネート（２．２１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。混合物を６時間還流させた。冷却後、沈殿を濾去し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト固体（２．０ｇ、５９．９％）を得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１３．１１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｄｔ、１Ｈ）、４．２７−４．２２（ｑ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０６９９】
中間体５Ｃ
エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５Ｃ−１）
【化１８１】
2019513776.tif 000186
【０７００】
エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １２０ｍＬに溶かした。水４８ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム（０．２３ｇ、．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で２０時間加熱した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残った溶液を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離、硫酸カリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残った油状物（１．６７ｇ、７５．５％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｄｔ、１Ｈ）、４．２８−４．２２（ｑ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０７０２】
エチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５Ｃ−２）
【化１８２】
2019513776.tif 000187
【０７０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【０７０４】
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５Ｃ−３）
【化１８３】
2019513776.tif 000188
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、（方法Ｍ１）：δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２５／ｑ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０７０６】
中間体５Ｄ
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５Ｄ−１）
【化１８４】
2019513776.tif 000189
【０７０７】
エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした。水８ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム（３１３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、その後、減圧下に溶媒留去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。生じた沈殿を濾去し、風乾して、オフホワイト固体を得て（１．４５ｇ、８２．５％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１２．６５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｄｔ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０７０９】
３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５Ｄ−２）
【化１８５】
2019513776.tif 000190
【０７１０】
エチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした。水２ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌し、その後、減圧下に溶媒留去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。生じた沈殿を濾去し、風乾して、オフホワイト固体を得て（７６ｍｇ、７０．５％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１２．６５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０７１２】
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５Ｄ−３）
【化１８６】
2019513776.tif 000191
【０７１３】
エチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３５ｍＬに溶かした。水２２ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、その後、減圧下に溶媒留去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。生じた沈殿を濾去し、風乾して、オフホワイト固体を得て（６２ｍｇ、５５．７％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１２．６５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０７１５】
中間体６Ｂ
エチル３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６Ｂ−１）
【化１８７】
2019513776.tif 000192
【０７１６】
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１４ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸１５０ｍＬに懸濁させた。次に、ジエチル（エトキシメチレン）マロネート（１８．９ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。混合物を６時間還流させた。冷却後、沈殿を濾去し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト固体を得て（１６．２ｇ、６７．４％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１３，３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．２１（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【０７１８】
中間体６Ｃ
エチル３−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６Ｃ−１）
【化１８８】
2019513776.tif 000193
【０７１９】
エチル３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２５０ｍＬに溶かした。反応混合物を冷却して０℃とし、ヨウ化メチル（８．５１ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次に追加当量のヨウ化メチル（８．５１ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱して６０℃として８時間経過させた。反応は完了していなかった。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、不溶の原料を除去し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残ったオフホワイト固体（１．８５ｇ、２３．６％）を、それ以上精製せずにそれ以降の段階で用いた。
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１２（ｑ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【０７２１】
中間体６Ｄ
３−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（６Ｄ−１）
【化１８９】
2019513776.tif 000194
【０７２２】
エチル３−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした。水１．２ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、その後、減圧下に溶媒留去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。生じた沈殿を濾去し、風乾して、オフホワイト固体を得て（１２６ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１２．６（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０７２４】
中間体６Ｅ
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（クロマン−４−イル）−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６Ｅ−１）
【化１９０】
2019513776.tif 000195
【０７２５】
３−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（粗取得物、純度７５％１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（５４．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＴ３Ｐ（登録商標）（５０％無水ホスホン酸プロピルのＤＭＦ中溶液、２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４８時間攪拌した。反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムと混合した。ジクロロメタン相をＷｈａｔｍａｎカートリッジによって分離した。水相を再度ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム／シリカゲルカートリッジによって脱水し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物１００ｍｇ（６７．６％）を得た。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ９．１２（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、５．２５−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０７２７】
中間体７Ａ
エチル７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７Ａ−１）
【化１９１】
2019513776.tif 000196
【０７２８】
ジエチルエトキシメチレンマロネート（２０．９８ｍＬ、１０３．８２ｍｍｏｌ）を、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に室温で加えた。反応混合物を１０５℃で２．５時間還流させた。ＴＬＣにより、反応完結が確認された。反応混合物を冷却して０〜５℃とし、２０分間攪拌した。沈殿固体を濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、エチル７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１３．５ｇ、５９．３％）をオフホワイト固体として得た。
【０７２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、方法Ｍ２）：δ１２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．００Ｈｚ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０７３０】
中間体７Ｂ
エチル７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７Ｂ−１）
【化１９２】
2019513776.tif 000197
【０７３１】
エチル７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５００ｍＬ）に窒素雰囲気下に室温で加えた。反応混合物を冷却して０〜５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５０ｍＬ、３１１．６ｍｍｏｌ）を、同じ温度で０．５時間かけてゆっくり加えた（添加中、発熱が認められた。）。反応混合物を１２０℃で４時間攪拌し、反応完結をＴＬＣによって確認した。反応混合物を冷却し、濃縮して、褐色残留物を得た。残留物を氷冷水（１．０リットル）で反応停止した。得られた冷水溶液をジエチルエーテルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、褐色液体を得た。粗生成物を、溶離液として０％から１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２５．３ｇ、４６．８％）を明緑色固体として得た。
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、方法Ｍ２）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）。
【０７３３】
中間体７Ｃ
エチル３−ブロモ−７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７Ｃ−１）
【化１９３】
2019513776.tif 000198
【０７３４】
エチル７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びナトリウムアセテート（２０．７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に酢酸（２００ｍＬ）に溶かした。酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（１３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）を、室温で２０分かけて滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、ＴＬＣによって反応完結を確認した。反応混合物を冷却して０℃とし、水５００ｍＬを加えた。沈殿固体を濾去し、乾燥させて、エチル３−ブロモ−７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１０．９ｇ、４１％）を明黄色固体として得た。
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、方法Ｍ２）：δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）。
【０７３６】
中間体７Ｄ
エチル３−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７Ｄ−１）
【化１９４】
2019513776.tif 000199
【０７３７】
２５０ｍＬ圧力管に窒素雰囲気下に室温で、エタノール（１００ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、３９．４ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。管を密閉し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、粗生成物を、０％から１９％酢酸エチル／石油エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１０．３ｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、方法Ｍ２）：δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、３．３１（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）。
【０７３９】
エチル３−ブロモ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７Ｄ−２）
【化１９５】
2019513776.tif 000200
【０７４０】
マイクロ波管に窒素雰囲気下に室温で、エタノール（１０ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を入れた。モルホリン（０．８２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）において１００℃で３０分間処理した。次に、混合物を濃縮し、粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−ブロモ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．６６ｇ、７１．６％）をオフホワイト固体として得た。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．８３−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）。
【０７４２】
中間体７Ｅ
３−ブロモ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７Ｅ−２）
【化１９６】
2019513776.tif 000201
【０７４３】
エチル３−ブロモ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶かし、冷却して−１０℃とした。ＢＢｒ３（１Ｍジクロロメタン中溶液１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくり加えた。反応混合物を−１０℃で１時間維持し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を、冷却下に水３５ｍＬで反応停止した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。少量の固体物が水相で見られ、それを濾過し、乾燥させた。合わせた両相の生取得物を、精製せずに次の段階で用いた。
【０７４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１３．１０（ｂｓ、ＣＯＯＨ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０７４５】
中間体７Ｆ
３−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７Ｆ−２）
【化１９７】
2019513776.tif 000202
【０７４６】
３−ブロモ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（粗取得物純度６０％４３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（１６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４６．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を終夜攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン相をＷｈａｔｍａｎカートリッジによって分離した。水相を再度ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム／シリカゲルカートリッジで脱水し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物３１０ｍｇ（８６．８％）を得た。
【０７４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ９．０５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、５．２２−５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０７４８】
中間体８Ａ
エチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８Ａ−１）
【化１９８】
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【０７４９】
マイクロ波管に、ジオキサン２５ｍＬ、エチル３−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（２９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム水溶液（９９６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、水２．９８ｍＬ中溶液）及び（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム−ジクロロメタン錯体（１１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）において１００℃で３０分間処理した。粗混合物を、シリカゲル／硫酸ナトリウムカートリッジで濾過及び洗浄した。濾液の溶媒を減圧下に留去し、残った生取得物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３５４ｍｇ、２９．５％）をオフホワイト固体として得た。
【０７５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）。
【０７５１】
エチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８Ａ−２）
【化１９９】
2019513776.tif 000204
【０７５２】
マイクロ波管に、ジオキサン２５ｍＬ、エチル３−ブロモ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（４５２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（１．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、水７．９ｍＬ中溶液）及び（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム−クロライド（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）において１００℃で３０分間処理した。粗混合物を、シリカゲル／硫酸ナトリウムカートリッジで濾過及び洗浄した。濾液の溶媒を減圧下に留去し、残った生取得物を、ＤＭＦでの懸濁及び濾過によって精製して、エチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、１７．５％）をオフホワイト固体として得た。
【０７５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ（広いシグナル）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）。
【０７５４】
中間体８Ｂ
３−（２，３−ジクロロフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（８Ｂ−１）
【化２００】
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【０７５５】
エチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６，８５ｍＬに溶かし、冷却して−１０℃とした。ＢＢｒ３（０．６３ｍＬ、１Ｍ  ジクロロメタン中溶液、０．６３ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくり加えた。反応混合物を−１０℃で１時間維持し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を、冷却下に水１０ｍＬで反応停止した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残った油状物を、アセトニトリル／水勾配を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物（３８ｍｇ、２４．８％）を得た。
【０７５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ１３，１（ｂｓ、ＯＨ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０７５７】
３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（８Ｂ−２）
【化２０１】
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【０７５８】
エチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１８１．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２ｍＬに溶かし、冷却して−１０℃とした。ＢＢｒ３（３．３４ｍＬ、１Ｍジクロロメタン中溶液、３．３３ｍｍｏｌ）を、同じ温度でゆっくり加えた。反応混合物を−１０℃で１時間維持し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を、冷却下に水３５ｍＬで反応停止した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。少量の固体物が水相に見られ、それを濾過し、乾燥させた。有機相及び濾過段階の合わせた生取得物を、アセトニトリル／水勾配を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体（４０ｍｇ、２３．１％）を得た。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、方法Ｍ１）：δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、広いシグナル、４Ｈ）、３．６７（ｍ、広いシグナル、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０７６０】
表１：実施例
【化２０２】
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【表１】
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【０７６１】
表２：ＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲデータ
ＮＭＲピーク形状は、スペクトラム中でそれらが見られる通りに記述されており、可能なより高次の効果は考慮していない。
【表２】
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2019513776.tif 000290
2019513776.tif 000291
2019513776.tif 000292
2019513776.tif 000293
【０７６２】
表３：ＮＭＲピークリスト
選択された実施例の１Ｈ  ＮＭＲデータを、１Ｈ  ＮＭＲピークのリストの形で記載する。各シグナルピークについて、ｐｐｍ単位でのδ値及び小括弧内のシグナル強度を列記している。δ値−シグナル強度値のペア間は、区切り文字としてセミコロンがある。
【０７６３】
従って、一つの実施例についてのピークリストは、
δ１（強度１）；δ２（強度２）；．．．．．．；δｉ（強度ｉ）；．．．．．．；δｎ（強度ｎ）
の形を取る。
【０７６４】
鋭いシグナルの強度は、ｃｍ単位でのＮＭＲスペクトラムの印刷例におけるシグナルの高さと相関しており、シグナル強度の真の関係を示すものである。広いシグナルからは、いくつかのピーク若しくはそのシグナルの中央並びにそのスペクトラム中の最も強いシグナルと比較したそれらの相対強度を示すことができる。
【０７６５】
１Ｈスペクトラムについての化学シフトの較正を行うため、本発明者らは、テトラメチルシラン及び／又は特にＤＭＳＯ中で測定されるスペクトラムの場合には使用される溶媒の化学シフトを用いている。従って、ＮＭＲピークリストにおいては、テトラメチルシランピークが現れている可能性があるが、必ずしもそうではない。
【０７６６】
１Ｈ−ＮＭＲピークリストは、旧来の１Ｈ−ＮＭＲ印刷と同様であることから、通常は、旧来のＮＭＲ解釈で列記される全てのピークを示す。
【０７６７】
さらに、それらは旧来の１Ｈ−ＮＭＲ印刷のように、溶媒、標的化合物の立体異性体（やはり、本発明の目的である。）及び／又は不純物のピークのシグナルを示すことができる。
【０７６８】
溶媒及び／又は水のδ範囲で化合物シグナルを示すために、溶媒の通常のピーク、例えばＤＭＳＯ−Ｄ６中のＤＭＳＯのピーク及び水のピークが本発明者らの１Ｈ−ＮＭＲピークリストでは示されており、通常は、概して高強度を有する。
【０７６９】
標的化合物の立体異性体のピーク及び／又は不純物のピークは、通常は概して、標的化合物のピークより低い強度を有する（例えば、純度＞９０％）。
【０７７０】
そのような立体異性体及び／又は不純物は、特定の製造方法に代表的なものであり得る。従って、それらのピークは、「副生成物フィンガープリント」を介して本発明者らの製造方法の再現性を確認する上で役立ち得る。
【０７７１】
公知の方法（ＭｅｓｔｒｅＣ、ＡＣＤシミュレーションで、さらに経験的に評価される期待値で）で標的化合物のピークを計算する専門家であれば、必要に応じて適宜に別の強度フィルターを用いて標的化合物のピークを分離することができる。この分離は、旧来の１Ｈ−ＮＭＲ解釈での関連するピーク選択と同様であると考えられる。
【０７７２】
ピークリスト付きのＮＭＲデータのさらなる詳細が、刊行物ｔｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５６４０２５の「Ｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＭＲ  Ｐｅａｋｌｉｓｔ  Ｄａｔａ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」にある。
【表３】
2019513776.tif 000294
2019513776.tif 000295
2019513776.tif 000296
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2019513776.tif 000298
2019513776.tif 000299
2019513776.tif 000300
2019513776.tif 000301
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2019513776.tif 000323
【０７７３】
実験の部−生物アッセイ
実施例を、選択された生物アッセイで１回以上試験を行った。複数回試験を行った場合、データは平均値として、又はメジアンとして報告される。
【０７７４】
・算術平均値とも称される平均値は、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表す。
【０７７５】
・メジアンは、昇順又は降順で順位付けした場合の値の群のメジアンを表す。データセット中の値の数が奇数である場合、メジアンは中央値である。データセット中の値の数が偶数である場合、メジアンは二つの中央値の算術平均である。
【０７７６】
実施例は複数回合成した。複数回合成する場合、生物アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算された平均値又はメジアン値を表す。
【０７７７】
本発明の化合物のイン・ビトロ活性は、下記のアッセイで示すことができる。
【０７７８】
イン・ビトロアッセイ１：組み換えＣ．エレガンス（Ｃ．  ｅｌｅｇａｎｓ）細胞系でのＣ．エレガンス（Ｃ．  ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｌｏ−１ａ−作用
安定なＣ．エレガンス（Ｃ．  ｅｌｅｇａｎｓ）細胞系の発生
ＣＨＯ細胞系を、ＡＴＣＣ、コードＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９０９６から得た。プラスミドＤＮＡによるトランスフェクションによってＣ．エレガンス（Ｃ．  ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｌｏ−１ａ（寄託番号ＡＡＬ２８１０２）を発現させるため、ＣＨＯ細胞を４０％集密度まで継代培養してから、トランスフェクション溶液を細胞培養物に加えた。トランスフェクション溶液は、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｎｒ．：３１９８５）３００μＬ、Ｃ．エレガンス（Ｃ．  ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｌｏ  １ａ遺伝子を含むプラスミドＤＮＡ  ２μＬ（＝６μｇ）、及びＦｕｇｅｎｅＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｎｒ．：Ｅ２３１１）９μＬを含み、細胞に加えてから、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。トランスフェクション培地を、追加のＧ４１８（２ｍｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｎｒ．：１０１３１）を含む選択培地に換え、細胞を３８４ウェルプレートに播種した（３００細胞／ウェル）。数週間後、残った生存細胞について、Ｋ＋チャンネル発現に関して電圧感受性色素（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｎｒ．：Ｒ８０３４）で調べた。陽性細胞クローンを、限定された希釈技術によって精製した。これに関しては、電圧感受性色素アッセイで最も高く且つ最も強いシグナルを有するクローンを、３８４ウェルプレートでさらにサブクローニング（インキュベート）して（０．７細胞／ウェル）、クローン純度を得た。これによって、Ｃ．エレガンス（Ｃ．  ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｌｏ−１ａを発現する最終の安定なＣＨＯ細胞系を得た。
【０７７９】
細胞培養条件
細胞を、１０％（体積）熱失活ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０５００）、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０１３１）を補充したＧｕｔａｍａｘ  Ｉを含むＭＥＭａｌｐｈａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：３２５７１）で３７℃及び５％ＣＯ２で培養した。細胞を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｎｒ．：Ａ６９６４）を用いて剥離した。
【０７８０】
膜電位測定
実験化合物試験を、３８４ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰｓ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｎｒ．：７８１０９２）で行った。８０００細胞／ウェルを３８４ウェルＭＴＰｓ上に蒔き、３７℃及び５％ＣＯ２で２０〜２４時間培養した。細胞培地除去後、細胞をタイロード液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭグルコース、２８ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、次にタイロード液で希釈したＭｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔの電圧感受性色素を加え室温で１時間経過させた。
【０７８１】
ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｅｘｃ．５１０−５４５ｎｍ、Ｅｍｍ．５６５−６２５ｎｍ）を用いる蛍光の測定を開始した後、試験化合物を加え、次にＫＣｌタイロード液（最終アッセイ濃度：７０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭグルコース、２８ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、電圧感受性色素含有）を加えた。７分後に測定を行った。
【０７８２】
統計
曲線適合及び最大半減有効濃度（ＥＣ５０）の計算にＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を用いることでデータを評価し、負の１０を底とする対数（ｐＥ５０）として報告する。
【０７８３】
表４：イン・ビトロアッセイ１での実施例のｐＥ５０値
【表４】
2019513776.tif 000324
2019513776.tif 000325
2019513776.tif 000326
2019513776.tif 000327
【０７８４】
イン・ビトロアッセイ２：ニッポストロンギルス・ブラシリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）（ＮＩＰＯＢＲ）
ニッポストロンギルス・ブラシリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）成虫を、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２．５μｇ／ｍＬのアンホテリシンＢを含む生理食塩水緩衝液で洗浄した。被験化合物をＤＭＳＯに溶かし、蠕虫を１０μｇ／ｍＬ（１０ｐｐｍ）それぞれ１μｇ／ｍＬ（１ｐｐｍ）の最終濃度の培地中でインキュベートした。その培地の小分け分を用いて、陰性対照と比較して、アセチルコリンエステラーゼ活性を測定した。駆虫薬活性に関する読み出し値としてアセチルコリンエステラーゼを測定する原理は、Ｒａｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９８６）及びＲａｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９８７）に記載されている。
【０７８５】
次の実施例：９６、１２７、１２８、１３０、１３６、１４１、１５２、１６６、１７０、１８４、１８６、１８８、１８９、１９２、１９４、２０６、２０８、２０９、２１３、２１５、２１６、２１９、２３０、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２４０、２４１、２４２、２４４、２４６、２５３、２５５、２５７、２５８、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２８０、２８２、２８３、２８４、２９４、３１０、３１７、３５９、３７４、３７６、３７７、３９２、３９３、４０１、４０３、４１９、４３６、４４０、４４２、４５１、４５３、４５９、４６１、４６７、４６８、４７０、４７３、４７４、４７７、４７８、４７９、４８１、４８２、４８３、４８９、４９０、４９１、４９６、５０７、５１６、５１７、５１８に関して、活性（陰性対照と比較したＡＣｈＥの低減）は、１０μｇ／ｍＬで８０％より高かった。
【０７８６】
次の実施例：１３６、１５２、１９２、１９４、２０８、２０９、２１５、２１６、２３０、２３３、２３４、２３５、２３６、２４０、２４１、２４４、２４６、２５５、２５８、２６０、２６１、２６２、２６３、２８０、２８３、２８４、４３６、４６１、４７２、４７３、４７５、４８１、４８２、４８９、４９６、５１６、５１７、５１８、５３１、５３３、５３８、５４３、５４５、５５０、５５１に関して、活性（陰性対照と比較したＡＣｈＥの低減）は、１μｇ／ｍＬで８０％より高かった。
【０７８７】
イン・ビトロアッセイ３：ディロフィラリア・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）ミクロフィラリア（ＤＩＲＯＩＭ  Ｌ１）
血液から精製したばかりの≧２５０ディロフィラリア・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）ミクロフィラリアを、栄養培地及びＤＭＳＯ中の試験化合物を含むマイクロタイタープレートのウェルに加えた。化合物について、二連で、濃度−応答アッセイで試験を行った。ＤＭＳＯに曝露した幼虫及び試験化合物無しを陰性対照として用いた。化合物とのインキュベーション７２時間後に、幼虫を評価した。陰性対照と比較した運動性の低下として、効力を求めた。広い濃度範囲の評価に基づいて、濃度−応答曲線並びにＥＣ５０値を計算した。
【０７８８】
次の実施例：３、４２、４９、７７、９３、１０２、１３７、１３８、１４２、１４３、１４４、１４５、１４８、１４９、１５０、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８３、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０７、２１１、２１２、２１４、２１７、２２７、２３８、２３９、２４２、２４３、２４８、２５０、２５２、２６７、２６８、２７８、２８６、２８８、２９４、２９７、２９８、３０８、３０９、３１２、３１３、３２０、３２９、３３１、３３４、３４１、３４２、３４３、３５４、３５５、３５６、３５９、３６２、３６３、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７４、３７５、３７６、３７７、３８０、３８９、３９０、３９９、４００、４０１、４０７、４０８、４１０、４１１、４１２、４１４、４１５、４１６、４１９、４２０、４２１、４２３、４２５、４２６、４２７、４２９、４３１、４３３、４４３、４４４、４４６、４４７、４６０、４６６、４６８、４７０、５００、５０１、５１３、５１４、５１５、５１９、５２１、５２５、５２６、５２７、５２８、５３９、５５６に関して、ＥＣ５０は＜１０ｐｐｍであった。
【０７８９】
次の実施例：４、６、８、９、１４、１９、２４、４０、７４、９７、１１１、１２５、１３３、１５１、１８２、１８５、１８７、１８８、１９０、２０６、２１０、２１９、２２０、２２１、２２３、２２４、２２８、２２９、２３１、２３２、２３３、２３６、２３７、２４０、２４１、２４４、２４５、２４７、２４９、２５４、２５８、２５９、２６０、２６４、２６５、２６６、２６９、２７０、２７１、２７２、２７４、２７５、２８７、２８９、２９０、３００、３０４、３１５、３１７、３１９、３２１、３２２、３３２、３４０、３４４、３４５、３４７、３４８、３５８、３６０、３６１、３６４、３７０、３７２、３７３、３７８、３７９、３８８、３９１、３９８、４１３、４３０、４４０、４４１、４５１、４５３、４５９、４６１、４７４、４７６、４７７、４７８、４８１、４８３、４８７、４８８、４９１、４９７、４９８、４９９、５０２、５０３、５０４、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５２２、５２３、５４２、５４３、５４４、５４６、５４７、５５５に関して、ＥＣ５０は＜１ｐｐｍであった。
【０７９０】
次の実施例：２０、４５、７８、７９、９２、９４、９５、９６、９８、９９、１００、１０３，１０４、１０７、１０８、１１５，１１６、１１７、１１８、１２１、１２２、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３４、１３５、１３６、１３９、１４０、１４１、１４６、１４７、１５２、１５３、１５４、１６５、１６６、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、、１７３，１７４、１７６、１８０、１８１、１８４、１８６、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、２０４、２０５、２０８、２０９、２１３、２１５、２１６、２１８、２２２、２２５、２２６、２３０、２３４、２３５、２４６、２５１、２５３、２５５、２５６、２５７、２６１、２６２、２６３、２７３、２７６、２７７、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２９９、３０２、３１４、３２２、３２３、３２４、３２５、３３７、３４６、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５７、３８１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、４０２、４０３、４０５、４１７、４１８、４２２、４２４、４２８、４３２、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４２、４４５、４４８、４４９、４５０、４５２、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４６２、４６３、４６４、４６５、４６７、４６９、４７１、４７２、４７３、４７５、４７９、４８０、４８２、４８４、４８５、４８６、４８９、４９０、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、５０５、５０６、５１６、５１７、５１８、５２０、５２４、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５４０、５４１、５４５、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４に関して、ＥＣ５０は＜０．１ｐｐｍであった。
【０７９１】
イン・ビトロアッセイ４：ディロフィラリア・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）（ＤＩＲＯＩＭ  Ｌ４）
ベクター（中間宿主）から単離したばかりのディロフィラリア・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）第３期幼虫１０匹を、栄養培地及びＤＭＳＯ中の試験化合物を含むマイクロタイタープレートのウェルに加えた。化合物について、二連で、濃度−応答アッセイで試験を行った。ＤＭＳＯに曝露した幼虫及び試験化合物無しを陰性対照として用いた。化合物とのインキュベーション７２時間後に、幼虫を評価した。これらの７２時間インキュベーション中に、陰性対照の幼虫の大半が脱皮して第４期幼虫となった。陰性対照と比較した運動性の低下として、効力を求めた。広い濃度範囲の評価に基づいて、濃度−応答曲線並びにＥＣ５０値を計算した。
【０７９２】
次の実施例：４、４５、１５２、３２３、３３７、３４４、３４８、３５０、３５３、３５８、３６４に関して、ＥＣ５０は＜１ｐｐｍであった。
【０７９３】
次の実施例：２０、７９、９２、９５、９６、９８、９９、１００、１０３、１０７、１０８、１１６、１１７、１２１、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３４、１３６、１４１、１４７、１５３、１５４、１６５、１６６、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１８４、１８６、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、２０８、２０９、２１３、２１５、２１６、２２６、２３０、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２４１、２４４、２４６、２５３、２５５、２５６、２５８、２６１、２６２、２６３、２７９、２８０、２８３、３００、３０２、３１７、３２４、３２５、３４９、３５１、３５２、３５７、３９５、３９６、４０２、４０３、４０５、４２２、４２４、４３４、４３６、４３７、４３８、４４２、４４５、４４８、４５０、４５２、４５７、４５８、４６１、４６３、４６５、４６７、４７２、４７３、４７４、４７５、４８０、４８２、４８９、４９６、５１６、５１７、５１８、５２４、５３１、５３３、５３４、５３５、５３８、５４５、５４９、５５２、５５４に関して、ＥＣ５０は＜０．１ｐｐｍであった。
【０７９４】
イン・ビトロアッセイ５：クーペリア・クルチセイ（Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｃｕｒｔｉｃｅｉ）（ＣＯＯＰＣＵ）
溶媒：ジメチルスルホキシド
活性化合物の好適な製剤を製造するため、活性化合物１０ｍｇを溶媒０．５ｍＬに溶かし、得られた濃厚液を「リンゲル液」で希釈して所望の濃度とする。
【０７９５】
線虫（クーペリア・クルチセイ（Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｃｕｒｔｉｃｅｉ））幼虫約４０匹を、化合物溶液の入った試験管に移し入れる。
【０７９６】
５日後、幼虫の死亡率を記録する。１００％効力は、全ての幼虫が死んだことを意味し、０％効力は、死んだ幼虫がなかったことを意味する。
【０７９７】
この試験において、例えば、製造例からの次の化合物：１９２、２１５、２３５、２８３、４８１、４８２、４８９、５１７、５１８、５３１、５３２、５４５は、施用量２０ｐｐｍで、１００％の良好な活性を示した。
【０７９８】
この試験において、例えば、製造例からの次の化合物：１８７、２３４、２４０、２４４、２５５、２６０、２６２、４０１、４６１、４７３、４７４、４７７、４８４、５４８は、施用量２０ｐｐｍで、９０％の良好な活性を示した。
【０７９９】
この試験において、例えば、製造例からの次の化合物：６、２１６、２３２、２５６、２６１、２９９、４３６、４５３、４７２、４７８、４７９、５０５、５４７は、施用量２０ｐｐｍで、８０％の良好な活性を示した。
【０８００】
イン・ビトロアッセイ６：捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）（ＨＡＥＭＣＯ）
溶媒：ジメチルスルホキシド
活性化合物の好適な製剤を製造するため、活性化合物１０ｍｇを溶媒０．５ｍＬに溶かし、得られた濃厚液を「リンゲル液」で希釈して所望の濃度とする。
【０８０１】
捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）幼虫約４０匹を、化合物溶液の入った試験管に移し入れる。
【０８０２】
５日後、幼虫の死亡率パーセントを記録する。１００％効力は、全ての幼虫が死んだことを意味し、０％効力は、死んだ幼虫がなかったことを意味する。
【０８０３】
この試験において、例えば、製造例からの次の化合物：２１５、２３５、２８３、４８１、４８２、５１７、５１８、５３１、５４５は、施用量２０ｐｐｍで、１００％の良好な活性を示した。
【０８０４】
この試験において、例えば、製造例からの次の化合物：１９２、２３４、２５５、４８９、５３２、５４８は、施用量２０ｐｐｍで、９０％の良好な活性を示した。
【０８０５】
この試験において、例えば、製造例からの次の化合物：１８７、２１６、２５６、２６０、４０１、４３６、４６１、４７７、４７８、４８４は、施用量２０ｐｐｍで、８０％の良好な活性を示した。
【０８０６】
この試験において、例えば、製造例からの次の化合物：２５３、４７２は、施用量４ｐｐｍで、８０％の良好な活性を示した。
【０８０７】
イン・ビトロアッセイ６：リトモソイデス・シグモドンチス（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ  ｓｉｇｍｏｄｏｎｔｉｓ）Ｌ３（ＬＴＭＯＳＩ）
感染齧歯類の胸腔から単離したばかりのリトモソイデス・シグモドンチス（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ  ｓｉｇｍｏｄｏｎｔｉｓ）第３期幼虫１０匹を、栄養培地及びＤＭＳＯ中の試験化合物を含むマイクロタイタープレートのウェルに加えた。化合物について、二連で、濃度−応答アッセイで試験を行った。ＤＭＳＯに曝露した幼虫及び試験化合物無しを陰性対照として用いた。化合物とのインキュベーション７２時間後に、幼虫を評価した。陰性対照と比較した運動性の低下として、効力を求めた。広い濃度範囲の評価に基づいて、濃度−応答曲線並びにＥＣ５０値を計算した。
【０８０８】
次の実施例：４、６、２０、２９０に関して、ＥＣ５０は＜１ｐｐｍであった。
【０８０９】
次の実施例：４、８、１９、４５、７９、９２、９５、９６、９８、９９、１００、１０３、１０７、１０８、１１６、１１７、１２１、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３４、１３６、１４１、１４７、１５２、１５３、１５４、１６６、１６８、１６９、１７０、１７１、１７３、１８４、１８６、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、２０８、２１３、２１５、２１６、２２６、２３０、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２４１、２４４、２４６、２５３、２５５、２５６、２５８、２６２、２８３、２８７、２８９、３００、３０２、３１７、３２３、３２４、３２５、３３７、３４９、３５１、３５２、３５３、３５７、３９５、３９６、４０２、４０３、４０５、４２２、４２４、４３６、４３７、４３８、４４２、４５２、４５７、４５８、４６１、４６５、４６７、４７２、４７３、４７４、４７５、４８２、４８９、５１７、５１８、５３１、５３３、５３４、５３５、５３８、５４５、５４９、５５２に関して、ＥＣ５０は＜０．１ｐｐｍであった。
【０８１０】
製剤例
製剤例は、１０％Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及び８０％等張性生理食塩水中の活性物質からなるものであった。最初に、活性物質をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌに溶かした。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ中溶液の後に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ及び等張性生理食塩水を加えた。これらの製剤を、次のイン・ビボアッセイにおける使用製剤として用いた。
【０８１１】
本発明による製剤の１例は、下記の製剤例１である。その場合、活性物質をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌに溶かして、原液Ａを形成した。次に、この原液Ａ  ０．２００ｍＬを取り、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ  ０．２００ｍＬ及び等張性生理食塩水１．６００ｍＬを加えた。得られた液体製剤（製剤１）の体積は２ｍＬであった。
【０８１２】
原液Ａ：
５．１ｍｇ：実施例２５５の化合物、
０．２５５ｍＬ：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ。
【０８１３】
製剤例１：
０．２００ｍＬ：原液Ａ、
０．２００ｍＬ：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、及び
１．６００ｍＬ：等張性生理食塩水。
【０８１４】
イン・ビボアッセイ
捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）／蛇状毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）／アレチネズミ（ｇｅｒｂｉｌ）
捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）及び／又は蛇状毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）で実験的に感染させたアレチネズミを、潜伏後期（ｌａｔｅ  ｐｒｅｐａｔｅｎｃｙ）中に１回処理した。試験化合物を液剤又は懸濁液として製剤し、そして経口若しくは腹腔内投与した。両方の使用に、同一の使用製剤を用いた。使用体積は、合計で、通常５ｍＬ／ｋｇ及び最大１０ｍＬ／ｋｇとなった。例えば、体重４０ｇのアレチネズミは、製剤例１の製剤０．２００ｍＬで処理した。これは、１０ｍｇ／ｋｇ体重による処理に相当した。
【０８１５】
効力は、感染したプラシーボ処理対照群における蠕虫カウントと比較した剖検後の、それぞれ胃及び小腸における蠕虫カウントの低減として、群ごとに求めた。
【０８１６】
下記実施例について試験を行ったところ、所定の処理で８０％以上の活性を有していた。
【表５】
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【国際調査報告】
2019513776.tif 000379
2019513776.tif 000380