(57)【要約】  いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるように、式Ｃの化合物またはその塩を調製するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物結晶形態Ｉの結晶形などの化合物の固体形態が本明細書で提供される。【化１】2019532089.tif 000446
2019532089.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｃの化合物
【化１】
2019532089.tif 000360
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式Ｃ−Ｉの化合物
【化２】
2019532089.tif 000361
またはその塩を水素化システムで処理して、式Ｃ−ＩＩの化合物
【化３】
2019532089.tif 000362
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式Ｃ−ＩＩの化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式Ｃ−ＩＩＩの化合物
【化４】
2019532089.tif 000363
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式Ｃの化合物またはその塩を形成することと、を含み、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化５】
2019532089.tif 000364
式中、１と表示された波線は環Ｂへの環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は式Ｃ、Ｃ−ＩＩ、もしくはＣ−ＩＩＩのエチレンリンカーの炭素原子または式Ｃ−Ｉのアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化６】
2019532089.tif 000365
式中、３と表示された波線は環Ａへの結合点を示し、４と表示された波線はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは、両方ともＯＨではなく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである、方法。
【請求項２】
前記式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩を、
ａ）式Ｃ−ＶＩの化合物
【化７】
2019532089.tif 000366
またはその塩と
式Ｄの化合物
【化８】
2019532089.tif 000367
またはその塩とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｃ−ＶＩＩの化合物
【化９】
2019532089.tif 000368
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物を脱保護して、前記式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩を得ることと、を含む方法により調製することをさらに含み、
式中、
Ｐ１はアミノ保護基であり、
Ｌ１は脱離基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｃの化合物が、式Ｃａ
【化１０】
2019532089.tif 000369
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−Ｉの化合物が、式Ｃ−Ｉａ
【化１１】
2019532089.tif 000370
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩａ
【化１２】
2019532089.tif 000371
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩＩａ
【化１３】
2019532089.tif 000372
またはその塩を有し、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化１４】
2019532089.tif 000373
前記式Ａ−１またはＡ−３の環において、１と表示された波線は、前記式Ｃａ、Ｃ−Ｉａ、Ｃ−ＩＩａ、またはＣ−ＩＩＩａのピロリジン環への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、前記式Ｃａ、Ｃ−ＩＩａ、もしくはＣ−ＩＩＩａのエチレンリンカーの炭素原子または式Ｃ−Ｉａのアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではなく、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｃ−ＶＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩａ
【化１５】
2019532089.tif 000374
またはその塩を有し、
前記式Ｄの化合物が、式Ｄ−１を有し、
【化１６】
2019532089.tif 000375
前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩＩａ
【化１７】
2019532089.tif 000376
またはその塩を有し、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化１８】
2019532089.tif 000377
前記式Ａ−１またはＡ−３の環において、１と表示された波線は、前記式Ｃ−ＶＩａまたはＣ−ＶＩＩａのピロリジン環への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、式Ｃ−ＶＩａのＬ１基または式Ｃ−ＶＩＩａのアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではなく、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１は、トリフレート、トシレート、メシレート、ノシレートおよびハロゲンから選択される脱離基であり、
Ｐ１は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル、アリル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ホルミル、クロロアセチル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｃの化合物が、式Ｃｂ
【化１９】
2019532089.tif 000378
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−Ｉの化合物が、式Ｃ−Ｉｂ
【化２０】
2019532089.tif 000379
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩｂ
【化２１】
2019532089.tif 000380
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩＩｂ
【化２２】
2019532089.tif 000381
またはその塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｃ−ＶＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩｂ
【化２３】
2019532089.tif 000382
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩＩｂ
【化２４】
2019532089.tif 000383
またはその塩を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｃの化合物が、式Ｃｃ
【化２５】
2019532089.tif 000384
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−Ｉの化合物が、式Ｃ−Ｉｃ
【化２６】
2019532089.tif 000385
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩｃ
【化２７】
2019532089.tif 000386
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩＩｃ
【化２８】
2019532089.tif 000387
またはその塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｃ−ＶＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩｃ
【化２９】
2019532089.tif 000388
またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩＩｃ
【化３０】
2019532089.tif 000389
またはその塩を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３およびＲ３ａが異なり、Ｒ３およびＲ３ａが結合している炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３およびＲ３ａが異なり、Ｒ３およびＲ３ａが結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３が水素以外であり、Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３が水素以外であり、Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａが、以下の構造を有する環Ａ−１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【化３１】
2019532089.tif 000390
【請求項１４】
ＸがＣＨである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＸがＮである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａが、以下の構造を有する環Ａ−３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【化３２】
2019532089.tif 000391
【請求項１７】
ＹがＦである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＹがＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がＨである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１がメチルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１がメトキシである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がフルオロである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ４がＨである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４が（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ４が（１〜６Ｃ）アルキルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ２ａがそれぞれ水素である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ２ａがそれぞれフルオロである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａがフルオロである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａがＯＨである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２がＨであり、Ｒ２ａがメチルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ２ａが両方ともメチルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３がＨである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３が（１〜３Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３が（１〜３Ｃ）アルキルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３がメチルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ３ａおよびＲ３が両方とも（１〜３Ｃ）アルキルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ３およびＲ３ａが両方ともメチルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ６が水素である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
環Ｂが環Ｂ−２である、請求項１、２、９、または１０に記載の方法。
【化３３】
2019532089.tif 000392
【請求項４５】
ｍが０である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ｍが１である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ｍが２である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｌ１が、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基である、請求項２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｌ１がトリフレートまたはメシレートである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｌ１がトリフレートである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｌ１がＣｌまたはＢｒである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
Ｐ１が、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｐ１がｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化３４】
2019532089.tif 000393
ＸはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３はＨであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化３５】
2019532089.tif 000394
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３は（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化３６】
2019532089.tif 000395
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａおよびＲ３はそれぞれ、（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
式Ｉの化合物
【化３７】
2019532089.tif 000396
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１３の化合物
【化３８】
2019532089.tif 000397
またはその塩を水素化システムで処理して、式１４の化合物
【化３９】
2019532089.tif 000398
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１４の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１５の化合物
【化４０】
2019532089.tif 000399
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１５の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式Ｉの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。
【請求項５８】
前記式１３の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化４１】
2019532089.tif 000400
またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化４２】
2019532089.tif 000401
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式１１の化合物
【化４３】
2019532089.tif 000402
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１１の化合物と式１２の化合物
【化４４】
2019532089.tif 000403
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）前記化合物１１と前記化合物１２とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式ＩＩの化合物
【化４５】
2019532089.tif 000404
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１６の化合物
【化４６】
2019532089.tif 000405
またはその塩を水素化システムで処理して、式１７の化合物
【化４７】
2019532089.tif 000406
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１７の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１８の化合物
【化４８】
2019532089.tif 000407
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１８の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式ＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。
【請求項６０】
前記式１６の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化４９】
2019532089.tif 000408
またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化５０】
2019532089.tif 000409
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式１１の化合物
【化５１】
2019532089.tif 000410
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１１の化合物と式１９の化合物
【化５２】
2019532089.tif 000411
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）前記化合物１１と前記化合物１９とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式１６の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
式ＩＩＩの化合物
【化５３】
2019532089.tif 000412
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式２０の化合物
【化５４】
2019532089.tif 000413
またはその塩を水素化システムで処理して、式２１の化合物
【化５５】
2019532089.tif 000414
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式２１の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式２２の化合物
【化５６】
2019532089.tif 000415
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式２２の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式ＩＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。
【請求項６２】
前記式２０の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化５７】
2019532089.tif 000416
またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化５８】
2019532089.tif 000417
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式１１の化合物
【化５９】
2019532089.tif 000418
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１１の化合物と式２３の化合物
【化６０】
2019532089.tif 000419
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）前記化合物１１と前記化合物２３とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式２０の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記式９の化合物またはその塩を、式７の化合物
【化６１】
2019532089.tif 000420
またはその塩を式８の化合物
【化６２】
2019532089.tif 000421
またはその塩と、第２の非求核塩基の存在下で反応させて式９の化合物を形成することを含む方法により調製することをさらに含む、請求項５８、６０、または６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記第２の非求核塩基がトリエチルアミンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記式７の化合物またはその塩を、
ａ）式１の化合物
【化６３】
2019532089.tif 000422
またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理することにより、式２の化合物
【化６４】
2019532089.tif 000423
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式２の化合物またはその塩を式４の化合物
【化６５】
2019532089.tif 000424
と反応させて、式５の化合物
【化６６】
2019532089.tif 000425
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式５の化合物をトリフルオロ酢酸および水を含む第１の混合物で処理して、第２の混合物を形成することと、
ｄ）前記第２の混合物を還元剤で処理して、前記式７の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記第２の混合物が式６の化合物を含む、請求項６５に記載の方法。
【化６７】
2019532089.tif 000426
【請求項６７】
前記方法が、前記式６の化合物を前記第２の混合物から単離することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記還元剤がシランである、請求項６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記還元剤がトリエチルシランである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記式７の化合物またはその塩を、
ａ）式１の化合物
【化６８】
2019532089.tif 000427
またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、式２の化合物
【化６９】
2019532089.tif 000428
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式２の化合物またはその塩を式４の化合物
【化７０】
2019532089.tif 000429
と反応させて、式５の化合物
【化７１】
2019532089.tif 000430
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式５の化合物をトリフルオロ酢酸および水を含む第１の混合物で処理して、式６の化合物を形成することと、
【化７２】
2019532089.tif 000431
ｄ）前記式６の化合物を単離することと、
ｅ）前記式６の化合物をトリエチルシランで処理して、前記式７の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
式１の化合物またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理することが活性化剤の存在下で行われる、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記活性化剤が炭酸セシウムである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記式４の化合物を、式３の化合物
【化７３】
2019532089.tif 000432
をマグネシウムで処理することを含む方法により調製することを含む、請求項６５〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記第１の混合物が４：１のトリフルオロ酢酸：水を含む、請求項６５〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記水素化システムが水素（Ｈ２）および金属を含む触媒を含む、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記金属がニッケル、パラジウム、および白金から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記触媒がパラジウム炭素である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記第１の強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記環化が、カルボジイミド、添加剤、ホスホニウム試薬、アミニウム／ウラニウム−イモニウム試薬、および種々の試薬のうちの１つ以上を含むカップリング剤の存在下で行われる、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記カルボジイミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）から選択され、前記添加剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、およびエチル−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートから選択され、前記ホスホニウム試薬が、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢｒＯＰ）、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート−Ｏ２−トリ−（１−ピロリジニル）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、および３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾ［ｄ］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）から選択され、前記アミニウム／ウラニウム−イモニウム試薬が、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＤＭＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、およびテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）から選択され、前記種々の試薬が、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）塩、ビス−トリクロロメチルカーボネート（ＢＴＣ、ホスゲン）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＴＩ）から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記環化が、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰを含むカップリング剤の存在下で行われる、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記第１の酸が塩酸である、請求項２〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記パラジウムを含む触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２から選択されるゼロ価パラジウム錯体である、請求項２〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記銅を含む触媒が、ヨウ化銅、臭化銅、および塩化銅から選択される銅（Ｉ）のハロゲン化物塩である、請求項２〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記カップリングが、アルキルアミンである塩基の存在下で行われる、請求項２〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、前記式Ｃの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記方法が、前記式Ｉの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項８８】
前記方法が、前記式ＩＩの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項８９】
前記方法が、前記式ＩＩＩの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項９０】
（ｉ）式Ｃの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
（ｉ）式Ｉの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項９２】
（ｉ）式ＩＩの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項９３】
（ｉ）式ＩＩＩの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項９４】
式Ｉの化合物
【化７４】
2019532089.tif 000433
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９５】
請求項９４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項９６】
１つ以上のＴｒｋキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ）が活性化される疾患を治療する方法であって、対象に有効量の請求項９４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項９７】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で存在する、請求項９４に記載の化合物、請求項９５に記載の医薬組成物、または請求項９６に記載の方法。
【化７５】
2019532089.tif 000434
【請求項９８】
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９０％である、請求項９４に記載の化合物、請求項９５に記載の医薬組成物、または請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９２％である、請求項９４に記載の化合物、請求項９５に記載の医薬組成物、または請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９４％である、請求項９４に記載の化合物、請求項９５に記載の医薬組成物、または請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９６％である、請求項９４に記載の化合物、請求項９５に記載の医薬組成物、または請求項９６に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９８％である、請求項９４に記載の化合物、請求項９５に記載の医薬組成物、または請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
以下の構造式を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）の結晶形：
【化７６】
2019532089.tif 000435
。
【請求項１０４】
２θに関して、約９．１、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する、請求項１０３に記載の結晶形。
【請求項１０５】
２θに関して、約９．１、約１１．２、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する、請求項１０３に記載の結晶形。
【請求項１０６】
２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約２０．２、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する、請求項１０３に記載の結晶形。
【請求項１０７】
２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約１８．３、約１８．６、約２０．２、約２３．６、約２４．９、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する、請求項１０３に記載の結晶形。
【請求項１０８】
実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０３に記載の結晶形。
【請求項１０９】
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１０３〜１０８のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１０】
実質的に図２に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１０３〜１０９のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１１】
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１０３〜１１０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１２】
実質的に図３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１０３〜１１１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１３】
ＧＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約０．３％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項１０３〜１１２のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１４】
ＤＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項１０３〜１１３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１５】
少なくとも９８重量％の純度を有する、請求項１０３〜１１４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１６】
化合物１の非晶質形を実質的に含まない、請求項１０３〜１１５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１７】
以下の構造式を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）のアセトニトリル溶媒和物：
【化７７】
2019532089.tif 000436
。
【請求項１１８】
結晶形である、請求項１１７に記載のアセトニトリル溶媒和物。
【請求項１１９】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）ベシル酸塩：
【化７８】
2019532089.tif 000437
。
【請求項１２０】
前記化合物１ベシル酸塩が結晶形である、請求項１１９に記載の化合物１ベシル酸塩。
【請求項１２１】
２θに関して、約８．１、約１３．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する、請求項１２０に記載の結晶形。
【請求項１２２】
２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する、請求項１２１に記載の結晶形。
【請求項１２３】
２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する、請求項１２１に記載の結晶形。
【請求項１２４】
２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、約１９．９、約２０．１、約２１．２、約２５．５、および約３２．７にＸＲＰＤピークを有する、請求項１２１に記載の結晶形。
【請求項１２５】
実質的に図１７または図１８に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２１に記載の結晶形。
【請求項１２６】
約２４８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１２０〜１２５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１２７】
実質的に図３７に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１２８】
約２４９℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２０〜１２７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１２９】
実質的に図３８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２０〜１２８のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１３０】
ＤＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項１２０〜１２９のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１３１】
少なくとも９９重量％の純度を有する、請求項１２０〜１３０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１３２】
前記化合物１ベシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない、請求項１２０〜１３１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１３３】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）クエン酸塩：
【化７９】
2019532089.tif 000438
。
【請求項１３４】
前記化合物１クエン酸塩が結晶形である、請求項１３３に記載の化合物１クエン酸塩。
【請求項１３５】
形態Ａを有する、請求項１３４に記載の結晶形。
【請求項１３６】
２θに関して、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する、請求項１３５に記載の結晶形。
【請求項１３７】
２θに関して、約８．９、２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する、請求項１３６に記載の結晶形。
【請求項１３８】
２θに関して、約８．９、約１１．１、約１４．４、約１５．４、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する、請求項１３６に記載の結晶形。
【請求項１３９】
２θに関して、約８．９、約１１．１、約１３．９、約１４．４、約１５．４、約１９．２、約２０．７、約２１．６、約２４．８、および約２５．６にＸＲＰＤピークを有する、請求項１３６に記載の結晶形。
【請求項１４０】
実質的に図２１に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１３６に記載の結晶形。
【請求項１４１】
約１９４℃での吸熱事象および約３１８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１３４〜１４０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１４２】
実質的に図４３に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１３４〜１４１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１４３】
約１９４℃での吸熱事象および約２０５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３４〜１４２のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１４４】
実質的に図４４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１４５】
ＤＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約１．８％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項１３４〜１４４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１４６】
形態Ｂを有する、請求項１３４に記載の結晶形。
【請求項１４７】
実質的に図４９に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４６に記載の結晶形。
【請求項１４８】
少なくとも９９重量％の純度を有する、請求項１３４〜１４７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１４９】
化合物１クエン酸塩の非晶質形を実質的に含まない、請求項１３４〜１４８のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１５０】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）メシル酸塩：
【化８０】
2019532089.tif 000439
。
【請求項１５１】
請求項１５０に記載の化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物。
【請求項１５２】
前記アセトン溶媒和物が結晶形である、請求項１５１に記載のアセトン溶媒和物。
【請求項１５３】
実質的に図３０に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５２に記載の結晶形。
【請求項１５４】
約１２５℃での吸熱事象および約２３２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１５２または１５３に記載の結晶形。
【請求項１５５】
実質的に図３１に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１５２〜１５４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１５６】
前記化合物１メシル酸塩が結晶形である、請求項１５０に記載の化合物１メシル酸塩。
【請求項１５７】
実質的に図１６に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５６に記載の結晶形。
【請求項１５８】
約２３２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１５６または１５７に記載の結晶形。
【請求項１５９】
実質的に図２５に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１５６〜１５８のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６０】
約２３３℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１５６〜１５９のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６１】
実質的に図３２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１５６〜１６０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６２】
少なくとも９９重量％の純度を有する、請求項１５６〜１６１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６３】
化合物１メシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない、請求項１５６〜１６２のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６４】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）エジシル酸塩：
【化８１】
2019532089.tif 000440
。
【請求項１６５】
前記化合物１エジシル酸塩が結晶形である、請求項１６４に記載の化合物１エジシル酸塩。
【請求項１６６】
実質的に図１４に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１６５に記載の結晶形。
【請求項１６７】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）トシル酸塩：
【化８２】
2019532089.tif 000441
。
【請求項１６８】
前記化合物１トシル酸塩が結晶形である、請求項１６７に記載の化合物１トシル酸塩。
【請求項１６９】
実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１６８に記載の結晶形。
【請求項１７０】
約９０℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１６８または１６９に記載の結晶形。
【請求項１７１】
実質的に図２４に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１６８〜１７０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１７２】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）シュウ酸塩：
【化８３】
2019532089.tif 000442
。
【請求項１７３】
前記化合物１シュウ酸塩が結晶形である、請求項１７２に記載の化合物１シュウ酸塩。
【請求項１７４】
実質的に図１９に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１７３に記載の結晶形。
【請求項１７５】
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１７３または１７４に記載の結晶形。
【請求項１７６】
実質的に図２６に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１７３〜１７５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１７７】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）フマル酸塩：
【化８４】
2019532089.tif 000443
。
【請求項１７８】
前記化合物１フマル酸塩が結晶形である、請求項１７７に記載の化合物１フマル酸塩。
【請求項１７９】
実質的に図２０に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１７８に記載の結晶形。
【請求項１８０】
約１６６℃での吸熱事象、約１９１℃での吸熱事象、約２０１℃での吸熱事象、および約３１２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１７８または１７９に記載の結晶形。
【請求項１８１】
実質的に図２７に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１７８〜１８０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１８２】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）リンゴ酸塩：
【化８５】
2019532089.tif 000444
【請求項１８３】
前記化合物１リンゴ酸塩が結晶形である、請求項１８２に記載の化合物１のリンゴ酸塩。
【請求項１８４】
実質的に図２２に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１８３に記載の結晶形。
【請求項１８５】
約１６２℃での吸熱事象および約３１３℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１８３または１８４に記載の結晶形。
【請求項１８６】
実質的に図２８に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１８３〜１８５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１８７】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）コハク酸塩：
【化８６】
2019532089.tif 000445
。
【請求項１８８】
前記化合物１コハク酸塩が結晶形である、請求項１８７に記載の化合物１コハク酸塩。
【請求項１８９】
実質的に図２３に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１８８に記載の結晶形。
【請求項１９０】
約１５１℃での吸熱事象および約３１５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１８８または１８９に記載の結晶形。
【請求項１９１】
実質的に図４２に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、請求項１８８〜１９０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１９２】
請求項１０３〜１１６のいずれか一項に記載の結晶形の調製方法であって、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）および溶媒を含む混合物から前記結晶形を沈殿させることを含む、方法。
【請求項１９３】
前記混合物が前記溶媒中の化合物１の溶液である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記沈殿が０℃超の温度で行われる、請求項１９２または１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記沈殿が室温未満で行われる、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記沈殿が約２℃で行われる、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９７】
前記溶液が２−プロパノールを含む、請求項１９３〜１９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記沈殿が０℃未満の温度で行われる、請求項１９２または１９３に記載の方法。
【請求項１９９】
前記温度が約−１８℃である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記溶液が、−ブタノール、エタノール、２−プロパノール、および１−プロパノールから選択される溶媒を含む、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記沈殿が約２４時間〜約７２時間の期間にわたって行われる、請求項１９２〜２００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記沈殿が貧溶媒を前記化合物１の溶液に加えることを含む、請求項１９３に記載の方法。
【請求項２０３】
前記沈殿が室温以上の温度で行われる、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、およびエタノールから選択される、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
前記沈殿が室温未満で行われる、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０６】
前記温度が約２℃である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ＭＩＢＫ、１−プロパノール、およびＴＨＦから選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記貧溶媒が前記溶媒と混和性である、請求項２０２〜２０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記貧溶媒がヘプタンおよびＴＢＭＥから選択される、請求項２０２〜２０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１０】
前記沈殿が前記溶液から前記溶媒を蒸発させることにより行われる、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２１１】
前記蒸発がほぼ室温で行われる、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、２−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、ＭＩＢＫ、２−プロパノール、１−プロパノール、およびＴＨＦから選択される、請求項２１０または２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記溶液が飽和である、請求項１９３〜２１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１４】
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）をベンゼンスルホン酸と組み合わせることを含む、請求項１１９に記載の化合物１ベシル酸塩の調製方法。
【請求項２１５】
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）をクエン酸と組み合わせることを含む、請求項１３３に記載の化合物１クエン酸の調製方法。
【請求項２１６】
対象におけるＴｒｋ関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項９４に記載の化合物または請求項１０３〜１１６のいずれか一項に記載の結晶形を投与することを含む方法。
【請求項２１７】
対象におけるＴｒｋ関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項１１９〜１３２のいずれか一項に記載の化合物１ベシル酸塩を投与することを含む方法。
【請求項２１８】
対象におけるＴｒｋ関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項１３３〜１４９のいずれか一項に記載の化合物１クエン酸塩を投与することを含む方法。
【請求項２１９】
前記癌が、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、骨髄性白血病リンパ球性慢性、骨髄性白血病非リンパ性急性骨髄性、骨髄性リンパ増殖性疾患、骨髄性多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳腺腺様嚢胞癌、乳癌、乳非浸潤性乳管癌、乳浸潤性乳管癌、乳腺浸潤性小葉癌、乳腺化生癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮細胞癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜性腫瘍、食道腺癌、眼内メラノーマ、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、卵管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓発色団癌、腎臓髄様癌、腎臓腎細胞癌、腎臓腎乳頭癌、腎臓肉腫様癌、腎臓尿路上皮癌、白血病リンパ球性、肝臓胆管癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型的癌様体、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、リンパ節リンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ節リンパ腫縦隔Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵臓管状腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚メラノーマ、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫（ＧＩＳＴ）、軟部組織管肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織血管内皮腫、軟部組織炎症性筋線維芽細胞腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織神経芽腫、軟部組織傍神経節腫、軟部組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌びまん型、胃腺癌腸型、胃腺癌腸型、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺胸腺腫リンパ球性、甲状腺乳頭癌、未知原発性腺癌、未知原発性癌、未知原発性悪性新生物、未知原発性メラノーマ、未知原発性肉腫様癌、未知原発性扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、未知原発性未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺癌類内膜、子宮内膜腺癌漿液性乳頭、ならびに子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される、請求項２１６〜２１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２０】
前記癌が、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍（例えば、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍）、Ｂ細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（例えば、骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳癌（例えば、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系胚性腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、および上衣腫）、乳癌、気管支原性癌、気管支癌、血液学的組織癌、口腔癌または咽頭癌、カルチノイド癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、食道癌、嗅神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚葉細胞腫、肝外胆管癌、目の癌（例えば、網膜芽細胞腫）、卵管癌、線維肉腫、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛疾患、多形性膠芽腫、神経膠芽腫（例えば、低悪性度神経膠腫）、頭頸部癌、心臓癌、組織球症、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫、肝内胆管癌、膵島細胞腫瘍、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、ランゲルハンス細胞組織球症、大細胞神経内分泌癌、喉頭癌、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病）、口唇癌、肝癌、肺癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫）、髄芽腫、中皮腫、口腔癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、新生物（例えば、メラニン細胞性新生物）、腎腫、神経芽腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、傍神経節腫、副甲状腺癌、小児神経膠腫、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、および未分化肉腫）、分泌性乳癌、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、小細胞肺癌、小腸癌、Ｓｐｉｔｚ母斑、Ｓｐｉｔｚ腫瘍、Ｓｐｉｔｚｏｉｄメラノーマ、胃癌、扁平上皮癌、扁平上皮性頸部癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膀胱癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２１６〜２１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２１】
前記癌が小児癌である、請求項２１６〜２１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２２】
前記癌が間葉性癌である、請求項２１６〜２１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２３】
前記間葉性癌が、小児腎腫、先天性線維肉腫（ＣＦＳ）、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、間葉性癌（乳児線維肉腫（ＩＦ）、先天性中胚葉性腎腫、先天性乳児線維肉腫（ＣＩＦＳ）、毛様細胞性星細胞腫、脳腫瘍、小児急性白血病、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、細胞性先天性中胚葉性腎腫（ＣＭＮ）、乳児線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性脳橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄメラノーマ、小児血管外皮腫様肉腫、紡錘細胞肉腫、筋肉／血管外皮腫増殖パターンを伴うＮＯＳ、肺癌、進行性小児固形腫瘍、神経外胚葉由来腫瘍、小児結腸直腸癌、副腎神経芽腫、および中枢神経系腫瘍からなる群から選択される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
前記小児癌が線維肉腫である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２５】
前記線維肉腫が乳児線維肉腫である、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
前記小児癌が神経膠腫である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２７】
前記小児癌が、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性脳橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、および非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）からなる群から選択される、請求項２２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
式Ｃの化合物
【化１】
2019532089.tif 000003
またはその塩の調製に有用な方法および中間体が本明細書で提供される。
【０００２】
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン：
【化２】
2019532089.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が本明細書で提供される。式Ｉの化合物はまた、本明細書において「化合物１」と称される。
【０００３】
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの結晶形、その塩形態、およびこれらの塩の結晶形（それらの調製方法を含む）が本明細書で提供される。（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンおよびその形態は、癌、疼痛、炎症、神経変性疾患、およびある特定の感染症などのＴｒｋ関連障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００４】
Ｔｒｋは、神経栄養因子（ＮＴ）と称する一群の可溶性成長因子により活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは３つのメンバー：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣを有する。神経栄養因子の中には、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経栄養因子−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化する神経栄養因子−３がある。Ｔｒｋ／神経栄養因子経路の阻害剤は、多くの疼痛前臨床動物モデルにおいて有効であることが実証されている。Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および／または変異は、神経芽腫、卵巣癌および結腸直腸癌、メラノーマ、頭頸部癌、胃癌、肺癌、乳癌、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、唾液腺癌、甲状腺乳頭癌、ならびに成人骨髄性白血病を含む、多くの癌と関連する。神経栄養因子／Ｔｒｋ経路は、喘息、間質性膀胱炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、ならびにアトピー性皮膚炎、湿疹、および乾癬などの炎症性皮膚疾患を含む、炎症性疾患に関与している。神経栄養因子／Ｔｒｋ経路はまた、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を含む、神経変性疾患の病因に関与している。ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主におけるクルーズトリパノソーマの寄生虫感染症（シャーガス病）における疾患プロセスに関与している。したがって、Ｔｒｋキナーゼの阻害は、上記の状態を患っている患者に治療上の利益を提供するのに有用であろう。
【０００５】
大環状ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類の新しい形態は、医薬製剤および剤形の調製に有用であり得る。さらに、そのようなピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類を調製するための代替の合成手順が必要とされている。そのような代替の合成手順を本明細書に提供する。
【発明の概要】
【０００６】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物
【化３】
2019532089.tif 000005
またはその塩を調製するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、該方法は、
ａ）式Ｃ−Ｉの化合物
【化４】
2019532089.tif 000006
またはその塩を水素化システムで処理して、式Ｃ−ＩＩの化合物
【化５】
2019532089.tif 000007
またはその塩を形成することと、
ｂ）式Ｃ−ＩＩの化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式Ｃ−ＩＩＩの化合物
【化６】
2019532089.tif 000008
またはその塩を形成することと、
ｃ）式Ｃ−ＩＩＩの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Ｃの化合物またはその塩を形成することと、を含み、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化７】
2019532089.tif 000009
式中、１と表示された波線は環Ｂへの環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は式Ｃ、Ｃ−ＩＩ、またはＣ−ＩＩＩ中のエチレンリンカーの炭素原子または式Ｃ−Ｉ中のアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化８】
2019532089.tif 000010
式中、３と表示された波線は環Ａへの結合点を示し、４と表示された波線はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは、両方ともＯＨではなく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物
【化９】
2019532089.tif 000011
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１３の化合物
【化１０】
2019532089.tif 000012
またはその塩を水素化システムで処理して、式１４の化合物
【化１１】
2019532089.tif 000013
またはその塩を形成することと、
ｂ）式１４の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１５の化合物
【化１２】
2019532089.tif 000014
またはその塩を形成することと、
ｃ）式１５の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Ｉの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物
【化１３】
2019532089.tif 000015
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１６の化合物
【化１４】
2019532089.tif 000016
またはその塩を水素化システムで処理して、式１７の化合物
【化１５】
2019532089.tif 000017
またはその塩を形成することと、
ｂ）式１７の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１８の化合物
【化１６】
2019532089.tif 000018
またはその塩を形成することと、
ｃ）式１８の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物
【化１７】
2019532089.tif 000019
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式２０の化合物
【化１８】
2019532089.tif 000020
またはその塩を水素化システムで処理して、式２１の化合物
【化１９】
2019532089.tif 000021
またはその塩を形成することと、
ｂ）式２１の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式２２の化合物
【化２０】
2019532089.tif 000022
またはその塩を形成することと、
ｃ）式２２の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物
【化２１】
2019532089.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法が本明細書で提供される。
【００１１】
一の実施形態における本開示は、以下の構造式を有する（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの固体形態に関する。
【化２２】
2019532089.tif 000024
【００１２】
本開示はさらに、形態Ｉを有する化合物１の結晶形などの、化合物１の結晶形に関する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２シータ（２θ）に関して、約９．１、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約２０．２、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約１８．３、約１８．６、約２０．２、約２３．６、約２４．９、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する。本明細書で使用する場合、ＸＲＰＤピークと関係する「約」との用語は、±０．２の変動を指す。したがって、例えば、「約９．１」の２θ値は、９．１±０．２の２θ値を意味する。
【００１３】
本開示はさらに、化合物１の塩に関する。
【００１４】
本開示はさらに、化合物１のベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびコハク酸塩の結晶形に関する。
【００１５】
一態様において、本開示は、化合物１ベシル酸塩の結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１３．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、約１９．９、約２０．１、約２１．２、約２５．５、および約３２．７にＸＲＰＤピークを有する。
【００１６】
別の態様において、本開示は、結晶性化合物１クエン酸塩形態Ａなどの、化合物１クエン酸塩の結晶形に関する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約８．９、２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約８．９、約１１．１、約１４．４、約１５．４、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約８．９、約１１．１、約１３．９、約１４．４、約１５．４、約１９．２、約２０．７、約２１．６、約２４．８、および約２５．６にＸＲＰＤピークを有する。
【００１７】
本開示はさらに、化合物１の塩酸塩、硫酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、エタンスルホン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、馬尿酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびコハク酸塩に関する。
【００１８】
本開示はさらに、化合物１の水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の化合物１の塩のいずれか１つに関する。いくつかの態様において、水和物または溶媒和物は結晶性である。
【００１９】
本開示はさらに、本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つを調製するための方法に関する。
【００２０】
本開示はさらに、本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つ、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本開示はさらに、本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つを使用する治療方法に関する。
【００２２】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本出願で使用するための材料は本明細書に記載され、当技術分野において既知の他の適切な材料をまた使用することができる。材料および例は例示にすぎず、限定することを意図しない。本明細書中で言及する全ての公開公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。相容れない場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【００２３】
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】化合物１（形態Ｉ）のＸＲＰＤ回折図である。
【図２】化合物１（形態Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図３】化合物１（形態Ｉ）のＤＳＣサーモグラムである。
【図４】化合物１（形態Ｉ）のＧＶＳ等温線プロットである。
【図５】化合物１（形態Ｉ）のＧＶＳキネティックプロットである。
【図６】化合物１（形態Ｉ）のＤＶＳ等温線プロットである。
【図７】化合物１（形態Ｉ）の質量プロットのＤＶＳ変化である。
【図８】化合物１（形態Ｉ）のＩＲスペクトルである。
【図９】化合物１（形態Ｉ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】原子標識を有する化合物１（形態Ｉ）の３次元図である。
【図１１】原子標識を有する化合物１（形態Ｉ）のＯＲＴＥＰ図を示す画像である。
【図１２】原子標識を有する化合物１のアセトニトリル溶媒和物の３次元図である。
【図１３】原子標識を有する化合物１のアセトニトリル溶媒和物のＯＲＴＥＰ図を示す画像である。
【図１４】化合物１エジシル酸塩のＸＲＰＤ回折図である。
【図１５】化合物１トシル酸塩のＸＲＰＤ回折図である。
【図１６】化合物１メシル酸塩のＸＲＰＤ回折図である。
【図１７】化合物１ベシル酸塩のＸＲＰＤ回折図（パターン１）である。
【図１８】化合物１ベシル酸塩のＸＲＰＤ回折図（パターン２）である。
【図１９】化合物１シュウ酸塩のＸＲＰＤ回折図である。
【図２０】化合物１フマル酸塩のＸＲＰＤ回折図である。
【図２１】化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤ回折図である。
【図２２】化合物１Ｌ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤ回折図である。
【図２３】化合物１コハク酸塩のＸＲＰＤ回折図である。
【図２４】化合物１トシル酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図２５】化合物１メシル酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図２６】化合物１シュウ酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図２７】化合物１フマル酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図２８】化合物１Ｌ−リンゴ酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図２９】化合物１コハク酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図３０】化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物のＸＲＰＤ回折図である。
【図３１】化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図３２】化合物１メシル酸塩のＤＳＣサーモグラムである。
【図３３】化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物のＧＶＳ等温線である。
【図３４】化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物のＧＶＳキネティックプロットである。
【図３５】化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物のＩＲスペクトルである。
【図３６】化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３７】化合物１ベシル酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図３８】化合物１ベシル酸塩のＤＳＣサーモグラムである。
【図３９】化合物１ベシル酸塩のＤＶＳ等温線である。
【図４０】化合物１ベシル酸塩のＤＶＳキネティックプロットである。
【図４１】化合物１ベシル酸塩のＩＲスペクトルである。
【図４２】化合物１ベシル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４３】化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図４４】化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラムである。
【図４５】化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線である。
【図４６】化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳキネティックプロットである。
【図４７】化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＩＲスペクトルである。
【図４８】化合物１クエン酸塩（形態Ａ）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４９】化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤ回折図である。
【図５０】例示的な野生型ＴｒｋＡポリペプチド（配列番号１）の配列表である。
【図５０−１】図５０の続きである。
【図５１】例示的な野生型ＴｒｋＢポリペプチド（配列番号２）の配列表である。
【図５１−１】図５１の続きである。
【図５２】例示的な野生型ＴｒｋＣポリペプチド（配列番号３）の配列表である。
【図５２−１】図５２の続きである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の全開示にわたって参照される全ての特許、特許出願、公開出願および公開公報、データベース、ウェブサイト、ならびに他の公開資料は、特に注記しない限り、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義がある場合には、この項目のものが優先する。ＵＲＬまたは他のそのような識別子（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ）もしくはアドレスを参照する場合、そのような識別子は変わることがあり、インターネット上の特定の情報は移り変わったりすることがあるが、インターネットを検索することにより同等の情報を見つけることができる。それらへの言及は、そのような情報が利用可能であることおよび公衆に流布されていることを証明するものである。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」との用語は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６は、この基が該基中に１〜６個（両端を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。本明細書で使用する場合、「Ｃ１〜６アルキル」、「（１〜６Ｃ）アルキル」、または「（１〜６Ｃアルキル）」などの記載は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を示すために本明細書で互換的に用いられる。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「水素化システム」は、水素化反応、すなわち、水素とベンジル基または炭素−炭素二重／三重結合などの水素反応性基との反応を触媒することができる化合物または錯体をいう。水素化システムは、大気圧以上の水素ガスおよび触媒を含む。水素化に有用な触媒には、好ましくは炭素またはアルミナなどの材料に担持された、パラジウム、白金、ロジウムなどの金属およびそれらの酸化物または水酸化物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される「カップリング剤」は、例えば酸とアミンまたはアルコールとをカップリングすることにより、アミドまたはエステル結合をそれぞれ形成する試薬を指す。好適なカップリング剤は当業者に周知であり、市販されている。カップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、１つまたは２つ以上のカップリング剤を同時に使用することができる。カップリング剤は触媒と併せて使用することができる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「強塩基」は、酸−塩基反応において弱酸を脱プロトン化することができる塩基性化合物を指す。強塩基はまた、加水分解反応においてエステル化合物を加水分解して、対応するカルボン酸化合物を生成することができる。強塩基の例には、水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアが含まれるが、これらに限定されない。強塩基の一般的な例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、例えばＮａＯＨである。ある特定の強塩基は、水の不在下で非常に弱酸性のＣＨ基を脱プロトン化することさえ可能である。強塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、および水酸化ルビジウムが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ＮａＯＨを強塩基として使用する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「弱塩基」との用語は、水溶液中で一部だけが電離している無機塩基および有機塩基を指す。弱塩基は、典型的には約６〜約１１の間のｐＫａを有する。多数のそのような弱塩基が既知であり、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｇ．Ｄ．Ｆａｓｓｍａｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９７６，ｐｐ．３０５−３４７に列挙されている弱塩基により例示される。弱塩基は、水に可溶性または不溶性であり得る。好適な弱塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩ならびに重炭酸塩；アンモニア；第一級アミン；第二級アミン；ならびにトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級アミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される「非求核塩基」は、求核剤として作用しない塩基、すなわち、反応に関して化学結合を形成するための電子対を求電子剤に供与しない塩基を指す。典型的には、非求核塩基はかさ高くて立体障害があり、したがってプロトンは塩基性中心に結合することができるが、アルキル化および錯化は妨げられる。非求核塩基の例には、アミンおよび窒素複素環、例えばトリエチルアミンおよびピリジン、リチウム化合物、ならびにホスファゼンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「水素」および「Ｈ」との用語は、本明細書では互換的に用いられる。
【００３３】
「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミン」との用語は、１つ以上のアルキル基を含有するアミンをいう。アルキルアミンは、第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンであり得る。例えば、第二級アルキルアミンは、２つのアルキル基を含有するアミンである。例には、ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の対象を含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、範囲および量は、「約（ａｂｏｕｔ）」特定の値または範囲として表すことができる。「約」には、正確な量も含まれる。したがって、「約５ｇ」は、「約５ｇ」およびまた「５ｇ」を意味する。本明細書で表される範囲にはまた、その範囲内の整数およびその小数が含まれると理解される。例えば、５ｇ〜２０ｇの範囲には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０ｇなどの整数値、および５．２５、６．５、８．７５および１１．９５ｇを含むがこれらに限定されない、その範囲内の小数が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「任意選択の」または「任意選択により」とは、その後に記載される事象または状況が起こるまたは起こらないこと、および記載が事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意選択により触媒を含む」反応混合物とは、反応混合物が触媒を含有することまたは触媒を含有しないことを意味する。
【００３８】
本明細書に開示される化合物は、例示として以下の化合物２の構造に示されるようなスルホキシド基を有する化合物を含む：
【化２３】
2019532089.tif 000025
。硫黄−酸素結合はまた、イオン形態として図で表すことができる。したがって、例えば、化合物２はまた、以下の構造で示すように表すことができる：
【化２４】
2019532089.tif 000026
。本開示の全体にわたり、スルホキシド基を有する化合物についての所与の構造の記載は該化合物の全ての表現を包含することが意図され、硫黄−酸素結合はイオン結合、共有結合、配位結合、または当業者により想定され得る任意の形態として表される。
【００３９】
本明細書で使用される「化合物」との用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性形態として名称または構造により本明細書で同定された化合物は、別段の指定がない限り、他の互変異性形態を含むことを意図する。立体中心の特定の立体配置を特定することなく本明細書中で名称または構造により同定される化合物は、立体中心における全ての可能な立体配置を包含することを意味する。例えば、本発明の化合物の特定の立体中心はＲまたはＳであり得るが、化合物の名称または構造がそのどちらであるかを示さない場合、立体中心はＲまたはＳのいずれかであり得る。本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。非対称的に置換された炭素原子を含有する本出願の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体を光学不活性出発材料から調製する方法は、例えばラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、当技術分野において既知である。いくつかの実施形態において、非対称的に置換された炭素原子は、カーン・インゴルド・プレローグ命名法による（Ｒ）立体配置を有する。いくつかの実施形態において、非対称的に置換された炭素原子は、カーン・インゴルド・プレローグ命名法による（Ｓ）立体配置を有する。
【００４０】
本明細書で使用される「保護基」は、その後の化学反応において化学選択性が得られることを可能にする任意の好都合な官能基を指す。保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている。特定の化合物および／または特定の化学反応について、当業者は適切な保護基および合成方法を選択し実施する方法を知っている。アミン保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などの、アシルおよびアルコキシカルボニル基が含まれる。カルボキシル保護基の例には、メチル、エチル、およびｔ−ブチルなどの（１〜６Ｃ）アルキル基が含まれる。アルコール保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される「脱離基」は、結合電子を一緒に持ち運ぶ安定な種として、化学反応において置換される分子または分子フラグメント（例えばアニオン）を指す。脱離基の例には、メシレートまたはトシレートなどの、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基が含まれる。一般的なアニオン性脱離基にはまた、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−などのハロゲン化物が含まれる。
【００４２】
塩は、当業者が熟知している任意の様式で化合物から形成することができる。したがって、「化合物またはその塩を形成する」との記載は、化合物が形成され、続いて当業者が熟知している様式で化合物から塩が形成される実施形態を含む。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「固体形態」との語句は、非晶状態または結晶状態（「結晶形」または「結晶性固体」）のいずれかの化合物１または化合物１の塩を指し、したがって、結晶状態の化合物は任意選択により、例えば溶媒和結晶形または水和結晶形を形成するために結晶格子内に溶媒または水を含むことができる。
【００４４】
本明細書で使用される「水和」との用語は、結晶格子中に水分子を含む結晶形を指すことを意味する。
【００４５】
化合物の異なる結晶形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差熱分析（ＤＴＡ）、および／または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けることができる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）での反射（ピーク）のパターンは、典型的には特定の結晶形の指紋（ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ）と見なされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、試料調製技術、結晶サイズ分布、使用される様々な濾過器、試料装着手順、および使用される特定の機器に応じて大きく変動し得ることは周知である。いくつかの場合において、機器の種類および設定（例えば、Ｎｉフィルタの使用の有無）に応じて、新しいピークが観察される場合があり、または既存のピークが消える場合がある。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ピーク」との用語は、ＸＰＲＤでの最大ピーク高さ／強度の少なくとも約５％の相対高さ／強度を有する反射を指す。本明細書に報告されているものなどのピークの帰属は±０．２°（２θ）の変動があり得、本明細書のＸＲＰＤの文脈で使用される「実質的に」または「約」との用語は上記の変動を指すことを意味する。したがって、例えば、「約９．１」の２θ値は９．１±０．２の２θ値を意味する。
【００４７】
本明細書で記載する場合、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製などに応じて±４℃変動し得る。したがって、「実質的に」図のいずれかに示されるＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告される結晶形は、そのような変動に適応すると理解される。「約」ある特定の温度での吸熱または発熱事象はまた、この変動に適応すると理解される。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「融点」との用語は、吸熱事象または例えばＤＳＣサーモグラムにおいて観察される吸熱事象を指す。吸熱事象は、ＤＳＣ実験の場合のように、試料がその周囲から例えば熱の形でエネルギーを吸収するプロセスまたは反応である。発熱事象は、試料がエネルギーを放出するプロセスまたは反応である。吸熱および放熱のプロセスは、ＤＳＣにより検出することができる。いくつかの実施形態において、「融点」との用語は、ＤＳＣサーモグラムの主な吸熱事象を記載するために使用される。
【００４９】
本明細書で使用される「室温」または「周囲温度」との用語は、当技術分野で理解されており、一般的には反応が行われるほぼ室温、例えば約２０℃〜約３０℃の温度である反応温度などの温度を指す。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、塩、および形態は実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物、塩、または形態が、これらが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば、化合物、塩、または形態中に富む組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の化合物、塩、または形態を含有する組成物を含み得る。
【００５１】
「薬学的に許容される」との語句は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応して、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【００５２】
「治療有効量」との語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により求められる、組織、系、動物、個体、もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」との用語は、治療または緩和手段を指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能か検出不能かに関わらず、疾患もしくは障害もしくは状態に関連する症状の全部または一部の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または鈍化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）（部分的か全体的にかに関わらない）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に期待される生存と比較して、生存を延ばすことを意味し得る。
【００５４】
一実施形態において、本明細書で使用される「予防する」との用語は、本明細書で説明されるような疾患もしくは状態（例えば、炎症性疼痛、神経性疼痛、ならびに癌、外科手術、および骨折に関連する疼痛を含む、複数種の疼痛）またはそれらの症状の発症、再発、または拡大を全部または一部予防することを意味する。
【００５５】
「有効量」および「治療有効量」との用語は、治療を必要とする哺乳動物に投与したときに、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状を軽減、改善、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防または遅延するのに十分な化合物の量を指す。そのような量に対応する化合物１またはその塩の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば、体重）などの要因に応じて変動するが、それでもなお当業者により日常的に決定され得る。
【００５６】
互換的に使用される「個体」または「患者」との用語は、哺乳動物を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書中で使用される場合、「哺乳動物」との用語は、本明細書中に記載される疾患を有するかまたは発症する危険性がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、霊長類、およびヒトを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
別々の実施形態の文脈で明確にするために説明されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいと理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な部分的組み合わせ（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供されてもよい。
【００５８】
本明細書に記載の態様に関する実施形態の全ての組み合わせは、そのような組み合わせが可能な態様を包含する限りにおいて、各々および全ての組み合わせが個別に明示的に記載されているかのように本発明に明確に包含される。さらに、本明細書に記載の態様に含まれる実施形態の全ての部分的組み合わせ、および本明細書に記載の全ての他の態様に含まれる実施形態の部分的組み合わせはまた、各々および全ての部分的組み合わせが本明細書に明示的に記載されているかのように本発明に明確に包含される。
実施形態の例
【００５９】
本出願は、特に、例えばスキーム１に示すように、式Ｃの化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【化２５】
2019532089.tif 000027
【００６０】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物
【化２６】
2019532089.tif 000028
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式Ｃ−Ｉの化合物
【化２７】
2019532089.tif 000029
またはその塩を水素化システムで処理して、式Ｃ−ＩＩの化合物
【化２８】
2019532089.tif 000030
またはその塩を形成することと、
ｂ）式Ｃ−ＩＩの化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式Ｃ−ＩＩＩの化合物
【化２９】
2019532089.tif 000031
またはその塩を形成することと、
ｃ）式Ｃ−ＩＩＩの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Ｃの化合物またはその塩を形成することと、を含み、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化３０】
2019532089.tif 000032
式中、１と表示された波線は環Ｂへの環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は式Ｃ、Ｃ−ＩＩ、またはＣ−ＩＩＩ中のエチレンリンカーの炭素原子または式Ｃ−Ｉ中のアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化３１】
2019532089.tif 000033
式中、３と表示された波線は環Ａへの結合点を示し、４と表示された波線はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは、両方ともＯＨではなく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである、方法が本明細書で提供される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して式Ｃの化合物を形成することを含む、式Ｃの化合物またはその塩の調製方法が本明細書で提供される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して式Ｃ−ＩＩＩの化合物またはその塩を形成することを含む、式Ｃ−ＩＩＩの化合物またはその塩の調製方法が本明細書で提供される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩を水素化システムで処理して式Ｃ−ＩＩの化合物またはその塩を形成することを含む、式Ｃ−ＩＩの化合物またはその塩の調製方法が本明細書で提供される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物またはその塩を調製するための方法は、式Ｃ−Ｉの化合物
【化３２】
2019532089.tif 000034
またはその塩を、
ａ）式Ｃ−ＶＩの化合物
【化３３】
2019532089.tif 000035
またはその塩と
式Ｄの化合物
【化３４】
2019532089.tif 000036
またはその塩とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングして、式Ｃ−ＶＩＩの化合物
【化３５】
2019532089.tif 000037
またはその塩を形成することと、
ｂ）式Ｃ−ＶＩＩの化合物を脱保護して、式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩を得ること、とを含み、
式中、
Ｐ１は、アミノ保護基であり
Ｌ１は、脱離基である、方法により調製することをさらに含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物またはその塩を脱保護して式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩を形成することを含む、式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩の調製方法が本明細書で提供される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下で式Ｃ−ＶＩの化合物またはその塩と式Ｄの化合物またはその塩とをカップリングして、式Ｃ−ＶＩＩの化合物またはその塩を形成することを含む、式Ｃ−ＶＩＩの化合物またはその塩の調製方法が本明細書で提供される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩの化合物またはその塩は、スキーム１ａに示されるように調製することができる：
【化３６】
2019532089.tif 000038
【００６８】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩの化合物
【化３７】
2019532089.tif 000039
またはその塩を調製するための方法であって、式Ｃ−Ｖの化合物
【化３８】
2019532089.tif 000040
またはその塩を基Ｌ２を含む試薬で処理して式Ｃ−ＶＩの化合物を形成することを含み、Ｌ２は酸素原子に結合したときに脱離基Ｌ１を形成する基である、方法が本明細書で提供される。
【００６９】
例えば、脱離基Ｌ１がトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）であるとき、基Ｌ２はトリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）であり、脱離基Ｌ１がトシレートであるとき、基Ｌ２はトシルであり、脱離基Ｌ１がメシレートであるとき、基Ｌ２はメシルであり、または脱離基Ｌ１がノシレートであるとき、基Ｌ２はノシルである。いくつかのより特定的な実施形態において、基Ｌ２を含む試薬は式Ｌ２−Ｈａｌを有し、ここで、Ｈａｌはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。いくつかのより特定的な実施形態において、基Ｌ２を含む試薬は式Ｌ２−Ｏ−Ｌ２を有する。いくつかの実施形態において、基Ｌ２を含む試薬は−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬であり、ここで、ＬＧは、ハロゲンまたはＯＳ（Ｏ２）−アルキルもしくはＯＳ（Ｏ２）−アリール基などの脱離基である。いくつかの実施形態において、基Ｌ２を含む試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化トシル、塩化メシルまたは塩化ノシルなどのスルホン酸無水物である。いくつかの実施形態において、基Ｌ２を含む試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｖの化合物
【化３９】
2019532089.tif 000041
またはその塩を調製するための方法であって、式Ｃ−ＩＶの化合物
【化４０】
2019532089.tif 000042
またはその塩を第１の酸で処理して式Ｃ−Ｖの化合物を形成することを含む方法が、本明細書で提供される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃａ
【化４１】
2019532089.tif 000043
またはその塩を有し、
式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉａ
【化４２】
2019532089.tif 000044
またはその塩を有し、
式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩａ
【化４３】
2019532089.tif 000045
またはその塩を有し、
式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩａ
【化４４】
2019532089.tif 000046
またはその塩を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩａ
【化４５】
2019532089.tif 000047
またはその塩を有し、
式Ｄの化合物は、式Ｄ−１を有し、
【化４６】
2019532089.tif 000048
式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩａ
【化４７】
2019532089.tif 000049
またはその塩を有する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＶの化合物は、式Ｃ−ＩＶａ
【化４８】
2019532089.tif 000050
またはその塩を有し、
式Ｃ−Ｖの化合物は、式Ｃ−Ｖａ
【化４９】
2019532089.tif 000051
またはその塩を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｂを有する。
【化５０】
2019532089.tif 000052
【００７５】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｃ
【化５１】
2019532089.tif 000053
またはその塩を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｄ
【化５２】
2019532089.tif 000054
またはその塩を有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｅ
【化５３】
2019532089.tif 000055
またはその塩を有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｆ
【化５４】
2019532089.tif 000056
またはその塩を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｇ
【化５５】
2019532089.tif 000057
またはその塩を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｈ
【化５６】
2019532089.tif 000058
またはその塩を有する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｉ
【化５７】
2019532089.tif 000059
またはその塩を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃｊ
【化５８】
2019532089.tif 000060
またはその塩を有する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉｂ
【化５９】
2019532089.tif 000061
またはその塩を有する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉｃ
【化６０】
2019532089.tif 000062
またはその塩を有する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は式Ｃ−Ｉｄ
【化６１】
2019532089.tif 000063
またはその塩を有する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は式Ｃ−Ｉｅ
【化６２】
2019532089.tif 000064
またはその塩を有する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉｆ
【化６３】
2019532089.tif 000065
またはその塩を有する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉｇ
【化６４】
2019532089.tif 000066
またはその塩を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉｈ
【化６５】
2019532089.tif 000067
またはその塩を有する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉｉ
【化６６】
2019532089.tif 000068
またはその塩を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｉｊ
【化６７】
2019532089.tif 000069
またはその塩を有する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｂ
【化６８】
2019532089.tif 000070
またはその塩を有する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｃ
【化６９】
2019532089.tif 000071
またはその塩を有する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｄ
【化７０】
2019532089.tif 000072
またはその塩を有する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は式Ｃ−ＩＩｅ
【化７１】
2019532089.tif 000073
またはその塩を有する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｆ
【化７２】
2019532089.tif 000074
またはその塩を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｇ
【化７３】
2019532089.tif 000075
またはその塩を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｈ
【化７４】
2019532089.tif 000076
またはその塩を有する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｉ
【化７５】
2019532089.tif 000077
またはその塩を有する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩｊ
【化７６】
2019532089.tif 000078
またはその塩を有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｂ
【化７７】
2019532089.tif 000079
またはその塩を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｃ
【化７８】
2019532089.tif 000080
またはその塩を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｄ
【化７９】
2019532089.tif 000081
またはその塩を有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｅ
【化８０】
2019532089.tif 000082
またはその塩を有する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｆ
【化８１】
2019532089.tif 000083
またはその塩を有する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｇ
【化８２】
2019532089.tif 000084
またはその塩を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｈ
【化８３】
2019532089.tif 000085
またはその塩を有する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｉ
【化８４】
2019532089.tif 000086
またはその塩を有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩｊ
【化８５】
2019532089.tif 000087
またはその塩を有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＶの化合物は、式Ｃ−ＩＶａ
【化８６】
2019532089.tif 000088
またはその塩を有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＶの化合物は、式Ｃ−ＩＶｂ
【化８７】
2019532089.tif 000089
またはその塩を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＶの化合物は、式Ｃ−ＩＶｃ
【化８８】
2019532089.tif 000090
またはその塩を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｖの化合物は、式Ｃ−Ｖａ
【化８９】
2019532089.tif 000091
またはその塩を有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｖの化合物は、式Ｃ−Ｖｂ
【化９０】
2019532089.tif 000092
またはその塩を有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｖの化合物は、式Ｃ−Ｖｃ
【化９１】
2019532089.tif 000093
またはその塩を有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩｂ
【化９２】
2019532089.tif 000094
またはその塩を有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩｃ
【化９３】
2019532089.tif 000095
またはその塩を有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｂ
【化９４】
2019532089.tif 000096
またはその塩を有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｃ
【化９５】
2019532089.tif 000097
またはその塩を有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｄ
【化９６】
2019532089.tif 000098
またはその塩を有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｅ
【化９７】
2019532089.tif 000099
またはその塩を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｆ
【化９８】
2019532089.tif 000100
またはその塩を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｇ
【化９９】
2019532089.tif 000101
またはその塩を有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｈ
【化１００】
2019532089.tif 000102
またはその塩を有する。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｉ
【化１０１】
2019532089.tif 000103
またはその塩を有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＶＩＩの化合物は、式Ｃ−ＶＩＩｊ
【化１０２】
2019532089.tif 000104
またはその塩を有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式Ｄ−１の化合物は、式Ｄ−１ａを有する。
【化１０３】
2019532089.tif 000105
【０１２８】
いくつかの実施形態において、式Ｄ−１の化合物は、式Ｄ−１ｂを有する。
【化１０４】
2019532089.tif 000106
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式Ｄの化合物は、式Ｄ−２を有する。
【化１０５】
2019532089.tif 000107
【０１３０】
いくつかの実施形態において、式Ｄ−２の化合物は、式Ｄ−２ａを有する。
【化１０６】
2019532089.tif 000108
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式Ｄ−２の化合物は、式Ｄ−２ｂを有する。
【化１０７】
2019532089.tif 000109
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式Ｄの化合物は、式Ｄ−３を有する。
【化１０８】
2019532089.tif 000110
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式Ｄ−３の化合物は、式Ｄ−３ａを有する。
【化１０９】
2019532089.tif 000111
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式Ｄ−３の化合物は、式Ｄ−３ｂを有する。
【化１１０】
2019532089.tif 000112
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式Ｄ−３の化合物は、式Ｄ−３ｃを有する。
【化１１１】
2019532089.tif 000113
【０１３６】
本明細書に開示される式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化１１２】
2019532089.tif 000114
式Ａ−１またはＡ−３の環において、１と表示された波線は環Ｂ（例えば、ピロリジン環）への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、ｉ）環ＡをＮＲ４窒素に連結する脂肪族鎖、ｉｉ）ＯＨ、ｉｉｉ）Ｏ−（１〜６Ｃ）アルキル、ｉｖ）Ｌ１、またはｖ）ＯＬ２のいずれかへの環Ａの結合点を示す。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１である。
【化１１３】
2019532089.tif 000115
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ＸはＣＨである。他の実施形態において、ＸはＮである。特定の実施形態において、構造Ａ−１で表されるときの環Ａは、以下の構造を含む。
【化１１４】
2019532089.tif 000116
【０１３９】
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−３である。
【化１１５】
2019532089.tif 000117
【０１４０】
環Ａの実施形態のいずれか１つにおいて、ＹはＨである。いくつかの実施形態において、Ｙはハロゲンである。例えば、ＹはＣｌ、Ｆ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、ＹはＨである。環Ａの実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシである。一実施形態において、Ｒ１は（１〜３Ｃ）アルコキシである。特定の例はメトキシである。一実施形態において、Ｒ１は（１〜３Ｃ）アルキルである。特定の例はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。一実施形態において、Ｒ１はＦである。
【０１４１】
本明細書に開示される式のいずれか１つのいくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）である。一実施形態において、Ｒ４は（１〜６Ｃ）アルキルである。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４はフルオロ（１〜６Ｃ）アルキルである。例には、フルオロメチルおよび２−フルオロエチルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４はジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキルである。例には、ジフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４はトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキルである。例には、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４はヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）である。例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、および３−ヒドロキシプロピルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４はジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）である。例には、２，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ４はＨまたはメチルである。
【０１４２】
本明細書に開示される式のいずれか１つのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ２ａはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ２ａはＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ２ａは（１〜６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ２ａはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａは両方とも（１〜６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともメチルである。
【０１４３】
本明細書に開示される式のいずれか１つのいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ３ａはＨである。一実施形態において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３はＨである。一実施形態において、Ｒ３ａは（１〜３Ｃ）アルキルである。例には、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが含まれる。一実施形態において、Ｒ３は（１〜３Ｃ）アルキルである。例には、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３は（１〜３Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ３ａは（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ３はＨである。一実施形態において、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３はＨである。一実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルである。例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、および３−ヒドロキシプロピルが含まれる。一実施形態において、Ｒ３はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、または３−ヒドロキシプロピルであり、Ｒ３ａはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３は（１〜３Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３はメチルである。一実施形態において、Ｒ３ａは（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ３はＨである。一実施形態において、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３は両方とも（１〜３Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは両方ともメチルである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは異なり、Ｒ３およびＲ３ａが結合している炭素原子の立体配置は（Ｓ）である。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは異なり、Ｒ３およびＲ３ａが結合している炭素原子の立体配置は（Ｒ）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３ａが水素であるとき、Ｒ３は水素以外であり、Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置は（Ｓ）である。これらの実施形態の他の態様において、Ｒ３ａが水素であるとき、Ｒ３は水素以外であり、Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置は（Ｒ）である。
【０１４５】
本明細書に開示される式のいずれか１つのいくつかの実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨ、Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＨ、Ｆ、ＯＨ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。一実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、またはメチルである。一実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨ、Ｆ、またはメチルである。一実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＦである。一実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメチルである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は両方ともＨである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は両方ともＦである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は両方ともメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０１４６】
式Ｃ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ−ＩＶ、Ｃ−Ｖ、Ｃ−ＶＩ、およびＣ−ＶＩＩのいくつかの実施形態において、環Ｂ−１で表されるときの環Ｂは以下の構造を含み、
【化１１６】
2019532089.tif 000118
式中、３と表示された波線は環Ａへの結合点を示し、４と表示された波線はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示す。
【０１４７】
式Ｃ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ−ＩＶ、Ｃ−Ｖ、Ｃ−ＶＩ、およびＣ−ＶＩＩのいくつかの実施形態において、環Ｂは、以下の式を有する環Ｂ−２である。
【化１１７】
2019532089.tif 000119
【０１４８】
本明細書に開示される式のいずれか１つのいくつかの実施形態において、ｍは０、１、または２である。一実施形態において、ｍは０である。一実施形態において、ｍは１である。一実施形態において、ｍは２である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｃ−ＶＩＩ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、およびＣ−ＩＩＩのうちの１つ以上は、方法における形成後およびそれぞれのその後の工程前に単離される。いくつかの実施形態において、Ｃ−ＶＩＩ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、およびＣ−ＩＩＩのうちの１つ以上は、方法における形成後およびそれぞれのその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、Ｃ−ＶＩＩは、方法における形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、Ｃ−Ｉは、方法における形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、Ｃ−ＩＩは、方法における形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、Ｃ−ＩＩＩは、方法における形成後形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、Ｃ−ＩＩＩは、方法における形成後およびその後の工程前に単離される。
【０１５０】
本明細書に開示される式のいずれか１つのいくつかの実施態様において、Ｌ１は、トリフレート、トシレート、メシレート、ノシレート、およびハロゲンから選択される脱離基である。これらの実施形態のいくつかの態様において、ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はトリフレートまたはメシレートである。一実施形態において、Ｌ１はトリフレートである。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣｌまたはＢｒである。一実施形態において、Ｌ１はＣｌである。
【０１５１】
本明細書に開示される式のいずれか１つのいくつかの実施態様において、Ｐ１は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル、アリル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＰＮＺ）、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ホルミル、クロロアセチル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｐ１は、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｐ１は、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、およびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）から選択されるアミノ保護基である。
【０１５４】
一実施形態において、Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化１１８】
2019532089.tif 000120
式Ａ−１またはＡ−３の環において、１と表示された波線は環Ｂ（例えば、ピロリジン環）への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、ｉ）環ＡをＮＲ４窒素に連結する脂肪族鎖、ｉｉ）ＯＨ、ｉｉｉ）Ｏ−（１〜６Ｃ）アルキル、ｉｖ）Ｌ１、またはｖ）ＯＬ２のいずれかへの環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではなく、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３ａ（存在する場合）は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１（存在する場合）は、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基であり、
Ｐ１（存在する場合）は、メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
【０１５６】
本明細書に開示される式のいずれか１つにおけるいくつかの実施形態において、環Ａは、以下の構造により表される環Ａ−１であり、
【化１１９】
2019532089.tif 000121
式Ａ−１の環において、１と表示された波線は環Ｂ（例えば、ピロリジン環）への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、ｉ）環ＡをＮＲ４窒素に連結する脂肪族鎖、ｉｉ）ＯＨ、ｉｉｉ）Ｏ−（１〜６Ｃ）アルキル、ｉｖ）Ｌ１、またはｖ）ＯＬ２のいずれかへの環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではなく、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３ａ（存在する場合）は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１（存在する場合）は、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基であり、
Ｐ１（存在する場合）は、メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
【０１５７】
本明細書に開示される式のいずれか１つにおけるいくつかの実施形態において、環Ａは、以下の構造により表される環Ａ−３であり、
【化１２０】
2019532089.tif 000122
式Ａ−３の環において、１と表示された波線は環Ｂ（例えば、ピロリジン環）への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、ｉ）環ＡをＮＲ４窒素に連結する脂肪族鎖、ｉｉ）ＯＨ、ｉｉｉ）Ｏ−（１〜６Ｃ）アルキル、ｉｖ）Ｌ１、またはｖ）ＯＬ２のいずれかへの環Ａの結合点を示し、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではなく、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３ａ（存在する場合）は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１（存在する場合）は、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基であり、
Ｐ１（存在する場合）は、メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
【０１５８】
本明細書に開示される式のいずれか１つにおけるいくつかの実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化１２１】
2019532089.tif 000123
ＸはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａ（存在する場合）はＨであり、Ｒ３はＨであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１（存在する場合）はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１（存在する場合）はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である。
【０１５９】
本明細書に開示される式のいずれか１つにおけるいくつかの実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化１２２】
2019532089.tif 000124
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａ（存在する場合）はＨであり、Ｒ３は（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１（存在する場合）はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１（存在する場合）はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である。
【０１６０】
本明細書に開示される式のいずれか１つにおけるいくつかの実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化１２３】
2019532089.tif 000125
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａが存在し、Ｒ３ａおよびＲ３はそれぞれ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１（存在する場合）はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１（存在する場合）はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である。
【０１６１】
本出願はまた、特に、例えばスキーム２に示すように、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を提供する。
【化１２４】
2019532089.tif 000126
【０１６２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物
【化１２５】
2019532089.tif 000127
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１３の化合物
【化１２６】
2019532089.tif 000128
またはその塩を水素化システムで処理して、式１４の化合物
【化１２７】
2019532089.tif 000129
またはその塩を形成することと、
ｂ）式１４の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１５の化合物
【化１２８】
2019532089.tif 000130
またはその塩を形成することと、
ｃ）式１５の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Ｉの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、式１４の化合物
【化１２９】
2019532089.tif 000131
またはその塩を調製するための方法であって、式１３の化合物
【化１３０】
2019532089.tif 000132
またはその塩を水素化システムで処理して、式１４の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１４の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して式１５の化合物を形成することをさらに含む。
【化１３１】
2019532089.tif 000133
またはその塩を有する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１５の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Ｉの化合物
【化１３２】
2019532089.tif 000134
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、式１５の化合物
【化１３３】
2019532089.tif 000135
またはその塩を調製するための方法であって、式１４の化合物
【化１３４】
2019532089.tif 000136
またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１５の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１５の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Ｉの化合物
【化１３５】
2019532089.tif 000137
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を調製する方法は、式１３の化合物
【化１３６】
2019532089.tif 000138
またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化１３７】
2019532089.tif 000139
またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化１３８】
2019532089.tif 000140
またはその塩を形成することと、
ｂ）式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物
【化１３９】
2019532089.tif 000141
またはその塩を形成することと、
ｃ）式１１の化合物またはその塩と式１２の化合物
【化１４０】
2019532089.tif 000142
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）化合物１１と化合物１２とのカップリングの生成物を脱保護して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、式１０の化合物またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む工程により置き換えられる。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、式１０の化合物
【化１４１】
2019532089.tif 000143
またはその塩を調製するための方法であって、式９の化合物
【化１４２】
2019532089.tif 000144
またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１０の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物
【化１４３】
2019532089.tif 000145
またはその塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、式１０の化合物またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１１の化合物またはその塩と式１２の化合物
【化１４４】
2019532089.tif 000146
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物１２とのカップリングの生成物を脱保護して、式１３の化合物
【化１４５】
2019532089.tif 000147
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、式１１の化合物
【化１４６】
2019532089.tif 000148
またはその塩を調製するための方法であって、式１０の化合物
【化１４７】
2019532089.tif 000149
またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、式１１の化合物
【化１４８】
2019532089.tif 000150
またはその塩を調製するための方法であって、式１０の化合物
【化１４９】
2019532089.tif 000151
またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１１の化合物またはその塩と式１２の化合物
【化１５０】
2019532089.tif 000152
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物１２とのカップリングの生成物を脱保護して、式１３の化合物
【化１５１】
2019532089.tif 000153
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、式１３の化合物
【化１５２】
2019532089.tif 000154
またはその塩を調製するための方法であって、式１１の化合物
【化１５３】
2019532089.tif 000155
またはその塩と式１２の化合物
【化１５４】
2019532089.tif 000156
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物１２とのカップリングの生成物を脱保護して、式１３の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１７７】
本出願はまた、特に、例えばスキーム３に示されるように、式ＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を提供する。
【化１５５】
2019532089.tif 000157
【０１７８】
いくつかの実施形態において、１０、１１、１６、１７、および１８のうちの１つ以上は、方法における形成後およびそれぞれのその後の工程前に単離される。いくつかの実施形態において、１０、１１、１６、１７および１８のうちの１つ以上は、方法における形成後およびそれぞれのその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、１０は、方法における形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、１１は、方法における形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、１６は、方法における形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、１７は、方法における形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、１８は、方法における形成後形成後およびその後の工程前に単離されない。いくつかの実施形態において、１８は、方法における形成後形成後およびその後の工程前に単離される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物
【化１５６】
2019532089.tif 000158
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１６の化合物
【化１５７】
2019532089.tif 000159
またはその塩を水素化システムで処理して、式１７の化合物
【化１５８】
2019532089.tif 000160
またはその塩を形成することと、
ｂ）式１７の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１８の化合物
【化１５９】
2019532089.tif 000161
またはその塩を形成することと、
ｃ）式１８の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、式１７の化合物
【化１６０】
2019532089.tif 000162
またはその塩を調製するための方法であって、式１６の化合物
【化１６１】
2019532089.tif 000163
またはその塩を水素化システムで処理して、式１７の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１７の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１８の化合物
【化１６２】
2019532089.tif 000164
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１８の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩの化合物
【化１６３】
2019532089.tif 000165
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、式１８の化合物
【化１６４】
2019532089.tif 000166
またはその塩を調製するための方法であって、式１７の化合物
【化１６５】
2019532089.tif 000167
またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１８の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１８の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩの化合物を形成することをさらに含む。
【化１６６】
2019532089.tif 000168
【０１８５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物を調製するための方法は、式１６の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化１６７】
2019532089.tif 000169
またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１０の化合物
【化１６８】
2019532089.tif 000170
またはその塩を形成することと、
ｂ）式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物
【化１６９】
2019532089.tif 000171
またはその塩を形成することと、
ｃ）式１１の化合物と式１９の化合物
【化１７０】
2019532089.tif 000172
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）化合物１１と化合物１９とのカップリングの生成物を脱保護して、式１６の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、式１０の化合物またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む工程により置き換えられる。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、式１０の化合物
【化１７１】
2019532089.tif 000173
またはその塩を調製するための方法であって、式９の化合物
【化１７２】
2019532089.tif 000174
またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物
【化１７３】
2019532089.tif 000175
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１０の化合物またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１１の化合物またはその塩と式１９の化合物
【化１７４】
2019532089.tif 000176
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物１９とのカップリングの生成物を脱保護して、式１６の化合物
【化１７５】
2019532089.tif 000177
またはその塩を形成することを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、式１１の化合物
【化１７６】
2019532089.tif 000178
またはその塩を調製するための方法であって、式１０の化合物
【化１７７】
2019532089.tif 000179
またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、式１１の化合物
【化１７８】
2019532089.tif 000180
またはその塩を調製するための方法であって、式１０の化合物
【化１７９】
2019532089.tif 000181
またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、方法は、式１１の化合物またはその塩と式１９の化合物
【化１８０】
2019532089.tif 000182
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物１９とのカップリングの生成物を脱保護して、式１６の化合物
【化１８１】
2019532089.tif 000183
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、式１６の化合物
【化１８２】
2019532089.tif 000184
またはその塩を調製するための方法であって、式１１の化合物
【化１８３】
2019532089.tif 000185
またはその塩と式１９の化合物
【化１８４】
2019532089.tif 000186
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物１９とのカップリングの生成物を脱保護して、式１６の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１９５】
本出願はまた、特に、例えばスキーム４に示されるように、式ＩＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を提供する。
【化１８５】
2019532089.tif 000187
【０１９６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物
【化１８６】
2019532089.tif 000188
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式２０の化合物
【化１８７】
2019532089.tif 000189
またはその塩を水素化システムで処理して、式２１の化合物
【化１８８】
2019532089.tif 000190
またはその塩を形成することと、
ｂ）式２１の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式２２の化合物
【化１８９】
2019532089.tif 000191
またはその塩を形成することと、
ｃ）式２２の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、式２２の化合物
【化１９０】
2019532089.tif 000192
またはその塩を調製するための方法であって、式２０の化合物
【化１９１】
2019532089.tif 000193
またはその塩を水素化システムで処理して、式２１の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、該方法は、式２１の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式２２の化合物
【化１９２】
2019532089.tif 000194
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、該方法は、式２２の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩＩの化合物
【化１９３】
2019532089.tif 000195
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０２００】
いくつかの実施形態において、式２２の化合物
【化１９４】
2019532089.tif 000196
またはその塩を調製するための方法であって、式２１の化合物
【化１９５】
2019532089.tif 000197
またはその塩を第１の強塩基で処理して、式２２の化合物を形成することをさらに含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、該方法は、式２２の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式ＩＩＩの化合物を形成することをさらに含む。
【化１９６】
2019532089.tif 000198
【０２０２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物を調製するための方法は、式２０の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化１９７】
2019532089.tif 000199
またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化１９８】
2019532089.tif 000200
またはその塩を形成することと、
ｂ）式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物
【化１９９】
2019532089.tif 000201
またはその塩を形成することと、
ｃ）式１１の化合物と式２３の化合物
【化２００】
2019532089.tif 000202
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）化合物１１と化合物２３とのカップリングの生成物を脱保護して、式２０の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、式１０の化合物またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む工程により置き換えられる。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、式１０の化合物
【化２０１】
2019532089.tif 000203
またはその塩を調製するための方法であって、式９の化合物
【化２０２】
2019532089.tif 000204
またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物またはその塩を形成する方法が本明細書で提供される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物
【化２０３】
2019532089.tif 000205
またはその塩を形成することをさらに含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１０の化合物またはその塩をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミドで処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１１の化合物またはその塩と式２３の化合物
【化２０４】
2019532089.tif 000206
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物２３とのカップリングの生成物を脱保護して、式２０の化合物
【化２０５】
2019532089.tif 000207
またはその塩を形成することを含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、式１１の化合物
【化２０６】
2019532089.tif 000208
またはその塩を調製するための方法であって、式１０の化合物
【化２０７】
2019532089.tif 000209
またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−Ｓ（Ｏ２）ＬＧ部分を含む試薬で処理して、式１１の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、該方法は、式１１の化合物またはその塩と式２３の化合物
【化２０８】
2019532089.tif 000210
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物２３とのカップリングの生成物を脱保護して、式２０の化合物
【化２０９】
2019532089.tif 000211
またはその塩を形成することを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、式２０の化合物
【化２１０】
2019532089.tif 000212
またはその塩を調製するための方法であって、式１１の化合物
【化２１１】
2019532089.tif 000213
またはその塩と式２３の化合物
【化２１２】
2019532089.tif 000214
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物１１と化合物２３とのカップリングの生成物を脱保護して、式２０の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物を調製するための方法であって、式Ｃの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない方法が本明細書で提供される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式Ｉの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない方法が本明細書で提供される。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない方法が本明細書で提供される。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物を調製するための方法であって、式ＩＩＩの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない方法が本明細書で提供される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−Ｉの化合物
【化２１３】
2019532089.tif 000215
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩの化合物
【化２１４】
2019532089.tif 000216
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、式Ｃ−ＩＩＩの化合物
【化２１５】
2019532089.tif 000217
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、式１３の化合物
【化２１６】
2019532089.tif 000218
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、式１４の化合物
【化２１７】
2019532089.tif 000219
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、式１５の化合物
【化２１８】
2019532089.tif 000220
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、式１６の化合物
【化２１９】
2019532089.tif 000221
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、式１７の化合物
【化２２０】
2019532089.tif 000222
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、式１８の化合物
【化２２１】
2019532089.tif 000223
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、式２０の化合物
【化２２２】
2019532089.tif 000224
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、式２１の化合物
【化２２３】
2019532089.tif 000225
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、式２２の化合物
【化２２４】
2019532089.tif 000226
またはその塩が本明細書で提供される。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、以下の化合物は、好適な出発物質を使用して、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物について上記で開示したものと同様の様式で調製される。
【化２２５】
2019532089.tif 000227
【０２２８】
いくつかの実施形態において、以下の式ＸＶａ〜ＸＶｐの化合物は、好適な出発物質を使用して、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物について上記で開示したものと同様の様式で調製される。
【化２２６−１】
2019532089.tif 000228
【化２２６−２】
2019532089.tif 000229
【０２２９】
いくつかの実施形態において、以下の式ＸＶＩａ〜ＸＶＩｐの化合物は、好適な出発物質を使用して、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物について上記で開示したものと同様の様式で調製される。
【化２２７−１】
2019532089.tif 000230
【化２２７−２】
2019532089.tif 000231
【０２３０】
いくつかの実施形態において、以下の式ＸＶＩＩａ〜ＸＶＩＩｐの化合物は、好適な出発物質を使用して、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物について上記で開示したものと同様の様式で調製される。
【化２２８−１】
2019532089.tif 000232
【化２２８−２】
2019532089.tif 000233
【０２３１】
本明細書に開示される式のいずれか１つの調製方法のパラメータ
本明細書で提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態において、水素化システムは、水素（Ｈ２）および金属を含む触媒を含む。いくつかの実施形態において、触媒は、金、ルテニウム、ナトリウム、インジウム、ニッケル、パラジウム、および白金から選択される金属を含む。いくつかの実施形態において、触媒は、金、ルテニウム、硫化ナトリウム、インジウム、ニッケル、パラジウム、および白金から選択される。いくつかの実施形態において、触媒は、ニッケル、パラジウム、および白金から選択される金属を含む。いくつかの実施形態において、金属は、パラジウムである。いくつかの実施形態において、触媒は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）である。いくつかの実施形態において、水素化システムは、水素（Ｈ２）およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を含む。
【０２３２】
本明細書で提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態において、第１の強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムから選択される。いくつかの実施形態において、第１の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０２３３】
本明細書で提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態において、環化は、カルボジイミド、添加剤、ホスホニウム試薬、アミニウム／ウラニウム−イモニウム試薬、および種々の試薬のうちの１つ以上を含むカップリング剤を用いて行われる。いくつかの実施形態において、カルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）から選択される。いくつかの実施形態において、カルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。いくつかの実施形態において、カルボジイミドは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。いくつかの実施形態において、カルボジイミドは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）である。いくつかの実施形態において、添加剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、およびエチル−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートから選択される。いくつかの実施形態において、ホスホニウム試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢｒＯＰ）、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート−Ｏ２−トリ−（１−ピロリジニル）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、および３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾ［ｄ］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）から選択される。いくつかの実施形態において、アミニウム／ウラニウム−イモニウム試薬は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１）−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＤＭＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、およびテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）から選択される。いくつかの実施形態において、種々の試薬は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノイリン（ＥＥＤＱ）、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）塩、ビス−トリクロロメチルカーボネート（ＢＴＣ、ホスゲン）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＴＩ）から選択される。いくつかの実施形態において、カップリング剤は、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰを含む。
【０２３４】
本明細書で提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態において、第１の酸は硫酸および塩酸から選択される。いくつかの実施形態において、第１の酸は塩酸（ＨＣｌ）である。
【０２３５】
本明細書で提供される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、第１の酸での化合物の処理は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態において、溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は脂肪族アルコールである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、保護基Ｐ１の脱保護または除去は、当技術分野で既知の任意の好都合な合成方法を用いて行われる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，‘‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている。例えば、保護基Ｐ１がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である場合、脱保護はトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸を用いて行われる。いくつかの実施形態において、脱保護は室温で行われる。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、パラジウムを含む触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２から選択されるゼロ価パラジウム錯体である。いくつかの実施形態において、パラジウムを含む触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、銅を含む触媒は、ヨウ化銅、臭化銅、および塩化銅から選択される銅（Ｉ）のハロゲン化物塩である。いくつかの実施形態において、銅を含む触媒はヨウ化銅（ＣｕＩ）である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、パラジウムを含む触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、銅を含む触媒はＣｕＩである。
【０２４０】
本明細書で提供される方法のうちのいずれか１つにおけるいくつかの実施形態において、カップリングは塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、塩基はアルキルアミンである。いくつかの実施形態において、アルキルアミンはジイソプロピルアミン（ＤＩＡ）である。
【０２４１】
本明細書で提供される方法のうちのいずれか１つにおけるいくつかの実施形態において、カップリングの後に第２の酸での処理が続く。いくつかの実施形態において、第２の酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、および硫酸から選択される。いくつかの実施形態において、第２の酸は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である。
【０２４２】
化合物１２（ＣＡＳ１１８０８０−８２−３）、化合物１９（ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート、またはＮ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン、ＣＡＳ登録番号９２１３６−３９−５）、および化合物２３（ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルブト−３−イン−２−イルカルバメート、Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノ−２−メチルブト−３−イン、ＣＡＳ登録番号１１３４８６−０６−９）は、多くの供給業者から市販されている。１２、１９、および２３と同様に、上記の式ＩＶ〜ＸＶＩＩＩのうちのいずれかの調製に使用することができる好適に置換されたアルキンは、市販され、および／または日常的手順を使用して容易に調製される。
【０２４３】
本出願はまた、例えばスキーム６に示すように、化合物９を調製する方法を提供する。
【化２２９】
2019532089.tif 000234
【０２４４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法は、式９の化合物
【化２３０】
2019532089.tif 000235
またはその塩を、式７の化合物
【化２３１】
2019532089.tif 000236
またはその塩を式８の化合物
【化２３２】
2019532089.tif 000237
またはその塩と第２の非求核塩基の存在下で反応させて、式９の化合物を形成することを含む方法により調製することをさらに含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法は、式８の化合物
【化２３３】
2019532089.tif 000238
またはその塩を、
【化２３４】
2019532089.tif 000239
またはその塩を有機溶媒中でＰＯＣｌ３と反応させて、式８の化合物を形成することを含む方法により調製することをさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法は、
【化２３５】
2019532089.tif 000240
またはその塩を、
【化２３６】
2019532089.tif 000241
を
【化２３７】
2019532089.tif 000242
とリン酸塩の存在下で反応させて、
【化２３８】
2019532089.tif 000243
を形成することを含む方法により調製することをさらに含む。いくつかの実施形態において、リン酸塩はリン酸カリウムである。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、第２の非求核塩基はトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態において、第２の非求核塩基はトリエチルアミンである。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法は、式７の化合物
【化２３９】
2019532089.tif 000244
またはその塩を、
ａ）式１の化合物
【化２４０】
2019532089.tif 000245
またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、式２の化合物
【化２４１】
2019532089.tif 000246
またはその塩を形成することと、
ｂ）式２の化合物またはその塩を式４の化合物
【化２４２】
2019532089.tif 000247
と反応させて、式５の化合物
【化２４３】
2019532089.tif 000248
またはその塩を形成することと、
ｃ）式５の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸および水を含む第１の混合物で処理して、第２の混合物を形成することと、
ｄ）第２の混合物を還元剤で処理して、式７の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、式１の化合物またはその塩は、活性化剤の存在下で（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理される。いくつかの実施形態において、活性化剤は、炭酸セシウム、ＣｕＳＯ４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、他のＴｉ（ＩＶ）化合物、炭酸ナトリウム、および炭酸リチウムから選択される。いくつかの実施形態において、活性化剤は、炭酸セシウム、ＣｕＳＯ４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、および他のＴｉ（ＩＶ）化合物から選択される。いくつかの実施形態において、活性化剤は炭酸セシウムである。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、還元剤はシランである。いくつかの実施形態において、還元剤はトリエチルシランである。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、式４の化合物は、
【化２４４】
2019532089.tif 000249
式３の化合物
【化２４５】
2019532089.tif 000250
をマグネシウムで処理することを含む方法により調製される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、トリフルオロ酢酸などの酸および水を含む第１の混合物は、４：１のトリフルオロ酢酸：水を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、第２の混合物は式６の化合物を含む。
【化２４６】
2019532089.tif 000251
【０２５４】
いくつかの実施形態において、該方法は、第２の混合物から式６の化合物を単離することを含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、式７の化合物またはその塩は、
ａ）式１の化合物またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、式２の化合物またはその塩を形成することと、
ｂ）式２の化合物またはその塩を式４の化合物と反応させて、式５の化合物またはその塩を形成することと、
ｃ）式５の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸および水を含む第１の混合物で処理して、式６の化合物を形成することと、
ｄ）式６の化合物を単離することと、
ｅ）式６の化合物をトリエチルシランで処理して、式７の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製される。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、式１の化合物またはその塩は、活性化剤の存在下で（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理される。いくつかの実施形態において、活性化剤は、炭酸セシウム、ＣｕＳＯ４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、他のＴｉ（ＩＶ）化合物、炭酸ナトリウム、および炭酸リチウムから選択される。いくつかの実施形態において、活性化剤は、炭酸セシウム、ＣｕＳＯ４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、および他のＴｉ（ＩＶ）化合物から選択される。いくつかの実施形態において、活性化剤は炭酸セシウムである。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、式４の化合物は、式３の化合物をマグネシウムで処理することを含む方法により調製される。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、トリフルオロ酢酸などの酸および水を含む第１の混合物は、４：１のトリフルオロ酢酸：水を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物
【化２４７】
2019532089.tif 000252
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が本明細書で提供される。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される疾患などの、１つ以上のＴｒｋキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ）が例えば神経栄養因子（ＮＴ）などの可溶性成長因子により活性化される疾患の治療方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０２６２】
式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、または有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む疾患の治療方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で存在する。
【化２４８】
2019532089.tif 000253
【０２６３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物に対して少なくとも９０％のｄ．ｅ．で存在する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物に対して少なくとも９２％のｄ．ｅ．で存在する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物に対して少なくとも９４％のｄ．ｅ．で存在する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物に対して少なくとも９６％のｄ．ｅ．で存在する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物に対して少なくとも９８％のｄ．ｅ．で存在する。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物および式Ｉ’の化合物の混合物から２つの化合物を分離することにより調製される。いくつかの実施形態において、２つの化合物はクロマトグラフィーにより分離される。
【０２６５】
表５４は、式Ｉの化合物および式Ｉ’の化合物の例示的な特性を提供する。
【表１】
2019532089.tif 000254
【０２６６】
表５４に関して、溶解度の測定プロトコルは後述の実施例３３に開示されている。ミクロソームおよび肝細胞クリアランスの測定プロトコルは、後述の実施例３４に開示されている。ＭＤＲ１排出プロトコルは、後述の実施例３５に開示されている。ｈＥＲＧＩＣ５０値は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｉｎｃ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｉｖｅｒ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ−ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ／ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ／ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ−ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）から入手可能なＣｈａｎＴｅｓｔ  Ｆａｓｔ  Ｐａｔｃｈアッセイを用いて測定した。
【０２６７】
一般的な一態様において、本開示は、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）の形態に関し、その構造を以下に示す。
【化２４９】
2019532089.tif 000255
【０２６８】
化合物１は、例えば神経栄養因子（ＮＴ）などの可溶性成長因子により１つ以上のＴｒｋキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ）が活性化される疾患の治療に有用なＴｒｋキナーゼの阻害剤である。化合物１は、本明細書において「化合物１遊離塩基」と称することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物１は固体形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は結晶性である（例えば、形態Ｉ）。別の一般的な態様において、本開示は化合物１の塩に関する。いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１ベシル酸塩」と称する化合物１のベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１ベシル酸塩は以下の構造を有する。
【化２５０】
2019532089.tif 000256
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１クエン酸塩」と称する、化合物１のクエン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩は以下の構造を有する。
【化２５１】
2019532089.tif 000257
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１メシル酸塩」と称する、化合物１のメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩は以下の構造を有する。
【化２５２】
2019532089.tif 000258
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１エジシル酸塩」と称する、化合物１の１，２−エタンジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１エジシル酸塩は以下の構造を有する。
【化２５３】
2019532089.tif 000259
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１トシル酸塩」と称する、化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１トシル酸塩は以下の構造を有する。
【化２５４】
2019532089.tif 000260
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１シュウ酸塩」と称する、化合物１のシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１シュウ酸塩は以下の構造を有する。
【化２５５】
2019532089.tif 000261
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１フマル酸塩」と称する、化合物１のフマル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩は以下の構造を有する。
【化２５６】
2019532089.tif 000262
【０２７５】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１Ｌ−リンゴ酸塩」と称する、化合物１のＬ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−リンゴ酸は以下の構造を有する。
【化２５７】
2019532089.tif 000263
【０２７６】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書において「化合物１コハク酸塩」と称する、化合物１のコハク酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩は以下の構造を有する。
【化２５８】
2019532089.tif 000264
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１塩酸塩」と称する、化合物１の塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩は以下の構造を有する。
【化２５９】
2019532089.tif 000265
【０２７８】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１硫酸塩」と称する化合物１の硫酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１硫酸塩は以下の構造を有する。
【化２６０】
2019532089.tif 000266
【０２７９】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１  ２−ナフタレンスルホン酸塩」と称する、化合物１のナフタレン−２−スルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１  ２−ナフタレンスルホン酸塩は、以下の構造を有する。
【化２６１】
2019532089.tif 000267
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１イセチオン酸塩」と称する、化合物１の２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１イセチオン酸塩は以下の構造を有する。
【化２６２】
2019532089.tif 000268
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１Ｌ−アスパラギン酸塩」と称する、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１Ｌ−アスパラギン酸塩は以下の構造を有する。
【化２６３】
2019532089.tif 000269
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書において「化合物１マレイン酸塩」と称する化合物１のマレイン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１マレイン酸塩は以下の構造を有する。
【化２６４】
2019532089.tif 000270
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１リン酸塩」と称する、化合物１のリン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩は以下の構造を有する。
【化２６５】
2019532089.tif 000271
【０２８４】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１エシル酸塩」と称する、化合物１のエタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１エシル酸塩は以下の構造を有する。
【化２６６】
2019532089.tif 000272
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１Ｌ−グルタミン酸塩」と称する、化合物１のＬ−グルタミン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１Ｌ−グルタミン酸塩は以下の構造を有する。
【化２６７】
2019532089.tif 000273
【０２８６】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１Ｌ−酒石酸塩」と称する、化合物１のＬ−酒石酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１Ｌ−酒石酸塩は以下の構造を有する。
【化２６８】
2019532089.tif 000274
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１Ｄ−グルクロン酸塩」と称する、化合物１のＤ−グルクロン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１Ｄ−グルクロン酸塩は以下の構造を有する。
【化２６９】
2019532089.tif 000275
【０２８８】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１馬尿酸塩」と称する、化合物１の馬尿酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１馬尿酸塩は以下の構造を有する。
【化２７０】
2019532089.tif 000276
【０２８９】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１Ｄ−グルコン酸塩」と称する、化合物１のＤ−グルコン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１Ｄ−グルコン酸塩は以下の構造を有する。
【化２７１】
2019532089.tif 000277
【０２９０】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１乳酸塩」と称する、化合物１のＤＬ−乳酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１乳酸塩は以下の構造を有する。
【化２７２】
2019532089.tif 000278
【０２９１】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１Ｌ−アスコルビン酸塩」と称する、化合物１のＬ−アスコルビン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１Ｌ−アスコルビン酸塩は以下の構造を有する。
【化２７３】
2019532089.tif 000279
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、本明細書で「化合物１安息香酸塩」と称する、化合物１の安息香酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１安息香酸塩は以下の構造を有する。
【化２７４】
2019532089.tif 000280
【０２９３】
本出願の塩は、１つ以上の固体形態として単離することができる。化合物１の固体形態、結晶形、溶媒和形態、水和形態、および化合物１の塩を、それらの調製方法および治療目的のためのそれらの使用方法とともに以下に記載する。
【０２９４】
化合物１遊離塩基
いくつかの実施形態において、化合物１は結晶性遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態において、化合物１は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％結晶性である。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、化合物１の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、１０％未満、例えば５％未満、例えば３％未満、例えば１％未満の化合物１の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、化合物１の非晶質形を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、１０％未満、例えば５％未満、例えば３％未満、例えば１％未満の化合物１の非晶質形を含有する。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、化合物１の他の立体異性体を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、１０％未満、例えば５％未満、例えば３％未満、例えば１％未満の化合物１の他の立体異性体を含有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、実質的に図１に示されているＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約２０．２度にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約２０．２、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約１８．３、約１８．６、約２０．２、約２３．６、約２４．９、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約２０．２、および約２４．９°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約１６．８、約１８．３、約１８．６、約２０．２、約２１．４、約２２．７、約２３．６、約２４．９、および約２９．４から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約１８．３、約１８．６、約２０．２、約２３．６、約２４．９、および約２９．４から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約２０．２、および約２９．４から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、実質的に図２に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、実質的に図３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する。上記の実施形態のいくつかの態様において、吸熱事象は融点である。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約１２４℃での吸熱事象（例えば、第２の加熱サイクル）により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する。これらの実施形態のいくつかの態様において、約１２４℃での吸熱事象はガラス転移温度である。化合物１の形態Ｉは、実質的に無水であり（形態Ｉは水和されていない）、有機溶媒を実質的に含まない（形態Ｉは溶媒和されていない）。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、ＧＶＳ分析により決定される、９０％ＲＨで約０．３％の質量取込（ｍａｓｓ  ｕｐｔａｋｅ）により特徴付けられる吸湿性を有する。他の実施形態において、形態Ｉは、ＤＶＳ分析により決定される、９０％ＲＨで約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、実質的に純粋である（例えば、化合物の純度は少なくとも約９０重量％、約９５重量％、約９８重量％、または約９９重量％である）。純度の値は、形態Ｉである試料の量のパーセンテージを示す。純度の値は、例えばＨＰＬＣ／ＵＶ法により決定することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、有機不純物（例えば、方法の中間体）、無機不純物、および／または残留溶媒などの不純物を実質的に含まない。
【０３００】
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形は、１２０Ｋで以下の単結晶Ｘ線結晶学的パラメータを示す。
【表２】
2019532089.tif 000281
【０３０１】
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形は実質的に図１０および１１に示される通りである。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、化合物１はアセトニトリル溶媒と溶媒和物を形成する。いくつかの実施形態において、化合物１のアセトニトリル溶媒和物は結晶性である。いくつかの実施形態において、化合物１のアセトニトリル溶媒和物の結晶形は、１２０Ｋで以下の単結晶Ｘ線結晶学的パラメータを示す。
【表３】
2019532089.tif 000282
【０３０３】
いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物の結晶形は、実質的に図１２および図１３に示される通りである。いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物の結晶形は、室温で容易に脱溶媒和して化合物１の結晶形態Ｉを生じる。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるように調製された化合物１の結晶形態Ｉを提供する。一例では、本開示は、化合物１の固体結晶形態を１−プロパノール中の化合物１の飽和溶液から約２℃で沈殿させることにより調製される化合物１の形態Ｉを提供する。
【０３０５】
化合物１のベンゼンスルホン酸塩
いくつかの実施形態において、化合物１ベシル酸塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物１ベシル酸塩は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％の結晶性固体である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、化合物１ベシル酸塩の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、１０％未満、例えば５％未満、例えば３％未満の化合物１ベシル酸塩の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、化合物１ベシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、１０％未満、５％未満、または３％未満の化合物１ベシル酸塩の非晶質形を含有する。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、ベシル酸塩中の化合物１とベンゼンスルホン酸とのモル比は約１：１である。いくつかの実施形態において、化合物１ベシル酸塩はモノベシル酸塩である。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、実質的に図１７に示されるＸＲＰＤパターンを有する。他の実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、実質的に図１８に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１度にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１３．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、約１９．９、約２０．１、約２１．２、約２５．５、および約３２．７にＸＲＰＤピークを有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１３．４、または約２１．２にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約９．２、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、約１９．９、約２０．１、約２１．２、約２５．５、約２７．０、約３２．０、および約３２．７から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、約１９．４、および約２１．２から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、約１９．９、約２０．１、約２１．２、約２５．５、および約３２．７から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、実質的に図３７に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、約２４８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。これらの実施形態のいくつかの態様において、吸熱事象は融点である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、実質的に図３８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、約２４９℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、ＤＶＳ分析により決定される、９０％ＲＨでの約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する。結晶性化合物１ベシル酸塩は、実質的に無水であり（ベシル酸塩の結晶形は水和されていない）、有機溶媒を実質的に含まない（ベシル酸塩の結晶形は溶媒和されていない）。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１ベシル酸塩は実質的に純粋である（例えば、有機、無機、または他の不純物を含まない）。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩の純度は、９０重量％以上、９５重量％以上、または９９重量％以上である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、化合物１ベシル酸塩の他の結晶形を実質的に含まない。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は水和物を形成してもよい。これらの実施形態のいくつかの態様において、水和物は結晶性である。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で開示したように調製される結晶性化合物１ベシル酸塩を提供する。一例では、本出願は、化合物１ベシル酸塩とＴＨＦとの混合物（例えば、ＴＨＦ中の化合物１ベシル酸塩の溶液）から化合物１ベシル酸塩の固体結晶形を沈殿させることにより調製される結晶化合物１ベシル酸塩を提供する。別の例において、本出願は、化合物１ベシル酸塩とエタノールとの混合物（例えば、エタノール中の化合物１ベシル酸塩の溶液）から化合物１ベシル酸塩の結晶形を沈殿させることにより調製される結晶性化合物１ベシル酸塩を提供する。
【０３１５】
化合物１のクエン酸塩
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩が本明細書で提供される。いくつかの実施態様において、化合物１クエン酸塩は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％の結晶性固体である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１クエン酸塩は、化合物１クエン酸塩の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１クエン酸塩は、１０％未満、例えば５％未満、例えば３％未満の化合物１クエン酸塩の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩の結晶形は、化合物１クエン酸塩の非晶質形を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩の結晶形は、１０％未満、５％未満、または３％未満の化合物１クエン酸塩の非晶質形を含有する。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、クエン酸塩中の化合物１とクエン酸とのモル比は約１：１である。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩はモノクエン酸塩である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１クエン酸塩は形態Ａを有し、これは以下の実施例に記載されている。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、実質的に図２１に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約２０．７°にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約８．９、約１１．１、約１４．４、約１５．４、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約８．９、約１１．１、約１３．９、約１４．４、約１５．４、約１９．２、約２０．７、約２１．６、約２４．８、および約２５．６に約ＸＲＰＤピークを有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約６．５、約８．９、約９．２、約１１．１、約１３．９、約１３．９、約１４．４、約１５．４、約１５．９、約１８．０、約１９．２、約１９．６、約２０．７、約２１．６、約２２．７、約２３．３、約２３．７、約２４．２、約２４．８、約２５．６、約２６．３、約２６．５、約２６．８、約２７．９、約２８．９、約２９．１、約３０．２、約３２．５、および約３３．７から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約６．５、約８．９、約９．２、約１１．１、約１３．９、約１３．９、約１４．４、約１５．４、約１５．９、約１８．０、約１９．２、約１９．６、約２０．７、約２１．６、約２３．３、約２３．７、約２４．２、約２４．８、約２５．６、約２６．５、および約２７．９から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約８．９、約１１．１、約１４．４、約１５．４、約１９．２、約２０．７、約２１．６、約２４．８、および約２５．６から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、２θに関して、約６．５、約８．９、約９．２、約１１．１、約１３．９、約１３．９、約１４．４、約１５．４、約１５．９、約１８．０、約１９．２、約１９．６、約２０．７、約２１．６、約２２．３、約２２．７、約２３．３、約２３．７、約２４．２、約２４．８、約２５．６、約２６．３、約２６．５、約２６．８、約２７．９、約２８．９、約２９．１、約３０．２、約３０．６、約３１．８、約３２．５、約３３．１、約３３．７、約３４．３、および約３４．５から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、実質的に図４３に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、約１９４℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施態様において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、約３１８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、約１９４℃での吸熱事象および約３１８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、実質的に図４４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施態様において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、約２０５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、約１９４℃での吸熱事象および約２０５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する。これらの実施形態のいくつかの態様において、吸熱事象は重複している。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、ＤＶＳ分析により決定される、９０％ＲＨでの約１．８％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する。化合物１クエン酸塩形態Ａは、実質的に無水であり（形態Ａは水和されていない）、有機溶媒を実質的に含まない（形態Ａは溶媒和されていない）。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、実質的に純粋である（例えば、有機、無機、または他の不純物を含まない）。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａの純度は、９０重量％以上、９５重量％以上、または９９重量％以上である。いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩形態Ａは、化合物１クエン酸塩の他の結晶形を実質的に含まない。例えば、化合物１クエン酸塩形態Ａは、化合物１クエン酸塩形態Ｂを実質的に含まない。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、化合物１クエン酸塩は水和物を形成してもよい。これらの実施形態のいくつかの態様において、水和物は結晶性である。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１クエン酸塩は、実質的に図４９に示されるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｂを有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で開示したように調製される化合物１クエン酸塩の結晶形を提供する。一例では、本出願は、化合物１クエン酸塩とアセトンとの混合物（例えば、アセトン中の化合物１の溶液）から形態Ａを沈殿させることにより調製される化合物１クエン酸塩形態Ａを提供する。
【０３２６】
化合物１のメタンスルホン酸塩
いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％の結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩の結晶形は、化合物１メシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩の結晶形は、１０％未満、５％未満、または３％未満の化合物１メシル酸塩の非晶質形を含有する。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、メシル酸塩中の化合物１とメタンスルホン酸とのモル比は約１：１である。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩はモノメシル酸塩である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩の結晶形は、実質的に図１６に示されるＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩の結晶性固体は、実質的に図２５に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩の結晶性固体は、約２３２℃での吸熱事象（例えば、メシル酸塩の融点）により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１メシル酸塩は、実質的に図３２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１メシル酸塩は、約２３３℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する。メシル酸塩の結晶形は、実質的に無水であり（結晶形は水和されていない）、有機溶媒を実質的に含まない（結晶形は溶媒和されていない）。いくつかの実施形態において、メシル酸塩の結晶形は、実質的に純粋である（例えば、純度は９０重量％以上、９５重量％以上、または９９重量％以上である）。いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩の結晶形は、化合物１メシル酸塩の他の結晶形を実質的に含まない。
【０３２９】
化合物１メシル酸塩は、アセトン溶媒和物として調製することができる。いくつかの実施形態において、メシル酸塩のアセトン溶媒和物は固体形態（例えば、非晶質固体、結晶性固体、またはそれらの混合物）である。いくつかの実施形態において、メシル酸塩のアセトン溶媒和物は結晶性である。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩のアセトン溶媒和物の結晶形は、実質的に図３０に示されるＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性アセトン溶媒和物は、実質的に図３１に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性アセトン溶媒和物は、約１２５℃での吸熱事象および約２３２℃での吸熱事象（融点）により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。約１２５℃での吸熱事象は、材料の脱溶媒和に関連している可能性がある。いくつかの実施形態において、結晶性アセトン溶媒和物は、第１の加熱サイクルにおける約２３３℃での吸熱事象、第１の冷却サイクルにおける約１８１℃の凝固事象、および第２の加熱サイクルにおける約２２９℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、アセトン溶媒和物は加熱すると容易に脱溶媒和して化合物１メシル酸塩の結晶形を生成する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で開示したように調製される化合物１メシル酸塩の結晶形を提供する。一例では、本出願は、２−プロパノール中の化合物１メシル酸塩の混合物（例えば、イソプロパノール中の化合物１の溶液）から化合物１メシル酸塩の固体結晶形を沈殿させることにより調製される化合物１メシル酸塩の結晶形を提供する。
【０３３１】
その他の塩
いくつかの実施形態において、化合物１エジシル酸塩、化合物１トシル酸塩、化合物１シュウ酸塩、化合物１フマル酸塩、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩、または化合物１コハク酸塩である化合物１の塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物１エジシル酸塩、化合物１トシル酸塩、化合物１シュウ酸塩、化合物１フマル酸塩、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩、または化合物１コハク酸塩の各々は、固体形態、例えば、非晶質固体、結晶性固体、またはそれらの混合物として調製できる。これらの実施形態のいくつかの態様において、上記の化合物１の塩のいずれかは、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％の結晶性固体である。これらの実施形態の他の態様において、化合物１の結晶性の塩は、塩の非晶質形を実質的に含まない。例えば、化合物１の塩は、１０％未満、５％未満、または３％未満の塩の非晶質形を含有する。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で開示したように調製される化合物１エジシル酸塩、化合物１トシル酸塩、化合物１シュウ酸塩、化合物１フマル酸塩、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩、または化合物１コハク酸塩の結晶形を提供する。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１エジシル酸塩は、実質的に図１４に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１エジシル酸塩は、２θに関して、約２０．０、約２０．６、および約２３．３にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１エジシル酸塩は、２θに関して、約１８．１、約１８．３、約２０．０、約２０．６、約２３．３、および約２５．３にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１エジシル酸塩は、２θに関して、約１１．６、約１５．５、約１７．０、約１８．１、約１８．３、約２０．０、約２０．６、約２３．３、約２４．９、および約２５．３にＸＲＰＤピークを有する。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１トシル酸塩は、実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１トシル酸塩は、２θに関して、約６．６、約１６．９、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１トシル酸塩は、２θに関して、約６．６、約８．２、約１５．０、約１６．９、約２１．２、および約２１．６にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１トシル酸塩は、２θに関して、約６．６、約８．２、約１１．８、約１５．０、約１６．９、約２１．２、約２１．６、約２１．９、約２４．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１トシル酸塩は、実質的に図２４に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１トシル酸塩は、約９０℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、実質的に図１９に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、２θに関して、約２０．２、約２０．５、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、２θに関して、約１１．２、約１８．６、約２０．２、約２０．５、約２３．５、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、２θに関して、約１１．２、約１８．６、約２０．０、約２０．２、約２０．５、約２１．１、約２２．９、約２３．５、約２４．９、および約２７．０にＸＲＰＤピークを有する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、実質的に図２６に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、約３１７℃での吸熱事象（融点）により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、実質的に図２０に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、２θに関して、約９．３、約２１．６、および約２７．１にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、２θに関して、約９．３、約１４．８、約２１．６、約２２．２、約２７．１、および約２７．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、２θに関して、約６．４、約９．３、約１４．８、約１９．４、約１９．８、約２０．４、約２１．６、約２２．２、約２７．１、および約２７．９にＸＲＰＤピークを有する。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、実質的に図２７に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、約１６６℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、約１９１℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、約２０１℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、約３１２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１フマル酸塩は、約１６６℃での吸熱事象、約１９１℃での吸熱事象、約２０１℃での吸熱事象、および約３１２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１Ｌ−リンゴ酸塩は、実質的に図２２に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１リンゴ酸塩は、２θに関して、約１９．３、約２１．６、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１リンゴ酸塩は、２θに関して、約１０．７、約１３．４、約１８．８、約１９．３、約２１．６、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１リンゴ酸塩は、２θに関して、約６．７、約１０．７、約１３．４、約１８．８、約１９．３、約１９．９、約２１．１、約２１．６、約２３．９、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１Ｌ−リンゴ酸塩は、実質的に図２８に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１Ｌ−リンゴ酸塩は、約１６２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１Ｌ−リンゴ酸塩は、約３１３℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１Ｌ−リンゴ酸塩は、約１６２℃での吸熱事象および約３１３℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩の結晶形はパターン１を有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１コハク酸塩は、実質的に図２３に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１コハク酸塩は、２θに関して、約９．１、約２１．５、および約２６．８にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１コハク酸塩は、２θに関して、約９．１、約１１．２、約１９．４、約２１．５、約２６．０、および約２６．８にＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１コハク酸塩は、２θに関して、約６．４、約９．１、約１１．２、約１４．５、約１５．８、約１９．４、約２０．５、約２１．５、約２６．０、約２６．８にＸＲＰＤピークを有する。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１コハク酸塩は、実質的に図２９に示されるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、約１５１℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、約３１５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１シュウ酸塩は、約１５１℃での吸熱事象および約３１５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する。化合物１塩酸塩、化合物１硫酸塩、化合物１  ２−ナフタレンスルホン酸塩、化合物１イセチオン酸塩、化合物１Ｌ−アスパラギン酸塩、化合物１マレイン酸塩、化合物１リン酸塩、化合物１エシル酸塩、化合物１グルタミン酸塩、化合物１Ｌ−酒石酸塩、化合物１Ｄ−グルクロン酸塩、化合物１馬尿酸塩、化合物１Ｄ−グルコン酸塩、化合物１乳酸塩、化合物１Ｌ−アスコルビン酸塩、化合物１安息香酸塩が本明細書に提供され、これらの塩の各々は化合物１を対応する酸で処理することにより調製できる。
【０３４９】
合成的調製
化合物１およびその形態
いくつかの実施形態において、化合物１（遊離塩基）は、本明細書に開示されているように記載されているように調製することができる。化合物１の結晶形（例えば、本明細書に記載の形態Ｉ）は、化合物１（遊離塩基）を含む混合物から結晶形を沈殿させることを含む方法により調製することができる。いくつかの実施形態において、混合物は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、化合物１と溶媒との混合物を得ることを含む。いくつかの実施形態において、混合物は溶媒中の化合物１の溶液である。いくつかの実施形態において、溶液は飽和である。溶媒は、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、２−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、ＭＩＢＫ、２−プロパノール、１−プロパノール、およびＴＨＦから選択され得る。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、沈殿は０℃を超える温度（例えば、５℃、１０℃、２０℃、または３０℃）で行われる。いくつかの実施形態において、沈殿は室温未満で行われる。これらの実施形態のいくつかの態様において、沈殿は１０℃未満で行われる。いくつかの実施形態において、沈殿は約２℃で行われる。これらの実施形態のいくつかの態様において、溶液は２−プロパノールを含む（例えば、化合物１は２−プロパノール中の溶液から沈殿する）。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、沈殿は０℃未満の温度（例えば、−５℃、−１０℃、−２０℃、または−３０℃）で行われる。これらの実施形態のいくつかの態様において、沈殿は約−１８℃で行われる。これらの実施形態の他の態様において、溶液は、１−ブタノール、エタノール、２−プロパノール、および１−プロパノールから選択される溶媒を含む。例えば、化合物１の形態Ｉは、例えば１−ブタノール中の化合物１の飽和溶液を冷却することにより沈殿させ、さらに得られた固体を回収することができる。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、沈殿は、約２４時間〜約７２時間の期間にわたって行われる（例えば、化合物１の冷却溶液を特定の温度で２４〜７２時間保存することができる）。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、沈殿には、化合物１の溶液に貧溶媒を加えることが含まれる。これらの実施形態のいくつかの態様において、貧溶媒は、化合物１が溶解している溶媒と混和性である。例えば、貧溶媒は、ヘプタンおよびｔ−ブチルメチルエーテル（本明細書ではＴＢＭＥとも称する）から選択することができる。いくつかの実施形態において、沈殿は室温以上で行われる。これらの実施形態のいくつかの態様において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、およびエタノールであってもよい。例えば、ＭＴＢＥを室温でアセトン中の化合物１の溶液に加え、続いて沈殿形態Ｉを回収することができる。これらの実施形態の他の態様において、沈殿は室温未満（例えば０℃、５℃、または１０℃）で行われる。一例では、沈殿は約２℃で行われる。これらの実施形態のいくつかの態様において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ＭＩＢＫ、１−プロパノール、およびＴＨＦから選択することができる。例えば、ヘプタンを約２℃で酢酸エチル中の化合物１の溶液に加え、続いて沈殿した形態Ｉを回収することができる。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、沈殿は溶媒を蒸発させることにより行うことができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、蒸発はほぼ室温で行うことができる。これらの実施形態の他の態様において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、２−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、ＭＩＢＫ、２−プロパノール、１−プロパノール、およびＴＨＦから選択される。
【０３５５】
化合物１の塩および結晶形
一般的に、化合物１の塩は、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１遊離塩基）を酸と組み合わせることにより調製することができる。すなわち、本明細書に記載の化合物１の塩のいずれか１つは、化合物１をベンゼンスルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、塩酸、硫酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、マレイン酸、リン酸、エタンスルホン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−グルクロン酸、馬尿酸、Ｄ−グルコン酸、ＤＬ−乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、または安息香酸と組み合わせることにより調製することができる。いくつかの実施形態において、合わせることは、例えばアセトン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、ＴＢＭＥ、またはＴＨＦなどの溶媒の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、化合物１を溶媒と合わせて第１の溶液を得て、酸を溶媒と別に合わせて第２の溶液を得て、第１の溶液と第２の溶液と合わせることにより化合物１の塩を得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、化合物１の遊離塩基に対してモル過剰の酸を用いて行われる。これらの実施形態のいくつかの態様において、酸と化合物１とのモル比は、約１：１〜約１．１：１（例えば、約１．０５：１）である。いくつかの実施形態において、合わせることは、ほぼ室温〜約４０℃で行われる（例えば、合わせることは、４時間サイクルで周囲温度〜４０℃で温度を循環させることにより行われる）。いくつかの実施形態において、合わせることは２４時間〜７２時間の期間にわたって行われる。
【０３５６】
一般的に、化合物１の塩の結晶形のいずれか１つは、塩と溶媒との混合物から結晶形を沈殿させること（例えば、溶液から結晶性化合物を沈殿させるなど、混合物から結晶性化合物を沈殿させること）により得ることができる。いくつかの実施形態において、沈殿は、反応混合物をほぼ室温〜約４０℃で温度循環すること（例えば、室温〜４０℃の４時間サイクル）により行われる。いくつかの実施形態において、沈殿は、混合物から溶媒を蒸発させることにより（例えば、化合物１の溶液から溶媒を蒸発させることにより）行われる。いくつかの実施形態において、沈殿は、溶媒中の化合物１の溶液に貧溶媒（例えば、ＭＴＢＥのヘプタン）を加えることにより行われる。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、化合物１ベシル酸塩とＴＨＦおよびｔ−ＢＭＥから選択される溶媒との混合物から結晶形を沈殿させることにより得ることができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物はＴＨＦまたはｔ−ＢＭＥ中の化合物１ベシル酸塩の溶液である。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１ベシル酸塩は、化合物１ベシル酸塩とエタノールとの混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物はエタノール中の化合物１ベシル酸塩の溶液である。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１クエン酸塩形態Ａは、化合物１クエン酸塩とアセトンおよびｔ−ＢＭＥから選択される溶媒との混合物から形態Ａを沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、アセトンまたはｔ−ＢＭＥ中の化合物１クエン酸塩の溶液である。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、化合物１メシル酸塩の結晶形は、化合物１メシル酸塩とアセトン、メタノール、および２−プロパノールから選択される溶媒との混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、アセトン、メタノール、または２−プロパノール中の化合物１メシル酸塩の溶液である。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、化合物１エジシル酸塩の結晶形は、化合物１エジシル酸塩と２−プロパノールとの混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、２−プロパノール中の化合物１エジシル酸塩の溶液である。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、化合物１トシル酸塩の結晶形は、化合物１トシル酸塩とアセトンおよびＴＨＦから選択される溶媒との混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、アセトンまたはＴＨＦ中の化合物１トシル酸塩の溶液である。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、化合物１シュウ酸塩の結晶形は、化合物１シュウ酸塩とエタノールおよびメタノールから選択される溶媒との混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、エタノールまたはメタノール中の化合物１シュウ酸塩の溶液である。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩の結晶形は、化合物１フマル酸塩とアセトンとの混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、エタノールまたはメタノール中の化合物１フマル酸塩の溶液である。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩の結晶形は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩とＴＢＭＥとの混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、ＴＢＭＥ中の化合物１Ｌ−リンゴ酸塩の溶液である。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩の結晶形は、化合物１コハク酸塩とアセトンとの混合物から結晶形を沈殿させることにより調製することができる。これらの実施形態のいくつかの態様において、混合物は、アセトン中の化合物１コハク酸塩の溶液である。
【０３６７】
使用方法
ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤である特定の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに癌、手術、および骨折に関連する疼痛を含む複数種の疼痛の治療に有用であり得る。
【０３６８】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩、もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物および水和物は、哺乳類における慢性および急性疼痛を含む疼痛の治療に有用である。
【０３６９】
急性疼痛は、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）により定義されているように、疾患、炎症、または組織への損傷から生じる。この種の疼痛は一般的に、例えば外傷または手術後に突然起こり、不安またはストレスを伴うことがある。原因は通常、診断および治療することができ、疼痛は所与の期間および重症度に限定される。いくつかの稀な場合に、疼痛が慢性化することがある。
【０３７０】
慢性疼痛は、国際疼痛学会により定義されているように、疾患それ自体を表すと広く考えられている。該疼痛は、環境的および心理的要因により非常に悪化することがある。慢性疼痛は、急性疼痛よりも長期間にわたって持続し、一般的には３ヶ月以上にわたる殆どの治療に対して耐性を示す。該疼痛は患者にとって深刻な問題を引き起こす可能性があり、またしばしば起こる。
【０３７１】
本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物および水和物はまた、哺乳動物における癌の治療に有用である。特定の例には、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および前立腺癌が含まれる。
【０３７２】
本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物および水和物はまた、哺乳動物における炎症の治療に有用である。
【０３７３】
本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物、または化合物１もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物および水和物はまた、クルーズトリパノソーマ感染症などの哺乳動物におけるある特定の感染症の治療に有用である。
【０３７４】
本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物および水和物はまた、哺乳動物における神経変性疾患を治療するために使用することができる。神経変性疾患の例には、脱髄および髄鞘形成不全が含まれる。神経変性疾患のさらなる例には、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病が含まれる。
【０３７５】
さらに、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、結晶形、溶媒和物および水和物はまた、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における間質性膀胱炎（ＩＣ）、過活動膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、食欲不振、アトピー性皮膚炎、および乾癬を治療するために使用することができる。
【０３７６】
したがって、本出願の別の実施形態は、対象（例えば哺乳動物）における疼痛を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を、該疼痛を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態において、疼痛は急性疼痛である。一実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。一実施形態において、疼痛は癌に関連する疼痛である。一実施形態において、疼痛は手術に関連する疼痛である。一実施形態において、疼痛は骨折に関連する疼痛である。一実施形態において、該方法は哺乳動物における上記疼痛を治療する方法を含む。一実施形態において、該方法は哺乳動物における上記疼痛を予防する方法を含む。
【０３７７】
本出願の別の実施形態は、対象（例えば哺乳動物）における炎症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を、該炎症を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、該方法は対象における炎症を治療することを含む。一実施形態において、該方法は対象における炎症を予防することを含む。
【０３７８】
本出願の別の実施形態は、対象（例えば哺乳動物）における神経変性疾患を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を、該神経変性疾患を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、神経変性疾患は脱髄である。一実施形態において、神経変性疾患は髄鞘形成不全である。一実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症である。一実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０３７９】
本開示の別の実施形態は、対象（例えば哺乳動物）における感染性疾患を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を、該感染性疾患を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、感染症はクルーズトリパノソーマ感染症である。一実施形態において、該方法は対象における神経変性疾患を治療することを含む。一実施形態において、該方法は対象における神経変性疾患を予防することを含む。
【０３８０】
本開示の別の実施形態は、対象（例えば哺乳動物）における癌を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を、該癌を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、癌は神経芽腫である。一実施形態において、癌は卵巣癌である。一実施形態において、癌は膵臓癌である。一実施形態において、癌は結腸直腸癌である。一実施形態において、癌は前立腺癌である。一実施形態において、該方法は対象における癌を治療することを含む。一実施形態において、該方法は対象における癌を予防することを含む。
【０３８１】
本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物は、単独療法として単独で投与してもよいし、または同じもしくは異なる作用機序により作用する１つ以上の他の物質および／または治療とともに投与することができる。例には、抗炎症性化合物、ステロイド（例えばデキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤ（例えばアスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、およびオピオイド（例えばモルヒネ）、ならびに化学療法剤が含まれる。これらの薬剤は、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、その溶媒和物もしくは水和物とともに、当業者に既知の標準的な薬学的プラクティスに従い、同じまたは異なる投与経路により、および同じまたは異なる投与スケジュールで、同じまたは別々の剤形の一部として投与することができる。
【０３８２】
腫瘍内科（ｍｅｄｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ）の分野では、癌を有する各患者を治療するために異なる形態の治療の組み合わせを用いることが通常行われている。腫瘍内科において、本開示の組成物に加えて、そのような併用治療の他の要素は、例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤、および／または免疫療法（例えば、モノクローナル抗体）であり得る。
【０３８３】
したがって、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくは固体、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、インターカレート抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体調節剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗アンドロゲン剤、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤は、本明細書に記載の１つ以上の化合物１、その固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその塩の固体形態、結晶形、溶媒和物もしくは水和物とともに、当業者に既知の標準的な薬学的プラクティスに従い、同じまたは異なる投与経路により、および同じまたは異なる投与スケジュールで、同じまたは別々の剤形の一部として投与することができる。
【０３８４】
本明細書で使用される「ＴＲＫ関連癌」との用語は、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかまたはそれを有する癌を指す。例示的なＴＲＫ関連癌は本明細書で提供される。
【０３８５】
「ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」との語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＴＲＫ遺伝子転座、野生型ＴＲＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＴＲＫタンパク質の発現をもたらすＴＲＫ遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を有するＴＲＫタンパク質の発現をもたらすＴＲＫ遺伝子における変異、または野生型ＴＲＫタンパク質と比較してＴＲＫタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＴＲＫタンパク質をもたらすＴＲＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライスシングを伴う（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｅｄ）バージョン、もしくはＴＲＫタンパク質の過剰発現をもたらすＴＲＫ遺伝子増幅、または細胞中でのＴＲＫタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＴＲＫタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）活性の病因性の（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ）増加をもたらす細胞中でのＴＲＫ遺伝子過剰発現に起因する自己分泌活性を指す。別の例として、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＴＲＫ遺伝子によりコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＴＲＫタンパク質をコードするＴＲＫ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能性キナーゼドメインを含むＴＲＫの第１部分およびＴＲＫではないパートナータンパク質の第２部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＴＲＫ遺伝子と別の非ＴＲＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は表１〜３に記載されている。ＴＲＫキナーゼタンパク質変異（例えば点変異）のさらなる例は、ＴＲＫ阻害剤耐性変異である。
【０３８６】
ＴＲＫ核酸またはタンパク質を指す場合の「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」との用語は、ＴＲＫ関連疾患、例えば、ＴＲＫ関連癌を有さない（および任意選択でＴＲＫ関連疾患を発症する危険性も増加していない、ならびに／またはＴＲＫ関連疾患を有することが疑われない）対象に見出されるか、またはＴＲＫ関連疾患、例えば、ＴＲＫ関連癌を有さない（および任意選択でＴＲＫ関連疾患を発症する危険性も増加していない、ならびに／またはＴＲＫ関連疾患を有することが疑われていない）患者由来の細胞または組織に見出される、核酸（例えばＴＲＫ遺伝子またはＴＲＫ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えばＴＲＫタンパク質）を表す。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＴＲＫ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＴＲＫパートナータンパク質由来の残基を含有する融合タンパク質であり、かつ最小の機能性ＴＲＫキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。例えば、表１〜３を参照のこと。
【表４−１】
2019532089.tif 000283
【表４−２】
2019532089.tif 000284
【表４−３】
2019532089.tif 000285
【表５】
2019532089.tif 000286
【表６−１】
2019532089.tif 000287
【表６−２】
2019532089.tif 000288
【０３８８】
いくつかの実施形態において、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＴＲＫキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を有するＴＲＫキナーゼの生成をもたらす、ＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連癌は、ＴＲＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、１つ以上のＴＲＫ阻害剤耐性変異を有すると同定されている。
【０３８９】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その溶媒和物もしくは水和物は、ＴＲＫ阻害剤で治療することができる疾患および障害を治療するのに有用である。癌（例えば、Ｔｒｋ関連癌）の非限定的な例には、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、骨髄性白血病リンパ球性慢性（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ）、骨髄性白血病非リンパ性急性骨髄性（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｎｏｎ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）、骨髄性リンパ増殖性疾患、骨髄性多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫（ｂｒａｉｎ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、脳膠芽腫、脳髄芽腫（ｂｒａｉｎ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳腺腺様嚢胞癌（ｂｒｅａｓｔ  ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳癌、乳非浸潤性乳管癌（ｂｒｅａｓｔ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、乳浸潤性乳管癌（ｂｒｅａｓｔ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺浸潤性小葉癌（ｂｒｅａｓｔ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺化生癌（ｂｒｅａｓｔ  ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸部神経内分泌癌（ｃｅｒｖｉｘ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜性腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、食道腺癌、眼内メラノーマ（ｅｙｅ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｍｅｌａｎｏｍａ，）、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、卵管漿液性癌（ｆａｌｌｏｐｉａｎ  ｔｕｂｅ  ｓｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｇｌｏｍｕｓ  ｔｕｍｏｒ）、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓発色団癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓髄様癌、腎臓腎細胞癌、腎臓腎乳頭癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｒｅｎａｌ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓肉腫様癌、腎臓尿路上皮癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、白血病リンパ球性（ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）、肝臓胆管癌（ｌｉｖｅｒ  ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌（ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺非定型的癌（ｌｕｎｇ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、リンパ節リンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ）、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ節リンパ腫縦隔Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｐｌａｓｍａｂｌａｓｔｉｃ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵臓管状腺癌（ｐａｎｃｒｅａｓ  ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫（ｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫（ｐｌｅｕｒａ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、前立腺腺房腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ａｃｉｎａｒ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌（ｓｋｉｎ  ａｄｎｅｘａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、皮膚基底細胞癌、皮膚メラノーマ、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）（ＧＩＳＴ）、軟部組織管肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織血管内皮腫（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、軟部組織炎症性筋線維芽細胞腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織神経芽腫、軟部組織傍神経節腫（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐａｒａｇａｎｇｌｉｏｍａ）、軟部組織血管周囲類上皮細胞腫瘍（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、軟部組織肉腫、軟部組織滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌びまん型、胃腺癌腸型、胃腺癌腸型、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺胸腺腫リンパ球性（ｈｙｍｕｓ  ｔｈｙｍｏｍａ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）、甲状腺乳頭癌、未知原発性腺癌、未知原発性癌、未知原発性新生物、未知原発性メラノーマ、未知原発性肉腫様癌、未知原発性扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、未知原発性未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌（ｕｔｅｒｕｓ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ）、子宮内膜腺癌類内膜（ｕｔｅｒｕｓ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ）、子宮内膜腺癌漿液性乳頭（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｅｒｏｕｓ）、および子宮平滑筋肉腫が含まれる。
【０３９０】
癌（例えば、Ｔｒｋ阻害剤耐性癌）のさらなる例には、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍（例えば、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍）、Ｂ細胞癌、胆管癌  、膀胱癌、骨癌（例えば、骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳癌（例えば、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系胚性腫瘍（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｅｍｂｒｙｏｎａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、および上衣腫）、乳癌、気管支原性癌（ｂｒｏｎｃｈｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支癌（ｂｒｏｎｃｈｕｓ  ｃａｎｃｅｒ）、血液学的組織癌（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ）、口腔癌または咽頭癌、カルチノイド癌、子宮頸癌、小児癌（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｃａｎｃｅｒ）、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、胚性腫瘍、子宮内膜癌、食道癌、嗅神経芽腫（ｅｓｔｈｅｓｉｏｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚葉細胞腫（ｅｘｔｒａｇｏｎａｄａｌ  ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、肝外胆管癌（ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、目の癌（例えば、網膜芽細胞腫）、卵管癌（ｆａｌｌｏｐｉａｎ  ｔｕｂｅ  ｃａｎｃｅｒ）、線維肉腫、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛疾患（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多形性膠芽腫、神経膠芽腫（例えば、低悪性度神経膠腫）、頭頸部癌、心臓癌、組織球症（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫、肝内胆管癌、膵島細胞腫瘍、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、ランゲルハンス細胞組織球症、大細胞神経内分泌癌、喉頭癌、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病）、口唇癌、肝癌、肺癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫）、髄芽腫、中皮腫、口腔癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、新生物（例えば、メラニン細胞性新生物）、腎腫（ｎｅｐｈｒｏｍａ）、神経芽腫、非小細胞肺癌、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、傍神経節腫（ｐａｒａｇａｎｇｌｉｏｍａ）、副甲状腺癌、小児神経膠腫（ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、陰茎癌、小児癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ）、毛様細胞性星細胞腫（ｐｉｌｏｃｙｔｉｃ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、下垂体腫瘍、形質細胞新生物（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、および未分化肉腫）、分泌性乳癌、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｃａｎｃｅｒ）、小細胞肺癌、小腸癌（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｓｐｉｔｚ母斑、Ｓｐｉｔｚ腫瘍、Ｓｐｉｔｚｏｉｄメラノーマ、胃癌、扁平上���癌、扁平上皮性頸部癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌（ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮癌、膀胱癌、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍が含まれる。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、癌は小児癌である。いくつかの実施形態において、小児癌は間葉性癌（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｃａｎｃｅｒ）である。例えば、間葉性癌は、小児腎腫、先天性線維肉腫（ＣＦＳ）、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、間葉性癌（乳児線維肉腫（ＩＦ）、先天性中胚葉性腎腫、先天性乳児線維肉腫（ＣＩＦＳ）、毛様細胞性星細胞腫、脳腫瘍、小児急性白血病、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、細胞性先天性中胚葉性腎腫（ＣＭＮ）、乳児線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性脳橋神経膠腫（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｐｏｎｔｉｎｅ  ｇｌｉｏｍａｓ）（ＤＩＰＧ）、非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄメラノーマ、小児血管外皮腫様肉腫、紡錘細胞肉腫、  筋肉／血管外皮腫増殖パターンを伴うＮＯＳ（ＮＯＳ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏ／ｈａｅｍａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｐａｔｔｅｒｎ）、肺癌、進行性小児固形腫瘍、神経外胚葉由来腫瘍（ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｔｕｍｏｒ）、小児結腸直腸癌、副腎神経芽腫、ならびに中枢神経系腫瘍からなる群から選択できる。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、小児癌は、乳児線維肉腫などの線維肉腫である。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、小児癌は神経膠腫である。例えば、小児癌は、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性脳橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、および非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）からなる群から選択される。
【０３９４】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する対象を治療する方法であって、表４、５、６または７に示されるアミノ酸位置のうちの１つ以上に変異を含むＴｒｋタンパク質の発現をもたらす、ＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの点変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を投与することと、を含む方法が本明細書で提供される。
【０３９５】
対象を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を、対象が、１つ以上のアミノ酸位置における変異（例えば、表４、５、６、または７に示されるアミノ酸位置のうちの１つ以上における変異）を含むＴｒｋタンパク質の発現をもたらす、ＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの変異を有する癌細胞を有することを示す臨床記録を有する対象に投与すること、を含む方法がまた本明細書で提供される。
【０３９６】
癌（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で既知の癌のいずれか）を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のアミノ酸位置における変異（例えば、表４、５、６、または７に示されるアミノ酸位置のうちの１つ以上における変異）を含むＴｒｋタンパク質の発現をもたらす、ＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの点変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を投与することと、を含む方法がまた本明細書で提供される。
【０３９７】
癌（例えば、本明細書に記載されるかまたは当技術分野で既知の癌のいずれか）を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のアミノ酸位置における変異（例えば、表４、５、６、または７に示されるアミノ酸位置のうちの１つ以上における変異）を含むＴｒｋタンパク質の発現をもたらす、ＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの点変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、および別の抗癌剤（例えば、本明細書に記載の抗癌剤のうちのいずれか１つ以上）または抗癌療法（例えば、本明細書で提供される抗癌療法のうちのいずれか１つ以上）を投与することと、を含む方法がまた本明細書で提供される。
【０３９８】
対象を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物を、対象が、１つ以上のアミノ酸位置における変異（例えば、表４、５、６、または７に示されるアミノ酸位置のうちの１つ以上における変異）を含むＴｒｋタンパク質の発現をもたらす、ＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの変異を有する癌細胞を有することを示す臨床記録を有する対象に投与すること、を含む方法がまた本明細書で提供される。
【０３９９】
対象を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物１もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、または化合物１の塩もしくはその固体形態、その結晶形、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、および別の抗癌剤（例えば、本明細書に記載の抗癌剤のうちのいずれか１つ以上）または抗癌療法（例えば、本明細書で提供される抗癌療法のうちのいずれか１つ以上）を、対象が、１つ以上のアミノ酸位置における変異（例えば、表４、５、６、または７に示されるアミノ酸位置のうちの１つ以上における変異）を含むＴｒｋタンパク質の発現をもたらす、ＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの変異を有する癌細胞を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む方法がまた本明細書で提供される。
【０４００】
いくつかの態様において、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、Ｔｒｋタンパク質における１つ以上の欠失、挿入、または点変異を含む。いくつかの実施形態において、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、Ｔｒｋキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＴｒｋＡタンパク質からの１つ以上の残基の欠失を含む。いくつかの態様において、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＴｒｋＡタンパク質と比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＴｒｋＡタンパク質の生成をもたらす、ＮＴＲＫ１遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表４および５に列挙された点変異を参照のこと）。例示的な野生型ＴｒｋＡポリペプチドは配列番号１であり、例示的な野生型ＴｒｋＢポリペプチドは配列番号２であり、例示的なＴｒｋＣポリペプチドは配列番号３である。
【表７】
2019532089.tif 000289
【表８】
2019532089.tif 000290
【０４０１】
いくつかの態様において、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＴｒｋＡ  ｍＲＮＡのスプライス変異を含み、この変異は、ＴｒｋＡキナーゼドメインの構成的活性をもたらす（野生型ＴｒｋＡタンパク質と比較して）少なくとも１つの欠失された残基を有するＴｒｋＡの選択的スプライスシングを伴うバリアントである発現タンパク質をもたらす。いくつかの実施形態において、構成的活性を有する選択的スプライスシングを伴う形態のＴｒｋＡは、ＴｒｋＡアイソフォーム２と比較して残基１９２〜２８４および３９３〜３９８を欠損している発現タンパク質をもたらすエキソン８、９、および１１の欠失を有するか、ＴｒｋＡにおけるエキソン１０の欠失を有するか、または膜貫通ドメイン中の７５個のアミノ酸の欠失を有するＴｒｋＡタンパク質をコードするＮＴＲＫ１遺伝子における欠失を有する（Ｒｅｕｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０：８６５５−８６６６，  ２０００）。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＴｒｋＢタンパク質と比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＴｒｋＢタンパク質の生成をもたらす、ＮＴＲＫ１遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表６に列挙された点変異を参照のこと）。
【表９】
2019532089.tif 000291
【０４０３】
いくつかの実施形態において、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＴｒｋＣタンパク質と比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＴｒｋＣタンパク質の生成をもたらす、ＮＴＲＫ１遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表７に列挙された点変異を参照のこと）。
【表１０】
2019532089.tif 000292
【０４０４】
参照の元のリスト（全ての表に適用できると考えられる）
１Ｗｉｅｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍ．５：３１１６，２０１４
２Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ"Ｍｅｄ．"１９：１４６９−１４７２，２０１３．
３Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２８：３２１，２０１０
４Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  ＯＮＥ  ９（３）：ｅ９１９４０，２０１４
５Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  "Ｍｅｄ．"１９：１４６９−１４７２，２０１３．
６Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃｕｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，‘‘Ｃｒｏｓｓ−ｅｎｔｉｔｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ
ｔｕｍｏｒｓ  ｓｈｅｄｓ  ｌｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅｉｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｏｒｉｇｉｎ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ，’’
ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１４，Ａｂｓｔｒａｃｔ，Ａｐｒｉｌ２０１４
７Ｓｔｒａｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍ．５：４８４６，２０１４
８  Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １９：２３５−２４２，２０１４
９Ｄｏｅｂｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．３２：５ｓ，２０１４
１０Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４５：９２７−９３２，２０１３
１１Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４６：４４４−４５０，２０１４
１２ＷＯ  ２０１３／０５９７４０
１３２０１４年１１月１０日にオンラインで公開されたＺｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，‘‘Ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ＰＣＲ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｎｅｘｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，’’
Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．
１４Ｃａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２０３：２１−２９，２０１０
１５  Ｆｒａｔｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．４５：１１４１−１１４９，  ２０１３
１６Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：７４３，  １９８６
１７Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ２１：２１７１−２１８０，２００７
１８Ｒｅｕｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０：８６５５−８６６６，２０００
１９Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ２９（５）：６０９−６１６，２００８
２０Ｔａｃｃｏｎｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ６：３４７，  ２００４
２１Ｗａｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ１７：３０７−３１４，１９９９
２２Ｐａｐａｔｓｏｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１６（３）：３０３−３０９，２００７
２３Ｖａｎ  Ｎｏｅｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ３２５：１−１５，２００４
２４Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ１４：１６１−１７１，２００５
２５Ｔｒｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ．１２８（８）：２０３１，２００８
２６Ｋｏｌｏｋｙｔｈａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ６８（６）：１２９０−１２９５，２０１０
２７Ｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｉａｎ  Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ１３：１５１１，２０１２
【０４０５】
いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連癌は、ＴＲＫ阻害剤に対する耐性増加をもたらす、１つ以上のＴＲＫ阻害剤耐性変異を有すると同定されている。ＴＲＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は表８〜１０に列挙されている。
【表１１】
2019532089.tif 000293
【表１２】
2019532089.tif 000294
【表１３】
2019532089.tif 000295
【０４０６】
特定のアミノ酸位置でのアミノ酸の変異を記載するのに使用する場合の文字「ｘ」は、（ｉ）対応する野生型タンパク質中の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の異なる天然アミノ酸による置換、または（ｉｉ）対応する野生型タンパク質の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の欠失を意味する。
【０４０７】
医薬組成物、製剤、投与経路
いくつかの実施形態において、（ｉ）本明細書に記載の方法のいずれかに従って調製される本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその塩、および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の調製方法が本明細書で提供される。本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその塩を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその塩を薬学的担体と密に混合することにより調製できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて非常に様々な形態をとることができる。したがって、懸濁剤、エリキシル剤、および溶液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）などの液体経口製剤に関して、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが含まれ、粉剤、カプセル剤、および錠剤などの固体経口製剤に関して、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固形経口製剤はまた、糖などの物質でコーティングするか、または主な吸収部位を調節するように腸溶コーティングすることができる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解性または保存性を高めるために他の成分を加えることができる。注射可能な懸濁液または溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と一緒に用いて調製することができる。
【０４０８】
本明細書の医薬組成物は、単位投与単位（例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、溶液剤、再構成用サシェ剤、粉剤、注射剤、Ｉ．Ｖ．、坐剤、舌下／バッカルフィルム、スプーン１杯分など）あたり、０．１〜１０００ｍｇまたはそれに含まれる任意の範囲を含有し、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日またはそれに含まれる任意の範囲、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれに含まれる任意の範囲の投与量で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、単位投与単位あたり、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇ、約１００〜約２５０ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ）の本明細書で提供される化合物を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、単位投与単位あたり、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの本明細書に記載の化合物１または結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、もしくは塩のうちのいずれか１つを含有する。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療する状態の重症度、および／または（適用できる場合）使用される結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、投与量は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される。好ましくは、これらの組成物は、経口投与用の滅菌溶液または懸濁液などの単位剤形である。
【０４０９】
本明細書で提供される医薬組成物を調製するために、活性成分としての本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその塩を、従来の医薬配合技術に従って薬学的担体と密に混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態（例えば、経口または非経口）に応じて非常に様々な形態をとることができる。本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つは、任意の好都合な経路、例えば、胃腸管（例えば、直腸もしくは経口）、鼻、肺、筋肉組織もしくは血管系、または経皮もしくは皮膚に投与できる。本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つは、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または注入に好適な溶液または懸濁液形態である。そのような組成物は本開示のさらなる態様を形成する。
【０４１０】
組成物を経口剤形で調製する際には、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および溶液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、グリセロール、油、シクロデキストリン、アルコール、例えばエタノール、香味剤、保存剤、着色剤などが含まれ、例えば、粉剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、および錠剤などの固体経口製剤に関して、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβガラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴム、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０４１１】
投与が容易であるゆえに、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与単位剤形を表し、その場合には固形の薬学的担体が使用される。必要に応じて、錠剤は標準的技術により糖衣または腸溶コーティングすることができる。非経口製剤の場合、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するなどの目的のためまたは保存のために、他の成分を含めることができる。いくつかの実施形態において、担体は０．８％食塩水または５％デキストロースである。注射用懸濁液をまた調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、投与単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、スプーン１杯分など）あたり、上記で記載した有効量を送達するのに必要な量の活性成分を含有することができる。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、投与量は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）で投与される。あるいは、組成物は、週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することができる。錠剤などの固体組成物を調製するためには、本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つを、薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなど従来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つを含有する固体組成物を形成する。均質物としてこれらの予備製剤組成物に言及するとき、組成物を錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な剤形に容易に細分化することができるように、活性成分は組成物中に均一に分散される。次いで、この固体予備製剤組成物は、０．１〜約１０００ｍｇまたはその任意の量もしくは範囲の本明細書で提供される活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に細分化される。組成物の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングされ、さもなくば調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内側投与成分および外側投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態で存在する。２つの成分は腸溶層により分離することができ、該腸溶層は、胃での崩壊に耐えるように作用し、内部成分が十二指腸へと無傷で通過するかまたは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料には、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料を含む多数のポリマー酸が含まれる。
【０４１３】
本明細書で提供される組成物が経口または注射による投与のために組み込むことができる液体形態は、水溶液、シクロデキストリン、好適に風味付けしたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、または落花生油などの食用油を含む風味付けした乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルを含むことができる。水性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。非経口投与には、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般的には好適な保存剤を含有する等張製剤が使用される。
【０４１４】
本明細書に記載の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つは、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、または当業者に周知の経皮パッチにより鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するためには、投与量の投与は当然ながら投与計画を通して間欠的ではなく連続的であろう。
【０４１５】
好適な薬学的に許容される担体は当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬学協会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬学協会（ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により発行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０４１６】
医薬組成物の製剤化方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．により発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２，Ａｖｉｓら編集、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２，  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集などの多くの刊行物に記載されている。
【０４１７】
本明細書で提供される化合物は、上記の組成物のいずれかにおいて、当技術分野で確立された投与計画に従い、癌、疼痛、炎症、神経変性疾患、またはクルーズトリパノソーマ感染症の治療が必要な場合はいつでも投与することができる。
【０４１８】
本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその塩の１日投与量は、成人１人当たり、１日当たり１．０〜１０，０００ｍｇの広い範囲、もしくはそれ以上、またはそれに含まれる任意の範囲で変動し得る。経口投与について、組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投与量の対症的に調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、または５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は通常、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたはそれに含まれる任意の範囲の投与量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重またはそれに含まれる任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれに含まれる任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重またはそれに含まれる任意の範囲である。一例において、この範囲は、１日当たり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。別の例において、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれに含まれる任意の範囲であり得る。さらに別の例において、この範囲は、１日当たり約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその塩は、１日あたり１〜４回の計画または１日１回用量で投与することができる。
【０４１９】
投与される最適投与量は、当業者により容易に決定されることができ、投与様式、製剤の強さ、投与様式、および疾患状態の進行により変動し得る。さらに、患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、治療される特定の患者に関連する要因により、投与量を調整する必要性が生じ得る。
【実施例】
【０４２０】
化合物、結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、およびそれらの塩を調製するための材料および方法
【０４２１】
実施例Ａ
１）化合物１（式Ｉの化合物）の調製
【化２７５】
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（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２）：フラスコ（窒素導入口、オーバーヘッド撹拌機、および熱電対（ｔｈｅｒｍｏｃｏｕｐｌｅ）を備える）にＤＣＭ（３Ｌ、１０体積）を入れた。混合物を撹拌し、混合物を表面下での（ｓｕｂｓｕｒｆａｃｅ）窒素で１時間脱酸素化した。次に、５−フルオロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（１）（３００ｇ、１９３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４６ｇ、２０３１ｍｍｏｌ）を入れた。Ｃｓ２ＣＯ３（４４１ｇ、１３５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら数分にわたり何回かに分けて加えた。反応物を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をサンプリングし、ＨＰＬＣにより反応完了について分析した。（水中の）クエン酸の１５重量％溶液を、（Ｃｓ２ＣＯ３投入量を基準として１．５当量のクエン酸を用いて）調製した。この溶液を、添加漏斗を使用して反応混合物とともに反応器に入れた。この投入は何回かに分けて行われた。二相混合物を分液漏斗に移し、下部のＤＣＭ層を取り除いた。上部の水層を取り除き、捨てた。ＤＣＭ層を分液漏斗に再び移し、飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄した。再度、下部のＤＣＭ層を取り除き、上部の水層を捨てた。ＤＣＭ層を真空下で濃縮し（ロータリーエバポレーター）、所望の生成物を得た。
【０４２２】
【化２７６】
2019532089.tif 000297
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５）フラスコ（窒素導入口、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、熱電対、および添加漏斗を備える）に、Ｍｇ切屑（５６５ｇ、２３．２モル）を入れ、続いて窒素下でＴＨＦ（２４Ｌ、８体積）を入れた。この混合物を撹拌し、約３０℃に温めた。内部温度が２９．９℃になったとき、ＤＩＢＡＬ（３１．２ｍＬ、０．００４当量）を加えた。別のフラスコに、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（４５３１ｇ、２３．２モル）およびＴＨＦ（１５．９Ｌ、５．３体積）を入れた。混合物を周囲温度で撹拌して溶解させた。Ｍｇ／Ｄｉｂａｌ−Ｈ混合物を含む反応フラスコに、添加漏斗を介して２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（３）／ＴＨＦ溶液をゆっくり入れた。この投入は約５時間にわたり何回かに分けて行われた。内部温度が５０℃を超えないように臭化物溶液を加えた。次いで反応混合物を４５分間保持した。４５分保持した後、活性グリニャール混合物を−３０〜−４０℃（ドライアイス／アセトニトリル）に冷却した。別のフラスコに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０００ｇ、１１．６モル）を入れ、続いてＴＨＦ（５．１Ｌ、１．７体積）を入れた。添加漏斗を使用して、出発物質溶液を周囲温度で約２時間にわたりグリニャール混合物に何回かに分けて移し、内部温度を−３７．３〜−２８．９℃に保った。反応混合物を低温で撹拌し、ＨＰＬＣにより反応完了について分析した。反応をクエンチするために、１５重量％クエン酸溶液（約１１体積）を丸底フラスコに入れ、氷浴で約１０℃に冷却した。反応混合物をクエン酸溶液に何回かに分けて移した。移動が完了したら、混合物を約１５分間撹拌した。ＭＴＢＥ（９Ｌ、３体積）を混合物に入れ、次いで混合物全体を分液漏斗に移した。反応フラスコをＭＴＢＥ（３Ｌ、１体積）ですすぎ、分液漏斗に移した。二相混合物を５分間撹拌し、次いで相を沈降させた（ｓｅｔｔｌｅ）。層を分離し、底部の水層をさらなるＭＴＢＥ（１６Ｌ、約５体積）で逆抽出した。混合し沈降させた後、層を分離した。ＭＴＢＥ層を合わせ、飽和食塩水（１５Ｌ、５体積）で洗浄した。混合し沈降させた後、水層を捨てた。ＭＴＢＥ層を真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（６Ｌ、２体積）を入れ、生成物を撹拌しながら周囲温度で溶解した。ＭＴＢＥ溶液に、ヘプタン（３０Ｌ、１０体積）を約１時間にわたり加えた。スラリーを周囲温度で一晩撹拌し、次にポリプロピレン濾布を通して濾過した。ケーキをヘプタン（９Ｌ、３体積）ですすぎ、湿った固体５をトレイ中で真空下、約５０℃で一定重量になるまで乾燥した。
【０４２３】
【化２７７】
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（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（７）：フラスコ（機械的撹拌機、Ｎ２導入口、冷却器、およびＪ−Ｋｅｍを備える）に、５（１９９３ｇ、５３２２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７９７１ｍＬ）、および水（１９１８ｍＬ）を入れた。反応物をサンプリングし、ＨＰＬＣにより脱保護の完了をモニターした。反応が完了したと判断した後、反応物にトリエチルシラン（２５５０ｍＬ、１６．０モル）を約１時間にわたり添加漏斗を介して入れた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を４５〜５０℃に加熱しながら真空下で除去した。得られた生成物を１００Ｌ分液漏斗に加え、ＭＴＢＥ（１５Ｌ）および水（１５Ｌ）で希釈した。層を撹拌し、分離した層を風袋引きした（ｔａｒｅｄ）カーボイ（水溶液１およびＭＴＢＥ１）に滴下した。ＭＴＢＥ層を分液漏斗に再び加え、６０００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで逆抽出した。混合後、分離した層を風袋引きしたカーボイ（水溶液２およびＭＴＢＥ２）に滴下した。水層を分液漏斗中で合わせた。水層にＤＣＭ（１６Ｌ）を加えた。混合物に５０重量％ＮａＯＨ（約９００ｍＬ）を加えてｐＨ≧１２にした。混合後、有機層を風袋引きしたフラスコ（ＤＣＭ１）に滴下した。水層をＤＣＭ（１６Ｌ）で抽出し、有機層を風袋引きしたフラスコに滴下した。水層をＤＣＭ（８Ｌ）で３回抽出した。有機層を風袋引きしたフラスコ（ＤＣＭ３）に滴下した。合わせた有機層を分液漏斗に移し、飽和食塩水（９Ｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を滴下し、次いで溶媒を真空下で除去して、生成物を単離した。
【０４２４】
【化２７８】
2019532089.tif 000299
５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル：反応器にＫ３ＰＯ４（４１０４ｇ粒状、１９．３モル）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０００ｇ、１２．９モル）、およびＤＭＦ（１８．８ｋｇ））を入れ、混合物を撹拌した。２０分後、（Ｅ）−エチル３−エトキシアクリレート（２２３０ｇ、１５．５モル）を加え、混合物を１１０〜１１５℃の内部温度（ＩＴ）に加熱した。出発物質の消費に基づいて反応が完了したと判断した後、加熱を停止した。混合物を一晩撹拌し、冷却した。塩酸水溶液（３Ｍ、１３Ｌ）を約２時間にわたり加えた。脱イオン水（６Ｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をポリプロピレン濾布（ＰＰＦＣ）を通して濾過し、残渣を水（３×５体積、３×１０Ｌ）で洗浄した。固体をトレイに入れ、５５℃で３日間、次いで４５℃で４日間オーブン乾燥して一定重量（２５５３ｇ、９５．６％）にした。
【０４２５】
【化２７９】
2019532089.tif 000300
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（８）：窒素下で、機械的撹拌機、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、および冷却器が装着されたフラスコに、５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２３１９ｇ、１１．２モル）、アセトニトリル（９２００ｍＬ）、および三塩化ホスホリル（１２３０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣによりそれが完了したと判断されるまで、反応混合物を約７４℃（ＩＴ）に加熱した。反応物を約３０℃に冷却した。冷却しながら、別のフラスコに機械的撹拌機およびＪ−Ｋｅｍ温度プローブを装着した。これに水（３７Ｌ）を加え、水を１５℃未満に冷却した。反応混合物を何回かに分けて加え、混合物を生成した。塩素化反応器を４：１の水／ＭｅＣＮ（２Ｌ）ですすぎ、すすぎ液を混合物に加えた。混合物にＭｅＣＮ（１Ｌ）を加えた。移送ライン（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｌｉｎｅ）を４：１の水／ＭｅＣＮ（２Ｌ）ですすぎ、すすぎ液を混合物に加えた。混合物を２０℃未満に再び冷却し、水（４．０Ｌ）中の三塩基性リン酸塩（２３１２ｇ、１０．９ｍｏｌ）の溶液を、ＩＴを２５℃未満に維持する速度で何回かに分けて加えた。スラリーを周囲温度で一晩撹拌した。スラリーを濾過し（ＰＰＦＣ）、４：１の水／ＭｅＣＮ（６Ｌ）ですすいだ。ケーキを水（７．０Ｌ）で再度すすいだ。固体をトレイに入れ、真空オーブン中で５０℃で３６〜７２時間乾燥して８を得た。
【０４２６】
【化２８０】
2019532089.tif 000301
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（９）：合わせたトリエチルアミン（１１８７ｍＬ、８５１８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２００プルーフ、５ｍＬ／ｇ、４．４Ｌ）中の（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（７）（８８９ｇ、４２５９ｍｍｏｌ）、次いで５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（８）（１００１ｇ、４２５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩（１９時間）撹拌した。翌日、水（１０ｍＬ／ｇ、８．９Ｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、これを２３℃でポリプロピレン濾布（ＰＰＦＣ）を通して濾過し、２：１の水：ＥｔＯＨ（２×１．８Ｌ）、次いでヘプタン（１．８Ｌ）で洗浄した。生成物をトレイに入れ、真空下（Ｎ２ブリード（ｂｌｅｅｄ））で５５℃で乾燥して９を得た。
【０４２７】
【化２８１】
2019532089.tif 000302
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１０）：ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．０Ｌ）を、５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル（９）（２５００ｇ、６４８６．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。混合物を、冷却器の頂部にある出口で６０℃に加熱した（窒素下ではなかった）。ＨＰＬＣにより完了したら、該混合物を窒素下に置き、一晩撹拌しながら室温に冷却した。翌日、２０％Ｋ３ＰＯ４（水溶液）（１９Ｌ、７．５ｍＬ／ｇ、３８００ｇのＫ３ＰＯ４を水で希釈して合計１９ｋｇにすることよって作った）を加えた。温度が＜３５℃になったら、ＥｔＯＡｃ（１２．５Ｌ、５ｍＬ／ｇ）を加え、さらに３０分間撹拌を続けた。混合物を分離用容器にポンプで注入し、水層を滴下した。有機層を真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、生成物を真空ポンプで周囲温度で乾燥させて１０を得た。
【０４２８】
【化２８２】
2019532089.tif 000303
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１１）：１０のＤＣＭ溶液にトリエチルアミン（１４６７ｍＬ、１０５．２ｍｏｌ）を加え、混合物を＜５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９３０ｇ、６８４．０ｍｏｌ）を、温度＜１５℃を維持しながら何回かに分けて加えた。１時間の反応時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ／ｇ、１１Ｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭを含む分離用容器に移し、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３（１１Ｌ）で洗浄した。有機層を最小体積に濃縮し、溶媒をＭｅＯＨに交換した（目標ＭｅＯＨ体積約１０Ｌ）。ＭｅＯＨ溶液を１：１のＭｅＯＨ：水（２０Ｌ）を含有するフラスコに加え、懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過し、１：２の水：ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ／ｇ）で洗浄した。固体を一定重量になるまで５５℃で真空下でオーブン乾燥して、１１を得た。
【０４２９】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の代わりにＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を用いて、１１を得てもよい。
【０４３０】
【化２８３】
2019532089.tif 000304
５−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５］［ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１３）：トルエン（１６Ｌ）を約２時間Ｎ２バブリングすることにより脱酸素化した。熱源および還流冷却器を備えた別のフラスコに、５−（２−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル１１（１４４０ｇ、２８６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｇ、５５１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ触媒（３９８ｇ、５６７．０ｍｍｏｌ）、および脱酸素化トルエンを入れた。ジイソプロピルアミン（８１０ｍｌ、５７７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。約１時間後、反応温度は６０℃であり、市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルブト−３−イン−２−イルカルバメート（１２）（７２８ｇ、４３０２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。約１時間後、混合物を氷／水浴で冷却し、次いで水（１４Ｌ）を加えた。反応温度が約３５℃に達したとき、それを濾過し（ＰＰＦＣ）、水（２×３．５Ｌ）で洗浄した。濾液を分離用容器（ｓｅｐａｒａｔｏｒｙ  ｖｅｓｓｅｌ）に移し、水層をトルエン（２×３．５Ｌ）で洗浄した。水層を別のフラスコに移し、加えたＤＣＭ（１４Ｌ）を加えた。混合物を＜１５℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ４ＯＨ（２．４Ｌ）を加えた。溶液を分離用容器に移し、次いでＤＣＭ（７Ｌ）で洗浄した。ＤＣＭ層を周囲温度で一晩放置し、次いでそれらを合わせ、食塩水（７Ｌ）で洗浄した。次いで有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ（５Ｌ）を加え、混合物を濃縮して１３を得た。
【０４３１】
【化２８４】
2019532089.tif 000305
５−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１４）：パラジウム炭素（２３５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、４．７重量％）、５−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１３）（４７２ｇ、１１１７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１２８５ｇ、およびＭｅＯＨ（全量２．５Ｌ〜４Ｌ）を８Ｌ  Ｐａｒｒ反応器に入れた。混合物を、それが完了したと判断されるまで５０ｐｓｉのＨ  ２で撹拌した。水素雰囲気を窒素で置き換え、反応混合物を一晩放置した。翌日、該反応混合物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。溶液を濃縮して１４を得た。
【０４３２】
【化２８５】
2019532089.tif 000306
５−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５）：１４（８６１ｇ、２０１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をＩＰＡ（４Ｌ）と合わせ、次いで真空下で２．２ｋｇに濃縮した。濃縮物をさらにＩＰＡ（１０Ｌ）で希釈しながら反応器（還流冷却器付き）に移した。混合物を７５℃（ＩＴ）に加熱した。水酸化ナトリウム（１８４ｍＬ、２６３１ｍｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで反応を続けた。加熱を取り除き、混合物を一晩周囲温度に冷却した。濃塩酸（２１４ｍＬ、２６３２ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃に外部加熱を行いながら、混合物を真空下で約５ｍＬ／ｇに濃縮した。ヘプタン（１２Ｌ）を加え、懸濁液を周囲温度に冷却し、次いで約１時間撹拌した。懸濁液を濾過し（ＰＰＦＣ）、３：１のヘプタン：ＩＰＡ（２×１６００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキをトレイに入れ、一定重量になるまで５５℃で真空下で乾燥して１５を得た。
【０４３３】
【化２８６】
2019532089.tif 000307
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン（化合物１）：ＤＣＭ（５０ｍＬ／ｇ、１２５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１５７ｇ、８１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３３ｇ、１０９１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、５−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５）（３０２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を８回に分けて（それぞれ３７．８ｇ）加えた。該部分（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）は約６０分離して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を最小量のＤＣＭを含有する分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３Ｌ）、および０．２５Ｍクエン酸（２×３Ｌ、ｐＨ５．５）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（３Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、次いで真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮した。濃縮物をＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨに溶解し、フラッシュカラム（３ｋｇ、ＳｉＯ２）に充填し、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ（合計４０Ｌ）で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１を得た。合わせた多くの固体化合物１をＩＰＡｃ（２．５Ｌ、約５ｍＬ／ｇ）中で室温で２時間粉砕した。混合物を４０〜４５℃に１０分間加熱し、次いで室温で粉砕した。懸濁液を濾過し、ＩＰＡｃ（２×２５０ｍＬ、約２×０．５ｍＬ／ｇ）で洗浄して、５５℃でオーブン乾燥した後、化合物１を得た。
【０４３４】
【化２８７】
2019532089.tif 000308
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン（化合物１）（代替の調製）：ＤＣＭ（３８Ｌ）中のＥＤＣＩ（１０９１ｇ、５．７ｍｏｌ、１．７当量）およびＤＭＡＰ（９４１ｇ、７．７１ｍｏｌ、２．３当量）を含有するフラスコに、アミノ酸１５［５−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸］（１９００ｇ、３．３５ｍｏｌ）を６回に分けて加え（少なくとも１時間離して加えた）、反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、それを分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１９Ｌ）で洗浄した。次いでＤＣＭ層を０．２５Ｍクエン酸（３８Ｌ）で洗浄した。合わせたクエン酸水層をＤＣＭ（１９Ｌ）で逆抽出し、有機相を１００Ｌ丸底フラスコに再び加えた。木炭（２．０１ｋｇ）およびシリカゲル（２．０１ｋｇ）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。翌日、懸濁液を濾過し、木炭ケーキをＤＣＭ（３×１９Ｌ）で洗浄した。ＤＣＭ濾液を再度濾過した。淡黄色の溶液を最小体積に濃縮した。酢酸イソプロピル（２８．５Ｌ）を加え、１０〜２０Ｌに濃縮した。懸濁液を７５℃で一晩加熱し、混合物を室温に冷却した。固体を濾過により回収し、酢酸イソプロピル（２×１．９Ｌ）で洗浄した。粗生成物をトレイに移し、一定の質量になるまで５５℃の真空オーブン中で乾燥した。
【０４３５】
フラスコに、［（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン］を入れ、続いて２−ブタノン（６．３Ｌ）を入れた。スラリーを７５℃で２日間撹拌し、次いで生成物を濾過により回収し、生成物ケーキを２−ブタノン（２×９５０ｍＬｇ）で洗浄した。生成物をトレイに移し、一定の質量になるまで５５℃の真空オーブン中で乾燥して化合物１を得た。ＨＰＬＣ−ＵＶにより決定される化合物１の平均純度は９８．８％であった。化合物１の構造を１Ｈ  ＮＭＲを用いて確認した。
【０４３６】
２）式ＩＩの化合物の調製
式ＩＩの化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イルカルバメート（化合物１２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（化合物１９）を使用して、式Ｉの化合物を調製するために使用されるものと同様の方法および手順を使用して調製される。
【化２８８】
2019532089.tif 000309
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（式ＩＩ）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
３）式ＩＩＩの化合物の調製
式ＩＩＩの化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イルカルバメート（化合物１２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−メチルブト−３−イン−２−イルカルバメート（化合物２３）を使用して、式Ｉの化合物を調製するために使用されるものと同様の方法および手順を使用して調製される。
【０４３８】
【化２８９】
2019532089.tif 000310
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５，１５−ジメチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（式ＩＩＩ）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
化合物１の結晶形および塩の調製
化合物１の塩の調製および特徴付けのための一般的方法
約２０ｍｇの化合物１を２ｍＬバイアルに秤量した。酸対イオンを別のバイアルに秤量し、ストック溶液を液体対イオン用に調製した（１．０５当量）。表１１は酸の重量および体積を示す。
【表１４】
2019532089.tif 000311
【０４４０】
選択的溶媒（アセトン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、ＴＢＭＥ、およびＴＨＦ）中のこれらの酸の塩および化合物１の試料の調製は実施例に記載されている。実施例８〜３２では、温度循環後に観察された固体を回収し、ＸＲＰＤにより分析した。固体が観察されなかった試料は、飽和溶液に貧溶媒の添加を行い、得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０４４１】
貧溶媒添加
約１ｍＬの貧溶媒（混和性に応じてヘプタンまたはＴＢＭＥ）を化合物１遊離塩基の飽和塩溶液に滴下して加えた。任意の得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０４４２】
塩安定性の研究
回収した塩をオーブン中に４０℃／７５％ＲＨで１週間入れ、得られた材料をＸＲＰＤにより分析して、形態または結晶化度の変化を決定した。
【０４４３】
熱力学的溶解度
熱力学的溶解度研究を以下のように行った：１０ｍｇの調製した塩をｐＨ１、４．５、６．８の水および緩衝化していない水（３００μＬ）に懸濁した。スラリーのｐＨを測定し、それに応じて０．２Ｍ  ＨＣｌ溶液または０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて調整した。スラリーをインキュベーターシェーカーを用いて周囲温度で２４時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、回収した任意の固体をＸＲＰＤにより分析し、濾液のｐＨを測定し、ＵＰＬＣ分析に供した。ｐＨ１．０緩衝液：６７ｍＬの０．１Ｍ塩酸溶液を１２．５ｍＬの０．２Ｍ塩化カリウム溶液に加え、脱イオン水を使用して１００ｍＬに希釈し、それに応じて調整した。ｐＨ４．５緩衝液：７．０ｍＬの０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を２５ｍＬの０．２フタル酸水素カリウム溶液に加え、脱イオン水を用いて１００ｍＬに希釈し、それに応じて調整した。ｐＨ６．８緩衝液：１１．２ｍＬの０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を２５ｍＬの０．２Ｍリン酸カリウム一塩基性に加え、脱イオン水を使用して１００ｍＬに希釈し、それに応じて調整した。
【０４４４】
塩不均化（Ｄｉｓｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｉｏｎ）研究
塩不均化研究は以下のようにして行った：２０ｍｇの調製した塩をバイアルに秤量し、０．５ｍＬの脱イオン水を加えた。次いで、試料を周囲温度で２４時間撹拌した。試料のｐＨを撹拌の前後に測定した。回収された任意の固体をＸＲＰＤ分析に供して、任意の形態の変化を決定した。
【０４４５】
水和スクリーン（Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  Ｓｃｒｅｅｎ）
水和スクリーンを以下のように行った：１０ｍｇの調製した塩を様々な水分活性（低：ａｗ＝０．２８１、中：ａｗ＝０．７７６、および高：ａｗ＝０．９１９）のいくつかのアセトン／水混合物に懸濁し、周囲温度で２４時間撹拌した。回収された任意の固体をＸＲＰＤ分析に供して、任意の形態の変化を決定した。
【０４４６】
分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで３〜３５°２θで試料を走査して行った。材料を穏やかに細分化し、カプトン（Ｋａｐｔｏｎ）またはマイラーポリマーフィルムを有するマルチウェルプレートに充填して試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを、Ｃｕ  Ｋ放射線を使用して透過モードで動作するＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ回折計に充填し、分析した。実験条件を表１２に示す。
【表１５】
2019532089.tif 000312
【０４４７】
単結晶Ｘ線分析（ＳＸＲＤ）
ＳＸＲＤ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｄｕａｌ  Ｓｏｕｒｃｅ）ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で単色ＣｕＫα（λ＝１．５４１８４Å）放射を用いて行った。回折計にＯｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ低温装置を取り付けることで１２０（１）Ｋでのデータ収集が可能となり、結晶をパラトン油の保護層に入れた。収集したデータを、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏソフトウェアパッケージ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０１４）の一部として実行される多面結晶モデルでのガウス積分に基づき、吸収効果について補正した。
【０４４８】
構造は、直接法（ＳＨＥＬＸＳ９７）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．  Ｓｅｃｔ．Ａ２００８，６４，１１２．）により解明し、ＯＬＥＸ２ソフトウェアパッケージにより連結されたＦ２（ＳＨＥＬＸＬ９７）の完全最小二乗法の改良により精密化した。画像は、ＯＬＥＸ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９−３４１）を用いて生成された。
【０４４９】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
結晶化度（複屈折）の存在は、Ｍｏｔｉｃカメラおよび画像捕捉ソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定された。特に明記しない限り、全ての画像を２０倍対物レンズを用いて記録した。
【０４５０】
熱重量分析（ＴＧＡ）／示差熱分析（ＤＴＡ）
約５ｍｇの材料を蓋のないアルミニウム皿に秤量し、熱重量／示差熱同時分析計（ＴＧ／ＤＴＡ）に充填し、室温に保持した。次いで試料を１０℃／分の速度で２０℃〜４００℃まで加熱し、その間に試料重量の変化を任意の示差熱事象（ＤＴＡ）と一緒に記録した。窒素をパージガスとして３００ｃｍ３／分の流量で使用した。
【０４５１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣ皿に秤量し、穴をあけたアルミニウム製の蓋で非気密的に密閉した。次いで、試料皿を、冷却して２０℃で保持したセイコーＤＳＣ６２００（冷却器を備える）に充填した。安定した熱流反応が得られたら、試料および参照物を３５０℃まで１０℃／分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応をモニターした。
【０４５２】
赤外分光分析（ＩＲ）
赤外分光分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＬＰＨＡ  Ｐ分光計で行った。十分な材料を分光計のプレートの中心に置き、表１３に示すパラメータを用いてスペクトルを得た。
【表１６】
2019532089.tif 000313
【０４５３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＮＭＲ実験は、１Ｈチャンネル用に５００．１２ＭＨｚで操作するＤＣＨクライオプローブ（ＤＣＨ  ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で行った。実験は重水素化ＤＭＳＯ中で行い、各試料は約１０ｍＭの濃度に調製された。
【０４５４】
動的蒸気吸着（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）
約１０ｍｇの試料をメッシュ蒸気吸着秤皿に入れ、表面測定システムによりＤＶＳ−１動的蒸気収着秤に充填した。試料は、安定した重量が達成されるまで（９９．５％で工程完了）試料を各工程で維持しながら、１０％増分での４０〜９０％相対湿度（ＲＨ）のランピング（ｒａｍｐｉｎｇ）プロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、試料を、同じ手順を用いて０％ＲＨに乾燥し、次いで第２の吸着サイクルで４０％ＲＨに戻した。収着／脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、これにより試料の吸湿性を決定することができた。次いで、保持された任意の固体についてＸＲＰＤ分析を行った。
【０４５５】
重量蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）
約１０〜２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気吸着秤皿に入れ、Ｈｉｄｅｎ  ＡｎａｌｙｔｉｃａｌによるＩＧＡＳｏｒｐ水分吸着分析計秤に充填した。試料は、安定した重量が達成されるまで（９８％で工程完了）試料を各工程で維持しながら、１０％増分での４０〜９０％相対湿度（ＲＨ）のランピングプロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、試料を同じ手順を使用して０％ＲＨまで乾燥し、最終的に４０％ＲＨの開始点に戻した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、これにより試料の吸湿性を決定することができた。
【０４５６】
高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）
ＨＰＬＣ実験は、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ機器で、表１４に示すパラメータを用いて行った。
【表１７】
2019532089.tif 000314
【０４５７】
勾配プログラムを表１５に示す。
【表１８】
2019532089.tif 000315
【０４５８】
実施例１−化合物１遊離塩基の溶解度
固体の化合物１を以下のようにして得た。温かい１，４−ジオキサン中の約３３０ｍｇの化合物１を含有する５３ｍＬの溶液を３３個の２ｍＬガラスバイアル間で分けた（それぞれ１．５ｍＬ）。溶液を凍結し、一晩の凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）により凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）。次いで、得られた材料をＸＲＰＤにより分析して、殆どが非晶質材料であることを確認した。
【０４５９】
約１０ｍｇの非晶質化合物１が３２×２ｍＬのガラスバイアル中で凍結乾燥から生成され、１００μＬの適切な溶媒系を適切なバイアルに加えた。各添加の間に混合物の溶解度を調べ、溶解が見られない場合は混合物を約４０℃に加熱して再び調べた。この手順を溶解が観察されるまで続けるか、または２ｍＬを加えるまで（＜５ｍｇ／ｍＬの化合物濃度まで）続けた。溶解性分析の結果を表１６に示す。
【表１９】
2019532089.tif 000316
【０４６０】
化合物１は、トルエンおよび１，４−ジオキサンなどの非極性溶媒中で低い溶解度を示し、アセトン、酢酸エチル、およびアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で中程度の溶解度を示し、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどの極性溶媒およびメタノールなどのプロトン性溶媒中で高い溶解度を示した。残りの場合および「＜」が存在する場合には、２ｍＬの最大体積の添加後において固体がなお存在していた。溶媒溶解度研究から得られた回収された固体のＸＲＰＤ分析は、全ての場合において同じ遊離塩基の結晶形（形態Ｉ）を示したが、様々な程度の結晶化度およびピーク強度を示した（優先配向は試料の結晶化度に影響を及ぼし得る）。不十分な固体がアニソール、１−ブタノール、ジグリム、２−エトキシエタノール、ＭＩＢＫ、およびＮ−メチルピロリドンから回収された。
【０４６１】
実施例２−結晶性化合物１（形態Ｉ）の調製
固体の化合物１を以下のようにして得た。温かい１，４−ジオキサン中の約１．０４ｇの化合物１を含有する２１２ｍＬの溶液を２６個の２０ｍＬガラスバイアル間で分けた（それぞれ約８ｍＬ）。溶液を凍結し、一晩凍結乾燥することにより凍結乾燥した。次いで、得られた材料をＸＲＰＤにより分析して、殆どが非晶質材料であることを確認した。
【０４６２】
それぞれ約４０ｍｇの非晶質凍結乾燥化合物１を含有する２５個のバイアルを使用した。溶媒をそれぞれのバイアルに加え、化合物１を溶媒に懸濁した。以下の２５種の溶媒を使用した：アセトン、アセトニトリル、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノン、ＴＢＭＥ、シクロヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、２−エトキシエタノール、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチルＴＨＦ、２−プロパノール、１−プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ＴＢＭＥ：ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）、および水。結晶化条件は、成熟（ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）サイクル、蒸発、冷却、および貧溶媒添加技術からなるものであった。
【０４６３】
温度循環
２５個のバイアルの各々を７２時間にわたり４時間サイクルで周囲温度と４０℃との間で温度循環した。得られた固体を遠心分離により単離し、ＸＲＰＤおよびＰＬＭにより分析した。温度循環から回収され、ＸＲＰＤにより分析された固体は、投入材料（形態Ｉ）と同じであるように見え、様々な程度の結晶化度を有していた。アニソール、１−ブタノール、２−ブタノン、２−エトキシエタノール、２−メチルＴＨＦ、１−プロパノール、およびＴＨＦからは残留固体材料は回収されなかった。
特定の溶媒中の化合物１の濾過された飽和溶液を５つのバイアルに分け、下記の手順に従って化合物の結晶形を調製するために使用した。
【０４６４】
急冷（Ｃｒａｓｈ  Ｃｏｏｌ）（２℃）
化合物１の飽和溶液を２℃で２４〜７２時間保存した。この時点で、回収された任意の物質をＸＲＰＤにより分析した。２℃での急冷実験により、化合物１（形態Ｉ）に戻した２−プロパノールを除いて、ＸＲＰＤ分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。
【０４６５】
急冷（−１８℃）
化合物１の飽和溶液を−１８℃で２４〜７２時間保存した。この時点で、回収された任意の物質をＸＲＰＤにより分析した。−１８℃での急冷実験により、１−ブタノール、エタノール、２−プロパノール、および１−プロパノールを除いて、ＸＲＰＤ分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。ＸＲＰＤ分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物１（形態Ｉ）に戻した。
【０４６６】
周囲温度での貧溶媒添加
約１ｍＬの貧溶媒（混和性に応じてヘプタンまたはＴＢＭＥ）を化合物１遊離塩基の飽和溶液に滴下して加えた。任意の得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。周囲温度での貧溶媒添加実験により、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、およびエタノールを除いて、ＸＲＰＤ分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。ＸＲＰＤ分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物１（形態Ｉ）に戻した。
【０４６７】
２℃での貧溶媒添加
約１ｍＬの貧溶媒（混和性に応じてヘプタンまたはＴＢＭＥ）を化合物１遊離塩基の飽和溶液に滴下して加えた。任意の得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。２℃での貧溶媒添加実験により、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ＭＩＢＫ、１−プロパノール、およびＴＨＦを除いて、ＸＲＰＤ分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。ＸＲＰＤ分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物１（形態Ｉ）に戻した。
【０４６８】
蒸発
化合物１の飽和溶液を２ｍＬバイアルに移し、次いでこれらのバイアルの蓋を外し、周囲温度で蒸発させて、材料を回収した。回収された任意の物質をＸＲＰＤにより分析した。蒸発実験により、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、２−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、ＭＩＢＫ、２−プロパノール、１−プロパノール、およびＴＨＦを除いて、ＸＲＰＤ分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。ＸＲＰＤ分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物１（形態Ｉ）に戻した。
【０４６９】
実施例３−結晶性化合物１（形態Ｉ）の特徴付け
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
結晶性（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１遊離塩基）の形態ＩをＸＲＰＤにより特徴付けした。ＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤデータを表１７に提供する。
【表２０】
2019532089.tif 000317
【０４７０】
図１に示すように、ＸＲＰＤ分析によると、材料は結晶性である。ＰＬＭ分析は、不規則な形態に伴う複屈折を示した。
【０４７１】
熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
結晶性（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１遊離塩基）の形態ＩをＴＧＡおよびＤＴＡにより特徴付けした。ＴＧＡは、開始から２００℃までに約１．１％の重量損失を示したが、ＤＴＡは、約３１５℃開始の吸熱性の「融解」事象（３１７℃でのピーク）を示した。ＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２に示す。
【０４７２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
結晶性（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１遊離塩基）の形態ＩをＤＳＣにより特徴付けした。第１の加熱におけるＤＳＣ分析は、３１５℃開始のシャープな吸熱事象（３１７℃でのピーク）を示したが、これはＴＧ／ＤＴＡと一致する。冷却サイクル中に熱的事象は見られなかった。２回目の加熱サイクルは、約１１８℃開始の小さな吸熱事象（１２４℃でのピーク）を示したが、これはガラス転移（Ｔｇ）である可能性が高い。ＤＳＣサーモグラムを図３に示す。
要約すると、化合物１は、３１５℃の融点および９０％ＲＨで０．３％の質量取込を有する低い吸湿性を伴う良好な熱的性質を有する１つの結晶形（形態Ｉ）として存在し、ＧＶＳ湿度条件への曝露後において形態または結晶化度の変化は生じない。
【０４７３】
実施例４−化合物１の再結晶化および再結晶化材料の特徴付け
以下のようにして、化合物１を１−プロパノールから再結晶化した。５００ｍｇの化合物１を２０ｍＬバイアルに秤量した。このバイアルに、２０ｍＬの１−プロパノールを３時間にわたり徐々に加えた。試料を９５℃の加熱ブロックに入れて溶解を助長した。試料はゆっくりと溶解したが、透明な溶液が得られた。試料を５℃／分で１０℃に冷却した。冷却サイクルが１０℃に達したら、材料を回収するために試料をさらに２４時間１０℃に保った。次いで固体を回収し、真空オーブンを用いて周囲温度で乾燥した。
【０４７４】
再結晶化固体のＸＲＰＤ分析は結晶形態の変化を示さず、ＰＬＭ分析は材料が不規則な形態に伴う複屈折性であることを示した。ＴＧＡは開始から２５０℃までに約０．７％の重量損失を示した一方、ＤＴＡは約３１４℃開始の吸熱性の「融解」事象（約３１８℃でのピーク）を示した。
【０４７５】
ＨＰＬＣ−ＵＶで決定される再結晶化固体の純度は９９．２％である。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、スペクトルが構造と一致し、明らかな残留プロセス溶媒があったとしてもほとんどないことを示している。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図９に示す。
【０４７６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
第１の加熱サイクルにおけるＤＳＣ分析は、約３１６℃開始のシャープな吸熱事象（３１７℃でのピーク）を示した。この吸熱事象はＴＧ／ＤＴＡと一致する。ＤＳＣ分析の第１の冷却サイクルにおいて、ゆっくりとした広範な再結晶化が約２８４℃でのピークとともに観察される。第１の冷却サイクルのサーモグラムを示す。第２の加熱サイクルにおけるＤＳＣ分析は、潜在的な再結晶化であり得る一連の発熱事象を示し、これに続いて約３１３℃開始のシャープな吸熱事象（約３１６℃でのピーク）があった。再結晶化した化合物１遊離塩基の２回目の加熱サイクルのサーモグラムを示す。
【０４７７】
赤外線分析（ＩＲ）
結晶性化合物１の再結晶化形態ＩをＩＲにより特徴付けした。図８はＩＲスペクトルを示し、ピークは表１８に列挙されている。
【表２１−１】
2019532089.tif 000318
【表２１−２】
2019532089.tif 000319
【０４７８】
要約すると、１−プロパノールから再結晶化した化合物１は、再結晶化前の化合物と同じ特性を示し、純度は＞９９％に増加した。実施例５に示されるように、この材料は、安定性ストレス条件への曝露後に形態または純度の変化を示さず、水溶解度評価後に形態の変化を示さなかった。
【０４７９】
実施例５−化合物１（形態Ｉ）の安定性
安定性を評価するために、化合物１（形態Ｉ）を様々な異なる環境条件に供した。
【０４８０】
蒸気吸着−再結晶化前
重量蒸気吸着（ＧＶＳ）は、化合物１が、９０％ＲＨで約０．３％の質量取込を有するわずかな吸湿性を示すことを示した。図４はＧＶＳ等温線プロットを示し、図５はＧＶＳキネティックプロットを示す。ＸＲＰＤ後分析は、ＧＶＳ条件へ曝露したときに結晶形態に変化がないことを示した。
【０４８１】
蒸気吸着−再結晶化固体
再結晶化化合物の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析は、材料が９０％ＲＨで約０．７％の質量取込を有するわずかな吸湿性を示すことを示す。図６は、再結晶化合物のＤＶＳ分析を示す。図７は、再結晶化固体のＤＶＳキネティックプロットを示す。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、ＤＶＳ湿度条件へ曝露したときに結晶形に変化がないことを示している。
【０４８２】
湿度、温度、周囲光−再結晶化固体
再結晶化固体についての１週間の安定性試験は、４０℃／７５％ＲＨ、８０℃、および周囲光下へ曝露したときに形態の変化を示さなかった。ＵＰＬＣ分析は、安定性ストレス条件へ曝露したときに試料の純度に変化がないこと（相対湿度および周囲光試験については平均純度９９．２、および８０℃試験については９９．３％）を示した。
【０４８３】
実施例６−化合物１（形態Ｉ）の単結晶Ｘ線分析
化合物１の結晶（形態１）を以下のように調製した。化合物１（２ｍｇ）を１．７５透明ガラスバイアル中のメタノール（５００μＬ）に溶解し、次いで穴のあいた蓋で蓋をした。溶液を撹拌せずに数日間周囲温度で放置して、単結晶Ｘ線回折による検査に好適な大きな棒状結晶を成長させた。
【０４８４】
最高の残留フーリエピークは、Ｃ（４）由来の０．１６ｅ．Å−３約０．７２Åであることが見出され、最深のフーリエホール（Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｈｏｌｅ）はＣ（１０）由来の−０．２２ｅ．Å−３約０．７５Åであることが見出された。Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏの結晶データ（Ｍ＝３８０．４３ｇ／ｍｏｌ）：斜方晶系、空間群Ｐ２１２１２１（ｎｏ．１９），ａ＝６．９１７９２（３）Å、ｂ＝１３．７４７４２（３）Å、ｃ＝１９．２２５８０（５）Å、Ｖ＝１８２８．４４２（１０）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝２０７（１２０）Ｋ、μ（ＣｕＫα）＝０．７９９ｍｍ−１、Ｄｃａｌｃ＝１．３８２ｇ／ｃｍ３、測定された反射数１６９３３３（７．９°≦２θ≦１５２．７６°）、独立数（ｕｎｉｑｕｅ）３８３３（Ｒｉｎｔ＝０．０６３９、Ｒｓｉｇｍａ＝０．０１８０）、これらは全ての計算において使用した。最終Ｒ１は０．０３３８（＞２σ（Ｉ））であり、ｗＲ２は０．０９０８であった（全データ）。化合物１（形態Ｉ）の結晶学的パラメータおよびリファインメント指標を表１９に示す。
【表２２】
2019532089.tif 000320
【０４８５】
図１０は、原子標識を有する化合物１（形態Ｉ）の３次元図を示す。図１１は、原子標識を有する化合物１（形態Ｉ）のＯＲＴＥＰ図を示す。全ての非水素原子は、５０％確率レベルで設定された熱振動楕円体（ｔｈｅｒｍａｌ  ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）で表示されている。
【０４８６】
実施例７−化合物１のアセトニトリル溶媒和物の単結晶Ｘ線分析
化合物１のアセトニトリル溶媒和物の結晶を以下のようにして調製した。化合物１（２ｍｇ）を１．７５透明ガラスバイアル中のアセトニトリル（５００μｌ）に溶解し、次いで穴のあいた蓋で蓋をした。この溶液を撹拌せずに数日間周囲温度で放置して、単結晶Ｘ線回折による検査に好適な大きな棒状結晶を成長させた。
【０４８７】
最高の残留フーリエピークはＣ（１１）由来の０．１９ｅ．Å−３約０．６７Åであることが見出され、最深のフーリエホールはＮ（４）由来の−０．２１ｅ．Å−３約０．８１Åであることが見出された。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ８Ｏの結晶データ（Ｍ＝４６２．５４ｇ／ｍｏｌ）：斜方晶系、空間群Ｐ２１２１２１（ｎｏ．１９），ａ＝６．０３３０７（４）Å，ｂ＝１６．１０７９４（９）Å，ｃ＝２３．７２６２４（１３）Å，Ｖ＝２３０５．７３（２）Å３，Ｚ＝４，Ｔ＝２９４．０１（１０）Ｋ，μ（ＣｕＫα）＝０．７５７ｍｍ−１，Ｄｃａｌｃ＝１．３３２ｇ／ｃｍ３、測定された反射数１１００１９（６．６４°≦２θ≦１５２．４°）、独立数４８４０（Ｒｉｎｔ＝０．０９８３、Ｒｓｉｇｍａ＝０．０２１１）、これらは全ての計算において使用した。最終Ｒ１は０．０３３９（＞２σ（Ｉ））であり、ｗＲ２は０．０８９１であった（全データ）。化合物１（形態Ｉ）の結晶学的パラメータおよびリファインメント指標を表２０に示す。
【表２３】
2019532089.tif 000321
【０４８８】
図１２は、原子標識を有する化合物１ビス−アセトニトリル溶媒和物の３次元図を示す。図１３は、原子標識を有する化合物１のビス−アセトニトリル溶媒和物非対称単位のＯＲＴＥＰ図を示す。全ての非水素原子は、５０％確率レベルで設定された熱振動楕円体で表示されている。
【０４８９】
実施例８−化合物１のベンゼンスルホン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をベンゼンスルホン酸（８．９２ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０４９０】
エタノールからのスケールアップ（Ｓｃａｌｅ−ｕｐ）調製
約３００ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、１３３ｍｇのベンゼンスルホン酸を別のバイアルに秤量した。両方のバイアルに、３．７５ｍＬのエタノールを加え、２つの混合物を合わせた。次いで、得られたスラリーを２４時間（４時間サイクルで周囲温度から４０℃まで）温度循環させた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、得られたスラリーを周囲温度で蒸発させて過剰のエタノールを除去した。
【０４９１】
ベンゼンスルホン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表２１に示す。
【表２４】
2019532089.tif 000322
【０４９２】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性（ｍｏｂｉｌｅ）スラリーを生成し、試料温度をさらに２〜３時間循環させた。ベンゼンスルホン酸実験のＸＲＰＤ分析により、５つの結晶ヒット（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｈｉｔ）が回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がアセトンおよび２−プロパノールから回収され、パターン１がＴＨＦおよびｔ−ＢＭＥから回収され（図１７）、パターン２がエタノールから回収された（図１８）。不十分な固体がエタノールから回収されて、形態を決定した。化合物１ベシル酸塩のＸＲＰＤデータを表２２に提供する。
【表２５】
2019532089.tif 000323
【０４９３】
ＴＧ／ＤＴ分析
ｔＢＭＥからのベシル酸塩パターン１のＴＧＡは、最初から約１５０℃までに約１３％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、約２４１℃開始の吸熱事象（約２４７℃でのピーク）を示した。エタノールからのベシル酸塩パターン１のＴＧＡは、最初から約２５０℃までに約０．４％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、約２４４℃開始の吸熱事象（約２４８℃でのピーク）を示した。
【０４９４】
安定性試験の結果
ＴＨＦから回収された安定後のベシル酸塩パターン１のＸＲＰＤ分析は、結晶化度の増加を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化はなかった。ＴＢＭＥから回収された安定後のベシル酸塩パターン１のＸＲＰＤ分析は、優先配向を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化はなかった。エタノールから回収された安定後のベシル酸塩パターン１のＸＲＰＤ分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度の低下を示した。
【０４９５】
二次塩スケールアップ
ベシル酸塩スケールアップのＸＲＰＤ分析は、塩スクリーンで見られたエタノールからのベシル酸塩パターン２の形成が成功したことを示し、試料中に大量の優先配向が見られる。
【０４９６】
ＴＧＡ（図３７）は最初から約２５０℃までに約０．７％の重量損失を示した一方、ＤＴＡは約２４４℃開始の吸熱性の「融解」事象（約２４８℃でのピーク）を示した。
【０４９７】
第１の加熱サイクルにおけるＤＳＣ分析（図３８）は、約２４６℃開始のシャープな吸熱事象（２４９℃でのピーク）を示した。この吸熱事象はＴＧ／ＤＴＡと一致し、冷却または第２の加熱サイクルでは熱的事象は見られなかった。化合物１ベシル酸塩は、ＤＶＳ条件へ曝露したとき、９０％ＲＨで約０．７％の質量取込を有する低い吸湿性を示す（図３９および４０）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、曝露後に結晶形態に変化がないことを示し、試料中に大量の優先配向が見られる。観察されたヒステリシスは、９０％ＲＨで結晶化するように見える少量の非晶質含有物によって引き起こされる可能性が最も高い。
【０４９８】
参照のために化合物１ベシル酸塩のＩＲスペクトルを得たが、これは表２３のピークの列挙とともに図４１に見出すことができる。
【表２６】
2019532089.tif 000324
【０４９９】
図４２に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、０．８８当量のベンゼンスルホン酸、および０．０２８当量のＥｔＯＨを示している。化合物１ベシル酸塩のＵＰＬＣ分析は、９９．４％の平均純度を示した。
【０５００】
８０℃および周囲光下での１週間の安定性試験は、曝露後に形態の変化および純度の変化を示さなかった。しかしながら、ＸＲＰＤ分析により、４０℃／７５％ＲＨで保持された試料はベシル酸塩と他の何かとの混合物のように見える。
【０５０１】
化合物１ベシル酸塩の熱力学的溶解度研究は、この塩がｐＨ１では非常に可溶性であり、ｐＨ４．５および緩衝化されていない（ｕｎｂｕｆｆｅｒｅｄ）水には中程度に可溶性であることを示す。試料はｐＨ６．８で低い溶解度を示す。ｐＨ値および濃度値は表２４に見出すことができる。
【表２７】
2019532089.tif 000325
【０５０２】
ＸＲＰＤ分析は、不十分な固体がｐＨ１から回収され、未知の形態がｐＨ４．５から回収され、結晶性の低い遊離塩基がｐＨ６．８および緩衝化されていない水から回収されたことを示した。化合物１ベシル酸塩の塩不均化研究は、ＸＲＰＤ分析により、回収された物質が結晶性の低い遊離塩基であることを示した。
【０５０３】
化合物１ベシル酸塩の水和研究は、不十分な固体が中程度の水分活性から回収され、回収された材料の低い結晶化度により、結晶性の低いベシル酸塩が低いおよび高い水分活性から回収されたことを見出し、約２１°でのピークは水和物形成の可能性を示している。
【０５０４】
実施例９−化合物１クエン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、クエン酸（１０．６７ｍｇ）を含有する２５０μＬの適切な溶媒をバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５０５】
アセトンからのスケールアップ調製
約３００ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、１６０ｍｇのクエン酸を別のバイアルに秤量した。両方のバイアルに３．７５ｍＬのアセトンを加え、２つの混合物を合わせた。次いで、得られたスラリーを２４時間（４時間サイクルで周囲温度から４０℃まで）温度循環させた。次いで、得られたスラリーを周囲温度で蒸発させて過剰のアセトンを除去した（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。クエン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表２５に示す。
【表２８】
2019532089.tif 000326
【０５０６】
クエン酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がエタノール、メタノール、２−プロパノール、およびＴＨＦから回収され、形態ＩがアセトンおよびＴＢＭＥから回収された（図２１）。
【０５０７】
形態ＩのＸＲＰＤデータを表２６に提供する。
【表２９】
2019532089.tif 000327
【０５０８】
ＴＧ／ＤＴ分析
クエン酸塩の形態ＡのＴＧＡは、最初から約１７５℃までに約１％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、いくつかの吸熱事象：約１８７℃開始の第１の事象（約１９４℃でのピーク）、および約３１６℃開始の第２の事象（約３１８℃でのピーク）を示した。
【０５０９】
安定性試験の結果
アセトンから回収された安定後のクエン酸塩形態ＡのＸＲＰＤ分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化は示さなかった。ＴＢＭＥから回収された安定後のクエン酸塩形態ＡのＸＲＰＤ分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化は示さなかった。
【０５１０】
二次塩スケールアップ
スケールアップしたクエン酸塩のＸＲＰＤ分析は、塩スクリーンに見られるアセトンからクエン酸塩形態Ａの形成が成功したことを示す。
【０５１１】
ＴＧＡ（図４３）は、最初から１７５℃までに約３％の総重量損失を示した。ＤＴＡはいくつかの吸熱事象：約１８８℃開始の第１の事象（約１９４℃でのピーク）、および約３１６℃開始の第２の事象（約３１８℃でのピーク）を示した。
【０５１２】
第１の加熱サイクルにおけるＤＳＣ分析（図４４）は、２つの吸熱事象（１９４および２０５℃でのピーク）の潜在的な重なりを示した。冷却または第２の加熱サイクルにおいて熱的事象は見られなかった。
【０５１３】
化合物１クエン酸塩は、ＤＶＳ分析により、９０％ＲＨで約１．８％の質量取込を有する低い吸湿性を示す（図４５）。この材料のＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、ＤＶＳ条件への曝露時に結晶形態の変化がないことを示した。
【０５１４】
参照のために化合物１クエン酸塩のＩＲスペクトルを得たが、これは表２７のピークの列挙とともに図４７に見出すことができる。
【表３０】
2019532089.tif 000328
【０５１５】
図４８に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは０．９７当量のクエン酸および０．２４当量のアセトンを示している。化合物１クエン酸塩のＵＰＬＣ分析は、９９．４％の平均純度を示した。４０℃／７５％ＲＨ、８０℃、および周囲光の下での１週間の安定性試験は、曝露後に形態の変化および純度の変化を示さなかった。化合物１クエン酸塩の熱力学的溶解度研究は、塩が緩衝化されていない水に非常に可溶性であり、ｐＨ１では高い溶解度を有し、ｐＨ４．５および６．８では低い溶解度を有することを示す。ｐＨ値および濃度値は表２８に見出すことができる。
【表３１】
2019532089.tif 000329
【０５１６】
ＸＲＰＤ分析は、結晶性の低い固体がｐＨ１から回収され、化合物１クエン酸塩がｐＨ４．５および緩衝化されていない水から回収され、結晶性の低い遊離塩基がｐＨ６．８から回収されたことを示した。化合物１クエン酸塩の塩不均化研究は、ＸＲＰＤ分析により、回収された材料が結晶性の低いクエン酸塩であることを示した。
【０５１７】
化合物１クエン酸塩の水和研究は、結晶性の低いクエン酸塩が高いおよび低い水分活性から回収され、未知の形態（本明細書では形態Ｂと称する）が中程度の水分活性から回収されたことを見出した。化合物Ｉクエン酸塩の形態ＢのＸＲＰＤ回折図を図４９に示す。
【０５１８】
実施例１０−化合物１メタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
メタンスルホン酸のストック溶液を水中で調製した（９６４μＬのＨ２Ｏ中３６μＬのメタン硫酸）。４００μＬの適切な溶媒を秤量した化合物１を含有するバイアルに加え、次いで１００μＬのメタンスルホン酸ストック溶液を溶媒／化合物１のスラリーに加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５１９】
アセトンからのスケールアップ調製
約３００ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、メタンスルホン酸のストック溶液を水中で調製した（１０ｍＬの水中５３８μＬの酸）。秤量した化合物１に６ｍＬのアセトンを加え、次いで１．５ｍＬの酸ストック溶液を加え、次いでこのスラリーを２４時間（４時間サイクルで周囲温度から４０℃まで）温度循環させた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。得られた透明溶液を蒸発させて固体を回収した（結晶／油混合物から該固体に回収した）。この混合物にアセトンを加え、バイアルを超音波処理して固体を生成した。次いでこれらの固体を濾過し、真空下で周囲温度で７２時間乾燥した。メタンスルホン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表２９に示す。
【表３２】
2019532089.tif 000330
【０５２０】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。メタンスルホン酸実験のＸＲＰＤ分析により、４つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がＴＨＦから回収され、パターン１がアセトン、メタノール、および２−プロパノールから回収された（図１６）。不十分な固体がエタノールおよびＴＢＭＥから回収された。
【０５２１】
ＴＧ／ＤＴ分析
結晶性メシル酸塩のＴＧＡ（図２５）は、最初から約２００℃までに約３％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、約２２９℃開始の吸熱事象（約２３２℃でのピーク）を示した。
【０５２２】
安定性試験の結果
アセトンから回収された安定後の結晶性メシル酸塩のＸＲＰＤ分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度または形態の変化を示さなかった。メタノールから回収された安定後の結晶性メシル酸塩のＸＲＰＤ分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形成の変化を示さなかった。イソプロパノールから回収された安定後の結晶性メシル酸塩のＸＲＰＤ分析は、結晶化度のわずかな増加を示したが、安定性条件への曝露後に形成の変化を示さなかった。
【０５２３】
第２の塩スケールアップ
アセトンからのスケールアップしたメシル酸塩のＸＲＰＤ分析（図３０に示す）は、先に見られたものとは異なる形態を示した。
【０５２４】
ＴＧＡは、２２８℃までに合計約９％の一連の重量損失を示した（図３１）。約１２０℃で見られる重量損失は、この材料がアセトン溶媒和物であることを示している。ＤＴＡ（図３１）は、約１２０℃開始の小さな吸熱事象（約１２５℃でのピーク）を示した。この事象は、約０．５９当量のアセトンに相当する６．７４％の重量損失と関連している可能性がある。約２２８℃開始のより大きな吸熱性の「融解」事象（約２３２℃でのピーク）。この事象は、前に収集したメシル酸塩のＴＧ／ＤＴＡと一致している。
【０５２５】
第１の加熱サイクルにおけるＤＳＣ分析（図３２）は、約２３０℃開始のシャープな吸熱事象（２３３℃でのピーク）を示した。この吸熱事象はＴＧ／ＤＴＡと一致している。この時点で、この材料はすでに脱溶媒和されていたと考えれ、さもなくば重量損失に関する吸熱事象があったはずである。
【０５２６】
広範な再結晶化事象が第１の冷却サイクルにおいて約１９３℃開始で見られ（約１８１℃でのピーク）、第２の加熱サイクルにおいて約２２３℃開始の吸熱事象（２２９℃でのピーク）を示した。
【０５２７】
化合物１メシル酸塩は、ＧＶＳ湿度条件への曝露により、９０％ＲＨでの約３２％の質量取込という高い吸湿性を示す（図３３および３４）。メシル酸塩のＧＶＳ後ＸＲＰＤ分析は、この材料が脱溶媒和し、塩スクリーンで見られるメシル酸塩形態になるを示す。３０％ＲＨでは、この材料は潮解し（ｄｅｌｉｑｕｅｓｃｅｄ）、乾燥すると一次塩スクリーンに見られるのと同じ形態に結晶化した。
【０５２８】
参考のために化合物１メシル酸塩のＩＲスペクトルを得たが、これは図３５および表３０のピークの列挙に見出すことができる。
【表３３】
2019532089.tif 000331
【０５２９】
図３６に示される１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、約１当量のスルホン酸を示している。スペクトルの重なりのために、このデータから任意の残留アセトンを正確に定量化することは不可能であるが、もしあったとしてもそのレベルは低いと考えられる。
【０５３０】
化合物１メシル酸塩のＵＰＬＣ分析は、９９．４％の平均純度を示した。
【０５３１】
４０℃／７５％ＲＨ、８０℃、および周囲光下での１週間の安定性試験は、ＸＲＰＤによる曝露後に形態の変化を示した。しかしながら、塩スクリーンにおいて先に見られたメシル酸塩形態の変化があり、純度の変化はない。
【０５３２】
化合物１メシル酸塩の熱力学的溶解度研究は、塩がｐＨ１、ｐＨ４．５、および緩衝されていない水に中程度に可溶性であることを示す。試料はｐＨ６．８で低い溶解度を示す。ｐＨ値および濃度値は表３１に見出すことができる。
【表３４】
2019532089.tif 000332
【０５３３】
ＸＲＰＤ分析は、不十分な固体がｐＨ１から回収され、メシル酸塩がｐＨ４．５から回収され、遊離塩基がｐＨ６．８および緩衝化されていない水から回収されたことを示した。化合物１メシル酸塩の塩不均化研究は、ＸＲＰＤ分析により形態の変化を示さなかったが、結晶化度が低下したことを示した。化合物１メシル酸塩の水和研究は、メシル酸塩が中程度の水分活性から回収され、遊離塩基および塩の混合物が低い水分活性から回収され、遊離塩基が高い水分活性から回収されたことを示した。
【０５３４】
実施例１１−化合物１の１，２−エタンジスルホン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒を１，２−エタンジスルホン酸（１２．９４ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／ＡＰＩ溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５３５】
１，２−エタンジスルホン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３２に示す。
【表３５】
2019532089.tif 000333
【０５３６】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。１，２−エタンジスルホン酸実験のＸＲＰＤ分析により、４つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がアセトン、ＴＨＦ、およびＴＢＭＥから回収され、パターン１が２−プロパノールから回収された（図１４）。不十分な固体がエタノールおよびメタノールから回収された。
【０５３７】
安定性試験の結果
イソプロパノールから回収された安定後のエジシル酸塩のＸＲＰＤ分析は、安定性条件への曝露後に材料が非晶質になることを示した。
【０５３８】
実施例１２−化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をｐ−トルエンスルホン酸（１０．８４ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
ｐ−トルエンスルホン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３３に示す。
【表３６】
2019532089.tif 000334
【０５３９】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。ｐ−トルエンスルホン酸実験のＸＲＰＤ分析により、４つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が２−プロパノールおよびＴＢＭＥから回収され、パターン１がアセトンおよびＴＨＦから回収された（図１５）。不十分な固体がエタノールおよびメタノールから回収された。
【０５４０】
ＴＧ／ＤＴ分析
ｐ−トルエンスルホン酸塩のＴＧＡ（図２４）は最初から約２５０℃までに約１４％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、約８４℃開始の吸熱事象（約９０℃でのピーク）を示した。
【０５４１】
安定性試験の結果
アセトンから回収された安定後のｐ−トルエンスルホン酸塩のＸＲＰＤ分析は、安定性条件への曝露後に材料が非晶質になることを示した。
【０５４２】
実施例１３−化合物１シュウ酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をシュウ酸（５．０８ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５４３】
シュウ酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３４に示す。
【表３７】
2019532089.tif 000335
【０５４４】
シュウ酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がアセトン（ほとんどが非晶質である）、２−プロパノール、ＴＨＦ、およびＴＢＭＥから回収され、パターン１がエタノールおよびメタノールから回収された（図１９）。
【０５４５】
ＴＧ／ＤＴ分析
シュウ酸塩のＴＧＡ（図２６）は、最初から約３００℃までに約１７％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、約３１４℃開始の小さな吸熱事象（約３１７℃でのピーク）を示した。
【０５４６】
安定性試験の結果
エタノールから回収された安定後シュウ酸塩のＸＲＰＤ分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度および形態の変化を示した。メタノールから回収された安定後シュウ酸塩のＸＲＰＤ分析は結晶化度の変化を示さなかったが、形態への変化は安定性条件への曝露後に見られた。
【０５４７】
実施例１４−化合物１のフマル酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、フマル酸（６．４８ｍｇ）を含有する２５０μＬの適切な溶媒をバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５４８】
フマル酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３５に示す。
【表３８】
2019532089.tif 000336
【０５４９】
フマル酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がエタノール、メタノール、２−プロパノール、ＴＨＦおよびＴＢＭＥから回収されパターン１がアセトンから回収された（図２０）。
【０５５０】
ＴＧ／ＤＴ分析
結晶性フマル酸塩のＴＧＡ（図２７）は、最初から約２５０℃までに約２２％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、いくつかの吸熱事象：約１６４℃開始の第１の事象（約１６６℃のピーク）、約１８９℃開始の第２の事象（約１９１℃のピーク）、約１９８℃開始の第３の事象（約２０１℃のピーク）、約３１０℃開始の第４の事象（約３１２℃のピーク）を示した。
【０５５１】
安定性試験の結果
アセトンから回収された安定後の結晶性フマル酸塩のＸＲＰＤ分析は、結晶化度のわずかな低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化はなかった。
【０５５２】
実施例１５−化合物１のＬ−リンゴ酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をＬ−リンゴ酸（７．４９ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５５３】
Ｌ−リンゴ酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３６に示す。
【表３９】
2019532089.tif 000337
【０５５４】
Ｌ−リンゴ酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がアセトン（大量の優先配向を有する）、エタノール、メタノール、２−プロパノール、およびＴＨＦから回収され、パターン１がＴＢＭＥから回収された（図２２）。
【０５５５】
ＴＧ／ＤＴ分析
結晶性Ｌ−リンゴ酸塩のＴＧＡ（図２８）は、最初から約２５０℃までに約２６％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、いくつかの吸熱事象：約１５８℃開始の第１の事象（約１６２℃のピーク）、および約３１０℃開始の第２の事象（約３１３℃のピーク）を示した。
【０５５６】
安定性試験の結果
ＴＢＭＥから調製した安定後の結晶性Ｌ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤ分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度および形態の変化を示さなかった。
【０５５７】
実施例１６−化合物１コハク酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をコハク酸（６．５９ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５５８】
コハク酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３７に示す。
【表４０】
2019532089.tif 000338
【０５５９】
コハク酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がエタノール、メタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、およびＴＢＭＥから回収され、パターン１がアセトンから回収された（図２３）。
【０５６０】
ＴＧ／ＤＴ分析
コハク酸塩のＴＧＡ（図２９）は、最初から約２１０℃までに約２２％の総重量損失を示した。ＤＴＡは、いくつかの吸熱事象：約１４７℃開始の第１の事象（約１５１℃のピーク）、および約３１５℃開始の第２の事象（約３１５℃のピーク）を示した。
【０５６１】
安定性試験の結果
アセトンから回収された安定後の結晶性コハク酸塩のＸＲＰＤ分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化は示さなかった。
【０５６２】
実施例１７−化合物１塩酸塩の調製および特徴付け
ＨＣｌのストック溶液を水中で調製した（９５４μＬのＨ２Ｏ中の４６μＬのＨＣｌ）。４００μＬの適切な溶媒を秤量した化合物１を含有するバイアルに加え、次いで１００μＬのＨＣｌストック溶液を溶媒／化合物１のスラリーに加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５６３】
ＨＣｌで化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３８に示す。
【表４１】
2019532089.tif 000339
【０５６４】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。さらなる固体を、材料および方法の項目に記載されている貧溶媒の添加により、エタノール、メタノール、２−プロパノール、ＴＢＭＥ、およびＴＨＦから回収した。ＨＣｌ実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収された。分析した全ての溶媒系から遊離塩基（形態Ｉ）を回収した。
【０５６５】
実施例１８−化合物１の硫酸塩の調製および特徴付け
硫酸のストック溶液を水中で調製した（９６９μＬのＨ２Ｏ中の３１μＬの硫酸）。４００μＬの適切な溶媒を秤量した化合物１を含有するバイアルに加え、次いで１００μＬの硫酸ストック溶液を溶媒／化合物１のスラリーに加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５６６】
硫酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表３９に示す。
【表４２】
2019532089.tif 000340
【０５６７】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。さらなる固体を、記載された貧溶媒の添加により、エタノール、メタノール、２−プロパノール、ＴＢＭＥ、およびＴＨＦから回収した。硫酸実験のＸＲＰＤ分析により、分析された全ての溶媒系から６つの非晶質ヒットが回収された。
【０５６８】
実施例１９−化合物１のナフタレン−２−スルホン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をナフタレン−２−スルホン酸（１４．１４ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５６９】
ナフタレン−２−スルホン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４０に示す。
【表４３】
2019532089.tif 000341
【０５７０】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。ナフタレン−２−スルホン酸実験のＸＲＰＤ分析により、３つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がエタノール、ＴＨＦ、およびＴＢＭＥから回収された。不十分な固体がアセトン、メタノール、および２−プロパノールから回収された。
【０５７１】
実施例２０−化合物１の２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒を２−ヒドロキシエタンスルホン酸（８．１９ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１の溶液に加えた。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５７２】
２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４１に示す。
【表４４】
2019532089.tif 000342
【０５７３】
２−ヒドロキシエタンスルホン酸実験のＸＲＰＤ分析により、６個の結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析した全ての溶媒系から回収された。
【０５７４】
実施例２１−化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をＬ−アスパラギン酸（７．３６ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５７５】
Ｌ−アスパラギン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４２に示す。
【表４５】
2019532089.tif 000343
【０５７６】
Ｌ−アスパラギン酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析した全ての溶媒系から回収された。
【０５７７】
実施例２２−化合物１のマレイン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をマレイン酸（６．４８ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５７８】
マレイン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４３に示す。
【表４６】
2019532089.tif 000344
【０５７９】
マレイン酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析した全ての溶媒系から回収された。
【０５８０】
実施例２３−化合物１のリン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をリン酸（５．４２ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５８１】
リン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４４に示す。
【表４７】
2019532089.tif 000345
【０５８２】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。リン酸実験のＸＲＰＤ分析により、３つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析した全ての溶媒系から回収された。
【０５８３】
実施例２４−化合物１のエタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
エタンスルホン酸のストック溶液を水中で調製した（９５３μＬのＨ２Ｏ中４７μＬの硫酸）。４００μＬの適切な溶媒を秤量した化合物１を含有するバイアルに加え、次いで１００μＬのエタンスルホン酸ストック溶液を溶媒／化合物１のスラリーに加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５８４】
エタンスルホン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４５に示す。
【表４８】
2019532089.tif 000346
【０５８５】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。エタンスルホン酸実験のＸＲＰＤ分析により、４つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がアセトン、ＴＨＦ、およびＴＢＭＥから回収された。不十分な固体がメタノール、エタノール、および２−プロパノールから回収された。
【０５８６】
実施例２５−化合物１のＬ−グルタミン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をＬ−グルタミン酸（８．１３ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５８７】
Ｌ−グルタミン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４６に示す。
【表４９】
2019532089.tif 000347
【０５８８】
Ｌ−グルタミン酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析した全ての溶媒系から回収された。
【０５８９】
実施例２６−化合物１のＬ−酒石酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をＬ−酒石酸（８．３４ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１の溶液に加えた。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
Ｌ−酒石酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４７に示す。
【表５０】
2019532089.tif 000348
【０５９０】
Ｌ−酒石酸実験のＸＲＰＤ分析により、６個の結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析した全ての溶媒系から回収された。
【０５９１】
実施例２７−化合物１のＤ−グルクロン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をＤ−グルクロン酸（１０．７３ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５９２】
Ｄ−グルクロン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表４８に示す。
【表５１】
2019532089.tif 000349
【０５９３】
Ｄ−グルクロン酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析された全ての溶媒系から回収された。
【０５９４】
実施例２８−化合物１の馬尿酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒を馬尿酸（１０．１ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５９５】
馬尿酸による化合物１の処置からの観察結果を以下の表４９に示す。
【表５２】
2019532089.tif 000350
【０５９６】
馬尿酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析された全ての溶媒系から回収された。
【０５９７】
実施例２９−化合物１のＤ−グルコン酸塩の調製および特徴付け
Ｄ−グルコン酸のストック溶液を水中で調製した（８２４μＬのＨ２Ｏ中の１７６μＬのＤ−グルコン酸）。４００μＬの適切な溶媒を秤量した化合物１を含有するバイアルに加え、次にいで１００μＬのＤ−グルコン酸ストック溶液を溶媒／化合物１のスラリーに加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０５９８】
Ｄ−グルコン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表５０に示す。
【表５３】
2019532089.tif 000351
【０５９９】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。Ｄ−グルコン酸実験のＸＲＰＤ分析により、１つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がＴＢＭＥから回収され、不十分な固体がアセトン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、およびＴＨＦから回収された。
【０６００】
実施例３０−化合物１のＤＬ−乳酸塩の調製および特徴付け
ＤＬ−乳酸のストック溶液を水中で調製した（９５２μＬのＨ２Ｏ中４８μＬのＤＬ−乳酸）。４００μＬの適切な溶媒を秤量した化合物１を含有するバイアルに加え、次いで１００μＬのＤＬ−乳酸ストック溶液を溶媒／化合物１のスラリーに加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０６０１】
ＤＬ−乳酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表５１に示す。
【表５４】
2019532089.tif 000352
【０６０２】
透明な溶液として回収された試料に、２〜３ｍｇの化合物１を加えて流動性スラリーを生成し、試料をさらに２〜３時間温度循環させた。ＤＬ−乳酸実験のＸＲＰＤ分析により、５つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）がアセトン、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、およびＴＢＭＥから回収された。不十分な固体が２−プロパノールから回収された。
【０６０３】
実施例３１−化合物１のＬ−アスコルビン酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒をＬ−アスコルビン酸（９．７３ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０６０４】
Ｌ−アスコルビン酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表５２に示す。
【表５５】
2019532089.tif 000353
【０６０５】
Ｌ−アスコルビン酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析された全ての溶媒系から回収された。
【０６０６】
実施例３２−化合物１の安息香酸塩の調製および特徴付け
２５０μＬの適切な溶媒を２０ｍｇの化合物１を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、２５０μＬの適切な溶媒を安息香酸（６．８２ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液／スラリーを溶媒／化合物１溶液に加えた（遊離塩基に対して１．０５当量の酸）。次いで、試料を４時間サイクルで２４時間にわたり周囲温度と４０℃との間で温度循環させた。
【０６０７】
安息香酸で化合物１を処理することから得られた観察結果を以下の表５３に示す。
【表５６】
2019532089.tif 000354
【０６０８】
安息香酸実験のＸＲＰＤ分析により、６つの結晶ヒットが回収され、遊離塩基（形態Ｉ）が分析された全ての溶媒系から回収された。
【０６０９】
実施例３３溶解度測定
結晶性有機固体の熱力学的水溶解度の一般的な測定方法
【０６１０】
試薬の調製
１．リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）：ｐＨ７．４、３０ｍＭ
１ＬのｐＨ７．４の０．０５Ｍ（５０ｍＭ）リン酸緩衝液（２５℃）を以下のように調製した：１１．２ｍＬの１Ｍリン酸カリウム（一塩基性）を３８．８ｍＬの１Ｍリン酸カリウム（二塩基性）と混合し、水で１Ｌに希釈した。
ｐＨ７．４の０．０３Ｍ（３０ｍＭ）リン酸緩衝液（２５℃）を作るために、上記の製法を以下のように調整した：６．７２ｍＬの１Ｍリン酸カリウム（一塩基性）を２３．２８ｍＬの１Ｍリン酸カリウム（二塩基性）と混合し、水で１Ｌに希釈した。ｐＨをＨＣｌまたはＮａＯＨで調整した。あるいは、０．９１４４ｇ（６．７２×１０−３ｍｏｌ）のリン酸カリウム一塩基性を４．０９０８ｇ（２３．２８ｘ１０−３ｍｏｌ）のリン酸カリウム二塩基性と混合し、水で１Ｌに希釈して、３０ｍＭリン酸緩衝液（２５℃）を得た。
２．リン酸緩衝水溶液、３０ｍＭ、ｐＨ６．５に調整
３．０．２％ＮａＣｌを含む０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ｐＨ１．２に調整
４．必要な場合、上記の製法を調整することにより、他のｐＨまたは他の強度のリン酸緩衝液を作ることができる。
５．好適な有機溶媒（ＡＣＮ、メタノールなど）をストックおよび標準の調製に使用した。
【０６１１】
使用した計測器：
１．秤
２．混合用撹拌機
３．ピペット
４．濾過器または遠心分離機
５．ＨＰＬＣｗ／ＵＶおよびＭＳ検出（ＰＤＡおよびＺＱＭＳを備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ）
【０６１２】
標準：
１．約０．５ｍｇの化合物を２．５％ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（または他の有機物）に溶解し、最終濃度２５０μｇ／ｍＬのストックとした。
２．５０μＬのストックを２００μＬのメタノールを含有する９６シャローウェルプレートに正確にピペットで移して、５０μｇ／ｍＬの高標準濃度とした。
３．５０μＬの５０μｇ／ｍＬ高濃度標準を、２００μＬのメタノールを含有する隣接するウェルに正確にピペットで移して、１０μｇ／ｍＬの中程度標準濃度とした。
４．５０μＬの１０μｇ／ｍＬ中濃度標準を、２００μＬのメタノールを含有する隣接するウェルに正確にピペットで移して、２μｇ／ｍＬの低標準濃度とした。
【０６１３】
試料調製：
１．試験する各ｐＨ用に、化合物≧０．５ｍｇを４ｍＬバイアルに正確に秤量した。
２．適切な量の所望の緩衝液を適切なバイアルに加えて、１．０２ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。
３．バイアルに蓋をして、室温で２４時間３５０ｒｐｍで振盪した。
４．約４５０μＬの試料溶液を４ｍＬバイアルから９６ＤＷＰにピペットで移した。
５．プレートを３５００ｒｐｍで１０分間２０℃で遠心分離し、２５０μＬの上清をキャッチプレートに移した。
６．１２５μＬの上清を、１２５μＬのメタノールを含有する９６シャローウェルプレートにピペットで移し、混合して、試料の２倍希釈の試料を得た。
７．５０μＬの２倍希釈液を２００μＬのメタノールを含有する９６シャローウェルプレートにピペットで入れ、混合して、１０倍希釈の試料を得た。
８．５０μＬの１０倍希釈液を２００μＬのメタノールを含有する９６シャローウェルプレートにピペットで移し、混合して、５０倍希釈の試料を得た。
【０６１４】
分析：
データ収集：
１．各標準（２、１０、５０μｇ／ｍＬ）および試料（２倍、１０倍、５０倍希釈）を、ＵＰＬＣ上で３μＬの注入量を用いて最低濃度から始めて最高濃度になるまで、３組ずつで注入した。適切な移動相およびカラムとともに、標準的な線形急勾配法ならびに２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出を用いた。
２．分析物のＵＶピーク面積を積分し、各クロマトグラムについて記録した。ＭＳデータが利用可能な場合、親ピークの質量を各試料について確認した。
３．標準に対する反応は、ｙ＝ｍｘの線形モデルを用いて（ゼロを通して）フィッティングした。
４．このモデルを用いて水溶液中の化合物の量を定量化した。標準曲線内においてフィッティングする最低希釈試料の値を報告した。
注：所与の化合物について適切な場合、上記の指示を調整し得た。
【０６１５】
実施例３４：式Ｉの化合物（化合物１）および式Ｉ’の化合物のインビトロ代謝安定性
【表５７】
2019532089.tif 000355
【０６１６】
インビトロ代謝安定性を、１μＭの濃度で、肝ミクロソームおよび単離された肝細胞の存在下で研究した。
【０６１７】
材料
以下の試薬を実験のために必要とした：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、Ｂｕｒｄｉｃｋ＆  Ｊａｃｋｓｏｎ、ウィスコンシン州マディソン）、リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４、無水物、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．、ミズーリ州セントルイス）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（ＨＰＬＣグレード、ＪＴ  Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州フィリップスバーグ  ）、イソプロパノール（ＩＰＡ、試薬グレード、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ニュージャージー州ギブスタウン）、ギ酸（試薬グレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、試薬グレード、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ニュージャージー州ギブスタウン）。Ｌａｂｅｔａｌｏｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）は分析目的用の内部標準（ＩＳ）として使用した。ヒト肝ミクロソームはＣｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （マサチューセッツ州テュークスベリー）、ロットＢＤ３８２８９（１５０ドナーの性別混合プール、ヒト）から購入した。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット由来の肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ（カンザス州レネックサ）から購入した。ロット番号はＸＴ１１１００４２およびＸＴ１３１０２１４であった。凍結保存されたヒト肝細胞は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ（ノースカロライナ州ピッツボロ）およびロット番号ＨＵＰ５０から購入したか、またはＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＡＤＭＥＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＬＬＣ（マサチューセッツ州モールデン）から購入し、ロット番号ＰＨＳ９００１（１０ドナーの性別混合プール、ヒト）を使用した。凍結保存されたラット肝細胞はＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ／Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メリーランド州ボルチモア）から購入し、特に注記しない限り、プールされた雄ドナーに由来するものであった。この研究には、ロットＯＧＮ、ＰＺＧ、およびＭＳＯを使用した。他の全ての試薬、対照化合物、および溶媒は、Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）により供給された最高分析グレードのものであった。
【０６１８】
方法
肝ミクロソームのインキュベーション
１００ｍＭリン酸カリウムアッセイ緩衝溶液（ＫＰＢ）を以下のようにして調製した。ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４の両方を試薬グレードの水に別々に溶解し、最終濃度を１００ｍＭとした。Ｋ２ＨＰＯ４：ＫＨ２ＰＯ４の７５：２５（ｖ／ｖ）混合物を調製し、溶液のｐＨを希ＨＣｌまたは希ＮａＯＨ溶液を用いて７．４に調整した。試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭ（活性化合物）で調製した。ストック溶液を使用直前にＫＰＢ溶液を用いて２．５μＭに希釈して、作業標準を作成した。目視検査により、全ての試験化合物を室温でＤＭＳＯに完全に溶解した。ＮＡＤＰＨ再生溶液（ＮＲＳ）を、分析日に、１体積の１７ｍｇ／ｍＬ  ＮＡＤＰ＋を１体積の７８ｍｇ／ｍＬグルコース−６−リン酸（両方ともＫＰＢ中、ｐＨ７．４で調製）および７．９体積の２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２で希釈することにより調製した。ＮＡＤＰ＋およびグルコース−６−リン酸の最終濃度はそれぞれ、１．７ｍｇ／ｍＬおよび７．８ｍｇ／ｍＬであった。使用直前に、ＮＲＳストック溶液１ｍＬあたり１０μＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＫＰＢ中１５０ユニット／ｍＬ、ｐＨ７．４）を加えることにより、ＮＲＳを活性化した。ＫＰＢを用いて、肝ミクロソームを２．５ｍｇタンパク質／ｍＬに希釈した。
【０６１９】
式Ｉの化合物もしくは式Ｉ’の化合物または各陽性対照（すなわち、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、フェナセチン、トルブタミド、およびベラパミル）について、２０μＬの２．５μＭ試験化合物作業標準溶液および２０μＬのミクロソーム（２．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ、ＶＷＲ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）の各ウェルに２組ずつ加えた。開始溶液を加える前に、プレートを３７℃でインキュベーターに５分間入れた。１０μＬのＮＲＳ溶液アリコートを各々の元のウェルに加えて代謝を開始させた。インキュベーション開始時の試験化合物の濃度は１μＭであった。各時点（すなわち、０分および２０分）で１つのインキュベーションプレートを調製した。インキュベーションは３７℃および１００％相対湿度で行った。各時点で、適切なインキュベーションプレートをインキュベーターから取り出し、内部標準（１５０μＬ、６０％アセトニトリル中の０．２５μＭラベタロール）を含有する溶液を各ウェルに加えた。プレートを、Ａｌｌｅｇｒａベンチトップ（ｂｅｎｃｈｔｏｐ）遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラートン）を使用して２，０９５ｘｇの遠心分離機で室温で７分間直ちに回転させた。２００μＬの上清アリコートを各ウェルから９６ウェルシャロープレート（Ｃｏｓｔａｒ）に移した。プレートを使い捨てプレートマットを用いて密封した。
【０６２０】
肝細胞インキュベーション
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭ（活性化合物）で調製した。試験化合物（１μＭ）のインビトロ安定性を肝細胞の存在下で以下のように評価した。凍結保存した肝細胞を解凍し、輸送培地（ｓｈｉｐｐｉｎｇ  ｍｅｄｉａ）から単離し、供給業者のガイドラインに従って、ダルベッコ改変イーグル培地１×、高グルコース（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）を用いて１ｘ１０６生細胞／ｍＬの密度に希釈した。生存率を血球計（３５００Ｈａｕｓｓｅｒ、ＶＷＲ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）を用いてトリパンブルー排除により決定した。試験化合物の１０ｍＭストック溶液を補充ＤＭＥＭを用いて２μＭに希釈して作業標準を作成した。試験化合物または対照（すなわち、アンチピリン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ロラゼパム、プロプラノロール、ベラパミル、および７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８））の２０μＬアリコートを９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ、ＶＷＲ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）の各試験ウェルに加え、その直後に２０μＬの肝細胞懸濁液を加えた。各時点（すなわち、０、６０、および１２０分）で１つのインキュベーションプレートを調製し、試料を２組ずつ調製した。インキュベーションを３７℃および１００％相対湿度で行った。各時点で、適切なインキュベーションプレートをインキュベーターから取り出し、ＩＳ（２００μＬ、６０％アセトニトリル中の０．２μＭラベタロール）を含有する溶液を各ウェルに加えた。プレートをプレートシェーカー（ＩＫＡ  ＭＴＳ２／４デジタルマイクロタイターシェーカー、ＶＷＲ）上で６００ｒｐｍで２分間混合させ、Ａｌｌｅｇｒａベンチトップ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラートン）を用いて２，０９５ｘｇの遠心分離機で室温で１０分間、直ちに回転させた。上清の２００μＬアリコートを各ウェルから９６ウェルシャロープレート（Ｃｏｓｔａｒ）に移した。プレートを使い捨てプレートマットを用いて密封した。
【０６２１】
分析的定量化
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムは、ＨＴＳ−ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州カルボロ）、ＨＰ１２００  ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州パロアルト）、およびＡＰＩ４０００トリプル四重極型質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ、  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓの分割会社（ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、カリフォルニア州フォスターシティ）から構成されていた。分析物および内部標準のクロマトグラフィー分離は、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）、３０×３．０ｍｍ、２．６μｍ粒径、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、カリフォルニア州トーランス）を移動相Ａ（１％イソプロピルアルコールを含む０．１％ギ酸水溶液）および移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）を使用する勾配条件と併せて使用して、室温で達成した。１回の注入のための再平衡化を含む総運転時間は２分であった。分析物の質量分析検出は、ＥＳＩ＋イオン化モードを用いて達成した。試験化合物のストック溶液の注入中にイオン電流を最適化した。各化合物に固有であるトランジションの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により、分析物の応答を測定した。
【０６２２】
データを取得し、Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１ソフトウェア（Ｓｃｉｅｘ）を用いて試験化合物および内部標準についてピーク面積を計算した。肝ミクロソームおよび肝細胞の安定性評価のために、ピーク面積表をＢｉｏＡｓｓａｙ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）にエクスポートし、分析物と内部標準との平均ピーク面積比を用いて残存パーセント（％ＲＥＭ）、半減期（ｔ１／２）、予測肝クリアランス（ＣＬｈ）、および予測肝抽出率（ＥＲ）を計算した。
【０６２３】
計算
全ての計算はＢｉｏＡｓｓａｙ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅを用いて行った。平均ピーク面積比は、各試料について試験化合物および内部標準のピーク面積比（ｎ＝２）を平均化することにより計算した。残存パーセントは、ゼロ時の試料のピーク面積比に対する各時点でのピーク面積比の比率を決定することにより計算した。試験化合物の損失率（ｋｍ）は、時間に対する−ｌｎ（ｆ（ｔ））の線形回帰により決定した。回帰では「ｙ＝ｍｘ」の形式を使用したため、このモデルでは１００％残存の切片を強いるものであり、代謝は一次反応速度論に従うと仮定した。ｔ１／２は、ｌｎ（２）をｋｍで割って決定した。予測固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）は、表５．１に列挙され、かつ以下の式において使用する物理的および生理学的スケーリングファクターを用いて、試験化合物の安定性のためにインビトロ半減期のスケーリングを行うことにより計算した。
【数１】
2019532089.tif 000356
式中、Ｄは特定の種についての肝臓質量あたりの肝細胞数である。Ｗは動物の体重あたりに存在する肝臓の平均質量であり、Ｃは単位体積あたりのインキュベーション中に存在する肝細胞数である。ＣＬｈは、以下の式を用いて計算した。
【数２】
2019532089.tif 000357
式中、Ｑは種依存性の肝血流量（ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ）である。試験化合物の未結合画分（ｆｕ）については調整しなかった。ＥＲは、Ｑに対するＣＬｈの比率を計算することにより決定した。
【数３】
2019532089.tif 000358
【０６２４】
肝ミクロソームでのインビトロ安定性
試験化合物をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットおよびヒト由来の肝ミクロソームととともにインキュベートした。対照化合物（すなわち、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、フェナセチン、トルブタミド、およびベラパミル）は、各肝ミクロソーム系におけるインキュベーション後に残存する画分に関して予想される範囲内で機能した。２０分後に残存している式Ｉの化合物および式Ｉ’の化合物のパーセンテージ、ｔ１／２計算値、予測クリアランス値、および予測肝ＥＲを決定した。
【０６２５】
肝細胞でのインビトロ安定性
試験化合物をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットおよびヒト由来の肝細胞とともにインキュベートした。対照化合物（すなわち、アンチピリン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ロラゼパム、プロプラノロール、ベラパミル、および７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）は、各肝細胞系においてインキュベーション後に残存する画分に関して予想される範囲内で機能した。各種についての肝細胞インキュベーションで決定される、２時間後に残存する式Ｉの化合物および式Ｉ’の化合物のパーセンテージ、ｔ１／２計算値、予測クリアランス値、および予測肝抽出率を決定した。
【０６２６】
実施例３５
ＭＤＲ１  ＬＬＣ−ＰＫ１細胞培養および実験条件
継代時間が７日間に延長されるように継代培地が２％ウシ胎児血清のみを含有したことを除いて、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞およびＭＤＲ１をトランスフェクトしたＬＬＣ−ＰＫ１細胞の両方を製造業者の推奨に従って培養し、プレーティングした。
【０６２７】
アッセイにおけるＰ−ｇｐ排出の機能性を評価するために、陽性対照および陰性対照の両方を使用した。アッセイ対照用のストック溶液および試験物を、１０μＭの最終試験濃度用にＤＭＳＯ中で調製した。アッセイにおける最終有機物濃度は１％であった。全ての投与溶液は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞単層の完全な状態（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）をモニターするために１０μＭのルシファーイエローを含有した。
【０６２８】
頂端（ａｐｉｃａｌ）から側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）への決定（ＡからＢ）のために、輸送緩衝液中の７５μＬの試験物を個々のトランスウェルの頂端側に加え、化合物またはルシファーイエローを含まない２５０μＬの側底培地を各ウェルに加えた。側底から頂端への決定（ＢからＡ）のために、輸送緩衝液中の２５０μＬの試験物を各ウェルに加え、化合物またはルシファーイエローを含まない７５μＬの輸送緩衝液を各トランスウェルに加えた。全ての試験を３組ずつ実施し、各化合物を頂端から側底への輸送および側底から頂端への輸送の両方について試験した。プレートをＬａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｉｔｅｒ  Ｏｒｂｉｔａｌ  Ｓｈａｋｅｒ  ＶＷＲ  （ＶＷＲ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）上で２時間、５０ｒｐｍおよび３７℃で、５％ＣＯ２とともにインキュベートした。全ての培養プレートをインキュベーターから取り出し、５０μＬの培地を各ウェルの頂端部および側底部から取り出し、２：１のアセトニトリル（ＡＣＮ）：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）中の１μＭラベタロール１５０μＬに加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州サニーベール）Ｇｅｍｉｎｉ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒを使用してプレートを読み取り、４２５／５３５ｎｍの励起／発光波長でルシファーイエロー濃度を評価した。これらの値は、ＭＤＲ１がトランスフェクトされたＬＬＣ−ＰＫ１細胞単層を横切る頂端から側底および側底から頂端への流れ（ｆｌｕｘ）について５％未満であることが見出されたときに採択した。プレートを密封し、各ウェルの内容物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。化合物濃度は、投与溶液と比較して、内部標準（ラベタロール）に対する化合物のピーク面積の比率から決定した。
【０６２９】
ＬＣ−ＭＳ分析
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムは、ＨＴＳ−ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州カルボロ）、ＨＰ１２００  ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州パロアルト）、およびＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ４０００Ｑ  Ｔｒａｐ  システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティ）から構成されていた。分析物および内部標準のクロマトグラフィー分離は、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ（登録商標）、３０×３ｍｍ、２．６μｍ粒径、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、カリフォルニア州トーランス）を移動相Ａ（１％イソプロピルアルコールおよび０．１％ギ酸を含有する水）およびＢ（ＡＣＮ中の０．１％ギ酸）を使用する勾配条件と併せて使用して、室温で達成した。１回の注入のための再平衡化時間を含む総運転時間は１．２分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーポジティブモードを使用して達成した。各化合物に固有であるトランジションの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により、分析物の応答を測定した（各試験物についてのプロトン化前駆体イオンおよび選択された生成物イオン、およびラベタロールについてｍ／ｚ３２９〜ｍ／ｚ１６２、内部標準）。
【０６３０】
見かけの透過率の決定（Ｐａｐｐ）
透過率（Ｐａｐｐ）は、ＢｉｏＡｓｓａｙ  ｖ  ９．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）で以下の式を用いて計算した：
【数４】
2019532089.tif 000359
式中、Ｃｄ、Ｖ、ｔ、およびＣ０はそれぞれ、検出濃度（μＭ）、投与側の体積（ｍＬ）、インキュベーション時間（ｓ）、および初期投与濃度（μＭ）である。Ｐａｐｐの計算は各反復について行われ、次いで平均化した。
【０６３１】
他の実施形態
本出願をその詳細な説明と併せて説明してきたが、上記の説明は例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲の範疇により定義される本出願の範囲を限定するものではないと理解すべきである。他の態様、利点、および改変は以下の特許請求の範囲の範疇内である。
【図１】
2019532089.tif 000447
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５０−１】
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【図５１】
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【図５１−１】
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【図５２】
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【図５２−１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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