(57)【要約】  次の式Ｉ2019532092.tif 000042を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩(ここで、全ての置換基は本明細書に定義される)は、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達を阻害することにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である。
2019532092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019532092.tif 000040
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ２はＣ５−８アリールまたはＣ５−８ヘテロアリールであり、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環、Ｃ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環または２−ピロリドンであり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化２】
2019532092.tif 000041
〔式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＣ５−８アリールまたはＣ５−８ヘテロアリールであり、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２がＣ５−８アリールまたはＣ５−８ヘテロアリールであり、０〜３個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａが、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基が０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａが、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃが水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａが、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基が０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａが、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃが水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａが、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａが、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃが水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａが、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａが、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃが水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａが、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜２個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａが、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、モルホリニルまたはＣ(Ｏ)−モルホリニルである；
請求項６に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａが、各場合独立して、水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＣ(Ｏ)ＮＨ２であり；
Ｒ３がＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜２個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａが、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、モルホリニルまたはＣ(Ｏ)−モルホリニルである、
請求項７に記載のまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
１以上の請求項１〜８の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜８の何れかに記載の化合物を投与することを含み、ここで、疾患が炎症性または自己免疫性疾患である、方法。
【請求項１１】
自己免疫性疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患またはループスである、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月２８日出願の米国仮出願６２／４１４,１５８に基づく利益を主張し、その開示を全体として引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことによりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、置換ヘテロ二環化合物、当該化合物を含む組成物およびそれらの使用方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する状態の処置に有用である、本発明の化合物の少なくとも一つを含む、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体型サイトカイン類インターロイキンＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を演ずる２つのエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３は、特異なｐ１９サブユニットと共にｐ４０サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなどの炎症促進性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および増大に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学的介在に重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞発達のならびにＭＨＣ発現刺激、ＩｇＧサブクラスへのＢ細胞のクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により免疫に重要な役割を演ずるサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒの何れかを欠損するマウスが、数ある中で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬のモデルにおいて疾患から保護されるとの発見により証明される(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬病変で計測されており、Ｔｈ１７細胞がＭＳ患者の脳における活動性病変および活動性クローン病患者の腸粘膜における活動性病変で同定されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動期ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルが非活動期ＳＬＥ患者と比較して、有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者のＴ細胞は優勢Ｔｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路で機能する因子をコードする、慢性炎症性および自己免疫性疾患と関連する多数の座位を同定している。これらの遺伝子は、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００７】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療が、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それ故に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予期され得る。
【０００８】
ＩＦＮαメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含むＩ型のインターフェロン類(ＩＦＮｓ)の群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用。Ｉ型ＩＦＮｓは、細胞性および液性両方の免疫応答の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増加を含む、自然および獲得両免疫系の両方に複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００９】
死に至る可能性がある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、末梢血単核細胞および罹患臓器におけるインターフェロン(ＩＦＮ)α(Ｉ型インターフェロン)血清レベル増加またはＩ型ＩＦＮ制御遺伝子(いわゆるＩＦＮαシグネチャー)発現増加が、患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの研究が、血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度の両方と相関することを示している(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスにおけるＩＦＮαの直接的病理生物学的役割が、悪性腫瘍またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与がループス様症候群を誘発し得るとの観察により証明される。さらに、ループス易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失が、自己免疫、疾患重症化および死亡からの高い保護をもたらし(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))、ゲノムワイド関連解析が、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路で機能する因子をコードするループスと関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。ループスに加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化が、シェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫性疾患の病理生物学において重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それ故に、Ｉ型インターフェロン応答活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予期され得る。
【００１０】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーのメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006))の両者で、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類に対する受容体の下流でシグナル伝達カスケード制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症促進性遺伝子転写に至る必須シグナルである転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化に介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を示す(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性バリアントを発現する個体は、多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析は、Ｔｙｋ２の他のバリアントが、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの自己免疫性障害と関連していることを示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに示す(Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置により利益が得られ得る病状に鑑み、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節できる新規化合物およびこれらの化合物を使用は、それを必要とする広い範囲の患者に相当な治療効果を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達阻害により、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用な、下記式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまたＴｙｋ−２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた、増殖性、代謝、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１８】
一つの実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。本発明の目的のために、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００１９】
他の実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患を処置する方法である。
【００２０】
本発明はまた癌の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な記載
本発明の第一態様において、式(Ｉ)
【化１】
2019532092.tif 000003
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＣ５−８アリールまたはＣ５−８ヘテロアリールであり、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環、Ｃ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環または２−ピロリドンであり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２３】
本発明の第二態様において、式II
【化２】
2019532092.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＣ５−８アリールまたはＣ５−８ヘテロアリールであり、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
本発明の第三態様において、
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２はＣ５−８アリールまたはＣ５−８ヘテロアリールであり、０〜３個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである；
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２５】
本発明の第四態様において、
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリルであり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである；
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
本発明の第五態様において、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｃＲ２ｄまたは０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ｄは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである；
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２７】
本発明の第六態様において、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはＣ(Ｏ)−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｃは水素またはＣ１−４アルキルである；
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２８】
本発明の第七態様において、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または０〜２個のＲｂで置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜２個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、モルホリニルまたはＣ(Ｏ)−モルホリニルである；
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
本発明の第八態様において、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、０〜２個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各場合独立して、水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＣ(Ｏ)ＮＨ２であり；
Ｒ３はＣ(Ｏ)−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、０〜２個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合独立して、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、モルホリニルまたはＣ(Ｏ)−モルホリニルである；
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００３０】
他の態様において、第一態様の範囲内の例示実施例化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３１】
他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意の部分一覧から選択される化合物が提供される。
【００３２】
他の実施態様において、１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関連する疾患の処置に有用である医薬組成物にも関する。
【００３４】
本発明さらにＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関連する疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００３５】
本発明はまた増殖性、代謝、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法(またはこれら疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００３６】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれら疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００３７】
本発明はまた疾患を処置する方法(またはこれら疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含み、疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スティル病、全身発症型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発神経炎である、方法を提供する。
【００３８】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含み、ここで、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身発症型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法も提供する。
【００３９】
本発明はまた関節リウマチを処置する方法(または関節リウマチの処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４０】
さらに、本発明はまた状態を処置する方法(またはこれら状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含み、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。
【００４１】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれら疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４２】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれら疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含み、ここで、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。
【００４３】
本発明はまた疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法も提供する。
【００４４】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００４５】
他の実施態様において、式Ｉの化合物は、例示化合物または例示化合物の組み合わせまたは本明細書の他の実施態様から選択される。
【００４６】
本発明は、その精神または必須の属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化し得る。本発明はここに記載する本発明の好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と組み合わせて、さらなるより好ましい実施態様を表し得ることは理解される。好ましい実施態様の各個々の要素は、それ自体の独立した好ましい実施態様であることも理解される。さらに、実施態様の何らかの要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる実施態様を表すことを意図する。
【００４７】
定義
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに記載するある基または用語についての最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲をとおして、その基または用語に適用される。
【００４８】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も化合物に存在できおよび全ての安定な該異性体は本発明において企図される。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体は記載され、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。本発明化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成のような、光学活性形態を製造する方法は当分野で周知である。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性体形態が企図される。
【００４９】
化合物の任意の構成要素または式において何らかの可変基(例えば、Ｒ３)が１回を超えて存在するとき、各場合のその定義は、全ての他の場合の定義と無関係である。それ故に、例えば、基が０〜２個のＲ３で置換されることが示されるならば、該基は場合により２個までのＲ３基で置換されていてよく、各場合のＲ３は、Ｒ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５０】
置換基への結合が、環の２原子を結ぶ結合と交差しているときは、該置換基は該環中の任意の原子に結合し得る。置換基が、該置換基がある式の化合物の残りに結合する原子が示されることなく挙げられているならば、該置換基は、該置換基の任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５１】
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物をもたらし得る。それ故に、全ての示し、かつ請求する窒素原子は、窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者をカバーすると見なす。
【００５２】
当分野で使用される慣習により、
【化３】
2019532092.tif 000005
を、ここでの構造式において、該部分または置換基の核または骨格構造への結合点である結合を記載するために使用する。
【００５３】
２つの文字または記号の間にないダッシュ“−は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００５４】
式Ｉの化合物の特定の部分を参照する用語“場合により置換されていてよい”(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を包含する。１以上の置換基を含む何らかの基について、このような基は、立体的に実際的ではない、合成的に非実現可能であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンの導入を意図しないことは当業者に理解される。
【００５５】
ここで使用する用語“少なくとも一つの化学物質”は、用語“化合物”と相互交換可能に使用される。
【００５６】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、非置換でも、その水素の１以上が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な位置で生じ得る１以上の二重炭素−炭素結合を有する、直線または分岐配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な位置で生じ得る１以上の三重炭素−炭素結合を有する、直線または分岐配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含む。
【００５９】
当業者は、記号“ＣＯ２”がここで使用されるとき、これは、基
【化４】
2019532092.tif 000006
をいうことを意図することを理解する。
【００６０】
“アリールアルキル”におけるように用語“アルキル”が他の基と共に使用されるとき、この組み合わせは、より具体的に置換アルキルが含む置換基の少なくとも一つを定義す。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルなどの、置換基の少なくとも一つがアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも一つアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、また、他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも一つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。
【００６１】
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した、１〜３置換基で置換される。
【００６２】
用語“アルコキシ”は、ここで定義する、アルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどの基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００６３】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む、全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされることは理解される。
【００６４】
ここで使用する用語“置換”は、指定した原子または基の任意の１以上の水素が、指定する原子の通常の原子価を超えない限り、示す基からの選択物で置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子の２水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分に存在しない。特に断らない限り、置換基は、核構造に向かって名付ける。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙がっているとき、核構造へのこの置換基の結合点はアルキル部分である。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
【００６５】
置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらすときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度まで反応混合物から単離するのにおよび有効な治療剤へのその後の製剤に生き残るのに十分に強固な化合物を含意することを意図する。現在挙げている化合物がＮ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００６６】
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環残基”は、任意の安定な３員、４員、５員、６員または７員単環もしくは二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この何れも、飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族であってよい。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上記のとおり、架橋環も炭素環の定義内に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。特に断らない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことが意図される。架橋環は、１以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を結合するときに生じる。好ましい架橋は、１または２炭素原子である。架橋は常に単環を二環に変えることは注意されるべきである。環が架橋されるとき、該環について記載した置換基は、架橋にも存在し得る。
【００６７】
用語“アリール”は、フェニルおよびナフチル基などの、環部分に６〜１２炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基をいい、この各々は、置換され得る。
【００６８】
従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどならびに次の環系
【化５】
2019532092.tif 000007
などを含み、これは、場合により、環の任意の利用可能な原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化６】
2019532092.tif 000008
を含む。
【００６９】
用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００７０】
用語“ハロアルキル”は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。
【００７１】
用語“ハロアルコキシ”は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
【００７２】
それ故に、アリール基の例は
【化７】
2019532092.tif 000009
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は、場合により置換されているフェニルである。
【００７３】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用でき、環の少なくとも一つが少なくとも一個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、置換および非置換３〜７員単環基、７〜１１員二環基および１０〜１５員三環基をいう。該基のヘテロ原子を含む各環は、各環のヘテロ原子の総数が４個以下である限り、かつさらに環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和、一部飽和または完全不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環”および“ヘテロシクリル”は、相互交換可能に、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
【００７４】
下記ヘテロアリール基に加えて、単環ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例はキヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は、
【化８】
2019532092.tif 000010
を含む。
【００７５】
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも一つに少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１〜１４員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のヘテロ原子を含む各環は、各環のヘテロ原子の総数が４個以下である限り、かつさらに環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和、一部飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は少なくとも一つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００７６】
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００７７】
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００７８】
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００７９】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は
【化９】
2019532092.tif 000011
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてよい。
【００８０】
特に断らない限り、具体的な名称で示したアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)に言及するとき、この言及は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上に記載したものから選択される、０〜３、好ましくは０〜２置換基を有する環を含むことを意図する。
【００８１】
用語“カルボシクリル”または“炭素環”は、全ての環の全ての原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環をいう。それ故に、本用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は、３〜６環原子、なおより一般に５または６環原子を含む。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単環および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記したものから選択される。
【００８２】
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
【００８３】
用語“不飽和”がここで環または基をいうために使用されるとき、該環または基は、完全不飽和でも、一部不飽和でもよい。
【００８４】
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者により選択され得る。
【００８５】
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化なし)で存在できまたは塩を形成でき、これもまた本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩をいう。さらに、用語“塩”は、例えば式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分およびカルボン酸などの酸性部分を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離または精製段階で有用であり得て、製造中に用いられるかもしれず、それ故に、本発明の範囲内で企図される。式Ｉの化合物の塩を、例えば、式Ｉの化合物と、当量などの一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で反応させて、その後凍結乾燥することにより、形成し得る。
【００８６】
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されたもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００８７】
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンおよびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化し得る。好ましい塩は、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００８８】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なしに接触させるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比を適える、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
【００８９】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩形成により修飾された、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または四級化アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩などを含む。
【００９０】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を水または有機溶媒または２者の混合物中で混合することにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を引用により本明細書に包含させる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
【００９１】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態で考慮される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ体および特定の活性を有する単離光学異性体が極めて具体的に包含される。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など、物理的方法により分割できる。個々の光学異性体を、例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化などの、慣用の方法によりラセミ体から得ることができる。
【００９２】
本発明は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技法によりまたはここに記載したものに類似する方法により、他では用いる非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。
【００９３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も企図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物をいう。インビボで変換して、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神内で、プロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。このようなプロドラッグは、多くの場合の加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、好ましくは経口投与される。エステル自体が活性であるかまたは加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用の技法により製造され得る。
【００９４】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々、引用により本明細書に包含させる
ａ)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【００９５】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転置し、分子の原子間の化学結合が結果として再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、それらが存在する限り、本発明に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有し得る。
【００９６】
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られる。
【００９７】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【００９８】
従って、式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達に介在することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害と関係する状態の処置に有用性を有する。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、病原性機構が、これらのサイトカイン類により介在される疾患を含む。
【００９９】
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていないとき、このような哺乳動物の疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態阻止、すなわち、その進展の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは部分的軽減の達成および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、改善、低減または治癒を含む。
【０１００】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性を考慮して、式Ｉの化合物は、それぞれ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊的骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患などの神経変性疾患、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
【０１０１】
より具体的に、本発明の化合物により処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[これは低酸素症である]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンダーゼ−２と関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が、卒中に起因する脳虚血再灌流障害および心筋梗塞に起因する心臓虚血再灌流障害を含む、虚血再灌流障害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１０２】
用語“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”がここで使用されるとき、各々は、上に定義した状態を詳細に繰り返したかのように全てならびにＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαにより影響されるあらゆる他の状態を含むことを意図する。
【０１０３】
本発明は、それ故に、処置を必要とする対象に治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、このような状態を処置する方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能阻害および／または疾患処置に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【０１０４】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態を処置する方法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、“治療有効量"はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能阻害および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患処置に有用な、本発明の化合物の組み合わせの量を含むことをも意図する。
【０１０５】
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイドｓ、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、プログラフ(登録商標))などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン(登録商標))またはそれらの誘導体などのＴＮＦ−α阻害剤を含む。
【０１０６】
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いたとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に記載されるまたは他に当業者により決定される量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を、本発明の化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与し得る。本発明はまた、上記のとおり、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含む、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連状態を処置できる、医薬組成物も提供する。
【０１０７】
製剤／医薬組成物
本発明の組成物は、上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、医薬製剤の分野で周知のような技法に従い、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方式に適するタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、製剤化し得る。
【０１０８】
従って、本発明は、さらに、１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
【０１０９】
“薬学的に許容される担体”は、生物学的活性剤の動物、特に、哺乳動物への送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多数の因子により製剤化する。これらは、製剤化される活性剤のタイプおよび特性；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的の治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両者の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、多様な理由で製剤に含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)などの多様な容易に入手可能な源に見られる。
【０１１０】
式Ｉの化合物を、部位特異的処置または送達される薬物の量に対する必要性に依存し得る、処置する状態に適する任意の手段により投与し得る。局所投与が皮膚関連疾患について一般に好ましく、癌または前癌状態について全身処置が好ましいが、他の送達方式が企図される。例えば、化合物を経口で、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤の形で；局所的に、例えば、溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤の形で；舌下に；頬側に；非経腸的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法により(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液として)；経鼻的に、例えば吸入スプレー剤により；局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形で；直腸に、例えば坐薬の形で；またはリポソームで送達され得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与量単位製剤が投与され得る。化合物を、即時放出または持続放出に適する形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物でまたは、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。
【０１１１】
局所投与用組成物の例は、プラスチベース(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)などの局所担体を含む。
【０１１２】
経口投与用組成物の例は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明の化合物はまた、例えば、成形した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤を用いて舌下および／または頬側投与によっても経口送達し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた含まれるのは、セルロース(アビセル(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))などの粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))などの放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も、製作および使用を容易にするために包含させ得る。
【０１１３】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られるもののような、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤および／または他の可溶化または分散剤を含み得る、溶液を含む。
【０１１４】
非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの適当な非毒性、非経腸的許容される希釈剤または溶媒または合成モノまたはジグリセリドを含む他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤およびオレイン酸を含む脂肪酸を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
【０１１５】
直腸投与用組成物の例は、常温で固体であるが、例えば、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出するカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性添加物を含み得る坐薬を含む。
【０１１６】
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定でき、哺乳動物について、１日あたり約０.０５〜１０００mg／体重kg；１〜１０００mg／体重kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg体重／kg；２５０〜１０００mg／体重kgの活性化合物の例示投与量を含み、これは一回用量でまたは１日１〜４回などの個々の分割容量の形態で投与し得る。ある特定の対象についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得て、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む多様な因子による。処置のための好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物などの哺乳動物種を含む。それ故に、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受ける全ての対象、最も好ましくは哺乳動物種を含む。
【０１１７】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物の製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、ここに開示する化合物の製造に当業者が使用し得る可能性のある技法を制限するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者に明らかである。さらに、所望の１以上の化合物を得るために、合成の種々の工程を別の順序で実施し得る。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、下に示す製造および実施例セクションに示す。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる技法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物をエナンチオマーが富化された生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。
【０１１８】
この部分に記載する反応および技法は、用いる反応材および材料に適し、行われる変換に適する溶媒中で実施する。また、下記合成法合成の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理工程の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者に容易に認識される、その反応に標準的な条件であるように選択されることは理解される。分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者により理解される。反応条件と適合性である置換基のこのような制限は、当業者には容易に明らかであり、そうであれば、別の方法を使用しなければならない。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成段階の順番を変えるまたはある特定の方法スキームを、他のものから選択する判断が必要であることがある。この分野で、何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の慎重な選択であることも認識される。熟練した実施者に対して多くの代替を記載する威ある記述は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
【０１１９】
スキームで使用される置換基は、必ずしも特許請求の範囲で使用するものと一致しない。
【０１２０】
【化１０】
2019532092.tif 000012
スキーム１は、一般構造６の８−置換２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン類の一般的合成を説明する。８−置換１Ｈ−プリン−２,６(３Ｈ,９Ｈ)−ジオン(１)から出発し、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)などの適当な塩基の存在下、加熱下にオキシ塩化リンと反応させて、２,６−ジクロロプリン２を得る。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(ＳＥＭ−Ｃｌ)などの適当な保護剤を使用する２の保護により、適切に保護された中間体３を得る。続くアリールアミノ基(Ｒ２ＡｒＮＨ２)のカップリングは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)などの適切な塩基をＴＨＦなどの適当な溶媒中で使用して実施し、モノクロロ中間体４を得ることができる。最後に、この中間体を、酢酸パラジウムなどの適当な触媒、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓなどのリガンドおよび炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中高温でアミン(Ｒ３ＮＨ２)と反応させて、所望の生成物６を得ることができる。あるいは、中間体４がＲ２＝ＳＲ’で置換されているとき、タングステン酸ナトリウムの酢酸溶液などの触媒存在下、過酸化水素などの適当な酸化条件で４を反応させて、Ｒ２＝−ＳＯ２Ｒ’である中間体５を得る。中間体５を次いで先に記載のとおり、最終生成物６に変換できる。
【０１２１】
【化１１】
2019532092.tif 000013
スキーム２は、一般構造１２の２−置換−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５,７−ジアミン類の一般的合成を説明する。適切な２−置換−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン７で開始し、メタ−クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ)などの適当な酸化剤と、酢酸エチルなどの溶媒中で反応させて、Ｎ−オキシド中間体８を得る。８とオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)の反応によりクロライド９を得て、これを他の類似の一連の酸化および塩素化反応に付して、重要なジクロライド中間体１１を得ることができる。中間体１１を次いで中間体３から６への変換についてスキーム１に記載した一連のものに準じて、生成物１２に変換できる。
【実施例】
【０１２２】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体を、次の実施例に示す操作および関連操作を使用して製造できる。これらの実施例の方法および条件ならびに実際にこれらの実施例で製造した化合物は限定を意図せず、式(Ｉ)の化合物がどのように製造されるかを示す。これらの実施例で使用する出発物質および反応材、ここに記載する方法で製造されていないとき、一般に市販されているかまたは化学文献に記載されているかまたは化学文献に記載の方法を使用して製造され得る。
【０１２３】
記載する実施例において、句“乾燥させ、濃縮する”は、一般に有機溶媒溶液を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて濾過し、濾液から溶媒を除去することを意味する(一般に減圧下および製造する物質の安定性に適する温度で)。カラムクロマトグラフィーは、中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する充填済シリカゲルカートリッジで実施し、記載する溶媒または溶媒混合物で溶出した。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、分離する物質の量に適当なサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18, Waters Xbridge C18, PHENOMENEX(登録商標)Axia C18, YMC S5 ODSなど)で、一般に０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM  酢酸アンモニウムも含む、水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加させる勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する溶出速度で溶出する。化学名はChemDraw Ultra, version 9.0.5 (CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用する：
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｒｔ＝環境室温(一般に約２０〜２５℃)
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１２４】
実施例化合物の特徴付けに使用した分析的ＬＣ／ＭＳ法：
方法Ａ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子
移動相：(Ａ)５：９５アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５アセトニトリル：水
緩衝液：１０mM  酢酸アンモニウム
勾配範囲：０〜１００％Ｂ
勾配時間：３分
流速：１.１１mL／分
温度＝５０℃
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０nmのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１２５】
方法Ｂ：
カラム＝Waters Acquity BEH C18  1.7μm  ２.０×５０mm
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分
流速＝１mL／分
温度＝４０℃
注入体積＝１μL
波長＝２２０nm
検出＝ＭＳ(ＥＳＩ＋)
溶媒Ａ＝９０％水−  １０％アセトニトリル  −  ０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水−  ９０％アセトニトリル  −  ０.１％ＴＦＡ
【０１２６】
【表１】
2019532092.tif 000014
【０１２７】
実施例１
Ｎ２−(４−フルオロフェニル)−８−メチル−Ｎ６−(２−(メチルスルホニル)フェニル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン
【化１２】
2019532092.tif 000015
【０１２８】
中間体１Ａ：２,６−ジクロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン
【化１３】
2019532092.tif 000016
８−メチル−１Ｈ−プリン−２,６(３Ｈ,９Ｈ)−ジオン(２.８ｇ、１６.８mmol)をＰＯＣｌ３(１５.７mL、１６９mmol)でスラリー化し、約５０℃に温め、次いでＤＢＵ(１５mL、１００mmol)を約３分間かけてシリンジからゆっくり滴下し、溶液をほぼ還流温度まで温める。添加完了後、油浴温度を上げて、得られた不均一反応混合物を計６時間還流させ、その後ｒｔに冷却して、濃粘性油状物を得て、これを数回に分けて、十分に撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約３００mL)と破砕氷(約３００mL)の混合物に注加した。中和中の激しいＣＯ２発生によりフラスコから反応混合物が溢れないように注意が必要であった。反応混合物のすべてを加え、ガス発生が収まった後、ＤＣＭ(約３００mL)を加え、混合物をｒｔに温めながら約１.５時間激しく撹拌した。層を分離し、水性部分をさらなるＤＣＭ(２×２００mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水(約１５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、傾潟し、減圧下濃縮して、油状物を得て、それにより、約３.６ｇの橙黄色半固体を、粗製生成物として得た。この半固体をＤＣＭ(約３５mL)に溶解し、混合物を音波処理し、黄色固体を溶液から沈殿させた。固体を吸引濾過により取得し、さらにＤＣＭで濯ぎ、次いで漏斗中で空気乾燥させて、１.３２ｇ(３９％)の黄褐色固体を精製生成物として得て、これを次の変換に直接使用した。LC/MS (M+H): 203.1
【０１２９】
中間体１Ｂ：２,６−ジクロロ−８−メチル−９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−９Ｈ−プリン
【化１４】
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２,６−ジクロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン(１.３ｇ、６.４０mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に、０℃で、鉱油中６０％水素化ナトリウム分散体(０.５１２ｇ、１２.８１mmol)を加え、得られた暗褐色混合物をこの温度で１５分間撹拌し、２−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(１.３６mL、７.６８mmol)を加えた。得られた混合物をｒｔに温め、約３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示し、予測される生成物と一致する低極性主生成物を得た(観察MH+ 333/335)。反応混合物を氷浴で冷却し、水を最初は反応停止のためにゆっくり滴下し、次いでさらなる水で内容物を総体積約８０mLまで希釈した。暗褐色混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、合わせた抽出液を同体積のヘキサンで希釈し、水(４×４０mL)、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥抽出物を傾潟し、減圧下で濃縮して、約２.７ｇの暗赤色−褐色油状物を粗製生成物を得た。粗製生成物を４０ｇカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、粗製生成物を最小量のジクロロメタンに溶解して負荷した。カラムを、次いで溶媒Ａ(ヘキサン)と溶媒Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の標準直線勾配で溶出した。主生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、４４５mg(２１％)の暗赤色／褐色油状物を目的物質として得た。LC/MS(M+H): 334.0
【０１３０】
中間体１Ｃ：２−クロロ−８−メチル−Ｎ−(２−(メチルスルホニル)フェニル)−９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１５】
2019532092.tif 000018
２−(メチルスルホニル)アニリン(５６.５mg、０.３３０mmol)のＴＨＦ(１mL)中の−７８℃溶液に、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.３３０mL、０.３３０mmol)を加え、得られた黄色溶液を約１５分間撹拌し、２,６−ジクロロ−８−メチル−９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−９Ｈ−プリン(１００mg、０.３００mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液を−７８℃で滴下した。添加完了後、得られた暗琥珀色溶液を−７８℃で約３分間撹拌し、０℃に温め、約１５分間撹拌した。この時点でＭｅＯＨ(約１mL)を加えて反応停止させ、混合物を濃縮して、赤色／褐色油状物を、粗製生成物として得た。粗製生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに載せた。カラムを、次いで、溶媒Ａ(ヘキサン)から溶媒Ｂ(酢酸エチル)の直線勾配を使用して溶出した。所望の生成物を含むフラクションを減圧下濃縮し、３６mg(２６％)の生成物を淡黄色油状物として得た。LC/MS(M+H): 468.3
【０１３１】
実施例１：
２−クロロ−８−メチル−Ｎ−(２−(メチルスルホニル)フェニル)−９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−９Ｈ−プリン−６−アミン(３６mg、０.０７７mmol)、４−フルオロアニリン(１１mg、０.１０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２１.３mg、０.１５mmol)およびBrettPhos(６.２mg、０.０１２mmol)を磁気撹拌棒を備えた反応バイアルに仕込み、内容物を窒素でフラッシュした。ジオキサン(０.３mL)を次いで加え、得られた混合物に数分間窒素を通気させて、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３.４mg、０.０１５mmol)を加え、予熱した加熱ブロックで１１５℃に加熱した。この温度で３時間加熱後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液を不溶性無機物からピペットで除き、溶液を減圧下濃縮した。この残留物をＴＦＡ(１.５mL)に溶解し、３０分撹拌した。次いで混合物を５０℃で１時間温めた。混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物を、次の条件下、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18、１９×１０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、１.２mg(４％)の所望の生成物を得た。LC/MS(M+H): 413.2; LC保持時間: 1.34分 (分析的HPLC 方法A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (s, 1H), 9.73 - 9.69 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.15 - 9.10 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.89 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
【０１３２】
実施例２
Ｎ５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−２−メチル−Ｎ７−(２−(メチルスルホニル)フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５,７−ジアミン
【化１６】
2019532092.tif 000019
【０１３３】
中間体２Ａ：２−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン４−オキシド
【化１７】
2019532092.tif 000020
２−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１０.８ｇ、８１mmol)を、ＥｔＯＡｃ(５００mL)と合わせて、部分懸濁液を得て、ｍＣＰＢＡ(１８.６６ｇ、８１mmol)を１５分間かけて少しずつ加えた。得られた混合物をｒｔで約１.５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が約８５％しか完了していないことを示し、それ故にさらにｍＣＰＢＡ(２.２ｇ)を加えた。さらに３０分間、ｒｔで撹拌後、形成した得られた沈殿を濾過により取得し、さらなる冷ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、１２ｇ(９９％)の所望の生成物を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.24 (dd, J=6.4, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)
【０１３４】
中間体２Ｂ：７−クロロ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１８】
2019532092.tif 000021
中間体２Ａ(１２ｇ、８０mmol)のＰＯＣｌ３(６０.０mL、６４４mmol)溶液を、油浴で８０℃まで徐々に加熱し、幾分発泡させた。反応をこの温度で１５分間維持し、次いで温度を徐々に１２０℃とした。３時間、１２０℃に維持した後、反応物をｒｔに冷却し、ＰＯＣｌ３を減圧下除去して油状物を得て、これをＤＣＭ(５０mL)に溶解し、再濃縮し、反復して、黄褐色半固体を得た。混合物を氷浴で冷却し、冷水(７５mL)を加えて透明溶液とし、これを１Ｌフラスコに移した。撹拌しながら、約７のｐＨとなるまで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下することによりゆっくり中和した。冷却浴を外し、混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２００mL×４)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２.４ｇ(９２％)のクリーム色固体を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.24 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)
【０１３５】
中間体２Ｃ：７−クロロ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン４−オキシド
【化１９】
2019532092.tif 000022
中間体２Ｂ(１０.５ｇ、６２.７mmol)の酢酸エチル(５００mL)中の部分懸濁液に、ｍＣＰＢＡ(１５.８６ｇ、６８.９mmol)を１５分間かけて少しずつ添加した。ｒｔで約３０分間撹拌後、混合物は透明溶液となり、その後淡黄褐色固体が沈殿した。ｒｔでさらに２時間撹拌後、混合物を氷浴で３０分間冷却し、次いで沈殿した固体を吸引濾過により取得し、さらに氷冷ＥｔＯＡｃ(約１０mL×３)で濯ぎ、続いて得られた固体を減圧下乾燥させて、８.５ｇ(７４％)のクリーム色固体を所望の生成物として得た。LC/MS(M+H): 184.1/186.1 (3:1). LC保持時間: 0.41分 (分析的HPLC 方法A)
【０１３６】
中間体２Ｄ：５,７−ジクロロ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化２０】
2019532092.tif 000023
中間体２Ｃ(８.５ｇ、４６.５mmol)をＤＭＦ(７０mL)でスラリー化し、５０℃に加熱し、メタンスルホニルクロライド(４.７１mL、６０.４mmol)を滴下し、得られた溶液を次いで８０℃に加熱した。２時間後、さらにメタンスルホニルクロライド(４.７１mL、６０.４mmol)を加え、９５℃で１.５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応物を氷浴で冷却し、冷水(２５０mL)を加えて濁った溶液とし、続いて６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが約８となるまで加え、混合物は濁り始めた。短く音波処理し、氷浴中で約１時間撹拌後、得られた沈殿固体を吸引濾過により取得し、水で濯ぎ、漏斗上で減圧下乾燥させて、６.４９ｇ(６９％)の黄褐色固体を所望の生成物として得た。LC/MS(M+H): 202/204/206. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.35 (s, 1H), 3.31 (s, 3H)
【０１３７】
中間体２Ｅ：５,７−ジクロロ−２−メチル−３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化２１】
2019532092.tif 000024
中間体２Ｄ(６.５０ｇ、３２.２mmol)のＤＭＦ(８０mL)中の部分懸濁液に、０℃で水素化ナトリウムの６０％鉱油分散(２.５７ｇ、６４.３mmol)を、１５分間かけて少しずつ加え、得られた混合物をｒｔに温め、１５分間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ(８.５６mL、４８.３mmol)をシリンジから滴下した。添加中、発熱反応が観察され、冷水浴を添加の後期で使用した。添加完了後、反応物をｒｔで２時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。反応物を氷浴で冷却し、水(約１４０mL)でゆっくり希釈し、酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた抽出物を約１／２体積のヘキサン(約２００mL)で希釈し、水(３×１５０mL)、次いで塩水せ洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。傾潟し、減圧下で濃縮して、黄褐色油状物を粗製生成物(１２.７ｇ)として得た。この物質を最小量のＤＣＭに溶解し、２２０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配で溶出した。主生成物が、約４０％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出し初め、この生成物を含むフラクションを減圧下濃縮して、４.７５ｇ(４４％)の黄褐色油状物を所望の生成物として得た。これは静置により黄褐色固体に固化した。LC/MS(M+H): 332.0; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.48 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.09 - 0.82 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)
【０１３８】
中間体２Ｆ：５−クロロ−２−メチル−Ｎ−(２−(メチルチオ)フェニル)−３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
【化２２】
2019532092.tif 000025
中間体２Ｅ(１.００ｇ、３.０１mmol)および２−(メチルチオ)アニリン(０.４５mL、３.６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃でＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(９.０３mL、９.０３mmol)をシリンジからゆっくり滴下し、暗琥珀色溶液を得た。０℃で３０分間後のＬＣＭＳ分析は、４.２７分付近の生成物への変換を示した(質量数：MH+ 435/437)。氷浴で冷却後、１０mLのＭｅＯＨで反応停止させ、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を３０mLの水および２００mLの酢酸エチルに分配した。層を分離し、水性部分をさらなる酢酸エチルで２回抽出した(各１００mL)。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、傾潟し、濃縮して、油状物を得て、それを分取クロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；４０ｇカラム)で精製した。主生成物を含むフラクションを減圧下濃縮して、黄色油状物を得て、これをさらに減圧下乾燥させて、０.７６ｇ(５８％)の黄褐色固体を最終生成物として得た。LC/MS(M+H): 435.3. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.51 - 6.37 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.05 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
【０１３９】
中間体２Ｇ：５−クロロ−２−メチル−Ｎ−(２−(メチルスルホニル)フェニル)−３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
【化２３】
2019532092.tif 000026
中間体２Ｆ(０.８３ｇ、１.９mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(０.１３ｇ、０.３８mmol)の酢酸(１０mL)溶液に、ｒｔでＨ２Ｏ２水溶液(２.９２mL、２９mmol)を、反応混合物を発熱する添加中に冷却するために冷却浴を使用して加えた。添加完了後、冷却浴を外し、得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(約２０mL)をピペットからゆっくり加え、固体を最終的に溶液から沈殿させた。水(５０mL)を加え、得られた透明溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ約７までゆっくり加えて中和した。得られた固体を吸引濾過により取得し、水で濯ぎ、漏斗で乾燥させて、黄褐色固体を得て、これを４０ｇシリカゲルカートリッジおよび溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用する分取クロマトグラフィーで精製した。主ｕｖ活性生成物を含むフラクションを取得し、濃縮して、０.５４ｇ(６１％)の黄褐色固体を所望の生成物として得た。LC/MS(M+H): 467/469(約3:1). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.43 (ddd, J=8.1, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.04 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
【０１４０】
実施例２：
バイアルに中間体２Ｇ(６０mg、０.１２８mmol)、５−フルオロピリジン−２−アミン(１７.３mg、０.１５４mmol)、BrettPhos(８.２７mg、０.０１５mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１１.７６mg、０.０１３mmol)のジオキサン(０.６mL)溶液を仕込み、得られた混合物に窒素を数分間通気した。通気後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、０.２８３mL、０.２８３mmol)を滴下して暗琥珀色溶液を得て、これを予熱した加熱ブロックで１１０℃に加熱した。１時間、１１０℃で加熱後、混合物をｒｔに冷却し、減圧下濃縮した。この粗製物質をＤＣＭ(０.２mL)に溶解し、ＴＦＡ(１.５mL)で、ｒｔで３０分間処理し、続いて減圧下再濃縮して、粗製生成物を得た。この物質を、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した；カラム：Waters XBridge C18、１９×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、３４.９mg(６５％)の所望の生成物を得た。LC/MS(M+H): 413.2; LC保持時間: 1.38分 (分析的HPLC 方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 8.02 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=9.2, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
【０１４１】
実施例３〜５２の化合物を、実施例２の先の記載に準ずる方法を使用して製造した。実施例３２〜３４の化合物は、市販の２−アミノベンズアミドを、実施例２における２−(メチルチオ)アニリンの代わりに使用して、製造した。実施例３５〜３８の化合物は、市販の２−メトキシアニリンを、実施例２における２−(メチルチオ)アニリンの代わりに使用して、製造した。実施例３９および４０の化合物は、２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アニリン(ＷＯ２０１５０６９３１０に記載のとおり製造)を、実施例２における２−(メチルチオ)アニリンの代わりに使用して、製造した。実施例４１〜５０の化合物は、市販の２−アミノ−３−(チオメチル)ピリジンを、実施例２における２−(チオメチル)アニリンの代わりに使用して、製造した。実施例５１〜５２の化合物は、２−エチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(Tet. Lett. 2006, 47, 2883 - 2886)から、実施例２の製造について記載したのに準ずる方法を使用して製造した。
【０１４２】
【表２】
2019532092.tif 000027
【表３】
2019532092.tif 000028
【０１４３】
【表４】
2019532092.tif 000029
【表５】
2019532092.tif 000030
【表６】
2019532092.tif 000031
【０１４４】
次の表は、実施例３〜５２の化合物のＩＵＰＡＣ名を挙げる。
【表７】
2019532092.tif 000032
【表８】
2019532092.tif 000033
【０１４５】
【表９】
2019532092.tif 000034
【表１０】
2019532092.tif 000035
【０１４６】
生物学的アッセイ
プローブ置換(Probe Displacement)アッセイ(ＳＰＡ形式)
プローブ置換アッセイを次のとおり実施した。３８５ウェルプレートで、試験化合物を、２.５nMのヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９に対応する組み換え発現Ｈｉｓタグ付タンパク質(配列は下に示す)、４０nM  ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(調製法は下記)および８０μg／mL  銅Ｈｉｓタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL  ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯ含有５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中、３０分間、室温でインキュベートした。次いでＴｙｋ２に結合した放射標識プローブ(調製法は下記)をシンチレーション計数により定量し、阻害剤非含有(０％阻害)またはＴｙｋ２非含有(１００％阻害)何れかのウェルとの比較により、試験化合物による阻害を計算した。ＥＣ５０値は、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の量として定義する。
【０１４７】
プローブ置換アッセイ(ＨＴＲＦ形式)
アッセイ緩衝液(２０mM  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７.５、１５０mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＤＴＴ、５０μg／mL  ＢＳＡおよび０.０１５％Ｂｒｉｊ  ３５)中の１０μL  ２６nMフルオレセイン標識プローブと０.２nM  抗６ｘＨｉｓ−テルビウム標識抗体(Medarex, labeled by Cisbio)に、１０μL  組み換えヒトＨｉｓタグ付Ｔｙｋ２シュードキナーゼドメイン(Ｈｉｓ−ＴＶＭＶ−Ｔｙｋ２、５７５−８６９)を、最終濃度０.５nMまで加えた。１時間、室温の後、ＨＴＲＦシグナル(５２０nmでのフルオレセインレセプターと４９５nmでのテルビウムドナーの放出波長での蛍光強度比)をEnvision Plate Readerで測定した。阻害％を阻害剤無しの対照およびタンパク質無しの対照との比較により計算した。用量応答曲線を作成して、ＨＴＲＦシグナルの５０％阻害に必要な濃度を決定した(ＥＣ５０)。
【０１４８】
組み換えＨｉｓタグ付Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５〜８６９)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL(配列番号１)
【０１４９】
放射標識プローブ、(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドを、下記のとおり、実施した。
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を、５mL丸底フラスコに仕込んだ。フラスコにポーテッドガラス真空ラインを接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら導入した。１アンプルのトリチル化ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに加え、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出を伴うインプロセスＨＰＬＣ分析分析は、基準標品と比較して所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と、室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらにｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を加えた。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホネート生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μm C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０〜８分  ０％Ｂ  １ml／分；８〜１０分  ０％Ｂ  １〜３ml／分；１０〜５５分  ０％Ｂ  ３ml／分；５５〜６５分  ０〜１０％Ｂ  ３ml／分；６５〜７５分  １０〜５０％Ｂ  ３ml／分；７５〜８０分  ５０〜１００％Ｂ  ３ml／分)により精製して、ＨＰＬＣでの基準標品との同時溶出により同定される８１mCi(４０％放射化学収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物を得た。放射化学純度をＨＰＬＣで測定して、９９％であった(Luna 5μ C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０〜１０分  ２０％Ｂ；１０〜１５分  ２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分  １００％Ｂ)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。
【０１５０】
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を、５mL丸底フラスコに仕込み、次いでこれを真空ラインに接続し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり調製)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)をフラスコに加え、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)を加えた。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5μ C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０〜２０分  ５０％Ｂ；２０〜２５分  ５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分  １００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルとの保持時間比較で、所望の生成物への約２０％の変換を示した。粗製反応混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製した(Luna 5μ C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０〜４０分  ０％Ｂ  ３ml／分；４０〜４５分  ０〜１００％Ｂ  ３ml／分)。決まりきった精製手順を２回目に実施して、計１.７mCi(７％放射化学収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学純度で得た。トリチル化生成物のマススペクトル分析分析(m/z M+H 527.33)を使用して、８０.６Ci／mmolでの比活性を確立した。
【０１５１】
プローブ置換アッセイデータ
(特に断らない限りＳＰＡアッセイ形式を使用)
【表１１】
2019532092.tif 000036
【表１２】
2019532092.tif 000037
【０１５２】
Ｋｉｔ２２５  Ｔ細胞アッセイ
安定に統合されたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５  Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(Gibco)および１００Ｕ／mL  PenStrep(Gibco)を含むＲＰＭＩ(GIBCO)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL  ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL  ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)何れかで５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示に従い、STEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(Promega(登録商標))で測定した。阻害データを、無阻害剤対照ウェルを０％阻害とし、非刺激対照ウェルを１００％阻害として比較することにより計算した。用量応答曲線を作成し、非線形回帰分析により導かれる５０％の細胞応答に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
【０１５３】
Ｋｉｔ２２５  Ｔ細胞阻害データ
【表１３】
2019532092.tif 000038
【表１４】
2019532092.tif 000039
【配列表】
2019532092000001.app
【国際調査報告】
2019532092.tif 000043
2019532092.tif 000044
2019532092.tif 000045