(57)【要約】  生体吸収性材を用いた血管閉鎖装置、僧帽弁腱索置換材、及び僧帽弁弁尖拡張器などの生体吸収性医療器具が提供される。生体吸収性材料を含む僧帽弁弁尖拡張器は、個体自身が有していた元の２つの弁尖の間の隙間を閉鎖し、良好な接合部を提供するように構成される。生体吸収性材料を含む血管閉鎖装置の構造的完全性、例えば耐荷重構造を提供することができる。生体吸収性材料を含む僧帽弁腱索置換材は、プロテーゼ腱索の構造的完全性、例えば腱索の荷重支持構造を提供することができる。【選択図】図３１
2019513026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性材料を含むことを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項２】
請求項１に記載の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼであって、
前記生体吸収性材料は、エレクトロスピニング紡糸された材料であって、前記エレクトロスピニング紡糸された材料の特性の勾配を有することを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項３】
請求項１に記載の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼであって、
天然の僧帽弁弁尖に取り付けるための取り付けゾーンと、
前記取り付けゾーンの周辺及び／または前記天然の僧帽弁弁尖の周囲を越えて延びる追加の接合部の材料を提供するための拡張ゾーンとを更に含むことを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項４】
請求項３に記載の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼであって、
前記取り付けゾーンは、前記僧帽弁弁尖拡張プロテーゼを前記天然の僧帽弁弁尖に取り付けるための少なくとも１つのアンカーを備えることを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項５】
請求項３に記載の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼであって、
前記取り付けゾーン及び前記拡張ゾーンの少なくとも１つは、略弓形の形状を有することを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項６】
請求項３に記載の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼであって、
前記僧帽弁弁尖拡張プロテーゼは、僧帽弁の前尖のために構成され、前記拡張ゾーンは、前記取り付けゾーンの凸状縁部に配置されることを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項７】
請求項３に記載の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼであって、
前記僧帽弁弁尖拡張プロテーゼは、僧帽弁の後尖のために構成され、前記拡張ゾーンは、前記取り付けゾーンの凹状縁部に配置されることを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項８】
請求項１に記載の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼであって、
前記僧帽弁弁尖拡張プロテーゼは、追加の弁尖アンカーを用いることなく天然の僧帽弁弁尖に取り付けられるように構成されることを特徴とする僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ。
【請求項９】
生体吸収性材料を含むことを特徴とする血管閉鎖装置。
【請求項１０】
生体吸収性材料を含むことを特徴とする僧帽弁腱索プロテーゼ。
【請求項１１】
僧帽弁腱索置換材としての生体吸収性材料の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療器具の分野に関する。本発明のいくつかの態様は、生体吸収性材料の使用に関する。本発明の非限定的な実施例は、血管閉鎖装置、僧帽弁腱索置換材、及び僧帽弁弁尖拡張器に関する。これらの態様は、互いに独立しているが、必要に応じて、２つ以上を組み合わせて使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
一側面では、僧帽弁は、左心室への血流を制御する心臓弁の１つである。僧帽弁逆流症は、弁尖が弁を通る血液の逆流を阻止するために適切に閉鎖しない場合に生じる機能的な欠陥である。
【０００３】
虚血及び膨張した左心室は、僧帽弁弁尖の脱離及びその結果としての弁尖接合の欠如をもたらし、機能的僧帽弁逆流の原因の１つである。これとは別に僧帽弁弁尖脱離は、重度の非虚血性僧帽弁逆流の最も一般的な原因であると言われている。これは僧帽弁を支持する僧帽筋の破裂に起因することが多い。
【０００４】
僧帽弁を修復することは、一般的に置換することに比べて好ましいと考えられている。現行のＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインは、心不全の症状が発現する前に患者の僧帽弁を修復することを推奨している。症候性の患者、左心室機能の低下の証拠を示す患者、または左心室膨張を有する患者は至急対応が必要である。
【０００５】
僧帽弁修復、弁形成リング、及び僧帽弁置換などの様々な治療方法が利用可能である。しかし、現在の技術の欠点として、一般的には侵襲的な処置であること、体内に多量の異物が残る点、多くの方法が将来行われる治療の選択肢を制限してしまうこと等がある。
【０００６】
本開示の関連する態様は、血管介入処置（例えば、心臓への血管アクセスを含む）のための血管アクセスに関連したものであり得る。１９５３年のセルディンガー法の開発は新しい問題、すなわち医師が現在閉鎖する必要のある動脈に孔を開けてしまうという問題を生み出した。この問題に対処するための最初の、現在も色褪せない標準的な方法は、手による圧縮の使用であった。孔が大きくなり、医師の時間の制約が大きくなるにつれて、血管閉鎖装置（ＶＣＤ）と呼ばれるこの問題に対する斬新な解決法が浮上し始めた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
毎年世界中で１千万を超える血管介入処置が行われているが、そのうち約３分の１ではＶＣＤが使用され、他の場合は手による圧縮が引き続き使用されている。現在利用可能なＶＣＤの使用が限定的である原因として、手による圧縮と比較した場合の出血及び血管合併症の低減に関するＶＣＤの有利さが明白に証明されていないこと、手術後の安静が継続して必要であること、（施術者が少ない場合の問題として）学習曲線の長期化やコスト増をもたらし得る装置配置の複雑さなどがある。
【０００８】
更に別の欠点は、ＶＣＤの現在の設計上、再介入のために同じアクセス部位を使用できる可能性を著しく制限してしまうことである。大半のＶＣＤは、（１）非生分解性材料、または（２）構造的完全性がないかまたは低い（例えば、ゲルなどの）生体吸収性材料で作られている。生分解性でない材料を使用すると、アクセス部位に恒久的に塞がれ、同じアクセス部位を将来再利用できる可能性が失われる。構造的完全性の低い生体吸収性材料を使用すれば、アクセス部位を永久に塞ぐことはないが、構造的支持が欠如することで、数週間から数か月となる場合もある組織が適切に治癒するまでの期間にわたって、再介入のための同じまたは隣接するアクセス部位の再使用が危険を伴うことになる。
【０００９】
上記の問題の１つ以上を解決及び／または軽減することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下に、本発明のいくつかの態様の理解を助けるための概要を提示する。この概要は本発明の全てを概略的に記載したものではない。本項の記載は、本開示の重要な要素を特定することも、本発明の範囲を規定することも意図していない。本項の記載の唯一の目的は、後に提示されるより詳細な説明の前置きとして、本発明のいくつかの概念を簡略化した形で提示することである。
【００１１】
本開示の１つの態様では、生体吸収性材料を含むことを特徴とするプロテーゼ（人工気管）僧帽弁弁尖拡張器（僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ）を提供することができる。
【００１２】
本開示の別の態様では、生体吸収性材料の僧帽弁弁尖拡張器としての使用を提供することができる。
【００１３】
そのような態様では、僧帽弁弁尖拡張器（または複数の拡張器が組み合わせて使用される場合は複数の弁尖拡張器）は、２つの天然の（すなわち個体自身が有していた元の、非人工の元の）弁尖の間の隙間を閉鎖するように構成され得、及び／または良好な接合部を提供し得る。天然の僧帽弁弁尖は、弁尖拡張器によってより大きな表面が提供されている場合でも機能し続けることができる。弁尖拡張器は、既存の僧帽弁弁尖のプロテーゼ拡張器であり得る。
【００１４】
このような態様の利点としては、（ｉ）心臓解剖学的な分裂を最小限に抑えられること、（ｉｉ）生体吸収性材料が体内に徐々に吸収され、新しい組織がその場所で成長するにつれて消失するため、プロテーゼに起因する異物の量が減少すること、（ｉｉｉ）心臓及び／または僧帽弁に対して将来行う治療の選択肢を保持したままにできること、及び（ｉｖ）非侵襲的技術を用いて拡張器プロテーゼを移植できること、等が挙げられる。
【００１５】
プロテーゼ拡張器は、特別な追加の弁尖アンカーなしで、例えば天然の弁尖自体から延出するアンカーなしで天然の弁尖に直接取り付けられるように構成され得る。生体吸収性材料を使用することにより、これを実現可能とし得る。生体吸収性材料は、天然の組織が成長するにつれて吸収され、それによって強く耐久性のある付着を作り出し、天然の弁尖とプロテーゼ拡張器との間の血液の漏出を回避する。
【００１６】
これに加えてまたはこれに代えて、僧帽弁の弁尖拡張器は、天然の弁尖の心室側に取り付けることができる。拡張器を心室側に取り付けることで、心収縮期の間に心室内の血圧を使用して、拡張器を天然の弁尖に押し付けることができる。これにより、（ｉ）天然の弁尖と拡張器との間の漏出のリスクを低減すること、及び／または（ｉｉ）天然の弁尖から拡張器への弁尖組織の成長を促進することができる。あるいは、必要に応じて、拡張器を天然の弁尖の心房側に取り付けることができる。
【００１７】
上記のいずれかに加えてまたは上記のいずれかに代えて、生体吸収性材料は、弁尖拡張器の構造的完全性を提供することができる。例えば、生体吸収性材料は、弁尖拡張器のための耐荷重構造を提供することができる。
【００１８】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約２０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５０ＭＰａの引っ張り強度を有することができる。
【００１９】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ニュートン、場合によっては少なくとも約２ニュートン、場合によっては少なくとも約５ニュートン、場合によっては少なくとも約１０ニュートンの縫合糸保持能力を有することができる。
【００２０】
生体吸収性材料は、生体吸収性材料が少なくとも約１ヶ月間、場合によっては少なくとも約２ヶ月間、場合によっては少なくとも約３ヶ月間、場合によっては少なくとも約４ヶ月間、場合によっては少なくとも約５ヶ月間、場合によっては少なくとも約６ヶ月間その構造的完全性を保持するような、移植後の体内への分解速度を有することができる。構造的完全性の評価は、例えば、特定の時間、その質量の少なくとも５０％を保持する生体吸収性材料及び／または特定の時間、その引っ張り強度の少なくとも約５０％を保持することに基づいて行うことができる。
【００２１】
材料は、生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーまたは１つ以上の超分子化合物を含むマトリックスであってもよいが、これに限定されるものではない。マトリックスは、繊維性網状組織で構成され、少なくとも９０％の多孔度、または少なくとも８０％の多孔度、または少なくとも７０％の多孔度、または少なくとも６０％の多孔度を有し得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、弁尖拡張器は、２つの僧帽弁弁尖の間の隙間を閉じるような幾何学的形状に形成された生体吸収性材料から作製され、選択に応じて、弁尖拡張器を天然の弁尖上に固定するための１つ以上のアンカーを備える。
【００２３】
選択に応じて、単一の弁尖拡張器が移植され得る。あるいは、２つの弁尖拡張器を、それぞれの対応する僧帽弁弁尖に取り付けて移植することができる。例えば、場合によっては、複数の弁尖拡張器が、最適な弁の動力学的特性の達成を容易化し得る。
【００２４】
本開示の別の態様は、生体吸収性材料を含むプロテーゼ腱索を提供し得る。
【００２５】
本開示の別の態様は、腱索置換材としての生体吸収性材料の使用を提供し得る。
【００２６】
そのような態様では、生体吸収性材料は、プロテーゼすなわち置換材の僧帽弁腱索の構造的完全性を提供することができる。例えば、生体吸収性材料は、腱索の荷重支持構造を提供することができる。
【００２７】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約２０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５０ＭＰａの引っ張り強度さを有し得る。
【００２８】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ニュートン、場合によっては少なくとも約２ニュートン、場合によっては少なくとも約５ニュートン、場合によっては少なくとも約１０ニュートンの縫合糸保持能力を有し得る。
【００２９】
生体吸収性材料は、生体吸収性材料が少なくとも約１ヶ月間、場合によっては少なくとも約２ヶ月間、場合によっては少なくとも約３ヶ月間、場合によっては少なくとも約４ヶ月間、場合によっては少なくとも約５ヶ月間、場合によっては少なくとも約６ヶ月間、その構造的完全性を保持するような、移植後の体内への分解速度を有し得る。構造的完全性の評価は、例えば、特定の時間、その質量の少なくとも５０％を保持する生体吸収性材料及び／または特定の時間、その引っ張り強度の少なくとも約５０％を保持することに基づいて行うことができる。
【００３０】
材料は、生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーまたは１つ以上の超分子化合物を含むマトリックスであってもよいが、これに限定されるものではない。マトリックスは、繊維性網状組織で構成され、少なくとも９０％の多孔度、または少なくとも８０％の多孔度、または少なくとも７０％の多孔度、または少なくとも６０％の多孔度を有し得る。
【００３１】
僧帽弁腱索置換材は、以下に限定しないが、糸、複数の撚り合わされた糸、織布、リボン材、らせん材、コイル材、またはそれらの組み合わせ等から作られ得る。
【００３２】
本開示の他の態様は、生体吸収性材料を含む血管閉鎖装置（ＶＣＤ）を提供し得る。
【００３３】
生体吸収性材料は、ＶＣＤの構造的完全性を提供することができる。例えば、生体吸収性材料は、ＶＣＤの耐荷重構造を提供することができる。
【００３４】
生体吸収性材料は、少なくとも約０．１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約０．５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約２０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５０ＭＰａの引っ張り強度を有し得る。
【００３５】
生体吸収性材料は、少なくとも約０．５ニュートン、場合によっては少なくとも約１ニュートン、場合によっては少なくとも約２ニュートン、場合によっては少なくとも約５ニュートン、場合によっては少なくとも約１０ニュートンの縫合糸保持能力を有し得る。
【００３６】
生体吸収性材料は、生体吸収性材料が少なくとも約１週間、場合によっては少なくとも約２週間、場合によっては少なくとも約１ヶ月間、場合によっては少なくとも約２ヶ月間、その構造的完全性を保持するような、移植後の体内への分解速度を有し得る。構造的完全性の評価は、例えば、特定の時間、その質量の少なくとも５０％を保持する生体吸収性材料及び／または特定の時間、その引っ張り強度の少なくとも約５０％を保持することに基づいて行うことができる。
【００３７】
ＶＣＤは、少なくとも部分的に前記生体吸収性材料で作られてもよく、またはＶＣＤの少なくとも大部分が前記生体吸収性材料であってもよく、または実質的にすべてのＶＣＤが前記生体吸収性材料であってもよい。
【００３８】
材料は、生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーまたは１つ以上の超分子化合物を含むマトリックスであってもよいが、これに限定されるものではない。マトリックスは、繊維性網状組織で構成され、少なくとも９０％の多孔度、または少なくとも８０％の多孔度、または少なくとも７０％の多孔度、または少なくとも６０％の多孔度を有し得る。
【００３９】
一度配置されたＶＣＤは、様々な形状であってよく、限定しないが、ダンベル形状、コルク形状、二重パラシュート形状、砂時計形、ジグザグリボン形状、プラグ形状、リベット形状、またはこれらの形状の２つ以上の任意の組み合わせであり得る。
【００４０】
ＶＣＤはまた、縫合糸と併せて使用することができ、縫合糸は、安全性を高め制御性を向上させるために生分解性及び／または細い生分解性ロッドであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、専用のシースまたは従来のシースのいずれかを有する例示的なＶＣＤ（血管閉鎖装置）の配置を示す概略図である。
【図２】図２は、専用のシースまたは従来のシースのいずれかを有する例示的なＶＣＤの配置を示す概略図である。
【図３】図３は、専用のシースまたは従来のシースのいずれかを有する例示的なＶＣＤの配置を示す概略図である。
【図４】図４は、専用のシースまたは従来のシースのいずれかを有する例示的なＶＣＤの配置を示す概略図である。
【図５】図５は、専用のシースまたは従来のシースのいずれかを有する例示的なＶＣＤの配置を示す概略図である。
【図６】図６は、専用のシースまたは従来のシースのいずれかを有する例示的なＶＣＤの配置を示す概略図である。
【図７】図７は、図１〜図６と同様の概略図でああって、閉鎖装置を予め配置するための側部ポートを備えた専用のシースを有するＶＣＤの配置例を示す。
【図８】図８は、図１〜図６と同様の概略図でああって、閉鎖装置を予め配置するための側部ポートを備えた専用のシースを有するＶＣＤの配置例を示す。
【図９】図９は、図１〜図６と同様の概略図でああって、閉鎖装置を予め配置するための側部ポートを備えた専用のシースを有するＶＣＤの配置例を示す。
【図１０】図１０は、図１〜図６と同様の概略図でああって、閉鎖装置を予め配置するための側部ポートを備えた専用のシースを有するＶＣＤの配置例を示す。
【図１１】図１１は、図１〜図６と同様の概略図でああって、閉鎖装置を予め配置するための側部ポートを備えた専用のシースを有するＶＣＤの配置例を示す。
【図１２】図１２は、図１〜図６と同様の概略図でああって、閉鎖装置を予め配置するための側部ポートを備えた専用のシースを有するＶＣＤの配置例を示す。
【図１３】図１３は、腱索置換材の移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、ループ（デュアルスレッド）の移植の場合の詳細である。
【図１４】図１４は、腱索置換材の移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、ループ（デュアルスレッド）の移植の場合の詳細である。
【図１５】図１５は、腱索置換材の移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、ループ（デュアルスレッド）の移植の場合の詳細である。
【図１６】図１６は、腱索置換材の移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、ループ（デュアルスレッド）の移植の場合の詳細である。
【図１７】図１７は、腱索置換材の移植手術の一例を示す概略図である。図示されているの、ループ（デュアルスレッド）の移植の場合の詳細である。
【図１８】図１８は、腱索置換材の移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、ループ（デュアルスレッド）の移植の場合の詳細である。
【図１９】図１９は、弁尖拡張プロテーゼを使用した移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、１つの弁尖拡張器を移植する場合の詳細図である。
【図２０】図２０は、弁尖拡張プロテーゼを使用した移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、１つの弁尖拡張器を移植する場合の詳細図である。
【図２１】図２１は、弁尖拡張プロテーゼを使用した移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、１つの弁尖拡張器を移植する場合の詳細図である。
【図２２】図２２は、弁尖拡張プロテーゼを使用した移植手術の一例を示す概略図である。図示されているのは、１つの弁尖拡張器を移植する場合の詳細図である。
【図２３】図２３は、天然の（個体自身が初めから有していた元の）弁尖において見た図１９〜図２２のステップのいくつかをより詳細に示す概略図である。
【図２４】図２４は、天然の弁尖において見た図１９〜図２２のステップのいくつかをより詳細に示す概略図である。
【図２５】図２５は、天然の弁尖において見た図１９〜図２２のステップのいくつかをより詳細に示す概略図である。
【図２６】図２６は、天然の弁尖において見た図１９〜図２２のステップのいくつかをより詳細に示す概略図である。
【図２７】図２７は、移植直後のプロテーゼ拡張器を有する僧帽弁弁尖の一部を示す概略図である。
【図２８】図２８は、図２７と同様の概略図であるが、弁尖組織に対する拡張器の一体化を可能にする一定時間後の天然の組織の状態を示す概略図である。
【図２９】図２９は、健康な僧帽弁の一例の概略平面図である。
【図３０】図３０は、機能不全の僧帽弁の一例の概略平面図である。
【図３１】図３１は、天然の僧帽弁の前尖のための例示的な僧帽弁弁尖拡張器の概略平面図である。
【図３２】図３２は、天然の僧帽弁の後尖のための例示的な僧帽弁弁尖拡張器の概略平面図である。
【図３３】図３３は、拡張器が取り付けられた僧帽弁弁尖を示す概略図である。
【図３４】図３４は、予め取り付けられたアンカーを備えるプロテーゼの移植を示す概略図である。
【図３５】図３５は、予め取り付けられたアンカーを備えるプロテーゼの移植を示す概略図である。
【図３６】図３６は、予め取り付けられたアンカーを備えるプロテーゼの移植を示す概略図である。
【図３７】図３７は、予め取り付けられたアンカーを備えていないプロテーゼの移植を示す概略図である。
【図３８】図３８は、予め取り付けられたアンカーを備えていないプロテーゼの移植を示す概略図である。
【図３９】図３９は、予め取り付けられたアンカーを備えていないプロテーゼの移植を示す概略図である。
【図４０】図４０は、予め取り付けられたアンカーを備えていないプロテーゼの移植を示す概略図である。
【図４１】図４１は、潰された状態にある例示的アンカーの概略側面図である。
【図４２】図４２は、配置状態にある例示的アンカーの概略側面図である。
【図４３】図４３は、図４１〜図４２のアンカーを天然の弁尖に固定する手術を示す概略図である。
【図４４】図４４は、図４１〜図４２のアンカーを天然の弁尖に固定する手術を示す概略図である。
【図４５】図４５は、図４１〜図４２のアンカーを天然の弁尖に固定する手術を示す概略図である。
【図４６】図４６は、図４１〜図４２のアンカーを天然の弁尖に固定する手術を示す概略図である。
【図４７】図４７は、図４１〜図４２のアンカーを天然の弁尖に固定する手術を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
［僧帽弁弁尖拡張器］
図２９を参照すると、健康な僧帽弁１０が示されており、前尖１２ａと後尖１２ｂと呼ばれる２つの天然の（個体自身が初めから有していた元の）弁尖１２によって形成されている。健康な僧帽弁１０では、収縮期の間、弁尖１２は血液の逆流に対して弁開口部を閉じるように接合する。図３０は、例えば、虚血または左心室膨張の結果として弁尖１２が接合できない機能不全の僧帽弁の一例を示す。隙間１４が両弁尖表面の間に残っており、収縮期に弁開口部を通る血液の逆流をもたらす。
【００４３】
更に図３１〜図３３を参照すると、本開示のいくつかの実施形態は、生体吸収性材料を含む僧帽弁のプロテーゼ弁尖拡張器２０（僧帽弁弁尖拡張プロテーゼ）を提供し得る。
【００４４】
これに加えて、またはこれに代えて、本開示のいくつかの実施形態は、僧帽弁の弁尖拡張器２０としての生体吸収性材料の使用を提供し得る。
【００４５】
このような実施形態では、僧帽弁の弁尖拡張器２０（または複数の拡張器が組み合わせて使用される場合は複数の拡張器）は、２つの固有の弁尖１２の間の隙間１４を閉鎖するように選択に応じて構成され、及び／または機能することができ、及び／または良好な接合部を提供することができる。天然の僧帽弁弁尖（単数または複数）１２は、弁尖拡張器２０によってより大きな表面が提供されている場合でも機能し続けることができる。弁尖拡張器２０は、既存の僧帽弁弁尖１２のプロテーゼ拡張器であってもよい。
【００４６】
プロテーゼ拡張器は、特別な追加の弁尖アンカーなしで、例えば天然の弁尖自体から延出するアンカーなしで天然の弁尖１２に直接取り付けられるように構成され得る。生体吸収性材料を使用することにより、これを実現可能とし得る。生体吸収性材料は、天然の組織が成長するにつれて吸収され、それによって強く耐久性のある付着を作り出し、天然弁尖とプロテーゼ拡張器との間の血液の漏出を回避する。新しい組織が天然の弁尖１２から成長するにつれて、プロテーゼ弁尖拡張器２０は、天然の弁尖に吸収されるか、または組み込まれ得る。図２８は、プロテーゼ拡張器が、図２７の最初に移植された状態と比較して、時間の経過とともにどのように天然の弁尖の組織２０ｃに組み込まれるかの例を示す。対照的に、非生体吸収性材料（例えば、ＰＴＦＥまたはｅＰＴＦＥ）で作られた弁尖拡張器は、弁尖取り付け部が弁尖の絶え間ない動きに耐えるのは困難で、時間が経過すると逆流を悪化させる、または繊細な天然の弁尖組織を更に損傷させる可能性があるので、弁尖以外のアンカーを使用しなければ実施できない可能性がある。
【００４７】
これに加えてまたはこれに代えて、僧帽弁の弁尖拡張器２０は、天然の弁尖１２の心室側に取り付けることができる。拡張器を心室側に取り付けることで、心収縮期の間に心室内の血圧を使用して、拡張器を天然の弁尖に押し付けることができる。これにより、（ｉ）天然の弁尖と拡張器との間の漏出のリスクを低減すること、及び／または（ｉｉ）天然の弁尖から拡張器への弁尖組織の成長を促進することができる。あるいは、必要に応じて、拡張器を天然の弁尖の心房側に取り付けることができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、弁尖拡張器２０は、２つの僧帽弁弁尖１２の間の隙間１４を閉じるような幾何学的形状に形成された生体吸収性材料から作製され、選択に応じて、弁尖拡張器２０を天然の弁尖１２上に固定するための１つ以上のアンカー２２を備える。
【００４９】
また、図３１及び図３２は、それぞれ前尖１２ａ及び後尖１２ｂのためのプロテーゼ僧帽弁の弁尖拡張器２０ａ及び２０ｂの例を示す。各々の僧帽弁弁尖拡張プロテーゼは、天然の弁尖組織と重なり合う、及び／または付着することを意図された境界または取り付けゾーン２４を含むことができる。これに加えて、またはこれに代えて、各プロテーゼは、天然の弁尖の周囲を越えて延出し、より広い面積の表面を提供するための拡張ゾーン２６を含むことができる。取り付けゾーン２４及び拡張ゾーン２６は一体的であってもよく、その場合、取り付けゾーン２４及び拡張ゾーン２６は両者一体となった連続体の材料である。
【００５０】
プロテーゼ弁尖拡張器２０は、略弓形の形状を有してもよく、必要に応じて三日月形状を有し得るが、所望に応じて他の形状を使用してもよい。これに加えて、またはこれに代えて、ゾーン２４及び２６の少なくとも１つ、場合によっては両方が、略弓形の形状を有してもよく、必要に応じて三日月形状を有してもよい。図３１を参照すると、前尖１２ａのプロテーゼ弁尖拡張器２０ａの場合、拡張ゾーン２６は、選択に応じて、取り付けゾーン２４の凸状縁部上にあってもよく、及び／または取り付けゾーン２４は、拡張ゾーン２６の凹状縁部上にあってもよい。
【００５１】
ゾーン２４及び２６は、（例えば、１つ以上の異なる特性を有することによって）互いに区別されてもよく、またはゾーン２４及び２６が同じ特性を有してもよい。１つ以上の任意選択のアンカー２２は、それが設けられる場合には、取り付けゾーン２４に予め取り付けられてもよい。アンカー２２は概略的に図示されており、詳細は後述する。
【００５２】
一例として、図３３は、プロテーゼ弁尖拡張器２０ｂが取り付けられた後尖１２ｂの一部を示す。取り付けゾーン２４は、天然の後尖１２ｂの周辺領域に重なる。拡張ゾーン２６は、反対側の前尖（必要に応じてプロテーゼ（人工器官）の拡張器を支持することができる）と接合するために、天然の弁尖組織の周囲から延出して追加の表面を提供する。
【００５３】
生体吸収性材料は、弁尖拡張器２０の構造的完全性を提供することができる。例えば、生体吸収性材料は、弁尖拡張器のための耐荷重構造を提供することができる。
【００５４】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約２０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５０ＭＰａの引っ張り強度を有することができる。
【００５５】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ニュートン、場合によっては少なくとも約２ニュートン、場合によっては少なくとも約５ニュートン、場合によっては少なくとも約１０ニュートンの縫合糸保持能力を有することができる。
【００５６】
生体吸収性材料は、生体吸収性材料が少なくとも約１ヶ月間、場合によっては少なくとも約２ヶ月間、場合によっては少なくとも約３ヶ月間、場合によっては少なくとも約４ヶ月間、場合によっては少なくとも約５ヶ月間、場合によっては少なくとも約６ヶ月間その構造的完全性を保持するような、移植後の体内への分解速度を有することができる。構造的完全性の評価は、例えば、特定の時間、その質量の少なくとも５０％を保持する生体吸収性材料及び／または特定の時間、その引っ張り強度の少なくとも約５０％を保持することに基づいて行うことができる。
【００５７】
材料は、生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーまたは１つ以上の超分子化合物を含むマトリックスであってもよいが、これに限定されるものではない。マトリックスは、繊維性網状組織で構成され、少なくとも９０％の多孔度、または少なくとも８０％の多孔度、または少なくとも７０％の多孔度、または少なくとも６０％の多孔度を有し得る。
【００５８】
生体吸収性材料は、限定しないが、１μｍ〜５０μｍ、または場合により３μｍ〜２０μｍ、または場合により４μｍ〜１５μｍの繊維直径を有する生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーであり得る。
【００５９】
生体吸収性材料は、限定しないが、１μｍ〜３００μｍまたは場合により５μｍ〜１００μｍの間の孔径を有する生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーで、材料の厚さ全体にわたって細胞の浸潤及び細胞の内殖を可能にするものであり得る。
【００６０】
生体吸収性材料は、限定しないが、０．８以下、場合により０．５以下、場合により０．３以下の摩擦係数を有する材料であり得る。
【００６１】
生体吸収性材料は、限定されるものではないが、組み合わせられた特性により、現時点では実施し得ない方式で、最小限の侵襲手術によって圧縮されカテーテルを通して送達可能な材料であり得る。これは、他のアプローチと比較して同じカテーテルサイズでより多くの材料を使用できること、または他のアプローチと比較してより小さなカテーテルサイズを使用できることを意味する可能性がある。組み合わされる特性には、多孔性、剛性、摩擦係数、厚さ及び／または縫合保持力が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００６２】
生体吸収性材料は、限定しないが、特性の勾配を有するように構築することができる。特性勾配は、材料の厚さ方向だけでなく、材料の表面にわたって存在し得る。勾配をなす特性は、剛性、厚さ、繊維直径、繊維の整列度、吸収率、多孔性、及び／またはこれらの因子の組み合わせを含み得る。
【００６３】
生体吸収性材料は、特性の局所的変化を有するように構成することができるが、この構成に限定されない。特性の局所的変化の一例は、例えば縫合孔の周りまたは周囲の天然組織への付着点の周りに局所的補強部を作り出すことを目的とした、厚さ、繊維の直径、繊維の整列度、繊維の多孔度、剛性または縫合保持力、またはこれらの特性の組み合わせの局所的変化であり得る。別の例では、特性の局所的変化を用いて、装置がインビボで機能している間の機械的荷重の局所的変動に対応することができる。
【００６４】
図１９〜図２８を参照すると、いくつかの実施形態において、例示的な移植手術では、限定しないが、一般的には、送達システム３０を心臓の頂部を通して左心室３２に挿入すること（図１９）、グラバー２８ａを使用して１つの僧帽弁弁尖１２を把持すること（図２０及び図２４）、穿刺要素２８ｂを使用して弁尖１２を貫通させて（図２４）、アンカー２２の遠位端（心房側）を挿入して配置（図２５）すること、アンカー２２の近位端（心室側）を配置し、アンカー２２に取り付けられた弁尖拡張器またはプロテーゼ弁尖拡張器２０を解放する（図２１及び図２６）ことが行われ得る。移植では、１つ以上のアンカー２２のいずれかを配置して、プロテーゼ弁尖拡張器２０全体を完全に配置及び解放することが行われ得る。複数のアンカー２２を用いて順次行われる取り付けは、例えば、図３４〜図３６に概略的に示されている。弁尖拡張器２０が取り付けられて完全に解放されると、送達システム３０が取り外され、心尖部が閉鎖されて左心室３２を密封する（図２２）。
【００６５】
図２７は、移植直後の移植されたプロテーゼ弁尖拡張器２０の例を示し、図２８は、どのように、時間の経過とともに新しい弁尖の組織２０ｃが天然の弁尖１２から成長し、プロテーゼ弁尖拡張器２０が天然の弁尖に吸収されるかまたは統合されるかを示す。
【００６６】
選択に応じて、単一の弁尖拡張器２０が移植され得る。あるいは、２つの弁尖拡張器２０（２０ａ及び２０ｂ）を、それぞれの対応する僧帽弁弁尖（前尖１２ａ及び後尖１２ｂ）に取り付けて移植することができる。例えば、場合によっては、複数の弁尖拡張器２０が、最適な弁の動力学的特性の達成を容易化し得る。移植は、異なるアクセス部位が好ましい場合、経心尖アクセス以外の異なるアクセス方法を用いて実行されてもよい。
【００６７】
弁尖の把持は、様々なグラバー２８ａまたは手段によって行うことができ、限定しないが、例えば弁尖の上にクランプするための２本の指の配置、または弁尖を把持するために弁尖に吸引装置を近づけることによって行われ得る。
【００６８】
一度配置されたアンカー２２は、様々な形状であってよく、限定しないが、ダンベル形状、二重パラシュート形状、砂時計形、リベット形状、またはこれらの形状の２つ以上の任意の組み合わせであり得る。図２３〜図２８は、ダンベル形状のアンカー２２の一例の配置を示す概略図である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、アンカー２２は、ニチノールのような形状記憶合金から作製され得るか、またはそれを含み得、及び／または生体吸収性材料、例えばポリエチレングリコールで作製され得るか、またはそれらを含み得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、アンカー２２は、弁尖拡張器２０自体と同じ材料から作製され、縫合糸または他の手段を用いて固定され得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、弁尖拡張器２０はアンカーを有さず、縫合によって天然の弁尖１２に簡単に取り付けることができる。
【００７２】
図１９〜図２８に示され、図３４〜図３６にも示されている移植技術では、アンカー２２は、例えばプロテーゼ弁尖拡張器２０の製造中に、または移植手術の直前の準備処置のいずれかにおいて、移植前にプロテーゼ弁尖拡張器２０に予め取り付けられてもよい。あるいは、図３７〜図４０に示されているように、アンカー２２はプロテーゼ弁尖拡張器２０から分離されていてもよく、移植手術の最初のステップ（図３７）で最初に天然の弁尖１２の組織に取り付けられてもよい。その後、プロテーゼ弁尖拡張器２０は、天然の弁尖１２の組織に持ち込まれて、既に天然の弁尖１２の組織に取り付けられたアンカー２２に取り付けられ得る。また、図３８〜図４０は、３つのアンカー２２へのプロテーゼ弁尖拡張器２０の連続的な取り付けを示している。プロテーゼ弁尖拡張器２０は、任意の適切な技術、例えば、プロテーゼをアンカー２２にスナップ留めすることによって、または磁気取り付けによって、アンカー２２に結合されてもよい。
【００７３】
図４１及び図４２は、図３７〜図４０の手術に関連するアンカー２２の代替例を示すが、同じアンカー設計は、予め取り付けられたアンカー２２にも使用することができる。図４１及び図４２を参照すると、アンカー２２は、その一端から延びる鋭い遠位フィンガ部４０と、他端から延びる近位フィンガ部４２とを含む。アンカーは、送達シース４４内に入れられたときに潰された状態（図４１）に変形することができ、シース内にないときにその拡張状態（図４２）に戻る材料（例えば、形状記憶合金またはプラスチック）で作られる。アンカー２２はまた、アンカー２２を送達システムに着脱可能に連結できるようにする着脱可能な連結要素４６を含む。
【００７４】
図４３〜図４７は、アンカー２２を天然の弁尖１２の組織に取り付ける技術を示す。まず、潰された状態のアンカー２２が入った送達シース４４を、天然の弁尖１２（図４３）と接触させる。これは、機械的かつ簡単に視覚を用いて行うことができ、または吸引を適用するなどの他の手段で行うこともできる。次いで、鋭い遠位フィンガ部４０を前進させて、天然の弁尖１２（図４４）を貫通させることができる。また、鋭い遠位フィンガ部４０は、それらが弁尖１２の遠位側に配置可能となるように完全にシース内に入っていなくてもよい（図４５）。次いで、近位フィンガ部４２は、それらが弁尖１２（図４６）の近位側に配置可能となるように完全にシースから出しておくことができる。次いで、アンカー２２を、連結要素４６によって、送達システムから取り外す（例えば、送達システムを通って延びるケーブルまたはシャフトから外すか、または螺合状態から解放させる）ことができる。このプロセスは、次のアンカー２２（図４７）について反復することができる。
【００７５】
［僧帽弁腱索置換材］
これに加えて、またはこれに代えて、本開示のいくつかの他の実施形態は、生体吸収性材料を含むプロテーゼ腱索（僧帽弁腱索プロテーゼ）を提供し得る。
【００７６】
これに加えて、またはこれに代えて、本開示のいくつかの実施形態は、腱索置換材としての生体吸収性材料の使用を提供し得る。
【００７７】
図１３〜図１８を参照すると、そのような実施形態では、生体吸収性材料は、プロテーゼすなわち僧帽弁腱索の置換材５０の構造的完全性を提供することができる。例えば、生体吸収性材料は、腱索の置換材５０の荷重支持構造を提供することができる。
【００７８】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約２０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５０ＭＰａの引っ張り強度を有し得る。
【００７９】
生体吸収性材料は、少なくとも約１ニュートン、場合によっては少なくとも約２ニュートン、場合によっては少なくとも約５ニュートン、場合によっては少なくとも約１０ニュートンの縫合糸保持能力を有し得る。
【００８０】
生体吸収性材料は、生体吸収性材料が少なくとも約１ヶ月間、場合によっては少なくとも約２ヶ月間、場合によっては少なくとも約３ヶ月間、場合によっては少なくとも約４ヶ月間、場合によっては少なくとも約５ヶ月間、場合によっては少なくとも約６ヶ月間、その構造的完全性を保持するような、移植後の体内への分解速度を有し得る。構造的完全性の評価は、例えば、特定の時間、その質量の少なくとも５０％を保持する生体吸収性材料及び／または特定の時間、その引っ張り強度の少なくとも約５０％を保持することに基づいて行うことができる。
【００８１】
材料は、生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーまたは１つ以上の超分子化合物を含むマトリックスであってもよいが、これに限定されるものではない。マトリックスは、繊維性網状組織で構成され、少なくとも９０％の多孔度、または少なくとも８０％の多孔度、または少なくとも７０％の多孔度、または少なくとも６０％の多孔度を有し得る。
【００８２】
僧帽弁腱索置換材は、以下に限定しないが、糸、複数の撚り合わされた糸、織布、リボン材、らせん材、コイル材、またはそれらの組み合わせ等から作られ得る。
【００８３】
適切な生体吸収性材料に関する更なる情報は、前の実施形態において既に説明されており、詳細についてはその説明を参照されたい。
【００８４】
図１３〜図１８を参照すると、いくつかの実施形態において、移植技術では、限定しないが、心臓の頂部を通して送達システム５２を左心室３２に挿入すること（図１３及び図１４）、脱離／脱出した僧帽弁の弁尖１２を把持すること（図１４）、弁尖１２に穿刺し、腱索置換材５０の遠位端をアンカー２２またはプレジット（外科用綿撒糸）または他の手段とともに挿入する（図１５）。拡張した弁尖の心房側に配置されたアンカー２２またはプレジットは、応力分配器として作用でき、したがって、アンカー２２またはプレジットの表面上に荷重を分配することができる。送達システムを除去し、腱索置換材が頂部を通過する状態とする（図１６）。脱離／脱出した弁尖１２に固定された腱索置換材５０を用いて、腱索置換材５０を引っ張って脱出状態を矯正すなわち除去し（図１７）、腱索置換材５０を頂部の内壁または頂部の外部に、限定しないが縫合またはステープル留めなどの様々な手段によって、頂部に位置付ける（図１８）。
【００８５】
腱索置換材５０の張力の調整は、最適な弁尖接合に必要な弦の長さを前もって決定することにより幾何学的に行うか、あるいはエコーまたは蛍光透視法を使用してライブで実施することができ、それによって漏れ及び脱離が確実に起こらないようにする。
【００８６】
１つの腱索置換材の代わりに、つまり１つではなく２つの腱索ループを配置するために同様の移植技術を使用することもできる。より最適な弁尖性能が達成可能である場合で、かつ種々の場所で配置する必要がある場合には、同じ埋め込み技術を用いて複数のコードを配置してもよい。
【００８７】
移植は、異なるアクセス部位が好ましい場合には、経心尖アクセス以外の異なるアクセス方法を用いて実行されてもよい。弁尖の把持は、様々な手段によって行うことができ、限定しないが、弁尖の上にクランプするための２本の指の配置、または弁尖を把持するため弁尖に吸引装置を近づけることによって行われ得る。
【００８８】
［血管閉鎖装置］
上記または他の実施形態のいずれかに加えて、本開示の他の実施形態は、生体吸収性材料を含む血管閉鎖装置（ＶＣＤ）を提供し得る。
【００８９】
図１〜図１２を参照すると、生体吸収性材料は、ＶＣＤ６０の構造的完全性を提供することができる。例えば、生体吸収性材料は、ＶＣＤ６０の耐荷重構造を提供することができる。
【００９０】
生体吸収性材料は、少なくとも約０．１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約０．５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５ＭＰａ、場合によっては少なくとも約１０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約２０ＭＰａ、場合によっては少なくとも約５０ＭＰａの引っ張り強度を有し得る。
【００９１】
生体吸収性材料は、少なくとも約０．５ニュートン、場合によっては少なくとも約１ニュートン、場合によっては少なくとも約２ニュートン、場合によっては少なくとも約５ニュートン、場合によっては少なくとも約１０ニュートンの縫合糸保持能力を有し得る。
【００９２】
生体吸収性材料は、生体吸収性材料が少なくとも約１週間、場合によっては少なくとも約２週間、場合によっては少なくとも約１ヶ月間、場合によっては少なくとも約２ヶ月間、その構造的完全性を保持するような、移植後の体内への分解速度を有し得る。構造的完全性の評価は、例えば、特定の時間、その質量の少なくとも５０％を保持する生体吸収性材料及び／または特定の時間、その引っ張り強度の少なくとも約５０％を保持することに基づいて行うことができる。
【００９３】
ＶＣＤ６０は、少なくとも部分的に前記生体吸収性材料で作られてもよく、またはＶＣＤ６０の少なくとも大部分が前記生体吸収性材料であってもよく、または実質的にすべてのＶＣＤが前記生体吸収性材料であってもよい。
【００９４】
材料は、生体吸収性のエレクトロスピニング紡糸されたポリマーまたは１つ以上の超分子化合物を含むマトリックスであってもよいが、これに限定されるものではない。マトリックスは、繊維性網状組織で構成され、少なくとも９０％の多孔度、または少なくとも８０％の多孔度、または少なくとも７０％の多孔度、または少なくとも６０％の多孔度を有し得る。
【００９５】
適切な生体吸収性材料に関する更なる情報は、前の実施形態において既に説明されており、詳細についてはその説明を参照されたい。
【００９６】
一度配置されたＶＣＤ６０は、様々な形状であってよく、限定しないが、ダンベル形状、コルク形状、二重パラシュート形状、砂時計形、ジグザグリボン形状、プラグ形状、リベット形状、またはこれらの形状の２つ以上の任意の組み合わせであり得る。
【００９７】
ＶＣＤ６０はまた、縫合糸と併せて使用することができ、縫合糸は、安全性を高め制御性を向上させるために生分解性及び／または細い生分解性ロッドであり得る。
【００９８】
図１を参照すると、いくつかの実施形態では、ＶＣＤ６０は、アクセスシース６６が挿入された動脈または静脈６４内のアクセス孔６２を密封するために使用され得る。ＶＣＤを配置するための移植技術では、限定しないが、シース６６及び／またはアクセス孔６２を通して動脈または静脈に潰された状態のＶＣＤ６０の遠位端を挿入すること（図２）、動脈内のＶＣＤ６０の遠位端を解放し、それによってＶＣＤ６０の遠位端を能動的または受動的に配置すること（図３）、ＶＣＤの配置された遠位端を確実に動かすために、限定しないが生分解性縫合糸またはカテーテルの使用等の手段でＶＣＤ６０を引っ張って、動脈内にしっかりと固定し、アクセス孔６２をしっかりと再度押して密封すること（図４）、ＶＣＤを完全に配置するためにＶＣＤの近位端を更に解放すること（図５）、制御手段を除去すること（皮膚の下で使用する場合には生分解性縫合糸を切断することと組み合わせることもできる）、及び最終的に従来の技術で皮膚を閉鎖すること（図６）を含み得る。時間の経過とともに、ＶＣＤは動脈壁組織に吸収される。
【００９９】
作業用シースに関して、ＶＣＤ６０を挿入するために使用されるシース６６は、介入の開始時に挿入される専用のシースであってよく、このシースは診断行為または介入のために使用可能なものである。ＶＣＤ６０はまた、診断及び介入用シースに適合性のあるスタンドアロン型（独立型）のものとして提供されてもよい。
【０１００】
図７〜図１２を参照すると、手術終了から血管閉鎖まで速い速度が必要な場合には、診断及び介入のための遠位ポート７０を有する専用のシース６８及び第２の側部ポート７２を設けて、手術が開始される前であってもＶＣＤ６０の配置を可能とし（図７及び図８）、次に、診断または介入が行われた直後に、ＶＣＤ６０を迅速に配置することができる。例えば、ＶＣＤは側部ポート７２の外側で配置し（図９及び図１０）、次いでシース６８で引き戻す、アクセス孔６２の所定位置に残しておくことができる（図１１及び図１２）。
【０１０１】
本明細書に記載されているこのようなＶＣＤ６０の利点は、血管組織が治癒している間にアクセス部位を支持するために、ある期間にわたって構造的完全性を提供できることである。そのような構造的完全性は、場合によっては、血管組織が治癒する前であっても、再介入のために同じ部位または隣接部位での特定のアクセスを可能にし得る。時間の経過とともに、生体吸収性材料は身体によって吸収され、アクセス部位には永続的な障害物が残らず、それによって同じ部位への完全なアクセスの可能性が回復される。
【０１０２】
本開示の特定の態様、特徴、技術思想及び利点が上記されているが、これらの記載は単に本発明を説明するためのものであり、本開示の範囲を限定するものではない。
【図１】
2019513026.tif 000003
【図２】
2019513026.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019513026.tif 000009
【図８】
2019513026.tif 000010
【図９】
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【図１０】
2019513026.tif 000012
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
2019513026.tif 000048
【図４７】
2019513026.tif 000049
【国際調査報告】
2019513026.tif 000050
2019513026.tif 000051
2019513026.tif 000052
2019513026.tif 000053