(57)【要約】本開示は、カンナビノイド添加製剤、並びにその調整方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの油、少なくとも１つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの共界面活性剤、及び少なくとも０．１重量％の少なくとも１つのカンナビノイドを含む、ことを特徴とするカンナビノイド添加製剤。
【請求項２】
実質的に水を欠いていることを特徴とする、請求項１に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項３】
水を含まないことを特徴とする、請求項１に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項４】
前記カンナビノイドが、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビゲロール酸モノメチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロバリニック酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロメニック酸（ＣＢＣＡ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメバリニック酸（ＣＢＣＶＡ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＤＢ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール−Ｃ４（ＣＢＤ−Ｃ４）、カンナビジバリニック酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ−Ｃ１）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノリック酸Ａ（ＴＨＣＡ−Ａ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノリック酸Ｂ（ＴＨＣＡ−Ｂ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール酸−Ｃ４（ＴＨＣＡ−Ｃ４）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣＡ−Ｃ４）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビオール酸（ＴＨＣＡ−Ｃ１）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビオール（ＴＨＣ−Ｃ１）、デルタ−７−シス−イソ−テトラヒドロカンナビバリン、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（Δ８−ＴＨＣＡ）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）、カンナビシクロリック酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソン酸Ａ（ＣＢＥＡ−Ａ）、カンナビエルソン酸Ｂ（ＣＢＥＡ−Ｂ）、カンナビエルソン（ＣＢＥ）、カンナビノリック酸（ＣＢＮＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビノール−Ｃ４（ＣＢＮ−Ｃ４）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、カンナビノール−Ｃ２（ＣＢＮ−Ｃ２）、カンナビオルコール（ＣＢＮ−Ｃ１）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、１０−エトキシ−９−ヒドロキシ−デルタ−６ａ−テトラヒドロカンナビノール、８，９−ジヒドロキシ−デルタ−６ａ−テトラヒドロカンナビノール、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、エトキシ−カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶＥ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン（ＣＢＦ）、カンナビクロマノン（ＣＢＣＮ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、１０−オキソ−デルタ−６ａ−テトラヒドロカンナビノール（ＯＴＨＣ）、デルタ−９−シス−テトラヒドロカンナビノール（ｃｉｓ−ＴＨＣ）、３，４，５，６−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−α−α−２−トリメチル−９−ｎ−プロピル−２，６−メタノ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−メタノール（ＯＨ−ｉｓｏ−ＨＨＣＶ）、カンナビリプゾール（ＣＢＲ）、トリヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロキシカンナビノール（ｔｒｉＯＨ−ＴＨＣ）、の少なくとも一つでることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項５】
前記カンナビノイドがＣＢＤ及び／又はＣＢＤ−Ａであることを特徴とする、請求項４に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項６】
カンナビノイドがＴＨＣであることを特徴とする、請求項４に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１つの油が、鉱油、パラフィン油、植物油、グリセリド、脂肪酸エステル、液体炭化水素、及びこれらの混合物から選択され、選択的に、前記少なくとも１つの油が、約０．５乃至２０重量％の量で前記製剤中に存在する、ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１つの油が、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、オリーブ油、大豆油、キャノーラ油、綿油、パームオレイン、ヒマワリ油、トウモロコシ油、菜種油、グレープシードオイル、大麻油、ザクロ油、アボカド油、ペパーミント油、トマト油、イソプロピルミリステート、オレイルラクテート、ココカプリカプリレート、ヘキシルラウレート、オレイルアミン、オレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、リノレイルアルコール、エチルオレエート、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカン、ドデカン、Ｄ−リモネン、ニーム油、ラベンダー油、ペパーミント油、アニス油、ローズマリー油、セージ油、ハイビスカス油、ベリー油（あらゆる種類）、メントール、カプサイシン、グレープシード油、カボチャ油、大麻油、及び同様の精油又はトリグリセリド又は脂肪酸エステル、及びこれらの混合物から選択される、ことを特徴とする請求項７に記載のカンナビノイド配合製剤。
【請求項９】
前記少なくとも１つの親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、及び飽和及び不飽和ヒマシ油のポリオキシエチレンエステル、エトキシル化モノグリセロールエステル、短鎖、中鎖及び長鎖脂肪酸のエトキシル化脂肪酸及びエトキシル化脂肪酸から選択され、選択的に、前記少なくとも１つの親水性界面活性剤が、約３０乃至８５重量％の量で前記製剤中に存在することを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの共界面活性剤が、ポリオール、ジグリセリド、及びポリオキシエチレンから選択され、選択的に前記少なくとも１つの共界面活性剤が、約１乃至５０重量％の量で前記製剤中に存在することを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１１】
前記親水性界面活性剤と前記共界面活性剤との比が、約１：１乃至６：１（ｗｔ／ｗｔ）であることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの溶媒をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの溶媒が、前記製剤中に約０．１乃至２５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１２に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの溶媒が、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、酒石酸及びその誘導体、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１５】
少なくとも１つのリン脂質をさらに含むことを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのリン脂質が、製剤中に約１乃至１０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１５に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１７】
前記少なくとも一つのリン脂質が、大豆レシチン、菜種レシチン、トウモロコシレシチン又はヒマワリレシチンレシチン、卵レシチン、Ｅｐｉｃｏｒｎ２００、フォーザル５０ＰＧ、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、オレイルパルミトイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ならびに対応するセリン、エタノールアミン、及びグリセロール、から選択されることを特徴とする、請求項１５又は１６に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１８】
約０．１−１２重量％の前記カンナビノイドを含むことを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項１９】
前記カンナビノイドを約１乃至１０重量％の含むことを特徴とする、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項２０】
油滴サイズが約５乃至約３０ナノメートルであることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項２１】
前記カンナビノイドが、幾何学的及び物理的に油中に組み込まれていることを特徴とする、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項２２】
前記製剤が酸性環境中でカンナビノイドを安定化させることを特徴とする、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項２３】
前記酸性環境が胃液であることを特徴とする、請求項２２に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項２４】
前記カンナビノイドがＣＢＤであり、前記製剤がＣＢＤのＴＨＣへの変換速度を低下させることを特徴とする、請求項２３に記載のカンナビノイド添加製剤。
【請求項２５】
カンナビノイド源を、少なくとも１つの油、少なくとも１つの親水性界面活性剤、及び少なくとも１つの共界面活性剤を含む製剤と混合するステップを具えることを特徴とする、請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤を調製する方法。
【請求項２６】
前記混合が約２乃至３０分間行われることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記混合が約１５乃至６０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
カンナビノイド源が、純粋カンナビノイド、結晶形態のカンナビノイド、天然カンナビノイド源、及びカンナビノイド抽出物から選択されることを特徴とする、請求項２５乃至２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記カンナビノイド抽出物が、アルコール抽出によって得られる抽出物、油抽出によって得られる抽出物、溶媒抽出によって得られる抽出物、及び／又はＣＯ２抽出によって得られる抽出物であることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記純粋カンナビノイドが天然源由来のカンナビノイド又は合成カンナビノイドであることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記天然カンナビノイド源が大麻属由来の植物であることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記植物が、大麻サティバ、大麻インディカ、大麻ルデラリス、及びこれらの任意の混合物から選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記植物が、大麻の花、花序、芽、果実、果皮、種子、葉、茎、柄、根、及びそれらの任意の混合物から選択されることを特徴とする、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記前記天然カンナビノイド源が、粉末、顆粒、ペレット、錠剤、又は植物部分の形態で提供されることを特徴とする、請求項３１乃至３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法が、混合後、前記製剤と前記カンナビノイド源とを均質化するステップをさらに具えることを特徴とする、請求項３１乃至３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が、前記カンナビノイド添加製剤と使用済みカンナビノイド源とを分離するステップをさらに具えることを特徴とする、請求項３１乃至３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記カンナビノイド源を混合する前に加熱するステップをさらに具えることを特徴とする、請求項３１乃至３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３９】
ゲル、ローション、油、石鹸、スプレー、エマルジョン、クリーム、軟膏、カプセル、ソフトゲルカプセル、パッチ、又は溶液から選択される形態であることを特徴とする、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記カンビノイドを、局所的に、経口的に、吸入によって、鼻腔内に、経皮的に、眼内に、又は非経口的に、対象の循環系に送達するように構成したことを特徴とする、請求項３８又は３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
薬学的に許容される担体をさらに含むことを特徴とする、請求項３８乃至４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。  
【請求項４２】
希釈剤をさらに含むことを特徴とする、請求項３８乃至４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記希釈剤が、水、注射用水、食塩水、デキストロース溶液、水／アルコール混合物、水溶液（糖及び甘味料溶液、及び水−アルコール混合物など）、又はｐＨ３乃至９の緩衝剤と等張液、から選択されることを特徴とする、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記カンナビノイド添加媒体が希釈剤マトリックス内で油滴を形成し、前記カンナビノイドが前記液滴の前記オイルコアに、又は前記油滴と前記希釈剤マトリックスとの界面に幾何学的及び物理的に一体化されていることを特徴とする、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
痛み関連障害、炎症性障害及び症状、アパタイト抑制又は刺激、嘔吐や吐き気、腸やボウルの障害、不安に関連する障害及び症状、精神病に関連する障害及び症状、発作及び／又は痙攣に関連する障害及び症状、睡眠障害及び症状、免疫抑制による治療を必要とする障害及び症状、血糖値の上昇に関連する障害及び症状、神経系の悪化に関連する障害及び症状、炎症性皮膚疾患及び症状、動脈閉塞に関連する障害及び症状、細菌感染症に関連する障害及び症状、増殖性疾患及び症状、ならびに障害、外傷後障害及び骨の成長の阻害関連する症状、から選択される状態の治療に使用する、請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤、又は請求項３８乃至４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
症状又は障害を罹患している対象を治療する方法において、有効量の請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤又は請求項３８乃至４４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法において、前記症状又は障害が、痛み関連障害、炎症性障害及び症状、アパタイト抑制又は刺激、嘔吐や吐き気、腸やボウルの障害、不安に関連する障害及び症状、精神病に関連する障害及び症状、発作及び／又は痙攣に関連する障害及び症状、睡眠障害及び症状、免疫抑制による治療を必要とする障害及び症状、血糖値の上昇に関連する障害及び症状、神経系の悪化に関連する障害及び症状、炎症性皮膚疾患及び症状、動脈閉塞に関連する障害及び症状、細菌感染症に関連する障害及び症状、増殖性疾患及び症状、ならびに障害、外傷後障害及び骨の成長の阻害関連する症状、から選択され、前記方法が、有効量の請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤又は請求項３８乃至４４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを具えることを特徴とする、方法。
【請求項４８】
請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のカンナビノイド添加製剤を含むことを特徴とする、栄養補助食品組成物。  
【請求項４９】
栄養補助的に許容される担体又は希釈剤をさらに含むことを特徴とする、請求項４８に記載の栄養補助組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、カンナビノイド添加製剤、ならびにそれらの調製方法を提供する。  
【背景技術】
【０００２】
ここに開示されている主題の背景として関連があると考えられる参考文献を以下に列挙する。
［１］ＷＯ２００８／０５８３６６
［２］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，コロイド及び界面科学の進歩２００６，１２８
［３］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｎ．Ｇａｒｔｉ，コロイドと界面科学ジャーナル２００６，２９９，９００乃至９０９
［４］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｎ．Ｇａｒｔｉ，熱分析と熱量ジャーナル２００６，８３
［５］Ｎ．Ｇａｒｔｉ，Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｒ．Ｌｕｔｚ，ソフトマター，２００５，１
［６］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｌ．Ｚｉｓｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｄａｎｉｎｏ，Ｎ．Ｇａｒｔｉ，制御放出ジャーナル，２００７，１１９
［７］ＷＯ０３／１０５６０７
【０００３】
本明細書における上記の参考文献の承認は、これらが現在開示されている主題の特許性に何らかの形で関連することを意味すると解釈されるべきではない。
【０００４】
カンナビノイドは、とりわけ痛み及び炎症関連症候群、痙攣、喘息、睡眠障害、鬱病、食欲不振及びその他の病状の緩和に長年使用されてきた。カンナビノイドは、主に大麻植物の樹脂産生雌しべ花序に見られる活性化合物群である。これまでに様々なカンナビノイド化合物が文献で同定されてきたが、特に２つの化合物、すなわちテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）が、医薬用途で主に注目されている。
【０００５】
ＴＨＣは使用者に有害な長期的影響を与える向精神性化合物であるが、ＣＢＤは向精神薬とは見なされず、さまざまな投与経路で安全に摂取できると考えられている。両化合物は、典型的には、植物源中に様々な濃度範囲の混合物として見られる。医薬組成物に製剤化するために、カンナビノイドはしばしば様々な方法によって植物源から抽出されるか、あるいは合成的に製造される。
【０００６】
一般的に使用されている方法の１つは担体油による抽出であり、植物源からのカンナビノイド種抽出用の溶媒として担体油が使用される。油で満たされた花序の毛状突起は脂溶性であるので、天然植物油は植物のカンナビノイド含有樹脂からカンナビノイド種の混合物を抽出する有効な方法である。
【０００７】
その他にしばしば使用される方法は、カンナビノイドを溶かす有機溶媒による抽出である。このような抽出は、効果的に抽出するためには溶媒を調整することが必要であり、しばしば低収率の抽出となる。さらに、最終生成物から微量の溶媒を除去することが困難であり、得られる抽出物の純度及び安全性が低下する。
【０００８】
様々な植物源からの様々な化合物の抽出に使用されるさらなる方法は、超臨界ＣＯ２抽出である。ＣＯ２抽出プロセスでは、カンナビノイド種の抽出に超臨界条件（すなわち高温及び高圧）でＣＯ２が使用される。植物源から様々な化合物を抽出するのに比較的効果的であるが、この技術は液体抽出と比較してより複雑で、非常に高価である。
【０００９】
カンナビノイドの抽出には様々な方法が存在するが、これらは全て、低抽出収率及び低い（又は全くない）選択性という共通の欠点がある。すなわち、今日までに知られている抽出方法は、植物源から様々な種類のカンナビノイドを抽出し、しばしば様々な濃度及び比率のＣＢＤ及びＴＨＣの混合物ができてしまい、その後の製剤及び医薬組成物におけるＣＢＤの使用を妨げている。
【００１０】
市販の製品における経口、局所又は眼投与カンナビノイドのバイオアベイラビリティは、しばしば貧弱かつ不十分であることがわかっており、それにより治療効果が不十分になる。改善された溶解性又は可溶化、喫煙以外の送達システムにより強化された生物学的利用能と吸収が必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本開示においては、独特の製剤を使用することよりカンナビノイドの可溶化が提供されている。本明細書でさらに詳述するように、本開示の製剤は、様々なカンナビノイドを多く添加する能力を有する。さらに、本開示は、このようなカンナビノイド添加製剤を得る方法、及びこの製剤を含む様々な医薬組成物と投与形態を提供する。
【００１２】
一の態様では、本開示は、少なくとも１つの油、少なくとも１つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの共界面活性剤、及び／又は１つの共溶媒、及び少なくとも０．１重量％のカンナビノイドを含むカンナビノイド添加製剤を提供する。
【００１３】
本開示の製剤は通常マイクロエマルジョンの形態である。マイクロエマルジョン（ＭＥ）は、その自発的形成、高い可溶化能力及び物理的安定性のため、薬物の静脈内送達用のよく知られた媒体である［１］。特定の種類のマイクロエマルジョンは、ナノスケールの液滴サイズを特徴とする自発的に形成されたマイクロエマルジョンであり、これは新規かつ進歩した送達ビークルのカテゴリーである。これらのマイクロエマルジョンは以前にも研究されており、不溶性薬物や栄養補助食品を可溶化する能力が実証されている［２−７］。この製剤は、界面活性剤と油を含む、ナノ液滴の自己組織化マイクロエマルジョン系である。本開示の系は、本明細書にさらに説明するように、少なくとも１つの油、少なくとも１つの親水性界面活性剤及び少なくとも１つの溶媒を含み、さらに共界面活性剤、共溶媒及びリン脂質などの追加成分を含んでいてもよい。本開示では、用語マイクロエマルジョンは、別に定めがない限り、このような製剤を意味し、用語「マイクロエマルジョン」及び「製剤」は互換的に使用される。
【００１４】
本開示の製剤は、実質的に水を含まない（最大で１０重量％の水を含有する）濃縮物の形態であり、水相で完全かつ漸進的に希釈して、マイクロエマルジョンを形成することができる。本開示の濃縮した形態は、さらに説明するように、この分野で公知の従来のマイクロエマルジョンとは対照的に、水で完全に希釈可能である。希釈製剤（希釈マイクロエマルジョン）は、ナノサイズの均一（単分散）構造であり、油相と水相との間にゼロニュートン流体のように挙動する界面張力を示す。この製剤は、界面活性剤と油と混合すると自己組織化して水を含まない逆ミセルを形成する。水又は水溶液で希釈すると、水膨潤ミセル又は油中水型ナノ液滴が形成され、水などの水相の存在下で共連続中間相に転化できる。さらに希釈すると、水中油滴に反転（傘型）する。さらに希釈すると、水中油滴に（傘型）反転する。
【００１５】
理論に縛られることを望むものではないが、これらの系は油溶媒和クラスタ又は界面活性剤の短ドメインによって構成されるが、古典的な逆ミセルとは異なる。少量の水性培地と混合すると水和及び溶媒和界面活性剤が形成され、水相でさらに希釈すると、水中油型（Ｏ／Ｗ）ナノ液滴に容易に変形され、抽出されたカンナビノイド分子をそのコアに閉じ込める。このＯ／Ｗマイクロエマルジョンへの変形は自発的であり、すなわち剪断力、機械的力又は過度の加熱条件を用いる必要がない。カンナビノイドは逆ミセルのコアに閉じ込められ、そして共連続領域で希釈すると油相と水相との間の界面に留まる。その後、一旦Ｏ／Ｗマイクロエマルジョンが形成されると、カンナビノイド分子は液滴の中心に位置する。ＣＢＤと界面活性剤（使用される場合は共界面活性剤も）との間の相互作用（物理的複合体形成）により、逆ミセルの共連続領域へ及び最終的にＯ／Ｗマイクロエマルジョンへの構造変形を介して、抽出されたカンナビノイドを油コア内に維持することが可能になる。したがって、製剤が安定し、投与前の（すなわち、保存中の）オイルコアからのカンナビノイドの望ましくない放出が防止される。
【００１６】
本開示の製剤は、熱力学的に安定したマイクロエマルジョンを提供し、ナノサイズの液滴を有し、凝集、合体又は相分離することなく、長期間安全に保管することができる。本発明の製剤はまた、実質的に均一で安定な液滴サイズ、典型的にはナノメートルスケールで狭いサイズ分布によって特徴付けられる。液滴サイズの安定性は、一旦投与されると液滴サイズの変化がカンナビノイドの放出を損なうことがあるので重要である。さらに、カンナビノイド添加製剤は、希釈された形態でない場合、水を欠いており、したがって微生物の増殖を支援しない（又は最小限にする）。さらに、高い安定性と液滴サイズが小さいために、これの製剤は、加熱滅菌、０．２２μｍフィルターによる濾過、ＵＶ及びこの技術分野で公知の他の方法などの様々な方法で自己汚染の危険なしに、また培地の有益な構造を損なうことなく滅菌することができる。
【００１７】
本開示において、製剤は様々な供給源からのカンナビノイドを可溶化するように設計されており、カンナビノイド添加製剤（カンナビノイド添加マイクロエマルジョン）が実質的に水を含まず、容易に希釈でき、あるいはさらに「オンデマンドで」、及び任意の種類の水溶液（緩衝液、注射用水、食塩水、等張性混合物など）での適用又は投与ルートに従って調整できる。
【００１８】
したがって、いくつかの実施形態では、マイクロエマルジョンは実質的に水を欠く。水を実質的に欠くという表現は、最大１０重量％までの水を含有する製剤を意味する。その他の実施形態では、製剤は水を含まない。
【００１９】
カンナビノイドは、細胞内のカンナビノイド受容体に作用して脳内の神経伝達物質の放出を抑制する一群の精神活性化合物と非精神活性化合物である。この用語は、天然源から得られるカンナビノイドを包含することを意味している。カンナビノイドは、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビゲロール酸モノメチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメニック酸（ＣＢＣＡ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメバリニック酸（ＣＢＣＶＡ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビジオリック酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＤＢ）、カンナビジオールモノメチルエチル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール−Ｃ４（ＣＢＤ−Ｃ４）、カンナビジバリニック酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ−Ｃ１）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノリック酸Ａ（ＴＨＣＡ−Ａ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノリック酸Ｂ（ＴＨＣＡ−Ｂ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール酸−Ｃ４（ＴＨＣＡ−Ｃ４）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣＡ−Ｃ４）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビオルコール酸（ＴＨＣＡ−Ｃ１）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビオールコール（ＴＨＣ−Ｃ１）、デルタ−７−シス−イソ−テトラヒドロカンナビバリン、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノリン酸Ａ（Δ８−ＴＨＣＡ）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）、カンナビシクロリック酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソン酸Ａ（ＣＢＥＡ−Ａ）、カンナビエルソン酸Ｂ（ＣＢＥＡ−Ｂ）、カンナビエルソン（ＣＢＥ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビノール−Ｃ４（ＣＢＮ−Ｃ４）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、カンナビノール−Ｃ２（ＣＢＮ−Ｃ２）、カンナビオルコール（ＣＢＮ−Ｃ１）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、１０−エトキシ−９−ヒドロキシ−デルタ−６Ａ−テトラヒドロカンナビノール、８，９−ジヒドロキシ−デルタ−６Ａ−テトラヒドロカンナビノール、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、エトキシカンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶＥ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン（ＣＢＦ）、カンナビクロマノン（ＣＢＣＮ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、１０−オキソ−デルタ−６Ａ−テトラヒドロカンナビノール（ＯＴＨＣ）、デルタ−９−シス−テトラヒドロカンナビノール（ｃｉｓ−ＴＨＣ）、３，４，５，６−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−α−α−２−トリメチル−９−ｎ−プロピル−２，６−メタノ−２Ｈ−ベンゾオキソシン−５−メタノール（ＯＨ−ｉｓｏ−ＨＨＣＶ）、カンナビリプソール（Ｃ���Ｒ）、トリヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロキシカンナビノール（トリＯＨ−ＴＨＣ）、及び他の任意のカンナビノイド、のうちの一又はそれ以上から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、望ましいカンナビノイドがＣＢＤ又はＣＢＤＡである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、カンナビノイドがＴＨＣである。  
【００２２】
いくつかの実施形態において、カンナビノイド添加製剤は、約０．１乃至１２重量％のカンナビノイドを含む。その他の実施形態では、カンナビノイド添加製剤は、約０．１乃至１０重量％のカンナビノイド、０．１乃至９重量％のカンナビノイド、又は約０．１乃至８重量％のカンナビノイドを含む。いくつかのその他の実施形態では、カンナビノイド添加製剤は、約０．５乃至１２重量％のカンナビノイド、約１乃至１２重量％のカンナビノイド、約１．５乃至１２重量％のカンナビノイド、約２乃至１２重量％のカンナビノイド、を含むことができる。さらなる実施形態では、カンナビノイド添加製剤は、約０．５乃至１１重量％のカンナビノイド、約１乃至１０重量％のカンナビノイド、１．５乃至９重量％のカンナビノイド、又は約２乃至８重量％のカンナビノイドを含む。
【００２３】
上述したように、本開示の製剤は、少なくとも１つの油と、少なくとも１つの親水性界面活性剤と、少なくとも１つの共界面活性剤と、少なくとも０．１重量％の少なくとも１つのカンナビノイドを含み、選択的にさらに少なくとも１つの共溶媒を含む。
【００２４】
本開示の製剤は、テルペン、精油などのカンナビノイド供給源中に存在し得る他の成分を可溶化するようにさらに調整するようにしてもよい。
【００２５】
本開示の文脈において、油という用語はカンナビノイドが溶解している天然油又は合成油を指す。本開示のマイクロエマルジョンに使用される油は、被験体への投与について承認されるべきであり、鉱油、パラフィン系油、植物油、グリセリド、脂肪酸エステル、液体炭化水素などを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態によれば、この油は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、オリーブ油、大豆油、キャノーラ油、綿油、パームオレイン、ヒマワリ油、コーン油、菜種油、グレープシードオイル、大麻油、ザクロ油、アボガド油、ペパーミント油、トマト油、イソプロピルミリステート、オレイルラクテート、ココカプリカプリレート、ヘキシルラウレート、オレイルアミン、オレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、リノレイルアルコール、オレイン酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカン、ドデカン、Ｄ−リモネン、ニーム油、ペパーミント油、アニス油、ローズマリー油、セージ油、ハイビスカス油、ベリー油（任意のタイプ）、メントール、カプサイシン、ブドウ種子油、パンプキン油、大麻油、及び同様の精油及びこれらの混合物、から選択することができる。
【００２７】
この油は、いくつかの実施形態によれば、約０．５乃至２０重量％の量で製剤中に存在する。その他の実施形態によれば、この油は、製剤中に約１乃至１０重量％の量で存在する。
【００２８】
この製剤は少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む。親水性界面活性剤という用語は、親水性のあるイオン性又は非イオン性界面活性剤、すなわち水に対して親和性がある界面活性剤を意味する。例示的な界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、及び飽和及び不飽和ヒマシ油のポリオキシエチレンエステル、エトキシル化モノグリセロールエステル、エトキシル化脂肪酸、短鎖及び中鎖及び長鎖脂肪酸のエトキシル化脂肪酸などである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレン類、エトキシル化（２０ＥＯ）ソルビタンモノラウレート（Ｔ２０）、エトキシル化（２０ＥＯ）ソルビタンモノステアレート／パルミテート（Ｔ６０）、エトキシル化（２０ＥＯ）ソルビタンモノオレエート／リノレート（Ｔ８０）、エトキシル化（２０ＥＯ）ソルビタントリオレエート（Ｔ８５）、エトキシル化（２０ＥＯ−４０ＥＯ）ヒマシ油；エトキシル化（２０−４０ＥＯ）水素化ヒマシ油、エトキシル化（５−４０ＥＯ）モノグリセリドステアレート／プラチマート、ポリオキシル３５ヒマシ油、から選択される。その他の実施形態によれば、親水性界面活性剤は、ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５（ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート）、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート４０（ツイーン４０）、ポリソルベート６０（ツイーン６０）、ポリソルベート８０（ツイーン８０）、ＭｉｒｊＳ４０、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリグリセリル−３ジオレエート、エトキシル化ヒドロキシステアリン酸、デカグリセロールラウレート、デカグリセリンモノオレエート、ヘキサグリセリンモノオレエート、ヘキサグリセロールモノラウレートなどのポリグリセロールエステル、スクロースモノオレエート、スクロースモノラウレート、などから選択される。
【００３０】
この製剤は、いくつかの実施形態では、約３０乃至８５重量％の親水性界面活性剤を  含んでいてもよい。いくつかの他の実施形態によれば、この製剤は、約３５乃至８０重量％の親水性界面活性剤を含んでいてもよい。
【００３１】
共界面活性剤という用語は、親水性界面活性剤とは異なる任意の薬剤を包含すると解すべきであり、（親水性界面活性剤と共に）油相と水相との間の界面張力をほぼゼロ（又はゼロ）に低下させることができ、製剤が水性液体と混合すると、均質混合物を形成する。いくつかの実施形態によれば、共界面活性剤は、ポリオール、ジグリセリド、ポリオキシエチレンなどから選択される。
【００３２】
共界面活性剤は、少なくとも１つのポリオールであり、すなわち少なくとも２つのヒドロキシル基を含有するアルコール、例えばエチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトールなどを含むアルコールである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、共界面活性剤は、グリセロール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシ硬化ヒマシ油、飽和又は不飽和脂肪酸ソルビタンエステル（Ｓｐａｎｓ）、リン脂質、ワックス（カルナバ、ミツロウ、カンデリラ）から選択される。いくつかの実施形態において、共界面活性剤は、約１乃至５０重量％の量で製剤中に存在する。その他の実施形態では、共界面活性剤は、約５乃至４５重量％の量で製剤中に存在していてもよい。
【００３４】
共溶媒は、プロピレングリコール、グリセロール、キシリトールなどのポリオール、又はエタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの短鎖アルコールである。
【００３５】
本明細書に記載の製剤は、自発的に形成されたマイクロエマルジョンであり、これは界面張力が実質的にゼロのエネルギーバランスによって特徴付けられる。このようなバランスは、界面活性剤と補助界面活性剤の組み合わせによって得られる。したがって、いくつかの実施形態において、親水性界面活性剤と共界面活性剤との間の比率は、約１：１乃至６：１（ｗｔ／ｗｔ）の間である。その他の実施形態では、親水性界面活性剤と共界面活性剤との間の比率は、約１：１−４：１（ｗｔ／ｗｔ）であってもよい。
【００３６】
製剤はさらに追加の成分を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、製剤はさらに少なくとも１つの溶媒を含む。溶媒という用語は、油と混和性であり油と一緒にカンナビノイドを溶解させ安定化させる均質な油相を形成する、油とは異なる有機化合物を指す。溶媒は、いくつかの実施形態によれば、液体炭化水素、アルコールなどから選択され得る。いくつかの実施形態によれば、溶媒は、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、酒石酸及びその誘導体、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸などから選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、溶媒は、製剤中に約０．１乃至２５重量％の量で存在している。その他のいくつかの実施形態では、製剤は約０．１乃至１５重量％の溶媒を含んでいる。
【００３８】
製剤中のその他の追加成分は、いくつかの実施形態によると、少なくとも１つのリン脂質である。例えば大豆レシチン、菜種レシチン、トウモロコシ又はヒマワリレシチン、卵レシチン、Ｅｐｉｃｏｒｎ２００、フォーザル５０ＰＧ、ジオレイルリン脂質ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、オレイルパルミトイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、及び対応するセリン、エタノールアミン、グリセロールなどのリン脂質を使用することができる。このような実施形態によれば、製剤は、約１乃至１０重量％のリン脂質を含んでいてもよい。
【００３９】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の製剤は、酸化防止剤（トコフェロール）、防腐剤、膜貫通剤、膜貫通促進剤（例えば、トランスクトール、イソソルビド、オレイン酸、プロピレングリコール、マルトデキストリン、シクロデキストリンなど）、油／水溶性ビタミン、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、プロピル酸及びその誘導体、その他から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含んでいてもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態では、製剤は、（ｉ）少なくとも１つのカンナビノイド、（ｉｉ）中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、グリセリン、グリセロール、ヒマシ油、Ｒ（＋）−リモネン、イソプロピルミリステート、ラウリン酸エチル、カプリン酸エチル、オリーブオイル、オレイン酸、及びトリアセチンから選択された、少なくとも１つの油、（ｉｉｉ）ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモホールヒマシ油）、ＭｉｒｊＳ４０、ＨＥＣＯ４０（エトキシ４０硬化ヒマシ油）、ラブラゾール（オレオイルマクロゴールグリセリド）、グリセロール、及びスクロースモノ／ジラウレートから選択される少なくとも１種の親水性界面活性剤、（ｉｖ）ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、及びＰｌｕｒｏｌＯｌｅｉｑｕｅＣＣ４９７（ポリグリセリル−３ジオレエート）、及び選択的に少なくとも１つのリン脂質及び／又はオレイン酸、トランスクトール、酢酸、エタノール及びイソプロピルアルコールから選択された少なくとも１つの溶媒、から選択される少なくとも１つの共界面活性剤、を含む。
【００４１】
他の実施形態では、製剤は以下の製剤から選択される：
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１種のカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモホールヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１種のリン脂質；  又は  
−  少なくとも１種のカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、オレイン酸、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモホールヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１種のリン脂質；  又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、Ｒ−（＋）−リモネン、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポプロピレングリコール（ＰＧ）、及びエタノール；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、Ｒ−（＋）−リモネン、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、及びポリプロピレングリコール（ＰＧ）；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、及びポリプロピレングリコール（ＰＧ）。又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、イソプロピルミリステート、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、及びポリプロピレングリコール（ＰＧ）；又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ラウリン酸エチル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、及びポリプロピレングリコール（ＰＧ）；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、グリセロール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、及びエタノール；又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、グリセロール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、グリセロール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、トランスクトール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、グリセロール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、オレイン酸、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、グリセロール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、トランスクトール、オレイン酸、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、Ｒ（＋）−リモネン、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、及びエタノール；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ヒマシ油、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ＭｉｒｊＳ４０、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、オレイン酸、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、エチルカプリレート、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、エチルカプリレート、ＨＥＣＯ  ４０、ポリグリセリル−３ジオレエート（ＣＣ４９７）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、酢酸、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、オリーブ油、ラブラゾル（オレオイルマクロゴールグリセリド）、ポリグリセリル−３ジオレエート（ＣＣ４９７）、及びエタノール；  又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、オリーブ油、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、及び少なくとも１つのリン脂質。又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、オレイン酸、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、グリセロール、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、リモネン、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、及びエタノール；又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、トリアセチン、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、及び少なくとも１つのリン脂質；又は
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、トリアセチン、ラブラゾル（オレオイルマクロゴールグリセリド）、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォアヒマシ油）、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、ソプロパノール、及び少なくとも１つのリン脂質；又は  
−  少なくとも１つのカンナビノイド（例えばＣＤＢ）、ＭＣＴ、スクロースモノ／ジラウレート、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、イソプロパノール、及び少なくとも１つのリン脂質。
【００４２】
本明細書で実証されているように、カンナビノイド添加製剤は酸性環境、特に胃液中でカンナビノイドを安定させる。カンナビノイドがＣＢＤであれば、製剤がＣＢＤからＴＨＣへの変換速度を低下させる可能性がある。  
【００４３】
上記で説明したように、本開示の製剤は、ナノメートルサイズの実質的に均一な油溶媒和クラスタ又は水を含まない連続相中に分布した界面活性剤の短いドメインから構成されている。いくつかの実施形態では、この製剤は、約５乃至１００ナノメートル、好ましくは１０乃至３０ｎｍの油滴サイズを有る。
【００４４】
液滴サイズは、測定された液滴の直径の算術平均を指し、直径は平均値から±１５％の範囲である。  
【００４５】
その一態様において、本開示は、本明細書に記載のカンナビノイド添加製剤を調製する方法を提供しており、マイクロエマルジョンをカンナビノイド源と混合するステップを具える。
【００４６】
混合は、剪断混合を含まない任意の適切な既知の方法、例えば手動混合、磁気撹拌、ペダルによる混合などによって実施することができる。いくつかの実施形態では、混合は約２乃至６０分間行われる。その他の実施形態では、混合は約１５乃至６０℃の温度で行われる。
【００４７】
カンナビノイド源は、所望のカンナビノイドを含有する任意の供給源、天然、半合成又は合成源を指すことを意味する。いくつかの実施形態において、カンナビノイド源は、実質的に純粋なカンナビノイド（例えば、純粋なＣＢＤ）、結晶形態のカンナビノイド、天然のカンナビノイド供給源（例えば、大麻植物部分）、及びカンナビノイド抽出物（任意の既知の抽出方法によって得られる）から選択される。
【００４８】
源がカンナビノイド抽出物である場合、抽出物は油抽出、溶媒抽出によって得られる、及び／又はＣＯ２  抽出によって得られる。
【００４９】
カンナビノイド源が天然のカンナビノイド源である場合、いくつかの実施形態によっては、大麻属からの植物であってもよい。この植物は、大麻サティバ、大麻インディカ、大麻ルデラリス、及びそれらの任意の混合物から選択することができる。この植物は、大麻属に分類される任意の天然株、任意の園芸変種、栽培株又は操作株であってもよい。
【００５０】
本開示の方法は、カンナビノイドを含む植物源の任意の部分を利用して実施できる。すなわち、いくつかの実施形態では、植物源は、大麻の花、花序、芽、果実、果皮、種子、葉、茎、柄、根、及びそれらの任意の混合物から選択される。
【００５１】
植物源は、例えば、みじん切り、植物源は、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、フレーク、シュレッディング、又は植物部分（例えば、無傷の葉、種子、無傷の花序など）として、任意の所望の形態で提供できる。植物源は、新鮮な、凍結された、凍結乾燥された、半乾燥された又は乾燥された状態で提供される。
【００５２】
カンナビノイドの源として植物を利用する場合、カンナビノイドは、本開示の製剤を利用することによって植物供給源から抽出することができる。用語「抽出」又はその言語的変形は、植物源から製剤の可溶化油相への所望のカンナビノイドの移行を意味する。このような実施形態での植物源と製剤との重量比（ｗｔ／ｗｔ）は、１：５乃至１：１００である。
【００５３】
抽出は、通常、製剤とカンナビノイド源を、例えば５０乃至６０００ｒｐｍで撹拌又は十分に混合することによって行われる。
【００５４】
その他の実施形態では、カンナビノイド源は、その天然形態の天然源ではなく（すなわち、植物部分でもない）、実質的に純粋なカンナビノイド（例えば純粋なＣＢＤ）、結晶形態のカンナビノイド、又はカンナビノイド抽出物（任意の既知の抽出方法によって得られる）である。
【００５５】
製剤中のカンナビノイドの可溶化を高める場合、カンナビノイド源と製剤の他の成分とを混合した後に製剤を均質化することができる。均質化、又はそのあらゆる言語的変形は、混合物に剪断力を加えて、源から所望のカンナビノイドを可溶化する密接な接触を形成するプロセスを指す。均質化は、限定するものではないが、ホモジナイザー及び高速の機械的攪拌を含む適切な手段によって行うことができる。本開示のプロセスで使用される製剤はナノメートルサイズの構造を有するので、均質化はミセルのサイズ及び／又は構造にほとんど影響を及ぼさないことに留意されたい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、均質化は、約１ないし６０分の間の期間にわたって行われる。その他の実施形態では、均質化は、約１乃至４５分間、約１分乃至３０分間、さらには約１乃至２０分間で行ってもよい。いくつかのその他の実施形態において、均質化は約５乃至６０分間、約１０乃至６０分間、約１５乃至６０分間、又は約２０乃至６０分間行うことができる。  
【００５７】
いくつかの実施形態では、均質化は、約５乃至７０℃の温度で実施できる。他の実施形態では、均質化は、約１５乃至７０℃、約２０乃至７０℃、約２５乃至７０℃、又は約３０乃至７０℃の温度で実施することができる。いくつかの他の実施形態では、均質化は、約１０乃至６５℃、約１０乃至６０℃、約１０乃至５５℃、約１０乃至５０℃、約１０乃至４５℃、さらには約１０乃至４０℃の温度で実施することができる。さらなる実施形態では、均質化は、約１５乃至６０℃、約２０乃至５０℃、又は約２５乃至４５℃の温度で実施することができる。  
【００５８】
カンナビノイド源からのカンナビノイドの追加の添加は、追加の可溶化サイクルを使用することによって実施することができ、それによって所定量のカンナビノイド源から得られる収率を最大にすることができる。
【００５９】
本開示の製剤は、そのままで、すなわち実質的に水を含まない濃縮形態のカンナビノイドとして使用することができ、あるいは希釈するか又はさらに様々な医薬組成物に製剤化してもよい。したがって、別の態様によれば、本開示は、本明細書に記載のカンナビノイド添加製剤を含む医薬組成物又は栄養補助食品組成物を提供するものである。
【００６０】
本開示の濃縮物ならびに希釈形態は、経時的に製剤の安定性を大幅に向上させ、汚染の危険性を低減し、その適用範囲を多種多様な濃度（様々な用量）及び希釈形態に広げる一方で、医療専門家は使用前に、どのように、いつ、どの製剤を調製するかの決定を行うことができる。
【００６１】
濃縮物（又はその言語的変形）という用語は、実質的に水を含まない油ベースの構造化油／界面活性剤系を意味し、界面活性剤尾部はカンナビノイドと界面活性剤／共界面活性剤系で可溶化され、希釈剤水溶液相（希釈可能）による任意の完全希釈を促進して、投与用の希釈製剤を形成する。言い換えれば、濃縮物は、以下に説明するように、適切な希釈剤、通常は注射用水又は生理食塩水で迅速かつ完全に希釈して希釈製剤を形成するように設計されている。適切な希釈剤で希釈すると、本発明の濃縮物はマイクロエマルジョンを自発的に形成し、これは、最初はマイナー希釈（約２０−３０重量％）時に水油中ナノ液滴を形成する「界面活性剤の不明確な溶媒和ドメイン（又はクラスタ）」メソ相である；そしてさらに希釈すると、双連続メソ相に変わり、油中水（Ｏ／Ｗ）ナノ液滴になる。ここで、希釈剤は連続相を形成するが、油相はナノメートルサイズの離散液滴の形（すなわち希釈製剤）である。上述したように、希釈製剤は濃縮物から自発的に、すなわちいかなる剪断、キャビテーション又は均質化プロセスも適用する必要なしに形成される。
【００６２】
カンナビノイド投与量の調整とより良好な制御に柔軟性を提供することに加えて、本明細書に記載の方法によって製造された濃縮物は実質的に水を含まない、すなわち水を欠いている。水が製剤に存在しなくなると（すなわち、最大で１０重量％の水になると）、濃縮物は、微生物（例えば、真菌又は細菌）の増殖を持続させる環境を欠き、汚染の危険性なしに（又は最小限として）長期貯蔵が可能になる。理論に束縛されることを望むものではないが、そのような濃縮物に細菌汚染がほとんど観察されない理由の１つは、未結合水の不在であり、それによって微生物増殖を制限し、カンナビノイド添加製剤の保存期間を実質的に延ばす。
【００６３】
濃縮物と希釈剤との間の比率は、製剤中のカンナビノイドの所望の最終濃度に依存する。いくつかの実施形態によれば、希釈製剤は約７５乃至９８重量％の希釈剤を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、組成物は凍結乾燥用に、すなわち少なくとも１つの糖、例えばデキストリン、ラクトース、マンニトール、マルトデキストリン、エリトリトール、ソルビトール、又はその他の適切な凍結乾燥添加剤を製剤に加えて、調整することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。本明細書に記載されている「薬学的に許容される担体」、例えばビークル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤は当業者にはよく知られており、容易に入手できる。薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であるもの、及び使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さないものであることが好ましい。
【００６６】
担体の選択は、部分的には活性剤（すなわちカンナビノイド）によって、ならびに組成物の投与に使用する特定の方法によって決定される。従って、本発明の医薬組成物には多種多様な適切な組成物がある。
【００６７】
水性希釈剤は、水、注射用水、食塩水、デキストロース溶液、水／アルコール混合物、水溶液（例えば、糖及び甘味料溶液及び水−アルコール混合物）、あるいはｐＨ３乃至９の緩衝液、又はその他の等張液、あるいは風味を付けた水から選択することができる。
【００６８】
カンナビノイドは安定して油滴中に含まれており（すなわち可溶化され）、適切な投与標的に制御可能に放出される。理論に拘束されることを望むものではないが、カンナビノイド−油−界面活性剤系は強い可逆的分子相互作用を形成し、したがってマイクロエマルジョンの油滴内でカンナビノイドの可溶化が可能になる。  
【００６９】
医薬組成物は、投与経路及び／又は所望の製剤の特性に応じて、水性及び非水性希釈剤、等張滅菌注射液、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、ゲル化剤、皮膚軟化剤、保湿剤、安定剤、防腐剤、緩衝剤、着色剤、香料、芳香剤、香味剤、フレーバーマスキング剤、吸収剤、フィルター、電解質、タンパク質、キレート剤などの様々な追加の成分を含んでいてもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゲル、ローション、油、石鹸、スプレー、エマルジョン、クリーム、軟膏、カプセル、ソフトゲルカプセル、チューインガム、パッチ、バッカルパッチ、及び様々なその他の食品やサプリメント、又は溶液から選択される形態である。
【００７１】
その他の実施形態では、製剤は、局所投与、口腔投与、経口投与、直腸投与、経膣投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、経皮投与、鼻腔内投与、吸入投与、眼内投与、非経口投与などの様々な投与経路で、被験者の循環器系へカンナビノイドを送達するように適合させることができる。
【００７２】
経口投与に適した組成物は、（ａ）水、食塩水、又はジュース（例えばオレンジジュース）などの希釈剤に溶解させた、有効量の化合物又はそれを含む組成物、といった化合物、又はそれを含む溶液；（ｂ）各々が固形又は顆粒で所定量の有効成分を含有する、カプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジ及びトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁；（ｅ）濃縮物又は希釈したマイクロエマルジョン；（ｆ）スプレー；（ｇ）吸入；からなる。液体製剤は、水と、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールなどのアルコールといった希釈剤を、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加して又は添加することなく、含んでいてもよい。カプセルの形態は、例えば界面活性剤、潤滑剤、及び、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチを含有する不活性添加剤を含む、通常の硬質又は軟質ゼラチンタイプのものであってもよい。錠剤の形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、及び薬理学的に適合する担体、のうちの一又はそれ以上含んでいてもよい。ロゼンジの形態は、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカンタゴムである香味料中の活性成分と、ならびにゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に、活性製剤と、この活性製剤に加えて当技術分野で公知の担体を含んでいてもよい。
【００７３】
本開示の別の態様は、痛み関連障害（鎮痛剤として）、炎症性障害及び症状（抗炎症として）、アパタイト抑制又は刺激（食欲抑制剤又は刺激剤として）、嘔吐又は悪心（制吐剤として）、腸の障害、不安に関連する障害及び症状（抗不安薬として）、精神病に関連する障害及び症状（抗精神病薬として）、発作及び／又は痙攣に関連する障害及び症状（抗てんかん薬又は鎮痙薬として）、睡眠障害及び症状（抗不眠症薬として）、免疫抑制による治療を必要とする障害及び症状、血糖値上昇に伴う障害及び症状（抗糖尿病薬として）、神経系の悪化に伴う障害及び症状（神経保護剤として）、炎症性皮膚障害及び症状（乾癬など）、動脈閉塞に関連する障害及び症状（抗虚血薬として）、細菌感染に関連する障害及び症状、真菌感染症に関連する障害及び症状、増殖性の障害及び症状、骨の成長の抑制に関連する障害及び症状、外傷後の障害など、から選択される症状の治療に使用する、本開示のカンナビノイド添加製剤又は医薬組成物を提供する。
【００７４】
さらなる態様は、痛み関連障害、炎症性障害及び症状、アパタイト抑制又は刺激、嘔吐及び悪心の症状、腸の障害、不安に関連する障害及び症状、精神病に関連する障害及び症状、睡眠障害及び症状、発作及び／又は痙攣に関連する障害及び症状、免疫抑制による治療を必要とする障害及び症状、血糖値の上昇に関連する障害及び症状、神経系の悪化に関連する障害及び症状、動脈閉塞に関連する障害及び症状、細菌感染に関連する障害及び症状、真菌感染に関連する障害及び症状、増殖性の障害及び症状、及び骨成長の阻害に関連する障害及び症状、外傷後障害などから選択される状態に罹患している対象を治療する方法を提供しており、この方法は、有効量の本開示のカンナビノイド添加製剤又は医薬組成物を対象に投与するステップを具える。
【００７５】
本明細書に記載の製剤は、それ自体で使用して、少なくとも１つの効果、例えば治療効果を誘発することができ、又は、対象における望ましくない症状又は疾患の治療又は予防よって少なくとも１つの効果を誘発、増強、阻止又は減少させることができる少なくとも１つのカンナビノイドと関連させることができる。この少なくとも１つの薬剤（物質、分子、元素、化合物、実体、又はそれらの組み合わせ）は、治療薬、すなわち治療的に有効量で投与されたときに治療効果を誘発又は調節することができる薬剤、及び非治療薬、すなわち、それ自体では治療効果を誘発又は調節しないが、選択された所望の特性を医薬組成物に与え得る薬剤、の中から選択することができる。
【００７６】
本開示の医薬組成物を選択して、病状又は症状を治療、予防又は改善することができる。本明細書で使用されているように、用語「治療」、又はその言語的変形は、濃縮形態又は希釈製剤形態のいずれであっても、このような症状が発生する前にその症状の発現を防ぐ、病気の進行を遅らせる、症状の悪化を遅らせる、緩解期の開始を促進する、進行性慢性期に起こる不可逆的な損傷を遅らせる、進行性段階の発症を遅らせる、重症度を軽減する、又は疾患を治癒する、生存率又はより急速な回復を改善する、又は疾患の発生を妨げる、又は上記の２又はそれ以上の組み合わせ、のために治療的量の本明細書に記載の組成物又はシステムを投与することを意味する。
【００７７】
公知のように、本明細書に記載の目的のための有効量は、当技術分野において知られている考慮によって決定できる。この有効量は通常、適切に設計された臨床試験（用量範囲試験）で決定され、当業者にはこのような試験を適切に実施して有効量を決定する方法は自明である。一般的に知られているように、この有効量は、体内の分布プロファイル、体内での半減期のような薬理学的パラメータ、もしあれば望ましくない副作用、年齢や性別その他を含む様々な要因によって決まる。
【００７８】
「対象」という用語は、哺乳動物、ヒト、又は非ヒトを指す。
【００７９】
第１の表示数と第２の表示数との間の「範囲」及び第１の表示数から第２の表示数までの「範囲」は本明細書では互換的に使用されており、第１及び第２の表示数と、その間にあるすべての小数桁と整数の数字を含むことを意味する。様々な実施形態が所与の範囲を使用して説明されている場合、その範囲は単に便宜上及び簡潔さのためにそのように表示されており、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、その範囲内の個々の数値だけでなくすべての可能なサブ範囲を具体的に開示していると見なすべきである。
【００８０】
本明細書で使用されているように、用語「約」は、温度、圧力、濃度などのパラメータの具体的に言及された値から±１０％の偏差を含むことを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
本明細書に開示されている主題をよりよく理解し、それが実際にどのように実行されるのかを例示するために、添付の図面を参照しながら、非限定的な例として実施形態を説明する。
【図１】図１は、様々な希釈度のＣＢＤ添加５ＣＳ製剤を示す。
【図２】図２は、水（０．０１Ｍ  ＮａＣｌ）含有量に対する空のＣＢＤ添加５ＣＳ製剤の導電率を示す。
【図３】図３は、含水量に対する空のＣＢＤ添加５ＣＳ製剤の粘度を示す。
【図４Ａ】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、無添加製剤及び１重量％のＣＢＤ添加製剤の様々な成分の拡散係数（Ｄｘ）を示す。
【図５】図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ、ＡＸ−１及び５ＣＳ製剤中に５重量％の濃度で溶解させた結晶性ＣＢＤの長期安定性を示す。
【図６】図６Ａ乃至図６Ｃは、それぞれ、ＣＢＤ添加ＡＸ−１濃縮物、ＣＢＤ添加ＡＸ?１の８５重量％希釈水、及び市販の「Ｐｌｕｓ  ＣＢＤ」製品、についてのＬＵＭｉＦｕｇｅＴＭ試験の結果を示す。
【図７】図７は、オリーブ油中に分散させた同じ濃度の結晶性ＣＢＤと比較した、５ＣＳ製剤中に可溶化させた５重量％の結晶性ＣＢＤについてのマウスの疼痛閾値を示す。
【図８】図８は、オリーブ油中に分散させた同じ濃度の結晶性ＣＢＤと比較した、５ＣＳ製剤中に可溶化させた５重量％の結晶性ＣＢＤについてのマウスの炎症性の足の厚さを示す。
【図９】図９は、処置後２４時間に測定したＤＨＴ誘発ラットの耳厚値を示す。
【図１０】図１０Ａ乃至１０Ｄは、ＤＨＴ試験におけるラットの耳の写真であり、未処置ＤＨＴ誘発ラット（図１０Ａ）、及び未処置ラット（図１０Ｂ）、２４ｍｇ／ｋｇＢＷの５ＣＳ製剤で処置したラット（図１０Ｃ）、４８ｍｇ／ｋｇＢＷのＡＸ−１製剤で処置したラット（図１０Ｄ）の写真である。
【図１１】図１１Ａ乃至１１Ｃは、それぞれ、１０、２５、５０ｍｇＣＢＤ／ｋｇＢＷの様々な投与量でオリーブ油中に分散させたＣＢＤに対する、５ＣＳ及びＩｎ９（６）システムから送達された経口投与後のラットの血液中のＣＢＤプロファイルの薬物動態を示す。
【図１２】図１２Ａ及び１２Ｂは、ＡＸ−１の経口投与後のラットの血液中のＣＢＤのプロファイルの薬物動態を、ＡＸ−１（Ｂ）（図１２Ａ）、及びＡＸ−１、５ＣＳ、ＯＲ２０１ＳＥ及びＯＲ１０３（図１２Ｂ）と比較して示す。
【図１３】図１３Ａ及び１３Ｂは、ＡＸ１及びＭｅＯＨを取り込んでいる時間に対するＣＢＤ濃度の相対的変化、及びＭｅＯＨ、５ＣＳ及びＡＸ１内に可溶化されている時間に対する擬似胃液（ＳＧＦ）内のＣＢＤ含有量をそれぞれ示す。図１３Ｃは、時間に対する擬似胃液（ＳＧＦ）内のカンナビノイド分解を示す。
【図１４】図１４Ａ及び１４Ｂは、市販品ＲＳＨＯ（商標）（図１４Ａ）及びオリーブ油中のＣＢＤ（図１４Ｂ）の擬似胃液（ＳＧＦ）内での時間に対するカンナビノイド分解を示す。
【図１５】図１５Ａ及び１５Ｂは、凍結乾燥状態（図１５Ａ）及び再構成状態（図１５Ｂ）でマンニトール溶液と混合した後の５重量％ＣＢＤ添加５ＣＳのサンプルを示す。
【図１６】図１６Ａは、凍結乾燥粉末と比較した、元のマイクロエマルジョン形態における５重量％のＣＢＤ添加５ＣＳのＰＫプロファイルを示す。図１６Ｂは、再構成された凍結乾燥粉末と比較した、元のマイクロエマルジョン形態の５重量％のＣＢＤ添加５ＣＳのＰＫプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
製剤及び調整
本明細書に記載されている例示的なマイクロエマルジョンが、表１−１乃至１−５に提供されている。上述したように、製剤は自発的に形成される自己組織化された系である。従って、製剤のいくつかの組成物は、２５乃至７０℃で成分を単純に混合することによって調製した。製剤を調製する例示的な方法は、均質で透明な（透明な）混合物が得られるまで、油、界面活性剤及び共界面活性剤（及び適用可能であれば溶媒、共溶媒及び／又はリン脂質も）を一緒に混合するステップを具える。界面活性剤又は油が室温で固体である場合、混合しながら加熱して完全に溶解させ、空の製剤を形成させることができる。
【００８３】
次いで、製剤をカンナビノイド源、例えば植物部分又は純粋なカンナビノイドにゆっくりと加えて適切に湿潤させ、次いで混合及び／又は均質化する。この方法のもう一つの変形は、均質なスラリーが得られるまで、空の（添加されていない）製剤にカンナビノイド源を段階的に添加するステップを具える。
【００８４】
加熱及び／又は不活性雰囲気下で可溶化を行い、それによって所望のカンナビノイド、この場合はＣＢＤを製剤中に可溶化させた。
【００８５】
2019532940.tif 000002
【００８６】
2019532940.tif 000003
【００８７】
2019532940.tif 000004
【００８８】
2019532940.tif 000005
【００８９】
2019532940.tif 000006
【００９０】
ＣＢＤ添加製剤の特徴
空のＣＢＤ添加（１重量％）５ＣＳ系をいくつかの方法を用いて特徴付けて、構造変化と製剤に対するＣＢＤの効果を解明した。導電度、レオロジー測定値、示差走査熱量、動的光散乱などを利用して、系内の分子レベルでの相転移と変化を同定した。
【００９１】
希釈性
図１に示すように、ＣＢＤ添加５ＣＳシステムを、最大９％の水と混合することによって希釈した。系は透明なままであり、相分離することなく完全に希釈可能である。
【００９２】
導電率測定
希釈した結果としての系の構造転移を、導電率を測定して行った。測定を容易にするために、５ＣＳ系を０．０１ＭのＮａＣｌ溶液で希釈した。１８０×６５ｍｍ／０．６１ｋｇの電極（導電率範囲０．０４Ｓ／ｃｍ乃至１０００ｍＳ／ｃｍ）を備えた導電率計７３０（Ｍｅｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、  ＧｍＢＨ  、スイス）を使用して、室温（２３±２℃）で測定した。結果を図２に示す。
【００９３】
含水量に対する空の系及びＣＢＤ添加系の導電率を示す図２に見られるように、ＣＢＤの可溶化の結果として有意な効果は見られない。これらの結果は、カンナビノイド、この場合はＣＢＤを製剤の界面又はオイルコアに捕捉するように、独自に製剤を調整できることを示している。図２はまた、系へのＣＢＤの組み込みが、全希釈プロセス（比率）を通して系の安定性、破壊又は物理的変化に影響を及ぼさないことを実証している。  
【００９４】
さらに、図２は、低含水量（約２０重量％水）では、系がＷ／Ｏナノ液滴であり、双連続相に変わり（導電率の急激な増加）、希釈効果の結果としてＯ／Ｗ液滴に転化する（導電率が急激に低下）ことを確認するものである。
【００９５】
粘度測定
希釈度の関数としての粘度測定は、Ｃ６０／°ｌコーンとガラスプレートを備えるＴｈｅｒｍｏ  Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏ  Ｓｃｏｐｅ  １を用いて、室温（２５±０．１℃）で行った（測定中のコーンとプレート間の距離は０．０２２ｍｍ）。各測定において、増加する剪断速度（０から１００ｓ−１）を６分間適用した。
【００９６】
図３に見られるように、Ｗ／Ｏナノ液滴が形成されると（最大約２０重量％の水）、ＣＢＤは油に近い外側界面に位置し、界面活性剤尾部の絡み合いと干渉しない。同様に、系がＯ／Ｗナノ液滴に転化するときは、ＣＢＤは界面活性剤の大部分が油コア中にあるので界面活性剤の絡み合いに影響を及ぼさない。
【００９７】
しかしながら、ＣＢＤ添加システムと空のシステムでは、３０乃至５０重量％の水の間  で粘度の有意な差が確認されている。理論に拘束されることを望むものではないが、系がほとんどこれらの相互作用を弱める界面で構成されている双連続領域においてのみ、ＣＢＤ分子は界面活性剤の親油性尾部間の絡み合いと干渉しており、これによって空の（無添加）製剤に比べて、粘度が低くなっている。
【００９８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
水の融解／凍結温度は、水の分子環境に応じて変化する。したがって、このような温度の変化を用いて、水分子と系内の他のスピーシーズとの相互作用を特徴付けることができる。これらの変化を追跡するために、ゼロ以下の熱量測定を行った。異なる水希釈率で、無添加及び低重量％のＣＢＤを添加した、８乃至１２ｍｇの５ＣＳ系のサンプルを２５℃から−１００℃に冷却し、次いで５℃／分の速度で２５℃に戻した（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２２を使用）。冷却と加熱の間、サンプルを２０分間−１００℃の等温線に保った。すべての測定を基準としての空の穴のあいたパンに対して行った。様々な試料についての融解温度と転移エンタルピーを表３に示す。
【００９９】
2019532940.tif 000007
【０１００】
水が３０重量％を超えても吸熱ピークは現れなかった。これは、水がしっかりと結合しており、主に液滴のコア部分に見られることを意味している。水が３０％を超えると、水が液滴から放出されるにつれて融解温度とエンタルピーが上昇する。高い水濃度（すなわち高希釈液）では、水はほとんどない。それでもΔＨｍの値から、９０重量％の水でさえ、遊離水のΔＨｍが約−２８０Ｊ／ｇであるので、すべての水が遊離しているわけではないことは明らかである。
【０１０１】
この系の熱的挙動は、低含水量（０−４０％）では水が界面活性剤に結合し、−３０乃至−２０℃で凍結することを示している。より高い含水量では、水の目盛りがより自由になり０℃に近い高温（６０重量％を超える水）では凍結する。すなわち、６０重量％を超える水では、連続相が水であるということである。より低い含水量（３０乃至５０）では、水は油連続ドメインと共に連続ドメインを作り出し、いわゆる双連続メソ相を作る。３０重量％の希釈を超えると、水は界面活性剤のポリエトキシル化頭部基にしっかりと結合する。空の系と添加したシステムの主な違いは、水が移動する自由（モビリティ）を反映しており、ＣＢＤがコア内に捕捉されると、水が界面活性剤の頭部基に付着して、その結果、より多くの水分子が自由に移動することになる。
【０１０２】
動的光散乱（ＤＬＳ）
水希釈製剤の油滴サイズは、ＤＬＳ測定、ならびに水中油の液滴拡散係数の分析によって決定した。ＤＬＳ測定の結果を表４に示す。
【０１０３】
2019532940.tif 000008
【０１０４】
通常は、製剤内のゲスト分子の可溶化が液滴の膨潤を引き起こし、その直径を増大させる。５ＣＳシステムでは、可溶化の効果が有意ではないという結果を示している。これは、マイクロエマルジョン内の比較的低濃度のＣＢＤに起因する。
【０１０５】
異なる希釈度での系の拡散係数は液滴サイズと相関関係があり、径が大きいほど液滴拡散係数は遅くなる。  
【０１０６】
自己拡散ＮＭＲ（ＳＤ−ＮＭＲ）
製剤の油滴（又はミセル）の構造を決定するために、自己拡散ＮＭＲ分析を実施した。  ＳＤ−ＮＭＲは、その拡散係数の測定を介してＮＳＳＬ中の各成分を位置づけることができる。迅速な拡散（＞１００×１０−１１ｍ２ｓ−１）は低分子、溶液中の分離の特徴であるが、遅い拡散係数（＜０．１×１０−１１ｍ２ｓ−１）は、高分子の低い移動性又は結合／凝集した分子を示唆している。
【０１０７】
ＮＭＲ測定は、ＧＲＥＡＴ１／１０勾配、５ｍｍのＢＢＯプローブ及び５ｍｍのＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩ５００分光計、ｚ−傾斜磁場コイルと最大勾配強度０．５０９と０．５４４Ｔｍ−１の両方を用いて行った。非対称バイポーラ縦方渦電流遅延（ｂｐＬＥＤ）実験、及び／又は、対流補償と２０％の非対称係数を用いた非対称バイポーラ誘導エコー（ワンショットとして知られる）実験を使用して拡散を測定し、最大強度の２乃至９５％を３２のステップで傾斜を付けている。このスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＴＯＰＳＰＩＮソフトウェアを用いて処理した。ＮＭＲスペクトルは２５±０．２℃で記録した。成分は、１Ｈ  ＮＭＲにおける化学シフトによって同定した。
【０１０８】
図４Ａ及び４Ｂに、無添加及び１ｗｔ％の製剤について、それぞれ、様々な成分の拡散係数（Ｄｘ）を示す。
【０１０９】
上述したように、本開示の製剤は、界面活性剤及び共界面活性剤で囲まれたＣＢＤを可溶化する油滴によって構成されている。濃縮形態（すなわち水の不存在下）にあるとき、この系は逆ミセル構造に配置され、少量の水性媒体と混合されると、水和及び溶媒和界面活性剤が形成される。油コアに閉じ込められている水相水中油型（Ｏ／Ｗ）ナノ液滴でさらに希釈すると、ＣＢＤ分子が形成される。ＣＢＤと界面活性剤の拡散係数が同程度の大きさである場合（マイクロエマルジョンシステムで測定した場合）、ＣＢＤはシステムが構造変化する間、油コア内に閉じ込められたままになる（すなわち、希釈による構造の変化）。これは、ＣＢＤと界面活性剤及び／又は共界面活性剤との間の相互作用（物理的錯化）の結果であり、したがって製剤が安定化して、油コアからのＣＢＤの望ましくない放出が防止される。製剤からのＣＢＤの放出は、治療される対象への投与後に液滴と標的生体膜との相互作用の際に生じる。
【０１１０】
図３Ａ及び３Ｂは、全ての成分の移動度がナノ液滴中のＣＢＤの可溶化によって有意に影響されないことを示している。ＣＢＤの化学シフトはこのＮＭＲ技術によって検出することはできなかったが、他の全ての成分において変化が測定されなかったという事実は、ＣＢＤが希釈プロセス全体を通して完全に可溶化されることを示している。界面活性剤の移動度は非常に低く、ＣＢＤが界面活性剤と相互作用しており、界面で界面活性剤に近接していることを示している。  
【０１１１】
植物由来のＣＢＤ製剤の安定性  
５ＣＳ及びＩｎ９（６）製剤（表５−１参照）に５重量％のＣＢＤを添加し、異なる条件（保護なし、６００ｐｐｍのα−トコフェロールアセテートを添加し、窒素雰囲気下で）の下、３つの異なる温度（４、２５及び４０℃）でインキュベートした。濃縮物と希釈マイクロエマルジョン（８０％水）の両方を試験した。
【０１１２】
2019532940.tif 000009
【０１１３】
試料の視覚的外観を  ３０日間のインキュベーション後に記録した。結果を表５−２に示す。
【０１１４】
2019532940.tif 000010
【０１１５】
表から明らかなように、ＣＢＤ添加製剤は多種多様な条件にわたって安定であり、試験を行ったサンプルの大部分は相分離又は沈殿の兆候を示すことなく透明のままであった。
【０１１６】
ＡＸ−１と５ＣＳ製剤に可溶化させた純粋なＣＢＤの安定性  
結晶性ＣＢＤを、以下の種々の条件下で、濃度でＡＸ−１と５ＣＳ製剤中に５重量％の濃度に可溶化させた：１０００ｐｐｍの酢酸ビタミンＥの添加、窒素の受動拡散下、又は特別な処理なし。すべての試料を４℃、２５℃及び４０℃の３つの異なる温度に保ち、０（初期）、１５、３０及び６０日を含む４つの時点で試験用に各製剤／処理の４つの試料を保持した。全てのサンプル（２ｍＬ）を、協調して標識した４ｍｌのバイルに保持した。サンプルのいくつかを受動的に窒素でパージした。所定のサンプリング回数で、適切なサンプルをその外観について試験し、ＨＰＬＣで分析して、ＣＢＤ濃度と分解生成物の存在／非存在を決定した。
【０１１７】
図５Ａ及び５Ｂにそれぞれ見られるように、すべての保存温度で、６０日後にもＡＸ１及び５ＣＳ濃縮物のＣＢＤ濃度の有意な変化は検出されなかった。
【０１１８】
安定性ＬｕｍｉＦｕｇｅＴＭ試験
製剤の長期安定性を決定するために、ＬＵＭｉＦｕｇｅＴＭ分析遠心分離を用いて迅速な測定を行った。ＬＵＭｉＦｕｇｅ分析は、沈降、凝集、合体及び分別のような遅い不安定化プロセスの場合でも、元の濃度で製剤の保存可能期間を予測することができる。ＬＵＭｉＦｕｇｅ測定中は、遠心力場の試料セル全体に平行光が照射され；透過光は、試料セルの全長に沿って直線的に配置されたセンサで検出される。粒子又は液滴の局所的な変化は、経時的な光透過の変化により検出される。結果は、局所位置（ｍｍ）に対する透過光の百分率（透過率％）をプロットしたグラフで提示され、対応する透過率プロファイルが経時的に明らかになる。ＣＳ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社の市販品「ＰｌｕｓＣＢＤオイル」と比較して、濃縮形態と、８５％水希釈のＣＢＤ添加ＡＸ１製剤を試験した（製剤はそのまま試験を行い、さらなる処理は行わなかった）。
【０１１９】
図６Ａ乃至６Ｃは、サンプル透過率の変化を時間の関数として示す。図に示すように、両ＡＸ−１製剤（濃縮形態及び希釈形態）において、サンプルは全分析時間を通して安定であり、透過率に変化を示さなかった（それぞれ、図６Ａ、６Ｂ）。「プラスＣＢＤ」生成物は、測定の初期段階ですでに相分離を示し（図６Ｃ）、著しい沈殿物を伴っていた。
【０１２０】
したがって、油製剤中のＣＢＤは安定ではなく、経時的に分離及び分離すると予測されるが、本開示の製剤は３０００ｒｐｍ及び１７時間の遠心分離後でさえ安定である。これらの条件は、最低２年間の保管を想定している。
【０１２１】
インビボでの研究  
足引っ込め試験
本開示のＣＢＤ添加製剤の、マウスにおける痛みに対する応答及び抗炎症活性を、オリーブ油中に分散させたＣＢＤと比較した５重量％のＣＢＤを添加した５ＣＳ製剤の経口投与によって評価した。  
【０１２２】
種々の用量のＣＢＤを、１用量当たり５、１０、２５及び５０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与した。足の引っ込めは、様々な添加量でマウスの足を刺して評価し、引っ込み反射反応を記録した。図７は、オリーブ油中のＣＢＤと比較した、５％−ＣＢＤ５ＣＳ製剤についてのマウスにおける足引っ込め閾値を示す。図８は、ＣＢＤオリーブ油抽出物と比較した、５％−ＣＢＤ  ５ＣＳ製剤についてのマウスにおける炎症を起こした足の足厚を示す。
【０１２３】
図７に見られるように、試験を行った全ての投与量において、本開示のＣＢＤ添加製剤を投与したマウスは、投与直後（２及び２４時間）の痛みに対してより高い耐性を示し、少なくとも痛みに対する耐性と同等の耐性と、投与後６時間、オイルサンプルにおける耐性に対して、痛みに対して少なくとも比較可能な耐性を示した。このことは投与後の系におけるＣＢＤの改善された放出、浸透及び性能を証明している。  
【０１２４】
さらに、図８に見られるように、本開示の製剤を投与したマウスは、同じ投与量のオリーブ油中のＣＢＤと比較して、試験を行った全ての投与量において足の厚さにより有意な減少を示した。すなわち、本開示の製剤は、油中の標準的なＣＢＤと比較して改善された抗炎症活性を有する。  
【０１２５】
遅延型過敏症（ＤＴＨ）
ＣＢＤは炎症反応と、炎症反応による痛みの影響を低減することを示した。理論に縛られることを望まないが、炎症の低減は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１などの炎症性サイトカインやケモカインレベルの減少を含む、ＣＢ１受容体、アデノシン受容体及びその他のＧＰＣＲへのアゴニスト及びアンタゴニスト結合を含む様々なメカニズムによって達成される。
【０１２６】
抗炎症剤としての本開示のＣＢＤ添加製剤の経口投与の治療効果。炎症性ラットモデル−遅延型過敏症（ＤＨＴ）モデルを用いてＣＢＤの効果を評価した。この試験では、炎症を誘発し、治療を行った後の耳の腫脹の減少を測定した。  
【０１２７】
雄ラット（平均体重２５０ｇ）の腹部を剃毛し、２％のオキサゾロン５００μｌ（１６ｍｌのアセトン及び４ｍｌの鉱油に溶解させた４００ｍｇのオキサゾロン）で１０回攻撃した。翌日（本明細書では１日目という）、５００μｌのＣＢＤ製剤経口治療を強制経口投与した。６日目に、カリパスを用いてラットの耳の厚さを測定した。
【０１２８】
ラットを別の用量の５０μｌの０．５％  オキサゾリンで攻撃し、攻撃の２時間後に５００μｌのＣＢＤ製剤の２回目の経口治療を行った。攻撃の１２及び２４時間後に耳の厚さを再び測定し、そし血清調製のためにて血液サンプルを採取した。
【０１２９】
試料組成：ナイーブラットと何ら治療をしていないＤＴＨ誘発ラットの対照と比較して、２４ｍｇ／ｋｇＢＷ及び４８ｍｇ／ＫｇＢＷ（ＢＷ＝体重）の用量でＡＸ−１中の結晶性ＣＢＤを投与した。
【０１３０】
図９及び１０Ａ乃至１０Ｄに見られるように、ＡＸ−１に可溶化させた結晶性ＣＢＤを用いた処置の結果としての耳の厚さ及び炎症性外観（発赤及び浮腫）の有意な減少は、処置を行わなかったＤＴＨ誘発ラットと比較して得られた。ＡＸ−１に可溶化させた結晶性ＣＢＤの抗炎症効果は、両方の投与計画を用いたエタノール抽出について見られたものよりもより顕著である。ナイーブラットは発赤又は腫脹を示さなかったが、処置を行わなかったＤＴＨ誘発ラットは炎症性及び腫脹反応を示した。ＡＸ−１で処置したラットは、処置したラットの腫脹及び発赤の比較的有意な減少を示した。  
【０１３１】
薬物動態プロファイル−１  
１０、２５、５０ｍｇＣＢＤ／ｋｇ体重の種々の投与量で、経口投与後のラットの血液中のＣＢＤプロファイルの薬物動態をオリーブ油中に分散させたＣＢＤと比較して評価した。表６に示すように、体重２３０−２５０ｇの６０匹の雄のラット（ＳＤ）を無作為に試験群に割り当てた。ラットに試験製剤を強制経口投与した。
【０１３２】
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【０１３３】
図１０Ａ乃至１０Ｃに見られるように、経口投与後３０分以内の製剤５ＣＳ及びＩｎ９（６）由来の血液中のＣＢＤレベルは、油分散物から得られるレベルよりも最大１６倍高い。これらの結果は、非常に速い吸収及び高レベルの浸透を示している。４時間後、油中のＣＢＤの吸収はその最大レベル（Ｔｍａｘ）に達している。また、必要とされる油中にＣＢＤが分散されている場合、血中で同じレベルを得るためには有意により高い投与量が必要とされるが、低レベルのＣＢＤ（１０ｍｇ／ｋｇ）である本開示の製剤では、強力な浸透が達成されることがわかる。
【０１３４】
薬物動態プロファイル−２
表７−１及び７−２に詳述されている製剤について、追加の製剤のＰＫ評価を行った。
【０１３５】
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【０１３６】
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【０１３７】
ラットでのＰＫ試験を実施して、２５ｍｇ／ｋｇＢＷ（体重）の経口投与後の血流中のＣＢＤのレベルを測定して、製剤ＡＸ−１（Ｂ）に対してＡＸ１を比較した。図１２Ａに見られるように、ＣＢＤのＰＫプロファイルは両方の製剤について同様の動態を示した。したがって、Ｄ−リモネン及びＥｔＯＨは、苦味が少なく、薬理学的に許容される成分で置き換えて患者の服薬遵守を改善することができる。  
【０１３８】
同様に、ラットでのＰＫ試験を行い、５ＣＳ及びＡＸ−１と比較して、ＯＲ２１０ＳＥ又はＯＲ１０３（２）を２５ｍｇ／ｋｇＢＷ投与した場合の、経口投与後の血流中のＣＢＤレベルを測定した。
【０１３９】
図１２Ｂに見られるように、ＯＲ２１０ＳＥはより良好なＰＫプロファイルを示し、ＡＸ−１及び５ＣＳ（全て濃縮形態で投与された）製剤と比較して経口投与後に血流へはるかに高いレベルのＣＢＤを吸収する。ＯＲ２１０ＳＥ投与後のＣｍａｘは、３０分の時点で、ＡＸ−１と比較して比較的高濃度で観察された（それぞれ約９００ｎｇ／ｍＬ対５５０ｎｇ／ｍＬ）。製剤ＯＲ１０３（２）は、投与から２乃至４時間のＣｍａｘで、より遅れたＣＢＤの吸収を示す。この製剤はまた、血流に達する比較的高レベルのＣＢＤを示す。したがって、ＯＲ１０３（２）及びＯＲ２１０ＳＥは遅延放出製剤に適している。
【０１４０】
刺激された胃液（ＳＧＦ）中のＣＢＤの安定性  
ＣＢＤの経口投与は、胃液にさらされると、ＣＢＤのＴＨＣへの分解に寄与する可能性がある副作用の事例を示すことが知られているので、ＡＸ（１）と５ＣＳに可溶化させた場合のＣＢＤ安定性を胃液環境のシミュレーションで試験した。  
【０１４１】
ＭｅＯＨ、ＡＸ１及び５ＣＳ中の３％ＣＢＤのストック溶液を調製した。刺激性胃液（ＳＧＦ）の培地は、塩化ナトリウム（０．２ｗ／ｖ％）及び塩酸（０．１Ｍ）をＤＤＷに溶解させて調製し、３７℃でインキュベートした。  
【０１４２】
ＭｅＯＨ溶液については、ドデシル硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）をＳＧＦに添加した。５００ｍｌのＳＧＦ培地を適切な三角フラスコに入れた。０乃至１ｍｌの各ＣＢＤ原液をＳＧＦに添加した。この混合物を３７℃に温めた水浴中で激しく振盪させ、直ちに溶液１ｍｌをサンプリングして、等容量の予熱したＳＧＦ培地と交換した。同様に、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、７５、９０、１２０、１５０及び１８０分で、同じ体積をサンプリングした。１ｍＬの各サンプルを９８０μＬの０．１Ｍ水酸化ナトリウムと、３ｍｌのＭｅＯＨで、ｐＨ７乃至９に中和し、ｐＨレベルを試験した。ＨＰＬＣ分析まで全ての試料を４℃に保った。
【０１４３】
ＭｅＯＨ溶液及びＡＸ１系については、３０分ごとに追加の試料を採取し、さらなる処理を行うことなくＨＰＬＣに直接注入した。これは馴化が、見られたプロフィールに影響を及ぼさないことを評価するためである。測定したＣＢＤ濃度を各時点での初期濃度（Ｃ／Ｃｏ）に分けた。
【０１４４】
図１３Ａ及び１３Ｂは、中和したサンプルと中和していないサンプルの両方におけるＣＢＤ含有量の変化を時間に対して示すグラフである。懸濁媒体としてのＭｅＯＨ中のＣＢＤは経時的に有意な分解を示した。分解は非常に早く始まり、５分後にはすでに始まっていた。３０分以内に分子の６８％が分解し、２時間後に４％未満のＣＢＤが残った。ＣＢＤの分解はＨＰＬＣ−ＵＶ分析を用いて検出された７つのピークとなった。「Ｕｎｋ」と  呼ばれる４つの未知のピークと、３つのピークがΔ８−ＴＨＣ、Δ９−ＴＨＣ、及びＣＢＮとして同定された。しかしながら、５ＣＳ及びＡＸ１の両方にＣＢＤが添加されると、分解は観察されなかった（Ｃ／Ｃｏは１のままであった）。ＣＢＤレベルは安定かつ一定であり、測定後３時間たっても、分解生成物を示さなかった。中和後又はサンプリング直後に測定されたサンプルも同様の結果を示し、この方法の精度を示した。
【０１４５】
以前の報告によると、酸性環境でＣＢＤは主にＴＨＣといくつかの追加のマイナー関連カンナビノイドに分解する。ＨＰＬＣ分析は、異なる時点で検出されたΔ９−ＴＨＣ、Δ８−ＴＨＣ及びＣＢＮを含む合計７つの分解生成物を示した。
【０１４６】
ＣＢＤピーク面積が小さくなる傾向を図１３Ｃに示す。同時に、関連する分解生成物のピーク面積は増加し、この生成物のいくつかは時間内に分解される（化合物「ｕｎｋ２」）ように見えるが、他のものはその時点で上がり始める（「ｕｎｋ５」及び「ｕｎｋ３」）。
【０１４７】
この結果から、メタノール中のＣＢＤの投与は、酸性環境のためにＣＢＤのＴＨＣへの非常に速い変換をもたらすと予想され、これは望ましくない精神活性の有害な効果を導き得る。対照的に、５ＣＳ及びＩｎ９（６）系に可溶化されたＣＢＤは、酸性胃液にさらされてから１８０分後でも、ＴＨＣへの変換に対して十分に保護されている。
【０１４８】
比較として、市販製品（植物油に溶解させたＣＢＤを含有する「ＲＳＨＯ」（商標）と、純粋なオリーブ油に溶解させたＣＢＤを用いてＳＧＦ中のＣＢＤプロファイルを評価した。ＳＧＦにおける分解のＲＳＨＯプロファイルを図１４Ａに示し、図１４ＢにはＳＧＦにおける分解のオリーブ油中のＣＢＤプロファイルを示す。
【０１４９】
１８０分間ＳＧＦに暴露したときにＣＢＤが安定なままであるＡＸ−１及び５ＣＳとは対照的に、市販製品又はオリーブ油中のＣＢＤは暴露後３０分以内に比較的速く分解する。したがって、本明細書に記載の製剤は、ＴＨＣ又はその他のカンナビノイドなどのその分解生成物ではなく、血流中に経口投与したときにＣＢＤが直接吸収されるように「保護シールド」を提供する。
【０１５０】
配合  
凍結乾燥と再懸濁  
以下に詳述するように、ＣＢＤ添加製剤５ＣＳ及びＡＸ−１を凍結乾燥用に配合した。
【０１５１】
２．５重量％ＣＢＤ添加ＡＸ１と、５重量％ＣＢＤ添加５ＣＳ製剤の濃縮試料を以下の溶液で希釈した（１０倍）。
デキストリン（１０−２０ｗ／ｖ％）
乳糖（１０−２０ｗ／ｖ％）  
マンニトール（１０−２０ｗ／ｖ％）  
マルトデキストリン（１０−２０ｗ／ｖ％）
エリトリトール（１０−３０ｗ／ｖ％）  
ソルビトール（２０−７０ｗ／ｖ％）
【０１５２】
希釈した試料を液体窒素で凍結し、少なくとも２４時間凍結乾燥させた。凍結乾燥後、固体粒子の粉末が得られた（図１５Ａ）。
【０１５３】
次に、ＣＢＤ添加粒子を水（１０乃至９０％ＷＴ）中に再分散させて、再構成マイクロエマルジョンを得た（図１５Ｂ）。この製剤は元の透明で均質な外観を完全に取り戻しており、相分離又はＣＢＤの沈殿は見られなかった。  
【０１５４】
ナノサイズの液滴がその構造及びサイズを保持しているかどうかを判定するために、マンニトールで希釈した５ＣＳの再構成粉末を、表８に示すように、ＤＬＳ機器で液滴サイズを測定した。
【０１５５】
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【０１５６】
凍結乾燥前（元の製剤）にも、異なる水分比での再構成後にも、同様の液滴サイズが見られた。
【０１５７】
凍結乾燥粉末を、ラットへの経口投与用にそのサイズにカスタマイズしたカプセル（ＴＲＯＰＡＣ  ＣＡＰＳＵＬＥＳ）に導入した。経口投与後、同じ用量の１０ｍｇ／ｋｇＢＷの  濃縮液製剤と比較して血流中のＣＢＤを評価した。凍結乾燥粉末及び液体濃縮製剤のＰＫプロファイルは、図１６Ａに示すように同様であり、ＤＬＳの結果によって予測されるように、凍結乾燥させた５ＣＳの効果を示さなかった。
【０１５８】
さらに、凍結乾燥粉末及びその再構成試料は、血流に達する同様の動態プロファイルとＣＢＤ量を示している（図１６Ｂ）。この結果は、この粉末の水和によってＣＢＤの性能及び／又はバイオアベイラビリティに影響がないことを示している。  
【０１５９】
凍結乾燥及び再構成は製剤の性質を妨げなかったので、エンドユーザ／患者の好みに応じて、製剤を粉末又は液体の形で投与することが可能である。
【０１６０】
他の有効成分との共溶解
ドコヘキサン酸（ＤＨＡ）：ＤＨＡは、体全体に天然に存在するオメガ−３脂肪酸で、大脳皮質、網膜、心臓に最も豊富に含まれている。したがって、ＤＨＡは脳の成長及び機能的発達に不可欠であり、学習能力、認知行動及び鬱病の改善を示している。ＤＨＡ消費量の減少は、加齢中の認知機能低下及び散発性アルツハイマー病の発症と関連している。
【０１６１】
さらに、ＤＨＡは血中のトリグリセリドを減らし、血栓を減らし、心不整脈を予防するのに役立つ。疫学的研究は、高濃度のＤＨＡによる魚の消費と心筋梗塞による突然死の減少との間に強い相関関係を示している。
【０１６２】
ＤＨＡの反対の効果も、炎症、特に慢性関節リウマチ（ＲＡ）、及び喘息に見られ、研究されている。ＤＨＡは、高血圧、関節炎、アテローム性動脈硬化症、鬱病、成人発症型糖尿病、心筋梗塞、血栓症、及びいくつかの癌などの疾患に対して好ましい効果がある。
【０１６３】
ＤＨＡは、主に魚油や藻類を含む私たちの食事から得ることができるが、バイオアベイラビリティが非常に限られているので、高レベルで、え体内で十分なレベルに達する強度で消費されるべきである。
【０１６４】
ＣＢＤとＤＨＡを可溶化するのは簡単なことではない。５ＣＳ及びＡＸ−１製剤を使用すると、１：１の比率で比較的高濃度のＣＢＤとＤＨＡが両方（５０ｍｇ／ｍＬのＣＢＤと５０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以上のＤＨＡ以上）が得られ、ナノサイズの液滴を含む透明で安定な製剤が得られる。この系は、非常に大量の全活性分子を「担持する」が、依然として完全に希釈可能であった。この系は、所望の比率のＣＢＤ：ＤＨＡを可溶化することができる。この二重分子系は多機能治療効果をもたらし得る。さらに、組成物に添加されるＤＨＡは多不飽和長鎖脂肪酸であり、送達ＣＢＤを改善するバイオアベイラビリティ強化剤として作用し得る。
【０１６５】
クルクミン：クルクミンは小分子であり、他のポリフェノールと同様の効果を持つ原型の「クルクミノイド」である。非常に強力な抗炎症、抗癌分子として知られている。また、老化にと関連する認知低下を減らし、動脈中の脂質とプラークのレベルを減らし、そして糖尿病の危険性の低減を支援する分子として示されている。しかしながら、経口バイオアベイラビリティが非常に乏しい。ＣＢＤとクルクミンの両方を組み合わせることは、炎症の減少効果を上げ、さらなる二重の有益な治療効果をもたらす。クルクミンとＣＢＤの両方が、６０ｍｇ／ｍＬのＣＢＤと５０ｍｇ／ｍＬクルクミンの濃度で、５ＣＳ製剤中に首尾よく共可溶化され、５０ｍｇ／ｍＬのＣＢＤと１５ｍｇ／ｍＬクルクミンの濃度で、ＡＸ−１製剤中に可溶化される。得られた製剤は透明で両活性分子を含んでおり、オレンジ色の外観（クルクミン着色効果）を示し、相分離も沈殿も示さない。  
【０１６６】
調味料
２．５％ＣＢＤ添加製剤を、ミント、レモンティー、トロピカル、シトラス、クランベリ−ザクロなどの香味剤を添加する可能性について試験した。希釈製剤は調製後透明で安定であった。
【０１６７】
さらに、ＡＸ１サンプルは、モンクフルーツ（Ｓｉｒａｉｔｉａ  ｇｒｏｓｖｅｎｏｒｉｉ）粉末及びモンクフルーツジュース及び風味剤（油性基剤及び水性基剤）を用いて調製した。モンクフルーツパウダーとモンクフルーツジュースは、両方共ＡＸ１濃縮物と相溶性であった。フレーバの場合、油性フレーバの添加は、サンプルを透明かつ安定に保し、対照的に水性フレーバーとは対照的に相分離をもたらした。
【０１６８】
５ＣＳについては、モンクフルーツ粉末及びモンクフルーツジュース及び香料（油性基剤及び水性基剤）を用いてサンプルを調製した。モンクフルーツ粉末のみが安定な系となったが、粉末を完全に溶解させるために追加のＰＧを添加した（最終製品の１０％）。水ベースと油ベースの両方のフレーバが適合した。  
【０１６９】
したがって、香味剤及び他の添加剤の添加は製剤に悪影響を及ぼさず、希釈形態及び濃縮形態の両方で苦味を隠すことができる。  
【０１７０】
ソフトジェルカプセルに封入
別の形態の経口投与を可能にするために、５ＣＳ製剤をソフトゲルカプセルに封入した。柔らかいゲルは、長期間の保存後もコーティングへの漏出や損傷を示すことなく無傷であることがわかり、ボトル内に重量損失や湿気は生じなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【国際調査報告】
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2019532940.tif 000044
2019532940.tif 000045