(57)【要約】熱硬化性ポリイソブチレンネットワークポリマーは、ポリイソブチレンジオール残基と、ジイソシアネート残基と、ソルビタンエステルの残基および分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基からなる群から選択される少なくとも１つの架橋化合物残基と、を含む。
2019508557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱硬化性ポリイソブチレンネットワークポリマーであって、
ポリイソブチレンジオール残基と、
ジイソシアネート残基と、
ソルビタンエステルの残基および分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基からなる群から選択される少なくとも１つの架橋化合物残基と、を含む
熱硬化性ポリイソブチレンネットワークポリマー。
【請求項２】
前記ポリイソブチレンジオール残基が前記ポリマー中に同ポリマーの約４５重量％〜約９７．５重量％の量で存在し、前記ジイソシアネート残基が前記ポリマー中に同ポリマーの約２重量％〜約３０重量％の量で存在し、前記少なくとも１つの架橋化合物残基が、前記ポリマー中に同ポリマーの約０．５重量％〜約２５重量％の量で存在する請求項１に記載の熱硬化性ポリマー。
【請求項３】
前記ジイソシアネート残基が４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基および２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基を含む請求項１または２に記載の熱硬化性ポリマー。
【請求項４】
前記２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基が前記ジイソシアネート残基の約１重量％〜約５０重量％の範囲である請求項３に記載の熱硬化性ポリマー。
【請求項５】
前記架橋化合物残基が、２より大きいヒドロキシル官能価を有するソルビタンエステルの残基である、実施例１乃至４のいずれか一項に記載の熱硬化性ポリマー。
【請求項６】
前記架橋化合物残基が、２より大きいヒドロキシル官能価を有する分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基である、実施例１乃至４のいずれか一項に記載の熱硬化性ポリマー。
【請求項７】
１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンおよび１，２，３−トリヒドロキシプロパンのうちの少なくとも１つの残基をさらに含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の熱硬化性ポリマー。
【請求項８】
前記ポリイソブチレンジオール残基がα、ω−ビスヒドロキシ末端ポリイソブチレンの残基である、実施例１乃至６のいずれか一項に記載の熱硬化性ポリマー。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の熱硬化性ポリマーを含む医療デバイス。
【請求項１０】
前記熱硬化性ポリマーが、電気的フィードスルーの電気的に絶縁され、かつ環境的に隔離された部分を形成する、請求項９に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
熱硬化性ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーを含む医療デバイスの製造方法において、前記製造方法は、
ポリイソブチレンジオール、ジイソシアネート、重合触媒、および架橋化合物を１８℃〜３０℃の範囲の温度で混合して液体混合物を形成するステップであって、架橋化合物は、２より大きいヒドロキシル官能価を有するソルビタンエステルおよび２より大きいヒドロキシル官能価を有する分岐ポリプロピレンオキシドポリオールからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、前記ステップと、
前記液体混合物を医療デバイスに適用するステップと、
前記医療デバイスを加熱して液体混合物を硬化させて、医療デバイス上に熱硬化性ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーを形成するステップと、
を含む方法。
【請求項１２】
液体混合物を適用するステップは、医療デバイスの一部と少なくとも１つの導電体との間の空間を液体混合物で満たすステップを含み、固体の熱硬化性ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーは、電気接続部を医療デバイスの前記一部から電気的に絶縁する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ジイソシアネートが、同ジイソシアネートの５０重量％〜９９重量％の範囲にわたる４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと、同ジイソシアネートの１重量％〜５０重量％の範囲にわたる２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと、を含む請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリイソブチレンジオール、前記ジイソシアネート及び前記重合触媒とともに混合する前に、１つ以上の架橋化合物を乾燥することをさらに含む請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の架橋化合物は、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンおよび１，２，３−トリヒドロキシプロパンのうちの少なくとも１つをさらに含み、架橋化合物を乾燥させる前に、同架橋化合物とともに混合することをさらに含む請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー材料に関する。より詳細には、本発明は、熱硬化性ポリイソブチレン系ポリウレタン、熱硬化性ポリイソブチレン系の製造方法、および熱硬化性ポリイソブチレン系ポリウレタンを含む医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー材料は医療デバイスの分野で広く使用されている。例えば、シリコーンゴム、ポリウレタン、およびフルオロポリマーのようなポリマー材料は、医療用リード線、ステント、カテーテルおよび他のデバイスのためのコーティングおよび／または絶縁材料として使用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
実施例１は、ポリイソブチレンジオール残基、ジイソシアネート残基、およびソルビタンエステルの残基および分岐（ｂｒａｎｃｈｅｄ）ポリプロピレンオキシドポリオールの残基からなる群から選択される少なくとも１つの架橋化合物残基、を含む熱硬化性ポリイソブチレンネットワーク（ｎｅｔｗｏｒｋ）ポリマーである。
【０００４】
実施例２において、ポリイソブチレンジオール残基がポリマー中にポリマーの約４５重量％〜約９７．５重量％の量で存在し、ジイソシアネート残基がポリマー中にポリマーの約２重量％〜約３０重量％の量で存在し、少なくとも１つの架橋化合物残基が、ポリマー中にポリマーの約０．５重量％〜約２５重量％の量で存在する実施例１の熱硬化性ポリマー。
【０００５】
実施例３において、ジイソシアネート残基が４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基および２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基を含む実施例１または２のいずれかの熱硬化性ポリマー。
【０００６】
実施例４において、２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基がジイソシアネート残基の約１重量％〜約５０重量％の範囲である実施例３の熱硬化性ポリマー。
実施例５において、架橋化合物残基が、２より大きいヒドロキシル官能価（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有するソルビタンエステルの残基である、実施例１〜４のいずれかの熱硬化性ポリマー。
【０００７】
実施例６において、架橋化合物残基が２より大きいヒドロキシル官能価を有する分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基である、実施例１〜４のいずれかの熱硬化性ポリマー。
【０００８】
実施例７において、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンおよび１，２，３−トリヒドロキシプロパンのうちの少なくとも１つの残基をさらに含む、実施例１〜５のいずれかの熱硬化性ポリマー。
【０００９】
実施例８において、ポリイソブチレンジオール残基がα、ω−ビスヒドロキシ末端ポリイソブチレンの残基である、実施例１〜６のいずれかの熱硬化性ポリマー。
実施例９は、実施例１〜８のいずれかの熱硬化性ポリマーを含む医療デバイスである。
【００１０】
実施例１０において、熱硬化性ポリマーが、電気的フィードスルーの電気的に絶縁され、かつ環境的に隔離された部分を形成する、実施例９の医療デバイス。
実施例１１は、熱硬化性ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーを含む医療デバイスの製造方法である。同方法は、ポリイソブチレンジオール、ジイソシアネート、重合触媒、および架橋化合物を１８℃〜３０℃の範囲の温度で混合して液体混合物を形成することと、液体混合物を医療デバイスに適用することと、医療デバイスを加熱して液体混合物を硬化させて、医療デバイス上に熱硬化したポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーを形成することと、を含む。架橋化合物は、２より大きいヒドロキシル官能価を有するソルビタンエステルおよび２より大きいヒドロキシル官能価を有する分岐ポリプロピレンオキシドポリオールからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。
【００１１】
実施例１２において、液体混合物を適用するステップは、医療デバイスの一部と少なくとも１つの導電体との間の空間を液体混合物で満たすステップを含み、固体熱硬化性ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーは、電気接続部を医療デバイスの前記一部から電気的に絶縁する、実施例１１に記載の方法。
【００１２】
実施例１３において、ジイソシアネートが、ジイソシアネートの５０重量％〜９９重量％の範囲にわたる４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと、ジイソシアネートの１重量％〜５０重量％の範囲にわたる２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと、を含む実施例１１または１２のいずれかの方法。
【００１３】
実施例１４において、ポリイソブチレンジオール、ジイソシアネート及び重合触媒とともに混合する前に、１つ以上の架橋化合物を乾燥することをさらに含む実施例１１〜１３のいずれかの方法。
【００１４】
実施例１５において、１つ以上の架橋化合物は、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンおよび１，２，３−トリヒドロキシプロパンのうちの少なくとも１つをさらに含み、架橋化合物を乾燥させる前に、架橋化合物と一緒に混合することをさらに含む実施例１４の方法。
【００１５】
実施例１６は、ポリマーの約４５重量％〜約９７．５重量％の量でポリマー中に存在するポリイソブチレンジオール残基と、ポリマーの約２重量％〜約３０重量％の量でポリマー中に存在するジイソシアネート残基と、ソルビタンエステルの残基および分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基からなる群から選択される少なくとも１つの架橋化合物残基を含む熱硬化性ポリイソブチレンネットワークポリマーである。少なくとも１つの架橋化合物残基は、ポリマーの約０．５重量％〜約２５重量％の量でポリマー中に存在する。
【００１６】
実施例１７において、ジイソシアネート残基が４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基および２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基を含む、実施例１６の熱硬化性ポリマー。
【００１７】
実施例１８において、２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基がジイソシアネート残基の約１重量％〜約５０重量％の範囲にある、実施例１７の熱硬化性ポリマー。
【００１８】
実施例１９において、架橋化合物残基が、２より大きいヒドロキシル官能価を有するソルビタンエステルの残基である、実施例１６〜１８のいずれかの熱硬化性ポリマー。
実施例２０において、架橋化合物残基が、２より大きいヒドロキシル官能価を有する分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基である、実施例１６〜１８のいずれかの熱硬化性ポリマー。
【００１９】
実施例２１において、実施例１６〜２０のいずれかの熱硬化性ポリマーであって、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンおよび１，２，３−トリヒドロキシプロパンのうちの少なくとも１つの残基をさらに含む、実施例１６〜２０のいずれかの熱硬化性ポリマー。
【００２０】
実施例２２において、ポリイソブチレンジオール残基がα、ω−ビスヒドロキシ末端ポリイソブチレンの残基である、実施例１６〜２１のいずれかの熱硬化性ポリマー。
実施例２３は、熱硬化性ポリイソブチレンネットワークポリマーを含む医療デバイスである。熱硬化性ポリイソブチレンネットワークポリマーは、ポリマーの約４５重量％〜約９７．５重量％の量でポリマー中に存在するポリイソブチレンジオール残基、ポリマーの約２重量％〜約３０重量％の量でポリマー中に存在するジイソシアネート残基、およびソルビタンエステルの残基および分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基からなる群から選択される少なくとも１つの架橋化合物残基を含む。少なくとも１つの架橋化合物残基は、ポリマーの約０．５重量％〜約２５重量％の量でポリマー中に存在する。
【００２１】
実施例２４において、ジイソシアネート残基が４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基および２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基を含む実施例２３の医療デバイス。
【００２２】
実施例２５において、２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基がジイソシアネート残基の約１重量％〜約５０重量％の範囲にある、実施例２４の医療デバイス。
実施例２６において、架橋化合物残基が、２より大きいヒドロキシル官能価を有するソルビタンエステルの残基である、実施例２３〜２５のいずれかの医療デバイス。
【００２３】
実施例２７において、架橋化合物残基が、２より大きいヒドロキシル官能価を有する分岐ポリプロピレンオキシドポリオールの残基である、実施例２３〜２５のいずれかの医療デバイス。
【００２４】
実施例２８において、実施例２３〜２７のいずれかに記載の医療デバイスであって、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンおよび１，２，３−トリヒドロキシプロパンのうちの少なくとも１つの残基をさらに含む医療デバイス。
【００２５】
実施例２９において、熱硬化性ポリマーが、電気的フィードスルーの電気的に絶縁され、かつ環境的に隔離された部分を形成する、実施例２３〜２８のいずれかの医療デバイス。
【００２６】
実施例３０において、熱硬化性ポリマーが環境的に隔離する医療デバイスケーシングを形成する実施例２３〜２９のいずれかの医療デバイス。
実施例３１は、熱硬化性ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーを含む医療デバイスの製造方法である。同方法は、ポリイソブチレンジオール、ジイソシアネート、重合触媒、および架橋化合物を混合して液体混合物を形成することを含む。混合は、１８℃〜３０℃の範囲の温度で行う。混合後、液体混合物を医療デバイスに適用し、医療デバイスを加熱して液体混合物を硬化させ、熱硬化したポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーを医療デバイス上に形成する。架橋化合物は、２より大きいヒドロキシル官能価を有するソルビタンエステルおよび２より大きいヒドロキシル官能価を有する分岐ポリプロピレンオキシドポリオールからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。
【００２７】
実施例３２において、液体混合物を適用するステップは、医療デバイスの一部と少なくとも１つの導電体との間の空間を液体混合物で満たすことを含み、固体の熱硬化性ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマーは、電気接続部を医療デバイスの前記一部から電気的に絶縁する、実施例３１の方法。
【００２８】
実施例３３において、ジイソシアネートがジイソシアネートの５０重量％〜９９重量％の範囲にある４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと、ジイソシアネートの１重量％〜５０重量％の範囲にある２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと、を含む実施例３１または３２のいずれかの方法。
【００２９】
実施例３４において、ポリイソブチレンジオール、ジイソシアネートおよび重合触媒と一緒に混合する前に、１つ以上の架橋化合物を乾燥する工程をさらに含む実施例３１〜３３のいずれかの方法。
【００３０】
実施例３５において、１つ以上の架橋化合物が１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンおよび１，２，３−トリヒドロキシプロパンのうちの少なくとも１つをさらに含み、架橋化合物を乾燥させる前に、架橋化合物とともに混合することをさらに含む実施例３４の方法。
【００３１】
複数の実施形態が開示されているが、本発明のさらに他の実施形態は、本発明の例示的実施形態を示し、かつ記載する、以下の詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。したがって、図面および詳細な説明は、本質的に例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】記載された実施形態に従う熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲの一例を示す。
【図２】記載された実施形態に従う単一架橋化合物を用いた熱硬化ＰＩＢ−ＰＵＲの硬化時間および硬化温度の関数としての比較したラップ剪断強度を示す。
【図３】記載された実施形態に従う架橋化合物の組合せを用いた熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲの硬化時間の関数としての比較したラップ剪断強度を示し、同じ硬化温度における図２に示された熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲと比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、様々な改変および代替形態が可能であるが、特定の実施形態は、図面において一例として示されており、以下に詳細に記載される。しかしながら、本発明は、記載された特定の実施形態に本発明を限定するものではない。それどころか、本発明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に入るすべての修正、等価物、および代替物を包含することが意図されている。
【００３４】
本発明のより完全な理解は、本発明の多数の態様および実施形態の以下の詳細な説明を参照することによって利用可能である。以下の発明の詳細な説明は、本発明を説明することを意図しているが、本発明を限定するものではない。
【００３５】
本開示の様々な態様に従って、少なくとも１つの架橋化合物を含む熱硬化性ポリイソブチレンポリウレタン（本明細書では集合的に「熱硬化性ポリイソブチレンネットワーク」または「熱硬化性（ｔｈｅｒｍｏｓｅｔ）ＰＩＢ−ＰＵＲ」とも称される）およびその製造方法が開示される。少なくとも１つの架橋化合物は、ソルビタンエステルおよび分岐ポリプロピレンオキシドポリオールのうちの少なくとも１つを含み得る。
【００３６】
熱硬化したポリマーまたは熱硬化しているポリマーは、不可逆的に硬化するポリマーである。すなわち、一度硬化されると、熱硬化性ポリマーは再加熱および再成形することができない。対照的に、熱可塑性ポリマーは、可逆的に硬化するポリマーである。すなわち、これを加熱して軟化させ、再成形し、次いで冷却して硬化させることができ、このプロセスを無期限に繰り返すことができる。熱硬化性ポリマーは、軟化することなくその強度を保持することができる。これは、例えばある範囲の温度で信頼性の高いシールを必要とする用途において有用な特徴である。
【００３７】
熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲは、テレケリックポリイソブチレン、ネットワーク形成を可能にするポリオール架橋化合物、およびポリイソブチレンを架橋化合物に結合させるジイソシアネートを含むことができる。患者の体内に植え込み可能または挿入可能であり、少なくとも１つの熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲを含む医療デバイスもまた開示される。
【００３８】
ポリウレタンは、多官能性イソシアネート（例えば、脂肪族ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートの両方を含むジイソシアネート）をポリオール（例えば、マクログリコール）と反応させることによって合成されるポリマーのファミリーである。一般的に使用されるマクログリコールには、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオール、ポリカーボネートジオール、ポリシロキサンジオールおよびα、ω−ビスヒドロキシ末端ポリイソブチレンが含まれる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲは、１つ以上のポリイソブチレンジオール残基、１つ以上のジイソシアネート残基、および１つ以上の架橋化合物残基を含む。様々な実施形態の熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲ中のポリイソブチレン残基、ジイソシアネート残基、および架橋化合物残基の相対的重量パーセントは、ショアー硬度を含む広い範囲の物理的および機械的特性を達成し、種々の所望の機能的な性能を達成するために変更され得る。いくつかの実施形態において、ポリイソブチレン残基は、少なくとも約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、または約６０重量％であってもよく、あるいは約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、または約９７．５重量％以下であってもよく、あるいは上記の値の任意の対の間に定義される任意の範囲内に存在していてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ポリイソブチレン残基は、約４５重量％〜約９７．５重量％、約５０ｗｔ％〜約９０重量％、約５５重量％〜約８０重量％、または約６０重量％〜約７０重量％の量であってもよい。いくつかの実施形態において、ジイソシアネート残基は、少なくとも約２重量％、約６重量％、約１０重量％、約１４重量％、または約１８重量％であってもよく、または約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、または約３０重量％以下であってもよく、あるいは上記の値の任意の対の間に定義される任意の範囲内に存在していてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ジイソシアネート残基は、約２重量％〜約３０重量％、約６重量％〜約２８重量％、約１０重量％〜約２６重量％、約１４重量％〜約２４重量％、または約１８重量％〜約２２重量％の量にて存在していてもよい。いくつかの実施形態において、架橋化合物残基は、少なくとも約０．５重量％、約３重量％、約６重量％、または約１０重量％であってもよく、または約１８重量％、約２１重量％、約２３重量％、または約２５重量％以下であってもよく、あるいは上記の値の任意の対の間に定義される任意の範囲内に存在していてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、架橋化合物残基は、約０．５重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約２３重量％、約６重量％〜約２１重量％、または約１０％〜約１８％の量にて存在していてもよい。上記した全ての重量パーセントはポリマーの重量による。
【００４０】
ポリイソブチレン残基は、分子量が大きく変化し得るが、他の値のなかでもとりわけ、２〜１００の反復単位（モノマー単位）で構成することができ、様々な実施形態の熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲに、α、ω−ビスヒドロキシ末端を有するポリイソブチレンのようなテレケリックジオール出発物質の形態で組み込むことができる。
【００４１】
種々の実施形態の熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲを形成するのに用いるためのジイソシアネートには、芳香族および非芳香族（例えば、脂肪族）ジイソシアネートならびに芳香族および／または非芳香族ジイソシアネートの適切な組み合わせが含まれる。芳香族ジイソシアネートは、とりわけ以下の、２，２−、２−４−および／または４，４−メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）、トリフェニルメタントリイソシアネート、２，４−および／または２，６−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，５−ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）、パラ−フェニレンジイソシアネート、３，３’−トリデン（ｔｏｌｉｄｅｎｅ）−４，４’−ジイソシアネートおよび３，３’−ジメチル−ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネートからなる適切なメンバーから選択され得る。非芳香族ジイソシアネートは、とりわけ以下の、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、４，４’−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート（Ｈ１２ＭＤＩ）、３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキシルイソシアネート（イソホロンジイソシアネートまたはＩＰＤＩ）、シクロヘキシルジイソシアネートおよび２，２，４−トリメチル−１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭＤＩ）からなる適切なメンバーから選択され得る。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ジイソシアネート異性体の組み合わせを使用することができる。例えば、４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートとの組み合わせを用いることができる。種々の実施形態のジイソシアネート中の４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートの２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートに対する重量比は、室温で固体から液体の形態の範囲にあるジイソシアネートを達成するように変化させることができ、結果として得られる熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲの一定の範囲の物理的および機械的特性を生ずる。例えば、ジイソシアネート中の４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートの２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートに対する重量比は、９９：１から、９５：５まで、９０：１０まで、７５：２５まで、５０：５０まで、２５：７５まで、１０：９０まで、５：９５まで、１：９９までであり、より具体的には、９５：５から、９０：１０まで、８０：２０まで、７０：３０まで、６５：３５まで、６０：４０まで、５０：５０までであり、さらにより具体的には、約８０：２０から、約５０：５０までである。いくつかの実施形態において、ジイソシアネートは、ジイソシアネートの約５０重量％〜約９９重量％の量の４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと、ジイソシアネートの約１重量％〜約５０重量％の量の２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートを含むことができる。いくつかの実施形態において、４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートは、ジイソシアネートの約５０重量％であってもよく、２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートは、ジイソシアネートの約５０重量％であってもよく、得られたジイソシアネートは室温で液体である。
【００４３】
架橋化合物は、ポリイソブチレン−ポリウレタンポリマー鎖を架橋させて、熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲの熱硬化特性を提供するために使用される。様々な実施形態の熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲを形成する際に使用するための架橋化合物としては、ソルビタンエステルおよび／または分岐ポリプロピレンオキシドポリオールが含まれる。ソルビタンエステルは、とりわけ以下の、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベートモノラウレート、ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンセキオレエート（ｓｅｑｕｉｏｌｅａｔｅ）からなる適切なメンバーから選択され得る。分枝状ポリプロピレンオキシドポリオールは、とりわけ以下の、ニュージャージー州フローラムパーク（Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ）のＢＡＳＦコーポレーションから入手可能なＰｌｕｒａｃｏｌ（登録商標）ＰＥＰ４５０またはＰｌｕｒａｃｏｌ（登録商標）５５０、テキサス州ウッドランズ（Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ）のハンツマンコーポレーション（Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能なＪｅｆｆｏｌ（登録商標）ＦＸ３１−１６７、Ｊｅｆｆｏｌ（登録商標）ＦＸ３１−２４０、またはＪｅｆｆｏｌ（登録商標）Ｇ３０−６５０からなる適切なメンバーから選択され得る。好適な架橋化合物は、２より大きいヒドロキシル官能価を有する。
【００４４】
本開示の実施形態に従う熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲを含む医療デバイスは、ポリイソブチレンジオール、ジイソシアネート、および上記した１つ以上の架橋化合物、および適切な重合触媒を室温で一緒に混合し、液体混合物を形成することによって形成される。室温は、約１８℃〜約３０℃の範囲であり得る。液体混合物は、室温で医療デバイスに適用され、次いで液体混合物が硬化するまで医療デバイスが加熱され、固体の熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲを形成する。いくつかの実施形態において、硬化温度は、少なくとも約１００℃、約１１０℃、または約１２０℃とすることができ、または約１３０℃、約１４０℃、または約１５０℃以下であってもよく、あるいは上記の値の任意の対の間に定義される任意の範囲内に存在していてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、硬化温度は、約１００℃〜約１５０℃、約１１０℃〜約１４０℃、または約１２０℃〜約１３０℃の範囲であってもよい。いくつかの実施形態において、硬化時間は、少なくとも約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、または約８時間とすることができ、または約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、または約１６時間以下であってもよく、あるいは上記の値の任意の対の間に定義される任意の範囲内に存在していてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、硬化時間は、約１時間〜約１６時間、約２時間〜約１４時間、約４時間〜約１２時間、または約６時間〜約１０時間の範囲であってもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態において、液体混合物は、医療デバイスの一部と少なくとも１つの導電体との間の空間を液体混合物で満たすことによって適用されてもよい。一旦硬化すると、熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲは、少なくとも１つの導電体を医療デバイスの前記部分から電気的に絶縁する。いくつかの実施形態において、このような構造は、耐久性のある生体適合性の電気的フィードスルーであって、同フィードスルーを通る化学物質および物質の拡散に実質的に抵抗することによって、フィードスルーの反対側の環境をも分離するフィードスルーを形成することができる。いくつかの実施形態において、フィードスルーは実質的に気体の透過に抵抗する。そのような構造は、生体適合性シールを形成するために高純度セラミック、チタン金ろう付け、および貴金属導電体を必要とする従来のセラミック電気フィードスルーに対して、より汎用性がありコスト効率の高い代替物を提供することができる。本開示の実施形態に従う熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲは、ジイソシアネートが安定な非生物活性酸化物（例えば、チタン、ガラス）を有する移植可能な材料と共有結合するので、生体適合性シールを形成し得る。
【００４６】
他の実施形態において、液体混合物は、医療デバイスケーシングを製造するように構成された金型の空間に注入することによって適用することができる。一旦硬化すると、熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲは、ケーシングによって画定された内部環境を外部環境から隔離するために、化学物質および物質の拡散に実質的に抵抗する可撓性のある生体適合性のデバイスケーシングを形成することができる。いくつかの実施形態において、デバイスケーシングは実質的に気体の透過に抵抗する。いくつかの用途では、そのような可撓性デバイスケーシングは、チタンのようなより伝統的な材料で作られたケーシングと比較して、患者により一層の快適性を提供することができる。
【００４７】
熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲは、ほぼ均一な組成を有することが一般に望ましい。ポリイソブチレンの連続的で中断されていない相は、湿度、酸素および他の汚染物質に対する拡散障壁としてより良好な性能を提供する。この一般的に良好な均質性を達成するためには、液体混合物を形成する際に、ジイソシアナートおよび架橋性化合物とポリイソブチレンジオールとの混和性が必要である。これは、ポリイソブチレンジオールが非常に疎水性であり、一般に、複数の官能性ヒドロキシル基を有する化合物と混和しないために困難である。ヒドロキシル基は極性であり、水素結合に関与し、それらを親水性にし、ポリイソブチレンジオールとの混和性が低い。上記したソルビタンエステルおよび分岐ポリプロピレンオキシドポリオールを含む架橋化合物には、多官能性ヒドロキシル基の親水性を相殺するのに十分な疎水性を有する部分が含まれる。ソルビタンエステルは、疎水性脂肪酸エステル部分を含む。分岐ポリプロピレンオキシドポリオールは、親油性分岐ポリプロピレングリコール部分を含む。したがって、上記したソルビタンエステルおよび分岐ポリプロピレンオキシドポリオールは、本開示の実施形態に従う熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲの形成に使用するのに適している。いくつかの実施形態において、架橋化合物を他の成分と一緒に混合する前に乾燥させて架橋化合物からできるだけ多くの水分を除去し、ポリイソブチレンジオールとのそれらの混和性をさらに改善することができる。ジイソシアネートおよび架橋性化合物とポリイソブチレンジオールとの良好な混和性は、ＯＨ基およびＮＣＯ基がより均一に分布するため、重合反応をより完全に進行させる。不均一な分布は、ポリマーの機械的強度を損なう可能性のある未反応化合物の脈（ｖｅｉｎｓ）につながる可能性がある。
【００４８】
いくつかの実施形態において、液体混合物の成分は、室温で混和性である。液体混合物を室温より上に加熱して成分間の混和性を達成しなければならない場合、粘性の増加または固化によりもはや処理できないほど硬化する前に液体混合物を分配するのに利用可能な時間は著しく減少する。上記のように、室温で液体であるジイソシアネート異性体の組み合わせを使用することにより、室温での液体混合物の形成および使用が可能になる。
【００４９】
ポリイソブチレンジオールは、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ビス（１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンゼン（ヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）ジクミルエーテル）のような二官能性開始剤化合物で開始するカルボカチオン重合により形成されたテレケリック（ｔｅｌｅｃｈｅｌｉｃ）ポリイソブチレンジオールエーテルであってもよい。得られる化合物は、式Ｉに従うポリイソブチレンジオールであってもよい：
【００５０】
【化１】
2019508557.tif 000003
【００５１】
式中、ｍおよびｎは繰り返されるイソブチレンモノマーセグメントの数であり、ｍおよびｎの合計は２〜１００の範囲である。
架橋性化合物は、ポリソルベートモノラウレートの例に示されるように、２を超える数の官能性ヒドロキシル基を含み、これは式ＩＩに従う３つの官能性ヒドロキシル基を有し：
【００５２】
【化２】
2019508557.tif 000004
【００５３】
式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは繰り返されるプロピレンオキシドモノマーセグメントの数であり、ｗ、ｘ、ｙおよびｚの和は２０である。
上記のように、ジイソシアネートは、ジイソシアネート異性体、即ち、式ＩＩＩに従う４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと：
【００５４】
【化３】
2019508557.tif 000005
【００５５】
式ＩＶに従う２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートと：
【００５６】
【化４】
2019508557.tif 000006
【００５７】
の組み合わせであってもよい。
イソシアネート基の各々は、ポリイソブチレンジオールのヒドロキシル基、またはポリソルベートモノラウレートで利用可能な３つの官能性ヒドロキシル基のような架橋化合物の任意の官能性ヒドロキシル基と反応し得る。このようにして、ポリイソブチレン−ポリウレタン鎖が互いに結合し、熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲを形成する。
【００５８】
重合触媒は、ウレタン結合形成の速度を増加させ、重合反応の実質的な完了の時間を有意に減少させる。適切な触媒は、親水性ポリイソブチレンジオールと、熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲの形成に使用される他の疎水性の低い成分との両方と相溶性でなければならない。適切な触媒はまた、ポリマーに沿って実質的に均一に分布したそれぞれからの残基を有する熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲを形成するために、ジイソシアネートとポリイソブチレンジオールおよび架橋性化合物の各々との間の同等の反応速度を促進しなければならない。適切な重合触媒には、２０１５年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／２６８７３２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）「ポリイソブチレン−ポリウレタンおよびポリイソブチレン−ポリウレタンを含有する医療デバイス」に記載されているような２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（オクタン酸第一スズ）および２，６−ジメチルピリジンが含まれる。
【００５９】
図１は、架橋化合物残基であるポリソルベートモノラウレート残基１８によってともに結合された３つのポリイソブチレン−ポリウレタン鎖１２、１４、１６を含む例示的な熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲポリマー１０の一部を示す。図示された例の場合、ポリイソブチレン−ポリウレタン鎖１２、１４の２つのみが示されている。ポリイソブチレン−ポリウレタン鎖１２、１４、１６はそれぞれ、ポリイソブチレンジオール残基２０と、４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基２２ａおよび２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート残基２２ｂのいずれか（示されている）または両方を含むジイソシアネート残基を含む。図１に示されるように、ポリソルベートモノラウレート１８の官能性ヒドロキシル基は、ジイソシアネート２２ａ、２２ｂとウレタン結合を形成する。ポリソルベートモノラウレート残基１８は、熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲ１０を形成する３つのポリイソブチレン−ポリウレタン鎖１２、１４、１６を互いに連結する。
【００６０】
図１にも示されるように、ポリソルベートモノラウレート残基１８は、脂肪酸エステル部分２４を含む。脂肪酸エステル部分２４は、ポリソルベートモノラウレートに対して高度の疎水性を提供し、３つの官能性ヒドロキシル基の極性性質に対抗する。脂肪酸エステル部分２４がなければ、ポリソルベートモノラウレートは疎水性が低く、疎水性のポリイソブチレンジオールとの混和性は低いであろう。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ソルビタンエステルおよび／または分岐ポリプロピレンオキシドポリオールに加えて、架橋化合物は、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンまたは１，２，３−トリヒドロキシプロパンをさらに含んでいてもよい。このような架橋化合物は有意な疎水性部分を欠いているため、ポリイソブチレンジオール単独では可溶性ではない。しかしながら、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンまたは１，２，３−トリヒドロキシプロパンをソルビタンエステルまたは分岐ポリプロピレンオキシドポリオールと混合すると、組み合わせの架橋化合物がポリイソブチレンジオールと混和するのに十分に疎水性になることがある。ソルビタンエステルまたは分岐ポリプロピレンオキシドポリオールは、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンまたは１，２，３−トリヒドロキシプロパンがポリイソブチレンジオールとの重合プロセスに関与することができるように、「相溶化剤（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」として作用する。いくつかの実施形態において、上記のように、ポリイソブチレンジオール、ジイソシアネートおよび重合触媒と混合する前に、架橋化合物の混合物を乾燥させる。
【００６２】
本開示の実施形態に従う熱硬化性ＰＩＢ−ＰＵＲは、患者の体内に移植または挿入することができる医療デバイスに組み込むことができる。例示的な医療デバイスには、限定されるものではないが、とりわけ、埋め込み型心臓リズム管理（ＣＲＭ）システム、埋め込み型カーディオバータ−ディフィブリレータ（ＩＣＤ）および心臓再同期化／除細動デバイス（ＣＲＤＴ）およびリードレス心臓ペースメーカ（ＬＣＰ）などの心臓システムを含む埋め込み型電気刺激電気刺激または診断システム、並びに脊髄刺激（ＳＣＳ）システム、深部脳刺激（ＤＢＳ）システム、末梢神経刺激（ＰＮＳ）システム、胃神経刺激システムなどの神経刺激システム、人工内耳システム、網膜インプラントシステムのための、電気フィードスルー、光学フィードスルー、デバイスケーシング、コンポーネントケーシング（例えば、セラミックコンデンサ、電解コンデンサ、圧力センサ、変圧器、インダクタなど）が含まれる。
【００６３】
本発明の範囲から逸脱することなく、説明された例示的な実施形態に対して、様々な修正および追加を行うことができる。例えば、上述の実施形態は特定の特徴を指すが、本発明の範囲は、特徴の異なる組合せを有する実施形態および記載された特徴の全てを含まない実施形態も含む。したがって、本発明の範囲は、そのようなすべての均等物とともに、特許請求の範囲内にあるそのような代替物、改変物および変形物のすべてを包含するように意図されている。
【実施例】
【００６４】
本発明は、本発明の範囲内の多くの改変および変形が当業者には明らかであるので、例示としてのみ意図される以下の実施例においてより詳細に記載される。別段の注記がない限り、以下の実施例で報告される全ての部、パーセンテージおよび比は重量に基づくものであり、実施例で使用される全ての試薬は以下に記載の化学供給者から得られたか、または入手可能であるか、または従来の技術によって合成可能である。
【００６５】
実施例１
単一の架橋化合物を用いた熱硬化ポリイソブチレン−ポリウレタン（ＰＩＢ−ＰＵＲ）の合成
ＰＩＢジオールを、４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートおよび２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）の５０／５０異性体混合物（ニュージャージー州フローラムパークのＢＡＳＦコーポレーションから入手可能なＬｕｐｒａｎａｔｅ（登録商標）ＭＩ）と、以下の表１に示される量にて組み合わせた。ＰＩＢジオールおよびジイソシアネートに約０．００４ｇの２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を添加し、得られたものを高速ミキサーで約２０００ｒｐｍで２０分間混合した。下記の表１に示す量のＰｌｕｒａｃｏｌ（登録商標）ＰＥＰ４５０（ニュージャージー州フローラムパークのＢＡＳＦコーポレーションから入手可能）を、約２０００ｒｐｍで１０分間、高速ミキサー中で混合物と混合した。
【００６６】
得られた液体混合物を、ヘプタンで洗浄したチタン金属スライドの表面の一部に適用した。直ちに、ヘプタンで洗浄した第２の金属スライドを、第１のスライドと重なる配置で液体混合物の上に置いた。このスライドを、以下の表１に列記した時間および温度で硬化させた。重なった状態のスライドを、予想される使用条件により密接に対応するために、約１ｃｍ２の重なり面積および約０．２５ｍｍの結合厚さ（ｂｏｎｄ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を用いて試験したことを除いて、ＡＳＴＭ  Ｄ１００２に従ったラップ剪断（ｌａｐ  ｓｈｅａｒ）強度試験を行った。結果を図２に示す。図２に示すように、ラップ剪断強度は、時間および温度の両方とともに増加し、１００℃で約８時間後および１５０℃で約２時間後に安定した（ｌｅｖｅｌｉｎｇ  ｏｆｆ）。最も高いラップ剪断強度は１００℃で１６時間で見られ、より低い温度でのより長い硬化時間が最も強い機械的強度を提供することを示唆している。
【００６７】
【表１】
2019508557.tif 000007
【００６８】
実施例２
架橋化合物の組合せを用いた熱硬化ポリイソブチレン−ポリウレタン（ＰＩＢ−ＰＵＲ）の合成
ＰＩＢジオールを、４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートおよび２，４’−メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）の５０／５０異性体混合物（ニュージャージー州フローラムパークのＢＡＳＦコーポレーションから入手可能なＬｕｐｒａｎａｔｅ（登録商標）ＭＩ）と、以下の表２に示される量にて組み合わせた。ＰＩＢジオールおよびジイソシアネートに約０．００４ｇの２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を添加し、得られたものを高速ミキサーで約２０００ｒｐｍで２０分間混合した。下記の表２に示す量のＰｌｕｒａｃｏｌ（登録商標）ＰＥＰ４５０（ニュージャージー州フローラムパークのＢＡＳＦコーポレーションから入手可能）および１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパン（ＴＨＰ）（ミズーリ州、セントルイスのシグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ  ＬＬＣ）から入手可能）を、約２０００ｒｐｍで１０分間、高速ミキサー中でと混合した。次いで、架橋化合物の混合物をＰＩＢジオール／ジイソシアネート混合物に加え、約２０００ｒｐｍで１０分間高速ミキサー中で混合した。
【００６９】
得られた液体混合物を、ヘプタンで洗浄したチタン金属スライドの表面の一部に適用した。直ちに、ヘプタンで洗浄した第２の金属スライドを、第１のスライドと重なる配置で液体混合物の上に置いた。このスライドを、１５０℃の温度にて、以下の表２に列記した時間で硬化させた。重なった状態のスライドを、予想される使用条件により密接に対応するために、約１ｃｍ２の重なり面積および約０．２５ｍｍの結合厚さを用いて試験したことを除いて、ＡＳＴＭ  Ｄ１００２に従ったラップ剪断強度試験を行った。結果を、実施例２の１５０℃で硬化した単一の架橋化合物を用いた結果とともに図３に示す。図３に示すように、５０／５０モル比のＰＥＰ４５０対ＴＨＰは、各硬化時間に対してＰＥＰ４５０単独と比較してラップ剪断強度を低下させる。
【００７０】
【表２】
2019508557.tif 000008
【図１】
2019508557.tif 000009
【図２】
2019508557.tif 000010
【図３】
2019508557.tif 000011
【国際調査報告】
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2019508557.tif 000013