(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ：（ｉ）2019513714.tif 000144Ｉを有する化合物及びその薬学的に許容される塩（式中、変数ＲＡ、ＲＡＡ、添字ｎ、環Ａ、Ｘ２、Ｌ、添字ｍ、Ｘ１、環Ｂ、Ｒ１、及びＲＮは、本明細書に記載の意味を有する）、ならびにかかる化合物を含有する組成物、ならびにかかる化合物及び組成物の使用方法を提供する。別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または状態の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。【選択図】なし
2019513714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１０】
2019513714.tif 000117
Ｉ
の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜２０員炭素環、Ｃ結合３〜２０員複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて３〜２０員複素環を形成し、Ｒ１は、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３及びＣ３−６炭素環からなる群から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲＮは、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、任意選択で、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ハロ及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換され、
添字ｍは、０または１であり、
Ｘ１及びＸ２は各々、独立して、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、添字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの１つは不在であり、
添字ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
環Ａは、３〜２０員炭素環、６〜２０員アリール、５〜２０員ヘテロアリール、または３〜２０員ヘテロシクリルであり、
各ＲＡＡは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
ＲＡは、不在、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−、（３〜２０員アリール）−（ＸＲＡ）−、（３〜２０員ヘテロアリール）−（ＸＲＡ）−、（３〜２０員炭素環）−（ＸＲＡ）−、（３〜２０員複素環）−（ＸＲＡ）−、−ＲＡ２及び−Ｓ（Ｏ）２−ＲＡ２からなる群から選択され、ＲＡの前記３〜２０員アリール、３〜２０員ヘテロアリール、３〜２０員炭素環及び３〜２０員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６炭素環、ならびに任意選択でフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルから選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２は、任意選択でオキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＢは、不在、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンは、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されるか、またはＸＲＡもしくはＸＲＢは、任意選択で、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する、２つの置換基で置換され、
環Ｂは、以下から選択され、
【化１１１】
2019513714.tif 000118
Ｄ１は、ＮまたはＣ（ＲＤ１）であり、
Ｄ３は、ＮまたはＣ（ＲＤ３）であり、
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３及びＲＤ４は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員複素環、フェニル、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは更に、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒ２２及びＲ２３は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員炭素環、３〜１２員複素環、フェニル、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは更に、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３のＲ５置換基で置換され、
Ｒ３２及びＲ３３は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員炭素環、３〜１２員複素環、フェニル、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは更に、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒ４２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及び３〜１２員シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３つの置換基で置換される、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜１２員炭素環、Ｃ結合３〜１２員複素環及び−ＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが各々、独立して、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、任意選択で、組み合わされて３〜６員複素環式環を形成し、Ｒ１が、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３及びＣ３−５炭素環からなる群から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル、３〜６員炭素環及び−ＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、組み合わされて、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリノからなる群から選択される３〜６員複素環式環を形成し、Ｒ１が、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３及びＣ３−５炭素環からなる群から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−アゼチジニル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、２−メトキシエチ−１−イル、２−トリメチルシリルエチ−１−イル、プロピル、１，１，１−トリフルオロプロプ−３−イル、ブチル、モルホリノ、ピロリジノ、または３−フルオロアゼチジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、または２−メトキシエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が、不在であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、任意選択で、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンからなる群から選択される置換基である、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が、不在であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、−Ｏ−であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１及びＸ２が、不在であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが、０であり、Ｘ１が、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が、不在である、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項１２】
前記環Ａが、６〜１０員アリール、またはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを表す、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記環Ａが、３〜２０員炭素環、３〜２０員複素環、６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記環Ａが、３〜２０員炭素環、３〜２０員複素環、６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記環Ａが、窒素原子を含み、更に任意選択でＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、３〜１２員複素環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記環Ａが、３〜１５員炭素環、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、任意選択で、置換され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン及びピペラジンから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記環Ｂが、以下であり、
【化１１２】
2019513714.tif 000119
ＲＤ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員シクロアルキル及び３〜１２員複素環からなる群から選択され、前記３〜１２員シクロアルキル及び３〜１２員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ  Ｉ及びＣ１−８アルコキシから選択される１〜３つの置換基で置換され、
ＲＤ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
ＲＤ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
ＲＤ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＤ２が、Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＤ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＤ３が、Ｆである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＤ３が、シクロプロピルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＤ４が、Ｈである、請求項１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＤ１が、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピルまたは２−メトキシ−３−ピリジルである、請求項１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
【化１１３】
2019513714.tif 000120
が、
【化１１４】
2019513714.tif 000121
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１１５】
2019513714.tif 000122
が、
【化１１６】
2019513714.tif 000123
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＡが、フェニル−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、前記フェニルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及び３〜６員炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＡが、フェニル−（ＸＲＡ）−であり、前記フェニルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６炭素環及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、不在及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、ＸＲＡが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＡが、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−であり、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＸＲＢが、不在、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）及びフェニル（任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換される）からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキレンからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＡが、以下：
【化１１７】
2019513714.tif 000124
【化１１８】
2019513714.tif 000125
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＡが、以下：
【化１１９】
2019513714.tif 000126
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＡが、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、シクロブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメチル、ピリダジニル、ピリダジニルメチル、インドリニル、インドリニルメチル、イソインドリニル及びイソインドリニルメチルからなる群から選択され、ＲＡが、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、３〜６員炭素環及びフェニル（任意選択でフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択される１〜５つの置換基で置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＡが、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−、６〜１２員アリール−（ＸＲＡ）−、５〜１２員ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、３〜１２員炭素環−（ＸＲＡ）−及び３〜１２員複素環−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員炭素環及び３〜１２員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ３−６炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＢが、不在、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＡが、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−、６〜１２員アリール−（ＸＲＡ）−、５〜１２員ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、３〜１２員炭素環−（ＸＲＡ）−及び３〜１２員複素環−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員炭素環及び３〜１２員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及び３〜６員炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＢが、不在、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＡが、６〜１２員アリール−（ＸＲＡ）−であり、ＲＡの前記６〜１２員アリールは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及び３〜６員炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲＡが、フェニル−（ＸＲＡ）−であり、前記フェニルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４（ハロ）アルコキシから選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）及びフェニル（任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換される）からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、Ｃ１−４アルキレンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、式Ｉａ：
【化１２０】
2019513714.tif 000127
Ｉａ
を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式Ｉｂ：
【化１２１】
2019513714.tif 000128
Ｉｂ
の化合物である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｉｃ：
【化１２２】
2019513714.tif 000129
Ｉｃ
の化合物である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、式Ｉｄ：
【化１２３】
2019513714.tif 000130
Ｉｄ
を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピルまたは１−アゼチジニルである、請求項３９、４０、４１、または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
−Ｘ２−（Ｌ）ｍ−Ｘ１−が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である、請求項３９、４０、４１、４２または４３に記載の化合物。
【請求項４５】
【化１２４】
2019513714.tif 000131
が、
【化１２５】
2019513714.tif 000132
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８に記載の化合物。
【請求項４６】
【化１２６】
2019513714.tif 000133
が、
【化１２７】
2019513714.tif 000134
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８に記載の化合物。
【請求項４７】
【化１２８】
2019513714.tif 000135
が、
【化１２９】
2019513714.tif 000136
【化１３０】
2019513714.tif 000137
を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８に記載の化合物。
【請求項４８】
【化１３１】
2019513714.tif 000138
が、
【化１３２】
2019513714.tif 000139
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４に記載の化合物。
【請求項４９】
基：
【化１３３】
2019513714.tif 000140
が、
【化１３４】
2019513714.tif 000141
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１，４２，４３、４４、４５、４６、４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
【化１３５】
2019513714.tif 000142
【化１３６】
2019513714.tif 000143
、ならびにそれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
前記疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
哺乳動物におけるそう痒の治療方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項５６】
哺乳動物における疼痛の予防ではないが治療方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項５７】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記疼痛が、急性または慢性疼痛である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記疼痛が、神経障害性または炎症性疼痛である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または状態に関連する疼痛である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
哺乳動物における疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療もしくは予防方法であって、前記方法は、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤として使用するための、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／３１５，４６９号の優先権の利益を主張し、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における療法及び／または予防に有用な有機化合物、及び特に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの媒介に関連する他の疾患及び状態を治療するのに有用であるナトリウムチャネル（例えば、ＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。
【０００３】
神経、筋肉及び他の電気的興奮性細胞における活動電位を開始させる膜貫通タンパク質である電位開口型ナトリウムチャネルは、正常な感覚、感情、思考及び動作に必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットに関連する高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能には十分であるが、チャネル開閉の動力学及び電圧依存性は、ベータサブユニットにより一部修飾される（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製及び分子クローニングによって、１０の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４つのベータサブユニットが特定された（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００４】
ナトリウムチャネルの特徴には、興奮性細胞の形質膜を横断する電圧が脱分極されるときの迅速な活性化及び不活性化（電位依存開口型）、ならびにタンパク質の構造に固有の伝導孔を通したナトリウムイオンの効率的かつ選択的伝導が含まれる（Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１）。負または過分極膜電位では、ナトリウムチャネルは閉じている。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは迅速に開口し、その後不活性化される。チャネルは開口状態でのみ電流を伝導し、不活性化されると膜過分極によって優先される静止状態に戻る必要があり、その後に再開口することができる。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、それらが活性化及び不活性化される電位範囲、ならびにそれらの活性化及び不活性化動力学が異なる。
【０００５】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは広く研究されており、いくつかの活動的な体機能に関与することが示されている。この分野の研究は、チャネル機能及び活性における主な変化をもたらし、最終的に主な病態生理学的状態をもたらし得るアルファサブユニットの変異型を特定した。タンパク質のこのファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．ｘ、（ここで、ｘ＝１〜９）と表記される。ＮａＶ１．１及びＮａＶ１．２は、脳において高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能に重要である。ヒトにおけるＮａＶ１．１のいくつかの機能喪失変異は、一見したところこれらのチャネルの多くが阻害性ニューロンにおいて発現されるため、てんかんをもたらす（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９）。したがって、ＣＮＳにおけるＮａＶ１．１の遮断は、興奮性亢進をもたらす可能性があるため、逆効果であり得る。
しかしながら、ＮａＶ１．１は末梢神経系においても発現され、遮断は鎮痛作用をもたらす場合がある。
【０００６】
ＮａＶ１．３は、主に胎児中枢神経系において発現される。ＮａＶ１．３は、末梢神経系において非常に低いレベルで発現されるか、または全く発現されないが、発現は、神経系損傷後のラットの後角感覚ニューロンにおいて上方制御される（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。したがって、ＮａＶ１．３は神経損傷後の疼痛の治療のための誘導性標的である。
【０００７】
ＮａＶ１．４は、主に骨格筋において発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。この遺伝子における変異は、麻痺を含む筋肉機能に対する顕著な効果を有することが示された（Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。
【０００８】
ＮａＶ１．５は、主に心筋細胞において発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）、これには、心房、心室、洞房結節、房室結節及び心臓プルキンエ線維が含まれる。心臓の活動電位の迅速な上昇及び心臓組織を介した迅速な衝動伝導は、ＮａＶ１．５の開口に起因する。ＮａＶ１．５の機能における異常は、様々な心不整脈の起源となる可能性がある。ヒトＮａＶ１．５における変異は、例えば、延長ＱＴ３（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心伝導障害、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）及び乳児の突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む、多発性不整脈症候群をもたらす（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）。ナトリウムチャネル遮断薬療法は心不整脈の治療に広く使用されている。
【０００９】
ＮａＶ１．６は、中枢及び末梢神経系全体にわたって見られる広く分布した電位開口型ナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．６は、ミエリン化ニューロンのランビエ絞輪において高密度で発現される（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。
【００１０】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞から最初にクローニングされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に侵害受容器、ならびに嗅覚ニューロン及び交感ニューロンにおいて発現される。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。同様に、ヒトにおける機能喪失変異は、個体が炎症性及び神経障害性疼痛の両方に耐性である、先天性無痛症（ＣＩＰ）をもたらす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得変異は、原発性紅痛症及び家族性直腸痛の２つのヒト遺伝的疼痛状態において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。加えて、チャネル開口の時間及び電圧依存性に対する非常にわずかな効果を有する単一ヌクレオチド多型（Ｒ１１５０Ｗ）が、痛覚に対して大きな効果を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な痛覚状態を有する患者の約１０％が、疼痛に対してより強い感受性を付与する対立遺伝子を有し、したがって、ＮａＶ１．７の遮断により応答する可能性があり得る。ＮａＶ１．７は感覚及び交感ニューロンの両方において発現されるため、増強された痛覚は高血圧などの循環器障害を伴うであろうと予想され得るが、相関関係は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方は、ヒトの疼痛応答が自律神経機能の摂動よりもＮａＶ１．７電流の変化に、より感受性であることを示唆する。
【００１１】
ＮａＶ１．８は、主に後根神経節などの末梢神経系の感覚神経節において発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。疼痛応答の変更をもたらすＮａＶ１．８のヒト変異は特定されていない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによる遮断に対して非感受性であるという点で、大半のニューロンＮａＶ’とは異なる。したがって、テトロドトキシンでこのチャネルによって運ばれる電流を単離することができる。これらの研究は、総ナトリウム電流の実質的な部分が一部の後根神経節ニューロンにおいてＮａＶ１．８であることを示した（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０）。ラットにおけるＮａＶ１．８のノックダウンはアンチセンスＤＮＡまたは低分子干渉ＲＮＡを使用することにより達成され、神経障害性疼痛の事実上完全な反転は脊髄神経結紮及び慢性狭窄損傷モデルにおいて達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１、Ｌａｉ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２）。したがって、ＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限局的な組織分布及びチャネル発現のノックダウンにより生成された鎮痛作用に基づく鎮痛剤の有望な標的と考えられる。
【００１２】
ＮａＶ１．９も主に後根神経節ニューロンにおいて発現されるテトロドトキシン非感受性のナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８を参照されたい）。ＮａＶ１．９は、腸内ニューロン、特に筋層間神経叢においても発現される（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの限局的な組織分布は、鎮痛剤の有用な標的であり得ることを示唆する（Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．、Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。ＮａＶ１．９のノックアウトは、炎症性疼痛のいくつかの形態に耐性をもたらす（Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０、Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２００５），１０２：９３８２−７）。
【００１３】
この密接に関係するタンパク質ファミリーは、長い間、治療的介入の標的として認識されている。ナトリウムチャネルは、多様な薬理学的薬剤の標的とされる。これらには、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬が含まれる（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０、Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０）。ナトリウムチャネルに対して作用する現在の薬理学的薬剤の全ては、アルファサブユニットに受容体部位を有する。神経毒に関して少なくとも６つの異なる受容体部位、ならびに局所麻酔薬及び関連薬物に関して１つの受容体部位が特定されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２）。
【００１４】
小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬、ならびに関連抗てんかん薬及び抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの孔の内腔に位置する重複受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５）。４つのドメインのうちの少なくとも３つからのＳ６セグメントにおけるアミノ酸残基はこの複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントが主要な役割を果たす。これらの領域は高度に保存され、そのため今までに知られている大半のナトリウムチャネル遮断薬は、全てのチャネルサブタイプと類似する効力で相互作用する。それにもかかわらず、てんかん（例えば、ラモトリギン、フェニトイン及びカルバマゼピン）及びある特定の心不整脈（例えば、リグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）の治療のための治療選択性及び十分な治療域を有するナトリウムチャネル遮断薬を生成することが可能であった。しかしながら、これらの遮断薬の効力及び治療指数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適しているであろう様々な治療領域でのこれらの化合物の有用性は制限されている。
【００１５】
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性、慢性、炎症性及び／または神経障害性疼痛を含む疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１。前臨床エビデンスは、ナトリウムチャネル遮断薬が中枢及び感覚ニューロンにおいてニューロン発火を抑制し得ることを示唆し、それらが疼痛を軽減するのに有用であると考えられるのはこの機構を介してである。場合によっては、異常または異所発火は、損傷またはさもなければ感作ニューロンに由来し得る。例えば、ナトリウムチャネルは軸索損傷の部位の末梢神経に蓄積し得、異所発火の発生装置として機能し得ることが示された（Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６）。ナトリウムチャネルの発現及び興奮性の変化は、炎症誘発性材料（ＣＦＡ、カラゲナン）での治療が疼痛関連挙動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関した炎症性疼痛の動物モデルにおいても示された（Ｇｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９、Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７）。したがって、発現のレベルまたはナトリウムチャネルの分布のいずれかの変更は、ニューロン興奮性及び疼痛関連挙動に対して大きな影響を有し得る。
【００１６】
既知のナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインの注入制御は、薬物が神経障害性疼痛に対して効果的であるが、治療指数が狭いことを示す、同様に、経口投与可能な局所鎮痛剤であるメキシレチンは、用量制限副作用を有する（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７）。電位開口型ナトリウムチャネルを標的とする薬物発見の主な焦点は、治療指数を改善するための戦略に関してである。有力な戦略のうちの１つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９及び／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計された選択的ナトリウムチャネル遮断薬を特定することである。これらは、感覚ニューロンにおいて優先的に発現され、任意の用量制限副作用の生成に関与する可能性がないナトリウムチャネルアイソフォームである。例えば、ＮａＶ１．５の遮断が不整脈源性であるという懸念があるため、ＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性は非常に望ましいと見なされる。更に、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子の７００近くの変異が乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）を有する患者において特定され、これはヒトてんかんにおいて最も一般的な変異遺伝子となった。これらの変異の半分は、タンパク質切断をもたらす（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８）。したがって、ＮａＶ１．１に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性も望ましい。
【００１７】
選択的ナトリウムチャネル遮断薬を特定する戦略に加えて、神経障害性疼痛の治療のための治療薬を特定する戦略が継続されている。ガバペンチン、より最近ではプレガバリンなど、本来抗痙攣薬として承認された薬剤を使用することにより、神経障害性疼痛の症状の治療にある程度の成果があった。しかしながら、神経障害性疼痛の薬物療法は、一般的に、様々な理由：特に抗痙攣薬または抗うつ薬として最初に開発された薬物による鎮静、特にオピエートによる依存症もしくはタキフィラキシー、またはＮＳＡＩＤ及び抗炎症剤による有効性の欠如のため成果は限られた。その結果として、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、ならびにがん及び化学療法による疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連神経痛を含むがこれらに限定されない、神経障害性疼痛の新規治療様式を探求する考慮すべき必要性が依然として存在する。
【００１８】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５６０３１号、同第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５６０３２号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４２１１１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４９４２３号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２９００４号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２８７９６号、同第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０９２２６９号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３９４１３号は、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または状態を治療するのに有用である化合物に関する。
現在、診療所での有害副作用が最小限の疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は限られている。侵害受容に関与しないナトリウムチャネルの遮断による効果的かつ有害な副作用を伴わずに、神経障害性疼痛及び他のナトリウムチャネル関連病理学的状態を治療するための医療上の必要性も満たされていない。本発明は、これらの重要な必要性を満たすための方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５
【非特許文献５】Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１
【非特許文献６】Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１
【非特許文献７】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９
【非特許文献８】Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２
【非特許文献９】Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０
【非特許文献１０】Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９
【非特許文献１１】Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０
【非特許文献１２】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．
【非特許文献１３】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２
【非特許文献１４】Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９
【非特許文献１５】Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８
【非特許文献１６】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９
【非特許文献１７】Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４
【非特許文献１８】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６
【非特許文献１９】Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３
【非特許文献２０】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０
【非特許文献２１】Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１
【非特許文献２２】Ｌａｉ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２
【非特許文献２３】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８
【非特許文献２４】Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５
【非特許文献２５】Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０
【非特許文献２６】Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２００５），１０２：９３８２−７
【非特許文献２７】Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０
【非特許文献２８】Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０
【非特許文献２９】Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２
【非特許文献３０】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５
【非特許文献３１】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１
【非特許文献３２】Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６
【非特許文献３３】Ｇｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９
【非特許文献３４】Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７
【非特許文献３５】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７
【非特許文献３６】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一態様において、本発明は、新規化合物を提供する。かかる化合物の第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略記される）において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2019513714.tif 000003
Ｉ
の化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜２０員炭素環、Ｃ結合３〜２０員複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて３〜２０員複素環を形成し、Ｒ１は、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３及びＣ３−６炭素環からなる群から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲＮは、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、任意選択で、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ハロ及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換され、
添字ｍは、０または１であり、
Ｘ１及びＸ２は各々、独立して、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、添字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの１つは不在であり、
添字ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
環Ａは、３〜２０員炭素環、６〜２０員アリール、５〜２０員ヘテロアリール、または３〜２０員ヘテロシクリルであり、
各ＲＡＡは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
ＲＡは、不在、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−、（３〜２０員アリール）−（ＸＲＡ）−、（３〜２０員ヘテロアリール）−（ＸＲＡ）−、（３〜２０員炭素環）−（ＸＲＡ）−、（３〜２０員複素環）−（ＸＲＡ）−、−ＲＡ２及び−Ｓ（Ｏ）２−ＲＡ２からなる群から選択され、ＲＡの該３〜２０員アリール、３〜２０員ヘテロアリール、３〜２０員炭素環及び３〜２０員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６炭素環、ならびに任意選択でフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルから選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２は、任意選択でオキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＢは、不在、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンは、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択れる１〜３つの置換基で置換されるか、またはＸＲＡもしくはＸＲＢは、任意選択で、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する、２つの置換基で置換され、
環Ｂは、以下から選択され、
【化２】
2019513714.tif 000004
Ｄ１は、ＮまたはＣ（ＲＤ１）であり、
Ｄ３は、ＮまたはＣ（ＲＤ３）であり、
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３及びＲＤ４は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員複素環、フェニル、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは更に、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒ２２及びＲ２３は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員炭素環、３〜１２員複素環、フェニル、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは更に、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３のＲ５置換基で置換され、
Ｒ３２及びＲ３３は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員炭素環、３〜１２員複素環、フェニル、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは更に、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒ４２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及び３〜１２員シクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３つの置換基で置換される。
【００２１】
本発明の化合物の第１の実施形態の更なる実施形態（Ｅ２〜Ｅ４９）は以下に記載される。
【００２２】
Ｅ２．  Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜１２員炭素環、Ｃ結合３〜１２員複素環及び−ＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが各々、独立して、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、任意選択で、組み合わされて３〜６員複素環式環を形成し、Ｒ１が、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３及びＣ３−５炭素環からなる群から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物。
【００２３】
Ｅ３．  Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル、３〜６員炭素環及び−ＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、組み合わされて、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン，ピペリジン及びモルホリノからなる群から選択される３〜６員複素環式環を形成し、Ｒ１が、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３及びＣ３−５炭素環からなる群から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物。
【００２４】
Ｅ４．  Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−アゼチジニル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、２−メトキシエチ１−イル、２−トリメチルシリルエチ−１−イル、プロピル、１，１，１−トリフルオロプロプ−３−イル、ブチル、モルホリノ、ピロリジノ、または３−フルオロアゼチジン−１−イルである、Ｅ１に記載の化合物。
【００２５】
Ｅ５．  Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、または２−メトキシエチルである、Ｅ１に記載の化合物。
【００２６】
Ｅ６．  Ｘ１が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が、不在であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、任意選択で、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンからなる群から選択される置換基である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５に記載の化合物。
【００２７】
Ｅ７．  Ｘ１が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２不在であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５に記載の化合物。
【００２８】
Ｅ８．  Ｘ１が、−Ｏ−であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５に記載の化合物。
【００２９】
Ｅ９．  Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５に記載の化合物。
【００３０】
Ｅ１０．  Ｘ１及びＸ２が、不在であり、添字ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５に記載の化合物。
【００３１】
Ｅ１１．  ｍが、０であり、Ｘ１が、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が、不在である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５に記載の化合物。
【００３２】
Ｅ１２．  環Ａが、６〜１０員アリール、またはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを表す、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００３３】
Ｅ１３．  環Ａが、３〜２０員炭素環、３〜２０員複素環、６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００３４】
Ｅ１４．  環Ａが、３〜２０員炭素環、３〜２０員複素環、６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００３５】
Ｅ１５．  環Ａが、窒素原子を含み、更に任意選択でＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、３〜１２員複素環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００３６】
Ｅ１６．  環Ａが、３〜１５員炭素環、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または３〜１５員ヘテロシクリルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００３７】
Ｅ１７．  Ａが、任意選択で、置換され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン及びピペラジンから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００３８】
Ｅ１８．  環Ｂが、以下であり、
【化３】
2019513714.tif 000005
ＲＤ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１２員シクロアルキル及び３〜１２員複素環からなる群から選択され、該３〜１２員シクロアルキル及び３〜１２員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ  Ｉ及びＣ１−８アルコキシから選択される１〜３つの置換基で置換され、
ＲＤ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
ＲＤ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
ＲＤ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、またはＥ１７に記載の化合物。
【００３９】
Ｅ１９．  ＲＤ２が、Ｈである、Ｅ１８に記載の化合物。
【００４０】
Ｅ２０．  ＲＤ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、Ｅ１８またはＥ１９に記載の化合物。
【００４１】
Ｅ２１．  ＲＤ３が、Ｆである、Ｅ１８またはＥ１９に記載の化合物。
【００４２】
Ｅ２２．  ＲＤ３が、シクロプロピルである、Ｅ１８またはＥ１９に記載の化合物。
【００４３】
Ｅ２３．  ＲＤ４が、Ｈである、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、またはＥ２２に記載の化合物。
【００４４】
Ｅ２４．  ＲＤ１が、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピルまたは２−メトキシ−３−ピリジルである、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２またはＥ２３に記載の化合物。
【００４５】
Ｅ２５．  
【化４】
2019513714.tif 000006
が、
【化５】
2019513714.tif 000007
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００４６】
Ｅ２６．  
【化６】
2019513714.tif 000008
が、
【化７】
2019513714.tif 000009
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１１に記載の化合物。
【００４７】
Ｅ２７．  ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６に記載の化合物。
【００４８】
Ｅ２８．  ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６に記載の化合物。
【００４９】
Ｅ２９．  ＲＡが、フェニル−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、該フェニルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及び３〜６員炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５０】
Ｅ３０．  ＲＡが、フェニル−（ＸＲＡ）−であり、該フェニルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６炭素環及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、不在及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、ＸＲＡが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５１】
Ｅ３１．  ＲＡが、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−であり、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＸＲＢが、不在、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）及びフェニル（任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換される）からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキレンからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５２】
Ｅ３２．  ＲＡが、
【化８】
2019513714.tif 000010
【化９】
2019513714.tif 000011
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５３】
Ｅ３３．  ＲＡが、
【化１０】
2019513714.tif 000012
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５４】
Ｅ３４．  ＲＡが、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、シクロブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメチル、ピリダジニル、ピリダジニルメチル、インドリニル、インドリニルメチル、イソインドリニル及びイソインドリニルメチルからなる群から選択され、ＲＡが任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、３〜６員炭素環及びフェニル（任意選択でフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換される）から選択される１〜５つの置換基で置換される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５５】
Ｅ３５．  ＲＡが、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−、６〜１２員アリール−（ＸＲＡ）−、５〜１２員ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、３〜１２員炭素環−（ＸＲＡ）−及び３〜１２員複素環−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの該６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員炭素環及び３〜１２員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ３−６炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＢが、不在、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５６】
Ｅ３６．  ＲＡが、ＲＡ１Ｏ−（ＸＲＢ）−、６〜１２員アリール−（ＸＲＡ）−、５〜１２員ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、３〜１２員炭素環−（ＸＲＡ）−及び３〜１２員複素環−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの該６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員炭素環及び３〜１２員複素環は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及び３〜６員炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＢが、不在、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５７】
Ｅ３７．  ＲＡが、６〜１２員アリール−（ＸＲＡ）−であり、ＲＡの該６〜１２員アリールは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及び３〜６員炭素環から選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンが、任意選択で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびに任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５８】
Ｅ３８．  ＲＡが、フェニル−（ＸＲＡ）−であり、該フェニルは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４（ハロ）アルコキシから選択される１〜５つの置換基で置換され、ＸＲＡが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）及びフェニル（任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５つの置換基で置換される）からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される、Ｃ１−４アルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、またはＥ２８に記載の化合物。
【００５９】
Ｅ３９．  化合物が、式Ｉａ：
【化１１】
2019513714.tif 000013
Ｉａ
を有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８に記載の化合物。
【００６０】
Ｅ４０．  式Ｉｂ：
【化１２】
2019513714.tif 000014
Ｉｂ
の化合物である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８に記載の化合物。
【００６１】
Ｅ４１．  式Ｉｃ：
【化１３】
2019513714.tif 000015
Ｉｃ
の化合物である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８に記載の化合物。
【００６２】
Ｅ４２．  化合物が、式Ｉｄ：
【化１４】
2019513714.tif 000016
Ｉｄ
を有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８に記載の化合物。
【００６３】
Ｅ４３．  Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、または１−アゼチジニルである、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、またはＥ４２に記載の化合物。
【００６４】
Ｅ４４．  −Ｘ２−（Ｌ）ｍ−Ｘ１−が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ４２、またはＥ４３に記載の化合物。
【００６５】
Ｅ４５．  
【化１５】
2019513714.tif 000017
が、
【化１６】
2019513714.tif 000018
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８に記載の化合物。
【００６６】
Ｅ４６．  
【化１７】
2019513714.tif 000019
が、
【化１８】
2019513714.tif 000020
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８に記載の化合物。
【００６７】
Ｅ４７．  
【化１９】
2019513714.tif 000021
が、式：
【化２０】
2019513714.tif 000022
を有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８に記載の化合物。
【００６８】
Ｅ４８．  
【化２１】
2019513714.tif 000023
が、
【化２２】
2019513714.tif 000024
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、またはＥ２４に記載の化合物。
【００６９】
Ｅ４９．  基：
【化２３】
2019513714.tif 000025
が、
【化２４】
2019513714.tif 000026
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｅ４７、またはＥ４８に記載の化合物。
【００７０】
Ｅ５０．  
【化２５】
2019513714.tif 000027
【化２６】
2019513714.tif 000028
、ならびにその塩から選択される、Ｅ１に記載の化合物。
【００７１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または状態の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様において、該疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、該疾患または状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【００７３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００７４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法を提供し、本方法は、細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００７５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるそう痒の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００７６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００７７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における疼痛の予防ではないが治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様において、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または状態に関連する疼痛である。
【００７８】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における急性疼痛または慢性疼痛の予防ではないが治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００７９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における神経障害性疼痛または炎症性疼痛の予防ではないが治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００８０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療もしくは予防方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００８１】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途指示のない限り、表記される炭素原子の数（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次のホモログ及び異性体が挙げられる。
【００８５】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、別途指示のない限り、指定される炭素原子の数、ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれてもよく、これには、アルキル基が分子の残部に付加される位置が含まれる。「ヘテロアルキル」は、最大３つの不飽和単位を含有することができ、モノ−及びポリハロゲン化変異型、またはそれらの組み合わせも含み得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。
【００８６】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルカン（分岐アルカンを含む）に由来する二価のラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−が例として挙げられる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明において好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、モノ及びポリハロゲン化変異型を含むことも意味する。
【００８７】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカル、飽和もしくは不飽和、または多価不飽和を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ならびに−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が例として挙げられる。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。「ヘテロアルキレン」という用語は、モノ及びポリハロゲン化変異型を含むことも意味する。
【００８８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味において使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して分子の残部に付加されるそれらのアルキル基を指し、それらのモノ及びポリハロゲン化変異型を更に含む。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じであっても、異なってもよい。
【００８９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、特に指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。加えて、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことを意味する。
【００９０】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環または多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、ある特定の実施形態において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）も含む。かかる多重縮合環系は、任意選択で、多重縮合環系の任意の炭素環部分で１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のオキソ基で置換される。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。上に定義されるように、多重縮合環系の付加点は、環の芳香族環または炭素環部分を含む、環系の任意の位置であってもよいことを理解するべきである。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する、単一飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）全炭素環（すなわち、（Ｃ３−Ｃ７）炭素環）を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、多重縮合、飽和及び部分不飽和全炭素環系（例えば、２、３、または４つの炭素環式環を含む環系）も含む。例えば、ある特定の実施形態において、「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜２０員（すなわち、炭素原子）、３〜１４員、または３〜１２員を有する。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）及び多環式炭素環（例えば、最大約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環を含む。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。例えば、多環式炭素環は、スピロ接続を形成するために単一の炭素原子を介して（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカンなど）、融合接続を形成するために２個の隣接炭素原子を介して（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環）、または架橋接続を形成するために２個の隣接しない炭素原子を介して（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）、互いに接続され得る。「炭素環」または「カルボシクリル」は、任意選択で、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のオキソ基でも置換することができる。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−１２炭素環を含む。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−８炭素環を含む。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−６炭素環を含む。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環状Ｃ５−１２アルカン及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、環に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」は少なくとも１つのかかる芳香族環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。例えば、ある特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、５〜２０員（すなわち、原子）、５〜１４員、または５〜１２員を有する。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在することができるが、但し、環が芳香族であることを条件とする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含み、ここで、上に定義されるように、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成するため）及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１つ以上の環と縮合されて多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環または多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる多重縮合環系は、任意選択で、縮合環の炭素環または複素環部分で１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）のオキソ基で置換され得る。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解するべきである。多重縮合環系（ヘテロアリールに関して上に定義されるように）の付加点は、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置であってもよいことも理解するべきである。ヘテロアリールまたはヘテロアリールの多重縮合環系の付加点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの多重縮合環系の任意の好適な原子であってもよいことも理解するべきである。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、環に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一飽和または部分不飽和環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択され、本用語は、少なくとも１つのかかる飽和または部分不飽和環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。したがって、本用語は、環に、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子の単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。例えば、ある特定の実施形態において、「ヘテロシクリル」または「複素環」は、３〜２０員（すなわち、原子）、３〜１４員、または３〜１２員を有する。環は１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄及び窒素原子はそれらの酸化形態でも存在し得る。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語は、多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含み、ここで、単一複素環（上に定義されるように）は、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成するため）及びアリールから選択される１つ以上の基と縮合されて多重縮合環系を形成することができる。したがって、複素環（単一飽和もしくは単一部分不飽和環、または多重縮合環系）は、複素環の環内に約２〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる多重縮合環系は、任意選択で、多重縮合環の炭素環または複素環部分で１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）のオキソ基で置換され得る。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解するべきである。多重縮合環系（複素環に関して上に定義されるように）の付加点は、環の複素環、アリール及び炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置であってもよいことも理解するべきである。複素環または複素環の多重縮合環系の付加点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、複素環または複素環の多重縮合環系の任意の好適な原子であってもよいことも理解するべきである。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−２０複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−７複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−５複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトルヒドロチオフェン（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
いくつかの実施形態において、上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、示されるラジカルの置換または非置換形態の両方を含む。各種のラジカルについて好ましい置換基は以下に提供される。
【００９５】
アルキルラジカル（時折、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環及びヘテロシクリルと称されるそれらの基を含む）の置換基は、ゼロから（２ｍ’
＋１）（ここで、ｍ’は、かかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の範囲の数で、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’’’を含むが、これらに限定されない様々な基であり得る。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は各々、独立して、例えば、とりわけ、水素、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む、基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に付加されるとき、それらは窒素原子と結合し、３、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキルラジカルの他の置換基としては、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨ（ここで、Ｒ’は、上述の置換基を含む）が挙げられる。
【００９６】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基も様々であり、一般的に、ゼロから芳香族環系上の解放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲の数で、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ及びペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含むが、これらに限定されない基から選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、ならびに非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。他の好適な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって付加される上記アリール置換基の各々を含む。アリールまたはヘテロアリール基の置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有するとき、アルキレンリンカーは、ハロ変異型も含む。例えば、置換基の一部として使用されるときのリンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを含むことを意味する。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）分子を指す。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、化学構造において結合と交わる波線
【化２７】
2019513714.tif 000029
は、波線結合が化学構造において交わる結合の、分子の残部への付加点を示す。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ結合」という用語は、本用語が説明する基が環炭素原子を介して分子の残部に付加されることを意味する。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、「Ｎ結合」という用語は、本用語が説明する基が環窒素原子を介して分子の残部に付加されることを意味する。
【０１０３】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。
【０１０４】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１０５】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることがある。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１０８】
本明細書で使用されるとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に付加された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、自然発生アミンなどを含む、一級、二級及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩か、または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
【０１１１】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なるが、さもなければ塩は、本発明の目的に関して、化合物の親形態と同じである。
【０１１２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、生理条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供するそれらの化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に定置されるときに、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０１１３】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、三文字記号によって一般的に表記される２０の自然発生アミノ酸を含み、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【０１１４】
プロドラッグの追加の種類も包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸、酢酸ジメチルアミノ、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などであるが、これらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルであるため、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、任意選択で、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されるアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシルまたはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、自然発生Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）などの基との置換が挙げられる。
【０１１５】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１１６】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用されるとき、「代謝物」は、指定の化合物またはその塩の体内での代謝を通して生成された生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。
【０１１７】
代謝物生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に非経口投与すること、代謝が生じるのに十分な時間をおくこと（典型的には約３０秒〜３０時間）、及びその変換生成物を尿、血液、または他の生物学的試料から単離することにより特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝物生成物は、さもなければインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
【０１１８】
ある特定の本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同じであり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。ある特定の本発明の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について同じであり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１１９】
ある特定の本発明の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１２０】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含有する場合もある。例えば、本発明は、本明細書に列挙されるものと同一であるが、実際は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる主な原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換される、本発明の同位体標識された変異型も包含する。指定の任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの用途の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性に関して有用である。重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での更なる置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益（例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少）をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキーム及び／または実施例に開示されるものと類似の手順に従うこと、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより調製され得る。
【０１２１】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置及び／または予防的処置または防止的措置の両方を指し、その目的は、所望されない生理的変化または障害、例えば、がんの発症または伝播などを防止または緩徐（緩和）することである。本発明の目的に関して、有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患または障害の程度の減弱、疾患または障害の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態または障害の緩和または一時的緩和、及び寛解（部分的もしくは完全なもの）が挙げられるがこれらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、疾患もしくは障害を既に有する者、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向にある者、または疾患もしくは障害を予防する必要がある者が挙げられる。
【０１２２】
「治療有効量」または「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、改善する、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がん療法に関して、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価及び／または応答率（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
【０１２３】
「生物学的利用能」という用語は、患者に投与される薬物の所与の量の全身的利用率（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から大循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定を示す絶対項である。
【０１２４】
別の実施形態において、化合物は、本明細書の実施例に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩から選択される。
【０１２５】
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示されるプロセスにより調製され得る。
スキーム１
【化２８】
2019513714.tif 000030
【化２９】
2019513714.tif 000031
【０１２６】
薬学的組成物及び投与
上に提供される化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加えて、本発明は、式Ｉまたは及びその実施形態の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む組成物及び薬剤も提供する。本発明の組成物は、患者（例えばヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用され得る。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む薬学的組成物（または薬剤）を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または薬剤）の調製を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及び式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物を必要とする患者（例えば、ヒト患者）への、それの投与を提供する。
【０１２９】
組成物は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、投与される。この文脈において考慮する要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング及び医師に既知である他の要因が含まれる。投与される化合物の有効量は、かかる考慮によって管理され、望ましくない疾患または障害、例えば、疼痛などを予防または治療するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【０１３０】
一例において、用量あたり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、代替的に、例えば、１日あたり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、一日用量は、単回一日用量として、または１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総一日用量は、一般的に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
【０１３１】
本発明の化合物は、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁剤、パッチなどで投与され得る。かかる組成物は、薬学的調製において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤及び更なる活性剤を含有し得る。
【０１３２】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望する場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内、または皮下投与が含まれる。
【０１３３】
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、通常、薬学的組成物としての標準的な薬学的実務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体、または賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００及び  Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【０１３４】
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【０１３５】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性薬学的成分（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中にも封入され得る。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示されている。
【０１３６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の持続放出調製物が調製されてもよい。持続放出調製物の好適な例としては、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。持続放出組成物はまた、リポソーム封入された化合物も含み、これは本来既知の方法により調製され得る（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである、小さい（約２００〜８００オングストローム）単ラメラ型のものであり、選択される割合は最適な療法のために調整される。
【０１３７】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技法及び製剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出すことができる。かかる方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
【０１３８】
一般に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、または微粉化固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することにより調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【０１３９】
一例において、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態において、式Ｉの化合物またはその実施形態は減菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【０１４０】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として調製され得、それぞれ、所定の量の本発明の化合物を含有する。
【０１４１】
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意選択で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、または分散剤などと混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意選択で、コーティングされるか、または溝を入れられてもよく、任意選択で、それからの活性成分の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。
【０１４２】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本発明の化合物（式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、薬学的組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
【０１４３】
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮する。エアロゾル製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望する場合、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過されてもよい。
【０１４４】
眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療に関して、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で活性成分（複数可）を含有する局所用軟膏またはクリームとして適用される。製剤が軟膏である場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０１４５】
本発明の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、または伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４６】
局所用途の一態様において、有効量の本発明による薬学的組成物を、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに施すことが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、または治療であるかにかかわらず、治療される領域、症状の重症度及び用いられる局所用ビヒクルの性質により、１回の適用あたり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。薬学的組成物は、経皮用組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。かかる組成物としては、例えば、バッキング、化合物リザーバ、制御膜、ライナー及び接触接着剤が挙げられる。かかる経皮パッチは、所望に応じて、本発明の化合物の持続的拍動、または要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
【０１４７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。かかる賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
【０１４８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、水性または油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射可能な溶液または懸濁液であるか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【０１４９】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１５０】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１５１】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
【０１５２】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１５３】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０１５４】
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療に今まで使用された化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。
【０１５５】
製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１５６】
結合標的が脳に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液−脳関門を横断するための、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液−脳関門の透過性の増加に関連するため、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は容易に脳に導入され得る。血液−脳関門が無傷のままである場合、いくつかの当該技術分野において既知の手法は、限定されないが、身体的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法を含む、血液−脳関門を越えて分子を輸送するために存在する。
【０１５７】
血液−脳関門を越えて式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する身体的方法としては、限定されないが、血液−脳関門を全体的に回避するか、または血液−脳関門に開口部を形成することが挙げられる。
【０１５８】
回避法としては、限定されないが、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ９：３９８−４０６（２００２）を参照されたい）、間質内注入／対流強化送達（ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照されたい）、及び脳内に送達デバイスを埋め込むこと（例えば、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５（２００３）及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標）Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄが挙げられる。
【０１５９】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照されたい）が挙げられる。関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられる。
【０１６０】
血液−脳関門を越えて式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質に基づく方法としては、限定されないが、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を、血液−脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結するリポソーム内に被包すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び式Ｉの化合物（またはその実施形態）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）にコーティングすることが挙げられる。
【０１６１】
血液−脳関門を越えて式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、限定されないが、血液−脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられる。
【０１６２】
脳内使用に関して、ある特定の実施形態において、化合物は注入によりＣＮＳの流体リザーバ内に連続して投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤が脳の室内に投与されるか、またはさもなければＣＮＳもしくは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用により行われ得るか、または埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋め込みにより投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込みカニューレを通して注射され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期間注入され得る。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプも利用可能である。極めて精巧なポンプは皮膚を通して補充され得、それらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイスまたは完全に埋め込まれた薬物送達系を通した連続脳室内注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達系の例は、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬、及びコリン作動薬の投与に使用されるものであり、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７により説明されている。
【０１６３】
本発明に使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、及び投与される。この文脈において考慮する要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング及び医師に既知である他の要因が含まれる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、必ずしもそうである必要はないが、任意選択で、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上で考察される他の要因に依存する。
【０１６４】
これらは一般的に、本明細書に記載されるものと同じ投与量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投与量の約１〜９９％、もしくは経験的／臨床的に適切と判断される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
【０１６５】
疾患の予防または治療に関して、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の適切な投与量は（単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び化合物への応答、ならびに主治医の裁量に依存する。化合物は、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、患者に投与するための初回候補投与量であり得る。１つの典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ  ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。状態に応じて数日間以上にわたる反復投与に関して、治療は、一般的に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるであろう。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の１つの代表的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（またはそれらの任意の組み合わせ）が、患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間に１回（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。より高い初回負荷量に続いて、１回以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量を投与した後、約２ｍｇ／ｋｇの化合物の維持量を毎週投与することを含む。しかしながら、他の投与量レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易に監視される。
【０１６６】
他の典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ  ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ  ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、治療された疾患または状態の１つ以上の症状における改善、または最適にはその排除をもたらす投与量が達成されるまで、化合物を投与する。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、または異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤は、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され得、一方で第２の薬剤は筋肉内注射を介して、または鼻腔内投与される）。１つ以上の薬剤は、１つ以上の薬剤が同時に対象に薬理学的効果を有するように投与され得る。あるいは、１つ以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が１つ以上の２番目に投与された薬剤（例えば、１、２、３、または４つの２番目に投与された薬剤）の投与前に消滅するように投与され得る。
【０１６７】
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、イオン流出の部分的もしくは完全な阻害または防止であるかにかかわらず、本明細書において、「遮断」と称される場合があり、対応する化合物は「遮断薬」または「抑制剤」と称される場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによりナトリウムチャネルの活性を下方調節し、かつ／またはイオン流出など、ナトリウムチャネル活性を防止することにより細胞膜を横断するナトリウムイオン流出を減少させるか、または防止する。
【０１６８】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を阻害する。一態様では、化合物は、静止／閉塞状態に対しては低親和性、及び不活性化状態に対しては高親和性を有する、ナトリウムチャネルの状態または周波数依存性修飾因子である。任意の特定の理論に拘束されるものではないが、これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について記載されるものと類似するチャネルのナトリウム伝導孔の内腔に位置する重複部位と相互作用する可能性が高いと考えられる（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。これらの化合物は、内腔の外側の部位とも相互作用する可能性が高く、チャネル孔を介したナトリウムイオン伝導に対してアロステリック効果を有し得る。
【０１６９】
これらの結果のうちのいずれかは、これらの化合物によって提供される全体的な治療利益に最終的に関与し得る。
【０１７０】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、哺乳動物、例えばヒト及び他の生物における、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節により緩和され得る全てのこれらの疾患及び状態を含む、疾患及び状態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物ならびに実施形態及び（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおける、異常な電位依存性ＮａＶ１．７の生物学的活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物学的活性の調節、好ましくは阻害により緩和され得る、疾患及び状態を治療するのに有用である。ある特定の態様において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１７１】
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介疾患または状態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ナトリウムチャネルの調節により緩和される疾患または状態を指し、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病を含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
一態様において、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬である調節物質、特に阻害物質を投与することによる、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関連する疾患及び状態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１７３】
ナトリウムチャネル媒介疾患または状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存症（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再潅流障害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールミン誘発性多形性心室性頻拍、眼性疾患、痙縮、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想性障害、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心拍停止、フリートライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス、肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症，網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、播種性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神遅滞、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、熱性痙攣、欠神発作（小発作性）、ミオクローヌス発作、弛緩性発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動、ならびに全身及び局所麻酔としても含む。
【０１７４】
本明細書で使用されるとき、「疼痛」という用語は、疼痛の全カテゴリーを指し、限定されないが、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、熱傷痛、口腔灼熱症候群、体性疼痛、内臓痛、筋筋膜痛、歯痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、慢性局所性疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部疼痛に関連する状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ヘルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならびに便通障害及び胃腸障害に関連する疼痛、ならびにこれらの組み合わせを含むことが認識されている。
【０１７５】
更に、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて、臨床に使用されている。本発明は、したがって、がん及びそう痒（かゆみ）などの疾患または状態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法にも関する。
【０１７６】
一般的にかゆみとして知られるそう痒は、一般的な皮膚科学的状態である。そう痒の正確な原因は複雑であり、完全に理解されていないが、かゆみは、長い間、疼痛を媒介するものと類似する感覚ニューロン、特にＣ線維を伴うという証拠がある（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入は、皮膚からのかゆみ感覚の伝播に必須であると考えられている。かゆみインパルスの伝達は、掻きたくなる、または反射的に掻く不快な感覚をもたらす。
【０１７７】
かゆみを引き起こす複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、そう痒症は、Ｃ線維の異なる集団を活性化する、ヒスタミンまたはムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのＰＡＲ−２作動薬により引き起こされる場合がある（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。様々な神経栄養性ペプチドが、動物モデルにおいてかゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。かゆみは、疼痛応答のものとは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても引き起こされる。
【０１７８】
一部、皮膚から（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、そしてまた疼痛及びそう痒症の両方の多様な病因学からの重複する感覚入力に起因するかゆみと疼痛との応答の間に複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作の増強によってかゆみを悪化させるか、または痛みを伴う掻く行動の阻害につながり得る。慢性かゆみの特に重度の形態は、ヘルペス後のかゆみの場合のように、疼痛応答が不在のときに起こる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【０１７９】
本発明の化合物は、そう痒の治療にも有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤によりかゆみを治療する理論的根拠は、次の通りである。
プリン作動性刺激物質を感知するＣ線維における電気活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウムの流入を必要とする。
【０１８０】
ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚において、Ｃ線維及びケラチノサイトにおいて発現される（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
【０１８１】
紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能変異の増加は、慢性のかゆみも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【０１８２】
慢性のかゆみは、局所麻酔リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療により軽減され得る（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは、静脈内または局所（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与されるときに有効であった。リドカインは、全身投与されたときに達成された血漿濃度で複数の活性を有するが、局所投与されたときに、血漿濃度は、わずか約１μＭであった（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に関して選択的であり、Ｃ線維において自発的電気活動を阻害し、動物モデルにおいて疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。かゆみまたは皮膚刺激の種類には、
乾癬性そう痒、血液透析によるかゆみ、水原性そう痒及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性疾患、神経障害、心因性要因、またはこれらの組み合わせによって生じるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、ざ瘡、乾癬）、炎症性状態または損傷によって生じるかゆみ、
外陰部前庭炎に関連するかゆみ、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗ヒスタミン薬などの別の治療薬の投与による皮膚刺激または炎症性効果が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌及び甲状腺腫瘍などのホルモン感受性癌など、ある特定のがんを治療するのにも有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌の細胞において発現されることが示されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御は、ヒト乳癌において転移プロセスの不可欠な部分として生じ、転移性表現型の新規マーカー及び治療標的の両方として機能し得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロの前立腺癌（ＣａＰ）において強い転移能に関連する。ナトリウムチャネルアルファサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織において明らかであり、ＣａＰ対非ＣａＰ患者において顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
【０１８４】
一実施形態では、上記を考慮して、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛に関して、哺乳動物を治療する、またはその発症から哺乳動物を保護する方法を提供し、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、本化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【０１８５】
本発明の別の実施形態においては、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態の治療方法であり、この疾患または状態は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１８６】
この実施形態の一実施形態は、疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１８７】
この実施形態の別の実施形態は、疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防しないが、治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１８９】
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
【０１９０】
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患または状態に関連する、方法である。
【０１９１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるそう痒を治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であり、本方法は、細胞を、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、第２の電位開口型ナトリウムチャネルより第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物または哺乳類細胞においてＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与することを含む。
【０１９７】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療において薬剤として使用するための、式Ｉの化合物またはその実施形態も関連して企図する。
【０１９８】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も関連して企図する。
【０１９９】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に、試験化合物の有効性を決定するインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０２００】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される１つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位もしくは作用様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であろう。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。
【０２０１】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。
【０２０２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
【０２０３】
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流出の媒介、具体的には阻害における本発明の化合物の評価は、後述のアッセイを使用して決定され得る。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を示すための業界標準動物モデルにおいて確立され得る。感覚試験により評価され得る、持続的な時間にわたって再現性のある感覚消失（異痛、痛覚過敏及び自発痛）をもたらすヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発された。存在する機械的、化学的及び温度誘導異痛及び痛覚過敏の程度を確立することにより、薬物療法の評価を可能にする、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態がモデル化され得る。
【０２０４】
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活性は、疼痛の挙動徴候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用は、一般挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性活性を抑制し、接触性異痛を反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されたものに類似する用量に変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。更に、皮膚パッチの形態で適用されるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）リドカインは、現在、ヘルペス後神経痛のためのＦＤＡ承認された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０２０５】
本発明は、治療薬として有用であるナトリウムチャネル調節物質の特定のための多くの異なる手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルの修飾因子の特定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出の測定（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー及びパッチ−クランプ電気生理を使用して評価され得る。
【０２０６】
１つのかかるプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力について化学物質をスクリーニングし、それによりそれを調節物質と特定することを伴う。
【０２０７】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、チャネルの挙動を研究するために、パッチ−クランプ技法を使用する。かかる技法は当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節する能力について化合物を評価するための、低または中程度の処理量アッセイに発展させることができる。
【０２０８】
試験化合物の処理量は、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数百または数千の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低処理量手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合において、低処理量は、限定された数の化合物間の重要な差異を特定するのに十分である。しばしば、特定のナトリウムチャネル調節化合物を特定するために、アッセイの種類を組み合わせることが必要である。
【０２０９】
パッチクランプ技法を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴付けのための、及びＢｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．ａｎｄ  Ｌｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔに記載されるように、ゴールドスタンダードとして認められている。１日に２〜１０の化合物を比較することができる手動の低処理量スクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日に２０〜５０のパッチ（すなわち、化合物）の自動の中程度処理量スクリーニング（ＭＴＳ）用の最近開発されたシステム、及び１日に１０００〜３０００のパッチ（すなわち、化合物）の自動高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術が存在する。
【０２１０】
自動パッチ−クランプシステムの１つは、薬物発見の速度を加速させるために平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗の細胞接着シールが得られ、それにより、従来の記録と比較可能な安定した低ノイズホールセル記録が可能である。好適な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む、様々な細胞株及び培養技法が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）が、高密度懸濁培養に適合され得る。
【０２１１】
研究者が開口状態、閉塞状態または静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、または  開口から閉塞、閉塞から静止、または静止から開口への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者は一般的に、かかるアッセイに精通している。
【０２１２】
結合アッセイも利用可能である。設計は、従来の放射性フィルタに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムを含み、その両方ともＨＴＳである。
【０２１３】
放射性流束アッセイも使用することができる。このアッセイにおいて、ベラトリジンまたはアコニチンを使用してチャネルを刺激して開口させ、毒素を用いて安定化した開口状態を保持し、イオン流入の防止能力によってチャネル遮断薬を特定する。このアッセイは、トレーサーとして放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジニウムイオンを使用することができる。生細胞におけるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ＆Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離ステップが回避され、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳに適合するように進化している。アッセイの機能的態様のために、情報量は妥当に良好である。
【０２１４】
更に別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分配を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に制限される。いくつかの問題は、化合物の蛍光バックグラウンドに起因し得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内色素濃度の増加につながり得る。それにもかかわらず、アッセイの機能的態様により、情報量は妥当に良好である。
【０２１５】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。このアッセイの種類により、潜在的チャネル遮断薬に関する非常に大量の情報が得られる。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入が直接測定されるであろう。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ，ＳＢＦＩ及び／またはナトリムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）（全てＮａ反応性色素である）を使用して、Ｎａ流入を測定することができる。これらを、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載されていない。この形式では、カルシウム色素も利用可能であり得る。
【０２１６】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電流センサを使用して、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＦＲＥＴ色素と併せて使用することができるＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）が含まれ、これは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからも利用入手可能である。このアッセイは、電圧変化に対する一秒未満の反応を測定する。チャネル機能の調整剤は必要ない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ色素と併せてＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる。本明細書に開示される化合物の他の試験方法も容易に知られ、当業者に利用可能である。
【０２１７】
次いで、そのようにして特定された調節物質を、様々なインビボモデルで試験し、これらが疼痛、特に慢性疼痛または他の状態（有害事象が最小のがん及びそう痒（かゆみ）など）を軽減するかどうかを決定する。下の生物学的アッセイの項に記載のアッセイは、本化合物の生物活性の評価に有用である。
【０２１８】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表現され、これは、特定の期間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理アッセイにおいて、１００ナノモル未満から１０マイクロモル未満までの範囲のＩＣ５０を示した。
【０２１９】
本発明の別の態様において、本発明の化合物を、本明細書に開示される種々の疾患の治療または予防にも有用な他の化合物を見出すための比較目的のための例示的物質としてインビトロまたはインビボ研究で使用することができる。
【０２２０】
本発明の別の態様は、生物学的試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくＮａＶ１．７活性の阻害に関し、この方法は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、または該生物学的試料と接触させることを含む。本明細書で使用されるとき、「生物学的試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
生物学的試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知である様々な目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネル研究、ならびに新規ナトリウムチオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）及び／または薬学的に許容される賦形剤及び１つ以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態の治療のための薬剤の調製に使用することができる。
【０２２３】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び状態の治療において、有益に、１つ以上の本発明の他の化合物もしくは１つ以上の他の治療薬と、またはその任意の組み合わせとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、以下の他の治療薬（これらに限定されない）と組み合わせて、同時、順次、または個別に投与することができる：  オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチレート（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジ、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリンなどの抗うつ薬；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタノール；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（ビバラン（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど）、ならびにベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬（鎮静剤／抗不安薬）；
デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンなどの）；
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；
５−ＨＴ３拮抗薬（オンダンセトロンなど）；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
局所麻酔薬（メキシレチン及びリドカインなど）；
コルチコステロイド（デキサメタゾンなど）；
抗不整脈剤、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムｔ（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
抗不安薬（ベンゾジアゼピンなど）、
抗うつ薬（ミルトラザピンなど）、
局所用薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）；
筋弛緩薬（ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナジンなど）；
抗ヒスタミン薬またはＨ１拮抗薬；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作用性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３拮抗薬。
【０２２４】
かかる組み合わせを使用して治療及び／または予防することができるナトリウムチャネル媒介疾患及び状態には、疼痛、中枢及び末梢媒介疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに疼痛及び他の中枢神経障害（てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患など）に関連する他の疾患、または不整脈、心房細動、及び心室細動などの循環器障害、下肢静止不能症候群及び筋麻痺などの神経筋障害、または破傷風、脳卒中に対する神経保護、神経性外傷及び多発性硬化症、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」は、１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の本発明の他の化合物、または１つ以上の更なる治療薬の任意の混合物または順列を指す。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物の１つ以上の治療薬との同時または順次送達が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の剤形が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の投与経路が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の製剤が含まれ得る。剤形、投与経路、及び薬学的組成物には、本明細書に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２２７】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための当業者へのガイダンスを提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態が説明されるが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることを理解する。
【０２２８】
記載される実施例の化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当該技術分野に既知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野に既知の他の好適な試薬を利用することにより、干渉基を適切に保護することによって、及び／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、首尾よく行われ得る。
【０２２９】
以下の実施例において、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏度で記述される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用された。以下に記述の反応は、一般的に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（別途指示のない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁が取り付けられた。ガラス器は、炉乾燥及び／または熱乾燥された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）において得られた。ピーク重複度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重項）、ｄｔ（二重の三重項）。与えられる場合、結合定数は、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０２３０】
試薬、反応条件、または装置を説明するために使用される全ての略語は、「標準的な略語及び頭字語」に記述される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
【表Ａ】
2019513714.tif 000032
【０２３１】
実施例１
４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化３０】
2019513714.tif 000033
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンアミドの調製
【化３１】
2019513714.tif 000034
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のシクロプロパンスルホンアミド（１０．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１４．３ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４８時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ベージュ色の固体として標記化合物を得た（１７．７ｇ、９４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｓ，１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２３２】
ステップ２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンイミドアミドの調製
【化３２】
2019513714.tif 000035
トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び無水クロロホルム（３０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で、ヘキサクロロエタン（７．１０、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間にわたって７０℃に加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、トリエチルアミン（５．６０ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０分間攪拌し、０℃に冷却し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンアミド（６．３８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間攪拌し、その後、気体アンモニアを７分間吹込んだ。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、１時間にわたって周囲温度に加温した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の固体として標記化合物を得た（４．７９ｇ、７５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．８８（ｍ，１１Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）、０．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５．４（Ｍ＋１）。
【０２３３】
ステップ３：シクロプロパンスルホンイミドアミド塩酸塩の調製
【化３３】
2019513714.tif 000036
ギ酸（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンイミドアミド（３．７９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び水（６ｍＬ）の混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。固体を３Ｍ塩酸（３×３０ｍＬ）と共蒸発させて、白色の固体を得た（２．４０ｇ、９６％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１２１．１（Ｍ＋１）。
【０２３４】
ステップ４：４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化３４】
2019513714.tif 000037
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１３１７７２２４に従い調製された、０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（０．４７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で３０分間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、シクロプロパン−スルホンイミドアミド塩酸塩（０．４５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．８７ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４５分間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．２）により残渣を精製し、無色の固体として標記化合物を得た（０．２５ｇ、３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．４６−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例２
４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化３５】
2019513714.tif 000038
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化３６】
2019513714.tif 000039
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエート（ＷＯ２０１５７８３７４に従い調製された、０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、鹹水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄褐色の固体として標記化合物を得た（０．３６ｇ、定量的収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２：４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化３７】
2019513714.tif 000040
ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を３．５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、黄褐色の固体として標記化合物を得た（０．３０ｇ、定量的収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１０％ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．７０（ｍ，２Ｈ）（注記：交換可能なプロトンは観察されなかった）。
【０２３７】
ステップ３：４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化３８】
2019513714.tif 000041
実施例１のステップ４に記載される手順に従い、４−（（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０３ｇ、１３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２１−０．９７（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６６−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４８．１，４５０．１（Ｍ＋１）。
【０２３８】
実施例３
Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化３９】
2019513714.tif 000042
実施例１のステップ４に記載される手順に従い、４−（（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１４００８４５８に従い調製された）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．２２ｇ、３２％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１０％ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．００−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）（注記：交換可能なプロトンは観察されなかった）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５７．１，４５９．１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例４
４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化４０】
2019513714.tif 000043
実施例１のステップ４に記載される手順に従い、４−（（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１３１７７２２４に従い調製された）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０６５ｇ、２９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．５５（ｍ，１２Ｈ）、１．２１−０．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４１．２，４４３．１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例５
Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化４１】
2019513714.tif 000044
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化４２】
2019513714.tif 000045
実施例２のステップ１に記載される手順に従い、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを３，４−ジメチルフェノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．５０ｇ、８８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．０２−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
ステップ２：Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジメチル−フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化４３】
2019513714.tif 000046
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾエート（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理し、７２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．４９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で３０分間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、シクロプロパンスルホンイミドアミド塩酸塩（０．４７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１８時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和水性塩化アンモニウム（２×８０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．２）により残渣を精製し、無色の固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ２４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例６
４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−ベンズアミドの合成
【化４４】
2019513714.tif 000047
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メタンスルホンアミドの調製
【化４５】
2019513714.tif 000048
実施例１のステップ１に記載される手順に従い、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（１２．５４ｇ、９３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０２４３】
ステップ２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メタンスルホンイミドアミドの調製
【化４６】
2019513714.tif 000049
実施例１のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メタンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（８．３７ｇ、６７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ，０．１３（ｓ，３Ｈ）、０．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０９．２（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ステップ３：メタンスルホンイミドアミド塩酸塩の調製
【化４７】
2019513714.tif 000050
実施例１のステップ３に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンイミドアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メタンスルホンイミドアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（４．９２ｇ、９８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
ステップ４：４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）ベンズアミドの調製
【化４８】
2019513714.tif 000051
実施例１のステップ４に記載される手順に従い、４−（（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、及びシクロプロパンスルホンイミドアミド塩酸塩をメタンスルホンイミドアミド塩酸塩に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．５０ｇ、４０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１５．２，４１７．２（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例７
４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−  シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化４９】
2019513714.tif 000052
実施例１のステップ４に記載される手順に従い、シクロプロパンスルホンイミドアミド塩酸塩をメタンスルホンイミドアミド塩酸塩に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．３５ｇ、４８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，１２Ｈ）、０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６７−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例８
４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドの合成
【化５０】
2019513714.tif 000053
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドの調製
【化５１】
2019513714.tif 000054
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（ＷＯ２０１２００７７８８３Ａ１に従い調製された、０．３６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間窒素雰囲気下で加熱還流し、次いで、周囲温度に冷却した。これに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンイミドアミド（０．４５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．１７ｇ、３０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１１−１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８５．１，５８７．１（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ステップ２．  ４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパン−スルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドの調製
【化５２】
2019513714.tif 000055
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（０．３３ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）及び水（０．３２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの０〜７０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．１２ｇ、９０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ，１．４１−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−５８．１（ｓ，３Ｆ）、−１１２．４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｆ）、−１３５．４，（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０．９，４７２．９（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例９
５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化５３】
2019513714.tif 000056
ステップ１．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化５４】
2019513714.tif 000057
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１４００８４５８に従い調製された）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．２７ｇ、３８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｔｔ，Ｊ＝４．８，５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１０−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、０．２９（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０９．１（ｓ，１Ｆ）、−１２４．８（ｓ，２Ｆ）、−１３９．０（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４８．１，６５０．１（Ｍ＋１）。
【０２５０】
ステップ２．５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化５５】
2019513714.tif 000058
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．１８ｇ、８０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．８，５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０８．４（ｓ，１Ｆ）、−１２４．８（ｓ，２Ｆ）、−１３９．０（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３３．９，５３５．９（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例１０
４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（シクロプロパン−スルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化５６】
2019513714.tif 000059
ステップ１．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化５７】
2019513714.tif 000060
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１４００８４５８に従い調製された）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．０２１ｇ、１１％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．０７−１．０１（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２１．１，６２３．１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ステップ２．４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（シクロプロパン−スルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化５８】
2019513714.tif 000061
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０１７ｇ、定量的収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．７３−０．６９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−５７．８（ｓ，３Ｆ）、−１１４．７（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０７．０，５０９．０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例１１
Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成
【化５９】
2019513714.tif 000062
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエートの調製
【化６０】
2019513714.tif 000063
実施例２のステップ１に記載される手順に従い、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜１０％勾配で溶出する）で精製した後に、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．６４ｇ、７９％収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋１）。
【０２５４】
ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）メチル）安息香酸の調製
【化６１】
2019513714.tif 000064
実施例２のステップ２に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．５６ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３７１．１（Ｍ−１）。
【０２５５】
ステップ３．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの調製
【化６２】
2019513714.tif 000065
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．０１５ｇ、８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．０８−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．７９−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８９．２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
ステップ４．Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−  フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの調製
【化６３】
2019513714.tif 000066
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．００９ｇ、７６％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６２．９（ｓ，３Ｆ）、−１０８．５（ｓ，１Ｆ）、−１１４．７（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例１２
Ｎ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化６４】
2019513714.tif 000067
ステップ１．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−１−スルホンイミドアミドの調製
【化６５】
2019513714.tif 000068
実施例１のステップ１及び２に記載される手順に従い、シクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（７．３６ｇ、３０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）、−０．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５０．２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
ステップ２．Ｎ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化６６】
2019513714.tif 000069
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に、そしてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンイミドアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−アゼチジン−１−スルホンイミドアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．１２ｇ、２３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｔｔ，Ｊ＝４．８，５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、０．３６（ｓ，３Ｈ）、０．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６６３．１，６６５．１（Ｍ＋１）。
【０２５９】
ステップ３．Ｎ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化６７】
2019513714.tif 000070
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０９５ｇ、８４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．８，５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０８．３（ｓ，１Ｆ）、−１２４．８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｆ）、−１３９．０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４９．０，５５１．０（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例１３
４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化６８】
2019513714.tif 000071
ステップ１．  ４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化６９】
2019513714.tif 000072
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に、そしてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンイミドアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−１−スルホンイミドアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．１３ｇ、１６％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，１３Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７６．２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
ステップ２．４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化７０】
2019513714.tif 000073
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドを４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−スルホンイミドイル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０５１ｇ、４８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ，１２Ｈ）、０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）（注記：交換可能なプロトンは観察されなかった）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１０．８（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例１４
５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化７１】
2019513714.tif 000074
ステップ１．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化７２】
2019513714.tif 000075
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．２０ｇ、５４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．３６−０．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１６．１，６１８．１（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ステップ２．  ５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化７３】
2019513714.tif 000076
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．１３ｇ、８１％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７３．７（ｓ，３Ｆ）、−１０８．４（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０１．９，５０３．９（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例１５
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化７４】
2019513714.tif 000077
ステップ１．  メチル４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾエートの調製
【化７５】
2019513714.tif 000078
１，２−ジメトキシエタン（４８ｍＬ）中のメチル４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨードベンゾエート（ＷＯ２０１４００８４５８Ａ２に従い調製された、２．１０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水性炭酸ナトリウム（９．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８時間窒素雰囲気下で加熱還流し、次いで、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、鹹水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの０〜２０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、橙色の泡状固体として標記化合物を得た（１．１３ｇ、５５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４７．０，４４９．０（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップ２．４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸の調製
【化７６】
2019513714.tif 000079
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾエート（１．１３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．６０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次いで、周囲温度に冷却し、１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、無色の泡状固体として標記化合物を得た（１．１２ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３３．０，４３４．９（Ｍ＋１）。
【０２６６】
ステップ３．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化７７】
2019513714.tif 000080
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．１４ｇ、３０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６−５．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４９．２，６５１．２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
ステップ４．４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパン−スルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化７８】
2019513714.tif 000081
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０９９ｇ、８８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３３−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３８（ｍ，８Ｈ）、１．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３５．０，５３７．０（Ｍ＋１）。
【０２６８】
実施例１６
５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパン−スルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化７９】
2019513714.tif 000082
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化８０】
2019513714.tif 000083
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ｄｉフルオロベンゾエート（国際特許出願公開第ＷＯ２０１２００７８８３Ａ１に従い調製された、６．６３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（７．３９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、無色の固体として標記化合物を得た（５．３０ｇ、４８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７−４．８５（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６９】
ステップ２．５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化８１】
2019513714.tif 000084
実施例２のステップ２に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（２．１２ｇ、８２％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０−５．２８（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７０】
ステップ３．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化８２】
2019513714.tif 000085
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．１１ｇ、１８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９−５．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２．０，４６４．０（Ｍ＋１）。
【０２７１】
ステップ４．５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパン−スルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化８３】
2019513714.tif 000086
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０６２ｇ、６９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３７−５．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ，８Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６１．９，４６３．９（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例１７
Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化８４】
2019513714.tif 000087
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化８５】
2019513714.tif 000088
無水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾエート（ＷＯ２０１５０７８３７４に従い調製された、２．２０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１．５８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中のジエチルエーテルの０〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、淡黄色のシロップとして標記化合物を得た（０．９２ｇ、２８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ，１１Ｈ）、０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９４．０，４９６．０（Ｍ＋１）。
【０２７３】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化８６】
2019513714.tif 000089
実施例２のステップ２に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、トリフルオロ酢酸塩としての無色のシロップとして標記化合物を得た（１．００ｇ、定量的収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４−４．６６（ｍ，３Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３８−１．８１（ｍ，５Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
ステップ３．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化８７】
2019513714.tif 000090
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．１６ｇ、４２％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５４．２，６５６．２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ステップ４．Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化８８】
2019513714.tif 000091
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０９０ｇ、７０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−０．９９（ｍ，５Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４０．０，５４２．０（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例１８
４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミドの合成
【化８９】
2019513714.tif 000092
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエートの調製
【化９０】
2019513714.tif 000093
トリエチルアミン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（ＷＯ２０１３１７７２２４に従い調製された、５．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンで脱気しながらトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ  Ｐｄ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ、０．９０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１．５時間アルゴン雰囲気下で加熱還流し、次いで、０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの０〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を部分的に精製した。粗生成物をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に溶解し、３０％過酸化水素（２３ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水性水酸化ナトリウム（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１．５時間撹拌した後、混合物を１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの０〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の固体として標記化合物を得た（２．４２ｇ、４７％収率）：）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ，１２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３７５．３（Ｍ−１）。
【０２７７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートの調製
【化９１】
2019513714.tif 000094
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエート（０．８７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１．５時間室温で撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの０〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の固体として標記化合物を得た（０．７５ｇ、８３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ，１２Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋１）。
【０２７８】
ステップ３．  ４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸の調製
【化９２】
2019513714.tif 000095
実施例２のステップ２に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色のシロップとして標記化合物を得た（０．６４ｇ、定量的収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５．１（Ｍ＋１）。
【０２７９】
ステップ４．４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミドの調製
【化９３】
2019513714.tif 000096
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．１６ｇ、４８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，１２Ｈ）、１．５６−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５１．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
ステップ５．  ４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミドの調製
【化９４】
2019513714.tif 000097
実施例８のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドを４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０９３ｇ、７０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，１２Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３７．１（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例１９
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化９５】
2019513714.tif 000098
ステップ１．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化９６】
2019513714.tif 000099
無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１５０７８３７４に従い調製された、０．６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２．５ｍＬ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で１８時間周囲温度で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロパン−スルホンイミドアミド（０．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で２０時間周囲温度で撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの０〜２５％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ、１８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６１（ｍ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．０１（ｍ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ、，０．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０２８２】
ステップ２．  ４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化９７】
2019513714.tif 000100
ギ酸（０．２３ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び水（０．２２ｍＬ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。０．１％ギ酸を含む水中のアセトニトリルの２０〜８０％勾配で、６０ｍＬ／分で１４分間にわたって溶出する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製し、無色の固体として標記化合物を得た（０．０９７ｇ、７８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ、，４．１１（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２３−０．９３（ｍ，４Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．４６（ｍ，２Ｈ）（注記：交換可能なプロトンは観察されなかった）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２４．１，６２６．１（Ｍ＋１）。
【０２８３】
実施例２０
Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−３−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化９８】
2019513714.tif 000101
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化９９】
2019513714.tif 000102
無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−フルオロベンゾエート（９．５９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．９０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２６．９ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１８時間８０℃に加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。混合物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、無色のシロップとして標記化合物を得た（１６．５５ｇ、９４％収率）。
【０２８４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエートの調製
【化１００】
2019513714.tif 000103
トルエン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７．８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍＬ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１４．２ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３５．５ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（５．９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（６．１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで脱気し、次いで、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいだ珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を、鹹水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの０〜１５％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。得られた化合物を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、これに、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸を添加した。溶液を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、塩酸塩としての無色の固体として標記化合物を得た（１５．８ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３２．３（Ｍ＋１）。
【０２８５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
【化１０１】
2019513714.tif 000104
４−メチル−２−ペンタノン（１０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オール（１．０４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水メタンスルホン酸（１．４０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、これに、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。窒素雰囲気下で３０分間撹拌しながら、溶液を周囲温度に加温し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（２×１５ｍＬ）及び水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。別に、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエート塩酸塩（１．５９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−ペンタノン（１６ｍＬ）に溶解し、これに、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１１．１ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間５０℃に加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。有機相を除去し、真空下で１／４の容量に濃縮し、次いで、上記のメシレートの溶液と混合した。これに、水（２．５ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃に加熱した。１８時間後、混合物を周囲温度に冷却し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの２０〜３５％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色のシロップとして標記化合物を得た（１．９１ｇ、８７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．５１−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４．２，５０６．２（Ｍ＋１）。
【０２８６】
ステップ４．（Ｓ）−３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製
【化１０２】
2019513714.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート（１．９１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中で粉砕し、塩酸塩としての無色の固体として標記化合物を得た（１．１８ｇ、６４％収率）。
【０２８７】
ステップ５．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−３−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製
【化１０３】
2019513714.tif 000106
実施例８のステップ１に記載される手順に従い、４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を（Ｓ）−３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．３０ｇ、６３％収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６６４．４，６６６．３（Ｍ＋１）。
【０２８８】
ステップ６．  Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−３−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製
【化１０４】
2019513714.tif 000107
実施例１９のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−３−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０２８ｇ、１１％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１７−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５０．１，５５２．１（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例２１
Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１０５】
2019513714.tif 000108
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１０６】
2019513714.tif 000109
実施例２０のステップ３に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエート（国際特許出願公開第ＷＯ２０１５０７８３７４号に従い調製された）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色のシロップとして標記化合物を得た（７．４９ｇ、５５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２２．２，５２４．２（Ｍ＋１）。
【０２９０】
ステップ２．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化１０７】
2019513714.tif 000110
実施例２０のステップ４、次に、実施例８のステップ１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．０４７ｇ、８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．５９（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ，１１Ｈ）、０．７１−０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６８２．２，６８４．１（Ｍ＋１）。
【０２９１】
ステップ３．  Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化１０８】
2019513714.tif 000111
実施例１９のステップ２に記載される手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、無色の固体として標記化合物を得た（０．００３ｇ、９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８−０．９６（ｍ，３Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．５２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１１．２（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６８．２，５７０．２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
実施例２２
電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ’）の遮断の直接的な測定及び定量化を可能にし、またナトリウムチャネルの静止、開口、及び不活性化状態への異なる結合と解釈されている遮断の時間及び電位依存性の決定を可能にする（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７），６９：４９７−５１５）。
【０２９３】
以下のパッチ電圧クランプ電気生理学研究は、所望のヒトナトリウムチャネルαサブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含有する発現ベクターで永久にトランスフェクトされ、３７℃で、５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、及び０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培養培地中で成長させたヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ）を使用して本発明の代表的な化合物に対して行われた。電気生理学（ＥＰ）記録に使用されたＨＥＫ細胞の継代数は、全ての研究に関して４０未満であり、平板培養時から３日以内に使用された。ＮａＶ１．７及びＮａＶ１．５  ｃＤＮＡ（それぞれ、ＮＭ＿００２９７７及びＡＣ１３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）は、ＨＥＫ−２９３細胞において安定して発現された。β１サブユニットは、ＮａＶ１．７及びＮａＶ１．５両方の細胞株において共発現された。
【０２９４】
ナトリウム電流は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電圧クランプを使用するか、または手動でＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）もしくはモデル２４００（Ａ−Ｍシステム）増幅器を使用するかのいずれかで、ホールセル構成のパッチクランプ技法を使用して測定された。手動電圧クランプのプロトコルは以下の通りである：ホウケイ酸ガラスマイクロピペットは、作業溶液において２〜４Ｍｏｈｍの抵抗をもたらす先端径に対して熱加工された。ピペットは、５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣｓＣｌ、１２０ｍＭ  ＣｓＦ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡで構成される溶液で充填され、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整された。外部溶液の組成は、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳであり、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整された。いくつかの研究において、外部ナトリウムは、塩素による等モル交換により還元された。ＣｓＦ内部溶液及びＮａＣｌ外部溶液の浸透圧は、それぞれ、グルコースで３００ｍＯｓｍ／ｋｇ及び３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整された。全ての記録は、１５０μＬ容量のバッチチャンバにおいて、周囲温度で行われた。制御ナトリウム電流は、０．５％ＤＭＳＯにおいて測定された。対照及び本発明の代表的な化合物は、ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより製造された４ピンチ弁または８ピンチ弁浴灌流システムを通して記録チャンバに適用された。
【０２９５】
電流は、４０ｋＨｚサンプリング周波数で記録され、５Ｈｚでフィルタをかけられ、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いたＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェースを使用して保存された。直列抵抗補正が適用された（６０〜８０％）。電流が不適切な電圧制御を示した場合、セルは拒否された。（段階的活性化中のＩＶ関係により判断される）。この研究における全ての統計は、平均±ＳＤとして示される。
【０２９６】
膜電位は、チャネルの不活性化が完了する電圧（ＮａＶ１．７及びＮａＶ１．５両方において−６０ｍＶであった）に維持された。次に、電圧を、２０ｍｓの間非常に負（Ｖｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）の電圧に切り戻し、その後、試験パルスを適用して化合物遮断を定量化する。２０ｍｓの短い再分極は、化合物不含チャネルが迅速な不活性化から完全に回復するのに十分に長かったが、ごくわずかな回復がこの間隔中に生じ得るように、化合物結合チャネルはよりゆっくり回復した。化合物の洗浄（ｗａｓｈ−ｏｎ）後のナトリウムチャネルにおける減少パーセントは、ナトリウムチャネルの遮断パーセントと考えられた。代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを表１に提供する。
【０２９７】
実施例２３
ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム標識スルホンアミド
組換えにより発現されたナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷の５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で、細胞ペレット質量の４倍に希釈した。電動のガラス製ダウンス型ホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を氷上で均質化した。破砕物を、氷冷の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で更に８．４倍希釈し、４℃で１５分間、２００  ｘ  ｇで遠心分離した。上清を回収し、４℃で５０分間、１００００  ｘ  ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、氷上で再度均質化した。次いで、均質化した膜を、２６ゲージ針を装備したシリンジを通して処理した。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイによりタンパク質濃度を決定し、膜を−８０℃で保管した。
【０２９８】
放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する代表的な式（Ｉ）の化合物をトリチウム標識した。３つのトリチウムを、メチル水素の代わりに組み込み、［３Ｈ］化合物を生成した。この放射性リガンドの結合は、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管内で、室温で行われた。１８時間にわたって１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中で、増加濃度の［３Ｈ］化合物に膜を添加することによって、結合を開始した。１μＭ未標識化合物の存在下で、非特異的結合を決定した。１８時間後、反応物を、０．５％ｗ／ｖポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラスファイバフィルタを通して濾過した。フィルタを１５ｍＬの氷冷１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５％ＢＳＡを含有する２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離した。フィルタに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション測定によって定量化した。
【０２９９】
競合結合実験：結合反応は、９６ウェルポリプロピレンプレート内で、室温で１８時間行われた。３６０μＬ中で、１００ｐＭ［３Ｈ］化合物及び増加濃度の試験化合物と共に膜をインキュベートした。１μＭ未標識化合物の存在下で、非特異的結合を定義した。反応物を移し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルガラスファイバ／Ｃフィルタプレートを通して濾過した。濾過した反応物を、２００μＬの０．２５％ＢＳＡを含有する氷冷緩衝液で５回洗浄した。結合放射活性は、液体シンチレーション測定によって決定された。
データ分析：飽和実験に関して、非特異的結合は、特異的結合を提供するために総結合から差し引かれ、これらの値は、１ｍｇのタンパク質あたりのｐｍｏｌリガンド結合に関して再計算された。飽和曲線を構築し、解離定数は、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）（式中、Ｂｅｑは、平衡でのリガンド結合量であり、Ｂｍａｘは、最大受容体密度であり、Ｋｄは、リガンドの解離定数であり、Ｘは、遊離リガンド濃度である）を使用して計算された。競合研究に関して、阻害パーセントが決定され、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用して、４パラメータロジスティックモデル（％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、Ａ及びＢは、それぞれ、最大及び最小阻害であり、Ｃは、ＩＣ５０濃度であり、Ｄは、（Ｈｉｌｌ）スロープである）を使用して計算された。
【０３００】
このモデルで試験されたとき、代表的な化合物は、表１に記述される親和性を示した。
【表１−１】
2019513714.tif 000112
【表１−２】
2019513714.tif 000113
【表１−３】
2019513714.tif 000114
【表１−４】
2019513714.tif 000115
【０３０１】
実施例２４
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される痛覚消失
熱誘導性テールフリック潜伏試験
本試験において、本発明の化合物の投与によって得られる痛覚消失効果が、マウスの熱誘導性テールフリックを通じて観察することができる。試験は、光線をフォーカスして試験されるマウスのテール上のポイントに向けるプロジェクターランプからなる熱源を含む。薬物治療前に評価され、有害な熱刺激に応答するテールフリック潜伏（すなわち、テールの背面上の放射熱の適用からテールフリックの発生までの応答時間）を測定し、４０、８０、１２０、及び１６０分に記録する。
【０３０２】
この研究の最初の部分では、６５匹の動物が２日間連続して１日に１回のベースラインテールフリック潜伏評価を受ける。次いで、これらの動物を、１１の異なる処置群（ビヒクル対照、モルヒネ対照を含む）のうちの１つに無作為に割り当て、９つの３０ｍｇ／ｋｇの化合物を筋肉内投与する。用量の投与後、動物を、毒性の徴候（振戦または発作、多動、浅い、急速または弱い呼吸、及び毛繕いの不足を含む）について十分に観察する。各化合物の最適なインキュベーション時間を、回帰分析によって決定する。試験化合物の鎮痛作用を、最大可能効果率（％ＭＰＥ）として表し、以下の式を使用して計算する：
【化１０９】
2019513714.tif 000116
式中、
薬物後潜伏＝投薬後に熱源からテールを移動する（フリックする）前に得た個々の動物の潜伏期間。
薬物前潜伏＝投薬前に熱源からテールをフリックする前に得た個々の動物の潜伏期間。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源への最大曝露。
【０３０３】
急性疼痛（ホルマリン試験）
急性疼痛の動物モデルとしてホルマリン試験を使用する。ホルマリン試験では、動物を、試験前日にプレクシグラス試験室に２０分間馴化させる。試験当日に、動物に、試験物質を無作為に注射する。薬物投与３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンを、ラットの左後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン投与直後から９０分間ビデオデータ収集を開始する。
【０３０４】
Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して画像を捕捉し、＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、次いで、ＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次いで、ビデオを行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ  ５．１」（バージョン５．０，Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析する。動物の行動を観察し、種類によりそれぞれスコアリングし、行動の長さを定義することによってビデオ分析を行う（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアリングした行動には、以下が含まれる：（１）正常な行動、（２）足に加重しない、（３）足を上げる、（４）足を舐める／咬む、または掻く。注射した足を上げること、庇うこと、または過剰に舐めること、咬むこと、及び掻くことは疼痛応答を示す。注射した足を明らかに庇うこと、過剰に舐めること、咬むこと、及び掻くことをしないで両足を床に休める場合、化合物による鎮痛応答または保護を示す。
【０３０５】
以下の２つの要因によりホルマリン試験データの分析を行う：（１）最大可能阻害効果率（％ＭＰＩＥ）及び（２）疼痛スコア。％ＭＰＩＥを、第１に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する、一連のステップによって計算する。ビヒクル群の単一値を、ビヒクル処置群内の全スコアの平均化によって得る。以下の計算により、各動物のＭＰＩＥ値を得る。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（処置合計／平均ビヒクル値）×１００％］
疼痛スコアを、上記の加重スケールから計算する。行動の持続時間に加重（応答の重症度の等級）を乗じ、総観察期間で除し、各動物の疼痛の等級を決定する。計算は以下の式で表される：
疼痛等級＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
【０３０６】
ＣＦＡ誘導性慢性炎症性疼痛
この試験では、目盛り付きフォンフライフィラメントを用いて接触性異痛を評価する。ビバリウム施設への丸一週間の馴化後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）乳濁液（油／生理食塩水（１：１）乳濁液中に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁したＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下でラットの左後足の足底面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、ＣＦＡ投与の１週間後に全動物のベースラインの熱及び機械的な侵害受容閾値を評価する。全動物を、当日の試験開始前に２０分間実験装置に馴れさせる。試験物質及び対照物質を動物に投与し、薬物投与後の定義された時点で侵害受容閾値を測定して、６つの利用可能な各処置に対する鎮痛応答を決定する。各試験化合物について最も高い鎮痛効果が示されるように、使用した時点が予め決定されている。
【０３０７】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラス包囲内に入れる。ガラスプラットフォームを、全試験運用について約３０℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動を停止するまで包囲ユニットに入れた後に２０分間適応させる。モデル２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験運用中、熱源の待機強度（ｉｄｌｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）及び活動強度をそれぞれ１及び４５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を用いて、組織損傷を防止する。
【０３０８】
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、ハーグリーブス試験後にモデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、マイヤー（ｍｉｒｅ）メッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。１０分間適応させた後、予め目盛りを付けたフォンフライヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
【０３０９】
侵害受容の術後モデル
このモデルでは、足底面内の切開に起因する痛覚過敏を、動物が適用した刺激から足を引くまで足への触覚刺激を増加させることによって測定する。動物を、ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルオラン下で麻酔する一方で、１０番外科用メスを使用して、左後足の足底面を、踵の近位縁０．５ｃｍからつま先に向かって皮膚及び筋膜を介して長手方向に１ｃｍ切開する。切開後、皮膚を、２，３−０滅菌絹縫合糸を使用して並列する。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆った。動物をそのホームケージに戻し、一晩回復させる。
【０３１０】
手術した足（同側）及び手術していない足（対側）の両方についての触覚刺激に対する動物の引っ込め閾値を、モデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定することができる。動物を、マイヤーメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。１０分間馴化させた後、予め目盛りを付けたフォンフライヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに十分な力で、１０ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
【０３１１】
神経障害性疼痛モデル；慢性狭窄損傷
簡潔に、１０番外科用メスを使用して、動物の左後脚の大腿中央部に皮膚及び筋膜を介して約３ｃｍ切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を介した鈍的切開によって出血が最小になるように注意しながら曝露する。４−０非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って１〜２ｍｍ間隔で４つのゆるい結紮糸を縛る。倍率が４倍の解剖顕微鏡下で観察した場合に坐骨神経の軽い狭窄を誘導するのに十分な強さにゆるい結紮糸を張る。偽手術動物では、更に操作することなく左坐骨神経を曝露する。抗菌軟膏を創傷に直接適用し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを適用し、その後に外科用クリップを使用して皮膚を閉じる。
【０３１２】
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、モデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、マイヤーメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。１０分間適応させた後、予め目盛りを付けたフォンフライヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重の約１０％を表し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用により全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
【０３１３】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラス包囲内に入れる。ガラスプラットフォームを、全試験運用について約２４〜２６℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動が停止するまで包囲ユニットに入れた後に１０分間適応させる。モデル２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験運用中、熱源の待機強度及び活動強度をそれぞれ１及び５５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を防止する。
【０３１４】
神経障害性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルが神経障害性疼痛の動物（すなわち、ラット）として使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５及びＬ６の腰髄神経根が密接に結紮されて神経損傷を引き起こし、これが機械的痛覚過敏、機械的異痛、及び熱過敏症の発症をもたらす。動物において疼痛状態を完全に発症させるために、試験の２週間前に手術を行う。本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付けるために、いくつかの脊髄神経結紮の変形を使用する。
Ｌ５脊髄神経の結紮、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮、
Ｌ５脊髄神経の結紮及び切除、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び切除、または
上記（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせたＬ４脊髄神経の軽度の刺激。
【０３１５】
動物を、ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルオラン下で麻酔する一方で、１０番外科用メスを使用して、開口の中点として後腸骨稜のレベルを使用して背側正中のちょうど側方にある皮膚を長手方向に約２．５ｃｍ切開する。切開後、イソフランを維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。外科用メスを用いて、仙骨部中部で切開し、メスが仙骨に当たるまで、脊柱（矢状面の）の側面に沿ってメスを滑らせる。ハサミの先端を切開部から入れ、筋肉及び靭帯を脊椎から除去して脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出る点を見つけるために、筋肉及び筋膜を脊髄椎骨から取り除く。小さいガラスのフックを脊髄神経の内側に設置し、脊髄神経を周囲組織からそっと持ち上げる。脊髄神経が単離されたら、短い非分解性６−０滅菌絹糸をガラスフックの先端のボールに２回巻きつけ、神経の下に戻す。次いで、結び目を作り、脊髄神経をしっかりと結紮し、神経が結紮糸の両側で膨らんでいることを確実にする。手順は必要に応じて繰り返されてもよい。一部の動物において、Ｌ４脊髄神経を小さいガラスフックで軽くこすり（最大２０回）、神経障害性疼痛の発症を最大限にする。抗菌軟膏を切開部に直接適用し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを適用し、その後、外科用ステープルまたは減菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸を用いて皮膚を閉じる。
【０３１６】
次いで、本発明の化合物の動物への局所投与によりもたらされた鎮痛効果は、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することにより観察することができる。これらは、以下に記載される機械的異痛手順または機械的痛覚過敏手順のいずれかを使用して測定され得る。いずれかの方法による適切なベースライン測定の確立後、本発明の化合物の局所用製剤は、同側足首及び足に適用される。次いで、動物が処置部を舐め、化合物を取り除くことを防止するために、動物を１５分間プラスチックトンネルに置く。以下に記載される方法のうちのいずれかで同側足を試験する前に、動物を１５分間アクリル囲いに置き、処置の０．５、１．０、及び２．０時間後に応答を記録する。
【０３１７】
機械的異痛方法
手術した動物及び対照動物の両方についての機械的異痛に対する動物の疼痛閾値を、以下のように、手動の目盛り付きフォンフライフィラメントを使用して手術の約１４日後に測定することができる。動物を、マイヤーメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。動物を２０〜３０分間馴化させる。ベースライン測定を確立するために、予め目盛りを付けたフォンフライヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに十分な力で、２．０ｇヘアから開始して動物の同側足の足底面に対して垂直に適用する。応答に最初の変化が認められるまで、昇順または降順のいずれかの連続様式で刺激を提示し、その後、更に４回の応答を記録し、合計６回の応答とする。グラムで測定された６回の応答を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４  Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって説明される式に代入し、５０％引っ込め閾値を計算する。これは機械的異痛値と見なされる。
【０３１８】
Ｂ．機械的痛覚過敏方法
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、モデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定した。動物を、ワイヤーメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れた。この囲いに１５分間適応させた後、足の明確な応答を誘発するために、フォンフライヘアを、十分な力（グラムで測定される）で、動物の同側後足の足底面に対して垂直に適用した。応答は、痛みを伴う刺激からの足の引っ込めを示し、有効性エンドポイントと見なされた。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表された。
【０３１９】
実施例２５
そう痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、げっ歯類モデルを使用したインビボ試験によって止痒薬としてのその活性について評価され得る。末梢誘発されたそう痒症の１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背部（頸部）へのセロトニン注射による。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前に、一定用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、または腹腔内経路によって全身に適用するか、固定された直径（例えば、１８ｍｍ）の円形領域に局所に適用することができる。投薬後、局所投薬領域にセロトニン注射を行う。セロトニン注射後、２０分〜１．５時間のビデオ録画によって動物の行動を監視し、この期間における掻き数をビヒクル処置された動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用により、ラットにおけるセロトニン誘導性の掻く行動を抑制することができる。
【０３２０】
本明細書中で言及される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は、参考によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２１】
前述の発明は理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内である特定の変更及び修正を実施することができることが明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示であって制限されないと見なされるべきであり、本発明は、本明細書の詳述に制限されるべきでないが、添付の特許請求の範囲及び等価物の範囲内で修正することができる。
【国際調査報告】
2019513714.tif 000145
2019513714.tif 000146
2019513714.tif 000147