(57)【要約】  本開示は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む癌を処置する方法に関し、この癌は、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞によって特徴付けられ、この少なくとも１つの癌細胞が、癌細胞にＥＺＨ２機能への依存性を付与する１つ以上の遺伝子損傷を含む。特定の実施形態では、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、癌を処置するための方法であって、
前記癌が、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞によって特徴付けられ、
前記少なくとも１つの癌細胞が、前記癌細胞にＥＺＨ２機能への依存性を付与する１つ以上の遺伝子損傷を含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの癌細胞が、神経堤前駆細胞、生殖細胞、Ｂ細胞の胚中心細胞もしくは中心細胞、または中皮前駆細胞に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、または中皮腫である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記１つ以上の遺伝子損傷が、幹細胞運命の阻害剤または分化細胞運命のプロモーターをコードする遺伝子における機能喪失突然変異を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の遺伝子損傷が、正常細胞と比較して前記癌細胞におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３の存在量の増加をもたらす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の遺伝子損傷が、ＥＺＨ２タンパク質の機能獲得をもたらす、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が野生型ＥＺＨ２を発現する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の遺伝子損傷が、カルボキシペプチダーゼＭ（ＣＭＰ）をコードする遺伝子、ＢＡＰ１タンパク質をコードする遺伝子、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分をコードする遺伝子、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質をコードする遺伝子で起きる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の遺伝子損傷が、ＣＭＰタンパク質、ＢＡＰ１タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分、ＭＬＬタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質、またはこれらの任意の組み合わせの活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌がリンパ腫である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分が、ＩＮＩ１、ＳＭＡＲＣＡ４、またはこれらの組み合わせである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分がＩＮＩ１である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌がＩＮＩ−１陰性癌である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分がＳＭＡＲＣＡ４である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌がＳＭＡＲＣＡ４陰性癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌がラブドイド腫瘍である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、卵巣のラブドイド腫瘍である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭＬＬタンパク質が、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、またはこれらの組み合わせである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つ以上の遺伝子損傷が、ＢＡＰ１タンパク質の活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌がＢＡＰ−１陰性癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌がＢＡＰ−１陰性中皮腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（Ｉｇ）：
【化１】
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の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２がそれぞれ、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ３であり、Ａ−が、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２およびＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、またはＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲａおよびＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３がオキソである；または任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環または６員環を形成し、前記環が、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつ任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、かつＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、または２であり、かつＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ５が、任意に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；かつ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６が、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；またはＲ７およびＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲ７およびＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環が、任意に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、または２であり、かつＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ６が、任意に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、またはＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲａおよびＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、および−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３がオキソである；または任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環または６員環を形成し、前記環が、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、式（ＶＩ）：
【化２】
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の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｑ２が、結合リンカーまたはメチルリンカーであり、Ｔ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれが、任意に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、かつＲ８がエチルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、式（ＶＩａ）：
【化３】
2019508406.tif 000058
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、ＲａおよびＲｂがそれぞれ、独立にＨまたはＲｓ３であり、Ｒｓ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、またはＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲｓ３、およびＲａおよびＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３がオキソであり；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、かつＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、または２であり、かつＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ５が、任意に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；Ｒ７がＨでないことが条件であり；かつ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６が、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；またはＲ７およびＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ、任意に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、または２であり、かつＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ６が、任意に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、Ｎ原子に対して０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、またはシクロヘプチルであり、それぞれが、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ８が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化４】
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【化５】
2019508406.tif 000060
【化６】
2019508406.tif 000061
【化７】
2019508406.tif 000062
【化８】
2019508406.tif 000063
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
ＥＺＨ２阻害剤が、
【化９】
2019508406.tif 000064
（タゼメトスタット、ＥＰＺ−６４３８）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が成人である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療有効量のタゼメトスタットが、約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療有効量のタゼメトスタットが、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１６００ｍｇである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療有効量のタゼメトスタットが約８００ｍｇである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療有効量のタゼメトスタットが、１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が、カプセル剤または錠剤として経口投与される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が小児である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記タゼメトスタットが、端点を含む、２３０ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記タゼメトスタットが、端点を含む、２３０ｍｇ／ｍ２〜３０５ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記タゼメトスタットが、２４０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記タゼメトスタットが、３００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記タゼメトスタットが、成人対象への１日２回の１６００ｍｇの投与後に、定常状態での曲線の下側の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣＳＳ）の約６０％の用量で投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記タゼメトスタットが、１日に約６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜３３、３９、または４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記タゼメトスタットが、１日に少なくとも６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記タゼメトスタットが、成人対象への１日２回の８００ｍｇの投与後に、定常状態での曲線の下側の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣＳＳ）の約８０％の用量で投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記タゼメトスタットが、約３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜３３、３９、または４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、少なくとも３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、３００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜３３または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、経口懸濁液として調合される、請求項１〜３３または３９〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、脳脊髄液（ＣＳＦ）に投与するために調合される、請求項１〜３３または３９〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、髄腔内経路、頭蓋内経路、くも膜下腔経路、または鼻腔内経路によって脳脊髄液に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＥＺＨ２阻害剤を用いる処置に癌が感受性であることを確認する方法であって、対象からの試験試料において、
（ａ）１つ以上の遺伝子損傷が、カルボキシペプチダーゼＭ（ＣＭＰ）をコードする遺伝子、ＢＡＰ１タンパク質をコードする遺伝子、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分をコードする遺伝子、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子、もしくはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質をコードする遺伝子で起きること；または
（ｂ）１つ以上の遺伝子損傷が、ＣＭＰタンパク質、ＢＡＰ１タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分、ＭＬＬタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質、もしくはこれらの任意の組み合わせの活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含むことを検出し、
これにより、ＥＺＨ２阻害剤を用いる処置に癌が感受性であることを確認するステップを含む、方法。
【請求項５５】
前記癌が、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞によって特徴付けられる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌が、神経堤前駆細胞、生殖細胞、Ｂ細胞の胚中心細胞もしくは中心細胞、または中皮前駆細胞に由来する、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記癌がリンパ腫である、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記癌が、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分が、ＩＮＩ１、ＳＭＡＲＣＡ４、またはこれらの組み合わせである、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分がＩＮＩ１である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌がＩＮＩ−１陰性癌である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分がＳＭＡＲＣＡ４である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌がＳＭＡＲＣＡ４陰性癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌がラブドイド腫瘍である、請求項５９〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が、卵巣のラブドイド腫瘍である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５４〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／２９２，７４３号明細書の利益および優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
開示の分野
本開示は、一般に、癌処置の分野に関し、詳細には、ＥＺＨ２阻害剤を用いるＥＺＨ２機能への依存に関連する癌の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
疾患関連クロマチン修飾酵素（例えば、ＥＺＨ２）は、増殖性障害、代謝障害、および血液疾患などの疾患において役割を果たす。したがって、ＥＺＨ２の活性を調節することができる小分子の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本開示は、ＥＺＨ２阻害剤を用いるＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２のエンハンサー）機能に依存する癌の処置のための組成物および方法を提供する。本開示の癌は、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞を含むとして特徴付けることができ、この少なくとも１つの癌細胞は、この癌細胞にＥＺＨ２機能への依存性を付与する１つ以上の遺伝子損傷を含む。特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０００５】
本開示は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む癌を処置する方法を提供し、ここで、癌は、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞によって特徴付けられ、少なくとも１つの癌細胞は、この癌細胞にＥＺＨ２機能への依存性を付与する１つ以上の遺伝子損傷を含む。
【０００６】
本開示は、ＥＺＨ２阻害剤を用いる処置に癌が感受性であることを確認する方法を提供し、この方法は、対象からの試験試料において、（ａ）１つ以上の遺伝子損傷が、カルボキシペプチダーゼＭ（ＣＭＰ）をコードする遺伝子、ＢＡＰ１（ＢＲＣＡ１関連タンパク質１）タンパク質をコードする遺伝子、ＳＷＩ／ＳＮＦ（ＳＷＩｔｃｈ／Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｎｏｎ−Ｆｅｒｍｅｎｔａｂｌｅ）複合体の成分をコードする遺伝子、ＭＬＬ（骨髄性／リンパ性白血病または混合系統白血病）タンパク質をコードする遺伝子、もしくはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質をコードする遺伝子で起きること；または（ｂ）１つ以上の遺伝子損傷が、ＣＭＰタンパク質、ＢＡＰ１タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分、ＭＬＬタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質、もしくはこれらの任意の組み合わせの活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含むことを検出し、これにより、ＥＺＨ２阻害剤を用いる処置に癌が感受性であることを確認するステップを含む。この方法の特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩であり得る。
【０００７】
本開示の方法の特定の実施形態では、少なくとも１つの癌細胞は、神経堤前駆細胞、生殖細胞、Ｂ細胞の胚中心細胞もしくは中心細胞、または中皮前駆細胞に由来する。
【０００８】
本開示の方法の特定の実施形態では、１つ以上の遺伝子損傷は、幹細胞運命の阻害剤または分化細胞運命のプロモーターをコードする遺伝子における機能喪失突然変異を含む。１つ以上の遺伝子損傷は、正常細胞と比較して、癌細胞におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３（ヒストンＨ３タンパク質の２７位でのリジンのトリメチル化）の存在量の増加をもたらし得る。１つ以上の遺伝子損傷は、ＥＺＨ２タンパク質の機能獲得をもたらし得る。
【０００９】
本開示の方法の特定の実施形態では、癌は野生型ＥＺＨ２を発現する。
【００１０】
本開示の方法の特定の実施形態では、１つ以上の遺伝子損傷は、カルボキシペプチダーゼＭ（ＣＭＰ）をコードする遺伝子、ＢＡＰ１タンパク質をコードする遺伝子、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分をコードする遺伝子、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質をコードする遺伝子で起こる。
【００１１】
本開示の方法の特定の実施形態では、１つ以上の遺伝子損傷は、ＣＭＰタンパク質、ＢＡＰ１タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分、ＭＬＬタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質、またはこれらの任意の組み合わせの活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含む。
【００１２】
本開示の方法の特定の実施形態では、癌はリンパ腫であり得る。例えば、癌は、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり得る。
【００１３】
本開示の方法の特定の実施形態では、１つ以上の遺伝子損傷を含むＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分は、ＩＮＩ１（ＳＭＡＲＣＢ１、クロマチンサブファミリーｂメンバー１のＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子としても知られる）、ＳＭＡＲＣＡ４（クロマチンサブファミリーａメンバー４のＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子）、またはこれらの組み合わせであり得る。１つ以上の遺伝子損傷を含むＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分はＩＮＩ１であり得る。さらに、癌はＩＮＩ−１陰性癌であり得る。１つ以上の遺伝子損傷を含むＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分は、ＳＭＡＲＣＡ４であり得る。さらに、癌はＳＭＡＲＣＡ４陰性癌であり得る。ＩＮＩ１陰性癌および／またはＳＭＡＲＣＡ４陰性癌は、ラブドイド腫瘍であり得る。ＩＮＩ１陰性癌および／またはＳＭＡＲＣＡ４陰性癌は、卵巣のラブドイド腫瘍であり得る。
【００１４】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＭＬＬタンパク質は、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、またはこれらの組み合わせである。
【００１５】
本開示の方法の特定の実施形態では、１つ以上の遺伝子損傷は、ＢＡＰ１タンパク質の活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含む。さらに、癌はＢＡＰ−１陰性癌であり得る。癌はＢＡＰ−１陰性中皮腫であり得る。
【００１６】
本開示の方法によると、ＥＺＨ２阻害剤は、式（Ｉｇ）：
【化１】
2019508406.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができ、
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２はそれぞれ、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ３であり、Ａ−は、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２およびＲＳ３はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲａおよびＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３は、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソである；または任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、これらが結合する原子と共に５員環または６員環を形成し、この環は、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつ任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、かつＴ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ４およびＲＳ５はそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは、０、１、または２であり、かつＲｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ５は、任意に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；かつ
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６は、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲ７およびＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環は、任意に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐは、０、１、または２であり、かつＲｐは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ６は、任意に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。式（Ｉｇ）の特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２は、結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲａおよびＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３は、結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、および−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソである；または任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２は、これらが結合する原子と共に５員環または６員環を形成し、この環は、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
【００１７】
本開示の方法によると、ＥＺＨ２阻害剤は、式（ＶＩ）： 
【化２】
2019508406.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができ、
式中、Ｑ２は、結合リンカーまたはメチルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、任意に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、かつＲ８はエチルである。
【００１８】
本開示の方法によると、ＥＺＨ２阻害剤は、式（ＶＩａ）： 
【化３】
2019508406.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができ、
式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲＳ３、およびＲａおよびＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３は、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、かつＴ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ４およびＲＳ５はそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは、０、１、または２であり、かつＲｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ５は、任意に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；Ｒ７がＨでないことが条件であり；かつ
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６は、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ、任意に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐは、０、１、または２であり、かつＲｐは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ６は、任意に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。式（ＶＩａ）の化合物の特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、Ｎ原子に対して０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。式（ＶＩａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される。式（ＶＩａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、またはシクロヘプチルであり、それぞれが、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される。式（ＶＩａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００１９】
式（Ｉｇ）の化合物の特定の実施形態では、この化合物は、
【化４】
2019508406.tif 000006
【化５】
2019508406.tif 000007
【化６】
2019508406.tif 000008
【化７】
2019508406.tif 000009
【化８】
2019508406.tif 000010
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００２０】
本開示の方法によると、ＥＺＨ２阻害剤は、
【化９】
2019508406.tif 000011
（タゼメトスタット、化合物４４、化合物（Ａ）、ＥＰＺ−６４３８）またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【００２１】
本開示の方法によると、対象は成人であり得る。
【００２２】
本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が成人である実施形態では、治療有効量のタゼメトスタットは、約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇであり得る。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が成人である実施形態では、治療有効量のタゼメトスタットは、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１６００ｍｇであり得る。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が成人である実施形態では、治療有効量のタゼメトスタットは約８００ｍｇであり得る。
【００２３】
本開示の方法によると、治療有効量のタゼメトスタットを、１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。
【００２４】
対象が成人である実施形態を含む、本開示の方法によると、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を、カプセル剤または錠剤として経口投与することができる。
【００２５】
本開示の方法によると、対象は小児であり得る。
【００２６】
本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、端点を含む、２３０ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、端点を含む、２３０ｍｇ／ｍ２〜３０５ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、２４０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、３００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、成人対象への１日２回の１６００ｍｇの投与後に、定常状態での曲線の下側の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣＳＳ）の約６０％の用量で投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、１日に約６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、１日に少なくとも６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、成人対象への１日２回の８００ｍｇの投与後に、定常状態での曲線の下側の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣＳＳ）の約８０％の用量で投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、約３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、少なくとも３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。本開示の方法の特定の実施形態、特に、対象が小児である実施形態では、タゼメトスタットを、３００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。
【００２７】
対象が小児である実施形態を含む、本開示の方法によると、ＥＺＨ２阻害剤は、経口懸濁液として調合することができる。
【００２８】
本開示の方法によると、ＥＺＨ２阻害剤は、脳脊髄液（ＣＳＦ）に投与するために調合することができる。ＥＺＨ２阻害剤は、髄腔内経路、頭蓋内経路、くも膜下腔経路、または鼻腔内経路によって脳脊髄液に投与することができる。
【００２９】
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
【００３０】
本開示の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、タゼメトスタットに対する感受性を、細胞バックグラウンドの特徴付けおよび１つ以上の遺伝子損傷に基づいて細胞に付与することができ、この細胞バックグラウンドの特徴付けと１つ以上の遺伝子損傷との組み合わせが、この細胞にＥＺＨ２機能への依存性を付与することを実証する概略図である。
【図２】図２は、ＥＺＨ２タンパク質の構造の例示である。
【図３】図３は、様々な卵巣癌細胞株を特徴付ける一連のグラフを含む。（ａ）は、３７の卵巣癌細胞株で試験されたＳＷＩ／ＳＮＦ成分（ＡＲＩＤ１Ａ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＡ２、およびＳＭＡＲＣＡ４）のタンパク質レベルを示す一連のウェスタンブロットである。サブクラスが、奇形腫（Ｔ）、子宮内膜（Ｅ）、粘膜（Ｍ）、漿液性（Ｓ）、明細胞（Ｃ）、他／未知（Ｏ）、またはＳＣＣＯＨＴ（Ｒ）として各レーンの下に示されている。（ｂ）は、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）による）全卵巣細胞株における５００の最も可変性の高い遺伝子の２次元階層的クラスター形成の結果を例示するグラフであり、３つのＳＣＣＯＨＴ株、すなわち、ＯＶＫ１８、ＣＯＶ４３４、およびＴＯＶ１１２Ｄのクラスター形成を明らかにしている。このクラスター形成はまた、４０の卵巣細胞株にわたる上位１００および１０００の最も可変性の高い遺伝子に対して行われ、クラスター形成が維持された。このデータは、各遺伝子の平均値を中心に−１．５（青色）〜１．５（ピンク色）のスケールで表示され、遺伝子発現値は、ＦＰＫＭ（Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  Ｐｅｒ  Ｋｉｌｏｂａｓｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｐｅｒ  Ｍｉｌｌｉｏｎ  ｍａｐｐｅｄ）標準化ＲＮＡ配列読み取りのｌｏｇ２である。（ｃ）は、ＣＣＬＥから入手可能なデータ（合計２６）も有する（ａ）からの細胞株の転写分析を例示するグラフである。この分析により、３つの細胞株、ＯＶＫ１８、ＴＯＶ１１２Ｄ、およびＣＯＶ４３４が、パネル内の他のすべての卵巣細胞株と比較して、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の両方のレベルが非常に低いことが明らかになった。（ｄ）は、ＢＡＦ欠損肉腫遺伝子シグネチャ分析の結果を示すグラフである。３つのＳＣＣＯＨＴ株のうちの２つ、すなわちＴＯＶ１１２ＤおよびＣＯＶ４３４は、スコアが高く、残りの細胞株パネルから離れてクラスター形成した。第３のＳＣＣＯＨＴ細胞株、ＯＶＫ１８は中程度のスコアであった。
【図４】図４は、タゼメトスタットを用いた長期増殖アッセイの結果を例示する一連のグラフを含む。（ａ）は、図３の卵巣癌細胞株についてのタゼメトスタットの１５日目のＩＣ５０値を示す一連の３つのプロットである。０．０７３μＭ〜＞１０μＭのＩＣ５０Ｓが観察された。ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の両方が欠損した細胞株は、タゼメトスタットに対して最も感受性が高かった（ＩＣ５０値は１μＭ未満、ｐ＜０．０００１）。長期増強（ＬＴＰ）ＩＣ５０値は、ＡＲＩＤ１Ａ  ＷＴ細胞株とＡＲＩＤ１Ａ突然変異細胞株との間で統計学的に有意ではなかった（対応のある両側Ｔ検定）（右上、ｐ＞０．０５）。（ｂ）は、４つのＳＭＡＲＣＡ２欠損細胞株およびＳＭＡＲＣＡ４欠損細胞株で観察されたが、ＳＭＡＲＣＡ４欠損ＪＨＯＣ−５およびＴＹＫＮＵ、ＳＭＡＲＣＡ２欠損ＰＡ−１およびＯＡＷ４２、またはＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４  ＷＴ細胞株ＥＳ−２もしくはＣＯＶ３６２では観察されなかった、タゼメトスタット処理時の細胞増殖の用量依存性阻害を示す一対のグラフである（技術的反復（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）、ｎ＝３）。（ｃ）は、ＳＭＡＲＣＡ２欠損およびＳＭＡＲＣＡ４欠損ＳＣＣＯＨＴ細胞株（ＣＯＶ４３４）ならびにＳＭＡＲＣＡ２  ＷＴおよびＳＭＡＲＣＡ４欠損細胞株（ＪＨＯＣ−５）からの代表的な増殖曲線プロットを示している。抗増殖効果が、タゼメトスタットで処理されたＳＣＣＯＨＴ細胞株において観察された。１５日目のＩＣ５０値が表１に示されている（技術的反復、ｎ＝３）。（ｄ）は、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の二重欠損ＳＣＣＯＨＴ株（Ｂｉｎ−６７、ＣＯＶ４３４）、ＳＭＡＲＣＡ４−欠損細胞株（ＪＨＯＣ−５）、ならびにＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４野生型細胞株（ＣＯＶ３６２）での一連の代表的なＨ３Ｋ２７ｍｅ３のウェスタンブロットである。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３のＩＣ５０値が表１に示されている。（ｅ）は、非ＳＣＣＯＨＴ細胞株と比較した、ＳＣＣＯＨＴ細胞株でのタゼメトスタット処理時のＳＭＡＲＣＡ２  ｍＲＮＡの上方制御を経時的に例示するグラフである。
【図５】図５は、タゼメトスタットを用いた卵巣細胞株の経時的処理を例示する一連のグラフを含む。ヨウ化プロピジウムで染色した処理細胞は、処理１４日後にＳＣＣＯＨＴ株Ｂｉｎ−６７およびＣＯＶ４３４においてＧ０／１静止を示し、またｓｕｂ−Ｇ１事象の有意な増加を示し、細胞死の割合が高いことを示している。（ａ）は、Ｂｉｎ−６７細胞株での結果を示す棒グラフである。（ｂ）は、ＣＯＶ４３４細胞株での結果を示す棒グラフである。（ｃ）は、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４  ＷＴ卵巣株ＪＨＯＳ−２が処理によって影響を受けなかったことを示す棒グラフである。（ｄ）および（ｅ）は、Ｂｉｎ−６７およびＣＯＶ４３４でそれぞれ観察されたアネキシン陽性染色によって測定されるアポトーシス事象の増加を例示する棒グラフである。（ｆ）は、アポトーシス事象がＪＨＯＳ−２で増加しなかったことを実証するグラフである。（ａ）〜（ｃ）（細胞周期データ）では、オレンジ色はサブＧ１事象を表し、青色はＧ０／１事象を表し、赤色はＳ（合成）事象を表し、そして緑色はＧ２事象を表している。（ｄ）〜（ｆ）（アポトーシスデータ）では、青色はアネキシン（−）／７−ＡＡＤ（＋）事象を表し、赤色はアネキシン（＋）／７−ＡＡＤ（＋）を表し、オレンジ色はアネキシン（＋）／７−ＡＡＤ（−）を表し、そして緑色はアネキシン（−）／７−ＡＡＤ（−）を表している（すべてのデータ点はｎ＝１を表している）。有意性は、対応のある両側Ｔ検定で決定された。
【図６】図６は、ＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングのデータを示す一連のグラフを含む。ＫＲａｓは陽性対照として使用された。（ａ）は、突然変異データがＣＣＬＥで利用可能な１７０の細胞株からのＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングのデータを示すグラフであり、ＫＲａｓノックアウトに対する感受性（ＬｏｇＰ  ＲＳＡ）を例示している。細胞株は、ＫＲａｓ突然変異によって着色されている：灰色は野生型を表し、オレンジ色は突然変異体を表している。（ｂ）は、突然変異データがＣＣＬＥで利用可能な１７０の細胞株からのＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングのデータを示すグラフであり、ＳＭＡＲＣＡ２ノックアウトに対する感受性（ＬｏｇＰ  ＲＳＡ）を例示している。細胞株は、ＳＭＡＲＣＡ４発現によって着色されている：青色は高ＳＭＡＲＣＡ４発現を表し、赤色は低ＳＭＡＲＣＡ４発現を表している。ＳＭＡＲＣＡ２ノックアウトに対して感受性がある細胞株は、２つの卵巣細胞株（ＴＹＫＮＵおよびＪＨＯＣ−５）を含む低ＳＭＡＲＣＡ４発現を有する傾向にある。（ｃ）は、１３の卵巣細胞株を含む１９５の細胞株からのＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングのデータを示すグラフであり、ＥＺＨ２ノックアウトに対する感受性（ＬｏｇＰ  ＲＳＡ）を例示している。ＣＯＶ４３４は、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の二重欠損に基づいてＳＣＣＯＨＴ起源であることが確認された。この細胞株は、ＥＺＨ２ノックアウトに対して感受性がある唯一の卵巣細胞株であった。ＬｏｇＰの−２．５のカットオフは、これを（ａ）におけるＫＲａｓ感受性突然変異細胞の線引きとして使用された。ピンク色は卵巣細胞株を表し、灰色は他のすべての適応を表している。＊は、ウェスタンブロットによるＡＲＩＤ１Ａタンパク質の非存在または低レベルを示している。（ｄ）は、＋／−１μＭタゼメトスタットで処理された６つの卵巣細胞株の後成的中心ＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングのデータを示す一連のグラフである。このグラフは、処理されたまたは処理されていない各細胞株および各ＳＷＩ／ＳＮＦ成分またはＥＺＨ２の感受性（ＲＳＡ  ＬｏｇＰ）スコアを示している。ピンク色の領域および緑色の領域はそれぞれ、ＥＺＨ２阻害が感受性の低下または増加をもたらす場合にデータが範囲内である部分を示している。黒い矢印は、ＳＭＡＲＣＡ２（ＯＶＩＳＥ、ＲＭＧＩ、およびＯＶ９０）の発現が低い細胞株を示している。青い矢印は、ＪＨＯＣ−５細胞株を示し、このＪＨＯＣ−５細胞株は低ＳＭＡＲＣＡ４発現を有する。ＪＨＯＣ−５は、ＥＺＨ２阻害剤の存在下および非存在下の両方でＳＭＡＲＣＡ２のノックアウトに対して感受性がある。個々のＳＷＩ／ＳＮＦ成分のノックアウトに対する感受性の平均ＬｏｇＰスコアがプロットされている。Ｙ軸値は、タゼメトスタット処理がされなかった場合のスコアを表し；Ｘ軸値は、タゼメトスタット処理がされた場合のスコアを表している。実線は、等しいＸ値およびＹ値のグラフ内の点を表している。赤い点線は、感受性カットオフを表している（すべてのデータポイントはｎ＝２を表している）。
【図７】図７は、５００ｍｇ／ｋｇのタゼメトスタットを投与した後のＳＣＣＯＨＴ株由来のｉｎ  ｖｉｖｏマウス異種移植腫瘍の腫瘍体積を示す一連のグラフを含む。ＥＺＨ２標的阻害は、１８日目にＢｉｎ−６７で収集された、および２８日目にＣＯＶ４３４で収集された異種移植組織におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルによって評価した。各点は、ＥＬＩＳＡによって測定される、単一の動物の腫瘍由来の全Ｈ３に対するＨ３Ｋ２７ｍｅ３の比率を表している。腫瘍は、Ｂｉｎ−６７およびＣＯＶ４３４異種移植片モデルのそれぞれにおいて、１８日後および２８日後のビヒクルと比較して、体積における統計的に有意な差（対応のある両側Ｔ試験）を示した。２８日後に、５００ｍｇ／ｋｇのコホートからのＣＯＶ４３４異種移植片マウスの一部を、処理されていない間の腫瘍再増殖を監視するために維持した。（ａ）は、１８日間の投与後のＢｉｎ−６７モデルにおける腫瘍の増殖阻害および最終腫瘍体積を示す一対のグラフである。（ｂ）は、１８日間の投与後のＢｉｎ−６７異種移植組織におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを示すグラフである。（ｃ）は、２８日間の投与後のＣＯＶ４３４モデルにおける腫瘍の増殖阻害および最終腫瘍体積を示す一対のグラフである。（ｄ）は、２８日間の投与後のＣＯＶ４３４モデルにおけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
詳細な説明
本開示は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む癌を処置するための方法を提供し、ここで、癌は、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞によって特徴付けられ、この少なくとも１つの癌細胞は、この癌細胞にＥＺＨ２機能への依存性を付与する１つ以上の遺伝子損傷を含む。
【００３３】
本開示は、ＥＺＨ２阻害剤を用いる処置に癌が感受性であることを確認する方法を提供し、この方法は、対象からの試験試料において、（ａ）１つ以上の遺伝子損傷が、カルボキシペプチダーゼＭをコードする遺伝子、ＢＡＰ１タンパク質をコードする遺伝子、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分をコードする遺伝子、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子、もしくはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質をコードする遺伝子で起きること；または（ｂ）１つ以上の遺伝子損傷が、ＣＭＰタンパク質、ＢＡＰ１タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分、ＭＬＬタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質、もしくはこれらの任意の組み合わせの活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含むことを検出し、これにより、ＥＺＨ２阻害剤を用いる処置に癌が感受性であることを確認するステップを含む。この方法の特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩であり得る。
【００３４】
本開示の方法の特定の実施形態では、少なくとも１つの癌細胞は、神経堤前駆細胞、生殖細胞、Ｂ細胞の胚中心細胞もしくは中心細胞、または中皮前駆細胞に由来する。
【００３５】
本開示の方法の特定の実施形態では、１つ以上の遺伝子損傷は、幹細胞運命の阻害剤または分化細胞運命のプロモーターをコードする遺伝子における機能喪失突然変異を含む。１つ以上の遺伝子損傷は、正常細胞と比較して、癌細胞におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３の存在量の増加をもたらし得る。１つ以上の遺伝子損傷は、ＥＺＨ２タンパク質の機能獲得をもたらし得る。
【００３６】
ＥＺＨ２
ＥＺＨ２は、ヒストンＨ３のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化からトリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンＨ３−Ｋ２７のトリメチル化は、ヒストン修飾部位の近位にある特定の遺伝子の転写を抑制するための機序である。このトリメチル化は、前立腺癌などの癌における発現変化の癌マーカーであることが知られている（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５７３６号明細書を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する）。他の研究が、調節異常を起こしたＥＺＨ２の発現と、転写抑制と、腫瘍性転化との間の機能連関の証拠を示した。Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１９（６９０７）：６２４−９  Ｋｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００（２０）：１１６０６−１１。
【００３７】
ヒトＥＺＨ２核酸およびポリペプチドは、以前に記述されている。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８：３０−７［７４６アミノ酸］；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０［７４６アミノ酸］；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４４５６およびＮＰ＿００４４４７（アイソフォームａ［７５１アミノ酸］）；ならびにＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１５２９９８およびＮＰ＿６９４５４３（アイソフォームｂ［７０７アミノ酸］）を参照されたく、これらの各々は、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００３８】
やはり本出願の目的上、ヒトＥＺＨ２のＹ６４１変異型および同様の意味でＥＺＨ２のＹ６４１変異型は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基で置換されているヒトＥＺＨ２をいうものと理解されたい。
【００３９】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基によって置換されていることのみによるものである。
【００４０】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からフェニルアラニン（Ｆ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｆ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｆと呼ぶ。
【００４１】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からヒスチジン（Ｈ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｈ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｈと呼ぶ。
【００４２】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からアスパラギン（Ｎ）ヘの置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｎ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｎと呼ぶ。
【００４３】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からセリン（Ｓ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を本明細書ではＹ６４１Ｓ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｓと呼ぶ。
【００４４】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からシステイン（Ｃ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｃ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｃと呼ぶ。
【００４５】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６７７変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６７７に対応する単一アミノ酸残基から非アラニンアミノ酸、好ましくはグリシン（Ｇ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６７７変異型を、本明細書ではＡ６７７変異型、好ましくはＡ６７７Ｇ変異型または同様の意味でＡ６７７Ｇと呼ぶ。
【００４６】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６８７変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６８７に対応する単一アミノ酸残基から非アラニンアミノ酸、好ましくはバリン（Ｖ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６８７変異型を、本明細書ではＡ６８７変異型、好ましくはＡ６８７Ｖ変異型または同様の意味でＡ６８７Ｖと呼ぶ。
【００４７】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＲ６８５変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＲ６８５に対応する単一アミノ酸残基から非アルギニンアミノ酸、好ましくはヒスチジン（Ｈ）またはシステイン（Ｃ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＲ６８５変異型を、本明細書ではＲ６８５変異型、好ましくはＲ６８５Ｃ変異型もしくはＲ６８５Ｈ変異型または同様の意味でＲ６８５ＨもしくはＲ６８５Ｃと呼ぶ。
【００４８】
ＥＺＨ２に対してヘテロ接合性の細胞は、野生型酵素によるＨ３−Ｋ２７ｍｅ１の高効率形成、ならびに変異型酵素形態によるこの前駆細胞腫からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２、および特にＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への高効率な後続の移行によって、悪性形質を示すと予想され得る。
【００４９】
以前の結論によると、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫における病理発生については、Ｈ３−Ｋ２７のモノ−メチル化を行う酵素間の酵素カップリングおよびＥＺＨ２の一定の変異型に依存することが指摘されている。例えば、Ｙ６４１変異型ＥＺＨ２を発現している細胞は、野生型ＥＺＨ２を発現している細胞より、低分子ＥＺＨ２阻害剤に対して感受性が高い場合がある。具体的には、Ｙ６４１変異型ＥＺＨ２を発現している細胞は、ＥＺＨ２阻害剤の処置後に、成長、分裂または増殖が低減し、またはアポトーシスもしくはネクローシスを起こすことさえある。これとは逆に、野生型ＥＺＨ２を発現している細胞はＥＺＨ２阻害剤の増殖抑制効果に対して反応性がない（米国特許出願第１３／２３０，７０３号明細書（現在は米国特許第８，８９５，２４５号明細書）；その内容全体を参照により本明細書に援用する。）
【００５０】
本開示の一態様は、野生型または突然変異型ＥＺＨ２のいずれかを発現する対象に、本明細書に記載の治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することによって、対象における癌または前癌状態の症状を処置または緩和する方法である。本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
本開示の別の態様は、被検体においてＨ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法である。この阻害は、被検体において、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７からモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７ヘの変換、または、例えば、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７ヘの変換とを含む、これらの任意の組み合わせを阻害するというものであり得る。本明細書で使用する場合、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に共有結合しているメチル基がないヒストンＨ３をいう。本明細書で使用する場合、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に１つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ１とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に２つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ２とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に３つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ３とも呼ばれる。
【００５２】
ヒストンＨ３は１３６アミノ酸長のタンパク質であり、その配列は既知である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＢ０２５４６を参照されたく、その内容を参照により本明細書に援用する。本明細書にさらに開示しているように、完全長ヒストンＨ３に加えて、完全長ヒストンＨ３のＫ２７に対応するリシン残基を含むヒストンＨ３のペプチド断片を、ＥＺＨ２に対する（および同様にＥＺＨ２の変異型に対する）基質として使用して、Ｈ３−Ｋ２７ｍ１からＨ３−Ｋ２７ｍ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍ２からＨ３−Ｋ２７ｍ３への変換を評価することができる。一部の実施形態では、こうしたペプチド断片は、ヒストンＨ３の２１〜４４番目のアミノ酸残基に対応する。
【００５３】
ＥＺＨ２阻害剤
本明細書に提示されるいずれの方法にも使用することができる化合物（すなわち、ＥＺＨ２阻害剤）は、次式（Ｉ）：
【化１０】
2019508406.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩を有することができ、式中、
Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換されており、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに任意に置換されており；
Ｒ７０２およびＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意に置換されており；
Ｒ７０４およびＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意に置換されており；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルでさらに任意に置換されており；
Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルはＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意にさらに置換されていることが可能であり；および
ｎ７は０、１または２である。
【００５４】
例えば、Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方が非置換であり、他方がメトキシで置換されている。
【００５５】
例えば、Ｒ７０６は、
【化１１】
2019508406.tif 000013
である。
【００５６】
例えば、化合物は以下の式ＩＩの化合物である。
【化１２】
2019508406.tif 000014
【００５７】
例えば、Ｒ７０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７０３はメチルまたはメトキシである。
【００５８】
例えば、Ｒ７０４はメチルである。
【００５９】
例えば、Ｒ７０１はＯＲ７０７であり、Ｒ７０７はＯＣＨ３またはモルホリンで任意に置換されたＣ１〜３アルキルである。
【００６０】
例えば、Ｒ７０１はＨまたはＦである。
【００６１】
例えば、Ｒ７０１はテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、その各々がメチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で任意に置換されている。
【００６２】
例えば、Ｒ７０８はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパンまたはアゼチジンであり、その各々がＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されている。
【００６３】
例えば、Ｒ７０８はモルホリンである。
【００６４】
例えば、Ｒ７０８はＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである。
【００６５】
例えば、Ｒ７０８はメチル、ｔ−ブチルまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００６６】
本明細書に提示されるいずれの方法にも使用することができる化合物（すなわち、ＥＺＨ２阻害剤）は、次式ＩＩＩ：
【化１３】
2019508406.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩を有することができる。
【００６７】
この式において：
Ｒ８０１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり、その各々がＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＲｘまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されており、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、これがヒドロキシルである場合を除いて、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意にさらに置換されており；あるいはＲ８０１は−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；およびＲ８０１は任意にさらに置換されており；
Ｒ８０２およびＲ８０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意に置換されており；
Ｒ８０４およびＲ８０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；ならびに
Ｒ８０６は−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合またはＣ１〜４アルキルリンカーであり、ＴｘはＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは任意に置換された４員〜１４員ヘテロシクロアルキルである。
【００６８】
例えば、ＱｘおよびＱ２は各々独立に結合またはメチルリンカーであり、ＴｘおよびＴ２は各々独立にテトラヒドロピラニル、１つ、２つまたは３つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意に置換されている。
【００６９】
例えば、Ｒ８０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、またはＲ８０６はテトラヒドロピラニルである。
【００７０】
例えば、Ｒ８０６は
【化１４】
2019508406.tif 000016
である。
【００７１】
例えば、Ｒ８０１はフェニルまたはＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換された５員もしくは６員ヘテロアリールであり、またはＲ８０１はＣＨ２−テトラヒドロピラニルで置換されたフェニルである。
【００７２】
例えば、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、以下の式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化１５】
2019508406.tif 000017
の化合物であり、式中、Ｚ’はＣＨまたはＮであり、Ｒ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである。
【００７３】
例えば、Ｒ８０７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００７４】
例えば、Ｒ８０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ８０３はメチルまたはメトキシである。
【００７５】
例えば、Ｒ８０４はメチルである。
【００７６】
本開示の化合物は、次式（Ｖ）：
【化１６】
2019508406.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを有することができる。
【００７７】
この式において：
Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２は各々独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されており、ここで、Ｑ２は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨまたはＲＳ３であり、Ａ−は薬学的に許容されるアニオンであり、ＲＳ２およびＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、ＲａおよびＲｂで形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環との各々は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されており、ここで、Ｑ３は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで各々任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に５員または６員環を形成し、当該５員または６員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されており、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｆまたはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ４およびＲＳ５は各々１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されており、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは０、１または２であり、ＲｑはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ５は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ならびに
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ６はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７およびＲ８で形成された４〜１１員ヘテロシクロアルキル環は１つまたは複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されており、ここで、Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、ｐは０、１または２であり、ＲｐはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ６は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
【００７８】
例えば、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々が独立に、１つまたは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されており、ここで、Ｑ２は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ，−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲａまたはＲＳ２であり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、ＲａおよびＲｂで形成された４〜７員ヘテロシクロアルキル環との各々は独立に、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されており、ここで、Ｑ３は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含む５員または６員環を形成する。
【００７９】
例えば、本開示の化合物は、式（ＶＩ）：
【化１７】
2019508406.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ２は、結合リンカーまたはメチルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ-、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、任意に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、Ｒ８はエチルである。
【００８０】
本開示は、式（ＶＩａ）：
【化１８】
2019508406.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、およびＲｂは、本明細書で定義される。
【００８１】
式（ＶＩａ）の化合物には、以下の特徴のうち１つまたは複数を含めることができる。
【００８２】
例えば、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨ、または１つもしくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８３】
例えば、ＲａおよびＲｂのうち一方はＨである。
【００８４】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、および同種のもの）を形成し、その環は１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されている。
【００８５】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、これらの環は１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されている。
【００８６】
例えば、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【００８７】
例えば、Ｑ３は結合または非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
【００８８】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄまたは−ＮＲｄＲｅである。
【００８９】
例えば、各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＲｄおよびＲｅ。
【００９０】
例えば、Ｒ７はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【００９１】
例えば、Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはシクロヘプチルであり、各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【００９２】
例えば、Ｒ７はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルであり、その各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【００９３】
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、各々である。
【００９４】
例えば、１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【００９５】
例えば、Ｒ７は１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【００９６】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はアミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
【００９７】
例えば、Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００９８】
例えば、Ｒ８はＨ、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９９】
例えば、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
【０１００】
本開示の方法に適した式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の他の化合物は、米国特許出願公開第２０１２０２６４７３４号明細書に記載され、その内容を、その全体の参照により本明細書に援用する。式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物は、一緒に、連続的に、または交互に投与するのに適した１つ以上の他の治療薬または処置方法との併用療法の一部として投与するのに適している。
【０１０１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、タゼメトスタット（化合物４４または化合物Ａとも呼ばれる）：
【化１９】
2019508406.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物４４またはその薬学的に許容される塩は、ＷＴおよび突然変異型ＥＺＨ２の両方の標的化において強力である。化合物４４は、経口投与可能であり、かつ他のヒストンメチルトランスフェラーゼと比較してＥＺＨ２に対して高い選択性を有する（すなわち、Ｋｉでは２０，０００倍を超える選択性）。重要なことに、化合物４４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、遺伝的に定義された癌細胞を死滅させる標的メチルマーク阻害を有する。動物モデルはまた、標的メチルマークの阻害後に持続的なｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示した。本明細書に記載の臨床試験の結果により、化合物４４の安全性および効力も実証されている（例えば、実施例２を参照されたい）。
【０１０３】
一部の実施形態では、化合物４４またはその薬学的に許容される塩は、胚中心由来リンパ腫を処置するために毎日約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ  ＢＩＤ〜約１６００ｍｇ  ＢＩＤ（例えば、１００ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、４００ｍｇ  ＢＩＤ、８００ｍｇ  ＢＩＤ、または１６００ｍｇ  ＢＩＤ）の用量で対象に投与される。
【０１０４】
一部の実施形態では、化合物４４またはその薬学的に許容される塩は、標準的なケア剤、例えば、Ｒ−ＣＨＯＰの１つ以上の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）投与される。併用療法のための治療薬は、例えば、アリセルチブ（Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベメラフェニブ（Ｖｅｍｅｒａｆｅｎｉｂ）、ルキソリチニブ、フェドラチニブ（Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキセート、ベメラフェニブ、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２、およびＧＳＫ  Ｊ４から選択される；好ましくはアリセルチブ、エンザスタウリン、ダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、およびＪＱ１から選択される、または好ましくはＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、およびＪＱ１から選択される、または好ましくはアリセルチブ、エンザスタウリン、およびベメラフェニブから選択される。
【０１０５】
併用療法の他の実施形態または例は、同時継続の出願、すなわち、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９１６７号明細書、および国際公開第２０１３／１５５４６４号として公開されているＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３６４５２号明細書に記載されており、それぞれの内容を、それらの全体の参照により本明細書に援用する。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書に提示されるいずれの方法にも使用することができる化合物は：
【化２０】
2019508406.tif 000022
、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１０７】
特定の実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物は、化合物Ｆ：
【化２１】
2019508406.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は、以下の式：
【化２２】
2019508406.tif 000024
を有するＧＳＫ−１２６、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物は、化合物Ｇ：
【化２３】
2019508406.tif 000025
、またはその光学異性体、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１１０】
特定の実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は、化合物Ｇａ〜Ｇｃ：
【化２４】
2019508406.tif 000026
のいずれか、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１１１】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ−１２０５またはＧＳＫ３４３を含むことができる、これらから本質的になることができる、またはこれらからなることができる。
【０１１２】
さらなる適切なＥＺＨ２阻害剤は、当業者には明らかであろう。本明細書で提供される戦略、治療法、方法、組み合わせ、および組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、米国特許第８，５３６，１７９号明細書（他の化合物の中でもＧＳＫ−１２６を記載しており、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレットに対応する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤であり、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０１１３】
本明細書に提示されるいずれの方法にも使用することができる化合物、薬学的に許容される塩、および医薬組成物の他の実施形態または例は、国際公開第２０１４／１２４４１８号として公開されているＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号として公開されているＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、および米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号として公開されている米国特許出願第１４／８３９，２７３号明細書に記載されており、それぞれの内容を、それらの全体の参照により本明細書に援用する。例えば、一部の実施形態では、本明細書に提示されるいずれの方法にも使用することができる化合物は、式：
【化２５】
2019508406.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である（例えば、その内容を参照により本明細書に援用する米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号明細書を参照されたい）。
【０１１４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、化合物自体、すなわち、遊離塩基または「裸の」分子である。一部の実施形態では、この化合物は、その塩、例えば、裸の分子のモノ−ＨＣｌ塩、トリ−ＨＣｌ塩、モノ−ＨＢｒ塩、またはトリ−ＨＢｒ塩である。
【０１１５】
本開示の方法に適した代表的な化合物には、表１に記載されている化合物が含まれる。以下の表において、
【化２６】
2019508406.tif 000028
のそれぞれの各出現は、
【化２７】
2019508406.tif 000029
と解釈されるべきである。
【０１１６】
【表１】
2019508406.tif 000030
【０１１７】
【表２】
2019508406.tif 000031
【０１１８】
【表３】
2019508406.tif 000032
【０１１９】
【表４】
2019508406.tif 000033
【０１２０】
【表５】
2019508406.tif 000034
【０１２１】
【表６】
2019508406.tif 000035
【０１２２】
【表７】
2019508406.tif 000036
【０１２３】
【表８】
2019508406.tif 000037
【０１２４】
【表９】
2019508406.tif 000038
【０１２５】
【表１０】
2019508406.tif 000039
【０１２６】
【表１１】
2019508406.tif 000040
【０１２７】
【表１２】
2019508406.tif 000041
【０１２８】
【表１３】
2019508406.tif 000042
【０１２９】
【表１４】
2019508406.tif 000043
【０１３０】
【表１５】
2019508406.tif 000044
【０１３１】
【表１６】
2019508406.tif 000045
【０１３２】
【表１７】
2019508406.tif 000046
【０１３３】
【表１８】
2019508406.tif 000047
【０１３４】
【表１９】
2019508406.tif 000048
【０１３５】
【表２０】
2019508406.tif 000049
【０１３６】
【表２１】
2019508406.tif 000050
【０１３７】
【表２２】
2019508406.tif 000051
【０１３８】
【表２３】
2019508406.tif 000052
【０１３９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０１４０】
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、一部の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニルおよびアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）を有する、飽和または不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）または１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルおよび同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４２】
「任意に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１４３】
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分とは、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（例えば、メチルフェニル）である。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１アルキルリンカー基、Ｃ２アルキルリンカー基、Ｃ３アルキルリンカー基、Ｃ４アルキルリンカー基、Ｃ５アルキルリンカー基およびＣ６アルキルリンカー基を含むことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０１４５】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１４６】
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１４７】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１４８】
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１４９】
他の任意に置換された部分（例えば任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分、および１つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０１５０】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１５１】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１個もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員もしくは７員単環式または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０１５２】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
【０１５３】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０１５４】
多環式芳香環の場合、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）であってもよいが、環の１つのみが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）であってもよい。また第２の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０１５５】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一部の実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１５８】
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０１５９】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０１６０】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０１６１】
任意の可変基（例えば、Ｒ１）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲ１部分で置換されているように示される場合、その基は、最大２つのＲ１部分で任意に置換されていてもよく、各存在時のＲ１は、Ｒ１の定義から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０１６２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
【０１６４】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
【０１６５】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０１６６】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０１６７】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０１６８】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０１６９】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０１７０】
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０１７１】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０１７２】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
【０１７３】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
【０１７４】
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０１７５】
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０１７６】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【０１７７】
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０１７８】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１７９】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０１８０】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０１８１】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、その名称により区別される。
【０１８２】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０１８３】
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０１８４】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０１８５】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０１８６】
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ケト−エノール平衡の例は、以下に示すように、ピリジン−２（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間の平衡である。
【化２８】
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【０１８７】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されよう。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０１８８】
本明細書に開示している式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物には、化合物それ自体と、該当する場合、その塩およびその溶媒和物も含まれる。塩は、例えば、アニオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオンおよび酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、１：１でもよく、１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２：１、１：２または１：３でもよいことが理解されよう。
【０１８９】
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０１９０】
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
【０１９２】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される化合物はすべて、アリールまたはヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０１９３】
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０１９４】
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４がある。
【０１９５】
本開示の式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の任意の化合物は、本明細書に記載の通り、ＥＺＨ２阻害剤とすることができる。
【０１９６】
本開示のある種の態様では、ＥＺＨ２の阻害剤は、それが野生型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するよりも有効に変異型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するとき、変異型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を「選択的に阻害する」。例えば、一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が、野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも４０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも５０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも６０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも７０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも８０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも９０パーセント低い。
【０１９７】
一部の実施形態では、変異型ＥＺＨ２の選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に対して阻害効果を実質的に発揮しない。
【０１９８】
本開示のある種の態様では、阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害する。一部の実施形態では、阻害剤はＨ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害するといわれる。Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換はＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換に先行するため、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換の阻害剤は当然Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換も阻害する。すなわちそれは、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害する。Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換を阻害せずにＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害することも可能である。このタイプの阻害もまた、Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化の阻害はしないにしても、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害することになる。
【０１９９】
一部の実施形態では、阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３ヘの変換を阻害する。こうした阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換のみを直接阻害するものであってもよい。あるいは、こうした阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３ヘの変換の両方を直接阻害するものであってもよい。
【０２００】
本開示のある種の態様では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、任意の好適な方法を用いて検出することができる。阻害は、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の速度によって、またはヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の産物として、測定することができる。
【０２０１】
阻害は、好適な対照と比較して測定可能な阻害である。一部の実施形態では、阻害は好適な対照と比較して少なくとも１０パーセントの阻害である。すなわち、阻害剤を用いた場合の酵素活性の速度または産物の量が、阻害剤を用いない場合に作られる、対応する速度または量の９０パーセント以下である。一部の実施形態では、阻害は好適な対照と比較して少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０または９５パーセントの阻害である。一部の実施形態では、阻害は好適な対照と比較して少なくとも９９パーセントの阻害である。すなわち、阻害剤を用いた場合の酵素活性の速度または産物の量が、阻害剤を用いない場合に作られる、対応する速度または量の１パーセント以下である。
【０２０２】
医薬製剤
本開示はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示している１つまたは複数の他の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。一態様では、本開示はまた、表Ｉの任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本開示はまた、化合物４４
【化２９】
2019508406.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本開示の医薬組成物はまた、他の治療剤または治療法と併用して、同時に、逐次的にまたは交互に投与することもできる。
【０２０３】
本開示の組成物の混合物はまた、患者に、単純な混合物として、または製剤化した好適な医薬組成物で投与することもできる。例えば、本開示の一態様は、治療有効用量の式（Ｉ）〜（ＶＩａ）のＥＺＨ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマーもしくは立体異性体と、１つまたは複数の他の治療剤と、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【０２０４】
「医薬組成物」とは、本開示の化合物を、被検体への投与に好適な形態で含む製剤のことである。式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物および本明細書に記載の１つまたは複数の他の治療剤は各々、個々に製剤化することもでき、活性成分を任意に組み合わせて複数の医薬組成物に製剤化することもできる。したがって、各医薬組成物の剤形に基づいて１つまたは複数の投与経路が適切に選択され得る。あるいは、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物と本明細書に記載の１つまたは複数の他の治療剤とを１つの医薬組成物に製剤化することができる。
【０２０５】
一部の実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一部の実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
【０２０６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０２０７】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
【０２０８】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０２０９】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（例えば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０２１０】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
【０２１１】
ある種の実施形態では、併用される各医薬剤の治療有効量は、各薬剤を単独で用いる単剤療法と比較して、併用した場合の方が少ない。このように治療有効量が少なければ、治療レジメンの毒性が低くなり得る。
【０２１２】
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０２１３】
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０２１４】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０２１５】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０２１６】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０２１７】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０２１８】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０２１９】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
【０２２０】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０２２１】
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０２２２】
治療用途では、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤、本明細書に記載の他の治療剤、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物と１つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物、または本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０２２３】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
【０２２４】
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。本開示の組成物は、例えば、モノ−、ジ−、トリ−など、分子につき１つを超す塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
【０２２５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０２２６】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
【０２２７】
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）が含まれることを理解すべきである。
【０２２８】
本開示の組成物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
【０２２９】
本組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与される。一部の実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０２３０】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０２３１】
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０２３２】
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
【０２３３】
本明細書で使用する場合、「それを必要とする被検体」は、ＥＺＨ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体をいう。好ましくは、それを必要とする被検体は癌を有する。「被検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２３４】
本開示の被験体は、癌または前癌性状態と診断されている、それらの症状を有する、またはそれらを発症するリスクのある任意のヒト被験体を含む。本開示の被検体は、変異型ＥＺＨ２を発現している任意のヒト被検体を含む。例えば、変異型ＥＺＨ２は１つまたは複数の変異を含み、その変異は置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失もしくは挿入または本明細書に記載の他の任意のＥＺＨ２変異である。
【０２３５】
それを必要とする被検体は、難治性癌または耐性癌を有していてもよい。「難治性癌または耐性癌」とは、処置に反応しない癌を意味する。癌は処置の初期に耐性である場合もあり、処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも１つの従来療法を受けた。ある種の実施形態では、従来療法は単剤療法である。ある種の実施形態では、従来療法は併用療法である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、以前の療法の結果として二次癌を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌性療法、例えば化学療法によって、またはその結果として発生する癌を意味する。
【０２３７】
被検体はまた、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤または他の任意の治療剤に対して耐性を示すこともある。
【０２３８】
本明細書で使用する場合、「反応性」という用語は、「反応性のある」、「感受性のある」および「感受性」と同義であり、本開示の組成物を投与されたときに被検体が治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、かつ／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、被検体が、本開示の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、かつ／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示す確率が高くなることまたは高いことを意味する。
【０２３９】
「サンプル」は、被検体から得られた任意の生物学的サンプルを意味し、以下に限定されるものではないが、細胞、組織サンプル、体液（粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液および精液があるが、これに限定されるものではない）、腫瘍細胞および腫瘍組織がある。好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。サンプルは、処置または検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
【０２４０】
本明細書で使用する場合、「正常細胞」は、「細胞増殖障害」の一部として分類できない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発症をもたらし得る、制御不能な増殖または異常増殖、またはその両方が見られない。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０２４１】
本明細書で使用する場合、「細胞を接触させること」は、化合物もしくは他の組成物が細胞と直接接触している、または所望の生物学的効果を細胞に誘発するのに十分近い状態をいう。
【０２４２】
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物、またはヒトに所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで既に試験されたまたはこれから試験される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的応答または医学的応答は、細胞増殖性障害の処置または予防であり得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０２４３】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態、もしくは障害に対応することを目的とする患者の管理およびケアを指し、かつ疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態、もしくは障害を根絶するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む。
【０２４４】
本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、疾患、状態、または障害を予防するために使用することもできる。本明細書で使用する場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症の発症を低減または根絶することを指す。
【０２４５】
本明細書で使用する場合、「緩和する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度を低下させるプロセスを記載することを意図している。重要なことに、徴候または症状は、根絶することなく緩和することができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物の投与は、徴候または症状の根絶につながるが、根絶は必須ではない。有効薬用量は、徴候または症状の重症度を低下させることが見込まれる。例えば、複数の部位で起こり得る癌のような障害の徴候または症状は、癌の重症度が複数の部位の少なくとも１つで低下する場合に緩和される。
【０２４６】
本明細書で使用する場合、「重症度」という用語は、癌が前癌状態または良性状態から悪性状態に変化する可能性を記載することを意図している。あるいは、またはさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭ方式（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認められた）により、あるいは他の当該技術分野において承認されている方法により癌の病期を記載することを意図している。癌の病期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移（癌のリンパ節への広がり）などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを記載することを意図している（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるかという観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレードもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【０２４７】
本開示の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をどの程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の処置のしにくさを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌（血液系および免疫系の腫瘍）、および伝統的な処置に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これらの状況において、被験体の平均余命の延長および／または疼痛の低下、癌性細胞の比率の低下または細胞が１つの系に限定されること、ならびに癌の病期／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、癌の徴候または症状の緩和と見なされる。
【０２４８】
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、障害または体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じあるいは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人とは、非医療専門家と定義される。
【０２４９】
本明細書で使用する場合、「徴候」という用語も、体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認することができるものと定義される。
【０２５０】
癌
「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞または前癌性細胞を同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル（例えば、生検標本）の組織学的分類またはグレード分類により同定してもよい。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
【０２５１】
例示的な癌として、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ、ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、Ｓｅｚｉａｒｙ症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ、ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒａｍマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ、ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管ならびに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍があるが、これに限定されるものではない。
【０２５２】
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞に関係する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害として、リンパ腫、白血病、骨髄系新生物、マスト細胞新生物、骨髄形成異常、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症および本態性血小板血症を挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害として、血液系の細胞の過形成、異形成および化生を挙げることができる。好ましくは、本開示の組成物は、本開示の血液癌または本開示の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を処置するのに使用してもよい。本開示の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児期リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病およびマスト細胞白血病を含む）、骨髄系新生物およびマスト細胞新生物を挙げることができる。
【０２５３】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関係する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌または前癌性状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変、および肺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。好ましくは、本開示の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を処置するのに使用してもよい。肺癌として、肺の癌のすべての型を挙げることができる。肺癌として、悪性肺新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。肺癌として、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮細胞癌および中皮腫を挙げることができる。肺癌として、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌を挙げることができる。肺癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物を挙げることができる。
【０２５４】
肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌性状態を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、アスベストによる過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、円柱上皮が重層扁平上皮に置換された状態、および粘膜異形成を挙げることができる。有害な環境化学物質、例えばタバコの煙およびアスベストを吸入した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い場合がある。個体に肺の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の肺疾患として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺、線維化肺胞炎およびホジキン病を挙げることができる。
【０２５５】
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞に関係する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本開示の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を処置するのに使用してもよい。結腸癌として、結腸の癌のすべての型を挙げることができる。結腸癌として、散発性および遺伝性結腸癌を挙げることができる。結腸癌として、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。結腸癌として、腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮細胞癌を挙げることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連していてもよい。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされることがある。
【０２５６】
結腸の細胞増殖性障害として、結腸細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として、結腸癌、結腸の前癌性状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として腺腫を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生および異形成を特徴としてもよい。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の結腸疾患として、既往の結腸癌を挙げることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある現在の疾患として、クローン病および潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連していてもよい。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のため、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い可能性がある。
【０２５７】
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞に関係する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌性状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。膵癌は、膵臓の癌のすべての型を含む。膵癌として、導管腺癌、腺扁平上皮癌、多形巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞性癌、細葉細胞癌、分類不能大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、および漿液性嚢胞腺腫を挙げることができる。膵癌はまた、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓の新生物を含んでもよい。
【０２５８】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺細胞に関係する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌性状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０２５９】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関係する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の前癌または前癌性状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、悪性メラノーマおよび皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０２６０】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関係する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の前癌または前癌性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０２６１】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関係する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害として、乳房細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳癌、乳房の前癌または前癌性状態、乳房の良性増殖または病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳房の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０２６２】
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌性状態であってもよい。本開示の組成物は、乳房の前癌性状態を処置するのに使用してもよい。乳房の前癌性状態として、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、およびステージ０もしくはグレード０の乳房の増殖または病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳癌または上皮内癌）を挙げることができる。乳房の前癌性状態は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されたＴＮＭ分類スキームに従いステージ判定することができ、原発腫瘍（Ｔ）にはステージＴ０またはＴｉｓが割り当てられ；所属リンパ節（Ｎ）にはステージＮ０が割り当てられ；遠隔転移（Ｍ）にはステージＭ０が割り当てられている。
【０２６３】
乳房の細胞増殖性障害は乳癌であってもよい。好ましくは、本開示の組成物は、乳癌を処置するのに使用してもよい。乳癌は、乳房の癌のすべての型を含む。乳癌として、原発性上皮乳癌を挙げることができる。乳癌として、乳房が他の腫瘍、例えばリンパ腫、肉腫またはメラノーマに罹患している癌を挙げることができる。乳癌として、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫および乳房の原発性リンパ腫を挙げることができる。乳癌として、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶの乳癌を挙げることができる。乳房の腺管癌として、浸潤癌、管内成分優位の浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰型、粘液（膠様）型、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様型、乳頭型、硬性型および管状型からなる群から選択される組織学的型を有する乳房の腺管癌を挙げることができる。乳房の小葉癌として、ｉｎ  ｓｉｔｕ成分優位の浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）小葉癌、および浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）小葉癌を挙げることができる。乳癌として、パジェット病、乳管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を挙げることができる。乳癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する乳房新生物を挙げることができる。
【０２６４】
好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、乳癌を処置するのに使用してもよい。処置できる乳癌として、家族性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌として、散発性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌は、男性／雄被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、女性／雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、閉経前の女性／雌被検体に発生しても、あるいは閉経後の女性／雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、３０歳以上の被検体に発生しても、あるいは３０歳未満の被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、５０歳以上の被検体または５０歳未満の被検体に発生している。処置できる乳癌は、７０歳以上の被検体に発生しても、あるいは７０歳未満の被検体に発生してもよい。
【０２６５】
処置できる乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはｐ５３の家族性突然変異または自然突然変異を同定するため型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅を有するもの、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現するもの、あるいは低レベル、中間レベルまたは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有するものとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ  ２７−２９およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＥＲ不明、高ＥＲまたは低ＥＲとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性として型別にしてもよい。乳癌のＥＲ分類は、任意の再現可能な手段により行ってもよい。乳癌のＥＲ分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２７：１７５−１７９（２００４）に記載されているように行ってもよい。処置できる乳癌は、ＰＲ不明、高ＰＲまたは低ＰＲとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＰＲ陰性またはＰＲ陽性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＣＡ  １５−３もしくはＣＡ２７−２９またはその両方の血中レベルの上昇と関連するものとして型別にしてもよい。
【０２６６】
処置できる乳癌として、乳房の局所腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陰性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、任意の適用可能な方法により腋窩リンパ節がステージ判定された、１つまたは複数の腋窩リンパ節陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、リンパ節転移の陰性状態（例えば、リンパ節転移陰性）またはリンパ節転移の陽性状態（例えば、リンパ節転移陽性）を有するものとして型別にされた乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、体内の他の部位に転移した乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される部位に転移したものとして分類してもよい。処置できる乳癌は、転移性、限局性、局部性、局所局部性、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断性、再発性および手術不能性からなる群から選択される特徴に従い分類してもよい。
【０２６７】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、乳房の細胞増殖性障害を処置または予防するのに使用しても、あるいは一般集団と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する被検体の乳癌を処置または予防するのに使用してもよい。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴または個人歴がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはその両方に生殖系列突然変異または自然突然変異を有する女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴、およびＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはその両方に生殖系列突然変異または自然突然変異がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、３０歳より高齢、４０歳より高齢、５０歳より高齢、６０歳より高齢、７０歳より高齢、８０歳より高齢、または９０歳より高齢の女性／雌である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、またはステージ０の乳房の増殖または病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳癌または上皮内癌）を有する被検体である。
【０２６８】
処置できる乳癌は、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ方式に従い組織学的にグレード分けしてもよく、この場合、乳腺腫瘍には１、２または３の有糸分裂数スコア；１、２または３の核異型度スコア；１、２または３の脈管形成スコア；および３〜９のＳｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ総スコアが割り当てられる。処置できる乳癌には、グレード１、グレード１〜２、グレード２、グレード２〜３またはグレード３からなる群から選択される、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒによる腫瘍グレードが割り当てられていてもよい。
【０２６９】
処置できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類方式に従いステージ判定することができ、この場合、腫瘍（Ｔ）にはＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃまたはＴ４ｄのステージが割り当てられており；所属リンパ節（Ｎ）にはＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂまたはＮ３ｃのステージが割り当てられており；遠隔転移（Ｍ）にはＭＸ、Ｍ０またはＭ１のステージが割り当てられ得る。処置できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）分類に従い、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣまたはステージＩＶとステージ判定することができる。処置できる癌は、ＡＪＣＣ分類に従い、グレードＧＸ（例えば、評価できないグレード）、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４のグレードを割り当ててもよい。処置できる癌は、ＡＪＣＣの病理分類（ｐＮ）に従い、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂまたはｐＮ３ｃのステージに判定することができる。
【０２７０】
処置できる癌として、直径が約２センチメートル以下であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約２〜約５センチメートルであると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約３センチメートル以上であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が５センチメートル超であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌は、顕微鏡所見によって高分化、中分化、低分化または未分化として分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）または核異型度（例えば、細胞の変化）に関して分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により壊死領域（例えば、死につつあるまたは変性しつつある細胞領域）を伴うものとして分類してもよい。処置できる癌は、異常核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、あるいは外見が異常な１つまたは複数の染色体を有するものと分類してもよい。処置できる癌は、異数体、三倍体、四倍体または倍数性が変化したものとして分類してもよい。処置できる癌は、染色体転座、または全染色体の欠失もしくは重複、または一部の染色体の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するものとして分類してもよい。
【０２７１】
処置できる癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価してもよい。処置できる癌は、細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％が細胞分裂の合成期（例えば、細胞分裂のＳ期）にあるものとして型別にしてもよい。処置できる癌は、Ｓ期割合が低いまたはＳ期割合が高いものとして型別にしてもよい。
【０２７２】
癌は、ほとんどすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響を与えるかによって異なる。癌が広がる（転移する）場合、症状は体の様々な部分で現れることがある。
【０２７３】
ＥＺＨ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害は神経系疾患であり得る。したがって、本開示の化合物はまた、神経疾患、例えば、癲癇、統合失調症、双極性障害、または他の心理的障害および／もしくは精神障害、ニューロパチー、骨格筋萎縮、および神経変性疾患類、例えば、神経変性疾患を処置するために使用することもできる。例示的な神経変性疾患類として、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患類の別のクラスとして、少なくとも一部がポリ−グルタミンの凝集により引き起こされる疾患が挙げられる。このクラスの疾患として、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調症２（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調症６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調症７（ＳＣＡ７）および脊髄小脳失調症１２（ＳＣＡ１２）が挙げられる。
【０２７４】
ＥＺＨ２に媒介されるエピジェネティックなメチル化が役割を担う他の任意の疾患も、本明細書に記載の組成物および方法を用いて処置可能または予防可能とすることができる。
【０２７５】
癌を処置すると、腫瘍の大きさが小さくなることがある。腫瘍の大きさが小さくなることは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、処置後、腫瘍の大きさは、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍の大きさは１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは、５０％以上縮小し；最も好ましくは、７５％超縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
【０２７６】
癌を処置すると、腫瘍容積が縮小することがある。好ましくは、処置後、腫瘍容積は、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍容積は１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは５０％以上縮小し；最も好ましくは７５％超縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
【０２７７】
癌を処置すると、腫瘍の数が減少する。好ましくは、処置後、腫瘍数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
【０２７８】
癌を処置すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病変の数が減少することがある。好ましくは、処置後、転移病変の数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、転移病変の数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
【０２７９】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、キャリアを単独投与した集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０２８０】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、未処置被検体の集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０２８１】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０２８２】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率がキャリアを単独投与した集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が未処置集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩溶媒和物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、死亡率は２％超；一層好ましくは５％超；一層好ましくは１０％超；最も好ましくは２５％超低下する。処置した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の低下はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
【０２８３】
癌を処置すると、腫瘍の増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、腫瘍の増殖率は処置前の数と比較して少なくとも５％低下し；一層好ましくは、腫瘍の増殖率は少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。腫瘍の増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の増殖率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
【０２８４】
癌を処置すると、腫瘍の再増殖が抑制されることがある。好ましくは、処置後、腫瘍の再増殖は５％未満であり；一層好ましくは、腫瘍の再増殖は１０％未満であり；一層好ましくは２０％未満であり；一層好ましくは３０％未満であり；一層好ましくは４０％未満であり；一層好ましくは５０％未満であり；なお一層好ましくは５０％未満であり；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の再増殖は、例えば、以前の腫瘍縮小後に、処置後生じた腫瘍の直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、処置を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
【０２８５】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、細胞増殖率は少なくとも５％低下し；一層好ましくは少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することにより測定してもよい。
【０２８６】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、増殖している細胞の比率が低下することがある。好ましくは、処置後、増殖している細胞の比率は少なくとも５％；一層好ましくは少なくとも１０％；一層好ましくは少なくとも２０％；一層好ましくは少なくとも３０％；一層好ましくは少なくとも４０％；一層好ましくは少なくとも５０％；なお一層好ましくは少なくとも５０％；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。増殖している細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖している細胞の比率は、例えば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価であり得る。
【０２８７】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞の増殖部位または領域の大きさが小さくなることがある。好ましくは、処置後、細胞の増殖部位または領域の大きさは、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％縮小し；一層好ましくは少なくとも１０％縮小し；一層好ましくは少なくとも２０％縮小し；一層好ましくは少なくとも３０％縮小し；一層好ましくは少なくとも４０％縮小し；一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；なお一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；最も好ましくは少なくとも７５％縮小する。細胞の増殖部位または領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞の増殖部位または領域の大きさは、細胞の増殖部位または領域の直径または幅として測定してもよい。
【０２８８】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、異常な外観もしくは形態を有する細胞の数または比率が低下することがある。好ましくは、処置後、異常な形態を有する細胞数は、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％減少し；一層好ましくは少なくとも１０％減少し；一層好ましくは少なくとも２０％減少し；一層好ましくは少なくとも３０％減少し；一層好ましくは少なくとも４０％減少し；一層好ましくは少なくとも５０％減少し；なお一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、例えば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
【０２８９】
本明細書で使用する場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団より高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌または前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ある分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）をあまり調節しないように選択的に作用する。本開示はまた、酵素、例えばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで２倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に起こる。あるイベントが集団Ａで５倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで１０倍を超える高い頻度で；一層好ましくは５０倍を超える；なお一層好ましくは１００倍を超える；最も好ましくは１０００倍を超える高い頻度で、集団Ａで起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で２倍を超える頻度で起こる場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
【０２９０】
本開示の組成物、例えば、ＥＺＨ２阻害剤と、１つまたは複数の他の治療剤、例えば、プレドニゾンとを含む組成物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも２倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロで測定してもインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、または分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
【０２９１】
本開示の組成物は、化合物を添加しても、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を１０％より多く刺激または阻害しない場合、分子標的の活性をあまり調節しない。
【０２９２】
本明細書で使用する場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第２のアイソフォームと比較した際の酵素の第１のアイソフォームの優先的な阻害または刺激（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較した際のタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、生物学的作用を得るのに必要な投薬量で最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、一層好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、阻害の範囲全域にわたってこの差を示し、この差は、ＩＣ５０、すなわち、目的の分子標的の５０％阻害で例示される。
【０２９３】
本開示の組成物を細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性が調節（すなわち、刺激または阻害）され得る。
【０２９４】
本開示の化合物、例えば、ＥＺＨ２阻害剤と、１つまたは複数の他の治療剤、例えば、プレドニゾンとを含む組成物を、細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、細胞内の標的（例えば、基質）の活性が調節（すなわち、刺激または阻害）される。本開示の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｓｆｅｒａｓｅ）など、いくつかの細胞内標的を調節することができる。
【０２９５】
活性化するとは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を所望の生物学的機能を果たすのに好適な状態にすることをいう。活性化させることができる組成物はまた、不活性状態も有する。活性化している組成物は、阻害性もしくは刺激性の生物学的機能、またはその両方を有し得る。
【０２９６】
上昇とは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性における増加をいう。上昇は組成物の濃度の増加によって起こり得る。
【０２９７】
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントの調節に関わる生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物、好ましくはタンパク質からなり、そのどちらも細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つまたは複数のメンバーの活性化により活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
【０２９８】
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント制御因子」とは、細胞周期チェックポイントの調節において少なくともある程度機能し得る組成物をいう。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント制御因子はタンパク質でも、あるいはタンパク質でなくてもよい。
【０２９９】
癌または細胞増殖性障害を処置すると、細胞死が起こることがあり、好ましくは細胞死により、ある集団で細胞の数が少なくとも１０％減少する。一層好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；一層好ましくは少なくとも３０％の減少；一層好ましくは少なくとも４０％の減少；一層好ましくは少なくとも５０％の減少；最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０３００】
好ましくは、有効量の本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞の生存率にあまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０３０１】
本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させて、癌細胞に選択的に細胞死を誘導する、またはこの癌細胞を活性化することができる。本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与して、癌細胞に選択的に細胞死を誘導する、またはこの癌細胞を活性化することができる。本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させて、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与して、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導する。
【０３０２】
本開示は、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被検体に投与することによって、癌を処置または予防する方法であって、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すると、細胞周期（例えばＧ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）のうち１つまたは複数の期における細胞の蓄積による癌細胞増殖の予防、または細胞老化の誘導、もしくは腫瘍細胞分化の促進；正常な細胞において相当量の細胞死を起こすことのない、細胞毒性、壊死もしくはアポトーシスによる癌細胞の細胞死の促進、治療係数が少なくとも２の動物における抗腫瘍活性のうち１つまたは複数が起こる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」とは最大耐量を有効用量で除した値である。
【０３０３】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらの図書は、本開示の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
【実施例】
【０３０４】
実施例１：ＥＺＨ２の阻害による、卵巣高カルシウム血症型細胞のＳＭＡＲＣＡ２欠損およびＳＭＡＲＣＡ４欠損小細胞癌の選択的殺傷
組織培養および細胞株：これらの実験で使用される細胞株は、以下の供給源から得られ、それぞれの細胞バンクによって指定される条件に従って培養された。細胞株ＴＯＶ１１２Ｄ（ＣＲＬ−１１７３１）、ＣＯＡＶ−３、ＯＣＶＡＲ−３（ＨＴＢ−１６１）、ＯＶ９０（ＣＲＬ−１１７３２）、ＳＫ−ＯＶ−３（ＨＴＢ−７７）、およびＰＡ−１（ＣＲＬ１５７２）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した。ＥＦＯ−２７（ＡＡＣ１９１）をＤｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ）から入手した。ＨＯ８９１０（ＴＣＨｕ  ２４）をＳｈａｎｇｈａｉ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＳＩＢＳ）から入手した。ＴＹＫ−ＮＵ（ＪＣＲＢ０２３．０）、ＫＵＲＡＭＯＣＨＩ（ＪＣＲＢ０００９８）、ＲＫＮ（ＪＣＲＢ０１７６）、ＲＭＵＧ−Ｓ（ＩＦＯ５０３２０）、ＯＶＳＡＨＯ（ＪＣＲＢ１０４６）、ＯＶＴＯＫＯ（ＪＣＲＢ１０４８）、ＯＶＩＳＥ（ＪＣＲＢ１０４３）、ＯＶＭＡＮＡ（ＪＣＲＢ１０４５）、ＲＭＧ−１（ＪＣＲＢ０１７２）、およびＭＣＡＳ（ＪＣＲＢ０２４０）をＪａｐａｎｅｓｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂａｎｋ（ＪＣＲＢ；Ｊａｐａｎ）から入手した。ＳＮＵ−８４０（８４０）をＫｏｒｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｂａｎｋ（ＫＣＬＢ；Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）から入手した。ＯＶＫ１８（ＲＣＢ１９０３）、ＪＨＯＣ−５（ＲＣＢ１５２０）、ＪＨＯＳ−２（ＲＣＢ１５２１）、ＪＨＯＳ−４（ＲＣＢ１６７８）、ＪＨＯＣ−７（ＲＣＢ１６８８）、ＪＨＯＣ−８（ＲＣＢ１７２３）、およびＪＨＯＣ−９（ＲＣＢ２２２６）をＲＩＫＥＮ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｊａｐａｎ）から入手した。ＣＯＶ４３４（０７０７１９１０−１ＶＬ）、ＣＯＶ３６２（０７０７１９１０−１ＶＬ）、ＯＡＷ４２（８５０７３１０２−１ＶＬ）、ＣＯＶ６４４（０７０７１９０８−１ＶＬ）、ＯＶ７（９６０２０７６４−１ＶＬ）、Ａ２７８０（９３１１２５１９−１ＶＬ）、ＣＯＶ５０４（０７０７１９０２−１ＶＬ）、およびＯＶ５６（９６０２０７５９−１ＶＬ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。細胞株は、Ｓｈｏｒｔ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｒｅｐｅａｔ（ＳＴＲ）ＤＮＡタイピングによって証明された。Ｂｉｎ−６７  ＳＣＣＯＨＴ株は、Ｏｔｔａｗａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって提供された。
【０３０５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ化合物処理：培養細胞を６ウェルプレートに播種した。化合物をＤＭＳＯ（０．２％）で希釈し、３７℃および５％ＣＯ２中で９６時間増殖させた。細胞を、トリプシン処理により回収し、遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ですすいでから、ドライアイスで急速凍結した。細胞を、６ウェルプレートに１ウェル当たり次のように播種した：Ｂｉｎ−６７−４Ｅ５、ＣＯＶ４３４−２．５Ｅ５、ＯＶＫ１８−３Ｅ５、ＴＯＶ１１２Ｄ−３Ｅ４、ＣＯＶ３６２−１．５Ｅ５、ＪＨＯＣ５−６Ｅ４。
【０３０６】
ウェスタンブロット分析：細胞または粉末腫瘍組織を、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（Ｒｏｃｈｅ）を含む１×放射線免疫沈降アッセイ（ＲＩＰ  Ａ）緩衝液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で溶解し、氷上で超音波分解してから４℃で回転させた。清澄化した上清を、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ  ａｓｓａｙ，Ｐｉｅｒｃｅ）によってタンパク質濃度についてアッセイした。ウェスタンブロッティングに使用される抗体には、Ｈ３（３６３８Ｓ）、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（９７３３Ｓ）、ＳＭＡＲＣＢ１（８７４５Ｓ）、ＳＭＡＲＣＡ２（１１９６６Ｓ）、ＥＺＨ２（５２４６Ｓ）、およびβ−アクチン（３７００Ｓ）が含まれ、これらはすべて、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。ＳＭＡＲＣＡ４（ａｂ１１０６４１）およびビンキュリン（ａｂ１８０５８）をＡｂｃａｍから入手した。デジタル蛍光イメージングを用いてイメージングを行い、標的バンドの変化をデンシトメトリーによって定量化した。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３とＨ３との間の比率を計算し、化合物で処理した試料を対照（ＤＭＳＯまたはビヒクル）に対して標準化した。濃度応答データを標準的なラングミュア等温式にフィッティングすることによってＩＣ５０値を決定した。
【０３０７】
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３  ＥＬＩＳＡ：ヒストンを既に記載されたように腫瘍から単離し（Ｄａｉｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１１；２０：５３−６５、その内容を、その全体の参照により本明細書に援用する）、コーティング緩衝液（ＰＢＳ中、０．０５％ＢＳＡ）で調製した。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３  ＥＬＩＳＡを既に記載されたように実施した（Ｋｎｕｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１３；１１０：７９２２−７）。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（ＣＳＴ  ９７３３Ｓ）および全Ｈ３（ＣＳＴ  ３６３８Ｓ）抗体を１：１００希釈で使用し、そしてＨ３Ｋ２７Ｍｅ３の全Ｈ３に対する比率を計算した。
【０３０８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ長期増殖アッセイ：長期増殖アッセイを、既に記載された方法（Ｄａｉｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１１；２０：５３−６５、その内容を、その全体の参照により本明細書に援用する）を使用して、以下の初期播種密度で実施した：Ｂｉｎ−６７−４Ｅ３、ＣＯＶ４３４−２．５Ｅ３、ＯＶＫ１８  ３Ｅ３、ＣＯＶ３６２−１．２５Ｅ３、ＴＯＶ１１２Ｄ−３１２、ＰＡ−１−６２５、ＴＹＫ−ＮＵ−６２５、ＯＡＷ４２−３１２、ＪＨＯＣ−５−６００細胞／ウェル。
【０３０９】
ＣＲＩＳＰＲプールスクリーニング：６００を超えるエピジェネティック関連遺伝子を標的とするカスタム６．５Ｋ  ｓｇＲＮＡライブラリーをＣｅｌｌｅｃｔａに注文した。１９５の細胞株を既に記載されたようにスクリーニングした（Ｓｈａｌｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１４；３４３：８４−７，Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１４；３４３：８０−４、それぞれの内容を、それらの全体の参照により本明細書に援用する）。感受性を、重複ｓｉＲＮＡ活性（ＲＳＡ）スコアを用いて計算し、既に記載されたように、ここではＬｏｇＰとして表す（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００９；６：５６９−７５、その内容を参照によりその全体を本明細書に援用する）。
【０３１０】
データ分析：Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）ＲＮＡ配列データを公的情報源からダウンロードした。２次元階層的クラスター形成を、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｔｏｏｌｂｏｘ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）の「ｃｌｕｓｔｅｒｇｒａｍ」機能を使用してＭＡＴＬＡＢ（登録商標）Ｒ２０１５ａで行った。クラスター形成は、パネル内の４０の卵巣細胞株全体で最も可変性の高い遺伝子の上位１００、５００、および１０００で行った。遺伝子発現シグネチャのスコアを、シグネチャ遺伝子全体の平均発現として計算した。
【０３１１】
経時的研究：アネキシンおよびＣｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｃｅｌｌｓを１０ｃｍ皿にプレーティングし、１μＭまたは０．１μＭタゼメトスタット（［ＤＭＳＯ］＝０．０１％）で３〜２１日間処理した。１×１０５の回収した細胞を、９６ウェルフォーマットにおいて３連でプレーティングし、ＲＴで１時間、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ’ｓ  Ｇｕａｖａ  Ｎｅｘｉｎ試薬で染色した。アポトーシスを起こしている細胞のパーセンテージを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ’ｓ  Ｇｕａｖａ  ＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーターを用いて測定した。細胞周期分析のために、５×１０５の細胞を、９６ウェルプレートにプレーティングし、ＰＢＳで１回洗浄し、そして４℃で氷冷７０％エタノール中で一晩固定した。固定した細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＭｉｌｌｉｐｏｒｅ’ｓ  Ｇｕａｖａ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ試薬で染色し、そしてデータをＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーターから得た。
【０３１２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性試験：ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性試験のために、１用量群を１０匹のマウスとし、各マウスの右脇腹に皮下接種した。すべての細胞を、腫瘍発生のために、１：１のベース培地とマトリゲルの混合物０．２ｍＬ中に懸濁させた。Ｂｉｎ−６７細胞を、５×１０６細胞／マウスで接種し、平均腫瘍サイズが１４６．０８ｍｍ３（接種の２８日後）に達したときに処理を開始した。ＣＯＶ４３４細胞を１×１０７細胞／マウスで接種し、平均腫瘍サイズが１５８．８８ｍｍ３に達したとき（接種の２０日後）に処理を開始した。ＴＯＶ１１２Ｄ細胞を、５×１０６細胞／マウスで接種し、平均腫瘍サイズが１２８．１３ｍｍ３に達したとき（接種の１４日後）に処理を開始した。乱塊法計画を用いてマウスを群に割り当てた。タゼメトスタットまたはビヒクル（水中、０．５％メチルセルロース＋０．１％ＴＷＥＥＮ−８０）を用いて、１２５ｍｇ／ｋｇまたは５００ｍｇ／ｋｇ（ＣＯＶ４３４は２８日間、ＴＯＶ１１２Ｄは１４日間）または１２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、または５００ｍｇ／ｋｇ（Ｂｉｎ−６７は１９日間）の用量でＢＩＤ経口投与した。試験期間中、体重を１週間に２回測定した。腫瘍サイズを、キャリパーを用いて２次元で毎週２回測定し、体積を立方ミリメートルで表した。最終投与の３時間後に動物を安楽死させ、分析のために血液および組織を採取した。
【０３１３】
卵巣細胞株の特徴付け：様々な卵巣癌細胞株におけるタゼメトスタットの阻害濃度の要約が表１に示されている。各株について情報が記載されている：ＳＷＩ／ＳＮＦタンパク質成分の遺伝的状態、ウェスタンブロットで同定されたＳＷＩ／ＳＮＦタンパク質成分の存在の有無、タゼメトスタットの４日目のＨ３Ｋ２７ｍｅ３のＩＣ５０（μＭ）、タゼメトスタット長期増殖（ＬＴＰ）の１５日目のＩＣ５０（μＭ）。突然変異は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）またはＣａｔａｌｏｇｕｅ  Ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＳＭＩＣ）によって報告されている。ＮＤは、利用可能なデータがないことを示し、空白のセルは、野生型（ＷＴ）遺伝子の状態を示す。複数のサブタイプが示されている場合、分類は出版物によって異なる。
【０３１４】
ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の二重欠損は、誤って分類された３つのＳＣＣＯＨＴ細胞株を明らかにする
すべての主要なサブタイプ（漿液性、粘液性、子宮内膜性、明細胞、奇形腫、ＳＣＣＯＨＴ、および未分類／他）の３７の卵巣細胞株の大きいパネルを、一般的に突然変異したまたは欠失したＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットＡＲＩＤ１Ａ、ＳＭＡＲＣＡＢ１（ＩＮＩ１）、ＳＭＡＲＣＡ２、およびＳＭＡＲＣＡ４のタンパク質レベルについて試験した。この結果は、図３のパネル（ａ）および表１に示されている。ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の発現はそれぞれ、１６（４３％）および６（１６％）の細胞株で存在せず、これらのＳＷＩ／ＳＮＦ成分は、卵巣癌で一般的に消失することを示している。注目すべきことに、４つの細胞株（１１％）は、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の両方の発現が欠損し、これらは、ＳＣＣＯＨＴ細胞株Ｂｉｎ−６７、子宮内膜細胞株ＴＯＶ１１２ＤおよびＯＶＫ１８、ならびに顆粒膜細胞株ＣＯＶ４３４を含んでいた。また、すべての卵巣細胞株でのＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４  ｍＲＮＡの発現データを、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）（Ｂｉｎ−６７を含んでいなかった）からのデータを使用して調べた。ＴＯＶ１１２Ｄ、ＣＯＶ４３４、およびＯＶＫ１８細胞株は、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の両方について低発現乃至発現なしを示し、これらが他の卵巣細胞株と区別されることが見出された。図３のパネル（ｂ）および（ｃ）を参照されたい。これらの株におけるＳＭＡＲＣＡ４  ｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルの低下は、（ＣＯＳＭＩＣおよびＣＣＬＥによって報告されたように）ＳＭＡＲＣＡ４における機能喪失突然変異によってある程度説明され得る（表１）。ＣＣＬＥデータセット（４つのＳＣＣＣＯＨＴ細胞株のうちの３つ、すなわち、ＴＯＶ１１２Ｄ、ＣＯＶ４３４、およびＯＶＫ１８を含む）内のすべての卵巣細胞株の階層的クラスター形成を行い、この結果は、３つのＳＣＣＯＨＴ株が一緒になってクラスターを形成し、起源の同様の腫瘍細胞に一致していることを示した。図３のパネル（ｂ）を参照されたい。これらのＳＣＣＯＨＴ細胞株をさらに特徴付けるために、ＣＣＬＥデータセット内のすべての卵巣細胞株のトランスクリプトーム解析を、ＢＡＦ欠損肉腫の特徴である、発生および胚性幹細胞プログラムシグネチャを用いて行った。この結果は、図３のパネル（ｄ）に示されている。卵巣細胞株パネルの分析にＢＡＦ欠損肉腫遺伝子シグネチャを適用したときに、本発明者らは、３つのＳＣＣＯＨＴ細胞株のうち２つ（ＴＯＶ１１２ＤおよびＣＯＶ４３４）がこのシグネチャで最も高いスコアであり、一緒になって１つのクラスターを形成し、すべての他の卵巣細胞株から区別されることを見出した。興味深いことに、ＯＶＫ１８は、ＢＡＦ欠損肉腫遺伝子シグネチャに対しては適度なスコアであった。
【０３１５】
タゼメトスタットは、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４欠損卵巣細胞株を強力に阻害する
現在の第二相臨床試験において、有力かつ選択的なＥＺＨ２阻害剤であるタゼメトスタットを用いたこの卵巣細胞株パネルに対するＥＺＨ２阻害の効果を試験した。結果は、図４のパネル（ａ）〜（ｂ）および表１に示されている。エピジェネティック阻害剤は、典型的には、他の標的療法と比較して遅延動態で抗増殖効果を誘発するため、長期増殖アッセイを利用して１５日間の細胞増殖を定量化し、この時点で、エピジェネティック阻害剤についての化合物効力の進展を最も完全に実現することができる。図４のパネル（ｃ）を参照されたい。タゼメトスタットの強力な濃度依存性抗増殖効果が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの３６の卵巣細胞株のうちの５つで観察された（ＩＣ５０≦１μＭ）。残りの３１の細胞株のうち、４つのみが１０μＭ未満のＩＣ５０を示した（奇形腫細胞株ＰＡ−１、漿液性細胞株ＣＡＯＶ−３およびＣＯＶ５０４、ならびに明細胞株ＴＯＶ２１Ｇ）。応答細胞株および非応答細胞株の突然変異負荷の検査により、ＡＲＩＤ１Ａ突然変異状態が、これらの増殖方法におけるＥＺＨ２阻害に対する感受性と相関しないことが明らかになった。図４のパネル（ａ）を参照されたい。しかしながら、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４タンパク質発現の両方が欠損した４つのＳＣＣＯＨＴ細胞株は、ＥＺＨ２阻害に対して選択的に感受性であった。図４のパネル（ａ）および（ｂ）を参照されたい。これらの細胞株におけるタゼメトスタットの抗増殖効果は、ＥＺＨ２阻害剤に一致する動態に従っていた。図４のパネル（ｂ）を参照されたい。全Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３産生の阻害に対するタゼメトスタットの効力を、４つの感受性ＳＣＣＯＨＴ細胞株（Ｂｉｎ−６７、ＯＶＫ１８、ＣＯＶ４３４、およびＴＯＶ１１２Ｄ）および５つの非感受性卵巣癌細胞株（ＣＯＶ３６２、ＪＨＯＣ−５、ＴＹＫ−ＮＵ、ＰＡ−１、およびＯＡＷ４２）で試験した。試験したすべての細胞株は、濃度依存性のメチルマーク阻害と同様の大きさおよび効力を示した。図４のパネル（ｄ）を参照されたい。ＳＭＡＲＣＡ２発現の上方制御も、ＳＣＣＯＨＴ細胞株において試験し、タゼメトスタット処理が、ＳＭＡＲＣＡ２発現の時間依存的増加をもたらしたことを示した（図４のパネル（ｅ））。アポトーシスおよび細胞周期の進行を、２つのＳＣＣＯＨＴ株（ＣＯＶ４３４およびＢｉｎ−６７）および漿液性株ＪＨＯＳ−２におけるタゼメトスタット処理後に調べた（図５）。ＣＯＶ４３４細胞は、サブＧ１期の細胞の割合の増加および３日後から１４日目まで続くＧ２期の付随する減少を示し、これは、アネキシン染色によって測定されたアポトーシス細胞の増加と一致していた。Ｂｉｎ−６７細胞は、サブＧ１細胞のパーセンテージのより適度な増加を示し、これは、早くも４日目に観察されたアポトーシス事象に一致していた。対照的に、タゼメトスタットで処理された細胞株ＪＨＯＳ−２（ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の両方の野生型）は、いかなる細胞周期の変化もアポトーシス事象を示さず、ＥＺＨ２阻害後の抗増殖効果の欠如と一致していた。
【０３１６】
ＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングは、ＳＣＣＯＨＴ細胞株ＣＯＶ４３４がＥＺＨ２ノックアウトに感受性であることを明らかにする
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介遺伝子ノックアウトによるＥＺＨ２のノックアウトに対する感受性を、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９プールスクリーニングによって決定した。大きな細胞集団を、目的の遺伝子に対するバーコード化ｓｇＲＮＡガイドのプールライブラリーで感染させた。増殖ベースのスクリーニングでは、バーコード／ＣＲＩＳＰＲ表現を、ゲノムＤＮＡの配列決定によって実験の開始時および終了時に測定し、そしてＣＲＩＳＰＲ  ｓｇＲＮＡの相対的な濃縮／減少により、ノックアウトが増殖速度を変化させた遺伝子が明らかになった。６００の後成的遺伝子を標的とする６５００の小さいガイドＲＮＡを有するカスタムＣＲＩＳＰＲレンチウイルスライブラリーを作製し、１９５の細胞株に対して最大４０日間の時間経過にわたってスクリーニングした。ＫＲａｓを陽性対照としてＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ライブラリーに含め、ＫＲａｓノックアウトに対する感受性が、ＫＲａｓ突然変異と高度に相関することが観察された。図６のパネル（ａ）を参照されたい。Ａ５４９およびＮＣＩＨ１２９９肺癌細胞株を含む、ＳＭＡＲＣＡ４ヌルまたは突然変異細胞は、ＳＭＡＲＣＡ２ノックアウトに対して感受性であることが判明した。図６のパネル（ｂ）を参照されたい。１９５の細胞株コレクションは、１３の卵巣細胞株を含み、そのうちの１つはＣＯＶ４３４であり、後にＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の二重欠損に基づいてＳＣＣＯＨＴ起源であることが明らかになった。スクリーニングに含められた他の１２の卵巣細胞株は、図６のパネル（ｃ）に示されている。ＳＣＣＯＨＴ細胞株ＣＯＶ４３４は、ＥＺＨ２ノックアウトに対して感受性である唯一の卵巣細胞株であり、かつスクリーニングされたすべての細胞株で最も感受性が高い細胞株の１つであった。図６のパネル（ｃ）を参照されたい。低ＳＭＡＲＣＡ４発現を有する２つのＥＺＨ２非感受性細胞株（ＴＹＫＮＵおよびＪＨＯＣ−５）は、代わりにＳＭＡＲＣＡ２ノックアウトに対して感受性であった。図６のパネル（ｂ）を参照されたい。これらのデータは、タゼメトスタットによるＥＺＨ２触媒活性の阻害が、ＥＺＨ２の遺伝子ノックアウトと同じ効果を示し、これらの細胞株におけるＥＺＨ２の非酵素的足場効果に相反することを示している。さらに、非感受性細胞株における個々のＳＷＩ／ＳＮＦタンパク質成分のノックアウトがＥＺＨ２阻害に対する感受性を誘導することができるか否かを調べた。これを達成するために、６つの卵巣細胞株をタゼメトスタットを用いてまたは用いずに処理し、本発明者らのカスタムＣＲＩＳＰＲプールライブラリーでスクリーニングした。この結果が、図６のパネル（ｄ）に示されている。
【０３１７】
タゼメトスタット処理ＳＣＣＯＨＴ異種移植片で観察された抗腫瘍効果
タゼメトスタット有効性試験を、皮下Ｂｉｎ−６７、ＣＯＶ４３４、およびＴＯＶ１１２Ｄ異種移植片を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで行った。この結果が、図７に示されている。ＣＯＶ４３４およびＴＯＶ１１２Ｄモデルにおいて、動物の３つの群（ビヒクル、１２５ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ）に１日２回（ＢＩＤ）、ＣＯＶ４３４モデルでは２８日間、ＴＯＶ１１２Ｄモデルでは１４日間経口投与した。Ｂｉｎ−６７モデルでは、動物の４つの群（ビヒクル、１２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ）に１日２回、１８日間経口投与した。３つすべての試験は、ビヒクルの腫瘍が約２０００ｍｍ３に達したときに終点に達した。ＣＯＶ４３４モデルでの２８日間の投与後に、５００ｍｇ／ｋｇ用量群のマウスの半数を安楽死させて血液および組織を採取したが、残りの動物は、研究を続けて腫瘍の再増殖を監視した。タゼメトスタット処理Ｂｉｎ−６７およびＴＯＶ１１２Ｄ異種移植片のすべての用量群をそれぞれ、投与の１８日後および１４日後に安楽死させて血液および組織を採取した。腫瘍は、ＴＯＶ１１２Ｄモデルでは１４日後、Ｂｉｎ−６７モデルでは１８日後、ＣＯＶ４３４モデルでは２８日後に、ビヒクルと比較して体積において統計的に有意な差を示した。図７を参照されたい。Ｂｉｎ−６７異種移植片を１８日目に分析し、１２５ｍｇ／ｋｇの用量群では５６％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示し、２５０ｍｇ／ｋｇの用量群では８７％ＴＧＩを示した。図７のパネル（ａ）を参照されたい。５００ｍｇ／ｋｇ用量群の腫瘍は、１０匹すべての動物において退縮を示し、平均腫瘍体積は４１ｍｍ３であった。ＴＯＶ１１２Ｄ異種移植片は急速に成長し、この結果、研究は１４日目に終了した。１２５ｍｇ／ｋｇおよび５００ｍｇ／ｋｇの用量群はそれぞれ、１４日目に２８％および３５％の統計学的に有意なＴＧＩを示した。２８日目に、１２５ｍｇ／ｋｇの用量群のＣＯＶ４３４異種移植片は、７４％のＴＧＩを示したが、５００ｍｇ／ｋｇの用量群の腫瘍は、完全な退縮を示し、８匹中７匹の動物が、腫瘍の測定が不可能であった。投与終了の２８日後でも、再増殖は観察されなかった（図７のパネル（ｃ））。どちらのモデルにおいても、タゼメトスタットは、十分に許容され、体重減少を最小限に抑え、他の臨床的観察が見られなかった。すべてのモデルについて、最終投与の５分前または３時間後に採取した血漿中のタゼメトスタットの用量依存性全身曝露を測定した。試験のエンドポイントで採取した腫瘍におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの測定は、抗腫瘍活性と相関するロバストな阻害を示した（図７のパネル（ｂ）および（ｄ））。これらのデータは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖データと組み合わせると、タゼメトスタットによるＥＺＨ２阻害がＳＣＣＯＨＴに強力な抗腫瘍活性を誘発することを実証している。
【０３１８】
【表２４】
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【０３１９】
本明細書に引用する刊行物および特許文書はすべて、そうした刊行物または文書を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。細胞株の名称または遺伝子の名称が使用される場合、特に明記されていない、または文脈から明らかでない限り、略語および名称は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）またはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）の命名法に準拠する。
【０３２０】
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
【０３２１】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」のような冠詞は、反対の指示がない限り、または文脈から明白でない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。グループの２つ以上のメンバー間の「または」を含む請求項または説明は、反対の指示がない限り、または文脈から明白でない限り、グループメンバーの１つ、２つ以上、またはすべてが存在する場合に満たすと見なされる。２つ以上のグループメンバー間に「または」を含むグループの開示は、正確にグループの１つのメンバーが存在する実施形態、グループの２つ以上のメンバーが存在する実施形態、およびグループメンバーのすべてが存在する実施形態を提供する。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書では個々に詳しく説明しないが、これらの各実施形態は、本明細書に記載され、かつ具体的に請求してもよいし、または請求しなくてもよいことを理解されたい。
【０３２２】
本開示は、１つ以上の請求項からの、または説明の１つ以上の関連する部分からの１つ以上の限定、要素、節、または記述用語が別の請求項に導入されるすべての変形形態、組み合わせ、および置換形態を包含することを理解されたい。例えば、別の請求項に従属する請求項は、同じ独立請求項に従属するその他の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように変更することができる。さらに、特許請求の範囲が組成物を列挙する場合、本明細書に開示されるまたは当分野で公知の方法による製造方法または使用方法のいずれかに従った組成物の製造方法または使用方法は、存在する場合には、特段の指示がない限り、または矛盾もしくは不一致が生じることが当業者に明らかでない限り、含められることを理解されたい。
【０３２３】
要素がリストとして、例えばマーカッシュグループ形式で提示される場合、要素のすべての可能なサブグループも開示され、任意の要素または要素のサブグループをグループから除外できることを理解されたい。また、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は開放されていることを意図し、追加の要素またはステップを含むことを許容することに留意されたい。一般に、ある実施形態、製品、または方法が、特定の要素、特徴、もしくはステップを含むと言及される場合、このような要素、特徴、もしくはステップからなる、またはそれらから本質的になる実施形態、製品、もしくは方法ステップも提供されることを理解されたい。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書では個別に詳しく説明しないが、これらの各実施形態は、本明細書に記載され、かつ具体的に請求してもよいし、または請求しなくてもよいことを理解されたい。
【０３２４】
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、特段の指示がない限り、または文脈および／または当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、一部の実施形態で記載された範囲内の任意の特定の値をとることができ、文脈に明確な反対の指示がない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までの範囲を意味することを理解されたい。簡潔にするために、各範囲内の値は本明細書で個別に詳しく説明しないが、これらの各値は、本明細書に記載され、かつ具体的に請求してもよいし、または請求しなくてもよいことを理解されたい。また、特段の指示がない限り、または文脈および／もしくは当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、与えられた範囲内の任意の部分的な範囲をとることができ、この部分的な範囲の端点は、範囲の下限の単位の１０分の１と同程度の精度まで表されることを理解されたい。
【０３２５】
加えて、本開示のいずれの特定の実施形態も、いずれか１つ以上の請求項から明確に除外することができることを理解されたい。範囲が与えられる場合、範囲内のいずれの値も、いずれか１つ以上の請求項から明確に除外することができる。本発明の組成物および／または方法のいずれの実施形態、要素、特徴、用途、または態様も、いずれか１つ以上の請求項から除外することができる。簡潔にするために、１つ以上の要素、特徴、目的、または態様が除外されるすべての実施形態が、本明細書で明確に示されているものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【国際調査報告】
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