(57)【要約】  １つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される障害を処置するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は次の式（Ｉ）で表される：    【化１】2019524711.tif 000135  式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、Ｘ、及びＹは本明細書において定義され、Ｇは（ｇ１）又は（ｇ２）から選択される。
2019524711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2019524711.tif 000115
式中、
Ｚは、Ｓ又はＯであり、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、無置換若しくは置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又はピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される無置換若しくは置換のＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し、該置換Ｃ１０シクロアルキル又は置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルは任意選択で独立に、Ｃ１〜３アルキル又はシクロプロピル置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化２】
2019524711.tif 000116
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキル；ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（Ｃ６〜１０アリール）であり、Ｃ６〜１０アリールはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
【請求項２】
ＺがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、クロロ、メチル、メトキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がクロロ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がクロロ又はトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが独立に、メチルであるか、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化３】
2019524711.tif 000117
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ、メトキシ、若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜３アルキル；ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇが、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化４】
2019524711.tif 000118
Ｒ３は、水素；メトキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜３アルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜３アルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子（carbFon）以外の炭素原子に結合している、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化５】
2019524711.tif 000119
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇがｇ１であり：
【化６】
2019524711.tif 000120
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇがｇ１であり：
【化７】
2019524711.tif 000121
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化８】
2019524711.tif 000122
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化９】
2019524711.tif 000123
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ、メトキシ、若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜４アルキル；ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１０】
2019524711.tif 000124
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化１１】
2019524711.tif 000125
Ｒ３は、水素；メトキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜３アルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜３アルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１２】
2019524711.tif 000126
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化１３】
2019524711.tif 000127
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１４】
2019524711.tif 000128
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【化１５】
2019524711.tif 000129
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１６】
2019524711.tif 000130
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＮであり、
Ｇはｇ１であり：
【化１７】
2019524711.tif 000131
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１８】
2019524711.tif 000132
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＮであり、
Ｇはｇ１であり：
【化１９】
2019524711.tif 000133
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化２０】
2019524711.tif 000134
の化合物であって、
５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
３−メチル−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４，４−ジメチル−５−オキソ−３−［２−（４−ピペリジニルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４，４−ジメチル−３−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（８−オキソ−５−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−メチル−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
２−メチル−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
及び、
２−クロロ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、及び４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルからなる群から選択される，請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１又は２０に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物とアビラテロン酢酸エステルとを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
プレドニゾンを更に含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
それを必要としている対象における、１つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態の治療的有効量を、それを必要としている前記対象に投与することによる、方法。
【請求項２９】
前記疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患、症候群、状態、又は障害が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患、症候群、状態、又は障害が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される障害の処置方法であって、請求項１に記載の組成物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
それを必要としている対象における、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための方法としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
該当なし。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節により影響される障害の処置に有用な、新しい化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を１つ又は複数含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに、去勢抵抗性前立腺癌に関連するＡＲ突然変異体に関連する、前立腺癌及び疾患、症候群、障害、又は状態の処置のために、そのような化合物又は医薬組成物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西欧諸国における男性の癌死因の第２位となっている。男性器である前立腺の発達は、アンドロゲン、ＡＲ、及びアンドロゲン依存性遺伝子の生成物により多大な調節を受けている。前立腺癌の進行の全段階を通じて、疾患はアンドロゲンに依存し続ける。アンドロゲン作用に対する腫瘍の依存性を阻止するため、ＡＲアンタゴニストを含む抗アンドロゲン剤が治療的に使用されている（Ｓｃｈｅｒ  Ｈ，Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ，ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｘｉｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５；２３：８２５３〜８２６１；Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｏｕｋ  Ｓ，Ｃｌｅｇｇ  Ｎ，Ｃｈｅｎ  Ｙ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｐ，Ａｒｏｒａ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９；３２４：７８７〜７９０；Ｓｃｈｅｒ  Ｈ，Ｆｉｚａｚｉ  Ｋ，Ｓａａｄ  Ｆ，Ｔａｐｌｉｎ  Ｍ，Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｃ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｗｉｔｈ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２；３６７：１１８７〜１１９７）。残念ながら、例えばＭＤＶ−３１００（エンザルタミド、Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））のような効力の強い第２世代のＡＲアンタゴニストさえも、その有効性は、多くの患者において持続期間が短い。
【０００４】
ＡＲアンタゴニストは、腫瘍細胞シグナリングの主要な節点を標的とすることにより、患者治療を大きく変えた。けれども、様々な腫瘍領域に対する他の分子標的癌治療と同じように、治療標的の突然変異による後天耐性が発生するのは、珍しいことではない。慢性骨髄性白血病患者のイマチニブ処置で、ＡＢＬキナーゼ突然変異により白血病細胞がイマチニブ耐性をもってしまうのは、そのよい例である。そのような突然変異を回避し、この状況で活性を維持するようにするため、複数の次世代ＡＢＬ阻害薬がこれまで開発されてきた（Ｇｏｒｒｅ  Ｍ，Ｍｏｈａｍｍｅｄ  Ｍ，Ｅｌｌｗｏｏｄ  Ｋ，Ｈｓｕ  Ｎ，Ｐａｑｕｅｔｔｅ  Ｒ，Ｒａｏ  Ｐ，Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＳＴＩ−５７１  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ＢＣＲＡＢＬ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｒ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９３：８７６〜８０；Ｏ’Ｈａｒｅ  Ｔ，Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒ  ＭＷ，Ｅｉｄｅ  ＣＡ，Ｃｌａｃｋｓｏｎ  Ｔ，Ｄｒｕｋｅｒ  ＢＪ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＢＣＲ−ＡＢＬ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１．１７：２１２〜２１）。
【０００５】
重要なこととして、第２世代及び第３世代のＡＲ阻害薬の活性は、その疾患が、調節緩和されたドライバーに対して「中毒状態」になっていることを示唆している。このことにより、別個の耐性状態において、同じドライバーオンコジーンを標的とする逐次治療のパラダイムが生まれ、本明細書において、ＡＲと、ＡＲシグナリングの系統依存性とを標的とすることにつながっている。
【０００６】
受容体の乱雑化をもたらすＡＲ突然変異体と、これら抗アンドロゲン剤がアゴニスト作用を呈する能力は、少なくとも部分的にこの現象の要因となっている。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、Ｔ８７７Ａ及びＷ７４１Ｌ／Ｗ７４１ＣのＡＲ突然変異体におけるＡＲアゴニストとして作用する。
【０００７】
ＡＲの過剰発現により去勢抵抗性が生じた前立腺癌細胞の状況において、特定の抗アンドロゲン化合物（例えばビカルタミド）は、アンタゴニスト／アゴニストの混在プロファイルを有することが示されている（Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｏｕｋ  Ｓ，Ｃｌｅｇｇ  Ｎ，Ｃｈｅｎ  Ｙ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｐ，Ａｒｏｒａ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９；３２４：７８７〜７９０）。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン剤離脱症候群と呼ばれる臨床的観察結果を説明するのに役立つ。この抗アンドロゲン剤離脱症候群では、ＡＲアンタゴニスト剤の投与を受けている男性患者の約３０％に、治療継続を中止したときに血清ＰＳＡの低下が生じている（Ｓｃｈｅｒ，Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９３  Ｍａｒ；１４９（３）：６０７〜９）。抗アンドロゲン剤離脱後に前立腺特異抗原が減少する。これがフルタミド離脱症候群である。
【０００８】
蓄積されたエビデンスから、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）はＡＲシグナリングの再活性化を通じて、ＡＲシグナリングに依存性であることが示されている（Ｙｕａｎ  Ｘ，Ｂａｌｋ  Ｓ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｕｒｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；２７：３６〜４１；Ｌｉｎｊａ  Ｍ，Ｓａｖｉｎａｉｎｅｎ  Ｋ，Ｓａｒａｍａｋｉ  Ｏ，Ｔａｍｍｅｌａ  Ｔ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  Ｒ，Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ  Ｔ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１，６１：３５５０〜５；Ｃｈｅｎ  Ｃ，Ｗｅｌｓｂｉｅ  Ｄ，Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｂａｅｋ  Ｓ，Ｃｈｅｎ  Ｒ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  Ｒ，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ  Ｍ，Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００４；１０（１）：３３〜９）。ＡＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）における点変異は、抵抗性の１０〜２０％に相当し、抗アンドロゲン剤による受容体活性化（阻害ではない）により特徴付けられる（Ｂｅｌｔｒａｎ  Ｈ，Ｙｅｌｅｎｓｋｙ  Ｒ，Ｆｒａｍｐｔｏｎ  Ｇ，Ｐａｒｋ  Ｋ，Ｄｏｗｎｉｎｇ  Ｓ，ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｎｅｘｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ２０１３，６３（５）：９２０〜６；Ｂｅｒｇｅｒａｔ  Ｊ，Ｃｅｒａｌｉｎｅ  Ｊ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｎｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ  ２００９，３０（２）：１４５〜５７）。これらの突然変異体の多くは、リガンド特異性を拡大し、その一部は、ＡＲアンタゴニストを突然変異体受容体のアゴニストへと転換させることにより、抵抗性を付与する（Ｖｅｌｄｓｃｈｏｌｔｅ  Ｊ，Ｒｉｓ−Ｓｔａｌｐｅｒｓ  Ｃ，Ｋｕｉｐｅｒ  ＧＧ，Ｊｅｎｓｔｅｒ  Ｇ，Ｂｅｒｒｅｖｏｅｔｓ  Ｃ，Ｃｌａａｓｓｅｎ  Ｅ，ｖａｎ  Ｒｏｏｉｊ  ＨＣ，Ｔｒａｐｍａｎ  Ｊ，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＡＯ，Ｍｕｌｄｅｒ  Ｅ．Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＬＮＣａＰ  ｃｅｌｌｓ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｎｔｉ−ａｎｄｒｏｇｅｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，１７３：５３４〜４０；Ｈａａｐａｌａ  Ｋ，Ｈｙｙｔｉｎｅｎ  Ｅ，Ｒｏｉｈａ  Ｍ，Ｌａｕｒｉｌａ  Ｍ，Ｒａｎｔａｌａ  Ｉ，Ｈｅｌｉｎ  Ｈ，Ｋｏｉｖｉｓｔｏ  Ｐ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｂｙ  ｏｒｃｈｉｅｃｔｏｍｙ  ａｎｄ  ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，８１（１２）：１６４７〜１６５１；Ｈａｒａ  Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｊ，Ａｒａｋｉ  Ｈ，Ｙａｍａｏｋａ  Ｍ，Ｋａｎｚａｋｉ  Ｎ，Ｋｕｓａｋａ  Ｍ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｍ．Ｎｏｖｅｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３，６３（１）：１４９〜１５３）。
【０００９】
最近になって、前臨床的モデルとＡＲＮ−５０９での治療を受けている患者において、ＭＤＶ−３１００及びＡＲＮ−５０９に反応して、ＡＲの部位８７６（Ｆ８７６Ｌ）でのフェニルアラニンからロイシンへの突然変異が生じることが示された（Ｃｌｅｇｇ  Ｎ，Ｗｏｎｇｖｉｐａｔ  Ｊ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｊ，Ｔｒａｎ  Ｃ，Ｏｕｋ  Ｓ，Ｄｉｌｈａｓ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．ＡＲＮ−５０９：ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２，７２（６）：１４９４〜５０３；Ｂａｌｂａｓ  Ｍ，Ｅｖａｎｓ  Ｍ，Ｈｏｓｆｉｅｌｄ  Ｄ，Ｗｏｎｇｖｉｐａｔ  Ｊ，Ａｒｏｒａ  Ｖ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ  ｗｉｔｈ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｅｌｉｆｅ  ２０１３．２：ｅ００４９９；Ｋｏｒｐａｌ  Ｍ，Ｋｏｒｎ  Ｊ，Ｇａｏ  Ｘ，Ｒａｋｉｅｃ  Ｄ，Ｒｕｄｄｙ  Ｄ，Ｄｏｓｈｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  Ｆ８７６Ｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＭＤＶ３１００（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ２０１３，３９：１０３０〜１０４３；Ｊｏｓｅｐｈ  ＪＤ，Ｌｕ  Ｎ，Ｑｉａｎ  Ｊ，Ｓｅｎｓｉｎｔａｆｆａｒ  Ｊ，Ｓｈａｏ  Ｇ，Ｂｒｉｇｈａｍ  Ｄ，Ｍｏｏｎ  Ｍ，Ｍａｎｅｖａｌ  ＥＣ，Ｃｈｅｎ  Ｉ，Ｄａｒｉｍｏｎｔ  Ｂ，Ｈａｇｅｒ  ＪＨ．Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ＡＲＮ−５０９．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３，３：１０２０〜１０２９）。
【００１０】
ＡＲ  Ｆ８７６Ｌは、ＭＤＶ−３１００及びＡＲＮ−５０９に対して抵抗性を付与する。包括的な生物学的研究により、この突然変異を有する前立腺癌細胞は、いずれかの化合物で処置された場合にも、成長し続けたことが示された。インビトロのレポーターアッセイにより抵抗性が確認され、両方の化合物のアゴニスト転換、及びＡＲ  Ｆ８７６Ｌを発現するよう遺伝子操作された腫瘍において、いずれの化合物も腫瘍の成長を制御しなかったことが示されている。更に、ＡＲ  Ｆ８７６Ｌ突然変異体は、ＡＲＮ−５０９処置を受けた進行性ＣＲＰＣ患者において検出されている。この突然変異は、評価対象となった長期的分析を受けた患者２９人のうち３人において、血漿ＤＮＡ中に検出された。この３人の患者は全員が、薬剤投与中に前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が増加した（すなわち、疾患の進行を示す）１８人の中に含まれていた（Ｊｏｓｅｐｈ  ２０１３）。
【００１１】
ＭＤＶ−３１００に結合した野生型（ＷＴ）及びＦ８７６Ｌ突然変異ＡＲの構造モデリングにより、螺旋１１及び１２が特異的に置換されていることが示された。Ｆ８７６Ｌ突然変異体におけるＡＲのＬＢＤ内で、螺旋１２はＷＴ  ＡＲ内にあり、よってＭＤＶ−３１００により置換されておらず、これによってＭＤＶ３１００はアゴニストとして機能することができる。本明細書に記述される化合物は、第２世代化合物が活性をもたない場合にも、アンタゴニスト（第３世代）として作用するよう設計されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ゆえに、本発明のアンドロゲン受容体アンタゴニストは、去勢抵抗性前立腺癌に関連するＡＲ突然変異体に関連する、前立腺癌及びその他の疾患、症候群、障害、又は状態の処置のために、治療的効果をもたらし得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を目的とし、
【００１４】
【化１】
2019524711.tif 000003
式中、
Ｚは、Ｓ又はＯであり、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、無置換若しくは置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又はピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される無置換若しくは置換のＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し、当該置換Ｃ３〜１０シクロアルキル又は置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルは任意選択で独立に、Ｃ１〜３アルキル又はシクロプロピル置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００１５】
【化２】
2019524711.tif 000004
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、若しくはフルオロでから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキル；ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、若しくはフルオロでから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキル；ヒドロキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；及び
Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩形態である。
【００１６】
同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含むか、又はそれらからなるか、かつ／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。
【００１７】
更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
【００１８】
本発明は、哺乳類及び／又はヒトを含む対象における、疾患、症候群、障害、又は状態を、式（Ｉ）の化合物を使用して、処置する又は寛解させるための方法を更に提供し、この疾患、症候群、障害、又は状態は、アンドロゲン受容体の拮抗作用により影響されるものであり、例えば、去勢抵抗性前立腺癌に関連するＡＲ突然変異体に関連する、前立腺癌及び更なる疾患、症候群、又は状態である。
【００１９】
本発明はまた、本明細書に記述される任意の化合物を、薬剤の調製に使用することを目的とし、この薬剤は、１つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの疾患、症候群、状態、又は障害を処置するために調製されている。
【００２０】
本発明は更に、１つ又は複数のアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして作用する、置換ヒダントイン及びチオヒダントイン誘導体の調製を目的とする。
【００２１】
本発明は、治療上有効量の、本発明に記述されるいずれかの化合物又は医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、これからなる、及び／又は本質的にこれからなる、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、１つ又は複数のアンドロゲン受容体により介在される疾患、症候群、状態、又は障害の処置方法を例証する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、１つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、疾患、症候群、状態、又は障害の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、１つ又は複数のアンドロゲン受容体の拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
置換基に関連して用いられる「独立に」という用語は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状態を指す。
【００２６】
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」なる用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１〜８）は、独立に、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を指す。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ１〜６アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
【００２７】
「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語を上記で定義されるものとして−Ｏ−アルキル基を指す。
【００２８】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３〜１４個の炭素原子の炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む３〜１０個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を指す。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１〜２員がＮである５〜７員の非芳香族環、又は、０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであり、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかである５〜７員の非芳香族環が含まれ、ここで、任意追加的に、環は、０〜１個の不飽和結合を含み、任意追加的に、環が６又は７員のものである場合、２個以下の不飽和結合を含む。ヘテロシクリルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（例えば、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【００３１】
「アリール」なる用語は、６〜１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環員を有し、芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。当該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される。当該ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、当該環は、炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子員を有する。適当なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【００３２】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００３３】
「カルボキシ」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００３４】
「ホルミル」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００３５】
「オキソ」又は「オキシド」なる用語は、（＝Ｏ）基を指す。
【００３６】
「アルキル」若しくは「アリール」なる用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立に指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ２〜５など）も含まれる。
【００３７】
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する：
【００３８】
【化３】
2019524711.tif 000005
【００３９】
立体中心における「Ｒ」という標識は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ配置であることを示す。同様に、「Ｓ」という標識は、立体中心が純粋にＳ配置であることを意味する。本明細書で使用する場合、立体中心における「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」という標識は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを指定するのに使用される。本明細書で使用する場合、「ＲＳ」という標識は、Ｒ配置とＳ配置の混合物として存在する立体中心を意味する。
【００４０】
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマーの混合物である。両方とも「ＲＳ」で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。両方とも「＊ＲＳ」で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、単一ながら不明な、相対的な立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。
【００４１】
立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている未標識の立体中心は、その相対的及び絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
【００４２】
特に断らない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
【００４３】
「対象」という用語は、処置、観察又は試験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４４】
「治療的有効量」という用語は、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
【００４５】
「組成物」という用語は、治療的有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「アンドロゲン受容体」という用語は、野生型アンドロゲン受容体、並びに、去勢抵抗性前立腺癌に関連するＡＲ突然変異体を含むことが意図されている。
【００４７】
「ＡＲ媒介性」という用語は、アンドロゲン受容体の欠乏時に起こり得るが、アンドロゲン受容体の存在時にも起こる可能性があるような、疾患、症候群、状態、又は障害を指す。好適な例としては、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
「アンドロゲン依存性疾患」という用語は、アンドロゲン刺激の低減により利益が得られ得る任意の疾患を指し、アンドロゲン刺激に依存する病理学的状態を含む。「アンドロゲン依存性疾患」は、テストステロン又はその他の男性ホルモンの過剰な蓄積、アンドロゲンに対するアンドロゲン受容体の感受性増大、又はアンドロゲン刺激による転写の増大により、引き起こされる可能性がある。
【００４９】
「アンドロゲン依存性疾患」の例としては、前立腺癌、並びに、例えば、座瘡、脂漏症、多毛症、脱毛症、及び化膿性汗腺炎などの疾患が挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用するとき、「抗アンドロゲン剤」という用語は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害、つまり阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は小分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はＡＲ完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第１世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第２世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第３世代抗アンドロゲン剤である。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「ＡＲアンタゴニスト」又は「ＡＲ阻害薬」という用語は互換的に使用され、ＡＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を阻害する又は低下させる薬剤を指す。代表的なＡＲ活性として、活性化補助因子結合、ＤＮＡ結合、リガンド結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ＡＲポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ＡＲポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ＡＲポリペプチドの活性の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上の阻害を意味する。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「第１世代抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ＡＲポリペプチドに対してアンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。ただし、第１世代抗アンドロゲン剤は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において潜在的にアゴニストとして作用し得るというという点で、第１世代抗アンドロゲン剤は第２世代抗アンドロゲン剤とは異なる。
【００５４】
例示的な第１世代抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「第２世代抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ＡＲポリペプチドに対して完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第２世代抗アンドロゲン剤はＡＲの発現レベルが増加している細胞（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）など）において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第２世代抗アンドロゲン剤は第１世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第２世代抗アンドロゲン剤には、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎメチルベンズアミド（別名ＡＲＮ−５０９、ＣＡＳ番号９５６１０４−４０−８）、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（別名ＭＤＶ３１００又はエンザルタミド、ＣＡＳ番号：９１５０８７−３３−１）及びＲＤ１６２（ＣＡＳ番号９１５０８７−２７−３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、第２世代ＡＲ抗アンドロゲン剤は、ＡＲポリペプチドのリガンド結合部位、又はその付近でＡＲポリペプチドに結合する。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「第３世代抗アンドロゲン剤」という用語は、下記に述べるように、野生型ＡＲポリペプチドと、当該ＡＲポリペプチドのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に生じる突然変異を備えた当該ＡＲポリペプチドの突然変異体とに対する、完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第３世代抗アンドロゲン剤はＡＲの発現レベルが増加している細胞（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）など）において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第３世代抗アンドロゲン剤は第１世代抗アンドロゲン剤との違いを維持している。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「突然変異体」という用語は、（基準に比べて）改変された核酸又はポリペプチド、あるいは、そのような改変された核酸又はポリペプチドを含むか若しくは発現している細胞又は生体を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、（ＡＲの拮抗作用により影響を受けた疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の）「影響する」又は「影響される」という用語は、当該疾患、症候群、状態又は障害の１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、当該疾患、症候群、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、１つ又は複数のＡＲ受容体の拮抗作用により影響される疾患、症候群、状態又は障害を処置又は改善するための方法において有用である。そのような方法は、そのような処置、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
【００６０】
本発明の一実施形態は、それを必要としている対象（そのような処置を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む）における、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性疾患又は状態の、処置方法を目的とし、この方法は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量をその対象に投与することを含む。
【００６１】
別の一実施形態において、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、良性前立腺過形成、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び新生物、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰多毛症、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、食欲不振、加齢に伴うテストステロン量の減少に対するアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮体癌、子宮癌、のぼせ、及びケネディ病、筋委縮及び筋力低下、皮膚萎縮、骨量減少、貧血症、動脈硬化症、心血管疾患、エネルギーの減少、健康状態の損失、２型糖尿病、又は腹部脂肪蓄積から選択される。
【００６２】
具体的には、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、例えば前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの、疾患、症候群、状態又は障害を処置する又は寛解させるのに有用である。
【００６３】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌を処置する又は寛解させるのに有用であり、処置する又は寛解させることは、それを必要とする対象に、本明細書で定義した式（Ｉ）の治療的有効量の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態を投与することを含む。
【００６４】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００６５】
【化４】
2019524711.tif 000006
式中、
ＡＡ）ＺはＳであり、
ＢＢ）Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり、
ＣＣ）Ｒ１は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
ＤＤ）Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
ＥＥ）Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
ＦＦ）ＸはＣであり、
ＧＧ）ＹはＮであり、
ＨＨ）Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００６６】
【化５】
2019524711.tif 000007
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜３アルキル；ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
ＩＩ）Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００６７】
【化６】
2019524711.tif 000008
Ｒ３は、水素；メトキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜３アルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜３アルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
ＪＪ）Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００６８】
【化７】
2019524711.tif 000009
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は
−ＣＨ２（フェニル）であり、
ＫＫ）Ｇはｇ１であり：
【００６９】
【化８】
2019524711.tif 000010
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、
ＬＬ）Ｇはｇ１であり：
【００７０】
【化９】
2019524711.tif 000011
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択され、
上記実施形態ＡＡ）〜ＬＬ）の任意の組み合わせを含むが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解され、Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００７１】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００７２】
【化１０】
2019524711.tif 000012
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００７３】
【化１１】
2019524711.tif 000013
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ、メトキシ、若しくはフルオロでから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜４アルキル；ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００７４】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００７５】
【化１２】
2019524711.tif 000014
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００７６】
【化１３】
2019524711.tif 000015
Ｒ３は、水素；メトキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたＣ１〜３アルキル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜６アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
Ｃ１〜３アルキル上の置換基は、Ｇ−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００７７】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００７８】
【化１４】
2019524711.tif 000016
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｃ又はＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００７９】
【化１５】
2019524711.tif 000017
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は
−ＣＨ２（フェニル）であり、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００８０】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００８１】
【化１６】
2019524711.tif 000018
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＮであり、
Ｇは、ｇ１及びｇ２からなる群から選択され：
【００８２】
【化１７】
2019524711.tif 000019
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は
−ＣＨ２（フェニル）である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００８３】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００８４】
【化１８】
2019524711.tif 000020
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＮであり、
Ｇはｇ１であり：
【００８５】
【化１９】
2019524711.tif 000021
Ｒ３は、水素、メチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ２（フェニル）であり、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００８６】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００８７】
【化２０】
2019524711.tif 000022
式中、
ＺはＳであり、
Ｒ１は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立に、メチルであり、又は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＮであり、
Ｇはｇ１であり：
【００８８】
【化２１】
2019524711.tif 000023
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｇの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてＮ−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００８９】
本発明の更なる実施形態は、下記の表１のリストに例示されるように、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【００９０】
【表１−１】
2019524711.tif 000024
【００９１】
【表１−２】
2019524711.tif 000025
【００９２】
【表１−３】
2019524711.tif 000026
【００９３】
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００９４】
【化２２】
2019524711.tif 000027
化合物１、５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
化合物２、３−メチル−５−［８−［６−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ピリジル］−５−オキソ−７−チオキソ−６，８−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、
化合物３、４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物４、４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物５、４−［４，４−ジメチル−５−オキソ−３−［２−（４−ピペリジニルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物６、４−（４，４−ジメチル−３−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物７、２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
化合物８、２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
化合物９、２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、
化合物１０、２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
化合物１１、４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物１２、４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物１３、４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物１４、４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物１５、４−（８−オキソ−５−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物１６、４−（５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
化合物１７、２−メチル−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
化合物１８、２−メチル−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
化合物１９、２−メトキシ−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
化合物２０、２−メトキシ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
化合物２１、２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
化合物２２、２−クロロ−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
化合物２３、２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
及び、
化合物２４、２−クロロ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態である。
【００９５】
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適当な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００９６】
医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
【００９７】
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９８】
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００９９】
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。あるいは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
【０１００】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）エナンチオマーを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（−）異性体を実質的に含まない組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（−）異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％、より好ましくは約５％、更により好ましくは約２％未満及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【０１０１】
【数１】
2019524711.tif 000028
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）エナンチオマーを含む、それからなる、及び本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（＋）異性体を実質的に含まない組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【０１０３】
【数２】
2019524711.tif 000029
【０１０４】
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるような従来の保護基を用いることによって達成され得る。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【０１０５】
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な溶媒和物を含む）は単独で投与することもできるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【０１０６】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適当な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【０１０７】
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
【０１０８】
本発明の化合物を投与することができる更なる経口投与形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ、着香剤及び着色剤を任意に含む。
【０１０９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により又は座薬若しくはペッサリーの形態で投与されてもよく、あるいはローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
【０１１１】
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【０１１２】
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【０１１３】
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な希釈剤、及び／又は医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適当な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、詳細には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害によって変わることは当業者には明白である。
【０１１５】
経口投与では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。
【０１１６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量含む、経口投与用医薬組成物を目的とする。
【０１１７】
有利な点として、式（Ｉ）の化合物は、１日量を１回で投与してもよく、１日当たりの総投与量を１日に２回、３回及び４回に分割した用量を投与してもよい。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の投与される最適投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行状態によって変わる。加えて、処置される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在する可能性があり、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合にはいつでも、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
【０１２０】
本発明の一実施形態は、４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、及び４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルからなる群から選択される化合物と、並びに、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つとを含む、医薬組成物を目的とする。
【０１２１】
本発明の別の一実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態を処置するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、前立腺癌である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、ＡＲの突然変異を有する去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）８７６の突然変異である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のロイシンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のイソロイシンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のバリンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のセリンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のシステインへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このＡＲの突然変異は、Ｐｈｅ８７６のチロシンへの突然変異である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、突然変異の結果としてＡＲ治療に抵抗性となっている前立腺癌である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、エンザルタミド又はＡＲＮ−５０９を含むがこれらに限定されない第２世代ＡＲアンタゴニストを用いた処置に対して抵抗性である、前立腺癌である。
【０１２６】
本発明は、ＡＲポリペプチドにおける突然変異によって、抗アンドロゲン剤に対する抵抗性をＡＲポリペプチドにもたらし得るか、又は抗アンドロゲン剤をアンドロゲンアゴニストへと転換し得ることの、認識を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、そのような突然変異の存在にもかかわらず、抗アンドロゲン性効果をもたらすために使用し得る化合物を提供する。
【０１２７】
本明細書に記述されるＡＲポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型アミノ酸残基の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上）の付加、置換、又は欠損を含む突然変異ＡＲに存在することができ、あるいは、突然変異ＡＲポリペプチド変異体を生成するよう変性させることができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるＡＲポリペプチド変異体は、１つ又は複数の抗アンドロゲン剤によるＡＲ活性の阻害の、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜１００％の喪失をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるＡＲポリペプチド変異体は、抗アンドロゲン剤をアンドロゲン受容体アゴニストに転換する。
【０１２９】
ＡＲ突然変異体において変性され得る、具体的なアミノ酸残基は、非限定的に、例えば、ＡＲポリペプチドのＥ５６６、Ｅ５８９、Ｅ６６９、Ｃ６８７、Ａ７００、Ｎ７７２、Ｈ７７７、Ｃ７８５、Ｆ８７７、Ｋ９１１が挙げられる。これらのアミノ酸残基は、任意のアミノ酸又はアミノ酸類似体で置換され得る。例えば、列挙されている部位での置換は、任意の天然アミノ酸（例えば、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、リシン、メチオニン、プロリン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシン）で置換され得る。特定の例において、アミノ酸置換は、Ｅ５６６Ｋ、Ｅ５８９Ｋ、Ｅ６６９Ｋ、Ｃ６８７Ｙ、Ａ７００Ｔ、Ｎ７７２Ｓ、Ｈ７７７Ｙ、Ｃ７８５Ｒ、Ｆ８７７Ｃ、Ｆ８７７Ｉ、Ｆ８７７Ｌ、Ｆ８７７Ｓ、Ｆ８７７Ｖ、Ｆ８７７Ｙ、及び／又はＫ９１１Ｅである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるＡＲ突然変異体には、当該技術分野で従来より記述されているＡＲポリペプチドの追加の改変が含まれてよく、これには例えば、Ａ５９７Ｔ、Ｓ６４８Ｇ、Ｐ６８３Ｔ、Ｄ６９６Ｅ、Ｒ７２７Ｈ、Ｎ７２８Ｉ、Ｉ７３８Ｆ、Ｗ７４１Ｌ、Ｗ７４１Ｃ、Ｗ７４１Ｌ、Ｍ７４３Ｖ、Ｇ７５１Ｓ、Ａ８７１Ｖ、Ｈ８７４Ｙ、Ｔ８７８Ａ、Ｔ８７８Ｓ、及びＰ９１４Ｓが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、骨の疾病、疾患又は状態を処置するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この骨の疾病、疾患又は状態は、骨粗鬆症である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）における疾患、症候群、状態又は障害の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を目的とし、これらの疾患、症候群、状態又は障害は、アンドロゲン受容体の拮抗作用により影響を受け、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される。
【０１３３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその組成物は、ＡＲの別の調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその組成物は、１つ又は複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、このＡＲ調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストとしては、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト（例えばＬｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｏｚａｒｅｌｉｘ、ＡＢｔ−６２０（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）、ＴＡＫ−３８５（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９）；非ステロイド系抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、エンザルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ステロイド系抗アンドロゲン剤、フィナステリド、デュタステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ツロステリド、エプリステリド、その他の５−αリダクターゼ阻害薬、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド（ＮＢＢＳ）；あるいは、ＣＹＰ１７阻害薬（例えば、アビラテロン酢酸エステル、ＴＡＫ−７００（オルテロネル）、ＴＯＫ−００１（ガレテロン）又はＶＴ−４６４）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３５】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、治療的有効量のアビラテロン酢酸エステルとを、含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる医薬組成物を目的とする。
【０１３６】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、治療的有効量のアビラテロン酢酸エステルと、任意選択で、プレドニゾン又はデキサメタゾンとを、含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる医薬組成物を目的とする。
【０１３７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ経路阻害薬と組み合わせて投与することができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、このＰＩ３Ｋ経路阻害薬（ＰＩ３Ｋ、ＴＯＲＣ又はデュアルＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ阻害薬）には、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、ＣａｌｌＯｌ、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその組成物は、放射線治療と組み合わせて投与することができる。用語「放射線治療」又は「電離放射線」には、全ての形態の放射線が含まれ、これにはα線、β線、及びγ線並びに紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、放射線治療には、腫瘍又は体腔内に直接挿入される放射性インプラント（内部放射線治療のタイプには、小線源治療、組織内照射、及び腔内照射がある）、放射性医薬品（例えばＡｌｐｈａｒａｄｉｎ（塩化ラジウム２２３）、１７７Ｌｕ−Ｊ５９１  ＰＳＭＡ複合体）、又は体外放射線治療（陽子線照射を含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬組成物は、免疫療法と組み合わせて投与することができる。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、免疫療法には、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、イピリムマブ、ＣＴＬＡ−４阻害薬、又はＰＤ−１阻害薬が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４３】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、製薬剤として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。
【０１４４】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【０１４５】
【表２−１】
2019524711.tif 000030
【０１４６】
【表２−２】
2019524711.tif 000031
【０１４７】
下記のスキーム１に概略するプロセスにより式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１４８】
【化２３】
2019524711.tif 000032
【０１４９】
これに従って、適切に置換された式（ＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、例えばＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切に選択された塩基の存在下で、例えばＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、水、ＴＨＦ、トルエンなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１３０°℃の範囲の温度で、チオホスゲン（ＩＩＩ）及びフェニルクロロチオノカーボネートと反応させることにより、対応する式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。適切に置換された式（Ｖ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）（式中、Ｇは任意選択で置換されたヘテロシクリル）は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、式（ＶＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させることにより、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１５０】
次に、式（ＩＶ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃範囲の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０１５２】
【化２４】
2019524711.tif 000033
【０１５３】
代替的に、適切に置換された式（ＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、例えばＴＭＳＯＴｆ、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２などのルイス酸の存在下で、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）（式中、Ｇは本明細書に定義されるように任意選択で置換されたヘテロシクリル）及びチオホスゲンと反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０１５５】
【化２５】
2019524711.tif 000034
【０１５６】
代替的に、適切に置換された式（ＩＸ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）（式中、ＲＡはＨ、低級アルキルなど）は、銅触媒（例えばＣｕＩ）の存在下で、例えばＤＢＵ，ｔＢｕＯＫなどの適切に選択された塩基の存在下で、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの適切に選択された溶媒中で、約１５〜約１７０℃の範囲の温度で、ウルマンカップリング反応条件下において、式（Ｘ）の化合物（式中、ＬＧ１はヨード、ブロモ、クロロ、トリフラートなどの脱離基、Ｇは本明細書に定義されるように任意選択で置換されたヘテロシクリル）と反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。次に式（ＸＩ）の化合物を、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＳＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物を反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０１５８】
【化２６】
2019524711.tif 000035
【０１５９】
代替的に、適切に置換された式（ＩＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、式（ＩＸ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）（式中、ＲＡはＨ、低級アルキルなど）と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。次に、式（ＸＩＩ）の化合物は、例えばＣｕＩなどの銅触媒存在下で、例えばＤＢＵ、ｔＢｕＯＫなどの適切に選択された塩基の存在下で、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、約１５〜約１７０℃の範囲の温度で、ウルマンカップリング条件下で、式（Ｘ）の化合物（式中、ＬＧ１は、例えばヨード、ブロモ、クロロ、トリフラートなどの脱離基、Ｇは本明細書に定義されるように任意選択で置換されたヘテロシクリル）と反応させて、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。次に式（ＸＩＩＩ）の化合物を、例えばＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切に選択された塩基の存在下で、例えばＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、水、ＴＨＦ、トルエンなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、チオホスゲン（ＩＩＩ）、フェニルクロロチオノカーボネートと反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１６０】
本発明の特定の化合物（式中、Ｇは
【０１６１】
【化２７】
2019524711.tif 000036
として表され、ｎは０〜１の整数）は、以下のスキーム５に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１６２】
【化２８】
2019524711.tif 000037
【０１６３】
適切に置換された式（ＸＩＶ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなどの存在下で、及びＰＰｈ３の存在下で、光延反応条件下で、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの適切に選択された溶媒又は溶媒の混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、適切に置換された式（ＸＶ）の化合物（式中、ＰＧ１は、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚなどの適切に選択された保護基、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０又は１の整数）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させて、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩ）の化合物は、様々な従来型の条件下で脱保護を行うことができる。例えば、ＰＧ１がＢｏｃの場合は例えばＨＣｌ又はＴＦＡなどの試薬を使用して、又はＰＧ１がカルボキシベンジルなどの場合は水素化分解を使用して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１６４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は次に、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はＭｅＣＮなどの好適な溶媒中で、適切に選択された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ１は、例えばクロロ、ブロモ、メシラート、トシラートなどの適切に選択された脱離基）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０１６５】
代替的に、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、当業者には容易に理解されるように、従来型の還元型アミノ化反応条件下において（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦなどの適切に選択された溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸と反応させるか、又は、例えばメタノールなどの適切に選択された溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させる）、適切に選択された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、化合物（ＸＶＩＩＩ）はアルデヒド基又はケトンカルボニル基を含む）と反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０１６６】
代替的に、いくつかの実施形態において、Ｇは
【０１６７】
【化２９】
2019524711.tif 000038
であり（ｎは０〜１の整数）、本明細書に開示される化合物は、以下のスキーム６に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１６８】
【化３０】
2019524711.tif 000039
【０１６９】
適切に置換された式（ＸＩＸ）の化合物（式中、ＬＧ２はヒドロキシ）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）は、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなどの存在下で、及びＰＰｈ３の存在下で、光延反応条件下で、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの適切に選択された溶媒又は溶媒の混合物中で、約０〜約１３０℃の範囲の温度で、適切に置換された式（ＸＶ）の化合物（式中、ＰＧ１は、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚなどの適切に選択された保護基）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させて、対応する式（ＸＸ）の化合物を得ることができる。
【０１７０】
代替的に、適切に置換された式（ＸＩＸ）の化合物（式中、ＬＧ２は、例えばヨード、ブロモ、クロロ、トリフラートなどの脱離基）は、例えばＮａＨ、ｔＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３、ＤＢＵなどの適切に選択された塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中で、約１５〜約１２０℃の範囲の温度で、適切に置換された式（ＸＶ）の化合物（式中、ＰＧ１は、例えば−Ｂｏｃ、−Ｃｂｚなどの適切に選択された保護基）（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させて、対応する式（ＸＸ）の化合物を得ることができる。
【０１７１】
次に、式（ＸＸ）の化合物を、水素添加条件下で、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの適切に選択された溶媒中で、水素源と反応させることにより、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＩ）の化合物は、例えばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源（ＶＩＩ）の存在下で、例えば酢酸、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１０〜約１３０℃の範囲の温度で、式（ＶＩ）の化合物（既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物）と反応させることにより、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１７２】
次に式（ＸＸＩＩ）の化合物を、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＳＭＯなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約１５〜約１８０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩ）の化合物は更に、スキーム５に記述されるように反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０１７３】
当業者には、式（ＸＩＸ）及び式（ＸＸ）の化合物中のニトロ基は、適切に保護されたアミン基に置き換え、これを次に脱保護することができ、これによって、光延反応の後、式（ＸＸＩ）のアミンを得られることが理解されよう。
【０１７４】
具体的実施例
以下の実施例では、一部の合成生成物は、残留物として単離されているものとして列挙される。この「残留物」なる用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
【０１７５】
実施例１
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１ａ
【０１７６】
【化３１】
2019524711.tif 000040
【０１７７】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．２６ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（５．０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムｔ−ブトキシド（５．５８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。この粗混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：５％〜３０％）で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物１ａ（８．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０１７８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェンオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１ｂ
【０１７９】
【化３２】
2019524711.tif 000041
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェンオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素でパージし、次にＰｄ／Ｃ  １０％湿潤溶媒（０．７ｇ）をこの溶液に加えた。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を珪藻土で濾過して除去し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗った（３回×３０ｍＬ）。この濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：５％〜６０％）で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物１ｂ（６．４ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．５７〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．７９（ｍ，２Ｈ），４．１９〜４．３４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０１８１】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１ｃ
【０１８２】
【化３３】
2019524711.tif 000042
【０１８３】
シアン化ナトリウム（２．１５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェンオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）とアセトン（３．２２ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。次にこの溶液を、希ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次にジクロロメタン（３回×１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを更なる精製なしで使用した（７．０１ｇ、８９．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．６５〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．９６（ｍ，２Ｈ），３．２５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．６１〜３．８１（ｍ，２Ｈ），４．２９〜４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０１８４】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１ｄ
【０１８５】
【化３４】
2019524711.tif 000043
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．６７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）中溶液を、６０℃に加熱し、その温度で１５時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷ました。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１９．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この粗反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を分離し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：５％〜５０％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物を得た（３．４ｇ、５９％）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．７０〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８９〜２．０２（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６３〜３．８１（ｍ，２Ｈ），４．４５〜４．５７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９４〜８．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０１８８】
工程Ｅ：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物１
【０１８９】
【化３５】
2019524711.tif 000044
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１４．５ｍＬ）中溶液を、０℃で、窒素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。この固形残留物を破砕し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏの混合物で微粉化した。結果として得られた白色固体を濾過し、エーテル及びヘプタンで洗い、高真空下で一定重量になるまで乾燥させて、生成物を得た（２．８６ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４９（ｓ，６Ｈ），１．８０〜１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．２４（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１９〜３．３２（ｍ，２Ｈ），４．５４〜４．８７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例２
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物７）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミド−アゾリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、２ａ
【０１９２】
【化３６】
2019524711.tif 000045
【０１９３】
化合物２ａ（２．７ｇ、５０％）は、実施例１、工程Ｄの手順を用い、ただし２−クロロ−４−（イソチオシアナト）ベンゾニトリルを４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．６９〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６〜２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６１〜３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４０〜４．５９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０１９４】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミド−アゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物２ｂ
【０１９５】
【化３７】
2019524711.tif 000046
【０１９６】
化合物２ｂ（２．３ｇ、９３％）は、実施例１、工程Ｅの手順を用いて、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して、調製された。融点＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １．４７（ｓ，６Ｈ），１．７５〜１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７〜３．３５（ｍ，２Ｈ），４．５９〜４．８３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例３
４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物２）
工程Ａ：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、化合物２
【０１９８】
【化３８】
2019524711.tif 000047
【０１９９】
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２．３ｇ）をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（２．１３ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程Ｂ：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、化合物２
【０２０１】
【化３９】
2019524711.tif 000048
【０２０２】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．３４３ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を、４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７５０ｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９７６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で順次洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０〜１０％）で精製した。純粋生成物分画を合わせて、濃縮乾固させた。この白色の固体を重量が一定になるまで真空下で乾燥させ、生成物を得た（０．７２０ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．５８（ｓ，６Ｈ），１．７８〜２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，５Ｈ），２．６２〜２．９２（ｍ，２Ｈ），４．１３〜４．６５（ｍ，１Ｈ），６．７２〜７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５２〜８．２６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
工程Ｃ：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物２
【０２０４】
【化４０】
2019524711.tif 000049
【０２０５】
この塩酸塩は、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液を、４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのジクロロメタン中溶液に加え、次に溶媒を蒸発させることにより、調製された。この白色の固体を重量が一定になるまで真空下で乾燥させ、生成物を得た（０．４９５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４９（ｓ，６Ｈ），１．８５〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．９８〜３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４３〜３．８１（ｍ，４Ｈ），３．９４〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．９１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例４
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物８）
工程Ａ：２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、４ａ
【０２０７】
【化４１】
2019524711.tif 000050
【０２０８】
化合物４ａ（１．７ｇ、８０％）は、実施例３、工程Ａの手順を用いて、ただし２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例２，工程Ｂ）を４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩の代わりに使用して、調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、化合物８
【０２１０】
【化４２】
2019524711.tif 000051
【０２１１】
化合物８（０．９８７ｇ、９２％）は、実施例３、工程Ｂの手順を用いて、ただし２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリルを４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点１７４．８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．５５（ｓ，６Ｈ），１．８３〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６４〜２．８３（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．６３（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．２３（ｍ，４Ｈ），７．４３〜７．９１（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
工程Ｃ：２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物８
【０２１３】
【化４３】
2019524711.tif 000052
【０２１４】
生成物（０．７９ｇ）は、実施例３、工程Ｃの手順を用いて、ただし２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリルを４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点２５１．７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７（ｓ，６Ｈ），１．８２〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２〜２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０３〜３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４１〜３．５６（ｍ，１Ｈ），４．５１〜４．９０（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例５
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物３）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、５ａ
【０２１６】
【化４４】
2019524711.tif 000053
【０２１７】
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１８．６７ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５４．５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、６９．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、室温で、窒素雰囲気下で加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（azodiacaboxylate）（４０．９ｍＬ、２０７．７ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この粗混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：５％〜３０％）で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た（２２．３ｇ、９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０２１８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、５ｂ
【０２１９】
【化４５】
2019524711.tif 000054
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２．４ｇ、６９．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中溶液を、窒素でパージした。次にＰｄ／Ｃ  １０％湿潤触媒（１．３４ｇ）を溶液に加えた。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を珪藻土濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物を得た（２０．３ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．５６〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．１１（ｍ，２Ｈ），３．０６〜３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．９５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３〜６．５９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、５ｃ
【０２２２】
【化４６】
2019524711.tif 000055
【０２２３】
シアン化亜鉛（１．２５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．７２１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。追加のシアン化亜鉛（１．２５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。次にこの溶液を、アンモニアとＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、次にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ−ヘプタン：５％〜１００％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物をベージュ色の固体として得た（５．２７ｇ、６４．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、５ｄ
【０２２５】
【化４７】
2019524711.tif 000056
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９４０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．４４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中溶液を、６０℃に加熱し、その温度で１５時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷ました。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この粗反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を分離し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：５％〜４０％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物を泡として得た（０．８５０ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．８７（ｍ，２Ｈ），５．１３〜５．３５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８９〜７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０２２７】
工程Ｅ：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾル−イジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物３
【０２２８】
【化４８】
2019524711.tif 000057
【０２２９】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（３．６ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。この残留物を破砕し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏの混合物で微粉化した。結果として得られた白色固体を濾過して集め、Ｅｔ２Ｏ及びヘプタンで洗い、高真空下で一定重量になるまで乾燥させて、生成物を得た（０．６５０ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｓ，６Ｈ），１．８３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），３．２１〜３．３２（ｍ，２Ｈ），５．１８〜５．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例６
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物９）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、６ａ
【０２３１】
【化４９】
2019524711.tif 000058
【０２３２】
化合物６ａ（０．６５ｇ、６６％）は、実施例５、工程Ｄの手順を用い、ただし２−クロロ−４−（イソチオシアナト）ベンゾニトリルを４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．６９〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９３〜２．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６５〜３．８８（ｍ，２Ｈ），５．１０〜５．３７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０２３３】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物９
【０２３４】
【化５０】
2019524711.tif 000059
【０２３５】
生成物（０．５１ｇ、８８％）は、実施例５、工程Ｅの手順を用いて、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して、調製された。融点２１６．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．７９〜２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），５．１６〜５．４０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例７
４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４）
工程Ａ：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾル−イジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、７ａ
【０２３７】
【化５１】
2019524711.tif 000060
【０２３８】
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾル−イジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．３５ｇ）をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７ａ（２５０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
工程Ｂ：４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物４
【０２４０】
【化５２】
2019524711.tif 000061
【０２４１】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．１１４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２５０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で順次洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０〜１０％）で精製した。純粋生成物分画を合わせて、濃縮乾固させた。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、生成物のジクロロメタン中溶液に加えた後、溶媒を蒸発させて、塩酸塩を調製した。この白色固体を減圧下で、一定の重量になるまで乾燥させ、生成物を得た（０．１５２ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｓ，６Ｈ），１．８７〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２４〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．７９（ｍ，２Ｈ），５．０９〜５．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｑ，Ｊ＝４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４〜８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２〜１０．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例８
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１０）
工程Ａ：２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル、８ａ
【０２４３】
【化５３】
2019524711.tif 000062
【０２４４】
生成物（０．２９０ｇ）は、実施例７、工程Ａの手順を用いて、ただし２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例６、工程Ｂ）を４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩の代わりに使用して、調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物１０
【０２４６】
【化５４】
2019524711.tif 000063
【０２４７】
化合物１０（０．１２ｇ、６４％）は、実施例７、工程Ｂの手順を用いて、ただし２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリルを４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾル−イジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点２２０．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．８８〜２．３５（ｍ，４Ｈ），２．６９〜２．８３（ｍ，３Ｈ），３．０９〜３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．８０（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．４３（ｍ，１Ｈ），６．９６〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．６５〜７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．２７（ｍ，２Ｈ），１０．５０〜１０．９７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例９
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物５）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、９ａ
【０２４９】
【化５５】
2019524711.tif 000064
【０２５０】
フッ化セシウム（１７．８ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１２．５ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１５．８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。不溶性の固形物を珪藻土ショートパッドの濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶かし、水（１５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で順次洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配：０〜３５％）による精製により、純生成物９ａを白色の固体として得た（１３．９ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），１．７６〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．１３（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６３〜４．００（ｍ，２Ｈ），５．２６〜５．５０（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０２５１】
工程Ｂ：４−（（５−アミノピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、９ｂ
【０２５２】
【化５６】
2019524711.tif 000065
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、窒素流下で氷／水浴に入れて冷却した。乾燥１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．７９ｇ）をこの冷たい溶液に加え、反応容器を、水素を充填したバルーンに接続した。次に懸濁液を水素雰囲気下で３時間、室温で撹拌した。触媒を、珪藻土ショートパッドで濾過することにより除去した。濾液を濃縮して粗生成物が得られ、これを更なる処理なしで使用した（１２．２ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．９０〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、９ｃ
【０２５５】
【化５７】
2019524711.tif 000066
【０２５６】
シアン化ナトリウム（０．１００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．１５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの溶液を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、化合物９ｃを得た（０．２８３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．７１〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０７（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９〜３．９０（ｍ，２Ｈ），４．９７〜５．２４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、９ｄ
【０２５８】
【化５８】
2019524711.tif 000067
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８３ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。追加の４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３０６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で引き続き２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：０％〜５０％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させた。非晶質の固形残留物をＥｔ２Ｏで微粉化した。結果として得られた沈殿不純物を濾過により除去して廃棄し、濾液を濃縮して化合物９ｄを得た（０．２５５ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．７８〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．１３（ｍ，２Ｈ），３．２６〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．９２（ｍ，２Ｈ），５．１８〜５．３４（ｍ，１Ｈ），７．８０〜７．８７（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６０】
工程Ｅ：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、化合物５
【０２６１】
【化５９】
2019524711.tif 000068
【０２６２】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。この残留物をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、再び濃縮した（３回）。この油性の粗残留物を、シリカゲルのショートカラムを通して濾過し（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）、得られた物質を更に、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し（Ｃ１８、ＡＣＮ−（２５ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３水溶液）勾配：２５％〜３８％）、化合物５を得た（０．０９７ｇ、４６％）。融点２３９．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．６３（ｓ，６Ｈ），２．１９〜２．４５（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．５５（ｍ，２Ｈ），５．３４〜５．４８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），９．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１０
４−（４，４−ジメチル−３−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物６）
工程Ａ：２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ニトロピリミジン、１０ａ
【０２６４】
【化６０】
2019524711.tif 000069
【０２６５】
ＮａＨ（６０％油中分散液、８ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（１８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、６℃で加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、次に２−クロロ−５−ニトロピリミジン（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）を用いて抽出した。この有機層を合わせ、真空下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：１％〜３．３％）で精製した。目的の分画を回収し、蒸発させて、化合物１０ａを得た（１３ｇ、４３％）。
【０２６６】
工程Ｂ：２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−アミン、１０ｂ
【０２６７】
【化６１】
2019524711.tif 000070
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素でパージした。次にＰｄ／Ｃ  １０％触媒（１．３ｇ）を溶液に加えた。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を珪藻土濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。結果として得られた残留物をイソプロピルエーテルで洗い、生成物を得た（９ｇ、７９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
工程Ｃ：２−メチル−２−（（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）アミノ）プロパン−ニトリル、１０ｃ
【０２７０】
【化６２】
2019524711.tif 000071
【０２７１】
シアン化ナトリウム（０．２３５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．３５３ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの溶液を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（１％  ＮＨ３／９％  ＭｅＯＨ／９０％ジクロロメタン）−ジクロロメタン勾配：０％〜１００％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、化合物１０ｃを得た（０．４６２ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．６２（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８６〜２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５９〜２．８４（ｍ，２Ｈ），４．８５〜５．１２（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
工程Ｄ：４−（４，４−ジメチル−３−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、化合物６
【０２７３】
【化６３】
2019524711.tif 000072
【０２７４】
２−メチル−２−（（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）アミノ）プロパンニトリル（０．４６７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５８１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、一晩６０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、この有機層を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのショートカラムで濾過した（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）。次に残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した（Ｃ１８、ＡＣＮ−（０．１％蟻酸水溶液）勾配：５％〜３７％）。生成物を含む分画を、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を濃縮し、固形残留物をＥｔ２Ｏを用いて微粉化して、生成物を得た（０．０５６ｇ、６．５％）。融点２０４．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５５（ｓ，６Ｈ），１．６７〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５９〜２．７３（ｍ，２Ｈ），４．９０〜５．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例１１
４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１１）
工程Ａ：１−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリル、１１ａ
【０２７６】
【化６４】
2019524711.tif 000073
【０２７７】
トリメチルシランカルボニトリル（１３６ｇ、１．３７ｍｏｌ）を、４−アミノフェノール（１００ｇ、０．９１６ｍｏｌ）及びシクロブタノン（９６．３ｇ、１．３７ｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配：１０％〜５０％）で精製して、化合物１１ａを得た（６６ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．００〜２．２４（ｍ，２Ｈ）２．２６〜２．４２（ｍ，２Ｈ）２．５７〜２．９２（ｍ，２Ｈ）３．６３〜３．９８（ｍ，１Ｈ）５．３５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
工程Ｂ：４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、１１ｂ
【０２７９】
【化６５】
2019524711.tif 000074
【０２８０】
１−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．９０９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、２時間６０℃に加熱した。この混合物を、室温まで冷ました。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機相混合物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水で洗い、次いでＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物を泡として得た（０．９６３ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８４〜２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１１ｃ
【０２８２】
【化６６】
2019524711.tif 000075
【０２８３】
４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．６６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下で６０℃に加熱した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８２ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。添加が完了したら、同じ温度で撹拌を一晩継続させた。次いで混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗った。この有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ−ヘプタン勾配：５％〜３０％）で精製した。生成物の分画を濃縮して、化合物１１ｃを非晶質の固体として得た（１．６９ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６０〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５〜２．７５（ｍ，４Ｈ），３．２７〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．８３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜８．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０２８４】
工程Ｄ：４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、化合物１１
【０２８５】
【化６７】
2019524711.tif 000076
【０２８６】
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この残留物をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、再び濃縮した（３回）。この粗残留物を次に、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜５％）で精製し、生成物を白色固体として得た（１．５３ｇ、７１％）。融点１７２．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７８〜２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０６〜２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３３〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０１〜３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４〜３．３３（ｍ，２Ｈ），４．５６〜４．８２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例１２
２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル（化合物２１）
工程Ａ：２−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、１２ａ
【０２８８】
【化６８】
2019524711.tif 000077
【０２８９】
１−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリル（実施例１１、工程Ａ）（０．５０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（０．７７６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷ました。この混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間、撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗残留物をシリカゲルのショートカラム（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配：０％〜１０％）に通した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮して、非晶質固体を得た（１．２８ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４５〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８７〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．７１（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１２ｂ
【０２９１】
【化６９】
2019524711.tif 000078
【０２９２】
２−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル（１．２８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．７４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下で６０℃に加熱した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３１ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。添加が完了したら、同じ温度で撹拌を４時間継続させた。次いで混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗った。有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗残留物をシリカゲルカラムで濾過した（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：５％〜３０％）。生成物の分画を濃縮して、非晶質の固体を得た（１．６４ｇ、８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
工程Ｃ：２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、化合物２１
【０２９４】
【化７０】
2019524711.tif 000079
【０２９５】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この残留物をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、再び濃縮した（３回）。この粗残留物を次に、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）で精製し、固体を得た（０．５４３ｇ、３９％）。融点２１１．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．５７〜１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．３７（ｍ，５Ｈ），２．４３〜２．７５（ｍ，４Ｈ），３．２２〜３．５４（ｍ，４Ｈ），４．６５〜４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例１３
２−メチル−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル（化合物１７）
工程Ａ：４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリル、１３ａ
【０２９７】
【化７１】
2019524711.tif 000080
【０２９８】
化合物１３ａ（０．１２２ｇ）は、実施例１１、工程Ｂの手順を用い、ただし４−イソチオシアナト−２−メチルベンゾニトリルを４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
工程Ｂ：２−メチル−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、化合物１７
【０３００】
【化７２】
2019524711.tif 000081
【０３０１】
化合物１７（０．１２３ｇ、８７％）は、実施例１１、工程Ｃの手順を用い、ただし４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリルを４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用し、更に１−メチル−４−ヒドロキシピペリジンをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して、調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５５〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２１（ｄｑ，Ｊ＝１９．３，９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．４７〜２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例１４
２−メトキシ−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル（化合物１９）
工程Ａ：４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メトキシベンゾニトリル、１４ａ
【０３０３】
【化７３】
2019524711.tif 000082
【０３０４】
化合物１４ａ（０．２３６ｇ）は、実施例１１、工程Ｂの手順を用い、ただし４−イソチオシアナト−２−メトキシベンゾニトリルを４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、化合物１９
【０３０６】
【化７４】
2019524711.tif 000083
【０３０７】
化合物１９（０．０７８ｇ）は、実施例１１、工程Ｃの手順を用い、ただし４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用し、更に１−メチル−４−ヒドロキシピペリジンをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して、調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５３〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１７〜２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），７．０３〜７．１５（ｍ，４  Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２  Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例１５
４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、化合物１２
【０３０９】
【化７５】
2019524711.tif 000084
【０３１０】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．３２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を、４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で洗った。水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出した（２０ｍＬ）。有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）で精製して泡を得、これをＥｔ２Ｏを用いて微粉化して、生成物を白色固体として得た（０．０８７ｇ、１６％）。融点９９．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４４〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６〜２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１７〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３４〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．７８（ｍ，２Ｈ），４．３５〜４．５８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例１６
２−クロロ−４−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、化合物２２
【０３１２】
【化７６】
2019524711.tif 000085
【０３１３】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．２６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ−［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル（実施例１２、工程Ｃ）（０．４０６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗った。水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出した（２０ｍＬ）。有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配：０％〜１０％）で精製し、生成物を白色固体として得た（１９７ｍｇ、４６％）。融点１５２．２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．５７〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８２〜２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７０〜２．８６（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．５３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例１７
４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１３）
工程Ａ：５−アミノピリジン−２−オール、１７ａ
【０３１５】
【化７７】
2019524711.tif 000086
【０３１６】
５−ニトロピリジン−２−オール（１５０ｇ、１．０７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中溶液を、窒素ガス及び真空を用いてパージした。パラジウム炭素（１０％湿潤）を加え、この混合物を１６時間水素化させた（０．３ＭＰａ（４０ｐｓｉ））。この反応混合物を珪藻土に通し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１７ａを濃い色の油として得た。これを次の工程で直接使用した。
【０３１７】
工程Ｂ：１−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリル、１７ｂ
【０３１８】
【化７８】
2019524711.tif 000087
【０３１９】
５−アミノピリジン−２−オール（６０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（４７．６ｍＬ、６３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中溶液に、ヨウ化亜鉛（７．８ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。トリメチルシランカルボニトリル（７３ｇ、７３５．８４ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。この混合物を５０℃で１６時間撹拌してから、室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：０〜８％）で精製した。生成物を含む分画を回収し、減圧下で濃縮して、１−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリルを濃色の固体として得た（４５ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．９３〜２．１０（ｍ，２  Ｈ）２．１８〜２．３２（ｍ，２  Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）５．７７〜５．９２（ｍ，１  Ｈ）６．２６〜６．３９（ｍ，１  Ｈ）６．４８〜６．６７（ｍ，１  Ｈ）６．９９〜７．１９（ｍ，１  Ｈ）１０．８１〜１１．１９（ｍ，１  Ｈ）。
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
工程Ｃ：４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、１７ｃ
【０３２１】
【化７９】
2019524711.tif 000088
【０３２２】
１−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．１６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６．７ｍＬ）中溶液を６０℃に加熱し、その温度で１５時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷ました。ＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６．８ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この粗反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を分離し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を高温のアセトニトリルで処理し、６０℃で１０分間超音波処理してから、室温まで冷ました。沈殿を濾過により回収し、アセトニトリルで洗って、化合物１７ｃをベージュ色の固体として得た（０．９００ｇ、５０．９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１７ｄ
【０３２４】
【化８０】
2019524711.tif 000089
【０３２５】
４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７６ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かし、５０℃に加熱した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８４９ｍＬ、４．３０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、１５〜２０分間かけて滴下で加えた。添加が完了したら、同じ温度で撹拌を１５時間継続させた。この混合物を室温まで冷ましてから、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：５％〜３０％）で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物１７ｄ（１．２９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．０（Ｍ−５６＋Ｈ）＋。
【０３２６】
工程Ｅ：４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物１３
【０３２７】
【化８１】
2019524711.tif 000090
【０３２８】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（５．４ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。この固形残留物を破砕し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏの混合物で微粉化した。結果として得られた白色固体を濾過して集め、Ｅｔ２Ｏ及びヘプタンで洗い、高真空下で一定重量になるまで乾燥させて、生成物を得た（１．１２ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４５〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８〜２．０７（ｍ，３Ｈ），２．１３〜２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３４〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０１Ｈ−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．３７（ｍ，２Ｈ），５．１８〜５．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７〜８．２９（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例１８
２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物２３）
工程Ａ：２−クロロ−４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、１８ａ
【０３３０】
【化８２】
2019524711.tif 000091
【０３３１】
化合物１８ａ（濾過した固形物、０．２７３ｇ、１７％、更に母液から回収した追加の生成物１．４２ｇを追加）は、実施例１７、工程Ｃの手順を用い、ただし２−クロロ−４−イソチオシアナト−ベンゾニトリルを４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１８ｂ
【０３３３】
【化８３】
2019524711.tif 000092
【０３３４】
生成物（０．９９ｇ、純度４１％）は、実施例１７、工程Ｄの手順を用い、ただし２−クロロ−４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリルを４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．０（Ｍ−５６＋Ｈ）＋。
【０３３５】
工程Ｃ：２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物２３
【０３３６】
【化８４】
2019524711.tif 000093
【０３３７】
生成物（０．１３３ｇ、３７％）は、実施例１７、工程Ｅの手順を用いて、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して、調製された。融点２６０．１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４５〜１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４〜３．３７（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例１９
４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１４）
工程Ａ：４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、１９ａ
【０３３９】
【化８５】
2019524711.tif 000094
【０３４０】
４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．８０ｇ）をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１９ａ（０．７０１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
工程Ｂ：４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、１９ｂ
【０３４２】
【化８６】
2019524711.tif 000095
【０３４３】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．１５６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を、４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２９ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物１９ｂを得た。この化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜１０％）で精製した。純生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物をベージュ色の固体として得た（０．２９９ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．６１〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８４〜２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．３４〜２．３７（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，９．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１１．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
工程Ｃ：４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物１４
【０３４５】
【化８７】
2019524711.tif 000096
【０３４６】
この塩酸塩は、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液を、４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのＥｔＯＡｃ中溶液に加え、次に溶媒を濃縮することにより、調製された。白色固体を破砕し、ヘプタンを用いて微粉化し、濾過により回収し、減圧下で一定重量になるまで乾燥させて、生成物を得た（０．０８６ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４４〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８８〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１１〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５７〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０３〜３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３１〜３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１〜３．７９（ｍ，１Ｈ），５．１７〜５．４４（ｍ，１Ｈ），６．９６〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６〜８．３０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０〜１０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例２０
２−クロロ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物２４）
工程Ａ：２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、２０ａ
【０３４８】
【化８８】
2019524711.tif 000097
【０３４９】
実施例１７、工程Ｅの手順を用いて、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して、調製し、この塩酸塩を分離した。この物質をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。この有機層を乾燥させて濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜６％）で精製して、化合物２０ａを得た（０．７９５ｇ、４８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、２０ｂ
【０３５１】
【化８９】
2019524711.tif 000098
【０３５２】
生成物（０．３０８ｇ）は、実施例１９、工程Ｂの手順を用い、ただし２−クロロ−４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリルを４−（８−オキソ−５−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点２６０．１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．６１〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．２７（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３７〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５８〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．８６（ｍ，２Ｈ），５．０３〜５．２４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
工程Ｃ：２−クロロ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、化合物２４
【０３５４】
【化９０】
2019524711.tif 000099
【０３５５】
生成物（０．１９０ｇ）は、実施例１９、工程Ｃの手順を用い、ただし２−クロロ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリルを４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点２３９．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８６〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５５〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．８４（ｍ，３Ｈ），３．０４〜３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４１〜３．５３（ｍ，２Ｈ），５．１７〜５．４２（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０〜８．２８（ｍ，１Ｈ），１０．６６〜１１．１９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例２１
２−メチル−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル（化合物１８）
工程Ａ：１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリル、２１ａ
【０３５７】
【化９１】
2019524711.tif 000100
【０３５８】
ＮａＯＨ水溶液トラップを装備したシステム中で、６−メトキシピリジン−３−アミン（５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（４．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中溶液の、１：１ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（２．９６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配：０％〜５０％）で精製して、化合物２１ａを得た（７．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９８〜２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６４〜２．７２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
工程Ｂ：４−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリル、２１ｂ
【０３６０】
【化９２】
2019524711.tif 000101
【０３６１】
１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．１７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナト−２−メチルベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）中溶液を、６０℃で一晩加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃと食塩水で分配した。この有機層を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配：０％〜５０％）で精製して、化合物２１ｂを黄色の泡として得た（０．２６５ｇ）。
【０３６２】
工程Ｃ：４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリル、２１ｃ
【０３６３】
【化９３】
2019524711.tif 000102
【０３６４】
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、４−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリル（０．２６５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に加え、この混合物を一晩６５℃で加熱した。この混合物を冷ました後、濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜２０％）で精製して、化合物２１ｃを得た（０．１８２ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
工程Ｄ：２−メチル−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、化合物１８
【０３６６】
【化９４】
2019524711.tif 000103
【０３６７】
４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリル（０．１０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（０．６６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かし、室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下でシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：１０％〜１００％、次いでＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配：０％〜２０％）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、更に逆相ＨＰＬＣで精製した。純分画を合わせ、有機溶媒と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。この有機層を濃縮して、化合物１８を得た（０．４４ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５６〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２〜２．００（ｍ，２Ｈ），２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６１〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例２２
２−メトキシ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル（化合物２０）
工程Ａ：２−メトキシ−４−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、２２ａ
【０３６９】
【化９５】
2019524711.tif 000104
【０３７０】
生成物（０．２９４ｇ）は、実施例２１、工程Ｂの手順を用い、ただし４−イソチオシアナト−２−メトキシベンゾニトリルを４−イソチオシアナト−２−メチルベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。
【０３７１】
工程Ｂ：４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メトキシベンゾニトリル、２２ｂ
【０３７２】
【化９６】
2019524711.tif 000105
【０３７３】
生成物（０．２４４ｇ）は、実施例２１，工程Ｃの手順を用い、ただし２−メトキシ−４−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）ベンゾニトリルを４−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ−［３．４］オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
工程Ｃ：２−メトキシ−４−（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル、化合物２０
【０３７５】
【化９７】
2019524711.tif 000106
【０３７６】
生成物（０．０６３ｇ）は、実施例２１、工程Ｄの手順を用い、ただし４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを４−（５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−７−イル）−２−メチルベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．７１（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３〜２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１６〜２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例２３
２−４−（８−オキソ−５−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１５）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、２３ａ
【０３７８】
【化９８】
2019524711.tif 000107
【０３７９】
シクロブタノン（６．２ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（４．０６ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を順次、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９、工程Ｂ）（１２．２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を次に、ドラフト内で減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の粗残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：０％〜６０％）により、純化合物２３ａを得た（１２．６ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、５．００〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、２３ｂ
【０３８１】
【化９９】
2019524711.tif 000108
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５０ｇ、６．６１ｍｍｏｌと、新たに調製した４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．３４２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中で６０℃で２時間加熱した。この反応混合物に４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．３４２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を更に加え、６０℃で一晩加熱を続けた。次にこの混合物を室温まで冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間、撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、結果として得られた溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配：０％〜５０％）で精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮して、非晶質固体を得た（０．３３１ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６８〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２３〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．９１（ｍ，２Ｈ），５．１６〜５．３７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜８．０６（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０３８３】
工程Ｃ：２−４−（８−オキソ−５−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、化合物１５
【０３８４】
【化１００】
2019524711.tif 000109
【０３８５】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３３１ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物を、減圧下でトルエンと共に同時蒸発させた（３回×１５ｍＬ）。この油状の粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン：０％〜１０％）で精製した。純分画を回収し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化して、生成物を白色固体として得た（０．２７０ｇ、９５％）。融点１３７．４℃。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１２〜２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０９〜３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４〜３．３３（ｍ，２Ｈ），５．１９〜５．４１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例２４
４−（５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１６）
【０３８８】
【化１０１】
2019524711.tif 000110
【０３８９】
ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０９７ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、２−４−（８−オキソ−５−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２３、工程Ｃ）（０．１６２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１６ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩継続させ、次にＥＡ（２５ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗った。この水性相をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配：０％〜１０％）により、非晶質の固体を得た。Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化して、白色固体を得た（０．０８３ｇ、４７％）。融点１６１．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．７１〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６８〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，２Ｈ），５．０５〜５．２９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜８．０４（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
生物学的実施例
用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用するとき、細胞培養物又はその抽出物、哺乳類から得た生検材料又はその抽出物、血液、唾液、尿、便、精液、涙、若しくはその他の体液又はその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９１】
生物学的サンプルにおける受容体の拮抗作用は、当業者には周知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、バイオアッセイ、遺伝子発現研究、及び生物学的標的同定が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３９２】
本発明の特定の実施形態は、処置を必要としている患者又は対象において、ＡＲを拮抗させることによる処置方法を目的とし、そのような処置は、本発明の式（Ｉ）の化合物、又は当該化合物を含む組成物を、当該患者に投与する工程を含む。
【０３９３】
ＡＲのアンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の活性、又は、ＡＲ媒介性疾病、疾患又は状態の処置のための活性は、インビトロ又はインビボで検定することができる。本発明の化合物の有効性のインビボ評価は、ＡＲ媒介性疾病、疾患又は状態の動物モデル、例えば齧歯類又は霊長類モデルを使用して行うことができる。このインビボ評価は更に、アンドロゲン依存性臓器発達（ハーシュバ−ガー）アッセイとして、又は腫瘍異種移植モデルとして、定義することができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、野生型又は突然変異ＡＲのいずれかを発現している組織から単離した細胞株を使用して実施することができる。加えて、生化学的又はメカニズムに基づくアッセイ（例えば、精製タンパク質を用いた転写アッセイ、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなど）を実施することができる。
【０３９４】
インビトロアッセイには、細胞形態、タンパク質発現、及び／若しくは細胞毒性、酵素阻害活性の測定、並びに／又は、本発明の化合物による細胞処置の後に起こる機能的結果を測定するアッセイが挙げられる。代替的又は付加的なインビトロアッセイを使用して、細胞内でタンパク質又は核酸分子に結合する阻害薬の能力を定量することができる。
【０３９５】
阻害薬の結合は、結合前の阻害薬に放射線標識付けを行うこと、阻害薬／標的分子複合体を単離すること、及び、放射線標識結合の量を決定することによって、測定することができる。代替的に又は付加的に、阻害薬の結合は、既知の放射性リガンドに結合している精製タンパク質又は核酸と共に新規阻害薬をインキュベーションする、競合実験を行うことにより、決定することができる。ＡＲアンタゴニストとして、本発明の式（Ｉ）の化合物を検定するための、例示的なシステムの詳細条件は、下記の「生物学的実施例」に記載されている。
【０３９６】
そのようなアッセイは、例示にすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者には、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物の活性を比較評価するか又は別の方法で特徴付けるために採用可能な、従来のアッセイに改変を行うことによる同等又は他のアッセイを、開発できることが理解されよう。
【０３９７】
インビトロアッセイ
生物学的実施例１
ＡＲ（ＷＴ又はＦ８７６Ｌ）レポーターアッセイの拮抗作用
ＬＮＣａＰ  ＡＲ（ｃｓ）及びＬＮＣａＰ  Ｆ８７６Ｌルシフェラーゼ細胞株は、各細胞株の形質導入により生成され（細胞株生成の説明は、Ｊｏｓｅｐｈ  ＪＤ，Ｌｕ  Ｎ，Ｑｉａｎ  Ｊ，Ｓｅｎｓｉｎｔａｆｆａｒ  Ｊ，Ｓｈａｏ  Ｇ，Ｂｒｉｇｈａｍ  Ｄ，Ｍｏｏｎ  Ｍ，Ｍａｎｅｖａｌ  ＥＣ，Ｃｈｅｎ  Ｉ，Ｄａｒｉｍｏｎｔ  Ｂ，Ｈａｇｅｒ  ＪＨ．Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ＡＲＮ−５０９．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３；３：１０２０〜１０２９）、これは、メーカーの説明書（Ｑｉａｇｅｎ）に従って、５０のＭＯＩ（感染多重度）でのアンドロゲン応答沃素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造を伴っている。安定なプールされた集団細胞株が、１：１０，０００ｖ／ｖでの選択でプロマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて生成された。下記のプロトコルを両方の細胞株に使用し、本発明の式（Ｉ）の化合物の試験にも使用した。
【０３９８】
ＬＮＣａＰ細胞は約８０％コンフルエントまで増殖させ、培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩類溶液ですすいでから、０．０５％トリプシンＥＤＴＡでプレートから分離した。細胞を持ち上げ、完全ＣＳＳ（活性炭処理済み血清）培地中でトリプシンを無効化した。ＣＳＳを細胞上に２４時間維持してからアッセイを行った。アッセイは、細胞５，０００個／２０μＬをＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルＷｈｉｔｅ／Ｗｈｉｔｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐｌａｔｅｓに播種し、更に１〜２時間、３７Ｃ℃、５％ＣＯ２でインキュベートしてから、１０μＬの４個×試験化合物（本明細書の化合物）又はアッセイ対照を加えた（全て１０％ＣＳＳを含む完全培地で希釈）。更に１０μＬの４個×Ｒ−１８８１アゴニストチャレンジ（アンタゴニストアッセイ）又は緩衝液（アゴニストアッセイ）を加えた（全て１０％ＣＳＳを含む完全培地で希釈）。アゴニストチャレンジは、ＷＴアッセイでは４００ｐＭ、Ｆ８７６Ｌアッセイでは６００ｐＭであった。細胞及び本明細書の化合物を含むプレートを更に２０〜２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートしてから、４０μＬ／ウェルのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイシステム試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ２５２０）を加えた。１時間後、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒでプレートのルミネセンスを読み取った。
【０３９９】
アゴニストチャレンジ：Ｒ−１８８１（メトリボロン）−アゴニスト
アンタゴニスト対照（低対照）：５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（国際公開第２０１１／１０３２０２号、実施例１９、化合物１２９、ＣＡＳ＃１３３２３９０−０６−３）。
【０４００】
計算及び式：
ＲＬＵ結果をＰｈｅｒａｓｔａｒから回収し、データ計算に直接使用した。
【０４０１】
アッセイで計算された最大パーセンテージ及び阻害：
阻害率（％）：
（１−（サンプルＲＬＵ−平均低対照ＲＬＵ［１０μＭアンタゴニスト対照］）／（平均高対照ＲＬＵ［４００ｐＭ  Ｒ−１８８１］−平均低対照ＲＬＵ［１０μＭアンタゴニスト対照］））＊１００。
１μＭ  Ｒ−１８８１アゴニスト最大（％）：
（（サンプルＲＬＵ−平均低対照ＲＬＵ［ＤＭＳＯ／緩衝液］）／（平均高対照ＲＬＵ［１μＭ  Ｒ−１８８１］−平均低対照ＲＬＵ［ＤＭＳＯ／緩衝液］））＊１００。
【０４０２】
ＥＣ／ＩＣ５０の計算は、算出されたＲＬＵデータ及びデータフィッティングマクロを用いて達成された。
【０４０３】
データは、下記の式で最小二乗法を使用してフィッティングした。
【０４０４】
【数３】
2019524711.tif 000111
（式中、
Ｙ［ｌｏｗ  ｃｍｐｄ］＝不活性な化合物のＹ値
Ｙ［ｈｉｇｈ  ｃｍｐｄ］＝完全活性の化合物作動因子のＹ値
Ｈｉｌｌ＝ヒル係数
ＥＣ／ＩＣ５０＝５０％効果時の化合物濃度
【０４０５】
得られたデータを表２に示す。
【０４０６】
【表３】
2019524711.tif 000112
【０４０７】
本明細書で使用するとき：
ｐＩＣ５０は、−Ｌｏｇ１０（ＩＣ５０［モル濃度］）として定義される。
ｐＥＣ５０は、−Ｌｏｇ１０（ＥＣ５０［モル濃度］）として定義される。
ＭＡＸ  ％Ｉｎｈは、試験濃度範囲で化合物に関して観察されたＲ１８８１対照応答の最大阻害％として定義される。
ＭＡＸ  ％Ｓｔｉｍは、試験濃度範囲で化合物に関して観察された最大刺激％（アゴニスト応答）として定義される。
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−ｗｔ  ＡＮＴは、アンタゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、野生型アンドロゲン受容体（ＡＲ−ｗｔ）を用いたレポーターアッセイを指す。
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−ｗｔ  ＡＧは、アゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、野生型アンドロゲン受容体（ＡＲ−ｗｔ）を用いたレポーターアッセイを指す。
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ  ＡＮＴは、アンタゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、Ｆ８７６Ｌ突然変異アンドロゲン受容体（ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ）を用いたレポーターアッセイを指す。
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ  ＡＧは、アゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたＬＮＣａＰ細胞と、Ｆ８７６Ｌ突然変異アンドロゲン受容体（ＡＲ−Ｆ８７６Ｌ）を用いたレポーターアッセイを指す。
【０４０８】
生物学的実施例２
ＡＲ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイ
ポリ−ｄ−リジンでコーティングしたプレートで、ＬＮＣａＰ細胞（８，０００個／ウェル）をＲＰＭＩ培地（１０％活性炭デキストラン処理済み血清を含む）に播種する。２４時間後、細胞を、３０μＭ〜０．０００３μＭの化合物で処理する。化合物添加から２０時間後、細胞を２０分間固定する（ＰＢＳ中３０％ホルムアルデヒド溶液）。細胞をＰＢＳ  ０．１％Ｔｒｉｔｏｎで透過処理し（５０μＬ／ウェル、５分間ずつ３回）、ＬｉＣｏｒ遮断緩衝液で遮断する（５０μＬ／ウェル、９０分間）。次に、ウサギＩｇＧアンドロゲン受容体抗体（ＡＲ−Ｎ２０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）をＬｉＣｏｒ遮断緩衝液／０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０で１：１０００に希釈したものを加えて、ウェルを４℃で一晩インキュベートする。ウェルを０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗い（５０μＬ／ウェル、５分間ずつ）、次に、ヤギの抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（１：１０００）及びＤＲＡＱ５  ＤＮＡ染料（５ｍＭストック溶液を１：１０，００００）を０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０／０．０１％ＳＤＳ／ＬｉＣｏｒ遮断緩衝液で希釈した中で、暗所でインキュベートする（９０分間）。細胞を０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗う（５０μＬ／ウェル、各５分間）。洗浄緩衝液を除去し、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙを用いてプレートを読み取る。
【０４０９】
生物学的実施例３
ＬＮＣａＰ  ＡＲ局在アッセイ
ＬＮＣａＰ細胞を１日目にプレートに播種し、一晩３７℃でインキュベートしてから、２０μＬのあらかじめ希釈した化合物又はＤＭＳＯ（基礎の溶媒対照）を加える。プレートを３７℃で１〜２時間インキュベートしてから、２０μＬのリガンド溶液（アンタゴニストモード、高対照）又はＣＳＳ培地（アゴニストモード、刺激なし対照）を加え、細胞を＋／−２４時間インキュベートする。
【０４１０】
細胞を１４０μＬの１０％ホルムアルデヒド（最終濃度５％）で固定し、プレートを室温で１５〜２０分間インキュベートする。１００μＬの１００％氷冷メタノール（−２０℃で保管）を加えて細胞を透過処理し、抗体染色プロトコルを開始し、プレートの撮像のための準備を行う。染色は、間接的免疫蛍光アッセイを用いて実施する：ＡＲについては、一次抗体は特異的マウス抗ＡＲ抗体（ａｂ４９４５０、Ａｂｃａｍ）であり、次にＡｌｅｘａ  ４８８フルオロフォアを備えた二次ヤギ抗マウス抗体である。ＰＳＡについては、一次抗体は特異的ウサギ抗ＰＳＡ抗体（５３６５Ｓ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、次にＡｌｅｘａ５６８フルオロフォアを備えた二次ヤギ抗ウサギ抗体である。細胞は、核にＨｏｅｃｈｓｔ、細胞質にｃｅｌｌｍａｓｋ（商標）を用いて対比染色する。プレートを洗い、更なる処理を行うまでＰＢＳ中に４℃で維持する。
【０４１１】
プレートは、Ｏｐｅｒａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で２０×Ｗレンズを用いて撮像し、次に以下の計算を行って、本アッセイの報告データを導く。
【０４１２】
ＬＣ＝低対照値の中央値＝転座が最小
＝ＣＳＳ培地（０．５％  ＤＭＳＯ）中の細胞数であり、最小の転座を示す
ＨＣ＝高対照値の中央値＝転座が最大
＝１ｎＭのＲ１８８１リガンドを含むＣＳＳ培地（０．５％  ＤＭＳＯ）中の細胞数
％ＥＦＦＥＣＴ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
％ＣＴＬ＝高対照の％＝（サンプル／ＨＣ）＊１００
【０４１３】
いくつかの特徴が計算され、これには以下が含まれる：
Ｒａｔｉｏ＿Ｎｕｃ２Ｃｅｌｌ＿ＡＲ＿ＴｏｔａｌＩｎｔＢＣ．中央値：核中の合計ＡＲの％で、単一細胞レベルでの「合計核ＡＲ強度」／「合計細胞ＡＲ強度」として計算され、全細胞の中央値がウェル特徴［％ｅｆｆｅｃｔ］として報告される
Ｃｅｌｌ＿ＡＲ＿ＭｅａｎＩｎｔＢＣ．中央値：細胞全体におけるＡＲレベル［％ｅｆｆｅｃｔ］
Ｃｙｔｏ＿ＡＲ＿ｍｅａｎＩｎｔＢＣ．中央値：細胞質におけるＡＲレベル［％ｅｆｆｅｃｔ］
Ｎｕｃ＿ＡＲ＿ＭｅａｎＩｎｔＢＣ．中央値：核におけるＡＲレベル［％ｅｆｆｅｃｔ］
Ｃｅｌｌ＿Ｒｐｔ＿ＭｅａｎＩｎｔＢＣ．中央値：細胞全体におけるＰＳＡレベル［％ｅｆｆｅｃｔ］
ＣｅｌｌＣｏｕｎｔ＿ＡｌｌＤｅｔｅｃｔｅｄ：細胞の数
【０４１４】
生物学的実施例４
前立腺癌細胞生存アッセイ−ＶＣａＰ
ＶＣａＰ細胞を、１０％活性炭処理済み血清を含むフェノールレッド無添加ＤＭＥＭ中、細胞１２５，０００個／ｍＬの濃度で、透明な底の黒色３８４ウェルプレートに、計数して播種した。ウェル当たり１６μＬの懸濁液を加え、４８時間インキュベートして、細胞を付着させた。４８時間後、各化合物の１２点片対数段階希釈を１６μＬずつ細胞に加え、最終濃度を１００μＭ〜０．０００３μＭとした。式（Ｉ）の化合物を、３０ｐＭ  Ｒ１８８１を用いて、アンタゴニストモードでも実施した。これは、化合物８μＬを細胞に加え、次いで８μＬのＲ１８８１を加えた。３７℃でのインキュベーションを５日間行った後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に加え、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使って各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）を測定した。刺激（％）と阻害（％）を各サンプルについて測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてプロットした。得られたデータを表３に示す。
【０４１５】
【表４】
2019524711.tif 000113
＊ｎ＝１
ＮＣ＝計算されない（曲線フィットが不良）
【０４１６】
生物学的実施例５
ＬＮＣａＰ増殖アッセイ
ＬＮＣａＰ細胞をＴ１５０フラスコ中においてＲＰＭＩ  １０％ＦＢＳで拡散させた。０．２５％トリプシンで細胞を剥がし、完全培地で洗い、遠心分離し（３００ｇ、３分間）、上澄み液を吸引した。細胞を、１％活性炭処理済み血清（ＣＳＳ）を含むＲＰＭＩフェノールレッド無添加培地に再懸濁させ、ＶｉＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて計数した。白色の光学用底３８４ウェルプレートの各ウェルに細胞７５００個を加え、２日間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。５０ｍＭストック溶液を使ってＲＰＭＩ  ＣＳＳで化合物希釈を調製し、各セルに、単独で（アゴニストモード）、又は０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせて（アンタゴニストモード）、加えた。プレートを４日間インキュベートした後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。プレートを３０００ｒｐｍの振盪器に１０分間かけてから、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、ルミネセンスアッセイのデフォルト設定を使って読み取った。データを分析し、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１刺激に正規化して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍでプロットした。得られたデータを表４に示す。
【０４１７】
【表５】
2019524711.tif 000114
ＮＣ＝計算されない（フィットが不良）；ＮＤ＝未定
【０４１８】
インビボアッセイ
生物学的実施例Ｖ１
ハーシュバーガーアッセイ
アンドロゲン依存性シグナリングについてインビボでのＡＲアンタゴニストの効果が、ハーシュバーガーアッセイを用いて評価される。このアッセイでは、思春期前後に去勢されたオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、テストステロン（プロピオン酸テストステロン０．４ｍｇ／ｋｇ）の存在下で本明細書に記述されるＡＲアンタゴニストを投与し、アンドロゲン依存性臓器の重量を測定する。投与量は１０日間継続され、最後の投与から２４時間後に測定が行われる。ＡＲの拮抗作用の度合と、その結果の臓器成長の阻害が、去勢対照との比較により評価される。式（Ｉ）の化合物を１日１回経口投与し、エンドポイント評価は、次の５つのアンドロゲン感受性臓器（ＡＳＯ）の重量変化によって行われる：対のカウパー腺（ＣＧ）、精嚢（液及び凝固腺を含む）（ＳＶＣＧ）、陰茎亀頭（ＧＰ）、腹側前立腺（ＶＰ）、肛門挙筋−球海綿体筋複合体（ＬＡＢＣ）。アッセイガイドラインに従い、抗アンドロゲン薬として分類される化合物としては、５つのＡＳＯ臓器のうち２つが統計学的に有意に抑制されていることが必要である（分析はｔ検定及びマン・ホイットニー検定により行った）。
【０４１９】
別途記載がない限り、本明細書に定義される化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで投与され、陽性対照のフルタミド（ＦＴ）は３ｍｇ／ｋｇで投与される。全ての化合物がプロピオン酸テストステロン（ＴＰ、０．４ｍｇ／ｋｇ）と同時投与される。プロピオン酸テストステロンはまた、未処理対照として、単独でも投与される（完全なアンドロゲン遮断のため、去勢のみのラットが対照として用いられる）。５つの臓器のうち少なくとも２つで達成された、ＡＳＯにおける統計学的に有意な変化は、活性化合物であることを示している。精嚢及び凝固腺（ＳＶＣＧ）と腹側前立腺（ＶＰ）の成長阻害のデータが、全ての研究で報告されている（平均臓器重量（ＴＰ対照に対する％）±ＳＤ（ｎ＝６））。
【０４２０】
生物学的実施例Ｖ２
去勢抵抗性前立腺癌異種移植試験
去勢した生後６〜７週のオスＳＣＩＤ無毛非近交系マウス（ＳＨＯ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、異種移植試験の宿主系として使用する。ＬＮＣａＰ  ＳＲαＦ８７６Ｌ細胞を３Ｄスフェロイドとして培養し、溶媒に拡散させてから、動物（去勢済みで供給）の脇腹に皮下注射を行う。簡単に述べると、培地中細胞５ｍＬ＋Ｃｕｌｔｒｅｘ  ５ｍＬをあらかじめ混ぜてから、ウェル当たり５００μＬ＝細胞２×１０５個を２４ウェルプレートに播種する。プレートを３７℃で３０分間インキュベートしてから、上に完全培地を添加し、インキュベートして、３Ｄコロニーを成長させる。７日後、培地を除去し、プレートを冷却し、各ウェルの内容物（５００μＬ  Ｃｕｌｔｒｅｘ及び細胞）を、被移植マウスの脇腹に注入する。腫瘤体積（長さ×幅２／２）を毎週監視する。腫瘤が平均体積約２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為に処置群に割り当てる。処置期間中、腫瘍の体積を週２回監視する。試験終了時に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を計算する：１００−（処置群／対象群＊１００）。試験終了時に腫瘍を採取し、更なる分析のために保存する。
【０４２１】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【国際調査報告】
2019524711.tif 000136
2019524711.tif 000137