(57)【要約】タムスロシン塩酸塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を含む、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤であり、徐放性ペレットは、粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満の比率で含む経口用薬剤学的製剤に係り、該経口用薬剤学的製剤は、製品間において、タムスロシン塩酸塩の溶出偏差が小さく、含量が一定に示されるので、製品の生産再現性が高く、製剤の品質確保が容易である。
2019524683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タムスロシン塩酸塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を含むタムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤であり、
前記徐放性ペレットは、総徐放性ペレットに対して、粒度が０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、０．５０ｍｍ未満である粒子を、約１５重量％未満の比率で含む経口用薬剤学的製剤。
【請求項２】
前記徐放性ペレットは、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、
前記成分の重量総合に対し、約２５〜６５重量％の蒸溜水を使用して製造されること特徴とする請求項１に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項３】
前記徐放性ペレットは、粒度が０．８５ｍｍ以上の粒子を、約５０％未満の比率で含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約１０，０００〜１００，０００ｃＰｓの粘度を有することを特徴とする請求項２に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項５】
前記希釈剤は、ラクトース、微細結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、及びそれらの組み合わせからなある群のうちから選択されることを特徴とする請求項２に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項６】
前記徐放性ペレットは、追加して徐放性コーティング剤によってコーティングされたものであることを特徴とする請求項２に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項７】
前記徐放性コーティング剤は、高分子被覆物質または腸溶性被覆物質であることを特徴とする請求項６に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項８】
前記徐放性ペレットを含むカプセル剤であることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項９】
前記経口用薬剤学的製剤に対して、
米国薬典（ＵＳＰ）の溶出試験第２法であるパドル法により、３７±０．５、ｐＨ１．２、５００ｍｌの水性緩衝液で、２時間１００ｒｐｍで溶出試験を行うとき、前記タムスロシン塩酸塩の溶出率が約１３〜３４％であり、溶出率の偏差が約４．０％以下であることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項１０】
単位剤形当たり約０．２〜０．８ｍｇのタムスロシン塩酸塩を含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項１１】
陽性前立腺肥大治療用であることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬剤学的製剤。
【請求項１２】
タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、前記成分の重量総合に対し、約２５〜６５重量％の蒸溜水を含む混合物を混合して粉砕し、顆粒状に成形する段階と、
前記成形された顆粒を、球形化器を利用し、回転速度６００〜８００ｒｐｍで約１５〜３５分間球形化し、ペレットに製造する段階と、を含む請求項１〜請求項１１のうちいずれか１項による経口用薬剤学的製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤に係り、さらに具体的には、サンプル間の含量均一性及び溶出偏差が改善されるだけではなく、均一な薬効を得ることができる、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タムスロシン塩酸塩（Tamsulosin hydrochloride）は、α−アドレナリン受容体（adrenoceptor）を選択的に抑制し、泌尿生殖器に選択的に作用することにより、膀胱を取り囲んでいる平滑筋と前立腺とを弛緩させ、尿の排泄速度を改善させるので、陽性前立腺肥大症（ＢＰＨ：benign prostatic hyperplasia）の症状を改善させる薬理効果にすぐれつつも、副作用が少ないと知られている。
【０００３】
該タムスロシン塩酸塩の生体利用率は、９０％以上と吸収が良好になされる方であり、半減期は、正常人の場合、９〜１３時間であり、陽性前立腺肥大症患者の場合、１４〜１５時間ほどと長い方である。従って、該タムスロシン塩酸塩を約６時間ほど徐放化させて徐々に放出させる場合、２４時間薬物の濃度が十分に維持される。
【０００４】
また、一般的に、単位剤形当たりタムスロシン塩酸塩０．２ｍｇ〜０．８ｍｇが含まれた製剤が開発されて処方されている。そのような製剤は、主成分の比率が非常に低く、含量均一性確保及び低溶出偏差確保が製剤化の主要キーとなっている。
【０００５】
特許文献１は、タムスロシン塩酸塩、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び顆粒形成物質を含むタムスロシン塩酸塩徐放性顆粒を含むカプセル製剤を提示している。特許文献１の製剤は、ペレット製造時、蒸溜水の量を調節せず、蒸溜水の量により、ペレットの生産性及び粒度均一性が低下してしまう。
【０００６】
特許文献２は、タムスロシン塩酸塩の経口投与用徐放性ペレット組成物及びその製造方法を開示している。特許文献２の製剤は、タムスロシン塩酸塩を蒸溜水にまず溶かした後、それを他成分の混合液に添加して顆粒を製造した。しかし、前記特許に記載された製造方法において、タムスロシン塩酸塩が溶けている蒸溜水を、顆粒を製造するために、他成分の混合物に添加するとき、機器壁面や容器などに、タムスロシン塩酸塩を溶かした蒸溜水の残っている可能性があり、タムスロシン塩酸塩の含量低下をもたらしてしまう。また、タムスロシン塩酸塩が溶けている蒸溜水が、混合物中である一部分に多く分布し、含量均一性低下をもたらしてしまうという恐れもある。
【０００７】
従って、タムスロシン塩酸塩の溶出偏差が小さく、含量均一性を確保することができる経口投与用薬剤学的製剤の開発が依然として要求されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】韓国特許出願公開第２００５−００８２０３８号
【特許文献２】韓国特許出願公開第２００５−００７４７６７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、タムスロシン塩酸塩を含むペレットの粒度比が適正レベルを維持し、タムスロシン塩酸塩の含量均一性にすぐれ、溶出偏差が小さい経口用薬剤学的製剤を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一様相は、タムスロシン塩酸塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を含む、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤であり、前記徐放性ペレットは、総徐放性ペレットに対して、粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満の比率で含む経口用薬剤学的製剤を提供する。
【００１２】
本発明の他の一様相は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、前記成分の重量総合に対し、約２５〜６５重量％の蒸溜水を含む混合物を混合して粉砕し、顆粒状に成形する段階と、
【００１３】
前記成形された顆粒を、球形化器を利用し、回転速度６００〜８００ｒｐｍで、１５〜３５分間球形化してペレットに製造する段階と、を含む、前記本発明の一様相による経口用薬剤学的製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一様相による経口用薬剤学的製剤は、従来のタムスロシン塩酸塩製剤に比べ、溶出偏差が小さく、含量均一性が確保され、安定した薬効を示すことができる。それだけではなく、タムスロシン塩酸塩ペレットの生産再現性が高く、製剤の品質確保が容易である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の実施例１で製造したタムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを顕微鏡で撮影した写真である。
【図２】本発明の比較例１で製造したタムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを顕微鏡で撮影した写真である。
【図３】本発明の実施例１５で製造した複合カプセル剤から、タムスロシン及びタダラフィルを含む内容物を取り出して撮影した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野において、当業者が一般的に理解するような意味に使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示されていなくても、「およそ」の意味を含むものであると見なされる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
【００１７】
本発明者らは、活性成分の溶出偏差が小さく、含量均一性を確保することができるタムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤を研究した結果、前記徐放性ペレットが、粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満の比率で含む場合、活性成分であるタムスロシン塩酸塩の溶出偏差が低減されるだけではなく、含量均一性も、確保されるということを確認した。
【００１８】
また、徐放性ペレット製造時、ポリ酢酸ビニル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを活性成分に対して、所定重量比範囲で使用し、またタムスロシン塩酸塩及びその他添加剤の総重量に対して、所定重量比の蒸溜水を添加し、コアペレットを形成する場合、均質粒度のペレットを製造することができるということを確認し、本発明完成に至った。
【００１９】
本発明は、一様相において、タムスロシン塩酸塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を含む、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤であり、前記徐放性ペレットは、総徐放性ペレットに対して、粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満の比率で含む経口用薬剤学的製剤を提供する。
【００２０】
前記経口用薬剤学的製剤は、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットにおいて、その粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満の比率で含むことにより、同一バッチ内において、タムスロシン塩酸塩の溶出偏差を低減させ、その含量を一定に維持することができ、その結果、タムスロシン塩酸塩の薬効が、同等なレベルで安定して発揮される（試験例２及び３を参照）。
【００２１】
一具体例において、前記徐放性ペレットは、粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約５５〜９５重量％、または約６０〜９０重量％含み、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満、約１０重量％未満または約７重量％未満の比率で含んでもよい。また、一具体例において、前記徐放性ペレットは、粒度が約０．８５ｍｍ以上の粒子を、約５０重量％未満、約４５重量％未満または約３５重量％未満の比率で含んでもよい。
【００２２】
前記薬剤学的に許容可能な添加剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤など、医薬製造において一般的に使用される添加剤を単独または組み合わせて使用することができ、一具体例においては、希釈剤、崩壊剤及び結合剤をいずれも含んでもよい。
【００２３】
前記徐放性ペレットの粒度範囲を満足させるために、任意の薬剤学的手段が使用されてもよい。本発明の一具体例によれば、ペレット製造時、親水性結合剤を使用し、ペレット製造後、整粒時、０．８５ｍｍシーブ及び０．５ｍｍシーブでシービングする過程を遂行することができる。
【００２４】
また、一具体例において、前記タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットは、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレット製造工程中、前記成分の重量総合に対し、約２５〜６５重量％の蒸溜水を使用することにより、ペレット粒度均質性を維持することができる。
【００２５】
一具体例において、前記経口用薬剤学的製剤は、
タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、
前記成分の重量総合に対し、約２５〜６５重量％の蒸溜水を使用して製造され、
前記徐放性ペレットは、粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満の比率で含む経口用薬剤学的製剤である。
【００２６】
前記経口用薬剤学的製剤は、前記徐放性ペレットを損傷なしに含む任意の固形製剤でもあり、例えば、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などがあるが、それらに限定されるものではない。一具体例において、前記経口用薬剤学的製剤は、前記徐放性ペレットを含むカプセル剤である。
【００２７】
前記ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）は、ペレットを形成する物質を支持する役割を行うだけではなく、一定時間経過後、水中において、ペレット内気孔形成に重要な役割を行う。それにより、ポリ酢酸ビニルの量は、ペレット粒度の均質維持に重要な役割を行う。
【００２８】
前記ポリ酢酸ビニルは、ｐＨに係わりなく、一定放出様相を示し、水中放置時、長時間が経過しても、持続的な放出を可能にするので、前記徐放性ペレット製造において、重要な必須成分である。前記ポリ酢酸ビニルは、平均分子量が約１００，０００〜５００，０００でもあるが、それらに限定されるものではない。
【００２９】
前記ポリ酢酸ビニルは、単独、または他の物質と混合され、粉末状態、または希釈された水溶液状態で使用することができる。例えば、前記ポリ酢酸ビニルを、ポリビニルピロリドンのようなその他水溶性高分子との混合物の粉末状態で使用可能であり、代表的なものとしては、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとを８：２（ｗ／ｗ）の比率で混ぜて噴霧乾燥させた製品であるコリドンＳＲ（Kollidon ＳＲ（登録商標））（ＢＡＳＦ）がある。
【００３０】
また、前記ポリ酢酸ビニルは、他のペレット形成物質と共に水に希釈された懸濁液として使用可能であり、代表的なものとしては、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムを混合して水に懸濁させたコリコートＳＲ３０Ｄ（Kollicoat ＳＲ３０Ｄ（登録商標））（ＢＡＳＦ）があり、該製品は、固形分を３０％含んでいる。それ以外にも、ポリ酢酸ビニルを３０％以上含む他の全形態の物質がポリ酢酸ビニルの供給源としても使用される。前記徐放性ペレットは、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニルを、約１０〜３００重量部、さらに具体的には、約２５〜１５０重量部を含んでもよい。該ポリ酢酸ビニルを、前記範囲より過量使用する場合、徐放性が過度になり、薬物放出が過度に遅延され、前記範囲に及ばない場合、薬物放出が急速になされ、徐放性が得られない恐れがある。
【００３１】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、徐放性ペレット製剤の活性成分の溶出率を調節する役割を行う。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、他成分と共に水溶液中に溶解される場合、形成された気孔を介して、活性成分の初期放出量を調節することにより、活性成分が持続的に徐々に放出されるようにする。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、結合力を示す物質であるので、ペレットの粒度均一性に大きい影響を与える。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、約１０，０００ｃＰｓ以上でもあり、具体的な一実施例としては、約１０，０００〜１００，０００ｃＰｓでもあり、さらに具体的には、粘度が約１５，０００〜１００，０００ｃＰｓでもある。そのような粘度範囲のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、メトローズ（METOLOSE）６０ＳＨ，６５ＳＨ，９０ＳＨ（信越化学工業（株））などがある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が前記範囲より低い場合には、徐放性ペレット製造時、その使用量を増やしても、徐放性ペレットの活性成分放出を徐放化させ難い。前記徐放性ペレットは、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、約５〜２５０重量部、さらに具体的には、約５〜１００重量部を含む。
【００３２】
前記希釈剤は、前記ペレットの一定体積を維持させる物質を意味し、前記希釈剤としては、ペレット製造に一般的に使用される任意の希釈剤が使用されてもよい。前記希釈剤としては、微細結晶性セルロース、ラクトース、無機性担体（例えば、リン酸水素カルシウム（dibasic calcium phosphate）、リン酸水素カルシウム二水和物（dibasic calcium phosphate dihydrate）、第三リン酸カルシウム（tribasic calcium phosphate））、またはそれらの組み合わせのうちからも選択されるが、それらに限定されるものではない。前記希釈剤は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約１〜４５０重量部、さらに具体的には、約１〜４００重量部の量で使用されてもよい。
【００３３】
一具体例において、前記徐放性ペレットは、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約２５〜１５０重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜１００重量部、及び希釈剤約１〜４００重量部を含んでもよい。
【００３４】
また、前記本発明による経口用薬剤学的製剤に含まれる徐放性ペレットは、タムスロシン塩酸塩、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び希釈剤の重量総合を基準に、約２５〜６５重量％の蒸溜水を使用して製造することができる。前記タムスロシン塩酸塩及びその他添加剤の総重量に対して使用される蒸溜水の量は、約２５〜６５重量％、約２９〜６１重量％、約３０〜６０重量％、または約３５〜５５重量％でもある。このとき、前記タムスロシン塩酸塩及びその他添加剤の総重量に対して、約２５重量％より少量の蒸溜水を使用するようになれば、小サイズのペレットが多く生成されて粒子が均一ではないので、粒度偏差が大きくなってしまう。一方、前記タムスロシン塩酸塩及びその他添加剤の総重量に対して、約６５重量％より多量の蒸溜水を使用するようになれば、混合物が互いに凝集し、ペレットが望ましく形成されない（試験例１及び図２を参照）。
【００３５】
前記本発明による経口用薬剤学的製剤は、前記徐放性ペレットを含むことにより、０次放出に近い徐放性を示し、前記薬剤学的製剤は、米国薬典（ＵＳＰ）の溶出試験第２法であるパドル法により、３７±０．５℃、ｐＨ１．２、５００ｍｌの水性緩衝液において、２時間１００ｒｐｍでの溶出試験時、前記ｐＨ１．２水性緩衝液中において、２時間前記タムスロシン塩酸塩の溶出率が（主成分総重量基準で）１３〜３４重量％を示す。一般的に、主成分を微量で含む製剤は、製品間溶出偏差が大きい方であるので、製造される製品間において、溶出偏差を最小化させることが重要である。驚くべきことに、本発明の経口用薬剤学的製剤は、タムスロシン塩酸塩の溶出率が、米国薬典（ＵＳＰ）で規定する基準１３〜３４％を満足し、その溶出率の最高値と最低値との差が２１％と広くなく、その偏差も、４．０％以下、具体的には、３．５％以下と低い。
【００３６】
前記徐放性ペレットは、追加して、徐放性コーティング剤によってもコーティングされる。前記徐放性コーティング剤は、一般的な腸溶性被覆物質または高分子被覆物質でもある。前記腸溶性被覆物質は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリ酢酸ビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック（shellac）、メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、及びそれらの任意の組み合わせのうちからも選択されるが、それらに限定されるものではない。
【００３７】
前記高分子被覆物質は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、及びそれらの任意の組み合わせのうちからも選択されるが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
前記被覆物質は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約０．２〜１００重量部、さらに具体的には、約１〜５０重量部の量で使用されてもよい。
【００３９】
前記徐放性ペレットは、ペレット化、及び選択的に被覆を経た後、一般的な方法により、ペレットが損傷されない任意の固形製剤にも製剤化される。
【００４０】
一具体例において、前記徐放性ペレットは、カプセル剤にも製剤化される。
【００４１】
一具体例において、前記タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤は、タムスロシン塩酸塩と複合的に使用される任意の他の追加的な活性成分を共に含み、複合剤としても製造される。前記追加的な活性成分は、例えば、タダラフィル、デュタステリド、ソリフェナシンまたはフィナステリドなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４２】
一具体例において、前記追加的な成分は、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットと分離された形態で、経口用薬剤学的製剤に含まれ、例えば、錠剤（二重錠、薬物コーティング錠など）、カプセル（ポリキャップ、薬物コーティングカプセルなど）、複合顆粒のような形態でも製剤化され、
【００４３】
一具体例において、１つのカプセルに２種以上の活性成分が、互いに異なる分離された剤形に充填されるポリキャップ（poly-cap）形態としても製剤化される。
【００４４】
前記本発明による薬剤学的製剤は、タムスロシン塩酸塩の適応症として、公知の任意疾患治療に使用されるだけではなく、将来的な適応症として発見される任意疾患の治療にも使用される。本明細書において「治療」は、疾病の治療（treatment）、改善（improvement）、緩和（amelioration）または管理（management）をいずれも含む概念として使用される。一具体例において、前記薬剤学的製剤は、陽性前立腺肥大症、前立腺肥大症に伴る排尿障害、急性尿閉（acute urinary retension）の治療にも使用される。
【００４５】
本発明は、他の一様相において、
タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、前記成分の重量総合に対し、約２５〜６５重量％の蒸溜水を含む混合物を混合して粉砕し、顆粒状に成形する段階と、
【００４６】
前記成形された顆粒を、球形化器を利用し、回転速度６００〜８００ｒｐｍで１５〜３５分間球形化し、ペレットに製造する段階と、を含む、
前記本発明の一様相による、経口用薬剤学的製剤の製造方法を提供する。
【００４７】
前記薬剤学的製剤の製造方法の詳細は、前記本発明の一様相による薬剤学的製剤に係わる説明がそのまま適用される。
【００４８】
前記顆粒状に成形する段階は、当該技術分野に公知された顆粒の製造方法によって遂行することができる。一具体例において、前記顆粒の成形は、構成成分の湿式粉砕及び圧縮成形を介しても行われる。前記圧縮成形は、例えば、押出成形機に湿式粉砕物を入れてもなされる。
【００４９】
前記球形化させる段階は、前記成形された顆粒を、球形化器を利用し、回転速度約６００〜８００ｒｐｍで約１５〜３５分間球形化させることによってなされる。前記回転速度及び時間範囲に及ばない場合、球形化度が低く、粒度が所望範囲を外れ、製品間均一性が低くなってしまう。前記範囲より速い回転速度に上げることは、機器条件上困難であり、前記範囲より長時間遂行する場合、球形化度がかえって低くなる恐れがある。
【００５０】
前記薬剤学的製剤の製造方法は、前記球形化された徐放性ペレットをカプセルに充填し、カプセル剤を製造する段階を追加して含んでもよい。必要により、前記徐放性ペレットに、薬剤学的に許容可能な添加剤を付加的な構成成分として付加した後、硬質カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造することができる。前記薬剤学的に許容可能な添加剤としては、可塑剤、滑沢剤、その他補助剤などを挙げることができる。
【００５１】
以下、本発明について、実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するものであるのみ、本発明の内容は、下記実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００５２】
実施例１〜３、及び比較例１〜３：タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットの製造
タムスロシン塩酸塩、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）としてのコリコートＳＲ３０Ｄ（Kollicoat ＳＲ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（METOLOSE ９０ＳＨ）、及び希釈剤、をそれぞれ下記表１に記載された量で、高速混合器に入れて混合した後、表１に提示された量の蒸溜水を加えた後、５〜１０分間混合して湿式粉砕した。サイズが０．８ｍｍであるシーブ網を挿入させた押出成形機（extruder）に粉砕物を入れ、スクリュー（screw）速度３５ｒｐｍで取り出した後、球形化器（spheronizer）を利用し、回転速度７５０ｒｐｍで２６分間コアペレットを製造した。
【００５３】
製造されたタムスロシン塩酸塩徐放性ペレット１５０．０重量部に対して、ポリ酢酸ビニルとしてのコリコートＳＲ３０Ｄ ５．５重量部（固形分含量１．７重量部）、ポビドン０．４重量部及びプロピレングリコール（可塑剤）０．４重量部、及び蒸溜水１６．０重量部で構成された被覆液を利用し、日本ダルトン（DALTON）社のＮＱ−１６０流動ベッド（bed）層において、下層噴霧（bottom spray）した。また、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体６．３重量部（固形分１．９重量部）、トリアセチン０．５重量部、及び蒸溜水４０．０重量部で構成された被覆液を、同一設備で下層噴霧した。このとき、入口温度は、３５〜４５℃、出口温度は、２５〜３５℃、被覆液噴霧速度は、７〜１３ｒｐｍ、噴霧空気圧（spraying air）は、５００〜１，０００ｍ３／ｈである条件下で被覆を施し、徐放性コーティング剤に被覆されたタムスロシン塩酸塩徐放性ペレットを得た。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
試験例１：ペレットの粒度評価
前記実施例１〜３、及び比較例１〜３で製造したタムスロシン塩酸塩徐放性ペレットを、０．８５ｍｍシーブと０．５ｍｍシーブとを利用してシービングし、０．８５ｍｍシーブ残留分、０．５ｍｍシーブ残留分及び０．５ｍｍシーブ通過分を分離させた後、０．８５ｍｍ以上、０．５０〜０．８５ｍｍ、及び０．５０ｍｍ以下の粒度を有する粒子の比率を測定した。その結果を下記表２に示した。
【００５６】
【表２】
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【００５７】
実施例１〜３の場合、ペレットの粒度について、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子を、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子を、約１５重量％未満含む本発明の範囲を満足し、ペレットが良好に形成された。一方、比較例１の場合、０．５０ｍｍ以下の粒度を有する小ペレットが１８．２％と、多くの量を占めた。そのような実験結果は、比較例１のように、タムスロシン塩酸塩及びその他添加剤の総重量に対して２５重量％より少量の蒸溜水を使用する場合、小サイズのペレットが多く生じ、粒度が均一ではなく、粒度偏差が大きくなるということを示す。そのような場合、試験例２及び３から予想することができるように、溶出偏差が大きく、含量均一性が低いという問題が生じる。また、比較例２及び３の場合、水分の含量が多く、混合物同士凝集する現象が発生することにより、ペレットが望ましく形成されなかった。
【００５８】
実施例４〜１４、及び比較例４〜８：タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含むカプセルの製造
実施例１で得られた徐放性ペレットを、０．８５ｍｍシーブと０．５ｍｍシーブとを利用してシービングし、０．８５ｍｍシーブ残留分、０．５ｍｍシーブ残留分及び０．５ｍｍシーブ通過分を分離させた。分離されたタムスロシン塩酸塩徐放性ペレットを、下記表３に記載された実施例及び比較例それぞれのの比率に合うように、Turbula混合機（７５ｒｐｍ、１５ｍｉｎ、Ｔ２Ｆ、スイス）を使用して混合し、カプセル充填器を利用して充填した。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
試験例２：溶出試験
前記実施例４〜１４、及び比較例４〜８によって製造したカプセルそれぞれに対して、下記試験条件で溶出試験を行った。
【００６１】
＜溶出試験条件＞
１）溶出方法：米国薬典（ＵＳＰ）の溶出試験第２法（パドル法）
２）溶出液：人工胃液５００ｍｌ（ｐＨ１．２）＋Tween ８０溶液１ｍｌ
３）溶出液量：５００ｍｌ
４）溶出器温度：３７±０．５℃
５）パドル速度：１００ｒｐｍ
６）試験群数：６
７）サンプル採取及びサンプル分析の方法：
試験開始２時間後、当該溶出液１０ｍｌを採取した。採取した液に、内部標準液（水とアセトニトリル（７：３）との混合液中に、０．０００５％ｗ／ｖのプロピルパラベンが溶解された溶液）２．０ｍｌを加えた後、０．４５μｍ以下のメンブレンフィルタで濾過した。濾過液を液体クロマトグラフィ（カラム：コスモシル（Cosmosil）（ＯＤＳ）（４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）Ｃ１８、温度：約４０℃、移動相：過塩素酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ２．０に調整）：アセトニトリル（７：３））を使用し、１．３ｍｌ／分の流速で２５０μｌずつ注入しながら、２２５ｎｍ波長で、ＵＶ検出器で分析した。
８）基準：溶出率１３〜３４％（ＵＳＰ基準）
溶出試験結果、各カプセル別に測定したタムスロシン塩酸塩溶出率の平均値及びその偏差を下記表４に示した。
【００６２】
【表４】
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【００６３】
試験結果、実施例４〜１４のカプセルは、その溶出率が米国薬典で規定している基準１３〜３４％に適し、溶出率の偏差も、３．５％以下と、製品間での優秀な均一性が確保されるということを確認することができた。一方、比較例４及び８は、米国薬典で規定している基準（１３〜３４％）に不適であり、比較例５は、平均溶出率が米国薬典規定の基準値下限値を満足することはするが、個々の溶出率で見れば、基準値を外れる値が存在し、比較例６，７及び８は、実施例４〜１４と異なり、溶出率の偏差が７．０％以上と、製品間の均一性が望ましくないと分かった。また、高溶出偏差により、溶出基準に不適なサンプルも存在した。
【００６４】
試験例３：含量均一性試験
前記実施例４〜１４、及び比較例６〜８によって製造したカプセルそれぞれに対して、下記試験条件で含量均一性を評価した。
【００６５】
＜含量均一性試験条件＞
１）試験方法：米国薬典（ＵＳＰ）タムスロシン塩酸塩カプセルの単位用量均一性（uniformity of dosage unit）規定による
２）試験群数：１０
３）基準：１５以下（ＵＳＰ基準）
【００６６】
【表５】
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【００６７】
含量均一性試験結果、実施例４〜１４で製造したカプセルは、含量均一性が、米国薬典で規定している基準１５以下に適するレベルであり、製品間において、非常に優秀な含量均一性を有するということを確認することができ、それは、本発明のように、粒度が、約０．５０ｍｍ〜０．８５ｍｍである粒子が、約５０〜１００重量％、約０．５０ｍｍ以下の粒子が、約１５重量％未満の比率範囲を満足するペレットを含むカプセルが、含量均一性にすぐれることを示す。
【００６８】
それとは対照的に、比較例６〜８のカプセルは、サンプルごとにその含量変化が激しく、米国薬典で規定している基準に適さないレベルであった。それは、粒度が０．５０ｍｍ以下のペレットと、０．５０ｍｍ以上のペレットとが互いに良好に混合されず、含量均一性が判定値１６以上と、米国薬典で規定している基準に適さないと分かった。
【００６９】
実施例１５：タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む複合剤の製造
下記表６による処方を利用し、実施例１に記載された方法と同一方法により、タムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを製造した。
【００７０】
【表６】
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【００７１】
また、別途にタダラフィル錠剤部を製造した。具体的には、下記表７に示されているような組成で、まず湿式顆粒部を、ハイスピードミキサ（high speed mixer）を利用して混合した後、結合液を投入して練り合わせた。それを、流動層乾燥器（fluid bed）を利用して乾燥させた後で整粒し、湿式顆粒物を製造した。該湿式顆粒物に後混合部の賦形剤を混合した後、ステアリン酸マグネシウムで最終混合した。前記混合物をロータリ打錠機（ＧＲＣ−１８；世宗機械、韓国）で、５．５ｍｍ径である円形パンチを使用して打錠し、錠剤を製造した。その後、オパドライII Yellowを精製水に分散させた液をコーティング液とし、前記製造されたタダラフィル錠剤をコーティングした。
【００７２】
【表７】
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【００７３】
前記得られたタムスロシン徐放性ペレット及びタダラフィル錠剤を、ゼラチンが主基剤である硬質カプセル１号に充填し、タムスロシン０．４ｍｇ及びタダラフィル５ｍｇを含む複合カプセル剤を製造した。そのように製造された複合カプセル剤のタムスロシン及びタダラフィルを含んだ内容物を取り出して撮影した写真を図３に示した。
【００７４】
以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野において当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。従って、前述の実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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