(57)【要約】【課題】トリアゾロピラジン誘導体の結晶質改質体及びこの製造方法を提供する。【解決手段】本出願の化学式１の化合物の結晶質改質体は、肝細胞成長因子(ＨＧＦ ：hepatocyte growth factor)と結合してリン酸化を活性化させることで、細胞の増殖、移動、新生血管の形成を触発するｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制する。よって、本発明の化合物は細胞の異常増殖活性化の過度な血管新生を媒介にする多様な異常増殖性疾患を治療又は予防するのに有用に利用されることができる。【選択図】図１
2019517496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の結晶形改質体に関するものであり、前記結晶形改質体は、
【化１】
2019517496.tif 000005
ＸＲＤピークを示す２θの角度が３．３５゜、６．７５゜、７．９４゜、１０．４０゜及び１２．３７゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)を含むことを特徴とする、化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物。
【請求項２】
前記結晶質改質体Ｉ型の化合物は、ＸＲＤピークを示す２θの角度が１３．８６゜、１５．９６゜、１８．７８゜及び１９．８９゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．
１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の結晶質改質体Ｉ型の
化合物。
【請求項３】
前記結晶質改質体Ｉ型の化合物はＸＲＤピークを示す２θの角度が２０．５９゜、２１．０１゜、２４．８２゜及び２８．４６゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１
゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載の化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化
合物。
【請求項４】
下記化学式１の結晶形改質体に関するものであり、前記結晶形改質体は、
【化１】
2019517496.tif 000006
ＸＲＤピークを示す２θの角度が５．８１゜、７．１０゜、８．４９゜、９．３２゜、１１．７４゜、１５．９７゜及び１６．４５゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０
．１゜)を含むことを特徴とする、化学式１の結晶質改質体ＩＩ型の化合物。
【請求項５】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が１６．８５゜、１７．９５゜、１９．５９゜、１９．９３゜、２０．９１゜、２２．６３゜及び２４．５０゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜
２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載の化学式１の結晶質改
質体ＩＩ型の化合物。
【請求項６】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が２６．８６゜、２９．６２゜、３０．９５゜、３２．５１゜及び３７．１５゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の化学式１の結晶質改質体ＩＩ型の化合物。
【請求項７】
下記化学式１の結晶形改質体に関するものであり、前記結晶形改質体は、
【化１】
2019517496.tif 000007
ＸＲＤピークを示す２θの角度が３．０１゜、６．８１゜、７．３３゜及び１２．２８゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)を含むことを特徴とする、化学式１の結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物。
【請求項８】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が１３．４４゜、１３．７７゜、１６．０３゜及び２０．５９゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むＸＲＤピークを特徴とする、請求項７に記載の化学式１の結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物。
【請求項９】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が２３．９９゜、３０．７１゜及び３３．５８゜(Ｃｕ
−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項８に
記載の化学式の結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物。
【請求項１０】
下記化学式１の結晶形改質体に関するものであり、前記結晶形改質体は、
【化１】
2019517496.tif 000008
ＸＲＤピークを示す２θの角度が５．８１゜、６．９３゜、８．４２゜、９．４３゜及び１１．５３゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)を含むことを特徴とする、化学式１の結晶質改質体ＩＶ型の化合物。
【請求項１１】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が１４．８４゜、１６．３３゜、１６．８９゜、１７．７９゜及び１９．９２゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の化学式１の結晶質改質体ＩＶ型の化合物。
【請求項１２】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が２４．２０゜、２６．８８゜、２７．４１゜、２８．８５゜及び３２．０４゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の化学式１の結晶質改質体ＩＶ型の化合物。
【請求項１３】
下記化学式１の結晶形改質体に関するものであり、前記結晶形改質体は、
【化１】
2019517496.tif 000009
ＸＲＤピークを示す２θの角度が８．７１゜、９．６７゜、１１．３６゜及び１１．６６゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)を含むことを特徴とする、化学式１の結晶質改質体Ｖ型の化合物。
【請求項１４】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が１３．４４゜、１６．２３゜、１８．８０゜及び２１．０９゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の化学式１の結晶質改質体Ｖ型の化合物。
【請求項１５】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が２１．４４゜、２３．５５゜及び２３．９６゜(Ｃｕ
−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１４
に記載の化学式１の結晶質改質体Ｖ型の化合物。
【請求項１６】
下記化学式１の結晶形改質体に関するものであり、前記結晶形改質体は、
【化１】
2019517496.tif 000010
ＸＲＤピークを示す２θの角度が３．４０゜、６．９６゜、７．５０゜、９．６８゜及び１２．５０゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)を含むことを特徴とする、化学式１の結晶質改質体ＶＩ型の化合物。
【請求項１７】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が１３．４６゜、１３．９８゜、１５．６５゜、１７．７０゜及び２１．０５゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の化学式１の結晶質改質体ＶＩ型の化合物。
【請求項１８】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が２４．６０゜、３０．４６゜、３２．４５゜及び３３．０４゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の化学式１の結晶質改質体ＶＩ型の化合物。
【請求項１９】
下記化学式１の結晶形改質体に関するものであり、前記結晶形改質体は、
【化１】
2019517496.tif 000011
ＸＲＤピークを示す２θの角度が３．０９゜、６．３１゜及び６．７８゜(Ｃｕ−Ｋα
１放射線を使って゜２θ±０．１゜)を含むことを特徴とする、化学式１の結晶質改質体
ＶＩＩ型の化合物。
【請求項２０】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が７．３０゜、９．５４゜及び１１．６７゜(Ｃｕ−Ｋ
α１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記
載の化学式１の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物。
【請求項２１】
ＸＲＤピークを示す２θの角度が１３．０４゜、１４．８４゜及び２４．００゜(Ｃｕ
−Ｋα１放射線を使って゜２θ±０．１゜)をさらに含むことを特徴とする、請求項２０
に記載の化学式１の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項２１のいずれか一つに記載の化学式１の結晶質改質体を有効成分で
含む胃癌を治療するための薬学組成物。
【請求項２３】
前記薬学組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤、補強剤、希釈剤、担体のうちで選択される一つ以上の追加的な化合物をさらに含むことを特徴とする、請求項２２に記載の薬学組成物。
【請求項２４】
請求項１乃至請求項３のいずれか一つに記載の結晶質改質体Ｉ型の製造方法であって、
(ａ)化学式１の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをエタノール(ＥｔＯＨ)３０ｍＬ乃至７０ｍＬ及びエチルアセテート(ＥＡ)１ｍＬ乃至３ｍＬでなされた溶媒混合物に撹拌させる段階と、
(ｂ)段階(ａ)で生成された分散液を３０分間乃至６０分間５５℃乃至９５℃で撹拌して氷水水槽で５℃乃至４５℃で冷凍させる段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収し、蒸溜水で後続洗浄して、２０℃乃至４５℃で減圧乾燥させる段階と、を含むことを特徴とする結晶質改質体Ｉ型の製造方法。
【請求項２５】
請求項４乃至請求項６のいずれか一つに記載の結晶質改質体ＩＩ型の製造方法であって、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをメタノール０．５ｍＬ乃至２ｍＬに溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収し蒸溜水で後続洗浄して２０℃乃至４５℃で２４時間に減圧乾燥させる段階と、を含むことを特徴とする結晶質改質体ＩＩ型の製造方法。
【請求項２６】
請求項７乃至請求項９のうちでいずれか一つの結晶質改質体ＩＩＩ型の製造方法であって、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)０．５ｍＬ乃至２ｍＬに溶解させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収し蒸溜水で後続洗浄して２０℃乃至６０℃で２４時間に蒸発乾燥させる段階と、を含むことを特徴とする結晶質改質体ＩＩＩ型の製造方法。
【請求項２７】
請求項１０乃至請求項１２項のうちでいずれか一つの結晶質改質体ＩＶ型の製造方法であって、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをジクロロメタン０．５ｍＬ乃至１ｍＬに溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)の溶液にアセトニトリル(ＡＣＮ)１ｍＬ乃至５ｍＬを添加して４時間に冷蔵保管させる段階と、
(ｄ)段階(ｃ)で生成された化合物を濾過後に１５℃乃至２８℃で２４時間に乾燥させる段階と、を含むことを特徴とする結晶質改質体ＩＶ型の製造方法。
【請求項２８】
請求項１３乃至請求項１５のうちでいずれか一つの結晶質改質体Ｖ型の製造方法であって、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)０．５ｍＬ乃至１ｍＬに溶解させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過して溶媒ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を完全に蒸発させた後に乾燥させる段階と、を含むことを特徴とする結晶質改質体Ｖ型の製造方法。
【請求項２９】
請求項１６乃至請求項１８のうちでいずれか一つの結晶質改質体ＶＩ型の製造方法であって、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをジクロロメタン０．２ｍＬ乃至１ｍＬに溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収してメタノール１ｍＬ乃至４ｍＬを添加後に生成された結晶を蒸溜水で後続洗浄し１５℃乃至２８℃で乾燥させる段階と、を含むことを特徴とする結晶質改質体ＶＩ型の製造方法。
【請求項３０】
請求項１９乃至請求項２１のうちでいずれか一つの結晶質改質体ＶＩＩ型の製造方法であって、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇを水０．５ｍＬ乃至２ｍＬに溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収して１５℃乃至２８℃で乾燥させる段階と、を含むことを特徴とする結晶質改質体ＶＩＩ型の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロピラジン誘導体の結晶質改質体及びこの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１の化合物は、２０１２年８月１３日に出願した韓国公開特許公報１０−２０１４−００２２２２９号に最初に記載されたものである。化学式１の化合物は前記文献で化学式１７として開示しているが、前記化学式１の化合物の結晶質改質体に対しては言及していない。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
特定の結晶質、すなわち薬学化合物の構造体又は多形体は、好適な薬学投薬量形態の開発に含まれるものへの関心対象となることができる。これは特定多形体が臨床性及び安全性の研究の間に一定に維持されていない場合、使用又は測定された正確な投薬量は、一つの配置から他の配置に対して比べることができないためである。
【０００５】
使用のために薬学化合物が一旦製造されると、それぞれの投薬量形態で運搬される構造体又は多形体を確認し、製造過程が等しい形態を運んで同量の薬物をそれぞれの投薬量に確実に含ませることが重要である。よって、単一構造体或いは多形体、又は、構造体或いは多形体の公知の組合せが存在することを確実にすることが不可欠である。また、特性構造体又は多形体は、強化された熱力学的安全性を示すことができ、薬学剤形に含ませるために他の構造体又は多形体よりも好適なことがある。
【０００６】
本出願で任意の参照文献の言及は、参照文献が本出願に関連する先行技術ということを許容するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】韓国公開公報２０１４-００２２２２９号
【特許文献２】韓国公開公報２０１１-０１１１４７２号
【特許文献３】米国特許第８５０７４８７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願は、トリアゾロピラジン誘導体の結晶質改質体及びこの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願は、下記化学式１の化合物の結晶質改質体及びこの製造方法を提供する。
【００１０】
【化１】
2019517496.tif 000004
【００１１】
本発明者らは、チロシンキナーゼに対する抑制活性を有する化合物を発掘することで、異常なチロシンキナーゼの活性によって誘発される多様な異常増殖性疾患(hyper proliferative disorder)を、効率的に予防又は治療するための組成物を開発するために鋭意研究努力した。その結果、今まで知られない前記化学式１の化合物の結晶質改質体がｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制させるという事実を見出した。
【００１２】
本発明によれば、本発明の化学式１の化合物の結晶質改質体は、肝細胞成長因子(hepatocyte growth factor、ＨＧＦ)と結合してリン酸化を活性化させることで、細胞の増殖、移動、新生血管の形成を触発するｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制する。よって、本発明の化合物は、細胞の異常増殖活性化の過度な血管新生を媒介とする多様な異常増殖性疾患を治療又は予防するために有効に利用することができる。
【００１３】
また、化学式１の化合物の結晶質改質体の製造は、最終的に得られる形態の純度を増加させるために用いることができる。また、化学式１の化合物の結晶質改質体は、相異する物理的特性、例えば、融点、吸湿性、溶解度、流動特性又は熱力学安全性を示すことができる。したがって、化学式１の化合物の結晶質改質体は、与えられた用途又は側面、例えば薬物製造過程で、別個の投与形態、例えば、錠剤、カプセル、軟膏、懸濁液或いは溶液で、又は、最適の薬動学的特性を有する薬物形態の製造で中間体としての用途のために、最も好適な形態を選択するために用いることができる。
【００１４】
前記化学式１の化合物の結晶質改質体Ｉ型の化合物のＸＲＤピークは、例えば、３．３５゜、６．７５゜、７．９４゜、１０．４０゜及び１２．３７゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を
使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また、他の具現例で、前記化学式１の
化合物の結晶質改質体Ｉ型の化合物のＸＲＤピークは、１３．８６゜、１５．９６゜、１８．７８゜及び１９．８９゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また、一つの例示で、前記化学式１の化合物の結晶質改質体Ｉ型の化合物のＸＲＤピークは、２０．５９゜、２１．０１゜、２４．８２゜及び２８．４６゜(Ｃｕ−
Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。一具現例で、化学式１
の化合物の結晶質改質体Ｉ型の化合物のＸＲＤピークは、望ましくは、３．３５゜、６．７５゜、７．９４゜、１０．４０゜、１２．３７゜、１３．８６゜、１５．９６゜、１８．７８゜、１９．８９゜、２０．５９゜、２１．０１゜、２４．８２゜及び２８．４６゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。
【００１５】
前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、例えば、５．８１゜、７．１０゜、８．４９゜、９．３２゜、１１．７４゜、１５．９７゜及び１６．４５゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また他の具現例で、前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、１６．８５゜、１７．９５゜、１９．５９゜、１９．９３゜、２０．９１゜、２２．６３゜及び２４．５０゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また、一つの例示で、前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、２６．８６゜、２９．６２゜、３０．９５゜、３２．５１゜及び３７．１５゜(Ｃ
ｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。一具現例で、化学
式１の化合物の結晶質改質体ＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、望ましくは、５．８１゜
、７．１０゜、８．４９゜、９．３２゜、１１．７４゜、１５．９７゜、１６．４５゜、１６．８５゜、１７．９５゜、１９．５９゜、１９．９３゜、２０．９１゜、２２．６３゜、２４．５０゜、２６．８６゜、２９．６２゜、３０．９５゜、３２．５１゜及び３７．１５゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。
【００１６】
前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、例えば、３．０１゜、６．８１゜、７．３３゜及び１２．２８゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２
θ、±０．１゜)を含むことができる。また他の具現例で、前記化学式１の化合物の結晶
質改質体ＩＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、１３．４４゜、１３．７７゜、１６．０３゜及び２０．５９゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また、一つの例示で、前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、２３．９９゜、３０．７１゜及び３３．５８゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使っ
て゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。一具現例で、化学式１の化合物の結晶質改
質体ＩＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、望ましくは、３．０１゜、６．８１゜、７．３３゜、１２．２８゜、１３．４４゜、１３．７７゜、１６．０３゜、２０．５９゜、２３．９９゜、３０．７１゜及び３３．５８゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．
１゜)を含むことができる。
【００１７】
前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＶ型の化合物のＸＲＤピークは、例えば、５．８１゜、６．９３゜、８．４２゜、９．４３゜及び１１．５３゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を
使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また他の具現例で、前記化学式１の化
合物の結晶質改質体ＩＶ型の化合物のＸＲＤピークは、１４．８４゜、１６．３３゜、１６．８９゜、１７．７９゜及び１９．９２゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０
．１゜)を含むことができる。また、一つの例示で、前記化学式１の化合物の結晶質改質
体ＩＶ型の化合物のＸＲＤピークは、２４．２０゜、２６．８８゜、２７．４１゜、２８．８５゜及び３２．０４゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。一具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＶ型の化合物のＸＲＤピークは、望ましくは、５．８１゜、６．９３゜、８．４２゜、９．４３゜、１１．５３゜、１４．８４゜、１６．３３゜、１６．８９゜、１７．７９゜、１９．９２゜、２４．２０゜、２６．８８゜、２７．４１゜、２８．８５゜及び３２．０４゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を
使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。
【００１８】
前記化学式１の化合物の結晶質改質体Ｖ型の化合物のＸＲＤピークは、例えば、８．７１゜、９．６７゜、１１．３６゜及び１１．６６゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ
、±０．１゜)を含むことができる。また他の具現例で、前記化学式１の化合物の結晶質
改質体Ｖ型の化合物のＸＲＤピークは１３．４４゜、１６．２３゜、１８．８０゜及び２１．０９゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また、一つの例示で、前記化学式１の化合物の結晶質改質体Ｖ型の化合物のＸＲＤピークは、２１．４４゜、２３．５５゜及び２３．９６゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±
０．１゜)を含むことができる。一具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体Ｖ型の化
合物のＸＲＤピークは、望ましくは、８．７１゜、９．６７゜、１１．３６゜、１１．６６゜、１３．４４゜、１６．２３゜、１８．８０゜、２１．０９゜、２１．４４゜、２３．５５゜及び２３．９６゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。
【００１９】
前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＶＩ型の化合物のＸＲＤピークは、例えば、３．４０゜、６．９６゜、７．５０゜、９．６８゜及び１２．５０゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を
使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また他の具現例で、前記化学式１の化
合物の結晶質改質体ＶＩ型の化合物のＸＲＤピークは、１３．４６゜、１３．９８゜、１５．６５゜、１７．７０゜及び２１．０５゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０
．１゜)を含むことができる。また、一つの例示で、前記化学式１の化合物の結晶質改質
体ＶＩ型の化合物のＸＲＤピークは、２４．６０゜、３０．４６゜、３２．４５゜及び３３．０４゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。一具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＶＩ型の化合物のＸＲＤピークは、望ましくは、３．４０゜、６．９６゜、７．５０゜、９．６８゜、１２．５０゜、１３．４６゜、１３．９８゜、１５．６５゜、１７．７０゜、２１．０５゜、２４．６０゜、３０．４６゜、３２．４５゜及び３３．０４゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。
【００２０】
前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、例えば、３．０９゜、６．３１゜及び６．７８゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また他の具現例で、前記化学式１の化合物の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、７．３０゜、９．５４゜及び１１．６７゜(Ｃｕ−Ｋα１放
射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。また、一つの例示で、前記化学
式１の化合物の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、１３．０４゜、１４．８４゜及び２４．００゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。一具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物のＸＲＤピークは、望ましくは、３．０９゜、６．３１゜、６．７８゜、７．３０゜、９．５４゜、１１．６７゜、１３．０４゜、１４．８４゜及び２４．００゜(Ｃｕ−Ｋα１放射線を使って
゜２θ、±０．１゜)を含むことができる。
【００２１】
本出願の他の様態によれば、本発明は、化学式１の化合物の結晶質改質体の治療的有効量を含む薬学組成物を提供する。例えば、本発明は、上述した化学式１の化合物の結晶質改質体を有効成分で含む異常増殖性疾患(hyper proliferative disorder)の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。
【００２２】
本明細書で用語“異常増殖性疾患(hyper proliferative disorder)”は、正常に成長中である動物体内で一般的な制限手段によって調節されない過度な細胞の成長、分裂及び移動に起因して誘発される病的状態を意味する。本発明の組成物で予防又は治療される異常増殖性疾患には、例えば、癌、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管性緑内障、紅皮症、増殖性網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、骨関節炎、自家免疫疾患、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝経病症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病症、悪性神経火症、血栓性微小血管障害症、器官移植拒否及び新糸球体病症があるが、これに制限されないで細胞の非正常的な増殖及び新生血管の過度な生成によって発生するすべての異常増殖性疾患が含まれる。
【００２３】
より望ましくは、本発明の組成物で予防及び治療することができる異常増殖性疾患の一つである癌は、肺癌、胃癌、膵膓癌、大膓癌、卵巣癌、腎臓細胞癌、前立腺癌又は脳腫瘍である。
【００２４】
本発明の組成物が薬剤学的組成物で製造される場合、本発明の薬剤学的組成物は薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に利用されるものであり、ラクトース、デクストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、滑石、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分ら以外に滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などを追加で含むことができる。
【００２５】
また、本出願は、前記化学式１の化合物の結晶質改質体の製造方法に関するものである。
【００２６】
本出願の製造方法の一具現例において、化学式１の化合物の結晶質改質体Ｉ型の製造方法は、
(ａ)化学式１の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをエタノール(ＥｔＯＨ)３０ｍＬ乃至７０ｍＬ及びエチルアセテート(ＥＡ)１ｍＬ乃至３ｍＬでなされた溶媒混合物に撹拌させる段階と、
(ｂ)段階(ａ)で生成された分散液を３０分間乃至６０分間で５５℃乃至９５℃で撹拌して、氷水水槽で５℃乃至４５℃で冷凍させる段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収して蒸溜水で後続洗浄して２０℃乃至４５℃で減圧乾燥させる段階と、を含むことができる。
【００２７】
本出願のまた他の具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＩ型の製造方法は、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをメタノール０．５ｍＬ乃至２ｍＬに溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収して蒸溜水で後続洗浄し２０℃乃至４５℃で２４時間に減圧乾燥させる段階と、を含むことができる。
【００２８】
本出願のまた他の具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＩＩ型の製造方法は、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)０．５ｍＬ乃至２ｍＬに溶解させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収して蒸溜水で後続洗浄し２０℃乃至６０℃で２４時間に蒸発乾燥させる段階を含むことができる。
【００２９】
本出願のまた他の具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＩＶ型の製造方法は、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをジクロロメタン０．５ｍＬ乃至１ｍＬに、溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)の溶液にアセトニトリル(ＡＣＮ)１ｍＬ乃至５ｍＬを添加して４時間に冷蔵保管させる段階と、
(ｄ)段階(ｃ)で生成された化合物を濾過後に１５℃乃至２８℃で２４時間に乾燥させる段階を含むことができる。
【００３０】
本出願のまた他の具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体Ｖ型の製造方法は、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)０．５ｍＬ乃至１ｍＬに溶解させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過して溶媒ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を完全に蒸発させた後に乾燥させる段階を含むことができる。
【００３１】
本出願のまた他の具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＶＩ型の製造方法は、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇをジクロロメタン０．２ｍＬ乃至１ｍＬに溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収してメタノール１ｍＬ乃至４ｍＬを添加後に生成された結晶を蒸溜水で後続洗浄して１５℃乃至２８℃で乾燥させる段階を含むことができる。
【００３２】
本出願のまた他の具現例で、化学式１の化合物の結晶質改質体ＶＩＩ型の製造方法は、
(ａ)化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物３０ｍｇ乃至７０ｍｇを水０．５ｍＬ乃至２ｍＬに溶解又は分散させる段階と、
(ｂ)１時間乃至２４時間に１５℃乃至２８℃で段階(ａ)で生成された分散液を撹拌する段階と、
(ｃ)(ｂ)で沈澱された物質を濾過によって回収して１５℃乃至２８℃で乾燥させる段階を含むことができる。
【００３３】
本出願の化学式１の結晶質改質体の製造方法において、濾過段階及び乾燥段階は通常の方法を使用することができ、特別に制限されもものではない。また、本明細書における用語「室温」は、室内温度を意味し、例えば、１５℃乃至２８℃の温度を意味する。
【発明の効果】
【００３４】
本出願は、トリアゾロピラジン誘導体の結晶質改質体化合物及びこの製造方法に関するものであり、前記化合物はｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの活性を効率的に抑制することで非正常的なキナーゼの活性による過度な細胞増殖及び成長と関連された多様な異常増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症などの治療剤で有用に利用されることができる。また、前記結晶質改質体化合物を有効成分で含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物及び異常増殖性疾患(hyper proliferative disorder)の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明の化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)を示す。
【図２】本発明の化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物のHeat Flowを示す。
【図３】本発明の化学式１の結晶質改質体ＩＩ型の化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)を示す。
【図４】本発明の化学式１の結晶質改質体ＩＩ型の化合物のHeat Flowを示す。
【図５】本発明の化学式１の結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)を示す。
【図６】本発明の化学式１の結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物のHeat Flowを示す。
【図７】本発明の化学式１の結晶質改質体ＩＶ型の化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)を示す。
【図８】本発明の化学式１の結晶質改質ＩＶ型の化合物のHeat Flowを示す。
【図９】本発明の化学式１の結晶質改質体Ｖ型の化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)を示す。
【図１０】本発明の化学式１の結晶質改質体Ｖ型の化合物のHeat Flowを示す。
【図１１】本発明の化学式１の結晶質改質体ＶＩ型の化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)を示す。
【図１２】本発明の化学式１の結晶質改質体ＶＩ型の化合物のHeat Flowを示す。
【図１３】本発明の化学式１の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)を示す。
【図１４】本発明の化学式１の結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物のHeat Flowを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本出願による実施例を通じて本出願をより詳しく説明するが、本出願の範囲が下記に提示された実施例によって制限されるものではない。
【００３７】
本発明は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を抑制させることで多様な異常増殖性疾患(hyper
proliferative disorder)を効率的に予防又は治療することができる前述した化学式１の化合物の結晶質改質体及びこの製造方法に関するものである。前記化学式１で示される化合物は、先行文献である韓国公開特許１０-２０１４-００２２２２９号に提示された方法によって製造したし、本発明は前記化学式１で表示される化合物の新規結晶形に関するものであり、以下では前記化学式１の化合物を結晶化させる方法に対して記述する。
【００３８】
以下、次に説明する実施例は、多くの他の形態に変形することができるし、本発明の範囲は以下に詳述される実施例に限定されるものではない。本発明の実施例は、当該分野で通常の知識を有する者に、本発明をより完全に説明するために提供するものである。
【００３９】
実施例１:結晶質改質体Ｉ型の化合物の製造
化学式１の化合物５０ｍｇをエタノール(ＥｔＯＨ)５０ｍＬ及びエチルアセテート(Ｅ
Ａ)１ｍＬを含む溶媒混合物として１時間に７５℃で撹拌した。前記分散液を氷水水槽で
２５℃で冷凍させ、濾過して、生成された結晶を室温条件で減圧乾燥させた。前記製造された結晶質改質体Ｉ型化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)結果を図１に示し、Heat Flowを図２に示す。
【００４０】
実施例２:結晶質改質体ＩＩ型の化合物の製造
化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物略５０ｍｇを１ｍＬのメタノールに分散させて、２４時間、１００ｒｐｍ、室温でスラリとして攪拌した。分散液をそれから濾過して、生成された結晶を室温条件で２４時間に減圧乾燥させた。前記製造された結晶質改質体ＩＩ型化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)結果を図３に示し、Heat Flowを図４に示す。
【００４１】
実施例３:結晶質改質体ＩＩＩ型の化合物の製造
化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物略５０ｍｇを１ｍＬのテトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)に溶解させた。製造された混合物をそれから濾過し、生成された結晶を４０℃条件で
蒸発乾燥させた。前記製造された結晶質改質体ＩＩＩ型化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)結果を図５に示し、Heat Flowを図６に示す。
【００４２】
実施例４:結晶質改質体ＩＶ型の化合物の製造
化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物略５０ｍｇを０．５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた後、アセトニトリル３ｍＬを添加して４時間に冷蔵保管させた。前記製造された結晶物を濾過して室温条件で２４時間に乾燥させた。前記製造された結晶質改質体ＩＶ型化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)結果を図７に示し、Heat Flowを図８に示す。
【００４３】
実施例５:結晶質改質体Ｖ型の化合物の製造
化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物略５０ｍｇを１ｍＬのジメチルスルホキシド(Ｄ
ＭＳＯ)に溶解させた。製造された混合物を濾過して、溶媒ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を完全に蒸発させた後、生成された結晶を室温条件で２４時間に乾燥させた。前記製
造された結晶質改質体Ｖ型化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)結果を図９に示し
、Heat Flowを図１０に示す。
【００４４】
実施例６:結晶質改質体ＶＩ型の化合物の製造
化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物略５０ｍｇを０．５ｍＬのジクロロメタンに溶解
させて濾過した後メタノール３ｍＬを添加した。生成された結晶を蒸溜水に後続洗浄し、室温条件で２４時間に乾燥させた。前記製造された結晶質改質体ＶＩ型化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)結果を図１１に示し、Heat Flowを図１２に示す。
【００４５】
実施例７:結晶質改質体ＶＩＩ型の化合物の製造
化学式１の結晶質改質体Ｉ型の化合物５０ｍｇを１ｍＬの水に分散させ、２４時間、１００ｒｐｍ、室温でスラリとして攪拌した。分散液を濾過し、生成された結晶を室温条件で２４時間に乾燥させた。前記製造された結晶質改質体ＶＩＩ型化合物の粉末Ｘ線回折分析(diffractogram)結果を図１３に示し、Heat Flowを図１４に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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2019517496.tif 000027
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