(57)【要約】  本明細書では、アテローム性動脈硬化症の退縮および／または心血管アウトカムの改善を含む治療を提供する療法の組み合わせが提供される。一般的に記載すると、これは、第２のＰＣＳＫ９阻害薬療法（ＰＣＳＫ９抗体または抗ＲＮＡなど）と併用された第１の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法）を含む。対象のＬＤＬ−Ｃレベルを非常に低いレベルに低下させるために十分に高いレベルにおける、十分な期間にわたる両方の療法の適用は、アテローム性動脈硬化症からのさらなる保護の追加的な利益をもたらし、かつ対象の心血管アウトカムを改善することが確認された。
2019533715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む第２の療法を前記対象に施すことと
を含み、前記第１および第２の療法の両方は、前記対象における冠動脈アテローム性硬化症を回復に向かわせるのに十分な量および時間で前記対象に施され、前記第１の療法は、前記第２の療法と同じではない、方法。
【請求項２】
冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、
ｂ．前記ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項３】
対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させる方法であって、
少なくともスタチンによる中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ＬＤＬ−Ｃレベルを９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を前記対象に投与し、それにより前記対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させることと
を含む方法。
【請求項４】
対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法であって、
ａ．少なくともスタチンによる中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ｂ．ＬＤＬ−Ｃレベルを９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を前記対象に投与し、それにより前記対象における総アテローム体積を減少させることと
を含む方法。
【請求項５】
冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．スタチン不耐症対象を識別することと、
ｂ．前記スタチン不耐症対象に少なくとも低用量のスタチン処置を施すことと、
ｃ．ある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体を前記対象に投与し、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置することと
を含む方法。
【請求項６】
患者におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる方法であって、ヒトＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体を、アテローム動脈硬化性プラークを有する対象に投与することを含み、前記対象は、最適化されたスタチン療法を受けており、それにより前記対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる、方法。
【請求項７】
十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにエボロクマブおよびスタチン療法を併用する方法であって、
少なくとも中強度のスタチン療法を対象に施すことと、
前記対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のエボロクマブを前記対象に投与することと、
前記対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することと
を含む方法。
【請求項８】
冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、
前記ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項９】
対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させる方法であって、
少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ＬＤＬ−Ｃレベルを９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を前記対象に投与し、それにより前記対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させることと
を含む方法。
【請求項１０】
対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法であって、
少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ＬＤＬ−Ｃレベルを９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を前記対象に投与し、それにより前記対象における総アテローム体積を減少させることと
を含む方法。
【請求項１１】
疾患の進行を抑制する方法であって、
６０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、
少なくとも中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を前記対象に施すことと、
前記対象の前記ＬＤＬ−Ｃレベルを３０ｍｇ／ｄＬに低下させるのに十分なレベルでＰＣＳＫ９阻害薬を投与し、それにより疾患の進行を抑制することと
を含む方法。
【請求項１２】
十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにＰＣＳＫ９阻害薬療法および非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を併用する方法であって、
少なくとも中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を対象に施すことと、
前記対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のＰＣＳＫ９阻害薬を前記対象に投与することと、
前記対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することと
を含む方法。
【請求項１３】
心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を前記対象に施すことと
を含み、前記第１および第２の療法の両方は、前記対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で前記対象に施され、前記第１の療法は、前記第２の療法と同じではなく、前記リスクは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合、またはｂ）心血管死、心筋梗塞もしくは脳卒中の複合である、方法。
【請求項１４】
心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を前記対象に施すことと
を含み、前記第１および第２の療法の両方は、前記対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で前記対象に施され、前記第１の療法は、前記第２の療法と同じではなく、前記リスクは、致死性ＭＩおよび／または非致死性ＭＩならびに致死性および／または非致死性冠動脈血行再建術の複合である、方法。
【請求項１５】
主要有害下肢イベント（「ＭＡＬＥ」）のリスクを低減する方法であって、
非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、
抹消動脈疾患（「ＰＡＤ」）を有する前記対象にスタチンを投与することと
を含む方法。
【請求項１６】
主要有害心血管イベント（「ＭＡＣＥ」）のリスクを低減する方法であって、
非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、
ＰＡＤを有する前記対象にスタチンを投与することと
を含む方法。
【請求項１７】
心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に提供することと、
ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を前記対象に提供することと
を含み、前記第１および第２の療法の両方は、前記対象に施され、前記対象は、１１．８ｍｇ／ｄＬ〜５０のＬｐ（ａ）レベルを有する、方法。
【請求項１８】
対象における主要血管イベントのリスクを低減する方法であって、
１）（ａ）最近のＭＩ、（ｂ）複数のＭＩ既往または（ｃ）多枝疾患の少なくとも１つを有する対象を識別することと、
２）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に提供することと、
３）ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を前記対象に提供し、それにより前記対象が主要血管イベントを有するリスクを低減することと
を含む方法。
【請求項１９】
心血管イベントのリスクを低減する方法であって、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象に、前記ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１６年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／４２１６８５号、２０１７年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４７１８７４号、２０１７年６月５日に出願された米国仮特許出願第６２／５１５１１７号、２０１７年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６２／５８１２４４号および２０１７年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／５８４６００号に対する優先権を主張するものであり、これらは、それぞれその内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
電子フォーマットの配列表
本願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、作製開始２０１７年１１月８日、最終保存２０１７年１１月１３日のＡＰＭＯＬ０１８ＷＯ．ＴＸＴという名称のファイルとして提出され、サイズが８８，３２５バイトである。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、アテローム動脈硬化性心血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症の併用療法に関する。
【背景技術】
【０００４】
過去数十年間にわたって開発されてきた、コレステロール管理において利用可能な多くの様々なＬＤＬ低下療法がある。これらの化合物およびこれらの化合物を使用する方法は、種々の対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを種々のレベルに低下させるのに有効であることが見出されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）その対象に第２の療法を施すこととを含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む。第１および第２の療法の両方は、対象における冠動脈アテローム性硬化症を回復に向かわせるのに十分な量および時間で対象に施され、および第１の療法は、第２の療法と同じではない。
【０００６】
いくつかの実施形態では、第１の療法は、スタチン、例えば、以下に限定されないが、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ）、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ、ＡＬＴＯＰＲＥＶ）、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム（ＣＲＥＳＴＯＲ）およびシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）；ＡＤＶＩＣＯＲ（ロバスタチン＋ナイアシン）、ＣＡＤＵＥＴ（アトルバスタチン＋アムロピジン）；選択的コレステロール吸収阻害薬、例えば、以下に限定されないが、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ）；脂質低下療法（ＬＬＴ）、例えば、以下に限定されないが、フィブラートもしくはフィブリン酸誘導体、例えば、以下に限定されないが、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ）、フェノフィブラート（ＡＮＴＡＲＡ、ＬＯＦＩＢＲＡ、ＴＲＩＣＯＲ、ＴＲＩＧＬＩＤＥ）およびクロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ）；樹脂、例えば、以下に限定されないが、コレスチラミン（ＱＵＥＳＴＲＡＮ、ＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ  ＬＩＧＨＴ）、コレスチポール（ＣＨＯＬＥＳＴＩＤ）およびコレセベランＨＣｌ（ＷＥＬＣＨＯＬ）ならびに／またはこれらの組み合わせ、例えば、以下に限定されないが、ＶＹＴＯＲＩＮ（シンバスタチン＋エゼチミブ）の少なくとも１種から選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することとを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させる方法が提供される。この方法は、ａ）少なくともスタチンによる中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与し、それにより対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させることとを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法が提供される。この方法は、ａ）少なくともスタチンによる中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与し、それにより総アテローム体積率を減少させることとを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）冠動脈アテローム性硬化症を有する対象に最適なスタチン処置を施すことと、ｂ）同時にある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することとを含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）スタチン不耐症対象を識別することと、ｂ）そのスタチン不耐症対象に少なくとも低用量のスタチン処置を施すことと、ｃ）ある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与し、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置することとを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症の退縮をもたらす方法であって、最適化されたレベルのスタチンを受けている対象を提供することと、冠動脈アテローム性硬化症を退縮させるのに十分なレベルで抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することとを含み、退縮は、ＰＡＶまたはＴＡＶのゼロ未満の変化である、方法が提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させる方法が提供される。この方法は、抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することを含む。対象は、冠動脈アテローム性硬化症を有する。対象は、少なくとも１年間にわたり、最適化されたスタチン療法を受け、および対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、その少なくとも１年間にわたり、８０ｍｇ／ｄＬ以下の平均値まで減少する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、心血管イベントの相対リスクを少なくとも１０％低減する方法が提供される。この方法は、少なくとも中強度のスタチンを受けている対象に、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを約２０ｍｇ／ｄＬ低下させるのに十分な量でＰＣＳＫ９中和抗体を投与することを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる方法が提供される。この方法は、ヒトＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体を、アテローム動脈硬化性プラークを有する対象に投与することを含む。対象は、最適化されたスタチン療法も受けており、およびそれによる組み合わせ療法は、対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、疾患の進行を抑制する方法が提供される。この方法は、６０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、少なくとも中強度のスタチン療法を対象に施すことと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを３０ｍｇ／ｄＬに低下させるのに十分なレベルでエボロクマブを投与し、それにより疾患の進行を抑制することとを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにエボロクマブおよびスタチン療法を併用する方法が提供される。この方法は、少なくとも中強度のスタチン療法を対象に施すことと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のエボロクマブを対象に投与することと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することとを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させる方法が提供される。この方法は、ａ）少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けている対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与し、それにより対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させることとを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法が提供される。この方法は、ａ）少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与し、それにより対象における総アテローム体積を減少させることとを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）冠動脈アテローム性硬化症を有する対象に最適な非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を施すことと、ｂ）同時にある量のＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）スタチン不耐症対象を識別することと、ｂ）そのスタチン不耐症対象に低強度のスタチン処置を施すかまたはスタチン処置を施さないことと、ｃ）ある量のＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与し、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置することとを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症の退縮をもたらす方法が提供される。この方法は、最適化されたレベルの非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を受けている対象を提供することと、冠動脈アテローム性硬化症を退縮させるのに十分なレベルでＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。退縮は、ＰＡＶまたはＴＡＶのゼロ未満の変化である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させる方法が提供される。この方法は、ＰＣＳＫ９中阻害剤を対象に投与することを含む。対象は、冠動脈アテローム性硬化症を有する。対象は、少なくとも１年間にわたり、最適化された非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を受ける。対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも１年間にわたり、８０ｍｇ／ｄＬ以下の平均値まで減少する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる方法が提供される。この方法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を、アテローム動脈硬化性プラークを有する対象に投与することを含む。対象は、最適化された非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法も受けており、それにより対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、疾患の進行を抑制する方法が提供される。この方法は、６０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、少なくとも中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を対象に施すことと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを３０ｍｇ／ｄＬに低下させるのに十分なレベルでＰＣＳＫ９阻害薬を投与し、それにより疾患の進行を抑制することとを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにＰＣＳＫ９阻害薬および非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を併用する方法が提供される。この方法は、少なくとも中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を対象に施すことと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することとを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、十分な治療用量の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤に耐えることができない対象を処置する方法が提供される。この方法は、前記対象を識別することと、その対象のＬＤＬコレステロールレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下に減少するまでＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、十分な治療用量のスタチンに耐えることができない対象を処置する方法が提供される。この方法は、前記対象を識別することと、その対象のＬＤＬコレステロールレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下に減少するまでＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することとを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、アテローム動脈硬化性心血管疾患を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）その対象に第２の療法を施すこととを含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含み、第１および第２の療法の両方は、対象におけるアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。第１の療法は、第２の療法と同じではない。リスクは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合、またはｂ）心血管死、心筋梗塞もしくは脳卒中の複合、またはｃ）心血管死、またはｄ）致死性および／もしくは非致死性ＭＩ、またはｅ）致死性および／もしくは非致死性脳卒中、またはｆ）一過性虚血発作、またはｇ）不安定狭心症のための入院、またはｈ）選択的、緊急のおよび／もしくは切迫した冠動脈血行再建術である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）その対象に第２の療法を施すこととを含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含み、第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。第１の療法は、第２の療法と同じではない。リスクは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合、またはｂ）心血管死、心筋梗塞もしくは脳卒中の複合、またはｃ）心血管死、またはｄ）致死性および／もしくは非致死性ＭＩ、またはｅ）致死性および／もしくは非致死性脳卒中、またはｆ）一過性虚血発作、またはｇ）不安定狭心症のための入院、またはｈ）選択的、緊急のおよび／もしくは切迫した冠動脈血行再建術である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、緊急冠動脈血行再建術のリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）その対象に第２の療法を施すこととを含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む。第１および第２の療法の両方は、対象におけるアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではない。
【００３４】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）心血管疾患を有する対象を識別することと、ｂ）心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中もしくは一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院の少なくとも１つのリスクを低減するのに十分な量および時間にわたってＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に施すことと、ｂ）ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すこととを含む。第１および第２の療法の両方は、少なくとも５年間にわたって対象に施され、および第１の療法は、第２の療法と同じではなく、対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、５０ｍｇ／ｄＬ以下に維持される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することを含む。この方法は、ｂ）対象に第２の療法を施すことをさらに含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。第１の療法は、第２の療法と同じではない。リスクは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の少なくとも１つである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、対象を処置する方法が提供される。この方法は、末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）を有する対象を識別することと、対象におけるＰＣＳＫ９活性のレベルを低下させることとを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、対象における有害下肢イベントのリスクを低減する方法であって、ＰＡＤを有する対象におけるＰＣＳＫ９の活性レベルを低下させることを含む方法が提供される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、主要有害心血管イベント（「ＭＡＣＥ」）のリスクを低減する方法が提供される。この方法は、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、スタチンをその対象に投与することとを含む。対象は、ＰＡＤを有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＤ、および／またはＣＡＤ、および／または脳血管疾患のリスクを低減する方法が提供される。この方法は、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、スタチンをその対象に投与することとを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、主要有害下肢イベント（「ＭＡＬＥ」）のリスクを低減する方法が提供される。この方法は、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、スタチンをその対象に投与することとを含む。対象は、ＰＡＤを有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、第１の療法を対象に提供することを含む。第１の療法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む。この方法は、対象に第２の療法を提供することをさらに含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。第１および第２の療法は、対象に投与され、対象は、１１．８ｍｇ／ｄＬ〜５０のＬｐ（ａ）レベルを有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、対象における主要血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、１）（ａ）最近のＭＩ、（ｂ）複数のＭＩ既往または（ｃ）多枝疾患の少なくとも１つを有する対象を識別することを含む。この方法は、２）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に提供することをさらに含む。この方法は、３）ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に提供し、それにより対象が主要血管イベントを有するリスクを低減することをさらに含む。いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、７０ｍｇ／ｄＬ超のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象に、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量でおよび期間にわたってＰＣＳＫ９阻害薬を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法であって、７０ｍｇ／ｄＬ超のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象に、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量でおよび期間にわたってＰＣＳＫ９阻害薬を投与することを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ＧＬＡＧＯＶ試験中の患者の治験継続状況を示す。
【図２】試験中、プラセボ（円）およびエボロクマブ（三角）で処置した患者のＬＤＬ−Ｃの平均（±標準誤差）変化率を示す。
【図３】主要エンドポイント、すなわちベースラインから７８週の追跡までのアテローム体積率（ＰＡＶ）の変化の予め特定されたサブグループ解析を示す。結果は、ＬＤＬ−Ｃ、すなわち低比重リポタンパク質コレステロール；非ＨＤＬ−Ｃ、すなわち非高比重リポタンパク質コレステロール；ＰＣＳＫ９、すなわちプロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型；ＴＡＶ、すなわち総アテローム体積の最小二乗平均±標準誤差として表す。
【図４Ａ】ベースラインＬＤＬ−Ｃに従って層別化された、プラセボ（白色）およびエボロクマブ（黒色）処置群におけるアテローム体積率（ＰＡＶ、左パネル）の変化およびＰＡＶの退縮を示す患者のパーセンテージ（右パネル）を示す。
【図４Ｂ】ベースラインＬＤＬ−Ｃに従って層別化された、プラセボ（白色）およびエボロクマブ（黒色）処置群における総アテローム体積（ＴＡＶ、左パネル）の変化およびＴＡＶの退縮を示す患者のパーセンテージ（右パネル）を示す。
【図４Ｃ】＜７０ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃを有する対象の探索的サブグループのデータを示す。
【図４Ｄ】＜７０ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃを有する探索的サブグループのデータを示す。
【図５】連続ＩＶＵＳ評価を受けたすべての患者において得られたＬＤＬ−Ｃレベルとアテローム体積率の変化との間の関連性（９５％信頼区間を有する）を示す局所回帰（ＬＯＥＳＳ）曲線を示す。
【図６】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの配列態様を示す。強調表示された領域は、可変領域を示す。
【図７】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの配列態様を示す。強調表示された領域は、可変領域を示す。
【図８】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの配列態様を示す（図８は、図１０に関連する）。
【図９】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの配列態様を示す（図９は、図１１に関連する）。
【図１０】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの配列態様を示す（図１０は、図８に関連する）。
【図１１】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの配列態様を示す（図１１は、図９に関連する）。
【図１２】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの配列態様を示す。
【図１３】ＰＣＳＫ９阻害薬のいくつかの実施形態のいくつかの定常ドメイン配列態様を示す。
【図１４Ａ】プロドメインに下線を引いたＰＣＳＫ９の成熟形態のアミノ酸配列を示す。
【図１４Ｂ１】下線を引いたプロドメインおよび太字のシグナル配列を有するＰＣＳＫ９のアミノ酸および核酸配列を示す。
【図１４Ｂ２】下線を引いたプロドメインおよび太字のシグナル配列を有するＰＣＳＫ９のアミノ酸および核酸配列を示す。
【図１４Ｂ３】下線を引いたプロドメインおよび太字のシグナル配列を有するＰＣＳＫ９のアミノ酸および核酸配列を示す。
【図１４Ｂ４】下線を引いたプロドメインおよび太字のシグナル配列を有するＰＣＳＫ９のアミノ酸および核酸配列を示す。
【図１５】経時的なＬＤＬコレステロールレベルを示すグラフである。
【図１６Ａ】心血管イベントの累積発生率を示すグラフである。主要エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合；図１６Ａ）および主要な副次有効性エンドポイント（心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合；図１６Ｂ）の累積イベント率を示す。
【図１６Ｂ】心血管イベントの累積発生率を示すグラフである。主要エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合；図１６Ａ）および主要な副次有効性エンドポイント（心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合；図１６Ｂ）の累積イベント率を示す。
【図１７】ＦＯＵＲＩＥＲの試験コンソート図である。
【図１８】経時的なＬＤＬコレステロール値を示すグラフである。データは、１２０週にわたってすべての測定値を有し、試験薬を中止せず、かつ併用の脂質低下の基礎治療を変化させなかった１１０７７人の患者の固定コホートである。２つのアームにおける９５％信頼区間を有する中央値を示す。コレステロールの値をミリモル／リットルに変換するには０．０２５８６を乗じる。
【図１９】様々な脂質パラメータを示す一連のグラフである。中央値の変化であるトリグリセリドおよびＬｐ（ａ）を除いて４８週目の平均変化が示されている。エラーバーは、９５％ＣＩを示す。
【図２０】主要エンドポイントのランドマーク解析を示す２つのグラフである。
【図２１】副次エンドポイントのランドマーク解析を示す２つのグラフである。
【図２２】種々のサブグループにおける有効性を示す。
【図２３】ＬＤＬ−Ｃの低下１ｍｍｏｌ／Ｌ当たりのハザード比（９５％ＣＩ）を示す。
【図２４ａ】症候性ＰＡＤを有する患者（実線）および有さない患者（破線）における処置（エボロクマブ（暗色）、プラセボ（明色））による主要複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症、冠動脈血行再建術）を示すグラフである。
【図２４ｂ】症候性ＰＡＤを有する患者および有さない患者における処置（エボロクマブ（暗色）、プラセボ（明色））による主要な副次複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）を示すグラフである。
【図２５ａ】すべての無作為化患者における処置（エボロクマブ（暗色）、プラセボ（明色））による主要有害下肢イベント（急性下肢虚血、大切断または緊急血行再建術の複合）を示すグラフである。
【図２５ｂ】症候性ＰＡＤを有する患者における処置（エボロクマブ（暗色）、プラセボ（明色））による主要有害下肢イベント（急性下肢虚血、大切断または緊急血行再建術の複合）を示すグラフである。
【図２６】症候性ＰＡＤを有する患者および有さない患者における処置（エボロクマブ（暗色）、プラセボ（明色））による主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ；心血管死、心筋梗塞、脳卒中または脳卒中）および主要有害下肢イベント（ＭＡＬＥ；急性下肢虚血、大切断または緊急血行再建術）の複合を示すグラフである。
【図２７】得られたＬＤＬ−Ｃと主要有害下肢イベント（ＭＡＬＥ；急性下肢虚血、大切断または緊急血行再建術）との間の関係を示すグラフである。
【図２８】ベースライン時の症候性ＰＡＤによるプラセボ患者の２．５年目の心血管アウトカムを示すグラフである。
【図２９】病態によるプラセボ患者の２．５年目のＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中を示すグラフである。
【図３０】ベースライン時の症候性ＰＡＤおよびＭＩ／脳卒中なしによる、プラセボ患者の２．５年目の心血管アウトカムを示すグラフである。
【図３１】ベースライン時の症候性ＰＡＤならびにＭＩまたは脳卒中なしによる、プラセボ患者の２．５年目の下肢アウトカムを示すグラフである。
【図３２】症候性下肢ＰＡＤを有する患者の処置群別のＬＤＬコレステロールを示すグラフである。
【図３３Ａ】ＰＡＤを有し、ＭＩまたは脳卒中を有さない患者の主要エンドポイントを示すグラフである。
【図３３Ｂ】ＰＡＤを有し、ＭＩまたは脳卒中を有さない患者のＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中を示すグラフである。
【図３３Ｃ】ＰＡＤを有し、ＭＩまたは脳卒中を有さない患者の主要有害下肢イベントを示すグラフである。
【図３４】ＰＡＤを有し、ＭＩまたはおよび脳卒中を有さない患者のＭＡＣＥまたはＭＡＬＥを示すグラフである。
【図３５】ＰＡＤを有する患者の得られたＬＤＬ−ＣおよびＭＡＣＥまたはＭＡＬＥを示すグラフである。
【図３６】ＰＡＤを有し、ＭＩまたは脳卒中を有さない患者の得られたＬＤＬ−ＣおよびＭＡＣＥまたはＭＡＬＥを示すグラフである。
【図３７】ＧＬＡＧＯＶ試験の概略図を示す。
【図３８】アテローム体積率を決定するための断面内腔および式を示す。
【図３９】プラークの進行およびアテローム体積率を、存在するリスク因子の数の関数として示すグラフを示す。
【図４０】ＦＯＵＲＩＥＲ試験計画を示す。
【図４１】プラセボ対エボルクマブのＦＯＵＲＩＥＲ試験の主要結果を示すグラフを示す。
【図４２】ＭＩからの時間に基づくＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中のリスクを示すグラフである。
【図４３】既往ＭＩ数に基づくＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中のリスクを示すグラフである。
【図４４】多枝疾患の存在に基づくＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中のリスクを示すグラフである。
【図４５】既往ＭＩからの時間に基づくＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中のリスクを示すグラフである。
【図４６】既往ＭＩからの時間および数に基づくＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中のリスクを示すグラフである。
【図４７】既往ＭＩからの時間および多枝疾患の存在に基づくＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中のリスクを示すグラフである。
【図４８】リスク特徴のない対象におけるエボロクマブ療法の効用を示すグラフである。
【図４９】１つ以上のリスク特徴のない対象におけるエボロクマブ療法の効用を示すグラフである。
【図５０】高リスクＭＩ特徴を有する対象におけるエボロクマブ療法の効用（ＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中に対する）を示すグラフである。
【図５１】高リスクＭＩ特徴を有する対象におけるエボロクマブ療法の効用（ＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中に対する）を示すグラフである。
【図５２】低、中または高ＴＩＭＩリスクスコアについてのＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の３年ＫＭ率を示すグラフである。
【図５３】Ｗｅｉ，Ｌｉｎ  Ｗｅｉｓｓｆｅｌｄモデルを用いて、予防された主要エンドポイントの合計（ａ）および主要エンドポイントイベントを示す一連のグラフである。
【図５４Ａ】ＦＯＵＲＩＥＲにおいてエボロクマブで低減されたＭＩのタイプ５４Ａおよびサイズ５４Ｂを示す一連のグラフである。
【図５４Ｂ】ＦＯＵＲＩＥＲにおいてエボロクマブで低減されたＭＩのタイプ５４Ａおよびサイズ５４Ｂを示す一連のグラフである。
【図５５】ベースライン後、イベントエンドポイント到達時間までの平均非ＨＤＬ−Ｃによる補正イベント率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
スタチンは、臨床的に明らかな冠動脈心疾患を有する患者を管理するために使用され得る。しかし、多くの患者は、スタチン療法にもかかわらず、最適なＬＤＬ−Ｃ低下を達成することができず、または心血管イベントを経験することができない。さらに、一部の患者は、スタチンの十分な治療用量に耐えることができないと報告している。不十分なＬＤＬ−Ｃ低下および高い残留リスクは、より効果的な心血管予防を送達するためにさらなる療法が必要であることを示唆している。肝臓ＬＤＬレセプター発現の調節におけるＰＣＳＫ９の役割の解明は、治療の調節に魅力的な標的を提供した。スタチン投与に応答してＰＣＳＫ９レベルが上昇するという事実は、スタチン治療患者における残留心血管リスクを低減するＰＣＳＫ９阻害薬の治療可能性をさらに支持する。
【００４５】
本明細書では、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（例えば、スタチン）およびＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、エボロクマブ）（または場合によりＰＣＳＫ９阻害薬単独）で処置された患者が、ＬＤＬ−Ｃ、アテローム体積およびアテローム退縮に対して、スタチン処置単独からの恩恵に追加された利益を受けた臨床試験（実施例１で報告）の結果が提供される。
【００４６】
現在開示されている試験結果（実施例１）は、多くの設定においてＰＣＳＫ９阻害薬の影響を評価する機会を提供した。アテローム体積に対するＰＣＳＫ９阻害薬の効果を調べることにより、それは、ＬＤＬ−Ｃ（および／またはＡｐｏＢ、Ｌｐ（ａ）などの他の脂質）を超える有効性エンドポイントに対するＰＣＳＫ９阻害の最初の評価を提供し、ＬＤＬ−Ｃ低下（および／または他の脂質）が血管壁内の疾患活性に影響を及ぼすという証拠を提供した。興味深いことに、この利点は、中強度または高強度スタチン単独療法の研究で典型的に遭遇するよりもはるかに低いＬＤＬ−Ｃレベルで観察され、中強度または高強度スタチン療法で主に処置された患者における有効性の最初の証拠を表す。
【００４７】
現在開示されている研究に照らして、アテローム性動脈硬化症（例えば、虚血性心疾患（ＣＡＤ）を含む）の処置のための１つ以上の「併用療法」が本明細書に提供される。「併用療法」または「組み合わせ療法」は、両方の療法を受ける対象がアテローム性動脈硬化症（例えば、ＣＡＤ、および／またはＰＡＤ、および／または脳血管疾患）のリスクを低減するように、非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成するように少なくとも２つの異なる療法を併用する。以下により詳細に概説するように、個々に、組み合わせられる２つのタイプの療法のそれぞれは以前に知られているが、非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃ低下の利益を提供し、次にアテローム性動脈硬化症の処置を提供するそれらの組み合わせは、以前には示されていない。本明細書で提供される「併用療法」アプローチのための療法の様々な可能な組合せが存在するが、この用語は、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる非ＰＣＳＫ９指向療法（例えば、スタチン）であり得る第１の療法、およびＰＣＳＫ９特異的処置（ＰＣＳＫ９阻害薬、例えばＰＣＳＫ９に対する中和抗体および／またはＰＣＳＫ９に対するアンチセンスＲＮＡ）であり得る第２の療法を意味する。これらの２つの療法を組み合わせるだけでなく、いくつかの実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルがコレステロール低下療法（非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃを達成するため）のために試みられた他の典型的な目標を十分に下回るように治療のレベルが設定され、虚血性心疾患を含むアテローム性動脈硬化症に対処するのに適切な期間にわたって維持される。さらに、本明細書において詳述するように、対象におけるそのような低いレベルのＬＤＬ−Ｃの値を所与として、他の非併用療法も本明細書で提供される。このような単独療法は、ＬＤＬ−Ｃレベルを極めて低く、かつ非常に有益なレベル（例えば、５０、４０、３０または２０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃ）まで低下させるために第２の薬剤を使用する必要がなく、単一の薬剤、例えばエボロクマブなどのＰＣＳＫ９中和抗体を使用し得る。このようなスタチンを含まない療法は、対象がスタチンに対して不耐性である状況において特に有用であり得る。他の実施形態では、対象は、スタチンに不耐性ではないが、単独療法がそれに関係なく使用される。
【００４８】
興味深いことに、本明細書で提示した知見は、６０．８ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃの低下がいかなる退縮の利益も有さないと仮定された、ＡＳＴＥＲＯＩＤなどの以前の試験でなされた結果および仮定と矛盾する。ＡＳＴＥＲＯＩＤからの知見とは対照的に、本明細書で提示する結果は、６０ｍｇ／ｄＬで退縮がプラトーにならないことを示す。むしろ、実施例１の結果は、ＬＤＬ−Ｃを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることにより、アテローム性動脈硬化症の驚くほど有益な退縮を得ることができることを示す。実際、結果は、６０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを２５ｍｇ／ｄＬおよび２０ｍｇ／ｄＬのレベルまで低下させることからの利益を示している。
【００４９】
さらに、本開示は、ＦＯＵＲＩＥＲ研究の結果および発見も提供する（例えば、実施例１７）。これらの知見は、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する対象における併用療法（非ＰＣＳＫ９療法（スタチンなど）と併用した場合の心血管アウトカムに対するエボロクマブなど）の有効性を示している。
【００５０】
次の項は、本開示のための一連の簡単な定義を提供し、その後、様々な特定の実施形態および態様の詳細な説明が続き、さらに一連の実施例が続く。
【００５１】
定義および実施形態
前述の概要および以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものにすぎず、請求項に記載の本発明を限定するものではないことを理解されたい。本願では、単数形の使用は、特に断らない限り、複数形を含む。本願では、「または」の使用は、特に断らない限り「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語ならびに「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、特に断らない限り、１つのユニットを含む要素および構成要素ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素および構成要素の両方を包含する。また、用語「部分」の使用は、部分の一部または部分全体を含むことができる。
【００５２】
本明細書で使用される項目見出しは、単に構成的な目的のためのものであり、記載する主題を限定すると解釈すべきではない。特許、特許出願、論文、書籍および学術論文（これらに限定されない）を含む、本願において引用されるすべての文献または文献の一部は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。本開示に従って利用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるであろう。
【００５３】
「併用療法」または「組み合わせ療法」は、これらの用語が本明細書で使用される場合、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、スタチンを使用）であり得る第１の療法およびＰＣＳＫ９阻害薬療法（例えば、ＰＣＳＫ９に対する中和抗体および／またはＰＣＳＫ９に対するアンチセンスＲＮＡを使用）であり得る第２の療法を意味するものとする。併用療法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤およびＰＣＳＫ９阻害薬を使用する。併用療法は、他の非ＬＤＬコレステロール粒子を低下させることからも利益を得ることができる。このような実施形態は、「非ＰＣＳＫ９脂質低下療法」と明示的に呼ぶこともできる。
【００５４】
用語「退縮」または「逆転」は、障害の症状および／または態様の１つ以上が逆転したことを意味する。「退縮」は、ＰＡＶまたはＴＡＶのベースラインからの減少として定義することができる。
【００５５】
用語「非常に低いＬＤＬ−Ｃレベル」は、４０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを意味する。いくつかの実施形態では、非常に低いは、２５ｍｇ／ｄＬ以下を包含する。
【００５６】
「ＰＣＳＫ９阻害薬」は、ＰＣＳＫ９活性を阻害し、それによりＬＤＬ−Ｃ（および／または他の脂質、例えば非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、Ｌｐ（ａ）など）レベルを低下させる分子または療法を意味する。これには、例えば、ＰＣＳＫ９に対する中和抗体およびＰＣＳＫ９に対するアンチセンス分子が含まれ得る。ＰＣＳＫ９阻害薬療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬剤を使用する方法を意味する。
【００５７】
「非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤」は、ＰＣＳＫ９以外の経路によってＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる分子を意味する。非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を用いる方法を意味する。非ＰＣＳＫ９ＬＤＬ−Ｃの例には、スタチン（別名はＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ）、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ、ＡＬＴＯＰＲＥＶ）、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム（ＣＲＥＳＴＯＲ）およびシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＡＤＶＩＣＯＲ（ロバスタチン＋ナイアシン）、ＣＡＤＵＥＴ（アトルバスタチン＋アムロピジン）；選択的コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ）；脂質低下療法（ＬＬＴ）、フィブラートもしくはフィブリン酸誘導体、例えばゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ）、フェノフィブラート（ＡＮＴＡＲＡ、ＬＯＦＩＢＲＡ、ＴＲＩＣＯＲ、ＴＲＩＧＬＩＤＥ）およびクロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ）；樹脂（別名は胆汁酸金属イオン封鎖剤もしくは胆汁酸結合薬物）、コレスチラミン（ＱＵＥＳＴＲＡＮ、ＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ  ＬＩＧＨＴ）、コレスチポール（ＣＨＯＬＥＳＴＩＤ）およびコレセベランＨＣｌ（ＷＥＬＣＨＯＬ）ならびに／またはこれらの組み合わせ、例えば、以下に限定されないが、ＶＹＴＯＲＩＮ（シンバスタチン＋エゼチミブ）が含まれる。用語「非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤」は、ＬＤＬ−Ｃを単に低下させるだけではない薬剤を包含する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される「非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤」を含む方法は、代わりに、ＬＤＬ−Ｃを特異的に低下させることなく、対象の脂質を低下させる薬剤である「非ＰＣＳＫ９脂質低下剤」を用いて実施することができる。
【００５８】
用語「プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型」または「ＰＣＳＫ９」は、図１４Ａ、１４Ｂ１〜Ｂ４中の配列番号１および／または３に記載のポリペプチドを指す。「ＰＣＳＫ９」は、ＦＨ３、ＮＡＲＣ１、ＨＣＨＯＬＡ３、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型および神経アポトーシス調節転換酵素１とも呼ばれている。ＰＣＳＫ９遺伝子は、分泌サブチラーゼファミリーのプロテイナーゼＫサブファミリーに属するプロタンパク転換酵素タンパク質をコードする。用語「ＰＣＳＫ９」は、プロタンパク質と、プロタンパク質の自己触媒後に生成される生成物との両方を意味する。自己触媒産物のみに言及される場合（例えば、切断されたＰＣＳＫ９に選択的に結合する抗体について）、このタンパク質は、「成熟した」、「切断された」、「処理された」または「活性な」ＰＣＳＫ９と呼ばれ得る。不活性型のみに言及される場合、このタンパク質は、ＰＣＳＫ９の「不活性な」、「プロ型の」または「未処理の」形態と呼ぶことができる。
【００５９】
用語「ＰＣＳＫ９活性」には、ＬＤＬＲの利用可能性を低下させるＰＣＳＫ９の能力および／または対象におけるＬＤＬの量を増加させるＰＣＳＫ９の能力が含まれる。
【００６０】
用語「単離タンパク質」は、対象タンパク質が、（１）通常見出されるであろう少なくともいくつかの他のタンパク質を含まない、（２）同じ供給源、例えば同一種からの他のタンパク質を実質的に含まない、（３）異なる種の細胞によって発現される、（４）天然では結合しているポリヌクレオチド、脂質、炭水化物または他の物質の少なくとも約５０％から分離されている、（５）天然では結合していないポリペプチドと作動可能に結合している（共有結合性または非共有結合性の相互作用によって）、または（６）天然に存在しないことを意味する。一般的には、「単離タンパク質」は、所与の試料の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％または少なくとも約５０％を構成する。合成起源のゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡもしくは他のＲＮＡまたはそれらの任意の組み合わせは、このような単離タンパク質をコードすることができる。単離タンパク質は、その治療、診断、予防、研究または他の使用を妨害するであろう、その天然環境において見出されるタンパク質もしくはポリペプチドまたは他の汚染物質を実質的に含まないことが好ましい。
【００６１】
抗体は、解離定数（Ｋd）が≦１０-7Ｍである場合、その標的抗原に「特異的に結合する」と言われる。抗体は、Ｋdが≦５×１０-9Ｍである場合に「高親和性」であり、Ｋdが≦５×１０-10Ｍである場合に「非常に高い親和性」で抗原に特異的に結合する。一実施形態では、抗体は、≦１０-9ＭのＫdを有する。一実施形態では、オフレートは、＜１×１０-5である。他の実施形態では、抗体は、約１０-9Ｍ〜１０-13ＭのＫdでヒトＰＣＳＫ９に結合し、さらに別の実施形態では、抗体は、Ｋd≦５×１０-10で結合する。当業者によって理解されるように、いくつかの実施形態では、抗体のいずれかまたはすべてがＰＣＳＫ９に特異的に結合し得る。
【００６２】
抗体は、第２の標的に結合するよりも１つの標的に強く結合する場合、「選択的」である。
【００６３】
用語「抗体」は、任意のアイソタイプのインタクトな免疫グロブリンを指し、例えばキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体および二重特異性抗体を含む。インタクト抗体は、一般に、少なくとも２本の完全長重鎖と２本の完全長軽鎖とを含む。抗体配列は、単一の種のみに由来し得るか、または「キメラ」であり得、すなわち抗体の異なる部分は、以下にさらに記載するように２つの異なる種に由来し得る。他に示されない限り、用語「抗体」は、抗体が、２本の完全長軽鎖および重鎖からなる抗体と同じまたは類似の結合および／または機能を保持する場合、２本の実質的に完全長の重鎖および２本の実質的に完全長の軽鎖を含む抗体も含む。例えば、抗体が、２本の完全長重鎖および２本の完全長軽鎖を含む抗体と同じまたは類似の結合および／または機能を保持する場合、重鎖および／または軽鎖のＮ末端および／またはＣ末端に１、２、３、４または５つのアミノ酸残基の置換、挿入または欠失を有する抗体は、定義に含まれる。さらに、明示的に除外しない限り、抗体は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体および合成抗体を含む。本開示のいくつかの項では、抗体の例は、ハイブリドーマ株番号から「数字／文字／数字」（例えば、２１Ｂ１２）として本明細書に記載される。この場合、正確な名称は、特定の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する特定のハイブリドーマに由来する特定のモノクローナル抗体を示す。いくつかの実施形態では、抗体は、図６〜１３中の１つ以上の配列を含み得る。
【００６４】
典型的な抗体の構造単位は、四量体を含む。このような四量体のそれぞれは、通常、２つの同じ対のポリペプチド鎖から構成され、各対は、１本の完全長「軽」（特定の実施形態では約２５ｋＤａ）および１本の完全長「重」鎖（特定の実施形態では約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、通常、抗原認識に関与する約１００〜１１０またはそれを超えるアミノ酸からなる可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、通常、エフェクター機能に関与し得る定常領域を規定する。軽鎖は、通常、カッパおよびラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、通常、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと定義する。ＩｇＧは、いくつかのサブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４（これらに限定されない）を有する。ＩｇＭは、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２を含む（これらに限定されない）サブクラスを有する。ＩｇＡは、同様に、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を含む（これらに限定されない）サブクラスにさらに分けられる。完全長の軽鎖および重鎖では、通常、可変領域および定常領域が約１２以上のアミノ酸からなる「Ｊ」領域によって結合されており、重鎖は、約１０以上のアミノ酸からなる「Ｄ」領域も含む。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ  ｅｄ．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））（すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる）を参照されたい。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、通常、抗原結合部位を形成する。
【００６５】
可変領域は、典型的には相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって連結された、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を示す。各対の２つの鎖由来のＣＤＲは、通常、特定のエピトープへの結合を可能にし得るフレームワーク領域によって整列されている。Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖および重鎖可変領域の両方は、一般に、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインに対するアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｋａｂａｔ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ（１９８７および１９９１））またはＣｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７８−８８３（１９８９）の定義に従う。
【００６６】
いくつかの実施形態では、完全長抗体の代わりに抗体の「断片」または「抗原結合断片」が提供される。本明細書中で使用される場合および他に特に規定されていない限り、「抗体断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＰＣＳＫ９などの標的タンパク質に特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも１つのＣＤＲを含むＦｖ断片を指す。抗体断片は、組換えＤＮＡ技術により、またはインタクト抗体の酵素的もしくは化学的切断により産生され得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、抗体軽鎖の非存在下で抗原に結合する。特定の実施形態では、抗体軽鎖は、抗体重鎖の非存在下で抗原に結合する。特定の実施形態では、抗体結合領域は、抗体軽鎖の非存在下で抗原に結合する。特定の実施形態では、抗体結合領域は、抗体重鎖の非存在下で抗原に結合する。特定の実施形態では、個々の可変領域は、他の可変領域の非存在下で抗原に特異的に結合する。
【００６８】
特定の実施形態では、ＣＤＲの明確な描写および抗体の結合部位を含む残基の特定は、抗体の構造を解明すること、および／または抗体−リガンド複合体の構造を解明することによって達成される。特定の実施形態では、それは、Ｘ線結晶学など、当業者に知られている様々な手法のいずれかによって達成することができる。特定の実施形態では、様々な分析方法を用いてＣＤＲ領域を同定または近似することができる。このような方法の例には、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＡｂＭ定義、ＡＨｏ定義およびコンタクト（ｃｏｎｔａｃｔ）定義が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
Ｋａｂａｔ定義は、抗体中の残基に番号を付けるための標準であり、通常、ＣＤＲ領域を同定するために使用される。例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｗｕ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２８：２１４−８（２０００）を参照されたい。Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、Ｋａｂａｔ定義と類似しているが、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、特定の構造ループ領域の位置を考慮する。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−１７（１９８６）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７−８３（１９８９）を参照されたい。ＡｂＭ定義は、抗体構造をモデル化する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐによって製造されたコンピュータプログラムの統合スイートを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ），８６：９２６８−９２７２（１９８９）；“ＡｂＭTM，Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄを参照されたい。ＡｂＭ定義は、知識データベースとアブイニシオ法との組み合わせ、例えばＳａｍｕｄｒａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，ＰＲＯＴＥＩＮＳ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｕｐｐｌ．，３：１９４−１９８（１９９９）に記載のものを用いて抗体の一次配列から三次構造を作る。ＡＨｏ定義は、免疫グロブリンドメインの既知の三次元構造の空間アラインメントに基づく残基番号付けスキームである（例えば、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３０９：６５７−６７０，（２００１）を参照されたい）。コンタクト（ｃｏｎｔａｃｔ）定義は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５：７３２−４５（１９９６）を参照されたい。
【００７０】
慣例により、重鎖中のＣＤＲ領域は、一般に、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３と呼ばれ、アミノ末端からカルボキシ末端の方向に連続的に番号付けされる。軽鎖中のＣＤＲ領域は、一般に、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３と呼ばれ、アミノ末端からカルボキシ末端の方向に連続的に番号付けされる。
【００７１】
用語「軽鎖」は、完全長軽鎖および結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有するその断片を含む。完全長軽鎖は、可変領域ドメイン（ＶL）および定常領域ドメイン（ＣL）を含む。軽鎖の可変領域ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にある。軽鎖には、カッパ鎖およびラムダ鎖が含まれる。
【００７２】
用語「重鎖」は、完全長重鎖および結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有するその断片を含む。完全長重鎖は、可変領域ドメイン（ＶH）および３つの定常領域ドメイン（ＣH１、ＣH２およびＣH３）を含む。ＶHドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にあり、ＣHドメインは、カルボキシル末端にあり、ＣH３は、ポリペプチドのカルボキシ末端に最も近い。重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４サブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２サブタイプを含む）、ＩｇＭおよびＩｇＥを含む任意のアイソタイプであり得る。
【００７３】
二重特異性または二価抗体は、一般的には２つの異なる重／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマ融合またはＦａｂ’断片の連結を含む（これらに限定されない）種々の方法によって生成され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７９：３１５−３２１（１９９０）；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい。
【００７４】
乳動物のいくつかの種は、単一の重鎖のみを有する抗体も産生する。
【００７５】
各個々の免疫グロブリン鎖は、一般に、いくつかの「免疫グロブリンドメイン」から構成され、各ドメインは、およそ９０〜１１０のアミノ酸からなり、特徴的なフォールディングパターンを有する。これらのドメインは、抗体ポリペプチドが構成される基本単位である。ヒトでは、ＩｇＡおよびＩｇＤアイソタイプは、４本の重鎖および４本の軽鎖を含み、ＩｇＧおよびＩｇＥアイソタイプは、２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、かつＩｇＭアイソタイプは、５本の重鎖および５本の軽鎖を含む。重鎖Ｃ領域は、一般に、典型的にはエフェクター機能に関与し得る１つ以上のドメインを含む。重鎖定常領域ドメインの数は、アイソタイプに依存する。例えば、ＩｇＧ重鎖は、ＣH１、ＣH２およびＣH３として知られる３つのＣ領域ドメインを含む。提供される抗体は、これらのアイソタイプおよびサブタイプのいずれかを有することができる。本発明の特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２またはＩｇＧ４サブタイプである。
【００７６】
用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の軽鎖および／または重鎖の一部を指し、一般的には、重鎖中にほぼ１２０〜１３０のアミノ末端アミノ酸を含み、軽鎖中に約１００〜１１０のアミノ末端アミノ酸を含む。特定の実施形態では、異なる抗体の可変領域は、同じ種の抗体間でもアミノ酸配列が大きく異なる。抗体の可変領域は、一般的には、その標的に対する特定の抗体の特異性を決定する。
【００７７】
「抗ＰＣＳＫ９中和抗体」で使用される「中和抗体」という用語は、標的に結合し、その標的の生物学的活性を妨げるかまたは低下させる抗体を指す。これは、例えば、標的上の結合部位を直接遮断することにより、または標的に結合し、間接的手段によって標的の結合する能力を変化させる（例えば、標的における構造的またはエネルギー的変化）ことにより行うことができる。抗体または免疫学的に機能するその断片の結合および／または特異性の評価では、過剰の抗体がリガンドに結合した結合パートナーの量を少なくとも約１〜２０、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜８５％、８５〜９０％、９０〜９５％、９５〜９７％、９７〜９８％、９８〜９９％またはそれを超えて（インビトロ競合結合アッセイによる測定）減少させる場合、抗体または断片は、その結合パートナーへの標的の結合を実質的に阻害することができる。ＰＣＳＫ９抗体の場合、このような中和分子は、ＰＣＳＫ９のＬＤＬＲに結合する能力を低下させることができる。いくつかの実施形態では、中和能力は、競合アッセイによって特徴付けられ、かつ／または記載される。いくつかの実施形態では、中和能力は、ＩＣ50またはＥＣ50値で記載される。いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＳＫ９に結合し、ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合することを妨げる（またはＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合する能力を低下させる）ことによって中和する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＳＫ９に結合し、ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合することが依然として可能である間、ＰＣＳＫ９によるＬＤＬＲの分解を防止または低減することによって中和する。したがって、いくつかの実施形態では、中和抗体は、依然としてＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ結合を許容し得るが、ＬＤＬＲのその後のＰＣＳＫ９が関与する分解を防止（または低減）する。いくつかの実施形態では、中和は、ＬＤＬ−Ｃ（および／または非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、Ｌｐ（ａ）などの他の脂質）の低下をもたらす。
【００７８】
「抗原結合タンパク質」は、抗原に結合する抗原結合断片を含み、かつ任意選択的に、抗原結合断片が、抗原結合タンパク質の抗原への結合を促進するコンフォメーションをとることを可能にする骨格またはフレームワーク部分を含むタンパク質である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＰＣＳＫ９タンパク質またはその断片である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体由来の少なくとも１つのＣＤＲを含み、いくつかの実施形態では、抗原に結合する抗体由来の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体の重鎖由来または抗原に結合する抗体の軽鎖由来の３つのＣＤＲのすべてを含む。さらにいくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体由来の６つのＣＤＲのすべて（重鎖由来の３つおよび軽鎖由来の３つ）を含む。特定の実施形態における抗原結合断片は、抗体断片である。
【００７９】
用語「競合する」は、同一のエピトープを競合する抗体に関連して使用される場合、試験される抗体が共通抗原（例えば、ＰＣＳＫ９またはその断片）に対する参照抗体（例えば、リガンドまたは参照抗体）の特異的結合を妨害または阻害（例えば、低減）するアッセイによって決定されるような抗体間の競合を意味する。１つの抗体が別の抗体と競合するか否かを決定するために、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ９：２４２−２５３を参照されたい）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４−３６１９を参照されたい）固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ、１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい）；Ｉ−１２５標識を用いた固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７−１５を参照されたい）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １７６：５４６−５５２を参照されたい）；および直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７−８２）などの多くの種類の競合結合アッセイを使用することができる。一般的には、このようなアッセイは、これら、すなわち非標識試験抗体および標識参照抗体のいずれかを有する固体表面または細胞に結合した精製抗原の使用を含む。競合阻害は、試験抗体の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗体は、過剰に存在する。競合アッセイによって同定される抗体には、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体および立体障害が生じるために参照抗体が結合するエピトープに十分に近接する隣接エピトープに結合する抗体が含まれる。競合的結合を決定するための方法に関するさらなる詳細は、本明細書の実施例において提供される。通常、競合抗体が過剰に存在する場合、それは、共通抗原に対する参照抗体の特異的結合を少なくとも４０〜４５％、４５〜５０％、５０〜５５％、５５〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、７０〜７５％または７５％以上阻害（例えば、低減）する。場合により、結合は、少なくとも８０〜８５％、８５〜９０％、９０〜９５％、９５〜９７％または９７％以上阻害される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、記載された分子種が、存在する優勢な種であること、すなわちモル基準で同じ混合物中の任意の他の個々の種よりも豊富であることを意味する。特定の実施形態では、実質的に純粋な分子は、対象種が存在するすべての高分子種の少なくとも５０％（モル基準で）を含む組成物である。他の実施形態では、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を含む。他の実施形態では、対象種は、従来の検出方法によって組成物中に汚染種を検出することができず、したがって組成物が単一の検出可能な高分子種からなる実質的均質性まで精製される。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、生きているものまたは以前に生きていたものからの任意の量の物質を含むが、これらに限定されない。このような生物には、ヒト、マウス、サル、ラット、ウサギおよび他の動物が含まれるが、これらに限定されない。このような物質には、血液、血清、尿、細胞、器官、組織、骨、骨髄、リンパ節および皮膚が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される用語「医薬品組成物」（または薬剤もしくは薬物）は、患者に適切に投与された場合、所望の治療効果を誘導することができる化合物、組成物、薬剤または薬物を指す。必ずしも２種類以上の成分を必要とするわけではない。
【００８３】
用語「治療有効量」は、治療物質または治療物質群（例えば、ＰＣＳＫ９阻害薬；非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤など）；ならびにＰＣＳＫ９阻害薬および非ＰＣＳＫ９ＬＤＬ−Ｃ低下剤）の量を指す。これは、哺乳動物において治療応答を生じるのに十分な量であろう。このような治療有効量は、当業者によって容易に確認される。
【００８４】
用語「患者」および「対象」は、互換的に使用され、ヒトおよび非ヒト動物対象ならびに正式に診断された障害を有する対象、正式に認識された障害を有さない対象、治療を受けている対象、障害を発症するリスクのある対象などを含む。
【００８５】
用語「処置する」および「処置」は、治療的処置、予防的処置および対象が障害または他のリスク因子を発症する危険性を低減する適用を含む。処置は、障害の完全な治癒を要求されず、症状または内在するリスク因子を低減する実施形態を包含する。処置は、退縮を包含する。
【００８６】
「予防」という用語は、事象の可能性を１００％排除することを要求しない。むしろ、それは、事象の発生の可能性が化合物または方法の存在下で低減されたことを意味する。
【００８７】
「アテローム体積率（ＰＡＶ）」という語句は、以下のように計算することができる。
【数１】
2019533715.tif 000003
【００８８】
ＥＥＭ面積は、外弾性板の断面積であり、内腔面積は、内腔の断面積である。ＰＡＶの変化は、任意の特定の時間におけるＰＡＶからベースライン時のＰＡＶを差し引いたものとして算出することができる。
【００８９】
標準化された「総アテローム体積」（ＴＡＶ）」は、以下のように算出することができる。
【数２】
2019533715.tif 000004
【００９０】
各像の平均プラーク面積に全コホートで分析した像の数の中央値を乗じて、対象間のセグメント長の差に対する補償を行った。標準化ＴＡＶの変化は、任意の特定の時間におけるＴＡＶからベースライン時のＴＡＶを差し引いたものとして算出することができる。
【００９１】
用語「中強度」の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）は、ＬＤＬ−Ｃをほぼ３０％〜＜５０％低下させることを意味する。
【００９２】
用語「高強度」の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）は、ＬＤＬ−Ｃをほぼ＞５０％低下させることを意味する。
【００９３】
用語「最適な」、または「最適化された」、または「最大化された）、または「最大の」非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）は、対象がそれらのＬＤＬ−Ｃ低下目標に達することができるように投与された非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）の用量を意味する。対象が少なくともある量の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）を受けている場合、対象は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）を受けているものとして記載することができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、実施例１７で同定されたレベルまたは障害のいずれかに使用される定義または分類のいずれか（補足を含む）を他のＦＯＵＲＩＥＲ関連実施形態または非ＦＯＵＲＩＥＲ実施形態で使用することができる。実施例１７の最後に、これらの障害の特徴付けなどを配置することは、これらがＦＯＵＲＩＥＲ試験に使用された定義であることを明確にするためである。（実施例１７からの）そのような定義は、あらゆる状況において、本明細書で提供されるすべての実施形態に適用される必要はないが、そのような定義は、他に指定されない限りまたは他の定義に反するものでない限り、本明細書で提供される実施形態のいずれにも適用され得ると考えられる。実施例１７で適用される定義が適用されると明確に述べられていない限り、請求項における様々な用語は、それらの平易かつ通常の意味を有する。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成ならびに組織培養および形質転換に標準的な手法（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）を使用することができる。酵素反応および精製手法は、製造業者の仕様書に従って、または当該技術分野で一般に行われているように、または本明細書に記載されているように行うことができる。上記手法および手順は、一般に、当該技術分野で周知の従来の方法に従って、また本明細書全体にわたって引用され、説明されている様々な一般的かつより具体的な参考文献に記載されるように実施することができる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。この文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。特定の定義が提示されていない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学ならびに医薬品化学および薬化学に関連して使用される用語、またそれらの実験手順および実験手法は、当該技術分野でよく知られ、かつ一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬調製、製剤化および送達ならびに患者の処置に標準的な手法が使用され得る。
【００９５】
心血管疾患患者におけるアテローム性動脈硬化症の軽減および心血管アウトカムの改善のための併用療法
低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素還元酵素（スタチン）阻害薬で低下させることは、アテローム性動脈硬化症患者の管理に一般的である。個々のスタチン試験およびメタ解析によるデータの分析は、より低いＬＤＬ−Ｃレベルの達成と主要有害心血管イベントの減少との間に一貫した関係がある可能性を示唆している。並行して、血管内超音波（ＩＶＵＳ）を使用する試験は、冠動脈アテローム性硬化症に対するスタチンの効果を研究し、得られたＬＤＬ−Ｃレベルとアテローム面積率（ａｔｈｅｒｏｍａ  ｂｕｒｄｅｎ）の減少との間の線形関係を示した。しかし、主要臨床アウトカム試験およびＩＶＵＳ試験では、平均がほぼ６０ｍｇ／ｄＬまでにのみ及ぶ範囲のＬＤＬ−Ｃレベルが調査されている。
【００９６】
プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）は、肝臓表面へのＬＤＬ受容体リサイクルを妨げることによってＬＤＬ−Ｃ代謝において中心的役割を果たしており、それにより血液循環からのＬＤＬ粒子の除去を制限する。ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体は、単独またはスタチンと組み合わせて投与した場合、ＬＤＬ−Ｃならびに非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢおよびＬｐ（ａ）などの他の脂質を著しく低下させる。初期の研究は、スタチンおよびＰＣＳＫ９阻害薬の組み合わせを用いて、以前の研究よりもはるかに低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成することの実現可能性を実証した。しかし、ＰＣＳＫ９阻害薬を用いたＬＤＬ−Ｃ低下が冠動脈アテローム性硬化症の進行速度を低下させるかどうかについて、これまでの試験では検討されておらず、組み合わせ療法によって非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成することが、スタチン単独と比較して、疾患の進行を抑制する利益を増大させるかどうかを評価するデータは存在しない。
【００９７】
本明細書（実施例１）には、血管内超音波によって測定されるＰＣＳＫ９抗体を用いたプラーク退縮の包括的評価（ＧＬＡＧＯＶ）試験の結果が示されており、これは、２つの主要な科学的問題：ＰＣＳＫ９阻害がアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼし、かつ／またはアテローム性動脈硬化症の進行を抑制するか否か、ならびにスタチン（非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を代表する）およびＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、エボロクマブ）の組合せを用いて非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成することが、ＩＶＵＳによって測定される冠動脈疾患の進行をさらに抑制する値の増大を提示するか否かを評価する。
【００９８】
この研究の結果（実施例１）を考慮して、本願は、併用療法を含む様々な実施形態を提供する。これは、一部には、低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の中強度および／または高強度スタチン療法（非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤）による低下が、得られたＬＤＬ−Ｃレベルに比例してアテローム性動脈硬化症（例えば、冠動脈アテローム性硬化症）の進行を抑制すること、およびプロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン−９型（ＰＣＳＫ９）阻害薬がスタチン処置患者のＬＤＬ−Ｃの低下をさらに増大させることに基づいている。以下の実施例１の結果は、スタチン単剤療法（非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤の代表的な例）と比較して、ＰＣＳＫ９阻害薬、例えばエボロクマブの添加が、十分に耐え得る用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の有意な退縮を生じさせることを示している。したがって、本明細書では、ＰＣＳＫ９阻害薬および非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を含む組み合わせ療法が提供される。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する対象に使用して、対象の心血管アウトカムを改善することができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（例えば、スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法などの脂質低下処置）を含む第１の治療を受けている対象を識別することを含み得る。この方法は、対象に第２の療法を施すことをさらに含み得る。第２の治療は、抗ＰＣＳＫ９中和抗体などのＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することを含む。第１および第２の療法の両方は、対象における冠動脈アテローム性硬化症を（組み合わせて）逆転させるのに十分な量および時間で施される。ＰＣＳＫ９阻害薬は、対象におけるＬＤＬ−Ｃのレベルを低下させる。第１の療法は、第２の療法と異なる。例えば、いくつかの実施形態では、第１の療法は、抗ＰＣＳＫ９抗体処置ではなく、任意の他のＬＤＬ−Ｃ低下剤（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）である。いくつかの実施形態では、第１の療法は、抗体処置ではない。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する対象に使用して、対象の心血管アウトカムを改善することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、第１の療法は、任意の非抗体、ＬＤＬ−Ｃ低下療法であり得る。いくつかの実施形態では、第１の療法は、エゼチミブ（Ｚｅｔｉａ）またはスタチンの少なくとも１つから選択される。いくつかの実施形態では、第１の療法は、最適化および／または最大化された耐容スタチン療法である。いくつかの実施形態では、対象のＬＤＬレベルは、第１の療法から８０ｍｇ／ｄＬ以下のレベルまで低下し、その後、第２の療法からさらに低下する。いくつかの実施形態では、両方の治療が一緒になって、ＬＤＬ−Ｃレベルを少なくとも８０ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象は、心血管疾患と診断されている。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象は、心血管疾患と診断されている。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、８０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬（抗ＰＣＳＫ９中和抗体など）を対象に投与することとを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、最適化されたスタチン療法）を受けている対象に、ＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬療法（抗ＰＣＳＫ９中和抗体など）を施すことを含む。いくつかの実施形態では、結果は、スタチン療法および抗体療法の両方の少なくとも１年の連続処置後に達成される。いくつかの実施形態では、対象は、冠動脈アテローム性硬化症疾患と診断されることにより、または冠動脈アテローム性硬化症疾患を発症するリスクが高いことによりさらに識別されている。いくつかの実施形態では、療法は、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する対象に使用して、対象の心血管アウトカムを改善することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、対象のアテローム体積率を減少させる方法が提供される。この方法は、１）少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（例えば、スタチン）による中強度の処置を受けている対象を識別することと、２）ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体）を対象に投与することとを含む。これにより、対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させることができる。いくつかの実施形態では、この十分な量および時間は、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分なものである。いくつかの実施形態では、この期間は、少なくとも１年であり、および化合物のそれぞれの量は、本明細書で提供される通りである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法が提供される。この方法は、１）少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（例えば、スタチン）による中強度の処置を受けている対象を識別することと、２）ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体）を対象に投与することとを含む。これにより、対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させることができる。いくつかの実施形態では、この十分な量および時間は、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分なものである。いくつかの実施形態では、この期間は、少なくとも１年であり、および化合物のそれぞれの量は、本明細書で提供される通りである。いくつかの実施形態では、対象は、心血管疾患と診断されている。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、対象のＴＡＶおよびＰＡＶがいずれも低減される。いくつかの実施形態では、ＰＡＶの減少は、少なくとも０．１％であり、例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５％のＰＡＶの減少が達成される。いくつかの実施形態では、ＴＡＶの減少は、少なくとも０．１％であり、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６％のＴＡＶの減少が達成される。いくつかの実施形態では、上記の減少は、約３年、２年、１８ヶ月または１年以内に達成される。いくつかの実施形態では、ＰＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも１％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも２％減少する。いくつかの実施形態では、ＴＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも１％減少する。いくつかの実施形態では、ＴＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも２％減少する。いくつかの実施形態では、ＴＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも３％減少する。いくつかの実施形態では、ＴＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも４％減少する。いくつかの実施形態では、ＴＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも５％減少する。いくつかの実施形態では、ＴＡＶは、１８ヶ月の処置後に少なくとも６％減少する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法は、１）最適な非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下治療（例えば、スタチン治療）を対象に施すことであって、対象は、冠動脈アテローム性硬化症を有する、施すことと）、２）同時にある量のＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体）を対象に投与することとを含む。これらの工程は、順に、同じ（もしくは重複する）時間に、または異なる順で行うことができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法は、１）スタチン不耐症対象を識別することと、２）そのスタチン不耐症対象に低強度のスタチン処置を施すことと、３）ある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与し、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置することとを含む。これらの工程は、順に、同じ（もしくは重複する）時間に、または異なる順で行うことができる。いくつかの実施形態では、中用量スタチン療法が施される。いくつかの実施形態では、高用量スタチン療法が施される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、例えば組み合わせ療法および単独療法によりＬＤＬ−Ｃレベルを非常に低いレベルまで低下させる療法は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０ｍｇ／ｄＬまたはそれを超えてＬＤＬ−Ｃ（および／または非ＨＤＬ−Ｃ（この値は、＋３０上方に調製される））を減少させることを含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症の退縮を提供する方法であって、最適化された非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、最適化されたレベルのスタチン）を受けている対象を提供することと、冠動脈アテローム性硬化症を退縮させるのに十分なレベルでＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体）を対象に投与することとを含み、退縮は、ＰＡＶまたはＴＡＶのゼロ以下の変化である、方法が提供される。これらの工程は、順に、同じ（もしくは重複する）時間に、または異なる順で行うことができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させる方法が提供される。この方法は、ＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体またはＲＮＡｉ〜ＰＣＳＫ９）を対象に投与することを含み、対象は、冠動脈アテローム性硬化症を有し、対象は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、最適化されたスタチン療法）を少なくとも１年間にわたって受けており、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも１年間にわたって８０ｍｇ／ｄＬ以下の平均値まで低下する。これらの工程は、順に、同じ（もしくは重複する）時間に、または異なる順で行うことができる。いくつかの実施形態では、対象のＬＤＬレベルは、少なくとも１年間にわたり、６０ｍｇ／ｄＬ以下、例えば５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０ｍｇ／ｄＬまたはそれを下回る平均値まで減少する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、心血管イベントの相対リスクを少なくとも１０％低減する方法が提供される。この方法は、少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（例えば、スタチン）による中強度の治療を受けている対象に、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを約２０ｍｇ／ｄＬ以下低下させるのに十分な量でＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、ＰＣＳＫ９中和抗体）を投与することを含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、心血管イベントは、非致死性心筋梗塞、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中／一過性虚血発作（ＴＩＡ）、狭心症、動脈血行再建術、冠動脈血行再建術、致死性および非致死性脳卒中、うっ血性心不全（ＣＨＦ）のための入院、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、冠動脈死の群から選択される１つである。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制および／または遅らせ、冠動脈アテローム性硬化症の進行を遅らせ、ＣＨＤ患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせ、ＣＨＤ患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）、ＣＡＤ／ＣＨＤ、脳血管ｄｚおよび／または末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を抑制および／または遅らせることができる。いくつかの実施形態では、併用療法に関して本明細書で提供される方法のいずれか１つを使用して、これらのイベントのいずれか１つまたは複数のリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、これらのイベントの１つのリスクを有する患者または対象は、併用療法を受けるものとして識別される対象である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、対象は、以下：高いＬＤＬ−Ｃレベル、ＨｏＦＨ、ＨｅＦＨおよび非家族性高コレステロール血症の少なくとも１つを有するものである。いくつかの実施形態では、対象は、原発性高脂血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）、または混合性脂質異常、またはホモ接合性家族性高コレステロール血症を有するものである。いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクがあると識別された対象は、併用療法を受ける対象として識別される。いくつかの実施形態では、併用療法を受ける対象は、ａ）高総コレステロール（ｔ−Ｃ）、ｂ）高ＬＤＬ−Ｃ、ｃ）高Ａｐｏ  Ｂ、ｄ）高Ｌｐ（ａ）および／またはｅ）高トリグリセリド（ＴＧ）、ｆ）高非ＨＤＬ−Ｃの上昇、および／またはｇ）低ＨＤＬ−Ｃを有するもの、ならびに原発性高脂血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）および／または混合性脂質異常を有するものである。いくつかの実施形態では、対象は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、前糖尿病および／またはＨＩＶ／ＡＩＤＳの１つ以上を有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法を使用して、以下の少なくとも１つまたは複数のリスクを低減する、または処置することができる：ＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術および不安定狭心症のための入院。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法を、臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性心血管（ＣＶ）疾患（例えば、既往ＭＩ、脳卒中または症候性ＰＡＤ）を有する患者に使用して、以下の１つ以上のリスクを低減することができる：ＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術および不安定狭心症のための入院。いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は、ＨＦ（心不全）のために入院している患者に使用することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法を、臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性心血管（ＣＶ）疾患を有する患者に使用して、ＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術および不安定狭心症のための入院の１つ以上のリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は、ＨＦのために入院している患者に使用することができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法を、臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性心血管（ＣＶ）疾患（例えば、既往ＭＩ、脳卒中または症候性ＰＡＤ、加えて１つの主要なまたは２つの軽微なさらなるリスク因子）を有する患者に使用して、ＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術および不安定狭心症のための入院のリスクを低減することができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、組み合わせ療法を使用して、原発性高脂血症および／または混合性脂質異常（例えば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）、非家族性高コレステロール血症、混合性脂質異常、臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＣＶＤ）もしくはＡＳＣＶＤを伴わない高リスク患者（無症候性ＡＳＣＶＤ））、冠動脈アテローム性硬化症、および／または心血管疾患（例えば、ＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術および不安定狭心症のための入院）のリスクを治療／予防／低減することができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる方法であって、アテローム動脈硬化性プラークを有する対象にＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、モノクローナル抗体ＰＣＳＫ９、例えば抗ＰＣＳＫ９中和抗体）を投与することを含む方法が提供される。対象は、最適化された非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、最適化されたスタチン療法）も受けており、それにより対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる。いくつかの実施形態では、方法は、アテローム動脈硬化性プラークの量を減少させることを必要としている対象を識別することをさらに含む。これらの工程は、順に、同じ（もしくは重複する）時間に、または異なる順で行うことができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、疾患の進行を抑制する方法が提供される。この方法は、１）８０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、２）少なくとも高および／または中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチン療法）を対象に施すことと、３）対象のＬＤＬ−Ｃレベルを３０ｍｇ／ｄＬに低下させるのに十分なレベルでＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、エボロクマブ）を投与し、それにより疾患の進行を抑制することとを含む。これらの工程は、順に、同じ（もしくは重複する）時間に、または異なる順で行うことができる。いくつかの実施形態では、対象は、心臓発作を起こしたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、６０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、疾患の進行を抑制する方法が提供される。この方法は、８０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、少なくとも中強度のスタチン療法を対象に施すことと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを３０ｍｇ／ｄＬに低下させるのに十分なレベルでエボロクマブを投与し、それにより疾患の進行を抑制することとを含む。いくつかの実施形態では、高強度のスタチン療法が使用される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにエボロクマブおよびスタチン療法を組み合わせる方法が提供される。この方法は、少なくとも中強度のスタチン療法を対象に施すことと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のエボロクマブを対象に投与することと、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することとを含む。いくつかの実施形態では、高強度のスタチン療法が使用される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）は、ＬＤＬ−Ｃをほぼ３０％〜＜５０％低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、高強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチンまたは他の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法など）は、ＬＤＬ−Ｃをほぼ≧５０％低下させることを意味する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、エボロクマブ）および非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、スタチン療法）を組み合わせる方法が提供される。この方法は、１）高および／または中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、高および／または中強度スタチン療法）を対象に施すことと、２）対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、エボロクマブ）を対象に投与することと、３）対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することとを含む。これらの工程は、順に、同じ（もしくは重複する）時間に、または異なる順で行うことができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、十分な治療用量のスタチンに耐えることができない対象を処置する方法が提供される。この方法は、対象を識別することと、その対象のＬＤＬコレステロールレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下に減少するまでＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体）を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象を識別することと、その対象のＬＤＬコレステロールレベルが８０ｍｇ／ｄＬ以下に減少するまでＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体）を対象に投与することとを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、状況に応じて、第１の療法は、非ＰＣＳＫ９依存性のＬＤＬ−Ｃ低下療法である。すなわち、それは、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤の使用を含む。特に、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤は、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させるが、ＰＣＳＫ９を通して低下させない。いくつかの実施形態では、第１の療法は、抗体療法ではない。いくつかの実施形態では、第１の療法は、抗体がＰＣＳＫ９に結合しない抗体療法であり得る。非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤／療法は、ＰＣＳＫ９中和抗体処置ではない。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることができる小分子処置である。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、ＰＣＳＫ９駆動脂質低下療法を除く脂質低下療法である。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、ナイアシン；エゼチミブ；またはスタチン（別名はＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ）、ロバスタチン（メバコール、ＡＬＴＯＰＲＥＶ）、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム（ＣＲＥＳＴＯＲ）およびシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）の１つ以上である。スタチンは、以下を含む併用薬剤においても見出される：ＡＤＶＩＣＯＲ（ロバスタチン＋ナイアシン）、ＣＡＤＵＥＴ（アトルバスタチン＋アムロピジン）；選択的コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ）；脂質低下療法（ＬＬＴ）フィブラートもしくはフィブリン酸誘導体、例えばゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ）、フェノフィブラート（ＡＮＴＡＲＡ、ＬＯＦＩＢＲＡ、ＴＲＩＣＯＲ、ＴＲＩＧＬＩＤＥ）およびクロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ）；樹脂（別名は胆汁酸封鎖剤または胆汁酸結合剤）、コレスチラミン（ＱＵＥＳＴＲＡＮ、ＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ  ＬＩＧＨＴ）、コレスチポール（ＣＨＯＬＥＳＴＩＤ）およびコレセベランＨｃｌ（ＷＥＬＣＨＯＬ）ならびに／またはこれらの組み合わせ、例えば、以下に限定されないが、ＶＹＴＯＲＩＮ（シンバスタチン＋エゼチミブ）。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、中強度または高強度スタチン療法を含む。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、最大耐量のスタチンを含む。中強度療法は、ＬＤＬ−Ｃをほぼ３０〜＜５０％低下させることを意味する。高強度療法は、ＬＤＬ−Ｃを＞５０％低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、第１の療法、非ＰＣＳＫ９依存性療法は、一般に脂質レベルを低下させ、特に非ＨＤＬ−Ｃレベルを低下させる。したがって、たとえ療法が単なるＬＤＬ−Ｃレベルの変化ではなく、かつ／またはＬＤＬ−Ｃレベルを強調しなくても、非ＰＣＳＫ９依存性脂質低下療法を第１の療法として使用することができるとも考えられる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチン治療であり得る）は、１日２０ｍｇのアトルバスタチンの用量と少なくとも同程度の効果があるか、または同量でアトルバスタチンと同等である量のスタチンである。いくつかの実施形態では、スタチンの量は、１日少なくとも４０ｍｇのアトルバスタチンの用量と少なくとも同程度の効果があるか、または同量でアトルバスタチンと同等のものである。いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびピタバスタチンの少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、スタチンは、２０、４０もしくは８０ｍｇのアトルバスタチン、４０もしくは８０ｍｇのシンバスタチン、５、１０、２０もしくは４０ｍｇのロスバスタチン、８０ｍｇのプラバスタチン、８０ｍｇのロバスタチンまたは４ｍｇのピタバスタチンの少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、対象は、少なくともアトルバスタチン４０もしくは８０ｍｇ、ロスバスタチン１０、２０もしくは４０ｍｇまたはシンバスタチン８０ｍｇを受容または摂取している。いくつかの実施形態では、投与されるスタチンの量は、スタチンの最大許容量である。いくつかの実施形態では、スタチンの量は、少なくともアトルバスタチン２０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、スタチンの量は、少なくともアトルバスタチン４０ｍｇ／日に相当する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、スタチンは、単独療法である。いくつかの実施形態では、対象は、さらなる脂質低下療法も受ける（したがって、対象は、スタチン、ＰＣＳＫ９抗体および第３の処置を受けることができる）。いくつかの実施形態では、さらなる脂質低下療法は、ナイアシン、エゼチミブまたはナイアシンおよびエゼチミブの両方である。本処置は、第１の療法のための選択肢であるだけでなく、当然ながら、本明細書で提供される脂質低下療法および／またはスタチン療法のための実施形態でもある。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、ＡＳＧＲ１に対する抗体またはＡＳＧＲ１  ｓｉＲＮＡなどのＡＳＧＲ１に対する阻害薬であり得る。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、ＬＤＬＲに対する抗体またはＬＤＬＲ  ｓｉＲＮＡなどのＬＤＬＲに対する阻害薬であり得る。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、Ｌｐ（ａ）に対する抗体またはＬｐ（ａ）ｓｉＲＮＡなどのＬｐ（ａ）に対する阻害薬であり得る。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト（例えば、ペプチド、ｍＡｂおよび／またはｓｉＲＮＡ）、ＡＮＧＰＴＬ４および／またはＡＮＧＰＴＬ３の抗体または阻害薬、ＰＮＰＬＡ３の阻害薬（例えば、ｓｉＲＮＡ）、ＡＳＧＲ１の阻害薬、ＡＳＧＲ２の阻害薬（ｓｉＲＮＡ）、ＡｐｏＣ３の阻害薬（例えば、ｓｉＲＮＡ）、ＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび／またはＧＩＰＲアンタゴニストの１つ以上であり得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチン処置であり得る）は、血液中のコレステロールを低下させるのに十分な任意のレベルで投与され得る。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（スタチン処置および／またはＬＬＴであり得る）は、血液中のＬＤＬの最大レベルの低下を達成する量および時間で投与される。いくつかの実施形態では、上記スタチンの任意の１つ以上が毎日投与される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤は、ＰＣＳＫ９によってＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる治療であり得る。これは、ＰＣＳＫ９阻害薬を含むと記載することもできる。このようなＰＣＳＫ９阻害薬には、抗体エボロクマブ（ＣＡＳ登録番号１２５６９３７−２７−５；ＷＨＯ番号９６４３、ＩＮＤ番号１０５１８８）（ＲＥＰＡＴＨＡ（登録商標））、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（登録商標））、ボコシズマブ、ＲＥＧＮ７２８、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、ＬＧＴ２０９、１Ｄ０５（米国特許第８，１８８，２３４号明細書）、１Ｂ２０（米国特許第８，１８８，２３３号明細書）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗体は、中和抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブである。いくつかの実施形態では、阻害薬は、図６〜１２の１つ以上に示される抗体コンストラクト由来のＣＤＲの１つ以上（６つすべてを含む）を含む抗ＰＣＳＫ９抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害薬は、図６〜１２のアミノ酸重鎖および／または軽鎖の１つ以上を含む抗ＰＣＳＫ９抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のＣＤＲの任意の１つ以上を含む抗体を使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗体を使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸配列において、本明細書に記載の抗体と少なくとも９５、９６、９７、９８、９９％同一である。いくつかの実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、米国特許第８，０６２，６４０号明細書に記載の抗体（例えば、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ＝配列番号９０／９２）、米国特許第８，５０１，１８４号明細書に記載の抗体（例えば、ＲＥＧＮ７２８、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ＝配列番号２１８／２２６）、米国特許第８，０８０，２４３号明細書に記載の抗体（例えば、ボコシズマブ、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ＝配列番号５４／５３）、米国特許第８，１８８，２３４号明細書に記載の抗体（例えば、１Ｄ０５、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ＝配列番号１１／２７）、米国特許第８，１８８，２３３号明細書に記載の抗体（例えば、１Ｂ２０、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ＝配列番号１１／２７）、米国特許第８，７１０，１９２号明細書、米国特許出願公開第２０１１／０１４２８４９号明細書および米国特許出願公開第２０１３／０３１５９２７号明細書に記載の抗体ＬＧＴ２０９ならびに米国特許出願公開第２０１２／０１９５９１０号明細書に記載の抗体ＲＧ７６５２、米国特許第８，５３０，４１４号明細書に記載の抗体ＬＹ３０１５０１４（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ＝配列番号７／８）から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害薬には、ＡＬＮ−ＰＣＳｓｃの特異的二本鎖配列（米国特許第７，６０５，２５１号明細書、米国特許第８，８０９，２９２号明細書、米国特許第９，２６０，７１８号明細書および米国特許第８，２７３，８６９号明細書から）が含まれる。具体的に言及されたＰＣＳＫ９阻害薬の開示を含め、これらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。このようなＰＣＳＫ９阻害薬には、ｓｉ���ＮＡおよびＡＬＮ−ＰＣＳｓｃなどのＲＮＡｉ療法も含まれ得る。他の脂質（ＬＤＬ−Ｃを除く）を低下させることができるＰＣＳＫ９脂質低下剤も本明細書において考慮される。当然ながら、上記の「第２の療法」、「ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤」、「ＰＣＳＫ９阻害薬」および／または「非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤」は、ＬＤＬ−Ｃも他の脂質も低下させることができる。一般的に脂質を低下させることができるＰＣＳＫ９脂質低下剤もさらに考慮される。本段落で提供される実施形態のすべては、本明細書で提供される組み合わせ療法の１つ以上に使用することができる。さらに、療法の組み合わせを要求しない本明細書で提供される実施形態（例えば、単一の薬剤により、ＬＤＬ−Ｃまたは非ＨＤＬ−ｃの特に大きい減少を提供する実施形態）では、本治療法は、これらの実施形態においても同様に使用することができる（それに関連して「第２の療法」が存在しない場合でも）。
【０１３３】
施される非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法の量は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法と十分な期間にわたって組み合わせた場合、所望の結果を十分に達成することができるだけのものであり得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、中和抗体）が対象に投与される。いくつかの実施形態では、エボロクマブは、少なくとも１４０ｍｇ、例えば少なくとも１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは少なくとも４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、少なくとも１４０ｍｇ、例えば少なくとも１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは少なくとも４２０ｍｇの量で投与される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、中和抗体、例えばエボロクマブ）は、少なくとも週に１回、少なくとも月に１回、少なくとも２週間に１回、３ヶ月に１回または少なくとも週に１回の頻度で投与される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法および／またはＰＣＳＫ９阻害薬療法は、ＬＤＬ−Ｃ低下のために通常投与されるように投与することができる。いくつかの実施形態では、これは、対象の最大許容用量まで行われる。特定の実施形態では、併用療法における２つの成分の投与経路は、既知の方法、例えば経口で、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、皮下、眼内、動脈内、門脈内もしくは病変内経路による注射によるか、徐放システムによるか、または移植デバイスによる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害薬（例えば、中和抗体、例えばエボロクマブ）は、少なくとも１年間にわたって少なくとも月に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、それは、少なくとも０．５、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０ヶ月またはそれを超えて投与される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、併用療法を受けている対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも４０％、例えば４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５％またはそれを超えて減少する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも４週間、安定な非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤（例えば、スタチン）用量で処置され、１つの主要なおよび／または３つの軽微な心血管リスク因子を有する、≧８０ｍｇ／ｄＬまたは６０〜８０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃを有する。主要なリスク因子は、非冠動脈アテローム性硬化性血管疾患、心筋梗塞もしくは過去２年間における不安定狭心症のための入院または２型糖尿病の少なくとも１つであり得る。軽微なリスク因子は、現在の喫煙、高血圧、低レベルの高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、早発性冠動脈心疾患の家族歴、または高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）≧２ｍｇ／Ｌ、または男性で≧５０歳、女性で≧５５歳以上の少なくとも１つであり得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症の退縮を提供することは、ＰＡＶおよび／またはＴＡＶの減少を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＡＶの減少は、少なくとも０．１％であり、例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５％のＰＡＶの減少が達成される。いくつかの実施形態では、ＴＡＶの減少は、少なくとも０．１％であり、例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０％のＴＡＶの減少が達成される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、併用療法は、対象のアテローム性動脈硬化症、冠動脈アテローム性硬化症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、虚血性心疾患（ＣＡＤ）、心血管イベント、非致死性心筋梗塞冠動脈血行再建術、ＰＡＤおよび／または脳血管疾患のリスクの低減を提供する。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、併用療法は、任意の原因による死、ＣＨＤ死、心血管死、狭心症、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、致死性および非致死性脳卒中動脈血行再建術、冠動脈血行再建術、ＣＨＦのための入院ならびに／または不安定狭心症の１つ以上の発生のリスクの低減を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、併用療法は、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下、例えば７０、６０、５０、４０、３０、２０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることを提供する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、アテローム性動脈硬化症に関する上記の実施形態（または本明細書で提供される他の実施形態）のいずれかを、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する患者の心血管イベントの改善に適用することができる。そのような実施形態は、対象が２つの療法（そのうちの１つは、例えば、スタチンなどの非ＰＣＳＫ９阻害薬であり、他は、例えば、エポロクマブなどのＰＣＳＫ９阻害薬である）療法を受けることができる、同様の治療法（例えば、併用療法）を用いることができる。非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、心臓血管法は、スタチン療法を受けている対象におけるエボロクマブによるＰＣＳＫ９の阻害を含むことができる。この結果、ＬＤＬコレステロールを３０ｍｇ／ｄＬに低下させ、心血管イベントのリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、これは、重大な安全性のマイナス面を伴わずに達成される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、アテローム動脈硬化性心血管疾患を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することを含む。この方法は、ｂ）対象に第２の療法を施すことをさらに含み得る。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む。第１および第２の療法の両方は、対象におけるアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。第１の療法は、第２の両方と同じではなく、およびリスクは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合、またはｂ）心血管死、心筋梗塞もしくは脳卒中の複合、またはｃ）心血管死、またはｄ）致死性および／もしくは非致死性ＭＩ、またはｅ）致死性および／もしくは非致死性脳卒中、またはｆ）一過性虚血発作、またはｇ）不安定狭心症のための入院、またはｈ）選択的、緊急のおよび／もしくは切迫した冠動脈血行再建術である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下治療を含む第１の療法を受けている対象を識別することを含む。この方法は、ｂ）対象に第２の療法を施すことをさらに含み得る。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。第１の療法は、第２の療法と同じではない。リスクは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合、またはｂ）心血管死、心筋梗塞もしくは脳卒中の複合、またはｃ）心血管死、またはｄ）致死性および／もしくは非致死性ＭＩ、またはｅ）致死性および／もしくは非致死性脳卒中、またはｆ）一過性虚血発作、またはｇ）不安定狭心症のための入院、またはｈ）選択的、緊急のおよび／もしくは切迫した冠動脈血行再建術である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、緊急冠動脈血行再建術のリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することを含む。この方法は、ｂ）対象に第２の療法を施すことをさらに含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む。第１および第２の療法の両方は、対象におけるアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。第１の療法は、第２の療法と同じではない。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）心血管疾患を有する対象を識別することと、ｂ）心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中もしくは一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院の少なくとも１つのリスクを低減するのに十分な量および時間にわたってＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すこととを含む。第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。第１の療法は、第２の療法と同じではなく、およびリスクは、冠動脈血行再建術、心筋梗塞、脳血管発作の複合である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すこととを含む。第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に投与され、第１の療法は、第２の療法と同じではなく、リスクは、致死性ＭＩおよび／または非致死性ＭＩならびに致死性および／または非致死性冠動脈血行再建術の複合である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、リスクは、冠動脈血行再建術、心筋梗塞、脳血管発作の１つ以上、それらの組み合わせまたはそれらの複合である。いくつかの実施形態では、リスクは、致死性ＭＩおよび／または非致死性ＭＩならびに致死性および／または非致死性冠動脈血行再建術の１つ以上、それらの組み合わせまたはそれらの複合である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、併用療法（または本明細書で提供される単独療法のいずれか）は、６ヶ月超、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４ヶ月またはそれを超えて継続され、それを受けて、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術などの心血管イベントのリスクは、少なくとも５パーセント、１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセントまたはそれを超えて低減した。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの障害の複合である（これらのいずれか１つの最初の発生、組み合わせにおいて）。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの障害を組み合わせたものに対するリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの個々の障害に対するリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中のみ（しかし、複合として）のリスクである。いくつかの実施形態では、これらのすべての複合したリスクは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４ヶ月またはそれを超えて、少なくとも５、１０、１５、２０、２５％またはそれを超えて低減した。いくつかの実施形態では、低減率は、これらの障害を複合したものである（これらのいずれか１つの最初の発生、組み合わせにおいて）。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの障害を組み合わせたものに対するリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの個々の障害に対するリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中のみ（しかし、複合として）のリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、治療の最初の年の間の約１６％から、治療の最初の年の後の約２５％まで低下する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、併用療法（または本明細書で提供される単独療法のいずれか）は、６ヶ月超、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４ヶ月またはそれを超えて継続され、それを受けて、心血管死、心筋梗塞または脳卒中などの心血管イベントのリスクは、少なくとも５パーセント、１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセントまたはそれを超えて低減した。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの障害の複合である（これらのいずれか１つの最初の発生、組み合わせにおいて）。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの障害を組み合わせたものに対するリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの個々の障害に対するリスクである。いくつかの実施形態では、これらのすべての複合したリスクは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４ヶ月またはそれを超えて、少なくとも５、１０、１５、２０、２５％またはそれを超えて低減した。いくつかの実施形態では、低減率は、これらの障害の複合である（これらのいずれか１つの最初の発生、組み合わせにおいて）。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの障害を組み合わせたものに対するリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、これらの個々の障害に対するリスクである。いくつかの実施形態では、リスクは、治療の最初の年の間の約１６％から、治療の最初の年の後の約２５％まで低下する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、リスクの低減に関連して本明細書で提供される方法のいずれかは、心筋梗塞および脳卒中を別にすると、１２ヶ月超３６ヶ月以下にわたる心血管死のリスクの低減を除外することができる。いくつかの実施形態では、リスクの低減に関連して本明細書で提供される方法のいずれかは、１２ヶ月を超える心臓血管死のリスクの低減を除外することができる。いくつかの実施形態では、リスクの低減に関連して本明細書で提供される方法のいずれかは、３６ヶ月を超える心臓血管死のリスクの低減を含むことができる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、併用療法（または本明細書で提供される単独療法のいずれか）は、心血管イベントのリスクの有意な低減、例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の主要複合エンドポイントのリスクの１５％の低減（ａ）個々にまたはｂ）複合として（そのいずれか１つであるが、組み合わせとして））、および心血管死、心筋梗塞または脳卒中の臨床的に厳しい主要な副次エンドポイントのリスクの２０％の低減（ａ）個々にまたはｂ）複合（（そのいずれか１つであるが、組み合わせとして））を可能にする。いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は、心筋梗塞のリスクを２７％、脳卒中のリスクを２１％、および冠動脈血行再建術のリスクを２２％低減する。いくつかの実施形態では、主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院のいずれが最初に起こっても、それまでの時間の複合（例えば、そのいずれか１つの最初のもの、組み合わせにおいて）である。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、心臓血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院のいずれが最初に起こっても、そのリスクを低減する（またはそれまでの時間を増大させる）。いくつかの実施形態では、本方法は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院のいずれが最初に起こっても、それまでの時間の複合（例えば、そのいずれか１つの最初のもの、組み合わせにおいて）を減少させる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本方法は、心臓血管死、心筋梗塞または脳卒中のいずれが最初に起こっても、そのリスクを低減する（またはそれまでの時間を増大させる）。いくつかの実施形態では、本方法は、心血管死、心筋梗塞または脳卒中のいずれが最初に起こっても、それまでの時間の複合（例えば、そのいずれか１つの最初のもの、組み合わせにおいて）を減少させる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＬＤＬコレステロールを有意な量低下させる。いくつかの実施形態では、低減は、９２〜３０ｍｇ／ｄＬ（２．４〜０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）の中央値から少なくとも５０％、例えば５９％である。この効果は、減衰することなく、３年間にわたって持続することができる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、心血管アウトカムの改善を求める対象は、（１）アトルバスタチン２０ｍｇ／日またはそれを超えるものと同等の効力を有するスタチンを受け（例えば、表１７．４を参照されたい）、かつ（２）そのレジメン中、ＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄｌまたは非ＨＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄｌを有している。いくつかの実施形態では、処置される対象は、対応するＬＤＬ−Ｃレベルと少なくとも同じ高さの非ＨＤＬ−ｃレベルを有する。いくつかの実施形態では、これは、本明細書で提供されるＬＤＬ−Ｃレベル、＋３０ｍｇ／ｄＬｌ（非ＨＤＬ−ｃからＬＤＬ−ｃへの変換計数として）を意味する。非ＨＤＬ−Ｃは、その技術的に認識された意味を示し、コレステロールマイナスＨＤＬ−Ｃを示す。それは、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ（およそｔｇ／５として決定される）およびＬｐ（ａ）を含む。図５５に示すように、約３０ｍｇ／ｄＬ）への非ＨＤＬ−Ｃの低下は、イベント率を低下させ、したがって対象が広範なイベントを有するリスクを低下させる。図５５に示すように、このような非常に低いレベル（例えば、５０、４０、３０、２０以下など）まで非ＨＤＬ−Ｃを低下させることにより、対象の主要、副次、ＣＶＤ、ＭＩ、脳卒中、血行再建術および不安定狭心症（「ＨＵＡ」）のための入院のイベント率が低下する。主要および副次エンドポイントは、ＦＯＵＲＩＥＲで定義されたものである。主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術である。副次エンドポイントは、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の複合であった。図５５に示す症状（またはそのサブポイント）のいずれかの危険性がある対象は、本明細書で提供される方法の恩恵を受けることができる。さらに、対象のＬＣＬ−Ｃレベルを低下させることにより本明細書に記載の利益が得られる症状のいずれも、非ＨＤＬ−Ｃレベルを監視することによってそれらの進行を追跡することができる。すなわち、各ＬＤＬ−Ｃ低下方法はまた（または代わりに）、非ＨＤＬ−Ｃの低下に着目することができるとも考えられる。当業者は、ＬＤＬ−Ｃが非ＨＤＬ−Ｃの一成分であるため、２つのアプローチ間の重なり合う部分を理解するであろう。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、対象は、臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性心血管疾患を有する。いくつかの実施形態では、これは、心筋梗塞の既往歴、非出血性脳卒中の既往歴または症候性末梢動脈疾患およびそれらをより高い心血管リスクに置くさらなる特徴（例えば、実施例１７の補足セクションに概説されるもの）として定義される。いくつかの実施形態では、対象は、最適化された安定な脂質低下療法、好ましくは高強度スタチンにより、空腹時ＬＤＬコレステロール≧７０ｍｇ／ｄＬまたは非ＨＤＬコレステロール≧１００ｍｇ／ｄＬを有したが、エゼチミブの有無にかかわらず、少なくともアトルバスタチン２０ｍｇ／日または同等でなければならなかった。いくつかの実施形態では、このような対象は、識別後に併用療法を受け、良好な心血管アウトカムを得ることができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本方法は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合（例えば、そのいずれか１つの最初のもの、組み合わせにおいて）のリスクまたは発生を低減する。いくつかの実施形態では、リスクは、Ｐ＜０．０５の場合に有意に低減される。いくつかの実施形態では、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合（例えば、そのいずれか１つの最初のもの、組み合わせにおいて）の再発生のリスクが低減する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本方法は、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合（例えば、そのいずれか１つの最初のもの、組み合わせにおいて）のリスクまたは発生を低減する。「複合は、イベント群に列挙されている項目の最初の出現（例えば、出現までの時間）を意味する。「複合リスク」または他の同様の用語は、リスト内のイベントの最初の時点までのリスクを示す。したがって、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合リスクは、組み合わせと考えられる、これら３つのいずれか１つの最初の発生のリスクを記載する。いくつかの実施形態では、心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症のための入院、脳卒中または冠動脈血行再建術の複合の発生リスクが低減する。いくつかの実施形態では、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合の発生リスクが低減する。本明細書で使用される場合、「複合」という用語は、項目リストの意味がどのように解釈されるべきかを管理する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９阻害薬およびＰＣＳＫ９阻害薬の併用は、死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院の割合を有意に低下させることができる：いくつかの実施形態では、低減率は、これらの障害の複合（これらのいずれか１つの最初の発生、組み合わせにおいて）である。いくつかの実施形態では、リスク低減の大きさは、例えば、１年目の１２％（９５％ＣＩ  ３〜２０）から２年目以降の１９％（９５％ＣＩ  １１〜２７）へ経時的にさらに増加し得る。同様に、ＦＯＵＲＩＥＲの結果に関して本明細書に記載された副次エンドポイントでは、リスク低減は、１年目の１６％（９５％ＣＩ  ４〜２６）から、２年目以降に２５％（９５％ＣＩ  １５〜３４）になった（図２０および実施例１７の補足結果を参照されたい）。いくつかの実施形態では、併用療法は、心血管死、心筋梗塞または脳卒中（複合として）について、リスクが低減した最初の年において０．８４（９５％ＣＩ、０．７４〜０．９６）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、心血管死、心筋梗塞または脳卒中（複合として）について、リスクが低減した最初の年の後において０．７５（９５％ＣＩ、０．６６〜０．８５）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院、脳卒中または冠動脈血行再建術（複合として）について、リスクが低減した最初の年において０．８８（９５％ＣＩ、０．８０〜０．９７）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院、脳卒中または冠動脈血行再建術（複合として）について、リスクが低減した最初の年の後において０．８１（９５％ＣＩ、０．７３〜０．８９）のハザード比を可能にする。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、併用療法は、本明細書に概説される併用治療方法に従うことから、表１７．２ｂに示されるようなハザード比を可能にする。
【０１６４】
【表１】
2019533715.tif 000005
【０１６５】
いくつかの実施形態では、併用療法は、心血管死について、最初の年において０．９６（０．７４〜１．２５）のハザード比を可能にする。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、併用療法は、心筋梗塞について、最初の年において０．８０（０．６８〜０．９４）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、心筋梗塞について、最初の年の後において０．６５（０．５５〜０．７７）のハザード比を可能にする。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、併用療法は、不安定狭心症のための入院について、最初の年において０．９７（０．７７〜１．２２）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、不安定狭心症のための入院について、最初の年の後において０．９９（０．７５〜１．３０）のハザード比を可能にする。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、併用療法は、脳卒中について、最初の年において０．８３（０．６３〜１．０８）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、脳卒中について、最初の年の後において０．７６（０．６０〜０．９７）のハザード比を可能にする。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、併用療法は、冠動脈血行再建術について、最初の年において０．８４（０．７４〜０．９６）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、冠動脈血行再建術について、最初の年の後において０．７２（０．６３〜０．８２）のハザード比を可能にする。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、併用療法は、緊急冠動脈血行再建術について、最初の年において０．８４（０．７１〜１．００）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、冠動脈血行再建術について、最初の年の後において０．６３（０．５２〜０．７５）のハザード比を可能にする。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、併用療法は、選択的冠動脈血行再建術について、最初の年において０．８６（０．７２〜１．０３）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、選択的冠動脈血行再建術について、最初の年の後において０．８１（０．６８〜０．９７）のハザード比を可能にする。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、併用療法は、ＣＴＴＣ複合エンドポイントについて、最初の年において０．８７（０．７９〜０．９７）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＣＴＴＣ複合エンドポイントについて、２年目の年において０．７８（０．７１〜０．８６）のハザード比を可能にする。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、併用療法は、複合としての冠動脈心臓死、ＭＩ、虚血性脳卒中または緊急血行再建術について、最初の年において０．８６（０．７６〜０．９７）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、複合としての冠動脈心臓死、ＭＩ、虚血性脳卒中または緊急血行再建術について、２年目の年において０．７６（０．６８〜０．８６）のハザード比を可能にする。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、併用療法は、冠動脈心臓死、ＭＩまたは脳卒中（複合として）について、最初の年において０．８４（０．７３〜０．９５）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、冠動脈心臓死、ＭＩまたは脳卒中（複合として）について、２年目の年において０．７３（０．６５〜０．８３）のハザード比を可能にする。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、併用療法は、致死性または非致死性ＭＩまたは脳卒中（複合として）について、最初の年において０．８１（０．７０〜０．９３）のハザード比を可能にする。いくつかの実施形態では、併用療法は、致死性または非致死性ＭＩまたは脳卒中（複合として）について、２年目の年において０．６７（０．５９〜０．７７）のハザード比を可能にする。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、「リスクを低減する」とは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術（複合として、または個別に、または組み合わせて）のいずれか１つの最初までの時間量を増加させるか、またはｂ）心血管死、心筋梗塞または脳卒中（複合として、または個別に、または組み合わせて）のいずれか１つの最初までの時間量を増加させることの少なくとも１つを意味する。いくつかの実施形態では、リスクの低減は、処置期間を通して、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月またはそれを超えて達成することができる（複合として、または個別に、または組み合わせて）。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬコレステロールの中央値が１２６ｍｇ／ｄＬから始まり、その後、エボロクマブによって４３ｍｇ／ｄＬまで低下する患者において、主要な副次エンドポイントのリスクを１７％低下させることができ、ＬＤＬコレステロールの中央値が７３ｍｇ／ｄＬから始まり、その後、エボロクマブによって２２ｍｇ／ｄＬまで低下する患者において、リスクを２２％低下させることができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、心筋梗塞、脳卒中および冠動脈血行再建術のリスク（複合として、個々に、または組み合わせとして）が２１％〜２７％低減する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、ＬＤＬコレステロールの初期中央値が１２６ｍｇ／ｄＬである対象における心血管死、心筋梗塞または脳卒中のリスク（複合として、個々に、または組み合わせとして）が１７％低減する。いくつかの実施形態では、対象のＬＤＬコレステロールレベルの最終中央値は、４３ｍｇ／ｄＬである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＬＤＬコレステロールの初期中央値が７３ｍｇ／ｄＬである対象における心血管死、心筋梗塞または脳卒中のリスク（複合として、個々に、または組み合わせとして）が２２％低減する。いくつかの実施形態では、対象のＬＤＬコレステロールレベルの最終中央値は、２２ｍｇ／ｄＬである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本方法は、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有すると確定した患者における心筋梗塞、脳卒中または心血管死の複合を低減する。いくつかの実施形態では、この方法がＡＳＣＶＤを有し、標準的な基礎治療（例えば、スタチンを含み、組み合わされた治療をもたらす）を受けている対象にエボロクマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、結果は、対象の心筋梗塞、虚血性脳卒中および心血管死を含む心血管イベントのリスクが低減することである。いくつかの実施形態では、対象の質調整生存年（ＱＡＬＹ）が増加する。質−調整生存年または質−調整生存−年（ＱＡＬＹ）は、生存する生活の質および量の両方を含む疾患負荷の一般的な尺度である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、生涯心血管イベント率は、標準的な基礎療法を受けている１００人の患者あたり約１７９であり得るが、エボロクマブの添加（併用療法において）によって約１３５に低下し得る。いくつかの実施形態では、標準的な基礎療法をエボロクマブなど（併用療法のため）の抗体療法と併用した場合、生涯心血管イベント率は、１００人の患者あたり約１４０〜１３０〜１２０であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールが≧８０ｍｇ／ｄＬの患者に投与される。いくつかの実施形態では、第１のイベント（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または心血管死）の２年リスクは、抗体および標準的な基礎療法を受けている（例えば、併用療法を受けている）対象では１３．９％以下、例えば１３．９〜７、１３〜７、１２〜７、１１〜７、１０〜７、９〜７、８〜７．４％である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、個々の非致死性心筋梗塞、非致死性虚血性脳卒中および冠動脈血行再建術のそれぞれのリスク低下は、併用療法の最初の年で２１％、２６％および１６％であり得、併用療法の１年目を超えると３６％、２５％および２８％であり得る。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、生涯ＱＡＬＹは、標準的な基礎療法では７．２３であり得、エボロクマブ（併用療法で）で７．６２に増加し得、健康への影響の差は、０．３９ＱＡＬＹである。いくつかの実施形態では、エボロクマブの投与（併用療法で）による増加は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６ＱＡＬＹであり得る。いくつかの実施形態では、エボロクマブの投与で、ＱＡＬＹ自体は、７．２３を超え、例えば７．２３、７．２５、７．３、７．３５、７．４、７．４５、７．５、７．５５、７．６、７．７、７．８またはそれを超え得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本方法は、直接的な生存利益がない場合でも、その後のイベント率、健康状態有用性（生存年の質）および心血管疾患イベントならびに非致死性イベントを減少させることによる処置費用の低減を提供する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、エボロクマブが、ＡＳＣＶＤを有すると確定した患者において、高強度または中強度スタチン療法を含む標準的な基礎療法に追加されると、２．２年の中央値の追跡期間にわたり、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合の相対リスクを１５％減少させる。いくつかの実施形態では、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合のリスクが２０％低減し得る。いくつかの実施形態では、エボロクマブによる処置の最初の年の後において、より大きい臨床的利益が観察され得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本方法は、エボロクマブの添加（併用療法で）により、入院の減少に対応する心臓血管イベントおよび血行再建術の漸増的減少を提供する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、患者は、ＡＳＣＶＤを有することが確定している。さらに、患者は、他の現在利用可能な脂質改変療法、例えば最大耐容スタチンにより、ＬＤＬコレステロールがさらに低下することによる利益を受けるであろう。このような患者は、対象の臨床アウトカムの改善を促進することができるエボロクマブを受けることができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、臨床因子、正式なリスクスコアおよび／またはより高いＬＤＬコレステロールの使用に基づき、イベントのリスクが特に高いＡＳＣＶＤ患者に施される。
【０１８９】
以下の表は、ＮＨＡＮＥＳのアテローム動脈硬化性心血管疾患のＵ．Ｓ．患者集団のベースライン特性を概説する。いくつかの実施形態では、以下の項目の１つまたは複数を使用して、アテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクが高い対象を識別することを補助し得る。
【０１９０】
【表２】
2019533715.tif 000006
【０１９１】
いくつかの実施形態では、併用療法は、下記の表に概説されるように、患者１００人あたりの集団イベント率の改善（減少）を可能にする（標準基礎療法対エボロクマブ＋標準基礎療法）。
【０１９２】
【表３】
2019533715.tif 000007
【０１９３】
いくつかの実施形態では、緊急冠動脈血行再建術のリスクを低減する方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すこととを含む。第１および第２の療法の両方は、対象におけるアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではない。いくつかの実施形態では、心筋梗塞および脳卒中を別として、１２ヶ月以上かつ３６ヶ月以下にわたり、リスクは、心血管死ではない。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）心血管疾患を有する対象を識別することと、ｂ）心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中もしくは一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院の少なくとも１つのリスクを低減するのに十分な量および時間にわたってＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、心血管疾患を有する対象は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下治療を受けており、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下治療は、ＰＣＳＫ９阻害薬と同じ療法ではない。非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法およびＰＣＳＫ９阻害薬は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施される。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、スタチンを含む。いくつかの実施形態では、心筋梗塞および脳卒中を別として、１２ヶ月以上かつ３６ヶ月以下にわたり、リスクは、心血管死ではない。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に施すことと、ｂ）ＰＣＳＫ９阻害剤を含む第２の療法を対象に施すこととを含む。第１および第２の療法の両方は、少なくとも５年間にわたって対象に施され、および第１の療法は、第２の療法と同じではない。いくつかの実施形態では、対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、５０ｍｇ／ｄＬに維持される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、心血管イベントのリスクを低減する方法が提供される。この方法は、ａ）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下治療を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、ｂ）その対象に第２の療法を施すこととを含む。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で患者に施される。第１の療法は、第２の療法と同じではない。リスクは、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の少なくとも１つである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、心血管アウトカムを改善するために併用療法を受ける対象は、少なくとも１つの主要なリスク因子または少なくとも２つの軽微なリスク因子を有する。
主要なリスク因子：
○糖尿病（１型または２型）
○年齢  無作為化時に≧６５歳（かつ同意時に≧８５歳）
○スクリーニング後６ヶ月以内にＭＩまたは非出血性脳卒中
○ＭＩまたは非出血性脳卒中の追加診断（適格ＭＩまたは非出血性脳卒中を除く）a
○現在の毎日の喫煙
○ＭＩまたは脳卒中の既往歴により適格である場合の、症候性ＰＡＤ（ＡＢＩ＜０．８５の間欠性跛行、または末梢動脈血行再建術、またはアテローム動脈硬化性疾患による切断）の既往歴
軽微なリスク因子：
○非ＭＩ関連冠動脈血行再建術の既往歴a
○２の大血管に４０％の狭窄を有する残存冠動脈疾患
○無作為化前の中央検査室による最新のＨＤＬ−Ｃが男性で＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、女性で＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）
○無作為化前の中央検査室による最新のｈｓＣＲＰが＞２．０ｍｇ／Ｌ
○無作為化前の中央検査室による最新のＬＤＬ−Ｃが≧１３０ｍｇ／ｄＬ（３．４ｍｍｏｌ／Ｌ）または非ＨＤＬ−Ｃが１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１ｍｍｏｌ／Ｌ）
○メタボリックシンドロームb
【０１９８】
いくつかの実施形態では、心血管イベントを改善するために併用療法を受ける対象は、実施例１７の考察に従った２週間の安定な脂質低下療法後の最新の空腹時ＬＤＬ−Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ（１．８ｍｍｏｌ／Ｌ）もしくは非ＨＤＬ−Ｃが１００ｍｇ／ｄＬ（≧２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、および／または無作為化前の中央検査室による最新の空腹時トリグリセリドが４００ｍｇ／ｄＬ（４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）である。
【０１９９】
抹消動脈疾患
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される様々な処置方法の１つ以上を、末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）を有するかまたは末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）を発症するリスクがある対象に使用することができる。このような対象への併用療法の適用は、実施例１８に概説する。背景として、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の存在は、特に全身性動脈硬化性疾患の状況において、アテローム性動脈硬化症を有する他の安定な集団のそれらを超えるイベント率を有する悪性血管表現型のマーカーである。（Ｓｕａｒｅｚ  Ｃ，Ｚｅｙｍｅｒ  Ｕ，Ｌｉｍｂｏｕｒｇ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔ  ｒａｔｅｓ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＲＥＡＣＨ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ２０１０；１５（４）：２５９−６５。Ｃｒｉｑｕｉ  ＭＨ，Ａｂｏｙａｎｓ  Ｖ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ２０１５；１１６（９）：１５０９−２６。Ｂｏｎａｃａ  ＭＰ，Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｓｔｏｒｅｙ  ＲＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１６；６７（２３）：２７１９−２８。）したがって、症候性ＰＡＤを有する患者は、心筋梗塞、脳卒中および心血管死を含む主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクが高い。（Ａｂｏｙａｎｓ  Ｖ，Ｒｉｃｃｏ  ＪＢ，Ｂａｒｔｅｌｉｎｋ  ＭＥＬ，ｅｔ  ａｌ．２０１７  ＥＳＣ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＥＳＶＳ）：Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｃｏｖｅｒｉｎｇ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｎｄ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌ，ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ，ｒｅｎａｌ，ｕｐｐｅｒ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  Ｅｎｄｏｒｓｅｄ  ｂｙ：ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＯ）Ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）ａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＥＳＶＳ）．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１７；Ｇｅｒｈａｒｄ−Ｈｅｒｍａｎ  ＭＤ，Ｇｏｒｎｉｋ  ＨＬ，Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．２０１６  ＡＨＡ／ＡＣＣ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｌｏｗｅｒ  Ｅｘｔｒｅｍｉｔ���  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１６。）さらに、ＰＡＤ患者は、急性下肢虚血、緊急末梢血行再建術および大切断を含む主要有害下肢イベント（ＭＡＬＥ）による顕著な罹患率に苦しんでいる。（Ｋｕｍｂｈａｎｉ  ＤＪ，Ｓｔｅｇ  ＰＧ，Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｌｉｍｂ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＲＥＡＣＨ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１４；３５（４１）：２８６４−７２；Ｊｏｎｅｓ  ＷＳ，Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ  Ｉ，Ｈｉａｔｔ  ＷＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｉｏｒ  Ｌｏｗｅｒ  Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１６；Ｂｏｎａｃａ  ＭＰ，Ｓｃｉｒｉｃａ  ＢＭ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｖｏｒａｐａｘａｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ＴＲＡ２｛ｄｅｇｒｅｅｓ｝Ｐ−ＴＩＭＩ５０．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；１２７（１４）：１５２２，９，１５２９ｅ１−６。）
【０２００】
脂質低下療法は、冠動脈心臓疾患またはアテローム性動脈硬化症のリスク因子を有する安定な患者ではＭＡＣＥを低下させることに相関しているが、特にＰＡＤ患者における低比重リポタンパク質ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）低下についての十分に強力な前向き無作為化試験はほとんどなかった。（Ａｕｎｇ  ＰＰ，Ｍａｘｗｅｌｌ  ＨＧ，Ｊｅｐｓｏｎ  ＲＧ，Ｐｒｉｃｅ  ＪＦ，Ｌｅｎｇ  ＧＣ．Ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｂ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ２００７；（４）（４）：ＣＤ０００１２３。）さらに、これらの試験は、ＰＡＤ患者の罹患率の重要な原因であるＭＡＬＥのリスクを低下させるＬＤＬ−Ｃ低下の能力を特に検討していない。（Ｋｕｍｂｈａｎｉ  ＤＪ，Ｓｔｅｇ  ＰＧ，Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｌｉｍｂ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＲＥＡＣＨ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１４；３５（４１）：２８６４−７２；Ａｒｏｎｏｗ  ＷＳ，Ｎａｙａｋ  Ｄ，Ｗｏｏｄｗｏｒｔｈ  Ｓ，Ａｈｎ  Ｃ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｏｎ  ｔｒｅａｄｍｉｌｌ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｔｉｍｅ  ｕｎｔｉｌ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｔ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ａｎｄ  ａｔ  ｏｎｅ  ｙｅａｒ  ａｆｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００３；９２（６）：７１１−２；Ｍｏｈｌｅｒ  ＥＲ，３ｒｄ，Ｈｉａｔｔ  ＷＲ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；１０８（１２）：１４８１−６；Ｓｐｒｉｎｇ  Ｓ，Ｓｉｍｏｎ  Ｒ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｏｏ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＡＤ）：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｎｔｉｍａ−ｍｅｄｉａ−ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＤ．Ａｎ  ｏｐｅｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｉｌｏｔ  ｔｒｉａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００８；９９（１）：１８２−９；Ｓｃｈａｎｚｅｒ  Ａ，Ｈｅｖｅｌｏｎｅ  Ｎ，Ｏｗｅｎｓ  ＣＤ、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＪＡ，Ｂｅｌｋｉｎ  Ｍ，Ｃｏｎｔｅ  ＭＳ．Ｓｔａｔｉｎｓ  ａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｉｎｆｒａｉｎｇｕｉｎａｌ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｌｉｍｂ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ２００８；４７（４）：７７４−８１。）最後に、ＰＡＤは、単にリスクエンハンサーとして使用されることが多いため、既往のＭＩまたは脳卒中のないＰＡＤ患者については、ほとんど知られていない。（Ｂｏｎａｃａ  ＭＰ，Ｓｃｉｒｉｃａ  ＢＭ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｖｏｒａｐａｘａｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ＴＲＡ２｛ｄｅｇｒｅｅｓ｝Ｐ−ＴＩＭＩ５０．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；１２７（１４）：１５２２，９，１５２９ｅ１−６．Ａｕｎｇ  ＰＰ，Ｍａｘｗｅｌｌ  ＨＧ，Ｊｅｐｓｏｎ  ＲＧ，Ｐｒｉｃｅ  ＪＦ，Ｌｅｎｇ  ＧＣ．Ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｂ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ２００７；（４）（４）：ＣＤ０００１２３；Ｈｉａｔｔ  ＷＲ，Ｆｏｗｋｅｓ  ＦＧ，Ｈｅｉｚｅｒ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６；Ａｎａｎｄ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．＜ｂｒ／＞ＣＯＭＰＡＳＳ  ＰＡＤ−Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ＯｕｔｃｏＭｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｅｏｐｌｅ  ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ＳｔｒａｔｅｇｉｅＳ  ｔｒｉａｌ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｈｏｔｌｉｎｅ  ２０１７。）
【０２０１】
ＦＯＵＲＩＥＲは、ＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブの非常に大規模な心血管アウトカム試験であり、冠動脈、脳血管および末梢動脈床のいずれかにアテローム動脈硬化性疾患を有する患者を登録した。したがって、ＦＯＵＲＩＥＲにより、以下の仮説を検証することが可能になった：（１）ＰＡＤ患者は、ＰＡＤを有さない冠動脈疾患または脳血管疾患を有する患者と比較してＭＡＣＥのリスクが高くなる；（２）エボロクマブによるＭＡＣＥの一貫した相対リスクの低下は、ＰＡＤを有する患者の絶対リスクが、ＰＡＤを有さない患者と比較してより大きく低下することに繋がる；および（３）エボロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下は、ＭＡＬＥを大きく減少させ、非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃまで及ぶ利益を伴う。これを試験し、その適用を以下の実施例１８で確認する。
【０２０２】
以下の実施例１８で詳述するように、症候性下肢ＰＡＤを有する患者は、主要有害心血管リスクおよび主要有害下肢リスクが高い。スタチン療法に追加されたエボロクマブなどの併用療法は、ＰＡＤを有し、既往のＭＩまたは脳卒中のない患者でさえ、ＭＡＣＥのリスクを大きくかつ強力に減少させた。同様に、スタチンへのエボロクマブの追加などの併用療法は、主要有害下肢イベントのリスクを低下させ、得られたＬＤＬ−Ｃと下肢イベントのリスクの低下との間の関係は、ＬＤＬの非常に低い達成レベルまで及んだ。これらの利点は、明らかな安全上の懸念を伴わない。したがって、ＬＤＬ−Ｃを非常に低いレベルに低下させることは、ＭＩまたは脳卒中の既往歴の有無にかかわらず、ＰＡＤを有する患者のＭＡＣＥおよびＭＡＬＥのリスクの低下に有用である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、対象を処置する方法が提供される。この方法は、末梢動脈疾患を有する対象を識別することと、対象におけるＰＣＳＫ９の活性レベルを低下させることとを含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、対象における有害下肢イベントのリスクを低減する方法が提供され、この方法は、末梢動脈疾患を有する対象におけるＰＣＳＫ９の活性レベルを低下させることを含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、主要有害心血管イベント（「ＭＡＣＥ」）のリスクを低減する方法が提供される。この方法は、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、スタチンをその対象に投与することとを含む。この対象は、ＰＡＤを有する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、主要有害下肢イベント（「ＭＡＬＥ」）のリスクを低減する方法が提供される。この方法は、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、スタチンをその対象に投与することとを含む。この対象は、末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）を有する。
【０２０７】
ＰＡＤ、ＭＡＣＥ、ＭＡＬＥまたはそれらの組み合わせに関する前述の実施形態では、本願で提供される組み合わせ療法および／または組成物を使用することができる。
【０２０８】
ＰＡＤ、ＭＡＣＥ、ＭＡＬＥまたはそれらの組合せに関する前述の実施形態では、以下の態様（および本明細書の他の箇所で提供される適切な態様）も考慮される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、対象に非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法がさらに施される。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、スタチンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法のいずれかを使用することができる。いくつかの実施形態では、スタチンの量は、少なくともアトルバスタチン２０ｍｇ／日またはそれと同等の量であり得、地域ガイドラインによってＬＤＬ−Ｃの低下を達成するために増量することができる。いくつかの実施形態では、スタチンの量は、少なくともアトルバスタチン４０ｍｇ／日またはそれを超えるものと同等の量であり得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、有害下肢イベントは、急性下肢虚血、大切断および緊急末梢血行再建術の少なくとも１つからなる群から選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞または脳卒中の既往歴を有さない。これにもかかわらず、対象は、依然として治療による利益を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞および／または脳卒中の既往歴を有し、かつ依然として治療による利益を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、既往のＭＩまたは脳卒中を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、既往のＭＩまたは脳卒中がある。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、対象が間欠性跛行を有し、足関節上腕インデックスが＜０．８５である場合、対象が末梢手術（下肢の血行再建術または切断）の既往を有する場合、または対象が両方を有している場合、対象は、治療を受けていると識別される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、療法は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合のリスクを低減する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、対象におけるＰＣＳＫ９活性レベルの低減は、ＰＣＳＫ９に対する抗体によって達成される。いくつかの実施形態では、任意のＰＣＳＫ９阻害薬またはＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤もしくは低下療法を使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される任意のＰＣＳＫ９阻害薬またはＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤もしくは低下療法を使用することができる。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤は、抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤は、エボロクマブを含む。いくつかの実施形態では、投与されるＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤の量は、本明細書に概説する通りである。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤の量は、非ＰＣＳＫ９−ＬＤＬ−Ｃ低下剤と併用した場合、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが７０、６０、５０、４０、３０、２０または１０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、投与されるエボロクマブの量は、１００〜８４０ｍｇ、例えば１２０〜７００ｍｇ、１４０〜６００ｍｇ、１４０〜５００ｍｇ、１４０〜４２０ｍｇ、２１０〜６３０ｍｇ、１４０ｍｇまたは４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるエボロクマブの量は、２週に１回１４０ｍｇまたは１ヶ月に１回４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、組み合わせ療法（本明細書で提供される）は、７０ｍｇ／ｄＬ超のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象に、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが非常に低いレベル、例えば６０以下、例えば５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０ｍｇ／ｄＬ以下（前記値の任意の２つの値間の範囲を含む）以下に低下するように施され得る。この方法は、本明細書に提示される症状および／または目標、例えば、以下に限定されないが、主要血管イベント、心血管イベント、主要有害心血管イベント、主要有害下肢イベント、有害下肢イベント、ＰＡＤ、致死性ＭＩおよび／または非致死性ＭＩ、致死性および／または非致死性冠動脈血行再建術、ａ）冠動脈血行再建術、ｂ）心筋梗塞、およびｃ）脳血管発作の複合、ａ）心血管死、ｂ）心筋梗塞、ｃ）脳卒中、ｄ）不安定狭心症のための入院、またはｅ）冠動脈血行再建術の複合、緊急冠動脈血行再建術、ａ）心血管死、ｂ）心筋梗塞、ｃ）脳卒中、ｄ）不安定狭心症のための入院、またはｅ）冠動脈血行再建術の少なくとも１つ、あるいは心血管イベントのリスクを少なくとも１０％低減することの１つ以上に適用することができる。この方法は、アテローム動脈硬化性心疾患を処置すること、冠動脈アテローム性硬化症を処置すること、冠動脈アテローム性硬化症を退縮させること、十分な治療用量のスタチンに耐えることができない対象を処置すること、十分な治療用量の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤に耐えることができない対象を処置すること、ＰＣＳＫ９阻害薬療法と非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法とを併用して、十分に耐えられる用量でＬＤＬ−Ｃのより大きい低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせること、疾患の進行を抑制すること、対象におけるアテローム動脈硬化性プラーク量を減少させること、エボロクマブとスタチン療法とを併��して、十分に耐えられる用量でＬＤＬ−Ｃのより大きい低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせること、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させること、対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させること、ＬＤＬ−Ｃレベルの低下および疾患の進行抑制のために対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させること、またはこれらの組み合わせにも適用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、これらの適用のいずれかのために、本明細書で提供される組み合わせ療法を、少なくとも７０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象に対して、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０以下の低レベルまで低下させるのに有効なレベルで使用して、これらの態様の１つ以上を達成することができる。言及した併用療法に関して、これは、本明細書に記載のいずれか、例えば第１の療法（例えば、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、スタチン、最適化された量のスタチンおよび第２の療法（例えば、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤、抗ＰＣＳＫ９中和抗体、エボロクマブ）であり得る。いくつかの実施形態では、この療法は、２週間毎に少なくとも１４０ｍｇまたは毎月１回４２０ｍｇの量で投与することができる。いくつかの実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄｌ（または本明細書に提示されている他の値）を超える場合、組み合わせ療法を受ける対象に代えて、非ＨＤＬなどの代替指標から組み合わせ療法を受けることができる。代替指標は、（７０ｍｇ／ｄＬでは）１００（非ＨＤＬ）以上であり得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、対象に対するリスクの低減は、ＰＡＤを有さない対象より、ＰＡＤを有する対象においてより大きい。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、対象は、ＰＡＤを有し、治療後、対象は、ＭＡＣＥ、ＭＡＬＥまたはＭＡＣＥおよびＭＡＬＥのリスクが低減する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＬＥは、急性下肢虚血（ＡＬＩ）、大切断（膝上（ＡＫＡ）または膝下（ＢＫＡ）、足の前部またはつま先を除く）、または緊急血行再建術（血栓溶解または虚血のための緊急血管介入）の複合である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の複合である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも５０ｍｇ／ｄＬ、例えば５０、４０、３０、２５、２０、１５または１０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。いくつかの実施形態では、心血管リスクは、心血管リスクの少なくとも１０％、例えば少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％減少する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＬＥリスクは、リスクの少なくとも１０％、例えば少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％減少する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥリスクは、リスクの少なくとも１０％、例えば少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％減少する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＥおよびＭＡＣＥのリスクは、少なくとも５％、例えば少なくとも５、１０、１５、２０、２５または３０％減少する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、治療を受ける対象は、ＭＡＣＥ、ＭＡＬＥまたはＭＡＣＥおよびＭＡＬＥのリスクを有すると識別されたものである。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象は、ＰＡＤのリスクを有するかまたは実際にＰＡＤを有するものである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ＰＡＤを有する対象は、最大リスクの患者群にいるため、本明細書で提供される方法の１つ以上から特に利益を受ける。すなわち、ＰＡＤを有する対象は、他の方法で処置することが困難であると考えられる。したがって、本方法は、他のあまり効果的でない方法よりも特に有利であり得る。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、対象は、ＰＡＤおよび／または１つ以上の最近の心筋梗塞（「ＭＩ」）を有するものである。
【０２２３】
実施例１９に示すように、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、そのようなリスク因子をより少なく有する対象においてより有効である。例えば、いくつかの実施形態では、処置する対象は、そのようなリスク因子を３つ以下、例えばこれらのリスク因子の２つ、１つまたは０を有する。いくつかの実施形態では、リスク因子は、ＰＡＶ、ＨｂＡ１ｃおよび／またはアポリポタンパク質Ａ−Ｉの変化の少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、望ましくない収縮期血圧は、リスク因子であり得る。いくつかの実施形態では、進行中のプラーク進行に対するより大きい傾向に関連する因子は、追加のアテローム性因子の存在を含み、したがって、いくつかの実施形態では、処置する対象は、過度に多くの追加のアテローム性因子を有さない（例えば、３つ以下、２つ以下、１つ以下または全く有さない）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法のいずれかを使用して、最近および／または複数の心筋梗塞を有する対象を補助することができる。いくつかの実施形態では、ＭＩは、４週以上内である。いくつかの実施形態では、ＭＩは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヶ月以内である。いくつかの実施形態では、対象は、２回以上のＭＩ、例えば２、３、４回またはそれを超えるＭＩを患っている。いくつかの実施形態では、対象は、多枝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１）最近のＭＩ（２年以内）、２）複数のＭＩ（２回以上）および／または多枝疾患のいくつかの組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、これらの１つ以上を有する対象は、その後、本明細書中に記載するような治療を受け、その後、ＣＶＤ、ＭＩおよび／または脳卒中のリスクが低減され得る。いくつかの実施形態では、このさらなるスクリーニングまたは選択プロセスを使用して、本明細書で提供される組み合わせ療法、例えば概要または特許請求の範囲に記載されるもののいずれかの１つ以上を受ける対象を識別することができる。いくつかの実施形態では、リスクは、少なくとも１％、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０％またはそれを超えて低減される。いくつかの実施形態では、最近または複数のＭＩを有する対象は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を施され（または継続して受け）、第２の療法もその対象に施される。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の療法の両方は、対象における冠動脈アテローム性硬化症を回復に向かわせるのに十分な量および時間で対象に施される。
【０２２４】
実施例２０の結果に示されるように、いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法のいずれかを、１１．８ｍｇ／ｄＬを超えるＬｐ（ａ）レベルを有する対象に選択的に適用することができる。いくつかの実施形態では、対象は、１１．８ｍｇ／ｄＬを超えるＬｐ（ａ）レベルを有し、したがってプラーク退縮に対してより大きい利益を受けることができる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも（または以下の任意の２つの値間の）１１．８、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５または４９または５０ｍｇ／ｄＬのＬｐ（ａ）レベルを有する。いくつかの実施形態では、Ｌｐ（ａ）レベルは、３０ｍｇ／ｄＬ超である。いくつかの実施形態では、このさらなるスクリーニングまたは選択プロセスを使用して、本明細書で提供される組み合わせ療法、例えば概要または特許請求の範囲に記載されるもののいずれかの１つ以上を受ける対象を識別することができる。いくつかの実施形態では、適用される方法は、対象が１１．８ｍｇ／ｄＬを超える（しかし、任意選択的に３０ｍｇ／ｄＬ以下）Ｌｐ（ａ）レベルを有すると識別された後、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を提供し（または継続して提供し）、その対象に第２の療法を施す。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の療法の両方は、対象における冠動脈アテローム性硬化症を回復に向かわせるのに十分な量および時間で対象に施される。いくつかの実施形態では、第１および第２の療法の両方は、プラークの形成を抑えるのに十分な量および時間で対象に施される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、以下の番号を付した構成のいずれかを使用することができる。
１．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象における冠動脈アテローム性硬化症を回復に向かわせるのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではない、方法。
２．第１の療法は、スタチン、例えば、以下に限定されないが、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ）、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ、ＡＬＴＯＰＲＥＶ）、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム（ＣＲＥＳＴＯＲ）およびシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）；ＡＤＶＩＣＯＲ（ロバスタチン＋ナイアシン）、ＣＡＤＵＥＴ（アトルバスタチン＋アムロピジン）；選択的コレステロール吸収阻害薬、例えば、以下に限定されないが、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ）；脂質低下療法（ＬＬＴ）、例えば、以下に限定されないが、フィブラートもしくはフィブリン酸誘導体、例えば、以下に限定されないが、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ）、フェノフィブラート（ＡＮＴＡＲＡ、ＬＯＦＩＢＲＡ、ＴＲＩＣＯＲ、ＴＲＩＧＬＩＤＥ）およびクロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ）；樹脂、例えば、以下に限定されないが、コレスチラミン（ＱＵＥＳＴＲＡＮ、ＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ  ＬＩＧＨＴ）、コレスチポール（ＣＨＯＬＥＳＴＩＤ）およびコレセベランＨＣｌ（ＷＥＬＣＨＯＬ）ならびに／またはこれらの組み合わせ、例えば、以下に限定されないが、ＶＹＴＯＲＩＮ（シンバスタチン＋エゼチミブ）の少なくとも１種から選択される、構成１の方法。
３．第１の療法は、最適化されたスタチン療法である、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４．対象のＬＤＬレベルは、８０ｍｇ／ｄＬ以下のレベルに低下する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、
ｂ．ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することと
を含む方法。
６．対象は、冠動脈アテローム性硬化症と診断されることによってさらに識別されている、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７．対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させる方法であって、
ａ．少なくともスタチンによる中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ｂ．ｂ）ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与し、それにより対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させることと
を含む方法。
８．十分な量および時間は、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分なものである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
９．対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法であって、
ａ．少なくともスタチンによる中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ｂ．ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与し、それにより対象における総アテローム体積を減少させることと
を含む方法。
１０．十分な量および時間は、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分なものである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
１１．抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することにより、対象におけるアテローム体積率を減少させる、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
１２．ＰＡＶにおいて少なくとも０．１パーセントの減少が達成される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
１３．減少は、１８ヶ月以内に達成される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
１４．ＰＡＶは、処置の１８か月後に少なくとも１％減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
１５．ＰＡＶは、処置の１８か月後に少なくとも２％減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
１６．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．冠動脈アテローム性硬化症を有する対象に最適なスタチン処置を施すことと、
ｂ．同時にある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することと
を含む方法。
１７．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．スタチン不耐症対象を識別することと、
ｂ．そのスタチン不耐症対象に少なくとも低用量のスタチン処置を施すことと、
ｃ．ある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与し、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置することと
を含む方法。
１８．冠動脈アテローム性硬化症の退縮をもたらす方法であって、
最適化されたレベルのスタチンを受けている対象を提供することと、
冠動脈アテローム性硬化症を退縮させるのに十分なレベルで抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することと
を含み、退縮は、ＰＡＶまたはＴＡＶのゼロ未満の変化である、方法。
１９．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させる方法であって、抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することを含み、対象は、冠動脈アテローム性硬化症を有し、対象は、最適化されたスタチン療法を少なくとも１年間受けており、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、その少なくとも１年間にわたって８０ｍｇ／ｄＬ以下の平均値まで低下する、方法。
２０．対象は、少なくとも１年間にわたって６０ｍｇ／ｄＬ以下の平均値まで減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
２１．対象は、少なくとも１年間にわたって４０ｍｇ／ｄＬ以下の平均値まで減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
２２．心血管イベントの相対リスクを少なくとも１０％低減する方法であって、少なくとも中強度のスタチンを受けている対象に、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを約２０ｍｇ／ｄＬ低下させるのに十分な量でＰＣＳＫ９中和抗体を投与することを含む方法。
２３．心血管イベントは、非致死性心筋梗塞、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中／ＴＩＡ、狭心症、動脈血行再建術、冠動脈血行再建術、致死性および非致死性脳卒中、ＣＨＦのための入院、ＣＨＤ死、冠動脈死、心血管の群から選択される１つである、構成２２に記載の方法。
２４．対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる方法であって、ヒトＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体を、アテローム動脈硬化性プラークを有する対象に投与することを含み、対象は、最適化されたスタチン療法を受けており、それにより対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる、方法。
２５．対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させることを必要としている対象を識別することをさらに含む、構成２４に記載の方法。
２６．疾患の進行を抑制する方法であって、
６０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、
少なくとも中強度のスタチン療法を対象に施すことと、
対象のＬＤＬ−Ｃレベルを３０ｍｇ／ｄＬに低下させるのに十分なレベルでエボロクマブを投与し、それにより疾患の進行を抑制することと
を含む方法。
２７．対象は、心臓発作を起こしたことがある、この項の番号付けされた構成のいずれかに記載の方法。
２８．十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにエボロクマブおよびスタチン療法を併用する方法であって、
少なくとも中強度のスタチン療法を対象に施すことと、
対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のエボロクマブを対象に投与することと、
対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することと
を含む方法。
２９．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、
ｂ．ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することと
を含む方法。
３０．対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させる方法であって、
ａ．少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ｂ．ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与し、それにより対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させることと
を含む方法。
３１．対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法であって、
ａ．少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けた対象を識別することと、
ｂ．ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下、例えば９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与し、それにより対象における総アテローム体積を減少させることと
を含む方法。
３２．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．冠動脈アテローム性硬化症を有する対象に最適な非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を施すことと、
ｂ．同時にある量のＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することと
を含む方法。
３３．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．スタチン不耐症対象を識別することと、
ｂ．そのスタチン不耐症対象に少なくとも低強度のスタチン処置を施すことと、
ｃ．ある量のＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与し、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置することと
を含む方法。
３４．冠動脈アテローム性硬化症の退縮を提供する方法であって、
最適化されたレベルの非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を受けている対象を提供することと、
冠動脈アテローム性硬化症を退縮させるのに十分なレベルでＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することと
を含み、退縮は、ＰＡＶまたはＴＡＶのゼロ以下の変化である、方法。
３５．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させる方法であって、ＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することを含み、対象は、冠動脈アテローム性硬化症を有し、対象は、最適化された非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を少なくとも１年間受けており、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、その少なくとも１年間にわたって８０ｍｇ／ｄＬ以下の平均値まで低下する、方法。
３６．対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる方法であって、ＰＣＳＫ９阻害薬を、アテローム動脈硬化性プラークを有する対象に投与することを含み、対象は、最適化された非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を受けており、それにより対象におけるアテローム動脈硬化性プラークの量を減少させる、方法。
３７．疾患の進行を抑制する方法であって、
６０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、
少なくとも中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を対象に施すことと、
対象のＬＤＬ−Ｃレベルを３０ｍｇ／ｄＬに低下させるのに十分なレベルでＰＣＳＫ９阻害薬を投与し、それにより疾患の進行を抑制することと
を含む方法。
３８．十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにＰＣＳＫ９阻害薬療法および非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を併用する方法であって、
少なくとも中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を対象に施すことと、
対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することと、
対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持することと
を含む方法。
３９．十分な治療用量の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤に耐えることができない対象を処置する方法であって、
前記対象を識別することと、
その対象のＬＤＬコレステロールレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下に減少するまでＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することと
を含む方法。
４０．ＰＣＳＫ９阻害薬は、図６〜１２に示される６つのＣＤＲ配列のいずれかを含む、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４１．第１の療法は、中強度または高強度のスタチン療法である、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４２．少なくとも２０ｍｇ／日のアトルバスタチンまたは同等量のアトルバスタチンの均等物の有効用量のレベルのスタチンを含む、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４３．スタチンの量は、少なくとも４０ｍｇのアトルバスタチンまたは同等量のアトルバスタチンの均等物の少なくとも有効用量である、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４４．スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびピタバスタチンの少なくとも１つである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４５．スタチンは、２０、４０もしくは８０ｍｇのアトルバスタチン、４０もしくは８０ｍｇのシンバスタチン、５、１０、２０もしくは４０ｍｇのロスバスタチン、８０ｍｇのプラバスタチン、８０ｍｇのロバスタチンまたは４ｍｇのピタバスタチンの少なくとも１つである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４６．対象は、少なくともアトルバスタチン４０もしくは８０ｍｇ、ロスバスタチン１０、２０もしくは４０ｍｇまたはシンバスタチン８０ｍｇを受容している、この節の番号付けされた構成のいずれかに記載の方法。
４７．スタチンは、スタチンの単独療法である、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４８．対象は、さらなる脂質低下療法も受けている、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
４９．さらなる脂質低下療法は、ナイアシン、エゼチミブ、またはナイアシンおよびエゼチミブの両方である、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５０．ＰＣＳＫ９阻害薬または抗ＰＣＳＫ９抗体は、エボロクマブであり、エボロクマブは、少なくとも１４０ｍｇの量で投与される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５１．エボロクマブは、少なくとも４２０ｍｇの量で投与される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５２．ＰＣＳＫ９阻害薬または抗ＰＣＳＫ９抗体は、エボロクマブであり、エボロクマブは、少なくとも１ヶ月に１回の頻度で投与される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５３．冠動脈アテローム性硬化症の退縮を提供することは、ＰＡＶの減少を意味する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５４．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、６０ｍｇ／ｄＬ以下まで減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５５．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、５０ｍｇ／ｄＬ以下まで減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５６．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ以下まで減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５７．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、３０ｍｇ／ｄＬ以下まで減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５８．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルは、２０ｍｇ／ｄＬ以下まで減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
５９．対象に対するＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術および不安定狭心症のための入院のリスクが低減される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６０．抗ＰＣＳＫ９中和抗体の量は、少なくとも１４０ｍｇである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６１．抗ＰＣＳＫ９中和抗体の量は、少なくとも１５０ｍｇである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６２．抗ＰＣＳＫ９中和抗体の量は、少なくとも３００ｍｇである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６３．抗ＰＣＳＫ９中和抗体の量は、少なくとも４００ｍｇである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６４．抗ＰＣＳＫ９中和抗体の量は、４２０ｍｇである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６５．エボロクマブをさらに含む、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６６．エボロクマブは、皮下投与される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６７．エボロクマブは、少なくとも１年間にわたって対象に少なくとも毎月投与される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６８．対象におけるアテローム体積率は、０．１〜２．５％減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
６９．標準化総アテローム体積は、０．１〜１０％減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７０．対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも４０％減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７１．対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも６０％減少する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７２．対象は、少なくとも４週間にわたって安定なスタチン用量で処置され、１つの主要なまたは３つの軽微な心血管リスク因子を有する、≧８０ｍｇ／ｄＬまたは６０〜８０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃを有する、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７３．抗ＰＣＳＫ９中和抗体を含む、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７４．抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブである、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７５．主要なリスク因子は、非冠動脈アテローム硬化性血管疾患、心筋梗塞もしくは過去２年間における不安定狭心症のための入院または２型糖尿病の少なくとも１つを含む、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７６．軽微なリスク因子は、現在の喫煙、高血圧、低値の高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、早発性冠動脈心疾患の家族歴、または高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）≧２ｍｇ／Ｌ、または男性で≧５０歳、女性で≧５５歳以上の少なくとも１つを含む、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
７７．十分な治療用量のスタチンに耐えることができない対象を処置する方法であって、
前記対象を識別することと、
その対象のＬＤＬコレステロールレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下に減少するまでＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与することと
を含む方法。
７８．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、
ａ．７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する患者を識別することと、
ｂ．ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと
を含む方法。
７９．高強度のスタチンが対象に投与される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
８０．ヒトは、心血管死と診断されている、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
８１．エボロクマブは、２週毎に投与される、この項の番号付き構成のいずれかに記載の方法。
８２．アテローム動脈硬化性心血管疾患を処置する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象におけるアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではなく、リスクはａ、）心臓血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合、またはｂ）心臓血管死、心筋梗塞もしくは脳卒中の複合である、方法。
８３．第１および第２の療法は、少なくとも２年間にわたって継続される、構成８２に記載の方法。
８４．心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合のリスクは、少なくとも１５％減少する、構成８３に記載の方法。
８５．心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合のリスクは、少なくとも２０％減少する、構成８２に記載の方法。
８６．心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではなく、リスクは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合、またはｂ）心血管死、心筋梗塞もしくは脳卒中の複合である、方法。
８７．心血管イベントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の少なくとも１つから選択され、前記第１および第２の療法は、少なくとも２年間にわたって継続される、構成８６に記載の方法。
８８．心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合のリスクは、少なくとも１５％減少する、構成８６に記載の方法。
８９．心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合のリスクは、少なくとも２０％減少する、構成８６に記載の方法。
９０．心血管死、心筋梗塞または脳卒中のリスクを低減する最初の年のハザード比は、０．８４（９５％ＣＩ、０．７４〜０．９６）である、構成８６に記載の方法。
９１．心血管死、心筋梗塞または脳卒中のリスクを低減する２年目の年のハザード比は、０．７５（９５％ＣＩ、０．６６〜０．８５）である、構成８６に記載の方法。
９２．心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術のリスクを低減する最初の年のハザード比は、０．８８（９５％ＣＩ、０．８０〜０．９７）である、構成８６に記載の方法。
９３．心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術のリスクを低減する２年目の年のハザード比は、０．８１（９５％ＣＩ、０．７３〜０．８９）である、構成８６に記載の方法。
９４．リスクを低減することは、ａ）心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術のいずれか１つの最初までの時間量を増加させるか、またはｂ）心血管死、心筋梗塞または脳卒中のいずれか１つの最初までの時間量を増加させることの少なくとも１つを意味する、構成８２〜９３のいずれかの方法。
９５．心筋梗塞、脳卒中および冠状動脈血行再建術のリスクは、２１％〜２７％低減する、構成８６に記載の方法。
９６．１２６ｍｇ／ｄＬの初期中央値ＬＤＬコレステロールを有する対象における心血管死、心筋梗塞または脳卒中のリスクは、１７％低減する、構成８６に記載の方法。
９７．対象のＬＤＬコレステロールレベルの最終中央値は、４３ｍｇ／ｄＬである、構成９６に記載の方法。
９８．７３ｍｇ／ｄＬの初期中央値ＬＤＬコレステロールを有する対象における心血管死、心筋梗塞または脳卒中のリスクは、２２％低減する、構成８６に記載の方法。
９９．対象のＬＤＬコレステロールレベルの最終中央値は、２２ｍｇ／ｄＬである、構成９８に記載の方法。
１００．緊急冠動脈血行再建術のリスクを低減する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象におけるアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではない、方法。
１０１．心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
ａ．心血管疾患を有する対象を識別すること、
ｂ．心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中もしくは一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術または不安定狭心症のための入院の少なくとも１つのリスクを低減するのに十分な量および時間にわたってＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与すること
を含む方法。
１０２．心血管疾患を有する対象は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を受けており、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬と同じ療法ではなく、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法およびＰＣＳＫ９阻害薬の両方は、前記対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に投与される、構成１０１に記載の方法。
１０３．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、スタチンを含む、構成１０２に記載の方法。
１０４．リスクは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合に対するリスクである、構成８２〜１０３のいずれか１つに記載の方法。
１０５．リスクは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合に対するリスクである、構成８２〜１０３のいずれか１つに記載の方法。
１０６．対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に第１の療法を提供することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、少なくとも５年間にわたって対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではなく、対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、５０ｍｇ／ｄＬ以下に維持される、方法。
１０７．心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬療法を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではなく、リスクは、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の少なくとも１つである、方法。
１０８．心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではなく、リスクは、冠動脈血行再建術、心筋梗塞、脳血管発作の複合である、方法。
１０９．心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
ａ．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を受けている対象を識別することと、
ｂ．ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すことと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象における心血管イベントのリスクを低減するのに十分な量および時間で対象に施され、第１の療法は、第２の療法と同じではなく、リスクは、致死性ＭＩおよび／または非致死性ＭＩならびに致死性および／または非致死性冠動脈血行再建術の複合である、方法。
１１０．対象を処置する方法であって、
抹消動脈疾患を有する対象を識別することと、
対象におけるＰＣＳＫ９活性レベルを低下させることと
を含む方法。
１１１．対象における有害下肢イベントのリスクを低減する方法であって、末梢動脈疾患を有する対象におけるＰＣＳＫ９活性レベルを低下させることを含む方法。
１１２．対象は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法をさらに投与される、構成１１１に記載の方法。
１１３．非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法は、スタチンを含む、構成１１２に記載の方法。
１１４．有害下肢イベントは、急性下肢虚血、大切断および緊急末梢血行再建術の少なくとも１つからなる群から選択される、構成１１３に記載の方法。
１１５．対象は、心筋梗塞または脳卒中の既往歴を有さない、構成１１３に記載の方法。
１１６．対象は、対象が間欠性跛行および＜０．８５の足関節上腕インデックスを有する場合、対象に末梢手術（下肢の血行再建術または切断）の既往があった場合、または対象が両方を有している場合に識別される、構成１１３に記載の方法。
１１７．心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠状動脈血行再建術の複合のリスクが低減される、構成１１３に記載の方法。
１１８．対象におけるＰＣＳＫ９活性レベルの低下は、ＰＣＳＫ９に対する抗体によって達成される、構成１１０〜１１７のいずれか１つに記載の方法。
１１９．抗体は、エボロクマブを含む、構成１１８に記載の方法。
１２０．対象に対するリスクの低減は、ＰＡＤを有する対象において、ＰＡＤを有さない対象よりも大きい、構成１１０〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．対象は、ＰＡＤを有し、方法後、対象は、ＭＡＣＥのリスクが低減される、構成１１０〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２２．対象は、既往のＭＩまたは脳卒中を有さない、構成１１０〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２３．主要有害下肢イベント（「ＭＡＬＥ」）のリスクを低減する方法であって、
非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、
抹消動脈疾患（「ＰＡＤ」）を有する対象にスタチンを投与することと
を含む方法。
１２４．ＭＡＬＥは、急性下肢虚血（ＡＬＩ）、大切断（膝上（ＡＫＡ）または膝下（ＢＫＡ）、足の前部またはつま先を除く）、または緊急血行再建術（血栓溶解または虚血のための緊急血管介入）の複合である、構成１２３に記載の方法。
１２５．主要有害心血管イベント（「ＭＡＣＥ」）のリスクを低減する方法であって、
非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与することと、
ＰＡＤを有する対象にスタチンを投与することと
を含む方法。
１２６．ＭＡＣＥは、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の複合である、構成１２５に記載の方法。
１２７．対象は、既往のＭＩまたは脳卒中を有していなかった、構成１１０〜１２６のいずれか１つに記載の方法。
１２８．対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも５０ｍｇ／ｄＬに低減される、構成１１０〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
１２９．対象のＬＤＬ−Ｃレベルは、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬに低減される、構成１１０〜１２８のいずれか１つに記載の方法。
１３０．心血管リスクは、少なくとも１０％低減される、構成１１０〜１２９のいずれか１つに記載の方法。
１３１．心血管リスクは、少なくとも４０％低減される、構成１１０〜１２９のいずれか１つに記載の方法。
１３２．ＭＡＬＥのリスクは、少なくとも１０％低減される、構成１１１〜１２４のいずれか１つに記載の方法。
１３３．ＭＡＬＥのリスクは、少なくとも２０％低減される、構成１１１〜１２４のいずれか１つに記載の方法。
１３４．ＭＡＬＥおよびＭＡＣＥの複合リスクは、少なくとも１０％低減される、構成１１０〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３５．ＭＡＬＥおよびＭＡＣＥの複合リスクは、少なくとも２０％低減される、構成１１０〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３６．心血管イベントのリスクを低減する方法であって、
非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に提供することと、
ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に提供することと
を含み、第１および第２の療法の両方は、対象に施され、対象は、１１．８ｍｇ／ｄＬ〜５０のＬｐ（ａ）レベルを有する、方法。
１３７．対象における主要血管イベントのリスクを低減する方法であって、
１）（ａ）最近のＭＩ、（ｂ）複数の既往ＭＩまたは（ｃ）多枝疾患の少なくとも１つを有する対象を識別することと、
２）非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に提供することと、
３）ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に提供し、それにより対象が主要血管イベントを有するリスクを低減することと
を含む方法。
１３８．主要血管イベントは、ＣＶＤ、ＭＩまたは脳卒中の少なくとも１つからなる群から選択される、構成１３７に記載の方法。
１３９．最近のＭＩは、２年以内のものである、構成１３７または１３８に記載の方法。
１４０．複数の既往ＭＩは、少なくとも２回である、構成１３７〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４１．対象は、（ａ）最近のＭＩ、（ｂ）複数の既往ＭＩまたは（ｃ）多枝疾患の少なくとも２つを有する、構成１３７〜１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．対象は、（ａ）最近のＭＩ、（ｂ）複数の既往ＭＩまたは（ｃ）多枝疾患の３つのすべてを有する、構成１３７〜１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４３．第１の療法、または非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、またはスタチンは、最適化された量のスタチンからなるかまたはそれを含み、第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブ、アリロクマブまたはエボロクマブもしくはアリロクマブと競合する抗体からなるかまたはそれを含む、構成１、１６、１８、１９、３２、３４、３５、３６、８２、８６、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１２３、１２５、１３６および１３７のいずれか１つに記載の方法。
１４４．第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブ、アリロクマブまたはエボロクマブもしくはアリロクマブと競合する抗体からなるかまたはそれを含む、構成５、７、９、１７、１８、１９、２２、２９、３０、３１、３３、３７、３８、３９、７７および１０１のいずれか１つに記載の方法。
１４５．スタチンは、２０、４０もしくは８０ｍｇのアトルバスタチン、４０もしくは８０ｍｇのシンバスタチン、５、１０、２０もしくは４０ｍｇのロスバスタチン；８０ｍｇのプラバスタチン、８０ｍｇのロバスタチンまたは４ｍｇのピタバスタチンの少なくとも１つであるか、あるいは第１の療法または非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤は、エゼチミブである、構成１４３または１４４に記載の方法。
１４６．ＰＣＳＫ９阻害薬または抗ＰＣＳＫ９抗体は、エボロクマブであり、エボロクマブは、２週毎に少なくとも１４０ｍｇの量で投与される、構成１４３または１４４に記載の方法。
１４７．エボロクマブは、１ヶ月に１回少なくとも４２０ｍｇの量で投与される、構成１４３または１４４に記載の方法。
１４８．抗ＰＣＳＫ９中和抗体の量は、少なくとも１５０ｍｇである、構成１４３または１４４に記載の方法。
１４９．抗ＰＣＳＫ９中和抗体の量は、少なくとも３００ｍｇである、構成１４３または１４４に記載の方法。
１５０．第１の療法、または非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、またはスタチンは、最適化された量のスタチンからなるかまたはそれを含み、第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブからなるかまたはそれを含み、エボロクマブは、２週毎に少なくとも１４０ｍｇまたは１ヶ月に１回少なくとも４２０ｍｇの量で投与される、構成１、１６、１８、１９、３２、３４、３５、３６、８２、８６、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１２３、１２５、１３６および１３７のいずれか１つに記載の方法。
１５１．第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブからなるかまたはそれを含み、エボロクマブは、２週毎に少なくとも１４０ｍｇまたは１ヶ月に１回少なくとも４２０ｍｇの量で投与される、構成５、７、９、１７、１８、１９、２２、２９、３０、３１、３３、３７、３８、３９、７７および１０１のいずれか１つに記載の方法。
１５２．対象は、臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患を有し、方法は、心筋梗塞、脳卒中および／または冠状動脈血行再建術のリスクを低減する、構成１５０または１５１に記載の方法。
１５３．対象は、原発性（ヘテロ接合性家族性および非家族性）高脂血症を有する、構成１５０または１５１に記載の方法。
１５４．エボロクマブは、プレフィルドカートリッジを有する自己注射器またはオンボディ注入器（ｏｎ−ｂｏｄｙ  ｉｎｆｕｓｏｒ）によって投与される、構成１５０〜１５３の１つに記載の方法。
１５５．アテローム動脈硬化性心血管疾患および／または原発性（ヘテロ接合性家族性および非家族性）高脂血症を処置する方法であって、スタチンおよびエボロクマブを含む処置を対象に提供することを含み、エボロクマブは、２週毎に少なくとも１４０ｍｇまたは１ヶ月に１回少なくとも４２０ｍｇの量で提供される方法。
１５６．アテローム動脈硬化性心血管疾患および／または原発性（ヘテロ接合性家族性および非家族性）高脂血症を処置する方法であって、２０、４０もしくは８０ｍｇのアトルバスタチン；４０もしくは８０ｍｇのシンバスタチン；５、１０、２０もしくは４０ｍｇのロスバスタチン；８０ｍｇのプラバスタチン、８０ｍｇのロバスタチンまたは４ｍｇのピタバスタチンの少なくとも１つを受けることと、２週毎に少なくとも１４０ｍｇまたは１ヶ月に１回少なくとも４２０ｍｇの量でエボロクマブを受けることとを含む方法。
１５７．アテローム動脈硬化性心血管疾患および／または原発性（ヘテロ接合性家族性および非家族性）高脂血症を処置する方法であって、２０、４０もしくは８０ｍｇのアトルバスタチン；４０もしくは８０ｍｇのシンバスタチン；５、１０、２０もしくは４０ｍｇのロスバスタチン；８０ｍｇのプラバスタチン、８０ｍｇのロバスタチンまたは４ｍｇのピタバスタチンの少なくとも１つを提供または投与することと、２週毎に少なくとも１４０ｍｇまたは１ヶ月に１回少なくとも４２０ｍｇの量でエボロクマブを提供または投与することとを含む方法。
１５８．冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法であって、７０ｍｇ／ｄＬ超のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別することと、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下、３０ｍｇ／ｄＬ以下または２０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することとを含む方法。
１５９．上記構成のいずれか１つにおける症状および／または目標は、代わりに、Ａ）主要血管イベント、心血管イベント、主要有害心血管イベント、主要有害下肢イベント、有害下肢イベント、致死性ＭＩおよび／または非致死性ＭＩならびに致死性および／または非致死性冠動脈血行再建術、ａ）冠動脈血行再建術ｂ）心筋梗塞およびｃ）脳血管発作の複合、ａ）心血管死、ｂ）心筋梗塞、ｃ）脳卒中、ｄ）不安定狭心症のための入院、またはｅ）冠動脈血行再建術の複合、緊急冠動脈血行再建術、ａ）心血管死、ｂ）心筋梗塞、ｃ）脳卒中、ｄ）不安定狭心症のための入院、またはｅ）冠動脈血行再建術の少なくとも１つ、あるいは心血管イベントの少なくとも１つのリスクを少なくとも１０％低減すること、あるいはＢ）アテローム動脈硬化性心疾患を処置すること、冠動脈アテローム性硬化症を処置すること、冠動脈アテローム性硬化症を退縮させること、十分な治療用量のスタチンに耐えることができない対象を処置すること、十分な治療用量の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤に耐えることができない対象を処置すること、ＰＣＳＫ９阻害薬療法と非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法とを併用して、十分に耐えられる用量でＬＤＬ−Ｃのより大きい低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせること、疾患の進行を抑制すること、対象におけるアテローム動脈硬化性プラーク量を減少させること、エボロクマブとスタチン療法とを併用して、十分に耐えられる用量でＬＤＬ−Ｃのより大きい低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせること、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを８０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させること、対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させること、ＬＤＬ−Ｃレベルの低下および疾患の進行抑制のために対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させること、またはこれらの組み合わせの少なくとも１つの少なくとも１つに適用される、上記構成のいずれか１つに記載の方法。
１６０．非ＰＣＳＫ９脂質低下療法、または非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、またはスタチンが第１の療法として使用される組み合わせ療法を含む、上で提供される構成の方法のいずれか。
１６１．ａ）スタチン不耐性対象を識別することと、ｂ）スタチン不耐性対象に低用量または無用量のスタチン処置を施すことと、ｃ）スタチン不耐性対象のＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下、例えば５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０ｍｇ／ｄＬまたはそれを下回って低下させ、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置するために、ある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与することとを含む冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法。
１６２．対象の非ＨＤＬ−Ｃレベルは、１００、９０、８０、７０、６０、５０または４０以下に低減される、上で提供される構成の方法のいずれか。
１６３．対象の主要、副次、ＣＶＤ、ＭＩ、脳卒中、血行再建術および／または不安定狭心症（「ＨＵＡ」）のための入院のリスクが低減される、１６２の構成に記載の方法。
１６４．第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブの６つのＣＤＲの少なくとも１つを含む、構成１、１６、１８、１９、３２、３４、３５、３６、８２、８６、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１２３、１２５、１３６、１３７、７、９、１７、１８、１９、２２、２９、３０、３１、３３、３７、３８、３９、７７および１０１のいずれか１つに記載の方法。
１６５．第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブの６つのＣＤＲのすべてを含む、構成１６４に記載の方法。
１６６．６つのＣＤＲは、図８〜１１中の２１Ｂ１２と名付けられたコンストラクトの６つのＣＤＲである、構成１６５に記載の方法。
１６７．第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、エボロクマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、構成１６４に記載の方法。
１６８．第２の療法、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤または抗ＰＣＳＫ９中和抗体は、図１２に示すようなエボロクマブ重鎖および軽鎖を含む、構成１６７に記載の方法。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法が提供される。この方法は、ａ）スタチン不耐性対象を識別することと、ｂ）スタチン不耐性対象に低用量または無用量のスタチン処置を施すことと、ｃ）スタチン不耐性対象のＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させ、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置するために、ある量のＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤、抗ＰＣＳＫ９中和抗体、エボロクマブ、アリロクマブおよび／またはエボロクマブもしくはアリロクマブと競合する抗体の少なくとも１つを対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象は、そのＬＤＬ−Ｃを５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０ｍｇ／ｄＬまたはそれを下回って低下させるのに十分な時間にわたり、十分な抗ＰＣＳＫ９中和抗体で処置される。いくつかの実施形態では、抗体は、エボロクマブである。単一の療法のみが使用される場合、その療法は、本明細書で使用される用語の「併用療法」ではないと見なされる。しかし、組み合わせ療法に対して本明細書で提供される実施形態のいずれも、適切に改変することができれば、この非常に低いＬＤＬ−Ｃ療法に対しても考慮される。特に、ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＰＣＳＫ９阻害薬、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤、抗ＰＣＳＫ９中和抗体、エボロクマブ、アリロクマブおよび／またはエボロクマブもしくはアリロクマブと競合する抗体の少なくとも１つの使用は、対象に極めて低いＬＤＬ−Ｃレベルをもたらし、それは、（その特定の実施形態に対して）大きい利益を提供するであろう。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、上記方法のいずれかを達成するための組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、第１の療法と第２の療法との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、療法は、別々の成分として提供することができ、各成分は、別々にまたは同時に対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、二次療法は、腹部、大腿部または上腕に施される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法の１つ以上を使用して、臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する成人の心筋梗塞、脳卒中および冠動脈血行再建術のリスクを低減することができる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法の１つ以上は、原発性（ヘテロ接合性家族性および非家族性）高脂血症を有する成人の低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させるための処置に、単独でまたは他の脂質低下療法（例えば、スタチン、エゼチミブ）と組み合わせて食事の補助物として使用することができる。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法の１つ以上は、ＬＤＬ−Ｃのさらなる低下を必要としているホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）患者において、食事および他のＬＤＬ−低下療法（例えば、スタチン、エゼチミブ、ＬＤＬアフェレーシス療法）の補助物として使用することができる。いくつかの実施形態では、非ＰＣＳＫ９脂質低下療法には、アフェレーシス療法のような手順が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法には、非ＰＣＳＫ９脂質低下処置、および／またはスタチン療法、および／またはＰＣＳＫ９療法が含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法には、非ＰＣＳＫ９脂質低下処置および／またはＰＣＳＫ９療法が含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法には、非ＰＣＳＫ９脂質低下処置および／またはスタチン療法が含まれ得る。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、４２０ｍｇ用量のＲＥＰＡＴＨＡを、９分間にわたり、プレフィルドカートリッジを有する使い捨てのオンボディ注入器を使用することにより、または使い捨てのプレフィルド自己注射器もしくは使い捨てのプレフィルドシリンジを使用して３０分以内に連続して３回の注射を行うことにより投与することができる。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、プラークを減少させるための組み合わせ療法を受ける対象では、対象は、（例えば、図３９および実施例１９に概説されるように）リスク因子を全く有さないかまたはそれが比較的少ない。いくつかの実施形態では、対象は、リスクまたはリスクのある収縮期血圧を示すＰＡＶ、ＨｂＡ１ｃおよびアポリポタンパク質Ａ−Ｉの変化（ｐ＝０．０１）を欠く。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかによって処置される対象は、１１．８〜４９ｍｇ／ｄＬのＬｐ（ａ）レベルを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法は、正常なＬｐ（ａ）レベルを有する対象に適用することができ、対象は、組み合わせ療法によって提供される強大な脂質低下の結果から、アテローム性動脈硬化症リスクの低減に関する利益をなお受けることができる。したがって、対象は、ＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以下、６０ｍｇ／ｄＬ以下、５０ｍｇ／ｄＬ以下、４０ｍｇ／ｄＬ以下または例えば３０ｍｇ／ｄＬ以下に低下することにより、さらなる利益を受けることができる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、対象は、主要ＣＶイベントのより大きい絶対的減少を受ける。この結論は、例えば、実施例２２によってサポートされ得る。いくつかの実施形態では、高リスクの対象は、その対象のＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以下、６０ｍｇ／ｄＬ以下、５０ｍｇ／ｄＬ以下、４０ｍｇ／ｄＬ以下または例えば３０ｍｇ／ｄＬ以下のレベルに低下するように、本明細書で提供される組み合わせ療法（例えば、スタチンおよびエボロクマブ）を受ける。中間リスクの対象（アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患の中間リスク；ＴＲＳ２°Ｐスコア＝２４；集団の７９％の）に対するリスクは、Ｐｂｏ単独と比較して、ＥｖｏＭａｂによる３年後のＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中において少なくとも１．９％の絶対リスク減少率（ＡＲＲ）を有することができる。高リスクの対象（アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患の高リスク、スコア≧５；１６％）に対するリスクは、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中において３．６％のＡＲＲを有することができる（例えば、図５２および実施例２２を参照されたい）。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかを使用して、第１のイベントのリスクだけでなく、対象における主要血管イベントの総数を低減することができる。この結論は、例えば、実施例２３によってサポートされ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法の１つを受けている対象は、ＬＤＬ−Ｃレベルを、７０ｍｇ／ｄＬ以下、６０ｍｇ／ｄＬ以下、５０ｍｇ／ｄＬ以下、４０ｍｇ／ｄＬ以下または例えば３０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることができ、これにより、単に第１の主要心血管イベントに限らないリスクを低減することができるが、起こった場合、その後の心血管イベントのリスクを低減することになる。これは、２、４、６、８、１０、１２ヶ月もしくは１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３年またはそれを超え得る。いくつかの実施形態では、その後のＭＩ、脳卒中または冠状動脈血行再建術のリスクは、その対象におけるそのようなイベントの発生の可能性およびそのようなイベントまでの時間の両方において低減される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかを使用して、プラーク破綻に関連するＭＩ、より小さいＭＩおよびより大きいＭＩ、ＳＴＥＭＩおよびＮＳＴＥＭＩの両方ならびに／または１〜４型の様々なサブタイプにわたるＭＩのリスクを低減することができる。これについては、例えば、実施例２４でサポートされ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ療法の１つを受けている対象は、ＬＤＬ−Ｃレベルを７０ｍｇ／ｄＬ以下、６０ｍｇ／ｄＬ以下、５０ｍｇ／ｄＬ以下、４０ｍｇ／ｄＬ以下または例えば３０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることができ、これにより、プラーク破綻に関連するＭＩ、より小さいＭＩおよびより大きいＭＩならびに／またはＳＴＥＭＩ、ＮＳＴＥＭＩ、１型、２型、３型および／もしくは４型の様々なサブタイプにわたるＭＩのリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、それは、ＭＩのＳＴＥＭＩ、ＮＳＴＥＭＩ、１型および／または４型のサブタイプに特に有用である。いくつかの実施形態では、様々なトロポニン閾値のＭＩのリスクも低減することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ方法のいずれかは、トロポニンが上昇した対象に特に有用である。以下の実施例で概説するように、いくつかの実施形態では、組み合わせ療法を用いて、Ｔｎ１０×ＵＬＮの高値を有する対象においてＭＩを低減することができる。したがって、これらの方法は、トロポニンが上昇した対象において特に有利であり得、これは、この方法からのさらなる利益を有する対象（例えば、１０倍高いレベルのトロポニンなど）スクリーニングとして使用することができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、対象を処置する方法が提供される。この方法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む第１の療法を対象に提供することと、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む第２の療法を対象に施すこととを含む。対象は、脳卒中および／または糖尿病の既往歴を有する。この方法は、本明細書で提供される他の組み合わせの実施形態のいずれかと併用することができる。
【０２３８】
「脳卒中」に関して本明細書で提供される実施形態では、「脳卒中」の開示は、「致死性脳卒中」、「非致死性脳卒中」ならびに「致死性脳卒中」および「非致死性脳卒中」の両方に関連するすべての実施形態を開示するものである。同様に、「致死性脳卒中」の開示も、非致死性脳卒中におけるまたは両方の広範な使用のための本方法の使用を意図する。
【０２３９】
「ＭＩ」に関して本明細書で提供される実施形態では、「ＭＩ」の開示は、「致死性ＭＩ」、「非致死性ＭＩ」ならびに「致死性ＭＩ」および「非致死性ＭＩ」の両方に関連するすべての実施形態を開示するものである。同様に、「致死性ＭＩ」の開示も、非致死性ＭＩにおけるまたは両方の広範な使用のための本方法の使用を意図する。
【０２４０】
「冠動脈血行再建術」に関して本明細書で提供される実施形態では、「冠動脈血行再建術」の開示は、以下のものを含む、それに関連するすべての実施形態を開示するものである：「緊急冠動脈血行再建術」、「非緊急冠動脈血行再建術」ならびに「緊急冠動脈血行再建術」および「非緊急冠動脈血行再建術」の両方。同様に、「緊急冠動脈血行再建術」の開示も、冠動脈血行再建術におけるまたは両方の広範な使用のための本方法の使用を意図する。
【実施例】
【０２４１】
実施例１：
序論
本実施例は、血管内超音波によって測定されるＰＣＳＫ９抗体を用いたプラーク退縮の包括的評価（ＧＬＡＧＯＶ）試験の結果を概説し提示する。この試験では、ＰＣＳＫ９阻害がアテローム性動脈硬化症の進行を抑制するか否か、およびスタチンとＰＣＳＫ９阻害薬の組み合わせによって非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成することが、ＩＶＵＳで測定される、冠動脈疾患の進行をさらに抑制する値の増大を提示するか否かを含む、いくつかの主要な科学的問題を評価した。この結果は、組み合わせ療法（非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成する）の結果が、進行を抑制するだけでなく、実際に障害を回復に向かわせ得ることも示した。
【０２４２】
方法
試験デザイン
ＧＬＡＧＯＶ試験は、無作為割付け、多施設、二重盲検であり、各施設の治験審査委員会が治験実施計画書を承認し、患者は、文書によるインフォームドコンセントを提供した。治験実施計画書および統計解析計画書は、ＪＡＭＡｎｅｔｗｏｒｋ．ｃｏｍで入手可能であり、試験のデザインは、既に記載されている。
【０２４３】
≧１８歳の患者は、臨床的に示した冠動脈造影で少なくとも１つの心外膜冠動脈狭窄≧２０％を示し、≦５０％の視覚的閉塞を伴う画像診断に適した標的血管を有する場合に適格とした。患者は、少なくとも４週間、安定なスタチン用量で処置されており、１つの主要なまたは３つの軽微な心血管リスク因子を有する、≧８０ｍｇ／ｄＬまたは６０〜８０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃを有することが要求された。主要なリスク因子には、非冠動脈アテローム硬化性血管疾患、心筋梗塞もしくは過去２年間における不安定狭心症のための入院または２型糖尿病が含まれた。軽微なリスク因子には、現在の喫煙、高血圧、低レベルの高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、早発性冠動脈心疾患の家族歴、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）≧２ｍｇ／Ｌまたは男性で≧５０歳、女性で≧５５歳以上が含まれた。デザインでは、６０〜８０ｍｇ／ｄＬのエントリーＬＤＬ−Ｃを有する患者は、全患者コホートの２５％に限定された。スクリーニング時、脂質改善療法を現在受けていない患者には４週間の脂質安定化期間を含めた。スタチンに不耐性の患者の包含は、全コホートの１０％に限定された。患者は、コントロール不良の糖尿病もしくは高血圧または心不全、腎機能不全もしくは肝疾患を有していた場合を除外した。患者は、併用処置および疾患進行における潜在的な差異を評価するために、治験実施計画書によって決められた一定のカテゴリーに従って人種を特定するように求められた。
【０２４４】
患者は、エボロクマブ４２０ｍｇまたはプラセボを７６週間皮下注射により月１回投与した処置に対して、対話型音声応答システムを用いて、ブロックサイズ４の１：１の割り当て比で無作為化を受けた。処置期間中、患者は、４、１２、２４、３６、５２、６４、７６週目に診察を受け、７８週目にＩＶＵＳイメージングを繰り返した。処置割付けが盲検化された臨床事象委員会は、心血管イベントを判定した。学術的心臓病専門医が率いる独立した盲検解除データモニタリング委員会が、試験中、臨床試験の安全性をレビューした。
【０２４５】
超音波画像の取得と解析
冠動脈造影に続いてベースライン血管内超音波検査を行った。以前の報告は、画像取得および分析の方法を記載している。イメージングは、単一の動脈で実施し、中核的な臨床検査所でスクリーニングした。画質に関する所定の要件を満たす患者を無作為化に適格とした。７８週目に、患者は、同じ動脈内で２回目の超音波検査を受けた。デジタル化された画像を用いて、処置状態を知らない職員が、マッチした動脈セグメント内の画像において内腔および外部弾性膜の測定を行った。測定担当者は、イメージング試験の順序（ベースライン対追跡）を知らされていなかった。この方法の精度および再現性は、以前に報告されている。
【０２４６】
主要有効性測定項目のアテローム体積率（ＰＡＶ）を以下のように算出した。
【数３】
2019533715.tif 000008
式中、ＥＥＭ面積は、外弾性板の断面積であり、内腔面積は、内腔の断面積である。ＰＡＶの変化は、７８週時のＰＡＶからベースライン時のＰＡＶを差し引いて算出した。有効性の副次測定項目の標準化総アテローム体積（ＴＡＶ）を以下のように算出した。
【数４】
2019533715.tif 000009
式中、各像の平均プラーク面積に全コホートで分析した像の数の中央値を乗じて、対象間のセグメント長の差に対する補償を行った。標準化ＴＡＶの変化は、７８週時のＴＡＶからベースライン時のＴＡＶを差し引いて算出した。退縮は、ＰＡＶまたはＴＡＶのベースラインからの減少と定義した。
【０２４７】
有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、上記のようにベースラインから７８週目までのＰＡＶの名目上の変化であった。副次有効性エンドポイントには、試験の順番に、上記のようなベースラインから７８週までのＴＡＶの名目上の変化、ベースラインからのＰＡＶの減少およびベースラインからのＴＡＶの減少が含まれた。探索的エンドポイントには、判定されたイベント（全死因死亡、心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症のための入院、冠動脈血行再建術、脳卒中、一過性虚血発作［ＴＩＡ］および心不全のための入院）の発生率および脂質パラメータの変化が含まれた。追加の探索的事後解析には、ベースライン時のＬＤＬ−Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ以下または７０ｍｇ／ｄＬ超の患者におけるＰＡＶの変化およびＰＡＶの退縮を受けた患者の割合の比較が含まれた。局所重み付け多項式回帰（ＬＯＥＳＳ）曲線フィッティングを行って、得られたＬＤＬ−Ｃレベルと疾患進行との間の関連を調べた。
【０２４８】
統計解析
すべての統計分析は、ＳＡＳバージョン９．４（ＳＡＳ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ  ＮＣ）を用いて行った。ほぼ正規分布を有する連続変数について平均および標準偏差を報告する。正規分布していない変数について中央値および四分位範囲を報告する。ＩＶＵＳ有効性パラメータは、最小二乗平均（９５％信頼区間［ＣＩ］）で報告し、処置群は、ベースライン値および地理的領域の調整を伴うランク変換データの共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて比較する。処置中のリポタンパク質レベルを時間加重平均（９５％信頼区間［ＣＩ］）として報告し、ＡＮＣＯＶＡを用いて処置群および地理的領域による調整と比較する。各検査パラメータの時間加重平均は、各測定値と合計時間で除した各来院間の時間間隔との積の総和によって作成した。
【０２４９】
主要および副次エンドポイントを調べるために、ステップダウン統計的アプローチを適用した。最初に、主要エンドポイントを０．０５有意水準で試験し、次に統計解析計画書の４．１．２項に記載されている順序で副次エンドポイントを０．０５の有意水準で試験した。複数のインピュテーションを用いた感度分析を行って、欠けている主要エンドポイントデータを補完した。インピュテーションモデルは、共変量として処置群、スタチン基礎療法強度、地域、ベースラインＬＤＬ、ベースラインＰＡＶ、年齢および性別の変数を含んだ。主要エンドポイントについてのサブグループ解析は、統計解析計画書の７．４項で特定したサブグループを用いて実施した。処置相互作用によるサブグループを試験した。ベースラインＬＤＬ−Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ以下または７０ｍｇ／ｄＬを超える患者に追加の探索的解析を実施した。
【０２５０】
主要有効性パラメータＰＡＶの変化について、２．９％の標準偏差を仮定して０．７１％の名目上の処置差を検出するために、０．０５の両側アルファで９０％の検出力を提供するために各処置群に３５６人の対象のサンプルサイズが必要であった。心血管イベントを経験した患者と経験しなかった患者とを区別するために、０．５％の差が以前に報告されている。中止率を２５％と仮定すると、９５０人の無作為化患者が必要であった。報告されたすべてのｐ値は、両側である。ｐ値＜０．０５を統計的に有意と見なした。
【０２５１】
結果
対象特性
試験に登録された患者の内訳を図１に示す。２０１３年５月３日から２０１５年１月１２日まで１９７施設において９７０人の患者を無作為化し、９６８人に試験薬を投与された（４８４人がエボロクマブ処置群、４８４人がプラセボ群）。８４６人の患者（８７．２％）がベースライン時と追跡時の両方で評価可能なＩＶＵＳイメージングを有した。これらの患者のうち、４２３人がプラセボ群、４２３人がエボロクマブ群であった。試験薬の平均曝露期間は、１７．６ヶ月であった。表１は、無作為化された患者のベースライン特性を報告する。
【０２５２】
【表４】
2019533715.tif 000010
【０２５３】
表１（上記）は、プラセボまたはエボロクマブで処置され、ベースライン時および追跡時に評価可能なイメージングを受けた患者の臨床的特徴および併用した薬物治療の概要を示す。結果は、連続変数について平均標準偏差で、カテゴリー変数について頻度（パーセンテージ）で表した。ＡＣＥ、すなわちアンジオテンシン変換酵素；ＡＲＢ、すなわちアンジオテンシン受容体遮断薬；ＢＭＩ、すなわち肥満度指数；ＭＩ、すなわち心筋梗塞；ＰＣＩ、すなわち経皮的冠動脈インターベンション。
【０２５４】
無作為化の時点で５８．９％が高強度スタチンを受け、３９．４％が中強度スタチン療法を受け、患者の１．４％がスタチンで処置されていなかった。ベースライン時、患者の平均ＬＤＬ−Ｃは、９２．５±２７．２ｍｇ／ｄＬであり、ｈｓＣＲＰ中央値は、１．６（四分位範囲０．８、３．４）ｍｇ／Ｌであった。評価可能な追跡ＩＶＵＳイメージングを受けた患者と受けなかった患者との間で、これらのパラメータに有意差は観察されなかった（表１．１を参照されたい）。
【０２５５】
【表５】
2019533715.tif 000011
【０２５６】
生化学的測定
下記の表２は、追跡ＩＶＵＳイメージングを受けた８４６人の患者のベースラインおよび処置中の検査値を要約する。処置７８週間の時間加重平均ＬＤＬ−Ｃレベルは、プラセボ群で９３．０ｍｇ／ｄＬ（ベースラインから３．９％の変化、その結果、ＬＤＬ−Ｃ  ９０ｍｇ／ｄＬ）およびエボロクマブ群で３６．６ｍｇ／ｄＬ（ベースラインから−５９．８％の変化、その結果、ＬＤＬ−Ｃ  ２９ｍｇ／ｄＬ）であり（Ｐ＜０．００１）、ＬＤＬ−Ｃがエボロクマブ群で５６．１ｍｇ／ｄＬ低下したのに対し、プラセボ群では０．５ｍｇ／ｄＬ上昇し、群間差は、−５６．５ｍｇ／ｄＬ（９５％ＣＩ  −５９．７、−５３．４、Ｐ＜０．００１）であった。（図２）エボロクマブで処置した患者は、ａｐｏＢ（−３８．８対＋２．７ｍｇ／ｄＬ、群間差−４０．６ｍｇ／ｄＬ［９５％ＣＩ  −４２．９、−３８．３］、Ｐ＜０．００１）、トリグリセリド（−９．６対＋５．６ｍｇ／ｄＬ、群間差−１９．１ｍｇ／ｄＬ［９５％ＣＩ  −２７．５、−１０．６］、Ｐ＜０．００１）およびＬｐ（ａ）（−３．８対−０．２ｍｇ／ｄＬ、群間差−６．７ｍｇ／ｄＬ［９５％ＣＩ  −７．９、−５．５］、Ｐ＜０．００１）がより大きく低下し、ＨＤＬ−Ｃレベル（＋４．０対＋１．２ｍｇ／ｄＬ、群間差２．５ｍｇ／ｄＬ［９５％ＣＩ  １．７、３．４］、Ｐ＜０．００１）がより大きく上昇した。処置中のｈｓＣＲＰレベルの中央値は、プラセボ群で１．４ｍｇ／Ｌ（ＩＱＲ  ０．７、３．０）、エボロクマブ群で１．４ｍｇ／Ｌ（ＩＱＲ  ０．７、３．０）であり、Ｐ＝０．４８であった。
【０２５７】
【表６】
2019533715.tif 000012
【０２５８】
【表７】
2019533715.tif 000013
【０２５９】
主要および副次ＩＶＵＳエンドポイント
プラーク面積率のＩＶＵＳ測定値の変化を下記の表３に要約する。表３は、ベースライン時と７８週追跡時の血管内超音波検査で評価された主要および副次エンドポイントをベースラインからの変化と共に提供する。結果は、連続変数について平均ＳＤおよび中央値（９５％信頼区間）で、ベースライン時および追跡時のカテゴリー変数についてパーセンテージで表した。パラメータの変化は、最小二乗平均標準誤差で表した。
【０２６０】
【表８】
2019533715.tif 000014
【０２６１】
【表９】
2019533715.tif 000015
【０２６２】
主要有効性測定項目であるＰＡＶは、プラセボ群では変化せず（ベースラインと比較して＋０．０５％、Ｐ＝０．７８）、エボロクマブ群では０．９５％減少した（ベースラインと比較してＰ＜０．００１；群間差−１．０１％（９５％ＣＩ  −１．７８、０．６４）Ｐ＜０．００１）。副次有効性測定項目であるＴＡＶは、プラセボ群では変化せず（ベースラインと比較して−０．９ｍｍ３、Ｐ＝０．４５）、エボロクマブ群では５．８ｍｍ３減少した（ベースラインと比較してＰ＜０．００１；群間差−４．９ｍｍ３（９５％ＣＩ  −７．３、２．５）Ｐ＜０．００１）。より多いエボロクマブで処置された患者は、６４．２％対４７．３％、Ｐ＜０．００１）のＰＡＶ退縮を示し、６１．３％対４８．９％、Ｐ＜０．００１）のＴＡＶ退縮を示した。事前に指定されたすべてのサブグループで相互作用の統計的証拠はなかった（図３）。具体的には、ベースラインＬＤＬ−Ｃに従って層別化された患者において処置効果の差は観察されなかった。追跡時に評価可能なＩＶＵＳ画像検査を受けていない患者のインピュテーションモデリングでは、同様の結果を示し、プラセボ（−０．０２％）およびエボロクマブ（−１．０５％）でＰＡＶが低下し、群間差は、−１．０３％（９５％ＣＩ  −１．５１、−０．５５）、Ｐ＜０．００１であった。
【０２６３】
探索的事後解析
ベースラインＬＤＬ−Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ以下の患者１４４人では、エボロクマブ処置は、プラセボと比較してＰＡＶの変化に対する好ましい効果と関連していた（−１．９７％対−０．３５％、群間差−１．６２％［９５％ＣＩ  −２．５０、−０．７４］、Ｐ＜０．００１）。このサブグループでは、プラセボと比較したエボロクマブによるＰＡＶの退縮を有する患者の割合は、８１．２％対４８．０％であり、群間差は、３３．２％［９５％ＣＩ  １８．６，４７．７］Ｐ＜０．００１］であった。（図４Ａ、黒色の棒は、エボロクマブと併用したスタチンを表し、白色の棒は、スタチン単独療法である）。スタチン単独療法のＰＡＶの変化は、０．０５％であり、スタチン＋エボロクマブのＰＡＶの変化は、−０．９５％であった（全処置群にわたって）。ＴＡＶの副次エンドポイントでも同様の関連性が認められた。（図４Ｂ、黒色の棒は、エボロクマブと併用したスタチンを表し、白色の棒は、スタチン単独療法である）。スタチン単独療法のＴＡＶの変化は、−０．９％であり、スタチン＋エボロクマブのＴＡＶの変化は、−５．８％であった（全処置群にわたって）。図４Ａの右側パネルは、ＰＡＶ退縮を有する対象のパーセントを示す（＜７０および≧７０の合計は、単独療法：退縮者４７．３％、進行者５２．７％；およびスタチン＋エボロクマブ：退縮者６４．３％と進行者３５．７％である）。図４Ｂの右側パネルは、ＴＡＶ退縮を有する対象のパーセントを示す。
【０２６４】
図４Ｃは、ベースラインＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬを有する対象の探索的サブグループのデータを示す。ＬＤＬ−Ｃ平均は、単独療法で７０．６ｍｇ／ｄＬ（ベースラインから１６．４％変化し、最終的に６５．５ｍｇ／ｄＬ）、併用療法で２４．０ｍｇ／ｄＬ（−５８．３％変化し、最終的に１５．０ｍｇ／ｄＬ）であった。図４Ｄは、ベースラインＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬの探索的サブグループからのデータを示しており、スタチン単独療法で−０．３５％、組み合わせ療法で−１．９７％のＰＡＶ変化を示し、単独療法で４８．０％が退縮を示し、組み合わせ療法で８１．２％が退縮を示した。
【０２６５】
ＬＯＥＳＳプロットは、１１０ｍｇ／ｄＬから２０ｍｇ／ｄＬまでの範囲のＬＤＬ−Ｃレベルにおいて、得られるＬＤＬ−ＣとＰＡＶ進行との間に線形関係があることを示した。（図５、プロットは９５％信頼限界を示す）。
【０２６６】
探索的臨床イベントおよび検査値による有害イベント
表４は、中心的に判定された臨床イベント、臨床的有害イベント、検査値の異常および試験の中止理由を示す。表４は、安全性集団における臨床的有害イベントおよび検査値による有害イベントならびに中止理由を要約する。結果は、頻度（パーセンテージ）で表す。ＵＬＮ、正常値の上限
【０２６７】
【表１０】
2019533715.tif 000016
【０２６８】
【表１１】
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【０２６９】
この試験は、心血管イベントに対する影響を評価する力を有さなかったが、エボロクマブ群をプラセボ群と対比すると、有害な心血管アウトカム（１２．２％対１５．３％）、非致死性心筋梗塞（２．１％対２．９％）および冠動脈血行再建術（１０．３％対１３．６％）が数値的に少ないことが探索的解析により明らかになった。エボロクマブの投与は、注射部位の反応（０．４％対０％）、筋肉痛（７．０％対５．８％）および神経認知イベント（１．４％対１．２％）の発現率が有意に過剰にならず、十分に耐えられた。検査値異常の発現率は、両群ともに低かった。１人（０．２％）の患者のみが抗エボロクマブ抗体を発現し、中和抗体が検出されなかった。グリコシル化ヘモグロビンレベルは、いずれの処置群においても変化しなかった。
【０２７０】
実施例１の考察
上記の試験は、中等度または強力なスタチン療法で処置された患者にＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブを追加すると（組み合わせ療法）、ＩＶＵＳで測定される冠動脈アテローム性硬化症の進行に対し、好ましい効果があることを示した。主要および副次の両ＩＶＵＳ有効性測定項目は、エボロクマブとスタチンの組み合わせで処置された患者における１８ヶ月の治療中のアテローム性動脈硬化症の退縮およびスタチン単独で処置された患者における退縮の欠如を示した。ベースラインと比較して、主要ＩＶＵＳエンドポイントのＰＡＶでは、プラセボ処置群の患者は、アテローム負荷量の減少を示さなかった（＋０．０５％、Ｐ＝０．７８）が、エボロクマブ群の患者はＰＡＶの有意な減少（−０．９５％、Ｐ＜０．００１）、−１．０１％、Ｐ＜０．００１の群間差を示した。同様の結果は、主な副次エンドポイントであるＴＡＶでも観察された（群間差−４．９ｍｍ３、Ｐ＜０．００１）。これらの知見は、スタチン処置患者において、ＰＣＳＫ９阻害が冠動脈疾患の進行に対する利益の増大をもたらす証拠を提供する。
【０２７１】
ＰＡＶまたはＴＡＶのゼロ未満の変化と定義される冠動脈アテローム性硬化症の退縮を示す患者の割合を評価した。この定義を用いて、主要エンドポイントであるＰＡＶについて、スタチンおよびＰＣＳＫ９阻害薬の組合せを受けた処置群の６７％が退縮を経験した（群間差１７．０％、Ｐ＜０．００１）のに対し、プラセボ群の患者の約４７％が退縮を経験した。同様の結果がＴＡＶについて観察され、より多くの患者が併用療法で退縮を達成した（群間差１２．５％、Ｐ＜０．００１）。これは、試験に参加する前に中等度または強力なスタチン療法で処置されていた患者における退縮に対する効果の増大を示す最初の臨床試験である。それは、非スタチンＬＤＬ低下療法のためのＩＶＵＳによるアテローム性動脈硬化疾患の進行の減少の最初の実証でもある。
【０２７２】
複数の大規模アウトカム試験で主要な臨床的利益が実証された後、スタチンは、臨床的に明らかな冠動脈心疾患を有する患者を管理するためのグローバルガイドラインにおいて必須であると考えられている。しかし、多くの患者は、スタチン療法にもかかわらず、最適なＬＤＬ−Ｃ低下を達成することができず、また心血管イベントを経験している。さらに、一部の患者は、スタチンの十分な治療用量に耐えることができないと報告している。ＬＤＬ−Ｃの低下が不十分であり、残存リスクが高いことから、追加の療法が有用である可能性が示唆される。肝臓ＬＤＬレセプター発現のＰＣＳＫ９による調節は、特に、ＰＣＳＫ９レベルがスタチン投与に応答して上昇するという観察により、スタチン処置患者に残留する心血管リスクに対処するための治療的調節の潜在的に有用な標的を提供した。今回の試験では、ほぼすべての患者が試験に参加する前にスタチンで処置され、ＰＣＳＫ９阻害薬であるエボロクマブを追加したところ、ＬＤＬ−Ｃ値およびアテローム量の減少が増大した。
【０２７３】
実施例１に要約した試験では、筋肉痛の発生率の上昇、肝トランスアミナーゼの増加または新規発症糖尿病を伴わずに、疾患の進行に対する好ましい効果が観察された。しかし、処置患者数は比較的少なかった。皮下注射は、注射部位の反応は、２人のエボロクマブ処置患者でのみ報告され、抗薬物抗体の検出率は、低く、中和抗体がなく、十分に耐えられた。これらの安全性の所見は、非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成したスタチン処置患者において有害イベントの明らかな過剰を示さない以前の観察と一致している。
【０２７４】
サブグループ分析は、疾患の進行に対するＰＣＳＫ９阻害の好ましい効果において不均一性を示さなかった。ベースラインのＬＤＬ−Ｃレベルにかかわらず、エボロクマブによる退縮が観察された。７０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃは、コレステロール処置のためのあらゆるグローバルガイドラインによって推奨される最も厳しい目標レベルを表す。ベースラインＬＤＬ−Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ以下の患者では、本試験の事後解析で、併用療法を受けた患者の＞８０％においてＰＡＶが退縮することが示された。この観察は、高い心血管リスクを有する患者において脂質を集中的に低下させることを推奨する現在の処置ガイドラインを支持するものである。これらの知見は、安全性の観点から安心である。
【０２７５】
臨床的に有効な治療戦略としてＰＣＳＫ９阻害薬を支持する決定的な証拠は、これらの薬物が心血管有害イベントを低減する能力に依存する。以前の報告では、冠動脈アテローム性硬化症の負荷および進行速度の両方と心血管アウトカムとの間に関連性があることが示されている。疾患の進行に対するエボロクマブの効果の現在の知見は有望であるが、ＰＣＳＫ９阻害薬の進行中の大規模心血管アウトカム試験の完了により、これらの薬物の有効性および安全性のさらなるコンフォメーションを提供することができる。
【０２７６】
患者の大部分（約３分の２）は、エボロクマブで非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成したにもかかわらず、アテローム退縮を達成した。しかし、実施例１の試験は、１８ヶ月の処置後の患者を評価しており、２４ヶ月間患者を処置した、高強度スタチン処置の他の最近の研究と比較して比較的短い治療期間であった。より多くの割合の患者がより長期の処置でこれらの低ＬＤＬレベルで退縮を示す可能性が残っている。
【０２７７】
上記の試験は、臨床的に示される冠動脈造影像を提示する患者の疾患進行に対するＰＣＳＫ９阻害の効果を試験した。明らかなアテローム性動脈硬化症を有する無症候性患者でも同様の効果が観察されると考えられる。患者の引き止め（８７％）は、以前のＩＶＵＳ研究よりも良好であったが、いずれの研究においても、結果は、試験を完了しなかった患者によって影響された可能性がある。
【０２７８】
スタチンが有害な心血管アウトカムを減少させるという独創的な観察に続く２０年間にわたり、臨床的利益を増大させるさらなる治療法を特定するための継続的な探索が行われてきた。ＰＣＳＫ９阻害薬であるエボロクマブは、ＬＤＬ−Ｃを非常に低いレベルまで低下させ、冠動脈アテローム性硬化症の顕著な退縮をもたらした。ＰＣＳＫ９阻害薬の大規模なアウトカム試験が進行中であるが、現在の知見は、ＰＣＳＫ９阻害薬をスタチンと組み合わせることにより、広範囲のベースラインＬＤＬレベルにわたって疾患進行の実質的な漸進的抑制がもたらされることを示している。
【０２７９】
実施例１の結果を要約すると、９６８人の処置患者（平均年齢、５９．８［９．２］；２６９人［２７．８％］の女性；ＬＤＬ−Ｃ  ９２．５ｍｇ／ｄＬ［２７．２］）のうち、８４６人が追跡時に評価可能なイメージングを受けた。プラセボと比較して、エボロクマブ群は、平均の時間加重ＬＤＬ−Ｃレベルが９３．０対３６．６ｍｇ／ｄＬと低く、差は、−５６．５ｍｇ／ｄＬ（９５％信頼区間［ＣＩ］−５９．７，−５３．４）、Ｐ＜０．００１であった。主要有効性パラメータのＰＡＶは、プラセボで０．０５％上昇し、エボロクマブで０．９５％低下し、差は、−１．０１％（９５％ＣＩ−１．７８，０．６４）、Ｐ＜０．００１であった。副次有効性パラメータである標準化ＴＡＶは、プラセボで０．９ｍｍ３、エボロクマブで５．８ｍｍ３減少し、差は、−４．９ｍｍ３（９５％ＣＩ  −７．３，２．５）、Ｐ＜０．００１）であった。エボロクマブは、プラセボよりも高い割合の患者でプラークを退縮させ、ＰＡＶでは６４．３％対４７．３％、Ｐ＜０．００１、ＴＡＶでは６１．５％対４８．９％、Ｐ＜０．００１であった。
【０２８０】
スタチンで処置された血管造影による冠動脈疾患の患者では、エボロクマブの追加により、７８週間後のＰＡＶがプラセボと比較してより大きく減少し、エボロクマブは、臨床検査の安全性異常および心血管イベントの発生率が低く、十分に耐容された。併用療法は、ＰＡＶおよびＴＡＶに関して、疾患の進行を抑制するだけでなく、実際に回復に向かわせた。
【０２８１】
以上の結果から、エボロクマブ併用療法群で低ＬＤＬ−Ｃレベルが観察され（３６．６ｍｇ／ｄＬ対９３．０ｍｇ／ｄＬ）、これは、エボロクマブのアテローム体積率の減少（−０．９５％）と関連したが、プラセボ（＋０．０５％）とは関連せず、プラーク退縮を示した患者の割合は、より高かった（６４．３％対４７．３％）。このように、スタチン療法にＰＣＳＫ９阻害薬、エボロクマブを添加すると、ＬＤＬ−Ｃがより大きく低下し、アテローム退縮がより大きくなった。さらに、データは、２０ｍｇ／ｄＬという低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成する処置が対象に利益をもたらすことを示す。さらに、上記の利益は、ＬＤＬ−Ｃレベルをグローバルガイドラインによって現在推奨されている最低レベル（＜７０ｍｇ／ｄＬ）以下に低下させることによって利益が達成されるアプローチも支持する。試験で得られた平均ＬＤＬ−Ｃレベルの３６．６ｍｇ／ｄＬでは、過剰な新規発症糖尿病がなく、筋痛がなく、かつ神経認知副作用がないなど、安全性の問題は確認されなかった。
【０２８２】
実施例２：
アテローム性動脈硬化症の低減のためのＰＣＳＫ９抗体およびスタチンの使用
アテローム性動脈硬化症を発症するリスクのあるヒト対象を識別する。対象に治療有効量のエボロクマブをスタチン投与の最適化されたレベルのスタチンと共に投与する。この併用療法を少なくとも１年間にわたって維持する。年間を通じて、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下し、それによりアテローム性動脈硬化症のリスクが処置を受けていない患者と比べて低下する。
【０２８３】
実施例３：
臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性心血管（ＣＶ）疾患を有する患者を識別する。患者に治療有効量のエボロクマブを４０ｍｇ／日のアトルバスタチン（またはその均等物）と共に投与する。この併用療法を少なくとも１年間にわたって維持する。年間を通じて、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下し、それによりＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）および冠動脈血行再建術のリスクが低下する。
【０２８４】
実施例４：
臨床的に明らかなアテローム硬化性心血管（ＣＶ）疾患を有する患者を識別する。患者に４２０ｍｇ／月のエボロクマブを８０ｍｇ／日のアトルバスタチン（またはその均等物）と共に投与する。この併用療法を少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、この併用療法は、ＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、冠動脈血行再建術および不安定狭心症のための入院のリスクを低減する。
【０２８５】
実施例５：
アテローム動脈硬化性プラークを有する患者を識別する。患者にエボロクマブを４０ｍｇ／日または代替として８０ｍｇ／日のアトルバスタチンに相当するスタチンと共に投与する。この併用療法を少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、この併用療法は、患者のＰＡＶを減少させる。
【０２８６】
実施例６：
アテローム動脈硬化性プラークを有する患者を識別する。患者にエボロクマブを４０ｍｇ／日または代替として８０ｍｇ／日のアトルバスタチン（またはその均等物）に相当するスタチンと共に投与する。この併用療法を少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、この併用療法は、患者のＴＡＶを減少させる。
【０２８７】
実施例７：
アテローム性硬化症を有する患者を識別する。患者は、非ＰＣＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法（例えば、スタチン）を受けている。患者にＰＣＳＫ９阻害薬療法を施す。ＰＣＳＫ９阻害薬療法（例えば、抗ＰＣＳＫ９中和抗体）の量および時間は、非ＰＣＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法の継続的適用と組み合わせて、対象における冠動脈アテローム性硬化症を回復に向かわせるのに十分なものである。
【０２８８】
実施例８：
虚血性心疾患を有する患者を識別する。患者にある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体と最大耐量のスタチンとを投与する。この併用療法を少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、この併用療法は、患者のＴＡＶおよびＰＡＶを減少させる。
【０２８９】
実施例９：
アテローム性動脈硬化症を有する患者を識別する。患者にある量の抗ＰＣＳＫ９中和抗体と最大耐量のスタチンとを投与する。この併用療法を、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが９０ｍｇ／ｄＬ以下に維持されるように少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、この併用療法は、患者のＴＡＶおよびＰＡＶを減少させる。
【０２９０】
実施例１０：
プラークおよび／またはアテローム性動脈硬化症を有する患者を識別する。患者にある量のＰＣＳＫ９阻害薬と最大耐量のスタチンとを投与する。この併用療法を、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下となるように少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、併用療法は、プラーク退縮およびアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらす。
【０２９１】
実施例１１：
アテローム性動脈硬化症を有する患者を識別する。患者にある量のＰＣＳＫ９阻害薬と最適化された用量のスタチンとを投与する。この併用療法を、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下であるように少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、併用療法は、アテローム性動脈硬化症の退縮をもたらす。
【０２９２】
実施例１２：
アテローム性動脈硬化症を発症するリスクのある対象を識別する。対象にある量のＰＣＳＫ９阻害薬と最適化された用量のスタチンとを投与する。この併用療法を、対象のＬＤＬ−Ｃレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下となるように少なくとも１年間にわたって維持する。これにより、この併用療法は、対象がアテローム性動脈硬化症を発症するリスクの低減をもたらす。
【０２９３】
実施例１３：
アテローム性動脈硬化症を有する患者を識別する。患者に、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが少なくとも１年間６０ｍｇ／ｄＬ以下に維持されるような量および時間において、ある量のＰＣＳＫ９阻害薬を投与する。これにより、この併用療法は、アテローム性動脈硬化症の退縮をもたらす。
【０２９４】
実施例１４：
アテローム動脈硬化性プラークを有する患者を識別する。患者に、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが少なくとも１年間２０ｍｇ／ｄＬ〜４０ｍｇ／ｄＬに維持されるような量および時間において、ある量のＰＣＳＫ９阻害薬を投与する。これにより、併用療法は、アテローム動脈硬化性プラークの退縮をもたらす。
【０２９５】
実施例１５：
アテローム動脈硬化性プラークを有する患者を識別する。患者に、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが少なくとも１年間２０ｍｇ／ｄＬ〜４０ｍｇ／ｄＬに維持されるような量および時間において、ある量のスタチンを投与する。これにより、併用療法は、アテローム動脈硬化性プラークの退縮をもたらす。
【０２９６】
実施例１６：
アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する患者を識別する。患者に、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが少なくとも２年間２０ｍｇ／ｄＬ〜５０ｍｇ／ｄＬに維持されるような量および時間において、ある量のスタチンを投与する。その結果、治療は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院もしくは冠動脈血行再建術の複合のリスクの１５％の低減および心血管死、心筋梗塞または脳卒中のリスクの２０％の低減をもたらす。
【０２９７】
実施例１７：
アテローム動脈硬化性心血管疾患を有し、ＬＤＬコレステロールが≧７０ｍｇ／ｄＬまたは非ＨＤＬが≧１００のスタチン療法を受けている患者２７，５６４人を対象にスタチン療法で無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。患者を、エボロクマブ（２週間毎に１４０ｍｇ、または月に１回４２０ｍｇ）または対応するプラセボの皮下注射を受けるように無作為に割り付けた。主要有効性エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術のいずれが最初に起ころうと、その複合であった。主要な副次有効性エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中のいずれが最初に起ころうと、その複合であった。追跡中央値は、２．２年であった。
【０２９８】
結果の概要：エボロクマブは、ＬＤＬコレステロールを中央値で９２ｍｇ／ｄＬから３０ｍｇ／ｄＬに５９％低下させた（Ｐ＜０．００１）。エボロクマブは、主要エンドポイントのリスクを［患者１３４４人（９．８％）対患者１５６３人（１１．３％）；ＨＲ０．８５、９５％ＣＩ  ０．７９〜０．９２、Ｐ＜０．００１］、主要な副次エンドポイントを［患者８１６人（５．９％）対患者１０１３人（７．４％）；ＨＲ０．８０、９５％ＣＩ  ０．７３〜０．８８、Ｐ＜０．００１］と有意に低下させた。結果は、ベースラインＬＤＬコレステロールの下位四分位点（中央値７４ｍｇ／ｄＬ）におけるものを含め、主要なサブグループにわたって一貫していた。筋関連、糖尿病および神経認知を含む有害イベントの発生率は、２つの群で同様であった。
【０２９９】
結論の概要：スタチン療法をバックグラウンドとしたエボロクマブによるＰＣＳＫ９の阻害は、ＬＤＬコレステロールを３０ｍｇ／ｄＬに低下させ、大きい安全性の懸念なしに心血管イベントのリスクを低減した。これらの知見は、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する患者が、ＬＤＬコレステロールを現在の標的以下に低下させることから利益を受けることを示している。
【０３００】
本実施例では、“Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｗｉｔｈ  ＰＣＳＫ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｒｉｓｋ”（ＦＯＵＲＩＥＲ）という名称の研究の結果を概説する。ＦＯＵＲＩＥＲは、臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性血管疾患を有する患者において、高強度または中強度スタチン療法にエボロクマブを追加した場合の、その臨床的有効性および安全性を試験した専用の心血管アウトカム試験であった。
【０３０１】
実施例１７の方法の詳細な考察
試験デザイン
本実施例（「ＦＯＵＲＩＥＲ試験」）は、４９カ国の１，２４２施設で患者を無作為化した無作為化二重盲検プラセボ対照多国間臨床試験であった。
【０３０２】
試験集団
適格患者は、４０〜８５歳であり、心筋梗塞、非出血性脳卒中または症候性末梢動脈疾患の既往歴として定義される臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性心血管疾患、およびより高い心血管リスクにさらすさらなる特徴（補遺の完全適格基準）を有していた。患者は、最適化された安定な脂質低下療法、好ましくは高強度スタチンにより、空腹時ＬＤＬコレステロール≧７０ｍｇ／ｄＬまたは非ＨＤＬコレステロール≧１００ｍｇ／ｄＬを有していなければならないが、エゼチミブの有無にかかわらず、少なくとも１日２０ｍｇのアトルバスタチンまたはその均等物を受けていなければならなかった。
【０３０３】
無作為化および試験処置
適格患者を、エボロクマブ（患者の好みに応じて１４０ｍｇ／２週間または４２０ｍｇ／月のいずれか）または対応するプラセボの皮下注射を受けるように１：１に無作為に割り付けた。試験処置の無作為割り付けは、最終スクリーニングＬＤＬコレステロール（＜８５対≧８５ｍｇ／ｄＬ）および地域による層別化を含む中央コンピュータシステムによって行い、二重盲検とした。
【０３０４】
エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合と定義される主要心血管イベントとした。主要な副次有効性エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合とした。他の有効性のエンドポイントを実施例１７の補足セクションに列挙する。安全性を有害イベントの収集および中央検査室試験によって評価した（実施例１７の補足セクションを参照されたい）。エンドポイントの説明を実施例１７の補足セクションに記載する。
【０３０５】
統計的考察
主要有効性解析は、無作為化処置割付けから主要複合エンドポイントのいずれかの要素の最初の発生までの時間に基づいた。主要エンドポイントが有意に低下した場合（Ｐ＜０．０５）、階層様式で主要な副次エンドポイント、次いで心血管死を有意水準０．０５で試験した。さらなる詳細については、実施例１７の補足セクションを参照されたい。すべての有効性解析は、処置意図（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）ベースで行った。安全性評価には、少なくとも１回の試験処置を受け、かつ投与後データを入手可能なすべての無作為化患者を含めた。試験試料数は、主要な副次評価項目に基づいており、エボロクマブによる１５％の相対リスク低下を検出するために９０％の検出力を提供するには１６３０のこのようなエンドポイントが必要であると推定された。（Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｋｅｅｃｈ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｗｉｔｈ  ＰＣＳＫ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｒｉｓｋ  ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１６；１７３：９４−１０１。）ハザード比および９５％信頼区間は、共変量として層別因子を有するＣｏｘ比例ハザードモデルを用いて作成し、イベント発生時間分析のＰ値は、ログランク検定からのものである。
【０３０６】
実施例１７の結果
患者
２０１３年２月〜２０１５年６月に合計２７，５６４人の患者が無作為化された。２つの群の患者のベースライン特性は、よく一致しており、表１７．１に示す。
【０３０７】
【表１２】
2019533715.tif 000018
【０３０８】
【表１３】
2019533715.tif 000019
【０３０９】
患者の平均年齢は６３歳であり、２５％は女性であり、８１％は心筋梗塞の既往歴があり、１９％は非出血性脳卒中の既往があり、１３％は症候性末梢動脈疾患であった。ベースライン時、合計６９．３％の患者が高強度スタチン処置（ＡＣＣ／ＡＨＡガイドライン（Ｓｔｏｎｅ  ＮＪ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＪＧ，Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＡＨ，ｅｔ  ａｌ．２０１３  ＡＣＣ／ＡＨＡ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１４；１２９：Ｓ１−４５）に従って定義される、実施例１７の補足セクションを参照されたい）を受け、３０．４％が中等度スタチン療法を受けており、５．２％がエゼチミブも服用していた。試験期間中、患者の９．８％のみが脂質低下基礎治療を変更した（詳細は、実施例１７の補足セクションの結果を参照されたい）。二次予防療法の使用は高く、試験参加時、患者の９３％が抗血小板療法を受け、７６％がベータ遮断薬を服用し、７８％が、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬もしくはＡＲＢ（アンジオテンシン受容体遮断薬）および／またはアルドステロン拮抗薬を服用していた。
【０３１０】
合計２７，５２５人の患者（９９．９％）が少なくとも１回の試験薬の投与を受けた。試験薬の早期永久中止は、患者の１２．５％（年に５．７％）、同意の撤回は０．７％（年に０．３％）、追跡不能は＜０．１％（年に０．０３％）で起こり、２つの試験群で同様の割合を示した（図１７）。追跡期間の中央値は、２６ヶ月（ＩＱＲ２２−３０）であり、追跡人年は、５９，８６５人年となった。主要エンドポイントの確認は、潜在的追跡人年の９９％で完了した。
【０３１１】
脂質データ
ベースラインＬＤＬコレステロール中央値は、９２ｍｇ／ｄＬ（ＩＱＲ８０〜１０９ｍｇ／ｄＬ）であった。エボロクマブは、プラセボと比較して、４８週目にＬＤＬコレステロールを平均５９％（９５％ＣＩ  ５８〜６０；Ｐ＜０．００１）低下させ、平均絶対低下量５６ｍｇ／ｄＬ（９５％ＣＩ  ５５〜５７）で中央値３０ｍｇ／ｄＬ（ＩＱＲ１９〜４６ｍｇ／ｄＬ）まで低下した。ＬＤＬコレステロールの減少は、長期間持続した（図１５および図１８）。４８週目で、ＬＤＬコレステロールは、エボロクマブ群において８７％で≦７０ｍｇ／ｄＬ、６７％で≦４０ｍｇ／ｄＬ、４２％で≦２５ｍｇ／ｄＬに低下したのに対し、プラセボ群ではそれぞれ１８％、０．５％および＜０．１％であった（すべての処置比較でＰ＜０．００１）。同様に、エボロクマブは、関連するアテローム形成性脂質測定値を低下させ、４８週目でのプラセボを対照とした低下は、非ＨＤＬコレステロールで５２％、アポリポタンパク質Ｂで４９％であった（両方についてＰ＜０．００１）。さらなる詳細は、実施例１７の補足結果および図１９を参照されたい。
【０３１２】
有効性エンドポイント
エボロクマブは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の主要複合エンドポイントのリスクを有意に減少させた。主要エンドポイントは、エボロクマブ群で１３４４例（９．８％）に、プラセボ群で１５６３例（１１．３％）にあった（ＨＲ  ０．８５、９５％ＣＩ  ０．７９〜０．９２、Ｐ＜０．００１）（表１７．２ａおよび図１６Ａ）。図１６Ａおよび１６Ｂにおいて、１、２、および３年目の主要エンドポイントのカプラン・マイヤー率は、エボロクマブ群およびプラセボ群でそれぞれ５．３％（９５％ＣＩ  ４．９〜５．７）対６．０％（９５％ＣＩ  ５．６〜６．４）、９．１％（９５％ＣＩ  ８．６〜９．６）対１０．７％（９５％ＣＩ１０．１〜１１．２）および１２．６％（９５％ＣＩ  １１．７〜１３．５）対１４．６％（９５％ＣＩ  １３．８〜１５．５）であった。１、２、および３年目の主要な副次エンドポイントのカプラン・マイヤー率は、エボロクマブ群およびプラセボ群でそれぞれ３．１％（９５％ＣＩ  ２．８〜３．４）対３．７％（９５％ＣＩ  ３．４〜４．０）、５．５％（９５％ＣＩ  ５．１〜５．９）対６．８％（９５％ＣＩ  ６．４〜７．３）および７．９％（９５％ＣＩ  ７．２〜８．７）対９．９％（９５％ＣＩ  ９．２〜１０．７）であった。Ｐ値は、ログランク検定を用いて算出した。
【０３１３】
【表１４】
2019533715.tif 000020
【０３１４】
ＣＴＴＣは、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ、および冠動脈心臓死、非致死性ＭＩ、脳卒中または冠動脈血行再建術の複合エンドポイントを表す。統計的検定の階層的性質を考慮すると、主要および主要な副次エンドポイントのＰ値は、統計的に有意であると考えるべきであるが、他のすべてのＰ値は、探索的であると考えるべきである。
【０３１５】
同様に、エボロクマブは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の主要な副次複合エンドポイントの割合を有意に減少させた。主要な副次エンドポイントは、エボロクマブ群で８１６例（５．９％）に、プラセボ群で１０１３例（７．４％）にあった（ＨＲ  ０．８０、９５％ＣＩ  ０．７３〜０．８８、Ｐ＜０．００１）（表１７．２および図１６Ｂ）。主要エンドポイントのリスク低減の大きさは、１年目の１２％（９５％ＣＩ  ３〜２０）から２年目以降の１９％（９５％ＣＩ  １１〜２７）と経時的に増加する傾向があった。同様に、主要な副次エンドポイントでは、リスク低減は、１年目の１６％（９５％ＣＩ  ４〜２６）から、２年目以降に２５％（９５％ＣＩ  １５〜３４）になった（図２０、表１７．２ｂおよび実施例１７の補足結果を参照されたい）。
【０３１６】
【表１５】
2019533715.tif 000021
【０３１７】
ＭＩ、脳卒中、冠動脈血行再建術のリスクは、２１〜２７％低下したが、不安定狭心症のための入院、心不全悪化のための入院または何らかの原因による死亡に対する影響は、観察されなかった（表１７．２）。主要複合エンドポイントおよび主要な副次複合エンドポイントのリスクに対するエボロクマブの有益性は、年齢、性別およびアテローム動脈硬化性血管疾患の種類を含む主要サブグループ間でほぼ一貫していた（図２２）。また、ＬＤＬコレステロール中央値が１２６ｍｇ／ｄＬ（ＩＱＲ  １１６〜１４３）から始まる上位四分位数の患者から、ＬＤＬコレステロール中央値が７４ｍｇ／ｄＬ（ＩＱＲ  ６９〜７７）から始まる下位四分位数の患者まで、ベースラインＬＤＬコレステロールの四分位数間でも一貫していた。また、エボロクマブの有益性は、エゼチミブの使用にかかわらず、また１４０ｍｇを２週間毎および４２０ｍｇを月１回投与するレジメンの両方において、全スタチン強度で一貫していた（図２２）。
【０３１８】
安全性
有害イベント、重篤な有害イベント、試験薬と関連し、試験薬の投与中止に至ったと考えられる有害事象の総発現率には、群間に統計学的有意差が認められなかった（表１７．３）。
【０３１９】
【表１６】
2019533715.tif 000022
【０３２０】
同様に、筋関連、白内障、神経認知有害イベントおよび出血性脳卒中の割合は、２群間で有意差がなかった。注射部位反応は、まれであったが、エボロクマブでより頻度が高かった（２．１％対１．６％）。反応の大部分（各群で約９０％）は、軽度と分類され、各群の患者のわずか０．１％が注射部位反応のため試験薬を中止した。新規発症糖尿病と判定された割合は、２群間で有意差がなかった（ＨＲ  １．０５、９５％ＣＩ  ０．９４〜１．１７）。アレルギー反応の割合も有意差がなかった（３．１％対２．９％）。エボロクマブ群では、４３人の患者（０．３％）で新たな結合抗体が検出され、中和抗体が全く検出されなかった。
【０３２１】
実施例１７の方法の詳細な考察
スタチン療法に加えた場合、ＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブは、ＬＤＬコレステロールを中央値９２ｍｇ／ｄＬから３０ｍｇ／ｄＬ（２．４ｍｍｏｌ／Ｌから０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）まで５９％低下させた。この効果は、減衰することなく３年間にわたって持続した。本結果は、専用の心血管アウトカム研究で初めて、スタチン療法へのＰＣＳＫ９阻害薬の追加が心血管イベントのリスクを有意に低下させ、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の主要複合エンドポイントのリスクを１５％低下させ、心血管死、心筋梗塞または脳卒中のより厳しい主要な副次エンドポイントのリスクを２０％低下させることを確認する。さらに、エボロクマブに重大な安全性上の懸念はなかった。
【０３２２】
本実施例（ＦＯＵＲＩＥＲ）のデータは、ＬＤＬコレステロールをこれまでにない低レベル（中央値として）に減少させる有益性についての洞察を提供する。以前は、ＰＲＯＶＥ−ＩＴ  ＴＩＭＩ  ２２試験およびＴＮＴ試験で主要な心血管イベントの有意な減少が見られ、より集中的なスタチン群がＬＤＬコレステロールを約１００ｍｇ／ｄＬから７０ｍｇ／ｄＬに低下させた。Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，ＭｃＣａｂｅ  ＣＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｌｉｐｉｄ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｔｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４；３５０：１４９５−５０４；およびＬａＲｏｓａ  ＪＣ，Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ，Ｗａｔｅｒｓ  ＤＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｉｐｉｄ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１４２５−３５。）より最近では、ＩＭＰＲＯＶＥ−ＩＴ試験において、スタチン療法にエゼチミブを追加することにより、ＬＤＬコレステロールが７０ｍｇ／ｄＬから５４ｍｇ／ｄＬに低下し、主要血管イベントが有意に減少した。（Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｂｌａｚｉｎｇ  ＭＡ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ  Ａｄｄｅｄ  ｔｏ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｆｔｅｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５；３７２：２３８７−９７。）本実施例（ＦＯＵＲＩＥＲ）では、ベースラインＬＤＬコレステロールの範囲全体にわたって心血管イベントの一貫した減少があった。具体的には、エボロクマブがＬＤＬコレステロール中央値を１２６ｍｇ／ｄＬから４３ｍｇ／ｄＬに低下させたベースラインＬＤＬコレステロールの上位四分位の患者において、主要な副次エンドポイントのリスクが１７％低下し（ＩＭＰＲＯＶＥ−ＩＴのＬＤＬコレステロール許可レベルの下位四分位の患者においてエゼチミブにより達成したレベルと近似（Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｃａｎｎｏｎ  Ｃ，Ｂｌａｚｉｎｇ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｂａｓｅｌｉｎｅ  ＬＤＬ−Ｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ  ｔｏ  ｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  １８、１４４ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｐｏｓｔ  ＡＣＳ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１５；６５：Ａ４）、エボロクマブがＬＤＬコレステロール中央値を７３ｍｇ／ｄＬから２２ｍｇ／ｄＬに低下させたＬＤＬコレステロールの下位四分位の患者において、リスクが２２％低下した。これらの観察は、ＧＬＡＧＯＶ試験からの冠動脈アテローム硬化性プラーク体積に対するエボロクマブの効果（Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ＳＪ，Ｐｕｒｉ  Ｒ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ  ｏｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｓｔａｔｉｎ−Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｔｈｅ  ＧＬＡＧＯＶ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ  ２０��６；３１６：２３７３−８４）とよく整合しており、ＬＤＬコレステロールを２０〜２５ｍｇ／ｄＬの範囲（現在の標的よりも十分に低いレベル）まで低下させた場合でも継続的な心血管の利益が得られることを示している。（Ｌｌｏｙｄ−Ｊｏｎｅｓ  ＤＭ，Ｍｏｒｒｉｓ  ＰＢ，Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．２０１６  ＡＣＣ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｓｔａｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ＬＤＬ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｉｓｋ：Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１６；６８：９２−１２５；Ｌａｎｄｍｅｓｓｅｒ  Ｕ，Ｊｏｈｎ  Ｃｈａｐｍａｎ  Ｍ，Ｆａｒｎｉｅｒ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｖｅｒｙ  ｈｉｇｈ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ２０１６；Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ．Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９（ＰＣＳＫ９）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  Ａｔｌａｎｔｉｃ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１７。）
【０３２３】
ＦＯＵＲＩＥＲでは、主要な副次エンドポイントのリスク低下の大きさは、最初の１年間の１６％から１２ヶ月を超えてからの２５％へと経時的に増大するようであり、ＬＤＬコレステロール低下が心血管臨床的利益へ変換されるまでに時間が必要であることを示唆している。全体として、心血管死、心筋または脳卒中を予防するために処置を必要とした数は、２年間で７４または３年間で５０であった。
【０３２４】
中強度スタチン療法と比較したより強力なＬＤＬコレステロール低下療法の以前の試験と一致して（Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｂｌａｚｉｎｇ  ＭＡ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ  Ａｄｄｅｄ  ｔｏ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｆｔｅｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５；３７２：２３８７−９７；Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ  Ｃ，Ｂａｉｇｅｎｔ  Ｃ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｍｏｒｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ＬＤＬ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  １７０，０００  ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｉｎ  ２６  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０；３７６：１６７０−８１）、心血管死亡率に対するＬＤＬコレステロールのさらなる低下による効果は観察されなかった。心血管死亡率が４Ｓ試験（Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ４４４４  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ（４Ｓ）．Ｌａｎｃｅｔ  １９９４；３４４：１３８３−８９）の３分の１であったＦＯＵＲＩＥＲでは、心血管死亡率を低下させるエビデンスに基づく心血管薬物療法の使用が非常に高かった。この試験の比較的短い期間は、心血管死亡率に対する利益の出現を妨げた可能性がある。ＳＥＡＲＣＨおよびＩＭＰＲＯＶＥ−ＩＴの所見と同様に、不安定狭心症のための入院に効果はなかった。ますます感度が高くなる心臓トロポニンアッセイの出現により、心虚血を筋細胞傷害の生化学的証拠のない胸痛症状のための入院の真の原因とすることがますます疑問視されるようになるであろう。（Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，Ｍｏｒｒｏｗ  ＤＡ．Ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ：ｉｓ  ｉｔ  ｔｉｍｅ  ｆｏｒ  ａ  ｒｅｑｕｉｅｍ？Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；１２７：２４５２−７。）最後に、緊急冠動脈血行再建術は、選択的血行再建術よりも変更可能であるようであった。
【０３２５】
これらの補足事項を考慮すると、主要冠動脈イベント、脳卒中および緊急冠動脈血行再建術のリスクを低下させるエボロクマブの有益性の大きさは、１ｍｍｏｌ／ＬベースでＬＤＬコレステロールを低下させるスタチンで見られる有益性とほぼ一致している（図２３）。これらの所見は、ＬＤＬコレステロールの単位当たりの低下の一貫した臨床的利益を示す、異なる脂質低下介入の臨床試験データのメタ解析からのデータと一致する。（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ＭＧ，Ｆｅｒｅｎｃｅ  ＢＡ，Ｉｍ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ＬＤＬ−Ｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ａｍｏｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＭＡ  ２０１６；３１６：１２８９−９７。）同様に、これらの所見は、ＰＣＳＫ９およびＨＭＧＣＲにおける変異体が、ＬＤＬコレステロールの単位当たりの低下とほぼ同一の心血管イベントの低リスクと関連があるとした最近のメンデルランダム化研究のデータからも支持される。（Ｆｅｒｅｎｃｅ  ＢＡ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＪＧ，Ｂｒｏｏｋ  ＲＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＣＳＫ９  ａｎｄ  ＨＭＧＣＲ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６；３７５：２１４４−５３。）
【０３２６】
エボロクマブによるこれらの非常に低いＬＤＬコレステロールレベルの達成により、有害イベントまたは試験薬中止の割合に２つの治験群間で顕著な差異が生じることはなかった。試験薬に起因する有害イベントのためにエボロクマブを中止する割合は、プラセボと同程度（０．７６％／年対０．６７％／年）であり、アトルバスタチン８０ｍｇ／日（１．５％／年）およびエゼチミブ（１．１％／年）で見られた割合と比較して良好であった（ＬａＲｏｓａ  ＪＣ，Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ，Ｗａｔｅｒｓ  ＤＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｉｐｉｄ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１４２５−３５およびＣａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｂｌａｚｉｎｇ  ＭＡ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ  Ａｄｄｅｄ  ｔｏ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｆｔｅｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５；３７２：２３８７−９７。）エボロクマブによる新規発症糖尿病の統計学的に有意な増加はなかったが、９５％信頼区間は、スタチンで観察された点推定値を除外しない。（Ｓａｔｔａｒ  Ｎ，Ｐｒｅｉｓｓ  Ｄ，Ｍｕｒｒａｙ  ＨＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｔａｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔａｔｉｎ  ｔｒｉａｌｓ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０；３７５：７３５−４２；Ｐｒｅｉｓｓ  Ｄ，Ｓｅｓｈａｓａｉ  ＳＲ，Ｗｅｌｓｈ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｄｏｓｅ  ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＭＡ  ２０１１；３０５：２５５６−６４。）本試験では、神経認知有害イベントのリスク増加に対する潜在的な懸念は示されなかった。ボコシズマブ（ＰＣＳＫ９に対するヒト化モノクローナル抗体ではあるが、完全なヒト化モノクローナル抗体ではない）に関する最近のデータ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｏｃｏｃｉｚｕｍａｂ，Ｉｔｓ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ＰＣＳＫ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ２０１７．（２０１７年２０１７年２月２日付ウェブサイトｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ．ｐｆｉｚｅｒ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｐｒｅｓｓ−ｒｅｌｅａｓｅ／ｐｒｅｓｓ−ｒｅｌｅａｓｅ−ｄｅｔａｉｌ／ｐｆｉｚｅｒ＿ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｓ＿ｇｌｏｂａｌ＿ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ＿ｏｆ＿ｂｏｃｏｃｉｚｕｍａｂ＿ｉｔｓ＿ｒｅｖｉｓｉｏｎａｌ＿ｐｃｓｋ９＿ｉｎｈｉｂｉｔｏｒに掲載））とは対照的に、エボロクマブでは、結合抗体がまれであり、中和抗体が検出されず、総ＬＤＬコレステロール低下効果が減衰することなく継続した。さらに、ＯＳＬＥＲ−１でも、４年間にわたりエボロクマブについて同様に安心できる所見が認められた。（Ｋｏｒｅｎ  ＭＪ，Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ，Ｇｉｕｇｌｉａ���ｏ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  ＬＤＬ−Ｃ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ，Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ，ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｕｐ  ｔｏ  ４  ｙｅａｒｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ  ＯＳＬＥＲ−１  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ．ＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２０１７：近刊）。
【０３２７】
この試験の１つの考慮事項は、平均して約５年であった他の脂質低下試験と比較して追跡期間が比較的短かったことであった（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ＭＧ，Ｆｅｒｅｎｃｅ  ＢＡ，Ｉｍ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ＬＤＬ−Ｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ａｍｏｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＭＡ  ２０１６；３１６：１２８９−９７）。ＦＯＵＲＩＥＲの追跡期間中央値は、当初約４年と予定されていたが、イベント発生率が想定よりも約５０％高かったことから、事前に指定した数のイベントを得るために必要な追跡期間が短くなった。経時的に明らかに増加する有効性に基づくと、このより短い継続時間は、ＦＯＵＲＩＥＲにおける全体的なイベント減少率比例事象減少を弱めた可能性がある。また、試験期間が比較的短いことにより、遅発性の有害イベントを検出する能力も限られた可能性がある。全例ではないが大部分の患者が高強度スタチン療法を受け、エゼチミブの使用はまれであった。しかし、エボロクマブの有益性は、スタチン療法の強度またはエゼチミブ使用にかかわらず一貫していた。
【０３２８】
結論として、スタチン療法をバックグラウンドとしたエボロクマブによるＰＣＳＫ９の阻害は、ＬＤＬコレステロールを中央値３０ｍｇ／ｄＬまでさらに低下させ、試験の時間枠全体にわたり、効果を消失させるような有害イベントを発生させることなく心血管イベントのリスクを低減した。これらの知見は、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有する患者が、ＬＤＬコレステロールを現在の標的以下に低下させることから利益を受けることを示している。
【０３２９】
本物質に関するさらなる情報は、例えば、以下の参考文献に見出すことができる。
【０３３０】
実施例１７補足情報
補足方法
スタチン強度
分類は、血液コレステロールの処置に関する２０１３年ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインに基づいている。（Ｓｔｏｎｅ  ＮＪ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＪＧ，Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＡＨ，ｅｔ  ａｌ．２０１３  ＡＣＣ／ＡＨＡ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｕｎ  ２４  ２０１４；１２９（２５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１−４５。）表１７．４は、例示的な範囲を提示する。
【０３３１】
【表１７】
2019533715.tif 000023
【０３３２】
エンドポイント
追加の副次有効性エンドポイントには、主要な副次エンドポイントの個々の構成要素、あらゆる原因による死亡、心血管死または心不全のための入院の複合、冠動脈血行再建術および虚血性脳卒中または一過性虚血発作が含まれた。さらに、主要冠動脈イベント（冠動脈心臓死または非致死性心筋梗塞）、脳卒中または冠動脈血行再建術のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ複合エンドポイントを調べた。（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ  Ｃ，Ｂａｉｇｅｎｔ  Ｃ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｍｏｒｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ＬＤＬ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  １７０，０００  ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｉｎ  ２６  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．Ｌａｎｃｅｔ．Ｎｏｖ  １３  ２０１０；３７６（９７５３）：１６７０−１６８１。）
【０３３３】
筋関連、白内障、注射部位、アレルギーおよび神経認知を含む調査対象の有害イベント。これらの有害イベントは、ＴＩＭＩ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｄｅｓｋにより、より低いレベルのＭｅｄＤＲＡ用語に従って分類された。新規発症糖尿病を中心に判定された。中央検査室試験には、ＬＤＬコレステロールおよび他の脂質パラメータ（治験責任医師および対象は盲検化された）、肝機能検査、クレアチンキナーゼ、空腹時グルコース、ＨｂＡ１ｃおよび抗エボロクマブ抗体が含まれた。ＬＤＬコレステロールは、＜４０ｍｇ／ｄＬであるか、またはトリグリセリドが＞４００ｍｇ／ｄＬである場合を除いて、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式を使用して計算し、この場合、ＬＤＬコレステロールは、調製用超遠心分離によって測定した。
【０３３４】
統計的考察
脂質パラメータにおける群間の差異を、ベースライン時から試験終了までのすべての測定値を用い、反復測定線形混合効果モデルを使用して計算し、最小二乗平均で報告する。モデルには、処置群の名称、層別因子、来院予定および処置と来院予定との相互作用が含まれた。モデルの実行に不十分なデータがあった場合（１２０週間後）、平均変化率を、エボロクマブ群とプラセボ群との記述的平均変化の差を用いて計算した。トリグリセリドおよびＬｐ（ａ）の変化は、ウィルコクソンの順位和検定からの中央値およびＰ値として表した。
【０３３５】
階層的有効性エンドポイント解析では、心血管死が有意に減少した場合、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法を適用することにより、全死因死亡率を有意水準０．０４で解析し、追加の副次エンドポイントを全体的に有意水準０．０１で解析した。（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ  Ｙ，Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  Ｙ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｆａｌｓｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｒａｔｅ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒｆｕｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊ  Ｒ  Ｓｔａｔｉｓｔ  Ｓｏｃ  Ｂ．１９９５；５７：２８９−３００。）統計解析計画は、ＮＥＪＭ．ｏｒｇの本稿の全文で入手可能である。
【０３３６】
治験薬を中止した患者をアウトカムイベントについて順守患者と同様の方法で追跡し続けた。同意を撤回した患者または追跡不能であった患者について、イベントのインピュテーションは行わなかった。
【０３３７】
シェーンフィールド残差を調べて、Ｃｏｘモデリングを使用する場合に比例ハザード仮定に反しないことを確認した。
【０３３８】
ランドマーク解析を実施し、対象期間の開始時に生存し、かつ追跡中の患者がリスクのあるグループを形成した。Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ（ＣＴＴＣ）データとの比較のために、４８週目におけるＬＤＬコレステロールの群間差をＣＴＴＣのアプローチに従って算出した。（Ｂａｉｇｅｎｔ  Ｃ，Ｋｅｅｃｈ  Ａ，Ｋｅａｒｎｅｙ  ＰＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ９０，０５６  ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｉｎ  １４  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ．Ｏｃｔ  ８  ２００５；３６６（９４９３）：１２６７−１２７８）。５年間にわたるＣＴＴＣ複合エンドポイントの１つの要素を予防する処置を必要とした数を、プラセボ群におけるＣＴＴＣ複合エンドポイントの年間発生率（５．３４％）をとり、その率に５を乗じ、１年後のＣＴＴＣエンドポイントにおける相対リスク低下（２２％）を適用することによって算出し（長期の便益を定量化するためのＣＴＴＣアプローチに類似）（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｒ，Ｒｅｉｔｈ  Ｃ，Ｅｍｂｅｒｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｌａｎｃｅｔ．Ｎｏｖ  １９  ２０１６；３８８（１００５９）：２５３２−２５６１）、これにより絶対リスク減少率５．９％または処置必要数１７が得られる。
【０３３９】
選択基準および除外基準
選択基準
４．１．１  署名済みの同意文書
４．１．２  男性または女性  同意文書への署名時の年齢≧４０歳〜≦８５歳
４．１．３  以下のいずれかにより証明される、臨床的に明らかな心血管疾患の既往歴：
○心筋梗塞の診断
○非出血性脳卒中の診断（ＴＩＡは、選択される脳卒中と認められない）
○足関節上腕インデックス（ＡＢＩ）が＜０．８５の間欠性跛行、または末梢動脈血行再建術、またはアテローム性動脈硬化症による切断により証明される症候性末梢動脈疾患（ＰＡＤ）
注：スクリーニングの＞５年前にＭＩまたは非出血性脳卒中の既往歴がある対象の割合は、試験依頼者が決定する
４．１．４  以下の少なくとも１つの主要なリスク因子または少なくとも２つの軽微なリスク因子：
主要なリスク因子（１つ要求される）：
○糖尿病（１型または２型）
○年齢  無作為化時に≧６５歳（かつ同意時に≦８５歳）
○スクリーニング後６ヶ月以内にＭＩまたは非出血性脳卒中
○ＭＩまたは非出血性脳卒中の追加診断（適格ＭＩまたは非出血性脳卒中を除く）a
○現在の毎日の喫煙
○ＭＩまたは脳卒中の既往歴により適格である場合の、症候性ＰＡＤ（ＡＢＩ＜０．８５の間欠性跛行、または末梢動脈血行再建術、またはアテローム動脈硬化性疾患による切断）の既往歴
軽微なリスク因子（２つ要求される）：
○非ＭＩ関連冠動脈血行再建術の既往歴a
○≧２の大血管に≧４０％の狭窄を有する残存冠動脈疾患
○無作為化前の中央検査室による最新のＨＤＬ−Ｃが男性で＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、女性で＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）
○無作為化前の中央検査室による最新のｈｓＣＲＰが＞２．０ｍｇ／Ｌ
○無作為化前の中央検査室による最新のＬＤＬ−Ｃが≧１３０ｍｇ／ｄＬ（３．４ｍｍｏｌ／Ｌ）または非ＨＤＬ−Ｃが≧１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１ｍｍｏｌ／Ｌ）
○メタボリックシンドロームb
４．１．５  以下の考察に従い、安定な脂質低下療法の≧２週間後のスクリーニング中の中央検査室による最新の空腹時ＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬ（≧１．８ｍｍｏｌ／Ｌ）または非ＨＤＬ−Ｃが≧１００ｍｇ／ｄＬ（≧２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）
４．１．６  無作為化前の中央検査室による最新の空腹時トリグリセリドが≦４００ｍｇ／ｄＬ（４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）
a注：追加の適格な病歴には時間制限はない。
b定義：このプロトコルのメタボリックシンドロームは、以下の≧３で定義される（Ａｌｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ，２００９）：
・胴囲が男性＞１０２ｃｍ（＞４０ｉｎ．）、女性＞８８ｃｍ（＞３５ｉｎ．）（日本人を含むアジア人男性＞９０ｃｍ；日本人を除くアジア人女性＞８０ｃｍ；日本人女性＞９０ｃｍ）
・中央検査室による最終スクリーニング時のトリグリセリド１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）
・最終スクリーニング時の中央検査室によるＨＤＬ−Ｃが男性＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、女性＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）（注：ＨＤＬ−Ｃレベルがメタボリックシンドロームの診断に用いられる基準の１つである場合、それは、別のリスク因子として用いられなかった）
・収縮期血圧（ＳＢＰ）≧１３０ｍｍＨｇ、または拡張期血圧（ＤＢＰ）≧８５ｍｍＨｇ、または薬物療法が行われている高血圧
・最終スクリーニング時の中央検査室による空腹時グルコース≧１００ｍｇ／ｄＬ（≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）
【０３４０】
除外基準
４．２．１  対象は、その最新のＭＩまたは脳卒中から４週以内に無作為化されてはならない
４．２．２  ＮＹＨＡ分類ＩＩＩもしくはＩＶまたは最新の既知の左心室駆出率＜３０％
４．２．３  時を問わない既知の出血性脳卒中
４．２．４  非制御性または再発性心室頻拍
４．２．５  無作為化後３ヶ月以内に心臓手術または血行再建術が予定または予想される
４．２．６  座位収縮期血圧（ＳＢＰ）＞１８０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ（ＤＢＰ）＞１１０ｍｍＨｇと定義されるコントロール不良の高血圧
４．２．７  無作為化前１２ヶ月以内のコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害処置、ミポメルセンまたはロミタピドの使用。フェノフィブラート療法は、治験責任医師の判断で治験期間に適した用量において、最終スクリーニング前の少なくとも６週間安定でなければならない。他のフィブラート療法（および誘導体）は禁止される
４．２．８  最終の脂質スクリーニングの＜１２週間前のエボロクマブ以外のＰＣＳＫ９阻害処置の先使用またはエボロクマブの使用
４．２．９  最終スクリーニング時の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）がそれぞれ＜正常下限（ＬＬＮ）または正常上限（ＵＬＮ）の＞１．５倍、および正常範囲外である遊離チロキシン（Ｔ４）レベルによって定義される、未処置または処置が不十分な甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症
４．２．１０  最終スクリーニング時の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）＜２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2と定義される重度の腎機能障害
４．２．１１  最終スクリーニング時の中央検査室分析での測定でアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）がＵＬＮの＞３倍と定義される活動性肝炎または肝機能障害
４．２．１２  主要臓器移植（例えば、肺、肝臓、心臓、骨髄、腎臓）のレシピエント
４．２．１３  遺伝性筋疾患の個人歴または家族歴
４．２．１４  無作為化前１２ヶ月以内のＬＤＬまたは血漿アフェレーシス
４．２．１５  平均余命を３年以下に短縮すると予想される重篤な付随する非心血管疾患
４．２．１６  最終スクリーニング時のＣＫがＵＬＮの＞５倍
４．２．１７  治験責任医師の判断での既知の主要な活動性感染症または主要な血液学的、腎臓、代謝、消化管もしくは内分泌機能障害
４．２．１８  過去１０年以内の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、乳管上皮内癌または第１期前立腺癌を除く）
４．２．１９  対象が、ランダム化前１ヶ月以内に、スタチン基礎療法（付録Ｆを参照されたい）との主要な相互作用が知られている薬物を、全身経路を介して投与されているか、または試験期間中にそのような処置を必要とする可能性が高い
４．２．２０  現在、他の治験機器もしくは治験薬試験に登録されているか、または他の治験機器もしくは治験薬試験の終了から３０日以内であるか、または他の治験薬の投与を受けている
４．２．２１  女性の対象であり、（１）スクリーニング前少なくとも１ヶ月間、許容可能な避妊法を使用していないか、または（２）ＩＰによる処置中およびＩＰによる処置終了後さらに１５週間、対象が不妊とされるかもしくは閉経後でない限り、そのような方法を使用する意思がない；
・閉経は、５５歳の女性で１２ヶ月間の自然でかつ継続的な無月経、または＜５５歳の女性で両側卵巣摘出を受けていない場合、除卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが＞４０ＩＵ／Ｌ（もしくは関与する検査室の「閉経後の範囲」の定義による）である、１２ヶ月間の自然でかつ継続的な無月経と定義される
・妊娠を予防する許容可能な方法には、性交をしないこと、経口避妊薬、避妊注射、避妊インプラントもしくは避妊パッチ、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、卵管結紮／閉塞、殺精子剤と共に使用される精管切除、コンドームまたは閉塞キャップ（ペッサリーもしくは子宮頸管／円蓋キャップ）を有する男性パートナーとの性的活動が含まれる
４．２．２２  対象が妊娠もしくは授乳中またはＩＰ処置中および／もしくはＩＰ処置終了後１５週以内に妊娠または授乳を予定している
４．２．２３  投与中に投与される活性物質またはその賦形剤のいずれかに対する既知の感受性
４．２．２４  治験実施計画書に定められたすべての来院または手順を完了するために、対象の知識および治験責任医師の知識のうちの最良のものを利用することができない可能性の高い対象
４．２．２５  治験責任医師またはＡｍｇｅｎ医師の意見において、相談があった場合、対象が文書による同意を行う能力を損ない、対象の安全性に危険を及ぼし、または治験の評価、手順もしくは完了に支障を及ぼす可能性がある、上記以外の他の臨床的に重要な障害、状態または疾患の既往歴または証拠。
【０３４１】
エンドポイントの定義
Ａ．Ｉ．死
Ａ．心血管死の定義
心血管死には、急性心筋梗塞（ＭＩ）に起因する死、突然の心臓死、心不全（ＨＦ）に起因する死、脳卒中に起因する死、心血管（ＣＶ）術に起因する死、ＣＶ出血に起因する死および他のＣＶ原因に起因する死が含まれる。
【０３４２】
急性心筋梗塞による死は、進行性心不全または難治性不整脈などのＭＩの直後の結果にＭＩが関連した≦３０日後（３０日カットオフは任意）の心血管メカニズム（例えば、不整脈、突然死、心不全、脳卒中、肺塞栓症、末梢動脈疾患）による死を指す。この期間中の心血管死の評価可能なメカニズムが存在し得るが、簡単にするために、心血管死が心筋梗塞の≦３０日で起こった場合、それは、心筋梗塞に因る死と見なした。
【０３４３】
急性ＭＩは、急性ＭＩの診断基準（心筋梗塞の定義を参照されたい）により、または最近のＭＩもしくは最近の冠動脈血栓症を示す剖検所見により、可能な限り検証しなければならない。
【０３４４】
ＭＩ（経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ））の処置またはＭＩに起因する合併症の処置のための処置に起因する死も急性ＭＩによる死と見なすべきである。
【０３４５】
心筋虚血（すなわち慢性安定狭心症）を処置するための選択的冠動脈処置に起因する死亡またはＣＶ検査／処置／手術の直接的な結果として生じる心筋梗塞による死は、ＣＶ処置に起因する死と見なすべきである。
【０３４６】
突然心臓死は、急性ＭＩの後ではなく、予期せずに起こる死を指し、以下の死を含む。
ａ．新たな症状または症状の悪化を伴わずに直面または発生する死
ｂ．症状が急性ＭＩを示唆しない場合、新たな心臓症状の発生または症状の悪化から６０分以内に直面する死
ｃ．確認された不整脈（例えば、心電図［ＥＣＧ］記録で捕捉されたもの、モニターで目撃されたもの、または目撃されていないが埋め込み型除細動器レビューで発見されたもの）を発症し、それに起因する死
ｄ．心停止からの蘇生が不首尾に終わった後の死
ｅ．心停止からの蘇生に成功し、特定の心原性病因または非心原性病因を確認しなかった後の死
ｆ．特定の非心血管性死因を裏付けるエビデンスなしに、死亡が発見される≦２４時間前に生存し、臨床的に安定していた対象における未証明の死（可能であれば、死亡前の患者の臨床状態に関する情報を提供すべきである）
【０３４７】
全般的な考察
追加の情報が別の特定の死因（例えば、他の心血管系の原因による死）を示唆せず、患者の死亡が発見されてから≦２４時間生存していたと認められる場合、突然心臓死を記録すべきである。死後２４時間以内に生存が認められなかった患者については、未確定の死因を記録すべきである（例えば、ベッドで死亡したが、家族に数日間確認されなかった対象）。
【０３４８】
１．心不全による死は、
ＨＦの病因にかかわらず、心不全の症状および／または徴候の臨床的な悪化に関連した死を指す（心不全イベントの定義を参照されたい）。心不全による死は、単発性もしくは再発性心筋梗塞、虚血性もしくは非虚血性心筋症、高血圧または弁膜症を含む様々な病因を有し得る。
【０３４９】
脳卒中による死は、脳卒中の直接の結果または脳卒中の合併症である脳卒中後の死を指す。急性脳卒中は、脳卒中について概説した診断基準（一過性虚血発作と脳卒中の定義を参照されたい）によって可能な限り検証すべきである。
【０３５０】
心血管処置による死は、心臓処置の即時の合併症によって引き起こされる死を指す。
【０３５１】
心血管出血による死とは、脳卒中以外の頭蓋内出血（一過性虚血発作および脳卒中の定義を参照されたい）、非手術性もしくは非外傷性血管破裂（大動脈瘤など）または心タンポナーデを引き起こす出血などの出血に関連する死を指す。
【０３５２】
他の心血管系の原因による死は、上記のカテゴリーに含まれないが、特定の既知の原因（例えば、肺塞栓症または末梢動脈疾患）を有するＣＶ死を指す。
【０３５３】
Ｂ．非心血管死の定義
非心血管死は、心血管死の定義に列挙されているような、本質的に心血管性であるとは考えられない特定の原因を有する死と定義される。非ＣＶ死因の分類に関する詳細な勧告は、本文書の範囲外である。必要とされる詳細のレベルおよび最適な分類は、研究集団の性質ならびに非ＣＶ死の予想される数および型に依存する。特定の予想される安全上の懸念は、別個の死因として含めるべきである。以下は、非ＣＶ死因の推奨リストである。
・肺
・腎臓
・消化管
・肝胆道
・膵臓
・感染症（敗血症を含む）
・炎症（例えば、全身性炎症反応症候群［ＳＩＲＳ］／免疫（自己免疫を含む）
・心血管出血でも脳卒中でもない出血（心血管死の定義ならびに一過性虚血発作および脳卒中の定義を参照されたい）
・非ＣＶ処置または手術
・外傷
・自殺
・一般用医薬品の反応または過量摂取
・処方医薬品の反応または過量摂取
・神経学的（非心血管性）
・悪性腫瘍
・他の非ＣＶ、この場合、以下のように規定する。
【０３５４】
Ｃ．原因不明死の定義
原因不明死は、ＣＶ死の上記カテゴリーの１つまたは非ＣＶ原因に起因しない死を指す。死因を分類することができないのは、情報の欠如（例えば、利用可能な唯一の情報が「死亡患者」である）または死の原因の指定を支持する十分な情報または詳細がない場合であり得る。一般に、ほとんどの死は、ＣＶまたは非ＣＶに分類可能であろう。
【０３５５】
Ｃ．ＩＩ．心虚血イベント急性冠症候群
Ａ．心筋梗塞の定義
全般的な考察
心筋梗塞（ＭＩ）という用語は、心筋虚血と一致する臨床環境において心筋壊死の証拠がある場合に使用されるべきである。一般に、ＭＩの診断には以下の組み合わせが必要である。
・心筋壊死の証拠（心臓バイオマーカーの変化または死後の病理学的所見）；および
・臨床所見、心電図の変化または心筋もしくは冠動脈のイメージングの結果から得られた支持情報
【０３５６】
ＭＩが起こったか否かを決定するために、臨床、心電図および心臓バイオマーカーの情報の全体を考慮すべきである。特に、心臓バイオマーカーおよび心電図情報におけるタイミングおよび傾向は、慎重な分析を必要とする。ＭＩの判定には、イベントが起こる臨床環境も考慮すべきである。ＭＩは、ＭＩの特徴を有するが、バイオマーカーまたは心電図の結果が得られないため、厳密な定義を満たさないイベントについて判定することができる。
【０３５７】
２．心筋梗塞の基準
ａ．臨床所見
臨床所見は、心筋虚血および梗塞の診断と一致すべきである。心臓バイオマーカーの上昇には多くの状態が関連するため（例えば、外傷、手術、ペーシング、切除、心不全、肥大性心筋症、肺塞栓症、重度の肺高血圧症、脳卒中またはクモ膜下出血、心筋の浸潤性および炎症性障害、薬物毒性、火傷、重症疾患、過度の労作ならびに慢性腎疾患）、ＭＩの診断を支持し得る他の所見を考慮に入れるべきである。支持情報は、心筋イメージングおよび冠動脈イメージングからも考察することができる。データの全体が急性ＭＩを背景疾患プロセスと区別するのに役立ち得る。
【０３５８】
ｂ．バイオマーカーの上昇
心臓バイオマーカーについて、検査室は、上限基準（ＵＲＬ）を報告した。アッセイを実施するそれぞれの検査室からの上限基準（ＵＲＬ）の９９パーセンタイルが入手できない場合、検査室からの心筋壊死のＵＲＬを使用した。ＵＲＬの９９パーセンタイルまたは心筋壊死のＵＲＬを入手できなかった場合、特定の検査室のＭＩ判定境界値をＵＲＬとして使用した。検査室は、上限基準の９９パーセンタイルおよびＭＩ判定境界値の両方も報告した。アッセイを実施する検査室からの基準限界は、アッセイの使用説明書に記載された製造業者の基準限界よりも好ましい。一般に、トロポニンが好ましい。トロポニンが入手できない場合、ＣＫ−ＭＢを用いるべきであり、ＣＫ−ＭＢおよびトロポニンがない場合、総ＣＫを用いることができる。
【０３５９】
多くの研究、特に患者が参加施設ではない病院に急性的に存在する研究では、単一のバイオマーカーまたはアッセイの使用を要求することは実用的ではなく、その地域で入手可能な結果を判定の基礎として使用するべきである。しかし、可能であれば、同じ心臓バイオマーカーアッセイおよびすべての測定について好ましくはコア検査所を使用することによりアッセイ間のばらつきが低減される。
【０３６０】
異なる種類の心筋梗塞（例えば、周術期心筋梗塞対自然発生的心筋梗塞）の予後的意義は異なる可能性があるため、人々は、これらのサブセットの患者のアウトカムを別々に評価することを検討するものとした。
【０３６１】
ｃ．心電図（ＥＣＧ）の変化
心電図の変化を用いて、ＭＩを支持または確認することができる。支持する証拠は、虚血性変化であり得、確認情報は、新しいＱ波であり得る。
【０３６２】
・急性心筋虚血のＥＣＧ症状（左心室肥大（ＬＶＨ）および左脚ブロック（ＬＢＢＢ）なし）。
【０３６３】
○ＳＴ上昇
カットポイントを有する２つの連続した誘導のＪ点における新規ＳＴ上昇：以下のカットポイントが適用されるＶ２−Ｖ３誘導以外のすべての誘導で≧０．１ｍＶ：≧４０歳の男性で≧０．２ｍＶ（＜４０歳の男性で≧０．２５ｍＶ）または女性で≧０．１５ｍＶ。
【０３６４】
○ＳＴ低下およびＴ波の変化
２つの連続した誘導における新規水平もしくは右下がりＳＴ低下≧０．０５ｍＶ、および／または顕著なＲ波もしくはＲ／Ｓ比＞１を有する２つの連続した誘導における新規Ｔ反転≧０．１ｍＶ。
【０３６５】
上記のＥＣＧ基準は、心筋虚血と一致するパターンを示す。異常なバイオマーカーを有する患者では、より少ないＥＣＧ異常が虚血反応を表し、異常なＥＣＧ所見のカテゴリーに受け入れられ得ることが認識される。
【０３６６】
病的Ｑ波の基準
○Ｖ２−Ｖ３誘導におけるＱ波≧０．０２秒またはＶ２およびＶ３の誘導におけるＱＳ波
○Ｑ波≧０．０３秒および深さ≧０．１ｍＶまたは連続誘導群（Ｉ、ａＶＬ；Ｖ１−Ｖ６；ＩＩ、ＩＩＩおよびａＶＦ）の任意の２つの誘導におけるＩ、ＩＩ、ａＶＬ、ａＶＦもしくはＶ４−Ｖ６誘導のＱＳ波a
a補助誘導Ｖ７−Ｖ９およびＣａｂｒｅｒａ前頭面誘導群にも同じ基準が使用される。
・心筋梗塞の既往に関連するＥＣＧ変化
○上記で定義した病的Ｑ波
○Ｒ波≧０．０４秒（Ｖ１−Ｖ２）およびＲ／Ｓ≧１、伝導欠損がない場合には一致する陽性Ｔ波を伴う
・心筋梗塞の既往の基準
以下の基準のいずれか１つがＭＩ既往の診断を満たす。
○非虚血性の原因がない場合、症状の有無にかかわらず、病的Ｑ波
○非虚血性の原因がない場合、薄くなって収縮しない生存心筋の喪失領域の画像エビデンス
○心筋梗塞既往の病理学的所見
【０３６７】
ｄ．ＳＴ上昇型ＭＩ対非ＳＴ上昇型ＭＩ
ＭＩ*の基準を満たすすべてのイベントもＳＴ上昇型ＭＩ（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型ＭＩ（ＮＳＴＥＭＩ）または不明のいずれかに分類された。
・ＳＴＥＭＩ  −  ＳＴＥＭＩとして分類されるには、イベントが心筋梗塞についての上記の基準のすべておよび以下の４つの基準の１つを満たしていなければならない。
○以下のように定義される、≧２の連続した誘導のＪ点における新規ＳＴ上昇：男性≧０．２ｍＶ（＜４０歳の男性＞０．２５ｍＶ）または女性≧０．１５ｍＶ（Ｖ２−Ｖ３誘導）および／もしくは≧０．１ｍＶ（他の誘導）。対象は、解釈可能な心電図（すなわち左心室肥大または既存の左脚ブロックの証拠なし）を有していなければならないか、または
○新規左脚ブロック
・ＮＳＴＥＭＩ  −  ＮＳＴＥＭＩとして分類されるには、イベントが心筋梗塞についての上記の基準のすべてを満たし、かつＳＴＥＭＩとして分類する基準を満たしていない必要がある。ＮＳＴＥＭＩに分類するには、イベントに関連した適切な解釈可能なＥＣＧ記録が存在していなければならない。
・不明  −  ＭＩについて上で特定した基準を満たしたが、ＳＴＥＭＩまたはＮＳＴＥＭＩの基準を満たさなかったイベント。急性イベントの心電図記録がないか、不十分であるか、または解釈不能であるすべての例を不明に分類した。
【０３６８】
ｅ．心筋梗塞の普遍的分類の基準
１型：自然発生の心筋梗塞
冠状動脈の１つ以上において腔内血栓を生じ、心筋血流の減少または心筋細胞壊死を伴う遠位血小板塞栓をもたらすアテローム動脈硬化性プラーク破綻、潰瘍形成、裂溝、びらんまたは解離に関連する自然発生の心筋梗塞。患者は、基礎に重篤なＣＡＤを有していた可能性があるが、場合により非閉塞性ＣＡＤであるかまたはＣＡＤがなかった。
【０３６９】
２型：虚血不均衡に続発する心筋梗塞
壊死を伴う心筋損傷の例では、ＣＡＤ以外の状態、例えば冠動脈内皮機能不全、冠動脈痙攣、冠動脈塞栓症、頻脈／徐脈性不整脈、貧血、呼吸不全、低血圧およびＬＶＨを伴うまたは伴わない高血圧が心筋酸素の供給および／または要求の不均衡に関係する。
【０３７０】
３型：バイオマーカー値を入手できない場合に死がもたらされる心筋梗塞
心筋虚血を示唆する症状および新しい虚血ＥＣＧ変化または新しいＬＢＢＢが推測される症状を伴うが、血液試料が得られる前、心臓バイオマーカーが上昇する前、または稀な例では心臓バイオマーカーが収集されずに死が起きた心臓死。
【０３７１】
４ａ型：経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）に関連する心筋梗塞
ＰＣＩに関連する心筋梗塞は、ベースライン値が正常（≦９９パーセンタイルＵＲＬ）の患者におけるｃＴｎ値＞５×９９パーセンタイルＵＲＬの上昇またはベースライン値が上昇し、安定または低下している場合のｃＴｎ値の≧２０％の上昇によって任意に定義される。さらに、（ｉ）心筋虚血を示唆する症状、あるいは（ｉｉ）新しい虚血ＥＣＧ変化もしくは新しいＬＢＢＢ、あるいは（ｉｉｉ）血管造影による主要冠動脈もしくは側枝の開存性の喪失または持続性の緩徐な流量または流量なしまたは塞栓、あるいは（ｉｖ）生存心筋の新たな喪失または新たな局所壁運動異常のイメージングによる証明が必要である。
【０３７２】
４ｂ型：ステント血栓症に関連する心筋梗塞
ステント血栓症に関連する心筋梗塞は、心筋虚血の設定において、および９９パーセンタイルＵＲＬを超える少なくとも１つの値を有する心臓バイオマーカー値の上昇および／または低下を伴って冠動脈血管造影または剖検によって検出される。
【０３７３】
４ｃ型：再狭窄に関連する心筋梗塞
再狭窄は、冠動脈造影またはｃＴｎ値＞９９パーセンタイルＵＲＬの上昇および／または低下に関連する複合病変における≧５０％狭窄と定義され、以下の重症度がより高い他の有意な閉塞性ＣＡＤはない：（ｉ）最初に成功したステント配備または（ｉｉ）バルーン血管形成術による冠動脈狭窄の拡張（＜５０％）。
【０３７４】
５型：冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）に関連した心筋梗塞
ＣＡＢＧに関連する心筋梗塞は、正常ベースラインｃＴｎ値（≦９９パーセンタイルＵＲＬ）の患者における＞１０×９９パーセンタイルＵＲＬの心臓バイオマーカー値の上昇によって任意に定義される。加えて、（ｉ）新たな病理学的Ｑ波もしくは新たなＬＢＢＢ、または（ｉｉ）血管造影により証明された新たな移植片もしくは新たな自然の冠動脈閉塞、または（ｉｉｉ）生存可能な心筋の新たな喪失もしくは新たな局所壁運動異常のイメージングによる証拠のいずれか。
注：基準２ｂに記載するように、言語は、トロポニンを述べているが、ＣＫＭＢを同様のカットポイントと共に使用することができる。
【０３７５】
Ｄ．ＩＩＢ．冠動脈血行再建術
１．経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）：血管形成ガイドワイヤ、バルーンまたは他のデバイス（例えば、ステント、アテローム切除カテーテル、近接照射療法送達デバイスまたは血栓摘出カテーテル）を、機械的冠動脈血行再建の目的のために天然冠動脈または冠状動脈バイパス移植片に配置する。血管内超音波、ＣＦＲまたはＦＦＲを用いた冠動脈病変の重症度の評価では、ガイドワイヤの挿入は、ＰＣＩとは見なされなかった。
【０３７６】
ａ．選択的：この手術は、心筋梗塞（ＭＩ）または死の有意なリスクなしに、外来患者ベースで、またはその後の入院期間中に実施され得る。安定した入院患者の場合、手術は、この入院中、スケジューリングの便宜および容易さのために実施されるものであり、患者の臨床状況が退院前の手術を必要としているためではない。
【０３７７】
ｂ．緊急：心筋虚血、ＭＩおよび／または死の危険性があるという重大な懸念のために、この手術は、入院し、退院する前に実施されるべきである。心臓カテーテル法が必要とされた時点で外来患者または救急科にいる患者は、その臨床症状に基づいて入院が必要となるであろう。
【０３７８】
ｃ．切迫：進行中の心筋虚血および／またはＭＩが死につながる可能性があるという大きい懸念のため、この手術は、できるだけ早く実行されるべきである。「できるだけ早く」とは、業務時間中に利用可能な隣室で直ちにこの手術を行うために予定された症例を取り消すか、またはオフ時間中にこれが起こった場合にオンコールチームを活動させるだけの緊急性のある患者を指す。
【０３７９】
ｄ．救助：この手術は、最後の手段である。患者は、ＰＣＩが開始されるとき（すなわち、第１のガイドワイヤまたは冠動脈内デバイスが機械的血行再建術の目的で冠動脈またはバイパス移植片に導入される時間）に心原性ショック状態にあるか、または症例の開始前の最後の１０分以内にもしくは診断部分中、患者はまた、胸部圧迫を受けているか、または予期しない循環支援（例えば、大動脈内バルーンポンプ、体外機械的酸素供給、または心肺補助）を受けている。
【０３８０】
Ｃ．不安定狭心症のための入院の定義
入院を必要とする不安定狭心症は、以下の通り定義される。
１．以下で発生し、≧１０分持続する虚血性不快感（狭心症または同等と考えられる症状）：
・安静時、または
・徐々に低下する運動能力に関係する頻回のエピソードを伴う加速パターンにおいて。および
２．最も最近の症状の２４時間以内に予定外の入院を促す。入院とは、入院患者部門への入院、または救急部門への来院であり、少なくとも２４*時間の滞在（または入院もしくは退院時間が利用できない場合にはカレンダー日付の変更）をもたらす。および
３．以下の少なくとも１つ：
ａ）安静時ＥＣＧ上に新たなもしくは悪化するＳＴもしくはＴ波の変化（ＬＢＢＢもしくはＬＶＨなどの交絡因子が存在しない場合）
・一過性ＳＴ上昇（時間＜２０分）
カットポイントを有する２つの連続した誘導のＪ点における新規ＳＴ上昇：以下のカットポイントが適用される誘導Ｖ２−Ｖ３以外のすべての誘導で≧０．１ｍＶ：≧４０歳の男性で≧０．２ｍＶ（＜４０歳の男性で＞０．２５ｍＶ）、または女性で≧０．１５ｍＶ。
・ＳＴ低下およびＴ波変化
２つの連続した誘導における新規水平または右下がりＳＴ低下≧０．０５ｍＶ、および／または顕著なＲ波またはＲ／Ｓ比＞１を有する２つの連続した誘導における新規Ｔ反転≧０．３ｍＶ。
ｂ）以下によって実証される誘導性心筋虚血の明白な証拠：
・５ｍｅｔ前のＳＴ上昇または≧２ｍｍ  ＳＴ低下として定義される早期陽性運動負荷試験、または
・負荷心エコー検査（可逆的壁運動異常）、もしくは
・心筋シンチグラフィ（可逆的潅流欠損）、もしくは
・ＭＲＩ（薬理学的ストレス下での心筋潅流欠損）、
かつ心筋虚血症状／徴候の原因であると考えられる。
ｃ）心筋虚血症状／徴候の原因であると考えられる心外膜冠動脈の新たなまたは悪化した≧７０％の病変および／または血栓の血管造影所見。
ｄ）原因病変と推定される場合、冠動脈血行再建術（ＰＣＩまたはＣＡＢＧ）が必要である。この基準は、予定外の入院中または家庭への退院を介さずに別の施設に移した後、血行再建術が行われた場合に満たされる。および
４．心臓バイオマーカー陰性および急性ＭＩの証拠なし
【０３８１】
全般的な考察
（１）硝酸塩の静脈内投与またはβ遮断薬の増量などの虚血に対する薬物療法の漸増は、支持的であるが不安定狭心症の特徴ではないと考えるべきである。しかし、カテゴリー３に列挙された追加の所見なしに、薬物療法の漸増を伴う典型的な提示および入院は、不安定狭心症のための入院としての分類を支持するには不十分であろう。
【０３８２】
（２）不安定狭心症の疑いがある対象が入院し、その後の検査で非心臓性または非虚血性の病因が明らかになった場合、このイベントは、不安定狭心症のための入院として記録すべきではない。心筋梗塞の基準を満たす潜在的な虚血性イベントは、不安定狭心症として判断されるべきではない。
【０３８３】
（３）不安定狭心症の基準を満たさない患者における選択的血行再建術の実施のための予定入院または再入院は、不安定狭心症のための入院と見なすべきではない。例えば、
・外来患者のストレステスト陽性によって促された冠動脈造影およびＰＣＩのための安定労作性狭心症患者の入院は、不安定狭心症のための入院と見なすべきではない。
・安定し、退院し、その後、血行再建のために再入院した不安定狭心症の基準を満たす患者の再入院は、不安定狭心症による第２の入院を構成しない。
【０３８４】
（４）偶発的冠動脈疾患が発見されて選択的カテーテル法を受け、その後、冠動脈血行再建術を受けた患者は、不安定狭心症エンドポイントのための入院とは見なされない。
【０３８５】
Ｅ．ＩＩＩ．心不全
心不全イベントには心不全のための入院が含まれ、緊急の外来患者の来院が含まれ得る。ＨＦのための入院については、緊急の来院から詳細を記載し続けるべきである。緊急来院がＨＦイベントエンドポイントに含まれる場合、緊急来院の回数が入院とは別に明示的に提示される必要がある。心不全のための入院は、以下の基準をすべて満たすイベントと定義される。
１．患者は、ＨＦの一次診断で病院に入院する
２．患者の入院期間は、少なくとも２４時間（または入院および退院時間が利用できない場合にはカレンダー日付の変更）延長される
３．患者は、提示時にＨＦによる、少なくとも以下の１つを含む新たな症状または症状の悪化があったことを示す書類を提示する：
ａ）呼吸困難（労作性呼吸困難、安静時呼吸困難、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難）
ｂ）運動耐性低下
ｃ）疲労
ｄ）末梢器官潅流の悪化または体積過負荷の他の症状
４．患者は、以下のような少なくとも２つの身体診察所見ａ）または１つの身体診察所見および少なくとも１つの臨床検査基準ｂ）からなる新規または悪化するＨＦの客観的証拠を有する：
ａ）以下の新規または悪化を含む、心不全に起因すると考えられる身体診察所見：
１）抹消浮腫
２）腹部膨満または腹水の増加（原発性肝疾患がない場合）
３）肺ラ音／クラックル／捻髪音
４）頸静脈圧上昇および／または肝頸静脈逆流
５）Ｓ3ギャロップ
６）体液貯留に関連すると考えられる臨床的に有意なまたは急速な体重増加
ｂ）症状発現から２４時間以内に得られた場合、以下を含む、ＨＦの新規または悪化の臨床検査所見：
１）Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）／Ｎ末端プロ−ＢＮＰ（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）濃度の上昇は、心不全の代償不全（ＢＮＰ＞５００ｐｇ／ｍＬまたはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ＞２，０００ｐｇ／ｍＬなど）と一致。慢性的に上昇したナトリウム利尿ペプチドを有する患者において、ベースラインを超える有意な増加は注意すべきである。
２）肺うっ血の放射線学的証拠
３）左側または右側の心室充満圧の臨床的に有意な上昇または低心拍出量の非侵襲的または侵襲的診断証拠。例えば、心エコー検査基準は、以下を含み得る：Ｅ／ｅ’＞１５またはＤ優性肺静脈流入パターン、吸気時の最小虚脱を伴う胸部下大静脈、または
４）肺毛細血管楔入圧（肺動脈閉塞圧）≧１８ｍｍＨｇ、中心静脈圧≧１２ｍｍＨｇもしくは心係数＜２．２Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２を示す右心カテーテル法による侵襲的診断学的証拠
５．患者は、以下の少なくとも１つを含む、ＨＦに特異的な処置の開始または強化を受ける：
ａ）経口利尿薬療法の増強
ｂ）利尿薬、循環作動薬、または血管拡張薬の静注療法
ｃ）以下を含む機械的または外科的介入
１）機械的循環支援（例えば、大動脈内バルーンポンプ、心室補助装置）
２）機械的液体除去（例えば、限外濾過、血液濾過、透析）
心不全による緊急来院は、以下をすべて満たすイベントと定義される。
１）患者は、ＨＦの一次診断のために緊急の予定外の診療所または救急科を訪問するが、ＨＦ入院の基準を満たさない
２）ＨＦ入院のすべての徴候および症状（すなわち上記のようなＨＦの新規または悪化の３）症状、４）身体診察所見、および５）臨床検査所見）を満たさなければならない
３）患者は、十分ではないであろう経口利尿薬療法を除いて、上記セクションで詳述したように、特にＨＦのための処置の開始または強化を受ける
【０３８６】
Ｆ．ＩＶ．脳血管系イベント
Ａ．一過性虚血発作および脳卒中の定義
一過性虚血発作と虚血性脳卒中との区別は、梗塞の存在である。症状の持続は、急性梗塞の許容可能な指標である。
【０３８７】
一過性虚血発作
一過性虚血発作（ＴＩＡ）は、急性梗塞を伴わない、脳、脊髄または網膜の虚血によって引き起こされる局所神経学的機能不全の一過性エピソードと定義される。
【０３８８】
脳卒中は、出血または梗塞の結果としての脳、脊髄または網膜の血管損傷によって引き起こされる局所的または全体的な神経学的機能不全の急性エピソードと定義される。
【０３８９】
分類：
１．虚血性脳卒中
虚血性脳卒中は、中枢神経系組織の梗塞によって引き起こされる局所的な脳、脊髄または網膜の機能不全の急性エピソードと定義される。
【０３９０】
出血は、虚血性脳卒中の結果であり得る。この状況では、脳卒中は、出血性変化を伴う虚血性脳卒中であり、出血性脳卒中ではない。
【０３９１】
２．出血性脳卒中
出血性脳卒中は、実質内出血、脳室内出血またはクモ膜下出血によって引き起こされる局所的または全体的な脳または脊髄の機能不全の急性エピソードと定義される。
【０３９２】
３．不明の脳卒中
不明の脳卒中は、出血または梗塞の結果と推定された脳、脊髄または網膜の血管損傷によって引き起こされる局所的または全体的な神経学的機能不全の急性エピソードであると定義されるが、１または２に分類することができるほどに十分な情報がないものである。
【０３９３】
障害は、すべての場合、一般的には各来院時およびイベントの９０日後に信頼できる有効な尺度で測定されるべきである。例えば、表１７．５に概説するような修正ランキンスケールを使用して、この要件に対処することができる。
【０３９４】
【表１８】
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【０３９５】
全般的な考察
微小出血、無症候性梗塞および無症候性出血を含む神経学的機能障害を認めない血管中枢神経系損傷の証拠は、適切であれば、本試験の脳血管イベントと判断されない。
【０３９６】
硬膜下血腫は、頭蓋内出血性イベントであり、脳卒中ではない。
【０３９７】
硬膜外出血は、頭蓋内出血であり、脳卒中ではない。
【０３９８】
参考文献：
Ｈｉｃｋｓ  ＫＡ，Ｈｕｎｇ  ＨＭＪ，Ｍａｈａｆｆｅｙ  ＫＷ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ９，２０１２．
【０３９９】
Ｇ．Ｖ．新規発症糖尿病
糖尿病の定義
一群の代謝障害である糖尿病は、インスリン分泌不良、標的器官に対する不十分なインスリン作用またはその両方に起因する高血糖ならびに異常なタンパク質、脂肪および炭水化物の代謝によって特徴付けられる。臨床的判断の目的のために、糖尿病は、米国糖尿病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）1およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｌｅａｒｉｎｇｈｏｕｓｅ2の定義に基づいて以下の基準に従って定義される。
【０４００】
糖尿病
２型糖尿病（成人発症糖尿病）は、糖尿病の最も一般的な形態である。人は、あらゆる年齢で、小児期でさえも２型糖尿病を発症し得るが、２型糖尿病は、中高年層で最も頻繁に発症し得る。試験の経過中に糖尿病に転換する対象のほとんどは、２型を発症すると予想される。
【０４０１】
急性合併症には、糖尿病性ケトアシドーシスおよび高浸透圧性高血糖性非ケトン性昏睡（ＨＨＮＣ）が含まれる。慢性合併症には、加速した血管疾患が含まれ、微小血管または大血管の合併症であり得る。微小血管合併症には、神経障害、腎症および網膜症が含まれる。大血管合併症には、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈性心疾患および末梢血管疾患が含まれる。
【０４０２】
糖尿病は、血漿グルコースレベルの上昇に基づいて診断される。本試験における糖尿病の診断基準は、以下のいずれかである：
１．糖尿病の症状（例えば、多尿、多飲、多食、原因不明の体重減少）および随時（最終食事からの時間に関係なく任意の時点）血漿グルコースレベル≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）。または
２．空腹時（少なくとも８時間カロリー摂取なし）血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルが≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）で少なくとも２４時間隔てて２回。または
３．経口ブドウ糖負荷試験中の２時間血漿グルコースレベル≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）（ＯＧＴＴは、水に溶解した７５ｇの無水グルコースのグルコース負荷でＷＨＯ基準に従って行った）。または
４．Ａ１ｃレベル≧６．５％、ＮＧＳＰ3認証方法を使用し、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）アッセイに標準化した。または
５．経口または注射による糖尿病薬の使用および医療記録による糖尿病の確立された診断。糖尿病を予防することを意図した糖尿病前症のための糖尿病薬の使用は、この定義を満たさないことに留意されたい。
【０４０３】
追加指針：
臨床的判断および情報全体を用いて診断を行った。一般に、明白な症状／徴候が存在しない限り、上記の診断基準の２つ以上が存在することが予想された。例えば、糖尿病治療の開始を促す１８０ｍｇ／ｄｌの単一空腹時グルコースは、基準を満たす。
１．２つの異なる検査、例えばＯＧＴＴおよびＡ１ｃが使用され、両方とも糖尿病を示す場合、その診断が確認されたと見なす。
２．２つの異なる検査が不一致である場合、入手可能であれば、追加情報の入手を要求することは合理的であり得る。
【０４０４】
二次性糖尿病
高血糖は、膵臓手術、慢性膵炎、慢性肝疾患またはクッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、アルドステロン症などの様々な形態の内分泌障害の結果として、あるいは長期グルココルチコイド療法などの薬物使用により、または多くの比較的まれな遺伝的状態に関連する高血糖症により引き起こされる。血糖値の上昇が明らかにそのような状態によって引き起こされるそれらのイベントは、新規発症糖尿病と見なされるべきではなく、本試験の目的のためのイベントではないと判断されるべきである。
【０４０５】
補足結果
エボロクマブに割り付けられた合計１，２０９人（８．８％）の患者と、プラセボに割り付けられた１，１２０人（８．１％）の患者とは、ＦＯＵＲＩＥＲ中、あまり強力でないスタチンレジメンに切り替えられたか、またはスタチンを中止した。逆に、エボロクマブに割り付けられた９５人（０．７％）の患者と、プラセボに割り付けられた１４１任（１．０％）の患者とは、より集中的なスタチンレジメンに変更された。試験期間中、エボロクマブ群およびプラセボ群のそれぞれ６７人（０．５％）および１４５人（１．１％）にエゼチミブの投与を開始し、エボロクマブ群の２人の患者でその投与を中止した。
【０４０６】
１２週目のプラセボ対照の平均ＬＤＬコレステロール減少率は、週２回投与を選択した患者で６１．１％（９５％ＣＩ  ６０．５〜６１．７）、月１回投与を選択した患者で５６．９％（９５％ＣＩ  ５５．３〜５８．６）であった。
【０４０７】
Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎアプローチによる欠損値の代入を伴う４８週目のＬＤＬコレステロールの群間差は、５３．４ｍｇ／ｄＬ（１．３８ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。
【０４０８】
Ｃ反応性タンパク質のレベルは、ベースライン時に１．７ｍｇ／Ｌ（ＩＱＲ  ０．９〜３．６）であり、４８週目までに両群ともに１．４ｍｇ／Ｌ（ＩＱＲ  ０．７〜３．１）になった。
【０４０９】
実施例１７の補足セクションにおける上記の定義は、ＦＯＵＲＩＥＲ試験において使用される用語の定義を説明する。このような定義が他のシナリオおよび使用において適用され得る実施形態が存在するが、明示的に別段に指定されない限り、示された用語は当業者にとってそれらの平易かつ通常の意味を有することが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、実施例１７の補足セクションで提供される定義は、本明細書で提供される他の実施形態のいずれかにおいて同じ用語に使用することができる。
【０４１０】
実施例１８
ＦＯＵＲＩＥＲの本解析では、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）患者におけるエボロクマブの心血管有効性および安全性ならびにエボロクマブによるＬＤＬコレステロール低下の主要有害下肢イベントに対する効果を検討した。
【０４１１】
実施例１８の方法の概要：
ＦＯＵＲＩＥＲは、スタチン療法を受けたアテローム性動脈硬化症の患者２７，５６４人を対象に、中央値２．２年間にわたってエボロクマブとプラセボとを比較した無作為化試験であった。患者が間欠性跛行を有し、かつ足関節上腕インデックスが＜０．８５である場合、または患者に末梢血管手術の既往がある場合、患者をベースライン時にＰＡＤを有すると識別した。主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院、冠動脈血行再建術の複合であった。主要な副次エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合であった。調査対象の追加アウトカムは、急性下肢虚血（ＡＬＩ）、大切断または虚血のための緊急末梢血行再建術と定義される主要有害下肢イベント（ＭＡＬＥ）であった。ＦＯＵＲＩＥＲは、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ”ｄｏｔ”ｇｏｖ、ｎｕｍｂｅｒ  ＮＣＴ０１７６４６３３で登録されている。
【０４１２】
所見の概要：
３，６４２人の患者（１３．２％）は、ＰＡＤを有していた（１５０５例でＭＩまたは脳卒中の既往はなかった）。エボロクマブは、患者のＰＡＤの有無にかかわらず、心血管アウトカムを一貫して有意に低下させた（ＰＥＰ  ＰＡＤ  ＨＲ  ０．７９、９５％ＣＩ  ０．６６〜０．９４；ｐ＝０．００９８；ＰＡＤなし  ＨＲ  ０．８６、９５％ＣＩ  ０．８０〜０．９３；ｐ＝０．０００３、ｐ相互作用＝０．４０）。主要な副次エンドポイントでは、ＨＲはＰＡＤを有するもので０．７３（０．５９〜０．９１；ｐ＝０．００４０）、ＰＡＤを有さないもので０．８１（０．７３〜０．９０；ｐ＜０．０００１）（ｐ相互作用＝０．４１）であった。ＰＡＤ患者はリスクが高いため、ＰＥＰ（３．５％ＰＡＤ、１．６％ＰＡＤなし）および主要副次エンドポイント（３．５％ＰＡＤ、１．４％ＰＡＤなし）の絶対リスク減少率が大きかった。エボロクマブは、ＭＡＬＥリスクをＨＲ０．５８（９５％ＣＩ  ０．３８〜０．８８、ｐ＝０．００９３）に低下させた。得られたＬＤＬ−Ｃの低下と下肢イベントのリスク低下（Ｐ＝０．００４９）との間には単調な関係があり、それは、０．２５ｍｍｏｌ／Ｌまで低下した。ＰＡＤ患者は、心血管イベントのリスクが高く、エボロクマブによるＰＣＳＫ９阻害は、絶対リスクを大幅に低下させ、そのリスクを有意に低下させた。さらに、エボロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下は、主要有害下肢イベントのリスクを低下させた。これらのデータは、ＰＡＤを有する患者におけるＬＤＬ−Ｃ低下が複数の血管床にわたるアテローム性動脈硬化症の臨床的合併症を低減し得ることを示す。
【０４１３】
本実施例の知見は、スタチンによる基礎療法に加えたエボロクマブによるＰＣＳＫ９阻害が、ＰＡＤを有する患者および有さない患者においてＬＤＬコレステロールを低下させ、心血管リスクを有意に低下させ、同様の効力を有するが、ＰＡＤを有する患者においてより大きい絶対リスク低下を示すことを示す。エボロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下は、急性下肢虚血、大切断または緊急末梢血行再建術を含む主要有害下肢イベントも低減した。これは、ＰＣＳＫ９阻害による主要有害下肢イベントの低減を示す最初の研究である。
【０４１４】
まとめると、スタチンを用いたデータ、および今やＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブをスタチンに加えたデータは、ＰＡＤを有する患者における集中的なＬＤＬ−Ｃ低下が複数の血管床にわたるアテローム性動脈硬化症の臨床的合併症の実質的な減少を提供することを示す。
【０４１５】
実施例１８で使用した略語
ＡＬＩ  −  急性下肢虚血
ＭＡＣＥ  −  主要有害心血管イベント
ＭＡＬＥ  −  主要有害下肢イベント
ＭＩ  −  心筋梗塞
ＰＡＤ  −  末梢動脈疾患
ＡＫＡ  −  大腿切断
ＢＫＡ  −  下腿切断
【０４１６】
方法：試験集団
ＦＯＵＲＩＥＲ試験デザインは、Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｋｅｅｃｈ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｗｉｔｈ  ＰＣＳＫ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｒｉｓｋ  ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１６；１７３：９４−１０１に記載されている。心筋梗塞の既往、虚血性脳卒中の既往または症候性末梢動脈疾患を含む、臨床的に明らかなアテローム動脈硬化性心血管疾患を有する患者をエボロクマブまたはプラセボに１：１の比で無作為に割り付けた。症候性末梢動脈疾患を有する患者は、間欠性跛行および足関節上腕インデックス（ＡＢＩ）＜０．８５、末梢動脈血行再建術歴またはアテローム性動脈硬化症による切断歴があれば適格であると認められた。症候性下肢ＰＡＤに基づく事前に特定されたサブグループに加えて、事後探索的解析の一部として、症候性下肢ＰＡＤを有するがＭＩの既往歴も脳卒中の既往歴もない患者として定義される、より限定された集団も試験された。
【０４１７】
エンドポイント
ＦＯＵＲＩＥＲの主要有効性エンドポイントは、心血管死、ＭＩ、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合と定義される主要心血管イベントであった。主要な副次エンドポイントは、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の複合であった。他の副次エンドポイントには、主要エンドポイントの要素が含まれた。心血管イベントは、盲検臨床イベント委員会（ＣＥＣ）によって判断された。下肢アウトカムは、専用の電子症例報告書ページの治験責任医師報告および有害事象フォームを通じて予め確認した。下肢アウトカムは、２人の盲検血管専門医によって判断された。ＰＡＤを有する患者における薬物療法を評価する他の最近の試験と同様、ＭＡＬＥは、急性下肢虚血（ＡＬＩ）、大切断（膝上（ＡＫＡ）または膝下（ＢＫＡ）、足の前部またはつま先を除く）、または緊急血行再建術（血栓溶解または虚血のための緊急血管介入）の複合と定義した。3、8、14、15、17急性下肢虚血（ＡＬＩ）は、身体診察および／またはイメージングの所見を含む急性虚血と一致する臨床所見の両方を必要とした。17急性下肢虚血および虚血のための緊急血行再建術は、処置割当てを盲検化した訓練された血管専門医によって識別された。3さらに、すべての末梢動脈血行再建術および切断術が電子症例報告書で施設によって記録された。他の試験と同様に、ＭＡＣＥとＭＡＬＥの複合エンドポイントを調べた。14,15,18ＰＡＤサブグループでは、主要解析で定義された予め定めた安全性エンドポイントを含めた。19
【０４１８】
統計的考察
予め定めた解析の一部として、患者を上記のように、ベースラインで症候性下肢ＰＡＤを有する患者または有さない患者に層別化した。サブグループのベースライン特性を、連続データについてウィルコクソン順位和検定を用い、カテゴリーデータについてχ２検定を用いて比較した。エボロクマブ対プラセボのすべての有効性解析を処置企図解析に基づいて実施した（すなわち、無作為に割り付けたすべての患者を試験薬の服薬遵守に関係なく解析した）。安全性評価には、少なくとも１回の試験処置を受け、かつ投与後データを入手可能なすべての無作為に割り付けた患者を含めた。イベント発生までの時間解析のＰ値は、ログランク検定により、カプラン・マイヤーイベント率は、２．５年まで計算した。エボロクマブ対プラセボの効果に対するハザード比（ＨＲ）および９５％ＣＩは、コックス比例ハザードモデルを用いて、調整なしで（ランダム化デザインのため）作成したが、地域別およびスクリーニングＬＤＬ−Ｃ値別に層別化した。エボロクマブの有効性に対するＰＡＤによる影響変化を、相互作用項をコックスモデルに組み込むことによって試験した。プラセボ群においてＰＡＤを有する患者と有さない患者とを比較する心血管アウトカムのリスクの解析のために、以下のベースライン共変量を含む多変量調整ＨＲをＣｏｘモデルから得た：年齢、性別、人種、ＢＭＩ、高血圧、糖尿病、喫煙状況、腎機能障害、ＣＨＦ、ＭＩ、ＣＡＢＧまたはＰＣＩの既往および脳卒中またはＴＩＡの既往。比例ハザードの仮定に反しなかった。反復測定線形混合効果モデルを用いて、２つの処置群間のＬＤＬ−Ｃの最小二乗平均パーセンテージおよび絶対減少率を得た。１ヶ月目に得られたＬＤＬ−Ｃとアウトカムとの関係を評価する解析のために、複合有効性エンドポイントと得られたＬＤＬコレステロールとの間の関係を、同じ除外基準を適用して以前に行われたように、未調整のＣｏｘモデルに基づいて各ＬＤＬレベルで推定されたイベント率の平均に適用された平滑化関数を使用してプロットした。２０  ０．０５未満のＰ値を有意であると見なした。統計解析にはＳＡＳ（バージョン９．４）を使用した。
【０４１９】
結果
集団
無作為化した２７，５６４人の患者のうち、３，６４２人（１３．２％）がベースライン時に症候性下肢ＰＡＤの既往歴を有していた。計２，０６７人の患者（５６．８％）が末梢血行再建術の既往歴を有し、１２６人（３．５％）が血管性の原因で切断の既往歴を有し、２，５１８人（６９．３％）がＡＢＩ＜０．８５および間欠性跛行の症状を有していた（一部の患者は、これらの因子を複数有した）。ＰＡＤ患者は、高齢であり、女性の頻度が高く、高血圧、現在の喫煙、腎不全および糖尿病を含むリスク因子の有病率が高かった（表１８．１）。ベースライン時、患者の８９％が抗血小板療法を受け、６９％が高強度スタチン療法を受け、３０％が中強度スタチン療法を受けており、６．６％がエゼチミブを受けていた。ＰＡＤサブグループのうち、１，８１２人の患者（４９．８％）がＭＩの既往歴を有し、５４５人（１５．０％）が脳卒中の既往歴を有し、１，５０５人（ＰＡＤを有する患者の４１％、および全集団の５％）がＰＡＤを有し、かつＭＩの既往も脳卒中の既往も有さなかった。
【０４２０】
【表１９】
2019533715.tif 000025
【０４２１】
プラセボに無作為化された患者の末梢動脈疾患およびリスク
プラセボ群の患者において、ＰＡＤを有する患者は、ＰＡＤを有さない患者と比較して、主要エンドポイント（２．５年目のカプラン・マイヤー率：１６．８％対１２．１％、Ｐ＜０．００１）および主要副次エンドポイント（１３．０％対７．６％、Ｐ＜０．００１）の割合がいずれも高かった（表１８．２、図２８）。ベースラインの差の調整後、ＰＡＤを有する患者は、主要エンドポイント（調整後ＨＲ１．５７、９５％ＣＩ  １．３６〜１．８０、ｐ＜０．００１）および主要副次エンドポイント（調整後ＨＲ  １．８１、９５％ＣＩ  １．５３〜２．１４、ｐ＜０．００１、表１８．２、図２８）のリスクが有意に高いままであった。
【０４２２】
【表２０】
2019533715.tif 000026
【０４２３】
付随するＭＩまたは脳卒中（多発性血管疾患）の既往歴によってＰＡＤを有する集団を層別化した場合、多発性血管疾患を有するものは、有さないものと比較してＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の発症率が高かった（１４．９％対１０．３％、ｐ＝０．００２８、図２９）。しかし、ＭＩまたは脳卒中の既往歴のないＰＡＤ患者は、ＭＩまたは脳卒中の既往歴があり、症候性ＰＡＤのない患者よりも依然としてＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の発症率が高かった（１０．３％対７．６％、調整後ＨＲ  ２．０７、９５％ＣＩ  １．４２〜３．０１、ｐ＝０．０００１、図２９）。個々の要素を評価した場合、ＣＶ死は、特に高く出現した（４．４％対１．９％、ｐ＜０．００１）が、ＭＩおよび脳卒中の割合も数値的に高かった（図３０）。
【０４２４】
症候性ＰＡＤの患者は、ＭＡＬＥ（２．４％対０．２％、調整後ＨＲ  １１．６７、９５％ＣＩ  ６．２５〜２１．７９、ｐ＜０．００１）およびＡＬＩと大切断の複合（１．５％対０．１％、調整後ＨＲ  ７．８８、９５％ＣＩ  ３．６７〜１６．９２、ｐ＜０．００１、表１８．２）を含む下肢アウトカムの割合は、ＰＡＤを有さない患者と比較して高かった。所見は、ＰＡＤを有しＭＩも脳卒中も有さないサブグループ対ＰＡＤを有さない患者において一致していた（図３１）。
【０４２５】
エボロクマブによるＬＤＬ−コレステロールの低下
症候性ＰＡＤ群のベースライン時のＬＤＬ−Ｃレベルの中央値は、９４ｍｇ／ｄＬであった（ＩＱＲ８１〜１１２）。４８週では、エボロクマブによるＬＤＬ−Ｃのプラセボに対する最小二乗平均減少率は、５９％（９５％ＣＩ  ５７〜６１、ｐ＜０．００１）および５７ｍｇ／ｄＬ（平均絶対減少、９５％ＣＩ  ５５〜６０）であり、中央値３１．０ｍｇ／ｄＬ（ＩＱＲ  １９．０〜４９．０、図３２）になった。ＬＤＬコレステロールの減少は、長期間持続した（図３２）。
【０４２６】
エボロクマブによる心血管効能
ＰＡＤの既往がある患者において、エボロクマブは、主要エンドポイントを２１％（２．５年ＫＭ率１３．３％対１６．８％、ＨＲ  ０．７９、９５％ＣＩ  ０．６６〜０．９４、ｐ＝０．００８９、表１８．３、図２４Ａ）低下させ、ＣＶ死亡、ＭＩまたは脳卒中の複合を２７％（９．５％対１３．０％、ＨＲ  ０．７３、９５％ＣＩ  ０．５９〜０．９１、ｐ＝０．００４０、表１８．３、図２４Ｂ）低下させた。両エンドポイントの相対リスク低下は、ＰＡＤを有するもの、有さないもので一貫していた（それぞれｐ相互作用０．４０および０．４１）が、ＰＡＤを有する患者の絶対リスクは高いため、両エンドポイントの絶対リスク減少率は、ＰＡＤを有するものが、ＰＡＤを有さないものに比べて高かった（主要エンドポイントに対する絶対リスク減少率（ＡＲＲ）は、ＰＡＤありで３．５％（９５％ＣＩ  ０．８％〜６．２％）、ＰＡＤなしで１．６％（９５％ＣＩ  ０．７％〜２．５％）；ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中に対するＡＲＲは、ＰＡＤありで３．５％（９５％ＣＩ  １．０％〜６．０％）、ＰＡＤなしで１．４％（９５％ＣＩ  ０．７％〜２．１％）であった。相対リスクおよび絶対リスクの低下は、ＰＡＤを有し、ＭＩの既往も脳卒中の既往もない患者の集団で一貫しており、例えば主要エンドポイントではＡＲＲ４．９％（９５％ＣＩ  １．０％〜８．８％）、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の複合ではＡＲＲ４．８％（９５％ＣＩ  １．２％〜８．４％）であり、ＮＮＴ２．５年に変換するとそれぞれ２１であった（表１８．３、図３３Ａおよび図３３Ｂ。
【０４２７】
【表２１】
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【０４２８】
エボロクマブによる主要有害下肢イベントの低減
エボロクマブは、全般的にＭＡＬＥのリスクを４２％低下させ（０．４５％対０．２６％。ＨＲ  ０．５８、９５％ＣＩ  ０．３８〜０．８８、ｐ＝０．００９３、表１８．４、図２５Ａ）、有効性のパターンは、ＭＡＬＥのすべての要素で一貫していた（表１８．４）。ＰＡＤを有する３６４２人の患者において、ＭＡＬＥに対する有効性のパターンは、一貫していた（ＨＲ  ０．６３、９５％０．３９〜１．０３）が、率がより高く、より大きい絶対リスク低下につながり（表１８．３、図２５Ｂ）、ＰＡＤを有し、ＭＩ既往も脳卒中の既往も有さない患者における所見は同様であった（図３３Ｃ）。
【０４２９】
エボロクマブは、全般的にＭＡＬＥのリスクを４２％低下させ（０．４５％対０．２６％。ＨＲ  ０．５８、９５％ＣＩ  ０．３８〜０．８８、ｐ＝０．００９３、表１８．４、図２５Ａ）、有効性のパターンは、ＭＡＬＥのすべての要素で一貫していた（表１８．４）。ＰＡＤを有する３６４２人の患者において、ＭＡＬＥに対する有効性のパターンは、一貫していた（ＨＲ  ０．６３、９５％  ０．３９〜１．０３）が、率がより高く、より大きい絶対リスク低下につながり（表１８．３、図２５Ｂ）、ＰＡＤを有し、ＭＩ既往も脳卒中の既往も有さない患者における所見は同様であった（表１８．３、図３３Ｃ）。
【０４３０】
【表２２】
2019533715.tif 000028
【０４３１】
ＰＡＤ患者における複合アウトカム
エボロクマブは、全般的にＭＡＣＥ（ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中）またはＭＡＬＥ（ＡＬＩ、大切断または緊急血行再建術）の複合を２１％減少させた（８．７０％対６．９１％、ＨＲ  ０．７９、９５％ＣＩ  ０．７２〜０．８７、ｐ＜０．００１）。相対リスクの低下は、ＰＡＤを有するもの、有さないもので同程度であった（ｐ相互作用０．３９）が、その絶対リスクが高いため（プラセボ  ＰＡＤを有さないもの１０．９％に対してＰＡＤを有するもの１５．０％）、２．５年目の絶対リスクの減少は、ＰＡＤなしのもの（ＡＲＲ  １．５％、９５％ＣＩ  ０．７〜２．２、図２６）に対して、ＰＡＤありのもの（ＡＲＲ  ４．１％、９５％ＣＩ  ２．５〜６．７、図２６）で数値的に大きかった。同様に、ＰＡＤを有し、ＭＩの既往も脳卒中の既往もないものでは、ＭＡＣＥまたはＭＡＬＥの複合に有意な減少が認められた（６．５％対１２．８％、ＨＲ  ０．５２、９５％ＣＩ  ０．３５〜０．７６、ｐ＝０．０００６；ＡＲＲ  ６．３％、ＮＮＴ１６、図３４）。
【０４３２】
ＰＡＤ患者におけるエボロクマブの安全性
ＰＡＤ患者において、エボロクマブによる有害イベントまたは重篤な有害イベントの発生率は、プラセボと比較して差がなかった（表１８．５）。処置中止に至った有害イベントは、過剰ではなかった（エボロクマブ１．３％対プラセボ１．５％、ｐ＝０．５７）。
【０４３３】
【表２３】
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【０４３４】
得られたＬＤＬ−コレステロールとＭＡＣＥおよびＭＡＬＥのリスクとの関連
全体的に低い得られたＬＤＬ−Ｃは、ＭＡＬＥの有意に低いリスクと関連し、１０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃまでほぼ直線的に下降する関係を有した（傾きのｐ＝０．００４９、図２７）。ＬＤＬ−Ｃとアウトカムとの間の関係に明らかな変曲またはプラトーはなかった。このパターンは、ＭＡＣＥまたはＭＡＬＥ全体のより広範な複合アウトカムならびにＰＡＤを有する患者（図３５）およびＰＡＤを有し、かつＭＩ既往も脳卒中の既往も有さない患者（図３６）で一致していた。
【０４３５】
結果の考察
この研究は、症候性下肢ＰＡＤを有する患者が、ＭＩまたは脳卒中の既往があり、ＰＡＤを有さない患者と比較してＭＡＣＥおよびＭＡＬＥの両方のリスクが高いことを示す。エボロクマブは、ＭＩの既往も脳卒中の既往もない患者を含む、症候性ＰＡＤ患者におけるＭＡＣＥのリスクを有意に低下させ、ＰＡＤ患者におけるより高いリスクは、より大きい絶対リスク低下につながった。さらに、エボロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下により、ＡＬＩおよび大切断を含むＭＡＬＥのリスクが低下した。このように、ＭＡＣＥとＭＡＬＥとの両方を考慮すると、ＰＡＤ患者におけるＬＤＬ−Ｃ低下による絶対リスク低下は、非常に強力であり、２．５年間のＮＮＴは、わずか２５であった。最後に、ＭＡＣＥについて観察されたものと同様に、得られるＬＤＬ−Ｃレベルが低下するに伴い、ＭＡＬＥのリスクも１０ｍｇ／ｄＬまで単調に低下した。
【０４３６】
症候性ＰＡＤ患者では、無症候性ＰＡＤ患者と比較して虚血リスクが高いことが認められている。14、21、22しかし、この観察は、広範なＰＡＤを有する患者の集団内にリスクの不均一性が存在するため、複雑である。多発性血管疾患と呼ばれる複数の症候性領域（例えば、ＰＡＤおよびＭＩの既往または脳卒中の既往）を有する患者は、明らかに高リスクであり、より集中的な抗血栓療法からＭＡＣＥリスクの強力な減少を導き出すようである。3、23症候性ＰＡＤを有し、ＭＩの既往も脳卒中の既往もない患者では、ＭＡＣＥを減少させるための集中的抗血栓療法の利点は、中立的な結果または少ない有効性を示す研究ではあまり説得力がない。14、24この特徴は、ＰＡＤを有し、ＭＩの既往歴も脳卒中の既往歴もない患者におけるリスクおよび便益を、ＭＩまたは脳卒中の既往の患者と区別することが推奨および処置決定を導き、処置選択の個人化を支援し得る、臨床医およびガイドラインの両方にとって実際的な意味を有する。4、5
【０４３７】
本実施例では、２つの症候性ＰＡＤ集団、すなわち多発性血管疾患を有するものを含む広範な集団および急性アテローム血栓性イベント（ＭＩまたは脳卒中）を経験したことのない限定された集団が示されている。しかし、強力な抗血栓療法とは対照的に、エボロクマブによる集中的な脂質低下の利益は両集団で一貫していた。したがって、これらの知見は、脂質低下が強力な利益を提供する明確な集団を強調し、この集団におけるＭＡＣＥリスクの生物学がＬＤＬ−Ｃ低下に応答するという仮説を支持する。
【０４３８】
ＰＡＤの臨床アウトカムに及ぼすＬＤＬ−Ｃ低下の影響についてのこれまでのランダム化対照データは限られている。このＨｅａｒｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙは、少なくとも３．５ｍｍｏｌ／Ｌの総コレステロールを有する血管疾患の患者２０，５３６人を毎日４０ｍｇのシンバスタチンまたはプラセボに無作為化し、ＰＡＤを有する６，７４８人の患者を含んだ。25５年間にわたる追跡調査で、シンバスタチンは、プラセボと比較して主要な血管イベントを減少させ、ＰＡＤの有無にかかわらず一貫した相対リスク低下を示した。26非冠動脈血管介入（頸動脈介入を含む）の探索的アウトカムもシンバスタチンで低下した。26シンバスタチンによる切断のリスクとプラセボによる切断のリスクに差はなかった。これらの所見を超えて、より低いＬＤＬ−Ｃを達成すること、またはスタチンに対する非スタチン剤の使用がＰＡＤにおいて有益であることを示す十分に検出力のある無作為化研究はない。このデータの欠如は、異なる脂質低下剤の相対的有効性に関するさらなる証拠が利用可能になるまで、ＰＡＤ患者におけるスタチンの使用が、ＡＳＣＶＤを有するほとんどの他の患者よりもはるかに高い閾値の総コレステロールレベル≧３．５ｍｍｏｌ／Ｌを有する患者に限定されるべきであるという結論に導いた。9
【０４３９】
本実施例は、高強度または中強度のスタチン療法に非スタチン剤を加えてより低いＬＤＬ−Ｃを達成することが、ＭＩまたは脳卒中の既往のない患者を含む症候性下肢ＰＡＤ患者において有益であるという十分に検出力のある無作為化試験からのデータを追加する。9
【０４４０】
ＭＡＣＥに対する強力な利益に加えて、本実施例は、ＭＡＬＥリスクに対する集中的なＬＤＬ−Ｃ低下の利益を実証する最初の無作為化試験である。Ｈｅａｒｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙでは、非冠動脈血行再建術のアウトカムの低下が認められたが、これは、病因に特異的ではなく、頸動脈血行再建術などの下肢以外の手術も含まれていた。26主要有害下肢イベントは報告されず、切断術に差はなかった。26以前の小規模研究では、スタチン療法による潜在的な症状の有益性が報告されているが、ＭＡＬＥに対する検出力は得られていない。10、11、27大規模登録からの解析では、切断率の低下とスタチン療法との間に関連性が認められているが、残余交絡の可能性は残っており、スタチン療法の強度またはＬＤＬ−Ｃの達成は報告されていない。6、29、30本実施例は、スタチンに添加された非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下がＭＡＬＥを低下させ、その利益が得られたＬＤＬ−Ｃが非常に低くなることに及ぶことを示す。
【０４４１】
エボロクマブによるＭＡＬＥの低下は、すべての要素で一貫しており、これらは、より集中的な抗血栓療法の３件の無作為化試験において、修正可能な下肢エンドポイントとして現在確立されており、ＰＡＤ患者を含む試験において主要エンドポイントまたは主要な副次エンドポイントの要素として採用されているエンドポイントとなっている。3、8、14、15、31シロスタゾールおよびボラパクサールを含む他の療法について記載されているように、跛行のための選択的処置を含む末梢血行再建術の減少に明らかな利益はなかった。8この広範なエンドポイントに対する有益性の欠如についての可能な説明には、脂質低下が症状を改善しないか、またはより長期間の曝露では改善しないため、本試験では比較的短期間の追跡（中央値２．２年）で見られなかったことが含まれる。後者を支持するのは、末梢血行再建術の有益性およびボラパクサールによる症状が曝露から２年近くまで明らかではなく、３年まで有意ではなかったという所見である。
【０４４２】
ＰＡＤ患者における予防療法の全体的な利益を評価する際、最近の進行中の試験は、心血管および下肢の両方のアウトカムを含む複合エンドポイントを利用している。15、31この複合は、有害性およびコストを評価することができるＰＡＤを有する患者における利益の全体像を提供する。本実施例では、ＰＡＤを有する患者において、ＭＡＣＥおよびＭＡＬＥの両方における強力な減少が２．５年で４．１％の絶対リスク減少率および２１のＮＮＴをもたらした。脂質低下療法で一般に行われるように、この観察を５年に延長すると、ＮＮＴは約１１になる。抗血栓療法とは対照的に、この利益は、出血または他の有害イベントに関して安全性のトレードオフを伴わない。これらの考慮事項は、患者に対する強力な治療を個人化する際に臨床医にとって重要であり得る。
【０４４３】
解析
サブグループ解析は、一般に、試験全体との所見の一貫性を評価するために利用されており、したがって有効性および安全性のアウトカムについて十分な検出力がない可能性がある。本解析では、ＰＡＤサブグループは、主要エンドポイントおよび主要な副次エンドポイント項目について統計学的に有意な有益性を示すのに十分な検出力を有していた。安全性イベントの違いを検出する検出力はより限定されていた可能性があるが、安全性のパターンは、試験全体と一致しており、ＰＡＤの存在によって変更されることは予想されない。下肢アウトカムは、末梢アウトカムに関する広範なｅＣＲＦページで収集され、ＡＬＩには特に焦点を当てていなかった。これは、ＡＬＩアウトカムの確認不足をもたらした可能性があるが、処置効果を偏らせることはないであろう。最後に、得られたＬＤＬ−Ｃとアウトカムとの間の関係は無作為化されず、交絡因子について調整されている間、残余交絡の可能性は残っており、認識されるべきである。
【０４４４】
結論
症候性下肢ＰＡＤを有する患者は、主要有害心血管リスクおよび主要有害下肢リスクが高い。スタチン療法へのエボロクマブの追加は、ＰＡＤを有し、ＭＩまたは脳卒中の既往のない患者でもＭＡＣＥのリスクを有意にかつ強力に減少させる。同様に、スタチンへのエボロクマブの追加は、主要有害下肢イベント（ＭＡＬＥ）のリスクを低下させ、得られたＬＤＬ−Ｃと下肢イベントのリスクの低下との間の関係は、ＬＤＬの非常に低い達成レベル（例えば、１０ｍｇ／ｄＬ）まで及んだ。これらの利点は、明らかな安全上の懸念を伴わない。したがって、ＬＤＬ−Ｃを非常に低いレベルに低下させることは、ＭＩまたは脳卒中の既往歴の有無にかかわらず、ＰＡＤを有する患者のＭＡＣＥおよびＭＡＬＥのリスクの低下に有用である。
【０４４５】
実施例１８の参考文献
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３．Ｂｏｎａｃａ  ＭＰ，Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｓｔｏｒｅｙ  ＲＦ，Ｓｔｅｇ  ＰＧ，Ｃｏｈｅｎ  Ｍ，Ｋｕｄｅｒ  Ｊ，Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｅ，Ｎｉｃｏｌａｕ  ＪＣ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ  Ａ，Ｌｏｐｅｚ−Ｓｅｎｄｏｎ  Ｊ，Ｄｅｌｌｂｏｒｇ  Ｍ，Ｄａｌｂｙ  Ａ，Ｓｐｉｎａｒ  Ｊ，Ａｙｌｗａｒｄ  Ｐ，Ｃｏｒｂａｌａｎ  Ｒ，Ａｂｏｌａ  ＭＴ，Ｊｅｎｓｅｎ  ＥＣ，Ｈｅｌｄ  Ｐ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ．Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６；６７：２７１９−２７２８．
４．Ａｂｏｙａｎｓ  Ｖ，Ｒｉｃｃｏ  ＪＢ，Ｂａｒｔｅｌｉｎｋ  ＭＥＬ，Ｂｊｏｒｃｋ  Ｍ，Ｂｒｏｄｍａｎｎ  Ｍ，Ｃｏｈｎｅｒｔ  Ｔ，Ｃｏｌｌｅｔ  ＪＰ，Ｃｚｅｒｎｙ  Ｍ，Ｄｅ  Ｃａｒｌｏ  Ｍ，Ｄｅｂｕｓ  Ｓ，Ｅｓｐｉｎｏｌａ−Ｋｌｅｉｎ  Ｃ，Ｋａｈａｎ  Ｔ，Ｋｏｗｎａｔｏｒ  Ｓ，Ｍａｚｚｏｌａｉ  Ｌ，Ｎａｙｌｏｒ  ＡＲ，Ｒｏｆｆｉ  Ｍ，Ｒｏｔｈｅｒ  Ｊ，Ｓｐｒｙｎｇｅｒ  Ｍ，Ｔｅｎｄｅｒａ  Ｍ，Ｔｅｐｅ  Ｇ，Ｖｅｎｅｒｍｏ  Ｍ，Ｖｌａｃｈｏｐｏｕｌｏｓ  Ｃ，Ｄｅｓｏｒｍａｉｓ  Ｉ．２０１７  ＥＳＣ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＥＳＶＳ）：Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｃｏｖｅｒｉｎｇ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｎｄ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌ，ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ，ｒｅｎａｌ，ｕｐｐｅｒ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ  ａｒｔｅｒｉｅｓＥｎｄｏｒｓｅｄ  ｂｙ：ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＯ）Ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）ａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＥＳＶＳ）．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１７；
５．Ｇｅｒｈａｒｄ−Ｈｅｒｍａｎ  ＭＤ，Ｇｏｒｎｉｋ  ＨＬ，Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｃ，Ｂａｒｓｈｅｓ  ＮＲ，Ｃｏｒｒｉｅｒｅ  ＭＡ，Ｄｒａｃｈｍａｎ  ＤＥ，Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ＬＡ，Ｆｏｗｋｅｓ  ＦＧ，Ｈａｍｂｕｒｇ  ＮＭ，Ｋｉｎｌａｙ  Ｓ，Ｌｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｒ，Ｍｉｓｒａ  Ｓ，Ｍｕｒｅｅｂｅ  Ｌ，Ｏｌｉｎ  ＪＷ，Ｐａｔｅｌ  ＲＡ，Ｒｅｇｅｎｓｔｅｉｎｅｒ  ＪＧ，Ｓｃｈａｎｚｅｒ  Ａ，Ｓｈｉｓｈｅｈｂｏｒ  ＭＨ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＫＪ，Ｔｒｅａｔ−Ｊａｃｏｂｓｏｎ  Ｄ，Ｗａｌｓｈ  ＭＥ．２０１６  ＡＨＡ／ＡＣＣ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｌｏｗｅｒ  Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１６；
６．Ｋｕｍｂｈａｎｉ  ＤＪ，Ｓｔｅｇ  ＰＧ，Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｅａｇｌｅ  ＫＡ，Ｓｍｉｔｈ  ＳＣ，Ｊｒ，Ｇｏｔｏ  Ｓ，Ｏｈｍａｎ  ＥＭ，Ｅｌｂｅｚ  Ｙ，Ｓｒｉｔａｒａ  Ｐ，Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ  Ｉ，Ｂａｎｅｒｊｅｅ  Ｓ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ，Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，ＲＥＡＣＨ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｌｉｍｂ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＲＥＡＣＨ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１４；３５：２８６４−２８７２．
７．Ｊｏｎｅｓ  ＷＳ，Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ  Ｉ，Ｈｉａｔｔ  ＷＲ，Ｈｅｉｚｅｒ  Ｇ，Ｃｏｎｔｅ  ＭＳ，Ｗｈｉｔｅ  ＣＪ，Ｂｅｒｇｅｒ  ＪＳ，Ｈｅｌｄ  Ｐ，Ｋａｔｏｎａ  ＢＧ，Ｍａｈａｆｆｅｙ  ＫＷ，Ｎｏｒｇｒｅｎ  Ｌ，Ｂｌｏｍｓｔｅｒ  Ｊ，Ｍｉｌｌｅｇａｒｄ  Ｍ，Ｒｅｉｓｔ  Ｃ，Ｐａｔｅｌ  ＭＲ，Ｆｏｗｋｅｓ  ＧＲ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＵＣＬＩＤ  Ｔｒｉａｌ（Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｉＣａｇｒｅＬｏｒ  Ｉｎ  ｐａＤ）．Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｉｏｒ  Ｌｏｗｅｒ  Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１６；
８．Ｂｏｎａｃａ  ＭＰ，Ｓｃｉｒｉｃａ  ＢＭ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ，Ｏｌｉｎ  Ｊ，Ｂｏｕｎａｍｅａｕｘ  Ｈ，Ｄｅｌｌｂｏｒｇ  Ｍ，Ｌａｍｐ  ＪＭ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＳＡ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，Ｍｏｒｒｏｗ  ＤＡ．Ｖｏｒａｐａｘａｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ＴＲＡ２｛ｄｅｇｒｅｅｓ｝Ｐ−ＴＩＭＩ  ５０．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７：１５２２−９，１５２９ｅ１−６．
９．Ａｕｎｇ  ＰＰ，Ｍａｘｗｅｌｌ  ＨＧ，Ｊｅｐｓｏｎ  ＲＧ，Ｐｒｉｃｅ  ＪＦ，Ｌｅｎｇ  ＧＣ．Ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｂ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２００７；（４）：ＣＤ０００１２３．
１０．Ａｒｏｎｏｗ  ＷＳ，Ｎａｙａｋ  Ｄ，Ｗｏｏｄｗｏｒｔｈ  Ｓ，Ａｈｎ  Ｃ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｏｎ  ｔｒｅａｄｍｉｌｌ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｔｉｍｅ  ｕｎｔｉｌ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｔ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ａｎｄ  ａｔ  ｏｎｅ  ｙｅａｒ  ａｆｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００３；９２：７１１−７１２．
１１．Ｍｏｈｌｅｒ  ＥＲ，３ｒｄ，Ｈｉａｔｔ  ＷＲ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００３；１０８：１４８１−１４８６．
１２．Ｓｐｒｉｎｇ  Ｓ，Ｓｉｍｏｎ  Ｒ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｏｏ  Ｂ，Ｋｏｖａｃｅｖｉｃ  Ｔ，Ｂｒｏｃｋｅｓ  Ｃ，Ｒｏｕｓｓｏｎ  Ｖ，Ａｍａｎｎ−Ｖｅｓｔｉ  Ｂ，Ｋｏｐｐｅｎｓｔｅｉｎｅｒ  Ｒ．Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＡＤ）：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｎｔｉｍａ−ｍｅｄｉａ−ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＤ．Ａｎ  ｏｐｅｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｉｌｏｔ  ｔｒｉａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．２００８；９９：１８２−１８９．
１３．Ｓｃｈａｎｚｅｒ  Ａ，Ｈｅｖｅｌｏｎｅ  Ｎ，Ｏｗｅｎｓ  ＣＤ，Ｂｅｃｋｍａｎ  ＪＡ，Ｂｅｌｋｉｎ  Ｍ，Ｃｏｎｔｅ  ＭＳ．Ｓｔａｔｉｎｓ  ａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｉｎｆｒａｉｎｇｕｉｎａｌ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｌｉｍｂ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．２００８；４７：７７４−７８１．
１４．Ｈｉａｔｔ  ＷＲ，Ｆｏｗｋｅｓ  ＦＧ，Ｈｅｉｚｅｒ  Ｇ，Ｂｅｒｇｅｒ  ＪＳ，Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ  Ｉ，Ｈｅｌｄ  Ｐ，Ｋａｔｏｎａ  ＢＧ，Ｍａｈａｆｆｅｙ  ＫＷ，Ｎｏｒｇｒｅｎ  Ｌ，Ｊｏｎｅｓ  ＷＳ，Ｂｌｏｍｓｔｅｒ  Ｊ，Ｍｉｌｌｅｇａｒｄ  Ｍ，Ｒｅｉｓｔ  Ｃ，Ｐａｔｅｌ  ＭＲ，ＥＵＣＬＩＤ  Ｔｒｉａｌ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１６；
１５．Ａｎａｎｄ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．＜ｂｒ／＞ＣＯＭＰＡＳＳ  ＰＡＤ−  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ＯｕｔｃｏＭｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｅｏｐｌｅ  ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ＳｔｒａｔｅｇｉｅＳ  ｔｒｉａｌ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｈｏｔｌｉｎｅ．２０１７；
１６．Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｋｅｅｃｈ  Ａ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ  Ｎ，Ｗａｎｇ  Ｈ，Ｌｉｕ  Ｔ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ＳＭ，Ｓｃｏｔｔ  Ｒ，Ｓｅｖｅｒ  ＰＳ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＴＲ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ＯＵｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｗｉｔｈ  ＰＣＳＫ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｒｉｓｋ  ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１６；１７３：９４−１０１．
１７．Ｂｏｎａｃａ  ＭＰ，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  ＪＡ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ，Ｓｃｉｒｉｃａ  ＢＭ，Ｏｌｉｎ  Ｊ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＳＡ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，Ｍｏｒｒｏｗ  ＤＡ．Ａｃｕｔｅ  Ｌｉｍｂ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｖｏｒａｐａｘａｒ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｒｉａｌ  ｔｏ  Ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｖｏｒａｐａｘａｒ  ｉｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｈｅａｒｔ  Ａｔｔａｃｋ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ−Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ５０（ＴＲＡ２  ｄｅｇｒｅｅｓ  Ｐ−ＴＩＭＩ  ５０）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１６；１３３：９９７−１００５．
１８．Ｅｉｋｅｌｂｏｏｍ  ＪＷ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ＳＪ，Ｂｏｓｃｈ  Ｊ，Ｄａｇｅｎａｉｓ  ＧＲ，Ｈａｒｔ  ＲＧ，Ｓｈｅｓｔａｋｏｖｓｋａ  Ｏ，Ｄｉａｚ  Ｒ，Ａｌｉｎｇｓ  Ｍ，Ｌｏｎｎ  ＥＭ，Ａｎａｎｄ  ＳＳ，Ｗｉｄｉｍｓｋｙ  Ｐ，Ｈｏｒｉ  Ｍ，Ａｖｅｚｕｍ  Ａ，Ｐｉｅｇａｓ  ＬＳ，Ｂｒａｎｃｈ  ＫＲＨ，Ｐｒｏｂｓｔｆｉｅｌｄ  Ｊ，Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｚｈｕ  Ｊ，Ｌｉａｎｇ  Ｙ，Ｍａｇｇｉｏｎｉ  ＡＰ，Ｌｏｐｅｚ−Ｊａｒａｍｉｌｌｏ  Ｐ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  Ｍ，Ｋａｋｋａｒ  ＡＫ，Ｆｏｘ  ＫＡＡ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ  ＡＮ，Ｅｒｔｌ  Ｇ，Ｓｔｏｒｋ  Ｓ，Ｋｅｌｔａｉ  Ｍ，Ｒｙｄｅｎ  Ｌ，Ｐｏｇｏｓｏｖａ  Ｎ，Ｄａｎｓ  ＡＬ，Ｌａｎａｓ  Ｆ，Ｃｏｍｍｅｒｆｏｒｄ  ＰＪ，Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｃ，Ｇｕｚｉｋ  ＴＪ，Ｖｅｒｈａｍｍｅ  ＰＢ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ  Ｄ，Ｋｉｍ  ＪＨ，Ｔｏｎｋｉｎ  ＡＭ，Ｌｅｗｉｓ  ＢＳ，Ｆｅｌｉｘ  Ｃ，Ｙｕｓｏｆｆ  Ｋ，Ｓｔｅｇ  ＰＧ，Ｍｅｔｓａｒｉｎｎｅ  ＫＰ，Ｃｏｏｋ  Ｂｒｕｎｓ  Ｎ，Ｍｉｓｓｅｌｗｉｔｚ  Ｆ，Ｃｈｅｎ  Ｅ，Ｌｅｏｎｇ  Ｄ，Ｙｕｓｕｆ  Ｓ，ＣＯＭＰＡＳＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ  ｗｉｔｈ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１７；３７７：１３１９−１３３０．
１９．Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＴＲ．Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１７；３７７：７８７−７８８．
２０．Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＴＲ，Ｐａｒｋ  ＪＧ，Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉ  ＧＭ，Ｇａｃｉｏｎｇ  ＺＡ，Ｃｅｓｋａ  Ｒ，Ｔｏｔｈ  Ｋ，Ｇｏｕｎｉ−Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｉ，Ｌｏｐｅｚ−Ｍｉｒａｎｄａ  Ｊ，Ｓｃｈｉｅｌｅ  Ｆ，Ｍａｃｈ  Ｆ，Ｏｔｔ  ＢＲ，Ｋａｎｅｖｓｋｙ  Ｅ，Ｐｉｎｅｄａ  ＡＬ，Ｓｏｍａｒａｔｎｅ  Ｒ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ＳＭ，Ｋｅｅｃｈ  ＡＣ，Ｓｅｖｅｒ  ＰＳ，Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ，ＦＯＵＲＩＥＲ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ＬＤＬ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＰＣＳＫ９  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ：ａ  ｐｒｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＯＵＲＩＥＲ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１７；
２１．Ｃａｃｏｕｂ  ＰＰ，Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｓｔｅｇ  ＰＧ，Ｔｏｐｏｌ  ＥＪ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ，ＣＨＡＲＩＳＭＡ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＨＡＲＩＳＭＡ  ｔｒｉａｌ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００９；３０：１９２−２０１．
２２．Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＥＤ，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＲＡ，Ｏｕ  ＦＳ，Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｇｉｂｓｏｎ  ＣＭ，Ｋｌｅｉｍａｎ  ＮＳ，Ｂｒｉｎｄｉｓ  ＲＧ，Ｐｅａｃｏｃｋ  ＷＦ，Ｂｒｅｎｅｒ  ＳＪ，Ｍｅｎｏｎ  Ｖ，Ｓｍｉｔｈ  ＳＣ，Ｊｒ，Ｐｏｌｌａｃｋ  ＣＶ，Ｊｒ，Ｇｉｂｌｅｒ  ＷＢ，Ｏｈｍａｎ  ＥＭ，Ｒｏｅ  ＭＴ，ＣＲＵＳＡＤＥ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｐｒｉｏｒ  ｐｏｌｙｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００９；３０：１１９５−１２０２．
２３．Ｆｒａｎｚｏｎｅ  Ａ，Ｐｉｃｃｏｌｏ  Ｒ，Ｇａｒｇｉｕｌｏ  Ｇ，Ａｒｉｏｔｔｉ  Ｓ，Ｍａｒｉｎｏ  Ｍ，Ｓａｎｔｕｃｃｉ  Ａ，Ｂａｌｄｏ  Ａ，Ｍａｇｎａｎｉ  Ｇ，Ｍｏｓｃｈｏｖｉｔｉｓ  Ａ，Ｗｉｎｄｅｃｋｅｒ  Ｓ，Ｖａｌｇｉｍｉｇｌｉ  Ｍ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｖｓ  Ｓｈｏｒｔ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｕａｌ  Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｆｔｅｒ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  ｏｒ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｕｂｇｒｏｕｐ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＲＯＤＩＧＹ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６；
２４．Ｗａｒｆａｒｉｎ  Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ａｎａｎｄ  Ｓ，Ｙｕｓｕｆ  Ｓ，Ｘｉｅ  Ｃ，Ｐｏｇｕｅ  Ｊ，Ｅｉｋｅｌｂｏｏｍ  Ｊ，Ｂｕｄａｊ  Ａ，Ｓｕｓｓｅｘ  Ｂ，Ｌｉｕ  Ｌ，Ｇｕｚｍａｎ  Ｒ，Ｃｉｎａ  Ｃ，Ｃｒｏｗｅｌｌ  Ｒ，Ｋｅｌｔａｉ  Ｍ，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  Ｇ．Ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７；３５７：２１７−２２７．
２５．Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｒ，Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｊ，Ｐａｒｉｓｈ  Ｓ，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ｐ，Ｐｅｔｏ  Ｒ，Ｈｅａｒｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｏｎ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍａｊｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ２０５３６  ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｏｔｈｅｒ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２００４；３６３：７５７−７６７．
２６．Ｈｅａｒｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｏｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍａｊｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ２０，５３６  ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．２００７；４５：６４５−６５４；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ６５３−４．
２７．Ｇｉｒｉ  Ｊ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ＭＭ，Ｇｒｅｅｎｌａｎｄ  Ｐ，Ｇｕｒａｌｎｉｋ  ＪＭ，Ｃｒｉｑｕｉ  ＭＨ，Ｌｉｕ  Ｋ，Ｆｅｒｒｕｃｃｉ  Ｌ，Ｇｒｅｅｎ  Ｄ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＪＲ，Ｔｉａｎ  Ｌ．Ｓｔａｔｉｎ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６；４７：９９８−１００４．
２８．Ｒａｊａｍａｎｉ  Ｋ，Ｃｏｌｍａｎ  ＰＧ，Ｌｉ  ＬＰ，Ｂｅｓｔ  ＪＤ，Ｖｏｙｓｅｙ  Ｍ，Ｄ’Ｅｍｄｅｎ  ＭＣ，Ｌａａｋｓｏ  Ｍ，Ｂａｋｅｒ  ＪＲ，Ｋｅｅｃｈ  ＡＣ，ＦＩＥＬＤ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ  ｏｎ  ａｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ（ＦＩＥＬＤ  ｓｔｕｄｙ）：ａ  ｐｒｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２００９；３７３：１７８０−１７８８．
２９．Ｄｏｓｌｕｏｇｌｕ  ＨＨ，Ｄａｖａｒｉ−Ｆａｒｉｄ  Ｓ，Ｐｏｕｒａｆｋａｒｉ  Ｌ，Ｈａｒｒｉｓ  ＬＭ，Ｎａｄｅｒ  ＮＤ．Ｓｔａｔｉｎ  ｕｓｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｐａｔｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｌｉｍｂ  ｓａｌｖａｇｅ  ｒａｔｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｏｐｅｎ  ｏｒ  ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ．２０１４；１９：８６−９３．
３０．Ｆｅｒｉｎｇａ  ＨＨ，Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ  ＳＥ，ｖａｎ  Ｗａｎｉｎｇ  ＶＨ，Ｂｏｅｒｓｍａ  Ｅ，Ｓｃｈｏｕｔｅｎ  Ｏ，Ｂａｘ  ＪＪ，Ｐｏｌｄｅｒｍａｎｓ  Ｄ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄ  ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．２００７；４５：９３６−９４３．
３１．Ｂａｙｅｒ．＜ｂｒ／＞Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ  ｉｎ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｍａｊｏｒ  Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｏｗｅｒ  Ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ（ＶＯＹＡＧＥＲ  ＰＡＤ）−ＮＣＴ０２５０４２１６＜ｂｒ／＞．Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｔ：ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ“ｄｏｔ”ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ“ｄｏｔ”ｇｏｖ．
【０４４６】
実施例１９
本実施例は、ＰＣＳＫ９阻害薬であるエボロクマブを用いて低レベルのＬＤＬ−Ｃを達成したにもかかわらず、残留プラーク進行の予測因子を調べる。血管内超音波（ＩＶＵＳ）試験は、スタチンがＬＤＬ−Ｃ減少の大きさに比例して、冠動脈疾患の進行を遅らせるか、または退縮を誘導することを示した。スタチンに加えて、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）抗体などの非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤がＬＤＬ−Ｃレベルを効果的に低下させる新しいクラスの薬物として出現した。例えば、ＧＬＡＧＯＶ試験において、エボロクマブは、ＬＤＬ−Ｃレベルを９３ｍｇ／ｄＬから３７ｍｇ／ｄＬに低下させ、スタチン処置患者のプラセボよりも大きいプラーク退縮を誘導した（−０．９５％対＋０．０５％、Ｐ＜０．０００１）。図３７は、本研究に関連したＧＬＡＧＯＶ試験の概略図を示す。エボロクマブは、患者のより高い割合で退縮を誘導したが（６４％対３６％、Ｐ＜０．０００１）、エボロクマブ対象の３分の１超は、ＬＤＬ−Ｃレベルが非常に低いにもかかわらず、依然としていくらかのプラーク進行を示した。本実施例は、エボロクマブ処置の過程で持続している疾患の進行に関連する因子を調べる。対象および試験のパラメータを表１９．１〜１９．５で概説する。図３８は、アテローム体積率を決定するための断面内腔および式を示す。ＰＡＶ＞０の対象は、「進行者」であり、ＰＡＶ＜０の対象は、退縮者であった。
【０４４７】
【表２４】
2019533715.tif 000030
【０４４８】
プラークの進行は、エボロクマブ処置患者の１５１人（３５．７％）で観察された。進行者と退縮者との間に臨床上の人口統計学的な差は認められなかった（表１９．１）。
【０４４９】
【表２５】
2019533715.tif 000031
【０４５０】
【表２６】
2019533715.tif 000032
【０４５１】
【表２７】
2019533715.tif 000033
【０４５２】
【表２８】
2019533715.tif 000034
【０４５３】
【表２９】
2019533715.tif 000035
【０４５４】
【表３０】
2019533715.tif 000036
【０４５５】
【表３１】
2019533715.tif 000037
【０４５６】
【表３２】
2019533715.tif 000038
【０４５７】
値を表１９．４〜１９．４（ｂ）に示す。ＬＤＬ−Ｃ（−５８．３±２．８２ｍｇ／ｄＬ対−５７．９±２．４１ｍｇ／ｄＬ、Ｐ＝０．８９）、アポリポタンパク質Ｂ（−４２．７±２．１ｍｇ／ｄＬ対−４１．２±１．８ｍｇ／ｄＬ、Ｐ＝０．４４）およびｈｓＣＲＰ（０．２９対−０．４６ｍｇ／Ｌ、Ｐ＝０．３２）のレベルの変化には群間で差がなかった。疾患進行者は、エボロクマブによるプラーク退縮を受けた患者と比較して、ベースラインＨｂＡ１Ｃレベル（６．０±０．８％対５．８±０．６％、Ｐ＝０．０３）、アポリポタンパク質Ｂ／Ａ−Ｉ比の処置中レベル（０．３０±０．１５対０．２７±０．１２、Ｐ＝０．０３）が高く、ＨＤＬ−Ｃ（２．０±０．７２ｍｇ／ｄＬ対３．８±０．６１ｍｇ／ｄＬ、Ｐ＝０．００８）およびアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（５．５±１．６３ｍｇ／ｄＬ対１０．７±１．３９ｍｇ／ｄＬ、Ｐ＜０．００１）のレベルは、わずかな上昇を示した。*結果は、ベースライン時を平均（９５％ＣＩ）で、処置中の値を最小二乗平均（９５％ＣＩ）で表す。†処置中の値には時間加重平均を用いる。絶対変化は、最小二乗平均（９５％ＣＩ）で示す。
【０４５８】
【表３３】
2019533715.tif 000039
【０４５９】
表１９．５に示すように、進行者は、退縮者よりもベースライン時のアテローム体積率が低かった（３３．１％対３８．３％、Ｐ＜０．００１）。
【０４６０】
【表３４】
2019533715.tif 000040
【０４６１】
ＬＤＬ−Ｃレベルが極めて低いにもかかわらず、エボロクマブ患者の３６％が依然としてプラーク進行を示した。進行者と退縮者との間でＬＤＬ−Ｃレベルに有意差はなかった。
【０４６２】
図３９は、上記の表に概説した分析の結果を示す。図３９のグラフは、プラークの進行およびアテローム体積率を、存在するリスク因子の数の関数として示す。リスク因子の数の増加は、プラーク進行のリスクの増加をもたらし、リスク因子が３つ以上の対象で最大のリスク増加が生じる。
【０４６３】
上記の表１９．６は、様々なリスク因子をまとめたものである。進行に独立して関連する因子は、ＰＡＶ（ｐ＜０．００１）、ＨｂＡ１ｃ（ｐ＝０．０１）およびアポリポタンパク質Ａ−Ｉの変化（ｐ＝０．０１）であり、さらに収縮期血圧がわずかに有意であった（ｐ＝０．０６）。より多くのさらなるアテローム発生リスク因子が、継続しているプラーク進行およびアテローム退縮の減弱性に対するより大きい傾向と関連していた。
【０４６４】
エボロクマブ処置にもかかわらず、継続しているプラーク進行に対するより大きい傾向に関連する因子には、さらなるアテローム発生因子の存在が含まれた。これらの知見は、冠動脈疾患を有する患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行を抑制するために、非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルの状況でも多因子リスク改変の価値を強調する。
【０４６５】
実施例２０
Ｌｐ（ａ）レベルの高い患者におけるＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブを用いた冠動脈アテローム性硬化症の退縮
Ｌｐ（ａ）レベルは、心血管リスクを予測し得る。プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害薬は、Ｌｐ（ａ）を２１〜３０％減少させることができる。本試験は、異なるＬｐ（ａ）レベルでのプラークに対するＰＣＳＫ９阻害の影響についてさらなる洞察を加える。ＧＬＡＧＯＶ試験では、ＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブおよびプラセボの７８週間にわたる冠動脈疾患のスタチン処置患者における冠動脈アテローム性硬化症の進行に対する効果を比較した。プラーク進行に対するエボロクマブの影響を、ベースラインＬｐ（ａ）レベルに従って層別化した患者で観察した。
【０４６６】
エボロクマブは、Ｌｐ（ａ）レベルがベースラインＬｐ（ａ）レベルの中央値（１１．８ｍｇ／ｄＬ）を下回る患者および上回る患者でアテローム体積率（ＰＡＶ）をそれぞれ０．８％（Ｐ＜０．００１  ベースラインと比較）および１．２％（Ｐ＜０．００１  ベースラインと比較）、総アテローム体積（ＴＡＶ）をそれぞれ５．３ｍｍ3（Ｐ＜０．００１  ベースラインと比較）および７．７ｍｍ3（Ｐ＜０．００１  ベースラインと比較）低下させた。
【０４６７】
より高いＬｐ（ａ）レベルを有する患者は、ＰＡＶ退縮を示す可能性がより高かった（７０．６％対５８．７％、Ｐ＝０．０１）。追加の解析では、ベースラインＬｐ（ａ）レベルが高い＞１１．８ｍｇ／ｄＬの患者において、エボロクマブによるプラーク退縮の増加が示され（Ｐ＝０．０４）、一方でＬｐ（ａ）レベルが１１．８ｍｇ／ｄＬ以下でも同程度のエボロクマブによる退縮が観察された（Ｐ＝０．３５）。より高いＬｐ（ａ）レベル＞１１．８ｍｇ／ｄＬでのこのより大きい利益は、ベースラインプラーク面積率の補正を行った後の統計的有意性をまさに満たさなかった（Ｐ＝０．０９）。
【０４６８】
ベースラインＬｐ（ａ）が＞１１．８ｍｇ／ｄＬのエボロクマブ処置患者は、糖尿病（１６．１％対２５．５％、Ｐ＝０．０２）、高血圧（７５．４％対８６．５％、Ｐ＝０．００１）を有する可能性がより低く、ベースラインＣＲＰレベル（１．３対１．７７ｍｇ／Ｌ、Ｐ＝０．０２）がより低く、処置中のＬＤＬ−Ｃレベル（３３．９対３２．６ｍｇ／ｄＬ、Ｐ＝０．０２）がより高かった。臨床リスク因子および生化学的リスク因子の補正を行った後、高いＬｐ（ａ）レベル＞１１．８ｍｇ／ｄＬは、エボロクマブ処置によるプラーク退縮がより大きくなる傾向があるが（Ｐ＝０．０７）、これは、統計的有意性をまさに満たさなかった。
【０４６９】
エボロクマブはスタチン処置患者において、すべてのＬｐ（ａ）レベルでプラーク退縮を生じたが、より大きいベースライン値は、正常範囲内でもより大きい程度の退縮を導く可能性のある患者を識別した。これは、Ｌｐ（ａ）が正常範囲内であっても、強力な脂質低下による処置のために、より改変可能な形態のアテローム性動脈硬化症を有する患者を同定し得ることを示唆する。
【０４７０】
実施例２１
本実施例は、ＰＣＳＫ９に対する抗体（例えば、エボロクマブ）の長期使用が、複数のイベントの既往歴を有する患者においておよび種々の心臓発作のタイプにわたって、再発性心血管イベントのリスクを低減するために使用され得ることを実証する。さらなる分析で、最近の心臓発作により近い患者が、抗体（例えば、エボロクマブ）により、実質的なリスクの低下を経験したことが見出された。さらに、ＰＣＳＫ９抗体（エボロクマブなど）によるＬＤＬ−Ｃの低下が末梢動脈疾患患者における心血管イベントのリスクを有意かつ安全に低下させることが示されている。登録から２年以内にＭＩの既往歴を有する患者は、絶対リスク低下（ＡＲＲ；２．９パーセント）を有した。
【０４７１】
エボロクマブ（スタチン療法と併用）の有効性を異なる心筋梗塞（ＭＩ）サブグループで評価した。ＭＩの既往歴を有する患者（Ｎ＝２２，３５１）は、その最近のＭＩイベントからの時間、ＭＩの既往数および多枝冠動脈疾患（ＣＡＤ）の存在に従って特徴付けられた。エボロクマブによる処置は、最も最近のＭＩが２年以内の患者（Ｎ＝８，４０２）で２．９％、複数のＭＩ既往を有する患者（Ｎ＝５，２８２）で２．６％、多枝ＣＡＤの既往歴を有する患者（Ｎ＝５６１８）で３．４％の絶対リスク減少をそれぞれもたらした。試験デザインを図４０に示し、図４１は、主要な結果を示す。
【０４７２】
解析は、ＭＩ既往を有する２２，３５１例に限定した。これらを以下の３つの要因に基づいてサブグループに分けた：１）適格なＭＩ既往からの時間（ｍｉｎ．１プロトコールあたり４週）、２）ＭＩの既往数および３）残存多枝疾患の存在（≧２の血管において≧４０％の狭窄。調査対象のアウトカムは、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中であった。解析では、異なるサブグループのプラセボ群におけるＣＶイベントのリスクおよび異なるサブグループのＲｅｐａｔｈａの有効性を考察した。
【０４７３】
対象のベースライン特性を表２１．０および図４２に示す。
【０４７４】
【表３５】
2019533715.tif 000041
【０４７５】
対象の特徴を、図４３に示すＭＩの既往数と関係させて表２１．１に示す。
【０４７６】
【表３６】
2019533715.tif 000042
【０４７７】
対象の特徴を、図４４に示す多枝ＣＡＤと関係させて表２１．２に示す。
【０４７８】
【表３７】
2019533715.tif 000043
【０４７９】
３年間の処置を受けた患者１，０００人当たりで、エボロクマブは、２２の初回主要エンドポイントイベントおよび５２の全主要エンドポイント事象を予防した。試験期間中のすべての主要エンドポイントイベントを評価したところ、スタチン療法にエボロクマブを追加すると臨床アウトカムが改善され、ＭＩ、脳卒中および冠動脈血行再建術の減少によって引き起こされる全主要エンドポイントが有意に減少したことが明らかになった。エボロクマブは、全主要エンドポイントイベントを１８％減少させた（発生率比０．８２、９５パーセントＣＩ  ０．７５〜０．９０、ｐ＜０．００１）。
【０４８０】
ＰＣＳＫ９に対する抗体（例、エボロクマブ）を用いてＬＤＬ−Ｃを低下させると、ＭＩのリスクが低下する（２７％）ことが示され、新たな解析により、複数のサブタイプのＭＩにわたって強力な利益が得られることが明らかになった。エボロクマブは、サイズにかかわらず（トロポニンレベルの倍率上昇にかかわらず有意な低下が観察された）、かつ重症度（ＳＴＥＭＩまたは非ＳＴＥＭＩ）にかかわらず、ＭＩのリスクを低下させるのにも有効であった。エボロクマブによる処置は、ＳＴＥＭＩのリスクの３６％低下と関連しており、それは、試験集団におけるＭＩの５分の１を占めた。
【０４８１】
図４２〜５１は、本研究の結果を示す。図４２〜４４に示すように、最近のＭＩ（２年以下、図４２、４５および４７）、２以上のＭＩ（図４３および４６）または多枝疾患（図４４および４７）を有する人は、本明細書で提供される組み合わせ療法から多くの利益を得た。実際、図４８〜５１に示すように、様々な高リスクＭＩの特徴（１つまたは複数）の存在により、組み合わせ療法（この例では、スタチンおよびエボロクマブ）の恩恵を受ける対象の識別が可能になった。
【０４８２】
（１）最も最近のＭＩに近い患者、（２）複数のＭＩ既往を有する患者または（３）多枝疾患を有する患者は、主要血管イベントのリスクが高い。これらの患者は、エボロクマブによる集中的なＬＤＬ−Ｃ低下により、相対リスクおよび絶対リスクの大幅な低下を経験する。これらの容易に確認可能な臨床的特徴は、特定の対象に対する治療を調整する方法を提供し、それらの対象に対する利益を増大させる。
【０４８３】
Ｒｅｐａｔｈａによる処置後の最大の臨床利益を得る可能性のある者を同定するために、本実施例の参加者（エボロクマブ心血管アウトカム試験）を二次予防のための心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）リスクスコアに従って予め層別化した。以前の結果と一致して、より高いリスクが、より大きい絶対リスク低減と関連した。
【０４８４】
実施例２２：
アテローム性血栓症リスクの層別化とＦＯＵＲＩＥＲにおけるエボロクマブの利益の大きさ
緒言：エボロクマブ（ＥｖｏＭａｂ）は、アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患患者において、心血管（ＣＶ）死、ＭＩまたは脳卒中の相対リスクを２０％有意に低下させた（３年で絶対リスクを２％低下）。しかし、このような患者は、ＣＶイベントのリスクが様々である。
【０４８５】
仮説：二次予防のためのＴＩＭＩリスクスコア（ＴＲＳ  ２°Ｐ）を用いたリスク層別化は、ＥｖｏＭａｂからの利益を最大に受ける可能性のある患者を識別するであろう。方法：ＦＯＵＲＩＥＲでＥｖｏＭａｂまたはプラセボ（Ｐｂｏ）に無作為化したアテローム動脈硬化性ＣＶ疾患を有し、ＬＤＬＣが≧７０ｍｇ／ｄＬの２７，５６４例に予めＴＲＳ  ２°Ｐを適用した。ベースラインリスクならびにＥｖｏＭａｂによるＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の相対的および絶対的リスクの低下をＴＲＳ  ２°Ｐ階層によって算出した。
【０４８６】
結果：１０点整数ベースのスキームは、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の発生率と個々の成分との間の強い段階的関係を示した（すべてｐ傾向＜０．０００１）。中間リスク患者（ＴＲＳ  ２°Ｐスコア＝２４；集団の７９％）では、Ｐｂｏ単独と比較したＥｖｏＭａｂによる３年目のＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の絶対リスク減少率（ＡＲＲ）は、１．９％であり、高リスク患者（スコア≧５；１６％）では、ＡＲＲは、３．６％であり、３年間の処置必要数に変換するとそれぞれ５３および２８であった（図５２）。
【０４８７】
結論：ＴＲＳ  ２°Ｐは、ＥｖｏＭａｂにより主要なＣＶイベントの絶対リスクをより大きく低下させるパターンを示す、アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患を有する高リスク患者を識別する。
【０４８８】
実施例２３
ＦＯＵＲＩＥＲ試験における心血管疾患患者のＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブによる全心血管イベントの減少
緒言：エボロクマブ（ＥｖｏＭａｂ）による集中的なＬＤＬ−Ｃ低下は、ＦＯＵＲＩＥＲ試験において、スタチンによる基礎療法で処置された安定したアテローム動脈硬化性疾患を有する患者の主要血管イベントのリスクを有意に低下させた。従来の生存分析は、最初のイベントまでの時間に焦点を当てているが、患者の観点からすべてのイベントが重要である。
【０４８９】
仮説：ＥｖｏＭａｂは、最初のイベント後のものを含む全主要血管イベントを有意に減少させるであろう。
【０４９０】
方法：ＦＯＵＲＩＥＲの中央値２．２年の追跡期間中、すべてのＰＥＰイベント（ＣＶ死、ＭＩ、脳卒中、不安定狭心症または冠動脈血行再建術の複合）を評価した。負の二項回帰法および他の感度モデルを使用した。
【０４９１】
結果：２７，５６４例中、初回のＰＥＰイベントが２９０７、総ＰＥＰイベントが４，９０６（後発イベント４１％）認められ、イベントを有する例の平均イベントは、１．７±１．０（範囲１．１１）であった。ＥｖｏＭａｂは、全ＰＥＰイベントを１８％減少させ（発生率比［ＲＲ］０．８２、９５％Ｃｌ  ０．７５〜０．９０、ｐ＜０．００１）、それには初回イベント（ＨＲ  ０．８５［０．７９〜０．９２］、ｐ＜０．００１）および事後イベント（ＲＲ  ０．７４［０．６５−０．８５］、ｐ＜０．００１；図５３、パネルＡ）の両方が含まれた。イベントまでの時間モデルは、同様の減少を示した（図５３、パネルＢ）。３年間処置した１０００例毎に、ＥｖｏＭａｂは、２２の初回ＰＥＰイベントおよび５２の全ＰＥＰイベントを防止した。全イベントの減少は、より少ない全ＭＩ（ＲＲ  ０．７４、ｐ＜０．００１）、脳卒中（ＲＲ  ０．７７、ｐ＝０．００７）および冠動脈血行再建術（ＲＲ  ０．７８、ｐ＜０．００１）によって引き起こされた。
【０４９２】
結論：スタチン療法にエボロクマブを追加することにより、ＭＩ、脳卒中および冠動脈血行再建術の減少により、全ＰＥＰイベントの有意な減少が引き起こされて、臨床アウトカムが改善され、初回イベントのみの分析と比較して２倍を超えるイベントが防止されることが明らかとなった。これらのデータは、再発性ＣＶイベントを予防するためのエボロクマブの長期使用を示している。
【０４９３】
実施例２４：
ＦＯＵＲＩＥＲにおいてエボロクマブによって減少した心筋梗塞のタイプおよびサイズの特徴付け。
緒言：本明細書に記載されるＦＯＵＲＩＥＲ試験は、安定したアテローム動脈硬化性ＣＶ疾患を有する患者において、ＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブがプラセボと比較して心筋梗塞（ＭＩ）を２７％減少させることを含む、主要な血管イベントを減少させることを示した。本実施例は、ＦＯＵＲＩＥＲにおけるＭＩの型およびサイズを概説する。
【０４９４】
仮説：エボロクマブは、サイズおよび型（ＮＳＴＥＭＩまたはＳＴＥＭＩ）にかかわらず、自然発生のＭＩを減少させる。
【０４９５】
方法：２７，５６４人の患者をエボロクマブまたはプラセボに無作為化し、中央値２６ヶ月間追跡した。臨床エンドポイントは、ＴＩＭＩ臨床イベント委員会によって評価されたが、この委員会は、処置の割り当てを知らなかった。ＭＩは、Ｔｈｉｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＭＩ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎに基づいて定義され、ＭＩの型（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＭＩサブクラス、ＳＴＥＭＩ対ＮＳＴＥＭＩ）およびＭＩサイズ（ピークバイオマーカー）に従ってさらに分類された。提示された比率は、３年ＫＭ推定値である。
【０４９６】
結果：合計１１０７人の対象が合計１２８８のＭＩを有した。ＭＩの大部分（６８％）は、アテローム性血栓性（１型）であり、１５％の供給／需要ミスマッチＭＩ（２型）および１５％のＰＣＩ関連（４型）であった。突然死ＭＩ（３型）およびＣＡＢＧ関連ＭＩ（５型）は、合計２１ＭＩ（＜２％）を占めた。図５４Ａを参照されたい。エボロクマブは、初回ＭＩのリスクを２７％（４．４対６．３％、Ｐ＜０．００１）、１型ＭＩのリスクを３２％および４型ＭＩのリスクを３５％有意に低下させ、２型ＭＩには効果がなかった（図５４Ａ）。トロポニン値は、１１５１のＭＩで入手可能であった。Ｔｎの倍率上昇の使用で、ＭＩの大部分（６８９、６０％）は、Ｔｎ≧１０×ＵＬＮと大きかった。ＭＩの５分の１（２３８、１８％）は、ＳＴＥＭＩであった。エボロクマブの有益性は、ＭＩのサイズにかかわらず、有意性が高く、かつ一貫しており、Ｔｎ≧１０×ＵＬＮを有するＭＩで３４％減少し、ＳＴＥＭＩで３６％減少した（図５４Ｂ）。
【０４９７】
結論：エボロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下は、心筋梗塞のリスク低減に非常に有効であった。この低下には、プラーク破綻に関連するＭＩの複数のサブタイプ、より小さいＭＩおよびより大きいＭＩならびにＳＴＥＭＩおよびＮＳＴＥＭＩの両方にわたって強力な利益を含んだ。
【０４９８】
実施例２５
本実施例は、脳血管疾患の患者における、スタチン処置と組み合わせたＰＣＳＫ９阻害薬エボロクマブによる強力なＬＤＬコレステロール低下の有効性を検討する。
【０４９９】
エボロクマブは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン−ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害するモノクローナル抗体であり、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを約６０％低下させ、大規模無作為化試験において、臨床的に明らかな心血管疾患を有する患者の主要な血管イベントを減少させたモノクローナル抗体である。本実施例は、虚血性脳卒中の既往歴を有する患者における特定の効果を詳述するのに役立つ。
【０５００】
方法
ＦＯＵＲＩＥＲは、心筋梗塞、非出血性脳卒中または症候性末梢動脈疾患の既往歴、追加のアテローム性動脈硬化リスク因子を有し、かつスタチン療法を受け、ＬＤＬコレステロールレベルが≧７０ｍｇ／ｄｌまたは非ＨＤＬコレステロールが＞１００ｍｇ／Ｄｌの患者２７，５６４人を登録した、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。患者を、２週毎に１４０ｍｇもしくは毎月４２０ｍｇのエボロクマブまたは対応するプラセボの皮下注射によるさらなる処置に割り当てた。主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合であった。
【０５０１】
結果
この試験には虚血性脳卒中の既往歴のある５，３３７人の患者が登録され、全無作為化の１９％を占めた。虚血性（非出血性）脳卒中の既往歴を有するこれらの患者では、平均年齢が６４歳であり、６６％が男性であった。４８週で、プラセボと比較したエボロクマブによるＬＤＬコレステロールレベルの低下の平均は、９１ｍｇ／ｄｌから２９ｍｇ／ｄｌへの５９％であった。エボロクマブ処置は、プラセボと比較して主要エンドポイントを有意に低下させた（ｎ＝２５９、［９．６％］対ｎ＝３００、［１１．３％］、ハザード比０．８５（９５％ＣＩ  ０．７２〜１．００）；ｐ＝０．０４７）。心血管死、心筋梗塞および虚血性脳卒中または出血性脳卒中単独ならびに虚血性脳卒中と一過性虚血発作の併発の主要な副次エンドポイントの低下に対する利益の不均一性のエビデンスはなかった。出血性脳卒中および神経認知有害イベントは増加しなかった。
【０５０２】
結論
虚血性脳卒中の既往歴のある患者におけるスタチン療法のバックグラウンドでのエボロクマブによるＰＣＳＫ９の阻害は、ＬＤＬ−コレステロールレベルを中央値２９ｍｇ／ｄｌまで低下させ、心血管イベントのリスクを低下させた。これらの知見は、虚血性脳卒中を有する患者が、ＬＤＬコレステロールを現在の標的以下に低下させることから利益を受けることを示している。
【０５０３】
緒言
虚血性脳卒中を経験した患者は、将来の虚血性脳イベント、心臓イベントおよび末梢イベントに苦しむリスクが高い。１、Ｉ、ｉｉスタチンおよびスタチンとエゼチミブとの併用によるＬＤＬ−コレステロール低下の処置は、アテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクのある患者における非出血性脳卒中のリスクを低下させることが示されている。2-3ＬＤＬ−コレステロールの血漿レベルを低下させるためのより集中的な治療は、スタチンとエボロクマブ（プロタンパク質転換酵素サブチリシン−ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害するモノクローナル抗体）との組み合わせによって達成され得る4。
【０５０４】
本開示は、心筋梗塞、非出血性脳卒中または症候性末梢動脈疾患の既往歴、さらなるアテローム性動脈硬化リスク因子および７０ｍｇ／ｄｌ以上のＬＤＬ−コレステロールレベルを有し、高〜中強度スタチン療法を受けている２７５６４人の患者を対象とした無作為化臨床試験の結果を含み、試験では、すべての患者が、アドオンエボロクマブ、または≧１００ｍｇ／ｄＬの非ＨＤＬコレステロール、プラセボにより、二重盲検方式で処置された5-6。高リスク患者を対象としたＰＣＳＫ９阻害に関するさらなる心血管アウトカム研究（ＦＯＵＲＩＥＲ）の試験は、エボロクマブがＬＤＬコレステロールレベル中央値を中央値３０ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲１９〜４６ｍｇ／ｄｌ）に低下させたが、スタチン単独で処置した患者が中央値９０ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲８０〜１０９ｍｇ／ｄｌ）のままであることを示した。6全コホートの追跡期間中央値２．２年後、エボロクマブ処置群では心血管イベントがプラセボ群と比較して有意に減少した。本報告では、非出血性脳卒中の既往歴のある本研究に登録された患者のサブグループにおけるこの影響を検討する。
【０５０５】
方法
患者は、ヨーロッパ、アジア、オーストラリア、北および南アメリカならびに南アフリカ共和国を含む４９カ国の１２４２施設で募集された。適格であると認められるには、患者は、４０〜８５歳でなければならず、臨床的に明らかな心血管疾患、すなわち心筋梗塞の既往、非出血性脳卒中の既往または症候性末梢動脈疾患を有していなければならなかった。さらに、患者は、少なくとも１つのさらなる主要なまたは少なくともさらなる軽微なアテローム性動脈硬化リスク因子を有している必要があった。主要なリスク因子は、以下の通りであった。１．糖尿病、２．年齢≧６５歳、３．スクリーニング前＜６ヶ月にＭＩまたは脳卒中、４．心筋梗塞または非出血性脳卒中の追加診断（適格イベントを除く）、５．現在の毎日の喫煙、６．心筋梗塞または脳卒中により適格である場合の症候性末梢動脈疾患の既往歴。軽微なリスク因子は以下のとおりであった。１．非心筋梗塞関連冠動脈血行再建術の既往歴、２．≧２の大血管に≧４０％の狭窄を有する残存冠動脈疾患、３．最も最近のＨＤＬ−コレステロールが男性で＜４０ｍｇ／ｄｌおよび女性で＜５０ｍｇ／ｄｌ、４．最も最近の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）＞２．０ｍｇ／Ｌ、５．最も最近のＬＤＬコレステロールが≧１３０ｍｇ／ｄＬまたは非ＨＤＬコレステロールが≧１６０ｍｇ／ｄＬ。安定スタチン療法の≧２週間後、ＬＤＬコレステロールが≧７０ｍｇ／ｄｌであるか、または非ＨＤＬコレステロールが≧１００ｍｇ／ｄｌでなければならなかった。さらに、空腹時トリグリセリドは≦４００ｍｇ／ｄｌでなければならず、すべての脂質測定は中央検査室で実施されなければならなかった。
【０５０６】
主な除外基準は、４週間以内に発生した適格イベント、出血性脳卒中の既往、重篤な心不全、重篤な腎不全、過去１０年以内の悪性腫瘍、活動性肝疾患または肝機能障害、未処置または不十分に処置された甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症および重篤な付随する非心血管疾患であった。
【０５０７】
患者を皮下投与のエボロクマブ（患者の好みに応じて１４０ｍｇ／２週間もしくは４２０ｍｇ／月）または対応するプラセボに無作為に割り付けた（１：１）。試験のための検診は、２、４および１２週目に、かつその後１２週毎に予定された。
【０５０８】
主要試験エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の複合であった。主要な副次エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞または虚血性もしくは出血性の脳卒中の複合であった。すべてのイベントは、処置の割付けおよび処置中の脂質レベルについて盲検化された独立したエンドポイント委員会によって判定された。修正ランキンスコアは、脳卒中を患っている患者におけるイベントの≧３０日後に決定された。脳卒中集団において得られた結果のサブグループ解析は、統計解析計画において事前に定義された。
【０５０９】
結果
２０１３年２月から２０１５年６月までの間に無作為化された２７，５６４人の患者のうち、１９％（ｎ＝５３３７）が非出血性脳卒中の既往歴を有していた。最も最近の虚血性脳卒中から無作為化までの時間の中央値は、３．２年であり、これらの患者の２７％が脳卒中後１年以下に無作為化された。虚血性脳卒中の既往歴を有する無作為化された患者のうち、エボロクマブ群およびプラセボ群の患者のそれぞれ３０．１％および３１．３％が心筋梗塞の既往歴も有した。虚血性脳卒中の既往歴のある患者における主なベースライン特性を表２５．１に示す。虚血性脳卒中の既往歴を有する患者間では、２つの処置群間に大きい差異はなかった。虚血性脳卒中の既往のない登録患者と比較すると、虚血性脳卒中の既往のある患者は、高齢であり、女性が多く、高血圧、糖尿病、心房細動、一過性虚血発作の既往歴を有する人が多く、白人が少なく、アジア人が多く、現在喫煙している人が少なかった（表２５．３）。
【０５１０】
無作為化時、ＬＤＬ−コレステロールレベルの中央値は、エボロクマブグループで９１ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲７９．０〜１０８．５）、プラセボグループで９２ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲８０〜１１０）であった。４週間後、ＬＤＬ−コレステロールレベルの中央値は、エボロクマブ群で３１ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲２１〜４６ｍｇ／ｄｌ）に低下した。エボロクマブ群では、患者の２０％が４週目にＬＤＬコレステロールレベルが＜１９ｍｇ／ｄｌに達した。４８週では、エボロクマブのレベル中央値は、２９ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲１８〜４８ｍｇ／ｄｌ）であったが、プラセボ群では、ＬＤＬレベル中央値は、８９ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲７４〜１１０）であった。ＨＤＬコレステロールレベルは、試験期間中比較的安定しており、両群処置群のレベル中央値は、ベースライン時に４６ｍｇ／ｄｌ（四分位範囲３８〜５５ｍｇ／ｄｌ）であり、４８週目にエボロクマブ群では４９ｍｇ／ｄｌに上昇し、プラセボ群では４６ｍｇ／ｄｌに上昇した。脂質測定に戻る患者では、ＬＤＬ−コレステロールに対する効果は、２つの群で安定したままであり、エボロクマブ群ではプラセボ群と比較して４８週で５６％の平均減少があった。
【０５１１】
有効性
非出血性脳卒中の既往歴を有する登録患者間では、エボロクマブは、心血管死、心筋梗塞、虚血性および出血性脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の主要複合エンドポイントを有意に減少させた。このエンドポイントは、エボロクマブ群では２５９人の患者に、プラセボ群では３００人の患者に認められた（ハザード比０．８５、９５％信頼区間０．７２〜１．００、（ｐ＝０．０４７）。結果は、全試験集団について観察されたものに類似している。副次エンドポイントは、試験コホート全体で観察されたものと方向および大きさが一致した。特に、主要な副次エンドポイントの心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合は、ハザード比０．８０（９５％信頼区間０．７３〜０．８８（ｐ＜０．００００１））；心筋梗塞（ハザード比０．７４（９５％ＣＩ  ０．５５〜１．１９）；および虚血性または出血性脳卒中、ハザード比０．９０（９５％ＣＩ  ０．６８〜１．１９）であった。
【０５１２】
脳血管アウトカムイベントのサブタイプを考慮すると、ハザード比は、再発性脳虚血イベントの方が脳出血イベントよりも名目上低かった。
【０５１３】
主要複合エンドポイントおよび主要な副次複合エンドポイントのリスクに関するエボロクマブの有益性は、年齢、性別およびエントリーＬＤＬレベルに基づくものを含む、虚血性脳卒中の既往を有する患者の主要なサブグループ間でほぼ一貫していた。
【０５１４】
試験期間中に発生した主要エンドポイントの種類は、虚血性脳卒中の既往歴がある登録患者とない登録患者とで異なっていた。対照群では、虚血性脳卒中の既往歴のある患者は、既往歴のない患者に対し、虚血性脳卒中および出血性脳卒中の再発率が大幅に高く、心血管死率が高く、心筋梗塞率が低かった。
【０５１５】
安全性
本試験の処置は、虚血性脳卒中の既往歴がある登録患者では耐容性が高く、処置群間で特定の有害イベントカテゴリーに差はなかった（表２５．２）。脳卒中の既往歴のある本研究に適格な患者の有害イベントのパターンは、既往歴のない患者のものと同様であった。神経認知有害イベントは、エボロクマブ対プラセボ患者間で増加せず（２．０％対２．１％）、ＬＤＬコレステロールの非常に低いレベル（＜３０ｍｇ／ｄｌ）を獲得した患者のサブセットにおいても増加しなかった。
【０５１６】
考察
虚血性脳卒中の既往歴のある患者では、スタチン療法にエボロクマブを追加することによりＬＤＬコレステロールをさらに低下させると、心血管イベントのリスクが有意に低下し、心血管死、心筋梗塞、虚血性および出血性脳卒中、不安定狭心症のための入院または冠動脈血行再建術の主要複合エンドポイントのリスクは１５％低下した。これらの効果およびすべての副次エンドポイントに対する効果は、試験集団全体間のものと一致し、虚血性脳卒中の既往を有した患者は、他のタイプのアテローム動脈硬化性心血管疾患を有する患者と同じエボロクマブからの恩恵を受けることを示した。エボロクマブに割り付けられた虚血性脳卒中患者は、ＬＤＬコレステロールが先例のない低値に達し、無作為化の１ヶ月以内に患者の５分の１でＬＤＬコレステロールレベルが１９ｍｇ／ｄｌ以下となった。
【０５１７】
これらの結果は、虚血性脳卒中およびアテローム性動脈硬化症のリスク因子を有する患者におけるＬＤＬコレステロールレベルの中等度および集中的減少の利益に関する洞察を拡げる。ＦＯＵＲＩＥＲでは、ＬＤＬコレステロールレベルが中央値２９ｍｇ／ｄｌまでさらに低下すると、虚血性脳卒中患者における心血管イベント率がさらに低下することがわかった。これらの所見は、ＰＣＳＫ９遺伝子多型およびＬＤＬコレステロールの血漿中濃度と、頸動脈内膜中膜厚およびアテローム性動脈硬化症の発症および進行との関連を実証する観察研究とよく一致する。ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ
【０５１８】
エボロクマブによる非常に低いＬＤＬ−コレステロールレベルの達成は、プラセボ群と比較して虚血性脳卒中患者における副作用の増加と関連しなかった。特に、ＬＤＬ−コレステロールの極めて低いレベルと関連した出血性脳卒中率が増加する傾向は、過去の虚血性脳卒中を有し、定義により、脳血管の損傷を有する、本試験に参加したこのサブグループの患者間でもなかった。この所見は、低ＬＤＬ−コレステロールレベルが出血性脳卒中のリスク増加と関連する可能性を懸念する他のＬＤＬコレステロール低下療法の観察研究および無作為化試験からの所与のシグナルを安心させるものである。メタ解析では、スタチン療法は、２１の一次および二次予防に関する臨床試験（ＲＲ  １．１５、９５％ＣＩ  ０．８７〜１．５１）7ならびに特に症候性脳血管疾患患者の二次予防に関する臨床試験２件（特に先行症候性脳血管疾患の既往を有する患者の試験（ＲＲ  １．７１、９５％ＣＩ  １．１９〜２．５０）で出血性脳卒中のリスクの増加と有意な関連はなかった。ＸＩ  同様に、コレステロール吸収阻害薬であるエゼチミブの大規模試験では、出血性脳卒中のリスクの増加傾向は、有意ではなかった（ＨＲ  １．３８、９５％ｃｉ  ０．８９〜２．０４）。3現試験では出血性脳卒中とＬＤＬ−コレステロールのより極度の低下との間に関連性がないことから、コレステロール低下自体は、出血性脳卒中リスクを増大させる可能性はなく、スタチンおよびエゼチミブの出血傾向は、これらの薬剤の知られた多様でオフターゲットの抗血小板および抗血栓効果（これは、ＰＣＳＫ９阻害薬の多様な抗血栓性プロファイルと定量的および定性的に異なる可能性がある）といった他のメカニズムによって媒介され得ることが示唆される。ｘｉｉ、ｘｉｉｉ、ｘｉｖ
【０５１９】
ＦＯＵＲＩＥＲ試験は、すべての適格な患者に基づいて検出力が与えられたため、特に虚血性脳卒中により適格である患者のサンプルサイズは中等度であり、虚血性脳卒中で登録された患者のサブグループ効果を調査する検出力は、中等度であった。ＦＯＵＲＩＥＲ試験の追跡期間は、平均５年間のほとんどのスタチン試験と比較して比較的短かった。本試験は、当初約４年間を予定していたが、対照群のイベント発生率が予想より約５０％高く、その結果、事前に定めた数のイベントがより速く発生した。大動脈アテローム性硬化症、小動脈アテローム性硬化症、心塞栓症などの虚血性脳卒中の機序的サブタイプに関する情報は収集されなかった。しかし、アテローム性動脈硬化のリスク因子の存在および出血性脳卒中よりむしろ虚血性脳卒中に対する要求は、アテローム性動脈硬化が原因の虚血性脳卒中患者を強く選択するであろう。
【０５２０】
結論として、虚血性脳卒中の既往歴およびさらなるアテローム性動脈硬化リスク因子を有する患者では、スタチン療法のバックグラウンドでのエボロクマブによるＰＣＳＫ９の阻害は、ＬＤＬ−コレステロールレベルを中央値２９ｍｇ／ｄｌまで低下させ、脳卒中などのさらなる心血管イベントのリスクを低下させた。これらの知見は、虚血性脳卒中およびさらなるアテローム性動脈硬化リスク因子を有する患者が、ＬＤＬコレステロールを現在の標的以下に低下させることから利益を受けることを示している。
【０５２１】
実施例２５の参考文献
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６．Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｋｅｅｃｈ  ＡＣ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ  Ｎ，Ｗｉｖｉｏｔｔ  ＳＤ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＳＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｖｏｌｃｕｍａｂ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１７；３７６：１７１３−１７２２．
７．Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＴＲ，Ｐａｒｋ  Ｊ−Ｇ，Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉ  ＧＭ，Ｇｉａｃｉｏｎｇ  ＺＡ，Ｃｅｓｋａ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ＬＤＬ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＰＣＳＫ９  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ：ａ  ｐｒｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＯＵＲＩＥＲ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１７；ｈｔｔｐ“ｃｏｌｏｎ”／／ｄｘ．ｄｏｉ“ｄｏｔ”ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２９０−０．
８．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’（ＣＴＴ）Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｍｏｒｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ＬＤＬ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  １７００００  ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｉｎ  ２６  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．
Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｍｏｒｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ＬＤＬ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  １７０，０００  ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｉｎ  ２６  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０；３７６：１６７０−８１．
【０５２２】
追加的な参考文献
Ｉ  Ｄｈａｍｏｏｎ  ＭＳ，Ｓｃｉａｃｃａ  ＲＲ，Ｒｕｎｄｅｋ  Ｔ，Ｓａｃｃｏ  ＲＬ，Ｅｌｋｉｎｄ  ＭＳ：Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｉｓｋｓ  ａｆｔｅｒ  ｆｉｒｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ：ｔｈｅ  Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｍａｎｈａｔｔａｎ  Ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００６；６６：６４１-６４６．
ＩＩ  Ｓｔｅｇ  ＰＧ，Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＰＷ，Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ  Ｒ  Ｓｒ，Ｏｈｍａｎ  ＥＭ，Ｒｏｔｈｅｒ  Ｊ，Ｌｉａｕ  ＣＳ，Ｈｉｒｓｃｈ  ＡＴ，Ｍａｓ  ＪＬ，Ｉｋｅｄａ  Ｙ，Ｐｅｎｃｉｎａ  ＭＪ，Ｇｏｔｏ  Ｓ：Ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔ  ｒａｔｅｓ  ｉｎ  ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．ＪＡＭＡ  ２００７；２９７：１１９７-１２０６
ＩＩＩ  Ａｍａｒｅｎｃｏ  Ｐ，Ｂｏｇｏｕｓｓｌａｖｓｋｙ  Ｊ，Ｃａｌｌａｈａｎ  Ａ  ３ｒｄ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＬＢ，Ｈｅｎｎｅｒｉｃｉ  Ｍ，Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＥ，Ｓｉｌｌｅｓｅｎ  Ｈ，Ｓｉｍｕｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｓｚａｒｅｋ  Ｍ，Ｗｅｌｃｈ  ＫＭ，Ｚｉｖｉｎ  ＪＡ；Ｓｔｒｏｋｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｂｙ  Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｅｖｅｌｓ（ＳＰＡＲＣＬ）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｔｒｏｋｅ  ｏｒ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ａｔｔａｃｋ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００６  Ａｕｇ  １０；３５５（６）：５４９−５９．
ＩＶ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｒ，Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｊ，Ｐａｒｉｓｈ  Ｓ，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ｐ，Ｐｅｔｏ  Ｒ；Ｈｅａｒｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｏｎ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍａｊｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ２０５３６  ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｏｔｈｅｒ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２００４  Ｍａｒ  ６；３６３（９４１１）：７５７−６７．
Ｖ  Ｔｈｅ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  Ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＬＩＰＩＤ）Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅａｔｈ  ｗｉｔｈ  Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａ  Ｂｒｏａｄ  Ｒａｎｇｅ  ｏｆ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｅｖｅｌｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９８；３３９：１３４９−１３５７
ＶＩ  Ｓａｃｋｓ  ＦＭ，Ｐｆｅｆｆ  ｅｒ  ＭＡ，Ｍｏｙe  ＬＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｅｆｆ  ｅｃｔ  ｏｆ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｏｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｖｅｒａｇｅ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９６；３３６：１００１−０９．
ＶＩＩ  Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｂｌａｚｉｎｇ  ＭＡ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．
（Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ，Ｂｌａｚｉｎｇ  ＭＡ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５；３７２：２３８７−９７．
ＶＩＩＩ  Ｎｏｒａｔａ  ＧＤ１，Ｇａｒｌａｓｃｈｅｌｌｉ  Ｋ，Ｇｒｉｇｏｒｅ  Ｌ，Ｒａｓｅｌｌｉ  Ｓ，Ｔｒａｍｏｎｔａｎａ  Ｓ，Ｍｅｎｅｇｈｅｔｔｉ  Ｆ，Ａｒｔａｌｉ  Ｒ，Ｎｏｔｏ  Ｄ，Ｃｅｆａｌu  ＡＢ，Ｂｕｃｃｉａｎｔｉ  Ｇ，Ａｖｅｒｎａ  Ｍ，Ｃａｔａｐａｎｏ  ＡＬ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＰＣＳＫ９  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｎ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｎｔｉｍａ  ｍｅｄｉａ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＡｐｏＥ  ａｌｌｅｌｅｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１０  Ｊａｎ；２０８（１）：１７７−８２．
ＩＸ  Ｃｈａｎ  ＤＣ，Ｐａｎｇ  Ｊ，ＭｃＱｕｉｌｌａｎ  ＢＭ，Ｈｕｎｇ  Ｊ，Ｂｅｉｌｂｙ  ＪＰ，Ｂａｒｒｅｔｔ  ＰＨ，Ｗａｔｔｓ  ＧＦ．Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ  Ｋｅｘｉｎ  Ｔｙｐｅ  ９  ａｓ  ａ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  Ｃａｒｏｔｉｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ａｄｕｌｔｓ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｃｉｒｃ．２０１６  Ｍａｙ；２５（５）：５２０−５．
Ｘ  Ｘｉｅ  Ｗ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｗａｎｇ  Ｗ，Ｗａｎｇ  Ｍ，Ｑｉ  Ｙ，Ｚｈａｏ  Ｆ，Ｓｕｎ  Ｊ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｌｉ  Ｙ，Ｚｈａｏ  Ｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｌａｓｍａ  ＰＣＳＫ９  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  １０−ｙｅａｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｂｅｙｏｎｄ  ＬＤＬ−Ｃ：Ａ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６  Ｊｕｌ  １５；２１５：２９３−８．
ＸＩ  Ａｍａｒｅｎｃｏ  Ｐ，Ｌａｂｒｅｕｃｈｅ  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋｅ：ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎｓ  ｆｏｒ  ｓｔｒｏｋｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００９：８：４５３-４６３．
ＸＩＩ  Ｏｅｓｔｅｒｌｅ  Ａ，Ｌａｕｆｓ  Ｕ，Ｌｉａｏ  ＪＫ．Ｍｉｔｓｉｏｓ  ＪＶ，Ｐａｐａｔｈａｎａｓｉｏｕ  ＡＩ，Ｇｏｕｄｅｖｅｎｏｓ  ＪＡ，Ｔｓｅｌｅｐｉｓ  ＡＤ．Ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎｓ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２０１７  Ｊａｎ  ６；１２０（１）：２２９−２４．
ＸＩＩＩ  Ｐｅｓａｒｏ  ＡＥ，Ｓｅｒｒａｎｏ  ＣＶ  Ｊｒ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｖｓ．ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１２；１５８：４００−４０４
ＸＩＶ  Ｎａｖａｒｅｓｅ  ＥＰ，Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊｃｚａｋ  Ｍ，Ｋｅｒｅｉａｋｅｓ  ＤＪ，Ｔａｎｔｒｙ  ＵＳ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｃ，Ｇｕｒｂｅｌ  ＰＡ．Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／Ｋｅｘｉｎ  Ｔｙｐｅ  ９  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａ  Ｎａｒｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２０１６  Ｍａｙ  ３；１６４（９）：６００−７．
【０５２３】
【表３８】
2019533715.tif 000044
【０５２４】
【表３９】
2019533715.tif 000045
【０５２５】
【表４０】
2019533715.tif 000046
【０５２６】
実施例２６
本実施例は、心血管イベントの相対リスクを少なくとも１０％低減する方法を提供する。少なくとも中強度のスタチン療法を受けている対象は、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを約２０ｍｇ／ｄＬ低下させるのに十分な量でＰＣＳＫ９中和抗体を投与される。これは、対象における心血管イベントの相対リスクを少なくとも１０％減少させる。
【０５２７】
実施例２７
本実施例は、アテローム体積率（ＰＡＶ）を減少させる方法を提供する。少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けた対象を識別する。その後、対象は、ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でエボロクマブを投与され、それにより対象におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）が減少する。
【０５２８】
実施例２８
本実施例は、総アテローム体積（ＴＡＶ）を減少させる方法を提供する。少なくとも非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤による中程度のレベルの処置を受けた対象を識別する。その後、対象は、ＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でエボロクマブを投与され、それにより対象における総アテローム体積（ＴＡＶ）が減少する。
【０５２９】
実施例２９
本実施例は、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法を提供する。まず、スタチン不耐性対象を識別する。次いで、そのスタチン不耐性対象に少なくとも低強度のスタチン処置を施す。次いで、有効量のエボロクマブを対象に投与する。これを継続し、それにより冠動脈アテローム性硬化症を処置する。
【０５３０】
実施例３０
本実施例は、十分に許容される用量でより大きいＬＤＬ−Ｃ低下および冠動脈アテローム性硬化症の退縮を生じさせるためにＰＣＳＫ９阻害薬療法および非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を併用する方法を提供する。まず、少なくとも中強度の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を対象に施す。対象のＬＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するように十分な量のエボロクマブを対象に投与する。次いで、対象のＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に少なくとも１年間にわたって維持して、上記の結果を提供する。
【０５３１】
実施例３１
本実施例は、十分な治療用量の非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤に耐えることができない対象を処置する方法を提供する。対象を識別し、次いでその対象のＬＤＬコレステロールレベルが６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下するまでＰＣＳＫ９阻害薬を対象に投与する。
【０５３２】
実施例３２
本実施例は、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法を提供する。７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別し、ＬＤＬ−Ｃレベルを６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与する。
【０５３３】
実施例３３
本実施例は、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法を提供する。７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別し、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間でＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与する。
【０５３４】
実施例３４
本実施例は、対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法を提供する。対象に第１の療法を施す。第１の療法は、スタチンを含む。次いで、対象に第２の療法を施す。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。第１および第２の療法の両方は、少なくとも５年間にわたって対象に施され、対象のＬＤＬ−Ｃレベルは５０ｍｇ／ｄＬ以下に維持される。これにより、対象のＬＤＬ−Ｃが低減される。
【０５３５】
実施例３５
本実施例は、対象における非ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法を提供する。対象に第１の療法を施す。第１の療法は、スタチンを含む。次いで、対象に第２の療法を施す。第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。第１および第２の療法の両方は、少なくとも５年間にわたって対象に施され、対象の非ＨＤＬ−Ｃレベルは、８０ｍｇ／ｄＬ以下に維持される。これにより、対象の非ＨＤＬ−Ｃが低減される。
【０５３６】
実施例３６
本実施例は、対象を処置する方法を提供する。まず、末梢動脈疾患を有する対象を識別し、次いでエボロクマブを、リスクまたはＰＡＤを低下させるのに十分な量および期間で使用することにより、対象におけるＰＣＳＫ９活性のレベルを低下させる。
【０５３７】
実施例３７
本実施例は、対象における有害下肢イベントのリスクを低減する方法を提供する。対象にエボロクマブを投与することにより、対象におけるＰＣＳＫ９活性のレベルを低下させる。この対象は、末梢動脈疾患を有する。治療後、対象は、有害下肢イベントのリスクが低減する。
【０５３８】
実施例３８
本実施例は、対象における主要有害下肢イベント（「ＭＡＬＥ」）のリスクを低減する方法を提供する。まず、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与し、次いでスタチンをその対象に投与する。この対象は、末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）を有する。治療後、対象は、ＭＡＬＥのリスクが低減する。
【０５３９】
実施例３９
本実施例は、対象における主要有害心血管イベント（「ＭＡＣＥ」）のリスクを低減する方法を提供する。まず、非スタチンＬＤＬ−Ｃ低下剤を対象に投与し、次いでスタチンをその対象に投与する。この対象は、ＰＡＤを有する。治療後、対象は、ＭＡＣＥのリスクが低減する。
【０５４０】
実施例４０
本実施例は、心血管イベントのリスクを低減する方法を提供する。まず、第１の療法を対象に提供し、この第１の療法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む。また、第２の療法を対象に提供し、この第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。この対象は、１１．８ｍｇ／ｄＬ〜４０ｍｇ／ｄＬのＬｐ（ａ）レベルを有する。
【０５４１】
実施例４１
本実施例は、対象における主要血管イベントのリスクを低減する方法を提供する。（ａ）最近のＭＩ、（ｂ）複数のＭＩ既往または（ｃ）多枝疾患の少なくとも１つを有する対象を識別する。次いで、第１の療法を対象に提供し、この第１の療法は、非ＰＣＳＫ９  ＬＤＬ−Ｃ低下療法を含む。次いで、第２の療法を対象に提供し、この第２の療法は、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む。これにより、対象が主要血管イベントを有するリスクが低減される。
【０５４２】
実施例４２
本実施例は、冠動脈アテローム性硬化症を処置する方法を提供する。７０ｍｇ／ｄＬ超のＬＤＬ−Ｃレベルを有する対象を識別する。ＬＤＬ−Ｃレベルを４０ｍｇ／ｄＬ以下、または３０ｍｇ／ｄＬ以下、または２０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させるのに十分な量および十分な時間で抗ＰＣＳＫ９中和抗体を対象に投与する。
【０５４３】
参照による組み込み
特許、特許出願、論文、テキストブックなどを含む、本明細書に引用されているすべての参考文献およびその中に引用されている参考文献は、それらが依然として組み込まれていない限り、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる参考文献において提供される定義または用語が、本明細書において提供される用語および考察と異なる限り、本用語および定義が優先される。
【０５４４】
均等物
前述の本明細書は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。前述の説明および実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施形態を詳細に説明し、本発明者らによって考えられた最良の形態を記載するものである。しかし、前述の内容がいかに詳細に記載されていたとしても、本発明は、多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲およびその均等物に従って本発明が解釈されるべきであることが理解されるであろう。
【図１】
2019533715.tif 000047
【図２】
2019533715.tif 000048
【図３】
2019533715.tif 000049
【図４Ａ】
2019533715.tif 000050
【図４Ｂ】
2019533715.tif 000051
【図４Ｃ】
2019533715.tif 000052
【図４Ｄ】
2019533715.tif 000053
【図５】
2019533715.tif 000054
【図６】
2019533715.tif 000055
【図７】
2019533715.tif 000056
【図８】
2019533715.tif 000057
【図９】
2019533715.tif 000058
【図１０】
2019533715.tif 000059
【図１１】
2019533715.tif 000060
【図１２】
2019533715.tif 000061
【図１３】
2019533715.tif 000062
【図１４Ａ】
2019533715.tif 000063
【図１４Ｂ１】
2019533715.tif 000064
【図１４Ｂ２】
2019533715.tif 000065
【図１４Ｂ３】
2019533715.tif 000066
【図１４Ｂ４】
2019533715.tif 000067
【図１５】
2019533715.tif 000068
【図１６Ａ】
2019533715.tif 000069
【図１６Ｂ】
2019533715.tif 000070
【図１７】
2019533715.tif 000071
【図１８】
2019533715.tif 000072
【図１９】
2019533715.tif 000073
【図２０】
2019533715.tif 000074
【図２１】
2019533715.tif 000075
【図２２】
2019533715.tif 000076
【図２３】
2019533715.tif 000077
【図２４ａ】
2019533715.tif 000078
【図２４ｂ】
2019533715.tif 000079
【図２５ａ】
2019533715.tif 000080
【図２５ｂ】
2019533715.tif 000081
【図２６】
2019533715.tif 000082
【図２７】
2019533715.tif 000083
【図２８】
2019533715.tif 000084
【図２９】
2019533715.tif 000085
【図３０】
2019533715.tif 000086
【図３１】
2019533715.tif 000087
【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４Ａ】
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【図５４Ｂ】
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【図５５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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