(57)【要約】本発明は、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムを提供し、中性子捕捉治療システム、およびβアミロイド沈着プラークと特異的に結合できる１０Ｂが含まれる化合物を含み、中性子捕捉治療装置が発生した中性子ビームが１０Ｂ元素上に照射する時に発生したエネルギーは、βアミロイド沈着プラークの構造を破壊することができて、その有益な効果は、βアミロイド沈着プラークを標的かつ効果的に破壊することである。
2019513493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性子捕捉治療装置、および、１０Ｂが含まれる化合物を含み、
前記１０Ｂが含まれる化合物は、βアミロイド沈着プラークと特異的に結合することができ、かつ、前記中性子捕捉治療装置が発生した中性子ビームが前記１０Ｂが含まれる化合物に作用した後に発生したエネルギーは、前記１０Ｂが含まれる化合物と特異的に結合するβアミロイド沈着プラークを破壊することを特徴とする、
βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム。
【請求項２】
前記中性子捕捉治療装置は、中性子源、ビーム成形体およびコリメータを含み、
前記中性子源は、中性子ビームを発生するために用いられ、
前記ビーム成形体は、前記中性子源の後部に位置し、かつ、前記中性子源が発生したより広いエネルギースペクトルを有する中性子ビーム中の高速中性子を超熱中性子に調整し、
前記コリメータは、前記超熱中性子を収束させることを特徴とする、
請求項１に記載のβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム。
【請求項３】
前記中性子源は、加速器中性子源または原子炉中性子源を含むことを特徴とする、
請求項２に記載のβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム。
【請求項４】
前記ビーム成形体は、反射体、減速体、熱中性子吸収体および放射線シールドを含み、
前記反射体は、前記減速体を囲み、前記ビーム成形体外へ拡散した中性子を前記減速体に戻すために用いられ、
前記減速体は、高速中性子を超熱中性子に減速するために用いられ、
前記熱中性子吸収体は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、
前記放射線シールドは、リークした中性子と光子をシールドし、非照射領域の正常な組織線量を低減させるために用いられることを特徴とする、
請求項２に記載のβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム。
【請求項５】
前記１０Ｂが含まれる化合物の構造式は以下のとおりであり、
【化１】
2019513493.tif 000010
このうち、Ｒはフェニルボロン酸基であり、かつ、前記フェニルボロン酸基中のホウ素は１０Ｂであることを特徴とする、
請求項１に記載のβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム。
【請求項６】
前記構造式ＩにおけるＲ基は、ボロン酸基の置換位置に従ってＲ１およびＲ２に分けられ、このうち、Ｒ１基は以下のとおりであり、
【化２】
2019513493.tif 000011
Ｒ２基は以下のとおりであり、
【化３】
2019513493.tif 000012
前記１０Ｂが含まれる化合物中の置換基ＲがＲ１である時に、前記１０Ｂが含まれる化合物は化合物Ｉであり、前記１０Ｂが含まれる化合物中の置換基ＲがＲ２である時に、前記１０Ｂが含まれる化合物は化合物ＩＩであることを特徴とする、
請求項５に記載のβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム。
【請求項７】
前記βアミロイド沈着プラークは、Ａβ４２を含むことを特徴とする、
請求項１に記載のβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中性子捕捉治療システム、特にβアミロイドを除去するための中性子捕捉治療システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、潜伏性、進行性、および不可逆性の脳疾患であり、６５歳以上の人々に発症率が高い。現在のＡＤの治療目標は、症状を緩和または遅延させると共に、身体機能および能力を維持することである。軽度から中程度までのＡＤの治療薬物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル、リフランズミンおよびガランタミンが含まれる。ドネペジルも、中程度から重度までのＡＤの治療に用いられ、単独でまたはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストメイジンガングと組み合わせて使用される。これらの神経伝達物質調節薬は一時的に症状を改善できるが、患者は依然として認知能力の漸進的な低下、および精神病、不穏、うつ病、および睡眠障害を経験する可能性がある。
【０００３】
１９８４年に、科学者は初めてＡＤ患者の髄膜血管壁からＡβアミノ酸配列を精製かつ測定し、その基本構造にいずれも４０または４２個のアミノ酸ペプチドを含み、総称してβアミロイドと呼ばれ、ヒト脳脊髄液および血漿において、Ａβ１−４０はそれぞれＡβ１−４２より１０倍および１．５倍高く、Ａβ１−４２はより強い毒性を有し、かつより蓄積しやすく、それにより、Ａβ沈殿のコアを形成し、神経毒性作用を引き起こす。Ａβカスケード理論は、ＡＤ患者がＡＰＰおよびＰＳ遺伝子の突然変異による多くのＡβまたは高凝集能力のＡβ１−４２が脳組織内に蓄積し、周囲のシナプスおよびニューロンに対して毒性作用があり、最終的にニューロン細胞死を引き起こし、Ａβ異常分泌および過剰産生によりＡＤの他の病理学的変化を引き起こすため、それはＡＤの病因の中核である。
現在、ＡＤ治療のための新薬の開発の主な焦点は、Ａβ凝集阻害およびＡβクリアランスである。Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂは、ＡβのＮ−末端エピトープに結合されたモノクローナル抗体である。Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂは低重合繊維状Ａβに結合することができ、それにより、ミクログリアが誘導した食細胞はプラークを除去することを引き起こす。この前、軽度から中程度までのＡＤ患者を治療したステージＩＩＩ臨床試験が失敗し、現在進行中のステージＩＩＩ臨床試験は初期段階のＡＤ患者に対処する。最新の結果は、Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂが脳脊髄液中のtauタンパク質レベルを顕著に低下させたが、脳脊髄液Ａβレベルを顕著に低下させなかったことを示す。
【０００４】
Ａｄｕｃａｎｕｍａｂは凝集Ａβ形態のみを標的とするモノクローナル抗体である。該抗体が血液脳関門を通過する能力が弱いが、それが血漿中での半減期が顕著に延長されるため、Ａｄｕｃａｎｕｍａｂは脳内に蓄積することが出来る。ステージＩｂ試験の初期データは、ＡｄｕｃａｎｕｍａｂがＡβ沈着を顕著に低減させることを示した。２０１５年アルツハイマー病協会国際会議で発表された最新のＰＲＩＭＥデータは、Ａｄｕｃａｎｕｍａｂの中間用量で１年間治療した後に、認知能力の低下を顕著に低減させず、かつ副作用率は比較的高かったことを示す。
中性子捕捉治療技術は、標的性が高く、効果が高く、かつ正常組織への傷害が比較的小さい治療技術であり、現在、βアミロイド沈着プラークを効果的に低減または除去する方法は見出されず、中性子捕捉治療技術をアルツハイマー病の治療過程に適用した研究は報告されない。
【発明の概要】
【０００５】
βアミロイド沈着プラークを効果的に低減または除去するために、本発明は、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムを提供し、中性子捕捉治療装置および１０Ｂが含まれる化合物を含み、１０Ｂが含まれる化合物はβアミロイド沈着プラークと特異的に結合することができ、かつ前記中性子捕捉治療装置が発生した中性子ビームが１０Ｂが含まれる化合物に作用した後に発生したエネルギーは、１０Ｂが含まれる化合物と特異的に結合するβアミロイド沈着プラークを破壊する。
【０００６】
１０Ｂ元素は熱中性子への捕捉断面積が比較的大きく、かつ人体の主な元素Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓは熱中性子への捕捉断面積が小さく、１０Ｂが含まれる化合物は熱中性子で照射された後に反応式Ｉに示すように反応し、その発生したエネルギーは、１０Ｂが含まれる化合物と特異的に結合する物質を破壊する。
【０００７】
【数１】
2019513493.tif 000003
この性質によれば、１０Ｂが含まれる化合物を服用している人に中性子線を照射する時に、超熱中性子ビームは体内組織を介して熱中性子に減速され、かつ１０Ｂが含まれる化合物によって吸収され、１０Ｂを含まない化合物の組織に損傷を与えない。１０Ｂが含まれる化合物は、βアミロイド沈着プラークと特異的に結合することができるため、中性子線でそれを照射する時に、熱中性子および１０Ｂが含まれる化合物が発生したエネルギーは、１０Ｂが含まれる化合物周囲のβアミロイド沈着プラークの構造を破壊し、βアミロイド沈着プラークを低減または排除する。
【０００８】
好ましくは、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムにおいて、前記中性子捕捉治療装置は、中性子源、ビーム成形体およびコリメータを含み、このうち前記中性子源は、中性子ビームを発生するために用いられ、前記ビーム成形体は、前記中性子源の後部に位置し、かつ前記中性子源が発生したより広いエネルギースペクトルを有する中性子ビーム中の高速中性子を超熱中性子に調整し、前記コリメータは、前記超熱中性子を収束させる。
【０００９】
好ましくは、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムにおいて、前記中性子源は、加速器中性子源または原子炉中性子源を含む。
好ましくは、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムにおいて、前記ビーム成形体は、反射体、減速体、熱中性子吸収体および放射線シールドを含み、前記反射体は、前記減速体を囲み、ビーム成形体外へ拡散した中性子を前記減速体に戻すために用いられ、前記減速体は、高速中性子を超熱中性子に減速するために用いられ、前記熱中性子吸収体は熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、前記放射線シールドは、リークした中性子と光子をシールドし、非照射領域の正常な組織線量を低減させるために用いられる。
【００１０】
中性子捕捉治療システムにおける中性子捕捉治療装置は、中性子源を含み、中性子源は、中性子を発生させるために用いられ、中性子発生原理によれば、加速器中性子源および原子炉中性子源に分けられる。中性子捕捉治療装置は、さらに、ビーム成形体およびコリメータを含み、中性子源が発生した中性子スペクトルの分布が広いため、これらの中性子はその異なるエネルギー範囲に応じて高速中性子、超熱中性子および熱中性子に分けられ、このうち、高速中性子エネルギー領域は４０ｋｅＶより大きく、超熱中性子エネルギー領域は０．５ｅＶ〜４０ｋｅＶであり、熱中性子エネルギー領域は０．５ｅＶ未満である。１０Ｂが含まれる化合物は熱中性子への捕捉断面積が大きいが、実際の操作では、中性子ビームが１０Ｂが含まれる化合物に到達する過程中に他の物質で減速され、したがって、実際の適用において常に超熱中性子ビームを選択して１０Ｂが含まれる化合物を照射する。ビーム成形体はまた、反射体および減速体を含み、減速体の作用は、中性子源が発生した高速中性子をエネルギー領域が超熱中性子エネルギー領域内の中性子に減速させることであり、減速体の材料は、Ａｌ２Ｏ３、ＢａＦ２、ＣａＦ２、ＣＦ２、ＰｂＦ２、ＰｂＦ４、およびＤ２Ｏのうちの１つまたは複数で組み合わせることができ、また上記減速体の材料に、６Ｌｉ含有のＬｉＦまたはＬｉ２ＣＯ３などのリチウム含有の物質を添加した後に組み合わせることができる。反射体は減速体の周囲に位置し、一般的には、中性子反射能力が強い材料で製造され、例えばＰｂまたはＮｉのうちの少なくとも１つの材料であり、その作用は周囲へ拡散した中性子を戻すことにより、中性子ビームの強度を増加させることである。コリメータは前記減速体の後部に位置し、前記コリメータは前記中性子ビームを収束させて治療をより正確にするために用いられる。
【００１１】
好ましくは、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムにおいて、前記１０Ｂが含まれる化合物の構造式は以下のとおりであり、
【００１２】
【化１】
2019513493.tif 000004
このうち、Ｒはフェニルボロン酸基であり、かつ前記フェニルボロン酸基中のホウ素は１０Ｂである。
【００１３】
構造式に示すように１０Ｂが含まれる化合物はβアミロイド沈着プラークと特異的に結合することができ、かつ該種類の化合物は、血液脳関門を貫通することができる。
好ましくは、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムにおいて、前記構造式ＩにおけるＲ基は、ボロン酸基の置換位置に従ってＲ１およびＲ２に分けられ、このうち、Ｒ１基は以下のとおりであり、
【００１４】
【化２】
2019513493.tif 000005
Ｒ２基は以下のとおりであり、
【００１５】
【化３】
2019513493.tif 000006
前記１０Ｂが含まれる化合物中の置換基ＲがＲ１である時に、前記１０Ｂが含まれる化合物は化合物Ｉであり、前記１０Ｂが含まれる化合物中の置換基ＲがＲ２である時に、前記１０Ｂが含まれる化合物は化合物ＩＩである。
【００１６】
好ましくは、βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムにおいて、前記βアミロイド沈着プラークは、Ａβ４２を含む。βアミロイド沈着プラークは、主に容易に蓄積されたＡβ４２によって高度に蓄積され、βアミロイド沈着プラークは神経毒性作用を引き起こす可能性があり、認知能力の低下を引き起こし、アルツハイマー病の症状を表す。
【００１７】
本発明の提供するβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムにおいて、前記中性子捕捉治療装置中の中性子源で中性子を発生し、中性子捕捉治療装置中のビーム成形体は、エネルギースペクトルがより広い中性子ビームを１０Ｂ元素でより大きな断面で捕捉可能な中性子ビームに調整し、中性子捕捉治療装置中のコリメータは中性子ビームを収束させて照明の精度を向上させるために用いられ、コリメータから出た中性子ビームは、βアミロイドと特異的に結合して１０Ｂ元素含有の化合物上に照射し、中性子と１０Ｂ元素の反応によって発生したエネルギーは、βアミロイド沈着プラークを破壊する。１０Ｂ元素が熱中性子への捕捉断面は、人体の基本元素が熱中性子への捕捉断面の１００倍以上であり、換言すれば、熱中性子は１０Ｂ元素に対して特異性があり、１０Ｂが含まれる化合物はまた、βアミロイド沈着プラークと特異的に結合することができ、したがって、本発明の提供するβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムは、βアミロイド沈着プラークを効果的かつ特異的に低減または除去することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１はβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムの平面概略図である。
【図２】図２はウシ血清アルブミンとＨ３１０ＢＯ３の混合溶液がそれぞれコリメータ出口の異なる位置に放射線で照射した後のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下は図面を参照して本発明をさらに説明し、当業者が明細書の文字を参照して実施できるようにする。
理解すべきことは、本文で使用される“備える”“含有”“含む”などの用語は、１つまたは複数の他の成分または他の組み合わせの存在または添加を排除しない。
【００２０】
アルツハイマー病は、高齢者および高齢者前期に発生し、進行性の認知障害および行動障害を特徴とする中枢神経系の変性疾患であり、老人斑は、アルツハイマー病の重要な病理学的特徴であり、老人斑の主成分はβアミロイド（Ａβ）であり、現在の研究は、Ａβがアルツハイマー病の病原性物質であることを明らかにし、脳におけるＡβの過剰発生および沈着は、ニューロンのシナプス機能障害を引き起こす可能性がある。
【００２１】
βアミロイド沈着プラークにおけるＡβ４２が高度凝集能力を有し、ニューロンが分泌を生成した後に、迅速に凝集することができ、可溶状態のオリゴマーを形成し、続いてさらに凝集してＡβプラークを形成して脳内に沈着し、脳内のβアミロイド沈着プラークは、軸索突然変異および炎症反応の主な原因である。したがって、いかに脳内のβアミロイド沈着プラークを低減するかは、アルツハイマー病を予防または治療するための重要な戦略である。
【００２２】
技術の進歩に伴い、中性子捕捉治療は、標的性が強く、治療効果が高く、かつ正常組織への損傷が小さい治療方法として広く研究されるが、この技術の適用は、癌の治療過程に焦点を当て、現在、このような高精度かつ治療効果が高い技術をアルツハイマー病の治療技術に適用することが発見されない。
【００２３】
中性子捕捉療法は効果的ながん治療の手段として、近年ではその適用が増加しており、そのうち、ホウ素中性子捕捉療法が最も一般的なものとなった。ホウ素中性子捕捉療法に用いられる中性子は原子炉または加速器で供給できる。本発明の実施形態は加速器ホウ素中性子捕捉療法（Accelerated-based Boron Neutron Capture Therapy）を例とし、加速器ホウ素中性子捕捉療法の基本モジュールは、一般的に荷電粒子（陽子、デューテリウム原子核など）の加速に用いられる加速器、ターゲット、熱除去システム及びビーム整形アセンブリを含み、加速後の荷電粒子が金属ターゲットと作用して中性子が生成され、必要な中性子収率とエネルギー、提供可能な加速荷電粒子のエネルギーと電流、及び金属ターゲットの物理的・化学的特性などにより、適切な原子核反応が選定され、よく検討されている原子核反応は  7  Li(p,n) 7 Be及び  9  Be(p,n) 9  Bであり、この二種類の反応はすべて吸熱反応である。二種類の原子核反応のエネルギー閾値がそれぞれ1.881MeVと2.055MeVであって、ホウ素中性子捕捉療法の理想的中性子源はkeVエネルギーレベルの熱外中性子なので、理論的には、エネルギーが閾値よりやや高い陽子によるリチウムターゲットへの衝撃で、比較的低いエネルギーの中性子が生成され、あまり多くの減速処理を要しないで臨床適用が可能になる。しかし、リチウム（Li）及びベリリウム（Be）の2種のターゲットは、閾値エネルギーの陽子と作用する断面が大きくないので、十分な中性子束を確保するために、一般的には比較的高いエネルギーを持つ陽子で原子核反応を引き起こされる。
【００２４】
理想的なターゲットには、中性子収率が高く、生成した中性子のエネルギー分布が熱外中性子エネルギー領域（後ほど詳細に説明）に近く、強い透過性のある放射線をあまり多く生成せず、安全かつ簡単で操作しやすく、耐高温性を持つなどの特性を具備するはずだが、実際にすべての要件を満たす原子核反応は見つからないので、本発明の実施形態ではリチウムで作られたターゲットを採用する。ただし、この分野の技術者がよく知っていることとして、ターゲットの材料に、上記に言及される金属材料を除くその他の金属材料を採用できる。
熱除去システムの要件は、選定された原子核反応により異なって、例えば、7Li(p,n)7Beの場合、金属ターゲット（リチウム）の低い融点と低い熱伝導率により、熱除去システムの要件は9Be(p,n)9Bより厳しくなる。本発明の実施形態では、7Li(p,n)7Beの原子核反応を採用する。
【００２５】
ホウ素中性子捕捉療法の中性子源は原子炉或いは加速器による荷電粒子とターゲットとの原子核反応によるものに係わらず、生成するのはすべて混合放射線場である。即ち、ビームは低エネルギーから高エネルギーまでの中性子及び光子を含む。深部腫瘍のホウ素中性子捕捉療法に対して、熱外中性子を除くその他の放射線の含有量が多ければ多いほど、正常組織での非選択的線量沈着の割合も大きくなるので、これらの不必要な線量を引き起こす放射線をできる限り低減する必要がある。エアビームの品質要素の他、中性子による人体における線量分布をさらに理解するために、本発明の実施形態は、人間の頭部組織の人工器官を用いて線量を算出し、そして人工器官におけるビームの品質要素を中性子ビーム設計の参考とする。後ほど詳細に説明する。 
国際原子力機関（IAEA）は臨床ホウ素中性子捕捉療法に用いられる中性子源に対して、エアビームの品質要素に関する5提案を出している。この5提案は異なる中性子源の長所と短所を比較するために利用でき、そして中性子生成経路の選定及びビーム整形体の設計をする時の参考として利用できる。この5提案は次の通りである。 
・熱外中性子束（epithermal neutron flux） > 1x109  n/cm2s
・高速中性子汚染（fast neutron contamination） < 2x10-13 Gy-cm2/n
・光子汚染（photon contamination） < 2x10-13 Gy-cm2/n
・熱中性子束と熱外中性子束との比（thermal to epithermal neutron flux ratio） < 0.05
・中性子流とフラックスとの比（epithermal neutron current to flux ratio） > 0.7
注：熱外中性子エネルギー領域は0.5eV〜40keVであり、熱中性子エネルギー領域は0.5eVより小さく、高速中性子エネルギー領域は40keVより大きい。
【００２６】
１．熱外中性子束：
中性子束と腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度と共同に臨床治療の時間が決まる。腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度が十分に高ければ、中性子束への要求が低下する。逆に、腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度が低ければ、高フラックスの熱外中性子で腫瘍に十分な線量を与える必要がある。IAEAは熱外中性子束に対して、平方センチメートル当たり1秒の熱外中性子が109 個より多いことを求めていて、既存のホウ素含有薬物にとって、このフラックスでの中性子ビームで治療時間を大体1時間以内に抑えられ、短い治療時間は、患者の位置決めと快適さに対して優れている他、腫瘍におけるホウ素含有薬物の限られた滞留時間も効果的に利用できる。
【００２７】
２．高速中性子汚染：
高速中性子は、正常組織への不必要な線量を引き起こすので、汚染とみなされて、この線量と中性子エネルギーとには、正の相関関係があるので、中性子ビームの設計において、できる限り高速中性子の含有量を減らす必要がある。高速中性子汚染は、単位熱外中性子束に伴う高速中性子の線量と定義される。IAEAは、高速中性子汚染を2x10-13 Gy-cm2/nより小さくすることを推奨している。
【００２８】
３．光子汚染（γ線汚染）：
γ線は強い透過性の放射線に属し、非選択的にビーム経路にあるすべての組織で線量沈着を引き起こすので、γ線の含有量を減らすことも中性子ビームの設計の必要条件であって、γ線汚染は、単位熱外中性子束に伴うγ線の線量と定義されて、IAEAは、γ線汚染を2 x 10 -13Gy-cm 2/nより小さくすることを推奨している。
【００２９】
４．熱中性子束と熱外中性子束との比：
熱中性子は、減衰速度が速く、透過性も弱く、人体に入った後で大部分のエネルギーが皮膚組織に沈着するので、黒色腫など皮膚腫瘍にホウ素中性子捕捉療法の中性子源として熱中性子を使用する場合以外、例えば脳腫瘍などの深部腫瘍に対して、熱中性子の含有量を減らす必要がある。IAEAは、熱中性子束と熱外中性子束との比を0.05より小さくすることを推奨している。
【００３０】
５．中性子流とフラックスとの比：
中性子流とフラックスとの比は、ビームの方向性を代表して、その比が大きいほど、ビームの前向性が優れて、高い前向性を持つ中性子ビームは中性子の発散による周辺の正常組織への線量を減らせる他、治療可能デプス及び位置決め姿勢の柔軟性を向上させることができる。IAEAは、中性子流とフラックスとの比を0.7より大きくすることを推奨している。 
人工器官を利用して組織内の線量分布を取得され、正常組織及び腫瘍の線量-デプス曲線により、人工器官におけるビーム品質要素が導き出される。以下の3つのパラメータは異なる中性子ビーム療法の治療効果の比較に利用できる。 
【００３１】
１．有効治療デプス：
腫瘍線量は最大正常組織線量のデプスと等しく、このデプスより後ろでは、腫瘍細胞が受ける線量は最大正常組織線量より小さく、つまり、ホウ素中性子捕捉上の優位性がなくなる。このパラメータは中性子ビームの透過性を示し、有効治療デプスが大きいほど、治療可能な腫瘍のデプスが深くなる。単位はcmである。
【００３２】
２．有効治療デプスの線量率：
即ち、有効治療デプスにおける腫瘍線量率であり、最大正常組織線量率とも等しい。正常組織で受け取る総線量は、与えられ得る腫瘍総線量に影響する要因であるので、このパラメータが治療時間の長さを影響し、有効治療デプスの線量率が大きいほど、腫瘍に一定の線量を与える必要な照射時間が短くなる。単位はcGy/mA-minである。
【００３３】
３．有効治療線量比：
脳表面から有効治療デプスまでに、腫瘍と正常組織とが受け取る平均線量の比は有効治療線量比と呼ばれる；平均線量は線量-デプス曲線の積分により算出できる。有効治療線量比が大きいほど、当該中性子ビームの治療効果がよくなる。 
ビーム整形体の設計における比較根拠として、IAEAによるエアビームの品質要素の5提案、及び上記の3つのパラメータの他に、本発明の実施形態では、中性子ビーム線量のパフォーマンスの優劣を評価するための以下のパラメータを利用する。 
１．照射時間≦30min（加速器で使用する陽子流は10mA） 
２．30.0RBE-Gy治療可能なデプス≧7cm 
３．最大腫瘍線量≧60.0RBE-Gy 
４．最大正常脳組織線量≦12.5RBE-Gy 
５．最大皮膚線量≦11.0RBE-Gy 
注：RBE（Relative Biological Effectiveness）は生物学的効果比であり、光子及び中性子による生物学的効果が異なるため、等価線量を算出するように、上記の線量にそれぞれ異なる組織の生物学的効果比を掛ける。 
【００３４】
図１に示すように、中性子捕捉治療システムは、中性子捕捉治療装置１００および１０Ｂが含まれる化合物２００を含み、中性子捕捉治療装置１００は、中性子源１１０、ビーム成形体１２０およびコリメータ１３０を含む。中性子源１１０は、中性子発生の異なるメカニズムに従って、加速器式中性子源と原子炉式中性子源に分けられ、広く使用されるのは加速器式中性子源であり、加速器中性子源は、加速器で加速された荷電粒子を用いて適切なターゲットＴに衝突し、原子核反応によって中性子を発生し、現在一般的に使用されるターゲットコアＴとする材料は、７Ｌｉまたは９Ｂｅを含有する物質である。
【００３５】
中性子捕捉治療の中性子源が原子炉または加速器の荷電粒子とターゲットとの核反応から由来するかにかかわらず、発生したものはいずれも混合放射場であり、すなわちビームに低エネルギーから高エネルギーの中性子を含む。これらの中性子は、それらのエネルギーに基づいて高速中性子、超熱中性子、熱中性子に分けられ、中性子捕捉治療に対して、超熱中性子に加えて、他の放射線の含量が多いほど、正常な組織の非選択的な線量沈着の割合がより大きく、したがって、これらは不要な線量をもたらす可能性がある放射を減少させるべきである。ビーム成形体は、不必要な線量を減少させ、超熱中性子ビームの効果を向上させる役割を果たす。
【００３６】
ビーム成形体１２０は、減速体１２２、減速体１２２の外に囲まれた反射体１２１、減速体１２２に隣接する熱中性子吸収体１２３を含み、減速体１２２は、混合放射場における高速中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、減速体１２２の材料は、ＬｉＦ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ａｌ２Ｏ３、ＡｌＦ３、ＣａＦ２またはＭｇＦ２のうちの少なくとも１種を含む材料で製造され、減速体１２２の材料は粉末焼結装置により、粉末焼結プロセスによって粉末または粉末成形体からブロックに変換し、反射体１２１は、周囲へ発散した中性子を戻させて超熱中性子ビームの強度を増加させ、熱中性子吸収体１２３は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられる。コリメータ１３０は、減速体１２２の後部に位置し、中性子ビームを収束させ、中性子ビームが処理プロセス中に正確な指向性を有するようにするために用いられる。放射線シールド１２４は、減速体１２２の後部に位置し、リークした中性子と光子をシールドし、非照射領域の正常な組織線量を低減させるために用いられる。
【００３７】
発明内容における前記１０Ｂが含まれる化合物２００は、βアミロイド沈着プラーク３００と結合し、βアミロイド沈着プラーク３００上の１０Ｂが含まれる化合物の濃度が最大である時に、中性子捕捉治療装置１００により発射された中性子ビームＮを用いてそれを照射し、βアミロイド沈着プラーク３００に特異的に結合する１０Ｂが含まれる化合物２００に到達する時に、その中性子ビームのエネルギーを超熱中性子エネルギー領域に位置させるように、βアミロイド沈着プラーク３００の位置に従って適切な減速体１２２を選択する。超熱中性子エネルギー領域は０．５ｅＶ〜４０ｋｅＶにあり、超熱中性子ビームが熱中性子ビームに減速された後に、１０Ｂ元素と反応して発生したエネルギーは、βアミロイド沈着プラークの構造を破壊する。本発明の実施例における前記１０Ｂが含まれる化合物は、その異なる置換基Ｒに従って化合物Ｉと化合物ＩＩに分けられる。
【００３８】
以下は、実施例によって本発明の技術的解決手段をさらに説明する。
＜実施例１＞１０Ｂが含まれる化合物の調製方法
本発明の前記１０Ｂが含まれる化合物の調製ステップは以下のとおりであり、
ステップ１、９０ｍｍｏｌの２−アセチルフランを４０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、０℃条件でその内に１０８ｍｍｏｌのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を加え、混合溶液を室温で一晩撹拌し、反応混合溶液に１−（５−ブロモ−２−フリル）エタノンを含有する。
【００３９】
酢酸エチルでステップ１における前記反応混合溶液を希釈し、かつ濾過し、濾液中の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ順に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、続いてクロマトグラフィーで分離して１−（５−ブロモ−２−フリル）エタノンを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、d、ｐｐｍ）：２．４６（３Ｈ．ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２、１０ｍＬの濃度が２Ｍである炭酸ナトリウムと１０ｍＬのジメチルエーテル（ＤＭＥ）との混合溶液に、５．３ｍｍｏｌの１−（５−ブロモ−２−フリル）エタノンおよび５．３ｍｍｏｌの４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を加え、続いて０℃条件でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を加え、反応液を８０℃条件で２４ｈ反応し、得られた反応混合溶液に１−（５−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−フリル）エタノンを含有し；
前記４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸におけるホウ素は１０Ｂである。
【００４０】
酢酸エチルでステップ２における前記反応混合溶液を希釈し、かつ濾過し、濾液中の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ順に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、続いてクロマトグラフィーで分離して１−（５−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−フリル）エタノンを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、d、ｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ．ｓ）、３．０２（６Ｈ．ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３、２．１ｍｍｏｌの１−（５−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−フリル）エタノンおよび２．１ｍｍｏｌのベンズアルデヒド誘導体が溶解されたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（５０ｍＬ、１：１）に、０℃条件で濃度が５ＭのＮａＯＨを加え、反応混合溶液を室温で８ｈ撹拌し、得られた混合溶液に化合物Ｉと化合物ＩＩを含有する。
【００４１】
化合物Ｉと化合物ＩＩを含有する混合溶液を濃度が１ＭのＨＣｌでｐＨを６に調整し、濾過し、かつ得られた固形物をクロマトグラフィーで分離し、化合物Ｉ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、d、ｐｐｍ）：  ２．９６  （６Ｈ．ｓ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．６７−７．７１（４Ｈ、ｍ）、７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８  Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
と化合物ＩＩ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、d、ｐｐｍ）：２．９３（６Ｈ．ｓ）、６．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３−７．６９（４Ｈ、ｍ）、７．７９−７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋を得る。
１０Ｂが含まれる化合物を調製する反応過程は反応式ＩＩに示すとおりであり、
【００４２】
【化４】
2019513493.tif 000007
【００４３】
＜実施例２＞１０Ｂが含まれる化合物がβアミロイドと特異的に結合する薬物の調製における適用
血液脳関門（ＢＢＢ）の存在により、ほとんどの化合物が血流を介して脳に流入しにくく、多くの薬物にとって、血液脳関門を越えることができなければ、薬物の効能の役割を果たすことはできない。一般的には、水溶性薬物は、血液脳関門を通過しにくく、脂溶性薬物は、水溶性薬物に対してより良好な透過性を有する。体内での薬物の溶解、吸収、分布および輸送は、薬物の水溶性および脂溶性、すなわち油水分配係数（ｌｏｇＰ）に関連する。油水分配係数は、ｎ−オクタノールおよび水相中の薬物の分配係数比の対数であり、ｌｏｇＰ値が大きいほど、該物質の親油性が高くなり、逆に水により溶解しやすい。
【００４４】
物質の油水分配係数（ｌｏｇＰ）の値が１〜３の間で良好である研究報道があり、前記報道中の実験により計算された本発明の実施例における前記１０Ｂが含まれる化合物の脂肪分布係数は２．９７であり、したがって、前記１０Ｂが含まれる化合物は、βアミロイド沈着プラークを除去する薬物を調製することに適用とする時に良好な血液脳関門通関性を有する。
【００４５】
本発明の実施例は、平衡解離定数ＫＤ値を用いて１０Ｂが含まれる化合物とアミロイドベータの親和性を評価し、ＫＤは平衡状態にある２つの物質の解離程度を示すことができ、ＫＤが大きいほど、解離が多く、２つの物質間の親和性が弱いことを示し、ＫＤが小さいほど、解離が少なく、２つの物質間の親和性が強いことを示す。
【００４６】
濃度が１０μＭのβアミロイド溶液を調製し、かつそれをそれぞれ異なる濃度（濃度範囲が０．１〜１０μＭ）の化合物Ｉまたは化合物ＩＩと混合し、室温で２０ｍｉｎ静置した後、その平衡解離定数ＫＤを測定かつ計算する。また既知のβアミロイドと特異的に結合できる化合物を対照サンプルと濃度が１０μＭの混合物とし、室温で２０ｍｉｎ静置した後、同様にその平衡解離定数ＫＤを測定かつ計算し、化合物Ｉの平衡解離定数は０．７９であり、化合物ＩＩの平衡解離定数は０．９であり、対照サンプルの平衡解離定数は１．５９であり、これにより、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、既知のβアミロイドと特異的に結合できる化合物と比べ、βアミロイドとの親和性がより強い。
【００４７】
このうち対照サンプルにおけるβアミロイドと特異的に結合できる化合物は、以下の構造式を有し、
【００４８】
【化５】
2019513493.tif 000008
本発明の前記１０Ｂが含まれる化合物で調製された薬物は、血液脳関門を通過してβアミロイドと特異的に結合し、かつ前記中性子捕捉治療システムに適用して前記βアミロイドをさらに除去する必要がある。本実施例により、１０Ｂが含まれる化合物は、βアミロイドと特異的に結合する薬物を調製し、かつ前記薬物が中性子捕捉治療システムにおいてβアミロイドを除去させるために用いられる。
【００４９】
＜実施例３＞中性子捕捉治療システムがβアミロイド沈着プラークを除去するシミュレーションテスト
本実施例は、ホウ酸（Ｈ３１０ＢＯ３）を用いて１０Ｂが含まれる化合物（化合物Ｉおよび化合物ＩＩを含む）を代替え、このうちホウ酸（Ｈ３１０ＢＯ３）中のホウ素は１０Ｂであり、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いてβアミロイドをシミュレーションし、ホウ酸とウシ血清アルブミンとの混合溶液を中性子捕捉治療装置が中性子ビームを発生する環境に入れ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動により中性子がウシ血清アルブミンに対する作用、およびＨ３１０ＢＯ３の存在する条件下で、中性子ビームがウシ血清アルブミンに対する作用を分析する。
【００５０】
（一）、中性子がウシ血清アルブミンに対する作用
超純水で濃度が０．０１％（ｗ／ｗ）のＢＳＡ溶液を調製し、調製された溶液を４℃条件下で保存および実験し、１ｍＬのＢＳＡ溶液を取って中性子捕捉治療装置のコリメータ出口の中心線上に置き、前記溶液からコリメータ出口までの距離は２ｃｍであり、中性子捕捉治療装置を設定してコリメータ出口での中性子強度を２．４×１０１１個／ｓになり、前記ＢＳＡ溶液が該該中性子環境で２ｈ照射し、また１ｍＬのＢＳＡ溶液を取って対照液として中性子照射を行わない。
【００５１】
中性子で２ｈ照射したＢＳＡ溶液および対照液をそれぞれクーマシーブリリアントブルーで染色し、かつＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動を行い、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを用いてそれぞれ上記サンプル液および対照液の電気泳動図におけるタンパク質バンドの色を定量し、その値はタンパク質の相対含有量を示すために用いられ、対照液中のＢＳＡ含有量を１と定義し、上記中性子照射実験条件下で、中性子で２ｈ照射した後のＢＳＡの含有量は０．８であり、その含有量は約２０％低減し、これにより、中性子ビームを含む放射線はタンパク質の含有量に影響を与えられることが分かる。
【００５２】
（二）Ｈ３１０ＢＯ３が存在する条件下において、中性子がウシ血清アルブミンへの作用
超純水を用いてＢＳＡとＨ３１０ＢＯ３の溶液を調製し、そのうち、前記溶液中に、ＢＳＡの濃度は０．０１％（ｗ／ｗ）であり、Ｈ３１０ＢＯ３の濃度は０．１８Ｍであり、調製された溶液を４℃で保存し、実験操作を行い、前記溶液からそれぞれ８部（番号はそれぞれＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈとする）を採取し、各１ｍＬの溶液に中性子捕捉療法装で照射し、それぞれ８部の溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線に置き、溶液Ａがコリメータ出口からの距離は２ｃｍであり、溶液Ｂがコリメータ出口からの距離は４ｃｍであり、溶液Ｃがコリメータ出口からの距離は６ｃｍであり、これによって類推する。コリメータ出口でビームに、中性子ビームに加えて、さらに、ガンマ線および他の放射線を含み、実際に、タンパク質に対する破壊の役割を果たすものは、主に中性子ビームであり、本実施例は、ビーム中の中性子強度を用いて前記ビームの強度を記述し、本実施例で使用される中性子強度は２．４×１０１１個／ｓであり、８部の溶液は該中性子環境中で８ｈ照射し、また前記ＢＳＡおよびＨ３１０ＢＯ３溶液から１ｍＬを取って対照溶液とし、該対称溶液は中性子で照射しない。
【００５３】
対照溶液と中性子捕捉治療装置によって発射された放射線によって照射された８部の溶液をそれぞれクーマスブライトブルーで染色し、かつＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動を行い、図6は、対照溶液と８部のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動パターンを示す。
【００５４】
図２の最初の２つのタンパク質バンドは対照溶液中のＢＳＡであり、残りはそれぞれ前記放射線で照射した後のＢＳＡであり、８部の溶液はいずれもコリメータ出口の中心線上に置き、前記中心線上に置かれた溶液中にいずれもＨ３１０ＢＯ３を含み、１０Ｂ元素は熱中性子に対する捕獲断面積が大きく、したがって、コリメータ出口からの放射線中の中性子はＨ３１０ＢＯ３を含む溶液を経た後、その中性子線量が大幅に減少され、コリメータ出口から遠いほど、そのＢＳＡが受けた中性子線量は少ない。
【００５５】
図２により、中性子で照射した８つの溶液は対照サンプルに比べ、そのタンパク質バンドの色はいずれも異なる程度に浅くなり、かつ、コリメータ出口に近いほど、その溶液内のタンパク質バンドの色が浅くなり、タンパク質含有量の減少が多く、コリメータ出口に近いほど、溶液が受けた中性子放射線量が大きいことを示し、さらに、中性子線量の大きさは溶液中のＢＳＡ含有量に影響することを示し、中性子線量が強いほど、前記中性子照射後の溶液中のＢＳＡの含有量は少ない。
Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを用いてそれぞれ対照溶液および８部の溶液に対応する電気泳動パターン中のＢＳＡタンパク質バンドの色に対して定量化し、その数値は、タンパク質の相対含有量を示し、そのうち、対照溶液中のＢＳＡ含有量を１と定義し、上記中性子照射実験の条件下で、中性子で２ｈ照射した後のＢＳＡ含有量は表１に示すとおりである。
【００５６】
表１により、中性子で照射した溶液中のＢＳＡ含有量はいずれも異なる程度に低減して、コリメータ出口から２ｃｍ箇所の溶液は、中性子強度が２．４×１０１１個／ｓの中性子で２ｈ照射した後、そのＢＳＡ含有量は５．３％のみ残されるので、Ｈ３１０ＢＯ３が存在する条件下で、中性子はＢＳＡ構造を大幅に破壊し、ＢＳＡの含有量を低減させられること示し、かつ、実験誤差の範囲では、８つの溶液は、溶液がコリメータ出口から遠いほど、そのＢＳＡの含有量は全体的に減少し、さらに、中性子線量の大きさはＢＳＡの含有量を影響することを示す。
【００５７】
表１  Ｈ３１０ＢＯ３が存在する条件下で、中性子がウシ血清アルブミンへの作用
【表１】
2019513493.tif 000009
【００５８】
本発明の提供する化合物Ｉおよび化合物ＩＩは、いずれもＨ３１０ＢＯ３と同様に熱中性子捕捉断面が大きいホウ素１０Ｂを持って、かつ該化合物はβアミロイドと特異的に結合することができ、前記化合物を、βアミロイドを含む環境に置き、前記化合物はβアミロイドの周囲に比較的高い濃度を形成することができ、続いて中性子捕捉治療装置が発射した中性子ビームを用いて前記化合物が蓄積する領域を照射し、その放出したエネルギーはβアミロイドの構造を破壊することができる。本発明の前記１０Ｂが含まれる化合物はその分子自体の性質がさらに蛍光性を有するため、前記１０Ｂが含まれる化合物は中性子捕捉治療システムにおけるベータアミロイド沈着プラークの除去に加え、体内のβアミロイド沈着プラークを検出または位置決めするために使用することもできる。前記１０Ｂが含まれる化合物は蛍光性を有するため、βアミロイド沈着プラークの除去過程において、その蛍光強度を測定することにより、ホウ素中性子捕捉治療装置の最適な照射タイミングを決定することができる。
【００５９】
前記により、１０Ｂが含まれる化合物は血液脳関門の通過能力が強く、かつβアミロイド沈着プラークと特異的に結合できる特性を有し、かつ１０Ｂが含まれる化合物中の１０Ｂ元素は非常に高い熱中性子捕捉断面を有し、したがって、前記１０Ｂが含まれる化合物は中性子捕捉治療システムにおいてβアミロイド沈着プラークを除去するために使用することができる。
【００６０】
本発明の開示するβアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システムは、上記実施例に記載された内容および図面に示された構造に限定されるものではない。本発明の基礎上にその構成要素の材料、形状および位置に対する明らかな変化、置換または改変は、いずれも本発明の保護範囲内にある。
【００６１】
本発明の開示する１０Ｂが含まれる化合物がβアミロイドと特異的に結合する薬物の調製における適用は、上記実施例に記載された内容および図面に示された構造に限定されるものではなく、１０Ｂが含まれるいずれの化合物、かつβアミロイドと特異的に結合できる物質は、いずれも本発明の保護範囲内にある。本発明の基礎上にその構成要素の材料、形状および位置に対する明らかな変化、置換または改変は、いずれも本発明の保護範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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