(57)【要約】  生分解性架橋ポリマー粒子塞栓剤およびその製造方法が記載される。粒子塞栓剤は塞栓剤として使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、
以下の構造を有する少なくとも１つの架橋剤と、
を含むポリマー粒子。
【化１】
2019533073.tif 000038
、
【化２】
2019533073.tif 000039
、
【化３】
2019533073.tif 000040
、
【化４】
2019533073.tif 000041
、
【化５】
2019533073.tif 000042
、
【化６】
2019533073.tif 000043
、または、
【化７】
2019533073.tif 000044
【請求項２】
前記ポリマー粒子は、約４０μｍ〜約１，２００μｍの直径を有する、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項３】
前記ポリマー粒子は、約７５μｍ〜約１，２００μｍの直径を有する、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項４】
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、またはメタクリルアミドである、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項５】
前記少なくとも１つのモノマーは、イオン化官能基を含む、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項６】
前記イオン化官能基は、塩基性である、請求項５に記載のポリマー粒子。
【請求項７】
前記イオン化官能基は、酸性である、請求項５に記載のポリマー粒子。
【請求項８】
前記少なくとも１つの架橋剤は、少なくとも２つの官能基を含む、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項９】
エステル、チオエステル、カーボネート、マトリックスメタロプロテイナーゼによって切断可能なペプチド、マトリックスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリックスエラスターゼにより切断可能なペプチド、およびマトリックスカテプシンによって切断可能なペプチドから選択される第２結合を含む第２架橋剤を有する、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項１０】
前記ポリマー粒子は、生分解性である、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項１１】
前記ポリマー粒子は、移植後約１週間以内に実質的に分解される、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのモノマーは、ジメチルアクリルアミドである、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのモノマーは、アクリルアミドである、請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項１４】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、以下の構造を有する少なくとも１つの架橋剤と、油中の開始剤と、を含むプレポリマー溶液を反応させること、および、
ポリマー粒子を形成すること、
を含むポリマー粒子の製造方法。
【化８】
2019533073.tif 000045
、
【化９】
2019533073.tif 000046
、
【化１０】
2019533073.tif 000047
、
【化１１】
2019533073.tif 000048
、
【化１２】
2019533073.tif 000049
、
【化１３】
2019533073.tif 000050
、または、
【化１４】
2019533073.tif 000051
【請求項１５】
前記ポリマー粒子は、約４０μｍ〜約１，２００μｍの直径を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記油は、鉱油である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記開始剤は、アゾビスイソブチロニトリルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、またはメタクリルアミドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマー粒子は、生分解性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマー粒子は、移植後約１週間以内に実質的に分解される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４０１，０９１号明細書および２０１６年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／４２８，９９０号明細書の利益を主張し、その全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
腫瘍の塞栓形成または動静脈奇形などの、体内の血管部位および体腔の閉塞のための生分解性ポリマー粒子が記載される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書に記載されるのは概して、生分解性架橋ポリマー粒子である。いくつかの実施形態では、粒子は球形または実質的に球形であり得る。したがって、本明細書に記載の粒子は、ミクロスフェアまたはポリマースフェアと呼ばれ得る。これらのポリマーは塞栓形成のために／塞栓形成において使用され得る。ポリマー粒子は、１つ以上のモノマーおよび化学的加水分解または酵素作用を受けやすい１つの架橋剤を含み得、そして／またはそれから形成され得る。
【０００４】
本明細書に記載の生分解性ポリマー粒子は、体内の血管部位、体内腔、および他の体腔を閉塞するために利用され得る。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、腫瘍の塞栓形成または動静脈奇形などの目的に使用され得る。
【０００５】
ポリマー粒子は、少なくとも１つのモノマーおよび少なくとも１つの架橋剤を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は化学的加水分解または酵素作用による分解を受けやすい可能性がある。本明細書に記載の粒子は、特定の用途に応じて様々なサイズを有し得るが、概して、約４０μｍ〜約１，２００μｍまたは約７５μｍ〜約１，２００μｍの直径を有し得る。
【０００６】
本明細書に記載のポリマー粒子を製造する方法も記載されている。これらの方法は、少なくとも１つのモノマー、化学的加水分解または酵素作用により分解を受けやすい少なくとも１つの架橋剤、および開始剤を含むプレポリマー溶液を調製することと、プレポリマー溶液を鉱油中に分散させることと、モノマーの重合によりポリマー粒子を形成することと、を含む。
【０００７】
ポリマー粒子を形成するための他の方法は、油中のプレポリマー溶液を反応させてポリマー粒子を形成することを含み得る。プレポリマー溶液は、少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマー、化学的加水分解または酵素作用による分解を受けやすい少なくとも１つの架橋剤、および開始剤を含み得る。
【０００８】
一実施形態では、ポリマー粒子は、重合に適した単一の官能基を有するモノマーから調製され得る。フリーラジカル重合に適した官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、およびメタクリルアミドを含むが、これらに限定されない。求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレートまたはマレイミド／アクリレートを含む他の重合方法を利用し得る。モノマーの選択は、得られる粒子の所望の機械的性質および分解生成物の生物学的影響を最小にすることによって支配され得る。
【０００９】
いくつかの実施形態では、使用されるモノマーは、塩基性であるイオン化官能基（例えば、アミン、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせ）を含み得る。塩基性のアミン基は、アミンのｐＫａよりも低いｐＨでプロトン化され、アミンのｐＫａよりも高いｐＨで脱プロトン化され得る。他の実施形態では、モノマーは、酸性であるイオン化官能基（例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせ）を含み得る。酸基は、酸のｐＫａよりも高いｐＨで脱プロトン化され、酸のｐＫａよりも低いｐＨでプロトン化され得る。
【００１０】
一実施形態では、少なくとも１つの架橋剤は、重合に適した少なくとも２つの官能基と、破損および／または切断を受けやすい少なくとも１つの結合と、を含み得る。この破損および／または切断は、ポリマー粒子に生分解性を付与する可能性がある。生理的環境において破損を受けやすい結合としては、エステル、チオエステル、カルバメート、無水物、ホスホエステル、ペプチドおよびカーボネートを含む加水分解を受けやすい結合を含む。１つのみでは不可能で分解速度の制御を複数の架橋剤を利用することにより可能とし得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１０に含まれるサンプルの採点スコアを示す。（５）実験開始時から粒子数、輪郭、または量に変化がない、（３）多数の粒子が依然として見えるが粒子の輪郭がかすんでいる、（１）粒子がほとんど見えない、（０）サンプル中に粒子が観察されない。異なる架橋剤の比較の結果を図１に示す。結果は、分解速度が使用される架橋剤の構造に依存され得ることを示す。
【図２】同じ架橋剤および濃度を有する２つの異なる種類のモノマーの関数としての３７℃での粒子分解時間をグラフで示す。
【図３】架橋剤の量の関数としての３７℃での粒子分解時間をグラフで示す。
【図４】実施例１１からの高速液体クロマトグラフィーの結果を示す。
【図５】血漿における全身濃度の医薬品の経時的な溶出を示す。
【図６】血漿における全身濃度の医薬品の経時的な溶出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に記載されているのは、一般にポリマー材料製の粒子である。ポリマー材料は、１つ以上のモノマーと１つ以上の架橋剤との反応生成物であり得る。モノマーは、重合に適した単一の官能基を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は加水分解または酵素作用を受けやすい可能性がある。粒子は、本明細書では、ミクロ粒子、ミクロスフェアなどと呼ばれ得る。粒子は、約４０μｍ〜約１，２００μｍ、または約７５μｍ〜約１，２００μｍの直径を有し得る。粒子はまた、針またはカテーテルなどの医療装置を介した送達を容易にするために圧縮性および／または耐久性であり得る。粒子は、一旦送達されると生分解性でもあり得る。
【００１３】
粒子は、プレポリマー溶液などの混合物から形成され得る。プレポリマー溶液は、（ｉ）重合に適した単一の官能基を含む１つ以上のモノマー、および（ｉｉ）１つ以上の架橋剤を含み得る。いくつかの実施形態では、重合開始剤を利用し得る。
【００１４】
いくつかの実施形態では、モノマー（１または複数）および／または架橋剤（１または複数）の一方が固体である場合、溶媒を塞栓剤として使用するための粒子の調製に利用し得る。液体モノマーおよび架橋剤が利用される場合、溶媒は必要とされないかもしれないが、それでもなお望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、液体モノマーおよび架橋剤を使用するときでさえ、溶媒を依然として使用し得る。溶媒は、モノマー、モノマー混合物、および／または架橋剤を溶解または実質的に溶解することができる任意の液体を含み得る。所望のモノマー（１または複数）、架橋剤（１または複数）、および／または重合開始剤を溶解する任意の水性または有機溶媒を使用し得る。一実施形態では、溶媒は水であり得る。他の実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、またはジメチルスルホキシドであり得る。一実施形態では、有機溶媒を使用する場合、ジメチルスルホキシドを分散体に使用し得る。他の実施形態では、有機溶媒を使用する場合、水性媒体を分散体に使用することができる。さらに、溶質、例えば塩化ナトリウムは、重合速度を上げるために溶媒に添加され得る。溶媒濃度は、溶液の、約１０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗであり得る。
【００１５】
記載されたポリマー粒子を調製するために任意の種類の架橋化学を利用し得る。いくつかの実施形態では、例えば、限定されないが、求核試薬／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核試薬／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレートもしくはマレイミド／アクリレートなどの架橋化学、またはフリーラジカル重合を使用し得る。例示的な一実施形態では、フリーラジカル重合を使用し得る。そのため、フリーラジカル重合を用いる場合、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、メタクリルアミド、およびビニルなどの単一のエチレン性不飽和基を有するモノマーを使用し得る。
【００１６】
所望の粒子を可能にする任意の量のモノマーを使用し得る。溶媒のモノマー濃度は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約１００％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗであり得る。
【００１７】
モノマーは、ポリマー粒子または粒子塞栓剤に所望の化学的および／または機械的性質を付与することに基づいて選択され得る。所望であれば、荷電していない反応性部分を粒子塞栓剤に導入し得る。例えば、ヒドロキシル基は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせの添加により粒子塞栓剤に導入され得る。あるいは、荷電していない比較的非反応性の部分を粒子塞栓剤に導入し得る。例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、メチルメタクリレート、ジメチルアクリルアミド、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを添加し得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、モノマーは、グリセロールモノメタクリレートおよびジメチルアクリルアミドであり得る。溶媒中のグリセロールモノメタクリレートの濃度は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、１００％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約２５であり得る。
【００１９】
溶媒中のジメチルアクリルアミドの濃度は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約１００％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗであり得る。
【００２０】
一実施形態では、ポリマー粒子は、重合に適した単一の官能基を有するモノマーから調製され得る。官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、およびメタクリルアミドなどのフリーラジカル重合に適したものが挙げられる。他の重合スキームは、限定されないが、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレートまたはマレイミド／アクリレートを含み得る。モノマーの選択は、得られる粒子の所望の機械的性質および分解生成物の生物学的影響を最小にすることによって支配される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、モノマーは、塩基性であるイオン化官能基（例えば、アミン、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせ）をさらに含有し得る。アミン基は、アミンのｐＫａよりも低いｐＨでプロトン化され、アミンのｐＫａよりも高いｐＨで脱プロトン化され得る。他の実施形態では、モノマーは、酸性であるイオン化官能基（例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせ）をさらに含有し得る。酸基は、酸のｐＫａよりも高いｐＨで脱プロトン化され、酸のｐＫａよりも低いｐＨでプロトン化され得る。
【００２２】
正に荷電した薬物の結合が望まれる場合、負に荷電した部分を有するモノマー、例えば、カルボン酸、または他の酸性部分を粒子塞栓剤に重合し得る。酸性のイオン化エチレン性不飽和モノマーは、限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの塩を含み得る。一方、負に荷電した薬物の結合が望まれる場合、正に荷電した部分を有するモノマー、例えば、アミン、または他の塩基性部分を粒子に含み得る。塩基性のイオン化エチレン性不飽和モノマーは、限定されないが、２−アミノエチルメタクリレート、３−アミノプロピルメタクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの塩を含み得る。
【００２３】
いくつかの実施形態では、負に帯電したモノマーは、３−スルホプロピルアクリレート、カリウム塩および３−スルホプロピルアクリレートであり得る。溶媒中の３−スルホプロピルアクリレート、カリウム塩および３−スルホプロピルアクリレートの濃度は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約１００％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗであり得る。
【００２４】
モノマー選択におけるさらなる要因は、宿主からの無視できる応答を引き出すための粒子塞栓剤の分解生成物に対する要望であり得る。他の実施形態では、宿主から実質的に応答を引き出さないことが粒子の分解生成物についての要望があり得る。
【００２５】
架橋剤は、２つ以上の重合性基を含み得、モノマー鎖を互いに結合し得、そして固体粒子の形成を可能にし得る。生分解性は、生理的環境において分解を受けやすい結合を有する架橋剤を利用することによって塞栓粒子に付与し得る。ｉｎ  ｖｉｖｏで時間が経つと、結合は破壊される可能性があり、ポリマー鎖はもはや互いに結合しなくなる可能性がある。モノマーの賢明な選択は、拡散して宿主によって除去される水溶性分解生成物の形成を可能にし得る。エステル、チオエステル、カルバメート、無水物、ホスホエステル、ペプチド、およびカーボネートなどの加水分解を受けやすい結合を生分解生成物に使用し得る。
【００２６】
一実施形態では、１つ以上の架橋剤は、重合に適した少なくとも２つの官能基と、破損および／または切断を受けやすい少なくとも１つの結合と、を含み得る。この破損および／または切断は、ポリマー粒子に生分解性を付与する可能性がある。生理的環境において破損を受けやすい結合としては、エステル、チオエステル、カルバメート、無水物、ホスホエステル、ペプチドおよびカーボネートを含む加水分解を受けやすい結合を含む。１つのみでは不可能である分解速度の制御を複数の架橋剤を利用することにより可能とし得る。
【００２７】
他の実施形態では、ポリマーは、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、マトリックスメタロプロテイナーゼによって切断可能なペプチド、マトリックスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリックスエラスターゼにより切断可能なペプチド、およびマトリックスカテプシンによって切断可能なペプチドから選択される第２結合を含む第２架橋剤を含み得る。
【００２８】
さらに他の実施形態では、ポリマーは、それぞれ同じまたは異なる結合を含む第３、第４、第５またはそれ以上の架橋剤を含み得る。
【００２９】
溶媒中の架橋剤の濃度は、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗであり得る。当業者は、既に論じた溶媒中の量に基づいて最終濃度を計算する方法を理解している。
【００３０】
他の実施形態では、溶媒中の架橋剤の濃度は、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約４．０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗであり得る。当業者は、既に論じた溶媒中の量に基づいて最終濃度を計算する方法を理解している。
【００３１】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化１】
2019533073.tif 000002
（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５であり、および／またはｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、もしくは１８である。一実施形態では、ｍは１であり、ｎは３である。）
【００３２】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化２】
2019533073.tif 000003
（式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、一実施形態では、ｐは４である。別の実施形態では、ｐは１である。）
【００３３】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化３】
2019533073.tif 000004
（式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５であり、および／またはｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５である。一実施形態では、ｑは０であり、ｒは０である。）
【００３４】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化４】
2019533073.tif 000005
（式中、ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一実施形態では、ｓは２である。）
【００３５】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化５】
2019533073.tif 000006
（式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５であり、および／またはｕは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５である。一実施形態では、ｔは０であり、ｕは０である。）
【００３６】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化６】
2019533073.tif 000007
（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一実施形態では、ｖは５である。別の実施形態では、ｖは１である。）
【００３７】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化７】
2019533073.tif 000008
（式中、ｗは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一実施形態では、ｗは５である。）
【００３８】
一実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化８】
2019533073.tif 000009
、
【化９】
2019533073.tif 000010
、
【化１０】
2019533073.tif 000011
、
【化１１】
2019533073.tif 000012
、
【化１２】
2019533073.tif 000013
、
【化１３】
2019533073.tif 000014
、または
【化１４】
2019533073.tif 000015
【００３９】
いくつかの実施形態では、架橋剤は、テトラエステル、テトラチオールエステルまたはジチオールエステルであり得る。他の実施形態では、架橋剤はカーボネート架橋剤であり得る。グリシジル系架橋剤は、ビス−グリシジルアミノアルコールであり得る。
【００４０】
プレポリマー溶液は、還元酸化、放射線照射、熱、または本分野において既知の任意の他の方法によって重合され得る。プレポリマー溶液の放射線架橋は、適切な開始剤を含む紫外線もしくは可視光、または開始剤を含まない電離放射線（例えば電子線またはガンマ線）を用いて達成し得る。架橋は、加熱ウェルなどの熱源を使用して溶液を従来通り加熱することによるか、またはプレポリマー溶液への赤外光の適用のいずれかによる熱の適用によって達成し得る。モノマー（１または複数）および架橋剤（１または複数）のフリーラジカル重合は、反応を開始するために開始剤を必要とし得る。一実施形態では、架橋方法は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または他の水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩）を利用する。他の架橋剤は、アゾビスイソブチロニトリルを含む、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、およびそれらの組み合わせを含み得る。一実施形態では、開始剤は、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの濃度のＡＩＢＮである。
【００４１】
ポリマー粒子は、少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマー、分解を受けやすい少なくとも１つの架橋剤、および油中の開始剤を含むプレポリマー溶液を反応させることを含む方法によって製造または形成され得る。
【００４２】
プレポリマー溶液は、モノマー（１または複数）、架橋剤（１または複数）、および任意に開始剤（１または複数）を溶媒に溶解することによって調製され得る。粒子塞栓剤はエマルジョン重合によって調製され得る。モノマー溶液のための非溶媒、典型的には鉱油は超音波処理されて閉じ込められた酸素を除去する。鉱油および界面活性剤を反応容器に添加する。オーバーヘッドスターラーを反応容器に入れる。次いで反応容器を密封し、真空下で脱気し、そしてアルゴンのような不活性ガスでスパージする。
【００４３】
別の実施形態では、粒子は、モノマー（１または複数）、架橋剤（１または複数）、および開始剤（１または複数）を溶媒に溶解することによる乳化重合によって調製される。モノマー溶液のための非溶媒、典型的にはモノマー溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、またはジメチルスルホキシドである場合、鉱油が、界面活性剤と共に反応容器に添加される。オーバーヘッドスターラーを反応容器に入れる。次いで反応容器を密封しそして閉じ込められた酸素を除去するために混合しつつアルゴンでスパージした。モノマー溶液を反応容器に添加し、そこで撹拌して重合溶液の小滴を鉱油中に懸濁させる。重合は室温で一晩進行させる。
【００４４】
撹拌速度は粒子サイズに影響を与え、撹拌速度が速いほど小さい粒子が生じる。撹拌速度は、所望の直径を有する粒子を製造するために、約１００ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ、約３００ｒｐｍ、約４００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ、約７００ｒｐｍ、約８００ｒｐｍ、約９００ｒｐｍ、約１，０００ｒｐｍ、約１，１００ｒｐｍ、約１，２００ｒｐｍ、約１，３００ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ〜約１，２００ｒｐｍ、約４００ｒｐｍ〜約１，０００ｒｐｍ、少なくとも約１００ｒｐｍ、少なくとも約２００ｒｐｍ、最大約１，３００ｒｐｍまたは最大約１，２００ｒｐｍであり得る。
【００４５】
本明細書に記載のポリマー粒子は、概してまたは実質的に球形の形状を有し得る。実質的に球形または球形の粒子は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１，０００μｍ、約１，１００μｍ、約１，２００μｍ、約１，３００μｍ、約１，４００μｍ、約１，５００μｍ、約１，６００μｍ、約５０μｍ〜約１，５００μｍ、約１００μｍ〜約１，０００μｍ、約７５μｍ〜約１，２００μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約８０μｍ、最大約１，５００μｍ、または最大約１，２００μｍの直径を有し得る。いくつかの実施形態では、直径は、約４０μｍ〜約１，２００μｍ、約４０μｍ〜約６０μｍ、約１０μｍ〜約５０μｍ、または約７５μｍ〜約１，２００μｍであり得る。
【００４６】
ポリマー粒子は、カテーテルまたは他の送達装置を通して注入した後でもそれらの直径を保持し得る。言い換えれば、ポリマー粒子は、送達中にバラバラになったり、さもなくば割れたりしない。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、搬送後その直径の約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約９９％超、約９８％超、約９７％超、約９６％超、約９５％超、約９０％超、約９０％〜約１００％を保持し得る。
【００４７】
ポリマー粒子はまた、特徴的な円形度を有するか、または実質的に円形の相対形状を有し得る。この特性は、円形度に基づいて領域の形状を記述または定義する。本明細書に記載されるポリマー粒子は、約０．８、０．９、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、約０．８超、約０．９超、または約０．９５超の欠けた円形度を有し得る。一実施形態では、ポリマー粒子の円形度は約０．９超である。
【００４８】
ポリマー粒子は、カテーテルまたは他の送達装置を通して注入した後でもそれらの円形度を保持し得る。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、送達後その円形度の約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約９９％超、約９８％超、約９７％超、約９６％超、約９５％超、約９０％超、約９０％〜約１００％を保持し得る。
【００４９】
所望の弾力性を有する粒子を製造するのに必要な限り重合を進行させ得る。重合を、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、約１０時間、約１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約６時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約２４時間、約１時間〜約９６時間、約１２時間〜約７２時間、または少なくとも約６時間進行させ得る。
【００５０】
重合は、所望の弾力性および／または反応時間を有する粒子を製造するための温度で行い得る。重合は、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１０℃〜約１００℃、約１０℃〜約３０℃、少なくとも約２０℃、最大約１００℃、またはおよそ室温で行われ得る。一実施形態では、重合は室温で起こる。
【００５１】
重合が完了した後、ポリマー粒子を洗浄して、溶質、鉱油、未反応モノマー（１または複数）、および／または未結合オリゴマーを除去する。任意の溶媒を利用し得るが、水溶液を用いて加水分解を受けやすい結合を有する粒子を洗浄する場合には注意が必要である。洗浄液は、限定されないが、アセトン、アルコール、水および界面活性剤、水、食塩水、緩衝食塩水、ならびに食塩水および界面活性剤を含み得る。
【００５２】
任意に、その後、洗浄されたポリマー粒子を染色して、マイクロカテーテルに注入する前に可視化し得る。染浴は炭酸ナトリウムと所望の染料を水に溶解することによって作られ得る。粒子塞栓剤を染浴に加えて撹拌する。染色工程の後、未結合の染料は洗浄により除去される。染色および洗浄の後、粒子をバイアルまたはシリンジに包装し、そして滅菌し得る。
【００５３】
粒子塞栓剤の調製後、それらは、医師による調製中の可視化を可能にするために任意に染色され得る。粒子塞栓剤に共有結合する反応性染料のファミリーからの染料のいずれも使用し得る。染料は、限定されないが、リアクティブブルー２１、リアクティブオレンジ７８、リアクティブイエロー１５、リアクティブブルーＮｏ．１９、リアクティブブルーＮｏ．４、Ｃ．Ｉ．リアクティブレッド１１、Ｃ．Ｉ．リアクティブイエロー８６、Ｃ．Ｉ．リアクティブブルー１６３、Ｃ．Ｉ．リアクティブレッド１８０、Ｃ．Ｉ．リアクティブブラック５、Ｃ．Ｉ．リアクティブオレンジ７８、Ｃ．Ｉ．リアクティブイエロー１５、Ｃ．Ｉ．リアクティブブルーＮｏ．１９、Ｃ．Ｉ．リアクティブブルー２１、ＦＤＡパート７３、サブパートＤによって使用が承認されている任意の着色添加剤、または粒子塞栓剤のポリマーマトリックスに不可逆的に結合する任意の染料を含み得る。
【００５４】
本明細書に記載のポリマー粒子またはミクロスフェアが上記の反応性染料のいずれとも十分に結合しない場合、アミンを含有するモノマーを所望の着色を達成する量でモノマー溶液に添加し得る。適切なアミン含有モノマーの例は、アミノプロピルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルアクリレート、アミノエチルアクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの塩を含む。最終生成物中のアミン含有モノマーの濃度は、約１％ｗ／ｗ以下であり得る。
【００５５】
別の実施形態では、反応中心を１つだけ含有するモノクロロトリアジン染料およびモノビニルスルホン染料などの単官能反応染料を、求核官能基を含有するモノマーと不可逆的に反応させて重合性染料モノマーを形成し得る。染料モノマーを合成するために利用することができる単官能反応染料は、限定されないが、Ｃ．Ｉ．リアクティブオレンジ７８、Ｃ．Ｉ．リアクティブイエロー１５、Ｃ．Ｉ．リアクティブブルーＮｏ．１９、および／またはＣ．Ｉ．リアクティブレッド１８０を含み得る。モノマーは、限定されないが、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−アミノエチルメタクリレート、および３−アミノプロピルメタクリレートを含み得る。染料モノマーの合成は概して、高温のアルカリ性条件下で行われる。染料モノマーは、カラムクロマトグラフィーを用いて未反応モノマーおよび染料から分離され得る。染料モノマーは、重合後に追加の染色手順なしにミクロスフェアが着色されるように、様々な組み合わせおよび比率でプレポリマー溶液に添加され得る。
【００５６】
本明細書に記載の粒子は、ポリマーを実質的に分解させることなく滅菌し得る。滅菌後、ポリマーの少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％が無傷のままであり得る。一実施形態では、滅菌方法はオートクレーブ滅菌であり得、投与前に利用され得る。
【００５７】
最終ポリマー粒子調製物は、カテーテル、マイクロカテーテル、針、または他の同様の送達装置を介して塞栓形成部位に送達され得る。放射線不透過性造影剤は、シリンジ内で粒子調製物と十分に混合され、血流がインターベンショナルイメージング（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ）技術によってその部位から閉塞されていると判断されるまでカテーテルを通して注入され得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、粒子が経時的に分解することが望ましい場合がある。言い換えれば、粒子は分解性および／または生分解性であり得る。そのような実施形態では、粒子は、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１週間、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１年、約２年、約５年、または約１０年後、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、または約１％未満にまで無傷のままで分解し得る。一実施形態では、粒子は約１ヶ月未満の間に実質的に分解され得る。別の実施形態では、粒子は約６ヶ月未満の間に実質的に分解され得る。いくつかの実施形態では、粒子は約１週間以内に実質的に分解され得る。他の実施形態では、粒子は約６ヶ月以内に実質的に分解され得る。いくつかの実施形態では、分解は移植後に起こり得る。他の実施形態では、粒子は移植の約１週間以内に実質的に分解され得る。他の実施形態では、粒子は移植の約１週間以内に実質的に分解され得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、分解性は、適切なおよび／または適切な酵素を用いて加速され得る。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、粒子の分解を加速することができる酵素と一緒に注入され得る。他の実施形態では、酵素は、離れた時間に埋め込まれた粒子の部位に送達され得、そしてその時点で分解を加速し得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、最終ポリマー粒子中の架橋剤の割合が大きいほど、分解に長い時間がかかる。さらに、粒径が大きいほど、分解は長くなる。したがって、最も長い分解時間を有する粒子は、最大濃度の架橋剤および最大直径を有するものである。これら２つの特性は、必要に応じて分解時間を調整するために変え得る。
【００６１】
本明細書に記載のポリマー粒子は、圧縮可能であるが、バラバラになったり断片化したりしないように十分に耐久性であり得る。マイクロカテーテルを介した送達中に、粒子の円形度または直径に実質的な変化は生じない。言い換えれば、マイクロカテーテルを介して送達した後、本明細書に記載のポリマー粒子は、送達後、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％超、または約１００％無傷のままである。
【００６２】
さらに、いくつかの実施形態では、粒子は組織に付着することができ、および／または組織との摩擦によって定位置に留まり得る。他の実施形態では、粒子は、血液自体の流れおよび圧力によって定位置に保持されている血管内の栓として作用し得る。さらに他の実施形態では、粒子は、特定の作用部位で粒子を凝集させるのを助けるために互いに付着するのに十分に凝集性であり得る。
【００６３】
記載されるポリマー粒子は、マイクロカテーテルまたは他の適切な送達装置を通して遠隔組織に送達され得、または針を通して局所組織に注入され得る。ポリマー粒子は、体内の血管部位および腔を閉塞するために使用され得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、腫瘍（例えば、過血管形成腫瘍）または動静脈奇形の塞栓形成のために構成され得る。いくつかの実施形態では、過血管形成腫瘍および／または動静脈奇形を示す患者を選択し得る。マイクロカテーテルは、腫瘍または奇形の位置まで案内され得る。本明細書に記載のポリマー粒子をその部位に注入してそれを安定化させ、それによって患者の状態を治療し得る。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ポリマー粒子はむき出し（ｂａｒｅ）である。他の実施形態では、ポリマー粒子に医薬品を担持し得る。医薬品は、限定されないが、イリノテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはそれらの組み合わせを含み得る。ポリマー粒子への医薬品の担持は、現場または現場外で起こり得る。医薬品の濃度は、当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態では、医薬品の濃度は、０〜１０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、または９０％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、１ｍＬのミクロスフェアサンプルに、３７．５ｍｇのドキソルビシンを担持して、１日目に２４．５ｍｇ（６５％）を溶出し得る。いくつかの実施形態では、１ｍＬのミクロスフェアサンプルに、５０ｍｇのイリノテカンを担持して、１日目に４５ｍｇ（９５％）超を溶出し得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、医薬薬剤は、初日に溶出した、５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、約０〜１０％、約５％〜１５％、約１０％〜２０％、約１５％〜２５％、約２０％〜３０％、約２５％〜３５％、約３０％〜４０％、約３５％〜４５％、約４０％〜５０％、約４５％〜５５％、約５０％〜６０％、約５５％〜６５％、約６０％〜７０％、約６５％〜７５％、約７０％〜８０％、約７５％〜８５％、約８０％〜９０％、約８５％〜９５％、または約９０％〜１００％であり得る。いくつかの実施形態では、この溶出は移植後である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、医薬品は、送達後、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間、少なくとも約２４時間、約１時間超、約２時間超、約３時間超、約４時間超、約５時間超、約６時間超、約７時間超、約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、約２０時間超、約２１時間超、約２２時間超、約２３時間超、または約２４時間超で、その最高全身濃度を有し得る。
【００６８】
（実施例）
（実施例１）
生分解性架橋剤
【化１５】
2019533073.tif 000016
２−（メタクリルオキシ）エチルオキサリルモノクロリド、３の合成：オーブン乾燥した１００ｍＬの三口丸底フラスコをアルゴン下でパージした。フラスコに撹拌棒および添加漏斗を取り付けた。フラスコに塩化オキサリル（１、２０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）を連続して加えた。添加漏斗に、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）（２、１６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、反応物にＨＥＭＡを滴下した。添加終了後、反応物を氷浴中で１時間撹拌し続けた。フラスコを氷浴から引き出し、１時間撹拌し続けた。完了させるために、ロータリーエバポレーターでＤＣＭおよび塩化オキサリルを除去した。これから湿気を避けてください。生成物は緑がかった液体である。それはシリカＴＬＣプレート上を移動せず、そして強いＵＶ吸収を有する。
【００６９】
４の合成：オーブン乾燥した５０ｍＬの三口丸底フラスコをアルゴン下でパージした。反応フラスコに、２−（メタクリルオキシ）エチルオキサリルモノクロリド（３、１２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（２５．４ｍＬ）を加えた。フラスコにピリジン（５．０８ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジオール（１．８８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。処理するために、白色沈殿物を濾別することから始めた。次いで濾液を５％クエン酸（５０ｍＬ×２）で洗浄した。次いでＤＣＭ画分を飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を濃い黄色がかった液体として得た。フラッシュカラム分離（順相、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）の後、生成物を透明な液体として得た。
【００７０】
（実施例２）
生分解性架橋剤
【化１６】
2019533073.tif 000017
６−（メタクリロイルアミノ）ヘキサン酸、６の合成：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−アミノヘキサン酸（５、８．４５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を蒸留水（１３ｍＬ）に溶解した。フラスコを氷浴中で冷却した。この溶液に、塩化メタクリロイル（６．２６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴下した後、２時間撹拌した。完了させるために、反応物をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）で洗浄した。水性画分を保持し、水層のｐＨを１Ｍ塩酸で２．０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機画分を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで結晶化して生成物を透明結晶として得た（４．６５ｇ、３６．５％）。
【００７１】
６−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］ヘキサノイルクロリド、７の合成：三口丸底フラスコをアルゴン下でパージした。次いで、フラスコに６−（メタクリロイルアミノ）ヘキサン酸（６、２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。次いで、塩化チオニル（４．５０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液に滴下した。混合物を１時間撹拌した。溶媒、塩化チオニル、および副生成物を減圧下で除去して、生成物を黄色がかった液体として得た。
【００７２】
Ｎ−（５−イソシアナトペンチル）−２−メチル−２−プロペンアミド、８の合成：撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴン下でパージした。このフラスコに、アジ化ナトリウム（０．７７４ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）、Ａｄｏｇｅｎ  ４６４（０．０１１ｍＬ）、および蒸留水（２５．１ｍＬ）を連続して加えた。フラスコを氷浴中で冷却した。この水溶液に、トルエン（２５．１ｍＬ）および６−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］ヘキサノイルクロリド（７、２．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を４５分間撹拌し、その後水層を除去した。有機画分を蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色した。Ｎａ２ＳＯ４および活性炭を濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を透明な液体として得た（０．７３ｇ）。
【００７３】
アリル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート、１１の合成：撹拌棒を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（９、５０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびアリルアルコール（１０、２０４ｍＬ、３ｍｏｌ）を加えた。この混合物に硫酸（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で一晩撹拌した。内容物を室温に冷却し、蒸留水（２００ｍＬ）に注いだ。水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。続いて有機画分を蒸留水（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（２００ｍＬ、続いて１５０ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を活性炭で脱色し、そしてフェノチアジン（２８ｍｇ）で安定化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（順相、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、生成物を油状液体として得た（４３．８ｇ、７０．８％）。
【００７４】
カルバメート架橋剤、１２の合成：フェノチアジン（０．７ｍｇ）、Ｎ−（５−イソシアナトペンチル）−２−メチル−２−プロペンアミド（８、７３０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６００μＬ）を撹拌棒を備えたオーブン乾燥した三口丸底フラスコに添加した。トルエン（６ｍＬ）中のアリル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（１１、７４０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を油浴に入れ、一晩還流した。反応終了時に溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムで分離して生成物を白色固体として得た（４７０ｍｇ）。
【００７５】
（実施例３）
生分解性架橋剤
【化１７】
2019533073.tif 000018
シュウ酸ジエステル架橋剤、１５の合成：シュウ酸（１３、５．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（［Ｂｍｉｍ］Ｂｒ）（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェノール（１２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を撹拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。内容物を９０℃で１５分間撹拌しながら溶融した。グリシジルメタクリレート（１４、１７．０４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を９０℃で１時間撹拌した。４−（４−ニトロベンジル）ピリジンによる薄層クロマトグラフィー染色は、エポキシドの完全消費を示した。反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁し、水（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ×２）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を集めそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。合計１２．７ｇの精製生成物が透明な液体として得られた。
【００７６】
（実施例４）
生分解性架橋剤
【化１８】
2019533073.tif 000019
【化１９】
2019533073.tif 000020
１，３−ジイソシアナトプロパン、１７の合成：撹拌棒を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、トルエン（１０９ｍＬ）および二塩化グルタリル（１６、８．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フラスコを氷浴中で冷却した。次いで、Ａｄｏｇｅｎ  ４６４（５２μＬ）を加えた。別の三角フラスコにおいて、アジ化ナトリウム（３．６２ｇ、５５．６５ｍｍｏｌ）を蒸留水（１０９ｍＬ）に溶解した。次いでアジ化ナトリウム溶液を氷浴上で冷却した反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで５００ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れた。水層を排水し、トルエン画分を蒸留水（１００ｍＬ×１）で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に有機画分をブフナー漏斗で濾過し、濾液を約８０グラムのトルエンが除去されるまでロータリーエバポレーターに入れた。ジイソシアネートをトルエン中の溶液として保ちそして冷蔵庫に保存した。
【００７７】
ジカルバメート架橋剤、１８の合成：トルエン中の約３５．１％（ｗｔ％）のジイソシアナトプロパン、１７からなる溶液を上記のように調製した。撹拌棒を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、アルゴン下で、ジイソシアナトプロパン溶液（１７、１．２ｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸アリル（１１、３．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、トルエン（５４．１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．４４ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を油浴に入れ、加熱還流した。２時間の反応後、一定分量のジイソシアナトプロパン溶液（１７、１ｇ）を反応に添加した。２．５時間の反応後、別の一定分量のジイソシアナトプロパン溶液（１７、１ｇ）を添加した。反応物を一晩還流した。室温に冷却した後、反応物を５％クエン酸（５０ｍＬ×１）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×１）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、生成物を白色の固形物として得た（４．６２ｇ）。
【００７８】
（実施例５）
生分解性架橋剤
【化２０】
2019533073.tif 000021
シュウ酸ジエステル架橋剤、２０の合成：滴下漏斗および撹拌棒を備えた１リットルの三口丸底フラスコに、１−フェニル−３−ブテン−１−オール（１９、２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３４０ｍＬ）を加えた。この溶液にピリジン（７ｍＬ、８６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フラスコを氷浴中で冷却した。滴下漏斗に、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）および塩化オキサリル（０．５８ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。塩化オキサリル溶液をフラスコに５０分かけて滴下した。４０分間撹拌した後、さらに塩化オキサリル（０．５８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに５０分間撹拌した後、それを氷浴から引き出した。完了させるために、沈殿物を濾別した。溶液を約３０ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）をフラスコに加えて残渣を溶解した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸溶液（１００ｍＬ×１）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、生成物を黄色油状物として得た。
【００７９】
（実施例６）
生分解性架橋剤
【化２１】
2019533073.tif 000022
ジカルバメート架橋剤、２３の合成：アルゴン下で、撹拌棒および還流冷却器を備えたオーブン乾燥された２Ｌの三口丸底フラスコにヘキサメチレンジイソシアネート（２２、１９．１ｍＬ、０．１１９ｍｏｌ）、トルエン（７６０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（３６．５ｍＬ、０．２６２ｍｏｌ）を添加した。Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）メタクリルアミド（２１、５０．７ｇ、０．２８６ｍｏｌ）および２５．４ｍｇのヒドロキノンをフラスコに添加した。激しく撹拌し、全てが溶解するまで撹拌した。フラスコを１１０℃の油浴または加熱マントルに入れ、一晩加熱還流した。完了させるために、トルエン画分を５％クエン酸（２００ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ×１）で洗浄した。トルエン画分を重量差を考慮したフラスコに注ぎ入れ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。画分をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、最終生成物を白色の固形物として得た。
【００８０】
（実施例７）
生分解性架橋剤
【化２２】
2019533073.tif 000023
ヘキサ（エチレングリコール）ジチオールアセテート、２５の合成：アルゴン下の１００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加し、続いて、ヘキサエチレングリコールジ−ｐ−トルエンスルホネート（２４、６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（７．２５ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１６９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で９０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（１２５ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）を用いて精製し、３．０７ｇのヘキサ（エチレングリコール）ジチオールアセテートを透明な液体として得た。収率７６％、ｍ／ｚ  ４２１．１  ［Ｍ＋Ｎａ］。
【００８１】
ヘキサ（エチレングリコール）ジチオール、２６の合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、ヘキサ（エチレングリコール）ジチオールアセテート（２５、３．０７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０％塩酸（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを冷却器に接続し、反応混合物を３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した後、粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（５０ｍＬ×３）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／アセトン）を用いて精製し、１．５０ｇのヘキサ（エチレングリコール）ジチオールを得た。収率６２％。
【００８２】
ヘキサ（エチレングリコール）ジチオールメタクリレート、２７の合成：アルゴン下の１００ｍＬの三口丸底フラスコに、５０ｍＬの無水ジクロロメタンを添加し、続いてヘキサ（エチレングリコール）ジチオール（２６、１．５０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷上で３０分間冷却した。反応混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびメタクリル酸（１．６ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を１５分間撹拌し、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを加えた。ヨウ素スプレーを用いる薄層クロマトグラフィーによりジチオールが完全に消費されたことが示されるまで、反応物を０℃で３時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で抽出して、過剰のメタクリル酸を除去した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を５０ｍＬの酢酸エチル／ジクロロメタン（３：７）中に再構成し、そして１０ｇのシリカに通した。シリカを１００ｍＬの酢酸エチル／ジクロロメタン（３：７）でさらに洗浄した。洗浄液を合わせて真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル）を用いて精製し、１．８５ｇのヘキサ（エチレングリコール）ジチオールメタクリレートを透明な液体として得た。収率８６％、ｍ／ｚ  ４７３．２  ［Ｍ＋Ｎａ］、１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＩＭＥＴＨＹＬ  ＳＵＬＦＯＸＩＤＥ−ｄ）：  δ  １．９１５  （６Ｈ），  ３．０８  （４Ｈ），  ３．５１  （１６Ｈ），  ３．５３  （４Ｈ），  ５．７５  （２Ｈ），  ６．０３５  （２Ｈ）。
【００８３】
（実施例８）
粒子の調製
鉱油（３００ｍＬ）を、オーバーヘッド撹拌素子および７０℃に維持された加熱素子を備えた密閉ジャケット付き反応容器に添加した。混合しながら容器をアルゴンで少なくとも４時間スパージした。１．５ｇのジメチルアクリルアミド、１．５ｇのグリセロールモノメタクリレート、４．６ｇの３−スルホプロピルアクリレート、０．３５ｇのアゾビスイソブチロニトリル、および実施例１〜７で調製した５．５ｇの架橋剤を２５．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解することによってプレポリマー溶液を調製した。溶解したら、溶液をアルゴンで５分間スパージした。アゾビスイソブチロニトリル（０．４０ｇ）を反応容器に添加し、そしてオーバーヘッド撹拌を３００ｒｐｍに上げた。約１０分後、一定分量のＳＰＡＮ（登録商標）８０（０．８ｍＬ）を鉱油に加えて混合した。プレポリマー溶液を反応容器に添加し、得られた懸濁液を１時間重合させた後、加熱を止めた。得られた溶液を反応容器中で一晩混合した。
【００８４】
（実施例９）
粒子の精製
重合が完了した後、一定分量のヘキサンを反応容器に加え、ポリマー粒子を洗浄して、残った鉱油を除去した。粒子を溶液から分離し、一定分量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。ヘキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて、新しい部分の溶液による洗浄を繰り返した。得られた混合物をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。
【００８５】
粒子は、ふるい分け法を用いてサイズによって分離された。ふるいは、最大サイズ（上）から最小サイズ（底）まで積み重ねられた。ふるい振盪機をふるい分け処理を助けるために利用した。粒子を一定分量のＰＢＳと共にトップシーブ上に置いた。全ての粒子が選別されたら、それらを収集し、それらのサイズに従って瓶に入れた。
【００８６】
ふるいにかけた後、粒子はそれらの貯蔵寿命を延ばすために脱水された。混合しながら、粒子を一連の段階的なアセトン／水混合物に入れた。少なくとも２４時間、粒子を７５％〜１００％アセトンの範囲の溶媒混合物に懸濁した。その後、粒子を凍結乾燥し、包装し、そして滅菌した。
【００８７】
（実施例１０）
粒子の分解
異なるモノマー、架橋剤および試薬濃度で調製された粒子のサンプルをＰＢＳに入れ、３７℃で保存して分解時間を測定した。視覚分析は、粒子の色および透明度、粒子の輪郭を見る能力、および見える粒子の数を含んだ。サンプルの評価スケールは、（５）実験開始時から粒子数、輪郭、または量に変化がない、（３）多数の粒子が見えるが粒子の輪郭がかすんでいる、（１）粒子がほとんど見えない、（０）サンプル中に粒子が観察されない、を含んだ。異なる架橋剤の比較の結果を図１に示す。結果は、分解速度が使用される架橋剤の構造に依存され得ることを示す。
【００８８】
図２は、同じ架橋剤を有する２つの異なる種類のモノマーおよび濃度の関数としての３７℃での分解時間をグラフで示す。示されるように、分解は使用されるモノマーの種類に依存し得る。使用されるモノマー（１または複数）および架橋剤（１または複数）の選択は、必要に応じて分解時間を調整するために変えることができる２つの特性である。
【００８９】
図３は、架橋剤の量の関数としての３７℃での分解時間をグラフで示す。示されるように、架橋剤の割合が高いほど分解速度は遅くなる。この特徴はまた必要に応じて分解時間を調整するために変え得る。
【００９０】
（実施例１１）
粒子からの医薬品のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験のために、薬物を直径約４００±１００ミクロンのミクロスフェアの１ｍＬのサンプルに担持した。一定分量のミクロスフェアに、水中の３７．５ｍｇのドキソルビシンまたはクエン酸緩衝液中の５０ｍｇのイリノテカンを担持した。サンプルを１８時間インキュベートした。Ｓｏｔａｘ  ＵＳＰ  ４溶解装置でサンプルから薬物を溶出した。サンプルを漸増時間間隔で採取し、そして高速液体クロマトグラフィーにより分析した。ピーク面積を記録した（図４）。溶出した薬物のパーセントおよび濃度を各時間間隔について計算した。３７．５ｍｇのドキソルビシンを担持した１ｍＬのミクロスフェアサンプルは、初日に２４．５ｍｇ（６５％）を溶出し、そして、５０ｍｇのイリノテカンを担持したサンプルは、初日に４５ｍｇ（９５％）超を溶出した。
【００９１】
（実施例１２）
粒子からの医薬品のｉｎ  ｖｉｖｏ溶出
塞栓形成前および塞栓形成後２０、４０、６０、１２０および１８０分に医薬品の全身濃度を測定するために血液サンプルを採取した。遠心分離により血漿を調製し、分析するまでサンプルを−８０℃で凍結した。ＡＢＳｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ  Ｔｒａｐ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムと組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣシステムを使用して、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって定量を行った。クロマトグラフィー分離は、２５℃でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、２．７μｍ）、ならびにＡ：アセトニトリル中０．１％ギ酸およびＢ：０．１％のギ酸水溶液からなる移動相を使用して行った。血漿サンプルを、５０ｐｐｂの内部標準を含有する３倍過剰（ｖ／ｖ）のアセトニトリルで沈殿させた。ボルテックスし、４℃、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、各サンプルの上清を０．１％のギ酸水溶液で希釈した。希釈したサンプルを２０μＬ注入した。較正曲線は、各薬剤の分析範囲にわたってブランク血漿をスパイクすることによって作成した。血漿中経時的な各薬剤の全身濃度を図５および６に示す。
【００９２】
（実施例１３）
粒子の調製
鉱油（５００ｍＬ）を、オーバーヘッド撹拌素子および７４℃に維持された加熱素子を備えた密閉ジャケット付き反応容器に添加した。混合しながら容器をアルゴンで少なくとも４時間スパージした。０．５ｇのジメチルアクリルアミド、２．７５ｇのグリセロールモノメタクリレート、４．９ｇの３−スルホプロピルアクリレート、０．３５ｇのアゾビスイソブチロニトリル、および実施例１〜７で調製した５．２５ｇの架橋剤を２５．０ｇのジメチルスルホキシドに溶解することによってプレポリマー溶液を調製した。溶解したら、溶液をアルゴンで５分間スパージした。所望ならば、一定分量のＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００（０．２ｍＬ）を製剤に添加して混合し得る。アゾビスイソブチロニトリル（０．５０ｇ）を反応容器に添加し、そしてオーバーヘッド撹拌を３２５ｒｐｍに高めた。約２分後、一定分量のＳＰＡＮ（登録商標）８０（２．５ｍＬ）を鉱油に加えて混合した。プレポリマー溶液を反応容器に添加し、得られた懸濁液を１時間重合させた後、加熱を止めた。得られた溶液を反応容器中で一晩混合した。
【００９３】
（実施例１４）
粒子の洗浄
重合が完了した後、一定分量のヘキサンを反応容器に加え、ポリマー粒子を洗浄して、残った鉱油を除去した。粒子を溶液から分離し、新しい部分の溶液で洗浄することを繰り返した。粒子をもう一度溶液から分離し、一定分量のイソプロピルアルコールで洗浄した。溶液をデカントした後、粒子をイソプロピルアルコールとリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の混合物で洗浄した。得られた混合物を７０％イソプロピルアルコールで３回洗浄した。
【００９４】
粒子は、ふるい分け法を用いてサイズによって分離された。ふるいは、最大サイズ（上）から最小サイズ（底）まで積み重ねられた。ふるい振盪機をふるい分け処理を助けるために利用した。粒子を一定分量の７０％イソプロピルアルコールと共にトップシーブ上に置いた。全ての粒子が選別されたら、それらを収集し、それらのサイズに従って瓶に入れた。
【００９５】
ふるいにかけた後、粒子はそれらの貯蔵寿命を延ばすために脱水された。混合しながら、粒子を一連の段階的なアセトン／水混合物に入れた。少なくとも２４時間、粒子を７５％〜１００％アセトンの範囲の溶媒混合物に懸濁した。その後、粒子を凍結乾燥し、包装し、そして滅菌した。
【００９６】
前述の開示は例示的な実施形態である。本明細書に開示された装置、技術および方法は、本開示の実施において十分に機能する代表的な実施形態を説明することを当業者は理解するはずである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示された特定の実施形態に多くの変更を加えることができ、それでも本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができる。
【００９７】
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、そうでないと示さない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【００９８】
本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、本発明を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。本明細書における範囲の列挙は、その範囲内の各別個の値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにするためのものであり、さもなくば特許請求される本発明の範囲を制限するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００９９】
本開示は、代替物および「および／または」のみを指す定義を支持するが、特許請求の範囲における用語「または」の使用は、代替物のみを指すように明示的に示されていない限り、または代替物が相互に排他的である場合を除き、「および／または」を意味するために使用される。
【０１００】
本明細書で開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループ内の他のメンバーまた本明細書に記載されている他の要素と任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が生じた場合、本明細書は本明細書では修正された群を含有し、それにより添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の書面による説明を満たすとみなされる。
【０１０１】
本発明の実施形態を実施するために本発明者らが知っている最良の形態を含む本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。もちろん、これらの実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外にも本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、全ての可能な変形例における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【０１０２】
本明細書で開示された特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時または補正で加えられたかにかかわらず、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていない要素、工程または成分を排除する。「から本質的になる」という移行用語は、特定の材料または工程、および基本的かつ新規な特性（１または複数）に重大な影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求された発明の実施形態は、本質的にまたは明示的にここで説明され、本明細書で可能にされる。
【０１０３】
さらに、本明細書に開示された本発明の実施形態は本発明の原理の例示であることが理解されるべきである。使用され得る他の改変も本発明の範囲内である。したがって、限定ではなく例として、本発明の代替構成を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
【０１０４】
（付記）
（付記１）
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、
以下の構造を有する少なくとも１つの架橋剤と、
を含むポリマー粒子。
【化２３】
2019533073.tif 000024
、
【化２４】
2019533073.tif 000025
、
【化２５】
2019533073.tif 000026
、
【化２６】
2019533073.tif 000027
、
【化２７】
2019533073.tif 000028
、
【化２８】
2019533073.tif 000029
、または、
【化２９】
2019533073.tif 000030
【０１０５】
（付記２）
前記ポリマー粒子は、約４０μｍ〜約１，２００μｍの直径を有する、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１０６】
（付記３）
前記ポリマー粒子は、約７５μｍ〜約１，２００μｍの直径を有する、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１０７】
（付記４）
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、またはメタクリルアミドである、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１０８】
（付記５）
前記少なくとも１つのモノマーは、イオン化官能基を含む、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１０９】
（付記６）
前記イオン化官能基は、塩基性である、付記５に記載のポリマー粒子。
【０１１０】
（付記７）
前記イオン化官能基は、酸性である、付記５に記載のポリマー粒子。
【０１１１】
（付記８）
前記少なくとも１つの架橋剤は、少なくとも２つの官能基を含む、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１１２】
（付記９）
エステル、チオエステル、カーボネート、マトリックスメタロプロテイナーゼによって切断可能なペプチド、マトリックスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリックスエラスターゼにより切断可能なペプチド、およびマトリックスカテプシンによって切断可能なペプチドから選択される第２結合を含む第２架橋剤を有する、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１１３】
（付記１０）
前記ポリマー粒子は、生分解性である、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１１４】
（付記１１）
前記ポリマー粒子は、移植後約１週間以内に実質的に分解される、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１１５】
（付記１２）
前記少なくとも１つのモノマーは、ジメチルアクリルアミドである、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１１６】
（付記１３）
前記少なくとも１つのモノマーは、アクリルアミドである、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１１７】
（付記１４）
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、以下の構造を有する少なくとも１つの架橋剤と、油中の開始剤と、を含むプレポリマー溶液を反応させること、および、
ポリマー粒子を形成すること、
を含むポリマー粒子の製造方法。
【化３０】
2019533073.tif 000031
、
【化３１】
2019533073.tif 000032
、
【化３２】
2019533073.tif 000033
、
【化３３】
2019533073.tif 000034
、
【化３４】
2019533073.tif 000035
、
【化３５】
2019533073.tif 000036
、または、
【化３６】
2019533073.tif 000037
【０１１８】
（付記１５）
前記ポリマー粒子は、約４０μｍ〜約１，２００μｍの直径を有する、付記１４に記載の方法。
【０１１９】
（付記１６）
前記油は、鉱油である、付記１４に記載の方法。
【０１２０】
（付記１７）
前記開始剤は、アゾビスイソブチロニトリルである、付記１４に記載の方法。
【０１２１】
（付記１８）
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、またはメタクリルアミドである、付記１４に記載の方法。
【０１２２】
（付記１９）
前記ポリマー粒子は、生分解性である、付記１４に記載の方法。
【０１２３】
（付記２０）
前記ポリマー粒子は、移植後約１週間以内に実質的に分解される、付記１４に記載の方法。
【図１】
2019533073.tif 000052
【図２】
2019533073.tif 000053
【図３】
2019533073.tif 000054
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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