(57)【要約】ニューロペプチドＳ受容体アゴニストが提供される。ＮＰＳアゴニストには、ニューロペプチドＳ受容体に対して親和性および活性を示すペプチド模倣類似体が含まれる。分子は、約物乱用、ナルコレプシー、不眠症、肥満、認知低下、痴呆、アルツハイマー病、パニック障害、全般性不安、ＰＴＳＤ、恐怖症、統合失調症などのニューロペプチドＳ受容体の調節によって媒介される障害、症候群および状態の治療での使用と、薬物中毒、摂食障害および賭博などの認知行動療法における任意の種類の休止プログラム中の支持療法として有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩのうちの１つのニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニストまたは医薬的に許容されるその塩。
【化１】
2019513704.tif 000037
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルシクロアルキル、ベンズアミド、多環式複素環、または分岐もしくは非分岐のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ２−Ｃ４アリールアルケニルから選択され；またはＲ１とＲ２は、結合してフェニルを形成し；ただし、Ｒ１とＲ２は、両方ともＨではなく；
Ｒ３は、Ｈまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された複素環アルキル、Ｃ１−Ｃ３アミドアルキル、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された架橋二環式環系、環状イミド、またはＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ただし、Ｒ１がベンズアミドである場合、Ｒ４は１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環でないか、またはＲ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１’は、フェニルであり；
Ｒ２’は、ベンジルであり；
Ａ、Ａ’およびＡ”は、−ＮＨ−または−Ｏ−から独立して選択され、ただし、Ａ、Ａ’およびＡ”のうち少なくとも１つは、−Ｏ−であり；
Ｒ４’は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環である）
【請求項２】
前記ニューロペプチドＳ受容体は、式Ｉにより表される化合物から選択される、請求項１に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニストまたは医薬的に許容されるその塩。
【化２】
2019513704.tif 000038
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルシクロアルキル、ベンズアミド、多環式複素環、または分岐もしくは非分岐のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ２−Ｃ４アリールアルケニルから選択され；またはＲ１とＲ２は、結合してフェニルを形成し；ただし、Ｒ１とＲ２は、両方ともＨではなく；
Ｒ３は、Ｈ、ベンジルまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された複素環アルキル、Ｃ１−Ｃ３アミドアルキル、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された架橋二環式環系、環状イミド、またはＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ただし、Ｒ１がベンズアミドである場合、Ｒ４は１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環でないか、またはＲ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはベンジルである）
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシまたはフェネチルであり；
Ｒ２が、ベンジルであり；
Ｒ４が、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環であり、
Ｒ３とＲ５が、Ｈである、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ２が、ベンジルである、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項５】
Ｒ１が、ベンズアミドであり；
Ｒ２が、ベンジルであり；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ３アミドアルキルであり、
Ｒ５が、Ｈまたはベンジルである、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項６】
Ｒ４が、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項５に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項７】
Ｒ１が、ベンズアミドであり；
Ｒ２が、ベンジルであり；
Ｒ４が、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環であり、
Ｒ５が、メチルである、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈまたはフェネチルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アリールアルケニルであり；
Ｒ４が、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環である、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキルシクロアルキルまたは分岐もしくは非分岐のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、ベンジルであり；
Ｒ４が、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環であり；
Ｒ３とＲ５が、Ｈである、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたはイソペンチルである、請求項９に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェネチルであり；
Ｒ２が、ベンジルであり
Ｒ３が、Ｈまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４が、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された複素環アルキル、または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された架橋二環式環系である、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項１２】
いずれのアリールまたはヘテロ環基もさらに置換されていない、請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項１３】
以下の構造の請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【化３】
2019513704.tif 000039
【請求項１４】
以下の構造の請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【化４】
2019513704.tif 000040
【請求項１５】
以下の構造の請求項２に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【化５】
2019513704.tif 000041
【請求項１６】
前記ニューロペプチドＳ受容体は、式ＩＩにより表される化合物から選択される、請求項１に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニストまたは医薬的に許容されるその塩。
【化６】
2019513704.tif 000042
（式中、Ｒ１’は、フェニルであり；
Ｒ２’は、ベンジルであり；
Ａ、Ａ’およびＡ”は、−ＮＨ−または−Ｏ−から独立して選択され、ただし、Ａ、Ａ’およびＡ”のうち少なくとも１つは、−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、ベンジルまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４’は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環である）
【請求項１７】
式ＩＩのＲ４’が、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環である、請求項１６に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト。
【請求項１８】
請求項１に記載のニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニストと医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ニューロペプチドＳ受容体活性の調節が治療上有益である状態または障害を有するまたは前記状態または障害に感受性である対象を治療するための方法であって、
前記状態または障害を有するまたは前記状態または障害に感受性である対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
治療有効量の第２の治療上有効な薬剤を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ニューロペプチドＳ受容体活性の調節が治療上有益である前記状態または前記障害が、薬物乱用、ナルコレプシー、不眠症、肥満、認知低下、痴呆、アルツハイマー病、パニック障害、全般性不安、ＰＴＳＤ、恐怖症、統合失調症からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１６年４月４日に出願された米国仮出願第６２／３１８，０４２号の優先権を主張する。そのような関連する仮出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、様々な疾患、症候群および状態の治療において使用され得る、ニューロペプチドＳ受容体に特異的な化合物に関する。本開示はさらに、ニューロペプチドＳ受容体の機能を選択的に調節して、ニューロペプチド受容体によって影響を受ける状態または障害に影響を及ぼし得る薬物療法を提供するための方法、化合物および組成物に関する。
【関連技術の説明】
【０００３】
ニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）は、現在ではニューロペプチドＳ受容体（ＮＰＳＲ）と呼ばれる、以前のオーファンＧタンパク質結合受容体ＧＰＲ１５４の内因性リガンドである。ニューロペプチドＳは、同族のＧｑまたはＧｓ共役型ＧＰＣＲ受容体システムの活性化を通じてアゴニストとして機能する２０アミノ酸ペプチドである。
【０００４】
選択的ニューロペプチドＳ受容体活性化により、ニューロペプチドＳは、覚醒、ストレスおよび不安、運動活動、食物摂取、記憶過程ならびに薬物乱用を含む、いくつかの生物学的機能を調節する。
【０００５】
ＮＰＳの影響を受けると考えられる生物学的活性を考慮して、当技術分野では、ＮＰＳの望ましい効果の活性化をもたらす化合物および組成物を探している。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、ニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニストに関する。別の態様では、本開示は、式ＩまたはＩＩのＮＰＳＲアゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
ニューロペプチドＳ受容体アゴニストは、式ＩまたはＩＩの１つのニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニストまたは医薬的に許容されるその塩から選択され得る：
【化１】
2019513704.tif 000002
式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルシクロアルキル、ベンズアミド、多環式複素環、または分岐もしくは非分岐のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ２−Ｃ４アリールアルケニルから選択され；またはＲ１とＲ２は、結合してフェニルを形成し；ただし、Ｒ１とＲ２は、両方ともＨではなく；
Ｒ３は、Ｈまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４は、１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環、１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された複素環アルキル、１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された架橋二環式環系、環状イミド、または−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ただし、Ｒ１がベンズアミドである場合、Ｒ４は１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環でないか、またはＲ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１’は、フェニルであり；
Ｒ２’は、ベンジルであり；
Ａ、Ａ’およびＡ”は、−ＮＨ−または−Ｏ−から独立して選択され、ただし、Ａ、Ａ’およびＡ”のうち少なくとも１つは、−Ｏ−であり；
Ｒ４’は、１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環である。
【０００８】
さらなる態様では、本開示は、ニューロペプチドＳ受容体活性の調節が治療上有益である状態又は障害を有する対象を治療する方法に関し、前記状態または障害を有するまたは前記状態または障害に影響されやすい前記対象に、治療的に有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。
【０００９】
本開示の他の態様、特徴および実施形態は、以下の説明および添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。
【本開示の詳細な説明およびその好ましい実施形態】
【００１０】
本開示は、ニューロペプチドＳ受容体アゴニストに関する。本開示のアゴニストは、ニューロペプチドＳレセプターに対して親和性および活性を示す類似体を含む。したがって、本開示による分子は、ニューロペプチドＳ受容体の調節によって媒介される障害、症候群および状態の処置において有用であり得る。
【００１１】
ヒトニューロペプチドＳ（ｈＮＰＳ）は、一次配列ＳＦＲＮＧＶＧＴＧＭＫＫＴＳＦＱＲＡＫＳ（配列番号１）を有する２０残基ペプチドである。ニューロペプチドＳ受容体における構造−機能の関係の研究は、ＮＰＳのＮＨ２末端第３、特に残基Ｐｈｅ−２、Ａｒｇ−３、Ａｓｎ−４およびＶａｌ−６がＮＰＳＲの活性化に必要かつ十分であることを示している。Bernierら、J.Biol. Chem., 281(34):24704-24712(2006)。この研究によれば、Ｃ末端１４残基（ペプチド１−６）の除去はペプチドの効力に限定された効果を有するが、Ｓｅｒ−１（ペプチド２−２０）の除去は機能に有害であり、最初の２つ（ペプチド３−２０）または３つ（ペプチド４−２０）のＮＨ２−末端残基の除去は、ほとんど不活性なペプチドを生じる。この研究はさらに、最初の６つの残基、特に残基Ｐｈｅ−２、Ａｒｇ−３、Ａｓｎ−４およびＶａｌ−６が受容体活性化に必要であるが、残基Ｇｌｙ−７は決定的に存在し、ペプチドの固有の活性を調節する。
【００１２】
別の研究によると、ｈＮＰＳの効果は、フラグメントｈＮＰＳ−（１−１０）によって模倣され、Ｐｈｅ−２、Ａｒｇ−３およびＡｓｎ−４が、生物学的活性にとって決定的に重要であり、配列Ｔｈｒ８−Ｇｌｙ９−Ｍｅｔ１０は、受容体活性化にとって重要である。Rothら、J.Biol. Chem.,281(30):20809-20816(2006)。この研究は、配列１−１０が全長ｈＮＰＳと同様の効力および有効性でｈＮＰＳＲを活性化することができる最小のフラグメントであると結論付けた。
【００１３】
これらの研究を考慮して、他の研究者が、ヒトニューロペプチドＳの３位および４位(Camardaら, Biog. & Med. Chem. 16:8841-8845 (2008))、２位(Camardaら, J. Med Chem. 51:655-658 (2008))および５位(Guerriniら, J. Med. Chem. 52:524-529, 4068-4071 (2009))での構造活性研究を含む、より長いペプチドｈＮＰＳにおける様々なアミノ酸の変化の影響を研究した。
【００１４】
薬物としてのペプチドの使用は、とりわけ、胃腸管および血清におけるタンパク質分解に対する低い代謝安定性、胃腸管から血液への輸送不良および中枢神経系への不十分な浸透などの因子によって制限され得る。完全なニューロペプチドＳリガンドを薬物として使用する際の問題を考慮して、本開示は、ニューロペプチドＳ受容体において活性を提供する小分子化合物を提供する。ＮＰＳＲの開示されるアゴニストが、切断ペプチド構造がｈＮＰＳＲを活性化することができないことを示した以前の研究にもかかわらず、ＮＰＳ受容体に対して有効な効力および選択性を有することが予想外に見出された。さらに、開示されるアゴニストは、減少した歩行運動刺激を示す、より選択的な治療選択肢を可能にするように、シグナル伝達経路を活性化すると考えられる。
【００１５】
本開示の一態様によれば、式ＩまたはＩＩの１つのニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）受容体アゴニスト、または医薬的に許容されるその塩が提供される：
【化２】
2019513704.tif 000003
式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルシクロアルキル、ベンズアミド、多環式複素環、または分岐もしくは非分岐のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ２−Ｃ４アリールアルケニルから選択され；またはＲ１とＲ２は、結合してフェニルを形成し；ただし、Ｒ１とＲ２は、両方ともＨではなく；
Ｒ３は、Ｈまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された複素環アルキル、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された架橋二環式環系、環状イミド、またはＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ただし、Ｒ１がベンズアミドである場合、Ｒ４は１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環でないか、またはＲ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１’は、フェニルであり；
Ｒ２’は、ベンジルであり；
Ａ、Ａ’およびＡ”は、−ＮＨ−または−Ｏ−から独立して選択され、ただし、Ａ、Ａ’およびＡ”のうち少なくとも１つは、−Ｏ−であり；
Ｒ４’は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環である。
【００１６】
用語は、それらの受け入れられた意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にするためのものであり、限定するものではない。
【００１７】
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００１８】
本明細書で使用されるように、炭素数範囲、例えばＣ１−Ｃ１２アルキル中の同定は、その範囲内の成分炭素数部分の各々を含むように意図され、その結果、記載された範囲の各介在炭素数および任意の他の記載または介在炭素数値が含まれ、特定の炭素数範囲内の炭素数のサブ範囲は、独立して本発明の範囲内のより小さい炭素数範囲に含まれてもよく、ある炭素数を具体的に除く炭素数の範囲は本発明に含まれ、特定の範囲御炭素数の限界の一方または両方を除くサブ範囲もまた本開示に含まれる。
【００１９】
従って、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、直鎖とイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐基のタイプを含む、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含することを意図している。従って、置換基部分に広く適用できるような炭素数範囲、例えばＣ１−Ｃ１２またはＣ１−Ｃ６の特定は、本開示の特定の実施形態において、炭素数範囲をさらに制限することを可能にし、より広範な置換基部分内の炭素数範囲を有する部分のサブグループとして定義される。例として、例えばＣ１−Ｃ１２アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルキル、または広い炭素数範囲内の任意の他のサブ範囲などのサブ範囲を包含するために、本開示の特定の実施形態においてより限定的に特定することができる。したがって、例えば、Ｃ１−Ｃ６の範囲は、より広い範囲におけるＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６などの下位範囲の指定を含むものである。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖または環状アルキル基を指す。
【００２１】
「アリールアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」または「アリールアルケニル」のように、用語「アルキル」または「アルケニル」が第２の基と共に接尾辞として使用される場合、第２の基は、アルキル基を介して分子の残りに結合される。
【００２２】
「シクロアルキル」は、任意に置換された非芳香族環状炭化水素環を指す。他に示さない限り、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子からなる。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、例えば、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルで、置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。
【００２３】
「複素環」は、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含み、環内に２〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環状基を指す。実施形態において、複素環は、フェニルなどのアリール基に縮合していてもよい。このような実施形態では、複素環は２つ以上のアリール基に縮合していてもよい。多環式複素環は、２つより多い環式環、例えば３つの環式環を有する環式基を指す。複素環または多環式複素環は、例えば、ハロゲン、カルボニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ）を含み、環内に２〜７個の炭素原子を有する不飽和芳香族の環状基を指す。ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどを含むことができる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
【００２５】
本明細書で使用される「アリール」は、ベンゼンまたは６〜１０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基であるベンゼン誘導体に由来する炭化水素を含む。アリールは、単環または多環を有していてもよい。一例はフェニル基である。アリール基は、例えば、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
【００２６】
「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基を指す。アリールアルキル基には、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
【００２７】
「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換アルキル基を意味する。
【００２８】
本開示の化合物は、特定の実施形態において、本明細書に記載されたその様々な仕様および例示に関連して、特定の置換基、基、部分または構造を除いた条件または制限によってさらに特定され得る。したがって、本開示は、制限的に定義された組成物、例えばＲがＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、ただし、Ｒ１が特定の分子成分であり、ｉが特定の炭素数である場合、ＲがＣｉアルキルでない組成物を企図する。置換基は、任意の様式で互いに選択され、組み合わされて、式Ｉまたは式ＩＩの化合物をもたらすことができる。
【００２９】
キラル中心が存在する場合、構造の立体化学は、他に指示がない限り、ＲおよびＳ立体配置の両方を含む。
【００３０】
種々の記載された特徴、態様及び実施形態に関して本明細書に記載された開示は、特に、そのような特徴、態様及び実施形態の一部又は全部を含むように構成されることができる。その要素および構成要素は、本開示の様々なさらなる実装を構成するために集約される。開示は、本開示の範囲内にある様々な順列および組み合わせのそのような特徴、態様および実施形態を意図する。したがって、本開示は、これらの特定の特徴、態様および実施形態、またはそれらの選択された１つまたは複数のそのような組合せおよび置換のいずれかを含む、またはそれらから本質的になるものとして指定されてもよい。
【００３１】
本開示の一態様では、ニューロペプチドＳ受容体は、式Ｉにより表される化合物から選択される、または医薬的に許容されるその塩である：
【化３】
2019513704.tif 000004
式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルシクロアルキル、ベンズアミド、多環式複素環、または分岐もしくは非分岐のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ２−Ｃ４アリールアルケニルから選択され；またはＲ１とＲ２は、結合してフェニルを形成し；ただし、Ｒ１とＲ２は、両方ともＨではなく；
Ｒ３は、Ｈ、ベンジルまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された複素環アルキル、Ｃ１−Ｃ３アミドアルキル、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された架橋二環式環系、環状イミド、またはＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ただし、Ｒ１がベンズアミドである場合、Ｒ４は１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環でないか、またはＲ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはベンジルである。
【００３２】
非限定的な実施形態では、アリールおよび複素環は置換されていないか、または既に置換されている場合、さらに置換されない。他の非限定的な実施形態では、複素環は窒素を含む５または６員環である。例として、複素環は、複素環基の窒素を介してアルキル鎖に結合していてもよい。さらなる例として、ヘテロシクロアルキル基中のアルキルはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３３】
他の非限定的な実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシまたはフェネチルであり；Ｒ２はベンジルであり；Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環である。このような実施形態では、Ｒ３およびＲ５はＨであってもよい。
【００３４】
他の非限定的な実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはベンジルであり、Ｒ２はベンジルである。
【００３５】
他の非限定的な実施形態において、Ｒ１は、ベンズアミドであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アミドアルキルであり、より好ましくは−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２などのカルボキサミド基であり；Ｒ５は、Ｈまたはベンジルである。
【００３６】
他の非限定的な実施形態において、Ｒ１は、ベンズアミドであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換された６員飽和環（すなわちシクロヘキサン）であり、Ｒ５はメチルである。そのような実施形態では、Ｒ３は、Ｈであってもよい。
【００３７】
他の非限定的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはフェネチルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アリールアルケニルであり、Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換された６員飽和環である。
【００３８】
他の非限定的な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルシクロアルキル、より好ましくはＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、または分岐もしくは非分岐のＣ１−Ｃ６−アルキル、より好ましくはイソペンチルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換された６員飽和環である。このような実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、Ｈであってもよい。
【００３９】
他の非限定的な実施形態において、Ｒ１は、フェネチルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３は、Ｈまたはリシン側鎖であり、Ｒ４は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環（すなわちシクロペンタン）、または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換されたヘテロシクロアルキル、または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された架橋二環系である。一例として、その二環系は、ビシクロ［２．２．２］オクタンまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタンであってもよい。
【００４０】
非限定的な実施形態では、環状イミドはスクシンイミドである。
【００４１】
他の非限定的な実施形態において、多環式複素環は、アリール基に縮合した複素環である。特定の実施形態において、多環式複素環は、以下の式によって表される：
【化４】
2019513704.tif 000005
【００４２】
代表的な式ＩのニューロペプチドＳ受容体アゴニストとしては、以下が挙げられる：
【００４３】
【化５】
2019513704.tif 000006
【化６】
2019513704.tif 000007
【００４４】
【化７】
2019513704.tif 000008
【００４５】
【化８】
2019513704.tif 000009
【００４６】
【化９】
2019513704.tif 000010
【００４７】
【化１０】
2019513704.tif 000011
【００４８】
【化１１】
2019513704.tif 000012
【００４９】
本開示の別の態様では、ニューロペプチドＳ受容体は、式ＩＩで表される化合物から選択される、または医薬的に許容されるその塩である。
【化１２】
2019513704.tif 000013
式中、Ｒ１’は、フェニルであり；
Ｒ２’は、ベンジルであり；
Ａ、Ａ’およびＡ”は、−ＮＨ−または−Ｏ−から独立して選択され、ただし、Ａ、Ａ’およびＡ”のうち少なくとも１つは、−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、ベンジルまたはリシン側鎖であり；
Ｒ４’は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された５員飽和環または１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環もしくは芳香族環である。
【００５０】
非限定的な実施形態において、式ＩＩのＲ４’は、１個のＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換された６員飽和環（すなわち、シクロヘキサン）である。
【００５１】
代表的な式ＩＩのニューロペプチドＳ受容体アゴニストとしては、以下が挙げられる：
【００５２】
【化１３】
2019513704.tif 000014
【化１４】
2019513704.tif 000015
【００５３】
本開示の化合物は、ＮＰＳ受容体に対する完全アゴニスト活性および部分アゴニスト活性を有する。ＥＣ５０値は１４〜３５４４ｎＭの範囲である。
【００５４】
ニューロペプチドＳ受容体は、野生型ＮＰＳ  Ａｓｎ１０７、ＮＰＳ  Ａｓｎ１０７ｌｌｅおよびＮＰＳ  Ｃ−Ａｌｔを含む少なくとも３つの既知のアイソフォームを有する。各変異体は潜在的に機能的差異を有し得るため、各アイソフォームのアゴニスト感受性を評価した。［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１０−ＮＰＳの放射性リガンド結合は、受容体変異体の間で変更されなかった。しかしながら、Ａｓｎ１０７よりもＩｌｅ１０７変異体では、カルシウムフラックスを用いた機能的感度の５〜１０倍の増強が観察された。機能的アッセイにおいて、ｈＮＰＳは、ＮＰＳＲ−Ｃ−Ａｌｔにおいて最も弱かった（１０７Ｉ変異体に対して３０倍低い）。
【００５５】
ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは、ＮＰＳ受容体ｍＲＮＡがＣＮＳ全体にわたって広く発現されることを示した。特に、視床、視床下部、皮質、海馬および扁桃体において高レベルのＮＰＳ受容体ｍＲＮＡが同定された。しかしながら、ヒトＮＰＳ前駆体ｍＲＮＡは、脳幹の座髄（ＬＣ）においてかなり発現され、アミノ酸Ａｒｇ  Ｌｙｓに隣接する特異的切断部位で８９ＡＡシグナルペプチドから切断される。ＬＣにおけるｍＲＮＡ局在化のために、ＮＰＳは、興奮、不安、またはその両方において役割を果たすと仮定された。ＮＰＳの覚醒および抗不安促進特性は、その後、ストレス誘発低体温を用いて確認されている。これらの特性を考慮すると、ＮＰＳ受容体系は、非鎮静抗不安薬の標的として有用であり得る。
【００５６】
他の研究は、睡眠−覚醒サイクルにおけるＮＰＳの役割についての証拠を見出し、通常の就寝時間とＮＰＳ  Ｎ１０７Ｉ  ＳＮＰとの間の特定の関連性が発見された。したがって、ＮＰＳの薬物療法は、不眠症またはナルコレプシーに罹患している患者にとって有益であり得る。
【００５７】
ＮＰＳＲ  ｍＲＮＡは、endopiriform cortex／核および海馬台などの、学習および記憶を調節することで知られている海馬の領域において非常に高いレベルで発現される。したがって、ＮＰＳは記憶および記憶の統合に関与している可能性がある。ＮＰＳ投与は、新規認識アッセイにおいて用量依存的にパフォーマンスを改善し、記憶における生化学的役割を確認した。
【００５８】
ＮＰＳはまた、嫌悪記憶の統合における同時減少に加えて、急性抗不安様作用の誘発にも関与している。ＮＰＳは、恐怖学習を抑止するのではなく、恐怖表現を緩和することに関与していることが判明した。従って、ＮＰＳ受容体の活性化は、不安を緩和する上で二重の役割を果たすことが見出された。ＮＰＳが不安に与える急性効果に加えて、嫌悪記憶の消滅を促進する重要な役割が確認されている。したがって、本開示のＮＰＳアゴニスト化合物および組成物は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの不安および不安関連障害を効果的に治療するために有用であり得る。
【００５９】
本開示の一態様では、ニューロペプチドＳ受容体によって調節される様々な障害および状態を治療する方法が提供される。本開示のＮＰＳ受容体アゴニストは、薬物乱用、ナルコレプシー、不眠症、肥満、認知低下、痴呆、アルツハイマー病、パニック障害、全般性不安、ＰＴＳＤ、恐怖症、統合失調症に対して、および例えば、薬物中毒、摂食障害および賭博などの、認知行動療法における任意の種類の休止プログラムとして、有用であり得る。
【００６０】
用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。用語「治療有効量」は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善、または疾患または障害の進行速度の低下に至る任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を含む。
【００６１】
本開示の１つの態様では、本開示の化合物および組成物は、他の薬物または薬剤と組み合わせて、またはＮＰＳ受容体によって調節される状態および障害のタイプの治療に有用な様々な心理療法と組み合わせて使用されてもよい。本開示の化合物および組成物とともに使用することができる薬物または薬剤は、ハロペリドールおよびアリピペラゾールなどの典型的および／または非定型の抗精神病薬またはフルオキセチンおよびセルトラリンなどのモノアミン再取り込み阻害剤を含み得る。
【００６２】
本開示の別の態様では、ニューロペプチドＳ受容体活性の調節が治療上有益である状態又は障害を有する対象を治療する方法が提供され、当該方法は、前記状態または障害を有するまたは前記状態または障害に影響されやすい前記対象に、ニューロペプチドＳ受容体に対する選択的結合を示し、かつニューロペプチドＳ受容体に対する機能的アゴニスト活性を示す化合物の有効量を投与することを含む。
【００６３】
本開示の一態様では、ニューロペプチドＳ受容体活性の調節が治療上有益である状態または障害を有する対象を治療するための方法が提供され、当該方法は、前記状態または障害を有するまたは前記状態または障害に影響されやすい前記対象に、ニューロペプチドＳ受容体における選択的結合および機能的アゴニスト活性を示す式ＩまたはＩＩの１つの化合物の有効量を投与することを含む。ＮＰＳ受容体選択性は、示される受容体における結合親和性またはＮＰＳ機能アッセイにおけるそれらの選択性に基づいて決定され得る。
【００６４】
実施形態では、投与される化合物は、上記式の任意の化合物の医薬的に許容される塩である。この態様では、式ＩまたはＩＩの化合物のいずれかを医薬的に許容される担体と組み合わせてもよい。
【００６５】
本開示の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。酸は、無機酸または有機酸であってもよい。適切な酸としては、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸およびギ酸が挙げられる。
【００６６】
様々な投与技術を利用することができ、それらの中でも、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、脳内注射および脳室内注射、カテーテル挿入などの経口、経皮または非経口の技術を利用することができる。このような投与方法は、当業者に周知である。薬物送達システムおよび投与様式の一般的な議論については、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、第４版、第８巻、４４５〜４７５頁を参照されたい。
【００６７】
化合物の平均量は、化合物の結合特性（すなわち、結合の親和性、開始および持続時間）に応じて変わることがあり、特に、有資格医師の推奨および処方に基づくべきである。
【００６８】
本開示の治療方法を実施する上で有用な治療組成物は、医薬的に許容される賦形剤（担体）および本明細書に記載の活性成分としての本開示の化合物の１つ以上を混合して含み得る。
【００６９】
本開示のＮＰＳ受容体アゴニストは、様々な方法によって投与してもよい。したがって、経口経路によって活性である本発明の製品は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤（舌下および口腔内の錠剤を含む）、軟ゼラチンカプセル（軟ゼラチンカプセルに使用される溶液を含む）、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、丸剤、トローチ剤、トローチ剤、錠剤、シロップ剤またはエリキシル剤などで投与されてもよい。非経口投与に有効な本発明の製品は、デポ注射、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（商標）および生分解性インプラントを含むインプラント、皮膚パッチ、スキンクリーム、または筋肉内および静脈内注射によって投与することができる。
【００７０】
組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中に有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤でもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅くし、それにより長期間にわたって持続作用を提供するための既知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に使用することができる。
【００７１】
経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよく、そこでは活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されており、または経口使用のための製剤は、軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよく、そこでは活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合されている。
【００７２】
本開示の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、および天然リン脂質（例えばレシチン）などの分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含むことができる。当該分野で知られているように、眼科用製剤は、浸透圧について調整される。
【００７３】
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、または液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化してもよい。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために甘味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存してもよい。
【００７４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本開示の分散性粉末および顆粒は、分散剤、懸濁剤および／または湿潤剤および１種以上の防腐剤と混合した有効成分から調剤化してもよい。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。
【００７５】
本開示の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ガム、大豆レシチンなどの天然リン脂質、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール水和物から誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルおよびエチレンオキシドの縮合生成物である。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有してもよい。
【００７６】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と製剤化してもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含んでもよい。
【００７７】
本開示の医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液など滅菌注射可能製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って調製してもよい。滅菌注射可能製剤はまた、１，３−ブタンジオールの溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、慣例的に、溶媒または懸濁媒体として使用してもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用してもよい。滅菌は、例えば、無菌ろ過または放射線照射などの当業者に公知の従来の方法によって行うことができる。
【００７８】
最適な安定性のｐＨを達成するために、水性製剤（すなわち、水中油型エマルション、シロップ剤、エリキシル剤および注射可能製剤）を製剤化してもよい。最適ｐＨの決定は、当業者に公知の従来の方法によって行うことができる。適切な緩衝液もまた、製剤のｐＨを維持するために使用してもよい。
【００７９】
本開示の化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため、直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料の非限定的な例は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８０】
それらはまた、坐剤、通気、粉末およびエアロゾル製剤を含む鼻腔内、眼内、膣内および直腸内経路によって投与してもよい。
【００８１】
好ましくは、局所経路によって投与される本開示の製品は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末およびエアロゾルとして投与してもよい。
【００８２】
本開示の利点および特徴は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これは、本開示の範囲を限定するものではなく、その特定の用途における本開示の一実施形態の例示として解釈されるべきである。
【実施例】
【００８３】
実施例：
【００８４】
スキーム１：トランス  ２−（２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６４４）の合成
【化１５】
2019513704.tif 000016
スキーム１：試薬および条件：（ａ）メチルアクリレート、ＤＡＢＣＯ、ＭｅＯＨ、０℃、４８時間、８７％；（ｂ）塩化アセチル、ピリジン、０℃、１．５時間；９２％  （ｃ）塩化ベンジルマグネシウム（１Ｍエーテル溶液）、ジエチルエーテル、−４０℃〜−５℃、３時間；７７％  （ｄ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、４５ｐｓｉ、４時間、９４％；（ｅ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、３時間；（ｆ）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド、ＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、室温、３時間、７６％。；（ｇ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、４時間；７６％；（ｈ）エチルトランス−２−アミノ−１−シクロヘキサン、ＥＤＣ、ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１６時間、６０％；（ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、室温、３時間；２８％；（ｊ）ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＮＨ３、ＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、室温、３時間、７６％。
【００８５】
スキーム２．Ｒ０６０３９−６４１中間体の合成。
【化１６】
2019513704.tif 000017
スキーム２：試薬および条件：（ａ）臭化ベンジル、Ａｇ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、６０℃、１６時間、６５％；（ｂ）６Ｎ  ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、６０℃、２４時間；５８％
【００８６】
実験項：
【００８７】
アミノ酸のための略語およびペプチドの指定は、J. Biol. Chem. 1972, 247, 977-983中のIUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclatureの規則に従う。他に指示がない限り、アミノ酸記号はＬ−立体配置を示す。以下の追加の略語を使用する：ａｑ、水性；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＥＳＩ  ＭＳ、電子スプレーイオン化質量分析；ｅｑｉｖ、当量；Ｆｍｏｃ−トランス−ＡＣＨＣ、Ｆｍｏｃ−トランス−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−アミノシクロシクロヘキサンカルボン酸；ＥＬＳＤ、電子光散乱  ＥＳＩ−ＭＳ、電子スプレー質量分析；ｈ、時間；ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＢＴＵ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ｍｅｑ、モル当量；Ｍｔｔ、モノメトキシトリフェニルメチル；ＮＭＲ、核磁気共鳴分光法；ＲＰ−ＨＰＬＣ、逆相高速液体クロマトグラフィー；ｒｔ、室温；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＦＥ、トリフルオロエタノール；ＴＩＰＳ、トリス−イソ−プロピルシラン；Ｔｒｔ、トリフェニルメチル（トリチル）；ｔＲ、保持時間。
【００８８】
一般：すべての標準試薬は市販されていた。化合物は、Ｐｒｏｓｔａｒ  ２１０二重ポンプ、Ｐｒｏｓｔａｒ  ３３５ダイオードＵＶ検出器およびＳＥＤＥＸ７５（ＳＥＤＥＲＥ、Ｏｌｉｖｅｔ、Ｆｒａｎｃｅ）ＥＬＳＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ−Ｖａｒｉａｎ  ＨＰＬＣシステムによって精製した。ＨＰＬＣ溶媒系は、二成分であり、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水および溶媒Ｂ（５％水および０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル）である。セミ分取Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ（登録商標）ＲＰ  ８０Ａ  Ｃ１８カラム（４μｍ  ２５０×２１．２ｍｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて、最終化合物を２０分間かけて５％〜５０％Ｂの直線勾配を用いて１５ｍＬ／分で精製した。吸光度を２２０ｎｍでモニターした。最終化合物の純度は、分析用Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ（登録商標）ＲＰ８０Ａ  Ｃ１８（４μｍ  ２５０×４．６０ｍｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて、１ｍＬ／分の流速で２０分かけて５％〜９５％溶媒Ｂの直線勾配で決定した。吸光度を２２０ｎｍでモニターした。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ  ＬＣ／ＭＳシステムを用いて、最終化合物の分子イオンを決定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ機器で３００ＭＨｚで記録し、以下のように報告した：ｐｐｍでの化学シフトｄ（多重度、結合定数（Ｈｚ）、および積分）。多重度を説明するために以下の略語を用いた：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブレットのダブレット。
【００８９】
合成：材料。Ｎα−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔは、ＡＡＰＰＴＥＣ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ）およびＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．（Ｗｏｏｄｄａｌｅ、ＩＬ）から購入した。トリチル樹脂はＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から購入した。Ｒｉｎｋ樹脂は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）から購入した。ペプチド合成溶媒、試薬、およびＨＰＬＣ用のＣＨ３ＣＮは、商業的供給元から入手し、さらに精製することなく使用した。ＮＰＳ類似体の合成は、ペプチド合成装置（ＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓ  ＸＣ、ＡＡＰＰＴＥＣ）によって段階的に固相樹脂法で部分的または完全に行った。Ｎα−Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ（ＡＡ１：Ｆｍｏｃ−トランス−ＡＣＨＣ、Ｎα−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−シアノアラニン、Ｎα−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−β−テトラゾララニン、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｂｏｃ−（Ｓ）−リシンまたはＮβ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸）を、９０分間、ペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせるか、ＤＩＥＡ（ＮＭＰ中２Ｍ）によってトリチル樹脂（０．１ｇ、０．９ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。以下の保護アミノ酸を次いで段階的に添加した：Ｎα−Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（ＡＡ２：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｂｏｃ−（Ｓ）−リシン、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｍｔｔ−（Ｓ）−リシン、またはＮα−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ）。各カップリング反応は、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、３倍過剰のアミノ酸をＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）と用いて行った。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液で保護ペプチド樹脂を処理することにより（１×５分、１×１０分）、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。
【００９０】
ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次のカップリング工程を段階的に開始した。すべての反応はＮ２雰囲気下で行った。ペプチド樹脂をＤＭＦ（３回）で洗浄し、各カップリング工程後にその脱保護手順を繰り返した。上記のようにしてＮ末端Ｆｍｏｃ基を除去し、樹脂をＤＭＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄し、ペプチドを酢酸／ＴＦＥ／ＤＣＭ（１：１：８、１０ｍＬ）を用いて２０分かけて、または１．５時間かけてＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）を用いて１．５時間かけて、またはＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、５ｍＬ）を用いて０．５時間かけて放出した。樹脂をろ過により除去し、冷たい無水エチルエーテルで沈殿させることにより粗ペプチドを回収し、白色粉末を得た。これをそのまままたは１５．０ｍＬ／分の流速で、０．５％水性ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮの勾配（別段の指示がない限り、３０分で５〜９０％）を用いたセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して使用した。適切なＨＰＬＣ画分を凍結乾燥することによって生成物を得た。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣは、＞９０％の純度を示し、分子量はＥＳＩ−ＭＳによって確認した。
【００９１】
Ｒ０６０３９−５８４の合成
【化１７】
2019513704.tif 000018
【００９２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（Ｒ０６０３９−５８４）
【００９３】
ＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓペプチド合成装置を用いて、ＤＩＥＡ（ＮＭＰ中２Ｍ）を用いて９０分間でＮα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｂｏｃ−（Ｓ）−リシンをトリチル樹脂（２００ｍｇ、０．９ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。樹脂上のアミノ酸をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で除去し、続いてＤＭＦ洗浄（３回）した。窒素雰囲気下、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）と３倍過剰のアミノ酸を用いて、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを４５分かけて添加した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で保護ペプチド樹脂を処理することにより、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いで、窒素雰囲気下、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下で、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）を用いて安息香酸（３当量）と結合した。ペプチド樹脂をＤＭＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄し、ペプチドを酢酸／ＴＦＥ／ＤＣＭ（１：１：８、１０ｍＬ）を用いて１時間かけて樹脂から放出させた。樹脂をろ過によって除去し、冷たい無水エチルエーテルで沈殿させることにより粗ペプチドを回収して、（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−１４，１４−ジメチル−１，４，１２−トリオキソ−１−フェニル−１３−オキサ−２，５，１１−トリアザペンタデカン−６−カルボン酸（ベンゾイル−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎε−Ｂｏｃ−（Ｓ）−リシン）ＴＦＡ塩（ベンゾイル−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎε−Ｂｏｃ−（Ｓ）−リシン、８９ｍｇ、９３％）を白色粉末として得た。この物質を、さらに精製することなく、その後の溶液相カップリングにおいて使用した。
【００９４】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−１４，１４−ジメチル−１，４，１２−トリオキソ−１−フェニル−１３−オキサ−２，５，１１−トリアザペンタデカン−６−カルボン酸ＴＦＡ塩（ベンゾイル−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎε−Ｂｏｃ−（Ｓ）−リシン）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。ジエチルエーテル中のＨＣｌの１Ｎ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させた。残留物を、１５．０ｍＬ／分の流速で、０．５％水性ＴＦＡ（２０分で５〜９５％）中のＣＨ３ＣＮの勾配を使用してセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物をＴＦＡ塩（Ｒ０６０３９−５８４：１３．３ｍｇ、２８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12-1.42 (m, 5H), 1.43-1.77 (m, 6H), 2.76 (d, J=7.54 Hz, 1H), 2.89-3.15 (m, 3H), 3.18-3.39 (m, 2H), 3.91 (d, J=16.20 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.81 Hz, 2H), 4.40 (d, J=12.06 Hz, 1H), 4.69 (d, J=10.55 Hz, 2H), 7.11-7.57 (m, 8H), 7.69 (br. s., 2H), 7.73-7.84 (m, 2H), 8.47 (br. s., 1H), 8.59 (dd, J=13.37, 8.10 Hz, 1H), 8.88 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H);ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ３の計算値４７９．６１、実測値４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ、２０分）ｔＲ＝１１．８９分（＞９９．９％）。
【００９５】
Ｒ０６０３９−６３６（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドの合成。
【００９６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（４ｍＬ）に入れ、５５℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ、３．５ｍＬ）を添加し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して、溶液のｐＨを８〜９に調整した。次いで、溶液をジクロロメタン／ＴＨＦ（７０：３０）の混合物で数回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン／ＴＨＦ（７０：３０）の混合物に取り、３０分間撹拌し、ろ過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空乾燥して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得て（１６６ｍｇ、５８．０％）、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, METHANOL-d6) d ppm 1.11-1.57 (m, 4H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.87 (d, J=13.00 Hz, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 3.54-3.78 (m, 1H), 4.46-4.79 (m, 1H).
【００９７】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルバモイルシクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（フェニルホルムアミド）プロパンアミド］アセテート（Ｒ０６０３９−６３６）
【化１８】
2019513704.tif 000019
【００９８】
Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルグリシン（９５ｍｇ；０．２９１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（３４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬ）に溶解し、その混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に温め、一晩撹拌した。溶液をろ過し、続いて、沈殿物をエーテル／ジクロロメタン（５０／５０）で十分に洗浄し、真空乾燥して白色固体（１６ｍｇ）を得た。濾液から溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。次いで、溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、ＴＨＦ）によって精製した。次いで、精製した物質をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンで沈殿させた。得られた固体を真空乾燥して、Ｒ０６０３９−６３６（３３ｍｇ；合計４９ｍｇ；４５．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99-1.49 (m, 4H), 1.53-1.73 (m, 2H), 1.80 (d, J=11.11 Hz, 1H), 1.95 (d, J=9.04 Hz, 1H), 2.21-2.39 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H), 3.64-3.96 (m, 2H), 4.65-4.89 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.31-7.55 (m, 6H), 7.72-7.84 (m, 2H), 8.51 (t, J=5.84 Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.48 Hz, 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値４５１．５１、実測値４５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルベンゾエート（Ｒ０６０３９−６３７）
【化１９】
2019513704.tif 000020
【０１００】
Ｆｍｏｃ−トランス−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−アミノシクロシクロヘキサンカルボン酸を、ＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓペプチド合成装置を用いてペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。Ｒｉｎｋ樹脂（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）と、次いでＤＭＦ洗浄（３回）で除去した。次いで、以下の保護アミノ酸を段階的に添加した：Ｎα−Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（ＡＡ２：Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ）。各カップリング反応は、窒素雰囲気下、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）と３倍過剰のアミノ酸を用いて４５分間かけて行った。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で保護ペプチド樹脂を処理することにより、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（３×１０分）で振とうすることにより調節した。塩化ベンゾイル（１７８ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４２８ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記アミノ酸樹脂の懸濁液に、順次添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間振とうした。ペプチド樹脂をＤＣＭで（３回）洗浄し、ペプチドを０．５時間かけてＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）を用いて樹脂から放出させた。樹脂をろ過により除去し、粗ペプチドを冷たい無水エチルエーテルでの沈殿で回収し、流速１５．０ｍＬ／分で０．５％水性ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮの勾配（３０分で５〜９５％）を使用するセミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物（Ｒ０６０３９−６３７）を白色固体のＴＦＡ塩として得た（６．７ｍｇ、１９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 0.95-1.51 (m, 6H), 1.64 (d, J=9.80 Hz, 2H), 1.77 (d, J=11.30 Hz, 2H), 2.03-2.22 (m, 1H), 3.02-3.31 (m, 2H), 3.53-3.88 (m, 3H), 5.31-5.46 (m, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 7.01 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.16-7.45 (m, 4H), 7.46-7.71 (m, 4H), 7.89-7.99 (m, 1H), 8.46 (dt, J=14.03, 5.42 Hz, 1H)；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の計算値４５１．５２，実測値４５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ，２０分）、ｔＲ＝１６．６４
【０１０１】
Ｒ０６０３９−６３９の合成
【０１０２】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル  Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート。
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に入れ、トリエチルアミン（１９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４２時間撹拌した。この時間の終わりに、固体をろ過により除去し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル  Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナートを白色固体（３８６ｍｇ、８３．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 (s, 9H), 3.28 (d, J=6.22 Hz, 1H), 3.39 (d, J=5.65 Hz, 1H), 4.46-4.73 (m, 2H), 5.17 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.43-6.60 (m, 1H), 7.16-7.35 (m, 5H), 7.35-7.56 (m, 3H), 7.63-7.74 (m, 2H).
【０１０３】
｛［Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］オキシ｝酢酸。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル  Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート（３３０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１６ｍＬ）に入れ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２．５時間撹拌した。この時間の終わりに、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで３回洗浄した。得られた固体を真空乾燥して、｛［Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］オキシ｝酢酸を無色の樹脂（２４５ｍｇ、８６．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.13-3.48 (m, 2H), 4.59-4.87 (m, 2H), 5.17 (q, J=6.72 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 4H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.43-7.54 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.35 Hz, 2H), 10.58 (br. s., 2H)。
【０１０４】
［（２−カルバモイルシクロヘキシル）カルバモイル］メチル−（２Ｓ）−３−フェニル−２−（フェニルホルムアミド）プロパノエート（Ｒ０６０３９−６３９）
【化２０】
2019513704.tif 000021
【０１０５】
最初にＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓペプチド合成装置を用いて、Ｆｍｏｃ−トランス−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−アミノシクロシクロヘキサンカルボン酸をペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。得られたリンク樹脂（１３０ｍｇ、０．０７６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で除去し、続いてＤＭＦで洗浄した（３回）。次いで、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、４５分かけて、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）を用いて、樹脂を｛［Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］オキシ｝酢酸（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次いでペプチド樹脂をジクロロメタン（３回）およびメタノール（３回）で洗浄し、ＴＦＡ／ジクロロメタン（１：２、１８ｍＬ）の混合物で１．５時間撹拌することによってペプチドを樹脂から放出させた。樹脂混合物をろ過し、真空下で溶媒を濾液から除去した。濾液残渣をジクロロメタンで数回洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、９８％ＥＴＯＡＣ／２％メタノール）で精製して、Ｒ０６０３９−６３９をＴＦＡ塩（１２．３ｍｇ；２８．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, METHANOL -d4) d ppm 1.11-1.45 (m, 5H), 1.55 (d, J=12.62 Hz, 1H), 1.76 (d, J=10.55 Hz, 2H), 1.90 (br. s., 2H), 2.41 (d, J=10.93 Hz, 1H), 3.12-3.43 (m, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 4.31-4.48 (m, 1H), 4.54-4.83 (m, 2H), 7.11-7.36 (m, 5H), 7.38-7.61 (m, 3 H), 7.66-7.88 (m, 2H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値４５１．５１，実測値４５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
Ｒ０６０３９−６４１の合成
【０１０７】
ベンジル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパノエート（１５）
Ｌ−（−）−３−フェニル酢酸（１４）（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解した。これに、Ａｇ２Ｏ（５．６ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å（０．５ｇ）、続いて臭化ベンジル（２．８ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。固体をろ過し、濾液を濃縮して粗混合物を得た。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ベンジル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパノアートを無色液体（１．３ｇ、６５％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 3.05-3.08 (m, 2H), 4.17 (t, J=6.00 Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.00 Hz, 1H), 4.63 (d, J=12.00 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.12-7.44 (m, 15H)。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｏ３の計算値３４６．４２［Ｍ］＋，実測値３６９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０８】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン酸（１６）
ベンジル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパノエート（１５）（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌおよび１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と混合した。この混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。続いて、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン酸を無色の泡（０．１７ｇ、８７％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 3.02-3.23 (m, 2 H), 4.22 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 4.44 (d, J=12.00 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=12.00 Hz, 1 H), 7.15-7.65 (m, 8 H), 8.12 (d, J=9.00 Hz, 2 H)。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６Ｏ３の計算値２５６．３０［Ｍ］＋，実測値２５５．６［Ｍ−１］＋。
【０１０９】
トランス−２−（２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６４１）
【化２１】
2019513704.tif 000022
【０１１０】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン酸（１６）を用い、スキーム１に記載の手順に従って表題化合物Ｒ０６０３９−６４１を得た（８ｍｇ、６９％）；白色固体。1HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1.21-1.62 (m, 5H), 1.78 (d, J=10.93 Hz, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.27 (t, J=11.11 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=14.03, 8.57, 3.01 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.86-4.01 (m, 2H), 4.07 (dd, J=8.29, 3.77 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=11.87, 3.96 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=11.68, 7.16 Hz, 1H), 7.07-7.38 (m, 10H), 7.77 (bs, 1H), 8.09 (br. s., 1H)。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値４３７．５３［Ｍ］＋，実測値４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
Ｒ０６０３９−６４２の合成
【０１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバメート。
ピペリジン−２−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（２００ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩、続いて５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、５０％ＣＭＡ８０／５０％ジクロロメタン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバメートを白色の膜（７５ｍｇ、３１．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.27 (d, J=12.06 Hz, 1H), 1.38-1.82 (m, 14H), 1.82-2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.66 (dd, J=10.64, 3.49 Hz, 2H), 3.01-3.32 (m, 3H), 4.54-5.11 (m, 1H), 5.33-5.79 (m, 1H), 6.37-6.94 (m, 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値２８５．３８，実測値２８６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−２−カルボキサミド。
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌに溶解し、１．２５時間撹拌した。この時間の終わりに、溶媒を窒素の遅い流れで除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を残渣に加え、真空下、室温で一晩蒸発させた。得られた生成物、（２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−２−カルボキサミド（０．５２６ｍｍｏｌ）をさらに精製することなく以下で使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ１９Ｎ３Ｏの計算値１８５．２７，実測値１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
（２Ｓ）−１−｛３−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（フェニルホルムアミド）プロパンアミド］プロピル｝ピペリジン−２−カルボキサミド（Ｒ０６０３９−６４２）
【化２２】
2019513704.tif 000023
【０１１５】
Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１７７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２４９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８９ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７５０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−２−カルボキサミド（０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を室温で一晩、窒素下で撹拌した。酢酸エチルを加え、その溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、はじめに分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、４０％ＣＭＡ８０／６０％ジクロロメタン）で精製した。続いて、セミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．５％水性ＴＦＡ中ＣＨ３ＣＮ、３０分で５％〜５０％、１０分で９５％まで、５０％で５分間保持の勾配、流速１５ｍＬ／分）によって精製して、Ｒ０６０３９−６４２を白色固体として得た（１９．７ｍｇ；８．６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 (d, J=9.61 Hz, 1H), 1.53-1.92 (m, 6H), 2.06 (d, J=13.19 Hz, 1H), 2.77-3.29 (m, 7H), 3.43 (d, J=11.49 Hz, 1H), 3.63-3.82 (m, 1H), 4.53-4.69 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 1H), 7.22-7.58 (m, 7H), 7.70-7.87 (m, 3H), 8.05-8.37 (m, 2H), 8.63 (d, J=8.29 Hz, 1H)。ESI MS m/z:Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値４３６．５５，実測値４３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
Ｒ０６０３９−６４４の合成、スキーム１。
【０１１７】
メチル  ２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）アクリレート（２）
ベンズアルデヒド（１）（３．０ｇ、２８．２７ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（１４．１５ｇ、１４１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３．１７ｇ、２８．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）と混合した。その混合物を０℃で４８時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製してメチル  ２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）アクリレートを無色液体（４．７ｇ、８７％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 3.05 (dd, J=5.65, 1.32 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.56 (d, J=5.46 Hz, 1H), 5.83 (t, J=1.22 Hz, 1H), 6.31-6.37 (m, 1H), 7.12-7.50 (m, 5H)。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３の計算値１９２．２１［Ｍ］＋，実測値２１５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１１８】
メチル  ２−（アセトキシ（フェニル）メチル）アクリレート（３）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のメチル  ２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）アクリレート（２）（０．５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．２７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０．２４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の生成物を無色液体（０．５６ｇ、９２％）として得た。1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 2.11 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.87 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.21-7.52 (m, 5H)。Ｃ１３Ｈ１４Ｏ４の計算値２３４．２５［Ｍ］＋，実測値２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
メチル（Ｅ）−２−ベンジリデン−４−フェニルブタノエート（４）
無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のメチル  ２−（アセトキシ（フェニル）メチル）アクリレート（３）（１．６ｇ、６．７８ｍｏｌ）の撹拌溶液にベンジルマグネシウムブロミド（エーテル中１Ｍ）（８．１４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却しながらゆっくりと加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。溶液を−５℃にゆっくりと加温し、この温度で２時間撹拌した。その後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、水（１００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、メチル（Ｅ）−２−ベンジリデン−４−フェニルブタノエートを無色油（１．４ｇ、７７％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 2.81-2.88 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.26-7.42 (m, 7H), 7.72 (s, 1H)。Ｃ１８Ｈ１８Ｏ２の計算値２６６．３３［Ｍ］＋，実測値２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
メチル  ２−ベンジル−４−フェニルブタノエート（５）
メチル（Ｅ）−２−ベンジリデン−４−フェニルブタノエート（４）（０．８００ｇ、３．００ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２６０ｇ）の混合物を４５ｐｓｉで４時間水素化した。その混合物をセライトパッドでろ過し、濃縮して粗メチル  ２−ベンジル−４−フェニルブタノエートを無色油（０．７６ｇ、９４％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.75-1.86 (m, 1H), 1.92-2.08 (m, 1H), 2.49-2.84 (m, 4H), 2.89-3.06 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H)。Ｃ１８Ｈ２０Ｏ２の計算値２６８．３５［Ｍ］＋，実測値２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
２−ベンジル−４−フェニルブタン酸（６）
水３．０ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物（０．２６０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル  ２−ベンジル−４−フェニルブタノエート（５）（０．５５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで容量の約半分まで濃縮した。残渣を水（ｐＨ９）で希釈し、次いでエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて２−ベンジル−４−フェニルブタン酸を油（０．３８０ｇ、７３％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.74-1.91 (m, 1H), 1.92-2.10 (m, 1H), 2.53-2.88 (m, 4H), 2.94-3.11 (m, 1H), 6.98-7.38 (m, 10H)。Ｃ１７Ｈ１８Ｏ２の計算値２５４．３２［Ｍ］＋，実測値２５３．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）グリシネート（７）
２−ベンジル−４−フェニルブタン酸（６）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＢＯＰ（１９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ、水を残渣に加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて、粗残留物を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）グリシネートを白色固体（０．１１ｍｇ、７６％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.71 (dd, J=18.46, 4.52 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=18.37, 5.37 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 7.08-7.26 (m, 9H), 7.29 (s, 1H)。Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３の計算値３６７．４８［Ｍ］＋，実測値３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
エチルトランス−２−（２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（８）
【０１２４】
トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）グリシネート（７）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させて、（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）グリシンを無色の泡（９０ｍｇ、８５％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２５】
（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）グリシン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびエチルトランス−２−アミノ−１−シクロヘキサン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空中で蒸発させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製してトランス−２−（２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレートを無色の泡（４５ｍｇ、６０％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.20 (t, J=6.0 Hz, 3H), 1.09-1.28 (m, 3H), 1.67-1.83 (d, J=11.49 Hz, 3H), 1.88-2.11 (m, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.49-2.82  (m, 3H), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.58-3.87 (m, 3H), 3.95 (d, J=7.72 Hz, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 5.76 (br. s., 1H), 5.90 (br. s., 1H), 7.05-7.22 (m, 6H), 7.22-7.32 (m, 4H)。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値４６４．６０［Ｍ］＋，実測値３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
トランス−２−（２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６４４）
【０１２７】
１．５ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（８．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチルトランス−２−（２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（８）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで容量の約半分まで濃縮した。残渣を水（ｐＨ９）で希釈し、次いでエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で蒸発させて、トランス−２−（２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボン酸を白色固体（２３ｍｇ、２８％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。トランス−２−（２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボン酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＢＯＰ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＮＨ３をゆっくり加え、室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ、水を残渣に加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗残留物を得た。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、Ｒ０６０３９−６４４を白色固体（１５ｍｇ、７６％）として得た。1HNMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ 1.18-1.38 (m, 3H), 1.47-156 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 3H), 1.90-1.98 (m, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H),2.52-2.69 (m, 1H), 2.73 (dd, J=6.50 Hz, J=6.00 Hz, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 6H), 7.21-7.26 (m, 4H)。ＭＳｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値４３５．５６［Ｍ］＋，実測値４３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ）−２−（２−シンナムアミドアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６５５）
【化２３】
2019513704.tif 000024
【０１２９】
Ｆｍｏｃ−トランス−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−アミノシクロシクロヘキサンカルボン酸を、ＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓペプチド合成装置を用いてペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。Ｒｉｎｋ樹脂（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で除去し、続いてＤＭＦ洗浄（３回）した。Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを３倍過剰で加え、窒素雰囲気下、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、４５分間かけてＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）とカップリングさせた。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で保護ペプチド樹脂を処理することにより、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（３×１０分）で振とうすることにより調節した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いで窒素雰囲気下、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下で４５分かけて、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）を用いてトランス−ケイ皮酸（３当量）とカップリングさせた。ペプチド樹脂をＤＭＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄し、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）を用いて０．５時間かけてペプチドを樹脂から放出させた。その樹脂をろ過によって除去し、粗ペプチドを冷たい無水エチルエーテルを用いた沈殿によって回収し、１５．０ｍＬ／分の流速で０．５％水性ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮの勾配（３０分で５〜９５％）を用いてセミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物Ｒ０６０３９−６５５を白色固体として得た（１４．４ｍｇ、５６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03-1.48 (m, 4H), 1.58-1.87 (m, 4H), 2.14 (td, J=11.40, 3.58 Hz, 1H), 3.64-3.87 (m, 3H), 6.05-6.05 (m, 0H), 6.66-6.76 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.33-7.47 (m, 4H), 7.57 (dd, J=7.91, 1.51 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1H), 8.26 (t, J=5.65 Hz, 1H); ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値３２９．４０，実測値３５２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋，３３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋;ＨＰＬＣ  （Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ，２０分）  ｔＲ＝１３．３３分（＞９９．９％）。
【０１３０】
（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ）−２−（２−（２−ベンジル−３−フェニルプロパンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６５６）
【化２４】
2019513704.tif 000025
【０１３１】
Ｆｍｏｃ−トランス−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−アミノシクロシクロヘキサンカルボン酸を、ＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓペプチド合成装置を用いてペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。Ｒｉｎｋ樹脂（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）でＮα−Ｆｍｏｃ保護基を除去し、続いてＤＭＦ洗浄（３回）した。Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを３倍過剰で加え、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、窒素雰囲気下で４５分間かけてＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）とカップリングさせた。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で保護ペプチド樹脂を処理することにより、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（３×１０分）で振とうすることによって調節した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄した後、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、窒素雰囲気下で４５分間かけてＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、ＤＭＦ中の各０．５Ｍ）とジベンジル酢酸（３当量）とカップリングさせた。ペプチド樹脂をＤＭＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄し、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）を用いて０．５時間かけてペプチドを樹脂から放出させた。樹脂をろ過で除去し、粗ペプチドを冷たい無水エチルエーテルで沈殿させて回収し、１５．０ｍＬ／分の流速で０．５％水性ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮの勾配（３０分で５〜９５％）を用いてセミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物Ｒ０６０３９−６５６を白色固体（１２．５ｍｇ、３９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93-1.46 (m, 6 H), 1.55-1.81 (m, 3 H), 2.07 (dd, J=11.02, 7.82 Hz, 1 H), 2.78-2.98 (m, 3 H), 3.43 (dd, J=16.11, 5.37 Hz, 2 H), 3.51-3.76 (m, 3 H), 6.69 (br. s., 1 H), 6.97 (br. s., 1 H), 7.10-7.30 (m, 10 H), 7.40 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 8.02 (t, J=5.46 Hz, 1 H);ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の計算値４２１．４５，実測値４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  （Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ，２０分）  ｔＲ＝１５．５９分（＞９９．９％）。
【０１３２】
（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ）−２−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６５７）
【化２５】
2019513704.tif 000026
【０１３３】
Ｆｍｏｃ−トランス−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−アミノシクロシクロヘキサンカルボン酸を、ＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓペプチド合成装置を用いてペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。Ｒｉｎｋ樹脂（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）でＮα−Ｆｍｏｃ保護基を除去し、続いてＤＭＦ洗浄（３回）した。Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを３倍過剰で加え、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、窒素雰囲気下で４５分間かけてＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）でカップリングさせた。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で保護ペプチド樹脂を処理することにより、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０分）で振とうすることにより調節した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いでＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、窒素雰囲気下４５分かけてＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）とベンジルフェニル酢酸（３当量）とカップリングさせた。ペプチド樹脂をＤＭＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄し、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）を用いて０．５時間かけてペプチドを樹脂から放出させた。樹脂をろ過で除去し、粗ペプチドを冷たい無水エチルエーテルで沈殿させて回収し、１５．０ｍＬ／分の流速で０．５％水性ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮの勾配（３０分で５〜９５％）を用いてセミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物Ｒ０６０３９−６５７を白色固体（１０ｍｇ、３２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (br. s., 6H), 1.51-1.82 (m, 3H), 2.04 (br. s., 1H), 2.93 (d, J=7.35 Hz, 2H), 3.40-3.75 (m, 3H), 3.94 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.96 (br. s., 1H), 7.06-7.47 (m, 10H), 8.19 (d, J=5.09 Hz, 1H);ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の計算値４０７．５１，実測値４０８．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ，２０分）ｔＲ＝１５．９６分（９０％）。
【０１３４】
３−｛Ｎ−ベンジル−２−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（フェニルホルムアミド）プロパンアミド］アセトアミド｝ブタンアミド（Ｒ０６０３９−６５８）
【化２６】
2019513704.tif 000027
【０１３５】
Ｎ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルグリシン１（１５６ｍｇ；０．４７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＢＯＰ（３１７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。続いて、３−（ベンジルアミノ）ブタンアミド２（１１０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を窒素下で室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、第１プレート  ３０％ＣＭＡ８０／７０％ジクロロメタン、第２プレート  ３５％ＣＭＡ８０／６５％ジクロロメタン）で２回精製してＲ０６０３９−６５８を白色固体（３６ｍｇ、１５．１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (d, J=6.40 Hz, 3H), 2.16-2.47 (m, 2H), 2.89-3.08 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 4.17-4.68 (m, 4H), 4.78 (d, J=8.10 Hz, 1H), 6.71-6.98 (m, 1H), 7.07-7.57 (m, 14H), 7.78 (d, J=7.16 Hz, 2H), 8.06-8.25 (m, 1H), 8.51-8.77 (m, 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の計算値５００．５９，実測値５０１．７（Ｍ＋Ｈ）＋(1 - Sandhu, S. S.; Singh, J.; Sharma, S. J. Indian Chem. Soc. 1989, 66(2), 104; 2 - Zilkha, A; Rivlin, J.  J. Org. Chem. 1958, 23, 95.)
【０１３６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（（（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド（Ｒ０６０３９−６６２）
【化２７】
2019513704.tif 000028
【０１３７】
Ｆｍｏｃ−トランス−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−アミノシクロシクロヘキサンカルボン酸を、ＡＡＰＰＴＥＣ  Ｆｏｃｕｓペプチド合成装置を用いてペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。Ｒｉｎｋ樹脂（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）でＮα−Ｆｍｏｃ保護基を除去し、続いてＤＭＦ（３回）およびＴＨＦ（３回）で洗浄した。樹脂上のアミノ酸をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５ｍＬ）を添加した。懸濁液を２時間振とうし、ドレインし、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５ｍＬ）で再充填し、１時間振とうし、ドレインし、ＴＨＦ（１ｍＬ）で満たした。酢酸／水（１：１、１ｍＬ）の混合物を加え、５分間振とうした。ＮａＣＮＢＨ３（１Ｎ、１ｍＬ）の溶液を加え、その懸濁液を３時間振とうした。反応混合物をドレインし、水（３回）、次いでＤＭＦ（３回）で洗浄した。次いで、以下の保護アミノ酸を段階的に添加した：Ｎα−Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（ＡＡ２：Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ）。各カップリング反応は、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、窒素雰囲気下で４５分かけて３倍過剰のアミノ酸とＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）を用いて行った。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で保護ペプチド樹脂を処理することにより、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（３×１０分）で振とうすることにより調節した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いで、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下で、窒素雰囲気下で、４５分かけて安息香酸（３当量）とＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）とカップリングさせた。ペプチド樹脂をＤＣＭ（３回）で洗浄し、０．５時間かけてＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）を用いて樹脂からペプチドを放出させた。樹脂をろ過で除去し、粗ペプチドを冷たい無水エチルエーテルで沈殿させて回収し、１５．０ｍＬ／分の流速で０．５％水性ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮの勾配（３０分で５〜９５％）を用いてセミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物Ｒ０６０３９−６６２を白色固体（２．１ｍｇ、６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.86 (m, 8H), 2.66-2.77 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 4.11 (t, J=4.90 Hz, 1H), 4.76 (tt, J=7.68, 4.10 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 7.07-7.29 (m, 3H), 7.32-7.55 (m, 6H), 7.77 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.94-8.09 (m, 1H), 8.66 (d, J=8.85 Hz, 1H);ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の計算値４６４．５７，実測値４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  （Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ，２０分）ｔＲ＝１５．１６分（＞９９．９％）。
【０１３８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−３−アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド（Ｒ０６０３９−６６３）
【化２８】
2019513704.tif 000029
【０１３９】
ＡβＰＴＥＣＦｏｃｕｓペプチド合成装置を用いてＮβ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸（２５０ｍｇ）をペプチドカップリングによってＲｉｎｋ樹脂（０．５２ｍｅｑ／ｇ）にカップリングさせた。Ｒｉｎｋ樹脂（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）でＮα−Ｆｍｏｃ保護基を除去し、次いでＤＭＦ洗浄（３回）した。次いで、以下の保護アミノ酸を段階的に添加した：Ｎα−Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（ＡＡ２：Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ）。各カップリング反応は、３倍過剰のアミノ酸を用いてＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下、窒素雰囲気下で４５分かけてＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）を用いて行った。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（１×５分、１×１０分）で保護ペプチド樹脂を処理することにより、Ｎα−Ｆｍｏｃ保護基を除去した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（３×１０分）で振とうすることにより調節した。ペプチド樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いで、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、ＮＭＰ中２Ｍ）の存在下で、窒素雰囲気下で４５分かけて、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔ（１．５ｍＬ、それぞれＤＭＦ中０．５Ｍ）を用いて安息香酸（３当量）とカップリングさせた。ペプチド樹脂をＤＣＭ（３回）で洗浄し、０．５時間かけてＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）を用いて樹脂からペプチドを放出させた。樹脂をろ過で除去し、粗ペプチドを真空中、冷たい無水エチルエーテルで沈殿させて回収した。所望の生成物Ｒ０６０３９−６６３を白色固体（２０ｍｇ、８９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.04 (d, J=10.55 Hz, 3H), 3.16 (br. s., 1H), 3.75 (d, J=5.65 Hz, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=8.29 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 7.09-7.56 (m, 14H), 7.79 (d, J=6.97 Hz, 2H), 8.29-8.45 (m, 2H), 8.67 (d, J=8.10 Hz, 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値４７２．５４，実測値４７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  （Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ，２０分）  ｔＲ＝１５．６３分（＞９８％）。
【０１４０】
Ｒ０６０３９−６７５の合成
【０１４１】
（Ｅ）−２−ベンジリデン−４−フェニルブタン酸。
１．５ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（０．１１８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−２−ベンジリデン−４−フェニルブタノエート（４）（０．３００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで容量の約半分まで濃縮した。残渣を水（ｐＨ９）で希釈し、次いでエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて、（Ｅ）−２−ベンジリデン−４−フェニルブタン酸を白色固体（０．２７ｇ、９６％）として得た。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 2.81-2.96 (m, 4H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.83-7.93 (m, 1H), 11.51 (br. s., 1H)。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ２の計算値２５２．３１［Ｍ］＋，実測値２５１．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１４２】
トランス−２−（２−（（Ｅ）−２−ベンジリデン−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６７５）
【化２９】
2019513704.tif 000030
【０１４３】
Ｒ０６０３９−６４４の方法と類似の方法で表題の化合物を調製して、Ｒ０６０３９−６７５を白色固体として得た（８ｍｇ、７９％）。1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.07-1.54 (m, 5H), 1.70-1.85 (m, 3H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 3H), 3.35-4.10 (m, 3H), 5.76 (br. s., 1H), 6.21 (br. s., 1H), 6.80 (d, J=8.29 Hz, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 7.09-7.42 (m, 10H)。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の計算値４３３．５４［Ｍ］＋，実測値４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
トランス−２−（２−（２−ベンジル−４−シクロヘキシルブタンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６８２）
【化３０】
2019513704.tif 000031
【０１４５】
スキーム１に記載の手順を用いて表題化合物（Ｒ０６０３９−６８２）を合成して、白色固体（７ｍｇ、８２％）を得た。1HNMR (DMSO-d6 , 300 MHz) δ0.68-0.91 (m, 2H), 0.99-1.84 (m, 10H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.54-170 (m, 8H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.94-2.15 (m, 2H), 2.75-2.90 (br. s., 1 H), 3.54-3.75 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 7.00 (br. s., 1H), 7.11-7.29 (m, 4H), 7.42 (d, J=5.65 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.22 Hz, 1H)。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値４４１．６１［Ｍ］＋，実測値４４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
トランス−２−（２−（２−ベンジル−５−メチルヘキサンアミド）アセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ０６０３９−６８６）
【化３１】
2019513704.tif 000032
【０１４７】
スキーム１に記載の手順を用いて表題化合物（Ｒ０６０３９−６８６）を合成して、白色固体（１１ｍｇ、７０％）を得た。1HNMR (DMSO-d6 , 300 MHz) δ0.78 (t, J=6.69 Hz, 6H), 1.00-1.15 (m, 4H), 1.18-1.31 (m, 3H), 1.34-1.54 (m, 3H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.09 (br. s., 1H), 2.75-2.87 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.62-3.79 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.45 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 1H)。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値４０１．５４［Ｍ］＋，実測値４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
Ｒ０６０３９−６９１の合成
【０１４９】
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸。
【０１５０】
ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸無水物（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、１６．８ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。次いで、溶液を室温で２０時間撹拌した。ナトリウムメトキシドの第２部分（８．４ｍＬ；４．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間還流した。溶液を室温に冷却し、さらに１３時間撹拌した。反応容積を約半分に減らし、混合物を冷たい２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をクロロホルムで数回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空乾燥して、３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体（１．０４ｇ、８８．２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.03-1.22 (m, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.41-1.58 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 1H), 2.77-3.12 (m, 3H), 3.21 (d, J=2.26 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.33-6.43 (m, 1H)。
【０１５１】
メチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシラート。
【０１５２】
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（１．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１．４８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２．５時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（５３０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２．５日間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）で精製して、メチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシラートを無色の液体（８４０ｍｇ、５４．４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97-1.15 (m, 1H), 1.19-1.36 (m, 1H), 1.63 (s, 2H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.79-2.94 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.23-4.38 (m, 1H), 4.51-4.65 (m, 1H), 4.98-5.16 (m, 2H), 6.10-6.23 (m, 1H), 6.39-6.52 (m, 1H), 7.27-7.43 (m, 5H)。
【０１５３】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸。
【０１５４】
メチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシレート（７９０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３０ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（５２５ｍｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間、続いて５０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に再溶解した。溶液をクロロホルムで数回抽出し、有機層を捨てた。次いで、水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、水層をＴＨＦ／ＤＣＭ（７：３）の混合物で数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、２時間真空乾燥して、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸を粘着性の白色泡（７１０ｍｇ、９４．０％）として得て、さらに精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96-1.19 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.46-1.81 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.58-2.79 (m, 1H), 2.85-3.03 (m, 1H), 4.05-4.29 (m, 1H), 4.73-4.93 (m, 1H), 5.08 (d, J=5.65 Hz, 2H), 6.09-6.33 (m, 1H), 6.40-6.60 (m, 1H), 7.34 (s, 5H)。
【０１５５】
ベンジル（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）カルバメート。
【０１５６】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（１．１７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解した。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の炭酸水素アンモニウム（４６０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（１．２７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を加え、混合した混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に懸濁させた。懸濁液を数分間超音波処理し、次いで数分間撹拌した。残渣をろ過により除去し、水でよく洗浄し、真空乾燥してベンジル（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）カルバメートを白色固体（８０３ｍｇ、６８．９％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94-1.16 (m, 1H), 1.19-1.40 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.96-2.17 (m, 1H), 2.54-2.76 (m, 1H), 2.94-3.19 (m, 1H), 3.90-4.14 (m, 1H), 4.78-4.98 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.32-5.64 (m, 1H), 6.06-6.26 (m, 1H), 6.38-6.63 (m, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.50-7.77 (m, 1H)。
【０１５７】
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド。
【０１５８】
ベンジル（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）カルバメート（２０５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に入れ、窒素でパージした。次いで、炭素担持パラジウム（１０％、７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０滴）を添加し、混合物を４５ｐｓｉの水素下で１９時間振とうした。触媒をろ過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、ＣＭＡ８０）で精製して、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミドを白色固体（９６ｍｇ、８３．５％）として得た。1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.14-1.81 (m, 12H), 2.01 (d, J=6.59 Hz, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値１６８．２４，実測値１６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
３−［２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（Ｒ０６０３９−６９１）
【化３２】
2019513704.tif 000033
【０１６０】
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（９６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）グリシン（９９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０９ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温で１８時間撹拌した。この時間の終わりに、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、水層をジクロロメタンで逆抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、５０％ＣＭＡ８０／５０％ジクロロメタン）で２回精製してＲ０６０３９−６９１を白色固体（４４．０ｍｇ；３０％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.28-1.92 (m, 10 H), 1.95-2.25 (m, 3 H), 2.37-3.03 (m, 5 H), 3.55-3.94 (m, 2 H), 4.07-4.32 (m, 1 H), 5.39-5.65 (m, 1 H), 6.45-6.73 (m, 1 H), 6.94-7.43 (m, 12 H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値４６１．６０，実測値４６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
Ｒ０６０３９−６９２の合成
【０１６２】
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸。
【０１６３】
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、１８．２７ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。次いで、溶液を室温に温め、２時間撹拌した。ナトリウムメトキシドの第２部分（９．１４ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６．５時間還流させた。溶液を室温に冷却し、さらに１４時間撹拌した。反応容量を約２分の１に減少させ、混合物を冷たい２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をクロロホルムで数回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空乾燥して、３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸を白色固体（９２６ｍｇ、７７．５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 (dd, J=8.76, 1.41 Hz, 1H), 1.63 (d, J=8.85 Hz, 1H), 2.66 (d, J=3.20 Hz, 1H), 3.14 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.43 (t, J=4.14 Hz, 1H), 3.67-3.84 (m, 3H), 6.14 (dd, J=5.46, 2.64 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=5.37, 3.11 Hz, 1H)。
【０１６４】
メチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート。
【０１６５】
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸（８８０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１．３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（４８５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２日間加熱し、続いて室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／５５％ヘキサン）で精製して、メチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラートを無色の液体（９３０ｍｇ、６８．８％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42-1.57 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.92 (br. s., 1H), 2.87-3.14 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.41-4.65 (m, 2H), 5.08 (br. s., 2H), 6.09-6.24 (m, 1H), 6.33-6.49 (m, 1H), 7.27-7.43 (m, 5H)。
【０１６６】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸。
【０１６７】
メチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（９１０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（６００ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間、続いて５０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に再溶解した。溶液をクロロホルムで数回抽出し、有機層を捨てた。次いで、水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、水層をＴＨＦ／ＤＣＭ（７：３）の混合物で数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、２．５時間真空乾燥して、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸を白色固体（８５５ｍｇ、９８．５％）として得て、さらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55-1.70 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.12-4.32 (m, 1H), 4.73-5.01 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 2H), 6.01-6.28 (m, 1H), 6.44 (d, J=3.20 Hz, 1H), 7.18-7.45 (m, 5H)。
【０１６８】
ベンジル（３−カルバモイルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート。
【０１６９】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸（８５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解した。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の炭酸水素アンモニウム（３５１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（９６８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を加え、混合した混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に懸濁させた。懸濁液を数分間超音波処理し、次いで数分間撹拌した。残渣をろ過により除去し、水でよく洗浄し、真空乾燥してベンジル（３−カルバモイルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメートを白色固体（６００ｍｇ、７０．８％）として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 (s, 2H), 2.00 (br. s., 1H), 2.97 (br. s., 1H), 3.38 (br. s., 1H), 4.16-4.40 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.78 Hz, 1H), 5.09 (q, J=12.06 Hz, 2H), 5.36-5.69 (m, 1H), 6.15 (dd, J=5.56, 2.54 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=5.37, 3.11 Hz, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.75-8.15 (m, 1H)。
【０１７０】
３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド。
【０１７１】
ベンジル（３−カルバモイルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（２２５ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に入れ、窒素でパージした。炭素担持パラジウム（１０％、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０滴）を加え、混合物を４５ｐｓｉで水素下で５時間振とうした。触媒をろ過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、ＣＭＡ８０）で精製して、３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドを白色固体（９５ｍｇ、７８．５％）として得た。1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.16-1.52 (m, 3H), 1.53-1.82 (m, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.25-2.41 (m, 1H), 3.25-3.49 (m, 1H)。
【０１７２】
３−［２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）アセトアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（Ｒ０６０３９−６９２）
【化３３】
2019513704.tif 000034
【０１７３】
３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（９１ｍｇ；０．５９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）グリシン（１０６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に入れた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温で１８時間撹拌した。この時間の終わりに、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、有機層を合わせた。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、５０％ＣＭＡ８０／５０％ジクロロメタン）で２回精製してＲ０６０３９−６９２を白色固体（４４．４ｍｇ；２９．１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.14-1.95 (m, 9H), 1.95-2.18 (m, 1H), 2.26-3.04 (m, 6H), 3.54-3.97 (m, 2H), 4.01-4.22 (m, 1H), 5.24-5.53 (m, 1H), 6.21-6.48 (m, 1H), 6.94-7.39 (m, 10H), 7.64-7.93 (m, 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値４４７．５７，実測値４４８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
Ｒ０６０３９−６９３、６９４、６９５の合成
【０１７５】
Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−カルバモイルシクロヘキシル）−Ｌ−リシンアミド。
【０１７６】
（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（３２１ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノシクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（２７３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層中に形成された沈殿物を濾別し、酢酸エチルで十分に洗浄した。この固体を一晩真空乾燥して、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−カルバモイルシクロヘキシル）−Ｌ−リシンアミド（２８０ｍｇ、６５．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.17-2.00 (m, 24H), 2.28 (d, J=11.87 Hz, 1H), 2.92-3.16 (m, 2H), 4.00 (d, J=7.35 Hz, 2H), 5.09 (br. s., 2H), 6.47-6.70 (m, 1H), 7.20-7.47 (m, 5H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ４Ｏ６の計算値５０４．６２，実測値５０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−カルバモイルシクロヘキシル）−Ｌ−リシンアミド。
【０１７８】
Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−カルバモイルシクロヘキシル）−Ｌ−リシンアミド（２７０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に入れ、窒素でパージした。炭素担持パラジウム（１０％、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０滴）を加え、混合物を４５ｐｓｉで水素下で１７時間振とうした。触媒をろ過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−カルバモイルシクロヘキシル）−Ｌ−リシンアミドを白色固体（１７５ｍｇ、８８．４％）として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.18-1.67 (m, 24H), 1.78 (d, J=10.17 Hz, 3H), 1.94 (d, J=9.80 Hz, 2H), 2.30 (d, J=7.35 Hz, 1H), 2.93-3.20 (m, 3H), 3.81-4.13 (m, 1H)。
【０１７９】
２−［（２Ｓ）−６−アミノ−２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）ヘキサンアミド］シクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｒ０６０３９−６９３，６９４，６９５）
【０１８０】
２−ベンジル−４−フェニルブタン酸（９６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−カルバモイルシクロヘキシル）−Ｌ−リシンアミド（１７５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。続いてＤＩＥＡ（１２２ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により除去し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して黄色固体を得た。次いで、固体を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、５０％ＣＭＡ８０／５０％ジクロロメタン）で精製して、Ｎ２−（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−カルバモイルシクロヘキシル）−Ｌ−リシンアミドを白色固体（５５ｍｇ；２４．０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ５の計算値６０６．８０、実測値６２９．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。上記物質（５０ｍｇ；０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで数回洗浄した。この残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサンで沈殿させた。固体をろ過し、真空乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩（４０．５ｍｇ、４つの異性体の混合物、７９．１９％）として得た。Ｒ０６０３９−６９３：1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 0.64-0.97 (m, 2H), 0.99-1.98 (m, 18H), 2.02-2.28 (m, 1H), 2.32-2.94 (m, 7H), 3.58-3.90 (m, 1H), 3.95-4.27 (m, 1H), 6.80-7.34 (m, 10H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ３の計算値５０６．６８，実測値５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
上記固体（２０ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、ＣＭＡ８０）でさらに精製して、２つの主要画分を得た。画分１（極性がより低く、５ｍｇ、２つの異性体の混合物）、Ｒ０６０３９−６９４：1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 0.51-0.95 (m, 2H), 0.98-1.96 (m, 18H), 2.00-2.29 (m, 1H), 2.67 (s, 7H), 3.58-3.86 (m, 1H), 3.94-4.28 (m, 1H), 6.89-7.26 (m, 10H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ３の計算値５０６．６８，実測値５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。画分２（より極性、７ｍｇ、２つの異性体の混合物）、Ｒ０６０３９−６９５：1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 0.61-0.97 (m, 2 H), 0.98-1.93 (m, 18 H), 1.99-2.25 (m, 1 H), 2.67 (s, 7 H), 3.63-3.93 (m, 1 H), 3.94-4.23 (m, 1 H), 6.89-7.25 (m, 10 H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ３の計算値５０６．６８，実測値５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
Ｒ０６０３９−６９６、６９７、６９８の合成
【０１８３】
ベンジル−｛（１Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）カルバモイル］ペンチル｝カルバメート。
【０１８４】
（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（２１５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過して、粘着性で薄いピンク色の残渣が残った。この物質をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空乾燥し、ベンジル｛（１Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）カルバモイル］ペンチル｝カルバメートを薄いピンク色の泡（２４０ｍｇ、８０．０％）として得て、さらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09-1.92 (m, 24H), 1.93-2.40 (m, 2H), 2.97-3.21 (m, 2H), 3.99-4.33 (m, 2H), 4.71-4.94 (m, 1H), 5.07 (d, J=5.46 Hz, 2H), 5.61-5.82 (m, 1H), 5.85-6.10 (m, 1H), 7.00-7.54 (m, 7H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ６の計算値５３０．６６，実測値５３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート。
【０１８６】
ベンジル｛（１Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）カルバモイル］ペンチル｝カルバメート（２４０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に入れ、窒素でパージした。炭素担持パラジウム（１０％、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１５滴）を加え、混合物を４５ｐｓｉで水素下で５時間振とうした。触媒をろ過により除去し、溶媒を真空下で濾液から除去した。残渣を少量のジクロロメタンに取り、ヘキサンで沈殿させた。次いで、この混合物全体を蒸発させ、真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメートを白色固体（１７５ｍｇ、９７．６％）として得た。1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.25-1.84 (m, 26 H), 1.85-2.03 (m, 1 H), 2.31-2.48 (m, 1 H), 3.04 (t, J=6.88 Hz, 2 H), 3.48-3.66 (m, 1 H), 4.32-4.52 (m, 1 H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３６Ｎ４Ｏ４の計算値３９６．５２，実測値３９７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
３−［（２Ｓ）−６−アミノ−２−（２−ベンジル−４−フェニルブタンアミド）ヘキサンアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（Ｒ０６０３９−６９６，６９７，６９８）
【０１８８】
２−ベンジル−４−フェニルブタン酸（９０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（１７５ｍｇ；０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。続いてＤＩＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた粘着性の沈殿物をろ過により除去し、水で十分に洗浄した。この残渣をジクロロメタン−ＴＨＦ（７０／３０，３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解した。ヘキサンを加え、得られた固体をろ過により除去した。次いで、固体を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、５０％ＣＭＡ８０／５０％ジクロロメタン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−５−［（２−ベンジル−４−フェニルブタノイル）アミノ］−６−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメートを白色固体（１０９ｍｇ；４８．７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ５２Ｎ４Ｏ５の計算値６３２．８３、実測値６３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。上記物質（１０３ｍｇ；０．１６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで数回洗浄した。この残渣をジクロロメタン−ＴＨＦ（７０／３０，３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、固体をジクロロメタンで粉砕して、表題化合物を白色固体（３５．１ｍｇ、４つの異性体の混合物、４０．５％）として得た。Ｒ０６０３９−６９６：1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 0.83-1.13 (m, 1H), 1.25-2.05 (m, 18H), 2.30-2.47 (m, 1H), 2.80 (s, 8H), 4.14-4.43 (m, 2H), 7.04-7.36 (m, 10H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３の計算値５３２．７２，実測値５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。上記の粉砕からの濾液を蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍプレート、１０００ミクロン、ＣＭＡ８０）で精製して、２つの主要画分を得た。画分１（極性がより低い、１５．２ｍｇ、２つの異性体の混合物、１７．５％）、Ｒ０６０３９−６９７：1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 0.80 (s, 2H), 1.07-1.72 (m, 18H), 1.74-1.94 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.32-2.90 (m, 7H), 4.01-4.32 (m, 2H), 6.82-7.27 (m, 10H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３の計算値５３２．７２，実測値５３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。画分２（より極性、１７．１ｍｇ、２つの異性体の混合物、１９．７％）、Ｒ０６０３９−６９８：1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d ppm 0.79 (d, J=7.16 Hz, 2H), 1.08-1.70 (m, 18H), 1.79 (br. s., 2H), 2.12-2.29 (m, 1H), 2.33-2.89 (m, 7H), 4.21 (d, J=6.97 Hz, 2H), 6.92-7.22 (m, 10H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３の計算値５３２．７２，実測値５３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
Ｒ０６０３９−７１５の合成
【０１９０】
メチル（６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）アセテート。
【０１９１】
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−オン（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（６０％、７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、メチルブロモアセテート（５４８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を数分間かけて加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／４０％ヘキサン）で精製して、メチル（６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）アセテートを無色固体（４０１ｍｇ、９９．５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.44-3.67 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.31-4.54 (m, 1H), 4.60-4.91 (m, 2H), 7.01-7.46 (m, 7H), 7.80 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３の計算値２８１．３１，実測値２８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、２４ｍＬ）の混合物にメチル（６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）アセテート（３９１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を溶解させた。水酸化リチウム（２９２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に再溶解した。次いで、溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、混合物をクロロホルムで数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を少量のジクロロメタンに取り、ヘキサンで沈殿させた。次いで、この混合物全体を蒸発させ、真空乾燥して、（６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸を白色固体（３０５ｍｇ、８２．２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.75 (d, J=13.00 Hz, 1H), 4.27 (d, J=12.81 Hz, 1H), 4.45-4.87 (m, 2H), 7.04-7.51 (m, 7H), 7.60 (d, J=7.35 Hz, 1H), 12.87 (br. s., 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３の計算値２６７．２８，実測値２６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
２−［２−（２−｛１０−オキソ−９−アザトリシクロ［９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタデカ−１（１１），３（８），４，６，１２，１４−ヘキサエン−９−イル｝アセトアミド）アセトアミド］シクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｒ０６０３９−７１５）
【化３４】
2019513704.tif 000035
【０１９４】
（６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３）に加え、１０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（グリシルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド（５１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により除去し、水で十分に洗浄した。この固体をジクロロメタン−メタノール混合物で粉砕し、真空乾燥してＲ０６０３９−７１５をオフホワイトの固体（４９．０ｍｇ、５１．３％）として得た。粉砕濾液の蒸発により、第２の収穫物（１４．５ｍｇ）が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92-1.50 (m, 4H), 1.51-1.89 (m, 4H), 2.04-2.24 (m, 1H), 3.56-3.83 (m, 4H), 4.18-4.41 (m, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 6.70 (br. s., 1H), 6.87-7.03 (m, 1H), 7.05-7.47 (m, 6H), 7.60 (d, J=7.16 Hz, 2H), 8.45 (br. s., 1H)。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値４４８．５１，実測値４４９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ＥＣ５０の機能的決定：ＮＰＳ受容体での機能的アゴニストの同定は、無差別Ｇｑタンパク質Ｇα１６を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株であるＲＤ−ＨＧＡ１６細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を利用して行った。ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞を操作して、ＮＰＳ受容体を安定に過剰発現させた。２つのヒトＮＰＳ受容体バリアント（ＮＰＳ  Ｉｌｅ１０７およびＡｓｎ１０７）のうちの１つを安定に発現する２つの個々の細胞株を作製した。細胞にカルシウム感受性色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を３７℃で１時間負荷し、化合物を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ蛍光プレートリーダーを用いた内部カルシウム貯蔵の動員のマーカーとして増加した蛍光強度によって測定した固有の活性について別個の実験でアッセイした。試験化合物のＥＣ５０を決定するために、化合物を８点の全対数または半対数濃度曲線として２回測定した。各化合物を少なくとも３回の独立した実験で試験した。３パラメータロジスティック方程式を、ＥＣ５０値を計算するために、Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｗｉｎｄｏｗｓの場合ｖ５、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ；  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて濃度応答データに適合させた。データは、少なくとも３回の独立した実験からの平均±ＳＥＭを表す。表１は、式Ｉまたは式ＩＩの特定の化合物についてのＥＣ５０を列挙する。
【表１】
2019513704.tif 000036
【０１９６】
本発明は、本発明の特定の態様、特徴および例示的な実施形態を参照して本明細書に記載されてきたが、本発明の有用性はこれに限定されるものではなく、むしろ多数の他の変形 本明細書の記載に基づいて、本開示の分野の当業者に自明であるように、変更、代替および代替の実施形態を含む。 対応して、以下に請求される主題は、その精神および範囲内において、そのような変形、修正および代替の実施形態のすべてを含むものとして広く解釈され、解釈されることが意図される。
【配列表】
2019513704000001.app
【国際調査報告】
2019513704.tif 000043
2019513704.tif 000044
2019513704.tif 000045
2019513704.tif 000046