(57)【要約】  部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩およびその調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニンテダニブエタンスルホン酸塩の部分的結晶形。
【請求項２】
３４４０、１７１０、１６２７、１３８５、１２８８および１２２５±１．５ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル、ＣｕＫα波長におけるＸＲＰＤ回折において６．８、７．８及び１７．９における２Θピークおよび、１４３℃での発熱ピークおよび１６７℃での吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる請求項１に記載のニンテダニブエタンスルホン酸塩の部分的結晶形。
【請求項３】
極性溶媒中へのニンテダニブエタンスルホン酸塩の溶解、及びその後の溶媒の急速な除去を含む、請求項１又は２のニンテダニブエタンスルホン酸塩の部分的結晶形の調製方法。
【請求項４】
極性溶媒が水である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
水への溶解が１６℃から１００℃、好ましくは２０℃から７０℃、より好ましくは２０℃から６０℃の温度範囲で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液を−５０℃から０℃、好ましくは−４０℃から−１０℃、より好ましくは−３０℃から−２０℃の範囲の温度まで急速に冷却する請求項４又は５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニンテダニブ（メチル−（３Ｚ）−３−｛［（４−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）アミノ］（フェニル）メチリデン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート）エタンスルホン酸塩は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）に対するその活性を発揮する公知のチロシンキナーゼ阻害剤である。腫瘍が局所的に進行した、転移性または局所再発性である場合、ニンテダニブエタンスルホン酸塩は、小細胞肺腺癌の治療に使用される。ニンテダニブエタンスルホン酸塩は、すでに従来の化学療法を受けた患者におけるドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）との組み合わせで使用されている。
【０００３】
国際公開第２００４／０１３０９９号は、２Θ＝７．７、８．７、９．４、９．８、１１．５、１１．９、１３．１、１３．７、１４．１、１６．３、１６．７、１６．９、１７．４、１７．７、１８．５、１８．８、１９．０、２０．０、２１．２、２１．７、２２．１、２２．５、２３．１、２３．８、２４．７、２４．８、２４．９、２５．４、２６．２、２６．９、２７．１、２７．６、２７．９、２８．７及び２９．２に最も強いピークを含む（λ＝１．５４１８Å）のＸＲＰＤスペクトルを示すニンテダニブエタンスルホン酸塩の結晶形態を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１３０９９号
【発明の概要】
【０００５】
ニンテダニブエタンスルホン酸塩の特定の結晶形は、それらの溶解性および/または安定性および/または生物学的利用能および/または不純物プロファイル及び/又は濾過特性および/または乾燥特性および/または吸湿性の欠如及び/又はそれらの取り扱い性及び/又は微粉化及び/又は錠剤の製造の点で有利な特性を有することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】新規な部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩の赤外スペクトル。
【図２】新規な部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩のＤＳＣ曲線。
【図３】新規な部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターン。
【図４】ｄ６−ＤＭＳＯ中における新規な部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の説明
部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩は、国際公開第２００４／０１３０９９号から公知のニンテダニブエタンスルホン酸塩半水和物の形態よりも種々の有機溶媒および水への良好な溶解性の点で有利な特性を有することが見出された。
【０００８】
本発明に係るニンテダニブエタンスルホン酸塩の形態は、極性溶媒、好ましくは水でニンテダニブエタンスルホンを溶解し、そして急速に溶剤を除去することによって得られる。溶媒の急速な除去は、典型的には、凍結乾燥することによってもたらされる。
【０００９】
例えば、国際公開第２００４／０１３０９９号に開示されている形態のニンテダニブエタンスルホン酸塩は、１６℃から１００℃、好ましくは２０℃から７０℃、より好ましくは２０℃から６０℃の温度範囲で水に溶解することにより、本発明の形態に変換することができる。次いで、得られた溶液を−５０℃から０℃、好ましくは−４０℃から−１０℃、より好ましくは−３０℃から−２０℃の範囲の温度まで急速に冷却する。
【００１０】
得られた固体は、−５０℃から０℃、好ましくは−４０℃から−１０℃、より好ましくは−３０℃から−２０℃の範囲の温度で、０〜７２時間、好ましくは１時間〜４８時間、より好ましくは２時間〜２４時間の範囲の時間、真空下に維持される。
【００１１】
得られた固体は、図１、２及び３にそれぞれ示す、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、およびＸＲＰＤパターンを有するニンテダニブの新規な形態である。
【００１２】
具体的には、下記の新規な部分的に結晶形のニンテダニブエタンスルホン酸塩が示されている。
・３４４０、１７１０、１６２７、１３８５、１２８８および１２２５±１．５ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル。
・ＸＲＰＤパターン（λ＝１．５４１８Å）において６．８、７．８及び１７．９における２Θピーク。
・１４３℃での発熱ピークおよび１６７℃での吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線。
【００１３】
本発明は、以下の実施例においてより詳細に記載される。
ＩＲスペクトルは、ＫＢｒペレットとしてサンプル調製し、パーキンエルマー  スペクトラム１０００（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １０００）  ＩＲ装置で記録された。スペクトルは、解像度４ｃｍ−１で１６回のスキャンを実行することによって記録された。
【００１４】
ＤＳＣ曲線は、パーキンエルマー  Ｐｙｒｉｓ１（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ１）装置で記録し、サンプルを調整するために材料の３〜５ｍｇの試料を使用した。スキャンは、１０℃分の速度で行った。
【００１５】
ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、２５℃で、バリアンマーキュリー３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００）装置を用いて記録され、ＰＷ＝４５°、遅延時間（rel. delay）＝５秒で、１６回の走査が行われた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．９３−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ，３Ｈ）、１．１０−０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【００１６】
ＸＲＰＤスペクトルは、以下のパラメータを使用するブルカーＤ２（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２）装置で記録した：ＣｕＫα線の波長（λ＝１．５４１８Ａ）；エネルギー３０ＫＶ：ステップサイズ：０．０２°；２Θ範囲：２．６°−４０°。
【実施例】
【００１７】
ニンテダニブエタンスルホン酸塩（２５．０ｇ）を水３００ｍｌに懸濁し、そして完全に溶解するまで懸濁液をＴ＝６０℃に加熱する。溶液を、−３０℃で２５時間冷却する。
【００１８】
得られた固体を真空下、−３０℃で凍結乾燥機に入れ、黄色固体が２４時間後に得られる。生成物（部分的に結晶形）は、それぞれ図１−３に示すＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、およびＸＲＰＤパターンを示す。
【図１】
2019517457.tif 000002
【図２】
2019517457.tif 000003
【図３】
2019517457.tif 000004
【図４】
2019517457.tif 000005
【国際調査報告】
2019517457.tif 000006
2019517457.tif 000007