(57)【要約】  本開示は、置換された複素環式誘導体治療用化合物、上記化合物を含む組成物、およびヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティクス制御のための上記化合物と組成物の使用に関する。上記組成物と方法は、炎症性障害、癌、および腫瘍性疾患などの異常なシグナル伝達を媒介とする疾患の処置に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019513804.tif 000327
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下であり、
【化２】
2019513804.tif 000328
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＮから選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］エタンスルホンアミドではないとする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクリルである、請求項１−２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２はアルキルである、請求項１−３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮである、請求項１−４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５は水素またはアルキルである、請求項１−５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ５は水素である、請求項１−６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲ２２であり、および、Ｒ２２はアルキルである、請求項１−７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアルキルである、請求項１−８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ６は水素またはメチルである、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択される、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｙは単結合である、請求項１−１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される、請求項１−１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１から選択される、請求項１−１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、および、Ｒ２２は水素またはアルキルである、請求項１−１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はアルキルである、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１であり、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、および、Ｒ２２は水素またはアルキルである、請求項１−１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＣ−Ｈである、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｘ４はＮであり、Ｘ２はＣ−Ｈである、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮである、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−である、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｘは−Ｏ−である、請求項１−２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項１−２２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ１はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
式（Ｉａ）の構造を有し、
【化３】
2019513804.tif 000329
式中、
Ｒ２は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【化４】
2019513804.tif 000330
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｈであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、式（Ｉａ）の化合物が、Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］エタンスルホンアミドではないとする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
ブタン−１−スルホン酸［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブタン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブタン−２−スルホンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；または、
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホン酸［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
請求項１に記載される通りの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
患者の炎症性または免疫性の障害、癌、あるいは腫瘍性疾患を処置する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
患者の炎症性または免疫性の障害、癌、あるいは腫瘍性疾患を処置する方法であって、患者に請求項２６の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
炎症性または免疫性の障害、癌、あるいは腫瘍性疾患は、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、あるいは多発性硬化症から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
細胞におけるＴｈ１７細胞機能を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に接触させる工程を含む、方法。
【請求項３３】
細胞におけるＴｈ１７細胞機能を阻害する方法であって、細胞を請求項２６の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に接触させる工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
【０００２】
本出願は、米国仮特許出願第６２／３２４，２７９号の優先権の利益を主張するものであり、当該文献はすべての目的のために参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００３】
本実施形態は一般に、ヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティック制御のための化合物、医薬組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
異常なｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質活性によって媒介された疾患と障害の効果的な処置のためのニーズが当該技術分野には存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、置換された複素環誘導体治療用化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。被験体の化合物と組成物は、ヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティクス制御に役立つ。さらに、被検体の化合物と組成物は、炎症性障害や、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌といった異常な細胞シグナル伝達を媒介とする疾患の処置に役立つ。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は、ピリドンおよび関連する複素環式構造に基づく。イソキノリノンまたはピリドンは、アリール、ヘテロアリール、およびその他同種のものなどの基で４−位置において置換される。
【０００６】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００７】
【化１】
2019513804.tif 000002
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下であり、
【０００８】
【化２】
2019513804.tif 000003
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＮから選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］エタンスルホンアミドではないとする。
【０００９】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１０】
【化３】
2019513804.tif 000004
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下から選択された５員のヘテロアリールであり、
【００１１】
【化４】
2019513804.tif 000005
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＮ  Ｒ１２から選択され、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−、またはＣ２−アルキレンであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００１２】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１３】
【化５】
2019513804.tif 000006
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下であり、
【００１４】
【化６】
2019513804.tif 000007
ここで、Ｒ１３とＲ１のＺ基は結合して、９〜１９員の環を形成し、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００１５】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１６】
【化７】
2019513804.tif 000008
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下であり、
【００１７】
【化８】
2019513804.tif 000009
ここで、
Ｒ１３とＲ１２のＺ基は結合して、５〜８員の環を形成し、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１２はアルキル、シクロアルキルあるいはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００１８】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１９】
【化９】
2019513804.tif 000010
式中、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６は存在しないか、Ｃ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、  シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、  シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、  シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【００２０】
【化１０】
2019513804.tif 000011
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＮから選択され、Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００２１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
１つの実施形態は、患者の炎症性または免疫性の障害を処置する方法であって、患者に式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２３】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
【００２５】
定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
【００２６】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２７】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２８】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２９】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００３０】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００３１】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００３２】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００３３】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００３４】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００３５】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３６】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは上に定義される通りのアルキル鎖である。
【００３７】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３８】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３９】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有し、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００４０】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００４１】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００４２】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４３】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４４】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４５】
「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４６】
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合環または架橋環の系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００４７】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４９】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。カルボシクリルアルキニルラジカルのカルボシクリル部分は、カルボシクリル基について上に記載されるように随意に置換される。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基はシクロアルキル基である。カルボシクリルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分はアルキニレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。
【００５０】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」はカルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００５１】
【化１１】
2019513804.tif 000012
【００５２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００５３】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００５４】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００５５】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点が、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指す。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００５６】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点がヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指す。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子とを含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏフラノニル）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ���、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレ���鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００６０】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、かつ、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６１】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６２】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６３】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６４】
本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、ゆえに、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせることがある。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６５】
「互変異性体」は、分子の１つ原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００６６】
【化１２】
2019513804.tif 000013
【００６７】
「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載が上記事象または状況が生じる例と上記事象または状況が生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００６８】
「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６９】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００７０】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００７１】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００７２】
「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００７３】
プロドラッグについての議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供される。
【００７４】
「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００７５】
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体で濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の交換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００７６】
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を随意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）など、同位体で標識付けされることがある。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによるアイソトープ置換がすべて企図されている。本実施形態の化合物のアイソトープの変形はすべて、放射性であってもなくても、本実施形態の範囲内に包含される。
【００７７】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、１Ｈの原子の一部またはすべてを２Ｈの原子と取り替えさせている。重水素を含有する置換された複素環式誘導体化合物のための合成の方法は、当該技術分野では知られており、非限定的な例としてのみ以下の合成方法を含む。
【００７８】
重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、本明細書に記載された合成方法にさらされることで、重水素を含む置換された複素環式誘導体化合物の合成をもたらす。多くの重水素を含有する試薬と構成要素は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような化学商品会社から市販されている。
【００７９】
ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動試薬は、容易に入手可能であり、重水素置換された炭素原子を求核置換反応条件下で反応基質に伝達するために用いられることもある。ＣＤ３Ｉの使用はほんの一例として以下の反応模式図で例証されている。
【００８０】
【化１３】
2019513804.tif 000014
【００８１】
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）のような重水素移動試薬は、上記還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために使用される。ＬｉＡＩＤ４の使用は、ほんの一例として以下の反応模式図で例証される。
【００８２】
【化１４】
2019513804.tif 000015
【００８３】
重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素−炭素結合を還元するために、および、ほんの一例として以下の反応模式図で例証されるようなアリール炭素ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
【００８４】
【化１５】
2019513804.tif 000016
【００８５】
１つの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成の構成要素が出発物質として使用される合成方法により決定される。置換された複素環式誘導体化合物
【００８６】
本明細書で記載される置換された複素環式誘導体化合物は、ブロモドメイン阻害剤である。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。したがって、本明細書に記載される化合物は、ＮＵＴ正中線癌、バーキットリンパ腫、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを処置するのに役立つことがある。
【００８７】
式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【００８８】
【化１６】
2019513804.tif 000017
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下であり、
【００８９】
【化１７】
2019513804.tif 000018
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＮから選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］エタンスルホンアミドではないとする。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクリルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ６はＣ−ＨまたはＮである。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素またはアルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲ２２であり、および、Ｒ２２はアルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはメチルである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙは単結合である。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１から選択される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、および、Ｒ２２は水素またはアルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はアルキルである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１であり、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、および、Ｒ２２は水素またはアルキルである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＣ−Ｈである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり、Ｘ２はＣ−Ｈである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の構造を有し、
【０１０１】
【化１８】
2019513804.tif 000019
式中、
Ｒ２は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【０１０２】
【化１９】
2019513804.tif 000020
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｈであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、式（Ｉａ）の化合物が、Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］エタンスルホンアミドではないとする。
【０１０３】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０４】
【化２０】
2019513804.tif 000021
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下から選択された５員のヘテロアリールであり、
【０１０５】
【化２１】
2019513804.tif 000022
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＮ  Ｒ１２から選択され、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−、またはＣ２−アルキレンであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０１０６】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０７】
【化２２】
2019513804.tif 000023
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下であり、
【０１０８】
【化２３】
2019513804.tif 000024
ここで、Ｒ１３とＲ１のＺ基は結合して、９〜１９員の環を形成し、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０１０９】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１０】
【化２４】
2019513804.tif 000025
式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２であり、
ＲＡは以下であり、
【０１１１】
【化２５】
2019513804.tif 000026
ここで、Ｒ１３とＲ１２のＺ基は結合して、５〜８員の環を形成し、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１２はアルキル、シクロアルキルあるいはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０１１２】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１３】
【化２６】
2019513804.tif 000027
式中、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６は存在しないか、Ｃ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、  シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【０１１４】
【化２７】
2019513804.tif 000028
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＮから選択され、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ（Ｈ）−、−ＣＦ２−、または−ＣＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０１１５】
化合物またはその薬学的に許容可能な塩は以下から選択される：
ブタン−１−スルホン酸［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブタン−１−スルホン酸［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブタン−１−スルホン酸［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；または、
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホン酸［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される置換された複素環式誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０１１７】
【表１−１】
2019513804.tif 000029
【０１１８】
【表１−２】
2019513804.tif 000030
【０１１９】
【表１−３】
2019513804.tif 000031
【０１２０】
【表１−４】
2019513804.tif 000032
【０１２１】
【表１−５】
2019513804.tif 000033
【０１２２】
【表１−６】
2019513804.tif 000034
【０１２３】
【表１−７】
2019513804.tif 000035
【０１２４】
【表１−８】
2019513804.tif 000036
【０１２５】
【表１−９】
2019513804.tif 000037
【０１２６】
【表１−１０】
2019513804.tif 000038
【０１２７】
【表１−１１】
2019513804.tif 000039
【０１２８】
【表１−１２】
2019513804.tif 000040
【０１２９】
【表１−１３】
2019513804.tif 000041
【０１３０】
【表１−１４】
2019513804.tif 000042
【０１３１】
【表１−１５】
2019513804.tif 000043
【０１３２】
【表１−１６】
2019513804.tif 000044
【０１３３】
【表１−１７】
2019513804.tif 000045
【０１３４】
【表１−１８】
2019513804.tif 000046
【０１３５】
【表１−１９】
2019513804.tif 000047
【０１３６】
【表１−２０】
2019513804.tif 000048
【０１３７】
【表１−２１】
2019513804.tif 000049
【０１３８】
【表１−２２】
2019513804.tif 000050
【０１３９】
【表１−２３】
2019513804.tif 000051
【０１４０】
【表１−２４】
2019513804.tif 000052
【０１４１】
【表１−２５】
2019513804.tif 000053
【０１４２】
【表１−２６】
2019513804.tif 000054
【０１４３】
【表１−２７】
2019513804.tif 000055
【０１４４】
【表１−２８】
2019513804.tif 000056
【０１４５】
【表１−２９】
2019513804.tif 000057
【０１４６】
【表１−３０】
2019513804.tif 000058
【０１４７】
【表１−３１】
2019513804.tif 000059
【０１４８】
【表１−３２】
2019513804.tif 000060
【０１４９】
【表１−３３】
2019513804.tif 000061
【０１５０】
【表１−３４】
2019513804.tif 000062
【０１５１】
【表１−３５】
2019513804.tif 000063
【０１５２】
【表１−３６】
2019513804.tif 000064
【０１５３】
【表１−３７】
2019513804.tif 000065
【０１５４】
【表１−３８】
2019513804.tif 000066
【０１５５】
【表１−３９】
2019513804.tif 000067
【０１５６】
【表１−４０】
2019513804.tif 000068
【０１５７】
【表１−４１】
2019513804.tif 000069
【０１５８】
【表１−４２】
2019513804.tif 000070
【０１５９】
【表１−４３】
2019513804.tif 000071
【０１６０】
【表１−４４】
2019513804.tif 000072
【０１６１】
【表１−４５】
2019513804.tif 000073
【０１６２】
【表１−４６】
2019513804.tif 000074
【０１６３】
【表１−４７】
2019513804.tif 000075
【０１６４】
【表１−４８】
2019513804.tif 000076
【０１６５】
【表１−４９】
2019513804.tif 000077
【０１６６】
【表１−５０】
2019513804.tif 000078
【０１６７】
【表１−５１】
2019513804.tif 000079
【０１６８】
【表１−５２】
2019513804.tif 000080
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される置換された複素環式誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０１７０】
【表２−１】
2019513804.tif 000081
【０１７１】
【表２−２】
2019513804.tif 000082
【０１７２】
【表２−３】
2019513804.tif 000083
【０１７３】
【表２−４】
2019513804.tif 000084
【０１７４】
【表２−５】
2019513804.tif 000085
【０１７５】
【表２−６】
2019513804.tif 000086
【０１７６】
【表２−７】
2019513804.tif 000087
【０１７７】
【表２−８】
2019513804.tif 000088
【０１７８】
【表２−９】
2019513804.tif 000089
【０１７９】
【表２−１０】
2019513804.tif 000090
【０１８０】
【表２−１１】
2019513804.tif 000091
【０１８１】
【表２−１２】
2019513804.tif 000092
【０１８２】
【表２−１３】
2019513804.tif 000093
【０１８３】
置換された複素環式誘導体化合物の調製
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学製品」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ：Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）、および、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  ＶＡ）を含む標準的な商業源から得られる。
【０１８４】
当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  ”Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、あるいは、調製について記載した記事を参照する追加の適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  ��．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  および、“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１８５】
特定のおよび類似する反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館、およびオンラインデータベースで入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の索引によって特定されることもある（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡されたい）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１８６】
置換された複素環式誘導体の合成のための一般的な方法は、限定されないが、以下の文献で提供される：ＷＯ２００９／１５８３９６；ＷＯ２００５／６３７６８；ＷＯ２００６／１１２６６６；Ｂｒｉｅｔ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （２００２），  ５８（２９），  ５７６１−５７６６；ＷＯ２００８／７７５５０；ＷＯ２００８／７７５５１；ＷＯ２００８／７７５５６；ＷＯ２００７／１２４２１；ＷＯ２００７／１２４２２；米国２００７／９９９１１；ＷＯ２００８／７７５５０；Ｈａｖｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９９），  ４２，  ３８６０−３８７３；ＷＯ２００４／２９０５１；および、米国２００９／００５４４３４。置換された複素環式誘導体の合成の追加の例は、以下の文献で見られる：ＷＯ２０１２／１７１３３７；ＷＯ２０１１／０４４１５７；ＷＯ２００９／０９７５６７；ＷＯ２００５／０３０７９１；ＥＰ２０３２１６；Ｂｅｃｋｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２０１１），  ２１（２３），  ７０７６−７０８０；Ｓｖｅｃｈｋａｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｉｓｎｉｋ  Ｋｈａｒｋｉｖｓ’ｋｏｇｏ  Ｎａｔｓｉｏｎａｌ’ｎｏｇｏ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｔｕ  ｉｍ．Ｖ．  Ｎ．Ｋａｒａｚｉｎａ  （２００７），  ７７０，  ２０１−２０７；Ｃｏｓｋｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （２００５），  ３５（１８），  ２４３５−２４４３；Ａｌｖａｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２００５），  １５，  ８３９−９０６；Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  （２０００），  ５３（２），  ３５９−３７２；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９９），  （７），  ７８９−７９４；Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  （１９９８），  ４８（１２），  ２４７３−２４７６；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９９６），  ５２（１２），  ４４３３−４８；Ｃｏｕｔｕｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （１９９６），  ３７（２１），  ３６９７−３７００；Ｎａｔｓｕｇａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９５），  ３８（１６），  ３１０６−２０；Ｍｏｅｈｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）  （１９８８），  ３２１（１０），  ７５９−６４；Ｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９７２−１９９９）  （１９８８），  （３），  ４８１−３；Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ��  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （１９８７），  （３），  １９１−２；Ｈｅｎｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９７５），  ４０（１２），  １７６０−６；Ｂｅｒｔｉ，  Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  （１９６０），  ９０，  ５５９−７２；Ｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｉ  ｄｉ  Ｃｈｉｍｉｃａ  （Ｒｏｍｅ，  Ｉｔａｌｙ）  （１９５９），  ４９，  ２１１０−２３；Ｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｉ  ｄｉ  Ｃｈｉｍｉｃａ  （Ｒｏｍｅ，  Ｉｔａｌｙ）  （１９５９），  ４９，  １２５３−６８；ＷＯ２０１２／０００５９５；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９９６），  ５２（１２），  ４４３３−４８；ＷＯ２０１０／０６９５０４；ＷＯ２０１０／０６９５０４；ＷＯ２００６／０３００３２；ＷＯ２００５／０９５３８４；米国２００５／０２２２１５９；ＷＯ２０１３／０６４９８４；Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１３），  ２０１３（４），  ６９３−７００；Ｖａｃｈｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （２０１３），  ６９（１），  ３５９−３６５；Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１０），  ４５（１），  ２１０−２１８；Ｍｕｋａｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００７），  １５（２），  ８６８−８８５；ＪＰ２００５／０８９３５２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  （２００４），  ９（７），  ５７４−５８２；ＷＯ２０００／０２３４８７；米国２００６／０２８７３４１；ＣＮ１０３１８３６７５；Ｈａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９１），  ３２（１−２），  ３０３−１４；ＤＥ２３５６００５；ＤＥ２１３３８９８；ＤＥ２１３３９９８；米国３８１６４２２；ＤＥ２０１１９７０；および、Ｓｔａｅｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  （１９７３），  （８），  １２７５−８１。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された置換された複素環式誘導体化合物は、模式図１−６で以下に記載された一般的な合成ルートによって調製される。これらの模式図は、当業者に例証的となるように意図され、限定的なものではない。本明細書に開示された、置換された複素環式誘導体化合物の合成のための追加の方法は、当業者に容易に利用可能である。
【０１８８】
【化２８】
2019513804.tif 000094
【０１８９】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のうちのいくらかを調製する方法は、模式図１で提供される。６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１）をパラジウム触媒クロスカップリング反応にさらすことで、イソキノリンオン１−２を得る。酸性条件の下での臭素化により化合物１−３が得られる。ボロン酸（またはエステル）を用いるさらなるパラジウム触媒クロスカップリング反応は、イソキノリノン１−４をもたらす。代替的に、宮浦（Ｍｉｙａｕｒａ）（Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ６０，  ７５０８−７５１０）によって記載された条件下での、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキソボロランを用いる化合物１−３のパラジウム触媒クロスカップリングにより、ホウ素エステル１−５が得られる。適切なハロゲン化物を用いる化合物１−５のさらなるパラジウム触媒クロスカップリング反応は、イソキノリンオン１−６をもたらす。
【０１９０】
【化２９】
2019513804.tif 000095
【０１９１】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法は、模式図２で提供される。６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２−１）を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキソボロランを用いるパラジウム触媒クロスカップリング反応にさらすことで、ホウ素エステル２−２を得る。適切なハロゲン化物を用いる化合物２−２のさらなるパラジウム触媒クロスカップリング反応は、化合物２−３をもたらす。酸性条件の下での臭素化により化合物２−５が得られる。ボロン酸（またはエステル）を用いるさらなるパラジウム触媒クロスカップリング反応は、イソキノリノン２−５をもたらす。
【０１９２】
【化３０】
2019513804.tif 000096
【０１９３】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図３で提供される。５−ブロモピリジン−２−オール誘導体（３−１）を、塩基性条件下でヨウ化メチルを用いるアルキル化にさらすことで、関連する５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（３−２）を得る。適切なハロゲン化物を用いる化合物３−２のさらなるパラジウム触媒クロスカップリング反応は、化合物３−３をもたらす。
【０１９４】
【化３１】
2019513804.tif 000097
【０１９５】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図４で提供される。３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体４−１を、いくつかのルートの出発物質として使用する。１つのルートでは、化合物４−１をパラジウム触媒クロスカップリング反応に直接さらすことで、ピリドン４−３を得る。化合物４−３のアミノ基を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤やアルデヒドを用いる還元的アミノ化にさらすことで、置換されたアミノ誘導体化合物４−７を得る。化合物４−１のアミノ基の選択的アルキル化を含む第２のルートは、ＢＯＣカルバマートとしてのアミノ基の保護から始まる。塩基条件下でのカルバマートのアルキル化と、その後の酸性条件下でのＢＯＣカルバマートの除去により、二級アミン化合物４−５が得られる。パラジウム触媒クロスカップリング反応条件下での適切なハロゲン化物を用いる４−５の処置により、化合物４−６が得られる。
【０１９６】
【化３２】
2019513804.tif 000098
【０１９７】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図５で提供される。ジクロロピリミジン５−１は塩基条件下でアルコールにより縮合される。別々に、ハロゲン化物５−３はパラジウム触媒下においてボロン酸エステルで置換される。ピリミジン５−２とボロン酸エステル５−４のパラジウム触媒クロスカップリングは、結合した複素環式誘導体５−５をもたらす。クロロピリミジンの置換はピリミジン５−６をもたらす。
【０１９８】
【化３３】
2019513804.tif 000099
【０１９９】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図６で提供される。ボロン酸エステル５−４を用いるヨードピリミジン６−１のパラジウムカップリングにより、置換されたジクロロピリミジン６−２が得られる。塩基条件下でのアルコキシドによる置換は、モノクロロピリミジン６−３をもたらす。クロロピリミジンの置換はピリミジン６−４をもたらす。
【０２００】
【化３４】
2019513804.tif 000100
【０２０１】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図７で提供される。バックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下での２，６−ジクロロ−４−ヨードピリミジン（７−１）の置換により、置換されたジクロロピリミジン７−２が得られる。ボロン酸エステル５−４によるパラジウム触媒クロスカップリングは、置換されたモノクロロピリミジン７−３をもたらす。塩基条件下でのアルコキシドによる置換は、ピリミジン７−４をもたらす。
【０２０２】
【化３５】
2019513804.tif 000101
【０２０３】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図８で提供される。ジクロロピリミジン８−１は塩基条件下でアミンにより縮合される。ピリミジン８−２とボロン酸エステル５−４のパラジウム触媒クロスカップリングは、結合した複素環式誘導体８−３をもたらす。クロロピリミジンの置換はピリミジン５−６をもたらす。
【０２０４】
【化３６】
2019513804.tif 000102
【０２０５】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図９で提供される。ボロン酸エステル５−４を用いる２，６−ジクロロ−４−ヨードピリミジンのパラジウムカップリングにより、置換された２，６−ジクロロピリミジン９−１が得られる。塩基条件下でのアルコキシドによる置換は、モノクロロピリミジン９−２をもたらす。モノクロロピリミジンの置換はピリミジン９−３をもたらす。
【０２０６】
【化３７】
2019513804.tif 000103
【０２０７】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図１０で提供される。ニトリル１０−１のアミノリシスはカルボキシミドアミド１０−２をもたらす。塩基情感下でのマロン酸誘導体を用いる縮合、その後の塩素化により、ジクロロピリミジン１０−３が得られる。ボロン酸エステル５−４を用いるパラジウム触媒クロスカップリング、その後のバックワルド条件下の置換により、ピリミジン１０−４が得られる。
【０２０８】
【化３８】
2019513804.tif 000104
【０２０９】
本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物のいくつかを調製する方法が、模式図１１で提供される。ジクロロピリミジン１１−１の求核置換はピリミジン１１−２をもたらす。ボロン酸エステル５−４によるパラジウム触媒クロスカップリングは、化合物１１−３をもたらす。脱炭酸と、その後のスルフィドの酸化により、スルホン１１−４が得られる。アルコールを用いる塩基条件下での置換は、最終生成物１１−５をもたらす。
【０２１０】
上記の反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を本明細書で教示される他の様々な置換基の中から選択してもよい。
【０２１１】
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載された置換された複素環式誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））において記載されるような標準的な薬務と選択された投与経路とに基づいて選択された、薬学的に適切か許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（あるいは許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（あるいは許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（あるいは許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０２１２】
これに応じて、少なくとも１つの置換された複素環式誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０２１３】
１つの実施形態は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で形成される汚染性の中間体または副産物などの他の有機的な小さな分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で実質的に純粋である。
【０２１４】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体の担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
【０２１５】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換された複素環式誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、および投与量を決定するために当業者が用いる他の因子に依存して異なり得る。
【０２１６】
医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるように治療される（または予防される）疾患に、適切なやり方で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、または症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。
【０２１７】
経口量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでと幅がある。
【０２１８】
ブロモドメイン阻害とｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質
ヒストンアセチル化は一般に遺伝子転写の活性化に関連付けられている。なぜなら、修飾は静電気学を変えることによりＤＮＡとヒストン八量体の相互作用を緩めることが知られているからである。この物理的な変化に加えて、特異タンパク質はエピジェネティックコードを読むためにヒストン内のアセチル化されたリジン残基に結合することが知られている。ブロモドメインは、一般に、ただし、排他的ではないが、ヒストンの文脈において、アセチル化されたリジン残基に結合することが知られているタンパク質内の小さな（〜１１０のアミノ酸）特徴的なドメインである。約５０のタンパク質がブロモドメインを含むことが知られており、細胞内の一連の機能を有し、タンパク質とｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）−結合タンパク質（ＣＢＰ）のブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）のファミリーを含む。
【０２１９】
ＣＢＰとそのパラログｐ３００は、進行と他の多くの生理的なプロセスにとって不可欠な高相同性の、遍在性の、多用途の転写コアクチベータータンパク質である。転写事象での関与に加えて、コアクチベータータンパク質は、ＤＮＡ修復、ＲＮＡスプライシングなどの他のプロセスの一因であることが知られている。（Ｒ．Ｊａｎｋｎｅｃｈｔ，  Ｔｈｅ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｐ３００  ａｎｄ  ＣＢＰ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００２，１７：６５７−６６８）。
【０２２０】
ヒトＣＢＰタンパク質は２４４２のアミノ酸を含んでいる。いくつかの構造的および機能的な領域は、ブロモドメイン（ＢＲＤ）、３つのシステイン−ヒスチジン豊富領域（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）、ならびにヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）領域を含むＣＢＰにおいて同定された。ブロモドメイン（多くの染色質関連タンパク質で見られる）は、ヒストン結合モチーフとして機能すると考えられている。３つのシステイン／ヒスチジン豊富ドメインは、多くの転写制御因子のためのドッキングモジュールとして役立つことが知られている。ＣＨ２ドメインは部分的にはＨＡＴ領域内にある。配列相同性データに基づいて、ＣＨ２領域の一部は、染色質レベルで機能するタンパク質で優勢的に見られる植物ホメオドメイン（ＰＨＤ）タイプジンクフィンガーとして分類されている。（Ｋａｌｋｈｏｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ＰＨＤ  Ｔｙｐｅ  Ｚｉｎｃ  Ｆｉｎｇｅｒ  Ｉｓ  ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｌ  Ｐａｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＢＰ  Ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｄｏｍａｉｎ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  Ｖｏｌ．  ２２，  Ｎｏ．  ７：  １９６１−１９７０）。
【０２２１】
ブロモドメインは、ＢＲＤフォールド（ＢＲＤ  ｆｏｌｄ）と呼ばれるヘリックス間のループによって結合される４つのα−ヘリックス（αＺ、αＡ、αＢ、αＣ）から構成された特徴的な構造に配された最大で約１１０のアミノ酸から構成される。ブロモドメインはアセチル化されたリジンに特異的に結合することが知られている。（Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＣＢＰ／ｐ３００  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ２０１４，  １３６：  ９３０８−９３１９）。ヒトブロモドメインファミリーは、６１のメンバーからなり、これらの中には、単一のブロモドメインを含むＣＢＰ／ｐ３００などのヒストンアセチルトランスフェラーゼ転写コアクチベーターと、ＢＲＤ４などの２つのタンデムブロモドメインを通常含んでいるＢＥＴファミリータンパク質を表す２つの特徴的なサブグループがある。ＢＲＤ４とＣＢＰのブロモドメインは、それぞれ転写コアクチベーターと染色質形成体として異なるように機能することが知られている。（Ｐｌｏｔｎｉｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ４  Ｒｅｃｏｇｎｉｓｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ＰＨＤ  Ｆｉｎｇｅｒ  Ｍｏｄｕｌｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ｃｏ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＢＰ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ２０１４，  ２２（２）：  ３５３−３６０）。
【０２２２】
最近の研究は、ヒトＣＢＰタンパク質結合リジンアセチル化ヒストンＨ４ペプチドのブロモドメイン−ＰＨＤタンデムモジュールの構造を解明した。同じＨ４残留物５−２５を含むが、特徴的なリジンアセチル化部位を有する２つの異なるヒストンＨ４ペプチドがこの研究で使用され、つまり、リジン残基２０はＨ４Ｋ２０ａｃの場合にアセチル化され、リジン残基１２と１６はＨ４Ｋ１２ａｃ／Ｋ１６ａｃの場合にアセチル化された。構造分析は、ＢＲＤ４のブロモドメインとＣＢＰのそれとの間の様々な差異を明らかにした。例えば、ジアセチル化されたヒストンＨ４シーケンスを好むＢＲＤ４ブロモドメインとは異なり、ＣＢＰブロモドメインは単独でアセチル化されたＨ４配列モチーフの明瞭な優先度を実証した。研究はさらに、ＣＢＰとＢＲＤ４のブロモドメインにより、単独かつジアセチル化されたヒストンＨ４認識の特徴的なモードに対する洞察力を提供した。（Ｐｌｏｔｎｉｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ４  Ｒｅｃｏｇｎｉｓｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ＰＨＤ  Ｆｉｎｇｅｒ  Ｍｏｄｕｌｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ｃｏ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＢＰ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ２０１４，  ２２（２）：  ３５３−３６０）。任意の特定の理論によって束縛されることなく、ＣＢＰとＢＲＤ４のブロモドメイン間の違いは、ＣＢＰのブロモドメインを選択的に標的とする阻害剤の同定を促すと仮定される。
【０２２３】
ＣＢＰタンパク質は様々な臨床症状に関係している。ヒトにおけるＣＢＰのハプロ不全は、精神遅滞、頭蓋顔面奇形、および幅広の親指と足の親指を特徴とするルービンスタイン−テービ症候群を引き起こす。マウスにおけるＣＢＰのヘテロ接合の欠失は、造血系を含む複数の組織中の欠損を引き起こすことが示されている。染色体転座に起因するＣＢＰの機能の変化は白血病の形成にも寄与する。（Ｇｅｒｄ  Ａ．  Ｂｌｏｂｅｌ，  ＣＢＰ  ａｎｄ  ｐ３００：  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  Ｖｏｌ．  ７１：  ５４５−５５６）。ＣＢＰタンパク質はｐ５３突然変異を特徴とするヒトの癌においてある役割を果たすと関連付けられている。細胞ストレスに応じて、ｐ５３は、Ｃ末端領域でのアセチル化（例えば、Ｋ３８２  ｐｆ  ｐ５３のリジンアセチル化）を含むＣ末端とＮ末端の領域の翻訳後修飾を経験し、これがそのブロモドメインによるＣＢＰの補充を引き起こす。ＣＢＰ−ｐ５３アセチル化リジン相互作用は、ｐ５３により誘発されたｐ２１媒介性のＧ１細胞周期停止には重大である。したがって、ＣＢＰブロモドメインの阻害、およびそれによるｐ５３媒介性のｐ２１活性化の阻害は、活動亢進性のｐ５３が一定の役割を果たすことが知られている、癌や他の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄疾患、多発性硬化症、虚血性脳障害、感染性および自己免疫性の疾患、ならびに心菌虚血などにおいて重要な臨床的応用を有している。（Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＣＢＰ／ｐ３００  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ２０１４，  １３６：  ９３０８−９３１９）。さらに、研究は、ＣＢＰの隔離（ｓｅｑｕｅｎｓｔｒａｔｉｏｎ）が、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、および脊髄小脳失調症１型、２型、３型、６型、７型、および１２型などの、伸長したポリグルタミン反復によって引き起こされた神経変性疾患の根本的な原因の１つであることを示唆した。（Ｒ．Ｊａｎｋｎｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｐ３００  ａｎｄ  ＣＢＰ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００２，１７：６５７−６６８）。
【０２２４】
ブロモドメインの治療の標的化は、ヒトの悪性および炎症性の疾患において薬品を混ぜる）の中の重要な潜在的な治療様式と近年認められている（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １３：  ｅ２９；  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ａｎｄ  Ｋｎａｐｐ，  ２０１４，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １３（５）：３３７−３５６）。ブロモドメインの阻害剤は抗炎症性遺伝子の発現の阻害することにより抗炎症作用を示す。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、およびＧＭ−ＣＳＦを生成するヘルパーＴ細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞は、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬と乾癬性関節炎（ＰＳＡ）、関節リウマチ、クローン病、および多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患の重要なエフェクターとして関連付けられている。ブロモおよび末端外のドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン阻害剤であるＪＱ１は、Ｔｈ１７が関与している２つの他のヒトの炎症性疾患である、コラーゲン誘発性の関節炎と実験的自己免疫性脳脊髄炎を減少させることが示された（Ｂｅｌｋｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９０（７）：３６７０−３６７８）。抗−ＩＬ−１７Ａ抗体であるセクキヌマブは、強直性脊椎炎を改善することが示された（Ｂａｅｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｌａｎｃｅｔ  ３８２（９９０６）：１７０５−１７１３）。こうした炎症性疾患におけるＴＨ１７細胞の重要性を支持することに加え、この発見は、ＴＨ１７サイトカイン産生を標的とすることができる新しい医薬品を求める動きを激化させた。
【０２２５】
Ｔｈ１７細胞は、感染領域の好中球とマクロファージの補充を媒介することにより、宿主免疫反応において重要な役割を果たす。Ｔｈ１７細胞の異常な調節は、多くの炎症性および自己免疫性の障害の病因の一構成要素であると示唆されている。Ｔｈ１７細胞は、自己免疫性および炎症性のプロセスにおいてある役割を果たすことが理解されており、近年では、Ｔｈ１７細胞は腫瘍免疫学におけるその役割について新しい注目を浴びている（Ｚｏｕ  ａｎｄ  Ｒｅｓｔｉｆｏ，  ２０１０，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏ  １０，  ２４８−２５６；  Ｃｏｆｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｎａｔｕｒｅ  ５２２，  ３４５−３４８）。
【０２２６】
調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）はしばしば腫瘍に補充され、腫瘍内に蓄積し、これが癌細胞による免疫の回避を引き起こす。これらの腫瘍内調節性Ｔ細胞は、エフェクターＴ細胞の応答を減少させ、これが、免疫系による腫瘍細胞のクリアランスに対する主要な障害である。腫瘍に対する免疫反応を強化するための１つの手法は、癌免疫療法と呼ばれる、腫瘍内の調節性Ｔ細胞の補充あるいは蓄積を特異的に阻害することである（Ｄｏｕｇａｎ  ａｎｄ  Ｄｒａｎｏｆｆ，  ２００９，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏ  ２７，  ８３−１１７；  Ｍｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ｎａｔｕｒｅ  ４８０，  ４８０−４８９；  Ｃｕｒｉｅｌ，  ２００７，  Ｊ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖ  １１７，  １１６７−１１７４；  Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  ａｎｄ  Ｓａｋａｇｕｃｈｉ，  ２０１４，  Ｃｕｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２７，  １−７）。
【０２２７】
ＣＢＰは、調節性Ｔ細胞生物学の重大な構成要素であることが示されており、ナイーブＴ細胞からのＴｒｅｇｓの分化に必要であると示唆されている。具体的には、マウス調節性Ｔ細胞におけるＣＢＰの欠失は、マウス癌モデルにおいてＴｒｅｇ抑制機能の損傷と腫瘍増殖の低下をもたらした（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９，  １１７３−１１７７；  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌ  Ｂｉｏ  ３４，  ３９９３−４００７）。ＣＢＰブロモドメインは結合阻害剤によく適した疎水性ポケットを含む一方で、ブロモドメイン全体の表面とループの残基が多様であることから薬物による選択的な標的化が可能となる（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ｅｘｐ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １３，  ｅ２９；  Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，  １３６，  ９３０８−９３１３）こうした特徴を有しているため、ＣＢＰは免疫療法の理想的な標的である。この手法を支持して、Ｔｈ１７サイトカイン産生は、ＣＢＰブロモドメイン阻害によって崩壊する（Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ；  Ｈａｍｍｉｔｚｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  ＰＮＡＳ  １１２，  １０７６８−１０７７３）。
【０２２８】
ＣＢＰ阻害剤の活性は、Ｔｒｅｇ分化と機能の損傷をもたらしかねず、ゆえに、癌におけるエフェクター応答の抑制を解除して、抗腫瘍免疫を再開する可能性がある。したがって、こうした阻害剤は、単独であるいは相補的な癌免疫療法と共に、抗体を媒介とするチェックポイント阻害による細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞の消耗の回復を介するなどして腫瘍の根絶を強化することができる（Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  ＮＥＪＭ  ３６６，  ２４５５−２４６５；  Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  ＮＥＪＭ  ３６６，  ２４４３−２４５４；  Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  ＮＥＪＭ  ３６３，  ７１１−７２３）。他のＣＢＰ阻害剤は、白血病治療の文脈で研究されてきた。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、生体サンプル中でＣＢＰタンパク質またはその突然変異体の活性を阻害することができる本明細書に開示された化合物は、当業者に知られている様々な目的に役立つ。こうした目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植、生物標本の保存、および生物検定が挙げられる。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、患者においてＣＢＰタンパク質またはその突然変異体の活性を阻害することができ、提供された化合物または上記化合物を含む組成物を上記患者に投与する工程を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態は、生体サンプルにおいてＣＢＰタンパク質またはその突然変異体を阻害する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるような化合物に上記生体サンプルを接触させる工程を含む。いくつかの実施形態は、患者においてＢＥＴタンパク質などのＣＢＰタンパク質またはその突然変異体を媒介とした疾病を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されるような化合物を上記患者に投与する工程を含む。
【０２３２】
開示された方法に従って治療可能な疾患と疾病は、限定されないが、癌と他の増殖性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄疾患、多発性硬化症、虚血性脳障害、感染性および自己免疫性の疾患、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症および脊髄小脳失調症１型、２型、３型、６型、７型、および１２型、ウイルス感染、ならびに心筋虚血を含む。したがって、１つの態様は、疾患、障害、またはその症状を抱える被験体を処置する方法であり、該方法は、被験体に本明細書に記載される化合物または組成物の投与を含む。１つの実施形態では、ヒト患者は開示された化合物と薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルで処置され、上記化合物は、患者においてＣＢＰタンパク質活性を計れる程度に阻害する量で存在する。
【０２３３】
本開示は、本明細書に開示される疾病、病気、障害、または疾患などの１つに苦しむヒトなどの被験体を処置する方法をさらに提供する。上記方法は、ＣＢＰタンパク質を阻害することによって、および、一般に、様々な細胞の効果、とりわけ、遺伝子発現の誘発あるいは抑制を引き起こすために、遺伝子発現を調節すること、細胞増殖を停止させること、細胞分化を誘発すること、および／または、アポトーシスを誘発することによって機能する、治療上有効な量の１つ以上の提供された化合物を、そのような処置を必要とする被験体に投与する工程を含む。
【０２３４】
本開示はさらに、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および／または、疾病、病気、障害、あるいは疾患、とりわけ、癌、炎症性疾患、および／または、ウイルス性疾患におけるインビボのアポプトーシスを調節する治療方法を提供し、該方法は、こうした治療を必要とする被験体に、薬理学的に活性なおよび治療上有効な量の本明細書に開示された１つ以上の化合物を投与する工程を含む。
【０２３５】
ある実施形態では、本明細書に開示された化合物は、炎症性または自己免疫性の障害を処置または改善する。いくつかの態様では、炎症性または自己免疫性の障害はとしては、限定されないが、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬と乾癬性関節炎（ＰＳＡ）、関節リウマチ、クローン病、および多発性硬化症（ＭＳ）が挙げられる。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物はＴｈ１７細胞機能を阻害する。いくつかの態様では、実施形態は、限定されないが、ＩＬ−１７Ａ分泌などのサイトカイン分泌を阻害する。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、免疫腫瘍内科治療で使用される。いくつかの態様では、開示された化合物は調節性Ｔ細胞の分化と機能を損なう。いくつかの態様では、開示された化合物の使用は、腫瘍中の調節性Ｔ細胞の補充あるいは蓄積を減少させた。いくつかの態様では、開示された化合物の使用は、癌の文脈においてエフェクター細胞の抑制を減少させる。
【０２３８】
本開示は、本明細書に開示されるような有効な量の化合物を、哺乳動物に、とりわけ、処置を必要とするヒトに投与することにより、癌または別の増殖性の障害を処置または改善する方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示された方法によって処置される疾患は癌である。
【０２３９】
ある実施形態では、癌は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、乳癌、脳癌、あるいは肺癌である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、および他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染を処置または予防する。
【０２４１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物に、タンパク質を含むブロモドメインを晒す工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にブロモドメインを晒す工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供する。
【０２４２】
処置の方法
１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２４３】
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本開示を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０２４４】
１．化学合成
特段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚで報告される。１ＨのＮＭＲスペクトルについては、溶媒ピークを参照ピークとして使用した。
【０２４５】
実施例１：プロパン−２−スルホン酸［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２４６】
工程１：４，６−ジクロロ−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン
【０２４７】
【化３９】
2019513804.tif 000105
【０２４８】
Ｎ２下の−５０°Ｃで撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５−ジクロロフェノール（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処置した。２０分間−５０°Ｃで撹拌し、反応混合物を４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（４１８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処置した。その後、混合物を２時間Ｎ２下において−５０°Ｃで加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、９７％の収率で白色固形物として表題化合物（５５２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４３−７．４０  （ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２２  （ｍ，２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３０９．
【０２４９】
工程２：５−［６−クロロ−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２５０】
【化４０】
2019513804.tif 000106
【０２５１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の工程（４２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の表題化合物、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．９２ｍＬ、３．８ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を、５分間Ｎ２で泡立たせた。混合物を２時間７５°Ｃで撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水添加後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、６７％の収率での白色固形物として表題化合物（３２７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７  （ｄ，Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６８  （ｓ，１Ｈ），  ７．４４  （ｄ，Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ）．７．３１  （ｄ，Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２６−７．２３  （ｍ，２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９６．
【０２５２】
工程３：プロパン−２−スルホン酸［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２５３】
【化４１】
2019513804.tif 000107
【０２５４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホン酸アミド（７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブに入れ、５分間Ｎ２でパージした。密封チューブを４時間９０°Ｃで撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（４５ｍＬ）に注ぎ、水性の２ＭのＨＣｌでｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、３７％の収率での白色固形物として表題化合物（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４１  （ｓ，１Ｈ），  ７．９６  （ｓ，１Ｈ），  ７．５５  （ｄ，Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４  （ｓ，１Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｍ，１Ｈ），  ６．８８  （ｓ，１Ｈ），  ３．６６  （ｓ，３Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｍ，１Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．２２  （ｄ，Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３．
【０２５５】
表３の実施例２−４３は、実施例１として同様の複数工程手法で適切なフェノールとスルホンアミドを使用して調製された。
【０２５６】
【表３−１】
2019513804.tif 000108
【０２５７】
【表３−２】
2019513804.tif 000109
【０２５８】
【表３−３】
2019513804.tif 000110
【０２５９】
【表３−４】
2019513804.tif 000111
【０２６０】
【表３−５】
2019513804.tif 000112
【０２６１】
【表３−６】
2019513804.tif 000113
【０２６２】
【表３−７】
2019513804.tif 000114
【０２６３】
【表３−８】
2019513804.tif 000115
【０２６４】
【表３−９】
2019513804.tif 000116
【０２６５】
実施例４４：プロパン−２−スルホン酸［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２６６】
工程１：５−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２６７】
【化４２】
2019513804.tif 000117
【０２６８】
ＮａＨ（２５５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、氷水浴槽中のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、これをゆっくりと室温に温め、その後、３０分間撹拌した。その後、ヨード−エタン（９９５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を３時間撹拌し、氷水でクエンチし、ＤＣＭ（ｘ５）で抽出した。残留物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、５４％の収率で白色固形物として表題化合物（６２１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．２８  （ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．２３  （ｍ，１Ｈ），  ３．９７  （ｑ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，３Ｈ），  １．３５  （ｔ，Ｊ＝  ７．２    Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２１６，  ２１８．
【０２６９】
工程２：１−エチル−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２７０】
【化４３】
2019513804.tif 000118
【０２７１】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（５５３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキソボロラン（１３０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７５３ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間７０°Ｃで撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、ＤＣＭで洗いだセライトのショートプラグを通してろ過し、結合した濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝（１：１）のシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、黄色の油として表題化合物（５００ｍｇ、粗製物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），  ７．４７  （ｓ，１Ｈ），  ４．００  （ｑ，Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，３Ｈ），  １．３５  （ｔ，Ｊ＝７．２    Ｈｚ，３Ｈ），  １．３１  （ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２６４．
【０２７２】
工程３：プロパン−２−スルホン酸［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２７３】
【化４４】
2019513804.tif 000119
【０２７４】
４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジンを、実施例１、工程１に似た方法で２，４−ジフルオロフェノールと４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジンから調製し、これをその後、実施例１、工程２に似たやり方で工程２の表題化合物に結合させることで、５−（６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１−エチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これをその後、実施例１、工程３に似たやり方でプロパン−２−スルホン酸アミドと反応させることで、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｄ，Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．９４  （ｓ，１Ｈ），  ７．３９−７．３１  （ｍ，１Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，１Ｈ），  ７．０８−７．０２  （ｍ，１Ｈ），  ６．８９  （ｓ，１Ｈ），  ４．１２  （ｑ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），  ３．５１−３．４２  （ｍ，１Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．３８  （ｔ，Ｊ＝  ７．２    Ｈｚ，３Ｈ），  １．２４  （ｄ，Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６５．
【０２７５】
実施例４５−５５（表４）を、標準的なＮ−アルキル化剤を使用して調製し、実施例４４と同様の複数工程手法で生成した。
【０２７６】
【表４−１】
2019513804.tif 000120
【０２７７】
【表４−２】
2019513804.tif 000121
【０２７８】
【表４−３】
2019513804.tif 000122
【０２７９】
実施例５６：ブタン−１−スルホン酸［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２８０】
工程１：４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン
【０２８１】
【化４５】
2019513804.tif 000123
【０２８２】
ｔ−ＢｕＯＮＯ（２，９４４ｍｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水のＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（１，０１３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｉ２（２５．３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を３．５時間８０°Ｃにおいて油浴槽中で加熱し、その後、室温に冷まして真空下で濃縮した。残留物を直接シリカゲルでクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）にかけることで、黄色の固体として表題化合物（９３３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０  （ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７５．
【０２８３】
工程２：５−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８４】
【化４６】
2019513804.tif 000124
【０２８５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（７４６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、３．７５Ｍ）の混合物を、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、キャップし、５時間３０°Ｃで撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を真空下で濃縮し、残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、３２％の収率で茶色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０  （ｄ，Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．１７  （ｓ，１Ｈ），  ７．１７  （ｓ，１Ｈ），  ３．６７  （ｓ，３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７０，  ２７２．
【０２８６】
工程３：５−［４−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８７】
【化４７】
2019513804.tif 000125
【０２８８】
水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、氷水浴槽内のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジメチル−フェノール（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その後、同じ温度で４５分間撹拌した。工程２（９９５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の表題化合物を加え、２時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで５回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、その後、真空下で還元した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製することで、７０％の収率で白色固形物として表題化合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０  （ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．０３  （ｓ，１Ｈ），  ７．１５  （ｓ，３Ｈ），  ６．４４  （ｓ，１Ｈ），  ３．６１  （ｓ，３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３５６．
【０２８９】
工程４：ブタン−１−スルホン酸［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２９０】
【化４８】
2019513804.tif 000126
【０２９１】
ジオキサン（３ｍＬ）中の工程３の表題化合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ブタン−１−スルホン酸アミド（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブに入れ、その後、混合物を５分間Ｎ２でパージした。密封チューブを３時間９０°Ｃで撹拌し、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（４５ｍＬ）に注ぎ、水性の２ＭのＨＣｌでｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の１５−８０％のＣＨ３ＣＮ）によって精製することで、７０％の収率で白色固形物として表題化合物（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３６  （ｄ，Ｊ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），  ７．１７−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１２  （ｓ，１Ｈ），  ３．６０  （ｓ，３Ｈ），  ３．５０  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，９Ｈ），  １．８３−１．７７  （ｍ，２Ｈ），  １．５２−１．４４  （ｍ，２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，Ｊ＝  ７．４    Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋４５７．
【０２９２】
実施例５７：プロパン−２−スルホン酸［６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２９３】
工程１：７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０２９４】
【化４９】
2019513804.tif 000127
【０２９５】
Ｎ２下で０°Ｃで撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（２１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処置した。３０分間後、ＣＨ３Ｉ（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）によって精製することで、９４％の収率で無色の油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２−７．４０  （ｍ，２Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄ，Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ２．７  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８６  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６２  （ｄ，Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．３２  （ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），  ５．０６  （ｓ，２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２３８．
【０２９６】
工程２：１−メチル−１Ｈ−インドール−７−オール
【０２９７】
【化５０】
2019513804.tif 000128
【０２９８】
エタノール（２０ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を５時間、Ｈ２下において室温で撹拌した。反応混合物をろ過して減圧下で濃縮することで、９９％の収率で黒い油として表題化合物（６８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝０．９Ｈｚ，  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９６  （ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８８  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．４８  （ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．４３  （ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０９  （ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  １４８．
【０２９９】
工程３：プロパン−２−スルホン酸［６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０３００】
【化５１】
2019513804.tif 000129
【０３０１】
表題化合物は、工程１の２，５−ジクロロフェノールの代わりに工程２の表題化合物を用いることにより、実施例１に似たやり方で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），  ７．７０  （ｓ，１Ｈ），  ７．５１  （ｄ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０７  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９８  （ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９５−６．９３  （ｍ，２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８１  （ｓ，３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，３Ｈ），  ３．１３−３．０８  （ｍ，１Ｈ），  ２．２３  （ｓ，３Ｈ），  １．２３  （ｄ，Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８．
【０３０２】
実施例５８：Ｎ−（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３０３】
工程１：（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【０３０４】
【化５２】
2019513804.tif 000130
【０３０５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のベンゾフラン−４−オール（６００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（８１１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）によって精製することで、７７％の収率で無色の油として表題化合物（８５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３  （ｄ，Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１５−７．１４  （ｍ，２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６７−６．６４  （ｍ，１Ｈ），  １．０５  （ｓ，９Ｈ），  ０．２４  （ｓ，６Ｈ）．
【０３０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−シラン
【０３０７】
【化５３】
2019513804.tif 000131
【０３０８】
−７８°ＣにおいてＮ２下のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ））で処置した。混合物を３０分間−７８°Ｃで撹拌し、その後、その温度でＣＨ３Ｉ（０．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応物を３６時間、室温までゆっくりと温めた。混合物を１２時間３０°Ｃでさらに撹拌した。これをＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。結合した有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）によって精製することで、６３％の収率で無色の油として表題化合物（４３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０３０９】
工程３：２−メチル−ベンゾフラン−４−オール
【０３１０】
【化５４】
2019513804.tif 000132
【０３１１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−シランの溶液に室温でＴＢＡＦ（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を水で処置し、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出）によって精製することで、９９％の収率で無色の油として粗製の表題化合物（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ−Ｈ）＋  １４７．
【０３１２】
工程４：Ｎ−（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３１３】
【化５５】
2019513804.tif 000133
【０３１４】
表題化合物は、工程１の２，５−ジクロロフェノールの代わりに工程３の表題化合物を用いることにより、実施例１に似たやり方で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ８．４０  （ｄ，Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．９７  （ｓ，１Ｈ），  ７．３５  （ｄ，Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２７  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０３  （ｄ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８４  （ｓ，１Ｈ），  ６．２５  （ｓ，１Ｈ），  ３．６５  （ｓ，３Ｈ），  ３．２０−３．１５  （ｍ，１Ｈ），  ２．４２  （ｓ，３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，３Ｈ），  １．０６  （ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９．
【０３１５】
実施例５９：Ｎ−（２−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３１６】
【化５６】
2019513804.tif 000134
【０３１７】
表題化合物は、工程１の２，５−ジクロロフェノールの代わりにベンゾフラン−４−オールを用いることにより、実施例１に似たやり方で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ８．３９  （ｓ，１Ｈ），  ７．９７  （ｓ，１Ｈ），  ７．７６  （ｄ，Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４８  （ｄ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３７  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１０  （ｄ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８５  （ｓ，１Ｈ），  ６．６７  （ｓ，１Ｈ），  ３．６５  （ｓ，３Ｈ），  ３．１９−３．１５  （ｍ，１Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  １．０６  （ｄ，Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，６Ｈ）  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．
【０３１８】
実施例６０：プロパン−１−スルホン酸［６−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０３１９】
【化５７】
2019513804.tif 000135
【０３２０】
表題化合物は、工程３の２，６−ジメチルフェノールの代わりに２，４−ジクロロ−６−メチルフェノールを、工程４のブタン−１−スルホンアミドの代わりにプロパン−１−スルホンアミドを用いることにより、実施例５６に似たやり方で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）  δ  ８．１１  （ｓ，１Ｈ），  ７．９２  （ｓ，１Ｈ），  ７．３７  （ｄ，Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２４−７．２３  （ｍ，１Ｈ），  ６．５２  （ｓ，１Ｈ），  ３．６１  （ｓ，３Ｈ），  ３．４０  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），  ２．０１−１．９３  （ｍ，２Ｈ），  １．１３  （ｔ，Ｊ＝  ７．５    Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９７
【０３２１】
表５の実施例６１−８９を、実施例１と同様の複数工程手法で調製した。
【０３２２】
【表５−１】
2019513804.tif 000136
【０３２３】
【表５−２】
2019513804.tif 000137
【０３２４】
【表５−３】
2019513804.tif 000138
【０３２５】
【表５−４】
2019513804.tif 000139
【０３２６】
【表５−５】
2019513804.tif 000140
【０３２７】
【表５−６】
2019513804.tif 000141
【０３２８】
【表５−７】
2019513804.tif 000142
【０３２９】
【表５−８】
2019513804.tif 000143
【０３３０】
実施例９０：Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１’，５’−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３３１】
工程１：Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３３２】
【化５８】
2019513804.tif 000144
【０３３３】
１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（１３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、５％）、キサントホス（５８ｍｇ、１０％）、およびＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２つｍｍｏｌ）の混合物を、５分間窒素で泡立たせた。反応バイアルを密閉し、９０分間９０°Ｃで加熱した。冷ました後、混合物を乾燥させた。結果として生じた残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配［０〜６％］で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を採取して減圧下で濃縮することで、白色固形物として表題化合物（１６８ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７０
【０３３４】
工程２：Ｎ−（６−クロロ−１’，５’−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン］−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３３５】
【化５９】
2019513804.tif 000145
【０３３６】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、１０％）の混合物を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び３．７５ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（４００μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で希釈した。混合物を５分間、窒素で泡立たせた後、密封したバイアルを７５℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中でＭｅＯＨ［０〜２％（２０分）］、２〜１０％（１０分）、及び１０％（１０分）の勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を集め、減圧下で濃縮して、黄褐色の固形物として表題化合物（３０ｍｇ、１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６
【０３３７】
工程３：Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１’，５’−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−「２，３’−ビピリジン］−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３３８】
【化６０】
2019513804.tif 000146
【０３３９】
Ｎ−（６−クロロ−１’，５’−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（１６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、５％）、キサントホス（１０ｍｇ、１０％）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（８４０μＬ）で希釈した。混合物を５分間、窒素で泡立たせた後、これを密封し、２時間かけて１２０℃に加熱した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配［０〜３％］で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を集め、減圧下で濃縮して、黄褐色の固形物として表題化合物（３４ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３０  （ｍ，  ６Ｈ）  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．４９  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ）  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ）  ７．１７  （ｓ，  ２Ｈ）  ７．４０  −  ７．５９  （ｍ，  ３Ｈ）  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ）  １０．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０
【０３４０】
実施例９１：Ｎ−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３４１】
工程１：４，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３４２】
【化６１】
2019513804.tif 000147
【０３４３】
−７０℃にて窒素下で撹拌されたＴＨＦ中の２，４−ジフルオロアニリン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ溶液を、トルエン（１．１ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳの０．６Ｍ溶液で処理した。１５分後、混合物を４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンで処理した。−７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＨでクエンチし、ブラインとＥｔＯＡｃとに分けて、分離した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜６０％）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（１７２ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７７
【０３４４】
工程２：５−（６−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４５】
【化６２】
2019513804.tif 000148
【０３４６】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び３．７５ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（４００μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の中の、４，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（１５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、１０％）の混合物を、窒素で５分間パージでした。密封したバイアルを７５℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配［０〜３０％］で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を集め、減圧下で濃縮して、黄褐色の固形物として表題化合物（７７ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６３
【０３４７】
工程３：Ｎ−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３４８】
【化６３】
2019513804.tif 000149
【０３４９】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、５−（６−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、５％）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ、１５％）、及びＣｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージし、密封し、２時間かけて９０℃に加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、分取ＨＰＬＣ（１０分＿１０−９５％  ＡＣＮ＿０．１％ギ酸、＠２０ｍｌ／分）により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（６１ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．８２  （ｓ，  １Ｈ）  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ）  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ）  ７．２７  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ）  ７．８１  −  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ）  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ）  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ）  １０．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０
【０３５０】
実施例９２：Ｎ−（６’−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３５１】
工程１：２’，６’−ジクロロ−１，５−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【０３５２】
【化６４】
2019513804.tif 000150
【０３５３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び３．７５ＭのＫ３ＰＯ２水溶液（９７３μＬ、３．６ｍｍｏｌ）の中の、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（３６４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、１０％）の混合物を、窒素で５分間泡立たせた。密封したバイアルを５５℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中でＥｔＯＡｃ［０〜２０％（１５分）、２０〜１００％（３分）］の勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を集め、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固形物として表題化合物（２５５ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７０
【０３５４】
工程２：２’−クロロ−６’−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１，５−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【０３５５】
【化６５】
2019513804.tif 000151
【０３５６】
ＴＨＦ中の２’，６’−ジクロロ−１，５−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、２，６−ジメチルフェノール（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０分かけて７０℃に加熱した。ＬＣＭＳ解析は、所望の生成物の証拠を示さなかった。混合物を一晩かけて９０℃に加熱した。ＬＣＭＳ解析は、未反応の出発物質と共に所望の生成物の証拠を示した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（５５ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５
【０３５７】
工程３：Ｎ−（６’−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３５８】
【化６６】
2019513804.tif 000152
【０３５９】
２’−クロロ−６’−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１，５−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、プロパン−１−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、５％）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１ｍｇ、１５％）、及びＣｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）で希釈した。混合物を５分間窒素でパージした後、これを密封し、３時間かけて９０℃に加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、分取ＨＰＬＣ（１０分＿１０−９５％  ＡＣＮ＿０．１％ギ酸、２０ｍｌ／分）により精製して、黄褐色の固形物として表題化合物（３６ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６９  −  ０．７６  （ｍ，  ３Ｈ）  １．３２  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ）  ２．０３  −  ２．１２  （ｍ，  ９Ｈ）  ２．６２  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ）  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ）  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ）  ７．０３  −  ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ）  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ）  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ）  １０．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４２
【０３６０】
実施例９３：プロパン−２−スルホン酸［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０３６１】
工程１：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミジン塩酸塩
【０３６２】
【化６７】
2019513804.tif 000153
【０３６３】
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（９．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、窒素下にて０℃で撹拌されたＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中のＨＣｌの１３．５Ｍ溶液に加えた。混合物を０℃で６時間撹拌した後、これを室温に暖め、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中のアンモニアの４．３Ｍ溶液で希釈し、更に３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物（１１．５ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１７１
【０３６４】
工程２：２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジオール
【０３６５】
【化６８】
2019513804.tif 000154
【０３６６】
０℃で撹拌された無水ＥｔＯＨ中のナトリウムメチラート（６．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の０．６７Ｍ溶液を、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミジン塩酸塩（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、混合物をマロン酸ジエチルエステル（７．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）で処理し、６時間かけて９５℃に加熱した。混合物を冷却し濃縮した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮ＨＣｌでｐＨ２に調整した。結果として生じる沈殿物を濾過し、ケーキを減圧下で乾燥して、白色固形物として表題化合物（９．０ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３９
【０３６７】
工程３：４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピリミジン
【０３６８】
【化６９】
2019513804.tif 000155
【０３６９】
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジオール（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間かけて１０５℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（４．０ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７６
【０３７０】
工程４：５−［６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３７１】
【化７０】
2019513804.tif 000156
【０３７２】
４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピリミジン（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８１５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び３．７５ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（２．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）で希釈した。混合物を３分間窒素でパージし、密封し、９０分かけて９０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる懸濁液を濾過した。濾過ケーキを乾燥して、黄色固形物として表題化合物（７００ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６２
【０３７３】
工程５：プロパン−２−スルホン酸［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０３７４】
【化７１】
2019513804.tif 000157
【０３７５】
５−［６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）で希釈した。混合物を３分間窒素でパージし、密封し、４時間かけて９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２ＭのＨＣｌでｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（１１０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−６．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４９
【０３７６】
実施例９４：エタンスルホン酸［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０３７７】
【化７２】
2019513804.tif 000158
【０３７８】
実施例９３と手法が同じ手順で、具体的にはプロパン−２−スルホンアミドをエタンスルホンアミドと置き換えて、実施例９４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５
【０３７９】
実施例９５：５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−（プロパン−２−スルホニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３８０】
工程１：（プロパン−２−スルホニル）−酢酸メチルエステル
【０３８１】
【化７３】
2019513804.tif 000159
【０３８２】
ＤＣＭ中の撹拌されたイソプロピルスルファニル−酢酸メチルエステル（１．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の０．５９Ｍの溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４８時間の撹拌後に濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の油として表題化合物（１．１ｇ、６８％）を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ６Ｈ）
【０３８３】
工程２：（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（プロパン−２−スルホニル）−酢酸メチルエステル
【０３８４】
【化７４】
2019513804.tif 000160
【０３８５】
室温にてＤＭＦ中の撹拌された（プロパン−２−スルホニル）−酢酸メチルエステル（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の０．４０Ｍ溶液を、ＮａＨ（４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）で処理した。１５分間の撹拌後、混合物を４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０時間後、混合物を更に１４時間かけて４０℃に暖めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（ａｑ）（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（２．０Ｍ）でｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（９００ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）−３３７
【０３８６】
工程３：［６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（プロパン−２−スルホニル）−酢酸メチルエステル
【０３８７】
【化７５】
2019513804.tif 000161
【０３８８】
（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（プロパン−２−スルホニル）−酢酸メチルエステル（９００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６６３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び３．７５ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（１．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）で希釈した。結果として生じる懸濁液を３分間Ｎ２でパージし、密封し、２時間かけて７５℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、集めて、黄色固形物として表題化合物（１．０ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．４１  （ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）−４２４
【０３８９】
工程４：１，３−ジメチル−５−［２−メチルスルファニル−６−（プロパン−２−スルホニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９０】
【化７６】
2019513804.tif 000162
【０３９１】
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の中の、［６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（プロパン−２−スルホニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ＮａＯＨ（２８２ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間かけて６５℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、その後で濾過した。結果として生じる濾過ケーキを乾燥し、集めて、黄色固形物として表題化合物（８００ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８
【０３９２】
工程５：５−［２−メタンスルホニル−６−（プロパン−２−スルホニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９３】
【化７７】
2019513804.tif 000163
【０３９４】
０℃でＤＣＭ中の撹拌された１，３−ジメチル−５−［２−メチルスルファニル−６−（プロパン−２−スルホニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０．１５Ｍ溶液を、ｍＣＰＢＡ（９４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間の撹拌後、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２ＳＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（３００ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００
【０３９５】
工程６：５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−（プロパン−２−スルホニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９６】
【化７８】
2019513804.tif 000164
【０３９７】
ＤＭＦ中の−３０℃で撹拌された２，４−ジフルオロ−フェノール（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の０．０７５Ｍ溶液を、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）で処理した。３０分後、混合物を５−［２−メタンスルホニル−６−（プロパン−２−スルホニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却槽を除去し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０
【０３９８】
実施例９６：５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−エタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９９】
【化７９】
2019513804.tif 000165
【０４００】
実施例９５と手法が同様の手順で、具体的にはイソプロピルスルファニル−酢酸メチルエステルをメチル２−（エチルスルホニル）アセタートと置き換えて、実施例９６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３６
【０４０１】
実施例９７：ブタン−１−スルホン酸［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４０２】
【化８０】
2019513804.tif 000166
【０４０３】
２，６−ジメチルフェノール、ｎ−ブチルスルホンアミド、及び２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを利用することにより、実施例１と同様の複数工程手法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５５−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９３
【０４０４】
実施例１と同様の複数工程手法で、２−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェノール（以下に示される合成）及び適切なスルホンアミドから、実施例９８−１００（表６）を調製した。
【０４０５】
２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−フェノール
【０４０６】
【化８１】
2019513804.tif 000167
【０４０７】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−フェノール（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１１１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた三口フラスコ（２５ｍＬ）を、予め加熱した油槽（９０℃）に入れ、次に反応混合物を室温で１時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を真空において３５℃で濃縮し、残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７％の収率で白色固形物として化合物２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−フェノール（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４０８】
【表６】
2019513804.tif 000168
【０４０９】
実施例１と同様の複数工程手法で、２−クロロ−６−メチル−フェノール、適切なスルホンアミド、及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１０１）又は１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０２−１０４）の何れかから、実施例１０１−１０４（表７）を調製した。
【０４１０】
【表７−１】
2019513804.tif 000169
【０４１１】
【表７−２】
2019513804.tif 000170
【０４１２】
適切なフェノール及びスルホンアミドを使用して、実施例１と手法が同様の手順で実施例１０５−１０６（表８）を調製した。１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、工程２において３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンと置き換えた。
【０４１３】
【表８】
2019513804.tif 000171
【０４１４】
実施例１０７：プロパン−１−スルホン酸［６−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４１５】
【化８２】
2019513804.tif 000172
【０４１６】
工程３において２，６−ジメチルフェノールの代わりに２−クロロ−６−メチルフェノール、及び工程４においてブタン−１−スルホンアミドの代わりにプロパン−１−スルホンアミドを用いることにより、実施例５６と同様の手法で、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６３
【０４１７】
実施例１０８：ブタン−１−スルホン酸［２−（２−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４１８】
【化８３】
2019513804.tif 000173
【０４１９】
工程１において２，５−ジクロロフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル、工程２において１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、及び工程３においてプロパン−２−スルホンアミドの代わりにブタン−１−スルホンアミドを用いることにより、実施例１と同様の手法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５４
【０４２０】
実施例１０９−１２６（表９）を、実施例１と同様の複数工程手法で調製した。
【０４２１】
【表９−１】
2019513804.tif 000174
【０４２２】
【表９−２】
2019513804.tif 000175
【０４２３】
【表９−３】
2019513804.tif 000176
【０４２４】
【表９−４】
2019513804.tif 000177
【０４２５】
【表９−５】
2019513804.tif 000178
【０４２６】
【表９−６】
2019513804.tif 000179
【０４２７】
実施例１２７：プロパン−２−スルホン酸［６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４２８】
工程１：安息香酸１−アセチル−２−オキソ−プロピルエステル
【０４２９】
【化８４】
2019513804.tif 000180
【０４３０】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の安息香酸（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（９１８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間かけて５０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、混合物を一晩かけて５０℃に加熱した。その後、これを室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（４５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、８３％の収率で無色の油として表題化合物（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を得た。これを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２１
【０４３１】
工程２：安息香酸１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエステル
【０４３２】
【化８５】
2019513804.tif 000181
【０４３３】
安息香酸１−アセチル−２−オキソ−プロピルエステル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。エチルヒドラジンオキサラート（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で６時間撹拌した。次いで、これをＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５８％の収率で黄色固形物として表題化合物（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４５
【０４３４】
工程３：１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０４３５】
【化８６】
2019513804.tif 000182
【０４３６】
安息香酸１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエステル（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＮａＯＨ溶液（３．７ｍＬ、３．０ｍｏｌ／Ｌ）に溶かした。室温で２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物にＤＣＭ（１００ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５：１、２０ｍＬ＊５）で洗浄した。組み合わせた層を真空下で濃縮して、９２％の収率で白色固形物として粗製の表題化合物（９５０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１４１
【０４３７】
工程４：プロパン−２−スルホン酸［６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４３８】
【化８７】
2019513804.tif 000183
【０４３９】
工程１において２，５−ジクロロフェノールの代わりに１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを用いることにより、実施例１と同様の手法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３６  （ｍ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１
【０４４０】
実施例１２８：ブタン−１−スルホン酸［６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４４１】
【化８８】
2019513804.tif 000184
【０４４２】
工程４においてプロパン−２−スルホン酸アミドの代わりにブタン−１−スルホンアミドを用いることにより、実施例１２７と同様の手法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７５
【０４４３】
実施例１２９−１３０（表１０）を、実施例５６と同様の複数工程手法で、適切なフェノールとスルホンアミドを用いて調製した。
【０４４４】
【表１０】
2019513804.tif 000185
【０４４５】
実施例１３１：エタンスルホン酸［２−シクロペンチルオキシ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４４６】
【化８９】
2019513804.tif 000186
【０４４７】
工程１において２，５−ジクロロフェノールの代わりにシクロペンタノール、及び工程３においてプロパン−２−スルホン酸アミドの代わりにエタンスルホンアミドを用いることにより、実施例１と同様の手法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−１．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９３
【０４４８】
実施例１３２：５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４４９】
工程１：５−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４５０】
【化９０】
2019513804.tif 000187
【０４５１】
ナトリウムチオメトキシド（４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２，５−ジクロロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールを用いることにより実施例１の工程１及び２と同様の手法で調製）（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、９１％の収率で黄色固形物として生成物（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７６
【０４５２】
工程２：５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４５３】
【化９１】
2019513804.tif 000188
【０４５４】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１４６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１、５ｍＬ）中でスラリー状にし、濾過した。ケーキをＥｔ２Ｏ（２ｘ３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５８％の収率で黄色固形物として生成物（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８
【０４５５】
実施例１３３−１３５（表１１）を、実施例１３２と同様の複数工程手法で、適切なフェノールとチオールを用いて調製した。
【０４５６】
【表１１】
2019513804.tif 000189
【０４５７】
実施例１３６−１５４（表１２）を、実施例１と同様の複数工程手法で調製した。
【０４５８】
【表１２−１】
2019513804.tif 000190
【０４５９】
【表１２−２】
2019513804.tif 000191
【０４６０】
【表１２−３】
2019513804.tif 000192
【０４６１】
【表１２−４】
2019513804.tif 000193
【０４６２】
【表１２−５】
2019513804.tif 000194
【０４６３】
実施例１５３：エタンスルホン酸［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミド
【０４６４】
工程１：２，４−ジクロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン
【０４６５】
【化９２】
2019513804.tif 000195
【０４６６】
トルエン（４５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−［１，３，５］トリアジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチル−フェノール（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びテトラ（ｎ−ブチル）硫酸水素アンモニウム（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４３５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで一晩かけて室温に暖めた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、有機物を水（８０ｍＬ）、ＨＣｌ（８０ｍＬ、１０％、ｗ／ｗ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を真空内で濃縮し、残留物をＰＥ（１５ｍＬ）中で粉砕した。固形物を濾過し、乾燥して、白色固形物として２．０ｇ（６７％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７０
【０４６７】
工程２：５−［４−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４６８】
【化９３】
2019513804.tif 000196
【０４６９】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）の混合物を、密封管に入れ、Ｎ２でパージし、密封して、２時間かけて７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物２２５ｍｇ（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７
【０４７０】
工程３：エタンスルホン酸［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミド
【０４７１】
【化９４】
2019513804.tif 000197
【０４７２】
ジオキサン（３ｍＬ）中の、５−［４−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、エタンスルホン酸アミド（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．２０のｍｍｏｌ）の混合物を、密封管に入れ、Ｎ２でパージし、密封し、６時間かけて９５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、溶液をＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５に調整した。溶液をＤＣＭ（４５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を５分間、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中でスラリー状にした。固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥して、白色固形物として２３ｍｇ（３８％）の表題化合物０．０５ｍｍｏｌを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０
【０４７３】
実施例１５４−１５５（表１３）を、実施例１５３と同様の複数工程手法で、適切なスルホンアミドを用いて調製した。
【０４７４】
【表１３】
2019513804.tif 000198
【０４７５】
実施例１５６：Ｎ−（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０４７６】
工程１：５−（６−クロロ−２−フェニルピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７７】
【化９５】
2019513804.tif 000199
【０４７８】
ジオキサン（５ｍＬ）中の、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−フェニルピリミジン（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ、０−８０％）により精製して、オフホワイト固形物として１７３ｍｇ（６７％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．５１  −  ７．６６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８３，  １．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１２
【０４７９】
工程２：Ｎ−（６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０４８０】
【化９６】
2019513804.tif 000200
【０４８１】
ジオキサン（３ｍＬ）中の、５−（６−クロロ−２−フェニルピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、プロパン−１−スルホンアミド（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ、０−１００％）により精製して、オフホワイト固形物として１６ｍｇ（２３％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９９  （ｔ，  Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．７８  （ｓｘｔ，  Ｊ＝７．３８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．１４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６３  −  ３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．０６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．５１  −  ７．５９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．９９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４１  −  ８．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １１．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）。
【０４８２】
実施例１５７：ブタン−１−スルホン酸［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４８３】
工程１：４，６−ジクロロ−２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン
【０４８４】
【化９７】
2019513804.tif 000201
【０４８５】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチル−フェノール（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の下、−５０℃でＮａＨ（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の中味を３０分にわたり−５０℃で撹拌し、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０時間にわたり−５０℃で撹拌した。これを水（５０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５２％の収率で白色固形物として表題化合物（３．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８９
【０４８６】
工程２：４−クロロ−２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
【０４８７】
【化９８】
2019513804.tif 000202
【０４８８】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４溶液（２．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、３．７５ｍｏｌ／Ｌ）の中の、４，６−ジクロロ−２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−メチル−５−ボロン酸ピリジン（５８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管に入れた。混合物を、３分間Ｎ２で泡立たせることにより脱気した。管を密封し、２時間かけて７５℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライトのショートプラグに通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６２％の収率で白色固形物として表題物（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７６
【０４８９】
工程３：ブタン−１−スルホン酸［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４９０】
【化９９】
2019513804.tif 000203
【０４９１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ブタン−１−スルホンアミド（１８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、約５分間にわたり窒素を泡立たせることにより脱気した。キャッピングしたバイアルを９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトのショートプラグに通して濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（２３０ｍｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７７
【０４９２】
工程４：ブタン−１−スルホン酸［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４９３】
【化１００】
2019513804.tif 000204
【０４９４】
ＨＢｒ水溶液（４０％、１０ｍＬ）中のブタン−１−スルホン酸［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（２２０ｍｇ、粗製）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。水層のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で６に調整し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）での抽出を行った。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２８％の収率でオフホワイト固形物として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６３
【０４９５】
実施例１５８：プロパン−２−スルホン酸［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０４９６】
【化１０１】
2019513804.tif 000205
【０４９７】
工程３においてブタン−１−スルホンアミドの代わりにプロパン２−スルホンアミドを用いることにより、実施例１５７と同様の手法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２６−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４９
【０４９８】
実施例１と同様の複数工程手法で、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−５−メチル−ピリミジン（以下に示される合成）及び適切なスルホンアミド及びピリジン−２−オンから、実施例１５９−１６５（表１４）を調製した。
【０４９９】
４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−５−メチル−ピリミジン
【０５００】
【化１０２】
2019513804.tif 000206
【０５０１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。結果として生じる混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、８０％の収率で白色固形物として表題化合物（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０２】
【表１４−１】
2019513804.tif 000207
【０５０３】
【表１４−２】
2019513804.tif 000208
【０５０４】
実施例１６６−１７０（表１５）を、実施例１と同様の複数工程手法で、適切なフェノール、ピリジン−２−オン、及びハロゲン化アルキルスルホンアミドから調製した。以下に示されるように、１−フルオロ−プロパン−１−スルホン酸アミド及び１，１−ジフルオロ−プロパン−１−スルホン酸アミドを調製した。
【０５０５】
１−フルオロ−プロパン−１−スルホン酸アミド
【０５０６】
工程１：プロパン−１−スルホン酸ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド
【０５０７】
【化１０３】
2019513804.tif 000209
【０５０８】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−プロパンスルホニル塩化物（７．４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１時間にわたり、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン（１５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を氷槽から除去し、一晩撹拌し、濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で洗浄し、濾液を濃縮して乾燥した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、６０％の収率で白色固形物として表題化合物（１２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８４−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０５０９】
工程２：１−フルオロ−プロパン−１−スルホン酸ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド
【０５１０】
【化１０４】
2019513804.tif 000210
【０５１１】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のプロパン−１−スルホン酸ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド（８．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（２１．５ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を−６５℃で４０分間撹拌し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮＦＳｉ（１５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ、５：１）によって精製して、４６％の収率で無色の油として表題化合物（３．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝  ４８．３  Ｈｚ，  ８．７  Ｈｚ，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１１−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５１２】
工程３：１−フルオロ−プロパン−１−スルホン酸アミド
【０５１３】
【化１０５】
2019513804.tif 000211
【０５１４】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−フルオロ−プロパン−１−スルホン酸ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエーテル（５ｍＬ）で処理して、５分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ピンク色の油として粗製生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝  ４８．０  Ｈｚ，  ９．０  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０５１５】
１，１−ジフルオロ−プロパン−１−スルホン酸アミド
【０５１６】
工程１：１，１−ジフルオロ−プロパン−１−スルホン酸ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド
【０５１７】
【化１０６】
2019513804.tif 000212
【０５１８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−フルオロ−プロパン−１−スルホン酸ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を−６５℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮＦＳｉ（１．４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。反応混合物を同じ温度で更に３時間撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ、５０：１）により精製し、粗製生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＤＣＭ  １：１）により精製して、４３％の収率で無色の油として表題化合物（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３６−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５１９】
工程２：１，１−ジフルオロ−プロパン−１−スルホン酸アミド
【０５２０】
【化１０７】
2019513804.tif 000213
【０５２１】
ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，１−ジフルオロ−プロパン−１−スルホン酸ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（５ｍＬ）で処理して、５分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ピンク色の油として粗製生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０５２２】
【表１５−１】
2019513804.tif 000214
【０５２３】
【表１５−２】
2019513804.tif 000215
【０５２４】
実施例１７１−１８２（表１６）を、実施例１５３と同様の複数工程手法で、適切なフェノール、ピリジン−２−オン、及びスルホンアミドから調製した。
【０５２５】
【表１６−１】
2019513804.tif 000216
【０５２６】
【表１６−２】
2019513804.tif 000217
【０５２７】
【表１６−３】
2019513804.tif 000218
【０５２８】
【表１６−４】
2019513804.tif 000219
【０５２９】
【表１６−５】
2019513804.tif 000220
【０５３０】
実施例１９１−１９９（表１７）を、実施例１５６と同様の複数工程手法で、適切なフェノール、ピリジン−２−オン、及びスルホンアミドから調製した。
【０５３１】
【表１７−１】
2019513804.tif 000221
【０５３２】
【表１７−２】
2019513804.tif 000222
【０５３３】
【表１７−３】
2019513804.tif 000223
【０５３４】
実施例２００−２０１（表１８）を、２，６−ジメチルフェノールの代わりにイソプロパノールを用いて、且つ適切なスルホンアミドを使用することにより、実施例１５３と同様の複数工程手法で調製した。
【０５３５】
【表１８】
2019513804.tif 000224
【０５３６】
実施例２０２−２２８（表１９）を、実施例１と同様の複数工程手法で、適切なフェノール、ピリジン−２−オン、及びキラルスルホンアミドから調製した。適切なアルコールの使用により、以下に示されるように（Ｓ）−ブタン−２−スルホンアミド及びアナログを調製した。
【０５３７】
工程１：（２Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−ピリミジン
【０５３８】
【化１０８】
2019513804.tif 000225
【０５３９】
撹拌バーを含む乾燥フラスコにトリフェニルホスフィン（４．６８ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素でパージした。トリフェニルホスフィンをトルエン（１７ｍＬ）に溶かし、結果として生じる溶液を氷水槽の中０℃に冷却した。４０％ｗ／ｗのトルエン溶液としてジエチルジアゼン−１，２−ジカルボン酸塩（３．１ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり滴下で加えた。更に１０分の撹拌後、トルエン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−ブタン−２−オール（８８０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたり滴下で加えた。アルコールの追加の１０分後、ピリミジン−２−チオール（１．６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。結果として生じる黄色の懸濁液を０℃で２時間撹拌し、一晩かけて徐々に室温に暖めた。混合物をフリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）に通して濾過し、沈殿物をトルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、赤色の油として（２Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−ピリミジン（２．４ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８２−１．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５４０】
工程２：（２Ｓ）−２−（ブタン−２−スルホニル）−ピリミジン
【０５４１】
【化１０９】
2019513804.tif 000226
【０５４２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−ピリミジン（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（６．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を３時間、室温で撹拌した。次いでこれを水（１０ｍＬ）の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、黄色の油として２−（ブタン−２−スルホニル）−ピリミジン（１．７４ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５４３】
工程３：（２Ｓ）−ブタン−２−スルホンアミド
【０５４４】
【化１１０】
2019513804.tif 000227
【０５４５】
水槽において、室温でＭｅＯＨ（１７．４ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ブタン−２−スルホニル）−ピリミジン（１．７４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、２５％ｗｔ）中のナトリウムメトキシド溶液を滴下で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（４３．５ｍｌ）で処理した。結果として生じる沈澱物を濾過し、窒素の流れの下で乾燥して、白色粉末としてナトリウム（２Ｓ）−ブタン−２−スルフィナート（１．２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を得た。水（４．３５ｍｍｏｌ）中のヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（０．９８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間滴下で、周囲温度で水（４．３５ｍｍｏｌ）中の酢酸ナトリウム（７０９ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びナトリウム（２Ｓ）−ブタン−２−スルフィナート（１．２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。スルフィナートがこれ以上ＬＣＭＳにより検出されなくなるまで、混合物を撹拌した。反応物を固形重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油として（２Ｓ）−ブタン−２−スルホンアミド（５５７ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  １．８６−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２７  （ｍ，  １Ｈ）  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５４６】
【表１９−１】
2019513804.tif 000228
【０５４７】
【表１９−２】
2019513804.tif 000229
【０５４８】
【表１９−３】
2019513804.tif 000230
【０５４９】
【表１９−４】
2019513804.tif 000231
【０５５０】
【表１９−５】
2019513804.tif 000232
【０５５１】
【表１９−６】
2019513804.tif 000233
【０５５２】
【表１９−７】
2019513804.tif 000234
【０５５３】
【表１９−８】
2019513804.tif 000235
【０５５４】
【表１９−９】
2019513804.tif 000236
【０５５５】
【表１９−１０】
2019513804.tif 000237
【０５５６】
実施例２３１−２６９（表２０）を、実施例１と同様の複数工程手法で、適切なフェノール、ピリジン−２−オン、及びスルホンアミドから調製した。
【０５５７】
【表２０−１】
2019513804.tif 000238
【０５５８】
【表２０−２】
2019513804.tif 000239
【０５５９】
【表２０−３】
2019513804.tif 000240
【０５６０】
【表２０−４】
2019513804.tif 000241
【０５６１】
【表２０−５】
2019513804.tif 000242
【０５６２】
【表２０−６】
2019513804.tif 000243
【０５６３】
【表２０−７】
2019513804.tif 000244
【０５６４】
【表２０−８】
2019513804.tif 000245
【０５６５】
【表２０−９】
2019513804.tif 000246
【０５６６】
【表２０−１０】
2019513804.tif 000247
【０５６７】
【表２０−１１】
2019513804.tif 000248
【０５６８】
【表２０−１２】
2019513804.tif 000249
【０５６９】
実施例２７０：５−（６−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５７０】
工程１：５−（６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５７１】
【化１１１】
2019513804.tif 000250
【０５７２】
工程１において２，５−ジクロロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールを用いることにより、実施例１と同様の手法で表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６４。
【０５７３】
工程２：５−（６−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５７４】
【化１１２】
2019513804.tif 000251
【０５７５】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の工程１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の表題化合物の溶液を、水酸化アンモニウム（３００μＬ）で処理した。混合物を１２時間、マイクロ波照射により６０℃に加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。結果として生じる濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（１８ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１９  −  ８．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７１  −  ７．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３５  −  ７．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０８  −  ７．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４５
【０５７６】
実施例２７１：５−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５７７】
【化１１３】
2019513804.tif 000252
【０５７８】
１−ブタノール中の実施例２７０の工程１からの表題化合物（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、ヒューニッヒ塩基（６９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びフェニルエチルアミン（３０μＬ、０．２４のｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（２８ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１９  −  ８．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７２  −  ７．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３５  −  ７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９  −  ７．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ６．９３  −  ７．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．３９  −  ６．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０  −  ３．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２４  −  ３．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５６  −  ２．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０４  −  ２．１１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４９。
【０５７９】
実施例１と同様の複数工程手法で、２，４−ジフルオロフェノール又は２−フルオロ−６−メチルフェノール、適切なアミン、及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン又は１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの何れかから、実施例２７２−３２３（表２１）を調製した。
【０５８０】
【表２１−１】
2019513804.tif 000253
【０５８１】
【表２１−２】
2019513804.tif 000254
【０５８２】
【表２１−３】
2019513804.tif 000255
【０５８３】
【表２１−４】
2019513804.tif 000256
【０５８４】
【表２１−５】
2019513804.tif 000257
【０５８５】
【表２１−６】
2019513804.tif 000258
【０５８６】
【表２１−７】
2019513804.tif 000259
【０５８７】
【表２１−８】
2019513804.tif 000260
【０５８８】
【表２１−９】
2019513804.tif 000261
【０５８９】
【表２１−１０】
2019513804.tif 000262
【０５９０】
【表２１−１１】
2019513804.tif 000263
【０５９１】
実施例３２４：５−（６−ベンジルアミノ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５９２】
工程１：５−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５９３】
【化１１４】
2019513804.tif 000264
【０５９４】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（９８６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を３時間Ｎ２の下、７５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（５９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５２
【０５９５】
工程２：５−（６−ベンジルアミノ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５９６】
【化１１５】
2019513804.tif 000265
【０５９７】
ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中の工程１の表題化合物、ベンジルアミン（０．２ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）の溶液を、５時間かけて９５℃に加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（５１ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２３
【０５９８】
実施例３２５−３３１（表２２）を、実施例３２４と同様の複数工程手法で、適切なアミンから調製した。
【０５９９】
【表２２−１】
2019513804.tif 000266
【０６００】
【表２２−２】
2019513804.tif 000267
【０６０１】
実施例３３２：５−［６−アミノ−２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６０２】
【化１１６】
2019513804.tif 000268
【０６０３】
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の、５−［６−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液を、２日かけて７５℃に加熱した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４４％の収率で白色固形物として表題化合物（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ６．４６−６．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２７
【０６０４】
実施例３３３−３３４（表２３）を、実施例３３２と同様の複数工程手法で、適切なクロロピリミジンから調製した。
【０６０５】
【表２３】
2019513804.tif 000269
【０６０６】
実施例３３５：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ（３−ヒドロピリジル））−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル
【０６０７】
【化１１７】
2019513804.tif 000270
【０６０８】
ＮａＣＮ（１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５−（６−クロロ−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機物を減圧下で濃縮した。エーテル（３ｍＬ）を加え、結果として生じる固形沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固形物（７８ｍｇ、８０％の収率）として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４７
【０６０９】
実施例３３６：プロパン−１−スルホン酸［５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０６１０】
工程１：５−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６１１】
【化１１８】
2019513804.tif 000271
【０６１２】
ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ（４８１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。反応物を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かした。有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、茶色の固形物として表題化合物（１１０ｍｇ、５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１９。
【０６１３】
工程２：プロパン−１−スルホン酸［５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０６１４】
【化１１９】
2019513804.tif 000272
【０６１５】
ピリジン（５ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でプロパン−１−スルホニル塩化物（７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（２０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２５
【０６１６】
実施例１と同様の複数工程手法で、２−エチル−６−フルオロ−フェノール又は２，６−ジフルオロフェノール、適切なスルホンアミド、及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例３３７−３４２（表２４）を調製した。
【０６１７】
【表２４−１】
2019513804.tif 000273
【０６１８】
【表２４−２】
2019513804.tif 000274
【０６１９】
実施例３４３：Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−６−メチルフェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブタン−１−スルホンアミド
【０６２０】
工程１：２，４−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０６２１】
【化１２０】
2019513804.tif 000275
【０６２２】
Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）の中の３，５−ジフルオロ−２−オキシベンズアルデヒド（２．０８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＨ２の下、室温で撹拌した。１４時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、無色透明の油として表題化合物（１．５６ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）−１５９
【０６２３】
工程２：２，４−ジフルオロ−６−メチルフェノール
【０６２４】
【化１２１】
2019513804.tif 000276
【０６２５】
Ｎ２下でＴＨＦ（２９ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェノール（７００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の０．１５Ｍ溶液を、Ｅｔ２Ｎ（７３５μＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃に冷却後、混合物をクロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間の撹拌後、氷槽を除去し、反応物を３０分かけて室温に暖めた。混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をＴＨＦ（８．７ｍＬ）に溶かし、水（４ｍＬ）中のＮａＢＨ４の溶液にゆっくり加え、０℃で撹拌した。１時間の撹拌後、ｐＨ〜４になるまで混合物を１Ｎ  ＨＣ（ａｑ）で処理した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配［０〜６０％］で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を集め、減圧下で濃縮して、無色透明の油として表題化合物（５９０ｍｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）−１４３
【０６２６】
工程３：Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−６−メチルフェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブタン−１−スルホンアミド
【０６２７】
【化１２２】
2019513804.tif 000277
【０６２８】
工程１において２，５−ジクロロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロ−６−メチルフェノール、工程２において１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び工程３においてプロパン−２−スルホンアミドの代わりにブタン−１−スルホンアミドを用いることにより、実施例１と同様の手法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．３７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５３  −  ６．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０３  −  ３．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４３  −  １．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８２  （ｍ，  ３  Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５
【０６２９】
実施例１と同様の複数工程手法で、適切なフェノール、スルホンアミド、及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例３４４−３５１（表２５）を調製した。２，３−ジフルオロ−６−メチルフェノール及び３，６−ジフルオロ−２−メチルフェノール（実施例３４７−３５１）を、実施例３４３の２，４−ジフルオロ−６−メチルフェノールと同様の手法で作成した。
【０６３０】
【表２５−１】
2019513804.tif 000278
【０６３１】
【表２５−２】
2019513804.tif 000279
【０６３２】
実施例３５２：Ｎ−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブタン−１−スルホンアミド
【０６３３】
工程１：５−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６３４】
【化１２３】
2019513804.tif 000280
【０６３５】
ジオキサン（２４ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（７３６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．９２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ、ａｑ）の混合物を、５分間Ｎ２で泡立たせた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈した後、これをＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配［０〜８０％］で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を集め、減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物（１９０ｍｇ、１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７５
【０６３６】
工程２：５−（６−クロロ−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及び５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６３７】
【化１２４】
2019513804.tif 000281
【０６３８】
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）の中の、２−フルオロ−６−メチルフェノール（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び５−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。結果として生じる懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製固形物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜５０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト固形物として位置異性体の表題化合物（１００ｍｇ、９６％の組み合わせ）の分離されない混合物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６４
【０６３９】
工程３：Ｎ−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブタン−１−スルホンアミド
【０６４０】
【化１２５】
2019513804.tif 000282
【０６４１】
工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ブタン−１−スルホンアミド（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、５％）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、１５％）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）で希釈し、５分間窒素でパージし、２時間かけて９０℃に加熱した。冷却混合物を濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。両方の位置異性体を分離した。表題化合物（６ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．４４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．５４  −  ８．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８６  −  ７．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２２  −  ７．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１１  −  ７．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７３  −  ６．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４７  −  ６．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５２  −  ３．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８５  −  ２．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２９  −  １．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１６  −  １．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７５  −  ０．８３  （ｍ，  ３  Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５
【０６４２】
実施例３５３−３５５（表２６）を、実施例１と同様の複数工程手法で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール又は２−プロパノール、適切なスルホンアミド、及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製した。
【０６４３】
【表２６】
2019513804.tif 000283
【０６４４】
実施例３５６：５−（１０，１０−ジオキシド−２，４−ジオキサ−１０−チア−１１−アザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼンアシクロウンデカファン−６−エン−１６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６４５】
工程１：４，６−ジクロロ−２−（３−メトキシメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
【０６４６】
【化１２６】
2019513804.tif 000284
【０６４７】
ＮａＨ（油中で６０％の分散、９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮ２の下、−６０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メトキシメトキシ−フェノール（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間の撹拌後、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。−６０℃で更に２時間の撹拌後、混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。結果として生じる懸濁液を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色油として表題化合物（５．３ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０１
【０６４８】
工程２：５−（６−クロロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６４９】
【化１２７】
2019513804.tif 000285
【０６５０】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、工程１の表題化合物（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び３．７５ＭのＫ３ＰＯ４（６．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下、４時間かけて７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後、これをＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（１．８ｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４
【０６５１】
工程３：Ｎ−（２−（３−（メトキシメトキシ）フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−１−スルホンアミド
【０６５２】
【化１２８】
2019513804.tif 000286
【０６５３】
工程２の表題化合物（５９４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−１−スルホンアミド（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）で希釈した。Ｎ２でパージした後、混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（６００ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１−５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７３
【０６５４】
工程４：Ｎ−（２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−１−スルホンアミド
【０６５５】
【化１２９】
2019513804.tif 000287
【０６５６】
ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の工程３の表題化合物（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（４５０ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６−６．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５−５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２９
【０６５７】
工程５：Ｎ−（２−（３−（アリルオキシ）フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−１−スルホンアミド
【０６５８】
【化１３０】
2019513804.tif 000288
【０６５９】
ＮａＨ（油中で６０％の分散、５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌された工程４の表題化合物（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、３−ブロモプロプ−１−エン（１４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、結果として生じる混合物に加えた。氷槽を除去した後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（１５０ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０７−６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４１−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９
【０６６０】
工程６：５−（１０，１０−ジオキシド−２，４−ジオキサ−１０−チア−１１−アザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼンアシクロウンデカファン−６−エン−１６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６６１】
【化１３１】
2019513804.tif 000289
【０６６２】
トルエン（８０ｍＬ）中の工程５の表題化合物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、Ｎ２で泡立たせた。第２世代のＧｒｕｂｂｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ（商標）（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を排気し、Ｎ２で３回充填した。次いで反応混合物を１２時間かけて９５℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後、第２世代のＧｒｕｂｂｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ（商標）（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間かけて９５℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後、第２世代のＧｒｕｂｂｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ（商標）（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間かけて９５℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題生成物（１１ｍｇ、６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．３−１１．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−６．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．７０−５．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４１
【０６６３】
実施例３５７：５−（１０，１０−ジオキシド−２，４−ジオキサ−１０−チア−１１−アザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼンアシクロウンデカファン−１６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６６４】
【化１３２】
2019513804.tif 000290
【０６６５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３５６の工程６の表題化合物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（２ｍｇ）で処理した。混合物を２０分間Ｈ２下で撹拌した後、反応物をＬＣＭＳにより完全であると見なした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（４ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １１．４−１１．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．５７（ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４３
【０６６６】
実施例３５８：５−（１１，１１−ジオキシド−２，４−ジオキサ−１１−チア−１２−アザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼンアシクロドデカファン−７−エン−１６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６６７】
工程１：Ｎ−（２−（３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）フェノキシ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−１−スルホンアミド
【０６６８】
【化１３３】
2019513804.tif 000291
【０６６９】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３５６の工程４の表題化合物（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、これを４−ブロモブト−１−エン（３９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。４−ブロモブト−１−エン（３９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の追加の部分を混合物に加え、７時間撹拌した。４−ブロモブト−１−エン（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の第３の部分を加え、室温で４８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（３２０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９１−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−４．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３
【０６７０】
工程２：５−（１１，１１−ジオキシド−２，４−ジオキサ−１１−チア−１２−アザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼンアシクロドデカファン−７−エン−１６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６７１】
【化１３４】
2019513804.tif 000292
【０６７２】
トルエン（１３０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、Ｎ２で泡立たせた。第２世代のＧｒｕｂｂｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ（商標）（１１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をＮ２で更に１時間パージした。次いで反応混合物を１２時間かけて９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後、第２世代のＧｒｕｂｂｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ（商標）（１１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間かけて９０℃に加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色固形物を得た。固形物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾過ケーキを集め、乾燥して、赤色固形物として表題化合物（３２ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０７  （，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５
【０６７３】
実施例３５９：５−（１１，１１−ジオキシド−２，４−ジオキサ−１１−チア−１２−アザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼンアシクロドデカファン−１６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６７４】
【化１３５】
2019513804.tif 000293
【０６７５】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の実施例３５８の工程２の表題化合物（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（７ｍｇ）で処理した。混合物をＨ２下で４．５時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（１０ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５７
【０６７６】
実施例３６０−３６１（表２７）を、実施例３５６及び３５８と同様の複数工程手法で、適切なフェノールから調製した。
【０６７７】
【表２７】
2019513804.tif 000294
【０６７８】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１ａ：インビトロの酵素阻害アッセイ−ＣＲＥＢＢＰ阻害
本明細書に開示されるＣＲＥＢＢＰ阻害剤に関するＩＣ５０の判定を、以下のように行った。ＣＲＥＢＢＰをクローン化し、Ｈｉｓ−タグタンパク質として大腸菌において発現させ、ニッケル親和性及びゲル濾過クロマトグラフィーにより精製した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより正確な分子量を持つ単結合としてタンパク質の特性を更に決定づけた。ＣＲＥＢＢＰの結合及び阻害を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、ビオチン化したＨ４−テトラアセチルペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６（Ａｃ）、ビオチン標識される）と標的との相互作用をモニタリングすることにより評価した。３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅにおいて、ＣＲＥＢＢＰ（最終５０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（最終０．４％のＤＭＳＯ）の存在下、又はＤＭＳＯ中の化合物希釈系列の存在下の何れかで、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．２５ｍＭのＴＣＥＰ、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、及び０．００５％（ｗ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５中のペプチド（最終２０ｎＭ）と組み合わせた。室温で２０分のインキュベーション後、アルファストレプトアビジンドナービーズ及びニッケルキレートアクセプタービーズを、５μｇ／ｍＬの最終濃度に加えた。２時間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ器具の上で読み取り、４つのパラメーターの非線形の曲線あてはめを用いてＩＣ５０を算出した。
【０６７９】
本明細書に開示される化合物がＣＢＰ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。本明細書に開示される様々な化合物のＩＣ５０値を表２８に提供する。
【０６８０】
実施例１ｂ：インビトロの酵素阻害アッセイ−ＢＲＤ４阻害
以前に米国特許第９，０３４，９００号に記載されていたように、ＢＲＤ４の阻害を判定した。
【０６８１】
【表２８−１】
2019513804.tif 000295
【０６８２】
【表２８−２】
2019513804.tif 000296
【０６８３】
【表２８−３】
2019513804.tif 000297
【０６８４】
【表２８−４】
2019513804.tif 000298
【０６８５】
【表２８−５】
2019513804.tif 000299
【０６８６】
【表２８−６】
2019513804.tif 000300
【０６８７】
【表２８−７】
2019513804.tif 000301
【０６８８】
【表２８−８】
2019513804.tif 000302
【０６８９】
【表２８−９】
2019513804.tif 000303
【０６９０】
【表２８−１０】
2019513804.tif 000304
【０６９１】
【表２８−１１】
2019513804.tif 000305
【０６９２】
【表２８−１２】
2019513804.tif 000306
【０６９３】
【表２８−１３】
2019513804.tif 000307
【０６９４】
【表２８−１４】
2019513804.tif 000308
【０６９５】
【表２８−１５】
2019513804.tif 000309
【０６９６】
【表２８−１６】
2019513804.tif 000310
【０６９７】
【表２８−１７】
2019513804.tif 000311
【０６９８】
【表２８−１８】
2019513804.tif 000312
【０６９９】
【表２８−１９】
2019513804.tif 000313
【０７００】
【表２８−２０】
2019513804.tif 000314
【０７０１】
【表２８−２１】
2019513804.tif 000315
【０７０２】
【表２８−２２】
2019513804.tif 000316
【０７０３】
【表２８−２３】
2019513804.tif 000317
【０７０４】
【表２８−２４】
2019513804.tif 000318
【０７０５】
【表２８−２５】
2019513804.tif 000319
【０７０６】
【表２８−２６】
2019513804.tif 000320
【０７０７】
【表２８−２７】
2019513804.tif 000321
【０７０８】
【表２８−２８】
2019513804.tif 000322
【０７０９】
【表２８−２９】
2019513804.tif 000323
【０７１０】
本明細書に開示され、且つ当該技術分野で既知の様々な化合物によるＣＲＥＢＢＰ及びＢＲＤ４の阻害に関するＩＣ５０値を、表２９に提供する。
【０７１１】
【表２９−１】
2019513804.tif 000324
【０７１２】
【表２９−２】
2019513804.tif 000325
【０７１３】
【表２９−３】
2019513804.tif 000326
【０７１４】
実施例２：インビトロの細胞ベースのアッセイ
Ｔｈ１７分化−ＩＬ−１７Ａの分泌物の解析：１つのウェルにつき１００ＫのＣＤ４＋細胞を、１００μＬ／ウェルの全容積のために、１Ｘ  Ｔｈ１７分化カクテル（０．０５μｇ／ｍｌのＩＬ６、０．０２μｇ／ｍｌのＩＬ２３、１０μｇ／ｍｌの抗ＩＦＮγ、１０μｇ／ｍｌの抗ＩＬ４、０．０１μｇ／ｍｌのＩＬ１β、０．００３μｇ／ｍｌのＴＧＦβ、及び１つのビーズ／細胞の抗ＣＤ３／ＣＤ２８）中の９６ウェルプレートに蒔く。プレートを、５％のＣＯ２において３７℃で９６時間培養する。分化されたＴｈ１７細胞を貯留し、洗浄して、完全培地において懸濁する。１つのウェルにつき１００ＫのＴｈ１７細胞を、２５ｎｇ／ｍＬの最終濃度でのＩＬ−２３の存在下で、９６ウェルプレートに蒔く。適切な濃度のＣＢＰ阻害剤を、１００μＬ／ウェルの全容積のために細胞に加える。ＤＭＳＯと培地対照が含まれる。プレートを、５％のＣＯ２において３７℃で９６時間培養する。上清中のＩＬ−１７Ａレベルを、製造業者のプロトコルの使用により判定する（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＃  Ｋ１５１ＡＴＢ−２）。分泌されたＩＬ−１７Ａレベルを、標準曲線から補間し、％ＤＭＳＯ対照によりプロットする。
【０７１５】
実施例３：インビトロの細胞ベースのアッセイ
Ｔｒｅｇ分化に対する効果及び免疫チェックポイントアッセイ：１つのウェルにつき１００ＫのナイーブＣＤ４＋細胞を９６ウェルプレートに蒔き、適切な濃度のＣＢＰ阻害剤を細胞に加えた。ＤＭＳＯと培地対照が含まれた。細胞を５％のＣＯ２において３７℃で１時間培養し、Ｔｒｅｇ分化カクテル（最終濃度：０．０１０μｇ／ｍｌのＴＧＦβ、１０Ｕ／ｍｌのＩＬ２、及び抗ＣＤ３／ＣＤ２８の１：１のビーズ／細胞の比率）を、１００μＬ／ウェルの全容積のために加えられた。プレートを、５％のＣＯ２において３７℃で９６時間培養した。Ｔｒｅｇを、ＣＤ４（５６２４２４；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＬＡ４（５６３９３１；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ２５（５６２６６０；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＡＧ−３（１１−２２３９−４２；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＤ−１（１７−９９６９−４２；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｔｉｍ３（２５−３１０９−４２；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及びＦＯＸＰ３（５６００４６；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のために染色した。ＦＯＸＰ３及びＣＴＬＡ４については、細胞内の染色細胞を固定して、ＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ溶液（５５４７２２；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して透過処理した。マーカーを、ｉＱｕｅ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＰＬＵＳ  フローサイトメトリー・アナライザー（ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ）上で定量化し、ＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ５ソフトウェア（ＤｅＮｏｖｏ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを解析した。
【０７１６】
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。
【国際調査報告】
2019513804.tif 000331
2019513804.tif 000332