(57)【要約】  実施形態は、１以上の光干渉断層撮影(OCT)イメージから血管形態を抽出することに関連し、生物学的な構造を分析する際に使用するための物であり、診断及び治療への応用を目的とし、網膜における血管の変化によって検出される病気に関する。ＯＣＴイメージは概して、任意のＯＣＴ技術の１つ又はこれらの組み合わせを用いて得られる任意の次元の一以上のイメージに関する。いくつかの実施形態は、網膜の少なくとも１部の少なくとも１つの光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージ内の複数の網膜血管から網膜の対象領域を特定する方法を包含する。いくつかの実施形態は、網膜の少なくとも１部の少なくとも１つの光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージにおいて、網膜血管の血管形態情報から、複数の網膜層同士を区別する方法を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜の少なくとも１部の３Ｄ光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージ内の複数の網膜血管から網膜の３Ｄ対象領域を特定する方法であって、前記光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージは複数のＯＣＴイメージを含み、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを使用することを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
３ＤのＯＣＴイメージにおける複数のボクセル領域それぞれにおいて、前記３ＤのＯＣＴイメージ内で検出される複数の網膜血管の少なくとも１つの第一形態特徴を評価すること；及び
第一の対象領域を特定することであって、前記特定は、前記複数の血管の前記少なくとも１つの第一形態特徴を評価することに、少なくとも部分的に基づく、該特定すること。
【請求項２】
請求項１の方法であって、前記第一の対象領域を特定することが、前記第一の対象領域に属するボクセルの尤度関数を構築すること、及び、前記第一の対象領域が連続的になるように滑らかさの制約を構築することを含み、前記構築することが、少なくとも１つの形態特徴に基づいて行われる、該方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、少なくとも１つの第一形態特徴を評価することが、特徴フィールドを決定することを含み、前記特徴フィールドは、複数のボクセル領域それぞれにおいて、前記少なくとも１つの形態特徴を備え、
前記第一の対象領域を特定することが、前記特徴フィールドを評価することを含む、該方法。
【請求項４】
請求項３の方法であって、前記特徴フィールドは、以下を含む、該方法：血管径フィールド、血管密度フィールド、血管分岐ポイント密度フィールド、血管分岐長さフィールド、血管曲率フィールド、血管ねじれフィールド、及び／又は血管分岐角度フィールド。
【請求項５】
請求項３の方法であって、前記特徴フィールドは、各網膜層の既知の特徴に比して評価される、該方法。
【請求項６】
請求項１の方法であって、前記少なくとも１つの３ＤのＯＣＴイメージは、ＯＣＴ血管造影検査（ＯＣＴＡ）イメージを含む、該方法。
【請求項７】
網膜の少なくとも１部の３Ｄ光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージにおいて、網膜血管の血管形態情報から、複数の網膜層同士を区別する方法であって、前記光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージは複数のＯＣＴイメージを含み、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを使用することを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
３ＤのＯＣＴイメージにおける複数のボクセル領域それぞれにおいて、少なくとも１つの網膜血管の少なくとも１つの第一形態特徴を評価すること；並びに
前記少なくとも１つの第一形態特徴を評価することに基づいて、前記複数のボクセル領域の少なくとも１つの第一ボクセル領域が、前記複数の網膜層の第一層に属することを決定すること、及び、前記複数のボクセル領域の少なくとも１つの第二領域が、前記複数の網膜層の第二層に属することを決定すること。
【請求項８】
請求項７の方法であって、前記少なくとも１つのコンピューターが以下の動作を行うようプログラムされる、該方法：前記複数のボクセル領域それぞれが、前記複数の網膜層のうちどれに属するかを決定すること。
【請求項９】
請求項７の方法であって、前記少なくとも１つの第一形態特徴が、前記複数のボクセル領域それぞれにおける、血管指向性血管密度フィールドを含む、該方法。
【請求項１０】
請求項７の方法であって、前記少なくとも１つの第一形態特徴を評価することは、前記複数のボクセル領域それぞれにおいて、各網膜層の既知の特徴に比した血管径フィールド、血管密度フィールド、血管分岐ポイント密度フィールド、血管分岐長さフィールド、血管曲率フィールド、血管ねじれフィールド及び／又は血管分岐角度フィールドを評価することを含む、該方法。
【請求項１１】
請求項７の方法であって、前記少なくとも１つの第一形態特徴を評価することは、複数のボクセル領域それぞれにおいて前記少なくとも１つの形態特徴を含む特徴フィールドを決定することを含み、
網膜層を決定することが、前記特徴フィールドを評価することを含む、該方法。
【請求項１２】
請求項１１の方法であって、前記特徴フィールドが、以下を含む、該方法：血管径フィールド、血管密度フィールド、血管分岐ポイント密度フィールド、血管分岐長さフィールド、血管曲率フィールド、血管ねじれフィールド及び／又は血管分岐角度フィールド。
【請求項１３】
請求項１１の方法であって、前記特徴フィールドが、各網膜層の既知の特徴に比して評価される、該方法。
【請求項１４】
請求項７の方法であって、前記３ＤのＯＣＴイメージは、ＯＣＴ血管造影検査（ＯＣＴＡ）イメージを含む、該方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの網膜血管の少なくとも１つの光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージの複数のボクセルそれぞれにおいてスケールを決定する方法であって、前記方法は半径によって規定されるサイズを有する配向独立スケール検出器を使用し、前記スケールは、前記各ボクセルから網膜血管壁までの距離を示し、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを使用することを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
複数の半径を使用して、前記複数のボクセルのうち第一ボクセルにて、前記スケール検出器を適用し、前記複数の半径それぞれに関する応答を獲得し、各応答は複数の値を有すること；
各応答における前記複数の値を並べ替えし、複数の並べ替えられた応答を獲得し、各複数の並べ替えられた応答は、各半径に対応すること；
前記複数の半径のうちの１つを、第一スケール候補として選択すること、ここで、前記選択は、第一関数に従って前記複数の並べ替えられた応答それぞれを評価した結果に少なくとも部分的に基づく；
前記複数の半径のうちの１つを、第二スケール候補として選択すること、ここで、前記選択は、第二関数に従って前記複数の並べ替えられた応答それぞれを評価した結果に少なくとも部分的に基づく；
第一の基準に基づいて、前記第一ボクセルにおけるスケールとして、前記第一スケール候補及び前記第二スケール候補のうちいずれかを選択すること。
【請求項１６】
請求項１５の方法であって、前記第一ボクセルにおけるスケールとして、前記第一スケール候補及び前記第二スケール候補のうちいずれかを選択することが、前記第一スケール候補及び前記第二スケール候補のうちのうち小さい方を選択することを含む、該方法。
【請求項１７】
請求項１５の方法であって、前記第一関数は、各並べ替えられた応答において最も低いｋ値と最も高いｋ値の第一比率を計算することを含む、該方法。
【請求項１８】
請求項１５の方法であって、前記第一関数は、各並べ替えられた応答において最も低いｋ値の代表値（Ａｖｅｒａｇｅ）と最も高いｋ値の代表値の第一比率を計算することを含む、該方法。
【請求項１９】
請求項１８の方法であって、前記最も低いｋ値の代表値と前記最も高いｋ値の代表値は、それぞれのメジアン値である、該方法。
【請求項２０】
請求項１８の方法であって、前記最も低いｋ値の代表値と前記最も高いｋ値の代表値は、それぞれの平均値（Ｍｅａｎ）である、該方法。
【請求項２１】
請求項１７〜２０いずれか１項に記載の方法であって、前記複数の半径のうちの１つを、前記第一スケール候補として選択することが、閾値基準を満たす第一比率を生み出す、並べ替えられた応答に対応する半径を選択することを含む、該方法。
【請求項２２】
請求項１５の方法であって、前記第二関数は、各並べ替えられた応答において最も低いｋ値の代表値（Ａｖｅｒａｇｅ）を計算することを含む、該方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法であって、前記最も低いｋ値は、各並べ替えられた応答における最も小さいｎ％の値に対応する、該方法。
【請求項２４】
請求項１５の方法であって、各並べ替えられた応答における前記複数の値は、前記スケール検出器内でのボクセル強度に対応する、該方法。
【請求項２５】
請求項２４の方法であって、前記スケール検出器が円状のシェルを備え、前記円状のシェルは、前記スケール検出器が適用されるターゲットボクセルからの指定の半径にてボクセル幅を有する、該方法。
【請求項２６】
請求項１５の方法であって、前記少なくとも１つのＯＣＴイメージは、三次元（３Ｄ）ＯＣＴイメージを含む、該方法。
【請求項２７】
請求項２６の方法であって、前記少なくとも１つのＯＣＴイメージは、ＯＣＴ血管造影検査（ＯＣＴＡ）イメージを含む、該方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの網膜血管の少なくとも１つの光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージの複数のボクセルそれぞれにおいてスケールを決定する方法であって、前記方法は半径によって規定されるサイズを有する配向独立スケール検出器を使用し、前記スケールは、各ボクセルから網膜血管壁までの距離を示し、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
複数の半径を使用して、前記複数の選択されたボクセルのうち第一ボクセルにて、前記スケール検出器を適用し、前記複数の半径それぞれに関する応答を獲得し、各応答は複数の値を有すること；
各応答における前記複数の値を並べ替えし、複数の並べ替えられた応答を得ること；
前記複数の半径のうちの１つを、第一スケール候補として選択すること、ここで、前記選択は、並べ替えられた応答それぞれにおいて、最も低いｋ値の代表値を評価した結果に少なくとも部分的に基づく。
【請求項２９】
請求項２８の方法であって、前記最も低いｋ値は、各並べ替えられた応答における最も小さいｎ％の値に対応する、該方法。
【請求項３０】
請求項２９の方法であって、最も小さいｎ％の値は、各並べ替えられた応答における、おおよそ最も小さい５％の値である、該方法。
【請求項３１】
請求項２８の方法であって、前記少なくとも１つのＯＣＴイメージは、三次元（３Ｄ）ＯＣＴイメージを含む、該方法。
【請求項３２】
請求項３１の方法であって、前記少なくとも１つのＯＣＴイメージは、ＯＣＴ血管造影検査（ＯＣＴＡ）イメージを含む、該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国の仮特許出願番号６２／３１６，４９０の優先権を主張するものであり（出願日２０１６年３月３１日）、開示内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
生理学的な状況を評価するために、広範囲のイメージング方法及び装置が通常用いられる。異なる物理的特性に基づく身体構造を撮像するためのツールが開発されてきた。例えば、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、ＰＥＴスキャン、ＩＲ分析、及び他の技術が、様々な身体構造のイメージを獲得するために開発されてきた。これらのツールは、定常的に、診断、治療、及び研究への応用を目的として使用される。最近では、生物学的組織、具体的には眼からの三次元イメージをキャプチャするために、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）が用いられてきた。実際、ＯＣＴは眼科分野への応用に非常に適している。これらの応用において、ＯＣＴは、網膜の断面を採取するのに使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、ＯＣＴを用いて得られたデータは処理と分析を行わなくてはならない。こうしたＯＣＴイメージを処理する能力のある方法及び装置があれば有益であろう。より具体的には、ＯＣＴスキャンにおける各ポイントが、網膜のどの層に属しているかを、こうした方法により決定できれば有益であろう。また、こうした方法及び装置により、ＯＣＴスキャンから血管構造（ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）を正確に再構築できれば有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
幾つかの実施形態は、血管形態を３Ｄイメージから抽出することに関し、３Ｄイメージは、複数の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージを含み、該イメージは、生物学的な構造を分析する際に使用するためのものであり、該分析は、病気に対する診断及び治療の応用を目的とし、該病気は、網膜における血管の変化によって検出できるものである。３ＤのＯＣＴイメージは、任意の次元の１以上のイメージについて概して言及するものであり、該イメージは、任意の１つのＯＣＴ技術又はこれらの組み合わせを用いて得られるものであり、該ＯＣＴ技術は、限定されるものではないが、ＯＣＴ、コントラスト化ＯＣＴ、ＯＣＴ血管造影検査（ＯＣＴＡ）、ｓｗｅｐｔ  ｓｏｕｒｃｅ  ＯＣＴ、ｅｎ  ｆａｃｅ  ＯＣＴ等が含まれる。具体的には、特定の実施形態は、血管の１以上のＯＣＴイメージから形態を抽出して構造的な特徴を特定することに関するものであり、その目的は、病気を検出、監視、及び／若しくは治療することにあり、並びに／又は新たな治療を評価及び検証することにある。
【０００５】
幾つかの実施形態は、以下の方法を含む。
網膜の少なくとも１部の３Ｄ光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージ内の複数の網膜血管から網膜の３Ｄ対象領域を特定する方法であって、前記光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージは複数のＯＣＴイメージを含み、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを使用することを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
３ＤのＯＣＴイメージ内で検出される複数の網膜血管の少なくとも１つの第一形態特徴を評価すること；及び
第一の対象領域を特定することであって、前記特定は、前記複数の血管の前記少なくとも１つの第一形態特徴を評価することに、少なくとも部分的に基づく、該特定すること。
【０００６】
幾つかの実施形態は、以下の方法を含む。
網膜の少なくとも１部の３Ｄ光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージにおいて、網膜血管の血管形態情報から、複数の網膜層同士を区別する方法であって、前記光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージは複数のＯＣＴイメージを含み、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを使用することを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
３ＤのＯＣＴイメージにおける複数のボクセル領域それぞれにおいて、少なくとも１つの網膜血管の少なくとも１つの第一形態特徴を評価すること；並びに
前記少なくとも１つの第一形態特徴を評価することに基づいて、前記複数のボクセル領域の少なくとも１つの第一ボクセル領域が、前記複数の網膜層の第一層に属することを決定すること、及び、前記複数のボクセル領域の少なくとも１つの第二領域が、前記複数の網膜層の第二層に属することを決定すること。
【０００７】
幾つかの実施形態は、以下の方法を含む。
少なくとも１つの網膜血管の３Ｄ干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージの複数のボクセルそれぞれにおいてスケールを決定する方法であって、前記光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージは複数のＯＣＴイメージを含み、前記方法は半径によって規定されるサイズを有する配向独立スケール検出器を使用し、前記スケールは、前記各ボクセルから網膜血管壁までの距離を示し、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを使用することを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
複数の半径を使用して、前記複数のボクセルのうち第一ボクセルにて、前記スケール検出器を適用し、前記複数の半径それぞれに関する応答を獲得し、各応答は複数の値を有すること；
各応答における前記複数の値を並べ替えし、複数の並べ替えられた応答を獲得し、各複数の並べ替えられた応答は、各半径に対応すること；
前記複数の半径のうちの１つを、第一スケール候補として選択すること、ここで、前記選択は、第一関数に従って前記複数の並べ替えられた応答それぞれを評価した結果に少なくとも部分的に基づく；
前記複数の半径のうちの１つを、第二スケール候補として選択すること、ここで、前記選択は、第二関数に従って前記複数の並べ替えられた応答それぞれを評価した結果に少なくとも部分的に基づく；
第一の基準に基づいて、前記第一ボクセルにおけるスケールとして、前記第一スケール候補及び前記第二スケール候補のうちいずれかを選択すること。
【０００８】
幾つかの実施形態は、以下の方法を含む。
少なくとも１つの網膜血管の３Ｄの光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージの複数のボクセルそれぞれにおいてスケールを決定する方法であって、前記光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージは複数のＯＣＴイメージを含み、前記方法は半径によって規定されるサイズを有する配向独立スケール検出器を使用し、前記スケールは、各ボクセルから網膜血管壁までの距離を示し、前記方法は、少なくとも１つのコンピューターを含み、該コンピューターは以下を実行するようにプログラムされる、該方法：
複数の半径を使用して、前記複数の選択されたボクセルのうち第一ボクセルにて、前記スケール検出器を適用し、前記複数の半径それぞれに関する応答を獲得し、各応答は複数の値を有すること；
各応答における前記複数の値を並べ替えし、複数の並べ替えられた応答を得ること；
前記複数の半径のうちの１つを、第一スケール候補として選択すること、ここで、前記選択は、並べ替えられた応答それぞれにおいて、最も低いｋ値の代表値を評価した結果に少なくとも部分的に基づく。
【０００９】
本開示をよりよく理解するために、添付の図面に言及するが、これらの図面は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】フローチャートを示し、該フローチャートは、インビボでの網膜血管形態情報を抽出するシステムに関するものである。
【図２】血管によって規定される網膜層を示すイラストを示す。
【図３Ａ】層検出の例であり、該検出は深層と中間層との間の網膜血管形態の違いに基づく。
【図３Ｂ】層検出の例であり、該検出は深層と中間層との間の網膜血管形態の違いに基づく。
【図４Ａ】静脈のセンターラインフィルターの改善を示す。図４Ａは、古典的なセンターラインフィルターからの結果を示す。
【図４Ｂ】静脈のセンターラインフィルターの改善を示す。図４Ｂは改善されたセンターラインフィルターからの結果を示す。当該結果では、静脈のセグメンテーションとリンキングが更に一貫したものとなる。
【図５Ａ】３ＤのＯＣＴＡデータセットから、セグメント化及びリンクされた網膜血管の例を示す。図５Ａは、非増殖性糖尿病性網膜症を示す。
【図５Ｂ】３ＤのＯＣＴＡデータセットから、セグメント化及びリンクされた網膜血管の例を示す。図５Ｂは通常の網膜症を示す。
【図６Ａ】網膜症に関するバソメトリクス（ｖａｓｏｍｅｔｒｉｃｓ）の例を示す。
【図６Ｂ】網膜症に関するバソメトリクス（ｖａｓｏｍｅｔｒｉｃｓ）の例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
幾つかの実施形態に従って、３ＤのＯＣＴ血管造影イメージから、網膜の毛細血管のセグメンテーション及び形態に基づく領域の抽出に関する方法及び装置について説明する。
【００１２】
ＯＣＴイメージ（例えば、網膜又は網膜の一部の３ＤのＯＣＴイメージ）から血管形態を抽出するための方法及び装置について開示する。これらの方法及び装置は、以下に関連する：血管形態を獲得すること、１以上の構造的特徴を血管形態から決定すること、並びに／又は、１以上の構造的特徴を、網膜の診断、予後、及び／若しくは研究の応用のために分析すること。本明細書の方法は、複数のＯＣＴイメージ（例  ３ＤのＯＣＴイメージ）から網膜血管の血管ツリー又は血管ネットワークの形態学的な代表図を獲得するのに有用である。該ＯＣＴイメージは、血管ツリー内での三次元位置、配向、及び／又はサイズポイントに関するデータを含む。幾つかの実施形態において、血管ツリーは、一連のディスク又はポーカーチップ（例えば、円形状又は楕円形状のディスク）によって表現することができる。そして、これらは共にリンクされて、三次元構造を形成することができる。該構造は、血管ツリー（例えば、網膜血管ネットワーク）内の任意のポイントで、ローカルサイズ、形状、分岐、及び他の構造的な特徴に関する情報を含む。
【００１３】
以下の点を理解されたい：網膜の血管ツリー全体は、リンクされたポーカーチップ（例えば、円形状又は楕円形状のディスク）のネットワークで表されてもよい。しかし、多くの実施形態において、網膜の血管ツリーのサブセット又は一部のみを表してもよい、又は分析してもよい。幾つかの実施形態において、血管ツリーの一部を単一のディスク又はポーカーチップで表してもよく、これらは、血管の中心の位置、血管サイズ（径）、及び／又は、配向（例えば、血管のセンターラインの方向）に関連する情報を含むことができる。幾つかの実施において、血管ツリーの一部はデータセットによって表されてもよく、血管ツリーの対象領域内で、ポーカーチップ間のリンケージに関連する情報と共に、１以上のポーカーチップを記載してもよい。
【００１４】
本開示が包含する技術の目的は、網膜又は網膜の一部の３ＤのＯＣＴイメージにおける網膜血管に関連する少なくとも１つの特徴を検出すること、及び３ＤのＯＣＴイメージにおける網膜血管の形態を獲得することである。１以上のイメージ（例えば、ＯＣＴイメージ）から血管形態を検出及び抽出するための幾つかの例示的技術については、後述、及び米国特許番号８，７６１，４６６（発明の名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｂｔａｉｎｉｎｇ  Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｆｒｏｍ  Ｉｍａｇｅｓ」、参照により本明細書に全体を組み込む）に記載する。これらに記載の幾つかの技術は、本明細書において、概して、ＡｎｇｉｏＴｒａｃｋ（商標）と称されたり、及び／又は、網膜の文脈において、ＲｅｔｉｎａＡｎｇｉｏＴｒａｃｋ（商標）若しくはＲｅｔｉｎａＡｎｇｉｏＴｒｅｅ（商標）と称されたりしてもよい。しかし、以下の点を理解されたい：これらの技術は例示的なものにすぎず、実施形態はこれらに記載された技術に限定されるものではない。ＡｎｇｉｏＴｒａｃｋ（商標）技術は、１以上のイメージ（例えば、３ＤのＯＣＴイメージ）から、血管ネットワークの形態を獲得するために使用することができ、利用目的として、病気を検出、監視、及び／若しくは治療すること、並びに／又は、新たな治療の評価及び検証することである（例えば、ヒトの検体、又は他の動物、例えば、他の哺乳類において）。
【００１５】
幾つかの実施形態が含む方法では、１以上のイメージ（例えば、３ＤのＯＣＴイメージ）から獲得された形態をリンクして、リンクされた血管ネットワークを形成（例えば、網膜血管ネットワーク）し、該ネットワークに対して、例えば、診断及び／又は治療目的で、分析及び発掘することができる。形態（例えば、ポーカーチップ表現を形成する１以上のイメージから獲得されるポーカーチップ）をリンクするための例示的技術は、以下の文献に更に詳しく記載されている：米国特許番号８，７６１，４６６及び国際公開番号ＷＯ  ２０１４／１４３９７４  Ａ１（発明の名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｉｍａｇｅｓ」、参照により本明細書に全体を組み込む）。これらの参照文献において記載される幾つかの技術は、概して、リンキング、若しくはＡｎｇｉｏＬｉｎｋｉｎｇ（商標）と称され、及び／又は、網膜の文脈において、ＲｅｔｉｎａＡｎｇｉｏＬｉｎｋｉｎｇ（商標）若しくはＲｅｔｉｎａＡｎｇｉｏＴｒｅｅ（商標）と称される。以下の点を理解されたい：これらの参照文献において記載される技術は、例示的なものにすぎず、実施形態はこれらに記載された技術に限定されるものではない。本明細書に記載の技術は、ヒト又は他の動物に使用することができる。
【００１６】
幾つかの実施形態において、血管ネットワークの形態（例えば、１以上のＯＣＴイメージから獲得される網膜血管ネットワーク）に対して、生理学的、生物学的、及び／又は医療目的で発掘することができる。例えば、網膜血管のネットワークのリンクされた又はリンクされていないポーカーチップの表現は、診断、監視、及び／又は治療目的で分析することができる。従って、発明のある側面は、以下に関連する：血管形態を獲得すること、血管形態から１以上の構造的特徴を決定すること、並びに／又は、医療診断、予後、及び／若しくは研究の応用目的で１以上の構造的特徴を分析することに関する。血管形態（例えば、網膜血管ネットワーク）を分析するための技術については、後述、’４６６特許、‘９７１公開、及び米国公開番号２０１５／０３０２５８４（発明の名称「Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ」、参照により本明細書に全体を組み込む）に記載されている。これらに記載される幾つかの技術は、概して、ＡｎｇｉｏＰｒｏｂｅ（商標）、又は網膜の文脈において、ＲｅｔｉｎａＡｎｇｉｏＰｒｏｂｅ（商標）と称される。
【００１７】
幾つかの実施形態は、以下に関連する：３ＤのＯＣＴＡデータセットから、自動的に血管構造をセグメント化すること、及び、早期検出、関与、及び眼の病気（糖尿病性網膜症の様に）の監視などのために情報を発掘すること。このような結果を達成するためのシステムは、４つのサブシステムを含むことができる：１）血管セグメンテーション、２）リンキング、３）血管形態に基づくＲＯＩ抽出、及び４）バソメトリクス抽出。
【００１８】
図１に示すように、ブロックは例示的なサブシステムを表す。ブロックは、いくつかの異なる方法で実装することができる。例えば、ブロックは、ハードウェア、ソフトウェア、又はこれらの組み合わせを用いて実装することができる。ソフトウェアで実装する場合、ソフトウェアコードは、任意の適切なプロセッサ、又はプロセッサの集合上で実行されてもよい（単独のコンピューターで提供されるか、複数のコンピューターにわたって分散されているかにかかわらず）。以下の点を理解されたい：本明細書に記載の機能を実行する任意のコンポーネント又はコンポーネントの集合は、概して、開示された機能を実行する１以上のコントローラーとして考えられる。コントローラーは、様々な方法で実装することができ、例えば、専用ハードウェアを用いる、又は、汎用ハードウェア（例えば、パソコン）を用いるなどの方法で実装でき、本明細書に記載の機能を実行するためのマイクロコード又はソフトウェアを用いてプログラムされてもよい。
【００１９】
以下の点を理解されたい：本明細書に概説した様々な方法は、ソフトウェアとしてコードすることができ、該ソフトウェアは、１以上のプロセッサ上で実行することができ、該プロセッサは、様々なオペレーティングシステム又はプラットフォームのうちの任意の１つを採用することができる。さらに言うと、こうしたソフトウェアは、任意の数の適切なプログラミング言語及び／又は従来のプログラミング若しくはスクリプティングツールを用いて記載することができ、また、実行可能な機械語コードとしてコンパイルされてもよい。以下の点を理解されたい：一実施形態は、非一時的なコンピューター可読媒体に関し、該媒体は、１以上のプログラムでエンコードされ、該プログラムは、１以上のコンピューター又は他のプロセッサ上で実行されるとき、本明細書に開示の様々な実施形態を実施する方法を実行する。
【００２０】
図１に戻って、データ獲得モジュールは、対象領域において、３Ｄイメージのセットを生成するであろう。３Ｄのインビボのイメージは、ＯＣＴ血管造影検査からものでもあってもよく、又はコントラスト化ＯＣＴスキャンからのものであってもよい。前者の場合、血管は、血流速度又は脱相関によってコントラスト化される。後者の場合、患者には造影剤を注射し、血管と組織との間のＳ／Ｎ比を上昇させる。その後、網膜の対象領域、即ち、網膜黄斑は、高解像度のＯＣＴスキャナーでスキャンすることができる。
【００２１】
イメージのこうしたセットは、データマイニングに使用するためのリンクされていないポーカーチップのセットを生成するために、血管セグメンテーションブロックに与えられる。この血管セグメンテーションブロックから出力されるリンクされていないポーカーチップは、以下に関連する情報を含む：血管の中心の位置、血管サイズ（径）、及び／又は配向（例えば、血管のセンターラインの方向）。その後、これらのポーカーチップは、Ａｎｇｉｏｌｉｎｋａｇｅブロックに与えられ、血管ネットワークの全ての形態的な分岐構造を再現する。再現された血管形態に基づいて、対象領域を、ＲＯＩ検出器ブロックで抽出することができる。これらのＲＯＩは、病気監視の目的での病気領域、糖尿病診断目的での網膜層などであってもよい。Ｖａｓｏｍｅｔｒｉｃｓの最終結果が、Ｖａｓｏｍｅｔｒｉｃｓブロックから出力され、保存又は出力（例えばグラフ）のために保存される。これらの各ブロックは、後で詳述する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、以下のうちの１以上の利点を示すが、こうした利点を示すことは必須ではない：
１．３ＤのＡｎｇｉｏｔｒａｃｋ（１Ｄ又は２Ｄのフェザーではない）に基づいたシステムであって、ＯＣＴＡインビボスキャンから信頼のできる血管セグメント（ポーカーチップ）を抽出するシステム。
２．Ａｎｇｉｏｌｉｎｋｉｎｇに基づいたシステムであって、分岐構造及び血管形態構造を抽出するシステム。
３．対象領域を分離するための血管形態情報の利用。
４．分岐構造に基づくバソメトリクスのセットを、眼の病気（即ち、糖尿病性網膜症）の早期検出、関与、及び監視の目的で使用できること。
【００２３】
また、例示的なシステムは、エキスビボの網膜データのＣＴスキャンに適用することができる。
【００２４】
血管形態を用いた対象領域（ＲＯＩ）の抽出
図１の「血管形態に基づくＲＯＩ検出」とラベルされたブロックについて、以下詳述する。多くの網膜の機能的領域（例えば、層、及び病気領域）は、血管の形態構造に基づいて分離することができる。図２は、血管及び組織の層を示す。当該図に示すように、血管は、層の上に平らに存在している。様々な層の間で、血管の形態に違いがある。例えば、深層の血管では、分岐構造が密集しており、径が比較的均一である。一方で、中間層の血管では、分岐ポイントはまばらであり、血管径の範囲が広い。こうした血管形態の違いを利用することで網膜層が分離可能及び区別可能となる。
【００２５】
幾つかの実施形態によれば、血管形態に基づいてＲＯＩを抽出する手続きは以下の通りである：
・  形態に基づく特徴フィールドＤ（ｘ，ｙ，ｚ）を計算し、これは、血管径、血管密度、血管分岐ポイント密度、血管方向、及び血管径の関数である。
・  ＲＯＩに属するＤ（ｘ，ｙ，ｚ）の尤度関数又はエネルギー関数を構築する。
・  ペナルティ関数を構築し、隣の位置が互いにどの程度影響を及ぼしうるかをコントロールする（滑らかさの項（ｓｍｏｏｔｈｎｅｓｓ  ｔｅｒｍ））。
・  ＲＯＩの滑らかさの要件、及びモデルとのデータ一致制に基づいてＲＯＩを抽出する。
【００２６】
以下、網膜層を分離する例について説明する。上述したように、網膜の各層は、その層特有の特徴となる特定の特徴を有することができる。結果として、様々な層に関連する既定の特徴と、血管構造とを比較することにより、スキャン中の各ポイントがどの層に属しているのかを決定することができる。
【００２７】
例えば、幾つかの実施形態によれば、各ポイント（ｘ，ｙ，ｚ）において、血管情報の３Ｄスカラー密度フィールドＤ＝｛φ（ｘ，ｙ，ｚ）｝を、リンクされた又はリンクされていない血管ポーカーチップから計算する。ゴール又は目標としては、各ポイントが属する層に関して、各ポイントｌ（ｘ，ｙ，ｚ）のラベルを付けることにある。Ｌを各ポイント上で層の数のラベルのセットとする（任意の（ｘ，ｙ，ｚ）に関して、Ｌ＝｛ｌ（ｘ，ｙ，ｚ）｝）。
【００２８】
幾つかの実施形態によれば、網膜層は、指向性血管密度フィールドＤ（ｘ，ｙ，ｚ）から分離され、又はラベルされる。別の実施形態では、他のパラメーターを用いて層を分離又はラベルしてもよい。この例において、Ｄは、軸横断面に投影される血管密度である。ラベリングは以下のようにして記載される。
【００２９】
【数１】
2019513449.tif 000003
【００３０】
ここで、
【数２】
2019513449.tif 000004
【００３１】
区分（ｐｉｅｃｅ  ｗｉｓｅ）モデルを使用することができる。そして、隣接ポイントｉ及びｊの結合確率は、Ψ（ｉ，ｊ）として表すことができる。もしも事後確率が、φ（ｉ）として表されるのであれば、結合確率は以下の様に書き直すことができる。
【００３２】
【数３】
2019513449.tif 000005
ここで  Ｎ（ｉ）＼ｊは、ｊを除いたｉの近傍である。一例において、
【数４】
2019513449.tif 000006
【００３３】
この式は、確率伝搬法で解くことができる。ノードｉがノードｊに送るメッセージをｍijと記載し、ｍiiは観測値Ｄiがノードｉに送るメッセージである。また、本発明者らは、ｂiをノードｉの主観確率として表す。そうすると、更新された規則は以下のようになる。
【００３４】
【数５】
2019513449.tif 000007
【００３５】
ラベルＬ*は最初に均一なメッセージｍij（ｌ）を割り当てることで得られる。反復ｔに関して、メッセージｍtij及び主観確率ｂtiは、上記規則に従って更新される。ラベルＬ*tは、以下によって計算される。
【００３６】
【数６】
2019513449.tif 000008
【００３７】
反復ｔにおけるモデルパラメータは、以下を用いて計算される：
【数７】
2019513449.tif 000009
【００３８】
こうしたアルゴリズムを用いて、網膜の特定の層を決定することができる。図３は、網膜形態の違いに基づく層検出の例を示す。上述したように、中間層の血管は、分岐ポイントがまばらであり、血管径の範囲が広い。上述のアルゴリズムは、中間層としての正しい像を特定することができる。
【００３９】
血管のセグメンテーション及びリンキング
ＯＣＴ、コントラスト化ＯＣＴ、及び／又はＯＣＴＡイメージ（総称してＯＣＴ）からの網膜血管の血管セグメンテーションは、様々な技術を用いて実行することができる。幾つかの実施形態によれば、これらの技術は、本明細書に記載の更なる技術で補助して、網膜又は網膜の一部の１以上のＯＣＴイメージから、網膜血管に関するリンクされたポーカーチップを生成することができる。
【００４０】
通常、血管の外側の３Ｄイメージの強度は、血管内部の強度よりも有意に低い。この急速な強度の減衰により、スケールの検出が可能となる。数学的には、所与の場所Ｘの比率を、以下によって強度減衰を測定するために計算する：
【００４１】
【数８】
2019513449.tif 000010
【００４２】
ここで、ｆ-及びｆ+はそれぞれランク関数である。ノイズモデルの場合、これらのランク関数を選択するための沢山の方法がある。再建効果に対処する目的で、ｆ-は、最後の８つの最も低い強度のメジアン値として選択されてもよい。そして、ｆ+は、トップの８つの最も高い強度のメジアン値として選択されてもよい。比率応答に関して、スケールσr（Ｘ）は、最小半径ｒを見つけることによって得ることができ、その結果、
2019513449.tif 000011
が閾値αに達して、そして、次に大きな半径は、より小さな比率となる：
【００４３】
【数９】
2019513449.tif 000012
【００４４】
この式は、ＯＣＴＡの３Ｄイメージにおいて大きな血管について維持される。しかし、小さいサイズ及び中間サイズの血管において提示される速度又は位相情報の信号は弱いため、ａｎｇｉｏｔｒａｃｋスケール検出の振る舞いは、小さいサイズ及び中間サイズの血管においては不正確となる。小さいサイズ及び中間サイズの血管のためのより確かなスケール見積もりを構築する必要がある。幾つかの実施形態では、ノイズ及びはずれ値の弱い信号の影響を受けない、ランクに基づくスケールフィルターを含む。血管内のポイントＸの場合、ランクに基づくスケールフィルターは以下の様に定義することができる。
【００４５】
【数１０】
2019513449.tif 000013
【００４６】
ここで、ＴBは強度閾値であり、セット｜｜  ｜｜の垂線はセットのポイントの数として定義される。そして、スケールσ1（Ｘ）は、最小半径ｒを見つけることで獲得することができ、その結果、
2019513449.tif 000014
は閾値ＴR1に達し、次に大きい半径はより小さな比率となる：
【００４７】
【数１１】
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【００４８】
ここで、値ＴR1は、通常、０．０５が選択される。小さいサイズと大きいサイズの両方でのスケール検出を促進するため、血管のサイズに関わらず所与のポイントＸに関する真のスケールは、両アルゴリズムの最小値によって決定される。
【００４９】
【数１２】
2019513449.tif 000016
【００５０】
要するに、スケール検出においては、変動する信号の問題に対処するためランクフィルターを使用する：
・  異なる半径及び固定されたシェル厚さのシェルのセットを構築する。これらのシェルは、血管のサイズを見出すプローブとして使用される。
・  シェル内の強度情報をソートし、これらにランク／順序を付与する。
・  ランク情報を用いて、どのシェルが血管の外側にタッチしているかを決定する。
・  当該シェルの半径をスケールとして使用する。
【００５１】
異方性イメージ
よく知られていることとして、ＯＣＴ（ＯＣＴＡを含む）イメージは、軸断面方向と比べると、軸方向での解像度が低い。このことにより、血管の断面は、円形状というよりは、楕円形状になる。さらに、静脈は、通常、動脈と比べると、更にフラットな断面を有する。改善されたセンターラインフィルターを用いて、こうした効果を低減する。
【００５２】
【数１３】
2019513449.tif 000017
【００５３】
通常のマッチングフィルターと比べると、こうしたフィルターは、中央の捕捉を改善するために、ネガティブなカーネルを除去する。図４は、フィルターの改変の前後の比較結果を示す。見ての通り、２つの最前の血管に分岐ポイントがなく、これはリンキングの前により多くのポーカーチップを回収できたことを意味する。
【００５４】
網膜症を検出し、病気の進行を監視するためのバソメトリクス
血管形態パターン（血管メトリクス）は、網膜症を検出し、及び／又は病気の進行を監視するために使用することができる。限定されるものではないが、候補となるパターンは、以下の要素及びこれらの各変数の数学的な関数が含まれる：
・  血管のポーカーチップの密度。単位体積あたりの血管ポーカーチップの数。
・  血管分岐密度。単位体積あたりの分岐の数。
・  血管分岐ポイント密度。単位体積あたりの分岐ポイントの数。
・  血管分岐長さの分布。血管分岐長さの相対的ヒストグラム（実証的分布）。
・  血管曲率分布。血管の曲率の相対的ヒストグラム。
・  血管ねじれ分布。血管のねじれの相対的ヒストグラム。
【００５５】
これらの特徴は、病気の進行を監視し、網膜症を検出するために使用することができる。図５は、本システムを用いた、糖尿病性網膜症の進行の例を示す。セグメント化した血管ネットワークから、非増殖性網膜症（図５ａ）及び健康な網膜症（図５ｂ）との間で血管形態について明らかな違いがみられる。非増殖性網膜症の例は、巨大な血管の排除を示し、且つ小さい血管の数の上昇を示す。これは、上述した変数でキャプチャできる。こうした例の定量的変化を、本システムを用いて、図６に示す。
【００５６】
１以上のＯＣＴイメージから獲得される血管形態は、本明細書に記載のいずれかの技術に従って分析することができ、限定されるものではないが、以下を含む網膜異常の診断又はガイド治療を実行することができる：黄斑変性、糖尿病性網膜症、マイルド非増殖性網膜症、中度非増殖性網膜症、深刻な非増殖性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、及び、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）。また、１以上のＯＣＴイメージから獲得される血管形態は、上述のいずれかの技術に従って分析することができ、限定されるものではないが、以下を含む神経変性異常の診断又はガイド治療を実行することができる：パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、フリードライヒ運動失調症、脊髄性筋萎縮症、ハンチントン病、レビー小体病、又はハンセン病。更に、網膜における血管の変化を通して検出又は予想可能な症状として、以下が含まれる：卒中、心臓血管の病気、心臓発作、多発性硬化症、薬物毒性、眼の病気（緑内障が含まれるがこれらに限定されない）、及び癌（網膜芽細胞腫が含まれるがこれらに限定されない）。幾つかの実施形態では、病気はヒトの検体で評価される。
【００５７】
換言すれば、ＲｅｔｉｎａＡｎｇｉｏＰｒｏｂｅ（商標）は、網膜血管の構造又は特徴を分析するための、及び、これらの病気との関連性を評価するための方法を含み、治療及び／又は他の状況に対する応答性を有する。こうした方法は、複数のＯＣＴイメージから獲得されたインビボの網膜血管形態評価及び／又は比較のための定量的及び分析的な方法を提供する。ＲｅｔｉｎａＡｎｇｉｏＰｒｏｂｅ（商標）の技術は、血管パターン、及び病気の診断、予後、治療への反応など又はこれらの組み合わせとの前記血管パターンとの関連について分析することを、アシスト及び／又は自動化する際に有用となりうるものであり、例えば、血管構造の特徴を利用することができる（例えば、対象領域内の構造的特徴又は形態パラメーター等の血管パラメーターの分布を生成し、そして、評価することができる）。幾つかの実施形態では、血管パラメーターは、対象領域に関連して、サイズ、形状、又は血管の数に関連してもよい。分布は、１以上のパラメーターに関連する定量測定に基づいて生成することができる。一実施形態において、血管の分布は、１以上のパラメーターの定量測定の関数としての血管の集団分布であってよい。例えば、分布は、以下の関数としての血管の数（又は血管集団のパーセンテージ）を表現したものであってもよい：血管の径、分岐頻度、分岐間の距離、ねじれの程度、曲率、若しくは任意の他の定量的な構造的特徴、若しくは、形態パラメーター（例えば、本明細書に記載のもの）又はこれらの２以上の組み合わせ）。
【００５８】
上述したように、上記開示では、ＯＣＴスキャン、より具体的には網膜のＯＣＴスキャンを処理するために使用することができる複数の方法を説明してきた。更には、これらの各方法は、コントローラーによって実行することができ、該コントローラーは非一時的なコンピューター可読記憶媒体上に配置された指示を実行することができる。従って、上記開示は、これらの方法を実行するシステム、並びに、これらの方法を実行する指示を含む非一時的なコンピューター可読記憶媒体についても説明するものである。
【００５９】
本開示は、本明細書に記載した特定の実施形態による範囲に限定されない。実際、本明細書に記載の実施形態に加えて、他の様々な本開示の実施形態及び本開示に対する改変は、上記及び添付の図面から、当業者にとって明らかであろう。従って、こうした他の実施形態及び改変は、本発明の範囲内に入ることを意図している。更に、本開示は、特定の目的で特定の環境で特定の実施を行うという文脈で本明細書で説明してきたが、その有用性は、これらに限定されるものではなく、本開示は、任意の数の目的で、任意の数の環境で、有益に実施することができることを当業者は理解するであろう。従って、以下に記載の特許請求の範囲は、本明細書に記載の本開示の全範囲、及び思想の観点から解釈すべきものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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