(57)【要約】  局所組成物は、カチオン性ガラクトマンナンガムを含有する水性担体系において非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）を含む。担体系は、水及びカチオン性ガラクトマンナンガムに加えて、Ｃ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステル、一塩基性アリールアルカン酸（ｐＫａ３．８〜５）、溶解促進剤、及びＣ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性の局所用抗炎症性組成物であって、アリールアルカン酸である非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、Ｃ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステル、約３．８〜約５の範囲のｐＫａ値を有する一塩基性有機酸、Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、溶解促進剤、及びカチオン性ガラクトマンナンガムを含む、抗炎症性組成物。
【請求項２】
アリールアルカン酸が、アリールエタン酸である、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項３】
アリールエタン酸が、ジクロフェナクである、請求項２に記載の抗炎症性組成物。
【請求項４】
アリールエタン酸が、ジクロフェナクナトリウムである、請求項２に記載の抗炎症性組成物。
【請求項５】
アリールエタン酸が、ジクロフェナクジエチルアミンである、請求項２に記載の抗炎症性組成物。
【請求項６】
アリールアルカン酸が、アリールプロパン酸である、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項７】
アリールプロパン酸が、ナプロキセンである、請求項６に記載の抗炎症性組成物。
【請求項８】
アリールプロパン酸が、ナプロキセンナトリウムである、請求項６に記載の抗炎症性組成物。
【請求項９】
アリールプロパン酸が、イブプロフェンである、請求項６に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１０】
アリールプロパン酸が、ケトプロフェンである、請求項６に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１１】
Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールが、一価アルコールである、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１２】
一価アルコールが、エタノールである、請求項１１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１３】
Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールが、二価アルコールである、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１４】
一塩基性有機酸が、約４．６〜約４．８の範囲のｐＫａ値を有する、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１５】
カチオン性ガラクトマンナンガムが、ヒドロキシプロピル−トリメチルアンモニウム基を有するカチオン性グアーガムである、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１６】
カチオン性グアーガムが、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニウム）プロピルエーテルクロリドのグアーガムである、請求項１５に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１７】
乳酸エステルが、乳酸ラウリルである、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１８】
溶解促進剤が、グリセロールモノラウレートである、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項１９】
光安定剤をさらに含む、請求項１に記載の抗炎症性組成物。
【請求項２０】
光安定剤が、スリソベンゾンである、請求項１９に記載の抗炎症性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体を参照により本明細書に組み込む、２０１６年９月１６日出願の米国仮出願第６２／３９５，８０４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、局所組成物に関する。より具体的には、本発明は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する局所用抗炎症組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗炎症薬は、筋痛、捻挫、筋挫傷、並びに関節炎痛を改善するために使用される医薬品である。これらの薬物は、経口投与され（例えば、錠剤、液剤、カプセル剤）、注射され、又は皮膚に適用され得る。このような医薬品は、皮膚に適用される場合、局所用抗炎症鎮痛薬と呼ばれる。このような一群の医薬品は、それらの化学的構造により、通常、局所用非ステロイド系抗炎症薬又は局所用ＮＳＡＩＤと呼ばれる。
【０００４】
ＮＳＡＩＤは、経口摂取される場合、損傷を受けた身体部位に疼痛及び炎症を引き起こすプロスタグランジンを生成するシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｔｅ）（ｃｏｘ）酵素を阻害することによって作用する。プロスタグランジンが減少すると、次に疼痛が低減される。局所用ＮＳＡＩＤは、同じ方式で機能するが、その疼痛緩和は、全身作用ではなく、局所用調製物が適用された領域又はエリアにもたらされる。ＮＳＡＩＤは、局所適用されると、まず皮膚に吸収され、次に身体の炎症領域のより深部に移動し、罹患している関節及び組織の疼痛を軽減し、腫れを低減する。局所適用されたＮＳＡＩＤは、任意の全身投与経路と比較して、身体に比較的少量の薬物を導入し、したがって有害な副作用が生じる可能性を低減する。さらに、現在利用可能な局所用ＮＳＡＩＤ調製物は、薬物を罹患エリアに比較的ゆっくり放出する。
【０００５】
しかしここで、局所用ゲルからのＮＳＡＩＤの放出速度は、ＮＳＡＩＤのための特定の水性担体系を使用することによって促進され得ることが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
＜発明の要旨＞
カチオン性ガラクトマンナンガム系を含む水性担体におけるアリールアルカン酸非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＮＳＡＩＤの皮膚浸透を促進し、炎症、軽度から中等度の疼痛、及び発熱を処置するのに適した局所組成物を提供する。
【０００７】
アリールアルカン酸は、アリールエタン酸若しくはその薬学的に許容される塩の形態、例えば、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム等、又はアリールプロパン酸若しくはその薬学的に許容される塩の形態、例えば、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ケトプロフェン等であり得る。
【０００８】
水性担体系は、水に加えて、Ｃ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステル、約３．８〜約５の範囲のｐＫａ値を有する一塩基性有機酸、Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、溶解促進剤、及びカチオン性ガラクトマンナンガムを含む。
【０００９】
局所組成物は、組成物の総重量に対して約０．５〜約７重量パーセント、好ましくは約０．７５〜約５重量パーセントの範囲の量のアリールアルカン酸を含有する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】６時間にわたる、局所組成物からのナプロキセンの皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図２】６時間にわたる、局所組成物からのジクロフェナクの皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図３】６時間にわたる、局所組成物からのイブプロフェンの皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図４】６時間にわたる、局所用ナプロキセン塩組成物の皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図５】６時間にわたる、局所用ナプロキセン遊離酸組成物の皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図６】６時間にわたる、様々な量の乳酸を有する局所用ナプロキセン塩組成物の皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図７】６時間にわたる、様々な量の乳酸を有する局所用ナプロキセン遊離酸組成物の皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図８】光安定剤を含有する局所組成物のナプロキセンの皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【図９】光安定剤を含有する局所組成物のジクロフェナクの皮膚浸透を示すヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を具体化する局所組成物は、約３〜約５．５の範囲のｐＨ値を有する、比較的低粘度のゲルである。これらのゲルは、処置される身体領域に、刺激を引き起こさない有効量で、容易に分散させ適用し、炎症及び疼痛の処置のための罹患領域へのＮＳＡＩＤの送達を促進することができる。
【００１２】
適切なＮＳＡＩＤは、アリールエタン（アリール酢）酸、アリールプロパン酸、及びそれらの塩のような、薬学的に許容されるその塩を含むアリールアルカン酸である。例示的なアリールエタン酸は、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクエポラミン、インドメタシンナトリウム、インドメタシンメグルミン、ケトロラクトロメタミン、トルメチンナトリウム、エトドラク、スリンダク、ナブメトン等である。例示的なアリールプロパン酸は、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセンピペラジン、ケトプロフェン、ケトプロフェンナトリウム、ケトプロフェンリシン、イブプロフェン、イブプロフェンナトリウム、イブプロフェンリシン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン等である。
【００１３】
局所組成物は、組成物の総重量に対して約０．５〜約７重量パーセント、好ましくは約０．７５〜約５重量パーセントの範囲の量のアリールアルカン酸を含有する。
【００１４】
好ましくは、本発明の局所用抗炎症組成物はまた、ＵＶＡ及びＵＶＢ紫外線放射、すなわち、２８０〜４００ナノメートル波長領域の紫外線放射を吸収する光安定剤を含む。本発明の局所組成物に適した光安定剤は、オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）、スリソベンゾン（ベンゾフェノン−４）等のようなベンゾフェノン、アボベンゾン［１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン）］等のようなジベンゾイルメタン誘導体、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル、メトキシケイ皮酸イソアミル等のようなケイ皮酸（ｃｉｎｎｎａｍａｔｅ）誘導体、オクトクリレン（２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、エチル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート）等のようなアクリレート、並びに前述の混合物である。
【００１５】
本発明の局所組成物において、光安定剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して約０．５〜約２．５重量パーセント、より好ましくは約０．７５〜約１．５重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００１６】
光安定剤は、安息香酸フェネチル、ジプロピレングリコールジベンゾエート（ＤｉＰＧ−ジベンゾエート）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）等のような溶解剤と併用してもよく、又は併用しなくてもよい。またレブリン酸は、存在する場合、オキシベンゾンのような光安定剤の溶解を助けることができる。
【００１７】
本発明の局所用抗炎症組成物はまた、ポリマー沈殿阻害剤、例えば低分子量ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールポロキサマー等のような結晶化阻害剤、ポリソルベート界面活性剤、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート等、ソルビトール等のような糖アルコールを含有することができる。
【００１８】
本発明の局所組成物において、光安定剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して約０．２５〜約２重量パーセント、より好ましくは組成物の総重量に対して約０．５〜約１．５重量パーセントの範囲の量で存在することができる。
【００１９】
例示的なＣ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステルは、乳酸エチル、乳酸ｎ−ブチル、乳酸イソアミル、乳酸１，２−エチルヘキシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル等である。好ましい乳酸エステルは、乳酸ラウリルである。
【００２０】
本発明の組成物の乳酸エステルの含量は、組成物の総重量に対して約０．５〜約５重量パーセント、好ましくは約１〜約３重量パーセントの範囲である。
【００２１】
適切な一塩基性有機酸は、約３．８〜約５、好ましくは約４．６〜約４．８の範囲のｐＫａ値を有する酸である。例示的なこのような酸は、乳酸（ｐＫａ３．９）、ヒドロキシメチル−酪酸（ｐＫａ４．５５）、レブリン酸（ｐＫａ４．６）、酢酸（ｐＫａ４．８）、ヘキサン（カプロン）酸（ｐＫａ４．８８）等である。
【００２２】
本発明の組成物の一塩基性有機酸の含量は、組成物の総重量に対して約０．５〜約５重量パーセント、好ましくは約０．７５〜約４重量パーセントの範囲である。
【００２３】
適切なＣ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールは、一価であっても二価であってもよい。例示的なＣ２〜Ｃ８一価飽和脂肪族アルコールは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ヘキサノール等である。例示的なＣ２〜Ｃ８二価飽和脂肪族アルコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、へキシレングリコール等である。
【００２４】
本発明の組成物のＣ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールの含量は、組成物の総重量に対して約３５〜約６０重量パーセント、好ましくは約４０〜約５５重量パーセントの範囲である。本発明の組成物は、一価Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールのみ、二価Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールのみ、又は一価及び二価Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールの混合物を含有することができる。特に好ましいのは、それぞれの重量比が約３．５：１〜約４．５：１の範囲のエタノール及びプロピレングリコールの混合物である。
【００２５】
適切な溶解促進剤は、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレート、それらの混合物等のようなモノグリセリドである。好ましい溶解促進剤は、グリセロールモノラウレートである。本発明の組成物の溶解促進剤の含量は、組成物の総重量に対して約０．５〜約５重量パーセント、好ましくは約２〜約４重量パーセントの範囲である。
【００２６】
ガラクトマンナンガムは、コロハガム（マンノース：ガラクトース約１：１）、グアーガム（マンノース：ガラクトース約２：１）、タラガム（マンノース：ガラクトース約３：１）及びローカストビーンガム（マンノース：ガラクトース約４：１）のような、マンノース骨格及びガラクトース側基を有する多糖類である。本発明の組成物における使用に適しているのは、カチオン性ガラクトマンナンガム、すなわち、カチオン基及び／又はカチオン基にイオン化され得る基を含有するガラクトマンナンガムである。好ましいカチオン基は、第一級、第二級、第三級及び／又は第四級アミン基である。
【００２７】
特に好ましいのは、フランス、Ａｕｂｅｒｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｃｅｄｅｘ  ９３３０６のＲｈｏｄｉａ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ、米国ニュージャージー州、ＣｒａｎｂｕｒｙのＳｏｌｖａｙ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．のような様々な供給源から名称Ｊａｇｕａｒ  Ｃ１６２で市販されている、２−ヒドロキシ−３−（トリメチル−アンモニウム）プロピルエーテルクロリドのグアーガム等のような、ヒドロキシプロピル−トリメチルアンモニウム基及びその塩を有するカチオン性グアーガムである。
【００２８】
適切なカチオン性グアーガムは、ＤｅＭａｒｔｉｎｏら米国特許第４，０３１，３０７号、Ｙｅｈら米国特許第５，５３６，８２５号、及びＢａｌｄａｒｏら米国特許第８，５０１，９３２号にも記載されている。
【００２９】
本発明の組成物におけるカチオン性ガラクトマンナンガムの含量は、組成物の総重量に対して約１〜約５重量パーセント、好ましくは約１．５〜約４重量パーセントの範囲である。
【００３０】
本明細書に記載される局所組成物は、以下の方式で調製され得る。
【００３１】
カチオン性グアーガムを、室温でかき混ぜながら水に分散させる。別個の容器内で、ＮＳＡＩＤを、乳酸エステル、一塩基性有機酸、Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、及び溶解促進剤と合わせる。一塩基性有機酸が溶解した後、アリコートの水を添加し、得られた溶液を十分にかき混ぜる。所望に応じて、光安定剤を同時に添加する。
【００３２】
その後、溶液を、実質的に均質なゲルが得られるまで少なくとも２時間にわたって激しくかき混ぜながら、カチオン性グアーガムの水性分散液に定量的に移す。次に、得られたゲルを、混入した気泡が分散するのに十分な時間にわたって静置した後、パッケージングする。
【実施例】
【００３３】
本発明を具体化する例示的な局所組成物の皮膚浸透研究を、ヒト男性屍体のデルマトームした背中の皮膚片（Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃａｒｅ、コロラド州、Ａｕｒｏｒａ；厚さ２５０マイクロメートル）、フランツセル（体積３．６５ｍｌ、表面積０．５５ｃｍ２）を使用し、加熱／撹拌ブロックを使用して３５℃で実施した。受容体区画は、ナトリウムアジドを含む生理食塩水を含有していた（ｐＨ５．５）。
【００３４】
試料ごとに４つ又は５つの複製物（２５ｍｌ及び２５ｍｇの対照）を調製した。サンプリング体積は３００ｍｌであった。各試料を取り出した後、新しい緩衝液で置き替えた。試料は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してアッセイした。
【００３５】
ナプロキセンについては、対照は、メキシコ、ＬｅｒｍａのＢａｙｅｒ  ｄｅ  Ｍｅｘｉｃｏ  Ｓ．Ａ．製のＡｐｒｏｎａｘ（登録商標）ゲル（５．５％ナプロキセンナトリウム）又はＦｌａｎａｘ（登録商標）ゲル（５．５％ナプロキセンナトリウム）であった。
【００３６】
ジクロフェナクについては、対照は、ドイツ、ＷｅｈｒのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ製のＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル（１％ジクロフェナクナトリウム）であった。
【００３７】
イブプロフェンについては、対照は、ドイツ、ＦｒｉｅｄｒｉｃｈｓｄｏｒｆのＡｘｉｃｏｒｐ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ製のＩｂｕｔｏｐ（商標）Ｓｃｈｍｅｒｚｇｅｌゲル（５％イブプロフェン）又は英国、Ｈｅｒｔｓ、Ｗａｔｆｏｒｄ、９４  Ｒｉｃｋｍａｎｓｗｏｒｔｈ  ＲｏａｄのＤＤＤ  Ｌｉｍｉｔｅｄ製のＩｂｕｌｅｖｅ（商標）であった。
【００３８】
皮膚浸透研究の結果を、以下に提示する。
【００３９】
以下の表１に示されている、約２．５重量パーセントのナプロキセン又はナプロキセンのナトリウム塩を含有する局所組成物を、約５．５重量パーセントのナプロキセンナトリウムを含有するＡｐｒｏｎａｘ（登録商標）ゲルと比較した。皮膚浸透の結果は、以下の表２及び図１に提示されている。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
【表２】
2019532101.tif 000004
【００４２】
上の皮膚浸透データは、比較的より低濃度のナプロキセンを含有する本発明の組成物によって、比較的より高いナプロキセン濃度を有する市販のナプロキセンナトリウムゲルよりも大きなナプロキセンの皮膚浸透がもたらされたことを示している。このデータはさらに、ナプロキセンナトリウム及びナプロキセンの皮膚浸透がおよそ同じであったことを示している。
【００４３】
以下の表３に示されており、約１重量パーセントのジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、又はジクロフェナクジエチルアミンを含有する局所組成物を、皮膚浸透について評価し、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲルの性能と比較した。観察された結果は、以下の表４及び図２に提示されている。
【００４４】
【表３】
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【００４５】
【表４】
2019532101.tif 000006
【００４６】
上の皮膚浸透データは、カチオン性グアーガムを含有する局所組成物によって、およそ同量のジクロフェナクを含有する市販製品であるＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲルと比較して、ジクロフェナクの送達が著しく促進されたことを示している。
【００４７】
【表５】
2019532101.tif 000007
【００４８】
表５に列挙されており、約５重量パーセントのイブプロフェンを含有する組成物を、皮膚浸透性能について評価し、Ｉｂｕｌｅｖｅ（商標）ゲルと比較した。観察された結果は、以下の表６及び図３に提示されている。
【００４９】
【表６】
2019532101.tif 000008
【００５０】
上の皮膚浸透データは、カチオン性グアーガムを含有する局所組成物によって、およそ同量のイブプロフェンを含有する市販生成物であるＩｂｕｔｏｐ（商標）ゲルと比較して、イブプロフェンの送達が著しく促進されたことを示している。
【００５１】
以下の表７及び８は、皮膚浸透に対するカチオン性グアーガムの効果を示している。
【００５２】
【表７】
2019532101.tif 000009
【００５３】
表７に示されている組成物を、フランツセル皮膚浸透研究において、体重１７０ポンドの６８歳の男性屍体の背中皮膚に適用した。結果は、以下の表８に示されている。
【００５４】
【表８】
2019532101.tif 000010
【００５５】
先のデータは、カチオン性グアーガムの存在によって、ステインの浸透が促進されることを示している。
【００５６】
本発明のナプロキセン組成物における結晶化阻害剤の使用は、以下の表９〜１２に示されている。
【００５７】
【表９】
2019532101.tif 000011
【００５８】
表９に示されている組成物を、フランツセル皮膚浸透研究において、体重２５０ポンドの６４歳の男性屍体の背中皮膚に適用した。結果は、以下の表１０及び図４に示されている。
【００５９】
【表１０】
2019532101.tif 000012
【００６０】
【表１１】
2019532101.tif 000013
【００６１】
表１１に示されている組成物を、フランツセル皮膚浸透研究において、体重２５０ポンドの６４歳の男性屍体の背中皮膚に適用した。結果は、以下の表１２及び図５に示されている。
【００６２】
【表１２】
2019532101.tif 000014
【００６３】
ナプロキセン組成物の皮膚浸透性能に対する乳酸の効果は、以下の表１３〜１６、並びに図６及び７に示されている。
【００６４】
【表１３】
2019532101.tif 000015
【００６５】
【表１４】
2019532101.tif 000016
【００６６】
表１３に示されている結果は、乳酸を排除すると、組成物の皮膚浸透が低減したことを示している。
【００６７】
【表１５】
2019532101.tif 000017
【００６８】
表１５に示されている組成物を、フランツセル皮膚浸透研究において、体重１５０ポンドの６５歳の男性屍体の背中皮膚に適用した。結果は、以下の表１６に示されている。
【００６９】
【表１６】
2019532101.tif 000018
【００７０】
表１６のデータは、組成物から乳酸を排除すると、皮膚浸透が低減することを示している。
【００７１】
オキシベンゾンを、ナプロキセン含有組成物に光安定剤として添加し、これらの組成物の皮膚浸透性能を評価した。
【００７２】
【表１７】
2019532101.tif 000019
【００７３】
表１７に示されている組成物を、フランツセル皮膚浸透研究において、体重１５０ポンドの６７歳の男性屍体の背中皮膚に適用した。結果は、以下の表１８及び図８に示されている。
【００７４】
【表１８】
2019532101.tif 000020
【００７５】
表１８のデータは、光安定剤の存在が、ナプロキセン組成物の皮膚浸透に実質的に影響を及ぼさないことを示している。
【００７６】
オキシベンゾンを、ジクロフェナク含有組成物に光安定剤として添加し、これらの組成物の皮膚浸透性能を評価した。
【００７７】
【表１９】
2019532101.tif 000021
【００７８】
上の表１９に示されている組成物を、フランツセル皮膚浸透研究において、体重１０８ポンドの７２歳の女性屍体の大腿皮膚に適用した。結果は、以下の表２０及び図９に示されている。
【００７９】
【表２０】
2019532101.tif 000022
【００８０】
表２０のデータは、光安定剤の存在が、ジクロフェナク組成物の皮膚浸透に実質的に影響を及ぼさないことを示している。
【００８１】
調製したジクロフェナク含有組成物の安定性及び光安定性を、２５℃において、Ｆ６００５電球を備えたフュージョンＵＶシステムを２４０ワット／ｃｍで使用して５分間にわたってＵＶ光に曝露した後に評価した。結果は、以下の表２１に示されている。
【００８２】
【表２１】
2019532101.tif 000023
【００８３】
上の表２１のデータは、オキシベンゾンによって、ジクロフェナク含有組成物の光安定性が促進されることを実証している。
【００８４】
オキシベンゾンを、イブプロフェン含有組成物に光安定剤として添加し、これらの組成物の皮膚浸透性能を評価した。組成は、以下の表２２に示されている。
【００８５】
【表２２】
2019532101.tif 000024
【００８６】
上の表２２に示されている組成物を、フランツセル皮膚浸透研究において、体重１７０ポンドの６１歳の男性屍体の大腿皮膚に適用した。観察された結果は、以下の表２３に示されている。
【００８７】
【表２３】
2019532101.tif 000025
【００８８】
上の表２２に示されている、調製したイブプロフェン組成物の安定性及び光安定性を、２５℃において、Ｆ６００５電球を備えたフュージョンＵＶ系を２４０ワット／ｃｍで使用して１０分間にわたってＵＶ光に曝露した後に評価した。結果は、以下の表２４に示されている。
【００８９】
【表２４】
2019532101.tif 000026
【００９０】
以下の表２５に示されている、ジクロフェナク及びオキシベンゾンを含有する局所組成物を、安定性試験のために調製した。
【００９１】
【表２５】
2019532101.tif 000027
【００９２】
調製した組成物は、透明ゲルであり、それを２５℃において、Ｆ６００５電球を備えたフュージョンＵＶ系を２４０ワット／ｃｍで使用して５分間にわたってＵＶ光に曝露した後に評価した。結果は、以下の表２６に示されている。
【００９３】
【表２６】
2019532101.tif 000028
【００９４】
以下の表２７に示されている、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウムを含有する局所組成物を、安定性試験のために調製した。
【００９５】
【表２７】
2019532101.tif 000029
【００９６】
【表２８】
2019532101.tif 000030
【００９７】
スリソベンゾンを、イブプロフェン含有局所組成物に光安定剤として添加し、それらの組成物の皮膚浸透性能を評価した。組成は、以下の表２９に示されている。
【００９８】
【表２９】
2019532101.tif 000031
【００９９】
上の表２９に示されている組成物ＡＺ、ＢＡ及びＢＢを、フランツセル皮膚浸透研究において、体重１７０ポンドの６１歳の男性屍体の大腿皮膚に適用した。観察された結果は、以下の表３０に示されている。
【０１００】
【表３０】
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【０１０１】
上の表２９に示されている、調製したイブプロフェン組成物の安定性及び光安定性を、２５℃において、Ｆ６００５電球を備えたフュージョンＵＶ系を２４０ワット／ｃｍで使用して５分間にわたってＵＶ光に曝露した後に評価した。結果は、以下の表３１に示されている。
【０１０２】
【表３１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
2019532101.tif 000036
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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