(57)【要約】本発明は、細菌性疾患の処置に適切な化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む部品からなるキット、および殺菌剤としてのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は尿素モチーフをベースとし、様々な細菌株に対して、特に多剤耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびその臨床分離株に対して抗菌活性を示し、耐性発生をもたらさない。さらに、それらは、マウス血漿中で優れた安定性を示し、ソラフェニブのような抗菌化合物と比較して細胞毒性の有意な上昇を示さない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌性疾患の処置において使用するための化合物であって、式Ｉ
【化６９】
2019524644.tif 000075
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化７０】
2019524644.tif 000076
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。
【請求項２】
細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化７１】
2019524644.tif 000077
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化７２】
2019524644.tif 000078
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３が−ＮＲ４
であることを特徴とする、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３２が水素または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂであり；
Ｒ１４が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４および−ＯＲ１５、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＯＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ１４が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであり；
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１６が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ４が
【化７３】
2019524644.tif 000079
であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
【化７４】
2019524644.tif 000080
が、
【化７５】
2019524644.tif 000081
、好ましくは
【化７６】
2019524644.tif 000082
からなる群より選択され、より好ましくは
【化７７】
2019524644.tif 000083
であり；ならびに
Ｒ１３が水素またはハロゲン、好ましくは水素であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ１がハロゲン、好ましくは塩素であり；
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３、好ましくは−ＣＦ３であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記細菌性疾患が、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ  およびそれらの臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｒｖａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎａｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅａｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓからなる群より選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされ、好ましくは、該細菌性疾患がグラム陽性菌によって引き起こされる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化７８】
2019524644.tif 000084
（式中、
Ｒ１は、シアノまたはハロゲン、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、より好ましくは−ＣＦ３であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択され、好ましくはＯまたはＳ、より好ましくはＯであり；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素であり；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯである）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。
【請求項１１】
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ尿素、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、および
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬において使用するための、請求項１０および１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
細菌性疾患の処置において使用するための、請求項１０および１１のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、該細菌性疾患が、グラム陽性菌によって、より好ましくはメシチリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ株（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、化合物。
【請求項１４】
請求項１０および１１のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリアとを含む、キット。
【請求項１５】
殺菌剤としての、請求項１０および１１のいずれか一項に記載の構造を有する化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌性疾患の処置に適切な化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む部品からなるキット（a  kit  of  parts）、および殺菌剤としてのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多剤耐性細菌病原体の発生は、ヒトの健康にとって重大な脅威をもたらす。特に、日和見病原体Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの多剤耐性株は、世界的な問題となっている。米国では、２０１１年において、侵襲性メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染症で入院した患者の１４％（８０，４６１人中の１１，２８５人）が、処置選択肢がないために死亡した（Centers  for  Disease  Control  and  Prevention  (CDC).  Antibiotic  resistance  threats  in  the  United  States,  2013.  Atlanta:  CDC;  2013.  Available  from:  http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf）。今日、ＭＲＳＡは、米国においてＨＩＶ／ＡＩＤＳ、パーキンソン病、肺気腫および殺人の合計よりも多くの死を毎年引き起こしている（Ventola,  C.  L.  P  T  2015,  40  (4),  277−283）。この状況を考慮すると、１，３−オキサゾリジノンリネゾリドおよびリポペプチドダプトマイシンを除いて、臨床的関連性を有する新規抗菌クラスが１９７０年以降に発見されていないことは驚くべきことである（Walsh,  C.;  Wright,  G.  Chem.  Rev.  2005,  105  (2),  391−394）。このイノベーションギャップは、現在の抗生物質に対して耐性の細菌株の出現と相まって、細菌性感染症の処置を抗生物質以前の時代の「暗黒時代」に戻す恐れがある現在の抗菌化学療法危機の主な理由である（Niccolai,  D.;  Tarsi,  L.;  Thomas,  R.  J.  Chem.  Commun.  1997,  24,  2333−2342  およびMichael,  C.  A.;  Dominey-Howes,  D.;  Labbate,  M.  Front.  Public  Heal.  2014,  2,  145）。この緊急性の観点から、既存の抗生物質クラスを改善するために、多くのリソースがコミットされている。しかしながら、限られた一連の細菌標的（細菌細胞壁生合成、タンパク質生合成経路、葉酸補酵素生合成ならびにＤＮＡ複製および修復）に対処する既存の抗生物質をさらに最適化するのではなく、まだ利用されていない新規細胞標的に対処する新たなクラスの抗生物質リード構造の同定に再び注力することが最近提案された（Walsh,  C.;  Wright,  G.  Chem.  Rev.  2005,  105  (2),  391−394;  Lange,  R.  P.;  Locher,  H.  H.;  Wyss,  P.C.;  Then  R.  L.  Curr.  Pharm.  Des.  2007,  13  (30),  3140-3154;  Donadio,  S.;  Maffioli,  S.;  Monciardini,  P.;  Sosio,  M.;  Jabes,  D.  J.  Antibiot.  (Tokyo).  2010,  63  (8),  423−430;  Gwynn,  M.  N.;  Portnoy,  A.;  Rittenhouse,  S.  F.;  Payne,  D.  J.  Ann.  N.  Y.  Acad.  Sci.  2010,  1213,  5−19;  Fischbach,  M.  A.;  Walsh,  C.  T.  Science  2009,  325  (5944),  1089−1093  およびPayne,  D.  J.;  Gwynn,  M.  N.;  Holmes,  D.  J.;  Pompliano,  D.  L.  Nat.  Rev.  Drug  Discov.  2007,  6  (1),  29−40）。
【０００３】
病原体の迅速な耐性発現は、過剰処方および不適切な過度の投薬の結果としての抗生物質の自由かつ広範な使用ならびに農業における随意の使用と相関すると理解されている。抗菌処置を生き残るために、細菌は、いくつかの戦略（すなわち、細菌酵素による抗生物質の破壊、活性剤に対するその感受性を低下させるための標的改変、ならびに排出ポンプの発現増加、浸透の制限のいずれかによる、および／または細胞標的の過剰発現による毒性閾値濃度未満への細胞内有効抗生物質濃度の減少）を発達させてきた（Ventola,  C.  L.  P  T  2015,  40  (4),  277−283;  Walsh,  C.;  Wright,  G.  Chem.  Rev.  2005,  105  (2),  391−394  およびBlair,  J.  M.  A.;  Webber,  M.  A.;  Baylay,  A.  J.;  Ogbolu,  D.  O.;  Piddock,  L.  J.  V.  Nat.  Rev.  Microbiol.  2014,  13  (1),  42−51）。さらに、交差耐性（これは、薬物処置下の細菌は、多くの場合、他の抗生物質と直接接触しない場合でもそれらに対して耐性になることを意味する）の現象がある。これは、現在利用されている限られた一連の細菌標的が選択圧より変異し、その結果、同時にいくつかの抗生物質に対して非感受性になり得ることに起因する。耐性発生の例は、抗生物質処置の初期から公知である。例えば、１９４０年代に重度の感染症を処置するために最初に処方されたペニシリンでは、最初の耐性株が直後に観察された。別の例は、バンコマイシンである：ここでは、１９７２年にバンコマイシンが臨床診療に導入されたわずか数年後の１９７９年および１９８３年に、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉの最初の耐性株が記載されている（Sengupta,  S.;  Chattopadhyay,  M.  K.;  Grossart,  H.-P.  Front.  Microbiol.  2013,  4,  47）。残念なことに、今日、臨床的に意味のあるほぼすべての抗生物質製剤に対して耐性が観察されている。
【０００４】
ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ，ＢＡＹ  ４３−９００６）は、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能肝細胞癌（ＨＣＣ）および甲状腺がんの処置のための、経口バイオアベイラビリティを有する承認されたヒトキナーゼ阻害剤である。それは、ＡＴＰ結合ポケットに結合し、それによりＡＴＰを打ち負かすことによって、可逆的な方法でいくつかのチロシン［ＶＥＧＦＲ２（ＩＣ５０  ９０ｎＭ）、ＰＤＧＦＲβ（ＩＣ５０  ５７ｎＭ）、ＦＬＴ３（ＩＣ５０  ５８ｎＭ）およびｃ−Ｋｉｔ（ＩＣ５０  ６８ｎＭ）］ならびにセリン／トレオニンキナーゼ［Ｒａｆ−１（ＩＣ５０  ６ｎＭ）およびＢ−Ｒａｆ（ＩＣ５０  ２２ｎＭ）］を標的とする（Wilhelm,  S.;  Carter,  C.;  Lynch,  M.;  Lowinger,  T.;  Dumas,  J.;  Smith,  R.  A.;  Schwartz,  B.;  Simantov,  R.;  Kelley,  S.  Nat.  Rev.  Drug  Discov.  2006,  5  (10),  835−844;  Wilhelm,  S.  M.;  Carter,  C.;  Tang,  L.;  Wilkie,  D.;  McNabola,  A.;  Rong,  H.;  Chen,  C.;  Zhang,  X.;  Vincent,  P.;  McHugh,  M.;  Cao,  Y.;  Shujath,  J.;  Gawlak,  S.;  Eveleigh,  D.;  Rowley,  B.;  Liu,  L.;  Adnane,  L.;  Lynch,  M.;  Auclair,  D.;  Taylor,  I.;  Gedrich,  R.;  Voznesensky,  A.;  Riedl,  B.;  Post,  L.  E.;  Bollag,  G.;  Trail,  P.  A.  Cancer  Res.  2004,  64  (19),  7099−7109;  Liu,  L.;  Cao,  Y.;  Chen,  C.;  Zhang,  X.;  McNabola,  A.;  Wilkie,  D.;  Wilhelm,  S.;  Lynch,  M.;  Carter,  C.  Cancer  Res.  2006,  66  (24),  11851−11858;  Ricci,  M.  S.;  Kim,  S.-H.;  Ogi,  K.;  Plastaras,  J.  P.;  Ling,  J.;  Wang,  W.;  Jin,  Z.;  Liu,  Y.  Y.;  Dicker,  D.  T.;  Chiao,  P.  J.;  Flaherty,  K.  T.;  Smith,  C.  D.;  El-Deiry,  W.  S.  Cancer  Cell  2007,  12  (1),  66−80;  Wilhelm,  S.  M.;  Adnane,  L.;  Newell,  P.;  Villanueva,  A.;  Llovet,  J.  M.;  Lynch,  M.  Mol.  Cancer  Ther.  2008,  7  (10),  3129−3140;  Smalley,  K.  S.  M.;  Xiao,  M.;  Villanueva,  J.;  Nguyen,  T.  K.;  Flaherty,  K.  T.;  Letrero,  R.;  Van  Belle,  P.;  Elder,  D.  E.;  Wang,  Y.;  Nathanson,  K.  L.;  Herlyn,  M.  Oncogene  2008,  28  (1),  85−94  およびZhang,  Y.;  Xu,  D.;  Wang,  X.;  Lu,  M.;  Gao,  B.;  Qiao,  X.  Mol.  Med.  Rep.  2014,  9  (1),  83−90）。最近、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ（ＭＲＳＥ）および抗生物質耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉにおいて、ソラフェニブおよび構造的に密接に関連するレゴラフェニブの抗生物質成長抑制特性が記載されている（Roberts,  J.  L.;  Tavallai,  M.;  Nourbakhsh,  A.;  Fidanza,  A.;  Cruz-Luna,  T.;  Smith,  E.;  Siembida,  P.;  Plamondon,  P.;  Cycon,  K.  A.;  Doern,  C.  D.;  Booth,  L.;  Dent,  P.  J.  Cell.  Physiol.  2015,  230  (10),  2552−2578）。Ｒｏｂｅｒｔｓらは、ＤＮＡ複製に関与するシャペロンタンパク質であるＤｎａＫが、ソラフェニブおよびレゴラフェニブの１つの抗生物質標的であり得ることを示唆した。
【０００５】
近年、Chang  et  al.  (2016),  J.  Antimicrob.  Chemother.  71:  449-459には、ＭＲＳＡに対するソラフェニブ誘導体のインビトロおよびインビボ活性が記載された。著者らは、様々な細菌株に対するランダムに作製された化合物の阻害活性を決定するために、２回のランダム化学ライブラリー合成と、続いて、抗菌アッセイにおけるライブラリーメンバーのスクリーニングとによって、合計５つの異なるソラフェニブ誘導体を見出した。しかしながら、Ｃｈａｎｇらは、いかなる構造活性相関（ＳＡＲ）データも開示していないので、当業者が、抗菌活性に必須のモチーフに分子を分けることは不可能である。著者らは、抗生物質効果を示す化合物の例のみを開示しているが、しかしながら、合理的根拠を新規化合物設計に提供するためには、この活性を欠く化合物に関するデータが必要である。この情報がなければ、誘導体の合理的な開発は不可能である。
【０００６】
細菌性疾患の処置のための、特に、一般的に使用される抗生物質製剤に対して耐性の細菌によって引き起こされる細菌性疾患の処置のための、抗菌活性を有する新たな小化合物に対する大きな必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Centers  for  Disease  Control  and  Prevention  (CDC).  Antibiotic  resistance  threats  in  the  United  States,  2013.  Atlanta:  CDC;  2013.  Available  from:  http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf
【非特許文献２】Ventola,  C.  L.  P  T  2015,  40  (4),  277−283
【非特許文献３】Walsh,  C.;  Wright,  G.  Chem.  Rev.  2005,  105  (2),  391−394
【非特許文献４】Niccolai,  D.;  Tarsi,  L.;  Thomas,  R.  J.  Chem.  Commun.  1997,  24,  2333−2342
【非特許文献５】Michael,  C.  A.;  Dominey-Howes,  D.;  Labbate,  M.  Front.  Public  Heal.  2014,  2,  145
【非特許文献６】Lange,  R.  P.;  Locher,  H.  H.;  Wyss,  P.C.;  Then  R.  L.  Curr.  Pharm.  Des.  2007,  13  (30),  3140-3154
【非特許文献７】Donadio,  S.;  Maffioli,  S.;  Monciardini,  P.;  Sosio,  M.;  Jabes,  D.  J.  Antibiot.  (Tokyo).  2010,  63  (8),  423−430
【非特許文献８】Gwynn,  M.  N.;  Portnoy,  A.;  Rittenhouse,  S.  F.;  Payne,  D.  J.  Ann.  N.  Y.  Acad.  Sci.  2010,  1213,  5−19
【非特許文献９】Fischbach,  M.  A.;  Walsh,  C.  T.  Science  2009,  325  (5944),  1089−1093
【非特許文献１０】Payne,  D.  J.;  Gwynn,  M.  N.;  Holmes,  D.  J.;  Pompliano,  D.  L.  Nat.  Rev.  Drug  Discov.  2007,  6  (1),  29−40
【非特許文献１１】Blair,  J.  M.  A.;  Webber,  M.  A.;  Baylay,  A.  J.;  Ogbolu,  D.  O.;  Piddock,  L.  J.  V.  Nat.  Rev.  Microbiol.  2014,  13  (1),  42−51
【非特許文献１２】Sengupta,  S.;  Chattopadhyay,  M.  K.;  Grossart,  H.-P.  Front.  Microbiol.  2013,  4,  47
【非特許文献１３】Wilhelm,  S.;  Carter,  C.;  Lynch,  M.;  Lowinger,  T.;  Dumas,  J.;  Smith,  R.  A.;  Schwartz,  B.;  Simantov,  R.;  Kelley,  S.  Nat.  Rev.  Drug  Discov.  2006,  5  (10),  835−844
【非特許文献１４】Wilhelm,  S.  M.;  Carter,  C.;  Tang,  L.;  Wilkie,  D.;  McNabola,  A.;  Rong,  H.;  Chen,  C.;  Zhang,  X.;  Vincent,  P.;  McHugh,  M.;  Cao,  Y.;  Shujath,  J.;  Gawlak,  S.;  Eveleigh,  D.;  Rowley,  B.;  Liu,  L.;  Adnane,  L.;  Lynch,  M.;  Auclair,  D.;  Taylor,  I.;  Gedrich,  R.;  Voznesensky,  A.;  Riedl,  B.;  Post,  L.  E.;  Bollag,  G.;  Trail,  P.  A.  Cancer  Res.  2004,  64  (19),  7099−7109
【非特許文献１５】Liu,  L.;  Cao,  Y.;  Chen,  C.;  Zhang,  X.;  McNabola,  A.;  Wilkie,  D.;  Wilhelm,  S.;  Lynch,  M.;  Carter,  C.  Cancer  Res.  2006,  66  (24),  11851−11858
【非特許文献１６】Ricci,  M.  S.;  Kim,  S.-H.;  Ogi,  K.;  Plastaras,  J.  P.;  Ling,  J.;  Wang,  W.;  Jin,  Z.;  Liu,  Y.  Y.;  Dicker,  D.  T.;  Chiao,  P.  J.;  Flaherty,  K.  T.;  Smith,  C.  D.;  El-Deiry,  W.  S.  Cancer  Cell  2007,  12  (1),  66−80
【非特許文献１７】Wilhelm,  S.  M.;  Adnane,  L.;  Newell,  P.;  Villanueva,  A.;  Llovet,  J.  M.;  Lynch,  M.  Mol.  Cancer  Ther.  2008,  7  (10),  3129−3140
【非特許文献１８】Smalley,  K.  S.  M.;  Xiao,  M.;  Villanueva,  J.;  Nguyen,  T.  K.;  Flaherty,  K.  T.;  Letrero,  R.;  Van  Belle,  P.;  Elder,  D.  E.;  Wang,  Y.;  Nathanson,  K.  L.;  Herlyn,  M.  Oncogene  2008,  28  (1),  85−94
【非特許文献１９】Zhang,  Y.;  Xu,  D.;  Wang,  X.;  Lu,  M.;  Gao,  B.;  Qiao,  X.  Mol.  Med.  Rep.  2014,  9  (1),  83−90
【非特許文献２０】Roberts,  J.  L.;  Tavallai,  M.;  Nourbakhsh,  A.;  Fidanza,  A.;  Cruz-Luna,  T.;  Smith,  E.;  Siembida,  P.;  Plamondon,  P.;  Cycon,  K.  A.;  Doern,  C.  D.;  Booth,  L.;  Dent,  P.  J.  Cell.  Physiol.  2015,  230  (10),  2552−2578
【非特許文献２１】Chang  et  al.  (2016),  J.  Antimicrob.  Chemother.  71:  449-459
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者らは集中的な研究を行ったところ、驚くべきことに、以下により詳細に記載される式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢおよび式ＩＩの化合物がこの必要性を満たすことを見出した。本発明の化合物は尿素モチーフをベースとし、様々な細菌株に対して、特に多剤耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびその臨床分離株に対して抗菌活性を示し（図２、表１および２を参照のこと）、耐性発生をもたらさない（図６を参照のこと）。さらに、それらは、マウス血漿中で優れた安定性を示し、ソラフェニブのような抗菌化合物と比較して細胞毒性の有意な上昇を示さない（図４および５を参照のこと）。本発明者らは、驚くべきことに、ソラフェニブの光反応性誘導体を利用して、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓにおいて親和性ベースのタンパク質プロファイリング実験（ＡｆＢＰＰ）を使用することによって、Ｉ型シグナルペプチダーゼ（ＳｐｓＢ）が本発明の化合物のタンパク質標的であることを見出した（図３を参照のこと）。理論に縛られるものではないが、本発明者らは、本発明の化合物の抗菌効果が、ＳｐｓＢの活性化およびそれによるＳｐｓＢタンパク質分解の刺激に起因すると考える。この活性化は、細胞壁リモデリングタンパク質の切断およびそれらの対応する調節不全をもたらす（図９）。この知識は、Ｉ型シグナルペプチダーゼ（ＳｐｓＢ）を有する細菌に対して抗菌特性を示す化合物の正確な設計および指向性合成を当業者が実施することを可能にし、例えば、ランダム化学ライブラリー合成と、それに続いて細菌株に対する合成ライブラリー化合物のスクリーニングとによってランダムに合成された化合物に基づくアプローチと比較して有意な改善である（例えば、Chang  et  al.  (2016),  J.  Antimicrob.  Chemother.  71:  449-459を参照のこと）。
【０００９】
シグナルペプチダーゼＩＢ酵素（ＳｐｓＢ）はセリンエンドペプチダーゼであり、細胞質膜に存在し、細菌タンパク質分泌に関与する。Ｉ型細菌シグナルペプチダーゼは、プレタンパク質からＮ末端シグナルペプチドを除去し、それにより成熟させ、細胞質膜から転位タンパク質（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）を放出させる（Craney,  A.;  Romesberg,  F.  E.  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  2015,  25  (21),  4761−4766）。さらに、ＳｐｓＢは、ヘモリシンおよびスーパー抗原などの病原性因子の分泌機能ならびにａｇｒ依存性クオラムセンシングシグナル伝達の関与により、病原性において重要な役割を果たすことが示されているSchallenberger,  M.  A.;  Niessen,  S.;  Shao,  C.;  Fowler,  B.  J.;  Romesberg,  F.  E.  J.  Bacteriol.  2012,  194  (10),  2677−2686  and  Kavanaugh,  J.  S.;  Thoendel,  M.;  Horswill,  A.  R.  Mol.  Microbiol.  2007,  65  (3),  780−798）。ＳｐｓＢは、いくつかの理由により、抗菌剤の開発のための魅力的な標的として繰り返し記載されている（Rao  C  V,  S.;  De  Waelheyns,  E.;  Economou,  A.;  Anne,  J.  Biochim.  Biophys.  Acta  2014,  1843  (8),  1762−1783  and  Craney,  A.;  Romesberg,  F.  E.  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  2015,  25  (21),  4761−4766）。最も重要なことに、ＳｐｓＢの活性化または阻害による分泌タンパク質の蓄積は細胞死につながるので、それは、細菌の生存性および成長に必須である。加えて、ＳｐｓＢの活性部位は細胞質膜の外側に露出しているので、薬剤処置に対して容易にアクセス可能である。細菌Ｉ型シグナルペプチダーゼは、ユニークなセリン／リジン対活性部位（dyad  active  site）を有するセリンプロテアーゼであり、ｒｅ面求核攻撃による機構を利用したより一般的なセリン／ヒスチジン／アスパラギン酸トライアドとは対照的に、ｓｉ面求核攻撃を介して作用する。この差異は、真核生物において他の必須プロテアーゼに関する選択的阻害／相互作用を可能にするので、宿主を害するリスクを最小化する。ＳｐｓＢは魅力的な抗菌標的であるにもかかわらず、この酵素について記載されている阻害剤クラスはごく少数である：環状デプシペプチドである天然産物クリシノマイシンおよびアリロマイシンファミリーの天然に存在するポリペプチド、合成アリロマイシン誘導体（Ｍ１３１を含む）−アクチノカルバシンの合成誘導体（Kulanthaivel,  P.;  Kreuzman,  A.  J.;  Strege,  M.  A.;  Belvo,  M.  D.;  Smitka,  T.  A.;  Clemens,  M.;  Swartling,  J.  R.;  Minton,  K.  L.;  Zheng,  F.;  Angleton,  E.  L.;  Mullen,  D.;  Jungheim,  L.  N.;  Klimkowski,  V.  J.;  Nicas,  T.  I.;  Thompson,  R.  C.;  Peng,  S.-B.  J.  Biol.  Chem.  2004,  279  (35),  36250−36258;  Schimana,  J.;  Gebhardt,  K.;  Hoeltzel,  A.;  Schmid,  D.G.;  Suessmuth,  R.;  Mueller,  J.;  Pukall,  R.;  Fiedler,  H.-P.  J.  Antibiot.  (Tokyo).  2002,  55  (6),  565−570;  Tan,  Y.  X.;  Romesberg,  F.  E.  Medchemcomm  2012,  3  (8),  916  and  Therien,  A.  G.;  Huber,  J.  L.;  Wilson,  K.  E.;  Beaulieu,  P.;  Caron,  A.;  Claveau,  D.;  Deschamps,  K.;  Donald,  R.  G.  K.;  Galgoci,  A.  M.;  Gallant,  M.;  Gu,  X.;  Kevin,  N.  J.;  Lafleur,  J.;  Leavitt,  P.  S.;  Lebeau-Jacob,  C.;  Lee,  S.  S.;  Lin,  M.  M.;  Michels,  A.  A.;  Ogawa,  A.  M.;  Painter,  R.  E.;  Parish,  C.  A.;  Park,  Y.-W.;  Benton-Perdomo,  L.;  Petcu,  M.;  Phillips,  J.  W.;  Powles,  M.  A.;  Skorey,  K.  I.;  Tam,  J.;  Tan,  C.  M.;  Young,  K.;  Wong,  S.;  Waddell,  S.  T.;  Miesel,  L.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2012,  56  (9),  4662−4670)  ,  tricyclic  penems  (Harris,  D.  A.;  Powers,  M.  E.;  Romesberg,  F.  E.  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  2009,  19  (14),  3787−3790)  and  rationally  designed  peptides/lipopetides  (Bruton,  G.;  Huxley,  A.;  O’Hanlon,  P.;  Orlek,  B.;  Eggleston,  D.;  Humphries,  J.;  Readshaw,  S.;  West,  A.;  Ashman,  S.;  Brown,  M.;  Moore,  K.;  Pope,  A.;  O’Dwyer,  K.;  Wang,  L.  Eur.  J.  Med.  Chem.  2003,  38  (4),  351−356  およびBuzder-Lantos,  P.;  Bockstael,  K.;  Anne,  J.;  Herdewijn,  P.  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  2009,  19  (10),  2880−2883）。しかしながら、これらの化合物はすべて、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対して低いインビボ抗菌活性を有するか（例えば、合成ペプチド（Ｄ）−ＫＬＫＩ６ＫＬＫ−ＮＨ２の場合には８μＭのＭＩＣ）、または他の抗生物質に対する感受性を回復させるに過ぎない（例えば、イミペネム（ＭＩＣ  １３．４μＭ）と組み合わせたＭ１３１の場合には１．２μＭのＭＩＣ）（Rao  C  V,  S.;  De  Waelheyns,  E.;  Economou,  A.;  Anne,  J.  Biochim.  Biophys.  Acta  2014,  1843  (8),  1762−1783  およびTherien,  A.  G.;  Huber,  J.  L.;  Wilson,  K.  E.;  Beaulieu,  P.;  Caron,  A.;  Claveau,  D.;  Deschamps,  K.;  Donald,  R.  G.  K.;  Galgoci,  A.  M.;  Gallant,  M.;  Gu,  X.;  Kevin,  N.  J.;  Lafleur,  J.;  Leavitt,  P.  S.;  Lebeau-Jacob,  C.;  Lee,  S.  S.;  Lin,  M.  M.;  Michels,  A.  A.;  Ogawa,  A.  M.;  Painter,  R.  E.;  Parish,  C.  A.;  Park,  Y.-W.;  Benton-Perdomo,  L.;  Petcu,  M.;  Phillips,  J.  W.;  Powles,  M.  A.;  Skorey,  K.  I.;  Tam,  J.;  Tan,  C.  M.;  Young,  K.;  Wong,  S.;  Waddell,  S.  T.;  Miesel,  L.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2012,  56  (9),  4662−4670）。
【００１０】
上記のような先行技術のＳｐｓＢ阻害剤とは対照的に、本発明の化合物はＳｐｓＢの活性化をもたらし、様々な細菌株に対して、特にＭＲＳＡの臨床分離株に対して優れた抗菌活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】様々なグラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに細菌株に対するキナーゼ阻害剤ソラフェニブ（Ｂａｙ  ４３−９００６，Ｎｅｘａｖａｒ（商標）の抗菌活性。最小阻害濃度（ＭＩＣ）のプローブでは、目測で細菌の成長を観察することができなかった。
【図２】様々なグラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに細菌株に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の抗菌活性。最小阻害濃度（ＭＩＣ）のプローブでは、目測で細菌の成長を観察することができなかった。
【図３】ボルカノプロット−親和性ベースのタンパク質プロファイリング（ＡｆＢＰＰ）プラットフォームを利用した、多剤耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓにおけるソラフェニブの標的同定。対照と比較して富化されているタンパク質ヒットであって統計的有意のタンパク質ヒットが右上に示されている。シグナルペプチダーゼＢ（ＳｐｓＢ）は、これらの実験によって同定された主要標的である。
【図４】３つのヒト細胞株のヒトパネルに対するソラフェニブ、ソラフェニブ誘導体（ＰＫ／Ｘ１７−２−０１１）および２つの本発明の化合物（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびＰＫ／Ｘ１７−４−０１１）の細胞毒性データ。
【図５】６時間の期間における、マウス血漿中のソラフェニブ、ソラフェニブ誘導体（ＰＫ／Ｘ１７−２−０１１）および２つの本発明の化合物（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびＰＫ／Ｘ１７−４−０１１）および陰性対照の安定性。
【図６】ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０、オフロキサシンおよびソラフェニブと共に多数回継代したＳ．ａｕｒｅｕｓは、ソラフェニブおよびオフロキサシンの場合に、迅速な耐性発生を示した。本発明の化合物であるＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（実施例化合物４）は、耐性を誘導しなかった。ＭＩＣ：最小阻害濃度（細菌成長を検出することができない所定の化合物の最低濃度）。
【図７】Ａ）蛍光ペプチダーゼアッセイのスキーム。消光蛍光基質（緑色で示されている）を膜結合ＳｐｓＢによって切断すると、ドナーが脱消光し、５１０ｎｍの検出可能な蛍光が生じる。このアッセイは、ＳｐｓＢ活性をモニタリングする。Ｂ）フェルスター共鳴エネルギー移動アッセイの原理。ＤＡＢＣＹＬ：４−（４−ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸；ＥＤＡＮＳ：５−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ナフタレンスルホン酸。Ｃ）ソラフェニブ（１００μＭ）およびＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（１００μＭ）とのＳｐｓＢのインキュベーションは、ペプチダーゼ活性を刺激し、基質切断を増強し、ＤＭＳＯ処理対照と比較して強い５１０ｎｍの蛍光が生じる。ＳｐｓＢ：シグナルペプチダーゼＩＢ酵素。Ｓｅｃ：膜を介した基質の移動による分泌に関与するタンパク質。
【図８】セクレトーム（分泌タンパク質）分析のスキーム。ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（実施例化合物４）処理細胞および未処理細胞の細胞外タンパク質を単離し、質量分光（ＭＳ／ＭＳ）分析によって同定する。これらの分泌タンパク質の多くは、自己誘導性ペプチド（ＡＩＰ）の結合によって誘導されるクオラムセンシングに応じて、細菌によって産生される毒素である。ＭｇｒＡ／ＳａｒＡ／Ｒ：Ｓ．ａｕｒｅｕｓ遺伝子の転写調節因子。
【図９】Ａ）０．５×ＭＩＣのＰＫ／Ｘ１７−１−１５０対ＤＭＳＯにおけるセクレトームの分析。必須細胞壁生合成タンパク質は、プロセシングされたタンパク質の中にある。Ｂ）０．５×ＭＩＣのソラフェニブ対ＤＭＳＯにおけるセクレトームの分析。いくつかの公知（赤色で示されている、Schallenberger,  M.  A.;  Niessen,  S.;  Shao,  C.;  Fowler  B.  J.;  Romesberg,  F.  E.  J.  Bacteriol  2012,  194  (10),  2677  -  2686）および予測（ＰｒｅｄｉＳｉによる、青色）ＳｐｓＢ基質が分泌されるが、これはＳｐｓＢの刺激と一致する。ＳｐｓＢ：シグナルペプチダーゼＩＢ酵素。
【図１０Ａ】図１０：Ａ）２０時間の化合物処理後における、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＳＭ  ４９１０（ＮＣＴＣ８３２５）に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。化合物の非存在下（対照）で、比較用の市販薬オキサシリンを用いて、およびオキサシリンとＰＫ／Ｘ１７−１−１５０との併用処理（Ｏｘ＋ＰＫ）を用いて、さらなる実験を行った。重要なことに、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０は、最も強い効果を示した。Ｂ）７０時間の化合物処理後における、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＳＭ  ４９１０（ＮＣＴＣ８３２５）に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。図１０Ａに概説されているように、さらなる実験を行った。ここでもやはり、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０および組み合わせＯＸ＋ＰＫは、最も強力な効果を示した。
【図１０Ｂ】図１０：Ａ）２０時間の化合物処理後における、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＳＭ  ４９１０（ＮＣＴＣ８３２５）に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。化合物の非存在下（対照）で、比較用の市販薬オキサシリンを用いて、およびオキサシリンとＰＫ／Ｘ１７−１−１５０との併用処理（Ｏｘ＋ＰＫ）を用いて、さらなる実験を行った。重要なことに、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０は、最も強い効果を示した。Ｂ）７０時間の化合物処理後における、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＳＭ  ４９１０（ＮＣＴＣ８３２５）に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。図１０Ａに概説されているように、さらなる実験を行った。ここでもやはり、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０および組み合わせＯＸ＋ＰＫは、最も強力な効果を示した。
【図１１Ａ】図１１：Ａ）マウス血流感染モデルにおける、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の有効性。心臓（左）および肝臓（右）における細菌負荷は両方とも、ビヒクル対照と比較して２ｌｏｇ  ｃｆｕだけ有意に減少した。Ｂ）好中球減少マウス大腿部モデルにおけるＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３９５１に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびレボフロキサシンの有効性。ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０処置マウスでは、偽処置マウスと比較して、１−ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇの大腿部での低下が観察された。静脈内（ｉ．ｖ．）投与時に陽性対照レボフロキサシンで処置したマウスについて、同じ範囲の低下が決定された。
【図１１Ｂ】図１１：Ａ）マウス血流感染モデルにおける、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の有効性。心臓（左）および肝臓（右）における細菌負荷は両方とも、ビヒクル対照と比較して２ｌｏｇ  ｃｆｕだけ有意に減少した。Ｂ）好中球減少マウス大腿部モデルにおけるＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３９５１に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびレボフロキサシンの有効性。ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０処置マウスでは、偽処置マウスと比較して、１−ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇの大腿部での低下が観察された。静脈内（ｉ．ｖ．）投与時に陽性対照レボフロキサシンで処置したマウスについて、同じ範囲の低下が決定された。
【図１２Ａ】図１２：Ａ）生残菌細胞アッセイＩの結果。２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを使用して、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５の一晩培養物から生残菌細胞（persister  cell）を４時間かけて選択し、洗浄し、ＰＢＳでＯＤ６００＝０．４に希釈し、２．４μＭ  ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０、２４μＭソラフェニブまたは５μｇ／ｍＬシプロフロキサシン（陰性対照として）と共にインキュベートした。いくつかの時点でサンプルを採取し、細胞を段階希釈し、ＣＦＵ／ｍＬの決定のためにプレーティングした。７０時間後、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびソラフェニブ処理細胞では、ＤＭＳＯ対照と比較して、生存細胞の有意な減少が観察されるのに対して、シプロフロキサシン処理対照では、変化はない。Ｂ）生残菌細胞アッセイＩＩの結果。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５細胞をＯＤ６００＝４まで（Ａ）または一晩（Ｂ）成長させ、生残菌選択のために、ＴＳＢ培地中で、２．４μＭ  ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０もしくはＰＫ／Ｘ１７−４−０１１（不活性対照）、２４μＭソラフェニブもしくはＰＫ／Ｘ１７−２−０１１（不活性対照）または５μｇ／ｍＬシプロフロキサシン（陰性対照として）と組み合わせて、３０μｇ／ｍＬオキサシリンと共にインキュベートした。加えて、ＯＤ６００＝４および一晩培養物の細胞の大部分は既に生残菌であり、オキサシリンによる選択を必要としないので、オキサシリンなしで化合物を試験して、組み合わせ効果を排除した。２０時間（Ａ）または７０時間（Ｂ）の処理後、細胞を段階希釈し、ＣＦＵ／ｍＬの決定のためにプレーティングした。すべての場合において、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびソラフェニブ処理細胞では、ＤＭＳＯ対照と比較して、生存細胞の有意な減少があるのに対して、シプロフロキサシン−、ＰＫ／Ｘ１７−４−０１１−またはＰＫ／Ｘ１７−２−０１１処理対照では、変化が観察されない。
【図１２Ｂ】図１２：Ａ）生残菌細胞アッセイＩの結果。２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを使用して、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５の一晩培養物から生残菌細胞（persister  cell）を４時間かけて選択し、洗浄し、ＰＢＳでＯＤ６００＝０．４に希釈し、２．４μＭ  ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０、２４μＭソラフェニブまたは５μｇ／ｍＬシプロフロキサシン（陰性対照として）と共にインキュベートした。いくつかの時点でサンプルを採取し、細胞を段階希釈し、ＣＦＵ／ｍＬの決定のためにプレーティングした。７０時間後、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびソラフェニブ処理細胞では、ＤＭＳＯ対照と比較して、生存細胞の有意な減少が観察されるのに対して、シプロフロキサシン処理対照では、変化はない。Ｂ）生残菌細胞アッセイＩＩの結果。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５細胞をＯＤ６００＝４まで（Ａ）または一晩（Ｂ）成長させ、生残菌選択のために、ＴＳＢ培地中で、２．４μＭ  ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０もしくはＰＫ／Ｘ１７−４−０１１（不活性対照）、２４μＭソラフェニブもしくはＰＫ／Ｘ１７−２−０１１（不活性対照）または５μｇ／ｍＬシプロフロキサシン（陰性対照として）と組み合わせて、３０μｇ／ｍＬオキサシリンと共にインキュベートした。加えて、ＯＤ６００＝４および一晩培養物の細胞の大部分は既に生残菌であり、オキサシリンによる選択を必要としないので、オキサシリンなしで化合物を試験して、組み合わせ効果を排除した。２０時間（Ａ）または７０時間（Ｂ）の処理後、細胞を段階希釈し、ＣＦＵ／ｍＬの決定のためにプレーティングした。すべての場合において、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびソラフェニブ処理細胞では、ＤＭＳＯ対照と比較して、生存細胞の有意な減少があるのに対して、シプロフロキサシン−、ＰＫ／Ｘ１７−４−０１１−またはＰＫ／Ｘ１７−２−０１１処理対照では、変化が観察されない。
【図１３】シグナルペプチダーゼ内のプローブＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（スフィア）の位置（表面）。ａ）スフィアとして示されたＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の表面表示の、炭素原子、酸素原子、窒素原子、塩素原子、フッ素原子は、それぞれ紫色、赤色、青色、緑色、シアン色に着色されている。ｂ）シグナルペプチダーゼ（カートゥーン(cartoon)）内のスティック表示におけるＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（紫色）、重要な活性部位残基（青色）およびプローブ結合残基（灰色）を示す結合部位の詳細な表示。示されている距離は、シミュレーションの最後の１５０ナノ秒（ｎｓ）における平均値（Å）に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明を以下に詳述するが、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコールおよび試薬は変動し得るので、本発明は、これらに限定されないと理解すべきである。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないと理解すべきである。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１３】
以下では、本発明の要素を記載する。これらの要素は、特定の実施形態と共に掲載されているが、しかしながら、それらを任意の様式および任意の数で組み合わせて、さらなる実施形態を作り得ると理解すべきである。本明細書を通じて記載されている様々に記載されている実施例および好ましい実施形態は、明確に記載されている実施形態のみに本発明を限定すると解釈されるべきでない。この説明は、明確に記載されている実施形態と、任意の数の開示されるおよび／または好ましい要素とを組み合わせた実施形態を実証および包含すると理解すべきである。さらに、文脈上特に指示がない限り、本明細書に記載されるすべての要素の任意の順列および組み合わせは、本出願の説明によって開示されているとみなされるべきである。
【００１４】
文脈上特に必要がない限り、本明細書および続く特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記述されているメンバー、整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群を包含し、いかなる他のメンバー、整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群も排除しないことを意味するが、いくつかの実施形態では、このような他のメンバー、整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群は排除され得る（すなわち、主題は、記述されているメンバー、整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群を含むものからなる）と理解すべきである）。「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに本発明の説明との関連で（特に、特許請求の範囲との関連で）で使用される同様の言及は、本明細書で特に指示がない限りまたは文脈上特に明確な矛盾がない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内に入る別個の各値を個々に言及する簡便な方法として機能することを意図するに過ぎない。本明細書で特に指示がない限り、個々の各値は、それが本明細書で個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書で特に指示がない限りまたは文脈上特に明確な矛盾がない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよびすべての例または例示的な文言（例えば、「例えば（such  as）」）の使用は、本発明をより良く例示することを意図するに過ぎず、特許請求の範囲に別途記載されている本発明の範囲に対して限定を課すものではない。本明細書における文言は、特許請求の範囲に記載されていない任意の要素であって、本発明の実施に必須の要素を示すと解釈されるべきでない。
【００１６】
特に指示がない限り、一連の要素の前に置かれる「少なくとも」という用語は、その一連のすべての要素を指すと理解すべきである。当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、またはルーチンな実験のみを使用してそれらを確認することができる。このような均等物は、本発明によって包含されることを意図する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「からなる」は、請求項の要素において特定されていないいかなる要素、ステップまたは成分も排除する。本明細書で使用される場合、「から本質的になる」は、請求項の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない材料またはステップを排除しない。本明細書における各場合では、「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」という用語はいずれも、他の２つの用語のいずれかと置き換えられ得る。
【００１８】
本明細書の本文を通して、いくつかの文献が引用される。上記または下記にかかわらず、本明細書で引用される各文献（すべての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書、指示などを含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいかなるものも、先行発明に基づいて本発明がこのような開示に先行する権利がないことを自認すると解釈されるべきではない。
【００１９】
本発明をより容易に理解することができるように、特定の用語を最初に定義する。さらなる定義は、この説明を通じて記載する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキル」という用語は、飽和直鎖状または分枝状炭化水素のモノラジカルを指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個（例えば、１〜１０個）の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子）、より好ましくは１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるアルキル基は、１〜２０個の炭素原子（Ｃ１−２０アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜１５個の炭素原子（Ｃ１−１５アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１−２０アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−８アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜５個の炭素原子（Ｃ１−５−アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−４アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜３個の炭素原子（Ｃ１−３アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、１〜２個の炭素原子（Ｃ１−２アルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、メチルである。アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１，２−ジメチル−プロピル、ｉｓｏ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｉｓｏ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチル−ヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなど（これらは、１個またはそれを超える置換基を有し得る）が挙げられる。アルキル基の置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。
【００２１】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキレン」という用語（the  term  term）は、飽和直鎖状または分枝状炭化水素のジラジカルを指す。好ましくは、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。例示的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン（すなわち、１，１−エチレン、１，２−エチレン）、プロピレン（すなわち、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、２，２−プロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）および１，３−プロピレン）、ブチレン異性体（例えば、１，１−ブチレン、１，２−ブチレン、２，２−ブチレン、１，３−ブチレン、２，３−ブチレン（シスまたはトランスまたはそれらの混合物）、１，４−ブチレン、１，１−ｉｓｏ−ブチレン、１，２−ｉｓｏ−ブチレンおよび１，３−ｉｓｏ−ブチレン）、ペンチレン異性体（例えば、１，１−ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、１，４−ペンチレン、１，５−ペンチレン、１，１−ｉｓｏ−ペンチレン、１，１−ｓｅｃ−ペンチル、１，１−ｎｅｏ−ペンチル）、ヘキシレン異性体（例えば、１，１−ヘキシレン、１，２−ヘキシレン、１，３−ヘキシレン、１，４−ヘキシレン、１，５−ヘキシレン、１，６−ヘキシレンおよび１，１−イソヘキシレン）などが挙げられる。アルキレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アルキレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル部分であって、炭素原子間に１個またはそれを超えるヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子）を含有するアルキル部分を指す。ヘテロアルキルは、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子（Ｃ１−２０ヘテロアルキル）を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（Ｃ１−１０ヘテロアルキル）を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子（Ｃ１−６ヘテロアルキル）を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子（Ｃ１−５ヘテロアルキル）を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子（Ｃ１−４ヘテロアルキル）を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子（Ｃ１−３ヘテロアルキル）を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子（Ｃ１−２ヘテロアルキル）を含有する。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」という用語は、２個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるヘテロアルキル基から誘導されるビラジカルを指す。ヘテロアルキレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子（Ｃ１−６ヘテロアルキル）を含有する置換ヘテロアルキル基である。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子（Ｃ１−６ヘテロアルキル）を含有する非置換ヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、メチレン基上においてＳで置き換えられているアルキル部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、メチレン基上においてＯで置き換えられているアルキル部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、メチレン基上においてＮＲ１００で置き換えられているアルキル部分であり、Ｒ１００は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールおよび置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、−ＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【００２３】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアルキレン」という用語は、２個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるヘテロアルキル基から誘導されるヘテロアルキルビラジカルを指す。ヘテロアルキル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ハロアルキル」という用語は、ペルハロ置換まで１個のハロゲン置換基で置換されているアルキル基を指す。ハロゲン置換基は、好ましくは、フッ素である。ハロアルキルは、好ましくは、ペルフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６ハロアルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、１〜５個の炭素原子（Ｃ１−５ハロアルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−４ハロアルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、１〜３個の炭素原子（Ｃ１−３ハロアルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、１〜２個の炭素原子（Ｃ１−２ハロアルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、１個の炭素原子（Ｃ１ハロアルキル）を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。例示的なフルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキルとしては、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２が挙げられる。ペルフルオロ置換Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルとしては、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のモノラジカルを指す。一般に、アルケニル基における炭素−炭素二重結合の最大数は、アルケニル基における炭素原子の数を２で割り、アルケニル基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、９個の炭素原子を有するアルケニル基の場合、炭素−炭素二重結合の最大数は、４個である。好ましくは、アルケニル基は、１〜４個、すなわち１個、２個、３個または４個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、４個または５個の炭素−炭素二重結合を含み、より好ましくは、それは、２〜８個の炭素原子および１個、２個、３個または４個の炭素−炭素二重結合、例えば２〜６個の炭素原子および１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合または２〜４個の炭素原子および１個または２個の炭素−炭素二重結合を含む。特定の実施形態では、本発明において用いられるアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（Ｃ２−２０アルケニル）を含有する。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるアルケニル基は、２〜１５個の炭素原子（Ｃ２−１５アルケニル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（Ｃ２−１０アルケニル）を含有する。さらに他の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−８アルケニル）を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素（Ｃ２−６アルケニル）を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素（Ｃ２−５アルケニル）を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素（Ｃ２−４アルケニル）を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素（Ｃ２−３アルケニル）を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素（Ｃ２アルケニル）を含有する。炭素−炭素二重結合（複数可）は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）立体配置であり得る。例示的なアルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（すなわち、アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニルなどが挙げられる。アルケニル基が窒素原子に結合している場合、二重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。アルケニル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のジラジカルを指す。一般に、アルケニレン基における炭素−炭素二重結合の最大数は、アルケニレン基における炭素原子の数を２で割り、アルケニレン基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、９個の炭素原子を有するアルケニレン基の場合、炭素−炭素二重結合の最大数は、４個である。好ましくは、アルケニレン基は、１〜４、すなわち１個、２個、３個または４個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニレン基は、２〜１０個の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルケニレン基は、２〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、４個または５個の炭素−炭素二重結合を含み、より好ましくは、それは、２〜８個の炭素原子および１個、２個、３個または４個の炭素−炭素二重結合、例えば２〜６個の炭素原子および１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合または２〜４個の炭素原子および１個または２個の炭素−炭素二重結合を含む。炭素−炭素二重結合（複数可）は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）立体配置であり得る。例示的なアルケニレン基としては、エテン−１，２−ジイル、ビニリデン、１−プロペン−１，２−ジイル、１−プロペン−１，３−ジイル、１−プロペン−２，３−ジイル、アリリデン、１−ブテン−１，２−ジイル、１−ブテン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、１−ブテン−２，３−ジイル、１−ブテン−２，４−ジイル、１−ブテン−３，４−ジイル、２−ブテン−１，２−ジイル、２−ブテン−１，３−ジイル、２−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン−２，３−ジイル、２−ブテン−２，４−ジイル、２−ブテン−３，４−ジイルなどが挙げられる。アルケニレン基が窒素原子に結合している場合、二重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。アルケニレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アルケニレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のモノラジカルを指す。一般に、アルキニル基における炭素−炭素三重結合の最大数は、アルキニル基における炭素原子の数を２で割り、アルキニル基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、９個の炭素原子を有するアルキニル基の場合、炭素−炭素三重結合の最大数は、４個である。好ましくは、アルキニル基は、１〜４個、すなわち１個、２個、３個または４個、より好ましくは１個または２個の炭素−炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、４個または５個（好ましくは、１個、２個または３個）の炭素−炭素三重結合を含み、より好ましくは、それは、２〜８個の炭素原子および１個、２個、３個または４個（好ましくは、１個または２個）の炭素−炭素三重結合、例えば２〜６個の炭素原子および１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合または２〜４個の炭素原子および１個または２個の炭素−炭素三重結合を含む。特定の実施形態では、本発明において用いられるアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（Ｃ２−２０アルキニル）を含有する。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるアルキニル基は、２〜１５個の炭素原子（Ｃ２−１５アルキニル）を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（Ｃ２−１０アルキニル）を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−８アルキニル）を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２−６アルキニル）を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子（Ｃ２−５アルキニル）を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子（Ｃ２−４アルキニル）を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子（Ｃ２−３アルキニル）を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子（Ｃ２アルキニル）を含有する。例示的なアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、７−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、９−デシニルなど（これらは、１個またはそれを超える置換基を有し得る）が挙げられる。アルキニル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。アルキニル基が窒素原子に結合している場合、三重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。
【００２８】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のジラジカルを指す。一般に、アルキニレン基における炭素−炭素三重結合の最大数は、アルキニレン基における炭素原子の数を２で割り、アルキニレン基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、９個の炭素原子を有するアルキニレン基の場合、炭素−炭素三重結合の最大数は、４個である。好ましくは、アルキニレン基は、１〜４個、すなわち１個、２個、３個または４個、より好ましくは１個または２個の炭素−炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニレン基は、２〜１０個の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルキニレン基は、２〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、４個または５個（好ましくは、１個、２個または３個）の炭素−炭素三重結合を含み、より好ましくは、それは、２〜８個の炭素原子および１個、２個、３個または４個（好ましくは、１個または２個）の炭素−炭素三重結合、例えば２〜６個の炭素原子および１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合または２〜４個の炭素原子および１個または２個の炭素−炭素三重結合を含む。例示的なアルキニレン基としては、エチン−１，２−ジイル、１−プロピン−１，３−ジイル、１−プロピン−３，３−ジイル、１−ブチン−１，３−ジイル、１−ブチン−１，４−ジイル、１−ブチン−３，４−ジイル、２−ブチン−１，４−ジイルなどが挙げられる。アルキニレン基が窒素原子に結合している場合、三重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。アルキニレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アルキニレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「シクロアルキル」または「脂環式」または「炭素環式」または「炭素環」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子、例えば３〜１０個の炭素原子、すなわち３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、特により好ましくは３〜７個の炭素原子を有する環状非芳香族型の「アルキル」および「アルケニル」を表す。特定の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜１４個の炭素原子（Ｃ３−１４シクロアルキル）を含有する。特定の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−１２シクロアルキル）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子（Ｃ３−１０シクロアルキル）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子（Ｃ３−８シクロアルキル）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子（Ｃ３−７シクロアルキル）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子（Ｃ３−６シクロアルキル）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜５個の炭素原子（Ｃ３−５シクロアルキル）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３〜４個の炭素原子（Ｃ３−４シクロアルキル）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、３個の炭素原子（Ｃ３シクロアルキル）を含有する。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロノニル、シクロノネニル、シクロデシル、シクロデセニルおよびアダマンチルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はまた、その二環式型および三環式型を含むことを意味する。二環式環が形成される場合、各環は、２個の隣接炭素原子において互いに接続されることが好ましいが、しかしながらあるいは、２個の環は、同じ炭素原子を介して接続される（すなわち、それらはスピロ環系を形成するか、またはそれらは「架橋」環系を形成する）。シクロアルキルの好ましい例としては、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［３，３］ヘプチル、スピロ［３，４］オクチル、スピロ［４，３］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチルおよびビシクロ［４．２．０］オクチルが挙げられる。シクロアルキル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「シクロプロピレン」という用語は、上記で定義されるシクロプロピル基であって、１個の水素原子が除去されてジラジカルが生じるシクロプロピル基を意味する。シクロプロピレンは、同じ炭素原子（１，１−シクロプロピレン、すなわちジェミナルジラジカル）を介して、または２個の炭素原子（１，２−シクロプロピレン）を介して、２個の原子または部分を連結し得る。
【００３１】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アリール」または「芳香族環」という用語は、３〜２０個の環原子を有する芳香族単環式環系または多環式環系であって、そのすべての環原子が炭素であり、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい芳香族単環式環系または多環式環系を指す。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、１個、２個、または３個の芳香族環を有する単環式、二環式または三環式Ｃ４−Ｃ２０芳香族環系を指し、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど（これらは、１個またはそれを超える置換基を有し得る）が挙げられる。好ましくは、アリール基は、１個の環（例えば、フェニル）または２個またはそれを超える縮合環（例えば、ナフチル）に配置され得る３〜１４個（例えば、５〜１０個、例えば５個、６個または１０個）の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する。例示的なアリール基としては、シクロプロペニリウム、シクロペンタジエニル、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、アントリルおよびフェナントリルが挙げられる。好ましくは、「アリール」は、６個の炭素原子を含有する単環式環または１０個の炭素原子を含有する芳香族二環式環系を指す。好ましい例は、フェニルおよびナフチルである。特定の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、３〜２０個の炭素原子（Ｃ３−２０アリール）を含有する。特定の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、３〜１８個の炭素原子（Ｃ３−１８アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、３〜１６個の炭素原子（Ｃ３−１６アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、６〜１６個の炭素原子（Ｃ６−１６アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、７〜１６個の炭素原子（Ｃ７−１６アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、６〜１４個の炭素原子（Ｃ６−１４アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、７〜１４個の炭素原子（Ｃ７−１４アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、６〜１２個の炭素原子（Ｃ６−１２アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、７〜１２個の炭素原子（Ｃ７−１２アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、６〜１１個の炭素原子（Ｃ６−１１アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、７〜１１個の炭素原子（Ｃ７−１１アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、６〜１０個の炭素原子（Ｃ６−１０アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、７〜１０個の炭素原子（Ｃ７−１０アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、６〜８個の炭素原子（Ｃ６−８アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、６個の炭素原子（Ｃ６アリール）を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、１０個の炭素原子（Ｃ１０アリール）を含有する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アリーレン」という用語は、２個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるアリール基から誘導されるアリールビラジカルを指す。アリーレン基は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アリーレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。加えて、アリーレン基は、本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン基にリンカー基として組み込まれ得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアリール」または「複素芳香族環」という用語は、上記で定義されるアリール基であって、アリール基における１個またはそれを超える炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子で置き換えられているアリール基を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基は、３〜１４個の炭素原子を含有する。好ましくは、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の炭素原子がＯ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている５員または６員芳香族単環式環を指す。あるいは、それは、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子がＯ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている芳香族二環式環系または三環式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基の各環では、Ｏ原子の最大数は１個であり、Ｓ原子の最大数は１個であり、ＯおよびＳ原子の最大総数は２個である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個または３個の炭素原子がＯ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている５員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個または３個の炭素原子がＯの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている５員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個または３個の炭素原子がＯおよびＮの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている５員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個または３個の炭素原子がＯおよびＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている５員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個または３個の炭素原子がＮおよびＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている５員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個または３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている６員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個または３個の炭素原子がＮで置き換えられている６員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子がＯ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている芳香族二環式環系である。例示的なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）、ベンゾフラニル（１−および２−）、インドリル、アザインドリル（４−、５−６−および７−）、ジアザインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル（１−および２−）、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル（１，２，３−および１，２，４−ベンゾトリアジニル）、ピリダジニル、フェノキサジニル、チアゾロピリジニル、ピロロチアゾリル、フェノチアジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリジニル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル（１，５−、１，６−、１，７−、１，８−および２，６−）、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（１，７−、１，８−、１，１０−、３，８−および４，７−）、フェナジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロオキサゾリル、ピロロピロリルなど（これらは、１個またはそれを超える置換基を有し得る）が挙げられる。ヘテロアリール置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。例示的な５員または６員ヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）およびピリダジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基７−アザインドリル、６−アザインドリル、５−アザインドリル、４−アザインドリルおよびインドリル。
【００３４】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアリーレン」という用語は、２個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるヘテロアリール基から誘導されるビラジカルを指す。ヘテロアリーレン基は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。加えて、ヘテロアリーレン基は、本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン基にリンカー基として組み込まれ得る。ヘテロアリーレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれアリール基およびヘテロアリール基が、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置き換えられているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合しているラジカルを含むことを意味する。好ましくは、アリールアルキルは、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。好ましくは、アリールアルキルは、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。好ましくは、ヘテロアリールアルキルは、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。好ましくは、ヘテロアリールアルキルは、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。
【００３６】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「ヘテロ環」という用語は、環状ヘテロ脂肪族基を指す。複素環式基は、３〜８個の原子サイズの単環を含む非芳香族部分不飽和または完全飽和３〜１０員環系と、非芳香族環に縮合した芳香族５員または６員アリールまたはヘテロアリール基を含み得る二環式環系および三環式環系とを指す。複素環式基は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。これらの複素環式環としては、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが挙げられ、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。特定の実施形態では、複素環式という用語は、少なくとも１個の環原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよい）、残りの環原子が炭素である非芳香族５員環、６員環または７員環または多環式基を指し、このラジカルは、環原子のいずれかを介して分子の残部に結合されている。ヘテロシクリル基としては、限定されないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合５員環、６員環または７員環を含む二環式基または三環式基が挙げられ、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は、０〜２個の二重結合を有し、各７員環は、０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記複素環式環はいずれも、アリール環またはヘテロアリール環に縮合していてもよい。好ましくは、ヘテロシクリル基の各環では、Ｏ原子の最大数は１個であり、Ｓ原子の最大数は１個であり、ＯおよびＳ原子の最大総数は２個である。「ヘテロシクリル」という用語はまた、部分または完全水素化形態（例えば、ジヒドロ、テトラヒドロまたはペルヒドロ形態）の上記ヘテロアリール基を包含することを意味する。例示的なヘテロシクリル基としては、モルホリノ、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ジ−およびテトラヒドロチエニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロオキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジ−およびテトラヒドロトリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ジ−およびテトラヒドロピリジル、ジ−およびテトラヒドロピリミジニル、ジ−およびテトラヒドロピラジニル、ジ−およびテトラヒドロトリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）、ジ−およびテトラヒドロベンゾフラニル（１−および２−）、ジ−およびテトラヒドロインドリル、ジ−およびテトラヒドロイソインドリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾチエニル（１−および２）、ジ−およびテトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイミダゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロインドキサジニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイソチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾトリアゾリル、ジ−およびテトラヒドロキノリニル、ジ−およびテトラヒドロイソキノリニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾジアジニル、ジ−およびテトラヒドロキノキサリニル、ジ−およびテトラヒドロキナゾリニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾトリアジニル（１，２，３−および１，２，４−）、ジ−およびテトラヒドロピリダジニル、ジ−およびテトラヒドロフェノキサジニル、ジ−およびテトラヒドロチアゾロピリジニル（例えば、４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニルまたは４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、例えば４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルまたは４，５，６−７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、ジ−およびテトラヒドロピロロチアゾリル（例えば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾリル）、ジ−およびテトラヒドロフェノチアジニル、ジ−およびテトラヒドロイソベンゾフラニル、ジ−およびテトラヒドロクロメニル、ジ−およびテトラヒドロキサンテニル、ジ−およびテトラヒドロフェノキサチイニル、ジ−およびテトラヒドロピロリジニル、ジ−およびテトラヒドロインドリジニル、ジ−およびテトラヒドロインダゾリル、ジ−およびテトラヒドロプリニル、ジ−およびテトラヒドロキノリジニル、ジ−およびテトラヒドロフタラジニル、ジ−およびテトラヒドロナフチリジニル（１，５−、１，６−、１，７−、１，８−および２，６−）、ジ−およびテトラヒドロシンノリニル、ジ−およびテトラヒドロプテリジニル、ジ−およびテトラヒドロカルバゾリル、ジ−およびテトラヒドロフェナントリジニル、ジ−およびテトラヒドロアクリジニル、ジ−およびテトラヒドロペリミジニル、ジ−およびテトラヒドロフェナントロリニル（１，７−、１，８−、１，１０−、３，８−および４，７−）、ジ−およびテトラヒドロフェナジニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾロピリジニル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾロピリジニル、ジ−およびテトラヒドロピロロオキサゾリルならびにジ−およびテトラヒドロピロロピロリルが挙げられる。例示的な５員または６員ヘテロシクリル基としては、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ジ−およびテトラヒドロチエニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロオキサジアゾリル（１，２，５−および１，２，３−）、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジ−およびテトラヒドロトリアゾリル（１，２，３−および１，２，４−）、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアジアゾリル（１，２，３−および１，２，５−）、ジ−およびテトラヒドロピリジル、ジ−およびテトラヒドロピリミジニル、ジ−およびテトラヒドロピラジニル、ジ−およびテトラヒドロトリアジニル（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−）、ジ−およびテトラヒドロピリダジニルなど（これらは、１個またはそれを超える置換基を有し得る）が挙げられる。好ましくは、２Ｈ−１−ベンゾピラニル（２Ｈ−クロメニル）、ベンゾジヒドロピラニル（クロマニル）、４Ｈ−１−ベンゾピラニル（４Ｈ−クロメニル）、１Ｈ−２−ベンゾピラニル（１Ｈ−イソクロメニル）、イソクロマニル、３Ｈ−２−ベンゾピラニル（３Ｈ−イソクロメニル）、１−ベンゾピラン−４−オン−イル（クロモニル）、４−クロマノニル、１−ベンゾピラン−２−オン−イル（クマリニル）、ジヒドロクマリニル、３−イソクロマノニル、２−クマラノン−イル。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換２Ｈ−１−ベンゾピラニル（２Ｈ−クロメニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換ベンゾジヒドロピラニル（クロマニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換４Ｈ−１−ベンゾピラニル（４Ｈ−クロメニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換１Ｈ−２−ベンゾピラニル（１Ｈ−イソクロメニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換イソクロマニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換３Ｈ−２−ベンゾピラニル（３Ｈ−イソクロメニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換１−ベンゾピラン−４−オン−イル（1-benzopyran-4-on-yl）（クロモニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換４−クロマノニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換１−ベンゾピラン−２−オン−イル（クマリニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換ジヒドロクマリニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換３−イソクロマノニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換２−クマラノン−イル（2-coumaranon-yl）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｎで置き換えられている。���くつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｓで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ９−Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ９−Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ９−Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｎで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ９−Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｓで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｏで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｎで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換（Ｃ１０）ヘテロシクリル基であり、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子は、Ｓで置き換えられている。
【００３７】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「必要に応じて置換されている」または「置換されている」という用語は、１個またはそれよりも多く（例えば、基に結合した１個〜最大数の水素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または最大１０個、例えば１〜５個、１〜４個または１〜３個または１個または２個）の水素原子が、水素と異なる基、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１で置き換えられ得ることを示し；Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、５員または６員アリール、５員または６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）より独立して選択される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「細菌性疾患」または「細菌性感染症」という用語は互換的に使用され、任意の無症候性、急性または慢性細菌性感染症と、このような細菌性感染症によって引き起こされるかまたはそれに関連する任意の状態とを含む任意の病的状態を指す。いくつかの実施形態では、細菌性感染症は、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＡｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａのグループに属する細菌によって引き起こされる感染症である。いくつかの実施形態では、感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、その臨床分離株、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、バンコマイシン中間Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓの群からなる細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、細菌性感染症は、グラム陽性菌によって、好ましくはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびその臨床分離株ならびにバンコマイシン中間Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓによって引き起こされる感染症である。いくつかの実施形態では、細菌性感染症は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ｃａｐｒａｅなどを含むＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ複合体の細菌によって引き起こされる感染症である。細菌性疾患を定義するさらなる特定の実施形態は、本明細書の以下に記載される。
【００４１】
第一の態様において、本発明は、細菌性疾患の処置において使用するための化合物であって、式Ｉ
【化１】
2019524644.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化２】
2019524644.tif 000003
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物に関する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、親化合物の所望の生物学的活性を保持する塩であって、いかなる望ましくない毒物学的効果も与えない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍら、（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。このような塩の例としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、非毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などから、ならびに非毒性有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどから、ならびに非毒性有機アミン、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどから誘導されるものが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「薬学的に許容され得る」という用語は、特に、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、規制当局または他の一般に認められている薬局方によって承認されていることを意味し得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリル、エーテルなど）、水またはこれらの液体の２つまたはそれを超える混合物）に溶解した物質の付加複合体（addition  complex）を指し、付加複合体は、結晶または混合混晶の形態で存在する。付加複合体に含まれる溶媒の量は、化学量論的または非化学量論的であり得る。「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。
【００４５】
別の態様において、本発明は、細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化３】
2019524644.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化４】
2019524644.tif 000005
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する化合物を含む、医薬組成物に関する。
【００４６】
以下の実施形態では、本明細書の上記に開示される細菌性疾患の処置において使用するための化合物、および本明細書の上記に開示される細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物の化合物をさらに定義する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、他の実施形態では、Ｒ１は塩素である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１個はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで（wherein  wherein）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、１個はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の２個以下は水素と異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の３個は水素であり、２個はそれぞれ、ハロゲン、シアノおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＲ４および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択される；他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＲ４−ＮＲ５Ｒ６、
【化５】
2019524644.tif 000006
からなる群より選択される。他の実施形態では、
【化６】
2019524644.tif 000007
【化７】
2019524644.tif 000008
は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよく、特に、前記環構造のＣＨ２基および／またはＣＨ基はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１個またはそれを超える残基で置換されていてもよく、他の実施形態では、前記環構造のＣＨ２基および／またはＣＨ基はそれぞれ独立して、１個またはそれを超えるハロゲン、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、すなわち、それぞれのＣＨ２基またはＣＨ基は、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣＦ基であり、他の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＲ４であり、他の実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８】
2019524644.tif 000009
からなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ４は、
【化９】
2019524644.tif 000010
であり、他の実施形態では、Ｒ４は、
【化１０】
2019524644.tif 000011
であり、他の実施形態では、Ｒ４は置換または非置換ナフチルであり、他の実施形態では、Ｒ４は非置換ナフチルであり、他の実施形態では、Ｒ４は置換ナフチルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、ＯおよびＳから独立して選択される；他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＯであり、他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＳであり、他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＣＨ２である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、他の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、他の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はフッ素である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、メチル、−ＣＦ３およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、メチル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ベンジル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび−ＯＲ１５からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、メチルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１およびＲ３５は水素であり、Ｒ３２Ｒ３３およびＲ３４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ３１およびＲ３５は水素であり、Ｒ３２Ｒ３３およびＲ３４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は水素であり、Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より選択され；他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は水素であり、Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は水素であり、Ｒ３２は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され、他の実施形態では、Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され、他の実施形態では、Ｒ１４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１４）アリールからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５はメチルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は−ＣＦ３である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、メチル、（Ｃ１）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換および非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換および非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環である。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルおよび（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環または６員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、形成された該環は、
【化１１】
2019524644.tif 000012
からなる群より選択され、他の実施形態では、
【化１２】
2019524644.tif 000013
は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよく、特に、前記環構造の各ＣＨ２基および／またはＣＨ基は独立して、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１個またはそれを超える残基で置換されていてもよく、他の実施形態では、前記環構造の各ＣＨ２基および／またはＣＨ基はそれぞれ独立して、１個またはそれを超えるハロゲン、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、すなわち、それぞれのＣＨ２基またはＣＨ基は、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣＦ基である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２からなる群より選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４２およびＲ４３はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択される。他の実施形態では、Ｒ５１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、好ましくは水素およびＣ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、ＷはＯであり；他の実施形態では、ＷはＳであり、他の実施形態では、ＷはＮ（Ｒ６４）である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、他の実施形態では、ＸはＳである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、式ＩＡ
【化１３】
2019524644.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、
Ｒ４は、
【化１４】
2019524644.tif 000015
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有することを特徴とする。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、他の実施形態では、Ｒ１は塩素である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１５】
2019524644.tif 000016
からなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ４は、
【化１６】
2019524644.tif 000017
であり、他の実施形態では、Ｒ４は、
【化１７】
2019524644.tif 000018
であり、他の実施形態では、Ｒ４は置換または非置換ナフチルであり、他の実施形態では、Ｒ４は非置換ナフチルであり、他の実施形態では、Ｒ４は置換ナフチルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、ＯおよびＳから独立して選択され；他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＯであり、他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＳであり、他の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＣＨ２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、他の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、他の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はフッ素である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、メチル、−ＣＦ３およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は、水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、メチル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ベンジル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび−ＯＲ１５からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、メチルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ３１およびＲ３５は水素であり、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ３１およびＲ３５は水素であり、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は水素であり、Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より選択され；他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は水素であり、Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は水素であり、Ｒ３２は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され、他の実施形態では、Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され、他の実施形態では、Ｒ１４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１４）アリールからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５はメチルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１５は−ＣＦ３である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルおよびハロゲン、からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルおよびハロゲン、からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Ｂは、水素、メチル、（Ｃ１）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、他の実施形態では、ＸはＳである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉまたは式ＩＡの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３２が水素または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂであり；
Ｒ１４が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択され；および
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであることをさらに特徴とする。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉまたは式ＩＡの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり、
Ｒ３３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４および−ＯＲ１５、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＯＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ１４が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであり；
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１６が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであることをさらに特徴とする。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉまたは式ＩＡの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、Ｒ４が
【化１８】
2019524644.tif 000019
であることをさらに特徴とする。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉまたは式ＩＡの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
【化１９】
2019524644.tif 000020
が
【化２０】
2019524644.tif 000021
、好ましくは
【化２１】
2019524644.tif 000022
からなる群より選択され、より好ましくは
【化２２】
2019524644.tif 000023
であり；ならびに
Ｒ１３が水素またはハロゲン、好ましくは水素であることをさらに特徴とする。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉまたは式ＩＡの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
【化２３】
2019524644.tif 000024
が
【化２４】
2019524644.tif 000025
であることをさらに特徴とする。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉまたは式ＩＡの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
Ｒ１がハロゲン、好ましくは塩素であり；
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３、好ましくは−ＣＦ３であることをさらに特徴とする。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、式ＩＢ
【化２５】
2019524644.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有することを特徴とする。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換および非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換および非置換（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環である。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルおよび（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ここで、（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環または６員環であり；または（ｉｉ）形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、形成された該環は、
【化２６】
2019524644.tif 000027
からなる群より選択され、他の実施形態では、
【化２７】
2019524644.tif 000028
は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよく、特に、前記環構造の各ＣＨ２基および／またはＣＨ基は独立して、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１個またはそれを超える残基で置換されていてもよく、他の実施形態では、前記環構造の各ＣＨ２基および／またはＣＨ基は独立して、１個またはそれを超えるハロゲン、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、すなわち、それぞれのＣＨ２基またはＣＨ基は、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣＦ基である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２からなる群より選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４２およびＲ４３はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択される。他の実施形態では、Ｒ５１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、好ましくは水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）より独立して選択され、他の実施形態では、ＷはＯであり；他の実施形態では、ＷはＳであり、他の実施形態では、ＷはＮ（Ｒ６４）である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、他の実施形態では、ＸはＳである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉ、式ＩＡおよび／または式ＩＢの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、細菌性疾患の処置において有用であり、細菌性疾患は、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＡｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａのグループに属する少なくとも１つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡおよびその臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｒｖａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎａｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅａｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  ならびにＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ
を含む群より選択される少なくとも１つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡおよびその臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｒｖａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎａｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅａｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓからなる群より選択される少なくとも１つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡおよびその臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓからなる群より選択される少なくとも１つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡおよびその臨床分離株；Ｃ���ｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ならびにＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓからなる群より選択される少なくとも１つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、グラム陽性菌によって、好ましくはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ株によって、より好ましくはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ株によって、特により好ましくはＭＲＳＡおよびその臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびバンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって、さらにより好ましくはＭＲＳＡおよびその臨床分離株によって引き起こされる。
【００９７】
本発明の別の態様は、式ＩＩ
【化２８】
2019524644.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、シアノまたはハロゲン、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、より好ましくは−ＣＦ３であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択され、好ましくはＯまたはＳ、より好ましくはＯであり；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素であり；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯである）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物に関する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式ＩＩの構造を有する化合物は、
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ尿素、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、および
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素
からなる群より選択される化合物である。
【００９９】
他の実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物は、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素である。他の実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物は、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素である。他の実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物は、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ尿素である。他の実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物は、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素である。他の実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物は、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式ＩＩの構造を有する化合物は、医薬において使用するためのものである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式ＩＩの構造を有する化合物は、細菌性疾患の処置において有用である。細菌性疾患は、好ましくは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ；  バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｒｖａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎａｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅａｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓからなるリストより選択される少なくとも１つの細菌によって引き起こされ、好ましくは、細菌性疾患は、グラム陽性菌によって引き起こされる。細菌性疾患は、好ましくはグラム陽性菌によって、より好ましくはメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ株（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる。
【０１０２】
本発明の別の態様は、本明細書に開示される式ＩＩの構造を有する化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリアとを含むキットである。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「キャリア」および「賦形剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤としては、希釈剤（充填剤、増量剤、例えばラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）、結合剤（例えば、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（例えば、コロイド状ＳｉＯ２）、溶媒／共溶媒（例えば、水性ビヒクル、プロピレングリコール、グリセロール）、緩衝剤（例えば、シトレート、グルコネート、ラクテート）、保存剤（例えば、安息香酸Ｎａ、パラベン（Ｍｅ、ＰｒおよびＢｕ）、ＢＫＣ）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アスコルビン酸）、湿潤剤（例えば、ポリソルベート、ソルビタンエステル）、消泡剤（例えば、シメチコン）、増粘剤（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）、甘味剤（例えば、ソルビトール、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム）、香味剤（例えば、ペパーミント、レモン油、バタースコッチなど）、保湿剤（例えば、プロピレン、グリコール、グリセロール、ソルビトール）が挙げられる。当業者であれば、例えば、医薬組成物の製剤化および投与経路に応じて、適切な薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を容易に選択することができる。
【０１０４】
例示的な薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤の非包括的なリストとしては、（生分解性）リポソーム；生分解性ポリマーポリ（Ｄ，Ｌ）−乳酸−コグリコール酸（ＰＬＧＡ）から作られたミクロスフェア、アルブミンミクロスフェア；合成ポリマー（可溶性）；ナノファイバー、タンパク質−ＤＮＡ複合体；タンパク質コンジュゲート；赤血球；またはビロソームが挙げられる。様々なキャリアベースの剤形は、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ポリマーナノ粒子、セラミックナノ粒子、ヒドロゲルナノ粒子、共重合化ペプチドナノ粒子、ナノ結晶およびナノ懸濁物、ナノ結晶、ナノチューブおよびナノワイヤ、官能化ナノキャリア、ナノスフェア、ナノカプセル、リポソーム、脂質エマルジョン、脂質微小管（lipid  microtubule）／マイクロシリンダー、脂質マイクロバブル、リポスフィア、リポポリプレックス、逆脂質ミセル、デンドリマー、エソゾーム、多成分超薄カプセル（multicomposite  ultrathin  capsule）、アクアソーム、ファーマコソーム、コロイドソーム、ニオソーム、ディスコーム、プロニオソーム、ミクロスフェア、マイクロエマルジョンおよび高分子ミセルを含む。他の適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、とりわけ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）およびＢａｕｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｏｖｉ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ（１９９７）に記載されている。
【０１０５】
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物および／または組成物を含むコーティングに適した創傷被覆材、医療デバイス、インプラントなどに関する。創傷被覆材、デバイスまたはインプラントなどは、熱可塑性材料またはポリマー材料、例えばポリエチレン、ダクロン、ナイロン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ラテックス、シリコーンエラストマーなどから構成される表面を有し得る。金属表面を有するデバイスおよび／またはインプラントもまた、本発明の化合物／組成物によるコーティングに適している。このようなデバイスまたはインプラント、例えば人工骨および人工関節は、本発明の化合物／組成物を含有するセメント混合物によってコーティングされ得る。本発明の化合物／組成物の適用に特に適切な特定のデバイスとしては、限定されないが、血管内、腹膜、胸膜および泌尿器カテーテル、心臓弁；心臓ペースメーカー；血管シャント；整形外科プロテーゼ、眼内プロテーゼまたは陰茎プロテーゼが挙げられる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物、特に、本明細書に開示される式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢおよび／または式ＩＩの構造を有する化合物は、このような化合物がシグナルペプチダーゼＩＢ酵素（ＳｐｓＢ）に結合し、好ましくは、このような化合物がシグナルペプチダーゼＩＢ酵素を活性化し、好ましくは、このような化合物が、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＳｐｓＢ含有膜画分（Therien  A.  G.et  al、Antimicrob  Agents  Ch  2012,  194  (10),  2677  −  2686.）を使用したＦＲＥＴ（フェルスター共鳴エネルギー移動）ベースのペプチダーゼアッセイ（Rao  S.  C.  V.;  Bockstael,  K.;  Nath,  S.;  Engelborghs,  Y.;  Anne,  J;  Geukens,  N.  FEBS  2009,  276  (12),  3222  -  3234）によって示されるシグナルペプチダーゼの活性化をもたらすことを特徴とする（図７Ａ〜Ｃ）。ＳｐｓＢによる切断のための基質は、ＦＲＥＴペアとしてＤａｂｃｙｌ基およびＥｄａｎｓ基（４−（４−ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸；ＥＤＡＮＳ：５−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ナフタレンスルホン酸）を有するＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＳｃｅＤプレタンパク質由来内部消光ペプチドである。膜結合ＳｐｓＢは前記ペプチドを切断して、クエンチングから蛍光ドナーを放出させ、５１０ｎｍで検出可能な蛍光が生じる。１００μＭソラフェニブおよび１００μＭ  ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０で処理すると、ＳｐｓＢの活性は、ＤＭＳＯ処理対照（１．８Ａ．Ｕ／秒）と比較して、それぞれ２．６および４．３Ａ．Ｕ／秒に増加した。
【０１０７】
上記アッセイは、添付の実施例において本明細書に開示されており、以下でも例示されている。定常期にしたがって細胞を成長させ、回収し（１２．０００×ｇ、１０分間、４℃）、リゾスタフィンで消化し（最終濃度：２０Ｕ／ｍＬ、３７℃、１時間）、超音波処理した（３０秒間、２０％、Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｓｏｎｏｐｌｕｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。遠心分離によってインタクトな細胞および残屑を除去し（１２．０００×ｇ、１０分間、４°）、膜を収集した（３９．０００×ｇ、７５分間、４℃）。膜を２ｍＬの冷５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５に再懸濁し、ＢＣＡ（Ｒｏｔｉ（登録商標）−Ｑｕａｎｔ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ，Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）アッセイによってタンパク質濃度を決定した。
【０１０８】
ＦＲＥＴ（フェルスター共鳴エネルギー移動）アッセイでは、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５中の０．１ｍｇ／ｍＬ膜を使用し、１μＬの化合物（ＤＭＳＯ中）および１０μＭ  ＳＰａｓｅ  Ｉ  ＦＲＥＴ基質（ＳｃｅＤペプチドの配列）：ＤＡＢＣＹＬ−ＡＧＨＤＡＨＡＳＥＴ−ＥＤＡＮＳ（タンパク質ＡＧＨＤＡＨＡＳＥＴは配列番号１を有する、ＤＡＢＣＹＬ：４−（４−ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸；ＥＤＡＮＳ：５−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ナフタレンスルホン酸、Ａｎａｓｐｅｃ  Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）と共にインキュベートした。励起波長として３４０ｎｍおよび発光波長として５１０ｎｍを使用して蛍光トップ読み取りモードでＴＥＣＡＮプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００Ｐｒｏ，Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．，Ｚｕｅｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって、蛍光ターンオーバーを３７℃で決定した。
【０１０９】
ソラフェニブおよびＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の追加は、ＳｐｓＢペプチダーゼ活性を増加させたが（図７Ａ〜Ｃ）、これは、酵素に対する結合が基質ターンオーバーを刺激することを実証している。
【０１１０】
本発明はさらに、本明細書に開示される式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢおよび／または式ＩＩの構造を有する本発明の化合物（特に、使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物）であって、前記化合物が細菌ＳｐｓＢ活性を増加させることを特徴とする化合物に関する。このような（ｓｉｃｈ）増加を検出することができるアッセイは、本明細書の上記および添付の実施例で例示されている。前記ＳｐｓＢ活性は、タンパク質分解活性である。好ましくは、前記化合物は、ＳｐｓＢに結合することによって、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させる。これに関して、前記化合物は、ＳｐｓＢに可逆的に結合すると想定される。しかしながら、不可逆的結合も想定される。ＳｐｓＢ活性の増加をもたらす物質を刺激することによって、前記化合物が細菌ＳｐｓＢ活性を増加させることも同様に好ましい。前記物質は、ＳｐｓＢを直接的または間接的に刺激し得る。これに関して、直接的な刺激は、ＳｐｓＢに対する前記物質の直接的な結合として理解され、それにより、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させる。間接的な刺激は、ある物質が別の物質を介して、または細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるシグナルカスケードを介して、ＳｐｓＢを活性化することを意味する。本明細書に記載される化合物は、細胞タンパク質のＳｐｓＢ触媒タンパク質分解によって、細菌細胞における分泌タンパク質の富化をもたらすとさらに想定される。好ましくは、前記細胞タンパク質は、必須細胞タンパク質である。より好ましくは、前記細胞タンパク質は、必須細胞タンパク質のペニシリン結合タンパク質１（ＰＢＰ１）およびペニシリン結合タンパク質２（ＰＢＰ２）である。ＳｐｓＢ触媒タンパク質分解は、前記細胞タンパク質の切断をもたらす。好ましくは、前記切断は、細胞タンパク質の非特異的切断である。したがって、本出願の化合物は、細菌細胞におけるＳｐｓＢの活性の増加を引き起こして、細胞タンパク質の切断をもたらし、その結果、分泌タンパク質の分泌および蓄積が増加し、前記蓄積は、細菌細胞の細胞死をもたらす。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「増加させる」または「増加した」という用語は、細菌を1種または複数種の本出願の化合物と接触させたときのＳｐｓＢ活性の増強を指す。それにより、ＳｐｓＢ活性は、基準（すなわち、本発明の1種または複数種の化合物と接触されていない細菌における細菌ＳｐｓＢ活性）と比較して測定される。あるいは、ＳｐｓＢ活性は、ソラフェニブと接触された細菌における細菌ＳｐｓＢ活性と比較して測定され得る。
【０１１２】
細菌におけるＳｐｓＢ活性を増加させるための化合物の刺激特性は、インビトロでＳｐｓＢの活性および切断能力を測定するための多様なアッセイまたは試験を使用して決定され得る。本発明によれば、所望の特性を有する物質を同定するために、光学アッセイが適用され得る。好ましくは、これに関して適用可能な光学アッセイは、蛍光原ＳｐｓＢ基質の切断を測定する蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）膜アッセイである（図７を参照のこと）。ＳｐｓＢ基質は、好ましくは、ＳｐｓＢ標的ペプチド配列（すなわち、蛍光ドナーおよび蛍光クエンチャーを含む蛍光原ＳｐｓＢ基質）からなる。好ましくは、蛍光ドナーはＥＤＡＮＳであり、蛍光クエンチャーはＤＡＢＣＹＬであるが、他の蛍光ドナーおよびクエンチャーも使用され得る。これに関して、本発明の化合物は、蛍光原基質のターンオーバーの増加を明らかにし、それにより、ＳｐｓＢを任意のＳｐｓＢ標的タンパク質と接触（これは、蛍光シグナルの増加をもたらす）させたときの細菌ＳｐｓＢのタンパク質分解活性の増強を実証する（図７を参照のこと）。それにより、蛍光シグナルは、基準（すなわち、ＳｐｓＢを本発明の化合物のいずれとも接触させない場合に、ＳｐｓＢによる蛍光原ＳｐｓＢ基質のタンパク質分解によって放出される蛍光シグナル）と比較して測定される。あるいは、ＳｐｓＢをソラフェニブと接触させた場合に、蛍光原ＳｐｓＢ基質のタンパク質分解によって放出される蛍光シグナルも基準として使用され得る。したがって、基準と比較した蛍光強度の増加は、ＳｐｓＢ活性およびその高い抗菌活性を増加させるための化合物の刺激特性を示す。
【０１１３】
したがって、本発明はまた、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるための化合物を決定または同定する方法であって、細菌ＳｐｓＢと前記化合物および蛍光原ＳｐｓＢ基質とを組み合わせ、それにより、基準と比較して蛍光シグナルを測定することを含み、ここで、蛍光強度の増加が、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるために前記化合物が適切であることを示す方法に関する。また、本発明は、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるための化合物の能力を評価する方法であって、細菌ＳｐｓＢと前記化合物および蛍光原ＳｐｓＢ標的ペプチドとを組み合わせ、それにより、基準と比較して蛍光シグナルを測定することを含み、ここで、蛍光強度の増加が、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させる前記化合物の能力を示す方法に関する。好ましくは、蛍光は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）膜光学アッセイを使用して測定される。
【０１１４】
あるいは、本発明の化合物の抗菌活性は、基準と比較して、本発明の化合物のいずれかと接触されたときの前記細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析によって決定され得る。基準は、本発明の化合物のいずれとも接触されていない細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析である。あるいは、ソラフェニブと接触された細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析も基準として使用され得る。したがって、このようなプロテオームアッセイまたは試験は、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるための化合物を決定または同定するために、ならびに細菌ＳｐｓＢの活性および切断能力を測定するために同様に使用され得る。好ましくは、前記プロテオームアッセイは、前記化合物と接触されたときの前記細菌細胞によって分泌されるタンパク質を決定するための質量分光分析を含む（図８、９を参照のこと）。
【０１１５】
したがって、本発明はまた、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるための化合物を決定または同定する方法であって、細菌を前記化合物と接触させること、および前記細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析を行うことを含み、ここで、分泌タンパク質の増加が、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるための前記化合物の適合性を示す方法に関する。また、本発明は、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させるための化合物の能力を評価する方法であって、細菌を前記化合物と接触させること、および前記細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析を行うことを含み、ここで、分泌タンパク質の増加が、細菌ＳｐｓＢ活性を増加させる前記化合物の能力を示す方法に関する。好ましくは、プロテオーム分析は、質量分析によって行われる。本発明はまた、細菌におけるＳｐｓＢ活性を増加させる方法であって、前記細菌を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む方法に関する。
【０１１６】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの構造を有する本発明のジアリール尿素は、公知の化学反応および手順を使用することによって調製され得、出発材料の一部は市販されている。それにもかかわらず、当業者がこれらの化合物を合成するのを支援するための、一般的な調製方法が以下に提供されており、より詳細な例は、以下の実験セクションに提供されている。
【０１１７】
置換アニリンは、標準的な方法（March.  Advanced  Organic  Chemistry,  3rd  Ed.;  John  Wiley:  New  York  (1985).  Larock.  Comprehensive  Organic  Transformations  ;  VCH  Publishers:  New  York  (1989)）を使用して生成され得る。スキームＩに示されているように、アリールアミンは、一般に、金属触媒、例えばＮｉ、ＰｄまたはＰｔおよびＨ２または水素化物移動剤、例えばホルメート（formate）、シクロヘキサジエンまたはホウ水素化物（borohydride）を使用して、ニトロアリールの還元によって合成される（Rylander.  Hydrogenation  Methods;  Academic  Press:  London,  UK  (1985)）。ニトロアリールもまた、強い水素化物源、例えばＬｉＡｌＨ４を使用して（Seyden-Penne.  Reductions  by  the  Alumino-and  Borohydrides  in  Organic  Synthesis;  VCH  Publishers:  New  York  (1991)）、または多くの場合には酸性媒体中でゼロ価金属、例えばＦｅ、ＳｎまたはＣａを使用して、直接還元され得る。ニトロアリールの合成のための多くの方法が存在する（March.  Advanced  Organic  Chemistry,  3rd  Ed.;  John  Wiley  :  New  York  (1985).  Larock.  Comprehensive  Organic  Transformations  ;  VCH  Publishers:  New  York  (1989)）。
【化２９】
2019524644.tif 000030
【０１１８】
スキームＩ：アリールアミンへのニトロアリールの還元
【０１１９】
ニトロアリールは、一般に、ＨＮＯ３または代替ＮＯ２＋供給源を使用した求電子的芳香族ニトロ化によって形成される。ニトロアリールは、還元前にさらに生成され得る。
【化３０】
2019524644.tif 000031
【０１２０】
したがって、潜在的脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）で置換されているニトロアリールは、求核試薬、例えばチオレート（スキームＩＩに例示されている）またはフェノキシドによる処理によって置換反応を受け得る。ニトロアリールはまた、ウルマン型カップリング反応を受け得る（スキームＩＩ）。
【化３１】
2019524644.tif 000032
【０１２１】
スキームＩＩ：ニトロアリールを使用した選択求核芳香族置換
【０１２２】
ニトロアリールはまた、遷移金属媒介性クロスカップリング反応を受け得る。例えば、ニトロアリール求電子試薬、例えばニトロアリール臭化物、ヨウ化物またはトリフラートは、例えばアリールボロン酸（以下に例示されているスズキ反応）、アリールスズ（スティル反応）またはアリール亜鉛（ネギシ反応）などのアリール求核試薬とのパラジウム媒介性クロスカップリング反応を受けて、ビアリール（５）が得られる。
【化３２】
2019524644.tif 000033
【０１２３】
スキームＩＩＩに示されているように、非対称尿素形成は、アリールイソシアネート（１４）とアリールアミン（１３）との反応を伴い得る。式１Ｂの化合物は、アリールイソシアネートをアミンと反応させることによって類似の方法で調製され得る。
【０１２４】
一般に、アリールイソシアネートとアミンまたはアリールアミンとの反応は、好ましくは溶媒中で行われる。適切な溶媒は、反応条件下で不活性な通常の有機溶媒を含む。非限定的な例としては、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン；炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油留分；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール；エステル、例えば酢酸エチル；ケトン、例えばアセトン；ニトリル、例えばアセトニトリル；ヘテロ芳香族、例えばピリジン；極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリス−アミド；および上記溶媒の混合物が挙げられる。トルエン、ベンゼンおよびジクロロメタンが好ましい。
【０１２５】
アミンまたはアリールアミンは、一般に、アリールイソシアネート１ｍｏｌ当たり１〜３ｍｏｌの量で使用される；等モル量またはわずかに過剰のアミンまたはアリールアミンが好ましい。
【０１２６】
アリールイソシアネートとアミンまたはアリールアミンとの反応は、一般に、比較的広い温度範囲内で行われる。一般に、それらは、−２０〜２００Ｃ、好ましくは０〜１００Ｃ、より好ましくは２５〜５０Ｃの範囲内で行われる。この反応のステップは、一般に、大気圧下で行われる。しかしながら、超大気圧下または減圧下（例えば、０．５〜５ｂａｒの範囲内）でそれらを行うことも可能である。反応時間は、一般に、比較的広い範囲内で変動し得る。一般に、反応は、２〜２４時間、好ましくは６〜１２時間の期間後に終了する。
【０１２７】
ヘテロアリールイソシアネートは、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばクロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理によって、ヘテロアリールアミンから合成され得る。イソシアネートはまた、クルチウス型転位によって、複素環式カルボン酸誘導体、例えばエステル、酸ハロゲン化物または無水物から誘導され得る。したがって、酸誘導体１６とアジド源との反応と、それに続く転位とによって、イソシアネートが得られる。
【０１２８】
対応するカルボン酸（１７）もまた、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）または類似の試薬を使用して、クルチウス型転位に供され得る。
【化３３】
2019524644.tif 000034
【０１２９】
スキームＩＩＩ：非対称尿素形成の選択方法
【０１３０】
最後に、尿素は、当業者によく知られた方法を使用してさらに操作され得る。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、一般に、特定の投与経路および投与方法のために、特定の投与量および投与頻度のために、特定の疾患の特定の処置のために、とりわけバイオアベイラビリティおよび持続性の範囲で設計される。組成物の材料は、好ましくは、投与部位に許容され得る濃度で製剤化される。
【０１３２】
したがって、製剤および組成物は、任意の適切な投与経路による送達のために、本発明にしたがって設計され得る。本発明との関連では、投与経路としては、
・局所経路（例えば、皮膚上、吸入、鼻、眼、耳介／耳、膣、粘膜）；
・経腸経路（例えば、経口、胃腸、舌下、唇下、頬側、直腸）；および
・非経口経路（例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、硬膜外、髄腔内、皮下、腹腔内、羊膜外、関節内、心臓内、皮内、病巣内、子宮内、膀胱内、硝子体内、経皮、鼻腔内、経粘膜、滑液嚢内、管腔内）
が挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、投与は、非経口経路、特に静脈内または筋肉内であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、経腸経路、特に経口であり得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、前記細菌性疾患を処置するために有効な量で、それを必要とする被験体に投与される。被験体は、好ましくは、哺乳動物である。被験体は、より好ましくは、ヒト被験体である。細菌性疾患は、本明細書の上記および下記に開示される任意の細菌性疾患であり得る。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「被験体」という用語は、温血哺乳動物、例えばヒトおよび霊長類；鳥類；家庭飼育動物または家畜、例えばネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタ；実験動物、例えばマウス、ラットおよびモルモット；魚類；爬虫類；動物園動物および野生動物などを含む動物を意味する。被験体は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、説明全体を通して、被験体への投与のための組成物または剤形との関連における「有効量」という用語は、細菌性疾患の処置において利益を提供するために、細菌性感染症もしくは細菌誘発性疾患に関連する症候を遅延または最小化するために、または疾患もしくは感染症もしくはその原因を治癒もしくは改善するために十分な組成物または剤形の量を指す。特に、治療有効量は、インビボで治療利益を提供するために十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関連して使用される場合、この用語は、好ましくは、治療全体を改善し、疾患の症候もしくは原因を軽減もしくは回避し、または別の治療剤の治療有効性もしくはそれとの相乗作用を増強する非毒性量を包含する。
【０１３７】
当然のことながら、有効量は、処置される特定の被験体；状態、疾患または障害の重症度；年齢、身体状態、サイズおよび体重を含む個々の患者パラメータ；処置の継続時間；併用療法の性質（もしあれば）；特定の投与経路、ならびに医療従事者の知識および専門知識内の同様の要因に依存する。これらの要因は当業者に周知であり、ルーチンな実験のみを用いて対処され得る。一般に、健全な医学的判断にしたがって、最大用量（すなわち、最高安全用量）を使用することが好ましい。しかしながら、当業者であれば、患者は、医学的理由、心理的理由または事実上任意の他の理由により、より低い用量または許容可能な用量を主張し得ると理解されよう。
【０１３８】
本発明の別の態様は、殺菌剤としての、式ＩＩの構造を有する化合物の使用である。
【０１３９】
本発明はまた、被験体における細菌性感染症を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／もしくは式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の化合物、または前記化合物を含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法を想定する。前記方法は、好ましくは、抗生物質または抗真菌薬を含む少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物をさらに投与することを含む。上記態様、実施形態、定義などはまた、必要な変更を加えて、前記処置方法に適用可能である。
【実施例】
【０１４０】
さらに、以下の実施例によって、本発明をより詳細に説明する。
１）材料および方法
１．１）試薬
特に指示がない限り、試薬および溶媒は、商業供給業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ，Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．およびＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ  ＧｍｂＨ）から購入し、さらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣグレード溶媒または無水溶媒（最大０．０１％の含水量、アルゴン雰囲気下でモレキュラーシーブ上に保存）をすべての反応に使用した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、すべての実験をモニタリングした。ＵＶ（λ＝２５４および／または３６６ｎｍ）による、および／もしくはリンモリブデン酸塩（ＰＭＡ）を使用した着色による検出、ならびに／または過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）染色とそれに続く熱処理を用いて、プレコーティングシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４，０．２５ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）において、ＴＬＣを実施した。示されている溶出液を用いて、シリカゲル６０（０．０３５〜０．０７０ｍｍ、メッシュ６０Å，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）において、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。示されている溶出液を用いて、プレコーティングシリカ層プレート（ＳＩＬ  Ｇ−１００  ＵＶ２５４，１．００ｍｍ，Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）において、分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）を実施した。使用前に、一般的なクロマトグラフィー用溶媒［ｎ−ヘキサン（Ｈｅｘ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）およびメタノール（ＭｅＯＨ）］を蒸留した。
【０１４１】
１．２）ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉ  ３６０（３６０ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ（５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＣｒｙｏＰｒｏｂｅプラットフォームを備える）において、１Ｈおよびプロトンデカップリング１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを２９８Ｋで記録した。明確な溶媒シグナル［重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．２６ｐｐｍおよびδＣ＝７７．１６ｐｐｍ；重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δＨ＝２．５０ｐｐｍ］に対して、百万分率（ｐｐｍ）のデルタ（δ）単位で、ケミカルシフトを記録する。シグナルの割り当てのために、以下の略語を使用した：ｓ−一重項、ｄ−二重項、ｔ−三重項、ｑ−四重項、ｍ−多重項。カップリング定数Ｊは、ヘルツ［Ｈｚ］で示されている。ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００  ＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）と接続したＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−ＦＴ  Ｕｌｔｒａ（ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ）において、ＥＳＩまたはＡＰＣＩモードで、ＨＲ−ＭＳスペクトルを記録した。
【０１４２】
１．３）細胞培養
細胞培養培地および補充物（supplement）は、Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅおよびＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（ＰＡＡ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ高グルコース、４．５ｇ／Ｌ）中で、Ａ５４９細胞およびＨｅｌａ細胞を培養した。１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）および４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（ＰＡＡ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ高グルコース）中で、ＮＩＨ／３Ｔ３細胞を培養した。１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（ＰＡＡ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＨｅｐＧ２細胞を培養した。５％ＣＯ２の加湿３７℃インキュベーターにおいて、すべての細胞を維持した。トリプシン−ＥＤＴＡで細胞をはがした。
【０１４３】
１．４）細菌株および培地
市販の株は、以下の供給業者から入手した：Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｐａｓｔｅｕｒ，Ｆｒａｎｃｅ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ｍｕ  ５０、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ＥＧＤ−ｅ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＡ（ＵＳＡ  ３００  ＦＰＲ３７５７）、（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ  ｍｃ２１５５、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒｖ）、（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  １６８）、ＤＳＭＺ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ＤＳＭ−３０００７、Ｅｎｅｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  ＤＳＭ−２０４７７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＤＳＭ−１９８８２、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ｓｕｂｓｐ．Ｃｌｏａｃａｅ  ＤＳＭ−３００５４、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ  ＤＳＭ−３００５３）。臨床Ｓ．ａｕｒｅｕｓ分離株（ＢＫ９５３９５、ＢＫ９７２９６、ＩＳ０５０６７８、ＩＳ０５０６１１、ＶＡ４１７３５０、ＶＡ４１８８７９、ＶＡ４０２９２３、ＶＡ４１２３５０、ＶＡ４０９０４４、ＶＡ４０２５２５）は、ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ  ＭｕｅｎｃｈｅｎのＰｒｏｆ．Ｍａｒｋｕｓ  Ｇｅｒｈａｒｄからの寄贈であった。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＣＦＴ０７３は、Ｄｒ．Ｇｕｉｓｅｐｐｅ  Ｍａｇｉｓｔｒｏ（Ｋｌｉｎｉｋｕｍ  ｄ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ  Ｍｕｅｎｃｈｅｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｋｌｉｎｉｋ）からの寄贈であった。
【０１４４】
細菌成長培地：ＬＢ培地（１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．５％酵母抽出物、ｐＨ７．５）、Ｂ培地（１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．５％酵母抽出物、０．１％Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５）；ＢＨＢ培地（脳心臓注入物、０．７５％脳注入物、１％心臓注入物（heart  infusion）、１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．２５％Ｎａ２ＨＰＯ４、０．２％グルコース、ｐＨ７．４）；７Ｈ９９培地（４．７ｇ／Ｌ  ７Ｈ９粉末、２ｍＬ／Ｌグリセロール、２．５ｍＬ／Ｌ  ２０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、５ｇ／Ｌ  ＢＳＡ（画分Ｖ）、２ｇ／Ｌデキストロース、８５０ｍｇ／Ｌ  ＮａＣｌ、３ｍｇ／Ｌカタラーゼ）。
【０１４５】
２）化合物
プローブ化合物
Ｎ−（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）−４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピコリンアミド（ＰＫ／Ｘ１７−１−０５８）
【化３４】
2019524644.tif 000035
【０１４６】
４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピコリン酸（２３．１ｍｇ、０．０５１１、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８．２８ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（１１．８ｍｇ、０．０６１３、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１７．８μＬ，１３．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エタン−１−アミン（Li,  Z.  et  al.  Design  and  synthesis  of  minimalist  terminal  alkyne-containing  diazirine  photo-crosslinkers  and  their  incorporation  into  kinase  inhibitors  for  cell-  and  tissue-based  proteome  profiling.  Angew.  Chem.  Int.  Ed.  Engl.  52,  8551−6  (2013)）（７．７１ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液の添加後、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２／３）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０１４７】
収率：６０％（１７．６ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）．
【０１４８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.25  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  8.85  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  8.52  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.13  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.68  −  7.58  (m,  4H),  7.37  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.20  −  7.16  (m,  3H),  3.17  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.83  (t,  J  =  2.7  Hz,  1H),  2.00  (td,  J  =  7.4,  2.7  Hz,  2H),  1.63  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.59  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H)。
【０１４９】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  166.1,  163.3,  152.5,  152.2,  150.4,  147.8,  139.4,  137.1,  132.1,  126.7  (q,  J  =  30.3  Hz),  123.2,  123.2  (m),  121.6,  122.9  (q,  J  =  273.3  Hz),  120.5,  116.9  (q,  J  =  5.3  Hz),  114.2,  108.7,  83.2,  71.9,  34.1,  32.0,  31.3,  27.3,  12.7（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）。
【０１５０】
Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５７１．１４６７；実測値５７１．１４７２。
【０１５１】
２．２）尿素およびチオ尿素含有化合物の一般的な合成手順
対応する市販のイソシアネートまたはチオイソシアネート（１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。対応するアミン（１．０当量）の添加後、反応混合物を室温に加温し、反応物を室温で２０時間撹拌した。個々のワークアップおよび精製により、所望の尿素またはチオ尿素含有化合物を得た。簡潔に言えば、溶媒を除去し、続いて、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃまたはＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；ワークアップＡ）、または水（１０倍過剰）の添加によってＤＭＦから沈殿させ、遠心分離（１７０００ｇ、１０分間）によって生成物を収集した（ワークアップＢ）。
【０１５２】
実施例１
メチル３−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ベンゾエート（ＰＫ／Ｘ１７−１−０５２）
【化３５】
2019524644.tif 000036
【０１５３】
収率：９１％（１．４０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）．
【０１５４】
1H  NMR  (250  MHz,  CDCl3):  δ  [ppm]  =  7.78  −  7.72  (m,  1H),  7.69  (br  s,  1H),  7.60  −  7.55  (m,  2H),  7.45  (br  s,  1H),  7.41  −  7.27  (m,  3H),  7.20  −  7.09  (m,  3H),  6.92  −  6.84  (m,  2H),  3.89  (s,  3H)。
【０１５５】
13C  NMR  (63  MHz,  CDCl3):  δ  [ppm]  =  167.1,  157.6,  153.9,  153.6,  137.2,  133.1,  132.1,  131.9,  130.1,  128.9  (q,  J  =  31.6  Hz),  126.4  (m),  124.6,  124.1,  123.6,  123.4,  122.6  (q,  J  =  273.3  Hz),  120.0,  119.2,119.1  (m),  52.5（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１５６】
Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４６５．０８２４；実測値４６５．０８２５。
【０１５７】
実施例２
１−（４−ベンゾイルフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１４４）
【化３６】
2019524644.tif 000037
【０１５８】
収率：７０％（１２１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）；ワークアップＢ。
【０１５９】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.35  (s,  1H),  9.31  (s,  1H),  8.16  −  8.11  (m,  1H),  7.77  −  7.62  (m,  9H),  7.56  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H).
【０１６０】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  194.5,  152.2,  143.8,  139.0,  137.7,  132.2,  132.1,  131.4,  130.4,  129.3,  128.5,  126.8  (q,  J  =  30.7  Hz),  123.4,  122.8,  122.8  (q,  J  =  273.0  Hz),  117.6,  117.0  (q,  J  =  5.7  Hz)（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１６１】
Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４１９．０７６９；実測値４１９．０７６６。
【０１６２】
実施例３
４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＰＫ／Ｘ１７−１−１４５）
【化３７】
2019524644.tif 000038
【０１６３】
収率：６４％（９８．２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）；ワークアップＢ。
【０１６４】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.25  (s,  1H),  9.10  (s,  1H),  8.31  (q,  J  =  4.2  Hz,  1H),  8.14  −  8.11  (m,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.66  −  7.61  (m,  2H),  7.53  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  2.76  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H).
【０１６５】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  166.1,  152.3,  141.8,  139.2,  132.1,  128.1,  128.0,  126.8  (q,  J  =  30.5  Hz),  123.2,  122.8  (q,  J  =  273.0  Hz),  122.5  (m),  117.6,  116.9  (q,  J  =  5.8  Hz),  26.2（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１６６】
実施例４
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０）
【化３８】
2019524644.tif 000039
【０１６７】
収率：９１％（１４８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）。
【０１６８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.22  (s,  1H),  9.07  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.68  −  7.59  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.12  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H).
【０１６９】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.5,  142.8,  139.2,  137.8,  136.0,  132.0,  131.3  (t,  J  =  252.2  Hz),  126.7  (q,  J  =  30.5  Hz),  123.2,  122.8  (q,  J  =  273.1  Hz),  122.5  (m),  116.9  (q,  J  =  6.0  Hz),  114.2,  110.1,  101.7（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１７０】
Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３９５．０２１６；実測値３９５．０２１１。
【０１７１】
実施例５
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５５）
【化３９】
2019524644.tif 000040
【０１７２】
収率：４０％（５６．６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）；ワークアップＢ。
【０１７３】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.08  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.65  −  7.57  (m,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  6.87  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  3.72  (s,  3H).
【０１７４】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  154.8,  152.6,  139.6,  132.1,  132.0,  126.7  (q,  J  =  30.5  Hz),  122.9.  122.9  (q,  J  =  273.0  Hz),  122.0,  120.6,  116.7  (q,  J  =  5.6  Hz),  114.0,  55.2.
【０１７５】
Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３４５．０６１２；実測値３４５．０６０８。
【０１７６】
分析データは、Zhang,  L.,  Darko,  A.  K.,  Johns,  J.  I.  and  McElwee-White,  L.  (2011),Eur.  J.  Org.  Chem.,  2011:  6261−6268.  doi:  10.1002/ejoc.201100657における文献データと一致している。
【０１７７】
実施例６
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５９）
【化４０】
2019524644.tif 000041
【０１７８】
収率：２６％（３７．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）。
【０１７９】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.11  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.64  −  7.58  (m,  2H),  7.18  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.79  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  5.98  (s,  2H).
【０１８０】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.5,  147.2,  142.4,  139.5,  133.5,  132.0,  126.7  (q,  J  =  30.6  Hz),  123.0,  122.9  (q,  J  =  273.1  Hz),  122.1  (m),  116.7  (m),  111.6,  108.1,  101.4,  100.9（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１８１】
Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３５９．０４０５；実測値３５９．０４０７。
【０１８２】
実施例７
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１６０）
【化４１】
2019524644.tif 000042
【０１８３】
収率：９６％（１４７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）。
【０１８４】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.07  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.65  −  7.57  (m,  2H),  7.21  −  7.17  (m,  1H),  6.91  −  6.85  (m,  2H),  3.74  (s,  3H),  3.71  (s,  3H).
【０１８５】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.5,  148.7,  144.4,  139.5,  132.7,  132.0,  126.7  (q,  J  =  30.5  Hz),  123.0,  122.9  (q,  J  =  273.1  Hz),  122.1  (m),  116.7  (q,  J  =  5.7  Hz),  112.3,  110.7,  104.3,  55.8,  55.4（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１８６】
Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３７５．０７１８；実測値３７５．０７２０。
【０１８７】
実施例８
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１６２）
【化４２】
2019524644.tif 000043
【０１８８】
収率：９８％（１６３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）。
【０１８９】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.10  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.67  −  7.58  (m,  2H),  6.80  (s,  2H),  3.75  (s,  6H),  3.61  (s,  3H).
【０１９０】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.9,  152.4,  139.4,  135.3,  132.8,  132.0,  126.7  (q,  J  =  30.6  Hz),  123.2,  122.9  (q,  J  =  273.1  Hz),  122.3  (m),  116.8  (q,  J  =  5.6  Hz),  96.4,  60.1,  55.7（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１９１】
Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４０５．０８２４；実測値４０５．０８２８。
実施例９
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１６４）
【化４３】
2019524644.tif 000044
【０１９２】
収率：３８％（６２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）。
【０１９３】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.40  (br  s,  1H),  9.04  (br  s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.5,  1.1  Hz,  1H),  7.65  −  7.61  (m,  2H),  7.16  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.11  −  7.07  (m,  1H).
【０１９４】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  151.8,  143.1,  138.9,  133.0,  132.1,  131.0  (t,  J  =  252.5  Hz),  126.8  (q,  J  =  30.8  Hz),  124.5,  123.2,  123.0,  122.8,  122.8  (q,  J  =  273.1  Hz),  116.9  (q,  J  =  5.6  Hz),  116.5,  104.4（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０１９５】
Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３９５．０２１６；実測値３９５．０２１６。
【０１９６】
実施例１０
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ尿素（ＰＫ／Ｘ１７−１−１６６）
【化４４】
2019524644.tif 000045
【０１９７】
収率：７４％（１２８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）。
【０１９８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  10.17  (s,  1H),  10.05  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.7,  2.5  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.14  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H).
【０１９９】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  180.3,  142.5,  140.1,  139.1,  135.3,  131.6,  131.4  (t,  J  =  252.5  Hz),  128.9,  126.1  (q,  J  =  30.8  Hz),  125.5  (m),  122.9  (q,  J  =  5.6  Hz),  122.7  (q,  J  =  273.1  Hz),  120.7,  109.9,  107.8（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０２００】
Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ２ＯｓＳ＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４１０．９９８８；実測値４１０．９９８６。
【０２０１】
実施例１１
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−００２）
【化４５】
2019524644.tif 000046
【０２０２】
収率：２９％（４３．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）。
【０２０３】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.25  (s,  1H),  9.07  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.13  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.87  −  7.79  (m,  3H),  7.68  −  7.61  (m,  2H),  7.50  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  7.48  −  7.44  (m,  1H),  7.39  −  7.35  (m,  1H).
【０２０４】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.5,  139.4,  136.9,  133.7,  132.1,  129.3,  128.5,  127.5,  127.1,  126.8  (q,  J  =  30.6  Hz),  126.4,  124.2,  123.1,  122.9  (q,  J  =  273.0  Hz),  122.4,  119.8,  116.8  (q,  J  =  5.6  Hz),  114.0（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０２０５】
Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３６５．０６６３；実測値３６５．０６６２。
【０２０６】
実施例１２
１−（４−ベンジルフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−００３）
【化４６】
2019524644.tif 000047
【０２０７】
収率：７２％（１２０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）。
【０２０８】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.13  (br  s,  1H),  8.78  (br  s,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.66  −  7.56  (m,  2H),  7.37  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.32  −  7.11  (m,  7H),  3.88  (s,  2H).
【０２０９】
13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.4,  141.6,  139.4,  137.1,  135.2,  132.0,  129.0,  128.6,  128.4,  126.7  (q,  J  =  30.5  Hz),  125.9,  122.9,  122.8  (q,  J  =  273.0  Hz),  122.1  (m),  118.9,  116.6  (q,  J  =  6.0  Hz),  40.5（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０２１０】
Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４０５．０９７６；実測値４０５．０９７５。
【０２１１】
実施例１３
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−エチルフェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−００４）
【化４７】
2019524644.tif 000048
【０２１２】
収率：７８％（１１０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）。
【０２１３】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.11  (br  s,  1H),  8.74  (br  s,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.64  −  7.58  (m,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  2.54  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.15  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０２１４】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.4,  139.5,  137.7,  136.8,  132.0,  128.0,  126.7  (q,  J  =  30.5  Hz),  123.0,  122.9  (q,  J  =  273.0  Hz),  122.1  (m),  118.8,  116.7  (q,  J  =  5.7  Hz),  27.6,  15.8（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０２１５】
Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３４３．０８２０；実測値３４３．０８１９。
【０２１６】
実施例１４
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−０１７）
【化４８】
2019524644.tif 000049
【０２１７】
収率：６０％（８４．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）。
【０２１８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  8.91  (br  s,  1H),  8.78  (br  s,  1H),  7.65  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.43  (br  s,  1H),  7.32  −  7.29  (m,  3H),  7.08  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  2.29  (s,  3H).
【０２１９】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.5,  142.8,  138.4,  137.5,  136.4,  135.6,  131.3  (t,  J  =  252.1  Hz),  129.0,  125.9,  120.7,  117.5,  113.7,  110.1,  101.3,  19.9（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０２２０】
Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３４１．０４９９；実測値３４１．０４９８。
【０２２１】
実施例１５
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−０１８）
【化４９】
2019524644.tif 000050
【０２２２】
収率：８５％（１４９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）。
【０２２３】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.09  (br  s,  1H),  9.00  (br  s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.51  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.12  (dd,  J  =  8.7,  2.2  Hz,  1H).
【０２２４】
13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.5,  142.8,  140.4,  137.7,  136.2,  131.3,  129.9,  129.5  (q,  J  =  31.4  Hz),  124.2  (q,  J  =  272.5  Hz),  122.0,  118.3  (q,  J  =  3.9  Hz),  114.3  (q,  J  =  4.1  Hz),  114.0,  110.0,  101.6（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）
【０２２５】
Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３６１．０６０６；実測値３６１．０６０５。
【０２２６】
実施例１６
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−フェニル尿素（ＰＫ／Ｘ１７−３−００４）
【化５０】
2019524644.tif 000051
【０２２７】
収率：１３％（４４．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）；Ａ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２／１）。
【０２２８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.15  (br  s,  1H),  8.83  (br  s,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.66  −  7.59  (m,  2H),  7.46  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.29  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H).
【０２２９】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.4,  139.4,  139.2,  132.0,  128.8,  126.7  (q,  J  =  30.5  Hz),  123.0,  122.9  (q,  J  =  273.1  Hz),  122.3,  122.2  (m),  118.6,  116.7  (q,  J  =  5.5  Hz)（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）。
【０２３０】
Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３１５．０５０７；実測値３１５．０５０７。
【０２３１】
実施例１７
ブチル４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゾエート（ＰＫ／Ｘ１７−３−００５）
【化５１】
2019524644.tif 000052
【０２３２】
収率：９３％（２００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）；ワークアップＢ。
【０２３３】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.30  −  9.23  (m,  2H),  8.11  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.68  −  7.58  (m,  4H),  4.24  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.72  −  1.64  (m,  2H),  1.46  −  1.37  (m,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０２３４】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  165.4,  152.1,  143.9,  139.0,  132.1,  130.4,  126.8  (q,  J  =  30.8  Hz),  123.3,  123.2,  122.8  (q,  J  =  273.0  Hz),  122.7  (m),  117.7,  117.0  (q,  J  =  5.5  Hz),  64.0,  30.3,  18.8,  13.7（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）。
【０２３５】
Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４１５．１０３１；実測値４１５．１０３２。
【０２３６】
実施例１８
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−３−００６）
【化５２】
2019524644.tif 000053
【０２３７】
収率：９２％（２０３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）；ワークアップＢ。
【０２３８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.13  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.66  −  7.59  (m,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.36  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.02  −  6.94  (m,  4H).
【０２３９】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  157.5,  152.5,  151.1,  139.4,  135.1,  132.0,  130.0,  126.7  (q,  J  =  30.5  Hz),  123.0,  122.9,  122.9  (q,  J  =  273.0  Hz),  122.2  (m),  120.5,  119.7,  117.7,  116.7  (q,  J  =  5.7  Hz)（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）。
【０２４０】
Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４０７．０７６９；実測値４０７．０７７０。
【０２４１】
実施例１９
１，１’−（１，３−フェニレン）ビス（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−３−００３）
【化５３】
2019524644.tif 000054
【０２４２】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（３３９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ｍ−フェニレンジアミン（７５．０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の添加後、反応混合物を室温に加温し、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、続いて、水（１０倍過剰）の添加によってＤＭＦから沈殿させ、遠心分離（１７０００ｇ、１０分間）によって生成物を収集した。
【０２４３】
収率：５０％（１９２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）。
【０２４４】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  9.08  (s,  2H),  8.92  (s,  2H),  8.14  (s,  2H),  7.74  (t,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  1.4  Hz,  4H),  7.22  −  7.17  (m,  1H),  7.09  (dd,  J  =  7.9,  2.0  Hz,  2H)。
【０２４５】
Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４Ｏ２＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５５１．０４７１；実測値５５１．０４８６。
【０２４６】
参考例１
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フェニル尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−０１１）
【化５４】
2019524644.tif 000055
【０２４７】
収率：１７％（３８．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）。
【０２４８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  8.88  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.46  −  7.43  (m,  2H),  7.32  −  7.26  (m,  3H),  7.08  (dd,  J  =  8.7,  2.2  Hz,  1H),  7.00  −  6.95  (m,  1H)。
【０２４９】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.6,  142.8,  139.5,  137.4,  136.6,  131.3  (t,  J  =  252.2  Hz),  128.8,  122.1,  118.4,  113.5,  110.1,  101.2（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）。
【０２５０】
Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値２９３．０７３２；実測値２９３．０７３２。
【０２５１】
参考例２
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−０１３）
【化５５】
2019524644.tif 000056
【０２５２】
収率：６３％（１３１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）。
【０２５３】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  8.83  (s,  1H),  8.61  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.34  −  7.28  (m,  3H),  7.10  −  7.04  (m,  3H),  2.24  (s,  3H)。
【０２５４】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  152.6,  142.8,  137.4,  136.9,  136.7,  131.3  (t,  J  =  252.2  Hz),  130.9,  129.2,  118.5,  113.4,  110.1,  101.1,  20.4（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）。
【０２５５】
Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３０７．０８８９；実測値３０７．０８８７。
【０２５６】
参考例３
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メシチル尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−０１４）
【化５６】
2019524644.tif 000057
【０２５７】
収率：３９％（７４．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）。
【０２５８】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  8.93  (br  s,  1H),  7.68  (br  s,  1H),  7.65  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.08  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  6.88  (s,  2H),  2.22  (s,  3H),  2.14  (s,  6H).
【０２５９】
Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３３５．１２０２；実測値３３５．１２０１。
【０２６０】
参考例４
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−オクチル尿素（ＰＫ／Ｘ１７−４−０２０）
【化５７】
2019524644.tif 000058
【０２６１】
収率：３１％（５９．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）。
【０２６２】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  8.62  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.96  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  6.17  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.05  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.45  −  1.37  (m,  2H),  1.26  (br  s,  10H),  0.84  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H)。
【０２６３】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  155.1,  142.8,  137.6,  136.8,  131.3  (t,  J  =  252.1  Hz),  112.6,  109.9,  100.4,  39.1,  31.3,  29.7,  28.8,  28.8,  26.4,  22.1,  14.0（観察された複雑性は、Ｃ−Ｆ分裂によるものである）。
【０２６４】
Ｃ１６Ｈ２３Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３２９．１６７１；実測値３２９．１６７１。
【０２６５】
参考例５
Ｎ−メチル−４−（４−（３−フェニルウレイド）フェノキシ）ピコリンアミド（ＰＫ／Ｘ１７−２−０１１）
【化５８】
2019524644.tif 000059
【０２６６】
収率：６３％（９３．９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）；ワークアップＡ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／２）。
【０２６７】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  8.81  (s,  1H),  8.76  (q,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.50  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.31  −  7.26  (m,  2H),  7.18  −  7.13  (m,  3H),  7.00  −  6.96  (m,  1H),  2.78  (d,  J  =  4.9  Hz,  3H)。
【０２６８】
13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6):  δ  [ppm]  =  166.0,  163.8,  152.6,  152.4,  150.4,  147.4,  139.6,  137.6,  128.8,  121.9,  121.5,  119.9,  118.3,  114.0,  108.6,  26.0。
【０２６９】
Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３＋のＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３６３．４１５２；実測値３６３．１４５０。
【０２７０】
３）生物学的および薬理学的試験
３．１）細胞毒性アッセイ（ＭＴＴ）
９６ウェルプレートにおいて、ＭＴＴアッセイを実施した。細胞４０００個／ウェルでＡ５４９、ＨｅＬａおよびＨｅｐＧ２細胞を播種したのに対して、細胞２０００個／ウェルでＮＩＨ／３Ｔ３細胞を播種した。２４時間かけて３０〜４０％コンフルエンスまで、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で成長させた。培地を除去し、様々な濃度の各化合物および最終濃度０．１％のＤＭＳＯを含有する１００μＬ／ウェルの培地を三連の細胞に添加し、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２０μＬのチアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド（ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を細胞に添加し、完全な消費が観察されるまで、３７℃および５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。培地の除去後、得られたホルマザンを２００μＬのＤＭＳＯに溶解した。ＴＥＣＡＮ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００  Ｐｒｏによって、光学密度を５７０ｎｍ（５６２ｎｍ）で測定し、６３０ｎｍ（６２０ｎｍ）におけるバックグラウンドを差し引いた。
【０２７１】
様々な細胞株におけるＭＴＴ試験の結果（図４）は、有効性研究のための治療域を提供する抗菌ＭＩＣと比較して高い濃度におけるＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（実施例化合物４）の毒性を明らかにしている。
【０２７２】
３．２）血漿安定性アッセイ
ＬＣ−ＭＳベースの方法によって、インビトロ安定性を試験した。マウス血漿は、ｂｉｏｗｅｓｔ（マウス血漿ｗ／リチウムヘパリン、滅菌ろ過Ｓ２１６２−０１０）から購入し、リン酸カリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）との１：１希釈物として使用した。化合物ストックからのＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、１％であった。陽性対照として５０μＭの濃度でＡＶ１（公知の低い血漿安定性を有するβ−ラクトン）を使用した。１０μＭの目的化合物（ＡＶ１の場合には５０μＭ）を２５０μＬの希釈マウス血漿に３７℃で添加することによって、血漿中の化合物安定性試験を開始した。化合物を添加した直後に、ボルテックスによって反応混合物を短時間混合し、２５μＬの第１のサンプルを回収した（０分時点）。３０μＬの予冷アセトニトリルを添加することによって、全サンプルを直ぐにクエンチした。６００ｒｐｍで穏やかに振盪しながら、反応混合物を３７℃でインキュベートした。特定の時点（５、１０、２０、３０、６０、１２０、２４０、３６０分）において、全試験化合物についてさらなるサンプル（２５μＬ）を採取し、記載されているようにクエンチし、−２０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳによる分析では、すべてのサンプルを室温に加温し、１７０００ｇで５分間遠心分離した。改変ナイロン遠心フィルタ（０．４５μＭ）で上清をろ過し、ＬＳ−ＭＳガラスバイアルに移した。ＡＰＣＩイオン源を備えるＬＣＱ−Ｆｌｅｅｔイオントラップ質量分析計と、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｃ１８カラム（５μＭ  ４．６×１００ｍｍ）を使用したＤｉｏｎｅｘＨＰＬＣシステムとによって、定量的ＬＣ−ＭＳ分析を実施した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｘｃａｌｉｂｕｒソフトウェアによって、データ分析を実施した。直ぐに、単一イオンモニタリング質量検出からのイオンピークを積分した。０分時点におけるピーク面積を１００％に設定し、ｔ＝０分における１００％に対して、経時的なピーク減少を表した。３回の独立した実験において、血漿安定性を決定した。
【０２７３】
ソラフェニブおよびＰＸ／Ｘ１７−１−１５０（実施例化合物４）は、優れた血漿中安定性を数時間示し、これは、臨床研究のための理想的な条件を表わす（図５）。
【０２７４】
３．３）最小阻害濃度（ＭＩＣ）
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、一晩インキュベートした後の可視的な微生物成長を阻害するサンプルの最低濃度を表し、試験したプローブの段階希釈物を用いた９６ウェルプレートベースのアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって得た。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの場合、５μＬの対応する細菌一晩培養物（１：１００）を５ｍｌの新鮮培地に接種し、培養物が０．４〜０．６のＯＤ６００に達するまで、穏やかに振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートした。細菌を新鮮培地で１０５ＣＦＵ／ｍＬの濃度に希釈した。試験したすべての他の細菌種の場合、新鮮培地を１／１００００接種し、試験に直接使用した。希釈細菌培養物（９９μＬ）を様々な濃度のプローブ（ＤＭＳＯ中、１μＬの各ストック）に添加した。全９６ウェルプレート上において、ＤＭＳＯ（１μＬ）および培養培地（９９μＬ）を含有する成長対照と、新鮮培地（１００μＬ）を含有する滅菌対照とを三連で実行した。穏やかに振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃で２４時間インキュベートした後、ウェルの底の濁度および／または細菌ペレットによって通常示される微生物成長について、希釈系列物を分析した。目測で細菌の成長を観察することができなかった希釈系列物の最低濃度を、プローブの最小阻害濃度（ＭＩＣ）として定義した。ＭＩＣ値は、各濃度について少なくとも三連（triplicate）の実施を伴う、３回の独立した実験によって決定した。
【０２７５】
インビトロ試験において、実施例化合物４の抗菌活性を実証した。基準としてソラフェニブを試験した。様々な細菌株に対して、両化合物を試験した。ＬＢ培地：１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．５％酵母抽出物、ｐＨ７．５；Ｂ培地：１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．５％酵母抽出物、０．１％Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５；ＢＨＢ培地：０．７５％脳注入物、１％心臓注入物、１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．２５％Ｎａ２ＨＰＯ４、０．２％グルコース、ｐＨ７．４。
【０２７６】
【表１−１】
2019524644.tif 000060
【表１−２】
2019524644.tif 000061
【表１−３】
2019524644.tif 000062
【０２７７】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイによってＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５に対して本発明の化合物を試験したインビトロ試験において、該化合物の抗菌活性を実証した。上記のようにアッセイを行った。
【０２７８】
【表２−１】
2019524644.tif 000063
【表２−２】
2019524644.tif 000064
【０２７９】
３．４）耐性発生アッセイ
連続継代による耐性発生では、陽性対照としてソラフェニブ、実施例化合物４（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０）またはオフロキサシンを含有し、成長／陰性対照としてＤＭＳＯまたは０．１Ｍ  ＮａＯＨを含有する１ｍＬのＭＨＢ培地で指数関数的成長中のＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５を１：１００希釈した。２００ｒｐｍで振盪しながら細菌を３７℃でインキュベートし、異なる濃度（０．２５×ＭＩＣ、０．５×ＭＩＣ、１×ＭＩＣ、２×ＭＩＣ、４×ＭＩＣ）のソラフェニブ、実施例化合物４（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０）またはオフロキサシンの存在下において２４時間間隔で継代した。成長を可能にした２番目に高い濃度からの培養物（ＯＤ６００≧３）を、異なる濃度の各抗菌物質（０．２５×ＭＩＣ、０．５×ＭＩＣ、１×ＭＩＣ、２×ＭＩＣ、４×ＭＩＣ）を含有する新鮮培地へと１：１００希釈して入れた。ＭＩＣレベルのシフトが観察された場合、次の継代に応じて各抗菌物質の濃度を調整した。この連続継代を２７日間反復した。
【０２８０】
阻害レベル以下の実施例化合物４（ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０）の存在下で２７日間連続継代したＳ．ａｕｒｅｕｓは耐性発生を示さなかったのに対して、ソラフェニブの存在下で連続継代したＳ．ａｕｒｅｕｓでは、同じ時間枠内で耐性発現が生じた（図６）。細菌は、最初の５日以内にソラフェニブに対するより低い感受性の最初の兆候を示したが、最小阻害濃度は、最初の１０日以内に４０倍増加した。さらに、予備結果は、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（実施例化合物４）が、ソラフェニブに対する耐性を発生させたＳ．ａｕｒｅｕｓに対して依然として活性であることを示している。
【０２８１】
３．５）Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５における、光プローブＸ１７ＰＰ１（ｐＡＢＰＰ、プローブ化合物）を用いた活性ベースのタンパク質プロファイリング
ゲルフリーの親和性ベースのタンパク質プロファイリング（ＡｆＢＰＰ）プラットフォーム（Ｅｖａｎｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００６，１０６（８），３２７９−３３０１）を利用して、Ｓ．ａｕｒｅｕｓにおけるソラフェニブおよび構造関連化合物のタンパク質標的を同定した。末端アルキンハンドルを有するソラフェニブの光反応性誘導体（ＰＫ／Ｘ１７−１−０５８（プローブ化合物））をインビボでＳ．ａｕｒｅｕｓ細胞と共にインキュベートした。放射線照射後、細胞を溶解し、クリック化学を介してビオチン含有リンカーで末端アルキンを改変した。このようにしてビオチン分子に不可逆的に結合させたタンパク質をアビジンビーズ（これは、親和性ベースの相互作用を介してビオチンに結合する）上で富化した。トリプシン消化後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってサンプルを測定し、ＭａｘＱｕａｎｔおよびＰｅｒｓｅｕｓを使用して分析した。本発明者らは、必須セリンプロテアーゼであるＩ型シグナルペプチダーゼ（ＳｐｓＢ）を、この化合物クラスの可能なタンパク質標的として同定した（図３）。ソラフェニブおよび関連化合物の分子標的としてのＳｐｓＢを生化学的に検証するために、さらなるインビトロ実験を行う。
【０２８２】
一晩培養では、５０μＬのクライオストック（１：１００）を５ｍＬのＢ培地（１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．５％酵母抽出物、０．１％Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５）に接種し、３７℃（２００ｒｐｍ）で１４時間振盪することによってインキュベートした。一晩培養物を１００ｍＬのＢ培地へと１：１０希釈した。７時間成長させた後、ＯＤ６００＝２０相当の培養物を６０００×ｇおよび４℃で１０分間かけて回収し、ＰＢＳで洗浄した。細胞を０．５ｍＬのＰＢＳに再懸濁した。競合実験では、ＤＭＳＯ中の０．５ｍＭソラフェニブと共に、または対照としてＤＭＳＯ（最終濃度１％）のみと共にサンプルを２５℃および７００ｒｐｍで４５分間インキュベートした。プレインキュベーション後、ＤＭＳＯ中の５０μＭ光プローブＸ１７ＰＰ１または対照としてＤＭＳＯ（最終濃度２％）を添加し、２５℃および７００ｒｐｍでさらに４５分間インキュベートした。化合物処理後、４ｍＬのＰＢＳでサンプルを希釈し、ペトリ皿に移し、氷上で３６０ｎｍのＵＶ光（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＴＬ−Ｄ  ＢＬＢ  ＵＶ）を３０分間照射した。懸濁液をファルコンに移し、６０００×ｇおよび４℃で１０分間遠心分離することによって細菌を回収し、ＰＢＳで洗浄した。
【０２８３】
１×ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｍｉｎｉプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む０．５ｍＬのＰＢＳに、氷上で細胞ペレットを再懸濁し、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓガラス／セラミックキットＳＫ３８  ２．０ｍＬチューブに移した。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）２４ホモジナイザー（Ｂｅｒｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｏｎｔｉｇｎｙ−ｌｅ−Ｂｒｅｔｏｎｎｅｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて、細胞を５５００ｒｐｍで１５秒間溶解した。各ランの後に氷上で２分間冷却して、溶解を６回実施した。３００μＬの溶解物を１．５ｍＬマイクロ遠心チューブに移し、８μｇ／ｍＬリゾスタフィン（Ｓｉｇｍａ）によって３７℃および７００ｒｐｍで２０分間処理した。４℃および２１，０００×ｇで１時間遠心分離することによって、細胞質ゾルから膜を分離した。次いで、再懸濁のために、１０秒間かけて１０％の強度で超音波ロッド（Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｓｏｎｏｐｕｌｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、ＰＢＳで膜画分を２回洗浄した。ビシンコニン酸アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）を使用してタンパク質濃度を決定し、正規化に使用した。
【０２８４】
クリック化学では、６０μＭビオチン−ＰＥＧ３−Ｎ３（ＣＬＫ−ＡＺ１０４Ｐ４−１００，Ｊｅｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｅｎａ，Ｇｅｒｍａｎｙ），１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．１ｍＭ  ＴＢＴＡリガンドおよび１ｍＭ  ＣｕＳＯ４で３００μＬの膜および細胞質ゾル画分を処理した。暗所において、サンプルを室温で１時間インキュベートした。続いて、１．２ｍＬの冷アセトンを使用して、タンパク質を−８０℃で一晩沈殿させた。
【０２８５】
沈殿したタンパク質を１６９００×ｇおよび４℃で１５分間遠心分離し、形成されたタンパク質ペレットを１ｍＬの冷メタノール（−８０℃）で２回洗浄した。超音波処理（超音波ロッドを用いて１０％の強度で１５秒間）によって、再懸濁を達成した。超音波処理（１０％の強度で１５秒間）によって、ペレットを０．５ｍＬのＰＢＳ中０．４％ＳＤＳに室温で再懸濁させた。富化では、１ｍＬのＰＢＳ中０．４％（ｗ／ｖ）ＳＤＳで３回洗浄することによって、５０μＬのアビジン−アガロースビーズ（Ｓｉｇｍａ）を調製した。洗浄したアビジン−アガロースビーズにタンパク質溶液を添加し、連続的に反転させながら２０ｒｐｍおよび室温で１時間インキュベートした。１ｍＬのＰＢＳ中０．４％ＳＤＳでビーズを３回洗浄し、１ｍＬの６Ｍ尿素水溶液で２回洗浄し、１ｍＬのＰＢＳで３回洗浄した。すべての遠心分離ステップを４００ｇ、室温で２分間行った。
【０２８６】
結合したタンパク質を有するビーズを２００μｌの変性緩衝液（２０ｍＭ  ｐＨ７．５  ＨＥＰＥＳ緩衝液中、７Ｍ尿素、２Ｍチオ尿素）に再懸濁した。ビーズ上で５ｍＭ  ＴＣＥＰによってタンパク質を３７℃および１２００ｒｐｍで１時間還元した。続いて、暗所において、１０ｍＭヨードアセトアミドを用いて、アルキル化を２５℃および１２００ｒｐｍで３０分間実施した。１０ｍＭジチオスレイトールを室温で３０分間添加することによって、アルキル化をクエンチした。消化では、１μＬのＬｙｓＣ（０．５μｇ／μＬ）（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）を各サンプルに添加し、室温および１２００ｒｐｍで２時間インキュベートした。その後、５０ｍＭ  ＴＥＡＢでサンプルを１：４希釈し、１．５μＬのトリプシン（０．５μｇ／μＬ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｇｒａｄｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）によって３７℃で一晩消化した。最終濃度０．５％（最終ｐＨ２〜３）までギ酸（ＦＡ）を添加することによって、反応を停止させた。ペプチドを脱塩し、５０ｍｇ  ＳｅｐＰａｋ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して、カラム上で安定同位体ジメチル標識（Boersema  P.J.  et  al.,  Nat  protoc  2009,  4  (4),  484  −  94）によって標識した。このために、１ｍＬのアセトニトリル、１ｍＬの溶出緩衝液（８０％ＡＣＮ、０．５％ＦＡ）および３×１ｍＬの０．５％ＦＡ水溶液でＳｅｐＰａｋ  Ｃ１８カラムを平衡化した。続いて、重力流によってサンプルをロードし、５×１ｍＬの０．５％ＦＡ水溶液で洗浄し、５ｍＬの各ジメチル標識溶液で標識した。以下の溶液を使用した：３０ｍＭ  ＮａＢＨ３ＣＮ、０．２％ＣＨ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、３５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５（軽（Ｌ））、３０ｍＭ  ＮａＢＨ３ＣＮ、０．２％ＣＤ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、３５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５  ５（軽（Ｍ））および３０ｍＭ  ＮａＢＨＤ３ＣＮ、０．２％１３ＣＤ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、３５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５  ５（重（Ｈ））。技術的反復では、標識を変更した。５００μＬの溶出緩衝液で標識ペプチドを溶出させ、定量のために混合し、真空遠心分離機を使用して凍結乾燥した。
【０２８７】
質量分析前に、サンプルを０．５％ＦＡに溶解し、０．４５μｍ遠心フィルタユニット（ＶＷＲ）を使用してろ過した。Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）に接続されたＡｃｃｌａｉｍ  Ｃ１８  ＰｅｐＭａｐ１００  ７５μｍ  ＩＤ×２ｃｍトラップおよびＡｃｃｌａｉｍ  Ｃ１８  ＰｅｐＭａｐ  ＲＳＬＣ，７５μＭ  ＩＤ×１５ｃｍ分離カラムを備えるＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００  ｎａｎｏ  ＨＰＬＣシステム（Ｄｉｏｎｅｘ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、サンプルを分析した。ペプチドをトラップにロードし、０．１％ギ酸で１０分間洗浄し、次いで、分析カラムに移し、３％から２５％までのアセトニトリル（Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎ）の０．１％ギ酸および５％ジメチルスルホキシドの１２０分間の勾配（２００ｎＬ／分の流速）を使用して分離した。３秒最高速度データ依存モードでＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎを操作した。３００〜１７００ｍ／ｚのスキャン範囲で、１２００００の分解能および４ｅ５のイオンターゲットにおいて、オービトラップでフルスキャン取得を実施した。６０秒間にわたるモノアイソトピック前駆体選択および動的排除が可能であった。フラグメンテーションのために、２〜７の電荷状態および５ｅ３を超える強度を有する前駆体を選択した。１．６ｍ／ｚのウインドウを使用して四重極で単離を実施した。「すべての利用可能な並列化可能時間（parallelizable  time）でイオンの注入」を可能にして、２５０の最大注入時間にわたって１ｅ２のターゲットに対して、前駆体を収集した（「ユニバーサル」法、Eliuk  et  al,  Thermo  Scientific  Poster  Note  PN40914）。高エネルギー衝突解離（ＨＣＤ）を使用してフラグメントを生成し、イオントラップ内において迅速なスキャン速度で検出した。フルオランテンカチオン（ＥＡＳＹ−ＥＴＤ／ＩＣソース）のイオンシグナルを使用して、内部較正を実施した。
【０２８８】
以下のパラメータを使用して、検索エンジンとしてＡｎｄｒｏｍｅｄａを有するＭａｘＱｕａｎｔ  １．５．１．２ソフトウェアを使用して、ペプチドおよびタンパク質の同定を実施した：固定としてシステインのカルバミドメチル化、およびメチオニンの酸化、ならびに動的修飾としてＮ末端のアセチル化、タンパク質分解酵素としてトリプシン／Ｐ、前駆体質量許容差については４．５ｐｐｍ（メインサーチｐｐｍ）、およびフラグメント質量許容差については０．５Ｄａ（ＩＴＭＳ  ＭＳ／ＭＳ許容差）。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５（分類群識別子：９３０６１、２０１４年８月５日にダウンロード）について、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースに対して検索を実施した。以下の設定でジメチル標識を使用して、定量を実施した：軽：ＤｉｍｅｔｈＬｙｓ０、ＤｉｍｅｔｈＮｔｅｒ０；中：ＤｉｍｅｔｈＬｙｓ４、ＤｉｍｅｔｈＮｔｅｒ４および重：ＤｉｍｅｔｈＬｙｓ８、ＤｉｍｅｔｈＮｔｅｒ８（最大４個の標識アミノ酸）。定量のために、可変修飾を含めた。「Ｉ＝Ｌ」、「再定量」および「ラン間のマッチ」（デフォルト設定）オプションを使用した。少なくとも２個のユニークなペプチドを用いて同定を行い、ユニークなペプチドのみを用いて定量を行った。
【０２８９】
Ｐｅｒｓｅｕｓ  １．５．１．６による統計では、３回の技術的反復からなる３つの生物学的反復をそれぞれ分析した。片方だけに同定された推定混入物質、逆ヒット（reverse  hit）およびタンパク質を除いた。ジメチル標識比をｌｏｇ２（ｘ）変換し、技術的反復（technical  replicates）内において少なくとも２つの有効値を含有するようにフィルタリングした。比をｚスコア正規化し、技術的反復の平均値を計算した。３つの生物学的反復に対する両側１サンプルｔ検定によって、Ｐ値を得た。
【０２９０】
３．６  膜画分を用いたＳｐｓＢ  ＦＲＥＴ
定常期にしたがって細胞を成長させ、回収し（１２．０００×ｇ、１０分間、４℃）、リゾスタフィンで消化し（最終濃度：２０Ｕ／ｍＬ、３７℃、１時間）、超音波処理した（３０秒間、２０％、Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｓｏｎｏｐｌｕｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。遠心分離によってインタクトな細胞および残屑を除去し（１２．０００×ｇ、１０分間、４°）、膜を収集した（３９．０００×ｇ、７５分間、４℃）。膜を２ｍＬの冷５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５に再懸濁し、ＢＣＡ（Ｒｏｔｉ（登録商標）−Ｑｕａｎｔ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ，Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）アッセイによってタンパク質濃度を決定した。
【０２９１】
ＦＲＥＴ（フェルスター共鳴エネルギー移動）アッセイでは、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５中の０．１ｍｇ／ｍＬ膜を使用し、１μＬの化合物（ＤＭＳＯ中）および１０μＭ  ＳＰａｓｅ  Ｉ  ＦＲＥＴ基質（ＳｃｅＤペプチドの配列）：ＤＡＢＣＹＬ−ＡＧＨＤＡＨＡＳＥＴ−ＥＤＡＮＳ（タンパク質ＡＧＨＤＡＨＡＳＥＴは配列番号１を有する、ＤＡＢＣＹＬ：４−（４−ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸；ＥＤＡＮＳ：５−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ナフタレンスルホン酸、Ａｎａｓｐｅｃ  Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）と共にインキュベートした。励起波長として３４０ｎｍおよび発光波長として５１０ｎｍを使用して蛍光トップ読み取りモードでＴＥＣＡＮプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００Ｐｒｏ，Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．，Ｚｕｅｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において、蛍光ターンオーバーを３７℃で決定した。
【０２９２】
ソラフェニブおよびＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の添加は、ＳｐｓＢペプチダーゼ活性を増加させたが（図７Ａ〜Ｃ）、これは、酵素に対する結合が基質ターンオーバーを刺激することを実証している。
【０２９３】
３．７）ソラフェニブによる処理後のＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５セクレトームの分析
以下のプロトコールは、Ｓｃｈａｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒらの刊行物（Ｓｃｈａｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｎｉｅｓｓｅｎ，Ｓ．；Ｓｈａｏ，Ｃ．；Ｆｏｗｌｅｒ  Ｂ．Ｊ．；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，Ｆ．Ｅ．；Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ  ２０１２，１９４（１０），２６７７−２６８６）に基づくものである。一晩培養では、５０μＬのクライオストック（１：１００）を５０ｍＬのＢ培地（１％ペプトン、０．５％ＮａＣｌ、０．５％酵母抽出物、０．１％Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５）に接種し、３７℃（２００ｒｐｍ）で１６時間振盪することによってインキュベートした。一晩培養物を生物学的反復当たり４０ｍＬのＢ培地へと０．１のＯＤ６００に希釈して入れた。３７℃で５時間成長させた後、ＯＤ６００を測定し、３０００×ｇおよび４℃で１５分間遠心分離することによって細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄した。細胞を新鮮Ｂ培地に再懸濁して、約１．５×１０９ＣＦＵ／ｍＬの細胞密度にした。５０ｍＬチューブ中で、０．５×ＭＩＣのＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（０．１５μＭ）またはソラフェニブ（１．５μＭ）または対照としてＤＭＳＯと共に１０ｍＬの細胞を３７℃（２００ｒｐｍ）で１．５時間インキュベートした。処理後、ＯＤ６００を測定し、細胞数決定のために段階希釈物をプレーティングした。３０００×ｇで１５分間および６０００×ｇで５分間遠心分離することによって、細胞をペレット化した。上清を収集し、ろ過した（０．２２μＭフィルタ）。続いて、２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）トリクロロ酢酸を使用してタンパク質を沈殿させ、４℃で一晩インキュベートした。９０００×ｇで遠心分離することによってタンパク質を回収し、９０％アセトンで２回洗浄した。タンパク質ペレットを空気乾燥し、５０ｍＭトリスｐＨ８．０中の８Ｍ尿素に溶解した。ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）を使用して、タンパク質濃度を測定した。０．５×ＭＩＣでは、細胞数の変化を観察することができなかったので、（ＢＣＡアッセイによって決定した）タンパク質濃度にしたがって、タンパク質濃度を正規化した。
【０２９４】
１０ｍＭ  ＴＣＥＰによってタンパク質を３７℃および１２００ｒｐｍで１時間還元した。続いて、暗所において、１２．５ｍＭヨードアセトアミドを用いて、アルキル化を２５℃および１２００ｒｐｍで３０分間実施した。１２．５ｍＭジチオスレイトールを室温で３０分間添加することによって、アルキル化をクエンチした。消化では、２μＬのＬｙｓＣ（０．５μｇ／μＬ）を各サンプルに添加し、室温および７００ｒｐｍで２時間インキュベートした。その後、５０ｍＭ  ＴＥＡＢでサンプルを１：５希釈し、２μＬのトリプシン（０．５μｇ／μＬ）によって３７℃で一晩消化した。最終濃度０．５％（最終ｐＨ２〜３）までギ酸（ＦＡ）を添加することによって、反応を停止させた。５０ｍｇ  ＳｅｐＰａｋ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して、カラム上でペプチドを脱塩した。このために、１ｍＬのアセトニトリル、１ｍＬの溶出緩衝液（８０％ＡＣＮ、０．５％ＦＡ）および３×１ｍＬの０．５％ＦＡ水溶液でＳｅｐＰａｋ  Ｃ１８カラムを平衡化した。続いて、重力流によってサンプルをロードし、３×１ｍＬの０．５％ＦＡ水溶液で洗浄し、５００μＬの溶出緩衝液で溶出させ、真空遠心分離機を使用して凍結乾燥した。
【０２９５】
質量分析前に、サンプルを０．５％ＦＡに溶解し、０．４５μｍ遠心フィルタユニット（ＶＷＲ）を使用してろ過した。Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）に接続されたＡｃｃｌａｉｍ  Ｃ１８  ＰｅｐＭａｐ１００  ７５μｍ  ＩＤ×２ｃｍトラップおよびＡｃｃｌａｉｍ  Ｃ１８  ＰｅｐＭａｐ  ＲＳＬＣ，７５μＭ  ＩＤ×１５ｃｍ分離カラムを備えるＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００  ｎａｎｏ  ＨＰＬＣシステム（Ｄｉｏｎｅｘ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、サンプルを分析した。ペプチドをトラップにロードし、０．１％ギ酸で１０分間洗浄し、次いで、分析カラムに移し、３％から２５％までのアセトニトリル（Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎ）の０．１％ギ酸溶液の１２０分間の勾配（２００ｎＬ／分の流速）を使用して分離した。３秒最高速度データ依存モードでＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎを操作した。３００〜１７００ｍ／ｚのスキャン範囲で、１２００００の分解能および４ｅ５のイオンターゲットにおいて、オービトラップでフルスキャン取得を実施した。６０秒間にわたるモノアイソトピック前駆体選択および動的排除が可能であった。フラグメンテーションのために、２〜７の電荷状態および５ｅ３を超える強度を有する前駆体を選択した。１．６ｍ／ｚのウインドウを使用して四重極で単離を実施した。「すべての利用可能な並列化可能時間でイオンの注入」を可能にして、２５０の最大注入時間にわたって１ｅ２のターゲットに対して、前駆体を収集した（「ユニバーサル」法、Ｅｌｉｕｋら、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏｔｅ  ＰＮ４０９１４）。高エネルギー衝突解離（ＨＣＤ）を使用してフラグメントを生成し、イオントラップ内において迅速なスキャン速度で検出した。フルオランテンカチオン（ＥＡＳＹ−ＥＴＤ／ＩＣソース）のイオンシグナルを使用して、内部較正を実施した。
【０２９６】
以下のパラメータを使用して、検索エンジンとしてＡｎｄｒｏｍｅｄａを有するＭａｘＱｕａｎｔ  １．５．１．２ソフトウェアを使用して、ペプチドおよびタンパク質の同定を実施した：固定としてシステインのカルバミドメチル化、およびメチオニンの酸化、ならびに動的修飾としてＮ末端のアセチル化、タンパク質分解酵素としてトリプシン／Ｐ、前駆体質量許容差については４．５ｐｐｍ（メインサーチｐｐｍ）、およびフラグメント質量許容差については０．５Ｄａ（ＩＴＭＳ  ＭＳ／ＭＳ許容差）。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５（分類群識別子：９３０６１、２０１４年８月５日にダウンロード）について、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースに対して検索を実施した。ＭａｘＱｕａｎｔ’ｓ  ＬＦＱアルゴリズムを使用して、定量を実施した。「Ｉ＝Ｌ」、「再定量」および「ラン間のマッチ」（デフォルト設定）オプションを使用した。少なくとも２個のユニークなペプチドを用いて同定を行い、ユニークなペプチドのみを用いて定量を行った。
【０２９７】
Ｐｅｒｓｅｕｓ  １．５．１．６による統計では、３つの生物学的反復（biological）を分析した。片方だけに同定された推定混入物質、逆ヒットおよびタンパク質を除いた。ＬＦＱ強度をｌｏｇ２（ｘ）変換し、少なくとも１つの有効値を含有するようにフィルタリングした。ＤＭＳＯまたは化合物処理サンプルのいずれかまたは両方の３つの反復すべてにおいて少なくとも２つの「ＭＳ／ＭＳカウント」を含有するように、データをフィルタリングした。タンパク質比（０．５×ＭＩＣのソラフェニブ／ＤＭＳＯおよび８×ＭＩＣのソラフェニブ／ＤＭＳＯ）を計算し、Ｚスコア正規化した。３つの生物学的反復に対する両側１サンプルｔ検定によって、Ｐ値を得た。
【０２９８】
ＦＲＥＴペプチダーゼアッセイの結果（図７）と一致して、０．５×ＭＩＣのＰＫ／Ｘ１７−１−１５０またはソラフェニブと共にインキュベートすると、全細胞においてもタンパク質分泌の刺激が得られた（図８）。セクレトーム（全分泌タンパク質の合計）の分析により、予測ＳｐｓＢ基質である細胞外タンパク質の強い増加が明らかになった。
【０２９９】
３．８）最小バイオフィルム根絶濃度（ＭＢＥＣ）
平底９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＢＤ  ３５１１７２）の各ウェルに、培地で１：１００希釈した２００μＬの一晩細菌培養物を添加する。プレートを３７℃で２４時間インキュベートして、バイオフィルムを確立する。２４時間後、プレートを反転させて穏やかに振盪することによって、ウェルを慎重に空にする。培地および化合物ストック溶液のプレ混合溶液を各ウェルに添加し、プレートを３７℃でインキュベートする。予め確立したバイオフィルムを化合物で処理した１６時間後、各ウェルから培地を除去し、２００μＬのＰＢＳでバイオフィルムを３回洗浄して浮遊細胞を除去し、２００μＬの新鮮培地中でバイオフィルムを３７℃で一晩再成長させる。各ウェルからの１００μＬの上清を新たな９６ウェル平底プレートに移し、プレートリーダー（ＰＯＬＡＲｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａ，ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して、５９５ｎｍのＯＤを測定する。０．１未満の再成長ＯＤをもたらす化合物の濃度は、ＭＢＥＣに対応する。各濃度の化合物ならびに陽性および陰性対照について、６回反復を完了する。
【０３００】
結果は図１０Ａに示されており、それは、２０時間の化合物処理後におけるＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＳＭ４９１０に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の濃度依存性バイオフィルム根絶効果を示している。陰性対照化合物としてＤＭＳＯを使用し、陽性対照化合物としてオキサシリンを使用した。保持されたクリスタルバイオレットのレベルを５９５ｎｍのＯＤで分光光度法により測定した。０．１未満の再成長ＯＤをもたらす化合物の濃度は、ＭＢＥＣに対応する。各濃度の化合物および対照について、６回反復を完了する。ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０は、最も強い効果を示した。
【０３０１】
同様の結果が図１０Ｂに示されており、それは、７０時間の化合物処理後におけるＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＳＭ４９１０に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の濃度依存性バイオフィルム根絶効果を示している。陰性対照化合物としてＤＭＳＯを使用し、陽性対照化合物としてオキサシリンを使用した。保持されたクリスタルバイオレットのレベルを５９５ｎｍのＯＤで分光光度法により測定した。０．１未満の再成長ＯＤをもたらす化合物の濃度は、ＭＢＥＣに対応する。各濃度の化合物および対照について、６回反復を完了する。ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０および組み合わせＯｘ＋ＰＫは、最も強力な効果を示した。
【０３０２】
３．９）動物モデルデータ
図１１Ａは、マウス血流感染モデルにおけるＳ．ａｕｒｅｕｓに対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０の有効性を示す。２０ｍｇ／ｋｇのＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（四角）またはビヒクルのみ（丸）で処置したＳ．ａｕｒｅｕｓ感染マウスの心臓（左）および肝臓（右）における細菌負荷。各記号は、個々のマウスを表す。３回の独立した実験からの収集データ（compilation  data）が示されている。ビヒクルおよびＰＫ／Ｘ１７−１−１５０について、Ｎ＝１４。横線は、平均値を表す。＊＊、ｐ＜０．０１。心臓（左）および肝臓（右）における細菌負荷は両方とも、ビヒクル対照と比較して２ｌｏｇ  ｃｆｕだけ有意に減少した。
【０３０３】
図１１Ｂは、好中球減少マウス大腿部モデルにおけるＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３５９１に対するＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびレボフロキサシンの有効性を示す。細菌接種の３０分後、４時間後および８時間後に、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（２０ｍｇ／ｋｇ）および対応するビヒクルを経口投与したのに対して、細菌接種の２時間後、６時間後および１０時間後に、レボフロキサシン（５ｍｇ／ｋｇ）および対応するビヒクルを腹腔内投与した。ビヒクル（腹腔内）、レボフロキサシン（腹腔内）およびＰＫ／Ｘ１７−１−１５０について、Ｎ＝６；ビヒクル（経口）について、ｎ＝５。データは、平均値±ＳＤとして表されている。＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０処置マウスでは、偽処置マウスと比較して、１−ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇの大腿部での低下が観察された。陽性対照レボフロキサシンを静脈内（ｉ．ｖ．）投与して処置したマウスについて、同じ範囲の低下が決定された。
【０３０４】
３．１０）生残菌細胞を用いて得られたデータ
生残菌細胞の生成および処置は条件に非常に依存し、科学界において一貫性がないので、条件が異なる２回のアッセイを実施して、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０処置から生じる効果を確認した。
【０３０５】
生残菌細胞アッセイＩ。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５細胞を、指数関数的成長中の培養物からＯＤ６００＝０．４〜０．５  １：１０００でトリプティックソイブロス（ＴＳＢ、１７ｇ／Ｌカゼインペプトン、膵臓加水分解物、３ｇ／Ｌソイペプトン（パパイン加水分解物）、２．５ｇ／Ｌリン酸水素二カリウム、５ｇ／Ｌ塩化ナトリウム、２．５ｇ／Ｌグルコース一水和物、ｐＨ７．３±０．２；ＣＡＳＯブロス、Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ）に接種し、３７℃および２００ｒｐｍで正確に１５時間成長させた。細胞を段階希釈し、プレーティングして、任意の処理前に細胞数を決定した。２０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（ＮＣＴＣ８３２５において４０×ＭＩＣ）で培養物を３７℃および２００ｒｐｍで４時間処理することによって、生残菌を調製した。Ｈ２Ｏ処理対照培養物を同様にインキュベートした。ＰＢＳで生残菌（および対照細胞）を３回洗浄し（５０００×ｇ、５分間）、ＰＢＳでＯＤ６００＝４に希釈した。プレーティングおよびＣＦＵ／ｍＬの決定のために、段階希釈物を調製した。１００ｍＬフラスコ中で、８×ＭＩＣ濃度のＰＫ／Ｘ１７−１−１５０（２．４μＭ）およびソラフェニブ（２４μＭ）ならびに陰性対照として５μｇ／ｍＬシプロフロキサシン（２０×ＭＩＣ）を１０ｍＬアリコートの希釈生残菌に１：１０００で添加し、３７℃および２００ｒｐｍで７０時間インキュベートした。示されている時点において、１ｍＬのサンプルから細胞を回収し（１００００×ｇ、３分間）、ＰＢＳで洗浄して化合物を除去し、１または０．１ｍＬのＰＢＳに再懸濁して、段階希釈物を寒天プレート上プレーティングすることによって、ＣＦＵ／ｍＬを決定した。３つの生物学的反復を調製し、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ  ｖ６．０５，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、平均、標準偏差およびｐ値（対応のないパラメトリックｔ検定）を決定した。７０時間後、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびソラフェニブ処理細胞については、ＤＭＳＯ対照と比較して、生存細胞が有意に減少しているのに対して、シプロフロキサシン処理対照については、変化がない。
【０３０６】
生残菌細胞アッセイＩＩ。ＮＣＴＣ８３２５の一晩培養物をトリプティックソイブロス（２５０ｍＬ培養フラスコ中、５０ｍＬ）に１：１０００で接種し、４のＯＤ６００が達成されるまでまたは一晩（ＯＮ）、３７℃および２００ｒｐｍで成長させた。段階希釈物を調製し、プレーティングして、接種材料中の細胞数を決定した。培養物を１ｍＬに等分し、８×ＭＩＣの試験化合物（２．４μＭ  ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０またはＰＫ／Ｘ１７−４−０１１、２４μＭソラフェニブまたはＰＫ／Ｘ１７−２−０１１）と組み合わせて３０μｇ／ｍＬオキサシリン（３０×ＭＩＣ）で処理した。加えて、ＯＤ６００＝４および一晩培養物からの細胞の大部分は既に生残菌であり、オキサシリンによる選択を必要としないので、オキサシリンなしで化合物を試験して、組み合わせ効果を排除した。２０時間（Ａ）または７０時間（Ｂ）の処理後、細胞を回収し、ＰＢＳ（１００００×ｇ、３分間）で２回洗浄し、段階希釈し、生存細胞数の決定のために、寒天プレート上にプレーティングした。
【０３０７】
ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０およびソラフェニブ処理細胞では、ＤＭＳＯ対照と比較して、生存細胞の有意な減少があるのに対して、シプロフロキサシン−処理細胞対照、ＰＫ／Ｘ１７−４−０１１処理対照またはＰＫ／Ｘ１７−２−０１１処理対照では、変化が観察されない。
【０３０８】
３．１１）分子ドッキング
１．）系の調製
系の調製では、ＰＤＢコード４ｗｖｊを有するシグナルペプチダーゼ結晶構造をシミュレーションに使用した。結合ペプチドを除去し、ウォーターボックス中でＡｍｂｅｒ１５（Case,  D.  A.;  J.  T.  B.;  Betz,  R.  M.;  Cerutti,  D.  S.;  Cheatham,  T.  E.  III;  Darden,  T.  A.;  Duke,  R.E.;  Giese,  T.  J.;  Gohlke,  H.;  Goetz,  A.  W.;  Homeyer,  N.;  Izadi,  S.;  Janowski,  P.;  Kaus,  J.;  Kovalenko,  A.;  Lee,  T.S.;  LeGrand,  S.;  Li,  P.;  Luchko,  T.;  Luo,  R.;  Madej,  B.;  Merz,  K.  M.;  Monard,  G.;  Needham,  P.;  Nguyen,  H.;    Nguyen,  H.  T.;  Omelyan,  I.;  Onufriev,  A.;  Roe,  D.  R.;  Roitberg,  A.;  Salomon-Ferrer,  R.;  Simmerling,  C.  L.;  Smith,  W.;  Swails,  J.;  Walker,  R.  C.;  Wang,  J.;  Wolf,  R.  M.;  Wu,  X.;  York  D.  M.;  Kollman,  P.  A.  AMBER  2015.  In  University  of  California,  San  Francisco.:  2015.）プログラムパッケージのｔｌｅａｐモジュールを使用して、タンパク質原子周辺の１２Åバッファー領域を適用することによって（約３０，０００個の原子からなるモデルが得られる）、タンパク質を溶媒和させた。
【０３０９】
２）分子力学シミュレーション
それぞれ溶質、ＰＫ／Ｘ１７−１−１５０および溶媒についてｆｆ０３（Duan,  Y.;  Wu,  C.;  Chowdhury,  S.;  Lee,  M.  C.;  Xiong,  G.;  Zhang,  W.;  Yang,  R.;  Cieplak,  P.;  Luo,  R.;  Lee,  T.  Journal  of  Computational  Chemistry  2003,  24,  1999-2012.）、ＧＡＦＦ（Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ｗｏｌｆ，Ｒ．Ｍ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｐ．Ａ．；Ｃａｓｅ，Ｄ．Ａ．Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．２００４，２５，１１５７−１１７４．）およびＴＩＰ３Ｐ（Jorgensen,  W.  L.;  Chandrasekhar,  J.;  Madura,  J.  D.;  Impey,  R.  W.;  Klein,  M.  L.  The  Journal  of  Chemical  Physics  1983,  79,  926-935.）力場パラメータを使用して、すべてのシミュレーションを実施した。Ａｍｂｅｒ１５のアンテチャンバーパッケージ（Wang,  J.;  Wang,  W.;  Kollman,  P.  A.;  Case,  D.  A.  Journal  of  Molecular  Graphics  and  Modelling  2006,  25,  247-260.）を使用して、プローブについての欠損した結合パラメータを得、Ｇａｕｓｓｉａｎ０９ソフトウェア（Frisch,  M.  J.;  Trucks,  G.  W.;  Schlegel,  H.  B.;  Scuseria,  G.  E.;  Robb,  M.  A.;  Cheeseman,  J.  R.;  Scalmani,  G.;  Barone,  V.;  Mennucci,  B.;  Petersson,  G.  A.;  Nakatsuji,  H.;  Caricato,  M.;  Li,  X.;  Hratchian,  H.  P.;  Izmaylov,  A.  F.;  Bloino,  J.;  Zheng,  G.;  Sonnenberg,  J.  L.;  Hada,  M.;  Ehara,  M.;  Toyota,  K.;  Fukuda,  R.;  Hasegawa,  J.;  Ishida,  M.;  Nakajima,  T.;  Honda,  Y.;  Kitao,  O.;  Nakai,  H.;  Vreven,  T.;  Montgomery  Jr.,  J.  A.;  Peralta,  J.  E.;  Ogliaro,  F.;  Bearpark,  M.  J.;  Heyd,  J.;  Brothers,  E.  N.;  Kudin,  K.  N.;  Staroverov,  V.  N.;  Kobayashi,  R.;  Normand,  J.;  Raghavachari,  K.;  Rendell,  A.  P.;  Burant,  J.  C.;  Iyengar,  S.  S.;  Tomasi,  J.;  Cossi,  M.;  Rega,  N.;  Millam,  N.  J.;  Klene,  M.;  Knox,  J.  E.;  Cross,  J.  B.;  Bakken,  V.;  Adamo,  C.;  Jaramillo,  J.;  Gomperts,  R.;  Stratmann,  R.  E.;  Yazyev,  O.;  Austin,  A.  J.;  Cammi,  R.;  Pomelli,  C.;  Ochterski,  J.  W.;  Martin,  R.  L.;  Morokuma,  K.;  Zakrzewski,  V.  G.;  Voth,  G.  A.;  Salvador,  P.;  Dannenberg,  J.  J.;  Dapprich,  S.;  Daniels,  A.  D.;  Farkas,  Oe.;  Foresman,  J.  B.;  Ortiz,  J.  V.;  Cioslowski,  J.;  Fox,  D.  J.  Gaussian  09,  Gaussian,  Inc.:  Wallingford,  CT,  USA,  2009.）によって、ＲＥＳＰ電荷を計算した。モデルの最小化前に、インハウスのＰｙｔｈｏｎスクリプトを使用して、系の密度を１ｇ／ｃｍ３に調整した。Ａｍｂｅｒ１５のＳＡＮＤＥＲモジュールを使用して、水素および重原子を連続的に最小化した。周期的境界条件を適用した。粒子メッシュＥｗａｌｄ法（Essmann,  U.;  Perera,  L.;  Berkowitz,  M.  L.;  Darden,  T.;  Lee,  H.;  Pedersen,  L.  G.  J.  Chem.  Phys.  1995,  103,  8577-8593.）を使用して、長距離静電相互作用を計算した。１２Åの非結合カットオフおよび１ｆｓの時間ステップを使用した。本発明者らの以前の研究（Marcinowski,  M.;  Rosam,  M.;  Seitz,  C.;  Elferich,  J.;  Behnke,  J.;  Bello,  C.;  Feige,  M.  J.;  Becker,  C.  F.;  Antes,  I.;  Buchner,  J.  J.  Mol.  Biol.  2013,  425,  466-474;  Schneider,  M.;  Rosam,  M.;  Glaser,  M.;  Patronov,  A.;  Shah,  H.;  Back,  K.  C.;  Daake,  M.  A.;  Buchner,  J.;  Antes,  I.  Proteins:  Structure,  Function,  and  Bioinformatics  2016.）において実施したように、段階的な方法を使用して、ＮＶＴアンサンブルにおいて、系を３００Ｋまで加熱した。ＳＨＡＫＥアルゴリズムを使用して、水素が関与するすべての結合を制限した（Ryckaert,  J.-P.;  Ciccotti,  G.;  Berendsen,  H.  J.  Journal  of  Computational  Physics  1977,  23,  327-341.）。ＮＰＴアンサンブルにおいて、それぞれＰＫ／Ｘ１７−１−１５０結合複合体およびアポタン���ク質について、プロダクションランを１５０ナノ秒間および１００ナノ秒間実施した。Ａｍｂｅｒ１５のｐｍｅｍｄモジュールのｃｕｄａ対応グラフィックスプロセシングユニット（ＧＰＵＳ）バージョンを使用した（Goetz,  A.  W.;  Williamson,  M.  J.;  Xu,  D.;  Poole,  D.;  Le  Grand,  S.;  Walker,  R.  C.  Journal  of  Chemical  Theory  and  Computation  2012,  8,  1542-1555;  Salomon-Ferrer,  R.;  Goetz,  A.  W.;  Poole,  D.;  Le  Grand,  S.;  Walker,  R.  C.  Journal  of  Chemical  Theory  and  Computation  2013,  9,  3878-3888.）。
【０３１０】
３．）ドッキングおよび結合自由エネルギー計算
段階的および比較プロトコールにしたがって、プローブの結合部位を見出した。表面ベースの分析を使用し、活性部位までのそれらの距離を分析して、２つの妥当な結合部位を検出した。本発明者らのインハウスモデリングプログラムＤｙｎａＣｅｌｌのＤｙｎａＤｏｃｋアプローチ（Antes,  I.  Proteins:  Structure,  Function,  and  Bioinformatics  2010,  78,  1084-1104.）を使用して、プローブをこれら２つの溝に別個にドッキングした。ドッキングを２段階で実施した；広範なサンプリングおよび選択したポーズの分子力学ベースのエネルギー精密化。上記で紹介されているのと同じシミュレーションスキームを使用して、エネルギー的に最高ランクの５個のポーズ（２つの異なる結合部位に由来する合計１０個のポーズ）を５ナノ秒間までさらにシミュレートした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ−Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｂｏｒｎ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  ａｐｐｒｏａｃｈ（ＭＭＧＢＳＡ）（Srinivasan,  J.;  Cheatham,  T.  E.;  Cieplak,  P.;  Kollman,  P.  A.;  Case,  D.  A.  J.  Am.  Chem.  Soc.  1998,  120,  9401-9409.）を適用して、これら１０個の複合体の結合自由エネルギーを計算した。さらなる分析のために、結合自由エネルギーが最も低いポーズを選択した。ＭＭＧＢＳＡ計算では、各平衡化構造について、３つの異なるプロダクションラン（異なる速度で開始）を実施して、合計２０ナノ秒間のシミュレーション時間を得た（時間ステップ１ｆｓ、合計２２５，０００個の複合体フレーム（complex  frame）（３×７５，０００）。Ａｍｂｅｒ１５（Case,  D.;  Babin,  V.;  Berryman,  J.;  Betz,  R.;  Cai,  Q.;  Cerutti,  D.;  Cheatham  III,  T.;  Darden,  T.;  Duke,  R.;  Gohlke,  H.  Proteins  2006,  65,  712-725.）のＭＭＧＢＳＡ．ｐｙモジュール（Miller  III,  B.  R.;  McGee  Jr,  T.  D.;  Swails,  J.  M.;  Homeyer,  N.;  Gohlke,  H.;  Roitberg,  A.  E.  J.  Chem.  Theory  Comput.  2012,  8,  3314-3321.）を使用して、これらのフレームを合わせ、結合自由エネルギーを計算した。Ｃａｓｅらによって紹介されている改変ＧＢモデル（Onufriev,  A.;  Bashford,  D.;  Case,  D.  A.  The  Journal  of  Physical  Chemistry  B  2000,  104,  3712-3720;  Onufriev,  A.;  Bashford,  D.;  Case,  D.  A.  Proteins:  Structure,  Function,  and  Bioinformatics  2004,  55,  383-394.）を使用して、プローブ半径１．４Åおよび「ｍｂｏｎｄｉ２」半径セットのＧｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｂｏｒｎ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ（ＧＢＳＡ）（Srinivasan,  J.;  Trevathan,  M.  W.;  Beroza,  P.;  Case,  D.  A.  Theoretical  Chemistry  Accounts:  Theory,  Computation,  and  Modeling  (Theoretica  Chimica  Acta)  1999,  101,  426-434.）を用いて、溶媒の寄与をコンピュータで計算した。このような高価なコンピュータ計算は結果を有意に改善しないことが示されているので（Hou,  T.;  Wang,  J.;  Li,  Y.;  Wang,  W.  J.  Chem.  Inf.  Model.  2010,  51,  69-82;  Genheden,  S.  J.  Comput.  Aided  Mol.  Des.  2011,  25,  1085-1093;  Genheden,  S.;  Ryde,  U.  J.  Chem.  Theory  Comput.  2011,  7,  3768-3778.）、結合の自由エネルギーに対するエントロピー寄与を計算スキームに含めなかった。
（項目１）
細菌性疾患の処置において使用するための化合物であって、式Ｉ
【化５９】
2019524644.tif 000065
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化６０】
2019524644.tif 000066
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。
（項目２）
細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化６１】
2019524644.tif 000067
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化６２】
2019524644.tif 000068
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する化合物を含む、医薬組成物。
（項目３）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３が−ＮＲ４
であることを特徴とする、項目１に記載の使用のための化合物または項目２に記載の使用のための医薬組成物。
（項目４）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３２が水素または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂであり；
Ｒ１４が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであることを特徴とする、項目１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目５）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４および−ＯＲ１５、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＯＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ１４が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであり；
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１６が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであることを特徴とする、項目１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目６）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ４が
【化６３】
2019524644.tif 000069
であることを特徴とする、項目１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目７）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
【化６４】
2019524644.tif 000070
が、
【化６５】
2019524644.tif 000071
、好ましくは
【化６６】
2019524644.tif 000072
からなる群より選択され、より好ましくは
【化６７】
2019524644.tif 000073
であり；ならびに
Ｒ１３が水素またはハロゲン、好ましくは水素であることを特徴とする、項目１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目８）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ１がハロゲン、好ましくは塩素であり；
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３、好ましくは−ＣＦ３であることを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目９）
前記細菌性疾患が、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ  およびそれらの臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｒｖａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎａｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅａｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓからなる群より選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされ、好ましくは、該細菌性疾患がグラム陽性菌によって引き起こされる、項目１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目１０）
式ＩＩ
【化６８】
2019524644.tif 000074
（式中、
Ｒ１は、シアノまたはハロゲン、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、より好ましくは−ＣＦ３であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択され、好ましくはＯまたはＳ、より好ましくはＯであり；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素であり；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯである）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。
（項目１１）
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ尿素、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、および
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素
からなる群より選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
医薬において使用するための、項目１０および１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
細菌性疾患の処置において使用するための、項目１０および１１のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、該細菌性疾患が、グラム陽性菌によって、より好ましくはメシチリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ株（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、化合物。
（項目１４）
項目１０および１１のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリアとを含む、キット。
（項目１５）
殺菌剤としての、項目１０および１１のいずれか一項に記載の構造を有する化合物の使用。
【図１】
2019524644.tif 000085
【図２】
2019524644.tif 000086
【図３】
2019524644.tif 000087
【図４】
2019524644.tif 000088
【図５】
2019524644.tif 000089
【図６】
2019524644.tif 000090
【図７】
2019524644.tif 000091
【図８】
2019524644.tif 000092
【図９】
2019524644.tif 000093
【図１０Ａ】
2019524644.tif 000094
【図１０Ｂ】
2019524644.tif 000095
【図１１Ａ】
2019524644.tif 000096
【図１１Ｂ】
2019524644.tif 000097
【図１２Ａ】
2019524644.tif 000098
【図１２Ｂ】
2019524644.tif 000099
【図１３】
2019524644.tif 000100
【配列表】
2019524644000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月29日(2019.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌性疾患の処置において使用するための組成物であって、式Ｉ
【化６９】
2019524644.tif 000101
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化７０】
2019524644.tif 000102
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物を含む、組成物。
【請求項２】
細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化７１】
2019524644.tif 000103
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化７２】
2019524644.tif 000104
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３が−ＮＲ４
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３２が水素または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂであり；
Ｒ１４が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４および−ＯＲ１５、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＯＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ１４が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであり；
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１６が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ４が
【化７３】
2019524644.tif 000105
であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
【化７４】
2019524644.tif 000106
が、
【化７５】
2019524644.tif 000107
、好ましくは
【化７６】
2019524644.tif 000108
からなる群より選択され、より好ましくは
【化７７】
2019524644.tif 000109
であり；ならびに
Ｒ１３が水素またはハロゲン、好ましくは水素であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ１がハロゲン、好ましくは塩素であり；
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３、好ましくは−ＣＦ３であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記細菌性疾患が、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ  およびそれらの臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｒｖａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎａｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅａｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓからなる群より選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされ、好ましくは、該細菌性疾患がグラム陽性菌によって引き起こされる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化７８】
2019524644.tif 000110
（式中、
Ｒ１は、シアノまたはハロゲン、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、より好ましくは−ＣＦ３であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択され、好ましくはＯまたはＳ、より好ましくはＯであり；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素であり；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯである）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。
【請求項１１】
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ尿素、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、および
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬において使用するための、請求項１０または１１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１３】
細菌性疾患の処置において使用するための、請求項１０または１１に記載の化合物を含む組成物であって、好ましくは、該細菌性疾患が、グラム陽性菌によって、より好ましくはメシチリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ株（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、組成物。
【請求項１４】
請求項１０または１１に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリアとを含む、キット。
【請求項１５】
殺菌剤として使用するための、請求項１０または１１に記載の構造を有する化合物を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
上記のような先行技術のＳｐｓＢ阻害剤とは対照的に、本発明の化合物はＳｐｓＢの活性化をもたらし、様々な細菌株に対して、特にＭＲＳＡの臨床分離株に対して優れた抗菌活性を示す。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される：
（項目１）
細菌性疾患の処置において使用するための化合物であって、式Ｉ
【化６９】
2019524644.tif 000111
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化７０】
2019524644.tif 000112
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。
（項目２）
細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化７１】
2019524644.tif 000113
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨＲ４または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、
【化７２】
2019524644.tif 000114
および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、１個またはそれを超える独立して選択されるＲ５１で必要に応じて置換されている５員環、６員環または７員環であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１４は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ３および置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１５および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂからなる群より独立して選択され；
Ｒ５１は、水素、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換または非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）（ＯＲ６１）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｎ（Ｒ６１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ６１、−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６１、−Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ６１、−ＷＣ（＝Ｗ）Ｒ６１および−ＷＣ（＝Ｗ）ＷＲ６１からなる群より選択され；
Ｒ６１は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ６２およびＲ６３は、各場合において、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−ＯＲ６１からなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ６４）から独立して選択され；
Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する化合物を含む、医薬組成物。
（項目３）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３が−ＮＲ４
であることを特徴とする、項目１に記載の使用のための化合物または項目２に記載の使用のための医薬組成物。
（項目４）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３２が水素または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂであり；
Ｒ１４が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであることを特徴とする、項目１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目５）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり；
Ｒ３３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４および−ＯＲ１５、好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＯＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ１４が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであり；
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１６が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであることを特徴とする、項目１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目６）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ４が
【化７３】
2019524644.tif 000115
であることを特徴とする、項目１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目７）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
【化７４】
2019524644.tif 000116
が、
【化７５】
2019524644.tif 000117
、好ましくは
【化７６】
2019524644.tif 000118
からなる群より選択され、より好ましくは
【化７７】
2019524644.tif 000119
であり；ならびに
Ｒ１３が水素またはハロゲン、好ましくは水素であることを特徴とする、項目１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目８）
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物が、
Ｒ１がハロゲン、好ましくは塩素であり；
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３、好ましくは−ＣＦ３であることを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目９）
前記細菌性疾患が、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ  およびそれらの臨床分離株；バンコマイシン中間Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｒｖａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎａｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅａｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓからなる群より選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされ、好ましくは、該細菌性疾患がグラム陽性菌によって引き起こされる、項目１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
（項目１０）
式ＩＩ
【化７８】
2019524644.tif 000120
（式中、
Ｒ１は、シアノまたはハロゲン、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、より好ましくは−ＣＦ３であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択され、好ましくはＯまたはＳ、より好ましくはＯであり；
Ｙ３は、ＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素であり；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯである）；
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。
（項目１１）
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ尿素、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、および
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素
からなる群より選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
医薬において使用するための、項目１０および１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
細菌性疾患の処置において使用するための、項目１０および１１のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、該細菌性疾患が、グラム陽性菌によって、より好ましくはメシチリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ株（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、化合物。
（項目１４）
項目１０および１１のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリアとを含む、キット。
（項目１５）
殺菌剤としての、項目１０および１１のいずれか一項に記載の構造を有する化合物の使用。
【国際調査報告】
2019524644.tif 000121
2019524644.tif 000122
2019524644.tif 000123