(57)【要約】  血液製剤の構成成分の経皮投与のためのスキンケア配合物であって、血液製剤と、経皮担体と、リポソーム基剤とを含み、該血液製剤及び経皮担体の少なくとも一部は、該リポソーム基剤のリポソーム内に含有されている、配合物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液製剤の構成成分の経皮投与のためのスキンケア配合物であって、
血液製剤と、
経皮担体と、
リポソーム基剤と、
を含み、該血液製剤及び経皮担体の少なくとも一部は、該リポソーム基剤のリポソーム内に含有されている、配合物。
【請求項２】
舌下トローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ、バッカルトローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ、及び口腔内崩壊錠からなる群より選択される経鼻投薬形態又は経口投薬形態である、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記血液製剤は、血漿、血清、多血小板血漿、調整済み血漿及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の配合物。
【請求項４】
前記血液製剤は、ヒト血液製剤である、請求項３に記載の配合物。
【請求項５】
前記血液製剤は、新生細胞又はそれらの断片を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項６】
前記血液製剤は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、又は８０％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項７】
前記血液製剤は、増殖因子、サイトカイン、ホルモン、ビタミン、細胞、細胞断片、及びそれらの組合せからなる群より選択される構成成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項８】
前記増殖因子は、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、ＢＭＰ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＰＧＦ、ＧＤＦ−８、ＮＧＦ、Ｅｐｏ、ＴＰＯ、ＴＣＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＫＧＦ、ＶＥＧＦ、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項７に記載の配合物。
【請求項９】
前記サイトカインは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２  ｐ４０／ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＮＦ−β、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＦＮα、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項７に記載の配合物。
【請求項１０】
前記ホルモンは、エピネフリン、メラトニン、トリヨードチロニン、チロキシン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、ガラニン、胃抑制ペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様増殖因子、レプチン、リポトロピン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、血管作用性腸管ペプチド、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項７に記載の配合物。
【請求項１１】
前記構成成分は、約０．１ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約１ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約２００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約３００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約４００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約５００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約６００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約７００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍＬ、約８００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍＬ、約９００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約１７０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約９０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの量で存在する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１２】
前記血液製剤は、凍結乾燥されているか、又はフリーズドライされている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１３】
前記経皮担体は、イソプロピルアルコール、ジプロピレングリコールメチル−エーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジプロピレングリコールモノメチル−エーテル、１−メトキシ−２−プロパノール（ｇｌｙｓｏｌｖ  ＰＭ／Ｉｃｉｎｏｌ  ＰＭ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ｂｕｔｙｌ  ｇｌｙｘｏｌｖ／ｂｕｔｙｌ  ｉｃｉｎｏｌ）、Ｂｕｔｙｌ  ｄｉ−ｇｌｙｓｏｌｖ（ｂｕｔｙｌ−ｉｃｉｎｏｌ）、トランスクトール、プロピレングリコール（ＰＧ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、天然油の組合せ、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、１−オクタノール、エタノール（変性又は無水）、リポソーム組成物、アロエ・ベラ誘導体又はゴマ種子油若しくはその誘導体等の適切な植物油、アクリルポリマー、ゴム系ポリマー、ポリシロキサン系ポリマー、ポリビニルピロリドン系ポリマー、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、レシチン、小胞凝集体、エトソーム、アゾン、エトキシ化ヒマシ油等のヒマシ油誘導体、ホホバ油誘導体、コーン油誘導体、プロピレングリコール、及びエミュー油誘導体からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１４】
前記経皮担体は、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、又は６％、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、１１％（ｗ／ｗ）、１２％（ｗ／ｗ）、１３％（ｗ／ｗ）、１４％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、１６％（ｗ／ｗ）、１７％（ｗ／ｗ）、１８％（ｗ／ｗ）、１９％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２１％（ｗ／ｗ）、２２％（ｗ／ｗ）、２３％（ｗ／ｗ）、２４％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、２６％（ｗ／ｗ）、２７％（ｗ／ｗ）、２８％（ｗ／ｗ）、２９％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、２９％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３１％（ｗ／ｗ）、３２％（ｗ／ｗ）、３３％（ｗ／ｗ）、３４％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、３６％（ｗ／ｗ）、３７％（ｗ／ｗ）、３８％（ｗ／ｗ）、３９％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４１％（ｗ／ｗ）、４２％（ｗ／ｗ）、４３％（ｗ／ｗ）、４４％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、４６％（ｗ／ｗ）、４７％（ｗ／ｗ）、４８％（ｗ／ｗ）、４９％（ｗ／ｗ）、又は５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１５】
前記リポソーム基剤は、親油性構成成分及び水性構成成分を含むエマルジョンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１６】
前記リポソーム基剤は、約６０％ｗｔ／ｗｔ〜８０％ｗｔ／ｗｔの水、グリセリン、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエ・ベラ、酢酸トコフェリル、プルヌス・アミガダルス・アマラ核油、ヴィティス・ヴィニフェラ種子抽出物、トリチクム・ヴルガレ胚芽油、パルミチン酸レチニル、パルミチン酸アスコルビル、Ｐｒｏ−Ｌｉｐｏ  Ｍｕｌｔｉ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、及びヒドロキシメチルグリシンナトリウムの混合物である、請求項１５に記載の配合物。
【請求項１７】
経皮増強剤を更に含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１８】
前記経皮増強剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−２−オレイルエーテル、ポリオキシエチレン−１０−オレイルエーテル、綿実油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン、オレイン酸プロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸グリコール、ラウリン酸グリコール、ミリスチン酸ドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸グリコール、オレイルアルコール、オレアミド、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、サリチル酸、ニコチン酸ベンジル、硫酸ラウリル、ソルビトール、ポリソルベート、リノール酸、トリアセチン、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、及びリノール酸トコフェリルからなる群より選択される、請求項１７に記載の配合物。
【請求項１９】
１％〜８０％（ｖ／ｗ）の前記血液製剤と、
１％〜５０％（ｗ／ｗ）の前記経皮担体と、
最大８０％（ｗ／ｗ）の前記リポソーム基剤と、
を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項２０】
前記血液製剤は、ヒト血漿若しくは血漿溶解物、ヒト血清、ヒトＰＲＰ（多血小板血漿）、又はヒト自己調整済み血清であり、前記経皮担体は、プロピレングリコールである、請求項１８に記載の配合物。
【請求項２１】
皮膚異常の症状又は兆候を処置、防止又は改善する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の配合物を、それらを必要とする対象の皮膚に、該皮膚異常の症状又は兆候を処置、防止又は改善するのに十分な量で投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記配合物は、１日につき少なくとも１回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記皮膚異常は、肌あれ、しわ、小じわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、毛包の劣化、脱毛症、皮膚炎、湿疹、発疹、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、及び手術痕からなる群より選択される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記皮膚異常は、しわ又は小じわであり、前記処置は、処置前のしわ又は小じわの数と比較して、しわ又は小じわの数を、最大５％、１０％、２０％、３０％、４０％又は少なくとも５０％低減する、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年６月３日に出願された米国仮特許出願第６２／３４５，０３６号及び２０１６年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３６９，２４０号の利益を主張し、それらの開示は、明らかに、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本技術は、リポソーム内に含有された血清、血漿又はそれらの構成成分を含むリポソームスキンケア配合物に関する。特に、本技術は、経皮経路による血清又は血漿の構成成分の全身適用のためのリポソームスキンケア配合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの皮膚は、老化、並びに皮膚炎、乾癬、湿疹、掻痒、にきび、発疹、乾燥及び創傷等の皮膚科学的障害、状態又は疾患を含む多数の要因に起因して、劣化を受ける。さらに、風、空調、及びセントラルヒーティング等の環境要因から、又は皮膚の、太陽への曝露によって加速され得る通常の老化プロセスにより、劣化が起きる。特に、老化は、しわの出現、皮膚色素沈着の変動並びに弾力及びきめ細かさ（compactness）の喪失を特徴とする。
【０００４】
皮膚の老化の病態は、コラーゲン合成の減少及びコラーゲン分解の増加を特徴とする。真皮コラーゲンの喪失は、しわの原因となるか、又はしわを促進する。
【０００５】
脱毛症（完全又は部分的な抜け毛）は、男性及び女性の両方を冒すが、加齢に伴って有病率が増加する。抜け毛のプロセスは通常、毛包の小型化（follicular miniaturization）のプロセスを含み、そこで、毛包中の細胞は、劣化し始める。その結果として、毛髪の成長期は短縮され、毛髪は、頭部で通常見られる有色素の硬毛に成熟することができない。徐々に、毛胞は、休止状態へと進み、毛髪の産生が完全に停止する。
【０００６】
多数の化粧品用及び治療用のスキンケア製品が、皮膚の老化、皮膚の状態又は抜け毛の影響を低減するのに局所使用に現在利用可能である。これらの製品は通常、各種化学構成成分、ポリマー、油、酸化防止剤等を含む。
【０００７】
創傷治癒においてコラーゲン産生及び細胞増殖を刺激する生物学的因子は、老化中の皮膚及び抜け毛に利益を提供し得ると考えられており、増殖因子、ペプチド断片、及び他の生物学的に活性な分子を含むかかる因子は、アンチエイジング化粧品及び治療法に組み込まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
老化中の皮膚を処置するための生物学的因子の使用が支持されている一方で、皮膚へのダメージ、しわ及び老化と関連付けられるか、又は環境要因によって引き起こされる他の異常の防止及び処置のための有効な局所配合物のニーズは、依然として満たされていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、血漿又は血清等の血液製剤の１つ以上の構成成分の経皮送達のための配合物を開発した。
【００１０】
第１の態様において、血液製剤の構成成分の経皮投与のためのスキンケア配合物であって、
血液製剤と、
経皮担体と、
リポソーム基剤と、
を含み、該血液製剤及び経皮担体の少なくとも一部は、該リポソーム基剤のリポソーム内に含有されている、配合物が提供される。
【００１１】
スキンケア配合物は、血液製剤の構成成分の経皮送達のための経鼻投薬形態又は経口投薬形態で存在し得る。経口投薬形態は、舌下トローチ、錠剤、ウエハー又はロゼンジから選択され得る。幾つかの実施の形態において、経口投薬形態は、バッカルトローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ、又は口腔内崩壊錠である。
【００１２】
１つの実施の形態において、配合物は、治療上有効な用量の血液製剤の構成成分を含み得る。
【００１３】
配合物は、経皮増強剤を更に含んでもよい。
【００１４】
血液製剤は、血漿、血清、多血小板血漿、調整済み血漿、調整済み血清、及びそれらの組合せから選択され得る。
【００１５】
幾つかの実施の形態において、調整済み血清は、自己調整済み血清である。
【００１６】
血液製剤は、任意の年齢、例えば１８歳〜２５歳、２５歳〜３５歳、３５歳〜４５歳、４５歳〜５５歳、５５歳〜６５歳の対象、又は６５歳以上の対象から得られてもよい。
【００１７】
血液製剤は、胎盤及び／又は臍帯から得られてもよい。
【００１８】
血液製剤は、ヒト血液製剤であってもよい。幾つかの実施の形態において、血液製剤は、多数のヒトからプールされ得るか、又は多数のヒトからプールされた血液から産生され得る。血液製剤は、臍帯、胎盤、又は献血由来であり得る。
【００１９】
幾つかの実施の形態において、血液製剤は、新生細胞の断片を含み得る。新生細胞断片は、間葉系幹細胞、内皮前駆細胞、造血幹細胞、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、及び線維芽細胞から選択され得る。スキンケア配合物は、新生細胞の断片を含む血液製剤を含み得る。
【００２０】
血液製剤は、凍結乾燥されていてもよい。
【００２１】
血清又は血漿の構成成分は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、ビタミン、又は細胞断片であり得る。
【００２２】
増殖因子は、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、ＢＭＰ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＰＧＦ、ＧＤＦ−８、ＮＧＦ、Ｅｐｏ、ＴＰＯ、ＴＣＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＫＧＦ、ＶＥＧＦ、及びそれらの任意の組合せから選択され得る。
【００２３】
サイトカインは、炎症促進性又は抗炎症性であり得る。
【００２４】
炎症促進性サイトカインは、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２  ｐ４０／ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＮＦ−β、ＩＮＦ−γ、又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００２５】
抗炎症性サイトカインは、例えば、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＦＮα、又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００２６】
ケモカインは、エオタキシン、タンパク質１０（ＩＰ−１０）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＩＦＮγ誘導モノカイン、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００２７】
ホルモンは、アミノ酸ホルモン、エイコサノイドホルモン、ペプチドホルモン、及びステロイドホルモンから選択され得る。
【００２８】
アミノ酸ホルモンは、エピネフリン、メラトニン、トリヨードチロニン、及びチロキシンから選択され得る。
【００２９】
エイコサノイドホルモンは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、及びトロンボキサンから選択され得る。
【００３０】
ペプチドホルモンは、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、ガラニン、胃抑制ペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様増殖因子、レプチン、リポトロピン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、及び血管作用性腸管ペプチドから選択され得る。
【００３１】
ステロイドホルモンは、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、及びカルシジオールから選択され得る。リポソーム基剤は、親油性構成成分及び水性構成成分を含むエマルジョンであり得る。リポソーム基剤は、ローション、クリーム、ジェル又はペーストであり得る。適切なリポソーム基剤の例として、ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ  ＡｃｔｉｖｅＭａｘ（商標）、Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ及びＬｉｐｏｄｅｒｍ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ（商標）（PCCA社、テキサス州ヒューストン）が挙げられる。
【００３２】
本明細書中で提供する配合物における使用に適した市販のリポソーム基剤の一例として、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）親油性リポソームクリーム（約６０％ｗｔ／ｗｔ〜８０％ｗｔ／ｗｔの水と、グリセリン、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエ・ベラ（aloe vera）（アロエ・バーバデンシス（aloe barbadensis））、酢酸トコフェリル（酢酸ビタミンＥ）、プルヌス・アミガダルス・アマラ（prunus amygadalus amara）（ビターアーモンド）核油、ヴィティス・ヴィニフェラ（vitis vinifera）（ブドウ）種子抽出物、トリチクム・ヴルガレ（triticum vulgare）（コムギ）胚芽油、パルミチン酸レチニル（パルミチン酸ビタミンＡ）、パルミチン酸アスコルビル（パルミチン酸ビタミンＣ）、Ｐｒｏ−Ｌｉｐｏ  Ｍｕｌｔｉ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、ヒドロキシメチルグリシンナトリウムとの混合物）（PCCA社、テキサス州ヒューストン）が挙げられるが、これに限定されない。
【００３３】
本明細書中に提供するガイダンスに従って配合される場合、ＬＩＰＯＤＥＲＭ（商標）親油性リポソームクリーム中の組成物が特に適切である。例えば、驚くべきことに、分離しない組成物を配合するために、血液製剤を、ＬＩＰＯＤＥＲＭ（商標）等の適切な混合相エマルジョン中に溶解させることが重要であることを、本発明者らは発見した。
【００３４】
経皮担体は、イソプロピルアルコール、ジプロピレングリコールメチル−エーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジプロピレングリコールモノメチル−エーテル、１−メトキシ−２−プロパノール（ｇｌｙｓｏｌｖ  ＰＭ／Ｉｃｉｎｏｌ  ＰＭ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ｂｕｔｙｌ  ｇｌｙｘｏｌｖ／ｂｕｔｙｌ  ｉｃｉｎｏｌ）、Ｂｕｔｙｌ  ｄｉ−ｇｌｙｓｏｌｖ（ｂｕｔｙｌ−ｉｃｉｎｏｌ）、トランスクトール、プロピレングリコール（ＰＧ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、天然油の組合せ、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、１−オクタノール、エタノール（変性又は無水）、リポソーム組成物、アロエ・ベラ誘導体又はゴマ種子油若しくはその誘導体等の適切な植物油、アクリルポリマー、ゴム系ポリマー、ポリシロキサン系ポリマー、ポリビニルピロリドン系ポリマー、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、レシチン、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）（二成分小胞凝集体）、エトソーム、アゾン、エトキシ化ヒマシ油等のヒマシ油誘導体、ホホバ油誘導体、コーン油誘導体、及びエミュー油誘導体から選択され得る。
【００３５】
１つの実施の形態において、投与は、全身投与である。
【００３６】
経皮担体は、約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の量で、配合物中に存在し得る。例えば、経皮担体は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、約３１％（ｗ／ｗ）、約３２％（ｗ／ｗ）、約３３％（ｗ／ｗ）、約３４％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）、約３６％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）、約３８％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）、約４２％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）、約４４％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約４６％（ｗ／ｗ）、約４７％（ｗ／ｗ）、約４８％（ｗ／ｗ）、約４９％（ｗ／ｗ）、又は約５０％（ｗ／ｗ）で配合物中に存在し得る。
【００３７】
経皮増強剤は、約１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）の量で配合物中に存在し得る。例えば、経皮担体は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）で配合物中に存在し得る。
【００３８】
或る実施の形態において、配合物は、
１％〜８０％（ｖ／ｗ）の血液製剤と、
１％〜５０％（ｗ／ｗ）の経皮担体と、
最大８０％（ｗ／ｗ）のリポソーム基剤と、
を含む。
【００３９】
例えば、血液製剤は、約１％〜約８０％（ｗ／ｗ）又は（ｖ／ｗ）の量で、配合物中に存在し得る。例えば、血液製剤は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％の量で配合物中に存在し得る。
【００４０】
経皮担体は、約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の量で、配合物中に存在し得る。例えば、経皮担体は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、約３１％（ｗ／ｗ）、約３２％（ｗ／ｗ）、約３３％（ｗ／ｗ）、約３４％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）、約３６％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）、約３８％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）、約４２％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）、約４４％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約４６％（ｗ／ｗ）、約４７％（ｗ／ｗ）、約４８％（ｗ／ｗ）、約４９％（ｗ／ｗ）、又は約５０％（ｗ／ｗ）で配合物中に存在し得る。
【００４１】
リポソーム基剤は、任意の量で、配合物中に存在し得る。例えば、基剤は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、約３１％（ｗ／ｗ）、約３２％（ｗ／ｗ）、約３３％（ｗ／ｗ）、約３４％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）、約３６％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）、約３８％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）、約４２％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）、約４４％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約４６％（ｗ／ｗ）、約４７％（ｗ／ｗ）、約４８％（ｗ／ｗ）、約４９％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）、約５１％（ｗ／ｗ）、約５２％（ｗ／ｗ）、約５３％（ｗ／ｗ）、約５４％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）、約５６％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）、約５８％（ｗ／ｗ）、約５９％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）、約６１％（ｗ／ｗ）、約６２％（ｗ／ｗ）、約６３％（ｗ／ｗ）、約６４％（ｗ／ｗ）、約６５％（ｗ／ｗ）、約６６％（ｗ／ｗ）、約６７％（ｗ／ｗ）、約６８％（ｗ／ｗ）、約６９％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）、約７１％（ｗ／ｗ）、約７２％（ｗ／ｗ）、約７３％（ｗ／ｗ）、約７４％（ｗ／ｗ）、約７５％（ｗ／ｗ）、約７６％（ｗ／ｗ）、約７７％（ｗ／ｗ）、約７８％（ｗ／ｗ）、約７９％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）の量で配合物中に存在し得る。
【００４２】
或る実施の形態において、血液製剤は、ヒト血漿又は血漿溶解物、ヒト血清、ヒトＰＲＰ（多血小板血漿）、又はヒト自己調整済み血清であり、経皮担体は、プロピレングリコールであり、リポソーム基剤は、ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．である。
【００４３】
第２の態様において、皮膚異常の症状又は兆候を処置、防止又は改善する方法であって、第１の態様の配合物を、それらを必要とする対象の皮膚に、該皮膚異常の症状又は兆候を処置、防止又は改善するのに十分な量で局所投与することを含む、方法が提供される。
【００４４】
配合物は、１日につき少なくとも１回投与され得る。例えば、配合物は、毎日、１日２回、１日３回又は４回以上投与され得る。
【００４５】
配合物の適用は、皮膚異常が回復若しくは防止されるまで、又は皮膚異常の少なくとも１つの症状若しくは兆候が改善されるまで継続され得る。例えば、配合物は、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、又はそれよりも長い期間にわたって適用され得る。
【００４６】
皮膚異常は、肌あれ、しわ、小じわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、毛包の劣化、脱毛症、皮膚炎、湿疹、発疹、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、及び手術痕から選択され得る。
【００４７】
処置は、処置前のしわ又は小じわの数と比較して、しわ又は小じわの数を、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は少なくとも約５０％低減し得る。
【００４８】
本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「を含む（comprise）」という語、又は「を含む（単数形）（comprises）」又は「を含んでいる（comprising）」等の変化形は、記載する要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群の包含を意図するものであり、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群の排除を意図しないと理解されよう。
【００４９】
本明細書中に含まれている文書、行動、材料、デバイス、物品等の任意の論述は、単に本発明に関する状況を提供するためのものである。これらのあらゆる事項は、本明細書の各請求項の優先日より前に存在していたため、従来技術の基礎の一部をなすか、又は本発明に関連する分野における共通の一般知識であったということを認めるものであると解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明者らは、血清又は血漿等の血液製剤の１つ以上の構成成分の経皮送達用の局所適用配合物を開発した。幾つかの実施形態において、構成成分は、経皮経路を介して、全身投与される。
【００５１】
配合物は、３つの構成成分：リポソーム基剤、血液製剤及び経皮担体を含む。
【００５２】
配合物中の血液製剤は、水性及び／又は親油性部分に存在するが、基剤のリポソーム中にも封入される。リポソームは、水性内部区画を取り囲む親油性膜を有する。リポソームの構造は、多層若しくは単層リポソーム又は不定形リポソーム凝集体及び／又はそれらの組合せを含み得る。血液製剤の一部は、リポソームの水性区画中に存在する。
【００５３】
本明細書中に記載する配合物は、肌あれ、しわ、眉間のしわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、毛包の劣化、脱毛症、皮膚炎、湿疹、発疹、乾癬、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、及び手術痕（創傷治癒）等の皮膚異常を防止、低減及び／又は排除するのに有用である。したがって、配合物は、美容整形術、充填剤（ヒアルロン酸）ＢＯＴＯＸ（商標）、シリコーン又は他の製品等の注射可能な美容的処置物の代替物として、又はこれらに加えて使用され得る。
【００５４】
皮膚の老化は、コラーゲン合成の減少及びコラーゲン分解の増加を特徴とする複雑なプロセスである。多数の増殖因子が、コラーゲン産生を刺激する。幾つかの実施形態において、配合物中に使用される血液製剤は、例えば、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦ、ＴＧＦ、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、Ｇ−ＳＣＦ及びＫＧＦ等の成長及び／又は炎症性媒介因子並びにＩ型及びＩＩＩ型コラーゲン、フィブロネクチン、テラシン（terascin）、グリコサミノグリカン、バーシカン、デコリン及び他の分泌される真皮マトリックスタンパク質等の細胞外マトリックスタンパク質を含有し、それらは、皮膚異常を防止又は修復するのに有用であり得る。さらに、コラーゲン合成を促進するＫＴＴＫＳ及びパルミトイルＫＴＴＫＳ、及び皮膚の筋肉により誘発されたしわを阻害する合成ペプチドであるアルギレリン等のペプチドもまた、配合物に添加され得る。
【００５５】
配合物は、下記の一般的な型の成分の１つ以上を含み得る：
皮膚軟化薬：例えば、植物油、鉱油、シアバター、カカオバター、ワセリン、コレステロール、シリコーン又は動物油（エミュー、ミンク及びラノリンを含む）。これらの皮膚軟化薬は、保湿を助長するよう機能を果たすと同時に、皮膚を柔らかく滑らかにすることに寄与する。幾つかの実施形態において、ホホバ、スクアレン及びラノリンは、それらの類似性のために使用され、面しわの発生（毛穴の詰まり）を最小限に抑える。
保湿剤：例えば、ソルビトール、グリコール、グリセリン及びナトリウムＰＣＡ。保湿剤は、水を皮膚に誘引するように作用して、太陽及び脱水による皮膚のダメージを処置／防止するための配合物の適用のための配合物中に含まれることが望ましい。
緩和剤及び抗刺激薬：例えば、ビサボロール、アラントイン、ゴボウ根、アロエ、甘草根、グリチルレチン酸、緑茶及びカモミール抽出物を配合物に添加してもよい。
ビタミン及び酸化防止剤：例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ群（特に、ビタミンＢ３、Ｂ５及びＢ９）、ビタミンＣ及びビタミンＥ。
アルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）及びベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）：これらの化合物は、毛穴をきれいにし、壊死した皮膚を除去するのに有用であり、それにより、より滑らかでよりしっとりとした皮膚を促進すると考えられている。有用なＡＨＡ配合物の例として、グリコール酸及び乳酸、フルーツ又はシトラス酸、及びサトウキビ抽出物が挙げられる。有用なＢＨＡの例は、サリチル酸である。ＡＨＡは、太陽への感度を増し、したがってＡＨＡを含有する配合物はまた、通常物理的及び／又は化学的日焼け止め剤も含む。
酸化防止剤：適切な酸化防止剤として、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、塩酸システイン、１，４−ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ａ−トコフェロール、フェニル−ａ−ナフチルアミン、及びそれらの混合物、並びに、
グルコマンナン又はグアーガム等の多糖。
【００５６】
１つの実施形態において、配合物は、ヒアルロン酸（ＨＡ）又はその塩を含む。ＨＡ又はその塩は、配合物の０．１重量％〜１０重量％の量で存在し得る。例えば、ＨＡ又はその塩は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）で配合物中に存在し得る。
【００５７】
配合物は、皮膚の領域に、例えば、こすること、塗り付けること、又はもみ込むことによって対象に局所適用される。
【００５８】
当業者に一般的に用いられるアッセイを利用して、特定の構成成分の活性を試験してもよく、それにより生物活性の許容されるレベル（例えば、治療上有効な量）が確実に保持される。かかる治療因子の用量は、当業者に既知であり、Physicians' Desk Reference, Medical Economics Data Publishers、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.、Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, McGraw Hill Publ等の医薬概論に見出され得る。
【００５９】
本明細書中に記載する構成成分のいずれかの有効な用量は、当業者に既知の技法を使用して、日常的に決定され得る。「治療上有効な」用量は、皮膚異常の少なくとも１つの兆候又は症状の改善をもたらすのに十分な構成成分の量を指す。
【００６０】
配合物は、約６〜約９のｐＨを有することができ、幾つかの実施形態において、ｐＨは、６．０〜７．０である。他の実施形態において、ｐＨは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４であり得る。
【００６１】
幾つかの実施形態において、配合物は、ＵＶＡ及びＵＶＢ吸収特性を有する。これらの実施形態において、配合物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、若しくはそれ以上、又はそこに含まれる任意の整数若しくはその派生値（derivative）の日焼け防止指数（ＳＰＦ）を有する。配合物は、当該技術分野で既知の任意のＵＶＡ及びＵＶＢ吸収化合物を含んでもよい。例えば、配合物は、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、ホモサレート、オクチノキサート、酸化亜鉛、二酸化チタン又はそれらの任意の組合せを含んでもよい。
【００６２】
配合物は、局所適用され、ハンド又はボディクリーム、ヘアシャンプー、目の下用のクリーム、バスジェル又はソープ、シェービング又はアフターシェービングローションの形態で作製することができる。これらの形態は、当該技術分野で既知の方法と併用して、本明細書中に記載する配合物を使用して作製することができる。
【００６３】
配合物は、血液製剤の少なくとも１つの構成成分の経皮経路を介した全身送達を提供することができる。構成成分は、皮膚を通過して、循環（例えば、血液又はリンパ）に入り、実質的に身体全体にわたって（即ち、全身的に）分布される。したがって、配合物の効果は、投与の部位（例えば、皮膚の一部）で観察可能である一方で、効果はまた、血液製剤の１つ以上の構成成分の全身送達に起因して、投与の部位に対して遠位の部位でも観察可能である。
【００６４】
リポソーム基剤
当該技術分野で既知の任意の適切なリポソーム基剤は、本明細書中に提供する配合物において使用され得る。通常、リポソーム基剤は、親油性構成成分が水性構成成分の一部を含有するリポソームを形成するように乳化される、親油性構成成分及び水性構成成分を含むエマルジョンである。
【００６５】
リポソーム基剤は、あらゆる形態を取り得る。例えば、リポソーム基剤は、ローション、クリーム、ジェル又はペーストであり得る。好ましくは、リポソーム基剤は、ローション又はクリームである。
【００６６】
本明細書中に提供する配合物における使用に適した市販のリポソーム基剤の一例として、ＬＩＰＯＤＥＲＭ（商標）クリーム又はジェル（約６０％ｗｔ／ｗｔ〜８０％ｗｔ／ｗｔの水と、グリセリン、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエ・ベラ（アロエ・バーバデンシス）、酢酸トコフェリル（酢酸ビタミンＥ）、プルヌス・アミガダルス・アマラ（ビターアーモンド）核油、ヴィティス・ヴィニフェラ（ブドウ）種子抽出物、トリチクム・ヴルガレ（コムギ）胚芽油、パルミチン酸レチニル（パルミチン酸ビタミンＡ）、パルミチン酸アスコルビル（パルミチン酸ビタミンＣ）、Ｐｒｏ−Ｌｉｐｏ  Ｍｕｌｔｉ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、ヒドロキシメチルグリシンナトリウムとの混合物）（PCCA社、テキサス州ヒューストン）が挙げられるが、これに限定されない。
【００６７】
他の適切なリポソーム基剤として、ＤＥＭＩ−ＧＥＬ（商標）エマルジョン（これは、大豆レシチン顆粒、パルミチン酸イソプロピルＮＦ、ソルビン酸ＮＦを含有する４％レシチンパルミチン酸イソプロピルの混合物である）が挙げられるが、これに限定されない。
【００６８】
市販のリポソーム基剤、ジェル及び希釈剤の使用は、利便性が高いが、本明細書中に提供する配合物は、任意の適切なエマルジョンを用いて作製され得る。
【００６９】
血液製剤
本明細書中に記載する配合物は、血液製剤を含有する。通常、血液製剤は、血清、血漿又は多血小板血漿（血漿溶解物、自己調整済み血清）である。しかしながら、当該技術分野で既知の任意の血液製剤が、配合物において使用され得る。
【００７０】
血液製剤の供給源は、臍帯血、又は正常分娩若しくは帝王切開分娩の胎盤から回収された血液であり得る。あるいは、又はさらに、血液製剤用の血液の供給源は、血液バンクに提供された血液、又は公共若しくは家族の臍帯血バンクにおいて保管される凍結単位臍帯血由来の血液である。血液製剤用の血液の供給源は、患者自身の血液由来であってもよい。
【００７１】
血液製剤は、多数のドナーからプールされてもよい。例えば、個々のドナー由来の血液は、分類されて、交差適合されて（cross-matched）又はその両方を受け、プールされた試料からの、血液製剤の作製前に、型及び／又は交差適合特性に従ってプールされ得る。血液は、成体ドナーから、又は臍帯若しくは胎盤からプールされ得る。
【００７２】
血液製剤は、新生細胞の断片又は新生細胞由来の産物を含んでもよい。新生細胞という用語は、間葉系幹細胞、前駆細胞、造血幹細胞及び前駆細胞、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、線維芽細胞、並びに胚幹細胞を除く、増殖因子、ホルモン、サイトカイン又は調節因子を産生又は分泌する任意の他の細胞型のいずれか１つ又は（任意の比率での）組合せを指す。新生細胞の断片又はそれらの産物は、血液製剤中に天然で存在してもよく、又は外因性供給源から（例えば、培養細胞から）添加されてもよい。新生細胞は、間葉系幹細胞、内皮前駆細胞、造血幹細胞、単球、マクロファージ、ケラチノサイト及び線維芽細胞からなる群より選択され得る。外因性供給源から添加される場合、新生細胞は、即座に、又はしばらく凍結させた後に使用され得る。新生細胞が供給される実施形態において、新生細胞は、即座に、又はしばらく凍結させた後に使用され得る。
【００７３】
幾つかの実施形態において、血液製剤は、配合物に組み込む前に、凍結乾燥されている（フリーズドライ又は低温乾燥（cryodesiccation）としても既知）。凍結乾燥は、当該技術分野で既知の任意の手段によって達成することができ、通常、前処理、凍結、一次乾燥及び二次乾燥の４工程を含む。前処理工程は、血液製剤の濃縮、安定性増強剤、若しくは保存料の添加又は血液製剤の表面積の増加を含み得る。
【００７４】
第２の工程（凍結）では、乾燥工程中に確実に昇華が起きるように、血液製剤を、その三重点（固体相及び液体相が共存する最低温度）未満に冷却する。幾つかの実施形態において、凍結工程は、報告によれば温度を上昇及び低下させるアニーリングを含む。他の実施形態において、氷晶の形成を回避するために、凍結はできるだけ迅速に行い、血液製剤をその共融点未満に素早く低下させる。通常、凍結温度は、−３０℃〜−８０℃である。
【００７５】
一次乾燥中、圧力を低下させて、氷が昇華するのに十分な熱を血液製剤に供給する。必要な熱の量は、血液製剤の昇華潜熱を考慮して、当業者によって算出され得る。血液製剤に対する圧力は、部分的減圧の印加によって制御される。減圧の印加により、昇華の速度は増加する。一次乾燥期では、血液製剤中の水の約９０％〜９５％が昇華される。
【００７６】
二次乾燥期は、血液製剤から、凍っていない水を除去し、血液製剤の吸着等温式に依存している。温度は、一次乾燥期よりも上昇させて、血液製剤中の水分子と凍結材料との間の物理化学的相互作用を破壊するように、更には０℃を上回ってもよい。幾つかの実施形態において、血液製剤に対する圧力は、水の脱離を容易にするために更に減少される。血液製剤の残留水含有量は、およそ１％〜５％、例えば、０．５％、１％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％又は約５％である。
【００７７】
血液製剤は、約１％〜約８０％（ｗ／ｗ）又は（ｖ／ｗ）の量で、配合物中に存在し得る。例えば、血液製剤は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％の量で配合物中に存在し得る。
【００７８】
血液製剤は、代謝産物、アミノ酸、タンパク質、増殖因子、ホルモン、微量元素、ビタミン及び無機塩類等の１つ以上の構成成分を含有してもよい。
【００７９】
例えば、血液製剤の構成成分は、アセト酢酸塩、アセトン、アセチルコリン、アデノシン三リン酸、コルチコトロピン、アラニン、アルブミン、アルミニウム、アルドステロン、アミノ酸、アルファ−アミノ酪酸、ｄ−アミノレブリン酸、アンモニア態窒素、ｃＡＭＰ、アンドロステンジオン、アンドロステロン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アルファ１−アンチトリプシン、アルギニン、ヒ素、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アスパラギン酸、アスパラギン酸（ＷＢＣ中）、重炭酸塩、胆汁酸、ビリルビン、ビオチン（ビタミンＨ）、ブラジキニン、ブロマイド、カドミウム、カルシフェロール（ビタミンＤ２）、カルシトニン（ＣＴ）、カルシウム、二酸化炭素、カルボキシヘモグロビン（ＨｂＣＯとして）、癌胎児性抗原、ベータ−カロテン、カロテノイド、セファリン、セルロプラスミン、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、コレシストキニン（パンクレオザイミン）、コレステロール、コリン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、クエン酸、シトルリン、凝固因子（フィブリノゲン、プロトロンビン、組織トロンボプラスチン、プロアクセレリン、プロコンベルチン、抗血友病因子、クリスマス因子、スチュアート因子、血漿トロンボプラスチン前駆体（第ＸＩ因子の酵素原形態）、ハーゲマン因子、フィブリン安定化因子、フィブリン分解産物、フレッチャー因子、フィッツジェラルド因子、及びフォンビルブランド因子等）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、コカルボキシラーゼ、補体系（Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ２、Ｃ３、Ｂ因子（Ｃ３プロアクチベーター）、Ｃ４（ｂ１Ｅ−グロブリン）、Ｃ４結合タンパク質、Ｃ５（ｂ１Ｆ−グロブリン）、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びプロパージンを含む）、化合物Ｓ、銅、コルチコステロイド、コルチコステロン、コルチゾール、ｃ−ペプチド、ｃ−反応性タンパク質、クレアチン、クレアチニン、システイン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ硫酸塩、ＤＨＥＡ硫酸塩、１１−デオキシコルチゾール、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジホスホグリセリン酸（リン酸塩）、ＤＮＡ、ドーパミン、酵素、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エピネフリン、エルゴチオネイン、赤血球及びその断片、エリスロポエチン、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、エストロゲン、エストロン（Ｅ１）、脂肪、遊離脂肪酸、脂肪酸、フェリチン、アルファ−１−フェトプロテイン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フルオライド、葉酸塩、葉酸、フルクトース、フルセミド、グルクロニド、ガラクトース、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン、グロブリン、アルファ−１−グロブリン、アルファ−２−グロブリン、ベータグロブリン、ガンマグロブリン、グルカゴン、グルコサミン、グルコース、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、還元型グルタチオン、グリセロール、グリシン、グリコーゲン、糖タンパク質、ｃｇｍｐ、ゴナドトロピン放出ホルモン、グアニジン、ハプトグロビン、ヘモグロビン、ヘキソースリン酸ｐ、ヒスタミン、ヒスチジン、ベータ−ヒドロキシ酪酸、１７−ヒドロキシコルチコステロイド、１７−ヒドロキシプロゲステロン、抗体（免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＧ、免疫グロブリンＭ、及び免疫グロブリンＥを含む）、インジカン、イノシトール、インスリン、インスリン様成長因子、ヨウ素、鉄、イソロイシン、ケトン体、アルファ−ケトン酸、乳酸塩、レシチン、レプチン、ロイシン、白血球及びその断片（好中性顆粒球、好中球、好酸性顆粒球、好酸球、好塩基性顆粒球、好塩基球、リンパ球、単球、及び食細胞を含む）、リパーゼｐ、脂質、リポタンパク質、リチウム、リジン、リゾチーム（ムラミダーゼ）、アルファ２−マクログロブリン、マグネシウム、リンゴ酸、マンガン、メラトニン、メトヘモグロビン、メチオニン、メチルグアニジン、ベータ−２−ミクログロブリン、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、ムコ多糖類、ムコタンパク質、神経成長因子（ＮＧＦ）、ナイアシン、ノルエピネフリン、ヌクレオチド、オルニチン、シュウ酸塩、オキシトシン、膵ポリペプチド、パントテン酸（ビタミンＢ５）、パラ−アミノ安息香酸、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ペントース、フェニルアラニン、リン脂質、ホスファターゼ、リン、フィタン酸、血小板又はその断片、血小板由来成長因子、多糖類、カリウム、プレグネノロン、プロゲステロン、プロインスリン、プロラクチン、プロリン、プロスタグランジン、タンパク質、プロトポルフィリン、前立腺特異抗原、偽性グロブリンＩ、偽性グロブリンｉｉ、プリン、ピリミジンヌクレオチド、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ピルビン酸、ＲＡＮＴＥＳ、レラキシン、レチノール（ビタミンＡ）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ＲＮＡ、セクレチン、セリン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、ケイ素、ナトリウム、ソマトトロピン（成長ホルモン）、スフィンゴミエリン、コハク酸、硫酸塩、硫黄、タウリン、テストステロン、チアミン、チオシアン酸塩、スレオニン、サイログロブリン（Ｔｇ）、甲状腺ホルモン、チロトロピン放出ホルモン、チロキシン（ＦＴ４）、チロキシン結合プレアルブミン、チロキシン結合グロブリン、スズ、アルファ−トコフェロール（ビタミンｅ）、トランスコルチン、トランスフェリン、トリグリセリド、トリヨードチロニン、トリプトファン、チロシン、尿素、尿酸、バリン、血管作動性腸管ペプチド（ｖｉｐ）、バソプレシン、亜鉛、並びにそれらの任意の組合せから選択され得る。
【００８０】
血液製剤の構成成分は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、ビタミン、又は細胞断片であり得る。
【００８１】
増殖因子は、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、ＢＭＰ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＰＧＦ、ＧＤＦ−８、ＮＧＦ、Ｅｐｏ、ＴＰＯ、ＴＣＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＫＧＦ、ＶＥＧＦ、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択され得る。
【００８２】
サイトカインは、炎症促進性又は抗炎症性であり得る。
【００８３】
炎症促進性サイトカインは、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２  ｐ４０／ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＮＦ−β、ＩＮＦ−γ、又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００８４】
抗炎症性サイトカインは、例えば、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＦＮα、又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００８５】
ケモカインは、エオタキシン、タンパク質１０（ＩＰ−１０）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＩＦＮγ誘導モノカイン、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００８６】
サイトカインは、血液製剤から単離され得る。例えば、サイトカイン。
【００８７】
幾つかの実施形態において、サイトカインは、フリーズドライされているか、又は凍結乾燥されている。これらの方法は、当該技術分野で既知であり、酵素及びサイトカインのような血液製剤等の温度感受性製品の機能を保存するのに一般的に使用される。
【００８８】
ホルモンは、アミノ酸ホルモン、エイコサノイドホルモン、ペプチドホルモン、及びステロイドホルモンからなる群より選択され得る。
【００８９】
アミノ酸ホルモンは、エピネフリン、メラトニン、トリヨードチロニン、及びチロキシンからなる群より選択され得る。
【００９０】
エイコサノイドホルモンは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、及びトロンボキサンからなる群より選択され得る。
【００９１】
ペプチドホルモンは、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、ガラニン、胃抑制ペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様増殖因子、レプチン、リポトロピン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、及び血管作用性腸管ペプチドからなる群より選択され得る。
【００９２】
ステロイドホルモンは、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、及びカルシジオールからなる群より選択され得る。
【００９３】
幾つかの実施形態において、各構成成分は、約０．１ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約１ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約２００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約３００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約４００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約５００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約６００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約７００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍＬ、約８００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍＬ、約９００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約１７０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、約９０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの量で存在し得る。
【００９４】
経皮担体及び増強剤
配合物は、血漿又は血清の構成成分の、皮膚の通過を容易にする経皮担体を含む。好ましくは、経皮担体は、血漿又は血清の構成成分の、皮膚を通って、循環への通過を容易にして、その結果、構成成分は、全身投与される。
【００９５】
構成成分の経皮吸収を容易にする任意の適切な経皮担体又は溶媒が使用され得ることが理解されよう。好適な経皮担体の例として、イソプロピルアルコール、ジプロピレングリコールメチル−エーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジプロピレングリコールモノメチル−エーテル、１−メトキシ−２−プロパノール（ｇｌｙｓｏｌｖ  ＰＭ／Ｉｃｉｎｏｌ  ＰＭ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ｂｕｔｙｌ  ｇｌｙｘｏｌｖ／ｂｕｔｙｌ  ｉｃｉｎｏｌ）、Ｂｕｔｙｌ  ｄｉ−ｇｌｙｓｏｌｖ（ｂｕｔｙｌ−ｉｃｉｎｏｌ）、トランスクトール、プロピレングリコール（ＰＧ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、天然油の組合せ、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、１−オクタノール、エタノール（変性又は無水）、リポソーム組成物、アロエ・ベラ誘導体又はゴマ種子油若しくはその誘導体等の適切な植物油、アクリルポリマー、ゴム系ポリマー、ポリシロキサン系ポリマー、ポリビニルピロリドン系ポリマー、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、レシチン、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）（IDEA AG）等の担体が挙げられる。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）は、細胞小胞を模倣して、構成成分を細胞に送達するように設計された人工小胞である。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）の境界膜は、リポソームの境界膜よりも可撓性があり、それが、変形して、直径が平均的な小胞サイズよりもはるかに小さい皮膚等のバリア中の開口部を通過するのを可能にする。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）は、二成分の、殆どの場合で小胞性の凝集体である。凝集体の主な機能的特徴は、その二重層様膜コーティングの極度の可撓性及び透過性である。その基礎は、局所的な膜形状及び組成の相互依存であり、それにより、二重層の自己調節及び自己最適化が行われる。このようにして、二重層は、局所的及び可逆的な二重層構成成分の脱混合（demixing）により応力適応が可能である。
【００９６】
更なる経皮担体として、エトソーム（ethosomes）、アゾン、エトキシ化ヒマシ油等のヒマシ油誘導体、ホホバ油誘導体、コーン油誘導体、エミュー油誘導体、又は任意の他の適切な経皮若しくは経皮的担体又は担体組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
或る実施形態において、経皮担体は、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、又はアルコールである。
【００９８】
経皮担体は通常、約１％（ｗ／ｗ）〜約３５％（ｗ／ｗ）の量で使用される。例えば、増強剤の使用量は、約１％（ｗ／ｗ）、又は約２％（ｗ／ｗ）、又は約３％（ｗ／ｗ）、又は約４％（ｗ／ｗ）、又は約５％（ｗ／ｗ）、又は約６％（ｗ／ｗ）、又は約７％（ｗ／ｗ）、又は約８％（ｗ／ｗ）、又は約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｗ）、又は約１２％（ｗ／ｗ）、又は約１３％（ｗ／ｗ）、又は約１４％（ｗ／ｗ）、又は約１５％（ｗ／ｗ）、又は約１６％（ｗ／ｗ）、又は約１７％（ｗ／ｗ）、又は約１８％（ｗ／ｗ）、又は約１９％（ｗ／ｗ）、又は約２０％（ｗ／ｗ）、又は約２１％（ｗ／ｗ）、又は約２２％（ｗ／ｗ）、又は約２３％（ｗ／ｗ）、又は約２４％（ｗ／ｗ）、又は約２５％（ｗ／ｗ）、又は約２６％（ｗ／ｗ）、又は約２７％（ｗ／ｗ）、又は約２８％（ｗ／ｗ）、又は約２９％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）、又は約２９％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）、又は約３１％（ｗ／ｗ）、又は約３２％（ｗ／ｗ）、又は約３３％（ｗ／ｗ）、又は約３４％（ｗ／ｗ）、又は約３５％（ｗ／ｗ）、又は約３６％（ｗ／ｗ）、又は約３７％（ｗ／ｗ）、又は約３８％（ｗ／ｗ）、又は約３９％（ｗ／ｗ）、又は約４０％（ｗ／ｗ）、又は約４１％（ｗ／ｗ）、又は約４２％（ｗ／ｗ）、又は約４３％（ｗ／ｗ）、又は約４４％（ｗ／ｗ）、又は約４５％（ｗ／ｗ）、又は約４６％（ｗ／ｗ）、又は約４７％（ｗ／ｗ）、又は約４８％（ｗ／ｗ）、又は約４９％（ｗ／ｗ）、又は約５０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【００９９】
或る特定の実施形態において、経皮増強剤が、配合物に組み込まれる。「経皮増強剤」という用語は、本明細書中で使用する場合、血液製剤の構成成分の透過性を増加させて、及び／又はその構成成分の、皮膚を通過する送達を加速するのに使用される物質を指す。増強剤として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、及びベンジルアルコール等の一価アルコール；又はエチレングリコール、ジエチレングリコール、若しくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びトリメチレングリコール等の二価アルコール；又は薬物溶解度を高める、グリセリン、ソルビトール、及びポリエチレングリコール等の多価アルコール；ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−２−オレイルエーテル、及びポリオキシエチレン−１０−オレイルエーテルを含む、脂肪族アルコール（セチル、ラウリル、オレイル、及びステアリル等）のポリエチレングリコールエーテル；綿実油、トウモロコシ油、ベニバナ油、オリーブ油及びヒマシ油、スクアレン、並びにラノリン等の植物、動物及び魚類の油脂；薬物拡散性を高める、オレイン酸プロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸グリコール、ラウリン酸グリコール、ミリスチン酸ドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、及びステアリン酸グリコール等の脂肪酸エステル；オレイルアルコール及びその誘導体等の脂肪酸アルコール；オレアミド及びその誘導体等の脂肪酸アミド；ケラチンの水分保持能に作用する、尿素及びアラントイン等の尿素誘導体；ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド等の極性溶媒；サリチル酸；ニコチン酸ベンジル；又はラウリル硫酸塩、ポリソルベート等のソルビトール及びソルビトール無水物のエステル等のより高分子量の脂肪族界面活性剤が挙げられる。他の好適な増強剤として、オレイン酸及びリノール酸、トリアセチン、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェリルが挙げられる。
【０１００】
他の好適な経皮増強剤として、アルコール、アミノ酸、Ａｚｏｎｅ（商標）、Ａｚｏｎｅ様化合物（いわゆる軟質の透過増強剤）、スルホキシド、精油、脂肪酸及び脂肪酸エステル、マクロ親和性（macrophilic）化合物、リン脂質及びリン脂質誘導体、並びに２−ピロリドン誘導体が挙げられる。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、増強剤は、通常最大約３０％の量で、配合物に組み込まれる。例えば、増強剤の使用量は、約０．０５％（ｗ／ｗ）、又は約０．１％（ｗ／ｗ）、又は約０．５％（ｗ／ｗ）、又は約１％（ｗ／ｗ）、又は約２％（ｗ／ｗ）、又は約３％（ｗ／ｗ）、又は約４％（ｗ／ｗ）、又は約５％（ｗ／ｗ）、又は約６％（ｗ／ｗ）、又は約７％（ｗ／ｗ）、又は約８％（ｗ／ｗ）、又は約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｗ）、又は約１２％（ｗ／ｗ）、又は約１３％（ｗ／ｗ）、又は約１４％（ｗ／ｗ）、又は約１５％（ｗ／ｗ）、又は約１６％（ｗ／ｗ）、又は約１７％（ｗ／ｗ）、又は約１８％（ｗ／ｗ）、又は約１９％（ｗ／ｗ）、又は約２０％（ｗ／ｗ）、又は約２１％（ｗ／ｗ）、又は約２２％（ｗ／ｗ）、又は約２３％（ｗ／ｗ）、又は約２４％（ｗ／ｗ）、又は約２５％（ｗ／ｗ）、又は約２６％（ｗ／ｗ）、又は約２７％（ｗ／ｗ）、又は約２８％（ｗ／ｗ）、又は約２９％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１０２】
配合物の作製
概して、配合物は、構成成分それぞれをリポソーム基剤に添加することと、均質になるまで混合することとによって作製される。例えば、血液製剤及び経皮増強剤、並びに経皮増強剤、外因性細胞抽出物、増殖因子、ホルモン、代謝産物、又はペプチド等の任意の他の任意選択の構成成分。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、血液製剤は、リポソーム基剤への添加前に、例えば蒸発、限外濾過、クロスフロー濾過等によって濃縮されてもよい。他の実施形態において、血液製剤は、例えば、クロマトグラフィー又は例えば塩化アンモニウムを使用した所望の構成成分の沈殿によって分画して、望ましい構成成分を選択及び／又は濃縮してもよい。濃縮プロセスは、配合物の一部をなす血液製剤中のサイトカイン、増殖因子及びケモカイン等の構成成分の濃度の増加をもたらす。濃縮の結果として、血液製剤、したがって配合物は、超生理学的なレベルの構成成分を含む。
【０１０４】
配合物の作製中、リポソームの少なくとも幾つかが、血液製剤及び経皮担体の少なくとも一部を含有するように、血液製剤及び経皮担体の少なくとも一部は、リポソーム基剤のリポソームに組み込まれる。
【０１０５】
配合物が経皮増強剤を含む実施形態において、増強剤の一部もまた、リポソーム内部に存在し得る。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、血液製剤の構成成分の経皮投与のためのスキンケア配合物は、血液製剤及び経皮担体を含み、ここで、スキンケア配合物は、舌下トローチ、錠剤、ウエハー又はロゼンジからなる群より選択される経口投薬形態で存在する。幾つかの実施形態において、投薬形態は、バッカルトローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ又は口腔内崩壊錠である。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、経口投薬形態は、室温で固体である。好ましくは、経口投薬形態は、使用者の口の中の体温で、少なくとも部分的に溶解する。
【０１０８】
経口投薬形態のトローチ（例えば、舌下トローチ）は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して作製することができる。例えば、舌下トローチは、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、分子量１３００ｇ／ｍｏｌ〜１６５０ｇ／ｍｏｌを有する）を、血液製剤とともに、アカシアゴム、クエン酸、ステビア抽出物粉末等の甘味料、及びペパーミント油等の風味料と組み合わせることによって作製され得る。好ましくは、血液製剤は、凍結乾燥されている。例えば、血液製剤は、分類及び／又は交差適合されたドナー由来の凍結乾燥血漿であり得る。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、経口投薬形態は、経皮増強剤を更に含む。
【０１１０】
方法
本明細書中に記載する配合物及び投薬形態を使用して、例えば血液製剤の経皮送達を容易にすることによって、皮膚異常の少なくとも１つの症状又は兆候を、処置、防止又は改善することができる。上記方法は通常、皮膚異常を有する対象の皮膚の少なくとも一部に、皮膚異常の少なくとも１つの症状又は兆候を処置、防止又は改善するのに十分な量で、配合物を局所投与することを含む。幾つかの実施形態において、上記方法は、舌下トローチ、錠剤、ウエハー又はロゼンジから選択される経口投薬形態を使用した血液製剤の構成成分の投与を含む。幾つかの実施形態において、経口投薬形態は、バッカルトローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ又は口腔内崩壊錠である。
【０１１１】
他の実施形態において、配合物は、例えば経鼻塗布器を使用して、鼻粘膜に投与される。
【０１１２】
また、毛髪の質を向上させる方法が提供される。この実施形態において、上記方法は、配合物を、毛髪が薄くなっているか、又は毛髪が存在しない、例えば、頭部上の皮膚の領域に、配合物を局所適用する工程を含む。配合物中の血液製剤は、毛包の劣化の回復を助長し、それにより毛髪の質を向上させるのに有用である構成成分を含有すると考えられる。
【０１１３】
配合物はまた、天然媒体からの抽出物、例えば胎盤抽出物、ワルトン膠質からの抽出物、又は羊水若しくはこれらの組織から抽出される構成成分、又は臍帯血漿、臍帯血清若しくはそれらから得られる構成成分を含み得る。
【０１１４】
配合物は、複数回適用されることが好ましい。例えば、配合物は、毎日、１日２回、１日３回又は４回以上適用され得る。配合物の適用は、皮膚異常が回復若しくは防止されるまで、又は皮膚異常の少なくとも１つの症状若しくは兆候が改善されるまで継続され得る。例えば、配合物は、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、又はそれよりも長い期間にわたって適用され得る。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、配合物の適用は、皮膚異常に対してプラスの効果を提供し、幾つかの場合では、皮膚異常の修復を助長する。配合物の適用は、緩和効果を有し得る。
【０１１６】
配合物の適用はまた、瘢痕形成を防止又は低減し得る。例えば、配合物は、瘢痕形成性タンパク質分解酵素（トリプターゼ及びキマーゼ等）を妨害し得るか、又は白血球エラスターゼの阻害を刺激して、マスト細胞活性を阻止し得る。
【０１１７】
瘢痕形成を低減又は防止するための配合物は、ヒアルロン酸（ＨＡ）又はその塩を更に含有してもよい。
【０１１８】
配合物の適用はまた、皮膚の機能的能力を高め、皮膚における増殖因子の分泌を高め、循環を高めて、皮膚再生、生存能及び／又は弾力を高めることができる。配合物はまた、高浸透圧ストレス及び低浸透圧ストレス、乾燥及び脱水に対して防御することと、組織及び水分喪失を阻害するバリアを供給することと、皮膚の種々の層に徐々に水分補給することと、硬組織を軟化することとによって、皮膚における水分の取り込み及び保湿を向上させ得る。
【０１１９】
配合物の適用は、細胞外マトリックス及び正常な皮膚構造の修復及び再構築、分裂促進活性、プロコラーゲン産生、コラーゲン産生を高め得る。
【０１２０】
皮膚のヤング率は、加齢に伴って、直線的に増加することが知られている。ヤング率（又は弾性率）は、剛性の尺度であり、材料における応力（単位面積当たりの力）と歪み（比例変形）との間の関連性を規定する。具体的には、ヤング率は、応力（圧力）対歪み（これは、無次元である）の比である。したがって、ヤング率は、圧力の単位、即ちパスカル又はＮ／ｍ２又はｋｇ・ｍ−１・ｓ−２を有する。高いヤング率は、材料が弾力のないことを示し、低いヤング率は、材料が弾力のあることを示す。例えば、ゴムは、０．０１ＭＰａ〜０．１ＭＰａのおおよそのヤング率を有し、コンクリートは、３０ＧＰａのおおよそのヤング率を有する。ヒトの皮膚は、０．４２ＭＰａ〜０．８５ＭＰａのヤング率を有する。
【０１２１】
皮膚のヤング率は、光コヒーレンスエラストグラフィー（ＯＣＥ）、機械的伸展及び吸引試験を含む当該技術分野で既知の任意の方法によって測定することができる。
【０１２２】
本明細書中に記載する配合物の適用は、ヤング率の低減をもたらす。例えば、処置の適用は、処置前の皮膚と比較して、最大約５０％のヤング率の低減をもたらし得る。例えば、低減は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は約５０％であり得る。
【０１２３】
配合物の適用はまた、目に見える小じわ及びしわの数を低減する。例えば、目に見える小じわの数は、処置前の皮膚と比較して、少なくとも５０％低減され得る。低減は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は少なくとも約５０％であり得る。同様に、しわの数は、処置前の皮膚と比較して、少なくとも５０％低減され得る。低減は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は少なくとも５０％であり得る。
【０１２４】
皮膚異常
配合物は、皮膚異常の少なくとも１つの症状若しくは兆候を処置、防止又は改善するのに有用である。
【０１２５】
皮膚異常は、瘢痕、美容的皮膚異常、外傷性皮膚異常、慢性異常、非手術的／偶発的外傷に起因する瘢痕、手術的外傷に起因する瘢痕、慢性疾患状態に起因する瘢痕、局所刺激に起因する瘢痕、コラーゲンレベルの低下、エラスチンレベルの低下、真皮／表皮接合部での接着性プラークの枯渇、加齢性の皮膚の劣化によって引き起こされるダメージ、コラーゲン誤整列、瘢痕化、瘢痕形成、皮膚線条、ケロイド、糖尿病性ニューロパシー、硬化してひび割れた皮膚、硬化してひび割れた踵の組織、小じわ、しわ、又は皮膚のたるみであり得る。
【０１２６】
皮膚異常はまた、肌あれ、しわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、皮膚炎、湿疹、発疹、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、手術痕であり得る。
【０１２７】
他の実施形態において、皮膚異常は、毛包の劣化又は脱毛症であり得る。
【０１２８】
キット
１つの実施形態において、本明細書中に記載するような配合物、容器、ラベル、及び配合物を適用する方法を提供する説明書を備えるキットが提供される。説明書は、パンフレット、ＣＤ、又は他のコンピューター可読媒体であり得る。さらに、説明書は、ダウンロード可能な内容を含有し得るウェブサイトに関する情報を提供し得る。
【０１２９】
広範囲に記載されている本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の実施形態で示すように、本発明に対して多数の変更及び／又は修正が為され得ることは当業者に理解されよう。したがって、本発明の実施形態は、全ての態様において、説明的であるとみなされ、限定的であるとはみなされない。
【０１３０】
本発明をより明確に理解し得るように、下記の図面及び実施例を参照して、好ましい実施形態について記載する。
【実施例】
【０１３１】
実施例１−血漿配合物
例示的な血漿配合物
ヒト血漿又は血漿溶解物：                                      １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１３２】
実施例２−血清配合物
例示的な血清配合物
ヒト血清                                                      １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１３３】
実施例３−ＰＲＰ配合物
例示的な血清配合物
ヒトＰＲＰ（多血小板血漿）                                    １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１３４】
実施例４−ＡＣＳ配合物
例示的な血清配合物
ヒト自己調整済み血清                                          １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１３５】
実施例５−製造方法
配合物はそれぞれ、下記の一般的な手順を使用して作製される：
適切な容器中にＬｉｐｏｄｅｒｍ（ジェル又はクリーム）を秤量する。
血液製剤（血清、血漿、ＰＲＰ、ＡＣＳ等）を無菌状態下で、Ｌｉｄｏｄｅｒｍに移す。
ヒアルロン酸、ビタミン、酸化防止剤、経皮担体又は増強剤等の添加物を添加する。
穏やかに攪拌することにより、構成成分を混合する。
容器を密封して、空気をジェルから拡散させる。
適切なタブ型容器又はエアレス容器に充填する。
ｐＨを確認する。
【０１３６】
通常、配合物は、６．０〜７．０のｐＨを有する。
【０１３７】
実施例６−皮膚の若返り
良好な全身健康状態を有し、顔面の目に見える小じわ又は深いしわを有する対象を選択した。皮膚疾患歴を有するか、又は活動的な皮膚疾患を有する対象は排除した。対象には、スキンケア製品の現行のレジメンを停止するよう求めた。化粧品及び日焼け止めは認められた。
【０１３８】
処置レジメン
実施例１の血漿配合物を、朝及び夕方に、顔面の皮膚に６週間適用した。５名の対象の処置群には、配合物の各適用について記録するよう求めた。第２の群には、同じ処置レジメンに従って、リポソーム基剤（ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標））のみを含むプラセボを適用するよう求めた。
【０１３９】
結果
対象は、処置の開始前、及び処置の完了後にもう一度、皮膚の質の視覚的評価によって評価した。ベースラインでの観察と比較して、処置群の対象全てが、きめの著しい向上を有し、皮膚がより引き締まり、より弾力のあるように感じた。また、目に見える小じわ及びしわの数の低減が見られた。比較して、プラセボ群の対象は全て、ベースラインの観察と比較して、皮膚のきめにおいて、又は目に見える小じわ及びしわの数において変化はなかった。
【０１４０】
目に見える小じわの数は、処置前の皮膚と比較して、３０％低減した。同様に、目に見えるしわの数は、処置前の皮膚と比較して、３０％低減した。
【０１４１】
対象は全て、配合物の感触を好み、対象は、研究期間後に、その常用を続けることを示した。
【０１４２】
広範囲に記載されている技術の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の実施形態で示すように、技術に対して多数の変更及び／又は修正が為され得ることは当業者に理解されよう。したがって、本発明の実施形態は、全ての態様において、説明的であるとみなされ、限定的であるとはみなされない。
【国際調査報告】
2019517532.tif 000002
2019517532.tif 000003
2019517532.tif 000004