(57)【要約】  本明細書において、とりわけ、ＣＤ７３に結合し得るヒト化１Ｅ９抗体を提供する。このヒト化抗体は、がんの治療に有用である。さらに、ヒト化１Ｅ９抗体をコードしている核酸及び本明細書において提供するヒト化抗体を用いて細胞増殖を抑止する方法を提供する。
2019503709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むヒト化１Ｅ９抗体であって、
前記ヒト化軽鎖可変領域が：
（ｉ）配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が：
（ｉ）配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３並びに
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものであるヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン又はカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである、
請求項１に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項３】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン及びカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである、
請求項１又は２に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項４】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン又はカバット方式による位置１０４に対応する位置にバリンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニンを含むものである、
請求項１に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン及びカバット方式による位置１０４に対応する位置にバリンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン及びカバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニンを含むものである、
請求項１又は４に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項６】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にセリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニンを含むものである、
請求項１に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項７】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にセリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン及びカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニンを含むものである、
請求項１又は６に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項８】
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２０に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである、請求項１に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項９】
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２０に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである、請求項１又は８に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１０】
前記ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７の配列を含むものである、請求項１、８又は９のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１１】
ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むヒト化１Ｅ９抗体であって、前記ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７の配列を含むものである、ヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１２】
前記抗体がＩｇＧである、請求項１〜１１のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１３】
前記抗体がＩｇＧ１である、請求項１〜１２のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１４】
前記抗体がＩｇＧ４である、請求項１〜１２のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１５】
前記抗体がＦａｂ’断片である、請求項１〜７のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１６】
前記抗体が一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）である、請求項１〜７のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１７】
ＣＤ７３抗原に約０．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである、請求項１〜１６のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１８】
ＣＤ７３抗原に約７．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである、請求項１〜１７のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項１９】
ＣＤ７３抗原に約６．０〜約７．０のｐＨにおいて結合し得るものである、請求項１〜１８のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２０】
ＣＤ７３抗原に約６．３のｐＨにおいて結合し得るものである、請求項１〜１９のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２１】
さらに、カバット方式による位置２９７に対応する位置にグルタミンを含む、請求項１〜１３又は１７〜２０のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２２】
ＣＤ７３抗原に結合している、請求項１〜２１のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２３】
前記ＣＤ７３抗原が細胞の一部を構成しているものである、請求項２２に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２４】
前記細胞がリンパ系細胞である、請求項２３に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２５】
前記細胞がＴ細胞である、請求項２３に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２６】
前記細胞ががん細胞である、請求項２３に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項２７】
請求項１〜２６のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体をコードしている単離された核酸。
【請求項２８】
配列番号：５２又は配列番号：５４を含むものである、請求項２７に記載の単離された核酸。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１〜２６のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１〜２６のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体を被験体に投与し、それにより前記被験体のがんを治療することを含む、がんの治療を必要とする被験体においてがんの治療を行なう方法。
【請求項３１】
ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むヒト化ＩｇＧ１抗体であって、
前記ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものである、
ヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３２】
前記ヒト化軽鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものである、請求項３１に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３３】
前記ヒト化重鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸を含むものである、請求項３１又は３２に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３４】
前記ヒト化軽鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン及びカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものである、請求項３１〜３３のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３５】
前記ヒト化重鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである、請求項３１〜３３のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３６】
さらに、カバット方式による位置２９７に対応する位置にグルタミンを含む、請求項３１〜３５のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３７】
ＣＤ７３抗原に結合している、請求項３１〜３６のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３８】
前記ＣＤ７３抗原が細胞の一部を構成しているものである、請求項３７に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項３９】
前記細胞がＴ細胞である、請求項３８に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項４０】
前記細胞ががん細胞である、請求項３８に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体。
【請求項４１】
請求項３１〜４０のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体をコードしている単離された核酸。
【請求項４２】
治療有効量の請求項３１〜４０のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４３】
治療有効量の請求項３１〜４０のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体を被験体に投与し、それにより前記被験体のがんを治療することを含む、がんの治療を必要とする被験体においてがんの治療を行なう方法。
【請求項４４】
（ｉ）請求項３１〜４０のうちの一項に記載のヒト化ＩｇＧ１抗体と細胞を接触させ、それにより接触状態の細胞を形成すること；及び
（ｉｉ）前記ヒト化ＩｇＧ１抗体を前記接触状態の細胞上のＣＤ７３抗原に結合させ、それにより前記細胞の増殖を抑止すること
を含む、細胞の増殖を抑止する方法。
【請求項４５】
前記細胞がリンパ系細胞である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記リンパ系細胞がＴ細胞である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
約７．５未満のｐＨにおいてＣＤ７３抗原に結合しているヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項４８】
ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むものであって、前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置９に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１０に対応する位置にセリン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置１８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置２０に対応する位置にトレオニン又はカバット方式による位置４２に対応する位置にグルタミンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にバリン若しくはグルタミン酸、カバット方式による位置１７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置２０に対応する位置にメチオニン若しくはバリン、カバット方式による位置２４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置３７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアルギニン若しくはアラニン、カバット方式による位置４１に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４４に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にトレオニン若しくはアルギニン、カバット方式による位置８４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８５に対応する位置にグルタミン酸又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである、
請求項４７に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項４９】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にセリン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にトレオニン及びカバット方式による位置４２に対応する位置にグルタミンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置２０に対応する位置にメチオニン若しくはバリン、カバット方式による位置２４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置３７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアルギニン若しくはアラニン、カバット方式による位置４１に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４４に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にトレオニン若しくはアルギニン、カバット方式による位置８４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８５に対応する位置にグルタミン酸及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである、
請求項４８に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５０】
前記ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置９に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にグリシン及びカバット方式による位置１８に対応する位置にアルギニンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にバリン若しくはグルタミン酸を含むものである、
請求項４８に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５１】
前記ｐＨが約６．０〜約７．０である、請求項４７〜５０のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５２】
前記ｐＨが約６．７である、請求項４７〜５１のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５３】
前記ｐＨが約６．３である、請求項４７〜５１のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５４】
前記ＣＤ７３抗原の触媒活性を阻害するものである、請求項４７〜５３のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５５】
配列番号：３６又は配列番号：３７の配列を含むものであるヒト化軽鎖可変領域を含むものである、請求項４７〜５４のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５６】
配列番号：７の配列を含むものであるヒト化重鎖可変領域を含むものである、請求項４７〜５５のうちの一項に記載のヒト化１Ｅ９抗体。
【請求項５７】
（ｉ）ヒト化１Ｅ９抗体をＣＤ７３抗原と約７．５未満のｐＨにおいて接触させること；及び
（ｉｉ）前記ＣＤ７３抗原に対する前記ヒト化１Ｅ９抗体の結合を検出すること
を含む、ＣＤ７３抗原に結合しているヒト化１Ｅ９抗体の検出方法。
【請求項５８】
前記ｐＨが約６．０〜約７．０である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ｐＨが約６．７である、請求項５７又は５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ｐＨが約６．３である、請求項５７又は５８に記載の方法。
【請求項６１】
工程（ｉｉ）の前記結合の検出がＣＤ７３の触媒活性の阻害の検出を含む、請求項５７〜６０のうちの一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＣＤ７３抗原が細胞の一部を構成しているものである、請求項５７〜６１のうちの一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＣＤ７３抗原が固相支持体に結合されている、請求項５７〜６１のうちの一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ヒト化１Ｅ９抗体が検出可能な部分を含むものである、請求項５７〜６３のうちの一項に記載の方法。
【請求項６５】
マウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２又はマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むヒト化軽鎖可変領域とマウスＣＤＲ  Ｈ１、マウスＣＤＲ  Ｈ２又はマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むヒト化重鎖可変領域とを含む、１Ｅ９抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ７３抗体。
【請求項６６】
ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含む１Ｅ９抗体であって、前記ヒト化軽鎖可変領域が：
（ｉ）配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものであり；
前記ヒト化重鎖可変領域が：
（ｉ）配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３及び
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸を含むものである１Ｅ９抗体と、同じエピトープに結合する抗ＣＤ７３抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月９日に出願された米国特許仮出願第６２／２６５，３５７号、２０１６年２月１日に出願された米国特許仮出願第６２／２８９，６９４号及び２０１６年６月６日に出願された米国特許仮出願第６２／３４６，３２７号に対する優先権を主張するものであり、これらの仮出願は参照によりその全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出した配列表、表又はコンピュータプログラムリスティング付属書類の参照
２０１６年１２月９日にマシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ  Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステムで作成した５０，４４２バイトのファイル４８５１７−５０８００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ＴＸＴに記載された配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型ＣＤ７３抗原は、細胞外アデノシンの生成における律速酵素であると考えられている（Ｓｔａｇｇ  Ｊ，Ｓｍｙｔｈ  ＭＪ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０；２９：５３４６−５８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１０．２９２）。ＣＤ７３は、種々の型のがん細胞上に高レベルで構成的に発現されているのが見られ得る。ＣＤ７３生成型アデノシンが抗腫瘍適応免疫応答を抑制し、それにより腫瘍の成長及び転移が促進されるのだろうと考えられている。当該技術分野において、ＣＤ７３の触媒活性を阻害し、循環腫瘍細胞が遊出してコロニー形成する能力を抑制し、それにより転移を抑止する抗体ベースのＣＤ７３がん療法の必要性が存在している。本発明は、当該技術分野におけるこのような及び他の必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｔａｇｇ  Ｊ，Ｓｍｙｔｈ  ＭＪ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０；２９：５３４６−５８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１０．２９２
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、マウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２又はマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むヒト化軽鎖可変領域及びマウスＣＤＲ  Ｈ１、マウスＣＤＲ  Ｈ２又はマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むヒト化重鎖可変領域を含むヒト化１Ｅ９抗体を提供する。
【０００６】
一態様では、抗体（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体）を提供する。該抗体は軽鎖（例えば、ヒト化軽鎖）可変領域及び重鎖（例えば、ヒト化重鎖）可変領域を含むものである。該軽鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：１に示すＣＤＲ  Ｌ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号：２に示すＣＤＲ  Ｌ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ２）、配列番号：３に示すＣＤＲ  Ｌ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ３）及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものである。該重鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：４に示すＣＤＲ  Ｈ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号：５に示すＣＤＲＨ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ２）、配列番号：６に示すＣＤＲ  Ｈ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ３）及び
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものである。
【０００７】
一態様では、ヒト化１Ｅ９抗体を提供する。該１Ｅ９抗体はヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むものである。該ヒト化軽鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものである。該ヒト化重鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３並びに
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものである。
【０００８】
別の態様では、軽鎖（例えば、ヒト化軽鎖）可変領域及び重鎖（例えば、ヒト化重鎖）可変領域を含む抗体（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体）であって、該重鎖可変領域が配列番号：７の配列を含むものである抗体（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体）を提供する。
【０００９】
別の態様では、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むヒト化１Ｅ９抗体であって、該ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７の配列を含むものであるヒト化１Ｅ９抗体を提供する。
【００１０】
一態様では、本明細書において、軽鎖（例えば、ヒト化軽鎖）可変領域及び重鎖（例えば、ヒト化重鎖）可変領域を含むＩｇＧ１（例えば、ヒト化ＩｇＧ１）抗体であって、該軽鎖可変領域が配列番号：１に示すＣＤＲ  Ｌ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号：２に示すＣＤＲ  Ｌ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ２）、配列番号：３に示すＣＤＲ  Ｌ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ３）を含むものであり、該重鎖可変領域が配列番号：４に示すＣＤＲ  Ｈ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号：５に示すＣＤＲ  Ｈ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ２）、配列番号：６に示すＣＤＲ  Ｈ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ３）を含むものであるＩｇＧ１（例えば、ヒト化ＩｇＧ１）抗体を提供する。
【００１１】
一態様では、本明細書において、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むヒト化ＩｇＧ１抗体であって、該ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであるヒト化ＩｇＧ１抗体を提供する。
【００１２】
一態様では、本明細書において、軽鎖（例えば、ヒト化軽鎖）可変領域及び重鎖（例えば、ヒト化重鎖）可変領域を含むＩｇＧ４（例えば、ヒト化ＩｇＧ４）抗体であって、該軽鎖可変領域が配列番号：１に示すＣＤＲ  Ｌ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号：２に示すＣＤＲ  Ｌ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ２）、配列番号：３に示すＣＤＲ  Ｌ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ３）を含むものであり、該重鎖可変領域が配列番号：４に示すＣＤＲ  Ｈ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号：５に示すＣＤＲ  Ｈ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ２）、配列番号：６に示すＣＤＲ  Ｈ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ３）を含むものであるＩｇＧ４（例えば、ヒト化ＩｇＧ４）抗体を提供する。
【００１３】
一態様では、本明細書において、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むヒト化ＩｇＧ４抗体であって、該ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであるヒト化ＩｇＧ４抗体を提供する。
【００１４】
一態様では、本明細書において提供する１Ｅ９抗体（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体）（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。
【００１５】
一態様では、本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。
【００１６】
別の態様では、本明細書において提供するＩｇＧ１抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ１抗体）（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。
【００１７】
別の態様では、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。
【００１８】
別の態様では、本明細書において提供するＩｇＧ４抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ４抗体）（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。
【００１９】
別の態様では、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。
【００２０】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供する１Ｅ９抗体（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体）（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するＩｇＧ１抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ１抗体）（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するＩｇＧ４抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ４抗体）（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供する１Ｅ９抗体（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体）（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【００２７】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【００２８】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するＩｇＧ１抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ１抗体）（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【００２９】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【００３０】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するＩｇＧ４抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ４抗体）（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【００３１】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【００３２】
一態様では、細胞の増殖を抑止する方法を提供する。該方法は、（ｉ）細胞を、本明細書において提供するＩｇＧ１抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ１抗体）（その諸実施形態を含む）と接触させ、それにより接触状態の細胞を形成することを含むものである。（ｉｉ）該ＩｇＧ１抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ１抗体）は、該接触状態の細胞上のＣＤ７３抗原に結合させられ、それにより該細胞の増殖を抑止する。
【００３３】
一態様では、細胞の増殖を抑止する方法を提供する。該方法は、（ｉ）細胞を、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）と接触させ、それにより接触状態の細胞を形成することを含むものである。（ｉｉ）該ヒト化ＩｇＧ１抗体は、該接触状態の細胞上のＣＤ７３抗原に結合させられ、それにより該細胞の増殖を抑止する。
【００３４】
一態様では、細胞の増殖を抑止する方法を提供する。該方法は、（ｉ）細胞を、本明細書において提供するＩｇＧ４抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ４抗体）（その諸実施形態を含む）と接触させ、それにより接触状態の細胞を形成することを含むものである。（ｉｉ）該ＩｇＧ４抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ４抗体）を該接触状態の細胞上のＣＤ７３抗原に結合させ、それにより該細胞の増殖を抑止する。
【００３５】
一態様では、細胞の増殖を抑止する方法を提供する。該方法は、（ｉ）細胞を、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（その諸実施形態を含む）と接触させ、それにより接触状態の細胞を形成することを含むものである。（ｉｉ）該ヒト化ＩｇＧ４抗体は、該接触状態の細胞上のＣＤ７３抗原に結合させられ、それにより該細胞の増殖を抑止する。
【００３６】
別の態様では、抗ＣＤ７３抗体を提供する。該抗ＣＤ７３は、ＣＤＲ  Ｌ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ１）、ＣＤＲ  Ｌ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ２）又はＣＤＲ  Ｌ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ３）を含む軽鎖可変領域（例えば、ヒト化軽鎖可変領域）及びＣＤＲ  Ｈ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ１）、ＣＤＲ  Ｈ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ２）又はＣＤＲ  Ｈ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ３）を含む重鎖可変領域（例えば、ヒト化重鎖可変領域）を含む１Ｅ９抗体と同じエピトープに結合するものである。
【００３７】
別の態様では、抗ＣＤ７３抗体を提供する。該抗ＣＤ７３は、マウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２又はマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むヒト化軽鎖可変領域及びマウスＣＤＲ  Ｈ１、マウスＣＤＲ  Ｈ２又はマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むヒト化重鎖可変領域を含む１Ｅ９抗体と同じエピトープに結合するものである。
【００３８】
別の態様では、抗ＣＤ７３抗体を提供する。該抗ＣＤ７３は、軽鎖可変領域（例えば、ヒト化軽鎖可変領域）及び重鎖可変領域（例えば、ヒト化重鎖可変領域）を含む１Ｅ９抗体と同じエピトープに結合するものである。該軽鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：１に示すＣＤＲ  Ｌ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号：２に示すＣＤＲ  Ｌ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ２）、配列番号：３に示すＣＤＲ  Ｌ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ３）及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものである。該ヒト化重鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：４に示すＣＤＲ  Ｈ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号：５に示すＣＤＲ  Ｈ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ２）、配列番号：６に示すＣＤＲ  Ｈ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ３）及び
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものである。
【００３９】
別の態様では、抗ＣＤ７３抗体を提供する。該抗ＣＤ７３は、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含む１Ｅ９抗体と同じエピトープに結合するものである。該ヒト化軽鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものである。該ヒト化重鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３並びに
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものである。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、記載の治療薬とともに５日間培養した、負の選択によって単離されたヒトＴ細胞である。細胞増殖は、Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｄｙｅの希釈によって解析する。
【図２】図２は、記載の治療薬とともに５日間培養した、負の選択によって単離されたヒトＴ細胞である。ＣＤ２５発現はフローサイトメトリーによって解析。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｅ：ＣＤ７３を発現しているヒト乳腺細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、記載のヒト化抗体（図３ＡではＣＰＸ−００２；図３ＢではＣＰＸ−００５；図３ＣではＣＰＸ−００６；図３ＤではＣＰＸ−００４；図３ＥではＣＰＸ−００３）とともに、ある濃度範囲において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をホスフェート非含有バッファー中で洗浄し、続いて２５０μＭのＡＭＰとともに３７℃で２０分間インキュベートした。各ウェルから馴化培地を収集し、ホスフェートレベルを、マラカイトグリーンベースの検出キット（Ｓｅｎｓｏｌｙｔｅ  ＭＧホスフェートキット，ＡｎａＳＰＥＣ）を用いて調べた。絶対ホスフェート値を、標準曲線に対する補間によって求めた。アッセイは、３つの異なるｐＨ条件下：７．２、６．７又は６．３で行なった。細胞を、適切なｐＨのバッファー中で洗浄によって平衡化した後、抗体を添加した。その後のアッセイは、記載のｐＨのバッファー中で行なった。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｅ：ＣＤ７３を発現しているヒト乳腺細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、記載のヒト化抗体（図３ＡではＣＰＸ−００２；図３ＢではＣＰＸ−００５；図３ＣではＣＰＸ−００６；図３ＤではＣＰＸ−００４；図３ＥではＣＰＸ−００３）とともに、ある濃度範囲において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をホスフェート非含有バッファー中で洗浄し、続いて２５０μＭのＡＭＰとともに３７℃で２０分間インキュベートした。各ウェルから馴化培地を収集し、ホスフェートレベルを、マラカイトグリーンベースの検出キット（Ｓｅｎｓｏｌｙｔｅ  ＭＧホスフェートキット，ＡｎａＳＰＥＣ）を用いて調べた。絶対ホスフェート値を、標準曲線に対する補間によって求めた。アッセイは、３つの異なるｐＨ条件下：７．２、６．７又は６．３で行なった。細胞を、適切なｐＨのバッファー中で洗浄によって平衡化した後、抗体を添加した。その後のアッセイは、記載のｐＨのバッファー中で行なった。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｅ：ＣＤ７３を発現しているヒト乳腺細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、記載のヒト化抗体（図３ＡではＣＰＸ−００２；図３ＢではＣＰＸ−００５；図３ＣではＣＰＸ−００６；図３ＤではＣＰＸ−００４；図３ＥではＣＰＸ−００３）とともに、ある濃度範囲において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をホスフェート非含有バッファー中で洗浄し、続いて２５０μＭのＡＭＰとともに３７℃で２０分間インキュベートした。各ウェルから馴化培地を収集し、ホスフェートレベルを、マラカイトグリーンベースの検出キット（Ｓｅｎｓｏｌｙｔｅ  ＭＧホスフェートキット，ＡｎａＳＰＥＣ）を用いて調べた。絶対ホスフェート値を、標準曲線に対する補間によって求めた。アッセイは、３つの異なるｐＨ条件下：７．２、６．７又は６．３で行なった。細胞を、適切なｐＨのバッファー中で洗浄によって平衡化した後、抗体を添加した。その後のアッセイは、記載のｐＨのバッファー中で行なった。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｅ：ＣＤ７３を発現しているヒト乳腺細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、記載のヒト化抗体（図３ＡではＣＰＸ−００２；図３ＢではＣＰＸ−００５；図３ＣではＣＰＸ−００６；図３ＤではＣＰＸ−００４；図３ＥではＣＰＸ−００３）とともに、ある濃度範囲において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をホスフェート非含有バッファー中で洗浄し、続いて２５０μＭのＡＭＰとともに３７℃で２０分間インキュベートした。各ウェルから馴化培地を収集し、ホスフェートレベルを、マラカイトグリーンベースの検出キット（Ｓｅｎｓｏｌｙｔｅ  ＭＧホスフェートキット，ＡｎａＳＰＥＣ）を用いて調べた。絶対ホスフェート値を、標準曲線に対する補間によって求めた。アッセイは、３つの異なるｐＨ条件下：７．２、６．７又は６．３で行なった。細胞を、適切なｐＨのバッファー中で洗浄によって平衡化した後、抗体を添加した。その後のアッセイは、記載のｐＨのバッファー中で行なった。
【図３Ｅ】図３Ａ〜３Ｅ：ＣＤ７３を発現しているヒト乳腺細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、記載のヒト化抗体（図３ＡではＣＰＸ−００２；図３ＢではＣＰＸ−００５；図３ＣではＣＰＸ−００６；図３ＤではＣＰＸ−００４；図３ＥではＣＰＸ−００３）とともに、ある濃度範囲において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をホスフェート非含有バッファー中で洗浄し、続いて２５０μＭのＡＭＰとともに３７℃で２０分間インキュベートした。各ウェルから馴化培地を収集し、ホスフェートレベルを、マラカイトグリーンベースの検出キット（Ｓｅｎｓｏｌｙｔｅ  ＭＧホスフェートキット，ＡｎａＳＰＥＣ）を用いて調べた。絶対ホスフェート値を、標準曲線に対する補間によって求めた。アッセイは、３つの異なるｐＨ条件下：７．２、６．７又は６．３で行なった。細胞を、適切なｐＨのバッファー中で洗浄によって平衡化した後、抗体を添加した。その後のアッセイは、記載のｐＨのバッファー中で行なった。
【図４Ａ】図４Ａは重鎖可変ドメインのアラインメントである。ヒットした上位１０個の可変ドメインを親クローンＢＡＰ０９４−０１（キメラ１Ｅ９  ＬＣ（配列番号：２８））とアラインメントした。親クローンと同一のアミノ酸残基を点で示し、異なるアミノ酸のみを示している。４つの固有のＨＣ可変ドメインがヒットした上位１０個において同定された。配列は、フレームワーク３、フレームワーク２及びフレームワーク１の同一性に基づいて示している（上から下に）。ＣＤＲを四角で囲んでいる。ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０１−ＨＣについて示した配列は配列番号：４２に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０２−ＨＣについて示した配列は配列番号：４３に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０６−ＨＣについて示した配列は配列番号：４７に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０７−ＨＣについて示した配列は配列番号：４８に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０８−ＨＣについて示した配列は配列番号：４９に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０３−ＨＣについて示した配列は配列番号：４４に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０９−ＨＣについて示した配列は配列番号：５０に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０４−ＨＣについて示した配列は配列番号：４５に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０５−ＨＣについて示した配列は配列番号：４６に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ１０−ＨＣについて示した配列は配列番号：５１に対応する。
【図４Ｂ】図４Ｂは軽鎖可変ドメインのアラインメントである。ヒットした上位のものの可変ドメインを親クローンＢＡＰ０９４−０１（キメラ１Ｅ９  ＬＨＣ（配列番号：２９））とアラインメントした。親クローンと同一のアミノ酸残基を点で示し、異なるアミノ酸のみを示している。５つの固有のＬＣ可変ドメインがヒットした上位１０個において同定された。配列は、フレームワーク３、フレームワーク２及びフレームワーク１の同一性に基づいて示している（上から下に）。ＣＤＲを四角で囲んでいる。ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０２−ＬＣについて示した配列は配列番号：３２に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０３−ＬＣについて示した配列は配列番号：３３に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０４−ＬＣについて示した配列は配列番号：３４に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０１−ＬＣについて示した配列は配列番号：３１に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０７−ＬＣについて示した配列は配列番号：３７に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０８−ＬＣについて示した配列は配列番号：３８に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０９−ＬＣについて示した配列は配列番号：３９に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ１０−ＬＣについて示した配列は配列番号：４０に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０５−ＬＣについて示した配列は配列番号：３５に対応し；ＢＡＰ０９４−ｈｕｍ０６−ＬＣについて示した配列は配列番号：３６に対応する。
【図５】図５は、選択した上位１０個のヒト化バリアントの細胞ベースのＥＬＩＳＡである。ＣＨＯ細胞を６ウェルプレート内に播種し、ＢＡＰ０９４−０１（すなわち、配列番号：３０の軽鎖可変領域と配列番号：４１の重鎖可変領域を含むキメラ１Ｅ９抗体）でトランスフェクトし、ヒト化バリアント又はベクターのみを選択し、１０％のウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ中で３７℃にて培養した。上清みをトランスフェクションの４８時間後に収集した。上清み中の抗体濃度を定量ＥＬＩＳＡプロトコルによって調べ、このとき、不明の値は標準曲線に対して補間した。上清みを増殖培地（１０％の血清を有するＤＭＥＭ）中で５０ｎｇ／ｍｌに希釈した。１００μｌの上清み希釈液を、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を入れた９６ウェル（３×１０４個のＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞／ウェルを前日に播種した）に添加し、室温で１時間インキュベートした。ＨＲＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｗ４０３１）とコンジュゲートさせた抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）を、検出のための二次抗体として使用した。ＴＭＢをウェルに添加してから６分後に反応を停止させ、即座に読み取りを行なった。
【図６】図６：ＣＰＸ−００６はＡＭＰ依存性のＩＦＮ−γ抑制を軽減させる。ヒト末梢血単核細胞を１ｕｇ／ｍＬの抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８とともにインキュベートしてＴ細胞増殖を刺激した。１ｍＭのＡＭＰを培養物に細胞のＣＤ７３に対する基質として添加し、免疫抑制アデノシンに変換させた。また、培養物を抗ＣＤ７３（ＣＰＸ−００６）又はアイソタイプ対照とともに、ある濃度範囲においてインキュベートした。培養状態で４日後、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）レベルを細胞培養培地中でＡｌｐｈａＬＩＳＡによって測定した。蛍光シグナルは、存在しているＩＦＮ−γの量に比例する。ＣＰＸ−００６は、ＩＦＮ−γの分泌によって測定されたように、ＡＭＰ依存性のＴ細胞活性の抑制を軽減した。
【図７】図７：ＣＰＸ−００６はＡＭＰ依存性のＴ細胞増殖抑制を軽減させる。ヒト末梢血単核細胞をＣｅｌｌ  Ｔｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ染料で標識し、１ｕｇ／ｍＬの抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８とともにインキュベートしてＴ細胞増殖を刺激した。１ｍＭのＡＭＰを培養物に細胞のＣＤ７３に対する基質として添加し、免疫抑制アデノシンに変換させた。また、培養物を抗ＣＤ７３（ＣＰＸ−００６）又はアイソタイプ対照とともに、ある濃度範囲においてインキュベートした。培養状態で４日後、細胞をフルオロフォア標識抗ＣＤ３抗体で染色し、フローサイトメトリーによって解析した。ＣＤ３＋  Ｔ細胞の増殖を、Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ色素が希釈された事象としてゲーティングした。ＣＰＸ−００６はＡＭＰ依存性のＴ細胞増殖の抑制を軽減した。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
定義
本発明の種々の実施形態及び態様を本明細書において図示し、説明するが、当業者には、かかる実施形態及び態様は一例として示したものにすぎないことは自明であろう。数多くの変形、変更及び置き換えが、ここに、本発明から逸脱することなく当業者に思いつくであろう。本明細書に記載の本発明の諸実施形態に対する種々の代替案が本発明の実施において使用され得ることは理解されよう。
【００４２】
本明細書で用いているセクションの見出しは整理の目的のためにすぎず、記載の主題を限定するものと解釈されるべきでない。本出願書類において挙げた文献又は文献の一部分、例えば限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル及び学術論文はすべて、参照によりその全体が任意の目的のために本明細書に明示的に組み込まれる。
【００４３】
抗体は、入り組んだ内部構造を有する大きな複雑な分子（約１５０，０００の分子量又は約１３２０個のアミノ酸）である。天然の抗体分子は２つの同一のポリペプチド鎖のペアを含むものであり、各ペアは１つの軽鎖と１つの重鎖とを有する。軽鎖及び重鎖は各々さらに、２つの領域：標的抗原の結合に関与する可変（「Ｖ」）領域と、免疫系の他の成分と相互作用する定常（「Ｃ」）領域とからなる。軽鎖可変領域と重鎖可変領域とは、３次元空間において一体となって、抗原（例えば、細胞表面上の受容体）に結合する可変領域を形成している。軽鎖可変領域又は重鎖可変領域の各々には、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と称される３つの短いセグメント（平均１０アミノ酸長）が存在する。抗体可変ドメイン内のこの６つのＣＤＲ（軽鎖内の３つと重鎖内の３つ）が３次元空間において一体にフォールディングし、標的抗原にドッキングする実際の抗体結合部位を形成している。ＣＤＲの位置及び長さは、Ｋａｂａｔ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８３，１９８７によって厳密に規定されている。ＣＤＲに含まれない可変領域部分はフレームワーク（「ＦＲ」）と称され、これはＣＤＲのための環境を構成している。
【００４４】
用語「ＣＤＲ  Ｌ１」、「ＣＤＲ  Ｌ２」及び「ＣＤＲ  Ｌ３」は、本明細書において示す場合、抗体の軽（Ｌ）鎖の可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２及び３をいう。同様に、用語「ＣＤＲ  Ｈ１」、「ＣＤＲ  Ｈ２」及び「ＣＤＲ  Ｈ３」は、本明細書において示す場合、抗体の重（Ｈ）鎖の可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２及び３をいう。
【００４５】
用語「抗体」は、当該技術分野において一般的に知られた意味に従って用いられている。抗体は、例えば、インタクトな免疫グロブリンとして、又は種々のペプチダーゼでの消化によって生成するいくつかの充分に特性評価された断片として存在する。したがって、例えば、ペプシンは、抗体をヒンジ領域内のジスルフィド結合の下で消化し、Ｆａｂ（これ自体は軽鎖がジスルフィド結合によってＶＨ−ＣＨ１と一体になったものである）の二量体であるＦ（ａｂ）’２を生成させる。Ｆ（ａｂ）’２を穏やかな条件下で還元してヒンジ領域内のジスルフィド結合を切断すると、それにより、Ｆ（ａｂ）’２二量体がＦａｂ’単量体に変換され得る。Ｆａｂ’単量体は本質的にＦａｂであり、ヒンジ領域の一部を有する（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ  ｅｄ．，３ｄ  ｅｄ．１９９３参照）。インタクトな抗体の消化によって種々の抗体断片が規定されるが、当業者には、かかる断片は化学的に、又は組換えＤＮＡ方法論の使用のいずれかによってデノボ合成され得ることが認識されよう。したがって、抗体という用語は、本明細書で用いる場合、完全抗体の修飾によって作製されたもの、又は組換えＤＮＡ方法論を用いてデノボ合成されたもの（例えば、単鎖Ｆｖ）若しくはファージディスプレイライブラリーを用いて同定されたもの（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４（１９９０）参照）のいずれかである抗体断片もまた包含している。
【００４６】
モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体の調製には、当該技術分野で知られた任意の手法が使用され得る（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ＆  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７（１９７５）；Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２（１９８３）；Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｐ．７７−９６  ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８５）参照）。「モノクローナル」抗体（ｍＡｂ）は、単一のクローンに由来する抗体をいう。一本鎖抗体の作製のための手法（米国特許第４，９４６，７７８号）を、本発明のポリペプチドに対する抗体の作製のために適合させてもよい。また、トランスジェニックマウス又は他の生物体（他の哺乳動物など）を用いてヒト化抗体を発現させてもよい。又は、ファージディスプレイ技術を使用し、選択した抗原に特異的に結合する抗体及びヘテロマーＦａｂ断片を同定してもよい（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４（１９９０）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）参照）。
【００４７】
ｍＡｂのエピトープは、抗原内の該ｍＡｂが結合する領域である。２種類の抗体は、各々が抗原に対する他方の結合を競合的に阻害（ブロック）する場合、同じか又は重複するエピトープに結合する。すなわち、競合的結合アッセイにおいて測定時、１倍、５倍、１０倍、２０倍又は１００倍過剰の一方の抗体は他方の結合を少なくとも３０％だが好ましくは５０％、７５％、９０％又はさらには９９％阻害する（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：１４９５，１９９０参照）。又は、２種類の抗体は、一方の抗体の結合を低減又は消失させる抗原内の本質的にすべてのアミノ酸変異が他方の結合も低減又は消失させる場合、同じエピトープを有する。２種類の抗体は、一方の抗体の結合を低減又は消失させるいくつかのアミノ酸変異が他方の結合も低減又は消失させる場合、重複するエピトープを有する。
【００４８】
「リガンド」は、受容体に結合し得る因子、例えば、ポリペプチド又は他の分子をいう。
【００４９】
「標識」又は「検出可能な部分」は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的又は他の物理的手段によって検出可能な組成物である。例えば、有用な標識としては、３２Ｐ、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素（例えば、ＥＬＩＳＡに一般的に使用されるようなもの）、ビオチン、ジゴキシゲニン若しくはハプテン及びタンパク質又は例えば標的ペプチドと特異的に反応性のペプチド若しくは抗体に放射性標識を組み込むことによって検出可能となり得る他の存在体が挙げられる。抗体を標識にコンジュゲートさせるための当該技術分野で知られた任意の適切な方法が使用され得、例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９９６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載の方法が使用される。
【００５０】
「接触させる」は、その単純な通常の意味に従って用いられており、少なくとも２種類の相違する種（例えば、化学物質化合物、例えば生体分子又は細胞）を、反応、相互作用又は物理的に接触するように充分に近接した状態にする工程をいう。しかしながら、得られる反応生成物は、添加した試薬間の反応により直接生成するものであってもよく、添加した試薬のうちの１種類以上に由来し、反応混合物中に生じ得る中間体から生成するものであってもよいことを認識されたい。
【００５１】
用語「接触させる」には、２つの種を反応、相互作用又は物理的に接触させることが包含され得、この場合、該２つの種は、例えば、本明細書に記載のビオチンドメインとビオチン結合ドメインであり得る。諸実施形態では、接触には、例えば、本明細書に記載のヒト化抗体をＣＤ７３抗原と相互作用させることが包含される。
【００５２】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書において、アミノ酸残基のポリマーをいうために互換的に用いており、ここで、該ポリマーは、諸実施形態において、アミノ酸からなるものでない部分にコンジュゲートされていてもよい。これらの用語は、１個以上のアミノ酸残基が天然に存在する対応アミノ酸の人工の化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー並びに天然に存在するアミノ酸ポリマー及び天然に存在しないアミノ酸ポリマーに適用される。「融合タンパク質」は、単一の部分として組換え発現される２つ以上の別個のタンパク質配列がコードされたキメラタンパク質をいう。
【００５３】
用語「ペプチジル」及び「ペプチジル部分」は一価のペプチドを意味する。
【００５４】
用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸並びに天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能するアミノ酸アナログ及びアミノ酸模倣物をいう。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコードされているもの並びに後で修飾されたアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸アナログは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素に結合しているα炭素、カルボキシル基、アミノ基及びＲ基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムをいう。かかるアナログは、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）又は修飾されたペプチド骨格を有しているが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般化学構造と異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能する化学物質化合物をいう。用語「天然に存在しないアミノ酸」及び「非天然アミノ酸」は、自然界には見られないアミノ酸アナログ、合成アミノ酸及びアミノ酸模倣物をいう。
【００５５】
アミノ酸は、本明細書において、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨される一般的に知られた３文字表記又は１文字表記のいずれかによって呼称され得る。ヌクレオチドも同様に、一般的に認められた１文字表記によって呼称され得る。
【００５６】
「保存的修飾バリアント」はアミノ酸配列と核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、「保存的修飾バリアント」は、同一又は本質的に同一のアミノ酸配列をコードしている核酸をいう。遺伝コードの縮重のため、任意の所与のタンパク質がいくつかの核酸配列によってコードされる。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ及びＧＣＵはすべてアミノ酸アラニンをコードしている。したがって、コドンによってアラニンが指定されるどの位置においても、コードされたポリペプチドを改変することなく、該コドンを、記載の任意の対応コドンに変更することができる。かかる核酸変異は「サイレント変異」であり、これは保存的修飾変異の一種である。ポリペプチドをコードしている本明細書におけるどの核酸配列も、該核酸の考えられ得るあらゆるサイレント変異を同様に示している。当業者には、核酸の各コドン（ＡＵＧ（これは、通常、メチオニンの唯一のコドンである）及びＴＧＧ（これは、通常、トリプトファンの唯一のコドンである）を除く）を修飾しても機能的に同一の分子が得られ得ることが認識されよう。したがって、ポリペプチドをコードしている核酸の各サイレント変異は、記載の各配列において黙示的である。
【００５７】
アミノ酸配列に関して、当業者には、コードされた配列において単一のアミノ酸又は少数割合のアミノ酸を改変、付加若しくは欠失させる核酸、ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質の配列の、置換体、欠失体又は付加体は、個々に「保存的修飾バリアント」であることが認識されよう。この場合、該改変は、アミノ酸の化学的に類似したアミノ酸との置換をもたらすものである。機能的に類似したアミノ酸を示す保存的置換の表は当該技術分野でよく知られている。かかる保存的修飾バリアントは、本発明の多型バリアント、種間ホモログ及び対立遺伝子に追加され、排除されない。
【００５８】
以下の８つの群は各々、互いに保存的置換体であるアミノ酸を含む：
１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；
７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；及び
８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）
（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８４）参照）。
【００５９】
「配列同一性のパーセンテージ」は、２つの最適にアラインメントされた配列を比較ウィンドウにおいて比較することによって求められ、このとき、比較ウィンドウ内のポリヌクレオチド配列部分又はポリペプチド配列部分は、２つの配列の最適なアラインメントのための参照配列（これには付加又は欠失が含まれていない）と比較すると、付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含むものであり得る。該パーセンテージは、両配列において同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が存在する位置の数を調べてマッチしている位置の数を得、マッチしている位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で割り算し、結果に１００を掛け算して配列同一性のパーセンテージを得ることにより計算される。
【００６０】
用語「同一の」又は「同一性」パーセントは、２つ以上の核酸配列又はポリペプチド配列の状況において、比較ウィンドウ又は指定の領域で比較し、最大限に対応するようにアラインメントした場合、以下の配列比較アルゴリズムの１つを用いて、又は手作業のアラインメントと目視検査によって測定したとき、２つ以上の配列若しくは部分配列が同じであるか、又は指定されたパーセンテージの同じアミノ酸残基若しくはヌクレオチドを有することをいう（すなわち、例えば、本発明のポリペプチド配列全体又は本発明のポリペプチドの個々のドメインの指定された領域において６０％の同一性、任意選択的に６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の同一性）。そのときのかかる配列は「実質的に同一」といわれる。また、この定義は試験配列の相補体についてもいう。任意選択的に、同一性は、少なくとも約５０ヌクレオチド長の領域又はより好ましくは、１００から５００若しくは１０００以上のヌクレオチド長の領域にわたって存在する。本発明は、配列番号：３０から５１のいずれかと実質的に同一であるポリペプチドを包含している。
【００６１】
配列比較では、典型的には、１つの配列が参照配列の機能を果たし、これと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列と参照配列をコンピュータに入力し、部分配列座標を指定し（必要であれば）、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。デフォルトプログラムパラメータを使用してもよく、別のパラメータを指定してもよい。次いで、配列比較アルゴリズムにより、参照配列と比較した試験配列の配列同一性パーセントをプログラムパラメータに基づいて計算する。
【００６２】
「比較ウィンドウ」は、本明細書で用いる場合、例えば、完全長配列又は２０から６００、約５０から約２００若しくは約１００から約１５０個のアミノ酸又はヌクレオチドからなる群より選択されるいずれか１つの数の連続位置のセグメントに対する言及を含み、このとき、配列は、２つの配列を最適にアラインメントした後、同数の連続位置の参照配列と比較され得る。比較のための配列アラインメントの方法は当該技術分野でよく知られている。比較のための最適な配列アラインメントは、例えば、局地的相同性アルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９７０）Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２ｃ）、相同性アラインメントアルゴリズム（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３）、類似性検索法（Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４）、これらのアルゴリズムのコンピュータでの実行（ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ及びＴＦＡＳＴＡ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）又は手作業のアラインメントと目視検査（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９５  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）参照）によって行なわれ得る。
【００６３】
配列同一性及び配列類似性のパーセントを調べるために好適なアルゴリズムの一例はＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ  ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２及びＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０に記載されている。ＢＬＡＳＴ解析を行なうためのソフトウェアは、国立生物工学情報センター（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）から公に入手可能である。このアルゴリズムは、クエリー配列内の長さＷの短いワード（これは、データベース配列内の同じ長さのワードとアラインメントしたとき、ある正の値の閾値スコアＴとマッチしているか、又はこれを満たしているかのいずれかである）を特定することにより、最初に高スコアリング配列ペア（ＨＳＰ）を特定することを伴うものである。Ｔは隣接ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．上掲）。このような初期隣接ワードヒットは、これを含むより長いＨＳＰを見つけ出すための検索を開始するための種としての機能を果たす。ワードヒットは、累積アラインメントスコアが増大し得る限り、各配列に沿って両方向に拡張される。累積スコアは、ヌクレオチド配列では、パラメータＭ（１対のマッチング残基のリワードスコア；常に＞０）とＮ（ミスマッチ残基のペナルティスコア；常に＜０）とを用いて計算される。アミノ酸配列では、スコアリングマトリックスが累積スコアの計算に使用される。各方向のワードヒットの拡張は：累積アラインメントスコアがその最大到達値からある量Ｘ外れた場合；累積スコアがゼロ以下になった場合（１つ以上の負スコアの残基アラインメントの蓄積のため）；又はいずれかの配列の終点に達した場合に停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ及びＸによってアラインメントの感度と速度が決定される。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列の場合）では、デフォルトとしてワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４及び両鎖の比較が使用される。アミノ酸配列では、ＢＬＡＳＴＰプログラムにおいて、デフォルトとしてワード長３及び期待値（Ｅ）１０並びにＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ  ａｎｄ  Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５参照）アラインメント（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４及び両鎖の比較が使用される。
【００６４】
また、ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより、２つの配列間の類似性の統計解析も行なわれる（例えば、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５７８７参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって得られる類似性の測定値の１つは最小和確率（ｓｍａｌｌｅｓｔ  ｓｕｍ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）（Ｐ（Ｎ））であり、これは、２つのヌクレオチド配列間又はアミノ酸配列間のマッチングが偶然に起こり得る確率の表示を示す。例えば、核酸は、試験核酸と参照核酸との比較における最小和確率が約０．２未満、より好ましくは約０．０１未満、最も好ましくは約０．００１未満である場合、参照配列と類似しているとみなす。
【００６５】
２つの核酸配列又はポリペプチドが実質的に同一であるという表示は、第１の核酸によってコードされたポリペプチドが、第２の核酸によってコードされたポリペプチドに対して生じた抗体と免疫学的に交差反応性であるということである（後述のとおり）。したがって、例えば、２つのペプチドが保存的置換によってのみ異なる場合、ポリペプチドは典型的には第２のポリペプチドと実質的に同一である。２つの核酸配列が実質的に同一であるという別の表示は、２つの分子又はその相補体がストリンジェント条件下で互いにハイブリダイズするということである（後述のとおり）。２つの核酸配列が実質的に同一であるというまた別の表示は、配列の増幅に同じプライマーが使用できるということである。
【００６６】
抗体のアミノ酸残基が所与の残基に「対応する」とは、該アミノ酸残基が該抗体内で、該所与の残基と同じ必須構造位置を占めている場合である。例えば、比較抗体内の選択された残基が本明細書において提供する抗体の位置４８（本明細書に記載のカバットの番号付け方式によるもの）に対応するとは、該選択された残基が、当該技術分野において適用可能な方法を用いて評価したとき、カバット方式による位置４８と同じ必須の空間的又は構造的関係を占めている場合である。例えば、比較抗体は、本明細書において提供する抗体と配列相同性が最大となるようにアラインメントされ得、アラインメントされた比較抗体内のカバット方式による位置４８とアラインメントされた位置は、該位置に対応すると決定され得る。又は、上記の一次配列アラインメントの代わりに（又は該アラインメントに加えて）、３次元構造のアラインメントもまた、例えば、比較抗体の構造を本明細書において提供する抗体と最大限に対応するようにアラインメントし、全体構造を比較する場合に使用され得る。この場合、構造モデル内のカバット方式による位置４８と同じ必須の位置を占めるアミノ酸は対応しているといえよう。
【００６７】
用語「単離された」とは、タンパク質に適用されている場合、該タンパク質が、自然状態では会合している他の細胞成分を本質的に非含有であることを表す。これは、好ましくは均質な状態であるが、ドライソリューション中又は水溶液中のいずれかに存在させていてもよい。純度及び均質性は、典型的には、分析化学的手法、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィーを用いて測定される。調製物中に存在する過半量の種であるタンパク質は実質的に精製されたものである。用語「精製された」とは、タンパク質が電気泳動のゲルにおいて本質的に１つのバンドをもたらすことを表す。特に、これは、該タンパク質が少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、最も好ましくは少なくとも９９％純粋であることを意味する。
【００６８】
抗体に「特異的に（若しくは選択的に）結合する」又は「〜と特異的に（若しくは選択的に）免疫反応性の」というフレーズは、タンパク質又はペプチドに言及している場合、該タンパク質の存在（タンパク質及び他の生物材料の不均一な集団中において）を確定的にする結合反応をいう。したがって、指定されたイムノアッセイ条件下において、特定されている抗体は、特定のタンパク質に、バックグラウンドの少なくとも２倍で結合し、試料中に存在している他のタンパク質には有意な量で実質的に結合しない。典型的には、特異的又は選択的な反応は、バックグラウンドシグナル又はノイズの少なくとも倍、より典型的には、バックグラウンドの１０倍より多くから１００倍である。
【００６９】
「細胞」は、本明細書で用いる場合、ゲノムＤＮＡが保存又は複製されるのに充分な代謝機能又は他の機能を果たす細胞をいう。細胞は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、インタクトな膜の存在、特定の色素による染色、子孫細胞を生成する能力又は、配偶子の場合は第２の配偶子と結合して生存能のある子孫をもたらす能力などによって同定され得る。細胞には原核生物細胞と真核生物細胞が包含され得る。原核生物細胞としては、限定されないが細菌が挙げられる。真核生物細胞としては、限定されないが、酵母細胞並びに植物及び動物に由来する細胞、例えば、哺乳動物、昆虫（例えば、スポドプテラ属）及びヒトの細胞が挙げられる。
【００７０】
本明細書において定義する場合、タンパク質−阻害薬（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体−ＣＤ７３）間の相互作用に関する用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、該タンパク質の活性又は機能に、該阻害薬（例えば、ヒト化１Ｅ９抗体）の非存在下における該タンパク質の活性又は機能と比べてマイナスの影響を及ぼすこと（例えば、低下させること）（例えば、ＣＤ７３の触媒活性を低下させること）を意味する。一部の実施形態では、阻害は、疾患又は疾患の症状の低減をいう。したがって、阻害には、少なくとも一部において、刺激の一部若しくは完全なブロック、活性化の低減、抑制若しくは遅延又はシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質量の不活性化、減感作若しくは下方調節が包含される。同様に、「阻害薬」は、例えば、結合すること、酵素活性（例えば、ＣＤ７３の触媒活性）を一部若しくは完全にブロックすること、低減させること、抑制すること、遅延させること、不活性化すること、減感作すること又は下方調節することによってＣＤ７３の活性を阻害する化合物又はタンパク質である。
【００７１】
本発明の薬剤は多くの場合、治療用活性薬剤、すなわち、及びさまざまな他の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物として投与される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９８０）を参照のこと。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療用途に依存する。また、該組成物に、所望される配合物に応じて、薬学的に許容される無毒性の担体又は希釈剤（これは、動物又はヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルと定義される）を含めてもよい。希釈剤は、該組合せの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。かかる希釈剤の例は、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース液及びハンクス液である。また、医薬組成物又は製剤に他の担体、佐剤又は無毒性、非治療性、免疫原性の安定剤などを含めてもよい。
【００７２】
該組成物は、治療的処置又は予防的処置のために投与され得る。治療用途では、該組成物は、疾患（例えば、がん）に苦しんでいる患者に「治療有効用量」で投与される。この使用に有効な量は、疾患の重症度及び患者の一般的な健康状態に依存する。患者に必要とされ、耐容性のある投薬量及び頻度に応じて該組成物の単回投与又は反復投与が行なわれ得る。「患者」又は「被験体」は、本明細書の解釈上、ヒト及び他の動物（特に哺乳動物）の両方を包含している。したがって、該方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途のどちらにも適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物、好ましくは霊長類であり、最も好ましい実施形態では患者はヒトである。
【００７３】
経口投与に適した製剤は、（ａ）液状の液剤、例えば有効量のパッケージングされた核酸を、希釈剤、例えば水、生理食塩水又はＰＥＧ  ４００中に懸濁させたもの；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤又は錠剤、各々は、所定の量の活性成分を液状物、固形物、顆粒又はゼラチンとして含有している；（ｃ）適切な液体中の懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）；及び（ｄ）適切な乳剤からなるものであり得る。錠剤形態には、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、イモデンプン、微晶質セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存料、フレーバー剤、色素、崩壊剤並びに薬学的に適合性の担体のうちの１種類以上が含められ得る。ロゼンジ形態は活性成分をフレーバー、例えばスクロース中に含むものであり得るとともに、トローチ剤は、活性成分を不活性基剤、例えばゼラチンとグリセリン又はスクロースとアカシア中に含むものであり得、乳剤、ゲル剤などには、活性成分に加えて当該技術分野で知られた担体を含有させる。
【００７４】
また、医薬組成物は、大型で低速代謝性の巨大分子、例えばタンパク質、多糖類、例えばキトサン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びコポリマー（例えば、ラテックス官能化セファロース（ｌａｔｅｘ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（ＴＭ）、アガロース、セルロースなど）、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー並びに脂質凝集体（例えば、油滴又はリポソーム）を含むものであってもよい。また、このような担体は、免疫賦活剤（すなわち、アジュバント）としての機能を果たすものであってもよい。
【００７５】
本明細書において提供する組成物を、単独又は他の適切な成分との組合せで、吸入によって投与されるエーロゾル製剤（すなわち、これは「霧化」され得る）にしてもよい。エーロゾル製剤は、加圧された許容される噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素中などに配され得る。
【００７６】
経直腸投与のために好適な製剤としては、例えば、坐剤用基剤を伴うパッケージングされた核酸からなる坐剤が挙げられる。好適な坐剤用基剤としては、天然若しくは合成のトリグリセリド又はパラフィン炭化水素が挙げられる。また、第一選択化合物と基剤、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール及びパラフィン炭化水素などとの組合せからなる経直腸用ゼラチンカプセル剤を使用することも可能である。
【００７７】
例えば、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ，ｉｎ  ｔｈｅ  ｊｏｉｎｔｓ）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内及び皮下経路などによる非経口投与に適した製剤としては、水性及び非水性の等張性の滅菌された注射用液剤（これには、酸化防止剤、バッファー、静菌剤及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質が含有され得る）並びに水性及び非水性の滅菌された懸濁剤（これには、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料が含められ得る）が挙げられる。本発明の実施において、該組成物は、例えば、静脈内輸注、経口、経表面、腹腔内、膀胱腔内又は髄腔内で投与され得る。非経口投与、経口投与及び静脈内投与が好ましい投与方法である。該化合物の製剤は、封止された単位用量容器又は反復用量容器、例えばアンプル及びバイアルにて提示され得る。
【００７８】
注射用の液剤及び懸濁剤は、前述した種類の滅菌された粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製され得る。また、核酸で形質導入したエキソビボ療法のための細胞を、上記のように静脈内又は非経口で投与してもよい。
【００７９】
医薬調製物は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態では、調製物が、適切な量の活性成分を含有している単位用量に細分されている。単位投薬形態はパッケージングされた調製物、個々の量の調製物を含有しているパッケージ、例えば、個包装の錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル内の粉末剤であり得る。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、オブラート又はロゼンジ剤そのものであってもよく、これらのいずれかが適切な数でパッケージングされた形態であってもよい。また、該組成物に、所望により、他の適合性の治療用薬剤を含有させてもよい。
【００８０】
併用投与では、共投与（別個の製剤又は単一の医薬用製剤を使用）及びいずれかの順序での逐次投与（この場合、好ましくは、両方（又はすべての）活性薬剤が同時に生物学的活性を発揮する期間がある）が想定される。
【００８１】
本明細書において提供する組成物の有効用量は、多くの異なる要素、例えば、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与を受けている他の投薬物及び治療が予防的であるか治療的であるかに応じて異なる。しかしながら、当業者であれば、指針としてがんの治療及び予防のための承認された組成物の投薬量から判断して適切な用量及び／又は等価用量がすぐに認識され得よう。
【００８２】
用語「疾患」又は「病状」は、本明細書において提供する化合物、医薬組成物又は方法で治療され得る患者又は被験体の体の状態又は健康状態をいう。諸実施形態では、疾患が、がん（例えば、肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、子宮頸がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌）、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫）である。疾患は、自己免疫性、炎症性、がん、感染性、代謝性、発達上、心血管、肝臓、腸、内分泌、神経系又は他の疾患であってもよい。
【００８３】
本明細書で用いる場合、用語「がん」は、哺乳動物に見られるあらゆる型のがん、新生物又は悪性腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌及び肉腫をいう。本明細書において提供する化合物、医薬組成物又は方法で治療され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨のがん、脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣がん、膵がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、肺がん（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形性膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膠芽腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮細胞癌（例えば、頭部、頸部若しくは食道）、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫又は多発性骨髄腫が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頸部、食道、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮のがん又は髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前がん状態の皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路のがん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質細胞がん、膵内分泌若しくは膵外分泌の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、乳頭部のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞のがん、肝星細胞のがん若しくは前立腺がんが挙げられる。
【００８４】
用語「白血病」は、広く造血器官の進行性の悪性疾患をいい、一般的には、血液中及び骨髄中の白血球及びその前駆細胞の増殖及び発生の乱れを特徴とするものである。白血病は一般的に、（１）疾患の持続期間と性質−急性か慢性か；（２）関与している細胞の型；骨髄系（ｍｙｅｌｏｉｄ）（骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ））、リンパ系（リンパ行性）又は単球性；及び（３）血液中の異常細胞の数の増加又は不増加（白血性か非白血性（亜白血性）か）に基づいて臨床分類される。本明細書において提供する化合物、医薬組成物又は方法で治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、血液芽球性（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ）白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）白血病、リンパ行性（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、リンパ系（ｌｙｍｐｈｏｉｄ）白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性（ｍｉｃｒｏｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、Ｎａｅｇｅｌｉ型白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ型白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病又は未分化細胞白血病が挙げられる。
【００８５】
用語「肉腫」は、一般的に胚性結合組織のような物質で構成されており、一般的に線維性又は均質な物質内にぎっしり埋まった細胞で構成された腫瘍をいう。本明細書において提供する化合物、医薬組成物又は方法で治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪（ａｄｉｐｏｓｅ）肉腫、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液性嚢胞（ｓｅｒｏｃｙｓｔｉｃ）肉腫、滑膜肉腫又は毛細血管拡張性（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｌｔｉｃ）肉腫が挙げられる。
【００８６】
用語「黒色腫」は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から発生する腫瘍を意味すると解釈されたい。本明細書において提供する化合物、医薬組成物又は方法で治療され得る黒色腫としては、例えば、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫又は表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【００８７】
用語「癌」は、上皮細胞で構成されており、周囲組織に浸潤して転移をもたらす傾向にある悪性の新生増殖物をいう。本明細書において提供する化合物、医薬組成物又は方法で治療され得る例示的な癌としては、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、小葉癌（ａｃｉｎａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小葉癌（ａｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺嚢癌、腺様嚢胞癌、アデノーマ様（ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）癌、副腎皮質の癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ）癌、基底細胞（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌、基底様癌、基底有棘細胞癌、気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌、絨毛膜癌、膠様癌、面皰癌、子宮体（ｃｏｒｐｕｓ）癌、篩状癌、鎧状（ｅｎ  ｃｕｉｒａｓｓｅ）癌、皮膚（ｃｕｔａｎｅｕｍ）癌、柱状（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ）癌、柱状細胞癌、管癌、腺管癌、デュラム（ｄｕｒｕｍ）癌、胎児性癌、脳様癌、エピエルモイド（ｅｐｉｅｒｍｏｉｄ）癌、上皮腺癌、外向発育癌、潰瘍（ｅｘ  ｕｌｃｅｒｅ）癌、線維（ｆｉｂｒｏｓｕｍ）癌、膠状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ）癌、膠様癌、巨細胞癌、巨細胞（ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母基癌、血液様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ）癌、乳児胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、水晶体癌、レンズ状（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）癌、脂肪腫性癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様（ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）癌、髄様（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ）癌、黒色癌（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、軟性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌腫、粘液分泌（ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）癌、粘液細胞（ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌、粘膜表皮癌、粘液（ｍｕｃｏｓｕｍ）癌、粘膜癌、粘液腫様（ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）癌、鼻咽腔癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、糊状癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢（ｓｃｒｏｔｉ）癌、印環細胞癌、単純（ｓｉｍｐｌｅｘ）癌、小細胞癌、ソラノイド（ｓｏｌａｎｏｉｄ）癌、回転楕円面（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ）細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様（ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング（ｓｔｒｉｎｇ）癌、血管拡張性（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）癌、毛細血管拡張症様（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）癌、移行上皮癌、結節状（ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）癌、管状腺癌、結節性癌、疣状癌又は絨毛（ｖｉｌｌｏｓｕｍ）癌が挙げられる。
【００８８】
本明細書で用いる場合、用語「転移」、「転移性の」及び「転移性のがん」は、互換的に用いている場合があり得、１つの器官又は別の隣接していない器官若しくは身体部分からの増殖性の疾患又は障害、例えばがんの拡延をいう。がんは起源部位、例えば乳房で発生し、この部位は、原発腫瘍、例えば原発性乳がんと称される。原発腫瘍又は起源部位の一部のがん細胞は、局所領域内の正常な周囲組織に浸透及び浸潤する能力及び／又はリンパ系若しくは血管系の壁に浸透し、体内の他の部位及び組織へと該系内を循環する能力を獲得する。原発腫瘍のがん細胞から形成された臨床的に検出可能な二次腫瘍は転移性又は続発性腫瘍と称される。がん細胞が転移した場合、転移性腫瘍及びその細胞は元の腫瘍のものと同様であると推測される。したがって、肺がんが乳房に転移した場合、乳房部位の続発性腫瘍は、異常な乳房細胞ではなく肺の異常細胞からなるものである。乳房の続発性腫瘍は転移性肺がんと称される。したがって、転移性がんという語句は、被験体が原発腫瘍を有しているか、以前に有し、１つ以上の続発性腫瘍を有する疾患をいう。非転移性のがん又は転移性でないがんを有する被験体という語句は、被験体が原発腫瘍を有するが１つ以上の続発性腫瘍を有していない疾患をいう。例えば、転移性肺がんは、原発性肺腫瘍を有するか、又はその病歴を有し、第２の位置又は複数の位置、例えば乳房に１つ以上の続発性腫瘍を有する被験体の疾患をいう。
【００８９】
用語「関連している」又は「〜と関連している」は、疾患（例えば、糖尿病、がん（例えば、前立腺がん、腎がん、転移性がん、黒色腫、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膠芽腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮細胞癌（例えば、頭部、頸部又は食道）、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫又は多発性骨髄腫））と関連している物質又は該物質の活性若しくは機能の状況において、該疾患（例えば、肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、子宮頸がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌）、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫）が、（完全に、若しくは一部において）又は該疾患の症状が（完全に、若しくは一部において）、該物質又は該物質の活性若しくは機能によって引き起こされることを意味する。
【００９０】
ヒト化抗体
ヒト化抗体は、マウス抗体（「ドナー抗体」、また、これはラット、ハムスター又は他の非ヒト種のものであってもよい）由来の少なくとも１つのＣＤＲ（又はその機能性断片）がヒト抗体（「アクセプター抗体」）上にグラフト化されている、遺伝子操作された抗体である。ヒト抗体は、天然のものでない（例えば、天然に存在しない、又はヒトによって天然に産生されない）抗体であって、ヒトにおいて免疫応答を惹起しない、ヒトにおいて有意な免疫応答を惹起しない、又はマウスにおいて惹起される免疫応答よりも小さい免疫応答を惹起するものである。諸実施形態では、１つより多くのマウスＣＤＲがグラフト化される（例えば、６つすべてのマウスＣＤＲがグラフト化される）。アクセプター抗体の配列は、例えば、成熟ヒト抗体の配列（若しくはその断片）、ヒト抗体の配列（若しくはその断片）のコンセンサス配列又は生殖細胞系列由来の領域の配列（若しくはその断片）であり得る。したがって、ヒト化抗体は、ドナー抗体由来の１つ以上のＣＤＲと可変領域のフレームワーク（ＦＲ）とを有する抗体であり得る。ＦＲは、ヒト抗体の定常領域及び／又は可変領域の一部を構成しているものであり得る。また、高い結合親和性を保持するために、ヒトアクセプター配列内のアミノ酸をドナー配列由来の対応アミノ酸で置き換えてもよく、例えば、この場合：（１）該アミノ酸はＣＤＲ内のものである；（２）該アミノ酸はヒトフレームワーク領域内のものである（例えば、該アミノ酸は、ＣＤＲの１つに直に隣接している）。米国特許第５，５３０，１０１号及び同第５，５８５，０８９号（参照により本明細書に組み込まれ、これには、ヒト化抗体の構築のための詳細な教示が示されている）を参照のこと。ヒト化抗体には多くの場合、マウス抗体由来の６つすべてのＣＤＲ（例えば、カバット方式によって規定されるもの、だが、多くの場合、Ｃｈｏｔｈｉａ方式によって規定される超可変ループＨ１も含める）が組み込まれるが、より少ないマウスＣＤＲ及び／又は完全なマウスＣＤＲより短い配列（例えば、ＣＤＲの機能性断片）を用いて作製してもよい（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６，２００２；Ｖａｊｄｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２０：４１５−４２８，２００２；Ｉｗａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：１０７９−１０９１，１９９９；Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６４：１４３２−１４４１，２０００）。
【００９１】
典型的には、本明細書において提供するヒト化抗体は、（ｉ）マウス抗体由来の少なくとも１つのＣＤＲ（多くの場合、３つのＣＤＲ）（本明細書においてマウスＣＤＲとも称する）及びヒト可変領域のフレームワークを含む軽鎖；と（ｉｉ）該マウス抗体由来の少なくとも１つのＣＤＲ（多くの場合、３つのＣＤＲ）及びヒト可変領域のフレームワーク（ＦＲ）を含む重鎖とを含むものであり得る。該軽鎖及び重鎖の可変領域のフレームワーク（ＦＲ）は各々、成熟ヒト抗体の可変領域のフレームワーク配列（若しくはその断片）、生殖細胞系列由来の可変領域のフレームワーク配列（Ｊ領域の配列と結合）（若しくはその断片）又はヒト抗体の可変領域のフレームワーク配列（若しくはその断片）のコンセンサス配列であり得る。諸実施形態では、ヒト化抗体が、（ｉ）に記載の軽鎖、（ｉｉ）に記載の重鎖をヒト軽鎖定常領域及び重鎖定常領域とともに含むものである。
【００９２】
キメラ抗体は、マウス（又は他の齧歯類）抗体の可変領域をヒト抗体の定常領域と結合した抗体である；遺伝子操作によるその構築はよく知られている。かかる抗体はマウス抗体の結合特異性を保持しているが、約３分の２がヒトのものである。マウス抗体、キメラ抗体及びヒト化抗体内に存在する非ヒト配列の割合は、キメラ抗体の免疫原性がマウス抗体とヒト化抗体との中間であることを示唆する。マウス抗体と比べて低い免疫原性を有するものであり得る他の型の遺伝子操作された抗体は、ファージディスプレイ法を用いて（Ｄｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９１／１７２７１；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９２／００１０４７；Ｗｉｎｔｅｒ，ＷＯ９２／２０７９１；及びＷｉｎｔｅｒ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２３：９２，１９９８、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる）、又はトランスジェニック動物（Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９３／１２２２７；Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ  ＷＯ９１／１０７４１、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる）を用いて作製されたヒト抗体を含むものである。
【００９３】
また、ヒト化抗体を設計するための他のアプローチを使用しても、米国特許第５，５３０，１０１号及び上記の５，５８５，０８９の方法と同じ結果が得られ得る（例えば、「超ヒト化」（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９，２００２及び米国特許第６，８８１，５５７号参照）又はＳｔｕｄｎｉｃａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．７：８０５，１９９４の方法））。さらに、遺伝子操作された低免疫原性ｍＡｂを作製するための他のアプローチとしては、例えば、Ｖａｓｗａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８１：１０５，１９９８；Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．９：８９５，１９９６；並びに米国特許第６，０７２，０３５号及び同第５，６３９，６４１号に記載のような「再成形（ｒｅｓｈａｐｉｎｇ）」、「超キメラ化」及びベニア化／再表面処理（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）が挙げられる。
【００９４】
「ＣＤ７３タンパク質」又は「ＣＤ７３抗原」は、本明細書において言及する場合、分化抗原群７３（ＣＤ７３）（５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ＮＴ）又はエクト−５’−ヌクレオチダーゼとしても知られる）又はＣＤ７３ヌクレオチダーゼ活性（例えば、ＣＤ７３と比べて少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％以内の活性）を保持しているそのバリアント若しくはホモログの任意の組換え形態又は天然に存在する形態を包含している。一部の態様では、該バリアント又はホモログは、配列全体又は配列の一部分（例えば、５０、１００、１５０若しくは２００個の連続アミノ酸部分）において、天然に存在するＣＤ７３タンパク質と比べて少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するものである。諸実施形態では、ＣＤ７３タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔの整理番号２１５８９によって識別されるタンパク質又はこれと実質的同一性を有するバリアント若しくはホモログと実質的に同一である。諸実施形態では、ＣＤ７３タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔの整理番号Ｑ６１５０３によって識別されるタンパク質又はこれと実質的同一性を有するバリアント若しくはホモログと実質的に同一である。
【００９５】
ヒト化１Ｅ９抗体
本明細書において、とりわけ、ヒト化軽鎖可変領域とヒト化重鎖可変領域とを含むヒト化１Ｅ９抗体を提供する。本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体は、ＣＤ７３タンパク質に結合し得るものであり、マウスモノクローナル抗体１Ｅ９（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ２００８，Ｖｏｌｕｍｅ  ３５，Ｉｓｓｕｅ  １：  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｅｃｔｏ−５’−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ  （ＣＤ７３））の少なくとも１つのＣＤＲ又はその機能性断片を含むものである。ＣＤＲの機能性断片は、抗原（例えば、ＣＤ７３）に結合し得る完全なＣＤＲのアミノ酸配列の一部分である。したがって、ＣＤＲの機能性断片は典型的には、抗原（例えば、ＣＤ７３）に対するＣＤＲの結合に必要とされるアミノ酸残基を含むものである。「マウスＣＤＲ」は、マウス抗体に由来する完全なＣＤＲのアミノ酸配列又はその機能性断片であって、ＣＤ７３に結合し得るものである。したがって、マウスＣＤＲ機能性断片は、典型的には、ＣＤ７３に対するＣＤＲの結合に必要とされるアミノ酸残基を含むものである。ヒト化１Ｅ９抗体が少なくとも１つのマウスＣＤＲを含むものである場合、該少なくとも１つのマウスＣＤＲ又はその機能性断片は、ドナー抗体に由来するものである。諸実施形態では、ドナー抗体はマウス１Ｅ９抗体である。当業者には、少なくとも１つのマウスＣＤＲを含むヒト化１Ｅ９抗体が、ドナー１Ｅ９抗体に由来する少なくとも１つのマウスＣＤＲを有するヒト化抗体であり、さらなるＣＤＲがアクセプター抗体（例えば、軽鎖が合計３つのＣＤＲを含むものであり、重鎖が合計３つのＣＤＲを含むものである場合）に由来するものであることがすぐに認識されよう。
【００９６】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が、合わせて（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）１つのマウスＣＤＲ又はマウスＣＤＲの機能性断片を含むものである。したがって、一部の実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域は、合わせて６つのＣＤＲを含むものであり、ここで、該６つのＣＤＲのうちの少なくとも１つはマウスＣＤＲである。ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が合わせて１つのマウスＣＤＲを含むものである場合、該ヒト化軽鎖可変領域又は該ヒト化重鎖可変領域が１つのマウスＣＤＲを含むものである。例えば、ヒト化抗体は、ドナー抗体に由来するＣＤＲ  Ｌ３（例えばマウス、本明細書においてマウスＣＤＲ  Ｌ３とも称する）と、アクセプター抗体（すなわち、ヒト）に由来するＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２及びＣＤＲ  Ｈ３とを含むものであり得る。
【００９７】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が合わせて２つのマウスＣＤＲを含むものである。ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が合わせて２つのマウスＣＤＲを含むものである場合、該ヒト化軽鎖可変領域と該ヒト化重鎖可変領域が各々、１つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉ）、該ヒト化軽鎖可変領域が２つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉｉ）、又は該ヒト化重鎖可変領域が２つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉｉｉ）。例えば、ヒト化抗体は、ドナー抗体に由来するＣＤＲ  Ｌ３及びＣＤＲ  Ｈ３（本明細書において、それぞれマウスＣＤＲ  Ｌ３及びマウスＣＤＲ  Ｈ３とも称する）と、アクセプター抗体（すなわち、ヒト）に由来するＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｈ１及びＣＤＲ  Ｈ２とを含むものであり得る。
【００９８】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が合わせて３つのマウスＣＤＲを含むものである。ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が合わせて３つのマウスＣＤＲを含むものである場合、該ヒト化軽鎖可変領域が１つのマウスＣＤＲを含むものであり得、該ヒト化重鎖可変領域が２つのマウスＣＤＲを含むものであり得る（ｉ）、該ヒト化軽鎖可変領域が２つのマウスＣＤＲを含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が１つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉｉ）、該ヒト化軽鎖可変領域が３つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉｉｉ）、又は該ヒト化重鎖可変領域が３つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉｖ）。例えば、ヒト化抗体は、ドナー抗体に由来するＣＤＲ  Ｌ３、ＣＤＲ  Ｈ３及びＣＤＲ  Ｌ２（例えばマウス、本明細書において、それぞれＣＤＲ  Ｌ３、マウスＣＤＲ  Ｈ３及びマウスＣＤＲ  Ｌ２とも称する）と、アクセプター抗体（すなわち、ヒト）に由来するＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｈ１及びＣＤＲ  Ｈ２とを含むものであり得る。
【００９９】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が合わせて４つのマウスＣＤＲを含むものである。ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が合わせて４つのマウスＣＤＲを含むものである場合、該ヒト化軽鎖可変領域が１つのマウスＣＤＲを含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が３つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉ）、該ヒト化軽鎖可変領域が３つのマウスＣＤＲを含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が１つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉｉ）、又は該ヒト化軽鎖可変領域が２つのマウスＣＤＲを含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が２つのマウスＣＤＲを含むものである（ｉｉｉ）。例えば、ヒト化抗体は、ドナー抗体に由来するＣＤＲ  Ｌ３、ＣＤＲ  Ｈ３、ＣＤＲ  Ｌ２及びＣＤＲ  Ｌ１（例えばマウス、本明細書において、それぞれマウスＣＤＲ  Ｌ３、マウスＣＤＲ  Ｈ３、マウスＣＤＲ  Ｌ２及びマウスＣＤＲ  Ｌ１とも称する）と、アクセプター抗体（すなわち、ヒト）に由来するＣＤＲ  Ｈ１及びＣＤＲ  Ｈ２とを含むものであり得る。
【０１００】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が各々、少なくとも１つのマウスＣＤＲを含むものである。ヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域が各々、少なくとも１つのマウスＣＤＲを含むものである場合、該ヒト化軽鎖可変領域が少なくとも１つのマウスＣＤＲを含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が少なくとも１つのマウスＣＤＲを含むものである。したがって、一部の実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｌ１を含むものであり、ヒト化重鎖がマウスＣＤＲ  Ｈ１を含むものである。諸実施形態では、マウスＣＤＲ  Ｌ１が配列番号：１のアミノ酸配列を含むものであり、マウスＣＤＲ  Ｈ１が配列番号：４のアミノ酸配列を含むものである。諸実施形態では、マウスＣＤＲ  Ｌ１が配列番号：１のアミノ酸配列であり、マウスＣＤＲ  Ｈ１が配列番号：４のアミノ酸配列である。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｌ２を含むものであり、ヒト化重鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｈ２を含むものである。諸実施形態では、マウスＣＤＲ  Ｌ２が配列番号：２のアミノ酸配列を含むものであり、マウスＣＤＲ  Ｈ２が配列番号：５のアミノ酸配列を含むものである。諸実施形態では、マウスＣＤＲ  Ｌ２が配列番号：２のアミノ酸配列であり、マウスＣＤＲ  Ｈ２が配列番号：５のアミノ酸配列である。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、ヒト化重鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものである。諸実施形態では、マウスＣＤＲ  Ｌ３が配列番号：３のアミノ酸配列を含むものであり、マウスＣＤＲ  Ｈ３が配列番号：６のアミノ酸配列を含むものである。諸実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ３が配列番号：３のアミノ酸配列であり、マウスＣＤＲ  Ｈ３が配列番号：６のアミノ酸配列である。
【０１０１】
諸実施形態では、ＣＤ７３に対するヒト化抗体の結合にはマウスＣＤＲ  Ｌ３とマウスＣＤＲ  Ｈ３の存在で充分であり得る。したがって、諸実施形態では、ヒト化抗体はマウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｈ１又はマウスＣＤＲ  Ｈ２を含まないものである。ヒト化抗体がマウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２、マウスＣＤＲ  Ｈ１又はマウスＣＤＲ  Ｈ２を含まないものである場合、該ヒト化抗体は、アクセプター抗体（すなわち、ヒト）に由来するＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｈ１又はＣＤＲ  Ｈ２を含むものである。したがって、マウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２、マウスＣＤＲ  Ｈ１又はマウスＣＤＲ  Ｈ２を含まないヒト化抗体は、ドナー抗体（例えば、マウス、ラット、ウサギ）由来のＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｈ１又はＣＤＲ  Ｈ２を含まないが、アクセプター抗体（すなわち、ヒト）由来のＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｈ１又はＣＤＲ  Ｈ２を含むものである。したがって、諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｌ１又はマウスＣＤＲ  Ｌ２を含まないものであり、ヒト化重鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｈ１又はマウスＣＤＲ  Ｈ２を含まないものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｌ１及びマウスＣＤＲ  Ｌ２を含まないものであり、ヒト化重鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｈ１及びマウスＣＤＲ  Ｈ２を含まないものである。
【０１０２】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｌ２及びマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、ヒト化重鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｈ２及びマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２及びマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、ヒト化重鎖可変領域がマウスＣＤＲ  Ｈ１、マウスＣＤＲ  Ｈ２及びマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２及び配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものである。
【０１０３】
ＣＤＲ及びＦＲの位置は、カバットの番号付け方式によって規定され得る（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｏｆｆｉｃｅ（１９９１））。同様に、抗体の軽鎖又は重鎖内の個々の残基が占めている位置も、カバットの番号付け方式によって規定され得る。したがって、ヒト化抗体のヒト化軽鎖及びヒト化重鎖内の、結合に必要とされる残基の位置は、当該技術分野でよく知られているカバットの番号付け方式に従う残基位置によって規定され得る。上記のように、ヒト化抗体は、ドナー抗体（例えば、マウス）のＣＤＲとヒト抗体の可変領域のフレームワーク（ＦＲ）とを有する抗体であり得る。該フレームワーク領域（ＦＲ）は、ヒト化抗体において該ＣＤＲを所定の位置に保持しているといえる。アミノ末端から順に、これらの領域は、それぞれ、軽鎖ではＦＲ  Ｌ１、ＦＲ  Ｌ２、ＦＲ  Ｌ３及びＦＲ  Ｌ４、重鎖ではＦＲ  Ｈ１、ＦＲ  Ｈ２、ＦＲ  Ｈ３及びＦＲ  Ｈ４と表示される。驚くべきことに、本発明により、ヒト化抗体のエピトープとの結合に重要な１つ以上の残基をフレームワーク領域内に含むヒト化抗体がもたらされる。エピトープとの結合（例えば、ＣＤ７３との結合）に関与している（又は該結合に重要な）フレームワーク領域残基を、本明細書において結合性フレームワーク領域残基と称する。結合性フレームワーク領域残基は、ヒト化軽鎖可変領域のフレームワーク領域（すなわち、ＦＲ  Ｌ１、ＦＲ  Ｌ２、ＦＲ  Ｌ３、ＦＲ  Ｌ４）内に存在していてもよく、ヒト化重鎖可変領域のフレームワーク（すなわち、ＦＲ  Ｈ１、ＦＲ  Ｈ２、ＦＲ  Ｈ３、ＦＲ  Ｈ４）内に存在していてもよい。ヒト化軽鎖のＦＲ  Ｌ３領域内に存在している結合性フレームワーク残基を、本明細書においてＦＲ  Ｌ３結合性フレームワーク領域残基と称する。したがって、ヒト化重鎖のＦＲ  Ｈ３領域に存在している結合性フレームワーク領域残基を、本明細書においてＦＲ  Ｈ３結合性フレームワーク領域残基と称する。
【０１０４】
諸実施形態では、ヒト化抗体が少なくとも１個の結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が少なくとも１個の結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｌ１、ＦＲ  Ｌ２、ＦＲ  Ｌ３又はＦＲ  Ｌ４結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｌ１結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｌ２結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｌ３結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｌ４結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｈ１、ＦＲ  Ｈ２、ＦＲ  Ｈ３又はＦＲ  Ｈ４結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｈ１結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｈ２結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｈ３結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が１個以上のＦＲ  Ｈ４結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１０５】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が少なくとも１個の結合性フレームワーク領域残基（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６  ３７、３８、３９、４０、４１、４２  ４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個又はそれ以上の残基）を含むものであり、ヒト化重鎖可変領域が少なくとも１個の結合性フレームワーク領域残基（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６  ３７、３８、３９、４０、４１、４２  ４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個又はそれ以上の残基）を含むものである。ヒト化抗体内の結合性フレームワーク領域残基の位置は、ＣＤＲ残基の位置と同様にカバットの番号付け方式によって規定され得る。
【０１０６】
一態様では、マウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２又はマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むヒト化軽鎖可変領域及びマウスＣＤＲ  Ｈ１、マウスＣＤＲ  Ｈ２又はマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むヒト化重鎖可変領域を含むヒト化１Ｅ９抗体を提供する。該ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２又は配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり得る。該ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２及び配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであってもよい。該ヒト化重鎖可変領域は、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２又は配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであり得る。該ヒト化重鎖可変領域は、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであってもよい。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものである。さらなる諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が少なくとも１個の結合性フレームワーク領域残基を含むものである。他のさらなる諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が少なくとも１個の結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１０７】
一態様では、ヒト化１Ｅ９抗体を提供する。該１Ｅ９抗体はヒト化軽鎖可変領域及びヒト化重鎖可変領域を含むものである。該ヒト化軽鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものである。該ヒト化重鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３並びに
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものである。
【０１０８】
諸実施形態では、本明細書において提供するヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置がバリン、カバット方式による位置４に対応する位置がメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置がアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置がプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置がリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置がアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置がプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置がトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置がアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置がアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置がイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置がセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置がグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置がバリン、カバット方式による位置１に対応する位置がグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置がグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置がフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置がグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置がアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置がトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置がバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置がリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置がグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置がトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置がリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置がアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置がイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置がチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置がフェニルアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置がチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置がフェニルアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１０９】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置がバリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置４に対応する位置がメチオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置９に対応する位置がアスパラギン酸若しくはロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置がプロリン若しくはセリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１８に対応する位置がリシン若しくはプロリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置４３に対応する位置がアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置６０に対応する位置がプロリン若しくはセリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１１０】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置７４に対応する位置がトレオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置７６に対応する位置がアスパラギン若しくはセリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置７７に対応する位置がアスパラギン若しくはセリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置７８に対応する位置がイソロイシン若しくはロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置８０に対応する位置がセリン若しくはアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１００に対応する位置がグルタミンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１０４に対応する位置がバリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置がグルタミン酸若しくはアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置３に対応する位置がグルタミンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１１１】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１０に対応する位置がフェニルアラニン若しくはトレオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１１に対応する位置がグルタミンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１３に対応する位置がアラニン若しくはロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１４に対応する位置がトレオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１５に対応する位置がバリン若しくはプロリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１６に対応する位置がリシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１７に対応する位置がグルタミン酸若しくはアスパラギン酸である結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２２に対応する位置がトレオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１１２】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置４２に対応する位置がリシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置４５に対応する位置がアルギニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置５８に対応する位置がイソロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置６７に対応する位置がチロシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置７３に対応する位置がフェニルアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置７８に対応する位置がイソロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置８５に対応する位置がチロシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置８７に対応する位置がフェニルアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１１３】
本明細書において提供するヒト化重鎖可変領域は、カバット方式による位置３７に対応する位置がイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置がアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置がリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置がセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置がイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置がトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置がアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置がアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置がセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置がバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置がバリン、カバット方式による位置７に対応する位置がセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置がバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置がグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置がイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置がアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置がアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置がバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置がイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置がアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置がリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置がトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置がグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置がバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置がアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置がメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置がロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置がグルタミン酸である結合性フレームワーク領域残基を含むものであり得る。
【０１１４】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３７に対応する位置がイソロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置４０に対応する位置がアラニン若しくはプロリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置４３に対応する位置がリシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置７０に対応する位置がセリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置７５に対応する位置がイソロイシン若しくはトレオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８２に対応する位置がトリプトファンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８３に対応する位置がアルギニン若しくはリシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８４に対応する位置がアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１１５】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８５に対応する位置がセリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８９に対応する位置がバリン若しくはメチオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置がバリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置７に対応する位置がセリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１１に対応する位置がバリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置がグルタミン酸若しくはリシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置２０に対応する位置がイソロイシン若しくはバリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３８に対応する位置がアルギニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置６６に対応する位置がアルギニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置６７に対応する位置がバリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１１６】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置６９に対応する位置がイソロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置７１に対応する位置がアラニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置７３に対応する位置がリシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８７に対応する位置がトレオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置がグルタミン酸である結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置２４に対応する位置がバリンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置４４に対応する位置がアルギニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置４８に対応する位置がメチオニンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８０に対応する位置がロイシンである結合性フレームワーク領域残基を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置８１に対応する位置がグルタミン酸である結合性フレームワーク領域残基を含むものである。
【０１１７】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン又はカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである。
【０１１８】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン及びカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである。
【０１１９】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン又はカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである。
【０１２０】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン及びカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである。
【０１２１】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン又はカバット方式による位置１０４に対応する位置にバリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニンを含むものである。
【０１２２】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン及びカバット方式による位置１０４に対応する位置にバリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニンを含むものである。
【０１２３】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン又はカバット方式による位置１０４に対応する位置にバリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン及びカバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニンを含むものである。
【０１２４】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン及びカバット方式による位置１０４に対応する位置にバリンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン及びカバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニンを含むものである。
【０１２５】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にセリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニンを含むものである。
【０１２６】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にセリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン及びカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニンを含むものである。
【０１２７】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にセリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニンを含むものである。
【０１２８】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にセリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン及びカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニンを含むものである。
【０１２９】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２０に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１３０】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２０に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１３１】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７の配列を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７である。
【０１３２】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：５３の配列を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：５３である。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：５５の配列を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：５５である。したがって、別の態様では、ヒト化軽鎖可変領域とヒト化重鎖可変領域を含むヒト化１Ｅ９抗体であって、該ヒト化重鎖可変領域が配列番号：５３の配列を含むものであり、該ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：５５の配列を含むものであるヒト化１Ｅ９抗体を提供する。
【０１３３】
さらに、本明細書において、ＣＤ７３に結合し得るものであって、ヒト化軽鎖可変領域と配列番号：７の配列を含むヒト化重鎖可変領域とを含むヒト化１Ｅ９抗体を提供する。したがって、別の態様では、ヒト化軽鎖可変領域とヒト化重鎖可変領域を含むヒト化１Ｅ９抗体であって、該ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７の配列を含むものであるヒト化１Ｅ９抗体を提供する。
【０１３４】
本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体はＦａｂ’断片であってもよい。ヒト化１Ｅ９抗体がＦａｂ’断片である場合、該ヒト化１Ｅ９抗体は、ヒト化重鎖（例えば、定常領域及び可変領域を含むもの）とヒト化軽鎖（例えば、定常領域及び可変領域を含むもの）を含むものである。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がＦａｂ’断片である。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がヒト定常領域を含むものである。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がＩｇＧである。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がＩｇＧ１である。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がＩｇＧ４である。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がＩｇＡである。他の諸実施形態では、ヒト化抗体がＩｇＭである。
【０１３５】
諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体が一本鎖抗体である。一本鎖抗体は、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含むものである。当業者には、一本鎖抗体が１つの軽鎖と１つの重鎖とを含むものであるのに対して、免疫グロブリン抗体は、各ペアが１つの軽鎖と１つの重鎖とを有する２つの同一のポリペプチド鎖のペアを含むものであることがすぐに認識されよう。軽鎖及び重鎖は各々さらに、２つの領域：標的抗原の結合に関与する可変（「Ｖ」）領域（すなわち、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域）と、免疫系の他の成分と相互作用する定常（「Ｃ」）領域とからなる。一本鎖抗体内の軽鎖可変領域と重鎖可変領域とは、リンカーペプチドを介して連結されていてもよい。一本鎖抗体のリンカーペプチドの例は、Ｂｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｋ．Ｄ．，Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｂ．Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｔ．，Ｐｏｐｅ，Ｓ．Ｈ．，Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｇ．Ｓ．ａｎｄ  Ｗｈｉｔｌｏｗ，Ｍ．（１９８８）に記載されている。ｓｃＦｖ抗体の作製方法も報告されている。Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）；Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６（１９８９）；及びＶａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１４：３０９−３１４（１９９６）を参照のこと。簡単には、免疫治療した動物のＢ細胞からｍＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを調製する。このｃＤＮＡを、免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の可変領域に特異的なプライマーを用いて増幅させる。ＰＣＲ産物を精製し、核酸配列を接合する。リンカーペプチドが所望される場合、該ペプチドをコードしている核酸配列を重鎖の核酸配列と軽鎖の核酸配列との間に挿入する。ｓｃＦｖをコードしている核酸をベクター内に挿入し、適切な宿主細胞において発現させる。
【０１３６】
抗体が特定のエピトープ（例えば、ＣＤ７３）に結合する能力は、平衡解離定数（ＫＤ）によって示すことができる。平衡解離定数（ＫＤ）は、本明細書において定義する場合、ＣＤ７３タンパク質に対するヒト化１Ｅ９抗体の解離速度（Ｋ−ｏｆｆ）と結合速度（Ｋ−ｏｎ）との比である。これは、以下の式：ＫＤ＝Ｋ−ｏｆｆ／Ｋ−ｏｎによって示される。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約０．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約２〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約２．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約３〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約３．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約４〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約４．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０〜約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．１のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．２のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．３のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．４のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．６のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．７のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．８のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．９のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。
【０１３７】
諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約４．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約８〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約４．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０〜約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．１のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．２のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．３のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．４のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．６のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．７のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．８のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．９のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。
【０１３８】
諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約８．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約９〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約９．５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１０〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１１〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１２〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１３〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１４〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１５〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１６〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約４．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０〜約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．１のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．２のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．３のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．４のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．６のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．７のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．８のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．９のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。
【０１３９】
諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１７〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１８〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１９〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約２０〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約２１〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約２２〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約２３〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約２４〜約２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約０．５、１  ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約４．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０〜約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．１のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．２のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．３のｐＨにおいてこのパラグラフの���衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．４のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．６のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．７のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．８のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．９のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。
【０１４０】
諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．１ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．９ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約９．４ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１９．５ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１７．８ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約１５．９ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約４．５未満のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０〜約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．１のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．２のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．３のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．４のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．５のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．６のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．７のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．８のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約６．９のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。諸実施形態では、ヒト化抗体がＣＤ７３抗原に、約７．０のｐＨにおいてこのパラグラフの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得るものである。
【０１４１】
一態様では、約７．５未満のｐＨにおいてＣＤ７３に結合し得る抗体を提供する。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約７．０未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．０未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約５．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約４．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．０〜約７．０のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．０のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．１のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．２のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．３のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．４のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．５のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．６のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．７のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．８のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．９のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約７．０のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、このパラグラフに示す抗体がヒト化抗体である。諸実施形態では、該抗体が軽鎖（例えば、ヒト化軽鎖）可変領域及び重鎖（例えば、ヒト化重鎖）可変領域を含むものである。該軽鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：１に示すＣＤＲ  Ｌ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号：２に示すＣＤＲ  Ｌ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ２）、配列番号：３に示すＣＤＲ  Ｌ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｌ３）及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものである。該重鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：４に示すＣＤＲ  Ｈ１（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号：５に示すＣＤＲＨ２（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ２）、配列番号：６に示すＣＤＲ  Ｈ３（例えば、マウスＣＤＲ  Ｈ３）及び
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものである。
【０１４２】
本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体はＣＤ７３に７．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。したがって、諸実施形態では、該ヒト化抗体はＣＤ７３抗原に約７．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該ヒト化抗体はＣＤ７３抗原に、約７．０未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該ヒト化抗体はＣＤ７３抗原に、約６．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該ヒト化抗体はＣＤ７３抗原に、約６．０未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該ヒト化抗体はＣＤ７３抗原に、約５．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該ヒト化抗体はＣＤ７３抗原に、約５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該ヒト化抗体はＣＤ７３抗原に、約４．５未満のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．０〜約７．０のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．０のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．１のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．２のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．３のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．４のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．５のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．６のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．７のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．８のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約６．９のｐＨにおいて結合し得るものである。諸実施形態では、該抗体がＣＤ７３抗原に約７．０のｐＨにおいて結合し得るものである。
【０１４３】
本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）はカバット方式による位置２９７に対応する位置にグルタミンを含むものであり得る。
【０１４４】
諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がＣＤ７３抗原に結合している。諸実施形態では、該ＣＤ７３抗原が細胞の一部を構成しているものである。諸実施形態では、該細胞がリンパ系細胞である。諸実施形態では、該細胞がＴ細胞である。諸実施形態では、該細胞ががん細胞である。
【０１４５】
一態様では、約７．５未満のｐＨにおいてＣＤ７３抗原に結合しているヒト化１Ｅ９抗体を提供する。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体がヒト化軽鎖可変領域とヒト化重鎖可変領域を含むものであり、該ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置９に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１０に対応する位置にセリン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置１８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置２０に対応する位置にトレオニン又はカバット方式による位置４２に対応する位置にグルタミンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１２に対応する位置にバリン若しくはグルタミン酸、カバット方式による位置１７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置２０に対応する位置にメチオニン若しくはバリン、カバット方式による位置２４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置３７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアルギニン若しくはアラニン、カバット方式による位置４１に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４４に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にトレオニン若しくはアルギニン、カバット方式による位置８４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８５に対応する位置にグルタミン酸又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１４６】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にセリン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にトレオニン及びカバット方式による位置４２に対応する位置にグルタミンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置２０に対応する位置にメチオニン若しくはバリン、カバット方式による位置２４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置３７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアルギニン若しくはアラニン、カバット方式による位置４１に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４４に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にトレオニン若しくはアルギニン、カバット方式による位置８４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８５に対応する位置にグルタミン酸及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１４７】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にセリン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にトレオニン又はカバット方式による位置４２に対応する位置にグルタミンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置２０に対応する位置にメチオニン若しくはバリン、カバット方式による位置２４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置３７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアルギニン若しくはアラニン、カバット方式による位置４１に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４４に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にトレオニン若しくはアルギニン、カバット方式による位置８４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８５に対応する位置にグルタミン酸又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１４８】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にセリン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にトレオニン及びカバット方式による位置４２に対応する位置にグルタミンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置２０に対応する位置にメチオニン若しくはバリン、カバット方式による位置２４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置３７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアルギニン若しくはアラニン、カバット方式による位置４１に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４４に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にトレオニン若しくはアルギニン、カバット方式による位置８４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８５に対応する位置にグルタミン酸又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１４９】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置２に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１０に対応する位置にセリン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にトレオニン又はカバット方式による位置４２に対応する位置にグルタミンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置２０に対応する位置にメチオニン若しくはバリン、カバット方式による位置２４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置３７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアルギニン若しくはアラニン、カバット方式による位置４１に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置４４に対応する位置にグリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８３に対応する位置にトレオニン若しくはアルギニン、カバット方式による位置８４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８５に対応する位置にグルタミン酸及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１５０】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置９に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にグリシン及びカバット方式による位置１８に対応する位置にアルギニンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にバリン若しくはグルタミン酸を含むものである。
【０１５１】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が、カバット方式による位置９に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１４に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にグリシン又はカバット方式による位置１８に対応する位置にアルギニンを含むものであり；該ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置１２に対応する位置にバリン若しくはグルタミン酸を含むものである。
【０１５２】
諸実施形態では、該ｐＨが約６．０〜約７．０である。諸実施形態では、該ｐＨが約６．７である。諸実施形態では、該ｐＨが約６．３である。諸実施形態では、該抗体が前記ＣＤ７３抗原の触媒活性を阻害するものである。諸実施形態では、該抗体が、配列番号：３６又は配列番号：３７の配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含むものである。諸実施形態では、該抗体が、配列番号：７の配列を含むヒト化重鎖可変領域を含むものである。諸実施形態では、該ＣＤ７３抗原が細胞の一部を構成しているものである。諸実施形態では、該ＣＤ７３抗原が固相支持体に結合されている。
【０１５３】
別の態様では、抗ＣＤ７３抗体を提供する。該抗ＣＤ７３は、マウスＣＤＲ  Ｌ１、マウスＣＤＲ  Ｌ２又はマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むヒト化軽鎖可変領域及びマウスＣＤＲ  Ｈ１、マウスＣＤＲ  Ｈ２又はマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むヒト化重鎖可変領域を含む１Ｅ９抗体と同じエピトープに結合するものである。
【０１５４】
別の態様では、抗ＣＤ７３抗体を提供する。該抗ＣＤ７３は、ヒト化軽鎖可変領域とヒト化重鎖可変領域を含む１Ｅ９抗体と同じエピトープに結合するものである。該ヒト化軽鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３及び
（ｉｉ）カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニン
を含むものである。該ヒト化重鎖可変領域は：
（ｉ）配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３並びに
（ｉｉ）カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸
を含むものである。
【０１５５】
ヒト化ＩｇＧ１抗体
一態様では、本明細書において、ヒト化軽鎖可変領域とヒト化重鎖可変領域を含むヒト化ＩｇＧ１抗体であって、該ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであるヒト化ＩｇＧ１抗体を提供する。
【０１５６】
一態様では、本明細書において、ヒト化軽鎖可変領域とヒト化重鎖可変領域を含むヒト化ＩｇＧ４抗体であって、該ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり、該ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであるヒト化ＩｇＧ４抗体を提供する。
【０１５７】
該ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２又は配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであり得る。該ヒト化軽鎖可変領域は、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２及び配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものであってもよい。該ヒト化重鎖可変領域は、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２又は配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであり得る。該ヒト化重鎖可変領域は、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものであってもよい。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２を含むものである。諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域が配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３を含むものである。
【０１５８】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン又はカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものである。
【０１５９】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にアスパラギン酸若しくはロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置１８に対応する位置にリシン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置６０に対応する位置にプロリン若しくはセリン、カバット方式による位置７４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置７６に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７７に対応する位置にアスパラギン若しくはセリン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン若しくはロイシン、カバット方式による位置８０に対応する位置にセリン若しくはアラニン、カバット方式による位置１００に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸若しくはアラニン、カバット方式による位置３に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１０に対応する位置にフェニルアラニン若しくはトレオニン、カバット方式による位置１１に対応する位置にグルタミン、カバット方式による位置１３に対応する位置にアラニン若しくはロイシン、カバット方式による位置１４に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１５に対応する位置にバリン若しくはプロリン、カバット方式による位置１６に対応する位置にリシン、カバット方式による位置１７に対応する位置にグルタミン酸若しくはアスパラギン酸、カバット方式による位置２２に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置４２に対応する位置にリシン、カバット方式による位置４５に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置５８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置６７に対応する位置にチロシン、カバット方式による位置７３に対応する位置にフェニルアラニン、カバット方式による位置７８に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８５に対応する位置にチロシン及びカバット方式による位置８７に対応する位置にフェニルアラニンを含むものである。
【０１６０】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン又はカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸を含むものである。
【０１６１】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン若しくはプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン若しくはトレオニン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン若しくはリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン、カバット方式による位置８９に対応する位置にバリン若しくはメチオニン、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸若しくはリシン、カバット方式による位置２０に対応する位置にイソロイシン若しくはバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２４に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４４に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置８０に対応する位置にロイシン及びカバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸を含むものである。
【０１６２】
諸実施形態では、ヒト化軽鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置２に対応する位置にバリン、カバット方式による位置４に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置９に対応する位置にロイシン、カバット方式による位置１２に対応する位置にプロリン及びカバット方式による位置１８に対応する位置にプロリンを含むものである。
【０１６３】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域がさらに、カバット方式による位置３７に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置４０に対応する位置にプロリン、カバット方式による位置４３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７０に対応する位置にセリン、カバット方式による位置７５に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置８２に対応する位置にトリプトファン、カバット方式による位置８３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置８４に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置８５に対応する位置にセリン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にメチオニンを含むものである。
【０１６４】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２０に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン又はカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１６５】
諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が、カバット方式による位置５に対応する位置にバリン、カバット方式による位置７に対応する位置にセリン、カバット方式による位置１１に対応する位置にバリン、カバット方式による位置１２に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置２０に対応する位置にバリン、カバット方式による位置３８に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置４０に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置４８に対応する位置にメチオニン、カバット方式による位置６６に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置６７に対応する位置にバリン、カバット方式による位置６９に対応する位置にイソロイシン、カバット方式による位置７１に対応する位置にアラニン、カバット方式による位置７３に対応する位置にリシン、カバット方式による位置７５に対応する位置にトレオニン、カバット方式による位置８１に対応する位置にグルタミン酸、カバット方式による位置８３に対応する位置にアルギニン、カバット方式による位置８７に対応する位置にトレオニン及びカバット方式による位置８９に対応する位置にバリンを含むものである。
【０１６６】
諸実施形態では、ヒト化ＩｇＧ１抗体がさらに、カバット方式による位置２９７に対応する位置にグルタミンを含むものである。諸実施形態では、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）がＣＤ７３抗原に結合している。諸実施形態では、該ＣＤ７３抗原が細胞の一部を構成しているものである。諸実施形態では、該細胞がＴ細胞である。諸実施形態では、該細胞ががん細胞である。
【０１６７】
核酸組成物
一態様では、本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。該単離された核酸によってコードされたヒト化１Ｅ９抗体は、本出願書類の至る箇所（例えば、上記の説明及び実施例のセクション）に詳細に記載している。したがって、該単離された核酸によってコードされたヒト化抗体には本明細書に記載のすべての実施形態が包含される。例えば、該核酸は、少なくとも１つのＣＤＲ、エピトープに対する結合に関与している特定の残基又は結合性フレームワーク残基をコードしているものであり得る。例えば、該核酸は、カバット方式による位置２に対応する位置にバリンを含むヒト化軽鎖をコードしているものであり得る。
【０１６８】
諸実施形態では、該単離された核酸が、配列番号：８の配列、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６又は配列番号：１７を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が、配列番号：１８の配列、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、配列番号：２２、配列番号：２３、配列番号：２４、配列番号：２５、配列番号：２６又は配列番号：２７を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：８の配列と配列番号：１８の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：９の配列と配列番号：１９の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１０の配列と配列番号：２０の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１１の配列と配列番号：２１の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１２の配列と配列番号：２２の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１３の配列と配列番号：２３の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１４の配列と配列番号：２４の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１５の配列と配列番号：２５の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１６の配列と配列番号：２６の配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：１７の配列と配列番号：２７の配列を含むものである。
【０１６９】
諸実施形態では、該単離された核酸がコドン最適化配列を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：５２又は配列番号：５４を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：５２を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：５４を含むものである。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：５２又は配列番号：５４である。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：５２である。諸実施形態では、該単離された核酸が配列番号：５４である。
【０１７０】
別の態様では、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。該単離された核酸によってコードされたヒト化ＩｇＧ１抗体は、本出願書類の至る箇所（例えば、上記の説明及び実施例のセクション）に詳細に記載している。したがって、該単離された核酸によってコードされたヒト化抗体には本明細書に記載のすべての実施形態が包含される。例えば、該核酸は、少なくとも１つのＣＤＲ、エピトープに対する結合に関与している特定の残基又は結合性フレームワーク残基をコードしているものであり得る。したがって、諸実施形態では、該核酸が、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３をコードしているものである。諸実施形態では、該核酸が、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３をコードしているものである。諸実施形態では、該核酸が、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２又は配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３をコードしているものである。諸実施形態では、該核酸が、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３をコードしているものである。
【０１７１】
別の態様では、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（諸実施形態を含む）をコードしている単離された核酸を提供する。該単離された核酸によってコードされたヒト化ＩｇＧ４抗体は、本出願書類の至る箇所（例えば、上記の説明及び実施例のセクション）に詳細に記載している。したがって、該単離された核酸によってコードされたヒト化抗体には本明細書に記載のすべての実施形態が包含される。例えば、該核酸は、少なくとも１つのＣＤＲ、エピトープに対する結合に関与している特定の残基又は結合性フレームワーク残基をコードしているものであり得る。したがって、諸実施形態では、該核酸が、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３をコードしているものである。諸実施形態では、該核酸が、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３をコードしているものである。諸実施形態では、該核酸が、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２又は配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３をコードしているものである。諸実施形態では、該核酸が、配列番号：１に示すマウスＣＤＲ  Ｌ１、配列番号：２に示すマウスＣＤＲ  Ｌ２、配列番号：３に示すマウスＣＤＲ  Ｌ３、配列番号：４に示すマウスＣＤＲ  Ｈ１、配列番号：５に示すマウスＣＤＲ  Ｈ２及び配列番号：６に示すマウスＣＤＲ  Ｈ３をコードしているものである。
【０１７２】
医薬組成物
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７４】
別の態様では、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（その諸実施形態を含む）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
治療有効量は、本明細書において示す場合、意図された目的が達成されるのに有効な量をいう。具体的な用途に有効な実際の量は、とりわけ治療対象の病状に依存する。疾患を治療するための方法において投与される場合、本明細書に記載の医薬組成物には、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ＣＤ７３）の活性のモジュレーション及び／又は疾患の症状（例えば、がん）の低減、解消若しくはその進行の低速化が得られるのに有効な量の活性なヒト化抗体が含有される。本明細書において提供するヒト化抗体の治療有効量の決定は、特に、本明細書において詳述した開示内容に鑑みると、充分に当業者の能力の範囲内である。
【０１７６】
許容される担体、賦形剤又は安定剤は、使用される投薬量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性のものであり、バッファー、例えば、典型的には５．０〜８．０、ほとんどの場合、６．０〜７．０のｐＨのリン酸バッファー、クエン酸バッファー又は酢酸バッファー；等張性にするための塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムなど；酸化防止剤、保存料、低分子量ポリペプチド、タンパク質、親水性ポリマー、例えばポリソルベート８０、アミノ酸、例えばグリシン、炭水化物、キレート剤、糖類及び当業者に知られた他の標準的な成分（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．１９８０）が包含される。該ｍＡｂを、典型的には、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜１０ｍｇ／ｍｌ又は１０〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば、５、１０，２０、３０、４０、５０又は６０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる。
【０１７７】
本明細書に記載のヒト化抗体を含む医薬組成物は、当該技術分野で知られたさまざまな方法によって投与され得る。投与の経路及び／又は様式は、所望される結果に応じて異なる。諸実施形態では、投与が静脈内、筋肉内、腹腔内若しくは皮下であるか、又は標的部位の近位に投与される。薬学的に許容される賦形剤は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、経脊髄又は経表皮投与（例えば、注射又は輸注による）に適したものであり得る。
【０１７８】
該ヒト化抗体の医薬組成物は、当該技術分野でよく知られた常套的に行なわれている方法に従って調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００；ａｎｄ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照のこと。医薬組成物は、好ましくはＧＭＰ条件下で製造される。典型的には、治療有効用量又は有効用量の該ヒト化抗体が本発明の医薬組成物において使用される。提供する該ヒト化抗体は、薬学的に許容される投薬形態に、当業者に公知の慣用的な方法によって製剤化され得る。投薬量レジメンは、所望される最適な応答（例えば、治療応答）がもたらされるように調整される。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、治療状況の事情によって示されるとおりに用量を比例的に低減又は増大させてもよい。該ヒト化抗体を他の治療薬又は薬剤と組み合わせて製剤化することが好都合な場合もあり得る。容易な投与及び投薬量の均一性のために、単位投薬形態の非経口組成物を製剤化することが好都合であり得る。単位投薬形態は、本明細書で用いる場合、治療対象の被験体に対する一体型投薬物として適した物理的に独立した単位をいい；各単位には、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量のヒト化抗体が必要とされる医薬用賦形剤とともに含有されている。
【０１７９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、具体的な患者、組成物及び投与様式で、患者に対して毒性となることなく所望の治療応答が得られるのに有効な量の活性成分が得られるように変更され得る。選択される投薬量レベルは、さまざまな薬物動態学的要素、例えば、使用される本発明の具体的な組成物の活性、投与経路、投与のタイミング、使用される具体的な抗体の排出速度、治療の持続期間、他の薬物、使用される具体的な組成物と併用される化合物及び／又は物質、治療対象の患者の年齢、性別、体重、体調、一般健康状態及び既往歴などの要素に依存する。
【０１８０】
医師又は獣医により、医薬組成物中に使用される本発明のヒト化抗体の用量は、所望の治療効果を得るために必要とされるレベルより低いレベルで開始され得、所望の効果が得られるまで投薬量が徐々に増大され得よう。一般に、本発明の組成物の有効用量は、多くの異なる要素、例えば、治療対象の具体的な疾患又は病状、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与を受けている他の投薬物及び治療が予防的であるか治療的であるかに応じて異なる。治療の投薬量は、安全性及び有効性が最適化されるように設定する必要がある。抗体を伴う投与では、投薬量は、宿主の体重に対して約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より通常には０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重又は１０ｍｇ／ｋｇ体重又は１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。例示的な治療レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）は、２週間毎に１回又は月１回又は３〜６ヶ月毎に１回の投与を伴うものである。
【０１８１】
本明細書において提供するヒト化抗体を複数の機会で投与してもよい。１回の投薬量間の間隔は、毎週であっても毎月であっても毎年であってもよい。また、該間隔は、患者における該ヒト化抗体の血中レベルの測定によって示されるとおりに不定期であってもよい。一部の方法では、投薬量は、１〜１０００μｇ／ｍｌ、一部の方法では２５〜３００μｇ／ｍｌの血漿抗体濃度が得られるように調整される。又は、抗体を徐放製剤として投与してもよく、この場合、必要とされる投与頻度は少なくなる。投薬量及び頻度は、患者における該抗体の半減期に応じて異なる。一般に、ヒト化抗体は、キメラ抗体及び非ヒト抗体のものより長い半減期を示す。投薬量及び投与頻度は、治療が予防的であるか治療的であるかに応じて異なり得る。予防用途では、比較的低い投薬量が、比較的低頻度の間隔で長期間にわたって投与される。一部の患者は、死ぬまで治療を受け続ける。治療用途では、比較的高い投薬量が比較的短い間隔で、場合によっては疾患の進行が低減又は終結するまで、好ましくは、患者が疾患症状の一部又は完全な改善を示すまで必要とされる。その後、この患者に予防的レジメンを投与してもよい。
【０１８２】
方法
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。諸実施形態では、がんがリンパ系のがんである。
【０１８３】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）を投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。諸実施形態では、がんがリンパ系のがんである。
【０１８４】
抑止方法
一態様において、細胞の増殖を抑止する方法を提供する。該方法は、（ｉ）細胞を、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）と接触させ、それにより接触状態の細胞を形成することを含むものである。（ｉｉ）該ヒト化ＩｇＧ１抗体は、該接触状態の細胞上のＣＤ７３抗原に結合させられ、それにより該細胞の増殖を抑止する。諸実施形態では、該細胞がリンパ系細胞である。諸実施形態では、該リンパ系細胞がＴ細胞である。
【０１８５】
一態様において、細胞の増殖を抑止する方法を提供する。該方法は、（ｉ）細胞を、本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（その諸実施形態を含む）と接触させ、それにより接触状態の細胞を形成することを含むものである。（ｉｉ）該ヒト化ＩｇＧ４抗体は、該接触状態の細胞上のＣＤ７３抗原に結合させられ、それにより該細胞の増殖を抑止する。諸実施形態では、該細胞がリンパ系細胞である。諸実施形態では、該リンパ系細胞がＴ細胞である。
【０１８６】
検出方法
一態様では、ＣＤ７３抗原に結合しているヒト化１Ｅ９抗体の検出方法を提供する。該方法は、（ｉ）ヒト化１Ｅ９抗体をＣＤ７３抗原と約７．５未満のｐＨにおいて接触させること及び（ｉｉ）該ＣＤ７３抗原に対する該ヒト化１Ｅ９抗体の結合を検出することを含むものである。諸実施形態では、該ｐＨが約６．０〜約７．０である。諸実施形態では、該ｐＨが約６．７である。諸実施形態では、該ｐＨが約６．３である。諸実施形態では、該結合を検出する工程（ｉｉ）がＣＤ７３の触媒活性の阻害の検出を含む。諸実施形態では、該ＣＤ７３抗原が細胞の一部を構成しているものである。諸実施形態では、該ＣＤ７３抗原が固相支持体に結合されている。諸実施形態では、ヒト化１Ｅ９抗体が、検出可能な部分を含むものである。
【０１８７】
Ｔ細胞の活性化方法
本明細書では、がん環境において免疫抑制状態の（非活性化状態、非増殖性の）Ｔ細胞を活性化させる方法を提供する。したがって、一態様では、免疫抑制状態のＴ細胞の活性化方法を提供する。該方法は、（ｉ）Ｔ細胞を本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）と接触させ、それにより接触状態のＴ細胞を形成することを含むものである。（ｉｉ）該ヒト化１Ｅ９抗体は、該接触状態のＴ細胞上のＣＤ７３抗原と結合させられ、それにより該免疫抑制状態のＴ細胞を活性化させる。諸実施形態では、該Ｔ細胞ががん環境に存在している。諸実施形態では、該接触状態のＴ細胞のＩＦＮ−γの分泌が、該抗体なしと比べて増大する。諸実施形態では、該接触状態のＴ細胞の増殖が、該抗体なしと比べて増大する。「免疫抑制状態のＴ細胞」は、本明細書において示す場合、がん環境に存在している（がん細胞又は充実性腫瘍に近接している、及び／又は生理学的接触状態である）Ｔ細胞であって、増殖しない、又は検出可能な量のサイトカインを分泌しない、又は活性型Ｔ細胞に特徴的な細胞表面マーカー（例えば、ＩＦＮ−γ、ＣＤ２５、ＣＤ３８）を発現しないＴ細胞である。
【０１８８】
併用治療法
本明細書において提供する治療方法（その諸実施形態を含む）に第２の治療用薬剤の投与を含めてもよい。したがって、本明細書において提供する治療方法は、本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体又は本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４抗体を第２の治療用薬剤と併用して投与することを含むものである。第２の治療用薬剤は、がんの治療又は予防に有用な任意の組成物であり得る。
【０１８９】
一態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化１Ｅ９抗体（その諸実施形態を含む）と有効量の第２の治療用薬剤とを投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【０１９０】
別の態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ１抗体（その諸実施形態を含む）と有効量の第２の治療用薬剤とを投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【０１９１】
別の態様において、がんの治療を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供する。該方法は、被験体に、治療有効量の本明細書において提供するヒト化ＩｇＧ４抗体（その諸実施形態を含む）と有効量の第２の治療用薬剤とを投与し、それにより該被験体のがんを治療することを含むものである。
【０１９２】
本明細書において提供する方法に有用な第２の治療用薬剤は、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖の阻害能を有する化合物、薬物、拮抗薬、阻害薬又は調節剤であり得る。諸実施形態では、第２の治療用薬剤が化学療法薬である。「化学療法薬」又は「化学療法剤」は、その単純な通常の意味に従って用いられており、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖の阻害能を有する化学物質組成物又は化合物をいう。諸実施形態では、第２の治療用薬剤が放射線療法である。諸実施形態では、第２の治療用薬剤が、ＦＤＡ又は米国以外の国の同様の規制機関によってがんの治療に対して承認された薬剤である。
【０１９３】
諸実施形態では、第２の治療用薬剤が化合物である。諸実施形態では、該化合物がプリン受容体拮抗薬である。諸実施形態では、該化合物はＡ２Ａアデノシン受容体拮抗薬又はＡ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬である。諸実施形態では、該化合物がＡ２Ａアデノシン受容体拮抗薬である。諸実施形態では、該化合物がＡ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬である。諸実施形態では、該化合物が、米国特許９，１２０，８０７、８，４５０，３２８又は８，３５４，４１５（これらは参照により、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）に開示された化合物のうちのいずれか１つである。諸実施形態では、該化合物がチエノピリミジン化合物である。諸実施形態では、該化合物が、式：
【０１９４】
【化１】
2019503709.tif 000003
の構造であるものである。
【０１９５】
用語「Ａ２Ａアデノシン受容体」は、本明細書において示す場合、Ａ２Ａアデノシン受容体（ＡＤＯＲＡ２Ａ）又はＡＤＯＲＡ２Ａタンパク質の活性（例えば、ＡＤＯＲＡ２Ａと比べて少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％以内の活性）を保持しているそのバリアント若しくはホモログの任意の組換え形態又は天然に存在する形態を包含している。一部の態様では、該バリアント又はホモログは、配列全体又は配列の一部分（例えば、５０、１００、１５０若しくは２００個の連続アミノ酸部分）において、天然に存在するＡＤＯＲＡ２Ａポリペプチドと比べて少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するものである。諸実施形態では、ＡＤＯＲＡ２Ａが、ＮＣＢＩ配列リファレンスＧＩ：５９２１９９２によって識別されるタンパク質、そのホモログ又は機能性断片である。
【０１９６】
用語「Ａ２Ｂアデノシン受容体」は、本明細書において示す場合、Ａ２Ｂアデノシン受容体（ＡＤＯＲＡ２Ｂ）又はＡＤＯＲＡ２Ｂタンパク質の活性（例えば、ＡＤＯＲＡ２Ｂと比べて少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％以内の活性）を保持しているそのバリアント若しくはホモログの任意の組換え形態又は天然に存在する形態を包含している。一部の態様では、該バリアント又はホモログは、配列全体又は配列の一部分（例えば、５０、１００、１５０若しくは２００個の連続アミノ酸部分）において、天然に存在するＡＤＯＲＡ２Ｂポリペプチドと比べて少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するものである。諸実施形態では、ＡＤＯＲＡ２Ｂが、ＮＣＢＩ配列リファレンスＧＩ：４５０１９５１によって識別されるタンパク質、そのホモログ又は機能性断片である。
【０１９７】
諸実施形態では、該治療用薬剤が第２のヒト化抗体である。諸実施形態では、第２のヒト化抗体が、タンパク質であるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に結合し得る抗体である。諸実施形態では、第２のヒト化抗体がアテゾリズマブである。諸実施形態では、第２のヒト化抗体が、タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）に結合し得る抗体である。諸実施形態では、第２のヒト化抗体が、ＣＴＬＡ−４に結合し得る抗体である。
【０１９８】
用語「アテゾリズマブ」又は「ＭＰＤＬ３２８０Ａ」は、タンパク質であるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に対するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒト化型に操作されたモノクローナル抗体をいう。その通常の意味において、アテゾリズマブはＣＡＳ登録番号１３８０７２３−４４−３をいう。
【０１９９】
用語「ＰＤＬ−１」は、本明細書において示す場合、タンパク質であるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）又はＰＤＬ−１タンパク質の活性（例えば、ＰＤＬ−１と比べて少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％以内の活性）を保持しているそのバリアント若しくはホモログの任意の組換え形態又は天然に存在する形態を包含している。一部の態様では、該バリアント又はホモログは、配列全体又は配列の一部分（例えば、５０、１００、１５０若しくは２００個の連続アミノ酸部分）において、天然に存在するＰＤＬ−１ポリペプチドと比べて少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するものである。諸実施形態では、ＰＤＬ−１が、ＮＣＢＩ配列リファレンスＧＩ：３９０９７９６３９によって識別されるタンパク質、そのホモログ又は機能性断片である。
【０２００】
用語「ＰＤ−１」は、本明細書において示す場合、タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）又はＰＤ−１タンパク質の活性（例えば、ＰＤ−１と比べて少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％以内の活性）を保持しているそのバリアント若しくはホモログの任意の組換え形態又は天然に存在する形態を包含している。一部の態様では、該バリアント又はホモログは、配列全体又は配列の一部分（例えば、５０、１００、１５０若しくは２００個の連続アミノ酸部分）において、天然に存在するＰＤ−１ポリペプチドと比べて少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するものである。諸実施形態では、ＰＤ−１が、ＮＣＢＩ配列リファレンスＧＩ：１６７８５７７９２によって識別されるタンパク質、そのホモログ又は機能性断片である。
【０２０１】
用語「ＣＴＬＡ−４」又は「ＣＴＬＡ−４タンパク質」は、本明細書において示す場合、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）又はＣＴＬＡ−４タンパク質の活性（例えば、ＣＴＬＡ−４と比べて少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％以内の活性）を保持しているそのバリアント若しくはホモログの任意の組換え形態又は天然に存在する形態を包含している。一部の態様では、該バリアント又はホモログは、配列全体又は配列の一部分（例えば、５０、１００、１５０若しくは２００個の連続アミノ酸部分）において、天然に存在するＣＴＬＡ−４ポリペプチドと比べて少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するものである。諸実施形態では、ＣＴＬＡ−４が、ＮＣＢＩ配列リファレンスＧＩ：８３７００２３１によって識別されるタンパク質、そのホモログ又は機能性断片である。
【０２０２】
提供する治療方法において、治療対象の疾患（例えば、がん）に適したさらなる治療用薬剤を使用してもよい。したがって、一部の実施形態では、提供する治療方法は、さらに、第２の治療用薬剤を被験体に投与することを含む。好適なさらなる治療用薬剤としては、限定されないが、鎮痛薬、麻酔薬、興奮薬、コルチコステロイド、抗コリン剤、抗コリンエステラーゼ、抗痙攣薬、抗新生物剤、アロステリック阻害薬、アナボリックステロイド、抗リウマチ剤、精神治療剤、神経ブロック剤、抗炎症剤、駆虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｉｃ）、抗生物質、抗凝固薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗ムスカリン薬剤、抗マイコバクテリア（ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ）剤、抗原虫剤、抗ウイルス剤、ドーパミン作動薬、血液作用剤、免疫作用剤、ムスカリン作動薬、プロテアーゼ阻害薬、ビタミン類、成長因子及びホルモンが挙げられる。薬剤及び投薬量の選択は当業者により、治療対象の所与の疾患に基づいて容易に決定され得る。
【０２０３】
薬剤又は組成物の併用薬を、並存的（例えば、混合物として）、別々だが同時（例えば、別個の静脈内ラインによって）又は逐次（例えば、第１薬剤を最初に投与した後、第２薬剤の投与）のいずれかで投与してもよい。したがって、併用という用語は、２種類以上の薬剤又は組成物の並存的、同時又は逐次投与をいうために用いている。治療の経過は個体毎に、被験体の具体的な特徴及び選択された治療の型に応じて最良に判断される。治療薬、例えば本明細書に開示のものは被験体に、毎日、１日２回、隔週、毎月又は治療上有効な任意の適用可能な基準で投与され得る。治療薬を、単独で投与してもよく、本明細書に開示した、又は当該技術分野で知られた任意の他の治療薬との併用で投与してもよい。該さらなる治療薬を、第１の治療薬と同時に投与してもよく、異なる時点で投与してもよく、完全に異なる治療スケジュールで投与してもよい（例えば、第１の治療薬は毎日であり得るが、該さらなる治療薬は毎週である）。
【０２０４】
本明細書において提供する方法によれば、被験体に、有効量の１種類以上の本明細書において提供する治療用薬剤が（すなわち、ヒト化１Ｅ９抗体又はヒト化ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体が例えば、化合物又は第２のヒト化抗体との併用で）投与される。有効量及び有効投薬量という用語は互換的に用いられている。有効量という用語は、所望の生理学的応答（例えば、炎症の低減）がもたらされるのに必要な任意の量と定義される。該薬剤の投与のための有効な量及びスケジュールは、当業者によって経験的に決定され得る。投与のための投薬量範囲は、疾患又は障害の１つ以上の症状に影響を及ぼす（例えば、低減又は遅延させる）所望の効果がもたらされるのに充分大きい範囲である。投薬量は、実質的な有害な副作用、例えば不要な交差反応、アナフィラキシー反応などが引き起こされるほど大きくないのがよい。一般的に、投薬量は、年齢、体調、性別、疾患の型、疾患若しくは障害の程度、投与経路、又は他の薬物がレジメンに含まれているかどうかに応じて異なり、当業者によって決定され得る。投薬量は、何らかの禁忌の場合は個々の医師によって調整され得る。投薬量はさまざまであり得、１回以上用量投与で毎日、１日又は数日間、投与され得る。所与の類型の医薬製剤品の適切な投薬量の手引きは文献を見るとよい。例えば、所与のパラメータでは、有効量により、少なくとも５％、１０％、１５％，２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％又は少なくとも１００％の増大又は低減が示される。また、有効性を増大又は低減の「倍」数として表示してもよい。例えば、治療有効量は、対照と比べて少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍又はそれ以上の効果を有するものであり得る。厳密な用量及び製剤は治療の目的に依存し、当業者は、既知の手法を用いて確かめることができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄｉｔｏｒ（２００３）及びＰｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）参照）。
【実施例】
【０２０５】
［実施例１］
抗ＣＤ７３（１Ｅ９）のヒトＩｇＧ１アイソタイプへのスイッチにより、マウスＩｇＧ３アイソタイプで見られるＴ細胞活性化に対する直接的効果が解消される。
【０２０６】
１Ｅ９ハイブリドーマ細胞株から調製される抗体は、ｍＩｇＧ３アイソタイプである。この抗体は、ＰＭＡとの相乗作用によってＴ細胞の増殖、ＩＬ−２の分泌及びＩＬ−２受容体発現の上方調節を活性化させることが示されている（ＰＭＩＤ：２５５０５４３）。この効果は、直接的なシグナル伝達機構によるものであると考えられる。それは、１Ｅ９が、触媒的に不活性なＣＤ７３又は内因的に使用されているＧＰＩアンカーリング機構とは対照的に膜貫通領域を介して細胞膜に結合しているＣＤ７３を発現している細胞に対してこのような効果を媒介するためである（ＰＭＩＤ：９１１３４１２、７６９７７３２、８０２７５３９）。本出願人らは、１Ｅ９の可変領域をヒトＩｇＧ１フレームワーク上にスワップし、キメラ１Ｅ９抗体を作出した。キメラ１Ｅ９は、Ｔ細胞増殖又はＩＬ−２受容体（ＣＤ２５発現）の活性化を媒介しない。したがって、本出願人らは、アイソタイプのスイッチにより、ＣＤ７３のシグナル伝達に対する抗体媒介性効果を改変できることを見出した。
【０２０７】
ＣＤ７３の触媒活性を評価するための細胞アッセイ
ＣＤ７３は、細胞表面上に発現されており、ＡＭＰをアデノシンとホスフェートとに加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。ＣＤ７３の触媒活性及び本出願人らの抗ＣＤ７３抗体がこの活性を阻害する能力を評価するため、本出願人らは細胞アッセイを使用した。ＣＤ７３を内因的に発現している細胞を、ＡＭＰの添加前に、抗ＣＤ７３抗体又はアイソタイプ対照とともに、ある濃度範囲において３７℃でインキュベートした。細胞をＡＭＰとともに３７℃で２０分間インキュベートした。培地中のホスフェートレベルを、市販の試薬（Ｓｅｎｓｏｌｙｔｅ  ＭＧホスフェートアッセイキット，ＡｎａＳｐｅｃ）を用いて測定した。このレベルはＣＤ７３の活性に正比例する。このアッセイは、文献から適合させたものであり、ＣＤ７３の活性の測定における使用について以前に報告されている（ＰＭＩＤ：２１５０６７５１）。本出願人らの知る限り、このアッセイは常に、およそ７．２の生理学的ｐＨで行なわれる。驚くべきことに、本出願人らは、このアッセイをより低いｐＨで抗ＣＤ７３活性のスクリーニングのために行なった場合、ＣＤ７３の活性のブロック能が低ｐＨにおいて保持されることを示すことができた。わずかに酸性のｐＨにおいてロバストな活性が、充実性腫瘍の適応症に対して使用される治療用抗体の所望の特性となろう。これは、充実性腫瘍の微小環境がわずかに酸性であることが知られているためである。本出願人らは、一部の抗体（ＣＰＸ−００２、ＣＰＸ−００５、ＣＰＸ−００６）がＣＤ７３の活性のブロックにおける効力を低ｐＨ（６．３又は６．７）において保持しているが、他の一部の抗体（ＣＰＸ−００３、ＣＰＸ−００４）が低ｐＨにおいて効力を失うことを見出した。
【０２０８】
親和性の測定
本出願人らは、５種類のヒト化抗ＣＤ７３候補（ＣＰＸ−００３、ＣＰＸ−００４、ＣＰＸ−００５、ＣＰＸ−００６、ＣＰＸ−００７）並びにキメラ抗体（ＣＰＸ−００２）の親和性の測定値を得、ＣＤ７３に対するこれらの抗体の結合を測定した。この親和性の測定値の結果を表１にまとめる。
【０２０９】
【表１】
2019503709.tif 000004
【０２１０】
低ｐＨにおいてＣＤ７３と最大の親和性及び最良の効力で結合している具体的な鎖。
２つのヒト化抗体（ＣＰＸ−００５、ＣＰＸ−００６）が、他の候補と比べてＣＤ７３に対して高い親和性及びＣＤ７３の活性の阻害に関して改善された効力を有する。これらの２つの抗体には同じ重鎖が使用されており、軽鎖のみが異なる。したがって、この特定の重鎖が、高親和性及びＣＤ７３の活性の強力な阻害を得るために重要である可能性がある。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７の配列を含むものである。諸実施形態では、ヒト化重鎖可変領域が配列番号：７の配列である。
【０２１１】
［実施例２］
クローンＢＡＰ０９４−０１のヒト化
本出願人らは、クローンＢＡＰ０９４−０１（キメラ１Ｅ９）のヒト化ライブラリーの構築を完遂した。ＢＡＰ０９４−０１の軽鎖及び重鎖のＣＤＲ配列（それぞれ、配列番号：２８及び配列番号：２９）をコードしている二本鎖ＤＮＡ断片をヒトフレームワークプールと合わせた。次いで、完全長の可変ドメインを哺乳動物用発現ベクターにクローニングした。軽鎖可変ドメインは、分泌シグナル及びヒトκ定常ドメインとインフレームでクローニングした。重鎖可変ドメインは、リーダー配列及びヒトＩｇＧ１定常ドメインとインフレームでクローニングした。このライブラリーの品質（合成された可変ドメインの多様性）をシークエンシングによって確認した（データ示さず）。
【０２１２】
ヒト化バリアントのスクリーニング
ヒト化クローンを９６ウェルプレート内にアレイ状にした。また、各プレートには陽性対照（ＢＡＰ０９４−０１、すなわちキメラ１Ｅ９）と陰性対照（ベクターのみ）の２つのウェルも含める。各プレートに対してプラスミドＤＮＡを調製し、９６ウェル形式でＣＨＯ−Ｓ細胞にトランスフェクトした。上清みをトランスフェクションの４８時間後に収集した。ＩｇＧ濃度を、ヒトＩｇＧの定量のためのＥＬＩＳＡプロトコルを用いて調べた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の表面上に発現されたＣＤ７３に対するこれらのヒト化クローンの結合を、細胞ベースのＥＬＩＳＡを用いて調べた。この一次スクリーニングでヒットした上位のものを再度アレイ状にし、再度トランスフェクトし、細胞ベースのＥＬＩＳＡによって再度スクリーニングした（図５）。
【０２１３】
ヒットした上位のヒト化バリアントの配列解析
選択した上位のヒト化バリアントクローンの軽鎖及び重鎖の可変ドメインをシークエンシングし、クローンＢＡＰ０９４−０１（１Ｅ９）のマウス親配列とアラインメントした。配列解析は、上位１０個のクローンには４種類の異なる重鎖と５種類の異なる軽鎖とが存在していることを示す（図４Ａ及び図４Ｂ）。ヒットした上位のものは各々、ヒト化軽鎖とヒト化重鎖との固有の組合せを有している。
【０２１４】
正式な配列表
【０２１５】
【化２】
2019503709.tif 000005
【０２１６】
【化３】
2019503709.tif 000006
【０２１７】
【化４】
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【０２１８】
【化５】
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【０２１９】
【化６】
2019503709.tif 000009
【０２２０】
【化７】
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【０２２１】
【化８】
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【０２２２】
【化９】
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【０２２３】
【化１０】
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【０２２４】
【化１１】
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【０２２５】
【化１２】
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【０２２６】
【化１３】
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【０２２７】
【化１４】
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【０２２８】
【化１５】
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【０２２９】
【化１６】
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【０２３０】
【化１７】
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【０２３１】
【化１８】
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【０２３２】
【化１９】
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【０２３３】
【化２０】
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【０２３４】
【化２１】
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【０２３５】
【化２２】
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【０２３６】
【化２３】
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【０２３７】
【化２４】
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【０２３８】
【化２５】
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【０２３９】
【化２６】
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【０２４０】
【化２７】
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【０２４１】
【化２８】
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【０２４２】
【化２９】
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【０２４３】
【化３０】
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【０２４４】
【化３１】
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【０２４５】
【化３２】
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【０２４６】
【化３３】
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【０２４７】
【化３４】
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【０２４８】
【化３５】
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【０２４９】
【化３６】
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【０２５０】
【化３７】
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【０２５１】
【化３８】
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【０２５２】
【化３９】
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【０２５３】
【化４０】
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【０２５４】
【化４１】
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【０２５５】
【化４２】
2019503709.tif 000045
【０２５６】
【化４３】
2019503709.tif 000046
【０２５７】
【化４４】
2019503709.tif 000047
【０２５８】
【化４５】
2019503709.tif 000048
【０２５９】
【化４６】
2019503709.tif 000049
【０２６０】
【化４７】
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【０２６１】
【化４８】
2019503709.tif 000051
【０２６２】
【化４９】
2019503709.tif 000052
【０２６３】
【化５０】
2019503709.tif 000053
【０２６４】
【化５１】
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【０２６５】
【化５２】
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【０２６６】
【化５３】
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【０２６７】
【化５４】
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【０２６８】
【化５５】
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【０２６９】
【化５６】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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