(57)【要約】本発明は、リソソーム蓄積症または障害を処置するための組成物、およびその使用法を含む。一定の態様において、本発明の組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDACi）、シクロデキストリン、水、任意でポリアルキレングリコール、および任意でジメチルスルホキシド（DMSO）を含む。他の態様において、本発明の組成物は、HDACi、シクロデキストリン、水、ポリアルキレングリコール、およびDMSOを含む。2019524879.tif 000009
2019524879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDACi）、シクロデキストリン、水、任意でポリアルキレングリコール、および任意でジメチルスルホキシド（DMSO）を含む薬学的組成物であって、ポリアルキレングリコール、水、およびDMSOの相対比が、約0〜45％：50〜100％：0〜5％である、薬学的組成物。
【請求項２】
ポリアルキレングリコールを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
DMSOを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
DMSOを本質的に含まない、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
DMSOを含まない、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
ポリアルキレングリコール、水、およびDMSOの相対比が、約45％：50％：5％、約45％：55％：0％、約40％：60％：0％、約35％：65％：0％、約30％：70％：0％、約25％：75％：0％、約20％：80％：0％、約15％：85％：0％、約10％：90％：0％、約5％：95％：0％、および約0％：100％：0％からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
約5mg/mL、4mg/mL、3mg/mL、2mg/mL、または1mg/mLのHDACiを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
約200mg/mL、約180mg/mL、約160mg/mL、約140mg/mL、約120mg/mL、約100mg/mL、約90mg/mL、約80mg/mL、約70mg/mL、約60mg/mL、約50mg/mL、約40mg/mL、約30mg/mL、約25mg/mL、約20mg/mL、約15mg/mL、約12.5mg/mL、約10mg/mL、約8mg/mL、約6.5mg/mL、約6mg/mL、約5mg/mL、約4mg/mL、約3mg/mL、約2.5mg/mL、約2mg/mL、および約1mg/mLからなる群より選択されるシクロデキストリン濃度を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDACi）、シクロデキストリン、水、ポリアルキレングリコール、およびジメチルスルホキシド（DMSO）を含む薬学的組成物であって、組成物中のポリエチレングリコールの体積％が約30〜60％であり、かつ組成物中のDMSOの体積％が約2.5〜30％である、薬学的組成物。
【請求項１０】
組成物中のポリエチレングリコールの体積％が約35〜55％である、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
組成物中のポリエチレングリコールの体積％が、約30％、35％、40％、45％、50％、55％、または60％である、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
組成物中のDMSOの体積％が約5〜25％である、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
組成物中のDMSOの体積％が、約5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、または30％である、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
約5〜25mg/mLのHDACiを含む、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
約10〜20mg/mLのHDACiを含む、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
HDACiの少なくとも一部がHDACiナノ懸濁液由来である、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
HDACiナノ懸濁液が分散剤を含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
分散剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、および(ポリ)ポビドンからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項17に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
約1〜3mg/mLの分散剤を含む、請求項17に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
約200〜400mg/mLのシクロデキストリンを含む、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
対象におけるHDACiの血液脳関門透過を可能にする、請求項1または9に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
鼻、吸入、直腸、腟、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、髄腔内、皮下、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの経路による投与のために製剤化されている、請求項1または9に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
HDACiが、ボリノスタット、ベリノスタット、LAQ824、パノビノスタット、ギビノスタット、ピロキサミド、トリコスタチンA、CBHA、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1または9に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
HDACiがボリノスタットである、請求項23に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、ヒドロプロピル-γ-シクロデキストリン、スルホブチル-シクロデキストリン、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1または9に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
シクロデキストリンが2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチル-シクロデキストリンである、請求項25に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびその任意の混合物を含む、請求項1または9に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
リソソーム蓄積症（LSD）および/または単一遺伝子代謝疾患（MGMD）を処置するのに有用な少なくとも1つの追加の作用物質をさらに含む、請求項1または9に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象におけるLSDおよび/またはMGMDを処置または予防する方法。
【請求項３０】
LSDおよび/またはMGMDが、ニーマン・ピック病、リソソーム蓄積障害による神経炎症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ゴーシェ病（I〜III型）、GM1ガングリオシドーシス、I細胞病/ムコリピドーシスII、乳児性遊離シアル酸蓄積症/ISSD、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、偽性ハーラー・ポリジストロフィー/ムコリピドーシスIIIA、MPSIハーラー症候群、MPSIシャイエ症候群、MPS Iハーラー・シャイエ症候群、MPS IIハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、MPS IXヒアルロニダーゼ欠損症、MPS VIマロトー・ラミー、MPS VIIスライ症候群、ムコリピドーシスI/シアリドーシス、多種スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症（バッテン病）、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病、テイ・サックス病、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（SMA）、非ケトーシス型高グリシン血症、フェニルケトン尿症、およびウォルマン病からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
LSDがC型ニーマン・ピック病（NP-C）を含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、対象に投与される唯一の治療的に有効な作用物質である、請求項29に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、LSDおよび/またはMGMDを処置および/または予防するための治療的有効量で対象に投与される唯一の治療的に有効な作用物質である、請求項29に記載の方法。
【請求項３４】
対象に、LSDおよび/またはMGMDを処置するのに有用な少なくとも1つの追加の作用物質をさらに投与する、請求項29に記載の方法。
【請求項３５】
対象に、前記組成物および少なくとも1つの追加の作用物質を同時投与する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物および少なくとも1つの追加の作用物質が共製剤化されている、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
対象が哺乳動物である、請求項29に記載の方法。
【請求項３８】
哺乳動物がヒトである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
鼻、吸入、直腸、腟、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、髄腔内、皮下、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの経路を通じて、前記組成物を対象に投与する、請求項29に記載の方法。
【請求項４０】
腹腔内および皮下からなる群より選択される少なくとも1つの経路を通じて、前記組成物を対象に投与する、請求項29に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年5月31日提出の米国特許仮出願第62/513,231号および2016年7月8日提出の米国特許仮出願第62/360,012号に対する35 U.S.C. §119(e)の下での優先権を主張し、これらの出願はすべてその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リソソームは、ほとんどの動物細胞中で見出される膜結合小器官で、実質的にあらゆる種類の生体分子を分解し得る加水分解酵素を含む。リソソームは、数ある機能の中でも、高分子分解、細胞分泌、形質膜修復、細胞シグナル伝達、およびエネルギー代謝を担う。リソソームは、細胞外、および細胞内の不要な構成要素の両方からの、細胞質中の不要な材料を消化する。細胞外からの材料はエンドサイトーシスを通じて取り込む一方で、細胞内の材料はオートファジーによって消化する。リソソームは50を超える異なる酵素を含み得る。これらの酵素は粗面小胞体内で合成され、より大きい酸性小胞と融合する小胞内のゴルジ体から移入される。
【０００３】
リソソーム酵素の合成は、核遺伝子によって制御される。これらのリソソーム酵素の遺伝子における突然変異は、リソソーム蓄積症（LSD）と総称される、30を超える異なるヒト遺伝疾患の原因である。これらの疾患は、細胞が分解できない特定の基質の細胞内蓄積を引き起こす。
【０００４】
単一遺伝子代謝疾患（MGMD）は、遺伝子における単一の変異に関連する。遺伝的欠陥の結果、代謝基質または生成物が適切に処理されないため、非ケトーシス型高グリシン血症、フェニルケトン尿症、およびハンチントン病などの一定のMGMDは、臓器機能障害、特に中枢神経系機能障害も引き起こし得る。
【０００５】
LSDおよびMGMDは、いくつかの神経変性障害、がん、心血管疾患、および老化関連疾患に関連する。LSDの非限定例には、ニーマン・ピック病（NP）、ファブリー病、ポンペ病、ハーラー病、バッテン病、GM-1ガングリオシドーシス、およびゴーシェ病が含まれる。LSDは米国だけで1/7,500〜1/10,000人に及び、米国では約7,000〜12,000人、欧州でもほぼ同数のLSD患者がいる。一般に、LSDの処置は特定の酵素補充（例えば、ゴーシェ病患者へのβ-グルコシダーゼの投与）、脂質蓄積阻害剤の投与、および/または対症療法的処置を含む。
【０００６】
NPの場合、脂質は主要臓器（例えば、脾臓、肝臓、肺、骨髄、および/または脳）に蓄積し、不安定歩行、姿勢異常、注視麻痺、学習問題、接触過敏、痙縮、認知症、発作、摂食および嚥下困難、不明瞭発語、ならびに肝臓および脾臓腫大など、衰弱させる状態を引き起こす。NPは早期死亡をもたらすことが多い。NPは4つの異なる下位疾患、A型NP（NP-A）、B型NP（NP-B）、C型NP（NP-C）、およびD型NP（NP-D）を含む。NP-AおよびNP-Bでは、酵素スフィンゴミエリナーゼの不十分な活性が、細胞内でスフィンゴミエリンの有毒な量の蓄積を引き起こす。一方で、NP-CおよびNP-Dは、細胞コレステロール輸送の欠陥によって特徴づけられ、細胞内コレステロール蓄積を引き起こす。
【０００７】
NP-Cは、出生数の1/120,000で起こると推定される（米国では、年間約33人の子供がこの疾患を持って生まれ、随時400名未満のNP-C患者が生存している）。疾患の進行は不均一であり得るが、約50％の症例が10歳未満で発症し、診断後のNP-C患者の平均寿命は約6年である。罹患した個体は脾臓および肝臓腫大、神経変性、垂直と次いで水平のサッケード（急速な眼の運動）の欠如、発作、ならびに歩行、嚥下、および発話困難を示し得る。NP-Cの根治療法は知られておらず、FDA基準で認可された疾患改変処置はない。NP-Cの支持的処置は利用可能であるが、疾患の症状または進展を改変することはない。
【０００８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDACi）はHDAC酵素の活性を阻止し、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質の両方のアセチル化の程度を増大させる。HDACiは、（変異）遺伝子の転写発現に影響を及ぼすとともに、非ヒストンタンパク質を通じてシャペロンおよびタンパク質恒常性ネットワークを調節する。LSDの処置のためにHDACiを用いる可能性が高まっているが、HDACiの広範な活性により、望ましくない特異的および非特異的効果についての懸念が生じる。さらに、神経変性の影響を有するLSDの処置において有用であるためには、HDACiは良好な血液脳関門（BBB）透過性を有する必要があるが、そうではないことが多い。
【０００９】
2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）も、コレステロールをキレートするその能力ゆえに、LSD、特にNP-Cの、可能な処置として試験されている。しかし、HPβCDはBBB透過が不良であることが判明している。
【００１０】
したがって、対象におけるMGMDおよび/またはLSDを処置および/または予防するために用い得る組成物の特定が、当技術分野において必要とされている。一定の態様において、これら組成物は、NP-Cなどであるがそれに限定されないMGMDおよび/またはLSDを患っているか、またはその発症のリスクが高い患者に、用いることができる。本発明は、この必要性に取り組むものである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、一定の薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、対象におけるリソソーム蓄積症（LSD）および/または単一遺伝子代謝障害（MGMD）の処置法または予防法を提供する。
【００１２】
一定の態様において、組成物はヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDACi）を含む。他の態様において、組成物はシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、組成物は水を含む。さらに他の態様において、組成物はポリアルキレングリコールを含む。さらに他の態様において、組成物はジメチルスルホキシド（DMSO）を含む。さらに他の態様において、組成物は、LSDおよび/またはMGMDを処置するのに有用な少なくとも1つの追加の作用物質を含む。
【００１３】
一定の態様において、組成物は、HDACi、シクロデキストリン、水、任意でポリアルキレングリコール、および任意でDMSOを含む。他の態様において、組成物は、HDACi、シクロデキストリン、水、ポリアルキレングリコール、およびDMSOを含む。他の態様において、組成物中のポリアルキレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約0〜45％：50〜100％：0〜5％である。さらに他の態様において、組成物中のポリアルキレングリコールの体積％は約30〜60％である。さらに他の態様において、組成物中のDMSOの体積％は約2.5〜30％である。
【００１４】
一定の態様において、組成物はポリアルキレングリコールを含む。他の態様において、組成物はDMSOを含む。さらに他の態様において、組成物はDMSOを本質的に含まない。さらに他の態様において、組成物はDMSOを含まない。
【００１５】
一定の態様において、ポリアルキレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約45％：50％：5％、約45％：55％：0％、約40％：60％：0％、約35％：65％：0％、約30％：70％：0％、約25％：75％：0％、約20％：80％：0％、約15％：85％：0％、約10％：90％：0％、約5％：95％：0％、および約0％：100％：0％からなる群より選択される。他の態様において、組成物中のポリアルキレングリコール（ポリエチレングリコールなどであるが、それに限定されない）の体積％は、約35〜55％である。さらに他の態様において、組成物中のポリエチレングリコール（ポリエチレングリコールなどであるが、それに限定されない）の体積％は、約30％、35％、40％、45％、50％、55％、または60％である。さらに他の態様において、組成物中のDMSOの体積％は約5〜25％である。さらに他の態様において、組成物中のDMSOの体積％は、約5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、または30％である。
【００１６】
一定の態様において、組成物は、約5mg/mL、4mg/mL、3mg/mL、2mg/mL、または1mg/mLのHDACiを含む。
【００１７】
一定の態様において、組成物はシクロデキストリンを含み、その濃度は、約200mg/mL、約180mg/mL、約160mg/mL、約140mg/mL、約120mg/mL、約100mg/mL、約90mg/mL、約80mg/mL、約70mg/mL、約60mg/mL、約50mg/mL、約40mg/mL、約30mg/mL、約25mg/mL、約20mg/mL、約15mg/mL、約12.5mg/mL、約10mg/mL、約8mg/mL、約6.5mg/mL、約6mg/mL、約5mg/mL、約4mg/mL、約3mg/mL、約2.5mg/mL、約2mg/mL、および約1mg/mLからなる群より選択される。
【００１８】
一定の態様において、組成物は、対象におけるHDACiの血液脳関門透過を可能にする。
【００１９】
一定の態様において、組成物を、鼻、吸入、直腸、腟、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、髄腔内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの経路による投与のために製剤化する。他の態様において、組成物を、腹腔内および/または皮下投与のために製剤化する。さらに他の態様において、対象に組成物を、鼻、吸入、直腸、腟、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、髄腔内、皮下、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの経路を通じて投与する。さらに他の態様において、対象に組成物を、腹腔内および皮下からなる群より選択される少なくとも1つの経路を通じて投与する。
【００２０】
一定の態様において、HDACiは、ボリノスタット、ベリノスタット、LAQ824、パノビノスタット、ギビノスタット、ピロキサミド、トリコスタチンA、CBHA、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。他の態様において、HDACiはボリノスタットである。さらに他の態様において、組成物は約5〜25mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、組成物は約10〜20mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、HDACiの少なくとも一部はHDACiナノ懸濁液由来である。さらに他の態様において、HDACiナノ懸濁液は分散剤を含む。さらに他の態様において、分散剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、および(ポリ)ポビドンからなる群より選択される少なくとも1つである。さらに他の態様において、組成物は約1〜3mg/mLの分散剤を含む。
【００２１】
一定の態様において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、ヒドロプロピル-γ-シクロデキストリン、スルホブチル-シクロデキストリン、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。他の態様において、シクロデキストリンは、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチル-シクロデキストリンである。さらに他の態様において、組成物は約200〜400mg/mLのシクロデキストリンを含む。
【００２２】
一定の態様において、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびその任意の混合物を含む。
【００２３】
一定の態様において、方法は、対象に本発明の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む。他の態様において、組成物は、対象に投与する唯一の治療的に有効な作用物質である。さらに他の態様において、組成物は、LSDおよび/またはMGMDを処置および/または予防するための治療的有効量で対象に投与する唯一の治療的に有効な作用物質である。
【００２４】
一定の態様において、LSDおよび/またはMGMDは、ニーマン・ピック病、リソソーム蓄積障害による神経炎症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ゴーシェ病（I〜III型）、GM1ガングリオシドーシス、I細胞病/ムコリピドーシスII、乳児性遊離シアル酸蓄積症/ISSD、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、偽性ハーラー・ポリジストロフィー/ムコリピドーシスIIIA、MPSIハーラー症候群、MPSIシャイエ症候群、MPS Iハーラー・シャイエ症候群、MPS IIハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、MPS IXヒアルロニダーゼ欠損症、MPS VIマロトー・ラミー、MPS VIIスライ症候群、ムコリピドーシスI/シアリドーシス、多種スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症（バッテン病）、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病、テイ・サックス病、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（SMA）、非ケトーシス型高グリシン血症、フェニルケトン尿症、およびウォルマン病からなる群より選択される少なくとも1つを含む。他の態様において、LSDはC型ニーマン・ピック病（NP-C）を含む。
【００２５】
一定の態様において、対象に、リソソーム蓄積症および/または単一遺伝子代謝疾患を処置するのに有用な少なくとも1つの追加の作用物質をさらに投与する。他の態様において、組成物および少なくとも1つの追加の作用物質を対象に同時投与する。さらに他の態様において、組成物および少なくとも1つの追加の作用物質を共製剤化する。さらに他の態様において、対象は哺乳動物である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
本発明を例示するために、本発明の一定の態様を図面に示す。しかし、本発明は図面に示す態様の厳密な構成および手段に限定されるものではない。
【図１】スルホブチル-β-シクロデキストリン（Rは-(CH2)4SO3NaまたはHである）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、一定の局面において、LSD（NP-Cなどであるがそれに限定されない、NPなどであるが、それに限定されない）および/またはMGMDを処置および/または予防する際に有効な新規組成物の発見に関する。
【００２８】
本発明の組成物は、LSDを処置および/または予防するために用いられる、または開発中である組成物よりも、改善された特性を有する。一定の態様において、本発明の組成物は、当技術分野において公知の組成物よりも、治療剤として調製および/または開発するのに安価である。他の態様において、本発明の組成物は、LSDおよび/またはMGMDを処置するための当技術分野において公知の組成物よりも、薬学的開発の問題が少ない。
【００２９】
一定の態様において、本発明の組成物は、複数の活性成分および/または賦形剤を組み合わせるものであり、これらはすべて、別々に、および/または組み合わせで、その中に含まれるヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ボリノスタットなど）の組織利用可能性、血漿曝露、および/または組織曝露を高める。他の態様において、本発明の組成物はシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物はポリアルキレングリコールを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物はジメチルスルホキシドを含む。
【００３０】
定義
本明細書において用いられる、以下のそれぞれの用語は、本項においてそれに関連づけられた意味を有する。
【００３１】
別途定義されないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は概して、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における、本明細書において用いられる専門用語および実験手順は、概して、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。本教示が実施可能であるかぎり、段階の順序または一定の行為を実施する順序は重要ではないことが理解されるべきである。さらに、複数の段階または行為は同時に行っても、行わなくてもよい。
【００３２】
本明細書において用いられる、冠詞（a, an）は、冠詞の1つまたは複数（すなわち、少なくとも1つ）の文法的対象物を指す。例として、「要素（an element）」は1つの要素または複数の要素を意味する。
【００３３】
本明細書において用いられる「CD」なる用語は、任意のシクロデキストリン、またはその誘導体を意味する。
【００３４】
1つの局面において、対象に関連しての「同時投与する」および「同時投与」なる用語は、対象に本発明の化合物および/または組成物を、本明細書において企図される疾患または障害を同様に処置または予防し得る化合物および/または組成物と共に投与することを意味する。一定の態様において、同時投与する化合物および/または組成物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与する。同時投与する化合物および/または組成物は、様々な固体、ゲル、および液体製剤での固体および液体の混合物として、ならびに溶液（液体製剤など）として、任意の種類の組み合わせで製剤化してよい。
【００３５】
「容器」なる用語は、薬学的組成物を保持するため、または安定性もしくは水吸収を管理するための、任意の入れ物を含む。例えば、一定の態様において、容器は、2つのチャンバに入った液体（溶液および懸濁液）、半固体、凍結乾燥固体、溶液、および粉末、または凍結乾燥製剤などの薬学的組成物を含む包装である。他の態様において、容器は、薬学的組成物を含む包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と、薬学的組成物の使用説明書とを含む、箱またはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書は薬学的組成物を含む包装に含まれてもよく、こうして説明書は、包装した製品に対してより機能的に関連することが理解されるべきである。しかし、説明書は、その所期の機能、例えば、患者の疾患または障害を処置、予防、または軽減する組成物の能力に関する情報を含み得ることが理解されるべきである。
【００３６】
本明細書において用いられる「疾患」は、対象が恒常性を維持することができず、かつ疾患が改善されなければ、対象の健康は悪化し続ける、対象の健康状態である。
【００３７】
本明細書において用いられる、対象の「障害」は、対象が恒常性を維持することはできるが、対象の健康状態は障害がない場合よりも好ましくない、健康状態である。処置せずに放置しても、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こさない。
【００３８】
本明細書において用いられる「分散剤」は、粒子の分離を改善するため、および沈降または凝集を防止するために懸濁液に加える、非界面活性ポリマーまたは界面活性物質である。一定の態様において、分散剤は1つまたは複数の界面活性剤を含む。
【００３９】
本明細書において用いられる「DMSO」なる用語は、ジメチルスルホキシドを意味する。
【００４０】
本明細書において用いられる「HDACi」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を意味する。
【００４１】
本明細書において用いられる「HPβCD」なる用語は、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを意味する。
【００４２】
本明細書において用いられる「LSD」なる用語は、リソソーム蓄積症を意味する。
【００４３】
本明細書において用いられる「MGMD」なる用語は、単一遺伝子代謝疾患を意味する。
【００４４】
本明細書において用いられる「NP」なる用語は、ニーマン・ピック病を意味する。一定の態様において、NPは4つの異なる下位疾患を含む：A型NP（NP-A）、B型NP（NP-B）、C型NP（NP-C）およびD型NP（NP-D）。
【００４５】
本明細書において用いられる「薬学的組成物」または「組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は化合物の対象への投与を促進する。
【００４６】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物の生物活性または特性を抑制せず、相対的に非毒性の、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物効果を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の任意の構成要素と有害な様式で相互作用することなく、対象に投与され得る。
【００４７】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を対象内または対象に、その所期の機能を実施し得るように運ぶ、または輸送することに関わる、液体または固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。典型的には、そのような構築物を、1つの臓器、または体の一部から、別の臓器、または体の一部に運ぶ、または輸送する。各担体は、本発明の範囲内で有用であり、かつ対象に有害でない化合物を含む、製剤の他の成分と適合性であるという意味で、「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体としてはたらき得る材料のいくつかの例には：糖類、例えばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬学的製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用であり、かつ対象にとって生理的に許容される化合物の活性と適合性である、任意およびすべてのコーティング、抗菌および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補助的活性化合物も組成物中に組み込んでもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩もさらに含みうる。本発明の実施において用いる薬学的組成物中に含み得る他の追加の成分は、当技術分野において公知で、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００４８】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」なる語句は、その無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、溶媒和物（水和物を含む）、および包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および/または塩基から調製される、投与する化合物の塩を意味する。
【００４９】
本明細書において用いられる、化合物の「薬学的有効量」、「治療的有効量」、または「有効量」は、化合物を投与する対象に有益な効果を提供するのに十分な化合物の量である。
【００５０】
本明細書において用いられる「予防する」、「予防すること」、または「予防」なる用語は、化合物または組成物の投与が始まる時点で、疾患または状態に関連する症状をまだ発症していない対象においてそのような症状の開始を避ける、または遅延させることを意味する。疾患、状態、および障害は、本明細書において交換可能に用いられる。
【００５１】
本明細書において用いられる「特異的に結合する」なる用語は、第一の分子が第二の分子（例えば、特定の受容体または酵素）に優先的に結合するが、必ずしもその第二の分子にのみ結合するわけではないことを意味する。
【００５２】
本明細書において用いられる「対象」および「個体」および「患者」なる用語は、交換可能に用いることができ、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物または鳥を意味し得る。非ヒト哺乳動物には、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの、家畜および愛玩動物が含まれる。一定の態様において、対象はヒトである。
【００５３】
本明細書において用いられる「処置する」、「処置すること」、および「処置」なる用語は、作用物質または化合物を対象に投与することによって、対象が疾患または状態の症状を経験する頻度または重症度を低減することを意味する。
【００５４】
範囲：本開示の全体を通して、本発明の様々な局面を範囲様式で提示することができる。範囲様式での記載は単に便宜および簡潔さのためであることが理解されるべきであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限であると解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は、具体的に開示するすべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有すると見なすべきである。例えば、1〜6などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの具体的に開示する部分範囲、ならびにその範囲内の個々の、および部分的数値、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を有すると見なすべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
【００５５】
説明
本発明は、一定の局面において、LSD（NP-Cなどであるがそれに限定されない、NPなどであるが、それに限定されない）、および/またはMGMD（非ケトーシス型高グリシン血症などであるが、それに限定されない）を処置および/または予防するのに有効な新規組成物の発見に関する。
【００５６】
一定の態様において、組成物は、HDACi、シクロデキストリン、およびポリアルキレングリコールを含む。他の態様において、本発明の組成物は、HDACiが治療的に有効なBBB透過を有することを可能にする。さらに他の態様において、本発明の組成物は、対象におけるLSDおよび/またはMGMDの発症および/または発生に影響を及ぼす遺伝子転写変化を可能にする。
【００５７】
一定の態様において、本発明の組成物は水をさらに含む。他の態様において、本発明の組成物は食塩水をさらに含む。
【００５８】
一定の態様において、本発明の組成物はジメチルスルホキシド（DMSO）をさらに含む。他の態様において、本発明の組成物はDMSOを本質的に含まない。さらに他の態様において、本発明の組成物はDMSOを含まない。さらに他の態様において、本発明の組成物は、肝損傷、腎損傷、皮膚反応、皮膚乾燥、頭痛、眩暈、眠気、悪心、嘔吐、下痢、便秘、呼吸問題、視力問題、血液問題、アレルギー反応、ニンニク様の味覚、ならびに/または口臭および体臭などであるがそれらに限定されない、DMSOの投与にしばしば関連し得る、少なくとも1つの副作用を引き起こさないか、またはその症状を管理可能である。
【００５９】
1つの局面において、本発明の組成物は、HDACi、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、および/もしくは互変異性体を含む。
【００６０】
一定の態様において、HDACi阻害剤は、クラスI、クラスIIa、クラスIIb、およびクラスIV、ならびにその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。他の態様において、クラスI HDACiは、HDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC8からなる群より選択される少なくとも1つを阻害する。さらに他の態様において、クラスIIa HDAC阻害剤は、HDAC4、HDAC5、HDAC7、およびHDAC9からなる群より選択される少なくとも1つを阻害する。さらに他の態様において、クラスIIb HDAC阻害剤は、HDAC6およびHDAC10からなる群より選択される少なくとも1つを阻害する。さらに他の態様において、クラスIV HDAC阻害剤は、少なくともHDAC11を阻害する。さらに他の態様において、HDACiはヒドロキサメートまたはヒドロキサム酸である。さらに他の態様において、HDACiは、ボリノスタット（N-ヒドロキシ-N'-フェニルオクタンジアミドまたはSAHAとしても公知）、ベリノスタット（(2E)-N-ヒドロキシ-3-[3-(フェニルスルファモイル)フェニル]プロパ-2-エンアミドとしても公知）、LAQ824（(E)-3-(4-(((2-(1H-インドル-3-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミドとしても公知）、パノビノスタット（(2E)-N-ヒドロキシ-3-[4-({[2-(2-メチル-1H-インドル-3-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アクリルアミドとしても公知）、ギビノスタット（{6-[(ジエチルアミノ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]カルバメートとしても公知）、ピロキサミド（N1-ヒドロキシ-N8-3-ピリジニル-オクタンジアミドとしても公知）、トリコスタチンA（[R-(E,E)]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-7-オキソ-2,4-ヘプタジエンアミドとしても公知）、CBHA（m-カルボキシケイ皮酸ビス-ヒドロキサミド）、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。さらに他の態様において、HDACiはボリノスタットを含む。さらに他の態様において、HDACiはボリノスタットである。
【００６１】
一定の態様において、HDACiを商業的供給元から提供されたままで用いる。他の態様において、本発明の組成物中で用いるHDACiの少なくとも一部は、懸濁液の一部として微粒子形態で存在する。さらに他の態様において、ナノ懸濁液は少なくとも1つの分散剤を含む。さらに他の態様において、分散剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、およびポビドン、ならびにその任意の誘導体；セルロース化合物、例えばカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ペグ化ヒマシ油；ポリビニルアルコール；および胆汁酸塩からなる群より選択される少なくとも1つである。非限定例において、HDACiを、水溶液、水、および/または食塩水などであるがそれらに限定されない、担体液中の分散剤溶液と混合し、次いで混合物を粉砕して、得られる粒径に影響を及ぼす。粉砕から得られる粒径は、数ミクロンから、または10〜数100ナノメートルのミクロン以下のサイズまでの様々な平均粒径を標的とし得る。粉砕は、例えば、研磨ビーズ、例えばイットリウム安定化酸化ジルコニウム、ガラス、鋼、またはポリマー研磨ビーズなどの不活性粉砕媒質存在下で撹拌することにより行うことができる。粉砕または粒径に影響を及ぼす他の方法は、動静翼ミキサー、高圧均質化、または超音波処理を用いて得られるものなどの、高エネルギー混合を含み得る。または、ジェット粉砕または他の乾燥研磨技術などの方法を用いて乾燥状態で粒径を低減することができ、次いで得られた粒子を担体液中に分散する。粉砕した懸濁液を用いて、本発明の組成物を調製することができる。一定の態様において、懸濁液を無菌条件下で調製する。他の態様において、懸濁液をろ過滅菌する。さらに他の態様において、懸濁液をガンマ線照射を用いて滅菌する。さらに他の態様において、組成物中の分散剤の最終濃度は、製剤中のHDACi微粒子質量の約1〜20％（重量％）である。
【００６２】
ポリソルベートは、脂肪酸とエステル化したエトキシル化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）から誘導される。非限定例には、ポリソルベート20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート40（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート60（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート）、およびポリソルベート80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）が含まれるが、それらに限定されない。「ポリオキシエチレン」なる用語の後の数字20は、分子中のオキシエチレン-(CH2CH2O)-基の総数を意味する。「ポリソルベート」なる用語の後の数字は、分子のポリオキシエチレンソルビタン部分に関連する脂肪酸に関する。モノラウレートは20で示され、モノパルミテートは40で示され、モノステアレートは60で、およびモノオレエートは80で示される。ポリソルベートは、Tween、Scattics、またはAlkestとして商業的に公知である。
【００６３】
ポロキサマーは、2つの親水性ポリオキシエチレン（ポリ(エチレンオキシド)）鎖が隣接した中心の疎水性ポリオキシプロピレン（ポリ(プロピレンオキシド)）鎖からなる、非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、商品名SYNPERONICS(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、およびKOLLIPHOR(登録商標)によっても公知である。一般名称「ポロキサマー」について、これらのコポリマーは通常、文字「P」（ポロキサマー）と、続く3桁の数字で命名され、最初の2桁×100はポリオキシプロピレン中核のおおよその分子量を示し、最後の1桁×10はポリオキシエチレン含有量％を示す（例えば、P407＝ポリオキシプロピレン分子量4,000g/molおよび70％のポリオキシエチレン含有量のポロキサマー；P188＝ポリオキシプロピレン分子量1,800g/molおよび80％のポリオキシエチレン含有量のポロキサマー）。PLURONIC(登録商標)商品名について、これらのコポリマーの記号化は、その室温での物理的形態を規定する文字（L＝液体、P＝ペースト、F＝フレーク（固体））で始まり、2桁または3桁の数字が続く。数字表示の最初の1桁（3桁の数字の場合は2桁）は、300をかけて、疎水性部のおおよその分子量を示し、最後の1桁×10は、ポリオキシエチレン含有量％を示す（例えば、L61＝ポリオキシプロピレン分子量1,800g/molおよび10％のポリオキシエチレン含有量のPluronic）。前述の例において、ポロキサマー181（P181）＝Pluronic L61、ポロキサマー407＝Pluronic F127である。一定の態様において、ポロキサマーはポロキサマー188またはポロキサマー407を含む。
【００６４】
ポビドン、またはポリポビドンは、モノマーN-ビニルピロリドンから作製された水溶性ポリマーである(C6H9NO)n。
【００６５】
別の局面において、本発明の組成物は、シクロデキストリン、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、および/もしくは互変異性体を含む。
【００６６】
一定の態様において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、ヒドロプロピル-γ-シクロデキストリン、スルホブチル-シクロデキストリン、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。他の態様において、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、シクロデキストリンはHPβCDを含む。さらに他の態様において、シクロデキストリンはHPβCDである。さらに他の態様において、シクロデキストリンは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、シクロデキストリンは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。さらに他の態様において、シクロデキストリンはスルホブチル-シクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、シクロデキストリンはスルホブチル-シクロデキストリンである。さらに他の態様において、シクロデキストリンはスルホブチル-β-シクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、シクロデキストリンはスルホブチル-β-シクロデキストリンである。
【００６７】
一定の態様において、シクロデキストリンは約970〜6,000Daの範囲の平均分子量を有する。他の態様において、シクロデキストリンはα-、β-、またはγ-シクロデキストリンである。さらに他の態様において、シクロデキストリンは架橋されているか、または非架橋である。さらに他の態様において、シクロデキストリンは置換されているか、または無置換である。
【００６８】
一定の態様において、シクロデキストリンは、約970、約972、約980、約990、約1,000、約1,010、約1,030、約1,050、約1,070、約1,090、約1,100、約1,120、約1,140、約1,160、約1,180、約1,200、約1,250、約1,300、約1,350、約1,370、約1,380、約1,390、約1,395、約1,400、約1,410、約1,420、約1,430、約1,440、約1,460、約1,480、約1,500、約1,600、約1,800、約2,000、約2,500、約3,000、約3,500、約4,000、約5,000、約6,000Da、またはその任意の組み合わせ、分数、および/もしくは倍数の平均分子量を有する。他の態様において、シクロデキストリンは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであり、約1,396Daの平均分子量を有する。さらに他の態様において、シクロデキストリンはα-シクロデキストリンであり、約973Daの平均分子量を有する。さらに他の態様において、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンであり、約1,135Daの分子量を有する。さらに他の態様において、シクロデキストリンはγ-シクロデキストリンであり、約1,297Daの分子量を有する。
【００６９】
一定の態様において、シクロデキストリンは、グルコピラノース単位あたり約0.5〜3の範囲の置換基の平均数（または置換度）を有する。他の態様において、グルコピラノース単位あたりの置換基の平均数は、約0.50、約0.55、約0.60、約0.65、約0.70、約0.75、約0.80、約0.85、約0.90、約0.95、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.2、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、ならびにその任意の組み合わせ、分数、および/または倍数からなる群より選択される。
【００７０】
一定の態様において、シクロデキストリンは水溶性である。他の態様において、シクロデキストリンは25℃で約10mg/ml以上の水溶性を有する。さらに他の態様において、シクロデキストリンは、25℃で約10、約20、約40、約60、約100、約200、約300、約400、約500、約600mg/ml、ならびにその任意の組み合わせ、分数、および/または倍数からなる群より選択される水溶性を有する。
【００７１】
一定の態様において、シクロデキストリンは、約1,396Daの平均分子量、およびグルコピラノース単位あたり約0.67ヒドロキシプロピル基の平均置換度を有する、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。
【００７２】
一定の態様において、スルホブチルシクロデキストリンにおける平均スルホブチル置換度は、7グルコピラノース単位あたり約4（またはグルコピラノース単位あたり約0.57スルホブチル基）である。他の態様において、スルホブチルシクロデキストリンにおける平均スルホブチル置換度は、7グルコピラノース単位あたり約7（またはグルコピラノース単位あたり約1スルホブチル基）である。さらに他の態様において、シクロデキストリンは、グルコピラノース単位あたり約0.57スルホブチル基の平均置換度を有する、スルホブチル-β-シクロデキストリンである。さらに他の態様において、シクロデキストリンは、グルコピラノース単位あたり約1.0スルホブチル基の平均置換度を有する、スルホブチル-β-シクロデキストリンである。
【００７３】
一定の態様において、シクロデキストリンは少なくとも部分的にポリロタキサンで置き代えられ、ここでβ-シクロデキストリンはかさ高い末端部分でキャップされたポリマー鎖に通されている。ポリロタキサンの非限定例には、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン/プルリオニック系ポリロタキサン、生体切断可能なプルリオニック/β-シクロデキストリンポリロタキサンなどが含まれる。ポリロタキサンのこれら、および他の例は、Tamura & Yui、2014, Scientific Reports 4:4356；およびMondjinou, et al., 2013, Biomacromolecules 14:4189-4197に開示されており、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００７４】
別の局面において、本発明の組成物は、ポリアルキレングリコール、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、および/もしくは互変異性体を含む。
【００７５】
一定の態様において、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびその任意の組み合わせを含む。一定の態様において、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールを含む。他の態様において、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである。さらに他の態様において、ポリアルキレングリコールはポリプロピレングリコールを含む。他の態様において、ポリアルキレングリコールはポリプロピレングリコールである。
【００７６】
一定の態様において、ポリアルキレングリコールの平均分子量は約100〜6,000Daの範囲である。他の態様において、ポリアルキレングリコールの平均分子量は、約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1,000、約1,200、約1,400、約1,600、約1,800、約2,000、約2,100、約2,200、約2,300、約2,400、約2,500、約2,600、約2,700、約2,800、約2,900、約3,000、約3,500、約4,000、約5,000、約6,000Da、ならびにその任意の組み合わせ、分数、および/または倍数である。
【００７７】
一定の態様において、ポリエチレングリコールは約100〜1,000Daの平均分子量を有する。他の態様において、ポリエチレングリコールは約200〜600Daの平均分子量を有する。さらに他の態様において、ポリエチレングリコールは約400Daの平均分子量を有する。
【００７８】
一定の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約0〜45％：50〜100％：0〜5％である。他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約0〜45％：50〜100％：0〜20％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約45％：50％：5％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約45％：55％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約40％：60％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約35％：65％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水およびDMSOの相対比は約30％：70％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約25％：75％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約20％：80％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約15％：85％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約10％：90％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約5％：95％：0％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコール、水、およびDMSOの相対比は、約0％：100％：0％である。
【００７９】
一定の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコールの体積％は約30〜60％である。他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコールの体積％は約35〜55％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコールの体積％は約40〜50％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコールの体積％は、約30％、35％、40％、45％、50％、55％、または60％である。
【００８０】
一定の態様において、本発明の組成物中のDMSOの体積％は、約0〜30％、例えば約0.5〜30％、約1〜30％、約1.5〜30％、約2〜30％、および/または約2.5〜30％である。他の態様において、本発明の組成物中のDMSOの体積％は約5〜25％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のDMSOの体積％は約10〜20％である。他の態様において、本発明の組成物中のDMSOの体積％は、約5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、または30％である。
【００８１】
一定の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコールおよびDMSOの体積％はそれぞれ約30〜60％および約2.5〜30％である。他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコールおよびDMSOの体積％はそれぞれ約35〜55％および約5〜20％である。さらに他の態様において、本発明の組成物中のポリエチレングリコールおよびDMSOの体積％はそれぞれ約40〜50％および約5〜20％である。
【００８２】
一定の態様において、本発明の組成物は、約5〜25mg/mL、または10〜25mg/mLもしくは15〜25mg/mLのHDACiを含む。他の態様において、本発明の組成物は、約5〜20、10〜20、または15〜20mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約25mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約22.5mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約20mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約17.5mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約15mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約12.5mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約10mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約7.5mg/mLのHDACiを含む。
【００８３】
一定の態様において、本発明の組成物は約1〜5mg/mLのHDACiを含む。他の態様において、本発明の組成物は約1〜20mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約5〜20mg/mlを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は、約20mg/ml、15mg/ml、10mg/ml、または5mg/mlを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約5mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約4mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約3mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約2mg/mLのHDACiを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約1mg/mLのHDACiを含む。
【００８４】
一定の態様において、本発明の組成物は約1〜200mg/mLのシクロデキストリンを含む。他の態様において、本発明の組成物は約200〜800mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、600mg/ml、700mg/ml、または800mg/mlのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約1〜400mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約200〜500mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約200〜400mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は、約500mg/mL、480mg/mL、460mg/mL、440mg/mL、420mg/mL、400mg/mL、380mg/mL、360mg/mL、340mg/mL、320mg/mL、300mg/mL、280mg/mL、260mg/mL、240mg/mL、220mg/mL、200mg/mL、180mg/mL、160mg/mL、140mg/mL、120mg/mL、100mg/mL、90mg/mL、80mg/mL、70mg/mL、60mg/mL、50mg/mL、40mg/mL、30mg/mL、20mg/mL、15mg/mL、12.5mg/mL、10mg/mL、9mg/mL、8mg/mL、7mg/mL、6mg/mL、5mg/mL、4mg/mL、3mg/mL、2.5mg/mL、2mg/mL、または1mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約400mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約300mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、本発明の組成物は約200mg/mLのシクロデキストリンを含む。さらに他の態様において、シクロデキストリンはHPβCDを含む。さらに他の態様において、シクロデキストリンはスルホブチルシクロデキストリンを含む。
【００８５】
本発明の化合物は1つまたは複数の立体中心を有してよく、各立体中心は独立して(R)または(S)立体配置のいずれかで存在してよい。一定の態様において、本明細書に記載の化合物は光学活性またはラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療的に有用な特性を有する、ラセミ、光学活性、位置異性、および立体異性体、またはその組み合わせを含む。光学活性体の調製は、非限定例として、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いてのクロマトグラフィ分離を含む、任意の適切な様式で達成される。ラセミ式で本明細書に示す化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその混合物、または複数のキラル中心がある場合、すべてのジアステレオマーもしくはその混合物をさらに表す。
【００８６】
一定の態様において、本明細書の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が、本明細書において列挙する化合物の範囲内に含まれる。
【００８７】
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き代えられている、同位体標識された化合物も含む。本明細書に記載の化合物への包含に適した同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが含まれるが、それらに限定されない。一定の態様において、重水素などのより重い同位体による置換は、より高い化学的安定性を提供する。同位体標識された化合物は、任意の適切な方法により、またはそれ以外で用いる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いてのプロセスにより調製する。
【００８８】
一定の態様において、本明細書に記載の化合物を、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含むがそれらに限定されない、他の手段によって標識する。
【００８９】
本明細書において提供する態様のすべてにおいて、適切な任意の置換基の例は、特許請求する発明の範囲の限定を意図していない。本発明の化合物は、本明細書において提供する任意の置換基、または置換基の組み合わせを含み得る。
【００９０】
一定の態様において、本発明の組成物を、鼻、吸入、経口、直腸、腟、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、髄腔内、皮下、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの経路を通じての投与のために製剤化する。他の態様において、本発明の組成物を、静脈内投与のために製剤化する。さらに他の態様において、本発明の組成物を、皮下投与のために製剤化する。さらに他の態様において、本発明の組成物を、非経口および/または粘膜（例えば、直腸など）投与のために製剤化する。
【００９１】
塩
本明細書に記載の化合物は、酸または塩基と塩を形成してもよく、かつそのような塩は本発明に含まれる。「塩」なる用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸または塩基の付加塩を含む。「薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的適用において有用性を提供する範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。一定の態様において、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、それにもかかわらず、高い結晶性などの特性を有してもよく、これは例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化の工程における有用性などの、本発明の実施において有用性を有する。
【００９２】
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製してもよい。無機酸の例には、硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸（リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む）が含まれる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスから選択してもよく、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（またはパモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロリン酸、およびサッカリン（例えば、サッカリン酸塩、サッカラート）が含まれる。塩は、本発明の任意の化合物に関して、1モル当量の一部、1モル当量またはそれ以上の酸または塩基からなってもよい。
【００９３】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アンモニウム塩、ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属、例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩を含む金属塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩には、塩基性アミン、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（またはN-メチルグルカミン）、およびプロカインから作製される有機塩も含まれる。これらの塩はすべて、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって調製してもよい。
【００９４】
併用療法
1つの局面において、本発明の化合物は、LSDおよび/またはMGMDを処置するのに有用な1つまたは複数の追加の作用物質と組み合わせて、本発明の範囲内で有用である。これらの追加の作用物質は、本明細書において特定される化合物もしくは組成物、またはLSDおよび/もしくはMGMDの症状を処置する、予防する、もしくは軽減することが公知の化合物（例えば、開発段階または市販の化合物）（例えば、CEREDASE(登録商標)などの酵素補充療法、またミグルスタットなどの他の代謝的に活性な化合物）を含んでもよい。
【００９５】
相乗効果を、例えば、シグモイド-Emax式（Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453）、ロエベ相加式（Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326）および半有効式（Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55）などの適切な方法を用いて計算してもよい。本明細書の他所で言及する各式を実験データに適用して、薬物組み合わせの効果の評価を補助するための対応するグラフを作成してもよい。本明細書の他所で言及する式に関連する、対応するグラフは、それぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ係数曲線である。
【００９６】
方法
本発明は、対象のリソソーム蓄積症（LSD）および/または単一遺伝子代謝疾患（MGMD）の処置法または予防法を提供する。
【００９７】
一定の態様において、LSDおよび/またはMGMDは、ニーマン・ピック病（A〜D型などであるが、それらに限定されない）、リソソーム蓄積障害による神経炎症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ゴーシェ病（I〜III型）、ガングリオシドーシス（GM1および/またはGM2などの）、I細胞病/ムコリピドーシスII、乳児性遊離シアル酸蓄積症/ISSD、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、偽性ハーラー・ポリジストロフィー/ムコリピドーシスIIIA、MPSIハーラー症候群、MPSIシャイエ症候群、MPS Iハーラー・シャイエ症候群、MPS IIハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、MPS IXヒアルロニダーゼ欠損症、MPS VIマロトー・ラミー、MPS VIIスライ症候群、ムコリピドーシスI/シアリドーシス、多種スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症（バッテン病）、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病、テイ・サックス病、非ケトーシス型高グリシン血症、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（SMA）、フェニルケトン尿症、および/またはウォルマン病からなる群より選択される少なくとも1つを含む。他の態様において、LSDはニーマン・ピック病（NP）を含む。さらに他の態様において、LSDはC型ニーマン・ピック病（NP-C）を含む。
【００９８】
一定の態様において、方法は、それを必要としている対象に少なくとも1つの本発明の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む。他の態様において、本発明の組成物は、対象に投与する唯一の治療的に有効な作用物質である。さらに他の態様において、本発明の組成物は、LSDおよび/またはMGMDを処置および/または予防するのに十分な量で対象に投与する唯一の治療的に有効な作用物質である。さらに他の態様において、少なくとも1つの組成物は、少なくとも1つの追加の薬学的に許容される担体をさらに含む。さらに他の態様において、対象に、LSDおよび/またはMGMDを処置するのに有用な少なくとも1つの追加の作用物質をさらに投与する。さらに他の態様において、対象に、少なくとも1つの組成物および少なくとも1つの追加の作用物質を同時投与する。さらに他の態様において、少なくとも1つの組成物および少なくとも1つの追加の作用物質を共製剤化する。
【００９９】
一定の態様において、対象は哺乳動物である。さらに他の態様において、哺乳動物はヒトである。さらに他の態様において、対象に組成物を、鼻、吸入、経口、直腸、腟、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、髄腔内、皮下、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの経路を通じて投与する。
【０１００】
薬学的組成物および製剤
本発明は、本発明の一定の方法を実施するのに有用な薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象への投与に適した形態であり、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、1つまたは複数の追加の成分、またはこれらのいくつかの組み合わせを含んでもよい。
【０１０１】
一定の態様において、本発明の方法を実施するのに有用な薬学的組成物を、組成物中に存在し得る任意の生物活性成分の1ng/kg/用量〜100mg/kg/用量の間の用量を送達するために投与してもよい。他の態様において、本発明を実施するのに有用な薬学的組成物を、生物活性成分の1ng/kg/日〜1,000mg/kg/日の間の用量を送達するために投与してもよい。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物中の活性成分、薬学的に許容される担体、および任意の追加の成分の相対量は、処置する対象の独自性、サイズ、および状態に依存し、さらに組成物を投与する経路に依存して変動する。例として、組成物は0.1重量％〜99.9重量％の間の活性成分を含みうる。
【０１０３】
本発明の方法において有用な薬学的組成物を、鼻、吸入、直腸、腟、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、髄腔内、皮下、静脈内、または別の投与経路のために適切に開発してもよい。一定の態様において、投与経路は非経口および/または粘膜（例えば、直腸など）を含む。本発明の方法の範囲内で有用な組成物を、哺乳動物または鳥の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与してもよい。他の企図される製剤には、活性成分を含む投影（projected）ナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム製剤、コーティング粒子、ポリマー結合体、再封赤血球、および免疫学に基づく製剤が含まれる。
【０１０４】
投与経路は、当業者には容易に明らかになり、処置中の疾患の種類および重症度、処置中の獣医学的またはヒト患者の種類および年齢などを含む、任意の数の因子に依存することになる。
【０１０５】
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤を、薬理学および薬学の技術分野において公知の、または今後開発される任意の方法によって調製してもよい。一般に、そのような調製法は、活性成分を担体または1つもしくは複数の他の補助成分と関連させ、次いで、必要があるか、または望まれる場合、生成物を望まれる単一用量または多用量単位に成形または包装する段階を含む。
【０１０６】
本明細書において用いられる「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む薬学的組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般には、対象に投与する活性成分の用量または、例えば、そのような用量の2分の1もしくは3分の1などの、そのような用量の好都合な一部に等しい。単位剤形は、単一の1日用量または複数の1日用量（例えば、1日に約1〜4回以上）の1つのためであってもよい。複数の1日用量を用いる場合、単位剤形は各用量で同じでも、または異なってもよい。
【０１０７】
本明細書において提供する薬学的組成物の記載は、主にヒトへの倫理的投与に適した薬学的組成物を目的とするが、当業者であれば、そのような組成物は一般にはすべての種類の動物への投与に適切であることを理解するであろう。組成物を様々な動物への投与に適切とするための、ヒトへの投与に適した薬学的組成物の改変は周知で、通常の技術を有する獣医薬理学者であれば、そのような改変を、行うとしても単なる通常の実験によって設計し、実施することができる。本発明の薬学的組成物の投与が企図される対象には、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳動物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０８】
一定の態様において、本発明の組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて製剤化する。一定の態様において、本発明の薬学的組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体には、グリセロール、水、食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン（例えば、RECOMBUMIN(登録商標)）、可溶化ゼラチン（例えば、GELOFUSINE(登録商標)）、ならびにリン酸塩および有機酸の塩などの他の薬学的に許容される塩溶液が含まれるが、それらに限定されない。これらおよび他の薬学的に許容される担体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
【０１０９】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その適切な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散系の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成してもよい。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールが組成物中に含まれる。注射用組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによってもたらしてもよい。
【０１１０】
製剤を通常の賦形剤、すなわち、当技術分野において公知の非経口、鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、腸内、または任意の他の適切な投与様式に適した、薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物で用いてもよい。薬学的製剤は、滅菌してもよく、望まれる場合には、補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色料、着香料、および/または芳香を与える物質などと混合してもよい。それらは、望まれる場合、他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤、抗不安薬、または催眠剤と組み合わせてもよい。本明細書において用いられる「追加の成分」には、薬学的担体として使用し得る1つまたは複数の成分が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１１】
本発明の組成物は、組成物の総重量の約0.005％〜2.0％の保存剤を含んでもよい。保存剤は、環境中の汚染物質へ曝露された場合の劣化を防止するために用いる。本発明において有用な保存剤の例には、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびその組み合わせからなる群より選択されものが含まれるが、それらに限定されない。1つのそのような保存剤は、約0.5％〜2.0％のベンジルアルコールと0.05％〜0.5％のソルビン酸との組み合わせである。
【０１１２】
組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含んでもよい。いくつかの化合物のための抗酸化剤は、組成物の総重量の約0.01重量％〜0.3重量％の例示的範囲のBHT、BHA、アルファ-トコフェロール、およびアスコルビン酸、または0.03重量％〜0.1重量％のBHTである。キレート剤は、組成物の総重量の0.01重量％〜0.5重量％の量で存在してもよい。例示的キレート剤には、組成物の総重量の約0.01重量％〜0.20重量％の重量範囲、または0.02重量％〜0.10重量％の範囲のエデト酸塩（例えば、エデト酸2ナトリウム）およびクエン酸が含まれる。キレート剤は、製剤の貯蔵寿命に有害であり得る、組成物中の金属イオンをキレートするのに有用である。BHTおよびエデト酸2ナトリウムはそれぞれ、いくつかの化合物の例示的抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者には公知の通り、他の適切で等価の抗酸化剤およびキレート剤をそれらの代わりに用いてもよい。
【０１１３】
液体懸濁液を、通常の方法を用いて調製し、水性または油性媒体中の活性成分の懸濁液を得てもよい。水性媒体には、例えば、水、および等張食塩水が含まれる。油性媒体には、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール；落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、分画植物油、および流動パラフィンなどの鉱油が含まれる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存剤、緩衝剤、塩、香料、着色剤、および甘味剤を含むが、それらに限定されない、1つまたは複数の追加の成分をさらに含んでもよい。油性懸濁液は、増粘剤をさらに含んでもよい。公知の懸濁化剤には、ソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が含まれるが、それらに限定されない。公知の分散または湿潤剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステル、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、それぞれポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれるが、それらに限定されない。公知の乳化剤には、レシチン、アカシア、およびイオン性または非イオン性界面活性剤が含まれるが、それらに限定されない。公知の保存剤には、パラヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が含まれるが、それらに限定されない。公知の甘味剤には、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが含まれる。
【０１１４】
水性または油性溶媒中の活性成分の液体溶液を、液体懸濁液と実質的に同じ様式で調製し得るが、主な違いは活性成分を溶媒に懸濁ではなく溶解することである。本明細書において用いられる「油性」液体は、炭素含有液体分子を含み、かつ水よりも極性が低い特性を示すものである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載した各構成要素を含み得るが、懸濁化剤は溶媒中の活性成分の溶解を必ずしも補助しないことが理解されよう。水性溶媒には、例えば、水、および等張食塩水が含まれる。油性溶媒には、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール；落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、分画植物油、および流動パラフィンなどの鉱油が含まれる。
【０１１５】
本発明の薬学的製剤の粉末および顆粒製剤を、公知の方法を用いて調製してもよい。そのような製剤は、対象に直接投与してもよく、例えば、錠剤を形成するため、カプセルに充填するため、またはそれに水性もしくは油性媒体を加えることにより水性もしくは油性懸濁液もしくは溶液を調製するために用いてもよい。これらの製剤はそれぞれ、1つまたは複数の分散または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに保存剤をさらに含んでもよい。充填剤、および甘味、着香、または着色剤などのさらなる賦形剤も、これらの製剤中に含まれ得る。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物を、水中油乳剤または油中水乳剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの組み合わせであってもよい。そのような組成物は、1つまたは複数の乳化剤、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物の組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのそのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物をさらに含んでもよい。これらの乳化剤は、例えば、甘味または着香剤を含む、さらなる成分も含んでもよい。
【０１１７】
材料に化学組成物を含浸させる、またはコーティングする方法は、当技術分野において公知で、化学組成物を表面上に沈着または結合させる方法、材料（すなわち、生理分解性材料など）の合成中に化学組成物を材料の構造中に組み込む方法、および水性または油性溶液または懸濁液を吸収性材料中に吸収させ、続いて乾燥させる、または乾燥させない方法が含まれるが、それらに限定されない。構成要素を混合する方法は、当業者には公知の、物理的粉砕、固体および懸濁液製剤におけるペレットの使用、ならびに経皮パッチ中の混合が含まれる。
【０１１８】
投与/投薬
投与の計画は、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。治療製剤を患者に、疾患または障害の発症前または発症後のいずれかに投与してもよい。さらに、いくつかの分割用量、ならびに差をつけた（staggered）用量を、毎日もしくは逐次投与してもよく、または用量を持続的に注入してもよく、もしくはボーラス静注してもよい。さらに、治療製剤の用量を、治療または予防的状況の緊急性で示されるのに合わせて、比例的に増加させても減少させてもよい。
【０１１９】
本発明の組成物の、患者、例えば哺乳動物、例えばヒトへの投与は、公知の手順を用い、本明細書において企図される疾患または障害を処置するのに有効な用量および期間で実施してもよい。治療効果を達成するのに必要な治療化合物の有効量は、用いる特定の化合物の活性；投与の時間；化合物の排出速度；処置の持続期間；化合物との組み合わせで用いる他の薬物、化合物、または材料；疾患または障害の状態、処置中の患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康、および既往歴などの因子、ならびに医学の分野において周知の同様の因子に応じて変動し得る。投与計画は、最適な治療反応を提供するために調節してもよい。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、または用量を、治療状況の緊急性で示されるのに合わせて、比例的に減少させてもよい。本発明の治療化合物の有効用量範囲の非限定例は、選択するHDACiの耐容性に依存して、1日に体重1kgあたり約0.01mg〜1000mg、または約0.01mg〜100mgである。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、関連する因子を調べ、治療化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
【０１２０】
本発明の組成物を単一用量で投与することもでき、または組成物の構成要素を別々に投与することもできる。例えば、一定の非限定的態様において、シクロデキストリンをHDACi薬物およびポリアルキレングリコールとは別に投与することができる。他の非限定的態様において、シクロデキストリンをHDACiおよびポリアルキレングリコールの前または後に投与する。さらに他の非限定的態様において、シクロデキストリンをHDACiおよびポリアルキレングリコールの前に投与する。さらに他の非限定的態様において、HDACiをシクロデキストリンおよびポリエチレングリコールとは別に投与する。さらに他の非限定的態様において、本発明の組成物を単一の混合物として投与する。
【０１２１】
組成物を患者に、1日に数回の頻度で投与してもよく、あるいは1日に1回、1週間に1回、2週間毎に1回、1ヶ月に1回などのより低頻度で、または数ヶ月ごとに1回もしくは1年に1回かそれ以下などのさらに低頻度で投与してもよい。1日に投与する組成物の量は、非限定例において、毎日、1日おき、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与し得ることが理解される。例えば、1日おきの投与では、1日5mg用量を月曜日に開始し、その後の最初の1日5mg用量を水曜日に投与し、その後の第二の1日5mg用量を金曜日に投与し、その後も同様に投与してもよい。投与の頻度は当業者には容易に明らかになり、処置中の疾患の種類および重症度、ならびに動物の種類および年齢などであるが、それらに限定されない、複数の因子に依存する。1ヶ月に連続4日間などの、さらなる投与計画も、いくつかの処置状況において適切であり得る。
【０１２２】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者、組成物、および投与様式に関して望まれる治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変動しうる。
【０１２３】
当技術分野において通常の技術を有する医師、例えば、内科医または獣医は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で用いる本発明の組成物の用量を、所望の治療効果を得るために必要なものよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで徐々に用量を増加させることができよう。
【０１２４】
特定の態様において、投与の容易さおよび用量の均一性のために、組成物を単位剤形に製剤化することができる。本明細書において用いられる単位剤形とは、処置する患者のための単位用量に適した物理的に個別の単位を意味し、各単位は、必要な薬学的媒体と共に所望の治療効果を生じるよう計算された、所定の量の治療化合物を含む。本発明の単位剤形は、（a）治療化合物の固有の特性および達成すべき特定の治療効果、ならびに（b）患者の疾患または障害の処置のために、そのような治療組成物を配合/製剤化する技術分野に固有の制限によって規定され、それらに直接依存する。
【０１２５】
一定の態様において、本発明の組成物を患者に、1日に1〜5回またはそれ以上の範囲の用量で投与する。他の態様において、本発明の組成物を患者に、1日1回、2日に1回、3日に1回〜1週間に1回、および2週間に1回を含むがそれらに限定されない用量の範囲で投与する。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度は、年齢、処置する疾患または障害、性別、全般的健康、および他の因子を含むがそれらに限定されない、多くの因子に応じて、対象ごとに変動することが容易に明らかになるであろう。したがって、本発明は、任意の特定の投薬計画に限定されると解釈されるべきでなく、任意の患者に投与する正確な用量および組成物は、主治医が患者についてのすべての他の因子を考慮に入れて決定することになる。
【０１２６】
投与のための本発明の化合物は、約1μg〜約7,500mg、約20μg〜約7,000mg、約40μg〜約6,500mg、約80μg〜約6,000mg、約100μg〜約5,500mg、約200μg〜約5,000mg、約400μg〜約4,000mg、約800μg〜約3,000mg、約1mg〜約2,500mg、約2mg〜約2,000mg、約5mg〜約1,000mg、約10mg〜約750mg、約20mg〜約600mg、約30mg〜約500mg、約40mg〜約400mg、約50mg〜約300mg、約60mg〜約250mg、約70mg〜約200mg、約80mg〜約150mg、ならびにその間の任意およびすべての全体または部分的増分の範囲であってもよい。
【０１２７】
いくつかの態様において、本発明の化合物の用量は、約0.5μgおよび約5,000mgである。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物中で用いる本発明の化合物の用量は、約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様において、本明細書に記載の第二の化合物の用量は、約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、ならびにその任意およびすべての全体または部分的増分である。
【０１２８】
一定の態様において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、単独でまたは第二の薬剤と組み合わせて保持する容器と、患者の疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置、予防、または軽減するために組成物を用いるための説明書とを含む、包装された薬学的組成物を目的とする。
【０１２９】
投与
任意の本発明の組成物の投与経路には、吸入、鼻（鼻内など）、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、鼻（内）、および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、眼、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与が含まれる。
【０１３０】
適切な組成物および剤形には、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルキャップ、トローチ、乳剤、分散剤、（ナノ）懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、散剤、ペレット、泥膏、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション、ディスク、坐剤、鼻投与用の液体噴霧剤、吸入用のドライパウダーまたはエアロゾル製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤などが含まれる。本発明において有用な製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないことが理解されるべきである。
【０１３１】
非経口投与
本明細書において用いられる、薬学的組成物の「非経口投与」には、対象の組織の物理的突破によって特徴づけられる任意の投与経路および組織の破れを通しての薬学的組成物の投与が含まれる。非経口投与には、したがって、組成物の注射による、外科的切開を通じての組成物の適用による、組織を貫通した非外科的創傷を通じての組成物の適用によるなどの、薬学的組成物の投与が含まれるが、それらに限定されない。特に、非経口投与は、髄腔内、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むが、それらに限定されないことが企図される。
【０１３２】
非経口投与に適した薬学的組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張食塩水などの、薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与または持続投与に適した形態で調製、包装、または販売してもよい。注射用製剤は、保存剤を含むアンプルまたは多用量容器などの単位剤形で調製、包装、または販売してもよい。非経口投与用の製剤には、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤、乳剤、ペースト、および埋め込み用持続放出または生物分解性製剤が含まれるが、それらに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を含むがそれらに限定されない、1つまたは複数の追加の成分をさらに含んでもよい。一定の態様において、活性成分を、再構成した組成物の非経口投与前に適切な媒体（例えば、無菌の発熱物質不含水）で再構成するための乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供する。
【０１３３】
薬学的組成物は、滅菌注射用水性もしくは油性懸濁剤または液剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。この懸濁剤または液剤は、公知の技術に従って製剤化してもよく、活性成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などの追加の成分を含んでもよい。そのような滅菌注射用製剤は、例えば、水または1,3-ブタンジオールなどの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を用いて調製してもよい。他の許容される希釈剤および溶媒には、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノまたはジグリセリドなどの固定油が含まれるが、それらに限定されない。他の非経口投与可能な製剤には、活性成分を組換えヒトアルブミン中の微結晶形態で、流動化ゼラチン、リポソーム製剤中、または生物分解性ポリマー系の構成要素として含むものが含まれる。持続放出または埋込用の組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの、薬学的に許容されるポリマーまたは疎水性材料を含んでもよい。
【０１３４】
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に適した製剤で調製、包装、または販売してもよい。そのような組成物は、例えば、坐剤、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄のための液剤の形態であってもよい。坐剤製剤は、活性成分を、通常の室温（すなわち、約20℃）では固体であり、かつ対象の直腸温度（すなわち、健常なヒトでは約37℃）では液体である、非刺激性の薬学的に許容される賦形剤と混合することにより、作製してもよい。適切な薬学的に許容される賦形剤には、カカオ脂、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが含まれるが、それらに限定されない。坐剤製剤は、抗酸化剤、および保存剤を含むが、それらに限定されない、様々な追加の成分をさらに含んでもよい。停留浣腸製剤または直腸もしくは結腸洗浄のための液剤は、活性成分を薬学的に許容される液体担体と混合することにより作製してもよい。当技術分野において周知のとおり、浣腸製剤は、対象の解剖学的構造に適合させた送達デバイスを用いて投与してもよく、その中に包装してもよい。浣腸製剤は、抗酸化剤、および保存剤を含むが、それらに限定されない、様々な追加の成分をさらに含んでもよい。
【０１３５】
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形には、米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が含まれる。本発明のさらなる剤形には、米国特許出願第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も含まれる。本発明のさらなる剤形には、PCT出願WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755、およびWO 90/11757に記載の剤形も含まれる。
【０１３６】
制御放出製剤および薬物送達系：
一定の態様において、本発明の組成物および/または製剤は、鼻投与用のナノ粒子製剤を含む、短期、急速作用消失、ならびに制御、例えば、持続放出、遅延放出、およびパルス放出製剤であってもよいが、それらに限定されない。
【０１３７】
持続放出なる用語は、その通常の意味で、長期間にわたって薬物の徐放を提供し、また、必ずしもそうではないが、長期間にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらし得る、薬物製剤を指すために用いられる。期間は1ヶ月以上の長さであってもよく、ボーラス形態で投与した作用物質と同じ量よりも長い放出であるべきである。
【０１３８】
持続放出のために、組成物を、化合物に持続放出特性を提供する適切なポリマーまたは疎水性材料と共に製剤化してもよい。したがって、本発明の方法において用いるための化合物は、微小粒子の形態で、例えば、注射により、またはウェーファーもしくはディスクの形態で埋込により投与してもよい。
【０１３９】
本発明の一定の態様において、本発明の範囲内で有用な化合物を、対象に、単独または別の薬剤との組み合わせで、持続放出製剤を用いて投与する。
【０１４０】
遅延放出なる用語は、本明細書において、その通常の意味で、薬物投与後のいくらかの遅延後に薬物の初期放出を提供し、また、必ずしもそうではないが、約10分から約12時間までの遅延を含み得る、薬物製剤を指すために用いられる。
【０１４１】
パルス放出なる用語は、本明細書において、その通常の意味で、薬物投与後に薬物のパルス状の血漿プロファイルを生じるような薬物の放出を提供する、薬物製剤を指すために用いられる。
【０１４２】
即時放出なる用語は、その通常の意味で、薬物投与後ただちに薬物の放出を提供する、薬物製剤を指すために用いられる。
【０１４３】
本明細書において用いられる短期とは、薬物投与後、最大約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分まで、かつこれらを含む、任意の期間、およびその任意またはすべての全体または部分的増分を意味する。
【０１４４】
本明細書において用いられる急速作用消失とは、薬物投与後、最大約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分まで、かつこれらを含む、任意の期間、ならびにその任意およびすべての全体または部分的増分を意味する。
【０１４５】
当業者であれば、本明細書に記載の特定の手順、態様、特許請求の範囲、および実施例の多くの等価物を理解し、あるいは、日常の実験を超えるものを用いずとも、それを確認し得るであろう。そのような等価物は本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると見なした。例えば、反応時間、反応サイズ/量、および溶媒、触媒などの実験試薬、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、および還元/酸化剤を含むが、それらに限定されない反応条件を、当技術分野において認められている代替物により、日常的な実験だけを用いて改変することは、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
【０１４６】
本明細書において値および範囲が提供される場合は常に、範囲様式での記載は単に便宜および簡潔さのためであることが理解されるべきであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限であると解釈されるべきではない。したがって、これらの値および範囲によって含まれるすべての値および範囲は、本発明の範囲内に含まれることになる。さらに、これらの範囲内に入るすべての値、ならびに値の範囲の上限または下限も、本出願によって企図される。範囲の記載は、具体的に開示するすべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値、および当てはまる場合は範囲内の数値の部分的な整数を有すると見なすべきである。例えば、1〜6などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの具体的に開示する部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を有すると見なすべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
【０１４７】
以下の実施例は、本発明の局面をさらに例示する。しかし、それらは決して本明細書に示す本発明の教示または開示を限定するものではない。
【実施例】
【０１４８】
本発明をここで、以下の実施例を参照しながら記載する。これらの実施例は、例示のために提供するにすぎず、本発明はこれらの実施例に限定されることはなく、むしろ本明細書において提供する教示の結果として明白なすべての変形を含む。
【０１４９】
実施例1：
本試験は、低レベルのHPβCDおよび/またはPEGが、HDACiを皮下送達した場合にその血液脳関門の通過を補助するのに有効であるかどうかを解明するものである。
【０１５０】
以下の非限定的製剤を、腹腔内投与の基準として用いる。
基準製剤1（DMSOあり）、10ml中（mgまたは％）
2019524879.tif 000003
【０１５１】
基準製剤2（DMSOなし）、10ml中（mgまたは％）
2019524879.tif 000004
【０１５２】
1つの局面において、皮下製剤におけるDMSOの使用の必要性を、基準製剤1および2と比べて、DMSOを含まない以下の製剤について、ボリノスタットの脳浸透を比較することにより評価する。関心対象のパラメーターには、溶解性および安定性の物理化学的変化、ならびにマウスの血液脳関門におけるボリノスタットの浸透を可能にする組成物の能力が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５３】
シリーズ1
HPβCDの濃度を変動（最終10ml）
2019524879.tif 000005
【０１５４】
シリーズ2
PEGの濃度を変動（最終10ml）
2019524879.tif 000006
【０１５５】
シリーズ3
スルホブチルシクロデキストリン（SBCD）の濃度を変動（最終10ml）
2019524879.tif 000007
【０１５６】
一定の態様において、6〜8週齢の雄Balb/cマウス（5匹/群）に試験溶液を皮下注射し、注射の30分または60分後、動物を屠殺して血液および様々な組織（脳を含む）の両方におけるボリノスタットを測定する。
【０１５７】
実施例2：
以下は本発明の組成物を調製するための非限定的手順である。
【０１５８】
手順A：
HDACiをDMSOに溶解する。ポリエチレングリコールを、シクロデキストリンの水溶液と共に溶液に加える。固体が溶解すれば、生成した溶液を滅菌ろ過し、滅菌バイアル中に密封する。
【０１５９】
手順B：
組成物中に組み込むHDACiの一部は、HDACiの分散剤含有水性ナノ懸濁液由来である。分散剤の水溶液（例えば、約1％分散剤）に、HDACi（約5％HDACiの非限定的濃度で）を加える。得られた系を適切な不活性粉砕媒質と混合し、粉砕して、ナノ懸濁液を生成する。ナノ分散液の分析により、いかなる検出可能な結晶性微粒子も含まない均質な分散液が示された。さらに、この材料を、25G針を用いて分注することができる。
【０１６０】
別に、DMSO中のHDACiの溶液をポリエチレングリコールおよびシクロデキストリン（任意で水溶液として提供する）と混合する。得られた溶液を一定量のHDACiナノ懸濁液と混合して、既知濃度のHDACi溶液を提供する。一定の態様において、手順Bを用いることにより、手順Aを用いるよりも高い最終HDACi濃度を有する溶液の調製が可能になる。
【０１６１】
実施例3：
以下の溶液を調製し、調製後も単相のままであることが判明した（貯蔵後に目に見える結晶性微粒子の形成なし）。
【０１６２】
なお、＞800mg/mLのHPβCDを含む組成物は粘性スラリーまたは湿潤固体であったため、患者への注射投与につなげることができなかった。
【０１６３】
手順A（実施例2）に従って調製した、＞20mg/mLのボリノスタットを含む組成物は、粘性であることが判明した。しかし、手順Bでは、40mg/mLものHDACiを含む組成物の調製が可能であった。
2019524879.tif 000008
【０１６４】
本明細書において引用するそれぞれおよびすべての特許、特許出願、および出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６５】
本発明を特定の態様に関して開示してきたが、本発明の他の態様および変形は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、他の当業者によって考え出され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および等価の変形を含むと解釈されることが意図される。
【図１】
2019524879.tif 000010
【国際調査報告】
2019524879.tif 000011
2019524879.tif 000012