(57)【要約】第１の部分と第２の部分とを有する生物学的流体サンプルを受け取るように適合された生物学的流体分離デバイスが開示される。このデバイスは、その中に生物学的流体サンプルを受け取るための第１のチャンバ入口と第１のチャンバ出口とを有する第１のチャンバを有するハウジングを含む。このハウジングは、第２のチャンバ入口と第２のチャンバ出口とを有する第２のチャンバと、第１のチャンバ出口の少なくとも一部分と第２のチャンバとを分離する分離部材とを有する。分離部材は、第１のチャンバ内で生物学的流体サンプルの第１の部分を抑制するように、および生物学的流体サンプルの第２の部分の少なくとも一部分が第２のチャンバに入ることを可能にするように適合される。真空源などのアクチュエータが、生物学的流体サンプルを第１のチャンバへと、第２の部分を第２のチャンバへと引き込む。
2019513226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の部分と第２の部分とを有する生物学的流体サンプルを受け取るように適合された生物学的流体分離デバイスであって、
ハウジングであって、
その中に前記生物学的流体サンプルを受け取るための第１のチャンバ入口と、第１のチャンバ出口とを有する第１のチャンバと、
第２のチャンバ入口と第２のチャンバ出口とを有する第２のチャンバであって、分離部材が、前記第１のチャンバ出口の少なくとも一部分と前記第２のチャンバとを分離し、前記分離部材が、前記第１のチャンバ内で前記生物学的流体サンプルの前記第１の部分を抑制するように、および前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分の少なくとも一部分が第２のチャンバに入ることを可能にするように適合される、第２のチャンバと
を備える、ハウジングと、
前記ハウジングの一部分と連通するアクチュエータであって、アクチュエータの作動によって前記生物学的流体サンプルが前記第１のチャンバに引き込まれる、アクチュエータと
を備える、生物学的流体分離デバイス。
【請求項２】
前記生物学的流体サンプルが全血であり、前記第１の部分が赤血球部分であり、前記第２の部分が血漿部分である、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項３】
前記アクチュエータの作動によって、前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分が前記分離部材を通って引き込まれる、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項４】
前記アクチュエータが真空源である、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項５】
前記真空源が真空管である、請求項４に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項６】
前記第２のチャンバが血漿回収容器である、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項７】
前記第２のチャンバと連通する血漿回収容器をさらに備える、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項８】
前記アクチュエータが、前記生物学的流体サンプルを前記第１のチャンバに引き込むために前記第１のチャンバの一部分に圧力を付与し、前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分の一部分を前記第２のチャンバに引き込むために前記第２のチャンバの一部分に圧力を付与する単一アクチュエータである、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項９】
前記分離部材がトラック・エッチド膜を備える、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１０】
前記トラック・エッチド膜がポリカーボネート膜である、請求項９に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１１】
前記第２のチャンバの一部分と連通する穴をさらに備え、前記穴が、前記穴が前記第２のチャンバを密閉する閉位置と、前記第２のチャンバが大気に対して通気される開位置との間で移行可能である、請求項１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１２】
前記穴が、前記生物学的流体サンプルの前記第１の部分からの前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分の分離中は前記閉位置に設けられ、前記第２のチャンバからの前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分の除去中は前記開位置に設けられる、請求項１１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１３】
第１の部分と第２の部分とを有する生物学的流体サンプルを受け取るように適合された生物学的流体分離デバイスであって、
ハウジングであって、
その中に前記生物学的流体サンプルを受け取るための第１のチャンバ入口と、第１のチャンバ出口とを有する第１のチャンバと、
第２のチャンバ入口と第２のチャンバ出口とを有する第２のチャンバであって、分離部材が、前記第１のチャンバ出口の少なくとも一部分と第２のチャンバとを分離し、前記分離部材が、前記第１のチャンバ内で前記生物学的流体サンプルの前記第１の部分を抑制するように、および前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分の少なくとも一部分が第２のチャンバに入ることを可能にするように適合される、第２のチャンバと
を備える、ハウジングと、
アクチュエータと、
前記アクチュエータおよび前記第１のチャンバと連通する第１のラインと、
前記アクチュエータおよび前記第２のチャンバと連通する第２のラインと
を備え、
前記アクチュエータの作動によって、前記生物学的流体サンプルが前記第１のラインを介して前記第１のチャンバに引き込まれ、前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分が前記第２のラインを介して前記第２のチャンバに引き込まれる、生物学的流体分離デバイス。
【請求項１４】
単一のアクチュエータが、前記第１のラインを介して前記第１のチャンバの一部分に第１の圧力を、前記第２のラインを介して第前記２のチャンバの一部分に第２の圧力を提供する、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１５】
前記生物学的流体サンプルが全血であり、前記第１の部分が赤血球部分であり、前記第２の部分が血漿部分である、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１６】
前記アクチュエータが真空源である、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１７】
前記真空源が真空管である、請求項１６に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１８】
前記第２のチャンバが血漿回収容器である、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項１９】
前記第２のチャンバと連通する血漿回収容器をさらに備える、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項２０】
前記分離部材がトラック・エッチド膜を備える、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項２１】
前記第２のチャンバの一部分と連通する穴をさらに備え、前記穴が、前記穴が前記第２のチャンバを密閉する閉位置と、前記第２のチャンバが大気に対して通気される開位置との間で移行可能である、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項２２】
前記穴が、前記生物学的流体サンプルの前記第１の部分からの前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分の分離中は前記閉位置に、前記第２のチャンバからの前記生物学的流体サンプルの前記第２の部分の除去中は前記開位置に設けられる、請求項２１に記載の生物学的流体分離デバイス。
【請求項２３】
前記第２のラインの少なくとも一部分の中に配置された多孔性材料をさらに備える、請求項１３に記載の生物学的流体分離デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２日に出願された「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ」という名称の米国仮出願第６２／３０２，２９６号の優先権を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、生物学的流体とともに使用するために適合されたデバイスに関する。より詳細には、本開示は、生物学的流体の成分を分離するために適合されたデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
血液サンプリングは、患者からの少なくとも一滴の血液の採血を伴う一般的な医療処置である。血液サンプルは、一般に、指穿刺、踵穿刺、または静脈穿刺のいずれかによって、入院患者、在宅看護患者、および緊急治療室患者から採られる。血液サンプルは、静脈ラインまたは動脈ラインによって患者から採られることもある。ひとたび回収されると、血液サンプルは、たとえば、化学組成、血液学的検査、または凝固を含む医学的に有用な情報を取得するために分析され得る。
【０００４】
血液検査は、疾患、ミネラル含有量、薬剤の効果、および臓器機能などの、患者の生理的状態および生化学的状態を判断する。血液検査は、臨床検査室内で、または患者に近いポイント・オブ・ケアにおいて、実行される場合がある。ポイント・オブ・ケア血液検査の一例は、指穿刺を介した血液の採取および血液の診断カートリッジへの機械的回収を伴う、患者の血糖値の日常的な検査である。その後、診断カートリッジは、血液サンプルを分析し、臨床医に患者の血糖値の示度を提供する。血液ガス電解質レベル、リチウム・レベル、およびカルシウム・イオン・レベルを分析する他のデバイスも利用可能である。いくつかの他のポイント・オブ・ケア・デバイスは、急性冠症候群（ＡＣＳ）用マーカおよび深部静脈血栓／肺塞栓症（ＤＶＴ／ＰＥ）用マーカを識別する。
【０００５】
血液サンプルは、全血部分と血漿部分とを含む。全血からの血漿分離は、従来、一般的に１５分から２０分かかり、重労働または複雑なワーク・フローを伴う遠心分離によって達成されてきた。最近、沈降、繊維膜濾過または非繊維膜濾過、ラテラル・フロー分離、マイクロフルイディクス・クロス・フロー濾過、および他のマイクロフルイディクス流体力学的分離技法などの、血漿を分離するために使用または試行されてきた他の技術がある。しかしながら、それらの技術の多くは、不良な血漿純度、分析物の偏り、すなわち分析物の偏りを防止するために特定のコーティングを必要とすること、高度の溶血、希釈を必要とすること、長い分離時間、および／または血漿を取り返すことの困難から並べるさまざまな課題を有する。たとえば、たいていの膜ベースの分離技術には、分析物の偏りの問題があり、標的分析物のための特定のコーティング処理を必要とすることが多い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、血液分離デバイスなどの生物学的流体分離デバイス、および１分足らずで高品質血漿が生成されることを可能にする分離プロセスを提供する。血液分離デバイスによって、真空源などの単一の圧力源、たとえばｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブが、血漿分離プロセスに動力を供給することが可能になる。デバイス設計は単純で、低コストであり、使い捨てである。血漿分離プロセスは、高速で、動作しやすく、全血から高品質血漿サンプルを生じさせる。このプロセスは、ミクロン・リットルのサンプル・サイズからミリリットルのサンプル・サイズまでスケーラブルである。分離プロセスは、ハードウェアまたは電力を必要としない。分離プロセスは、シリンジの引き出しおよび／またはｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブを使用することによって生成可能な圧力によって動作させられる。分離された血漿の品質は、遠心分離によって生成され、さまざまな診断ニーズに適したチューブ血漿の品質と同等である。
【０００７】
本発明の一実施形態によれば、生物学的流体分離デバイスは、第１の部分と第２の部分とを有する生物学的流体サンプルを受け取るように適合される。この生物学的流体分離デバイスは、その中に生物学的流体を受け取るための第１のチャンバ入口と第１のチャンバ出口とを有する第１のチャンバを有するハウジングを含む。このハウジングは、第２のチャンバ入口と第２のチャンバ出口とを有する第２のチャンバと、第１のチャンバ出口の少なくとも一部分と第２のチャンバとを分離する分離部材とを含む。この分離部材は、第１のチャンバ内で生物学的流体サンプルの第１の部分を抑制するように、および生物学的流体サンプルの第２の部分の少なくとも一部分が第２のチャンバに入ることを可能にするように適合される。生物学的流体分離デバイスは、ハウジングの一部分と連通するアクチュエータも含み、したがって、アクチュエータの作動によって、生物学的流体サンプルが第１のチャンバに引き込まれる。
【０００８】
いくつかの構成では、生物学的流体は全血であり、第１の部分は赤血球部分であり、第２の部分は血漿部分である。使用中、アクチュエータの作動によって、生物学的流体の第２の部分が、分離部材を通って引き込まれる。アクチュエータは、単一の真空源などの真空源であってよい。真空源は真空管であってよい。
【０００９】
いくつかの構成では、第２のチャンバは血漿回収容器である。他の構成では、血漿回収容器は、第２のチャンバと連通して提供される。アクチュエータは、生物学的流体を第１のチャンバに引き込むために第１のチャンバの一部分に圧力を付与し、生物学的流体の第２の部分の一部分を第２のチャンバに引き込むために第２のチャンバの一部分に圧力を付与する単一アクチュエータであってよい。
【００１０】
分離部材は、ポリカーボネート・トラック・エッチド膜などのトラック・エッチド膜であってよい。生物学的流体分離デバイスは、第２のチャンバの一部分と連通する穴も含んでよい。この穴は、穴が第２のチャンバを密閉する閉位置と、第２のチャンバが大気に対して通気される開位置との間で移行可能であってよい。穴は、生物学的流体サンプルの第１の部分からの生物学的流体サンプルの第２の部分の分離中は閉位置に、第２のチャンバからの生物学的流体サンプルの第２の部分の除去中は開位置に設けられてよい。
【００１１】
本発明の別の実施形態によれば、生物学的流体分離デバイスは、第１の部分と第２の部分とを有する生物学的流体サンプルを受け取るように適合される。この生物学的流体分離デバイスは、その中に生物学的流体を受け取るための第１のチャンバ入口と第１のチャンバ出口とを有する第１のチャンバを有するハウジングを含む。このハウジングは、第２のチャンバ入口と第２のチャンバ出口とを有する第２のチャンバと、第１のチャンバ出口の少なくとも一部分と第２のチャンバとを分離する分離部材も含む。この分離部材は、第１のチャンバ内で生物学的流体サンプルの第１の部分を抑制するように、および生物学的流体サンプルの第２の部分の少なくとも一部分が第２のチャンバに入ることを可能にするように適合される。生物学的流体分離デバイスは、アクチュエータと、アクチュエータおよび第１のチャンバと連通する第１のラインと、アクチュエータおよび第２のチャンバと連通する第２のラインも含む。アクチュエータの作動によって、生物学的サンプルが第１のラインを介して第１のチャンバに引き込まれ、生物学的サンプルの第２の部分が第２のラインを介して第２のチャンバに引き込まれる。
【００１２】
単一のアクチュエータは、第１のラインを介して第１のチャンバの一部分に第１の圧力を、第２のラインを介して第２のチャンバの一部分に第２の圧力を提供してよい。いくつかの構成では、生物学的流体サンプルは全血であり、第１の部分は赤血球部分であり、第２の部分は血漿部分である。アクチュエータは、単一の真空源などの真空源であってよい。真空源は真空管であってよい。
【００１３】
いくつかの構成では、第２のチャンバは血漿回収容器である。他の構成では、生物学的流体分離デバイスは、第２のチャンバと連通する血漿回収容器を含む。分離部材は、ポリカーボネート・トラック・エッチド膜などのトラック・エッチド膜であってよい。
【００１４】
いくつかの構成では、生物学的流体分離デバイスは、第２のチャンバの一部分と連通する穴も含む。この穴は、穴が第２のチャンバを密閉する閉位置と、第２のチャンバが通気される開位置との間で移行可能である。穴は、生物学的流体サンプルの第１の部分からの生物学的流体サンプルの第２の部分の分離中は閉位置に、第２のチャンバからの生物学的流体サンプルの第２の部分の除去中は開位置に設けられてよい。多孔性材料も、第２のラインの少なくとも一部分の中に配置されてよい。
【００１５】
添付の図面と併せて取り上げられる以下の本開示の実施形態の説明を参照すれば、本開示の上述のおよび他の特徴および利点ならびにそれらを達成する様式がより明確になり、開示そのものがさらによく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の一実施形態による、血液分離デバイスなどの生物学的流体分離デバイスの概略断面図である。
【図２】本発明の実施形態による、線２−２に沿った図１の血液分離デバイスの分離部材の部分断面図であり、分離部材は、血液サンプルの血漿部分を血液サンプルの全血部分から分離する。
【図３】本発明の一実施形態による、図１の血液分離デバイスのハウジングの上面図である。
【図４】本発明の一実施形態による、図１の血液分離デバイスの斜視図である。
【図５】本発明の一実施形態による、図１のデバイスの性能試験の入力血液体積および出力血漿体積を一覧にした表である。
【図６】入力血液体積、および本発明の一実施形態による、図１のデバイスの性能試験を通じて達成される第１の成分部分のない血漿サンプルの品質を一覧にした表である。
【図７】本発明の一実施形態による、図１のデバイスの性能試験の入力血液体積および出力血漿体積を一覧にした表である。
【図８】本発明の一実施形態による、図１のデバイスの性能試験の結果として、結果として生じる出力血漿部分および老廃血液部分をヘパリン濃度の関数として示すグラフである。
【図９】本発明の一実施形態による例示的なモデリングを示すフロー・チャートである。
【図１０】本発明の一実施形態による血液分離デバイスのためのトラック・エッチ膜を示す概略図である。
【図１１】本発明の一実施形態による例示的なモデリングを示すフロー・チャートである。
【図１２】本発明の一実施形態による例示的なモデリングを示すフロー・チャートである。
【図１３】本発明の一実施形態による例示的なモデリングを示すフロー・チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
いくつかの図を通して、対応する参照文字は対応する部分を表す。本明細書に記載される例示は本開示の例示的な実施形態を示し、そのような例示は、いかなる様式によっても本開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００１８】
以下の説明は、本発明を実施するために予期される、説明されている実施形態を当業者が作製および使用することを可能にするために提供される。しかしながら、さまざまな修正形態、均等物、変形形態、および代替形態は、当業者に容易に明らかなままであろう。すべての修正形態、変形形態、均等物、および代替形態は、本発明の趣旨および範囲に収まることが意図されている。
【００１９】
以下の説明の目的で、用語「上側」、「下側」、「右」、「左」、「垂直」、「水平」、「上部」、「下部」、「横方向」、「長手方向」、およびその派生物は、図面内で方向づけられるように、本発明に関するものとする。しかしながら、本発明は、それと反対に明確に指定された場合を除いて、代替の変形形態およびステップ・シーケンスを仮定し得ることを理解されたい。添付の図面に示され、以下の明細において説明される特定のデバイスおよびプロセスは、本発明の例示的な実施形態にすぎないことも理解されたい。したがって、本明細書で開示される実施形態に関連する特定の寸法および他の物理的特性は、限定的と考えられるべきではない。
【００２０】
図１は、本開示の血液分離デバイスなどの生物学的流体分離デバイスの例示的な一実施形態を示す。図１および図２を参照すると、本開示の血液分離デバイス１０は、赤血球部分１４と血漿部分１６とを有する血液サンプル１２を受け取るように適合される。本開示は、血液分離デバイス、１分足らずで高品質血漿が生成されることを可能にする分離プロセス、および真空源またはｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブなどの単一圧力源が血漿分離プロセス全体に動力を供給することを可能にする血液分離デバイスを提供する。デバイス設計は単純で、低コストであり、使い捨てである。血漿分離プロセスは、高速で、動作しやすく、全血から高品質血漿サンプルを生じさせる。このプロセスは、ミクロン・リットルのサンプル・サイズからミリリットルのサンプル・サイズまでスケーラブルである。分離プロセスは、ハードウェアまたは電力を必要としない。分離プロセスは、シリンジの引き出しおよび／またはｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブを使用することによって生成可能な圧力によって動作させられる。分離された血漿の品質は、遠心分離によって生成され、さまざまな診断ニーズに適したチューブ血漿の品質と同等である。血液サンプルの回収後、血液分離デバイスは、本明細書において説明されるように血液サンプルの血漿部分を隔離し、ポイント・オブ・ケア検査デバイスへの血液サンプルの血漿部分の移動を可能にしてよい。
【００２１】
図１および図２を参照すると、血液分離デバイス１０は、全体的に、ハウジング２０と、第１のチャンバすなわち血液チャンバ２２と、第１のチャンバ入口２４と、第１のチャンバ出口２６と、第２のチャンバすなわち血漿チャンバ２８と、第２のチャンバ出口３０と、分離部材すなわち膜３２と、アクチュエータ３４と、血漿回収容器３６と、穴３８とを含む。
【００２２】
一実施形態では、ハウジング２０は、第１のチャンバ２２および第２のチャンバ２８を画定する。第１のチャンバ２２は、血液サンプル１２を受け取るように適合される。第１のチャンバ２２は、全血液サンプルが導入される第１のチャンバ入口２４と、血液サンプルの分離された第１の部分がハウジング２０を出る第１のチャンバ出口２６とを含む。第２のチャンバ２８は、分離部材３２に直接隣接する第２のチャンバ入口と、第２のチャンバ出口３０とを含む。分離部材３２は、第１のチャンバ２２と第２のチャンバ２８との間に配置される。
【００２３】
一実施形態では、血液チャンバ２２は、血漿分離効率を改善するために、血液チャンバ２２の高さまたは幅よりも著しく長い血液チャンバ長さを有する。これによって、血液の流れ抵抗も増加し、したがって、チャンバを通る血流を動かすために、より高い圧力が必要とされ得る。一実施形態では、より幅広い血液チャンバが、流れ抵抗と、血流を動かすために必要とされる圧力を減少させることができる。いくつかの実施形態では、血液チャンバの外形は、バランスがとれている、および／または目標血漿収量およびデバイスを動作させる対応する電源のために構成される。
【００２４】
分離部材３２は、図２に示されるように、第１のチャンバ２２内で血液サンプル１２の第１の部分１４すなわち赤血球部分を抑制し、第２の部分１６すなわち血漿部分が分離部材３２を通過して第２のチャンバ２８に入ることを可能にするように適合される。第１のチャンバ２２に入る生物学的流体すなわち血液は、分離部材３２に沿って通過し、第２の部分１６は、第１の部分１４が第１のチャンバ２２とともに抑制されている間、第２のチャンバ入口を通って分離部材３２を通過し、第２のチャンバ２８に入る。一実施形態では、第２のチャンバ２８は血漿回収容器であってよい。別の実施形態では、血漿分離容器１３６は、図４に示されるように、第２のチャンバ出口３０と連通して設けられてよい。
【００２５】
分離部材３２は、血液サンプル１２の第１の部分１４を抑制し、血液サンプル１２の第２の部分１６がそれを通過することを可能にするような寸法とされた複数の孔を備える。一構成では、分離部材３２は、図２に示されるように、血液サンプルの血漿部分（第２の部分１６）が分離部材３２を通過することを可能にしながら、赤血球、白血球、血小板、およびその断片（第１の部分１４）が分離部材３２を通過することを防止するような寸法とされた複数の孔５３を備える。任意選択で、分離部材３２はトラック・エッチド膜であってよい。一実施形態では、トラック・エッチド膜は、０．４μｍの孔径および１．５×１０８／ｃｍ２の孔密度をもつポリカーボネート膜を備える。一実施形態では、分離部材３２は、０．２μｍから１μｍの孔径を含む。一実施形態では、分離部材３２は、ＰＣ、ＰＥＴ、ＰＰ、および／またはそれらの組み合わせとすることができる材料から形成される。一実施形態では、分離部材３２は実質的に疎水性である。一実施形態では、分離部材３２の孔密度は、５×１０８／ｃｍ２から１×１０６／ｃｍ２とすることができる。一実施形態では、分離部材３２の厚さは、８μｍから１００μｍとすることができる。一実施形態では、分離部材３２の水流量は、分離部材３２を通る、２．５ｍＬ／分／ｃｍ２から３００ｍＬ／分／ｃｍ２の範囲とすることができる。
【００２６】
他の実施形態では、分離部材３２は、中空繊維膜フィルタまたは平坦な膜フィルタを含んでよい。膜フィルタ孔径および多孔性は、不純物のない（すなわち、赤血球がなく、白血球もなく、血小板もない）血漿１６の分離を効率的な様式で最適化するように選定可能である。他の実施形態では、分離部材３２は、第１のチャンバ２２の中の全血部分１４を捕捉し、血漿部分１６が分離部材３２を通過して第２のチャンバ２８に入ることを可能にする任意のフィルタを備えてよい。
【００２７】
一実施形態では、血液分離デバイス１０は、アクチュエータ３４を含む。アクチュエータ３４は、第１のチャンバ２２の一部分および第２のチャンバ２８の一部分と連通する。一実施形態では、単一のアクチュエータ３４の作動によって、圧力が第１のチャンバ２２の一部分に付与され、血液サンプル１２などの生物学的流体が第１のチャンバ２２に引き込まれる。アクチュエータ３４の作動によって、圧力が第２のチャンバの一部分にも付与され、生物学的流体の第２の部分１６の少なくとも一部分が第２のチャンバ２８に引き込まれる。したがって、アクチュエータ３４の作動によって、血液サンプル１２が第１のチャンバ２２に沿って通過すると、血液サンプル１２の第２の部分１６が分離部材３２を通って効率的に引き出される。分離部材３２は、第１のチャンバ２２の中で全血部分１４を抑制し、血漿部分１６が分離部材３２を通過して第２のチャンバ２８に入ることを可能にする。
【００２８】
一実施形態では、アクチュエータ３４は、図１に示されるように、第１のチャンバ２２の一部分に第１の圧力Ｐ１を、第２のチャンバ２８の一部分に第２の圧力Ｐ２を提供する単一のアクチュエータである。いくつかの構成では、穴３８が、第２のチャンバ２８の一部分と連通して設けられる。穴は、穴が第２のチャンバ２８を密閉し、圧力Ｐ２がアクチュエータ３４によって第２のチャンバ２８に提供されることを可能にする閉位置と、第２のチャンバ２８が大気に対して通気される開位置との間で移行可能である。穴３８は、生物学的流体サンプル１２の第１の部分１４からの生物学的流体サンプル１２の第２の部分１６の分離中は閉位置に、および図４に示される血漿回収容器１３６を接続解除することなどによって、第２のチャンバ２８からの生物学的流体サンプル１２の第２の部分１６の除去中は開位置に設けられてよい。
【００２９】
図１を再度参照すると、血液分離デバイス１０は、血液チャンバ２２と、血漿チャンバ２８と、血流と血漿流の両方を動かすように圧力源たとえばアクチュエータ３４によって動作される分離部材３２とを含む。アクチュエータ３４は真空源であってよい。いくつかの実施形態では、真空源は、シリンジ、ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ、またはＦｌｕｉｇｅｎｔ機器などの他の真空生成器からであってよい。他の実施形態では、部分的な真空源は、手動で引っ張られたシリンジを使用することによって、または真空を作製するためにシリンジポンプを用いて達成可能である。電源は、ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ、または他の真空管とすることができる。代替実施形態では、血漿分離は、分離部材３２の上を流れるために、血液入口側たとえば第１のチャンバ入口２４から血液を押すことによって達成可能である。この場合、圧力源は、シリンジまたは圧縮空気または他の気体媒体によって生成可能である正圧である。
【００３０】
一実施形態では、本開示の血液分離デバイス１０を使用した血流および血漿分離は、入口たとえば第１のチャンバ入口２４ならびに出口たとえば第１のチャンバ出口２６および／または第２のチャンバ出口３０において圧力によって動力が供給される。一実施形態では、血液入口たとえば第１のチャンバ入口２４における圧力は、ゼロに設定されてよく、第１のチャンバ出口２６における圧力は−５ｐｓｉに設定されてよい。一実施形態では、血漿出口たとえば第２のチャンバ出口３０における圧力は、−２ｐｓｉに設定されてよい。一実施形態では、圧力源は真空源である。
【００３１】
一実施形態では、穴３８は、血漿分離プロセス中に遮蔽され、任意選択で、血漿１６のすべてを血漿チャンバ２８から取り返すために血漿分離プロセスの終了時に開放される。圧力設定は、特定の流量（またはせん断速度）に調整可能である。短い分離時間を達成するために、より高い流量およびせん断速度が望ましい。一実施形態では、３ｍＬ／分から５ｍＬ／分の血流量が、本開示の血液分離デバイス１０を使用して達成可能である。
【００３２】
一実施形態では、圧力源は、血流を動かし、血液がチャンバを通って流れると膜間差圧を生じさせる圧力である。一実施形態では、膜間差圧は、血漿流を動かして分離部材３２を通らせるのに十分なほど大きいが、血液細胞が孔出入口で捕捉されないまたは膜穴を通して引きずられないようにするのに十分なほど小さくあるべきである。一実施形態では、「純膜間差圧」は５ｐｓｉ未満、好ましくは２．５ｐｓｉ未満であるべきである。
【００３３】
一実施形態では、血流を動かす圧力は、チャンバ外形および目標流量に合致するべきである。流量（流体ダイナミクスにより多く関連のあるのは、壁せん断速度である）は、均一で、膜表面上への赤血球堆積物（ケーク層形成）を防止するのに十分に大きくあるべきである。せん断速度は、せん断誘起性溶血を防止するために、閾値を下回らなければならない。このせん断誘起性溶血は、せん断下の滞留時間にも依存する。せん断および時間からの組み合わせ効果は、制御されるべきである。
【００３４】
本開示の血液分離デバイス１０は、高い分離効率を有する、長いチャンバ長さと、低いチャンバ高さと、広いチャンバ幅とをもつバランスのとれた血液チャンバを提供する。圧力設定によって、分離時間および入力血液体積の設計目標の範囲内での高い流量およびせん断速度が可能になる。圧力設定は、分離プロセス中の適切な膜間差圧も可能にする。せん断速度は、血液が膜表面上のチャンバを通って流れるとき、血液ケーク形成を防止する。
【００３５】
次に、図１を再度参照して、本開示の血液分離デバイス１０の使用について説明する。一実施形態では、上記で説明したように、血液分離デバイス１０は、分離部材すなわち膜３２たとえばトラック・エッチド膜によって分離された血液チャンバ２２と血漿チャンバ２８とを含む。一実施形態では、膜３２は血液チャンバ２２の一部であり、同時に、血漿チャンバ２８の一部でもある。血液チャンバ２２は、血液入口、たとえば、第１のチャンバ入口２４と、出口、たとえば、第１のチャンバ出口２６とを有する。血漿チャンバ２８は、１つまたは複数の出口、たとえば、第２のチャンバ出口３０を有する。血液は、血液チャンバ２２の入口２４を通って流入し、膜３２の表面上を接線方向に流れ、血液チャンバ２２の出口２６から出る。血漿１６は、膜３２を通って流れ、血漿チャンバ２８に入り、さらなる診断検査のために、二次血漿容器、たとえば、血漿回収容器３６の中に回収または格納可能である。たとえば、一実施形態では、分離後、血液分離デバイス１０は、血液サンプルの血漿部分をポイント・オブ・ケア検査デバイスに移動させることが可能である。
【００３６】
一実施形態では、血液チャンバ２２は、限定するものではないが、方形、らせん形、または蛇行形などのさまざまな形状を有することができる、膜３２の表面上での血液の接線方向の流れを可能にするように設計可能である。チャンバのサイズは、血漿体積に関する適用例のニーズを満たすように変化可能である。血液チャンバ２２の入口２４および出口２６は、接線方向の流れを最大にするために、非濾過エリアにあってよい。一実施形態では、血漿チャンバ２８は、膜３２の効率的な利用を可能にするために、血液チャンバ２２に合致してよい。一実施形態では、図３を参照すると、設計例は、方形チャンバを含んでよい。
【００３７】
例示的な一実施形態では、血液チャンバ２２は、１０ｍｍの幅Ｗおよび５０ｍｍの長さＬであり、入口２４および出口２６が血液チャンバ２２の各端にあった。一実施形態では、血液チャンバ２２は、０．０８μｍである高さＨを有する。一実施形態では、血漿チャンバは、１０ｍｍの長さＬと、４ｍｍの幅Ｗと、０．２μｍの高さＨとを有する。一実施形態では、隆起が、膜３２を支持するために、血漿チャンバ２８の内部に作成される。膜３２は、任意選択で、垂下を防止するために、隆起上に固着可能である。あるいは、隆起は、血液チャンバ２２の中または両方のチャンバの上に築くことができる。一実施形態では、トラック・エッチド膜は、０．４μｍの孔径と１．５×１０８／ｃｍ２の孔密度とをもつポリカーボネート膜である。
【００３８】
図４は、本開示の血液分離デバイスの別の例示的な実施形態を示す。図４および図２を参照すると、本開示の血液分離デバイス１００は、全血部分１４と血漿部分１６とを有する血液サンプル１２を受け取るように適合される。本開示は、血液分離デバイス、１分足らずで高品質血漿が生成されることを可能にする分離プロセス、およびｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブなどの単一圧力源が血漿分離プロセス全体に動力を供給することを可能にする血液分離デバイスを提供する。デバイス設計は単純で、低コストであり、使い捨てである。血漿分離プロセスは、高速で、動作しやすく、全血から高品質血漿サンプルを生じさせる。このプロセスは、ミクロン・リットルのサンプル・サイズからミリリットルのサンプル・サイズまでスケーラブルである。分離プロセスは、ハードウェアまたは電力を必要としない。分離プロセスは、シリンジの引き出しおよび／またはｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブを使用することによって生成可能な圧力によって動作させられる。分離された血漿の品質は、遠心分離によって生成され、さまざまな診断ニーズに適したチューブ血漿の品質と同等である。
【００３９】
一実施形態では、血液サンプルを回収した後、血液分離デバイス１００は、以下でより詳細に説明されるように、血液サンプルの血漿部分を全血部分から分離することが可能である。一実施形態では、分離後、血液分離デバイス１００は、血液サンプルの血漿部分をポイント・オブ・ケア検査デバイスに移動させることが可能である。
【００４０】
図４を参照すると、血液分離デバイス１００は、全体的に、ハウジング１２０と、第１のチャンバすなわち血液チャンバ１２２と、第１のチャンバ入口１２４と、第１のチャンバ出口１２６と、第２のチャンバすなわち血漿チャンバ１２８と、第２のチャンバ出口１３０と、分離部材すなわち膜１３２と、アクチュエータ１３４と、血漿回収容器１３６と、第１のラインすなわち血液ライン１５０と、第２のラインすなわち血漿ライン１５２と、合併されたライン１５４とを含む。一実施形態では、第１のライン１５０および第２のライン１５２は、ライン１５４に合併される。
【００４１】
一実施形態では、ハウジング１２０は、第１のチャンバ１２２および第２のチャンバ１２８を画定する。第１のチャンバ１２２は、血液サンプル１２を受け取るように適合される。第１のチャンバ１２２は、第１のチャンバ入口１２４と、第１のチャンバ出口１２６とを含む。第２のチャンバ１２８は、第２のチャンバ出口１３０を含む。一実施形態では、血液分離デバイス１００は、第１のチャンバ１２２と第２のチャンバ１２８との間に配置された分離部材１３２を含む。
【００４２】
分離部材１３２は、図２に示されるように、第１のチャンバ１２２の中に全血部分１４を捕捉し、血漿部分１６が分離部材１３２を通過して第２のチャンバ１２８に入ることを可能にするように適合される。
【００４３】
一実施形態では、分離部材１３２は、トラック・エッチド膜を備える。一実施形態では、トラック・エッチド膜は、０．４μｍの孔径との１．５×１０８／ｃｍ２の孔密度とをもつポリカーボネート膜を備える。一実施形態では、分離部材１３２は、０．２μｍから１μｍまでの孔径を含む。一実施形態では、分離部材１３２は、ＰＣ、ＰＥＴ、ＰＰ、または他の材料とすることができる材料から形成される。一実施形態では、分離部材１３２は疎水性である。一実施形態では、分離部材１３２の孔密度は、５×１０８／ｃｍ２から１×１０６／ｃｍ２とすることができる。一実施形態では、分離部材１３２の厚さは、８μｍから１００μｍとすることができる。一実施形態では、分離部材１３２の水流量は、分離部材１３２を通る、２．５ｍＬ／分／ｃｍ２から３００ｍＬ／分／ｃｍ２の範囲とすることができる。
【００４４】
他の実施形態では、分離部材１３２は、中空繊維膜フィルタまたは平坦な膜フィルタのどちらかであってよい。膜フィルタ孔径および多孔性は、不純物のない（すなわち、赤血球がなく、白血球もなく、血小板もない）血漿１６の分離を効率的な様式で最適化するように選定可能である。他の実施形態では、分離部材１３２は、第１のチャンバ１２２の中の全血部分１４を捕捉し、血漿部分１６が分離部材１３２を通過して第２のチャンバ１２８に入ることが可能である任意のフィルタを備えてよい。
【００４５】
一実施形態では、第１のライン１５０は、アクチュエータ１３４および第１のチャンバ出口１２６と連通する。一実施形態では、第２のライン１５２は、アクチュエータ１３４および第２のチャンバ出口１３０と連通する。
【００４６】
一実施形態では、血液分離デバイス１００は、第２のチャンバ出口１３０と連通する血漿回収容器１３６を含む。血漿回収容器１３６は、分離された血漿１６を回収および格納することが可能である。
【００４７】
一実施形態では、血液分離デバイス１００は、第２のライン１５２の中に多孔性材料を含む。
【００４８】
一実施形態では、血液分離デバイス１００は、アクチュエータ１３４を含む。アクチュエータ１３４は、第１のライン１５０を介して第１のチャンバ１２２の一部分と、第２のライン１５２を介して第２のチャンバ１２８の一部分と連通する。一実施形態では、アクチュエータ１３４の作動によって、血液サンプル１２が第１のチャンバ１２２に引き込まれ、分離部材１３２は、血液サンプル１２の血漿部分１６が分離部材１３２を通って第２のチャンバ１２８に通過させることを可能にするように適合される。一実施形態では、分離部材１３２は、全血部分１４を第１のチャンバ１２２の中に捕捉し、血漿部分１６が分離部材１３２を通過して第２のチャンバ１２８に入ることを可能にするように適合される。
【００４９】
一実施形態では、血液分離デバイス１００は、血液チャンバ１２２と、血漿チャンバ１２８と、血流および血漿流を動かすように圧力源たとえばアクチュエータ１３４によって動作される分離部材１３２とを含む。一実施形態では、アクチュエータ１３４は真空源である。
【００５０】
一実施形態では、単一のアクチュエータは、第１のライン１５０を介して第１のチャンバ１２２の一部分に第１の圧力を、第２のライン１５２を介して第２のチャンバ１２８の一部分に第２の圧力を提供する。
【００５１】
ライン１５０、１５２をもつ血液分離デバイス１００は、デバイスの血液側と血漿側の両方を動かすために１つの圧力源のみを必要とするシステムを提供する。血液分離デバイス１００は、２つのライン１５０、１５２を１つの合併されたライン１５４へと合併する。一実施形態では、多孔性材料が、空気流れ抵抗を生じさせるために血漿真空ライン１５２に追加される。真空源が、合併された真空ライン１５４に接続されているとき、電源の大半は、ライン１５０を通して血液チャンバ１２２に向けられ、血流に動力を供給する。真空のごく一部は、血漿流および膜間差圧を動かすために、ライン１５２を通して血漿チャンバ１２８に向けられる。抵抗は、Ｐｏｒａｘから市販されているものなどの、１ミクロンメートルの孔径をもつ多孔性ポリマー円板であってよい。しかしながら、多孔性材料が、繊維、焼結ポリマー材料、多孔性金属、または他の任意の通気性材料などの多数の形態をとることができることに留意されたい。あるいは、多孔性材料は、空気流に抵抗するデバイス上に築かれた小さなチューブまたはチャネルであってもよい。２つの真空ラインおよび多孔性材料のための合併は、デバイス上に直接築くまたは組み込むことも可能である。
【００５２】
血液分離デバイス１００の代替設計は、ｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブを老廃血液のためのリザーバとして使用する代わりに、血漿リザーバに類似した、血液老廃物を回収するための血液リザーバを組み込んでよい。これは、集中型真空源が使用されるときに有益である場合がある。
【００５３】
有利には、本開示の血液分離デバイス１００によって、単一の圧力源が全血漿分離プロセスに動力を供給することが可能になる。
【００５４】
一実施形態では、デバイス設計パラメータ（バランスのとれた血液チャンバの高さ、幅、および長さ）は、プロセス・パラメータ設定（それぞれ、血流を動かすため、および膜間差圧を提供するための圧力Ｐ１およびＰ２）に合致する。合致したシステムは、膜表面上でのケーク形成が防止されるように、目標流量およびせん断速度を提供する。膜間差圧によって、血漿流が膜を通らされる。設計パラメータとプロセス・パラメータが合致しない場合、血漿収量は低い、および／または溶血が発生する。この合致は、ある流量および膜の長さに沿った膜間差圧の均一性が達成され得る場合、設計パラメータによって左右される。膜間差圧の均一性は、血液チャンバ内のチャンバ長さに沿った圧力損失による影響を受ける。
【００５５】
一実施形態では、流れ抵抗設計およびそのデバイス内の組み込みによって、１つの圧力源が血流を動かし、膜間差圧を形成することが可能である。抵抗によって、共通真空源のごく一部が血漿側に向けられることが可能になり、血漿流を動かすのに十分な圧力が提供される。流れ抵抗は、血漿側内での気流の制限を可能にするが血漿経路内に入らないような様式で築かれる。これによって、電源要件および血漿分離プロセスが簡略化される。たとえば、血漿分離は、デバイスを血液源に接続し、ｖａｃｕｔａｉｎｅｒをデバイスに押しつけることによって達成可能である。血漿は、１分足らずで分離される。この結果は、遅い方法と１０分で５０μＬまたはそれより少ない血漿の生産高などの血漿の低い収量とを提供する、以前の設計と比較すると、例外と考えられる。
【００５６】
本開示の血液分離デバイスは、著しく改善された性能を提供する。本開示のデバイスおよび方法は、以前の設計の膜サイズの３分の１を使用して、１分足らずで約４００μＬの血漿を生じさせる。一実施形態では、本開示の血液分離デバイスは、１０ｍｍ×４０ｍｍの有効分離膜エリアをもつ、１０ｍｍ×５０ｍｍ×０．０８ｍｍの血液チャンバ・サイズおよび１０ｍｍ×４０ｍｍ×０．２ｍｍの血漿チャンバ・サイズを使用する。血流量は３ｍＬ／分であり、圧力設定は、血液側に対しては５ｐｓｉの真空、血漿側に対しては２ｐｓｉの真空である。入力血液は、３８％のヘマトクリットである。プロセスは、図５に示されるように、血漿サンプル内の低ヘモグロビン・レベルによって示される非常に低い溶血をもつ、約４００μＬの高品質血漿を１分で生成した。図５は、３８％のヘマトクリットにおいて正常なヘパリン化全血を用いた、本開示の血液分離デバイスを使用した血漿分離性能を示す。
【００５７】
本開示の方法および血液分離デバイスを使用することによって分離される血漿サンプルは、残留細胞を判断するためにＳｙｓｍｅｘも使用して分析される。血漿の純度は、図６に示されるように、従来の遠心分離プロセスによって取得される対照サンプルと同等である。異なるドナーからの血液サンプルが検査され、すべてが、本開示の血液分離デバイス上で一貫して実行された。図６は、４６％のヘマトクリットにおける正常なヘパリン化全血を用いる、本開示の血液分離デバイスを使用して分離されたサンプルに関してＳｙｓｍｅｘによって判定された血漿純度を示す。本開示の方法および血液分離デバイスは、より高いヘマトクリット（５５％）における全血でも非常に良く機能する。収量は、図６に示されるように、３ｍＬの入力体積では約２５０μＬである。
【００５８】
図７は、５５％のヘマトクリットにおけるヘパリン化全血を用いる、本開示の血液分離デバイスを使用した血漿分離性能を示す。これらの血漿サンプルも、高いヘマトクリット入力血液サンプルに対して非常に低い溶血を有する。
【００５９】
血漿分離はまた、血漿分離の前に抗凝固剤が追加されない正常な新鮮血液を用いて本開示の方法および血液分離デバイスを使用して、正常に行われた。これによって、本開示のデバイスは、抗凝固剤を血液サンプルに追加する必要なく、ラインの引き出しから直接に血液サンプルを扱うことが可能である。デバイスは、目標適用量でチャンバ内にヘパリンが充填されると、分離プロセス中に血液および血漿を安定化することができる。ヘパリン濃度は、５ＩＵ／ｍＬから２８ＩＵ／ｍＬのチューブ血液仕様に合致するように設計可能である。産生される血漿サンプルは安定しており、さらなる診断目的に適している。図８からのデータは、ヘパリン活性検査を使用して取得される。
【００６０】
図８は、４２．６％のヘマトクリットにおける正常な新鮮血液（血漿分離の前に抗凝固剤が追加されない）を用いて本開示の方法および血液分離デバイスを使用して正常に行われた血漿分離を示す。抗凝固剤（ヘパリン）は、デバイス・チャンバ上に添加され、血漿分離プロセス中に血液および血漿へと混合される。本明細書において、本開示の生物学的流体分離デバイス１０は、細胞単離、精製、およびサンプル濃縮などの他のサンプル管理目的に使用されてもよいことも留意されたい。
【００６１】
本明細書において、本発明を使用して生成した血漿が、診断的に関連のある分析物を含むことが留意されたい。この技術を使用して分離された血漿から直接に検査可能である分析物の例としては、限定するものではないが、一般的な生化学検査における分析物（たとえば、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物、リン酸塩）、トリグリセリド、コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ／グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＧＯＴ）、リパーゼ、アルブミン、ビリルビン、グルコース、クレアチニン、ＩｇＧ、フェリチン、インスリン、リウマトイド因子、および前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、遊離Ｔ３、総Ｔ３、遊離Ｔ４、総Ｔ４、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、およびベータ・ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）などのホルモン、ビタミンＤおよびビタミンＢ１２などのビタミン、ならびにトロポニン（ｃＴｎｌ、ｃＴｎＴ）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ＮＴｐｒｏＢＮＰ、Ｄ−ダイマー、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、ＣＫ−ＭＢ、ミオグロビンなどの心臓マーカがある。この技術を使用して分離された血漿から検査可能であるさらなる分析物としては、限定するものではないが、核酸（たとえば循環血中無細胞ＤＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ）、エクソソーム、ＤＮＡウイルス（たとえばＢ型肝炎）、およびＲＮＡウイルス（たとえばＨＩＶ）がある。
【００６２】
図９〜図１３を参照すると、本開示の別の態様は、クロス・フロー濾過、流体ダイナミクス輸送、ならびに濾過およびせん断力からの溶血という物理的現象を結合する、高速で実行されるイン・シリコ分析モデルのスイートである。そのようなモデルは、（Ａ）ヘマトクリットの関数としての、高せん断速度条件下のヒト血液の代表的な粘度、（Ｂ）代表的な圧力損失、流量、壁せん断応力、壁せん断速度、および濾過表面上の方形チャネル内の代表的な流体滞留時間、（Ｃ）代表的な孔半径をもつ濾過膜を通るクロス・フロー濾過によって生成される血漿の体積、および濾過表面を通る血漿体積流量、ならびに（Ｄ）せん断および濾過力によって引き起こされる溶血のリスク評価を計算する。
【００６３】
一実施形態では、本開示のモデルは、科学的コンピュータ言語ＭＡＴＬＡＢにコード化されてよく、モデル入力を指定して分析を実行する訓練された使用者からのものである。計算は１分足らずで実行され、使用者は、生成される血漿の潜在的な体積、必要とされる流体ダイナミクス（流れ、圧力、およびせん断）、および溶血リスクに基づいた、設計の外形の実行可能性および／または動作条件に関する迅速なフィードバックを有する。
【００６４】
本開示のモデルは、はるかに短い時間で同じ幅の情報を提供することが可能であるので、有利である。たとえば、同じ幅の情報を提供する既存のモデルは、単一の外形の単一の計算または評価を完了するのに、数週間または数カ月すらかかる。さらに、従来技術によるモデルは、各々が適切な値を決定するためにそれら自体の詳細な調査を必要とするはるかに多くの追加パラメータを必要とする。逆に、高速で実行される既存のモデルは、個々の物理的現象エリアを標的とし、作動中の他の物理的現象（たとえば、局所的流体ダイナミクス環境上での濾過性能、または局所的流体ダイナミクスと濾過条件の両方に対する溶血の依存）を結合または考慮しない。
【００６５】
本開示のモデルの別の改善点は、関数ベースおよび計算スクリプト構成を使用して、ＭＡＴＬＡＢにおいてすべての計算を実施することである。コーディング・スタイルは、将来の使用のために、オブジェクト指向プログラミング技法からのプラグ・アンド・プレイ機能を活用する。さらに、ＭＡＴＬＡＢコードは、確率的技法または最適化技法を通じた大きな設計空間の迅速な探査を可能にするように構造化された。
【００６６】
以前の従来技術によるモデルは、以下の制限、すなわち、（１）実行時間が長すぎる、（２）十分な情報を提供しない、（３）単純すぎる、および／または（４）可能な設計空間の自動探索に活用可能であるフォーマットで実施されない、のうちの１つまたは複数を有する。
【００６７】
本開示のモデルは、高速で実行される分析モデルを選択することおよび無希釈の全血からの血漿濾過に適用可能な目標キー（ｋｅｙ）向上を通じて達成される、実行時間とモデルの精度／複雑さのバランスを提供する。自動化探査を可能にすることは、堅牢さおよびプラグ・アンド・プレイ機能に関するメモリ管理およびコード開発の良好な慣行を使用するＭＡＴＬＡＢ科学的コンピュータ言語でモデルを実施することを通じて可能にされた。
【００６８】
開発されるモデルの性質は、一定の粘度を必要とする分析的流体動的計算にこの関係を含めることを可能にするいくつかの大きな簡略化仮定をすることである。技法によって、粘度は、ヘマトクリットとともに変化することが可能になるが、粘度は、方形マイクロチャネル内で血液が流れる間の作動中の異なる流体力の下で、一定に保たれる。
【００６９】
分析モデルの数学的導出を可能にする仮定としては、せん断および圧力の流体力下での一定の流体性質、重力のないこと、十分に発達した流れ、時間に関して安定した（一定の／不変の）流れ条件、および方形断面をもつチャネル内で血流が発生すること、がある。
【００７０】
溶血モデルは、機械的負荷および曝される時間の関数として赤血球損傷の依存を得るように設計される。モデルのスイートに含まれる２つの機械的負荷機構は、一般的な流体流れによって引き起こされるせん断応力と、濾過膜の孔に入り込んだ細胞によって引き起こされる濾過力である。流体せん断応力は、主に、せん断力が最大値である非移動壁において考慮される。
【００７１】
せん断応力および曝される時間の閾値は、ヒト赤血球に関する１つの溶血基準として使用された。第２の溶血基準は、細胞が濾過孔に入り込むことによって引き起こされる赤血球膜の機械的負荷に関するモデルであった。したがって、計算された溶血閾値を下回るかどうか評価される２つの流体値は、壁せん断応力と、マイクロチャネル長さに沿った圧力損失である。
【００７２】
モデルのスイートはまた、濾過からの機械的力および濾過膜孔の閉塞はバルク流体せん断力からのせん断誘起性溶血よりも高い溶血リスクを有するという経験的データを用いてサポートされた。
【００７３】
本開示のモデルは、単一通過クロス・フロー濾過に関する分析モデルのスイートを含む。本開示のモデルは、広範囲の動作パラメータおよび設計パラメータの探索に関する意図された使用を有する向上された分析モデリング導入を提供し、精度よりもスピードを優先し、依然として高速な計算時間を維持する標的モデル改善とともに精度を向上させようとする。
【００７４】
図９を参照すると、本開示の例示的な考慮事項の第１のフロー・チャートが示されている。
【００７５】
図１０を参照すると、本開示のクロス・フロー濾過概念はトラック・エッチ膜（ＴＥＭ）を含み、ＴＥＭ上のチャネルに沿った圧力損失は、血漿をＴＥＭに通過させる膜間差圧に寄与し、ＴＥＭを横切る流れは、孔の閉塞および膜のファウリングを防止する助けとなる。
【００７６】
一実施形態では、分析モデルのスイートおよび計算への入力としては、（１）濾過前の全血ヘマトクリット、（２）高さと幅と長さとを含む、ＴＥＭ上のチャネルの寸法、（３）濾過の持続時間（時間）、ならびに（４）ＴＥＭを横切る血液堆積流量、ＴＥＭ上のチャネルに沿った圧力損失、および濾過の時間中にＴＥＭ上で輸送される血液の堆積を含む流れ条件、がある。
【００７７】
一実施形態では、分析モデルのスイートおよび計算への出力としては、（１）ＴＥＭを通る血漿流量、（２）濾過の持続時間後の純血漿収量体積、および（３）壁せん断応力が、公表された臨界値（１５００ダイン／ｃｍ２）を下回ることを保証することと、ＴＥＭに沿ったせん断速度および最大膜間差圧によって、赤血球膜張力が臨界値を下回るように保たれることを保証することとを含む、流体せん断応力およびＴＥＭ孔内の赤血球入り込みを通じた溶血可能性、がある。
【００７８】
図１１〜図１３を参照すると、本開示の例示的な実施形態の追加のフロー・チャートが示されている。
【００７９】
本開示のモデルは、以下の計算仮定および制限を含む。血液輸送は、ヘマトクリットのみに依存する粘度を有し、密度は、線形混合則を使用して計算される。流体ダイナミクスの計算は、（１）方形断面を有するチャネル、（２）経時的に一定である定常状態条件、（３）すべてのチャネル寸法にわたって一定のヘマトクリット、（４）ＴＥＭ長さにわたって減少されない、ＴＥＭを横切る流量、ならびに（５）チャネルの幅および長さに等しい、ＴＥＭの幅および長さ、を含む。濾過モデルは、（１）すでに濡れているＴＥＭ、（２）経時的に一定である定常状態条件、（３）ＴＥＭを横切る流量にのみ含まれるチャネル幅を含み、（４）ＴＥＭを横切る流量を使用し、膜間差圧を使用せず、（５）ケーク層形成は、血漿流量計算または収量体積計算に含まれない。溶血モデルは、細胞とＴＥＭの接触時間は、ＴＥＭに沿ったせん断速度の逆数に線形的に関連し、ＴＥＭ上のチャネルに沿った圧力損失は最大膜間差圧に等しいことを含む。
【００８０】
本開示のモデルは、以下の推奨使用法を含み、すなわち、（１）赤血せん断応力および赤血球入り込みによる、選択された動作パラメータの溶血のリスクを減少させる、（２）システムの物理的現象すなわち溶血のリスクの減少を伴う膜上のチャネル内の流量のバランスをとるまたは調整するが、十分な体積の濾過された血漿、圧力損失、および異なるサイズのチャネル内の流量を生成し、最小溶血を保証しながら血漿体積を最大にし、ならびに（３）十分な体積の濾過された血漿を生成するために膜の上を流れる血液の量を決定する。
【００８１】
本開示は、例示的な設計を有すると記載されてきたが、本開示は、本開示の趣旨および範囲内で、さらに修正可能である。したがって、本出願は、本開示の一般的な原理を使用する、本開示のいかなる変形、使用、または適合も包含することを意図するものである。さらに、本出願は、本開示が属する当技術分野における既知の慣行または慣例のような、添付の特許請求の範囲内に含まれる、本開示からの逸脱を包含することを意図するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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