(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2019508409.tif 000157の化合物又はその薬学的に許容される塩と、それらの製造のための方法、それらを含む薬学的組成物、及びそれらの医薬としての使用に関する。【選択図】なし
2019508409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2019508409.tif 000154
［式中、
ＷはＣＨＲ２又はＮであり；
ＸはＣＨＲ３又はＮであり；
ＹはＣＨＲ４又はＮであり；
ＺはＣＨＲ５又はＮであり；
但しＷ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちＮであるのは二つ以下であり，
Ｌは−（ＣＨＲ７）ｍ−（ＣＨＲ８）ｎ−（ＣＯ）ｑ−であり；
Ｒ１は、-ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの各々は一又は複数のＲ１’で置換されていてもよく；
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１１から選択されるか；
又は、Ｒ１がＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合、二つのＲ１’が一緒に−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｓ−又は−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−を形成しており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ６は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２から５のヘテロ原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり、Ｒ６は一又は複数のＲ６’で置換されていてもよく；
各Ｒ６’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７であるか、又はＲ７はＲ１０と共にＣ１−７アルキレンを形成しており；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アリール、Ｃ５−６シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｃ１−７アルキルは一又は複数のＲ９’で置換されていてもよく、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルに縮環したアリール、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは一又は複数のＲ９”で置換されていてもよく；
各Ｒ９’は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９”は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ１−７アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル，ハロ−Ｃ１−７アルキルであるか、又はＲ１０はＲ７と共にＣ１−７アルキレンを形成しており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ原子を介して結合したヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々が独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−７アルキルから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｒ２１により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０、１又は２であり；
ｓは２、３又は４であり；
ｔは１又は２であり；
ｕは１又は２であり；
ｖは０又は１であり；
ｗは０又は１であり；
ｘは、１又は２である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって；
但し、ｍ＝ｎ＝ｑ＝０である場合、Ｒ１は窒素環原子を介して結合したヘテロシクロアルキル又は−ＮＲ９Ｒ１０ではなく；
Ｒ１が窒素環原子を介してＬに結合したヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ１が−ＮＲ９Ｒ１０である場合、ｑ＝０であればｍ＋ｎ≧２であり；
１’−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−１−（３−キノリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン及びその塩は除かれる、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
本発明の特定の一実施態様ではＷがＣＲ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
本発明の特定の一実施態様ではＸがＣＲ３である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
本発明の特定の一実施態様ではＹがＣＲ４である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ＺがＣＲ５である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２−モルホリニル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ７がＲ１０と共にエチレンを形成している、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＮＲ９Ｒ１０、フェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．５］オクタニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジヒドロインドリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、又はテトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルであり、−ＮＲ９Ｒ１０以外の各々は、一つ、二つ、三つ又は四つのＲ１’で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、アミノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１’が、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、シクロプロピル、モルホリニル−ＣＨ２−、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシ−メチル、オキソ、ジメチルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、又はＣ１−７アルコキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメトキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素又はハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、２、３又は４の窒素原子を含む二環式ヘテロアリールであり、Ｒ６は一又は複数のＲ６’で置換されていてもよい、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、又は１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６’が、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、水素、−ＣＨ２−モルホリニルであるか、又はＲ１０と共にＣ１−７アルキレンを形成している、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が水素である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール又はＣ５−６シクロアルキルに縮環したアリールであり、Ｃ１−７アルキルは、一つ、二つ、又は三つのＲ９’で置換されていてもよく、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びＣ５−６シクロアルキルに縮環したアリールは、一つ又は二つのＲ９”で置換されていてもよい、請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、オキセタニル−メチル、オキサゾリル、ジヒドロインデニル又はテトラヒドロナフタレニルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは、一つ、二つ、又は三つのＲ９’で置換されていてもよく、シクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、オキサゾリル、ジヒドロインデニル及びテトラヒドロナフタレニルは、一つ又は二つのＲ９”で置換されていてもよい、請求項１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
各Ｒ９’が、独立して、ハロゲン、シアノ、オキセタニル又はヒドロキシから選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
各Ｒ９”が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル及びハロ−Ｃ１−７アルキルから選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキルであるか、又はＲ７と共にＣ１−７アルキレンを形成している、請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１がＣ１−７−アルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１６とＲ１７が、それらが結合する窒素と一緒にモルホリニルを形成する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
ｍが１である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
ｎが０又は１である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
ｑが０又は１である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３２】
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−５’−メトキシ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［５−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−メトキシ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
メチル  ２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート；
２−［４−エチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
メチル  １’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４−シアノ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［５−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［６−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
（ｒａｃ、ｃｉｓ）−１−［２−［２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−メチル  ４，４−ジフルオロ−１−（２−（４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（Ｓ）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミド；
１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−（４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
１−［２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−シクロプロピル−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチル）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチル）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−５’−メトキシ−１’−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’−オン；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
２−［４−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−（４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［４−エトキシ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
３−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
２−［４−ヒドロキシ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
５’−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１’−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１’−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（−）−４−クロロ−１−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−４−クロロ−１−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（２−メチルチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−オキソエチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−４，５−ジクロロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−４，５−ジクロロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−１−［２−［３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル］−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−１−［２−［３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル］−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）又は（−）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）又は（＋）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４’−ブロモ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アセトアミド；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（１，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（３−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（２Ｓ）−１−［２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
４−クロロ−１−［２−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−１−［２−（７，７−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４’−ブロモ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４’−ブロモ−２’−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−クロロ−１−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
５−［４−クロロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）アセトアミド；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）−２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）又は（−）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−［３−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）又は（＋）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−［３−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−１−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アセトアミド；
４−ブロモ−１−［２−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
メチル  ５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（＋）又は（−）−２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（−）又は（＋）−２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４，５−ジクロロ−１−（２−オキソ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
からなる群より選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
式（ＩＩＩ）
2019508409.tif 000155
［式中、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、及びＲ１は、請求項１から３２のいずれか一項に記載される通りである］
の化合物及びその塩。
【請求項３４】
式（ＩＩＩ）の化合物と任意選択的に保護された式Ｒ６ＣＯＯＨ［式中、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、Ｒ１及びＲ６は、請求項１から３２による］のカルボン酸とのアミドカップリングを含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法
2019508409.tif 000156
。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法により得られる、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３６】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項３７】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３８】
腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防における使用のための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３９】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防のための方法。
【請求項４０】
腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防のための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４１】
腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４２】
上に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
2019508409.tif 000003
［式中、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、Ｒ１及びＲ６は本明細書に記載される通りである］の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの製造方法、それらを含む薬学的組成物、及びそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）は、二つの受容体ＤＤＲ１及びＤＤＲ２によって代表される、Ｉ型膜貫通糖タンパク質である。ＤＤＲ１は主に上皮細胞に、ＤＤＲ２は間質に、それぞれ発現される。ＤＤＲ１サブファミリーには、選択的スプライシングによって生成される五つのアイソフォームが含まれ、そのうち最も一般的なアイソフォームはＤＤＲ１ａとＤＤＲ１ｂであり、ＤＤＲ１ｄ及びＤＤＲ１ｅはそれぞれ切断型又は不活性型キナーゼである。一つのタンパク質がＤＤＲ２サブタイプを表す。ＤＤＲ１は、コラーゲン活性化受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＤＤＲ１は、胚発生の間及び成人組織、特に皮膚、肺、肝臓、腎臓、腸、結腸及び脳の上皮に広く発現される。コラーゲン−受容体ファミリーの中で、ＤＤＲは、種々のコラーゲンに応答して自己リン酸化する唯一のＲＴＫである。
【０００３】
構造的に、ＤＤＲのエクトドメインは、ジスコイジン（ＤＳ）ドメイン、ＤＳ様ドメイン、及び細胞外膜近傍（ＥＪＸＭ）領域と、それに続くシングルパス膜貫通部から構成される。受容体の細胞内部分は、比較的長い細胞内膜近傍（ＩＪＸＭ）領域とＣ末端キナーゼドメイン（ＫＤ）から構成される。ＤＤＲは、低速で持続性のリン酸化によって示される非定型の活性化キネティクスを示し、このことは、ＲＴＫファミリーの他のメンバーからＤＤＲを区別する受容体活性化の独自の機序を示唆している。ＤＤＲは、細胞−コラーゲン相互作用に重要なシグナル伝達経路を開始し、したがってコラーゲンリモデリングを含む多くの生理学的及び病理学的状態において重要な役割を果たす［Leitinger, B., Discoidin domain receptor functions in physiological  and pathological conditions. International review of cell and molecular biology, 2014. 310: p. 39-87; Hohenester, E.,Signalling complexes at the cell-matrix interface. Current opinion in structural biology, 2014. 29C: p. 10-16］。
【０００４】
ＤＤＲ１の生理的機能のある程度の様相は、ＤＤＲ１−ノックアウトマウス表現型によって間接的に推測することができる［Vogel, W.F., et al., Discoidin domain receptor 1 tyrosine kinase has an essential role in mammary gland development. Molecular and cellular biology, 2001. 21（8）: p. 2906-17］。ＤＤＲ１−ノックアウトマウスは妊娠期間を生き延びたが、コントロールの同腹仔より小さく、乳腺の発育障害、腓骨の石灰化不足、及び狭い骨盤といった特定器官の発達に異常を示す。ＤＤＲ１−ノックアウトマウスに存在する上記異常に加えて、変異雌は、乳タンパク質を分泌する肺胞上皮の不全により乳を分泌することができない。妊娠中のＤＤＲ１−ヌル雌マウスは、小葉腺胞の上皮細胞の過増殖及び異常分化を示した。出生時、肺胞は、細胞内脂質の生成及び沈着を示したが、中央の内腔に乳を分泌しなかった。早期思春期の段階では、乳腺発達の異常は、変異マウスにおける細胞増殖速度の著しい上昇に起因する乳管生成の遅れ、一次管の拡大、及び末端の終末小体として明らかであった。加えて、コラーゲンの実質的な沈着が、ＤＤＲ１−ノックアウトマウスの乳腺上皮細胞の中及び周りに示された。
【０００５】
ＤＤＲ１ノックアウトマウスの成体は、蛋白尿及び尿有棘赤血球を呈する。電子顕微鏡検査の結果は、上皮下糸球体の基底膜の厚みの増大と、足細胞のスリット膜の局所的損失とを示している。これらデータは、ＤＤＲ１欠損足細胞における細胞マトリックス通信の欠如が、基底膜タンパク質の過剰な蓄積をもたらし、足突起の足場の妨害及びスリット膜の破壊を引き起こすことを示唆するものである。換言すれば、ＩＶ型コラーゲンとＤＤＲ１との相互作用は、糸球体の基底膜の構造的一体性を維持するうえで重要な役割を果たす［Gross, O., et al., DDR1-deficient mice show localized subepithelial GBM thickening with focal loss of slit diaphragms and proteinuria. Kidney International, 2004. 66（1）: p. 102-11］。
【０００６】
ＤＤＲ１−ヌルマウスに見られるいくつかの発達的欠陥にも関わらず、これらマウスは，がん、アテローム性動脈硬化症、肺及び肝臓の線維症、腎損傷、及び変形性関節症を含む様々な疾患におけるこれら受容体の役割を理解するうえで有益である。
【０００７】
多くのがんは、カイノームの発現及び活性化の調節不全によって特徴付けられる。ＤＤＲは、がんの進行及び転移のプロセスにおいて、部分的にはがん細胞とコラーゲンとの相互作用を調節することにより、重要な役割を果たす［Valiathan, R.R., et al., Discoidin domain receptor tyrosine kinases: new players in cancer progression. Cancer metastasis reviews, 2012. 31（1-2）: p. 295-321］。両方のＤＤＲは、肺、乳房、脳、食道、頭頚部、肝、及び前立腺がんからリンパ腫及び白血病にわたる多数の異なる種類のがんにおいて過剰発現される。調節不全のＤＤＲ発現は、多数の研究において、患者にとって望ましくない結果と相関することが示されており、ＤＤＲ１及びＤＤＲ２の機能変調が腫瘍発生に寄与していると思われる。さらに、ＤＤＲ１は、化学療法に対する耐性を付与し、乳がん及びリンパ腫細胞株の生存促進性のシグナルを媒介し［Cader, F.Z., et al., The EBV oncogene LMP1 protects lymphoma cells from cell death through the collagen-mediated activation of DDR1. Blood, 2013, 122（26）: p. 4237-45; Ongusaha, P.P., et al., p53 induction and activation of DDR1  kinase counteract p53-mediated apoptosis and influence p53 regulation through a positive feedback loop. The EMBO journal, 2003. 22（6）: p. 1289-301］、特定の種類のがんの再発に関与していると思われる［Jian, Z.X., et al., Involvement of discoidin domain 1 receptor in recurrence of hepatocellular carcinoma by genome-wide analysis. Medical oncology, 2012. 29（5）: p. 3077-82］。しかしながら、がん進行の様々な段階におけるＤＤＲの役割の基礎となる分子メカニズムについては、大部分が不明である。
【０００８】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）組織試料のスクリーニングにより、これら患者においてＤＤＲ１が有意に上方制御されること、及びＤＤＲ１の発現が全生存及び無病生存に有意に関連付けられることが示された。多変量解析により、ＤＤＲ１の発現が腫瘍の分化、ステージ、組織学及び患者の年齢とは無関係であることが明らかとなった。ＤＤＲ変異のスクリーニングはＳ４９５に同義の変化を有する一つの多型を明らかにし、機能的に重要であるとは考えにくい［Ford, C.E., et al., Expression and mutation analysis of the discoidin domain receptors 1 and 2 in non-small cell lung carcinoma. British journal of cancer 2007. 96（5）: p. 808-14］。他の研究によって、転移過程におけるＤＤＲ１の関連性及び役割が強調された。８６の扁平上皮癌、６９の腺癌、及び１６の純粋な細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）を含むＮＳＣＬＣ試料のスクリーニングは、ＤＤＲ１の上方制御の頻度が、ＢＡＣ（３８％；８３）と比較した場合に浸潤性腺癌（６４％）において高いことを示した。加えて、ＤＤＲ１の発現は、浸潤性ＮＳＣＬＣにおけるリンパ節転移と有意に相関していた。肺がん細胞におけるＤＤＲ１の過剰発現により、細胞運動性及び浸潤性が有意に上昇したが、このことは、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９の誘導と相関していると思われる［Yang, S.H., et al., Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non-small cell lung carcinomas. Oncology reports, 2010. 24（2）: p. 311-9; Miao, L., et al., Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non-small cell lung cancer and promotes cell invasion via epithelial-to-mesenchymal transition. Medical oncology, 2013. 30（3）: p. 626］。このような結果は、ＤＤＲ１の上方制御が、特定の種類のＮＳＣＬＣの進行及び予後不良に寄与しうること、及びこの影響が浸潤性の上昇に起因しうることを示している。
【０００９】
完全には理解されていないが、ＤＤＲ１は炎症及び線維症の調節に中心的役割を果たしているように思われる。線維症は往々にして早期炎症事象を引き起こすので、ＤＤＲ１の主な役割が線維症進行（例えば、筋線維芽細胞活性化、コラーゲン沈着）の直接的妨害にあるのか、又は炎症の調節にあるのかは明らかでない。残念なことに、ＤＤＲ１ヌルマウスを用いて実施されるｉｎ  ｖｉｖｏ実験は、これら二つの生物学的過程の解明を可能にするものではない。線維症及び炎症の調節は、複数の器官、即ち肺及び腎臓において実証されている。ＤＤＲ１欠損マウスは、コラーゲン及びテネイシンＣのレベルの低下を特徴とするブレオマイシン誘導肺損傷の低減を示す［Avivi-Green, C., M. Singal, and W.F. Vogel, シ゛Discoidin domain receptor 1-deficient mice are resistant to bleomycin-induced lung fibrosis. American journal of respiratory and critical care medicine, 2006. 174（4）: p. 420-7］。著者は、ＤＤＲ１−ヌルマウスにおける繊維化応答の減少の二つの可能な理由は、肺に浸潤するＣＤ３陽性リンパ球及びＦ４／８０陽性細胞の減少を伴う炎症の低減、及び肺線維症に関与するｐ３８  ＭＡＰＫ、キナーゼの活性化の低減であると報告した。腎臓では、ループス腎炎及びグッドパスチャー症候群を有する患者、及び半月体糸球体腎炎のマウスモデルにおいてＤＤＲ１の発現が増大する［Kerroch, M., et al., Genetic inhibition of discoidin domain receptor 1 protects mice against crescentic glomerulonephritis. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2012. 26（10）: p. 4079-91］。同様に、ＤＤＲ１の発現は、部分的腎切除を行ったラットの糸球体［Lee, R., et al., Localization of discoidin domain receptors in rat kidney. Nephron Exp Nephrol, 2004. 97（2）: p. e62-70］と、片側性尿管閉を経験したマウスの尿細管［Guerrot, D., et al., Discoidin domain receptor 1 is a major mediator of inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy Am J Pathol, 2011. 179（1）: p. 83-91］において増大する。腎臓損傷の複数のマウスモデルにおけるＤＤＲ１−ヌルマウスの使用は、野生型マウスと比較して、ＤＤＲ１−ヌルマウスが腎機能を改善し、線維症を低減し、炎症を低減することを示した。このような文脈において、ＤＤＲ１−ヌルマウスは、アンギオテンシンＩＩ媒介性蛋白尿、糸球体線維症、及び炎症から保護されており、片側性尿管閉塞後のコラーゲン沈着、管状マクロファージ浸潤及び炎症前サイトカイン値の低減を示す。さらに、ＤＤＲ１−ヌルマウスに交配させたヒトアルポート症候群のマウスモデルであるＣＯＬ４Ａ３ＫＯマウスは、ＴＧＦ−β媒介性シグナル伝達の低減及び炎症前サイトカインＩＬ６のレベルの低下に起因する腎線維症及び炎症を低減した［Gross, O., et al., Loss of collagen-receptor DDR1 delays renal fibrosis in hereditary type IV collagen disease. Matrix Biol. 29（5）: p. 346-56］。最後に、ＤＤＲ１−ヌルマウスは、同種免疫のヒツジ腎毒性血清の注入により誘導した半月体糸球体腎炎のモデルにおいて生存期間を延長し、腎機能を改善した。これに関し、高年齢のＤＤＲ１−ヌルマウスが糸球体基底膜（ＧＢＭ）の局所的腫れ及び中程度の蛋白尿を示すという所見［Gross, O., et al., DDR1-deficient mice show localized subepithelial GBM thickening with focal loss of  and proteinuria. Kidney Int., 2004. 66（1）: p. 102-11］は、ＤＤＲ１が生理的状態に極めて異なる役割を果たしている可能性を示唆する。肺線維症に関して先述したように、ここでも、これら腎の実験的研究すべてにおいてＤＤＲ１欠失によって付与された保護の特徴は、ＤＤＲ１の炎症前の役割を支持するマクロファージ浸潤の低減を示した。
【００１０】
ＤＤＲ１の役割の理解が進んだとはいえ、ＤＤＲ１過剰発現に関連する疾患を治療するためのＤＤＲ１受容体の調節に適した有力で選択的な化合物に対する要求は、依然として満たされていない。本発明は、ＤＤＲ１受容体に対する親和性及び選択性を呈し、したがってＤＤＲ１の上方制御に関連する疾患の治療又は予防に適した新規の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似の又は等価な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を下記に記載する。
【００１２】
本明細書で言及されたすべての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。
【００１３】
本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。
【００１４】
本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意のオープンな原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）は、別途指示がない限り、水素の存在を示す。
【００１５】
本明細書に記載される定義は、問題の用語が単独で又は組み合わせて出現するかどうかに関わらず、適用される。本明細書に記載される定義は、例えば「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組み合わせを形成するために追加することができる。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残りに結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、文字の順序に関して逆の順序で結合基に結合されており、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールによって置換されたアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル基を指す。
【００１６】
用語「部分」は、一又は複数の化学結合により別の原子又は分子に結合してそれにより分子の一部を形成する一つの原子又は化学結合した原子の組を指す。例えば、式（Ｉ）の変数Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、共有結合により式Ｉのコア構造に結合した部分を指す。
【００１７】
置換基の数を示すとき、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多くの数の置換まで、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換までの範囲に言及する。
【００１８】
「任意選択の」（ｏｐｔｉｏｎａｌ）又は「任意選択的に」（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）という用語は、続いて記載される事象又は状況が生じうるが生じる必要がないこと、及びその記載が、事象又は状況が生じる場合と生じない場合の両方を含むことを意味する。
【００１９】
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する一つの原子又は原子群を意味する。
【００２０】
「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。用語「無置換の」（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。「置換されて（いて）もよい」という用語は、特定の基が無置換であるか又は可能な置換基の群から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多くの数の置換まで、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。
【００２１】
用語「本発明（ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物（複数可）」及び「本発明（ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物（複数可）」は、本明細書に開示される化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。
本発明の化合物が固体であるとき、当業者であれば、このような化合物並びにその溶媒和物及び塩が、異なる固体形態、特に異なる結晶形で存在することができ、それらすべてが本発明及び規定される式の範囲に含まれることが意図されていることを理解するであろう。
【００２２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン（ｍａｌｏｎｅｉｃ）酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成された、薬学的に許容される塩を指す。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、有機又は無機塩基で形成された薬学的に許容される塩を指す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂類の塩を含む。
【００２３】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms （1984） McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。考慮されるキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのｔｈｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）に従ってランク付けされる。接頭語Ｄ及びＬ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はＬは化合物が左旋性であることを示す。接頭語（＋）又はＤを有する化合物は、右旋性である。
【００２４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特にフルオロ、クロロ又はブロモ、特に詳細にはフルオロを意味する。
【００２５】
用語「水素」及び「ハイドロ」は互換可能に使用されて水素ラジカル（−Ｈ）を意味する。
【００２６】
用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子からなる、一価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を指す。特定の実施態様では、アルキルは、１から７個の炭素原子を有し、さらに特定の実施態様では１から４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを含む。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子（ｆｌｕｏｒｏ  ａｔｏｍ）により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの特定の例は、トリフルオロ−メチル及びトリフルオロ−エチルである。
【００２８】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキル基である式−Ｏ−Ｒ’の基を指す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。特定のアルコキシはメトキシである。
【００２９】
用語「アルキレン」は、１から７個の炭素原子からなる直鎖飽和二価の炭化水素基又は３から７個の炭素原子からなる二価分岐飽和二価の炭化水素基を示す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。特定のアルキレンはエチレンである。
【００３０】
用語「縮環」は、さらなる環が、共通の一重結合又は二重結合を介して既存の環に結合すること、即ち両方の環が一つの一重結合又は二重結合を共有することを意味する。
【００３１】
「二環系」という用語は、共通の一重又は二重結合（縮環二環系）を介して、３つ以上の共通原子（架橋二環系）の配列を介して又は共通の単一原子（スピロ二環系）を介して互いに縮合している２つの環を意味する。二環系は、飽和、部分飽和、不飽和又は芳香族でありうる。二環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含みうる。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、３から１０個の環炭素原子（ｒｉｎｇ  ｃａｒｂｏｎ  ａｔｏｍ）からなる、一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を指す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３から８個の環炭素原子からなる、一価の飽和単環式炭化水素基を指す。二環式は、一又は複数の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である３から９個の環原子からなる、一価の飽和又は部分不飽和の単環系又は二環系を指す。特定の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から７個の環原子からなる、一価の飽和単環系である。
ヘテロシクロアルキルの特定の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、４−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタニル、及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナニルである。
単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの特定の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルである。
二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。二環飽和ヘテロシクロアルキルの特定の例は、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、４−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタニル、及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナニルである。
部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００３４】
用語「Ｃ原子を介して結合したヘテロシクロアルキル」は、Ｃ環原子を介して、環ヘテロ原子を介さず分子の残りに結合した本明細書に記載されるヘテロシクロアルキルを意味する。
【００３５】
「芳香族」という用語は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson （Eds）. Blackwell Scientific Publications, Oxford （1997）に定義されているような、芳香族性の一般的な考え方をいう。
【００３６】
用語「アリール」は、６から１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単環又は二環系を指す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチル、特に詳細にはフェニルを含む。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５から１２個の環原子からなる、一価の芳香族複素環式の単環又は二環系を指す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。
ヘテロアリールの特定の例は、オキサジアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、及びピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニルである。
単環式ヘテロアリールの特定の例は、オキサジアゾリル及びピリジニルである。
二環式ヘテロアリールの特定の例は、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、及びピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニルである。
【００３８】
用語「シクロアルキルに縮環したアリール」は、二つの隣接する環原子を共有して一緒に縮環される、本明細書に規定されるアリールと本明細書に規定されるシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルに縮環したアリールの例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルを含む。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール」は、二つの隣接する環原子を共有して一緒に縮環される、本明細書に規定されるアリールと本明細書に規定されるヘテロシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルに縮環したアリールの例は、ベンゾジオキソリル、特に２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルを含む。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリール」は、二つの隣接する環原子を共有して一緒に縮環される、本明細書に規定されるヘテロアリールと本明細書に規定されるヘテロシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルに縮環したアリールの例は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルを含む。
【００４１】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）の基を意味する。代替的に、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語「一級アミノ基」は、Ｒ’及びＲ”の両方が水素である基を意味する。用語「二級アミノ基」は、Ｒ’が水素であり、Ｒ”が水素でない基を意味する。用語「三級アミノ基」は、Ｒ’及びＲ”の両方が水素でない基を意味する。特定の二級及び三級アミノ基は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。さらに具体的なアミノの例はジメチルアミンである。
【００４２】
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを意味する。
【００４３】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００４４】
用語「保護基」は、合成化学の分野で一般的に用いられている意味で、別の非保護反応部位において選択的に化学反応を実施できるように、多官能化合物の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な地点で除去することができる。例示的保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。
【００４５】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを目的とする基を意味し、ベンジル、ベンシルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルを含む。これら基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見られる。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ保護基によって置換されたアミノ基を指す。
【００４６】
用語「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基を保護することを目的とする基を意味し、エステル基及びヘテロシクロアルキル基を含む。このようなエステル基の例は、置換されたアリールアルキルエステルを含み、これには、置換されたベンジルを有するエステル、例えば４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換されたアルキルを有するエステル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、チオエステル、例えばｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、及び１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルが含まれる。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニルといったヘテロシクロアルキル基である。これら基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見られる。用語「保護されたカルボキシ基」は、カルボキシ保護基によって置換されたカルボキシ基を意味する。
【００４７】
用語「脱保護」又は「脱保護すること」は、選択的反応が完了した後に保護基を除去する過程を意味する。脱保護試薬は、酸、塩基又は水素、特にカリウム又は炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、又は三臭化ホウ素を含む。
【００４８】
用語「脱離基」は、有機合成化学において一般的に用いられる意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、及びアシルオキシを含む。
【００４９】
用語「医薬品有効成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する薬学的組成物中の化合物又は分子を意味する。
【００５０】
用語「薬学的組成物」及び「薬学的製剤」（又は「製剤」）は、互換的に使用され、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）に薬学的に許容される賦形剤と共に投与される、治療的有効量の医薬品有効成分を含む混合物又は溶液を意味する。
【００５１】
「薬学的に許容される」という用語は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、動物及びヒトの医薬用途に許容される薬学的組成物を調製するのに有用な物質の属性を表す。
【００５２】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」及び「治療的に不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用可能であり、例えば、医薬製品を製造する際に使用される崩壊薬、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は潤滑剤など、治療活性を有さず、投与される対象に対して非毒性である、薬学的組成物中の任意の薬学的に許容される成分を指す。
【００５３】
「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物は、限定しないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、げっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む。特定の実施態様では、個体又は対象はヒトである。
【００５４】
用語「半数阻害濃度」（ＩＣ５０）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物又は分子の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値へと対数的に変換することができ（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. （1973） 22:3099）。
【００５５】
「治療的に有効な量（治療的有効量）」という用語は、対象に投与されたとき、本明細書に記載される（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要因に応じて変化するだろう。
【００５６】
疾患状態の「治療」（「ｔｒｅａｔｉｎｇ」又は「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）という用語は、疾患状態を抑制すること、即ち疾患状態又はその臨床症状の発症を阻止すること、又は疾患状態を緩和すること、即ち疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。
【００５７】
疾患状態の「予防」（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」又は「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」）という用語は、疾患状態にさらされるか、又は疾患状態にかかりやすくなっているが、未だ疾患状態を経験又は発症していない対象において、疾患状態の臨床症状が発症しないようにすることを意味する。
【００５８】
詳細には、本発明は式（Ｉ）
2019508409.tif 000004
［式中、
ＷはＣＨＲ２又はＮであり；
ＸはＣＨＲ３又はＮであり；
ＹはＣＨＲ４又はＮであり；
ＺはＣＨＲ５又はＮであり；
但しＷ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちＮであるのは二つ以下であり，
Ｌは−（ＣＨＲ７）ｍ−（ＣＨＲ８）ｎ−（ＣＯ）ｑ−であり；
Ｒ１は、-ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの各々は、一又は複数のＲ１’で置換されていてもよく；
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１１から選択されるか；
又はＲ１がＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合、二つのＲ１’が一緒に−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｓ−又は−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−を形成しており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−アミノであり；
Ｒ６は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２から５のヘテロ原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり、Ｒ６は一又は複数のＲ６’で置換されていてもよく；
各Ｒ６’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７であるか、又はＲ７はＲ１０と共にＣ１−７アルキレンを形成しており；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アリール、Ｃ５−６シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｃ１−７アルキルは一又は複数のＲ９’で置換されていてもよく、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルに縮環したアリール、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは一又は複数のＲ９”で置換されていてもよく；
各Ｒ９’は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９”は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ１−７アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル，ハロ−Ｃ１−７アルキルであるか、又はＲ１０はＲ７と共にＣ１−７アルキレンを形成しており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ原子を介して結合したヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々が独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−７アルキルから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒にＲ２１により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０、１又は２であり；
ｓは２、３又は４であり；
ｔは１又は２であり；
ｕは１又は２であり；
ｖは０又は１であり；
ｗは０又は１であり；
ｘは、１又は２である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；
但し、ｍ＝ｎ＝ｑ＝０である場合、Ｒ１は窒素環原子を介して結合したヘテロシクロアルキル又は−ＮＲ９Ｒ１０ではなく；
Ｒ１が窒素環原子を介してＬに結合したヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ１が−ＮＲ９Ｒ１０である場合、ｑ＝０であればｍ＋ｎ≧２であり；
１’−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−１−（３−キノリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン及びその塩は除かれる。
【００５９】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）［式中、
ＷはＣＨＲ２又はＮであり；
ＸはＣＨＲ３であり；
ＹはＣＨＲ４であり；
ＺはＣＨＲ５であり；
Ｌは−（ＣＨＲ７）ｍ−（ＣＨＲ８）ｎ−（ＣＯ）ｑ−であり；
Ｒ１は、-ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は一又は複数のＲ１’で置換されていてもよく；
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｎから選択される２から４のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、Ｒ６は一つのＲ６’で置換されていてもよく；
Ｒ６’は、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ７は、水素又は−ＣＨ２−モルホリニルであるか、又はＲ７は、Ｒ１０と共にＣ１−７アルキレンを形成しており；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール、又はＣ５−６シクロアルキルに縮環したアリールであり、Ｃ１−７アルキルは、一又は複数のＲ９’で置換されていてもよく、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びＣ５−６  シクロアルキルに縮環したアリールは一又は複数のＲ９”で置換されていてもよく；
各Ｒ９’は、独立して、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシから選択され；
各Ｒ９”は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル及びハロ−Ｃ１−７アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−７アルキルであるか、又はＲ１０は、Ｒ７と共にＣ１−７アルキレンを形成しており；
Ｒ１１はＣ１−７アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは１であり；
ｑは０又は１であり；
ｖは０又は１であり；
ｗは０又は１である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；
但し、Ｒ１が窒素環原子を介してＬに結合したヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ１が−ＮＲ９Ｒ１０である場合、ｑ＝０であればｍ＋ｎ≧２である。
【００６０】
本発明の特定の一実施態様は、式（Ｉａ）
2019508409.tif 000005
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３の一つはＮであり、他の二つはＣＨであり；Ｌ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記に記載の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
本発明の特定の一実施態様は式（Ｉｂ）
2019508409.tif 000006
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３の一つはＮであり、他の二つはＣＨであり；Ｒ１、Ｗ及びＸは上記に記載の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明の特定の一実施態様では、ＷはＣＲ２である。
【００６２】
本発明の特定の一実施態様では、ＷはＣＲ２である。
【００６３】
本発明の特定の一実施態様では、ＷはＮである。
【００６４】
本発明の特定の一実施態様では、ＸはＣＲ３である。
【００６５】
本発明の特定の一実施態様では、ＹはＣＲ４である。
【００６６】
本発明の特定の一実施態様では、ＺはＣＲ５である。
【００６７】
本発明の特定の一実施態様では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２−モルホリニル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７はＲ１０とエチレンを形成している。
【００６８】
本発明の特定の一実施態様では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６９】
本発明の特定の一実施態様では、Ｌは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７０】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ９Ｒ１０、フェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．５］オクタニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジヒドロインドリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、又はテトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルであり、−ＮＲ９Ｒ１０以外の各々は、一つ、二つ、三つ又は四つのＲ１’で置換されていてもよい。
【００７２】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ９Ｒ１０、フェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル、ジヒドロインドール−１−イル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、又はテトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルであり、−ＮＲ９Ｒ１０以外の各々は、一つ、二つ、三つ又は四つのＲ１’で置換されていてもよい。
【００７３】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ９Ｒ１０、ピロリジニル、又はモルホリニルであり、ピロリジニル及びモルホリニルは、一つ、二つ、三つ又は四つのＲ１’で置換されていてもよい。
【００７４】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１は−ＮＲ９Ｒ１０又はピロリジニルであり、ピロリジニルは一つ、二つ、又は三つのＲ１’で置換されていてもよい。
【００７５】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、アミノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１から選択される。
【００７６】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、オキソ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１から選択される。
【００７７】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−７アルキル及びヒドロキシから選択される。
【００７８】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、シクロプロピル、モルホリニル−ＣＨ２−、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシ−メチル、オキソ、ジメチルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３から選択される。
【００７９】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、シクロプロピル、モルホリニル−ＣＨ２−、ヒドロキシ、オキソ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３から選択される。
【００８０】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、シクロプロピル、モルホリニル−ＣＨ２−、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３から選択される。
【００８１】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、フルオロ、−ＣＦ３、及びヒドロキシから選択される。
【００８２】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシである。
【００８３】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ２はハロゲン又はＣ１−７アルキルである。
【００８４】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３である。
【００８５】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ２は、クロロ、ブロモ又はメチルである。
【００８６】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−７アルコキシである。
【００８７】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ３は水素又はハロゲンである。
【００８８】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメトキシである。
【００８９】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロである。
【００９０】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ４は水素又はハロゲンである。
【００９１】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ４は水素又はフルオロである。
【００９２】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ４は水素である。
【００９３】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ５は水素又はハロゲンである。
【００９４】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ５は水素又はフルオロである。
【００９５】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ５は水素である。
【００９６】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ６は、２、３又は４の窒素原子を含む二環式ヘテロアリールであり、Ｒ６は一又は複数のＲ６’で置換されていてもよい。
【００９７】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ６は、２又は３の窒素原子を含む二環式ヘテロアリールであり、Ｒ６は一又は複数のＲ６’で置換されていてもよい。
【００９８】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ６は２、３又は４の窒素原子を含む二環式ヘテロアリールである。
【００９９】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ６は、２又は３の窒素原子を含む二環式ヘテロアリールである。
【０１００】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ６は、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、又は１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニルである。
【０１０１】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ６は、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、又は１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルである。
【０１０２】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ６’は、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１０３】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ７は、水素、−ＣＨ２−モルホリニルであるか、又はＲ７はＲ１０と共にＣ１−７アルキレンを形成している。
【０１０４】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ７は水素である。
【０１０５】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ８は水素である。
【０１０６】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール又はＣ５−６  シクロアルキルに縮環したアリールであり、Ｃ１−７アルキルは、一つ、二つ、又は三つのＲ９’で置換されていてもよく、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びＣ５−６シクロアルキルに縮環したアリールは、一つ又は二つのＲ９”で置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ９は、一つ、二つ、又は三つのＲ９’で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【０１０８】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ９は、三つのハロで置換されているＣ１−７アルキルである。
【０１０９】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、オキセタニル−メチル、オキサゾリル、ジヒドロインデニル又はテトラヒドロナフタレニルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは、一つ、二つ、又は三つのＲ９’で置換されていてもよく、シクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、オキサゾリル、ジヒドロインデニル及びテトラヒドロナフタレニルは、一つ又は二つのＲ９”で置換されていてもよい。
【０１１０】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ９’は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はヒドロキシから選択され、さらに詳細にはハロゲンである。
【０１１１】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ９’は、独立して、フルオロ、シアノ、オキセタニル又はヒドロキシから選択され、さらに詳細にはフルオロである。
【０１１２】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ９”は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル及びハロ−Ｃ１−７アルキルから選択される。
【０１１３】
本発明の特定の一実施態様では、各Ｒ９”は、独立して、フルオロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。
【０１１４】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキルであるか、又はＲ１０はＲ７と共にＣ１−７アルキレンを形成している。
【０１１５】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１０は水素又はメチルである。
【０１１６】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１０は水素である。
【０１１７】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１１はＣ１−７アルキルである。
【０１１８】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１１はメチルである。
【０１１９】
本発明の特定の一実施態様では、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒にモルホリニルを形成する。
【０１２０】
本発明の特定の一実施態様では、ｍは１である。
【０１２１】
本発明の特定の一実施態様では、ｎは０又は１、特に０である。
【０１２２】
本発明の特定の一実施態様では、ｑは０又は１、特に１である。
【０１２３】
本発明の特定の一実施態様では、ｖは１であり、ｗは１である。
【０１２４】
本発明の特定の一実施態様では、ｖは０であり、ｗは１である。
【０１２５】
本発明の特定の一実施態様では、ｖは０であり、ｗは０である。
【０１２６】
本発明の特定の一実施態様では、ｘは１である。本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、以下からなる群より選択されるものである：
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−５’−メトキシ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［５−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−メトキシ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
メチル  ２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート；
２−［４−エチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
メチル  １’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４−シアノ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［５−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［６−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
（ｒａｃ、ｃｉｓ）−１−［２−［２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−メチル  ４，４−ジフルオロ−１−（２−（４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（Ｓ）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミド；
１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−（４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−４−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド；
１−［２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−シクロプロピル−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチル）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチル）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−（２−オキソ−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−５’−メトキシ−１’−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’−オン；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
２−［４−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−ブロモ−１−（２−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−（４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［４−エトキシ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アセトアミド；
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］アセトアミド；
３−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
２−［４−ヒドロキシ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
５’−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１’−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１’−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（−）−４−クロロ−１−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−４−クロロ−１−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（２−メチルチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−オキソエチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−４，５−ジクロロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−４，５−ジクロロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）−１−［２−［３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル］−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−１−［２−［３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル］−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（＋）又は（−）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）又は（＋）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４’−ブロモ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アセトアミド；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（１，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（３−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（２Ｓ）−１−［２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
４−クロロ−１−［２−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−（３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−１−［２−（７，７−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４’−ブロモ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４’−ブロモ−２’−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４−クロロ−１−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
５−［４−クロロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
１−［２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）アセトアミド；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）−２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）−２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）ｏｒ（−）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−［３−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
（−）又は（＋）−４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−［３−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−１−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アセトアミド；
４−ブロモ−１−［２−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−［２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−［２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
メチル  ５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（＋）又は（−）−２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（−）又は（＋）−２−［４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
４，５−ジクロロ−１−（２−オキソ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
及びその薬学的に許容される塩。
【０１２７】
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、以下からなる群より選択されるものである：
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［４，５−ジクロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
４−ブロモ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン；
２−［４−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
５’−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１’−［２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’−オン；及び
その薬学的に許容される塩。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造において中間体として適している。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩＩ）
2019508409.tif 000007
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ及びｗは本明細書に記載される通りである］の化合物；
及びその塩に関する。
【０１３０】
製造方法
本発明の一実施態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を任意選択的に保護された式Ｒ６ＣＯＯＨのカルボン酸とアミドカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生じさせることを含む、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関し、ここでＬ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、Ｒ１及びＲ６は本明細書に記載される通りである。
【０１３１】
本発明の一実施態様は、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への脱保護工程の後で、式（ＩＩＩ）の化合物を任意選択的に保護された式Ｒ６ＣＯＯＨのカルボン酸とアミドカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生じさせることを含む、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関し、ここでＰＧは保護基、特にアミノ保護基、さらに詳細にはベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、Ｒ１及びＲ６は本明細書に記載される通りである。
2019508409.tif 000008
【０１３２】
出発物質、中間体又は式（Ｉ）の化合物の一つが、安定でないか、又は一又は複数の反応工程の反応条件下で反応性である一又は複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されているもの）を、当技術分野で周知の技術を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後期の工程において、前記文献に記載の標準的な方法を用いて除去することができる。
【０１３３】
出発物質又は中間体が不斉中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー又は光学異性体の混合物として得ることができ、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラルな）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、任意選択的に純粋な酸を用いた結晶化によりジアステレオマー塩を介してその鏡像体に分離することができるか、又はキラルな吸着剤又はキラルな溶出剤を用いた特定のクロマトグラフ法による鏡像体の分離により分離することができる。
【０１３４】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の合成において−ほかの理由で望ましくないとされない限り−「直交保護基戦略」が適用され、複数の保護基を一度に一つずつ、それぞれ分子中の他の保護基に影響を与えることなく切断することが可能になることが分かるであろう。直交保護の原理は、当技術分野で周知であり、文献にも記載がある（例えばBarany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）。
【０１３５】
当業者であれば、中間体の反応性及び性質に応じて反応の順序が変更されうることを理解するであろう。
【０１３６】
式ＩＡ〜ＩＥ［ｏは１、２又は３であり、ｐは０又は１であり、ＰＧは保護基であり、Ｒ２０はＣ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、アリールであり；Ｒ２からＲ１０、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、ｍ、ｎ及びｑは本明細書に記載される通りである］の化合物は、文献の手順に従って、スキーム１に示されるように、合成することができる。
【０１３７】
式ＩＡの化合物は、例えば、ＤＭＦといった適切な溶媒中において、０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で炭酸セシウムといった適切な塩基を用いて、中間体１［式中、ＰＧはベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基といった適切な保護基を意味する］を、タイプＬＧ（ＣＨＲ７）ｍ（ＣＨＲ８）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ９（ＬＧはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル又はＯＳＯ２アリールといった脱離基を意味する）の化合物によりアルキル化して中間体２を生じさせることにより、調製することができる（工程ａ）。
【０１３８】
当業者に既知であり文献、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5thEd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載された方法による、中間体２からの保護基の除去（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物といった適切な溶媒中にパラジウム炭素などの適切な触媒を用いた、又はＤＣＥ中ＤＩＰＥＡといった適切な溶媒と適切な塩基と共に１−クロロエチル  クロロ炭酸塩を用いた、水素化によるベンジル基；ＤＣＭ中におけるＴＦＡとの反応によるＢｏｃ基）により、中間体３が得られる（工程ｂ）。
【０１３９】
中間体３の、タイプＲ６ＣＯＯＨのカルボン酸との反応により化合物ＩＡが得られる（工程ｃ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載があり、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサン中において、任意選択的に塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）又はＤＭＡＰ）の存在下で、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬といったカップリング試薬を使用することにより達成することができる。代替的に、任意選択的に保護されたカルボン酸Ｒ６ＣＯＯＨを、例えば塩化チオニルを用いた処理により、そのままで又は任意選択的にＤＣＭなどの溶媒中において、それらの酸クロリドへと変換することができる。酸クロリドを、ＤＣＭ又はＤＭＦといった適切な溶媒中の中間体３及び塩基、例えばＮＥｔ３、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと、０℃から溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させることにより、化合物ＩＡが得られる（工程ｃ）。
【０１４０】
式ＩＢの化合物は、例えば、ＤＭＦといった適切な溶媒中において、０℃から溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で炭酸セシウムといった適切な塩基を用いて、中間体１［式中、ＰＧはベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基といった適切な保護基を意味する］を、タイプＬＧ（ＣＨＲ７）ｍ（ＣＨＲ８）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（ＬＧはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル又はＯＳＯ２アリールといった脱離基を意味する）の化合物を用いてアルキル化し、中間体４を生じさせることにより、調製することができる（工程ｄ）。
【０１４１】
例えばスキーム１、工程ｂに記載の方法を適用して中間体４から保護基を除去することにより、中間体５が得られる（工程ｅ）。
【０１４２】
例えばスキーム１、工程ｃに記載される方法を適用して、中間体５をタイプＲ６ＣＯＯＨのカルボン酸と反応させることにより、化合物ＩＢが得られる（工程ｆ）。
【０１４３】
2019508409.tif 000009
【０１４４】
化合物ＩＢは、代替的に、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムといった適切な塩基と溶媒を用いた化合物Ｒ１０−ＬＧ［ＬＧはブロモなどの適切な脱離基（又はクロロ、ヨード又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールといった別の脱離基）］により中間体２をアルキル化し、中間体４を生じさせることにより、調製することができる（工程ｍ）。スキーム１、工程ｂ及び工程ｃにおいてそれぞれ先述したその後の脱保護及びアシル化により、化合物ＩＢが得られる。
【０１４５】
式ＩＣの化合物は、例えば、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムといった適切な塩基と溶媒を用いて、γ−、δ−又はe−ラクタム６（それぞれｏ＝１、２又は３；市販されているか又は当技術分野で既知の方法により調製される）［ＬＧはブロモなどの適切な脱離基（又はクロロ、ヨード若しくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールといった別の脱離基）を意味する］により、中間体１をアルキル化し、化合物７を得ることにより調製することができる（工程ｇ）。
【０１４６】
例えばスキーム１、工程ｂに記載されるように中間体７から保護基を除去することにより、中間体８が得られる（工程ｈ）。
【０１４７】
例えばスキーム１、工程ｃに記載される方法を用いて、中間体８をタイプＲ６ＣＯＯＨのカルボン酸と反応させることにより、化合物ＩＣが得られる（工程ｉ）。
【０１４８】
式ＩＤ［ｐ＝０及びＲ１は、炭素原子を介してリンクされた、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいヘテロアリール環を意味する］の化合物は、例えばスキーム１に記載のように中間体１から調製することができる。中間体１を、化合物Ｒ１ＬＧ［ＬＧは、ヨード又はブロモなどの適切な脱離基（又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル若しくはＯＳＯ２アリールといった別の脱離基）を表す］と、ジオキサン中のＫ２ＣＯ３といった適切な塩基と溶媒を用いて、ＤＭＥＤＡ及びＣｕ（Ｉ）の存在下で、ＲＴと溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより、化合物９が得られる（ｐ＝０、工程ｊ）。反応を加速させるため、又は反応を完了させるために、マイクロ波加熱を適用してもよい。
【０１４９】
中間体９中の保護基を、例えばスキーム１、工程ｂに記載の方法を適用して除去することにより、中間体１０が得られる（ｐ＝０、工程ｋ）。
【０１５０】
例えばスキーム１、工程ｃに記載される方法を用いて、中間体１０をタイプＲ６ＣＯＯＨのカルボン酸と反応させることにより、化合物ＩＤが得られる（ｐ＝０、工程ｌ）。
【０１５１】
式ＩＥ［ｐ＝１であり、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル又は炭素連結を介して置換されていてもよいヘテロアリール環を意味する］の化合物は、スキーム１に記載されるようにして中間体１から調製することができる。ＴＨＦ中の水素化ナトリウムといった適切な塩基と溶媒を用いて、化合物Ｒ１ＣＨ２ＬＧ［ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適切な脱離基（又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル若しくはＯＳＯ２アリールといった別の脱離基）を表す］により中間体１をアルキル化することにより、化合物９が得られる（ｐ＝１、工程ｊ）。
【０１５２】
例えばスキーム１、工程ｂに記載の方法を用いて中間体９中の保護基を除去することにより、中間体１０が得られる（ｐ＝１、工程ｋ）。
【０１５３】
例えばスキーム１、工程ｃに記載の方法を適用して、タイプＲ６ＣＯＯＨのカルボン酸により中間体１０をアシル化することにより、化合物ＩＥが得られる（ｐ＝１、工程ｌ）。
【０１５４】
2019508409.tif 000010
【０１５５】
化合物式ＩＡ及びＩＢは、代替的に、スキーム２［ＰＧは保護基であり、Ｒａは、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル又はアリルといった、ＰＧ、Ｒ７からＲ１０，Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、ｍ及びｎに影響を与えることなく切断することのできる、本明細書に記載される基を意味する］に記載のように、中間体１２から合成することができる。
【０１５６】
中間体１［ＰＧは、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などの適切な保護基を意味する］を、市販の又は文献の方法により調製されるタイプＬＧ（ＣＨＲ７）ｍ（ＣＨＲ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ（ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル又はＯＳＯ２アリールといった脱離基を意味する）の化合物により、ＤＭＦなどの適切な溶媒中において、０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度でＣｓ２ＣＯ３といった適切な塩基を用いてアルキル化することにより、中間体１１が得られる（工程ａ）。
【０１５７】
中間体１１のエステル官能基を、当技術分野で既知の、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5thEd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の方法により（例えば、塩基条件（例えばメタノール、Ｈ２Ｏ若しくはＴＨＦといった極性溶媒又は前記溶媒の混合物中のリチウム又は水酸化ナトリウム）下の、或いは酸性条件（例えばＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いたｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＴＨＦ中の濃縮塩酸、又はアルコール様イソプロパノールといった適切な溶媒中のギ酸）下のメチル又はエチル  エステル）切断することにより、中間体１２が得られる（工程ｂ）。さらなるエステルには、限定されないが、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はこれらの混合物といった適切な溶媒中にパラジウム炭素といった適切な触媒を用いるか又はＤＣＥ中のＤＩＰＥＡといった適切な塩基と溶媒と共に１−クロロエチルクロロ炭酸塩を用いる水素化により切断することのできる例えばベンジルエステルが含まれる。
【０１５８】
中間体１２とアミンＲ９ＮＨ２（市販の又は当技術分野で周知の方法により調製された）とのアミドカップリングにより中間体２が得られる（工程ｃ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載があり、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサン中において、任意選択的に塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ）の存在下で、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬といったカップリング試薬を使用することにより達成することができる。代替的に、化合物１２のカルボン酸官能基は、例えば塩化チオニルを用いた処理により、そのままで又は任意選択的にＤＣＭなどの溶媒中において、酸クロリドへと変換することができる。酸クロリドを、ＤＣＭ又はＤＭＦといった適切な溶媒中において、適切な塩基、例えばＮＥｔ３、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、０℃から溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、アミンＲ９ＮＨ２と反応させることにより、中間体２が得られる（工程ｃ）。
【０１５９】
中間体２は、当技術分野で既知の方法により、試薬を使用し、例えばスキーム１、工程ｂ及び工程ｃに先述の反応条件を適用して、中間体３へ（工程ｄ）、さらには化合物ＩＡへと（工程ｅ）変換することができる。
【０１６０】
化合物ＩＢは、中間体１２及び二級アミンＲ９Ｒ１０ＮＨ（市販の、又は当技術分野で周知の方法により調製された）から、文献の方法により試薬を使用し、スキーム２、工程ｃに先述した反応条件を適用して中間体４を得ることにより、調製することができる（工程ｆ）。
【０１６１】
次いで中間体４を、当技術分野で既知の方法により、試薬を使用し、例えばスキーム１、工程ｅ及び工程ｆに先述した反応条件を適用して、中間体５へと形質転換し（工程ｇ）、それをさらに化合物ＩＢへと転換する（工程ｈ）ことができる。
【０１６２】
中間体４は、代替的に、当技術分野で既知の方法を適用し、試薬を使用し、例えばスキーム１、工程ｋに先述した反応条件を適用して、中間体２から調製することができる（工程ｉ）。
【０１６３】
続いて脱保護の後に、例えばスキーム１、工程ｅ及び工程ｆに記載のアシル化を行うことにより、化合物ＩＢが得られる（工程ｇ及び工程ｈ）。
【０１６４】
2019508409.tif 000011
【０１６５】
式ＩＡ及びＩＢの化合物は、代替的に、スキーム３［ＰＧは保護基であり、Ｒａは、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル又はアリルといった切断基を意味し、Ｒ６からＲ８，Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ、ｗ、ｍ及びｎは、本明細書に記載される通りである］に記載のように中間体１１から合成することができる。
【０１６６】
中間体１１中の保護基を、文献、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5thEd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載される方法により、スキーム１、工程ｂに記載したようにして除去することにより、中間体１３が得られる（工程ａ）。
【０１６７】
中間体１３を、文献に記載される方法を適用し、スキーム１、工程ｃに記載したようにして、カルボン酸Ｒ６ＣＯＯＨとアミドカップリングさせることにより、中間体１４が得られる（工程ｂ）。
【０１６８】
当技術分野で既知の方法を使用して、スキーム２、工程ｂに記載したようにして、中間体１４のエステル官能基を切断することにより、中間体１５が得られる（工程ｃ）。
【０１６９】
文献に記載された反応条件を適用し、スキーム２、工程ｃ及び工程ｆに記載したようにして、中間体１５をタイプＲ９ＮＨ２及びＲ９Ｒ１０ＮＨのアミンとアミドカップリングさせることにより、それぞれ化合物ＩＡ及びＩＢが得られる（工程ｄ及び工程ｅ）。
【０１７０】
化合物ＩＡ〜ＩＥ中の一又は複数の置換基が保護基を担持する場合、当業者に既知の、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の方法により、それらを除去して最終的な化合物を得ることができる。
【０１７１】
当業者であれば、中間体の反応性及び性質に応じてスキーム１〜３に示される反応工程の順序が変更されうることを理解するであろう。
【０１７２】
2019508409.tif 000012
【０１７３】
中間体１（ｖ＝ｗ＝１）は、商業的に入手できない場合、当技術分野で既知の方法により、文献、例えば国際公開第２００４／０６９２５６号又は同第２００９／０８９４５４号に記載されるように、且つスキーム４に示したように、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の温度でＴＨＦ中のリチウム又はナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドといった適切な塩基と溶媒を用いて、中間体１６を、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン  １７［ＰＧは、ベンジル又はＢｏｃといった保護基である］と反応させることにより、調製することができる（工程ａ）。
【０１７４】
2019508409.tif 000013
【０１７５】
中間体１（ｖ＝０、ｗ＝１、並びにＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは置換されてもよい炭素である）は、商業的に入手できない場合、例えばスキーム５に示すようにして調製することができる。この合成シーケンスの複数の工程は、文献（例えばJ. E. Murray et al., J. Org. Chem., 42, 1977; Selvakumar et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9175; S. Comesse et al., Org. Biomol. Chem. 2013, 11 ; 1818）にも記載されている。
【０１７６】
市販の、又は当技術分野で既知の方法により調製された、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン  １８を、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムといった適切な塩基と溶媒を用いて、例えばマロン酸ジメチル又はジエチルと反応させ、中間体１９を生じさせることができる（工程ａ）。
【０１７７】
例えば、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で塩基としての炭酸カリウムをＨ２Ｏ中に使用して中間体１９をホルマリンと反応させることにより、プロペン酸中間体２０が得られる（工程ｂ）。
【０１７８】
酸（例えばトルエン又はＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸）又はフッ化物源（例えばＡＣＮ中のＬｉＦ）の存在下において中間体２０を市販のベンジル（メトキシメチル）（トリメチルシリルメチル）アミン２１と反応させることにより、中間体２２が得られる（工程ｃ）。このタイプの反応は、文献（例えば国際公開第２００７／０６０５２６号、同第２０１２／０９３１０９号又はM. J. Fray et al., Tetrahedron Lett. 2010 （51 ; 1026）にも記載されている。
【０１７９】
塩化アンモニウムの存在下において、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、文献の手順、例えばＴＨＦとＨ２Ｏの混合物中の鉄を適用し、中間体２２のニトロ官能基を還元し、エステル基上へアミンを環化させることにより、中間体１（ｖ＝０、ｗ＝１、並びにＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは置換されてもよい炭素である）が得られる（工程ｄ）。
【０１８０】
2019508409.tif 000014
【０１８１】
中間体１（ｖ＝ｗ＝０、並びにＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは置換されてもよい炭素である）は、商業的に入手できない場合、例えばスキーム６に示すようにして調製することができる。
【０１８２】
中間体２３を、当技術分野で既知の方法に従って、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5thEd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されるように保護し、中間体２４を生じさせることができる（工程ａ）。
【０１８３】
中間体２４は、例えばＴＨＦ中のＫ２ＣＯ３といった適切な塩基と溶媒を用いて中間体２４をパラホルムアルデヒドと反応させることにより、中間体２５へと形質転換することができる（工程ｂ）。
【０１８４】
中間体２５のヒドロキシル官能基を、当業者に既知の方法により、例えばＡＣＮ及びＤＣＭといった溶媒中のＨｕｅｎｉｇ塩基といったの塩基の存在下において中間体２５をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、トリフルオロメタンスルホネート基といった適切な脱離基へと変換して、中間体２６を生じさせることができる（工程ｃ）。
【０１８５】
安定性に応じて、中間体２６は、タイプＰＧ’−ＮＨ２［ＰＧ’は、ＡＣＮなどの溶媒中のベンジル、２，４−ジメトキシベンジル又はアリルといった適切な保護基を意味する］の一級アミンとの反応により、中間体２７へとｉｎ  ｓｉｔｕで変換することができるか、又は単離することができる（工程ｄ）。
【０１８６】
当業者に既知の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載のように、中間体２７中の保護基ＰＧを除去することにより、中間体１［ｖ＝ｗ＝０、並びにＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは置換されてもよい炭素である］が得られる（工程ｅ）。
【０１８７】
2019508409.tif 000015
【０１８８】
中間体１６又は２３［Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは窒素ではない］は、商業的に入手できない場合、文献（例えばZ. Wao et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 86, 165）に記載される方法により、例えばスキーム７に記載したようにして調製することができる。
【０１８９】
アニリン２８を、好ましくは上昇させた温度で、Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中において、Ｎａ２ＳＯ４及び塩酸といった酸の存在下で抱水クローラル及びヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、中間体２９を得ることができる（工程ａ）。
【０１９０】
例えば硫酸といった酸を用いた中間体２９の環化縮合により、イサチン中間体３０が得られる（工程ｂ）。Ｒ５が水素である場合、位置異性体のイサチン誘導体が、排他的に、又は所望の位置異性体に加えて形成されうる。部分形成の場合、望ましくない位置異性体は、この時点で又は方法の後の段階でクロマトグラフィー又は結晶化により除去することができる。所望の位置異性体が形成されない場合、スキーム８に記載する脱離基の直接的な置き換えを用いる方法を適用することができる。
【０１９１】
酢酸中でのヒドラジン水和物による中間体３０の濃縮（例えばJ. Hlavac et al., ARKIVOC 2003 （i）, 22）により、ヒドラゾン中間体３１が得られる（工程ｃ）。
【０１９２】
上昇させた温度での水酸化ナトリウム水溶液又は酢酸ナトリウムといった塩基の存在下における中間体３１の還元により、それぞれ中間体１６及び２３が得られる（工程ｄ）。
【０１９３】
2019508409.tif 000016
【０１９４】
中間体１６は、代替的に、スキーム８に示すようにして中間体３３から合成することができる。
【０１９５】
中間体３３は、商業的に入手できない場合、当技術分野で周知の方法により、例えば「代理求核置換反応」を適用し、ニトロアレーン３２［ＬＧ’は水素である］を、ＤＭＦ又はＴＨＦといった溶媒中において水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブチレートといった適切な塩基の存在下で、タイプＬＧＣＨ２ＣＯＯＲａ［ＬＧは、限定されないが、クロロ、ブロモ又はトリメチルシリルから選択される脱離基であり、Ｒａは、例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル基である］の化合物と反応させて調製することができる（工程ａ）。
【０１９６】
塩化アンモニウムの存在下において、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、文献の手順、例えば酢酸又はＴＨＦとＨ２Ｏの混合物中の鉄を適用して中間体３３のニトロ官能基を還元し、エステル基上において得られたアミンを環化させることにより、中間体１６が得られる（工程ｂ）。
【０１９７】
代替的に、ニトロアレーン３２［ＬＧ’は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒといった適切な脱離基である］を、ＤＭＳＯといった溶媒中において塩基として例えば水素化ナトリウムを使用して、マロン酸ジメチルと反応させ、中間体３４を得ることができる（工程ｃ）。
【０１９８】
例えばＤＭＳＯ中の塩化リチウムを使用した中間体３４の脱炭酸により、中間体３３が得られる（工程ｄ）。
【０１９９】
この種の反応は、当技術分野で周知であり、文献（例えばJ. A. Joule, Science of Synthesis 2001, 10, 361; B. Mudryk et al., Synthesis 1988, 12, 1007; G. J. Quallich et al., Synthesis, 1993, 1, 51）にも記載がある。
【０２００】
式ＩＦ［Ｒ１０はＨであり、ｍは１であり、ｎは０であり、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ２１を意味し、ＰＧは保護基であり、Ｒ６からＲ１０、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ及びｗは本明細書に記載される通りである］の化合物は、文献の手順に従って、スキーム９に示されるようにして合成することができる。
【０２０１】
中間体１を、例えばＤＣＭのような溶媒中のトリフェニルホスフィンの存在下においてプロパルギル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、中間体３５を得ることができる（工程ａ）。
【０２０２】
ＤＭＦといった溶媒中において中間体３５を化合物３６と反応させることにより、中間体３７が得られる（工程ｂ）。
【０２０３】
当業者に既知の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されるようにして、例えばＤＣＭ中におけるＴＦＡとの反応によりｔｅｒｔ−ブチル基を除去すると、中間体３８が得られる（工程ｃ）。
【０２０４】
中間体３８は、文献に既知の方法により、スキーム２、工程ｃに記載されるようにして、アミド中間体３９へと形質転換することができる（工程ｄ）。
【０２０５】
当業者に既知の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されるようにして、中間体３９から保護基を除去することにより、中間体４０が得られる（工程ｅ）。
【０２０６】
2019508409.tif 000017
【０２０７】
当技術分野で既知の方法を用いて、スキーム１、工程ｃに記載されるようにして酸Ｒ６ＣＯＯＨで中間体４０をアシル化することにより、化合物ＩＦが得られる（工程ｆ）。
【０２０８】
化合物ＩＦ［Ｑは、水素で置換された窒素である］は、上述の方法に従って、二つの窒素原子のうちの一つが適切な保護基で保護されているピペラジン３６を使用し、当技術分野で既知の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されるようにして、最終反応工程（工程ｇ）として保護基を除去し、調製することができる。
【０２０９】
式ＩＧ［Ｒ９及びＲ１０はＨではなく、ｍは１であり、ｎは０であり、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ２１を意味し、ＰＧは保護基であり、ｖ及びｗ  は本明細書に記載される通りである］の化合物を、文献の手順に従って、スキーム９に示すようにして、中間体３８から合成することができる。
【０２１０】
中間体３８は、文献に既知の方法を適用し、スキーム２、工程ｆに記載されるようにして、二級アミンＲ９Ｒ１０ＮＨ（市販の、又は当技術分野で周知の方法により調製された）と反応させることにより、三級アミド中間体４１へと形質転換することができる（工程ｈ）。
【０２１１】
当業者に既知の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載のようにして、中間体４１の保護基を除去することにより、中間体４２が得られる（工程ｉ）。
【０２１２】
当技術分野で既知の方法を用いて、例えばスキーム１、工程ｃに記載されるようにして、酸Ｒ６ＣＯＯＨで中間体４２をアシル化することにより、化合物ＩＧが得られる（工程ｊ）。
【０２１３】
化合物ＩＧ［Ｑは、水素で置換された窒素である］は、上述の方法に従って、二つの窒素原子のうちの一つが適切な保護基で保護されているピペラジン３６を使用し、当技術分野で既知の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014 Wiley & Sons, N.Y.に記載のようにして、最終反応工程（工程ｋ）において保護基を除去し、調製することができる。
【０２１４】
中間体４１［化合物ＩＧの調製に関してＱ1ＮＨ］は、代替的に、スキーム１、工程ｋに記載される条件を用いて、化合物Ｒ１０−ＬＧ［ＬＧは、ブロモなどの適切な脱離基（又はクロロ、ヨード又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールといった別の脱離基）を意味する］により中間体３９をアルキル化することにより、調製されうる（工程ｌ）。その後工程ｉ及び工程ｊにおいて先述したような脱保護及びアシル化を行うことにより、それぞれ化合物ＩＢが得られる。
【０２１５】
2019508409.tif 000018
【０２１６】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に例示されるタイプ１ａ及び１ｂ［Ｒａは、適用される反応条件によって、水素、適切な保護基、ＬＲ１又はＣＨ２ＣＯ２Ｒｂである］の異なる中間体上における官能基変換によって調製することもできる。中間体１ａ中のＲｂは、所望の形質転換後にＰＧに影響を与えることなく切断することのできる、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルといった基であり、例えば先に概説した反応条件を適用してアミンＨ２ＮＲ９又はＨＮＲ９Ｒ１０とのアミドカップリングに供することのできる酸性官能基を遊離する。中間体４５において、Ｒｂは、選択的にアルコールに還元することのできる、メチル又はエチルといった基を意味する。Ｒ２２は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルであり、ＰＧは保護基であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｖ及びｗは本明細書に記載される通りである。
【０２１７】
当業者であれば、化学的形質転換に適合する異なる基Ｒａ及びＰＧ又は他の中間体を使用して、保護基戦略を適用及び／又は工程の順序を変更できることを理解するであろう。以下に概説する形質転換は、例示的な、文献に既知のものであって、他の方式も適用可能である。
【０２１８】
Ｒ２からＲ５のうちの一つがシアノ基である化合物４３は、中間体１ａから、先述の手順に従って、例えばシアン化亜鉛（ＩＩ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）カリウム又はシアン化銅（Ｉ）といったシアン化剤を、シアン化テトラエチルアンモニウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）といった適切な触媒又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と共に用いて、任意選択的にＤＭＦ、ＮＭＰ又はジオキサンといった適切な溶媒中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの存在下で、任意選択的に０℃から溶媒の沸点の範囲の温度でナトリウム、カリウム又は炭酸セシウムといった塩基を用いて、調製することができる（工程ａ）。
【０２１９】
Ｒ２からＲ５のうちの一つがメチル基である化合物４４は、中間体１ａから、例えばトリメチルボロキシンとのクロスカップリング反応により、ＤＣＭと組み合わせた、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）といった適切な触媒の存在下において、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度でジオキサン又はジメトキシエタン及びＨ２Ｏといった溶媒又は溶媒混合物中のカリウム又は炭酸ナトリウムといった適切な塩基を用いて、調製することができる（工程ｂ）。
【０２２０】
Ｒ２からＲ５のうちの一つがトリフルオロメチル置換基である化合物４４は、例えば、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度での、例えばＤＭＦ又はＮＭＰのような適切な溶媒中における、中間体１ａと、例えばトリフルオロ酢酸ナトリウム又はメチル３−オキソ−ω−フルオロスルホニルペルフルオロペンタノエート及びヨウ化銅（Ｉ）との反応によって調製することができる（工程ｂ）。
【０２２１】
Ｒ２からＲ５のうちの一つがシクロプロピル置換基である化合物４４は、例えば、トルエンとＨ２Ｏとの混合物中の炭酸カリウムといった適切な塩基と溶媒を用いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）及びトリシクロヘキシルホスフィンといった適切な触媒系の存在下で、中間体１ａとシクロプロピルボロン酸とを反応させることにより調製することができる（工程ｂ）。
【０２２２】
代替的に、シクロプロピル置換基を、例えば、ＴＨＦのような  適切な溶媒中の水酸化ナトリウムといった適切な塩基の存在下における、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンとプロパルギルブロマイドの事前形成複合体との中間体１ａのパラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））反応により、導入することができる（工程ｂ）。
【０２２３】
Ｒ２からＲ５のうちの一つがエチル基である化合物４４は、例えば中間体１ａを、トリブチル（ビニル）スズ及びＬｉＣｌと、トルエンなどの溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４のような適切な触媒の存在下において、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させて対応するビニル中間体を得ることにより、調製することができる。続いて、例えばメタノールなどの溶媒中においてＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を用いる水素化によりビニル二重結合を還元することにより、Ｒ２からＲ５のうちの一つがエチル基である中間体４４が得られる（工程ｂ）。ＰＧがベンジル保護基である場合、この方法により保護基を同時に除去することが可能である。
【０２２４】
Ｒ２からＲ５のうちの一つがカルボン酸エステル基であり、Ｒａがメチル又はエチルのようなアルキル基である化合物４５は、中間体１ａから、臭素−リチウム交換、二酸化炭素によるリチウム中間体のクエンチ、及び得られたカルボン酸のエステル化を介して調製することができる（工程ｄ）。代替的に、中間体１ａは、トリエチルアミンのような塩基の存在下でメタノール又はエタノール中のビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）のような適切な触媒を用いる（それぞれメチル及びエチルエステルの形成）一酸化炭素雰囲気下でのカルボニル化反応に供することができる（工程ｃ）。
【０２２５】
中間体４５のエステル官能基は、例えばジエチルエーテル又はＴＨＦといった適切な溶媒中の水素化アルミニウムリチウム又はジ−イソブチルアルミニウムヒドリドを用いて、ベンジル型アルコール中間体４６を生じさせるために還元することができる（工程ｄ）。
【０２２６】
中間体４６のアルコール基を、タイプＲ２２ＬＧ［ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル又はＯＳＯ２アリールといった適切な脱離基を意味する］の試薬により、ＤＭＦなどの適切な溶媒中において、０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度でカリウム又は炭酸セシウムといった適切な塩基を用いてアルキル化し、化合物４７を得ることができる（工程ｅ）。
【０２２７】
Ｒ２からＲ５のうちの一つがＣ１−７アルコキシ又はハロ−Ｃ１−７アルコキシ基である化合物４９は、例えば中間体１ａを、ＴＨＦなどの溶媒中においてｎ−ブチルリチウム及びホウ素トリメトキシド又はホウ素トリイソプロポキシドと反応させ、得られたボロン酸を、単離後に又はｉｎ  ｓｉｔｕで、Ｈ２Ｏ中の過酸化水素により酸化させるか、又は硫酸銅を１，１０−フェナントロリン及びＫＯＨなどの塩基と共に使用してヒドロキシ中間体４８を生じさせることにより合成することができる（工程ｆ）。
【０２２８】
タイプＲ２２ＬＧ［ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル又はＯＳＯ２アリールといった脱離基を意味する］のアルキル化剤により、ＤＭＦなどの適切な溶媒中において、０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度でカリウム又は炭酸セシウムといった適切な塩基を用いて、中間体４８をアルキル化することにより、化合物４９が得られる（工程ｇ）。
【０２２９】
中間体４８は、例えばスキーム１において先述した手順に従って調製された中間体１ｂから、例えばＤＭＦなどの溶媒中の三臭化ホウ素を用いたメトキシ基の脱メチル化により、合成することもできる（工程ｈ）。
【０２３０】
中間体４３、４４、４７及び４９は、例えば  スキーム１に記載された反応工程及び方法を適用して、さらに化合物（Ｉ）へと変換することができる。
【０２３１】
2019508409.tif 000019
【０２３２】
カルボン酸Ｒ６ＣＯＯＨが、３つの位置においてシアノ、カルボキシアミド、カルボン酸又はカルボン酸エステル基で置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸又は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸であり、商業的に入手できない場合、当技術分野で既知の方法により、スキーム１１において例示されるように、直交保護基戦略を適用して調製することができる。
【０２３３】
当業者であれば、化学的形質転換に適合する異なる基Ｒａ及びＰＧ、異なる工程の順序又は他の中間体を使用できることを理解するであろう。
【０２３４】
市販の中間体５０を、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014 Wiley & Sons, N.Y.に記載される方法により任意選択的に保護して中間体５１を得ることができる（工程ａ）。
【０２３５】
スキーム１０、工程ａに記載される条件を適用して中間体５１をシアン化剤と反応させることにより、中間体５２が得られる（工程ｂ）。
【０２３６】
酸性（例えば硫酸）又は塩基性（例えば水酸化ナトリウム）条件下での中間体５２のシアノ基の加水分解により、カルボキサミド中間体５３が得られる（工程ｃ）。反応を加速させるため、又は反応を完了させるために、加熱を適用してもよい。保護基ＰＧの性質及び適用される反応条件により、アミドへの加水分解と保護基の切断が同時に起こりうる（工程ｃ）。
【０２３７】
例えばＨ２Ｏ及びＴＨＦ中の水酸化リチウムを用いた、又は例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014 Wiley & Sons, N.Y.に記載される方法を用いた、中間体５３のメチルエステルの切断により、中間体５４が得られる（工程ｄ）。
【０２３８】
中間体５２は、上記の工程ｄに記載される方法を適用して、又は例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014 Wiley & Sons, N.Y.に記載されるようにして、中間体５５へと変換することができる（工程ｅ）。
【０２３９】
中間体５１は、例えばスキーム１０、工程ｃに記載される方法により、中間体５６に変換することができる（工程ｆ）。
【０２４０】
文献の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014 Wiley & Sons, N.Y.に記載されるようにして、中間体５６のメチルエステルを切断し、中間体５６の第２のエステル官能基（Ｒａ）をインタクトに残すことにより、中間体５７が得られる（工程ｇ）。
【０２４１】
中間体５４、５５及び５７はさらに、既知の方法により、例えばスキーム１、工程ｃに記載されるようにして、式（Ｉ）の化合物文献に形質転換することができる。中間体５７の場合、Ｒａ及びＰＧを文献に既知の方法により除去することで最終的な化合物が得られるであろう。
【０２４２】
2019508409.tif 000020
【０２４３】
カルボン酸Ｒ６ＣＯＯＨは、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸である場合、当技術分野で既知の方法により、スキーム１２に例示されるようにして調製することができる。
【０２４４】
市販の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン５８を、当技術分野で既知の方法により、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014 Wiley & Sons, N.Y.に記載されるようにして、例えばテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）保護基で保護し（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及びｐ−トルエンスルホン酸をＤＣＭ又はＴＨＦのような溶媒中に用いるＴＨＰ基；ＤＭＦ中の水素化ナトリウムといった適切な塩基と溶媒の存在下においてＳＥＭＣｌを用いるＳＥＭ基）、中間体５９を得ることができる（工程ａ）。
【０２４５】
中間体５９を、例えば一酸化炭素、メタノール（メチルエステルの場合）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンをそれぞれ触媒及びリガンドとして、及びトリメチルアミンをＤＭＦなどの溶媒中の塩基として用いたパラジウム触媒型カルボニル化反応に供し、中間体６０を得ることができる（工程ｂ）。上昇させた一酸化炭素圧及び溶媒の沸点までの温度を適用することで、反応を加速させるか又は反応を完了させることができる（工程ｂ）。
【０２４６】
中間体６０のエステル官能基をスキーム１１、工程ｄに記載される方法に従って切断することにより、中間体６１が得られる（工程ｃ）。
【０２４７】
文献の方法を用いた、例えば酸性条件（例えば水性ＨＣｌ又はＤＣＭ中のＨＣｌ／ジオキサン）下での保護基の切断により、中間体６２が得られる（工程ｄ）。次に中間体６２を、文献に既知の方法により例えばスキーム１、工程ｃに記載されるようにして、式（Ｉ）の化合物へとさらに形質転換することができる。代替的に、文献に記載される方法により且つ最終工程として概要を先述したようにして保護基ＰＧを除去し、中間体６１を、先述の方法により式（Ｉ）の化合物にさらに形質転換することができる。
【０２４８】
薬学的組成物
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法を提供する。
【０２４９】
組成物は、医療実施基準（ｇｏｏｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）にかなう方式で製剤化され、用量化され、投与される。この観点において考慮すべき要因は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者が知る他の要因を包含する。
【０２５０】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに、必要に応じて局所治療、病巣内投与を含む任意の適切な手段により投与されうる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
【０２５１】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチなどで投与されうる。このような組成物は、薬学的調製物において便利な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤、抗酸化剤、及びさらなる活性剤を含みうる。これら組成物は、さらに他の治療上価値のある物質も含みうる。
【０２５２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に既知であり、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems （2004）Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy （2000） Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients （2005） Pharmaceutical Press, Chicagoに詳述されている。製剤はまた、薬剤（即ち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（即ち、医薬）の製造を補助するための、一又は複数のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤を含みうる。
【０２５３】
本発明の化合物を投与できる投薬量は、広い制限内で変化させることができ、言うまでもなく、それぞれの特定の事例において個体の要件に合わせられる。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の一人当たり一日約０．０１から１０００ｍｇの投薬量が適切であろうが、必要なときには上限を超過することもできる。
【０２５４】
適切な経口投与形態の一例は、約３０から９０ｍｇの無水ラクトース、約５から４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５から３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１から１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した約１００ｍｇから５００ｍｇ  の本発明の化合物を含む錠剤である。粉末成分は最初に混ぜ合わせ、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。
【０２５５】
エアロゾル製剤の一例は、例えばリン酸緩衝液などの適切な緩衝液中に例えば１０から１００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、必要に応じて等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。この溶液を、不純物及び混入物を除去するために、例えば０．２μｍのフィルターを用いて濾過してもよい。
【０２５６】
治療的使用
上述のように、式（Ｉ）の化合物とその薬学的に許容される塩は、価値のある薬理的特性を有し、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）の阻害剤であることが分かっている。
【０２５７】
本発明の化合物は、単体で又は他の薬物と組み合わせて、ＤＤＲ１に関連する疾患の治療又は予防のために使用することができる。これら疾患には、限定されないが、腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性器官移植片拒絶反応が含まれる。
【０２５８】
腎臓状態には、限定されないが、末期腎不全（ＥＳＲＤ）を含む蛋白尿を有する及び有さない、急性腎臓損傷及び慢性腎臓疾患が含まれる。具体的には、これには、クレアチニンクリアランスの低下と糸球体濾過率の低下、微量アルブミン尿、アルブミン尿及び蛋白尿、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない巣状のメサンギウム基質の拡大を有する糸球体硬化（特に糖尿病性ネフロパシー及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の局所血栓症（特に血栓性微小血管症）、全身フィブリノイド壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば虚血性収縮、腎臓血流の減少及び腎性動脈症）、糸球体腎炎実体におけるような毛細管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は毛細管外細胞（半月体）の細胞の膨張及び増殖、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡネフロパシー、脈管炎／全身性疾患並びに急性及び慢性腎臓移植片拒絶反応が含まれる。腎臓状態には、早期及び進行性アルポート症候群も含まれる。
【０２５９】
炎症状態には、限定されないが、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性狼瘡エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常避妊障害など、並びに炎症気道疾患、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性喘息が含まれる。呼吸器系のさらなる状態には、限定されないが、医原性の薬物によって誘発された線維症、職業及び／又は環境によって誘発された線維症、全身性疾患及び脈管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏症肺炎）、膠原血管病、放射線誘発線維症を含む異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患が含まれる。
【０２６０】
血管状態には、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、血栓性脈管疾患、並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば粘液性細胞外マトリックス及び結節性肥厚により囲まれた膨張筋細胞）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば硬直、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能障害などが含まれる。
【０２６１】
心血管状態には、限定されないが、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心不整脈、例えば心房細動、卒中及び他の血管障害が含まれる。
【０２６２】
線維性疾患には、限定されないが、心筋及び血管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症並びに被包性腹膜炎が含まれる。
【０２６３】
がん及びがんの転移には、限定されないが、乳がん、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道がん、頭頚部がん及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌並びにその進行及び転移性病原力が含まれる。
【０２６４】
特定の一実施態様では、腎臓状態は、急性腎臓損傷、慢性腎臓疾患、糖尿病性ネフロパシー、急性腎臓移植片拒絶反応及び慢性同種移植ネフロパシーからなる群より選択される。
【０２６５】
別の特定の実施態様では、腎臓状態は、急性腎臓損傷である。
【０２６６】
別の特定の実施態様では、腎臓状態は、慢性腎臓疾患である。
【０２６７】
さらなる特定の実施態様では、腎臓状態は、糖尿病性ネフロパシーである。
【０２６８】
別の特定の実施態様では、腎臓状態は、急性腎臓移植片拒絶反応である。
【０２６９】
別の特定の実施態様では、腎臓状態は、慢性同種移植ネフロパシーである。
【０２７０】
特定の一実施態様では、肝臓状態は、急性及び慢性肝移植片拒絶反応である。
【０２７１】
特定の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及びエステルは、臓器又は皮膚繊維症の治療又は予防のために使用することができる。
【０２７２】
特定の一実施態様では、線維性疾患は、腎性尿細管間質性線維症又は糸球体硬化である。
【０２７３】
特定の一実施態様では、線維性疾患は、アルポート症候群によって誘発された早期又は進行性の腎性尿細管間質性線維症及び糸球体損傷である。
【０２７４】
特定の一実施態様では、線維性疾患は、アルポート症候群に罹患した患者によって誘発される。
【０２７５】
本発明の特定の一実施態様では、本発明の化合物は、早期又は進行性アルポート症候群の治療又は予防のために使用される。
【０２７６】
特定の一実施態様では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症又は肝硬変である。
【０２７７】
特定の一実施態様では、線維性疾患は特発性肺線維症である。
【０２７８】
特定の一実施態様では、線維性疾患は被包性腹膜炎である。
【０２７９】
特定の一実施態様では、がんには、限定されないが、乳がん、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道がん、頭頚部がん及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌並びにその進行及び転移性病原力が含まれる。
【０２８０】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、たとえ化合物自体が腫瘍を静止させず、がんの後退を誘発しない可能性があるとしても、転移を減少させ且つがん薬への耐性を防ぐための併用治療として、いずれかの他のがん薬と組み合わせて使用することもできる。
【０２８１】
本発明の特定の一実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物にも関する。
【０２８２】
本発明の特定の一実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０２８３】
本発明の特定の一実施態様は、ＤＤＲ１関連疾患の治療又は予防における使用のため、特に腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防における使用ための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０２８４】
本発明の特定の一実施態様は、急性腎臓損傷、慢性腎臓疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性ネフロパシー、急性腎臓移植片拒絶反応、慢性同種移植ネフロパシー、急性及び慢性肝移植片拒絶反応、臓器線維症、皮膚線維症、腎性尿細管間質性線維症、糸球体硬化、急速進行性半月体糸球体腎炎、半月体糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発された糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳がん、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、腎臓癌、食道がん、頭頚部がん及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌又はこれらの進行及び転移性病原力の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０２８５】
別の実施態様では、本発明は、ＤＤＲ１関連疾患の治療又は予防のための方法に関し、この方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む。
【０２８６】
別の実施態様では、本発明は、腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防のための方法に関し、この方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む。
【０２８７】
別の実施態様では、本発明は、急性腎臓損傷、慢性腎臓疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性ネフロパシー、急性腎臓移植片拒絶反応、慢性同種移植ネフロパシー、急性及び慢性肝移植片拒絶反応、臓器線維症、皮膚線維症、腎性尿細管間質性線維症、糸球体硬化、急速進行性半月体糸球体腎炎、半月体糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発された糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳がん、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、腎臓癌、食道がん、頭頚部がん及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌又はこれらの進行及び転移性病原力の治療又は予防ための方法に関し、この方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む。
【０２８８】
本発明は、ＤＤＲ１関連疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用も包含する。
【０２８９】
本発明は、腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用も包含する。
【０２９０】
本発明は、急性腎臓損傷、慢性腎臓疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性ネフロパシー、急性腎臓移植片拒絶反応、慢性同種移植ネフロパシー、急性及び慢性肝移植片拒絶反応、臓器線維症、皮膚線維症、腎性尿細管間質性線維症、糸球体硬化、急速進行性半月体糸球体腎炎、半月体糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発された糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳がん、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、腎臓癌、食道がん、頭頚部がん及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌又はこれらの進行及び転移性病原力の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物も包含する。
【０２９１】
本発明は、ＤＤＲ１関連疾患の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０２９２】
本発明は、腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０２９３】
本発明は、急性腎臓損傷、慢性腎臓疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性ネフロパシー、急性腎臓移植片拒絶反応、慢性同種移植ネフロパシー、急性及び慢性肝移植片拒絶反応、臓器線維症、皮膚線維症、腎性尿細管間質性線維症、糸球体硬化、急速進行性半月体糸球体腎炎、半月体糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発された糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳がん、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、腎臓癌、食道がん、頭頚部がん及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌又はこれらの進行及び転移性病原力の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【実施例】
【０２９４】
以下の実施例１〜１６８は、本発明の例示のために提供される。これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にその代表例である。
【０２９５】
略記：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＢＢｒ３＝三臭化ホウ素、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＣＡＳ  ＲＮ＝化学抄録登録番号、ＣＯ＝一酸化炭素、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１  ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ＝３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、Ｈ２Ｏ＝水、ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート、ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、分取りＨＰＬＣ＝調製用高速液体クロマトグラフィー、Ｉ２＝ヨウ素、ｉＰｒＭｇＣｌ＝塩化イソプロピルマグネシウム、ＩＳＰ＝イオンスプレーポジティブ（モード）、ＩＳＮ＝イオンスプレーネガティブ（モード）、ｍｉｎ＝分、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝重炭酸カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＦ＝フッ化リチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＭＰＬＣ＝中性能液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｎ２＝窒素、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＨ４ＨＣＯ３＝重炭酸アンモニウム、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ−Ｃ＝活性炭素上のパラジウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド  ジクロロメタン複合体、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｙＢＯＰ  ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、Ｓ−ＰＨＯＳ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチ���アミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン、Ｘ＝ハロゲン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｚｎ（ＣＮ）２＝シアン化亜鉛。
【０２９６】
中間体
中間体ＩＮＴ１ａ（方法Ｋ）
２−｛２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000021
ジオキサン（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］メチル｝−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ５ｂ）の溶液に対し、ジオキサン（２ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｎ）を加え、反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、標題生成物を無色の液体（１５０ｍｇ、９７％）として獲得し、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体ＩＮＴ３ａ（方法Ｌ）
２−｛４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000022
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中、２−｛１’−ベンジル−４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ７ｂ）の溶液に対し、１−クロロエチルクロロ炭酸塩（０．１３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ５０８９３−５３−３）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を０℃で加えた。反応混合物を、１６時間加熱還流した。溶媒をエバポレートし、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて反応混合物を再び３時間還流した。溶媒をエバポレートし、標題生成物を褐色の液体（１６０ｍｇ、８８％）として獲得し、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
中間体ＩＮＴ１０ａ（方法Ｍ）
２−｛４−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アセトアミド
2019508409.tif 000023
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−｛１’−ベンジル−４−エテニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１３ｂ）の溶液を、Ｎ２で１５分間パージした。次いでＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７４４０−０５−３）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下において２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾別し、濾液ををストリッピングして標題化合物（１５０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
中間体ＩＮＴ３７ａ
２−｛４’−ブロモ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000024
２５℃のＡＣＮ（３ｍＬ）中、２−｛４’−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中、硝酸セリウムアンモニウム（６６８ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １６７７４−２１−３）の溶液を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体（７３ｍｇ、３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（６ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９９３６５−４８−７）の撹拌された溶液に対し、ＮａＨＣＯ３（２１．４ｇ、２５４．７１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １４４−５５−８）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．４ｍＬ、７１．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２４４２４−９９−５）を２５℃で加え、反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、焼結した漏斗を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２−４％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体（６．７ｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（８３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．３ｇ、１０．５７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、炭酸カリウム（４．３９ｇ、３１．７３１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（７．６２ｇ、２５３．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３０５２５−８９−４）を２０℃で加え、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（３０−３３％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体（１．５７ｇ、４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−カルボキシレート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．８２３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１６．９３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を、続いて−２５℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中、トリフリン酸無水物（１ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３５８−２３−６）を加え、反応混合物を−２５℃で１時間撹拌した。次いでＡＣＮ（１０ｍＬ）中、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４３ｍＬ、２．８２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２０７８１−２０−８）を反応混合物に−２５℃で加えた。反応混合物を−２５℃で１５分間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、その結果得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色の液体（３９５ｍｇ、２８％）として得た。この生成物を、そのままで次の工程に使用した。
【０３０３】
ｄ）４’−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’−オン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、０℃のジオキサン（６ｍＬ）中のＨＣｌを加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶液をエバポレートし、その結果得られた残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液をエバポレートして、所望の化合物をオフホワイトの固体（３５９ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ｅ）２−｛４’−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（７ｍＬ）中、４’−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’−オン（３５０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２５ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７６４６−６９−７）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１５３ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １７０６５５−４４−４）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（３〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物をオフホワイトの固体（３０１ｍｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
中間体ＩＮＴ３８ａ
２−（４−クロロ−２−オキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
2019508409.tif 000025
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ、ＣＡＳ  ＲＮ  １０７−０６−２）中、２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−クロロエチルクロロ炭酸塩（２．８８ｍＬ、２６．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ５０８９３−５３−３）及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．９７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を０℃で加えた。反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。溶媒をエバポレートし、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間還流した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を、アミンで官能化されたシリカゲルクロマトグラフィー（２〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製し、所望の化合物を褐色の固体（１．８ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０３０６】
ａ）１，３−ジメチル  ２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）プロパンジオアート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、マロン酸ジメチル（０．３９ｍＬ、３．４２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １０８−５９−８）の撹拌された溶液に対し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１７１．４ｍｇ、４．２８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７６４６−６９−７）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２１０６−４９−２）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１２％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）を用いて精製し、標題化合物をオフホワイトの固体（５５０ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０７】
ｂ）メチル  ２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エノアート
ホルマリン（３７−４１％、３ｍＬ、ＣＡＳ  ＲＮ  ５０−００−０）中、１，３−ジメチル  ２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）プロパンジオアート（３００ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、水（１ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（２１６．６９ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その結果得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体（２１０ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ｃ）メチル  １−ベンジル−３−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中、メチル  ２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エノアート（５ｇ、２０．７４７ｍｍｏｌ）及びベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−アミン（７．９６ｍＬ、３１．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １１１３００−０６−２）の撹拌された溶液に対し、ＬｉＦ（０．５４ｇ、２０．７４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７７８９−２４−４）を０℃でｌ加えた。反応物を２５℃に温めて１６時間撹拌した。反応の完了後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で乾燥させ、所望の化合物（３．５ｇ、４５．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ｄ）１’−ベンジル−４−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２−オン
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中、メチル  １−ベンジル−３−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３．５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）、鉄粉末（５．２２ｇ、９３．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７４３９−８９−６）、ＮＨ４Ｃｌ（５ｇ、９３．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の化合物をオフホワイトの固体（２．８ｇ、９６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ｅ）２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、１’−ベンジル−４−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２−オン（２．８ｇ、８．９７４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（４３０ｍｇ、１０．７６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アセトアミド（１．４２ｇ、８．０７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １７０６５５−４４−４）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、水（３×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、その結果得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（２．８ｇ、７７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
表１：
以下の中間体を、先述の方法ＫからＭと同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
2019508409.tif 000026
2019508409.tif 000027
2019508409.tif 000028
2019508409.tif 000029
2019508409.tif 000030
2019508409.tif 000031
2019508409.tif 000032
2019508409.tif 000033
2019508409.tif 000034
2019508409.tif 000035
2019508409.tif 000036
2019508409.tif 000037
【０３１２】
中間体ＩＮＴ１ｂ（方法Ｐ）
２−（１−ベンジル−５’−メトキシ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000038
ジオキサン（１ｍＬ）中、１−ベンジル−５’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６８ｍｇ、２１０μｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１ｃ）の懸濁液に対し、水素化ナトリウム（１０．１ｍｇ、２３１μｍｏｌ；鉱油中５５％）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。暗色の溶液に対し、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（４０．６ｍｇ、２３１μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １７０６５５−４４−４）を加え、撹拌をＲＴで５時間継続した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで二度抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、エバポレートした。化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（１００：０から９０：１０）で溶出するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を褐色のゴム（０．０５０ｇ；５１．４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１３】
中間体ＩＮＴ２９ｂ（方法Ｑ）
メチル  ２−（１’−ベンジル−４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）アセテート
2019508409.tif 000039
１’−ベンジル−４−クロロ−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１２ｃ）、メチル  ２−ブロモ酢酸（４６６ｍｇ、２８８μＬ、３．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９６−３２−２）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＲＴでアルゴン雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、シリカゲルで処理し、濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（１００：０から９０：１０）で溶出するＭＰＬＣ系を用いた４０ｇのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を収集し、真空中で濃縮して黄色の固体（１．０７ｇ、８８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
表２：
以下の中間体を、先述の方法Ｐ、Ｑ及びＸと同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
2019508409.tif 000040
2019508409.tif 000041
2019508409.tif 000042
2019508409.tif 000043
2019508409.tif 000044
2019508409.tif 000045
2019508409.tif 000046
2019508409.tif 000047
2019508409.tif 000048
2019508409.tif 000049
2019508409.tif 000050
2019508409.tif 000051
2019508409.tif 000052
【０３１５】
中間体ＩＮＴ１ｃ（方法Ｔ）
１’−ベンジル−５−メトキシスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
2019508409.tif 000053
−７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．８５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １７８３９３−１４−１）の懸濁液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（５０．３ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を滴下し、褐色の溶液をこの温度で３０分間撹拌した後、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １０４２９−８２−０）を一回で加えた。次いで冷却槽を取り除き、混合物をＲＴまで温めた。暖房を設置し、明褐色の懸濁液を還流下で２４時間撹拌した。明褐色の反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで二度抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、エバポレートした。化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０から０：１００）で溶出するＭＰＬＣ系を用いる４０ｇのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含む生成物を混合した。エバポレーションの間に形成された沈殿物を濾別し、標題生成物を明褐色の固体（０．２８８ｇ；８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
表３：
以下の中間体を、先述の方法Ｔと同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
2019508409.tif 000054
2019508409.tif 000055
2019508409.tif 000056
2019508409.tif 000057
2019508409.tif 000058
【０３１７】
中間体ＩＮＴ１８ｄ
２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
2019508409.tif 000059
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）プロパン酸（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３７３−８８−６）の溶液に対し、Ｔ３Ｐ（０．６０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、ＣＡＳ  ＲＮ  ６８９５７−９４−８）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を窒素雰囲気下において２５℃で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物をシリカゲル（２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（２５０ｍｇ、９３％）を黄色の粘液として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝プロパ−２−エノアート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中、１’−ベンジル−４−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＩＮＴ５ｃ）及び２−プロピン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １３８３１−０３−３）の撹拌された溶液に対し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＰＰｈ３（５３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６０３−３５−０）の溶液を０℃で滴下した。次いで反応混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その結果得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製し、標題生成物（３７０ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）プロパノエイト
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝プロパ−２−エノアート（３７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、モルホリン（０．１４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ８６８６８９−６３−８）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（５０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して標題生成物（３２０ｍｇ、７２％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ｃ）２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）プロパン酸
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛１’−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）プロパノエイト（３２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃のＴＦＡ（４ｍＬ、ＣＡＳ  ＲＮ  ４０７−２５−０）をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＦＡ及びＤＣＭをエバポレートして標題生成物（２５０ｍｇ、８７％）を褐色の液体として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
表４：
以下の中間体を、先述の方法Ａ、Ｃ、Ｄ及びＦと同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
2019508409.tif 000060
2019508409.tif 000061
2019508409.tif 000062
2019508409.tif 000063
2019508409.tif 000064
2019508409.tif 000065
【０３２２】
中間体ＩＮＴ１ｅ（方法Ｓ）
２−｛１’−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝酢酸
2019508409.tif 000066
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛１’−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝アセテート（６９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１ｄ）の溶液に対し、ＴＦＡ（４ｍＬ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７６−０５−１）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残った固体をエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて標題生成物（５９０ｍｇ、９７％）を褐色の粘性液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体ＩＮＴ２ｅ（方法Ｕ）
２−（４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）酢酸
2019508409.tif 000067
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、エチル  ２−（４−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）アセテート（２４０ｍｇ、５１４μｍｏｌ、中間体ＩＮＴ２ｄ）の溶液に対し、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、６４３μｍｏｌ）を加え、透明な黄色の溶液をＲＴで２．７５時間撹拌した。ジオキサンをエバポレーションによって除去し、残った水溶液を水（２ｍＬ）で希釈した後、１ＭのＨＣｌを含む水（６４３μＬ、６４３μｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して標題生成物を無色の固体として得た（０．１４６ｇ；６４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
表５：
以下の中間体を、先述の方法Ｓ及びＵと同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
2019508409.tif 000068
2019508409.tif 000069
2019508409.tif 000070
2019508409.tif 000071
2019508409.tif 000072
【０３２５】
中間体ＩＮＴ１ｆ（方法Ｇ）
ａ）４−ブロモ−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１０％のＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）を２５℃の４−ブロモ−７−フルオロ−３−ヒドラゾノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３．３ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、次いで塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空化でエバポレートした。その結果得られた粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２５〜３１％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製し、所望の化合物を明褐色の固体（１．９ｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２６】
ｂ）４−ブロモ−７−フルオロ−３−ヒドラゾノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
酢酸（１５０ｍＬ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６４−１９−７）中、４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（４ｇ，１６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ヒドラジン水和物（１５．９３ｍＬ、３２７．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １０２１７−５２−４）を５０℃で加え、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷上に注いだ。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空化で乾燥させて標題化合物を明黄色の固体として得た（３．３ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ｃ）４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
濃縮Ｈ２ＳＯ４（５１ｍＬ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−［ヒドロキシイミノ］−アセトアミド（１２．６ｇ、４８．２７ｍｍｏｌ）を６０℃で少しずつ加え、反応混合物を８５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、氷上に注ぎ、その結果得られた固体を濾別した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（３５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製し、所望の生成物を黄色の固体（５．１ｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ）、１１．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０３２８】
ｄ）Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−［ヒドロキシイミノ］−アセトアミド
水（４０ｍＬ）中、抱水クローラル（６．２８ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３０２−１７−０）の撹拌された溶液に対し、Ｎａ２ＳＯ４（４３．７３ｇ、４７３．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７７５７−８２−６）を２５℃で加え、反応混合物を３５℃に加熱した。次いで５−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（６．５ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２９２４−０９−６）、水（４０ｍＬ）及び濃縮ＨＣｌ（６．５ｍＬ）の温めた混合物、続いて水（２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（８．０８ｇ、１１６．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ５４７０−１１−１）を３５℃の反応混合物に加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を、濾過し、乾燥させ、トルエンと共沸し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（７．６ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２９】
表６：
以下の実施例を、方法Ｇと同様にして、上述の化学的変換を用いて適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
2019508409.tif 000073
【０３３０】
中間体ＩＮＴ１ｇ（方法Ｉ）
１’−ベンジル−４−エテニル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン
2019508409.tif 000074
トルエン（２０ｍＬ）中、１’−ベンジル−４−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ３ｃ）の溶液に対し、ＬｉＣｌ（２７４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７４４７−４１−８）及びトリブチル（ビニル）スズ（１．２６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７４８６−３５−３）を加えた。次いでこれを窒素で２０分間２５℃でパージした。この混合物に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １４２２１−０１−３）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。２５℃に冷却した後、混合物をセライト床を通して濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートした。その結果得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して所望の生成物（４１７ｍｇ、６１％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝５１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体ＩＮＴ２ｇ（方法Ｊ）
１’−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル
2019508409.tif 000075
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、１’−ベンジル−４−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（９００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ３ｃ）の撹拌された溶液に対し、Ｚｎ（ＣＮ）２（５６９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ５５７−２１−１）、ｄｐｐｆ（２６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １２１５０−４６−８）及び亜鉛粉末（３９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７４４０−６６−６）を加え、混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（４４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １２３６４−５１−３）を加え、反応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、標題生成物（４１６ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体ＩＮＴ３ｇ（方法Ｎ）
１’−ベンジル−４−シクロプロピル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン
2019508409.tif 000076
トルエン（１７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、１’−ベンジル−４−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（７９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ３ｃ）の溶液に対し、シクロプロピルボロン酸（４７５ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ４１１２３５−５７−９）、Ｋ３ＰＯ４（１．４９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７７７８−５３−２）を加え、この溶液をアルゴンで２０分間パージした。次いでトリシクロヘキシルホスフィン（１０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ ２６２２−１４−２）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３３７５−３１−３）を加え、反応混合物をさらに１０分間再び脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を褐色の固体として得た（６０３ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体ＩＮＴ４ｇ（方法Ｏ）
メチル  １’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート
2019508409.tif 000077
ＭｅＯＨ（２１．４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０．７ｍＬ）中、１’−ベンジル−４−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１．４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、ＩＮＴ３ｃ）の溶液に対し、ＴＥＡ（７８８μＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  塩化パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、１７０μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９５４６４−０５−４）を、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、オートクレーブ内において、一酸化炭素（１０６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６３０−０８−０）雰囲気下で２０バールで１１０℃で２０時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（１００：０から９０：１０）で溶出するＭＰＬＣ系を用いた４０ｇのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た（７６２ｍｇ、５７．７％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
中間体ＩＮＴ５ｇ（方法Ｗ）
２−｛１’−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000078
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−｛１’−ベンジル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１２ｂ）の溶液に対し、ＢＢｒ３（３ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍの溶液、ＣＡＳ  ＲＮ  １０２９４−３３−４）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を、飽和ＮＨ４ＨＣＯ３溶液でクエンチした反応混合物に加え、層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして標題生成物を黄色の固体（２８０ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
中間体ＩＮＴ６ｇ（方法Ｖ）
２−｛１’−ベンジル−４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000079
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中、２−｛１’−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ５ｇ）の溶液に対し、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ５３４−１７−８）を加え、混合物を２５℃で５分間撹拌した。ヨードエタン（０．５ｍＬ、ＡＣＮ中１Ｍ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７５−０３−６）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その結果得られた粗生成物を、シリカゲル（４０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を褐色の固体として得た（１３５ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体ＩＮＴ３９
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
2019508409.tif 000080
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中、１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（１．４ｇ、５．６４５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ジオキサン溶液（１４ｍＬ）中４ＭのＨｃｌを加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、これをエバポレートして乾燥させ、ペンタンで粉砕して標題化合物をオフホワイトの固体として得た（９２０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６３．０［Ｍ−Ｈ］−
【０３３７】
ａ）Ｎ−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン（２ｇ、１４．７０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２００９０−６９−１）の撹拌された溶液に対し、無水酢酸（２．９６ｍＬ、２９．４１２ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、４４．１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物をエバポレーした。粗生成物を、シリカゲル（２３〜２６％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物をオフホワイトの固体（２．４９ｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ｂ）１−｛５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エタン−１−オン
シールド管内の、クロロホルム（５０ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）アセトアミド（２．５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、酢酸カリウム（９５５ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．５９ｍＬ、４８．６５ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（４．５７ｍＬ、３４．０５４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体（２．１ｇ、８２％）として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０３３９】
ｃ）５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、１−（５−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノン（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、８％の水性ＨＣｌ（１４．４６ｍＬ）を５０℃で加え、反応混合物をを３０分間還流した。反応の完了後、２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物をオフホワイトの固体（１．１ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４０】
ｄ）５−クロロ−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１６．２３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ジヒドロピラン（２．２２ｍＬ、２４．３５１ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（２８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、その結果得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１２％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して所望の化合物を明黄色の液体（２．６ｇ、６７％）として得た。この生成物を、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０３４１】
ｅ）メチル  １−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、５−クロロ−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、１０．９２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＴＥＡ（６．０６ｍＬ、４３．６９７ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた溶液を窒素で１５分間パージした。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（４９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１８０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６７３７−４２−４）を加え、その結果得られた反応混合物を、オートクレーブ内において７０℃で１６時間一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、その結果得られた濾液をエバポレートした。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２６〜３０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体（２ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ｄ）１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、メチル  １−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（１ｇ、３．８１７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４８０ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応の完了後、混合物をエバポレートして乾燥させた。残留物を、水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、標題化合物をオフホワイトの固体（９００ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
中間体ＩＮＴ４０
３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩
2019508409.tif 000081
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ジオキサン（２ｍＬ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３８０７８−０９−０）中４ＭのＨＣｌを加え、溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒をエバポレートして、ＨＣｌ塩としての所望の化合物を褐色の粘性液体（１３０ｍｇ、９８％）として獲得し、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０３４４】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、ＭＦＣＤ１１８４８０５７）の撹拌された溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１５ｍＬ、１．１１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３８０７８−０９−０）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を明黄色の液体（１９８ｍｇ、９８％）として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０３４５】
中間体ＩＮＴ４１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
2019508409.tif 000082
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４０．６ｍｇ、１７５μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１９９ｍｇ、１３５μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。反応混合物を、完全にエバポレートして化合物をそのＴＦＡ塩として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０３４６】
ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート
ギ酸（３．８３ｇ、３．１９ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドの３７％水溶液（３．３８ｇ、３．１ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）中、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ８５９２１２−５８−１）の溶液に対し、ＴＨＦ（２．７７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）中、ヒドリドシアノホウ酸ナトリウム１Ｍの溶液を滴下した。反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、次いでＮａＯＨの１Ｍ溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水性層をＤＣＭで二度抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（１００：０から９０：１０）で溶出するＭＰＬＣ系を用いた４ｇのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイル（０．４４８ｇ；７０．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４７】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート
−７８℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３１５ｍｇ、２５８μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で２．７５時間撹拌した。冷却槽を取り除き、溶液をＲＴで２６時間撹拌させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水性層をＤＣＭで二度抽出した。混合有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、褐色の固体（０．１４０ｇ；４６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１（方法Ａ）
２−｛１’−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000083
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、２−｛２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１ａ）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６１７００−６１−６）の溶液に対し、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９４７９０−３７−１）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦをエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。混合有機部分を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。その結果得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ）により精製し、標題生成物（４０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４９】
実施例４（方法Ｂ）
２−［４−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000084
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−｛４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（２２９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ４ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９５２１８２−０２−４）の溶液に対し、ＰｙＢＯＰ（４９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １２８６２５−５２−５）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を、Ｎ２雰囲気下において２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた粗生成物を、シリカゲル（５０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（４３ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５０】
実施例７（方法Ｃ）
２−［５−ブロモ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000085
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−｛５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アセトアミド（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ６ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９５２１８２−０２−４）の溶液に対し、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２５９２−９５−２）、ＥＤＣ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２５９５２−５３−８）及びＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を、Ｎ２雰囲気において２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ）により精製し、標題生成物（２８ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例２５（方法Ｄ）
２−［１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド
2019508409.tif 000086
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−｛１’−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ−［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１ｅ）及び１−トリフルオロメチル−シクロプロピルアミン塩酸塩（１５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １１２７３８−６８−８）の溶液に対し、Ｔ３Ｐ（０．６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、ＣＡＳ  ＲＮ  ６８９５７−９４−８）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４  ３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を、Ｎ２雰囲気下において２５℃で加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物（２９ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例５（方法Ｅ）
２−［１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−５’−メトキシ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000087
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中、２−（１−ベンジル−５’−メトキシ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（４８ｍｇ、１０４μｍｏｌ、中間体ＩＮＴ１ｂ）の溶液に対し、炭素上パラジウム１０％（１１ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）を加え、懸濁液を水素雰囲気下において１．７バールで５．５時間水素化した。得られた混合物をミクロフィルターで濾過し、濾液をエバポレートした。中間体をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１６．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６１７００−６１−６）、ＨＢＴＵ（３９．４ｍｇ、１０４μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９４７９０−３７−１）及びＮＥｔ３（４３．４μＬ、３１１μｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を、ＲＴで２０時間撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％のＮＥｔ３を含有）の勾配（２０：８０から９８：２）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸカラム）で精製し、標題生成物を無色の固体（０．０１６ｇ；２９．８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例１１（方法Ｆ）
メチル  ２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート
2019508409.tif 000088
メチル  ２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート（４３ｍｇ、７９μｍｏｌ、中間体ＩＮＴ９ａ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２０．４ｍｇ、１２５μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ９５２１８２−０２−４）、ＨＡＴＵ（４７．６ｍｇ、１２５μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １４８８９３−１０−１）を、ＤＣＭ（７５０μＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（３５９μｍｏｌ）を加えた。懸濁液は、ＤＭＦ（１００μＬ）を加えた後黄色の溶液となった。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、明黄色の固体（４３ｍｇ、６３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例４４（方法Ｈ）
（Ｓ）−メチル  ４，４−ジフルオロ−１−（２−（４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート
2019508409.tif 000089
２−（４−メチル−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）酢酸（３０ｍｇ、７１．５μｍｏｌ、中間体ＩＮＴ５ｅ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（１３．６ｍｇ、９．３９μｌ、１０７μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７９−３７−８）を加え、続いてＤＭＦ（５．６６ｍｇ、６μＬ、７７．５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−メチル  ４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（２３ｍｇ、１１４μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １２６１１１−１４−６）及びＴＥＡ（３４．７ｍｇ、４７．７μＬ、３４３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体（１．７ｍｇ、４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例５３（方法Ｒ）
２−［４−（ヒドロキシメチル）−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
2019508409.tif 000090
メチル  １’−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボキシレート（２２．１ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、実施例１５）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（３．８６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。水（２００μＬ）と、それに続いて４ＭのＮａＯＨ溶液（２００μＬ）とを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗固形物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体（１．４ｍｇ、６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例１１２及び１１３（方法Ｘ）
（−）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン
及び
（＋）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン
2019508409.tif 000091
ラセミ  ４−クロロ−５−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（２０ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、実施例９９）を、ＥｔＯＨ（０．５％のＮＨ４ＯＡｃを含有する）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）のアイソクラチックな混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ）により分離した。
【０３５７】
実施例１１２：（−）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン。白色の固体（５．７ｍｇ、２８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例１１３：（＋）−４−クロロ−５−フルオロ−１−［２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン。白色の固体（７．３ｍｇ、３６．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１３１（方法Ｙ）
４−クロロ−５−フルオロ−１−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
2019508409.tif 000092
２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）酢酸（４０ｍｇ、８７．４μｍｏｌ、ＩＮＴ１２ｅ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢＴ（２０．１ｍｇ、１３１μｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５．１ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を加え、反応溶液をさらに１０分間撹拌した。（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１９．４ｍｇ、１７５μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １０３７８３４−３９−１）と、それに続いてＴＥＡ（３５．４ｍｇ、４８．７μＬ、３４９μｍｏｌ）とを加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して明褐色の固体（２５ｍｇ、５１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例１６１
メチル  ５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
2019508409.tif 000093
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、メチル  ５−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］メチル｝−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＴＦＡ（６ｍＬ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７６−０５−１）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物をオフホワイトの固体（４５０ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ａ）メチル  ３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２ｇ、６．６２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ８８５２７１−２５−０）の溶液に対し、ジヒドロピラン（０．９１ｍＬ、９．９３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  １１０−８７−２）及び４−メチルベンゼンスルホン酸を加えた。Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６１９２−５２−５）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体（２．２ｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ｂ）３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中、メチル  ３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２．２ｇ、５．６９９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７１７ｍｇ、１７．０９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、残った水性層を１Ｎの水性ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、その結果得られた固体を、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体（２．０ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６３】
ｃ）２−（４−クロロ−５−フルオロ−１’−｛［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２−｛４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（２ｇ、５．０８９ｍｍｏｌ、ＩＮＴ１７ａ）及び３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２ｇ、５．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ、５．５９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）、ＨＯＢｔ（７２２ｍｇ、５．３４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．２６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ７０８７−６８−５）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦをエバポレートし、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解して水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物を、３〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（３．６ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
ｄ）メチル  ５−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］メチル｝−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロ−５−フルオロ−１’−｛［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＴＥＡ（１．１２ｍＬ、８．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で１５分間パージした。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３３７５−３１−３）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６７３７−４２−４）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間ＣＯ雰囲気（８０  ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで洗浄し、濾液をエバポレートした。その結果得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に注ぎ、所望の化合物を褐色の粘性固体（９１０ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】
実施例１６２
５−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］メチル｝−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
2019508409.tif 000094
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、メチル  ５−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）−カルバモイル］メチル｝−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ、実施例１６１）の撹拌された溶液に対し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、残りの水層を、１Ｎの水性ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、その結果得られた固体を焼結ガラスを通して濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体（４４０ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
表７（実施例２から１６８）
以下の実施例を、先述の方法ＡからＦ、ＨからＪ、Ｎ、Ｑ、Ｒ及びＶからＹと同様にして、適切なビルディングブロック／中間体から合成した。
2019508409.tif 000095
2019508409.tif 000096
2019508409.tif 000097
2019508409.tif 000098
2019508409.tif 000099
2019508409.tif 000100
2019508409.tif 000101
2019508409.tif 000102
2019508409.tif 000103
2019508409.tif 000104
2019508409.tif 000105
2019508409.tif 000106
2019508409.tif 000107
2019508409.tif 000108
2019508409.tif 000109
2019508409.tif 000110
2019508409.tif 000111
2019508409.tif 000112
2019508409.tif 000113
2019508409.tif 000114
2019508409.tif 000115
2019508409.tif 000116
2019508409.tif 000117
2019508409.tif 000118
2019508409.tif 000119
2019508409.tif 000120
2019508409.tif 000121
2019508409.tif 000122
2019508409.tif 000123
2019508409.tif 000124
2019508409.tif 000125
2019508409.tif 000126
2019508409.tif 000127
2019508409.tif 000128
2019508409.tif 000129
2019508409.tif 000130
2019508409.tif 000131
2019508409.tif 000132
2019508409.tif 000133
2019508409.tif 000134
2019508409.tif 000135
2019508409.tif 000136
2019508409.tif 000137
2019508409.tif 000138
2019508409.tif 000139
2019508409.tif 000140
2019508409.tif 000141
2019508409.tif 000142
2019508409.tif 000143
2019508409.tif 000144
2019508409.tif 000145
2019508409.tif 000146
2019508409.tif 000147
2019508409.tif 000148
2019508409.tif 000149
2019508409.tif 000150
2019508409.tif 000151
【０３６７】
実施例１６９
ＤＤＲ１のＩｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
本発明の化合物のＤＤＲ１タンパク質に対する効果を評価するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合競合アッセイを実施した。
【０３６８】
結合競合アッセイ：
このアッセイは、キナーゼ活性部位を含むＤＤＲ１タンパク質の細胞内ドメインに基づいている。組み換えタンパク質は、Ｅｕ標識した抗ＧＳＴ抗体によって認識されうるＧＳＴタグをさらに担持している。ＦＲＥＴドナーアクセプター対を形成できるように、活性部位に結合するトレーサー化合物を色素で標識する。ユーロピウム錯体によって吸収される励起エネルギー（３５０ｎｍのフラッシュライト又はパルスレーザ）は、適切な蛍光色素が近くにある場合そこに転移される。トレーサー分子と競合的に結合する化合物は、結合したトレーサー分子を置換し、ＦＲＥＴシグナルを用量依存的に減少させる。長時間のＥｕ励起状態により、内部蛍光の寄与の大部分が既に減衰している状態で、ドナー及びアクセプターの発光を時間ゲートモードで測定することができる。これにより、高い感受性、優れた再現性及び高いデータ品質がもたらされる。このような感度の高い検出方法により、２０ｎＭ未満のタンパク質濃度が可能である。
【０３６９】
タンパク質、トレーサー及び標識化抗体は、市販のものを入手した。アッセイは、１５μｌの最終量で、３８４低容量マイクロタイタープレートにおいて実施された。用量応答曲線を、溶媒化合物希釈物、タンパク質と標識化抗体を含有する溶液、及び最終工程で加えられたトレーサーを含有する溶液としてのＤＭＳＯ中の１６の化合物希釈物から生成した。次いで、ドナー及びアクセプターの蛍光を、室温での一時間のインキュベーション後に測定した。各アッセイランは、二つの参照化合物の用量応答曲線を用いて品質管理された。
【０３７０】
表９は、本発明の特定の化合物に関する上記結合競合アッセイに従って得られた、ＤＤＲ１阻害のＩＣ５０値を示している。本発明の特定の化合物は、上記結合競合アッセイに従って得られた、≦５０００ｎＭというＤＤＲ１阻害のＩＣ５０値を呈する。本発明の具体的な化合物は、上記結合競合アッセイに従って得られた、≦１０００ｎＭというＤＤＲ１阻害のＩＣ５０値を呈する。本発明のさらに具体的な化合物は、上記結合競合アッセイに従って得られた、≦５００ｎＭというＤＤＲ１阻害のＩＣ５０値を呈する。本発明の最も具体的な化合物は、上記結合競合アッセイに従って得られた、≦１００ｎＭというＤＤＲ１阻害ＩＣ５０値を呈する。
【０３７１】
表９：結合競合アッセイを用いて測定されたＤＤＲ１阻害のＩＣ５０値
2019508409.tif 000152
2019508409.tif 000153
【国際調査報告】
2019508409.tif 000158
2019508409.tif 000159
2019508409.tif 000160
2019508409.tif 000161
2019508409.tif 000162