(57)【要約】  抗ＨＣＭＶウイルスの縮合環系化合物、およびＨＣＭＶウイルス関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用。具体的に、式（ＩＩ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。  【化１】2019524810.tif 000129
2019524810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【化１】
2019524810.tif 000096
（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
ｎは１または２から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【化２】
2019524810.tif 000097
（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項３】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれる、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項４】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2019524810.tif 000098
から選ばれる請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項５】
環Ａはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項６】
構造単位
【化４】
2019524810.tif 000099
は
【化５】
2019524810.tif 000100
から選ばれる請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項７】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項８】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項９】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ２はＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
【化６】
2019524810.tif 000101
から選ばれる請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ２はＨ、
【化７】
2019524810.tif 000102
から選ばれる請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１４】
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化８】
2019524810.tif 000103
から選ばれる請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１５】
Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化９】
2019524810.tif 000104
から選ばれる請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１６】
ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１７】
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１８】
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化１０】
2019524810.tif 000105
から選ばれる請求項１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１９】
Ａｒは、
【化１１】
2019524810.tif 000106
から選ばれる請求項１８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２０】
構造単位
【化１２】
2019524810.tif 000107
は
【化１３】
2019524810.tif 000108
から選ばれる請求項６または９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２１】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２２】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１４】
2019524810.tif 000109
から選ばれる請求項２１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２３】
環Ａはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２４】
構造単位
【化１５】
2019524810.tif 000110
は
【化１６】
2019524810.tif 000111
から選ばれる請求項２３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２５】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２６】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置
換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２７】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項２６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２８】
Ｒ2はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２９】
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
【化１７】
2019524810.tif 000112
から選ばれる請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３０】
Ｒ２はＨ、
【化１８】
2019524810.tif 000113
から選ばれる請求項２９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３１】
Ｒ3はＨから選ばれ、あるいは任意に1、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３２】
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１９】
2019524810.tif 000114
から選ばれる請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３３】
Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化２０】
2019524810.tif 000115
から選ばれる請求項３２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３４】
ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３５】
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３６】
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化２１】
2019524810.tif 000116
から選ばれる請求項３５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３７】
Ａｒは、
【化２２】
2019524810.tif 000117
から選ばれる請求項３６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３８】
構造単位
【化２３】
2019524810.tif 000118
は
【化２４】
2019524810.tif 000119
から選ばれる請求項２４または２７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項３９】
構造単位
【化２５】
2019524810.tif 000120
は
【化２６】
2019524810.tif 000121
から選ばれる請求項１または３３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項４０】
以下から選ばれる請求項１〜４、７〜１５、２１〜２２、２５〜３３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：
【化２７】
2019524810.tif 000122
。
（ただし、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒは請求項１〜４、７〜１５、２１〜２２、２５〜３３のように定義されている。
Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
【請求項４１】
以下から選ばれる請求項４０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：
【化２８】
2019524810.tif 000123
。
（ただし、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒは請求項１〜４、７〜１５、２１〜２２、２５〜３３のように定義されている。
Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
【請求項４２】
以下から選ばれる式で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：
【化２９】
2019524810.tif 000124
2019524810.tif 000125
。
【請求項４３】
以下から選ばれる請求項４２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：
【化３０】
2019524810.tif 000126
2019524810.tif 000127
2019524810.tif 000128
。
【請求項４４】
抗ＨＣＭＶウイルス薬物の製造における請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物、そ
の薬学的に許容される塩およびその互変異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[関連出願の引用]
本願は２０１６年０８月８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第２０１６１０６４４０９１．１号の中国発明特許出願の権利を要求し、ここでその全部の内容を全体として引用の形で本明細書に取り入れる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、抗ＨＣＭＶウイルスの縮合環系化合物、およびＨＣＭＶウイルス関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）はヒトの８種類の疱疹ウイルスの一つで、世界範囲の分布があり、かつ臨床所見がよく見られる。診断と治療が進んでいるが、妊娠期間および器官や骨髄移植、癌やエイズのような免疫低下に関連する臨床状況において、ヒトサイトメガロウイルス感染はまだ顕著な併発症がある。現在許可された抗ウイルスの薬品は、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、そのプロドラッグであるバルガンシクロビル（ＶＧＣＶ）、ホスカルネット（ＦＯＳ）およびシドフォビル（ＣＤＶ）を含み、これらの薬物の標的はいずれもウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤である。有効ではあるが、これらの薬品はひどい毒性・副作用、経口投与における低生物利用能（ＶＧＣＶ以外）、および薬剤耐性のため、制限されている。ガンシクロビルの抗サイトメガロウイルスの治療効果は限界があり、かつ毒性が存在する。ホスカルネットおよびシドフォビルは最も見られる２つの代用品であるが、両者とも腎臓に毒性がある。これらの試薬が標的とするウイルスＤＮＡポリメラーゼの突然変異によって薬剤耐性が生じることがあるため、臨床において満たされていない大きな臨床の需要が存在し、新規で、より安全な抗ヒトサイトメガロウイルス薬物が切望されている。
【０００４】
ＷＯ２００４０９６７７８では、化合物Ａが報告された。
【０００５】
【化１】
2019524810.tif 000003
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。
【０００７】
【化２】
2019524810.tif 000004
【０００８】
（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ１はＨ、ハロゲン、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
【０００９】
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
【００１０】
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
ｎは１または２から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００１１】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
【００１２】
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）  −、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選ばれる。
【００１３】
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。
【００１４】
【化３】
2019524810.tif 000005
【００１５】
（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ１はＨから選ばれ、ハロゲン、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
【００１６】
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
【００１７】
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００１８】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
【００１９】
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）
−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選ばれる。  
【００２０】
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれる。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００２２】
【化４】
2019524810.tif 000006
【００２３】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる。
【００２４】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００２５】
【化５】
2019524810.tif 000007
【００２６】
は、
【００２７】
【化６】
2019524810.tif 000008
【００２８】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる。
【００２９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
【００３１】
【化７】
2019524810.tif 000009
【００３２】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、
【００３３】
【化８】
2019524810.tif 000010
【００３４】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる。
【００３５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００３６】
【化９】
2019524810.tif 000011
【００３７】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【００３８】
【化１０】
2019524810.tif 000012
【００３９】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる。
【００４０】
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【００４２】
【化１１】
2019524810.tif 000013
【００４３】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは、
【００４４】
【化１２】
2019524810.tif 000014
【００４５】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００４６】
【化１３】
2019524810.tif 000015
【００４７】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれ、Ｒ’は本発明のように定義されている。
【００４８】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００４９】
【化１４】
2019524810.tif 000016
【００５０】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる。
【００５１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００５２】
【化１５】
2019524810.tif 000017
【００５３】
は、
【００５４】
【化１６】
2019524810.tif 000018
【００５５】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
【００５６】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるい
は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
【００５７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
【００５８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
【００５９】
【化１７】
2019524810.tif 000019
【００６０】
から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、
【００６１】
【化１８】
2019524810.tif 000020
【００６２】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
【００６３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００６４】
【化１９】
2019524810.tif 000021
【００６５】
から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【００６６】
【化２０】
2019524810.tif 000022
【００６７】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる。
【００６８】
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
【００６９】
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【００７０】
【化２１】
2019524810.tif 000023
【００７１】
から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは、
【００７２】
【化２２】
2019524810.tif 000024
【００７３】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００７４】
【化２３】
2019524810.tif 000025
【００７５】
は、
【００７６】
【化２４】
2019524810.tif 000026
【００７７】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００７８】
【化２５】
2019524810.tif 000027
【００７９】
は、
【００８０】
【化２６】
2019524810.tif 000028
【００８１】
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００８２】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００８３】
【化２７】
2019524810.tif 000029
【００８４】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００８５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００８６】
【化２８】
2019524810.tif 000030
【００８７】
は、
【００８８】
【化２９】
2019524810.tif 000031
【００８９】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００９０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００９１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００９２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
【００９３】
【化３０】
2019524810.tif 000032
【００９４】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、
【００９５】
【化３１】
2019524810.tif 000033
【００９６】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００９７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００９８】
【化３２】
2019524810.tif 000034
【００９９】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【０１００】
【化３３】
2019524810.tif 000035
【０１０１】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）
およびＣ（Ｉ）から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【０１０２】
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【０１０３】
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【０１０４】
【化３４】
2019524810.tif 000036
【０１０５】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは、
【０１０６】
【化３５】
2019524810.tif 000037
【０１０７】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【０１０８】
【化３６】
2019524810.tif 000038
【０１０９】
は、
【０１１０】
【化３７】
2019524810.tif 000039
【０１１１】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【０１１２】
【化３８】
2019524810.tif 000040
【０１１３】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは、
【０１１４】
【化３９】
2019524810.tif 000041
【０１１５】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【０１１６】
【化４０】
2019524810.tif 000042
【０１１７】
は、
【０１１８】
【化４１】
2019524810.tif 000043
【０１１９】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【０１２０】
【化４２】
2019524810.tif 000044
【０１２１】
は、
【０１２２】
【化４３】
2019524810.tif 000045
【０１２３】
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる：
【０１２４】
【化４４】
2019524810.tif 000046
【０１２５】
。
（ただし、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒは上記のように定義されている。
【０１２６】
Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる：
【０１２７】
【化４５】
2019524810.tif 000047
【０１２８】
。
（ただし、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒは上記のように定義されている。
【０１２９】
Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
本発明の別の一部の形態は、上記各変量の任意の組み合わせからなる。
本発明は、以下から選ばれる式で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する：
【０１３０】
【化４６】
2019524810.tif 000048
【０１３１】
2019524810.tif 000049
【０１３２】
。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる：
【０１３３】
【化４７】
2019524810.tif 000050
【０１３４】
2019524810.tif 000051
【０１３５】
2019524810.tif 000052
【０１３６】
2019524810.tif 000053
【０１３７】
。
また、本発明は、抗ＨＣＭＶウイルス薬物の製造における上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体の使用を提供する。
【０１３８】
技術効果：
当該薬物は、主に異系の造血幹細胞移植、腎移植、肺移植や膵臓移植を受けた患者に現れるヒトサイトメガロウイルス感染の予防に使用される。既存の臨床で使用される薬物と比べ、毒性・副作用が小さく、経口投与における低生物利用能が優れ、かつ薬剤耐性が生じるリスクが低い。
【０１３９】
関連の定義
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されていない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【０１４０】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【０１４１】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
【０１４２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。    
【０１４３】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
【０１４４】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【０１４５】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【０１４６】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
【０１４７】
別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合（
【０１４８】
【化４８】
2019524810.tif 000054
【０１４９】
）は立体中心の絶対配置を表し、
【０１５０】
【化４９】
2019524810.tif 000055
【０１５１】
で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１５３】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
【０１５４】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５
Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１５５】
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤ま
たは担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
【０１５６】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【０１５７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【０１５８】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【０１５９】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１６０】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【０１６１】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基の結合は交差に一つの環における２つの原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結するか明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。たとえば、構造単位
【０１６２】
【化５０】
2019524810.tif 000056
【０１６３】
は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０１６４】
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニル、ピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジニル基およびピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。  
【０１６５】
別途に定義しない限り、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環複素環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連
結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。    
【０１６６】
複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメニル、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，  ６Ｈ−１，  ５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【０１６７】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素原子を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる）。  「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一
部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
別途に定義しない限り、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、  −ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１６９】
別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基および２−ピペラジニル基を含む。
【０１７０】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価の
もの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【０１７１】
特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。  
【０１７２】
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【０１７３】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。
【０１７６】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語の「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。      別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１〜３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳
香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−  オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基和６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。  
【０１７８】
別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【０１７９】
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【０１８０】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水溶液を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＰＰＡはジフェニルリン酸アジドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、ＭＴＢＥはメチル−ｔ−ブチルエーテルを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦｔｈは１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を、ＮＣＳはN-クロロスクシンイミドを、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。
【０１８３】
化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【発明を実施するための形態】
【０１８４】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。
【０１８５】
参照例１：断片ＢＢ−１、ＢＢ−２、ＢＢ−３、ＢＢ−４、ＢＢ−５、ＢＢ−６、ＢＢ−７、ＢＢ−８、ＢＢ−９、ＢＢ−１０、ＢＢ−１２、ＢＢ−１３、ＢＢ−１４、ＢＢ−１５、ＢＢ−１６
【０１８６】
【化５１】
2019524810.tif 000057
【０１８７】
工程１：化合物ＢＢ−１−３の合成
室温において、化合物ＢＢ−１−１（３．５０  ｇ，  １７．４８  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）および化合物ＢＢ−１−２（４．９０  ｇ，  ２６．２２  ｍｍｏｌ，  ３．３１  ｍＬ，  １．５０  ｅｑ）のトルエン（５０．００  ｍＬ）に、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１  Ｍトルエン溶液，  １７４．８０  μＬ，  ０．０１  ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６０．０３  ｍｇ，  １７４．８０  μｍｏｌ，  ０．０１  ｅｑ）およびカリウム  ｔ−ブトキシド（２．９４  ｇ，  ２６．２２  ｍｍｏｌ，  １．５０
ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において１００℃で１２時間撹拌した。化合物を濃縮して回転乾燥し、粗製品をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製してＢＢ−１−３を得た（２．８０  ｇ，  収率３９．４２％）。
【０１８８】
工程２：化合物ＢＢ−１の合成
ＢＢ−１−３（４００．００  ｍｇ，  １５２．３７  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のジクロロメタン（５．００  ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４  ｇ，  １３．５１  ｍｍｏｌ，  １．００  ｍＬ，  １０．３１  ｅｑ）を入れ、反応液を１５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮して回転乾燥し、粗製品の化合物ＢＢ−１を得た（４００．００  ｍｇ，  ＴＦＡ）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ２０７．１  ［Ｍ＋１］。
【０１８９】
参照例１における工程１〜２の合成方法を参照し、下記表における各参照実例を合成した。
【０１９０】
【表１】
2019524810.tif 000058
【０１９１】
2019524810.tif 000059
【０１９２】
参照例２：断片ＢＢ−１１
【０１９３】
【化５２】
2019524810.tif 000060
【０１９４】
０℃において塩化第一銅（３５３．２８  ｍｇ，  ３．５７  ｍｍｏｌ，  ８５．３３
μＬ，  ０．０３  ｅｑ）およびキサントホス（２．０６  ｇ，  ３．５７  ｍｍｏｌ，  ０．０３  ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０  ｍＬ）に、ナトリウム  ｔ−ブトキシド（６８５．８７  ｍｇ，  ７．１４  ｍｍｏｌ，  ０．０６  ｅｑ）を入れ、反応液を０℃で１時間撹拌し、ＢＢ−１１−１（３０．２１  ｇ，  １１８．９５  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（５０  ｍＬ）を当該反応液に入れ、さらに２０℃で窒素ガスの保護下において１時間反応させた。プロピオール酸メチル（１０．００  ｇ，  １１８．９５  ｍｍｏｌ，  ９．９０  ｍＬ，  １．００  ｅｑ）およびメタノール（７．６２  ｇ，  ２３７．９０  ｍｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）を反応液に入れ、反応液を２０℃で１２時間反応させた。反応液を回転乾燥し、水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５０  ｍＬ）で２回抽出した。有機相をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０  ｍＬ）および飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製してＢＢ−１１を得た（１８．００  ｇ，  ８４．８９  ｍｍｏｌ，  収率７１．３６％）。
【０１９５】
１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ６．７５  -  ６．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７１  -
３．７９  （ｍ，  ３  Ｈ）１．２８  −  １．３０  （ｍ，  １２  Ｈ）
実施例１
【０１９６】
【化５３】
2019524810.tif 000061
【０１９７】
工程１：化合物１−２の合成：
氷浴において、化合物１−１（１０．００  ｇ，  ４８．３０  ｍｍｏｌ，  １．００
ｅｑ）のトルエン（１００．００  ｍＬ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１９．９４  ｇ，  ７２．４５  ｍｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）を入れ、さらにトリエチルアミン（１４．６６  ｇ，  １４４．９０  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を滴下した。混合物を室温に昇温させて１時間撹拌した後、８０℃に昇温させて１時間撹拌し、化合物２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（１２．９３  ｇ，６７．６２  ｍｍｏｌ，  １．４  ｅｑ）を反応液に入れて８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で３回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）（５０  ｍＬ）で再結晶させて化合物１−２を得た（１２．００  ｇ、３０．３７  ｍｍｏｌ、収率：６２．８７％）。    １Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７−９．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．
工程２：化合物１−３の合成
室温において、化合物１−２（５．００  ｇ，  １２．６５  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０．００  ｍＬ）溶液にアクリル酸メチル（
８．７１  ｇ，  １０１．２０  ｍｍｏｌ，  ８．００  ｅｑ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（１６４．１２  ｍｇ，  ６３２．５０  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３８５．０９  ｍｇ，  １．２７  ｍｍｏｌ，
０．１０  ｅｑ）およびトリエチルアミン（６．４０  ｇ，  ６３．２５  ｍｍｏｌ，
５．００  ｅｑ）を入れた。反応液を窒素ガスで３回置換し、混合物を窒素ガスの保護下において１００℃で１２時間撹拌した。反応液を水（２０  ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で３回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜４：１）によって精製して化合物１−３を得た（４．００  ｇ、５．９９  ｍｍｏｌ、収率：４７．３９％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４００．９  ［Ｍ＋１］。
【０１９８】
工程３：化合物１−４の合成：
室温において、化合物１−３（２．００  ｇ，５．００  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．００  ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１  Ｍ，５００．００  μＬ，  ０．１０  ｅｑ）を入れた。その後、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）によって精製して化合物１−４を得た（８００．００  ｍｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ，  収率３９．９６％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４０１．１  ［Ｍ＋１］。
【０１９９】
工程４：化合物１−５の合成：
室温において、化合物１−４（１．００  ｇ，２．５０  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０．００  ｍＬ）に、化合物ＮＦｔｈ（２．４１  ｇ，  ７．５０  ｍｍｏｌ，
３．００  ｅｑ）および無水炭酸ナトリウム（３９７．１０  ｍｇ，  ３．７５  ｍｍｏｌ，  １５６．９６  μＬ，  １．５０  ｅｑ）を入れた。その後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して化合物１−５を得た（２２０．００  ｍｇ，  ５２５．８６  μｍｏｌ，  収率２１．０３％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４１９．１  ［Ｍ＋１］。
【０２００】
工程５：化合物１−６の合成：
化合物１−５（５０．００  ｍｇ，  １１９．５１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）の塩化ホスホリル（７．１６  ｇ，  ４６．７０  ｍｍｏｌ，  ３９０．７３  ｅｑ）溶液を１００℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮して氷水（１０  ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品の化合物１−６（５２．２０  ｍｇ）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０２０１】
工程６：化合物１−７の合成：
室温において、化合物１−６（５２．２０  ｍｇ，１１９．５０  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のアセトニトリル（４．００  ｍＬ）溶液に、化合物ＢＢ−２（６８．９３  ｍｇ，  ３５８．５０  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）および無水炭酸カリウム（３３０．３２  ｍｇ，  ２．３９  ｍｍｏｌ，  ２０．００  ｅｑ）を入れ、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮して水（１０  ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製して化合物１−７を得た（５０．００  ｍｇ、８８．８８  μｍｏｌ、収率：７４．３７％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５９３．２  ［Ｍ＋１］。
【０２０２】
工程７：化合物１−８の合成：
室温において、化合物１−７（５０．００  ｍｇ，  ８４．３７  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のメタノール（２．００  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００  ｍＬ）および水（１．００  ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（１６．８７  ｍｇ，  ４２１．８５  μｍｏｌ，  ５．００  ｅｑ）を入れ、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物１−８を得た（２０．００  ｍｇ，  ３２．５２  μｍｏｌ，  収率３８．５４％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５７９．１  ［Ｍ＋１］．
工程８：化合物ＷＸ−０７５およびＷＸ−０７６の合成
化合物１−８（１８．００  ｍｇ，  ３１．１１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ  ４０％〜４０％）］によって精製して化合物ＷＸ−０７５  （３．００  ｍｇ，  ５．０３  μｍｏｌ，  収率  １６．１７％，保存時間：１番目のピーク）および化合物ＷＸ−０７６  （３．００  ｍｇ，
５．１９  μｍｏｌ、収率１６．６７％，保存時間：２番目のピーク）を得た。  
【０２０３】
実施例１における工程１〜８の合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。
【０２０４】
【表２】
2019524810.tif 000062
【０２０５】
2019524810.tif 000063
【０２０６】
2019524810.tif 000064
【０２０７】
2019524810.tif 000065
【０２０８】
2019524810.tif 000066
【０２０９】
2019524810.tif 000067
【０２１０】
2019524810.tif 000068
【０２１１】
2019524810.tif 000069
【０２１２】
2019524810.tif 000070
【０２１３】
2019524810.tif 000071
【０２１４】
実施例２
【０２１５】
【化５４】
2019524810.tif 000072
【０２１６】
2019524810.tif 000073
【０２１７】
工程１：化合物２−２の合成
１５℃において、化合物２−１（１０．００  ｇ，  ７８．０３  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびジフェニルリン酸アジド（２５．７７  ｇ，  ９３．６４  ｍｍｏｌ，
２０．２９  ｍＬ，  １．２０  ｅｑ）のトルエン（１５０．００  ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．６９  ｇ，  ２３４．０９  ｍｍｏｌ，  ３２．４５  ｍＬ，  ３．００  ｅｑ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において１５℃で１．５時間反応
させた後、８０℃に加熱して７時間反応させた。２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（１５．６６  ｇ，８１．９３  ｍｍｏｌ，  １．０５  ｅｑ）を反応液に入れて、続いて１２時間反応させた。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物をＨＣｌ  （１Ｎ，  ３００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄して２−２を得た（１０．００  ｇ，  ２４．４１  ｍｍｏｌ，  収率３１．２８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
９．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４７  -  ７．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３３  -  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０２１８】
工程２：化合物２−３の合成
０℃において、化合物２−２（１０．００  ｇ，３１．６２  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のジクロロメタン（１５０．００  ｍＬ）溶液に化合物ＮＢＳ（５．６３  ｇ，  ３１．６２  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）を入れた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを乾燥して２−３を得た（６．８０  ｇ，  １４．８０  ｍｍｏｌ，  収率４６．８０％）。    ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ３９７．０  ［Ｍ＋１］。
【０２１９】
工程３：化合物２−４の合成
室温において、化合物２−３（６．８０  ｇ，  １７．２１  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびＢＢ−１１（７．３０  ｇ，  ３４．４２  ｍｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０．００  ｍＬ）および水（１０．００  ｍＬ）溶液に、化合物Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  （１．２６  ｇ，  １．７２  ｍｍｏｌ，  ０．１０  ｅｑ）および炭酸カリウム  （７．１４  ｇ，  ５１．６３  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で５５℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）２−４を得た（２．６０  ｇ，  ４．６８  ｍｍｏｌ，  収率２７．１７％）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４０１．１  ［Ｍ＋１］。
【０２２０】
工程４：化合物２−５の合成
室温において、化合物２−４（２．６５  ｇ，  ６．６２  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００  ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１  Ｍ，  ６．６２  ｍＬ，  １．００  ｅｑ）水溶液を入れた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品の２−５（２．８０  ｇ）を得た。
【０２２１】
工程５：化合物２−６の合成
０℃において、化合物２−５（６．８０  ｇ，  １７．２１  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のメタノール（６０．００  ｍＬ）溶液に、塩化チオニル  （２．４０  ｇ，  ２０．１９  ｍｍｏｌ，  １．４６  ｍＬ，  ３．００  ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で７０℃で３時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１至３／２）化合物２−６を得た（８００．００  ｍｇ，  １．５８  ｍｍｏｌ，  収率２３．５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
７．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝５．２
Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５７
（ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．４０  -  ５．４３  （ｍ，  １  Ｈ），．  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７５  -
２．８１  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２２２】
工程６：化合物２−７の合成
室温において、化合物２−６（６．８０  ｇ，  １７．２１  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）の塩化ホスホリル  （１５．７０  ｇ，  １０２．３９  ｍｍｏｌ，  ９．５７  ｍＬ，  １３６．６５  ｅｑ）溶液に、ゆっくりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  （４８４．２０  ｍｇ，  ３．７５  ｍｍｏｌ，  ６５４．３３  μＬ，  ５．００  ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で１１０℃で１２時間撹拌した。五塩化リン  （４６８．１１  ｍｇ，  ２．２５  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を当該反応に入れて続いて窒素ガスの保護下において１１０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物を水に入れ、炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品の化合物２−７  （２５０．００  ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４１９．１  ［Ｍ＋１］。
【０２２３】
工程７：化合物２−８の合成
室温において、化合物２−７（２００．００  ｍｇ，  ４７７．５３  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびＢＢ−１  （９８．５１  ｍｇ，  ４７７．５３  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のアセトニトリル（５．００  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６５９．９９
ｍｇ，  ４．７８  ｍｍｏｌ，  １０．００  ｅｑ）を入れた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを乾燥して粗製品の化合物２−８（３００．００
ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５８９．２  ［Ｍ＋１］。
【０２２４】
工程８：化合物２−９の合成
室温において、化合物２−８（３００．００  ｍｇ，  ５０９．６５  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のメタノール（５．００  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５．００  ｍＬ）および水（３．００  ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（６１．１６  ｍｇ，  １．５３
ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を入れた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物２−９を得た（５０．００  ｍｇ，  ６６．８５  μｍｏｌ，  収率１３．１２％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
５７５．２  ［Ｍ＋１］。  
【０２２５】
工程９：化合物ＷＸ−１３５およびＷＸ−１３６の合成
化合物２−９（５０．００  ｍｇ，  ８１．８２  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ  ４０％〜４０％）］によって精製してＷＸ−１３５（１１．００  ｍｇ，  収率  ２１．７６％，保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−１３６（６．００  ｍｇ，  収率１２．７６％，保存時間：２番目のピーク）を得た。
【０２２６】
実施例２における工程１〜９の合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。
【０２２７】
【表３】
2019524810.tif 000074
【０２２８】
2019524810.tif 000075
【０２２９】
2019524810.tif 000076
【０２３０】
2019524810.tif 000077
【０２３１】
2019524810.tif 000078
【０２３２】
2019524810.tif 000079
【０２３３】
実施例３
【０２３４】
【化５５】
2019524810.tif 000080
【０２３５】
工程１：化合物３−２の合成
０℃において、化合物３−１（２．００  ｇ，５．０６  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０．００  ｍＬ）溶液に、化合物ＮＣＳ（１．０１  ｇ，  ７．５９  ｍｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）を入れた。反応液を回転乾燥して５０  ｍＬの水に入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して３−２を得た（２．００
ｇ，  ４．６６  ｍｍｏｌ，  収率９２．００％）。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．０２−９．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），８．４９  （ｔ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １  Ｈ），７．５８−７．６６  （ｍ，  １  Ｈ），７．３１−７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），３．８９−４．００  （ｍ，  ３Ｈ）．
工程２：化合物３−３の合成
室温において、化合物３−２（１．００  ｇ，  ２．３３  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびＢＢ−１１（９８８．１５  ｍｇ，  ４．６６  ｍｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００  ｍＬ）および水（５．００  ｍＬ）溶液に、化合物リン酸カリウム三水和物（１．８６  ｇ，  ６．９９  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０．４９  ｍｇ，  ２３３．００  μｍｏｌ，  ０．１０  ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で５５℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）化合物３−３を得た（３００．００  ｍｇ，  収率１７．４７％）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４３５．０  ［Ｍ＋１］。
【０２３７】
工程３：化合物３−４の合成
室温において、化合物３−３（８００．００  ｍｇ，  １．８４  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０．００  ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１  Ｍ，  １．２９  ｍＬ，  ０．７０  ｅｑ）水溶液を入れた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した後、さらに水酸化リチウム一水和物  （１  Ｍ，  ５．５２  ｍＬ，  ３．００  ｅｑ）を反応液に入れて４０℃で４時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品の化合物３−４（８００．００  ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４２１．０
［Ｍ＋１］。
【０２３８】
工程４：化合物３−５の合成
０℃において、化合物３−４（８００．００  ｍｇ，  １．９０  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のメタノール（１０．００  ｍＬ）溶液に、塩化チオニル  （６７８．５５  ｍｇ，  ５．７０  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で６０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物３−５を得た（１００．００  ｍｇ，  収率１１．６２％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４３５．０  ［Ｍ＋１］。
【０２３９】
工程５：化合物３−６の合成
室温において、化合物３−５（５０．００  ｍｇ，  １１４．９９  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）を分けて塩化ホスホリル  （１２．４６  ｇ，  ８１．２６  ｍｍｏｌ，  ７０６．６９  ｅｑ）に入れ、さらにゆっくりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  （４４．５８  ｍｇ，  ３４４．９７  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で１００℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品を得、粗製品を水（４０  ｍＬ）に投入して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に調整し、酢酸エチル（４０  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品の化合物３−６  （５０．００  ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４５３．０  ［Ｍ＋１］。
【０２４０】
工程５：化合物３−７の合成
室温において、化合物３−６（５０．００  ｍｇ，  １１０．３１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびＢＢ−２（６３．６３  ｍｇ，  ３３０．９４  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）のアセトニトリル（３．００  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム  （１５２．４６  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ，  １０．００  ｅｑ）を入れた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品の化合物３−７（１５０．００  ｍｇ）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ６０９．１［Ｍ＋１］。
【０２４１】
工程６：化合物３−８の合成
室温において、化合物３−７（１００．００  ｍｇ，  １６４．１９  μｍｏｌ，  １
．００  ｅｑ）のメタノール（２．００  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００  ｍＬ）および水（１．００  ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１９．７０  ｍｇ，  ４９２．５７  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を入れた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物３−８を得た（１０．００  ｍｇ，  収率１０．２４％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５９５．１［Ｍ＋１］。
【０２４２】
工程７：目的の化合物ＷＸ−１０６およびＷＸ−１０７
化合物３−８（４０．００  ｍｇ，  ６７．２２  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水エタノール、勾配：Ｂ  ４０％〜４０％）］によって精製してＷＸ−１０６（１３．００  ｍｇ，  収率  ２８．３４％）およびＷＸ−１０７（１０．００  ｍｇ，  収率２１．４８％）を得た。
【０２４３】
【表４】
2019524810.tif 000081
【０２４４】
実施例４
【０２４５】
【化５６】
2019524810.tif 000082
【０２４６】
工程１：化合物４−１の合成
窒素ガスの保護下において、２０℃で、化合物１−３（５  ｇ，  １２．４９  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）および２，６−ジメチルピリジン（８．０３  ｇ，  ７４．９３  ｍｍｏｌ，  ８．７３  ｍＬ，  ６  ｅｑ）のトルエン（１５０  ｍＬ）溶液に、五塩化リン（７．８０  ｇ，  ３７．４７  ｍｍｏｌ，  ３  ｍＬ，  ３．００  ｅｑ）を分けて入れた後、５０℃に加熱して２時間反応させた。反応液を０℃に降温させ、反応液に２Ｍ  水酸化カリウム溶液を入れ、ｐＨ値を中性に調整した。分液し、有機相をそれぞれ１  Ｍクエン酸溶液（１００  ｍＬ）および飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄した。上記有機相にそれぞれ化合物ＢＢ−１（３．３５  ｇ，  １３．８１  ｍｍｏｌ，  １．１  ｅｑ，  ＨＣｌ）、リン酸水素二ナトリウム（９．８０  ｇ，  ６９．０５  ｍｍｏｌ，  ９．８０  ｍＬ，  ５．５  ｅｑ）、トリエチルアミン（３．４９  ｇ，  ３４．５２  ｍｍｏｌ，  ４．８１  ｍＬ，  ２．７５  ｅｑ）および水（５０  ｍＬ）を入れた。反応系を５０℃に加熱して２時間反応させ、反応液を水（１５０  ｍＬ）に注ぎ、分液後水相をトルエン（１００  ｍＬ）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品の化合物４−１を得て〜２５０  ｍＬのトルエンにおいてそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２４７】
ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５８９．２  ［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４−２の合成
室温において、工程１で得られた化合物４−１の〜２５０  ｍＬのトルエン溶液にＤＢＵ（１１．４２  ｇ，  ７４．９９  ｍｍｏｌ，  １１．３０  ｍＬ，  ６．０  ｅｑ）を入れ、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）化合物４−２を得た（４．７
ｇ，７．９８  ｍｍｏｌ，  工程１および２の合計収率：６９．４２％）。
【０２４８】
ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５８９．２  ［Ｍ＋１］。
工程３：化合物４−３の合成
室温において、化合物４−２（４．７  ｇ，  ７．９８  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）のＭｅＯＨ（１００  ｍＬ）および水（２０  ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３．１９  ｇ，  ７９．８５  ｍｍｏｌ，  １０  ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、大半のメタノールを除去した後、水（２０  ｍＬ）を入れ、ＭＴＢＥ（３０  ｍＬ）で２回抽出し、水相を１  Ｍ塩酸溶液でｐＨを６程度に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して化合物４−３を得た（２  ｇ，  ３．２０
ｍｍｏｌ，  収率４０．１０％，純度９２％）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５７５．２  ［Ｍ＋１］。
【０２４９】
工程４：目的の化合物ＷＸ−２０３およびＷＸ−２０４
化合物４−３（２  ｇ，  ８１．８２  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＩＣ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ  ３０％〜３０％）］によって精製してＷＸ−２０３（６００  ｍｇ，  収率  ２９．４０％，保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−２０４（９００  ｍｇ，  収率４４．１０％，保存時間：２番目のピーク）を得た。  ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５７５．２［Ｍ＋１］。
【０２５０】
実施例４における工程１〜４の合成方法を参照し、下記表におけるＷＸ−１９８およびＷＸ−１９９を合成した。
【０２５１】
【表５】
2019524810.tif 000083
【０２５２】
2019524810.tif 000084
【０２５３】
実施例５
【０２５４】
【化５７】
2019524810.tif 000085
【０２５５】
工程１：化合物５−１の合成
窒素ガスの保護下において、２０℃で、化合物２−４（１  ｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）および２，６−ジメチルピリジン（１．６１  ｇ，  １４．９９  ｍｍｏｌ，  １．７５  ｍＬ，  ６  ｅｑ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液に、五塩化リン（１．５６  ｇ，  ７．４９  ｍｍｏｌ，  ３  ｍＬ，  ３．００  ｅｑ）を分けて入れ、５０℃に加熱して１時間反応させた。反応液を０℃に降温させ、反応液に２Ｍ  水酸化カリウム溶液を入れ、ｐＨを中性に調整した。反応液を分液し、水相をトルエン（５  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、それぞれクエン酸溶液（１  Ｍ，  ３０  ｍＬ）および飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄した。室温において当該溶液にそれぞれ化合物ＢＢ−１３（７４９．６１  ｍｇ，  ２．８８  ｍｍｏｌ，  １．１５  ｅｑ，  ＨＣｌ）、リン酸水素二ナトリウム（２．１３  ｇ，  １５．００  ｍｍｏｌ，  ２．１３  ｍＬ，  ６
ｅｑ）、トリエチルアミン（７５８．９３  ｍｇ，  ７．５０  ｍｍｏｌ，  １．０４
ｍＬ，  ３  ｅｑ）および水（５  ｍＬ）を入れた。反応系を５０℃に加熱して１時間反応させた。反応系を水（２０  ｍＬ）に注ぎ、分液し、水相をトルエン（５  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５  ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品の化合物５−１を得て〜４０  ｍＬのトルエン溶液においてそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ６０７．２  ［Ｍ＋１］。
【０２５６】
工程２：化合物５−２の合成
温度２０℃において、工程１で得られた化合物５−１の〜４０  ｍＬのトルエン溶液にＤＢＵ（２．２８  ｇ，  １５．００  ｍｍｏｌ，  ２．２６  ｍＬ，  ６  ｅｑ）を入れ、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）化合物５−２を得た（０．６  ｇ，
８６５．４４  μｍｏｌ，純度８７．５％，  工程１および２の合計収率：３４．６２％）。
【０２５７】
ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ６０７．３  ［Ｍ＋１］。
工程３：化合物５−３の合成
室温において、化合物５−２（０．６  ｇ，  ８６５．４４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）のＭｅＯＨ（１２  ｍＬ）および水（４  ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３９５．６３  ｍｇ，  ９．８９  ｍｍｏｌ，  １１  ｅｑ）を入れた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮して大半のメタノールを除去した後、水（２０  ｍＬ）を入れ、ＥｔＯＡｃ（２０  ｍＬ）で抽出し、水相を１  Ｍ塩酸溶液でｐＨを７程度に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して化合物５−３を得た（０．５  ｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ，  収率８６．８％，純度８９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．５５  −  ７．４７  （ｍ，  １  Ｈ）７．１８  −  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ）６．８６  −  ６．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）６．５４  −  ６．６０  （ｍ，  １  Ｈ）６．３１  −  ６．４８  （ｍ，  １  Ｈ）４．９１  −４．９５  （ｍ，  １  Ｈ）３．９０  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ）３．８０  （ｓ，  ３  Ｈ）３．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ３  Ｈ）３．５８  （ｂｒ  ｓ，
１  Ｈ）３．４６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）２．９９  −  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ）２．６３  −  ２．９４  （ｍ，  ３  Ｈ）０．７６  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）０．４５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５９３．３
［Ｍ＋１］。
【０２５８】
工程４：目的の化合物ＷＸ−２００およびＷＸ−２０１
化合物５−３（０．５  ｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ  ２５％〜２５％）］によって精製し、ＷＸ−２００（１３０  ｍｇ，  収率  ２６．００％，保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−２０１（１２９  ｍｇ，  収率２５．００％，保存時間：２番目のピーク）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５９３．２  ［Ｍ＋１］。
【０２５９】
実施例５における工程１〜４の合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。
【０２６０】
【表６】
2019524810.tif 000086
【０２６１】
2019524810.tif 000087
【０２６２】
2019524810.tif 000088
【０２６３】
2019524810.tif 000089
【０２６４】
実施例６
【０２６５】
【化５８】
2019524810.tif 000090
【０２６６】
工程１：化合物６−２の合成
１５℃において、化合物６−１（２  ｇ，  １４．０７  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＤＰＰＡ（３．８７  ｇ，  １４．０７  ｍｍｏｌ，  ３．０５  ｍＬ，  １  ｅｑ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．２７  ｇ，  ４２．２０  ｍｍｏｌ，  ５．８７  ｍＬ，  ３  ｅｑ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において１５℃で０．５時間反応させた後、８０℃に加熱して２時間反応させた。２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（２．５５  ｇ，１３．３６  ｍｍｏｌ，  ０．９５  ｅｑ）を反応液に入れて続いて８０℃で１２時間反応させた。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物を水（３０  ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤はＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１）化合物６−２を得た（４  ｇ，  １２．１１  ｍｍｏｌ，  収率８６．０８％）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ３３１．１  ［Ｍ＋１］。
【０２６７】
工程２：化合物６−３の合成
窒素ガスの保護下において、０〜５℃で、化合物６−２（４  ｇ，１２．１１  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）のＤＣＭ（５０  ｍＬ）溶液に化合物ＮＢＳ（２．２６  ｇ，  １２．
７１  ｍｍｏｌ，  １．０５  ｅｑ）を分けて入れ、混合物を０℃で１０  ｍｉｎ撹拌した。０〜５℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、反応液を濃縮してシリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜２０：１）化合物６−３を得た（２  ｇ，  ３．６３  ｍｍｏｌ，  純度７４．２３％，  収率２９．９６％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４０９．１  ［Ｍ＋１］。
【０２６８】
工程３：化合物６−４の合成
室温において、化合物６−３（１．５  ｇ，  ３．６７  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＢＢ−１１（２．３３  ｇ，  １１．００  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０  ｍＬ）に、化合物Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６８．２１
ｍｇ，  ３６６．５５  μｍｏｌ，  ０．１  ｅｑ）およびリン酸カリウム（１．７１
ｇ，  ８．０６  ｍｍｏｌ，  ２．２  ｅｑ）を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下において８５℃で１２時間撹拌した。反応系を２０  ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０
ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（４０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラム分離（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）および中性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離条件によって精製し、化合物６−４を得た（１７０  ｍｇ，  ４１０．２３  μｍｏｌ，  収率１１．２％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４１５．１  ［Ｍ＋１］。
【０２６９】
工程４：化合物６−５の合成
窒素ガスの保護下において１５℃で、化合物６−４（１７０  ｍｇ，  ４１０．２３  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）および２，６−ジメチルピリジン（２６３．７４  ｍｇ，  ２．４６  ｍｍｏｌ，  ２８６．６７  μＬ，  ６  ｅｑ）のトルエン（５  ｍＬ）溶液にＰＣｌ５（２５６．２８  ｍｇ，  １．２３  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を分けて入れた後、５０℃に加熱して１．５時間反応させた。０℃で反応液に２Ｍ  水酸化カリウム溶液を入れてｐＨを中性に調整した。分液後、有機相をそれぞれ１  Ｍクエン酸溶液（１０  ｍＬ）および飽和食塩水（１０  ｍＬ）で洗浄した。１５℃で当該溶液にそれぞれ化合物ＢＢ−５（１２９．９１  ｍｇ，  ５３３．００  μｍｏｌ，  １．３  ｅｑ，  ＨＣｌ）、リン酸水素二ナトリウム（３４９．２２  ｍｇ，  ２．４６  ｍｍｏｌ，  ３４９．２２
μＬ，  ６  ｅｑ）、トリエチルアミン（１２４．４６  ｍｇ，  １．２３  ｍｍｏｌ，  １７１．２０  μＬ，  ３  ｅｑ）、トルエン（２  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）を入れた。反応系を５０℃に加熱して２時間反応させた。反応系を水（２０  ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０  ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製品の化合物６−５（２００  ｍｇ、粗製品）を得てそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ６０４．３  ［Ｍ＋１］。
【０２７０】
工程５：化合物６−６の合成
温度２０℃において、工程４で得られた粗製品の化合物６−５（２００  ｍｇ，  ３３１．３２  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）を、トルエン溶液（２  ｍＬ）に溶解させてＤＢＵ（３０２．６４  ｍｇ，  １．９９  ｍｍｏｌ，  ２９９．６４  μＬ，  ６  ｅｑ）を入れ、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）混合物の化合物５−２を得た（１２０  ｍｇ，１９８．７９  μｍｏｌ，工程４および５の合計収率：４８．５％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ６０４．３  ［Ｍ＋１］。
【０２７１】
工程６：化合物６−７の合成
室温において、化合物６−７（１２０  ｍｇ，  １９８．７９  μｍｏｌ，  １  ｅｑ
）をＭｅＯＨ：水＝３：１（１０  ｍＬ）溶液に溶解させて水酸化ナトリウム（７９．５２  ｍｇ，  １．９９  ｍｍｏｌ，  １０  ｅｑ）を入れた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮してメタノールを除去した後、水（２０  ｍＬ）を入れ、ＥｔＯＡｃ（２０  ｍＬ）で水溶液における不純物を抽出した後、１  Ｍ塩酸溶液で水相のｐＨを５程度に調整し、さらにＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離して化合物６−７を得た（９０  ｍｇ，  １３５．９１  μｍｏｌ，  収率６８．４％，純度９０．４％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５９０．２  ［Ｍ＋１］。
【０２７２】
工程７：目的の化合物ＷＸ−１７３およびＷＸ−１７４
化合物６−７（９０  ｍｇ，  １３５．９１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＩＣ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ  ４０％〜４０％）］によって精製し、ＷＸ−１７３（３２．１  ｍｇ，  純度９２．３１％、収率３７％、保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−１７４（４０．１  ｍｇ，  純度９５．０２％、収率４７．５％、保存時間：２番目のピーク）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５９０．２  ［Ｍ＋１］。
【０２７３】
実施例６における工程１〜８の合成方法を参照し、下記表におけるＷＸ−１５３を合成した。
【０２７４】
【表７】
2019524810.tif 000091
【０２７５】
2019524810.tif 000092
【０２７６】
実施例１
抗ヒトサイトメガロウイルス蛍光減衰実験
化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）の値を測定することによって化合物のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の抗ウイルス活性を評価した。本実験で使用されたＨＣＭＶは、遺伝子組換えによってレポーター遺伝子として増強型緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）を挿入し、ウイルスの細胞内における複製は、ＧＦＰの発現レベルで反映された。ハイコンテント細胞解析プラットフォームＡｃｕｍｅｎ  ｅＸ３によって異なる濃度の化合物ウェルにおける蛍光強度を測定することによって、ＨＣＭＶ  ＧＦＰ発現に対する化合物の阻害活性を評価した。
【０２７７】
抗ＨＣＭＶ蛍光減衰実験
ＭＲＣ５細胞を２０，０００  細胞／ウェルの密度で黒色の９６ウェル細胞培養プレートに接種した後、３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。ＵＳ３−６−ＥＧＦＰ−ＨＣＭＶ−ＡＤ１６９ウイルスを所定のＭＯＩ（０．００３〜０．１）で細胞培養ウェルに入れ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで３時間培養した。ウイルスが吸着した後、ウイルスを含有する培地を吸い出して２００μｌの異なる濃度の化合物（４倍勾配希釈、６つの測定濃度点）を含有する細胞培地を入れた。培地におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。ウイルス対照ウェル（ＤＭＳＯ入り、化合物なし）および阻害対照ウェル（高濃度の対照化合物入り）を設けた。細胞プレートを３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーターで１０日培養し、４日目および７日目に液を交換した。１０日培養した後、ハイコンテント細胞解析プラットフォームＡｃｕｍｅｎ  ｅＸ３（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ）によって蛍光強度を検出した。元のデータを化合物の抗ウイルス活性の計算に使用した。
【０２７８】
【数１】
2019524810.tif 000093
【０２７９】
阻害百分数をそれぞれＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトに導入してデータ処理を行ない、化合物に相応する投与量−効果曲線を作ってい測定化合物のＥＣ５０値を得た。
結果を表−１に示す。
【表−１】
2019524810.tif 000094
【０２８０】
結論：本発明で設計された化合物は優れた体外でヒトサイトメガロウイルスの複製を阻害する阻害活性を示した。
実施例２
化合物の血漿タンパク質結合率の測定
被験化合物のＣＤ−１マウス、ＳＤラットおよびヒト血漿におけるタンパク質結合率は
、平衡透析法によって評価した。被験化合物をそれぞれ上記三つの種の血漿に希釈させ、最終濃度が２μＭのサンプルを調製した後、サンプルを９６ウェル平衡透析装置に入れ、３７℃でリン酸塩緩衝溶液で４時間透析した。実験では、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）を対照化合物として使用した。血漿および緩衝液における被験化合物とワルファリンの濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
【０２８１】
結果は表−２に示すように、本発明に係る化合物は三つの種の血漿のいずれにおいても合理的な血漿タンパク質結合率を有し、上記三つの種の血漿において、被験化合物の遊離態の薬物濃度の比率が適切で、優れた薬らしさを有することが示唆された。
【表−２】
2019524810.tif 000095
【０２８２】
実施例３
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）マウス移植モデル
ＨＣＭＶを含有するゼラチンスポンジをマウスの体内に移植し、続いて９日投与した後、ゼラチンスポンジを収集してプラークの検出に使用した。ゼラチンスポンジにおけるＨＣＭＶの数を検出することによって、化合物の当該モデルにおける抗ＨＣＭＶ作用を評価した。
【０２８３】
実験に使用された動物は５週齢、雄のＮＯＤ  ＳＣＩＤマウス（上海ＳＬＡＣ実験動物有限公司から購入）であった。各群に５匹の動物であった。マウスに対してゼラチンスポンジ移植を行った当日は０日目とした。事前にＨＣＭＶウイルス（ウイルス株：ＧＦＰ−ＡＤ１６９）でヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ，ＭＯＩ＝０．０３）に感染させ、さらにＨＣＭＶに感染したＨＦＦ細胞を大きさが１ｃｍ２のゼラチンスポンジでインキュベートして使用に備えた。動物を７５  ｍｇ／ｋｇ  （１０  ｍｌ／ｋｇ）のペントバルビタールトンナトリウムの腹腔注射で麻酔し、動物が深い麻酔状態に入ったら、処理されたゼラチンスポンジをマウスの背部に皮下移植した。１日目から９日目まで、毎日経口で８  ｍｇ／ｋｇ  （１０  ｍｌ／ｋｇ）の被験化合物を１回投与した。９日目に投与から４時間後、ゼラチンスポンジを取り出し、消化後プラークの検出を行った。試験データから、化合物ＷＸ−１３６、ＷＸ−１４１およびＷＸ−１５１のＨＣＭＶウイルスにおける存在量の低下はそれぞれ２．３３  ｌｏｇ  ＰＦＵ／ｍｌ、２．３８  ｌｏｇ  ＰＦＵ／ｍｌおよび２．３０  ｌｏｇ  ＰＦＵ／ｍｌで、優れた体内における薬物効果が示され、体内にお
ける薬物効果の研究試験の過程において、マウスの体重が安定で、臨床所見は異常がなく、当該系列の化合物は投与量でマウスに顕著な副作用が見られなかったことがわかった。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【化１】
2019524810.tif 000130
（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
ｎは１または２から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原
子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【化２】
2019524810.tif 000131
（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項３】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれ、
又は、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2019524810.tif 000132
から選ばれる、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項４】
環Ａはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれ、
又は
構造単位
【化４】
2019524810.tif 000133
は
【化５】
2019524810.tif 000134
から選ばれる、請求項２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、
又は
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、
又は
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばる、請求項２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項６】
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれ、
又は
Ｒ２はＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
【化６】
2019524810.tif 000135
から選ばれ、
又は
Ｒ２はＨ、
【化７】
2019524810.tif 000136
から選ばれる、請求項２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項７】
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、
又は
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化８】
2019524810.tif 000137
から選ばれ、
又は
Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化９】
2019524810.tif 000138
から選ばれる、請求項２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項８】
ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる請求項２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項９】
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、
又は
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化１０】
2019524810.tif 000139
から選ばれ、
又は
Ａｒは、
【化１１】
2019524810.tif 000140
から選ばれる、請求項２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１０】
構造単位
【化１２】
2019524810.tif 000141
は
【化１３】
2019524810.tif 000142
から選ばれる請求項４または５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１１】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あ
るいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれ、
又は
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１４】
2019524810.tif 000143
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１２】
環Ａはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれ、
又は
構造単位
【化１５】
2019524810.tif 000144
は
【化１６】
2019524810.tif 000145
から選ばれる、請求項１又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、
又は
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、
又は
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる、請求項１又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１４】
Ｒ2はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アル
キル基−Ｏ−から選ばれ、
又は
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
【化１７】
2019524810.tif 000146
から選ばれ、
又は
Ｒ２はＨ、
【化１８】
2019524810.tif 000147
から選ばれる、請求項１又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１５】
Ｒ3はＨから選ばれ、あるいは任意に1、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、
又は
Ｒ３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１９】
2019524810.tif 000148
から選ばれ、
又は
Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化２０】
2019524810.tif 000149
から選ばれる、請求項１又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１６】
ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる請求項１又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１７】
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、
又は
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化２１】
2019524810.tif 000150
から選ばれ、
又は
Ａｒは、
【化２２】
2019524810.tif 000151
から選ばれる、請求項１又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１８】
構造単位
【化２３】
2019524810.tif 000152
は
【化２４】
2019524810.tif 000153
から選ばれる請求項１２または１３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項１９】
構造単位
【化２５】
2019524810.tif 000154
は
【化２６】
2019524810.tif 000155
から選ばれる請求項１または１５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２０】
式（１−１）〜（１−３）の中から選ばれ、
【化２７】
2019524810.tif 000156
（ただし、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒは１−３、５−７、１１、１３−１５のいずれか１項に定義されている。Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
又は
以下の式（１−１Ａ）〜（１−３Ｄ）の中から選ばれる、請求項１−３、５−７、１１、１３−１５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【化２８】
2019524810.tif 000157
（ただし、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒは１−３、５−７、１１、１３−１５のいずれか１項に定義されている。Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
【請求項２１】
以下から選ばれる式で表され、
【化２９】
2019524810.tif 000158
2019524810.tif 000159
又は、
以下から選ばれる式で表される、
化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：
【化３０】
2019524810.tif 000160
2019524810.tif 000161
2019524810.tif 000162
。
【請求項２２】
抗ＨＣＭＶウイルス薬物に用いられる請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその
互変異性体を有する医薬組成物、並びに１以上の薬学的に許容される賦形剤。
【国際調査報告】
2019524810.tif 000163
2019524810.tif 000164
2019524810.tif 000165
2019524810.tif 000166
2019524810.tif 000167
2019524810.tif 000168