(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表されるシクロプロピル置換アセトフェノンを製造する方法に関する。    【化１】2019531300.tif 000017
2019531300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロプロピル置換アセトフェノン（Ｉ）
【化１】
2019531300.tif 000010
を調製する方法であって、
（ａ）  第１段階において、ベンジルマグネシウムハライド又はベンジル亜鉛ハライド（ＩＩ）をシクロプロピルアルキルケトン（ＩＩＩ）と反応させて、アルコール（ＩＶ）を生成させ；
【化２】
2019531300.tif 000011
（ｂ）  第２段階において、アルコール（ＩＶ）をフリーラジカルハロゲン化によってハロヒドリン（Ｖ）に変換させ；
【化３】
2019531300.tif 000012
（ｃ）  第３段階において、ハロヒドリン（Ｖ）を塩基を添加することによってエポキシド（ＶＩ）に変換させ；
【化４】
2019531300.tif 000013
（ｄ）  第４段階において、エポキシド（ＶＩ）を温熱ルイス酸又はブレンステッド酸条件下でシクロプロピル置換アセトフェノン（Ｉ）に変換させ；
【化５】
2019531300.tif 000014
ここで、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
ｓは、１、２又は３であり；
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、塩素、臭素又はヨウ素である；
前記方法。
【請求項２】
Ｘ１が塩素であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ２が臭素であることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が４−塩素であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２がメチルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｘ１が塩素であり、Ｘ２が臭素であり、Ｒ１が４−塩素であり、及び、Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）
【化６】
2019531300.tif 000015
〔式中
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
ｓは、１、２又は３であり；
Ｘ２は、塩素、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物。
【請求項８】
Ｘ２が臭素であり、Ｒ１が４−塩素であり、及び、Ｒ２がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩ）
【化７】
2019531300.tif 000016
〔式中
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が４−塩素であり、及び、Ｒ２がメチルである、請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロプロピルで置換されているアセトフェノン類を調製する方法に関し、及び、該方法において使用される２種類の化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロプロピルで置換されているアセトフェノン類は、シプロコナゾールなどの農薬活性物質を合成するための重要な中間体であり、そして、さまざまな経路で既に調製されている。その例は、本発明による方法に関連した２種類の合成を包含している。
【０００３】
ＣＮ  １０１８５７５７６Ａ（２０１０）には、シクロプロピル置換アセトフェノン  １−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−１−オンを調製する方法が開示されており、ここで、該方法は、４−クロロベンジルマグネシウムクロリドをシクロプロピルメチルケトンに添加した後、生じたヒドロキシル基を除去し、ヒドロホウ素化及び酸化に付して、最初にベンジルアルコールとし、次いで、さらに、１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−１−オンを生成させることによる。この方法の不利点は、該ヒドロホウ素化反応であり、この反応は、セーフティクリティカルであり、そして、さらに、費用もかかる。
【０００４】
ＣＮ  １０２６０３５０８Ｂにも、同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−１−オンの調製が記載されているが、該方法は、２−クロロ−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルから出発している。これを、強塩基及びメチルシクロプロピルケトンと反応させてグリシジルエステルを生成させ、鹸化及び酸性化に付した後で転位させて、１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−１−オンを生成させる。ここで、不利点は、出発物質として２−クロロ−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルを使用することである。これは、第１に、多段階合成で調製する必要があり、従って、当該方法のコストを増大させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＣＮ  １０１８５７５７６Ａ
【特許文献２】ＣＮ  １０２６０３５０８Ｂ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、従来技術から知られている方法の不利点を克服する、シクロプロピル置換アセトフェノン類の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、シクロプロピル置換アセトフェノン（Ｉ）
【化１】
2019531300.tif 000003
【０００８】
を調製する方法によって達成され、
ここで、該方法においては、
（ａ）  第１段階において、ベンジルマグネシウムハライド又はベンジル亜鉛ハライド（ＩＩ）をシクロプロピルアルキルケトン（ＩＩＩ）と反応させて、アルコール（ＩＶ）を生成させ；
【化２】
2019531300.tif 000004
【０００９】
（ｂ）  第２段階において、アルコール（ＩＶ）をフリーラジカルハロゲン化によってハロヒドリン（Ｖ）に変換させ；
【化３】
2019531300.tif 000005
【００１０】
（ｃ）  第３段階において、ハロヒドリン（Ｖ）を塩基を添加することによってエポキシド（ＶＩ）に変換させ；
【化４】
2019531300.tif 000006
【００１１】
（ｄ）  第４段階において、エポキシド（ＶＩ）を温熱ルイス酸又はブレンステッド酸条件下でシクロプロピル置換アセトフェノン（Ｉ）に変換させ；
【化５】
2019531300.tif 000007
【００１２】
ここで、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
ｓは、１、２又は３であり；
Ｍは、マグネシウム又は亜鉛であり；
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、塩素、臭素又はヨウ素である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
好ましい実施形態によれば、Ｘ１は、塩素であることができる。
【００１４】
Ｘ２が臭素であれば、同様に好ましい。
【００１５】
Ｒ１が４−塩素であれば、同様に好ましい。
【００１６】
Ｍがマグネシウムであれば、同様に好ましい。
【００１７】
Ｒ２がメチルであれば、同様に好ましい。
【００１８】
Ｘ１が塩素であり、Ｘ２が臭素であり、Ｒ１が４−塩素であり、Ｍがマグネシウムであり、且つ、Ｒ２がメチルであれば、特に好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び式（ＶＩ）において、３個以上の炭素原子を有するアルキルラジカルは、直鎖又は分枝鎖であることができる。  適切なアルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又は２−ブチルである。
【００２０】
化合物（ＩＩ）は、ハロゲン化ベンジルをマグネシウムと反応させて対応するベンジルマグネシウムハライドを生成させることによって調製することができるが、ここで、０．９：１〜２０：１のマグネシウムとハロゲン化ベンジルの比率を使用することができる。
【００２１】
本発明による方法の第１段階において、式（ＩＩ）で表されるベンジルマグネシウムハライドを、式（ＩＩＩ）で表されるシクロプロピルアルキルケトンと反応させて、アルコール（ＩＶ）を生成させる。
【００２２】
該反応は、一般に、溶媒の中で実施する。適切な溶媒は、脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエン、並びに、エーテル類、例えば、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール及びＴＨＦ、並びに、そのような溶媒の混合物である。好ましいのは、トルエン／ＴＨＦ混合物、及び、ジエチルエーテルである。特に好ましいのは、ジエチルエーテルである。
【００２３】
該反応は、−４０℃〜２００℃の温度範囲内で実施することができる。好ましいのは、−２０℃〜５０℃であり、特に好ましいのは、０℃〜４０℃である。該反応は、一般に、標準圧下で実施するが、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００２４】
本発明による方法の第２段階において、アルコール（ＩＶ）を、フリーラジカルハロゲン化によって、ハロヒドリン（Ｖ）に変換させる。
【００２５】
該ハロゲン化に使用するハロゲンラジカルは、ハロゲン化試薬を熱又は照射（ＵＶ、又は、可視光）及び場合によりラジカル開始剤に晒すことによって、そのハロゲン化試薬から生成させることができる。
【００２６】
適切なハロゲン化試薬は、例えば、以下の物質である：Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素、ブロモトリクロロメタン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、及び、塩化スルフリル。好ましいのは、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン化試薬の比率は、好ましくは、１：０．９〜１：１０である。
【００２７】
ラジカル開始剤として特に適しているものは、過酸化ジベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドであり、ここで、該ラジカル開始剤は、一般式（ＩＶ）で表される化合物に基づいて、０．１〜５０モル％の量で使用することができる。好ましくは、１〜２０モル％の該ラジカル開始剤を使用する。
【００２８】
本発明による方法の第２段階における反応温度は、０℃〜１５０℃であり得る。好ましいのは、２０℃〜９０℃であり、特に好ましいのは、６０℃〜８０℃である。該反応は、一般に、標準圧下で実施するが、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００２９】
この段階における希釈剤として、当該反応条件下で不活性である全ての有機溶媒を原則として使用することができる。その例としては、以下のものを挙げることができる：エーテル類、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン；炭化水素類、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン類、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロホルム；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルスルホキシド、又は、スルホラン。
【００３０】
本発明による方法の第３段階において、ハロヒドリン（Ｖ）を、塩基を添加することによって、エポキシド（ＶＩ）に変換させる。
【００３１】
該反応は、無機塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ）又は有機塩基（例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ））の存在下で実施することができる。好ましいのは、ＮａＯＨ及びＫＯｔＢｕであり、特に好ましいのは、ＫＯ−ｔ−Ｂｕである。
【００３２】
該塩基は、化合物（Ｖ）に基づいて、１：０．９〜１：２０の比率で使用することができる。
【００３３】
該塩基を水溶液として使用する場合、相間移動触媒、例えば、アンモニウム塩又はホスホニウム塩、例えば、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムヨージド、Ａｌｉｑｕａｔ  ＨＴＡ−１（登録商標）、Ａｌｉｑｕａｔ  １３４（登録商標）、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、ジメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルヘキサデシルアンモニウムクロリド、トリブチルヘキサデシルアンモニウムブロミド、トリブチルテトラデシルホスホニウムクロリド、及び、トリブチルテトラデシルホスホニウムブロミドなどを、付加的に添加する。好ましいのは、Ａｌｉｑｕａｔ  １３４（登録商標）である。
【００３４】
該相間移動触媒は、化合物（Ｖ）に基づいて、典型的には、０．１〜５０モル％の量で使用する。好ましいのは、５〜２０モル％である。
【００３５】
この反応における希釈剤として、当該反応条件下で不活性である全ての有機溶媒を原則として使用することができる。その例としては、以下のものを挙げることができる：エーテル類、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン；炭化水素類、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン類、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルスルホキシド、又は、スルホラン。好ましいのは、ＴＨＦ、トルエン及びクロロベンゼンである。
【００３６】
本発明による方法の第３段階における反応は、一般に、−２０℃〜７０℃の温度で実施し、好ましくは、０℃〜２０℃の温度で実施する。該反応は、一般に、標準圧下で実施するが、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００３７】
本発明による方法の第４段階において、エポキシド（ＶＩ）を、温熱ルイス酸又はブレンステッド酸条件下で、シクロプロピル置換アセトフェノン（Ｉ）に変換させる。
【００３８】
ルイス酸としては、例えば、以下のものを挙げることができる：三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、亜鉛トリフラート、スカンジウムトリフラート、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化銅（ＩＩ）、四塩化チタン、塩化トリメチルシリル、四塩化スズ、三塩化セシウム、塩化マグネシウム、二塩化鉄、及び、三塩化鉄。特に適しているのは、三塩化セシウム、亜鉛トリフラート、塩化亜鉛及びスカンジウムトリフラートである。
【００３９】
適切なブレンステッド酸は、鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、又は、有機酸、例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸である。特に適しているのは、カンファースルホン酸及びメタンスルホン酸である。
【００４０】
該ブレンステッド酸及びルイス酸は、化合物（ＶＩ）に基づいて、０．１〜５０ｍｏｌ％の比率で添加することができる。好ましいのは、５〜３０ｍｏｌ％であり、特に好ましいのは、１０〜２０ｍｏｌ％である。
【００４１】
本発明による方法の第４段階における反応は、一般に、溶媒の中で実施する。
【００４２】
適切な溶媒は、脂肪族及び芳香族の炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエンであり、ここで、これらは、フッ素又は塩素などのヘテロ原子で置換されていてもよい（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン）。同様に適しているのは、エーテル類、例えば、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール及びＴＨＦ及びそのような溶媒の混合物である。好ましいのは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及びクロロベンゼンである。特に好ましいのは、トルエン及びクロロベンゼンである。
【００４３】
該反応温度は、０℃〜１００℃であり、好ましくは、２０℃〜８０℃である。該反応は、一般に、標準圧下で実施するが、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００４４】
本発明は、さらに、一般式（Ｖ）
【化６】
2019531300.tif 000008
【００４５】
〔式中
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
ｓは、１、２又は３であり；
Ｘ２は、塩素、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物も提供する。
【００４６】
式（Ｖ）で表される化合物の好ましい実施形態によれば、Ｘ２は、臭素であることができる。
【００４７】
Ｒ１が４−塩素であれば、好ましい。
【００４８】
Ｒ２がメチルであれば、同様に好ましい。
【００４９】
Ｘ２が臭素であり、Ｒ１が４−塩素であり、且つ、Ｒ２がメチルであれば、特に好ましい。
【００５０】
本発明は、さらに、一般式（ＶＩ）
【化７】
2019531300.tif 000009
【００５１】
〔式中
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、又は、置換されていないフェニル、若しくは、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物も提供する。
【００５２】
式（ＶＩ）で表される化合物の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は、４−塩素であることができる。
【００５３】
Ｒ２がメチルであれば、同様に好ましい。
【００５４】
Ｒ１が４−塩素であり、且つ、Ｒ２がメチルであれば、特に好ましい。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例によって、本発明について、さらに詳細に説明する。
【００５６】
１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−１−オンの調製
段階１：  １−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール
マグネシウム削りくず（３０．４ｇ、１．２５ｍｏｌ、２当量）を微量のヨウ素を含んでいる３００ｍＬのジエチルエーテルの中に装入した。４−クロロベンジルクロリド（１００．６ｇ、６２５ｍｍｏｌ、１当量）を２００ｍＬのジエチルエーテルに溶解させ、上記マグネシウムに滴下して加えた。その添加が終了した後、その反応混合物を環流温度で１０分間維持した。その反応混合物を０℃まで冷却し、１００ｍＬのジエチルエーテルの中のシクロプロピルメチルケトンを、内部温度が１０℃を超えないように、滴下して加えた。次いで、その反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。その反応混合物を８０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして、５０ｍＬの水を添加した。得られた懸濁液をケイ藻土を通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。これによって、１２２ｇの１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−２−オールが１００％の純度（ＧＣａ／ａ）で得られた（収率８５％）。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３２−７．２３（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｔｔ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．３４−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１５（ｍ，２Ｈ）；
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９２（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
【００５８】
段階２：  １−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール
１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール（２０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１当量）をクロロベンゼン（２００ｍＬ）の中でＮ−ブロモスクシンイミド（２６．５４ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１．７当量）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．８５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．０４当量）と一緒に７０℃で４４時間撹拌した。その反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、クロロベンゼンで洗浄した。溶媒を除去した後、２７．６ｇ（収率５９％、純度７９．３％  ａ／ａ  ＨＰＬＣ）の粗製生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  勾配０−２０％  ｖ／ｖ）で精製して、ＨＰＬＣによる純度が９６．６％  ａ／ａになった。
【００５９】
ジアステレオ異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（６０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｔｔ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５１−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０２（ｍ，１Ｈ）；
ジアステレオ異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（６０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．７９−０．７３（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．１３（ｍ，３Ｈ），−０．０４−０．１０（ｍ，１Ｈ）；
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ−ＨＢｒ）。
【００６０】
段階３：  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−２−メチルオキシラン
５０ｍＬのトルエンの中に１−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−２−オール（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）を装入し、０℃まで冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、その温度で２．５時間撹拌した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、そして、第４段階に直接使用した。
【００６１】
ジアステレオ異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（６０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｔｔ，Ｊ＝５．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５６−０．２２（ｍ，４Ｈ）；
ジアステレオ異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（６０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．５４−０．２３（ｍ，５Ｈ）；
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ）。
【００６２】
段階４：  １−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−１−オン
第３段階からのトルエン溶液に、塩化亜鉛（０．４３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、その混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲルを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これによって、３．９ｇの１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパン−１−オンが粗製生成物として得られた。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  勾配０−２０％  ｖ／ｖ）で精製して、純度が９４％  ａ／ａ（ＨＰＬＣ  ａ／ａ）になった（２．０２ｇ  ２段階を通した収率５５％）。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑｄ，Ｊ＝６．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝３．９，５．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．１３（ｍ，２Ｈ）；
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ）。
【国際調査報告】
2019531300.tif 000018
2019531300.tif 000019
2019531300.tif 000020
2019531300.tif 000021