(57)【要約】  本発明は、炎症性サイトカインのシグナル伝達を含む多くのプロテインキナーゼの活性を抑制する構造式Ｉの置換ヒドロキシスチルベン化合物を提供する。本化合物は、癌、自己免疫性疾患、及び炎症性疾患を治療するために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物であって、
前記一般式Ｉが次のように示され、
【化１】
2019532076.tif 000008
Ｒ１がＨ、ハロゲン及びＣＮから選択され、Ｒ２がＨ、ハロゲン及びＣＮから選択さ、Ｒ３がＨ、ハロゲン及びＣＮから選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、ハロゲン及びＣＮから選択され、Ｒ６がアルキル又はシクロアルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｆ及びＣＮから選択され、Ｒ２がＨ又はＣＮであり、Ｒ３がＨ、Ｆ及びＣＮから選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６がイソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ又はＣＮであり、Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣＮ、及びＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がイソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がイソプロピル、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
化合物が３−ヒドロキシ―４−イソプロピル−４’−フルオロ−（Ｅ）−スチルベンである、請求項１の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と薬理学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象の疾患を治療する方法。
【請求項８】
前記疾患が、自己免疫性疾患、炎症性疾患、又は増殖性疾患からなる群から選択される、請求項７の方法。
【請求項９】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項８の方法。
【請求項１０】
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患、乾癬、又は湿疹である、請求項８の方法。
【請求項１１】
前記疾患が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８α、ｐ３８β、ＧＳＫ３β、ＬＣＫ、ＩＫＫβ及びＣＬＫ４からなる群から選択される一つ以上のキナーゼの増大活性によって特徴づけられる、請求項７の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、ＩＬ−1β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びＭＩＰ−１Ａからなる群から選択される一つ以上のサイトカインの発現の増大によって、特徴づけられる、請求項７の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、ＰＤＥ４の増大活性によって、特徴づけられる、請求項７の方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物の有効量で対象のキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１５】
前記キナーゼが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８α、ｐ３８β、ＧＳＫ３β、ＬＣＫ、ＩＫＫβ及びＣＬＫ４からなる群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物の有効量で対象のサイトカインの生成を阻害する方法。
【請求項１７】
前記サイトカインが、ＩＬ−1β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びＭＩＰ−１Ａからなる群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物の有効量で対象のＰＤＥ４活性を阻害する方法。
【請求項１９】
対象の疾患を治療するために請求項１の化合物を使用するプロセス。
【請求項２０】
前記疾患が、自己免疫性疾患、炎症性疾患又は増殖性疾患からなる群から選択される、請求項１０のプロセス。
【請求項２１】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項２０のプロセス。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患、乾癬又は湿疹である、請求項２０のプロセス。
【請求項２３】
前記疾患が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８α、ｐ３８β、ＧＳＫ３β、ＬＣＫ、ＩＫＫβ及びＣＬＫ４からなる群から選択される一つ以上のキナーゼの増大活性によって特徴づけられる、請求項１９のプロセス。
【請求項２４】
前記疾患が、ＩＬ−1β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びＭＩＰ−１Ａからなる群から選択される一つ以上のサイトカインの発現の増大によって、特徴づけられる、請求項１９のプロセス。
【請求項２５】
前記疾患が、ＰＤＥ４の増大活性によって、特徴づけられる、請求項１９のプロセス。
【請求項２６】
請求項１の化合物を具える活性剤、及び対象の疾患を治療するために前記活性剤を使用するための指示書を含む添付文書を具えるキット。
【請求項２７】
前記疾患が、自己免疫性疾患、炎症性疾患又は増殖性疾患からなる群から選択される、請求項２６のキット。
【請求項２８】
請求項１の化合物を製造する方法であって、
（１）３−メトキシベンジルアルコールを室温で、ＴＨＦ中１モル当量のＮ‐ブロモスクシンイミドで臭素化し、４−ブロモ−３−メトキシベンジルアルコールを得て、
（２）４−ブロモ−３−メトキシベンジルアルコールを室温で、ＤＭＦ中過剰の塩化チオニルによって相当する塩化ベンジルに転化させ、
（３）ステップ（２）から得られた前記塩化ベンジルを、１５０°Ｃで１６時間、加熱しながら過剰の亜リン酸トリエチルによってジエチル４−ブロモ−３−メトキシベンジルホスホネートに転化させ、
（４）ステップ（３）から得られた前記ジエチル４−ブロモ−３−メトキシベンジルホスホネートを、ＴＨＦ中過剰の水素化ナトリウムと置換ベンズアルデヒドと反応させて、置換トランス−４−ブロモ−３−メトキシスチルベンを得て（ホーナー・ワズワース・エモンズ反応）、
（５）ステップ（４）から得られた前記置換トランス−４−ブロモ−３−メトキシスチルベンを室温で、ジエチルエーテル中触媒量のＮｉＣｌ２ＤＰＰＥの存在下でアルキル・グリニャール試薬と反応させ、置換トランス−４−アルキル−３−メトキシスチルベンを得て（ニッケル（ＩＩ）触媒熊田クロスカップリング反応）、
（６）ステップ（５）から得られた前記置換トランス−４−アルキル−３−メトキシスチルベンを、室温で、ジクロロメタン中過剰の三臭化ホウ素と反応させて、置換トランス−４−アルキル−３−ヒドロキシスチルベンを得る、
ステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ヒドロキシスチルベン及びそれらの治療への応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症反応はサイトカインにより伝達され、サイトカイン活性及びサイトカイン発現はキナーゼによって次々に調節される。異常なキナーゼ及びサイトカイン活性は、慢性及び急性炎症性疾患において、極めて重要な役割を果たす。異常なキナーゼ及びサイトカイン活性はまた、自己免疫性疾患及び異なる種類の癌の基である。
【０００３】
キナーゼ阻害剤は、抗癌剤（チェン、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ、２０１２、７５（１２）：２２６９−２２６９）及び抗炎症剤（ワン等、ジャーナル・オブ・イミュノロジー、２０１３、１９１（３）：１１６４−１１７４）の確立された区分である。例えば、ヤヌス・キナーゼ２（ＪＡＫ２）及びヤヌス・キナーゼ３（ＪＡＫ３）は、成長及び増殖に関わる各種のターゲット遺伝子の転写を調節するチロシンキナーゼである（ライター等、キャンサー・リサーチ、２００５、６５（７）：２６６２−２６６７、タケモト等、米国科学アカデミー紀要、１９９７、９４（２５）：１３８９７−１３９０２）。ＪＡＫ２及びＪＡＫ３も、炎症に関わる多くの炎症性サイトカインのシグナル伝達を仲介することに関係している（ワン等、ジャーナル・オブ・イミュノロジー、２０１３、１９１（３）：１１６４−１１７４）。従って、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３の阻害剤は、癌、自己免疫性疾患、及び炎症性疾患を治療することに役立つ（フリードマン等、ジャーナル・オブ・インヴェスティゲイティヴ・デルマトール、２０１１、１３１（９）：１８３８−１８４４）。ｐ３８α（ｐ３８・分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼα）は、炎症に関する多くの炎症性サイトカインのシグナル伝達をも仲介するＭＡＰ（分裂促進因子活性化タンパク質）キナーゼである。それ故、ｐ３８αのキナーゼ活性の阻害剤は、有益な抗炎症剤である（ダニエール等、セルラー・シグナリング、２０１５、２７（８）：１６０９−１６２９）。グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）は、癌細胞のようなセルを増殖させるｐ５３の機能を調節するセリン-スレオニン・キナーゼであり（ＷＯ２００６／００６９３９）、その抑制により炎症性サイトカインが減少する（リー等、セルラー・フィジオロジー・アンド・バイオケミストリー、２０１３、３２（６）：１７２０−１７２８）。リンパ球特異的蛋白質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）は、Ｔ細胞活性化及び増殖に関係するＳｒｃチロシンキナーゼである（ハンケ等、インフラメイション・リサーチ、１９９５、４４：３５７、ボーレン等、アニュアル・レヴュー・オブ・イミュノロジー、１９９７、１５：３７１）。ＬＣＫ抑制は、炎症性疾患の治療に成功した（ブリスラート等、バイオケミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ、２０１４、１８４２の（１１）：２０４９−２０５９）。ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）酵素複合体のＩＫＫβサブユニットによる抑制もまた、抗炎症効果と関係していた（ノヴォセロヴァ等、メディエイターズ・オブ・インフラメイション、２０１４、２０１４：７２４８３８）。ＣＬＫ（ＣＤＣ２のようなキナーゼ）は、遺伝子組み換えにおいて、重要な役割を果たし、アルツハイマー病の潜在的な治療のターゲットである（ジェイン等、カレント・キャンサー・ドラッグ・ターゲット、２０１４、１５（５）：５３９−５５０）。
【０００４】
サイトカインは、免疫応答の開始、及びコントロールにおいて、重要な役割を果たし、それ故、それらを阻害することは、自己免疫性疾患及び炎症性疾患をコントロールするための十分に確立されたアプローチである（ケップフ等、ネイチャー・レヴューズ・ドラッグ・ディスカバリー、２０１０年９月、９：７０３−７１８）。代表的なサイトカイン種には、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）（シュー等、クリニック・アンド・エクスペリメンタル・ファーマコロジー・アンド・フィジオロジー、２０１５、４２（１０）：１０７５−８３）、インターロイキン２（ＩＬ−２）（ローディガー等、ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イミュオロジー、２０１５、１３６（６）：１６５３−６３）、インターロイキン６（ＩＬ−６）（シェラー等、バイオケミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ（ＢＢＡ）-モルキュラー・セル・リサーチ、２０１１、１８１３（５）：８７８−８８８）、インターロイキン８（ＩＬ−８）（アガザリアン等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ユロロジー、２０１５、８６（１）：５２−５６）、インターフェロン・ガンマ（ＩＦＮ−γ）（ディ・バーリ、ラ・クリニカ・テラペウティカ、２０１５、１６６（３））、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）（ルービル等、アナール・オブ・ザ・ルーマティック・ディジージズ、２０１５、７４（３）：４８０−４８９）、及びマクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−1α）（ダパント、メディエイターズ・オブ・インフラメイション、２０１４、２０１４：７２８６１９）が含まれる。
【０００５】
ＰＤＥ４抑制は、多くの炎症性、呼吸器官及びアレルギー性疾患並びに症状の治療法を改善することが知られている（米国特許第６６４９６３３号；  カレン等、ジャーナル・オブ・ダーマトロジカル・サイエンス、２０１５年１月、７７（１）：７４−７６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
癌、自己免疫性疾患及び炎症性疾患を治療するための新規及び改良された化合物及び組成物が望まれている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
添付の図面は、本発明についての非限定的な実施例を例示する。
【図１】図１には、本発明の実施例の化合物の構成要素が示されている。
【図２】図２には、本発明の実施例の化合物の構造が示されている。
【図３】図３には、本発明の実施例の化合物を合成するための合成法が示されている。
【図４】図４には、マウスの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）／大腸炎のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性モデルにおける本発明の１つの実施例の化合物の効果が示されている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下の説明の全体にわたって、本発明をより完全に理解するために、具体的な詳細を記載する。しかしながら、本発明は、これら具体的な詳細がなくても、実施し得る。他の例では、本発明を必要以上に分かりにくくすることがないように、周知の構成要素を詳細に示したり、記載したりしていない。故に、明細書及び図面は、限定的ではなく、例示的なものであると考えられるべきである。
【０００９】
本明細書中で使用する「自己免疫性疾患」という用語は、正常組織のような不適切なターゲットに対する免疫システムの反応によって通常特徴づけられる、哺乳類の生理学的状態を指す。「自己免疫性疾患」という用語には、アジソン病、強直性脊椎炎、セリアック病、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、円形脱毛、及び血管炎が含まれる。
【００１０】
本明細書中で使用する「癌」という用語は、制御不能な細胞の成長によって通常特徴づけられる、哺乳類の生理学的状態を指す。「癌」という用語はいかなる起源の癌も含み、良性及び悪性癌、転移性及び非転移性癌、並びに原発癌及び続発性癌を含む。「癌」という用語は、癌細胞への言及を含む。これらに限定されるものではないが、癌の例として、膀胱癌、骨の癌、脳／中枢神経系の癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、十二指腸癌、食道癌、眼の癌、胆嚢癌、心臓癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、精巣癌、子宮癌はもちろん、ＡＩＤＳ関連の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、白血病（リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病及び急性骨髄性白血病を含む。）、絨毛癌、横紋筋肉腫、及び神経芽細胞腫が含まれる。
【００１１】
本明細書中で使用する「有効量」という用語は、所望の生体反応を引き出す、又は、同じことであるが、不必要な生体反応を阻害するのに十分な活性剤の量を指す。効果的な活性剤の量は、所望の生体反応、疾患の重症度、送達される活性剤の作用、投与経路、使用される活性剤の排出率、治療期間、使用される特定の活性剤と組合わせて用いられる他の薬剤、化合物、又は物質、対象の年齢・性別・体重・症状・健康状態、及び対象の過去の病歴等、医術の分野において周知の要因によって異なる。一般的に、「有効量」とは、所望の生体反応が生じ得る最低有効量の活性剤量である。このような「有効量」は、一般的に、上述した要因による。通常、「有効量」は、１日当たり、体重１ｋｇにつき、約１〜４００ｍｇ、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇにつき、約１０〜５０ｍｇの範囲である。必要に応じて、「有効量」の１日投与量は、１回投与で投与されてもよいし、又は、任意に単位投与形態で、終日適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれ以上の細分投与で投与されてもよい。
【００１２】
本明細書中で使用する「炎症性疾患」という用語は、無害なターゲットに対する免疫系の過剰な反応、又は不適切なターゲットに対する反応によって、通常特徴づけられる哺乳類の生理学的状態を指す。「炎症性疾患」には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、皮膚炎、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、骨関節炎、パーキンソン病、歯周病、乾癬、及び日光皮膚炎が含まれる。
【００１３】
本明細書中で使用する「添付文書」（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）という用語は、効能、効果、用量、用法、禁忌、パッケージされた製品と組合される他の薬、及び/又は、このような薬の使用に関する警告等の情報を含む、薬の市販のパッケージに含まれる慣例的な指示を指す。
【００１４】
本明細書で使用する「薬理学的に許容可能なキャリア」という用語は、妥当な便益／リスク比に見合う過度の有害な副作用（例えば毒性反応、刺激反応及びアレルギー反応）を発生することなく使用される用量及び濃度において、それにさらされる対象の使用に適する１以上の添加剤、安定剤、充填剤、結合剤、保水剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、懸濁化剤等を指す。薬理学的に許容可能なキャリアの例には、水、クエン酸塩又はリン酸塩緩衝液、澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、アルギン酸、炭酸ナトリウム、パラフィン、第四級アンモニウム化合物、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、カオリン及びベントナイト粘土、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油、テトラヒドロフリルアルコール、脂肪酸エステル、チオキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、トラガント、それらの混合物、並びに当業者に周知の他の成分が含まれる。
【００１５】
本明細書中で使用する「薬理学的に許容可能な塩」という用語は、活性剤のうち、毒物学的に適合する、有機または無機塩を指す。典型的な塩類には、これに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸エステル、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性シトラート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩類、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩類、及びアンモニウム塩が含まれる。薬理学的に許容可能な塩は、一つ以上の帯電原子、及び／又は一つ以上の対イオンを有してもよい。活性剤が塩基である場合、所望の薬理学的に許容可能な塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸のような無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸のようなピラノシディル酸、乳酸や酒石酸のようなαヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸のようなスルホン酸等のような有機酸と遊離塩の反応のような利用可能な技術の適切な方法で合成されてもよい。活性剤が酸である場合、所望の薬理学的に許容可能な塩は、例えば、アミン（１級、２級、又は３級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基と遊離酸の反応のような適切な方法で合成されてもよい。示された適切な塩類の例には、これらに限定されるものではないが、グリシン、アルギニン、アンモニア、１級、２級、３級アミン、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンのようなアミノ酸から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用する「増殖性疾患」という用語は、過剰な細胞増殖及び細胞マトリックス代謝によって特徴づけられる哺乳類の生理学的状態を指す。「増殖疾患」という用語には、癌、移植片対宿主病、再狭窄、過誤腫症候群（例えば、結節硬化症又はカウデン症候群）、脳脊髄炎、関節炎、強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、肺高血圧、肥大型心筋症、パーキンソン・ホワイト症候群、及び乾湿黄斑変性症が含まれる。
【００１７】
本明細書中で使用する「対象」（ｓｕｂｊｅｃｔ）という用語は、例えば治療目的で、活性剤が提供される個体を指す。「対象」という用語には、猫や犬のような愛玩動物、牛、豚、馬、羊及びヤギのような家畜、動物園の動物、及び齧歯動物のような研究用動物が含まれる。「対象」にはまた、生体外で培養された細胞も含まれる。
【００１８】
本明細書で用いられる「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、所望の臨床結果を得るためのアプローチを指す。所望の臨床結果には、これらに限定されるものではないが、少なくとも一つの病気の症状の軽減又は緩和が含まれてもよい。例えば、治療によって、少なくとも一つ病気の症状が軽減されたり、病気の進行が軽減されたり、病気の状態が安定したり、病気の拡散が抑えられたり、病気の進行が遅くなったり、すなわち、ゆっくりになったり、病気の再発が減少したり、症状が改善したり、病気を有しながら長生きできたり、又は、病気が完全に根絶されてもよい。
【００１９】
略語：
ＡＫＴ１：ＲＡＣ−αセリン／スレオニン−プロテインキナーゼ
ＣＬＫ４：ＣＤＣ２様キナーゼ４
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＥ：ジフェニルホスフィノエタン
Ｇ−ＣＳＦ：顆粒球コロニー刺激因子
ＧＭ−ＣＳＥ：顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子
ＧＳＫ３β：グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３β
ＩＢＤ：炎症性腸疾患
ＩＦＮ−γ：インターフェロンγ
ＩＫＫβ：核内因子カッパー・ビー・キナーゼ・サブユニットβ阻害剤
ＩＬ−1β：インターロイキン１β
ＩＬ−２：インターロイキン２
ＩＬ−８：インターロイキン８
ＪＡＫ２：ヤヌス・キナーゼ２
ＪＡＫ３：ヤヌス・キナーゼ３
ＬＣＫ：リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
ＭＡＰ：分裂促進因子活性化タンパク質
ＭＩＰ−1α：マクロファージ炎症タンパク質１α
ＰＢＭＣ：末梢血単核細胞
ｐ３８α：ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼα
ｐ３８β：ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼβ
ＰＤＥ４：ホスホジエステラーゼ４
ＰＤＥ４Ｂ１：ホスホジエステラーゼ４Ｂ１
ＰＨＡ：植物性凝集素
ＰＭＡ：ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート
ＳＹＫ：脾臓チロシンキナーゼ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＮＦ−α：腫瘍壊死因子α
【００２０】
構造式Ｉを有する化合物に関する態様：
【化１】
2019532076.tif 000002
構造式Ｉ：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン及びＣＮから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン及びＣＮから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン及びＣＮから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン及びＣＮから選択され、
Ｒ６は、アルキルまたはシクロアルキルである、
又はそれらの薬理学的に許容可能な塩である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、化合物は、図１に示される例示的な化合物１〜２７のうちの１つであってよい。図２には、例示的な化合物１、２、７、１０、１２、１８、２０、２４及び２７の構造が示される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１がＨ、Ｆ及びＣＮから選択され、Ｒ２がＨ又はＣＮ、Ｒ３がＨ、Ｆ及びＣＮから選択され、Ｒ４がＨ、Ｒ５がＨ又はＦ、Ｒ６がイソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される構造式Ｉを有してもよい。
【００２３】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＨまたはＣＮ、Ｒ３がＨ、Ｆ及びＣＮから選択され、Ｒ４がＨ、Ｒ５がＨ、Ｒ６がイソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される構造式Ｉを有してもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＨ、Ｒ３がＦ、Ｒ４がＨ、Ｒ５がＨ、Ｒ６がイソプロピル、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択される構造式Ｉを有してもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態では、化合物は、３−ヒドロキシ-４−イソプロピル−４’−フルオロ-（Ｅ）-スチルベンでもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態では、構造式Ｉを有する化合物は、薬理学的に許容可能な塩として用いられてもよい。
【００２７】
態様は、構造式Ｉ及び薬理学的に許容可能なキャリアを有する化合物を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、構造式Ｉの化合物を含む組成物は、単位投与形態で用いられてもよい。単一の投与形態を生成する薬理学的に許容可能なキャリアと結びつくことができる構造式Ｉの化合物の量は、通常、治療効果が発生する量である。いくつかの実施形態では、１００％から始まって、この量は、活性剤の約０．１％から９９パーセント、活性剤の約５％から７０％、又は活性剤の約１０％から３０％の範囲である。
【００２８】
態様は、構造式Ｉを有する化合物の有効量を対象に投与することによって症状を治療する方法に関する。構造式Ｉの化合物を単独で投与することは可能であるが、組成物として１以上の薬理学的に許容可能なキャリアと組み合わせてそれらを投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、方法には、単独、又は少なくとも一つの付加的な治療薬との組み合わせの何れかで、構造式Ｉを有する少なくとも１つの化合物を対象に投与することが含まれる。以下に示すように、構造式Ｉを有する化合物は、細胞増殖を阻害し、ＰＤＥ４を阻害し、キナーゼの範囲を阻害し、サイトカインの範囲を阻害する。このように、様々な疾患が構造式Ｉを有する化合物によって治療される。治療に適した疾患には、癌、自己免疫性疾患及び炎症性疾患が含まれる。
【００２９】
治療される対象は、示された症状のうち１つがあると診断されたいかなる対象であってよい。症状の診断のため、又は、症状を悪化させるリスク評価のため、治療される対象は、示された症状のうちの１つの症状の治療を必要としてもよい。対象はまた、周知の診断、又は臨床診断を用いて症状を診断されてもよい。異なる診断又は臨床診断が、異なる疾患を診断するために用いられてもよい。診断ツールには、限定されるものではないが、身体検査、病歴及び家族歴、スクリーニングテスト、臨床検査、画像ツール、物理的試験、認知機能検査等が含まれる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、単独又は組成物の構造式Ｉの化合物の投与方法は、効果の面では、局所又は全身（経口又は非経口投与）であってもよく、部位の面では、例えば、頬粘膜、皮膚上、硬膜内、関節内、心臓内、陰茎海綿、脳内、脳室内、真皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、腟内、静脈内、膀胱内、硝子体内、鼻、口腔内、直腸、皮下、舌下、唇の下、経皮、及び経粘膜等であってもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態では、経口投与は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ペースト剤、粉剤、顆粒剤の形態、又は、水溶液若しくは水溶性又は非水溶性の懸濁液として、水中油若しくは油中水の液体エマルジョンとして、エリキシル剤若しくはシロップ剤として、錠剤として、口内洗浄剤等としてであってもよい。いくつかの実施形態では、経口投与のための固体投与形態の組成物には、カプセル、錠剤、丸剤、糖衣剤、粉、顆粒等が含まれる。固体投与形態は、腸溶性コーティング及び他のコーティングのようなコーティング及びシェルで作られる。それらは、構造式Ｉの化合物がゆっくりと、すなわち、コントロールされた状態で放出されるように、製剤されてもよい。いくつかの実施形態では、経口投与のための液状投与形態の組成物には、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。いくつかの実施形態では、局所又は経皮投与は、粉、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、放出制御パッチ、及び吸入剤の形態でもよい。いくつかの実施形態では、非経口投与（例えば静脈内投与）は、生理学的に適応する緩衝液の形態であってもよい。
【００３２】
選択された投与経路に関係なく、いくつかの実施形態では、構造式Ｉの化合物は従来法によって、薬理学的に許容可能な投与形態に製剤される。
【００３３】
態様は、構造式Ｉの化合物を含むキット、及び対象の症状を治療するための構造式Ｉの化合物の取扱い説明書を含む添付文書に関する。治療される適当な症状には、癌、自己免疫性疾患及び炎症性疾患が含まれる。
【００３４】
本発明は以下の実施例を参照することでより理解されるが、それらは実例として挙げられているのであって、それらに限定されることはない。
【実施例１】
【００３５】
図３には、本発明の一実施例の構造式Ｉの化合物を合成するために用いる合成法が示されている。化合物は、市販の出発物質である、３−メトキシベンジルアルコールから、以下の通り、６つのステップで合成される。
【００３６】
ステップ１：３−メトキシベンジルアルコールを、室温で、トロラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１モル当量のＮ‐ブロモスクシンイミドで臭素化し、４−ブロモ−３−メトキシベンジルアルコールを得る。
【００３７】
ステップ２：４−ブロモ−３−メトキシベンジルアルコールを、室温で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中過剰の塩化チオニルで相当する塩化ベンジルに転化させる。
【００３８】
ステップ３：ステップ２から得られた塩化ベンジルを、１５０°Ｃで１６時間加熱しながら過剰の亜リン酸トリエチルでジエチル４−ブロモ−３−メトキシベンジルホスホネートに転化させる。
【００３９】
ステップ４：ステップ３から得られたジエチル４−ブロモ−３−メトキシベンジルホスホネートをＴＨＦ中過剰の水素化ナトリウムと置換ベンズアルデヒドと反応させて、置換トランス−４−ブロモ−３−メトキシスチルベンを得る（ホーナー・ワズワース・エモンズ反応）。
【００４０】
ステップ５：ステップ４から得られた置換トランス−４−ブロモ−３−メトキシスチルベンを、室温で、ジエチルエーテル中触媒量のＮｉＣｌ２ＤＰＰＥ（ジフェニルホスフィノエタン）の存在下でアルキル・グリニャール試薬と反応させ、相当する置換トランス−４−アルキル−３−メトキシスチルベンを得る（ニッケル（ＩＩ）触媒熊田クロスカップリング反応）。
【００４１】
ステップ６：ステップ５から得られた置換トランス−４−アルキル−３−メトキシスチルベンを、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中過剰の三臭化ホウ素と反応させて、置換トランス−４−アルキル−３−ヒドロキシスチルベンを得る。
【実施例２】
【００４２】
本発明の一実施例の３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−４'−フルオロ−（Ｅ）−スチルベン（化合物２）の合成手順は、以下に示される。本発明のすべての化合物は、このプロセスを用いて合成されてもよい。
４−ブロモ−３−メトキシベンジルアルコール
【００４３】
３−メトキシベンジルアルコール（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（２６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で８時間攪拌する。エーテル（５００ｍＬ）を加え、混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗う。溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次のステップ等で用いられる標記化合物（３１．２ｇ、９９％）を得た。
ジエチル４−ブロモ−３−メトキシベンジルホスホネート
【００４４】
４−ブロモ−３−メトキシベンジルアルコール（３１．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、２０分かけて塩化チオニル（１７．５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この溶液を室温まで温めて、２４時間連続して攪拌する。水で反応を止めて、エーテルで抽出する。混合有機抽出液を、水で洗浄し、減圧濃縮する前に、硫酸マグネシウムで乾燥させる。残留物を亜リン酸トリエチル（２００ｍＬ）に取込み、溶液を１５０℃で４時間加熱する。過剰の亜リン酸トリエチルを減圧して取除き、減圧蒸留によって精製された粗生成物を得、放置により固化する無色の油状物として標記化合物を得る（３４．７ｇ、７２％）。
４−ブロモ−５−メトキシ−４’−フルオロ−（Ｅ）−スチルベン
【００４５】
ジエチル（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１３．５０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（５．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１２５ｍＬ）攪拌溶液に、３０分かけて水酸化ナトリウム（５０％、８．０ｍＬ）水溶液を滴下して加える。この溶液を、終夜攪拌する。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルにより抽出する。混合有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ヘキサンから再結晶により精製された粗生成物を得て、白い結晶性固体として標記化合物を得る（９．８ｇ、８０％）。
３−メトキシ−４−イソプロピル−４’−フルオロ−（Ｅ）−スチルベン
【００４６】
４−ブロモ−５−メトキシ−４’−フルオロ−（Ｅ）−スチルベン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液に、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加える。それから、イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ（２．０Ｍ、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）溶液を５分かけて滴下して加え、この溶液を２４時間攪拌する。反応混合物の反応を水（５ｍＬ）で停止させ、エーテル（６０ｍＬ）を追加して薄め、この混合物を、まず、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、それから、水で洗浄する。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ヘキサンから再結晶により精製された粗生成物を得て、淡黄色の結晶性固体として標記化合物を得る（８７４ｍｇ、６６％）。
３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−４’−フルオロ−（Ｅ）−スチルベン
【００４７】
３−メトキシ−４−イソプロピル−４’−フルオロ−（Ｅ）−スチルベン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌する。水をゆっくり加えることで、反応を止め、ＤＣＭで抽出する。混合有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ヘキサンから再結晶により精製された粗生成物を得て、白色結晶性固体として標記化合物を得る（３２７ｍｇ、６９％）。
【実施例３】
【００４８】
細胞生存率に対する効果 
【００４９】
１０％ＦＢＳ（ジャーカット及びＴＨＰ−１）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地又は１０％ＦＢＳ（Ａ５４９及びＭＤＡ−ＭＢ−４３５）を含むＤＭＥＭ培地で細胞を培養した。１日目に、０．５％ＦＢＳを含む１００μＬの細胞培養培地中１−５ｘ１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの細胞を、平底の９６ウェルプレートに播種した。２日目に、試験化合物を、三通りの異なる濃度で、培養に加えた。試験化合物が加えられていないもの、及び細胞なし細胞培養培地の管理も行った。細胞を、５％のＣＯ２下で、３７°Ｃで４８時間培養した。４日目に、ＭＴＳ試薬を、各ウェルに加えて、３７°Ｃで４時間培養した。４９０ｎｍでの吸光度が読まれた。抑制率を、式：［１−（測定値-バックグラウンド値）／（ネガティブコントロール値-バックグラウンド値）ｘ  １００を用いて計算した。算出された細胞生存率ＩＣ５０値が、表１に載せられている。
【００５０】
【表１】
2019532076.tif 000003
【実施例４】
【００５１】
細胞増殖に対する効果 
【００５２】
１０％ＦＢＳ（ジャーカット）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地又は１０％ＦＢＳ（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）を含むＤＭＥＭ培地で、細胞を培養した。１日目に、０．５％ＦＢＳを有する９６−ウェル・ホワイト・イソプレート（ＩＳＯＰＬＡＴＥＴＭ）の１つのウェルに、１ｘ１０４の細胞を播種した。細胞は、５％ＣＯ２下で、終夜、３７°Ｃで培養された。２日目に、希釈された試験化合物を、細胞培養培地の総容積が１００μＬの各ウェルに加えた。それぞれの細胞系ごとに、ネガティブコントロール（溶媒）として細胞と単に希釈されたＤＭＳＯを含む３つのウェル、及びバックグラウンドコントロールとして同じタイプの細胞培養培地を同じ容積含むが細胞がない３つのウェルが設けられた。細胞は、５％ＣＯ２下で、２４時間、３７°Ｃで培養した。３日目に、１μＬの［３Ｈ］−チミジンを各ウェルに加え、５％ＣＯ２下で、２４時間、３７°Ｃでさらに培養し続けた。４日目に、３０μＬの５０％ＴＣＡを各ウェルに加え、４°Ｃで４時間培養した。プレートを、ｄｄＨ２Ｏで４回洗浄し、３０分間空気乾燥した後、各ウェルに１００μＬのシンチレーション液を加えた。放射線を、マイクロベータ・トリルクス（ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ  ＴＲＩＬＵＸＴＭ）を使用して読み込んだ。抑制率を、式：［１−（測定値-バックグラウンド値）／（ネガティブコントロール値-バックグラウンド値）］ｘ  １００を用いて計算した。算出された抗細胞増殖ＩＣ５０値が表２に示されている。
【００５３】
【表２】
2019532076.tif 000004
【実施例５】
【００５４】
プロテインキナーゼ活性に対する効果
【００５５】
キナーゼ・プロファイリングが、５ｕＭ  ＡＴＰにおける化合物に対して異なる組換えキナーゼターゲットを用いて行われた。評価されたキナーゼには、ＡＫＴ１（ＲＡＣ−αセリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８α、ｐ３８β（ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼβ）、ＧＳＫ３β、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）、ＬＣＫ、ＩＫＫα及びＩＫＫβ及びＣＬＫ４が含まれた。試験化合物は、５μＭ及び５０μＭにおいてｎ＝３でテストされた。結果を表３に示す。
【００５６】
【表３】
2019532076.tif 000005
【実施例６】
【００５７】
ホスホジエステラーゼ  ４（ＰＤＥ４）活性に対する効果
【００５８】
バキュロウイルスのシステムで発現されたヒト組換えＰＤＥ４Ｂ１酵素を用いて分析評価が行われた。放射測定分析は、トンプソン及びアップルマンの二段階法に変更を加えたものである（バイオケミストリー、１０、１９７１、３１１−３１６）。反応は、ｃＡＭＰの１μＭで行われた。被検物質を、０．２μＭ及び２０μＭ、ｎ＝３で各々テストをした。参考阻害剤、ロリプラムのパーセンテージ抑制値も決定され、それが許容できる範囲かどうかを確実にすべく、過去の分析評価値と比較された。結果を表４に示す。
【００５９】
【表４】
2019532076.tif 000006
【実施例７】
【００６０】
人間のサイトカイン産生に対する効果
【００６１】
複数のサイトカイン産生の化合物の効果をテストするために、市販のＰＢＭＣ細胞が用いられた。約１億のヒトＰＢＭＣ（１ｘ１０８）を、３７°Ｃの恒温水層で温め、３７°ＣのＣＯ２恒温器で、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有するＲＰＭＩ−１６４０培地中３時間培養して回復させた。サイトカイン産生は、ＰＭＡとＰＨＡの組合せにより誘発され、３０分は合成処理を掲示する。細胞は、３７°Ｃで２４時間、各種の濃度の化合物で処理された。ＰＢＭＣ細胞によって、培養培地に分泌されたサイトカイン産生を決定するために、培養液上清を薬剤処理したサンプル又はコントロールサンプルから集めた。市販のＥＬＩＳＡキット（ＱＩＡＧＥＮＴＭ  ＥＬＩＳＡａｒｒａｙ  Ｋｉｔｓ）を、定量化のために用いた。テストされるサイトカインには、ＩＬ−1α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子）、ＴＧＦ−β１及びＭＩＰ１αが含まれる。表５には、ホルボール１２−ミリスチン酸エステル１３−酢酸塩（ＰＭＡ）と多水酸基の脂肪酸（ＰＨＡ）によって、一貫して刺激されることを証明されたそれらのサイトカイン上の化合物の効果が示されている。
【００６２】
【表５】
2019532076.tif 000007
【実施例８】
【００６３】
マウスの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）／大腸炎に対する効果
【００６４】
化合物２の有効性が、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）／大腸炎の雌のＢａｌｂ／ｃマウスでテストされた。この実験において、ロリプラムが、ポジティブコントロールとして用いられた。大腸炎は、０日目から８日目までＤＳＳを含む飲料水（３．５％、Ｍ．Ｗｔ．３０，０００−５０，０００）を与えることによってマウスに誘発された。試験化合物は、０日目から始まって、８日目まで特定の服用レベルでそれらのそれぞれのグループに従って投与された。化合物２は、１０及び３０ｍｇ／ｋｇでテストされ、ロリプラムは５ｍｇ／ｋｇでテストされた。２日目からの発病（便の硬さ）、及び５〜７日目に、疾患の重さを示す著しい体重の減少、下痢及び重度の直腸出血とともに、大腸炎が大部分のマウスにおいて、一貫して誘発された。投薬のために、化合物２を、３０ｍｇ／ｋｇ用量に対して３ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｋｇ用量に対して１ｍｇ／ｍＬでそれぞれ基剤（１．５％クレモフォールＥＬ）に溶かした。ロリプラムは、５ｍｇ／ｋｇ用量に対して０．５ｍｇ／ｍＬで、１％ＤＭＳＯ／９９％ＰＢＳに溶かされた。すべての用量は、経口投与によって投与された。
【００６５】
非常に良好な疾患誘導を示した正常対照群（１．９  ＋  ２．４）と比較した場合に、ＤＳＳ対照群（２４．２  ＋  ５．７）の疾病活動係数（ＤＡＩ）（体重、便の性状、及び直腸出血の累積スコア）に顕著な増加があった。投与群においては、ＤＳＳ対照群（２４．２  ＋  ５．７）と比較した場合に、１０ｍｇ／ｋｇ（１７．４  ＋  １２．０）及び３０ｍｇ／ｋｇ（１５．４  ＋  ４．９）の両方の場合において化合物２のＤＡＩは非常に良好な減少を示した。ポジティブコントロールであるロリプラムの５ｍｇ／ｋｇ用量（１３．８  ＋  ８．１）は、ＤＳＳ対照群（２４．２  ＋  ５．７）と比較して、非常に良好なＤＡＩ抑制を示した。結果を図４に示す。
【実施例９】
【００６６】
炎症性皮膚疾患乾癬及び湿疹に対する有効性
【００６７】
化合物２を含む塗り薬を以下の通りに合成した：化合物２を１１．０％の重量パーセント濃度でプロピレングリコールに溶かし、この溶液を、適量のグラクサール基剤クリーム（Ｇｌａｘａｌ  ｂａｓｅ  ｃｒｅａｍ）と混ぜ合わせ、１．０％重量パーセントの化合物２のクリームを得た。
【００６８】
炎症性皮膚疾患乾癬及び湿疹に対してこのクリームの効能をテストするために、乾癬を有する１０人の対象と湿疹を有する５人の対象に対して、２〜１２週間の間、１日２回クリームを使用した。乾癬を有する１０人の対象のうちの８人は、８週間の治療後、皮膚の厚み（硬化）、紅斑及び鱗屑が著しく減少した。対象の病変の多くは、１２週間の治療後消失した。湿疹を有する５人の対象の全てが、治療に反応し、早ければ治療後２週間で皮膚炎及び掻痒症が著しく減少し始めた。
【００６９】
当業者なら理解するであるように、本明細書において記載されている方法及び用途は、本発明が治療的な利点を生じるべく応用される多くの症状のうちの単なる例に過ぎない。使用される製剤のタイプ及び投与態様だけでなく、選択された特定の活性剤及び／又は薬学的に受容可能なキャリアに従って、及び応じて、認められた特定の薬理学的反応が変化してもよく、この種の予期される変化、すなわち、結果の違いは、本発明の実施により考えつくものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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