(57)【要約】高周波エネルギーを利用して患者の身体領域への組成物の向上した送達をもたらす方法及び装置は、高周波エネルギー源に連結された第１の電極及び第２の電極を身体領域に近接した位置へ導くことを含む。組成物の送達を向上させるように構成された送達条件を提供するために、高周波エネルギーが、高周波エネルギー源からの変調パルスで、第１の電極及び第２の電極のうちの少なくとも１つから身体領域へ供給される。組成物は、組成物送達要素を用いて身体領域に近接するよう送達される。組成物の送達を向上するための装置もまた開示される。2019532741.tif 000003
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高周波エネルギーを利用した患者の身体領域への組成物の向上した送達のための方法であって、
高周波エネルギー源に連結された第１の電極及び第２の電極を、前記身体領域に近接した位置へ導くこと、
前記組成物の送達を向上させるように構成された送達条件を提供するために、高周波エネルギーを、前記高周波エネルギー源からの変調パルスで、前記第１の電極及び前記第２の電極のうちの少なくとも１つから前記身体領域に供給すること、及び
組成物送達要素を用いて前記身体領域に近接するよう前記組成物を送達すること
を含む前記方法。
【請求項２】
前記組成物が治療薬または医薬化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療薬または医薬化合物が、血栓溶解薬、線維素溶解酵素、トロンビン阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗再狭窄薬、または抗がん薬である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記身体領域が管、移植片、または導管である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記身体領域が、その中に位置する閉塞部を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記身体領域が腺、器官、または前記身体領域内に位置する腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物送達要素がバルーン、ステント、マイクロバブル、リブ、またはカテーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記バルーン、リブ、または前記カテーテルが拡張可能である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物送達要素が、前記組成物でコーティングされたまたは前記組成物が埋め込まれた表面を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物送達要素が前記組成物で充填されたマイクロバブルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記送達条件が、キャビテーション、マイクロジェット、衝撃波、電気刺激、または化学反応のうちの１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記送達条件が、０．１ＭＰａ〜２０ＭＰａの瞬間的な大きさを有する衝撃波である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記送達条件が、１ｕｍ〜１０ｍｍの直径を有するキャビテーション気泡の少なくとも１つの領域である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記高周波エネルギーを送達することが、前記身体領域内での前記組成物の長期の送達及び埋め込みを提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記高周波エネルギーの送達に基づいて１つ以上のインピーダンス測定値を決定すること、及び
前記１つ以上のインピーダンス測定値に基づいて前記高周波の前記送達を最適化すること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の電極及び前記第２の電極が、低強度のプラズマ放電を実施するための誘電体バリアを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記変調パルスが、約０．０５〜約５００マイクロ秒のパルス幅を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記変調パルスが、約５００マイクロ秒〜１秒のパルス幅を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記変調パルスが、０．０５マイクロ秒未満のパルス幅を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
高周波エネルギーの前記変調パルスが、前記身体から得られるＥＣＧまたは他の波形信号を用いてゲート制御される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記変調パルスが、１００ｍｓ〜１ｓのバースト幅と１ｍｓ〜１００ｍｓの各バースト間の間隔とを有するバーストにグループ分けされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
高周波エネルギーの電圧が４００Ｖ〜４０００Ｖである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
高周波エネルギーの電圧が４００Ｖ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記高周波エネルギーの入射強度が、１平方ミリメートル当たり約０．１〜５ジュールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
電気的な限界に達するまで前記高周波エネルギーを送達することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記電気的な限界が１００オーム未満である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記高周波エネルギーの送達が、前記組成物の送達を向上させるために前記身体領域内への前記組成物の拡散を向上させるための機械的な力を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記高周波エネルギーの送達が、前記組成物の前記送達を向上させるために血管拡張、細胞透過性の増加、または可逆的エレクトロポレーションを生じさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、前記高周波エネルギーの送達の前に前記身体領域に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の電極及び前記第２の電極が単一の長手方向部材上にて送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記単一の長手方向部材がカテーテルまたはガイドワイヤである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の電極が第１の長手方向部材上にて送達され、前記第２の電極が第２の長手方向部材上にて送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１の長手方向部材及び前記第２の長手方向部材が、独立した重ならないガイドワイヤまたはカテーテルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記送達が、前記第１の長手方向部材及び前記第２の長手方向部材を同じ方向で前記身体領域に送達することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記送達が、前記第１の長手方向部材及び前記第２の長手方向部材を反対方向から前記身体領域に送達することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の電極または前記第２の電極の一方が、前記身体領域の外側に置かれたパッチ上に配置されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記身体領域の外側に置かれたパッチ上に配置された第３の電極を提供することであって、第３の電極が前記第１の電極及び前記第２の電極に電気的に連結されている、こと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
高周波エネルギーを利用した患者の身体領域への組成物の向上した送達のための装置であって、
近位端と遠位端との間に少なくとも１つの管腔が延びている、前記近位端と前記遠位端とを備える第１の長手方向部材、
前記長手方向部材の前記遠位端に配置された組成物送達要素であって、その外側表面上に前記組成物が配置されている、前記組成物送達要素、及び
高周波源に連結され、かつ前記組成物送達要素内に配置された少なくとも２つの電極であって、前記身体領域への前記組成物の送達を向上させるために電場を発生させることができる、前記少なくとも２つの電極
を備える前記装置。
【請求項３９】
前記組成物送達要素がバルーンを含む、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
前記バルーンが多孔質表面を有する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記組成物送達要素が、前記身体領域に引っかき傷を付けるように構成された１つまたは複数の隆起要素をさらに含む、請求項３８に記載の装置。
【請求項４２】
前記隆起要素が長手方向要素または円周方向要素である、請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記隆起要素が円形の断面を有する、請求項４１に記載の装置。
【請求項４４】
前記隆起要素が三角形の断面を有する、請求項４１に記載の装置。
【請求項４５】
前記隆起要素が金属またはポリマーで構築されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４６】
前記組成物が前記隆起要素上に配置されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４７】
前記組成物送達要素が拡張可能なリブを含む、請求項３８に記載の装置。
【請求項４８】
前記少なくとも２つの電極が、それぞれ、第２の長手方向部材及び第３の長手方向部材上に配置されており、前記第２の長手方向部材及び前記第３の長手方向部材が、前記第１の長手方向部材の前記管腔の中に挿入されるように構成されている、請求項３８に記載の装置。
【請求項４９】
前記第２の長手方向部材及び前記第３の長手方向部材がガイドワイヤである、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
前記第２の長手方向部材が、前記第３の長手方向部材内に配置されるように構成されている、請求項４９に記載の装置。
【請求項５１】
前記少なくとも２つの電極が、前記第１の長手方向部材の前記管腔の中に挿入されるように構成された第２の長手方向部材上に配置されている、請求項３８に記載の装置。
【請求項５２】
前記少なくとも２つの電極がバルーンマーカーである、請求項３８に記載の装置。
【請求項５３】
前記少なくとも２つの電極が、前記少なくとも２つの電極の周囲のプラズマ放電の発生に耐えることができる様式で絶縁されている、請求項３８に記載の装置。
【請求項５４】
前記少なくとも２つの電極が、前記第１の長手方向部材の周りに少なくとも部分的に巻かれている、請求項３８に記載の装置。
【請求項５５】
前記組成物が治療薬または医薬化合物である、請求項３８に記載の装置。
【請求項５６】
前記治療薬または医薬化合物が、血栓溶解薬、線維素溶解酵素、トロンビン阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗再狭窄薬、または抗がん薬である、請求項５３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年１０月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／４１０，６８５号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本発明は、向上した組成物送達のための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
体内（血管または移植片内）の閉塞部を治療するための現在の方法及び装置は、血管の内側に薬物を送達するためにバルーンカテーテルまたはステントを用いることを採用している。薬物溶出ステントは、薬物溶出プロファイルを変えることによって数週間または数ヶ月間薬物の送達を延長するように装置を設計することができるという利点をもたらすが、ほとんどの場合金属の足場を残す。薬物コーテッドバルーンは、何も後に残さないという利点をもたらすが、薬物が送達されている間、血管がバルーンによって閉塞されるという事実のために、薬物が送達される期間はより短い。
【０００４】
両方の装置において、送達の主なメカニズムは血管壁内へ薬物を単純に拡散させることであり、流動条件下にある間は、薬物の流出を被る。さらに、単純な拡散が送達の主なメカニズムであるので、両者の装置において、薬物は血管壁の表面に送達される。
【発明の概要】
【０００５】
概要
高周波エネルギーを利用した患者の身体領域への組成物の向上した送達のための方法は、高周波エネルギー源に連結された第１の電極及び第２の電極を、身体領域に近接した位置へ導くことを含む。組成物の送達を向上させるように構成された送達条件を提供するために、高周波エネルギーを、高周波エネルギー源からの変調パルスで、第１の電極及び第２の電極のうちの少なくとも１つから身体領域に供給する。組成物は、組成物送達要素を用いて身体領域に近接するよう送達される。
【０００６】
高周波エネルギーを利用した患者の身体領域への組成物の向上した送達のための装置は、近位端と遠位端との間に少なくとも１つの管腔が延びている、近位端と遠位端とを備える第１の長手方向部材を含む。組成物送達要素は、長手方向部材の遠位端に配置されている。組成物送達要素は、その外側表面上に組成物がコーティングされている。少なくとも２つの電極が高周波源に連結されており、かつ組成物送達要素内に配置されている。電極は、少なくとも２つの電極が身体領域への組成物の送達を向上させるために電場を発生させることができるように、絶縁されている。
【０００７】
本技術は、組成物を身体領域に送達するためのより効率的かつ効果的な装置及び方法を提供することを含むいくつかの利点をもたらす。本技術の装置及び方法は、組成物が長期間にわたって身体領域部位内に留まることを可能にして、治療の向上をもたらす。特に、高周波エネルギーまたは他のエネルギー源によって生成されるキャビテーション、衝撃波、エレクトロポレーションなどを使用することは、組成物の送達を補助する。本技術は、有利にも、何も後に残すことなくより長期間にわたって薬物が標的部位内に留まるように薬物を血管壁または閉塞部の中に送達するための向上した方法を提供する。標的部位内での薬物の持続的な作用は、転帰の改善（例えば、再閉塞、再狭窄、または血管再生率の低下）をもたらし得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本技術の高周波エネルギーを使用した組成物送達のための例示的な装置の概略図である。
【図２】閉塞部を有する身体領域中に配置された、本技術の高周波エネルギーを使用した組成物送達のための別の例示的な装置の概略図である。
【図３】閉塞部を有する身体領域中に配置された、本技術の高周波エネルギーを使用した組成物送達のためのさらなる例示的な装置の概略図である。
【図４】図３に示している組成物送達のための装置の代替例の概略図である。
【図５】電極と高周波エネルギー源との間の例示的な連結を示す、図１に示す高周波エネルギーを使用した組成物送達のための例示的な装置の概略図である。
【図６】２つの連結された絶縁電極を備える図５の長手方向部材の概略端面図である。
【図７】別の例示的な組成物送達要素を用いた組成物送達のための例示的な装置の概略図である。
【図８】本技術の組成物送達装置で使用することができる、例示的な組成物送達要素に例示的な隆起要素を固定するための構成の概略図である。
【図９】図９Ａ〜図９Ｃは、高周波エネルギーを使用した向上した組成物送達のための例示的な方法を図示する。
【図１０】多孔質表面を有する組成物送達要素を備える別の例示的な組成物送達装置の概略図を図示する。
【図１１】閉塞のない血管内で高周波エネルギーを用いたプラズマ媒介アブレーションの効果を図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
高周波エネルギーを利用した患者の身体領域への組成物の向上した送達のための例示的な組成物送達装置１０を図１及び図５に示す。高周波エネルギーが説明されているが、他のエネルギーモダリティ、例として、超音波またはレーザーエネルギーなどを利用することができる。組成物送達装置１０は、電極１４（１）及び１４（２）を含む第１の長手方向部材１２、高周波エネルギー源１６、ならびに組成物送達要素１８を含むが、組成物送達装置１０は、他の構成における他の種類及び／または数の要素、構成要素、及び／または装置、例えば追加の電極及び／または長手方向部材を含み得る。この例示的な技術は、患者の体内の領域へのより効率的かつ効果的な組成物送達を提供することを含むいくつかの利点をもたらす。
【００１０】
より詳細に図１を参照すると、組成物送達装置１０は、患者の体内へと進められて患者の身体領域の近くに配置されるように構成された、第１の長手方向部材１２を含む。身体領域は、器官、身体管腔または体腔、例えば様々な導管もしくは管、血管、移植片、腺などの、身体の様々な領域であり得る。一例で、身体領域は、治療を必要とする閉塞部または腫瘍を含む身体内の区域であり得る。その例では、第１の長手方向部材１２は、第１の長手方向部材１２の近位端２０と遠位端２２との間に延びる管腔１９を含むが、長手方向部材１２はさらなる管腔を含み得る。管腔１９は、単なる例として、ガイドワイヤ、カテーテル、マイクロカテーテル、またはプローブなどの追加の長手方向部材を受容するように構成される。
【００１１】
この例では、長手方向部材１２は、電極１４（１）及び１４（２）の双極配置を提供するように電極１４（１）及び１４（２）が上に配置されるが、電極１４（１）及び電極１４（２）は、双極配置を提供するために他の構成の他の要素上に配置してもよい。
【００１２】
別の例では、図２に示しているように、組成物送達装置１０はさらに、第１の長手方向部材１２の管腔１９の中に挿入されて患者の身体領域に近接するよう送達されるように構成されている第２の長手方向部材１３を含む。この例では、第２の長手方向部材１３は、双極配置を提供するために電極１４（１）及び１４（２）が上に配置されているガイドワイヤまたはカテーテルである。
【００１３】
さらに別の例では、図３に示すように、組成物送達装置１０は、第１の長手方向部材の管腔１９の中に挿入されるように構成されている第３の長手方向部材２３をさらに含む。単なる例として、第３の長手方向部材２３は、ガイドワイヤまたはカテーテルであり得る。独立した重ならないガイドワイヤまたはカテーテルである第２の長手方向部材１３及び第３の長手方向部材２３は、以下に記載されるように同じ方向または反対方向で身体領域に送達され得る。
【００１４】
さらなる例では、電極１４（１）または１４（２）のうちの一方は、治療すべき患者の身体領域に近接した患者の皮膚上に置かれ得るパッチ上に配置される。パッチは、電極１４（１）と１４（２）との間の双極配置を可能にするために、身体領域にごく接近して置かれる。
【００１５】
次に図４を参照すると、一例では、第１の長手方向部材１２の管腔１９は、第２の長手方向部材１３と第３の長手方向部材２３とを別々に身体領域に送達するための複数の管腔部分を含む。さらに別の例では、第２の長手方向部材１３は、第３の長手方向部材２３が第２の長手方向部材１３内に配置されるように、第３の長手方向部材２３を受容するように構成できる。図３を再度参照すると、この例では、双極配置を提供するために、第２の長手方向部材１３及び第３の長手方向部材２３上にそれぞれ電極１４（１）及び１４（２）が配置されている。
【００１６】
一例で、電極１４（１）及び１４（２）はバルーンマーカーとすることができるが、他の種類の電極を利用することもできる。図５を参照すると、電極１４（１）及び１４（２）は、ワイヤ１７（１）及び１７（２）を介して高周波エネルギー源１６に連結されている。ワイヤ１７（１）及び１７（２）は、第１の長手方向部材１２の周りにらせん構成で巻かれている。ワイヤ１７（１）及び１７（２）は身体領域に高周波エネルギーを供給するために高周波エネルギーを高周波エネルギー源１６から送達するが、他のエネルギーモダリティを与えるように構成された他のエネルギー源を使用してもよい。
【００１７】
次に図６を参照すると、電極１４（１）及び１４（２）が誘電体バリアなどで絶縁されており、２つの電極１４（１）及び１４（２）が身体領域において電場を発生させることができるようにしている。さらに、電極１４（１）及び１４（２）が電極１４（１）及び１４（２）の周囲でのプラズマ放電の発生に耐えることができるようにするために、絶縁が選択されている。電極１４（１）及び１４（２）はさらに、プラズマの発生に耐えるのをさらに補助するために、電極１４（１）及び１４（２）の露出部分に誘電体バリアを配置することができる。
【００１８】
さらに詳細に図１及び図５を再度参照すると、高周波エネルギー源１６は、電極１４（１）及び１４（２）を介して身体領域に送達される高周波エネルギーの供給源を提供するが、他のエネルギーモダリティを採用してもよい。一例では、高周波エネルギー源１６は、高周波エネルギーの変調パルスを電極１４（１）及び１４（２）に供給する。一例では、高周波エネルギー源１６は、約０．０５〜約５００マイクロ秒のパルス幅を有する変調パルスを供給するように構成されるが、０．０５マイクロ秒未満または５００マイクロ秒〜１秒のパルス幅を有する変調パルスを採用してもよい。高周波エネルギー源１６はさらに、変調パルスをパケットで供給するように構成してもよい。単なる例として、変調パルスの各パケットは、２〜１０パルスを有することができる。別の例では、変調パルスは、単なる例として、１００ｍｓ〜１ｓのバースト幅及び１ｍｓ〜１００ｍｓの各バースト間の間隔を有するバーストにグループ分けされる。
【００１９】
高周波エネルギー源１６は、４００Ｖ〜４０００Ｖの電圧で高周波エネルギーを供給するが、いくつかの例では４００Ｖ未満の電圧を利用することができる。高周波エネルギー源１６は、キャビテーション、マイクロジェット、衝撃波、電気刺激、または化学反応などの、組成物の送達を向上させる送達条件を身体領域中に提供するレベルで、高周波エネルギーを供給することができる。一例では、高周波エネルギー源１６は、０．１ＭＰａ〜２０ＭＰａの瞬間的な大きさを有する衝撃波を発生させるエネルギーを供給する。別の例では、高周波エネルギー源１６は、１μｍ〜１０ｍｍの直径を有するキャビテーション気泡の１つまたは複数の領域を身体領域中に生成するエネルギーを供給する。キャビテーション気泡は、組成物送達装置１０を用いて身体領域に送達される組成物から形成することができる。
【００２０】
さらに詳細に図１及び図５を再度参照すると、組成物送達装置１０は、第１の長手方向部材１２の遠位端２２に配置された組成物送達要素１８をさらに含む。組成物送達要素１８は、組成物送達要素１８の表面２５上に配置される、身体領域に送達される組成物の組成物層２４を含む。組成物層２４は、組成物送達要素１８の表面２５上にコーティングされ、かつ／または組成物送達要素１８の表面２５内に埋め込まれる。単なる例として、組成物層２４を適用する方法は、スプレー、浸漬被覆、蒸着、プラズマ蒸着、化学結合の使用、または電気結合の使用を含むことができる。
【００２１】
別の例では、組成物は、組成物送達要素の外側に置かれるのではなく、組成物送達要素１８の内側に注入される。組成物送達要素１８は孔５０を含み、この孔５０により、組成物が孔５０を通って出て、図１０に示すような閉塞部または血管壁などの身体領域内に送達されることが可能になる。組成物のこの送達は、以下にさらに記載しているように、高周波エネルギーの活性化によって向上する。別の例では、組成物を、荷電している化合物として組成物送達要素上に配置する。次いで、高周波エネルギーが同様の電荷で送達され、組成物が組成物送達要素１８から組織内へとはじかれるようにする。追加的または代替的に、電気的に中性の治療薬は、荷電部分を加えることによって改変することができ、そのため荷電部分を含む改変された治療薬がエネルギー場の影響をより受けやすくなるようにし得る。さらに、治療薬を導電性流体に浸すかまたは溶解させることができ、それによって、上述のようなエネルギー場の影響下の導電性流体経路は、治療領域への治療薬の送達を促す媒体として機能する。例として、貧血を治療するための薬物を使用することができる。
【００２２】
組成物は治療薬または医薬化合物である。組成物送達装置で利用され得る組成物の非限定的な例としては、血栓溶解薬、線維素溶解酵素、トロンビン阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗再狭窄薬、または抗がん薬が挙げられるが、組成物送達装置１０を使用して他の治療薬または医薬化合物を送達してもよい。組成物は、標的身体領域に影響を及ぼし得る薬物、気体、または液体であり得る。例として、組成物は、パクリタキセル、またはリムス系の薬物から取得された薬物とすることができ、閉塞している血管本体に送達されてそのような血管が再閉塞または再狭窄する可能性を低減するために使用することができる。
【００２３】
本実施形態は、他の治療薬または他の生物活性物質、例えば非限定的に、アミノ酸、同化剤、鎮痛剤及び拮抗剤、麻酔剤、駆虫剤、抗アドレナリン薬、抗喘息薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗菌薬、抗コレステロール薬、抗凝固薬、抗うつ薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線溶薬、抗炎症薬、降圧薬、代謝拮抗薬、抗片頭痛薬、抗真菌薬、抗嘔吐薬、抗悪性腫瘍薬、抗肥満薬、抗パーキンソン薬、抗原虫薬、抗精神病薬、抗リウマチ薬、消毒薬、抗眩暈薬、抗ウイルス薬、細菌ワクチン、ビオフラボノイド、カルシウムチャネル遮断薬、毛細血管強化薬、凝固剤、コルチコステロイド、細胞増殖抑制治療のための解毒剤、コントラスト剤（造影剤、放射性同位元素、その他の診断薬のようなもの）、電解質、酵素、酵素阻害剤、ガングリオシド及びガングリオシド誘導体、止血薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、催眠薬、免疫調節薬、免疫刺激薬、免疫抑制薬、ミネラル、筋弛緩薬、神経修飾物質、神経伝達物質及び向知性薬、浸透圧利尿薬、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、ペプチド、タンパク質、呼吸刺激薬、平滑筋弛緩薬、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、血管拡張薬、血管保護薬、遺伝子治療用ベクター、ウイルスワクチン、ウイルス、ビタミンなどを送達するために使用できることが企図される。
【００２４】
この例では、組成物送達要素１８は、組成物層２４が適用される多孔質表面２５を有する拡張可能なバルーンであるが、拡張可能なカテーテル、またはステントなどの他の組成物送達要素を利用してもよい。別の例では、組成物送達要素１８は、例として、第１の長手方向部材１２の管腔１９を通って身体領域に送達される、組成物で充填されたマイクロバブルであり得る。別の例では、図７に示すように、組成物送達要素１８は、上に組成物が配置された複数の拡張可能なリブを含む。
【００２５】
ここでさらに詳細に図１及び図５を再度参照すると、バルーンなどの組成物送達要素１８は、その表面２５上に配置される１つまたは複数の隆起要素２８を含む。隆起要素２８は、組成物送達要素１８を挿入する区域内に組成物がより容易に拡散できるように、並行して閉塞部などの身体領域に引っかき傷を付けるまたはそれを切るように構成される。隆起要素２８は、組成物送達要素１８上に配置された長手方向要素または円周方向要素を含み得る。一例では、隆起要素２８は三角形の断面を有するが、他の構成も利用され得る。隆起要素２８は、例として、金属またはポリマーで構築されているが、他の材料を利用することもできる。組成物層２４は、組成物送達要素１８の隆起要素２８に直接適用することができる。この例では、隆起要素２８は組成物送達要素１２に直接連結されている。あるいは、ここで図８を参照すると、隆起要素２８は、第１の長手方向部材１２に直接連結させることができるが、他の構成を利用してもよい。
【００２６】
高周波エネルギーを利用した患者の身体領域への組成物の向上した送達のための方法の例を、図１〜図８を参照して次に説明する。最初に、表面２５上に組成物層２４を配置した組成物送達要素１８を含む長手方向部材１２が、治療すべき患者の身体領域に送達される。身体領域は、器官、身体管腔または体腔、例えば様々な導管もしくは管、血管、移植片、腺などの身体内の様々な領域であり得る。一例では、身体領域は、治療を必要とする閉塞部または腫瘍を含む身体内の区域であり得る。組成物層２４は、組成物送達要素１８の表面２５上にコーティングするかまたは埋め込むことができるが、他の例では、組成物層２４は、拡張可能なバルーンなどの組成物送達要素１８の表面２５から突出する隆起要素上に配置することができる。
【００２７】
身体領域中に配置されると、組成物送達要素１８を拡張させて組成物層２４を身体領域に適用することができる。組成物は治療薬または医薬化合物である。組成物送達装置で利用され得る組成物の非限定的な例としては、血栓溶解薬、線維素溶解酵素、トロンビン阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗再狭窄薬、または抗がん薬が挙げられるが、他の治療薬または医薬化合物を、組成物送達装置１０を用いて送達してもよい。
【００２８】
次に、高周波エネルギー源１６に連結させた第１の電極１４（１）及び第２の電極１４（２）が、身体領域に近接した位置へ導かれる。一例では、長手方向部材１２は、図１及び図５に示すように、電極１４（１）及び１４（２）が長手方向部材１２と同時に送達されるように電極１４（１）及び１４（２）がその上に配置されている。
【００２９】
別の例では、図２に示しているように、電極１４（１）及び１４（２）は、第１の長手方向部材１２の管腔１９の中に挿入されて患者の身体領域に近接するよう送達されるように構成されている第２の長手方向部材１３上にて送達される。この例では、電極１４（１）及び１４（２）は、組成物送達要素１８の送達後に身体領域へ導かれる。
【００３０】
さらに別の例では、図３に示すように、電極１４（１）及び１４（２）は、それぞれ独立した重ならないガイドワイヤまたはカテーテルである第２の長手方向部材１３及び第３の長手方向部材２３上にて、第１の長手方向部材１２の管腔１９を通って身体領域へ別々に導かれる。この例では、第２の長手方向部材１３及び第３の長手方向部材２３は、その開示が全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６１，０７３号に記載されているように、順行／逆行アプローチを使用して、同じ方向または反対方向で身体に送達され得る。
【００３１】
その全体が本明細書に組み込まれる、同じ発明者による米国特許第７，９１８，８５９号に開示されているように、制御式順行性及び逆行性追跡（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｎｔｅｇｒａｄｅ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ  ｔｒａｃｋｉｎｇ（ＣＡＲＴ））技法において、逆行アプローチは冠状動脈間通路を利用する。そのような通路は、心外膜通路、心房間通路、中隔間通路（中隔側枝とも呼ばれる）、またはバイパス移植片であり得る。ＣＡＲＴ技法の基本概念は、順行と逆行の双方で閉塞部に接近することによって、好ましくは限定された切開で、閉塞部を通る通路を形成することである。
【００３２】
さらなる例では、電極１４（１）または１４（２）のうちの一方を含むパッチが、治療すべき患者の身体領域に近接した患者の皮膚上に置かれている。パッチは、電極１４（１）と１４（２）との間の双極配置を可能にするために、身体領域にごく接近して置かれる。
【００３３】
次に、高周波エネルギーが変調パルスで高周波エネルギー源１６から電極１４（１）及び１４（２）に送達される。一例では、高周波エネルギー源１６は、約０．０５〜約５００マイクロ秒のパルス幅を有する変調パルスを供給するが、０．０５マイクロ秒未満、または５００マイクロ秒〜１秒のパルス幅を有する変調パルスを使用してもよい。高周波エネルギー源１６はさらに、単なる例として、２〜１０パルスを有するパケットで変調パルスを供給することができる。別の例では、変調パルスは、単なる例として、１００ｍｓ〜１ｓのバースト幅と１ｍｓ〜１００ｍｓの各バースト間の間隔とを有するバーストにグループ分けされる。
【００３４】
変調パルスの送達は、心電図（ＥＣＧ）または患者の身体から得られる他の波形信号を用いて、ゲート制御してもよい。一例では、電極を含む第３のパッチを身体領域の外側に置き、電極１４（１）及び１４（２）に電気的に結合させることができる。さらに別の例では、高周波エネルギーの送達に基づいてインピーダンスを測定するために、身体領域の近くに第３の電極を配置することができる。次に、インピーダンス測定値を利用して高周波エネルギーの送達を最適化することができる。
【００３５】
高周波エネルギー源１６は、４００Ｖ〜４０００Ｖの電圧で高周波エネルギーを供給するが、いくつかの例では４００Ｖ未満の電圧が利用され得る。一例では、身体領域における高周波エネルギーの入射強度は、１平方ミリメートル当たり約０．１ジュール〜５ジュールである。一例では、１００オームなどの電気的な限界に達するまで高周波エネルギーを送達するが、他の電気的な限界を採用することもできる。
【００３６】
高周波エネルギー源１６は、キャビテーション、マイクロジェット、衝撃波、電気刺激、または化学反応などの組成物の送達を向上させる送達条件を身体領域中に提供するレベルで、高周波エネルギーを供給する。一例では、高周波エネルギー源１６は、０．１ＭＰａ〜２０ＭＰａの瞬間的な大きさを有する衝撃波を発生させるエネルギーを供給する。別の例では、高周波エネルギー源１６は、１μｍ〜１０ｍｍの直径を有するキャビテーション気泡の１つまたは複数の領域を身体領域中に生成するためのエネルギーを供給する。キャビテーション気泡は、組成物送達装置１０を用いて身体領域に送達された組成物から形成することができる。
【００３７】
高周波エネルギーの送達は、組成物の長期の送達及び身体領域内への組成物の埋め込みを提供して、治療の向上をもたらす。高周波信号は、パルスの持続時間を短縮または延長する、あるいはパルス周期を調整することなどによって、パルスに対するいくつかの修正を使用して調整することができる。例として、パルスの持続時間をマイクロ秒またはナノ秒範囲に短縮することによって、より強力な機械的な効果を得て、身体領域内への組成物のより強い機械的な効果（すなわち、より深部への注入または埋め込み）を誘発することができる。組成物をより深部へ埋め込むと、身体領域内での組成物のより長い持続時間がもたらされ、組成物からのより持続的な効果が可能になる見込みがある。
【００３８】
例として、高周波エネルギーの送達を利用して、身体領域内への組成物の拡散を向上させる機械的な力を提供することができる。あるいは、高周波エネルギーを用いて、身体領域への組成物の送達の有効性を高める、血管拡張、細胞透過性の増加、または可逆的エレクトロポレーションなどの、身体領域自体への影響を生じさせることができる。
【００３９】
例として、方法は、閉塞時に治療するために利用できる。高周波エネルギーを２つの電極１４（１）と１４（２）の間に印加してプラズマを発生させ、キャビテーションまたは衝撃波のようなプラズマ発生の効果を利用して、周囲のプラークまたは閉塞部または血管壁を改変する。組成物は閉塞部に送達されるが、これは今やプラズマ発生の効果に起因して組成物の拡散または送達をより受けやすくなっており、したがって血管壁への組成物の送達を向上させる。血管壁または閉塞部への高周波エネルギーの送達は、血管拡張を誘導して、細胞透過性を変更して、またはエレクトロポレーションなどで、組成物の送達を向上させることができる。高周波信号を調整することによって、組成物を血管壁内のより深部に送達することができ、それにより組成物を血管壁内に長期間留まらせることができ、血管系内での組成物の永続性を改善することができる。
【００４０】
別の例では、電極１４（１）及び１４（２）は組成物と同じ装置上に置かれ、そのことにより、周囲組織の改変と組成物の送達を向上させる高周波エネルギーの送達とを同時に生じさせることが可能になる。この例では、バルーンカテーテルなどの組成物送達要素１８は、バルーンの外側表面２５上に組成物層２４が置かれている。電極１４（１）及び１４（２）は、図１に示しているように第１の長手方向部材１２へ取り付けるものとして組成物送達要素１８の内側に配置されるか、または図２及び図３に示しているように、第１の長手方向部材１２の管腔１９を通して送達される。次いで、高周波エネルギーが送達され、高周波エネルギーの効果が、バルーンなどの組成物送達要素１８を介して組成物層２４及び血管壁に伝えられ、血管壁への組成物の送達が向上する。
【００４１】
高周波エネルギーを利用した、閉塞部などの患者の身体領域への組成物の向上した送達のための別の例示的な方法を、図９Ａ〜図９Ｃを参照しながら説明する。この例では、電極１４（１）及び１４（２）は、図９Ａに示すように、身体区域に組成物を送達する前に、第２の長手方向部材１３及び第３の長手方向部材２３上にて、血管内の閉塞区域へ導かれる。
【００４２】
次に、上述のように高周波エネルギーを印加する。図９Ｂに示すように、高周波エネルギーの印加はプラズマを発生させ、キャビテーションまたは衝撃波などのプラズマ発生の効果を利用して、周囲のプラークまたは閉塞部または血管壁を改変する。その後、電極１４（１）及び１４（２）を身体領域から取り出す。
【００４３】
次に、図９Ｃに示すように、組成物送達要素１８を用いて組成物を閉塞部に送達する。閉塞部は、プラズマ発生の効果に起因して、組成物の拡散または送達をより受けやすくなっており、したがって血管壁内への組成物の送達を向上させる。血管壁または閉塞部への高周波エネルギーの送達は、血管拡張を誘導して、細胞透過性を変更して、またはエレクトロポレーションなどで、組成物の送達を向上させることができる。高周波信号を調整することによって、組成物を血管壁のより深部に送達することができ、それにより組成物を血管壁内に長期間留まらせることができ、血管系内での組成物の永続性を改善することができる。
【実施例】
【００４４】
臨床前研究（図１１）は、非常に高い電圧では、閉塞のない血管内で高周波エネルギーを用いたプラズマ媒介アブレーションの効果が、血管壁内に伝播する効果をもたらすことができることを示した。特に、中膜の切開及び／または血管周囲での出血は、外側血管壁の方へと生じ得る。しかし、高周波送達の設定を変更することによって、これらの効果が有害な効果を生み出すことなく血管壁または閉塞部への組成物の送達を向上させるように、これらの効果を制御することができる。変更の例としては、電圧または電流レベルを下げること、パルス周期を修正すること、パルスの持続時間を修正すること、または高周波の送達中に送達されるパルス数を修正することが挙げられる。
【００４５】
例として、血管壁中の閉塞部の場合、１２００Ｖ〜２０００Ｖの範囲の電圧を使用することで、非常に短い期間で組織を切除し、閉塞部を通る通路を形成することができることが示されている。目的が通路を形成することではなく血管壁への薬物の送達を向上させることであるため、薬物または他の組成物の送達は、より少ないエネルギーまたはより低い電圧を必要とすることが見込まれる。同様に、非常に短いパルス（ナノ秒のオーダー）は一般に、より長いパルスよりも大きな機械的な力（例えば衝撃波）を生み出すことが示されている。壁自体への損傷を生じることなく血管壁内への薬物または組成物の送達を向上させるのに十分な機械的な力を送達することが好ましい。
【００４６】
したがって、本明細書の例により図示及び説明されているように、この技術は、組成物を身体領域に送達するためのより効率的かつ効果的な装置及び方法を提供する。この技術の装置及び方法は、組成物が長期間にわたって身体領域部位内に留まることを可能にして、治療の向上をもたらす。特に、高周波エネルギーまたは他のエネルギー源によって生成されるキャビテーション、衝撃波、エレクトロポレーションなどの使用は、組成物の送達を補助する。この技術はまた、有利にも、何も後に残すことなく長期間にわたって薬物が標的部位内に留まるように薬物を血管壁または閉塞部内に送達するための向上した方法を提供する。標的部位内での薬物の持続的な作用は、転帰の改善（例えば、再閉塞、再狭窄、または血管再生率の低下）をもたらし得る。
【００４７】
本発明の基本概念をこのように説明してきたが、前述の詳細な開示は単なる例として提示することを意図しており、限定するものではないということは、当業者にとってかなり明白である。様々な変更、改善、及び修正が行われ、それらは当業者が意図するものであるが、本明細書では明示的に述べていない。これらの変更、改善、及び修正は、本明細書により示唆されることを意図しており、本発明の趣旨及び範囲内にある。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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