(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の化合物（HetArは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；Ｙは、式（Ａ）又は（Ｂ）であり；Ｒ４は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はＣＮである）の化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、そのラセミ混合物に又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。当該化合物は、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、又はダウン症候群の処置に使用され得る。
2019524878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2019524878.tif 000118
（式中、
HetArは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、
【化２】
2019524878.tif 000119
であり；
Ｒ４は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はＣＮである）
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式IA
【化３】
2019524878.tif 000120
（式中、
HetArは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルである）
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項３】
請求項２記載の式IAの化合物であって、
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−メチル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
２−（２−（（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−イソプロピル−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
８−イソプロピル−Ｎ−［（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である、化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式IB
【化４】
2019524878.tif 000121
（式中、
HetArは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はＣＮである）
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項５】
請求項４記載の式IBの化合物であって、
２−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−（（８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
８−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
５−［［８−（１−ヒドロキシ−１−  −［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
８−イソプロピル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である、化合物。
【請求項６】
請求項２〜５のいずれか一項に定義される式IA又はIBの化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式
【化５】
2019524878.tif 000122
の化合物を中間体３
【化６】
2019524878.tif 000123
の化合物と反応させて、式
【化７】
2019524878.tif 000124
の化合物にすること
（これらの式中、置換基は、請求項１に記載される意味を有する）、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項７】
請求項６記載のプロセスによって調製される、請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の１つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、医薬。
【請求項９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型（HCHWA-D）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、又はダウン症候群を処置するための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型（HCHWA-D）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項１１】
処置活性物質として用いるための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型（HCHWA-D）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、又はダウン症候群を処置するための請求項１〜５のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型（HCHWA-D）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、又はダウン症候群を処置するための、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型（HCHWA-D）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、又はダウン症候群を処置するための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化１】
2019524878.tif 000003
（式中、
HetArは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、
【化２】
2019524878.tif 000004
であり、
Ｒ４は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はＣＮである）
の化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、そのラセミ混合物に又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。
【背景技術】
【０００２】
今回、式Ｉで示される本化合物が、γ−セクレターゼのモジュレーターであることを見出した。これらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病）並びにその他の疾患（例えば、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、及びダウン症候群）を処置又は予防するために有用であり得る。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、細胞外の斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内の神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）から主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含むＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置を切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断により、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）が生じる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向により、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられている。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（PS。PS1及びPS2を含む）、ニカストリン、anterior pharynx defective 1（APH-1）、及びプレセニリンエンハンサー２（PEN-2）からなる高分子量複合体である。解像度３．４Åにおけるヒトγ−セクレターゼの原子構造は公表されている（非特許文献１）。プレセニリンは触媒部位を有しており、そして、ポリトピックな膜タンパク質のTM内の基質を切断し、そして、それ自体がポリトピックな膜タンパク質である一群の非定型のアスパルチルプロテアーゼを表す。γ−セクレターゼの他の必須の構成要素であるニカストリン並びにaph1及びpen-2の遺伝子の産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられている。γ−セクレターゼの証明されている基質は、APP及びNotch受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは緩い基質特異性を有し、そして、APP及びNotchに無関係の多くの更なる膜タンパク質が、インビトロでγ−セクレターゼによって切断されると報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対に必要である。これは、遺伝的手段（すなわち、プレセニリン遺伝子の除去）によって及び低分子量阻害化合物によっての両方で示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの生成及び沈着がこの疾患の根本原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害は、ＡＤの予防及び治療に有用であり得ると考えられた。
【０００７】
別の処置様式は、Ａβ４２生成の選択的減少を生じるγ−セクレターゼ活性の調節である。これによって、凝集及び斑形成の能力がないか又は低く、そして、神経毒性がないかより低い、Ａβ３８、Ａβ３７又はそれ以外などのより短いＡβアイソフォームの増加が導かれる。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物には、特定の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）及び関連するアナログが挙げられる（非特許文献２）。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、脳へのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病）、並びに他の疾患（例えば、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型（HCHWA-D）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、及びダウン症候群）の治療又は予防に有用である。
【０００９】
多数の文献、例えば、以下の刊行物（非特許文献３〜１４）が、γ−セクレターゼの調節に関する現在の知見を記載している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature 2015, doi:10.1038/nature14892
【非特許文献２】Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16
【非特許文献３】Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
【非特許文献４】Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
【非特許文献５】Takahashi et al, J. Biol.Chem., 278 (2003) 18644-70
【非特許文献６】Beher et al, J. Biol.Chem.279 (2004) 43419-26
【非特許文献７】Lleo et al, Nature Med.10 (2004) 1065-6
【非特許文献８】Kukar et al, Nature Med.11 (2005) 545-50
【非特許文献９】Perretto et al, J. Med.Chem.48 (2005) 5705-20
【非特許文献１０】Clarke et al, J. Biol.Chem.281 (2006) 31279-89
【非特許文献１１】Stock et al, Bioorg.Med.Chem.Lett.16 (2006) 2219-2223
【非特許文献１２】Narlawar et al, J. Med.Chem.49 (2006) 7588-91
【非特許文献１３】Ebke et al, J. Biol.Chem., 286 (2011) 37181-86
【非特許文献１４】Hall et al, Progress in Med.Chem., 53 (2014) 101-145
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
式Ｉの化合物については以下の定義を使用する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置換されている、上に定義したとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３等を示す。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ基を介して結合している、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチル等を示す。
【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置換されている、上に定義したとおりのアルコキシ基、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３等を示す。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシによって置換されている、上に定義したとおりのアルキル基、例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨを示す。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を示す。
【００１８】
用語「Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基」は、
【化３】
2019524878.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２０】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型（HCHWA-D）、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、又はダウン症候群を処置するための医薬を調製するためのこのような化合物の使用、それらの製造、及び本発明に係る式Ｉの化合物に基づく医薬である。
【００２１】
本発明の更なる目的は、全ての形態の式Ｉの化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、又はジアステレオマー混合物である。
【００２２】
本発明の一目的は、式IA
【化４】
2019524878.tif 000006
（式中、
HetArは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルである）
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−メチル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
２−（２−（（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−イソプロピル−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
８−イソプロピル−Ｎ−［（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２３】
本発明の一目的は、式IB
【化５】
2019524878.tif 000007
（式中、
HetArは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はＣＮである）
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物：
２−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−（（８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
８−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
５−［［８−（１−ヒドロキシ−１−  −［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
８−イソプロピル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２４】
本化合物は、スキーム１〜６によって及び実施例１〜３５によって、下記するように調製され得る。
【００２５】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば下記プロセスによって、調製することができ、当該プロセスは、
ａ）式
【化６】
2019524878.tif 000008
の化合物を中間体３
【化７】
2019524878.tif 000009
の化合物と反応させて、式
【化８】
2019524878.tif 000010
（これらの式中、置換基は、上で記載したとおりの意味を有する）
の化合物にすること、及び、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００２６】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次合成経路又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な能力は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び表示は、違うように示されていない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
【００２７】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって、製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序はスキームに示すものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似の方法によって、実施例に記載する方法によって、若しくは当技術分野において公知の方法によって、調製することができる。
【００２８】
特に、式Ｉの化合物は、スキーム１〜８のいずれかに従う標準的な方法に従って調製することができる。
【００２９】
スキーム１
【化９】
2019524878.tif 000011
【００３０】
スキーム１に従って、一般式2A及び2Bのアミンと一般式３の臭化物とのカップリングによって、式IA及びIBの本化合物並びにその薬学的に許容し得る塩を調製することができる。この反応は、一般的に知られている手順（例えば、熱条件下又は（例えば、パラジウム（０）触媒等の）触媒条件下における置換反応）を使用して達成することができる。
【００３１】
式IA又はIBの化合物を調製するための出発物質として使用することができる一般式３．１又は３．２のブロモ−トリアゾロピリジン中間体は、下記のようにして調製することができる。
【００３２】
スキーム２：中間体３．１及び３．２
【化１０】
2019524878.tif 000012
【００３３】
スキーム３：中間体３．３及び３．４
【化１１】
2019524878.tif 000013
【００３４】
スキーム４：中間体３．５及び３．６
２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりに（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、中間体３．３及び３．４について記載したのと同じ順序（スキーム３）を使用して、中間体３．５及び３．６を調製した。
【化１２】
2019524878.tif 000014
【００３５】
スキーム５：中間体３．７
【化１３】
2019524878.tif 000015
中間体２への合成アクセスをスキーム６に記載する。
【００３６】
スキーム６：中間体２:
【化１４】
2019524878.tif 000016
【００３７】
したがって、国際公開第２０１２／１１６９６５号の３７〜３８ページに記載されているもの等の保護基修飾によって、メソ［（８−エンド）−３−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、中間体2Aを合成することができる。Et3N等の塩基の存在下エタノール又はNMP等の溶媒中の熱条件下で、又は（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）触媒等の）触媒条件下での置換反応を使用することによって、複素環式ハロゲン化物とのカップリングを達成することができる。酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で脱保護した後、スキーム１で記載した中間体３とのカップリングに準備の整った中間体2Aを得ることができる。
【００３８】
以下の一般式の他の中間体2Bは、文献において公知であるか、又は当技術分野において公知の標準的な手順によって調製した（実験の部）。
【化１５】
2019524878.tif 000017
【実施例】
【００３９】
実施例１
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６】
2019524878.tif 000018
【００４０】
中間体３．１
２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１７】
2019524878.tif 000019
【００４１】
工程１
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【化１８】
2019524878.tif 000020
０℃のDMF（１０mL）中のNaH（６０％、３４０mg、７．８mmol）の懸濁液に、DMF（１０ml）に溶解した２，２，２−トリフルオロエタノール（９００mg、９mmol）を滴下した。０℃で１０分間及びRTで３０分間、混合物を撹拌した。DMF（１０ml）に溶解した６−クロロピリジン−２−アミン（７７１mg、６mmol）を、反応混合物、続いて、臭化銅（Ｉ）（８．６１mg、６０mMol）に滴下した。反応混合物を１５５℃で３時間加熱し、次いで、RTに冷却し、そして、AcOEt １５０mlと水 １２０mlとの間で分配した。有機層を分離し、そして、ブライン ５０mlで３回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ２０ｇ、溶出液ヘプタン中０％〜２５％ EtOAc）によって粗生成物を精製して、薄黄色の固形物として所望の化合物（３４４mg、２９．８％）を得た。MS ES+ (m/z): 193 (M+H)+。
【００４２】
工程２
エチルＮ−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバマート
【化１９】
2019524878.tif 000021
ジオキサン（１０ml）中の６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（５３７mg、２．７９mmol）をRTでエトキシカルボニル−イソチオシアナート（１９６mg、１７６μl、１．４９mmol）で処理した。反応混合物をRTで２０時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去して、半固形物として所望の粗生成物（８７３mg、９６．６％）を得、これを後続の反応工程で直接使用した。
【００４３】
工程３
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０】
2019524878.tif 000022
エタノール及びメタノール（各６ml）の混合物中のエチルＮ−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバマート（８７３mg、２．７mmol）を、７０℃においてＮ−エチルジイソプロピルアミン（６９８mg、９２４μl、５．４mmol）及びヒドロキシルアミン×HCl（１９７mg、２．８４mmol）で処理し、次いで、混合物を７０℃で３時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水（５０ml）とAcOEt（５０ml）との間で分配した。有機層を分離し、KHCO3（５０ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ２０ｇ、溶出液ヘプタン中０％〜３０％ EtOAc）によって精製して、オフホワイトの固形物として所望の化合物（４０２mg、６４．１％）を得た。MS ES+ (m/z): 233.064 (M+H)+。
【００４４】
工程４
２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２１】
2019524878.tif 000023
アセトニトリル（１５ml）中の臭化銅（II）（５７７mg、２．５８mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（２６７mg、３０７μl、２．５８mmol）を、６０℃においてアセトニトリル（７ml）に溶解した５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４００mg、１．７２mmol）で滴下処理した。反応系を６０℃で３０分間更に加熱して、反応を完了させた。混合物をRTに冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とAcOEtとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ２０ｇ、溶出液ヘプタン中０％〜３０％ EtOAc）によって精製して、白色の固形物として所望の化合物（３７２mg、７２．９％）を得た。HR-MS ES+ (m/z): 295.96497 (M+H)+。
【００４５】
中間体２．１
（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２】
2019524878.tif 000024
【００４６】
工程１
Tert−ブチルＮ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート
【化２３】
2019524878.tif 000025
チューブ内及びアルゴン下のNMP（１１ml）中のtert−ブチル（８エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（１．５７ｇ、６．９３mmol）の溶液に、DIPEA（９６４mg、１．３ml、７．４６mmol）、続いて、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、５．３３mmol）を添加した。バイアルをアルゴン下で閉じ、そして、反応混合物を１５０℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O ３０mLで希釈し、そして、EtOAc（３×３０mL）で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ２０ｇ、溶出液ヘプタン中０％〜７０％ EtOAc）によって精製して、標題化合物(１．３７５ｇ、収率６９．５％）を得た。MS ES+ (m/z): 372.2 [(M+H)+]
【００４７】
工程２
（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４】
2019524878.tif 000026
３７％HCl（１．６８ｇ、１．４ml、１７mmol）の存在下、ジクロロメタン中のtert−ブチルＮ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１．０４９ｇ、２．８２mmol）を使用して、実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、当該化合物を調製した。飽和NaHCO3及びDCMを使用して抽出した後、薄黄色の固形物として標題化合物（７３５mg、収率９６％）を得た。MS ES+ (m/z): 272.2 [(M+H)+]
【００４８】
工程３、最終カップリング
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５】
2019524878.tif 000027
１，４−ジオキサン（２．５ml）中の２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４４．４mg、１５０μmol）、（８−エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４０．７mg、１５０μmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（２９．６mg、３０７μmol）を添加した。混合物をアルゴンで５分間パージし、そして、ジブロモビス（トリ−tert−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）（１１．７mg、１５μmol）を添加した。反応混合物をアルゴンで２分間再度パージし、密封し、そして、５時間で１２０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、溶出液AcOEt）によって精製した。薄黄色の固形物として標題化合物（２８mg、収率３８．４％）を得た。
HR-MS ES+ (m/z): 487.16929 [(M+H)+]
【００４９】
実施例２
Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６】
2019524878.tif 000028
【００５０】
中間体２．２
（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７】
2019524878.tif 000029
【００５１】
工程１
Tert−ブチル（（８−メソ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート
【化２８】
2019524878.tif 000030
２５０mL丸底フラスコにおいて、４−メチル−６−チオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−オン（CAS 97309-82-5、１．５０ｇ、９．４２mmol）、tert−ブチル（８−アンチ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（CAS 847862-26-4、２．１３ｇ、９．４２mmol）、４−メチルモルホリン（２．８６ｇ、３．１１ml、２８．３mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１１．５mg、９４．２μmol）をジオキサン（１５０ml）と合わせて、薄茶色の溶液を得た。反応混合物を８０℃に加熱し、そして、一晩撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（４．８７ｇ、６．５８ml、３７．７mmol）を添加し、そして、混合物を氷浴中で冷却した。ジオキサン（１０ml）中のヨウ素（４．７８ｇ、１８．８mmol）を添加し、そして、室温に加温しながら反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル−NH2、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）によって精製して、薄茶色の固形物として標題化合物（１．０９ｇ、３６％）を得た。MS: m/z = 324.2 [M+H]+。
【００５２】
工程２
（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９】
2019524878.tif 000031
２５０mL丸底フラスコにおいて、tert−ブチル（（８−アンチ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（２．９９ｇ、９．２４mmol）をジクロロメタン（１８０ml）と合わせて茶色の溶液を得た。塩酸（２５％、１０ml）を添加し、そして、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（５０ml）を添加し、そして、水酸化ナトリウム水溶液（４N）で混合物を塩基性化した。ジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル−NH2、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）に供して、薄茶色の固形物として標題化合物（１．６４ｇ、８０％）を得た。MS: m/z = 224.2 [M+H]+。
【００５３】
工程３、最終カップリング
Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０】
2019524878.tif 000032
実施例１と同様にして、２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４４．４mg、１５０μmol）、実施例１の中間体３．１、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３３．５mg、１５０μmol）、及びジブロモ−（トリtert−ブチル）−ホスフィン−パラジウム（１１．７mg、１５μmol）から、Buchwaldカップリングによって、薄黄色のガム状物として標題化合物（１０mg、１５．２％）を得た。HR-MS: m/z = 438.14496 [M+H]+。
【００５４】
実施例３
８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１】
2019524878.tif 000033
【００５５】
中間体３．２．
２−ブロモ−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３２】
2019524878.tif 000034
【００５６】
工程１
３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【化３３】
2019524878.tif 000035
NaH（６０％、４５０mg、１０．３mmol）、及び臭化銅（Ｉ）（１１．４mg、７９．３μmol)を添加した２，２，２−トリフルオロエタノール（１．１９ｇ、１１．９mmol）、６−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミン（１ｇ、７．９３mmol）から、実施例１、工程１と同様にして、薄黄色の油状物として標題化合物（１．４ｇ、８５．７％）を調製した。HR-MS: m/z = 207.07492 [M+H]+。
【００５７】
工程２
エチルＮ−［［３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバマート
【化３４】
2019524878.tif 000036
３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（０．７ｇ、３．４mmol）、エトキシカルボニル−イソチオシアナート（４４５mg、３．４mmol）から、実施例１、工程２と同様にして、薄黄色の固形物として標題化合物（１．０１ｇ、８８．２％を調製した。HR-MS: m/z = 338.07937 [M+H]+。
【００５８】
工程３
８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３５】
2019524878.tif 000037
エチルＮ−［［３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバマート（１ｇ、２．９６mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０９ｇ、５．８８mmol）、及びヒドロキシルアミン×HCl（２１４mg、３．１mmol）から、実施例１、工程３と同様にして、白色の固形物として標題化合物（７４０mg、１００％）を調製した。HR-MS m/z =247.08058 [M+H]+。
【００５９】
工程４
２−ブロモ−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３６】
2019524878.tif 000038
８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７４０mg、３．０１mmol）、臭化銅（II）（１．０１ｇ、４．５１mmol）、亜硝酸tert−ブチル（４６５mg、５３８μl、４．５１mmol）から、実施例１、工程４と同様にして、薄黄色の固形物として標題化合物（４５０mg、４８．３％）を調製した。HR-MS 309.9801 (M+H)+。
【００６０】
工程５、最終カップリング
８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３７】
2019524878.tif 000039
ナトリウムtertブトキシドの存在下、ジブロモビス（トリ−tert−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）を用いて、２−ブロモ−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４６．５mg、０．１５mmol） (８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、中間体２．１（実施例１）、（４０．７mg、０．１５mmol）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、白色の固形物として標題化合物（３１mg、４１．３％）を調製した。HR-MS ES+ (m/z): 501.18411 [(M+H)+]
【００６１】
実施例４
８−メチル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３８】
2019524878.tif 000040
【００６２】
中間体２．３
（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３９】
2019524878.tif 000041
【００６３】
工程１
Tert−ブチルＮ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート
【化４０】
2019524878.tif 000042
封管内において、tert−ブチル（８エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（５００mg、２．２１mmol）をEtOH(１０ml）に溶解させ、そして、４−クロロ−６−メチルピリミジン（８６９mg、６．６３mmol）、続いて、トリエチルアミン（８９４mg、１．２３ml、８．８４mmol）を添加した。反応混合物を封管内において１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン ２０mL及び水 ２０mLで希釈した。有機層をDCM（３×２０mL）で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(４９６mg、収率７１％）を得た。MS ES+ (m/z): 319.2 [(M+H)+]
【００６４】
工程２
（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４１】
2019524878.tif 000043
ジクロロメタン（８ml）中tert−ブチルＮ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２６０mg、８１７μmol）の薄黄色の溶液に、TFA（９３１mg、６２９μl、８．１７mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をイオン交換カラム（Si-SCX-2、１０ｇ、MeOHで洗浄、そして、MeOH (NH3 ２M)で遊離）によって精製して、標題化合物（１９５mg、８０４μmol、収率９８．５％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS ES+ (m/z): 219.2 [(M+H)+]
【００６５】
工程３、最終カップリング
８−メチル−Ｎ−（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４２】
2019524878.tif 000044
ナトリウムtert−ブトキシドの存在下、ジブロモビス（トリ−tert−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）を用いて、２−ブロモ−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３．２  実施例３）（４６．５mg、０．１５mmol）、（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３２．７mg、０．１５mmol）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、薄黄色の泡状物として標題化合物（３１mg、４１．３％）を調製した。HR-MS ES- (m/z): 446.19194 [(M-H)-]
【００６６】
実施例５
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４３】
2019524878.tif 000045
【００６７】
中間体２．４
（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４４】
2019524878.tif 000046
【００６８】
工程１
Tert−ブチルＮ−［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート
【化４５】
2019524878.tif 000047
NMP（２ml）中tert−ブチル（８エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（１２０mg、５３０μmol）、DIPEA（１３７mg、１８５μl、１．０６mmol）、及び２−クロロ−４−フルオロピリジン（７６．７mg、５８３μmol1）から、中間体２．１  工程１、（実施例１）と同様にして、白色の粉状物として標題化合物を作製した。１４６．９mg、８２％。MS ES+ (m/z)= 338.2 [(M+H)+]
【００６９】
工程２
（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４６】
2019524878.tif 000048
３７％HCl（２５７mg、２１４μl、２．６１mmol）の存在下、ジクロロメタン中tert−ブチルＮ［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１４６．９mg、４３５μmol）から、中間体２．１（工程２、実施例１）と同様にして、化合物を調製した。白色の固形物として標題化合物（８９．９mg、３７８μmol、収率８７％）を得た。MS ES+ (m/z): 238.1 [(M+H)+]
【００７０】
工程３、最終カップリング
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４７】
2019524878.tif 000049
ナトリウムtert−ブトキシドの存在下、ジブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）を用いて、２−ブロモ−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３．２  実施例３）（４６．５mg、０．１５mmol）（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３５．７mg、０．１５mmol）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、薄黄色の泡状物として標題化合物（３２mg、４５．７％）を調製した。HR-MS ES+ (m/z): 467.15777 [(M+H)+]
【００７１】
実施例６
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４８】
2019524878.tif 000050
【００７２】
中間体２．５
（８−エンド）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４９】
2019524878.tif 000051
【００７３】
工程１
tert−ブチルＮ−［（８−エンド）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート
【化５０】
2019524878.tif 000052
NMP（１．４３ml）中のtert−ブチル（８エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（８９０mg、３．９３mmol）、DIPEA（１．０２ｇ、７．８７mmol）、及び４−フルオロ−２−メトキシピリジン（０．５ｇ、４３６μl、３．９３mmol）から、中間体２．１  工程１、（実施例１）と同様にして、白色の泡状物として標題化合物を作製した。４８０mg、３６．６％、MS ES+ (m/z): 334.2 [(M+H)+]。
【００７４】
工程２
８−エンド）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化５１】
2019524878.tif 000053
TFA（８２１mg、７．２mmol）の存在下、ジクロロメタン中のtert−ブチル（（８−エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（４８０mg、１．４４mmol）を使用して、中間体２．１（工程２、実施例１）と同様にして、標題化合物を調製した。白色の固形物として標題化合物（３３６mg、収率７０％）を得た。 MS ES+ (m/z): 234.2 [(M+H)+]
【００７５】
工程３、最終カップリング
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５２】
2019524878.tif 000054
ナトリウムtertブトキシドの存在下、ジブロモビス(トリ−tert-ブチルホスフィノ)ジパラジウム（Ｉ）を用いて、２−ブロモ−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３．２  実施例３）（３０mg、９６．８μmol）、８−エンド）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２２．６mg、９６．８μmol）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、白色の泡状物として標題化合物（２７．６mg、６１．７％）を調製した。HR-MS ES+ (m/z): 463.2069 [(M+H)+]
【００７６】
実施例７
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５３】
2019524878.tif 000055
【００７７】
中間体２．６
（８−エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化５４】
2019524878.tif 000056
【００７８】
工程１
tert−ブチルＮ−［（８−エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート
【化５５】
2019524878.tif 000057
エタノール（４２ml）中のtert−ブチル（８エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（７００mg、３．０９mmol）、３，５−ジクロロピリダジン（６９１mg、４．６４mmol）から、中間体２．１  工程１、（実施例１）と同様にして、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．４mmol）を用い、８５℃で３時間、次いで、RTで６０時間撹拌して、黄色の固形物として標題化合物を作製した。９２３mg、８８％。MS ES+ (m/z): 339.2 [(M+H)+]。
【００７９】
工程２
（８−エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化５６】
2019524878.tif 000058
３７％HCl（１．６１ｇ、、１６．３mmol）の存在下、tert−ブチルＮ−［（８−エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（９２３mg、２．７２mmol）から、中間体２．１（工程２、実施例１）と同様にして、化合物を調製した。茶色の固形物として標題化合物（６５１mg、収率１００％）を得た。MS ES+ (m/z): 239.1 [(M+H)+]
【００８０】
工程３、最終カップリング
Ｎ−（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５７】
2019524878.tif 000059
１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びQ-Phosの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（８．３９mg、８．１１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３．２  実施例３）（２８mg、９０．３μmol）、（（８−エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２１．６mg、９０．３μmol）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、白色の固形物として得られた（１５．５mg、収率３６．７％）。HR-MS ES+ (m/z): 468.1533 [(M+H)+]。
【００８１】
実施例８
２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化５８】
2019524878.tif 000060
【００８２】
中間体３．３
２−［２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
【化５９】
2019524878.tif 000061
【００８３】
工程１
メチル−２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
【化６０】
2019524878.tif 000062
DMF（４０ml）中のメチル２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２６．８９mmol）の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４．５ｇ、４０．３mmol）、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（５．４ｇ、５３．８mmol）を添加し、続いて、アルゴン雰囲気下で臭化銅（Ｉ）（０．３６ｇ、２．７mmol）を添加した。反応混合物を４８時間で１２０℃に加熱した。TLC及びDCMは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ml）とEtOAc（１００ml）との間で分配し、有機層を分離し、水層をEtOAc（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml、３回）で洗浄し、そして、それをNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、粗物質を得た。それを、ヘキサン中０〜１０％ EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの半固形物としてメチル２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート（０．８ｇ．１２％）を得た。MS ES+ (m/z): 251.1 [(M+H)+]。
【００８４】
工程２
２−［２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
【化６１】
2019524878.tif 000063
THF（４０．０ml）中のメチル２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート（１．６ｇ、６．４mmol）の撹拌溶液に、−２５℃の臭化メチルマグネシウム（２０ml）を添加し、そして、２５℃で１８時間撹拌した。TLCのモニタリングは、他の不純物と共に所望の生成物が形成されたことを示した。反応塊を氷水（５０ml）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５０ml）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。それを、フラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン中０〜１００％ EtOAcを使用して精製して、茶色の半固形物として２−［２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール（１．２ｇ．７５％）を得た。MS ES+ (m/z): 251.1 [(M+H)+]。
【００８５】
工程３
エチルＮ−｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル｝カルバマート
【化６２】
2019524878.tif 000064
ジオキサン（１４ml）中の２−［２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール（６５０mg、２．６mmol）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ml）で希釈したエトキシカルボニルイソチオシアナート（７３４mg、６．５mmol）を添加して反応塊を得、そして、２５℃で１８時間撹拌した。TLC/Crude LCMSのモニタリングは、所望の生成物の形成を示した。それを減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗物質をヘキサン（２×１０ml）で洗浄し、続いて、減圧下で乾燥させて、薄黄色の半固形物として粗エチルＮ−｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル｝カルバマート（７５０mg）を得た。それを、精製することなく更なる反応のために次の工程で使用した。MS ES+ (m/z): 381.6 [(M+H)+]。
【００８６】
工程４
２−［２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
【化６３】
2019524878.tif 000065
エタノール（２０ml）中のエチルＮ−｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル｝カルバマート（１．１ｇ、２．８９mmol）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５００mg、７．２mmol）及びDIPEA（２．０ml、１１．６mmol）を添加して反応塊を得、そして、８０℃で４時間還流させた。反応塊を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中０〜５０％ EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として２−［２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール（５７０mg、５２％、二段階収率）を得た。MS ES+ (m/z): 290.8 [(M+H)+]。
【００８７】
工程５
２−［２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
【化６４】
2019524878.tif 000066
４７％HBr（２．５ml）中の２−［２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール（４５０mg、１．５５mmol）の撹拌溶液に、０℃で１０分間亜硝酸ナトリウム（２１５mg、３．１０mmol）を添加して反応塊を得た。反応塊を２０分間撹拌し、その後、CuBr2（５２２mg、２．３３mmol）を添加し、そして、２５℃で１７時間撹拌した。粗塊に水（２５ml）を添加し、そして、反応塊を１０％ NaHCO3（２５ml）によって中和し、そして、水層をEtOAc（３回、２５ml）で抽出した。合わせた有機層を５％ 水酸化アンモニウム溶液（３×２０ml）で洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させ、続いて、真空下で濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として２−［２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール（２７５mg、５０％）を得た。MS ES+ (m/z): 355.7 [(M+H)+]。
【００８８】
工程６、最終カップリング
２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化６５】
2019524878.tif 000067
１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（９．０５mg、９．８８μmol）を用いて、２−［２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール（３５mg、９８．８μmol）、（８−エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２６．８mg、９．８８μmol)から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、白色の固形物として得られた（７．６mg、収率１４．１％）。HR-MS ES+ (m/z): 545.2104 [(M+H)+]。
【００８９】
実施例９
２−（２−（（（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化６６】
2019524878.tif 000068
１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（１０．３mg、１１．３μmol）を用いて、２−［２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール（４０mg、１１３μmol）、中間体３．３  実施例８、（８−エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２４．７mg、１１３μmol）、中間体２．３  実施例４から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、薄黄色のガム状物として得られた（８mg、収率１４．４％）。HR-MS ES+ (m/z): 492.2338 [(M+H)+]。
【００９０】
実施例１０
２−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化６７】
2019524878.tif 000069
【００９１】
中間体２．７
３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【化６８】
2019524878.tif 000070
国際公開第２０１５／１５３７０９号においてK.M. Boyらによって記載されたようにして、標題化合物を調製した。
【００９２】
カップリング工程：
２−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化６９】
2019524878.tif 000071
１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（１０．３mg、１１．３μmol）を用いて、２−［２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール（４０mg、１１３μmol）、中間体３．３、実施例８及び３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（２７．１mg、１１３μmol）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの固形物として得られた（１２mg、収率２０．７％）。HR-MS ES+ (m/z): 514.21641 [(M+H)+]。
【００９３】
実施例１１
８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７０】
2019524878.tif 000072
【００９４】
中間体３．４
２−ブロモ−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７１】
2019524878.tif 000073
【００９５】
工程１
２−ブロモ−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７２】
2019524878.tif 000074
TFA（２．０ml）中２−［２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール（０．６５ｇ）、実施例８の中間体３．３の撹拌溶液に、０℃でトリエチルシラン（１．１ml、７．０mmol）を添加して反応塊を得た。TLC/Crude LCMSのモニタリングが反応の完了を示すまで、反応塊を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。粗残渣に水（２０ml）を添加し、粗塊を１０％ NaHCO3（２０ml）によって中和し、そして、EtOAc（３回、５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（０．３６ｇ、４．９％）を得た。HR-MS ES+ (m/z): 339.7 [(M+H)+]。
【００９６】
工程２、カップリング工程
８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７３】
2019524878.tif 000075
１２０℃のマイクロウェーブ中、で２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（８．１２mg、８．８７μmol）を用いて、２−ブロモ−８−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８８．７μmol）（（８−エンド）−８−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２５．３mg、８８．７μmol）、中間体２．１、実施例１から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの泡状物として得られた（１２．４mg、収率２６．４％）。HR-MS ES+ (m/z): 529.2168 [(M+H)+]。
【００９７】
実施例１２〜２１
実施例１１、工程２に記載のカップリング手順に従って、以下の表に含まれ、そして、以下に記載されるそれぞれの中間体３．４及び中間体２からBuchwaldカップリングによって更なる誘導体を調製した：
【表１】
2019524878.tif 000076
2019524878.tif 000077
2019524878.tif 000078
【００９８】
実施例１７〜２１の上記表で使用した中間体の合成：
【００９９】
実施例１７で使用した中間体２．８
（８エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化７４】
2019524878.tif 000079
【０１００】
工程１
tert−ブチル（（８−エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート
【化７５】
2019524878.tif 000080
実施例７、工程１の物質であるTert−ブチル（（８エンド）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（４．３１４ｇ、１２．１mmol）をメタノール １５０ｌに部分的に溶解させた。バイアルをアルゴンでフラッシングした。ナトリウムメトキシド溶液、メタノール中２５（７．９４ｇ、８．４ml、３６．７mmol）を滴下し、バイアルをアルゴンで再度フラッシングし、そして、閉じた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。LC/MSは、依然として出発物質を示した。反応混合物を室温に冷却した。ナトリウムメトキシド溶液、メタノール中２５％（２．６５ｇ、２．８ml、１２．２mmol）を添加し、そして、反応混合物を８５℃で更に６日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ISOLUTE HM-Nに吸着させ、そして、ヘプタン中０〜１００％ EtOAcを用いてシリカゲル １２０ｇでクロマトグラフした。生成物を含有する全ての画分を合わせ、そして、濃縮して、オフホワイトの固形物として標題化合物（２．４２３ｇ、７．２５mmol、収率５９．９％）を得た。MS ES+ (m/z): 335.2 [(M+H)+]。
【０１０１】
工程２
（８エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
Tert−ブチル（（８−エンド）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（５００mg、１．５mmol）及びTFA（３．４ｇ、２．３mL、２９．９mmol）をDCM（１０ml）中で合わせた。反応混合物をRTで１時間撹拌した。LCMSチェックは、ほとんど生成物に変換されたことを示した。反応混合物を高真空下で蒸発させ、DCMに再溶解させ、そして、飽和K2CO3水溶液で１回洗浄した。水層をDCMで２回抽出した。水相をMeOH:DCM、５％で更に６回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固形物として（標題化合物（３３８mg、１．４４mmol、収率９６．５％）を得た。MS (ESI): m/z = 235.2 [M+H]+。
【０１０２】
実施例１８で使用した中間体２．９
（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化７６】
2019524878.tif 000081
【０１０３】
工程１
tert−ブチルＮ−［（８−エンド）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート
【化７７】
2019524878.tif 000082
etOH（８ml）中のtert−ブチル（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（４００mg、１．７７mmol）の薄黄色の溶液に、重炭酸ナトリウム（１６３mg、１．９４mmol）、続いて、臭化シアン（２０６mg、１０２μl、１．９４mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC及びDCMは、反応が完了したことを示した。懸濁物を濾取し、そして、少しのエタノールで洗浄した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、薄黄色の粉状物として標題化合物(３７６mg、１．５mmol、収率８４．６％）を得た。MS ES+ (m/z): 252.2 [(M+H)+]。
【０１０４】
工程２
（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
エタノール（５ml）中のtert−ブチル（（８−エンド）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（３５０mg、１．３９mmol）の薄黄色の溶液に、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（１２４mg、１．６７mmol、Eq:１．２）を添加した。次いで、エタノール（１．５ml）に溶解した塩化亜鉛（２２８mg、１．６７mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、３７％ HCl（３４８μl、４．１８mmol）を添加し、そして、混合物を６０℃で更に４時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液 ２５mlにとり、そして、DCM（３×２５ml）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、DCM中０％〜１０％ MeOH、最後にMeOH中７M NH3を使用した）によって精製して、オフホワイトの粉状物として標題化合物（２４２mg、１．１６mmol、収率８３．４％）を得た。MS ES+ (m/z): 209.1 [(M+H)+]。
【０１０５】
実施例１９で使用した中間体２．０１
３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【化７８】
2019524878.tif 000083
米国特許出願公開第２００９／２１５７５９号明細書においてK.H. Baumannらによって記載されたようにして、化合物を調製した。
【０１０６】
実施例２０で使用した中間体２．０２
５−アミノ−２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化７９】
2019524878.tif 000084
米国特許出願公開第２００９／１８１９６５号明細書においてK.H. Baumannらによって記載されたようにして、物質を調製した。
【０１０７】
実施例２１で使用した中間体２．０３
３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジル）アニリン
【化８０】
2019524878.tif 000085
化合物の合成は、米国特許出願公開第２０１０／８９２９２号明細書、２０１０年においてH. J. Gijsenらによって記載されている。
【０１０８】
実施例２２
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
【化８１】
2019524878.tif 000086
【０１０９】
中間体３．５
２−［２−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
【化８２】
2019524878.tif 000087
【０１１０】
工程１
メチル２−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキシラート
【化８３】
2019524878.tif 000088
DMF（１０．０ml）中の２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（２ｇ、１０．７５mmol）の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド（３．０１ｇ、２６．８８mmol）及び（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．４５ｇ、２１．５０mmol）、続いて、Cu(I)Br（０．７１ｇ、５．３７mmol）を０℃で添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。TLC/LC-MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をceliteで濾過し、そして、酢酸エチルで洗浄した。このようにして得られた酢酸エチルを水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。得られた粗化合物を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の固形物として標題化合物（１．２５ｇ、４４％）を得た。MS ES+ (m/z): 264.8 [(M+H)+]。
【０１１１】
工程２
２−（２−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化８４】
2019524878.tif 000089
THF（１０ml）中の２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（８００mg、３．０３mmol）の撹拌溶液に、−２５℃で臭化メチルマグネシウム（６．６ml）を添加した。得られた反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、２５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。粗物質を、２０％ 酢酸エチル及びヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、液状物として標題化合物（５８０mg、７２％）を得た。MS ES+ (m/z): 264.8 [(M+H)+]。
【０１１２】
工程３
エチルＮ−｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル］カルバモチオイル｝カルバマート
【化８５】
2019524878.tif 000090
ジオキサン（１２ml）中の２−（２−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２．０ｇ、７．５７６mmol）の撹拌溶液に、２５℃でエトキシカルボニル−イソチオシアナート（１．７ｇ、１５．１５mmol）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。TLC及びLCMSは、出発物質の生成物が形成されたことを示した。溶媒を蒸発させ、トルエン（３×２０ml）と共沸させた。薄茶色の固形物として得られる粗生成物（粗物質 ２．２ｇ）を次の工程でそのまま使用した。MS ES+ (m/z): 395.6 [(M+H)+]。
【０１１３】
工程４
２−（２−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化８６】
2019524878.tif 000091
エタノール（１２ml）中のエチルＮ−｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル］カルバモチオイル｝カルバマート（２．１ｇ、５．３１６mmol）の撹拌溶液に、０℃でヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９２ｇ、１３．２９mmol）及びDIPEA（３．７６ml、２１．２６mmol）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。反応塊を真空下で濃縮して粗物質粗を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物として標題化合物（１．１ｇ、二段階収率５０％）を得た。MS ES+ (m/z): 304.7 [(M+H)+]。
【０１１４】
工程５
２−（２−ブロモ−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化８７】
2019524878.tif 000092
水（３ml）中の２−（２−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール（７００mg、２．３mmol）の撹拌溶液に、４７％ HBr（３ml）、続いて、亜硝酸ナトリウム（３１７mg、水中４．６０mmol、１ml）を０℃で１０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、Cu(II)B（７７６．７mg、３．４６mmol）を０℃で添加し、そして、反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（３×７０ml）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）、水（４０ml）、及びブライン（５０ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（４３０mg、５１％）を得た。MS ES+ (m/z): 367.8 [(M+H)+]。
【０１１５】
工程６、最終カップリング
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパン−２−オール
【化８８】
2019524878.tif 000093
１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（８．７１mg、９．５１μmol）を用いて、２−（２−ブロモ−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール（３５mg、９５．１μmol）、（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２０．８mg、９５．１μmol）、中間体２．３、実施例４から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。標題化合物は、白色の泡状物として得られた（５mg、収率１０．４％）。HR-MS ES+ (m/z): 506.2488 [(M+H)+]。
【０１１６】
実施例２３〜２７
実施例２２、工程６に記載のカップリング手順に従って、以下の表に含まれ、そして、以下に記載されるそれぞれの中間体３．５及び中間体２から、Buchwaldカップリングによって更なる誘導体を調製した：
【表２】
2019524878.tif 000094
2019524878.tif 000095
【０１１７】
実施例２３〜２７の上記表で使用した中間体の合成：
【０１１８】
実施例２５で使用した中間体２．０４
４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリン
【化８９】
2019524878.tif 000096
化合物の合成は、米国特許出願公開第２０１０／８３１４１号明細書においてL.R. Marcinによって記載されている。
【０１１９】
実施例２６で使用した中間体２．０５
４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリン
【化９０】
2019524878.tif 000097
化合物の合成は、米国特許出願公開第２０１０／８３１４１号明細書においてL.R. Marcinによって記載されている。
【０１２０】
実施例２８
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９１】
2019524878.tif 000098
【０１２１】
中間体３．６
２−ブロモ−８−イソプロピル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９２】
2019524878.tif 000099
【０１２２】
工程１
２−ブロモ−８−イソプロピル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
TFA（８ml）中の２−［２−ブロモ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−プロパン−２−オール、中間体３．５、実施例２２、（５００mg、１．６４mmol）の撹拌溶液に、０℃でトリエチシラン（４ml）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用することによって、反応混合物のpHを８に調整した。水層を酢酸エチル（２５０ml）で抽出した。有機層を水（２５ml）及びブライン（５０ml）で洗浄した。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。粗化合物を、ヘキサン中１０％ 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物として所望の化合物（２２０mg、４５％）を得た。MS ES+ (m/z): 351.9 [(M+H)+]。
【０１２３】
工程２、カップリング工程
８−イソプロピル−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９３】
2019524878.tif 000100
１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（１０．４mg、１１．４μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（プロパン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３５mg、９５．１μmol）、（８−エンド）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４０mg、１１４μmol）（中間体２．５、実施例６）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。標題化合物は、白色の固形物として得られた（４８mg、収率８３．３％）。MS ES+ (m/z): 505.3 [(M+H)+]。
【０１２４】
実施例２９〜３３
実施例２８、工程２に記載のカップリング手順に従って、以下の表に含まれ、そして、以下に記載されるそれぞれの中間体３．６及び中間体２から、Buchwaldカップリングによって更なる誘導体を調製した：
【表３】
2019524878.tif 000101
2019524878.tif 000102
【０１２５】
実施例２９〜３３の上記表で使用した中間体の合成：
【０１２６】
実施例３２の中間体２．０５
（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化９４】
2019524878.tif 000103
【０１２７】
工程１
Tert−ブチルＮ−［（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート
【化９５】
2019524878.tif 000104
エタノール（１０ml）中のtert−ブチル（８エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（２００mg、８８４μmol）の溶液に、トリエチルアミン（３５８mg、４９３μl、３．５３mmol）、続いて、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２８８mg、１．７７mmol）を添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、そして、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（DCM中０％〜５％ MeOH）によって精製して、白色の固形物として標題(２３０mg、収率８４．４％）を得た。
MS ES+ (m/z): 309.2 [(M+H)+]
【０１２８】
工程２
（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化９６】
2019524878.tif 000105
ジクロロメタン（６ml）中のtert−ブチル（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（２３０mg、７４６μmol）の薄黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（８５０mg、５７５μl、７．４６mmol）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。TFA（８５．０mg、５７．５μl、７４６μmol）を添加し、そして、混合物を３時間更に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をイオン交換カラムクロマトグラフィー（Si-SCX-2、１０ｇ、MeOHで洗浄、及びMeOH（NH3、７M)で遊離）によって精製して、薄黄色の固形物として標題化合物（１２４．５mg、収率８０．２％）を得た。MS ES+ (m/z): 209.1 [(M+H)+]
【０１２９】
実施例３４
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９７】
2019524878.tif 000106
【０１３０】
中間体３．７
２−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９８】
2019524878.tif 000107
【０１３１】
工程１
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化９９】
2019524878.tif 000108
２８％ アンモニア水（４００ml）中の２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０ｇ、１３９．５３mmol）を９０℃のオートクレーブ内で２４時間加熱した。反応塊をRTにし、水（２００ml）で希釈し、そして、水層をDCM（３×５００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ml）で洗浄し、乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質を、溶出液として０〜５％ EtOAc−ヘキサンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４ｇ、１４．６％）を得た。
【０１３２】
工程２
３−（トリフルオロメチル）−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−アミン
【化１００】
2019524878.tif 000109
DMF（１０ml）中の６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（２ｇ、１０．７５３mmol）の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２．４ｇ、２１．５０mmol）及び（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．４５ｇ、２１．５０mmol）、続いて、Cu(I)Br（０．７ｇ、２１．５０mmol）をアルゴン下２５℃で添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間（TLC/LC-MSが所望の生成物の形成を示したので）撹拌した。反応混合物をcelite床で濾過し、そして、酢酸エチルで洗浄した。得られた酢酸エチルを水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。得られた粗物質を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の固形物として標題化合物（１．２ｇ、４２％）を得た。MS ES+ (m/z): 264.7 [(M+H)+]
【０１３３】
工程３
エチルＮ−｛［３−（トリフルオロメチル）−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル］カルバモチオイル｝カルバマート
【化１０１】
2019524878.tif 000110
ジオキサン（２ml）中の３−トリフルオロメチル−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ、３．６６３mmol）の撹拌溶液に、エトキシカルボニル−イソチオシアナート（０．８２mg、７．３２６mmol）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。TLC及びLCMSは、生成物が形成されたことを示した。溶媒を蒸発させ、そして、得られた粗物質をトルエン（３×２０ml）と共沸させて、粘着性の固形物として標題化合物（１．２ｇ、粗）を得、これを精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS ES+ (m/z): 405.8[(M+H)+]
【０１３４】
工程４
８−（トリフルオロメチル）−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０２】
2019524878.tif 000111
エタノール（５ml）中のエチルＮ−｛［３−（トリフルオロメチル）−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル］カルバモ−チオニル｝−カルバマート（１．２５ｇ、０．４４５mmol）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．５１ｇ、７．４０mmol）及びDIPEA（２．１ml、１１．８５mmol）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を４時間還流させた。次いで、それを減圧下で濃縮して粗物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（８００mg、二段階収率６８％）を得た。MS ES+ (m/z): 315.3[(M+H)+]
【０１３５】
工程５
２−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０３】
2019524878.tif 000112
水（５ml）中の８−トリフルオロメチル−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（８００mg、２．５４８mmol）の撹拌溶液に、４７％ HBr（５ml）、続いて、亜硝酸ナトリウム（３５１mg、５．０９mmol）を０℃で１０分間にわたって添加した。反応塊を２０分間撹拌し、Cu(II)Br（８５２mg、３．８２２mmol）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１７時間撹拌した。それを酢酸エチル（３×７０ml）で抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）、水（４０ml）、及びブライン（５０ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これをヘキサン中２０％ 酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の固形物として標題化合物（７００mg、７２％）を得た。MS ES+ (m/z): 379.7[(M+H)+]
【０１３６】
工程６、最終カップリング
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０４】
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１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（１０．９mg、１１．９μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４５mg、１１９μmol）、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（２４．３mg、１１９μmol）（中間体２．０１、実施例１９）から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの固形物として得られた（１０．５mg、収率１７．６％）。HR-MS ES+ (m/z): 502.1436 [(M+H)+]。
【０１３７】
実施例３５
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０５】
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１２０℃のマイクロウェーブ中、２０分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3（９．１６mg、１０μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−５−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７．８mg、１００μmol）、中間体３．７、実施例３４、４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリン（２２．４mg、１００μmol）、実施例２５で使用した中間体２．０４から、実施例１と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの固形物として得られた（４．５mg、収率８．６４％）。HR-MS ES+ (m/z): 521.0924 [(M+H)+]。
【０１３８】
複素環ハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であるので、当技術分野において公知の方法によって調製することができるか、或いは本明細書に記載したようにして調製することができるだろう。
【０１３９】
下記の試験に従って、化合物を検討した。
【０１４０】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異（K595N/M596L）を有するヒトAPP695を過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、の１０％ FCS、０．２mg/L ハイグロマイシンＢを含有するIMDM培地中、９６ウェルプレートにおいて、３０，０００細胞／ウェル／１００μlでプレーティングし、そして、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、そして、１．５倍濃縮物として５０μlを添加して最終濃度に到達させる。化合物インキュベーションを２４時間実施する。最終用量は、典型的には、１／２対数ずつ（half-log steps）４μMから０．００１３μMまでに及び、その結果、８点用量応答曲線が得られる。
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Me2SOの最終濃度は、０．４％であった。
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした後、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit：カタログ番号AL203C、Perkin Elmer）によって、分泌されたAβ４２の定量に、上清を供した。細胞培養上清 ２０μlをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisa結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体との混合物 １０μlを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μlを更に添加した後、アッセイプレートを直接光に曝露することなく、室温で一定に振盪しながら３０分間インキュベートした。次いで、６８０nmで励起し５７０nmで発光するビルトインプログラムを使用して、Paradigm AlphaLisa Readerでアッセイプレートを読み取った。
次いで、測定されたシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア（IDBS）を使用する非線形回帰フィット分析によってAβ４２分泌の阻害についてのIC50値を計算した。
【０１４１】
以下のリストに、Aβ４２分泌の阻害（nM）に対する全ての化合物のデータを記載する：
【表４】
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【０１４２】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）用いることができる。当該医薬製剤は、経口投与する（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、エマルジョン、又は懸濁剤の形態で）ことができる。しかしながら、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射液の形態で）、投与を達成することもできる。また、局所的に（例えば、経皮投与）又は点眼剤若しくは点耳剤の形態で、投与を達成することもできる。
【０１４３】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体とともに加工することができる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル用の好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には、担体は通常必要とされない。液剤及びシロップ剤を製造するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１４４】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。また、これは、更に他の処置的に有用な物質を含有することもできる。
【０１４５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と処置的に不活性な担体とを含有する医薬も本発明の一目的であり、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により１つ以上の他の処置的に有用な物質とを、１つ以上の処置的に不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む該医薬の製造プロセスも同様である。
【０１４６】
本発明によれば、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、アルツハイマー病等のAβ42分泌の阻害に基づく病気の制御又は予防において有用である。
【０１４７】
投薬量は、広い限度範囲内で変動することができ、そして、無論、各具体的なケースにおける個々の要求に調整しなければならない。経口投与の場合、成人の投薬量は、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量の、１日あたり約０．０１mgから約１０００mgまで変動し得る。１日投薬量は、単回用量として投与されてもよく、又は分割用量として投与されてもよく、更に、指示されていることが見出された場合には、上限を超えることもできる。
【０１４８】
錠剤処方（湿式造粒）
【表５】
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製造手順
１．  品目１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４．  品目５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレスで圧縮する。
【０１４９】
カプセル剤処方
【表６】
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【０１５０】
製造手順
１．  品目１、２、及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．  品目４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．  好適なカプセルに充填する。
【国際調査報告】
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