(57)【要約】がんの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体に基づく抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、および該ADCを含む薬学的組成物を提供し、該治療は、1週用量約0.45mg/kg〜約2.0mg/kgの該ADCを週1回、連続3週間にわたって対象者に投与し、その後の1週間の休薬期間はADCを投与しないことを含み、各サイクルの期間は休薬期間を含めて28日間である。2019524713.tif 000035
2019524713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを治療する方法における使用のための、ヒトAXLに結合する抗体を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、該方法が、それを必要とする対象者に少なくとも1サイクルで該ADCを投与することを含み、該サイクルが、連続3週間にわたる週1回の投与と、その後のADCを投与しない1週間の休薬期間とを含み、各サイクルの期間が該休薬期間を含めて28日間であり、
該抗体が、アウリスタチンまたはその機能性ペプチド類似体もしくは誘導体にリンカーを介してコンジュゲートされており、かつ
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
(b) それぞれSEQ ID No: 46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
(c) それぞれSEQ ID No: 114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；ならびに
(d) (a)〜(c)において定義される前記抗体のうちのいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列全体にわたって、好ましくは最大で1、2、または3個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、バリアント
からなる群より選択される重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む、前記使用のためのADC。
【請求項２】
前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)：
2019524713.tif 000031
であり、式中、波線は前記リンカーへの結合部位を示す、請求項1に記載の使用のためのADC。
【請求項３】
前記リンカー-アウリスタチンが、vcMMAE：
2019524713.tif 000032
であり、式中、pは1〜8の数、例えば3〜5、好ましくは4を表し、Sは前記抗AXL抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗AXL抗体を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項４】
がんを治療する方法における使用のための、式：
2019524713.tif 000033
のADCまたはその薬学的に許容される塩であって、式中、
該抗体は、ヒトAXLに結合するが、ヒトAXLへの結合についてGrowth arrest-specific factor 6 (Gas6)と競合せず、
Sは、該抗体の硫黄原子であり、
pは、3〜5の数であり、
該方法では、それを必要とする対象者に少なくとも1サイクルで該ADCが投与され、該サイクルが、連続3週間にわたる週1回の投与と、その後のADCを投与しない1週間の休薬期間とを含み、各サイクルの期間が該休薬期間を含めて28日間である、
前記使用のためのADC。
【請求項５】
前記抗体が、
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
(b) それぞれSEQ ID No: 46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
(c) それぞれSEQ ID No: 114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；ならびに
(d) (a)〜(c)において定義される前記抗体のうちのいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列全体にわたって、好ましくは最大で1、2、または3個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、バリアント
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項4に記載の使用のためのADC。
【請求項６】
前記抗体が、
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域 [107]；
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域 [148]；
(c) SEQ ID No: 34を含むVH領域およびSEQ ID No: 35を含むVL領域 [733]；
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項７】
前記抗体が、それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [107]を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項８】
前記抗体が、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域 [107]を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項９】
前記抗体が、それぞれSEQ ID No: 46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [148]を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１０】
前記抗体が、SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域 [148]を含む、請求項9に記載の使用のためのADC。
【請求項１１】
前記抗体が、それぞれSEQ ID No: 114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [733]を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１２】
前記抗体が、SEQ ID No: 34を含むVH領域およびSEQ ID No: 35を含むVL領域 [733]を含む、請求項9に記載の使用のためのADC。
【請求項１３】
前記リンカーが、前記抗体の(部分)還元によって得られた該抗体のスルフヒドリル残基に結合されている、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１４】
平均的なpの数が4である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１５】
前記ADCが、28日間のサイクルの1日目、8日目、および15日目に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１６】
前記ADCの用量が、前記対象者の体重1kgあたり0.45mg〜2.0mgであり、例えば、0.45mg/kgの用量、0.5mg/kgの用量、0.6mg/kgの用量、0.7mg/kgの用量、0.8mg/kgの用量、0.9mg/kgの用量、1.0mg/kgの用量、1.1mg/kgの用量、1.2mg/kgの用量、1.3mg/kgの用量、1.4mg/kgの用量、1.5mg/kgの用量、1.6mg/kgの用量、1.7mg/kgの用量、1.8mg/kgの用量、1.9mg/kgの用量、または2.0mg/kgの用量である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１７】
前記28日間のサイクルの数が、2〜48、例えば2〜36、例えば2〜24、例えば2〜15、例えば2〜12、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクルである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１８】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが0.45mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項１９】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが0.6mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２０】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが0.8mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２１】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが1.0mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２２】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが1.2mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２３】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが1.4mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２４】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが1.6mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２５】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが1.8mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２６】
前記ADCが28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルにわたって投与され、その際、各治療サイクルにおいて該ADCが2.0mg/kg体重の用量で週1回、連続して3週間投与され、その後に前記抗体薬物コンジュゲートが投与されない休薬週が続く、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２７】
前記治療サイクルの後に維持療法が実施される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項２８】
前記維持療法が、前記ADCを3週間に1回、例えば21日間サイクルの1日目に、投与することを含む、請求項27に記載の使用のためのADC。
【請求項２９】
前記維持療法のためのADCの用量が、前記対象者の体重1kgあたり0.6mg〜3.2mgであり、例えば、約0.6mg/kgの用量、約0.8mg/kgの用量、約1.0mg/kgの用量、約1.2mg/kgの用量、約1.4mg/kgの用量、約1.6mg/kgの用量、約1.8mg/kgの用量、約2.0mg/kgの用量、約2.2mg/kgの用量、約2.4mg/kgの用量、約2.6mg/kgの用量、約2.8mg/kgの用量、約3.0mg/kgの用量、または約3.2mg/kgの用量である、請求項27および28のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項３０】
前記維持療法が21日間のサイクルで実施され、該サイクルの数が、2〜48、例えば2〜36、例えば2〜24、例えば2〜15、例えば2〜12、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクルである、請求項27〜29のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項３１】
前記がんが、AXLを発現する固形腫瘍を含むか、またはAXLを発現する血液がんである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項３２】
前記AXLを発現する血液がんが、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、および慢性骨髄性白血病；リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項31に記載の使用のためのADC。
【請求項３３】
前記がんが、AXLを発現する固形腫瘍を含み、かつ肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)および肺扁平上皮癌；婦人科癌、例えば、卵巣癌、子宮内膜癌または子宮頸癌；甲状腺癌；皮膚癌、例えば、黒色腫；大腸癌、例えば、大腸癌腫および大腸腺癌；膀胱癌；骨がん、例えば軟骨肉腫；乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌；中枢神経系の癌、例えば、膠芽腫、星状細胞腫および神経芽細胞腫；結合組織癌；線維芽細胞癌；胃癌、例えば胃癌腫；頭頸部癌；腎臓癌；肝臓癌、例えば肝細胞癌；筋肉癌；神経組織癌；膵臓癌、例えば、膵管癌および膵腺癌；ならびに軟部組織肉腫からなる群より選択される、請求項31に記載の使用のためのADC。
【請求項３４】
前記がんが、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、甲状腺癌からなる群より選択される、請求項33に記載の使用のためのADC。
【請求項３５】
前記がんが、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1つの治療剤に対して耐性である、請求項31に記載の使用のためのADC。
【請求項３６】
前記チロシンキナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤であり、前記セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤がBRAF阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される、請求項35に記載の使用のためのADC。
【請求項３７】
前記がんが、NSCLC、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)、乳癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、食道癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病(AML)、または慢性骨髄性白血病(CML)から選択される、請求項35および36のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項３８】
前記がんが、EGFR阻害剤に耐性のあるNSCLCである、請求項37に記載の使用のためのADC。
【請求項３９】
前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびアファチニブのうちの少なくとも1つである、請求項38に記載の使用のためのADC。
【請求項４０】
前記がんが、タキサンまたは白金誘導体に耐性のある卵巣癌である、請求項37に記載の使用のためのADC。
【請求項４１】
前記タキサンがパクリタキセルであり、前記白金誘導体がシスプラチンである、請求項40に記載の使用のためのADC。
【請求項４２】
前記がんが、タキサンに耐性のある子宮頸癌である、請求項37に記載の使用のためのADC。
【請求項４３】
前記タキサンが、パクリタキセルおよびドセタキセルのうちの少なくとも一方である、請求項42に記載の使用のためのADC。
【請求項４４】
前記がんが、BRAF阻害剤および/またはMEK阻害剤に耐性のある黒色腫である、請求項37に記載の使用のためのADC。
【請求項４５】
前記BRAF阻害剤がベムラフェニブおよびダブラフェニブのうちの少なくとも一方であり、前記MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項44に記載の使用のためのADC。
【請求項４６】
前記ADCが、少なくとも1つの他の抗がん剤との組み合わせで使用するためのものである、請求項35〜45のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項４７】
前記少なくとも1つの他の抗がん剤が、請求項35〜45のいずれか一項に記載の少なくとも1つの治療剤を含み、前記がんが、前記組み合わせにおける少なくとも1つの治療剤に対して耐性である、請求項46に記載の使用のためのADC。
【請求項４８】
前記ADCが薬学的組成物中に含まれる、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項４９】
前記薬学的組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項48に記載の使用のためのADC。
【請求項５０】
前記薬学的組成物が、注射または注入により、好ましくは静脈内注入として、投与される、請求項48および49のいずれか一項に記載の使用のためのADC。
【請求項５１】
対象者におけるがんを治療するための方法であって、それを必要とする対象者に少なくとも1サイクルの治療サイクルでADCを投与することを含み、該治療サイクルが、連続3週間にわたる週1回の該ADCの投与と、その後の該ADCを投与しない1週間の休薬期間とを含み、各サイクルの期間が該休薬期間を含めて28日間であり、該ADCが、ヒトAXLに結合する抗体を含み、かつアウリスタチンまたはその機能性ペプチド類似体もしくは誘導体にリンカーを介してコンジュゲートされている、前記方法。
【請求項５２】
対象者におけるがんを治療するための方法であって、それを必要とする対象者に少なくとも1サイクルの治療サイクルで投与することを含み、該治療サイクルが、連続3週間にわたる週1回のADCの投与と、その後の該ADCを投与しない1週間の休薬期間とを含み、各サイクル期間が該休薬期間を含めて28日間であり、該ADCが式：
2019524713.tif 000034
で表されるかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Abは、ヒトAXLに結合する抗体であり、
Sは、該抗体の硫黄原子であり、
pは、3〜5の数、好ましくは4である、
前記方法。
【請求項５３】
前記抗体が、
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
(b) それぞれSEQ ID No: 46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
(c) それぞれSEQ ID No: 114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；ならびに
(d) (a)〜(c)において定義される前記抗体のうちのいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列全体にわたって、好ましくは最大で1、2、または3個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、バリアント
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項51および52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
請求項1〜50のいずれか一項に記載の使用のためのADCの特徴を含む、請求項51〜53のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、とりわけ、抗AXL抗体に基づく抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、およびがんの治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、1週用量約0.45mg/kg〜約2.0mg/kgの前記ADCを対象者に投与することを含む、該ADCの投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
AXLは、哺乳動物の受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のTAMサブファミリーに属する104〜140kDaの膜貫通タンパク質である。AXLは、複数の細胞型において増殖、遊走、凝集および抗炎症を含むいくつかの細胞機能に関与すると考えられており、正常細胞では弱く発現しており、主に線維芽細胞、骨髄前駆細胞、マクロファージ、神経組織、心筋および骨格筋において観察される。AXLは、そのリガンドであるビタミンK依存性のGrowth arrest-specific factor 6 (Gas6)の結合時に活性化されて、AXL二量体化、自己リン酸化およびその後の細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【０００３】
AXLのアップレギュレーションは、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、甲状腺癌および黒色腫を含む様々ながんで報告されている(Paccez et al., 2014; Sun et al., 2003)。がん細胞におけるAXL発現は、腫瘍細胞の運動性、浸潤、遊走、および上皮間葉移行(epithelial-to-mesenchymal transition: EMT)と関連している(Linger et al., 2010)。
【０００４】
さらに、特定の薬物に対する耐性と関連した数種類のがんは、増大したまたはデノボのAXLタンパク質を示すことが見出されている。これは、例えば、エルロチニブおよびクリゾチニブに耐性の非小細胞肺癌(NSCLC)(Zhang et al., 2012; Wilson et al., 2014; Kim et al., 2013)、ならびにベムラフェニブまたはセルメチニブに耐性の黒色腫(Muller et al., 2014; Konieczkowski et al., 2014)において報告されている。
【０００５】
がんの治療に使用するための抗AXL抗体に基づくADCは、例えば、WO 2016/005593 A1 (Genmab社）、WO 2017/009258 (Genmab社)およびWO 2014/174111 (Pierre Fabre Medicament社およびSpirogen Sarl社)に記載されている。ヒト対象者に対するそのようなADCのための最適な投薬レジメンは、有効性と安全性のバランスに基づくべきであり、それらは両方とも投与量および投与頻度によって影響される。例えば、US 2011/0268751 A1 (Seattle Genetics社)は、ホジキンリンパ腫および未分化大細胞型リンパ腫などの血液のがんを治療する際の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートのための週投薬レジメンを記載している。しかしながら、ADC治療の標的として、各細胞表面抗原は、組織分布、細胞内への内在化および他の特性に関して独自の特徴を示す。さらに、標的抗原の接近可能性は、がんの種類の間で、例えば血液がんと固形癌の間で、異なっている。
【０００６】
したがって、上記のがんおよびAXL発現に関連した他のがんのいずれかを有する患者に対する満たされていない医学的ニーズが、特にヒトAXLに結合する抗体に基づくADCの投薬レジメンに関して、依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
発明の目的
本発明の目的は、そのようながんを治療するための方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、そのようながんを治療する方法における使用のための抗AXL抗体に基づくADCの投薬レジメンを提供することである。本発明のさらなる目的は、特定の抗AXL抗体に基づくADCのための安全で有効な新しい投薬レジメンを提供することである。
【０００８】
発明の概要
本発明者らは、抗AXL抗体に基づくADC(本明細書では「AXL-ADC」とも呼ばれる)の連続3週間の週投薬レジメンを開発した；これは有効な治療計画を提供し、頻回投与にもかかわらず許容される忍容性プロファイルを有する。したがって、本発明は、がんの治療に使用するためのAXL-ADCに関し、その場合、AXL-ADCは、それを必要とする対象者に、連続3週間にわたる週1回の投与と、その後の1週間の休薬期間のサイクルで投与される。
【０００９】
本発明はさらに、がんの治療方法における使用のための、式：
2019524713.tif 000003
［式中、mAbは抗AXL抗体であり、Sは該抗体の硫黄原子であり、pは3〜5である］のADCまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物に関し、該薬学的組成物は、それを必要とする対象者に、連続3週間にわたる週1回の投与と、その後1週間の休薬期間のサイクルで、投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】2コンパートメントモデル(A)および標的介在性クリアランスモデル(B)を示す、標的介在性薬物動態(TMDD)モデルの概要。
【図２】ADC/IgGカニクイザルモデル(A〜F)についての標準的な適合度(Goodness-of-fit: GOF)プロット。
【図３】カニクイザルMMAEモデル(A〜F)についての標準GOFプロット。
【図４】0.3mg/kgのAXL-ADC、3週間に1回の投与(1Q3W)についての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図５】0.6mg/kg、1Q3Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図６】1mg/kg、1Q3Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図７】1.5mg/kg、1Q3Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図８】2mg/kg、1Q3Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図９】2.4mg/kg、1Q3Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図１０】0.6mg/kg、週1回3週間の投与と、その後の1週間の無治療(3Q4W)についての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図１１】0.8mg/kg、3Q4Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図１２】1mg/kg、3Q4Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図１３】1.2mg/kg、3Q4Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図１４】1.4mg/kg、3Q4Wについての予測されるヒトADCレベル(A)およびMMAEレベル(B)。
【図１５】LCLC-103H細胞におけるADCによる細胞傷害性の誘導は、実施例2に記載のように測定された。
【図１６】A431細胞(A)およびMDA-MB231細胞(B)におけるAXL-ADCによる細胞傷害性の誘導は、実施例2に記載のように測定された。
【図１７】実施例3に記載されているような、治療的LCLC-103H異種移植モデルにおけるMMAEコンジュゲートAXL抗体による抗腫瘍活性。
【図１８Ａ】（A）PAXF1657モデルのAXL-ADCでの治療的処置後の平均腫瘍サイズ。コンジュゲートされていないAXL Humab（C）および標的化されていないADC（D）は、抗腫瘍活性を示さず、AXL-ADCの治療能力が、MMAEの細胞傷害活性および標的結合に依存していたことが示される。エラーバーは標準誤差を表す。
【図１８Ｂ】図18Aの説明を参照。
【図１８Ｃ】図18Aの説明を参照。
【図１９】実施例5に記載されているような、高レベルの内在性Gas6を産生する治療的A431異種移植モデルにおける、MMAEコンジュゲートAXL抗体の抗腫瘍活性。パネルAおよびBは、2つの独立した実験からの結果を示す。
【図２０】実施例5に記載されているような、低レベルの内在性Gas6を発現する治療的LCLC-103H異種移植モデルにおける、MMAEコンジュゲートAXL抗体の抗腫瘍活性。パネルAおよびBは、2つの独立した実験からの結果を示す。
【図２１】甲状腺癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌におけるAXL染色。AXL陽性細胞の平均AXL染色強度（OD）をX軸上にプロットし、AXL陽性腫瘍細胞のパーセンテージをY軸上にプロットしている。各ドットは、個々の患者に由来する腫瘍コアを表す。
【図２２】（A）食道癌PDXモデルES0195における、IgG1-AXL-107-vcMMAEでの治療的処置後の平均腫瘍サイズ。IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAEを、それぞれ、アイソタイプ対照抗体およびアイソタイプ対照ADCとして含めた。（B）雌SCIDマウスの乳房脂肪体におけるMDA-MB-231-luc D3H2LN腫瘍細胞の注射後32日目の、個々のマウス中の腫瘍サイズ。* p＜0.05；** p＜0.0001。
【図２３】患者由来の子宮頸癌異種移植モデルにおけるAXL-ADCの治療効果。（A）子宮頸癌PDXモデルCEXF 773における、IgG1-AXL-183-vcMMAEまたはIgG1-AXL-726-vcMMAEでの治療的処置後の平均腫瘍サイズ。IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAEを、それぞれ、アイソタイプ対照抗体およびアイソタイプ対照ADCとして含めた。（B）子宮頸癌PDXモデルCEXF 773における処置の開始後28日目の、個々のマウス中の腫瘍サイズ。* p＜0.001。
【図２４】同所乳癌異種移植モデルにおけるAXL-ADCの治療活性。（A）同所MDA-MB-231-luc D3H2LN異種移植モデルにおける、IgG1-AXL-183-vcMMAEまたはIgG1-AXL-726-vcMMAEでの治療的処置後の平均腫瘍サイズ。IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAEを、それぞれ、アイソタイプ対照抗体およびアイソタイプ対照ADCとして含めた。（B）雌SCIDマウスの乳房脂肪体におけるMDA-MB-231-luc D3H2LN腫瘍細胞の注射後32日目の、個々のマウス中の腫瘍サイズ。* p＜0.001。
【図２５】エルロチニブ耐性NSCLC患者由来の異種移植片(PDX)モデルにおけるエルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAEの改善された抗腫瘍効果。NSCLC PDXモデルLU2511におけるIgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置後の平均腫瘍サイズ。IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAEを、それぞれアイソタイプ対照抗体およびアイソタイプ対照ADCとして含めた。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(一元配置ANOVA検定)。
【図２６】エルロチニブ耐性LU0858 NSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置後の平均腫瘍サイズを示す(A)。IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAEを、それぞれアイソタイプ対照抗体およびアイソタイプ対照ADCとして含めた。11日目(B)と21日目(C)の時点あたりの各群の平均腫瘍サイズおよびSEM、ならびに群あたりの個々のマウスの腫瘍サイズを示す。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(マン・ホイットニー検定)。
【図２７Ａ】エルロチニブ耐性LU1868 NSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置後の平均腫瘍サイズを示す。IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAEを、それぞれアイソタイプ対照抗体およびアイソタイプ対照ADCとして含めた。
【図２７Ｂ】エルロチニブ耐性LU1868 NSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置21日目における各群の平均腫瘍サイズおよびSEM、ならびに群あたりの個々のマウスの腫瘍サイズを示す。IgG1-b12-MMAEをアイソタイプ対照ADCとして含めた。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(マン・ホイットニー検定)。
【図２７Ｃ】エルロチニブ耐性LU1868 NSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAE、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置28日目における各群の平均腫瘍サイズおよびSEM、ならびに群あたりの個々のマウスの腫瘍サイズを示す。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(マン・ホイットニー検定)。
【図２７Ｄ】エルロチニブ耐性LU1868 NSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAE、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置31日目における各群の平均腫瘍サイズおよびSEM、ならびに群あたりの個々のマウスの腫瘍サイズを示す。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(マン・ホイットニー検定)。
【図２８】エルロチニブ耐性LXFA 526 NSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。(A) IgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置後の平均腫瘍サイズ。(B) 23日目における各群の平均腫瘍サイズおよびSEM、ならびに群あたりの個々のマウスの腫瘍サイズ。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(マン・ホイットニー検定)。
【図２９】エルロチニブ耐性を獲得したNSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルLXFA 677 (A) およびLXFA 677_3 (C) におけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置後の平均腫瘍サイズを示す。(B,D) IgG1-AXL-107-vcMMAE、またはIgG1-AXL-107-vcMMAEと組み合わせたエルロチニブによる治療処置21日目におけるLXFA 677モデル (B) または治療処置37日目におけるLXFA 677_3モデル (D) の各群の平均腫瘍サイズおよびSEM、ならびに群あたりの個々のマウスの腫瘍サイズ。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(マン・ホイットニー検定)。
【図３０Ａ】子宮頸癌PDXモデルCV1664におけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-107-vcMMAE、またはパクリタキセルによる治療処置後の平均腫瘍サイズを示す。
【図３０Ｂ】子宮頸癌PDXモデルCV1664におけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-107-vcMMAE、またはパクリタキセルによる治療処置46日目における各群の平均腫瘍サイズおよびSEM、ならびに群あたりの個々のマウスの腫瘍サイズを示す。*, p＜0.05；**, p＜0.01；ns, 有意ではない(マン・ホイットニー検定)。
【図３０Ｃ】子宮頸癌PDXモデルCV1664におけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAEで再処置したIgG1-AXL-107-vcMMAE処置マウスにおける平均腫瘍サイズを示す。
【図３０Ｄ】子宮頸癌PDXモデルCV1664におけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効果。IgG1-AXL-107-vcMMAEで再処置したパクリタキセル処置マウスにおける平均腫瘍サイズを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な開示
本明細書に記載されるように、本発明は、がんの治療に使用するための、本明細書中のいずれかの局面または態様に定義されるAXL特異的ADC(本明細書では「AXL-ADC」または「抗AXL抗体薬物コンジュゲート」とも呼ばれる)に関する。特に、AXL-ADCのための新しい投薬レジメンが提供される。その投薬レジメンは、がんを治療するための有効な治療計画を提供し、頻回投与にもかかわらず、許容される忍容性および安全性プロファイルを有する。
【００１２】
定義
本明細書において使用される「AXL」または「Axl」という用語は、哺乳動物TAM受容体チロシンキナーゼ（RTK）のサブファミリーの一部である104〜140 kDaの分子量を有する894アミノ酸タンパク質であり、UFOまたはJTK11とも呼ばれる、AXLという名称のタンパク質を指す。分子量は、タンパク質のグリコシル化における可能性のある差のために可変である。AXLタンパク質は、タンパク質のN末端上の2つの細胞外免疫グロブリン様（Ig様）ドメイン、2つの膜近位の細胞外フィブロネクチンIII型（FNIII）ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内キナーゼドメインからなる。AXLは、そのリガンドGas6の結合時に、AXL細胞外ドメイン間のリガンド非依存性同種親和性相互作用により、活性酸素種の存在下での自己リン酸化により（Korshunov et al., 2012）、またはEGFRを通したトランス活性化により（Meyer et al., 2013）活性化され、いくつかの腫瘍タイプにおいて異常に発現している。ヒトにおいて、AXLタンパク質は、SEQ ID N0:130に示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされている（ヒトAXLタンパク質：Swissprot P30530）。カニクイザルAXLタンパク質についてはGenbankアクセッションHB387229.1（SEQ ID N0:147）を参照されたい。
【００１３】
本明細書において使用される「Growth Arrest-Specific 6」または「Gas6」という用語は、AXLを含むTAMファミリーの受容体に対するリガンドとして機能する、75〜80 kDaの分子量を有する721アミノ酸タンパク質を指す。Gas6は、負に荷電したリン脂質膜との特異的相互作用を担う、複数のγ-カルボキシグルタミン酸残基（Gla）を含有するN末端領域から構成される。Glaドメインは、Gas6のAXLに対する結合には必要ではないが、AXLの活性化に必要とされる。Gas6はまた、「AXLに対するリガンド」とも呼ばれ得る。
【００１４】
抗体およびGas6リガンドの文脈において、または2つ以上の抗体の文脈において本明細書で使用する場合、用語「と競合する」または「と交差競合する」は、抗体が抗原への結合においてリガンドまたは別の抗体(例えば、「参照」抗体)とそれぞれ競合することを示す。WO 2016/005593 A1 (Genmab)の実施例2は、抗AXL抗体とAXLリガンドGas6との競合を試験する方法の例を記載している。2つの抗体間の交差競合のための好ましい参照抗体は、表2に示されるような、本明細書中で107、148、733、154、171、183、613、726、140、154-M103L、172、181、183-N52Q、187、608-01、610-01、613-08、620-06または726-M101Lと呼ばれる抗体のVH領域とVL領域を含む結合領域を含むものである。特に好ましい参照抗体は、107と呼ばれる抗体である。
【００１５】
本明細書において使用される「免疫グロブリン」という用語は、1対の低分子量の軽（L）鎖および1対の重（H）鎖の、2対のポリペプチド鎖からなり、すべての4つがジスルフィド結合によって潜在的に相互接続されている、構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指すように意図される。免疫グロブリンの構造は、十分に特徴決定されている（例として、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)を参照されたい）。免疫グロブリンの構造内で、2つの重鎖は、いわゆる「ヒンジ領域」においてジスルフィド結合を介して相互接続されている。重鎖と同等に、各軽鎖は、典型的に、いくつかの領域：軽鎖可変領域（本明細書においてVL領域と省略される）および軽鎖定常領域から構成される。さらに、VHおよびVL領域は、フレームワーク領域（FR）と呼ばれる、より保存されている領域で分散される、相補性決定領域（CDR）とも呼ばれる、超可変性の領域（または、構造的に定義されたループの配列および／もしくは形態において超可変的であり得る超可変領域）にさらに細分され得る。各VHおよびVLは、典型的に、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置される、3つのCDRおよび4つのFRから構成される：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。CDR配列は、IMGTにしたがって定義される（Lefranc MP. et al. (1999)およびBrochet et al. (2008)を参照されたい）。
【００１６】
本明細書において使用される「免疫グロブリン重鎖」または「免疫グロブリンの重鎖」という用語は、免疫グロブリンの重鎖のうちの1つを指すように意図される。重鎖は、典型的に、重鎖可変（本明細書においてVHと省略される）領域、および免疫グロブリンのアイソタイプを定義する重鎖定常領域（本明細書においてCHと省略される）から構成される。重鎖定常領域は、典型的に、CH1、CH2、およびCH3の3つのドメインから構成される。
【００１７】
本明細書で使用する用語「免疫グロブリン軽鎖」または「免疫グロブリンの軽鎖」は、免疫グロブリンの軽鎖の1つを指すことが意図される。軽鎖は、典型的には、軽鎖可変(本明細書ではVLと略記される)領域および軽鎖定常(本明細書ではCLと略記される)領域からなる。軽鎖定常領域は典型的には1つのドメイン、CLからなる。
【００１８】
本明細書において使用される「抗体」という用語は、典型的な生理学的および／または腫瘍特異的条件下で、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間もしくはそれより長い時間、約48時間もしくはそれより長い時間、約3、4、5、6、7日もしくはそれより長い日数などのような有意な期間の半減期、または任意の他の関連する機能的に定義される期間（抗原に対する抗体結合と関連する生理学的応答を誘導、促進、増強、および／もしくは調節するのに十分な時間、ならびに／または抗体が内部移行するのに十分な時間）を伴い、抗原に特異的に結合する能力を有する、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体を指すように意図される。抗原と相互作用する結合領域（または本明細書において使用され得る結合ドメイン、両方は同じ意味を有する）は、免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の両方の可変領域を含む。抗体（Ab）の定常領域は、免疫系の種々の細胞（エフェクター細胞など）、および、補体活性化の古典経路における第1の構成要素であるC1qなどの補体系の構成要素を含む、宿主組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。上記で示されるように、本明細書において使用される抗体という用語は、別の方法で述べられるか、または文脈によって明確に否定されない限り、抗原に対して特異的に相互作用する、例えば結合する能力を保持する抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行われ得ることが示されている。「抗体」という用語内に包含される結合断片の例は、（i）VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価断片、またはWO 2007/059782に記載されている一価抗体である、Fab'またはFab断片；（ii）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている2つのFab断片を含む二価断片である、F(ab')2断片；（iii）VHおよびCH1ドメインから本質的になるFd断片；（iv）抗体の単一アームのVLおよびVHドメインから本質的になるFv断片；（v）VHドメインから本質的になり、ドメイン抗体（Holt et al., 2003）とも呼ばれる、dAb断片（Ward et al., 1989）；（vi）ラクダ科動物またはナノボディ（Revets et al., 2005）、ならびに（vii）単離された相補性決定領域（CDR）を含む。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは、別々の遺伝子によりコードされているが、組み換え法を用いて、VLおよびVH領域が対形成して一価分子を形成している単一のタンパク質鎖（一本鎖抗体または一本鎖Fv（scFv）として公知である、例としてBird et al., 1988およびHuston et al., 1988を参照されたい）として作製されることを可能にする合成リンカーにより接続されていてもよい。そのような一本鎖抗体は、別の方法で言及されるか、または文脈によって明確に示されない限り、抗体という用語内に包含される。そのような断片は、概して、抗体の意味の内に含まれるが、それらは、集合的におよび各々独立的に、本発明の独特の特徴であり、異なる生物学的特性および有用性を呈する。本発明の文脈におけるこれらのおよび他の有用な抗体断片は、本明細書においてさらに議論される。抗体という用語は、別の方法で特定されない限り、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（mAb）、抗体様ポリペプチド、例えばキメラ抗体およびヒト化抗体、ならびに、酵素的切断、ペプチド合成、および組み換え技術などの任意の公知の技術によって提供され、かつ毒素にコンジュゲートされる能力を保持する、抗原に特異的に結合する能力を保持する「抗体断片」または「その断片」（抗原結合断片）も含むこともまた、理解されるべきである。生成される抗体は、任意のアイソタイプを所有することができる。
【００１９】
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」、「モノクローナルAb」、「モノクローナル抗体組成物」、「mAb」などの用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を提示する。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する、単一の結合特異性を提示する抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合させた、トランスジェニック非ヒト動物または染色体導入（transchromosomal）非ヒト動物、例えば、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスから取得されたB細胞を含むハイブリドーマによって、産生され得る。
【００２０】
本明細書において使用される場合の「完全長抗体」という用語は、そのアイソタイプの野生型抗体において普通に見出されるものに対応するすべての重鎖および軽鎖の定量ドメインおよび可変ドメインを含有する抗体（例えば、親抗体またはバリアント抗体）を指す。
【００２１】
本明細書において使用される「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる、免疫グロブリンクラス（例として、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、もしくはIgM、または任意のそのアロタイプ、例えば、IgG1m(za)およびIgG1m(f)）を指す。
【００２２】
本明細書において使用される「抗原結合領域」または「結合領域」という用語は、抗原に結合することができる抗体の領域を指す。抗原は、溶液中にあるか、表面に接着もしくは結合しているか、または例えば、細胞、細菌、もしくはビリオン上に存在することができる。「抗原」および「標的」という用語は、文脈によって明確に否定されない限り、本発明の文脈において互換的に使用され得る。
【００２３】
「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸、糖側鎖、またはそれらの組み合わせなどの分子の表面グルーピングからなり、通常、特異的な3次元構造特性、および特異的な電荷特性を有する。コンフォメーションエピトープおよび非コンフォメーションエピトープは、変性溶媒の存在下で前者に対する結合が失われるが、後者に対する結合は失われないという点で区別される。エピトープは、結合に直接関与しているアミノ酸残基、および、特異的な抗原結合ペプチドによって有効に遮断されるかまたは覆われるアミノ酸残基（換言すると、アミノ酸残基が特異的な抗原結合ペプチドの占有面積内である）などの、結合に直接関与していない他のアミノ酸残基を含み得る。
【００２４】
本明細書において使用される「結合」という用語は、例として、BIAcore 3000機器において抗原をリガンドとして、およびタンパク質を分析物として用いた表面プラズモン共鳴（SPR）により決定した場合に、典型的に、約10-6 M未満、例えば10-7 M未満、例えば約10-8 M未満、例えば約10-9 M未満、約10-10 M未満、または約10-11 Mもしくはさらにそれより低いKDに対応する結合親和性での、あらかじめ決定された抗原または標的に対する抗体の結合を指し、あらかじめ決定された抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、BSA、カゼイン）に対する結合のその親和性よりも少なくとも10倍低い、例えば少なくとも100倍低い、例として少なくとも1,000倍低い、例えば少なくとも10,000倍低い、例として少なくとも100,000倍低いKDに対応する親和性で、あらかじめ決定された抗原に結合する。親和性がより低い量は、タンパク質のKDに依存するため、タンパク質のKDが非常に低い（すなわち、タンパク質が高度に特異的である）場合、抗原に対する親和性が非特異的抗原に対する親和性より低い量は、少なくとも10,000倍であり得る。本明細書において使用される「KD」（M）という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数を指し、kdをkaで割ることによって得られる。
【００２５】
本明細書において使用される「kd」（秒-1）という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度定数を指す。前記値は、kオフ値またはオフ速度とも呼ばれる。
【００２６】
本明細書において使用される「ka」（M-1×秒-1）という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の会合速度定数を指す。
【００２７】
本明細書で使用する用語「KD」(M)は、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数を指す。
【００２８】
本明細書で使用する用語「KA」(M-1)は、特定の抗体-抗原相互作用の会合平衡定数を指し、kaをkdで割ることによって得られる。
【００２９】
本明細書で使用する用語「内在化された」または「内在化」は、AXL-ADCなどの分子が細胞膜によって飲み込まれて細胞の内部に引き込まれる生物学的プロセスを指す。それはまた「エンドサイトーシス」とも呼ばれる。抗体の内在化は、例えば、WO 2016/005593 A1の実施例16に記載されるアッセイに従って評価することができる。
【００３０】
本明細書で使用する用語「AXLに結合する抗体」、「AXL抗体」または「抗AXL抗体」は、AXLの細胞外部分にあるエピトープに結合する任意の抗体を指す。
【００３１】
本発明の文脈において、用語「ADC」は、抗体薬物コンジュゲートを指し、本発明においては、治療部分（例えば、本出願に記載される細胞傷害性部分）に連結されている抗AXL抗体を指す。それは、例えば、システインにリンカーで連結されるか、または他のアミノ酸に他のコンジュゲーション法で連結され得る。該部分は、例えば、薬物または毒素などであり得る。
【００３２】
本明細書で使用する「治療部分」とは、対象に投与された場合、特に本明細書に記載のADCとして送達された場合に、治療効果または予防効果を発揮する化合物を意味する。「細胞傷害性」または「細胞増殖抑制性」部分は、細胞に有害な(例えば、細胞を死滅させる)化合物である。ADCで使用するための、いくつかの細胞傷害性または細胞増殖抑制性部分は疎水性であり、これは、それらの水中での溶解度が全くないかまたはわずかしかなく、例えば、1g/L以下(ごくわずかに可溶性)、例えば0.8g/L以下、0.6g/L以下、0.4g/L以下、0.3g/L以下、0.2g/L以下、0.1g/L以下(事実上不溶性)であることを意味する。例示的な疎水性の細胞傷害性または細胞増殖抑制性部分としては、限定するものではないが、ある種のミクロチューブリン阻害剤、例えばアウリスタチンとその誘導体、例えばMMAFおよびMMAEが挙げられる。
【００３３】
略語「MMAE」は、モノメチルアウリスタチンEを指す。
【００３４】
略語「vc」および「val-cit」は、ジペプチドのバリン-シトルリンを指す。
【００３５】
略語「PAB」は、自壊的(self-immolative)スペーサーを指す：
2019524713.tif 000004
【００３６】
略語「MC」は、ストレッチャーのマレイミドカプロイルを指す：
2019524713.tif 000005
【００３７】
「抗AXL-MC-vc-PAB-MMAE」は、MC-vc-PABリンカーを介して薬物MMAEにコンジュゲートされた抗AXL抗体を指す。
【００３８】
本明細書で使用する「チロシンキナーゼ阻害剤」または「TKI」は、チロシンキナーゼまたはチロシンキナーゼからの下流シグナル伝達を阻害する化合物、典型的には薬剤を指す。チロシンキナーゼは、タンパク質のチロシンへのリン酸基の付加(リン酸化)に関与する酵素であり、TKIはこのリン酸化段階を直接的または間接的に阻害する。チロシンのリン酸化は細胞内シグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。多くのTKIががん治療に有用である。一態様では、本明細書で使用する用語チロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼのタンパク質リン酸化活性を特異的に阻害する化合物、例えば、EGFRのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、すなわちEGFR阻害剤、を指す。がん治療に有用なTKIの例には、エルロチニブならびにその類似体および誘導体が含まれる。
【００３９】
臨床で使用される多くのTKIは低分子薬剤であるが、受容体型チロシンキナーゼの細胞外部分に結合し、それによって受容体媒介シグナル伝達を阻害する、アンタゴニスト抗体などの「受容体型チロシンキナーゼ阻害剤」(rTKI)も存在する(本明細書では「mAb/rTKI」と呼ばれる)。そのような抗体の例は、セツキシマブおよびMAB391である。
【００４０】
本明細書で使用する「セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤」または「S/Th KI」は、BRAFもしくはMEKなどのセリン/スレオニンキナーゼ、またはBRAF/MEK経路を介するなどのセリン/スレオニンキナーゼから下流のシグナル伝達経路を阻害する化合物、典型的には薬剤を指す。セリン/スレオニンキナーゼは、セリンまたはスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を担う酵素であり、このリン酸化は、S/Th KIが直接または間接的に阻害する工程である。セリンまたはスレオニンのリン酸化は、細胞内シグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。がん治療に有用なS/Th KIの例は、ベムラフェニブおよびその類似体もしくは誘導体などのBRAF阻害剤が含まれる。一態様において、本明細書で使用する用語セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤は、セリン/スレオニンキナーゼのタンパク質リン酸化活性、例えば変異型BRAFまたはMEKのセリン/スレオニンキナーゼ活性、を特異的に阻害する化合物を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、薬物の「誘導体」とは、薬物から直接化学反応によって誘導されたまたは誘導可能な化合物である。本明細書で使用する場合、薬物の「類似体」または「構造類似体」とは、薬物と類似した構造および/または作用機序を有するが、少なくとも1つの構造要素において異なる化合物のことである。例えば「ベムラフェニブ」または「エルロチニブ」などの、薬物の「治療上有効な」類似体または誘導体は、その薬物と比較して、類似したまたは改善された治療効果を有するが、例えば、安定性、標的特異性、溶解性、毒性などの1つ以上において異なっていてよい。
【００４２】
「治療」または「処置」とは、対象者の症状または病状を緩和、改善、抑制または根絶(治癒)する目的で、有効量の本明細書に記載の治療上活性な化合物を対象者に投与することを指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「維持療法」とは、がんの進行もしくは再発を回避または遅延させることを目的とした療法を意味する。典型的には、初期治療後にがんが完全寛解の状態にある場合、そのがんの再発を回避または遅延させるために維持療法を用いることができる。がんが進行している場合および/または初期治療後に完全寛解が達成されていない場合には、がんの増殖を遅らせるために、例えば患者の寿命を延ばすために、維持療法が用いられ得る。
【００４４】
本明細書で使用する用語「対象者」は、典型的には、AXL-ADCを投与されるヒトおよびAXL-ADCの投与から利益を得ることができるヒトであり、例えば、AXL発現細胞の死滅によって直接的または間接的に治療できるがんがあると診断されたヒト患者を含む。
【００４５】
「有効量」または「治療有効量」とは、必要な投与量で必要な期間、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。AXL-ADCの治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに個体において所望の応答を引き出すAXL-ADCの能力によって変化し得る。治療有効量はまた、AXL-ADCの毒性または有害作用を治療上有益な効果が上回る量でもある。
【００４６】
本明細書で使用する「耐性」、「治療抵抗性」または「難治性」のがん、腫瘍などは、そのがんまたは腫瘍が治療開始時から治療剤による処置に応答しなかった(本明細書では「自然耐性」と呼ばれる)か、または治療剤による処置に初期には応答したが、処置の一定期間後に治療剤に対して非応答性もしくは低応答性になり(本明細書では「獲得耐性」と呼ばれる)、進行性疾患をもたらす場合の、対象者におけるがんまたは腫瘍を意味する。固形腫瘍の場合は、疾患の初期安定化もまた、初期応答にあたる。耐性の他の指標には、治療剤による処置にもかかわらず、がんの再発、全身腫瘍組織量の増加、新たに確認された転移などが含まれる。腫瘍またはがんが治療剤に耐性であるか、または耐性になる傾向が高いかは、当業者によって判定され得る。例えば、全米総合がんセンターネットワーク(National Comprehensive Cancer Network: NCCN, www.nccn.org)および欧州臨床腫瘍学会(European Society for Medical Oncology: ESMO, www.esmo.org/Guidelines)は、特定のがんが治療に応答するかどうかを評価するためのガイドラインを提供している。
【００４７】
本明細書で使用する場合、特定の治療剤に対して耐性の「傾向が高い」がんは、特定のクラスの薬物による治療に対して耐性または難治性であるか、そのようになる傾向が高いことが知られているがんである。例えば、耐性とAXLの高度発現またはデノボ発現との間に相関性があると本明細書に記載される治療剤により処置されているか、そのような治療剤による処置に適格であることが判明しているがん患者は、耐性の傾向が高いがんを患っている。AXLの高度発現またはデノボ発現と関連することが知られており、したがって治療剤に対して耐性になる傾向が高いがんおよび治療剤のクラスは、当技術分野で公知である。
【００４８】
本発明はまた、一態様において、本明細書に記載の抗体のVL領域、VH領域、または1つ以上のCDRの機能性バリアントを含む抗体を提供する。抗AXL抗体との関連で使用されるVL、VH、またはCDRの機能性バリアントは、その抗体が親抗体の親和性/結合活性および/または特異性/選択性の少なくとも実質的な割合(少なくとも約50％、60％、70％、80％、90％、95％またはそれ以上)を保持することを依然として可能にし、場合によっては、そのような抗AXL抗体は、親抗体よりも高い親和性、選択性および/または特異性を伴っていることがある。
【００４９】
そのような機能性バリアントは、典型的には、親抗体に対する顕著な配列同一性を保持する。2つの配列間の同一性パーセントは、それらの配列によって共有される同一位置の数の関数(すなわち、相同性％＝同一位置の数/位置の総数×100)であり、2つの配列の最適アラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れる。配列同士の比較および2つの配列間の同一性パーセントの決定は、以下の非限定的な例において記載されるような、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。
【００５０】
2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムを使用し、NWSgapdna.CMPマトリックスおよびギャップ加重40、50、60、70または80、ギャップ長加重1、2、3、4、5または6を用いて、決定することができる。2つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントはまた、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれたE. MeyersとW. Miller (Comput. Appl. Biosci 4, 11-17 (1988))のアルゴリズムを使用し、PAM120残基質量表(weight residue table)、ギャップ長ペナルティ12およびギャップペナルティ4を用いて、決定することができる。さらに、2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムに組み込まれたNeedlemanとWunsch (J. Mol. Biol. 48, 444-453 (1970))のアルゴリズムを使用し、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、ギャップ加重16、14、12、10、8、6または4、ギャップ長加重1、2、3、4、5または6を用いて、決定することができる。
【００５１】
CDRバリアントの配列は、主に保存的アミノ酸置換によって、親抗体配列のCDRの配列と異なり得る；例えば、バリアントにおける置換の少なくとも約35％、約50％以上、約60％以上、約70％以上、約75％以上、約80％以上、約85％以上、約90％以上、約95％以上（例えば、約65〜99％、例えば約96％、97％、または98％）が保存的アミノ酸残基置換である。
【００５２】
CDRバリアントの配列は、主に保存的置換によって、親抗体配列のCDRの配列と異なり得る；例えば、バリアントにおける置換の少なくとも10個、例えば、少なくとも9、8、7、6、5、4、3、2または1個の置換は、保存的アミノ酸残基置換である。一態様では、置換は保存的アミノ酸残基置換のみである。一態様では、特定のCDR領域に全部で3個以下の保存的アミノ酸置換が存在する。一態様では、該バリアントは、特定の抗AXL抗体の6つのVHおよびVL CDR領域全体にわたって、最大で1、2、または3個のアミノ酸改変、例えばアミノ酸置換、任意で保存的アミノ酸置換を有する。
【００５３】
用語「アミノ酸置換」は、他の19種の天然アミノ酸のうちの任意の1種への置換、または非天然アミノ酸などの他のアミノ酸への置換を包含する。例えば、あるアミノ酸を別の保存的または非保存的アミノ酸と置換することができる。アミノ酸残基はまた、代替的な物理的および機能的特性によって定義されるクラスに分類することもできる。したがって、アミノ酸のクラスは、以下のリストの一方または両方に反映され得る。
【００５４】
保存的クラスのアミノ酸残基：
2019524713.tif 000006
【００５５】
アミノ酸残基の代替的な物理的および機能的分類：
2019524713.tif 000007
【００５６】
本発明の特定の実施態様
一局面において、本発明は、がんを治療する方法で使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCに関し、該方法は、それを必要とする対象者に少なくとも1サイクルで該ADCを投与することを含み、該サイクルは、連続3週間にわたる週1回の投与と、その後のADCを投与しない1週間の休薬期間とを含み、各サイクルの期間は休薬期間を含めて28日間であり、該抗体は、アウリスタチンまたはその機能性ペプチド類似体もしくは誘導体にリンカーを介してコンジュゲートされている。あるいは、本発明の投薬レジメンは、AXL-ADCを対象者に週1回、連続して3週間投与し、その後1週間の休薬期間を設ける、28日間サイクルの少なくとも1サイクルとして記載することができる。本明細書で使用する用語「休薬期間」は、AXL-ADCを前の週に投与した用量より実質的に低い用量で投与するか、またはAXL-ADCを全く投与しない期間として理解されるべきであり、例えば、その間にADCは全く投与されない。本明細書中のいずれかの局面または態様の好ましい実施態様では、AXL-ADCは休薬期間中に投与されず、そうしたケースでは、休薬期間を代替的に「オフ期間」と呼ぶことができる。1週間の休薬期間またはオフ期間は、それぞれ、「休薬週」または「オフ週」とも呼ぶことができる。
【００５７】
好ましい抗AXL抗体は、以下の局面および態様に記載される、AXL結合特性、可変配列もしくは超可変配列、または結合特性と配列特性の組み合わせによって特徴付けられる。特定の態様では、該抗体はAXLに結合するが、AXL結合について、リガンドであるGrowth arrest-specific factor 6 (Gas6)とは競合しない。最も好ましいのは、表2に記載されるVH領域およびVL領域のCDR、VHおよび/またはVL配列を含む特定の抗AXL抗体である。特に興味深いのは、抗体107、148および733からなる群より選択される抗体、またはそれらのいずれかのバリアントと、1つ以上のAXL結合特性またはCDR、VHおよび/もしくはVL配列を共有する抗体である。
【００５８】
したがって、一態様では、抗AXL抗体は、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む：
(a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
(b) それぞれSEQ ID No:46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
(c) それぞれSEQ ID No:114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:117、DAS、およびSEQ ID No:118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；
(d) それぞれSEQ ID No:51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [154]；
(e) それぞれSEQ ID No:51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L]；
(f) それぞれSEQ ID No:57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [171]；
(g) それぞれSEQ ID No:62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:65、GAS、およびSEQ ID No:66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [172]；
(h) それぞれSEQ ID No:67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:70、GAS、およびSEQ ID No:71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [181]；
(i) それぞれSEQ ID No:72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [183]；
(j) それぞれSEQ ID No:72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q]；
(k) それぞれSEQ ID No:78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:81、AAS、およびSEQ ID No:82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [187]；
(l) それぞれSEQ ID No:83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:86、GAS、およびSEQ ID No:87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01]；
(m) それぞれSEQ ID No:88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:91、GAS、およびSEQ ID No:92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01]；
(n) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [613]；
(o) それぞれSEQ ID No:98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:101、DAS、およびSEQ ID No:102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08]；
(p) それぞれSEQ ID No:103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:106、GAS、およびSEQ ID No:107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06]；
(q) それぞれSEQ ID No:108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [726]；
(r) それぞれSEQ ID No:108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L]；
(s) それぞれSEQ ID No:41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:44、AAS、およびSEQ ID No:45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [140]；
(t) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:128、XAS（配列中、XはDまたはGである）、およびSEQ ID No:129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [613/613-08]；
(u) それぞれSEQ ID No:46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [148/140]；
(v) それぞれSEQ ID No:123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [171/172/181]；
(w) それぞれSEQ ID No:121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [726/187]；ならびに
(x) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [613/608-01/610-01/620-06]
(y) (a)〜(x)において定義される前記抗体のうちのいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列全体にわたって、好ましくは最大で1、2、または3個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、バリアント。
【００５９】
一態様において、抗AXL抗体は、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む：
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
(b) それぞれSEQ ID No: 46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
(c) それぞれSEQ ID No: 114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；ならびに
(d) (a)〜(c)において定義される前記抗体のうちのいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列全体にわたって、好ましくは最大で1、2、または3個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、バリアント。
【００６０】
本発明の特定の態様では、抗AXL抗体は、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む：
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域 [107]；
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域 [148]；
(c) SEQ ID No: 34を含むVH領域およびSEQ ID No: 35を含むVL領域 [733]。
【００６１】
本発明の好ましい一態様では、前記ADCの抗AXL抗体は、それぞれSEQ ID No: 36、37および38に記載されるVH CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列；ならびにそれぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のVL CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有する抗体[107]である。例えば、該抗AXL抗体は、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域 [107]を含み得る。
【００６２】
本発明の好ましい一態様では、前記ADCの抗AXL抗体は、それぞれSEQ ID No: 46、47および48に記載されるVH CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列；ならびにそれぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のVL CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有する抗体[148]である。例えば、該抗AXL抗体は、SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域 [148]を含み得る。
【００６３】
本発明の好ましい一態様では、前記ADCの抗AXL抗体は、それぞれSEQ ID No: 114、115および116に記載されるVH CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列；ならびにそれぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のVL CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有する抗体[733]である。例えば、該抗AXL抗体は、SEQ ID No: 34を含むVH領域およびSEQ ID No: 35を含むVL領域 [733]を含み得る。
【００６４】
本発明の好ましい態様では、前記抗体は全長抗体である。該抗体は、例えば、完全ヒトモノクローナルIgG1抗体、例えばIgG1,κであり得る。一態様では、該抗体は全長抗体である。
【００６５】
本発明に従って使用するためのAXL-ADCにおいて、該抗体はアウリスタチンまたはその機能性ペプチド類似体もしくは誘導体にコンジュゲートされる(例えば、米国特許第5,635,483号および同第5,780,588号参照)。アウリスタチン類は微小管動態(microtubule dynamics)、GTP加水分解、核および細胞分裂を妨げること(Woyke et al., 2001)、および抗がん活性(米国特許第5,663,149号)と抗真菌活性(Pettit et al., 1998)を有することが示されている。一態様では、アウリスタチン薬物部分は、例えばペプチド性薬物部分のN(アミノ)末端および/またはC(末端)を通して、リンカーによって該抗体に結合される。一態様では、本発明の使用のための抗体薬物コンジュゲートのリンカーは、抗AXL抗体の(部分)還元によって得られた抗AXL抗体のスルフヒドリル残基に結合される。
【００６６】
本発明の一態様において、AXL-ADCに含まれる薬物部分は、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)：
2019524713.tif 000008
[式中、波線はリンカーへの結合部位を示す]である。
【００６７】
本発明の一態様において、本発明の使用のための抗体薬物コンジュゲートのリンカー-アウリスタチンは、vcMMAE：
2019524713.tif 000009
[式中、pは1〜8の数を表し、Sは抗AXL抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは抗AXL抗体を表す]である。特定の態様では、pは4であり、1分子の抗AXL抗体が4分子のMMAEにコンジュゲートされる。また、多くのAXL-ADC分子を含む組成物、例えば薬学的組成物も企図されており、その場合、平均して、各抗AXL抗体はvcリンカーを介して約4分子のMMAEにコンジュゲートされており、すなわち、このAXL-ADC組成物ではpが約4である。
【００６８】
本発明の好ましい態様では、抗AXL抗体は107モノクローナル抗体であり、そのため抗AXL ADCはIgG1-1021-107-MMAE (HuMax-AXL-ADC)となる。
【００６９】
本発明の別の好ましい態様では、抗AXL抗体は148モノクローナル抗体であり、そのため抗AXL ADCはIgG1-1021-148-MMAEとなる。
【００７０】
本発明の別の好ましい態様では、抗AXL抗体は733モノクローナル抗体であり、そのため抗AXL ADCはIgG1-1021-733-MMAEとなる。
【００７１】
本発明に従って使用するのに適した抗AXL-ADCを調製するための方法は、WO 2016/005593 A1 (Genmab社)およびWO 2017/009258 (Genmab社)に記載されており、これらのそれぞれはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００７２】
プロトコル
本発明の好ましい態様において、本発明の使用のためのAXL-ADCは、1週用量の単回投与が連続3週間、28日間のサイクルで実施される。いくつかの態様では、その用量を、単回の週用量として、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に投与する。
【００７３】
これにより、治療される対象者に、1週用量の単回投与を3週間連続して実施し、その後に休薬週を設ける、投薬レジメンが提供される。この治療スケジュールは、本明細書では「週1回治療サイクル」とも呼ばれることがあり、「4週(28日)間の治療サイクル」および「3Q4W」と同じである。本発明は、対象者が少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12サイクル、またはそれ以上のサイクル数の間、3Q4W治療サイクルにとどまる実施態様を包含する。別の実施態様では、対象者は、2〜48サイクルの間、例えば、2〜36サイクル、2〜24サイクル、2〜15サイクル、2〜12サイクル、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクルの間、3Q4W治療サイクルにとどまる；ここで、各サイクルは上述したように28日間である。いくつかの実施態様では、対象者は、12サイクル以上、例えば、16サイクル以上、24サイクル以上、36サイクル以上の間、3Q4W治療サイクルを続ける。いくつかの実施態様では、3サイクル以下、4サイクル以下、5サイクル以下、または6サイクル以下の4週間治療サイクルの間、3Q4W治療サイクルを行う。特定の対象者または対象者のグループに適した治療サイクルの数は、当業者、典型的には医師、によって決定され得る。例えば、そのような当業者は、表1に提供される基準(RECIST基準v1.1)に基づいて、AXL/ADC治療に対する応答を評価することができる。
【００７４】
本発明の特定の態様において、本発明の使用のためのAXL-ADCの週用量は、対象者の体重1kgあたり0.45mg〜2.0mgであり、例えば、0.45mg/kgの用量、0.5mg/kgの用量、0.6mg/kgの用量、0.7mg/kgの用量、0.8mg/kgの用量、0.9mg/kgの用量、1.0mg/kgの用量、1.1mg/kgの用量、1.2mg/kgの用量、1.3mg/kgの用量、1.4mg/kgの用量、1.5mg/kgの用量、1.6mg/kgの用量、1.7mg/kgの用量、1.8mg/kgの用量、1.9mg/kgの用量、または2.0mg/kgの用量である。
【００７５】
いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約0.45mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約0.5mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約0.6mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約0.7mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約0.8mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約0.9mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.0mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.1mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.2mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.3mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.4mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.5mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.6mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.7mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.8mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約1.9mg/kg体重となる。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートの週用量は約2.0mg/kg体重となる。
【００７６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを単回量として週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００７７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも5サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００７８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも6サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００７９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも7サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８０】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも8サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも9サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量は、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも10サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも11サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも12サイクルの間、約0.45mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも5サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも6サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも7サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００８９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも8サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９０】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも9サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量は、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも10サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも11サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも12サイクルの間、約0.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも5サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも6サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも7サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも8サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【００９９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも9サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１００】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも10サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも11サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも12サイクルの間、約0.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも4サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも5サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも6サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも7サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも8サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。
【０１０８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも9サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１０９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも10サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１０】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも11サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも12サイクルの間、約1.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで4サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを単回量として週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。
【０１１３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで5サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで6サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで7サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで8サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで9サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで10サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１１９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで11サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２０】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで12サイクルの間、約1.2mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで4サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで5サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで6サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで7サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで8サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで9サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで10サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで11サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１２９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで12サイクルの間、約1.4mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３０】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで4サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで5サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで6サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで7サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで8サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで9サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで10サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで11サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで12サイクルの間、約1.6mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１３９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで4サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４０】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで5サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで6サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで7サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで8サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで9サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで10サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで11サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４７】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで12サイクルの間、約1.8mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４８】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで4サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１４９】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで5サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５０】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで6サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５１】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで7サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５２】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで8サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５３】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで9サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５４】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで10サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５５】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで11サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５６】
本発明の一態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで12サイクルの間、約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５７】
本発明のいくつかの態様において、抗体薬物コンジュゲートは、28日間治療サイクルで少なくとも12サイクルの間、例えば、28日間治療サイクルで少なくとも24サイクルの間、28日間サイクルで少なくとも36サイクルの間、少なくとも36治療サイクルの間、最大で48治療サイクルの間、約0.6mg/kg、約0.8mg/kg、約1.0mg/kg、約1.2mg/kg、約1.4mg/kg、約1.6mg/kg、約1.8mg/kg、または約2.0mg/kg体重の用量で投与されるが、そのサイクルでは、抗体薬物コンジュゲートを週1回、連続して3週間投与し、その後に休薬週を設ける。例えば、前記用量を、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、および15日目に単回の週用量として投与することができる。
【０１５８】
本発明の特定の態様において、本発明による使用のためのAXL-ADCの、AXL-ADCが投与される週に対象者に投与される総量(すなわち、週用量)は、50mg〜200mgの固定用量、例えば、60mgの用量、70mgの用量、80mgの用量、90mgの用量、100mgの用量、110mgの用量、120mgの用量、130mgの用量、140mgの用量、150mgの用量、160mgの用量、170mgの用量、180mgの用量、190mgの用量、または200mgの用量である。
【０１５９】
維持療法
当業者、例えば医師は、適切な回数の治療サイクルの後に、AXL-ADCによる維持療法と、必要に応じて別の治療剤または治療剤の組み合わせによる治療を、治療サイクルに続いて行うべきであると判断するかもしれない。
【０１６０】
いくつかの態様では、対象者は、1サイクル以上、好ましくは2サイクル以上、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12サイクル、またはそれ以上、例えば24サイクル以上、例えば36サイクル以上の4週間治療サイクル(3Q4W)の後に維持療法を開始するであろう。
【０１６１】
いくつかの態様では、対象者は、検出可能ながんがほとんどまたは全くないことを示す評価の後、例えば対象者が完全奏効に至ったことを示す評価の後に、維持療法を開始するであろう。
【０１６２】
本明細書で使用する「維持療法」とは、AXL-ADCを用いるが、同じ投与量または異なる投与量の削減された投与計画での治療を指す。維持療法の間、AXL-ADCは、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、または8週間に1回投与されることが好ましい。一態様では、維持療法の間、AXL-ADCは3週間に1回（「1Q3W」とも呼ばれる）、例えば21日間サイクルの1日目に投与される。一態様では、維持療法の間、AXL-ADCは4週間に1回（「1Q4W」とも呼ばれる）、例えば28日間サイクルの1日目に投与される。
【０１６３】
維持療法のためのAXL-ADCの用量は、例えば、約0.6mg/kg体重〜約3.2mg/kg体重の範囲内であり得る。いくつかの態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は、約0.8mg/kg〜約3.2mg/kg、1mg/kg体重〜約3.2mg/kg体重、例えば、約1.2mg/kg〜約3.0mg/kg、約1.4mg/kg〜約2.8mg/kg、約1.6〜約2.6mg/kg、約1.8mg/kg〜約2.4mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.2mg/kg、または約1.0mg/kg〜約2.0mg/kg、約1.1mg/kg〜約2.1mg/kg、約1.2mg/kg〜約2.2mg/kg、約1.3mg/kg〜約2.3mg/kg、約1.4mg/kg〜約2.4mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.5mg/kg、約1.6mg/kg〜約2.6mg/kg、約1.7mg/kg〜約2.7mg/kg、約1.8mg/kg〜約2.8mg/kg、約1.9mg/kg〜約2.9mg/kg、約2.0mg/kg〜約3.0mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.1mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.2mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.3mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.4mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.5mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.6mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.7mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.8mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.9mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.0mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.1mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.2mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.3mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.4mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.5mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.6mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.7mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.8mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.9mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約3.0mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約3.1mg/kg体重である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約3.2mg/kg体重である。
【０１６４】
AXL-ADCは、3週間に1回、例えば21日間サイクルの1日目に、投与することが好適である。したがって、いくつかの態様では、28日間に3回投与する週1回投与サイクルは初期治療サイクルであるということができ、その後に、AXL-ADCを3週間に1回、すなわち3週間サイクルまたは21日間サイクルで投与することを含む維持療法が実施される。
【０１６５】
特定の態様では、維持療法の間に投与されるAXL-ADCの用量は、例えば、約0.6mg/kg体重〜約3.2mg/kg体重、例えば約0.8mg/kg〜約3.2mg/kg体重の範囲であり、21日間のサイクルで1日目に1回、次に22日目に再び投与する、などである。
【０１６６】
いくつかの好ましい態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は、約1mg/kg体重〜約3.2mg/kg体重、例えば、約1.2mg/kg〜約3.0mg/kg、約1.4mg/kg〜約2.8mg/kg、約1.6mg/kg〜約2.6mg/kg、約1.8mg/kg〜約2.4mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.2mg/kg、または約1.0mg/kg〜約2.0mg/kg、例えば、約1.1mg/kg〜約2.1mg/kg、約1.2mg/kg〜約2.2mg/kg、約1.3mg/kg〜約2.3mg/kg、約1.4mg/kg〜約2.4mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.5mg/kg、約1.6mg/kg〜約2.6mg/kg、約1.7mg/kg〜約2.7mg/kg、約1.8mg/kg〜約2.8mg/kg、約1.9mg/kg〜約2.9mg/kg、約2.0mg/kg〜約3.0mg/kgであり、21日間サイクルの1日目に投与される。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.1mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.2mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.3mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.4mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.5mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.6mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.7mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.8mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約1.9mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.0mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.1mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.2mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.3mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.4mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.5mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.6mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.7mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.8mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約2.9mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約3.0mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約3.1mg/kgである。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約3.2mg/kgである。
【０１６７】
特定の態様では、維持療法の間に投与されるAXL-ADCの用量は、例えば、約50mg〜約200mgの範囲であり得、例えば、約60mg〜約190mg、約70mg〜約180mg、約80mg〜約170mg、約90mg〜約160mg、約100mg〜約150mg、約110mg〜約140mg、約120mg〜約130mg、または約50mg〜約80mg、約60mg〜約90mg、約70mg〜約100mg、約80mg〜約110mg、約90mg〜約120mg、約100mg〜約130mg、約110mg〜約140mg、約120mg〜約150mg、約130mg〜約160mg、約140mg〜約170mg、約150mg〜約180mg、約160mg〜約190mg、約170mg〜約200mgなどである。
【０１６８】
AXL-ADCは、21日間のサイクルで1日目に1回、次に22日目にもう1回などとして、投与することが好ましい。
【０１６９】
したがって、いくつかの好ましい態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は、約50mg〜約200mg、例えば、約60mg〜約190mg、約70mg〜約180mg、約80mg〜約170mg、約90mg〜約160mg、約100mg〜約150mg、約110mg〜約140mg、約120mg〜約130mg、または約50mg〜約80mg、約60mg〜約90mg、約70mg〜約100mg、約80mg〜約110mg、約90mg〜約120mg、約100mg〜約130mg、約110mg〜約140mg、約120mg〜約150mg、約130mg〜約160mg、約140mg〜約170mg、約150mg〜約180mg、約160mg〜約190mg、約170mg〜約200mgであり、21日間サイクルの1日目に投与される。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約60mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約70mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約80mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約90mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約100mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約110mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約120mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約130mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約140mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約150mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約160mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約170mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約180mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約190mgの用量である。特定の態様では、維持療法のためのAXL-ADCの用量は約200mgの用量である。
【０１７０】
特定の態様では、維持療法は21日間のサイクルで実施され、サイクル数は2〜48、例えば、2〜36サイクル、2〜24サイクル、2〜20サイクル、2〜15サイクル、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、12サイクル、13サイクル、14サイクル、または15サイクルである。いくつかの態様では、サイクル数は12以上、例えば、16以上、24以上、36以上である。いくつかの態様では、維持療法は21日間のサイクルで最大約2年間、最大約3年間、またはそれ以上実施される。
【０１７１】
特定の態様では、維持療法は28日間のサイクルで実施され、サイクル数は2〜48、例えば、2〜36サイクル、2〜24サイクル、2〜20サイクル、2〜15サイクル、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、12サイクル、13サイクル、14サイクル、または15サイクルである。いくつかの態様では、サイクル数は12以上、例えば、16以上、24以上、36以上である。いくつかの態様では、維持療法は28日間のサイクルで最大約2年間、最大約3年間、またはそれ以上実施される。
【０１７２】
別の態様では、維持療法は、がんの部分的もしくは完全な寛解が検出されるまで、またはさらなる維持療法が不要であることを対象者の評価が明らかにするまで、21日間または28日間のサイクルで、例えば21日間のサイクルで実施される。
【０１７３】
治療用途
したがって、本発明は、4週間治療サイクルで多数のサイクルにわたって、対象者にAXL-ADCを単回の週用量として連続3週間投与し、その後に1週間の休薬期間を設け、必要に応じて引き続き、3週間サイクルで多数のサイクルにわたって、該対象者にAXL-ADCを3週間に1回投与する維持療法を行う実施態様を包含する。
【０１７４】
本発明の投薬レジメンに従って治療される対象者は、典型的にはAXL-ADCの投与から利益を得ると予想される対象者である。別の具体的な例示的態様では、本発明の投薬レジメンに従って治療される対象者は、以下から選択される：
- AXLを発現するがんと診断された対象者；
- AXLを発現するがんがあると疑われる対象者；または
- 特定の治療剤に対して耐性であるか、耐性になる傾向が高いがんと診断された対象者。
【０１７５】
例えば、AXLを発現するがんは、AXLを発現する固形腫瘍、またはAXLを発現する血液のがんであり得る。
【０１７６】
いくつかの態様では、前記がんはAXLを発現する固形腫瘍を含み、以下からなる群より選択される：肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)および肺扁平上皮癌；婦人科癌、例えば、卵巣癌、子宮内膜癌または子宮頸癌；甲状腺癌；皮膚癌、例えば、悪性黒色腫のような黒色腫；大腸癌、例えば、大腸癌腫および大腸腺癌；膀胱癌；骨がん、例えば軟骨肉腫；乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌；中枢神経系の癌、例えば、膠芽腫、星状細胞腫および神経芽細胞腫；結合組織癌；線維芽細胞癌；胃癌、例えば胃癌腫；頭頸部癌；腎臓癌；肝臓癌、例えば肝細胞癌；筋肉癌；神経組織癌；膵臓癌、例えば、膵管癌および膵腺癌；ならびに肉腫、例えば軟部組織肉腫。一態様では、前記がんは黒色腫である。一態様では、前記がんは肺癌、例えば非小細胞肺癌(NSCLC)である。一態様では、前記がんは肉腫であり、例えば、未分化多形性肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫および軟骨肉腫からなる群より選択される肉腫である。一態様では、前記がんは卵巣癌である。一態様では、前記がんは子宮内膜癌である。一態様では、前記固形がんは子宮頸癌である。一態様では、前記がんは甲状腺癌である。
【０１７７】
いくつかの態様では、AXLを発現する血液がんは、以下からなる群より選択される：白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CML)、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)および慢性骨髄性白血病；リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫(NHL)および多発性骨髄腫。
【０１７８】
特定のタイプのがんにおいて、治療剤に対する耐性の発生は、AXLの増大した発現またはデノボ発現に関連している。そのようながんには、限定するものではないが、固形腫瘍を特徴とするがん、例えば、NSCLC、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)、乳癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、食道癌、および横紋筋肉腫；ならびに血液がん、例えばAMLおよびCMLが含まれる。したがって、いくつかの態様では、本発明の投薬レジメンに従って治療される対象者は、特定の治療剤に対して耐性であるか、または耐性になる傾向が高いがんと診断された患者である。
【０１７９】
増大したまたはデノボのAXL発現に関連する耐性の発生は、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、受容体チロシンキナーゼに結合するアンタゴニスト抗体、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤および化学療法剤である治療剤について観察されている。
【０１８０】
したがって、いくつかの態様では、がんは、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、PI3K阻害剤、受容体チロシンキナーゼに結合するアンタゴニスト抗体、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(S/Th KI)および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1つの治療剤に対して耐性であるか、または耐性になる傾向が高いものである。いくつかの態様では、がんは、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1つの治療剤に対して耐性であるか、または耐性になる傾向が高いものである。
【０１８１】
特定の態様では、がんは、EGFR阻害剤、BRAF阻害剤、MEK阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1つの治療剤に対して耐性であるか、または耐性になる傾向が高い。一態様では、がんは、EGFR阻害剤、BRAF阻害剤、MEK阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1つの治療剤に対して耐性である。
【０１８２】
一態様において、がんはEGFR阻害剤に耐性のあるNSCLCである。好ましくは、EGFR阻害剤はエルロチニブと同様の作用機序を有する。そのようなEGFR阻害剤の例としては、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、イコチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブおよびロシレチニブが挙げられる。EGFR阻害剤の好ましいが非限定的な例は、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびアファチニブである。特定の態様では、がんまたは腫瘍は、L858RおよびT790Mから選択されるEGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異、例えばL858RまたはT790M/L858R、を特徴としている。
【０１８３】
一態様において、がんは、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチンおよびメトホルミンからなる群より選択される化学療法剤に耐性である。一態様では、治療剤は、微小管を標的とする薬剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはビンクリスチン、またはそのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体である。一態様では、該少なくとも1種の治療剤は、タキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルの治療上有効な類似体もしくは誘導体である。
【０１８４】
特定の一態様では、化学療法剤はパクリタキセルであり、がんはパクリタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、子宮頸癌である。
【０１８５】
特定の一態様では、化学療法剤はパクリタキセルであり、がんはパクリタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、NSCLCである。
【０１８６】
一態様では、がんは、タキサンおよび/もしくは白金誘導体に対して耐性であるか、またはタキサンおよび/もしくは白金誘導体に対して耐性になる傾向が高い卵巣癌である。好ましいが非限定的なタキサンの例はパクリタキセルである。好ましいが非限定的な白金誘導体の例はシスプラチンである。
【０１８７】
特定の一態様では、化学療法剤はパクリタキセルであり、がんは、パクリタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、卵巣癌である。
【０１８８】
特定の一態様では、化学療法剤はドセタキセルであり、がんは、ドセタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、頭頸部癌である。
【０１８９】
特定の一態様では、化学療法剤はドセタキセルであり、がんは、ドセタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、胃癌である。
【０１９０】
特定の一態様では、化学療法剤はドセタキセルであり、がんは、ドセタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、乳癌である。
【０１９１】
特定の一態様では、化学療法剤はドセタキセルであり、がんは、ドセタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、前立腺癌である。
【０１９２】
特定の一態様では、化学療法剤はドセタキセルであり、がんは、ドセタキセルに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、NSCLCである。
【０１９３】
特定の一態様では、化学療法剤はシスプラチンであり、がんは、シスプラチンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、食道癌である。
【０１９４】
特定の一態様では、化学療法剤はシスプラチンであり、がんは、シスプラチンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、SCCHNである。
【０１９５】
特定の一態様では、化学療法剤はカルボプラチンであり、がんは、カルボプラチンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、SCCHNである。
【０１９６】
特定の一態様では、化学療法剤はシスプラチンであり、がんは、シスプラチンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、AMLである。
【０１９７】
特定の一態様では、化学療法剤はドキソルビシンであり、がんは、ドキソルビシンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、AMLである。
【０１９８】
特定の一態様では、化学療法剤はエトポシドであり、がんは、エトポシドに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、AMLである。
【０１９９】
特定の一態様では、化学療法剤はメトホルミンであり、がんは、メトホルミンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、前立腺癌である。
【０２００】
特定の一態様では、化学療法剤はシスプラチンであり、がんは、シスプラチンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、卵巣癌である。
【０２０１】
特定の一態様では、化学療法剤はドキソルビシンであり、がんは、ドキソルビシンに耐性であるかまたは耐性になる傾向が高い、非小細胞肺癌(NSCLC)である。
【０２０２】
一態様では、がんはタキサンに耐性のある子宮頸癌である。好ましいが非限定的なタキサンの例はパクリタキセルおよびドセタキセルである。
【０２０３】
一態様では、がんは、BRAF阻害剤およびMEK阻害剤の少なくとも1つに対して耐性であるか、または耐性になる傾向が高い黒色腫である。例えば、黒色腫は、BRAF阻害剤とMEK阻害剤の両方に耐性であるか、または耐性になる傾向が高い。好ましくは、BRAF阻害剤はベムラフェニブと同様の作用機序を有する。そのようなBRAF阻害剤の例には、ベムラフェニブ(PLX4032)、GDC-0879 ((E)-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム)、ダブラフェニブ(GSK2118436)、エンコラフェニブ(LGX818)、ソラフェニブ(BAY 43-9006)、RAF265 (CHIR-265)、SB590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム)およびAZ628 (3-(2-シアノプロパン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)が含まれる。好ましいが非限定的なBRAF阻害剤の例はベムラフェニブおよびダブラフェニブである。MEK阻害剤の例には、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブおよびセルメチニブが含まれる。好ましくは、MEK阻害剤はトラメチニブと同様の作用機序を有する。好ましいが非限定的なMEK阻害剤の例はトラメチニブである。
【０２０４】
ベムラフェニブ(PLX4032)は、変異型BRAFキナーゼの経口的に利用可能な、ATP競合性の低分子阻害剤であり、この阻害剤は、特定の変異を含むBRAFに選択的に結合して、それを阻害し、変異型BRAFキナーゼを発現する腫瘍細胞において過剰に活性化された下流のMAPKシグナル伝達経路の阻害をもたらす。ヒトのがんにおいて同定されたBRAF変異は、一般に、Nローブのグリシンに富むPループ、ならびにキナーゼドメイン内の活性化セグメントおよび隣接領域に位置する。ベムラフェニブは、例えば、残基V600（例：V600E、V600K、V600D、およびV600R）、残基L597（例：L597R; Bahadoran et al., 2013）、および残基K601（例：K601E; Dahlman et al., 2012）におけるアミノ酸置換を含むがこれらに限定されない、こうした変異のいくつかを有するBRAFキナーゼに結合して、それを阻害する。一態様では、その変異はV600にある。一態様では、BRAFの変異は、V600E、V600D、V600K、L597RおよびK601Eから選択される。
【０２０５】
したがって、AXL-ADCが本発明の投薬レジメンに従って黒色腫を治療するのに使用するためのものであり、かつ黒色腫がベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性であるかまたは耐性になる傾向があるいくつかの特定の態様では、黒色腫は、ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体による阻害に対してBRAFを感受性にするBRAFの変異を示すことができる。非限定的な変異には、アミノ酸の置換、欠失または挿入が含まれる；好ましくは、変異はアミノ酸置換である。そのような変異の具体的な残基としては、限定するものではないが、V600（例：V600E、V600KおよびV600D）、残基L597（例：L597R）、および残基K601（K601E）が挙げられる。一態様では、その変異は、V600E、V600D、V600K、L597RおよびK601Eから選択される。
【０２０６】
AXL-ADCは、例えば単剤療法として、投与することができる。用語「単剤療法」とは、AXL-ADCが治療サイクルの間に対象者に投与される唯一の抗がん剤であることを意味する。しかしながら、他の治療剤を該対象者に投与することができる。例えば、根本的ながんそのものではなく、がんに関連する症状（例えば、炎症、疼痛、体重減少、および全身的疾患）を治療するために、がん患者に投与される抗炎症剤または他の薬剤もまた、単剤療法の期間中に投与され得る。また、AXL-ADCの潜在的な副作用を治療するために投与される薬剤も、単剤療法の期間中に投与することができる。本方法によって治療される対象者は、AXL-ADCの投与前に、抗がん剤による前治療を完了していることが好ましい。いくつかの態様では、対象者は、AXL-ADCによる治療の少なくとも1週間前(好ましくは、2、3、4、5、6、7、または8週間前)に、抗がん剤による前治療を完了しているだろう。対象者はまた、抗体薬物コンジュゲートによる最初の治療サイクルの完了後少なくとも2週間(好ましくは、少なくとも3、4、5、6、7、または8週間)、そして好ましくは抗体薬物コンジュゲートの最後の投与の完了後少なくとも2週間(好ましくは、少なくとも3、4、5、6、7、または8週間)、どのような追加の抗がん剤によっても治療されないことが好ましいだろう。
【０２０７】
単剤療法の代わりに、AXL-ADCを併用療法として投与することが可能である。用語「併用療法」とは、AXL-ADCによる治療サイクルの間に少なくとも1つの他の抗がん剤が対象者に投与されることを意味する。AXL-ADCおよび少なくとも1つの他の抗がん剤は同時に投与することができ、場合によっては、同じ薬学的組成物で提供されてもよい。しかし、一般的には、AXL-ADCと少なくとも1つの他の抗がん剤は別々に投与され、別個の薬学的組成物として製剤化される。例えば、少なくとも1つの他の抗がん剤は、単剤療法として投与されるときに医薬品規制当局によって承認された投薬レジメンに従って投与されるか、または少なくとも1つの他の抗がん剤は、それとAXL-ADCとの併用のために最適化された投薬レジメンに従って投与され得る。
【０２０８】
AXL-ADCおよび少なくとも1つの他の抗がん剤を含む薬学的組成物は、例えば、キットの形で提供することができる。したがって、一態様では、本発明に従って使用するためのAXL-ADCは、少なくとも1つの他の抗がん剤を含むキットの形で提供され、その場合、AXL-ADCおよび少なくとも1つの他の抗がん剤は、同時投与、個別投与または逐次投与用に、好ましくは個別投与または逐次投与用に、提供される。キットは、必要に応じて、様々な従来の医薬キット構成要素の1つ以上、例えば、1種以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器など、をさらに含むことができ、当業者には容易に明らかになるであろう。投与される成分の量、投与指針、および/または成分類の混合に関する指針を示す印刷された説明書も、インサートまたはラベルとして、キットに含めることができる。
【０２０９】
一局面において、前記組み合わせ、キットまたは組成物の少なくとも1つの第2の抗がん剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、受容体チロシンキナーゼに結合するアンタゴニスト抗体、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(S/Th KI)および化学療法剤からなる群より選択される。
【０２１０】
特定の局面では、少なくとも1つの第2の抗がん剤は、がんまたは腫瘍をすでに治療したことがあり、場合によっては、耐性が生じている治療剤、例えば、本明細書のいずれかの局面または態様による化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、mAb/rTKIおよび/もしくはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤である。
【０２１１】
こうして、例えば、一態様では、前記組み合わせ、組成物またはキット中の少なくとも1つの第2の抗がん剤は、エルロチニブと同様の作用機序を有するEGFR阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤を含む。そのようなEGFR阻害剤の例には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、イコチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブおよびロシレチニブが含まれる。EGFR阻害剤の好ましい例は、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびアファチニブである。特定の一態様では、がんまたは腫瘍は、1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性であり、例えば、組み合わせ、組成物またはキットで提供されるチロシンキナーゼ阻害剤またはEGFR阻害剤に耐性である。別の特定の態様では、がんまたは腫瘍は、場合によっては、組み合わせ、組成物またはキットで提供されるチロシンキナーゼ阻害剤またはEGFR阻害剤に耐性のある、NSCLCである。特定の態様では、がんまたは腫瘍は、L858RおよびT790Mから選択されるEGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異、例えばL858RまたはT790M/L858Rなど、を特徴としている。
【０２１２】
一態様では、前記組み合わせ、組成物またはキット中の少なくとも1つの第2の抗がん剤は、1つ以上のセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、BRAF阻害剤、MEK阻害剤、またはBRAF阻害剤とMEK阻害剤の組み合わせを含む。
【０２１３】
一態様では、BRAF阻害剤は、ヒトBRAFの1つ以上の変異体、例えば残基V600、L597、またはK601における変異（例えばV600E）を有する変異体、のセリン/トレオニンキナーゼ活性を阻害する。例えば、BRAFiは、それらが天然のヒトBRAFを阻害するよりも効果的に変異型BRAFのセリン/トレオニンキナーゼ活性を阻害することができ、したがって変異型BRAFに対して選択的である。BRAF阻害剤はさらに、または代替的に、A-RAF (UniProtKB P10398 (ARAF_HUMAN))とC-RAF (UniProtKB P04049 (RAF1_HUMAN))の一方もしくは両方および/またはそれらの変異体のセリン/トレオニンキナーゼ活性を阻害し得る。好ましくは、BRAF阻害剤はベムラフェニブと同様の作用機序を有する。そのようなBRAF阻害剤の例には、ベムラフェニブ、GDC-0879 ((E)-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、RAF265 (CHIR-265)、SB590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム)およびAZ628 (3-(2-シアノプロパン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)が含まれる。好ましいが非限定的なBRAF阻害剤の例はベムラフェニブおよびダブラフェニブである。
【０２１４】
MEK阻害剤は、MEK1 (UniProtKB Q02750 (MP2K1_HUMAN))、MEK2 (UniProtKB P36507 (MP2K2_HUMAN))または両方のセリン/トレオニンキナーゼおよび/またはチロシンキナーゼ活性の阻害剤であり、さらに、または代替的に、MEK5 (UniProtKB Q13163 (MP2K5_HUMAN))などの他のMEKタンパク質を阻害し得る。好ましくは、MEK阻害剤は、MEK1、MEK2または両方のセリン/トレオニンキナーゼ活性を阻害する。MEK阻害剤の例には、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブおよびセルメチニブが含まれる。好ましくは、MEK阻害剤はトラメチニブと同様の作用機序を有し、トラメチニブは好ましいが非限定的なMEK阻害剤の例である。
【０２１５】
一態様では、前記組み合わせ、組成物またはキット中のセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤は、少なくとも1つのBRAF阻害剤および少なくとも1つのMEK阻害剤を含み、その場合、少なくとも1つのBRAF阻害剤はベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびそれらの組み合わせから選択され、MEK阻害剤はセルメチニブ、トラメチニブおよびそれらの組み合わせから選択される。例えば、前記組み合わせ、組成物またはキットは、ダブラフェニブとトラメチニブ；ベムラフェニブとトラメチニブ；ダブラフェニブとベムラフェニブとトラメチニブ；ダブラフェニブとセルメチニブ；またはベムラフェニブとセルメチニブを含み得る。一態様では、がんまたは腫瘍は、1つ以上のセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤に耐性であり、例えば、前記組み合わせ、組成物またはキットで提供されるセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤のBRAF阻害剤および/またはMEK阻害剤に対して耐性がある。
【０２１６】
特定の態様では、がんまたは腫瘍は黒色腫であり、場合によっては、前記組み合わせ、組成物またはキットで提供されるセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤のBRAF阻害剤および/またはMEK阻害剤に対して耐性がある。
【０２１７】
一態様では、前記組み合わせ、キットまたは組成物中の少なくとも1つの第2の抗がん剤は化学療法剤を含む。好ましくは、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチンおよびメトホルミンからなる群より選択される。一態様では、治療剤は、微小管を標的とする薬剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、またはそれらのいずれかの治療上活性な類似体もしくは誘導体である。一態様では、少なくとも1つの治療剤はタキサンであり、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、あるいはパクリタキセルまたはドセタキセルの治療上活性な類似体もしくは誘導体である。一態様では、がんまたは腫瘍は、1つ以上の化学療法剤、例えば前記組み合わせ、組成物またはキットで提供される化学療法剤に対して耐性がある。特定の一態様では、化学療法剤はパクリタキセルであり、がんは、場合によってはパクリタキセルに耐性の、子宮頸癌である。特定の一態様では、化学療法剤はパクリタキセルであり、がんは、場合によってはパクリタキセルに耐性の、NSCLCである。特定の一態様では、がんは、場合によってはタキサンおよび/または白金誘導体に耐性の、卵巣癌であり、パクリタキセルおよびシスプラチンがそれぞれタキサンおよび白金誘導体の好ましいが非限定的な例である。特定の一態様では、化学療法剤はパクリタキセルであり、がんは、場合によってはパクリタキセルに耐性の、卵巣癌である。
【０２１８】
一態様では、前記組み合わせ、組成物またはキット中の少なくとも1つの化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、エトポシドおよびメトホルミンからなる群より選択される。
【０２１９】
一態様では、前記組み合わせ、組成物またはキット中のPI3K阻害剤は、アルペリシブ(BYL719)である。
【０２２０】
一態様では、前記組み合わせ、組成物またはキット中のmAb/rTKIは、セツキシマブまたはMAB391である。
【０２２１】
AXL-ADC療法に対する応答は、公知の方法、例えばNCCNまたはESMOのガイドライン、に従って当業者によって評価され得る。特定の態様では、その評価は以下の基準(RECIST基準v1.1)に基づくことができる。
【０２２２】
（表１）応答の定義(RECIST基準v1.1)
2019524713.tif 000010
【０２２３】
薬学的組成物
本発明の別の局面において、本発明のいずれかの局面または態様に従って使用するための本明細書に記載のAXL-ADCは、薬学的組成物中に含まれる。一態様では、薬学的組成物は薬学的に許容される担体をさらに含む。特に、AXL-ADCの精製後に、それらは周知の医薬用担体または賦形剤を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。
【０２２４】
薬学的組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されているものなどの従来の技術にしたがって、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに製剤化され得る。
【０２２５】
薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび希釈剤は、本発明のADCおよび選択された投与の様式に適しているべきである。薬学的組成物の担体および他の構成要素の適合性は、選択された本発明の化合物または薬学的組成物の望ましい生物学的特性に対して有意な負の影響がない（例えば、抗原結合時に実質的な影響に満たない（10％以下の相対的阻害、5％以下の相対的阻害など））ことに基づいて決定される。
【０２２６】
本発明の薬学的組成物はまた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、界面活性剤（例えば、Tween-20またはTween-80などの非イオン性界面活性剤）、安定剤（例えば、糖またはタンパク質を含まないアミノ酸）、保存剤、組織固定剤、可溶化剤、および／または薬学的組成物中に含まれるのに適している他の材料も含み得る。
【０２２７】
薬学的組成物は、任意の適している経路および様式によって投与され得る。本発明の抗体薬物コンジュゲートを投与するのに適している経路は、当技術分野において周知であり、当業者によって選択され得る。
【０２２８】
一態様において、本発明の薬学的組成物は、非経口的に投与される。
【０２２９】
本明細書において使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与の様式を意味し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、および胸骨内の注射および注入を含む。
【０２３０】
一態様において、薬学的組成物は、静脈内または皮下の注射または注入によって投与される。
【０２３１】
薬学的に許容される担体は、本発明の抗体薬物コンジュゲートと生理学的に適合性である、任意およびすべての適している溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤、抗酸化剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。
【０２３２】
本発明の薬学的組成物において使用され得る、適している水性および非水性の担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エタノール、デキストロース、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適している混合物、オリーブ油、コーン油、落花生油、綿実油、およびゴマ油などの植物油、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、トラガカントガム、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、ならびに／または種々の緩衝剤を含む。他の担体が、薬学分野において周知である。
【０２３３】
薬学的に許容される担体は、無菌の注射可能な溶液および分散系の即時調製のための、無菌の水性溶液または分散系および無菌の粉末を含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野において公知である。いずれかの従来の媒体または作用物質が本発明のAXL-ADCと不適合性である限りを除いて、本発明の薬学的組成物におけるそれらの使用が企図される。
【０２３４】
妥当な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散系の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２３５】
本発明の薬学的組成物はまた、薬学的に許容される抗酸化剤、例として（1）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤；（2）アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、プロピルガラート、α-トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤；および（3）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤も含み得る。
【０２３６】
本発明の薬学的組成物はまた、組成物中に、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、グリセロール、または塩化ナトリウムなどの等張剤も含み得る。
【０２３７】
本発明の薬学的組成物はまた、薬学的組成物の貯蔵寿命または有効性を増強し得る、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、保存剤または緩衝剤などの、選択される投与の経路に適切な1つまたは複数のアジュバントも含有し得る。本発明のAXL-ADCは、インプラント、経皮貼付剤、およびマイクロカプセル化送達システムを含む、制御放出製剤などの、急速な放出から化合物を保護することになる担体とともに調製され得る。そのような担体は、ゼラチン、グリセリルモノステアラート、グリセリルジステアラート、生分解性生体適合性のポリマー、例えばエチレンビニルアセタート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリ-オルト-エステル、および単独もしくはワックスを伴うポリ乳酸、または当技術分野において周知である他の材料を含み得る。そのような製剤の調製のための方法は、概して、当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
【０２３８】
一態様において、本発明のAXL-ADCは、インビボでの妥当な分布を確実にするように製剤化され得る。非経口投与のための薬学的に許容される担体は、無菌の注射可能な溶液または分散系の即時調製のための、無菌の水性溶液または分散系および無菌の粉末を含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野において公知である。いずれかの従来の媒体または作用物質が活性化合物と不適合性である限りを除いて、本発明の薬学的組成物におけるそれらの使用が企図される。追加の活性化合物もまた、組成物中に組み入れられ得る。
【０２３９】
注射用の薬学的組成物は、典型的に、製造および保存の条件下で無菌および安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適している他の規則正しい構造として製剤化され得る。担体は、例として、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適している混合物、オリーブ油などの植物油、ならびに、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含有する、水性または非水性の溶媒、または分散媒であってもよい。妥当な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散系の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。多くの場合に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばグリセロール、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが、好ましいと考えられる。注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアラート塩およびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。無菌の注射可能な溶液は、必要とされる量のAXL-ADCを、例えば上記で列挙されたような成分の1つまたは組み合わせとともに適切な溶媒中に組み込むこと、必要とされる際には、その後の滅菌マイクロ濾過によって調製され得る。概して、分散系は、AXL-ADCを、基本の分散媒、および、例えば上記で列挙されたもの由来の必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合、調製の方法の例は、事前に滅菌濾過されたその溶液から、活性成分プラス任意の追加の望ましい成分の粉末を生じる、真空乾燥および冷凍乾燥（凍結乾燥）である。
【０２４０】
無菌の注射可能な溶液は、必要とされる量のAXL-ADCを、上記で列挙された成分の1つまたは組み合わせとともに適切な溶媒中に組み込むこと、必要とされる際には、その後の滅菌マイクロ濾過によって調製され得る。概して、分散系は、AXL-ADCを、基本の分散媒、および上記で列挙されたもの由来の必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合、調製の方法の例は、事前に滅菌濾過されたその溶液から、AXL-ADCプラス任意の追加の望ましい成分の粉末を生じる、真空乾燥および冷凍乾燥（凍結乾燥）である。
【０２４１】
特定の一態様では、AXL-ADCは、1種以上の賦形剤を含むが界面活性剤を含まない薬学的組成物中に含まれる。一態様では、薬学的組成物は約5〜約7のpHを有し、水溶液中に以下の成分を含む：
(a) 約5mg/mL〜約30mg/mLの抗AXL ADC；
(b) 約10mM〜約50mMのヒスチジン；
(c) 約30mM〜約150mMのスクロースまたはトレハロース；および
(d) 約50mM〜約300mMのマンニトールまたはグリシン。
【０２４２】
特定の態様では、薬学的組成物は約5.5〜約6.5の範囲のpHを有し、以下の成分：
(a) 約9mg/mL〜約11mg/mLのAXL ADC、例えば約10mg/mLの抗AXL ADC；
(b) 約20mM〜約40mMのヒスチジン、例えば約30mMのヒスチジン；
(c) 約80mM〜約100mMのスクロース、例えば約88mMのスクロース；および
(d) 約150mM〜約180mMのマンニトール、例えば約165mM；
を含み、かついかなる界面活性剤も含まない。
【０２４３】
別の特定の態様では、薬学的組成物は約5.5〜約6.5の範囲のpHを有し、以下の成分：
(a) 約10mg/mLの抗AXL ADC；
(b) 約30mMのヒスチジン；
(c) 約88mMのスクロース；および
(d) 約165mM；
を含み、かついかなる界面活性剤も含まない。
【０２４４】
（表２）配列
2019524713.tif 000011
2019524713.tif 000012
2019524713.tif 000013
2019524713.tif 000014
2019524713.tif 000015
2019524713.tif 000016
2019524713.tif 000017
2019524713.tif 000018
【０２４５】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらの実施例はさらなる限定として解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２４６】
実施例1 - 母集団薬物動態(population pharmacokinetic: popPK)モデル
この実施例では、ヒトの血漿中の遊離HuMax-AXL-ADC (IgG1-1021-107-MMAE)および遊離MMAEの曝露を、以下の2つの投薬レジメンについて評価する：
- 1Q3W：3週間に1回投与(0.3、0.6、1、1.5、2、2.4mg/kg)；
- 3Q4W：週1回、3週間投与、その後に無治療の1週間(0.6、0.8、1、1.2、1.4mg/kg)。
【０２４７】
これは、最初に全ての利用可能な前臨床データを用いてカニクイザルの母集団PKモデルを開発してから、それをヒトにアロメトリックにスケーリングすることによって行った。各ケースについて以下の曝露パラメータを決定するために、上記の投薬レジメンおよびレベルのシミュレーションを行った：最大血漿中濃度Cmax、最大MMAE曝露時間Tmax、初回サイクルにおける濃度曲線下面積(AUC)、3回目のサイクルにおけるAUC、12週間の治療におけるAUC、2回目のサイクルの間に観察された最低血漿中濃度(Ctrough)、および薬物の終末相半減期。
【０２４８】
データ
以下の表に示される、5つのインビボ前臨床試験からのデータが提供され、該データは血漿ADCレベル、血漿IgGレベル、および血漿MMAEレベル(試験5でのみ測定)の測定値を含んでいた。
【０２４９】
（表３）カニクイザルにおける前臨床試験
2019524713.tif 000019
【０２５０】
試験5を除く全てのインビボ試験について、IgG1-λおよびIgM抗体-薬物抗体(ADA)応答もまた提供された。
【０２５１】
実験的PKデータは、IgG1-1021-107-MMAE (HuMax-AXL-ADC)および別のAxl特異的ADCのIgG1-1021-148-MMAEを用いてカニクイザルにおいて作成された。IgG1-1021-107-MMAEおよびIgG1-1021-148-MMAEは、標的結合親和性、内在化特性およびAxlリガンドGas6との競合の欠如を含めて、同等の機能特性を有することが見出された。
【０２５２】
さらに、popPKモデルを支持するのにできるだけ大きなデータセットを得るために、非コンジュゲート化IgG1-1021-148を用いて得られた実験的薬物動態データを含めた。非コンジュゲート化IgG1-1021-148(試験3)およびIgG1-1021-148-MMAE(試験2)の薬物動態特性は、それぞれ、試験3および試験2からのPKおよびPK/TKデータの比較に基づいて類似しているように見えた。
【０２５３】
全ての試験は、初回投与と比較した場合、2回目の投与後に血漿中ADC/IgG濃度の有意な低下を示すようであり、これはADA応答と一致した。これは完全ヒト抗体であるため、ADA応答がヒトで起こるとはめったに予想されない。したがって、初回投与後のデータのみをデータの準備に含めて、その後モデル化した。
【０２５４】
ADC、IgGおよびMMAEデータの一部は、定量下限値未満(below the limit of quantification: BLQ)と表示された。
【０２５５】
方法
個々のPKパラメータの評価は、NONMEMバージョン7.3 (Beal et al., NONMEM User's Guides. (1989-2009), Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, USA, 2009)を用いて行った。曝露パラメータの評価ならびに他の全てのデータの準備、解析および可視化は、Rバージョン3.3.1 (Development Core Team (2008). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0)を用いて行った。
【０２５６】
抗体血漿曝露の母集団PKモデルを開発し、ADCおよびIgGアッセイによって測定される抗体曝露を同時に説明することができる構造モデルを同定した。このモデルは、モデルの偏り(bias)が最小化または解消されるまで、所定のルールに従って開発された。そのモデルが開発されたら、個々のモデルフィットを使用することにより、同じモデル化手順を用いてMMAE曝露をモデル化した。モデル化を通して、定量下限値未満のデータがBergstrandらの方法(AAPS journal 2009 June; 11(2): 371-380)を用いて検討され、また、NONMEMにおける重点サンプリング(importance sampling: IMP)法がモデルフィッティングに使用された。
【０２５７】
開発中のモデルの適格性を検証するために、適合度(goodness of fit: GOF)プロット、および予測値補正型の視覚的事後予測性能評価(prediction correct visual predictive check: pcVPC)を作成した。これに加えて、個々のプロファイルを評価する該モデルの能力を検証するために、各カニクイザルの個々のモデルフィットをプロットした。
【０２５８】
ヒトにおけるADCおよびMMAE曝露をシミュレートして評価するために、前臨床ADCおよびMMAEモデルを、一般的に認められたアロメトリーの方法(Kagan et al., Pharm Res (2010) 27:920-932)に従ってスケーリングした。速度および体積は体重を用いてスケーリングした。
【０２５９】
ADC/IgGモデルでは、クリアランスパラメータに関する個体間変動(IIV)は、ヒトでもカニクイザルと同じであると仮定した。IIVをDirksおよびMeibohm (Clin Pharmacokinet (2010) 49 (19):633-659)に従ってヒト体積に加えた。ADC曝露をモデル化することにより、コンパートメント間クリアランスパラメータQに対する試験効果が明らかになった。シミュレーションの間に、各仮想患者のコンパートメント間クリアランスの値を、モデル化中に見つかった2つの値からランダムに選択した。
【０２６０】
シミュレーションの間の仮想ヒト患者の体重は、平均70kg、標準偏差10kgの正規分布からサンプリングされた。
【０２６１】
100人の仮想患者のシミュレーションを各投与レベルについて行い、前記プロファイルの5パーセンタイル、中央値および95パーセンタイルを計算した。様々な曝露パラメータのシミュレーションおよび計算は、ソフトウェアR(バージョン3.1.1)で行った。ODEの積分のために、パッケージdeSolveバージョン1.11を使用した(Soetaert et al. J Statistical Software (2010) 33(9), pp. 1-25)。
【０２６２】
結果
カニクイザルにおけるADC/IgG popPKモデル：
ADCおよびIgGアッセイによって定量されるADC曝露をモデル化するために、いくつかの構造モデルを試験した。標的介在性クリアランスと非標的介在性クリアランスの両方を示す2コンパートメントモデル(図1)を選択したが、それは、該モデルがより単純なモデルと比べて明らかな改善を示したためである。選択したモデルは、モノクローナル抗体への曝露を説明するために一般的に使用されるモデル構造を示し、それは、例えば、Gibianskyら(J Pharmacokinet Pharmacodyn 2008;35(5):573-91)に示されている。全ての速度および体積パラメータのアロメトリックスケーリングを前臨床モデルに含めた。
【０２６３】
個々の軌跡(trajectory)が作成され、該モデルは、IgGアッセイとADCアッセイの両方によって測定される抗体の曝露をうまく捕捉できることが明らかにされた。全体として、このモデルは、偏りのない方法で観測データを記述するので、適切であることがわかった。図2は、ADC曝露モデルの標準的なGOFプロットを示すが、明らかな偏りは見られない。ADCデータの予測値補正型VPC(視覚的事後予測性能評価)を作成した(図示せず)；ここでも明らかな偏りのない良好なモデルフィットが観察された。
【０２６４】
カニクイザルにおけるMMAE popPKモデル：
2コンパートメントモデルは、試験5からのMMAE曝露データをモデル化するのに最適であるとわかった。体重によるアロメトリックスケーリングを全ての関連パラメータに含めた。Luら(Pharm Res 2015;32:1907-19)に従って、血漿中の遊離MMAEの吸収をADCのクリアランスに比例するようにモデル化した。
【０２６５】
全体として、MMAEモデルは、1つのパラメータkD2の信頼区間が大きすぎたにもかかわらず、データの良好で偏りのない説明をもたらすとわかった。標準GOFプロット(図3)と予測値補正VPC(図示せず)は、どちらも良好で偏りのない結果を示した。
【０２６６】
ヒトADCおよびMMAE曝露パラメータの評価：
1Q3Wおよび3Q4W投薬レジメンのシミュレーションを行った。その結果を以下の表および図4〜14に示す。
- 1Q3W：3週間に1回投与。0.3、0.6、1、1.5、2、2.4mg/kg；
- 3Q4W：週1回、3週間投与、その後に無治療の1週間。0.6、0.8、1、1.2、1.4mg/kg。
【０２６７】
（表４）ヒトにおけるADC曝露パラメータの予測、1Q3W投与。
2019524713.tif 000020
【０２６８】
（表５）ヒトにおけるMMAE曝露パラメータの予測、1Q3W投与。
2019524713.tif 000021
【０２６９】
（表６）ヒトにおけるADC曝露パラメータの予測、3Q4W投与。
2019524713.tif 000022
【０２７０】
（表７）ヒトにおけるMMAE曝露パラメータの予測、3Q4W投与。
2019524713.tif 000023
【０２７１】
結論
カニクイザルで得られた前臨床PKデータを説明することができる、線形非標的介在性クリアランスおよび非線形標的介在性クリアランスによる2コンパートメント母集団PKモデルが作成された。
【０２７２】
このモデルを、ヒト対象者におけるHuMax-AXL-ADC曝露およびMMAE曝露を予測するために、ヒトにスケーリングした。3週ごとの投与間隔(1Q3W)が血漿中のペイロードのごくわずかな蓄積(2.4mg投与群における1回目と3回目のサイクル間の中央値AUCの1.1％の増加)をもたらすと予測して、異なる投薬シナリオをシミュレートした(表5参照)。しかしながら、1週間休薬で3週間かけて投与するスケジュール(3Q4W)は、そのサイクル内での血漿中のペイロードのわずかな蓄積をもたらした。MMAEの蓄積(AUCサイクル1対AUCサイクル3)は、1.4mg/kg用量についての中央値パーセンタイルで7.7％であったことに留意されたい(表7)。興味深いことに、同じ累積投与量(9.6mg/kg；2.4mg/kg 1Q3W対0.8mg/kg 3Q4W)を用いた12週間の等間隔にわたる2つの異なる投薬スケジュールのAUCを比較したところ、より頻回の投薬スケジュールでの曝露は、より頻回でない投薬スケジュールでの曝露より約17％低いことが明らかになった。
【０２７３】
提供されたシミュレーションは、全ての提案された用量レベルについて、MMAEレベルが95パーセンタイルで0.3ng/mLをはるかに下回ったままであることを示している。これは、HuMax-AXL-ADCの計画された投与がMMAEの予想Cmaxに関して安全であることを意味している。
【０２７４】
実施例2‐MMAEコンジュゲートAXL抗体により誘導されるインビトロ細胞傷害
抗AXL抗体へのMMAEのコンジュゲーション
抗AXL抗体を、標準的な手順にしたがってプロテインAクロマトグラフィーにより精製し、vcMMAEにコンジュゲートした。文献に記載されている手順にしたがって（Sun et al., 2005、McDonagh et al., 2006、および Alley et al., 2008 を参照されたい）、薬物-リンカーvcMMAEを、還元された抗体のシステインにアルキル化した。過剰量のN-アセチルシステインの添加によって、反応を終息させた。いずれの残りのコンジュゲートされていない薬物も、精製によって除去し、最終的な抗AXL抗体薬物コンジュゲートを、PBSにおいて製剤化した。抗AXL抗体薬物コンジュゲートを、その後、濃度（280 nmでの吸光度により）、逆相クロマトグラフィー（RP-HPLC）および疎水性相互作用クロマトグラフィー（HIC）により薬物対抗体の比（DAR）、コンジュゲートされていない薬物の量（逆相クロマトグラフィーにより）、凝集のパーセンテージ（サイズ排除クロマトグラフィー、SEC-HPLCにより）、ならびにエンドトキシンレベル（LALにより）について解析した。結果を、下記の表8に示す。
【０２７５】
（表８）抗体-薬物コンジュゲートの様々な特性の概要
2019524713.tif 000024
【０２７６】
細胞培養
LCLC-103H細胞（ヒト大細胞肺癌）およびA431細胞（DMSZ, Braunschweig, ドイツ）を、10％（体積／体積）熱不活化Cosmic Calf Serum（Perbio；カタログ番号SH30087.03）、2 mM L-グルタミン（Cambrex；カタログ番号US17-905C）、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン（Cambrex；カタログ番号DE17-603E）を補給した、L-グルタミンを含むRPMI1640（Cambrex；カタログ番号BE12-115F）中で培養した。MDA-MB231細胞を、高グルコースおよびHEPESを含むDMEM（Lonza #BE12-709F）、Donor Bovine Serum with Iron（Life Technologies #10371-029）、2 mM L-グルタミン（Lonza #BE17-605E）、1 mMピルビン酸ナトリウム（Lonza #BE13-115E）、およびMEM Non-Essential Amino Acids Solution（Life Technologies #11140）中で培養した。細胞株は、37℃で、5％（体積／体積）CO2加湿インキュベーターにおいて維持した。LCLC-103H、A431、およびMDA-MB231細胞を、コンフルエント近くまで培養し、その後、細胞をトリプシン処理して、培養培地中に再懸濁し、セルストレーナー（BD Falcon、カタログ番号352340）を通過させて、単一細胞懸濁液を取得した。1×103細胞を、96ウェル培養プレートの各ウェルに播種し、細胞を、室温で30分間、その後37℃、5％ CO2で5時間インキュベートして、プレートに接着させた。
【０２７７】
細胞傷害アッセイ
MMAEコンジュゲートAXL抗体の連続希釈液（0.00015〜10μg/mLの範囲にわたる最終濃度）を培養培地中で調製し、プレートに添加した。細胞と1μMスタウロスポリン（#S6942-200, Sigma）とのインキュベーションを、100％腫瘍細胞殺傷用の参照として使用した。無処置の細胞を、100％細胞成長用の参照として使用した。プレートを、37℃、5％ CO2で5日間インキュベートした。次に、CellTiter-Glo Reagent（Promega；カタログ番号G7571）をウェルに添加して（ウェルあたり20μL）、プレートを37℃、5％ CO2で1.5時間インキュベートした。その後、ウェルあたり180μLを、白色96ウェルOptiplate（商標）プレート（PerkinElmer, Waltham, MA；カタログ番号6005299）に移して、室温で30分間インキュベートした。最後に、発光を、EnVisionマルチプレートリーダー（Envision, Perkin Elmer）上で測定した。
【０２７８】
MMAEコンジュゲートAXL抗体は、表9および図15に示されるように、0.004〜0.219μg/mLの間の濃度で、LCLC-103H細胞において50％細胞殺傷を誘導した。
【０２７９】
同様に、AXL-ADCは、A431細胞（表10および図16A）ならびにMDA-MB231細胞（表10および図16B）において細胞傷害を効率的に誘導した。
【０２８０】
（表９）LCLC-103H細胞におけるMMAEコンジュゲートAXL抗体の細胞傷害（EC50値）
2019524713.tif 000025
【０２８１】
（表１０）A431およびMDA-MB-231細胞におけるMMAEコンジュゲートAXL抗体の細胞傷害（EC50値）
2019524713.tif 000026
【０２８２】
実施例3‐SCIDマウスにおけるLCLC-103H腫瘍異種移植片のMMAEコンジュゲート抗AXL抗体での治療的処置
MMAEコンジュゲート抗AXL抗体のインビボ効力を、確立されたSCIDマウスにおける皮下（SC）LCLC-103H異種移植腫瘍において測定した。200μL PBS中の5×106個のLCLC-103H（大細胞肺癌）腫瘍細胞（Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)から取得）を、雌SCIDマウスの右側腹部の皮下に注射した。平均腫瘍サイズが100〜200 mm3よりも大きく、明瞭な腫瘍成長が観察された、腫瘍細胞接種の14〜21日後に開始して、1 mg/kg（20μg／マウス）のIgG1-AXL-vcMMAE抗体または対照（コンジュゲートされていないIgG1-b12）での単回注射を、腹腔内に与えた（100μL／マウス）。腫瘍体積を、少なくとも週あたり2回測定した。腫瘍体積（mm3）を、キャリパー（PLEXX）測定値から0.52×（長さ）×（幅）2として算出した。
【０２８３】
抗AXL-vcMMAE抗体のパネルは、確立されたSC LCLC-103H腫瘍において広範囲の抗腫瘍活性を示した（図17）。クローンIgG1-AXL-733-vcMMAE、IgG1-AXL-107-vcMMAE、およびIgG1-AXL-148-vcMMAEは、腫瘍退縮を誘導し、クローンAXL-171-vcMMAE、IgG1-AXL-511-vcMMAE、およびIgG1-AXL-613-vcMMAEは、腫瘍成長阻害を誘導し、クローンIgG1-AXL-154-M103L-vcMMAE、IgG1-AXL-183-N52Q-vcMMAE、およびIgG1-AXL-726-M101L-vcMMAE（WO 2017/009258にも記載されている）は、腫瘍成長阻害を示さなかったか、または軽微の腫瘍成長阻害のみを示した。
【０２８４】
一元配置分散分析（対照IgG1-b12に対するダネットの多重比較検定）を用いた、すべての群が無傷であった最後の日（30日目）の統計解析により、IgG1-b12対IgG1-AXL-733-vcMMAE、IgG1-AXL-107-vcMMAE、およびIgG1-AXL-148-vcMMAEの間で腫瘍体積における非常に有意な差（p＜0.0001）が示された。これらのクローンでの処置は、これらの群内のいくつかのマウスにおいて、完全な腫瘍低減につながった。クローンIgG1-AXL-171-vcMMAE、IgG1-AXL-511-vcMMAE、およびIgG1-AXL-613-vcMMAEでの処置もまた、IgG1-b12と比較して有意な腫瘍成長阻害を示したが、差はさほど明白ではなかった（p＜0.05〜p＜0.001）。クローンIgG1-AXL-154-M103L-vcMMAE、IgG1-AXL-183-N52Q-vcMMAE、およびIgG1-AXL-726-M101L-vcMMAEで処置したマウスの腫瘍成長は、IgG1-b12対照と比較して有意に影響を受けなかった。
【０２８５】
抗AXL-vcMMAE抗体の抗腫瘍活性は、種々の他のインビボ腫瘍モデルにおいて観察された。2種の細胞株由来の異種移植モデル（A431；類表皮腺癌、およびMDA-MB-231；乳癌）において、抗AXL-vcMMAE抗体は腫瘍成長阻害を誘導し、腫瘍退縮が、膵臓癌および子宮頸癌を有する患者からの2種の患者由来の異種移植モデルにおいて、抗AXL-vcMMAE抗体により誘導された。
【０２８６】
実施例4‐不均質な標的発現を有する膵臓癌患者由来の異種移植（PDX）モデルにおけるAXL-ADCの抗腫瘍効力
IgG1-AXL-107-vcMMAE、IgG1-AXL-148-vcMMAE、およびIgG1-AXL-733-vcMMAEの抗腫瘍活性を、PAXF1657膵臓癌PDXモデルにおいて測定した（Oncotest, Freiburg, ドイツにより行われた実験）。ヒト膵臓腫瘍組織を、5〜7週齢の雌NMRI nu/nuマウスの左側腹部の皮下に移植した。動物の無作為化を、以下のように行った：50〜250 mm3、好ましくは80〜200 mm3の間の体積の腫瘍を有する動物を、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、7種の実験群（群あたり8匹の動物）に分配した。無作為化の日（0日目）に、3種のADCを、4 mg/kgまたは2 mg/kgのいずれかで静脈内に（i.v.）投与し、対照群は、単一用量のIgG1-b12（4 mg/kg）を受けた。腫瘍体積（mm3）を、週に2回モニターして、キャリパー（PLEXX）測定値から0.52×（長さ）×（幅）2として算出した。
【０２８７】
PAXF1657腫瘍の染色を、標準的な免疫組織化学技術で行った。簡潔に言うと、凍結組織を、アセトンで10分間固定化し、内在性ペルオキシダーゼを、過酸化水素を用いて消耗させた。その後、組織切片を正常マウス血清でブロッキングし、5μg/mLの、5種のIgG1-AXL抗体（IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-137、IgG1-AXL-148、IgG1-AXL-183、IgG1-AXL-726）のプールとのインキュベーションによって染色を行った。西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）コンジュゲートの二次抗体とのインキュベーション後に、HRPを、アミノエチルカルバゾール（AEC；赤色を結果として生じる）で可視化した。各スライドを、核を特定するためにヘマトキシリン（青色）で対比染色し、glycergel中にカバーガラスをかけた。免疫染色した組織切片を、手動Zeiss顕微鏡（AxioSkop）上で10倍および40倍の倍率でデジタル化した。結果は、PAXF1657腫瘍における不均質なAXL発現を示す。強いAXL染色が、いくつかの腫瘍細胞において観察されるが、他の細胞はAXL染色を示していない。
【０２８８】
図18Aは、2 mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAE、IgG1-AXL-148-vcMMAE、およびIgG1-AXL-733-vcMMAEでのマウスの処置が、対照群と比較して、PAXF1657腫瘍の成長を有意に低減させたことを示す。4 mg/kgの用量で、IgG1-AXL-107-vcMMAE、IgG1-AXL-148-vcMMAE、およびIgG1-AXL-733-vcMMAEは、PAXF1657腫瘍の腫瘍退縮を誘導した。処置後の14日目に、2 mg/kgまたは4 mg/kgのIgG1-AXL-107-MMAE、IgG1-AXL-148-MMAE、またはIgG1-AXL-733-MMAEで処置していたマウスにおける平均腫瘍サイズは、アイソタイプ対照IgG（IgG1-b12）で処置していたマウスにおけるよりも有意に小さかった（p＜0.001；チューキーの多重比較検定）。
【０２８９】
コンジュゲートされていないIgG1-AXL-148でのマウスの処置は、PAXF1657モデルにおいて抗腫瘍活性を結果としてもたらさなかった（図18B）。しかし、コンジュゲートされたIgG1-AXL-148-vcMMAEは、このモデルにおいて用量依存性抗腫瘍活性を誘導し（図18B）、AXL-ADCの治療能力はMMAEの細胞傷害活性に依存していることが示された。
【０２９０】
さらに、標的化されていないADCであるIgG1-b12-vcMMAEでのマウスの処置は、PAXF1657モデルにおいて抗腫瘍活性を示さず（図18C）、AXL-ADCの治療能力は特異的な標的結合にも依存することが示された。
【０２９１】
実施例5‐自己分泌（内在性）Gas6産生を伴うおよび伴わない異種移植モデルにおけるAXL-ADCのインビボ抗腫瘍効力
A431およびLCLC-103H腫瘍細胞のGas6産生
A431細胞およびLCLC-103H細胞がGas6を産生するかどうかを試験した。そのために、細胞を、完全培養培地中で3日間成長させた。上清中のGas6レベルを、Quantikine Human Gas6 ELISA（R&D Systems, Minneapolis, MN）を用い、製造業者の説明書にしたがって決定した。このアッセイは、定量的サンドイッチELISA技術を使用する。ヒトGas6に特異的なモノクローナルAbが、マイクロプレート上にプレコーティングされている。標準品および試料をウェル中にピペットで移すと、存在する任意のヒトGas6が、固定されたAbによって結合される。任意の結合していない物質を洗浄して除去した後、ヒトGas6に特異的な酵素連結ポリクローナルAbをウェルに添加する。任意の結合していないAb-酵素試薬を除去するための洗浄後に、基質をウェルに添加すると、最初の工程において結合したヒトGas6の量に比例して色が顕出する。顕色を停止して、色の強度を測定する。
【０２９２】
A431細胞によって調整された細胞培養培地は、2576 ng/mLのGas6を含有することが見出され、他方、LCLC-103H細胞によって調整された培地中のGas6の濃度は、20倍より大きく、低かった（表11）。
【０２９３】
（表１１）腫瘍細胞調整培地中のGas6産生
2019524713.tif 000027
【０２９４】
インビボでのAXL-ADCの抗腫瘍活性
いくつかのAXL-ADC（IgG1-AXL-061-vcMMAE（Ig1結合剤）、IgG1-AXL-107-vcMMAE（Ig1結合剤）、IgG1-AXL-137-vcMMAE（Ig1結合剤）、IgG1-AXL-148-vcMMAE（Ig2結合剤）、IgG1-AXL-183-vcMMAE（FN1結合剤）、およびIgG1-AXL-726-vcMMAE（FN2結合剤））のインビボ抗腫瘍活性を、高レベルのGas6を産生するA431（類表皮癌）腫瘍モデル、および、低レベルのGas6を産生するLCLC-103H（大細胞肺癌）腫瘍モデルにおいて測定した。IgG1-AXL-107は結合に関してGas6と競合しないが、IgG1-AXL-061およびIgG1-AXL-137はAXLとの結合に関してGas6と競合する。
【０２９５】
腫瘍誘導を、200μL PBS中の5×106個のA431またはLCLC-103H腫瘍細胞（両方ともLeibniz-Institut - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)から取得）の、雌SCIDマウスの右側腹部における皮下注射によって行った。処置は、平均腫瘍サイズが100〜200 mm3よりも大きく、明瞭な腫瘍成長が観察された、腫瘍細胞接種の14〜21日後に開始した。マウスは、示されているように、IgG1-AXL-vcMMAE ADCまたは対照抗体（コンジュゲートされていないIgG1-b12）での単回注射、または合計で4回の週2回の腹腔内注射を受けた。腫瘍体積を、少なくとも週あたり2回測定した。腫瘍体積（mm3）を、キャリパー（PLEXX）測定値から0.52×（長さ）×（幅）2として算出した。
【０２９６】
図19Aは、3 mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAE、IgG1-AXL-148-vcMMAE、およびIgG1-AXL-733-vcMMAEでのマウスの処置が、A431腫瘍の成長阻害を誘導したことを示す。
【０２９７】
図19Bは、3 mg/kgのIgG1-AXL-148-vcMMAE、IgG1-AXL-183-vcMMAE（FN1結合剤）、およびIgG1-AXL-726-vcMMAE（FN2結合剤）でのマウスの処置が、A431腫瘍の成長阻害を誘導したことを示す。対照的に、クローンIgG1-AXL-061-vcMMAEおよびIgG1-AXL-137-vcMMAEは、A431異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示さなかった。
【０２９８】
図20Aは、3 mg/kgのIgG1-AXL-061-vcMMAE、IgG1-AXL-137-vcMMAE、IgG1-AXL-148-vcMMAE、IgG1-AXL-183-vcMMAE、およびIgG1-AXL-726-vcMMAEでのマウスの処置が、LCLC-103H異種移植モデルにおいて腫瘍退縮を誘導したことを示す。同様に、1 mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEまたは1 mg/kgのIgG1-AXL-613-vcMMAEでのマウスの処置は、LCLC-103H腫瘍の退縮を誘導した（図20B）。
【０２９９】
要約すると、すべてのAXL-ADCは、低レベルのGas6を産生するLCLC-103H異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。高レベルのGas6を産生するA431異種移植モデルにおいて、抗腫瘍活性は、AXLリガンドであるGas6と競合しなかったAXL-ADCについてのみ観察された。
【０３００】
実施例6‐様々な腫瘍徴候におけるAXL発現
AXLの発現を、甲状腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌もしくは子宮内膜癌、または悪性黒色腫を有する患者由来の組織コアを含む、新しく切ったパラフィン包埋、ホルマリン固定（FFPE）の腫瘍組織マイクロアレイ（TMA）において評定した。TMAは、US BioMaxから取得した。
【０３０１】
FFPE腫瘍アレイスライドを、脱パラフィン化して抗原復旧（pH 6）に供し、内在性ペルオキシダーゼを、クエン酸／リン酸緩衝液中の0.1％ H2O2とのインキュベーションによって消耗させた。AXL発現を検出するために、TMAを、1μg/mLの濃度のウサギ抗AXL（Santa Cruz、カタログ番号：sc-20741）と60分間インキュベート（室温（RT））した。上皮起源の（腫瘍）細胞を特定するために、TMAを、1:50の希釈のウサギ抗サイトケラチン（Abcam、カタログ番号ab9377）と60分間インキュベート（RT）した。洗浄工程後に、TMAを、ペルオキシダーゼコンジュゲートの抗ウサギIgGデキストランポリマー（ImmunoLogic、カタログ番号：DPVR55HRP）とインキュベートして、ウサギ抗AXL抗体およびウサギ抗サイトケラチン抗体の結合を検出した。最後に、抗ウサギIgGデキストランポリマーの結合を、ジアミノベンジジン（DAB；茶色；DAKO、カタログ番号：K346811）で可視化した。悪性黒色腫組織コアを有するTMAにおいては、抗ウサギIgGデキストランポリマーの結合を、アミノエチルカルバゾール（AEC；赤色；Vector、SK4200）で可視化した。TMAにおける核を、ヘマトキシリン（青色）で可視化した。
【０３０２】
AXLおよびサイトケラチンを免疫染色したTMAを、Aperioスライドスキャナーで20倍の倍率でデジタル化し、免疫染色を、細胞ベースのアルゴリズムを用いて、組織画像解析ソフトウェア（Definiens Tissue Studioソフトウェア、バージョン3.6.1）で定量した。アルゴリズムは、生検材料におけるAXLまたはサイトケラチンの陽性細胞のパーセンテージ（範囲0〜100％）を特定および定量するように、ならびに、各腫瘍コアにおけるAXL陽性腫瘍細胞のAXL染色強度（光学密度（OD）；範囲0〜3）を定量するように、設計された。AXL ODが少なくとも0.1であった場合に、腫瘍細胞をAXL陽性とスコア化した。腫瘍コアあたりのAXL陽性腫瘍細胞のパーセンテージ（範囲0〜100％）は、連続した腫瘍コアにおいて、AXL陽性細胞の総数をサイトケラチン陽性細胞の総数で割ることによって算出した。各腫瘍コアにおける平均AXL染色強度（OD）は、すべてのAXL陽性腫瘍細胞のAXL ODの和を、AXL陽性腫瘍細胞の数で割ることによって算出した。
【０３０３】
悪性黒色腫を有する患者由来の腫瘍アレイは、手動でスコア化した。AXL染色強度を、弱（1+）、中（2+）、または強（3+）のいずれかとしてスコア化し、AXL陽性黒色腫細胞のパーセンテージを、10％間隔でスコア化した（範囲0〜100％）。
【０３０４】
図21は、甲状腺癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌の腫瘍コアにおけるAXL発現のグラフによる表示を提供する。表12は、各徴候について、腫瘍細胞の10％より多くにおいてAXL発現を示した腫瘍コアのパーセンテージを示す。AXLを免疫染色した組織コアは、腫瘍組織におけるAXLの不均質な発現を示す。
【０３０５】
（表１２）
2019524713.tif 000028
使用した略語：NSCLC、非小細胞肺癌；SLCL、小細胞肺癌；TNBC、トリプルネガティブ乳癌
【０３０６】
実施例7‐食道癌患者由来の異種移植（PDX）モデルにおけるAXL-ADCの抗腫瘍効力
IgG1-AXL-107-vcMMAE（本明細書において「HuMax-AXL-ADC」とも称される）の抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスにおける皮下食道PDXモデルES0195において評定した（Crown Bioscience. Taicang Jiangsu Province, 中国により行われた実験）。患者由来の食道異種移植片を有するドナーマウスからの腫瘍断片（ES0195）を、BALB/cヌードマウス中への接種のために使用した。各マウスに、1つの腫瘍断片（直径2〜3 mm）を右側腹部の皮下に接種して、腫瘍体積が約150 mm3になるまで腫瘍を成長させた。動物の無作為化を、以下のように行った：約150 mm3の体積の腫瘍を有する動物を、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、5種の実験群（群あたり8匹の動物）に分配した。処置群は、IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-107-vcMMAE、およびパクリタキセルであった。抗体およびADCを、無作為化の日（0日目）および7日目に、4 mg/kgで静脈内に（i.v.）投与した。パクリタキセルは、0、7、および14日目に、20 mg/kgで腹腔内に（i.p.）投与した。腫瘍体積（mm3）を、週に2回モニターして、キャリパー（PLEXX）測定値から0.52×（長さ）×（幅）2として算出した。
【０３０７】
図22は、IgG1-AXL-107-vcMMAEでのマウスの処置が、IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAE対照群と比較して、ES0195腫瘍の腫瘍退縮を誘導したことを示す（23日目にp＜0.001、一元配置分散分析検定）。標的化されていないADCであるIgG1-b12-vcMMAEでのマウスの処置は、このモデルにおいて抗腫瘍活性を示さず、AXL-ADCの治療能力は特異的な標的結合に依存することが示された。パクリタキセルで処置したマウスは、腫瘍成長阻害を示したが、これはIgG1-AXL-107-vcMMAEでの処置と比較して有効性が低かった（23日目にp＜0.05、一元配置分散分析検定）。
【０３０８】
実施例8‐子宮頸癌患者由来の異種移植（PDX）モデルにおけるAXL-ADCの抗腫瘍効力
IgG1-AXL-183-vcMMAEおよびIgG1-AXL-726-vcMMAEの抗腫瘍活性を、NMRI nu/nuマウス（Harlan, オランダ）における患者由来の子宮頸癌異種移植CEXF 773モデルにおいて評定した。実験は、Oncotest（Freiburg, ドイツ）により行われた。
【０３０９】
腫瘍断片を、連続継代のヌードマウスにおける異種移植片から取得した。ドナーマウスからの切除後、腫瘍を、断片（直径4〜5 mm）に切って、皮下移植までPBS（10％ペニシリン／ストレプトマイシンを含む）中に置いた。イソフルラン麻酔下のマウスが、側腹部に片側皮下腫瘍移植を受けた。腫瘍体積が50〜250 mm3になるまで、腫瘍を成長させた。
【０３１０】
動物の無作為化を、以下のように行った：50〜250 mm3の体積の腫瘍を有する動物を、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、4種の実験群（群あたり8匹の動物）に分配した。処置群は、IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-183-vcMMAE、およびIgG1-AXL-726-vcMMAEであった。抗体およびADCを、無作為化の日（0日目）および7日目に、4 mg/kgで静脈内に（i.v.）投与した。腫瘍体積（mm3）を、週に2回モニターして、キャリパー（PLEXX）測定値から0.52×（長さ）×（幅）2として算出した。
【０３１１】
図23は、IgG1-AXL-183-vcMMAEまたはIgG1-AXL-726-vcMMAEでのマウスの処置が、IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAE対照群と比較して、CEXF 773腫瘍の腫瘍退縮を誘導したことを示す。標的化されていないADCであるIgG1-b12-vcMMAEでのマウスの処置は、このモデルにおいて抗腫瘍活性を示さず、AXL-ADCの治療能力は特異的な標的結合に依存することが示された。28日目の腫瘍サイズの統計解析（腫瘍サイズカットオフ500 mm3を用いたクラスカル・ワリスおよびマンテル・コックス）により、IgG1-AXL-183-vcMMAEまたはIgG1-AXL-726-vcMMAEで処置したマウスにおける平均腫瘍サイズは、IgG1-b12およびIgG1-b12-vcMMAEで処置していたマウスにおけるよりも有意に小さかったことが示された（p＜0.001）。IgG1-AXL-183-vcMMAEとIgG1-AXL-726-vcMMAEとは、同等に有効であった。
【０３１２】
実施例9‐同所乳癌異種移植モデルにおけるAXL-ADCの抗腫瘍効力
IgG1-AXL-183-vcMMAEおよびIgG1-AXL-726-vcMMAEの抗腫瘍活性を、同所MDA-MB-231 D3H2LN異種移植モデルにおいて評定した。
【０３１３】
MDA-MB-231-luc D3H2LN Bioware細胞（乳腺腺癌；Perkin Elmer, Waltham, MA）を、6〜11週齢の雌SCID（C.B-17/IcrPrkdc-scid/CRL）マウス（Charles-River）の乳房脂肪体に、イソフルラン麻酔下で移植した。腫瘍を成長させて、腫瘍が約325 mm3に達した際に、マウスを無作為化した。そのために、マウスを、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、4種の実験群（群あたり6〜7匹の動物）に分配した。処置群は、IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-183-vcMMAE、およびIgG1-AXL-726-vcMMAEであった。動物は、無作為化の日に開始して、3 mg/kgの抗体またはADCの、合計で4回の週2回投与を受けた。腫瘍体積（mm3）を、週に2回モニターして、キャリパー（PLEXX）測定値から0.52×（長さ）×（幅）2として算出した。
【０３１４】
図24は、IgG1-AXL-183-vcMMAEまたはIgG1-AXL-726-vcMMAEでのマウスの処置が、IgG1-b12およびIgG1-b12-MMAE対照群と比較して、MDA-MB-231腫瘍の腫瘍退縮を誘導したことを示す。標的化されていないADCであるIgG1-b12-vcMMAEでのマウスの処置は、このモデルにおいて抗腫瘍活性を示さず、AXL-ADCの治療能力は特異的な標的結合に依存することが示された。32日目の腫瘍サイズの統計解析（一元配置分散分析検定）により、IgG1-AXL-183-vcMMAEまたはIgG1-AXL-726-vcMMAEで処置していたマウスにおける平均腫瘍サイズは、IgG1-b12およびIgG1-b12-vcMMAEで処置していたマウスにおけるよりも有意に小さかったことが示された（p＜0.001）。IgG1-AXL-183-vcMMAE処置群とIgG1-AXL-726-vcMMAE処置群との間に、差は観察されず、これらが同等に有効な抗腫瘍活性を誘導したことが示された。
【０３１５】
実施例10 - NSCLC患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるエルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAEの改善された抗腫瘍効果
LU2511 PDXモデル
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスでの皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLU2511において評価した(Crown Bioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。患者由来のNSCLC異種移植片(LU2511)を有するドナーマウスからの腫瘍断片を、BALB/cヌードマウスへの接種のために使用した。各マウスの右脇腹に1つの腫瘍断片(直径2〜3mm)を皮下接種し、腫瘍体積が約200mm3になるまで腫瘍を増殖させた。動物の無作為化を次のように行った：約200mm3の体積の腫瘍がある動物を、群の腫瘍体積の同等の中央値および平均値を考慮して、5つの実験群(1群8匹)に割り振った。処置群は次の通りであった：IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、およびエルロチニブ＋IgG1-AXL-107-vcMMAE。抗体およびADCを、無作為化の日(0日目)と7日目に4mg/kgで静脈内(i.v.)投与した。エルロチニブは50mg/kg/日で2週間経口(per os)投与した。腫瘍体積(mm3)は、週に2回モニターして、キャリパー(PLEXX)測定値から0.5×(長さ)×(幅)2として算出した。
【０３１６】
図25は、マウスのエルロチニブによる治療が、予想された抗腫瘍活性を誘導しなかったことを示す。IgG1-AXL-107-vcMMAEは、IgG1-b12 (10日目でp＜0.01、一元配置ANOVA検定；図25B)およびIgG1-b12-MMAE (10日目でp＜0.05、一元配置ANOVA検定；図25B)対照群と比較して、LU2511腫瘍の増殖抑制を誘導した。IgG1-AXL-107-vcMMAEとエルロチニブの組み合わせによるマウスの治療は、このモデルにおいてIgG1-AXL-107-vcMMAE単独よりも強力な抗腫瘍活性を誘導した(17日目でp＜0.05、一元配置ANOVA検定；図25C)。
【０３１７】
LU0858 PDXモデル
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスでの皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLU0858において評価した(Crown Bioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。腫瘍断片のBALB/cヌードマウスへの接種および無作為化を上記のように実施した。
【０３１８】
群の無作為化後0日目と7日目に、IgG1-AXL-107-vcMMAE (2または4mg/kg)による治療を行った(図26)。EGFR阻害剤エルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAE治療も試験した。エルロチニブは50mg/kgの用量で14日間毎日投与した。エルロチニブ単独、IgG1-b12-vcMMAEおよびIgG1-b12を対照として用いた。エルロチニブ単独では腫瘍増殖に効果がなかった。2mg/kgで、IgG1-AXL-107-vcMMAE単独では腫瘍増殖に効果がなかった。4mg/kgでは、IgG1-AXL-107-vcMMAE単独は、IgG1-b12-vcMMAE対照と比較して、腫瘍増殖の抑制を誘導した。4mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEとエルロチニブとの組み合わせは、IgG1-AXL-107-vcMMAE単独に対する成果を改善しなかった(図26)。2mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAE治療へのエルロチニブの添加は、4mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEを受け取った群と同様の増殖抑制をもたらした。
【０３１９】
LU1868 PDXモデル
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスでの皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLU1858において評価した(Crown Bioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。腫瘍断片のBALB/cヌードマウスへの接種および無作為化を上記のように実施した。
【０３２０】
群の無作為化後0日目と7日目に、IgG1-AXL-107-vcMMAE (2または4mg/kg)による治療を行った。EGFR阻害剤エルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAE治療も試験した。エルロチニブは50mg/kgの用量で14日間毎日投与した。エルロチニブ単独、IgG1-b12-vcMMAEまたはIgG1-b12による治療を対照として含めた(図27)。
【０３２１】
マン・ホイットニー検定による分析を、IgG1-b12またはIgG1-b12-vcMMAEに対する治療効果を比較するために21日目に、エルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAE 2mg/kgに対するIgG1-AXL-107-vcMMAE 2mg/kg単独の効果を比較するために28日目に、エルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAE 4mg/kgに対するIgG1-AXL-107-vcMMAE 4mg/kg単独の効果を比較するために31日目に行った。エルロチニブ単独では腫瘍増殖に効果がなかった。2mg/kgおよび4mg/kgで、IgG1-AXL-107-vcMMAE単独は腫瘍増殖の抑制を誘導したが、IgG1-AXL-107-vcMMAEとエルロチニブとの組み合わせは、IgG1-AXL-107-vcMMAE単独に対する成果を改善しなかった(図27)。
【０３２２】
LXFA 526 PDXモデル
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLXFA 526において評価した(Oncotest社(Freiburg, ドイツ)で実施した実験)。4〜6週齢の雄NMRI nu/nuマウスへの腫瘍断片の接種および無作為化を上記のように実施した。
【０３２３】
群の無作為化後0日目と7日目に、IgG1-AXL-107-vcMMAE (2または4mg/kg)による治療を行った(図28)。EGFR阻害剤エルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAE治療も試験した。エルロチニブは50mg/kgの用量で14日間毎日投与した。エルロチニブ単独、IgG1-b12-vcMMAEおよびIgG1-b12を対照として用いた。エルロチニブ単独では腫瘍増殖に効果がなかった。IgG1-AXL-107-vcMMAEは2mg/kgの用量で腫瘍増殖の抑制を誘導した。一方、4mg/kgの用量では、IgG1-AXL-107-vcMMAEは少なくとも76日目まで全てのマウスにおいて完全な腫瘍退縮を誘導した。2mg/kgまたは4mg/kgの用量レベルでのIgG1-AXL-107-vcMMAEのエルロチニブとの併用治療は、IgG1-AXL-107-vcMMAE単独と比較して同様の抗腫瘍活性を示した(図28)。
【０３２４】
LXFA 677モデルおよびLXFA 677_3PDXモデル
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLXFA 677およびLXFA 677_3モデル(LXFA 677モデルに由来し、エルロチニブに対する獲得耐性を有する)において評価した(Oncotest社(Freiburg, ドイツ)で実施した実験)。4〜6週齢の雄NMRI nu/nuマウスへの腫瘍断片の接種および無作為化を上記のように実施した。
【０３２５】
群の無作為化後0日目と7日目に、IgG1-AXL-107-vcMMAE (2または4mg/kg)による治療を行った。EGFR阻害剤エルロチニブと組み合わせたIgG1-AXL-107-vcMMAE治療も試験した。エルロチニブは50mg/kgの用量で14日間毎日投与した。エルロチニブ単独、IgG1-b12-vcMMAEおよびIgG1-b12を対照として用いた。エルロチニブは、LXFA 677モデルにおいて部分的腫瘍退縮を誘導したが、エルロチニブ耐性LXFA 677_3モデルでは、予想されたように、腫瘍増殖に効果がなかった(図29)。IgG1-AXL-107-vcMMAEは、2mg/kgの用量で腫瘍増殖の抑制を誘導し、一方、4mg/kgの用量では、IgG1-AXL-107-vcMMAEは、LXFA 677モデルにおいて部分的腫瘍退縮を誘導した。エルロチニブ耐性LXFA 677_3モデルにおいて、IgG1-AXL-107-vcMMAEは両方の用量レベルで完全な腫瘍退縮を誘導し、これは少なくとも41日目まで持続した。これら2つのモデルにおいて、4mg/kgまたは2mg/kgでのIgG1-AXL-107-vcMMAEのエルロチニブとの併用治療は、IgG1-AXL-107-vcMMAE単独と比較して同様の抗腫瘍活性を誘導した(図29)。
【０３２６】
実施例11- CV1664 PDXモデル
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスの皮下子宮頸癌PDXモデルCV1664において評価した(CrownBioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。BALB/cヌードマウスへの腫瘍断片の接種および無作為化は、実施例23に記載したように行った。
【０３２７】
群の無作為化後0日目と7日目に、IgG1-AXL-107-vcMMAE (2または4mg/kg)による治療を行った(図30)。パクリタキセル(20mg/kg；腹腔内)、コンジュゲートされていないIgG1-AXL-107 (4mg/kg)、IgG1-b12-vcMMAE (4mg/kg)およびIgG1-b12 (4mg/kg)による同じ日の治療を、対照として使用した。
【０３２８】
IgG1-AXL-107-vcMMAEは、両方の用量レベルで強い腫瘍退縮を誘導し、これは少なくとも49日目まで持続した(図30A、B)。コンジュゲートされていないIgG1-AXL-107およびIgG1-b12-vcMMAEによる治療は、IgG1-b12対照群と比較して、腫瘍増殖のわずかな抑制を誘導したにすぎなかった。パクリタキセルは部分的な腫瘍退縮を誘導した。
【０３２９】
4mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEを用いた初期腫瘍退縮後に腫瘍の再増殖を示した2匹のマウスを、55日目と62日目に4mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEで2回再治療した。これにより、両方のマウスにおいて部分的な腫瘍退縮が生じた(図30C)。腫瘍の再増殖時に、これらのマウスを105日目と112日目に4mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEで2回再治療したところ、再び両方の動物において部分的な腫瘍退縮が生じた(図30C)。
【０３３０】
パクリタキセルを用いた初期腫瘍退縮後に腫瘍再増殖を示した3匹のマウスを、55日目と62日目に4mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEで2回再治療した。3匹のマウスのうち2匹は、IgG1-AXL-107-vcMMAEによる再治療時に完全な腫瘍退縮を示した(図30D)。残りのマウスは部分的な腫瘍退縮を示した。腫瘍の再増殖時に、このマウスを98日目と105日目に4mg/kgのIgG1-AXL-107-vcMMAEで2回再治療したところ、再び部分的な腫瘍退縮が生じた(図30D)。
【０３３１】
参照文献
2019524713.tif 000029
2019524713.tif 000030
【図１】
2019524713.tif 000036
【図２】
2019524713.tif 000037
【図３】
2019524713.tif 000038
【図４】
2019524713.tif 000039
【図５】
2019524713.tif 000040
【図６】
2019524713.tif 000041
【図７】
2019524713.tif 000042
【図８】
2019524713.tif 000043
【図９】
2019524713.tif 000044
【図１０】
2019524713.tif 000045
【図１１】
2019524713.tif 000046
【図１２】
2019524713.tif 000047
【図１３】
2019524713.tif 000048
【図１４】
2019524713.tif 000049
【図１５】
2019524713.tif 000050
【図１６】
2019524713.tif 000051
【図１７】
2019524713.tif 000052
【図１８Ａ】
2019524713.tif 000053
【図１８Ｂ】
2019524713.tif 000054
【図１８Ｃ】
2019524713.tif 000055
【図１９】
2019524713.tif 000056
【図２０】
2019524713.tif 000057
【図２１】
2019524713.tif 000058
【図２２】
2019524713.tif 000059
【図２３】
2019524713.tif 000060
【図２４】
2019524713.tif 000061
【図２５】
2019524713.tif 000062
【図２６】
2019524713.tif 000063
【図２７Ａ】
2019524713.tif 000064
【図２７Ｂ】
2019524713.tif 000065
【図２７Ｃ】
2019524713.tif 000066
【図２７Ｄ】
2019524713.tif 000067
【図２８】
2019524713.tif 000068
【図２９】
2019524713.tif 000069
【図３０Ａ】
2019524713.tif 000070
【図３０Ｂ】
2019524713.tif 000071
【図３０Ｃ】
2019524713.tif 000072
【図３０Ｄ】
2019524713.tif 000073
【配列表】
2019524713000001.app
【国際調査報告】
2019524713.tif 000074
2019524713.tif 000075
2019524713.tif 000076