(57)【要約】【課題】【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、下記式（Ｘ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、を含む組み合せ製品。    Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ    （Ｉ）  式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団により任意に中断されるＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；  Ｌは、Ｒ基およびカルボニルＣＯ間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、ここで、Ｌは前記連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；且つ、  Ｘは電子求引基である；    【化１】2019508457.tif 000022  式中、Ｒ1はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；  Ｒ3は、メチルなどの低級アルキルであり；且つ、  Ｒ4は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。【選択図】なし
2019508457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、下記式（Ｘ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、を含む組み合せ製品。
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ    （Ｉ）
［式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団により任意に中断されるＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；  Ｌは、Ｒ基およびカルボニルＣＯ間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、ここで、Ｌは前記連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；且つ、
Ｘは電子求引基である。］
【化１１】
2019508457.tif 000013
［式中、Ｒ1はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ3は、メチルなどの低級アルキルであり；且つ、
Ｒ4は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。］
【請求項２】
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、下記式（Ｘ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物。
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ    （Ｉ）
［式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団により任意に中断されるＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基およびカルボニルＣＯ間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、ここで、Ｌは前記連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；且つ、
Ｘは電子求引基である。］
【化１２】
2019508457.tif 000014
［式中、Ｒ1はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ3は、メチルなどの低級アルキルであり；且つ、
Ｒ4は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。］
【請求項３】
同時に、逐次的にまたは別々に使用されるキットを含む医薬組成物であって、
前記キットは、請求項１に定義された化合物（Ｉ）および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、請求項１に定義された化合物（Ｘ）および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、Ｘ基がＣＨａｌ3、好ましくはＣＦ3である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ基が少なくとも４つの非共役二重結合を含む直鎖状非置換Ｃ10-24不飽和アルキレン基である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【請求項６】
Ｌが−ＳＣＨ2−である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が下記式を有する、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【化１３】
2019508457.tif 000015
［式中、Ｘは請求項１に定義された通りであり、例えばＣＦ3である。］
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物Ａまたは化合物Ｂである、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【化１４】
2019508457.tif 000016
【請求項９】
前記式（Ｘ）の化合物が、（ＸＩ）またはその塩である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【化１５】
2019508457.tif 000017
［式中、Ｒ1はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ3は、メチルであり；且つ、
Ｒ4は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。］
【請求項１０】
前記式（Ｘ）の化合物が、
【化１６】
2019508457.tif 000018
またはその塩、好ましくはその４−トルエンスルホン酸塩である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化１７】
2019508457.tif 000019
または
【化１８】
2019508457.tif 000020
またはその塩であり、前記式（Ｘ）の化合物が、
【化１９】
2019508457.tif 000021
またはその塩、好ましくはその４−トルエンスルホン酸塩である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【請求項１２】
癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療または予防に用いられる、請求項１〜１１に記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【請求項１３】
癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
前記方法は、前記患者、好ましくは人間に対して請求項１〜１１に記載の医薬組成物または組み合せ製品を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１４】
癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
前記方法は、前記患者、好ましくは人間に対して請求項１〜１１に定義された式（Ｉ）の化合物を有効量投与し、同時に、別々にまたは逐次的に前記患者に対して請求項１〜１１に定義された式（Ｘ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
前記方法は、
（ｉ）請求項１〜１１に定義された式（Ｉ）の化合物または請求項１〜１１に定義された式（Ｘ）の化合物のいずれかの投与を受けた患者をそれぞれ識別し、
（ｉｉ）前記患者に対して請求項１〜１１に定義された式（Ｘ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかを有効量投与することにより、前記患者に、式（Ｉ）の化合物および式（Ｘ）の化合物の両方を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療用または予防用薬剤の製造における、請求項１〜１１に記載の医薬組成物または組み合せ製品の使用。
【請求項１７】
前記組み合せ製品は、固定された組み合せまたは非固定の組み合せである、請求項１〜１１のいずれかに記載の組み合せ製品。
【請求項１８】
癌治療用の１つ以上の抗増殖性化合物と組み合わせた請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物または組み合せ製品。
【請求項１９】
前記抗増殖性化合物が、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物または組み合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の多価不飽和長鎖ケトン類と、特定のプロテインキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ）、より詳細にはＰＩ３Ｋと哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の二重阻害剤と、を組み合わせて含む医薬組成物または組み合せ製品に関する。本発明はまた、癌（例えば乳癌）などの増殖状態の治療または予防のための、本発明の医薬組成物または組み合せ製品の使用に関する。本発明はまた、患者への本発明の医薬組成物または組み合せ製品の投与を含む、患者における増殖状態の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
全乳癌の〜１５％を占める基底細胞様乳癌（ＢＬＢＣ）は、予後不良と関連する進行性の乳癌分子サブタイプである。ＢＬＢＣの殆どがトリプルネガティブ乳癌（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびヒト上皮成長因子受容体２の発現を欠く）であり、現在利用可能な標的療法に対して不応答性である。従って、治療のための新たな分子標的が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、一般的な増殖状態、特に乳癌を標的とした新たな組み合せ療法を発明した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、長鎖多価不飽和ケトン化合物と特定のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤との組み合せに基づく。本発明者らは、驚くべき事に、これら２つの化合物の組み合せが、相乗的に作用する組み合せ療法に至ることを見出した。特に、この組み合せが、乳癌細胞の生存率を相乗的に低下させることが示されている。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
［図面の説明］
【図１】図１は、ｃＰＬＡ２α阻害剤（化合物Ｂ）とＢＥＺ２３５とを用いた組み合せ治療が、各阻害剤を単独で用いた場合と比較して、乳癌細胞の生存率に対して相乗効果を発揮することを示す。８つのウェルで実施された４実験の平均値および標準偏差を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
［発明の概要］
従って、本発明は、一態様において、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、下記式（Ｘ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ    （Ｉ）
式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団により任意に中断されるＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基およびカルボニルＣＯ間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、ここで、Ｌは前記連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；且つ、
Ｘは電子求引基である；
【０００８】
【化１】
2019508457.tif 000003
【０００９】
式中、Ｒ1はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ3は、メチルなどの低級アルキルであり；且つ、
Ｒ4は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。
【００１０】
本発明は、他の態様において、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、下記式（Ｘ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、を含む、同時、逐次または個別使用の組み合せ製品を提供する。
【００１１】
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ    （Ｉ）
式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団により任意に中断されるＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基およびカルボニルＣＯ間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、ここで、Ｌは前記連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；且つ、
Ｘは電子求引基である；
【００１２】
【化２】
2019508457.tif 000004
【００１３】
式中、Ｒ1はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ3は、メチルなどの低級アルキルであり；且つ、
Ｒ4は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。
【００１４】
本発明は、他の態様において、同時、逐次または個別使用される医薬キット組成物を提供する。前記医薬キット組成物は、本明細書に定義した化合物（Ｉ）および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、本明細書に定義した化合物（Ｘ）および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物と、を含む。
【００１５】
特に、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物が、
【００１６】
【化３】
2019508457.tif 000005
【００１７】
または
【００１８】
【化４】
2019508457.tif 000006
【００１９】
またはその塩であり、前記式（Ｘ）の化合物が、
【００２０】
【化５】
2019508457.tif 000007
【００２１】
またはその塩である、先に定義した医薬組成物、組み合せ製品またはキットに関する。
【００２２】
本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療または予防に用いられる、先に定義した医薬組成物または組み合せ製品を提供する。
【００２３】
本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。前記方法は、前記患者、好ましくは人間に対して先に定義した医薬組成物または組み合せ製品を有効量投与することを含む。
【００２４】
本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。前記方法は、前記患者、好ましくは人間に対して式（Ｉ）の化合物を有効量投与し、同時に、別々にまたは逐次的に前記患者に対して先に定義した式（Ｘ）の化合物を投与することを含む。逐次投与において、どちらの化合物を先に投与しても構わない。
【００２５】
本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。前記方法は、
（ｉ）先に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の化合物のいずれかの投与を受けた患者をそれぞれ識別し、
（ｉｉ）前記患者に対して先に定義した式（Ｘ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかを有効量投与することにより、前記患者に、式（Ｉ）の化合物および式（Ｘ）の化合物の両方を投与することを含む。
【００２６】
本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療用または予防用薬剤の製造における、先に定義した医薬組成物または組み合せ製品の使用を提供する。
【００２７】
本発明は、他の態様において、先に定義した組成物を調製するプロセスを提供する。前記プロセスは、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを少なくとも１つの医薬的賦形剤の存在下、混合することを含む。
【００２８】
［定義］
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素数１〜６のアルキル基、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、特に炭素数１〜３のアルキル基である。これらのアルキル基は直鎖状または分岐状であってもよく、好ましくは直鎖状である。
【００２９】
本発明は、化合物（Ｉ）と化合物（Ｘ）とを混合して単一組成物とした医薬組成物、および、別々の組成物に提供された各活性化合物を同時に、別々にまたは逐次的に投与するよう設計された組み合せ製品（例えばキット）に関する。本明細書に定義した増殖性疾患の治療または予防方法は、いずれも各活性成分の同時、個別もしくは逐次投与、または本発明の組成物の投与を含む。
【００３０】
本発明の「組み合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、一投薬単位形態の固定された組み合せ、または、式（Ｉ）の化合物とその組み合せパートナーである式（Ｘ）（「組み合せパートナー」もしくは「治療薬」ともいう）が、同時に別々に投与されるかもしくは時間間隔内に別々に投与される組み合せ投与、特にこれらの時間間隔により組み合せパートナーが協力的で好ましい相乗効果を発揮する組み合せ投与のためのパーツキットを指す。
【００３１】
本明細書において用いられる「組み合せ製品」とは、２つ以上の活性成分を混ぜ合わせるかまたは組み合わせることで生じる医薬的用途に適した製品を意味し、各活性成分の固定された組み合せおよび非固定の組み合せの両方を含む。用語「固定された組み合せ」または「固定用量」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物とその組み合せパートナーである式（Ｘ）の両方が、単一体または単一投薬の形で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合せ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物とその組み合せパートナーである式（Ｘ）の両方が、別個のものとして同時に、並行してまたは特定の時間制限なく逐次的に患者に投与され、そのように投与することで、これら２つの化合物が、それを必要とする温血動物の体内で治療上有効なレベルとなることを意味する。
【００３２】
本発明の好ましい化合物に関する以下の全ての記述は、本発明のこれらの態様の両方に同等に適用される。
【００３３】
［詳細な説明］
本発明は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との組み合せ療法に関する。驚くべき事に、この組み合せ療法は相乗作用をもたらすことを見出した。我々の結果は乳癌細胞の生存率が低下することを実証しており、本発明の組成物または組み合せ製品は、個々の化合物の個別使用から予想し得るよりも大きな低下を提供する。すなわち、これらの化合物の組み合せは、個々の要素の合計よりも大きな全体効果を生む。
【００３４】
［増殖性疾患］
本発明は、増殖性疾患に対する新たな組み合せ療法に関する。好ましくは、本発明の組成物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣もしくは甲状腺の良性もしくは悪性腫瘍または癌、肉腫、神経膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、もしくは消化管癌から選ばれる増殖性疾病の治療に用いられる。
【００３５】
特に好ましくは、増殖性疾患は乳癌である。本発明の組成物または組み合せ製品は、特に転移性乳腺腺がんを標的とすることができる。
【００３６】
［本発明の組成物または組み合せ製品］
本発明は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との治療組み合せに基づく。式（Ｉ）の化合物は、下記式の化合物またはその塩である。
【００３７】
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ  （Ｉ）
式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団により任意に中断されるＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基およびカルボニルＣＯ間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、ここで、Ｌは前記連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；且つ、
Ｘは電子求引基である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ基は、５〜９つの二重結合、好ましくは５つまたは８つの二重結合（例えば、５つまたは６つの二重結合など５〜７つの二重結合）を含む。これらの結合は、非共役でなければならない。また、前記二重結合は、カルボニル官能基と共役しないことも好ましい。
【００３９】
Ｒ基に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置であってもよいが、存在する二重結合の大多数（すなわち、少なくとも５０％）がシス配置であることが好ましい。更に有利な実施形態においては、Ｒ基における二重結合の全てがシス配置であるか、またはトランス配置であってもよいカルボニル基に最も近い二重結合を除く全ての二重結合がシス配置である。
【００４０】
Ｒ基は、炭素数１０〜２４、好ましくは炭素数１２〜２０、特に炭素数１７〜１９であってもよい。
【００４１】
Ｒ基は、少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団により中断されていてもよいが、好ましくはない。Ｒ基の骨格は、炭素原子のみを含むことが好ましい。
【００４２】
Ｒ基は、例えば、ハロ、Ｃl-6アルキル（例えば、メチル）、またはＣl-6アルコキシから選択される置換基を３つまで有していてもよい。それらの置換基は、存在する場合、非極性であり、且つ小さいもの（例えば、メチル基）が好ましい。しかしながら、Ｒ基は、非置換のままであるのが好ましい。
【００４３】
Ｒ基は、好ましくはアルキレン基である。
【００４４】
Ｒ基は、好ましくは、直鎖状である。Ｒ基は、長鎖脂肪酸またはエステルなどの自然源に由来するのが好ましい。特に、Ｒ基は、ＡＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡ由来であってもよい。
【００４５】
従って、本発明は、他の態様において、式（Ｉ’）の化合物またはその塩を使用する。
【００４６】
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ    （Ｉ’）
式中、ＲはＣ10-24非置換不飽和アルキレン基であり、前記基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み、
Ｌは、Ｒ基およびカルボニルＣＯ間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、ここで、Ｌは前記連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；且つ、
Ｘは電子求引基である。
【００４７】
理想的には、Ｒは直鎖状である。従って、Ｒは好ましくは不飽和Ｃ10-24ポリアルキレン鎖である。
【００４８】
連結基Ｌは、Ｒ基とカルボニルとの間に１〜５つの骨格原子、好ましくは２〜４つの骨格原子、例えば２つの骨格原子の架橋基を提供する。リンカーの骨格の原子は、炭素および／またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2などのヘテロ原子であってもよい。前記原子は、環の一部を形成すべきではなく、連結基の骨格原子は、側鎖、例えば、Ｃ1-6アルキル、オキソ、アルコキシまたはハロなどの基で置換されていてもよい。
【００４９】
連結基の好ましい構成要素は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−であり、これらは、任意の（化学的に有意な）順序で互いに組み合わされることで連結基を形成し得る。よって、２つのメチレン基と−Ｓ−基とを使用することにより、リンカー−ＳＣＨ2ＣＨ2−が形成される。リンカーの少なくとも１つの構成要素が、骨格のヘテロ原子を提供することが理解されるであろう。
【００５０】
連結基Ｌは、骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含む。また、Ｒ基に結合した連結基の最初の骨格原子が、ヘテロ原子またはヘテロ原子団であることも好ましい。
【００５１】
連結基Ｌは、骨格中に少なくとも１つの−ＣＨ2−結合を含むことが非常に好ましい。理想的には、カルボニルに隣接する連結基の原子は、−ＣＨ2−である。
【００５２】
Ｒ基または連結基Ｌ（Ｌ基のサイズによる）は、カルボニルに対してα位、β位、γ位、またはδ位、好ましくは、カルボニルに対してβ位またはγ位にヘテロ原子またはヘテロ原子団を提供することが好ましい。そのヘテロ原子は、好ましくは、Ｏ、ＮもしくはＳまたはＳＯなどの硫黄誘導体である。
【００５３】
よって、非常に好ましい連結基Ｌは、−ＮＨ2ＣＨ2、−ＮＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−または−ＣＯＣＨ2−である。
【００５４】
連結基は、環を含むべきではない。
【００５５】
非常に好ましい連結基Ｌは、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2およびＮ（Ｍｅ）ＣＨ2である。
【００５６】
本発明は、他の態様において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を使用する。
【００５７】
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ    （ＩＩ）
式中、Ｒは直鎖状Ｃ10-24非置換不飽和アルキレン基であり、前記基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み、
Ｌは、−ＳＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2、または−ＳＯ2ＣＨ2−であり；且つ、
Ｘは電子求引基である。
【００５８】
前記Ｘ基は、電子求引基である。この点において適した基としては、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＯＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ＣＨａｌ3、ＣＨａｌ2Ｈ、ＣＨａｌＨ2が挙げられ、ここで、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素を表す。
【００５９】
好ましい実施形態において、電子求引基は、ＣＨａｌ3、特に、ＣＦ3である。
【００６０】
従って、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６１】
Ｒ−Ｙ１−Ｙ２−ＣＯ−Ｘ    （ＩＩＩ）
式中、ＲおよびＸは、先に定義した通りであり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）、ＳＯまたはＳＯ2から選択され；
Ｙ２は、（ＣＨ2）nまたはＣＨ（Ｃ1-6アルキル）であり；または、
ここで、ｎは１〜３、好ましくは１である。
【００６２】
更に、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。
【００６３】
Ｒ−Ｙ１−ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ    （ＩＶ）
式中、Ｒは直鎖状Ｃ10-24非置換不飽和アルキレン基であり、前記基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み、
Ｘは、先に定義した通りであり（例えばＣＦ3）；且つ、
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される。
【００６４】
本発明における使用に非常に好ましい化合物を下記に示す。
【００６５】
【化６】
2019508457.tif 000008
【００６６】
ここで、ＸはＣＦ3など、先に定義した通りである。
【００６７】
下記化合物が、本発明における使用に非常に好ましい。
【００６８】
【化７】
2019508457.tif 000009
【００６９】
本発明の組成物または製品の第２の成分は、先に定義した式（Ｘ）の化合物である。式（Ｘ）の化合物において、Ｒ1がフェニルであり、前記フェニルが、シアノで置換された低級アルキルで置換されていることが好ましい。              
【００７０】
Ｒ3がメチルであることが好ましい。Ｒ4が非置換キノリニルであることが好ましい。キノリン基Ｒ4が、Ｎ含有環を介して、特に３位を介して結合することが好ましい。
【００７１】
式（Ｘ）の化合物は、好ましくは式（ＸＩ）またはその塩である。
【００７２】
【化８】
2019508457.tif 000010
【００７３】
式中、Ｒ1はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ3は、メチルであり；且つ、
Ｒ4は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。
【００７４】
化合物（Ｘ）が、２−メチル−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル−プロピオニトリルまたはその塩（例えば、そのトルエンスルホン酸塩）、すなわち、下記式の化合物またはその塩（例えば、そのトルエンスルホン酸塩）であることが特に好ましい。
【００７５】
【化９】
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【００７６】
この化合物は、ＢＥＺ２３５と称される。
【００７７】
従って、最も好ましい実施形態において、本発明は、化合物Ａまたは化合物ＢおよびＢＥＺ２３５を含む組成物または組み合せ製品に関する。あるいは、本発明の別の組み合せ製品は、ＢＥＺ２３５、化合物Ａおよび化合物Ｂである。
【００７８】
可能な場合、本発明の化合物は、塩、水和物または溶媒和物の形態、特に塩の形態で投与することができる。
【００７９】
典型的には、医薬的に許容される塩は、所望の酸を使用することにより容易に調製し得る。この塩は、溶液から析出させ、ろ過により集めてもよいし、溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｘ）の化合物の水性懸濁液に添加し、そして、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させることにより、固形物として酸付加塩を得てもよい。あるいは、式（Ｘ）の化合物を、適切な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶解してもよく、酸は、同じ溶媒または別の適切な溶媒中に添加してもよい。その後、得られた酸付加塩を直接析出させるか、またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンなどの極性のより低い溶媒を添加することにより析出させ、ろ過により単離してもよい。
【００８０】
適切な付加塩は、無毒性の塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩）、およびイセチオン酸塩が挙げられる。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられ、例としては、ビストリフルオロ酢酸塩またはトリストリフルオロ酢酸塩、およびモノギ酸塩またはジギ酸塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩が挙げられる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、公知の化学合成経路を用いて製造してもよい。市販の化合物であるアラキドン酸（ＡＡ）、ＥＰＡ（ａｌｌ−Ｚ−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸）またはＤＨＡ（ａｌｌ−Ｚ−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸）から合成を開始するのが便利である。これら化合物の酸性官能基の、例えば、−ＣＯＣＦ3基への変換は、例えば、カルボン酸をその対応酸クロリドに変換し、それをピリジンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより容易に行うことができる。
【００８２】
炭素鎖へのヘテロ原子の導入も容易に行われる。都合良くは、例えば、出発酸をアルコールに還元し、必要であれば、対応するチオールに変換する。そして、求核性チオールをＢｒＣＨ2ＣＯＣＦ3などの基と反応させることにより、カルボニルおよび電子求引性種を導入してもよい。合成プロトコルの詳細は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（２０００）、２２７１〜２２７６またはＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９８）、１６１、３４２１に記載されている。
【００８３】
式（Ｘ）の化合物を調製するための合成方法は、例えば、ＥＰ−Ａ−１８８８５７８に記載されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤および二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の活性を分析するための他の方法も記載されている。例えば、ＷＯ２０１５／０４９３９、ＵＳ特許公開公報２０１４／００６６４７４、Ｂｒａｎａら（２０１２）ＢＭＣ  Ｍｅｄ．１０：１６１を参照されたい。本発明の組成物または組み合せ製品における式（Ｉ）の化合物の式（Ｘ）の化合物に対する重量比は、使用目的、対象者の年齢および全体的な健康状態、並びに当業者に公知の他のパラメータによって導かれるであろう。例えば、ある用途に適した特定の重量比は、１０〜９０重量％：９０〜１０重量％、例えば３０〜７０重量％：７０〜３０重量％であり得る。
【００８４】
より好ましくは、各化合物の量はモル換算で決定され、それぞれの比は５：１〜１：５モル、例えば２：１〜１：２モルである。多くの場合、化合物は、ある用途において等モル量が用いられる。
【００８５】
組成物における本発明の化合物の量は、多くの場合、必要な投薬量に応じて医師により決定される。
【００８６】
本発明の組成物または組み合せ製品は、主として、癌などの増殖性疾患の治療用または予防用に提案される。
【００８７】
治療することまたは治療とは、下記の少なくとも１つを意味する。
（ｉ）疾病を阻害すること、つまり、疾病の発症、またはその再発、またはその臨床症状もしくは亜臨床症状の少なくとも１つを停止、軽減、または遅延させること；あるいは
（ｉｉ）疾病の臨床症状または亜臨床症状の１つ以上を緩和または減衰させること。
【００８８】
予防とは、（ｉ）哺乳類において発症した疾病の臨床症状の出現を予防するか遅延させることを意味する。
【００８９】
治療対象者にとってのメリットは、統計的に有意なものであるか、または患者もしくは医師にとって少なくとも認知可能であるものかのいずれかである。一般に、当業者であれば「治療」を行うタイミングを認識することができる。本発明の組成物または組み合せ製品は、治療上、すなわち、予防にではなくむしろ顕在化した状態の治療に使用することが特に好ましい。本発明の組成物または組み合せ製品は、予防にではなく治療に使用する場合、より効果的であり得る。
【００９０】
本発明の組成物または組み合せ製品は、任意の動物被験体、特に哺乳類、より具体的にはヒトまたは疾病モデルとしての役割を果たす動物（例えば、マウス、サルなど）に使用できる。
【００９１】
疾病を治療するためには、患者に有効量の活性組成物または組み合せ製品を投与する必要がある。「治療有効量」とは、状態、疾患、または症状を治療するために動物に投与する場合、当該治療を行うのに十分な組成物または組み合せ製品の量を意味する。「治療有効量」は、組成物または組み合せ製品、疾病およびその重症度、ならびに治療対象者の年齢、体重、健康状態および応答性によって異なり、最終的には主治医の判断に委ねられる。
【００９２】
本発明に従って癌を治療するためには、本発明の組成物または組み合せ製品を一定の間隔で再投与しなければならない場合もある。適切な投薬計画は、医師に処方してもらうことができる。
【００９３】
本発明の組成物または組み合せ製品は、通常、活性成分と、意図する投与経路および標準的な薬務に関連して選択された１以上の医薬的に許容される担体とを混合して含む。
【００９４】
用語「担体」とは、希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルを指し、活性化合物はこれらと共に投与される。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の混合物を含んでいてもよい。当該医薬担体は、当技術分野において周知である。医薬組成物はまた、任意の適切な結合剤（類）、潤滑剤（類）、懸濁化剤（類）、コーティング剤（類）および／または可溶化剤（類）などを含んでいてもよい。この組成物はまた、他の活性成分、例えば、癌治療用の他の薬剤を含んでいてもよい。
【００９５】
本発明に従って使用する医薬組成物または組み合せ製品は、経口、非経口、経皮、舌下、局所、インプラント、経鼻、または腸内投与（あるいは他の粘膜投与）される懸濁剤、カプセル剤または錠剤の形態であってもよく、これらは、１種以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて、従来の方法で製剤化してもよいと理解されるであろう。本発明の組成物はまた、ナノ粒子製剤として製剤化することも可能である。
【００９６】
しかしながら、癌治療において、本発明の組成物または組み合せ製品は、経口投与または非経口もしくは静脈内投与（例えば注射）するのが好ましい。従って、組成物または組み合せ製品は、錠剤の形態であっても注射用液剤の形態であってもよい。
【００９７】
本発明の医薬組成物または組み合せ製品は、活性物質を体積当たり０．０１〜９９重量％含んでいてもよい。治療用量は、一般に、約１０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは約３０〜１５００ｍｇ／日である。採用可能な他の範囲としては、例えば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日が挙げられる。
【００９８】
投与は、１日１回、１日２回、またはそれ以上の頻度で行われてもよく、また、疾病または疾患の維持期においては減らしてもよく、例えば、毎日または１日２回ではなく、２日または３日に１回でもよい。用量および投与頻度は、当業者には公知の急性期の臨床徴候が、少なくとも１つ、より好ましくは２つ以上減少または消失し、寛解期の持続を裏付ける臨床徴候によって決められる。
【００９９】
本明細書に記載の組み合せ製品を、１つ以上の抗増殖性化合物、特に多くの抗癌治療においてその使用が公知の抗増殖性化合物に曝された、曝されているまたはこれから曝される対象者に投与することも本発明の範囲内である。非限定的な実施例としては、ＷＯ２００６／１２２８０６およびそこに引用された参考文献に開示されているようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の組み合せ製品を１つ以上の上述の抗癌治療と組み合わせるか否かの選択は、治療する特定の癌タイプ、対象者の年齢や健康状態といった当業者に公知の公認パラメータによって導かれるであろう。
【０１００】
下記の非限定的な実施例および図を参照しながら、本発明について以下さらに説明する。
【０１０１】
［実施例］
以下の化合物を実験に使用した。
【０１０２】
【化１０】
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【０１０３】
［方法］
［細胞培養］
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞株は、ＡＴＣＣから入手した。この細胞株は、転移性乳腺腺がん患者の胸水から確立されたものである。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、０．３ｍｇ／ｍＬのＬ−グルタミンおよび０．１ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンが補充されたＲＰＭＩ培地において、３７℃、５％二酸化炭素雰囲気下、維持した。トリプシン−ＥＤＴＡを用いた二次培養を３〜４日毎に行った。増殖性細胞の活動性を確保するため、継代比率（ｓｐｌｉｔ  ｒａｔｉｏ）を１：３〜１：６とした。
【０１０４】
［レザズリン生存率分析］
完全に補充された培地において、９６ウェルプレートに７０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種した。２４時間の培養後、細胞が〜６０％コンフルエントの時に培地を無血清培地と交換することで、細胞を同期化させ、治療に対する細胞の感受性を増加させた。１６時間の血清飢餓後、培地を、化合物Ｂ（Ａｖｅｘｘｉｎ社、ノルウェー）を含むかもしくは含まない新鮮な無血清培地、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ＵＳ）を含むかもしくは含まない新鮮な無血清培地、または溶媒（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＵＳ）を含む新鮮な無血清培地と交換した。これらの細胞を顕微鏡で観察し、製造業者（ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ＵＫ）のマニュアルに従ってレザズリン添加前の予想される形態変化とストレスサインを評価した。レザズリンを２時間かけて代謝させた後（３７℃、５％二酸化炭素雰囲気下）、蛍光を励起波長５４４ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍで読み取った（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ）。
【０１０５】
［結果］
ｃＰＬＡ２α阻害剤（化合物Ｂ）とＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）とを用いた組み合せ治療によって、各阻害剤を単独で用いた場合と比較して、乳癌細胞の生存率に対する相乗効果が示される。各阻害剤の単独の効果を測定するため、初期実験を行った。化合物ＢとＢＥＺ２３５は、２５〜１００μＭの用量で共に細胞に対して毒性があった。一方で、１〜５μＭの用量では、細胞毒性の細胞ストレスサインは殆どまたは全く見られなかった（結果図示せず）。これに基づき、阻害剤をそれぞれ毒性以下の用量（ｓｕｂ−ｔｏｘｉｃ ｄｏｓｅｓ）で組み合わせた組み合せ治療実験を設計した。２４時間の治療後、５μＭのＢＥＺ２３５および化合物Ｂは、それぞれ生存率を〜３０％および２０％程度低下させた。しかしながら、この２つの阻害剤を５μＭで組み合わせたところ、７０％の生存率の低下が見られた。これは癌細胞の増殖に対する相乗的で有効な効果を示す（図１）。統計上、これらの結果は：、ｐ＜０．００５対Ｃｔｒｌおよび＃ｐ＜０．０００５対単独治療を示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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