(57)【要約】【課題】本明細書に提供されるのは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬を含む、高血圧の処置に有用な医薬組成物であり、各成分の用量は、その成分の高血圧の処置に対して承認されている最低用量を下回る。【選択図】図１
2019536816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
（ｂ）利尿薬；
（ｃ）カルシウム拮抗薬；および
（ｄ）β−遮断薬；を含み、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
利尿薬は、チアジド系利尿薬であり、チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
チアジド系利尿薬の用量は、チアジド系利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
チアジド系利尿薬は、ヒドロクロロチアジドであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
利尿薬は、チアジド系類似利尿薬であり、チアジド系類似利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
チアジド系類似利尿薬の用量は、チアジド系類似利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
チアジド系類似利尿薬は、インダパミドであり、インダパミドの用量は、約０．６２５ｍｇである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
チアジド系類似利尿薬は、クロルサリドンであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
カルシウム拮抗薬の用量は、カルシウム拮抗薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
カルシウム拮抗薬は、ベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
β−遮断薬の用量は、β−遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
β−遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、エスモロール、セリプロロール、オクスプレノロール、レボブノロール、プラクトロール、メチプラノロール、ランジオロール、ボピンドロール、プロネタロール、ブタキサミン、ベバントロール、テルタトロール、アロチノロール、レボベタキソロール、ベフノロール、アモスラロール、チリソロール、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
β−遮断薬は、アテノロールであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンであり、テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はアテノロールである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．５ｍｇから約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）は、１つの製剤で提供される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物は、経口投与に適している、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
（ｂ）利尿薬；
（ｃ）カルシウム拮抗薬；および
（ｄ）β−遮断薬；
を含む医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体の高血圧を処置する方法であって、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、方法。
【請求項２９】
処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１６年１１月１５日付出願の米国特許出願第１５／３５２，４２５号を継続するものであり、これはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は高血圧症とも呼ばれ、予防可能な病的状態および死亡率の主因であり、血圧（ＢＰ）を低下させる処置が有益であることはよく立証される。しかし、利用可能な血圧降下薬がたくさんあるにもかかわらず、多数の大規模集団研究によって証明されているように、多くの患者は血圧管理が不十分であり続けている。血圧コントロール不良の原因となる要因には、付着不良、複数回のアップタイトレーションステップを推奨する複雑なガイドライン、治療慣性などがある。さらに、治療を受けた患者の大多数は単剤療法のみを受けており、それは副作用が増加しそして耐容性が低下している高用量でさえも効力が限られている。したがって、有効かつ耐容性のある、高血圧を低下させるための新しい治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書において、
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
（ｂ）利尿薬；
（ｃ）カルシウム拮抗薬；および
（ｄ）β−遮断薬；を含み、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である  、医薬組成物が提供される。
【０００４】
いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない。
【０００５】
いくつかの実施形態において、利尿薬は、チアジド系利尿薬であり、チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である。
【０００６】
いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、チアジド系利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、ヒドロクロロチアジドであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、利尿薬は、チアジド系類似利尿薬（ｔｈｉａｚｉｄｅ−ｌｉｋｅ  ｄｉｕｒｅｔｉｃ）であり、チアジド系類似利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、チアジド系類似利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、インダパミドであり、インダパミドの用量は、約０．６２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロルサリドンであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇである。
【０００８】
いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、カルシウム拮抗薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、β−遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、エスモロール、セリプロロール、オクスプレノロール、レボブノロール、プラクトロール、メチプラノロール、ランジオロール、ボピンドロール、プロネタロール、ブタキサミン、ベバントロール、テルタトロール、アロチノロール、レボベタキソロール、ベフノロール、アモスラロール、チリソロール、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、アテノロールであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンであり、テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β遮断薬はアテノロールである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇまで約１５ｍｇである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．５ｍｇから約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与に適している。
【００１４】
さらに、本明細書において、
（ａ）イルベサルタン；
（ｂ）ヒドロクロロチアジド；
（ｃ）ベシル酸アムロジピン；および
（ｄ）アテノロール；を含み、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、医薬組成物が提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない。いくつかの実施形態において、ヒドロクロロチアジドの用量は、ヒドロクロロチアジドの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ベシル酸アムロジピンの用量は、ベシル酸アムロジピンの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、アテノロールの用量は、アテノロールの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、イルベサルタンの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適している。
【００１６】
さらに、本明細書において、
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
（ｂ）利尿薬；
（ｃ）カルシウム拮抗薬；および
（ｄ）β−遮断薬；
を含む医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体の高血圧症を処置するための方法であって、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、方法が別の態様として提供される。
【００１７】
さらに、本明細書において、
（ａ）イルベサルタン；
（ｂ）ヒドロクロロチアジド；
（ｃ）ベシル酸アムロジピン；および
（ｄ）アテノロール；
を含む医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体の高血圧症を処置するための方法であって、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、方法が提供される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、高血圧症の最初あるいは第一選択処置である。
【００１９】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる。
【図１】実施例１の試験デザインを示す。
【図２】実施例１の試験フロー図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬を含む、高血圧症を処置するための医薬組成物が本明細書に提供され、各成分の用量は、高血圧症の処置に承認された最低用量未満である。本開示は、利益を保持または改善しながら副作用を回避または改善するための低用量の使用、特定の薬物併用の相乗的な治療、治療効果を高めるための併用療法の早期導入などの利益を含むがこれらに限定されず、本明細書に記載の低用量併用療法の技術的効果を認識する。本明細書に記載されているのは、高血圧の初期治療または一次治療を含む、高血圧症の処置のための低用量併用組成物である。
【００２２】
＜特定の用語＞
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「組成物」への言及は１以上の組成物（または複数の組成物）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性（あるいは統計実験誤差内に）の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲１％〜１０％の間で変動することを指す。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
【００２３】
＜定義＞
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００２４】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」は、酸と塩基付加塩の両方を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、米国食品医薬品局によって使用を承認された形態である。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００２５】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等の有機酸で形成され、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルフォン酸、サリチル酸などを含む、塩も含まれる。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００２６】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的または他の方法で望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級、および三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されず、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２、ジメチルアミノエタノール、２、ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００２７】
本明細書で使用されるように、「水和物」は、化学量論量または非化学量論量の水を含有する化合物であり、そしていくつかの実施形態において、水を用いた結晶化プロセス中に形成される。水和物は、米国食品医薬品局によって使用が承認されている、本明細書に記載された化合物のうちのいずれか１つの水和物を含むことを意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物、または成分に関する用語「許容可能な」とは、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。いくつかの実施形態において、当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【００３０】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト；チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；およびラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００３２】
＜４成分を含む組成物（Ｑｕａｄｒｕｐｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）＞
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；（ｂ）利尿薬；（ｃ）カルシウム拮抗薬；および（ｄ）β−遮断薬；を含み、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。
【００３３】
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；（ｂ）利尿薬；（ｃ）カルシウム拮抗薬；および（ｄ）β−遮断薬；から本質的になり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、医薬組成物が本明細書にさらに記載される。いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、適度に高い血圧を有する被験体において有意な血圧低下を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、最小限の、わずかな、または全く副作用なしに、適度に高い血圧を有する被験体において有意な血圧低下を達成する。
【００３５】
＜脂質調節剤（Ｌｉｐｉｄ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ）＞
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤（ａ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、脂質調節剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、脂質調節剤は、スタチンとも呼ばれる３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル）補酵素Ａ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、脂質調節剤は、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、またはプラバスタチンである。いくつかの実施形態において、脂質調節剤は、アトルバスタチンまたはシンバスタチンである。いくつかの実施形態において、脂質調節剤は、アトルバスタチンである。いくつかの実施形態において、脂質調節剤は、シンバスタチンである。
【００３７】
＜血小板機能変更剤＞
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血小板機能変更剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、またはクロピドグレルである。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アブシキシマブなどの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、またはイブプロフェンである。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アスピリンである。
【００３８】
＜血清ホモシステイン低下剤＞
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血清ホモシステイン低下剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、血清ホモシステイン低下剤は、葉酸、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、血清ホモシステイン低下剤は、葉酸である。
【００３９】
＜アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬／遮断薬＞
本明細書で使用されるように、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬または遮断薬（ＡＲＢ）は、アンジオテンシンＩＩが血管周囲の筋肉上のアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることによって、アンジオテンシンＩＩの作用を調節する化合物である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、ロサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、バルサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、カンデサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、エプロサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンである。
【００４０】
＜利尿薬＞
本明細書で使用されるように、利尿薬は、尿流量を増大させる化合物を指す。利尿薬は、化学構造（チアジド系利尿薬およびチアジド系類似利尿薬）、作用点（ループ利尿薬など）あるいは薬理効果（浸透圧性利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬およびカリウム保持性利尿薬など）によって分類される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、チアジド系利尿薬を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、チアジド系類似利尿薬を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ループ利尿薬を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、浸透圧性利尿薬を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、カリウム保持性利尿薬を含む。
【００４２】
＜チアジド系利尿薬＞
本明細書で使用されるように、チアジド系利尿薬は、ベンゾチアジアジン分子構造を含む化合物を指す。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、腎臓の遠位尿細管でのナトリウムと塩化物の再吸収を阻害し、その結果、ナトリウムと水の尿中排泄が増加する。チアジド系利尿薬の例は、限定されないが、アルチジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、およびトリクロルメチアジドが挙げられる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、アルチジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、ベンドロフルメチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、シクロペンチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、シクロチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、エピチジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、ヒドロフルメチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、メブチジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、メチクロチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、ポリチアジドである。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、トリクロルメチアジドである。
【００４４】
＜チアジド系類似利尿薬＞
本明細書で使用されるように、チアジド系類似利尿薬は、チアジド系利尿薬と同様の生理学的性質を有するが、チアジドの化学的性質を有さない（つまり、ベンゾチアジアジンコアを有さない）スルホンアミド利尿薬である。チアジド系類似利尿薬の例は、限定されないが、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロンおよいびフェンキゾンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、キネサゾンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロパミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロルサリドンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、メフルシドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロフェナミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、メトラゾンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、メチクランである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、キシパミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、インダパミドあるいはその水和物である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、インダパミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロレキソロンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、フェンキゾンである。
【００４５】
＜ループ利尿薬＞
本明細書で使用されるように、ループ利尿薬は、ヘンレの太い上行ループのＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体に作用して、ナトリウム、塩化物、およびカリウムの再吸収を阻害する化合物である。ループ利尿薬の例は、限定されないが、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸とトラセミドが挙げられる。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミドあるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。
【００４６】
＜他の利尿薬＞
浸透圧性利尿薬は、ヘンレの近位尿細管およびループの下肢に水を保持させる化合物である。いくつかの実施形態において、浸透圧性利尿薬は、体液と血漿の量を拡大し、腎臓への血流を増加させます。例としては、限定されないが、マンニトールおよびグリセロールが挙げられる。
【００４７】
＜炭酸脱水酵素阻害薬＞
本明細書で使用されるように、炭酸脱水酵素阻害薬は、炭酸脱水酵素の阻害剤である化合物である。いくつかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、ナトリウム、カリウム、および水を伴う重炭酸塩の排出を増加させ、その結果、アルカリ性尿の流れが増加する。いくつかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、近位回旋状細管から間質への重炭酸塩の輸送を抑制し、これは再吸収されるナトリウムの減少をもたらし、尿中のナトリウム、重炭酸塩および水分の損失をより多くもたらす。そのような化合物の例としては、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、およびメタゾラミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
＜カリウム保持性利尿薬＞
カリウム保持性利尿薬は、細胞内細胞質受容体部位についてアルドステロンと競合するか、またはナトリウムチャネル、特に上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を直接遮断する化合物である。カリウム保持性利尿薬の例としては、アミロライド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、およびカンレノ酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
使用が考えられる他の利尿薬には、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、トルバプタン、コニバプタン、ドーパミン、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、およびパマブロムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
いくつかの実施形態において、利尿薬は、ジクロロフェナミド、アミロライド、パマブロム、マンニトール、アセタゾラミド、メタゾラミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、利尿薬は、ジクロルフェナミドである。いくつかの実施形態において、利尿薬は、アミロリドである。いくつかの実施形態において、利尿薬は、パマブロムである。いくつかの実施形態において、利尿薬は、マンニトールである。いくつかの実施形態において、利尿薬は、アセタゾラミドである。いくつかの実施形態において、利尿薬は、メタゾルアミドである。いくつかの実施形態において、利尿薬は、スピロノラクトンである。いくつかの実施形態において、利尿薬は、トリアムテレンである。
【００５１】
＜カルシウム拮抗薬＞
本明細書で使用されるように、カルシウム拮抗薬は、血管平滑筋細胞へのカルシウム流入を減少させることによって血管拡張作用を促進する化合物である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピンベシル酸塩である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ジルチアゼムである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニモジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ベラパミルである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、イスラジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、フェロジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニカルジビンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニソルジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、クレビジピンである。
【００５２】
＜β−遮断薬＞
本明細書で使用されるように、β−遮断薬は、交感神経系のアドレナリン作動性β受容体上の内因性カテコールアミンエピネフリン（アドレナリン）およびノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の受容体部位を阻害する化合物である。同義語には、β−遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、β−拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、β−アドレナリン受容体拮抗薬、またはβアドレナリン受容体拮抗薬が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、すべてのタイプのβ−アドレナリン受容体の活性化を阻害する。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、β−アドレナリン受容体およびα−アドレナリン受容体の両方を阻害する。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、以下のβ受容体：β１、β２、およびβ３受容体の１つに対して選択的である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、非選択的β−アドレナリン受容体拮抗薬である。非選択的β−アドレナリン受容体拮抗薬の例としては、ピンドロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ソタロール、チモロール、カルテオロール、ペンブトロール、およびナドロールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、β−およびα−アドレナリン受容体遮断作用を併せ持つ化合物である。好適な例としては、カルベジロール、ブシンドロール、およびラベタロールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、β１選択的アドレナリン受容体拮抗薬である。β１選択的アドレナリン受容体拮抗薬の例としては、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール、セリプロロール、エスモロール、ネビボロール、およびアセブトロールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β遮断薬は、ブタキサミンなどのβ２選択的アドレナリン受容体拮抗薬である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、エスモロール、セリプロロール、オクスプレノロール、レボブノロール、プラクトロール、メチプラノロール、ランジオロール、ボピンドロール、プロネタロール、ブタキサミン、ベバントロール、テルタトロール、アロチノロール、レボベタキソロール、ベフノロール、アモスラロール、チリソロール、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロールあるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、アテノロールである。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、ビソプロロールまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールである。
【００５４】
＜最低高血圧治療用量（Ｌｏｗｅｓｔ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅ）＞
本明細書で使用されるように、最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）は、米国食品医薬品局によって承認された高血圧用単剤の最低強度用量を指し、オレンジブックデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／）によって「中止」としてマークされていない。最低高血圧治療用量は、最低高血圧治療用量が最低製造用量と同じではない場合の最低製造用量を含まない。さらに、最低高血圧治療用量は、最低高血圧治療用量が医師によって推奨されるのと同じ用量ではない場合について、医師によって推奨される用量を含まない。さらに、本明細書に記載のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、またはβ−遮断薬の最低高血圧治療用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、またはβ−遮断薬の遊離塩基、その薬学的に許容される塩または水和物を含む、米国食品医薬品局によって使用される形態の用量を指す。
【００５５】
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％〜約５０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％〜約４０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％〜約３０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％〜約５０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％〜約４０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％〜約５０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％〜約５５％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％〜約６０％である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約３０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％から約５５％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％から約６０％である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態において、利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約３０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％から約５５％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％から約６０％である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約３０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％から約５５％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％から約６０％である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約３０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％から約５５％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％から約６０％である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約３０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％から約５５％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％から約６０％である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約３０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約３０％から約４０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約５０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％から約５５％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％から約６０％である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、以下の化合物についての最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）および対応する提案された用量および提案された用量範囲は、以下の表に記載されている通りである。
【００７０】
【表１】
2019536816.tif 000003
【００７１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのアテノロールを含む。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのアテノロールを含む。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド系類似利尿薬としてのインダパミド；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのフマル酸ビソプロロールを含む。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．５ｍｇから約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド系類似利尿薬としてのインダパミド；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのフマル酸ビソプロロールを含む。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．５ｍｇから約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド系類似利尿薬としてのクロルサリドン；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのフマル酸ビソプロロールを含む。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド系類似利尿薬としてのクロルサリドン；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのアテノロールを含む。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド系類似利尿薬としてのクロルサリドン；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのフマル酸ビソプロロールを含む。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド系類似利尿薬としてのクロルサリドン；（ｃ）カルシウム拮抗薬としてのベシル酸アムロジピン；および（ｄ）β−遮断薬としてのアテノロールを含む。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである。
【００７９】
さらに、本明細書において、（ａ）イルベサルタン；（ｂ）ヒドロクロロチアジド；（ｃ）ベシル酸アムロジピン；および（ｄ）アテノロール；を含み、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、医薬組成物が提供される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない。いくつかの実施形態において、ヒドロクロロチアジドの用量は、ヒドロクロロチアジドの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ベシル酸アムロジピンの用量は、ベシル酸アムロジピンの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、アテノロールの用量は、アテノロールの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、イルベサルタンの最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適している。
【００８１】
＜製剤＞
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬の各々は、別々の製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬のうちの２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体および利尿薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬およびカルシウム拮抗薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬およびβ−遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、利尿薬およびカルシウム拮抗薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、利尿薬およびβ−遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のうちの３つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬およびカルシウム拮抗薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適している。
【００８２】
他の適切な製剤としては、限定されないが、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適したものを含むが、いかなる所定のケースの投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度と重症度、および使用されている特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は単位用量として処方されてもよい。
【００８３】
典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用されることがあり、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤と混ぜ合わせて、活性な成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成されてもよい。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
【００８４】
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分を、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来のタブレット成分、およびと他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させることもある。これらの予備処方組成物を均質として言及するとき、活性成分が組成物中に均一に分散されているので、組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。
【００８５】
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンなどの保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩和剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質；（７）例えば、アセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、組成物は緩衝剤も含み得る。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
【００８６】
錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られることがある。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、または表面活性剤あるいは分散剤を用いて調製されてもよい。成型された錠剤は、適切な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られてもよい。いくつかの実施形態において、カプセル剤は硬カプセル（例えばｏｖｅｒｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）中の錠剤のカプセル化により調製されている。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングや製剤処方の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて随意にスコア化または調製されてもよい。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）で置き換えることができる。適切なアンジオテンシン変換酵素阻害薬の例としては、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、またはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％から約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％から約５５％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の用量は、最低高血圧治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の用量は、最低高血圧治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００８８】
＜処置方法＞
本明細書に記載の医薬組成物は、それを必要とする被験体の高血圧を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期圧（ＳＢＰ）をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約１３５ｍｍＨｇ未満の収縮期圧（ＳＢＰ）をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇから約２０ｍｍＨｇの収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇから約３０ｍｍＨｇの収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇの収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ、約２１ｍｍＨｇ、約２２ｍｍＨｇ、約２３ｍｍＨｇ、約２４ｍｍＨｇ、約２５ｍｍＨｇ、約２６ｍｍＨｇ、約２７ｍｍＨｇ、約２８ｍｍＨｇ、約２９ｍｍＨｇ、または約３０ｍｍＨｇの収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期圧（ＤＢＰ）をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約８５ｍｍＨｇ未満の拡張期圧（ＤＢＰ）をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇから約１０ｍｍＨｇの拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇから約１５ｍｍＨｇの拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、または約１０ｍｍＨｇの拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、または約１５ｍｍＨｇの拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす。
【００８９】
いくつかの実施形態において、処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のいずれか１つの完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中の利尿薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のカルシウム拮抗薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のβ−遮断薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。
【００９０】
いくつかの実施形態において、処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のいずれか１つの完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中の利尿薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のカルシウム拮抗薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。いくつかの実施形態において、処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のβ−遮断薬の完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のいずれか１つの完全最低高血圧治療用量による処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らす。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の完全最低高血圧治療用量による処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らす。いくつかの実施形態において、医薬組成物中の利尿薬、カルシウム拮抗薬の完全最低高血圧治療用量による処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らす。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のカルシウム拮抗薬の完全最低高血圧治療用量による処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らす。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のβ−遮断薬の完全最低高血圧治療用量による処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らす。
【００９２】
いくつかの実施形態において、処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のうちのいずれか２つの組み合わせで得られる減少以上であり、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬の各用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態において、処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のうちのいずれか２つの組み合わせで得られる減少以上であり、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬の各用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のいずれか２つの組み合わせによる処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らし、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬の各用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、処置は、高血圧の初期治療または一次治療である。いくつかの実施形態において、被験体は、処置前に非常に軽度の血圧上昇を示す。いくつかの実施形態において、被験体は、処置前に以前の高血圧治療を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、処置前に非常に軽度の血圧上昇を示し、処置前に以前の高血圧治療を受けていない。
【００９４】
本開示は、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の使用が、血圧の有意な低下、血圧の緩やかな上昇を伴う対象の血圧の有意な低下、より長期の耐容性、および副作用のリスクの低減を含むがこれらに限定されない、有益な治療効果を提供することを認識する。この本開示は、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物中の脂質調節剤、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤またはこれらの組み合わせの排除が、血圧の有意な低下、血圧の緩やかな上昇を伴う対象の血圧の有意な低下、より長期の耐容性、および副作用のリスクの低減を含むがこれらに限定されない、有益な治療効果を提供することを認識する。
【００９５】
本開示は、さらにいくつかの実施形態において、本明細書に記載の４成分の組み合わせ組成物のいずれか一つを服用するより多数の被験体が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の代わりにＡＣＥ阻害薬を有する４成分の組み合わせを使用する被験体よりも目標血圧（＜１４０／９０ｍｍＨｇ）を達成することを認識する。いくつかの例では、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を特徴とする、本明細書に記載される４成分の組み合わせ組成物のうちのいずれか１つを服用する被験体の１００％が、目標血圧（＜１４０／９０ｍｍＨｇ）を達成する。いくつかの例では、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗；利尿薬（例えばチアジド系利尿薬）；カルシウム拮抗薬；およびβ−遮断薬を含む組成物などの、本明細書に記載される４成分の組み合わせ組成物のうちのいずれか１つを服用する被験体の１００％が、目標血圧（＜１４０／９０ｍｍＨｇ）を達成する。いくつかの例では、イルベサルタン；ヒドロクロロチアジド；ベシル酸アムロジピン；およびアテノロールを含む組成物などの、本明細書に記載される４成分の組み合わせ組成物のうちのいずれか１つを服用する被験体の１００％が、目標血圧（＜１４０／９０ｍｍＨｇ）を達成する。
【実施例】
【００９６】
＜実施例１＞
高血圧の処置のための４成分の組み合わせ組成物療法（Ｑｕａｄｐｉｌｌ）
【００９７】
＜方法＞
Ｑｕａｄｐｉｌｌ試験は、無作為化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験であった。試験は３つの段階に分けられた（図１）。第一段階（４週間）の間、参加者はＱｕａｄｐｉｌｌまたはプラセボのいずれかを受けるために無作為化（１：１）された。これに続いて２週間のウォッシュアウト（プラセボ）を行い、その後参加者を反対側のアームに交差させて４週間他の処置を受けさせた（図１）。参加者は、主にオーストラリアのシドニー西部でのコミュニティの一般的なプラクティスを通じて、コミュニティから募集されました。
【００９８】
＜参加者＞
参加者は、以下の選択基準を満たしていれば適格であった：１）１８歳以上の成人；２）異なる日の２つの読み取りにおける外来（ｏｆｆｉｃｅ）ＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇおよび／またはＤＢＰ＞９０ｍｍＨｇ；ベースラインのプラスの自由行動下（Ｐｌｕｓ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ）ＳＢＰ＞１３５および／またはＤＢＰ＞８５；３）高血圧の治療を受けていない。除外基準：Ｑｕａｄｐｉｌｌに含まれる１つ以上の成分治療薬に対する明確な禁忌はない；担当臨床医は、現在の治療法の変更によって患者が危険にさらされると感じた；重度または加速型高血圧；妊娠；インフォームド・コンセントを提供できない；および予想される平均余命が３ヶ月未満の医学的疾患。
【００９９】
＜介入＞
Ｑｕａｄｐｉｌｌは、以下の４つの成分を指定された量で含む単一のカプセル剤であった：イルベサルタン（３７．５ｍｇ）、ベシル酸アムロジピン（１．２５ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド（６．２５ｍｇ）およびアテノロール（１２．５ｍｇ）。プラセボカプセルは同一であるように見え、Ｑｕａｄｐｉｌｌ中のものと同様の重量の４つのプラセボ錠剤を含んでいた。
【０１００】
試験を通して、参加者に単一の丸剤、Ｑｕａｄｐｉｌｌまたはプラセボを投与した。患者は毎日同じ時間に錠剤を服用するように指示され、朝にこれを服用するように勧められたが、その日の時間（朝または夕方）は患者の好みにあった。
【０１０１】
すべての治験薬は、ＴＧＡ−ｃＧＭＰ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｇｏｏｄｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ−ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ  ｏｆ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の認可を受けた製造施設によって調製された。粉砕せずにピル分割装置を使用して半強度用量を半分にすることによって低強度用量を得、そして用量の半分を正確にするために秤量した。次いで、低強度用量をゼラチンカプセル（ＤＢＣａｐｓ−Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を用いてカプセル化した。カプセルを涼しく乾燥した場所に保存し、それらが分配されるまで温度ロガーを使用してモニターした。
【０１０２】
処置の割り当ては、試験スタッフおよび参加者の両方に対して盲目にされた。治験薬に加えて、すべての参加者は高血圧管理のためのガイドラインによって推奨されるように健康的なライフスタイルの選択肢に関する教育を提供された。
【０１０３】
＜無作為化＞
統計学者によってコンピューター支援無作為化シーケンスが生成され、製薬包装会社に供給された。研究アシスタント、採用チーム、研究者は、この順序を知らされていなかった。各患者、すなわち割り当てられた無作為化番号について、丸剤を試験の第三段階に対応する３つの小児用安全パック（ｔｈｒｅｅ  ｃｈｉｌｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐａｃｋｓ）に包装した。全てのパックは同一の外観を有し、患者および研究スタッフの盲検化を確実にした。その後、薬パックは整理された順序で処方された。
【０１０４】
＜結果とデータ収集＞
主な結果は、携帯型血圧モニタリング（ＡＢＰ）を用いた４週間の平均２４時間収縮期圧の低下であった。副次的な結果は次のものが挙げられた：
ａ．平均２４時間の拡張期血圧、および４週間での日中および夜間のＳＢＰおよびＤＢＰの低下
ｂ．標準化された自動血圧計カフによって測定される外来ＳＢＰおよびＤＢＰの減少
ｃ．＜１３５／８５  ｍｍＨｇ  ２４時間血圧および＜１４０／９０  ｍｍＨｇ外来血圧と定義される、４週間の制御された血圧の割合
ｄ．検査パラメータによる有害事象および事前に特定された有害事象：ベースラインレベルが上昇していることが知られている場合、トランスアミナーゼ（ＡＬＴ  ／  ＡＳＴ）の上限が通常の３倍以上または２倍以上に上昇する；血清クレアチニンから推定した場合、推定糸球体濾過率が＞  ２０％低下する；ナトリウム、カリウムおよび尿酸レベル
ｅ．許容性と耐容性の評価
【０１０５】
患者は２４時間のＡＢＰモニタリングを４回受けた  −  ベースライン（試験薬なし）、４週間（第一段階の薬）、６週間（プラセボ）、および１０週（第三段階の薬）。不便を最小限に抑えるために、患者はＡＢＰについて研究室に紹介された。ＡＢＰユニットは、製造元の仕様書に従って実験室によって定期的に較正された。変動性を最小限に抑えるために、同じブランドの装置を使用して同じ収集センターから追跡調査の読みを繰り返した。参加者には、交通費と駐車代をカバーするために額面金額が払い戻された。試験薬および調査は参加者に無料で提供された。ＯＭＲＯＮ  Ｔ９Ｐ（ＨＥＭ  −７５９  −  Ｃ１）を用いて各回の診察時に３回外来血圧を記録した。２回目および３回目の読みは研究分析のために平均した。さらに、４週目および１０週目に生化学的副作用を評価するために血液検査を受け、臨床的副作用についてアンケートを行い、自己申告および丸剤のカウントによってコンプライアンスを評価した。このアンケートを完成する時、患者は処置の割り当てに対して盲目にされ続けた。
【０１０６】
薬物の許容性および耐容性も試験終了時に評価した。全ての有害事象を記録した。さらに、おそらく血圧降下薬に関連した臨床的有害事象：めまい、かすみ目、失神／虚脱、胸痛／狭心症、息切れ、咳、喘鳴、ペダル浮腫、皮膚の発疹、かゆみが特に質問された。
【０１０７】
この試験では、臨床医学、試験および統計の専門知識を持つ２人の中核メンバーからなる単純化されたデータの安全性および管理委員会が設けられた。安全性を再検討するために１０人の患者が試験に無作為に割り付けられたときに単一の会議が召集され、研究は継続するよう助言された。
【０１０８】
＜統計的考察＞
５０人の患者のサンプルサイズは、フォローアップのための１０％の損失の可能性を考慮して、１２ｍｍＨｇの患者内の差のＳＤを仮定すし、介入と対照との間の１２ｍｍＨｇのＳＢＰ差を検出するためにｐ＝０．０５で９０％の出力を提供するように計画された。試験は、予算の終了時に１年で終了し、人員配置時間は割り当てられ、元のサンプルサイズには達しなかった。
【０１０９】
＜統計的アプローチ＞
分析は根拠を扱う意図で行われた。試験はすべて両側であり、αの公称レベルは５％だった。すべての統計解析は予後共変量について調整されていなかった。試験者は、期間中に服用した丸剤（用量）および逃した用量に関するデータを使用して試験薬へのコンプライアンスを報告した。
【０１１０】
Ｋｅｎｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒのアプローチに従って、線形混合モデルを使用して、各治療期間についてベースラインからの血圧の変化に対する治療の効果を推定した（Ｋｅｎｗａｒｄ  ＭＧ，  Ｒｏｇｅｒ  ＪＨ．  Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ  ｉｎ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ２０１０；  １１（１）：  １−１７．）。各処置期間の開始時（週０、週６）に収集されたベースラインレベルを適切に調整するために、この方法ではすべての測定値（ベースラインとフォローアップ、両方の期間）を結果として使用しているが、個人の中で測定間の共分散を考慮する（Ｌｉｕ  ＧＦ，  Ｌｕ  Ｋ，  Ｍｏｇｇ  Ｒ，  Ｍａｌｌｉｃｋ  Ｍ，  Ｍｅｈｒｏｔｒａ  ＤＶ．  Ｓｈｏｕｌｄ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｂｅ  ａ  ｃｏｖａｒｉａｔｅ  ｏｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｎ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  ｆｒｏｍ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ？  Ｓｔａｔ  Ｍｅｄ  ２００９；  ２８（２０）：  ２５０９−３０）。期間（第１  ／第２）、測定の種類（ベースライン／最終）、および受けた治療（プラセボ／Ｑｕａｄｐｉｌｌ）を表す変数間の線形対比は、プラセボと比較した血圧の変化に対するＱｕａｄｐｉｌｌの効果の公平な推定値を生み出す。入手可能なデータはすべてモデルに含まれていたため、欠落データは含まれていなかった。ある期間に患者がデータを見逃していた場合は、利用可能な期間のデータを使用した。治療効果が変更されているかどうかを確認するために、両方の期間から得られたデータを持つ患者のみを含む感度分析を実施した。小さいサンプルサイズに最適なＫｅｎｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒ（２００９）の分母自由度の調整もあった（Ｋｅｎｗａｒｄ  ＭＧ，  Ｒｏｇｅｒ  ＪＨ．  Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｘｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｆｒｏｍ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ．  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ＆  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２００９；  ５３（７）：  ２５８３−９５）。
【０１１１】
キャリーオーバーの検定は、効果として順序付きの主な結果の対応のないｔ検定を使用した。同じ患者からの期間１における主な結果と期間２における主な結果を比較する対応のあるｔ検定を使用することにより、期間効果を試験した。各患者のベースラインレベルを無視して、同じ患者からの異なる期間（異なる処置）間の主要結果を比較するために、通常の対応のあるｔ検定を用いて感度分析も行った。
【０１１２】
ベースライン値（例えば、日中／夜間の外来ＳＢＰ／ＤＢＰ）を有する連続的な副次的評価項目を、主要評価項目と同様に分析した。各期間におけるベースライン値のない他の連続変数は、対応のあるｔ検定で分析した。すべての有害事象の数と割合が報告された。感度分析として、分析は１８の完全なケース（すなわち、各測定期間についての完全なデータ）のデータについて繰り返され、そしてここに報告されたものと同様の発見を示した。
【０１１３】
治療効果と年齢（＜＝６０歳対＞６０歳）、性別、およびＢＭＩ（＜＝３０対＜３０ｋｇ／ｍ２）との相互作用に対する試験。各変数についてサブグループ分析も行った。全ての分析はソフトウェア上でＳＡＳ  ９．４（Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を用いて行った。
【０１１４】
＜結果＞
スクリーニングされた５５人の患者のうち、２１人の参加者が適格であり、１人の患者は薬物開始前に辞退した。２０人を２０１４年１１月と２０１５年１２月の間に無作為化し、２人が社会的理由のために最初の治療期間の終わりに撤回した（図２）。研究集団のベースライン特性を表１に示す。
【０１１５】
【表２】
2019536816.tif 000004
【０１１６】
Ｑｕａｄｐｉｌｌ期間とプラセボ期間の平均２４時間ＳＢＰの差は−１８．７  ｍｍＨｇ、９５％ＣＩ  −２３．０；−１４．３だった。（表２）平均２４時間ＳＢＰ／ＤＢＰのプラセボ補正による減少は、日中は２２／１５ｍｍＨｇ、一晩は１０／１２ｍｍＨｇであった。外来ＳＢＰは２２．４ｍｍＨｇ、９５％ＣＩは１６．５−２８．３、およびＤＢＰは１３．１ｍｍＨｇ、９５％ＣＩは８．８−１７．３減少した。全体で１５／１８（８３％）の参加者は、Ｑｕａｄｐｉｌｌを服用したときに平均自由行動下ＳＢＰ＜１３５およびＤＢＰ＜８５ｍｍＨｇを達成したが、プラセボを服用したときは７／１８（３９％）だった（ｐ＝０．００５３）。すべての参加者が、Ｑｕａｄｐｉｌｌ上でプラセボ群の６／１８（３３％）と比較して、外来ＳＢＰ＜１４０およびＤＢＰ＜９０ｍｍＨｇを達成した（ｐ＝０．００１３）。（表３）平均脈拍数は、Ｑｕａｄｐｉｌｌ処置でより低かった（１分あたり−６．５拍の群間の差（−１０．６、−２．３）。
【０１１７】
【表３】
2019536816.tif 000005
【０１１８】
【表４】
2019536816.tif 000006
【０１１９】
キャリーオーバー効果（ｔ＝−０．１７、ｐ＝０．８６８）も周期効果（ｔ＝−１．０５、ｐ  ＝  ０．３０８）も有意ではなかった。年齢、性別、またはＢＭＩによる有意な相互作用はなかった。標準比較（対応のあるｔ検定）を用いた感度分析では、結果は、−１８．７ｍｍＨｇ、９５％ＣＩ  −２３．１；−１４．２のＱｕａｄｐｉｌｌ期間とプラセボ期間との間の平均２４時間ＳＢＰの差がと実質的に同一であった。同様に、両方の期間からの完全なデータ（ｎ＝１８）を有する患者のみを含む第２の感度分析においても、結果は、−１８．７、９５％ＣＩ  −２３．２；−１４．２の平均２４時間ＳＢＰにおける差と実質的に同一であった。
【０１２０】
治療に対するコンプライアンスは高かった。先週逃されたタブレットの平均数は、Ｑｕａｄｐｉｌｌで０．２（ＳＤ０．４）、プラセボで０．３（ＳＤ０．６）だった。試験を終えた１８人の参加者全員が試験終了の許容性質問票に回答し、全員が試験薬を飲み込むのが非常に簡単（ｎ＝１３）または簡単（ｎ＝５）のいずれかであった。さらに、１８名の参加者全員が、市販されている場合はＱｕａｄｐｉｌｌを服用する可能性が非常に高い（ｎ＝１０）または高い可能性（ｎ＝８）のいずれかであると報告した。
【０１２１】
重篤な有害事象はなかった。１人の患者はＱｕａｄｐｉｌｌの間にめまいを報告して一時的な治療の中止を引き起こした。１人の患者は、プラセボでの休薬期間中に前庭めまいを訴えた。１人の患者がＱｕａｄｐｉｌｌおよびプラセボ相で頻尿を報告した（表４）。平均クレアチニンレベルは、Ｑｕａｄｐｉｌｌの終了時にプラセボ治療期間よりも高かった：クレアチニン７８ｍｍｏｌ／Ｌ（ＳＤ１４）対７１（ＳＤ１４）、ｐ＝０．０２；尿酸塩レベルと同様に：０．４（０．１）対０．３（０．１）、ｐ＝０．００３。（表５）クレアチニン（４．４、９５％  ＣＩ  ０．９−７．８）および尿酸塩（０．０３、９５％  ＣＩ  ０．００１−０．０４）の絶対的な変動は小さく（いずれの変数も１２％を超えて増加した患者はいなかった）、可逆的に見えた（例えばＱｕａｄｐｉｌｌを初めに受けた人の場合、平均クレアチニンは、それぞれベースラインのｘ、ｙとｚ、４週間と１０週間）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、ナトリウム、カリウム、総コレステロールまたはＬＤＬコレステロールに有意差はなかった。
【０１２２】
【表５】
2019536816.tif 000007
【０１２３】
【表６】
2019536816.tif 000008
【０１２４】
＜議論＞
この試験では、４つの血圧降下成分を含むＱｕａｄｐｉｌｌが２４時間の自由行動下ＳＢＰを１８ｍｍＨｇ低下させ、１００％の参加者で外来血圧＜１４０  ／  ９０ｍｍＨｇを達成したことがわかった。この試験は、有効性を達成するために非常に低用量で複数の薬物を使用するアプローチの潜在的な利点のいくつかを示す。
【０１２５】
この試験では、クレアチニンと尿酸塩のわずかではあるが統計的に有意な増加が観察され、１２％を超える増加を経験した患者はいなかった。クレアチニンは腎機能だけでなく、全身的または局所的に可逆的に減少させることができる腎臓、特に糸球体の灌流によっても影響を受けるので、クレアチニンの増加は臨床的に重要ではないかもしれない。両方のアプローチは、クレアチニンレベルが可逆的に増加するにもかかわらず、増加した糸球体内圧（臨床的にタンパク尿として現れる）を有する人々の腎不全のリスクを減らす。したがって、血圧降下のクレアチニン効果が予想され、長期の腎臓障害を示唆するものではない可能性があり、そして糸球体内圧およびタンパク尿症が高い参加者にとって腎臓の利益につながる可能性がある。超低用量多剤併用療法は、以前に治療されたことのない非常に軽度の血圧レベルの高い患者であっても、血圧降下に非常に有効であることができるというプラセボ対照データが初めて発表された。これは、初期治療のための、および単独療法を受けている間に不十分な制御および／または副作用を有する患者の間の両方における、長期の有効性および安全性に関するさらなる試験を正当化する。
【０１２６】
＜実施例２＞
高血圧治療のための４成分の組み合わせ療法と標準用量単独療法との比較試験
【０１２７】
この試験の主目的は、二重盲検無作為化対照試験で、現在のガイドラインに従って標準的な用量単剤療法を開始するのと比較して、４成分の組み合わせ療法で高血圧の治療を開始するとより効果的に、副作用が少なくなるかどうかを調べることである。第２の目的は、このアプローチが安全で標準的な治療に比べて副作用が少ないかどうかを評価することである。
【０１２８】
＜研究設計＞
これは、グレード１と２の本態性高血圧症の患者６５０人を対象とした１２週間の二重盲検無作為化比較試験（１：１）である。被験体は、現在のオーストラリアの高血圧症ガイドラインに応じて、必要に応じてカルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）を追加するオプションを用いて、中央コンピュータベースのランダム化サービス、４成分の組み合わせ組成物による初期治療またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）に無作為化される。  主な結果は１２週で標準化された自動化されたＢＰカフを使用した平均収縮期血圧の減少である。二次的な結果は以下を含む：６週、１２週で制御された血圧、歩行時血圧（ＡＢＰ）の測定値および有害事象の許容度／発生との比率。
【０１２９】
＜適格基準＞
組み入れ基準は以下のとおりである：
−  成人（≧１８歳）
−  ナイーブな、または現在治療を受けていない（過去４週間以内に摂取されていない）、または１つの血圧降下薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、α遮断薬）を服用中
−  ＳＢＰ  １４０−１７９  ｍｍＨｇまたはＤＢＰ  ９０−１０９  ｍｍＨｇ、あるいはその両方が１週間以上離れて２回記録される
−  測定の少なくとも１つは、試験自動ＢＰ装置を用いて試験スタッフにより文書化されるか、または２４時間の外来血圧モニタリングにおいて日中平均ＳＢＰ≧１３５  ｍｍＨｇおよび／またはＤＢＰ≧８５  ｍｍＨｇとして記録されるべきである
−  これらの対策のうち少なくとも１つは最近のものでなければならない（過去１２週間）−２４時間の歩行時血圧モニタリング日中平均ＳＢＰ≧１３５ｍｍＨｇおよび／またはＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ  は無作為化後１２週間以内に文書化
【０１３０】
除外基準は以下のとおりである：
−  イルベサルタン、アムロジピン、インダパミドあるいはビソプロロールへの禁忌
−  高血圧症（例えば腎動脈狭窄症）の遠因の証拠；著しい腎機能障害（ｅＧＲＦ  ＜５０）、血清カリウム値の上昇（検査室正常限度を超える）
−  妊娠中、授乳中、および／または出産の可能性があり、医学的に許容される避妊法を試験を通して使用していない女性（薬理学的またはバリア法）
−  試験チーム／プライマリケア医の意見では、アウトカムアセスメントを含む試験の実施を妨げる可能性がある、付随する病気、身体障害、または精神状態
−  同時介入医療調査または臨床試験への参加。  介入を伴わない観察的、自然史的および／または疫学的研究の患者が適格である。
−  参加者が現在の単剤療法を切り替えることは適切ではないと考えている参加者がプライマリケアまたは他の責任ある医師が担当している
−  書面によるインフォームド・コンセントを提供することが不可能または不本意
−  ２４時間の歩行時ＢＰを含む研究手順を完了することができない
−  併用療法のための明確な適応症
【０１３１】
＜試験処置＞
組み入れ基準を満たす患者は、以下の項目に無作為に割り付けられる：下記４成分を含む組み合わせ丸剤  −  イルベサルタン（３７．５ｍｇ）、ベシル酸アムロジピン（１．２５ｍｇ）、インダパミド（０．６２５ｍｇ）、フマル酸ビソプロロール（２．５ｍｇ）；あるいは２）イルベサルタン（１５０ｍｇ）。
【０１３２】
現在単独療法を受けている患者は、試験治療を受けている間は治療を中止するよう求められる。ＢＰがどちらかの群で１４０  ／  ９０ｍｍＨｇより大きい場合、６週間で、アムロジピンベシレート（５ｍｇ）を研究スタッフにより追加される。
【０１３３】
＜結果＞
主な結果は、ベースライン値に対して調整された１２週間の平均自動化外来収縮期圧における群間の差であろう。
【０１３４】
第２の結果は下記を含む：
−  ２４時間の歩行時血圧測定
ａ．１２週での平均２４時間ＳＢＰおよびＤＢＰにおける群間差
ｂ．０から１２週での２４時間ＳＢＰおよびＤＢＰの平均変化における群間差
ｃ．１２週間の平均日中ＳＢＰとＤＢＰのグループ間の差１２週間の平均夜間ＳＢＰとＤＢＰの群間差
ｄ．日中、夜間、および２４時間の血圧負荷における群間差（２００８年の高血圧症管理ガイドに従って、平日、夜間、および２４時間の値より上の血圧曲線下面積率）
ｅ．非ディッパーの割合（夜間の血圧は２００８年の高血圧症管理のための平均的な日中の血圧より１０％以下低い）と血圧変動係数のグループ間の差（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，  Ｅ．，  Ｇ．  Ｐａｒａｔｉ，  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓｔｅｒｇｉｏｕ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２０１３．  ６２（６）：  ｐ．  ９８８−９４）。
−  ４成分の組み合わせの群対対照群中の他の血圧測定：
ａ．ベースラインから１２週までの平均拡張期圧の変化
ｂ．６週および１２週での高血圧管理（ＳＢＰ＜１４０ｍｍＨｇおよびＤＢＰ＜９０ｍｍＨｇの場合の％）
ｃ．６週でステップアップ治療を必要とする割合
ｄ．血圧コントロール（上記に定義）および有害事象なしの両方の割合
ｅ．ＳＢＰとＤＢＰの変動性における群間差
−  耐容性
ａ．潜在的に関連する副作用（潜在的に関連した副作用（めまい、かすみ／失神、胸痛／狭心症、息切れ、咳、喘鳴、足首浮腫、皮膚の発疹、かゆみ、痛風、高カリウム血症、低カリウム血症、  低ナトリウム血症、その他））の群間差
ｂ．平均カリウム、尿酸、血糖、コレステロールおよび分画、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＵＡＣＲ（尿中アルブミン対クレアチニン比）およびクレアチニンレベルの群間差
ｃ．処置からの参加者離脱における群間差
【０１３５】
＜統計的手法＞
試験結果の分析はすべて試験意図の原則に従って行われる。１２週における収縮期圧の変化（ＳＢＰ）の一次分析は、治療アームおよびベースラインＳＢＰを共変量として含む共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて行われる。継続的な二次結果も同様に分析される。追加の分析には、ベースライン測定と同様に、処置群、来院、および来診相互作用による治療を含む長期モデルにおける６週間および１２週間の両方の測定が含まれる。患者内相関は、一般化推定式を使用してモデル化される。線形回帰の代わりに対数二項式回帰を用いて、同様のアプローチを二次性のエンドポイント（例えば高血圧コントロール）に適用する。ベースライン血圧、性別、年齢、および高血圧治療歴によるなど、事前に定義されたサブグループ分析もある。盲検解除前に詳細な分析計画が作成される。
【０１３６】
＜実施例３＞
＜医薬組成物＞
以下の医薬組成物は、以下の表に示されるように特定の成分および用量で調製される。
【０１３７】
【表７】
2019536816.tif 000009
【０１３８】
＜実施形態＞
実施形態１：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
（ｂ）利尿薬；
（ｃ）カルシウム拮抗薬；および
（ｄ）β−遮断薬；を含み、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、医薬組成物。
【０１３９】
実施形態２：（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１４０】
実施形態３：医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０１４１】
実施形態４：医薬組成物は、脂質調節剤を本質的に含まない、実施形態３に記載の医薬組成物。
【０１４２】
実施形態５：脂質調節剤は、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、またはプラバスタチンである、実施形態４に記載の医薬組成物。
【０１４３】
実施形態６：脂質調節剤は、アトルバスタチンまたはシンバスタチンである、実施形態４または５に記載の医薬組成物。
【０１４４】
実施形態７：医薬組成物は、血小板機能変更剤を本質的に含まない、実施形態３に記載の医薬組成物。
【０１４５】
実施形態８：血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、またはイブプロフェンである、実施形態７に記載の医薬組成物。
【０１４６】
実施形態９：血小板機能変更剤は、アスピリンである、実施形態７または８に記載の医薬組成物。
【０１４７】
実施形態１０：医薬組成物は、血清ホモシステイン低下剤を本質的に含まない、実施形態１０に記載の医薬組成物。
【０１４８】
実施形態１１：血清ホモシステイン低下剤は、葉酸、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２、あるいはこれらの組み合わせである、実施形態１０に記載の医薬組成物。
【０１４９】
実施形態１２：血清ホモシステイン低下剤は、葉酸である、実施形態１０または１１に記載の医薬組成物。
【０１５０】
実施形態１３：利尿薬は、チアジド系利尿薬である、実施形態１乃至１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５１】
実施形態１４：チアジド系利尿薬の用量は、チアジド系利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０１５２】
実施形態１５：チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、実施形態１３または１４に記載の医薬組成物。
【０１５３】
実施形態１６：チアジド系利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである、実施形態１３乃至１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５４】
実施形態１７：ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇである、実施形態１６に記載の医薬組成物。
【０１５５】
実施形態１８：利尿薬は、チアジド系類似利尿薬である、実施形態１乃至１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５６】
実施形態１９：チアジド系類似利尿薬の用量は、チアジド系類似利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態１８に記載の医薬組成物。
【０１５７】
実施形態２０：チアジド系類似利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、実施形態１８または１９に記載の医薬組成物。
【０１５８】
実施形態２１：チアジド系類似利尿薬は、インダパミドまたはその水和物である、実施形態１８乃至２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５９】
実施形態２２：チアジド系類似利尿薬は、インダパミドである、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【０１６０】
実施形態２３：インダパミドの用量は、約０．６２５ｍｇである、実施形態２２に記載の医薬組成物。
【０１６１】
実施形態２４：チアジド系類似利尿薬は、クロルサリドンである、実施形態１８乃至２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１６２】
実施形態２５：クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇである、実施形態２４に記載の医薬組成物。
【０１６３】
実施形態２６：利尿薬は、ループ利尿薬である、実施形態１乃至１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１６４】
実施形態２７：ループ利尿薬の用量は、ループ利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態２６に記載の医薬組成物。
【０１６５】
実施形態２８：ループ利尿薬は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミドあるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態２６または２７に記載の医薬組成物。
【０１６６】
実施形態２９：利尿薬は、ジクロロフェナミド、アミロライド、パマブロム、マンニトール、アセタゾラミド、メタゾラミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１乃至１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１６７】
実施形態３０：利尿薬の用量は、利尿薬の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態２９に記載の医薬組成物。
【０１６８】
実施形態３１：カルシウム拮抗薬の用量は、カルシウム拮抗薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態１乃至３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１６９】
実施形態３２：カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、実施形態３１に記載の医薬組成物。
【０１７０】
実施形態３３：カルシウム拮抗薬は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１または３２に記載の医薬組成物。
【０１７１】
実施形態３４：カルシウム拮抗薬は、ベシル酸アムロジピンである、実施形態３３に記載の医薬組成物。
【０１７２】
実施形態３５：ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇである、実施形態３４に記載の医薬組成物。
【０１７３】
実施形態３６：β−遮断薬の用量は、β−遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態１乃至３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１７４】
実施形態３７：β−遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、エスモロール、セリプロロール、オクスプレノロール、レボブノロール、プラクトロール、メチプラノロール、ランジオロール、ボピンドロール、プロネタロール、ブタキサミン、ベバントロール、テルタトロール、アロチノロール、レボベタキソロール、ベフノロール、アモスラロール、チリソロール、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
【０１７５】
実施形態３８：β−遮断薬は、アテノロールである、実施形態３６または３７に記載の医薬組成物。
【０１７６】
実施形態３９：アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである、実施形態３８に記載の医薬組成物。
【０１７７】
実施形態４０：β−遮断薬は、ビソプロロールまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３６または３７に記載の医薬組成物。
【０１７８】
実施形態４１：β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールである、実施形態４０に記載の医薬組成物。
【０１７９】
実施形態４２：フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである、実施形態４１に記載の医薬組成物。
【０１８０】
実施形態４３：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態１乃至４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１８１】
実施形態４４：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、実施形態１乃至４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１８２】
実施形態４５：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンである、実施形態４３または４４に記載の医薬組成物。
【０１８３】
実施形態４６：イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇである、実施形態４５に記載の医薬組成物。
【０１８４】
実施形態４７：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンである、実施形態４３または４４に記載の医薬組成物。
【０１８５】
実施形態４８：テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇである、実施形態４７に記載の医薬組成物。
【０１８６】
実施形態４９：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はアテノロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１８７】
実施形態５０：イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである、実施形態４９に記載の医薬組成物。
【０１８８】
実施形態５１：イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである、実施形態４９に記載の医薬組成物。
【０１８９】
実施形態５２：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はアテノロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１９０】
実施形態５３：テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約５ｍｇから約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである、実施形態５２に記載の医薬組成物。
【０１９１】
実施形態５４：テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである、実施形態５２に記載の医薬組成物。
【０１９２】
実施形態５５：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はフマル酸ビソプロロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１９３】
実施形態５６：イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．５ｍｇから約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである、実施形態５５に記載の医薬組成物。
【０１９４】
実施形態５７：イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．６２５ｍｇであり、アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである、実施形態５５に記載の医薬組成物。
【０１９５】
実施形態５８：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はフマル酸ビソプロロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１９６】
実施形態５９：テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．５ｍｇから約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである、実施形態５８に記載の医薬組成物。
【０１９７】
実施形態６０：テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、インダパミドの用量は、約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである、実施形態５８に記載の医薬組成物。
【０１９８】
実施形態６１：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンであり、利尿薬はクロルサリドンであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はフマル酸ビソプロロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１９９】
実施形態６２：テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである、実施形態６１に記載の医薬組成物。
【０２００】
実施形態６３：テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである、実施形態６１に記載の医薬組成物。
【０２０１】
実施形態６４：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンであり、利尿薬はクロルサリドンであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はアテノロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０２０２】
実施形態６５：テルミサルタンの用量は、約８ｍｇから約１２ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである、実施形態６４に記載の医薬組成物。
【０２０３】
実施形態６６：テルミサルタンの用量は、約１０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである、実施形態６４に記載の医薬組成物。
【０２０４】
実施形態６７：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はクロルサリドンであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はフマル酸ビソプロロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０２０５】
実施形態６８：イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２ｍｇから約３ｍｇである、実施形態６７に記載の医薬組成物。
【０２０６】
実施形態６９：イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約２．５ｍｇである、実施形態６７に記載の医薬組成物。
【０２０７】
実施形態７０：アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はクロルサリドンであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はアテノロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０２０８】
実施形態７１：イルベサルタンの用量は、約３０ｍｇから約４５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約１ｍｇから約１．５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１０ｍｇから約１５ｍｇである、実施形態７０に記載の医薬組成物。
【０２０９】
実施形態７２：イルベサルタンの用量は、約３７．５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は、約１２．５ｍｇであり、アムロジピンの用量は、約１．２５ｍｇであり、アテノロールの用量は、約１２．５ｍｇである、実施形態７０に記載の医薬組成物。
【０２１０】
実施形態７３：（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）は、１つの製剤で提供される、実施形態１乃至７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２１１】
実施形態７４：（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）は、夫々別々の製剤で提供される、実施形態１乃至７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２１２】
実施形態７５：（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの２つは、１つの製剤で提供される、実施形態１乃至７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２１３】
実施形態７６：（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの３つは、１つの製剤で提供される、実施形態１乃至７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２１４】
実施形態７７：医薬組成物は丸剤、錠剤またはカプセル剤の形態である、実施形態１乃至７６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２１５】
実施形態７８：医薬組成物は、経口投与に適している、実施形態１乃至７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２１６】
実施形態７９：実施形態１乃至７８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体の高血圧を処置する方法。
【０２１７】
実施形態８０：処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期圧（ＳＢＰ）をもたらす、実施形態７９に記載の方法。
【０２１８】
実施形態８１：処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらす、実施形態７９または８０に記載の方法。
【０２１９】
実施形態８２：処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期圧（ＤＢＰ）をもたらす、実施形態７９乃至８１のいずれか１つに記載の方法。
【０２２０】
実施形態８３：処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらす、実施形態７９乃至８２のいずれか１つに記載の方法。
【０２２１】
実施形態８４：処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のいずれか１つの完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい、実施形態７９乃至８３のいずれか１つに記載の方法。
【０２２２】
実施形態８５：処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のいずれか１つの完全最低高血圧治療用量で得られる低下よりも大きい、実施形態７９乃至８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２２３】
実施形態８６：医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のいずれか１つの完全最低高血圧治療用量による処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らす、実施形態７９乃至８５のいずれか１つに記載の方法。
【０２２４】
実施形態８７：処置は、収縮期圧（ＳＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のうちのいずれか２つの組み合わせで得られる減少以上であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である、実施形態７９乃至８３のいずれか１つに記載の方法。
【０２２５】
実施形態８８：処置は、拡張期圧（ＤＢＰ）の低下をもたらし、これは、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のうちのいずれか２つの組み合わせで得られる減少以上であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である、実施形態７９乃至８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２２６】
実施形態８９：医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のいずれか２つの組み合わせによる処置と比較した場合、処置は、より長期の耐容性を高め、副作用のリスクを減らし、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、最低高血圧治療用量の約５０％である、実施形態７９乃至８５のいずれか１つに記載の方法。
【０２２７】
実施形態９０：処置は、高血圧の初期治療または一次治療である、実施形態７９乃至８９のいずれか１つに記載の方法。
【０２２８】
実施形態９１：被験体は、処置前に以前の高血圧治療を受けていない、実施形態７９乃至９０のいずれか１つに記載の方法。
【０２２９】
実施形態９２：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
（ｂ）利尿薬；
（ｃ）カルシウム拮抗薬；および
（ｄ）β−遮断薬；から本質的になり、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の用量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）夫々の最低高血圧治療用量（ＬＨＴＤ）の約２０％〜約６０％である、医薬組成物。
【０２３０】
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されてきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、本開示から逸脱することなく、当業者によって想到される。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項が本開示の範囲を定義するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構造並びにそれらの同等物が、それによって包含されるものであることが意図されている。
【図１】
2019536816.tif 000010
【図２】
2019536816.tif 000011
【国際調査報告】
2019536816.tif 000012
2019536816.tif 000013
2019536816.tif 000014
2019536816.tif 000015