(57)【要約】  本発明は、式Ｉの光学的に活性なベラプロストの新規な製造方法を提供し、それはラセミ体のベラプロストアルキルエステルから出発し、加水分解、エナンチオマーエステル化、ジアシル−ベラプロストエステルジアステレオマーの製造及びその分離及び加水分解を経由する方法である。  【化１】2019513729.tif 000037
2019513729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの光学的に活性なベラプロスト及びその塩の製造方法であって、
【化１】
2019513729.tif 000031
下記一般式ＩＩのラセミ体ベラプロストのエステル、
【化２】
2019513729.tif 000032
ここで、ＲはＣ1-4直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す、を加水分解し、生じた下記式ＩＩＩのラセミ体ベラプロスト酸を
【化３】
2019513729.tif 000033
結晶化し、得られた下記式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂのベラプロスト酸エナンチオマーを、
【化４】
2019513729.tif 000034
エステル化し、生じた式ＶＩａ及びＶＩｂのベラプロストエステルエナンチオマー、
【化５】
2019513729.tif 000035
ここでＲ′はＣ1-4直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す、をキラルな試薬と反応させ、得られたジアシル−ベラプロストエステルジアステレオマー、ＶＩａ及びＶＩｂ、
【化６】
2019513729.tif 000036
ここでＲ′の意味は上記定義と同様であり、かつＲ2はキラルな炭素原子を含む酸残基を意味する、を分離し、式ＶＩａのベラプロストエステルを加水分解し、次に、得られた式Ｉの光学活性なベラプロスト酸を、結晶化し、かつ、所望により、その塩に変換することを特徴とする、前記の製造方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物の加水分解を、水混和性有機溶媒中、無機塩基の水溶液を用いて実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒としてのアルコール類、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールを、又は水混和性エーテル類、好ましくはジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランを適用することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
無機塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを適用することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
結晶化を極性・無極性溶媒混合物中で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
酢酸エチル：ヘキサン混合物を用いて結晶化を実施することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
結晶化を数回繰り返すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
キラルな試薬として、キラル酸又はその誘導体を適用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
キラルな酸として、リンゴ酸、アミノ酸又は  酒石酸若しくは酒石酸誘導体、樟脳酸若しくは樟脳酸誘導体、メンチルオキシ酢酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸若しくはマンデル酸誘導体、好ましくはＲ−配置アセチル−クロロマンデル酸の光学的に純粋なエナンチオマーを適用し得る請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一般式ＶＩａ及びＶＩｂのジアステレオマーをクロマトグラフィー法により分離することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
大気圧シリカゲルクロマトグラフィーを適用することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
多成分勾配溶離液を用いてクロマトグラフィーを実施することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
溶離剤として、無極性成分及び極性成分を含む混合物、好ましくはジクロロメタン：酢酸エチルの混合物を適用することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの光学的に活性なベラプロスト酸を結晶形態で単離することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの光学的に活性なベラプロスト酸をアセトン：水、及びジクロロメタン：ジイソプロピルエーテル：ヘキサン溶媒で結晶化することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法により製造した式Ｉの光学的に活性なベラプロスト酸の融点が６１〜６４℃であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法により製造した式Ｉの光学的に活性なベラプロスト酸のＸ線回折スペクトルの特性ピークが下記
°２θ               相対強度（％）
６．１５３２        １００．００
７．１３２４          ５１．４９
１２．２６３７          ９４．９０
１６．０１２５          ８２．２２
１９．１６０５          ６１．６４
１９．３２８８          ８２．４５
１９．４８７２          ５３．２９
であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願の発明の主題は、式Ｉの光学活性な（１α２／１）ベラプロスト及びその塩の製造方法である。
【化１】
2019513729.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
商業的に入手可能なベラプロストナトリウムは、末梢動脈疾患の治療に使用され（非特許文献１）、かつ２００７年以来、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の治療にも使用されている（非特許文献２）。
【０００３】
その化学構造を考慮すると、ベラプロストＮａはラセミ化合物であり、４種の異性体の混合物である。
【化２】
2019513729.tif 000004
【０００４】
東レ社で合成したベラプロストの出発物質はシクロペンタジエン（２）である。シクロペンタジエンを臭素化し、ジブロモシクロペンテン（３）をトリブロモフェノールと反応させた。得られた化合物から形成させたグリニャール試薬をＣｕＩ触媒の存在下でラセミ体三環系（ｒａｃ−５）＊に変換し、これからＰｒｉｎｓ反応によりラセミ体ジヒドロキシ誘導体（ｒａｃ−６）を製造した。２個のヒドロキシ基をアセタールで保護し（ｒａｃ−７）、上方の鎖は、ホルミルプロピオン酸メチルエステル（８）を経由して構築し、次に水素化し、アセタール保護基を切断し、２個のヒドロキシル基を選択的に保護し、第１級ヒドロキシル基を遊離させ、ついで酸化しアルデヒド（ｒａｃ−９）とした。下方の鎖は、ラセミ体ホスホネート（１０）を用いるＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎ（ＨＷＥ）反応により、構築し、生じたラセミ体エノン誘導体（ｒａｃ−１１）のケト基を還元して水酸基とし、異性体を分離し（ｒａｃ−１２）、エステル基を加水分解し、次に、酸のナトリウム塩を単離した（非特許文献３）。（スキーマ１）。
【化３】
2019513729.tif 000005
【０００５】
治療分野で、より更に適用するためには、最も効果的な形態をした活性ベラプロスト（３１４−ｄ  ＢＰＳ＝１α  ２／１）を光学的に純粋な形態で入手できることが必要となった。
【０００６】
東レ社が公表した方法によれば、光学活性なベラプロストＮａ（１α２／１）は、ラセミ体三環系（ｒａｃ−５）から得られたグリニャール試薬を二酸化炭素と反応させることにより製造し、次に、得られた粗製ラセミ酸をキラルなアミン（（＋）−シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン）で分割することにより光学活性酸（１４）を得る（非特許文献４）。
【０００７】
前記光学活性酸（１４）の二重結合の上に、ヒドロキシ基とヒドロキシメチル基とをＰｒｉｎｓ反応により生成させ、ブロモ基を接触水素添加により除去し、酸官能基をエステル化し（１５）、遊離ヒドロキシ基をＴＨＰ基で保護し、エステル基をアルコールに還元し、その後、アルデヒド（１６）に酸化し、上方の鎖をＷｉｔｔｉｇ反応により構築し、酸をメチルエステルに変換し、次いでＴＨＰ基を除去し（１７）、上方鎖にある二重結合を飽和し、ヒドロキシ基を選択的に保護し、第１級ヒドロキシ基を遊離させた後、酸化してアルデヒドとし、ｒａｃ−９の光学活性体（９）を得た。そのアルデヒドをキラルなホスホネート（Ｓ−１０）と反応させ、これを既述の化学的工程を介して光学活性なベラプロストＮａ異性体に変換した。４種のベラプロストＮａ異性体は全て製造したが、その刊行物にはその塩の製造も特性も開示されていない（非特許文献５）。（スキーマ２）
【化４】
2019513729.tif 000006
【０００８】
キラルなホスホネート（Ｓ−１０）を製造するために、ラセミ体２−メチル−４−ヘキシン酸（ｒａｃ−１８）をキラルなアミン（キニン、シンコニジン、１−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシエチル−シクロヘキサン（シス−アミン））（１８）で分割した。（非特許文献６）。（スキーマ３）
【化５】
2019513729.tif 000007
【０００９】
特許文献１には、光学活性ベラプロストの製造が開示されている。その合成の出発物質は、光学活性Ｃｏｒｅｙ−ラクトン（１９）であり、これを数段階で、保護されたジヒドロフラン誘導体（２０）に変換している。脱カルボキシル化及び芳香族化の後に、３−カルボメトキシ−２−ピロン（２１）と２０とのランタニダ触媒（Ｅｕ（ｈｆｃ）３）によるＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応により、ベンゾフラン環を含む中間体（２２）が生じた。（スキーマ４）
【化６】
2019513729.tif 000008
【００１０】
上方の鎖を構築するには、（２２）のメチルエステル基を２段階でアルデヒドに変換し、このアルデヒド（２３）からジメチル−（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホネート（２４）を用いてアセチレン誘導体（２５）を得、これをエチルジアゾアセテート（２６）と反応させ、最後に３重結合を接触水素化によって飽和させる（２７）。（スキーマ５）。
【化７】
2019513729.tif 000009
【００１１】
保護されたジオール２７の第１級ヒドロキシル基を遊離させ、酸化しアルデヒドとし、そのアルデヒド２８をＳ−１０ホスホネートと反応させ、エノン２９のオキソ基を水素化ホウ素ナトリウム塩化セリウム（ＩＩＩ）試薬で、叉は、カテコールボラン又はボラン−ジメチルスルフィド試薬を有する（Ｒ）−（＋）−ＣＢＳ触媒の存在下での選択的還元により、還元し、（３０）を得、この第二級アルコールから保護基を除去し、このエステルをメタノール溶液中の水酸化ナトリウムで変換し、ナトリウム塩とした。（スキーマ６）
【化８】
2019513729.tif 000010
【００１２】
そのナトリウム塩の物理的特性は開示されていない。
活性なベラプロスト酸から、エタノール中の水酸化カリウムを用いて酢酸エチル中でカリウム塩も製造した。カリウム塩は水性エタノールから再結晶させた。
【００１３】
特許文献２に開示されている方法の出発物質は、光学活性シクロペンテノン誘導体３１であり、これをブロモフェノール誘導体３２でアルキル化した。アリールエーテル３３を環化し、オキソ基を還元してアルコール（３４）を得た。第二級ヒドロキシル基はアセチル基で保護し、二重結合をＰｄＣｌ２触媒により酸化的に変換し誘導体３５が生じた。二重結合のオゾン分解、次いでトリフェニルホスフィンとの反応により、アルデヒド９が得られた（スキーマ７）
【化９】
2019513729.tif 000011
【００１４】
アルデヒド９を光学活性Ｒ−１０ホスホネートと反応させ、エノンＲ−１１のオキソ基を、（Ｒ）−ＣＢＳ触媒の存在下、ボラン−テトラヒドロフラン試薬で選択的に還元し、次にエステル基を加水分解し、ベラプロスト酸のα１／１異性体を得たが、これは活性異性体ではない。
【００１５】
その特許は、上記の化学的工程を経由してベラプロスト酸の夫々の異性体を夫々のホスホネートエナンチオマー（Ｓ−１０及びＲ−１０）を使用することにより製造することについて特許請求している。
【００１６】
ベラプロストＮａ塩の製造はその明細書には記載されていない。
【００１７】
特許文献３による方法の出発物質は、キラルなハロゲン誘導体３５であり、これを数段階で保護されたジオール３６に変換した。ジオール３６の遊離ヒドロキシル基を酸化してアルデヒドを得、次いでこのアルデヒドをキラルなホスホネートＳ−１０と反応させている。
【化１０】
2019513729.tif 000012
【００１８】
立体選択的還元を、Ｒ２＝Ｈ及びＲ２＝ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルの場合にも実施した。活性エステル３７を加水分解して酸とした。その酸（固体発泡体）を結晶性カリウム塩に変換した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２０１２／１７４４０７Ａ１
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ２０１３／０４００６８Ａ１
【特許文献３】国際特許明細書ＷＯ２０１５／１７９４２７
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ、２００２，６２，１０７−１３３
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ、２００４，４３，５６Ｓ−６１Ｓ
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９，５５，２４４９−２４７４
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９９、１０、４０９９−４１０５
【非特許文献５】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２０００，５３，１０８５−１１１０
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０００，１１，２９８１−２９８９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の主題は、式Ｉの光学的に活性なベラプロスト及びその塩の製造方法であって
【化１１】
2019513729.tif 000013
下記一般式ＩＩのラセミ体ベラプロストのエステル、
【化１２】
2019513729.tif 000014
ここで、ＲはＣ１−４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す、を加水分解し、生じた下記式ＩＩＩのラセミ体のベラプロスト酸を
【化１３】
2019513729.tif 000015
結晶化し、 得られた下記式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂのベラプロスト酸エナンチオマーを、
【化１４】
2019513729.tif 000016
エステル化し、得られたベラプロストエステルエナンチオマーＩＶａ及びＩＶｂ、
【化１５】
2019513729.tif 000017
ここでＲ′はＣ1-4の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す、をキラルな酸又は酸誘導体と反応させ、得られたジアシル- ベラプロストエステルジアステレオマーＶＩａ及びＶＩｂ、
【化１６】
2019513729.tif 000018
ここでＲ′１は上記と同じ意味を有し、かつＲ２はキラルな炭素原子を含む酸残基を意味する、を分離し、式ＶＩａのベラプロストエステルを加水分解し、得られた式Ｉの光学活性ベラプロスト酸を、結晶化形態で単離し、所望により、その塩に変換することを特徴とする。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態によれば、式ＩＩの化合物の加水分解は、無機塩基の水溶液と共に、水混和性有機溶媒中で実施し、アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、叉は水混和性エーテルとしては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又は他の水混和性溶媒、例えばアセトニトリル、無機塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムを適用しても良い。
【００２３】
結晶化は、極性・非極性溶媒混合物中で、好ましくは酢酸エチル：ヘキサン混合物中で実施し、結晶化は数回繰り返す。
【００２４】
キラルな試薬として、キラル酸又は酸誘導体の光学的に純粋なエナンチオマー、リンゴ酸、アミノ酸、酒石酸、又は酒石酸誘導体として、例えばジベンゾイル酒石酸、樟脳酸又は樟脳酸誘導体、例えば、樟脳スルホン酸、メンチルオキシ酢酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸又はマンデル酸誘導体、例えば、クロロマンデル酸、アセチル−クロロマンデル酸、好ましくはＲ−アセチル−クロロマンデル酸を適用しても良い。
【００２５】
一般式ＶＩａ、ＶＩｂのジアステレオマーは、本発明では、クロマトグラフィー法、好ましくは常圧シリカゲルクロマトグラフィー法により分離する。
【００２６】
クロマトグラフィーは、溶離剤として多成分勾配混合物を適用して行っても良い。無極性溶媒成分としては、飽和炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）又は芳香族炭化水素（トルエン）又はハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン）を適用しても良い。極性成分としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）又はケトン型（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル  ケトン）溶媒混合物を適用しても良い。溶離液としては、好ましくはジクロロメタン：酢酸エチル混合物を適用しても良い。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉの光学的に活性なベラプロスト酸は、結晶形態で単離した。結晶化は、アセトン：水及びジクロロメタン：ジイソプロピルエーテル：ヘキサン溶媒を用いて実施した。所望により、式Ｉのベラプロスト酸をその塩に変換する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】光学的活性ベラプロスト酸のＸ線回折スペクトルを示した図である。
【図２】示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の好ましい実施態様を以下に詳述する。
【００３０】
その方法の出発物質は、ラセミ体ベラプロストエステル（ｒａｃ−ＢＰ−エステル、ＩＩ）であり、これは我々の発明であるＨＵ−２２７１５８Ｂ１、又は国際特許出願ＷＯ２００３／０１１８４９に従って製造することができる。
【化１７】
2019513729.tif 000019
【００３１】
ラセミ体ベラプロストエステルは、４種の異性体の略１：１比の混合物である。
【化１８】
2019513729.tif 000020
異性体α２／１−α２／２、及びα１／１−α１／２はエナンチオマーであるが、異性体α２／１−α１／１及びα２／２−α１／２はジアステレオマーである。
【００３２】
本発明の方法の基本は、異なる物理的特性を有するジアステレオマーを物理的方法（例えば、結晶化、クロマトグラフィー）によって分離し得ることにある。
然しながら、エナンチオマーの物理的特性は同一であり、唯一の違いは、直線偏光の平面を反対方向に回転することである。
単純な物理的方法によるエナンチオマーの分離は、不可能である、というのは、それらの分離には、キラル補助物質が必要であるからである。
【００３３】
我々の方法においては、最初にジアステレオマー対を分離する。
この目的のために、異性体４種を含有するラセミ体ベラプロストエステル（ＩＩ）を、異性体４種を含有するラセミ体ベラプロスト酸（ＩＩ）に加水分解する。
ベラプロスト酸のジアステレオマーを、繰り返し結晶化することにより分離する。結晶化は、ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物から行う。
【００３４】
結晶化を繰り返した後、ラセミ体ベラプロスト酸は、α２／１のベラプロスト酸及びそのα２／２エナンチオマーのみを含有する。
【化１９】
2019513729.tif 000021
【００３５】
エナンチオマーの分離にはキラルな補助物質を必要とするため、先ず、α２／１及びα２／２エナンチオマー対を含むｒａｃ−ベラプロスト酸をヨウ化メチルでエステル化し、その後ｒａｃ−ベラプロストエステル（α２／１及びα２／２異性体）の遊離ヒドロキシル基をキラル酸である、Ｒ−アセチル−クロロマンデル酸（Ｖ）でエステル化する。
キラル酸でエステル化したジアシル−ベラプロストエステルジアステレオマーは、もう既に、物理的方法、本発明の場合はクロマトグラフィーにより、分離し得る。
クロマトグラフィー分離は、ジクロロメタン：酢酸エチル溶媒混合物を使用して実行する。
【００３６】
クロマトグラフィーの主な画分は、Ｒ−アセチル−クロロマンデル酸を有する活性ベラプロストエステル（ＩＶａ）から形成されるジエステル（ジアシル−ベラプロストエステル（α２／１））である。
【化２０】
2019513729.tif 000022
【００３７】
そのエステル基の加水分解により、活性なベラプロスト酸（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ａｃｉｄ（α２／１）、Ｉ）が生じた。結晶性の活性なベラプロスト酸の異性体不純物の量は、品質要件によって決定される限界を満たす値になるまで結晶化を繰り返すことによって低減させることが出来る。
【００３８】
結晶化は、アセトン−  水及びジクロロメタン：ジイソプロピルエーテル：ヘキサン混合物から行う。
活性があり、結晶性のベラプロスト酸は、所望により、その塩に変換しても良い。
この工程をスキーマ８で実証した。
【００３９】
【化２１】
2019513729.tif 000023
【００４０】
本発明を、以下の実施例により説明するが、我々が特許請求したものを実施例で記載した解決策に限定する訳ではない。
【実施例】
【００４１】
ラセミ体ベラプロストエステル（ｒａｃ−ＢＰ−エステル）からの活性ベラプロスト  Ｎａ（１α２／１）の製造
ａ）  ｒａｃ  −ベラプロスト酸
（１Ｒ＊、２Ｒ＊、３ａＳ＊、８ｂＳ＊）−２，３，３ａ、８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ、３Ｓ＊、４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−インイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸
【化２２】
2019513729.tif 000024
【００４２】
ｒａｃ−ＢＰ−エステル４００．０ｇをテトラヒドロフラン１．５Ｌに溶解し、室温で攪拌しながら、この溶液に、不活性雰囲気下、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液６Ｌを添加した。加水分解の終了時に、反応混合物を水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。この水溶液を１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化しｐＨ≦３とした。この酸性水溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合一した有機相を飽和塩溶液で洗浄し中性とし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この蒸発させた濃縮物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで結晶化した。
収量：２９０．０ｇ（７５％）。
【００４３】
ｂ）ｒａｃ  −ベラプロスト酸（α２／１及びα２／２異性体）（ｒａｃ−ＢＰ−酸（α２／１及びα２／２異性体））
（１Ｒ＊、２Ｒ＊、３ａＳ＊、８ｂＳ＊）−２，３，３ａ、８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ、３Ｓ＊、４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−インイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸
【化２３】
2019513729.tif 000025
【００４４】
ｒａｃ−ＢＰ−酸２９０ｇを５０℃で、酢酸エチル２．９Ｌに溶解し、この溶液を室温まで冷却し、攪拌しながら、これにヘキサン２．９Ｌを添加した。多量の結晶を沈殿させた後、この懸濁液にヘキサン１．４５Ｌを更に添加し、次いでこれを０−１０℃に冷却し、その温度で１５分間撹拌した。結晶を濾別し、洗浄した。
フィルター上の湿潤結晶を再び結晶化させた。
結晶化は、ＨＰＬＣで測定して、ｒａｃ−ベラプロスト酸（α１／１及びα１／２異性体）の量が≦０．５％に減少するまで繰り返した。
要求される品質要件を実現するには、１０回の結晶化を必要とした。
収量：８２．０ｇ（２８．３％）
【００４５】
ｃ）ｒａｃ−ベラプロスト  エステル（α２／１及びα２／２異性体）（ｒａｃ−ＢＰ−エステル（α２／１及びα２／２異性体））
（１Ｒ＊、２Ｒ＊、３ａＳ＊、８ｂＳ＊）−２，３，３ａ、８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ、３Ｓ＊、４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−インイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸メチルエステル
【化２４】
2019513729.tif 000026
【００４６】
ｒａｃ−ＢＰ−酸（２／１及び２／２異性体）８２ｇをジメチルホルムアミド４１０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４９．８ｇ及びヨウ化メチル２５．６ｍＬをそれに添加した。その混合物を所望の転化率に達するまで４０℃で撹拌した。反応の完了時、混合物を酸性水に注ぎ、生成物をトルエンで抽出した。合一した有機相を、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で、水で、及び飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
収量：８４．０ｇ（９９．０％）。
【００４７】
ｄ）ジアシル−ベラプロストエステル（α２／１異性体）（ジアシル−ＢＰ−エステル（α２／１））
（１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ｂＳ）−２，３，３ａ、８ｂ−テトラヒドロ−２−［２Ｒ−アセトキシ−２−（２−クロロフェニル）−アセトキシ］−１−［（Ｅ、３Ｓ、４Ｓ）−３−［２Ｒ−アセトキシ−２−（２−クロロフェニル）−アセトキシ］−４−メチル−１−オクテン−６−インイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸メチルエステル
【化２５】
2019513729.tif 000027
【００４８】
ｒａｃ−ＢＰ−エステル（α２／１及びα２／２異性体）８４．０ｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）１．６８Ｌに不活性雰囲気中で溶解し、この溶液にジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）９．９５ｇ及びＲ−アセチルクロロマンデル酸１０７．１ｇを加え、その混合物を溶解するまで攪拌した。完全に溶解した後、反応混合物を−１０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１００．８ｇを加えた。反応混合物を冷却せずに所望の転化率に達するまで撹拌した。反応の終了時に、過剰のジシクロヘキシルカルボジイミドを１Ｍ塩酸で破壊し、沈殿した物質を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。合一した有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。蒸発させた濃縮物を、ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１及びジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１の溶離剤混合物を使用するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した。ジアシル−ＢＰ−エステル（α２／１）異性体は、ジアシル−ＢＰ−エステル（α２／２）異性体の後に溶離した。ジアシル−ＢＰ−エステル（α２／１）異性体を含む主要画分を蒸発させた。
収量：８３．０ｇ（４８．９％）。
【００４９】
Ｒ−アセチル−クロロマンデル酸の製造
２Ｒ−アセトキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸
【化２６】
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Ｒ−クロロマンデル酸１００ｇを無水酢酸９５ｍＬ中、室温で攪拌しながら溶解させた。完全に溶解させた後、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンをその濃縮物に添加し、次にトルエンを真空中で留去した。
蒸発させた濃縮物をジイソプロピルエーテルとヘキサンとの混合物に室温で溶解させた。その溶液を結晶化が開始するまで撹拌し、次に更なる量のヘキサンを加えた。懸濁液を０℃に冷却して結晶化を完了させた。
収量：１１２．０ｇ（９１．４％）。
【００５０】
ｅ）ベラプロスト酸（α２／１異性体）（ＢＰ−酸（α２／１））
（１Ｒ、２Ｒ、３ａＳ、８ｂＳ）−２，３，３ａ、８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ、３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−インイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸
【化２７】
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【００５１】
ジアシル−ＢＰ−エステル（α２／１）８３．０ｇをメタノール１Ｌに溶解した。この溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．８４Ｌを添加し、その混合物を加水分解が進行するまで撹拌した。反応終了時に、メタノールを真空中で除去した。その濃縮溶液を１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
蒸発した濃縮物をアセトン２５６ｍＬ中に溶解し、室温下、水２．５７Ｌで結晶化させた。結晶を濾別し、フィルター上の湿潤生成物をアセトン１４３ｍＬ中、３５〜４０℃で繰り返し溶解させ、室温に冷却した後、水１．４３Ｌで結晶化させた。その結晶を濾別し、乾燥させた。
【００５２】
乾燥した結晶をジクロロメタン７０ｍＬとジイソプロピルエーテル５２５ｍＬとの混合物中に４０℃で懸濁し、１０分間撹拌し、２５℃に徐冷した。未溶解の結晶は濾別した。
その濾液にヘキサン凡そ１Ｌを室温下で滴加し、次いで結晶懸濁液を０℃に冷却して結晶化を完了させた。結晶を濾別し、洗浄し、乾燥させた。
収量：３０．０ｇ、（７５．６％）、融点：６１〜６４℃
【００５３】
光学的活性ベラプロスト酸のＸ線回折スペクトル（図１に示す）の特性ピーク：
°２θ               相対強度（％）
６．１５３２         １００．００
７．１３２４         ５１．４９
１２．２６３７       ９４．９０
１６．０１２５       ８２．２２
１９．１６０５       ６１．６４
１９．３２８８       ８２．４５
１９．４８７２       ５３．２９  
【００５４】
Ｘ線回折スペクトルの測定条件：
開始位置［°２θ］：２．００８４
終了位置［°２θ］：３９．９８６４
測定温度［℃］：２５．００
アノード材料：Ｃｕ
【化２８】
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【００５５】
上記材料の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を図１に示した。
【００５６】
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定条件：
機器：
ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＤＳＣ１  ＳＴＡＲｅシステム
Ｓｔａｒｅ  ｂａｓｉｃ  Ｖ９．３０
【００５７】
方法：
開始温度：１５０℃
終了温度：２５０℃
加熱速度：１０℃／分、５℃／分、２℃／分
重量：２〜６ｍｇ
有孔アルミナポット（４０μｌ）
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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