(57)【要約】  本明細書では、ＬＯＸＬ２阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、およびＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置におけるそのような化合物を使用する方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2019508400.tif 000105
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２は、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルであり、あるいは、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２である、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１はそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
化合物は式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２】
2019508400.tif 000106
【請求項４】
化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３】
2019508400.tif 000107
【請求項５】
化合物は式（ＩＶ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化４】
2019508400.tif 000108
【請求項６】
Ｒ２は、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２はＢｒ、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２はＢｒである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、あるいは−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−であり、
Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＮＨＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｌ１は存在しないか、または−Ｏ−である、請求項９に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１−５、または９−１１のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ａは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１−５、または９−１１のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ａは置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１３に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであるか、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１３に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ａは、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、あるいは置換または非置換のトリアジニルである、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１３に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ａは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１−５、または９−１１のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ａは、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１７に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１−５、または９−１１のいずれか１つに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ａは、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項１９に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
化合物が、式（Ｖａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化５】
2019508400.tif 000109
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
環
【化６】
2019508400.tif 000110
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＮＨＣＨ２−である、請求項２１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
Ｌ１は存在しないか、または−Ｏ−である、請求項２１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
化合物は式（V）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化７】
2019508400.tif 000111
式中、
環
【化８】
2019508400.tif 000112
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
環
【化９】
2019508400.tif 000113
は、フェニル、単環式の６員のヘテロアリール、単環式の５員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、請求項２１−２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
【化１０】
2019508400.tif 000114
は
【化１１】
2019508400.tif 000115
である、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
【化１２】
2019508400.tif 000116
は
【化１３】
2019508400.tif 000117
である、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
【化１４】
2019508400.tif 000118
は
【化１５】
2019508400.tif 000119
であり、
ｎは０、１、または２である、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
【化１６】
2019508400.tif 000120
は
【化１７】
2019508400.tif 000121
である、請求項２８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
環
【化１８】
2019508400.tif 000122
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
環
【化１９】
2019508400.tif 000123
は、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、または１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである、請求項２１−３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
化合物は式（ＶＩａ）または式（ＶＩＩａ）の構造を有する、請求項２１−３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２０】
2019508400.tif 000124
【請求項３４】
化合物は式（ＶＩｂ）または式（ＶＩＩｂ）の構造を有する、請求項２１−３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２１】
2019508400.tif 000125
【請求項３５】
化合物は、
２−（アミノメチル）−６−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−エチニルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（フェニルエチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−ヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（２−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−フェノキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（２−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（フェニルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−イル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピラジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（オキサゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（チアゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２’−（アミノメチル）−［２，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（アミノメチル）−［３，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２’−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（アミノメチル）−６−イソプロポキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−イソブトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−［６，８’−ビキノリン］−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３６】
請求項１−３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法であって、該方法は、置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物へ投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
疾患または疾病は線維症または癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、または皮膚の線維症を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
線維症は骨髄線維症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化２２】
2019508400.tif 000126
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換の−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
あるいは、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１つ以上のＲ６で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２である、請求項３９−４２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１はそれぞれＨである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
化合物は式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項４３または４４に記載の方法。
【化２３】
2019508400.tif 000127
【請求項４６】
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである、請求項４３−４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである、請求項４３−４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ２はＢｒである、請求項４３−４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、あるいは−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−であり、
Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項４３−４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＮＨＣＨ２−である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｌ１は存在しないか、または−Ｏ−である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項４３−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
Ａは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項４３−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
Ａは置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであるか、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ａは、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、あるいは置換または非置換のトリアジニルである、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
Ａは、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項４３−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５８】
Ａは、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される、請求項４３−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５９】
化合物は、式（Ｖａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化２４】
2019508400.tif 000128
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
環
【化２５】
2019508400.tif 000129
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である、請求項４３に記載の方法。
【請求項６０】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＮＨＣＨ２−である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
Ｌ１は存在しないか、または−Ｏ−である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
Ｌ１は存在しない、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
【化２６】
2019508400.tif 000130
は、
【化２７】
2019508400.tif 000131
である、請求項５９−６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６４】
【化２８】
2019508400.tif 000132
は、
【化２９】
2019508400.tif 000133
である、請求項５９−６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
【化３０】
2019508400.tif 000134
は、
【化３１】
2019508400.tif 000135
であり、ｎは０、１、または２である、請求項５９−６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６６】
環
【化３２】
2019508400.tif 000136
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項５９−６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６７】
環
【化３３】
2019508400.tif 000137
は、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、または１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、請求項５９−６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである、請求項５９−６７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６９】
化合物は式（ＶＩａ）または式（ＶＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項５９−６８のいずれか１つに記載の方法。
【化３４】
2019508400.tif 000138
【請求項７０】
化合物は式（ＶＩｂ）または式（ＶＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項６３−６８のいずれか１つに記載の方法。
【化３５】
2019508400.tif 000139
【請求項７１】
化合物は、
２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−エチニルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（フェニルエチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−ヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（２−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−フェノキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（２−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（フェニルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−イル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピラジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（オキサゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（チアゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２’−（アミノメチル）−［２，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（アミノメチル）−［３，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２’−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（アミノメチル）−６−イソプロポキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−イソブトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−［６，８’−ビキノリン］−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（アミノメチル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項７２】
化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは経眼投与によって哺乳動物に投与される、請求項３９−７１のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２９３，２４８号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、およびＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置におけるそのような化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）は細胞外マトリックスタンパク質の架橋を触媒するアミンオキシターゼ酵素である。ＬＯＸＬ２も、細胞の上皮間葉転換を媒介するような細胞内のプロセスにも関与する。ＬＯＸＬ２シグナル伝達は例えば線維性疾患と癌に関与している。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、本明細書には、ＬＯＸＬ２阻害剤とその使用が記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶解和物を有する。
【０００５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０００６】
【化１】
2019508400.tif 000002
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２は、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルであり、あるいは、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２である。
【０００７】
ありとあらゆる実施形態について、置換基は列挙される代替物の部分集合の中から選択されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨまたはＤである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の構造を有する:
【０００９】
【化２】
2019508400.tif 000003
【００１０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有する：
【００１１】
【化３】
2019508400.tif 000004
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の以下の構造を有する：
【００１３】
【化４】
2019508400.tif 000005
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（∨）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００１５】
【化５】
2019508400.tif 000006
式中、
環
【００１６】
【化６】
2019508400.tif 000007
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（∨Ｉ）の以下の構造を有する：
【００１８】
【化７】
2019508400.tif 000008
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の以下の構造を有し、
【００２０】
【化８】
2019508400.tif 000009
【００２１】
様々な変数について上に記載される群の任意の組み合わせが本明細書で考慮される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００２２】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。
【００２３】
１つの態様において、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物へ投与する工程を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は線維症または癌である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、または皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は骨髄線維症である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００２７】
【化９】
2019508400.tif 000010
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換の−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
あるいは、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１つ以上のＲ６で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造：
【００２９】
【化１０】
2019508400.tif 000011
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造：
【００３１】
【化１１】
2019508400.tif 000012
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の以下の構造：
【００３３】
【化１２】
2019508400.tif 000013
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（∨）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００３５】
【化１３】
2019508400.tif 000014
式中、
環
【００３６】
【化１４】
2019508400.tif 000015
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩ）の以下の構造：
【００３８】
【化１５】
2019508400.tif 000016
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の以下の構造：
【００４０】
【化１６】
2019508400.tif 000017
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは経眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００４２】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置するまたは予防する方法が記載されている。
【００４３】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が記載されている。他の実施形態では、線維症はＬＯＸＬ２阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００４４】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効な量が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与される；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【００４５】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００４６】
疾患または疾病の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００４７】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
【００５０】
包装材料と、包装材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物がＬＯＸＬ２の活性を阻害するために、あるいはＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【００５１】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）はリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーであり、これはＣｕ２＋とリジンチロシルキノン（ｔｙｒｏｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）（ＬＴＱ）依存性のアミンオキシターゼを含む。このファミリーは５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様−１、ＬＯＸＬ１）、ｌｏｘｌ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様−３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様−４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、コラーゲンとエラスチン中のリジンとヒドロキシリシンのε−アミノ基の酸化的脱アミノを触媒して、これらの分子の架橋を促すことで知られている。コラーゲンとエラスチンの架橋は細胞間マトリックスの抗張力の維持にとって必要不可欠である。
【００５３】
ＬＯＸＬ２は細胞間マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて細胞内機能を有することが実証されている。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）の安定性と機能的な活性を促進することにより、Ｓｎａｉｌ１を正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織化に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングにより上皮細胞極性が再獲得され、乳腺細胞株の移動および侵襲能力が減少する。細胞接着と細胞極性の調節は細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性のメカニズムとＳｎａｉｌ１から独立したメカニズムによって、密着結合と細胞極性の遺伝子と同様に、転写的にＥ−カドヘリンを抑制する。ＬＯＸＬ２は最近では染色質に関連付けられると説明されており、ＬＯＸＬ２の触媒性ドメインに依存する機能であるヒストンＨ２脱アミノに関与することが報告されている。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外の（分泌された）ＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外および細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。
【００５５】
線維症
ＬＯＸＬ２は、線維化プロセスに関与することが示されている。線維化プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変え、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす。組織線維症も細胞形質転換と転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。
【００５６】
過剰なＬＯＸＬ２酵素活性は腫瘍の硬さの増大に関与している。高いＬＯＸＬ２は、ウィルソン病や原発性胆汁性肝硬変に苦しむ患者の肝臓由来の線維症の病変にも関与している。さらに、ＬＯＸＬ２に特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は、線維症のモデルにおいて疾患を減少させるのに効果的であった。ＡＢ００２３は成長因子および架橋コラーゲンマトリックスとＴＧＦベータのシグナル伝達の産生を阻害することが示された。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された化合物で線維症を処置する方法が本明細書で開示される。
【００５８】
「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および腫瘍形成後に生じる細胞間マトリックス成分の蓄積を指す。
【００５９】
いくつかの実施形態において、線維症を減少させるかまたは阻害するのに十分な量の本明細書に開示される化合物に、線維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の線維症を減少させる方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、線維症は線維性疾患を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、線維症は、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、あるいは皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は心線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腹膜線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は目の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は皮膚の線維症を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、線維症を減らすこと、あるいは線維性疾患の処置は、以下の１つ以上を減らすまたは阻害することを含む：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前線維症性の細胞タイプの数（例えば、繊維芽細胞または免疫細胞の数）；線維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；繊維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する線維症の減少。
【００６２】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肺の線維性疾患である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肝臓の線維性疾患である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は心臓の線維性疾患である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は腎臓の線維性疾患である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は皮膚の線維性疾患である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は目の線維性疾患である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は胃腸管の線維性疾患である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は骨髄の線維性疾患である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性または癌の疾患、および／または、結合性疾患）；毒素；発作（例えば、環境ハザード（例えば、アスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、たばこの煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法、または放射線）、あるいはこれらの組み合わせに関連付けられる（例えば、これらに続発する）。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肺機能を改善する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は肺線維症を患っていると診断された。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の特発性肺線維症を処置する方法が本明細書で開示される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の強皮症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における望ましくないまたは異常な皮膚の肥厚を減らす方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、皮膚の肥厚は強皮症に関連付けられる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法である。いくつかの実施形態では、真皮組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンあるいは増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、線維症を患う哺乳動物の組織中のヒドロキシプロリン含有物を減少させる方法が本明細書に記載される。
【００７８】
癌
ＬＯＸＬ２は、癌細胞の増殖、接着、運動、および浸潤に関連するシグナル伝達に関与することが示されている。具体的には、ＬＯＸＬ２は、腫瘍浸潤を促すために細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を引き起こす。ＬＯＸＬ２はさらに腫瘍細胞の浸潤を増強する低酸素性の腫瘍環境下でアップレギュレートされる。ＬＯＸＬ２は低酸素性の腫瘍環境下で血管新生を促すことが示されている。
【００７９】
ＬＯＸＬ２発現の増加は、結腸、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮癌、および頭頸部の扁平上皮癌を抱える患者の予後不良に関係している。ＬＯＸＬ２は乳癌、結腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、および黒色腫に関与すると提唱されている。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【００８１】
本明細書で使用されるような用語「癌」とは、制御できない方法で増殖し、場合によっては転移する（拡散する）傾向がある細胞の成長異常を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。
【００８２】
１つの態様において、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物へ投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。いくつかの実施形態において、置換または非置換の２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００８３】
【化１７】
2019508400.tif 000018
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換の−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
あるいは、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１つ以上のＲ６で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロ重水素アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２である。
【００８４】
任意のあるいはすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨまたはＤである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造：
【００８６】
【化１８】
2019508400.tif 000019
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造：
【００８８】
【化１９】
2019508400.tif 000020
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の以下の構造：
【００９０】
【化２０】
2019508400.tif 000021
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＢｒである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、Ｌ１は存在せず、Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであるか、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、あるいは置換または非置換のトリアジニルである、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、Ａが置換される場合、Ｒ２は１つ以上のＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１０１】
【化２１】
2019508400.tif 000022
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
環
【０１０２】
【化２２】
2019508400.tif 000023
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１０４】
【化２３】
2019508400.tif 000024
【０１０５】
いくつかの実施形態では、環
【０１０６】
【化２４】
2019508400.tif 000025
はフェニルである。いくつかの実施形態では、
【０１０７】
【化２５】
2019508400.tif 000026
は、
【０１０８】
【化２６】
2019508400.tif 000027
である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、環
【０１１０】
【化２７】
2019508400.tif 000028
は、単環式の６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
【０１１１】
【化２８】
2019508400.tif 000029
は、
【０１１２】
【化２９】
2019508400.tif 000030
である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、環
【０１１４】
【化３０】
2019508400.tif 000031
は、単環式の５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、
【０１１５】
【化３１】
2019508400.tif 000032
は、
【０１１６】
【化３２】
2019508400.tif 000033
である。いくつかの実施形態では、
【０１１７】
【化３３】
2019508400.tif 000034
は、
【０１１８】
【化３４】
2019508400.tif 000035
である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、環
【０１２０】
【化３５】
2019508400.tif 000036
はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環
【０１２１】
【化３６】
2019508400.tif 000037
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、環
【０１２３】
【化３７】
2019508400.tif 000038
はＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環
【０１２４】
【化３８】
2019508400.tif 000039
は、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、あるいは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩ）の以下の構造：
【０１２７】
【化３９】
2019508400.tif 000040
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の以下の構造：
【０１２９】
【化４０】
2019508400.tif 000041
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１３０】
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ＬＯＸＬ２阻害剤である。
【０１３１】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１３２】
【化４１】
2019508400.tif 000042
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２は、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
あるいは、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換され、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０重水素シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６重水素アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２である。
【０１３３】
任意のあるいはすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨまたはＤである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造を有する：
【０１３５】
【化４２】
2019508400.tif 000043
【０１３６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有する：
【０１３７】
【化４３】
2019508400.tif 000044
【０１３８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の以下の構造を有する：
【０１３９】
【化４４】
2019508400.tif 000045
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＢｒ、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＢｒである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−である。
【０１４２】
本明細書で使用されるように、別段の定めのない限り、リンカーＬ１はいずれかの方向で読まれることとする。例えば、Ｒ２がＡ−Ｌ１であり、Ｌ１が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）である場合、Ｒ２はＡ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−あるいはＡ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｏ−のいずれかである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−ＮＲ５  −（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、あるいは−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、あるいは−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−は、Ａ、Ａ−Ｏ−、Ａ−ＮＲ５−、Ａ−Ｓ−、Ａ−Ｓ＝Ｏ−、Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ａ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｏ−、Ａ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、Ａ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲ５−、Ａ−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、Ａ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｓ−、Ａ−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、Ａ−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、Ａ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｓ（＝Ｏ）−、Ａ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンＳ（＝Ｏ）２−、あるいはＡ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−は、Ａ、Ａ−Ｏ−、Ａ−ＮＲ５−、Ａ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ａ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）Ｏ−、Ａ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、Ａ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲ５、あるいはＡ−ＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−は、Ａ、Ａ−Ｏ−、Ａ−ＮＨ−、Ａ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ａ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）Ｏ−、あるいはＡ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−は、Ａ、Ａ−Ｏ−、Ａ−ＮＨ−、Ａ−ＣＨ２、Ａ−ＣＨ２Ｏ−、あるいはＡ−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−は、Ａ、Ａ−Ｏ−、Ａ−ＮＨ−、Ａ−ＣＨ２Ｏ−、あるいはＡ−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−はＡあるいはＡ−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−はＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、ここで、Ａ−Ｌ１−はＡ−Ｏ−である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＮＨＣＨ２−であり、Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、Ｌ１は存在しないか、あるいは−Ｏ−であり、Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＡ−Ｌ１−であり、Ｌ１は存在せず、Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、環状の環であり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール、置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａが置換される場合、Ａは１つ、２つ、３つ、あるいは４つのＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａが置換される場合、Ａは１つ、２つ、あるいは３つのＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａが置換される場合、Ａは１つあるいは２つのＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ａが置換される場合、ＡはＲ６で置換される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリールであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであるか、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、あるいは置換または非置換のトリアジニルである、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ａが置換される場合、Ａは１つ以上のＲ６で置換される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１５９】
【化４５】
2019508400.tif 000046
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
環
【０１６０】
【化４６】
2019508400.tif 000047
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、別段の定めのない限り、リンカーＬ１はいずれかの方向で読まれることとする。いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ５−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、あるいは−ＮＲ５（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、あるいは−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１６３】
【化４７】
2019508400.tif 000048
式中、
環
【０１６４】
【化４８】
2019508400.tif 000049
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、あるいはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、環
【０１６６】
【化４９】
2019508400.tif 000050
は、フェニル、単環式６員ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、環
【０１６８】
【化５０】
2019508400.tif 000051
はフェニルである。幾つかの実施形態において、
【０１６９】
【化５１】
2019508400.tif 000052
は
【０１７０】
【化５２】
2019508400.tif 000053
である。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、環
【０１７２】
【化５３】
2019508400.tif 000054
は、単環式６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、
【０１７３】
【化５４】
2019508400.tif 000055
は
【０１７４】
【化５５】
2019508400.tif 000056
である。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、環
【０１７６】
【化５６】
2019508400.tif 000057
は、単環式５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、
【０１７７】
【化５７】
2019508400.tif 000058
は
【０１７８】
【化５８】
2019508400.tif 000059
である。幾つかの実施形態において、
【０１７９】
【化５９】
2019508400.tif 000060
は
【０１８０】
【化６０】
2019508400.tif 000061
である。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、環
【０１８２】
【化６１】
2019508400.tif 000062
はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環
【０１８３】
【化６２】
2019508400.tif 000063
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、環
【０１８５】
【化６３】
2019508400.tif 000064
はＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環
【０１８６】
【化６４】
2019508400.tif 000065
は、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６重水素アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換の単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４重水素アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換又は非置換の単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換の単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＶＩａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有する。
【０１９１】
【化６５】
2019508400.tif 000066
【０１９２】
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＶＩｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有する。
【０１９３】
【化６６】
2019508400.tif 000067
【０１９４】
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＶＩＩａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有する。
【０１９５】
【化６７】
2019508400.tif 000068
【０１９６】
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＶＩＩｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有する。
【０１９７】
【化６８】
2019508400.tif 000069
【０１９８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有する。
【０１９９】
【化６９】
2019508400.tif 000070
【０２００】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有し、
【０２０１】
【化７０】
2019508400.tif 000071
式中、Ｒ２は表１に記載される通りである。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、表１に記載される通りである。
【０２０３】
様々な変形のための上述の群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。
明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１に記載されるものを含むが、これらに限定されない：
【０２０５】
【表１−１】
2019508400.tif 000072
【０２０６】
【表１−２】
2019508400.tif 000073
【０２０７】
【表１−３】
2019508400.tif 000074
【０２０８】
【表１−４】
2019508400.tif 000075
【０２０９】
【表１−５】
2019508400.tif 000076
【０２１０】
幾つかの実施形態において、表１に列挙されたＲ２置換基は、２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンのＣ−７又はＣ−８にて結合される。幾つかの実施形態において、表１に列挙されたＲ２置換基は、２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンのＣ−７にて結合される。幾つかの実施形態において、表１に列挙されたＲ２置換基は、２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンのＣ−８にて結合される。
【０２１１】
表１の化合物は以下の名称である：
２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１）；
２−（アミノメチル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２）；
２−（アミノメチル）−６−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３）；
２−（アミノメチル）−６−エチニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４）；
２−（アミノメチル）−６−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５）；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６）；
２−（アミノメチル）−６−（フェニルエチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７）；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−８）；
２−（アミノメチル）−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−９）；
２−（アミノメチル）−６−ヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１０）；
２−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１１）；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１２）；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１３）；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１４）；
２−（アミノメチル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１５）；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１６）；
２−（アミノメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１７）；
２−（アミノメチル）−６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１８）；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−１９）；
２−（アミノメチル）−６−（（２−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２０）；
２−（アミノメチル）−６−フェノキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２１）；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２２）；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２３）；
２−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２４）；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２５）；
２−（アミノメチル）−６−（（２−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２６）；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２７）；
２−（アミノメチル）−６−（（４−フルオロベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２８）；
２−（アミノメチル）−６−（フェニルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−２９）；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３０）；
２−（アミノメチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３１）；
２−（アミノメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−イル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３２）；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３３）；
２−（アミノメチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３４）；
２−（アミノメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３５）；
２−（アミノメチル）−６−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３６）；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３７）；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３８）；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−３９）；
２−（アミノメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４０）；
２−（アミノメチル）−６−（ピラジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４１）；
２−（アミノメチル）−６−（オキサゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４２）；
２−（アミノメチル）−６−（チアゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４３）；
２’−（アミノメチル）−［２，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン（化合物１−４４）；
２’−（アミノメチル）−［３，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン（化合物１−４５）；
２−（アミノメチル）−６−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４６）；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４７）；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４８）；
２−（アミノメチル）−６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−４９）；
２−（アミノメチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５０）；
２−（アミノメチル）−６−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５１）；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５２）；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５３）；
２−（アミノメチル）−６−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５４）；
２’−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，６’−ビキノリン］−４’（１’Ｈ）−オン（化合物１−５５）；
２−（アミノメチル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５６）；
２−（アミノメチル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５７）；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５８）；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−５９）；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１−６０）；
２−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１−６１）；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１−６２）；
２−（アミノメチル）−６−イソプロポキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６３）；
２−（アミノメチル）−６−イソブトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６４）；
２−（アミノメチル）−［６，８’−ビキノリン］−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６５）；
２−（アミノメチル）−６−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６６）；
２−（アミノメチル）−６−（４−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６７）；
２−（アミノメチル）−６−（３−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６８）；
２−（アミノメチル）−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−６９）；
２−（アミノメチル）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７０）；
２−（アミノメチル）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７１）；
２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７２）；
２−（アミノメチル）−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７３）；
２−（アミノメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７４）；
２−（アミノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７５）；
２−（アミノメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７６）；
２−（アミノメチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７７）；
２−（アミノメチル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物１−７８）；
或いは、それらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【０２１２】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で、又は水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。
【０２１３】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体又は希釈剤などの物質に言及し、これは、化合物の生物活性又は特性を抑制せず、比較的無毒である、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、又は物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。
【０２１４】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、又は代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２。薬学的な塩は、典型的に、非イオン種より可溶性であり、胃液及び腸液中ではより急速に可溶性であり、それ故、固体剤形に有用である。更に、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つ又は別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出及び徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。また、塩形成分子が中性形態と平衡状態となり得るため、生体膜を通る通路は調節することができる。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物（即ち遊離塩基形態）は、塩基性であり、有機酸又は無機酸と反応する。無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びメタリン酸を含む。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；珪皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；及びウンデシレン酸を含む。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩酸塩として調製される。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は酸性であり、塩基と反応する。そのような状況では、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はアルミニウムのイオンと交換される。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｗｉｔｈ）。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸で塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、又はアンモニウム塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０２１８】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。幾つかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の何れかの溶媒を含み、且つ水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、或いは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製又は形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、随意に、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。
【０２１９】
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切であれば）、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用も含む。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカル上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小するか、最小限にするか、又は排除する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、又は重水素アルキル基である。
【０２２１】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、（例えば放射性同位体で）同位体標識されるか、或いは限定されないが、発色団又は蛍光の部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識される。
【０２２２】
１以上の原子が、通常は自然で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式及び構造で列挙されたものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長又は必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、Ｒ又はＳの構成いずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物及び方法は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体の他に、それらの適切な混合物も含む。
【０２２４】
望まれれば、立体選択合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、個々の立体異性体が得られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分割の技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、又はジアステレオマー塩の形成により、及び、再結晶、又はクロマトグラフィー、或いはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ，  １９８１」を参照。幾つかの実施形態において、立体異性体は立体選択合成によって得られる。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。プロドラッグは、幾つかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグは輸送体のための基質である。更に又は代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物における溶解度が改善されている。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大される。プロドラッグの限定しない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）を提供するために代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態において、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０２２６】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。幾つかの実施形態において、プロドラッグを形成するために、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基が使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグであり、ここで、ヒドロキシルは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。幾つかの実施形態では、カルボキシル基を使用して、エステル又はアミド（即ちプロドラッグ）を提供し、これは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２２７】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に明記されるような本明細書に記載される化合物が生成される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグである。
【０２２８】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要としている有機体への投与で代謝され、それにより代謝産物が産生され、これは、その後、望ましい治療効果を含む望ましい効果をもたらすために使用される。
【０２２９】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０２３０】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して、又は当該技術分野で知られている方法を本明細書中に記載されている方法と併用して合成される。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。
【０２３１】
例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．に記載される技術などの、標準の有機化学技術を使用して、化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間、化学試薬および他の反応条件などの、本明細書に記載される合成変換のための代替的な反応条件が利用されてもよい。出発物質は、商用源から入手可能であるか、又は容易に調製される。
【０２３２】
４−キノロンは、周知の合成経路（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４−ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ  （ｒｅｖｉｅｗ）；  Ａ．  Ａ．  Ｂｏｔｅｖａ  ａｎｄ  Ｏ．  Ｐ．  Ｋｒａｓｎｙｋｈ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２００９，  ４５，  ｐｐ７５７−７８５、且つその中の引用文献を参照）を使用して調製され、これらは様々な方法を用いて４−キノロン提供するために更に官能化される。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、２−（アミノメチル）−４−キノロンが模式図１に示されるように合成される。一般構造１−１のアニリンは、加熱により又は加熱無しで適切な溶媒において（フリーデル・クラフツアシル化）、ＡｌＣｌ３の存在下で対応する塩化アシルでの１−１の処理を介して対応するオルト−アシル−アニリン１−２へと変換され得る。代替的に、１−２は、加熱により又は加熱無しでトルエン又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒において、ＡｌＣｌ３及び／又はＢＣｌ３の存在下で対応するアルキルニトリルでの１−１の処理を介して調製されてもよい。化合物１−２は、ＮａＯＥｔなどの塩基の存在下で、例えばシュウ酸ジエチルとの反応を介して、２，４−ジケトブタノアートエステル誘導体１−３に変換されてもよい。その後、酸触媒環化は、エステル又は酸（Ｒ４＝Ｅｔ又はＨ）として４−キノロン１−４をもたらし（Ｓ．  Ｃ．  Ｗ．  Ｃｏｌｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，  ２，  ｐｐ１５０−１５２を参照）、これはアルコール１−５に還元され得る。還元は、例えば、Ｅｔ３Ｎなどの軽度の塩基の存在下で、ＴＨＦなどの有機溶媒においてクロロギ酸エチルで酸を処理することによる混合無水物の形成を介して、達成されてもよい。ＮａＢＨ４などの還元剤での後の反応によりアルコール１−５がもたらされる。代替的に、アルコール１−５は、ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物においてＣｏＣｌ２及びＮａＢＨ４でのエステル１−４の処理を介して得られてもよい。
【０２３４】
アルコール１−５のアミン１−８への変換は、様々な方法を使用して達成されてもよい。１つの経路は、（例えばＣＨ２Ｃｌ２など溶媒における塩化チオニルとの反応によって）アルコールを対応する塩化物１−６に変換し、その後にアジ化物イオン（例えば、ＤＭＦなどの極性溶媒におけるＮａＮ３）での置換を行い、１−７をもたらすことである。代替的に、アルコール１−５は、ＤＢＵ等の塩基の存在下で、及び１，４−ジオキサンなどの溶媒において、例えばジフェニルホスホリル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｙｌ）を使用してアジド１−７に直接変換されてもよい。その後、シュタウディンガー反応（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの溶媒におけるＰＰｈ３との反応）を使用するアジ化物１−７の還元により、アミン１−８を得る。
【０２３５】
代替的に、アミン１−８は、４−キノロン−２−カルボン酸１−４（Ｒ４＝Ｈ）から調製することができる。例えば、塩基、及びＨＡＴＵ、又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔなどのペプチド結合剤の存在下でのＮＨ４Ｃｌによる１−４（Ｒ４＝Ｈ）の処理は、カルボキサミド誘導体１−９をもたらす。ＴＨＦにおけるＢＨ３．ＤＭＳなどの薬剤を使用した（１−９の）カルボキサミドの還元は、アミン１−８をもたらす。
【０２３６】
【化７１】
2019508400.tif 000077
【０２３７】
幾つかの実施形態において、２−（アミノメチル）−４−キノロンが模式図２に示されるように合成される。一般構造２−１のオルト−アシル−アニリンは、ＴＨＦなどの溶媒において、Ｅｔ３Ｎなどの軽度の有機塩基の存在下で、例えば塩化アセチル又は無水酢酸と反応して、アセトアミド２−２をもたらすことができる。適切な溶媒における塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ、又はＬｉＨ）を使用する分子内の閉環は、２−メチル−４−キノロン２−３をもたらす。２−メチル置換基のハロゲン化は、２−４（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）をもたらすために様々な方法を使用して達成することができる。例えば、触媒として過酸化ベンゾイルを使用したＣＣｌ４におけるＮＢＳでの２−３の処理は、Ｙ＝Ｂｒとなる２−４をもたらす。化合物２−４は、模式図１に記載される経路を使用して２−アミノメチル誘導体２−５に変換され得る。
【０２３８】
【化７２】
2019508400.tif 000078
【０２３９】
幾つかの実施形態において、２−（アミノメチル）−４−キノロンが模式図３に示されるように合成される。一般構造３−１のアニリンは、加熱により又は加熱無しで、酸（例えば酢酸又はＨＣｌ）の存在下で、及びトルエンなどの適切な溶媒において、アセト酢酸エチルで凝縮され、中間体３−２をもたらし、これを、硫酸などの適切な酸、又はイートン試薬の存在下で加熱によって２−メチル−４−キノロン３−３に変換してもよい（コンラッド・リンパック反応）。代替的に、中間体３−２は、加熱により又は加熱無しで、鉄（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート又はニ酢酸ニッケルなどの有機金属試薬の存在下でアセト酢酸エチルによる３−１の凝縮を介して得られてもよい（Ｃ．−Ｌ．  Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｐｅｒｓ  ２０１４，  ６８，  ｐｐ１０９７−１１０３）。同様の方式において、アニリン３−１は、加熱により又は加熱無しで、ＭｅＯＨなど適切な溶媒において、アルキルアセチレンジカルボキシラート３−７での処理を介して中間体３−４に変換されてもよい。その後、中間体３−４は、酸性条件（例えば、ＰＰＡ、又はイートン試薬を使用する）の下で環化され、４−キノロン−２−カルボキシルエステル３−５をもたらすことができる。３−３及び３−５の両方が、模式図１及び２に記載される手順を使用して、２−（アミノメチル）−４−キノロン３−６に変換されてもよい。
【０２４０】
【化７３】
2019508400.tif 000079
【０２４１】
幾つかの実施形態において、２−（アミノメチル）−４−キノロンが模式図４に示されるように合成される。一般構造４−１のオルト−アシル−アニリンは、ピリジン又はＥｔ３Ｎなどの軽度の有機塩基の存在下で、及びＴＨＦなどの溶媒において、アルキル２−クロロ−２−オキソアセテートと反応し、中間体４−２をもたらすことができる。適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ）における塩基（Ｋ２ＣＯ３又はＤＢＵ）を用いた分子内での閉環により、４−キノロン４−３を得る。化合物４−３は、模式図１に記載される経路を使用して２−（アミノメチル）−４−キノロン４−４に変換され得る。
【０２４２】
【化７４】
2019508400.tif 000080
【０２４３】
幾つかの実施形態において、２−（アミノメチル）−４−キノロンが模式図５に示されるように合成される。溶媒としてＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏの存在下で、第一級アミンでのアセチレンアリールケトン誘導体５−１の処理により、２−メチル−４−キノロン誘導体５−２を得る（Ｊ．  Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１２，  ４４，  ｐｐ１７９８−１８０８）。中間体５−２は、模式図２に記載される経路を使用して２−（アミノメチル）−４−キノロン５−３に変換され得る。
【０２４４】
【化７５】
2019508400.tif 000081
【０２４５】
末端アセチレンの存在下での構造６−１のオルト−ヨードアニリンのパラジウム媒介性のカルボニル化により、一般構造６−２の２−置換−４−キノロンを得る（模式図６；Ｓ．  Ｔｏｒｉｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，  ４９，  ｐｐ６７７３−６７８４）。
【０２４６】
【化７６】
2019508400.tif 000082
【０２４７】
幾つかの実施形態において、本明細書にされる化合物は、実施例に記載されるように調製される。
【０２４８】
＜特定の用語＞
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０２４９】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、部分に１〜４の炭素原子があることを示し、即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、又は４つの炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルの中から選択される。
【０２５０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分枝鎖又は直鎖である。幾つかの実施形態において、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、即ち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書に現われるときは常に、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１から１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で１０の炭素原子から成ることを意味するが、本定義は更に、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。幾つかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔ−ブチルである。典型的なアルキル基は、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルを含む。
【０２５１】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。幾つかの実施形態において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２５２】
「重水素アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素に取って代わる場合のアルキル基を指す。
【０２５３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｈ又はアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０２５４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態において、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。幾つかの実施形態において、Ｒは、Ｈ又はアルキルである。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨを含む。
【０２５５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０２５６】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘは０であり、ｙは２であり、或いはｘは１であり、ｙは１であり、又は、ｘは２であり、ｙは０である。
【０２５７】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（或いは「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
【０２５８】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である、環又は環系を指す。それ故、該用語は、炭素環式を、炭素とは異なる少なくとも１つの原子を環骨格が含有している「複素環式」又は「複素環」と区別している。幾つかの実施形態において、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０２５９】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。一態様では、アリールは、フェニル又はナフチルである。幾つかの実施形態において、アリールは、フェニルである。幾つかの実施形態において、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０２６０】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の脂肪族の、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環化合物又は架橋化合物である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、及びビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルの中から選択される。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２６１】
用語「ハロ」、又は代替的に「ハロゲン」或いは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。幾つかの実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
【０２６２】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と置き換えられるアルキルを指す。１つの態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２６３】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を表す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。１つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２６４】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環に１乃至４のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）及びヘテロシクロアルキル環（複素脂環基としても知られる）を指し、ここで、環におけるヘテロ原子は、各々、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、各複素環基は、その環系に３乃至１０の原子を有し、但し、環が２つの隣接するＯ又はＳの原子を含有していないことを前提とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３から１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５から１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（又はＣ連結される）か、或いはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）又はピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。更に、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）或いはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル（全てＣ結合された）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換される。幾つかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環のうち少なくとも１つは芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０２６５】
用語「ヘテロアリール」、又は代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式ヘテロアリールと二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。単環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジンを含む。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２６６】
「ヘテロシクロアルキル」又は「複素脂環」の基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールと縮合される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、又はチアゾリジン−２−オニルである。用語「複素脂環」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有している。
【０２６７】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるときの、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるとき、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２６８】
用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を表す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学物質と認識される。
【０２６９】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々に且つ独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他の幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。幾つかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式又は環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２７０】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０２７１】
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、又は標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように、直接的又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２７２】
本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的又は間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用を含む。幾つかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、モジュレーターはディグレーダーである。
【０２７３】
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所投与、及び直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物及び方法を用いて利用され得る投与技術に精通している。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、経口で投与される。
【０２７４】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択される治療薬の投与を包含するように意図され、同じ又は異なる投与経路或いは同じ又は異なる時間で治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
【０２７５】
本明細書で使用されるような用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、処置されている疾患又は疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は緩和、或いは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途に「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の症例での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０２７６】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能又は持続時間のいずれかにおいて望ましい結果を増大させる又は延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能又は持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させる又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強するのに有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２７７】
医薬の組み合わせは、１より多くの有効成分の混合又は組み合わせから結果として生じ且つ有効成分の固定配合及び非固定配合の両方を含む、生成物を指す。用語「固定配合」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いは溶媒和物が共に、単一の実体又は用量の形態で患者へと同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いは溶媒和物が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的に、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０２７８】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として使用される。
【０２７９】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０２８０】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、又は改善すること、追加の症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を妨げること、疾患又は疾病を軽減すること、疾患又は疾病の退行を引き起こすこと、疾患又は疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、或いは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
【０２８１】
＜医薬組成物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０２８２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で、或いは薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。このような方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、又は十二指腸の栄養管、肛門坐剤、及び直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、脊髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下を含む、注入又は点滴）、吸入、経皮的、口腔粘膜、舌下腺、バッカル、及び局所（上皮、経皮、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣内を含む）の投与を介する送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病及び障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所点滴、クリーム剤又は軟膏剤などの局所適用、注入、カテーテル、或いは移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与はまた、病変組織又は臓器の部位での直接注入によるものであり得る。
【０２８３】
幾つかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの個別のユニット（ｕｎｉｔｓ）として；粉末又は顆粒として；水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液として；或いは、水中油型エマルション又は油中水型エマルションとして提供される。幾つかの実施形態において、有効成分は、巨塊剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、又はペースト剤として提供される。
【０２８４】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。幾つかの実施形態において、錠剤は、コーティング又はスコア化され、その中に有効成分の遅延放出又は制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤は全て、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解又は懸濁されてもよい。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。染料又は色素は、識別のために、又は活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０２８５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入又は持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の防腐剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプル又は複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用又は複数回投与用の容器、例えば密封したアンプル及びバイアル中で提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、或いは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水又は発熱性物質除去蒸留水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注入液及び懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製されてもよい。
【０２８６】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、及び溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）の滅菌した注射液；及び、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は、化合物の溶解度を増加させる薬剤も含んでもよい。
【０２８７】
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下又は筋肉内）或いは筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）或いはイオン交換樹脂を用いて、又は、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤され得る。
【０２８８】
バッカル又は舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、トローチ、又はゲルの形態をとってもよい。そのような医薬組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガントなどの香味ベース（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｉｓ）の有効成分を含んでもよい。
【０２８９】
医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有している、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
【０２９０】
医薬組成物は、局所に、即ち、非全身的に投与されてもよい。これは、外部の表皮又は頬腔への本発明の化合物の適用、及び、耳、目、及び鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は、血流にそれほど入ることはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内の投与を指す。
【０２９１】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤などの、皮膚を通る炎症の部位への浸透に適した液体又は半液体の調製物、並びに、目、耳、又は鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１重量％から１０重量％  ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を含み得る。
【０２９２】
吸入による投与のための医薬組成物は、送気器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）、又はエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、用量単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。代替的に、吸入又は送気による投与のために、医薬調製物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器又は送気器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、又はブリスターパックで提供されてもよい。
【０２９３】
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含み得ることを、理解されたい。
【０２９４】
＜投薬の方法及び処置レジメン＞
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物は、ＬＯＸＬ２活性の阻害又は低減から利益を得る、哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物の、本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の、治療上有効な量での哺乳動物への投与を含む。
【０２９５】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、投与量漸増及び／又は投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０２９６】
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受けやすい又はそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用される際、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様において、予防処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し且つ現在は寛解状態にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０２９７】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、或いは他に制御又は制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたって、投与される。
【０２９８】
患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減らされるか、又は一定時間にわたり一時的に停止させられる（即ち休薬期間）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より多くを含む。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として１０％−１００％であり、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
【０２９９】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、特異的な実施形態において、投与の用量又は頻度、或いはその両方は、症状に応じて、疾患、障害又は疾病の改善が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態において、患者は、症状の再発時に長期間にわたって間欠的処置を必要とする。
【０３００】
このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主のアイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って決定される。
【０３０１】
しかしながら、一般に、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、あるいは同時に又は適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として好適に提供される。
【０３０２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物に適切な１日の用量は、体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。  幾つかの実施形態では、剤形中の有効成分（ａｃｔｉｖｅ）の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少ないか又は多い。様々な実施形態では、１日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３０３】
そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物における標準の医薬的手順によって判定される。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物における使用のための、治療上有効な毎日の投与量範囲及び／又は治療上有効な単位用量を製剤することに使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日の投与量範囲及び／又は単位用量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々である。
【０３０４】
前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態では、本明細書に記載される有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物は、（ａ）哺乳動物の全身に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物の局所に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身に又は局所に投与される。
【０３０５】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回投与されるか、または（ｉｉ）化合物は、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される。
【０３０６】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は、継続的または断続的に投与され；単回投与として；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される。さらなる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の用量は一時的に減少され、休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年の間で様々である。
【０３０７】
特定の事例では、１以上の他の治療薬と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を投与することが適切である。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、１つ以上の抗癌剤を含む。
【０３０８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体ではアジュバントは最小限の治療効果しかないが、別の治療薬と併用すると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、幾つかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤とともに投与すること（これは治療レジメンも含む）によって増大される。
【０３０９】
１つの具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の異なる態様を調節し、それにより、いずれかの治療薬単独の投与よりも大きな全体的な恩恵をもたらす。
【０３１０】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける全体的な恩恵は、２つの治療薬の付加であり得るか、あるいは患者は相乗的な恩恵を受け得る。
【０３１１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な用量は、本明細書に開示される化合物が、追加の治療上有効な薬物やアジュバントなどの、１以上の追加の薬剤と併用して投与されるときに、医薬組成物の製剤及び／又は処置レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンでの使用のための薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段に類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミック投与の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁な、より少ない投与量を提供する。幾つかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、間に、または後に始められ、第２の薬剤での処置の間または第２の薬剤での処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含している。それはまた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物、および併用して使用されている第２の薬剤が、同時に又は様々な時間に及び／又は処置期間の間の減少する又は増加する間隔で投与される処置を含む。併用療法はさらに、患者の臨床管理で支援するために様々な時点で開始および停止する定期的処置も含む。
【０３１２】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンが、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正されることが理解される。したがって、幾つかの事例では、実際に利用される投薬レジメンは様々であり、幾つかの実施形態では、本明細書に明記される投薬レジメンから逸脱する。
【０３１３】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量は、利用される共薬の種類、利用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などに依存して変動する。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時投与されたときに、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０３１４】
併用療法において、複数の治療薬（その１つは、本明細書中に記載される化合物の１つである）は、あらゆる順序で、または同時にも投与される。投与が同時の場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３１５】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物に加えて、併用治療薬は、疾患または疾病の発症の前、その間、またはその後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に又はその後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたか又は疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間の間、投与される。幾つかの実施形態では、処置に必要な時間の長さは様々であり、処置の長さは、各被験体の具体的な必要性に合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または該化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３１６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物は、化学療法、ホルモン阻害療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０３１７】
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【０３１８】
一態様では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物は、１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与または製剤される。
【実施例】
【０３１９】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
実施例１：２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−１）の合成
【０３２０】
【化７７】
2019508400.tif 000083
【０３２１】
工程１：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド（２）
０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ ）中の４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸１（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（７６１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８７ｍＬ 、７．９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７０８ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２０時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物２（３３０ｍｇ、６６％）を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。ＬＣＭＳ質量：１８８．９（Ｍ＋＋１）。
【０３２２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
不活性雰囲気下における０℃での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ ）中の化合物２（３３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、液滴でＢＨ３．ＤＭＳ（エーテル中に５Ｍの溶液、１．０５ｍＬ 、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、これに２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ ）を加えた。混合物を３０分間５０℃で加熱した。室温に冷却後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ ）で洗浄した。水層のｐＨを、飽和したＮａ２ＣＯ３水溶液で〜８に調整した。この水層に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６ｍＬ 、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。
反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の６％のＥｔＯＡｃで溶出する）、浅黄色の油として化合物３（８０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ質量：２７４．９（Ｍ＋＋１）。
【０３２３】
工程３：２−（アミノメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−１）
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ ）中の化合物３（８０ｍｇ、０．２９）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、浅黄色固形物として化合物１−１（４２ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ質量：１７５．２（Ｍ＋＋１）。
【０３２４】
実施例２：２−（アミノメチル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−２）の合成
【０３２５】
【化７８】
2019508400.tif 000084
【０３２６】
工程１：ジメチル２−（メチル（フェニル）アミノ）マレイン酸塩（２）
０℃での水（１００ｍＬ ）中のＮ−メチルアニリン１（５ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（４．５８ｍＬ 、３７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ ）で希釈し、水（１００ｍＬ ）、その後ブライン（４０ｍＬ ）で洗浄した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の１０−２０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、淡黄色固形物として化合物２（８ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．３７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５０．０（Ｍ＋＋１）。
【０３２７】
工程２：メチル１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸塩（３）
０℃での撹拌したポリリン酸（８１．４４ｇ、２４０．９６ｍｍｏｌ）に、化合物２（４ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を２時間８０℃で加熱した。反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）へと注ぎ、ｐＨをＮａ２ＣＯ３で〜８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で粉砕することによって精製し、浅黄色固形物として化合物３（２．２ｇ、６３％）を得た。
【０３２８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ質量：２１８．０（Ｍ＋＋１）。
【０３２９】
工程３：２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（４）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物３（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（１．０２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、およびその後、ＮａＢＨ４（７００ｍｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、浅黄色固形物として化合物４（６５０ｍｇ）を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３３０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１９０．２（Ｍ＋＋１）。
【０３３１】
工程４：２−（アジドメチル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（５）
不活性雰囲気下における室温での１，４−ジオキサン（１０ｍＬ ）中の化合物４（２００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（０．４８ｍＬ 、３．１７ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．６９ｍＬ 、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨで溶出する）、浅黄色油として化合物５（１４０ｍｇ）を得て、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２１４．８（Ｍ＋＋１）。
【０３３２】
工程５：２−（アミノメチル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（６）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ／メタノール（１：１、８ｍＬ ）の混合物中の化合物５（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルフォスフィン（２５７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を、室温に暖め、４８時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層は分離し、水層を減圧下で濃縮し、浅黄色固形物として化合物６（６０ｍｇ）を得て、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１８８．９（Ｍ＋＋１）。
【０３３３】
工程６：２−（アミノメチル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−２）
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ ）中の化合物６（５０ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に２ＭのＨＣｌ、１ｍＬ 、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、薄褐色の固形物として化合物１−２（５７ｍｇ、２工程にわたって３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１８９．３（Ｍ＋＋１）。
【０３３４】
実施例３：２−（アミノメチル）−６−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−３）の合成
【０３３５】
【化７９】
2019508400.tif 000085
【０３３６】
工程１：６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド（２）
表題化合物（２）を、実施例１、工程１に記載される手術を使用して、６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸１から調製した。ＬＣＭＳ質量：２６４．９（Ｍ＋−１）。
【０３３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
表題化合物（３）（７５０ｍｇ、３６％）を、実施例１、工程２に記載される手順を使用して、化合物２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５３．２（Ｍ＋＋１）。
【０３３８】
工程３：２−（アミノメチル）−６−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−３）
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ ）中の化合物３（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に２Ｍ、１ｍＬ 、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、浅黄色固形物として化合物１−３（２０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５３．１（Ｍ＋＋１）。
【０３３９】
実施例４：２−（アミノメチル）−６−エチニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−４）の合成
【０３４０】
【化８０】
2019508400.tif 000086
【０３４１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
（実施例３、工程２からの）不活性雰囲気下における室温でのＴＥＡ（１０ｍＬ ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間アルゴン下で脱気した。トリメチルシリルアセチレン（１．４５ｍＬ 、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間還流で加熱した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃ／で溶出する）、無色の粘性シロップとして化合物２（４５ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３７１．１（Ｍ＋＋１）。
【０３４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−エチニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
０℃でのメタノール（５ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、クエン酸で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し［Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８逆相カラム（２５０×１９ｍｍ、５μｍ）；３５分にわたって５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の５−９０％のＡＣＮで溶出する；流量１５ｍＬ ／分］、浅黄色固形物として化合物３（２８ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２９８．９（Ｍ＋＋１）。
【０３４３】
工程３：２−（アミノメチル）−６−エチニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−４）
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物３（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、白色固形物として化合物１−４（２１ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１９９．２（Ｍ＋＋１）。
【０３４４】
実施例５：２−（アミノメチル）−６−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−５）の合成
【０３４５】
【化８１】
2019508400.tif 000087
【０３４６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
（実施例３、工程２からの）不活性雰囲気下における室温でのＤＭＦ／水（３：２、１０ｍＬ ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間アルゴン下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間アルゴン下でさらに脱気した。反応混合物を、密封し、４時間８０℃で加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨで溶出する）、オフホワイト固形物として化合物２（９０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５０．９（Ｍ＋＋１）。
【０３４７】
工程２：２−（アミノメチル）−６−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−５）
表題化合物（１−５）（４０ｍｇ、１００％）を、実施例１、工程３に記載される手順を使用して、化合物２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５ − ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５０．９（Ｍ＋＋１）。
【０３４８】
実施例６：２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−６）の合成
【０３４９】
【化８２】
2019508400.tif 000088
【０３５０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
（実施例４、工程２からの）室温でのブタノール／水（１：２、３ｍＬ ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−エチニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４（１ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）、安息香酸（１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ナトリウム−Ｌ−（＋）−アスコルビン酸塩（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、その後、アジドベンゼン（ＭＴＢＥ中に０．５Ｍ、０．１９ｍＬ 、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３日間不活性雰囲気下において室温で撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製した（シリカゲル；ＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨで溶出する）、オフホワイト固形物として化合物２（２０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することはなかった。ＬＣＭＳ質量：４１８．１（Ｍ＋＋１）。
【０３５１】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−６）
表題化合物（１−６）（８ｍｇ、５０％）を、実施例１、工程３に記載される手順を使用して、化合物２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３１６．１（Ｍ＋−１）。
【０３５２】
実施例７：２−（アミノメチル）−６−（フェニルエチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７）の合成
【０３５３】
【化８３】
2019508400.tif 000089
【０３５４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
０℃でのＤＭＦ（５０ｍＬ ）中の（実施例３、工程２からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８８ｇ、４２．６１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８９ｍＬ 、２１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物を、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃで溶出する）、浅黄色の油として化合物２（５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−６−（フェニルエチニル）キノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
不活性雰囲気下における室温でのＴＥＡ（５ｍＬ ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間アルゴン下でパージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間アルゴンでパージした。フェニルアセチレン（０．１ｍＬ 、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封し、１８時間１００℃に加熱した。  反応混合物を、室温に冷却し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃで溶出する）、オレンジ油として化合物３（７０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
工程３：２−（アミノメチル）−６−（フェニルエチニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７）
０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ ）中の化合物３（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、薄褐色固形物として化合物１−７（１４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例８：２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−８）の合成
【０３５８】
【化８４】
2019508400.tif 000090
【０３５９】
工程１：１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２）
不活性雰囲気下における０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン１（２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８７ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（１．９６ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封し、８時間１２０℃で加熱した。混合物を氷冷水（３０ｍＬ ）へと注ぎ、得た沈澱した固形物を、濾過によって収集し、真空下で乾燥し、黄色固形物として化合物２（２．４ｇ）を得て、これをさらに精製しなかった。
【０３６０】
工程２：４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（３）
室温でのＥｔＯＨ（２０ｍＬ ）中の化合物２（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１６時間水素（１気圧）下において室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライト層（ｃｅｌｉｔｅ ｂｅｄ）をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色の油として化合物３（１．７ｇ、２工程にわたって７９％）を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）。
【０３６１】
工程３：ジメチル２−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）マレイン酸塩（４）
０℃でのＥｔＯＨ（２０ｍＬ ）中の化合物３（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．６２ｍＬ 、１３．２１ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の１５−１８％のＥｔＯＡｃで溶出する）、黄色固形物として化合物４（２ｇ、７５％）を得た。・１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
工程４：メチル４−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸塩（５）
メタンスルホン酸（２０ｍＬ ）に、不活性雰囲気下において室温で五酸化リン（２ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。化合物４（１．８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間５０℃で加熱した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）へと注いだ。沈澱した固形物を、濾過によって収集し、真空下で乾燥し、浅黄色固形物として化合物５（１．４ｇ、８７％）を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
工程５：４−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド（６）
室温でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ ）中の化合物５（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール性のＮＨ３（１５ｍＬ ）を加えた。反応混合物を、密封し、６時間８０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、浅黄色固形物として化合物６（４００ｍｇ、８５％）を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（７）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ ）中の化合物６（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（エーテル中に５Ｍ、１．５７ｍＬ 、７．８７ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物を、１６時間還流温度まで加熱した。混合物を、氷冷水（２０ｍＬ ）へと注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基化した（ｐＨ〜８まで）。０℃でのこの混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を、室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物を、クエン酸で酸性化し（ｐＨ〜５−６まで）、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ油として化合物７（１００ｍｇ、５８％）を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
工程７：２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−８）
０℃でのＤＣＭ（５ｍＬ ）中の化合物７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。溶媒をデカントし、残留物をＥｔ２Ｏ（２×３ｍＬ ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、浅黄色固形物として化合物１−８（６０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
実施例９：２−（アミノメチル）−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−９）の合成
【０３６７】
【化８５】
2019508400.tif 000091
【０３６８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ ）中の（実施例３、工程２からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＢＡＩ（飽和）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、白色固形物として化合物２（５００ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
室温での１，４−ジオキサンと水（１：１、１０ｍＬ ）の混合物中の化合物２（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（２４８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間アルゴンでパージした。これに、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間アルゴンでパージした。反応混合物を、密封し、１６時間１００℃で加熱した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性化し（ｐＨ〜５−６まで）、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで溶出する）、浅黄色液体として化合物３（５００ｍｇ、不純）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物３を、工程３および４で概説した手順に従って純粋形態で以下に得た。
【０３７０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（４）
０℃でのＤＭＦ（８ｍＬ ）中の（工程２からの）化合物３（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、浅黄色油として化合物４（１２０ｍｇ、３２％）を得た。
【０３７１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ − １．６０ （ｍ， １８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
０℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、浅黄色固形物として純粋な化合物３（８０ｍｇ、８４％）を得た。
【０３７３】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（５）
不活性雰囲気下における室温でのＤＭＦ（２ｍＬ ）中の（工程４からの）化合物３（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヨードメタン（０．０１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封し、２４時間室温で撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、浅黄色固形物として化合物５（２７ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
工程６：（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（６）
室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物５（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）で粉砕によって精製し、白色固形物として化合物６（２０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ − ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７６】
工程７：２−（アミノメチル）−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−９）
室温でのＭｅＯＨ（５ｍＬ ）中の化合物６（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、４時間水素（１気圧）下において室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライト層をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、浅黄色固形物として化合物１−９（１４ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例１０：２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（１−４７化合物）の合成
【０３７８】
【化８６】
2019508400.tif 000092
【０３７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
不活性雰囲気下における室温でのＭｅＣＮ（２ｍＬ ）中の（実施例３、工程２からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（２７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ ）を加えた。混合物を１０分間アルゴン下で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％）を加え、混合物を１０分間アルゴン下でさらに脱気した。反応混合物を、密封し、７０分間１００℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中の１−２０％のＭｅＯＨで溶出する）、固形物として化合物２（４１ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５５．０（Ｍ＋＋１）。
【０３８０】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−４７）
表題化合物（１−４７）（４０ｍｇ、１００％）を、実施例１、工程３に記載される手順を使用して化合物２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５５．０（Ｍ＋＋１）。
【０３８１】
実施例１１：２−（アミノメチル）−［６，８’−ビキノリン］−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−６５）の合成
【０３８２】
【化８７】
2019508400.tif 000093
【０３８３】
表題化合物（１−６５）を、工程１の８−キノリンボロン酸を用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：３０２．０（Ｍ＋＋１）。
【０３８４】
実施例１２：２−（アミノメチル）−６−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−６６）の合成
【０３８５】
【化８８】
2019508400.tif 000094
【０３８６】
表題化合物（１−６６）を、工程１の３−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：３５８．０（Ｍ＋＋１）。
【０３８７】
実施例１３：２−（アミノメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−４０）の合成
【０３８８】
【化８９】
2019508400.tif 000095
【０３８９】
表題化合物（１−４０）を、工程１の溶媒として５−ピリミジンボロン酸およびＤＭＦを用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：２５３．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９０】
実施例１４：２−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７４）の合成
【０３９１】
【化９０】
2019508400.tif 000096
【０３９２】
表題化合物（１−７４）を、工程１の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：３２０．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９３】
実施例１５：２−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−１１）の合成
【０３９４】
【化９１】
2019508400.tif 000097
【０３９５】
表題化合物（１−１１）を、工程１の（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：２６９．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９６】
実施例１６：２−（アミノメチル）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７０）の合成
【０３９７】
【化９２】
2019508400.tif 000098
【０３９８】
表題化合物（１−７０）を、工程１の（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：３０３．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９９】
実施例１７：２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７２）の合成
【０４００】
【化９３】
2019508400.tif 000099
【０４０１】
表題化合物（１−７２）を、工程１の（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：２９９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４０２】
実施例１８：２−（アミノメチル）−６−フェノキシキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−２１）の合成
【０４０３】
【化９４】
2019508400.tif 000100
【０４０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−フェノキシキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
室温でのＤＣＭ／ＤＭＦ（８：２、２０ｍＬ ）の混合物中の（実施例９、工程４からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ÅのＭＳ（４００ｍｇ）、フェニルボロン酸２（２５７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ピリジン（０．４２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４８時間酸素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃで溶出する）、オフホワイトの半固形物として化合物３（２５０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４５７．１（Ｍ＋＋１）。
【０４０５】
工程２：２−（アミノメチル）−６−フェノキシキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−２１）
室温でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ ）と濃縮したＨＣｌ（２ｍＬ ）の混合物中の化合物３（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１６時間水素（１気圧）下において室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライト層をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物を、Ｅｔ２Ｏ（２×６ｍＬ）で粉砕によって精製し、白色固形物として化合物１−２０（９０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２６６．９（Ｍ＋＋１）。
【０４０６】
実施例１９：２−（アミノメチル）−６−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−４６）の合成
【０４０７】
【化９５】
2019508400.tif 000101
【０４０８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルオキシ）−６−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キノリン−２−イル）カルバミン酸メチル（２）
室温での１，４−ジオキサン（１０ｍＬ ）中の（実施例９、工程１からの）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキノリン−２−イル）カルバミン酸メチル１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三塩基性リン酸カリウム（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２ｍＬ 、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間アルゴンでパージした。混合物を、密封し、１６時間１１０℃で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨで溶出する）、浅黄色固形物として化合物２（７０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９６ − ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ − ７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４７２．２（Ｍ＋＋１）。
【０４０９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）カルバミン酸メチル（３）
室温でのＭｅＯＨ（５ｍＬ ）中の化合物２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、４時間水素（１気圧）下において室温で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライト層をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物３（５０ｍｇ、８９％）を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８２．１（Ｍ＋＋１）。
【０４１０】
工程３：２−（アミノメチル）−６−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−４６）
０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．１３）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中のＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、徐々に室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ（２×３ｍＬ ）で粉砕によって精製し、続けて、ＭｅＣＮ（２×３ｍＬ ）、その後ｎ‐ペンタン（２×３ｍＬ）を加え、浅黄色固形物として化合物１−４６（２５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２８０．２（Ｍ＋−１）。
【０４１１】
実施例２０：２−（アミノメチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７７）の合成
【０４１２】
【化９６】
2019508400.tif 000102
【０４１３】
表題化合物（１−７７）を、工程１の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸を用いて、実施例１０の手順を使用して調製した。  ＬＣＭＳ質量：３２１（Ｍ＋＋１）。
【０４１４】
実施例２１：２−（アミノメチル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７８）の合成
【０４１５】
【化９７】
2019508400.tif 000103
【０４１６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
（実施例９、工程４からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１００μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ（１．５ｍＬ ）、およびＤＣＭ（１．０ｍＬ ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。追加の１−ブロモ−２−メトキシエタン（１００μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、５時間７５℃で加熱し、その後、さらに１６時間５０℃で加熱した。  混合物を、減圧下で濃縮し、直接精製し（シリカゲル；ヘキサン中の４５％のＥｔＯＡｃで溶出する）、油として化合物２（５９ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ質量：４３９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４１７】
工程２：（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（３）
室温でのＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物２（５９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を７０分間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ ５μＭ ５０ｘ１００ｍｍ カラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）によって精製し、油として化合物３（６０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ質量：３３９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４１８】
工程３：２−（アミノメチル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−７８）
表題化合物（１−７８）（２７ｍｇ、７５％）を、実施例１９、工程２の手順を使用して、化合物３から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ − ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２４９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４１９】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合した。適切な緩衝液を、随意に、随意の酸または塩基とともに加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０４２０】
実施例Ａー２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、またはその薬学的に許容な塩、あるいは溶媒和物を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味マスキング賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０４２１】
実施例Ａ−３：経口錠剤
本明細書に記載される２０−５０重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の総重量を１００−５００ｍｇに維持する。
【０４２２】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０４２３】
別の実施形態では、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０４２４】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
【０４２５】
実施例Ｂ−１：ヒトＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒトＬＯＸＬ２を安定して発現するＣＨＯ細胞からの１０−２０×濃縮した調整培地を使用して、ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによって評価する。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で２時間、ＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物および７３μＬのアッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）でインキュベートする。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中に希釈した１０ｍＭの１，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）５μｌおよび１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）を加え、プレートを混合し、蛍光測定のためにすぐにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で、１時間２分ごとに速度論様式（ｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅ）で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。
【０４２６】
【表２】
2019508400.tif 000104
【０４２７】
実施例Ｂ−２：ＬＯＸＬ２ヒト血液アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒト全血に関するヒトＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄアッセイを使用して測定する。ヒトから（Ｓｉｎｃｅ）、組換えヒトＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入した）を、ヘパリンバキュテナーチューブ（ｈｅｐａｒｉｎ ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ｔｕｂｅｓ）に収集されたヒト血液に加える。簡潔には、ＤＭＳＯ中の０．５−２μｇの組換えヒトＬＯＸＬ２（水中で再構成した）および２μｌの試験化合物を、１９２μｌの血液に加え、混合し、２時間３７℃でインキュベートした。２時間のインキュベーション後、血液を、室温で１５分間２０００ｘｇで遠心分離にかけ、血漿を分離する。５０μｌの血漿を除去し、４０ｍＭのＤＡＰ２５μｌ（水中に希釈した）および２５μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液２３．５μｌ、ｐＨ８＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）と混合する。サンプルを混合し、蛍光測定のためにすぐにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で、１時間２分ごとに速度論様式で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。
【０４２８】
実施例Ｂ−３：肺線維症のマウス中咽頭のブレオマイシンモデル
中咽頭滴下によってブレオマイシン（０．１−４Ｕ／ｋｇ）を投与することによって、肺線維症をＣ５７Ｂｌ／６雄マウスにおいて誘発する。ブレオマイシン滴下の前（予防的投薬）またはブレオマイシン滴下の７−１４日後（治療的投薬）に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で（１日〜１時間）、経口、腹腔内、静脈内または皮下に前処置する。投薬の経路および頻度は、マウスにおけるＬＯＸＬ２阻害剤に関する前に判定された薬物動態学的特性に基づく。ブレオマイシン滴下後に、動物を、屠殺前に１４−２８日間、体重減少および臨床徴候に関して毎日モニタリングする。動物を、研究終了時に安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離用）および気管支肺胞洗浄液を、続く分析のために収集し、凍結させる。肺を、除去し、計量し、その後、１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、組織学的検査のために調製するか、またはヒドロキシプロリンアッセイを使用してコラーゲン決定のために１ｍｌのＰＢＳ中で均質化する。組織学的検査に関して、線維症の指標としての架橋コラーゲンおよび判定された肺線維性および炎症性の損傷のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを測定するために、肺切片を、マッソントリクロームまたはピクロシリウスレッド（Ｐｉｃｒｏ−Ｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ）で染色する。さらに、α−平滑筋アクチンなどの線維性タンパク質の免疫組織化学的検査を記録することができる。肺ヒドロキシプロリン含有量に関して、０．５ｍｌの肺ホモジネートを除去して、１２ＮのＨＣｌ０．５ｍｌに加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋１Ｍの酢酸ナトリウム２．５ｍｌ）の付加および２０分間の室温でのインキュベーションによって決定する。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール＋６０％の過塩素酸２．８８ｍｌおよび０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド））を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から決定する。
【０４２９】
化合物１−３（６０ｍｇ／ｋｇの経口投与で予防的に投薬された）はこのモデルにおいて効果的であった。
【０４３０】
実施例Ｂ−４：皮膚および肺の線維症のマウスの皮下ブレオマイシンモデル
雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいてブレオマイシンを皮下注射によってマウスの背中上の２箇所の部位（５０μｇのｂｌｅｏ／部位）に投与することによって、皮膚および肺の線維症を誘発する。皮膚および肺の線維症を誘発するために、イソフルランを用いて動物に麻酔をかけ、ブレオマイシン（１００μｌ、またはＰＢＳ対照）を２８日間毎日同じ部位に注射する。ブレオマイシン注射の前（予防的投薬）またはブレオマイシン注射の７−１４日後（治療的投薬）に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で（１日〜１時間）、経口、腹腔内、静脈内または皮下に前処置する。動物を、研究終了時に安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離用）および気管支肺胞洗浄液を、続く分析のために収集し、凍結させる。ヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン含有量の判定のために、肺を除去し、計量し、その後ＰＢＳ中で均質化するか、あるいは１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、トリクローム染色またはピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製した。６ｍｍの皮膚パンチ生検（ｄｅｒｍａｌ ｐｕｎｃｈ ｂｉｏｐｓｙ）（Ａｃｕｄｅｒｍ）を使用して、各注射部位から皮膚生検を得る。１つのパンチ生検を、カセット中でスポンジで挟み、ホルマリンに入れ、Ｈ＆Ｅ染色、トリクローム染色及び／又はピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製する。もう１つのパンチ生検を、０．５ｍｌのＰＢＳに入れ、微細な（ｆｉｎｅ）ハサミを使用して細かく刻む。その後、１２ＮのＨＣｌ５００μｌを加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋１Ｍの酢酸ナトリウム２．５ｍｌ）の付加および２０分間の室温でのインキュベーションによって決定する。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋６０％の過塩素酸２．８８ｍｌおよび０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏ）を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から決定する。
【０４３１】
実施例Ｂ−５：肝臓線維症のラット／マウスのＣＣｌ４モデル
マウス（Ｂａｌｂ／ｃまたはＣ５７Ｂｌ／６）において、漸増用量プロトコルを使用して、４−８週間毎週２回、トウモロコシ油中に希釈したＣＣｌ４（０．５−２ｍｌ／ｋｇ体重）を腹腔内投与することによって、あるいは毎週２−３回経口投与することによって、肝臓線維症を誘発する（Ｐｏｐｏｖ ｅｔ ａｌ． ２０１１ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ； １４０（５）： １６４２−１６５２）。ラットにおいて、６−１２週間毎週２回、腹腔内投与（１−２．５ｍｌ／ｋｇ）または油（鉱油、オリーブ油またはトウモロコシ油）中の経口投与によって、肝臓線維症を誘発する。最初のＣＣｌ４投薬の１日から１時間前（予防的投薬）または最初のＣＣｌ４投薬の１−４週間後（治療的投薬）に、ＬＯＸＬ２阻害剤を、経口、腹腔内、静脈内また皮下に送達する。研究の終わりに、イソフルラン下で胸腔を開けることによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。続く総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結する。
【０４３２】
実施例Ｂ−６：胆汁線維症のマウスＭｄｒ２ノックアウトモデル
８週齢から１２週齢の間の架橋線維症／早期肝硬変を有するＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスモデルにおいて、肝臓病が進行する（Ｉｋｅｎａｇａ ｅｔ ａｌ． ２０１５ Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １８５： ３２５−３３４）。ＬＯＸＬ２阻害剤を、誕生後６週目に開始して６週間、毎日１回、ＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスに経口、腹腔内、静脈内または皮下に送達する。研究の終わりに、正確な気化器を介してイソフルラン（１．５％ｖ／ｖ）を用いてマウスに麻酔をかける。開腹術後、直接，高忠実度の圧力カテーテルを門脈に挿入し、５分間圧力信号を測定することによって、門脈圧を測定する。肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＡＬＰ、およびビリルビン）および腎臓（クレアチニン）の生化学的分析（ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ）のために、血清を収集する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症、壊死および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。コラーゲン含有量を、ヒドロキシプロリン分析を使用して肝臓組織の一部から決定する。
【０４３３】
実施例Ｂ−７：腎線維症のマウスＡｌｐｏｒｔモデル
糸球体基底膜のコラーゲンの遺伝子、コラーゲンＩＶ−ａ３／ａ４／ａ５のうちの１つにおける突然変異を有するマウスは、腎線維症の進行とともに糸球体機能の欠損がある。これらのマウスは、腎機能障害を進行させ、突然変異が存在する株のバックグラウンド（ｓｔｒａｉｎ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）に依存する特定のタイミングで腎不全により時期尚早に死亡する。ＳＶ１２９バックグラウンド上のＣｏｌ４Ａ３欠損マウスに、予防的（およそ２−３週齢）または治療的（およそ４−６週齢）のいずれかで、ＬＯＸＬ２阻害剤を経口で投与する。マウスを予め決められた時間（７−９週齢）に屠殺するか、あるいは体重の＞１５％を失うまで（その後１−３日で死亡する）継続的に投薬する。明確に死亡させられた場合、マウスをＰＢＳで経心的に灌流し、１つの腎臓を腎動脈でクランプし（ｃｌａｍｐｅｄ）し、もう１つの腎臓を糸球体の磁気分離のためにＤｙｎａｂｅａｄｓで灌流する。もう１つの腎臓を半分にして、腎皮質の小さなサンプルを、透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）解析のために固定し、腎皮質の第２のサンプルを、ＲＮＡ分離に使用する。二分された腎臓のもう半分を、免疫組織化学的分析のためにＯＣＴに埋め込む。糸球体および腎皮質からのＲＮＡを、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＩＬ６、ＭＣＰ−１、ＴＧＦ−ｂ１、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９を含む、対象の遺伝子に対するリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって分析する。免疫組織化学的分析は、コラーゲン１、ＣＤ４５、フィブロネクチン、平滑筋アクチン、ＷＴ−１、およびインテグリンアルファ８／ラミニンα５に対する染色を含む。コラーゲン１染色を、線維症のスコアリングのために盲検的に分析し、フィブロネクチン染色を、糸球体硬化症のスコアリングのために盲検的に分析する。すべての研究に関して、アルブミン尿を毎週評価し、血中尿素窒素（ＢＵＮ）を組織収集時に評価する。
【０４３４】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのためのものであり、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本出願の趣旨および範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【国際調査報告】
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