(57)【要約】  本発明は、医薬技術分野に属し、新規なジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並び使用に関する。ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体は、構成一般式Ｉ及びこの構成一般式Ｉの光学異性体を含み、その調製方法は、ジヒドロポルフィンｅ６における３−ビニル基をエーテル化させ、１５−エチルカルボキシル基とアミノ酸とを反応させてペプチドを形成する。当該ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される塩は、光線力学抗腫瘍薬として適用できる。本発明のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体は、従来から臨床に使用されてきた同種の感光剤であるタラポルフィンに比べると、光線力学抗腫瘍活性が強くて潜在毒性／光毒性比が高いなどのメリットを有し、光線力学がん治療薬、光線力学によって加齢黄斑変性及び火焔状母斑のような良性血管疾患を治療する薬、及び光線力学によって尖圭コンジロームを治療する薬を含む光線力学抗腫瘍薬の調製に適用できる。    【化１】2019533635.tif 000013
2019533635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヒドロポルフィンｅ６誘導体は、構成一般式Ｉ及び前記構成一般式Ｉの光学異性体を含むことを特徴とする新規なジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019533635.tif 000010
（前記構成一般式Ｉにおいて、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル基、高級アルキル基、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＲ４を表し、その中、前記高級アルキル基は７〜１８の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、低級アルキル基を表し、ｍ及びｋは、独立に２〜６の任意の整数を表し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４における前記低級アルキル基は、いずれも１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基である。
Ｒ２は、アミノ酸残基である。）
【請求項２】
前記構成一般式ＩにおけるＲ１は、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ６Ｈ１３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＯＣＨ３、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し、前記構成一般式ＩにおけるＲ２は、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はリシン酸の残基を表すことを特徴とする請求項１に記載のジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記構成一般式Ｉは、Ｉ１〜Ｉ２７のいずれか１種であり、Ｉ１〜Ｉ２７におけるＲ１及びＲ２の構成は、それぞれ下記のとおりであることを特徴とする請求項２に記載のジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【表１】
2019533635.tif 000011
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩は、無機塩基金属塩であることを特徴とする請求項３に記載のジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ジヒドロポルフィンｅ６を原料とするステップＳ１１と、
ジヒドロポルフィンｅ６における３−ビニルとハロゲン化水素とを付加反応させ、付加生成物とＲ１ＯＨとをアルコール化反応させるステップＳ１２と、
ジヒドロポルフィンｅ６における１５−エチルカルボキシル基とアミノ酸とを縮合反応させてペプチドを形成し、ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体Ｉを調製するステップＳ１３と、
を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の調製方法。
【請求項６】
ステップＳ１３において、ジヒドロポルフィンｅ６における１５−エチルカルボキシル基と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と、カルボキシル基がｔ−ブチル基で保護された／非α−アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−アミノ酸塩酸塩Ｒ２'ＮＨ２・ＨＣｌとを反応させ、カルボキシル基とアミノ基が保護されたジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を得た後、前記カルボキシル基とアミノ基が保護されたジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体からｔ−ブチル基／ｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させ、目的化合物であるジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求項５に記載のジヒドロポルフィンｅ６誘導体の調製方法。
【請求項７】
【化２】
2019533635.tif 000012
室温でジヒドロポルフィンｅ６（Ｖ）とＨＢｒ−氷酢酸液とを１０〜３０時間反応させ、化合物ＩＶである３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６を調製するステップＳ１と、
Ｋ２ＣＯ３の存在下、化合物ＩＶとＲ１ＯＨとを反応させて化合物ＩＩＩを得るステップＳ２と、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、室温で化合物ＩＩＩと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とを２〜６時間反応させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミンの存在下、各種のカルボキシル基がｔ−ブチル基で保護された／非α−アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−アミノ酸塩酸塩Ｒ２'ＮＨ２・ＨＣｌと反応させ、カルボキシル基とアミノ基が保護されたジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体ＩＩを調製するステップＳ３と、
トリフルオロ酢酸で化合物ＩＩからｔ−ブチル基／ｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させ、目的化合物Ｉであるジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を調製するステップＳ４と、
を含むことを特徴とする請求項６に記載のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の調製方法。
【請求項８】
前記ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を使用してジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の無機塩基金属塩を合成することを特徴とする請求項６又は７に記載のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の、腫瘍治療薬を調製するための使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の、黄斑変性及び火焔状母斑を含む良性血管疾患の治療薬又は尖圭コンジロームの治療薬を調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に関し、具体的には、新規なジヒドロポルフィン系感光剤であるジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに抗腫瘍薬などを調製するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学的療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ、ＰＤＴ）は、２０世紀８０年代の初期から発展してきた腫瘍を治療する新しい技術である。特定の波長のレーザーで感光剤が取り込まれた病巣（腫瘍）組織に照射し、感光剤によって組織における標準状態の酸素（Ｏ２）を励起して一重項状態の酸素（１Ｏ２）などの活性酸素物質（ＲＯＳ）を発生させ、腫瘍細胞にアポトーシス又はネクローシスを起こして腫瘍治療作用を発揮するという治療メカニズムである。特定の波長とは、感光剤が赤色光領域（＞６００ｎｍ）において最も大きい吸収波長である。ＰＤＴは、腫瘍組織を目指して光を照射し、腫瘍細胞を選択的に破壊するとともに、正常組織又は器官に対しては損害がほとんどないし、又は損害が小さいため、人体に対して非侵害の治療技術であり、副作用が小さくて（手術による傷の痛みがなく、放射線療法及び化学療法による嘔吐・吐き気・免疫抑制もない）、単独で又は他の療法に組み合わせて繰り返して使用できるなどのメリットを有する。
【０００３】
光、組織における酸素、及び感光剤は、ＰＤＴの三つのファクターであり、そのうち、中心になるのは感光剤である。ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）などのような第１世代のポルフィン系感光剤は、腫瘍の臨床治療に成功に用いられ、著しい治療効果が得られたが、１）赤色光領域における最も大きい吸収波長が短い（６３０ｎｍ）ため、その波長にマッチングするレーザーは腫瘍を貫通して殺させる深さが不足で、またモル吸収係数（ε）が小いため、感光活性が低いこと、２）多成分のポルフィンの混合物であること、３）体内から取り除く速度が遅いため、溜まった光毒性が大きく、患者が治療を受けた後、４〜８週間に光を避ける必要があり、患者に多大な精神的な辛さを与える、という顕著な欠点がある。そのため、２０世紀９０年代の末期以来、研究者たちは、ベンゾポルフィン誘導体（ｂｅｎｚｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ、ＢＰＤ）、クロロフィルａ分解誘導体、及びバクテリオクロロフィル−ジヒドロポルフィンのようなジヒドロポルフィン系感光剤を始めとして、第２世代の感光剤について研究・開発を行ってきた。ジヒドロポルフィン系感光剤は、その構成が単一で明確であり、赤色光領域（＞６００ｎｍ）における最も大きい吸収波長が第１世代のポルフィン系感光剤よりも赤方偏移で６６０〜６９０ｎｍにシフトし、この波長を有するレーザーはより良い腫瘍を殺させる深さを有し、またモル吸収係数（ε）が１桁大きく、感光活性が強く、体内の代謝が速くて溜まった光毒性が小さいため、新しい感光薬として研究において注目されている。ジヒドロポルフィン系感光剤についての報告は、ますます増えている（例えば、参考文献１〜１０）。改良された生成物は、たぶん論理的に潜在効果が好ましいが、数多くの物質は、活性データが理想でないし、毒性が高いし、合成が非常に困難であるし、スループットが低く過ぎるなどのため、実際に使用できない。
【０００４】
２０００年以来、臨床に成功に適用された感光剤も続々と現れ、その中、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）は２０００年に市販され、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）は２００１年に市販され、タラポルフィン（ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）は２００４年に成功に市販された。また、フェオフォルバイトａ−ｎ−ヘキシルエーテル［ＨＰＰＨ、製品名：Ｐｈｏｔｏｃｈｌｏｒ（フォトクロル）]は海正薬業によって、頭頸部腫瘍を治療するためのＩ、ＩＩ期の臨床試験が展開されていた。それにしても、腫瘍の治療薬はやっぱり種類が少なくて、患者が選択できるものが限られ、その治療効果を向上する余地はかなりあり、その毒性を低減する余地もある。そのため、本発明は、ジヒドロポルフィンｅ６を原料として、その構成に対して修飾、改良し、研究・開発して、効果が高くて毒性が低い新規なジヒドロポルフィン系感光剤を得ることにある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】朱国華など、「１３２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１５３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１７３−メトキシカルボニルジヒドロポルフィンｅ６−１３１，１５２−ジアミドの合成プロセス及び光学性質についての研究」、化学エンジニア、２０１５、２３５（４）：１−５
【非特許文献２】方瑛など、「蚕糞からのクロロフィルの分解及びジヒドロポルフィンｅ６エーテル誘導体の合成」、有機化学、１９９５、１５（５）：４９３−４９８
【非特許文献３】Ｘｉｕｈａｎ  Ｇｕｏ，ｅｔ  ａｌ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｃｈｌｏｒｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍａｌｅｉｍｉｄｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１５、２５（１９）：４０７８−４０８１
【非特許文献４】Ｇｕｓｈｃｈｉｎａ，Ｏ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ｅ６  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｂ：Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１５、１５３： ７６−８１
【非特許文献５】Ｋｗｉｔｎｉｅｗｓｋｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．「Ｄｉａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＰｐＩＸ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ｆｏｒ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｂ：Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００９、９４、２１４−２２２
【非特許文献６】Ｓｅｒｒａ，Ｖ．Ｖ．「Ｎｅｗ  ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１８、６１７０−６１７８
【非特許文献７】Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｍ．「Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｍｏｉｅｔｉｅｓ：ａ  ｔｕｍｏｒ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ」、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．２００８、１７２、１５４−１５８
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  １７３−，１５２−，ａｎｄ  １３１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｎｅ６」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、５４：７４６４−７４７６
【非特許文献９】姚建忠など、「ジヒドロポルフィンｆメチルエーテルの合成及びその感光力と腫瘍光生理活性」、薬学学報、２０００、３５（１）：６３−６６；２００１、３９（１）：１−４
【非特許文献１０】Ｐａｎｄｅｙ，Ｒ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｈｌｏｒｉｎ  ａｎｄ  ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９１、５３（１）：６５−７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来技術が有する欠陥に対して、新規なジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに使用を提供する。本発明は、構成が新規で、抗腫瘍活性が強く、毒性が低くて治療指数が高い光線力学抗腫瘍薬を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的は、以下の技術手段によって実現する。
【０００８】
ジヒドロポルフィンｅ６誘導体は、ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体であり、当該ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体は、構成一般式Ｉ及び構成一般式Ｉの光学異性体を含むジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019533635.tif 000003
（上記構成一般式Ｉにおいて、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル基、高級アルキル基、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＲ４を表し、その中、上記高級アルキル基は、７〜１８の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、低級アルキル基を表し、ｍ及びｋは、独立に２〜６の任意の整数を表し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４における上記低級アルキル基は、いずれも１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基である。
Ｒ２は、アミノ酸残基である。）
【０００９】
更に好ましくは、構成一般式ＩにおけるＲ１は、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ６Ｈ１３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＯＣＨ３、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表す。
【００１０】
更に好ましくは、構成一般式ＩにおけるＲ２は、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はリシン酸の残基を表す。
【００１１】
更に好ましくは、上記ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される塩は以下のように構成される。上記構成一般式ＩはＩ１〜Ｉ２７のいずれか１種であってもよく、Ｉ１〜Ｉ２７におけるＲ１及びＲ２はそれぞれ以下のように構成され、即ち、Ｒ１置換基とＲ２置換基の好ましい組み合わせは、表１に示すとおりである。
【００１２】
一部の好ましいジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体Ｉ１〜Ｉ２７
【表１】
2019533635.tif 000004
【００１３】
さらに、上記ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の薬学的に許容される塩は、ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の無機塩基金属塩であり、好ましくはナトリウム塩である。
【００１４】
ジヒドロポルフィンｅ６（ｃｈｌｏｒｉｎ  ｅ６、Ｖ）を原料とする（このジヒドロポルフィンｅ６は直接に購入してもよく、又は文献の方法によって合成してもよい（馬福家、姚建忠など、「直交実験計画による改良された感光剤であるジヒドロポルフィンｅ６の合成プロセス」、中国薬学雑誌、２００５、４０（２０）：１５８９−１５９１．））ステップＳ１１と、
ジヒドロポルフィンｅ６における３−ビニル基とハロゲン化水素とを付加反応させ、付加生成物とアルコール（Ｒ１ＯＨ）とをアルコール化反応させるステップＳ１２と、
ジヒドロポルフィンｅ６における１５−エチルカルボキシル基とアミノ酸とを縮合反応させてペプチドを形成し、ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体Ｉを調製するステップＳ１３と、
を含む上記ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の調製方法。
【００１５】
更に好ましくは、ステップＳ１３において、ジヒドロポルフィンｅ６における１５−エチルカルボキシル基と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）と、各種のカルボキシル基がｔ−ブチル基で保護された／非α−アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−アミノ酸塩酸塩（Ｒ２'ＮＨ２・ＨＣｌ）とを反応させ、カルボキシル基とアミノ基が保護されたジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を得た後、このカルボキシル基とアミノ基が保護されたジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体からｔ−ブチル基／ｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させ、目的化合物であるジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を得る。
【００１６】
更に好ましくは、上記ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の調製方法は、
【化２】
2019533635.tif 000005
室温でジヒドロポルフィンｅ６（Ｖ）と過量の３３％ＨＢｒ−氷酢酸液とを１０〜３０時間反応させ、化合物ＩＶである３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６を調製するステップＳ１と、
過量のＫ２ＣＯ３の存在下、化合物ＩＶとアルコール（Ｒ１ＯＨ）とを反応させて化合物ＩＩＩを得るステップＳ２と、
乾燥環境下又は無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に、室温で化合物ＩＩＩと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）とを２〜６時間反応させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、各種のカルボキシル基がｔ−ブチル基で保護された／非α−アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−アミノ酸塩酸塩（Ｒ２'ＮＨ２・ＨＣｌ）と反応させ、カルボキシル基とアミノ基が保護されたジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体ＩＩを調製するステップＳ３と、
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で化合物ＩＩからｔ−ブチル基／ｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させ、目的化合物Ｉであるジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を得るステップＳ４と、
を含む。
【００１７】
更に好ましくは、上記ジヒドロポルフィンｅ６は、酸・塩基でクロロフィルａを分解して調製されるものであってもよく、上記クロロフィルａとしては、蚕糞又はスピルリナなどのような海洋浮遊植物である海藻におけるクロロフィルａを使用してもよい。
【００１８】
クロロフィルａの含有量は、蚕糞及びスピルリナなどの海藻において、それぞれ乾燥重量で約０．７５％及び１％〜２％を占める。そのため、両者とも極めて豊かで安価なクロロフィル資源である。蚕糞又は海藻によってジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を調製することにより、蚕糞又は海藻という資源の医薬への適用を広げることができる。
【００１９】
クロロフィルａ（ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ  ａ、ＶＩＩ）を原料としてジヒドロポルフィンｅ６（ｃｈｌｏｒｉｎ  ｅ６、Ｖ）を調製する反応スキームは下記のとおりである。
【００２０】
【化３】
2019533635.tif 000006
【００２１】
（１）０〜５℃で、市販の蚕糞クロロフィルａの粗抽出物（ペスト状のクロロフィル）又は海藻クロロフィルａ粗抽出物のエチルエーテル溶液と、同容量の濃塩酸とを撹拌して１時間反応させ、フェオフォルバイトａ（ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ  ａ、ＶＩ）を生成する。
【００２２】
（２）化合物ＶＩを２５％水酸化カリウムのエチルアルコール液に窒素ガスを流し、速く還流して２０分間反応してＶを調製する。
【００２３】
さらに、上記ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の薬学的に許容される塩の調製方法は、上記ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を使用してジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の無機塩基金属塩を合成し、具体的には、ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を無機塩基金属の水酸化物又は無機塩基金属に反応させてジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の無機塩基金属塩を生成してもよく、例えば、水酸化ナトリウムに反応させてナトリウム塩を調製する。
【００２４】
上記ジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩の、腫瘍治療薬を調製するための使用。
【００２５】
上記ジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩の、黄斑変性及び火焔状母斑を含む良性血管疾患の治療薬を調製するための使用。
【００２６】
上記ジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩の、尖圭コンジロームの治療薬を調製するための使用。
【００２７】
［発明の効果］
本発明は、ジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに使用を提供し、主として以下の有利な効果を有する。
【００２８】
（１）本発明が従来のものより特有する創造性は、以下のことにある。ジヒドロポルフィンｅ６を素材として、３−ビニル基をアルコールに反応させてエーテル化させるとともに、１５−エチルカルボキシル基とアミノ酸でペプチドを形成する構成改良設計によって、新規なジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体を得て、ジヒドロポルフィンｅ６における３−ビニル基をエーテル化させることによって治療効果を向上させるとともに、１５−エチルカルボキシル基にアミノ酸を導入することによって毒性を低減する文献は、今まで報告されていない。具体的には、当該ジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体又はその塩は、ヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９とマウス黒色腫細胞Ｂ１６−Ｆ１０に対して優れた光線力学殺細胞効果を有し、且つ効果が高くて毒性が低いメリットがあり、本発明の化合物は、新しい光線力学抗腫瘍薬などの調製に適用できる。
【００２９】
本発明のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体又はその塩は、従来から臨床に使用されてきた第２世代の感光剤タラポルフィン（ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）に比べると、光線力学抗がん活性が強くて潜在毒性／光毒性比が高いなどのメリットがあり、新しい光線力学がん治療薬、光線力学によって加齢黄斑変性（眼の網膜にある細小血管増殖性疾患）及び火焔状母斑（先天性の皮膚の細小血管奇形）のような良性血管疾患を治療する薬、光線力学によって尖圭コンジローム（ヒト乳頭腫ウイルスに感染して発症する疾患）を治療する薬の調製に適用できる。
【００３０】
（２）本発明のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、新規なジヒドロポルフィン系感光剤であり、その調製方法が簡単で、毒性が低く、原料が入手しやすくて設備に対する要求が低く、条件が優しくて極めて好適に工業生産に用いられる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の実施例の目的、技術手段及びメリットを更に明らかにするように、本発明の具体的な実施例に基いて本発明の技術手段を以下のように明確に説明するが、説明された実施例は、本発明のすべての実施例ではなく、一部の実施例だけである。当業者が創造性を有しない限り本発明の実施例に基いて得られる他の実施例は、いずれも本発明が保護する範囲に含まれる。
【００３２】
本発明において用いられる試薬及び原料は、市販してよく、又は文献方法によって調製してもよい。下記の実施例において、具体的な条件が付けていない試験方法は、一般的に通常の条件によるか、又はメーカーが推薦する条件による。
【００３３】
クロロフィルａ（ＶＩＩ）からのジヒドロポルフィンｅ６（Ｖ）の調製
【００３４】
【化４】
2019533635.tif 000007
【００３５】
蚕糞クロロフィルａ（ＶＩＩ）の粗抽出物（浙江省海寧市鳳鳴クロロフィル株式会社）１００ｇを５００ｍＬのエチルエーテルに溶かし、０〜５℃で同容積の濃塩酸に加え、１時間撹拌反応し、下層の酸液を分取して２倍量の水を加えて希釈し、１０ｍｏｌＬ−１のＮａＯＨでｐＨ５〜６まで中和し、吸引ろ過してＰ２Ｏ５で真空乾燥した後、黒い粉末のＶＩ粗生成物（ＨＰＬＣ標準化検出による純度５５％）１５ｇを得た。
【００３６】
上記化合物ＶＩの粗生成物（１５ｇ、約８．２５ｇのＶＩを含む）に２５％（ｗ／ｖ）水酸化カリウムエチルアルコール液３６０ｍＬを加え、窒素ガス流通下、速く２０分間還流して反応を停止し、ろ過して濾液に２倍量の水を加えて希釈し、１０％硫酸でｐＨ５〜６まで調整し、ろ過してＰ２Ｏ５で真空乾燥した後、シリカゲルＨカラムクロマトグラフによって４．６ｇの黒い粉末のジヒドロポルフィンｅ６（Ｖ）を得た（スループット５５．４％）。
【００３７】
下記の実施例１〜２７は、ジヒドロポルフィンｅ６（Ｖ）から異なる置換基の目的化合物であるジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体（Ｉ）を合成する具体的な方法であり、その調製スキームは、下記のとおりである。
【００３８】
【化５】
2019533635.tif 000008
【００３９】
実施例１：Ｎ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ１）の調製
【００４０】
Ｓ１：３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）の調製
【００４１】
化合物Ｖ（５．０ｇ）に３３％ＨＢｒ−氷酢酸液２００ｍＬを加え、室温で密封して２４時間撹拌反応し、氷酢酸と過量のＨＢｒを減圧留去して５．６ｇの深緑な固体化合物ＩＶである３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６を得て、精製しなくてそのまま次の反応に用いる。
【００４２】
Ｓ２：３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ１）の調製
【００４３】
化合物ＩＶ（１．１２ｇ）を無水アセトン２５ｍＬに溶かし、２ｇのＫ２ＣＯ３と２ｍＬの乾燥メチルアルコールを加え、２時間撹拌還流して室温まで冷却し、容積の１０倍量の水を加え、１０％Ｈ２ＳＯ４で過量のＫ２ＣＯ３を中和してｐＨ５〜６まで調整し、ろ過してＰ２Ｏ５で真空乾燥した後、シリカゲルＨカラムクロマトグラフによって０．５８ｇの黒い粉末のＩＩＩ１である３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６を得た（スループット５５．０％）。
【００４４】
３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ１）のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：６２９．７２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００４５】
Ｓ３：Ｎ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸-ジｔ−ブチルエステル（ＩＩ１）の調製
【００４６】
化合物ＩＩＩ１（１３５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かし、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌反応した後、Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（８６μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を加え、引き続き室温で撹拌反応し、ＴＬＣで反応の終了がモニターされた後、容積の４倍量のＣＨ２Ｃｌ２を加えて希釈し、５％クエン酸（質量百分比）、５％ＮａＨＣＯ３（質量濃度）、水及び飽和食塩水の順でそれぞれ１回反応液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して溶剤を減圧回収した後、フラッシュクロマトグラフによって黒い粉末のＩＩ１１３０ｍｇを得た（スループット７０．７％）。
【００４７】
Ｎ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１）のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８５６．５２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００４８】
Ｓ４：Ｎ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ１）の調製
【００４９】
化合物ＩＩ１（５０ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、５ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて氷浴下で撹拌反応し、ＴＬＣで反応の終了がモニターされた後、溶剤を減圧回収した後、フラッシュクロマトグラフによって黒い粉末のＩ１３６ｍｇを得た（スループット８２．９％）。
【００５０】
Ｎ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ１）のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７４４．６４（Ｍ＋Ｈ，１００％）である。
【００５１】
実施例２：Ｎ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ２）の調製
【００５２】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【００５３】
Ｓ２：３−（１−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ２）の調製
【００５４】
実施例１におけるステップＳ２の方法のように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥ｎ−プロピルアルコールとを反応させて、０．５６ｇの黒い固体のＩＩＩ２を調製した（スループット５０．９％）。
【００５５】
３−（１−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ２）のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：６５７．７８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００５６】
Ｓ３：Ｎ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２）の調製
【００５７】
実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ２（１４０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＩＩ２１２５ｍｇを得た（スループット６６．３％）。
【００５８】
Ｎ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２）のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８８４．６３［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００５９】
Ｓ４：Ｎ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ２）の調製
【００６０】
実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２（５０ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＩ２３５ｍｇを得た（スループット８０．２％）。
【００６１】
Ｎ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ２）のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７７２．６６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００６２】
実施例３：Ｎ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ３）の調製
【００６３】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【００６４】
Ｓ２：３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ３）の調製
【００６５】
実施例１におけるステップＳ２の方法にように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥ｎ−ヘキシルアルコールとを反応させ、０．４８ｇの黒い固体のＩＩＩ３を得た（スループット４１．０％）。
【００６６】
化合物ＩＩＩ３のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：６９９．６８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００６７】
Ｓ３：Ｎ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ３）の調製
【００６８】
実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ３（１５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＩＩ３１２０ｍｇを調製した（スループット６０．４％）。
【００６９】
化合物ＩＩ３のスペクトムデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δ，ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．０９〜６．０３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０〜４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７〜３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１６〜１．１２（ｍ，６Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），−１．３７（ｓ，１Ｈ），−１．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９２６．５５［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００７０】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ３（５０ｍｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ３）３４ｍｇを調製した（スループット７７．４％）。
【００７１】
化合物Ｉ３のスペクトムデータは、ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＣＨ３ＯＨ，ｎｍ）（ε／Ｍ−１ｃｍ−１）：３９６（８９５００），４９７（１０２００），６５３（３６９００）；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ，δ，ｐｐｍ）：１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），６．０６〜６．０１（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１〜４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６６〜４．５９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６０〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．７７〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２〜１．０８（ｍ，６Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８１４．５２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００７２】
実施例４：Ｎ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（Ｉ４）の調製
【００７３】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【００７４】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法のように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥エチレンジグリコールモノメチルエーテルと反応させ、０．５４ｇの黒い固体の３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ４）を得た（スループット４７．９％）。
【００７５】
化合物ＩＩＩ４のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：６７３．７２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００７６】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ４（１５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ４）１２６ｍｇを調製した（スループット６２．８％）。
【００７７】
化合物ＩＩ４のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９００．５４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００７８】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ４（５０ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（Ｉ４）３５ｍｇを調製した（スループット８０．０％）。
【００７９】
化合物Ｉ４のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７８８．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００８０】
実施例５：Ｎ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ５）の調製
【００８１】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【００８２】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法のように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥エチレンジグリコールモノｎ−プロピルエーテルとを反応させ、０．４９ｇの黒い固体の３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ５）を調製した（スループット４１．７％）。
【００８３】
化合物ＩＩＩ５のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７０１．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００８４】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦで、化合物ＩＩＩ５（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ５）１１０ｍｇを調製した（スループット５５．４％）。
【００８５】
化合物ＩＩ５のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９２８．６８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００８６】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ５（５０ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ５）３３ｍｇを調製した（スループット７５．１％）。
【００８７】
化合物Ｉ５のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８１６．６４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００８８】
実施例６：Ｎ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ６）の調製
【００８９】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【００９０】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法のように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥１，３−プロピレンジグリコールモノメチルエーテルとを反応させ、０．５１ｇの黒いの固体３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ６）を調製した（スループット４４．３％）。
【００９１】
化合物ＩＩＩ６のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：６８７．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００９２】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ６（１５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ６）１１５ｍｇを調製した（スループット５７．６％）。
【００９３】
化合物ＩＩ６のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９１４．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００９４】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ６（５０ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ６）３４ｍｇを調製した（スループット７７．５％）。
【００９５】
化合物Ｉ６のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８０２．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【００９６】
実施例７：Ｎ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ７）の調製
【００９７】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【００９８】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法のように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥１，４−ブチレンジグリコールモノメチルエーテルとを反応させ、０．４７ｇの黒い固体の３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ７）を調製した（スループット４０．０％）。
【００９９】
化合物ＩＩＩ７のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７０１．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１００】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ７（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ７）１１２ｍｇを調製した（スループット５６．４％）。
【０１０１】
化合物ＩＩ７のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９２８．６６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１０２】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ７（５０ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ７）３２ｍｇを調製した（スループット７２．８％）。
【０１０３】
化合物Ｉ７のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８１６．５２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１０４】
実施例８：Ｎ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ８）の調製
【０１０５】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１０６】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法のように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥ジエチレンジグリコールモノメチルエーテルとを反応させ、０．４９ｇの黒い固体の３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ８）を調製した（スループット４０．７％）。
【０１０７】
化合物ＩＩＩ８のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７１７．５９［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１０８】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ８（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ８）１００ｍｇを調製した（スループット５０．６％）。
【０１０９】
化合物ＩＩ８のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９４４．５２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１１０】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ８（５０ｍｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ８）３０ｍｇを調製した（スループット６８．１％）。
【０１１１】
化合物Ｉ８のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８３２．６０［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１１２】
実施例９：Ｎ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ９）の調製
【０１１３】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１１４】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法のように、化合物ＩＶ（１．１２ｇ）と２ｍＬの乾燥トリエチレンジグリコールモノメチルエーテルとを反応させ、０．４２ｇの黒い固体の３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＩＩ９）を調製した（スループット３３．１％）。
【０１１５】
化合物ＩＩＩ９のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７６１．６６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１１６】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ９（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ９）９０ｍｇを調製した（スループット４６．２％）。
【０１１７】
化合物ＩＩ９のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９８８．６４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１１８】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ９（５０ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−アスパラギン酸（Ｉ９）３０ｍｇを調製した（スループット６７．７％）。
【０１１９】
化合物Ｉ９のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８７６．６８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１２０】
実施例１０：Ｎ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１０）の調製
【０１２１】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１２２】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ１を得た。
【０１２３】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ１（１５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１０）１３５ｍｇを調製した（スループット６５．０％）。
【０１２４】
化合物ＩＩ１０のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８７０．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１２５】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１０（５０ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１０）３８ｍｇを調製した（スループット８７．２％）。
【０１２６】
化合物Ｉ１０のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７５８．５５［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１２７】
実施例１１：Ｎ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１１）の調製
【０１２８】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１２９】
Ｓ２：実施例２におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ２を得た。
【０１３０】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ２（１５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１１）１２６ｍｇを調製した（スループット６１．４％）。
【０１３１】
化合物ＩＩ１１のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８９８．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１３２】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１１（５０ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１１）３６ｍｇを調製した（スループット８２．３％）。
【０１３３】
化合物Ｉ１１のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７８６．５７［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１３４】
実施例１２：Ｎ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１２）の調製
【０１３５】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１３６】
Ｓ２：実施例３におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ３を得た。
【０１３７】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ３（１５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１２）１１７ｍｇを調製した（スループット５８．０％）。
【０１３８】
化合物ＩＩ１２のスペクトムデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δ，ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２〜４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４３〜４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６６〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８１〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２５〜１．１８（ｍ，１５Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），−１．３９（ｓ，１Ｈ），−１．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９４０．７２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１３９】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１２（５０ｍｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１２）３５ｍｇを調製した（スループット７９．５％）。
【０１４０】
化合物Ｉ１２のスペクトムデータは、ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＣＨ３ＯＨ，ｎｍ）（ε／Ｍ−１ｃｍ−１）：３９７（８７１００），４９７（９２００），６５３（３３１００）；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ，δ，ｐｐｍ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），６．０４〜５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７〜４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５０〜４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５７〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７６〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２８〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，３Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０〜１．０３（ｍ，６Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８２８．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１４１】
実施例１３：Ｎ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１３）の調製
【０１４２】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１４３】
Ｓ２：実施例４におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ４を得た。
【０１４４】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ４（１５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１３）１２０ｍｇを調製した（スループット５８．９％）。
【０１４５】
化合物ＩＩ１３のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９１４．５６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１４６】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１３（５０ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１３）３４ｍｇを調製した（スループット７７．５％）。
【０１４７】
化合物Ｉ１３のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８０２．６５［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１４８】
実施例１４：Ｎ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１４）の調製
【０１４９】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１５０】
Ｓ２：実施例５におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ５を得た。
【０１５１】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ５（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１４）１０２ｍｇを調製した（スループット５０．６％）。
【０１５２】
化合物ＩＩ１４のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９４２．６６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１５３】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１４（５０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１４）３２ｍｇを調製した（スループット７２．６％）。
【０１５４】
化合物Ｉ１４のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８３０．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１５５】
実施例１５：Ｎ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１５）の調製
【０１５６】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１５７】
Ｓ２：実施例６におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ６を得た。
【０１５８】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ６（１５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１５）１０７ｍｇを調製した（スループット５２．８％）。
【０１５９】
化合物ＩＩ１５のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９２８．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１６０】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１５（５０ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１５）３３ｍｇを調製した（スループット７５．１％）。
【０１６１】
化合物Ｉ１５のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８１６．７１［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１６２】
実施例１６：Ｎ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（Ｉ１６）の調製
【０１６３】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１６４】
Ｓ２：実施例７ステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ７を得た。
【０１６５】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ７（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１６）１０３ｍｇを調製した（スループット５１．１％）。
【０１６６】
化合物ＩＩ１６のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９４２．６８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１６７】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１６（５０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（Ｉ１６）３１ｍｇを調製した（スループット７０．４％）。
【０１６８】
化合物Ｉ１６のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８３０．５９［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１６９】
実施例１７：Ｎ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１７）の調製
【０１７０】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１７１】
Ｓ２：実施例８におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ８を得た。
【０１７２】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ８（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１７）９３ｍｇを調製した（スループット４６．４％）。
【０１７３】
化合物ＩＩ１７のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９５８．５４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１７４】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１７（５０ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１７）３０ｍｇを調製した（スループット６８．０％）。
【０１７５】
化合物Ｉ１７のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８４６．７４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１７６】
実施例１８：Ｎ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１８）の調製
【０１７７】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１７８】
Ｓ２：実施例９ステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ９を得た。
【０１７９】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ９（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１８）８５ｍｇを調製した（スループット４３．０％）。
【０１８０】
化合物ＩＩ１８のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１００２．７２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１８１】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１８（５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−グルタミン酸（Ｉ１８）３０ｍｇを調製した（スループット６７．６％）。
【０１８２】
化合物Ｉ１８のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８９０．６８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１８３】
実施例１９：Ｎα−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ１９）の調製
【０１８４】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１８５】
Ｓ２：実施例１におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ１を得た。
【０１８６】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ１（１５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮα−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ１９）１３８ｍｇを調製した（スループット６３．４％）。
【０１８７】
化合物ＩＩ１９のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９１３．５６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１８８】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ１９（５０ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮα−［３−（１−メトキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ１９）３３ｍｇを調製した（スループット７９．６％）。
【０１８９】
化合物Ｉ１９のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７５７．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１９０】
実施例２０：Ｎ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２０）の調製
【０１９１】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１９２】
Ｓ２：実施例２におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ２を得た。
【０１９３】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ２（１５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２０）１３０ｍｇを調製した（スループット６０．５％）。
【０１９４】
化合物ＩＩ２０のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９４１．６０［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１９５】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２０（５０ｍｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−プロポキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２０）３０ｍｇを調製した（スループット７１．９％）。
【０１９６】
化合物Ｉ２０のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７８５．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０１９７】
実施例２１：Ｎ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２１）の調製
【０１９８】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０１９９】
Ｓ２：実施例３におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ３を得た。
【０２００】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ３（１５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２１）１１６ｍｇを調製した（スループット５５．０％）。
【０２０１】
化合物ＩＩ２１のスペクトムデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δ，ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５１〜４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５３〜２．３１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３０〜１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），−１．３８（ｓ，１Ｈ），−１．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９８３．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２０２】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２１（５０ｍｇ、０．０５０９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−（１−ｎ−ヘキシルオキシ）エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２１）２８ｍｇを調製した（スループット６６．６％）。
【０２０３】
化合物Ｉ２１のスペクトムデータは、ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＣＨ３ＯＨ，ｎｍ）（ε／Ｍ−１ｃｍ−１）：３９５（６７６００），４９７（６３００），６５２（２３５００）；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ，δ，ｐｐｍ）：１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９０〜３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６０〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．２８（ｍ，， ３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．００〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１〜１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２１〜１．０６（ｍ，６Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８２７．６４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２０４】
実施例２２：Ｎ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２２）の調製
【０２０５】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０２０６】
Ｓ２：実施例４におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ４を得た。
【０２０７】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ４（１５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２２）１２０ｍｇを調製した（スループット５６．２％）。
【０２０８】
化合物ＩＩ２２のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９５７．５２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２０９】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２２（５０ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−メトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２２）２６ｍｇを調製した（スループット６２．１％）。
【０２１０】
化合物Ｉ２２のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８０１．６２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２１１】
実施例２３：Ｎ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２３）の調製
【０２１２】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０２１３】
Ｓ２：実施例５におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ５を得た。
【０２１４】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ５（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２３）１０５ｍｇを調製した（スループット４９．８％）。
【０２１５】
化合物ＩＩ２３のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９８５．５４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２１６】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２３（５０ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−プロポキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２３）２４ｍｇを調製した（スループット５７．０％）。
【０２１７】
化合物Ｉ２３のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８２９．６５［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２１８】
実施例２４：Ｎ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２４）の調製
【０２１９】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０２２０】
Ｓ２：実施例６におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ６を得た。
【０２２１】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ６（１５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２４）１０８ｍｇを調製した（スループット５０．９％）。
【０２２２】
化合物ＩＩ２４のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９７１．５２［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２２３】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２４（５０ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（３−メトキシ）プロポキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２４）２５ｍｇを調製した（スループット５９．６％）。
【０２２４】
化合物Ｉ２４のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８１５．６６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２２５】
実施例２５：Ｎ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２５）の調製
【０２２６】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０２２７】
Ｓ２：実施例７におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ７を得た。
【０２２８】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ７（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２５）１０５ｍｇを調製した（スループット４９．８％）。
【０２２９】
化合物ＩＩ２５のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９８５．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２３０】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２５（５０ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（４−メトキシ）ブトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２５）２３ｍｇを調製した（スループット５４．７％）。
【０２３１】
化合物Ｉ２５のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８２９．６８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２３２】
実施例２６：Ｎ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２６）の調製
【０２３３】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０２３４】
Ｓ２：実施例８におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ８を得た。
【０２３５】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ８（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２６）９５ｍｇを調製した（スループット４５．３％）。
【０２３６】
化合物ＩＩ２６のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１００１．５４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２３７】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２６（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２６）２２ｍｇを調製した（スループット５２．１％）。
【０２３８】
化合物Ｉ２６のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８４５．６４［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２３９】
実施例２７：Ｎ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２７）の調製
【０２４０】
Ｓ１：実施例１におけるステップＳ１の調製方法と同じようにして、３−（１−ブロモエチル）−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６（ＩＶ）を調製した。
【０２４１】
Ｓ２：実施例９におけるステップＳ２の方法と同じようにして、化合物ＩＩＩ９を得た。
【０２４２】
Ｓ３：実施例１におけるステップＳ３の方法のように、乾燥ＤＭＦに、化合物ＩＩＩ９（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）と、１当量のＥＤＣＩ、１．２倍当量のＮε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩、及び２．４倍当量のＤＩＰＥＡとを反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩ２７）８６ｍｇを調製した（スループット４１．７％）。
【０２４３】
化合物ＩＩ２７のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１０４５．５６［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２４４】
Ｓ４：実施例１におけるステップＳ４の方法のように、化合物ＩＩ２７（５０ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡと（ｖ／ｖ＝１：１）を反応させ、黒い粉末のＮ−［３−［１−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]エチル−３−デビニルジヒドロポルフィンｅ６−１５２−アシル]−Ｌ−リシン酸（Ｉ２７）２０ｍｇを調製した（スループット４７．０％）。
【０２４５】
化合物Ｉ２７のスペクトムデータは、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８８９．５８［Ｍ＋Ｈ]＋（１００％）である。
【０２４６】
実施例２８：一部のジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体の体外ＰＤＴ抗腫瘍活性試験
【０２４７】
１．材料
細胞株としては、中国科学院上海細胞庫が提供したヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９とマウス黒色腫細胞Ｂ１６−Ｆ１０を採用した。
【０２４８】
レーザー光源としては、上海百菲生物医薬会社が研究して製造した６６０ｎｍ半導体レーザー治療器（最大出力パワー２Ｗ）を採用した。
【０２４９】
２．方法
１）腫瘍細胞株であるヒト非小細胞肺がん細胞（Ａ５４９）とマウス黒色腫細胞（Ｂ１６−Ｆ１０）についての培養
液体窒素から凍結保存細胞を取り出して、その直後４２℃の水浴に置いて細胞を速く溶解させた後、ウシ胎児血清を含む培地［ＲＰＭＩ  １６４０又はＤＭＥＭ＋１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ＋１０％（ｖ／ｖ）＋１％（ｖ／ｖ）（ペニシリン＋ストレプトマイシン）］に変更し、３７℃のＣＯ２インキュベータに置いて培養し、培地を２日毎に更新した。
【０２５０】
２）薬液配合
本発明の測定しようとする化合物と陽性対照薬であるタラポルフィン（Ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）を適量の０．１Ｍ  ＮａＯＨに溶かした後、０．１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを７．４まで調節し、生理食塩水を加えて適切な濃度の貯蓄薬液を配合した。
【０２５１】
３）測定しようとする化合物と陽性対照薬が２種の腫瘍細胞に対する潜在毒性及びＰＤＴ殺細胞効果の測定
９６ウェルプレートのウェル毎に濃度５×１０３個／ｍＬの細胞懸濁液１００μＬを加え、３７℃で５％ＣＯ２インキュベータに２４時間培養し、細胞培地を除いた後、異なる濃度のサンプル液を含む新鮮な培地を加え（三つのウェルプ毎に同じ濃度とする）、３７℃、５％ＣＯ２（容積濃度）で２４時間生育し、新鮮な培地に変更した後、光を照射することなく（潜在毒性）又は波長６６０ｎｍのレーザーで照射し（光量８Ｊ／ｃｍ２）（光毒性）、引き続き２４時間培養した。薬液を含む細胞培地を除いた後、新鮮な培地に変更し、ウェル毎に１０％（ｖ／ｖ）ＣＣＫ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｊａｐａｎ）を含む培地２００μＬを加え、引き続き１．５時間培養した後、マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で波長４５０ｎｍにおいてウェル毎の吸光度を測定した。
【０２５２】
３．結果
本発明の一部の好ましい目的化合物が体外腫瘍細胞に対する潜在毒性とＰＤＴ殺細胞効果の結果を表２に示す。
【０２５３】
一部の好ましい目的化合物が腫瘍細胞に対する半数阻害濃度ＩＣ５０（μＭ）
【表２】
2019533635.tif 000009
【０２５４】
表２の結果に示すように、すべての被検化合物は照射光量８Ｊ／ｃｍ２で、２種の腫瘍細胞株に対して優れたＰＤＴ抗がん活性を有し、同種の感光剤であるタラポルフィン（ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）に比べると、活性（光毒性）も潜在毒性／光毒性比（治療指数）も顕著に優れるため、このような新規な化合物はタラポルフィンに比べると、毒性と活性がより一層効果的に分離し、より良い治療指数を有することが示唆されていた。
【０２５５】
予備的構造活性相関によって以下のことが分かる。（１）被検目的化合物のＰＤＴ抗がん活性は、エーテル結合の炭素鎖が長くなるに従って強くなり、そのうち、炭素原子６という長さ、即ちジヒドロポルフィンｅ６−ｎ−ヘキシルエーテルのアミノ酸誘導体（Ｉ３、Ｉ１２とＩ２１）の活性が好ましい。（２）エーテル炭素鎖のメチレン単位が酸素原子に置換された後、２株の腫瘍細胞株に対する光毒性：Ｉ７＜Ｉ３、Ｉ１６＜Ｉ１２、Ｉ２５＜Ｉ２１のように、かえって活性が低減した。（３）活性と潜在毒性は、アミノ酸の種類にもよるが、その中でもアスパラギン酸が好ましく、即ち、ジヒドロポルフィンｅ６−ｎ−ヘキシルエーテルのアスパラギン酸誘導体Ｉ３は、最も高いＰＤＴ抗がん活性と潜在毒性／光毒性比を有し、ヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９とマウス黒色腫細胞Ｂ１６−Ｆ１０に対するＰＤＴ抗がん活性は、それぞれタラポルフィンの１３．６３倍と１２．０７倍であり、上記２種の腫瘍細胞に対する潜在毒性／光毒性比は、それぞれタラポルフィンの１４．０４倍と１３．６４倍である。
【０２５６】
そのため、本発明におけるジヒドロポルフィンｅ６エーテル系アミノ酸誘導体はタラポルフィンの次に、治療効果により一層優れて毒性がもっと低い抗腫瘍薬になる可能性が極度にある。
【０２５７】
なお、以上に説明された各実施例は、本実用新案を制限することなく、その技術手段を説明するためのものだけである。以上の実施例を参照して本実用新案を詳細的に説明したが、当業者には理解されるように、以上の実施例に記載された技術手段を変更し、又はその一部あるいは全部の技術特徴を等価置換することができ、このような変更又は置換は、対応する技術手段を本質的に本実用新案の各実施例の技術手段の範囲から逸脱させるものではない。
【国際調査報告】
2019533635.tif 000014
2019533635.tif 000015
2019533635.tif 000016
2019533635.tif 000017