(57)【要約】【課題】医用画像化の分野において、接触する場合（例えば、核同士が互いに接続されている場合）には、数の推定がさらに困難になる。自動化された核数の推定を開発するとき、過小推定および過大推定が２つの大きな問題である。【解決手段】自動化された核の面積／数の推定は、２段階の推定フレームワークを利用して、先ず面積を推定し、続いて数を推定する。面積情報を決定した後、各局在的なパッチの形状特徴は、抽出されて、局在的な投票規則を定義することができる。結果として得られる投票スコアは、各局在的な投票ピークの強度を決定する。投票ピークの数は、まさしく核の数である。【選択図】図１
2019531553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
装置の非一時的メモリにプログラムされた方法であって、
ａ．核面積の推定を行う工程と、
ｂ．異常細胞を検出するために核数の推定を行なう工程と、を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
核面積の推定を行う工程は、カラー画像を受け取る工程を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
核面積の推定を行う工程は、２つの優勢な色成分を分離するために染色分離を利用し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程を備える、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
核面積の推定を行う工程は、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理する工程を備える、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
核面積の推定を行う工程は、モデルのトレーニングについて小さい関心面積が選択される工程を備える、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
核面積の推定を行う工程は、ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程を備える、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
核面積の推定を行う工程は、ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程を備える、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
核面積の推定を行う工程は、平均染色分離値が最高であるクラスを選択する工程を備える、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
核面積の推定を行う工程は、核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用することを備える、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記閾値はユーザーが指定した値である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記閾値は検索された最適値である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
核数の推定を行う工程は、切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票のための規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程を備える、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記核数の推定を行う工程は、各核面積の中心に、前記投票スコアが高いほど真の核中心になりやすいように投票する工程を備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
核数の推定を行う工程は、人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程を備える、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
核数の推定を行う工程は、投票ピークの数に基づいて核数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記装置は、個人コンピュータ、膝のせ型コンピュータ、コンピュータワークステーション、サーバ、大型コンピュータ、手持ち型コンピュータ、携帯情報端末、携帯電話／移動電話、スマート電気器具、ゲーム機、デジタルカメラ、デジタルカムコーダー、カメラ付き携帯電話、スマートフォン、携帯音楽プレーヤ、タブレットコンピュータ、携帯機器、ビデオプレーヤ、ビデオディスク書込み装置／画像再生装置、高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、超高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、テレビジョン、家庭用娯楽機器システムまたはスマート時計を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
装置の非一時的メモリにプログラムされた方法であって、
ａ．核面積の推定を行う工程であって、
ｉ．カラー画像を受け取る工程と、
ｉｉ．染色分離を利用して前記カラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、
ｉｉｉ．各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、
ｉｖ．モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、
ｖ．ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、
ｖｉ．ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、
ｖｉｉ．平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、
ｖｉｉｉ．核面積を決定するために、前記適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程と、を含む工程と、
ｂ．異常細胞を検出するために核数の推定を行う工程であって、
ｉ．切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、
ｉｉ．各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、
ｉｉｉ．人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、
ｉｖ．前記投票ピークの数に基づいて前記核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程とを含む工程と、を備えることを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記変更できない閾値は、ユーザーが指定した値である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記変更できない閾値は、検索された最適値である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記装置は、個人コンピュータ、膝のせ型コンピュータ、コンピュータワークステーション、サーバ、大型コンピュータ、手持ち型コンピュータ、携帯情報端末、携帯電話／移動電話、スマート電気器具、ゲーム機、デジタルカメラ、デジタルカムコーダー、カメラ付き携帯電話、スマートフォン、携帯音楽プレーヤ、タブレットコンピュータ、携帯機器、ビデオプレーヤ、ビデオディスク書込み装置／画像再生装置、高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、超高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、テレビジョン、家庭用娯楽機器システムまたはスマート時計を備える、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
装置であって、
ａ．アプリケーションを保存するための非一時的メモリであって、前記アプリケーションは、
ｉ．核面積の推定に適し、推定は、
（１）カラー画像を受け取る工程と、
（２）染色分離を利用して前記カラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、
（３）各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、
（４）モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、
（５）ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、
（６）ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、
（７）平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、
（８）核面積を決定するために、前記適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程と、を含み、および前記アプリケーションは
ｉｉ．異常細胞を検出するために核数の推定を行うのに適し、推定は、
（１）切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、
（２）各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、
（３）人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、
（４）前記投票ピークの数に基づいて前記核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程と、を含む非一時的メモリと、
ｂ．前記メモリに接続され、前記アプリケーションを処理するように構成された処理構成部品と、を備えることを特徴とする装置。
【請求項２２】
前記変更できない閾値は、ユーザーが指定した値である、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記変更できない閾値は、検索された最適値である、請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
装置であって、
ａ．アプリケーションを保存するための非一時的メモリであって、前記アプリケーションは、
ｉ．核面積の推定を行うのに適し、および
ｉｉ．異常細胞を検出するために核数の推定を行うのに適する非一時的メモリと、
ｂ．前記メモリに接続され、前記アプリケーションを処理するように構成された処理構成部品と、を備えることを特徴とする装置。
【請求項２５】
核面積の推定を行う工程は、
（１）カラー画像を受け取る工程と、
（２）染色分離を利用して前記カラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、
（３）各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、
（４）モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、
（５）ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、
（６）ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、
（７）平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、
（８）核面積を決定するために、前記適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程と、を含む、請求項２４に記載の装置
【請求項２６】
異常細胞を検出するために核数の推定を行う工程は、
（１）切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、
（２）各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、
（３）人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、
（４）前記投票ピークの数に基づいて前記核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程と、をさらに含む、請求項２４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は画像化の分野に関する。より具体的には、本発明は医用画像化に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫組織化学（ＩＨＣ）は、組織切片の細胞中のタンパク質を検出するプロセスを指す。ＩＨＣ染色は、癌性腫瘍に見られる異常細胞などの異常細胞の診断に広く使用されている。病理検査室での一般的な実務は、ＩＨＣ染色画像をスコア化することである。腫瘍が陰性または陽性であることを示すことによって、陽性に染色された腫瘍細胞核の割合を報告することができ、これは病理学者が最終的なスコア化する目的のために役立つことができる。
【０００３】
陽性染色された腫瘍細胞核の百分率推定についていくつかの研究が行われてきた。目標は、複数染色成分（ジアミノベンジジンおよびヘマトキシリン）を分離するための色逆畳み込みアルゴリズムと、核面積の区分のための適応的な閾値処理とを使用することによって達成される。定量的な結果は、究極の判断基準として視覚的に定義された細胞数を用いて較正される。
【０００４】
核面積の推定アルゴリズムでは、多くの場合、陽性／陰性を定義するためにカットオフ閾値をユーザーが手動で指定する必要がある。この種のユーザー相互作用は可能であるが、改善することができる。
【０００５】
しかしながら、既存の調査作業は、多くの場合核面積の推定を行うことであり、核面積の推定は、高速であるが核数の推定を与えない。病理学者によると、数情報は、プラスであり、ＩＨＣ染色画像をスコア化するとき追加の手がかりを与えることができる。
【０００６】
核の形状同士および画像強度同士は、大きく変動する。接触する場合（例えば、核同士が互いに接続されている場合）には、数の推定がさらに困難になる。自動化された核数の推定を開発するとき、過小推定および過大推定が２つの大きな問題である。
【発明の概要】
【０００７】
自動化された核の面積／数の推定は、２段階の推定フレームワークを利用して、先ず面積を推定し、続いて数を推定する。面積情報を決定した後、各局在的なパッチの形状特徴は、抽出されて、局在的な投票規則を定義することができる。結果として得られる投票スコアは、各局在的な投票ピークの強度を決定する。投票ピークの数は、まさしく核の数である。
【０００８】
１つの態様では、装置の非一時的メモリにプログラムされた方法は、核面積の推定を行う工程と、異常細胞を検出するために核数の推定を行なう工程とを備える。核面積の推定を行う工程は、カラー画像を受け取る工程を備える。核面積の推定を行う工程は、２つの優勢な色成分を分離するために染色分離を利用し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程を備える。核面積の推定を行う工程は、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理する工程を備える。核面積の推定を行う工程は、モデルのトレーニングについて小さい関心面積が選択される工程を備える。核面積の推定を行う工程は、ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程を備える。核面積の推定を行う工程は、ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程を備える。核面積の推定を行う工程は、平均染色分離値が最高であるクラスを選択する工程を備える。核面積の推定を行う工程は、核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用することを備える。閾値はユーザーが指定した値である。閾値は検索された最適値である。核数の推定を行う工程は、切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票のための規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程を備える。核数の推定を行う工程は、各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心になりやすいように投票する工程を備える。核数の推定を行う工程は、人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程を備える。核数の推定を行う工程は、投票ピークの数に基づいて核数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程を備える。装置は、個人コンピュータ、膝のせ型コンピュータ、コンピュータワークステーション、サーバ、大型コンピュータ、手持ち型コンピュータ、携帯情報端末、携帯電話／移動電話、スマート電気器具、ゲーム機、デジタルカメラ、デジタルカムコーダー、カメラ付き携帯電話、スマートフォン、携帯音楽プレーヤ、タブレットコンピュータ、携帯機器、ビデオプレーヤ、ビデオディスク書込み装置／画像再生装置、高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、超高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、テレビジョン、家庭用娯楽機器システムまたはスマート時計を備える。
【０００９】
別の態様では、装置の非一時的メモリにプログラムされた方法は、核面積の推定を行う工程であって、カラー画像を受け取る工程と、染色分離を利用してカラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程とを含む工程と、異常細胞を検出するために核数の推定を行う工程であって、切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、投票ピークの数に基づいて核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程とを含む工程と、を備える。変更できない閾値は、ユーザーが指定した値である。変更できない閾値は、検索された最適値である。装置は、個人コンピュータ、膝のせ型コンピュータ、コンピュータワークステーション、サーバ、大型コンピュータ、手持ち型コンピュータ、携帯情報端末、携帯電話／移動電話、スマート電気器具、ゲーム機、デジタルカメラ、デジタルカムコーダー、カメラ付き携帯電話、スマートフォン、携帯音楽プレーヤ、タブレットコンピュータ、携帯機器、ビデオプレーヤ、ビデオディスク書込み装置／画像再生装置、高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、超高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、テレビジョン、家庭用娯楽機器システムまたはスマート時計を備える。
【００１０】
別の態様では、装置は、アプリケーションを保存するための非一時的メモリであって、アプリケーションは、核面積の推定に適し、推定は、カラー画像を受け取る工程と、染色分離を利用してカラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程とを含み、およびアプリケーションは、異常細胞を検出するために核数の推定を行うのに適し、推定は、切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、投票ピークの数に基づいて核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程とを含む、非一時的メモリと、メモリに接続され、アプリケーションを処理するように構成された処理構成部品とを備える。変更できない閾値は、ユーザーが指定した値である。変更できない閾値は、検索された最適値である。
【００１１】
さらに別の態様では、装置は、アプリケーションを保存するための非一時的メモリであって、アプリケーションは、核面積の推定を行うのに適し、および異常細胞を検出するために核数の推定を行うのに適する非一時的メモリと、メモリに接続され、アプリケーションを処理するように構成された処理構成部品とを備える。核面積の推定を行う工程は、カラー画像を受け取る工程と、染色分離を利用してカラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程とを含む。異常細胞を検出するために核数の推定を行う工程は、切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、投票ピークの数に基づいて核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程とをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】いくつかの実施形態による自動化された核の面積および数の推定方法のフローチャートである。
【図２】いくつかの実施形態による自動化された核の面積／数の推定方法を実施するように構成された例示的なコンピュータ装置のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
自動化された核の面積および数の推定方法ならびにシステムにより、改良された免疫組織化学（ＩＨＣ）画像解析が可能になる。
【００１４】
自動化された核の面積および数の推定システムは、２段階の推定フレーム構造、すなわち核の面積の推定（例えば、核のピクセル数）と、それに続く核の数の推定とを使用する。核の面積は、二値化された１つまたは複数のパッチから推定され、これらの切片に分けたパッチは、数の推定を容易にできる局在的な形状特徴を与える。
【００１５】
核の標的と人為構造とをより良く区別するために、染色分離の画質を強化し、そのために、モデルのトレーニング／選択を介してユーザーが選択した関心面積（ＲＯＩ）に基づいて適応的なクラスタリングを行なう。
【００１６】
核の面積を推定するために、染色分離を適用して２つの優勢な色成分を分離し、一方が陽性染色に対応し、他方が陰性染色に対応する。面積の推定は、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理によって行う。システムは、ユーザーが選択したＲＯＩをトレーニングデータとして自動制御可能に利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する。モデルのトレーニングに関しては、ガウス分布混合モデル（ＧＭＭ）が適用されてユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積については、クラスタリング（モデル選択）が行なわれる。核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像は、ユーザーが指定した値または探索された最適値の何れかによって変更できないように閾値処理される。
【００１７】
核数の推定は、上述した核面積の推定に基づく。より具体的には、切片に分けたパッチを決定した後、各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析（ＣＣＡ）を適用する。これらの形状特徴は、局在的な中心投票の規則を定義するのに役に立つ。局在的な中心投票は、核番号を決定するための重要なアルゴリズムである。この勾配ベースのアルゴリズムは、投票スコアが高いほど真の核中心になるように、各スコアの中心に投票する。これらの局在的な形状を決定規則は、人為構造によって引き起こされたピークにフィルタをかけるのに役立つ。最後に、投票ピークの数はまさしく核の数である。以下の形状特徴が利用される（ただし、他の形状特徴も使用できる）。
・凸比
・長径長さ／短径長さ
【００１８】
図１は、いくつかの実施形態による自動化された核の面積および数の推定方法のフローチャートを示す。工程１００において、ＩＨＣカラー画像を取得する。例えば、ＩＨＣカラー画像は、データ記憶装置から検索される。工程１０２において、染色分離を利用して２つの優勢な色成分を分離し、一方が陽性染色に対応し、他方が陰性染色に対応する。染色の分離は任意の様式で行うことができ、たとえば、２つの異なる色を自動的に検出する。面積の推定は、閾値が画像全体にわたって動的に変化するように、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理によって行なう。工程１０４において、モデルのトレーニング用の小さなＲＯＩ（例えば、２％などの画像の指定された割合未満）が選択される。システムは、ユーザーが選択した（またはコンピュータが選択した）ＲＯＩをトレーニングデータとして自動制御可能に利用し、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する。モデルのトレーニングに関して、工程１０６において、ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザー選択データ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリング（モデル選択）を行なう。クラスタリングにより、平均染色分離値に基づいてクラスタまたはクラスが発生する。工程１０８において、平均染色分離値が最高のクラスが選択される。工程１１０において、核の面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像が、工程１１２におけるユーザーが指定した値によって、または工程１１４における検索された最適値によって変更できないように閾値処理される。例えば、核の面積を推定するために、特定の閾値を用いる。
【００１９】
核数の推定は、上述した核面積の推定に基づいている。より具体的には、切片に分けたパッチを決定した後、各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析（ＣＣＡ）を適用する。これらの形状特徴は、工程１１６において、局在的な中心投票のための規則を定義するのに役に立つ。局在的な中心投票は、核の数を決定するための重要なアルゴリズムである。局在的な中心投票は、勾配ベースのアルゴリズムであり、工程１１８において、各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する。局在的な形状決定規則は、工程１２０において、人為構造によって引き起こされたピークにフィルタをかけるのに役に立つ。最後に、工程１２２において、投票ピークの数はまさしく核の数である。
【００２０】
図２は、本発明の実施形態による、自動化された核の面積／数の推定方法を実施するように構成された例示的なコンピュータ装置のブロック図を示す。コンピュータ装置２００は、画像およびビデオなどの情報を取得、保存、計算、処理、通信および／または表示するために使用できる。一般的に、コンピュータ装置２００を実装するのに適したハードウェア構造は、ネットワークインターフェース２０２、メモリ２０４、プロセッサ２０６、入力／出力装置（複数可）２０８、バス２１０および記憶装置２１２を含む。プロセッサの選択は、速度が十分な適切なプロセッサが選択される限り、重要ではない。メモリ２０４は、当技術分野で公知の従来のあらゆるコンピュータメモリにすることができる。記憶装置２１２は、ハードドライブ、ＣＤＲＯＭ、ＣＤＲＷ、ＤＶＤ、ＤＶＤＲＷ、高精細ディスク／ドライブ、超ＨＤドライブ、フラッシュメモリカード、または他の任意の記憶装置を含むことができる。コンピュータ装置２００は、１つまたは複数のネットワークインターフェース２０２を含むことができる。ネットワークインターフェースの例は、イーサネットまたは他の種類のＬＡＮに接続されたネットワークカードを含む。入力／出力装置（複数可）２０８は、以下のキーボード、マウス、モニタ、スクリーン、プリンタ、モデム、タッチスクリーン、ボタンインタフェースおよび他の装置の１つまたは複数を含むことができる。自動化された核の面積／数の推定方法を行うために用いる、自動化された核の面積／数の推定アプリケーション(複数可)２３０は、記憶装置２１２およびメモリ２０４に保存されるのに適し、アプリケーションが一般的に処理されるにつれて処理されるのに適する。コンピュータ装置２００には、図２に示す構成部品よりも多いまたはより少ない構成部品を含めることができる。いくつかの実施形態では、自動化された核の面積／数の推定ハードウェア２２０が含まれている。図２のコンピュータ装置２００は、自動化された核の面積／数の推定方法用のアプリケーション２３０およびハードウェア２２０を含むが、自動化された核の面積／数の推定方法は、コンピュータ装置に、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェアまたは任意の組合せで実装することができる。例えば、いくつかの実施形態では、自動化された核の面積／数の推定アプリケーション２３０は、メモリ内にプログラムされ、プロセッサを用いて実行される。別の例では、いくつかの実施形態では、自動化された核の面積／数の推定ハードウェア２２０は、自動化された核の面積／数の推定方法を実装するように具体的に設計されたゲートを含む、プログラムされたハードウェア論理である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、自動化された核の面積／数の推定アプリケーション（複数可）２３０は、数個のアプリケーションおよび／または数個のモジュールを含む。いくつかの実施形態では、モジュールは、１つまたは複数のサブモジュールも含む。いくつかの実施形態では、モジュールをより少なくしまたはより多くすることができる。
【００２２】
適切なコンピュータ装置の例は、個人コンピュータ、膝のせ型コンピュータ、コンピュータワークステーション、サーバ、大型コンピュータ、手持ち型コンピュータ、携帯情報端末、携帯電話／移動電話、スマート電気器具、ゲーム機、デジタルカメラ、デジタルカムコーダー、カメラ付き携帯電話、スマートフォン、携帯音楽プレーヤ、タブレットコンピュータ、携帯機器、ビデオプレーヤ、ビデオディスク書込み装置／画像再生装置（例えば、ＤＶＤ書込み装置／画像再生装置、高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、超高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置）、テレビジョン、家庭用娯楽機器システム、拡張現実感デバイス、仮想現実感デバイス、スマート宝石類（例えば、スマート時計）、または他の任意の適切なコンピュータ装置を含むことができる。
【００２３】
自動化された核の面積／数の推定を利用するために、自動化された核の面積／数の推定を用いてＩＨＣカラー画像が解析される。病理学者は、自動化された核の面積／数の推定の結果に基づいて、腫瘍が癌性であるか否かをさらに決定することができる。
【００２４】
動作時、自動化された核の面積／数の推定は、その２段階の推定フレームワークに基づいて、すなわち先ず面積推定に、続いて数の推定に基づいて利点を与える。面積情報を決定した後、各局在的なパッチの形状特徴は、抽出されて局在的な投票規則を定義することができる。結果として得られる投票スコアは、各局在的な投票ピークの強度を決定する。投票ピークの数はまさしく核の数である。
ＩＨＣ画像解析用の自動化された核の面積／数の推定のいくつかの実施形態
【００２５】
１．装置の非一時的メモリにプログラムされた方法であって、
ａ．核面積の推定を行う工程と、
ｂ．異常細胞を検出するために核数の推定を行なう工程と、を備えることを特徴とする方法。
２．核面積の推定を行う工程は、カラー画像を受け取る工程を備える、節１に記載の方法。
３．核面積の推定を行う工程は、２つの優勢な色成分を分離するために染色分離を利用し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程を備える、節２に記載の方法。
４．核面積の推定を行う工程は、各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理する工程を備える、節３に記載の方法。
５．核面積の推定を行う工程は、モデルのトレーニングについて小さい関心面積が選択される工程を備える、節４に記載の方法。
６．核面積の推定を行う工程は、ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程を備える、節５に記載の方法。
７．核面積の推定を行う工程は、ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程を備える、節６に記載の方法。
８．核面積の推定を行う工程は、平均染色分離値が最高であるクラスを選択する工程を備える、節７に記載の方法。
９．核面積の推定を行う工程は、核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用することを備える、節８に記載の方法。
１０．閾値はユーザーが指定した値である、節９に記載の方法。
１１．閾値は検索された最適値である、節９に記載の方法。
１２．核数の推定を行う工程は、切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票のための規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程を備える、節１記載の方法。
１３．核数の推定を行う工程は、各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心になりやすいように投票する工程を備える、節１２に記載の方法。
１４．核数の推定を行う工程は、人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程を備える、節１３に記載の方法。
１５．核数の推定を行う工程は、投票ピークの数に基づいて核数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程を備える、節１４に記載の方法。
１６．装置は、個人コンピュータ、膝のせ型コンピュータ、コンピュータワークステーション、サーバ、大型コンピュータ、手持ち型コンピュータ、携帯情報端末、携帯電話／移動電話、スマート電気器具、ゲーム機、デジタルカメラ、デジタルカムコーダー、カメラ付き携帯電話、スマートフォン、携帯音楽プレーヤ、タブレットコンピュータ、携帯機器、ビデオプレーヤ、ビデオディスク書込み装置／画像再生装置、高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、超高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、テレビジョン、家庭用娯楽機器システムまたはスマート時計を備える、節１に記載の方法。
１７．装置の非一時的メモリにプログラムされた方法であって、
ａ．核面積の推定を行う工程であって、
ｉ．カラー画像を受け取る工程と、
ｉｉ．染色分離を利用してカラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、
ｉｉｉ．各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、
ｉｖ．モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、
ｖ．ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、
ｖｉ．ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、
ｖｉｉ．平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、
ｖｉｉｉ．核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程と、を含む工程と、
ｂ．異常細胞を検出するために核数の推定を行う工程であって、
ｉ．切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、
ｉｉ．各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、
ｉｉｉ．人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、
ｉｖ．投票ピークの数に基づいて核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程とを含む工程と、を備えることを特徴とする方法。
１８．変更できない閾値は、ユーザーが指定した値である、節１７に記載の方法。
１９  変更できない閾値は、検索された最適値である、節１７に記載の方法。
２０．装置は、個人コンピュータ、膝のせ型コンピュータ、コンピュータワークステーション、サーバ、大型コンピュータ、手持ち型コンピュータ、携帯情報端末、携帯電話／移動電話、スマート電気器具、ゲーム機、デジタルカメラ、デジタルカムコーダー、カメラ付き携帯電話、スマートフォン、携帯音楽プレーヤ、タブレットコンピュータ、携帯機器、ビデオプレーヤ、ビデオディスク書込み装置／画像再生装置、高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、超高精細度ディスク書込み装置／画像再生装置、テレビジョン、家庭用娯楽機器システムまたはスマート時計を備える、節１７に記載の方法。
２１．装置であって、
ａ．アプリケーションを保存するための非一時的メモリであって、アプリケーションは、
ｉ．核面積の推定に適し、推定は、
（１）カラー画像を受け取る工程と、
（２）染色分離を利用してカラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、
（３）各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、
（４）モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、
（５）ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、
（６）ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、
（７）平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、
（８）核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程と、を含み、およびアプリケーションは
ｉｉ．異常細胞を検出するために核数の推定を行うのに適し、推定は、
（１）切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、
（２）各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、
（３）人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、
（４）投票ピークの数に基づいて核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程と、を含む非一時的メモリと、
ｂ．メモリに接続され、アプリケーションを処理するように構成された処理構成部品と、を備えることを特徴とする装置。
２２．変更できない閾値は、ユーザーが指定した値である、節２１に記載の装置。
２３  変更できない閾値は、検索された最適値である、節２１に記載の装置。
２４．装置であって、
ａ．アプリケーションを保存するための非一時的メモリであって、アプリケーションは、
ｉ．核面積の推定を行うのに適し、および
ｉｉ．異常細胞を検出するために核数の推定を行うのに適する非一時的メモリと、
ｂ．メモリに接続され、アプリケーションを処理するように構成された処理構成部品と、を備えることを特徴とする装置。
２５．核面積の推定を行う工程は、
（１）カラー画像を受け取る工程と、
（２）染色分離を利用してカラー画像の２つの優勢な色成分を分離し、第１の色が陽性染色に対応し、第２の色が陰性染色に対応する工程と、
（３）各色チャネルに基づいて適応的な閾値処理を行う工程と、
（４）モデルのトレーニング用の小さな関心面積を選択する工程と、
（５）ユーザーが選択した関心面積をトレーニングデータとして利用して、モデルのトレーニングおよび選択を介して染色分離の画質を強化する工程と、
（６）ガウス混合モデル（ＧＭＭ）を適用してユーザーが選択したデータ分布をパラメータ化し、残りの面積についてクラスタリングを行う工程と、
（７）平均染色分離値が最高のクラスを選択する工程と、
（８）核面積を決定するために、適応的に強化された染色分離画像に変更できない閾値を適用する工程と、を含む、節２４に記載の装置。
２６．異常細胞を検出するために核数の推定を行う工程は、
（１）切片に分けたパッチを受け取った後、局在的な中心投票の規則を定義する各局在的なパッチの形状を解析するために、連結成分解析を適用する工程と、
（２）各核面積の中心に、投票スコアが高いほど真の核中心となりやすいように投票する工程と、
（３）人為構造によって引き起こされたピークを局在的な形状決定規則を用いてフィルタにかける工程と、
（４）投票ピークの数に基づいて核の数を決定し、投票ピークの数は核の数と同じである工程と、をさらに含む、節２４に記載の装置。
【００２６】
本発明は、本発明の構成および動作の原理の理解を容易にするために詳細を組み込む、特定の実施形態の点から記載されている。本明細書において、そのような特定の実施形態およびその詳細を参照することは、本明細書に添付された特許請求の範囲をそれらに限定することを意図しない。当業者には、例示のために選ばれた実施形態において、特許請求の範囲によって定まる本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の様々な修正をなし得ることは容易に明白である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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