(57)【要約】  本発明は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を基にする改善された粉末状押出物に関し、これは、医薬製品に使用され得、およびその改善された特性に起因してカプセル中へ良好に充填され得、およびカプセルは、粒子凝集の問題がない安定した即時薬物放出速度論を示す。さらにまた、本発明は、押出されたポリビニルアルコールを担体マトリックスとして含む医薬カプセル組成物に言及し、および即時放出速度論内でＡＰＩの可溶性を改善し得る。その上、カプセルはまた、材料費に関して錠剤より利益があることも示す。なぜなら、たったＰＶＡおよびＡＰＩだけであって、カプセルには追加の賦形剤が必要とされないからである。
2019533001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製粉またはペレット化されて、５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子サイズをもち、改善された流動性および優れた即時薬物放出速度論をもつ粉末粒子にされた、押出されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粉末。
【請求項２】
製粉またはペレット化前に溶融押出または加熱溶融押出された、請求項１に記載のポリビニルアルコール。
【請求項３】
粘度≦４０ｍＰａ．ｓを有し、粘度が、２０℃ DIN 53015にて４％ｗ／ｖ水性溶液に対して測定される、請求項１または２に記載のポリビニルアルコール。
【請求項４】
PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88の群から選択され、好ましくはPVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリビニルアルコール。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の押出されたポリビニルアルコールを担体として含む、即時放出カプセル製剤の調製のための粉状組成物であって、
ポリビニルアルコールが、押出され、および少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）とともに均一に製粉され、
これによって、この製粉された粉末が、保管および輸送に安定であり、改善された流動性を示し、粒子凝集および再結晶の問題が何もない即時薬物放出プロセスに繋がる、前記粉状組成物。
【請求項６】
請求項２〜４のいずれか一項に記載の押出されたポリビニルアルコールを担体として含む、即時放出カプセル製剤の調製のための粉状組成物であって、
ポリビニルアルコールが、押出され、および少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）と、加えて、≦５００μｍの範囲にある粒子サイズを有する粉状組成物に対して０．５〜２０重量％の量で無機塩と、一緒に均一に製粉される、前記粉状組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉末状ポリビニルアルコールを包含する成分の粉状組成物が、調製され、およびカプセル中へ充填されることを特徴とする、カプセルの形態の医薬調製物の調製のためのプロセス。
【請求項８】
押出処置されて、および製粉またはペレット化された請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉状ポリビニルアルコールが、少なくとも１種の医薬成分（ＡＰＩ）と一緒に均一に製粉され、およびその結果得られた粉末が、カプセル中へ盛られることを特徴とする、カプセルの形態の医薬調製物の調製のための請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉状ポリビニルアルコールが、少なくとも１種の医薬成分（ＡＰＩ）および少なくとも１種の無機塩と一緒に均一に製粉されて、安定な粉末がもたらされ、これがカプセル中へ盛られることを特徴とする、カプセルの形態の医薬調製物の調製のための請求項７または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
粉状ポリビニルアルコールが、少なくとも１種の医薬成分（ＡＰＩ）と、０．５〜２０重量％の量で少なくとも１種の無機塩と、任意にさらなる添加剤とを一緒に均一に製粉されて、≦５００μｍの範囲にある粒子サイズを有し、かつ改善された流動性を有し、粒子凝集および再結晶の問題が何もない粉状組成物がもたらされ、およびこれが次いで、カプセル中へ盛られることを特徴とする、即時薬物放出速度論をもつカプセルの形態の医薬調製物の調製のための請求項７〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、押出物から出発しその最終産物を包含する加熱溶融押出の下流の製剤化プロセスに関し、それは、改善された、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を基にする製粉された押出物粉末で、充填されたカプセルであって、このことによって、該粉末は、その改善された特性に起因して、カプセル中へ良好に充填され得る。産生されたカプセルは、何らの粒子凝集の問題もなく、含有する活性成分の安定した瞬間（即時）放出速度論を示す。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
固体分散体は、不活性固体マトリックスにおける１以上の活性成分の分散体として定義されており、大きくは、結晶状態でまたは非晶状態で原薬(a drug substance)を含有するものとして分類され得る［ChiouW. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281 - 1301］。医薬製剤における活性成分のより一貫した投薬量速度を実現させるためには、活性成分が均一な固体分散体としてまたは担体中の溶液として存在するときが有効である。
【０００３】
結晶状態で医薬活性成分を含有する固体分散体は、単に表面張力を減少させること、凝集を低減させること、および活性物質の濡れ性(wettability)を改善させることによって、溶解促進をもたらす［Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113 - 124］。結晶系は、これらに相当する非晶系(their amorphous counterparts)より熱力学的に安定である一方、結晶構造は溶解プロセスの間に破壊されて、エネルギーを要求しなければならない。
【０００４】
活性成分（これは薬物を意味し、分子レベルにて溶解されている）を含有する固体分散体は、非晶固溶体として知られており、溶解速度および過飽和度において有意な増大をもたらし得る［DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980］。これらの系は、幾つかの利点を有する一方、分子運動性と薬物の再結晶しやすい傾向とに起因する物理的な不安定性には問題があり得る。高いガラス転移温度をもつポリマー担体は、分子運動性を限定することによってこれらの系を安定させるのに十分に適しているようである。
【０００５】
これを踏まえ、固体分散体は、噴霧乾燥、溶融押出、および熱速度論的な配合(thermokinetic compounding)を包含するがこれらに限定されない数多の方法によって、作り出され得る。
【０００６】
融合加工技法(a fusion processing technique)である加熱溶融押出（ＨＭＥ）は、１世紀超にわたって食品およびプラスチック産業(the food and plastics industry)において使用されてきたが、近年ようやく医薬産業において、押出によって処理された活性成分を含む製剤の調製のための承認を獲得した。そして今や、ＨＭＥは、医薬製造技術として導入されており、連続および有効加工(continuous and effective processing)、限定された数のプロセスステップ、無溶媒プロセス等々の利益のある周知のプロセスになっている。
【０００７】
加熱溶融押出の間、活性成分は、ポリマーおよび可塑剤などの賦形剤とともに混合されて賦形剤中に埋め込まれる。さらにまた、原薬は一時期(for a period of time)、高温(elevated temperatures)にさらされる。様々な因子が、押出された物質の滞留時間分布に影響を及ぼし得るが、これらの時間は典型的には、１〜２ｍｉｎの範囲内に入る（Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur J Pharm Biopharm. (2002), 54, 107-117）。
【０００８】
したがって、（加熱）溶融押出を適用するための担体として、ポリマーは、好適な特性：熱可塑性、好適なガラス転移温度または融点、要求される加工温度での熱安定性、予想外ではない活性成分との化学的相互作用等々を有するはずである。これに関連して、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、薬学的に活性な成分のための担体として、（加熱）溶融押出に好適な、優れた化合物である。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、優れたフィルム形成の、接着性の、および乳化の特性を保有する、水可溶性合成ポリマーである。
【０００９】
それは、ポリ酢酸ビニルから調製されるが、ここで機能的なアセタート基(the functional acetate groups)が、部分的または全体的のいずれかで、アルコール官能基(alcohol functional groups)へ加水分解される加水分解度が増大するにつれ、水性媒体におけるポリマーの可溶性が増大するが、ポリマーの結晶化度もまた増大する。これに加えて、ガラス転移温度は、その加水分解度に応じて変動する。
【００１０】
加熱溶融押出の間、活性成分、熱可塑性の賦形剤、および他の機能的加工助剤の混合物は、押出機の内部で加熱されて軟化または溶融し、ノズルを通して押出されて種々の形態になる。得られた押出物は、切り落とされて小ビーズになり得るか、または製粉されて微粉末になり得る。製粉された押出物粉末は、錠剤の直接圧縮を可能にするため、バインダーまたは崩壊剤などの打錠のための他の追加の賦形剤とともに圧縮され得る。
【００１１】
この方法において、ＰＶＡ等の熱可塑性ポリマーは、医薬活性物質（ＡＰＩ）とともに混合されてもよい。混合物は、回転スクリュー中へ供給され、これが粉末を加熱帯中へ運ぶが、ここでせん断力が混合物へ伝えられ、溶融塊が得られるまで材料が配合される。固体分散されたＡＰＩをもつ押出物は、製粉またはペレット化されて粒子になって、カプセル中へ充填され得る。これによって、含有されるＡＰＩの可溶性は、カプセルの最終的な剤形において改善され得る。
【００１２】
US 5,456,923 Aは、固体分散体のための従来の産生技術の不利な点を解消する、固体分散体を産生するためのプロセスを提供する。プロセスは、固体分散体の産生において２軸押出機(a twin-screw extruder)を採用することを含む。これにしたがって、固体分散体は、薬物およびポリマーをそれらの融点までまたはそれらの融点を超えて加熱することをせずに、および両構成要素を溶解するための有機溶媒を使用せずに、便宜上産生され得、その結果得られる固体分散体は、優れた性能特徴を有する。プロセスは、天然または合成のポリマーであって、原材料(a raw material)として採用され得る前記ポリマーを求めるが、ここでポリマーの機能は、２軸押出機の通過によって悪影響を及ぼされない。
【００１３】
EP 2 105 130 A1は、非晶形態のポリマー中に埋め込まれる活性物質を有する固体分散体を含む医薬製剤、および固体分散体とは無関係な再結晶インヒビターとしての外部ポリマー(an external polymer)を記載する。外部ポリマーは、溶液安定剤(a solution stabilizer)として求められる。活性物質は、水にやや溶けにくいか(sparingly soluble)、またはやや溶ける(less sparingly soluble)はずである。熱可塑性のポリマーは、固体分散体を形成するための薬物担体として求められる。固体分散体は、溶融押出によって得られたものであることが求められる。
【００１４】
プロセスは、ポリマーおよび活性成分を溶融して混合すること、冷却すること、粉砕すること、外部ポリマーとともに混合すること、および医薬製剤を産生することを含む。溶融は、薬物の融点を下回る温度にて実行されることが求められる。溶融は、ポリマーのＴｇまたは融点を上回るが、ＡＰＩの融点を０．１〜５℃下回る温度にて実行されることが求められる。ガラス転移温度は４０〜４５℃の範囲にあるが、医薬品グレードのＰＶＡの融点は通常１７８℃を上回る。
【発明の概要】
【００１５】
解決すべき問題
医薬製剤における使用に承認されている押出されたポリビニルアルコールは、製粉しても、一様に微細に成形された粒子をもつ流動性の大きい粉末(a readily flowable powder)になることが極めて困難である。しかしながら、活性物質含有粉末の粒子が十分に微細ではない場合、ゼラチンカプセルの容積に負荷され得る活性医薬成分用量（ＡＰＩを負荷している）は、より大きなカプセルが使用されたとしても、限定されている。したがって、好適な、微粒子の、流動性の良いポリビニルアルコール粉末を提供することは、本発明の目的である。
【００１６】
しかし他方、製粉されたＰＶＡ粒子が微細過ぎる場合、これら微粒子の凝集が起こるであろうし、湿気の存在下でＰＶＡ凝集体の表面上にゲル層が作られて、含有するＡＰＩの放出をブロックし、ＡＰＩの再結晶を促進することもある。なぜなら、凝集体の過飽和分散にあるＡＰＩはそうなる傾向にあるからである。
【００１７】
加えて、活性成分のための担体としてのＰＶＡをもつ錠剤製剤において、他のバインダーおよび機能的添加物が大抵、完全に圧縮された錠剤の総重量に基づき約５０％以上の量で、要求される。高パーセンテージのバインダー材料および他の機能的賦形剤は、薬物負荷効率もまた限定されるように、ＰＶＡを基にする固体分散体のパーセンテージを限定する。
【００１８】
ＰＶＡベースの錠剤の崩壊は通常、極めて遅く、数時間、特別なケースにおいてときには４８ｈを超えて続く。したがって、ＰＶＡベースの製剤の調製のための方法は、本発明の目的であり、ＰＶＡ押出物を基にする医薬製剤からの活性物質の瞬間放出速度論をもつ特定の最終的な剤形を提供することも同様である。
【００１９】
本発明の概要
驚くべきことに、製粉またはペレット化されて５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子サイズをもち、改善された流動性および優れた即時薬物放出速度論を示す粉末粒子になる、押出されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粉末が使用される場合にのみ、加熱溶融押出組成物のための最終的な剤形としてのカプセルが、ＡＰＩのカプセル充填および瞬間放出にとって最良の性能を有することが実験によって見出されている。好ましくは、採用されるＰＶＡは、製粉またはペレット化に先立ち、溶融押出または加熱溶融押出される必要がある。
【００２０】
粘度≦４０ｍＰａ．ｓを有する（粘度は、２０℃ DINにて４％ｗ／ｖ水性溶液に対して測定される）ＰＶＡグレードは具体的に、これらＰＶＡ粉末の産生に好適である。これらの条件を満たすポリビニルアルコールグレードは、好ましくは、群：PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88、最も好ましくは、群：PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88から選択される。
【００２１】
したがって、本発明の主題は、即時放出カプセル製剤の調製のための、ここで特徴付けされるとおりの粉状組成物であって、押出されたポリビニルアルコールを担体として含み、これは押出されて、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）とともに均一に製粉されたものであり、これによって、この製粉された粉末は、保管および輸送に安定であり、改善された流動性を示し、粒子凝集および再結晶のいずれの問題もなく、即時薬物放出プロセスに繋がる。
【００２２】
いずれの他の追加の賦形剤もない粒子サイズ≦５００μｍにおいて、粒子の望ましくない凝集およびＡＰＩ再結晶が、溶解プロセスの間に起こるであろうが、驚くべきことに、無機塩粉末が押出の間にＰＶＡ粉末とともに混合される場合であって、この混合物がカプセル中へ充填されている場合、ＰＶＡ粒子の凝集は、ブロックされるであろうし、カプセルは、安定な瞬間放出の、含有されるＡＰＩを送達し得ることが見出された。ここで、加えられた無機塩の濃度は、含んでいるＡＰＩのタイプに依存し、一般に、≦５００μｍの範囲にある粒子サイズを有する粉状組成物へ０．５〜２０重量％の量で加えられる。
【００２３】
結果的に、ＨＭＥのための熱可塑性ポリマーとして好適であって、またカプセル中へ充填される医薬粉末組成物に繋がるＨＭＥの下流の製剤化プロセスの１つにも好適であるＰＶＡグレードは、本発明の主題である。このプロセスにおいて、ポリビニルアルコールは、押出処置されて、粉末に対し少なくとも１種の医薬成分（ＡＰＩ）と一緒に均一に製粉またはペレット化され、これがカプセル中へ盛られる(dosed)。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、上に記載のとおりのポリビニルアルコールは、少なくとも１種の活性医薬成分とともに押出されて均一に製粉され、これによって、その結果得られる製粉された粒子は、保管および輸送に安定であり、カプセル充填に好適な流動性を示す。その結果得られるカプセル製剤は、溶解の間にいずれの凝集問題もなく、安定した瞬間薬物放出速度論を示す。
【００２５】
圧縮錠と比較して、製粉された押出物と一緒に加えられる必要のある追加の添加剤がないことから、カプセルの利益は、押出物粒子が、５００μｍ〜３０００μｍの、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子サイズへ製粉される場合、よりシンプルな製造プロセスおよびより小さい材料費にある。
【００２６】
本発明の医薬カプセルを産生するための該方法またはプロセスは、上に特徴付けられるとおりのポリビニルアルコールおよび少なくとも１種のＡＰＩを包含する成分の押出物が一緒に均一に製粉されて、定義される粒子サイズをもつビーズまたは粒子になること、次いでこれがカプセル中へ直接充填されることを特徴とする。必要な場合であって、かつ粒子サイズ≦５００μｍを有するＰＶＡ粉末が適用される場合、ＰＶＡは、少なくとも１種のＡＰＩおよび少なくとも１種の無機塩と一緒に製粉されて、安定な粉末をもたらし、これがカプセル中へ盛られる。
【００２７】
本発明の具体的な利点は、製粉されて得られた押出物粒子は、カプセル中へ直接充填され得ることにある。最良の粒子サイズはまた、凝集といういずれの問題もなく、含んでいる薬物の安定した瞬間放出速度論を果たす(deliver)ようにも定義される。本発明に従うと、最終的な剤形を産生するためのプロセスは、
ａ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および少なくとも１種のＡＰＩの押出物を、５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子サイズを有する粒子へ、（低温）製粉またはペレット化すること、
または
【００２８】
ｂ）押出されて製粉された、粒子サイズ≦５００μｍを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粉末に場合は、加えて、少なくとも１種の無機塩粉末が、０．５〜２０重量％の量で（含んでいるＡＰＩタイプの性質に依存する）、押出物粉末とともに混合されて、ＰＶＡ粒子の凝集およびＡＰＩの再結晶を効果的に回避することが必要とされること、
および
ｃ）この粉状組成物を均等にカプセル中へ供給すること
というステップを包含する。必要な場合、さらなる添加剤が、押出、製粉またはペレット化の間に加えられてもよい。
【００２９】
このプロセスは、ａ）において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースの押出物が、５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子サイズを有する粉末へ製粉される場合、つまり、粘度≦４０ｍＰａ．ｓ（粘度は、２０℃ DIN 53015にて４％水性溶液に対して測定される）を有することが特徴付けられた医薬グレードを有する固体ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が適用されるとき、具体的に十分に実施され得る。このケースにおいて、極めて具体的に好ましいのは、群：PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88から、最も好ましくは、群：PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88から選択される、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用である。
【００３０】
よって、本明細書に開示のとおりに特徴付けられ、およびここで特徴付けられるとおりのプロセスによって得られる、ＰＶＡ押出物からのカプセル組成物は、本発明の主題である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１：異なる粒子サイズのカプセル中のイトラコナゾール押出物の瞬間放出
【図２ａ】図２ａ：追加の３％無機塩の有無にかかわらず、微粉化粒子（＜０．５０μｍ）で充填されているカプセルの溶解性能。
【図２ｂ】図２ｂ：写真（１）は、ＰＶＡおよびイトラコナゾール押出物を基にする種々のサイズの粒子で充填されているカプセルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の詳細な記載
本発明の様々な態様を構成および使用することは、下に詳細に検討されているところ、本発明が、ここで詳細に記載されるものよりおおくの適用可能な発明思想を提供することは解されるべきである。本明細書に検討される特定の態様は、本発明を構成および使用する特定の手段を単に説明するだけであって、本発明の範囲を定めるものではない。
【００３３】
本発明の理解を促すため、数多の用語が下に定義される。本明細書に定義される用語は、本発明に関係する領域の当業者によって一般的に理解されるとおりの意味を有する。「a」、「an」および「the」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図しておらず、一般クラスも包含するが、その特定の例は、説明のために使用されてもよい。本明細書の専門用語は、本発明の特定の態様を記載するために使用されるが、それらの用法は、クレームに概説されるものを除いて、本発明を定めるものではない。
【００３４】
本明細書に使用されるとき、用語「均一な溶融物、または混合物または形態」は、製粉またはペレット化することによって調製された構成原料(made-up source material)を押出することによって作製され得る様々な組成物を指す。
【００３５】
本明細書に使用されるとき、用語「異成分から成る均一な複合物(heterogeneously homogeneous composite)」は、少なくとも２種の異なる材料を有する材料組成物を指し、前記材料は、個々の体積全体にわたって均等におよび一様に分布されており、１以上のＡＰＩおよび１以上の薬学的に許容し得る賦形剤（複合物中に前処置されたＰＶＡを包含する）から調製される。
【００３６】
本明細書に使用されるとき、「バイオアベイラビリティ」は、薬物が身体へ投与された後に標的組織に対して利用可能になる度合を意味する用語である。この用語の別の意味であって、これがまたここでも意味されるが、活性成分または活性部分が薬物製品から吸収されて、作用部位にて利用可能になる速度および程度である。
【００３７】
不十分なバイオアベイラビリティは、医薬組成物、具体的にはそれほど可溶性が高くない活性成分を含有する医薬組成物の開発において、直面する深刻な問題である。
【００３８】
本明細書に使用されるとき、句「薬学的に許容し得る」は、一般にヒトへ投与されたときアレルギー反応または同様の有害反応を産生しない分子実体(molecular entities)、組成物、材料、賦形剤、担体等を指す。
【００３９】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る担体」または「薬学的に許容し得る材料」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を包含する。医薬活性物質のためのかかる媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。
【００４０】
ＡＰＩ(活性医薬成分)は、それらの１以上の薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形態で見出されてもよい。本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る塩」は、酸と塩基との相互作用、酸の水素原子が塩基の陽イオンによって置き換えられることによって、形成される化合物を意味することが理解される。
【００４１】
本明細書に使用されるとき、「難溶性」は、１ｇの物質を溶解するのに≧１００ｍｌの溶媒を必要とする物質を意味する可溶性を有することを指す。
【００４２】
様々な投与ルートが、ＡＰＩを必要とする患者へ送達するために利用可能である。選択される具体的なルートは、選択される具体的な薬物、患者の重量および年齢、および治療効果に要求される投薬量に依存するであろう。医薬組成物は便宜的に、単位剤形で存在していてもよい。本開示に従う使用に好適なＡＰＩ、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物は、単独で投与され得るが、一般には、意図される投与ルートおよび標準的な医薬業務(pharmaceutical practice)に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤、または担体と混和されて投与されるであろう。
【００４３】
本開示の組成物および複合物において使用されてもよい賦形剤およびアジュバントは、例えば抗酸化剤などそれ自体ある活性を潜在的に有するが、一般に、有効成分の効率および／または有効性を増強する化合物として本出願に定義される。形成される粒子が１より多くの有効成分を含有できるように、所定の溶液中１より多くの有効成分を有することもまた可能である。
【００４４】
述べたとおり、賦形剤およびアジュバントは、ＡＰＩ溶解の有効性および効率を増強するために使用されてもよい。
【００４５】
所望の投与形態に応じて、製剤は、当業者に周知の種々の放出モデルにおいて好適であるように設計され得る。前記放出モデルには、即時の(immediate)、迅速な(rapid)、もしくは長時間に及ぶ(extended)放出、遅延(delayed)放出、または制御(controlled)放出においては、徐放(slow release)剤形もしくは混合型(mixed)放出（１以上の活性医薬成分のための２以上の放出プロファイルを包含する）、時限放出(timed release)剤形、標的化放出(targeted release)剤形、パルス放出(pulsatile release)剤形、または他の放出形態がある。
【００４６】
その結果得られる本明細書に開示の複合物または組成物はまた、製剤化された難溶性薬物の増強された溶解速度を呈するために製剤化されてもよい。
【００４７】
米国薬局方−国民医薬品集は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、８５％と８９％との間の加水分解のパーセンテージ、ならびに５００と５０００との間の重合度を有さなければならないことを義務付けている。重合度（ＤＭ）は、方程式：
ＤＭ＝(モル質量)／((86)−(0.42(加水分解度)))
によって計算される。
【００４８】
ヨーロッパ薬局方は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、２８０以下のエステル価および２０，０００と１５０，０００との間の平均相対分子量を有さなければならないことを義務付けている。加水分解のパーセンテージ（Ｈ）は、以下の方程式：
Ｈ＝((100−(0.1535)(ＥＶ))／(100−(0.0749)(ＥＶ)))×100
から計算され得る。
【００４９】
ここでＥＶは、ポリマーのエステル価である。よって、ヨーロッパ薬局方の承認基準に従うと、７２．２％より大きい加水分解のパーセンテージをもつポリマーしか許容し得ない。
【００５０】
既に上で言及されたとおり、商業用の粒子形態のポリビニルアルコールは、とくにそれらが低粘度（４％水性溶液中２０℃にて測定される）によって特徴付けられている場合、不十分な流動挙動を有する。結果的に、これらの粉末は、支障のない連続的な流動性を有さない。しかしながら、後者は、かかる粉末材料の加工に対する一様な供給のための必須条件でもある。
【００５１】
理論上、粉末（その粒子形状は、むしろ円形、球形である）は一般に、最良の流動挙動を有する。結果的に、これまでにも、球形粒子をもつポリビニルアルコール粉末をその合成によって直接産生する試みは既になされてきた。例えば、DE 38 11 201Aから、懸濁重合による球形粒子の産生のための方法は知られている。しかしながら、この反応は、反応条件の特別な調整を要求する。加えて、この反応は、その後に加水分解反応が続く必要がある。異なる粒子サイズでは、ポリマー粒子の一様な加水分解度を実現することが困難となる。この方法によって、８０ｍＰａ・ｓまたはこれより高い粘度を有するポリビニルアルコール粉末が産生される。
【００５２】
したがって、本発明のものと同程度のポリビニルアルコール粉末の産生において、とくに≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するＰＶＡグレードがここでは所望されるところ、この方法は、代替となるものを提供しない。
【００５３】
≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリビニルアルコールグレードはまた、それらが以下に開示されるとおりに前処置される場合、溶融押出によって製造されるのにも好適であることと、ポリビニルアルコール中に医薬活性成分が均一に分散した固溶液は、押出によって産生され得ることが、今や見出された。
【００５４】
このようにして、難溶性の医薬活性成分（ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶからの）もまた、固体分散体を作るためにＰＶＡと均一に混合され得る。さらにまた、≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する異なる加水分解度のＰＶＡが、溶融押出によって、難溶性の活性成分、とくにヨーロッパ薬局方の承認基準に従うＰＶＡであって、かつ７２．２％より大きい加水分解グレードの薬学的に許容し得る前記ＰＶＡ、とくにＵＳＰ（８５〜８９％の間の加水分解）またはＰｈ．Ｅｕｒ．（７２．２％より大きい加水分解グレード）のいずれかによって薬学的に許容し得るグレードのＰＶＡを包含する前記ＰＶＡと、均一に混合され得ることが実験から見出された。これらＰＶＡの品質は、１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にある分子量を有する。
【００５５】
本発明に従う製粉またはペレット化された組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡと組み合わせて、別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わせられる、少なくとも生物学的に活性な成分を含んでいてもよい。かかる薬学的に許容し得るポリマーはまた、親水性ポリマーの群からも選択され得、本明細書に開示の組成物に包含され得る一次または二次ポリマー担体であり得、前記ポリマー担体は、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例として、POLOXAMER（商標））、カルボマー、ポリカルボフィル、またはキトサンを包含するが、ただしこれらは、流動性の良い粉末としてであって、かつ押出可能なポリマーに限られる。
【００５６】
本発明との使用のための親水性ポリマーはまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、天然ガム、たとえばグァーガム、アラビアガム、トラガカントガム、またはキサンタンガム、およびポビドンの１以上をも包含していてもよい。親水性ポリマーはまた、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングルコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラギーナン アルギン酸塩、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物をも包含する。
【００５７】
一般に、加熱溶融押出の賦形剤として使用されるポリマーには特別な必要条件があることが考慮されなければならない。ポリマーは、熱可塑性でなければならず、好適なガラス転移温度および高い熱安定性を有さなければならない。ポリマーは、無毒特性を有さなければならず、高い生体適合性等々も有さなければならない。したがって、加熱溶融押出による活性成分を含む製剤の調製のためにここで選ばれる、医薬グレードのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、低粘度を有するものである。
【００５８】
その上、加熱溶融押出の下流の製剤化の１つ、カプセルにおいて、粒子範囲のすべてが、カプセル中へ充填されるのに好適ではない：一方、粒子が十分に微細ではない場合、カプセル内のＡＰＩ用量（ＡＰＩが負荷する）は、ＡＰＩとともに負荷される粒子の体積のせいで、限定されるであろう。
【００５９】
他方、製粉されるＰＶＡ粒子が微細過ぎる場合、これら粒子の凝集および凝集に誘発されるＡＰＩの再結晶が起こるであろう。ＰＶＡ凝集体の表面上のゲル層は、ＡＰＩの放出をブロックし、ＡＰＩの再結晶を促進することがある。なぜなら、ＡＰＩが、凝集体の内部で過飽和状態下に陥っているからである。したがって、押出物は、製粉されて、好適な粒子サイズおよび分布をもつ粒子になるべきである。
【００６０】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、酢酸ビニルの重合およびその結果得られるエステル化ポリマーの部分加水分解によって産生される合成ポリマーである。既に上に言及されたとおり、ポリビニルアルコールの粘度、可溶性、熱的特性等々などの化学的および物理的特性は、その重合度、ＰＶＡポリマーの鎖長、および加水分解度に極めて依存している。
【００６１】
ＰＶＡは、様々な障害を処置するための様々な投与様式のための種々の製剤の産生のために使用され得る。結果的に、ＰＶＡは、眼への、経皮の、局所の、とくに経口の適用形態を包含する、広範な医薬剤形に処理される。
【００６２】
上に言及されたとおり、
１．）押出プロセス、
２．）製粉またはペレット化プロセス、および
３．）カプセル中へ充填するため
において、固体剤形の工業的加工が達成されるには、一様な連続的計測が、押出機、製粉機(miller)またはペレット製造機(pelletizer)において、およびカプセル充填機において、可能であることもまた必要である。
【００６３】
ＰＶＡを基にする押出の下流の製剤としてカプセルを産生するため、製粉された押出物が、適切な粒子サイズおよび流動性(flowability)または流動状態(fluidity)を包含する好適な粒子特徴を有さなければならないことが、実験によって今や見出された。上に特徴付けされたとおりであって、５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子サイズを有する、医薬品グレードのポリビニルアルコールを基にする製粉された押出物が、カプセル充填およびＡＰＩの瞬間放出に最良の性能を有することもまた、見出された。
【００６４】
このケースにおいて、極めて具体的に好ましいのは、群：PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88から、最も好ましくは、群：PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88から選択される、医薬グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用であるが、これは、少なくとも１種のＡＰＩとともに押出されて、さらに、５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子をもつ粉末へ製粉される。約３０００μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子より大きい粒子を含む製粉された押出物粉末は、カプセルの薬物用量が限定的であるところ、カプセル充填には好適ではない。
【００６５】
今や、流動性が良く、容易に盛ることができる(readily dosable)粉末を産生するために、ＰＶＡは、追加の可塑剤の有無にかかわらず、活性成分とともに２０〜６０重量％で、任意にさらなる添加剤とともに、物理的にブレンドされる。次いで、混合物は、加えられたＡＰＩに依存する好適な条件下で押出される。押出後、受け入れられた(received)産物は、製粉またはペレット化されて、種々の粒子サイズをもつ粉末になり、これらは次に、流動性、均一性および溶解特性に影響を及ぼす。
【００６６】
いずれの他の追加の賦形剤もない粒子サイズ≦５００μｍの場合は、粒子の凝集および再結晶が、溶解プロセスの間に起こるであろうこともまた、実験を通して見出された。しかしながら、実験は、驚くべきことに、無機塩（濃度は、ＡＰＩタイプに依存し、通常０．５〜２０重量％）が、押出物粉末と一緒に混合されて、カプセル中へ一緒に充填される場合、ＰＶＡ粒子の凝集がブロックされるであろうこと、およびカプセルが、含んでいるＡＰＩの安定した瞬間放出を果たし得ることを示した。
【００６７】
このケースにおいて、０．５〜２０重量％の無機塩が、溶解を改善するために、および粒子の凝集を回避するために加えられることが必要とされる。しかし、含んでいる活性成分の特性に応じて、対応するその効果はまた、より少量の塩の添加によっても実現され得る。しかしながら、いくつかのケースにおいて、より多くの塩もまた、要求されることがある。この目的に好適な塩は、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの生理学的に許容し得る塩である。しかしながら、同じ効果を産生する他の生理学的に許容し得る無機塩を使用することもまた可能である。
【００６８】
要約すると、驚くべきことに、ＰＶＡを基にする組成物は、以下の場合に、カプセル中へ充填されるのに好適であることが見出されている：
１．このカプセル組成物は、５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある粒子サイズを有する製粉またはペレット化されたＰＶＡ／ＡＰＩ押出物を基にする場合。
【００６９】
２．粒子サイズが、≦５００μｍである場合であって、組成物が０．５〜２０重量％以上の少なくとも１種の無機塩を含む場合、およびこの組成物が押出物粉末中へ加えられる場合。
【００７０】
例
さらなる説明が何らなされない場合であっても、当業者は、上の記載をその最も広い範囲で利用し得る。したがって、好ましい態様および例は、決して開示を限定するものではなく、単に記載されたものと見なされるべきである。
【００７１】
より良好な理解のため、および解説のため、本発明の保護の範囲内にある例を下に与える。これらの例はまた、可能な変形の解説にも役に立つ。
【００７２】
上下に言及されるすべての出願、特許および刊行物の完全な開示は、参照により本出願において組み込まれ、疑念がある場合には明確化のために役立つであろう。
【００７３】
与えられる例において、および本記載の残りの部分においてもまた、組成物中に存在する構成要素の引用されるパーセンテージデータは常に、合計１００％になり、それを超えないことは言うまでもない。所定の温度は、℃で測定される。
【００７４】
これから、以下の実験を実行するため、ＰＶＡおよびＡＰＩをもつ押出物を、押出物粉末の異なる粒子サイズおよび粒子分布を得るための種々の製粉条件の下で製粉／ペレット化して４つのチャージ(charges)にした（方法の定義が続く）：
チャージ１：≦５００μｍの範囲にある粒子サイズ
チャージ２：約５００μｍの範囲にある粒子サイズ
チャージ３：約１５００μｍの範囲にある粒子サイズ
チャージ４：約３０００μｍの範囲にある粒子サイズ
【００７５】
製粉前に、追加の可塑剤の有無にかかわらず、ＰＶＡを、２０〜６０重量％の量で活性成分とともに物理的にブレンドした。混合物を、好適な条件（ＡＰＩに応じる）の下で押出し、製粉またはペレット化して異なる粒子サイズにした。これを、流動性、均一性および溶解に関して特徴付けする。
【００７６】
得られたデータの分析から、５００μｍ〜３０００μｍの範囲にある、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍの範囲にある、最も好ましくは５００μｍ〜１０００μｍの範囲にある製粉されたＰＶＡ粒子が、カプセル充填およびＡＰＩの瞬間放出にとって最良の性能を有することが示された。粒子≦５００μｍの場合、薬物の瞬間放出を、凝集およびＡＰＩ再結晶等のいずれの問題もなく可能にさせるために、０．５〜２０重量％（限定されない）無機塩を押出物粉末中へ加えることが必要になる。
【００７７】
方法および材料
１．        原材料および製造方法
１．１      材料
原材料：
●  ポリビニルアルコール4-88、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, USP, JPE、商品No. 1.41350、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  イトラコナゾール、活性成分、Selectchemie, AG（Germany）
●  ＫＨＣＯ３、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  ＮａＣｌ、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
【００７８】
１．２      実験および特徴付けの方法
１．２．１  押出プロセス
装置および押出プロセス：
●  活性成分を包含する、加熱溶融押出のための組成物の物理的なブレンド：TURBULA（登録商標）Shaker-Mixer
●  Brabender（登録商標）Mini-Compounder（KETSE 12/36 D）
●  ＰＶＡおよび活性成分の混合物を、TURBULA（登録商標）Shaker-Mixerを使用して均一にブレンドした（ポリマーおよび活性成分の濃度は、それらのタイプおよび物理的特性に依存する）。次いで混合物を、供給速度、スクリューの設計、スクリューのスピード、押出温度等々などの十分に設計された押出パラメータをもつ押出機中へ負荷した。それらのパラメータのセットアップは、ポリマーおよび活性成分のタイプおよび物理的特性にもまた依存する。
【００７９】
１．２．２  製粉またはペレット化プロセス
●  ラボの装置：Ultra-Zentrifugalmuehle ZM 200 200-240V、50/60Hz
●  製粉のためのスケールアップ(Scale up)装置：押出物製粉のための製粉装置：aeroplex spiral jet mill、タイプ200 AS Hosokawa Alpine（Augsburg, Germany）
●  Brabender（登録商標）ペレット製造機
【００８０】
製粉条件：冷却粉砕として液体窒素を用いる。ＰＶＡの粒子サイズを制御するために、所望の粒子サイズを、実験的に、とりわけ粉砕温度を変動することによって、産生する。粉砕条件を、所望の粒子サイズが得られるまで変動する。
【００８１】
ペレット化の条件：ペレット製造機を、５００μｍから７０００μｍまでの所望の粒子を産生するようセットアップし得る。
得られた粒子群：
チャージ１：≦５００μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズ（低温製粉によって産生された）
チャージ２：約５００μｍの範囲にある粒子サイズ（ペレット化によって産生された）
チャージ３：約１５００μｍの範囲にある粒子サイズ（ペレット化によって産生された）
チャージ４：約３０００μｍの範囲にある粒子サイズ（ペレット化によって産生された）
【００８２】
粒子サイズおよび分布分析
粒子サイズ決定を、乾燥分散体を用いたレーザー回折によって実行する：Mastersizer 2000 with dispersing Scirocco 2000（Malvern Instruments Ltd. UK.）、１、２および３バール背圧での提供；評価フラウンホーファー；Dispersant RI：1000、隠蔽限界(obscuration limits)：０．１〜１０．０％、トレイタイプ：多目的の、バックグラウンド時間：７５００ｍｓｅｃ 測定時間：７５００ｍｓｅｃ、ISO 13320-1および技術マニュアルおよび装置の製造業者の仕様書の詳細に従う遂行；情報は体積％で。
【００８３】
１．２．４  溶解
リアルタイム溶解性能について、以下の装置を使用した：
系１：
●  Sotax AT 7 オン／オフライン
●  Pumpe CY-7-50
●  フラクションコレクター：C613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Reagenzglaeser
●  Agilent 8453 Photometer
【００８４】
系２：
●  Sotax AT 7 オン／オフライン
●  Pumpe CP 7-35
●  フラクションコレクター：C 613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Vials
●  Photometer Analytik Jena Specord 200 plus
【００８５】
２．        研究結果
２．１      粒子サイズおよび分布
この粒子サイズ分布を有する製粉された押出物粉末を、最大１００ミクロンまでに及ぶ粒子サイズのそれらの体積パーセンテージに対する対数プロットによって特徴付ける：
【００８６】
表１：３０％ イトラコナゾールおよび７０％ ＰＶＡをもつ製粉された押出物の粒子サイズおよび分布
【表１】
2019533001.tif 000003
群２、３、４は、ペレット製造機によって産生した。したがって、これらはガウス分布を有さない。
【００８７】
２．２      粒子サイズと溶解性能との関連性
１．群２、３、４（５００μｍ、１５００μｍおよび３０００μｍの粒子サイズをもつ）は、極めて同様のイトラコナゾールの溶解性能を示す：これらのすべては、即時放出であり、６０ｍｉｎ後に１００％溶解を実現する
図１：異なる粒子サイズのカプセル中のイトラコナゾール押出物の瞬間放出
【００８８】
２．微細粉化(fine micronized)粒子が要求される場合、凝集問題は解決され得る：微粉化され＜０．３０ｍｍの微粒子の凝集を回避するために、塩の添加を用いる。
図２ａ：追加の３％無機塩の有無にかかわらず、微粉化粒子（＜０．５０μｍ）で充填されているカプセルの溶解性能。
図２ｂ：写真（１）は、ＰＶＡおよびイトラコナゾール押出物を基にする種々のサイズの粒子で充填されているカプセルを示す。
【００８９】
２．３      概要
本発明の利点：
１．押出されたＰＶＡ／ＡＰＩを製粉／ペレット化して、カプセル充填に最良の粒子サイズにする方法。
２．製粉またはペレット化されたＰＶＡ／ＡＰＩ押出物の最良の粒子サイズおよび分布の利点：カプセル充填の優れた流動性および実現可能性およびカプセルは、優れた即時薬物放出速度論を示す。
３．溶解プロセスの間のＰＶＡを基にする微細に製粉された粒子の凝集を回避する方法。
４．材料費を節約するためのカプセルを用いた下流のプロセス。
【図１】
2019533001.tif 000004
【図２ａ】
2019533001.tif 000005
【図２ｂ】
2019533001.tif 000006
【国際調査報告】
2019533001.tif 000007
2019533001.tif 000008
2019533001.tif 000009