(57)【要約】本開示は、対象に、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分、または（ａ）ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分；と（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分との組み合わせを投与することを含む、尿路上皮癌またはそれに由来する癌に罹患している対象を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、尿路上皮癌（ＵＣ）またはそれに由来する癌に罹患している対象を処置する方法。
【請求項２】
細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体（「抗ＣＴＬＡ−４抗体」）またはその抗原結合部分を対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ＵＣが、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該ＵＣが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
該ＵＣが再発性ＵＣである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
該ＵＣが局所進行性または転移性である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
該対象が、ＵＣを処置するために少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの以前の治療系統を受けた、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項２〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＰＤ−１抗体が、約１、２、３、または４週間に１回、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ体重から少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が、約１、２、３、または４週間に１回、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ体重から少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項２〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、
（a）抗ＰＤ−１抗体は、約３週間に１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、約３週間に１回、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される；または
（ｂ）抗ＰＤ−１抗体は、約３週間に１回、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、約３週間に１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、
方法。
【請求項１３】
該対象が１％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および
（ｂ）請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法においてＰＤ−１抗体を使用するための説明書
を含む、キット。
【請求項１５】
ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；
（ｂ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量のＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分；および
（ｃ）請求項２〜５８のいずれか一項に記載の方法においてＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を使用するための説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年１０月２８日に出願されたＵ.Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．６２／４１４，２８７の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、対象に、抗プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）抗体との組み合わせを投与することを含む、対象における尿路上皮癌またはそれに由来する癌を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒトの癌は、免疫系により潜在的に認識可能な新生抗原を生成する、多数の遺伝的および後成的変化を抱えている(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、強力な抗癌能力を有しており、多様な腫瘍抗原に反応するための広い能力および優れた特異性を有する。さらに、免疫系はかなりの可塑性および記憶成分を示す。適応免疫系のこれらすべての特質をうまく利用することは、免疫療法をすべての癌処置法の中でユニークなものにするだろう。
【０００４】
ＰＤ−１は活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、およびＢＴＬＡを含むＣＤ２８ファミリーの受容体のメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム細胞死リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。
【０００５】
ニボルマブ（以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８と命名）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に防止する完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である。それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．８，００８，４４９；Wang et al.,2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)）。
【０００６】
イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））は、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合をブロックし、それにより進行した黒色腫患者においてＴ細胞活性化を刺激し、全生存（ＯＳ）を改善する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である(Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23)。第一相臨床試験におけるニボルマブとイピリムマブの併用療法は、進行性黒色腫患者のかなりの割合で急速かつ深部の腫瘍退縮をもたらし、どちらの抗体単独よりも有意に有効であった(Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2)−１22-33;ＷＯ２０１３／１７３２２３)。
【０００７】
尿路上皮癌（ＵＣ）は、膀胱癌、尿管、および腎盂を含み、大部分の尿路上皮癌は膀胱癌の形態で存在する。膀胱癌は米国の全新規癌の約５％を占め、２０１６年に、約７６，９６０人の膀胱癌の新しい症例が診断され、約１６，３９０人が該疾患のために死亡すると推定されている("Key statistics for bladder cancer," cancer.org, May 23, 2016)。化学療法感受性疾患と考えられているが、進行性または転移性の尿路上皮癌を有するほとんどの患者は、シスプラチンに基づく第一系統処置の後に再発する（例えば、Oing et al., J. Urology 195(2):254-63 (2016)を参照）。多くの患者が標準ケア処置に初期に反応するが、ほとんどの場合、平均して約8ヶ月で進行する。再発時に、処置選択肢はほとんどない。一般的に使用されている薬物、すなわちパクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはゲムシタビンは、第二系統全身処置についてＦＤＡ（食品医薬品局）により承認されておらず、再発時にほとんどの患者は緩和ケアを受ける（同上）。したがって、ＵＣの処置のための効果的な処置法、特に初期処置後に再発する患者のための第二系統療法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要約
本開示は、対象に、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）またはその抗原結合部分を投与することを含む、尿路上皮癌（ＵＣ）またはそれに由来する癌に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体（「抗ＣＴＬＡ−４抗体」）またはその抗原結合部分を対象に投与することをさらに含む。
【０００９】
本開示の他の実施形態は、（ａ）抗ＰＤ−１抗体と（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせを対象に投与することを含む、ＵＣに罹患している対象、またはそれに由来する癌を処置する方法に関する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＵＣは膀胱癌を含む。他の実施形態において、ＵＣは尿管癌を含む。他の実施形態において、ＵＣは腎盂の癌腫を含む。いくつかの実施形態において、ＵＣは移行細胞癌を含む。いくつかの実施形態において、ＵＣは扁平上皮癌を含む。いくつかの実施形態において、ＵＣは腺癌を含む。いくつかの実施形態において、ＵＣは再発性ＵＣである。いくつかの実施形態において、ＵＣは局所進行性である。特定の実施形態において、ＵＣは転移性である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、対象は、ＵＣを処置するために少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの以前の治療系統を受けた。いくつかの実施形態において、前の治療系統は化学療法を含む。いくつかの実施形態において、化学療法は白金ベースの療法を含む。いくつかの実施形態において、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。特定の実施形態において、白金ベースの療法はシスプラチンを含む。特定の一実施形態において、白金ベースの療法はカルボプラチンを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブと同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、キメラの、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、キメラの、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはそれらの一部である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、約１、２、３、または４週間に１回、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ体重から少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ体重または約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇまたは少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、１、２、３または４週間に約１回の一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は約２週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は約３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、臨床的利益が観察される限り、または管理不能な毒性または疾患の進行が起こるまで投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約１、２、３、または４週間に１回、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ体重から少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ体重または約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約２週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約３週間に１回投与される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間に１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約３週間に１回、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間に１回、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約３週間に１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【００１７】
特定の実施形態において、開示された方法で処置される対象は、初回投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存を示す。
【００１８】
いくつかの実施形態において、対象は、１％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する。他の実施形態において、対象は、５％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４との組み合わせは、臨床上の利益が観察される限り、または疾患の進行もしくは管理不能な毒性が起こるまで投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は静脈内投与のために処方される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は対象に順次投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は互いに３０分以内に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は別々の組成物中で同時に投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は単一の組成物として同時に投与される。
【００１９】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はサブ治療用用量で投与される。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はサブ治療用用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体はそれぞれサブ治療用用量で投与される。
【００２０】
本開示はさらに、ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体；および（ｂ）任意の開示された方法において抗ＰＤ−１抗体を使用するための説明書を含むキットに関する。
【００２１】
本開示はさらに、ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体；（ｂ）約４ｍｇから約５００ｍｇの範囲の量の抗ＣＴＬＡ−４抗体；および（ｃ）任意の開示された方法において抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための説明書を含むキットに関する。
【００２２】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および実施例から明らかになるであろうが、限定として解釈するべきではない。本明細書を通して引用された科学論文、新聞報道、ＧｅｎＢａｎｋエントリー、特許および特許出願を含む全ての引用された文献の内容は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
図１は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせを使用して白金ベースの療法で以前に処置された局所進行性または転移性尿路上皮癌（ＵＣ）の処置のための研究設計の略図を示す。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせを患者に投与することを含む、患者のＵＣまたはそれに由来する癌を処置する方法に関する。
【００２５】
語
本開示をより容易に理解することができるように、特定の語を最初に定義する。本明細書で使用される場合、本明細書で他に明示的に提供される場合を除いて、以下の語のそれぞれは、以下に記載の意味を有するものとする。追加の定義が本出願を通して記載される。
【００２６】
「投与する」は、当業者に公知の種々の方法および送達システムのいずれかを使用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。本出願の抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体）の投与経路は、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路を含む。本明細書で使用される「非経口投与」なる語は、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、組み合わせは非経口経路で投与され、いくつかの実施形態において経口投与される。他の非経口経路は、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所投与経路を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１つ以上の長期間にわたって実施することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同時にまたは順次投与することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される。他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。
【００２７】
本明細書で使用される「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の使用に関連する任意の好ましくなく一般に意図されないまたは望ましくない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。例えば、有害事象は、処置に反応した免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の拡大に関連することができる。医学的処置は、１つ以上の関連ＡＥを有することができ、各ＡＥは同じまたは異なるレベルの重症度を有することができる。「有害事象を変化させる」ことができる方法への言及は、異なる処置計画の使用に関連する１つ以上のＡＥの発生率および／または重症度を減少させる処置計画を意味する。
【００２８】
「抗体」（Ａｂ）は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリン、またはその抗原結合部分を含むべきだが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存されている領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４の順序で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第一成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
【００２９】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般に知られているアイソタイプのいずれかに由来することができる。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。「抗体」なる語は、例として、天然に存在する抗体と天然に存在しない抗体の両方；モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低下させるための組換え方法によりヒト化することができる。明示的に述べられていない限り、そして文脈が他に指示しない限り、「抗体」なる語はまた、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合断片または抗原結合部分を含み、そして一価および二価の断片または部分、および一本鎖抗体を含む。
【００３０】
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離された抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離された抗体は、異なる種由来のＰＤ−１分子のような他の抗原に対して交差反応性を有することができる。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【００３１】
「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）なる語は、単一分子組成の抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子を指す。モノクローナル抗体は単離された抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に知られている他の技術により産生することができる。
【００３２】
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、該抗体が定常領域を含有する場合、その定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムまたは部位特異的突然変異誘発により、またはインビボでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含むことができる。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」なる語は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体なる語は、同義語として使用される。
【００３３】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメインの外側のアミノ酸の一部、大部分または全部がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置換されている抗体を指す。ヒト化形態の抗体の一実施形態において、ＣＤＲドメイン外のいくつか、ほとんどまたはすべてのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、１つ以上のＣＤＲ領域内のいくつか、ほとんどまたはすべてのアミノ酸は変化しない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、特定の抗原に結合する抗体の能力を無効にしない限り許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体と類似の抗原特異性を保持している。
【００３４】
「キメラ抗体」は、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体を指す。
【００３５】
「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００３６】
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」とも呼ばれる）は、全抗体により結合された抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、第一抗体および第二抗体の両方が同じ抗原に結合することができ、そして抗原への第一抗体の結合が抗原への二次抗体の結合を阻害する場合、第一抗体は第二抗体と「交差競合する」と言われる。いくつかの実施形態において、第一および第二抗体は抗原上の同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、第一抗体および第二抗体は、互いに重なり合うかまたは互いに隣接しているエピトープに結合する。他の実施形態において、第一抗体および第二抗体は、抗原上で互いに遠位にある異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、第一抗体は、エピトープをマスキングすることにより第二抗体がエピトープに結合するのを物理的にブロックする。他の実施形態において、第一抗体による抗原の結合は、抗原の三次元構造に立体配座の変化を引き起こし、それが第二抗体の抗原に結合する能力を阻害する。交差競合は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、免疫組織化学、およびフローサイトメトリーを含むがこれらに限定されない、抗体−抗原相互作用を測定するための当技術分野で公知の任意の技術を用いて決定することができる。試験抗体が参照抗体の結合を阻害する能力は、試験抗体が参照抗体と競合できることを実証する。
【００３８】
「癌」は、体内の異常細胞の制御されない増殖を特徴とする種々の疾患を指す。「癌」または「癌組織」は腫瘍を含むことができる。無秩序な細胞分裂および増殖は、隣接組織またはリンパ節に浸潤する（本明細書において「局所進行性」と呼ばれる）癌（例えば悪性腫瘍）の形成をもたらし、リンパ系または血流を介して体の遠隔部分に転移することもできる（本明細書において「転移性」と呼ばれる）。局所進行性癌は、元の浸潤前癌または腫瘍に「由来する」ことができる。転移後、癌（例えば、遠位腫瘍）はまた、元の転移前の癌または腫瘍に「由来する」ことができる。例えば、ＵＣに「由来する癌」は、局所進行性または転移性の尿路上皮癌の結果である癌または腫瘍を含む。
【００３９】
「細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を指す。ＣＴＬＡ−４は、インビボでもっぱらＴ細胞上に発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６（それぞれ、Ｂ７−１およびＢ７−２とも呼ばれる）に結合する。本明細書で使用される「ＣＴＬＡ−４」なる語は、ヒトＣＴＬＡ−４（ｈＣＴＬＡ−４）、ｈＣＴＬＡ−４の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＣＴＬＡ−４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＢ５９３８５の下に見出すことができる。
【００４０】
「免疫療法」なる語は、免疫反応を誘導、増強、抑制またはその他の方法で改変することを含む方法による、疾患に罹患しているか、または疾患に罹患するかもしくは再発する危険性のある対象の処置を指す。
【００４１】
対象の「処置」、「処置する」、または「療法」は、症状、合併症もしくは状態、または疾患に関連する生化学的徴候の発症、進行、発達、重症度または再発の逆転、軽減、改善、阻害、減速または防止を目的として、対象に対して実施される任意の種類の介入または過程、または活性薬剤の投与を指す。本明細書で使用される場合、「無増悪生存」は、疾患（例えば、ＵＣまたはそれに由来する癌）が進行せず、対象が生存している期間を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、「少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現」と交換可能に使用できる。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、当技術分野において公知の任意の方法により使用することができる。別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は自動化ＩＨＣにより測定される。したがって、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、自動化ＩＨＣにより測定したときに、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％有することができる。特定の実施形態において、「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、細胞の表面にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００個の細胞があることを意味する。
【００４３】
「プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を指す。ＰＤ−１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞上で主に発現され、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。本明細書で使用される「ＰＤ−１」なる語は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ６４８６３の下に見出すことができる。
【００４４】
「プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）」は、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの一方（他方はＰＤ−Ｌ２）である。本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１」なる語は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｑ９ＮＺＱ７の下に見出すことができる。
【００４５】
「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」なる語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌなどの脊椎動物、ならびにマウス、ラットおよびモルモットなどのげっ歯類を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。「対象」および「患者」なる語は、本明細書において互換的に使用される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、対象が疾患または障害（例えば、ＵＣまたはそれに由来する癌）を有する場合、対象は疾患または障害に「罹患している」と言われる。いくつかの実施形態において、対象は、ＵＣまたはそれに由来する癌を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、ＵＣは、１回以上の以前の治療後の再発性ＵＣである。いくつかの実施形態において、対象は、ＵＣまたはそれに由来する癌の処置を受けている。特定の実施形態において、対象は、ＵＣと診断されているが、ＵＣに一般的に関連するいかなる徴候または症状も示さない。いくつかの実施形態において、対象は以前にＵＣを有していたが、１つ以上の以前の治療後にはもはや検出できない。
【００４７】
薬物または治療剤の「治療上有効量」または「治療上有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用されたときに、疾患の症状の重症度の低下、無症状期間の頻度と期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害または障害の防止により証明される疾患の発症に対して対象を保護するか、または、疾患の後退を促進する薬物の任意の量である。疾患の退行を促進する治療剤の能力は、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性をアッセイすることによりなど、当業者に知られている様々な方法を用いて評価できる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「サブ治療用用量」は、過剰増殖性疾患（例えば癌）の処置のために単独で投与される場合、治療用化合物の通常または典型的用量より低い治療用化合物（例えば抗体）の用量を意味する。
【００４９】
一例として、「抗癌剤」は、対象における癌の退行を促進するか、またはさらなる腫瘍増殖を防止する。特定の実施形態において、治療上有効量の薬物は、癌を除去するという点まで癌の後退を促進する。「癌退縮の促進」は、有効量の薬物を単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与することが、腫瘍の成長または大きさの減少、腫瘍の壊死、少なくとも1つの疾患症状の重症度の低下、無症状期間の頻度と期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害または障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する「有効な」および「有効性」なる語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者における癌の退行を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性は、薬物の投与から生じる毒性のレベル、または細胞、器官および／もしくは生物レベルでの他の有害な生理学的効果（有害効果）を指す。
【００５０】
腫瘍の処置のための例として、治療上有効量の抗癌剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置の対象と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害することができる。本開示の他の実施形態において、腫瘍退縮が、少なくとも約２０日間、少なくとも約４０日間、または少なくとも約６０日間観察され、続くことができる。治療上有効性のこれらの最終的な測定にもかかわらず、免疫療法薬物の評価はまた「免疫関連」反応パターンを考慮に入れなければならない。
【００５１】
「免疫関連」反応パターンは、癌特異的免疫反応を誘導することにより、または天然の免疫過程を改変することにより抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で処置された癌患者においてしばしば観察される臨床反応パターンを指す。該反応パターンは、伝統的な化学療法剤の評価において疾患の進行として分類され、薬物不全と同義であろう、腫瘍量の初期増加または新しい病変の出現に続く有益な治療上効果により特徴付けられる。したがって、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの剤の効果の長期間のモニタリングを必要とすることができる。
【００５２】
薬物の治療上有効量は、「予防的有効量」を含み、これは、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて癌を発症する危険性がある対象（例えば、前悪性状態を有する対象）、またはがんの再発を患う危険性がある対象に投与される場合、癌の発生または再発を阻害する薬物の任意の量である。特定の実施形態において、予防的有効量は癌の発症または再発を完全に防止する。癌の発生または再発を「阻害する」は、癌の発生または再発の可能性を減らすこと、または癌の発生または再発を完全に防止することを意味する。
【００５３】
「再発性」ＵＣは、１つ以上の以前の治療系統の後に進行したＵＣを指す。いくつかの実施形態において、ＵＣ進行は、１つ以上の以前の治療系統に対する部分的な反応または完全な反応の後に発生した。
【００５４】
本明細書で使用される「以前の治療系統」は、ＵＣの再発の前またはそれと同時に起こったＵＣまたはそれに由来する癌の処置のために対象に投与された任意の療法を指す。特定の実施形態において、以前の治療系統は化学療法を含む。いくつかの実施形態において、化学療法は白金ベースの療法を含む。特定の実施形態において、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物剤を含む。１つの特定の実施形態において、白金ベースの療法は、シスプラチン（例えば、シスプラチン単独；メトトレキサート、ビンブラスチン、および／またはドキソルビシン（「ＭＶＡＣ」）と組み合わせて；またはパクリタキセルおよび／またはゲムシタビン（「ＰＧＣ」）と組み合わせて）を含む。他の実施形態において、化学療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、以前の治療系統は放射線療法を含む。
【００５５】
代替物（例えば、「または」）の使用は、代替物のうちの一方、両方、またはそれらの任意の組み合わせのいずれかを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」なる不定冠詞は、任意の列挙された（ｒｅｃｉｔｅｄ）または列挙された（ｅｎｕｍｅｒａｔｅｄ）成分の「１つ以上」を指すと理解されるべきである。
【００５６】
「約」または「本質的に〜含む」なる語は、当業者により決定されるような特定の値または組成について許容される誤差範囲内にある値または組成を指し、それは値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存するだろう。例えば、「約」または「本質的に〜含む」は、当技術分野での１実行ごとに１以上の標準偏差以内を意味することができる。あるいは、「約」または「本質的に〜含む」は、１０％または２０％までの範囲（すなわち、±１０％または±２０％）を意味することができる。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇ〜３．３ｍｇ（１０％の場合）または２．４ｍｇ〜３．６ｍｇ（２０％の場合）の間の任意の数を含むことができる。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、該語は、値の最大で１桁までまたは最大５倍までを意味することができる。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲において提供される場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に〜含む」の意味は、その特定の値または組成の許容誤差範囲内であるとみなされるべきである。
【００５７】
「約１週間に１回」、「約２週間に１回」なる語、または本明細書で使用される他の任意の類似の投与間隔の語は、おおよその数を意味する。「約１週間に１回」は、７日±１日に１回、すなわち６日に１回から８日に１回を含むことができる。「約２週間に１回」は、１４日±３日に１回、すなわち１１日に１回から１７日に１回を含むことができる。同様の近似が、例えば、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、および約１２週間に１回に適用される。いくつかの実施形態において、約６週間に１回または約１２週間に１回の投与間隔は、最初の用量を最初の週の任意の日に投与することができ、次いで次の用量を第６または１２週の任意の日に投与できることをそれぞれ意味する。他の実施形態において、約６週間に１回または約１２週間に１回の投与間隔は、最初の用量が最初の週の特定の日（例えば月曜日）に投与され、次いで、次の用量が第６または１２週の同じ日（すなわち月曜日）に投与されることをそれぞれ意味する。
【００５８】
本明細書中に記載される場合、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲または整数範囲は、特に指定のない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその端数（例えば整数の１／１０および１／１００）を含むと理解される。
【００５９】
本発明の種々の実施形態は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。
【００６０】
本発明の方法
本開示は、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、ＵＣに罹患している対象、またはそれに由来する癌を処置する方法を提供する。本開示はさらに、（ａ）抗ＰＤ−１抗体；と（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体（「抗ＣＴＬＡ−４抗体」）またはその抗原結合部分との組み合わせを対象に投与することを含む、ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象はヒト患者である。
【００６１】
特定の実施形態において、対象は化学療法にナイーブな患者（例えば、これまで化学療法を受けたことがない患者）である。他の実施形態において、対象は他の癌療法（例えば化学療法）を受けているが、かかる他の癌療法に対して抵抗性または難治性である。特定の一実施形態において、ＵＣは再発性ＵＣである。いくつかの実施形態において、対象は、腫瘍を処置するために少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの以前の治療系統を受けた。一実施形態において、対象は、腫瘍を処置するために１つの以前の治療系統を受けた。別の実施形態において、対象は、腫瘍を処置するために２つの以前の治療系統を受けた。別の実施形態において、対象は、腫瘍を処置するために３つの以前の治療系統を受けた。別の実施形態において、対象は、腫瘍を処置するために４つの以前の治療系統を受けた。別の実施形態において、対象は、腫瘍を処置するために５つの以前の治療系統を受けた。別の実施形態において、対象は、腫瘍を処置するために５つを超える以前の治療系統を受けた。
【００６２】
特定の実施形態において、以前の治療系統は化学療法を含んでいた。いくつかの実施形態において、化学療法は白金ベースの療法を含む。特定の実施形態において、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。１つの特定の実施形態において、白金ベースの療法は、シスプラチン（例えば、シスプラチン単独；メトトレキサート、ビンブラスチン、および／またはドキソルビシン（「ＭＶＡＣ」）と組み合わせて；またはパクリタキセルおよび／またはゲムシタビン（「ＰＧＣ」）と組み合わせて）を含む。他の実施形態において、化学療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、対象は以前の放射線療法を受けている。
【００６３】
ある特定の実施形態において、対象は、変異型のＥＧＦＲまたはＫＲＡＳ遺伝子を発現する癌細胞を有する。特定の実施形態において、対象は、ＰＤ−Ｌ１陽性の癌細胞を有する。特定の実施形態において、対象は、ＰＤ−Ｌ１陰性である癌細胞を有する。いくつかの実施形態において、対象は決して喫煙しなかった。特定の実施形態において、対象は以前喫煙していた。一実施形態において、対象は現在喫煙している。いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上の鎮痛薬を決して摂取または乱用しなかった。特定の実施形態において、対象は以前に鎮痛薬を乱用した。一実施形態において、対象は１つ以上の鎮痛薬を乱用する。いくつかの実施形態において、鎮痛薬はフェナセチンを含む。他の実施形態において、鎮痛薬はフェナセチンを含まない。特定の実施形態において、鎮痛薬の乱用は、１００ｍｇを超える、１．０ｇを超える、１０ｇを超える、１００ｇを超える、１ｋｇを超える、２ｋｇを超える、３ｋｇを超える、４ｋｇを超える、５ｋｇを超える、または１０ｋｇを超える摂取により特徴付けられる。一実施形態において、鎮痛薬の乱用は、患者の人生の経過にわたって５ｋｇを超える摂取を特徴とする。
【００６４】
特定の実施形態において、ＵＣは膀胱癌を含む。他の実施形態において、ＵＣは尿管癌を含む。さらに他の実施形態において、ＵＣは腎盂の癌腫を含む。特定の実施形態において、ＵＣは、膀胱、尿管、および腎盂のうちの任意の１つ以上の癌腫を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ＵＣは移行上皮癌を含む。移行上皮癌は、膀胱、尿管、腎盂の内側に並ぶ尿路上皮細胞から発生する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＵＣは扁平上皮癌を含む。例えば膀胱の扁平上皮癌は、純粋な扁平上皮表現型を有する膀胱尿路上皮から発生する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ＵＣは腺癌を含む。例えば膀胱の腺癌は、完全に悪性腺上皮からなる腫瘍として定義される。
【００６８】
特定の実施形態において、ＵＣまたはそれに由来する癌は、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の抗ＰＤ−１抗体を投与すること、または有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体および有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。有効量の抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、一定用量または体重に基づく用量であることができる。
【００７０】
実施形態において、本発明は、抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて抗ＰＤ−１アンタゴニストを投与して癌を処置することを含む、癌または癌に罹患している対象を処置する方法を含む。本明細書で言及される「抗ＰＤ−１アンタゴニスト」は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のシグナル経路がブロックされるように、ＰＤ−１（受容体）とＰＤ−Ｌ１（リガンド）との間の相互作用を阻害する任意の分子を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害または防止する抗ＰＤ−１融合タンパク質、アンチセンス分子、小分子、リボザイム、またはナノボディを含む。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明の療法（例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与、または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与）は、対象の生存の期間を効果的に増加させる。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法は、対象の無増悪生存を延ばす。特定の実施形態において、本発明の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法は、標準ケア療法と比較して対象の無増悪生存を増加させる。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法は、抗ＰＤ−１抗体単独と比較して対象の無増悪生存を延ばす。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法は、他の抗ＰＤ−１抗体の組み合わせと比較して対象の無増悪生存を延ばす。
【００７２】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の投与、または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与後、ＵＣまたはそれに由来する癌を有する対象は、投与後少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１３ヶ月、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１７ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約１９ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２３ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存を示すことができる。
【００７３】
他の実施形態において、本明細書に開示された療法（例えば、抗ＰＤ−１抗体療法、または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体療法）の投与後、対象の生存または全生存の期間は、標準ケア療法（例えば白金ベースの化学療法）または該療法の異なる投与スケジュールのみで処置された他の対象と比較した場合、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、または少なくとも約１５年増加する。例えば、本明細書に開示された抗ＰＤ−１抗体で処置された対象の生存または全生存の期間は、標準ケア療法（例えば白金ベースの化学療法）または抗ＰＤ−１抗体療法の異なる投与スケジュールのみで処置された他の対象と比較した場合、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、または少なくとも約５００％増加する。
【００７４】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法の投与後、対象の生存または全生存の期間は、標準ケア療法（例えば白金ベースの化学療法）、抗ＰＤ−１抗体単独、または該併用療法の異なる投与スケジュールのみで処置された他の対象と比較した場合、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、または少なくとも約１５年増加する。例えば、本明細書に開示された抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法で処置された対象の生存または全生存の期間は、標準ケア療法（例えば白金ベースの化学療法）、抗ＰＤ−１抗体単独、または該併用療法の異なる投与スケジュールのみで処置された他の対象と比較した場合、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、または少なくとも約５００％増加する。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明の処置は対象の無増悪生存の期間を効果的に増加させる。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、少なくとも約１５年の無増悪生存を示す。
【００７６】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は静脈内投与のために処方される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は順次投与される。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は互いに３０分以内に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は別々の組成物中で同時に投与される。さらなる実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は同時投与のための単一組成物として混合される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は固定用量で投与される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、対象における腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、任意の組成物を投与する前または本明細書に開示された任意の方法を利用する前に測定される。一実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％である。別の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１％である。他の実施形態において、対象のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約２０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約３０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約４０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約６０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約７０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約８０％である。他の実施形態において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約９０％である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、１％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する対象の無増悪生存の中央値は、１％未満のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する対象の無増悪生存の中央値よりも、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年長い。いくつかの実施形態において、１％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する対象の無増悪生存は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年である。
【００８０】
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、一実施形態において、治療を必要としている患者から試験組織試料を得ることができる。別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価は試験組織試料を採取することなく達成することができる。いくつかの実施形態において、適切な患者を選択することは、（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から得られた試験組織試料を提供することであって、該試験組織試料は、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症細胞を含む、提供すること；および（ｉｉ）細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織試料中の細胞の割合が所定の閾値レベルより高いという評価に基づいて、細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織試料中の細胞の割合を評価することを含む。
【００８１】
しかしながら、試験組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現の測定を含むいずれの方法においても、患者から得られた試験組織試料の提供を含む工程は任意の工程であることを理解するべきである。特定の実施形態において、細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織試料中の細胞の数または割合を同定または決定するための「測定」または「評価」工程は、例えば逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することによるＰＤ−Ｌ１発現についてアッセイする形質転換法により行われることもまた理解するべきである。他の特定の実施形態において、形質転換工程は関与せず、例えば、実験室からの試験結果の報告を検討することによりＰＤ−Ｌ１発現が評価される。特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現を評価する、およびＰＤ−Ｌ１発現を評価することを含む方法の工程は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の適切な候補を選択する際に使用するために医師または他の医療提供者に提供されてもよい中間結果を提供する。特定の実施形態において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指示の下で行動する人により実施される。他の実施形態において、これらの工程は、独立した実験室により、または実験室技術者などの独立した人により実施される。
【００８２】
本方法のいずれかの特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ＲＮＡの存在を決定するためのアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施形態において、ＰＤ−Ｌ１ＲＮＡの存在はＲＴ−ＰＣＲ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定される。他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施形態において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージング、またはフローサイトメトリーにより決定される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現はＩＨＣによりアッセイされる。これらの方法のすべての他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えばＩＨＣまたはインビボイメージングを用いてアッセイされる。
【００８３】
イメージング技術は、癌の研究および処置において重要な手段を提供してきた。ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、蛍光反射イメージング（ＦＲＩ）、蛍光媒介トモグラフィー（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザースキャニング共焦点顕微鏡検査（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡検査（ＭＰＭ）を含む分子イメージングシステムの最近の開発は、癌研究におけるこれらの技術のより一層の利用を示唆するだろう。これらの分子イメージングシステムの中には、臨床医が腫瘍が体内のどこに位置しているのかを知るだけでなく、腫瘍の行動や治療剤に対する反応性に影響を及ぼす特定の分子、細胞、生物学的プロセスの発現や活性を可視化するものもある(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感度および分解能と相まって、抗体の特異性は、組織試料中の抗原の発現をモニターおよびアッセイするための免疫ＰＥＴイメージングを特に魅力的にする(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET−not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法のいずれかの特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫ＰＥＴイメージングによりアッセイされる。本方法のいずれかの特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織試料中の細胞の割合は、試験組織試料中の細胞表面上のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを実施することにより評価される。特定の実施形態において、試験組織試料はＦＦＰＥ組織試料である。他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在はＩＨＣアッセイにより決定される。さらなる実施形態において、ＩＨＣアッセイは自動化プロセスを用いて実施される。いくつかの実施形態において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合するための抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を用いて実施される。
【００８４】
本方法の一実施形態において、自動化ＩＨＣ方法を使用して、ＦＦＰＥ組織標本中の細胞表面上のＰＤ−Ｌ１の発現をアッセイする。本開示は、抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１との間の複合体の形成を可能にする条件下で、試験試料および陰性対照試料をヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体と接触させることを含む、試験組織試料中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出するか、または抗原を発現する試料中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルまたは細胞の割合を定量する方法を提供する。特定の実施形態において、試験および対照組織試料はＦＦＰＥ試料である。次いで、複合体の形成が検出され、ここで試験試料と陰性対照試料との間の複合体形成の差は、試料中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を示す。ＰＤ−Ｌ１発現を定量化するために様々な方法が使用される。
【００８５】
特定の実施形態において、自動化ＩＨＣ方法は、（ａ）自動染色機内で搭載組織切片を脱パラフィン化および再水和すること；（ｂ）１０分間１１０℃に加熱した、デロークチャンバーおよびｐＨ６緩衝液を用いて抗原を回収すること；（ｃ）自動染色機上に試薬を設置すること；および（ｄ）組織標本中の内因性ペルオキシダーゼを中和する工程を含むように自動染色機を運転し；スライド上の非特異的タンパク質結合部位をブロックし；スライドを一次抗体と共にインキュベートし；ポストプライマリーブロッキング剤と共にインキュベートし；ＮｏｖｏＬｉｎｋＰｏｌｙｍｅｒと共にインキュベートし；色素原基質を加えて現像し；そしてヘマトキシリンで対比染色することを含む。
【００８６】
腫瘍組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理医は顕微鏡下で各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性である細胞のパーセンテージを心の中で推定し、次いで平均して最終的なパーセンテージを出す。異なる染色強度は、０／陰性、１＋／弱い、２＋／中程度、および３＋／強いとして定義される。典型的に、パーセンテージ値が最初に０および３＋のバケットに割り当てられ、次いで中間の１＋と２＋の強度が考慮される。非常に不均一な組織の場合、標本は複数のゾーンに分割され、各ゾーンは別々に採点されてから単一のパーセンテージ値のセットに結合される。異なる染色強度についての陰性細胞および陽性細胞のパーセンテージを各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。各染色強度カテゴリーについて陰性、１＋、２＋、および３＋の最終パーセンテージ値が組織に与えられる。すべての染色強度の合計は１００％である必要がある。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１陽性である必要がある細胞の閾値数は、少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５、または少なくとも約２００細胞である。特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１陽性である必要がある細胞の閾値数は、少なくとも約１００細胞である。
【００８７】
染色は、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症細胞においても評価される。染色は大部分のマクロファージで観察されるため、ほとんどの場合、マクロファージは内部陽性対照として働く。３＋強度で染色する必要はないが、マクロファージの染色がないことを考慮していかなる技術的な失敗をも排除するべきである。マクロファージおよびリンパ球は、原形質膜染色について評価され、そして各細胞カテゴリーについて陽性または陰性であるとしてすべての試料について記録されるのみである。染色はまた、外側／内側の腫瘍免疫細胞の指定に従って特徴付けられる。「内側」は、免疫細胞が腫瘍細胞内に物理的に挿入されずに腫瘍組織内および／または腫瘍領域の境界上にあることを意味する。「外側」は、腫瘍との物理的な関連がなく、免疫細胞が結合組織またはいずれかの関連する隣接組織に関連する周辺に見られることを意味する。
【００８８】
これらの採点方法の特定の実施形態において、試料は、独立して操作する２人の病理学者により採点され、続いて得点が統合される。他の特定の実施形態において、陽性細胞および陰性細胞の同定は適切なソフトウェアを使用して採点される。
【００８９】
ヒストスコアは、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として使用される。ヒストスコアは次のように計算される。
ヒストスコア＝［（％腫瘍×１（低強度））＋（％腫瘍×２（中強度））＋（％腫瘍×３（高強度）］
【００９０】
病理学者は、ヒストスコアを決定するために、標本内の各強度カテゴリーにおける染色細胞のパーセンテージを推定する。ほとんどのバイオマーカーの発現は不均一であるため、ヒストスコアは全体的な発現をより正確に表したものである。最終的なヒストスコアの範囲は０（無発現）から３００（最大発現）である。
【００９１】
試験組織試料ＩＨＣ中のＰＤ−Ｌ１発現を定量化する代替の手段は、炎症の密度に腫瘍浸潤性炎症細胞によるＰＤ−Ｌ１発現の割合を乗じたものとして定義される調整炎症スコア（ＡＩＳ）スコアを決定することである(Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
【００９２】
本方法は、任意のステージのＵＣまたはそれに由来する癌を処置することができる。ＵＣのために使用される少なくとも６つのステージがある(全体として参照により本明細書に組み込まれる、Edge et al. (eds), AJCC Cancer Staging Manual, 7th Edition, New York, Springer, 2010を参照）：ステージ０ａ（Ｔａ、Ｎ０、およびＭ０）、ステージ０ｉｓ（元の位置での癌腫；Ｔｉｓ、Ｎ０、およびＭ０）、ステージＩ（Ｔ１、Ｎ０、およびＭ０）、ステージＩＩ（Ｔ２ａ、Ｎ０、Ｍ０；またはＴ２ｂ、Ｎ０、およびＭ０）、ステージＩＩＩ（Ｔ３ａ、Ｎ０、およびＭ０；Ｔ３ｂ、Ｎ０、およびＭ０；またはＴ４ａ、Ｎ０、およびＭ０）、およびステージＩＶ（Ｔ１−Ｔ３、Ｎ２、およびＭ０；Ｔ３、Ｎ１、およびＭ０；またはＴ４、Ｎ０−Ｎ１、およびＭ０）、ステージＩＩＩＢ（任意のＴ、Ｎ３、Ｍ０；またはＴ４、Ｎ２、およびＭ０）、およびステージＩＶ（Ｔ４ｂ、Ｎ０、およびＭ０；任意のＴ、Ｎ１−Ｎ３、およびＭ０；または任意のＴ、任意のＮ、およびＭ１）。
【００９３】
一実施形態において、本方法は、ステージＩのＵＣを処置する。ステージＩにおいて、腫瘍は、例えば、上皮下対流（ｃｏｎｖｅｃｔｉｖｅ）組織（固有層）に浸潤している。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の方法はステージＩＩのＵＣを処置する。ステージＩＩのＵＣは、例えば、表在性固有筋層の腫瘍浸潤（内側半分）または深い固有筋層の浸潤（外側半分）のいずれかにより特徴付けることができる。
【００９５】
他の実施形態において、本発明の任意の方法は、ステージＩＩＩのＵＣを処置する。ステージＩＩＩは、例えば、（１）眼窩周囲組織の顕微鏡的浸潤、（２）眼窩周囲組織の巨視的浸潤、または（３）前立腺基質、精嚢、子宮、膣、骨盤壁、腹壁またはそれらの任意の組み合わせの浸潤により特徴付けることができる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法はステージＩＶのＵＣを処置する。ステージＩＶのＵＣは、例えば、（１）骨盤壁および／または腹壁の浸潤；（２）１つ以上のリンパ節への転移と組み合わされた局所転移；または（３）１つ以上のリンパ節への転移および遠隔転移と組み合わされたまたは組み合わされない任意の局所転移により特徴付けることができる。
【００９７】
抗ＰＤ−１抗体
開示された方法における使用に適した抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する（例えば、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合をブロックし、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する）抗体である。本明細書に開示された治療方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」は、それぞれＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１受容体に結合し、そしてリガンド結合を阻害することおよび免疫系を上方制御することにおいて、全抗体の機能的特性と同様の機能的特性を示す抗原結合部分を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃとの結合について競合する。
【００９８】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、キメラの、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはそれらの一部である。ヒト対象を処置するための特定の実施形態において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象を処置するための他の実施形態において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用することができる。
【００９９】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。他の特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域のセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置で通常は見いだされるプロリン残基で置換するＳ２２８Ｐ変異を含有する。ニボルマブに存在する該変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に関連するＦｃ受容体を活性化するための低い親和性を保持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を防止する (Wang et al. In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab、BMS-936558、および in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。さらに他の実施形態において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそれらの抗原結合部分は、モノクローナル抗体またはそれらの抗原結合部分である。
【０１００】
当技術分野において公知の任意の抗ＰＤ−１抗体を、現在記載されている方法において使用することができる。特に、高い親和性でＰＤ−１に特異的に結合する種々のヒトモノクローナル抗体がＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．８，００８，４４９に開示されている。他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，８０８，７１０、７，４８８，８０２、８，１６８，７５７および８，３５４，５０９、ならびにＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ２０１２／１４５４９３に記載されている。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．８，００８，４４９に開示されている各抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴により決定されるとき、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶反応を刺激する；（ｉ）抗体反応を刺激する；および（ｊ）インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する、の１つ以上を示すことが実証されている。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、少なくとも１つ、いくつかの実施形態において、少なくとも５つの前述の特徴を示すモノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【０１０１】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ.６，８０８，７１０、７，４８８，８０２、８，１６８，７５７および８，３５４，５０９、ＵＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ.２０１６／０２７２７０８、ならびにＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１に記載され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（「ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）」としても知られ；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８とも呼ばれた）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ、「ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）」、ランブロリズマブ、およびＭＫ−３４７５としても知られる。ＷＯ２００８１５６７１２Ａ１を参照）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、ＲＥＧＮ−２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照）、ＪＳ００１（ＴＡＩＺＨＯＵ  ＪＵＮＳＨＩ  ＰＨＡＲＭＡ； Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（ＳＨＲ−１２１０；Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＷＯ２０１５／０８５８４７を参照； Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)）、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１；Ｔｅｓａｒｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、ＧＬＳ−０１０（ＷＢＰ３０５５；Wｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ  Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ−０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ−１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、およびＭＧＤ０１３（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）からなる群から選択される。
【０１０３】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ.８，００８，４４９; Wang et al., Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。
【０１０４】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム細胞死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ）−１またはプログラム細胞死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ）−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．８，３５４，５０９および８，９００，５８７に記載され;ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ？ｃｄｒｉｄ＝６９５７８９(２０１４年１２月１４日に最後にアクセス）も参照のこと。ペンブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の治療のためにＦＤＡにより承認されている。
【０１０５】
開示された方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、そしてヒトＰＤ−１への結合について本明細書に開示された任意の抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブ（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．８，００８，４４９および８，７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）と交差競合する単離された抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体のいずれか、例えばニボルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、そしてその特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合のために、参照抗体、例えば、ニボルマブと非常に類似した機能的性質を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０１０６】
特定の実施形態において、ヒトＰＤ−１抗体であるニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するか、またはそれの同じエピトープ領域と結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。かかるキメラの、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において周知の方法により調製および単離することができる。
【０１０７】
開示された発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体はまた、上記の抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合機能は全長抗体の断片により実施できることが十分に実証されている。
【０１０８】
開示された方法または組成物における使用に適した抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合をブロックし、そしてＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示された組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１「抗体」は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害することおよび免疫系を上方制御することにおいて全抗体の機能特性と同様の機能特性を示す抗原結合部分または断片を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。
【０１０９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、本開示の方法において使用できる。本開示の方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．９，５８０，５０７に開示されている抗体を含む。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．９，５８０，５０７に開示されている各抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴により決定されるとき、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｅ）抗体反応を刺激する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ調節細胞の効果を逆転させる、の１つ以上を示すことが実証されている。本発明において使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、少なくとも１つ、いくつかの実施形態において、少なくとも５つの前述の特徴を示すモノクローナル抗体を含む。
【０１１０】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（以前の１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５；例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．７，９４３，７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照のこと）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６、アテゾリズマブ、およびＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても知られ；ＵＳ８，２１７,１４９；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩTM；ＭＥＤＩ−４７３６；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、ａｖｅｌｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ；ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ−１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ−０７２（Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５(3D Med／Alphamab; Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（ＥｌｉＬｉｌｌｙ  Ｃｏ．；例えばＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、およびＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ; Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）からなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））である。アテキソリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１２】
特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１３】
特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１４】
他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０１１５】
開示された方法において使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体はまた、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合について本明細書に開示された任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する単離された抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか、例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、そしてその特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合することにより、参照抗体、例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと非常に類似した機能的性質を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なＰＤ−Ｌ１結合アッセイにおいてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０１１６】
特定の実施形態において、ヒトＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、またはそれの同じエピトープ領域と結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。かかるキメラの、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において周知の方法により調製および単離することができる。
【０１１７】
開示された発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体はまた、上記の抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により実施できることが十分に実証されている。
【０１１８】
開示された方法または組成物における使用に適した抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−Ｌ１に結合し、ＰＤ−１の結合をブロックし、そしてＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示された組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」は、ＰＤ−Ｌ１に結合し、受容体結合を阻害することおよび免疫システムを上方制御することにおいて全抗体の機能特性と類似の機能特性を示す抗原結合部分または断片を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【０１１９】
抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体との併用療法
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１つ以上の他の抗癌剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与前、または抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−１抗体との組み合わせの前に、１つ以上の抗癌剤が対象に投与されている。特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は癌の治療に有効ではなかった。いくつかの実施形態において、他の抗癌剤は、本明細書に記載されるかまたは当技術分野において公知の任意の抗癌剤である。ある実施形態において、他の抗癌剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一実施形態において、他の抗癌剤は化学療法または白金ベースのダブレット化学療法（ＰＴ−ＤＣ）である。特定の実施形態において、他の抗癌剤はＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。一実施形態において、他の抗癌剤は抗ＶＥＧＦ抗体である。他の実施形態において、抗癌剤は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチン）、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテール、ドセカド、ビンブラスチン、ドキソルビシン、およびエリブリン）、フッ素化Ｖｉｎｃａアルカロイド（例えば、ビンフルニンおよびジャブロル）、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、およびエベロリムス）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブおよびパニツムマブ）、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、トラスツズマブおよびラパチニブ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤（例えば、ドビチニブ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（例えば、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラムシルマブ、およびスニチニブ）、ＭＥＴ／肝細胞増殖因子１（ＨＧＦ１）阻害剤（例えば、カボザンチニブ）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カバジタキセル、フルオロウラシル、トポテカン、パゾパニブ、ピラゾロアクリジン、プララトレキサート、ピレトレキシム、トリメトレキセート、イクサベピロン、イリノテカン、イホスファミド、インターロイキン−２、イリノテカン、三酸化ヒ素、またはそれらの任意の組み合わせである。一実施形態において、他の抗癌剤は５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）である。特定の実施形態において、他の抗癌剤は当技術分野において公知の任意の他の抗癌剤である。いくつかの実施形態において、２つ以上のさらなる抗癌剤が、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体は外科的切除および／または放射線療法と組み合わされる。
【０１２０】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
当技術分野において公知の任意の抗ＣＴＬＡ−４抗体を本開示の方法において使用することができる。本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４のヒトＢ７受容体との相互作用を破壊するようにヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４のＢ７との相互作用は、ＣＴＬＡ−４受容体を有するＴ細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、相互作用の破壊はかかるＴ細胞の活性化を効果的に誘導、増強または延長し、それにより、免疫反応を誘導、増強または延長する。
【０１２１】
高い親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，９８４，７２０および７，６０５，２３８に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，９７７，３１８、６，０５１，２２７、６，６８２，７３６、および７，０３４,１２１ならびにＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７、およびＷＯ２０００／０３７５０４に記載され、その各々は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，９８４，７２０および７，６０５，２３８に開示された抗ＣＴＬＡ−４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ分析により決定される場合、少なくとも約１０７Ｍ−１、または約１０９Ｍ−１、または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１またはそれを超える平衡会合定数（Ｋａ）により反映される結合親和性で、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する；（ｂ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ−１ｓ−１の動的会合定数（ｋａ）；（ｃ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ−１ｓ−１の動的解離定数（ｋｄ）；および（ｄ）ＣＴＬＡ−４のＢ７−１（ＣＤ８０）およびＢ７−２（ＣＤ８６）への結合を阻害する、の１つ以上を示すことが実証されている。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの前述の特徴を示すモノクローナル抗体を含む。
【０１２２】
特定の実施形態において、ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，９８４，７２０）、ＭＫ−１３０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＥＮ−１８８４（ＡｇｅｎｕｓＩｎｃ．；ＷＯ２０１６／１９６２３７）、およびトレメリムマブ（以前のチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；例えば、ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照）からなる群より選択される。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０１２３】
特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎo.６，９８４，７２０に開示されているように、ヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１（現在はイピリムマブとして知られ、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として市販）である。イピリムマブは、本明細書に開示されている方法における使用のための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４とそのＢ７リガンドとの結合をブロックし、それにより進行性黒色腫患者のＴ細胞活性化を促進し、全生存率（ＯＳ）を向上させる完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０１２４】
特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４はトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６としても知られる）である。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブは、ＷＯ／２０１２／１２２４４４、Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．２０１２／２６３６７７、またはＷＯ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．２００７／１１３６４８Ａ２に記載されている。
【０１２５】
特定の実施形態において、ＣＴＬＡ−４抗体はＭＫ−１３０８であり、これはＭｅｒｃｋにより開発中の抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１２６】
特定の実施形態において、ＣＴＬＡ−４抗体はＡＧＥＮ−１８８４であり、これはＡｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ．により開発された、ヒトＣＴＬＡ−４に対する組み換えヒトモノクローナル抗体である。
【０１２７】
開示された方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４への結合について本明細書に開示された任意の抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する単離された抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ−４抗体のいずれか、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、そしてその特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域への結合により、参照抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと非常に類似した機能的性質を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なＣＴＬＡ−４結合アッセイにおいてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０１２８】
特定の実施形態において、−イピリムマブおよび／またはトレメリムマブ−とヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するか、またはそれとヒトＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。かかるキメラの、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において周知の方法により調製および単離することができる。
【０１２９】
開示された発明の方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、上記の抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により実施できることが十分に実証されている。
【０１３０】
開示された方法または組成物に使用するのに適した抗ＣＴＬＡ−４抗体は、高い特異性および親和性でＣＴＬＡ−４に結合し、ＣＴＬＡ−４の活性をブロックし、そしてＣＴＬＡ−４のヒトＢ７受容体−との相互作用を破壊する抗体である。本明細書に開示された組成物または方法のいずれにおいても、抗ＣＴＬＡ−４「抗体」は、ＣＴＬＡ−４に結合し、ＣＴＬＡ−４のヒトＢ７受容体との相互作用を阻害することおよび免疫系を上方制御することにおいて全抗体の機能特性と同様の機能特性を示す抗原結合部分または断片を含む。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。
【０１３１】
ＵＣを処置するための抗ＰＤ−１抗体の抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせ
本開示は、抗ＰＤ−１抗体が、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である別の抗癌剤と組み合わされる、ＵＣまたはそれに由来する癌を処置するための併用療法方法を提供する。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ、および抗ＣＴＬＡ−４抗体であるイピリムマブの組み合わせは、特に特定の投与スケジュールで、ＵＣ患者において早期の持続的な抗腫瘍活性を生じることが本明細書において実証されている（実施例１を参照）。したがって、特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用される抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する抗体またはその一部である。他のある実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、キメラの、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。さらに他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む。
【０１３２】
免疫チェックポイントの阻害による免疫療法で以前に実証された臨床効果の持続性のため（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、代替の実施形態において、併用処置は、有限回数の投与、例えば約１〜１０回の投与を含むことができ、または長い間隔、例えば約３〜６ヶ月に１回または約１〜２年またはそれを超える間隔で１回投与することを含むことができる。
【０１３３】
本方法の特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施形態において、それはペンブロリズマブである。さらに他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。さらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。典型的に、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は静脈内投与のために処方される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を組み合わせて投与する場合、それらは互いに３０分以内に投与される。どちらの抗体も最初に投与することができ、すなわち、ある実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与されるが、他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。典型的に、各抗体は６０分かけて静脈内注入により投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同時投与のための薬学的に許容される製剤中の単一組成物として混合され同時に投与されるか、または薬学的に許容される製剤中の各抗体を有する別々の組成物として同時に投与される。
【０１３４】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はサブ治療用用量で投与される。他のある実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はサブ治療用用量で投与される。さらなる実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の両方は、それぞれサブ治療用用量で投与される。
【０１３５】
ＵＣのための標準ケア療法
様々な種類の癌のための標準ケア療法は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要癌センターの同盟であるＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）は、多種多様な癌の標準ケア療法に関する詳細な最新情報を提供するＮＣＣＮ腫瘍診療ガイドライン（ＮＣＣＮ  ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標））を発行する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／ｆ＿ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ａｓｐで入手できるＮＣＣＮ  ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）（２０１４）を参照、２０１６年６月２日に最後にアクセス）。
【０１３６】
化学療法、外科手術、および放射線療法（ＲＴ）は、ＵＣ患者を処置するために一般に使用される３つの様式である。最も一般的に使用される初期化学療法レジメンは、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、およびシスプラチン（ＭＶＡＣ）およびゲムシタビンとシスプラチン（ＧＣ）である。
【０１３７】
多くのＵＣ患者は化学療法および／または手術を含む初期処置に反応するが、再発性ＵＣを有する患者は処置のためのますます信頼性の低い選択肢を有し、多くの患者が緩和ケアを受けている。したがって、第一系統療法の後に効果的な療法が欠如しているため、再発性ＵＣを有する患者の間では特に満たされていない要望がある。
【０１３８】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、組成物、例えば抗体および薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物中に構成することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性のある任意のすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。一実施形態において、抗体を含有する組成物のための担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与に適している。本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、および／または保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むことができる。
【０１３９】
投与量レジメンは、最適な所望の反応、例えば最大の治療反応および／または最小の有害作用を提供するように調整される。単剤療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて）抗ＰＤ−１抗体を投与する場合、投与量は、対象の体重の約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０.１〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜約１２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０.１〜約３０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であることができる。例えば、投与量は、約０.１、約０．３、約１、約２、約３、約５または約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．３、約１、約２、約３、または約５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。典型的に、投与スケジュールは、抗体の典型的な薬物動態特性に基づいて持続的受容体占有率（ＲＯ）をもたらす曝露を達成するように設計される。例示的な処置計画は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約１ヶ月に１回、約３〜６ヶ月以上に１回の投与を含む。特定の実施形態において、ニボルマブなどの抗ＰＤ−１抗体は、約２週間に１回対象に投与される。他の実施形態において、抗体は約３週間に１回投与される。投与量およびスケジュールは処置の過程で変わることができる。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法のための投薬スケジュールは、（ｉ）約６週間サイクルで約２週間毎；（ｉｉ）約６回の投与について約４週間毎、次いで約３ヶ月毎；（ｉｉｉ）約３週間毎；（ｉｖ）約３〜約１０ｍｇ／ｋｇを１回、続いて約２〜３週間毎に約１ｍｇ／ｋｇで、抗体を投与することを含むことができる。典型的に、ＩｇＧ４抗体が２〜３週間の半減期を有することを考慮すると、本発明の抗ＰＤ−１抗体のための投与レジメンは、静脈内投与による、少なくとも約０．３〜少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１〜少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１〜少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重を含み、抗体は、完全な反応または確認された進行性疾患まで、最大約６週間または約１２週間サイクルで約１４〜２１日毎に投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１単剤療法は、進行性疾患または許容できない毒性まで２週間に１回３ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示された抗体処置、または任意の併用処置は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年続けられる。
【０１４０】
他の抗癌剤と組み合わせて（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて）用いられる場合、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤療法用量と比較して低くすることができる。典型的な３ｍｇ／ｋｇより低いが０．００１ｍｇ／ｋｇ以上であるニボルマブの投与量は、サブ治療用投与量である。本明細書の方法で使用される抗ＰＤ−１抗体のサブ治療用用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇより高く３ｍｇ／ｋｇより低い。いくつかの実施形態において、サブ治療用用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０.１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、サブ治療用用量は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ニボルマブを０．３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された１５人の対象からの受容体占有率データは、ＰＤ−１占有率が該用量範囲において用量非依存性であるように示している。すべての用量にわたって、平均占有率は８５％（範囲、７０％から９７％）、平均プラトー占有率は７２％（範囲、５９％から８１％）だった。いくつかの実施形態において、０．３ｍｇ／ｋｇの投与は、最大の生物学的活性をもたらすのに十分な曝露を可能にできる。ニボルマブを０．３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された１５人の対象からの受容体占有率データは、ＰＤ−１占有率が該用量範囲において用量非依存性であるように示している。すべての用量にわたって、平均占有率は８５％（範囲、７０％から９７％）であり、平均プラトー占有率は７２％（範囲、５９％から８１％）であった(Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75)。したがって、０．３ｍｇ／ｋｇの投与は、最大の生物学的活性をもたらすのに十分な曝露を可能にできる。
【０１４１】
最大許容用量（ＭＴＤ）に到達することなく２週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇまで投与するより高いニボルマブ単剤療法が達成されたが、チェックポイント阻害剤＋抗血管形成療法の他の試験で報告された有意な毒性（例えば、Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67を参照）は、１０ｍｇ／ｋｇ未満のニボルマブ用量の選択を支持する。
【０１４２】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、医薬組成物中の固定用量である。他の実施形態において、本発明の方法は、一定用量（患者の体重に関係なく患者に与えられる用量）で使用することができる。例えば、ニボルマブの一定用量は、約２４０ｍｇであることができる。例えば、ペンブロリズマブの一定用量は、約２００ｍｇであることができる。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、約２４０ｍｇの用量で投与される。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は約３６０ｍｇの用量で投与される。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は約４８０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合断片は、３週間に１回投与される。別の実施形態において、４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合断片は、４週間に１回投与される。
【０１４３】
イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））は、３週間に１回、４回静脈内に投与する３ｍｇ／ｋｇの黒色腫の処置に承認されている。したがって、いくつかの実施形態において、約３ｍｇ／ｋｇが抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用されるイピリムマブの最高用量であるが、特定の実施形態において、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ニボルマブと組み合わされる場合、約２または３週間毎に約０．３〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内で投与することができる。他の実施形態において、イピリムマブは、ニボルマブとは異なる投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、イピリムマブは、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、約９週間毎、約１０週間毎、約１１週間毎、約１２週間毎、または約１５週間毎に投与される。３週間毎に典型的な３ｍｇ／ｋｇより低いが０．００１ｍｇ／ｋｇ以上であるイピリムマブの投与量はサブ治療用投与量である。本明細書の方法で使用される抗ＣＴＬＡ−４抗体のサブ治療用用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇより高く３ｍｇ／ｋｇより低い。いくつかの実施形態において、サブ治療用用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０.１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、サブ治療用用量は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。３ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの併用投与がメラノーマ集団のＭＴＤを超えるのに対し、１ｍｇ／ｋｇのニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブまたは３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ＋１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの組み合わせが、黒色腫患者において耐容性であることが見出された(Wolchok et al., N Engl J Med 369(2):122-33(2013))。したがって、ニボルマブは２週間毎に静脈内投与されると最大１０ｍｇ／ｋｇまで許容されるが、特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の用量は、イピリムマブと組み合わせたとき約３ｍｇ／ｋｇを超えない。特定の実施形態において、リスクベネフィットおよびＰＫ−ＰＤ評価に基づいて、使用される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇのニボルマブ＋約３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ、約３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ＋約１ｍｇ／ｋｇでのイピリムマブ、または約３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ＋約３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの組み合わせを含み、それぞれ約２〜４週間に１回、特定の実施形態において、約２週間に１回または約３週間に１回の投与頻度で投与される。特定の他の実施形態において、ニボルマブは、約２週間に１回、約３週間に１回、または約４週間に１回、約０.１、約０．３、約１、約２、約３または約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるイピリムマブと組み合わせて、約０.１、約０．３、約１、約２、約３または約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投��される。
【０１４４】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせは、１、２、３または４回の投与について、約２または３週間毎に誘発期に対象に静脈内投与される。特定の実施形態において、ニボルマブおよびイピリムマブの組合せは、約４回の投与について約２週間毎または約３週間毎に導入期に静脈内投与される。誘導期の後に維持期が続き、その間、治療が有効であることが証明される限り、または管理不能な毒性または疾患の進行が起こるまで、抗ＰＤ−１抗体のみが、約２または３週間毎に、約０.１、約０．３、約１、約２、約３、約５または約１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。特定の実施形態において、ニボルマブは、約２週間毎に、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で維持期に投与される。
【０１４５】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は単一組成物として処方され、ここで抗ＰＤ１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、または５０：１の比率で組み合わせられる。他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は固定用量である。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は一定用量であり、これは体重に関係なく患者に与えられる。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の一定用量は約８０ｍｇである。
【０１４６】
ニボルマブの他の抗癌剤との組み合わせのために、これらの薬剤は承認された投与量で投与される。臨床的利益が観察される限り、または許容できない毒性または疾患の進行が起こるまで処置が続けられる。それにもかかわらず、特定の実施形態において、投与されるこれらの抗癌剤の投与量は、承認された投与量より有意に少ない、すなわち該剤のサブ治療用投与量が、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与される。抗ＰＤ−１抗体は、臨床試験において単剤療法として最も高い有効性を生じることが示されている用量、例えば約３週間に１回投与されるニボルマブ約３ｍｇ／ｋｇ(Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012))、または有意により低い用量、すなわちサブ治療用用量で投与できる。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間に１回、約３ｍｇ／ｋｇで投与される。
【０１４７】
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期に応じて変動する。一般に、ヒト抗体は最長の半減期を示し、次にヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的であるか治療的であるかに応じて変動することができる。予防的用途において、典型的に、比較的低用量が長期間にわたって比較的低頻度で投与される。患者の中には残りの人生のために処置を受け続ける人もいる。治療的用途において、疾患の進行が減少または終了するまで、または患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高用量が時々必要とされる。その後、患者に予防的計画を投与することができる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物中の活性成分または複数の成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式について、患者に過度に有毒ではなく、所望の治療反応を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変動させることができる。選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排泄速度、処置の期間、他の薬物、使用した特定の組成物と組み合わせて使用した化合物および／または物質、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態および以前の病歴、および医学分野で周知の同様の要因を含む様々な薬物動態学的因子に依存する。本発明の組成物は、当技術分野で周知の１つ以上の種々の方法を使用して１つ以上の投与経路で投与することができる。当業者に理解されるように、投与経路および／または様式は所望の結果に応じて変動するであろう。
【０１４９】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１は同じシグナル伝達経路を標的とし、腎細胞癌を含む様々な癌において同様のレベルの有効性を示すことが臨床試験で示されているので（Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、本明細書に開示された治療方法のいずれかにおける抗ＰＤ−１抗体の代わりに用いてもよい。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（以前の１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５）である（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．７，９４３，７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）（例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract;Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．８，２１７,１４９を参照）またはMEDI4736 (Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)である。特定の実施形態において、上記のＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、または上記のＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体であることができるか、またはヒト化もしくはヒト抗体であることができる。かかるキメラの、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において周知の方法により調製および単離することができる。
【０１５０】
キット
治療的使用のための抗ＰＤ−１抗体および他の抗癌剤を含むキットもまた、本発明の範囲内である。典型的に、キットは、キットの内容物の意図された使用法および使用説明書を示すラベルを含む。ラベルなる語は、キット上またはキットと共に供給されるか、そうでなければキットに付随するあらゆる文書または記録された資料を含む。したがって、本開示は、ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体；および（ｂ）本明細書に開示される任意の方法において抗ＰＤ−１抗体を使用するための説明書を含む。本開示はさらに、ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体；（ｂ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量のＣＴＬＡ−４抗体；および（ｃ）本明細書に開示された任意の方法において抗ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を使用するための説明書を含む。いくつかの実施形態において、該キットは分離組成物として抗ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を含有する。いくつかの実施形態において、該キットは、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分とＣＴＬＡ−４抗体とを単一の組成物として含有する。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を単位剤形にまとめて包装することができる。ヒト患者を処置するための特定の実施形態において、該キットは、本明細書に開示される抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。他の実施形態において、該キットは、本明細書に開示される抗ヒトＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
【０１５１】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これはさらなる限定として解釈するべきではない。本出願を通して引用された全ての文献の内容は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【０１５２】
実施形態
Ｅ１.尿路上皮癌（ＵＣ）またはそれに由来する癌に罹患している対象を処置する方法であって、対象に、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）またはその抗原結合部分を投与することを含む方法。
【０１５３】
Ｅ２.細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体（「抗ＣＴＬＡ−４抗体」）またはその抗原結合部分を対象に投与することをさらに含む、Ｅ１の方法。
【０１５４】
Ｅ３.ＵＣが膀胱癌を含む、Ｅ１またはＥ２の方法。
【０１５５】
Ｅ４.ＵＣが尿管癌を含む、Ｅ１またはＥ２の方法。
【０１５６】
Ｅ５.ＵＣが腎盂の癌腫を含む、Ｅ１またはＥ２の方法。
【０１５７】
Ｅ６.ＵＣが移行細胞癌を含む、Ｅ１〜Ｅ５のいずれかの方法。
【０１５８】
Ｅ７.ＵＣが扁平上皮癌を含む、Ｅ１〜Ｅ５のいずれかの方法。
【０１５９】
Ｅ８.ＵＣが腺癌を含む、Ｅ１〜Ｅ３のいずれかの方法。
【０１６０】
Ｅ９.ＵＣが再発性ＵＣである、Ｅ１〜Ｅ８のいずれかの方法。
【０１６１】
Ｅ１０.ＵＣが局所進行性である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれかの方法。
【０１６２】
Ｅ１１.ＵＣが転移性である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれかの方法。
【０１６３】
Ｅ１２.対象が、ＵＣを処置するために少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、または少なくとも５回の以前の治療系統を受けた、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれかの方法。
【０１６４】
Ｅ１３.前の療法が化学療法を含む、Ｅ１２の方法。
【０１６５】
Ｅ１４．化学療法がプラチナベースの療法を含む、Ｅ１３の方法。
【０１６６】
Ｅ１５.白金ベースの療法が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む、Ｅ１４の方法。
【０１６７】
Ｅ１６.白金ベースの療法がシスプラチンを含む、Ｅ１４またはＥ１５の方法。
【０１６８】
Ｅ１７.白金ベースの療法がカルボプラチンを含む、Ｅ１４またはＥ１５の方法。
【０１６９】
Ｅ１８.抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、Ｅ１〜Ｅ１７のいずれかの方法。
【０１７０】
Ｅ１９.抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、Ｅ１〜Ｅ１８のいずれかの方法。
【０１７１】
Ｅ２０.抗ＰＤ−１抗体がキメラの、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれかの方法。
【０１７２】
Ｅ２１.抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプである重鎖定常領域を含む、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれかの方法。
【０１７３】
Ｅ２２.抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれかの方法。
【０１７４】
Ｅ２３.抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれかの方法。
【０１７５】
Ｅ２４.抗ＣＴＬＡ−４抗体がキメラの、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である、Ｅ２〜Ｅ２３のいずれかの方法。
【０１７６】
Ｅ２５.抗ＣＴＬＡ−４抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む、Ｅ２〜Ｅ２４のいずれかの方法。
【０１７７】
Ｅ２６.抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、Ｅ２〜Ｅ２５のいずれかの方法。
【０１７８】
Ｅ２７.抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、Ｅ２〜Ｅ２５のいずれかの方法。
【０１７９】
Ｅ２８.抗ＣＴＬＡ−４抗体が、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する、Ｅ２〜Ｅ２７のいずれかの方法。
【０１８０】
Ｅ２９.抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で約１、２、３、または４週間に１回投与される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれかの方法。
【０１８１】
Ｅ３０.抗ＰＤ−１抗体が約１ｍｇ／ｋｇ体重または約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２９のいずれかの方法。
【０１８２】
Ｅ３１.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれかの方法。
【０１８３】
Ｅ３２.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、少なくとも約２００、少なくとも約２２０、少なくとも約２４０、少なくとも約２６０、少なくとも約２８０、少なくとも約３００、少なくとも約３２０、少なくとも約３４０、少なくとも約３６０、少なくとも約３８０、少なくとも約４００、少なくとも約４２０、少なくとも約４４０、少なくとも約４６０、少なくとも約４８０、少なくとも約５００、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２８およびＥ３１のいずれかの方法。
【０１８４】
Ｅ３３.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、１、２、３または４週間に約１回、一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２８、Ｅ３１、およびＥ３２のいずれかの方法。
【０１８５】
Ｅ３４.抗ＰＤ−１抗体が約２週間に１回投与される、Ｅ１〜Ｅ３３のいずれかの方法。
【０１８６】
Ｅ３５.抗ＰＤ−１抗体が約３週間に１回投与される、Ｅ１〜Ｅ３３のいずれかの方法。
【０１８７】
Ｅ３６.臨床的利益が観察される限り、または管理不能な毒性または疾患の進行が起こるまで、抗ＰＤ−１抗体を投与する、Ｅ１〜Ｅ３５のいずれかの方法。
【０１８８】
Ｅ３７.抗ＣＴＬＡ−４抗体が少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ体重〜少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で約１、２、３、または４週間に１回投与される、Ｅ２〜Ｅ３６のいずれかの方法。
【０１８９】
Ｅ３８.抗ＣＴＬＡ−４が約１ｍｇ／ｋｇ体重または約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ２〜Ｅ３７のいずれかの方法。
【０１９０】
Ｅ３９.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が一定用量で投与される、Ｅ２〜Ｅ３８のいずれかの方法。
【０１９１】
Ｅ４０.抗ＣＴＬＡ−４抗体が約２週間に１回投与される、Ｅ２〜Ｅ３９のいずれかの方法。
【０１９２】
Ｅ４１.抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週間に１回投与される、Ｅ２〜Ｅ４０のいずれかの方法。
【０１９３】
Ｅ４２.抗ＰＤ−１抗体が、約３週間に１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が、約３週間に１回、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ２〜Ｅ４１のいずれかの方法。
【０１９４】
Ｅ４３.抗ＰＤ−１抗体が、約３週間に１回、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が、約３週間に１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ２〜Ｅ４１のいずれかの方法。
【０１９５】
Ｅ４４.対象が、初回投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存を示す、Ｅ１〜Ｅ４３のいずれかの方法。
【０１９６】
Ｅ４５.対象が１％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する、Ｅ１〜Ｅ４４のいずれかの方法。
【０１９７】
Ｅ４６.対象が５％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する、Ｅ１〜Ｅ４５のいずれかの方法。
【０１９８】
Ｅ４７.臨床上の利益が観察される限り、または疾患の進行もしくは管理不能な毒性が起こるまで、組み合わせが投与される、Ｅ２〜Ｅ４６のいずれかの方法。
【０１９９】
Ｅ４８.抗ＰＤ−１抗体が静脈内投与のために処方される、Ｅ１〜Ｅ４７のいずれかの方法。
【０２００】
Ｅ４９.抗ＣＴＬＡ−４抗体が静脈内投与のために処方される、Ｅ２〜Ｅ４８のいずれかの方法。
【０２０１】
Ｅ５０.抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が対象に順次投与される、Ｅ２〜Ｅ４９のいずれかの方法。
【０２０２】
Ｅ５１.抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が互いに３０分以内に投与される、Ｅ２〜Ｅ５０のいずれかの方法。
【０２０３】
Ｅ５２.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の前に投与される、Ｅ２〜Ｅ５１のいずれかの方法。
【０２０４】
Ｅ５３.抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の前に投与される、Ｅ２〜Ｅ５１のいずれかの方法。
【０２０５】
Ｅ５４.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分と抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分とが別々の組成物で同時に投与される、Ｅ２〜Ｅ４９のいずれかの方法。
【０２０６】
Ｅ５５.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が単一組成物として同時に投与される、Ｅ２〜Ｅ４９のいずれかの方法。
【０２０７】
Ｅ５６.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がサブ治療用用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ５５のいずれかの方法。
【０２０８】
Ｅ５７.抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がサブ治療用用量で投与される、Ｅ２〜Ｅ５６のいずれかの方法。
【０２０９】
Ｅ５８.抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がそれぞれサブ治療用用量で投与される、Ｅ２〜Ｅ５７のいずれかの方法。
【０２１０】
Ｅ５９.ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および
（ｂ）Ｅ１〜５８のいずれかの方法においてＰＤ−１抗体を使用するための説明書
を含むキット。
【０２１１】
Ｅ６０.ＵＣまたはそれに由来する癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；
（ｂ）約４ｍｇから約５００ｍｇの範囲のＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分；および
（ｃ）Ｅ２〜５８のいずれかの方法においてＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を使用するための説明書
を含むキット。
【０２１２】
実施例１
実施例１
以前の白金ベースの療法後に進行した局所進行性または転移性ＵＣ患者の非盲検多施設第Ｉ／ＩＩ相試験における２つの異なる投与スケジュールで与えられた組み合わされたニボルマブ＋イピリムマブの最初の有効性および安全性の結果が、本明細書に報告されている。
【０２１３】
材料および方法
以前に白金ベースの療法で処置された局所進行性または転移性のＵＣを有する患者を該研究に含めた（図１）。患者を、（１）4サイクルで３週間毎に投与される、１ｍｇ／ｋｇのニボルマブと組み合わされた３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ（「Ｎ１Ｉ３」）または３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと組み合わされた１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ（「Ｎ３Ｉ１」）の２つの組み合わせスケジュールのいずれか、各サイクル組み合わせに続けて、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、または（２）２週間毎に投与される、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ単独療法（Ｎ３）で処置した。全ての患者を、疾患の進行または許容できない毒性まで処置した。主要評価項目は、ＲＥＣＩＳＴｖ１.１による研究者評価の客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。副次的評価項目は、安全性および反応の期間（ＤｏＲ）を含んだ。
【０２１４】
結果と結論
最小追跡期間は、Ｎ１Ｉ３（ｎ＝２６）群について３．９ヶ月、Ｎ３Ｉ１群（ｎ＝１０４）について１４．５ヶ月、およびＮ３群（ｎ＝７８）において１３．８ヶ月であった。客観的奏効率は、Ｎ１Ｉ３、Ｎ３Ｉ１、およびＮ３群でそれぞれ３８．５％、２６．０％、および２５．６％であった（表１）。該データ収集時点で、反応の期間（ＤｏＲ）の中央値はどの治療群でも到達されていなかった。薬物関連グレード３〜４の有害事象の頻度は、Ｎ１Ｉ３では３０．８％、Ｎ３Ｉ１では３１．７％、Ｎ３では２３.１％であった。治療関連の有害事象は、７．７％（Ｎ１Ｉ３）、１３．５％（Ｎ３Ｉ１）、および３．８％（Ｎ３）の患者で中止に至った。１人の死亡がＮ３Ｉ１群（肺炎）で報告され、２人の死亡がＮ３群（肺炎および血小板減少症）で報告された。
【表１】
2019533002.tif 000002
【０２１５】
１ｍｇ／ｋｇのニボルマブと組み合わされた３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ（Ｎ１Ｉ３）による第二系統処置は、試験したレジメンの中で最も有利なベネフィット−リスク比を提供する可能性がある。本研究は進行中である。
【０２１６】
上記の特定の実施形態の説明は本発明の一般的な性質を十分に明らかにしているので、他の人たちは、当業者の知識を適用することによって、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、過度の実験をすることなく、かかる特定の実施形態を種々の適用のために容易に変更および／または適応できる。したがって、かかる適応および変更は、本明細書に提示された教示および指針に基づいて、開示された実施形態の均等物の意味および範囲内にあることが意図される。本明細書の語または専門用語は、教示および指針を考慮して当業者により解釈されるように、記述を目的としており、限定を目的としていないことを理解されたい。
【０２１７】
本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書に開示された本発明の実施から当業者には明らかであろう。明細書および実施例は例示としてのみ考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲により示される。
【図１】
2019533002.tif 000003
【国際調査報告】
2019533002.tif 000004
2019533002.tif 000005
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