(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)および式(ＩＶ)：2019532917.tif 000062(式中、Ｒ２は−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；および、Ｒ１は本明細書において定義されている)の化合物またはその塩を開示している。開示されるものは、Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ１についての選択的アゴニストとして前記化合物および前記化合物を含む医薬組成物を用いる方法である。これらの化合物は、様々な治療領域における疾患または障害、例えば自己免疫疾患および血管性疾患の治療、予防または進行遅延において有用である。
2019532917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ):
【化１】
2019532917.tif 000056
[式中：
【化２】
2019532917.tif 000057
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、−(ＣＨ２)２−３ＣＨ３、−(ＣＨ２)５−６ＣＨ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＮＲａ(ＣＨ２)３ＣＨ３、−Ｏ(ＣＨ２)３−５ＣＨ３、−Ｓ(ＣＨ２)３−４ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)３ＣＨ３、メチルフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；および
Ｒａは、Ｈまたは−ＣＨ３である]
の化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、(１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘプチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ塩(１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−プロピル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(２)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３,３−ジメチルブチル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(３)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ネオペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(４)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘキシル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(５)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(２−ブトキシエトキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(７)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブトキシ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(８)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(９)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１０)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１２)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１３)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチオ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１４)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１５)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブトキシナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルアミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１７)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチル(メチル)アミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１８)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ｐ−トリル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペ���チル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１９)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(２０)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(２１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３０)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルアミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３２)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチルメチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３３)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３４)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ｐ−トリル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３５)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３,３−ジメチルブチル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３７)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ネオペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３８)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３９)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘキシル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(４０)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブトキシナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,ＴＦＡ塩(４６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,ＴＦＡ塩(４７)；および((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチオ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート(４８)、
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(ＩＩ)：
【化３】
2019532917.tif 000058
(式中：
Ｒ１は、−(ＣＨ２)５ＣＨ３または
【化４】
2019532917.tif 000059
であり；
Ｒａは、−(ＣＨ２)５ＣＨ３であり；および
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である]
の化合物またはその塩。
【請求項４】
前記化合物が、(１−アミノ−３−(３−(５−ヘキシル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−３−イル)−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｃ]イソオキサゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール(２２〜２５)；または(１−アミノ−３−(３−ヘキシル−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｃ]イソオキサゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート(４１〜４５)である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式(ＩＩＩ)：
【化５】
2019532917.tif 000060
(式中：
Ｒ１は、−(ＣＨ２)４ＣＨ３であり；および
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である)
の化合物またはその塩。
【請求項６】
式(ＩＶ):
【化６】
2019532917.tif 000061
(式中：
Ｒ１は、−(ＣＨ２)４ＣＨ３であるか、または−ＣＦ３およびフェニルで置換された−イソオキサゾリルであり；
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である)
の化合物またはその塩。
【請求項７】
前記化合物が、(３−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)メタノン(４９および５０)；または(３−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)メタノン(５１〜５３)である、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を包含する、医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類患者に、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療する方法。
【請求項１０】
自己免疫疾患または慢性炎症疾患が、ループス(lupus)、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シューグレン症候群および関節リウマチから選択される、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
請求項３記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類患者に、請求項３記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する方法。
【請求項１３】
自己免疫疾患または慢性炎症疾患が、ループス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シューグレン症候群および関節リウマチから選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
請求項５記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類患者に、請求項５記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療する方法。
【請求項１６】
自己免疫疾患または慢性炎症疾患が、ループス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シューグレン症候群および関節リウマチから選択される、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、２０１６年９月２日出願の米国仮出願６２/３８２,９６２の利益を主張し、これはその全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
本発明は、一般に、Ｓ１Ｐ1アゴニストとして有用な置換された三環式ヘテロ環化合物に関する。本明細書は、置換された三環式ヘテロ環化合物、かかる化合物を含む組成物およびそれらの使用方法を提供する。さらに、本発明は、自己免疫疾患および血管性疾患などのＳ１Ｐ1受容体活性化作用に関連する状態の治療に有用である、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸(Ｓ１Ｐ)は、血小板凝集、細胞増殖、細胞の形態形成、腫瘍細胞の浸潤、内皮細胞および白血球の走化性、内皮細胞のインビトロ血管形成およびリンパ球輸送を生じる細胞効果を含む多くの効果を誘導することが示されている。それゆえ、Ｓ１Ｐ受容体は、腫瘍増殖の抑制、血管性疾患および自己免疫疾患のような広範囲の治療用途のための優れた標的である。Ｓ１Ｐは、一部、Ｓ１Ｐ1またはＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ2またはＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ3またはＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ4またはＳ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ5またはＳ１Ｐ５(旧称でそれぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８)と呼ばれる一組のＧタンパク質共役受容体を介して細胞にシグナルを送る。
【０００４】
Ｓ１Ｐは、血管および免疫系の主要な調節因子でもあるため、ヒトの体全体にとって重要である。血管系において、Ｓ１Ｐは、血管形成、血管の安定性および透過性を調節する。免疫系において、Ｓ１Ｐは、ＴおよびＢ細胞の輸送の主要な調節因子として認識されている。Ｓ１Ｐとその受容体Ｓ１Ｐ1との相互作用は、リンパ系器官(胸腺およびリンパ節など)からリンパ管への免疫細胞の放出に必要とされる。よって、Ｓ１Ｐ受容体の調節は、免疫調節に不可欠であることが示されており、Ｓ１Ｐ受容体の調節因子は、新規な免疫抑制剤である。
【０００５】
Ｓ１Ｐ1受容体は、多くの組織で発現されている。それは、リンパ球上で発現される主なファミリーメンバーであり、リンパ球の輸送において重要な役割を果たしている。Ｓ１Ｐ1受容体の下方調節は、リンパ球の遊走および様々な組織への輸送を妨げる。これがリンパ管でのリンパ球の捕捉を生じ、これによって罹患した組織にホーミング(homing)できる循環リンパ球の数が減少する。よって、自己免疫および炎症過程の異常に関連する標的部位へのリンパ球の遊走を抑制するＳ１Ｐ1受容体薬剤の開発は、多くの自己免疫および炎症の病状に有効でありうる。
【０００６】
５種類のＳ１Ｐ受容体の中で、Ｓ１Ｐ1は、広範囲の分布を示し、内皮細胞で極めて豊富に存在し、Ｓ１Ｐ3と協調して、細胞の遊走、分化および関門機能を調節する。非選択性Ｓ１Ｐ受容体調節によるリンパ球再循環の阻害は、移植の拒絶反応を抑える臨床的な免疫抑制を生じるが、かかる調節はまた、一過性の徐脈を生じる。実験により、Ｓ１Ｐ1活性が循環するリンパ球の減少と極めて相関関係を有することが示された。対照的に、Ｓ１Ｐ3受容体の活性化作用は、有効性に必要とされていない。それどころか、Ｓ１Ｐ3活性は、非選択性Ｓ１Ｐ受容体アゴニストで見られる急性毒性に大きく関与し、望ましくない心血管効果、例えば、徐脈および高血圧症を生じる(例えば、非特許文献１〜４を参照)。
【０００７】
Ｓ１Ｐ1アゴニストの一例は、ＦＴＹ７２０である。この免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０(JPI 1080026-A)は、動物およびヒトにおいて再循環リンパ球を減少させ、臓器拒絶反応および免疫疾患の動物モデルにおいて疾患調節活性を有することが示されている。ＦＴＹ７２０のヒトにおける使用は、ヒトの腎臓移植時の臓器拒絶反応の速度を減少させ、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を増加させるのに有効である(非特許文献５〜１３を参照のこと)。この知見の後に、ＦＴＹ７２０は、インビボでスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5受容体に対してアゴニスト活性を有するより生物学的に活性な薬剤となるプロドラッグであることが立証された。受容体のＳ１Ｐファミリーに対するこの活性がＦＴＹ７２０の動物およびヒトにおける薬理効果に大きな役割を果たしている。
【０００８】
臨床実験により、ＦＴＹ７２０を用いた治療が処置の最初の２４時間で徐脈を引き起こすことが示された(非特許文献１３)。観察された徐脈は、一般に、Ｓ１Ｐ3受容体に対する受容体活性化作用によるものと考えられている。この結論は、多くの細胞および動物実験に基づいている。これらには、野生型マウスとは異なりＦＴＹ７２０投与後に徐脈を示さないＳ１Ｐ3ノックアウト動物の使用、およびＳ１Ｐ1選択性化合物の使用が含まれる(非特許文献１、２および１４)。
【０００９】
下記の特許出願は、Ｓ１Ｐ1アゴニストとしての化合物を記載している：特許文献１〜３０。非特許文献１５も参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０３／０６１５６７
【特許文献２】米国公開第２００５／００７０５０６号
【特許文献３】ＷＯ０３／０６２２４８
【特許文献４】米国特許第７,３５１,７２５号
【特許文献５】ＷＯ０３／０６２２５２
【特許文献６】米国特許第７,４７９,５０４号
【特許文献７】ＷＯ０３／０７３９８６
【特許文献８】米国特許第７,３０９,７２１
【特許文献９】ＷＯ０３／１０５７７１
【特許文献１０】ＷＯ０５／０５８８４８
【特許文献１１】ＷＯ０５／０００８３３
【特許文献１２】ＷＯ０５／０８２０８９
【特許文献１３】米国公開第２００７／０２０３１００号
【特許文献１４】ＷＯ０６／０４７１９５
【特許文献１５】ＷＯ０６／１００６３３
【特許文献１６】ＷＯ０６／１１５１８８
【特許文献１７】ＷＯ０６／１３１３３６
【特許文献１８】ＷＯ２００７／０２４９２２
【特許文献１９】ＷＯ０７／１０９３３０
【特許文献２０】ＷＯ０７／１１６８６６
【特許文献２１】ＷＯ０８／０２３７８３
【特許文献２２】米国公開第２００８／０２００５３５号
【特許文献２３】ＷＯ０８／０２９３７０
【特許文献２４】ＷＯ０８／１１４１５７
【特許文献２５】ＷＯ０８／０７４８２０
【特許文献２６】ＷＯ０９／０４３８８９
【特許文献２７】ＷＯ０９／０５７０７９
【特許文献２８】ＷＯ２０１４／１３０７５２
【特許文献２９】ＷＯ２０１６／０２８９５９
【特許文献３０】米国特許第６,０６９,１４３号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501(2004)
【非特許文献２】Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004)
【非特許文献３】Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004)
【非特許文献４】Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758(2004)
【非特許文献５】Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002)
【非特許文献６】Mandala et al., Science, 296:346 (2002)
【非特許文献７】Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658(2003)
【非特許文献８】Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004)
【非特許文献９】Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108(2004)
【非特許文献１０】Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570(2005)
【非特許文献１１】Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308(2005)
【非特許文献１２】Kahan et al., Transplantation, 76:1079(2003)
【非特許文献１３】Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124(2006)
【非特許文献１４】Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5:529(2005)
【非特許文献１５】Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662(2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
Ｓ１Ｐ1アゴニストとして有用であり、Ｓ１Ｐ3に対する選択性をさらに有する化合物は、いまもなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
出願人は、Ｓ１Ｐ1アゴニストとしての活性を有する強力な化合物を見出した。さらに、出願人は、Ｓ１Ｐ1アゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ3に対して選択性を有する化合物を見出した。これらの化合物は、薬としての能力(drugability)に重要である所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品としての有用性が提供される。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
(発明の簡単な説明)
本発明は、Ｓ１Ｐ1活性の調節因子として有用である式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の置換された三環式ヘテロ環化合物(その塩を含む)を提供する。
【００１５】
本発明はまた、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を哺乳類の患者に投与することを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ1の活性に関連する疾患または障害の治療方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および/またはその塩を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１８】
本発明はまた、治療用途のための、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本発明はまた、自己免疫疾患および血管性疾患などのＳ１Ｐ1受容体関連状態の治療剤または予防剤の製造のための、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００２０】
式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および前記化合物を含む組成物は、様々なＳ１Ｐ1受容体に関連した症状を治療、予防または治癒する際に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、自己免疫および血管性疾患などの様々な治療領域の疾患または障害を治療し、予防し、その進行を遅延させるために有用である。
【００２１】
本発明のこれらおよび他の特徴は、後続するにつれて拡張される形態にて示される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
(発明の詳細な説明)
本発明の第１の態様は、式(Ｉ)：
【化１】
2019532917.tif 000003
[式中：
--- は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、−(ＣＨ２)２−３ＣＨ３、−(ＣＨ２)５−６ＣＨ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＮＲａ(ＣＨ２)３ＣＨ３、−Ｏ(ＣＨ２)３−５ＣＨ３、−Ｓ(ＣＨ２)３−４ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)３ＣＨ３、メチルフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；および
Ｒａは、Ｈまたは−ＣＨ３である]
の化合物またはその塩を提供する。
【００２３】
本発明の第二態様は、少なくとも１つの式(ＩＩ)：
【化２】
2019532917.tif 000004
[式中：
Ｒ１は、−(ＣＨ２)５ＣＨ３または
【化３】
2019532917.tif 000005
であり；
Ｒａは、−(ＣＨ２)５ＣＨ３であり；および
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である]
の化合物またはその塩を提供する。
【００２４】
本発明の第三態様は、少なくとも１つの式(ＩＩＩ):
【化４】
2019532917.tif 000006
(式中、Ｒ１は、−(ＣＨ２)４ＣＨ３であり；および
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である]
の化合物またはその塩を提供する。
【００２５】
本発明の第四態様は、少なくとも１つの式(ＩＶ)：
【化５】
2019532917.tif 000007
[式中：
Ｒ１は、−(ＣＨ２)４ＣＨ３または−ＣＦ３およびフェニルで置換された−イソオキサゾリルであり；および
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である]
の化合物またはその塩を提供する。
【００２６】
一実施形態は、--- が単結合を示している、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(Ｉａ)：
【化６】
2019532917.tif 000008
の構造を有する。
【００２７】
一実施形態は、--- が二重結合を示している、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(Ｉｂ)：
【化７】
2019532917.tif 000009
の構造を有する。
【００２８】
一実施形態は、Ｒ１が、−(ＣＨ２)２−３ＣＨ３、−(ＣＨ２)５−６ＣＨ３または−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)３であり；および、Ｒ２が−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００２９】
一実施形態は、Ｒ１が、−ＮＲａ(ＣＨ２)３ＣＨ３、−Ｏ(ＣＨ２)３−５ＣＨ３、−Ｓ(ＣＨ２)３−４ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)３ＣＨ３であり；Ｒ２が−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；および、ＲａがＨまたは−ＣＨ３である、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００３０】
一実施形態は、Ｒ１が、メチルフェニルまたはメトキシフェニルであり；および、Ｒ２が−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００３１】
一実施形態は、Ｒ１が−(ＣＨ２)５ＣＨ３であり；および、Ｒ２が−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式(ＩＩ)の化合物またはその塩を提供する。
【００３２】
一実施形態は、Ｒ１が、
【化８】
2019532917.tif 000010
であり；Ｒａが−(ＣＨ２)５ＣＨ３であり；および、Ｒ２が−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式(ＩＩ)の化合物またはその塩を提供する。
【００３３】
一実施形態は、Ｒ１が、
【化９】
2019532917.tif 000011
であり；Ｒａがフェニルであり；および、Ｒ２が−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式(ＩＶ)の化合物またはその塩を提供する。
【００３４】
一実施形態は、Ｒ１が、−(ＣＨ２)４ＣＨ３であり；および、Ｒ２が−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式(ＩＶ)の化合物またはその塩を提供する。
【００３５】
一実施形態は、Ｒ２が−ＯＨである、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物あるいはその塩を提供する。
【００３６】
一実施形態は、Ｒ２が、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物あるいはその塩を提供する。
【００３７】
一実施形態は、前記化合物が、(１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘプチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ塩(１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−プロピル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(２)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３,３−ジメチルブチル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(３)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ネオペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(４)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘキシル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(５)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(２−ブトキシエトキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(７)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブトキシ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(８)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(９)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１０)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１２)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１３)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチオ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１４)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１５)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブトキシナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルアミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１７)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチル(メチル)アミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１８)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ｐ−トリル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７��イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(１９)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(２０)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩(２１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３０)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３１)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルアミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３２)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルチオ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３３)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ペンチルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３４)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ｐ−トリル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３５)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(３,３−ジメチルブチル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３７)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ネオペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３８)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(３９)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘキシル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩(４０)；(１−アミノ−３−(３−ヘキシル−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｃ]イソオキサゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート(４１−４５)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ブトキシナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,ＴＦＡ塩(４６)；((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,ＴＦＡ塩(４７)；および((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルチ��)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート(４８)
から選択される、式(Ｉ)、式(ＩＩ)または式(ＩＩＩ)の化合物あるいはその塩を提供する。
【００３８】
一実施形態は、前記化合物が、(３−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)メタノン(４９および５０)；または(３−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)メタノン(５１〜５３)である、式(ＩＶ)の化合物またはその塩を提供する。
【００３９】
定義
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読むことによって当業者にとってより簡単に理解されうる。明確にするために、別の実施態様として上記および下記に記載される本発明の一定の特徴は、組み合わされて１つの実施態様を形成することも理解されるべきである。反対に、簡潔さのために、１つの実施例として記載される本発明の様々な特徴は、そのサブコンビナーションを形成するために組み合わされうる。典型的もしくは好ましいものとして本明細書で特定される実施態様は、例示するためであり、限定することが目的とされていない。
【００４０】
特に本明細書で特段示されていない限り、単数形で示されている対象には複数のものも含まれうる。例えば「ａ」および「ａｎ」は、１個あるいは１個もしくはそれ以上のいずれかを意味しうる。
【００４１】
本明細書において使用する用語「化合物」は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は、１つの式(Ｉ)の化合物または２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
【００４２】
特に断りがなければ、満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００４３】
本明細書で示される定義は、出典明示により本明細書に取り込まれる特許、特許出願および／または特許出願公報に示される定義より優先される。
【００４４】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義が下記に記載される。これらの定義は、独立して、あるいは大きな基の一部として、(それらが特に具体的な例で限定されていない限り)本明細書を通して用いられるように用語に適用する。
【００４５】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者によって選択されうる。
【００４６】
当該技術分野で用いられる慣用に従って、
【化１０】
2019532917.tif 000012
は、コア構造または骨格構造への部分または置換基の結合点である結合を表すために本明細書の構造式で用いられる。
【００４７】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、例えば、１から１２個の炭素原子、１から６個の炭素原子および１から４個の炭素原子を含有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表される場合、この下付き数字は、特定の基に含まれうる炭素原子のより具体的な数を定義している。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を表す。
【００４８】
用語「医薬的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトの組織と接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および／または製剤を意味するものとして用いられる。
【００４９】
式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥は、非晶質固体として式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物を提供するために用い得る。
【００５０】
式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。用語“溶媒和物”は、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物と有機または無機の１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、単離が可能である。“溶媒和物”は、溶液相および単離可能溶媒和物の両者を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は、当分野で知られる。
【００５１】
プロドラッグの種々の形態は当分野で周知であり、次のものに記載されている：
ａ)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31,(Academic Press, 1996)；
ｂ)Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985)；
ｃ)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991；および
ｄ)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer,(Wiley-VCH, 2003)。
【００５２】
さらに、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物は、それらの調製後、好ましくは単離され、精製されて、９９％と同等またはそれ以上の重量の化合物(「実質的に純粋な」)を含有する組成物が得られて、その後本明細書に記載されるように用いられるか、または製剤化される。かかる「実質的に純粋な」式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物はまた、本発明の一部として本明細書に含まれる。
【００５３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離され、有効な治療剤に製剤化されるために十分な強度を有する化合物を示すものとされる。本発明は、安定な化合物を具体化するものとされる。
【００５４】
「治療上有効量」は、本発明の化合物のみの量または本発明の化合物の併用量、またはＳ１Ｐ1に対してアゴニストとして作用するのに有効であるか、または血管性疾患または自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症および関節リウマチを治療もしくは予防するのに有効であるその他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むと意図される。
【００５５】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、(ａ) 特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを予防すること；(ｂ) 疾患状態を防ぐこと、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または(ｃ) 病態を緩和させること、すなわち、病態の退縮をもたらすことが含まれる。
【００５６】
本発明の化合物は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例のためであって、限定するものではないが、水素の同位体には、重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)が含まれる。炭素の同位体には、13Ｃおよび14Ｃが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適切な試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と同様の方法によって調製することができる。例えば、メチル(−ＣＨ３)は、重水素化メチル基、例えば−ＣＤ３も包含する。
【００５７】
有用性
ヒト免疫系は、感染、疾患または死を引き起こしうる微生物、ウイルスおよび寄生虫から体を防御するために進化してきた。複雑な調節メカニズムは、その個体に回復不能または顕著な損傷を引き起こすことなく、免疫系の様々な細胞成分が外部の物質または生物を標的とすることを可能にする。発症事象は現時点で十分に理解されていないが、自己免疫疾患の症状において、免疫系が罹っている患者の標的とする器官に応答するその炎症に関与している。様々な自己免疫疾患は、典型的に、罹患している主要もしくは最初の標的器官もしくは組織；例えば、関節リウマチの場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合の膵臓、および炎症性腸疾患の場合の腸によって特徴付けられる。それゆえ、免疫系または免疫系の一定の細胞型(例えば、Ｂリンパ球およびＴリンパ球、Ｔ細胞)に作用する治療剤は、１種類より多くの自己免疫疾患に有用性を示しうることが観察されている。
【００５８】
Ｓ１Ｐ受容体が自己免疫疾患を含む広範囲の治療適用に適した標的になることは、本明細書で引用されている参考文献を含む当該技術分野において十分に認識されている。Ｓ１Ｐ受容体は、各受容体が組織および応答特異性の両方を有しているため、好適な薬物標的となる。１つの受容体に対する選択性を有するアゴニストまたはアンタゴニストの発生が、その受容体を含む組織に対する細胞応答を局所限定して、不要な副作用を制限することから、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。また、他のプロセスに影響を与えることなく特定の細胞応答を開始または抑止するアゴニストまたはアンタゴニストの発生を可能にすることから、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性も重要である。それゆえ、いくつかのＳ１Ｐ受容体ファミリーメンバーで作用するが、他のファミリーメンバーでは減少するか、もしくは活性を有さない化合物が、改善された副作用プロファイル(すなわち、望ましくない副作用の減少もしくは軽減)を有する治療効果を提供することが望まれ、また期待されている。
【００５９】
本明細書で用いられるように、Ｓ１Ｐ1に関する用語「アゴニスト」は、Ｔ細胞の走化性の減少、Ｔ細胞の輸送の減少またはＴ細胞のリンパ系組織からの放出の低下などの薬理効果を発揮する薬剤を意味する(Rosen et al., Trends in Immunology, 28；102 (2007))。
【００６０】
それらのアゴニストとしてのＳ１Ｐ1活性のため、本発明の化合物は、自己免疫または慢性炎症疾患を治療するか、または予防するのに有用な免疫調節薬剤である。本発明の化合物は、免疫抑制が、例えば、骨髄、臓器もしくは移植片拒絶反応、自己免疫性および慢性炎症疾患、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息などを正常にする場合に、免疫系を抑制するのに有用である。
【００６１】
より具体的には、本発明の化合物は、臓器もしくは組織の移植、移植によって引き起こされる移植片対宿主疾患、自己免疫症候群(関節リウマチを含む)、若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス(円板状エリテマトーデス、亜急性エリテマトーデス)およびループス腎炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患(リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む)、炎症および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、血管炎(例えば、ＡＮＣＡ関連血管炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、中枢神経系血管炎、チャーグ・ストラウス症候群および関節リウマチ性血管炎を含む)、紅斑、皮膚性好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎関連ベーチェット疾患、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー(dystrophia epithelialis corneae)、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷関連腸損傷、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯根膜、歯槽骨、セメント質の損傷、糸球体腎炎、脱毛を予防するか、または発毛を供するか、および／または発毛および毛の増殖を促進することによって男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患によって生じる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素もしくは薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷(corneal alkali burn)、皮膚炎紅斑多形、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗���症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ4放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット疾患、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性慢性」肝不全、化学治療効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷、神経因性疼痛、慢性細菌性感染、血小板減少症、ＩｇＡ腎障害、膜性増殖性糸球体腎炎、ＩｇＧ４-関連疾患、強直性脊椎炎および再発性多発性軟骨炎からなる群から選択される疾患または障害を治療し、または予防するのに有用である。若年性特発性関節炎には、少関節炎-発病若年性特発性関節炎、多発性関節炎-発病若年性特発性関節炎、全身性発病若年性特発性関節炎、若年性乾癬性関節炎および腱付着部炎に関連した若年性特発性関節炎が含まれる。
【００６２】
一実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、自己免疫および／または炎症疾患の治療方法を提供する。別の実施態様は、自己免疫および／または炎症疾患の治療のための療法において使用するための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、自己免疫および／または炎症疾患の治療剤または予防剤の製造のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上有効量は、これらの実施態様で用いられ得る。好ましくは、これらの実施態様において、自己免疫および炎症疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、乾癬から選択され、また移植臓器の拒絶反応を抑制する薬剤として選択される。本実施態様の方法には、治療上有効量の式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に有効な塩を投与することが含まれる。
【００６３】
別の態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、血管性疾患の治療方法が提供される。別の実施態様は、血管性疾患の治療のための療法における使用のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、血管性疾患の治療剤の製造のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上有効量は、これらの実施態様で用いられ得る。好ましくは、これらの実施態様において、血管性疾患は、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害から選択される。
【００６４】
別の態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、炎症性腸疾患の治療方法が提供される。別の実施態様は、炎症性腸疾患の治療のための療法における使用のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、炎症性腸疾患の治療剤の製造のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上有効量は、これらの実施態様で用いられ得る。好ましくは、これらの実施態様において、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病および分類不能大腸炎から選択される。
【００６５】
別の態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、ループス(lupus)の治療方法が提供される。別の実施態様は、ループスの治療のための療法において使用するための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、ループスの治療剤の製造のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上有効量は、これらの実施態様で用いられ得る。好ましくは、これらの実施態様において、ループスには、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、亜急性エリテマトーデスおよびループス腎炎が挙げられる。
【００６６】
別の態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、多発性硬化症の治療方法が提供される。別の実施態様は、多発性硬化症の治療のための療法において使用するための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、多発性硬化症の治療剤の製造のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上有効量は、これらの実施態様で用いられ得る。好ましくは、これらの実施態様において、多発性硬化症には、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症および進行性再発型多発性硬化症が挙げられる。
【００６７】
Ｓ１Ｐ1に関連する状態の治療方法は、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物を単独で、あるいは各々他のおよび／またはかかる状態を治療するのに有用なその他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを特徴とし得る。よって、「治療上有効量」はまた、Ｓ１Ｐ1受容体でアゴニストとして作用するのに有効である本化合物の組み合わせ量を含むと意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。相乗作用とは、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)に記載されるように、組み合わせて投与された場合の化合物の効果が、単独で１個の薬剤として投与した場合のその化合物の相加効果より大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明確に示される。相乗作用は、各構成成分と比較して、より低い細胞毒性、有効性の増大またはいずれかの他の有益な効果に関し得る。
【００６８】
かかる他の治療剤の典型例には、副腎皮質ステロイドまたはグルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラストおよびオグレミラスト；サイトカイン抑制抗炎症薬(ＣＳＡＩＤ)およびｐ３８キナーゼ阻害剤、米国特許第４,２００,７５０号に開示されるような４−置換イミダゾ[１,２−Ａ]キノキサリン；細胞表面分子に関する抗体または融合タンパク質、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)などのＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０(Ｂ７.１)、ＣＤ８６(Ｂ７.２)、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、例えば、アバタセプト(ＯＲＥＮＣＩＡ(登録商標))、ベラタセプトまたはそれらのリガンド(ＣＤ１５４(ＧＰ３９またはＣＤ４０Ｌ)を含む)；ヒトサイトカインまたは増殖因子に対する抗体、融合タンパク質または可溶性受容体、例えば、ＴＮＦ、例えば、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、エタネルセプト(エンブレル)、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))、ＬＴ、ＩＬ−１(アナキンラ(キネレット(登録商標)(ＩＬ−１受容体アンタゴニスト)など)、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−６(ＣＮＴＯ３２８(キメラ抗ＩＬ−６抗体)など)、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３(ウステキヌマブ(ヒト抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体)など)およびインターフェロン、例えば、インターフェロン１ａ(ＡＶＯＮＥＸ(登録商標)、ＲＥＢＩＦ(登録商標))、インターフェロンベータ１ｂ(ベタフェロン(登録商標))；インテグリン受容体アンタゴニスト、例えば、タイサブリ(登録商標)；ポリマー性薬剤、例えば、酢酸グラチラマー(コパキソン(登録商標))；スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えば、サリチル酸塩(アスピリン、サルサレートおよびサリチル酸マグネシウムを含む)および非サリチル酸塩(イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブなど)；抗ウイルス薬、例えば、アバカビル；抗増殖薬、例えば、メトトレキセート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、ミコフェノレート、ＦＫ５０６(タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ(登録商標)))；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；核移行阻害剤、例えば、デオキシスパガリン(ＤＳＧ)；金含有生成物、例えば、オーラノフィン；ペニシラミン(penicllamine)およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン(登録商標))またはその誘導体が含まれる。
【００６９】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physicians' Desk Reference(PDR)に示されるまたは他に当業者により決定される量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与前に、同時にまたは後に投与し得る。
【００７０】
本発明の組成物は、上記の他の治療剤を含んでよく、例えば、医薬製剤の分野で周知のものなどの技術により、慣用の固体または液体媒体または希釈剤、ならびに所望の投与に適するタイプの医薬添加物(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤化し得る。
【００７１】
従って、本発明は、１以上の式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに含む。
【００７２】
“医薬的に許容される担体”は、動物、特に、哺乳動物に生物学的活性剤の送達のために一般に当分野で認められる媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の技術の範囲内の多数の要素により製剤化される。これらは、製剤化する活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する対象；目的とする組成物の投与経路；および標的とする治療適応症を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体投与形態を含むが、これらに限定されない。このような担体は、多数の異なる成分および添加物を活性剤に加えることができ、このようなさらなる成分は、例えば、活性剤の安定化、結合剤などの種々の理由で製剤に含まれ、当業者に周知である。それらの選択に関与する適当な医薬的に許容される担体および要素の詳細は、容易に利用できる様々な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，17th Edition (1985)に見ることができ、これは全体として引用により本明細書に包含させる。
【００７３】
式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物は、治療する状態に適する任意の手段で投与でき、これは、部位特異的治療の必要性または送達すべき式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物の量により得る。
【００７４】
また本発明に含まれるのは、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および１以上の非毒性、医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(まとめて、本明細書中では“担体”物質という)、および、所望により他の活性成分を含んでもよい一連の医薬組成物である。式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物は、任意の適当な経路で、好ましくはそのような経路に適する医薬組成物の形態でおよび意図される治療に有効な用量で投与し得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜にまたは血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸的に、慣用の医薬的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンなどのさらなる成分を含み得る。担体混合物はゼラチンカプセルに充填できるか、または錠剤として圧縮され得る。医薬組成物を、例えば、経口投与量形態または点滴として投与されてもよい。
【００７５】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液体の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与量単位の形にする。例えば、医薬組成物は、約０.１〜１０００mg、好ましくは約０.２５〜２５０mg、より好ましくは約０.５〜１００mgの範囲の量の活性成分を含む錠剤またはカプセル剤として提供され得る。ヒトまたは他の哺乳動物への適当な１日用量は、患者の状態および他の因子により広範に変わり得るが、常法を用いて決定され得る。
【００７６】
ここで意図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、任意の許容されるおよび適当な経口製剤で経口送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与を意図する医薬組成物は、経口投与を意図する医薬組成物を製造する当分野で知られる任意の方法により製造し得る。薬学的に服薬し易い製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含み得る。
【００７７】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物と錠剤の製造に適する少なくとも１つの非毒性の医薬的に許容される添加物の混合により製造し得る。添加物の例は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、裸錠でも不快な味の薬物の悪味をマスクするため、または消化管における活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、それにより活性成分の効果を長時間持続させるために、既知の技術でコーティングしてもよい。水可溶性の味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを含むが、これに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物と、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性固体希釈剤の混合により製造し得る。
【００７９】
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物と、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水可溶性担体；および例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体の混合により製造し得る。
【００８０】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物と、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの添加物を懸濁することにより製造し得る。水性懸濁液の製造に適する添加物の例示には、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤；例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンなどの分散または湿潤剤；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート；およびエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートを含むが、これらに限定されない。水性懸濁液は、また例えば、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの少なくとも１つの防腐剤；少なくとも１つの風味剤；および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも１つの甘味剤を含むことができる。
【００８１】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油；または、例えば、液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することにより製造し得る。油性懸濁液は、また、例えば、蜜蝋；硬パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤も含み得る。服薬し易い油性懸濁液を提供するために、すでに上記した甘味剤の少なくとも１つおよび／または風味剤の少なくとも１つを油性懸濁液に添加し得る。油性懸濁液は、さらに、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールなどの、例えば、抗酸化剤を含むが、これらに限定されない少なくとも１つの防腐剤を含み得る。
【００８２】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物と少なくとも１つの分散および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；および／または少なくとも１つの防腐剤の混合により製造し得る。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記している。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これらに限定されない。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤を含むが、これらに限定されない少なくとも１つの添加物も含み得る。
【００８３】
少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物のエマルジョンは、例えば水中油型エマルジョンとして製造し得る。式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物を含むエマルジョンの油性相は、既知方法で既知成分から構成され得る。油相は、例えば、オリーブ油および落花生油などの、例えば、植物油；例えば、液体パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されないものにより提供され得る。本相は、乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油とのまたは脂肪と油両方との混合物を含んでもよい。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、ダイズレシチン；例えば、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル；および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に包含される。油と脂肪の両方を含むのも好ましい。まとめて、安定化剤を含むか、または含まない乳化剤は、乳化蝋を形成し、該蝋は油と脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンはまた甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤を含み得る。本発明の製剤における使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、エトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独あるいは蝋または当業者に周知の他の物質との組み合わせが挙げられる。
【００８４】
式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物は、例えば、静脈内、皮下および／または筋肉内に任意の医薬的に許容される形態および適当な注射可能な形態でも送達され得る。例示的な注射可能な形態は、例えば、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液などの許容される媒体および溶媒を含む、例えば、無菌水溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
非経腸投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、無菌粉末または顆粒から、経口投与用製剤について記載した担体または希釈剤の１以上または他の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製造し得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬分野で十分かつ広く知られている。活性成分は、食塩水、デキストロースまたは水を含む適当な担体またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、共溶媒可溶化(すなわちプロピレングリコール)またはミセル可溶化(すなわちＴｗｅｅｎ ８０)との組成物として注射により投与し得る。
【００８６】
無菌注射可能製剤は、非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。特に、使用可能な許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的で、合成モノまたはジクリセリドを含む、任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造において有用である。
【００８７】
無菌注射可能水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１) 少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物を、例えば、ダイズ油とレシチンの混合物などの油性相へ溶解すること；２) 式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物含有油相と水およびグリセロール混合物を合わせること；そして３) 前記組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することにより製造され得る。
【００８８】
無菌水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られる方法により製造され得る。例えば、無菌水溶液または懸濁液は、例えば、１,３−ブタンジオールなどの、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒を用いて製造でき、無菌油性懸濁液は、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリドなどの無菌非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体；および例えば、オレイン酸などの脂肪酸を用いて製造できる。
【００８９】
本発明の医薬組成物に用い得る医薬的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)、Ｔｗｅｅｎなどの医薬投与形態に使用される界面活性剤、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ界面活性剤(ＢＡＳＦ)などのポリエトキシル化ヒマシ油または他の類似重合送達媒体、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベート、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体などのシクロデキストリンも、本明細書に記載する化合物の製剤の送達増強に有利に使用される。
【００９０】
本発明の薬学的活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与のための医薬品を製造するために、薬剤学の慣用の方法で処理し得る。医薬組成物は、滅菌などの慣用の医薬操作に付してよく、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用のアジュバントを含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを含んで製造され得る。このような組成物はまた湿潤剤、甘味剤、風味剤および香料剤などのアジュバントも含み得る。
【００９１】
本発明の化合物および／または組成物で疾患を治療するための投与される化合物の量および投与量レジメンは、対象の年齢、体重性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに用いる特定の化合物を含む、種々の要素による。それゆえに、投与量レジメンは広範に変わり得るが、標準的方法を使用して、常套的に決定され得る。約０.００１〜１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０.００５〜１０mg／kg体重の１日用量が適切であり得る。１日用量を１日あたり１〜４回で投与し得る。他の投与スケジュールは、週に１回投与および２日サイクルあたり１回投与を含む。
【００９２】
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、目的とする投与経路に適する１以上のアジュバントと組み合わせる。経口で投与するならば、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に好都合なように打錠またはカプセル封入し得る。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物および所望により任意の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルから選択されるさらなる薬剤を含む。別の本発明の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物またはそのプロドラッグおよび医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。
【００９４】
本発明は、製品も包含する。本明細書中で用いられるように、製品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に収容する医薬組成物であって、該組成物が、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む第１の治療薬を含む医薬組成物；(ｃ)該医薬組成物が心血管障害および／または炎症性障害(先に定義のとおり)の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、本医薬組成物が心血管障害および／または炎症性障害(先に定義のとおり)を治療する第二治療剤と組み合わせて使用できる旨が記載される。該製品はさらに、(ｄ)第２の容器を含んでいてもよい、ここで構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に収容され、構成要素(ｃ)は第２の容器内または容器外に収容されてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器がその収容物をその領域内に保持することを意味する。
【００９５】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用のもの)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【００９６】
第２の容器は、第１の容器および適宜添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、木箱、紙箱(carton)、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチおよび小袋である。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキスまたは他の接着方法により第１の容器の外側に物理的に接着していてもよいか、または第１の容器と物理的に接着する手段を用いることなく第２の容器内に収容されていてもよい。あるいは、添付文書は、第２の容器の外側に置かれていてもよい。第２の容器の外に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の接着方法により物理的に接着していることが好ましい。あるいは、物理的に接着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
【００９７】
添付文書とは、第１の容器内に収容する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付文書は、容器上または容器内に含まれる情報が判読できるあらゆる材料で作られていてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に目的の情報を形成できる(例えば、印刷または貼り付ける)印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、片面粘着紙またはプラスチック製のシールなど)である。
【００９８】
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合を製造するための一般的な合成スキームは下記に記載される。これらのスキームは、説明を目的としており、本明細書に開示された化合物を製造するために当業者が使用し得る技術を制限することを意味しない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者にとって明らかである。一般的なスキームに記述した方法により製造される本発明の化合物の例示は、下記に示される実施例において説明される。ホモキラルの例示の製造は、当業者には既知の技術により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ体生成物またはジアステレオマーを分離することにより製造され得る。あるいは、例示化合物を、エナンチオマーを多く含む生成物またはジアステレオマーを多く含む生成物を得るために、既知方法により製造され得る。
【００９９】
本セクションに記載する反応および技術は、反応は用いる反応材および物質に適し、かつ行う変換に適する溶媒中で実施される。また、下記に示される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応周囲大気、反応温度、実験時間および後処理法を含む提案される全ての反応条件は、当業者により容易に認識されるその反応に標準的な条件であるように選択する。有機合成分野の当業者には、分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことが理解される。反応条件と適合性である置換基のこのような制限は、当業者には容易に明らかであり、不適合性の置換基が存在する場合に別法が必要であれば、別の方法を使用すべきである。これは、ある場合、所望の本発明の化合物を得るために、反応段階の順番の変更または他のものよりある特定のスキームを選ぶ判断を必要とする。この分野においてあらゆる合成経路の計画の他の主要な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の適切な選択であることも認識される。熟練の技術者に多くの代替法を記載している信頼できる資料は、Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons(2007)である。
【０１００】
スキーム１は、式(Ｉ)の化合物の製造に適切な方法を説明している。対応するテトラロン１は、文献(WO 2006/028959 A1)に基づいて合成され得る。このケトンは、試薬(例えば、チオウレア)を用いて酸化的縮合を受けて、対応するアミノチアゾール２を提供できる(Bioorg. Med. Chem. Let. 2002, 12, 1563-1566)。次いで、ザンドマイヤー反応を、目的とするハライド３に行い得る(Bioorg. Med. Chem. Let. 2010, 20, 5879-5882；Synthesis 2012, 44, 1026-1029；J. Med. Chem. 2016, 59, 2760-2779)。あるいは、アミノチアゾール２を、還元的アミン化反応に付して、アルキル化アミノチアゾール４を提供してもよい(Comprehensive Organic Synthesis；Trost, B. N., Fleming, I., Eds.；Pergamon Press：New York, 1991；Vol.8)。
【０１０１】
スキーム１
【化１１】
2019532917.tif 000013
スキーム２は、ハライド３の異なる多様な別法を示す。ハライド３は、Ｆｅ(ＩＩＩ)触媒下において、グリニャール試薬と反応して、加水分解後にアミノアルコール５に至る(J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 13856-13863)。ハライドは、ヒンダード塩基の存在下において、アルコール(J. Med. Chem. 2009, 52, 3689-3702)またはチオール(Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 84-87)により置換されて、加水分解後にアミノアルコール６を提供することもできる。あるいは、ハライド３を、鈴木カップリング(J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168)またはバックワルド・ハートウィッグカップリング(Acc. Chem. Res . 1998, 31, 852；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805)に付して、各々加水分解後にアミノ−アルコール７および８を得る。
【０１０２】
スキーム２
【化１２】
2019532917.tif 000014
スキーム３は、塩化ピロホスホリルを用いて、アミノアルコール５を対応する活性な代謝体であるホスフェートに変換することを示す。
【０１０３】
スキーム３
【化１３】
2019532917.tif 000015
スキーム４および５は、ヨードまたはビニル前駆体いずれかから、置換された４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボン酸の製造を介して、式(ＩＶ)の三環式カルボキサミド化合物を製造するための方法を示す。
【０１０４】
スキーム４
【化１４】
2019532917.tif 000016
スキーム５
【化１５】
2019532917.tif 000017
【実施例】
【０１０５】
一般的な中間体は、通常、１以上の実施例の製造に有用であり、順次同定され(例えば、中間体１、中間体２など)、Ｉｎｔ.１またはＩ１、Ｉｎｔ.２またはＩ２などとして略記される。実施例の化合物は、それらを製造する(例えば、「１−Ａ」は、実施例１，工程Ａを表す)実施例および工程により同定されるか、あるいは化合物が実施例の表題化合物(例えば、「１」は実施例１の表題化合物を表す)である場合にのみ実施例により同定される。いくつかの例において、中間体または実施例の別の製造方法が記述される。合成分野の化学者は、１以上の考慮事項、例えば、短時間の反応時間、安価な出発物質、操作または単離の簡易性、収率改善、触媒に対する適性、毒性試薬の回避、専用機器の入手容易性および直線工程数の低減などに基づいて望み得る代替の製造物を考案し得る。別の製造方法を説明する目的は、本発明の実施例の製造をさらに可能とするためである。幾つかの例において、概説された実施例およびクレームにおける幾つかの官能基は、当分野では周知の生物学的等価性置換により、例えば、テトラゾールまたはホスフェート基によるカルボン酸基の置換により置換されてもよい。
【０１０６】
カラムクロマトグラフィーを、一般的に、Isco medium pressure chromatography apparatus(Teledyne Corporation)を用いて、提示した溶媒または溶媒混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィー技術(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)またはプレパックシリカゲルカートリッジを用いて実施した。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を、逆相カラム(Waters SunFire Cis, Waters XBridge Cis, PHENOMENEX Axia Cis, YMC S5 ODSなど)を用いて、一般的には、分離される物質の質量に適切なサイズのカラムサイズおよび達成すべき分離に適切な溶出速度にて、水中で(また、０.０５％または０.１％ トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する)、メタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加させるグラジエントにより溶出する。エナンチオマーまたはジアステレオマー対のキラル超臨界液体クロマトグラフィー分離を、個々のケースについて述べた条件を用いて実施した。質量スペクトルのデータを、エレクトロスプレーイオン化を用いる液体クロマトグラフィー質量分光分析により得た。
【０１０７】
ＨＰＬＣ条件
条件Ａ：(分析)
Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50)mm, 1.7μm 粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１.０ｍＬ/ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
条件Ｂ：(分取)
Shimatzu prep HPLC, Luna(登録商標) C18 30 x 100 mm, 5 μm(Phenomenex Inc.)；２ｍＬインジェクション；移動相Ａ＝０.１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ=０.１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；温度：２５℃；グラジエント：５分かけて２０〜１００％Ｂ、次いで１０分間１００％Ｂで保持、流量：３０mL/min；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
条件Ｇ：Column：Waters Acquity BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7 μm；３分かけて０〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、次いで０.７５分１００％Ｂで保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ；溶媒Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；溶媒Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度＝５０℃；生成物は２２０ｎｍ波長で検出した。
条件Ｋ：Column：BEH C18 2.1 x 50mm 1.7um, １.５分かけて０〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、次いで０.７分間１００％Ｂで保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ；溶媒Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；溶媒Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度＝５０℃；生成物は２２０ｎｍ波長で検出した。
【０１０８】
2019532917.tif 000018
2019532917.tif 000019
【０１０９】
中間体Ｉ−１
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−ハロ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
【化１６】
2019532917.tif 000020
【０１１０】
中間体Ｉ−１Ａ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン,ヨウ化水素酸塩
【化１７】
2019532917.tif 000021
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２００ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ)(ＷＯ ２００６／０２８９５９Ａ１)を、スクリューキャップバイアル内でエタノール(１.４ｍＬ)に溶解した。チオウレア(１８７ｍｇ，２.５ｍｍｏｌ)およびヨウ素(１９６ｍｇ，０.７７ｍｍｏｌ)を、次いで室温で加えた。このチューブを密封して、１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、出発物質が完全に変換されたことが明らかとなった。チューブを開封して、反応混合物を１００℃で１５分間濃縮した。室温に冷却すると、目的の生成物が沈殿した。水(１ｍＬ)を加えて、更に１５分間攪拌して、次いで濾過により、目的の化合物(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン，ヨウ化水素酸塩(２００ｍｇ，６１％)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３４２.３；ＬＣ保持時間：０.６４ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ), 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.23(s, 1H), 7.21-7.15(m, 1H), 7.06(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.40(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.17-3.03(m, 3H), 2.93-2.81(m, 2H), 2.34(dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.22-2.08(m, 2H), 2.04-1.76(m, 3H).
【０１１１】
中間体Ｉ−１Ｂ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−ヨード−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
【化１８】
2019532917.tif 000022
アセトニトリル(２.２ｍＬ)中の(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン,ヨウ化水素酸塩(５０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(３１ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、０℃で、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル(２０μＬ，０.１５ｍｍｏｌ)を加えた。ＬＣＭＳ分析により出発物質の完全な消費が示されたときに、反応混合物を、この温度で１５分間、室温で終夜攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライトを通して濾過した。得られる溶液を減圧濃縮した。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４５３.１；ＬＣ保持時間：１.０１ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)．
【０１１２】
中間体Ｉ−１Ｃ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−クロロ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
【化１９】
2019532917.tif 000023
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン,ヨウ素酸(３８ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ(２５ｍＬ)で１回洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。有機溶液に、ＴＦＡ(１００μＬ)を加えて、溶液を減圧濃縮した。残留物を、アセトニトリル(１.７ｍＬ)に溶解した。この溶液に、０℃で、塩化銅(Ｉ)(１２ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)、次いでｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル(１５μＬ，０.１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、この温度で１５分間、室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発物質の完全な消費が示された。混合物を、ＭｅＯＨ(２ｍＬ)で希釈して、条件Ｂを用いるＨＰＬＣにより精製して、(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−クロロ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(１２ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ，４０％収率)を褐色固体として得た。
【０１１３】
実施例１
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘプチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ塩
【化２０】
2019532917.tif 000024
ＴＨＦ(０.５ｍＬ)およびＮ−メチル−２−ピロリジノン(０.１ｍＬ)の混合物中の(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−クロロ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(１４ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ)および鉄(ＩＩＩ)アセチルアセトナート(１.４０ｍｇ，３.９μｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ ヘプチル臭化マグネシウム(０.１２ｍＬ，０.１２ｍｍｏｌ)を室温で加えた。１５分後にＬＣＭＳによる反応の分析により、完全な変換が示された。反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈して、１Ｎ ＨＣｌを添加してクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧濃縮した。得られる油状物を、ジオキサン(１ｍＬ)に溶解して、次いでＮａＯＨ(０.５６ｍＬ，０.５６ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を１００℃まで昇温させて、３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、完全な変換が示された。溶液を、条件Ｂを用いてＨＰＬＣにインジェクションして、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ヘプチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ(３ｍｇ，５．６μｍｏｌ，１５％収率，２工程)を黄色固体として得た。LCMS(M+H)：399.5；LC保持時間：0.94 min(分析ＨＰＬＣ方法A)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.26-7.13(m, 3H), 3.65(dd, J=14.7, 12.1 Hz, 2H), 3.26-3.12(m, 1H), 3.12-2.91(m, 4H), 2.47(dd, J=13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.25-2.11(m, 1H), 2.08-1.91(m, 3H), 1.90-1.70(m, 2H), 1.53-1.25(m, 10H), 0.93(t, J=6.8 Hz, 3H).
【０１１４】
表１の実施例を、適切なグリニャール試薬を用いて、実施例１に記述した一般方法に従って製造した。
【表１】
2019532917.tif 000025
【０１１５】
実施例７
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(２−ブトキシエトキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール，トリフルオロ酢酸塩
【化２１】
2019532917.tif 000026
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−クロロ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(３ｍｇ，８μｍｏｌ)／ジオキサン(０.５ｍＬ)の溶液に、２−ブトキシエタノール(２０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)、次いでカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(９ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を室温で加えた。ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消費が示された時に、混合物を７０℃で２時間攪拌した。この混合物に、室温で、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(０.５ｍＬ，０.５００ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、７０℃に加熱して、１４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、中間体の完全な消費が示された。この溶液を、条件Ｂを用いてＨＰＬＣｐｒｅｐにインジェクションして、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(２−ブトキシエトキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ(３ｍｇ，５.５μｍｏｌ，６６％収率)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４１７３；ＬＣ保持時間：０.８７ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)， 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.17(s, 1H), 7.13(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.03(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.60-4.49(m, 2H), 3.87-3.77(m, 2H), 3.65(dd, J=13.2, 10.8 Hz, 2H), 3.56(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.24-3.10(m, 1H), 3.03(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.83(t, J=8.4 Hz, 2H), 2.51-2.41(m, 1H), 2.24-2.09(m, 1H), 2.05-1.89(m, 3H), 1.75(t, J=12.7 Hz, 1H), 1.68-1.52(m, 2H), 1.49-1.33(m, 2H), 0.95(t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１１６】
表２の実施例を、適切なアルコールまたはチオールを用いて、実施例７に記述した一般方法に従って製造した。
【表２】
2019532917.tif 000027
【０１１７】
実施例１３
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩
【化２２】
2019532917.tif 000028
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ(８ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)／ＭｅＣＮ(１.６ｍＬ)の溶液に、塩化銅(ＩＩ)(２１ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、外気にあてた。ＬＣＭＳにより、完全な変換が示された。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈して、条件Ｂを用いるＨＰＬＣｐｒｅｐにインジェクションして、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ヘキシルオキシ)ナフト[２,１−ｄ]チアゾール-７-イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ(５ｍｇ，９.３μｍｏｌ，６０％収率)を得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３９９.２；ＬＣ保持時間：１.００ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法A)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.90-7.79(m, 3H), 7.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.61(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.70(dd, J=16.3, 11.9 Hz, 2H), 3.47-3.37(m, 1H), 2.58(dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.35-2.24(m, 1H), 2.17-1.97(m, 3H), 1.97-1.81(m, 3H), 1.62-1.49(m, 2H), 1.49-1.35(m, 4H), 0.96(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０１１８】
表３の実施例を、適切な三環式中間体を用いて、実施例１３に記述した一般方法に従って製造した。
【表３】
2019532917.tif 000029
【０１１９】
実施例１７
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルアミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2019532917.tif 000030
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(５０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)の溶液に、ブチルアルデヒド(５３ｍｇ，０.７３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、７０℃で１時間加熱して、次いで室温まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(５５ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ)を、次いで添加して、溶液を３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、完全な消費が示された。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３９８.４；ＬＣ保持時間：０.７５ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)。溶媒を、減圧除去して、ＥｔＯＡｃに希釈した。有機層を、１Ｎ ＮａＯＨで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。得られる油状物を、ジオキサン(０.７ｍＬ)に溶解して、次いで水酸化ナトリウム(１Ｍ，１５０μＬ，０.１５ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を１００℃に温めて、２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、完全な変換が示された。溶液を、条件Ｂを用いるＨＰＬＣにインジェクションして、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチルアミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,２ＴＦＡ(１２ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３７２.３；ＬＣ保持時間：０.６１ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.23(s, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 7.08(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.71-3.58(m, 2H), 3.47(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.23-3.14(m, 1H), 3.11(t, J=8.1 Hz, 2H), 2.89(t, J=8.1 Hz, 2H), 2.52-2.42(m, 1H), 2.23-2.09(m, 1H), 2.05-1.91(m, 3H), 1.83-1.68(m, 3H), 1.50(dq, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.03(t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１２０】
実施例１８
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチル(メチル)アミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩
【化２４】
2019532917.tif 000031
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−クロロ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２０ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)／トルエン(５００μＬ)の懸濁液に、Ｎ−メチルブタン−１−アミン(１３μＬ，０.１１ｍｍｏｌ)、次いでカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１９ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)、ジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピル−[１,１'−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン(５ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(３ｍｇ，０.００３ｍｍｏｌ)を室温で加えた。混合物を、次いで７０℃に加熱して、１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消費が示された。混合物を、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。水溶液を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を合わせて、乾燥して、減圧濃縮した。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４１２.３；ＬＣ保持時間：０.７９ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)。得られる油状物を、ジオキサン(０.５ｍＬ)に溶解して、ＮａＯＨ(７０５μｌ，０.７０５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な変換が示された。溶液をＥｔＯＡｃおよび水を用いて後処理した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮した。得られる油状物を、ＭｅＯＨに溶解して、条件Ｂを用いるＨＰＬＣｐｒｅｐにインジェクションして、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ブチル(メチル)アミノ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,２ＴＦＡ(５ｍｇ，７.９μｍｏｌ，１１％収率)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３８６.２；ＬＣ保持時間：０.６３ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)．1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.20(s, 1H), 7.18(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.73-3.57(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.23-3.14(m, 1H), 3.08(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.88(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52-2.41(m, 1H), 2.17(br. s., 1H), 2.05-1.90(m, 3H), 1.84-1.69(m, 3H), 1.45(dd, J=15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.03(t, J=7.4 Hz, 3H)
【０１２１】
実施例１９
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ｐ−トリル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩
【化２５】
2019532917.tif 000032
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−クロロ−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２０ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)／ジオキサン(５５０μＬ)の溶液に、ｐ−トリルボロン酸(３８ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(５５μＬ，０.１１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素でパージして、次いでジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)(２ｍｇ，２.７８μｍｏｌ)を添加した。反応混合物を、１００℃に加熱して、１時間後にＬＣＭＳにより完全な変換が示された。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４１７．１；ＬＣ保持時間：１.１２ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)。溶液を、室温に冷却して、次いでＮａＯＨ(１Ｍ，５５４μＬ，０.５５４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１００℃に加熱して、６時間後にＬＣＭＳにより完全な変換が示された。溶液を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機画分を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。生じる固体をＭｅＯＨに溶解して、条件Ｂを用いるＨＰＬＣｐｒｅｐで精製して、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(ｐ−トリル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール,ＴＦＡ(８ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ，２７％収率)を得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３９１.２；ＬＣ保持時間：０.８７ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)。 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.86(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32(dd, J=7.8, 5.4 Hz, 3H), 7.28-7.17(m, 2H), 3.66(dd, J=15.4, 11.4 Hz, 2H), 3.14-3.01(m, 4H), 2.49(dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.20(br. s., 1H), 2.08-1.92(m, 3H), 1.77(t, J=12.8 Hz, 1H).
【０１２２】
表４の実施例を、適切なボロン酸を用いて、実施例１９に記述した一般方法に従って製造した。
【表４】
2019532917.tif 000033
【０１２３】
実施例２１
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)シクロペンチル)メタノール,トリフルオロ酢酸塩
【化２６】
2019532917.tif 000034
【０１２４】
中間体２１Ａ：２−ブロモ−６−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−３,４−ジヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド
【化２７】
2019532917.tif 000035
ＤＭＦ(６１１μＬ，７.９ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２.５ｍＬ)の溶液に、ＰＢｒ３(８.８ｍＬ，８.８ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、室温で１時間攪拌した。この溶液に、(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２５０ｍｇ，０.８８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２.５ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより出発物質の完全な完了が示された。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、２回ＮａＨＣＯ３で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、２−ブロモ−６−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−３,４−ジヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド(３３２ｍｇ，１０１％)を得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３７８.０；ＬＣ保持時間：０.９３ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)．
【０１２５】
中間体２１Ｂ：エチル ７−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−２−カルボキシレート
【化２８】
2019532917.tif 000036
２−ブロモ−６−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−３,４−ジヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド(３３０ｍｇ，０.８８ｍｍｏｌ)およびエチル ２−メルカプトアセテート(９７μＬ，０.８８ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(５.８ｍＬ)の溶液に、室温で、ナトリウムエトキシド(２９８ｍｇ，４.４ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応混合物をこの温度で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を７０℃で１時間加熱し、その時点でＬＣＭＳにより目的の生成物が示された。反応を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いるシリカゲルでの精製により、エチル ７−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−２−カルボキシレート(１２０ｍｇ，０.３０２ｍｍｏｌ，３４％収率)の単離物を得た；２工程の収率。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３９８.２；ＬＣ保持時間：１.０１ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.04(s, 1H), 7.48(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17-7.06(m, 2H), 5.44(br. s., 1H), 4.44-4.35(m, 3H), 4.35-4.28(m, 1H), 3.17-3.06(m, 1H), 3.05-2.97(m, 4H), 2.38(dd, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.26-2.10(m, 2H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.93-1.81(m, 1H), 1.42(t, J=7.2 Hz, 3H).
【０１２６】
中間体２１Ｃ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−(ヒドロキシメチル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
【化２９】
2019532917.tif 000037
エチル ７−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−２−カルボキシレート(１２０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３ｍＬ)の溶液に、ＬｉＢＨ４(２Ｍ，７５５μＬ，１.５０９ｍｍｏｌ)を加えた。ガスの発生が止んだ後に、このチューブにフタをして、反応混合物を５時間７０℃に加熱して、その時にＬＣＭＳにより約９０％の変換が示された。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧濃縮して、(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−(ヒドロキシメチル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(１００ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ，９３％収率)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ)：３３８.１；ＬＣ保持時間：０.８２ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)．
【０１２７】
中間体２１Ｄ：７−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−２−カルバルデヒド
【化３０】
2019532917.tif 000038
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−(ヒドロキシメチル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(３６ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２ｍＬ)の溶液に、順に、０℃で、ヒューニッヒ塩基(８７μＬ，０.５ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(７１μＬ，１ｍｍｏｌ)およびＳＯ３−ピリジン(６４ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応をＬＣＭＳにより追跡して、出発物質：目的の生成物を１：１の比率で確認した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、水、次いで１Ｎ ＨＣｌで抽出した。有機層を乾燥して、減圧濃縮して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３５４.０；ＬＣ保持時間：０.８９ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)．
【０１２８】
中間体２１Ｅ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−(ペンタ−１−エン−１−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
【化３１】
2019532917.tif 000039
ブロモ(ブチル)トリフェニルホスホラン(６０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)の溶液に、室温で、ＬｉＨＭＤＳ(１Ｍ，０.１５ｍＬ，０.１５ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を３０分間攪拌すると、黄色に変わった。この溶液に、粗製７−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−２−カルバルデヒド(３５ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)を加えて、得られる混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、目的の生成物の発生が示された。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで１回洗った。有機層を乾燥して、減圧濃縮した。対応する油状物を、ＩＳＣＯ(グラジエント１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ)により得て、(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−(ペンタ−１−エン−１−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(３ｍｇ，７.６２μｍｏｌ，２工程に対して８％収率)を得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３９４.２；ＬＣ保持時間：１.２１ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)。
【０１２９】
中間体２１Ｆ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
【化３２】
2019532917.tif 000040
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−(ペンタ−１−エン−１−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(３ｍｇ，７.６μｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(０.５ｍＬ)の溶液に、室温で、Ｐｄ−Ｃ(１ｍｇ，７.６μｍｏｌ)を加えた。反応混合物を減圧下に置いて、水素で再度充填した。反応を１時間攪拌して、その時点でＬＣＭＳにより完全な変換が示された。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を、減圧除去して、(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２.２ｍｇ，５.６μｍｏｌ，７３％収率)を油状物として得た。
【０１３０】
実施例２１：
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｂ]チオフェン−７−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２.２ｍｇ，５.６μｍｏｌ)／ジオキサン(０.４ｍＬ)の溶液に、ＮａＯＨ(１Ｍ，０.１１ｍＬ，０.１１ｍｍｏｌ)を加えた。ＬＣＭＳにより完全な変換が示された時に、溶液を１００℃で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮して、ＭｅＯＨに溶解して、条件Ｂを用いてＨＰＬＣにインジェクションして、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２，１−ｂ]チオフェン−７−イル)シクロペンチル)メタノール，ＴＦＡ(１.５ｍｇ，３.０１μｍｏｌ，５４％収率)を得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３７０.１；ＬＣ保持時間：１.０１ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.44-7.36(m, 1H), 7.21-7.10(m, 2H), 7.06(s, 1H), 3.73-3.57(m, 2H), 3.16(td, J=3.4, 1.9 Hz, 1H), 3.03-2.95(m, 2H), 2.93-2.85(m, 2H), 2.82(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.39(m, 1H), 2.23-2.09(m, 1H), 2.04-1.90(m, 3H), 1.84-1.62(m, 3H), 1.51-1.32(m, 4H), 1.02-0.87(m, 3H).
【０１３１】
表５の実施例を、ＷＯ２０１１/０５９７８４,実施例１２１に記述した一般方法に従って製造した。
【表５】
2019532917.tif 000041
【０１３２】
実施例２６
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(２−ブトキシエトキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート,トリフルオロ酢酸塩
【化３３】
2019532917.tif 000042
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(２−ブトキシエトキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メタノール(４ｍｇ，９.６μｍｏｌ)／アセトニトリル(０.５ｍＬ)の溶液に、０℃で、ピロ塩化ホスホリル(０.０１３ｍＬ，０.０９６ｍｍｏｌ)を加えた。５分後に、冷却浴を外して、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を、この温度で１.５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、完全な変換が示された。反応を水(０.２ｍＬ)の添加によりクエンチした。反応混合物を、１５分間攪拌して、次いで条件Ｂを用いてＨＰＬＣにインジェクションして、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(２−(２−ブトキシエトキシ)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)シクロペンチル)メチル ジヒドロゲンホスフェート，ＴＦＡ(１.２ｍｇ，１.９μｍｏｌ，１９％収率)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４９７.２；ＬＣ保持時間：０.８２ｍｉｎ(分析ＨＰＬＣ方法Ａ)。
【０１３３】
表６の実施例を、適切なアミノアルコール中間体とのカップリングにより、実施例２７に記述した一般方法に従って製造した。
【表６】
2019532917.tif 000043
【表７】
2019532917.tif 000044
【表８】
2019532917.tif 000045
【表９】
2019532917.tif 000046
【０１３４】
実施例４９および５０
(３−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)メタノン
【化３４】
2019532917.tif 000047
【０１３５】
製造例４９Ａ：２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボン酸
【化３５】
2019532917.tif 000048
７−ヨード−２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール(PCT Int.Appl.(2011), WO2011059784 A1 2011051)(１００ｍｇ，０.２６１ｍｍｏｌ)を、無水テトラヒドロフラン(５ｍｌ)に溶解した。溶液を、おおよそ−２０℃に冷却した(エチレングリコール／ドライアイス−この浴は−３０℃であった)。イソプロピルマグネシウムクロリド(０.２４８ｍｌ，０.４９６ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を室温まで温めて１時間攪拌して、その後乾燥ＣＯ２ガスを反応溶液に通してバブリングした。混合物を、室温で１時間攪拌し、この時点でＬＣ−ＭＳ分析により反応が完了したことが示された。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチした。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒をエバポレートした。得られた残留物を、アセトニトリル(４ｍｌ)中で超音波処理して、製造例４９Ａを白色固体として得た(４８ｍｇ，５９％収率)。ＨＰＬＣ 保持時間＝３.９３ｍｉｎ(条件Ｋ)；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３０２.１.
【０１３６】
実施例４９および５０：
反応フラスコに、２−ペンチル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボン酸(４６ｍｇ，０.１５３ｍｍｏｌ)、(３−アミノピロリジン−３−イル)メタノール，２ＨＣｌ(３１.７ｍｇ，０.１６８ｍｍｏｌ)、酢酸エチル(２ｍＬ)およびＤＭＦ(０.５００ｍＬ)を加えた。混合物を１０分間超音波処理した後に、１−プロパンホスホン酸の環状無水物(酢酸エチル中で５０％)(０.１０９ｍＬ，０.１８３ｍｍｏｌ)を滴加した。混合物を、５分間攪拌して、ＤＩＰＥＡ(０.１０７ｍＬ，０.６１０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌して、この時点でＬＣ−ＭＳにより完全な変換が示された。反応をクエンチした(１Ｎ ＨＣｌを３ｍＬ)。混合物を４０分間攪拌した。得られる生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製して、ラセミ体生成物(５５ｍｇ)を得た。ラセミ体生成物を、キラル分離により分離した。
【０１３７】
分取クロマトグラフィー条件：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＳ−Ｈ ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；流量：８５.０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ ＤＥＡ；検出器波長：２２０ｎｍ；サンプル調整およびインジェクション量：３０００μＬ，５５ｍｇを２：１ ＭｅＯＨ：ＡＣＮ(１５ｍＬ)に溶解した。分析クロマトグラフィー条件：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｂｅｒｇｅｒ分析ＳＦＣ(ＬＶＬ−Ｌ４０２１Ｌａｂ)；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＳ−Ｈ ２５０Ｘ４.６ｍｍＩＤ，５μｍ；流量：２.０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ ＤＥＡ．
【０１３８】
実施例４９：ＰＫ１(１３ｍｇ)：ＨＰＬＣ Ｒｅｔ.Ｔｉｍｅ：０.７７ｍｉｎ(条件Ｇ)，ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４００．1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.49-7.36(m, 2H), 7.34-7.29(m, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.66-3.44(m, 3H), 3.17-3.07(m, 2H), 3.05-2.94(m, 4H), 1.95-1.72(m, 4H), 1.48-1.36(m, 5H), 1.00-0.88(m, 3H).  
【０１３９】
実施例５０：ＰＫ２(１１ｍｇ)：ＨＰＬＣ Ｒｅｔ.Ｔｉｍｅ：０.７７ｍｉｎ(条件Ｇ)，ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４００.１．1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51-7.36(m, 2H), 7.35-7.30(m, 1H), 3.87-3.71(m, 2H), 3.71-3.52(m, 3H), 3.17-3.07(m, 2H), 3.07-2.96(m, 4H), 2.04(br s, 1H), 1.91-1.72(m, 3H), 1.50-1.29(m, 5H), 1.03-0.88(m, 3H).  
【０１４０】
実施例５１
(３−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−イル)メタノン
【化３６】
2019532917.tif 000049
【０１４１】
製造例５１Ａ：２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルバルデヒド
【化３７】
2019532917.tif 000050
３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)−５−(７−ビニル−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−２−イル)イソキサゾール(J. Med. Chem.2016, 59(21), 9837-9854参照)(５２０ｍｇ，１.２２５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍｌ)の透明な溶液に、ＮＭＯ／水(０.６３５ｍＬ，３.０６ｍｍｏｌ)、四酸化オスミウム／水(０.４４９ｍＬ，０.０７４ｍｍｏｌ)を、室温で順に加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(６５５ｍｇ，３.０６ｍｍｏｌ)／Ｈ２Ｏ(４ｍＬ)を、反応混合物に加えた。混合物を、窒素下において、室温で２時間攪拌して、この時点でＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水(４ｍＬ)を加えて、白色固体を得た。固体生成物を濾過して、水(２ｘ１ ｍＬ)で洗い、減圧乾燥して、標題化合物(４５０ｍｇ，０.９５ｍｍｏｌ，７８％収率)を得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ ｔｉｍｅ＝４．２９ｍｉｎ(条件Ｋ)．ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２７．１.
【０１４２】
製造例５１Ｂ：２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボン酸
【化３８】
2019532917.tif 000051
２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルバルデヒド(１５ｍｇ，０.０３５ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(１ｍｌ)の溶液に、リン酸二水素ナトリウム(１０.９７ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)／Ｈ２Ｏ(０.３ｍｌ)を加えた。混合物を０℃に冷却して、亜塩素酸ナトリウム(９.９４ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)／Ｈ２Ｏ(０.４ｍｌ)をゆっくりと加えた。混合物を、室温まで昇温させて、次いで室温で４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、部分的な変換が示された。追加の２等量の塩化ナトリウムを加えて、混合物を、室温にて１５時間攪拌して、次いで５０℃で４５分間加熱して、この時点でＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を、冷１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)に注ぎ入れて、攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、終夜真空下において乾燥させて、製造例５１Ｂ(１０ｍｇ，０.０２３ｍｍｏｌ，６４％収率)を得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ ｔｉｍｅ＝４.０７ｍｉｎ(条件Ｋ)；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４４３.２．
【０１４３】
製造例５１Ｃ：３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−１−(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボニル)ピロリジン−３−カルボン酸
【化３９】
2019532917.tif 000052
２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボン酸(５０ｍｇ，０.１１３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(０.３ｍＬ)およびＣＨ２Ｃｌ２(１.５ｍＬ)の共溶媒に溶解した。この溶液に、Ｎ１−((エチルイミノ)メチレン)−Ｎ３,Ｎ３−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン塩酸塩(２２.７５ｍｇ，０.１１９ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(１８.１７ｍｇ，０.１１９ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。混合物を、室温で５０分間攪拌した。次いで、３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−３−カルボン酸(２６.０ｍｇ，０.１１３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌して、この時点でＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍｌ)に注ぎ入れて、０.５Ｎ ＨＣｌで２回洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮して、製造例５１Ｃ(６０ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ，８１％)を得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ.Ｔｉｍｅ＝１.０６ｍｉｎ(条件Ｇ)；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝６５５.２．
【０１４４】
製造例５１Ｄ：メチル ３−アミノ−１−(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボニル)ピロリジン−３−カルボキシレート
【化４０】
2019532917.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)に、３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−１−(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボニル)ピロリジン−３−カルボン酸(６０ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)を溶解した。溶液を、氷水浴で０℃に冷却して、塩化オキサリル(８.７９μｌ，０.１０１ｍｍｏｌ)を加えて、次いで２滴のＤＭＦを滴加した。混合物を、０℃で、５分間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を送風により蒸発させて、ＭｅＯＨ(３ｍｌ)を加えた。混合物を、室温で４時間攪拌して、この時点でＬＣ−ＭＳ分析により、目的の生成物ピークが示された。ＭｅＯＨを、減圧下で除去して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３ｍＬ)を加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、終夜、高真空下で乾燥させて、生成物(８８％収率，５５ｍｇ)を得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ.Ｔｉｍｅ＝０.８７ｍｉｎ(条件Ｇ)；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５６９.２．
【０１４５】
実施例５１：
メチル ３−アミノ−１−(２−(３−フェニル−４−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−５−イル)−４,５−ジヒドロナフト[２,１−ｄ]チアゾール−７−カルボニル)ピロリジン−３−カルボキシレート(５５ｍｇ，０.０９７ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(３ｍＬ)の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(１８.３０ｍｇ，０.４８４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、０℃で、２時間攪拌して、この時点でＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了していることが示された。反応を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチして、逆相ＨＰＬＣにより精製した。分画物を含有する生成物を回収して、高真空下において終夜乾燥させて、生成物(２９ｍｇ)をラセミ体混合物として得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ.Ｔｉｍｅ：３.４３ｍｉｎ(条件Ｋ)，ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５４１.２． 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73-7.44(m, 8H), 3.87-3.69(m, 6H), 3.22(s, 4H), 2.27(s, 1H), 2.16(s, 1H).
【０１４６】
実施例５２および５３
実施例５１(おおよそ３５ｍｇ)のラセミ混合物を、キラル分離により分離した。分画物(「ＰＫ−１」および「ＰＫ−２」)を、ＭｅＯＨ(０.１％ジエチルアミンを含む)中に回収した。各画分の純度は、分取クロマトグラフィーに基づいて＞９８％であると算出された。
分取クロマトグラフィー条件：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ(ＬＶＬ−Ｌ４０２１ Ｌａｂ)；カラム：ＡＳ−Ｈ ５０Ｘ３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；流量：８５.０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ(０.１％ＤＥＡを含む)；検出器波長：２２０ｎｍ．
【０１４７】
実施例５２：ＰＫ１：ＨＰＬＣ Ｒｅｔ ｔｉｍｅ＝３.１４ｍｉｎ(条件Ｋ)；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５４１.２．1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.72-7.52(m, 8H), 3.94-3.79(m, 5H), 3.72(br. s., 1H), 3.28-3.22(m, 4H), 2.38-2.27(m, 1H), 2.19(br. s., 1H). 
実施例５３：ＰＫ２：ＨＰＬＣ Ｒｅｔ ｔｉｍｅ＝３.０８ｍｉｎ(条件Ｋ)；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５４１.２．1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.73-7.49(m, 8H), 3.92-3.74(m, 3H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.62(s, 1H), 3.25(s, 4H), 2.17-2.02(m, 1H), 1.87(d, J=13.0 Hz, 1H). 
【０１４８】
生物学的アッセイ
式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)および式(ＩＶ)の化合物およびその塩(ここで、Ｒ２は、-ＯＨである)は、アルコールのリン酸化を介する生物学的活性化後のその生物学的標的(例えば、Ｓ１Ｐ１)に関与し、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)および式(ＩＶ)の活性型リン酸エステル化合物またはその塩(式中、Ｒ２は−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である)を提供する。インビトロで実施例の生物学的活性の特徴分析を、合成により製造したリン酸化化合物のサンプルに対して行なった。
【０１４９】
受容体[３５Ｓ]ＧＴＰyＳ結合アッセイ:(Ｓ１Ｐ１ ＧＴＰｙＳ／ＳｌＰ３ ＧＴＰｙＳ)
化合物を、３８４Ｆａｌｃｏｎ ｖ−ボトルプレート(１１点で０.５μｌ／ウェル，３倍希釈)にのせた。Ｓ１Ｐｉ／ＣＨＯ細胞またはＥＤＧ３−Ｇａ１５−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞(ＥＤＧ３当量 Ｓ１Ｐ３)から調製した膜は、ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ(登録商標)により化合物プレート(４０μｌ／ウェル，最終タンパク質３μｇ／ウェル)に添加した。[35Ｓ]ＧＴＰ(１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)をアッセイ緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ(エチレングリコール四酢酸)、１ｍＭ ＤＴＴ(ジチオスレイトール)、１０μＭ ＧＤＰ、０.１％ 脂肪酸不含ＢＳＡおよび１０μｇ／ｍｌ サポニン中で０.４ｎＭに希釈した。４０μｌの[35Ｓ]ＧＴＰ溶液を０.２ｎＭの最終濃度で化合物プレートに加えた。反応混合物を室温で４５分間保った。インキュベーション終了後、全ての化合物プレート中の混合物は、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１(登録商標) Ｖｐｒｅｐリキッドハンドラーによりミリポア３８４−ウェルＦＢフィルタープレートに移した。フィルタープレートは、マニホールド・エンブラ・プレートウォッシャーを用いて水で４回洗浄し、６０℃で４５分間乾燥させた。Packard TOPCOUNT(登録商標)でカウントするために、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０シンチレーション液(３０μｌ)を各ウェルに加えた。ＥＣ50は、試験した各化合物について得られたＹmax(最大応答値)の５０％に相当するアゴニスト濃度として定義される。
ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ50値についてのより低い値は、ＧＴＰyＳ Ｓ１Ｐ１結合アッセイにおいては化合物のより高い活性を示した。ＧＴＰｙＳ Ｓ１Ｐ３ＥＣ50値のより高い値は、ＧＴＰｙＳＳ１Ｐ３結合アッセイにおいてはより低い活性を示した(表Ａ)。
【表１０】
2019532917.tif 000054
【０１５０】
げっ歯類における血中リンパ球減少アッセイ(ＢＬＲ)
ルイスラットに、ビヒクル単独(ポリエチレングリコール３００,「ＰＥＧ３００」)または試験化合物(ビヒクル中の溶液または懸濁液として)を経口投与した。化合物を、ビヒクル溶液またはビヒクル懸濁液として投与した(塩形態を用いる場合においては試験化合物の遊離の量を考慮して調整した)。血液を２４時間後に採血して、血中リンパ球数をＡＤＶＩＡ１２０血液分析器(Siemens Healthcare Diagnostics)で決定した。結果は、各測定時にビヒクルで処理した群と比較して、循環リンパ球の割合の減少として評価された。この結果は、各処理群内の全ての動物の平均的な結果を示す(ｎ＝２)。上記した血中リンパ球減少アッセイ(ＢＬＲ)の結果は、表Ｂに示される。
【表１１】
2019532917.tif 000055
本発明の化合物は、ＳｌＰ１受容体のアゴニストとしての活性を有しており、血中リンパ球減少アッセイの低下をもたらし、そのため様々なＳｌＰ１受容体に関連した症状を治療、予防または治癒する際に使用され得る。驚くべき本発明の化合物の選択性は、自己免疫および炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーテス、乾癬または血管性疾患を治療、予防または治癒する際のその使用可能性を提示する。本発明の化合物の他の使用可能性は、移植された臓器の拒絶反応を最小または低減することを包含する。
【国際調査報告】
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