(57)【要約】  本発明は、癌及びミトコンドリア機能不全を伴う状態を含む様々な治療分野において有用性を有する、脱ユビキチン化酵素、特に、ユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性を有する式（Ｉ）のシアノ置換複素環に関する。（式（Ｉ））
2019533659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019533659.tif 000107
その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaはＲb若しくはＲjと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲbはＲcと結合して又はＲdはＲeと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル形成し、あるいはＲbはＲaと結合し又はＲeはＲfと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲfはＲgと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環形成し、あるいはＲfはＲeと結合して又はＲgはＲjと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf又はＲgのいずれかが、フルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシでなく、
Ｒhは、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、及びＣ0〜Ｃ3アルキレンリンカーを介する３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から選択され、
Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環及びスピロ環基から選択され、ＲiはＲjと結合して又はＲjはＲg若しくはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒ1は、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、置換されている場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a又はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、及び任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ7−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ4−、ＮＲ4ＳＯ2−、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7−、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、及び任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルである。）。
【請求項２】
式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、あるいはＲaはＲb又はＲjと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲbはＲcと結合して又はＲdはＲeと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、あるいはＲbはＲaと結合して又はＲeはＲfと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲfはＲgと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、あるいはＲfはＲeと結合して又はＲgはＲjと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf又はＲgのいずれかが、フルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシでなく、
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、及びアルキレンリンカーを介する３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環Ｃ0〜Ｃ3から選択され、
Ｒ’は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及び３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環及びスピロ環基から選択され、ＲiはＲjと結合して又はＲjはＲg若しくはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、置換されている場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a又はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及び−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ7−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ4−、ＮＲ4ＳＯ2−、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7−、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及び−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルであり、各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf又はＲgのいずれかは、フルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシでなく、
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’及びフェニルから選択され、
Ｒ’は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及びフェニルから選択される、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2の前記環が、
窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を各々が含む、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール環、
フェニル、インダニル、テトラリニル及びナフチルから選択されるアリール、
窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を各々が含む、４、５、６若しくは７員の単環式ヘテロシクリル又は９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル環、
４〜７員の単環式又は８〜１０員の二環式シクロアルキル、
から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2の前記環が、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、フェニル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピラジニル及びオキサゾリルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＲ2と一緒になって形成する前記環が、
窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を各々が含み、そのうちの少なくとも１個は窒素である、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール環、及び
各々が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの少なくとも１個は窒素である、４〜８員の単環式ヘテロシクリル又は８〜１０員の二環式ヘテロシクリル環、から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＲ2と一緒になって形成する前記環が、ジヒドロピロロピリジニル環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する前記環が、各々独立して選択される１〜４つ、好ましくは１又は２個のＲ3基で置換され、Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する前記環が、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個のＱ1a基で任意選択的にさらに置換された、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がヘテロアリール又はアリール環であるか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってヘテロアリール環を形成する場合、前記環が、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個のＱ1a基で任意選択的に置換された、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ3が、任意選択的に置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から独立して選択され、各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ3が、任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、インダゾリル及びピラゾロピリジニル環から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ3が、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣＯＮＲ8Ｒ9から各々独立して選択される１〜４個の基で任意選択的に置換され、Ｒ8及びＲ9が、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから各々独立して選択され、前記アルキル及びアルコキシ基が、１個以上のハロにより任意選択的に置換された、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ3が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣＯＮＨ2から各々独立して選択される１〜４個の基で任意選択的に置換された、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−プロポキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボニトリル、
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（２’−シアノ−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−カルバモイルフェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フェニルチアゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（３−プロポキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−５，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−シアノ−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ，５*）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）ピリダジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−シアノイソキノリン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−１−メチル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−１−メチル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−１−フェニル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
１−アセチル−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、及び
４−シアノ−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリダジン−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
それらの互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１４の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療に使用するための、請求項１〜１４の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、前記哺乳動物に請求項１〜１４の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
ＵＳＰ３０の阻害が有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療のための医薬の調製における、請求項１〜１４の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
前記障害又は状態が、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌から選択される、請求項１６に記載の使用のための化合物、請求項１７に記載の方法、又は請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ミトコンドリア機能不全を含む障害又は状態が、ＣＮＳ障害；神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、大腸癌、並びに非小細胞肺癌）；神経性薄弱・運動失調・網膜色素変性症・母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患；統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ  ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ  ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ  ＩＶ）；ＧＭＩ−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２１】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血症、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症；及びα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）を含む、パーキンソン病の治療から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２２】
癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、組織器官の癌、血液細胞の癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、及びＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２３】
請求項１〜１４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項２４】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
【化２】
2019533659.tif 000108
（式中、ＰＧは、保護基、好ましくはＢＯＣ又はＣＢＺであり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜１４の何れか一項に記載）から選択される化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱ユビキチン化酵素、特に、ユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性を有するシアノ置換複素環類、その使用、その調製方法、及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、癌及びミトコンドリア機能不全を含む状態を含む様々な治療分野において有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
ユビキチンは、細胞におけるタンパク質機能の調節に重要な７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが共有結され又は脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質から切断される、酵素媒介プロセスであり、そのうちの約９５種のＤＵＢはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。ＵＳＰファミリーは、そのＤＵＢ活性にとって重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む、多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチンシステムは、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害及び発癌を含む多くの病状の病因に関与している。
【０００３】
ユビキチンは、ミトコンドリア動態のマスターレギュレーターである。ミトコンドリアは動的オルガネラであり、その生合成、融合及び分裂事象は、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介する翻訳後調節によって調節される。パーキン（ｐａｒｋｉｎ）などのユビキチンリガーゼが多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することは既知であるが、最近まで、脱ユビキチン化酵素はあまり理解されていなかった。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリア外膜に見出される５１７個のアミノ酸タンパク質である(Nakamura et al.,Mol Biol 19:1903-11,2008)。それはミトコンドリアアドレッシングシグナル（ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｓｉｇｎａｌ）を有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ３０がパーキン媒介性のマイトファジーを妨害すること、及びＵＳＰ３０活性の低下によってマイトファジーにおけるパーキン媒介性の欠陥が救済され得ることが実証されている。
【０００４】
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生物発生）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、さらには活性酸素種（ＲＯＳ）の生成の調節として定義することができる。したがって、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば、統合失調症）及び変形性関節症を含むがこれらに限定されない、非常に多くの老化及び病理におけるミトコンドリア機能不全において役割を有する。
【０００５】
例えば、パーキンソン病は、世界中で約１０００万人が罹患しており（パーキンソン病財団）、黒質のドーパミン作動性ニューロンが喪失することを特徴としている。ＰＤの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます認識されており、家族性及び散発性疾患の両方並びに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは、早期発症ＰＤと関係があるとされる多くのタンパク質のうちの１つである。ほとんどのＰＤ症例はα−シヌクレインの欠陥と関連しているが、パーキンソン症例の１０％は特定の遺伝子欠陥と関連しており、そのうちの１つはユビキチンＥ３リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は、損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化するように共同して働き、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、これはＰＤの特徴として説明されている。したがって、ＵＳＰ３０の阻害は、ＰＤの治療のための潜在的な戦略となり得る。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するＰＤ患者は、ＵＳＰ３０の阻害によって治療的に補償され得る。
【０００６】
ＵＳＰ３０の枯渇は、ミトコンドリアのマイトファジークリアランス（ｍｉｔｏｐｈａｇｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を促進し、またパーキン誘導性の細胞死を促進することも報告されている。ＵＳＰ３０はまた、パーキンの過剰発現とは独立してＢＡＸ／ＢＡＫ依存性アポトーシスを調節することが示されている。ＵＳＰ３０の枯渇は、パーキン過剰発現を必要とせずに、ＡＢＴ−７３７などのＢＨ−３模倣物に対して癌細胞を感作する。このようにＵＳＰ３０について抗アポトーシスの役割が実証されており、したがってＵＳＰ３０は抗癌治療のための潜在的な標的である。
【０００７】
ユビキチン−プロテアソームシステムは、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））の認可後、癌治療のための標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、それに伴う毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、ＤＵＢなど、プロテアソーム上流におけるユビキチン−プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略は、より良好に許容されると予測される(Bedford et al.,Nature Rev 10:29-46,2011)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＵＳＰ３０の阻害が示される症状の治療のために、ＵＳＰ３０の阻害剤である化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
2019533659.tif 000003
【００１１】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択されるか、又はＲaは、Ｒb又はＲjと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲbはＲcと結合して又はＲdはＲeと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、あるいはＲbはＲaと結合して又はＲeはＲfと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲfはＲgと結合して任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、あるいはＲfはＲeと結合して又はＲgはＲjと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf又はＲgのいずれかは、フルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒhは、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、及びＣ0〜Ｃ3アルキレンリンカーを介した３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から選択され、
Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環及びスピロ環基から選択され、ＲiはＲjと結合して又はＲjはＲg若しくはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒ1は、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、置換されている場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a又はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、及び任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ7−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0−Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ4−、ＮＲ4ＳＯ2−、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7−、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、及び任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルである。
【００１２】
特に別段の定めがない限り、置換された、という用語は、１個以上の定義された基によって置換されていることを意味する。基が２個以上の選択肢から選択してもよい場合、選択される基は同じでも又は異なってもよい。この用語は、２個以上の置換基が２個以上の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同じでも又は異なってもよいことを独立して意味する。
【００１３】
本明細書の文脈において、特に明記しない限り、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、アルケニレン、若しくはアルキニル置換基（若しくはリンカー基）又は置換基中のアルキル、アルケニル部分は、直鎖状又は分枝状であってもよい。アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルケニレン鎖はまた、酸素などの介在するヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００１４】
「Ｃx〜Ｃyアルキル」とは、直鎖状又は分枝状でもよい、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ-1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6を含む。「分枝状」とは、少なくとも１個の炭素分岐点が基の中に存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分枝基である。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分枝状の基である。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒ’、Ｒi、Ｒj、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内のＣ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよく。したがって、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルの例には、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨが含まれる。
【００１５】
「Ｃx〜Ｃyアルキレン」基又は部分は、直鎖状又は分枝状であってもよく、上記で定義したＣx~Ｃyアルキルから１個少ない水素原子を有する二価炭化水素基をいう。Ｃ1〜Ｃ6アルキレンは、酸素などの介在するヘテロ原子を含んでもよく、したがってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で使用されるアルキレンオキシはまた、酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキレン鎖内に位置している実施形態にわたって及ぶ（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2又はＣＨ2ＯＣＨ2）。Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ−プロピレン、ｎ−プロピレンオキシ、ｎ−ブチレン、ｎ−ブチレンオキシ、メチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｒh、Ｑ1a、Ｑ1b、Ｒ7、Ｑ2a及びＱ2bの定義内のＣ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ1〜Ｃ3アルキレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１６】
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を意味し、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−１−プロペニル、１，２−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１−ヘキサジエニルが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１７】
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン」とは、上記で定義したＣ2〜Ｃ6アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を指す。Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ1b、Ｑ2a及びＱ2bの置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１８】
「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び１−ヘキシニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒ3の置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルキニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１９】
「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、上記のＣx〜Ｃyアルキルの定義に従った−Ｏ−Ｃx〜Ｃyアルキル基を有する基又は基の一部を指す。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ-1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6を含む。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが含まれる。本明細書で使用されるアルコキシはまた、酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキル鎖内に位置している実施形態にわたって及ぶ（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3）。したがって、アルコキシは炭素を介して分子の残部に結合することができ（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、あるいはアルコキシは酸素を介して分子の残部に結合することができる（例えば、−ＯＣ1~6アルキル）。一例において、アルコキシは酸素を介して分子の残部と結合するが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含む（例えば、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）。別段の定めがない限り、Ｒa、Ｒf、Ｒg、Ｒi、Ｒj、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内のＣ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3アルコキシは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。したがって、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシの例には、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3が含まれる。
【００２０】
ハロという用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード、特に、クロロ又はフルオロを指す。ハロアルキル及びハロアルコキシ基は、１個以上のハロ置換基を含むことができる。例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。「オキソ」との用語は、＝Ｏを意味する。「ニトロ」との用語は、ＮＯ2を意味し、ＳＦ5（ニトロの既知の模倣物）を含む。
【００２１】
本明細書に開示され、かつＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ’、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環は、単環式又は二環式であってもよい。二環系には、架橋、縮合及びスピロ環系が含まれる。特に、二環系は縮合環系である。置換基（存在する場合）は、炭素原子、又はヘテロアリール及びヘテロシクリル環系の場合にはヘテロ原子であり得る任意の好適な環原子に結合し得る。
【００２２】
「シクロアルキル」とは、全ての環原子が炭素であり、示された数の環原子を有する、単環式飽和又は部分不飽和非芳香族環を指す。例えば、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含有する単環式又は二環式炭化水素環を指す。Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系が含まれる。別段の定めがない限り、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内のシクロアルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
「アリール」基／部分とは、少なくとも１個の芳香族基を含み、５〜１０個の炭素原子の環員を有する、任意の単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。二環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであり得る。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチル、より好ましくはフェニルである。別段の定めがない限り、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ’、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内のアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個から５個以下のヘテロ原子、特に１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、多不飽和、単環式又は二環式の５〜１０員の芳香族部分を意味し、当業者に既知の安定な組合せでは、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリール環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール環は、単一の芳香族環又は縮合した二環であることができ、該二環系は芳香族であることができ、又は縮合環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分飽和である。特定の例において、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかにおいて少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分飽和環に縮合した芳香族環を有する二環は、芳香族環又は部分飽和環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよい。置換基である基への二環の結合は、ヘテロ原子を含有する環又は炭素のみを含有する環のいずれかを介することができる。置換基である基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介することができる。置換基である基への二環の結合は、６員のシアノコアに関して、芳香族環からである。特に、Ｒ2が、部分飽和環に縮合した芳香族環を含む二環式ヘテロアリール環である場合、Ｒ2は、その芳香族環からの６員のシアノコアに結合しているアミドの窒素に結合される。Ｒ1及びＲ2が一緒になってヘテロアリール環を形成する場合、アミド窒素を含有する環は芳香族であり、さらなる芳香族環又は部分飽和環に縮合してもよい。ヘテロアリール環の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ’、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内のヘテロアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
環の記載において本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、単環式飽和若しくは部分不飽和非芳香族環又は二環式飽和若しくは部分不飽和環であって、該二環系は、例えば、３〜１０員、４〜１０員又は５〜１０員の非芳香族の単環若しくは二環であり、環の少なくとも１員から５員以下、特に１、２又は３員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であるものを意味し、当業者に既知の安定な組合せでは、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクリル環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル環は、二環を形成するために別の環系への縮合環であってもよく、すなわち、ヘテロシクリル環炭素のうちの１個又は２個はさらなる環系と共通する。ヘテロシクリルが二環である場合には、第２の環は芳香族、例えば、縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリル又は同種のものであることができる。二環式ヘテロシクリルは、縮合環のいずれかにおいて少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分飽和環に縮合された芳香族環を有する二環は、芳香族環又は部分飽和環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有することができる。置換基である基への二環の結合は、ヘテロ原子を含有する環又は炭素のみを含有する環のいずれかを介することができる。置換基である基へのヘテロシクリルの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介することができる。置換基である基への二環の結合は、６員のシアノコアに関して、飽和又は部分飽和（すなわち、非芳香族）環からである。特に、Ｒ2が、芳香族環に縮合した部分飽和環を含む二環である場合、Ｒ2は、その非芳香族部分飽和環から６員のシアノコアに結合されたアミドの窒素に結合する。Ｒ1及びＲ2が一緒になって二環式ヘテロシクリル環を形成する場合、アミド窒素を含有する環は部分飽和であってもよく、さらなる部分飽和環又は芳香族環に縮合してもよい。あるいは、Ｒ1及びＲ2が一緒になって二環式ヘテロシクリル環を形成する場合、アミド窒素を含有する環は飽和であってもよく、さらなる飽和又は部分飽和環に縮合してもよい。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピリジニル及びジヒドロピロロピリジニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ’、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内のヘテロシクリルは、非置換であ��てもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
任意の基に適用される「任意選択的に置換された」とは、該基が、所望する場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい置換基（例えば１、２、３又は４個の置換基）で置換されてもよいことを意味する。
【００２７】
例えば、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒ’、Ｒi、Ｒj、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ1〜Ｃ6アルキル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ2アルキルを含む）、及びＣ1〜Ｃ6アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ-3アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ2アルコキシを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルケニル（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルキニル（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを含む）、並びに例えば、Ｒh、Ｑ1a、Ｑ1b、Ｒ7、Ｑ2a及びＱ2bの定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ0〜Ｃ3及びＣ1〜Ｃ6アルキレン（Ｃ1〜Ｃ3アルキレンを含む）及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンの好適な置換基の例には、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノが含まれる。
【００２８】
例えば、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ’、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」環、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環の好適な置換基の例には、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1~3アルキルアミノ、Ｃ2~6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、モノ−Ｃ1~3カルバモイル、ジ−Ｃ1~3カルバモイル又はヒドロカルビル部分がそれ自体、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はニトロによって置換された上記のうちのいずれかが含まれる。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含有する基において、酸素原子を硫黄で置き換えて、チオ（ＳＨ）及びチオ−アルキル（Ｓ−アルキル）などの基にすることができる。したがって、任意選択的な置換基は、Ｓ−メチルなどの基を含む。チオ−アルキル基では、硫黄原子をさらに酸化してスルホキシド又はスルホンにすることができ、したがって、任意選択的な置換基には、Ｓ（Ｏ）−アルキル及びＳ（Ｏ）2−アルキルなどの基が含まれる。
【００２９】
「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基の例には、特に、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリ又はアリールが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基で任意選択的に置換される。特に、本明細書に開示される「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基には、フルオロ、クロロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基、特に１個以上フルオロで任意選択的に置換される。
【００３０】
したがって、置換基には、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、シクロプロピル、フェニルなどが含まれる。アリール基の場合、置換は、アリール環中の隣接する炭素原子由来の環形態、例えば、Ｏ−ＣＨ2−Ｏなどの環状アセタールであってもよい。
【００３１】
本発明の好ましい一態様において、ＸはＯを表す。
【００３２】
別の好ましい態様において、Ｘは、Ｎ（Ｒh）を表し、Ｒhは、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、又はＣ0〜Ｃ3アルキレンリンカーを介した３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリール環を表し、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル又は３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリール環を表す。好ましくは、Ｒhは、メチル、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ及びフェニルから選択される。
【００３３】
別の好ましい態様において、Ｘは、Ｃ（Ｒi）（Ｒj）を表し、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的なＣ1〜Ｃ3アルコキシ、又は３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリール環、又はＲiがＲjと結合したスピロ環基を表す。アルキル及びアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリール環は、非置換でもよいし又は置換されてもよい。特に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリールは、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。好ましくは、Ｒi及びＲjは、各々、水素を表す。
【００３４】
あるいは、Ｒjは、Ｒa又はＲgに結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成してもよい。シクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又は置換されてもよい。
【００３５】
Ｘが、Ｏ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒaは、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒaは、水素を表すことができる。Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒaは、メチルを表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。好ましくは、Ｒaは水素である。
【００３６】
Ｘが、Ｃ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒaは、水素、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシルを表すことができる。Ｒaは、水素を表すことができる。Ｒaは、フルオロを表すことができる。Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒaは、メチルを表すことができる。Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシルを表すことができる。Ｒaは、メトキシを表すことができる。アルキル又はアルコキシルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。好ましくは、ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒaは水素又はフルオロである。
【００３７】
Ｒaが、フルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲg、並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくはフルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００３８】
あるいは、Ｘが、Ｃ（Ｒi）（Ｒj）であるとき、Ｒaは、Ｒb又はＲjに結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成してもよい。シクロアルキル環は、非置換でもよいし、又は置換されてもよい。特に、シクロアルキルは、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００３９】
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒbは、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルであってもよく、Ｒcは、水素であってもよい。Ｒdは、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルであってもよく、Ｒeは、水素であってもよい。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４０】
Ｒbは、水素を表すことができる。Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒbは、メチルを表すことができる。ＲbがＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲg、Ｒh（存在する場合）、並びにＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表す。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４１】
Ｒcは、水素を表すことができる。Ｒcは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒcは、メチルを表すことができる。ＲcがＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲg、Ｒh（存在する場合）、並びにＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４２】
一実施形態において、Ｒcが水素以外である場合、Ｒbは水素である。Ｒb及びＲcのうちの１つが水素であるように、Ｒbが水素以外である場合、Ｒcは水素である。
【００４３】
Ｒdは、水素を表すことができる。Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒdは、メチルを表すことができる。ＲdがＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒe、Ｒf及びＲg、Ｒh（存在する場合）、並びにＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４４】
Ｒeは、水素を表すことができる。Ｒeは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒeは、メチルを表すことができる。ＲeがＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒf及びＲg、Ｒh（存在する場合）、並びにＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４５】
一実施形態において、Ｒeが水素以外である場合、Ｒdは水素である。Ｒd及びＲeのうちの１つが水素であるように、Ｒdが水素以外である場合、Ｒeは水素である。
【００４６】
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒf及びＲgは、水素、シアノ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４７】
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒfは、水素を表すことができる。Ｒfは、シアノを表すことができる。Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒfは、メチルを表すことができる。Ｒfがシアノ又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲg、Ｒh（存在する場合）、並びにＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４８】
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒgは、水素を表すことができる。Ｒgは、シアノを表すことができる。Ｒgは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒgは、メチルを表すことができる。Ｒgがシアノ又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲf、Ｒh（存在する場合）、並びにＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４９】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す。アルキル又はアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒfは、水素を表すことができる。Ｒfは、フルオロを表すことができる。Ｒfは、シアノを表すことができる。Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒfは、メチルを表すことができる。Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシを表すことができる。Ｒfは、メトキシを表すことができる。Ｒfがフルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、並びにＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキル又はアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５１】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒgは、水素を表すことができる。Ｒgは、フルオロを表すことができる。Ｒgは、シアノを表すことができる。Ｒgは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒgは、メチルを表すことができる。Ｒgは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシを表すことができる。Ｒgは、メトキシを表すことができる。Ｒgが、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒh及びＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。アルキル又はアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、特定の例において、Ｒf及びＲgは、水素及びフルオロから独立して選択される。Ｒf及びＲgは、各々、水素を表すことができる。Ｒf及びＲgは、各々、フルオロを表すことができる。Ｒfが水素である場合、Ｒgはフルオロを表すことができる。Ｒfがフルオロである場合、Ｒgは水素を表すことができる。
【００５３】
一実施形態において、Ｒgが水素以外である場合、Ｒfは水素である。Ｒf及びＲgのうちの１つが水素であるように、Ｒfが水素以外である場合、Ｒgは水素である。
【００５４】
あるいは、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒi及びＲjは、各々独立して、１個以上スピロ環基を表すことができる。ＲbはＲcに結合して、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、ＲdはＲeに結合して、スピロ環基を形成してもよい。さらに又はあるいは、ＲfはＲgに結合して、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、ＲiはＲjに結合して、スピロ環を形成してもよい。スピロ環は、３、４、５又は６個の原子、特に、３又は４個の原子を含有することができる。Ｒb及びＲcが一緒になってスピロ環を形成する場合、Ｒa、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲg、並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、水素であってもよい。Ｒd及びＲeが一緒になってスピロ環を形成する場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒf及びＲg、並びに存在する場合にはＲh又はＲi及びＲjは、水素であってもよい。Ｒf及びＲgが一緒になってスピロ環を形成する場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲe、並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、水素であってもよい。Ｒi及びＲjが一緒になってスピロ環を形成する場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは、水素であってもよい。スピロ環は、１個の環原子を６員のシアノコアと共有する。スピロ環基は、置換されてもよいし、又は非置換でもよい。特に、スピロ環基は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００５５】
シアノピロリジンコアの炭素環原子に結合した隣接するＲ基は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成してもよい。例えば、ＲaはＲb又はＲjと一緒になって、ＲeはＲfと一緒になって、ＲgはＲjと一緒になる。そのような場合、好ましくは１個のシクロアルキル基が存在するが、残りのＲ基は、各々、水素を表す。Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００５６】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５７】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの２個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５８】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの３個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５９】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの４個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００６０】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの５個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００６１】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの６個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００６２】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１、２、３、４、５又は６個は水素以外であり、他のＲ基は上記の定義に従う基を表す。特に、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１、２、３又は４個は水素以外であり、残りは、各々、水素を表す。より特定的には、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１又は２個は水素以外であり、残りは、各々、水素を表す。
【００６３】
特に、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf又はＲg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。
【００６４】
本明細書で定義される式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒ1は、水素を表すことができる。Ｒ1は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒ1は、任意選択的に置換されたメチル又はエチルを表すことができる。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００６５】
本明細書で定義される式（Ｉ）において、Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。ヘテロアリール又はアリール環は、置換されていても、又は非置換でもよい。
【００６６】
Ｒ2環が二環式ヘテロアリール又はアリール環である場合、第２の環（すなわち、６員シアノコアに結合したアミドの窒素に結合していない環）は、芳香族又は部分飽和であってもよく、したがって５〜１０員のヘテロアリール又はアリール環中のすべての原子が芳香族系にある必要はないが、５〜１０個の原子内に少なくとも１個のアリール又はヘテロアリール環がなければならず、このアリール又はヘテロアリール環はアミド窒素に直接結合していなければならない。
【００６７】
あるいは、Ｒ2は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表すことができる。Ｒ2がヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表す場合、環は置換されていなければならない。
【００６８】
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール環を形成してもよい。ヘテロアリール環は、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００６９】
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、４〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環を形成する。Ｒ1及びＲ2が一緒になってヘテロシクリル環を形成する場合、環は置換されていなければならない。
【００７０】
Ｒ1及びＲ2が一緒になってヘテロアリール環を形成する場合、アミド窒素を含有する環は芳香族であり、さらなる芳香族環又は部分飽和環と縮合していてもよく、したがってヘテロアリール環中の全ての原子が芳香族系にある必要はないが、５〜１０個の原子内に少なくとも１個の芳香族環がなければならない。
【００７１】
Ｒ1及びＲ2が一緒になってヘテロシクリル環を形成する場合、アミド窒素を含有する環は部分飽和であってもよく、さらなる部分飽和環又は芳香族環に縮合していてもよい。あるいは、Ｒ1及びＲ2が一緒になってヘテロシクリル環を形成する場合、アミド窒素を含有する環は飽和であってもよく、さらなる飽和又は部分飽和環に縮合していてもよい。
【００７２】
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール若しくはアリール環、又は３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環を表してもよく、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成してもよく、置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）n、特に、１又は２個の−Ｑ1（Ｒ3）nで置換されてもよい。
【００７３】
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリール環を表してもよく、置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）n、特に、１又は２個の−Ｑ1（Ｒ3）nで置換されてもよい。
【００７４】
特に、Ｒ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換された５又は６員のアリール又はヘテロアリール環を表してもよく、あるいはＲ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで置換された５若しくは６員のヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表すことができる。
【００７５】
あるいは、Ｒ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい９又は１０員の二環式アリール又はヘテロアリール環を表すことができるし、あるいは、Ｒ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい９又は１０員の二環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表すことができる。
【００７６】
Ｒ1及びＲ2は、１個以上（例えば、１、２又は３個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい４員のヘテロシクリル環を表すことができる。
【００７７】
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい５〜８員の単環式ヘテロアリール環を表すことができる。あるいは、Ｒ1及びＲ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール環を表すことができる。
【００７８】
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい５〜８員の単環式ヘテロシクリル環を表すことができる。あるいは、Ｒ1及びＲ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで置換された５又は６員の単環式ヘテロシクリル環を表すことができる。
【００７９】
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい９又は１０員の二環式ヘテロアリール環を表すことができる。あるいは、Ｒ1及びＲ2は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の−Ｑ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい９〜１０員の二環式ヘテロシクリル環を表すことができる。
【００８０】
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環がヘテロアリール又はヘテロシクリル環である場合、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）のヘテロ原子を含むことができる。特に、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、少なくとも１個の窒素原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する。
【００８１】
Ｒ2は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリル、イソインドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ジヒドロピロロピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択することができる。
【００８２】
特に、Ｒ2は、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、フェニル，イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル及びピロリジニルから選択することができる。
【００８３】
Ｒ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリル、イソインドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択することができる。
【００８４】
特に、Ｒ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ジヒドロピロロピリジニルであってもよい。
【００８５】
Ｒ2の例には、以下に示したものが含まれる：
【００８６】
【表１】
2019533659.tif 000004
【００８７】
（式中、
【００８８】
【化２】
2019533659.tif 000005
【００８９】
は、分子の残部、すなわち６員シアノコアに結合したアミドの窒素との結合点を表し、環Ａ〜Ｎは、本明細書に記載の通りに任意選択的に置換され、環Ｏは、本明細書に記載の通りに置換される。環窒素原子に結合した水素原子は示されていない。）。どの環窒素原子が置換に好適であるかということ、及び非置換の場合には、窒素は水素原子と結合してその原子価を完全にし得ることは当業者に理解されるであろう。
【００９０】
Ｒ1及びＲ2が一緒になって形成する環の例には、以下に示す環が含まれる：
【００９１】
【化３】
2019533659.tif 000006
【００９２】
式中、
【００９３】
【化４】
2019533659.tif 000007
【００９４】
は、分子の残部、すなわち６員のシアノコアに結合したカルボニルとの結合点を表し、環は、本明細書に記載の通りに任意選択的に置換される。
【００９５】
置換されている場合、Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、１個以上−Ｑ1（Ｒ3）n、特に、１又は２個の−Ｑ1（Ｒ3）nで置換することができ、各出現の−Ｑ1（Ｒ3）nは同じでも又は異なってもよく、
ｎは０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aを表し、
ｎが１である場合、Ｑ1はＱ1bを表す。
【００９６】
ｎは０であってよい。あるいは、ｎは１であってもよい。
【００９７】
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルから選択してもよい。アルキル、アルコキシ又はアルケニルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００９８】
特に、Ｑ1aは、ハロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択してもよい。Ｑ1aは、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択してもよい。Ｑ1aは、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシであってもよい。特定の例において、Ｑ1aはプロポキシである。アルキル又はアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００９９】
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ7−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ4−、ＮＲ4ＳＯ2−、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7−、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから選択される。特定の例において、Ｑ1bは共有結合である。アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【０１００】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【０１０１】
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンを表す。アルキレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【０１０２】
特定の例において、Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、さらなる環で置換され、すなわち、Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、少なくとも１個の−Ｑ1−（Ｒ3）nで置換され、ここで、ｎは１である。
【０１０３】
ｎが１である場合、Ｒ3は、任意選択的に置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環を表す（ｎが０である場合、Ｒ3は存在せず、Ｑ1はＱ1aとして存在する）。ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環は、非置換でもよいし、又は置換されてもよい。
【０１０４】
Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択することができる。
【０１０５】
Ｒ3は、任意選択的に置換された３又は４員のヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表すことができる。
【０１０６】
あるいは、Ｒ3は、任意選択的に置換された５又は６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表すことができる。
【０１０７】
あるいは、Ｒ3は、任意選択的に置換された９又は１０員の二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表すことができる。
【０１０８】
特に、Ｒ3は、置換又は非置換フェニル、ピラゾリル、ピリジニル及びインダゾリルから選択される。
【０１０９】
より特定的には、Ｒ3は、置換又は非置換フェニルである。
【０１１０】
本明細書の記載のすべての場合において、Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換することができ、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
【０１１１】
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表す。特に、Ｑ2aは、共有結合を表す。特に、Ｑ2bは、共有結合を表す。アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【０１１２】
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。特に、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、水素を表す。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【０１１３】
Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表す。ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルは、非置換でもよいし、又は置換されてもよい。特に、Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環又は５又は６員のアリール又はヘテロアリール環を表す。より特定的には、Ｒ11は、５又は６員のヘテロアリール環を表す。より特定的には、Ｒ11は、ピラゾリルを表す。Ｒ11は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【０１１４】
特に、Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換することがき、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
【０１１５】
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【０１１６】
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、ここで、アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【０１１７】
Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）、特に、１又は２個の置換基で置換することができ、Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルを表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択的に置換され、任意のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルは、非置換でもよいし、又は置換されてもよい。
【０１１８】
特に、Ｒ3は、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ（例えば、メトキシ又はイソプロポキシ）、−Ｑ2a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9から選択される１個以上の置換基で置換することができ、ここで、Ｑ2aは共有結合であり、Ｒ8及びＲ9は両方とも水素であり、ここで、アルキル及びアルコキシは、１個以上フルオロで任意選択的に置換されてもよい。
【０１１９】
より特定的には、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ＣＦ3、メトキシ、イソプロポキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【０１２０】
特定の例において、Ｒ3はシアノで置換される。
【０１２１】
Ｒ3は、未置換でもよいし、一置換又は二置換でもよい。
【０１２２】
ある種の場合において、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表し、これらは非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基で置換されているかのいずれかであり、Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選���的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルを表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択的に置換され、任意のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルは、非置換でもよいし、又は置換されてもよい。
【０１２３】
Ｒ3は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル及びインダゾリルから選択される環を表すことができ、環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上、特に、１又は２個の置換基で置換され、Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルを表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択的に置換され、任意のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルは、非置換でもよいし、又は置換されてもよい。
【０１２４】
Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される環を表すことができ、環は、非置換であるか、又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ（例えば、メトキシ又はイソプロポキシ）及び−Ｑ2a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9から選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基で置換され、Ｑ2aは、共有結合であり、Ｒ8及びＲ9は両方とも、水素であり、アルキルは、１個以上フルオロで任意選択的に置換されてもよい。
【０１２５】
特に、Ｒ3は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル及びインダゾリルから選択することができ、環は、非置換であってもよいし、又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ（例えば、メトキシ又はイソプロポキシ）及び−Ｑ2a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9から選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）置換基で置換されていてもよく、Ｑ2aは共有結合であり、Ｒ8及びＲ9は両方とも水素であり、アルキルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されてもよい。
【０１２６】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）又はＣＨ2を表し、
Ｒaは、水素又はフルオロを表し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々、水素であり、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素又はフルオロを表し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf又はＲgのいずれかは、フルオロを表さず、
Ｒhは、メチル、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ又はフェニルを表し、
Ｒ1は、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表し、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、又は３〜１０員の単環式若しくは二環式置換されたヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表し、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、置換されている場合、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、１、２又は３個の−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、各−Ｑ1−（Ｒ3）nは同じか又は異なり、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1及びＲ3は、本明細書で定義する通りである。
【０１２７】
特に、Ｑ1は、Ｑ1a又はＱ1bを表す。Ｑ1a置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、及び任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルから独立して選択され、Ｑ1b置換基は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ7−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0−Ｃ3アルキレン、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0−Ｃ3アルキレン、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0−Ｃ3アルキレン、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ4−、ＮＲ4ＳＯ2−、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7−、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、及び任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから独立して選択される。
【０１２８】
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、本明細書で定義する通りであり、Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５又は６員のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はアリール環であり、Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、Ｒ11は、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4ヘテロシクリルを表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ3〜Ｃ4ヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【０１２９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）又はＣＨ2を表し、
Ｒa、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素又はフルオロを表し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々、水素であり、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf又はＲgのいずれかは、フルオロを表さず、
Ｒhは、メチル、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ又はフェニルを表し、
Ｒ1は、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルを表し、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、又は３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表し、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、置換されている場合、１、２又は３個の−Ｑ1（Ｒ3）nで置換することができ、各−Ｑ1−（Ｒ3）nは同じか又は異なり；
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a又はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、
Ｑ1bは、共有結合であり、
Ｒ3は、置換又は非置換フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はインダゾリルを表す。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、あるいはＲaはＲb又はＲjと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及び１個以上のスピロ環基から独立して選択され、ＲbはＲcと結合して又はＲdはＲeと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、あるいはＲbはＲaと結合して又はＲeはＲfと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲfはＲgと結合してＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、あるいはＲfはＲeと結合して又はＲgはＲjと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf又はＲgのいずれかは、フルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’及びＣ0〜Ｃ3アルキレンリンカーを介した３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から選択され、
Ｒ’は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及び３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環及びスピロ環基から選択され、ＲiはＲjと結合して又はＲjはＲg又はＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、置換されている場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a又はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及び−Ｃ2−Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ7−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0−Ｃ3アルキレン、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0−Ｃ3アルキレン、−Ｃ0−Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0−Ｃ3アルキレン、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ4−、ＮＲ4ＳＯ2−、−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7−、Ｃ1−Ｃ6アルキレン及び−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ8、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯＲ8、−Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、−Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及び−Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルであり、
各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【０１３１】
好ましくは、Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。
【０１３２】
好ましくは、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。
【０１３３】
好ましくは、Ｒf及びＲgは、各々、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択される。
【０１３４】
好ましくは、Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’及びフェニルから選択される。
【０１３５】
好ましくは、Ｒ’は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである。
【０１３６】
好ましくは、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及びフェニルから選択される。
【０１３７】
Ｘが酸素を表す、本発明の好ましい態様の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）の化合物：
【０１３８】
【化５】
2019533659.tif 000008
【０１３９】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、好ましくは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環形成し、
各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、置換されている場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、
Ｑ1、Ｒ3及びｎは、本明細書に定義する通りである。
【０１４０】
ＸがＮ（Ｒh）を表す、本発明の好ましい態様の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物である式（Ｉ）の化合物：
【０１４１】
【化６】
2019533659.tif 000009
【０１４２】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、好ましくは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及びフェニルから選択され、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環及び３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、
各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、置換されている場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、
Ｑ1、Ｒ3及びｎは、本明細書に定義する通りである。
【０１４３】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）を表す、本発明の好ましい態様の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＣ）の化合物である式（Ｉ）の化合物：
【０１４４】
【化７】
2019533659.tif 000010
【０１４５】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、好ましくは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒf、Ｒg、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及びフェニルから選択され、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式の任意選択的に置換されたヘテロアリール環、又は４〜１０員の単環式若しくは二環式の置換ヘテロシクリル環を形成し、
各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、置換されている場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい−Ｑ1（Ｒ3）nで置換され、
Ｑ1、Ｒ3及びｎは、本明細書に定義する通りである。
【０１４６】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物を含む、本発明の好ましい態様である本発明の第一の態様に関して本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、及び置換基Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgに関するその好ましい実施形態は、さらに、上記で定義されたＲ1及びＲ2を優先的に含むことができる。
【０１４７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい態様、特に、（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）において、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
各ヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、各々独立して、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１〜４個、好ましくは１又は２個のＱ1a基で任意選択的に置換される。より好ましくは、Ｑ1aは、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択される。最も好ましくは、Ｑ1aはｎ−プロポキシである。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい態様、特に、（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）において、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個のＲ3基で置換され、
Ｒ3は、本明細書で定義する通りであり、
各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個のＱ1a基で任意選択的に置換される。より好ましくは、Ｑ1aは、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択される。最も好ましくは、Ｑ1aはｎ-プロポキシである。
【０１４９】
本発明の上記の態様に関して本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、特に（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の好ましい態様は、以下に定義されるＲ2及びＲ3の好ましい実施形態を含むことができる。
【０１５０】
好ましくは、Ｒ2のヘテロアリール環は、それぞれ、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール環である。例えば、環は１個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の硫黄原子を含むことができる。あるいは、環は、１、２、３又は４個の窒素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個又は２個の窒素原子及び酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個又は２個の窒素原子及び硫黄原子を含むことができる。
【０１５１】
好ましくは、Ｒ2のヘテロシクリル環は、それぞれ、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、４〜８員の単環式ヘテロシクリル又は８〜１０員の二環式ヘテロシクリル環である。より好ましくは、Ｒ2のヘテロシクリル環は、それぞれ、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、４、５、６若しくは７員の単環式ヘテロシクリル又は９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル環である。例えば、環は１又は２個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個又は２個の硫黄原子を含むことができる。あるいは、環は、１又は２個の窒素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子を含むことができる。
【０１５２】
好ましくは、Ｒ2のアリール環は、フェニル又は８〜１０員のアリールである。より好ましくは、Ｒ2のアリール環は、フェニル、インダニル、テトラリニル及びナフチルから選択される。最も好ましくは、アリール環はフェニルである。
【０１５３】
好ましくは、Ｒ2のシクロアルキル環は、４〜７員の単環式８〜１０員の二環式シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ2のシクロアルキル環は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びデカリンから選択される。
【０１５４】
より好ましくは、Ｒ2のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリル、イソインドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ジヒドロピロロピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される。
【０１５５】
より好ましくは、Ｒ2のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリール環は、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、フェニル，イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピラジニル及びオキサゾリルから選択される。
【０１５６】
好ましくは、Ｒ1がＲ2と一緒になって形成するヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を各々が含む（その少なくとも１個が窒素である）、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール環である。例えば、環は、１、２、３又は４個の窒素原子を含むことができる。あるいは、環は、１又は２個の窒素原子及び１個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１又は２個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むことができる。
【０１５７】
好ましくは、Ｒ1がＲ2と一緒になって形成するヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を各々が含み、そのうちの少なくとも１個が窒素である、４〜８員の単環式ヘテロシクリル又は８〜１０員の二環式ヘテロシクリル環である。より好ましくは、Ｒ2のヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を各々が含み、そのうちの少なくとも１個が窒素である、４、５、６若しくは７員の単環式ヘテロシクリル又は９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル環である。例えば、環は、１又は２個の窒素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むことができる。
【０１５８】
好ましくは、Ｒ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリル、イソインドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される。
【０１５９】
より好ましくは、Ｒ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ジヒドロピロロピリジニル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）である。
【０１６０】
好ましくは、各Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から独立して選択され、
各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
該環は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣＯＮＲ8Ｒ9から各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ8及びＲ9は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、好ましくは、各々、水素であり、
該アルキル及びアルコキシ基は、１個以上のハロ基、好ましくは１個以上のフルオロによって任意選択的に置換される。
【０１６１】
より好ましくは、各Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から独立して選択され、
各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
該環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣＯＮＨ2から各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的に置換される。
【０１６２】
好ましくは、Ｒ3のヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を各々が含む、５又は６員の単環式ヘテロアリール又は９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール環である。例えば、環は、１個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の硫黄原子を含むことができる。あるいは、環は、１、２、３又は４個の窒素原子を含むことができる。あるいは、環は、１又は２個の窒素原子及び１個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１又は２個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むことができる。
【０１６３】
好ましくは、Ｒ3のヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を各々が含む、４〜８員の単環式ヘテロシクリル、又は８〜１０員の二環式ヘテロシクリル環である。より好ましくは、Ｒ3のヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を各々が含む、４、５、６若しくは７員の単環式ヘテロシクリル、又は９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル環である。例えば、環は、１又は２個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１又は２個の硫黄原子を含むことができる。あるいは、環は、１又は２個の窒素原子を含むことができる。あるいは、環は、１窒素原子及び１個の酸素原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むことができる。あるいは、環は、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子を含むことができる。
【０１６４】
好ましくは、Ｒ3のアリール環は、フェニル又は８〜１０員のアリールである。例えば、Ｒ3のアリール環は、フェニル、インダニル、テトラリニル及びナフチルから選択される。最も好ましくは、アリール環はフェニルである。
【０１６５】
好ましくは、Ｒ3のシクロアルキル環は、４〜７員の単環式又は８〜１０員の二環式シクロアルキルである。例えば、Ｒ3のシクロアルキル環は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びデカリンから選択される。
【０１６６】
好ましくは、Ｒ3の各ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリール環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから独立して選択される。
【０１６７】
より好ましくは、Ｒ3の各ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリール環は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、インダゾリル及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル及びピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル）から独立して選択される。
【０１６８】
Ｘが酸素を表す、本発明の特に好ましい一態様において、式（ＩＡ）の化合物：
【０１６９】
【化８】
2019533659.tif 000011
【０１７０】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ1は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
各ヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的に置換される。
【０１７１】
Ｘが酸素を表す、本発明の別の特に好ましい態様において、式（ＩＡ）の化合物：
【０１７２】
【化９】
2019533659.tif 000012
【０１７３】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ1は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、１〜４個、好ましくは１又は２個のＲ3基で置換され、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣＯＮＨ2から各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的にさらに置換され、
各Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から独立して選択され、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
【０１７４】
ＸがＮ（Ｒh）を表す、本発明の特に好ましい一態様において、式（ＩＢ）の化合物：
【０１７５】
【化１０】
2019533659.tif 000013
【０１７６】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ1は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
各ヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的に置換される。
【０１７７】
ＸがＮ（Ｒh）を表す、本発明の別の特に好ましい態様において、式（ＩＢ）の化合物：
【０１７８】
【化１１】
2019533659.tif 000014
【０１７９】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ1は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、１〜４個、好ましくは１又は２個のＲ3基で置換され、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣＯＮＨ2から各々独立して選択される、１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的にさらに置換され、
各Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から独立して選択され、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
【０１８０】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）を表す、本発明の特に好ましい一態様において、式（ＩＣ）の化合物：
【０１８１】
【化１２】
2019533659.tif 000015
【０１８２】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒaは、水素、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒf、Ｒg、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒ1は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
各ヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的に置換されている。
【０１８３】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）を表す、本発明の別の特に好ましい態様において、式（ＩＣ）の化合物：
【０１８４】
【化１３】
2019533659.tif 000016
【０１８５】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒaは、水素、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒf、Ｒg、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒ1は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール又はアリール環、及び３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、５〜１０員の単環式若しくは二環式のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、１〜４個、好ましくは１又は２個のＲ3基で置換され、
Ｒ2又はＲ1がＲ2と一緒になって形成する環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣＯＮＨ2から各々独立して選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の基で任意選択的にさらに置換され、
各Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環から独立して選択され、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
【０１８６】
本発明における使用のための好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−プロポキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボニトリル、
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（２’−シアノ−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−カルバモイルフェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フェニルチアゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（３−プロポキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−５，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−シアノ−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ，５*）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）ピリダジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−シアノイソキノリン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−１−メチル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−シアノ−１−メチル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
４−シアノ−１−フェニル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
１−アセチル−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、及び
４−シアノ−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−（３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリダジン−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド、
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
【０１８７】
上に列挙した化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意されたい。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を含む）を含む。
【０１８９】
適切な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。
【０１９０】
例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍａｔｅ）、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩及びトシル酸塩が含まれる。
【０１９１】
好適な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が含まれる。
【０１９２】
好適な塩にはまた、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリンなどのアミノ酸の塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、本発明の化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。
【０１９３】
好適な塩についての概説については、Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection, and Use,Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2002)を参照されたい。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物と所望の酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により回収することができ、又は溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。
【０１９５】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよい水和物及び溶媒和物、例えば、Ｄ2Ｏ、アセトン−ｄ6、ＤＭＳＯ−ｄ6が含まれる。
【０１９６】
包摂化合物、薬物−ホスト包接錯体はまた、本発明の範囲内であり、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは非化学量論量で存在する。そのような錯体の概説についてはJ.Pharm Sci,64(8),1269-1288 by Haleblian(August 1975)を参照のこと。
【０１９７】
以下、式（Ｉ）の化合物についての全ての言及は、式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及び包摂化合物への言及を含む。
【０１９８】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を包む。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた、本発明の範囲内である。したがって、薬理活性をそれ自体はほとんど又は全く持たない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内又は体表面に投与されて代謝されると、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じることができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。
【０２００】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier,1985)に記載される「プロ部分」として当業者に知られるある種の部分で置き換えることによって作製することができる。そして、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【０２０１】
窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体はまた、対応するＮ−オキシドを形成することができ、そのような化合物はまた本発明の範囲内である。
【０２０２】
１個以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）幾何異性体が可能であり、化合物が例えばケト又はオキシム基を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。したがって、単一の化合物が２種以上の異性を示し得る。
【０２０３】
２種以上の異性を示す化合物を含む、式の化合物の全ての光学異性体、幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの１つ以上の混合物が本発明の範囲内に含まれる。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば分別結晶法及びクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０２０４】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えばアルコール、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合は１−フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、イソプロパノールの０〜５０体積％、典型的には２〜２０体積％、及びアルキルアミンの０〜５体積％、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮混合物が得られる。本発明は、ラセミ体及びそのラセミ混合物（コングロメレート）を含む式（Ｉ）の化合物のすべての結晶形を含む。立体異性体のコングロメレートは、当業者に既知の従来の技術によって分離することができる（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)を参照のこと）。
【０２０５】
特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒaによって置換された環の炭素原子にキラル中心を含有し、したがって、該立体中心は（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかで存在し得る。ＩＵＰＡＣ命名法による立体異性体についての絶対配置（Ｒ）及び（Ｓ）の指定は、置換基の性質及び配列規則手順の適用に依存する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下の鏡像異性体配置のいずれかで存在し得る。
【０２０６】
【化１４】
2019533659.tif 000017
【０２０７】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は絶対立体化学配置：
【０２０８】
【化１５】
2019533659.tif 000018
【０２０９】
を有する。別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は絶対立体化学配置：
【０２１０】
【化１６】
2019533659.tif 000019
【０２１１】
を有する。個々の形態における式（Ｉ）の化合物のこれらの（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の各々又はそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物が単一の立体異性体として単離される場合、該化合物は少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、例えば９６％、９６％、９８％、９９％又は１００％の鏡像体過剰率で存在し得る。
【０２１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての薬学的に許容される同位体バリエーションを含む。同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるバリエーションとして定義される。
【０２１３】
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例には、2Ｈ及び3Ｈなどの水素の同位体、13Ｃ及び14Ｃなどの炭素の同位体、15Ｎなどの窒素の同位体、17Ｏ及び18Ｏなどの酸素の同位体、32Ｐなどのリンの同位体、35Ｓなどの硫黄の同位体、18Ｆなどのフッ素の同位体及び36ＣＩなどの塩素の同位体が含まれる。
【０２１４】
同位体は、放射性でも又は非放射性でもよい。一実施形態において、化合物は、放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の関係で有用であり得る。
【０２１５】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位元素、すなわち3Ｈ及び14Ｃは、その組み込みの容易さ及び迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち2Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要件の低減からもたらされるある種の治療上の利点を与えることがあり、したがっていくつかの状況では好ましいものとなり得る。11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術によって、又はこれまで使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた付随する実施例及び調製例に記載されているものと同様の方法によって調製することができる。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態のいくつかは多形体として存在することができ、これらは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含むがこれらに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けし、区別することができる。
【０２１７】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、任意の記載された実施形態による結晶形態の化合物を提供する。化合物は、５０％〜１００％の結晶性、より特定的には少なくとも５０％の結晶性、若しくは少なくとも６０％の結晶性、若しくは少なくとも７０％の結晶性、若しくは少なくとも８０％の結晶性、若しくは少なくとも９０％の結晶性、若しくは少なくとも９５％の結晶性、若しくは少なくとも９８％結晶、若しくは少なくとも９９％の結晶性、若しくは少なくとも９９．５％の結晶性、又は少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性であってもよい。あるいは、化合物は非晶質形態であってもよい。
【０２１８】
本明細書に記載される本発明は、そのように調製されたいずれかの開示化合物の全ての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示されたいずれかの化合物がカルボン酸塩又はアミノ基などの酸性又は塩基性中心を有する限りにおいて、該化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的用途の場合、塩は薬学的に許容される塩であると解すべきである。
【０２１９】
本発明は、化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子が本発明化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）に取り込まれることによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物とともに、本発明の化合物を再結晶することによって調製することができる。任意の所与の例において溶媒和物が形成されたか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶学などの周知の標準的な技術を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって決定することができる。
【０２２０】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。溶媒和物及びその製造及び特徴付けのために使用される方法のより詳細な考察については、Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3を参照のこと。
【０２２１】
本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝産物はまた、本発明の範囲内である。「代謝産物」という用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物において、本発明による化合物のいずれかから得られるすべての分子を指す。この用語は、生理学的条件下で任意のそのような細胞又は生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関することが好ましい。
【０２２２】
本明細書で定義される治療は、唯一の療法として適用してもよいし、又は本発明の化合物に加えて、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療薬又は抗体ベースの治療薬を含む、癌に関連する状態の治療のための既存の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２２３】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた、本発明の化合物のいずれかを含む。薬学的に許容される担体の例は当業者に知られており、投与様式及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、ロゼンジ剤、坐剤、シロップ剤、並びに懸濁剤及び液剤を含む液体製剤の形態であり得る。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物は、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０の阻害剤である。
【０２２６】
さらなる態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０２２７】
さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物においてＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０２２８】
さらなる態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態を治療するための医薬の調製における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。
【０２２９】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療に有用である。
【０２３０】
化合物の用量は、障害の症状の発生を防ぐため、又は患者が罹患している障害のいくつかの症状を治療するために有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を生じさせ、したがって障害の有効な予防又は治療をもたらすのに充分な量を意味する。障害の予防は、医学的に有意な程度まで障害の症状の発症を遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に関連する症状の減弱又は障害の症状再発の改善によって明らかになる。
【０２３１】
ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌から選択される。
【０２３２】
本発明のすべての態様の好ましい一実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態である。
【０２３３】
ミトコンドリア機能不全は、赤血球を除く身体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが次第に少なくなり、その後に細胞傷害又は細胞死さえ起こる。この過程が身体全体にわたって繰り返されると、このことが起こっている対象の生命はひどく損なわれる。ミトコンドリア疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、並びに内分泌系及び呼吸器系など、エネルギーを非常に必要とする臓器に最も頻繁に現れる。
【０２３４】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリア形状又はモルフォロジーの欠陥を伴う状態及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択され得る。
【０２３５】
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｙ；ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ；  ｓｔｒｏｋｅ−ｌｉｋｅ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ）（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、大腸癌、並びに非小細胞肺癌）；神経性薄弱・運動失調・網膜色素変性症・母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患、例えば、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ  ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ  ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ  ＩＶ）；ＧＭＩ−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；致死性小児心筋症（ｌｅｔｈａｌ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞変性（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｃｙｔｏｐａｔｈｙ）；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症（ｍｙｏｎｅｕｒｏｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択することができる。
【０２３６】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば、神経変性疾患であり得る。
【０２３７】
神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
特に、本発明の化合物は、α−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）を含むがこれらに限定されない、パーキンソン病の治療に有用であり得る。
【０２３９】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療に使用される場合、１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。該化合物は、レボドパ、ドーパミン作動薬、モノアミノオキシゲナーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害薬、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、抗コリン薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗鬱薬及び抗てんかん薬から選択される１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。
【０２４０】
本発明のすべての態様の別の好ましい実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は癌である。癌は、ミトコンドリア機能不全に関連している可能性がある。好ましい癌には、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は他の組織器官の癌、並びに血液細胞の癌、例えばリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌及び非小細胞肺癌が含まれる。
【０２４１】
特に、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である、より特定的には、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌の治療に有用であり得る。
【０２４２】
「治療」への言及は、治癒、緩和及び予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物の治療に有用である。
【０２４３】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で又は１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。該化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば、化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。一実施形態において、追加の抗腫瘍治療薬はＢＨ−３模倣薬である。さらなる実施形態において、ＢＨ−３模倣薬は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３及びオバトクラックスのうちの１つ以上から選択することができるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択することができるが、これらに限定されない。
【０２４４】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、吸入、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内及び耳内（ａｎｄｉａｌ）などの任意の好適に有効な方法で投与することができる。本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びその調製方法は当業者には容易に明らかになるであろう。そのような組成物及びその調製方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)に見出すことができる。
【０２４５】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを伴ってもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内又は舌下投与を用いてもよい。
【０２４６】
経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子及びナノ粒子剤（ｍｕｌｔｉ−ａｎｄ  ｎａｎｏ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー剤並びに液体製剤が含まれる。
【０２４７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤の充填剤として用いることができ、典型的には担体、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、並びに１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することができる。
【０２４８】
本発明の化合物はまた、Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6),981-986 by Liang and Chen(2001)に記載されているものなどの速溶解性及び速崩壊性剤形に使用できる。
【０２４９】
典型的な錠剤は、製剤化学者に既知の標準的な方法を用いて、例えば直接圧縮、造粒（乾式、湿式又は溶融）、溶融凝固又は押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、１つ以上の層を含んでもよく、コーティングされていても又はコーティングされていなくてもよい。
【０２５０】
経口投与に好適な賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、酸化防止剤、風味剤、並びに着色剤などが含まれる。
【０２５１】
経口投与のための固体製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散液、浸透性コーティング粒子などの好適な調節放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)に見出される。他の調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
【０２５２】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内臓中に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。
【０２５３】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にする）などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、又は発熱物質不含の滅菌水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
【０２５４】
例えば滅菌条件下での凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２５５】
非経口液剤の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、好適な処理加工、例えば高エネルギー噴霧乾燥分散液の使用（国際公開第０１／４７４９５号パンフレットを参照のこと）により、及び／又は溶解度向上剤の使用などの適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。
【０２５６】
非経口投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
【０２５７】
本発明の医薬組成物はまた、血液脳関門をバイパスするための当技術分野において既知の組成物及び方法を含み、又は脳に直接注入することができる。注入に好適な領域には、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、並びに頚動脈小体及び副腎髄質を含むＰＮＳ領域が含まれる。
【０２５８】
用量
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質及び投与経路によって異なるであろう。適切な投与量の選択は、医師の職務範囲内である。１日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜約１００ｍｇであり、一般的に、１回用量あたり体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜３０ｍｇであり得る。該用量を１日に１〜３回与えることができる。
【０２５９】
例えば、経口投与は、５〜５００ｍｇなどの５ｍｇ〜１０００ｍｇの１日の総用量を必要とし得るが、静脈内投与は、体重あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ，より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇなどの体重あたり０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇのみを必要とし得る。１日の総用量は、単回投与又は分割投与で投与することができる。
【０２６０】
当業者はまた、ある種の状態の治療において、本発明の化合物を「必要に応じて」（すなわち必要に際し又は所望に応じて）単回用量として摂取することができることを理解するであろう。
【０２６１】
合成方法論
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的反応スキーム及び代表的な実施例に記載されるような方法を使用して調製することができる。適切な場合には、スキーム内の個々の変換は異なる順序で完了することができる。
【０２６２】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＸは本明細書に定義する通りであり、ＰＧはＢＯＣ又はＣＢＺなどの保護基である）を式ＮＨＲ1Ｒ2のアミン（Ｒ1及びＲ2は本明細書に定義する通りである）とを反応させて、式（ＩＩＩ）のアミドを得ること（スキーム１）を含む、方法を提供する。アミドカップリング反応は、標準的な方法を用いて、例えば、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣなどのカップリング試薬を用いた反応により又は混合無水物により行うことができる。あるいは、酸（ＩＩ）をＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3又はＰＣｌ5を用いて酸塩化物に変換することができ、次いでこれを、好ましくは好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンと反応させることができる。
【０２６３】
さらに、式（ＩＩＩ）の一化合物を、例えば、ブロモ−アリール又はブロモ−ヘテロアリール基のＳｕｚｕｋｉカップリングにより、式（ＩＩＩ）の別の化合物に変換することができる。式（ＩＩＩ）の化合物を標準的な方法を用いて脱保護して、アミン（ＩＩ）を得て、次いでこれを臭化シアンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２６４】
【化１７】
2019533659.tif 000020
【０２６５】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から選択される化合物：
【０２６６】
【化１８】
2019533659.tif 000021
【０２６７】
（式中、ＰＧは、保護基、好ましくはＢＯＣ又はＣＢＺであり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義する通りである）、それらの互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の塩を提供する。
【０２６８】
さらなる態様において、本明細書の記載の本発明は、式（Ｉ）の化合物に対応する絶対立体化学配置の式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から選択される化合物及びそれらの好ましい実施形態を提供する。
【０２６９】
追加の代表的化合物並びにその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体は、一般的スキームに従って調製される中間体並びに当業者に既知の他の材料、化合物及び試薬を使用して調製することができる。鏡像異性体は、例えばカラムＣＨＩＲＡＬＡＲＴ  ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ  ５  μｍ）を使用してキラルＨＰＬＣなどの標準的技術を使用して分離することができる。
【０２７０】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示され、該実施例では以下の略記及び定義を使用する。
【０２７１】
全ての化合物を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）若しくは1Ｈ  ＮＭＲ又はその両方によって特徴付けした。
【０２７２】
合成スキーム
略記：
ＢＯＣ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｄ                二重項（ＮＭＲシグナル）
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ            ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ              エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ｍ                多重項（ＮＭＲシグナル）
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリジン
ｒｔ              室温
ＲＴ              保持時間
ｓ                一重項（ＮＭＲシグナル）
ＳＦＣ            超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ                三重項（ＮＭＲシグナル）
Ｔ３Ｐ            ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＴＢＴＵ          Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ        ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０２７３】
分析方法：
【０２７４】
【表２】
2019533659.tif 000022
【０２７５】
【表３】
2019533659.tif 000023
【０２７６】
【表４】
2019533659.tif 000024
【０２７７】
【表５】
2019533659.tif 000025
【０２７８】
【表６】
2019533659.tif 000026
【０２７９】
【表７】
2019533659.tif 000027
【０２８０】
分析用キラルＳＦＣ法をＷａｔｅｒｓＳＦＣ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ及びＰＤＡ検出器で実施した。
【０２８１】
【表８】
2019533659.tif 000028
【０２８２】
【表９】
2019533659.tif 000029
【０２８３】
【表１０】
2019533659.tif 000030
【０２８４】
一般的方法Ａ
【０２８５】
【化１９】
2019533659.tif 000031
【０２８６】
典型的な合成手順において、アミンをカルボン酸で置換されたＢＯＣ保護環状アミンと反応させて、アミドを形成する。ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐなどのアミドカップリング試薬を使用することができ、又はＰＯＣｌ３などの試薬及びその後のアミンとの反応を使用して、酸を対応する塩化アシルに変換することができる。第２工程において、ＢＯＣ保護基を、典型的にはＨＣｌ又はＴＦＡなどの強酸で処理することによって除去する。最終工程において、アミンを塩基性条件下で臭化シアンと反応させて、所望の生成物を得る。
【０２８７】
一般的方法Ｂ
【０２８８】
【化２０】
2019533659.tif 000032
【０２８９】
さらなる典型的な合成手順において、アミンをハロゲン、典型的にはＣｌ、Ｂｒ又はＩで置換された芳香族環に結合する。アミドカップリング反応後、典型的にはＳｕｋｕｋｉカップリング反応により、金属触媒によるＣ−Ｃ結合形成反応を行い、第２の芳香族環を導入する。最後の２つの工程は、一般的方法Ａに記載されるようにして行う。
【０２９０】
一般的方法Ｃ
【０２９１】
【化２１】
2019533659.tif 000033
【０２９２】
さらなる典型的な合成手順において、アミンを、ハロゲン、典型的にはＣｌ、Ｂｒ又はＩで置換された芳香族環に結合する。アミドカップリング反応前に、典型的にはＳｕｋｕｋｉカップリング反応により、金属触媒によるＣ−Ｃ結合形成反応を行い、第２の芳香族環を導入する。最後の３つの工程は、一般的方法Ａに記載されているようにして行う。
【０２９３】
一般的方法Ｄ
【０２９４】
【化２２】
2019533659.tif 000034
【０２９５】
好ましい実施形態において、一般的方法Ａ〜Ｃで使用されるカルボン酸で置換されたＢＯＣ保護環状アミンは、３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸である。フッ素原子は、カルボン酸エステルで置換されたピペリジンをリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基を用いて脱プロトン化し、続いてＮ−フルオロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミド（ＮＦＯＢＳ）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）又はＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒなどの求電子フッ素試薬と反応させることによって導入できる。第２工程において、エステルを、水の存在下、ＴＨＦ又はＭｅＯＨなどの溶媒中でＬｉＯＨ又はＮａＯＨで処理することによって加水分解することができる。
【０２９６】
中間体Ａ  （２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルモルホリン−２−カルボン酸
【０２９７】
【化２３】
2019533659.tif 000035
【０２９８】
工程ａ．ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の２−アミノプロパン−１−オール（ＣＡＳ番号６１６８−７２−５；３．０３０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンズアルデヒド（５．０００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（６．１７０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１．３８０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）で数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎ−ｗｉｓｅ）処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）に注いだ。ＮａＨＣＯ3（２０ｇ）を数回に分けて添加することによって混合物を中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）、続いて１０％ＩＰＡ：クロロホルム混合物（６×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オール（７．４０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２８５分、ＭＳ：ＥＳ＋１９６．３３。
【０２９９】
工程ｂ．トルエン（３０ｍｌ）中の２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オール（７．４０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（ＣＡＳ番号６７８４３−７４−７；３．５１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸リチウム（（４．８４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％溶液；３７ｍｌ）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮＨ4Ｃｌ溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（（２Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（４．９５ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２８５分、ＭＳ：ＥＳ＋１９６．３３。
【０３００】
工程ｃ．ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の（（２Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（３．７２０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリ（メチルヒドロキシシロキサン）（３．７２ｇ、ｗ／ｗ）を０℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、Ｐｄ（ＯＨ）2（２０％、５０％水分；１．８６ｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．４５０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。得られた混合物をｈｙｆｌｏｗを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−モルホリン−４−カルボキシレート（２．６０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．１６６、３．６２３分、ＭＳ：ＥＳ＋２３２．１、２３２．１。
【０３０１】
工程ｄ．ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（２．６０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．３５１ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ヨードベンゼンジアセテート（７．２４６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルモルホリン−２−カルボン酸（２．２００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、２５．８６４、２６．１７０分、ＭＳ：ＥＳ−  ２４４．１、２４４．１。
【０３０２】
中間体Ｂ  Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【０３０３】
【化２４】
2019533659.tif 000036
【０３０４】
工程ａ．１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ番号９１６７９２−２８−４；０．４００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６８０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．４３９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１３１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４２０ｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０３６分、ＭＳ：ＥＳ＋２７１．５０。
【０３０５】
工程ｂ．ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．６５０ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４０６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．６６９分、ＭＳ：ＥＳ＋３１５．４０［Ｍ−５６］。
【０３０６】
中間体Ｃ  ５−クロロピリダジン−３−アミン
【０３０７】
【化２５】
2019533659.tif 000037
【０３０８】
工程ａ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３，５−ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号１８３７−５５−４；１．５００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＣＡＳ番号２３９３−２３−９；１．６５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．７８０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＫｌ（３．３４０ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）ピリダジン−３−アミン（３．１００ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６４６分、ＭＳ：ＥＳ＋２５０．３８。
【０３０９】
工程ｂ．ＴＦＡ（２０ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン（２．０００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）を用いて粉砕し、真空下で乾燥して、５−クロロピリダジン−３−アミン（１．８００ｇ、定量的）を得た。ＭＳ：ＥＳ＋１３０．１８。
【０３１０】
中間体Ｄ  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸
【０３１１】
【化２６】
2019533659.tif 000038
【０３１２】
手順ａ．ＭｅＣＮ（１．５％の水を含有する１．４Ｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９３４３４２−３９−９；２８５．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１．５％の水を含有する１．４Ｌ）中のＤ−バリノール（１０７．１ｇ、１．０４ｍｏｌ）の溶液を添加した。固形物が沈殿し、固形物が完全に溶解するまで混合物を還流温度で撹拌した後、室温で１６時間撹拌を続けた。得られた固体を濾過除去し、ＭｅＣＮ（５００ｍｌ）で洗浄した。結晶性物質の試料の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線回折により、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸の（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（Ｄ−バリノール）塩として決定された。
【０３１３】
工程ｂ．集めた固体をＤＣＭに懸濁し、０．５Ｍ塩酸溶液で処理した。有機相を０．５Ｍ塩酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１１０ｇの表題生成物（収率３７％）を９８％ｅｅで得た（試料をアニリンで誘導体化することによって、この物質の鏡像異性体過剰率を調べた）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ：４．１４（ｂｓ、１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｂｓ、１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３１４】
実施例  １（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
（一般的方法Ａに従って調製）
【０３１５】
【化２７】
2019533659.tif 000039
【０３１６】
工程ａ．ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ＢＯＣ−２−モルホリンカルボン酸（ＣＡＳ番号８８４５１２−７７−０；０．２５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．６１７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フェニルピリジン−２−イルアミン（ＣＡＳ番号６０７８１−８３−１；０．１８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４６ｍｌ、３．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。得られた反応混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（４−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．４２３、ＭＳ：ＥＳ＋３８４．３８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、４Ｈ）、４．１７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３１７】
工程ｂ．ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（４−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１０５ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５９２分、ＭＳ：ＥＳ＋２８４．２８。
【０３１８】
工程ｃ．ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１００ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１７３ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。臭化シアン（０．０４０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を水（２×２ｍｌ）で洗浄した。得られた混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．０５３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１３６、ＭＳ：ＥＳ＋３０９．０３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、４Ｈ）、４．３８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０３１９】
実施例２  ４−シアノ−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（一般的方法Ｂに従って調製）
【０３２０】
【化２８】
2019533659.tif 000040
【０３２１】
手順ａ．ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（ＣＡＳ番号６１２９６−２２−８；０．５００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−２−モルホリンカルボン酸（ＣＡＳ番号１８９３２１−６６−２；０．５３３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１．８０ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．００ｍｌ、５．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．２６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３１８分、ＭＳ：ＥＳ＋３３６．１０、３３８．１［Ｍ−５６］。
【０３２２】
工程ｂ．１，４−ジオキサン：水（９：１，１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．７０４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１７６５−９３−１；０．２８０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．３４６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．４９７分、ＭＳ：ＥＳ＋４０８．３５。
【０３２３】
工程ｃ及びｄ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．８６８分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．２３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１２．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０３２４】
実施例３  ４−シアノ−Ｎ−（３−プロポキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド
（一般的方法Ｂに従って調製）
【０３２５】
【化２９】
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【０３２６】
工程ａ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロフェノール（ＣＡＳ番号５２４２７−０５−１；０．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．２２０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨウ化ｎ−プロピル（１．５６ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を冷水（６０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−ニトロ−２−プロポキシベンゼン（０．７７ｇ、２．９６０ｍｍｏｌ）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２７】
工程ｂ．ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍｌ）中の１−ブロモ−４−ニトロ−２−プロポキシベンゼン（０．７５０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（０．８０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＨ4Ｃｌ（０．７７１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ  ｈｙｆｌｏｗを通して濾過した。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４−ブロモ−３−プロポキシアニリン（０．６１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．１８５分、ＭＳ：ＥＳ＋２３０．３０。
【０３２８】
工程ｃ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−ＢＯＣ−モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１８９３２１−６６−２；０．４５１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、３．９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．９９１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−ブロモ−３−プロポキシアニリン（０．３００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡ）により精製して、（ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ブロモ−３−プロポキシフェニル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート）（０．４５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．５２７分、ＭＳ：ＥＳ＋４４３．５４、４４５．００．
【０３２９】
工程ｄ．ＤＭＦ：水（８：２、５ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ブロモ−３−プロポキシフェニル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート）（０．４００ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸（ＣＡＳ番号３７６５８４−６３−３；０．１５１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．２８７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０６６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライト上で濾過した。濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−プロポキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−モルホリン−４−カルボキシレート（０．３１７ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１０４分、ＭＳ：ＥＳ＋４３１．００。
【０３３０】
工程ｅ及びｆ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を用いて、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．７６５分、ＭＳ：ＥＳ＋３５６．１６；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．５９（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．２８−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ、３Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．００−１．１０（ｍ、３Ｈ）。
【０３３１】
実施例４  （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
（一般的方法Ｂに従って調製）
【０３３２】
【化３０】
2019533659.tif 000042
【０３３３】
工程ａ．ピリジン（４．０６ｍｌ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン（ＣＡＳ番号５３０５−５９−９；０．１４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号８８４５１２−７７−０；０．３１０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＰＯＣｌ3（０．５１４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加した。反応混合物を１０分間０℃で攪拌した。反応物を水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和クエン酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．３４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９９２分、ＭＳ：ＥＳ＋２８７．３５（Ｍ−５６）。
【０３３４】
工程ｂ〜ｄ．実施例３の工程ｄ〜ｆについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．６１６分、ＭＳ：ＥＳ＋３３５．４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１０．８５（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０３３５】
実施例５  ４−シアノ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド
（一般的方法Ｃ）
【０３３６】
【化３１】
2019533659.tif 000043
【０３３７】
工程ａ．ＤＭＦ：水（９：１、１０ｍｌ）中の４−ブロモアニリン（１．０００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ番号７６１４４６−４４−０；１．２００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（１．２３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．４２４ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（０．５２ｇ、３．００５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、０．８５９分、ＭＳ：ＥＳ＋１７４．０５。
【０３３８】
工程ｂ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（０．１５０ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１８９３２１−６６−２；０．２００ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６９ｍｌ、８．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＰＯＣｌ3（０．８８ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．３００ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０４１分、ＭＳ：ＥＳ＋３８７．４０。
【０３３９】
工程ｃ及びｄ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を用いて、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２３９分、ＭＳ：ＥＳ＋３１２．０５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０３４０】
実施例６  （Ｓ）−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボニトリル
（一般的方法Ｃに従って調製）
【０３４１】
【化３２】
2019533659.tif 000044
【０３４２】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（１：１、８ｍｌ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン（ＣＡＳ番号１１５１７０−４０−６；０．３００ｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１：１、８ｍｌ）にフェニルボロン酸（０．２９４ｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．６２４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０８７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４４０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：ＥＳ＋１９７．１。
【０３４３】
工程ｂ．ＴＨＦ（６ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号８６８６８９−６３−８；０．１００ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１９７ｇ、０．５１８）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０６７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−モルホリン−４−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３７４分、ＭＳ：ＥＳ＋４１０．３８．
【０３４４】
工程ｃ及びｄ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を用いて、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、５．８１３分、ＭＳ：ＥＳ＋３３５．１５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０３４５】
実施例７  Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド
（一般的方法Ｃに従って調製）
【０３４６】
【化３３】
2019533659.tif 000045
【０３４７】
工程ａ．ＤＭＦ：水（９：１、１０ｍｌ）中６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ＣＡＳ番号１５８６４−３２−１；０．３００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ番号２６９４１０−０８−４；０．６３５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（０．６３６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．１３８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１４０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．４００ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３８８分、ＭＳ：ＥＳ＋２１７．１４。
【０３４８】
工程ｂ〜ｄ．実施例５について記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１５０分、ＭＳ：ＥＳ＋３５４．９６；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．９７（ｓ、１Ｈ）、１２．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０３４９】
実施例８  ４−シアノ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
（一般的方法Ａに従って調製）
【０３５０】
【化３４】
2019533659.tif 000046
【０３５１】
工程ａ．ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の４−ニトロイミダゾール（５．００ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（８．７７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（０．７１０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．７６０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応時間中通してＯ2ガスでゆっくりパージしながら、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．５００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７６０分、ＭＳ：ＥＳ＋１９１．０９。
【０３５２】
工程ｂ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間Ｈ2ガスでパージした。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔｅ  ｈｙｆｌｏｗを通して注意深く濾過し、減圧下で濃縮して、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミンを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．８５８分、ＭＳ：ＥＳ＋１５９．９３。
【０３５３】
工程ｃ〜ｅ．実施例１について記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．４３３分、ＭＳ：ＥＳ＋２９７．９８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０３５４】
表１の化合物は、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１８９３２１−６６−２）を使用して、実施例１〜８により例示される一般的方法Ａ〜Ｃ（合成方法）により合成した。
【０３５５】
【化３５】
2019533659.tif 000047
【０３５６】
【表１１−１】
2019533659.tif 000048
【表１１−２】
2019533659.tif 000049
【表１１−３】
2019533659.tif 000050
【０３５７】
表２の化合物は、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号８８４５１２−７７−０）を使用して、実施例１〜８により例示される一般的方法Ａ〜Ｃ（合成方法）により合成した。
【０３５８】
【化３６】
2019533659.tif 000051
【０３５９】
【表１２−１】
2019533659.tif 000052
【表１２−２】
2019533659.tif 000053
【表１２−３】
2019533659.tif 000054
【表１２−４】
2019533659.tif 000055
【０３６０】
表３の化合物は、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号８８４５１２−７７−０）を使用して、実施例１〜８により例示される一般的方法Ａ〜Ｃ（合成方法）により合成した。
【０３６１】
【化３７】
2019533659.tif 000056
【０３６２】
【表１３】
2019533659.tif 000057
【０３６３】
表４の化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号８４３５８−１２−３）を使用して、実施例１〜８により例示される一般的方法Ａ〜Ｃ（合成方法）により合成した。
【０３６４】
【化３８】
2019533659.tif 000058
【０３６５】
【表１４−１】
2019533659.tif 000059
【表１４−２】
2019533659.tif 000060
【０３６６】
表５の化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９３４３４２−３９−９）を使用して、実施例１〜８により例示される一般的方法Ａ〜Ｃ（合成方法）により合成した。
【０３６７】
【化３９】
2019533659.tif 000061
【０３６８】
【表１５−１】
2019533659.tif 000062
【表１５−２】
2019533659.tif 000063
【表１５−３】
2019533659.tif 000064
【０３６９】
実施例５１  （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【０３７０】
【化４０】
2019533659.tif 000065
【０３７１】
キラルＳＦＣによる実施例１９のラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＰＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用した、カラム流量を７０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ、１５分間にわたる１０％Ｂのアイソクラティック勾配。ＣＭＳ：方法Ａ、４．１６６分、ＭＳ：ＥＳ＋３６６．９４；キラルＳＦＣ：方法Ｙ、９．０８分；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．８７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０３７２】
実施例５２  （Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０３７３】
【化４１】
2019533659.tif 000066
【０３７４】
キラルＳＦＣによる実施例４７のラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＰＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用した、カラム流量を８０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）、２５分間にわたる１５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．８１５分、ＭＳ：ＥＳ＋３４９．９８；キラルＳＦＣ：方法Ｚ、５．９０分；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０３７５】
実施例５３  （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
実施例５４  （Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【０３７６】
【化４２】
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【０３７７】
実施例４について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で第１の溶出異性体として実施例５３が得られ、第２の溶出異性体として実施例５４が得られた：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用した、カラム流量を８０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）、１８分間にわたる２５％Ｂのアイソクラティック勾配。実施例５３  ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．７００分、ＭＳ：ＥＳ＋３３４．５８；キラルＳＦＣ：方法Ｘ、２．０９分；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、３Ｈ）。実施例５４  ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．７０７分、ＭＳ：ＥＳ＋３３４．５３；キラルＳＦＣ：方法Ｘ、３．４６分；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０３７８】
実施例５５  （Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３７９】
【化４３】
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【０３８０】
実施例１について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．９１９分、ＭＳ：ＥＳ＋３１３．１８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０３８１】
実施例５６  （Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３８２】
【化４４】
2019533659.tif 000069
【０３８３】
実施例１について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．６２６分、ＭＳ：ＥＳ＋３１２．９０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０３８４】
実施例５７  （Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３８５】
【化４５】
2019533659.tif 000070
【０３８６】
実施例４について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．３４７分、ＭＳ：ＥＳ＋３３１．９５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９４−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０３８７】
実施例５８  １−シアノ−５，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３８８】
【化４６】
2019533659.tif 000071
【０３８９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１２５５６６６−８６−４）を使用し、実施例８について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．５３８分、ＭＳ：ＥＳ＋３３２．３０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０３９０】
実施例５９  Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−シアノ−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０３９１】
【化４７】
2019533659.tif 000072
【０３９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１２５５６６６−８６−４）を使用し、実施例５について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、５．７３５分、ＭＳ：ＥＳ＋３８９．１５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．９６（ｓ、１Ｈ）、１２．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０３９３】
実施例６０  （２Ｒ，５*）−４−シアノ−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（単一の立体異性体、５−メチルの絶対立体化学は不明）
【０３９４】
【化４８】
2019533659.tif 000073
【０３９５】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（４：１、１８．５ｍｌ）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（ＣＡＳ番号５３０５−５９−９；０．５００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び（３−シアノフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２；０．６８１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（３．７７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．１４１ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（７０ｍｌ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（６−アミノピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．４３７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３３６分、ＭＳ：ＥＳ＋１９７．３３。
【０３９６】
工程ｂ．０℃のピリジン（７ｍｌ）中の３−（６−アミノピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．３６０ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルモルホリン−２−カルボン酸（中間体Ａ、０．５００ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に。ＰＯＣｌ3（０．５６ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、得られた混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、固体のＮａＨＣＯ3を何回かに分けて添加しることによって塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−モルホリン−４−カルボキシレート立体異性体−１（０．３６５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）（ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２９７分、ＭＳ：ＥＳ＋４２４．６３）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−５−メチルモルホリン−４−カルボキシレート立体異性体−２（０．１７０ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）（ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１１７分、ＭＳ：ＥＳ＋４２４．６８）を得た。
【０３９７】
工程ｃ．（２Ｒ）−２−（（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−５−メチルモルホリン−４−カルボキシレート立体異性体−１（０．３３５ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．６８ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２×１５ｍｌ）を用いて共沸蒸留した。得られた物質を真空乾燥して、（２Ｒ）−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．３３ｇ、定量的）を得た。
【０３９８】
工程ｄ．ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．３３ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．４１７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで臭化シアン（０．０９６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．２１０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．８１４分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８．９８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９９】
実施例６１  （Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド
【０４００】
【化４９】
2019533659.tif 000074
【０４０１】
４−アミノ−６−クロロピリミジン（ＣＡＳ番号５３０５−５９−９）及び中間体Ｂを使用し、実施例２に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．７９０分、ＭＳ：ＥＳ＋３７６．１５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、３Ｈ）。
【０４０２】
実施例６２  （Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル）−４−シアノモルホリン−２−カルボキサミド
【０４０３】
【化５０】
2019533659.tif 000075
【０４０４】
３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号６３５０３−６０−６）及び中間体Ｃを使用し、実施例５に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９１７分、ＭＳ：ＥＳ＋３４３．９２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９−８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０４０５】
実施例６３  （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）ピリダジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【０４０６】
【化５１】
2019533659.tif 000076
【０４０７】
３−シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２）及び中間体Ｃを使用し、実施例５に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２８１分、ＭＳ：ＥＳ＋３３５．０１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０４０８】
実施例６４  １−シアノ−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４０９】
【化５２】
2019533659.tif 000077
【０４１０】
工程ａ．ＥｔＯＨ：水（１：１、２０ｍｌ）中の３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＣＡＳ番号７０５９１−８６−５；１．０００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１９６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、続いてＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（０．３４０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＮａＯＨ希薄溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−アミン（０．１００ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７８７分、ＭＳ：ＥＳ＋２３９．２０、２４１．２０。
【０４１１】
工程ｂ．ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−アミン（０．２００ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９３４３４２−３９−９；０．２０６ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２ｍｌ）、続いてＰＯＣｌ3（０．７７ｍｌ、８．３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで氷冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和クエン酸溶液（３×６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：２．５７２分、ＭＳ：ＥＳ＋４６８．５０、４７０．５０。
【０４１２】
工程ｃ．ＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間脱気した後、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．１２８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．０１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０８０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（０．０４８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２５３分、ＭＳ：ＥＳ＋４１５．６０。
【０４１３】
工程ｄ及びｅ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を用いて、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．８３７分、ＭＳ：ＥＳ＋３４０．４３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１１．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０４１４】
実施例６５  （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（６−シアノイソキノリン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【０４１５】
【化５３】
2019533659.tif 000078
【０４１６】
工程ａ．ＤＭＡ（５ｍｌ）中の６−ブロモイソキノリン−３−アミン（ＣＡＳ番号８９１７８５−２８−７；０．５００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．３１６ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．７７６ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（０．６４０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４６０分、ＭＳ：ＥＳ＋１７０．３３。
【０４１７】
工程ｂ〜ｄ．実施例１について記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．８４４分、ＭＳ：ＥＳ＋３０８．０１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０４１８】
実施例６６  （２Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【０４１９】
【化５４】
2019533659.tif 000079
【０４２０】
工程ａ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−シアノピリジン（ＣＡＳ番号１０３８６−２７−３；０．５００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（ＣＡＳ番号９９７２４−１９−３；０．５０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．５７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．４８０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８７１分、ＭＳ：ＥＳ＋２８９．４８。
【０４２１】
工程ｂ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．４５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２５ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）、続いてジエチルエーテル（２５ｍｌ）を用いて共沸蒸留した。得られた物質を真空下で乾燥して、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（０．２８０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：ＥＳ＋１８９．１０。
【０４２２】
工程ｃ〜ｅ．実施例１について記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｆ、１６．９９３、１７．５７８分、ＭＳ：ＥＳ＋３２７．２０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：８．２０−８．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０４２３】
実施例６７  （Ｓ）−４−シアノ−１−メチル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４２４】
【化５５】
2019533659.tif 000080
【０４２５】
工程ａ．ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号８４８４８２−９３−９；０．５４０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍｌ）及び触媒量の酢酸、続いて１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。反応混合物をＨ2ガスで室温で２時間パージした。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔｅ  ｈｙｆｌｏｗを通して注意深く濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタン（５ｍｌ）で粉砕して固体物質を得て、これを高真空下で乾燥して（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸（０．３００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５６０分、ＭＳ：ＥＳ＋２４５．３３。
【０４２６】
工程ｂ〜ｄ．実施例１について記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．２５２分、ＭＳ：ＥＳ＋３２８．４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０４２７】
実施例６８  （Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０４２８】
【化５６】
2019533659.tif 000081
【０４２９】
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１９２３３０−１１−３）を使用し、実施例６７に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．２５３分、ＭＳ：ＥＳ＋３２８．４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０４３０】
実施例６９  ４−シアノ−１−フェニル−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４３１】
【化５７】
2019533659.tif 000082
【０４３２】
工程ａ．ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（ＣＡＳ番号１２９７９９−０８−２；０．５００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェニルボロン酸（０．３４７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（０．１１１ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−フェニルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（０．２００ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３８５分、ＭＳ：ＥＳ＋３２１．５３。
【０４３３】
工程ｂ．ＴＨＦ：水（９：１、５．５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−フェニルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（０．２００ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．１０５ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層をクエン酸水溶液を用いて酸性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−フェニルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（０．０８ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１３７分、ＭＳ：ＥＳ＋３０７．８２。
【０４３４】
工程ｃ〜ｅ．実施例１について記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２３４分、ＭＳ：ＥＳ＋３９０．５８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．９１−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０４３５】
実施例７０  １−アセチル−４−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４３６】
【化５８】
2019533659.tif 000083
【０４３７】
工程ａ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（ＣＡＳ番号１２９７９９−０８−２；０．５００ｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５００ｍｌ、３．５９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、塩化アセチル（０．２００ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−アセチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（０．４００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７７９分、ＭＳ：ＥＳ＋２８７．４８。
【０４３８】
工程ｂ．ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−アセチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（０．４００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−アセチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．３００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６１６分、ＭＳ：ＥＳ−２７１．５３。
【０４３９】
工程ｃ〜ｅ．実施例１について記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７０４分、ＭＳ：ＥＳ＋３５６．０２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０４４０】
実施例７１  ４−シアノ−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４４１】
【化５９】
2019533659.tif 000084
【０４４２】
工程ａ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（ＣＡＳ番号１２９７９９−０８−２；０．５００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３００ｍｌ、２．６７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化メタンスルホニル（０．３００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴加し、室温に温め、４時間撹拌した。得られた反応混合物を水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９００分、ＭＳ：ＥＳ＋２６７．３０［Ｍ−５６］。
【０４４３】
工程ｂ．ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６８０分、ＭＳ：ＥＳ−３０７．４８。
【０４４４】
工程ｃ〜ｅ．実施例１について記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成したＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６６３分、ＭＳ：ＥＳ＋３９１．９２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０４４５】
実施例７２  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４４６】
【化６０】
2019533659.tif 000085
【０４４７】
キラルＳＦＣによる実施例４９のラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用した、カラム流量を８０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ、９分間にわたる２５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６４５分、ＭＳ：ＥＳ＋３１５．１０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．８３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８０−６．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０４４８】
実施例７３  １−シアノ−Ｎ−（３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４４９】
【化６１】
2019533659.tif 000086
【０４５０】
工程ａ．ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（ＣＡＳ番号１１９１６２−５２−６；０．２５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間脱気した。亜鉛末（０．０３４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．３０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（ＣＡＳ番号１３１２７４−２２−１；０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に順次添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃で４時間加熱した。得られた混合物を水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製し、３−（５−アミノイソオキサゾール−３−イル）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７７０分、ＭＳ：ＥＳ＋１８６．１。
【０４５１】
工程ｂ〜ｄ．実施例６０の工程ｂ〜ｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．６６３分、ＭＳ：ＥＳ−３３８．６；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．２１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３４（ｓ、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０４５２】
実施例７４  （Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４５３】
【化６２】
2019533659.tif 000087
【０４５４】
工程ａ．トルエン（１０ｍｌ）中の３−クロロアセトフェノン（ＣＡＳ番号９９−０２−５；１．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、二硫化炭素（０．７ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。０℃で１時間撹拌をさらに続け、続いてＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びヨウ化メチル（１．２ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留して除去し、残渣を水（６０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、１−（３−クロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロプ−２−エン−１−オン（１．０５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．８８−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ、６Ｈ）。
【０４５５】
工程ｂ．ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の１−（３−クロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロプ−２−エン−１−オン（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシベンジルアミン（１．０６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃に２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、１−（３−クロロフェニル）−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（メチルチオ）プロプ−２−エン−１−オン（０．９４５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．５２２分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８．３。
【０４５６】
工程ｃ．ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の１−（３−クロロフェニル）−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（メチルチオ）−プロプ−２−エン−１−オン（０．９４０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（０．７５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．６０８ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）及び水（６ｍｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中１６％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イソオキサゾール−３−アミン（０．６５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２５５分、ＭＳ：ＥＳ＋３１５．３８．
【０４５７】
工程ｄ．ＴＦＡ（６ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イソオキサゾール−３−アミン（０．６００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−アミン（０．２１０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７３８分、ＭＳ：ＥＳ＋１９５．３３．  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０４５８】
工程ｅ〜ｇ．実施例６０の工程ｂ〜ｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用した、カラム流量を７５．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ、１１分間にわたる２５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、４．２１６分、ＭＳ：ＥＳ＋３４９．５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０４５９】
実施例７５  （Ｒ）−１−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０４６０】
【化６３】
2019533659.tif 000088
【０４６１】
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（ＣＡＳ番号３４９−７６−８）を使用し、実施例７４に記載されているものと同様の手順を使用して、表題の化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１５１分、ＭＳ：ＥＳ−３８１．５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０４６２】
実施例７６  （Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４６３】
【化６４】
2019533659.tif 000089
【０４６４】
工程ａ．水（７５ｍｌ）中の３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＣＡＳ番号２１６６７−６２−９；５．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２．２３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を手動カラム精製（化合物をｎ−ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（２．９０ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８０３分、ＭＳ：ＥＳ＋１９５．２８。
【０４６５】
工程ｂ〜ｄ．実施例６０の工程ｂ〜ｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用した、カラム流量を７５．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ、１５分間にわたる３０％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．９６２分、ＭＳ：ＥＳ−３４７；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０４６６】
実施例７７  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４６７】
【化６５】
2019533659.tif 000090
【０４６８】
工程ａ．ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号１０７２−９７−５；０．５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール（０．６０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．６０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、０．２７４分、ＭＳ：ＥＳ＋１６１．３２。
【０４６９】
工程ｂ〜ｄ．実施例６０の工程ｂ〜ｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第２の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用した、カラム流量を８０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡ、９分間にわたる２０％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．１２０分、ＭＳ：ＥＳ＋３１５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９１−８．９１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７−８．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ２＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０４７０】
実施例７８  （Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４７１】
【化６６】
2019533659.tif 000091
【０４７２】
工程ａ．ＭｅＣＮ（７ｍｌ）中の３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ番号５０９１６−５５−７；０．３５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、尿素（０．９３７ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（２−アミノオキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（０．２８０ｇ、粗製物）を得た。粗物質を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３６７分、ＭＳ：ＥＳ＋１８６．１８．
【０４７３】
工程ｂ〜ｄ．実施例６０の工程ｂ〜ｄについて記載されたものと同様の手順を使用し、工程ｂの（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８１４分、ＭＳ：ＥＳ＋３４０．０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０４７４】
実施例７９  （Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４７５】
【化６７】
2019533659.tif 000092
【０４７６】
工程ａ．ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中のメチル４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ番号３０３４−３８−６；１５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンゾニトリル（２９．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（５．０４ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３６．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（３．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。溶液を９０℃で１６時間加熱した。別の２つのバッチの反応を同じ方法により同じ規模で並行して実施した。反応物の３つ全てのバッチを室温で合わせ、氷冷水（３０００ｍｌ）に注いだ。得られた混合物をブフナー漏斗を通して濾過し、固体物質をトルエンと共沸し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、３−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２４．５ｇ、１１４．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４５３分、ＭＳ：ＥＳ＋２１５．１８。
【０４７７】
工程ｂ．炭酸アンモニウム（２９．２ｇ、３０４ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（３８．９ｇ、６０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３００ｍｌ）及び２ＭＨＣｌ（３００ｍｌ）中の３−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１３．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に順次添加し、得られた反応混合物を５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を塩水（１３００ｍｌ）に注ぎ、同じ方法により同じ規模で調製した他の２つのバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×１５００ｍｌ）で一緒に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２３．０ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２０２分、ＭＳ：ＥＳ＋１８５．１７。
【０４７８】
工程ｃ．ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２２．０ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０．８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（５７．５ｇ、１７９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ、２９．５ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×２０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム精製（化合物をｎ−ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３０．１ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６４３分、ＭＳ：ＥＳ＋４１４．３７。
【０４７９】
工程ｄ．ＤＣＭ（３００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３０．００ｇ、７２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２００ｍｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をＤＣＭ（４×１００ｍｌ）と共沸蒸留し、続いてジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（３５．１ｇ、定量的、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３０１分、ＭＳ：ＥＳ＋３１４．３６。
【０４８０】
工程ｅ．ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（３５．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１１３．１ｇ、８２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２０分間撹拌した後、臭化シアン（１７．４ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で室温に１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド（１７．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．１５８分、ＭＳ：ＥＳ＋３３９．４３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０４８１】
実施例８０  １−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０４８２】
【化６８】
2019533659.tif 000093
【０４８３】
工程ａ．ＭｅＯＨ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の１，４−ジニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．４９０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５００ｇ、３．１０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中２４％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、４−ニトロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．６００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８３５分、ＭＳ：ＥＳ＋２５８．１６、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．１８−９．１７（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０４８４】
工程ｂ．ＴＨＦ：水混合物（４：１、１０ｍｌ）中の４−ニトロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（０．５２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．６２５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した、得られた混合物を５分間５０℃に加熱した。反応混合物を塩水（５０ｍｌ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（０．２３０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４０３分、ＭＳ：ＥＳ＋２２８．２、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．１１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）。この粗製物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４８５】
工程ｃ〜ｅ．実施例７９の工程ｃ〜ｅに記載されているものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．７０６分、ＭＳ：ＥＳ＋３８２．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８−８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ、１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１０２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ、１Ｈ）。
【０４８６】
実施例８１  １−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０４８７】
【化６９】
2019533659.tif 000094
【０４８８】
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（ＣＡＳ番号３４９−７６−８）を使用し、実施例８０に記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．８７８分、ＭＳ：ＥＳ＋３９８．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．３０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．５１−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０４８９】
実施例８２  （Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４９０】
【化７０】
2019533659.tif 000095
【０４９１】
工程ａ．水（１５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１９．９０ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ブロモアニリン（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＮＯ2（７．２１ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたり数回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。アジ化ナトリウム（１．２０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間にわたり数回に分けて反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、１−アジド−３−ブロモベンゼン（２．０００ｇ、粗製物）を得た。粗残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．４１−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０４９２】
工程ｂ．ＤＭＦ．ＤＭＡ（２．２８０ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（０．５８５ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１５０℃で３０分間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。トルエン（１０ｍｌ）中の１−アジド−３−ブロモベンゼン（１．８９０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、１００℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温にし、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、１−（３−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２５８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９８５分、ＭＳ：ＥＳ＋２６９．１、２７１．１、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０４９３】
工程ｃ．ＥｔＯＨ：水混合物（２：１；１０．５ｍｌ）中の１−（３−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２５５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、鉄粉（０．３１９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．３４３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（０．２３８ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５７５分、ＭＳ：ＥＳ＋２３９．０９、２４１．０９。この粗残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４９４】
工程ｄ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（０．２８０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ、０．３６５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．４５６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（０．２２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。さらに５時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２９１分、ＭＳ：ＥＳ＋４６８．４、４７０．４。
【０４９５】
工程ｅ．ＤＭＦ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．０４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下で１４０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０２３分、ＭＳ：ＥＳ＋４１５．４。
【０４９６】
工程ｆ及びｇ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＨＰＬＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を１８．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ及び（Ｂ）ＩＰＡ中０．１％ＤＥＡ、２８分間にわたる５５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．２８４分、ＭＳ：ＥＳ＋３４０．３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．４７（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０４９７】
実施例８３  （Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０４９８】
【化７１】
2019533659.tif 000096
【０４９９】
工程ａ．ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の３−ニトロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＣＡＳ番号２４８０７−５５−４；１．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）及び（３−シアノフェニル）ボロン酸（２．５７ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（２．６２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４３ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（０．６０ｇ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、３−（３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を得た。この粗生成物を直接次の工程に用いた。
【０５００】
工程ｂ．ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の３−（３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．５７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１．７１ｍｌ、３体積）及び鉄粉（０．７４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を水（１００ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）を用いて粉砕することにより精製して、３−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．４９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３５分、ＭＳ：ＥＳ＋１８６．１。
【０５０１】
工程ｃ〜ｅ．実施例５の工程ｂ〜ｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第２の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を７０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡ、８分間にわたる３０％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６８３分、ＭＳ：ＥＳ＋３４０．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１８（ｄｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０５０２】
実施例８４  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
（一般的方法Ｃに従って調製）
【０５０３】
【化７２】
2019533659.tif 000097
【０５０４】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水混合物（８：２、５ｍｌ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ番号５３８５７−５８−２；０．３４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号８２７６１４−６４−２；０．４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．８０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（７０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中２．４％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−アミン（０．３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５５３分、ＭＳ：ＥＳ＋２１１．２５。
【０５０５】
工程ｂ〜ｄ．実施例５の工程ｂ〜ｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第２の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を６０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）、１２分間にわたる３０％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．４７０分、ＭＳ：ＥＳ＋３６５．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．２１（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０５０６】
実施例８５  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
（実施例８４について記載したものと同様の手順を使用して調製）
【０５０７】
【化７３】
2019533659.tif 000098
【０５０８】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（８：２；１０．０ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号１０７２−９７−５；０．２５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．４０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１０２３５９５−１７−６；０．２３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を冷水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中３．０％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３２分、ＭＳ：ＥＳ＋２１１。
【０５０９】
工程ｂ〜ｄ．実施例５の工程ｂ〜ｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＨＰＬＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を１７．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．０５％ＤＥＡ及び（Ｂ）ＩＰＡ中０．０５％ＤＥＡ、３５分間にわたる３５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２１１分、ＭＳ：ＥＳ＋３６５．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７６−８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．２７（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０５１０】
実施例８６  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
（実施例８４について記載したものと同様の手順を使用して調製）
【０５１１】
【化７４】
2019533659.tif 000099
【０５１２】
工程ａ．ＤＭＦ（２．４ｍｌ）及び水（０．６ｍｌ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（ＣＡＳ番号５９４８９−７１−３；０．１００ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インダゾール−７−イルボロン酸（ＣＡＳ番号９１５４１１−０１−７；０．１０２ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（０．２３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０２１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）に素早く注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−アミン（０．２１０ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４３７分、ＭＳ：ＥＳ＋２１２．１８。
【０５１３】
工程ｂ．ピリジン（３ｍｌ）中の５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ、０．２５７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。ＰＯＣｌ3（０．７２５ｇ、４．７３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７７４分、ＭＳ：ＥＳ＋４４１．６１。
【０５１４】
工程ｃ及びｄ．実施例５の工程ｃ及びｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．５２３分、ＭＳ：ＥＳ＋３６６．０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０５１５】
実施例８７  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０５１６】
【化７５】
2019533659.tif 000100
【０５１７】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ番号８８５６１８−３３−７）を使用し、実施例８６に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．１８７分、ＭＳ：ＥＳ＋３６６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０５１８】
実施例８８  （Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリダジン−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
（実施例８４について記載したものと同様の手順を使用して調製）
【０５１９】
【化７６】
2019533659.tif 000101
【０５２０】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（１：０．５；５ｍｌ）中の６−ブロモピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ番号８８４９７−２７−２；０．２００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ボロン酸（ＣＡＳ番号９１５４１１−０１−７；０．２７７ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．４７６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２０分間窒素で脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０８４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で６時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、６−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリダジン−３−アミン（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２６１分、ＭＳ：ＥＳ＋２１２．１７、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ１２．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１−８．２２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）。
【０５２１】
工程ｂ．ピリジン（１ｍｌ）中の６−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリダジン−３−アミン（０．１００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ、０．１１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ3（０．２１７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）０を０℃で添加して添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエン（３×１０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリダジン−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７０ｇ、粗製物）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７０２分、ＭＳ：ＥＳ＋４４１．５６。
【０５２２】
工程ｃ及びｄ．実施例５の工程ｃ及びｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．３５６分、ＭＳ：ＥＳ＋３６６．０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１９（ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．３６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０５２３】
実施例８９  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０５２４】
【化７７】
2019533659.tif 000102
【０５２５】
工程ａ．ピリジン（２．５ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号１０７２−９７−５；０．１７５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ、０．２５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ3（０．２９ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３１０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３４分、ＭＳ：ＥＳ＋４０２．２。
【０５２６】
工程ｂ．１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．２３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．２１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を添加し、混合物を９０℃に４時間加熱した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−フルオロ−３−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６７０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７２４分、ＭＳ：ＥＳ＋３６８．４２。
【０５２７】
工程ｃ．１，４−ジオキサン（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ番号９５７７６０−１１−１；０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−フルオロ−３−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０７３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を９０℃に６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５４５分、ＭＳ：ＥＳ＋４４１．４２。
【０５２８】
工程ｄ及びｅ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８０分、ＭＳ：ＥＳ＋２６６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０５２９】
実施例９０  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０５３０】
【化７８】
2019533659.tif 000103
【０５３１】
７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ番号１２５６８０６−３３−３）を使用し、実施例８９に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７８０分、ＭＳ：ＥＳ＋３６６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．７３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．６３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．２０−８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０５３２】
実施例９１  （Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０５３３】
【化７９】
2019533659.tif 000104
【０５３４】
工程ａ．ＤＣＭ（８ｍｌ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ番号５４６９−６９−２；０．２００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ、０．４６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．３７ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3（０．７１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（２ｍｌ）及びｎ−ペンタン（１ｍｌ）を使用して粉砕することにより精製し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７２分、ＭＳ：ＥＳ＋３５９．２。
【０５３５】
工程ｂ．ＭｅＣＮ中：水（６：４；１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．１１０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ番号８８５６１８−３３−７；０．２７０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を冷水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６２０分、ＭＳ：ＥＳ＋４４１．４２。
【０５３６】
工程ｃ〜ｅ．実施例８９の工程ｃ〜ｅについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８６８分、ＭＳ：ＥＳ＋３６６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０５３７】
実施例９２  （Ｒ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−２−イル）−１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０５３８】
【化８０】
2019533659.tif 000105
【０５３９】
工程ａ．ピリジン（７．５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（０．３００ｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（ＣＡＳ番号４０２９６０−３８−７；０．２１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ3（１．１６ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２９０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４２９分、ＭＳ：ＥＳ＋３６９．２８。
【０５４０】
工程ｂ．ＭｅＣＮ：水（１：１、９ｍｌ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（０．１３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２４３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸カリウム（０．２５８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をｎ−ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５９４分、ＭＳ：ＥＳ＋４４１．５２。
【０５４１】
工程ｃ及びｄ．実施例１の工程ｂ及びｃについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で、第１の溶出異性体として表題化合物を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を８０．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡ、１９分間にわたる２０％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９４４分、ＭＳ：ＥＳ＋２６６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．４８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０５４２】
本発明の化合物の生物活性
略記：
ＴＡＭＲＡ    カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ      ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ      リン酸緩衝生理食塩水
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
Ｔｒｉｓ    ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ−４０    ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＰＮＳ      末梢神経系
ＢＨ３      Ｂｃｌ−２相同性ドメイン３
ＰＴＥＮ      ホスファターゼ及びテンシンホモログ
【０５４３】
インビトロＵＳＰ３０阻害アッセイ
ＵＳＰ３０生化学反応速度論アッセイ。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。ＵＳＰ３０ＣＤ（５７−５１７、＃６４−００５７−０５０  Ｕｂｉｑｕｉｇｅｎｔ）を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール）中で０、０．００５、０．０１、０．０５、０．１及び０．５μｌ／ウェルの当量に希釈した。緩衝液を、至適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間及び洗浄剤について最適化した。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分間毎に１２０分間読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ  Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。
【０５４４】
ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６５１２０１）において、５０％ＤＭＳＯ中、最終濃度の２１倍（１００μＭの最終濃度に対して２１００μＭ）で調製した。典型的な８点希釈系列は、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭ最終であろう。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。ＵＳＰ３０を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭβ−メルカプトエタノール）中で０．０５μｌ／ウェルの当量に希釈し、１０μＬの希釈ＵＳＰ３０を化合物に添加した。酵素及び化合物を３０分間室温でインキュベートした。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。基質添加直後及び室温で２時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ  Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。
【０５４５】
ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイにおける例示化合物の活性
範囲：
Ａ＜０．１μＭ；
０．１＜Ｂ＜１μＭ；
１＜Ｃ＜１０μＭ．
【０５４６】
【表１６】
2019533659.tif 000106
【国際調査報告】
2019533659.tif 000109
2019533659.tif 000110
2019533659.tif 000111