(57)【要約】  テトラサイクリンと有機酸とからなり、有機酸はシュウ酸又はマレイン酸であるテトラサイクリン塩が提供される。テトラサイクリンは好ましくはドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、リメサイクリン、テトラサイクリン又はデメクロサイクリンであり、好ましい塩はドキシサイクリンマレイン酸塩、ミノサイクリンシュウ酸塩、テトラサイクリンシュウ酸塩、デメクロサイクリンマレイン酸塩、デメクロサイクリンシュウ酸塩、サンサイクリンマレイン酸塩、リメサイクリンマレイン酸塩又はリメサイクリンシュウ酸塩を含む。本発明のテトラサイクリン塩を含む医薬製剤も提供され、本発明の塩又は医薬製剤の被覆を表面に有する医療用具も提供される。本発明の塩又は本発明の製剤の薬物としての使用、特に炎症及び／又は感染症の治療又は予防における使用のための薬物も提供される。また、テトラサイクリン塩の調製方法も提供され、方法は溶媒中でテトラサイクリン塩基を過剰な有機酸と反応させることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラサイクリンと有機酸を含み、前記有機酸はシュウ酸又はマレイン酸であるテトラサイクリン塩。
【請求項２】
前記テトラサイクリンはドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、リメサイクリン、テトラサイクリン又はデメクロサイクリンである請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩はドキシサイクリンマレイン酸塩、ミノサイクリンシュウ酸塩、テトラサイクリンシュウ酸塩、デメクロサイクリンマレイン酸塩、デメクロサイクリンシュウ酸塩、サンサイクリンマレイン酸塩、リメサイクリンマレイン酸塩又はリメサイクリンシュウ酸塩である請求項１又は２に記載の塩。
【請求項４】
水溶液中のｐＨが３に等しいか３より高いことを特徴とする請求項１，２又は３に記載の塩。
【請求項５】
塩酸キニーネを基準とする苦味標準スケールに基づいて、水溶液中で僅かに苦いか無味であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
対応する塩酸塩又はヒクラート塩よりも水溶液中での溶解度が低いことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の塩。
【請求項７】
対応する無機塩、特に対応する塩酸塩又はヒクラート塩よりも、マンセル分類に準拠して、より明るい色を有することを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載のテトラサイクリン塩と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤。
【請求項９】
前記医薬製剤は経口、点眼又は局所製剤である請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記医薬製剤は遅延放出型製剤又は徐放性製剤である請求項８又は９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の塩又は請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の製剤の被覆を表面に有する医療用具。
【請求項１２】
前記医療用具はインプラントである請求項１１に記載の医療用具。
【請求項１３】
前記インプラントはカテーテル及び／又はステントである請求項１２に記載の医療用具。
【請求項１４】
請求項１乃至７のいずれか１項の塩又は請求項８乃至１０のいずれか１項の製剤の薬物としての使用。
【請求項１５】
炎症及び／又は感染症の治療又は予防についての使用である請求項１４の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１６】
前記炎症及び／又は感染症は眼の炎症又は感染症である請求項１４又は１５の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１７】
前記塩又は製剤は医療用具の表面に被覆されている請求項１４、１５又は１６の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１８】
前記医療用具はインプラントである請求項１７の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１９】
前記インプラントはカテーテル及び／又はステントである請求項１８の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項２０】
テトラサイクリン塩の調製方法であって、溶媒中でテトラサイクリン塩基を過剰な有機酸と反応させることを含む方法。
【請求項２１】
前記テトラサイクリン塩は請求項１乃至７のいずれか１項のものである請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記有機酸はシュウ酸又はマレイン酸である請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記過剰な有機酸は前記テトラサイクリンに対して１モル当量を超える請求項２０，２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記過剰な有機酸は前記テトラサイクリンに対して５モル当量を超える請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒はアルコール又はアルコールとアミド溶媒との混合物である請求項２０乃至２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒はメタノール又はメタノールとジメチルホルムアミドとの混合物である請求項２０乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記テトラサイクリン塩基は、塩の結晶化に先立って溶媒中に完全に溶解している請求項２０乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはテトラサイクリン化合物(tetracycline compounds)に関し、特にその塩に関し、より詳細にはテトラサイクリンのある新規な塩に関する。
【０００２】
また本発明は、テトラサイクリン化合物、特にその塩を調製する方法に関し、この化合物を含有する医薬製剤及び医療用具(pharmaceutical formulations and medical devices)に関し、並びに医療におけるその使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の背景
ドキシサイクリン(doxycycline)は、α−６−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン(α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline)又はα−６−デオキシオキシテトラサイクリン(α-6-deoxyoxytetracycline)とも称されるが、米国特許３０１９２６０号において最初に開示された分子構造(I)の半合成広域スペクトル抗生物質(semi-synthetic broad spectrum antibiotic)である。
【０００４】
【化１】
2019503993.tif 000002
米国特許３２００１４９号は、ｐＨが４未満になるまでドキシサイクリンに酸を加えることによるドキシサイクリンの塩の調製を開示する。
【０００５】
塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、グルコン酸の酸の塩が、創作者に教示された一般的な手順に従って調製されることに言及されている。
【０００６】
米国特許３０１９２６０号は６−エピ−ドキシサイクリン(6-epi-doxycycline)（II)の調製を開示しており、実施例XXXIXにおいて、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸及びアリールスルホン酸の６−エピ−６−デオキシ−５−オキシ−テトラサイクリン(6-epy-6-deoxy-5-oxy-tetracycline)の塩を開示する。
【０００７】
【化２】
2019503993.tif 000003
この塩は等モル量の酸を含むメタノール中に６−エピ−６−デオキシ−５−オキシ−テトラサイクリンを溶解することにより調製される。この塩はメタノール溶液にエーテルを添加することにより沈殿させ、ろ過及び乾燥によって単離する。塩の形成を裏付ける分析データは存在せず、収量も報告されていない。この特許は、６−エピ−６−デオキシテトラサイクリン、Ｄ環置換類縁体(D-ring substituted analogs)、１１α置換類縁体(11α-substituted analogs)及びＤ環−１１α置換類縁体(D-ring-11α-substituted analogs)、並びにこれらの化合物の製造方法を開示することを範囲としていた。この特許の発明者は、「６−エピ(6-epi)」と「α」の名称を、６−エピ−６−デオキシ−５−オキシ−テトラサイクリンを指すためにほとんど同じ意味で使用する。
【０００８】
英国特許１２２８６２９号は、非経口、経口及び局所投与用の、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)を含む水溶液を調製するためのドキシサイクリン塩の使用を開示する。使用した塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、イソニコチン酸塩、ゲンチシン酸塩、パントテン酸塩、サルチル酸塩、グルクロン酸塩、蟻酸塩及びグルタミン酸塩だった。この特許の発明者は、これらの水溶液が驚くほど安定しており、局所的に優れた耐性を示す(topically well tolerated)ことを立証した。
【０００９】
ベルギー特許８９６４２３号は、式(III)のドキシサイクリンのアルキル硫酸塩を開示する。ここでＲは、飽和又は不飽和で、直鎖又は分枝鎖の、炭素原子数６−１８を有するアルキル基である。
【００１０】
【化３】
2019503993.tif 000004
この塩は、ドキシサイクリン塩基を化学量論量のアルキル硫酸で処理することにより、又はドキシサイクリンの無機塩をアルキル硫酸のアルカリ塩又はアンモニウム塩と反応させることにより調製される。いずれの場合も、調製は水溶液又は水性アルコール溶液中で実行される。この特許の発明者によると、アルキル硫酸基がドキシサイクリンの表面張力を低下させて、濡れ性の効果のみならず脂溶性及び粉末分散性をも増加させる。
【００１１】
米国特許３９３２４９０号は、アセツル酸ドキシサイクリン(doxycycline aceturate)(IV)、及びドキシサイクリンをアセツル酸（aceturic acid）［アセチルアミノ酢酸(acetylaminoacetic acid)］と反応させることによるその調製方法を開示する。
【００１２】
【化４】
2019503993.tif 000005
この塩を調製するために、  この特許の発明者はドキシサイクリンの溶液を等モル量のアセチルアミノ酢酸の溶液で処理し、溶媒の蒸発又は反応混合物の凍結乾燥により生成物を単離する。生成物は、元素分析、融点、溶解度及びヌジョール(Nujol)中の赤外線により特徴付けられている。この発明は、アセツル酸ドキシサイクリンがドキシサイクリンよりも水によく溶け、よって非経口投与により適していることを教示する。
【００１３】
米国特許４８７７５５９号は式(V)の化合物、パラトルエンスルホン酸ドキシサイクリン(doxycycline p-toluenesulfonate)の調製を開示する。これは、例えばメタノールのような、この塩の非溶媒である溶媒中にドキシサイクリンを溶かした溶液に、パラトルエンスルホン酸を添加することによる。ドキシサイクリンはメタサイクリンの水素化により得られる。
【００１４】
【化５】
2019503993.tif 000006
得られた生成物は、円形ろ紙クロマトグラフィーにより特徴付けられている。
【００１５】
ミノサイクリン(minocycline)は、式(VI)の化合物であり、７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとも称されるが、米国特許３２２６４３６号に開示された分子構造（I)の半合成広域スペクトル抗生物質である。
【００１６】
【化６】
2019503993.tif 000007
この特許はミノサイクリンの塩酸塩、硫酸塩及びトリクロロ酢酸塩の予見的な調製に言及する。
【００１７】
米国特許出願２００９００９９３７６は、酢酸、安息香酸、マレイン酸及びコハク酸のミノサイクリン塩の使用について述べている。しかしその中で、チゲサイクリン(tigecycline)の調製においては、ミノサイクリンシュウ酸塩を開示していない。上記塩の調製についての記述はなく、上述の塩の特徴を示す分析データの提示もない。
【００１８】
テトラサイクリンは、式VIIの化合物であり、オメガマイシン(omegamycin)とも称されるが、発酵作用により生成される抗生物質である。
【００１９】
【化７】
2019503993.tif 000008
米国特許第２８８６５９５号はテトラサイクリンのクエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、コハク酸等の塩の調製に言及するが、その中にシュウ酸塩は見当たらない。抗生物質が分離し始める直下の点にテトラサイクリンの溶液のｐHを調節し、水又は有機溶媒中のテトラサイクリン塩基の溶液に化学量論的量の酸を添加して、酸付加塩を形成する、という塩を調製する一般的な手順が述べられている。固体塩は、塩溶液の蒸発、凍結乾燥、ろ過による沈殿した塩の収集、または他の有機溶媒の添加による塩の沈殿によって、単離することができる。挙げられた実施例は発酵ブロスからのテトラサイクリンの抽出を記述し、またテトラサイクリン塩酸塩及びテトラサイクリンギ酸塩の調製のみについて記述している。これらの塩は融点だけで特徴付けられている。
【００２０】
デメクロサイクリン(demeclocycline)(VIII)は、７−クロロ−６−デメチルテトラサイクリン(7-chloro-6-demethyltetracycline)としても知られており、発酵により製造される抗生物質であって、米国特許第２８７８２８９号に開示された。
【００２１】
【化８】
2019503993.tif 000009
米国特許第２８７８２８９号は、デメクロサイクリンがテトラサイクリンに施した一般的な方法で同タイプの塩を形成すること、及び約４未満のｐＨの酸でデメクロサイクリンを処理することにより酸塩が形成されることを述べている。この特許の創作者は酢酸塩及び他の有機塩に言及しているが、酢酸を除く他の有機塩について詳述しておらず、またそれらを調製する方法の例を挙げていない。デメクロサイクリンの有機塩の調製については、実施例も詳細な説明も示されていない。
【００２２】
サンサイクリン(sancycline)は、６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリン(6-Demethyl-6-deoxy-tetracycline) (IX)とも称するが、半合成抗生物質であって、米国特許第３０１９２６０号に開示されている。
【００２３】
【化９】
2019503993.tif 000010
米国特許第３０１９２６０号はトリクロロ酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩の調製に言及しているが、その中にマレイン酸塩は見当たらない。発明者は、明細書中に開示されたテトラサイクリンの鉱酸塩が、約４未満のｐＨの塩酸のような酸で処理することによって調製可能であり、硫酸塩、リン酸塩、トリクロロ酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩及びグルコン酸塩のような酸塩が同様の方法で形成できることを述べている。実施例は塩酸塩を得る方法を教示するが、有機酸塩の調製方法は教示しておらず、これらの塩の調製についての説明も提示されていない。
【００２４】
英国特許第９０１２０９号はサンサイクリンの多価金属塩錯体を開示しており、実施例Ｖにおいてサンサイクリンのメタノール溶液に鉱酸を添加することによるサンサイクリンの酸付加塩の調製に言及する。この塩は水溶液の蒸発又は非溶媒の添加により単離される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、スルホサルチル酸塩、リン酸塩及びタンニン酸塩（実施例VIIにおいて）が実施例に従って調製されている。マレイン酸付加塩に関しては開示されていない。
【００２５】
リメサイクリン(lymecycline)は、式Xの化合物であり、Ｎ−リシノメチルテトラサイクリン(N-lysinomethyltetracycline)とも称されるが、テトラサイクリン由来の半合成抗生物質である。
【００２６】
【化１０】
2019503993.tif 000011
米国特許第３０４２７１６号は、リメサイクリンの酸付加塩、特に臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩及びグルコン酸塩が形成できることを述べているが、安息香酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩の付加塩には言及していない。これらの塩の調製についての説明は存在せず、実施例はこれらの塩の調製方法について教示していない。全般に、テトラサイクリンの有機塩の調製についての従来技術は詳細が不十分又は存在しない。これら特許のほとんどは、テトラサイクリンに等モル比の有機酸を混合することにより、若しくはテトラサイクリン塩酸塩誘導体に有機酸の金属塩を混合することにより、調製可能であると述べることによって、塩の調製を開示している。実施例は挙げられているが、方法の記載は不十分であり、塩の調製中に直面するであろう技術的問題に対する論及は存在していない。さらに、提示された分析データは、塩の同一性及び純度を論証するには不十分である。例えば、テトラサイクリンのアミノ基のプロトン化による酸付加塩の形成を示すH'-NMRのような分析方法や、塩の中のカルボン酸アニオンの存在を示す生成物の赤外スペクトルのような分析方法は提示されていない。さらに、従来技術における塩の説明は、得られた有機酸付加塩の純度について十分な分析データを提供していない。この特許の本発明において実行された作業の過程で、テトラサイクリンの有機酸塩の調製において技術的問題に直面した。先行技術の開示内容に反し、記載された条件下で単離された生成物は所望の塩ではなく、塩基テトラサイクリン化合物(base tetracycline compounds)、又は有機酸とのテトラサイクリンの混合物だった。
【００２７】
酸性ドキシサイクリン無機塩の有害作用が先行技術に記載されている。例えば、ｐHが約３である塩、ドキシサイクリン塩酸塩により誘発される胃潰瘍は、この非常に強い酸性の塩の食道及び胃の粘膜に対する腐食効果に関連付けられる。ドキシサイクリンは、その酸性の性質のために、食道及び胃の粘膜に対して直接的な腐食効果を通じて作用すると考えられている（参考文献は、例えば: Gastroenterology Research, 2012, Vol. 5, Nr. 6, Dec 2012, pages 236-238, Aviva Leber, Jeff Stal, Sherman A, Bini EJ. Pill-induced gastric injury. Am J Gastroenterol, 1999;94(2):511-513, Carlborg B, Densert O, Lindqvist C.;  Laryngoscope, Tetracycline induced esophageal ulcers. a clinical and experimental study 1983;93(2):184-187を参照されたい）。動物の研究では、食道の粘膜へのテトラサイクリンの直接的な暴露は、深い潰瘍を引き起こす（例えば: Carlborg B, Densert O, Lindqvist C., Tetracycline induced esophageal ulcers, a clinical and experimental study, Laryngoscope. 1983;93(2):184-187を参照のこと）。さらに、錠剤製剤は重要な寄与因子になり、ゲル状の外郭及び食道の粘膜に付着し留まりやすい傾向のために、食道潰瘍の高いリスクがカプセルに関係している（例えば: Corleto VD, D'Alonzo L, Zykaj E, Carnuccio A, Chiesara F, Pagnini C, Di Somma S, et al, A case of oesophageal ulcer developed after taking homeopathic pill in a young woman, World J Gastroenterol. 2007;13(14):2132-2134]参照のこと）。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、先行技術に記載された塩と比べて、テトラサイクリンの使用に関連する有害作用（adverse effects）に関して利点を有する、新規且つ有用なテトラサイクリンの有機塩に関する。本発明のテトラサイクリンの塩は、テトラサイクリンがドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、リメサイクリン又はデメクロサイクリンであるテトラサイクリンを含むことが最も好ましく、有機酸はシュウ酸又はマレイン酸であり得る有機酸を含むことが好ましい。
【００３０】
本発明の一つの態様によれば、テトラサイクリン及び有機酸を含むテトラサイクリン塩が提供され、有機酸はシュウ酸又はマレイン酸である。
塩は、典型的には酸付加塩である。
【００３１】
好適な態様においては、テトラサイクリンはドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、リメサイクリン、テトラサイクリン又はデメクロサイクリンである。
【００３２】
他の好適な態様においては、塩はドキシサイクリンマレイン酸塩（doxycycline maleate）、ミノサイクリンシュウ酸塩（minocycline oxalate）、デメクロサイクリンマレイン酸塩（demeclocycline maleate）、デメクロサイクリンシュウ酸塩（demeclocycline oxalate）、サンサイクリンマレイン酸塩（sancycline maleate）、リメサイクリンマレイン酸塩（lymecycline maleate）、又はリメサイクリンシュウ酸塩（lymecycline oxalate））である。従って本発明は、特に、これまでに提供されていない新規な塩として、以下のドキシサイクリンマレイン酸塩、ミノサイクリンシュウ酸塩、テトラサイクリンシュウ酸塩、デメクロサイクリンマレイン酸塩、デメクロサイクリンシュウ酸塩、リメサイクリンマレイン酸塩、及びリメサイクリンシュウ酸塩を提供する。
【００３３】
本発明のテトラサイクリン塩、例えばドキシサイクリンマレイン酸塩に言及した場合には、塩の全ての形態はこの用語に包含されるとみなされることは理解すべきである。従って、「ドキシサイクリンマレイン酸塩」への言及は（これは他の全ての塩に等しく適用される）、テトラサイクリン成分及び有機酸成分が塩の形態中に存在する限り、化合物の全ての異なる形態、例えば水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体を含む異性体、ラセミ混合物等をカバーするものとして理解すべきである。
【００３４】
本発明の他の態様によれば、本発明によるテトラサイクリン塩と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤が提供される。
【００３５】
適切には、理解されるように、製剤は典型的には、製剤の性質に応じて、１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。任意の適切な製剤（formulation）を使用できるが、好ましくは製剤は経口、点眼又は局所製剤である。一つの好ましい態様においては、製剤は遅延放出型製剤(delayed-release formulation)、又は徐放性製剤(sustained release formulation)である。
【００３６】
本発明の塩及び医薬製剤は、テトラサイクリンの塩酸塩を基準とする同等の製剤よりも高いｐＨを有する。好ましくは、塩及び製剤は水溶液中のｐＨが３に等しいか高いことを特徴とする。特に本発明は、水溶液中のｐＨが３に等しいか高いことを特徴とする本発明に係る塩を提供する。
【００３７】
他の態様においては、本発明の塩又は医薬製剤は、塩酸キニーネを基準とする苦味標準スケール(bitter taste standard scale)で、水溶液中で僅かに苦いか無味であることも特徴としている。
【００３８】
対応する塩酸塩又はヒクラート塩(hyclate salt)よりも水溶液への溶解度が低いことを特徴とする、本発明による塩又は対応する医薬製剤も提供される。
【００３９】
ドキシサイクリンシュウ酸塩及びドキシサイクリンマレイン酸塩は、特にドキシサイクリン塩酸塩との比較において、その具体例にあたる。
【００４０】
対応する無機塩、特に対応する塩酸塩又はヒクラート塩よりも、マンセル分類(Munsell classification)に準拠して、より明るい色を有することを特徴とする、本発明による塩又は対応する医薬製剤も提供される。また、ドキシサイクリンシュウ酸塩及びドキシサイクリンマレイン酸塩は、特に対応するヒクラート塩との比較において、その具体例にあたる。
さらなる態様において、本発明は、その表面に本発明による塩又は製剤が被覆された医療用具も提供する。任意の適切な用具が使用され得るが、好ましくは医療用具はインプラントである。例えばインプラントはカテーテル及び／又はステントでもよい。
さらなる態様において、本発明は薬物(medicament)として、特に炎症及び／又は感染症の治療又は予防における薬物として、使用するための本発明の塩又は本発明の薬剤をも提供する。このような状態(condition)はいずれも治療することができるが、炎症及び／又は感染症が眼の炎症又は感染症である場合に、本発明は特に有用である。
【００４１】
塩又は製剤は、例えばカテーテル及び／又はステントであるインプラントのような医療用具に、例えば被覆される。
【００４２】
他の態様において、本発明はテトラサイクリンの有機塩の調製方法に関し、この方法は過剰な有機酸を含有する溶媒中に塩基性形態(basic form)のテトラサイクリンを溶解することを含む。テトラサイクリンの有機塩は、反応混合物から沈殿する。生成物は次にろ過され、典型的には反応で使用した溶媒で洗浄され、その後乾燥する。これらの工程には従来の方法が使用され得る。
【００４３】
従って、本発明はテトラサイクリン塩の調製方法をも提供し、この方法は溶媒中でテトラサイクリン塩基を過剰な有機酸と反応させることを含む。
【００４４】
塩の調製において使用されるテトラサイクリンは、好適にはドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、リメサイクリン、テトラサイクリン又はデメクロサイクリンである。
【００４５】
本発明の方法に従って調製可能である好ましい塩は、ドキシサイクリンマレイン酸塩、ミノサイクリンシュウ酸塩、テトラサイクリンシュウ酸塩、デメクロサイクリンマレイン酸塩、デメクロサイクリンシュウ酸塩、サンサイクリンマレイン酸塩、リメサイクリンマレイン酸塩又はリメサイクリンシュウ酸塩である。
【００４６】
この方法で使用される有機酸は最も好ましくはシュウ酸又はマレイン酸である。
【００４７】
好ましくは、過剰な有機酸はテトラサイクリンに対して１モル当量を超える。
【００４８】
過剰な有機酸はテトラサイクリンに対して５又はそれ以上のモル当量でもよい。
【００４９】
任意の適切な溶媒を使用することができ、テトラサイクリンに使用するのに適した溶媒は当業者に知られている。溶媒は典型的には有機溶媒であり、例えばアルコール、又はアルコールにジメチルホルムアミドのようなアミド溶媒の混合物でよいが、その他の適当なアミド溶媒も使用できることは理解されるだろう。好ましくは、溶媒はアルコールである。より好ましくは、溶媒はメタノール又はメタノールとジメチルホルムアミドの混合物である。有機酸は、テトラサイクリンに対して１モル当量を超える量で好適に使用される。好ましくは、テトラサイクリンに対して５モル当量かそれ以上の量で使用される。
【００５０】
例えば、ドキシサイクリンマレイン酸塩及びドキシサイクリンシュウ酸塩の調製は、ドキシサイクリン塩基を対応する酸と反応させることにより実行することができる。好ましくは、反応はアルコール中で実行される。
【００５１】
以上のように本発明は、テトラサイクリンの使用に対する有害作用（adverse effects）に関し先行技術に記載された塩よりも有利な点を有する新規で有用なテトラサイクリンの有機塩に関する。特に、テトラサイクリンのより酸性の強い形態の投与により引き起こされる、胃及び眼の損傷のような、炎症を起こす効果を防止するための適切なｐＨ値を示す脂溶性テトラサイクリン塩に関する。本発明の塩の別の重要な技術的特徴は低い水溶性にあり、このことは遅延放出型製剤及び徐放製剤にとって有利な点となる。本発明の塩のさらなる利点は、テトラサイクリンの長期連用により引き起こされる色素沈着過度(hyper-pigmentation)の副作用に対しては有利な技術的特徴である、先行技術の塩の光度（明るい色）と比較した場合に、より光度が低いことである。さらに、本明細書に開示した塩は苦味があまり激しくなく、これは経口投与薬としては有利な技術的特徴である。本発明はまた、テトラサイクリン有機塩を調製するための改良された方法に関する。
【００５２】
水性媒体中で、ドキシサイクリン塩酸塩誘導体を、対応する有機酸の塩基性金属塩と反応させることによるドキシサイクリンの有機塩である酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩を調製する試みにおいて、各有機塩の沈殿の代わりに、反応混合物からドキシサイクリン塩基の沈殿が起こることが観察された。これらの実施例は、先行技術の開示に続いて直面する技術的困難を示している。
【００５３】
別の技術的な困難は、単離したテトラサイクリン有機塩が未反応のテトラサイクリン塩基を保持しており、純粋なテトラサイクリン有機塩ではないことである。本発明者は、驚くべきことに、テトラサイクリンの有機塩の結晶化の開始に先立って、テトラサイクリンの完全な溶解を促進するための過剰な有機酸が必要になることを見出した。このことは、テトラサイクリンが完全には溶解しない場合、反応混合物から結晶化するテトラサイクリン有機塩は純粋でなく、テトラサイクリン塩基の残存量を含むため、本明細書で開示した方法の重要な技術的特徴となる。本発明の塩のあるものは、対応する塩酸塩よりもｐＨの酸性がより低く、その投与は、塩の酸性の性質に関する胃腸損傷の発生を回避し、又は最小限に抑えるだろう。
【００５４】
ドキシサイクリンのマレイン酸塩及びシュウ酸塩は、以下の表に開示されているように、ヒクラート塩のｐＨの酸性よりも低い。テトラサイクリンのシュウ酸塩のｐＨは、テトラサイクリンのｐＨの酸性よりも低い。従って、酸性の塩酸塩と比較して、これらの塩を使用したときには、胃の障害を引き起こすリスクが低減する。
【００５５】
【表１】
2019503993.tif 000012
上記の有機酸のｐＨデータは、約１０-3Ｍの濃度を有する生成物の水溶液中で測定した。市場で入手可能な生成物のｐＨ範囲は、欧州及び米国の薬局方モノグラフ(US pharmacopoeia monographs)に開示されたものである。
【００５６】
適度な酸性の挙動は、化学的な眼の損傷に関連するリスクのために、眼の感染症又は眼の炎症を治療する薬物の投与に有益であり得る。化学的な眼の損傷は、眼の緊急事態であり、酸性（ｐＨ＜４）又はアルカリ性（ｐＨ＞１０）の溶液の眼への曝露により引き起こされる（例えば: Int J Ophthalmol. 2014; 7(6): 1067-1068参照）。化学的な眼の損傷の有害作用に対処するために、中性付近のｐＨの清潔なまたは滅菌した水若しくはリンゲル液（ｐＨ７．３−７．４）あるいはその等価物で大量洗浄(copious irrigation)が必要となる。生理学的に許容されるｐＨレベルを達成するために、２０リットルまでかそれ以上の洗浄量（Irrigating volumes）が必要となることもしばしばである。しかしながら患者は、初期洗浄後に、上皮欠損及び毛様体刺激の両方により引き起こされる強い痛みを感じることがある。多くの場合、局所麻酔点眼薬が使用されて眼の痛みが軽減される。これは詳細な検査のための良好な開眼を助長する。
【００５７】
一つの態様において、経口製剤中の本発明の塩の使用は、先行技術の塩に対して、活性医薬物質の酸性の性質に関する副作用（adverse effects）を促進しないという有利な点を示す。別の態様において、本発明の塩は、先行技術の塩に対して、活性医薬物質の塩基性の性質に関する副作用を促進しないという有利な点を示す。さらに別の態様において、本発明の塩は、例えば粘膜のような軟組織の刺激を防止することが必要な、例えば点鼻用、吸入用、点眼用、経口用又は歯科用等の新しい用途に使用することが可能である。
【００５８】
本発明の塩の溶解度は、ｐＨ＝１．０、ｐＨ＝１．２、ｐＨ＝４．５、ｐＨ＝６．８及びｐＨ＝７．５でそれぞれ測定した。結果を次の表に示す。薬局方ＵＳＰ３１に準拠して、ｐＨ１．０と１．２での緩衝液は塩化カリウム０．２Ｍと塩酸０．２Ｍの水溶液で調製し、ｐＨ６．８とｐＨ７．５での緩衝液は一塩基リン酸カリウム０．２Ｍと水酸化ナトリウム０．２Ｍの水溶液で調製し、ｐＨ４．５での緩衝液はフタル酸水素カリウム０．２Ｍと塩酸０．２Ｍの水溶液で調製した。
【００５９】
【表２】
2019503993.tif 000013
本発明の塩の明確な特徴は、その溶解度プロフィールが、対応する塩基性化合物のみならず、対応する塩酸塩とも異なることである。ドキシサイクリンマレイン酸塩のｐＨ＝１．０、ｐＨ＝１．２、ｐＨ＝４．５、ｐＨ＝６．８及びｐＨ＝７．５における溶解度は塩酸塩の溶解度と同様であるが、ｐＨ＝１．０及びｐＨ＝１．２においてはドキシサイクリン一水和物（doxycycline monohydrate）の溶解度と同様である一方、ｐＨ＝４．５、ｐＨ＝６．８及びｐＨ＝７．５では一水和物の溶解度より高くなる。これに反して、ドキシサイクリンシュウ酸塩の溶解度は、試験した全てのｐＨ値においてヒクラート塩の溶解度よりも低い一方で、ｐＨ＝１．０及びｐＨ＝１．２では一水和物の溶解度より低く、ｐＨ＝４．５、ｐＨ＝６．８及びｐＨ＝７．５では溶解度が同様である。驚くべきことに、ミノサイクリンのシュウ酸塩は、試験した全てのｐＨ値において対応する塩酸塩及び塩基化合物よりも可溶性である。さらに、ミノサイクリンシュウ酸塩は、溶解度の表に列挙された他のいずれのテトラサイクリン化合物よりも遙かに溶解性が高い。
【００６０】
易溶(freely soluble)という記載は、溶質１グラムあたりの溶媒のミリリットル単位の量（volume of solvent in ml per gram of solute）（溶解に要する）が１から１０であることを意味する。可溶(soluble)という記載は、溶質１グラムあたりの溶媒のミリリットル単位の量（溶解に要する）が１から３０であることを意味する。やや難溶(sparingly soluble)という記載は、溶質１グラムあたりの溶媒のミリリットル単位の量（溶解に要する）が３０から１００であることを意味する。難溶(slightly soluble)という記載は、溶質１グラムあたりの溶媒のミリリットル単位の量（溶解に要する）が１００から１０００であることを意味する。極めて難溶(very slightly soluble)という記載は、溶質１グラムあたりの溶媒のミリリットル単位の量（溶解に要する）が１０００から１００００であることを意味する。
【００６１】
本発明の塩の低い溶解度は、遅延放出型薬剤及び／又は徐放性薬剤には利点となる。遅延放出型製剤又は徐放性製剤は、経時的に薬物のゆっくりした溶解及び遅い放出を助長するために使用される。これらの薬剤の利点は、即時放出調剤よりも少ない摂取の頻度で、血液中の薬物を安定したレベルに維持できる、という事実に依拠する。通常、これらの薬剤は、その中に活性薬剤が埋め込まれた不溶性物質を使用する。活性薬剤は後から、マトリックスの複数の孔を抜けて、あるいは膜の多孔質を抜けて、活性部位において放出される。これら製剤中の脂溶性の活性医薬品有効成分（liposoluble active pharmaceutical ingredients）の使用は、活性部位における薬物の放出の遅延を補強する。そのため、別の態様において、遅延放出型薬剤及び徐放性薬剤における本発明の塩の使用は、活性薬剤の遅延放出又は徐放プロフィールを改良するという従来技術の塩に対する有利な点を示す。
【００６２】
徐放性薬剤は、医薬品有効成分で被覆された医療用具において特に有用である。医薬品有効成分の粒子は用具の表面に配置されてその表面に効果的に付着し、これにより用具表面から所望の治療への医薬品有効成分の制御された放出が可能になる。
【００６３】
医療用具は、被験者(subject)への挿入又は埋め込みに適合したものである。医療用具に被覆されたＡＰＩ（医薬品有効成分）は、人体内で病気を治療又は予防するために使用される。より具体的には、医薬品有効成分の局所送達のために使用される。使用される医薬品有効成分は、例えば抗菌活性、抗炎症活性、抗増殖活性、血管拡張活性、又は脂質低下活性等の１以上の治療活性を有する。心臓血管疾患の治療における被覆医療用具の使用は周知である。別の態様において、本発明の塩は、水系媒体への低い溶解度及びその結果としての遅い溶解について従来技術の塩よりも有利な点を示し、従ってこれらは医療用具の表面上に被覆したゆっくりした遅延放出型薬剤及び徐放性薬剤として好ましい。
【００６４】
本発明の塩はドキシサイクリンの無機塩の色よりも明るい色を呈する。マンセル・カラー・システム（Munsell color system）に準拠すると、ドキシサイクリンヒクラート塩は黄色１０Ｙであるが、本明細書に記載された有機塩は明度がより低いことを意味するオフホワイトから黄色５Ｙである。以下の表はマンセル・カラー・システムに準拠したドキシサイクリン塩の色分類を示す。
【００６５】
【表３】
2019503993.tif 000014
光度がより低いと、テトラサイクリンの長期間の使用に際し、テトラサイクリンによって誘発される色素沈着過度の有害作用に対しての利点になり得る。色素沈着過度の有害作用は皮膚の上、粘膜表面上、歯の上、爪の上、また眼の上にも観察されている。おそらくはテトラサイクリンのキレート化特性、及びテトラサイクリン−カルシウムオルトリン酸複合体(tetracycline-calcium orthophosphate complex)の形成により、子供は薬剤の付着による歯の永久的な茶色の変色を生じさせる可能性がある。この理論的根拠に基づいて、妊娠４カ月目以降の妊婦、及び出生後８歳までの子供にテトラサイクリンを投与することは推奨されない。他のメカニズムが色素沈着過度の有害作用のために提案されている。テトラサイクリンの変色誘発について提案されているメカニズムの一つは、皮膚のいずれかの層の下、通常は表皮又は真皮の下の薬剤の蓄積である。テトラサイクリンは蓄積しても呈する光度は低く、特にオフホワイト色を呈するものは、変色を誘発することはない。
【００６６】
別の態様において、本発明の塩のいくつかは、苦味の基準に基づいて、塩酸キニーネよりも弱い苦味を呈する。市販の活性物質と比較すると、塩のいくつかはより美味しい味を示す。
【００６７】
【表４】
2019503993.tif 000015
味の比較は、試験した化合物それぞれの０．５ｍｇ／ｍｌの濃度の水溶液で実行した。
【００６８】
味は経口投与薬の重要な技術的特徴である。多くの活性医薬物質は苦味を有し、子供及び多くの成人に厭がられており、これが治療に対する忠実性の問題（すなわち患者コンプライアンス）となる。９０％を超える小児科医が、薬物の味及び食感が治療を完遂するための最大の障害であると報告している（例えば: Milne CP, Bruss JB. The economics of pediatric formulation development for off-patent drugs. Clin.Ther. 2008; 30(11):2133-2145参照）。
【００６９】
丸薬又は錠剤の形態の薬物のカプセル化、又は糖類等の味マスキング成分の添加、あるいは良い風味付け(pleasant flavorings)が不味い味を回避するのに役立つが、これらの成分のいくつかは、固形投与形態に添加できず、また苦味の抑制には有効でないことが多い。呈する苦味があまり激しくない医薬品有効成分の使用は、固形投与製剤の味を改善し、よって治療に対するより良好な忠実性に寄与する。
【００７０】
実施例
以下の実施例は例示であり、本発明の範囲をいかなる方法であろうと限定することを意図するものではない。
【００７１】
実施例１（ドキシサイクリンシュウ酸塩）：
予め５℃と０℃との間の温度に冷却し、不活性雰囲気下で、メタノール（８０ｍｌ）中にシュウ酸（１０．８０ｇ）の溶液に、０℃と５℃の間の温度を維持しつつ、ドキシサイクリン一水和物を添加した。混合物を、不活性雰囲気下、０℃／５℃で１時間にわたって撹拌した。懸濁液をろ過し、予め５℃／０℃に冷却したメタノール（８０ｍｌ）で湿った生成物を洗浄した。湿った生成物は室温で減圧乾燥した。ドキシサイクリンシュウ酸塩が得られ（５．９４ｇ）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）面積百分率法(HPLC area %)による純度は９９．６５％だった。ＫＢｒ中のＩＲスペクトルは、一つは１５８６ｃｍ-1と１６１８ｃｍ-1との間、もう一つは１３３９ｃｍ-1に、カルボン酸基ＣＯＯ-帯が表れた。重水素化ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルは、一重項として２．６７ｐｐｍにＮ−Ｍｅプロトンが表れた。これは、出発原料に比較して、より低い場にシフトしたことを示す。ＤＳＣによる融点は１４７．０℃だった。ＸＲＰＤディフラクトグラム（XRPD diffractogram）は２θ角度（+/- 0.2 degrees theta）で６．０４、１０．１６、１１．９０、１６．４０、１７．８０、１９．２４及び２０．０４でピークを示した。
【００７２】
実施例２（ドキシサイクリンマレイン酸塩）：
不活性雰囲気下で、メタノール（８０ｍｌ）にマレイン酸（１４．０２ｇ）を加え、溶液を５℃／０℃に冷却した。ドキシサイクリン一水和物（１０ｇ）を、不活性雰囲気及び５℃／０℃に維持した混合物に添加した。メチル-ｔｅｒｔ-ブチルエーテル（９６０ｍｌ）を混合物に添加し、得られた懸濁液を５℃／０℃で１時間撹拌した。生成物はろ過され、予め５℃／０℃に冷却したメチル-ｔｅｒｔ-ブチルエーテル（７４ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）の混合物で洗浄し、その後４０℃で減圧乾燥した。生成物は、ＨＰＬＣ面積百分率法（９．４８ｇ）で純度９９．８％で得られ、融点１３７．０℃のドキシサイクリンマレイン酸塩であった。ＫＢｒ中のＩＲスペクトルは、１６１７ｃｍ-1と１３６３ｃｍ-1に、２つのカルボン酸基ＣＯＯ-帯が表れた。重水素化ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルは、一重項として２．７３ｐｐｍにＮ−Ｍｅプロトンが表れ、これは出発原料に比較して、より低い場にシフトしたことを示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムはピークが表れず、非晶質固体に該当する。
【００７３】
実施例３：(ミノサイクリンシュウ酸塩)：
不活性雰囲気下で、シュウ酸（１．５２ｇ）をメタノール（１６ｍｌ）に添加し、生じた溶液を−１０℃と０℃の間の温度に冷却した。ミノサイクリン塩基（１ｇ）を、−１０℃と０℃との間の温度を維持しつつ添加した。混合液は、不活性雰囲気下、−１０℃／０℃で１時間にわたって撹拌した。室温でジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えることにより生成物を沈殿させた。懸濁液をろ過し、室温で湿った生成物をジエチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。ミノサイクリンシュウ酸塩（０．８３ｇ）が得られた。ＫＢｒ中のＩＲスペクトルは、共振にカルボン酸基ＣＯＯ-の２つの特徴的なバンドが表れ、一つは１６１８ｃｍ-1、もう一つは１４０３ｃｍ-1であった。ＸＲＰＤディフラクトグラムは試料が非晶質であることを示した。重水素化ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルは、２つの一重項としてＮ−Ｍｅプロトンが表れた：一つは２．５４ｐｐｍ、もう一つは２．６９ｐｐｍであり、出発原料に比較して、より低い場にシフトしたことを示す。
【００７４】
実施例４（テトラサイクリンシュウ酸塩）：
不活性雰囲気下で、シュウ酸塩（３．０２ｇ）をメタノール（１６ｍｌ）に加え、生じた溶液を−１０℃と０℃との間の温度に冷却した。テトラサイクリン一水和物（２ｇ）を−１０℃と０℃との間の温度を維持しつつ添加した。不活性雰囲気下、−１０℃／０℃で、１時間にわたって混合物を撹拌した。ジメチルエーテル（１００ｍｌ）を加えることによって、生成物（テトラサイクリンシュウ酸塩）は沈殿した。懸濁液をろ過し、湿った生成物をジメチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。ＫＢｒ中のＩＲスペクトルは、共振にカルボン酸基ＣＯＯ-の２つの特徴的なバンドが表れ、一つは１６１５ｃｍ-1、もう一つは１４０３ｃｍ-1だった。ＸＲＰＤディフラクトグラムは試料が非晶質であることを示した。重水素化ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルは、２つの一重項としてＮ−Ｍｅプロトンが表れた：一つは２．６２ｐｐｍ、もう一つは２．９０ｐｐｍであり、出発原料に比較して、より低い場にシフトしたことを示す。
【００７５】
実施例５（デメクロサイクリンマレイン酸塩）：
マレイン酸（１２．４８ｇ）をジエチルエーテル（４００ｍｌ）に添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。デメクロサイクリン一水和物（１０ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）に添加し、次にマレイン酸溶液に滴下して加えた。混合物を０℃／５℃で１時間にわたって撹拌した。懸濁液をろ過し、湿った生成物を予め５℃／０℃に冷却した水（１００ｍｌ）で洗浄し、室温で減圧乾燥した。デメクロサイクリンマレイン酸が得られた。ＫＢｒ中のＩＲスペクトルは、共振にカルボン酸基ＣＯＯ-の２つの特徴的なバンドが表れ、一つは１５７８ｃｍ-1、もう一つは１３４０ｃｍ-1だった。ＣＯＯ-の対称振動は、指紋領域（fingerprint zone）の複雑さのために、割り当てられなかった。ＸＲＰＤディフラクトグラムは２θ角度（+/- 0.2 degrees theta）で６．８２、８．３２、１１．０２、１２．４６、１３．３８、１５．５、１７．０６、１７．６２，２０．６４、２１．１４、２２．９２にピークが表れた。重水素化ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルは、一重項として２．７４ｐｐｍにＮ−Ｍｅプロトンが表れた（出発原料に比較して、より低い場にシフトしたことを示す）。マレイン酸のビニルプロトン(vinyl protons)は、６．０９ｐｐｍの一重項により同定された。
【００７６】
実施例６（デメクロサイクリンシュウ酸塩）：
不活性雰囲気下で、シュウ酸（１５ｇ）をメタノール（１６０ｍｌ）に加え、得られた水溶液を−１０℃と０℃との間の温度まで冷却した。デメクロサイクリン一水和物（１０ｇ）を、−１０℃と０℃との間の温度を維持しつつ添加した。不活性雰囲気下、−１０℃／０℃で、１時間にわたって、混合物を撹拌した。懸濁液をろ過して、湿った生成物を予め−１０℃／０℃に冷却したジメチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄し、室温で減圧乾燥した。デメクロサイクリンシュウ酸塩が得られた。ＫＢｒ中のＩＲスペクトルは、共振にカルボン酸基ＣＯＯ-の２つの特徴的なバンドが表れ、一つは１６１５ｃｍ-1、もう一つは１４０３ｃｍ-1だった。ＸＲＰＤディフラクトグラムは２θ角度（+/- 0.2 degrees theta）で８．６２、１０．２４、１０．９２、１２．０６、１３．２８、１４．９６、１６．２０、１７．６４、１８．８６、１９．１８、２０．９６、２１．６６、２１．８６、２２．３６、２３．１２、２４．７０、２６．１６、２６．６０、２６．７６にピークが表れた。ＮＭＲスペクトルは、一重項として２．５９ｐｐｍにＮ−Ｍｅプロトンが表れた（出発原料に比較して、より低い場にシフトしたことを示す）。
【００７７】
赤外線スペクトル（ＩＲ）は、ＫＢｒ錠剤中で、パーキンエルマー社のスペクトラム１０００(Perkin-Elmer Spectrum 1000)により収集された。核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定は、５ｍｍのプローブQNP Z-GRD Z8400-0250、ピーク基準Si(CH3)3、走査範囲０−１０ｐｐｍ、試料を重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解して、ブルカー社（Bruker）のAvance III 400を使用して行われた。
【００７８】
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定は、試料重量４−１０ｍｇ、加熱速度：５℃／ｍｉｎ、走査範囲：３０−２５０℃、流速４０ｍｌ／ｍｉｎのＮ2流の中で、ＴＡインストゥルメンツ社のDSC Q2000 V24.9 Build 121を用いて行われた。
【００７９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定は、ＣｕＫαのＸ線源（３０ＫＶ／１５ｍＡ）、走査範囲は０°−５０°２θ、連続走査、速度：３°／ｍｉｎ、ピーク一の精度は+／−０．２°で、リガク社のMiniFlexを用いて行われた。
【図１】
2019503993.tif 000016
【図２】
2019503993.tif 000017
【図３】
2019503993.tif 000018
【図４】
2019503993.tif 000019
【図５】
2019503993.tif 000020
【図６】
2019503993.tif 000021
【図７】
2019503993.tif 000022
【図８】
2019503993.tif 000023
【図９】
2019503993.tif 000024
【図１０】
2019503993.tif 000025
【図１１】
2019503993.tif 000026
【図１２】
2019503993.tif 000027
【図１３】
2019503993.tif 000028
【図１４】
2019503993.tif 000029
【図１５】
2019503993.tif 000030
【図１６】
2019503993.tif 000031
【図１７】
2019503993.tif 000032
【図１８】
2019503993.tif 000033
【図１９】
2019503993.tif 000034
【図２０】
2019503993.tif 000035
【図２１】
2019503993.tif 000036
【図２２】
2019503993.tif 000037
【図２３】
2019503993.tif 000038
【図２４】
2019503993.tif 000039
【図２５】
2019503993.tif 000040
【図２６】
2019503993.tif 000041
【図２７】
2019503993.tif 000042
【図２８】
2019503993.tif 000043
【図２９】
2019503993.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月29日(2017.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラサイクリンと有機酸を含み、前記有機酸はシュウ酸又はマレイン酸であり、前記テトラサイクリンはドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、リメサイクリン又はデメクロサイクリンであるテトラサイクリン塩。
【請求項２】
前記塩はドキシサイクリンマレイン酸塩、ミノサイクリンシュウ酸塩、デメクロサイクリンマレイン酸塩、デメクロサイクリンシュウ酸塩、サンサイクリンマレイン酸塩、リメサイクリンマレイン酸塩又はリメサイクリンシュウ酸塩である請求項１に記載の塩。
【請求項３】
水溶液中のｐＨが３に等しいか３より高いことを特徴とする請求項１又は２に記載の塩。
【請求項４】
塩酸キニーネを基準とする苦味標準スケールに基づいて、水溶液中で僅かに苦いか無味であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項５】
対応する塩酸塩又はヒクラート塩よりも水溶液中での溶解度が低いことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
対応する無機塩、特に対応する塩酸塩又はヒクラート塩よりも、マンセル分類に準拠して、より明るい色を有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の塩。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載のテトラサイクリン塩と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤。
【請求項８】
前記医薬製剤は経口、点眼又は局所製剤である請求項７の医薬製剤。
【請求項９】
前記医薬製剤は遅延放出型製剤又は徐放性製剤である請求項７又は８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１乃至６のいずれか１項の塩又は請求項７乃至９のいずれか１項に記載の製剤の被覆を表面に有する医療用具。
【請求項１１】
前記医療用具はインプラントである請求項１０に記載の医療用具。
【請求項１２】
前記インプラントはカテーテル及び／又はステントである請求項１１に記載の医療用具。
【請求項１３】
請求項１乃至６のいずれか１項の塩又は請求項７乃至９のいずれか１項の製剤の薬物としての使用。
【請求項１４】
炎症及び／又は感染症の治療又は予防についての使用である請求項１３の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１５】
前記炎症及び／又は感染症は眼の炎症又は感染症である請求項１３又は１４の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１６】
前記塩又は製剤は医療用具の表面に被覆されている請求項１３、１４又は１５の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１７】
前記医療用具はインプラントである請求項１６の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１８】
前記インプラントはカテーテル及び／又はステントである請求項１７の塩の使用又は製剤の使用。
【請求項１９】
請求項１乃至６のいずれか１項のテトラサイクリン塩の調製方法であって、溶媒中でテトラサイクリン塩基を過剰な有機酸と反応させることを含む方法。
【請求項２０】
前記有機酸はシュウ酸又はマレイン酸である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記過剰な有機酸は前記テトラサイクリンに対して１モル当量を超える請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記過剰な有機酸は前記テトラサイクリンに対して５モル当量を超える請求項２１の方法。
【請求項２３】
前記溶媒はアルコール又はアルコールとアミド溶媒との混合物である請求項１９乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒はメタノール又はメタノールとジメチルホルムアミドとの混合物である請求項１９乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記テトラサイクリン塩基は、塩の結晶化に先立って溶媒中に完全に溶解している請求項１９乃至２４のいずれかの方法。
【国際調査報告】
2019503993.tif 000045
2019503993.tif 000046
2019503993.tif 000047