(57)【要約】  本発明は、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、対象における高度なマイクロサテライト不安定性を示す結腸直腸癌に由来する腫瘍を処置する方法を提供する。ある実施態様において、方法は、さらに、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌、結腸癌またはこれらの任意の組み合わせである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法において使用するための、プログラム死−１受容体(ＰＤ−１)に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)であって、ここで、腫瘍が高度なマイクロサテライト不安定性(“ＭＳＩ−Ｈ”)を示すものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項２】
腫瘍が結腸癌または直腸癌である、請求項１に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項３】
腫瘍が
(ａ)腫瘍が少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つのＤＮＡミスマッチ修復遺伝子(“ＭＭＲ遺伝子”)において生殖系列変化を含む；
(ｂ)腫瘍が５以上のＭＭＲ遺伝子の少なくとも３０％で生殖系列変化を含む；
(ｃ)ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子によりコードされる少なくとも１つのタンパク質が腫瘍で検出されない；および
(ｄ)これらの任意の組み合わせ
からなる群から選択される１以上の特性を示す、請求項１または２に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項４】
ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子がＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、ＰＭＳ１またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項５】
(ｉ)対象が投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１２か月無進行生存を示すまたは(ii)対象が投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１２か月の全生存期間を示す、請求項１〜４の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項１〜５の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項７】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項１〜６の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項８】
対象に治療有効量のＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)をさらに投与する、請求項１〜７の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項８に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブであるまたはトレメリムマブである、請求項８または９に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、請求項８〜１０の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体が約１mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１mg／kg体重の用量で投与される；(ii)抗ＰＤ−１抗体が約１mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３mg／kg体重の用量で投与される；(iii)抗ＰＤ−１抗体が約３mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１mg／kg体重の用量で投与される；または(iv)抗ＰＤ−１抗体が約３mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３mg／kg体重の用量で投与される、請求項８〜１１の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１３】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与が抗ＰＤ−１抗体単剤療法に続く、請求項８〜１２の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１４】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１週、２週、３週または４週に１回投与される、請求項８〜１３の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する患者を処置するためのキットであり、ここで、腫瘍は高度なマイクロサテライト不安定性(“ＭＳＩ−Ｈ”)を示し、
(ａ)０.１mg／kg〜１０mg／kg体重の範囲の抗ＰＤ−１抗体の１投与量；
(ｂ)０.１mg／kg〜１０mg／kg体重の範囲の抗ＣＴＬＡ−４抗体の１投与量；および
(ｃ)請求項８〜１４の何れかにより抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象に抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体を投与することを含む、それを必要とする対象における高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を示す結腸直腸癌に由来する腫瘍を処置する方法に関する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、抗細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)抗体と組み合わせて投与する。ある実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌、結腸癌またはこれらの任意の組み合わせである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的改変を抱え、免疫系により認識可能である可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al. (2006) Science 314：268-74)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備え、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全てのこれらの特質の利用の成功は、免疫療法を全癌処置モダリティの中で特別のものとする。
【０００３】
最近まで、癌免疫療法は、実質的な努力を活性化エフェクター細胞の養子移植、関連抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激剤の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチに対して向けきた。また一方、過去１０年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤の開発に対する集中的な努力が癌処置のための新規免疫療法的アプローチを提供し始めており、進行型黒色腫の患者の処置のための、ＣＴＬＡ−４に結合し、阻害する抗体(Ａｂ)、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発(Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23)およびプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペンブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, 2013)などの抗体の開発(Topalian et al. N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al. Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b); Topalian et al. J Clin Oncol 32(10):1020-30 (2014); Hamid et al. N Engl J Med 369:134-144 (2013); Hamid and Carvajal Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); McDermott and Atkins Cancer Med 2(5):662-73(2013))を含む。
【０００４】
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., (2014) Cancer Immunol Res 2:846-56)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎腺癌または副腎腫)、黒色腫および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む種々の進行固形腫瘍において活性が示されている(Topalian et al., (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake et al., (2013) BJU Int 112:1-17; Ansell et al., (2015) Blood 126:583 [Abstract]；ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７３２２３)。
【０００５】
結腸直腸癌は、米国において男性および女性両方で三番目に多いタイプの癌である(http://www.cancer.gov/types/colorectal参照、最終アクセス２０１５年１２月９日)。大部分の結腸直腸癌は腺癌である。一部結腸直腸癌は、ＤＮＡミスマッチ修復障害に由来する高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を伴う。特に、ＤＮＡミスマッチ修復欠損／マイクロサテライト不安定性高(ｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ)転移結腸直腸癌(ｍＣＲＣ)を有する患者(約５％の患者)は、有能ＭＭＲ(ｐＭＭＲ)ｍＣＲＣを有する患者より慣用の化学療法剤から利益を受ける可能性が低い。ｄＭＭＲ−ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣは、高変異負荷を伴い、免疫チェックポイント阻害剤遮断に特に感受性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
免疫応答を制御する複数の重複しない分子経路の標的化治療は、抗腫瘍免疫療法を増強し得る。しかしながら、全ての治療剤が許容されるわけではない。単剤療法および他の免疫療法組み合わせと比較して、抗腫瘍免疫応答を増強する許容される安全性プロファイルおよび高い有効性を有する治療剤への要求が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、対象に、治療有効量のプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む、高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を示す結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、方法は、さらに、治療有効量の細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)を投与することを含む。
【０００８】
ある実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌、結腸癌またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、投与は、結腸直腸癌を処置する。
【０００９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【００１０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)は、約３週に１回、少なくとも約１mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)が約３週に１回少なくとも約３mg／kg体重の用量で投与される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)は、少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ペンブロリズマブ)は、少なくとも約２００mg３週毎または２mg／kg(最大２００mg)３週毎の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、アベルマブ)は、２週毎に１０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６５０mg、少なくとも７００mg、少なくとも７５０mgまたは少なくとも８００mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が、臨床的有用性が観察される限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与される。
【００１１】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２アイソタイプである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。
【００１２】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約１週、２週または３週に１回、約０.０１mg／kg〜少なくとも約１０mg／kg体重の範囲の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約３週に１回、少なくとも約１mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週に１回少なくとも約３mg／kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、臨床的有用性が観察される限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与される。
【００１３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は逐次的に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は互いに３０分以内に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は別々の組成物で同時に投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は同時投与用の単一組成物として混合されている。
【００１４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が治療量以下の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体が治療量以下の用量で投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が各々治療量以下の用量で投与される。
【００１５】
ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２または両方を発現する腫瘍を有する。ある実施態様において、対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す。
【００１６】
本発明は、癌を有する対象を処置するためのキットに関し、該キットは(ａ)約０.１mg／kg〜約１０mg／kgの範囲の抗ＰＤ−１抗体の１投与量、(ｂ)約０.１mg／kg〜約１０mg／kgの範囲の抗ＣＴＬＡ−４抗体の１投与量および(ｃ)ここに開示する任意の方法において抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示を含む。
【００１７】
ある実施態様において、対象はマイクロサテライト安定(ＭＳＳ)腫瘍または高度マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)腫瘍を有する。ある実施態様は、さらにｃ抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体投与前に、マイクロサテライト状態を測定することを含む。ある実施態様において、腫瘍はＭＳＳ腫瘍またはＭＳＩ−Ｈ腫瘍である。ある実施態様において、対象は結腸直腸癌を有する。他の実施態様において、対象は結腸癌を有する。さらに他の実施態様において、対象は直腸癌を有する。
【００１８】
実施態様
Ｅ１. 対象に治療有効量のプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法であって、ここで、腫瘍は高度マイクロサテライト不安定性(“ＭＳＩ−Ｈ”)を示す。
【００１９】
Ｅ２. 腫瘍が結腸癌である、実施態様Ｅ１の方法。
【００２０】
Ｅ３. 腫瘍が直腸癌である、実施態様Ｅ１の方法。
【００２１】
Ｅ４. 腫瘍が(ａ)腫瘍が少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つのＤＮＡミスマッチ修復遺伝子(“ＭＭＲ遺伝子”)において生殖系列変化を含む、(ｂ)腫瘍が５以上のＭＭＲ遺伝子の少なくとも３０％で生殖系列変化を含む；(ｃ)ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子によりコードされる少なくとも１つのタンパク質が腫瘍で検出されない；および(ｄ)これらの任意の組み合わせからなる群から選択される１以上の特性を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ３の何れかの方法。
【００２２】
Ｅ５. ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子がＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、ＰＭＳ１またはこれらの任意の組み合わせを含む、実施態様Ｅ４の方法。
【００２３】
Ｅ６. (ａ)または(ｂ)における生殖系列変化がポリメラーゼ連鎖反応により測定される、実施態様Ｅ４の方法。
【００２４】
Ｅ７. ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子によりコードされる少なくとも１つのタンパク質が免疫組織化学により検出される、実施態様Ｅ４の方法。
【００２５】
Ｅ８. 対象が処置剤投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１２か月の無進行生存を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ７の何れかの方法。
【００２６】
Ｅ９. 対象が処置剤投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１２か月の全生存期間を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ８の何れかの方法。
【００２７】
Ｅ１０. 投与が癌を処置する、実施態様Ｅ１〜Ｅ９の何れかの方法。
【００２８】
Ｅ１１. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１０の何れかの方法。
【００２９】
Ｅ１２. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１１の何れかの方法。
【００３０】
Ｅ１３. 抗ＰＤ−１抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、実施態様Ｅ１〜Ｅ１２の何れかの方法。
【００３１】
Ｅ１４. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ１３の何れかの方法。
【００３２】
Ｅ１５. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３３】
Ｅ１６. 抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３４】
Ｅ１７. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ１６の何れかの方法。
【００３５】
Ｅ１８. 抗ＰＤ−１抗体が約３週に１回、約３mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ１７の方法。
【００３６】
Ｅ１９. 治療有効量のＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)を投与することをさらに含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ１８の何れかの方法。
【００３７】
Ｅ２０. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する、実施態様Ｅ１９の方法。
【００３８】
Ｅ２１. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブと同じエピトープに結合する、実施態様Ｅ１９またはＥ２０の方法。
【００３９】
Ｅ２２. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２１の何れかの方法。
【００４０】
Ｅ２３. 抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２アイソタイプである重鎖定常領域を含む、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２２の何れかの方法。
【００４１】
Ｅ２４. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２３の何れかの方法。
【００４２】
Ｅ２５. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２３の何れかの方法。
【００４３】
Ｅ２６. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２５の何れかの方法。
【００４４】
Ｅ２７. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週に１回、約１mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ２６の方法。
【００４５】
Ｅ２８. 抗ＰＤ−１抗体が約１mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２５の何れかの方法。
【００４６】
Ｅ２９. 抗ＰＤ−１抗体が約１mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２５の何れかの方法。
【００４７】
Ｅ３０. 抗ＰＤ−１抗体が約３mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２５の何れかの方法。
【００４８】
Ｅ３１. 抗ＰＤ−１抗体が約３mg／kg体重の用量で投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ２５の何れかの方法。
【００４９】
Ｅ３２. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与が抗ＰＤ−１抗体単剤療法に続く、実施態様Ｅ１９〜Ｅ３１の何れかの方法。
【００５０】
Ｅ３３. 抗ＰＤ−１抗体単剤療法が約１mg／kg体重の用量で抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、実施態様Ｅ３２の方法。
【００５１】
Ｅ３４. 抗ＰＤ−１抗体単剤療法が約３mg／kg体重の用量で抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、実施態様Ｅ３２の方法。
【００５２】
Ｅ３５. 抗ＰＤ−１抗体単剤療法が約４mg／kg体重の用量で抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、実施態様Ｅ３２の方法。
【００５３】
Ｅ３６. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１週、２週、３週または４週に１回投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ３５の何れかの方法。
【００５４】
Ｅ３７. 抗ＰＤ−１抗体単剤療法が約１週、２週、３週または４週に１回投与される、実施態様Ｅ３２〜Ｅ３５の何れかの方法。
【００５５】
Ｅ３８. 対象が処置剤の最初の投与後、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、約１２週、約１８週、約２４週、約３０週または約３６週目で処置に対する完全奏功または部分奏効を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ３７の何れかの方法。
【００５６】
Ｅ３９. 抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が静脈内投与用に製剤化される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ３８の何れかの方法。
【００５７】
Ｅ４０. 抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が逐次的に投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ３９の何れかの方法。
【００５８】
Ｅ４１. 抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が互いに３０分以内に投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ４０の何れかの方法。
【００５９】
Ｅ４２. 抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ４１の何れかの方法。
【００６０】
Ｅ４３. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される、実施態様Ｅ１９〜Ｅ４１の何れかの方法。
【００６１】
Ｅ４４. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が別々の組成物で同時に投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３９の何れかの方法。
【００６２】
Ｅ４５. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が同時投与用の単一組成物として混合されている、実施態様Ｅ１〜Ｅ３９の何れかの方法。
【００６３】
Ｅ４６. 結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する患者を処置するためのキットであって、ここで、腫瘍は高度マイクロサテライト不安定性(“ＭＳＩ−Ｈ”)を示し、該キットは、(ａ)０.１mg／kg〜１０mg／kg体重の範囲の抗ＰＤ−１抗体の１投与量、(ｂ)０.１mg／kg〜１０mg／kg体重の範囲の抗ＣＴＬＡ−４抗体の１投与量および(ｃ)実施態様Ｅ１〜Ｅ４５の何れかの方法において抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、３mg／kgのイピリムマブと組み合わせた１mg／kgのニボルマブまたは１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受ける、マイクロサテライト安定(ＭＳＳ)結腸直腸癌患者に対する治験概略を示す。
【００６５】
【図２】図２は、３mg／kgニボルマブ単剤療法または１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受ける高度マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)結腸直腸癌患者に対する治験概略を示す。
【００６６】
【図３】図３は、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けるＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌患者の治験医評価客観的応答を示す。
【００６７】
【図４】図４は、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けるＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌患者の治験医評価客観的応答を示す。
【００６８】
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けるＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌患者(図５Ａ)と１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けるＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌患者(図５Ｂ)を比較した、標的病巣サイズの最良減少を示す。
【００６９】
【図６】図６は、３mg／kgニボルマブ単剤療法または１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けるＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌患者の治験医評価無進行生存を示す。
【００７０】
【図７】図７は、３mg／kgニボルマブ単剤療法または１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けるＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌患者の全生存期間を示す。
【００７１】
【図８】図８は、３mg／kgニボルマブ単剤療法または３mg／kgニボルマブ＋１mg／kgイピリムマブ組み合わせ治療を受けるＤＮＡミスマッチ修復欠損／高マイクロサテライト不安定性(ｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ)転移結腸直腸癌患者に対する治験概略を示す。
【００７２】
【図９】図９は、拡大臨床症例研究におけるニボルマブ単剤療法を受けるｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者の標的病巣サイズのベースラインからの最良減少を示す。
【００７３】
【図１０】図１０は、ニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療を受けるｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者の標的病巣サイズのベースラインからの最良減少を示す。
【００７４】
【図１１】図１１は、ニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療を受けているｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者の腫瘍負荷の経時変化を示す。
【００７５】
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｂは、ニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療を受けているｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者の、治験医評価による無進行生存(ＰＦＳ)(図１２Ａ)および治験医評価による全生存期間(ＯＳ)(図１２Ｂ)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
発明の詳細な記載
本発明は、対象に抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体を投与することを含む、対象における結腸直腸癌を処置する方法に関する。ある実施態様において、結腸直腸癌は高度マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を示す。ある実施態様において、方法は、さらに、抗細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)抗体を投与することを含む。ある実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌、結腸癌またはこれらの何れかの組み合わせである。
【００７７】
用語
本発明がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用する限り、本明細書に他に明示的に示されていない限り、次の用語の各々は下記意味を有する。さらなる定義は本明細書をとおして示される。
【００７８】
ここで使用する用語“および／または”は、２つの特定した性質または要素の各々を、他方を伴いまたは伴わずに具体的に開示すると解釈されるべきである。それ故に、“Ａおよび／またはＢ”などの表現において使用する用語“および／または”は、“ＡおよびＢ”、“ＡまたはＢ”、“Ａ”(単独)および“Ｂ”(単独)を包含することを意図する。同様に、“Ａ、Ｂおよび／またはＣ”などの表現において使用する用語“および／または”は、次の態様の各々を包含することを意図する：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ(単独)；Ｂ(単独)；およびＣ(単独)。
【００７９】
用語“含む”により態様がここに記載されている限り、“からなる”および／または“本質的にからなる”の用語で記載されている他の点で類似する態様も提供されることは理解される。
【００８０】
特に断らない限り、ここに使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が関連する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本明細書に使用する用語の大部分の一般的辞書を当業者に提供する。
【００８１】
単位、接頭語および記号は国際単位系(ＳＩ)が認める形態で示す。数字範囲はその範囲を規定する数字を含む。ここに記載する標題は本発明の態様を限定するものではなく、本明細書全体としてこれを参照して解釈されるべきである。従って、直ぐ下の用語の定義は、本明細書をその全体を参照することより、より完全に理解される。
【００８２】
“投与”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用して、対象に治療剤を物理的に導入することをいう。抗ＰＤ−１抗体の投与経路の例は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。治療剤は、非経腸ではない経路または経口で投与し得る。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、一回、複数回および／または長期にわたり１回以上実施し得る。
【００８３】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関連する、何らかの好ましくない、一般に意図しないまたは望ましくない徴候(以上検査所見を含む)、症状または疾患である。医学的処置は１以上の関連ＡＥを有し得て、各ＡＥの重症度レベルは同一または異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の記載は、異なる処置レジメの使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
【００８４】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むべきであるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、少なくとも３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存的な領域が点在する、超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体経路の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を介在し得る。
【００８５】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない両方の抗体；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトでの免疫原性を低減するために組み換え方法によりヒト化し得る。明示しない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語“抗体”は前記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【００８６】
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
【００８７】
用語“モノクローナル抗体”(“ｍＡｂ”)は、天然に存在しない単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体は単離抗体の例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【００８８】
“ヒト”抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、変異は、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入される)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスなどの他の哺乳動物種由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義的に使用する。
【００８９】
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられている抗体をいう。抗体のヒト化形態のある実施態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンで置き換えられており、一方１以上のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を無効にしない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を維持する。ある実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、非ヒト哺乳動物抗体のＣＤＲを含む。他の実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、操作された合成抗体からのＣＤＲを含む。
【００９０】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来であるような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
【００９１】
“抗抗原”抗体は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００９２】
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した、抗体の１以上のフラグメントをいう。
【００９３】
“癌”は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴付けられる、種々の疾患の広い群をいう。“癌”または“癌組織”は腫瘍を含み得る。無制御の細胞分裂および増殖は、近隣組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して遠位部位に転移もできる悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍を元の転移前腫瘍に“由来する”ということができる。例えば、結腸直腸癌“に由来する腫瘍”は、転移結腸直腸癌の結果である腫瘍をいう。遠位腫瘍が転移腫瘍に由来するため、腫瘍に“由来する”は転移前腫瘍も含み得て、例えば、結腸直腸癌に由来する腫瘍は、結腸直腸癌を含み得る。
【００９４】
“細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４”(ＣＴＬＡ−４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４は、インビボで排他的にＴ細胞に発現され、２リガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(別名それぞれＢ７−１およびＢ７−２)に結合する。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385下に見ることができる。
【００９５】
用語“免疫療法”は、免疫応答の誘発、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有する、再発するリスクにあるまたは再発を有する対象の処置をいう。
【００９６】
対象の“処置”または“治療”は対象に、疾患と関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発の回復、軽減、寛解、阻止、遅延または防止を目的として実施するあらゆるタイプの介入または手順または活性剤の投与をいう。
【００９７】
ここで使用する“ＰＤ−Ｌ１陽性”または“ＰＤ−Ｌ２陽性”は、“少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現”と相互交換可能に使用され得る。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、当分野で知られるあらゆる方法により使用できる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、自動化インサイチュハイブリダイゼーション(ＩＨＣ)により測定される。ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２陽性腫瘍は、すなわち、自動化ＩＨＣにより測定して、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％または少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を発現する腫瘍細胞を有し得る。ある実施態様において、“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。他の実施態様において、“ＰＤ−Ｌ２陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ２を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。
【００９８】
“プログラム死−１(ＰＤ−１)”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで主に活性化Ｔ細胞に存在し、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863に見ることができる。
【００９９】
“プログラム死リガンド−１”(ＰＤ−Ｌ１)は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方である(他方はＰＤ−Ｌ２)。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
【０１００】
“対象”はあらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、対象はヒトである。用語、“対象”および“患者”は、ここでは相互交換可能に使用される。
【０１０１】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効投与量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせで使用したとき、疾患症状の重症度の低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防により証明される、疾患発症に対して対象を保護するまたは疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、治験中ヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるなど、当業者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【０１０２】
ここで使用する“治療量以下の用量”は、治療化合物(例えば、抗体)の、過増殖性疾患(例えば、癌)の処置に単独で使用したときの該治療化合物の通常のまたは典型的用量より低い用量を意味する。
【０１０３】
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進する。ある実施態様において、治療有効量の薬物は、癌退縮を、癌を排除する点まで促進する。“癌退縮を促進”は、単独でまたは抗癌剤と組み合わせて、有効量の薬物投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に由来する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
【０１０４】
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、未処置対象と比較して、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％阻害する。
【０１０５】
本発明の他の実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日または少なくとも約６０日の期間観察され、かつ継続し得る。治療有効性のこれらの最終的評価があっても、免疫治療剤の評価は、“免疫関連”応答パターンも参酌しなければならない。
【０１０６】
“免疫関連”応答パターンは、癌特異的免疫応答誘発または自然免疫過程の修飾により、抗腫瘍効果を生ずる免疫療法剤で処置された癌患者でしばしば観察される臨床的応答パターンをいう。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では、疾患進行として分類され、薬物無効と同義であって、当初の腫瘍負荷増加または新規病変出現後の有益な治療効果により特徴付けられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれら薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【０１０７】
治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクにある(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌の再発を有する対象に単独でまたは抗癌剤と組み合わせて投与したとき、癌の発症または再発を阻止する薬物のあらゆる量、すなわち“予防有効量”を含む。ある実施態様において、予防有効量は癌の発症または再発を完全に阻止する。癌の発症または再発の“阻止”は、癌発症もしくは再発の可能性の低減または癌の発症もしくは再発の完全な阻止を意味する。
【０１０８】
ここで使用する用語“体重に基づく用量”は、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体を必要とするとき、投与のための抗ＰＤ−１抗体の適切な量(すなわち、１８０mg)を計算し、使用できる。
【０１０９】
本発明の方法に関する用語“固定用量”の使用は、単一組成物中の２種以上の異なる抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体)が、互いに組成物に特定の(固定)比で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体)対mg第二抗体(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体)である。例えば、３：１比の抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体は、バイアルに約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体または約３mg／mlの抗ＰＤ−１抗体および１mg／mlの抗ＣＴＬＡ−４抗体が含まれ得ることを意味し得る。
【０１１０】
本発明の方法および投与量に関する用語“均一用量”の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に患者に投与される用量を意味する。従って、均一用量はmg／kg用量としてではなく、薬剤の絶対量として提供される(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)。例えば、６０kgのヒトと１００kgのヒトは同じ用量の抗体を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体)。
【０１１１】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、該選択肢の一方、両方またはこれらの任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、任意の言及されるまたは列挙される成分の“１以上”をいうと解釈されるべきである。
【０１１２】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される、特定の値または組成の許容される誤差範囲内の値または組成をいい、これは、一部どのように値または組成が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野の実務による１または１を超える標準偏差内を意味する。あるいは、“約”または“本質的に含む”は２０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的系または過程に関し、本用語は値の１桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であると仮定すべきである。
【０１１３】
ここで使用する用語“約１週に１回”、“約２週に１回”または任意の他の類似の投与間隔は、大凡の数を意味する。“約１週に１回”は、７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。“約２週に１回”は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。同様の近似が、例えば、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回および約１２週に１回に適用される。ある実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の投与を、第一週目の任意の曜日にしてよく、次いでの次の投与を、それぞれ第６週目または第１２週目の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次いで、次の用量をそれぞれ第６週目または第１２週目の特定の曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【０１１４】
特に断らない限り、ここに記載するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、記載範囲内のあらゆる整数の値および適切であるならばその分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)を含むと解釈すべきである。
【０１１５】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【表１】
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【０１１６】
本発明の方法
本発明は、対象に治療有効量のプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)またはプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”)を投与することを含む、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。
【０１１７】
ある実施態様において、治療は、結腸直腸癌である癌に由来する腫瘍を処置する。ある実施態様において、結腸直腸癌は結腸癌である。他の実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌である。ある実施態様において、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ)を有する(Pawlik et al., Dis. Markers 20(4-5): 199-206 (2004)参照)。他の実施態様において、結腸直腸癌は高マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を有する。
【０１１８】
結腸癌は、ステージ０(上皮内癌)、ステージＩ、ステージII、ステージIIIおよびステージIVの５ステージで表される。６タイプの標準処置が結腸癌に対して使用される：１)局所切除、結腸の切除と吻合または結腸の切除と人工肛門造設を含む、手術；２)ラジオ波焼灼療法；３)凍結手術；４)化学療法剤；５)放射線照射治療；および６)モノクローナル抗体および血管形成阻害剤を含む標的化治療。ある実施態様において、本発明の組み合わせ治療は、標準治療治療剤と共に結腸癌を処置する。
【０１１９】
直腸癌は、ステージ０(上皮内癌)、ステージＩ、ステージII、ステージIIIおよびステージIVの５ステージで表される。６タイプの標準処置が直腸癌に対して使用される：１)ポリープ切除、局所切除、切除、ラジオ波焼灼療法、凍結手術および骨盤内臓全摘術を含む手術；２)放射線照射治療；３)化学療法剤；および４)モノクローナル抗体治療を含む標的化治療。ある実施態様において、本発明の方法は、標準治療治療剤と共に直腸癌を処置する。
【０１２０】
結腸直腸癌において、ＭＳＩ−Ｈは免疫浸潤増加および免疫チェックポイント制御因子の発現が関係する。それ故に、本発明の方法は、高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を示す結腸直腸癌の処置を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はａ治療有効量のＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)と組み合わせて投与される。
【０１２１】
マイクロサテライト不安定性は、ＤＮＡミスマッチ修復(ＭＭＲ)障害に由来する遺伝子高変異性の状態である。ＭＳＩの存在は、ＭＭＲが正常に機能しない表現型証拠を表す。大部分の場合、ＭＳＩ腫瘍における不安定性の遺伝子基礎は、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１の５ヒトＭＭＲ遺伝子の何れか１つの遺伝性生殖系列変化である。ある実施態様において、腫瘍処置を受けている対象は高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を有し、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２またはＰＭＳ１に少なくとも１つの変異を有する。他の実施態様において、対照群内の腫瘍処置を受けている対象はマイクロサテライト不安定性を有さず(ＭＳＳまたはＭＳＩ安定)、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１に変異がない。
【０１２２】
本発明はまた、単独でまたは抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて投与される抗ＰＤ−１抗体に応答する対象を同定することを含む、腫瘍、例えば、結腸の腫瘍を処置する方法にも関し、ここで、対象はＭＳＩ−Ｈ腫瘍を有する。ある実施態様において、本発明は、(ｉ)ＭＳＩ−Ｈ腫瘍である腫瘍を有する対象を同定し、そして(ii)対象に有効量のＰＤ−１抗体を単独でまたは有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて投与することを含む、腫瘍、例えば、結腸の腫瘍を処置する方法に関する。ここで使用するＭＳＩ−Ｈ腫瘍は、少なくとも約３０％を超える不安定ＭＳＩバイオマーカーを有する腫瘍を意味する。ある実施態様において、結腸直腸癌は、生殖系列変化を少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つのＭＭＲ遺伝子で検出したとき、ＭＳＩ−Ｈである。他の実施態様において、結腸直腸癌は、生殖系列変化を５以上のＭＭＲ遺伝子の少なくとも３０％において検出したとき、ＭＳＩ−Ｈである。ある実施態様において、ＭＭＲ遺伝子における生殖系列変化は、ポリメラーゼ連鎖反応により測定される。他の実施態様において、結腸直腸癌は、ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子によりコードされる少なくとも１つのタンパク質が腫瘍で検出されないとき、ＭＳＩ−Ｈである。ある実施態様において、ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子によりコードされる少なくとも１つのタンパク質が免疫組織化学により検出される。ある実施態様において、本発明は、１)腫瘍のマイクロサテライト状態を同定し、そして２)マイクロサテライト状態に基づき、対象に治療剤を投与することを含む、癌を処置する方法に関する。ある実施態様において、対象はＭＳＩ−Ｈを有する。
【０１２３】
ある実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌、結腸癌またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、対象は、１、２、３、４、５またはそれ以上の先の癌処置を受けている。他の実施態様において、対象は処置無感作ある。ある実施態様において、対象は、他の癌処置で進行している。ある実施態様において、癌は再発している。ある実施態様において、癌は転移である。他の実施態様において、癌は転移ではない。
【０１２４】
ある実施態様において、結腸直腸癌は組織学的に確認される。ある実施態様において、結腸直腸癌は転移または再発である。ある実施態様において、対象は、標準治療剤の最後の投与中または後進行しているか、または投与後、不耐容である。ある実施態様において、対象は、マイクロサテライト不安定性を有する。他の実施態様において、結腸直腸癌は、高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を有する。
【０１２５】
他の実施態様において、ＭＳＩ−Ｈを有する結腸直腸癌はＰＤ−Ｌ１を発現する。さらに他の実施態様において、ＭＳＩ−Ｈを有する結腸直腸癌は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％膜ＰＤ−Ｌ１を発現する。
【０１２６】
ある実施態様において、本方法は、有効量の抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む。他の実施態様において、本方法は、有効量の抗ＰＤ−１抗体および有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。有効量の抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、均一用量でも体重に基づく用量でもよい。
【０１２７】
ある実施態様において、本発明は、癌を処置するために、抗ＰＤ−１アンタゴニストを抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて投与することを含む、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を含む。ここで使用する“抗ＰＤ−１アンタゴニスト”は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のシグナル経路が遮断されるように、ＰＤ−１(受容体)とＰＤ−Ｌ１(リガンド)の相互作用を阻害するあらゆる分子を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害または阻止する、抗ＰＤ−１融合タンパク質、アンチセンス分子、小分子、リボザイムまたはナノボディを含む。
【０１２８】
ある実施態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独または抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせた投与)は、対象の生存期間を効果的に延長させる。例えば、対象の生存期間は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年またはそれ以上延長される。
【０１２９】
ある実施態様において、本発明の治療は、対象の無進行生存の期間を効果的に延長させる。例えば、対象の無進行生存は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年延長される。ある実施態様において、本発明の治療は、対象群の応答率を効果的に増加させる。例えば、対象群の応答率は、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％増加する。
【０１３０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が逐次的に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が互いに３０分以内に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の前に投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の前に投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、別々の組成物で同時に投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、同時投与用の単一組成物として混合されている。
【０１３１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、固定用量で投与される。
【０１３２】
ある実施態様において、癌はマイクロサテライト安定(ＭＳＳ)(または“ＭＳＩ安定”)であり、それ故にマイクロサテライト不安定性を有しない。他の実施態様において、癌は、高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を有する。
【０１３３】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明の治療は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を利用し得る。ＰＤ−１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
【０１３４】
本発明の方法に使用するのに適する抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制作用を阻止する、抗体である。ここに記載する治療方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１“抗体”は、それぞれ、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１受容体に結合し、リガンド結合阻止および免疫系上方制御において抗体全体に類する機能的性質を示す、抗原結合部分を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＳＢ００１０７１８Ｃと結合を競合する。
【０１３５】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ヒト対象処置のためのある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象処置のための他の実施態様において、抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１３６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に付随するＦｃ受容体活性化について低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分はモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
【０１３７】
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許８,００８,４４９に開示されている。その他抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されている。米国特許８,００８,４４９に開示の抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する、(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および／または(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体がニボルマブを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブを含む。
【０１３８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎腺癌または副腎腫)、黒色腫および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む種々の進行固形腫瘍において活性が示されている(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013；ＷＯ２０１３／１７３２２３)。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０１３９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ペンブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許８,９００,５８７に記載される；www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789もまた参照(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)。ペンブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫および進行型ＮＳＣＬＣの処置について、ＦＤＡにより承認されている。
【０１４０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＭＥＤＩ０６８０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１受容体に対するモノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６８０は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２またはwww.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)に記載される。
【０１４１】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開２０１３／００１７１９９またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス：２０１５年７月８日)に記載されている。
【０１４２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０１４３】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)である。ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)は、ＷＯ２０１５／０８５８４７に記載される。
【０１４４】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＲＥＧＮ−２８１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＲＥＧＮ−２８１０である。ＲＥＧＮ−２８１０はＷＯ２０１５／１１２８００に記載される。
【０１４５】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＰＤＲ００１と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＰＤＲ００１である。ＰＤＲ００１は、ＷＯ２０１５／１１２９００に記載される。
【０１４６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)である。ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)は、ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載される。
【０１４７】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＳＴＩ−１１１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＳＴＩ−１１１０である。ＳＴＩ−１１１０はＷＯ２０１４／１９４３０２に記載される。
【０１４８】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有すると予測される。交差競合抗体は、Biacore解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ−１結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１４９】
ある実施態様において、ニボルマブのヒトＰＤ−１への結合と交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもあり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１５０】
本発明の方法に有用な抗ＰＤ−１抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることは、十分に証明されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１５１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に付随するＦｃ受容体活性化について低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択されるさらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
【０１５２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ヒト対象処置のためのある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象処置のための他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１５３】
ある実施態様において、本方法において使用される抗ＰＤ−１抗体を他のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと置き換え得る。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻止し、それによりＰＤ−１のシグナル伝達経路に類似の効果を発揮するため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体をここに開示する方法における抗ＰＤ−１抗体の使用に置き換え得る。それ故に、ある実施態様において、本発明は、対象に治療有効量のプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(抗ＰＤ−Ｌ１抗体)である抗癌剤を投与することを含む、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。他の実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて投与することを含む、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂはＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂはＭＰＤＬ３２８０Ａ(別名ＲＧ７４４６またはアテゾリズマブ)(例えば、Herbst；米国特許８,２１７,１４９参照)、ＭＥＤＩ４７３６(別名デュルバルマブ；Khleif, 2013、米国特許８,７７９,１０８または２０１４年５月６日出願のＵＳ２０１４／０３５６３５３参照)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(別名アベルマブ；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＣＸ−０７２(別名CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)である。
【０１５４】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
ある実施態様において、本発明の方法は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療であり得る。本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するように、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７の相互作用がＣＴＬＡ−４受容体担持Ｔ細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、該相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を効果的に誘発、増強または延長し、それにより、免疫応答を誘発、増強または延長する。
【０１５５】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は米国特許６,９８４,７２０および７,６０５,２３８に開示されている。その他抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許５,９７７,３１８、６,０５１,２２７、６,６８２,７３６および７,０３４,１２１に記載されている。米国特許６,９８４,７２０および７,６０５,２３８に開示の抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体は、次の１以上の特性を示すことが示されている。(ａ)Biacore解析により決定して、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１またはそれ以上の平衡結合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動力学的結合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動力学的解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、前記特性の少なくとも１、少なくとも２または少なくとも３を示すモノクローナル抗体を含む。
【０１５６】
臨床的抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０に開示のヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに記載する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者における全生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０１５７】
本方法のために有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブ(別名ＣＰ−６７５,２０６)である。トレメリムマブはヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブはＷＯ／２０１２／１２２４４４、米国公開２０１２／２６３６７７またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２に記載される。
【０１５８】
本発明の組成物に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、イピリムマブまたはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するかまたはヒトＣＴＬＡ−４のイピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合する、単離抗体も含む。ある実施態様において、イピリムマブまたはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するかまたはヒトＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまたＦａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントなどの上記抗体の抗原結合部分も含む。
【０１５９】
癌および標準治療治療剤
ある実施態様において、ここに記載する方法は、標準治療治療剤の代わりに使用される。ある実施態様において、標準治療治療剤は、ここに開示する何れかの方法と組み合わせて使用される。種々のタイプの癌に対する標準治療治療剤は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要癌センターの同盟である全米総合癌センターネットワーク(ＮＣＣＮ)は、多様な癌の標準治療処置に関する詳細な最新情報を提供するNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GUIDELINES(登録商標))を発行している(NCCN GUIDELINES(登録商標)、２０１４参照)。
【０１６０】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
【０１６１】
投与量レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、体重に基づく用量で投与される。抗ＰＤ−１抗体投与のために、投与量は、少なくとも約０.０１〜少なくとも約２０mg／kg、少なくとも約０.１〜少なくとも約１０mg／kg対象体重の範囲であり得る。例えば、投与量は、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.３mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kg、少なくとも約５mg／kgまたは少なくとも約１０mg／kg体重であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、３mg／kg体重である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量は、少なくとも約１００〜３００mg、例えば、少なくとも約２００〜３００mg、少なくとも約２２０〜２６０mg、少なくとも約２３０〜２５０mgまたは少なくとも約２４０mg、例えば少なくとも約６０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mgまたは少なくとも約３００mgの用量(例えば、均一用量)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＣＴＬＡ−４抗体と固定用量で投与される。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg抗ＰＤ−１抗体対mg抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１６２】
投与スケジュールは、一般に、抗体の典型的薬物動態に基づき、持続する受容体占有(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するために設計される。処置レジメの例は、週に１回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約１か月に１回、約３〜６か月に１回またはそれより長い間隔での投与を含む。ある実施態様において、などの抗ＰＤ−１抗体は、対象に約２週に１回投与される。他の実施態様において、抗体は、約３週に１回投与される。投与量およびスケジュールを、処置の経過中に変えてよい。
【０１６３】
他の抗癌剤と組み合わせて使用するとき、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤療法用量と比較して低減され得る。典型的３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgを下回らないニボルマブの投与量は、治療量以下の投与量である。ここでの方法において使用される抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgを超え、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ニボルマブ０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、ＰＤ−１占有率がこの投与範囲で用量無関係であると考えられることを示す。全投与量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった。ある実施態様において、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るのに十分な暴露を可能とし得る。
【０１６４】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、体重に基づく用量で投与される。抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与について、投与量は、約０.０１〜約２０mg／kg、約０.０５〜約２０mg／kg、約０.１〜約２０mg／kg、約０.１〜約１５mg／kg、約０.１〜約１０mg／kg、約０.１〜約５mg／kgおよび約１〜約１０mg／患者体重kgの範囲であり得る。例えば、投与量は、約０.０５mg／kg、約０.１mg／kg、約０.５mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kg、約１０mg／kg、約１１mg／kg、約１２mg／kg、約１３mg／kg、約１４mg／kg、約１５mg／kgまたは約２０mg／患者体重kgであり得る。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与量は、０.１mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与量は、１mg／kg体重である。さらなる実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与量は、１０mg／kg体重である。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４の均一用量は、少なくとも約６０〜１５００mg、例えば、少なくとも約１００〜１４００mg、少なくとも約１００〜１０００mg、少なくとも約２００〜１０００mgまたは少なくとも約２００〜５００mg、例えば少なくとも約６０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約７００mg、少なくとも約８００mg、少なくとも約９００mg、少なくとも約１０００mg、少なくとも約１１００mg、少なくとも約１２００mg、少なくとも約１３００mg、少なくとも約１４００mgまたは少なくとも約１５００mgの用量(例えば、均一用量)である。
【０１６５】
処置レジメの例は、週に１回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約１か月に１回、約３〜６か月に１回またはそれより長い間隔での投与を含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約３週に１回投与される。
【０１６６】
ある実施態様において、治療量以下の用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体がここでの方法において使用される。ここでの方法において使用される抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療量以下の投与量は、０.００１mg／kgより高く、１０mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１０mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１０mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１.０mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kg、少なくとも約４mg／kg、少なくとも約５mg／kg、少なくとも約６mg／kg、少なくとも約７mg／kg、少なくとも約８mg／kg、少なくとも約９mg／kgまたは少なくとも約１０mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約１０mg／kg、約５mg／kg、約２mg／kg、約１mg／kg、約０.１mg／kgまたは約０.０１mg／kg体重である。
【０１６７】
ある実施態様において、少なくとも約０.１〜約１０mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体および少なくとも約０.１〜約１０mg／kgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体および少なくとも約１mg／kgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体および少なくとも約３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、少なくとも約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体および少なくとも約１mg／kgの抗ＰＤ−１抗体が、対象に約３週毎に投与される。ある実施態様において、少なくとも約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体および少なくとも約３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体が、約３週に１回対象に投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。
【０１６８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせは、対象に約３週に１回、計１２週、対象に静脈内投与される。ある実施態様において、１２週サイクルを３回または４回繰り返す。ある実施態様において、対象を抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで３週毎に計１２週処置し、３回の１２週サイクルが実施される。ある実施態様において、対象を抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで３週毎に計１２週処置し、４回の１２週サイクルが実施される。ある実施態様において、対象は、１２回の１２週サイクルで抗ＰＤ−１抗体で処置される。
【０１６９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与が抗ＰＤ−１抗体単剤療法に続く。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療後の抗体単剤療法は、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重、約４mg／kg体重、約５mg／kg体重、約６mg／kg体重、約７mg／kg体重、約８mg／kg体重、約９mg／kg体重または約１０mg／kg体重の用量で抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療後に提供される抗ＰＤ−１単剤療法は、約１週、２週、３週または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療後に提供される抗ＰＤ−１抗体単剤療法は、２週に１回、約３mg／kg体重の用量で投与される。
【０１７０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週に１回、３mg／kgで投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体は、３週に１回、１mg／kgで投与され、そして。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、組み合わせで各１回、各２回、各３回、各４回、各５回、各６回、各７回、各８回、各９回または各１０回投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、組み合わせで各４回投与される。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療の前および／または後、２週に１回、３mg／kgの用量の抗ＰＤ−１抗体を投与される。特定の実施態様において、ＭＳＩ−Ｈを有する結腸直腸癌を有する対象は、初期段階(例えば、抗ＰＤ−１抗体単剤療法、例えば、２週に１回、３mg／kgの用量のニボルマブ)、組み合わせ段階(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ、例えば、３週に１回、３mg／kgの用量のニボルマブおよび毎週１回、１mg／kgの用量のイピリムマブ)および最終段階(例えば、抗ＰＤ−１抗体単剤療法、例えば、２週に１回、３mg／kgの用量のニボルマブ)で処置される。
【０１７１】
処置は、臨床的有用性が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで続け得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、治験において単剤療法として最高有効性を生じることが示されている投与量で投与でき、例えば、約３mg／kgのニボルマブが約３週に１回(Topalian et al., 2012 N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., 2012 Curr Opin Immunol 24:207-12)または顕著に低い用量、すなわち治療量以下の用量で投与される。
【０１７２】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療効果を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。選択投与量は、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置の期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および先の病歴および医薬分野で周知の同様の因子を含む多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用する、１以上の投与経路により投与し得る。当業者には周知のとおり、投与経路および／または方式は、所望の結果により変わる。
【０１７３】
キット
また本発明の範囲内であるのは、治療使用のための抗ＰＤ−１抗体および他の抗癌剤を含むキットである。キットは、一般に、キットの収納物の意図される用途および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共にまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象の処置のためのキットを提供し、キットは(ａ)約０.１mg／kg〜約１０mg／kgの範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の１投与量；および(ｂ)ここに記載する単剤療法の方法の何れかにおいて抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示を含む。他の実施態様において、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットは、(ａ)約０.１mg／kg〜約１０mg／kgの範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の１投与量；および(ｂ)約０.１mg／kg〜約１０mg／kgの範囲の抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の１投与量および(ｃ)ここに記載する組み合わせ治療方法の何れかにおいて抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、単位投与量形態で共包装され得る。ヒト患者処置のためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７を含む。他の実施態様において、キットは、ここに記載する抗ヒトＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
【０１７４】
本発明を、さらに次の実施例により説明し、これは、さらに限定するものと解釈してはならない。本明細書を通して引用した全ての引用文献の内容は、その内容を明示的に本明細書に包含させる。
【０１７５】
先に出願した出願への相互参照：本発明は、２０１７年６月３日出願の米国仮出願６２／３４５,６６２の利益を請求し、これは、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０１７６】
実施例１
高マイクロサテライト不安定性を伴うまたは伴わない転移結腸直腸癌を有する患者の処置におけるニボルマブ±イピリムマブの臨床研究
患者は、次の基準に基づき、この治験への編入に適格であった。１)組織学的に確認された結腸直腸癌；２)Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1により測定可能な再発または転移疾患；３)患者は少なくとも１８歳の成人であり、米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)スコア０〜１を有する；および４)≧１の先の治療レジメン後(高マイクロサテライト不安定性患者について)または直近の処置後(全患者について)疾患進行または化学療法剤不忍容性または化学療法拒否。患者は、次の基準に基づき、治験から除外した。１)中枢神経系合併症；２)３年以内の悪性腫瘍の病歴；３)活動性自己免疫性疾患またはその既往；４)コルチコステロイドを含む免疫抑制性処方での処置の必要性；または５)Ｔ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を標的とする先の処置。
【０１７７】
結腸直腸癌の患者は、試験した５座位中２以上のマーカーが不安定性を示すかまたは試験した５以上の座位中少なくとも３０％のマーカーが不安定性を示した場合、ポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)により高マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)と判定した。結腸直腸癌の患者はまた、１以上のマーカーの喪失がある場合、免疫組織化学(ＩＨＣ)によりＭＳＩ−Ｈと判定した。
【０１７８】
非ＭＳＩ−Ｈである３Ｌまたはそれより後の結腸癌を有し、かつＥＣＯＧ活動指標０〜１を有する患者を、患者のマイクロサテライト安定(ＭＳＳ)コホートへの編入のために選択した。選択ＭＳＳ患者に、１mg／kgイピリムマブと組み合わせた１mg／kgニボルマブを３週に１回、計４回投与し、続いて３mg／kgニボルマブを２週に１回投与した。この処置の初期相６週間以上後、初期治療レジメンに忍容性であったＭＳＳ患者を、２処置群に分けた。第一処置群において、１０名のＭＳＳ患者に、３mg／kgイピリムマブと組み合わせて１mg／kgニボルマブを３週に１回、計４回投与し、続いて３mg／kgニボルマブを２週に１回投与した。第二処置群において、１０名のＭＳＳ患者に、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを３週に１回、計４回投与し、続いて３mg／kgのニボルマブを２週に１回投与した。合わせて、これらの処置群はＭＳＳ患者における独立した安全性アームとして利用し、ＭＳＩ−Ｈ患者に使用するためにイピリムマブと組み合わせるニボルマブの用量を通知した。図１は、ＭＳＳコホートにおける患者についての全体的治験設計を示す。
【０１７９】
転移疾患の少なくとも１つの前処置を受けている、少なくとも１つの標的病巣を有し、ＥＣＯＧ活動指標０〜１を有する、第二ＭＳＩ−Ｈ結腸癌を有する患者を、患者のＭＳＩ−Ｈコホートへの編入のために選択した。１９名のＭＳＩ−Ｈ患者に、処置の初期単剤療法ステージ(mStage 1)において３mg／kgニボルマブを２週に１回投与した。陽性応答を示した一部ＭＳＩ−Ｈ患者を、処置の組み合わせ治療ステージ(cStage 1)への編入のために選択した。次いで、１９名のこれらＭＳＩ−Ｈ患者に、cStage 1において、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを３週に１回計４回投与し、続いて３mg／kgニボルマブを２週に１回投与した。cStage 1からの陽性応答の患者の多数は、現在、組み合わせ治療の第二ステージに登録している(cStage 2)。cStage 2において、４８患者(cStage 1からの１９患者＋２９のさらなる患者)は、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを３週に１回、計４回、続いて３mg／kgニボルマブを２週に１回投与される。mStage 1で陽性応答を示した患者の別の群を、単剤療法の第二ステージ(mStage 2)への編入のために選択した。mStage 2において、４８患者(mStage 1からの１９患者＋２９のさらなる患者)は、３mg／kgニボルマブを２週に１回投与された。図２は、ＭＳＩ−Ｈコホートにおける患者についての全体的治験設計を示す。
【０１８０】
この治験の第一次エンドポイントは、ＭＳＩ−Ｈ患者におけるＲＥＣＩＳＴ  １.１を使用する治験医評価客観的奏効率(ＯＲＲ)の決定であった。この治験の第２次エンドポイントは、患者における独立放射線審査委員会評価ＯＲＲの判定であった。この治験の探査エンドポイントは、ＭＳＳ患者における安全性および忍容性、無進行生存(ＰＦＳ)、全生存期間(ＯＳ)、治験医評価ＯＲＲの評価およびバイオマーカーを含んだ。
【０１８１】
この治験のために集めた患者人口統計学は、中央年齢、６５歳未満の患者数、男性患者数、特定の人種の患者数およびＥＣＯＧスコア０または１を有する患者数を含む。表１は、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けたＭＳＩ−Ｈ患者と１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者の人口統計学の比較を示す。表２はまた、３mg／kgイピリムマブと組み合わせた１mg／kgニボルマブを受けたＭＳＳ患者と１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＳ患者の人口統計学の比較を示す。
【表２】
2019517512.tif 000003
【０１８２】
患者概要および前治療について集めたデータは、診断時の特定の疾患ステージの患者数、特定の変異状態を有する患者数、前処置を受けている患者数、前処置で手術を受けている患者数および前に放射線療法を受けている患者数を含んだ。表３は、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けたＭＳＩ−Ｈ患者の疾患特性および先の治療を、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者と比較して示す。表３はまた３mg／kgイピリムマブと組み合わせた１mg／kgニボルマブを受けたＭＳＳ患者の疾患特性および先の治療を、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＳ患者と比較して示す。
【表３】
2019517512.tif 000004
【０１８３】
この治験において集めたＭＳＩ−Ｈ患者の内訳に関するデータは、処置を継続した患者数、処置を継続しなかった患者数および疾患進行、治験薬毒性、同意撤回または他の理由または未報告の理由による処置を継続しなかった患者数を含んだ。表４は、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けたＭＳＩ−Ｈ患者の患者内訳を、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者と比較して示す。
【表４】
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【０１８４】
３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けたＭＳＩ−Ｈ患者における治験医評価最良全奏効は、客観的奏効率、応答までの時間中央値および応答期間の中央値により決定した。表５に示すとおり、４７患者中１２患者(２５.５％)が３mg／kgニボルマブ単剤療法に対する客観的応答を示し、処置後応答までの時間中央値は２.１２か月であった。図３は、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けた個々の患者のベースラインからのパーセント変化を示す。
【表５】
2019517512.tif 000006
【０１８５】
１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者における治験医評価最良全奏効は、客観的奏効率、応答まで時間中央値および応答期間の中央値により決定した。表６に示すとおり、２７患者中９患者(３３.３％)は、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブでの処置で客観的応答を示し、応答までの時間中央値は、処置後２.７３か月であった。図４は、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けた個々の患者についてのベースラインからのパーセント変化を示す。
【表６】
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【０１８６】
３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けたＭＳＩ−Ｈ患者の標的病巣サイズの最良減少を、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者の標的病巣サイズの最良減少と比較した。図５に示すとおり、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けた患者の５６％がベースラインからの標的病巣サイズ減少を示し、一方、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けた患者の８１％の患者がベースラインからの標的病巣サイズ減少を示した。
【０１８７】
治験医評価ＰＦＳを、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けたＭＳＩ−Ｈ患者について６か月目、９か月目および１２か月目ならびに１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者について６か月目に測定した。表７に示すとおり、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けた患者の４５.９％が６か月で無進行生存を示し、一方、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けた患者の６６.６％が６か月で無進行生存を示した。図６は、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けた患者と１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けた患者の無進行生存のパーセンテージを比較して示す。
【表７】
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【０１８８】
ＯＳを、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けたＭＳＩ−Ｈ患者について６か月目、９か月目および１２か月目ならびに１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者について６か月目および９か月目で測定した。表８に示すとおり、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けた患者の７５.０％が６か月で無進行生存を示し、一方、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けた患者の８５.１％が６か月で無進行生存を示した。９か月目で、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けた患者の６５.６％が無進行生存を示し、一方、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けた患者の８５.１％の患者が無進行生存を示した。図７は、３mg／kgニボルマブ単剤療法を受けている患者と、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けている患者の全生存期間を示すパーセンテージの比較を示す。
【表８】
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【０１８９】
ＭＳＳ結腸直腸癌患者の処置における有効性をＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳにより測定した。表９は、３mg／kgイピリムマブと組み合わせた１mg／kgニボルマブを受けたＭＳＳ患者と１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＳ患者を比較した有効性データの概要を示す。
【表９】
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【０１９０】
≧１５％のＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌患者で見られた処置関連有害事象は、疲労、下痢、掻痒、悪心、発熱および嘔吐を含んだ。表１０は、３mg／kgニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者と１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを受けたＭＳＩ−Ｈ患者を比較した、≧１５％のＭＳＩ−Ｈ患者における処置関連有害事象を示す。
【表１０】
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【０１９１】
≧１５％のＭＳＳ結腸直腸癌患者で観察された処置関連有害事象は、下痢、無力症、悪心、発熱、嘔吐、疲労、皮膚乾燥および咳嗽であった。
【０１９２】
この治験の結果は、ＭＳＩ−Ｈ状態を有する患者におけるニボルマブ単剤療法の励みになる活性を示した。ニボルマブおよびイピリムマブの組み合わせも、有望な予備的活性を示した。この治験の結果は、ニボルマブ単剤療法およびニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療に対する応答が持続性であることを示した。ニボルマブおよびニボルマブとイピリムマブの組み合わせは、臨床的有用性に対して許容できる安全性プロファイルを示し、他の固形腫瘍で観察されたものに一致したこのような結果は、励みになり、ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌および潜在的ミスマッチ修復欠損を有する他の腫瘍を有する患者における、ニボルマブ単剤療法およびニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療の評価継続を支持する。
【０１９３】
実施例２
欠損ＤＮＡミスマッチ修復／高マイクロサテライト不安定性転移結腸直腸癌を有する患者の処置における、ニボルマブ＋イピリムマブの拡大臨床研究
実施例１に記載した臨床治験に続き、イピリムマブと組み合わせたニボルマブの有効性および安全性を、データカットオフの少なくとも６か月前に最初の処置用量を受けていた、ＤＮＡミスマッチ修復欠損／高マイクロサテライト不安定性(ｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ)転移結腸直腸癌(ｍＣＲＣ)を有する患者の拡大集団で調べた。患者は、次の基準に基づき、この治験の編入に適格であった。１)組織学的に確認された転移／再発結腸直腸癌；２)地元の検査検査室により示されたｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ；および３)少なくとも１つの先のラインの治療。
【０１９４】
図８は、処置の単剤療法アームまたは組み合わせ治療アームに含まれる患者についての全体的治験設計を示す。すなわち、単剤療法アームに含まれる患者は、ステージ１の処置で３mg／kgニボルマブを２週に１回受けた。１９名中少なくとも７名の応答者が確認されたならば、治験編入を第二ステージの処置について継続した。第二ステージの処置において、患者は３mg／kgニボルマブを２週に１回投与された。別の組み合わせアームに含まれる患者は、ステージ１の処置で１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを、３週間に１回、４回、続いて３mg／kgニボルマブを２週に１回受けた。１９名中少なくとも７名の応答者が確認されたならば、治験編入を第二ステーの処置について継続した。ステージ２の処置において、患者は、１mg／kgのイピリムマブと組み合わせた３mg／kgのニボルマブを、３週間に１回、４回、続いて３mg／kgニボルマブ２週に１回を受けた。治験設計に関するさらなる詳細は、Overman M et al., J Clin Oncol. 2017; 35: (suppl 4S; abstract 519)およびOverman M et al., Ann Oncol. 2016; 27 (6): 149-206 (abstract 479P)に記載される。
【０１９５】
この治験のプライマリーエンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ  １.１を使用する治験医評価客観的奏効率(ＯＲＲ)の決定であった。他の重要なエンドポイントは、盲検独立中央判定(ＢＩＣＲ)によるＯＲＲの決定ならびに無進行生存(ＰＦＳ)、全生存期間(ＯＳ)および安全性の評価を含んだ。腫瘍造影評価を、２４週間は６週毎、その後、疾患進行または中止まで１２週毎に行った。増悪後処置を、患者が治験治療から利益を受け、忍容性であると治験医により決定され、患者からの同意が得られた場合に、許可した。
【０１９６】
ニボルマブ単剤療法での治験医評価応答を７４患者で評価した。ニボルマブ単剤療法は、持続性応答、持続性疾患制御および７４％の１２か月総生存(ＯＳ)率を示した。ニボルマブ単剤療法を受けた患者の客観的奏効率(ＯＲＲ)は３１％であり、応答までの時間中央値(ＴＴＲ)は２.８か月であった。応答期間中央値(ＤＯＲ)はニボルマブ単剤療法を受けた患者では到達せず、８３％(１９／２３)は応答進行中であった。図９に示すとおり、ニボルマブ単剤療法を受けた６２％の患者は、ベースラインからの腫瘍負荷減少を示した。ニボルマブ単剤療法に関するさらなる詳細は、Overman M et al., J Clin Oncol. 2017; 35: (suppl 4S; abstract 519)に提供される。
【０１９７】
この治験のために集めた下記の患者の統計的概要は、年齢中央値、６５歳未満の患者数、男性患者数、特定人種の患者数、ＥＣＯＧスコア０または１を有する患者数、初期診断時特定の疾患ステージの患者数、リンチ症候群の特定の病歴を有する患者数、特定のＢＲＡＦまたはＫＲＡＳ変異状態を有する患者数、ベースライン時に≧１％または＜１％の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者数、特定数の先のラインの治療を受けた患者数および先の放射線療法を受けた患者数が含まれる。表１１に、３mg／kgニボルマブ＋１mg／kgイピリムマブの組み合わせ治療を受けた８４名のｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者のベースライン患者の統計的概要および疾患状況を示す。
【表１１】
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【０１９８】
この治験において集めたｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者の内訳に関するデータは、受けた投与回数、処置継続中の患者数、処置を中止した患者数および特定の理由により処置を中止した患者数を含む。最初の投与からデータカットオフまでの期間中央値は８.６か月であり、６.３〜１９.４か月の範囲であった。表１２は、３mg／kgニボルマブ＋１mg／kgイピリムマブの組み合わせ治療を受けた８４名のｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者の患者内訳を示す。
【表１２】
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【０１９９】
治験医評価客観的奏効率(ＯＲＲ)、最良全奏効、≧１２週の疾患制御の患者数、応答までの時間中央値(ＴＴＲ)および応答期間の中央値(ＤＯＲ)を、ニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療を受けたｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者で計測した。最良全奏効を、完全寛解、部分寛解、疾患安定または疾患進行の患者数の計測により決定した。表１３に示すとおり、治験医評価ＯＲＲは５５％の患者で達成され、疾患制御率(ＤＣＲ)は７９％であった。
【表１３】
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【０２００】
経時的な標的病巣サイズの最良減少および腫瘍負荷変化を、ニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療を受けたｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者で判定した。図１０に示すとおり、８０％の患者はベースラインからの腫瘍負荷減少を示した。腫瘍負荷の患者別の経時変化を図１１に示す。データベースカットオフ時、８５％(３９／４６)の応答は進行中であった。
【０２０１】
無  進行生存(ＰＦＳ)および全生存期間(ＯＳ)を、ニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療を受けたｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者について評価した。最初の投与から死亡までまたは生存が分かっている最終日までの時間中央値は、これらの患者で８.７か月であり、０.１か月〜２０.１か月の範囲であった。図１２Ａに示すとおり、９か月ＰＦＳ率は７７％であり、一方６か月および１２か月ＰＦＳ率は各々７７％(６６.５％、９５％ＣＩで８５.１％)であった。月数でのＰＦＳ中央値は、データカットオフ時には到達しなかった(１１.４７、９５％ＣＩで推定不能)。図１２Ｂに示すとおり、９か月ＯＳ率は８８％であり、一方６か月ＯＳ率は８９％(８０.２％、９５％ＣＩで９４.２％)であり、１２か月ＯＳ率は８８％(７８.１％、９５％ＣＩで９３.１％)であった。月数でのＯＳ中央値は、データカットオフ時には到達しなかった(推定不能、９５％ＣＩで推定不能)。
【０２０２】
ニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療を受けたｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌患者で観察された処置関連有害事象(ＴＲＡＥ)は、下痢、疲労、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、発熱、掻痒症(掻痒)、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、悪心、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症であった。全有害事象は管理可能であり、グレード３／４  ＴＲＡＥが２９％の患者で報告された。処置関連死亡は報告されなかった。
【０２０３】
この治験の結果は、ニボルマブ＋イピリムマブでの組み合わせ治療が、ｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌を有する先に処置されている患者で、持続性応答、持続性疾患制御および良好な生存データを示した。ニボルマブ＋イピリムマブでの組み合わせ治療はまた管理可能な安全性プロファイルも示した。このような結果は励みになるものであり、ｄＭＭＲ／ＭＳＩ−Ｈ転移結腸直腸癌および潜在的に他の腫瘍を有する患者におけるニボルマブ＋イピリムマブでの組み合わせ治療の評価継続を支持する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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