(57)【要約】ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することによって行動症候群を治療する方法が提供される。該方法は、注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)から選択される行動症候群を治療する方法。
【請求項２】
組成物が、行動症候群であると診断された患者に、多動性、衝動性、不注意、または症状の組み合わせの減少を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩が、約0.1mg〜約50mgの範囲の1日用量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ガボキサドール、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レビテラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、およびゾニサミドからなる群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年5月26日出願の米国仮出願第62/341,855号に対する利益および優先権を主張し、該出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
それを必要とする対象における行動症候群の治療のための、ピプラドロール、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用方法。
【背景技術】
【０００２】
ピプラドロールは、ドーパミンとノルエピネフリン再取り込みの両方に作用する軽度の中枢神経系刺激薬である。それは、当初はMeratran(登録商標)(オハイオ州シンシナティのWm. S. Merrell Co)として、また、いくつかのビタミンと組み合わせてAlertonic(登録商標)エリキシルとして、市販されていた。ピプラドロールは、1950年代後半に最初に市場に登場し、肥満、ナルコレプシー、うつ病に対して使用された時、「興奮剤(energetic)」とみなされていた。ピプラドロールはまた、吐き気や嘔吐、月経前症候群、分娩後精神病、更年期関連うつ病を改善するなどの複数の利点を有し、産科および婦人科診療の状況にも使用されてきた。Kistner and Duncan、The New England Journal of Medicine 254、507-510(1956)。
【０００３】
ピプラドロールが小児の行動障害に何らかの有効性を有することを示唆する限られた証拠がある。Oettinger、Diseases of the Nervous System 16、299-302 (1955)。この報告書は、ピプラドロールの作用は、注意力の持続時間を増加させ、過敏性を減少させ、結果として機能が増加することにあると結論付けている。しかしながら、ピプラドロールは、就寝時の不安や覚醒などの副作用と関連している。Fabing、Diseases of the Nervous System 10-15 (January 1955)。さらに、いくつかの抗痙攣活性が示唆されているが、高用量のピプラドロールは、不調和な活動および運動失調を引き起こし、続いて、振戦および間代性痙攣を引き起こす可能性がある。1962年のFDA法令に対するキーフォーヴァ-ハリス改正法の後、ピプラドロールは、承認された薬物のままで十分な安全性と効能があるかどうかを決定するために特別委員会によって評価される何千もの薬物の1つであった。このプロセスはDrug Efficacy Study InitiativeまたはDESIと呼ばれた。ピプラドロールを検討した委員会には、ピプラドロールがプラセボよりも優れていなかった111人のうつ病患者の研究を発表した精神科医Karl Rickelsが含まれていた(Rickels et al.、The Journal of Clinical Pharmacology 14、127-133；1974)。結果として、ピプラドロールは、承認された薬物のFDA登録簿から削除された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
行動症候群を治療する改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概略
ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、行動症候群を治療する方法。
【０００６】
該方法および組成物は、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、多動性小児症候群、微細脳損傷、微細脳機能障害、軽度の脳機能障害およびナルコレプシーなどの行動症候群を治療するために用いることができる。
【０００７】
一般的に、ピプラドロールまたはその誘導体は、約0.1mg〜約50mgの1日用量範囲で、行動症候群と診断された患者に投与される。実施態様では、乳児にピプラドロールまたは薬学的に許容されるその塩を、約0.2mg〜約1mgの1日用量範囲で投与することができる。実施態様では、非乳児にピプラドロールまたは薬学的に許容されるその塩を、約1mg〜約5mgの1日用量範囲で投与することができる。実施態様では、成人にピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を、約5mg〜約10mgの1日用量範囲で投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な記載
本明細書において、ピプラドロール、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、行動症候群を治療するための方法および組成物が提供される。実施態様では、本明細書に記載の方法および組成物は、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、注意欠陥障害(以前は小児における微細脳機能不全として知られていた)の治療のための方法が提供される。
【０００９】
実施態様では、本方法および組成物を用いて、注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療することができる。本方法および組成物を用いて、ADHD患者の注意力を高め、衝動性を減少させ、多動性を減少させることができる。
【００１０】
実施態様では、多動性小児症候群、微細脳損傷、微細脳機能障害、軽度の脳機能障害などの行動症候群の治療のための方法が提供される。本方法および組成物を用いて、中等度〜重度の散漫性、短い注意力持続時間、多動性、感情的な不安定さ、衝動性などの発達的に不適切な症状を治療することができる。
【００１１】
実施態様では、
本方法および組成物を用いて、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、多動性小児症候群、微細脳損傷、微細脳機能障害、軽度の脳機能障害およびナルコレプシーなどの行動症候群を治療することができる。
【００１２】
実施態様では、本方法および組成物を用いて、ADHDにおける注意力機能と衝動性を治療することができる。実施態様では、本方法および組成物を用いて、ADHDにおける注意力を改善することができる。
【００１３】
実施態様では、本方法および組成物を用いて、反抗的行為障害、行為障害、反社会的人格障害、境界性パーソナリティ障害、不眠の原発性障害、気分障害、双極性障害、不安障害、強迫神経症、トゥレット症候群、学習障害および薬物乱用を治療することができる。
【００１４】
本方法に含まれる行動症候群は、短い注意力持続時間、注意散漫性、感情的不安定性、衝動性、および中等度から重度の多動性の慢性的な病歴などの数多くの特徴によって特徴づけることができる。神経学的微細徴候(nonlocalizing (soft) neurological signs)、学習障害および異常なEEGは、場合によって存在し、中枢神経系機能不全の診断は、場合によって保証される。このように、本方法および組成物を用いて、注意を払う能力、活動に集中し続ける能力、行動の問題をコントロールする能力を増加させることができる。本方法は、患者が課題を整理し、聞き取り技術を向上させるのに役立つ場合もある。
【００１５】
本明細書に記載の方法は、小児および乳児を治療するため、および乳児期または小児期に発症する障害を治療するために有用でありうる。実施態様では、開示された方法の対象は、新生児、乳児、幼児、未就学児、学童、トゥイーン、またはティーンエイジャーである。実施態様では、対象は、18歳以下、12歳以下、10歳以下、8歳以下、6歳以下、4歳以下、2歳以下、1歳以下である。実施態様では、対象は、18歳以上の成人である。
【００１６】
実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、行動症候群を治療するための方法および組成物が提供される。実施態様では、ピプラドロールまたはその誘導体もしくは類縁体に構造的に関連する化合物が投与される。このような化合物として、たとえば、デソキシピプラドロール、ジフェニルプロリノール、2-(ジフェニルメチル)ピロリジン、またはその薬学的に許容される塩を挙げることができる。
【化１】
2019517469.tif 000002
ピプラドロール
【化２】
2019517469.tif 000003
【００１７】
本開示に有用なピプラドロール、その誘導体、類縁体および構造的に関連する化合物として、塩基(両性イオン)、薬学的に許容される酸付加塩などの薬学的に許容される塩、塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、ならびに非晶質または結晶形態などの、化合物の任意の形態が挙げられる。
【００１８】
実施態様では、重水素化ピプラドロールまたはピプラドロール誘導体の重水素化形態を用いてもよい。薬物動態(PK)、薬力学(PD)および毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、以前にいくつかのクラスの薬物で実証されている。したがって、重水素に富んだピプラドロールの使用が企図され、本明細書に記載された本方法および組成物の範囲内である。重水素は、当技術分野で公知の合成手順にしたがって、水素の代わりに任意の位置に合成的に取り込むことができる。たとえば、重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、アミンN--Hなどの交換可能なプロトンを有するさまざまな位置に取り込むことができる。したがって、重水素に富んだピプラドロールを提供するために、当技術分野で公知の方法によって、重水素を選択的または非選択的に取り込むことができる。
【００１９】
重水素に富んだピプラドロールは、水素の代わりに分子内の所定の位置に取り込まれた重水素のパーセンテージによって記載することができる。たとえば、所定の位置での1％の重水素富化は、所定のサンプル中の分子の1％が、その特定の位置に重水素を含むことを意味する。重水素富化は、質量分析および核磁気共鳴分光法などの従来の分析法を用いて決定することができる。実施態様では、重水素に富んだピプラドロールは、特定の位置が、天然に存在する分布よりも重水素で富化されている(すなわち、約0.156％より上である)ことを意味する。実施態様では、重水素富化は、たとえば、特定の位置での重水素の約1％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、または約98％以上である。実施態様では、重水素富化は、たとえば、特定の位置での重水素の約60％超、約65％超、約75％超、約80％超、約85％超、約95％超として定義されうる。
【００２０】
実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、ラセミ混合物、ならびに各エナンチオマーを個々に含む組成物を包含しうる。本明細書で企図される組成物および方法は、ピプラドロールのラセミ混合物と比較して、投薬頻度の減少、有害事象の減少および/または有効性の増加を提供することができる。実施態様では、個々に各エナンチオマーを含む組成物および方法は、マイナーエナンチオマーと比較して、投薬頻度の減少、有害事象の減少および/または有効性の増加を提供することができる。したがって、たとえば、Rエナンチオマーを実質的に含まない、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩のSエナンチオマーを提供する組成物および治療方法が本明細書で企図される。実施態様では、本明細書に記載の方法および組成物は、Sエナンチオマーを実質的に含まない、ピプラドロールのRエナンチオマーまたはその医薬的に許容されるその塩を含む。「実質的に含まない」とは、組成物が50％未満のマイナーエナンチオマーしか含まないことを意味する。実施態様では、本明細書に記載の組成物および方法は、約25％未満、15％未満、10％未満、8％未満、5％未満、3％未満、2％未満、または1％未満のマイナーエナンチオマーを含みうる。
【００２１】
実施態様では、本方法および組成物は、(S)-ピプラドロール、またはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、組成物は、たとえば、約75％以上、約85％以上、約90％以上、約95％以上または約98％以上の(S)-ピプラドロールを含む。実施態様では、組成物は、たとえば、約50％〜約75％、約75％〜約100％、約85％〜約100％、約90％〜約100％、または約95％〜約100％の(S)-ピプラドロールを含む。
【００２２】
実施態様では、本方法および組成物は、(R)-ピプラドロール、またはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、組成物は、たとえば、約75％以上、約85％以上、約90％以上、約95％以上または約98％以上の(R)-ピプラドロールを含む。実施態様では、組成物は、たとえば、約50％〜約75％、約75％〜約100％、約85％〜約100％、約90％〜約100％、または約95％〜約100％の(R)-ピプラドロールを含む。
【００２３】
実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、1日に少なくとも1回で、それを必要とする患者の体重に対して、約0.001mg/kg〜約10mg/kg、たとえば、約0.01mg/kg〜2.0mg/kg)の範囲の用量で投与される。たとえば、用量として、用量の特定の例である、約1mg〜30mg、1mg〜20mg、1mg〜15mg、0.01mg〜10mg、0.1mg〜15mg、0.15mg〜12.5mg、または0.2mg〜10mgなどの範囲、ならびに0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.5mg、1.0mg、1.75mg、2mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、10mg、11mg、12mg、15mg、20mg、25mg、および30mgの量のピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の量が挙げられる。
【００２４】
典型的には、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の用量は、それを必要とする患者に、1日1回または2回投与される。本明細書に記載の方法および組成物は、投薬頻度の減少、有害事象の減少および/または有効性の増加を提供しうる。実施態様では、用量は、たとえば、約0.1-20mg/日、または0.2-15mg/日、または0.5-10mg/日、または0.75-5mg/日、たとえば、0.2mg/日、0.5mg/日、0.75mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、3mg/日、4mg/日、5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、9mg/日、または10mg/日である。実施態様では、ピプラドロール、またはその誘導体もしくは類縁体は、1日1回、幼児では0.2mg〜1mg、または成人では1〜20mgの用量で投与される。
【００２５】
有効量のピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは類縁体、またはその組み合わせを、それを必要とする対象に投与することによって、行動症候群を治療する方法を提供する。有効量または治療有効量は、行動症候群の1つ以上の症状を治療、抑制または軽減するのに十分な用量である。
【００２６】
正確な用量は、対象に従属する変数(たとえば、年齢、免疫系の健康状態、臨床症状など)などのさまざまな要因によって変化する。たとえば、特定の症状、薬理学的または生理学的指標におけるピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは類縁体を含む組成物の効果を、非処置対象、または治療前の対象の状態と比較することができる。実施態様では、症状、薬理学的および/または生理学的指標は、治療前の対象において測定され、そして治療が開始された後1回または複数回測定される。実施態様では、対照は、処置されるべき疾患または状態を有さない1つ以上の対象(たとえば、健康な対象)における症状、薬理学的または生理学的指標を測定することに基づいて決定される参照レベルまたは平均である。実施態様では、治療の効果は、当技術分野で知られている従来の治療と比較される。
【００２７】
本明細書に記載のピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは類縁体は、それらが運動行動を「刺激する」ので、刺激薬と考えられうる。ある種の事例では、刺激薬は心的動揺と不安を高め、睡眠を低下させ、食欲を抑制しうるので、これらの影響はコストがかかる。さらに、多くは、中毒性が高く、濫用の可能性がある。高用量では、刺激薬は、痙攣を引き起こす可能性がある。最も単純なレベルでは、刺激薬は、抑制薬の反対のものであると考えられ、バルビツール酸およびベンゾジアゼピンなどの抑制薬は、強力な抗てんかん活性を有する可能性がある。したがって、ある種の刺激薬は、痙攣を起こす可能性があり、典型的にはいくつかの障害の治療において禁忌とみなされうると一般に考えられている。実際、ある種の刺激薬が、発作の既往歴のある患者、発作の不在下での事前の脳波(EEG)異常がある患者、およびまれに、発作の既往歴がなく、発作の事前EEG証拠がない患者において痙攣閾値を低下させるいくつかの臨床的証拠がある。
【００２８】
実施態様では、患者に、発作活動の減少、疲労の軽減、気分の向上、集中力の増加、行動制御の向上および/または認知能力の向上などの行動症候群に関連する1つ以上の有益な効果を提供するように、低用量のピプラドロールを用いた、組成物および治療方法が提供される。ピプラドロールは、患者における持続的な効果および薬物蓄積をもたらしうる比較的長い半減期を有することが知られている。本明細書では、潜在的に限定されるか、または実質的に少ない負の副作用(たとえば、痙攣および/または睡眠中断)しか伴わない行動症候群の有効な治療を可能にする投与計画が提供される。したがって、本明細書に記載の方法は、驚くべき、かつ予期しえないとみなされうる行動症候群の治療を提供しうる。たとえば、本明細書は、睡眠中断を引き起こさない可能性がある、それを必要とする患者の行動症候群の治療方法を提供する。実施態様では、本明細書に記載の方法は、徐波睡眠の中断を伴わない、行動症候群の有効な治療を提供する。実施態様では、不眠または寝付きの悪さを引き起こさない、行動症候群の治療方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、ナルコプレシーなどの睡眠障害の治療のために提供される。
【００２９】
ピプラドロール、その薬学的に許容される塩、誘導体および/または類縁体などの開示された化合物は、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を唯一の活性薬剤として単剤療法として使用することができると考えられる。たとえば、唯一の活性薬剤としてピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を用いる行動症候群の治療方法が提供される。実施態様では、行動症候群の治療方法は、1つ以上の他の活性化合物と組み合わせたピプラドロール、その薬学的に許容される塩、誘導体および/または類縁体の投与を包含する。併用療法は、複数の活性成分を同一の混合物中で一緒に投与すること、または別々の混合物中で投与することを含むことができる。実施態様では、医薬組成物は、2、3種またはそれ以上の活性薬剤を包含する。実施態様では、併用は、疾患または障害の治療に対して相加的な効果以上の効果をもたらす。したがって、効力を増強する相乗効果を提供しうる薬剤の組み合わせを伴う、行動症候群の治療が提供される。
【００３０】
実施態様では、開示された方法は、ガボキサドールと組み合わせてピプラドロールを対象に投与することを包含する。開示される方法において有用なガボキサドール、その誘導体、類縁体および構造的に関連する化合物は、塩基(両性イオン)、薬学的に許容される塩、たとえば、薬学的に許容される酸付加塩、塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、および、また非晶質または結晶形態などの該化合物の任意の形態を包含する。実施態様では、ピプラドロールまたはその誘導体と、ガボキサドールまたはその誘導体との共同療法は、単独で投与されるいずれかの化合物以上に、発作頻度または重篤度を低下させるのに有効である。実施態様では、共同療法は、個別に投与される化合物と比較して、相加的な結果よりも大きな結果を生み出す。
【００３１】
一般に、例として、開示された方法において有用な投与剤形は、ガボキサドロール、その誘導体、類縁体および構造的に関連する化合物の、0.1〜20mg、1〜15mg、5〜20mg、7.5〜25mg、または10〜30mg、または12.5〜20mg、または15〜25mg、または10〜40mg、または5〜50mg、または22.5〜60mg、または25〜50mgの範囲の用量、および1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、および100mgの用量を含みうる。典型的には、このような用量は、行動症候群であると診断された患者に、1日または1日おきに、1回、2回または3回投与される。
【００３２】
典型的な経口投与形態は、約2.5mg〜約30mgのガボキサドールを含みうる。実施態様では、ガボキサドールは結晶形態である。実施態様では、投与剤形は、2.5mg〜20mg、such as 2.5mg〜4mg、4mg〜6mg、6mg〜8mg、8mg〜10mg、10mg〜12mg、12mg〜14mg、14mg〜16mg、16mg〜18mg、または18mg〜20mg、たとえば、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、または20mgの有効量のガボキサドールを含みうる。たとえば、投与剤形は、約5mg〜約20mgの、ガボキサドールの塩酸塩などのガボキサドール結晶を含みうる。実施態様では、24時間中に対象に投与される総量は、1mg〜50mgである。実施態様では、対象は、低用量で投与を開始され、用量は段階的に増加される。このようにして、薬物が対象において十分に許容されるかどうかを判定することができる。用量は、小児に対しては、成人に対するよりも低くすることができる。
【００３３】
実施態様では、併用療法などでは、小児に対するガボキサドールの用量は、0.1mg/kg〜1mg/kg、ピプラドロールの用量は、0.01mg/kg〜0.1mg/kgでありうる。実施態様では、ガボキサドールとピプラドロールとの重量/重量比を、10対1とすることができる。しかしながら、活性医薬成分(API)に基づく用量比は、ガボキサドール対ピプラドロールで、それぞれ、0.1対1〜100対1の範囲でありうる。
【００３４】
実施態様では、開示の方法は、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レビテラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、およびゾニサミドとの併用で、ピプラドロールを対象に投与することを包含する。
【００３５】
本明細書の行動症候群(たとえば、ADDまたはADHD)の効果的な治療は、ベースラインと比較した、一定期間後の1つ以上の症状の頻度または重症度の低下を示すことによって確立されうる。たとえば、1ヶ月のベースライン期間の後、注意欠陥多動性障害(ADHD)のDSM-IV診断後に、患者を、ピプラドロールまたはプラセボに無作為に割り振ることができる。患者の学校教員は、毎週末に、ベースラインにおける教員のためのConners ADHD/DSM-IVスケール(CADS-T)を完了してもよい。CADS-Tは、多動性および不注意の症状を評価する。治療の最後の週中の(CADS-T)スコアのベースラインからの変化を、主要な有効性パラメーターとして分析することができる。ADHDの症状を、Inattention/Overactivity with Aggression(IOWA)ConnersのスケールまたはADHDの教室での症状を具体的に測定するSKAMP研究所の学校評価スケールを使用する地域教員によって評価することもできる。ピプラドロールで治療された患者は、プラセボを投与された患者よりもベースラインからの症状スコアにおいて統計的に有意な改善を示しうる。
【００３６】
開示された行動症候群、たとえば、ADHDの治療のためのピプラドロールの有効性は、他の対照研究において確立されうる。注意欠陥多動性障害(ADHD；DSM-IV)の診断は、障害を引き起こし、7歳より前に存在した、過活動性-衝動的または不注意症状の存在を意味する。該症状は、社会的、学術的または職業的な機能などにおける臨床的に有意な障害を引き起こさなければならず、2つ以上の設定、たとえば、学校(または仕事)および家庭内で存在しなければならない。症状は、別の精神障害が、その原因として、より適切に説明されてはならない。不注意型の場合、次の症状のうち少なくとも6つが少なくとも6ヶ月間持続していなければならない：細部への注意の欠如/不注意な間違い；持続的な注意の欠如；人の話を聞かない；作業に最後まで従事できない；組織への不適応；持続的な精神的努力を必要とする作業の回避；物を失う；気が散りやすい；忘れやすい。多動性衝動型の場合、少なくとも6ヶ月間以下の症状が持続していなければならない：落ち着きがない/もじもじする；座席を離れる；不適切な走行/よじ登り；静かな活動の困難；「あちこち動き回る」；しゃべりすぎ；うっかりした返事；順番を待つことができない；介入。複合型は、不注意型基準と多動性衝動型基準の両方を満たす必要がある。
【００３７】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書の開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３８】
本明細書で使用される「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差範囲内を意味し、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。たとえば、「約」は、当技術分野における慣習に従って、3または3を超える標準偏差内であることを意味しうる。あるいは、「約」は、所定の値の20％まで、好ましくは10％まで、より好ましくは5％まで、より好ましくは1％までの範囲を意味しうる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、ある値の大きさの1つの桁以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味しうる。
【００３９】
本明細書で使用される用語「治療する」または「治療」は、疾患または状態に罹患しているかまたはそれに罹りやすい可能性があるが、疾患の臨床的または無症候的症状をまだ経験していないか、または示していない対象における疾患または状態の臨床症状の出現を緩和、軽減または遅延することを意味する。特定の実施態様では、「治療する」または「治療」は、疾患または状態に罹患しているかまたはそれに罹りやすい可能性があるが、疾患の臨床的または無症候的症状をまだ経験していないか、または示していない対象における疾患または状態の臨床症状の出現を予防することを意味する。「治療する」または「治療」は、また、疾患または状態の阻止、たとえば、その進行またはその少なくとも1つの臨床的または無症候的症状を停止または減少させることを意味してもよい。「治療する」または「治療」は、疾患または状態を緩和すること、たとえば、疾患または状態、またはその臨床的または無症候的症状の少なくとも1つを後退させることをさらに意味する。治療される対象への利益は、統計学的に有意であり、数学的に有意であり、あるいは、少なくとも対象および/または医師に知覚可能でありうる。それにもかかわらず、予防的(prophylactic)(予防的(preventive))および治療的処置は、本明細書の開示の2つの別個の実施態様である。
【００４０】
「有効量」または「治療有効量」は、治療される障害、疾患または状態の1つ以上の症状を緩和するために、または所望の薬理学的および/または生理学的効果を提供するのに十分な用量を意味する。
【００４１】
「薬学的に許容される」は、「一般に安全とみなされる」、たとえば、ヒトに投与された場合に、生理学的に許容され、かつ、典型的には、胃の不調などの、アレルギー性または類似の不適切な反応を生じない、分子実体および組成物を意味する。実施態様では、動物、特にヒトにおける使用のためのFDAによる市販前検査および承認を必要とするこの用語は、連邦食品、医薬品および化粧品法のセクション204(s)および409に基づくGRASリストとして、米国薬局方または一般に認められている他の薬局方によるまたは類似のリストとして、連邦政府または州政府の規制機関によって承認された分子実体および組成物を意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「予防」または「予防する」は、疾患または障害の特定の症状の停止、疾患または障害の1つ以上の症状の軽減または予防、疾患または障害の重症度の軽減、疾患または障害の完全な除去、疾患または障害の発症または進行の安定化または遅延化を促進するために、組成物を、疾患または障害によって引き起こされる1つ以上の症状のリスクがあるか、またはその素因を有する対象または系に投与することを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、不活性(または有意に活性の低い形態)で対象に投与される薬理学的物質(薬物)を意味する。いったん投与されると、プロドラッグは、体内で(インビボで)所望の薬理活性を有する化合物へと代謝される。
【００４４】
本明細書では、「類縁体」および「誘導体」は、互換的に使用され、親化合物と同じコアを有する化合物を意味するが、結合順序、1つ以上の原子および/または原子群、およびそれらの組み合わせの不在または存在において親化合物と異なっていてもよい。誘導体は、たとえば、コア上に存在する1つ以上の原子、官能基、または部分構造を含み得る1つ以上の置換基において、親化合物とは異なることができる。一般に、誘導体は、少なくとも理論的には、親化合物から化学的および/または物理的プロセスを介して形成されると想像されうる。
【００４５】
本明細書で使用される「立体異性体」は、同じ分子式および結合した原子の配列(構成)を有するが、空間におけるそれらの原子の三次元的な方向が異なる異性体分子を意味する。立体異性体の例として、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。本明細書で使用されるエナンチオマーは、光学活性またはキラルな分子の2つの鏡像形態の1つを意味する。ジアステレオマー(またはジアステレオ異性体)は、エナンチオマーではない立体異性体(互いに重なり合わない鏡像)である。キラル分子は、立体中心(stereocenter)または立体中心(stereogenic center)とも呼ばれるキラル中心を含み、これは、必ずしも原子ではないが、任意の2つの基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する分子中の任意の点である。有機化合物において、キラル中心は、典型的には炭素、リンまたは硫黄原子であるが、他の原子が有機および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有することができ、多くの立体異性体を提供することができる。立体異性が、四面体立体中心(たとえば、四面体炭素)によるものである化合物では、仮想的に可能な立体異性体の総数は2nを超えない(ここで、nは、四面体立体中心の数である)。対称性を有する分子は、立体異性体の可能な最大数よりも少ない立体異性体を有することが多い。エナンチオマーの50：50の混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。あるいは、エナンチオマーの混合物を、1つのエナンチオマーが50%より多い量で存在するように、エナンチオマー的に富化させることができる。当技術分野で公知の技術を用いて、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを分割または分離することができる。「キラリティ」には、軸方向および平面キラリティも含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義された化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を作成することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、たとえば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第4級アンモニウム塩を包含する。このような従来の非毒性塩として、塩酸、臭酸、硫酸、スルファミン酸などの無機酸から誘導された塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造された塩が挙げられる。
【００４７】
化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成されうる。
【００４８】
当業者であれば、ルーチン実験のみを用いて、本明細書に記載された実施態様の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。このような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2019517469.tif 000004