(57)【要約】  本発明は、優れた生理化学的特性を示すテネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。特に、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩１．０水和物の結晶形態、およびテネリグリプチン３．０シュウ酸塩１．０水和物の結晶形態が開示される。また、その調製方法およびその使用も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化１】
2019508385.tif 000015
式（Ｉ）
およびその溶媒和物。
【請求項２】
前記溶媒和物がｎ水和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項３】
前記ｎ水和物が１．０〜４．０水和物である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項４】
前記水和物が１．０水和物である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の２．５シュウ酸塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の３．０シュウ酸塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項７】
前記塩が実質的に純粋である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が結晶または非結晶形態である、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が無水物である、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１０】
実質的に純粋な式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化２】
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またはその溶媒和物。
【請求項１１】
前記塩の純度が９８％超である、請求項１０に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１２】
前記塩の純度が９９％超である、請求項１０に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１３】
前記塩の純度が９９．５％超である、請求項１０に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１４】
前記塩の純度が９９．９％超である、請求項１０に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１５】
前記シュウ酸塩が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１６】
溶媒和物の形態がｎ水和物である、請求項１０から１５のいずれか１項に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１７】
前記シュウ酸塩が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項１０から１６のいずれか１項に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項１８】
ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態。
【化３】
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式（Ｉ）
【請求項１９】
ｎが１．０である、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
図１で表されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１８から１９のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項２１】
５．６８°、６．５６°、１６．４４°、１７．７２°、１８．３４°、２１．１２°、２１．６７°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの回折を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項２２】
図２で表される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、請求項１８から１９のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項２３】
１５２．７６°Ｃと１６９．６８°Ｃで吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、請求項２２に記載の結晶形態。
【請求項２４】
図３で表されるＦＴ赤外吸収（ＦＴ−ＩＲ）パターンにより特徴づけられる請求項１８から１９のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項２５】
約３４５２．２２、３０１１．７７、２５４０．８８、１７２１．３７、１６５０．０４、１２０７．４３、９２２．３４、７０８．９６、４７７．３５ｃｍ-1にピークを有するＦＴ赤外吸収（ＦＴ−ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項２６】
ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態。
【化４】
2019508385.tif 000018
式（Ｉ）
【請求項２７】
ｎが１．０である、請求項２６に記載の結晶形態。
【請求項２８】
図４で表されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２６または２７に記載の結晶形態。
【請求項２９】
１６．４３、２１．６６、２３．１５±０．２  ２θの回折を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項２８に記載の結晶形態。
【請求項３０】
５．６９°，６．５７°，１６．４３°，１７．７１°，２１．６６°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±２θの回折を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項２８に記載の結晶形態。
【請求項３１】
図５Ａまたは図５Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、請求項２６から２７のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項３２】
１７７．３４℃で吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴づけられる、請求項３１に記載の結晶形態。
【請求項３３】
１７１．６１℃で吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴づけられる、請求項３１に記載の結晶形態。
【請求項３４】
図６に示される赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、請求項２６から２７のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項３５】
約３４６４．９３、３０１１．３４、２５３７．５５、１９１１．３０、１７２０．１０、１６５１．６４、１４５６．８２、１３６３．３４、１２０９．２９、９２２．８８、７０９．７４、４７５．２１ｃｍ-1にピークを有する赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、請求項３４に記載の結晶形態。
【請求項３６】
前記化合物が実質的に純粋である、請求項１８から３５のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態。
【請求項３８】
テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態。
【請求項３９】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態。
【請求項４０】
ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態。
【請求項４１】
ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態。
【請求項４２】
前記非結晶形態が実質的に純粋である、請求項３７から４１のいずれか１項に記載の非結晶形態。
【請求項４３】
少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）で表される化合物を含む、式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物。
【化５】
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式（Ｉ）
【化６】
2019508385.tif 000020
式（ＩＩ）
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物の塩が少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項４３に記載のシュウ酸塩。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物の塩が少なくとも９９．９％の純度を有し、０．１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項４３に記載のシュウ酸塩。
【請求項４６】
テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項４３から４５のいずれか１項に記載のシュウ酸塩。
【請求項４７】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項４３から４５のいずれか１項に記載のシュウ酸塩。
【請求項４８】
前記溶媒和物が望ましくはｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項４６または４７に記載のシュウ酸塩。
【請求項４９】
ｎが１．０である、請求項４８に記載のシュウ酸塩。
【請求項５０】
式（ＩＩ）で表される化合物。
【化７】
2019508385.tif 000021
式（ＩＩ）
【請求項５１】
ｎが１．０〜４．０である、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５２】
ｎが１．０である、請求項５１に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５３】
少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５１に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５４】
少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５１に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５５】
少なくとも９９．９％の純度を有し、０．１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５１に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５６】
結晶形態である、請求項５１から５５のいずれか１項に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５７】
ｎが１．０〜４．０である、実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５８】
ｎが１．０である請求項５７に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５９】
少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５７に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項６０】
少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５７に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項６１】
少なくとも９９．９％の純度を有し、０．１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５７に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項６２】
ｎが１．０〜４．０であり、結晶形態である、請求項５７から６１のいずれか１項に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項６３】
テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物。
【請求項６４】
６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、請求項６３に記載のテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物。
【請求項６５】
少なくとも９９％の純度を有する、請求項６３に記載のテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物。
【請求項６６】
実質的に純粋なテネリグリプチン遊離塩基またはその薬学的に許容できる塩を得るために用いられる、請求項６３に記載のテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物。
【請求項６７】
式（Ｉ）の化合物シュウ酸塩およびその溶媒和物を採取する方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸イオンの適切な給源と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む方法。
【請求項６８】
前記方法により、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の形成がもたらされる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
溶媒和物がｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
ステップ（ａ）で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
適切な塩基が無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
シュウ酸イオンの適切な給源が、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム・カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
ステップ（ｃ）の工程温度が約１０℃〜約４０℃に維持される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。
【請求項７７】
前記方法により、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の形成がもたらされる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記溶媒和物がｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
ステップ（ａ）で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
適切な塩基が無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８３】
シュウ酸またはその水和物が、無水シュウ酸またはシュウ酸二水和物から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８４】
ステップ（ｃ）の工程温度が約１０〜約４０℃に維持される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８５】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸イオンの適切な給源と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。
【請求項８６】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の溶媒和物の形態が、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
ステップ（ａ）で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
適切な塩基が、無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
シュウ酸イオンの適切な給源が、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム・カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項９１】
ステップ（ｃ）の工程温度が約１０〜約４０℃に維持される、請求項８５に記載の方法。
【請求項９２】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。
【請求項９３】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の溶媒和物の形態が、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
ステップ（ａ）で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
適切な塩基が、無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
シュウ酸またはその水和物が、無水シュウ酸またはシュウ酸二水和物から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
ステップ（ｃ）の工程温度が約１０〜約４０℃に維持される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸イオンの適切な給源と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。
【請求項１００】
テネリグリプチン２．５シュウ酸塩の溶媒和物の形態が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
ステップ（ａ）で使用されるテネリグリプチンの塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
適切な塩基が、無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０４】
シュウ酸イオンの適切な給源が、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム・カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０５】
ステップ（ｃ）の工程温度が約１０〜約４０℃に維持される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０６】
テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を、適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、ジベンゾイル  Ｌ−酒石酸またはその水和物と接触させるステップと、
（ｄ）テネリグリプチンジベンゾイル  Ｌ−酒石酸塩を分離し、任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイル  Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得るステップと、を含む前記方法。
【請求項１０７】
患者のグルコース代謝障害の予防的または治療的処置に用いられる、請求項１から９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩、請求項１０に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩、請求項１８から３６のいずれかに記載の結晶形態、請求項３７から４２のいずれかに記載の非結晶形態、請求項５１から５６のいずれかに記載のｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、または請求項５７から６２のいずれかに記載のｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項１０８】
前記グルコース代謝障害が糖尿病である、請求項１０７に記載のシュウ酸塩、結晶形態、非結晶形態またはシュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項１０９】
グルコース代謝障害の予防的または治療的処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、請求項１から９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物シュウ酸塩、請求項１０に記載の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩、請求項１８から３６のいずれかに記載の結晶形態、請求項３７から４２のいずれかに記載の非結晶形態、請求項５１から５６のいずれかに記載のｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、または請求項５７から６２のいずれかに記載のｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１０】
前記グルコース代謝障害が糖尿病である、請求項１０９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン（テネリグリプチン）のシュウ酸塩およびその溶媒和物に関し、それらはジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤であり、抗糖尿病薬として有効である。また、テネリグリプチンのシュウ酸塩、中間体およびテネリグリプチンのシュウ酸塩の純度測定に有用な化合物の調製方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン（ＩＮＮテネリグリプチン）は、２型真性糖尿病の治療に用いられる有力な医薬であり、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤として知られる抗糖尿病薬の種類に属する。テネリグリプチンの構造は、以下の式（Ｉ）により表される：
【化１】
2019508385.tif 000003
式（Ｉ）
【０００３】
テネリグリプチン臭化水素酸塩は、商品名「Ｔｅｎｅｌｉａ」（登録商標）として、日本において２０ｍｇの錠剤の形態で市販されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。それは、食事制限および運動の後、または食事制限、運動およびスルホニル尿素もしくはチアゾリジン系薬剤の組合せの後では、血糖制御の改善が不十分であることが示されている。２型糖尿病の個体におけるテネリグリプチン療法は、体重増加または低血糖などの副作用が最小限となるものの、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを顕著に低下させることがわかっている。全開示内容が参照により本発明に組み込まれる米国特許第７０７４７９４号明細書は、テネリグリプチン三塩酸塩を開示する。全開示内容が参照により本発明に組み込まれる米国特許第８００３７９０号明細書は、テネリグリプチン２．５臭化水素塩およびその水和物の形態を記載する。中国特許出願公開第１０４６５００６５号は、テネリグリプチン臭化水素塩の三水和物の形態を開示する。当該文献のいずれも、テネリグリプチンシュウ酸塩および医薬組成物におけるその使用を具体的に開示しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、薬学的に許容できる新規形態のテネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物であって、特に限定されないが安定性、溶解性、吸湿性、生物学的利用能、有効性、透過性、製造容易性などの物理化学的性質の１つ以上が改善し得るテネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、薬学的に許容できる形態のテネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物の調製方法を提供することである。
【０００６】
また、本発明の他の目的は、実質的に純粋な形態のテネリグリプチン遊離塩基または薬学的に許容できる塩の形態のテネリグリプチン、およびそれらの溶媒和物を得るのに有用な、新規化合物であるテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を提供することである。
【０００７】
また、本発明の他の目的は、薬学的に許容できるシュウ酸塩の形態のテネリグリプチンおよびその溶媒和物を調製するための新規なプロセスの指標物質となる、後述の式ＩＩで表される新規な化学マーカー化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化２】
2019508385.tif 000004
式（Ｉ）
およびその溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の他の一態様は、前記溶媒和物がｎ水和物である式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供する。また、他の一態様において、ｎ水和物は１．０〜４．０水和物である。好ましくは、ｎは１．０である。
【００１０】
本発明の他の一態様は、式（Ｉ）の化合物の２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
また、本発明の他の一態様は、式（Ｉ）の化合物の３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１２】
また、本発明の他の一態様において、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、実質的に純粋である。
【００１３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、結晶または非結晶形態である。
【００１４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物の無水シュウ酸塩を提供する。
【００１５】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、式（Ｉ）の化合物の２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【化３】
2019508385.tif 000005
式（Ｉ）
【００１６】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、式（Ｉ）の化合物の３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【化４】
2019508385.tif 000006
式（Ｉ）
【００１７】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩の無水形態を提供する。
【００１８】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の無水形態を提供する。
【００１９】
本発明の他の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。
【００２０】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。
【００２１】
また、本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【００２２】
本発明の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。
【００２３】
また、本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【００２４】
本発明の一態様は、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供する。本明細書において「実質的に純粋である」という用語は、純度に関して、例えばＨＰＬＣで測定した場合に、９８％超、好ましくは９９％超、より好ましくは９９．５％超、特に好ましくは９９．９％超の純度を有することを指す。
【００２５】
本発明の他の一態様は、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）で表される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【化５】
2019508385.tif 000007
式（Ｉ）
【化６】
2019508385.tif 000008
式（ＩＩ）
【００２６】
本発明の他の一態様は、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。
【化７】
2019508385.tif 000009
式（ＩＩ）
【００２７】
本発明の一態様では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態が提供される。
【００２８】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、溶媒和物は水和物である。
【００２９】
本発明の好適な一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎは１．０〜４．０である。
【００３０】
本発明の一態様では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態が提供される。
【００３１】
本発明の他の一態様では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、溶媒和物は水和物である。
【００３２】
本発明の好適な一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎは１．０〜４．０である。
【００３３】
本発明の好適な一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎは１．０〜４．０である。
【００３４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供する。ここで、当該塩は実質的に純粋である。
【００３５】
本発明の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、当該塩は実質的に純粋である。
【００３６】
本発明の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、当該塩は実質的に純粋である。
【００３７】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０であり、実質的に純粋な塩である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００３８】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０であり、実質的に純粋な塩である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００３９】
本発明の一態様は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【００４０】
本発明の一態様では、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられた、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩および溶媒和物が提供される。
【００４１】
本発明の他の一態様では、実質的に純粋なテネリグリプチン遊離塩基またはその薬学的に許容できる塩を得るために用いられる、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられた、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩および溶媒和物が提供される。
【００４２】
本発明の一態様は、実質的に純粋なテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の調製方法を提供する。
【００４４】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法を提供する。
【００４５】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法を提供する。
【００４６】
本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の調製方法を提供する。
【００４７】
また、本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態の調製方法を提供する。
【００４８】
本発明の一態様では、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物の調製方法が提供される。
【００４９】
本発明の一態様では、患者のグルコース代謝障害の予防的または治療的処置における、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物の使用が提供される。
【００５０】
本発明の一態様では、患者のグルコース代謝障害の予防的または治療的処置における、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態の使用が提供される。
【００５１】
本発明の一態様では、グルコース代謝障害の予防的または治療的処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００５２】
本発明の一態様では、グルコース代謝障害の予防的または治療的処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、ｎが１．０〜４．０であり結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を投与することを含む方法が提供される。
【００５３】
この概要は、特許請求に係る内容の基本的特徴を特定することを目的とするものでも、特許請求された内容の範囲を決定または限定することを目的とするものでもない。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
添付の図面は、本願明細書の一部を構成し、本発明の態様を例示するためのものである。本発明は、発明を実施するための形態および図面を参照することで、より理解される。
【００５５】
【図１】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５６】
【図２】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００５７】
【図３】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【００５８】
【図４】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５９】
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００６０】
【図６】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【００６１】
【図７】本発明の実施形態の一例である、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
当業者であれば、本明細書に記載される発明が、具体的に記載されたもの以外の変形および変更が可能であることを認識するであろう。本明細書に記載される発明は、かかる変形および変更を全て含むことを理解すべきである。また、本発明には、本明細書で参照されるか、または示されるステップ、特徴、組成物および方法が全て、個別的または集合的に含まれ、またステップまたは特徴の２つ以上のいずれの組合せも全て含まれる。
【００６３】
［定義］
便宜上、本発明を更に説明する前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本明細書の開示を考慮して解釈すべきであり、当業者による理解と同様に理解されるべきである。特に断らない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。具体的な事例において特に限定しない限り、本明細書の全体を通じて使われる用語は、以下の通り定義される。
【００６４】
本明細書で用いられる用語は、以下の通り定義される。本出願で述べられる定義と、本仮特許出願の優先権を主張した、後の非仮特許出願で述べられる定義とが対立する場合、当該非仮特許出願の定義が、用語の意味として優先される。
【００６５】
「溶媒和物」という用語は、溶質であるイオンまたは分子と１つ以上の溶媒分子とからなる集合体（凝集物）を意味する。溶媒和物は、特に限定されないが、水和物、アセトン溶媒和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、ｎ‐ブタノール溶媒和物、ＴＢＡ溶媒和物、クロロホルム溶媒和物、ならびに他の有機溶媒和物および無機溶媒和物であってもよい。
【００６６】
「水和物」という用語は、１つ以上の水分子が他の化合物、分子、または要素と化学的に結合した化合物、典型的には結晶化合物を意味する。
【００６７】
本明細書で用いられる「溶液」という用語は、当分野で公知の混合物、懸濁物および他のバリエーションを含むことを意図する。本明細書に記載の特定の実施形態は、溶液の範囲を限定するものではなく、例示のみを目的とする。
【００６８】
本明細書および特許請求の範囲で用いられる、単数形には、特に断らない限り、それが指す構成要素の複数形が含まれる。
【００６９】
本開示は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、それは例示のみを目的とする。
【００７０】
本明細書の「テネリグリプチン」という用語には、テネリグリプチン遊離塩基が含まれ、開示全体を通じて交換可能に用いられる。
【００７１】
本明細書の「塩」または「薬学的に許容できる塩」という用語は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触を伴う使用に適し、過度の毒性、刺激およびアレルギー性反応を伴わず、合理的な利益／リスク比に相応し、それらの使用目的において効果的な塩を意図する。
【００７２】
本明細書の「結晶形態」という用語は、分子または外部表面が規則的な反復配置にあることを意味する。
【００７３】
本明細書の「非結晶形態」という用語は、分子または外表面が基本的に規則的な反復配列を有さないことを意味する。
【００７４】
特に明記しない限り、本明細書の全体を通じて言及されるパーセンテージは、重量／重量（ｗ／ｗ）によるパーセンテージである。
【００７５】
特に明記しない限り「室温」という用語は、基本的に２５〜２７℃の範囲の温度を意味する。
【００７６】
「治療的有効量」という用語は、患者の組織において生体応答を生じさせる、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の量を意味することを意図したものである。
【００７７】
「グルコース代謝障害」という用語は、真性糖尿病、高血糖、低血糖、糖尿などの、ヒトにおけるグルコースが関与する様々な代謝の異常を網羅することを意図している。更に、真性糖尿病には、Ｉ型およびＩＩ型の真性糖尿病が含まれる。
【００７８】
治療に関連した「予防的」という用語は、患者におけるグルコース代謝障害の発生、または患者におけるグルコース代謝障害の臨床症状の発症を防止または減少させる、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和化合物の量を意味することを意図したものである。
【００７９】
治療に関連した「治療的」という用語は、患者におけるグルコース代謝障害を治療または管理する、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の量を意味することを意図したものである。
【００８０】
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンは、式（Ｉ）により表され、式（Ｉ）の化合物またはテネリグリプチンという場合がある。
【化８】
2019508385.tif 000010
式（Ｉ）
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。好適な実施形態において、溶媒和物は、ｎが１．０〜４．０のｎ水和物であることが好ましい。より好ましくは、ｎは１．０である。
【００８２】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供し、当該シュウ酸塩は、式（Ｉ）の化合物の２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。あるいは、当該シュウ酸塩は、式（Ｉ）の化合物の３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。また、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物は、結晶形態および非結晶形態で存在することができる。また、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物は、結晶形態および非結晶形態で存在することができる。
【００８３】
実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。好ましくは、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩１．０水和物が提供される。
【００８４】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。好ましくは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩１．０水和物が提供される。
【００８５】
実施形態の一例では、実質的に純粋な塩である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が提供される。
【００８６】
実施形態の一例では、結晶形態または非結晶形態で存在する、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩（テネリグリプチン）が提供される。
【００８７】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の無水形態を提供する。好適な実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩の無水形態を提供する。あるいは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の無水形態が提供される。
【００８８】
好適な実施形態において、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩の無水形態は、結晶形態または非結晶形態で存在する。
【００８９】
好適な実施形態の他の例において、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の無水形態は、結晶形態または非結晶形態で存在する。
【００９０】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９１】
実施形態の一例において、ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、図１で表されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９２】
実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０であり、５．６８°，６．５６°，１６．４４°，１７．７２°，１８．３４°，２１．１２°，２１．６７°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±２θにおけるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。好ましくは、ｎは１．０である。
【００９３】
また、実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、１５２．７６℃、および１６９．６８℃で吸熱を示す、図２のＤＳＣ曲線により表される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９４】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、図３で表される赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９５】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、約３４５２．２２，３０１１．７７，２５４０．８８，１７２１．３７，１６５０．０４，１２０７．４３，９２２．３４，７０８．９６，４７７．３５ｃｍ-1の赤外吸収（ＩＲ）ピークにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９６】
実施形態の一例では、実質的に純粋な形態である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態が提供される。
【００９７】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態のシュウ酸含有量は、滴定分析による決定において、約３６％〜約４０％である。
【００９８】
実施形態の一例では、ｎが１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎが１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態は、ＫＦ法による測定において、約２．５％の水を含む。
【００９９】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、図４に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１００】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、１６．４３、２１．６６、および２３．１５±０．２  ２θの散乱のうちの１つ以上を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０１】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、５．６９°，６．５７°，１６．４３°，１７．７１°，２１．６６°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±２θの散乱のうちの１つ以上を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０２】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、図５Ａおよび図５Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより表されるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０３】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１７７．３４℃で吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０４】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１７１．６１℃で吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０５】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、図６に示される赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０６】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、３４６４．９３，３０１１．３４，２５３７．５５，１９１１．３０，１７２０．１０，１６５１．６４，１４５６．８２，１３６３．３４，１２０９．２９，９２２．８８，７０９．７４，４７５．２１ｃｍ-1のピークを有する赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０７】
実施形態の一例では、実質的に純粋な形態である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態が提供される。
【０１０８】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。好ましくは、溶媒和物はｎ水和物である。
【０１０９】
実施形態の他の一例では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。好ましくは、溶媒和物はｎ水和物である。
【０１１０】
実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【０１１１】
実施形態の一例では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。好ましくは、溶媒和物はｎ水和物である。
【０１１２】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【０１１３】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【０１１４】
実施形態の一例では、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が提供される。本明細書の「実質的に純粋である」という用語は、例えばＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超、好ましくは９９％超、より好ましくは９９．５％超、特に好ましくは９９．９％超であること意味する。
【０１１５】
実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超で、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１１６】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１１７】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１１８】
また、実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９％超の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１１９】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２０】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２１】
また、実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．５％超の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１２２】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．５％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２３】
実施形態の他の一例において、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．５％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２４】
また、実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．９％超の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１２５】
実施形態の一例は、実質的に純粋である式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の非結晶形態に関する。
【０１２６】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．９％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２７】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．９％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２８】
実施形態の他の一例では、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物の一例は、水和物である。好ましくは、ｎが１．０〜４．０である、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。また、ｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物は、結晶形態または非結晶形態である。
【０１２９】
実施形態の他の一例では、実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物の一例は、水和物である。好ましくは、ｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。また、ｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物は、結晶形態または非結晶形態である。
【０１３０】
実施形態の一例では、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物または不純物Ｂという場合がある。
【化９】
2019508385.tif 000011
式（ＩＩ）
【０１３１】
実施形態の一例では、以下の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる式（ＩＩ）の化合物を提供する：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１３４（ｓ，３Ｈ），２．６８６−２．４５３（ｍ，８Ｈ），２．９８７−２．９４５（ｍ，１Ｈ）３．１２３−３．０７２（ｍ，１Ｈ），３．３４３−３．３１７（ｍ，１Ｈ），３．９１３−３．８８６（ｍ，１Ｈ），３．９９８−３．９５７（ｍ，１Ｈ），４．３８７−４．３１０（ｍ，１Ｈ），４．５０６−４．４４２（ｄ，２Ｈ）４．６３７−４．５６５（ｍ，２Ｈ），４．７４３−４．７２１（ｍ，１Ｈ），５．８１７（ｍ，１Ｈ），７．２９７−７．２６０（ｔ，１Ｈ），７．４７１−７．４３３（ｔ，２Ｈ），７．７２１−７．６９９（ｄ，２Ｈ）
【０１３２】
本発明者らは、テネリグリプチンシュウ酸塩の調製プロセスにおいて、最終化合物の純度およびその薬剤としての有用性に影響を及ぼす傾向を有する潜在的不純物、すなわち不純物Ｂが生成することを観察してきた。ゆえに、不純物Ｂは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度を決定するための新規なマーカー化合物として有効である。
【０１３３】
実施形態の一例では、本願で記載される式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法は、ＨＰＬＣにより測定される、１％未満の不純物Ｂ、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．１％未満の不純物Ｂを含む、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供することができる。
【０１３４】
不純物Ｂは、以下に記載する方法により分析できる。
【表１】
2019508385.tif 000012
試薬および溶媒：水、メタノール（グラジェントグレード）、アセトニトリル（グラジェントグレード）、過塩素酸（７０％）（ＡＲグレード）
クロマトグラフィ条件：
装置：４液グラジェントポンプを装備した高性能液体クロマトグラフ、データ記録計およびＩｎｔｅｇｒａｔｏｒソフトウェアまたはそれに類するソフトウェアを装備した可変波長ＵＶ検出器
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０、ＥＣ−Ｃ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μ
移動相Ａ：バッファ
移動相Ｂ：メタノール
移動相Ｃ：アセトニトリル
バッファの調製：１００ｍｌのメスフラスコに１０ｍｌの過塩素酸（７０％）をピペットで添加する。水で標線までメスアップし、混合する。１０００ｍｌのメスフラスコに当該溶液を１０ｍｌ添加し、水で標線までメスアップし、十分混合し、超音波処理により脱気する。
グラジェントプログラム：
【表２】
2019508385.tif 000013
希釈液：［水：（メタノール：アセトニトリル）（８０：２０）ｖ／ｖ］（５０：５０）ｖ／ｖ
流速：１．２ｍｌ／分
検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入量：２０μｌ
サンプル区画温度：２５℃
洗浄溶液：メタノール
ラン時間：６０分間
試験溶液の調製：２５ｍｇの試験サンプルを５０ｍｌのメスフラスコに移し、３０ｍｌの希釈液を添加し、超音波処理した。希釈液で標線にメスアップし、混合した。
手順：ブランクを注入し、続いて試験溶液を注入した。全ての注入についてクロマトグラムを記録した。相対面積比較法によりクロマトグラフィ純度を決定した。
【０１３５】
本発明は、例えばＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。実施形態の一例では、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の不純物Ｂを含む、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物を提供する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物であるか、または式（Ｉ）の化合物はテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１３６】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０で、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１３７】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０で、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含むテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１３８】
実施形態の一例では、少なくとも９９．９％の純度を有し、０．１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５１に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１３９】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１４０】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含むテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１４１】
実施形態の一例では、少なくとも９９．９％の純度を有し、０．１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、請求項５７に記載の、実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１４２】
実施形態の一例では、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【０１４３】
実施形態の他の一例では、図７に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられるテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【０１４４】
実施形態の他の一例では、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【０１４５】
実施形態の一例では、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物の純度は、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％である。
【０１４６】
本発明は、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられ、ＨＰＬＣの測定において少なくとも９９％の純度を有する、実質的に純粋なテネリグリプチン遊離塩基またはその薬学的に許容できる塩を得るための、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。また、テネリグリプチンの薬学的に許容できる塩は、テネリグリプチンシュウ酸塩およびその溶媒和物である。また、テネリグリプチンの薬学的に許容できる塩は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物である。あるいは、テネリグリプチンの薬学的に許容できる塩は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物である。
【０１４７】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の上記溶液に接触させるステップ、および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１４８】
好適な実施形態の一例において、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物が得られる。また、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。あるいは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンは、テネリグリプチンの遊離塩基または塩である。ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基による、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液の処理を含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基には、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を、室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム／カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物である。他の実施形態では、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。ステップ（ｄ）で単離される式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１４９】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、シュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５０】
好適な実施形態の一例において、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物が得られる。また、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。あるいは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例ではステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を、室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸またはその水和物を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。また、シュウ酸はシュウ酸二水和物であってもよい。中でも、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離される式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５１】
実施形態の一例では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５２】
実施形態の一例では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、それが結晶形態または非結晶形態で得られる方法を提供する。他の実施形態では、当該方法により、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒でテネリグリプチン遊離塩基またはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましくは、テネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチン遊離塩基が用いられる。テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、例えば、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、アルコールが好ましく、中でもエタノールが特に好ましい。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基でステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例において、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム／カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約１２〜約１６時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５３】
実施形態の一例では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液と接触させるステップ、および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５４】
実施形態の一例では、結晶形態または非結晶形態で得られる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。他の実施形態では、当該方法により、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチン塩における塩は、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基でステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソ
プロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム／カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。より好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミド、ニトリルおよびその混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびその混合物が挙げられる。実施形態の一例では、シュウ酸イオンの溶液を提供するために用いられる好ましい溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールである。実施形態の一例では、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５５】
実施形態の一例では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）シュウ酸またはその水和物とステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とを接触させるステップ、および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５６】
実施形態の一例では、結晶形態または非結晶形態で得られる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。他の実施形態では、当該方法により、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。特に好ましいテネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルとそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。より好ましくは、ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、ハロゲン化溶媒および水またはその混合物、より好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸またはその水和物とステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とを接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。あるいは、シュウ酸はシュウ酸またはその水和物である。中でも、シュウ酸はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はアルコール、特に好ましくはメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５７】
実施形態の一例では、実質的に純粋なテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を提供する。
【０１５８】
実施形態の一例では、テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩またはその溶媒和物を調製する方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、ジベンゾイルＬ−酒石酸またはその水和物と接触させるステップ、
（ｄ）テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩を単離し、任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得るステップ。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例において、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチン塩は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。テネリグリプチン遊離塩基がより好ましい。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）のプロセスに用いられる溶媒は、より好ましくはエステル、特に好ましくは酢酸エチルである。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物と、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液のテネリグリプチンまたはその塩とを接触させることを含む。用いられる酸は、例えばジベンゾイル−Ｌ−酒石酸である。また、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物の水溶液、またはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物を含む溶液を提供するために用いられる溶媒には、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれら混合物が含まれる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒は、エステル、特に好ましくは酢酸エチルである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩またはその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５９】
実施形態の一例では、上記方法で得られるテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩を任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩を得る。テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩の精製は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。より好ましくは、テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩の精製に用いられる溶媒は、酢酸エチル、メタノール、またはそれらの混合物である。
【０１６０】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた溶解性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１６１】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた溶解性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１６２】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた処理性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。処理性のパラメータとしては、特に限定されないが、精製の容易性、取扱い性、ミリング処理性、圧縮可能性および溶解速度が挙げられる。
【０１６３】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた処理性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。処理性のパラメータとしては、特に限定されないが、精製の容易性、取扱い性、ミリング処理性、圧縮可能性および溶解速度が挙げられる。
【０１６４】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、安定性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。安定性のパラメータとしては、特に限定されないが、熱安定性、光安定性、貯蔵寿命および加水分解安定性が挙げられる。
【０１６５】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、安定性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。安定性のパラメータとしては、特に限定されないが、熱安定性、光安定性、貯蔵寿命および加水分解安定性が挙げられる。
【０１６６】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた薬効を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。薬効のパラメータとしては、特に限定されないが、生物学的利用能、治療有効性、徐放および対イオンによる副作用の緩和が挙げられる。
【０１６７】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた薬効を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。薬効のパラメータとしては、特に限定されないが、生物学的利用能、治療有効性、徐放および対イオンによる副作用の緩和が挙げられる。
【０１６８】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、低い吸湿性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１６９】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、低い吸湿性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７０】
本発明は、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。
【０１７１】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７２】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７３】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣ測定において１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７４】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣ測定において０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７５】
本発明は、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。
【０１７６】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７７】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７８】
本発明は、グルコース代謝障害の予防的処置方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を治療的有効量で投与することを含む。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。
【０１７９】
本発明は、グルコース代謝障害の治療的処置方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を治療的有効量で投与することを含む。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は、本発明の手順と概念上の態様の説明において最も有用でかつ容易に理解されうると考えられる内容を提供するために示すものである。以下に提供される実施例は、単に本発明の例示であり、本発明が実施例に限定されることを意図するものではない。すなわち、当業者にとり自明な変形および変更も、本発明の範囲および性質の範囲内であることを意図するものである。
【０１８１】
本明細書で参照され、本発明の方法に用いられるテネリグリプチン遊離塩基は、全開示内容が参照により本発明に組み込まれる、先行技術である国際公開第２０１４／０４１５６０号パンフレットに記載の方法に従い調製できる。
【０１８２】
［方法］
Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンは、フィリップスＸ線回折装置  モデルＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒを用い収集した。放射線源として銅（Ｃｕ、Ｋα１＝１．５４０６０ÅおよびＫα２＝１．５４４４３Å）を常温で用い、２θレンジを２．０°〜５．０°とした。
【０１８３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、１０℃／分の加熱速度、３０〜３５０℃の温度範囲にて、示差走査熱量測定装置（ＤＳＣ  ８２２、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。
【０１８４】
赤外（ＩＲ）吸収ピークは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用いて測定した。
【０１８５】
＜実施例１＞テネリグリプチン３．０シュウ酸塩水和物（１．０〜４．０、好ましくは１．０水和物）の調製
ステップ１−テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の調製：
テネリグリプチン（１４０．０ｇ、０．３２モル）を、酢酸エチル（１．４Ｌ）に溶解させ、約２５〜３０℃で、酢酸エチル（５．６Ｌ）中のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３９５．０ｇ、１．０５モル）の溶液に添加した。この溶液を、約２５〜３０℃で約２時間撹拌した。得られた生成物（粗ＤＢＴＡ塩）を濾過して回収し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。洗浄したウエットケーキを、約７５〜８０℃で酢酸エチル（４．２Ｌ）中で撹拌した。メタノール（９００ｍｌ）を約６５〜７５℃の還流温度で添加した。得られた透明な溶液を約６５〜７５℃の還流温度で約１５分間撹拌し、更に室温で約１時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。生成物のウエットケーキを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、７５〜８０℃で酢酸エチル（１．９Ｌ）と混合した。次に、メタノール（３２０ｍｌ）を還流温度で添加した。得られた透明な反応混合物を還流温度で約１５分間撹拌し、更に室温で約２時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。得られたウエットケーキを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた湿固体を約８時間約５０℃で乾燥させ、約１２０ｇのテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を得た。ステップ１で得られた表題化合物は、ＨＰＬＣ測定の結果、約９９．４７％の純度であった。表題化合物は、ＤＳＣサーモグラムにより、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃での吸熱を示す。表題化合物は、３４４４．１９、２９５４．４９、２４９０．６３、１９２３．８７、１７２３．１２、１６５６．７６、１６００．６５、１５５７．１５、１４５２．１５、１３８５．２９、１２６４．５５、１１１０．９９、１００１．１３、９１１．９６、７６９．７４、７１５．０３、６７４．５７ｃｍ-1のＩＲピークを示す。表題化合物は、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１９−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５７−−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）４．５９−４．３９（ｍ，３Ｈ），５．７９−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．５１（ｍ，１４Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，８Ｈ）を示す。
【０１８６】
ステップ２−テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の調製：
ステップ１で得た７５．０ｇのテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を、ジクロロメタン（７５０．０ｍｌ）および水（７５０．０ｍｌ）中で撹拌し、次に炭酸ナトリウム溶液（３７５．０ｍｌの水中、３０．０ｇ）を添加した。得られた反応混合物を約３０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（３７５．０ｍｌ）で分離し、抽出した。有機相を混合し、水（７５０ｍｌ）および塩水（７５０．０ｍｌ）で洗浄した。有機相をハイフロ（ｈｙｆｌｏｗ）ベッドで濾過し、ベッドをジクロロメタン（７５．０ｍｌ）で洗浄した。有機相を約４０℃で減圧乾燥し、約２６．２ｇのテネリグリプチン遊離塩基を得た。
【０１８７】
テネリグリプチン遊離塩基（２６．２ｇ、０．０６１モル）をジクロロメタン（７８６．０ｍｌ）中で撹拌した。この反応混合物に、メタノール（６７．８ｍｌ）中のシュウ酸二水和物（２４．０３ｇ、０．１９モル）の溶液を、約１０〜４５℃、好ましくは約２５〜３０℃の温度範囲で撹拌しながら添加し、更に約２時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。得られたウエットケーキをジクロロメタン（７５．０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体状のウエットケーキを約４２℃で約８時間乾燥させ、表題化合物３６．２ｇを得た。
標題化合物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９．２８％
表題化合物のシュウ酸含有量：３９．８％
ＫＦ法による含水量：２．６％。
表題化合物は、ＤＳＣサーモグラムにより１７７．３４℃での吸熱を示した。
ＩＲピークは、３４６４．９３，３０１１．３４，２５３７．５５，１９１１．３０，１７２０．１０，１６５１．６４，１４５６．８２，１３６３．３４，１２０９．２９，９２２．８８，７０９．７４，４７５．２１ｃｍ-1に存在した。
ＸＲＤ：５．６９°，６．５７°，１６．４３°，１７．７１°，２１．６６°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±２θ
【０１８８】
＜実施例２＞テネリグリプチン３．０シュウ酸塩水和物（１．０〜４．０、好ましくは１．０水和物）の調製
ステップ１−テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の調製：
テネリグリプチン遊離塩基（１４０．０ｇ、０．３２モル）を酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解させ、次にジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３９５．０ｇ、１．０５モル）の酢酸エチル（４．０Ｌ）溶液を添加した。当該溶液を約２５〜３０℃で約２時間撹拌した。得られた固形の沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１４０ｍｌ）で洗浄した。生成物を約４０℃で約８時間乾燥させ、表題化合物の粗生成物を得た。ＨＰＬＣ測定の結果、約９８．３２％の純度であった。粗テネリグリプチンＤＢＴＡ塩を、約７５〜８０℃で酢酸エチル（３．６Ｌ）中で撹拌し、次にメタノール（８６４ｍｌ）を添加した。得られた透明な溶液を約６５〜７５℃で更に約３０分間撹拌した。それを約２５〜３０℃で更に約３時間撹拌した。純粋なテネリグリプチンＤＢＴＡ塩を濾過により回収し、酢酸エチル（３６５．０ｍｌ）で洗浄した。得られた湿固体を約４０℃で約８時間乾燥させ、１９９．５ｇの純粋なテネリグリプチンＤＢＴＡ塩（ＨＰＬＣ測定の結果、９９．５７％の純度）を得た。
【０１８９】
ステップ２−テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の調製：
ステップ１で得た１９９．５ｇのテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ酒石酸塩（テネリグリプチンＤＢＴＡ）に、ジクロロメタン（１．２Ｌ）および水（１．２Ｌ）を添加し、次に炭酸ナトリウム溶液（６００．０ｍｌの水中、４８．０ｇ）を添加した。この反応混合物を約３０分以上撹拌した。相を分離させ、水相をジクロロメタン（６００．０ｍｌ）で抽出した。有機相を混合し、水（１．２Ｌ）および塩水（１．２Ｌ）で洗浄した。有機相をハイフロ（ｈｙｆｌｏｗ）ベッドで濾過した。ハイフロベッドをジクロロメタン（１２０．０ｍｌ）で洗浄した。有機相を４口フラスコに移した。メタノール（１０８．０ｍｌ）中のシュウ酸二水和物（３８．４０ｇ、０．３０モル）の溶液を、１０〜４５℃、好ましくは約２５〜３０℃の温度範囲で添加した。次に、ジクロロメタン（３６０．０ｍｌ）を添加し、１０〜４５℃、好ましくは約２５〜３０℃で約２時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、生成物のウエットケーキをジクロロメタン（１２０．０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体状のウエットケーキを約１２時間約２５〜３０℃で、次に約４３℃で約２４時間乾燥させ、表題化合物６０．０ｇを得た。
表題化合物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９．８１％
表題化合物のシュウ酸含有量：３８．０％
ＫＦ法による含水量：２．５％。
表題化合物は、ＤＳＣサーモグラムにより１７１．６１℃での吸熱を示した。
ＩＲピークは、３４６２．２０，３０１０．２１，２５４３．５３，１９１０．７０，１７１９．５０，１６５０．８１，１４５７．０４，１３６３．４７，１２１０．４９，９２２．８８，７１０．０，４７６．８５ｃｍ-1であった。
ＸＲＤ：５．６７°，６．５５°，１６．４２°，１７．７０°，２１．６２°，２３．１３°，２３．８１°，２４．９８°±２θ
【０１９０】
上記方法で得られた、望ましい生理化学的特性を示すテネリグリプチンシュウ酸塩は、ルーチン試験により単なる代替物として得られたものではない。何故なら、様々な溶媒および条件を用いて他の塩の調製を試みたが、許容できる塩は形成されなかったからである。テネリグリプチンの他の塩を調製するための様々な試みの結果概要を、下表にまとめる。下記の結果は、テネリグリプチンシュウ酸塩が当業者にとりルーチンでも自明でもないことを示唆し、また先行技術で考察または教示されないその独創性および進歩性を表すものである。
【表３】
2019508385.tif 000014
本明細書に記載のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物は、１４５μｇ／ｍｌ〜１５４．０μｇ／ｍｌの範囲の溶解性を有する。
【０１９１】
＜実施例３＞テネリグリプチン２．５シュウ酸塩水和物（１．０〜４．０、好ましくは１．０水和物）の調製
エタノール（３００ｍｌ）中の３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１−，３−チアゾリジン（１０ｇ、０．０２３モル）の溶液を撹拌しながら、シュウ酸（１０．１４ｇ、０．０８モル）を室温で添加した。得られた溶液を１２〜１６時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、４５℃で乾燥させ、固体の結晶形態の表題化合物を得た（１２．９ｇ）。
表題化合物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９．５３％
表題化合物のシュウ酸含有量：３５．４０％
表題化合物の含水量：１．０％
ＤＳＣ：１５２．７６℃、１６９．６８℃で吸熱
ＸＲＤ：５．６８°，６．５６°，１６．４４°，１７．７２°，１８．３４°，２１．１２°，２１．６７°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°
ＩＲ：３４５２．２２、３０１１．７７，２５４０．８８，１７２１．３７，１６５０．０４，１２０７．４３，９２２．３４，７０８．９６，４７７．３５ｃｍ-1
【図１】
2019508385.tif 000022
【図２】
2019508385.tif 000023
【図３】
2019508385.tif 000024
【図４】
2019508385.tif 000025
【図５Ａ】
2019508385.tif 000026
【図５Ｂ】
2019508385.tif 000027
【図６】
2019508385.tif 000028
【図７】
2019508385.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月13日(2018.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化１】
2019508385.tif 000030
式（Ｉ）
およびその溶媒和物。
【請求項２】
前記溶媒和物がｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩。
【請求項３】
ｎが１．０〜４．０である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【化３】
2019508385.tif 000031
式（Ｉ）
【請求項４】
５．６８°、６．５６°、１６．４４°、１７．７２°、１８．３４°、２１．１２°、２１．６７°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±０．２°  ２θの回折を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項３に記載の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項５】
１５２．７６°Ｃと１６９．６８°Ｃで吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、請求項３に記載の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項６】
約３４５２．２２、３０１１．７７、２５４０．８８、１７２１．３７、１６５０．０４、１２０７．４３、９２２．３４、７０８．９６、４７７．３５ｃｍ-1にピークを有するＦＴ赤外吸収（ＦＴ−ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、請求項３に記載の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項７】
ｎが１．０〜４．０である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【化４】
2019508385.tif 000032
式（Ｉ）
【請求項８】
５．６９°，６．５７°，１６．４３°，１７．７１°，２１．６６°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±０．２°  ２θの回折を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項７に記載の結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項９】
約３４６４．９３、３０１１．３４、２５３７．５５、１９１１．３０、１７２０．１０、１６５１．６４、１４５６．８２、１３６３．３４、１２０９．２９、９２２．８８、７０９．７４、４７５．２１ｃｍ-1にピークを有する赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、請求項７に記載の結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される、化合物の非結晶形態のシュウ酸塩またはその溶媒和物。
【化５】
2019508385.tif 000033
式（Ｉ）
【請求項１１】
非結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物。
【請求項１２】
非結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物。
【請求項１３】
ｎが１．０〜４．０である、非結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項１４】
ｎが１．０〜４．０である、非結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物。
【請求項１５】
少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）で表される化合物を含む、式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物。
【化５】
2019508385.tif 000034
式（Ｉ）
【化６】
2019508385.tif 000035
式（ＩＩ）
【請求項１６】
式（ＩＩ）で表される化合物。
【化７】
2019508385.tif 000036
式（ＩＩ）
【請求項１７】
テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物。
【請求項１８】
６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、請求項１７に記載のテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物シュウ酸塩およびその溶媒和物を採取する方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸イオンの適切な給源と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、
を含む方法。
【請求項２０】
前記方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の形成がもたらされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
適切な塩基が無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
シュウ酸イオンの適切な給源が、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム・カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を、適切な塩基で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、ジベンゾイル  Ｌ−酒石酸またはその水和物と接触させるステップと、
（ｄ）テネリグリプチンジベンゾイル  Ｌ−酒石酸塩を分離し、任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイル  Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得るステップと、
を含む方法。
【請求項２５】
グルコース代謝障害の予防的または治療的処置方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記グルコース代謝障害が真性糖尿病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
グルコース代謝障害の予防的または治療的処置に関する医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン（テネリグリプチン）のシュウ酸塩およびその溶媒和物に関し、それらはジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤であり、抗糖尿病薬として有効である。また、テネリグリプチンのシュウ酸塩、中間体およびテネリグリプチンのシュウ酸塩の純度測定に有用な化合物の調製方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン（ＩＮＮテネリグリプチン）は、２型真性糖尿病の治療に用いられる有力な医薬であり、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤として知られる抗糖尿病薬の種類に属する。テネリグリプチンの構造は、以下の式（Ｉ）により表される：
【化１】
2019508385.tif 000037
式（Ｉ）
【０００３】
テネリグリプチン臭化水素酸塩は、商品名「Ｔｅｎｅｌｉａ」（登録商標）として、日本において２０ｍｇの錠剤の形態で市販されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。それは、食事制限および運動の後、または食事制限、運動およびスルホニル尿素もしくはチアゾリジン系薬剤の組合せの後では、血糖制御の改善が不十分であることが示されている。２型糖尿病の個体におけるテネリグリプチン療法は、体重増加または低血糖などの副作用が最小限となるものの、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを顕著に低下させることがわかっている。全開示内容が参照により本発明に組み込まれる米国特許第７０７４７９４号明細書は、テネリグリプチン三塩酸塩を開示する。全開示内容が参照により本発明に組み込まれる米国特許第８００３７９０号明細書は、テネリグリプチン２．５臭化水素塩およびその水和物の形態を記載する。中国特許出願公開第１０４６５００６５号は、テネリグリプチン臭化水素塩の三水和物の形態を開示する。当該文献のいずれも、テネリグリプチンシュウ酸塩および医薬組成物におけるその使用を具体的に開示しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、薬学的に許容できる新規形態のテネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物であって、特に限定されないが安定性、溶解性、吸湿性、生物学的利用能、有効性、透過性、製造容易性などの物理化学的性質の１つ以上が改善し得るテネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、薬学的に許容できる形態のテネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物の調製方法を提供することである。
【０００６】
また、本発明の他の目的は、実質的に純粋な形態のテネリグリプチン遊離塩基または薬学的に許容できる塩の形態のテネリグリプチン、およびそれらの溶媒和物を得るのに有用な、新規化合物であるテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を提供することである。
【０００７】
また、本発明の他の目的は、薬学的に許容できるシュウ酸塩の形態のテネリグリプチンおよびその溶媒和物を調製するための新規なプロセスの指標物質となる、後述の式ＩＩで表される新規な化学マーカー化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化２】
2019508385.tif 000038
式（Ｉ）
およびその溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の他の一態様は、前記溶媒和物がｎ水和物である式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩および溶媒和物を提供する。また、他の一態様において、ｎ水和物は１．０〜４．０水和物である。好ましくは、ｎは１．０である。
【００１０】
本発明の他の一態様は、式（Ｉ）の化合物の２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
また、本発明の他の一態様は、式（Ｉ）の化合物の３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１２】
また、本発明の他の一態様において、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、実質的に純粋である。
【００１３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、結晶または非結晶形態である。
【００１４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物の無水シュウ酸塩を提供する。
【００１５】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、式（Ｉ）の化合物の２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【化３】
2019508385.tif 000039
式（Ｉ）
【００１６】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、式（Ｉ）の化合物の３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【化４】
2019508385.tif 000040
式（Ｉ）
【００１７】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩の無水形態を提供する。
【００１８】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の無水形態を提供する。
【００１９】
本発明の他の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。
【００２０】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。
【００２１】
また、本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【００２２】
本発明の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。
【００２３】
また、本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【００２４】
本発明の一態様は、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供する。本明細書において「実質的に純粋である」という用語は、純度に関して、例えばＨＰＬＣで測定した場合に、９８％超、好ましくは９９％超、より好ましくは９９．５％超、特に好ましくは９９．９％超の純度を有することを指す。
【００２５】
本発明の他の一態様は、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）で表される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【化５】
2019508385.tif 000041
式（Ｉ）
【化６】
2019508385.tif 000042
式（ＩＩ）
【００２６】
本発明の他の一態様は、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。
【化７】
2019508385.tif 000043
式（ＩＩ）
【００２７】
本発明の一態様では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態が提供される。
【００２８】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、溶媒和物は水和物である。
【００２９】
本発明の好適な一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎは１．０〜４．０である。
【００３０】
本発明の一態様では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態が提供される。
【００３１】
本発明の他の一態様では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、溶媒和物は水和物である。
【００３２】
本発明の好適な一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎは１．０〜４．０である。
【００３３】
本発明の好適な一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎは１．０〜４．０である。
【００３４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供する。ここで、当該塩は実質的に純粋である。
【００３５】
本発明の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、当該塩は実質的に純粋である。
【００３６】
本発明の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。ここで、当該塩は実質的に純粋である。
【００３７】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０であり、実質的に純粋な塩である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００３８】
本発明の一態様は、ｎが１．０〜４．０であり、実質的に純粋な塩である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００３９】
本発明の一態様は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【００４０】
本発明の一態様では、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられた、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩および溶媒和物が提供される。
【００４１】
本発明の他の一態様では、実質的に純粋なテネリグリプチン遊離塩基またはその薬学的に許容できる塩を得るために用いられる、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられた、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩および溶媒和物が提供される。
【００４２】
本発明の一態様は、実質的に純粋なテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の調製方法を提供する。
【００４４】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法を提供する。
【００４５】
本発明の他の一態様は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法を提供する。
【００４６】
本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の調製方法を提供する。
【００４７】
また、本発明の他の一態様は、ｎが１．０〜４．０である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態の調製方法を提供する。
【００４８】
本発明の一態様では、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物の調製方法が提供される。
【００４９】
本発明の一態様では、患者のグルコース代謝障害の予防的または治療的処置における、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物の使用が提供される。
【００５０】
本発明の一態様では、患者のグルコース代謝障害の予防的または治療的処置における、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態の使用が提供される。
【００５１】
本発明の一態様では、グルコース代謝障害の予防的または治療的処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００５２】
本発明の一態様では、グルコース代謝障害の予防的または治療的処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、ｎが１．０〜４．０であり結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を投与することを含む方法が提供される。
【００５３】
この概要は、特許請求に係る内容の基本的特徴を特定することを目的とするものでも、特許請求された内容の範囲を決定または限定することを目的とするものでもない。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
添付の図面は、本願明細書の一部を構成し、本発明の態様を例示するためのものである。本発明は、発明を実施するための形態および図面を参照することで、より理解される。
【００５５】
【図１】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５６】
【図２】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００５７】
【図３】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【００５８】
【図４】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５９】
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００６０】
【図６】本発明の実施形態の一例である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【００６１】
【図７】本発明の実施形態の一例である、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
当業者であれば、本明細書に記載される発明が、具体的に記載されたもの以外の変形および変更が可能であることを認識するであろう。本明細書に記載される発明は、かかる変形および変更を全て含むことを理解すべきである。また、本発明には、本明細書で参照されるか、または示されるステップ、特徴、組成物および方法が全て、個別的または集合的に含まれ、またステップまたは特徴の２つ以上のいずれの組合せも全て含まれる。
【００６３】
［定義］
便宜上、本発明を更に説明する前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本明細書の開示を考慮して解釈すべきであり、当業者による理解と同様に理解されるべきである。特に断らない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。具体的な事例において特に限定しない限り、本明細書の全体を通じて使われる用語は、以下の通り定義される。
【００６４】
本明細書で用いられる用語は、以下の通り定義される。本出願で述べられる定義と、本仮特許出願の優先権を主張した、後の非仮特許出願で述べられる定義とが対立する場合、当該非仮特許出願の定義が、用語の意味として優先される。
【００６５】
「溶媒和物」という用語は、溶質であるイオンまたは分子と１つ以上の溶媒分子とからなる集合体（凝集物）を意味する。溶媒和物は、特に限定されないが、水和物、アセトン溶媒和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、ｎ‐ブタノール溶媒和物、ＴＢＡ溶媒和物、クロロホルム溶媒和物、ならびに他の有機溶媒和物および無機溶媒和物であってもよい。
【００６６】
「水和物」という用語は、１つ以上の水分子が他の化合物、分子、または要素と化学的に結合した化合物、典型的には結晶化合物を意味する。
【００６７】
本明細書で用いられる「溶液」という用語は、当分野で公知の混合物、懸濁物および他のバリエーションを含むことを意図する。本明細書に記載の特定の実施形態は、溶液の範囲を限定するものではなく、例示のみを目的とする。
【００６８】
本明細書および特許請求の範囲で用いられる、単数形には、特に断らない限り、それが指す構成要素の複数形が含まれる。
【００６９】
本開示は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、それは例示のみを目的とする。
【００７０】
本明細書の「テネリグリプチン」という用語には、テネリグリプチン遊離塩基が含まれ、開示全体を通じて交換可能に用いられる。
【００７１】
本明細書の「塩」または「薬学的に許容できる塩」という用語は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触を伴う使用に適し、過度の毒性、刺激およびアレルギー性反応を伴わず、合理的な利益／リスク比に相応し、それらの使用目的において効果的な塩を意図する。
【００７２】
本明細書の「結晶形態」という用語は、分子または外部表面が規則的な反復配置にあることを意味する。
【００７３】
本明細書の「非結晶形態」という用語は、分子または外表面が基本的に規則的な反復配列を有さないことを意味する。
【００７４】
特に明記しない限り、本明細書の全体を通じて言及されるパーセンテージは、重量／重量（ｗ／ｗ）によるパーセンテージである。
【００７５】
特に明記しない限り「室温」という用語は、基本的に２５〜２７℃の範囲の温度を意味する。
【００７６】
「治療的有効量」という用語は、患者の組織において生体応答を生じさせる、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の量を意味することを意図したものである。
【００７７】
「グルコース代謝障害」という用語は、真性糖尿病、高血糖、低血糖、糖尿などの、ヒトにおけるグルコースが関与する様々な代謝の異常を網羅することを意図している。更に、真性糖尿病には、Ｉ型およびＩＩ型の真性糖尿病が含まれる。
【００７８】
治療に関連した「予防的」という用語は、患者におけるグルコース代謝障害の発生、または患者におけるグルコース代謝障害の臨床症状の発症を防止または減少させる、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和化合物の量を意味することを意図したものである。
【００７９】
治療に関連した「治療的」という用語は、患者におけるグルコース代謝障害を治療または管理する、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の量を意味することを意図したものである。
【００８０】
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンは、式（Ｉ）により表され、式（Ｉ）の化合物またはテネリグリプチンという場合がある。
【化８】
2019508385.tif 000044
式（Ｉ）
【００８１】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。好適な実施形態において、溶媒和物は、ｎが１．０〜４．０のｎ水和物であることが好ましい。より好ましくは、ｎは１．０である。
【００８２】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供し、当該シュウ酸塩は、式（Ｉ）の化合物の２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。あるいは、当該シュウ酸塩は、式（Ｉ）の化合物の３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。また、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物は、結晶形態および非結晶形態で存在することができる。また、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物は、結晶形態および非結晶形態で存在することができる。
【００８３】
実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。好ましくは、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩１．０水和物が提供される。
【００８４】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。好ましくは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩１．０水和物が提供される。
【００８５】
実施形態の一例では、実質的に純粋な塩である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が提供される。
【００８６】
実施形態の一例では、結晶形態または非結晶形態で存在する、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩（テネリグリプチン）が提供される。
【００８７】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の無水形態を提供する。好適な実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩の無水形態を提供する。あるいは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の無水形態が提供される。
【００８８】
好適な実施形態において、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩の無水形態は、結晶形態または非結晶形態で存在する。
【００８９】
好適な実施形態の他の例において、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩の無水形態は、結晶形態または非結晶形態で存在する。
【００９０】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９１】
実施形態の一例において、ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、図１で表されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９２】
実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０であり、５．６８°，６．５６°，１６．４４°，１７．７２°，１８．３４°，２１．１２°，２１．６７°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±０．２°  ２θにおけるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。好ましくは、ｎは１．０である。
【００９３】
また、実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、１５２．７６℃、および１６９．６８℃で吸熱を示す、図２のＤＳＣ曲線により表される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９４】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、図３で表される赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９５】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、約３４５２．２２，３０１１．７７，２５４０．８８，１７２１．３７，１６５０．０４，１２０７．４３，９２２．３４，７０８．９６，４７７．３５ｃｍ-1の赤外吸収（ＩＲ）ピークにより特徴づけられる、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【００９６】
実施形態の一例では、実質的に純粋な形態である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態が提供される。
【００９７】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態のシュウ酸含有量は、滴定分析による決定において、約３６％〜約４０％である。
【００９８】
実施形態の一例では、ｎが１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。ここで、ｎが１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態は、ＫＦ法による測定において、約２．５％の水を含む。
【００９９】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、図４に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１００】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、１６．４３、２１．６６、および２３．１５±０．２°  ２θの散乱のうちの１つ以上を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０１】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、５．６９°，６．５７°，１６．４３°，１７．７１°，２１．６６°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±０．２°  ２θの散乱のうちの１つ以上を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０２】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくはｎが１．０であり、図５Ａおよび図５Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより表されるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０３】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１７７．３４℃で吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０４】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１７１．６１℃で吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０５】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、図６に示される赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０６】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、３４６４．９３，３０１１．３４，２５３７．５５，１９１１．３０，１７２０．１０，１６５１．６４，１４５６．８２，１３６３．３４，１２０９．２９，９２２．８８，７０９．７４，４７５．２１ｃｍ-1のピークを有する赤外吸収（ＩＲ）パターンにより特徴づけられる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態を提供する。
【０１０７】
実施形態の一例では、実質的に純粋な形態である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の結晶形態が提供される。
【０１０８】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。好ましくは、溶媒和物はｎ水和物である。
【０１０９】
実施形態の他の一例では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。好ましくは、溶媒和物はｎ水和物である。
【０１１０】
実施形態の他の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【０１１１】
実施形態の一例では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態を提供する。好ましくは、溶媒和物はｎ水和物である。
【０１１２】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【０１１３】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の非結晶形態を提供する。
【０１１４】
実施形態の一例では、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が提供される。本明細書の「実質的に純粋である」という用語は、例えばＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超、好ましくは９９％超、より好ましくは９９．５％超、特に好ましくは９９．９％超であること意味する。
【０１１５】
実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超で、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１１６】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１１７】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９８％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１１８】
また、実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９％超の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１１９】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２０】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２１】
また、実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．５％超の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１２２】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．５％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２３】
実施形態の他の一例において、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．５％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２４】
また、実施形態の他の一例は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．９％超の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩に関する。
【０１２５】
実施形態の一例は、実質的に純粋である式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の非結晶形態に関する。
【０１２６】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．９％超のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２７】
実施形態の他の一例において、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、ＨＰＬＣにより測定される純度が９９．９％超のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１２８】
実施形態の他の一例では、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物の一例は、水和物である。好ましくは、ｎが１．０〜４．０である、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。また、ｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物は、結晶形態または非結晶形態である。
【０１２９】
実施形態の他の一例では、実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物の一例は、水和物である。好ましくは、ｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。また、ｎが１．０〜４．０である実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物は、結晶形態または非結晶形態である。
【０１３０】
実施形態の一例では、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物または不純物Ｂという場合がある。
【化９】
2019508385.tif 000045
式（ＩＩ）
【０１３１】
実施形態の一例では、以下の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる式（ＩＩ）の化合物を提供する：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１３４（ｓ，３Ｈ），２．６８６−２．４５３（ｍ，８Ｈ），２．９８７−２．９４５（ｍ，１Ｈ）３．１２３−３．０７２（ｍ，１Ｈ），３．３４３−３．３１７（ｍ，１Ｈ），３．９１３−３．８８６（ｍ，１Ｈ），３．９９８−３．９５７（ｍ，１Ｈ），４．３８７−４．３１０（ｍ，１Ｈ），４．５０６−４．４４２（ｄ，２Ｈ）４．６３７−４．５６５（ｍ，２Ｈ），４．７４３−４．７２１（ｍ，１Ｈ），５．８１７（ｍ，１Ｈ），７．２９７−７．２６０（ｔ，１Ｈ），７．４７１−７．４３３（ｔ，２Ｈ），７．７２１−７．６９９（ｄ，２Ｈ）
【０１３２】
本発明者らは、テネリグリプチンシュウ酸塩の調製プロセスにおいて、最終化合物の純度およびその薬剤としての有用性に影響を及ぼす傾向を有する潜在的不純物、すなわち不純物Ｂが生成することを観察してきた。ゆえに、不純物Ｂは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度を決定するための新規なマーカー化合物として有効である。
【０１３３】
実施形態の一例では、本願で記載される式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法は、ＨＰＬＣにより測定される、１％未満の不純物Ｂ、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．１％未満の不純物Ｂを含む、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を提供することができる。
【０１３４】
不純物Ｂは、以下に記載する方法により分析できる。
【表１】
2019508385.tif 000046
試薬および溶媒：水、メタノール（グラジェントグレード）、アセトニトリル（グラジェントグレード）、過塩素酸（７０％）（ＡＲグレード）
クロマトグラフィ条件：
装置：４液グラジェントポンプを装備した高性能液体クロマトグラフ、データ記録計およびＩｎｔｅｇｒａｔｏｒソフトウェアまたはそれに類するソフトウェアを装備した可変波長ＵＶ検出器
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０、ＥＣ−Ｃ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μ
移動相Ａ：バッファ
移動相Ｂ：メタノール
移動相Ｃ：アセトニトリル
バッファの調製：１００ｍｌのメスフラスコに１０ｍｌの過塩素酸（７０％）をピペットで添加する。水で標線までメスアップし、混合する。１０００ｍｌのメスフラスコに当該溶液を１０ｍｌ添加し、水で標線までメスアップし、十分混合し、超音波処理により脱気する。
グラジェントプログラム：
【表２】
2019508385.tif 000047
希釈液：［水：（メタノール：アセトニトリル）（８０：２０）ｖ／ｖ］（５０：５０）ｖ／ｖ
流速：１．２ｍｌ／分
検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入量：２０μｌ
サンプル区画温度：２５℃
洗浄溶液：メタノール
ラン時間：６０分間
試験溶液の調製：２５ｍｇの試験サンプルを５０ｍｌのメスフラスコに移し、３０ｍｌの希釈液を添加し、超音波処理した。希釈液で標線にメスアップし、混合した。
手順：ブランクを注入し、続いて試験溶液を注入した。全ての注入についてクロマトグラムを記録した。相対面積比較法によりクロマトグラフィ純度を決定した。
【０１３５】
実施形態の一例では、例えばＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。実施形態の一例では、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の不純物Ｂを含む、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物を提供する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物であるか、または式（Ｉ）の化合物はテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。
【０１３６】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０で、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１３７】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０で、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含むテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１３８】
実施形態の一例では、少なくとも９９．９％の純度を有し、０．１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、実質的に純粋なテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１３９】
本発明は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％の純度を有し、１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１４０】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９．５％の純度を有し、０．５重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含むテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を提供する。
【０１４１】
実施形態の一例では、少なくとも９９．９％の純度を有し、０．１重量％未満の式（ＩＩ）の化合物を含む、実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１４２】
実施形態の一例では、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【０１４３】
実施形態の他の一例では、図７に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられるテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【０１４４】
実施形態の他の一例では、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。
【０１４５】
実施形態の一例では、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物の純度は、ＨＰＬＣの測定において、少なくとも９９％である。
【０１４６】
実施形態の一例では、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられ、ＨＰＬＣの測定において少なくとも９９％の純度を有する、実質的に純粋なテネリグリプチン遊離塩基またはその薬学的に許容できる塩を得るための、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびその溶媒和物を提供する。また、テネリグリプチンの薬学的に許容できる塩は、テネリグリプチンシュウ酸塩およびその溶媒和物である。また、テネリグリプチンの薬学的に許容できる塩は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物である。あるいは、テネリグリプチンの薬学的に許容できる塩は、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物である。
【０１４７】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の上記溶液に接触させるステップ、および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１４８】
好適な実施形態の一例において、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物が得られる。また、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。あるいは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンは、テネリグリプチンの遊離塩基または塩である。ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基による、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液の処理を含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基には、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を、室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム／カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物である。他の実施形態では、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。ステップ（ｄ）で単離される式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１４９】
実施形態の一例では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、シュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５０】
好適な実施形態の一例において、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物が得られる。また、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。あるいは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の調製方法を提供し、当該方法により、ｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、またはｎが１．０〜４．０である結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例ではステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を、室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸またはその水和物を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。また、シュウ酸はシュウ酸二水和物であってもよい。中でも、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離される式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５１】
実施形態の一例では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５２】
実施形態の一例では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、それが結晶形態または非結晶形態で得られる方法を提供する。他の実施形態では、当該方法により、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒でテネリグリプチン遊離塩基またはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましくは、テネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチン遊離塩基が用いられる。テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、例えば、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、アルコールが好ましく、中でもエタノールが特に好ましい。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基でステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例において、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム／カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約１２〜約１６時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５３】
実施形態の一例では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基により、ステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液と接触させるステップ、および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５４】
実施形態の一例では、結晶形態または非結晶形態で得られる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。他の実施形態では、当該方法により、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチン塩は、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基でステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソ
プロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム／カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。より好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミド、ニトリルおよびその混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびその混合物が挙げられる。実施形態の一例では、シュウ酸イオンの溶液を提供するために用いられる好ましい溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールである。実施形態の一例では、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５５】
実施形態の一例では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。当該方法は以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）シュウ酸またはその水和物とステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とを接触させるステップ、および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
【０１５６】
実施形態の一例では、結晶形態または非結晶形態で得られる、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を得るための方法を提供する。他の実施形態では、当該方法により、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が得られる。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。特に好ましいテネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルとそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。より好ましくは、ステップ（ａ）に用いられる溶媒は、ハロゲン化溶媒および水またはその混合物、より好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、シュウ酸またはその水和物とステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とを接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。あるいは、シュウ酸はシュウ酸またはその水和物である。中でも、シュウ酸はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はアルコール、特に好ましくはメタノールである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５７】
実施形態の一例では、実質的に純粋なテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を提供する。
【０１５８】
実施形態の一例では、テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩またはその溶媒和物を調製する方法を提供する。当該方法は、以下のステップを含む。
（ａ）適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
（ｂ）適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
（ｃ）ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液を、ジベンゾイルＬ−酒石酸またはその水和物と接触させるステップ、
（ｄ）テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩を単離し、任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得るステップ。
ステップ（ａ）は、適切な溶媒中のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例において、ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。ステップ（ａ）で用いられるテネリグリプチン塩は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸、（＋）−カンファスルホン酸、（−）−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。テネリグリプチン遊離塩基がより好ましい。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ（ａ）のプロセスに用いられる溶媒は、より好ましくはエステル、特に好ましくは酢酸エチルである。
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ（ｂ）は、適切な塩基によりステップ（ａ）のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分〜２４時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ（ｂ）で得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。
ステップ（ｃ）は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物と、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液のテネリグリプチンまたはその塩とを接触させることを含む。用いられる酸は、例えばジベンゾイル−Ｌ−酒石酸である。また、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物の水溶液、またはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物を含む溶液を提供するために用いられる溶媒には、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれら混合物が含まれる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ‐ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒は、エステル、特に好ましくは酢酸エチルである。実施形態の一例において、ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液とジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液をジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約１０〜約４５℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ（ｃ）で得られる溶液を約１〜約２４時間撹拌する。好ましくは、ステップ（ｃ）で得られる溶液を約２５〜約３５℃で約２〜約４時間撹拌する。
ステップ（ｄ）は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ（ｃ）で得られたテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩またはその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ（ｄ）で単離されるテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
【０１５９】
実施形態の一例では、上記方法で得られるテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩を任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩を得る。テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩の精製は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。より好ましくは、テネリグリプチンジベンゾイルＬ−酒石酸塩の精製に用いられる溶媒は、酢酸エチル、メタノール、またはそれらの混合物である。
【０１６０】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた溶解性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１６１】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた溶解性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１６２】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた処理性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。処理性のパラメータとしては、特に限定されないが、精製の容易性、取扱い性、ミリング処理性、圧縮可能性および溶解速度が挙げられる。
【０１６３】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた処理性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。処理性のパラメータとしては、特に限定されないが、精製の容易性、取扱い性、ミリング処理性、圧縮可能性および溶解速度が挙げられる。
【０１６４】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、安定性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。安定性のパラメータとしては、特に限定されないが、熱安定性、光安定性、貯蔵寿命および加水分解安定性が挙げられる。
【０１６５】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、安定性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。安定性のパラメータとしては、特に限定されないが、熱安定性、光安定性、貯蔵寿命および加水分解安定性が挙げられる。
【０１６６】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた薬効を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。薬効のパラメータとしては、特に限定されないが、生物学的利用能、治療有効性、徐放および対イオンによる副作用の緩和が挙げられる。
【０１６７】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、優れた薬効を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。薬効のパラメータとしては、特に限定されないが、生物学的利用能、治療有効性、徐放および対イオンによる副作用の緩和が挙げられる。
【０１６８】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、低い吸湿性を示す、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１６９】
実施形態の一例では、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、低い吸湿性を示す、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７０】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。
【０１７１】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７２】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７３】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣ測定において１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７４】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の予防的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、ＨＰＬＣ測定において０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７５】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を提供する。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。
【０１７６】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７７】
実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。実施形態の一例では、患者のグルコース代謝障害の治療的処置用のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物であって、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物が提供される。
【０１７８】
実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を治療的有効量で投与することを含む。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の予防的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。
【０１７９】
実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を治療的有効量で投与することを含む。溶媒和物は、好ましくはｎが１．０〜４．０、より好ましくはｎが１．０のｎ水和物である。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、実質的に純粋な結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、１重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。実施形態の一例では、グルコース代謝障害の治療的処置方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であり、０．５重量％以下の式（ＩＩ）の化合物を含む、少なくとも９９．５％の純度の結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を治療的有効量で投与することを含む。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は、本発明の手順と概念上の態様の説明において最も有用でかつ容易に理解されうると考えられる内容を提供するために示すものである。以下に提供される実施例は、単に本発明の例示であり、本発明が実施例に限定されることを意図するものではない。すなわち、当業者にとり自明な変形および変更も、本発明の範囲および性質の範囲内であることを意図するものである。
【０１８１】
本明細書で参照され、本発明の方法に用いられるテネリグリプチン遊離塩基は、全開示内容が参照により本発明に組み込まれる、先行技術である国際公開第２０１４／０４１５６０号パンフレットに記載の方法に従い調製できる。
【０１８２】
［方法］
Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンは、フィリップスＸ線回折装置  モデルＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒを用い収集した。放射線源として銅（Ｃｕ、Ｋα１＝１．５４０６０ÅおよびＫα２＝１．５４４４３Å）を常温で用い、２θレンジを２．０°〜５．０°とした。
【０１８３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、１０℃／分の加熱速度、３０〜３５０℃の温度範囲にて、示差走査熱量測定装置（ＤＳＣ  ８２２、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。
【０１８４】
赤外（ＩＲ）吸収ピークは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用いて測定した。
【０１８５】
＜実施例１＞テネリグリプチン３．０シュウ酸塩水和物（１．０〜４．０、好ましくは１．０水和物）の調製
ステップ１−テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の調製：
テネリグリプチン（１４０．０ｇ、０．３２モル）を、酢酸エチル（１．４Ｌ）に溶解させ、約２５〜３０℃で、酢酸エチル（５．６Ｌ）中のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３９５．０ｇ、１．０５モル）の溶液に添加した。この溶液を、約２５〜３０℃で約２時間撹拌した。得られた生成物（粗ＤＢＴＡ塩）を濾過して回収し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。洗浄したウエットケーキを、約７５〜８０℃で酢酸エチル（４．２Ｌ）中で撹拌した。メタノール（９００ｍｌ）を約６５〜７５℃の還流温度で添加した。得られた透明な溶液を約６５〜７５℃の還流温度で約１５分間撹拌し、更に室温で約１時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。生成物のウエットケーキを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、７５〜８０℃で酢酸エチル（１．９Ｌ）と混合した。次に、メタノール（３２０ｍｌ）を還流温度で添加した。得られた透明な反応混合物を還流温度で約１５分間撹拌し、更に室温で約２時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。得られたウエットケーキを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた湿固体を約８時間約５０℃で乾燥させ、約１２０ｇのテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を得た。ステップ１で得られた表題化合物は、ＨＰＬＣ測定の結果、約９９．４７％の純度であった。表題化合物は、ＤＳＣサーモグラムにより、６２．６６℃、１４４．６４℃、１７６．１７℃での吸熱を示す。表題化合物は、３４４４．１９、２９５４．４９、２４９０．６３、１９２３．８７、１７２３．１２、１６５６．７６、１６００．６５、１５５７．１５、１４５２．１５、１３８５．２９、１２６４．５５、１１１０．９９、１００１．１３、９１１．９６、７６９．７４、７１５．０３、６７４．５７ｃｍ-1のＩＲピークを示す。表題化合物は、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１９−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５７−−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）４．５９−４．３９（ｍ，３Ｈ），５．７９−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．５１（ｍ，１４Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，８Ｈ）を示す。
【０１８６】
ステップ２−テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の調製：
ステップ１で得た７５．０ｇのテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を、ジクロロメタン（７５０．０ｍｌ）および水（７５０．０ｍｌ）中で撹拌し、次に炭酸ナトリウム溶液（３７５．０ｍｌの水中、３０．０ｇ）を添加した。得られた反応混合物を約３０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（３７５．０ｍｌ）で分離し、抽出した。有機相を混合し、水（７５０ｍｌ）および塩水（７５０．０ｍｌ）で洗浄した。有機相をハイフロ（ｈｙｆｌｏｗ）ベッドで濾過し、ベッドをジクロロメタン（７５．０ｍｌ）で洗浄した。有機相を約４０℃で減圧乾燥し、約２６．２ｇのテネリグリプチン遊離塩基を得た。
【０１８７】
テネリグリプチン遊離塩基（２６．２ｇ、０．０６１モル）をジクロロメタン（７８６．０ｍｌ）中で撹拌した。この反応混合物に、メタノール（６７．８ｍｌ）中のシュウ酸二水和物（２４．０３ｇ、０．１９モル）の溶液を、約１０〜４５℃、好ましくは約２５〜３０℃の温度範囲で撹拌しながら添加し、更に約２時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。得られたウエットケーキをジクロロメタン（７５．０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体状のウエットケーキを約４２℃で約８時間乾燥させ、表題化合物３６．２ｇを得た。
標題化合物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９．２８％
表題化合物のシュウ酸含有量：３９．８％
ＫＦ法による含水量：２．６％。
表題化合物は、ＤＳＣサーモグラムにより１７７．３４℃での吸熱を示した。
ＩＲピークは、３４６４．９３，３０１１．３４，２５３７．５５，１９１１．３０，１７２０．１０，１６５１．６４，１４５６．８２，１３６３．３４，１２０９．２９，９２２．８８，７０９．７４，４７５．２１ｃｍ-1に存在した。
ＸＲＤ：５．６９°，６．５７°，１６．４３°，１７．７１°，２１．６６°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°±０．２°  ２θ
【０１８８】
＜実施例２＞テネリグリプチン３．０シュウ酸塩水和物（１．０〜４．０、好ましくは１．０水和物）の調製
ステップ１−テネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の調製：
テネリグリプチン遊離塩基（１４０．０ｇ、０．３２モル）を酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解させ、次にジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３９５．０ｇ、１．０５モル）の酢酸エチル（４．０Ｌ）溶液を添加した。当該溶液を約２５〜３０℃で約２時間撹拌した。得られた固形の沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１４０ｍｌ）で洗浄した。生成物を約４０℃で約８時間乾燥させ、表題化合物の粗生成物を得た。ＨＰＬＣ測定の結果、約９８．３２％の純度であった。粗テネリグリプチンＤＢＴＡ塩を、約７５〜８０℃で酢酸エチル（３．６Ｌ）中で撹拌し、次にメタノール（８６４ｍｌ）を添加した。得られた透明な溶液を約６５〜７５℃で更に約３０分間撹拌した。それを約２５〜３０℃で更に約３時間撹拌した。純粋なテネリグリプチンＤＢＴＡ塩を濾過により回収し、酢酸エチル（３６５．０ｍｌ）で洗浄した。得られた湿固体を約４０℃で約８時間乾燥させ、１９９．５ｇの純粋なテネリグリプチンＤＢＴＡ塩（ＨＰＬＣ測定の結果、９９．５７％の純度）を得た。
【０１８９】
ステップ２−テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の調製：
ステップ１で得た１９９．５ｇのテネリグリプチンジベンゾイル−Ｌ酒石酸塩（テネリグリプチンＤＢＴＡ）に、ジクロロメタン（１．２Ｌ）および水（１．２Ｌ）を添加し、次に炭酸ナトリウム溶液（６００．０ｍｌの水中、４８．０ｇ）を添加した。この反応混合物を約３０分以上撹拌した。相を分離させ、水相をジクロロメタン（６００．０ｍｌ）で抽出した。有機相を混合し、水（１．２Ｌ）および塩水（１．２Ｌ）で洗浄した。有機相をハイフロ（ｈｙｆｌｏｗ）ベッドで濾過した。ハイフロベッドをジクロロメタン（１２０．０ｍｌ）で洗浄した。有機相を４口フラスコに移した。メタノール（１０８．０ｍｌ）中のシュウ酸二水和物（３８．４０ｇ、０．３０モル）の溶液を、１０〜４５℃、好ましくは約２５〜３０℃の温度範囲で添加した。次に、ジクロロメタン（３６０．０ｍｌ）を添加し、１０〜４５℃、好ましくは約２５〜３０℃で約２時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、生成物のウエットケーキをジクロロメタン（１２０．０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体状のウエットケーキを約１２時間約２５〜３０℃で、次に約４３℃で約２４時間乾燥させ、表題化合物６０．０ｇを得た。
表題化合物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９．８１％
表題化合物のシュウ酸含有量：３８．０％
ＫＦ法による含水量：２．５％。
表題化合物は、ＤＳＣサーモグラムにより１７１．６１℃での吸熱を示した。
ＩＲピークは、３４６２．２０，３０１０．２１，２５４３．５３，１９１０．７０，１７１９．５０，１６５０．８１，１４５７．０４，１３６３．４７，１２１０．４９，９２２．８８，７１０．０，４７６．８５ｃｍ-1であった。
ＸＲＤ：５．６７°，６．５５°，１６．４２°，１７．７０°，２１．６２°，２３．１３°，２３．８１°，２４．９８°±０．２°  ２θ
【０１９０】
上記方法で得られた、望ましい生理化学的特性を示すテネリグリプチンシュウ酸塩は、ルーチン試験により単なる代替物として得られたものではない。何故なら、様々な溶媒および条件を用いて他の塩の調製を試みたが、許容できる塩は形成されなかったからである。テネリグリプチンの他の塩を調製するための様々な試みの結果概要を、下表にまとめる。下記の結果は、テネリグリプチンシュウ酸塩が当業者にとりルーチンでも自明でもないことを示唆し、また先行技術で考察または教示されないその独創性および進歩性を表すものである。
【表３】
2019508385.tif 000048
本明細書に記載のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物は、１４５μｇ／ｍｌ〜１５４．０μｇ／ｍｌの範囲の溶解性を有する。
【０１９１】
＜実施例３＞テネリグリプチン２．５シュウ酸塩水和物（１．０〜４．０、好ましくは１．０水和物）の調製
エタノール（３００ｍｌ）中の３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１−，３−チアゾリジン（１０ｇ、０．０２３モル）の溶液を撹拌しながら、シュウ酸（１０．１４ｇ、０．０８モル）を室温で添加した。得られた溶液を１２〜１６時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、４５℃で乾燥させ、固体の結晶形態の表題化合物を得た（１２．９ｇ）。
表題化合物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９．５３％
表題化合物のシュウ酸含有量：３５．４０％
表題化合物の含水量：１．０％
ＤＳＣ：１５２．７６℃、１６９．６８℃で吸熱
ＸＲＤ：５．６８°，６．５６°，１６．４４°，１７．７２°，１８．３４°，２１．１２°，２１．６７°，２３．１５°，２３．８６°，２４．９９°
ＩＲ：３４５２．２２、３０１１．７７，２５４０．８８，１７２１．３７，１６５０．０４，１２０７．４３，９２２．３４，７０８．９６，４７７．３５ｃｍ-1
【国際調査報告】
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