(57)【要約】本開示は、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。本明細書で記載されるヌクレオチドは、１０〜４０ヌクレオ塩基であり、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む。標的領域は、ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、ここで、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、標的領域の内部にある。
2019513405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む１０〜４０ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にある、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項２】
前記標的領域が、配列番号２または配列番号３のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
前記標的領域が、配列番号２を含む、請求項２に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記標的領域が、配列番号３を含む、請求項２に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合すると、ＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を促進する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を１〜３個含む、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
酵素活性試験に従い、配列番号１内の前記標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも２倍のＧＡＡの酵素活性を誘導する、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
酵素活性試験に従い、配列番号１内の前記標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも３倍または少なくとも４倍のＧＡＡの酵素活性を誘導する、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３〜５８のうちのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、３３〜３８、４５、４６、および８７〜１２３のうちのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、２７〜２９、または３４〜３６のうちのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化１６５】
2019513405.tif 000183
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨと、式：
【化１６６】
2019513405.tif 000184
の部分とから選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＲ１から選択され、各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化１６７】
2019513405.tif 000185
から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各出現は、
−Ｎ（Ｒ１３）２［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
式（ＩＩ）：
【化１６８】
2019513405.tif 000186
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化１６９】
2019513405.tif 000187
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＧ［式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数である］から選択され、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらと接合している窒素原子と一緒になって５〜７環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化１７０】
2019513405.tif 000188
の部分から選択され、式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、式中、ｖは、３〜１０の整数であり、前記ｖ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、式中、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１７１】
2019513405.tif 000189
［式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
Ｇは、１回の出現で存在していてもよいし、または存在せず、前記ターゲティング配列は、
Ｉ．
ａ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｂ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｃ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｄ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｅ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｆ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ｇ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｈ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｉ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｊ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｋ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｌ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｍ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｎ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｏ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｑ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｒ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｓ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｔ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｖ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｘ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｙ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｚ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ａａ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｂｂ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｅｅ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｆｆ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ｇｇ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｈｈ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｉｉ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｊｊ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｋｋ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｌｌ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｍｍ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｎｎ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｏｏ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｐｐ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｑｑ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｒｒ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｓｓ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
ｔｔ）Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）；
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；
ＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｇ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｈ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｉ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ｊ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｋ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｌ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｑ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］
からなる群から選択される］。
【請求項１３】
各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化１７２】
2019513405.tif 000190
から選択される、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項１５】
Ｔが、
【化１７３】
2019513405.tif 000191
から選択され、Ｙが、存在するごとに、Ｏである、請求項１２から１４までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される、請求項１５に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項１７】
Ｔが、
【化１７４】
2019513405.tif 000192
から選択され、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２がＧである、請求項１２から１４までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項１８】
Ｔが、式：
【化１７５】
2019513405.tif 000193
を有し、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＧである、請求項１２から１４までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項１９】
前記ＣＰＰが、式：
【化１７６】
2019513405.tif 000194
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項１２から１８までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２０】
Ｒａがアセチルである、請求項１９に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２１】
前記ＣＰＰが、配列番号６〜１２のうちのいずれか１つに描示されている配列を含む、請求項１２から１８までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２２】
Ｔが、式：
【化１７７】
2019513405.tif 000195
を有し、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＨである、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２３】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項１２から２２までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２４】
式（ＶＩＩ）：
【化１７８】
2019513405.tif 000196
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、
【化１７９】
2019513405.tif 000197
から選択され、
各Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、式中、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１８０】
2019513405.tif 000198
［式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり；
Ｔは、
【化１８１】
2019513405.tif 000199
であるか、またはＲ２はＧであり
前記ターゲティング配列は、
Ｉ．
ａ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｂ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｃ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｄ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｅ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｆ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ｇ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｈ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｉ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｊ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｋ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｌ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｍ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｎ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｏ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｑ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｒ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｓ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｔ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｖ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｘ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｙ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｚ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ａａ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｂｂ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｅｅ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｆｆ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ｇｇ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｈｈ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｉｉ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｊｊ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｋｋ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｌｌ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｍｍ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｎｎ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｏｏ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｐｐ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｑｑ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｒｒ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｓｓ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
ｔｔ）Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）；
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；または
ＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｇ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｈ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｉ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ｊ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｋ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｌ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｑ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］
からなる群から選択される］。
【請求項２５】
Ｔが、式：
【化１８２】
2019513405.tif 000200
を有し、Ｒ２が、Ｇである、請求項２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２６】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２７】
Ｒ１の各出現が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２４から２６までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２８】
Ｇが、式：
【化１８３】
2019513405.tif 000201
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項２４から２７までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２９】
Ｒａがアセチルである、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３０】
前記ＣＰＰが、式：
【化１８４】
2019513405.tif 000202
［式中、Ｒａは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項２４から２９までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３１】
Ｒａがアセチルである、請求項３０に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３２】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項２４から３０までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３３】
式（ＸＸ）：
【化１８５】
2019513405.tif 000203
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｉ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｕ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｖ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｗ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｘ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｙ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｚ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ａａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；もしくは、
ｔｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；または
ＩＩ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；もしくは、
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、
Ｒａは、Ｈまたはアセチルである］。
【請求項３４】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項３３に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３５】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、または５９のうちのいずれか１つから選択され、Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項１２から３４までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３６】
式（ＸＸＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｘは、存在するごとに、
【化１８６】
2019513405.tif 000204
から独立に選択される］。
【請求項３７】
各ＸがＴである、請求項３６に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３８】
式（ＸＸＩＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
（ａ）薬学的に許容される担体と、（ｂ）ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む１０〜４０ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にある、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドとを含む医薬組成物。
【請求項４０】
前記標的領域が、配列番号２または配列番号３のうちの少なくとも１つを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記標的領域が、配列番号２を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記標的領域が、配列番号３を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合するとＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を促進する、請求項３９から４２までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を１〜３個含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号１内の前記標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも２倍のＧＡＡの酵素活性を誘導する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号１内の前記標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも３倍または少なくとも４倍のＧＡＡの酵素活性を誘導する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３〜５８のうちのいずれか１つから選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、３３〜３８、４５、４６、および８７〜１２３のうちのいずれか１つから選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、２７〜２９、または３４〜３６のうちのいずれか１つから選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
（ａ）薬学的に許容される担体と、（ｂ）式（Ｉ）：
【化１８７】
2019513405.tif 000205
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨと、式：
【化１８８】
2019513405.tif 000206
の部分とから選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＲ１から選択され、各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化１８９】
2019513405.tif 000207
から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
前記ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各出現は、
−Ｎ（Ｒ１３）２［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
式（ＩＩ）：
【化１９０】
2019513405.tif 000208
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化１９１】
2019513405.tif 000209
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＧ［式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数である］から選択され、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらと接合している窒素原子と一緒になって５〜７環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化１９２】
2019513405.tif 000210
の部分から選択され、式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、式中、ｖは、３〜１０の整数であり、前記ｖ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、式中、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１９３】
2019513405.tif 000211
［式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
Ｇは、１回の出現で存在していてもよいし、または存在せず、前記ターゲティング配列は、
Ｉ．
ａ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｂ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｃ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｄ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｅ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｆ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ｇ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｈ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｉ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｊ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｋ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｌ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｍ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｎ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｏ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｑ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｒ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｓ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｔ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｖ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｘ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｙ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｚ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ａａ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｂｂ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｅｅ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｆｆ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ｇｇ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｈｈ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｉｉ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｊｊ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｋｋ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｌｌ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｍｍ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｎｎ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｏｏ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｐｐ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｑｑ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｒｒ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｓｓ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）；
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；
ＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｇ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｈ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｉ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ｊ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｋ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｌ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｑ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］
からなる群から選択される］。
【請求項５１】
各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
Ｒ１が、
【化１９４】
2019513405.tif 000212
【化１９５】
2019513405.tif 000213
から選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｔが、
【化１９６】
2019513405.tif 000214
から選択され、Ｙが、存在するごとに、Ｏである、請求項５０から５２までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
Ｔが、
【化１９７】
2019513405.tif 000215
から選択され、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２がＧである、請求項５０から５２までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項５６】
Ｔが、式：
【化１９８】
2019513405.tif 000216
を有し、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＧである、請求項５０から５２までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記ＣＰＰが、式：
【化１９９】
2019513405.tif 000217
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項５０から５６までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
Ｒａがアセチルである、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記ＣＰＰが、配列番号６〜１２のうちのいずれか１つに描示されている配列を含む、請求項５０から５８までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
Ｔが、式：
【化２００】
2019513405.tif 000218
を有し、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＨである、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項５０から６０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
（ａ）薬学的に許容される担体と、（ｂ）式（ＶＩＩ）：
【化２０１】
2019513405.tif 000219
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物
［式中、各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、
【化２０２】
2019513405.tif 000220
から選択され；
各Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化２０３】
2019513405.tif 000221
［式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり；
ここで、Ｔは、
【化２０４】
2019513405.tif 000222
であるか、またはＲ２はＧであり、
前記ターゲティング配列は、
Ｉ．
ａ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｂ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｃ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｄ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｅ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｆ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ｇ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｈ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｉ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｊ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｋ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｌ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｍ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｎ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｏ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｑ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｒ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｓ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｔ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｖ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｘ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｙ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｚ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ａａ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｂｂ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｅｅ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｆｆ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ｇｇ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｈｈ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｉｉ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｊｊ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｋｋ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｌｌ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｍｍ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｎｎ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｏｏ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｐｐ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｑｑ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｒｒ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｓｓ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
ｔｔ）Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）；
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；または
ＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｇ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｈ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｉ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ｊ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｋ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｌ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｑ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］
からなる群から選択される］。
【請求項６３】
Ｔが、式：
【化２０５】
2019513405.tif 000223
を有し、Ｒ２が、Ｇである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
Ｒ１の各出現が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項６２から６４までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
Ｇが、式：
【化２０６】
2019513405.tif 000224
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項６２から６５までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
Ｒａがアセチルである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ＣＰＰが、式：
【化２０７】
2019513405.tif 000225
［式中、Ｒａは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項６２から６６までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
Ｒａがアセチルである、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項６２から６９までのいずれか一項に医薬組成物。
【請求項７１】
（ａ）薬学的に許容される担体と、（ｂ）式（ＸＸ）：
【化２０８】
2019513405.tif 000226
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物［式中、
Ｉ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｕ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｖ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｗ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｘ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｙ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｚ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ａａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；もしくは、
ｔｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；または
ＩＩ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；もしくは、
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、
Ｒａは、Ｈまたはアセチルである］。
【請求項７２】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、または５９のうちのいずれか１つから選択され、Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項３９から７２までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
（ａ）薬学的に許容される担体と、（ｂ）式（ＸＸＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物［式中、Ｘは、存在するごとに、
【化２０９】
2019513405.tif 000227
から独立に選択される］。
【請求項７５】
各ＸがＴである、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
（ａ）薬学的に許容される担体と、（ｂ）式（ＸＸＩＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項７７】
それを必要とする対象におけるＩＩ型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む１０〜４０ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、前記対象を処置するステップを含み、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にある、方法。
【請求項７８】
前記標的領域が、配列番号２または配列番号３のうちの少なくとも１つを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記標的領域が、配列番号２を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記標的領域が、配列番号３を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合するとＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を促進する、請求項７７から８０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を１〜３個含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号１内の前記標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも２倍のＧＡＡの酵素活性を誘導する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号１内の前記標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも３倍または少なくとも４倍のＧＡＡの酵素活性を誘導する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３〜５８のうちのいずれか１つから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８６】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、３３〜３８、４５、４６、および８７〜１２３のうちのいずれか１つから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、２７〜２９、または３４〜３６のうちのいずれか１つから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８８】
それを必要とする対象におけるＩＩ型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（Ｉ）：
【化２１０】
2019513405.tif 000228
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨと、式：
【化２１１】
2019513405.tif 000229
の部分とから選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＲ１から選択され、各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化２１２】
2019513405.tif 000230
から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
前記ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各出現は、
−Ｎ（Ｒ１３）２［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
式（ＩＩ）：
【化２１３】
2019513405.tif 000231
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化２１４】
2019513405.tif 000232
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＧ［式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数である］から選択され、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらと接合している窒素原子と一緒になって５〜７環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化２１５】
2019513405.tif 000233
の部分から選択され、式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、式中、ｖは、３〜１０の整数であり、前記ｖ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、式中、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化２１６】
2019513405.tif 000234
［式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
Ｇは、１回の出現で存在していてもよいし、または存在せず、前記ターゲティング配列は、
Ｉ．
ａ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｂ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｃ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｄ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｅ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｆ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ｇ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｈ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｉ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｊ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｋ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｌ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｍ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｎ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｏ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｑ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｒ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｓ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｔ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｖ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｘ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｙ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｚ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ａａ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｂｂ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｅｅ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｆｆ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ｇｇ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｈｈ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｉｉ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｊｊ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｋｋ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｌｌ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｍｍ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｎｎ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｏｏ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｐｐ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｑｑ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｒｒ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｓｓ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
ｔｔ）Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）；
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；
ＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｇ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｈ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｉ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ｊ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｋ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｌ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｑ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］
からなる群から選択される］
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
【請求項８９】
各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
Ｒ１が、
【化２１７】
2019513405.tif 000235
【化２１８】
2019513405.tif 000236
から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
Ｔが、
【化２１９】
2019513405.tif 000237
から選択され、Ｙが、存在するごとに、Ｏである、請求項８８から９０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｔが、
【化２２０】
2019513405.tif 000238
から選択され、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２がＧである、請求項８８から９２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
Ｔが、式：
【化２２１】
2019513405.tif 000239
を有し、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＧである、請求項８８から９２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＣＰＰが、式：
【化２２２】
2019513405.tif 000240
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項８８から９４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒａがアセチルである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＣＰＰが、配列番号６〜１２のうちのいずれか１つに描示されている配列を含む、請求項８８から９６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
Ｔが、式：
【化２２３】
2019513405.tif 000241
を有し、Ｙが、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＨである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９９】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項８８から９８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
それを必要とする対象におけるＩＩ型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（ＶＩＩ）：
【化２２４】
2019513405.tif 000242
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、
【化２２５】
2019513405.tif 000243
から選択され、
各Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化２２６】
2019513405.tif 000244
［式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
ここで、Ｔは、
【化２２７】
2019513405.tif 000245
であるか、またはＲ２はＧであり、
前記ターゲティング配列は、
Ｉ．
ａ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｂ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｃ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｄ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｅ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｆ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ｇ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｈ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｉ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｊ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｋ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｌ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｍ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｎ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｏ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｑ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｒ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｓ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｔ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｖ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｘ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｙ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｚ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ａａ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｂｂ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｅｅ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｆｆ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ｇｇ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｈｈ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｉｉ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｊｊ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｋｋ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｌｌ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｍｍ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｎｎ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｏｏ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｐｐ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｑｑ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｒｒ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｓｓ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
ｔｔ）Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）；
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；または
ＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｇ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｈ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｉ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ｊ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｋ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｌ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｑ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］
からなる群から選択される］
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
【請求項１０１】
Ｔが、式：
【化２２８】
2019513405.tif 000246
を有し、Ｒ２が、Ｇである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ１の各出現が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１００から１０２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｇが、式：
【化２２９】
2019513405.tif 000247
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項１００から１０３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒａがアセチルである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＣＰＰが、式：
【化２３０】
2019513405.tif 000248
［式中、Ｒａは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］
を有する、請求項１００から１０４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒａがアセチルである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項１００から１０７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
それを必要とする対象におけるＩＩ型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（ＸＸ）：
【化２３１】
2019513405.tif 000249
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｉ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｕ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｖ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｗ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｘ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｙ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｚ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ａａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；もしくは、
ｔｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；または
ＩＩ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；もしくは、
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、
Ｒａは、Ｈまたはアセチルである］
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
【請求項１１０】
Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ターゲティング配列が、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、または５９のうちのいずれか１つから選択され、Ｘが、存在するごとに、Ｔである、請求項８８から１１０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
それを必要とする対象におけるＩＩ型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（ＸＸＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｘは、存在するごとに、
【化２３２】
2019513405.tif 000250
から独立に選択される］
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
【請求項１１３】
各ＸがＴである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
それを必要とする対象におけるＩＩ型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（ＸＸＩＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＩＩ型糖原病（ＧＳＤ−ＩＩ）（ポンペ病、ＩＩ型糖原貯蔵症、酸性マルターゼ欠損（ＡＭＤ）、酸性アルファ−グルコシダーゼ欠損、およびリソソームアルファ−グルコシダーゼ欠損としてもまた公知である）のための処置としてのエクソンの組入れを誘導するためのアンチセンスオリゴマーならびに関連の組成物および方法に関し、より具体的には、エクソン２の組入れを誘導し、これにより、ＧＡＡ遺伝子によりコードされる、酵素的に活性の酸性アルファ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）タンパク質のレベルを回復させることに関する。
【背景技術】
【０００２】
代替的スプライシングは、単一の遺伝子から複数のタンパク質を産生することにより、ヒトゲノムのコード潜在力を増大させる。不適切な代替的スプライシングはまた、ヒト疾患数の増大とも関連する。
【０００３】
ＧＳＤ−ＩＩとは、酸性アルファ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）と呼ばれる酵素の欠損により引き起こされる、遺伝性の常染色体劣性リソソーム蓄積症である。体内のＧＡＡの役割は、グリコーゲンを分解することである。ＧＡＡ活性レベルの低減またはＧＡＡ活性レベルの非存在は、心臓、骨格筋（呼吸に関与するものを含む）、肝臓、および神経系を含む罹患組織におけるグリコーゲンの蓄積をもたらす。このグリコーゲンの蓄積は、ＧＳＤ−ＩＩを伴う個体において、進行性の筋力低下および呼吸不全を引き起こすと考えられる。ＧＳＤ−ＩＩは、乳児、幼児、または成人において生じる可能性があり、予後は、症状の発症時および重症度に従い変動する。臨床的に、ＧＳＤ−ＩＩは、重度（乳児型）から軽度遅発型の成体形態の範囲の、重症度の広範にわたる連続スペクトルと共に症状発現しうる。患者は最終的に、呼吸不全のために死ぬ。疾患の重症度と、残留酸性アルファ−グルコシダーゼ活性との間には、良好な相関が見られ、活性は、遅発型では、正常の１０〜２０％であり、疾患の早発形態では、２％未満である。世界中で、約５，０００〜１０，０００人の人々が、ＧＳＤ−ＩＩに罹患していると推定されている。
【０００４】
疾患の成人発症形態と関連する、最も一般的な変異は、ＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇである。成人発症型ＧＳＤ−ＩＩ患者のうちの３分の２を超える患者において見出されるこの変異は、ヘテロ接合性個体において、選択的利点を付与しうるか、または非常に古い変異である。この変異を伴う成人発症型ＧＳＤ−ＩＩ個体の、広範な人種的多様性は、共通のファウンダーに対する反証となっている。
【０００５】
ＧＡＡ遺伝子は、２０ｋｂほどにわたる、２０のエクソンからなる。３．４ｋｂのｍＲＮＡは、分子量を約１０５ｋＤとするタンパク質をコードする。ＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ変異は、ＡＵＧ開始コドンを含有する、エクソン２（５７７塩基）の喪失をもたらす。
【０００６】
ＧＳＤ−ＩＩのための処置は、薬物処置戦略、食事操作、および骨髄移植を伴ったが、成功ははかばかしくなかった。近年、酵素置換療法（ＥＲＴ）は、ＧＳＤ−ＩＩ患者に、新たな希望をもたらした。例えば、組換えＧＡＡタンパク質薬であるＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）は、２００６年に、米国および欧州の両方で、ＧＳＤ−ＩＩ病を伴う患者における使用のための承認を受けた。Ｍｙｏｚｙｍｅ（登録商標）は、リソソームへと送達するために、ＧＡＡタンパク質の表面上の、マンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）に依存する。
【０００７】
大半がＲＮＡの下方調節のために使用されるアンチセンス技術は近年、スプライシング過程を変更するように適応してきた。多くの遺伝子の一次遺伝子転写物（プレｍＲＮＡ）のプロセシングは、イントロンの除去と、エクソンの精密なスプライシングとを伴い、これにより、ドナースプライス部位が、アクセプタースプライス部位へと接続される。スプライシングとは、ドナースプライス部位とアクセプタースプライス部位との協調的な認識と、正のエクソンスプライスエンハンサー（主に、エクソン内に配置されている）と、負のスプライスモチーフ（スプライスサイレンサーは、主に、イントロン内に配置されている）との均衡による分岐点（アクセプタースプライス部位の上流）とを伴う精密な過程である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＧＡＡプレｍＲＮＡのスプライシングを変更しうる、有効な薬剤は、ＧＳＤ−ＩＩの改善された処置に、治療的に有用である可能性が高い。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本開示は、１０〜４０ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを特徴とする。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡ内の標的領域（例えば、ＧＡＡのイントロン１内、例えば配列番号１内の標的領域など）と相補的なターゲティング配列を含み、ここで、標的領域は、ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、この少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、この少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、標的領域の内部にある。ターゲティング領域とターゲティング配列の間の相互作用は、そうでなければ１００％相補性でありうるが、より低い閾値の相補性（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）も含みうる。標的領域は、配列番号２または配列番号３のうちの少なくとも１つを含みうる。任意選択で、標的領域は、配列番号４を含みうる。任意選択で、標的領域は、配列番号５を含みうる。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ターゲティング配列が標的領域に結合すると、ＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を促進しうる。標的領域は、ターゲティング配列と比較して１〜３個のさらなるヌクレオ塩基を含みうる。しかし、３つよりも多くのさらなるヌクレオ塩基も標的領域内に存在しうる。さらに、さらなるヌクレオ塩基は、標的領域に沿って互いと分離されていてよい。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、酵素活性試験に従い、配列番号１内の標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも２倍のＧＡＡの酵素活性を誘導しうる。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、酵素活性試験に従い、配列番号１内の標的領域と完全に相補的である第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも３倍または少なくとも４倍のＧＡＡの酵素活性を誘導しうる。
【００１０】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2019513405.tif 000003
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨと、式：
【化２】
2019513405.tif 000004
の部分とから選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＲ１から選択され、各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３】
2019513405.tif 000005
から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各出現は、
−Ｎ（Ｒ１３）２［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
式（ＩＩ）：
【化４】
2019513405.tif 000006
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019513405.tif 000007
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＧ［式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数である］から選択され、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらと接合している窒素原子と一緒になって５〜７環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化６】
2019513405.tif 000008
の部分から選択され、式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、式中、ｖは、３〜１０の整数であり、ｖ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、式中、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化７】
2019513405.tif 000009
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
Ｇは、１回の出現で存在するか、または存在しない］
を特徴とする。
【００１１】
ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１基の約５０〜９０％がジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１基の約６６％がジメチルアミノである。
【００１２】
一部の非限定的な実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃの配列から選択され、式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される。一部の非限定的な実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃの配列から選択され、式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される。
【００１３】
本開示の一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化８】
2019513405.tif 000010
から選択することができる。
【００１４】
ある特定の実施形態では、Ｔは、
【化９】
2019513405.tif 000011
から選択され、Ｙは、存在するごとに、Ｏである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。
【００１５】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式：
【化１０】
2019513405.tif 000012
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２は、Ｇである。
【００１６】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式：
【化１１】
2019513405.tif 000013
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏである。
【００１７】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式：
【化１２】
2019513405.tif 000014
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＨである。
【００１８】
別の態様では、本開示は、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2019513405.tif 000015
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、
【化１４】
2019513405.tif 000016
から選択され、
各Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１５】
2019513405.tif 000017
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
ここで、Ｔは、
【化１６】
2019513405.tif 000018
である、またはＲ２はＧである］
を特徴とする。
【００１９】
一部の実施形態では、例えば式（Ｉ）および（ＩＶ）のアンチセンスオリゴマーの一部の実施形態を含めた本開示のアンチセンスオリゴマーのターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列、本明細書で記載される配列、および以下の配列から選択される：
Ｉ．
ａ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｂ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｃ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｄ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｅ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｆ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ｇ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｈ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｉ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｊ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｋ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｌ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｍ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｎ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｏ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｑ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｒ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｓ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｔ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｖ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｘ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｙ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｚ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ａａ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｂｂ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｅｅ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｆｆ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ｇｇ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｈｈ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｉｉ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｊｊ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｋｋ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｌｌ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｍｍ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｎｎ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｏｏ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｐｐ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｑｑ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｒｒ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｓｓ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
ｔｔ）Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）；
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；
ＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｇ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｈ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｉ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ｊ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｋ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｌ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｑ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；ならびに
ＩＩＩ．
ａ）Ｚが２３である配列番号７６（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｂ）Ｚが２３である配列番号７７（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  Ｃ）；
ｃ）Ｚが２３である配列番号７８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  Ｇ）；
ｄ）Ｚが２３である配列番号７９（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｅ）Ｚが２３である配列番号８０（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｆ）Ｚが２３である配列番号８１（ＧＧＣＸＣＸＣＡＡＡＧＣＡＧＣＸＣＸＧＡＧＡＣＡＸ）；
ｇ）Ｚが１８である配列番号８２（ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｈ）Ｚが１８である配列番号８３（ＧＡＧ  ＡＧＧ  ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧ）；
ｉ）Ｚが１８である配列番号８４（ＸＸＸ  ＧＣＣ  ＡＸＧ  ＸＸＡ  ＣＣＣ  ＡＧＧ  ＣＸ）；
ｊ）Ｚが１８である配列番号８５（ＧＣＧ  ＣＡＣ  ＣＣＸ  ＣＸＧ  ＣＣＣ  ＸＧＧ  ＣＣ）；および
ｋ）Ｚが２３である配列番号８６（ＧＧＣ  ＣＣＸ  ＧＧＸ  ＣＸＧ  ＣＸＧ  ＧＣＸ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］。
【００２０】
ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、および５９からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、および３４〜３６からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２のうちのいずれか１つにおけるＸの各出現は、Ｔである。
【００２１】
例えば式（Ｉ）および（ＩＶ）のアンチセンスオリゴマーの一部の実施形態を含めた一部の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的である。一部の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトＧＡＡ遺伝子のエクソン２またはイントロン２内の標的領域と相補的である。例えば式（Ｉ）および（ＩＶ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた種々の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的であり、標的領域は、ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、標的領域の内部にある。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、本明細書の表２Ａ〜２Ｃに示されている配列番号１３〜８６から選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａおよび２Ｂから選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。さらに、および本明細書の表２Ａ〜２Ｃ（または表２Ｂおよび２Ｃ）に概略が示されている配列に関しては、ある特定の実施形態では、１００％の相補性を有する配列を選択し、１または複数のヌクレオ塩基を除去し（あるいは、１または複数のヌクレオ塩基が失われるように合成し）、したがって、得られる配列は、その天然の標的領域内の相補物と比べて１または複数のヌクレオ塩基が失われている。１または複数のヌクレオ塩基が除去された位置を除いて、残りの位置は１００％相補的であることが意図されている。しかし、相補性のレベルの低下が存在し得ることは本発明の範囲内に入る。
【００２２】
一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の少なくとも１つのＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の少なくとも１つのＸはＵである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の各ＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の各ＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＵである。
【００２３】
以下の詳細な説明および添付の図面を参照すれば、本開示のこれらおよび他の態様が明らかとなる。本明細書で開示される全ての参考文献は、各々が個別に組み込まれたと仮定した場合と同様に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１および２は、スクリーニングの間に種々のＰＭＯ化合物に関して見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。「Ｎ」とは、各研究で評定される多連の数を指す。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。個々の化合物は、５μＭおよび０．２μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００２５】
【図２】図１および２は、スクリーニングの間に種々のＰＭＯ化合物に関して見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。「Ｎ」とは、各研究で評定される多連の数を指す。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。個々の化合物は、５μＭおよび０．２μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００２６】
【図３】図３および４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１μＭ、０．２μＭおよび０．４μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００２７】
【図４】図３および４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１μＭ、０．２μＭおよび０．４μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００２８】
【図５】図５〜８は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１μＭ、０．２μＭおよび０．０４μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００２９】
【図６】図５〜８は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１μＭ、０．２μＭおよび０．０４μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３０】
【図７】図５〜８は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１μＭ、０．２μＭおよび０．０４μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３１】
【図８】図５〜８は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１μＭ、０．２μＭおよび０．０４μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３２】
【図９】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３３】
【図１０−１】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【図１０−２】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３４】
【図１１】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３５】
【図１２】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３６】
【図１３−１】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【図１３−２】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３７】
【図１４】図９〜１４は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭおよび０．１６μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３８】
【図１５−１】図１５ａおよび１５ｂは、種々のＰＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【図１５−２】図１５ａおよび１５ｂは、種々のＰＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００３９】
【図１６】図１６は、種々のＰＭＯ化合物について見出された酵素アッセイの用量反応関係を描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。
【００４０】
【図１７】図１７および１８は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。「Ｎ＝９」は、各研究で評定される多連の数を指す。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【００４１】
【図１８】図１７および１８は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。「Ｎ＝９」は、各研究で評定される多連の数を指す。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【００４２】
【図１９】図１９は、種々のＰＰＭＯ化合物についてのＥＣ５０（μＭ単位）を描示するデータ要約表を示す図である。
【００４３】
【図２０】図２０〜２２は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【００４４】
【図２１】図２０〜２２は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【００４５】
【図２２】図２０〜２２は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【００４６】
【図２３】図２３は、種々のＰＰＭＯ化合物についてのＥＣ５０（μＭ単位）を描示するデータ要約表を示す図である。
【００４７】
【図２４】図２４〜２６は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【００４８】
【図２５】図２４〜２６は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【００４９】
【図２６】図２４〜２６は、種々のＰＰＭＯ化合物について見出されたＧＡＡの酵素活性（酵素アッセイ）について描示する棒グラフを示す図である。Ｙ軸は、ＧＡＡの酵素活性の、非処置対照と比べた増大の倍数を表す。個々の化合物は、５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭで投与した。水平方向の破線は、非処置細胞内のＧＡＡ活性のレベルを意味する。データ要約表は、ＥＣ５０をμＭ単位で示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
Ｉ．定義
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で記載される方法および材料と同様または同等な、任意の方法および材料を、本開示の主題の実施または試験において使用しうるが、好ましい方法および材料について記載する。本開示の目的で、下記では、以下の用語について規定する。
【００５１】
本明細書では、冠詞の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」を、冠詞の文法的対象物の１つまたは１つを超える対象物（すなわち、少なくとも１つの対象物）を指すのに使用する。例を目的として述べると、「ある要素」とは、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【００５２】
「約」とは、基準の数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％ほど変動する、数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。
【００５３】
「コード配列」とは、遺伝子のポリペプチド産物のコードに寄与する、任意の核酸配列を意味する。これに対して、「非コード配列」という用語は、遺伝子のポリペプチド産物のコードに直接寄与しない、任意の核酸配列を指す。
【００５４】
本開示を通して、文脈によりそうでないことが要請されない限り、「〜を含む」、「〜を含む」、および「〜を含むこと」という語は、言明されるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の包含を含意するが、他の任意のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の除外は含意しないことが理解されるであろう。
【００５５】
「〜からなること」とは、「〜からなること」という語句に後続するあらゆる語句を含み、かつ、これに限定されることを意味する。したがって、「〜からなること」という語句は、列挙される要素が要請されるかまたは必須であり、他の要素は存在しえないことを指し示す。「〜から本質的になること」とは、この語句の後に列挙される任意の要素を含み、かつ、列挙される要素について、本開示で指定される活性または作用に干渉または寄与しない、他の要素に限定されることを意味する。したがって、「〜から本質的になること」という語句は、列挙される要素が要請されるかまたは必須であるが、他の要素は任意選択であり、それらが列挙される要素の活性または作用に、実質的に影響を及ぼすのかどうかに応じて、存在してもよく、存在しなくてもよいことを示す。
【００５６】
本明細書で使用される「〜を細胞と接触させること」、「〜を導入すること」、または「〜を送達すること」という用語は、本開示のオリゴマーの、細胞への、当技術分野で慣例的な方法、例えば、トランスフェクション（例えば、リポソーム、リン酸カルシウム、ポリエチレンイミン）、電気穿孔（例えば、ヌクレオフェクション）、マイクロインジェクション）による送達を含む。
【００５７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖状（すなわち、非分枝状または非環式）、分枝状、環式、または多環式非芳香族の炭化水素基であって、任意選択で、１または複数の官能基により置換された炭化水素基を含むことを意図する。そうでないことが指定されない限りにおいて、「アルキル」基は、１〜８個の炭素原子を含有し、好ましくは、１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルとは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基、およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。低級アルキルとは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない。アルキルは、置換アルキルの場合もあり、非置換アルキルの場合もある。例示的な置換アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、置換フェネチルなどを含むがこれらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルのサブセットであって、上記で規定した、表示の数の炭素を伴うアルキル基が、酸素架橋を介して接合しているサブセットを意味する。例えば、「アルコキシ」とは、直鎖状立体配置、分枝状立体配置、環式立体配置である、１〜８個の炭素原子を含有する−Ｏ−アルキル基を指す。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシなどを含むがこれらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用される用語であって、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」における通り、より大型の部分の一部として使用される「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルなど、６〜１４個の環原子を有する芳香環基を指す。「アリール」環は、１または複数の置換基を含有しうる。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。「アリール」はまた、芳香環を１または複数の環へと縮合させた、縮合多環式芳香環系も含む。有用なアリール環基の非限定的な例は、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フェナントロなどのほか、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルを含む。本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内にはまた、芳香環を１または複数の非芳香環へと縮合させた基であって、ラジカルまたは接合点が芳香環上にある、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどにおける基も含まれる。
【００６０】
「アシル」という用語は、Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、上記で規定したＨ、アルキル、またはアリールを意味する）を意味する。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および類似の基を含む。
【００６１】
本明細書で使用される「同族化合物」という用語は、同じ化学基の逐次的付加により規則的に異なる化合物を意味する。例えば、化合物の同族化合物は、１または複数の−ＣＨ２−基、アミノ酸残基、ヌクレオチド、またはヌクレオチド類似体の付加により異なりうる。
【００６２】
「細胞透過性ペプチド」（ＣＰＰ）または「細胞取込みを増強するペプチド部分」という用語は、互換的に使用され、「輸送ペプチド」、「担体ペプチド」、または「ペプチド導入ドメイン」ともまた呼ばれる、カチオン性細胞透過性ペプチドを指す。本明細書で示されるペプチドは、全身投与されると、所与の細胞培養物集団の細胞のうちの約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％、または少なくともほぼこれらの比率の細胞内の細胞透過を誘導し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、複数の組織内の高分子のトランスロケーションを可能とする能力を有する。一部の実施形態では、ＣＰＰは、式−［（Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ’ＮＨ）ｍ］Ｒ’’［式中、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸、またはその１炭素同族化合物もしくは２炭素同族化合物の側鎖であり、Ｒ’’は、水素またはアシルから選択され、ｍは、最大で５０の整数である］を有する。ＣＰＰはまた、式−［（Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ’ＮＨ）ｍ］Ｒａ［式中、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸、またはその１炭素相同体もしくは２炭素相同体の側鎖であり、Ｒａは、水素、アシル、ベンゾイル、またはステアロイルから選択される］を有しうる。任意の構造のＣＰＰを、アンチセンスオリゴマーの３’末端または５’末端に、例えば、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−などの「リンカー」を介して連結することができる。当技術分野では、さらなるＣＰＰも周知であり、例えば、参照によりその全体において組み込まれる、米国出願第２０１０／００１６２１５号において開示されている。他の実施形態では、ｍは、１〜５０から選択される整数であり、ここで、ｍが１である場合、部分は、単一のアミノ酸またはその誘導体である。
【００６３】
本明細書で使用される「アミノ酸」とは、一級アミノ基、カルボン酸基、側鎖、および水素原子が接合している炭素原子からなる化合物を指す。例えば、「アミノ酸」という用語は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、およびアルギニンを含むがこれらに限定されない。加えて、本明細書で使用される「アミノ酸」はまた、エステル、およびアミド、および塩など、アミノ酸の誘導体のほか、活性形態へと代謝されると薬理学的特性を有する誘導体を含む、他の誘導体も含む。したがって、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸を含むことが理解される。
【００６４】
本明細書で使用される「電子対」とは、他の原子と結合しないかまたは共有されていない、電子の原子価対を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「相同性」とは、同一なアミノ酸、または保存的置換を構成するアミノ酸の百分率数を指す。相同性は、ＧＡＰなどの配列比較プログラムを使用して決定することができる（Ｄｅｖｅｒａｕｘら、１９８４年、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２巻、３８７〜３９５頁）。このようにして、本明細書で引例される配列と、類似の長さまたは実質的に異なる長さの配列を、アラインメントへのギャップの挿入により比較することができ、このようなギャップを、例えば、ＧＡＰにより使用される比較アルゴリズムにより決定する。
【００６６】
「単離された」とは、その天然の状態では通常それに随伴する成分を、実質的または本質的に含まない材料を意味する。例えば、本明細書で使用される「単離ポリヌクレオチド」、「単離オリゴヌクレオチド」、または「単離オリゴマー」とは、天然に存在する状態ではそれを挟む配列から精製されるかまたは取り出されたポリヌクレオチド、例えば、ゲノム内の断片に隣接する配列から取り出されたＤＮＡ断片を指す場合がある。細胞に関する場合の、「〜を単離すること」という用語は、細胞（例えば、線維芽細胞、リンパ芽球）の、供給源となる被験体（例えば、ポリヌクレオチドリピート病を伴う被験体）からの精製を指す。ｍＲＮＡまたはタンパク質の文脈では、「〜を単離すること」とは、ｍＲＮＡまたはタンパク質の、供給源、例えば、細胞からの回収を指す。
【００６７】
「〜をモジュレートする」という用語は、１または複数の定量化可能なパラメータを、任意選択で、規定された量および／または統計学的に有意な量だけ、「増大」または「減少」させることを含む。「〜を増大させる」もしくは「〜を増大させること」、「〜を増強する」もしくは「〜を増強すること」、または「〜を刺激する」もしくは「〜を刺激すること」とは一般に、１または複数のアンチセンス化合物または組成物が、細胞または被験体において、アンチセンス化合物を伴わずに引き起こされる応答、または対照化合物により引き起こされる応答と比べて、より大きな生理学的応答（すなわち、下流における効果）をもたらすかまたは引き起こす能力を指す。当業者には、関与性の生理学的応答または細胞応答（ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける）が明らかであり、ＧＡＡをコードするプレｍＲＮＡ内の、エクソン２の組入れの増大、または細胞、組織、もしくはそれを必要とする被験体における、機能的なＧＡＡ酵素の発現の増大を含みうる。量の「増大」または「増強」とは、典型的には、「統計学的に有意な」量の「増大」または「増強」であり、アンチセンス化合物を伴わずに（薬剤なしで）もたらされる量、または対照化合物によりもたらされる量の、１．１、１．２、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０倍、またはこれを超える倍数（例えば、５００、１０００倍）であって、全ての整数ならびにそれらの間にあり１より大きい小数（ｄｅｃｉｍａｌ  ｐｏｉｎｔ）（例えば、１．５、１．６、１．７、１．８）を含む倍数の増大を含みうる。「〜を低減する」または「〜を阻害する」という用語は一般に、１または複数のアンチセンス化合物または組成物が、本明細書で記載される疾患または状態の症状など、関与性の生理学的応答または細胞応答であって、診断技術分野で慣例的な技法に従い、測定される応答「を減少させる」能力に関する場合がある。当業者には、関与性の生理学的応答または細胞応答（ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける）が明らかであり、ポンペ病など、糖原病の症状または病態の軽減、例えば、１または複数の組織におけるグリコーゲンの蓄積の減少を含みうる。応答の「減少」は、アンチセンス化合物を伴わずにもたらされる応答、または対照組成物によりもたらされる応答と比較して「統計学的に有意」であることが可能であり、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の減少であって、間の全ての整数を含む比率の減少を含みうる。
【００６８】
本明細書で使用される「アンチセンスオリゴヌクレオチド」、「アンチセンスオリゴマー」、または「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体の直鎖状配列であって、ヌクレオ塩基が、ワトソン−クリック塩基対合により、ＲＮＡ内の標的配列とハイブリダイズして、標的配列内で、オリゴマー：ＲＮＡヘテロ二重鎖を形成することを可能とする直鎖状配列を指す。「アンチセンスオリゴヌクレオチド」、「修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド」「アンチセンスオリゴマー」、「オリゴマー」、および「化合物」という用語は、オリゴマーを指すように、互換的に使用することができる。環式サブユニットは、リボースまたは別の五炭糖に基づく場合もあり、ある特定の実施形態では、モルホリノ基に基づく場合もある（下記のモルホリノオリゴマーについての記載を参照されたい）。当技術分野で公知の、他のアンチセンス剤の中でまた、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックト核酸（ＬＮＡ）、トリシクロＤＮＡオリゴマー、トリシクロホスホロチオエートオリゴマー、および２’−Ｏ−メチルオリゴマーも想定される。
【００６９】
（ｉ）修飾骨格構造、例えば、天然に存在するオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドにおいて見出される標準的なホスホジエステル連結以外の骨格、ならびに／または（ｉｉ）修飾糖部分、例えば、リボース部分もしくはデオキシリボース部分ではないモルホリノ部分を有するオリゴマーを含む、天然に存在しないオリゴマーまたは「オリゴヌクレオチド類似体」も含まれる。オリゴマー類似体は、ワトソン−クリック塩基対合による、標準的なポリヌクレオチド塩基への水素結合が可能な塩基を支持するが、この場合、類似体骨格は、塩基を、オリゴマー類似体分子と、標準的なポリヌクレオチド（例えば、一本鎖ＲＮＡまたは一本鎖ＤＮＡ）内の塩基との間で、配列特異的に、このような水素結合を許容する形で提示する。好ましい類似体は、実質的に非荷電のリン含有骨格を有する類似体である。
【００７０】
「ヌクレアーゼ耐性」オリゴマーとは、その骨格が、非ハイブリダイズ形態でも、ハイブリダイズ形態でも、ヌクレアーゼによる切断であって、体内の、一般的な、細胞外ヌクレアーゼおよび細胞内ヌクレアーゼによる（例えば、３’−エクソヌクレアーゼなどのエクソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ、ＲＮアーゼＨによる）切断に対して実質的に耐性であるオリゴマーを指す；すなわち、オリゴマーは、オリゴマーが曝露される、体内の正常なヌクレアーゼ条件下で、ヌクレアーゼによる切断を、ほとんどまたは全く示さない。「ヌクレアーゼ耐性ヘテロ二重鎖」とは、ヘテロ二重鎖が、細胞内ヌクレアーゼおよび細胞外ヌクレアーゼによる、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける分解であって、二本鎖ＲＮＡ／ＲＮＡ複合体または二本鎖ＲＮＡ／ＤＮＡ複合体を切り離すことが可能な分解に対して、実質的に耐性となるように、アンチセンスオリゴマーの、その相補的な標的への結合により形成されるヘテロ二重鎖を指す。「ヘテロ二重鎖」とは、アンチセンスオリゴマーと、標的ＲＮＡの相補的部分との二重鎖を指す。
【００７１】
本明細書で使用される「ヌクレオ塩基」（Ｎｕ）、「塩基対合部分」、または「塩基」は、天然のＤＮＡまたはＲＮＡ（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、およびグアニン）のほか、天然に存在するプリンおよびピリミジンの類似体であって、結合アフィニティーなど、改善された特性を、オリゴマーへと付与する類似体において見出される、プリン塩基またはピリミジン塩基を指すように、互換的に使用される。例示的な類似体は、ヒポキサンチン（ヌクレオシドであるイノシンの塩基成分）；２，６−ジアミノプリン；５−メチルシトシン；Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン；９−（アミノエトキシ）フェノキサジン（Ｇクランプ）などを含む。
【００７２】
塩基対合部分のさらなる例は、それらのそれぞれのアミノ基を、アシル保護基で保護した、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、グアニン、およびヒポキサンチン、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシン、シュードイソシトシンおよびシュードウラシルなどのピリミジン類似体、ならびに８−置換プリン、８−置換キサンチン、または８−置換ヒポキサンチン（後者の２つは、天然の分解産物である）など、他の修飾ヌクレオ塩基を含むがこれらに限定されない。ＣｈｉｕおよびＲａｎａ、ＲＮＡ、２００３年、９巻、１０３４〜１０４８頁、Ｌｉｍｂａｃｈら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９４年、２２巻、２１８３〜２１９６頁；ならびにＲｅｖａｎｋａｒおよびＲａｏ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、３１３頁において開示されている修飾ヌクレオ塩基もまた想定される。
【００７３】
塩基対合部分のさらなる例は、１または複数のベンゼン環を付加したサイズ拡大型ヌクレオ塩基を含むがこれらに限定されない。Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈのカタログ（ｗｗｗ．ｇｌｅｎｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ）；Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＡＴら、Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、２００７年、４０巻、１４１〜１５０頁；Ｋｏｏｌ，  ＥＴ、Ａｃｃ．
Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、２００２年、３５巻、９３６〜９４３頁；Ｂｅｎｎｅｒ  Ｓ．Ａ．ら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｇｅｎｅｔ．、２００５年、６巻、５５３〜５４３頁；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，  Ｆ．Ｅ．ら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．、２００３年、７巻、７２３〜７３３頁；Ｈｉｒａｏ，  Ｉ．、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．、２００６年、１０巻、６２２〜６２７頁において記載されている核塩基置換（ｎｕｃｌｅｉｃ  ｂａｓｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）も、本明細書で記載されるオリゴマーの合成に有用であると想定される。サイズ拡大型ヌクレオ塩基の例を、下記：
【化１７】
2019513405.tif 000019
に示す。
【００７４】
リボース、糖類似体、またはモルホリノへと共有結合的に連結されたヌクレオ塩基は、ヌクレオシドを含む。「ヌクレオチド」は、１つのリン酸基と併せたヌクレオシドから構成される。リン酸基は、隣接するヌクレオチドを、互いと共有結合的に連結して、オリゴマーを形成する。
【００７５】
オリゴマーが、Ｔｍが、４０℃または４５℃を実質的に超え、好ましくは、少なくとも５０℃であり、典型的には、６０℃〜８０℃またはこれを超える生理学的条件下で、標的とハイブリダイズする場合に、オリゴマーは、標的ポリヌクレオチドと、「特異的にハイブリダイズする」。このようなハイブリダイゼーションは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件に対応することが好ましい。所与のイオン強度およびｐＨにおいて、Ｔｍは、標的配列のうちの５０％が、相補的なポリヌクレオチドとハイブリダイズする温度である。このようなハイブリダイゼーションは、アンチセンスオリゴマーの、標的配列への「ほぼ（ｎｅａｒ）」または「実質的な」相補性に対してのほか、正確な相補性に対しても生じうる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「十分な長さ」は、ＧＡＡイントロン１、ＧＡＡエクソン２、またはＧＡＡイントロン２の領域内、または前出のうちのいずれかにわたる領域内の８つ〜４０など、および１５〜４０の連続ヌクレオ塩基など、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、または少なくとも３０またはこれを超える連続ヌクレオ塩基と相補的な、アンチセンスオリゴマーまたはそのターゲティング配列を指す。十分な長さのアンチセンスオリゴマーは、突然変異体ＲＮＡ内のＧＡＡプレｍＲＮＡリピートの領域と特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも最小数のヌクレオチドを有する。好ましくは、十分な長さのオリゴマーは、８〜３０ヌクレオチドの長さである。より好ましくは、十分な長さのオリゴマーは、９〜２７ヌクレオチドの長さである。なおより好ましくは、十分な長さのオリゴマーは、１５〜４０ヌクレオチドの長さである。
【００７７】
「配列同一性」という用語は、または例えば本明細書で使用される「〜と５０％同一な配列」も含めて、配列が、ヌクレオチド対ヌクレオチドベースまたはアミノ酸対アミノ酸ベースで、比較ウィンドウにわたり同一である程度を指す。したがって、「配列同一性の百分率」は、２つの最適にアラインメントされた配列を、比較ウィンドウにわたり比較し、両方の配列内で、同一な核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一なアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、およびＭｅｔ）が生じる位置の数を決定して、マッチさせた位置の数をもたらし、マッチさせた位置の数を、比較ウィンドウ内の位置の総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で除し、結果に１００を乗じて、配列同一性の百分率をもたらすことにより計算することができる。比較ウィンドウをアラインメントするための、配列の最適なアラインメントは、コンピュータへのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ７．０、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ  Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．、ＵＳＡにおける、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）の実装により行うこともでき、精査と、選択される多様な方法のうちのいずれかにより生成される、最良のアラインメント（すなわち、比較ウィンドウにわたり最高の相同性百分率を結果としてもたらすアラインメント）とにより行うこともできる。また、例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９頁、１９９７年により開示されている通り、ＢＬＡＳＴファミリーのプログラムも参照することができる。
【００７８】
「被験体」または「それを必要とする被験体」は、ヒト被験体などの哺乳動物被験体を含む。例示的な哺乳動物被験体は、ＧＳＤ−ＩＩ（またはポンペ病）を有するか、またはこれを有する危険性がある。本明細書で使用される「ＧＳＤ−ＩＩ」という用語は、罹患個体におけるＧＡＡタンパク質の過小発現を特徴とすることが多い、ヒト常染色体劣性疾患である、ＩＩ型糖原病（ＧＳＤ−ＩＩまたはポンペ病）を指す。ある特定の実施形態では、被験体は、１または複数の組織、例えば、心臓組織、骨格筋組織、肝臓組織、および神経系組織におけるＧＡＡタンパク質の発現および／または活性が低減されている。一部の実施形態では、被験体は、１または複数の組織、例えば、心臓組織、骨格筋組織、肝臓組織、および神経系組織におけるグリコーゲンの蓄積を増大させている。具体的な実施形態では、被験体は、ＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ変異または機能的なＧＡＡタンパク質の発現の低減をもたらす、他の変異を有する（例えば、Ｚａｍｐｉｅｒｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９巻：４２２〜４３１頁、２０１１年を参照されたい）。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「標的」という用語は、ＲＮＡ領域を指し、具体的には、ＧＡＡ遺伝子により同定される領域を指す。特定の実施形態では、標的は、ＧＡＡをコードするプレｍＲＮＡのイントロン１（例えば、配列番号１）内の領域であって、エクソン２の封入を促進するシグナルの抑制の一因となる領域である。別の実施形態では、標的領域は、ＧＡＡエクソン２のｍＲＮＡの領域である。さらなる実施形態では、標的は、ＧＡＡをコードするプレｍＲＮＡのイントロン１のうちの１または複数の不連続の小領域を含む。これらの小領域としては、これだけに限定されないが、配列番号２および配列番号３によって定義される配列が挙げられる。
【００８０】
「標的配列」という用語は、オリゴマー類似体がそれに対して方向づけられる標的ＲＮＡの部分、すなわち、オリゴマー類似体が、相補配列のワトソン−クリック塩基対合によりハイブリダイズする配列を指す。
【００８１】
「ターゲティング配列」という用語は、オリゴマー内またはオリゴマー類似体内の配列であって、ＲＮＡゲノム内の「標的配列」と相補的な（加えて、実質的に相補的な配列も意味する）配列のことである。アンチセンスオリゴマーの全配列が、標的配列と相補的な場合もあり、アンチセンスオリゴマーの一部分だけが、標的配列と相補的な場合もある。例えば、２０〜３０塩基を有するオリゴマー内の、約６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９の塩基は、標的領域と相補的なターゲティング配列でありうる。ターゲティング配列は、オリゴマー内の連続塩基から形成されることが典型的であるが、代替的に、例えば、オリゴマーの反対側の末端から一体とされると、標的配列にわたる配列を構成する非連続配列から形成される場合もある。
【００８２】
「ターゲティング配列」は、標的配列に対して、「ほぼ」または「実質的な」相補性を有しうるが、本開示の目的でなおも機能する、すなわち、なおも「相補的」である。好ましくは、本開示で使用されるオリゴマー類似体化合物は、１０ヌクレオチドのうち、標的配列に対して、最大で１つのミスマッチを有し、好ましくは、２０ヌクレオチドのうち、最大で１つのミスマッチを有する。代替的に、使用されるアンチセンスオリゴマーは、本明細書で指示される例示的なターゲティング配列に対して、少なくとも９０％の配列相同性を有し、好ましくは、少なくとも９５％の配列相同性を有する。
【００８３】
本明細書で使用される「ＴＥＧ」または「トリエチレングリコールテール」という用語は、例えば、その３’末端または５’末端において、オリゴヌクレオチドへとコンジュゲートさせたトリエチレングリコール部分を指す。例えば、一部の実施形態では、「ＴＥＧ」は、例えば、式（Ｉ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物のＴが、式：
【化１８】
2019513405.tif 000020
を有するＴＥＧを含む。
【００８４】
本明細書で使用される「〜を定量化すること」、「定量化」という用語、または他の類縁の語は、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴマー、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の、数量、質量、または単位容量中の濃度を決定することを指す。
【００８５】
本明細書で使用される被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）または細胞の「処置」とは、個体または細胞の自然の経過を変更しようとする試みにおいて使用される、任意の種類の介入である。処置は、医薬組成物の投与を含むがこれらに限定されず、予防的に実施することもでき、病理学的事象の開始または病因作用物質との接触に後続して実施することもできる。また、処置される疾患もしくは状態の進行速度の低減、この疾患もしくは状態の発症の遅延、またはその発症の重症度の軽減に指向され得る「予防的」処置も含まれる。「処置」または「予防」とは、必ずしも、疾患もしくは状態、またはこれらの関連する症状の、完全な根絶、治癒、または防止を指し示すものではない。
【００８６】
ＩＩ．ＧＡＡのスプライスモジュレーションのための配列
ある特定の実施形態は、細胞内の、エクソン２を含有するＧＡＡをコードするｍＲＮＡのレベルを、エクソン２を欠失させたＧＡＡ  ｍＲＮＡと比べて増強するための方法であって、細胞内の、エクソン２を含有するＧＡＡ  ｍＲＮＡのレベルを、エクソン２を欠失させたＧＡＡ  ｍＲＮＡと比べて増強するように、細胞を、ＧＡＡ遺伝子内の領域と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性のアンチセンスオリゴマーと接触させるステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、細胞は、被験体に存在し、方法は、アンチセンスオリゴマーを、被験体に投与するステップを含む。
【００８７】
アンチセンスオリゴマーは、ｍＲＮＡの翻訳をブロックまたは阻害もしくはモジュレートするか、またはプレｍＲＮＡのスプライスプロセシングを阻害もしくはモジュレートするか、またはターゲティングされたｍＲＮＡの分解を誘導するようにデザインすることができ、それがハイブリダイズする標的配列「へと方向づけられた」またはこれ「に対してターゲティングされた」ということができる。ある特定の実施形態では、標的配列は、あらかじめプロセシングされたｍＲＮＡの３’スプライス部位もしくは５’スプライス部位、分岐点、またはスプライシングの調節に関与する他の配列を含む領域を含む。標的配列は、エクソン内の場合もあり、イントロン内の場合もあり、イントロン／エクソン接合部にわたる場合もある。
【００８８】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、標的ＲＮＡ（例えば、プレｍＲＮＡ）の領域を、有効な形でブロックするのに十分な、標的ＲＮＡ（すなわち、スプライス部位の選択がモジュレートされるＲＮＡ）に対する配列相補性を有する。例示的な実施形態では、ＧＡＡプレｍＲＮＡのこのようなブロックは、天然のタンパク質への結合部位であって、そうしなければスプライシングをモジュレートする結合部位を遮蔽し、かつ／またはターゲティングされたＲＮＡの構造を変更することにより、スプライシングをモジュレートするのに用いられる。一部の実施形態では、標的ＲＮＡは、標的プレｍＲＮＡ（例えば、ＧＡＡ遺伝子のプレｍＲＮＡ）である。
【００８９】
標的ＲＮＡのスプライシングをモジュレートするのに十分な、標的ＲＮＡ配列に対する配列相補性を有するアンチセンスオリゴマーとは、アンチセンス剤が、天然のタンパク質への結合部位であって、そうしなければスプライシングをモジュレートする結合部位の遮蔽を誘発し、かつ／またはターゲティングされたＲＮＡの三次元構造を変更するのに十分な配列を有することを意味する。同様に、標的ＲＮＡのスプライシングをモジュレートするのに十分な、標的ＲＮＡ配列に対する配列相補性を有するオリゴマー試薬とは、オリゴマー試薬が、天然のタンパク質への結合部位であって、そうしなければスプライシングをモジュレートする結合部位の遮蔽を誘発し、かつ／またはターゲティングされたＲＮＡの三次元構造を変更するのに十分な配列を有することを意味する。
【００９０】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、十分な長さおよびヒトＧＡＡプレｍＲＮＡのイントロン１内、ヒトＧＡＡプレｍＲＮＡのエクソン２内、またはヒトＧＡＡプレｍＲＮＡのイントロン２内の配列に対する相補性を有する。また、ヒトＧＡＡプレｍＲＮＡのイントロン１／エクソン２にわたる領域、またはヒトＧＡＡプレｍＲＮＡのエクソン２／イントロン２にわたる領域と相補的なアンチセンスオリゴマーも含まれる。ヒトＧＡＡ遺伝子のイントロン１配列（配列番号１）、エクソン２配列（配列番号４）、およびイントロン２配列（配列番号５）を、下記の表１（配列番号１の３’末端の近傍の、強調されたＴ／Ｇは、上記で記載したＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ変異であり；この位置におけるヌクレオチドは、ＴまたはＧである）に示す。
【表１−１】
2019513405.tif 000021
【表１−２】
2019513405.tif 000022
【表１−３】
2019513405.tif 000023
【００９１】
ある特定の実施形態では、アンチセンスターゲティング配列を、表１に列挙された標的配列のうちの１または複数の領域とハイブリダイズするようにデザインする。選択されたアンチセンスターゲティング配列は、短くする、例えば、約１２塩基とすることもでき、長くする、例えば、約４０塩基とすることもでき、配列が、標的配列とのハイブリダイゼーション時に、スプライスモジュレーションを果たすのに十分に相補的である限りにおいて、少数のミスマッチを含み、任意選択で、ＲＮＡと共に、Ｔｍが４５℃またはこれを超える、ヘテロ二重鎖を形成する。
【００９２】
ある特定の実施形態では、標的配列と、アンチセンスターゲティング配列との相補性の程度は、安定的な二重鎖を形成するのに十分である。アンチセンスオリゴマーの、標的ＲＮＡ配列との相補性の領域は、８〜１１塩基という短い領域でありうるが、１２〜１５塩基またはこれを超える領域であることが可能であり、例えば、これらの範囲の間の全ての整数を含む、１０〜４０塩基、１２〜３０塩基、１２〜２５塩基、１５〜２５塩基、１２〜２０塩基、または１５〜２０塩基でありうる。約１４〜１５塩基のアンチセンスオリゴマーは一般に、固有の相補配列を有するのに十分長い。ある特定の実施形態では、本明細書で論じられる、必須の結合Ｔｍを達成するのに、最短の長さの相補塩基が要請されうる。
【００９３】
ある特定の実施形態では、４０塩基という長いオリゴマーが、適する場合があり、少なくとも最小の数の塩基、例えば、１０〜１２塩基が、標的配列と相補的である。一部の実施形態では、細胞内の、促進されるかまたは能動的な取込みは、約３０塩基未満のオリゴマー長で最適化される。本明細書でさらに記載されるＰＭＯオリゴマーでは、結合安定性と、取込みとの最適の均衡は一般に、１８〜２５塩基の長さで生じる。本開示には、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０塩基からなるアンチセンスオリゴマー（例えば、ＰＭＯ、ＰＭＯ−Ｘ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、２’−ＯＭｅ）であって、少なくとも約６つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０の連続塩基または非連続塩基が、表１の標的配列（例えば、配列番号１〜５、配列番号１／４または配列番号４／５にわたる配列）と相補的なアンチセンスオリゴマーが含まれる。
【００９４】
アンチセンスオリゴマーは、ヒトＧＡＡ遺伝子のプレｍＲＮＡ配列のイントロン１内、エクソン２内、もしくはイントロン２内の配列もしくは領域またはこれらと隣接する配列もしくは領域と十分に相補的な塩基配列を含むことが典型的である。ある特定の実施形態では、オリゴマーは、配列番号２および配列番号３と相補的である。アンチセンスオリゴマーは、ＧＡＡプレｍＲＮＡの異常なスプライシングを、有効にモジュレートし、これにより、活性のＧＡＡタンパク質の発現を増大させることが可能なことが理想的である。この要件は、任意選択で、オリゴマー化合物が、哺乳動物細胞により能動的に取り込まれ、取り込まれると標的ｍＲＮＡと共に、任意選択で、Ｔｍが、約４０℃または４５℃を超える、安定的な二重鎖（またはヘテロ二本鎖）を形成する能力を有する場合に満たされる。
【００９５】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、オリゴマーと標的配列との間に形成されるヘテロ二重鎖が、細胞ヌクレアーゼの作用、およびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて生じうる、他の様態の分解に抗するのに十分に安定である限りにおいて、標的配列と１００％相補的な場合もあり、例えば、改変体を擁するように、ミスマッチを含む場合もある。よって、ある特定のオリゴマーは、オリゴマーと、標的配列との間の、約７０％または少なくとも約７０％の配列相補性、例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列相補性を意味する、実質的な相補性を有しうる。本明細書では、ヌクレアーゼによる切断を受けにくいオリゴマー骨格について論じる。ミスマッチは、存在する場合、中央部より、ハイブリッド二重鎖の末端領域に向かって、より不安定化しにくくなることが典型的である。許容されるミスマッチの数は、よく理解されている、二重鎖安定性の原理に従い、オリゴマーの長さ、二重鎖内のＧ：Ｃ塩基対の百分率、および二重鎖内のミスマッチの位置に依存するであろう。このようなアンチセンスオリゴマーは必ずしも、ｖ標的配列と１００％相補的ではないが、標的プレＲＮＡのスプライシングをモジュレートするように、標的配列に、安定的かつ特異的に結合するのに有効である。
【００９６】
オリゴマーと、標的配列との間で形成される二重鎖の安定性は、結合Ｔｍと、二重鎖の、細胞酵素による切断の受けやすさとの関数である。相補配列であるＲＮＡとの関連における、オリゴマーのＴｍは、Ｈａｍｅｓら、「Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ」、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年、１０７〜１０８頁により記載されている方法、またはＭｉｙａｄａ  Ｃ．  Ｇ．およびＷａｌｌａｃｅ  Ｒ．  Ｂ．、１９８７年、「Ｏｌｉｇｏｍｅｒ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１５４巻、９４〜１０７頁において記載されている方法など、従来の方法により測定することができる。ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、相補配列であるＲＮＡとの関連における結合Ｔｍであって、体温を超え、好ましくは、約４５℃または５０℃を超えるＴｍを有しうる。６０〜８０℃またはこれを超える範囲のＴｍもまた含まれる。周知の原理に従い、相補性ベースのＲＮＡハイブリッド体との関連における、オリゴマーのＴｍは、二重鎖内のＣ：Ｇ対合塩基の比を増大させ、かつ／またはヘテロ二重鎖の長さ（塩基対単位の）を増大させることにより、上昇させることができる。同時に、細胞取込みを最適化させる目的では、オリゴマーのサイズを制限することも有利でありうる。この理由で、２５塩基またはこれ未満の長さで、高Ｔｍ（４５〜５０℃またはこれを超える）を示す化合物が一般に、高Ｔｍ値に対して、２５塩基を超える長さを要請する化合物より好ましい。
【００９７】
表２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、ヒトＧＡＡ遺伝子のプレｍＲＮＡ配列と相補的な、例示的なターゲティング配列を示す（５’−３’の配向性で）。
【表２Ａ−１】
2019513405.tif 000024
【表２Ａ−２】
2019513405.tif 000025
【表２Ｂ−１】
2019513405.tif 000026
【表２Ｂ−２】
2019513405.tif 000027
【表２Ｃ】
2019513405.tif 000028
【００９８】
こうして、ある特定のアンチセンスオリゴマーは、表２Ａ〜２Ｃにおける配列あるいはその変異体または連続部分もしくは非連続部分を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。例えば、ある特定のアンチセンスオリゴマーは、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列番号のいずれかのうちの約６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、もしくは２７の連続ヌクレオチドもしくは非連続ヌクレオチド、または少なくともほぼこれらの数の連続ヌクレオチドもしくは非連続ヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。非連続部分については、介在ヌクレオチドを欠失させることができる。変異体のさらなる例は、表２Ａ〜Ｃに概略が示されている配列番号のいずれかの全長にわたる、約７０％または少なくとも約７０％配列同一性または相同性、例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％配列同一性または相同性を有するオリゴマーを含む。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるアンチセンスオリゴマーまたは化合物のうちのいずれも、ＧＡＡプレｍＲＮＡ内のＩＳＳエレメントおよび／またはＥＳＳエレメントを抑制する。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるターゲティング配列を伴うアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、ＧＡＡプレｍＲＮＡ内のＩＳＳエレメントおよび／またはＥＳＳエレメントを抑制する。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるターゲティング配列を伴うアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、本明細書で記載される例または方法のうちの少なくとも１つに従い、成熟ＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を、任意選択で、対照と比べて、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％またはこれを超えて増大させるか、増強するか、または促進する。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるターゲティング配列を伴うアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、本明細書で記載される例または方法のうちの少なくとも１つに従い、細胞内のＧＡＡタンパク質の発現を、任意選択で、対照と比べて、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％またはこれを超えて増大させるか、増強するか、または促進する。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、本明細書で記載される例または���法のうちの少なくとも１つに従い、細胞内のＧＡＡの酵素活性を、任意選択で、対照と比べて、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％またはそれを超えて増大させるか、増強するか、または促進する。本明細書で例示される通り、細胞（例えば、線維芽細胞）は、ＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ突然変異を有する患者から得ることができる。
【００９９】
一部の実施形態では、ある特定のアンチセンスオリゴマーは、表２Ｂ（または表２Ｃ）に詳述されている配列あるいはその変異体または連続部分もしくは非連続部分を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。例えば、ある特定のアンチセンスオリゴマーは、表２Ｂまたは２Ｃに概略が示されている配列番号のいずれかのうちの約６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、もしくは２７の連続ヌクレオチドもしくは非連続ヌクレオチド、または少なくともほぼこれらの数の連続ヌクレオチドもしくは非連続ヌクレオチドを含む。非連続部分については、介在ヌクレオチドを欠失させることができる。変異体のさらなる例は、表２Ｂまたは２Ｃに概略が示されている配列番号のいずれかの全長にわたる、約７０％または少なくとも約７０％配列同一性または相同性、例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％配列同一性または相同性を有するオリゴマーを含む。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるターゲティング配列を伴うアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、ＧＡＡプレｍＲＮＡ内のＩＳＳエレメントおよび／またはＥＳＳエレメントを抑制する。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるターゲティング配列を伴うアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、本明細書で記載される例または方法のうちの少なくとも１つに従い、成熟ＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を、任意選択で、対照と比べて、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％またはこれを超えて増大させるか、増強するか、または促進する。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるターゲティング配列を伴うアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、本明細書で記載される例または方法のうちの少なくとも１つに従い、細胞内のＧＡＡタンパク質の発現を、任意選択で、対照と比べて、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％またはこれを超えて増大させるか、増強するか、または促進する。一部の実施形態では、このような変異体配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるアンチセンスオリゴマーまたは化合物は、本明細書で記載される例または方法のうちの少なくとも１つに従い、細胞内のＧＡＡの酵素活性を、任意選択で、対照と比べて、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％またはこれを超えて増大させるか、増強するか、または促進する。本明細書で例示される通り、細胞（例えば、線維芽細胞）は、���ＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ突然変異を有する患者から得ることができる。
【０１００】
多様な態様では、ヒトＧＡＡプレｍＲＮＡのうちの標的領域と相補的な（例えば、少なくとも８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％相補的な）ターゲティング配列であって、任意選択で、表２Ａ〜２Ｃのうちのいずれか１つに明示されたターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマーまたは化合物が提供される。別の態様では、本明細書で記載される変異体ターゲティング配列のうちのいずれかなどの変異体ターゲティング配列であって、表２Ａ〜２Ｃのうちのいずれか１つに明示されたターゲティング配列のうちの１または複数と相補的な（例えば、８０％〜１００％相補的な）ヒトプレｍＲＮＡのうちの標的領域に結合する変異体ターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマーまたは化合物が提供される。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーまたは化合物は、ヒトＧＡＡプレｍＲＮＡ（例えば、配列番号１、２、もしくは３のいずれか、または配列番号１／４もしくは配列番号４／５により規定されるＧＡＡプレｍＲＮＡスプライス接合部にわたる配列）のうちの、少なくとも１０（例えば、少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０）の連続塩基を含む標的配列に結合する。一部の実施形態では、標的配列は、表２Ａ〜２Ｃのうちのいずれか１つに明示されたターゲティング配列のうちのうちの１または複数と相補的（例えば、少なくとも８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％相補的）である。一部の実施形態では、標的配列は、表２Ａ〜２Ｃのうちのいずれか１つに明示されたターゲティング配列のうちの１または複数のうちの、少なくとも１０（例えば、少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８）の連続塩基と相補的（例えば、少なくとも８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％相補的）である。一部の実施形態では、標的配列は、本明細書の表のうちの１または複数に明示されたアニーリング部位（例えば、ＧＡＡ−ＩＶＳ１．ＳＡ．（−１８９，−１６５））により規定される。
【０１０１】
アンチセンスオリゴマーおよびその改変体の活性は、当技術分野における慣例的な技法に従いアッセイすることができる。例えば、サーベイされるＲＮＡおよびタンパク質のスプライス形態および発現レベルを、転写される核酸またはタンパク質のスプライス形態および／または発現を検出するための、多種多様な周知の方法のうちのいずれかにより評価することができる。このような方法の非限定的な例は、ＲＮＡのスプライシング形態についてのＲＴ−ＰＣＲに続く、ＰＣＲ産物のサイズによる分離、核酸ハイブリダイゼーション法、例えば、ノーザンブロット、ならびに／または核酸アレイ；核酸増幅法；タンパク質を検出するための免疫学的方法；タンパク質精製法；およびタンパク質機能アッセイまたはタンパク質活性アッセイの使用を含む。
【０１０２】
ＲＮＡ発現レベルは、ｍＲＮＡ／ｃＤＮＡ（すなわち、転写されるポリヌクレオチド）を、細胞、組織、または生物体から調製し、ｍＲＮＡ／ｃＤＮＡを、アッセイされる核酸またはその断片の相補体である基準ポリヌクレオチドとハイブリダイズさせることにより評価することができる。ｃＤＮＡは、任意選択で、相補的ポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーションの前に、様々なポリメラーゼ連鎖反応またはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける転写法のうちのいずれかを使用して増幅することもできるが；増幅しないことが好ましい。１または複数の転写物の発現はまた、転写物の発現レベルについて評価する、定量的ＰＣＲを使用して検出することもできる。
【０１０３】
ＩＩＩ．アンチセンスオリゴマー化学
Ａ．一般的特徴
本開示のある特定のアンチセンスオリゴマーは、イントロンのスプライスサイレンサーエレメントまたはエクソンのスプライスサイレンサーエレメントと特異的にハイブリダイズする。一部のアンチセンスオリゴマーは、表２Ａ〜２Ｃに明示されたターゲティング配列、表２Ａ〜２Ｃにおけるターゲティング配列のうちの、少なくとも１０連続ヌクレオチドの断片、または表２Ａ〜２Ｃにおけるターゲティング配列に対する、少なくとも８０％の配列同一性を有する改変体を含む。特異的なアンチセンスオリゴマーは、表２Ａ〜２Ｃに明示されたターゲティング配列からなるか、またはこれらから本質的になる。一部の実施形態では、オリゴマーは、ヌクレアーゼ耐性である。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオエートオリゴマー、トリシクロＤＮＡオリゴマー、トリシクロホスホロチオエートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ修飾オリゴマー、または前出の任意の組合せ、およびヒト酸性アルファ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡイントロン１（配列番号１）内［配列番号２および配列番号３により識別される部分を含む］、イントロン２（配列番号５）内、またはエクソン２（配列番号４）内の領域と相補的なターゲティング配列から選択される、非天然の化学的骨格を含む。例えば、一部の実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］から選択される。さらに、例えば、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、本明細書で記載されるオリゴヌクレオチドは、表４Ａ〜４Ｃに明示されたターゲティング配列を有する。
【０１０５】
本開示のアンチセンスオリゴマーは一般に、各々が、例えば、上記で論じたターゲティング配列を、一緒になって形成するかまたは含むヌクレオ塩基を保有する、複数のヌクレオチドサブユニットを含む。したがって、一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、約１０〜約４０サブユニット、より好ましくは、約１０〜３０サブユニットの長さの範囲であり、典型的には、１５〜２５サブユニットの長さの範囲である。例えば、本開示のアンチセンス化合物は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０サブユニットの長さ、または１０サブユニット〜４０サブユニット、１０サブユニット〜３０サブユニット、１４サブユニット〜２５サブユニット、１５サブユニット〜３０サブユニット、１７サブユニット〜３０サブユニット、１７サブユニット〜２７サブユニット、１０サブユニット〜２７サブユニット、１０サブユニット〜２５サブユニット、および１０サブユニット〜２０サブユニットの範囲でありうる。ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、約１０〜約４０または約５〜約３０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、約１４〜約２５または約１７〜約２７ヌクレオチドの長さである。
【０１０６】
多様な実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、完全修飾骨格を含むことが可能であり、例えば、骨格の１００％が修飾されている（例えば、２５ｍｅｒのアンチセンスオリゴマーは、本明細書で記載される骨格修飾の任意の組合せで修飾されたその全骨格を含む）。多様な実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、その骨格の約１００％〜２．５％が修飾されたものを含みうる。多様な実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、その骨格のうちの約９９％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または２．５％、およびその間の反復（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）の％が、修飾されたものを含みうる。他の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、本明細書で記載される骨格修飾の任意の組合せを含みうる。
【０１０７】
多様な実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマーおよびホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ホスホロチオエート修飾オリゴマー、２’Ｏ−メチル修飾オリゴマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックト核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオエートオリゴマー、２’Ｏ−ＭＯＥ修飾オリゴマー、２’−フルオロ修飾オリゴマー、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、トリシクロＤＮＡ、トリシクロＤＮＡホスホロチオエートヌクレオチド、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］修飾オリゴマー、モルホリノオリゴマー、ペプチドコンジュゲートホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＰＭＯ）、（ｉ）モルホリノ環の窒素原子への共有結合、および（ｉｉ）（１，４−ピペラジン）−１−イル置換基もしくは置換（１，４−ピペラジン）−１−イルへの第２の共有結合を伴うリン原子を有するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯｐｌｕｓ）、および（ｉ）モルホリノ環の窒素原子への共有結合、および（ｉｉ）４−アミノピペリジン−１−イル（すなわち、ＡＰＮ）もしくは４−アミノピペリジン−１−イルの誘導体（ＰＭＯ−Ｘ）の化学の環窒素への第２の共有結合を伴うリン原子を有するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーを含みうるか、これらからなりうるか、またはこれらから本質的になることが可能であり、前出のうちのいずれかの組合せを含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーの骨格は、実質的に非荷電であり、任意選択で、細胞膜を横切る、能動的な輸送または促進された輸送のための基質として認識される。一部の実施形態では、全てのヌクレオシド間連結は、非荷電である。オリゴマーが、標的ＲＮＡと共に、安定的な二重鎖を形成する能力はまた、標的との関連における、アンチセンスオリゴマーの相補性の長さおよび程度、Ｇ：Ｃ塩基マッチの、Ａ：Ｔ塩基マッチに対する比、および任意のミスマッチ塩基の位置を含む、骨格の他の特色にも関する。アンチセンスオリゴマーが、細胞性ヌクレアーゼに抵抗する能力は、薬剤の存続および細胞質への最終的な送達を促進しうる。例示的なアンチセンスオリゴマーのターゲティング配列を、表２Ａ、２Ｂ、および２Ｃに列挙する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、生理学的ｐＨで正に荷電しているか、またはカチオン性である、少なくとも１つのヌクレオシド間連結を有する。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、約５．５〜約１２の間のｐＫａを呈示する、少なくとも１つのヌクレオシド間連結を有する。さらなる実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のヌクレオシド間連結、少なくともほぼこれらの数のヌクレオシド間連結、またはほぼこれらの数を超えないヌクレオシド間連結であって、約４．５〜約１２の間のｐＫａを呈示するヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のヌクレオシド間連結、または少なくともほぼこれらの比率のヌクレオシド間連結であって、約４．５〜約１２の間のｐＫａを呈示するヌクレオシド間連結を含有する。任意選択で、アンチセンスオリゴマーは、塩基性の窒素と、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基との両方を伴う、少なくとも１つのヌクレオシド間連結を有する。特定の実施形態では、１または複数のカチオン性ヌクレオシド間連結は、４−アミノピペリジン−１−イル（ＡＰＮ）基またはその誘導体を含む。いかなる単一の理論にも束縛されずに述べると、オリゴマー内の、１または複数のカチオン性連結（例えば、ＡＰＮ基またはＡＰＮ誘導体）の存在は、標的ヌクレオチド内の、負に荷電したホスフェートへの結合を容易とすることが考えられる。こうして、変異体ＲＮＡと、カチオン性連結を含有するオリゴマーとの間のヘテロ二重鎖の形成は、イオン性引力およびワトソン−クリック塩基対合の両方により一体に保持されうる。
【０１１０】
一部の実施形態では、カチオン性連結の数は、少なくとも２つであり、かつ全ヌクレオシド間連結の約半分を超えず、例えば、約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０のカチオン性連結、またはほぼこれらを超えないカチオン性連結である。一部の実施形態では、しかし、ヌクレオシド間連結のうちの、最大で全ては、カチオン性連結であり、例えば、全ヌクレオシド間連結のうちの約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０、または少なくともほぼこれらの数は、カチオン性連結である。具体的な実施形態では、約１９〜２０サブユニットのオリゴマーは、２つ〜１０、例えば、４〜８つのカチオン性連結と、残りの非荷電連結とを有しうる。他の具体的な実施形態では、１４〜１５サブユニットのオリゴマーは、２〜７つ、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つのカチオン性連結と、残りの非荷電連結とを有しうる。こうして、オリゴマー内のカチオン性連結の総数は、約１〜１０〜１５〜２０〜３０またはこれを超えて（間の全ての整数を含む）変動することが可能であり、オリゴマー全体にわたり散在しうる。
【０１１１】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、１０の非荷電連結ごとに約４つ〜５つまたは４つもしくは５つなど、２つ〜５つまたは２つ、３つ、４つ、もしくは５つの非荷電連結ごとに約１つのカチオン性連結または最大で約１つのカチオン性連結を有しうる。
【０１１２】
ある特定の実施形態は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のカチオン性連結を含有するアンチセンスオリゴマーを含む。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の最適な改善は、骨格連結のうちの約２５％がカチオン性である場合に見ることができる。ある特定の実施形態では、増強は、少数のカチオン性連結、例えば、１０〜２０％のカチオン性連結に関して、またはカチオン性連結の数が、約６０％など、５０〜８０％の範囲内にある場合に見ることができる。
【０１１３】
一部の実施形態では、カチオン性連結を、骨格に沿って散在させる。このようなオリゴマーは任意選択で、少なくとも２つの連続非荷電連結を含有する；すなわち、オリゴマーは任意選択で、その全長に沿って、厳密に交互のパターンを有さない。具体的な場合では、各１つまたは２つのカチオン性連結は、骨格に沿って、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの非荷電連結により隔てられる。
【０１１４】
また、カチオン性連結のブロックと、非荷電連結のブロックとを有するオリゴマーも含まれる。例えば、中央の非荷電連結のブロックが、カチオン性連結のブロックに挟まれる場合もあり、この逆の場合もある。一部の実施形態では、オリゴマーは、ほぼ等長の５’領域、３’領域、および中央領域を有し、中央領域内のカチオン性連結の百分率は、カチオン性連結の総数のうちの、約５０％、６０％、７０％、または８０％を超える。
【０１１５】
ある特定のアンチセンスオリゴマーでは、カチオン性連結のバルク（例えば、カチオン性連結のうちの７０、７５％、８０％、９０％）は、「中央領域」の骨格連結、例えば、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の真ん中の連結に近接して分布する。例えば、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４ｍｅｒのオリゴマーは、全カチオン性連結のうちの、少なくとも５０％、６０％、７０％、または８０％を、８つ、９つ、１０、１１、または１２の真ん中の連結へと局在化させている。
【０１１６】
Ｂ．骨格化学の特色
アンチセンスオリゴマーは、様々なアンチセンス化学を使用しうる。オリゴマー化学の例は、限定なしに述べると、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマーおよびホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ホスホロチオエート修飾オリゴマー、２’Ｏ−メチル修飾オリゴマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックト核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオエートオリゴマー、２’Ｏ−ＭＯＥ修飾オリゴマー、２’−フルオロ修飾オリゴマー、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、トリシクロＤＮＡ、トリシクロＤＮＡホスホロチオエートヌクレオチド、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］修飾オリゴマー、モルホリノオリゴマー、ペプチドコンジュゲートホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＰＭＯ）、（ｉ）モルホリノ環の窒素原子への共有結合、および（ｉｉ）（１，４−ピペラジン）−１−イル置換基もしくは置換（１，４−ピペラジン）−１−イルへの第２の共有結合を伴うリン原子を有するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯｐｌｕｓ）、および（ｉ）モルホリノ環の窒素原子への共有結合、および（ｉｉ）４−アミノピペリジン−１−イル（すなわち、ＡＰＮ）もしくは４−アミノピペリジン−１−イルの誘導体（ＰＭＯ−Ｘ）の化学の環窒素への第２の共有結合を伴うリン原子を有するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーを含み、前出のうちのいずれかの組合せを含む。一般に、ＰＮＡ化学およびＬＮＡ化学は、ＰＭＯおよび２’Ｏ−Ｍｅ修飾オリゴマーと比べた、それらの比較的高度な標的結合強度のために、短いターゲティング配列を活用しうる。ホスホロチオエート化学と、２’Ｏ−Ｍｅ修飾化学とを組み合わせて、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオエート骨格を作出することができる。例えば、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ／２０１３／１１２０５３号および同第ＷＯ／２００９／００８７２５号を参照されたい。
【０１１７】
場合によって、ＰＭＯなどのアンチセンスオリゴマーを、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）へとコンジュゲートさせて、細胞内送達を容易とすることができる。ペプチドコンジュゲートＰＭＯは、ＰＰＭＯと呼ばれ、ある特定の実施形態は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ／２０１２／１５０９６０号において記載されているＰＰＭＯを含む。一部の実施形態では、例えば、本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマーの３’末端へとコンジュゲートさせるか、または連結した、アルギニンに富むペプチド配列を使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマーの５’末端へとコンジュゲートさせるか、または連結した、アルギニンに富むペプチド配列を使用することができる。
【０１１８】
１．ペプチド核酸（ＰＮＡ）
ペプチド核酸（ＰＮＡ）とは、骨格が、デオキシリボース骨格と構造的に同形である、ＤＮＡの類似体であって、ピリミジン塩基またはプリン塩基を接合させた、Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン単位からなる類似体である。天然のピリミジン塩基およびプリン塩基を含有するＰＮＡは、ワトソン−クリック塩基対合則に従う相補的オリゴマーとハイブリダイズし、塩基対認識の点で、ＤＮＡを模倣する（Ｅｇｈｏｌｍ、Ｂｕｃｈａｒｄｔら、１９９３年）。ＰＮＡの骨格は、ホスホジエステル結合ではなく、ペプチド結合により形成されることから、アンチセンス適用（下記の構造を参照されたい）に良好に適する。骨格が非荷電である結果として、通常を超える熱安定性を呈示する、ＰＮＡ／ＤＮＡまたはＰＮＡ／ＲＮＡ二重鎖がもたらされる。ＰＮＡは、ヌクレアーゼによっても、プロテアーゼによっても認識されない。ＰＮＡの非限定的な例を、下記：
【化１９】
2019513405.tif 000029
に描示する。
【０１１９】
天然構造に対する大幅な構造的変化にもかかわらず、ＰＮＡは、ヘリックス形態での、ＤＮＡまたはＲＮＡへの配列特異的結合が可能である。ＰＮＡの特徴は、相補的なＤＮＡまたはＲＮＡに対する高結合アフィニティー、単一塩基ミスマッチにより引き起こされる不安定化効果、ヌクレアーゼおよびプロテアーゼに対する耐性、塩濃度に依存しない、ＤＮＡまたはＲＮＡとのハイブリダイゼーション、およびホモプリンＤＮＡとの三重鎖形成を含む。ＰＡＮＡＧＥＮＥ（商標）は、その特許権のあるＢｔｓ  ＰＮＡ単量体（Ｂｔｓ；ベンゾチアゾール−２−スルホニル基）と、特許権のあるオリゴマー化工程とを開発している。Ｂｔｓ  ＰＮＡ単量体を使用する、ＰＮＡのオリゴマー化は、脱保護、カップリング、およびキャッピングの反復的サイクルから構成される。ＰＮＡは、当技術分野で公知の任意の技法を使用して、合成により作製することができる。例えば、米国特許第６，９６９，７６６号、同第７，２１１，６６８号、同第７，０２２，８５１号、同第７，１２５，９９４号、同第７，１４５，００６号、および同第７，１７９，８９６号を参照されたい。ＰＮＡの調製についてはまた、米国特許第５，５３９，０８２号；同第５，７１４，３３１号；および同第５，７１９，２６２号も参照されたい。ＰＮＡ化合物についてのさらなる教示は、Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４巻：１４９７〜１５００頁、１９９１年においても見出すことができる。前出の各々は、参照によりその全体において組み込まれる。
【０１２０】
２．ロックト核酸（ＬＮＡ）
アンチセンスオリゴマー化合物はまた、「ロックト核酸」サブユニット（ＬＮＡ）も含有しうる。「ＬＮＡ」とは、架橋核酸（ＢＮＡ）と呼ばれる修飾のクラスのメンバーである。ＢＮＡは、リボース環のコンフォメーションを、Ｃ３０−エンド（ノーザン）糖パッカー（ｓｕｇａｒ  ｐｕｃｋｅｒ）にロックする共有結合的連結を特徴とする。ＬＮＡでは、架橋は、２’−Ｏ位と４’−Ｃ位との間のメチレンから構成される。ＬＮＡは、骨格の事前組織化（ｐｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）および塩基スタッキングを増強して、ハイブリダイゼーションおよび熱安定性を増大させる。
【０１２１】
ＬＮＡの構造は、例えば、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Ｗｅｎｇｅｌら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９８年）、４５５巻；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８年）、５４巻：３６０７頁、およびＡｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９年）、３２巻：３０１頁；Ｏｂｉｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７年）、３８巻：８７３５頁；（１９９８年）、３９巻：５４０１頁、ならびにＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８年）、１６巻：９２３０頁において見出すことができる。ＬＮＡの非限定的な例を、下記：
【化２０】
2019513405.tif 000030
に描示する。
【０１２２】
本開示の化合物には、１または複数のＬＮＡを組み込むことができ、場合によって、化合物を、ＬＮＡから完全に構成することもできる。個別のＬＮＡヌクレオシドサブユニットの合成およびオリゴマーへのそれらの組込みのための方法については、例えば、それらの各々が参照によりその全体において組み込まれる、米国特許第７，５７２，５８２号、同第７，５６９，５７５号、同第７，０８４，１２５号、同第７，０６０，８０９号、同第７，０５３，２０７号、同第７，０３４，１３３号、同第６，７９４，４９９号、および同第６，６７０，４６１号において記載されている。典型的なサブユニット間リンカーは、ホスホジエステル部分およびホスホロチオエート部分を含み、代替的に、リン非含有リンカーを使用することもできる。さらなる実施形態は、ＬＮＡ含有化合物を含み、各ＬＮＡサブユニットは、ＤＮＡサブユニットで隔てられている。ある特定の化合物は、交互のＬＮＡサブユニットおよびＤＮＡサブユニットから構成され、サブユニット間リンカーは、ホスホロチオエートである。
【０１２３】
２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）は、ＢＮＡのクラスの別のメンバーである。非限定的な例を、下記：
【化２１】
2019513405.tif 000031
に描示する。
【０１２４】
ＥＮＡオリゴマーおよびそれらの調製については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Ｏｂｉｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｔｔ、３８巻（５０号）：８７３５頁において記載されている。本開示の化合物には、１または複数のＥＮＡサブユニットを組み込むことができる。
【０１２５】
３．ホスホロチオエート
「ホスホロチオエート」（またはＳ−オリゴ）とは、正常ＤＮＡの改変体であって、非架橋酸素のうちの１つを、硫黄で置きかえた改変体である。ホスホロチオエートの非限定的な例を、下記：
【化２２】
2019513405.tif 000032
に描示する。
【０１２６】
ヌクレオチド間結合の硫黄化（ｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ）は、５’−３’および３’−５’ＤＮＡ  ＰＯＬ  １エクソヌクレアーゼ、ヌクレアーゼＳ１およびＰ１、ＲＮアーゼ、血清ヌクレアーゼ、ならびにヘビ毒ホスホジエステラーゼを含む、エンドヌクレアーゼおよびエクソヌクレアーゼの作用を低減する。ホスホロチオエートは、２つの主要な経路：ホスホン酸水素上の炭素ジスルフィド内の硫黄元素の溶解作用、または亜リン酸トリエステルを、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ）もしくは３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール（ｂｅｎｓｏｄｉｔｈｉｏｌ）−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）で硫黄化する方法（例えば、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Ｉｙｅｒら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．５５巻、４６９３〜４６９９頁、１９９０年を参照されたい）により作製する。後者の方法は、大半の有機溶媒中の硫黄元素の不溶性および炭素ジスルフィドの毒性の問題を回避する。ＴＥＴＤ法およびＢＤＴＤ法はまた、高純度のホスホロチオエートももたらす。
【０１２７】
４．トリシクロＤＮＡおよびトリシクロホスホロチオエートヌクレオチド
トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）は、各ヌクレオチドを、シクロプロパン環の導入により修飾して、骨格のコンフォメーション可撓性を制約し、ねじれ角γの骨格形状を最適化した、拘束ＤＮＡ類似体のクラスである。ホモ塩基性のアデニン含有ｔｃ−ＤＮＡおよびチミン含有ｔｃ−ＤＮＡは、相補的なＲＮＡと共に、極めて安定的なＡ−Ｔ塩基対を形成する。トリシクロＤＮＡおよびそれらの合成については、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／１１５９９３号において記載されている。本開示の化合物には、１または複数のトリシクロ（ｔｒｉｃｙｃｌｅ）ＤＮＡヌクレオチドを組み込むことができ、場合によって、化合物は、トリシクロＤＮＡヌクレオチドから完全に構成されうる。
【０１２８】
トリシクロホスホロチオエートヌクレオチドとは、ホスホロチオエートサブユニット間連結を伴うトリシクロＤＮＡヌクレオチドである。トリシクロホスホロチオエートヌクレオチドおよびそれらの合成については、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／０５３９２８号において記載されている。本開示の化合物には、１または複数のトリシクロＤＮＡヌクレオチドを組み込むことができ、場合によって、化合物は、トリシクロＤＮＡヌクレオチドから完全に構成されうる。トリシクロＤＮＡ／トリシクロホスホロチオエートヌクレオチドの非限定的な例を、下記：
【化２３】
2019513405.tif 000033
に描示する。
【０１２９】
５．２’Ｏ−メチルオリゴマー、２’Ｏ−ＭＯＥオリゴマー、および２’−Ｆオリゴマー
「２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー」分子は、リボース分子の２’−ＯＨ残基におけるメチル基を保有する。２’−Ｏ−Ｍｅ−ＲＮＡは、ＤＮＡと同じ（または類似の）挙動を示すが、ヌクレアーゼによる分解に対して保護されている。２’−Ｏ−Ｍｅ−ＲＮＡはまた、さらなる安定化のために、ホスホチオエートオリゴマー（ＰＴＯ）と組み合わせることもできる。２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー（ホスホジエステルまたはホスホチオエート）は、当技術分野における慣例的な技法（例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Ｙｏｏら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、３２巻：２００８〜１６頁、２００４年を参照されたい）に従い、合成することができる。２’Ｏ−Ｍｅオリゴマーの非限定的な例を、下記：
【化２４】
2019513405.tif 000034
に描示する。
【０１３０】
２’Ｏ−Ｍｅオリゴマーはまた、ホスホロチオエート連結（２’Ｏ−Ｍｅホスホロチオエートオリゴマー）も含みうる。２’Ｏ−Ｍｅオリゴマーなどの２’Ｏ−メトキシエチルオリゴマー（２’−Ｏ  ＭＯＥ）は、リボース分子の２’−ＯＨ残基におけるメトキシエチル基を保有し、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Ｍａｒｔｉｎら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ、７８巻、４８６〜５０４頁、１９９５年において論じられている。２’Ｏ−ＭＯＥヌクレオチドの非限定的な例を、下記：
【化２５】
2019513405.tif 000035
に描示する。
【０１３１】
前出のアルキル化２’ＯＨリボース誘導体と対照的に、２’−フルオロオリゴマーは、２’位において、２’ＯＨの代わりにフルオロラジカルを有する。２’−Ｆオリゴマーの非限定的な例を、下記：
【化２６】
2019513405.tif 000036
に描示する。
２’−フルオロオリゴマーについては、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０４３９７７においてさらに記載されている。本開示の化合物には、１または複数の２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−ＭＯＥサブユニット、および２’−Ｆサブユニットを組み込むことができ、本明細書で記載されるサブユニット間連結のうちのいずれかを活用することができる。場合によって、本開示の化合物は、２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−ＭＯＥサブユニット、または２’−Ｆサブユニットから完全に構成しうるであろう。本開示の化合物についての一実施形態は、２’Ｏ−メチルサブユニットから完全に構成される。
【０１３２】
６．２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］オリゴヌクレオチド（ＭＣＥ）
ＭＣＥは、本開示の化合物中で有用な、２’Ｏ修飾リボヌクレオシドの別の例である。この例では、２’ＯＨを、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル部分へと誘導体化して、ヌクレアーゼ耐性を増大させる。ＭＣＥオリゴマーの非限定的な例を、下記：
【化２７】
2019513405.tif 000037
に描示する。
ＭＣＥおよびそれらの合成については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Ｙａｍａｄａら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、７６巻（９号）：３０４２〜５３頁において記載されている。本開示の化合物には、１または複数のＭＣＥサブユニットを組み込むことができる。
【０１３３】
７．立体特異的オリゴマー
立体特異的オリゴマーは、各亜リン酸含有連結の立体化学が、実質的に純粋な単一のオリゴマーが生成されるように合成の方法によって固定されたものである。立体特異的オリゴマーの非限定的な例を下に描示する：
【化２８】
2019513405.tif 000038
【０１３４】
上記の例では、オリゴマーの各亜リン酸は同じ立体化学を有する。さらなる例として、上記のオリゴマーが挙げられる。例えば、ＬＮＡ、ＥＮＡ、トリシクロＤＮＡ、ＭＣＥ、２’Ｏ−メチル、２’Ｏ−ＭＯＥ、２’−Ｆ、およびモルホリノに基づくオリゴマーは、例えば、ホスホロチオエート、リン酸ジエステル、ホスホルアミデート、ホスホロジアミデートなどの立体特異的な亜リン酸含有ヌクレオシド間連結、または他の亜リン酸含有ヌクレオシド間連結を用いて調製することができる。このようなオリゴマーの調製における使用のための立体特異的オリゴマー、調製方法、キラル制御合成、キラルデザイン、およびキラル助剤は、例えば、参照によりその各々の全体において本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５１０７４２５、ＷＯ２０１５１０８０４８、ＷＯ２０１５１０８０４６、ＷＯ２０１５１０８０４７、ＷＯ２０１２０３９４４８、ＷＯ２０１００６４１４６、ＷＯ２０１１０３４０７２、ＷＯ２０１４０１０２５０、ＷＯ２０１４０１２０８１、ＷＯ２０１３０１２７８５８、およびＷＯ２０１１００５７６１に詳述されている。
【０１３５】
８．モルホリノベースのオリゴマー
モルホリノベースのオリゴマーとは、ヌクレオ塩基を支持するモルホリノサブユニットを含むオリゴマーを指し、リボースの代わりに、モルホリン環を含有する。例示的なヌクレオシド間連結は、例えば、１つのモルホリノサブユニットのモルホリン環窒素を、隣接するモルホリノサブユニットの４’環外炭素に接合する、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロジアミデートヌクレオシド間連結を含む。各モルホリノサブユニットは、塩基特異的水素結合により、オリゴヌクレオチド内の塩基に結合するのに有効な、プリンまたはピリミジンのヌクレオ塩基を含む。
【０１３６】
モルホリノベースのオリゴマー（アンチセンスオリゴマーを含む）については、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６９８，６８５号；同第５，２１７，８６６号；同第５，１４２，０４７号；同第５，０３４，５０６号；同第５，１６６，３１５号；同第５，１８５，４４４号；同第５，５２１，０６３号；同第５，５０６，３３７号；ならびに係属中の米国特許出願第１２／２７１，０３６号；同第１２／２７１，０４０号；およびＰＣＴ公開第ＷＯ／２００９／０６４４７１号および同第ＷＯ／２０１２／０４３７３０号；ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎら、１９９７年、「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、７巻、１８７〜１９５頁において詳述されている。オリゴマー構造内で、リン酸基は一般に、オリゴマーの「ヌクレオシド間連結」を形成する基として言及される。ＲＮＡおよびＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間連結は、３’−５’ホスホジエステル連結である。「ホスホルアミデート」基が、３つの接合酸素原子と、１つの接合窒素原子とを有するリンを含むのに対し、「ホスホロジアミデート」基は、２つの接合酸素原子と、２つの接合窒素原子とを有するリンを含む。本明細書で記載されるモルホリノベースのオリゴマーの非荷電サブユニット間連結またはカチオン性サブユニット間連結では、１つの窒素は常に、骨格鎖に対してペンダントであるものである。ホスホロジアミデート連結における第２の窒素は、モルホリン環構造内の環窒素であることが典型的である。
【０１３７】
「ＰＭＯ−Ｘ」とは、（ｉ）モルホリン環の窒素原子への共有結合、および（ｉｉ）４−アミノピペリジン−１−イル（すなわち、ＡＰＮ）または４−アミノピペリジン−１−イルの誘導体の環窒素への第２の共有結合を伴うリン原子を有するホスホロジアミデートモルホリノベースのオリゴマーを指す。例示的なＰＭＯ−Ｘオリゴマーについては、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／３８４５９号およびＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／０７４８３４号において開示されている。ＰＭＯ−Ｘは、リン原子を、モルホリノ基、および４−アミノピペリジン−１−イル（すなわち、ＡＰＮ）の環窒素へと連結する、少なくとも１つのヌクレオシド間連結を含む、ＰＭＯ−Ｘオリゴマーを指す、「ＰＭＯ−ａｐｎ」または「ＡＰＮ」を含む。具体的な実施形態では、表２Ａ、２Ｂ、または２Ｃに明示されたターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つのＡＰＮを含有する連結またはＡＰＮ誘導体を含有する連結を含む。多様な実施形態は、モルホリノベースのオリゴマーであって、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の、ＡＰＮ／ＡＰＮ誘導体を含有する連結を有し、残りの連結（１００％未満である場合）が、非荷電連結であり、例えば、全ヌクレオシド間連結のうちの約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０、または少なくともほぼこれらの数が、ＡＰＮ／ＡＰＮ誘導体を含有する連結であるオリゴマーを含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、式（Ｉ）：
【化２９】
2019513405.tif 000039
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨと、式：
【化３０】
2019513405.tif 000040
の部分とから選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＲ１から選択され、各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３１】
2019513405.tif 000041
の部分から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各出現は、
−Ｎ（Ｒ１３）２［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
式（ＩＩ）：
【化３２】
2019513405.tif 000042
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2019513405.tif 000043
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＧ［式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数である］から選択され、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらと接合している窒素原子と一緒になって５〜７環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化３４】
2019513405.tif 000044
の部分から選択され、式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、式中、ｖは、３〜１０の整数であり、ｖ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、式中、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化３５】
2019513405.tif 000045
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
Ｇは、１回の出現で存在するか、または存在しない］
である。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化３６】
2019513405.tif 000046
［式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され、
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２［式中、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有する］を有する］
の部分である。このような部分については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９３５，８１６号においてさらに記載されている。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、下記：
【化３７】
2019513405.tif 000047
で描示されるいずれかの部分を含みうる。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１基の約５０〜９０％は、ジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１基の約６６％は、ジメチルアミノである。
【０１４２】
一部の非限定的な実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃの配列から選択され、式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される。一部の非限定的な実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃの配列から選択され、式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される。
【０１４３】
本開示の一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化３８】
2019513405.tif 000048
から選択することができる。
【０１４４】
一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、
【化３９】
2019513405.tif 000049
である。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、Ｔは、
【化４０】
2019513405.tif 000050
から選択され、Ｙは、存在するごとに、Ｏである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。
【０１４６】
種々の実施形態では、Ｔは、
【化４１】
2019513405.tif 000051
から選択され、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２は、Ｇである。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｔは、式
【化４２】
2019513405.tif 000052
を有し、Ｒ６は、式
【化４３】
2019513405.tif 000053
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２は、Ｇである。
ある特定の実施形態では、Ｔは、式
【化４４】
2019513405.tif 000054
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２は、Ｇである。一部の実施形態では、Ｔは、式
【化４５】
2019513405.tif 000055
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、Ｇである。
ある特定の実施形態では、Ｔは、式
【化４６】
2019513405.tif 000056
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏである。一部の実施形態では、Ｔは、式
【化４７】
2019513405.tif 000057
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、アセチルである。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式
【化４８】
2019513405.tif 000058
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＨである。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。
【０１５０】
種々の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＧから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはアシルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｇは、式
【化４９】
2019513405.tif 000059
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、式
【化５０】
2019513405.tif 000060
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１５３】
別の態様では、アンチセンスオリゴマーは、式（Ｉａ）
【化５１】
2019513405.tif 000061
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、約１３〜約３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨと、式：
【化５２】
2019513405.tif 000062
の部分とから選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２およびＲ１から選択され、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化５３】
2019513405.tif 000063
から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各出現は、
−Ｎ（Ｒ１３）２［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
式（ＩＩ）：
【化５４】
2019513405.tif 000064
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化５５】
2019513405.tif 000065
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＧ［式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数である］から選択され、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらと接合している窒素原子と一緒になって５〜７環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化５６】
2019513405.tif 000066
の部分から選択され、式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、式中、ｖは、３〜１０の整数であり、ｖ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、式中、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｇは、式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ［式中、ＣＰＰは、式：
【化５７】
2019513405.tif 000067
［式中、Ｒａは、Ｈまたはアシルである］を有する］を含む、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
Ｇは、１回の出現で存在するか、または存在しない］
である。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、Ｔは、
【化５８】
2019513405.tif 000068
から選択され、Ｙは、存在するごとに、Ｏである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。
【０１５５】
種々の実施形態では、Ｔは、
【化５９】
2019513405.tif 000069
から選択され、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２は、Ｇである。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｔは、式
【化６０】
2019513405.tif 000070
を有し、Ｒ６は、式
【化６１】
2019513405.tif 000071
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２は、Ｇである。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式
【化６２】
2019513405.tif 000072
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、Ｒ２は、Ｇである。一部の実施形態では、Ｔは、式
【化６３】
2019513405.tif 000073
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、Ｇである。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式
【化６４】
2019513405.tif 000074
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏである。一部の実施形態では、Ｔは、式
【化６５】
2019513405.tif 000075
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、アセチルである。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式
【化６６】
2019513405.tif 000076
を有し、Ｙは、存在するごとに、Ｏであり、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＨである。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。
【０１６１】
多様な実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＧから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはアシルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１６３】
例えば式（Ｉ）および（Ｉａ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた一部の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的である。例えば式（Ｉ）および（Ｉａ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた種々の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的であり、標的領域は、ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、標的領域の内部にある。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、本明細書の表２Ａ〜２Ｃに示されている配列番号１３〜８６から選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａおよび２Ｂから選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。さらに、および本明細書の表２Ａ〜２Ｃ（または表２Ｂおよび２Ｃ）に概略が示されている配列に関しては、ある特定の実施形態では、１００％の相補性を有する配列を選択し、１または複数のヌクレオ塩基を除去し（あるいは、１または複数のヌクレオ塩基が失われるように合成し）、したがって、得られる配列は、その天然の標的領域内の相補物と比べて１または複数のヌクレオ塩基が失われている。１または複数のヌクレオ塩基が除去された位置を除いて、残りの位置は１００％相補的であることが意図されている。しかし、相補性のレベルの低下が存在し得ることは本発明の範囲内に入る。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、式（ＩＶａ）：
【化６７】
2019513405.tif 000077
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、ＯＨと、式：
【化６８】
2019513405.tif 000078
の部分とから選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８、およびＲ１［式中、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択される］から選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化６９】
2019513405.tif 000079
から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２［式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各出現は独立に、−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される］であり、Ｒ１４は、電子対およびＨから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される］
である。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、Ｔは、
【化７０】
2019513405.tif 000080
から選択され、Ｙは、存在するごとに、Ｏである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。
【０１６６】
種々の実施形態では、Ｔは、
【化７１】
2019513405.tif 000081
から選択される。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｔは、式：
【化７２】
2019513405.tif 000082
を有し、Ｒ６は、式：
【化７３】
2019513405.tif 000083
を有する。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式：
【化７４】
2019513405.tif 000084
を有する。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、トリチル、またはアシルである。一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、式（ＩＶｂ）：
【化７５】
2019513405.tif 000085
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、式：
【化７６】
2019513405.tif 000086
［式中、Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される］
の部分から選択され；
Ｒ１の各出現は、独立に、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される］
である。
【０１７１】
種々の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはアシルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式：
【化７７】
2019513405.tif 000087
を有し、Ｒ２は、水素である。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、式（ＩＶｃ）：
【化７８】
2019513405.tif 000088
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏであり；
各Ｒ１は、
【化７９】
2019513405.tif 000089
［式中、少なくとも１つのＲ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である］
からなる群から独立に選択される］
である。
【０１７４】
一部の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号４〜３０、１３３〜２５５、または２９６〜３４２から選択される［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］。一部の実施形態では、各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、式（Ｖ）：
【化８０】
2019513405.tif 000090
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数である］
である。
【０１７６】
例えば式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（Ｖ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた一部の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的である。例えば式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（Ｖ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた種々の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的であり、標的領域は、ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、標的領域の内部にある。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、本明細書の表２Ａ〜２Ｃに示されている配列番号１３〜配列番号８６から選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃから選択される配列を含む。さらに、および本明細書の表２Ａ〜２Ｃ（または表２Ｂおよび２Ｃ）に概略が示されている配列に関しては、ある特定の実施形態では、１００％の相補性を有する配列を選択し、１または複数のヌクレオ塩基を除去し（あるいは、１または複数のヌクレオ塩基が失われるように合成し）、したがって、得られる配列は、その天然の標的領域内の相補物と比べて１または複数のヌクレオ塩基が失われている。１または複数のヌクレオ塩基が除去された位置を除いて、残りの位置は１００％相補的であることが意図されている。しかし、相補性のレベルの低下が存在し得ることは本発明の範囲内に入る。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、式（ＶＩ）：
【化８１】
2019513405.tif 000091
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、
【化８２】
2019513405.tif 000092
から選択され、
各Ｒ１は、
【化８３】
2019513405.tif 000093
からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化８４】
2019513405.tif 000094
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
ここで、Ｔは、
【化８５】
2019513405.tif 000095
であるか、またはＲ２はＧである］
である。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式：
【化８６】
2019513405.tif 000096
を有し、Ｒ２は、Ｇである。ある特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、存在するごとに、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｔは、式：
【化８７】
2019513405.tif 000097
を有する。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、存在するごとに、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｔは、式：
【化８８】
2019513405.tif 000098
を有し、
Ｒ２はＧであり、Ｒ１は、存在するごとに、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アセチル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、Ｔは、式：
【化８９】
2019513405.tif 000099
を有する。種々の実施形態では、Ｒ２は、アセチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、存在するごとに、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８２】
種々の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、アセチルであり、Ｔは、式：
【化９０】
2019513405.tif 000100
を有し、Ｒ１は、存在するごとに、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８４】
一部の実施形態では、Ｇは、式：
【化９１】
2019513405.tif 000101
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１８５】
一部の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化９２】
2019513405.tif 000102
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、式（ＶＩＩ）：
【化９３】
2019513405.tif 000103
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、
【化９４】
2019513405.tif 000104
から選択され、
各Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化９５】
2019513405.tif 000105
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、
ここで、Ｔは、
【化９６】
2019513405.tif 000106
であるか、またはＲ２はＧである］
である。
【０１８７】
一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、Ｔは、式：
【化９７】
2019513405.tif 000107
を有し、Ｒ２は、Ｇである。一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８９】
種々の実施形態では、Ｇは、式：
【化９８】
2019513405.tif 000108
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化９９】
2019513405.tif 000109
［式中、Ｒａは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、式（ＶＩＩａ）：
【化１００】
2019513405.tif 000110
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｔは、
【化１０１】
2019513405.tif 000111
から選択され；
Ｒ１の各出現は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１０２】
2019513405.tif 000112
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分である］
である。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｇは、式：
【化１０３】
2019513405.tif 000113
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１９４】
種々の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｇは、式：
【化１０４】
2019513405.tif 000114
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化１０５】
2019513405.tif 000115
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。種々の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ＣＰＰは、式：
【化１０６】
2019513405.tif 000116
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０１９６】
多様な態様では、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、式（ＶＩＩｂ）：
【化１０７】
2019513405.tif 000117
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｒ１の各出現は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１０８】
2019513405.tif 000118
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分である］
を含む。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｇは、式：
【化１０９】
2019513405.tif 000119
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０１９９】
種々の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｇは、式：
【化１１０】
2019513405.tif 000120
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２００】
ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化１１１】
2019513405.tif 000121
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。種々の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ＣＰＰは、式：
【化１１２】
2019513405.tif 000122
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２０１】
多様な態様では、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、式（ＶＩＩｃ）：
【化１１３】
2019513405.tif 000123
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１１４】
2019513405.tif 000124
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分である］
を含む。
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｇは、式：
【化１１５】
2019513405.tif 000125
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２０３】
種々の実施形態では、Ｇは、式：
【化１１６】
2019513405.tif 000126
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化１１７】
2019513405.tif 000127
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。種々の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化１１８】
2019513405.tif 000128
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２０５】
多様な態様では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、式（ＶＩＩｄ）：
【化１１９】
2019513405.tif 000129
の化合物
［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｒ１の各出現は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、トリチル、４−メトキシトリチル、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１２０】
2019513405.tif 000130
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分である］
である。
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｇは、式：
【化１２１】
2019513405.tif 000131
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２０８】
種々の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｇは、式：
【化１２２】
2019513405.tif 000132
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化１２３】
2019513405.tif 000133
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。種々の実施形態では、Ｒ１の各出現は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ＣＰＰは、式：
【化１２４】
2019513405.tif 000134
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２１０】
多様な態様では、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、式（ＶＩＩｅ）：
【化１２５】
2019513405.tif 000135
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｒ２は、Ｈ、トリチル、４−メトキシトリチル、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および：
【化１２６】
2019513405.tif 000136
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分である］
を含む。
【０２１１】
一部の実施形態では、Ｇは、式：
【化１２７】
2019513405.tif 000137
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２１２】
種々の実施形態では、Ｇは、式：
【化１２８】
2019513405.tif 000138
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化１２９】
2019513405.tif 000139
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］を有する。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。種々の実施形態では、ＣＰＰは、式：
【化１３０】
2019513405.tif 000140
を有し、Ｒａは、アセチルである。
【０２１４】
例えば式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）および（ＶＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた一部の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的である。例えば式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）および（ＶＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた種々の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的であり、標的領域は、ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、標的領域の内部にある。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３〜配列番号８６（例えば、配列番号１３〜５８または５９〜７５）から選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃから選択される配列を含む。さらに、および本明細書の表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列に関しては、ある特定の実施形態では、１００％の相補性を有する配列を選択し、１または複数のヌクレオ塩基を除去し（あるいは、１または複数のヌクレオ塩基が失われるように合成し）、したがって、得られる配列は、その天然の標的領域内の相補物と比べて１または複数のヌクレオ塩基が失われている。１または複数のヌクレオ塩基が除去された位置を除いて、残りの位置は１００％相補的であることが意図されている。しかし、相補性のレベルの低下が存在し得ることは本発明の範囲内に入る。
【０２１５】
本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマー、方法、または組成物のいずれかの一部の実施形態では、Ｚは、８〜２８、１５〜３８、１５〜２８、８〜２５、１５〜２５、１０〜３８、１０〜２５、１２〜３８、１２〜２５、１４〜３８、または１４〜２５の整数である。本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマー、方法、または組成物のいずれかの一部の実施形態では、Ｚは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８である。本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマー、方法、または組成物のいずれかの一部の実施形態では、Ｚは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８である。本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマー、方法、または組成物のいずれかの一部の実施形態では、Ｚは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５である。
【０２１６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、８〜２８の整数である。
【０２１７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１５〜３８の整数である。
【０２１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１５〜２８の整数である。
【０２１９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、８〜２５の整数である。
【０２２０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１５〜２５の整数である。
【０２２１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１０〜３８の整数である。
【０２２２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１０〜２５の整数である。
【０２２３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１２〜３８の整数である。
【０２２４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１２〜２５の整数である。
【０２２５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１４〜３８の整数である。
【０２２６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１４〜２５の整数である。
【０２２７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８である。
【０２２８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８である。
【０２２９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示の修飾アンチセンスオリゴマーの各Ｚは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５である。
【０２３０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示のアンチセンスオリゴマーの各Ｎｕは、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、および９−（アミノエトキシ）フェノキサジンからなる群から独立に選択される。
【０２３１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示のアンチセンスオリゴマーのターゲティング配列は、ヒト酸性アルファ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡの、イントロン１（配列番号１）内、イントロン２（配列番号６０）内、またはエクソン２（配列番号６１）内の標的領域の、１０またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物を含めた本開示のアンチセンスオリゴマーのターゲティング配列は、本明細書に記載される表２Ａ〜２Ｃの配列から選択される配列を含むか、本明細書で記載される表２Ａ〜２Ｃから選択される配列の少なくとも１２の連続ヌクレオチドの断片であるか、または、本明細書で記載される表２Ａ〜２Ｃから選択される配列（式中、Ｘは、参照される表に応じて適用可能なウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する変異体である。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。
【０２３２】
本開示に従って使用することができる、さらなるアンチセンスオリゴマー／化学反応は、それらの内容が参照により本明細書に組み込まれる、以下の特許および特許公報：ＰＣＴ公開第ＷＯ／２００７／００２３９０号；同第ＷＯ／２０１０／１２０８２０号；および同第ＷＯ／２０１０／１４８２４９号；米国特許第７，８３８，６５７号；および米国特許出願第２０１１／０２６９８２０号に記載されているアンチセンスオリゴマー／化学反応を含む。
【０２３３】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当技術分野で公知であり、本明細書で引用されている参考文献においてに記載された方法を使用する、段階的な固相合成によって調製することができる。
【０２３４】
Ｃ．ＣＰＰ、およびＰＭＯの、アルギニンに富むペプチドコンジュゲート（ＰＰＭＯ）
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、細胞透過性ペプチド（本明細書では「ＣＰＰ」と称される）とコンジュゲートする。一部の実施形態では、ＣＰＰは、アルギニンに富むペプチドである。「アルギニンに富む」という用語は、少なくとも２つであり、および好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つのアルギニン残基であって、各々が、任意選択で、１または複数の、非帯電の疎水性残基により隔てられ、任意選択で、約６〜１４アミノ酸の残基を含有するアルギニン残基を有するＣＰＰを指す。下で説明する通り、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、同様に１または複数のアミノ酸であってよく、また、同様にそのアミノ末端において、Ｈ、アシル、ベンゾイル、またはステアロイルから選択される置換基Ｒａによりキャップ形成されていることが好ましいリンカーを通じて、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端および／または５’末端に連結していることが好ましい。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２３５】
下記の表において見られる通り、本発明で使用するためのＣＰＰの非限定的な例は、（ＲＸＲ）４−Ｒａ、Ｒ−（ＦＦＲ）３−Ｒａ、−Ｂ−Ｘ−（ＲＸＲ）４−Ｒａ、−Ｂ−Ｘ−Ｒ−（ＦＦＲ）３−Ｒａ、−ＧＬＹ−Ｒ−（ＦＦＲ）３−Ｒａ、−ＧＬＹ−Ｒ６−Ｒａおよび−Ｒ６−Ｒａを含み、ここで、ＲａはＨ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、Ｒはアルギニンであり、Ｘは６−アミノヘキサン酸であり、Ｂはβ−アラニンであり、Ｆはフェニルアラニンであり、ＧＬＹ（またはＧ）はグリシンである。ＣＰＰの「Ｒ６」は、６つのアルギニン残基がアミド結合により連結した（および単一の置換基、例えばＲ６ではない）ペプチドを指すものとする。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２３６】
例示的なＣＰＰを表２Ｄ（配列番号６〜１２）に提示する。
【表２Ｄ】
2019513405.tif 000141
【０２３７】
ＣＰＰ、それらの合成、およびオリゴマーとコンジュゲートする方法は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２／０２８９４５７号および国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０９７０１７号、同第ＷＯ２００９／００５７９３号、および同第ＷＯ２０１２／１５０９６０号にさらに記載されている。
【０２３８】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣＰＰとリンカーの組合せと定義される置換基「Ｇ」を含む。リンカーにより、ＣＰＰがＣＰＰのカルボキシ末端においてオリゴヌクレオチドの３’末端および／または５’末端と架橋する。種々の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、オリゴマーの３’末端に連結した１つだけのＣＰＰを含みうる。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、オリゴマーの５’末端に連結した１つだけのＣＰＰを含みうる。
【０２３９】
Ｇ内のリンカーは、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのアミノ酸を含みうる。
特定の実施形態では、Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ；
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および式：
【化１３１】
2019513405.tif 000142
［式中、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している］
から選択される。
【０２４０】
種々の実施形態では、ＣＰＰは、上で定義され、表２Ｄにおいて見られる、アルギニンに富むペプチドである。ある特定の実施形態では、アルギニンに富むＣＰＰは、−Ｒ６−Ｒａ、（すなわち、６つのアルギニン残基；配列番号１２）であり、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される。Ｒａは、アセチルである。種々の実施形態では、ＣＰＰは、配列番号６、７、または１２から選択され、リンカーは、上記の群から選択される。一部の実施形態では、ＣＰＰは配列番号１２であり、リンカーはＧｌｙである。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、Ｇは、本開示のアンチセンスオリゴマーに、オリゴマーの５’末端および／または３’末端において共有結合した−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−Ｒ６−Ｒａであり、Ｒａは、Ｒ６のアミノ末端にキャップ形成するためのＨ、アシル、ベンゾイル、またはステアロイルである。Ｒａは、アセチルである。これらの非限定的な例では、ＣＰＰは、−Ｒ６−Ｒａであり、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−（すなわち、ＧＬＹ）である。このＧ＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−Ｒ６−Ｒａの特定の例は、以下の構造によっても例示される：
【化１３２】
2019513405.tif 000143
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］。一部の実施形態では、Ｇは、配列番号３〜６から選択される。ある特定の実施形態では、Ｇは、配列番号６である。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２４２】
種々の実施形態では、ＣＰＰは−Ｒ６−Ｒａであり、次式：
【化１３３】
2019513405.tif 000144
［式中、Ｒａは、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される］としても例示される。ある特定の実施形態では、ＣＰＰは、配列番号ＸＸである。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２４３】
一部の実施形態では、ＣＰＰは、−（ＲＸＲ）４−Ｒａであり、次式：
【化１３４】
2019513405.tif 000145
としても例示される。
【０２４４】
種々の実施形態では、ＣＰＰは、−Ｒ−（ＦＦＲ）３−Ｒａであり、次式：
【化１３５】
2019513405.tif 000146
としても例示される。
【０２４５】
種々の実施形態では、Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ；
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰ、および式：
【化１３６】
2019513405.tif 000147
から選択され、ここで、ＣＰＰは、ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合しており、また、ＣＰＰは、
【化１３７】
2019513405.tif 000148
、（−Ｒ−（ＦＦＲ）３−Ｒａ）、
【化１３８】
2019513405.tif 000149
、（−（ＲＸＲ）４−Ｒａ）、または
【化１３９】
2019513405.tif 000150
、（−Ｒ６−Ｒａ）から選択される。一部の実施形態では、Ｒａは、アセチルである。
【０２４６】
一部の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、
【化１４０】
2019513405.tif 000151
から選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される前出のいずれかの塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するプリンまたはピリミジン塩基対合部分であり；
Ｚは、８〜３８の整数であり；
Ｒａは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、および４−メトキシトリチルから選択される］
である。
【０２４７】
例えば式（ＶＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた一部の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的である。
【０２４８】
例えば式（ＶＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーの実施形態を含めた種々の実施形態では、ターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的であり、標的領域は、ターゲティング配列と比較して少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基を含み、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、少なくとも１つのさらなるヌクレオ塩基は標的領域の内部にある。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３〜配列番号８６（例えば、配列番号１３〜５８または５９〜７５のうちのいずれか１つ）から選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃから選択される配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、表２Ａおよび２Ｂから選択される配列を含む。さらに、および本明細書において表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列に関して、ある特定の実施形態では、１００％の相補性を有する配列を選択し、１または複数のヌクレオ塩基を除去し（あるいは、１または複数のヌクレオ塩基が失われるように合成し）したがって、得られる配列は、その天然の標的領域内の相補物と比べて１または複数のヌクレオ塩基が失われている。１または複数のヌクレオ塩基が除去された位置を除いて、残りの位置は１００％相補的であることが意図されている。しかし、相補性のレベルの低下が存在し得ることは本発明の範囲内に入る。
【０２４９】
例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーの一部の実施形態を含めた一部の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーのターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列、本明細書で記載される配列、および以下の配列から選択される：
【０２５０】
Ｉ．
ｕｕ）Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｖｖ）Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｗｗ）Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）；
ｘｘ）Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）；
ｙｙ）Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）；
ｚｚ）Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）；
ａａａ）Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）；
ｂｂｂ）Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）；
ｃｃｃ）Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）；
ｄｄｄ）Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）；
ｅｅｅ）Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｆｆｆ）Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）；
ｇｇｇ）Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）；
ｈｈｈ）Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）；
ｉｉｉ）Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｊｊｊ）Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）；
ｋｋｋ）Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）；
ｌｌｌ）Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）；
ｍｍｍ）Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）；
ｎｎｎ）Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）；
ｏｏｏ）Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｐｐｐ）Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｑｑｑ）Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）；
ｒｒｒ）Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）；
ｓｓｓ）Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）；
ｔｔｔ）Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）；
ｕｕｕ）Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｖｖｖ）Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｗｗｗ）Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｘｘｘ）Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）；
ｙｙｙ）Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）；
ｚｚｚ）Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）；
ａａａａ）Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）；
ｂｂｂｂ）Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｃｃｃｃ）Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）；
ｄｄｄｄ）Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｅｅｅｅ）Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｆｆｆｆ）Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）；
ｇｇｇｇ）Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）；
ｈｈｈｈ）Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｉｉｉｉ）Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）；
ｊｊｊｊ）Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）；
ｋｋｋｋ）Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）；
ｌｌｌｌ）Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）；
ｍｍｍｍ）Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）；および
ｎｎｎｎ）Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；
ＩＩ．
ｒ）Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）；
ｓ）Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｔ）Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）；
ｕ）Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｖ）Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）；
ｗ）Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）；
ｘ）Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）；
ｙ）Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）；
ｚ）Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）；
ａａ）Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）；
ｂｂ）Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）；
ｃｃ）Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）；
ｄｄ）Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）；
ｅｅ）Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）；
ｆｆ）Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）；
ｇｇ）Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）；および
ｈｈ）Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］；ならびに
ＩＩＩ．
ｌ）Ｚが２３である配列番号７６（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）；
ｍ）Ｚが２３である配列番号７７（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  Ｃ）；
ｎ）Ｚが２３である配列番号７８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  Ｇ）；
ｏ）Ｚが２３である配列番号７９（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）；
ｐ）Ｚが２３である配列番号８０（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  Ｃ）；
ｑ）Ｚが２３である配列番号８１（ＧＧＣＸＣＸＣＡＡＡＧＣＡＧＣＸＣＸＧＡＧＡＣＡＸ）；
ｒ）Ｚが１８である配列番号８２（ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）；
ｓ）Ｚが１８である配列番号８３（ＧＡＧ  ＡＧＧ  ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧ）；
ｔ）Ｚが１８である配列番号８４（ＸＸＸ  ＧＣＣ  ＡＸＧ  ＸＸＡ  ＣＣＣ  ＡＧＧ  ＣＸ）；
ｕ）Ｚが１８である配列番号８５（ＧＣＧ  ＣＡＣ  ＣＣＸ  ＣＸＧ  ＣＣＣ  ＸＧＧ  ＣＣ）；および
ｖ）Ｚが２３である配列番号８６（ＧＧＣ  ＣＣＸ  ＧＧＸ  ＣＸＧ  ＣＸＧ  ＧＣＸ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  Ｘ）
［式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される］。
【０２５１】
ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、および５９からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、および３４〜３６からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２のうちのいずれか１つにおけるＸの各出現は、Ｔである。
【０２５２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶａ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶｂ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶｃ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（Ｖ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩＩ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩＩａ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩＩｂ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩＩｃ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩＩｄ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩＩｅ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマー化合物のターゲティング配列は、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列から選択される。
【０２５３】
一部の実施形態では、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列の少なくとも１つのＸはＴである。一部の実施形態では、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列の少なくとも１つのＸはＵである。一部の実施形態では、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列の各ＸはＴである。一部の実施形態では、表２Ａ〜２Ｃに概略が示されている配列の各ＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＵである。
【０２５４】
さらに、一部の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸ）：
【化１４１】
2019513405.tif 000152
の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｉ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｕ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｖ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｗ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｘ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｙ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｚ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ａａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；
ＩＩ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；ならびに
ＩＩＩ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７６（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７７（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７９（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号８０（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号８１（ＧＧＣＸＣＸＣＡＡＡＧＣＡＧＣＸＣＸＧＡＧＡＣＡＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８２（ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８３（ＧＡＧ  ＡＧＧ  ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８４（ＸＸＸ  ＧＣＣ  ＡＸＧ  ＸＸＡ  ＣＣＣ  ＡＧＧ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８５（ＧＣＧ  ＣＡＣ  ＣＣＸ  ＣＸＧ  ＣＣＣ  ＸＧＧ  ＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；および
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号８６（ＧＧＣ  ＣＣＸ  ＧＧＸ  ＣＸＧ  ＣＸＧ  ＧＣＸ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり、式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；Ｒａは、Ｈまたはアセチルである］である。
【０２５５】
一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の少なくとも１つのＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の少なくとも１つのＸはＵである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の各ＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の各ＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＵである。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。一部の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２の少なくとも１つのＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２の少なくとも１つのＸはＵである。一部の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２の各ＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２の各ＸはＵである。
【０２５７】
例えば式（ＸＸ）のアンチセンスオリゴマーを含めた本開示のアンチセンスオリゴマーの一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩ）：
【化１４２】
2019513405.tif 000153
［式中、
Ｉ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１３（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１４（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１５（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１６（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１７（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号１９（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号２０（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  ＧＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２１（ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２２（ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２３（ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２４（ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２５（ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２６（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２７（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２８（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号２９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３０（ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３１（ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３２（ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｕ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３３（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｖ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３４（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｗ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３５（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｘ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｙ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３７（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｚ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号３８（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ａａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号３９（ＣＧＧ  ＣＡＣ  ＸＣＡ  ＣＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４０（ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４１（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  Ｇ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４２（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４４（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４５（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４６（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号４７（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  ＣＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号４８（ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号４９（ＣＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５０（ＣＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５１（ＣＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５２（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５３（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５４（ＧＧＣ  ＧＧＣ  ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２２である配列番号５５（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２１である配列番号５６（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２０である配列番号５７（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１９である配列番号５８（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；
ＩＩ．
ａ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号５９（ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｂ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６０（ＣＣＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｃ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６１（ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  ＣＡＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｄ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６２（ＧＣＧ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＧＣＡ  ＣＸＣ  ＡＣＧ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｅ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６３（ＸＧＧ  ＧＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｆ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６４（ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｇ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６５（ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｈ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６６（ＣＸＣ  ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｉ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６７（ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｊ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６８（ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｋ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号６９（ＸＣＡ  ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７０（ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７１（ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７２（ＡＡＧ  ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７３（ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡＧ  ＡＣＡ  ＸＣＡ  ＡＣＣ  ＧＣＧ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７４（ＧＣＡ  ＧＣＸ  ＣＸＧ  ＡＧＡ  ＣＡＸ  ＣＡＡ  ＣＣＧ  ＣＧＧ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７５（ＣＡＧ  ＣＸＣ  ＸＧＡ  ＧＡＣ  ＡＸＣ  ＡＡＣ  ＣＧＣ  ＧＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され；ならびに
ＩＩＩ．
ｌ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７６（ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｍ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７７（ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＧＡＡ  ＧＧＧ  ＣＧＡ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  ＣＸＣ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｎ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７８（ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧＧ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ＡＡＡ  ＧＣＸ  ＣＣＡ  Ｇ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｏ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号７９（ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＧ  ＡＡＡ  ＡＧＣ  ＸＣＣ  ＡＧＣ  Ａ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｐ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号８０（ＡＣＸ  ＣＡＣ  ＧＧＧ  ＧＣＸ  ＣＸＣ  ＡＡＡ  ＧＣＡ  ＧＣＸ  Ｃ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｑ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号８１（ＧＧＣＸＣＸＣＡＡＡＧＣＡＧＣＸＣＸＧＡＧＡＣＡＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｒ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８２（ＧＧＣ  ＸＣＸ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ＡＧＣ  ＸＣＸ  ＧＡ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｓ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８３（ＧＡＧ  ＡＧＧ  ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ  ＡＡＧ  ＧＧ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｔ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８４（ＸＸＸ  ＧＣＣ  ＡＸＧ  ＸＸＡ  ＣＣＣ  ＡＧＧ  ＣＸ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；
ｕ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが１８である配列番号８５（ＧＣＧ  ＣＡＣ  ＣＣＸ  ＣＸＧ  ＣＣＣ  ＸＧＧ  ＣＣ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり；および
ｖ）各Ｎｕは、一緒になって、Ｚが２３である配列番号８６（ＧＧＣ  ＣＣＸ  ＧＧＸ  ＣＸＧ  ＣＸＧ  ＧＣＸ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  Ｘ）のターゲティング配列（５’−３’）を形成するヌクレオ塩基であり、式中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、Ｒａは、Ｈまたはアセチルである］
を有しうるまたは薬学的に許容されるその塩でありうる。
【０２５８】
一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の少なくとも１つのＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の少なくとも１つのＸはＵである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の各ＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の各ＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＴである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の少なくとも１つのＸはＵである。種々の実施形態では、ターゲティング配列の各ＸはＵである。
【０２５９】
ある特定の実施形態では、ターゲティング配列は、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２からなる群から選択される。一部の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２の少なくとも１つのＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２の少なくとも１つのＸはＵである。一部の実施形態では、配列番号１３〜８６の各ＸはＴである。一部の実施形態では、配列番号１３、２７〜２９、３４〜３６、５９、および８２の各ＸはＵである。
【０２６０】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、
【化１４３】
2019513405.tif 000154
【化１４４】
2019513405.tif 000155
【化１４５】
2019513405.tif 000156
【化１４６】
2019513405.tif 000157
【化１４７】
2019513405.tif 000158
【化１４８】
2019513405.tif 000159
【化１４９】
2019513405.tif 000160
【化１５０】
2019513405.tif 000161
【化１５１】
2019513405.tif 000162
［式中、Ｘは、存在するごとに、
【化１５２】
2019513405.tif 000163
から独立に選択される］
から選択される式（ＸＸＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、各ＸはＴである。他の実施形態では、各ＸはＵである。
【０２６１】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ａ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ａ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ａ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ａ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６２】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｂ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｂ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｂ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｂ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６３】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｃ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｃ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｃ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｃ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６４】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｄ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｄ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｄ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｄ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６５】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｅ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｅ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｅ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｅ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６６】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｆ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｆ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｆ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｆ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６７】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｇ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｇ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｇ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｇ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６８】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｈ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｈ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｈ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｈ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２６９】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩ  ｉ）である［式中、少なくとも１つのＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｉ）である［式中、少なくとも１つのＸはＴである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｉ）である［式中、各ＸはＵである］。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ  ｉ）である［式中、各ＸはＴである］。
【０２７０】
例えば式（ＸＸＩＩ）のアンチセンスオリゴマーを含めた本開示のアンチセンスオリゴマーの一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、
【化１５３】
2019513405.tif 000164
【化１５４】
2019513405.tif 000165
【化１５５】
2019513405.tif 000166
【化１５６】
2019513405.tif 000167
【化１５７】
2019513405.tif 000168
【化１５８】
2019513405.tif 000169
【化１５９】
2019513405.tif 000170
【化１６０】
2019513405.tif 000171
【化１６１】
2019513405.tif 000172
から選択される式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２７１】
一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ａ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｂ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｃ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｄ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｅ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｆ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｇ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｈ）を有する。一部の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーは、式（ＸＸＩＩＩ  ｉ）を有する。
【０２７２】
別の態様では、本開示は、式（ＸＸＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｘは、存在するごとに、
【化１６２】
2019513405.tif 000173
から独立に選択される］を特徴とする。一部の実施形態では、各Ｘは、Ｔである。
【０２７３】
別の態様では、本開示は、式（ＸＸＩＩＩ  ａ）〜（ＸＸＩＩＩ  ｉ）のうちのいずれか１つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩を特徴とする。
【０２７４】
Ｄ．塩基性窒素ヌクレオシド間リンカーを伴うＰＭＯ−Ｘの調製
モルホリノサブユニット、修飾サブユニット間連結、およびこれらを含むオリゴマーは、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第５，１８５，４４４号、および同第７，９４３，７６２号において記載されている通りに調製することができる。モルホリノサブユニットは、以下の一般的な反応スキームＩ：
【化１６３】
2019513405.tif 000174
に従い調製することができる。
【０２７５】
反応スキーム１［式中、Ｂは、塩基対合部分を表し、ＰＧは、保護基を表す］を参照すると、モルホリノサブユニットは、示される通り、対応するリボヌクレオシド（１）から調製することができる。モルホリノサブユニット（２）は、任意選択で、適切な保護基前駆体、例えば、トリチルクロリドを伴う反応により保護することができる。下記でより詳細に記載される通り、３’保護基は一般に、固体オリゴマー合成時に除去する。塩基対合部分は、固相オリゴマー合成に適するように保護することができる。適切な保護基は、アデニンおよびシトシンのためのベンゾイル、グアニンのためのフェニルアセチル、およびヒポキサンチンのためのピバロイルオキシメチルを含む（Ｉ）。ピバロイルオキシメチル基は、ヒポキサンチン複素環塩基のＮ１位へと導入することができる。非保護のヒポキサンチンサブユニットも使用しうるが、塩基を保護する場合の活性化反応の収率は、はるかに優れている。他の適切な保護基は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、同時係属中の米国出願第１２／２７１，０４０号において開示されている保護基を含む。
【０２７６】
活性化リン化合物４を伴う３の反応は、所望の連結部分５を有するモルホリノサブユニットを結果としてもたらす。構造４の化合物は、任意の数の、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。例えば、このような化合物は、対応するアミンと、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）との反応により調製することができる。この点で、アミン出発材料は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、実施例および米国特許第７，９４３，７６２号において記載されている方法を使用して調製することができる。
【０２７７】
構造５の化合物は、サブユニット間連結を含むオリゴマーを調製するための固相自動式オリゴマー合成において使用することができる。このような方法は、当技術分野で周知である。略述すると、構造５の化合物は、固体支持体へのリンカーを含有するように、５’末端において修飾することができる。例えば、化合物５は、Ｌ１１およびＬ１５を含むリンカーにより、固体支持体へと連結することができる。
【０２７８】
修飾モルホリノサブユニットおよびモルホリノオリゴマーの調製については、実施例においてより詳細に記載する。本明細書で記載される方法、当技術分野で公知であり、かつ／または参照により本明細書で記載される方法を使用して、任意の数の修飾連結を含有するモルホリノオリゴマーを調製することができる。実施例ではまた、既に記載されている（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８０３６１２７号を参照されたい）通りに調製された、モルホリノオリゴマーの全般的な修飾についても記載する。
【０２７９】
「保護基」という用語は、化合物の一部または全部の反応性部分をブロックし、保護基を除去するまで、このような部分が、化学反応に参与することを防止する化学的部分、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９年）において列挙および記載されている部分を指す。異なる保護基を使用する場合、各（異なる）保護基が、異なる手段により除去可能であることは、有利でありうる。完全に非対応の反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の示差的な除去を可能とする。例えば、保護基は、酸、塩基、および加水分解により除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、加水分解により除去可能なＣｂｚ基、および塩基不安定性のＦｍｏｃ基で保護されるアミノ基の存在下で、カルボキシ反応性部分およびヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用することができる。カルボン酸部分は、限定なしに述べると、メチルまたはエチルなどの塩基不安定性基でブロックすることができ、ヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定性基、または酸安定性であり、かつ、塩基安定性であるが、加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされるアミンの存在下では、アセチルなどの塩基不安定性基でブロックすることができる。
【０２８０】
カルボン酸反応性部分およびヒドロキシル反応性部分はまた、ベンジル基など、加水分解により除去可能な保護基でブロックしうるのに対し、アミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基でブロックすることができる。式（Ｉ）の化合物を合成するのに、特に有用なアミン保護基は、トリフルオロアセトアミドである。カルボン酸反応性部分が、２，４−ジメトキシベンジルなど、酸化により除去可能な保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）でブロックしうるのに対し、共存するアミノ基は、フルオリド不安定性シリルカルバメートでブロックすることができる。
【０２８１】
アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下において、前者が、安定であり、その後、金属またはパイ−酸触媒により除去されうるので、有用である。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性アセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム（０）触媒反応により脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が接合しうる樹脂である。残基が樹脂に接合する限りにおいて、その官能基は、ブロックされており、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は、反応に利用可能である。
【０２８２】
典型的なブロッキング／保護基は、当技術分野で公知であり、以下の部分：
【化１６４】
2019513405.tif 000175
を含むがこれらに限定されない。
【０２８３】
そうでないことが注記されない限りにおいて、全ての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａから得た。ベンゾイルアデノシン、ベンゾイルシチジン、およびフェニルアセチルグアノシンは、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＫから得た。
【０２８４】
本明細書で記載される、さらなる連結修飾を含有する、ＰＭＯ、ＰＭＯ＋、ＰＰＭＯ、およびＰＭＯ−Ｘの合成は、当技術分野で公知であり、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、係属中の米国出願第１２／２７１，０３６号および同第１２／２７１，０４０号ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ／２００９／０６４４７１号において記載された方法を使用して行った。
【０２８５】
３’トリチル修飾を伴うＰＭＯは、脱トリチル化ステップを省くことを除き、本質的に、ＰＣＴ公開第ＷＯ／２００９／０６４４７１号において記載されている通りに合成する。
【０２８６】
ＩＶ．製剤
本開示の化合物はまた、取込み、分布、および／または吸収を支援するために、例えば、リポソーム、受容体にターゲティングされた分子、経口製剤、直腸製剤、局所製剤、または他の製剤として、他の分子、分子構造、または化合物の混合物と混合するか、これらと共に封入するか、コンジュゲートさせるか、またはこれらと他の形で会合させることもできる。このような取込み支援製剤、分布支援製剤、および／または吸収支援製剤の調製について教示する、代表的な米国特許は、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，１０８，９２１号；同第５，３５４，８４４号；同第５，４１６，０１６号；同第５，４５９，１２７号；同第５，５２１，２９１号；同第５，５４３，１５８号；同第５，５４７，９３２号；同第５，５８３，０２０号；同第５，５９１，７２１号；同第４，４２６，３３０号；同第４，５３４，８９９号；同第５，０１３，５５６号；同第５，１０８，９２１号；同第５，２１３，８０４号；同第５，２２７，１７０号；同第５，２６４，２２１号；同第５，３５６，６３３号；同第５，３９５，６１９号；同第５，４１６，０１６号；同第５，４１７，９７８号；同第５，４６２，８５４号；同第５，４６９，８５４号；同第５，５１２，２９５号；同第５，５２７，５２８号；同第５，５３４，２５９号；同第５，５４３，１５２号；同第５，５５６，９４８号；同第５，５８０，５７５号；および同第５，５９５，７５６号を含むがこれらに限定されない。
【０２８７】
本開示のアンチセンス化合物は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、もしくはこのようなエステルの塩、またはヒトを含む動物へと投与されると、生物学的に活性の代謝物もしくはその残余物をもたらす（直接的または間接的に）ことが可能な、他の任意の化合物を包含する。したがって、例えば、本開示はまた、本開示の化合物のプロドラッグおよび薬学的に許容される塩、このようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、および他の生物学的同等物へも導かれる。
【０２８８】
「プロドラッグ」という用語は、内因性酵素または他の化学物質および／もしくは条件の作用により、体内またはその細胞内で活性形態（すなわち、薬物）へと転換される、不活性形態で調製された治療剤を指し示す。特に、本開示のオリゴマーのプロドラッグバージョンは、１９９３年１２月９日に公開された、ＧｏｓｓｅｌｉｎらによるＷＯ９３／２４５１０またはＩｍｂａｃｈらによる、ＷＯ９４／２６７６４および米国特許第５，７７０，７１３号において開示されている方法に従い、ＳＡＴＥ［（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］誘導体として調製される。
【０２８９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の、生理学的かつ薬学的に許容される塩：すなわち、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果をこれに付与しない塩を指す。オリゴマーについては、薬学的に許容される塩およびそれらの使用の例については、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。
【０２９０】
本開示はまた、本開示のアンチセンス化合物を含む医薬組成物および製剤も含む。本開示の医薬組成物は、局所処置が望ましいのか、全身処置が望ましいのか、および処置される領域に応じて、多数の方式で投与することができる。投与は、局所投与（眼投与および膣送達および直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺投与、例えば、噴霧器による投与を含む、散剤またはエアゾールによる吸入または送気による投与；気管内投与、鼻腔内投与、表皮投与および経皮投与、経口投与、または非経口投与でありうる。非経口投与は、静脈内注射もしくは静脈内注入、動脈内注射もしくは動脈内注入、皮下注射もしくは皮下注入、腹腔内注射もしくは腹腔内注入、または筋内注射もしくは筋内注入；あるいは頭蓋内投与、例えば、髄腔内投与または脳室内投与を含む。少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル修飾を伴うオリゴマーは、経口投与に特に有用であると考えられる。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、および散剤を含みうる。従来の医薬担体、水性、粉末、または油性の基剤、増粘剤などが、必要であるかまたは望ましい場合がある。コーティングされたコンドーム、手袋などもまた、有用でありうる。
【０２９１】
単位剤形で提示されると好都合でありうる本開示の医薬製剤は、製薬業界で周知の従来の技法に従い調製することができる。このような技法は、有効成分を、医薬担体または賦形剤と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と、均一かつ十分に会合させ、次いで、必要な場合、生成物を成形することにより調製する。
【０２９２】
本開示の組成物は、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、液体シロップ、軟質ゲル、坐剤、および浣腸剤（ｅｎｅｍａ）などであるがこれらに限定されない、多くの可能な剤形のうちのいずれかへと製剤化することができる。本開示の組成物はまた、水性媒体中、非水性媒体中、または混合媒体中の懸濁物としても製剤化することができる。水性懸濁物は、懸濁物の粘性を増大させる物質であって、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む物質をさらに含有しうる。懸濁物はまた、安定化剤も含有しうる。
【０２９３】
本開示の医薬組成物は、溶液、エマルジョン、泡沫、およびリポソームを含有する製剤を含むがこれらに限定されない。本開示の医薬組成物および製剤は、１または複数の浸透増強剤、担体、賦形剤、または他の活性成分もしくは不活性成分を含みうる。
【０２９４】
エマルジョンは、通常０．１μｍの直径を超える液滴の形態で、別の液体中に分散させた１つの液体による不均質系であることが典型的である。エマルジョンは、分散相に加えたさらなる成分と、水相中、油相中の溶液、または分離相としてのそれ自体として存在しうる活性薬物とを含有しうる。マイクロエマルジョンは、本開示の実施形態として含まれる。当技術分野では、エマルジョンおよびそれらの使用が周知であり、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。
【０２９５】
本開示の製剤は、リポソーム製剤を含む。本開示で使用される「リポソーム」という用語は、１または複数の球状の二重層内に配置された、両親媒性脂質から構成される小胞を意味する。リポソームとは、親油性材料から形成された膜と、送達される組成物を含有する水性の内部とを有する、単層または多重層の小胞である。カチオン性リポソームは、正に荷電したリポソームであり、負に荷電したＤＮＡ分子と相互作用して、安定的な複合体を形成すると考えられる。ｐＨ感受性であるか、または負に荷電したリポソームは、ＤＮＡと複合体化するのではなく、ＤＮＡを捕獲すると考えられる。カチオン性リポソームおよび非カチオン性リポソームのいずれも、ＤＮＡを、細胞へと送達するのに使用されている。
【０２９６】
リポソームはまた、本明細書で使用される用語であって、１または複数の特殊化された脂質を含むリポソームを指す、「立体安定化」リポソームも含み、この脂質は、リポソームへと組み込まれると、このような特殊化された脂質を欠くリポソームと比べて、循環寿命の増強を結果としてもたらす。立体安定化リポソームの例は、リポソームの小胞形成脂質部分の一部が、１もしくは複数の糖脂質を含むか、またはリポソームの小胞形成脂質部分の一部を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分など、１もしくは複数の親水性ポリマーで誘導体化した立体安定化リポソームである。リポソームおよびそれらの使用については、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。
【０２９７】
本開示の医薬製剤および医薬組成物はまた、界面活性剤も含みうる。当技術分野では、薬物製品中、製剤中、およびエマルジョン中の界面活性剤の使用が周知である。界面活性剤およびそれらの使用については、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。
【０２９８】
一部の実施形態では、本開示は、多様な浸透増強剤を使用して、核酸、特に、オリゴマーの効率的な送達を行う。細胞膜を横切る非親油性薬物の拡散の支援に加えて、浸透増強剤はまた、親油性薬物の透過性も増強する。浸透増強剤は、５つの大きな類別、すなわち、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート化剤、および非キレート化非界面活性剤のうちの１つに属するものとして分類することができる。浸透増強剤およびそれらの使用については、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。
【０２９９】
当業者は、製剤が、それらの意図される使用、すなわち、投与経路に従い、慣例的にデザインされることを認識するであろう。
【０３００】
局所投与のための製剤は、本開示のオリゴマーを、脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド、キレート化剤、および界面活性剤など、局所送達剤と混合した製剤を含む。脂質およびリポソームは、中性（例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンＤＯＰＥ、ジミリストイルホスファチジルコリンＤＭＰＣ、ジステアロイルホスファチジルコリン）、陰性（例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロールＤＭＰＧ）、およびカチオン性（例えば、ジオレオイルテトラメチルアミノプロピルＤＯＴＡＰおよびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンＤＯＴＭＡ）を含む。
【０３０１】
局所投与または他の投与のために、本開示のオリゴマーを、リポソーム内に封入することもでき、リポソーム、特に、カチオン性リポソームとの複合体を形成することもできる。代替的に、オリゴマーは、脂質、特に、カチオン性脂質と複合体化させることもできる。脂肪酸およびエステル、薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらの使用については、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。局所製剤については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、１９９９年５月２０日に出願された、米国特許出願第０９／３１５，２９８号において詳細に記載されている。
【０３０２】
経口投与のための組成物および製剤は、粉末または顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、水中または非水性媒体中の懸濁物または溶液、カプセル、ゲルカプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤またはミニ錠剤（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔ）を含む。増粘剤、矯味矯臭剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤が望ましい場合がある。経口製剤は、本開示のオリゴマーを、１または複数の浸透増強剤、界面活性剤、およびキレート剤と共に投与する経口製剤である。界面活性剤は、脂肪酸および／またはそのエステルもしくは塩、胆汁酸および／またはその塩を含む。胆汁酸／塩および脂肪酸ならびにそれらの使用については、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。一部の実施形態では、本開示は、浸透増強剤の組合せ、例えば、胆汁酸／塩と組み合わせた脂肪酸／塩を提示する。例示的な組合せは、ラウリン酸、カプリン酸、およびＵＤＣＡのナトリウム塩である。さらなる浸透増強剤は、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルを含む。本開示のオリゴマーは、経口送達することもでき、噴霧乾燥粒子を含む顆粒形態で送達することもでき、マイクロ粒子またはナノ粒子を形成するように複合体化させることもできる。オリゴマー複合体化剤およびそれらの使用については、その全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８７，８６０号においてさらに記載されている。オリゴマーのための経口製剤およびそれらの調製については、それらの各々が参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国出願第０９／１０８，６７３号（１９９８年７月１日に出願された）、同第０９／３１５，２９８号（１９９９年５月２０日に出願された）、および同第１０／０７１，８２２号（２００２年２月８日に出願された）において詳細に記載されている。
【０３０３】
非経口投与、髄腔内投与、または脳室内投与のための組成物および製剤は、浸透増強剤、担体化合物、および他の薬学的に許容される担体または賦形剤などであるがこれらに限定されない、緩衝液、希釈剤および他の適切な添加剤もまた含有しうる、滅菌水溶液を含みうる。
【０３０４】
ある特定の本開示の実施形態は、１または複数のオリゴマー化合物と、アンチセンス以外の機構により機能する、１または複数の他の化学療法剤とを含有する医薬組成物を提供する。このような化学療法剤の例は、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシン、ブレオマイシン、マホスファミド、イホスファミド、シトシン・アラビノシド、ビス−クロロエチルニトロソウレア、ブスルファン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ミトラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロランブシル、メチルシクロヘキシルニトロソウレア、窒素マスタード、メルファラン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−アザシチジン、ヒドロキシウレア、デオキシコホルマイシン、４−ヒドロキシペルオキシシクロホスホルアミド、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−フルオロデオキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、トリメトレキサート、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、テニポシド、シスプラチン、およびジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）などのがん化学療法薬を含むがこれらに限定されない。本開示の化合物と共に使用する場合、このような化学療法剤は、個別に（例えば、５−ＦＵおよびオリゴマー）使用することもでき、逐次的に（例えば、ある期間にわたる５−ＦＵおよびオリゴマーに続く、ＭＴＸおよびオリゴマー）使用することもでき、１または複数の他のこのような化学療法剤と組み合わせて（例えば、５−ＦＵ、ＭＴＸ、およびオリゴマー、または５−ＦＵ、放射線治療、およびオリゴマー）使用することもできる。非ステロイド系抗炎症薬およびコルチコステロイドを含むがこれらに限定されない抗炎症薬、ならびにリバビリン（ｒｉｂｉｖｉｒｉｎ）、ビダラビン、アシクロビル、およびガンシクロビルを含むがこれらに限定されない抗ウイルス薬もまた、本開示の組成物中で組み合わせることができる。アンチセンス化合物および他の非アンチセンス薬の組合せもまた、本開示の範囲内にある。２つまたはこれを超える組合せ化合物を、併せて使用することもでき、逐次的に使用することもできる。
【０３０５】
別の関連する実施形態では、本開示の組成物は、第１の核酸へとターゲティングされた、１または複数のアンチセンス化合物、特にオリゴマーと、第２の核酸標的へとターゲティングされた、１または複数のさらなるアンチセンス化合物とを含有しうる。代替的に、本開示の組成物は、同じ核酸標的の異なる領域へとターゲティングされた、２つまたはこれを超えるアンチセンス化合物を含有しうる。当技術分野では、アンチセンス化合物の多数の例が公知である。２つまたはこれを超える組合せ化合物を、併せて使用することもでき、逐次的に使用することもできる。
【０３０６】
Ｖ．使用方法
ある特定の実施形態は、治療目的（例えば、ＧＳＤ−ＩＩを伴う被験体を処置する目的）で、本開示のアンチセンスオリゴマーを使用して、エクソン２を含有するＧＡＡ  ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現を増大させる方法に関する。したがって、一部の実施形態では、本開示は、ＧＳＤ−ＩＩに罹患しているか、またはＧＳＤ−ＩＩを発症する危険性がある個体を処置する方法であって、有効量の本開示のアンチセンスオリゴマーを、被験体に投与するステップを含む方法を提示する。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、酸性アルファ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡ内の領域と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性のヌクレオチド配列を含み、ここで、アンチセンスオリゴマーの、領域への結合は、被験体の細胞内および／または組織内の、エクソン２を含有するＧＡＡ  ｍＲＮＡのレベルを上昇させる。例示的なアンチセンスターゲティング配列を、本明細書の表２Ａ〜２Ｃに示す。
【０３０７】
また、ＩＩ型糖原病（ＧＳＤ−ＩＩ；ポンペ病）を処置するための医薬の調製における使用のためのアンチセンスオリゴマーであって、酸性アルファ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡ内の領域と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性のヌクレオチド配列を含み、アンチセンスオリゴマーの、領域への結合が、エクソン２を含有するＧＡＡ  ｍＲＮＡのレベルを上昇させるアンチセンスオリゴマーも含まれる。
【０３０８】
ＧＳＤ−ＩＩを処置する方法、またはＧＳＤ−ＩＩを処置するための医薬についての一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマー化合物は、
ホスホルアミデートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックト核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオエートオリゴマー、トリシクロＤＮＡオリゴマー、トリシクロホスホロチオエートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ修飾オリゴマー、または前出の任意の組合せから選択される、非天然の化学的骨格と；
ヒト酸性アルファ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内、イントロン２（配列番号６０）内、またはエクソン２（配列番号６１）内の領域と相補的なターゲティング配列と
を含む。
【０３０９】
上記で言及した通り、「ＧＳＤ−ＩＩ」とは、罹患個体におけるＧＡＡタンパク質の過小発現を特徴とすることが多い、ヒト常染色体劣性疾患である、ＩＩ型糖原病（ＧＳＤ−ＩＩまたはポンペ病）を指す。乳児型ＧＳＤ−ＩＩを有する被験体、およびＧＳＤ−ＩＩの遅発形態を有する被験体が含まれる。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、被験体は、心臓組織、骨格筋組織、肝臓組織、および神経系組織を含む、１または複数の組織におけるＧＡＡタンパク質の発現および／または活性が低減されている（例えば、健常被験体または早期の時点と比べて）。一部の実施形態では、被験体は、心臓組織、骨格筋組織、肝臓組織、および神経系組織を含む、１または複数の組織におけるグリコーゲンの蓄積を増大させている（例えば、健常被験体または早期の時点と比べて）。具体的な実施形態では、被験体は、おそらく、機能的なＧＡＡタンパク質の発現の低減をもたらす、他の変異と組み合わせた、少なくとも１つのＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ変異（ｃ．３３６−１３Ｔ＞Ｇともまた称する）を有する。ＧＳＤ−ＩＩにおいて使用される分子遺伝学的検査についての概要を、下記の表３に示す。
【表３】
2019513405.tif 000176
【０３１１】
ある特定の実施形態は、本明細書で記載されるように、細胞、組織、および／または被験体におけるエクソン２を含有するＧＡＡ  ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を増大させる方法に関する。場合によって、エクソン２を含有するＧＡＡ  ｍＲＮＡまたはタンパク質を、アンチセンスオリゴマーを伴わない対照、例えば、対照細胞／被験体、対照組成物、処置の非存在、および／または早期の時点と比べて、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％、または少なくともほぼこれらの比率だけ増大させる。また、健常対照のレベルと比べた、含有するＧＡＡ  ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を維持する方法も含まれる。
【０３１２】
一部の実施形態は、本明細書で記載されるように、細胞、組織、および／または被験体における機能的／活性なＧＡＡタンパク質の発現を増大させる方法に関する。ある特定の場合には、機能的／活性なＧＡＡタンパク質のレベルを、アンチセンスオリゴマーを伴わない対照、例えば、対照細胞／被験体、対照組成物、処置の非存在、および／または早期の時点と比べて、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％、または少なくともほぼこれらの比率だけ増大させる。また、健常対照のレベルと比べた、機能的／活性なＧＡＡタンパク質の発現を維持する方法も含まれる。
【０３１３】
特定の実施形態は、本明細書で記載されるように、１または複数の細胞、組織、および／または被験体におけるグリコーゲンの蓄積を低減する方法に関する。ある特定の場合には、グリコーゲンの蓄積を、アンチセンスオリゴマーを伴わない対照、例えば、対照細胞／被験体、対照組成物、処置の非存在、および／または早期の時点と比べて、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％、または少なくともほぼこれらの比率だけ低減する。また、細胞、組織、および／または被験体における、正常であるかまたは他の形で健常なグリコーゲンレベル（例えば、無症状性のレベルまたはＧＳＤ−ＩＩの症状の低減と関連するレベル）を維持する方法も含まれる。
【０３１４】
また、それを必要とする被験体において、ＧＳＤ−ＩＩの１または複数の症状を低減する方法も含まれる。特定の例は、心肥大、低血圧症（ｈｙｐｏｔｏｎｉａ）、心筋症、左室流出路閉塞、呼吸逼迫、運動遅滞（ｍｏｔｏｒ  ｄｅｌａｙ）／筋力低下（ｍｕｓｃｌｅ  ｗｅａｋｎｅｓｓ）、および摂食困難／成長障害など、乳児型ＧＳＤ−ＩＩの症状を含む。さらなる例は、筋力低下（例えば、進行性の筋力低下を含む骨格筋力低下）、咳機能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｃｏｕｇｈ）、再発性胸部感染症（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｈｅｓｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、低血圧症、運動発達遅滞（ｄｅｌａｙｅｄ  ｍｏｔｏｒ  ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ）、嚥下および咀嚼の困難、および肺活量の低減または呼吸不全など、遅発型ＧＳＤ−ＩＩの症状を含む。
【０３１５】
本開示のアンチセンスオリゴマーを被験体に投与して、ＧＳＤ−ＩＩを処置する（予防的または治療的に）ことができる。このような処置と共に、ゲノム薬理学（すなわち、個体の遺伝子型と、外来化合物または薬物へのその個体の応答との関係についての研究）について考慮することができる。治療剤の代謝の差違は、薬理学的な活性薬物の用量と血中濃度との関係を変更することにより、重度の毒性または治療の失敗をもたらしうる。
【０３１６】
こうして、医師または臨床医は、治療剤を投与すべきなのかどうかの決定においてのほか、治療剤による処置の投与量および／または治療レジメンの調整においても関与性のゲノム薬理学研究において得られる知見の適用について考慮することができる。
【０３１７】
アンチセンスオリゴマーの、標的核酸への有効な送達は、処置の１つの側面である。アンチセンスオリゴマーの送達経路は、経口経路および非経口経路を含む、多様な全身経路、例えば、静脈内送達、皮下送達、腹腔内送達、および筋内送達のほか、吸入送達、経皮送達、および局所送達を含むがこれらに限定されない。適切な経路は、当業者が、処置下にある被験体の状態に適切な経路として決定することができる。血管循環または血管外循環の、血液またはリンパ系、および脳脊髄液は、ＲＮＡを導入しうる、一部の非限定的な部位である。直接的なＣＮＳ送達を使用することができ、例えば、脳室内投与または髄腔内投与を、投与経路として使用することができる。
【０３１８】
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーを、被験体に、筋内注射（ＩＭ）により投与する、すなわち、アンチセンスオリゴマーを、筋内投与または筋内送達する。筋内注射部位の非限定的な例は、腕部の三角筋、脚部の外側広筋、および腰部の腹側臀筋（ｖｅｎｔｒｏｇｌｕｔｅａｌ  ｍｕｓｃｌｅ）、および臀部の背側臀筋（ｄｏｒｓｏｇｌｕｔｅａｌ  ｍｕｓｃｌｅ）を含む。具体的な実施形態では、ＰＭＯ、ＰＭＯ−Ｘ、またはＰＰＭＯを、ＩＭにより投与する。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、中枢神経系組織内の、グリコーゲンの蓄積を有する。例は、中枢神経系病態が、ＧＳＤ−ＩＩにおける呼吸欠乏に寄与する場合（例えば、ＤｅＲｕｉｓｓｅａｕら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ．、１０６巻：９４１９〜２４頁、２００９年を参照されたい）を含む。したがって、例えば、被験体が、ＣＮＳの罹患を伴うＧＳＤ−ＩＩを有する場合、本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマーを、被験体の神経系へと、当技術分野で認知された任意の方法により送達することができる。例えば、本開示のアンチセンスオリゴマーの末梢血注射を使用して、前記試薬を、拡散手段および／または能動的手段を介して、末梢ニューロンへと送達することができる。代替的に、アンチセンスオリゴマーは、血液脳関門（ＢＢＢ）の横断を促進して、前記試薬の、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経細胞への送達を達成するように修飾することもできる。アンチセンスオリゴマー技術および送達戦略における、近年の具体的な進歩により、アンチセンスオリゴマーの、神経障害のための使用の範囲が広がっている（例えば、Ｆｏｒｔｅ，  Ａ．ら、２００５年、Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、６巻：２１〜２９頁；Ｊａｅｇｅｒ，  Ｌ．  Ｂ．およびＷ．  Ａ．  Ｂａｎｋｓ、２００５年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１０６巻：２３７〜２５１頁；Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖ，  Ｓ．  Ｖ．ら、２００４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．  Ｃｈｅｍ．、５巻：５０〜６０頁を参照されたい；前出は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる）。例えば、本開示のアンチセンスオリゴマーは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）化合物として作出することができる。ＰＮＡ試薬は各々、ＢＢＢを横断することが同定されている（Ｊａｅｇｅｒ，  Ｌ．  Ｂ．およびＷ．  Ａ．  Ｂａｎｋｓ、２００５年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１０６巻：２３７〜２５１頁）。被験体の、例えば、血管作用性薬剤による処置もまた、ＢＢＢを横切る輸送を促進することが記載されている（同上）。本開示のアンチセンスオリゴマーの、ＢＢＢを横切って能動的に輸送される薬剤への係留もまた、送達機構として使用することができる。イオヘキソールなどの造影剤と併せたアンチセンス剤の投与（例えば、別個に、共時的に、同じ製剤内で）もまた、参照によりその全体において組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ／２０１３／０８６２０７号において記載される通り、ＢＢＢを横切る送達を容易としうる。
【０３２０】
ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、経皮的な方法により（例えば、このようなアンチセンスオリゴマーを、任意選択で、リポソームへとパッケージングする、アンチセンスオリゴマーの、例えば、エマルジョンへの組込みを介して）送達することができる。送達のこのような経皮的な方法およびエマルジョン／リポソーム媒介型の方法は、アンチセンスオリゴマーの送達について、当技術分野、例えば、その内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，９６５，０２５号において記載されている。
【０３２１】
本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマーはまた、植込み可能なデバイスを介して送達することもできる。このようなデバイスのデザインは、当技術分野で認知された工程であって、例えば、その内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，９６９，４００号において記載されている、例えば、合成インプラントデザインを伴う工程である。
【０３２２】
当技術分野で認知された技法（例えば、トランスフェクション、電気穿孔、融合、リポソーム、コロイド状ポリマー性粒子、およびウイルスベクターおよび非ウイルスベクターのほか、当技術分野で公知の他の手段）を使用して、アンチセンスオリゴマーを、細胞へと導入することができる。選択される送達法は、少なくとも、オリゴマー化学、処置される細胞、および細胞の場所に依存し、そして当業者には明らかであろう。例えば、局在化は、表面上にリポソームを方向づける特異的なマーカーを伴うリポソーム、標的細胞を含有する組織への直接的な注射、特異的な受容体媒介型の取込みなどにより達成することができる。
【０３２３】
当技術分野で公知の通り、アンチセンスオリゴマーは、例えば、リポソーム媒介型の取込み、脂質コンジュゲート、ポリリシン媒介型の取込み、ナノ粒子媒介型の取込み、および受容体媒介型のエンドサイトーシスのほか、マイクロインジェクション、透過化（例えば、ストレプトリジンＯによる透過化、アニオン性ペプチドによる透過化）、電気穿孔、およびエンドサイトーシス以外の多様な非侵襲性送達法であって、当技術分野で公知の送達法など、エンドサイトーシス以外のさらなる送達方式（参照によりその全体において組み込まれる、ＤｏｋｋａおよびＲｏｊａｎａｓａｋｕｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４４巻、３５〜４９頁を参照されたい）を伴う方法を使用して送達することができる。
【０３２４】
アンチセンスオリゴマーは、生理学的および／または薬学的に許容される、任意の好都合なビヒクルまたは担体により投与することができる。このような組成物は、薬学的に許容される、様々な標準的担体であって、当業者により使用される担体のうちのいずれかを含みうる。例は、食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、水、水性エタノール、油／水エマルジョンまたはトリグリセリドエマルジョンなどのエマルジョン、錠剤、およびカプセルを含むがこれらに限定されない。生理学的に許容される適切な担体の選出は、選び出される投与方式に応じて変動するであろう。「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適合性の担体など、任意で全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤を含むことを意図する。当技術分野では、薬学的に活性な物質のための、このような媒体および薬剤の使用が周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性化合物に不適合性である場合を除き、組成物中のその使用が想定される。補充の活性化合物もまた、組成物へと組み込むことができる。
【０３２５】
本開示の化合物（例えば、アンチセンスオリゴマー）は一般に、遊離酸または遊離塩基として活用することができる。代替的に、本開示の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用することもできる。本開示の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で周知の方法により調製することができ、有機酸および無機酸から形成することができる。適切な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸を含む。
【０３２６】
適切な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸を含む。塩基付加塩は、カルボン酸アニオンと共に形成される塩を含み、さらに、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム）から選択されるもののほか、アンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）などの、有機カチオンおよび無機カチオンと共に形成される塩を含む。こうして、「薬学的に許容される塩」という用語は、任意で全ての許容される塩形態を包含することを意図する。
【０３２７】
加えて、本開示の文脈にはまた、プロドラッグも含まれる。プロドラッグとは、このようなプロドラッグを、患者へと投与すると、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、化合物を放出する、共有結合した任意の担体である。プロドラッグは一般に、慣例的な操作により、またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、修飾が切断されて、親化合物をもたらすように、官能基を修飾することにより調製する。プロドラッグは、例えば、本開示の化合物であって、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を、患者へと投与されると、切断されて、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合させた化合物を含む。こうして、プロドラッグの代表例は、本開示のアンチセンスオリゴマーのアルコール官能基およびアミン官能基の、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体を含む（がこれらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルも使用することができる。
【０３２８】
場合によって、リポソームを使用して、アンチセンスオリゴマーの、細胞への取込みを容易とすることもできる（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｓ．Ａ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１０巻（１２号）：１９８０〜１９８９頁、１９９６年；Ｌａｐｐａｌａｉｎｅｎら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．、２３巻：１１９頁、１９９４年；Ｕｈｌｍａｎｎら、「ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９０巻、４号、２５  ５４４〜５８４頁、１９９０年；Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，  Ｇ．、１４章、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２８７〜３４１頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９７９年を参照されたい）。例えば、ＷＯ９３／０１２８６において記載されている通り、ヒドロゲルもまた、アンチセンスオリゴマーを投与するためのビヒクルとして使用することができる。代替的に、オリゴマーは、マイクロスフェアまたはマイクロ粒子により投与することもできる（例えば、Ｗｕ，  Ｇ．Ｙ．およびＷｕ，  Ｃ．Ｈ．、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２６２巻：４４２９〜４４３２頁、３０  １９８７年を参照されたい）。代替的に、米国特許第６，２４５，７４７号において記載されている通り、アンチセンスオリゴマーと複合体化させたガス充填マイクロバブルの使用によっても、標的組織への送達を増強することができる。持続放出組成物もまた、使用することができる。これらは、フィルムまたはマイクロカプセルなどの成形品の形態にある半透性ポリマーマトリクスを含みうる。
【０３２９】
一実施形態では、アンチセンスオリゴマーを、リソソーム蓄積症の症状を呈示する哺乳動物被験体、例えば、ヒトまたは家畜へと、適切な医薬担体により投与する。方法についての一態様では、被験体は、ヒト被験体、例えば、ＧＳＤ−ＩＩ（ポンペ病）を有すると診断された患者である。好ましい一実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、薬学的に許容される担体中に含有され、経口送達される。別の好ましい実施形態では、オリゴマーは、薬学的に許容される担体中に含有され、静脈内（ｉ．ｖ．）送達される。
【０３３０】
一実施形態では、アンチセンス化合物を、少なくとも２００〜４００ｎＭのアンチセンスオリゴマーのピーク血中濃度を結果としてもたらすのに有効な量および様式で投与する。一般に、約１〜２週間にわたり、定期的な間隔で、１または複数の用量のアンチセンスオリゴマーが投与されることが典型的である。経口投与に好ましい用量は、７０ｋｇ当たりのオリゴマー約１〜１０００ｍｇである。場合によって、患者１人当たりのオリゴマー１０００ｍｇを超える用量が必要でありうる。ｉ．ｖ．投与では、好ましい用量は、７０ｋｇ当たりのオリゴマー約０．５〜１０００ｍｇである。アンチセンスオリゴマーは、短期間にわたり、定期的な間隔で、例えば、２週間またはこれ未満にわたり、毎日投与することができる。しかし、場合によって、オリゴマーを、より長期間にわたり、間欠的に投与する。投与は、抗生剤または他の治療的処置の投与が後続する場合もあり、これらと共時的な場合もある。処置レジメンは、処置下の被験体についての、イムノアッセイ、他の生化学的検査および生理学的精査の結果に基づき指し示される通りに、調整することができる（用量、頻度、経路など）。
【０３３１】
本開示のアンチセンスオリゴマーを使用する、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける有効な処置レジメンは、持続期間、用量、頻度、および投与経路のほか、処置下の被験体の状態（すなわち、限局感染または全身感染に応答した投与と対比した予防的投与）に従い変化させることができる。したがって、このようなｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療は、最適な治療転帰を達成するために、処置下にある特定の種類の障害に適切な検査によるモニタリング、および用量または処置レジメンにおける対応する調整を要請することが多いであろう。
【０３３２】
処置は、例えば、当技術分野で公知の、疾患についての一般的な指標によりモニタリングすることができる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて投与される、本開示のアンチセンスオリゴマーの効能は、アンチセンスオリゴマーの投与前、投与時、および投与後に、被験体から採取される生物学的試料（組織、血液、尿など）により決定することができる。このような試料についてのアッセイは、（１）当業者に公知の手順、例えば、電気泳動によるゲル移動度アッセイを使用して、標的配列および非標的配列とのヘテロ二重鎖形成の存在または非存在についてモニタリングすること；（２）ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット法、ＥＬＩＳＡ、またはウェスタンブロット法などの標準的技法により決定される、基準の正常ｍＲＮＡまたは正常タンパク質と比較して、変異体ｍＲＮＡの量をモニタリングすることを含む。
【０３３３】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、哺乳動物細胞により、能動的に取り込まれる。さらなる実施形態では、アンチセンスオリゴマーを、本明細書で記載される輸送部分（例えば、輸送ペプチドまたはＣＰＰ）へとコンジュゲートさせて、このような取込みを容易とすることができる。
【０３３４】
ＶＩ．投薬
治療用組成物の製剤化およびそれらのその後における投与（投薬）は、当業者の技術の範囲内にあると考えられる。投薬は、処置される疾患状態の重症度および応答性に依存し、処置の過程は、数日間から数カ月間にわたり持続するか、または治癒がなされるか、もしくは疾患状態の減殺が達成されるまで持続する。最適の投薬スケジュールは、患者の体内の薬物蓄積の測定値から計算することができる。当業者は、最適投与量、投薬法、および反復速度を容易に決定することができる。最適の投与量は、個々のオリゴマーの相対的効力に応じて変動させることができ、一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの動物モデルにおいて有効であることが見出されているＥＣ５０に基づき推定することができる。一般に、投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０１μｇ〜１００ｇであり、毎日、毎週、毎月、もしくは毎年１回もしくは複数回にわたり、なおまたは２〜２０年間ごとに１回施すことができる。当業者は、体液中または組織内の、薬物の測定された滞留時間および濃度に基づき、投薬の反復速度を、容易に推定することができる。処置が成功した後、患者に、疾患状態の再発を防止する維持療法であって、オリゴマーを、体重１ｋｇ当たり０．０１μｇ〜１００ｇの範囲の維持用量で、毎日１回または複数回〜２０年ごとに１回投与する維持療法を受けさせることが望ましい場合がある。
【０３３５】
その実施形態のうちのいくつかに従い、本開示について具体的に記載してきたが、以下の実施例は、本開示を例示することだけに資するものであり、これを限定することを意図するものではない。本出願で列挙される、参考文献、特許、特許出願、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号などの各々は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０３３６】
ＶＩＩ．実施例
（実施例１）
アンチセンスターゲティング配列のデザイン
アンチセンスオリゴマーのターゲティング配列を、ヒトＧＡＡ遺伝子内のＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ変異と関連する、治療用スプライス切換え適用のためにデザインした。本実施例では、スプライス切換えオリゴマーにより、イントロンスプライスサイレンサーエレメントおよびエクソンスプライスサイレンサーエレメント（それぞれ、ＩＳＳおよびＥＳＳエレメント）を抑制し、これにより、成熟ＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を促進することが期待される。次いで、正常または正常に近いＧＡＡ発現の回復は、機能的な酵素を合成し、これにより、ＧＳＤ−ＩＩ患者へと臨床的利益をもたらすことを可能とするであろう。
【０３３７】
こうして、ＧＡＡ遺伝子のエクソン２内またはそのフランキングイントロン内のいずれかのスプライスサイレンサーエレメントを遮蔽するように、ある特定のアンチセンスターゲティング配列をデザインした。潜在的なサイレンサーエレメントの標的の非限定的な例は、ｈｎＲＮＰＡ１モチーフ（ＴＡＧＧＧＡ）、Ｔｒａ２−βモチーフ、および９Ｇ８モチーフを含む。適切なアンチセンス標的配列をもたらしうる長距離相互作用を同定するために、イントロン１および２（それぞれ、ＩＶＳ１およびＩＶＳ２）のｍＲＮＡについての、コンピュータによる（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ）二次構造解析（ｍＦｏｌｄ）も使用した。この解析から得られるアンチセンスターゲティング配列を本明細書の表２Ａ〜２Ｃに示す。
【０３３８】
表２Ａ〜２Ｃに明示されたターゲッティング配列を含む例示的なオリゴマーをＰＭＯおよび／またはＰＰＭＯ（アルギニンに富むＣＰＰなどのＣＰＰとコンジュゲートしたオリゴマー）として調製した。下記の通り、下記の実施例２にも記載されているヌクレオフェクションプロトコールを使用してこれらのアンチセンスオリゴマーをＧＳＤ−ＩＩ患者由来の線維芽細胞に導入した。
【０３３９】
（実施例２）
材料および方法
ＧＳＤ−ＩＩ細胞。患者由来の線維芽細胞またはＧＳＤ−ＩＩを伴う個体に由来するリンパ球（Ｃｏｒｉｅｌｌ細胞系であるＧＭ００４４３およびＧＭ１１６６１）を、標準的なプロトコールに従い、１０％ＦＢＳを伴うイーグルＭＥＭ中で培養した。細胞を、実験の前に約３〜５日間にわたり継代培養し、トランスフェクション時またはヌクレオフェクション時に約８０％コンフルエントにした。
【０３４０】
ＧＭ００４４３線維芽細胞は、３０歳の男性に由来する。成体形態であり；２０歳代で発症しており；ＧＡＡのｍＲＮＡ、抗体により検出されるＧＡＡタンパク質のサイズおよび量は正常であるが、正常な酸性アルファ−１，４グルコシダーゼ活性の９〜２６％しかなく；ＣＣＲにおける継代３代目であり；ドナー被験体が、ＧＡＡ遺伝子のイントロン１のアクセプター部位の−１３位におけるＴ＞Ｇトランスバージョンであって、第１のコードエクソン［エクソン２（ＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ）］を欠失させた、代替的なスプライシング転写物を結果としてもたらすトランスバージョンを保有する１つの対立遺伝子により、ヘテロ接合性である。
【０３４１】
ＧＭ１１６６１線維芽細胞は、３８歳の男性に由来する。肝機能検査が異常であり；身体活動の際に、時折、筋肉硬直が生じ；午前中に頭痛がし；脂肪分の多い食物に対して非忍容性であり；腹部に嚢胞があり；線維芽細胞およびＷＢＣの酸性アルファ−１，４グルコシダーゼ活性が欠損し；ドナー被験体が、複合ヘテロ接合性であり：対立遺伝子１が、ＧＡＡ遺伝子のイントロン１のアクセプター部位の−１３位におけるＴ＞Ｇトランスバージョン（ＩＶＳ１−１３Ｔ＞Ｇ）を保有し；結果として得られる代替的なスプライシング転写物が、開始コドンを含有するエクソン２の、インフレームの欠失を有し；対立遺伝子２が、エクソン１８の欠失を保有する。
【０３４２】
ヌクレオフェクションプロトコール；アンチセンスＰＭＯ／ＰＰＭＯ（アルギニンに富むペプチドへとコンジュゲートさせたＰＭＯ）を、ヌクレアーゼ非含有水（ＤＥＰＣで処置されていない）中に、１〜２ｍＭのストック溶液として調製し、ここから、ヌクレオフェクションに適切な希釈液を作る。ＧＳＤ−ＩＩ細胞を、トリプシン処理し、カウントし、９０ｇで、１０分間にわたり遠心分離し、ウェル１つ当たりの細胞１〜５×１０５個を、ヌクレオフェクション用のＳｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐ２（Ｌｏｎｚａ）中に再懸濁させる。次いで、アンチセンスＰＭＯ溶液および細胞を、Ｎｕｃｌｅｏｃｕｖｅｔｔｅ  １６ウェルストリップの各ウェルへと添加し、プログラムＥＮ−１００でパルス処理する。細胞を、室温で、１０分間にわたりインキュベートし、二連の１２ウェルプレートへと移す。製造元の推奨プロトコールに従い、ＧＥ  Ｉｌｌｕｓｔｒａ  ９６  Ｓｐｉｎキットを使用して処置された細胞から、４８時間後に、全ＲＮＡを単離する。回収されたＲＮＡを、解析の前に、−８０℃で保管する。
【０３４３】
ＧＡＡのＲＴ−ＰＣＲ：エクソン２を含有するｍＲＮＡをＰＣＲで検出するために、プライマー配列を、エクソン１（フォワード）から、エクソン３（リバース）へと選択する。エクソン１〜３にわたるＲＴ−ＰＣＲにより、およそ１１７７塩基の全長アンプリコンを作出する。完全なアンプリコン（約１１７７塩基）と、エクソン２（エクソン２は、約５７８塩基である）を失っている約６００塩基の転写物とのサイズの差違は、短い産物の実質的に優先的な増幅がなされることを意味する。これは、全長転写物またはエクソン２を含有する転写物のスプライシングを誘導するアンチセンスオリゴマーの効能についてのアッセイにおける、高いベンチマークを設定するであろう。
【０３４４】
ＧＡＡ対立遺伝子を増幅するのに、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、逆転写酵素ＰＣＲを実施する。ヌクレオフェクトされた細胞から単離された、４００ｎｇの全ＲＮＡを逆転写し、遺伝子特異的プライマーで増幅する。
【０３４５】
Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐキットにより提供される増幅溶液に、Ｃｙ５で標識されたｄＣＴＰ（ＧＥ）を補充して、蛍光によるバンドの可視化を可能とする。消化された試料を、プレキャストされた、１０％のアクリルアミド／ＴＢＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上で泳動させ、６３３ｎｍの励起レーザーと、プラテン表面に焦点面を伴う、６７０ｎｍのＢＰ  ３０吸収フィルターとを使用するＴｙｐｈｏｏｎ  Ｔｒｉｏ（ＧＥ）上で可視化する。ゲルを、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（ＧＥ）で解析して、バンドの強度を決定する。エクソン２を含有する全てのバンドの強度を併せて加え、組入れ解析における、全エクソン２転写物レベルを表す。
【０３４６】
代替的に、エクソン組入れ％を決定するために、ＰＣＲ増幅産物（Ｃｙ５で標識されたｄＣＴＰを補充しない）を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ＧＸバイオアナライザーまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ２２００  Ｔａｐｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ上で解析する。
【０３４７】
ＧＡＡ酵素アッセイおよびタンパク質Ｓｉｍｐｌｅ  Ｗｅｓ：形質転換されていない、患者由来の線維芽細胞（ＧＭ００４４３）に、Ｌｏｎｚａ製のＰ３ヌクレオフェクター溶液中に多様な濃度のＰＭＯをヌクレオフェクトし、５％のＣＯ２と共に、３７℃で、６日間にわたりインキュベートした。細胞を、Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）で２回洗浄し、緩衝されていないＨ２Ｏで溶解させ、３回凍結／融解させ、次いで、１０００ｒｐｍで１分間にわたり振とうした。Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＤＣ（商標）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用して、全タンパク質濃度を定量化した。酵素アッセイのために、細胞溶解物を、０．２Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ３．９または６．５）中に、１．４ｍＭの４−メチルウンベリフェリルα−Ｄ−グルコピラノシドと共に組み合わせ、３７℃で、３時間にわたりインキュベートし、次いで、蛍光を、３６０ｎｍ励起および４６０ｎｍ放出で読み取った。４−メチルウンベリフェロンを使用して、検量線を作成した。
【０３４８】
ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ（登録商標）Ｗｅｓ（商標）システム（１２〜２３０ｋＤａのＭａｓｔｅｒ  Ｋｉｔ）を使用して、ＧＡＡタンパク質についてのウェスタンブロットを実施した。Ａｂｃａｍ製のウサギ抗ＧＡＡ抗体［クローンＥＰＲ４７１６（２）］を、１：１００に希釈し、１：５に希釈されたＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のマウス抗ＧＡＰＤＨ［クローン６ｃ５］と共に二重化させた。ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ（登録商標）製のマウス二次抗体およびウサギ二次抗体を、二重化のために、１：１に組み合わせた。ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ（登録商標）Ｃｏｍｐａｓｓソフトウェアを使用して、ＧＡＡを、ＧＡＡの全ての形態について、曲線下面積として定量化し、ＧＡＰＤＨに照らして正規化する。
【０３４９】
（実施例３）
アンチセンスＰＭＯおよびＰＰＭＯの調製
ヒトＧＡＡプレｍＲＮＡ（例えば、ヒトＧＡＡプレｍＲＮＡのイントロン１）をターゲティングするようにデザインされたアンチセンスＰＭＯを本明細書で記載される通り合成し、ＧＳＤ−ＩＩ患者由来の線維芽細胞を処置するのに使用した。
【表４Ａ−１】
2019513405.tif 000177
【表４Ａ−２】
2019513405.tif 000178
【表４Ａ−３】
2019513405.tif 000179
【表４Ｂ−１】
2019513405.tif 000180
【表４Ｂ−２】
2019513405.tif 000181
【表４Ｃ】
2019513405.tif 000182
【０３５０】
（実施例４）
アンチセンスオリゴマーは、ＧＳＤ−ＩＩ患者由来の線維芽細胞内の酸性アルファ−グルコシダーゼの発現レベルの上昇を誘導する
上記のアンチセンスＰＭＯおよびＰＰＭＯを、ヌクレオフェクション（例えば、上記の材料および方法を参照されたい）によりＧＭ００４４３細胞またはＧＭ１１６６１細胞に送達した。５％ＣＯ２、３７℃で６日間インキュベートした後、細胞を溶解させ、溶解物中のＧＡＡ活性、またはＧＡＡタンパク質の発現を上記のイムノアッセイによって測定した。一般に、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置された細胞内のＧＡＡ酵素のタンパク質発現は、非処置細胞内のＧＡＡ発現レベルより高かった（以下の特定の実験結果を参照されたい）。これらの結果は、本開示のオリゴヌクレオチドが、ＧＳＤ−ＩＩ患者由来の線維芽細胞内のＧＡＡ酵素のタンパク質発現レベルの上昇を誘導することを指し示す。いかなる理論または作用機構にも束縛されずに述べると、本明細書で記載される実験結果との関連で、本発明者らは、本開示のオリゴマーが、ＩＳＳエレメントおよび／またはＥＳＳエレメントを抑制し、これにより、成熟ＧＡＡ  ｍＲＮＡ内のエクソン２の保持を促進すると考える。
【０３５１】
以下の実験において詳述されている通り、一連の変異体ＰＰＭＯおよびＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ポンペ病の患者由来の細胞中のＧＡＡ酵素の発現および／または活性を増大させるそれらの能力について評定した。変異体オリゴヌクレオチドのターゲティング配列は、ヒトアルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）内の標的領域と相補的であり、ここで、標的領域は、ターゲティング配列と比較して１つ、２つ、３つ、または４つのさらなるヌクレオ塩基を含み、これらのさらなるヌクレオ塩基はシトシンであり、また、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなるヌクレオ塩基は、ターゲティング配列内に対応する相補的なヌクレオ塩基を有さない（したがって、「−Ｇ」（グアニン）、「−２Ｇ」、「−３Ｇ」、または「−４Ｇ」アノテーション）。さらなるヌクレオ塩基は、標的領域の内部にある。驚いたことに、これらの変異体オリゴヌクレオチドの多くが、対応する非変異体ターゲティング配列を有するオリゴヌクレオチドと同じまたは同様の活性を有することが発見された（例えば、図１０ｂおよび１６を参照されたい）。一部の例では、変異体ターゲティング配列を有するオリゴヌクレオチドは、対応する非変異体ターゲティング配列を有するオリゴヌクレオチドと比較して、患者細胞内のＧＡＡの酵素活性の増大時に、より活性であった（例えば、図１６を参照されたい）。例えば、図１６に示される通り、ＧＡＡと１００％相補的なターゲティング配列を伴うオリゴヌクレオチド（非変異体）と比較してＧ残基が１つ少ない変異体ターゲティング配列を有する、２つの異なるオリゴヌクレオチドは、ポンペ病患者由来の線維芽細胞内のＧＡＡの増大時に、より活性であった（図１６）。
【０３５２】
実験１
選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞内、複数の用量（５μＭ、および０．２μＭ）で評定した。ヌクレオフェクトされた細胞の、６日間にわたるインキュベーションの後、溶解物を、上記の通り調製し、溶解物中のＧＡＡの酵素活性を測定した。図１および２に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３５３】
実験２
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１μＭ、０．２μＭ、および０．４μＭ）で評定した。図３および４に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３５４】
実験３
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１μＭ、０．２μＭ、および０．０４μＭ）で評定した。図５〜８に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３５５】
実験４
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図９に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３５６】
実験５
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１０ａに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３５７】
実験６
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ１１６６１細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１０ｂに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３５８】
実験７
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１１および１２に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３５９】
実験８
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１３ａに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３６０】
実験９
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ１１６６１細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１３ｂに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３６１】
実験１０
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１４に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３６２】
実験１１
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１５ａに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３６３】
実験１２
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ１１６６１細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、および０．１６μＭ）で評定した。図１５ｂに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３６４】
実験１３
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、５μＭの単一用量で評定した。図１６に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。
【０３６５】
実験１４
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図１７に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．０４２〜０．８３６にわたった。
【０３６６】
実験１５
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ１１６６１細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図１８に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．０８６〜０．４１４にわたった。
【０３６７】
実験１６
図１９は、ＧＭ００４４３細胞およびＧＭ１１６６１細胞の両方において評定した、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドについての、３回の実験、Ｎ＝９について平均したＥＣ５０（μＭ）値を要約した表を提示する。
【０３６８】
実験１７
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図２０に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．１４９〜０．８９６にわたった。
【０３６９】
実験１８
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図２１に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．１００〜０．５５０にわたった。
【０３７０】
実験１９
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ００４４３細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図２２に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．０２５〜０．６７５にわたった。
【０３７１】
実験２０
図２３は、ＧＭ００４４３細胞およびＧＭ１１６６１細胞の両方において評定した、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドについての、全てのアッセイ、Ｎ＝９について平均したＥＣ５０（μＭ）値を要約した表を提示する。
【０３７２】
実験２１
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ１１６６１細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図２４に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．１４４〜０．６３０にわたった。
【０３７３】
実験２２
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ１１６６１細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図２５に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．１２８〜０．７６３にわたった。
【０３７４】
実験２３
別の実験では、選択されたＰＰＭＯオリゴヌクレオチドを、ＧＭ１１６６１細胞中、複数の用量（５μＭ、１．６μＭ、および０．５μＭ）で評定した。図２６に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のＧＡＡの酵素活性レベルと比較して、ＧＡＡの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、ＥＣ５０（μＭ）は、０．００２〜０．２１８にわたった。
【図１】
2019513405.tif 000251
【図２】
2019513405.tif 000252
【図３】
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【図４】
2019513405.tif 000254
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019513405.tif 000258
【図９】
2019513405.tif 000259
【図１０−１】
2019513405.tif 000260
【図１０−２】
2019513405.tif 000261
【図１１】
2019513405.tif 000262
【図１２】
2019513405.tif 000263
【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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