(57)【要約】  本開示は一般に、がん及び他のヒト疾患の発生をもたらすスプライソソームの生殖細胞系列変異の処置においてＣＬＫ２及びＣＤＫ１キナーゼを標的とするための二重ＣＬＫ２／ＣＤＫ１阻害剤またはより効力のある特異的なＣＬＫ阻害剤に関する。本要約書は、特定分野を検索する目的のための走査ツールとして意図されたものであり、本発明の限定を意図されたものではない。【選択図】図１
2019533652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2019533652.tif 000139
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
2019533652.tif 000140
及び
2019533652.tif 000141
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
2019533652.tif 000142
及び
2019533652.tif 000143
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
有効量の少なくとも１種の化学療法薬をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
対象において異常な胚様変異を有する障害を処置するための方法であって、治療有効量の、
2019533652.tif 000144
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項７】
前記障害が、網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記がんが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、肺腺肉腫、及びブドウ膜黒色腫から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記対象がヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、前記投与ステップの前に、異常な生殖細胞系列変異を有する障害の処置を必要とすると診断されている、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
異常な生殖細胞系列変異を有する障害の処置を必要とする対象を特定するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するための方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の、
2019533652.tif 000145
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによって、少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するステップを含む、前記方法。
【請求項１３】
ＣＬＫ２及びＣＤＫ１のそれぞれを阻害する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＬＫ２及びＣＤＫ１のうちの１種を阻害する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞ががん細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞が、前記投与ステップの前に、ヒトから単離されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
接触が、対象への投与を介する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、前記投与ステップの前に、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１の阻害を必要とすると診断されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、前記投与ステップの前に、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１の活性化と関連する障害の処置を必要とすると診断されている、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に援用される２０１６年９月３０日出願の米国特許仮出願第６２／４０２，８７６号の利益を請求する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
本発明は、認可番号ＣＡ１４０４７４で米国国立衛生研究所によって授与された政府支援及びＳｔａｎｆｏｒｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｔｈｅ  Ｌｅｌａｎｄ  Ｊ．Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ，ＣＡ）からのＳｔａｎｆｏｒｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ２０１５−２０１６  Ａｗａｒｄを受けてなされた。政府は、本発明にある特定の権利を有する。
【０００３】
配列表の参照
２０１７年８月２日に作成され３，８４０バイトのサイズを有する「３７７９４＿０００１Ｐ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と標題されたテキストファイルとして２０１７年９月２９日に提出された配列表は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）に従って参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００４】
後生動物におけるプレｍＲＮＡから成熟ｍＲＮＡへのプロセシングは、細胞の発生及び正常な機能化に重要なプロセスである。プレｍＲＮＡスプライシングプロセスは、プレｍＲＮＡから介在配列を除去し、続いて、エクソンをライゲーションして成熟ｍＲＮＡを形成することを含む。このスプライシングプロセスは、スプライソソームと呼ばれる非常に複雑な高分子タンパク質−ＲＮＡ複合体によって触媒及び調節される。スプライソソームは、５つの小さな核リボヌクレオタンパク質（ｓｎＲＮＰ）（Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５及びＵ６）及び１５０超の関連タンパク質から構成される（Ｋｒａｍｅｒ，Ａ．（１９９６）Ａｎｎｙ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６５：３６７−４０９；Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｅｌｌ  １３６：７０１−１８）。プレｍＲＮＡ成熟プロセスは、選択的スプライシング（ＡＳ）を含み、これは、種々の形態の成熟ｍＲＮＡが同じプレｍＲＮＡから生じることを可能にする機構である。一般に、選択的スプライシングパターンが、ｍＲＮＡにおいてコード配列の部分の包含または排除を決定して、ペプチド配列が異なるタンパク質アイソフォームを生じさせる。選択的スプライシングは、多数のスプライソソームトランス作動性タンパク質によって調節され、これはまた、プレｍＲＮＡ基質上のシス作動性調節部位によって調節される（Ｋｒａｍｅｒ，Ａ．（１９９６）Ａｎｎｙ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６５：３６７−４０９）。所与の遺伝子のためのプレｍＲＮＡは、多くの異なるエクソンとイントロンとの組み合わせを含有し得るので、多くの場合に、考えられ得るｍＲＮＡが非常に多数存在し、それらは、様々な、対立することさえある生物学的機能を有する相応に大きなセットのタンパク質を細胞内にもたらし得る。スプライソソームが複雑であり、また分子−分解Ｘ線による構造が現在は少ないことにより、高等生物の細胞の正常な機能化に重要となる多くの重要な機能機序の理解における急速な進歩を複雑にしている（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４９：１１８２−１１９１）。正常な生物の発生におけるスプライシングの重要性によって、スプライソソームはますます、分子生物学の主要なフロンティアとして認識されており、現在、有効な腫瘍学的標的として認められている（Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １８：４３−４９；Ｂｏｎｎａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１１：８４７−８５９）。
【０００５】
２つの独立したグループが、一対の構造的に異なる細菌天然産物、ＦＲ９０１４６４及びプラジエノリドが両方ともスプライソソームのＳＦ３Ｂサブユニット上の類似の部位を標的とすると報告したところ、スプライソソームへの関心が劇的に高まった（Ｋａｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．  ３：５７６−８３；Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：５７０−５）。これらの当初の発見に続いて、ＳＦ３Ｂサブユニットを標的とすることが分かっている化合物のリストは増えていて、追加の細菌天然産物、例えばヘルボキシジエン（ＧＥＸ１Ａ）（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属Ａ７８４７から単離）（Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：２２９−３３）及びタイランスタチン（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓから単離）（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ７６：６８５−６９３）が含まれる。これらの細菌発酵産物は、腫瘍細胞系において低ナノモル範囲で細胞傷害性ＩＣ50を示し、哺乳類細胞系の細胞周期に対して同様の特有の効果を有することが報告されていて、それには、Ｇ１及びＧ２／Ｍ期での細胞周期の停止が含まれる（Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）４９：１１９６−２０３）。これらの天然産物のうちの数種はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性を示すことが報告されている（Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）４９：１２０４−１１；Ｍｉｚｕｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ａｎｔｉｏｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）５７：１８８−９６）。この分野での研究が、半合成プラジエノリド類似体Ｅ７１０７の開発につながり、これは第Ｉ相臨床研究に入ったが（Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：５７０−５；Ｅｓｋｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９：６２９６−３０４；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：６４−９）、作用機序、腫瘍選択性、及び患者層別化に関連する多くのその後の最近の発見の利益を含んでいない（Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １８：４３−４９；Ｂｏｎｎａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１１：８４７−８５９）。
【０００６】
がん治療薬の標的としてのスプライソソームへの関心の増大にも関わらず、スプライソソーム上の特異的部位を標的とする小分子は、今のところ捉えられていない。したがって、異常なスプライソソーム活性を伴うがん及び他の疾患の多数の形態を診断及び処置するための新たな腫瘍薬標的及び新たな小分子治療用リードを特定することが必要とされている。これらの必要性及び他の必要性が、本発明によって満たされる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的（複数可）に従って、本明細書で実施し、広く記載するとおり、本発明は、一態様では、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１キナーゼを標的とする二重ＣＬＫ２／ＣＤＫ１阻害剤またはより効力のある特異的なＣＬＫ阻害剤のいずれかである化合物に関する。意外にも、ＣＬＫ２47及びＣＤＫ１48が乳癌のための有望な標的として独立に特定されたことが最近報告されている。これらの化合物は、乳癌を含むがん及び他のヒト疾患の発生における既知の病因であるスプライソソームの生殖細胞系列変異の処置における有望なプローブ及びリード分子である。
【０００８】
2019533652.tif 000003
及び
2019533652.tif 000004
から選択される式によって表される構造を有する化合物［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］、またはその薬学的に許容される誘導体を開示する。
【０００９】
式：
2019533652.tif 000005
によって表される構造を有する化合物［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているか；またはＡｒ1は、−Ｃｌでメタ置換されているフェニルである］、またはその薬学的に許容される誘導体も開示する。
【００１０】
2019533652.tif 000006
及び
2019533652.tif 000007
から選択される式によって表される構造を有する化合物［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］、またはその薬学的に許容される誘導体も開示する。
【００１１】
2019533652.tif 000008
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体も開示する。
【００１２】
対象において異常な胚様変異（germ-like mutation）を有する障害を処置するための方法であって、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１の両方を阻害する、治療有効量の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含む方法も開示する。
【００１３】
対象において異常な胚様変異を有する障害を処置するための方法であって、治療有効量の、
2019533652.tif 000009
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を対象に投与するステップを含む方法も開示する。
【００１４】
少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の、
2019533652.tif 000010
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによって、少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するステップを含む方法も開示する。
【００１５】
開示の化合物を作製する方法も開示する。
【００１６】
本発明の態様を特定の法定クラス、例えばシステム法定クラスで記載及び請求することができるが、これは便宜的なものに過ぎず、当業者であれば本発明の各態様をいずれの法定クラスにおいても記載及び請求することができることを理解するであろう。他に明示されていない限り、本明細書に記述のいずれの方法または態様も、そのステップが特別な順序で行われることを要求すると解釈されることを意図しているものでは全くない。したがって、方法の請求項で、そのステップが特別な順序に制限されるべきであることが請求項または明細書中で具体的に記述されない場合は、どのような観点からも、決して順序が暗示されているという意図はない。このことは、ステップもしくはオペレーショナルフローの配置、文法構成もしくは句読点から生じる単純解釈、または明細書で記載の態様の数もしくはタイプに関する論理的問題を含む、いずれの起こりうる解釈の黙示原則に対しても適用可能である。
【００１７】
本発明の上述の、及び他の目的及び態様を、本明細書の図面及び下記の明細書でより詳細に説明する。本明細書で引用されるすべての米国特許参照文献の開示は、参照によって本明細書に援用され得る。
【００１８】
本明細書に援用され、本明細書の一部を構成する添付の図面は、いくつかの態様を例示し、記載と一緒に、本発明の原理を説明するために役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】最近報告された代表的な合成選択的スプライシング調節薬が示されている。Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６：１００３３−４４；Ｆｅｄｏｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｃｈｅｍ．Ｖｉｏ．１８：６７−７６；Ａｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０：ｅ０１１６９２９；Ｐａｗｅｌｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８９：３４６８３−９８を参照されたい。
【図２】Ａ〜Ｃは、ＨＴＳ検証に関する代表的なデータが示されている。
【図３】ＨＴＳにおける活性値の代表的な散布図が示されている。
【図４】Ａ〜Ｃは、安定ＳＫ−ＭＥＬ−２／Ｌｕｃ−ＭＤＭ２細胞系における代表的なプレート統計値が示されている。
【図５】両方のアッセイでは確認されなかった当初ヒットの代表的な構造が示されている。
【図６】Ｒｈ−１８細胞において、それぞれ０．５％ＤＭＳＯ、０．２μＭスデマイシン（ｓｕｄｅｍｙｃｉｎ）Ｄ６、または１０μＭ  ＣＧＰ−７４５１４Ａに８時間にわたって曝露された細胞を用いて行われたＲＴ−ＰＣＲアッセイに関する代表的なデータが示されている。
【図７】Ｒｈ−１８細胞において、細胞をそれぞれ０．５％ＤＭＳＯ（レーン１）、１μＭスデマイシンＤ６（レーン２）、１０μＭ化合物１４（レーン３）、または１０μＭ化合物１５（レーン４）に８時間にわたって曝露して行われたＲＴ−ＰＣＲアッセイに関する代表的なデータが示されている。
【図８】Ａ〜Ｘは、標準及びヒットでのＭＤＭ２−Ｌｕｃ曲線及びＥＣ50値の代表的な例が示されている。
【図９】ルシフェラーゼ遺伝子中にＭＤＭ２イントロン及びエクソン配列の一部を含有するＭＤＭ２−Ｌｕｃ構築物の化学構造の代表的な模式図が示されている（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．６：５８２−９）。
【図１０】ＭＤＭ２−Ｌｕｃエクソン−スキッピングスクリーンの実行からのＰＣＲ検証ヒットである化合物１及び２の代表的な化学構造が示されている。
【図１１】２２種の発がんキナーゼに対してプロファイリングした場合に活性なＣＬＫ阻害を実証した化合物８、９、及び１４の代表的な化学構造が示されている。
【図１２】Ａには、公開された座標を使用してＣＬＫ１に結合させたデブロモヒメニアルジシン（Ｋ００１０）の共結晶構造の代表図が示されており（Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：２２９−３３）、リガンドへの水素結合が示されている。Ｂには、表３からのＣＬＫ阻害薬１４（灰色で示されている）の構造上の、Ｋ００１０（青色）からの水素結合ファーマコフォアフィーチャーの２Ｄオーバーレイの代表図が示されている（略語：ＨＢ−Ｄｏｎ＝水素結合ドナー：ＨＢ−Ａｃｃ＝水素結合アクセプター）。
【図１３】種々のファーマコフォア仮説を試験及び調査するためのフォーカスドライブラリ化合物の化学化合物構造例の代表図が示されている。
【図１４】ＣＬＫ阻害を示す化合物の代表図が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の追加の利点は、一部は次の説明において記述され、かつ一部は説明から明白になるか、または本発明の実施によって分かり得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において詳細に指摘されている要素及び組合せによって実現及び達成される。上述の概説及び次の詳細な説明の両方は例示及び説明に過ぎず、特許請求の範囲に記載されるとして、本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【００２１】
詳細な説明
次に本発明を、本明細書において下記で、本発明の態様の実例を示す添付の図面を参照して、より完全に記載する。図面において、領域または特徴の相対サイズを、明確にするために強調することがある。しかしながら、本発明を多くの異なる形態で実施してもよく、本明細書に記述する態様に限定されると解釈すべきではなく；むしろ、本開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるように、これらの態様は提供されている。
【００２２】
本開示では、具体的な実施例を参照して、本発明のコンセプトを記載する。しかしながら、その意図は、本開示と一致する本発明のコンセプトのすべての変更形態、同等形態、及び代替形態に及ぶこととする。
【００２３】
本化合物、組成物、物品、システム、デバイス、及び／または方法を記載及び開示する前に、それらは、他に指定されていない限り、具体的な合成方法に、または他に指定されていない限り、特定の試薬に限定されず、したがってもちろん、変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を記載することを目的としたものに過ぎず、限定を意図したものではないことも理解されたい。本明細書に記載のものと同様または同等な任意の方法及び物質を、本発明を実施または試験する際に使用することができるが、ここでは、方法及び物質の例を記載する。
【００２４】
本出願を通じて、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は全体として、本出願が属する技術水準をより完全に記載するために、本明細書で参照によって本出願に援用される。開示される参照文献はまた、参照文献に依拠する文で説明される、それらに含有される材料について、本明細書に参照によって個別に、かつ具体的に援用される。さらに、独立した確認を必要とし得る、本明細書で提供される刊行物の日付は、実際の公開日と異なってもよい。
【００２５】
Ａ．定義
本明細書で使用する場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般的な名称、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳの命名法に関する推奨事項を使用して与えることができる。１つまたは複数の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学に関するカーン・インゴルド・プレローグ則を、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚ表示などを示すために用いることができる。当業者は、名称を与えられれば、命名規則を使用して化合物の構造の体系的分類、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウエアのいずれかによって、化合物の構造を容易に確認することができる。
【００２６】
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で他に明示されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば「官能基」、「アルキル」、または「残基」についての言及は、２つ以上のこのような官能基、アルキル、または残基などの混合物を含む。
【００２７】
明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、用語「含むこと」は、態様「からなる」及び「から本質的になる」を含み得る。言い換えると、本出願が、本発明はＡ、Ｂ、及びＣを含むと述べる場合、本発明をＡ、Ｂ、及びＣからなるものとして請求し得ることも企図されるであろう。同様に、本出願が、本発明はＡ、Ｂ、及びＣを含むと述べる場合、本発明を、Ａ、Ｂ、及びＣから本質的になるものとして請求し得ることも企図されるであろう。
【００２８】
範囲は、本明細書では、「約」１つの特定値から、及び／または「約」別の特定値までとして表すことができる。このような範囲が表される場合、さらなる態様は、１つの特定値から、及び／または他の特定値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」を使用することによって、近似値として表される場合、特定値がさらなる態様を形成することが理解されるであろう。各範囲の端点は、他の端点と関連して、及び他の端点と独立しての両方で重要であることがさらに理解されるであろう。本明細書で多数の値が開示され、各値は、値自体に加えて、「約」その特定値として本明細書でも開示されることも理解される。例えば値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。２つの特定単位の間の各単位もまた開示されることも理解される。例えば１０及び１５が開示される場合、１１、１２、１３、及び１４も開示される。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「約」及び「にて、または約」は、問題の量または値が、指定された値であっても、およそ、または約同じであるいくつかの他の値であってもよいことを意味する。本明細書で使用する場合、公称値は、他に指示また推測されていない限り、±１０％の変化を示すことが一般に理解される。この用語は、類似の値が特許請求の範囲に記載される同等の結果または効果を促進することを伝えるように意図されている。すなわち、量、サイズ、配合、パラメーター、ならびに他の数量及び特徴が正確ではなく、かつ正確である必要もなく、許容性、換算計数、四捨五入、測定誤差など、及び当業者に知られている他の因子を反映して、所望に応じて近似値である、及び／またはより大きくても、小さくてもよいことが理解される。一般に、量、サイズ、配合、パラメーター、または他の数量もしくは特徴は、そのように明確に記述されていてもされていなくても、「約」または「およそ」である。「約」が定量値の前に使用されている場合、そのパラメーターは、他に具体的に記述されていない限り、具体的な定量値自体も含むことが理解される。
【００３０】
本明細書及び結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、重量部が表す組成物または物品中の、要素または成分と任意の他の要素または成分との間の重量関係を表す。したがって、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含有する化合物では、Ｘ及びＹは、２：５の重量比で存在し、追加の成分が化合物中に含有されるかどうかに関わらず、このような比で存在する。
【００３１】
成分の重量パーセント（重量％）は、特に反対のことが記載されていない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載される事象または状況が発生してもしなくてもよいこと、ならびに本明細書が、上記事象または状況が発生する事例、及びそれが発生しない事例を含むことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などの脊椎動物であり得る。したがって、本明細書に開示の方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。したがって、成人及び新生児の対象、さらには胎児が、男性または女性に関わらず、カバーされることが意図される。一態様では、対象は哺乳類である。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。用語「患者」には、ヒト及び獣医学的対象が含まれる。開示の方法の一部の態様では、対象は、投与ステップの前に、１つまたは複数の障害、例えば糖尿病またはがんの処置が必要であると診断されている。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「処置」は、疾患、病的状態、または障害を治癒させる、改良させる、安定化させる、または予防することを意図する、患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的処置、すなわち、疾患、病的状態、または障害の改善に特に向けられた処置を含み、原因処置、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の原因を除去することに向けられた処置もまた含む。加えて、この用語は、姑息的処置、すなわち、疾患、病的状態、または障害の治癒よりはむしろ症状の緩和のために設計された処置；予防的処置、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の発生を最小限に抑えること、または部分的にもしくは完全に抑制することに向けられた処置；及び支持処置、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の改善に向けられる別の特定の治療を補完するために用いられる処置を含む。様々な態様では、この用語は、哺乳類（例えばヒト）を含む対象の任意の処置をカバーし、（ｉ）疾患に罹患し得るが、まだそれに罹患したと診断されていない対象において、疾患が発生することを予防すること；（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること；または、（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。一態様では、対象は、霊長類などの哺乳類であり、さらなる一態様では、対象はヒトである。用語「対象」にはまた、家庭動物（例えばネコ、イヌなど）、家畜（例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）が含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「予防する」または「予防すること」は、特に事前の処置によって、何かが発生するのを排除、回避、除去、妨害、阻止、または抑制することを指す。他に特に指示されていない限り、減少させる、阻害する、または予防するを本明細書で使用する場合、他の２つの語の使用も明示的に開示されることが理解される。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「診断される」は、熟練者、例えば医師による理学的検査を受けていること、及び本明細書に開示の化合物、組成物、または方法によって診断または処置することができる状態を有することが見出されていることを意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、語句「障害について処置を必要とすると識別される」などは、障害の処置の必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、熟練者による早期診断に基づき、障害（例えばがんなどの障害）の処置の必要性があると識別することができ、その後、障害についての処置を受けることができる。一態様では、識別は、診断を行う人とは異なる人によって行われ得ることが企図される。さらなる一態様では、投与は、続いて投与を行う者によって行われ得ることも企図される。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「投与すること」及び「投与」は、対象に医薬製剤を与える任意の方法を指す。このような方法は、当業者によく知られており、それには、これに限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸内投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射による投与を含む非経口投与が含まれる。投与は、連続的または断続的であってよい。様々な態様では、製剤を、治療的に投与、すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与することができる。さらなる様々な態様では、製剤を、予防的に投与、すなわち、疾患または状態を予防するために投与することができる。
【００３９】
用語「接触させること」は、本明細書で使用する場合、化合物が、直接的に；すなわち標的自体と相互作用すること、または間接的に；すなわち標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することのいずれかによって、標的（例えば受容体、細胞など）の活性に影響を及ぼすことができるように、開示の化合物及び細胞、開示のペプチドの標的、または他の生物学的実体をくっつけることを指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」及び「に有効な量」は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に対する作用を得るために十分な量を指す。例えば、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するか、または望ましくない症状に対して作用を得るために十分であるが、有害な副作用を引き起こすには一般に不十分である量を指す。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別、及び食生活；投与時期；投与経路；用いられる特定の化合物の排出速度；処置の持続時間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療分野でよく知られている同様の因子を含む様々な因子に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大させることは、十分に当業者の技能の範囲内である。所望の場合には、有効な１日用量を、投与のために複数の用量に分けることができる。その結果、単回投与組成物は、１日用量を補うために、このような量またはそれらの薬量を含有することができる。投薬量は、いずれの禁忌の場合、個々の医師が調整することができる。投薬量を変動させることができ、１日または数日間にわたって毎日１回または複数の用量投与で投与することができる。医薬品の所与の分類に対する適切な投薬量についてのガイダンスを文献に見出すことができる。さらなる様々な態様では、製剤を、「予防有効量」、すなわち疾患または状態を予防するために有効な量で投与することができる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「剤形」は、対象に投与するために適した媒体、担体、ビヒクル、またはデバイス中にある薬理学的に活性な物質を意味する。剤形は、開示の化合物、それを作製する開示の方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、もしくは多形体を、薬学的に許容される添加剤、例えば防腐剤、緩衝液、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水と組み合わせて含むことができる。剤形を、従来の医薬製造及び配合技法を使用して作製することができる。剤形は、無機または有機緩衝剤（例えばリン酸、炭酸、酢酸、またはクエン酸のナトリウム塩またはカリウム塩）及びｐＨ調節剤（例えば塩酸、水酸化ナトリウムまたはカリウム、クエン酸または酢酸の塩、アミノ酸及びそれらの塩）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、アルファ−トコフェロール）、界面活性剤（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン９−１０ノニルフェノール、デソキシコール酸ナトリウム）、溶液及び／または凍結／凍結乾燥安定剤（例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース）、浸透圧調節剤（例えば塩または糖）、抗菌剤（例えば安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン）、消泡剤（例えばポリジメチルシロゾン）、防腐剤（例えばチメロサール、２−フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ）、高分子安定剤及び粘度調節剤（例えばポリビニルピロリドン、ポロキサマー４８８、カルボキシメチルセルロース）ならびに共溶媒（例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール）を含むことができる。注射用に製剤化された剤形は、注射用の滅菌生理食塩水中に懸濁された開示の化合物、それを作製する開示の方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、もしくは多形体を防腐剤と一緒に有し得る。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの成分の集合を意味する。一緒に、成分は、所与の目的のための機能ユニットを構成する。個々の構成成分は、一緒にまたは別々に物理的にパッケージングされていてもよい。例えば、キットを使用するための取扱説明書を含むキットは、他の個々の構成成分と共に取扱説明書を物理的に含んでも、または含まなくてもよい。その代わりに、取扱説明書は、紙の形態またはコンピュータ読み取り可能な記憶装置上に供給され得る、もしくはインターネットのウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態のいずれかの別々の構成成分として、あるいは記録されたプレゼンテーションとして供給することができる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「取扱説明書（複数可）」は、キットに付属する関連材料または方法論が記載されている文書を意味する。これらの材料は、次のものの任意の組み合わせを含んでもよい。患者背景情報、成分及びその入手情報（購入情報など）のリスト、キットを使用するための簡単または詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参照文献、テクニカルサポート、及び他の任意の関連文書。取扱説明書は、キットと共に、あるいは紙の形態またはコンピュータ可読記憶装置上に供給され得る、もしくはインターネットのウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態のいずれかとしての別々の構成成分として、あるいは記録されたプレゼンテーションとして供給することができる。取扱説明書は、１つまたは複数の文書を含むことができ、今後の更新を含むことを意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、生体（ヒトまたは非ヒト動物）に投与された時に、局所的及び／または全身的作用によって、所望の薬理学的、免疫原性、及び／または生理学的効果を引き起こす物質の、任意の合成または天然の生物学的に活性な化合物または組成物を含む。したがって、この用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物及び同類のものなどの分子を含む、薬物、ワクチン、及びバイオ医薬品と従来みなされているこれらの化合物または化学物質を包含する。治療薬の例は、よく知られている参照文献、例えばｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１４th  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６４th  ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１２th  ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載され、それらには、限定ではないが、生理学的環境に置かれた後に生理学的に活性またはより活性になる、医薬品；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患もしくは病気の処置、予防、診断、治癒、もしくは緩和のために使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、またはプロドラッグが含まれる。例えば、用語「治療薬」は、主要な処置領域の全てに使用される化合物または組成物を含み、これには、これに限定されないが、補助薬；抗生物質及び抗ウイルス剤などの抗感染薬；鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、食欲抑制薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、局所及び全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗うつ薬、抗不安薬、拮抗薬、ニューロン遮断薬、抗コリン薬及びコリン様作用薬、抗ムスカリン薬及びムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ホルモン、及び栄養薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗腫瘍薬、止痒薬、解熱薬；鎮痙薬、心血管製剤（カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、ベータ作動薬、及び抗不整脈薬（ａｎｔｉａｒｒｙｔｈｍｉｃｓ）を含む）、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；感冒薬；充血除去薬；診断薬；ホルモン；骨成長刺激薬及び骨吸収抑制薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静薬；精神安定薬；（天然の、化学的に合成された、または組み換え技術で生成されたかに関わらず）タンパク質、そのペプチド、及び断片；ならびに核酸分子（２つ以上のヌクレオチドのポリマー形態、二本鎖及び一本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子などを含むリボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれか）、小分子（例えばドキソルビシン）、及び例えばタンパク質及び酵素などの他の生物学的に活性な巨大分子が含まれる。薬剤は、獣医学的用途を含む医療用途ならびに植物などで農業、さらには他の領域で使用される生物学的に活性な薬剤であってもよい。用語「治療薬」はまた、限定ではないが、所定の生理学的環境に置かれた後、生物学的に活性またはより活性になる、薬品；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患または病気の処置、予防、診断、治癒もしくは緩和のために使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質；また��プロドラッグを含む。
【００４５】
用語「薬学的に許容される」は、生物学的または他の点で望ましくない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的作用を引き起こさない、または有害な仕方で相互作用しない物質を表す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「誘導体」は、親化合物の構造に由来する構造を有する化合物（例えば本明細書に開示の化合物）を指し、この構造は、本明細書に開示するものと十分に類似しており、その類似性に基づいて、請求される化合物と同一または類似の活性及び効用を示す、または前駆体として、請求される化合物と同一または類似の活性及び効用を誘導することが当業者によって予想されるであろう。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステル塩またはアミド塩、及びＮ−オキシドが含まれる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、さらには使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を指す。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適正な流動性を、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含有することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともあり得る。注射用医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤を含めることによってもたらされ得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）などの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによって調製される。注射製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過すること、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる、無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。適切な不活性担体は、ラクトースなどの糖を含むことができる。望ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分の粒子は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。
【００４８】
化学種の残基は、本明細書及び結びの特許請求の範囲において使用する場合、その部分が化学種から実際に得られるかどうかに関わらず、特定の反応スキームにおいて得られた化学種の生成物または後の製剤もしくは化学製品である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されたかどうかに関わらず、ポリエステル中の１つまたは複数の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基が、ポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによって得られているかどうかに関わらず、ポリエステル中の１つまたは複数の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容可能な置換基のすべてを含むことが企図されている。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。置換基の実例には、例えば下記のものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物では、１個または複数であり、同じか、または異なってよい。本開示の目的では、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって限定されることを意図したものでは決してない。また、用語「置換」または「で置換されている」は、そのような置換が置換される原子及び置換基の許容原子価に従っていて、その置換が安定な化合物、例えば再配列、環化、脱離などによって自発的に変換されない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。ある種の態様では、反対のことが明示されていない限り、個々の置換基はさらに任意選択で置換されていてもよい（すなわち、さらに置換されていても、または置換されていなくてもよい）ことも企図されている。
【００５０】
様々な用語の定義において、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、及び「Ａ4」を本明細書では、様々な特定の置換基を表すための総称的な記号として使用する。これらの記号は、本明細書に開示のものに限らず、任意の置換基であってよく、それらが、ある事例で特定の置換基であると定義されても、別の事例では、いくつかの他の置換基として定義されることがある。
【００５１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環式（縮合、架橋、及びスピロ縮合多環式を含む）であってもよいし、完全に飽和していてもよいし、または１つまたは複数の不飽和単位を含んでもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。他に指定されていない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、これに限定されないが、直鎖または分枝のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基、ならびにこれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
【００５２】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、１〜２４個の炭素原子の分枝または非分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、環式または非環式であってよい。アルキル基は、分枝または非分枝であってよい。アルキル基はまた、置換されていても、または置換されていなくてもよい。例えば、アルキル基は、本明細書に記載のとおり、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００５３】
明細書を通じて、「アルキル」は一般に、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指すために使用されるが；しかしながら、置換アルキル基はまた、そのアルキル基上の具体的な置換基（複数可）を特定することによって本明細書において具体的に言及される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」は、１個または複数のハライド、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。用語「アルコキシアルキル」は、下記のとおり、１個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。用語「アルキルアミノ」は、下記のとおり１個または複数のアミノ基などで置換されているアルキル基を具体的に指す。ある事例において「アルキル」が使用され、他の事例において「アルキルアルコール」などの具体的な用語が使用されていても、用語「アルキル」が「アルキルアルコール」などの具体的な用語を指さないとの示唆を意味するものではない。
【００５４】
この慣習は、本明細書に記載の他の基についても用いられる。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は非置換及び置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、追加的に、本明細書において具体的に特定され得；例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば「アルキルシクロアルキル」とも称され得る。同様に、置換アルコキシは、例えば「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に称され得、特定の置換アルケニルは、例えば「アルケニルアルコール」などであり得る。また、「シクロアルキル」などの一般的な用語、及び「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語を使用する習慣は、一般的な用語が具体的な用語は包含しないとの示唆を意味するものではない。
【００５５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素環である。シクロアルキル基の例には、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義したとおりのクロアルキル基の１種であり、環の炭素原子の少なくとも１個が、これに限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、用語「シクロアルキル」の意味に包含される。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。本明細書に記載のとおり、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００５６】
用語「ポリアルキレン基」は、本明細書で使用する場合、相互に連結された２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−（式中、「ａ」は２〜５００の整数である）によって表され得る。
【００５７】
用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、本明細書で使用する場合、エーテル結合を介して結合されているアルキルまたはシクロアルキル基を指し；すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ1（式中、Ａ1は、上記で定義したとおりのアルキルまたはシクロアルキルである）と定義され得る。「アルコキシ」は既述のとおりアルコキシ基のポリマーも含み；すなわち、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3（式中、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2及びＡ3は、アルキル及び／またはシクロアルキル基である）などのポリエーテルであり得る。
【００５８】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）などの非対称的な構造は、Ｅ及びＺ異性体の両方を包含することが意図されている。これは、非対称的なアルケンが存在する本明細書における構造式において推定することができるか、または結合符号Ｃ＝Ｃによって明示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載のとおり、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００５９】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも３個の炭素原子から構成されていて、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（すなわち、Ｃ＝Ｃ）を含有する非芳香族炭素環である。シクロアルケニル基の例には、これに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、上記で定義したとおりのシクロアルケニル基の１種であり、環の炭素原子の少なくとも１個がこれに限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている用語「シクロアルケニル」の意味に包含される。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のとおり、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６０】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、置換されていなくてもよいし、または本明細書に記載のとおり、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６１】
用語「シクロアルキニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも７個の炭素原子から構成されていて、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有している非芳香族炭素環である。シクロアルキニル基の例には、これに限定されないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキニル」は、上記で定義されているとおりのシクロアルケニル基の１種であり、環の炭素原子の少なくとも１個がこれに限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている用語「シクロアルキニル」の意味に包含される。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載のとおり、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６２】
用語「芳香族基」は、本明細書で使用する場合、分子平面の上下に非局在π電子の環状クラウドを有し、そのπクラウドが（４ｎ＋２）個のπ電子を含有する環構造を指す。芳香族性のさらなる論述は、参照によって本明細書に援用されるＭｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ  １３，ｅｎｔｉｔｌｅｄ  “Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ”，、ｐａｇｅｓ  ４７７−４９７において見出される。用語「芳香族基」は、アリール及びヘテロアリール基の両方を包括する。
【００６３】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、これに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含む任意の炭素系芳香族基を含有する基である。用語「アリール」はまた、芳香族基の環に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基と定義される「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例には、これに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、及びリンが含まれる。同様に、用語「アリール」にも包含される用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義している。アリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。アリール基は、本明細書に記載のとおり、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。用語「ビアリール」はアリール基の具体的な１種であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにおいてのように縮合環構造を介して一緒に結合しているか、またはビフェニルにおいてのように１つまたは複数の炭素−炭素結合を介して結合している２個のアリール基を指す。
【００６４】
用語「アルデヒド」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）に対する略記である。
【００６５】
用語「アミン」または「アミノ」は、本明細書で使用する場合、式−ＮＡ1Ａ2（式中、Ａ1及びＡ2は独立に、本明細書に記載のとおり、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくヘテロアリール基であってよい）によって表される。
【００６６】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、式−ＮＨ（−アルキル）（式中、アルキルは本明細書に記載のとおりである）によって表される。代表的な例には、これに限定されないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが含まれる。
【００６７】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、式−Ｎ（−アルキル）2（式中、アルキルは本明細書に記載されているとおりである）によって表される。代表的な例には、これに限定されないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが含まれる。
【００６８】
用語「カルボン酸」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００６９】
用語「エステル」は、本明細書で使用する場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1（式中、Ａ1は、本明細書に記載のとおり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってよい）によって表される。用語「ポリエステル」は、本明細書で使用する場合、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−（式中、Ａ1及びＡ2は独立に、本明細書に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってよく、「ａ」は１〜５００の整数である）によって表される。「ポリエステル」は、用語として、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を記載するために使用される。
【００７０】
用語「エーテル」は、本明細書で使用する場合、式Ａ1ＯＡ2（式中、Ａ1及びＡ2は独立に、本明細書に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってよい）によって表される。用語「ポリエーテル」は、本明細書で使用する場合、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−（式中、Ａ1及びＡ2は独立に、本明細書に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってよく、「ａ」は、１〜５００の整数である）によって表される。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びポリブチレンオキシドが含まれる。
【００７１】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハライド」は、本明細書で使用する場合、互換的に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００７２】
用語「擬ハライド」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」は、本明細書で使用する場合、互換的に使用され得、ハライドと実質的に同様の挙動を示す官能基を指す。そのような官能基には、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、及びペルフルオロアルコキシ基が含まれる。
【００７３】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。適切なヘテロ原子には、これに限定されないが、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ及びＳが含まれ、ここで、窒素、リン及び硫黄原子は任意選択で酸化されていて、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されている。ヘテロアルキルは、アルキル基について上記で定義したとおり、置換されていてもよい。
【００７４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族基の環内に組み込まれている少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例には、これに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、及びリンが含まれ、ここで、Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、及びジオキシドが、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に記載のとおり、これに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個または複数の基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式であってもよいし、または別法では縮合環系であってもよい。ヘテロアリール基には、これに限定されないが、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれる。ヘテロアリール基のさらなる非限定的例には、これに限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及びピリド［２，３−ｂ］ピラジニルが含まれる。
【００７５】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用する場合、互換的に使用され得、環員の少なくとも１つが炭素以外である単環式及び多環式芳香族または非芳香族環系を指す。したがって、この用語は、これに限定されないが、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」及び「多環式複素環」を包括する。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール及び１，３，４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、及び１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾール及び１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが含まれる。用語ヘテロシクリル基はまた、Ｃ２ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ３ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１１ヘテロシクリルなどであってよく、最高でＣ２〜Ｃ１８ヘテロシクリルを含む。例えば、Ｃ２ヘテロシクリルは、２個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含み、これに限定されないが、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チイラニルなどが含まれる。別法では、例えばＣ５ヘテロシクリルは、５個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含み、これに限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニルなどが含まれる。ヘテロシクリル基が、化学的に可能であれば環中のヘテロ原子を介して、またはヘテロシクリル環を構成する炭素の１個を介して結合され得ることが理解される。
【００７６】
用語「二環式複素環」または「二環式ヘテロシクリル」は、本明細書で使用する場合、環員の少なくとも１つが炭素以外である環系を指す。二環式ヘテロシクリルは、芳香環が別の芳香環と縮合しているか、または芳香環が非芳香環と縮合している環系を包含する。二環式ヘテロシクリルは、ベンゼン環が１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合しているか、またはピリジン環が１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合している環系を包含する。二環式複素環式基には、これに限定されないが、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；及び１Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルが包含される。
【００７７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、脂肪族の部分的不飽和または完全飽和の３〜１４員環系を指し、３〜８個の原子の単環ならびに二環式及び三環式環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル環系は、酸素、窒素、及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基には、これに限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルが含まれる。
【００７８】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用する場合、式−ＯＨによって表される。
【００７９】
用語「ケトン」は、本明細書で使用する場合、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2（式中、Ａ1及びＡ2は独立に、本明細書に記載のとおり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってよい）によって表される。
【００８０】
用語「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」は、本明細書で使用する場合、式−Ｎ3によって表される。
【００８１】
用語「ニトロ」は、本明細書で使用する場合、式−ＮＯ2によって表される。
【００８２】
用語「ニトリル」または「シアノ」は、本明細書で使用する場合、式−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎによって表される。
【００８３】
用語「シリル」は、本明細書で使用する場合、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3（式中、Ａ1、Ａ2、及びＡ3は独立に、本明細書に記載のとおり、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってよい）によって表される。
【００８４】
用語「スルホ−オキソ」は、本明細書で使用する場合、式−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1（式中、Ａ1は、本明細書に記載のとおり、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってよい）によって表される。本明細書を通じて、「Ｓ（Ｏ）」はＳ＝Ｏの略記である。用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1（式中、Ａ1は、本明細書に記載のとおり、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であってよい）によって表されるスルホ−オキソ基を指すために本明細書において使用されている。用語「スルホン」は、本明細書で使用する場合、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2（式中、Ａ1及びＡ2は独立に、本明細書に記載のとおり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってよい）によって表される。用語「スルホキシド」は、本明細書で使用する場合、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2（式中、Ａ1及びＡ2は独立に、本明細書に記載のとおり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってよい）によって表される。
【００８５】
用語「チオール」は、本明細書で使用する場合、式−ＳＨによって表される。
【００８６】
「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（式中、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、独立に、上記に列挙した基の１個または複数を有し得る。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１個は任意選択で、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライドなどで置換されていてもよい。選択された基に応じて、第１の基が第２の基に組み込まれていてもよいか、または代わりに、第１の基は、第２の基の側基であってもよい（すなわち、結合していてもよい）。例えば、語句「アミノ基を含むアルキル基」では、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれていてもよい。別法では、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合していてもよい。選択された基（複数可）の性質は、第１の基が第２の基に埋め込まれているか、または結合しているかによって決まる。
【００８７】
本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、「任意選択で置換されている」部分を含有していてもよい。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」の後にあるかどうかに関わらず、指定部分の１個または複数の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。他に示されていない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の置換可能な位置の各々に適切な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が指定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、すべての位置で同一でも異なってもよい。本発明が想定する置換基の組み合わせは好ましくは、安定であるか、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様では、反対のことが明示されていない限り、個々の置換基は、任意選択でさらに置換されていてもよい（すなわち、さらに置換されているか、または置換されていない）ことも企図される。
【００８８】
用語「安定」は、本明細書で使用する場合、その生成、検出、及びある特定の態様では、その回収、精製、ならびに、本明細書に開示の目的の１つまたは複数のための使用を可能とする条件下においた場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００８９】
「任意選択で置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ2）0~4Ｒ゜；−（ＣＨ2）0~4ＯＲ゜；−Ｏ（ＣＨ2）0~4Ｒo、−Ｏ−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0~4ＣＨ（ＯＲ゜）2；−（ＣＨ2）0~4ＳＲ゜；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0~4Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0~4Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0~4Ｏ（ＣＨ2）0~1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；-（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ゜）2；−（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；-Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；−（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；-Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＳＲ゜；-（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ゜3；−（ＣＨ2）0~4ＯＣ（Ｏ）Ｒ゜；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0~4ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0~4ＳＣ（Ｏ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜゜2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ゜；-（ＣＨ2）0~4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ゜2；-Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＯＲ゜）Ｒ゜；-（ＣＨ2）0~4ＳＳＲ゜；−（ＣＨ2）0~4Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；−（ＣＨ2）0~4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0~4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；-（ＣＨ2）0~4Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；−Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ゜2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ゜；-Ｐ（Ｏ）Ｒ゜2；-ＯＰ（Ｏ）Ｒ゜2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ゜）2；ＳｉＲ゜3；−（Ｃ1~4直鎖または分枝アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ゜）2；または−（Ｃ1~4直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ゜）2であり、式中、各Ｒ゜は、以下に定義するとおり置換されていてもよく、独立に、水素、Ｃ1~6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分飽和、またはアリール環であるか、または上記定義に関わらず、Ｒ゜の２つの独立した出現は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、以下に定義するとおり置換されていてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分飽和またはアリール単環または二環を形成している。
【００９０】
Ｒ゜（またはＲ゜の２つの独立した出現が、それらの介在原子と一緒になることによって形成される環）上の適切な一価の置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ2）0~2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0~2ＯＨ、−（ＣＨ2）0~2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＣＨ（ＯＲ●）2；-Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0~2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0~2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0~2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＳＨ、−（ＣＨ2）0~2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0~2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、-Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1~4直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」の後にある場合、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、Ｃ1~4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立に選択される。Ｒ゜の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
【００９１】
「任意選択で置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、次のものが含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2~3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2~3Ｓ−（式中、Ｒ*のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義するとおり置換されていてもよいＣ1~6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分飽和、もしくはアリール環から選択される）。「任意選択で置換されている」基のビシナルな置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ*2）2~3Ｏ−が含まれ、式中、Ｒ*のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義するとおり置換されていてもよいＣ1~6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００９２】
Ｒ*の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、-（ハロＲ●）、-ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が含まれ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」の後にある場合、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、独立に、Ｃ1~4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００９３】
「任意選択で置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、-Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ；式中、各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義するとおり置換されていてもよいＣ1~6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、または上記定義に関わらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成している。
【００９４】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、-（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」の後にある場合、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、独立に、Ｃ1~4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００９５】
用語「脱離基」は、安定な種として、結合電子を一緒に伴って置換され得る電子吸引能を有する原子（または原子団）を指す。適切な脱離基の例には、これに限定されないが、トリフラート、メシラート、トシラート、及びブロシラートを含むハライド及びスルホナートエステルが含まれる。
【００９６】
用語「加水分解性基」及び「加水分解性部分」は、例えば塩基性または酸性条件下で加水分解を受け得る官能基を指す。加水分解性残基の例には、限定ではないが、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、及び技術分野で知られている様々な保護基が含まれる（例えば”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。
【００９７】
用語「有機残基」は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義しており、これに限定されないが、本明細書において上記で定義した炭素含有基、残基、またはラジカルが含まれる。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有してよいか、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を介して他の分子に結合していてよい。有機残基の例には、これに限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、モノまたはジ置換アミノ、アミド基などが含まれる。有機残基は好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含んでよい。さらなる一態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含んでよい。
【００９８】
用語「残基」の非常に近い同義語は用語「ラジカル」であり、これは、本明細書及び結びの特許請求の範囲において使用される場合、分子がどのように調製されたかに関わらず、本明細書に記載の分子の断片、基、または下位構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物の調製に用いられているかに関わらず、構造：
2019533652.tif 000011
を有する。一部の実施形態では、ラジカル（例えばアルキル）は、１個または複数の「置換基ラジカル」がこれに結合していることによって、さらに修飾されていてもよい（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカル中の原子の数は、本明細書の他の箇所で逆のことが示されていない限り、本発明には重要ではない。
【００９９】
「有機ラジカル」は、この用語が本明細書において定義及び使用されている場合、１個または複数の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。さらなる一態様では、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは多くの場合に、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合している水素を有している。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。一部の実施形態では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む、これに、またはこの中に結合している１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例には、これに限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが含まれ、ここで、これらの用語は、本明細書の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの小数の非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが含まれる。
【０１００】
「無機ラジカル」は、この用語が本明細書において定義及び使用されている場合、炭素原子を含有しておらず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、個別に、または化学的に安定した組み合わせで一緒に結合して存在し得る、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウム、ならびにフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合した組み合わせを含む。無機ラジカルは、上記に列挙されている一緒に結合している１０個以下、または好ましくは１〜６個、または１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例には、これに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、スルファート、ホスファート及び同様の一般に知られている無機ラジカルが含まれる。無機ラジカルは、中で結合している周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属など）を有していないが、このような金属イオンは時々、スルファート、ホスファート、または同様のアニオン性無機ラジカルなどのアニオン性無機ラジカルの薬学的に許容されるカチオンとして役立ち得る。本明細書の他の箇所で他に特に示されていない限り、無機ラジカルは、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、錫、鉛、もしくはテルルなどのメタロイド元素、または希ガス元素を含まない。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得るので、潜在的に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、さらには他の配座異性体を生じさせる。反対のことが記述されていない限り、本発明は、このような考えられ得る異性体のすべて、さらにはこのような異性体の混合物を含む。
【０１０２】
反対のことが記述されていない限り、くさびまたは破線ではなく、実線でのみ示されている化学結合を含む式は、それぞれ考えられ得る異性体、例えば各エナンチオマー及びジアステレオマー、ならびにラセミまたはスケールミック混合物などの異性体の混合物を企図している。本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、潜在的に、ジアステレオマー及び光学異性体を生じさせる。反対のことが記述されていない限り、本発明は、このような考えられ得るジアステレオマーのすべて、さらにはそれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、考えられ得る幾何異性体のすべて、及びこれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、さらには単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物の調製に使用される合成手順の過程において、または当業者に知られているラセミ化またはエピマー化手順の使用において、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１０３】
多くの有機化合物が、平面偏光の偏光面の回転能を有する光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳが、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を示すために使用されている。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転兆候を指定するために用いられており、（−）は化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、相互に重ね合わせることができない鏡像であることを除き同等である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることもあり、このような異性体の混合物は多くの場合に、鏡像異性体混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と称される。本明細書に記載の化合物の多くは、１つまたは複数のキラル中心を有し得るので、異なるエナンチオマー型で存在し得る。所望の場合には、キラル炭素をアスタリスク（*）で指定することができる。開示の式においてキラル炭素への結合が直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがって、エナンチオマーの両方及びその混合物が式に包含されていることが理解される。当技術分野で使用されているとおり、キラル炭素に対する絶対配置を指定することが望ましい場合、キラル炭素への結合の１つをくさび形（面の上で原子に結合）で示し、他のものを一連の短い平行線からなるくさび形（面の下で原子に結合）で示すことができる。カーン・インゴルド・プレローグ系を使用して、キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を指定することができる。
【０１０４】
本明細書に記載の化合物は、天然の同位体存在度及び非天然の存在度の両方で原子を含んでいる。開示の化合物は、記載のものと同等であるが、実際には１個または複数の原子が天然に典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている同位体標識もしくは同位体置換された化合物であってよい。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。化合物はそのプロドラッグをさらに含み、前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識化同位体（すなわち3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち14Ｃ）同位体が、調製の容易性及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち2Ｈ）などのより重い同位体での置換で、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投与要求量の減少から生じるある特定の治療上の利点を得ることができ、したがって、これは一部の状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて以下の手順を実施することによって調製することができる。
【０１０５】
本発明に記載の化合物は溶媒和物として存在し得る。場合によっては、溶媒和物の調製に使用される溶媒は水溶液であり、したがって多くの場合に、溶媒和物は、水和物と称される。化合物は水和物として存在し得て、これは、例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって入手することができる。これに関連して、１、２、３個またはいずれかの任意の数の溶媒もしくは水分子が本発明による化合物と組み合わされて、溶媒和物及び水和物を形成し得る。反対のことが記述されていない限り、本発明は、このような考えられ得る溶媒和物のすべてを含む。
【０１０６】
用語「共結晶」は、非共有相互作用を介してそれらの安定性を担う２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つまたは複数の構成要素は、結晶格子において安定なフレームワークを提供する。ある特定の事例において、ゲスト分子は無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれている。例えば”Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”，Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６、２００４を参照されたい。共結晶の例には、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。
【０１０７】
本明細書に記載のある特定の化合物は、互変異性体の平衡状態として存在し得ることも認められる。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型及びエノール型の平衡状態で存在し得る。
2019533652.tif 000012
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型とイミド酸型の平衡状態で存在し得る。別の例として、ピラゾールは、下に示すとおり、２つの互変異性型、Ｎ1−非置換、３−Ａ3及びＮ1−非置換、５−Ａ3で存在し得る。
2019533652.tif 000013
反対のことが記述されていない限り、本発明は、このような考えられ得る互変異性体のすべてを含む。
【０１０８】
化学物質が、多形体または修飾体と称される異なる秩序状態で存在する固体を形成することは知られている。多形性物質の異なる修飾体は、物理特性において大きく異なり得る。本発明による化合物は、特定の修飾体が準安定性であることが可能であるような異なる多形体で存在し得る。反対のことが記述されていない限り、本発明は、このような考えられ得る多形体のすべてを含む。
【０１０９】
一部の態様では、化合物の構造は、式：
2019533652.tif 000014
によって表され得、これは、式：
2019533652.tif 000015
と同等であると理解される［式中、ｎは、典型的には整数である］。すなわち、Ｒnは、５個の独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立に定義され得ることを意味する。例えば、一事例において、Ｒn(a)がハロゲンである場合、その事例においてＲn(b)はハロゲンである必要性はない。
【０１１０】
本明細書に開示のある特定の材料、化合物、組成物、及び成分は、商業的に入手するか、または当業者に一般に公知である技法を使用して容易に合成することができる。例えば、開示の化合物及び組成物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの商業的供給元から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及び  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参照文献に記載されている手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。
【０１１１】
他に明確に記述されていない限り、本明細書に記載のいずれかの方法が、それらのステップを特定の順序で行うことが必要であると解釈されることは全く意図されていない。したがって、方法の請求項がそのステップを実施する順序について実際に言及していないか、またはステップは特定の順番に限定されると特許請求の範囲または明細書において具体的に記述されていない場合、いずれの観点においても、順番が推定されていることは全く意図されていない。これは：ステップまたは作業フローの配置に関する論理性；文法上の構成または句読法から導かれる平易な意味；及び明細書中に記載されている実施形態の数またはタイプを含む解釈のための可能性のある明示的ではないいずれかの根拠に適用される。
【０１１２】
本発明の組成物を調製するために用いられる成分、さらには、本明細書に開示の方法において使用される組成物自体を開示する。これらの材料及び他の材料を本明細書に開示し、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などを開示する場合、それぞれ様々な個別的及び集合的な組み合わせの具体的な言及、ならびにこれらの化合物の入れ替えは明確に開示することはできないが、それぞれが具体的に企図され、本明細書において記載されていることが理解される。例えば、特定の化合物が開示及び論述されていて、化合物を含む多数の分子になすことができる多数の変更が論述されている場合、反対のことが具体的に示されていない限り、組み合わせのいずれもすべて、ならびに化合物の入れ替え、及び可能である変更が具体的に企図されている。したがって、分子の分類Ａ、Ｂ及びＣが開示されていて、さらに分子の分類Ｄ、Ｅ及びＦならびに分子の組み合わせＡ−Ｄの例が開示されている場合、それぞれが個別に言及されていなくても、それぞれは個別的及び集合的に企図されており、これは、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆが考慮されており開示されていることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた開示されている。したがって、例えばＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ及びＣ−Ｅのサブグループが開示されているとみなされるであろう。このコンセプトは、これに限定されないが、本発明の組成物を作製し、使用する方法におけるステップを含む本出願のすべての態様に当てはまる。したがって、行うことができる様々な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の具体的な実施形態またはその実施形態の組み合わせで行うことができることが理解される。
【０１１３】
本明細書に開示の組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。開示の機能を実施するためのある特定の構造的要求が本明細書に開示されており、本開示の構造に関連している同一の機能を行うことができる様々な構造が存在し、これらの構造は典型的には同一の結果を達成するであろうことが理解される。
【０１１４】
Ｂ．化合物
一態様では、例えば網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんなどのＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害の処置または予防において有用な化合物を開示する。さらなる一態様では、本開示の化合物は、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性の調節を示す。いっそうさらなる一態様では、本開示の化合物は、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性の阻害を示す。またさらなる一態様では、本開示の化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を示す。なおさらなる一態様では、本開示の化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を示す。
【０１１５】
一態様では、本発明の化合物は、本明細書にさらに記載するとおり、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１機能障害と関連する障害ならびにＣＬＫ２またはＣＤＫ１が関与している他の疾患の処置または予防において有用である。
【０１１６】
開示の誘導体はそれぞれ任意選択でさらに置換されていてもよいことが企図される。任意の１種または複数の誘導体は任意選択で本発明から省かれ得ることも企図される。開示の化合物を開示の方法によって得ることができることが理解される。開示の化合物を開示の使用方法において使用することができることも理解される。
【０１１７】
１．構造
一態様では、
2019533652.tif 000016
及び
2019533652.tif 000017
から選択される式によって表される構造を有する化合物
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］、またはその薬学的に許容される誘導体を開示する。
【０１１８】
一態様では、式：
2019533652.tif 000018
によって表される構造を有する化合物
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているか；またはＡｒ1は、−Ｃｌでメタ置換されているフェニルである］、またはその薬学的に許容される誘導体を開示する。
【０１１９】
一態様では、
2019533652.tif 000019
及び
2019533652.tif 000020
から選択される式によって表される構造を有する化合物
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］、またはその薬学的に許容される誘導体を開示する。
【０１２０】
一態様では、
2019533652.tif 000021
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を開示する。
【０１２１】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000022
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１２２】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000023
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１２３】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000024
によって表される構造を有する。
【０１２４】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000025
によって表される構造を有する。
【０１２５】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000026
によって表される構造を有する。
【０１２６】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000027
によって表される構造を有する。
【０１２７】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000028
によって表される構造を有する。
【０１２８】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000029
によって表される構造を有する。
【０１２９】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000030
によって表される構造を有する。
【０１３０】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000031
によって表される構造を有する。
【０１３１】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000032
によって表される構造を有する。
【０１３２】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000033
によって表される構造を有する。
【０１３３】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000034
によって表される構造を有する。
【０１３４】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000035
によって表される構造を有する。
【０１３５】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000036
によって表される構造を有する。
【０１３６】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000037
によって表される構造を有する。
【０１３７】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000038
によって表される構造を有する。
【０１３８】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000039
によって表される構造を有する。
【０１３９】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000040
によって表される構造を有する。
【０１４０】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000041
から選択される。
【０１４１】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000042
2019533652.tif 000043
から選択される。
【０１４２】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000044
から選択される。
【０１４３】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000045
及び
2019533652.tif 000046
から選択される。
【０１４４】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000047
及び
2019533652.tif 000048
から選択される。
【０１４５】
さらなる一態様では、ｎは、１及び２から選択される。いっそうさらなる一態様では、ｎは、１である。またさらなる一態様では、ｎは、２である。
【０１４６】
ａ．Ｑ1及びＱ2基
一態様では、Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択される。さらなる一態様では、Ｑ1は、Ｎであり、Ｑ2は、ＣＨである。いっそうさらなる一態様では、Ｑ1は、ＣＨであり、Ｑ2は、Ｎである。またさらなる一態様では、Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎである。なおさらなる一態様では、Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、ＣＨである。
【０１４７】
さらなる一態様では、Ｑ2は、Ｎである。いっそうさらなる一態様では、Ｑ2は、ＣＨである。
【０１４８】
さらなる一態様では、Ｑ1は、Ｎである。いっそうさらなる一態様では、Ｑ1は、ＣＨである。
【０１４９】
ｂ．Ｚ1及びＺ2基
一態様では、Ｚ1は、ＣＨ及びＮから選択され、Ｚ2は、ＣＨ2及びＮＨから選択される。さらなる一態様では、Ｚ1は、ＣＨであり、Ｚ2は、ＣＨ2である。いっそうさらなる一態様では、Ｚ1は、ＣＨであり、Ｚ2は、ＮＨである。またさらなる一態様では、Ｚ1は、Ｎであり、Ｚ2は、ＣＨ2である。なおさらなる一態様では、Ｚ1は、Ｎであり、Ｚ2は、ＮＨである。
【０１５０】
さらなる一態様では、Ｚ1は、ＣＨであり、Ｚ2は、ＣＨ2及びＮＨから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｚ1は、Ｎであり、Ｚ2は、ＣＨ2及びＮＨから選択される。
【０１５１】
さらなる一態様では、Ｚ2は、ＣＨ2であり、Ｚ1は、ＣＨ及びＮから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｚ2は、ＮＨであり、Ｚ1は、ＣＨ及びＮから選択される。
【０１５２】
さらなる一態様では、Ｚ1は、ＣＨ及びＮから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｚ1は、ＣＨである。またさらなる一態様では、Ｚ1は、Ｎである。
【０１５３】
さらなる一態様では、Ｚ2は、ＣＨ2及びＮＨから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｚ2は、ＣＨ2である。またさらなる一態様では、Ｚ2は、ＮＨである。
【０１５４】
ｃ．Ｒ1基
一態様では、Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択される。
【０１５５】
さらなる一態様では、Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）、−ＣＨ2ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4、及び−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＮＨＲ4）から選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＲ4、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＮＨＲ4から選択される。
【０１５６】
さらなる一態様では、Ｒ1は、−ＯＨ及び−ＮＨＲ4から選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＯＨである。さらなる一態様では、Ｒ1は、−ＮＨＲ4である。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＮＨ2である。
【０１５７】
さらなる一態様では、Ｒ1は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）、−ＣＨ2ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4、及び−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＮＨＲ4）から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＲ4、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4から選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨ及び−ＣＨ2ＮＨＲ4から選択される。
【０１５８】
さらなる一態様では、Ｒ1は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨである。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨ及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨである。
【０１５９】
さらなる一態様では、Ｒ1は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4である。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4、及び−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＮＨＲ4）から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＮＨＲ4及び−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4から選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ4である。いっそうさらなる一態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＮＨＲ4である。
【０１６０】
ｄ．Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、及びＲ2F基
一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択される。さらなる一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれは、水素である。
【０１６１】
さらなる一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから独立に選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルから独立に選択される。またさらなる一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素、メチル、及びエチルから独立に選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びエチルから独立に選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びメチルから独立に選択される。
【０１６２】
ｅ．Ｒ3基
一態様では、Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択される。さらなる一態様では、Ｒ3は、エチルである。いっそうさらなる一態様では、Ｒ3は、イソプロピルである。
【０１６３】
ｆ．Ｒ4基
一態様では、Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、水素である。
【０１６４】
さらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びｎ−プロピルから選択される。またさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
【０１６５】
さらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、及びｎ−プロピルから選択される。またさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、エチルである。いっそうさらなる一態様では、Ｒ4は、存在する場合、メチルである。
【０１６６】
ｇ．Ｒ5基
一態様では、Ｒ5は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）から選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【０１６７】
さらなる一態様では、Ｒ5は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）から選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【０１６８】
さらなる一態様では、Ｒ5は、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、及び−ＣＣｌ3から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、及び−ＣＣｌ3から選択される。
【０１６９】
さらなる一態様では、Ｒ5は、ハロゲンである。いっそうさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択される。またさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆ及び−Ｃｌから選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｆである。いっそうさらなる一態様では、Ｒ5は、−Ｃｌである。
【０１７０】
さらなる一態様では、Ｒ5は、−ＮＨ2及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。いっそうさらなる一態様では、Ｒ5は、−ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。またさらなる一態様では、Ｒ5は、−ＮＨ2及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される。なおさらなる一態様では、Ｒ5は、ＮＨ2である。いっそうさらなる一態様では、Ｒ5は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である。
【０１７１】
ｈ．ＡＲ1基
一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている。さらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、非置換である。
【０１７２】
一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているか；またはＡｒ1は、−Ｃｌでメタ置換されているフェニルである。
【０１７３】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている。さらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ基でモノ置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｃｌ基でモノ置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、−ＮＨ2基でモノ置換されている。
【０１７４】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている単環式アリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている単環式アリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている単環式アリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている単環式アリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている単環式アリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換単環式アリールである。
【０１７５】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている単環式アリールである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている単環式アリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている単環式アリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている単環式アリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている単環式アリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されている単環式アリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されている単環式アリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されている単環式アリールである。
【０１７６】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているフェニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているフェニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているフェニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているフェニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているフェニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換フェニルである。
【０１７７】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているフェニルである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているフェニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているフェニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているフェニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているフェニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されているフェニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されているフェニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されているフェニルである。
【０１７８】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、非置換である。
【０１７９】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている。さらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ基でモノ置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｃｌ基でモノ置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−ＮＨ2基でモノ置換されている。
【０１８０】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換６員ヘテロアリールである。
【０１８１】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。
【０１８２】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換ピリジニルである。
【０１８３】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジニルである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているピリジニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されているピリジニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されているピリジニルである。
【０１８４】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジノニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換ピリジノニルである。
【０１８５】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジノニルである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているピリジノニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されているピリジノニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されているピリジノニルである。
【０１８６】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換ピリジン１−オキシジルである。
【０１８７】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。
【０１８８】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換二環式ヘテロアリールである。
【０１８９】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。
【０１９０】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているインドリルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、非置換インドリルである。
【０１９１】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているインドリルである。さらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているインドリルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基でモノ置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ1は、−Ｃｌ基でモノ置換されているインドリルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ1は、−ＮＨ2基でモノ置換されているインドリルである。
【０１９２】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、
2019533652.tif 000049
から選択される式によって表される構造を有する部分である。
【０１９３】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、式：
2019533652.tif 000050
によって表される構造を有する部分である。
【０１９４】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、
2019533652.tif 000051
から選択される式によって表される構造を有する部分である。
【０１９５】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、式：
2019533652.tif 000052
によって表される構造を有する部分［式中、Ｚ1は、ＣＨ及びＮから選択され；Ｚ2は、ＣＨ2及びＮＨから選択される］である。
【０１９６】
さらなる一態様では、Ａｒ1は、
2019533652.tif 000053
から選択される式によって表される構造を有する部分である。
【０１９７】
ｉ．Ａｒ2基
一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、非置換である。
【０１９８】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている。さらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｆ基でモノ置換されている。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−Ｃｌ基でモノ置換されている。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、−ＮＨ2基でモノ置換されている。
【０１９９】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、非置換６員ヘテロアリールである。
【０２００】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている６員ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｃｌ基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−ＮＨ2基でモノ置換されている６員ヘテロアリールである。
【０２０１】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、非置換ピリジニルである。
【０２０２】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジニルである。さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているピリジニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているピリジニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ基でモノ置換されているピリジニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｃｌ基でモノ置換されているピリジニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−ＮＨ2基でモノ置換されているピリジニルである。
【０２０３】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジノニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、非置換ピリジノニルである。
【０２０４】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジノニルである。さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているピリジノニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているピリジノニルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ基でモノ置換されているピリジノニルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｃｌ基でモノ置換されているピリジノニルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−ＮＨ2基でモノ置換されているピリジノニルである。
【０２０５】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、非置換ピリジン１−オキシジルである。
【０２０６】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているピリジン１−オキシジルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｃｌ基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−ＮＨ2基でモノ置換されているピリジン１−オキシジルである。
【０２０７】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、非置換二環式ヘテロアリールである。
【０２０８】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されている二環式ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｃｌ基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−ＮＨ2基でモノ置換されている二環式ヘテロアリールである。
【０２０９】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜３個の基で置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜２個の基で置換されているインドリルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０〜１個の基で置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、非置換インドリルである。
【０２１０】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜４個の基で置換されているインドリルである。さらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜３個の基で置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立に選択される０〜２個の基で置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される０〜１個の基で置換されているインドリルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3から選択される基でモノ置換されているインドリルである。いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｆ基でモノ置換されているインドリルである。またさらなる一態様では、Ａｒ2は、−Ｃｌ基でモノ置換されているインドリルである。なおさらなる一態様では、Ａｒ2は、−ＮＨ2基でモノ置換されているインドリルである。
【０２１１】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、式：
2019533652.tif 000054
によって表される構造を有する部分［式中、Ｚ1は、ＣＨ及びＮから選択され；Ｚ2は、ＣＨ2及びＮＨから選択される］である。
【０２１２】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、
2019533652.tif 000055
から選択される式によって表される構造を有する部分である。
【０２１３】
さらなる一態様では、Ａｒ2は、式：
2019533652.tif 000056
によって表される構造を有する部分［式中、Ｒ5は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される］である。
【０２１４】
いっそうさらなる一態様では、Ａｒ2は、
2019533652.tif 000057
及び
2019533652.tif 000058
から選択される式によって表される構造を有する部分である。
【０２１５】
２．化合物例
一態様では、化合物は、次の構造のうちの１つまたは複数として存在し得る：
2019533652.tif 000059
2019533652.tif 000060
2019533652.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩。
【０２１６】
一態様では、化合物は、次の構造のうちの１つまたは複数として存在し得る：
2019533652.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩。
【０２１７】
一態様では、化合物は、次の構造のうちの１つまたは複数として存在し得る：
2019533652.tif 000063
及び
2019533652.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩。
【０２１８】
一態様では、化合物は、次の構造のうちの１つまたは複数として存在し得る：
2019533652.tif 000065
及び
2019533652.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩。
【０２１９】
一態様では、化合物は、次の構造のうちの１つまたは複数として存在し得る：
2019533652.tif 000067
2019533652.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩。
【０２２０】
一態様では、化合物は、次の構造のうちの１つまたは複数として存在し得る：
2019533652.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩。
【０２２１】
３．仮説例
次の化合物例は仮説例であり、本明細書で上記した合成方法及び当業者が知っているような必要な他の一般方法を使用して調製することができる。仮説化合物はＰａｎＫアンタゴニストとして活性であり、そのような活性は本明細書に記載のアッセイ方法を使用して決定することができると予想される。
【０２２２】
一態様では、化合物を、
2019533652.tif 000070
2019533652.tif 000071
2019533652.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩から選択することができる。
【０２２３】
一態様では、化合物を、
2019533652.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩から選択することができる。
【０２２４】
Ｃ．化合物を作製する方法
本発明の化合物は、文献に公知であるか、実験のセクションに例示されているか、または当業者に明らかである他の標準的な操作に加えて、次のスキームに示されている反応を用いることによって調製することができる。明確にするために、本明細書に開示の定義下では複数の置換基が許容される場合でも、単一の置換基を有する例が示されている。
【０２２５】
本発明の化合物を生成するために使用される反応物を、下に記載及び例示するとおり、次の反応スキームに示されるような反応を用いることによって調製する。本発明がより十分に理解されるように、次の例を提供するが、これは、例示に過ぎず、制限と解釈されるべきではない。
【０２２６】
１．経路Ｉ
一態様では、置換プリン誘導体を、下に示すとおりに調製することができる。
スキーム１Ａ。
2019533652.tif 000074
【０２２７】
化合物は、一般的な形態で、本明細書の他の箇所において化合物の説明で記述したとおりの置換基を伴って表されており；式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ａｒは、Ａｒ1またはＡｒ2である。より具体的な例を下に示す。
スキーム１Ｂ。
2019533652.tif 000075
【０２２８】
一態様では、１．５型の化合物、及び同様の化合物は、上の反応スキーム１Ｂに従って調製することができる。したがって、１．８型の化合物は、適切なアミン、例えば上に示したとおりの１．６、及び適切なアルキルハロゲン化物、例えば上に示したとおりの１．７のアルキル化反応によって調製することができる。適切なアミン及び適切なアルキルハロゲン化物は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製される。アルキル化反応を、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で実施する。１．１０型の化合物は、適切なプリン、例えば上に示したとおりの１．８と、適切な求核試薬、例えば上に示したとおりの１．９との間の芳香族求核性置換反応によって調製することができる。適切な求核試薬は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製される。求核性芳香族置換反応を適切な塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、適切な溶媒、例えばｎ−ブタノール中で、適切な温度、例えば１００℃で、適切な期間、例えば１６時間にわたって実施する。当業者には分かり得るとおり、上の反応は、一般化アプローチの一例を提示しており、構造において上の具体的な反応物と同様の化合物（１．１、１．２、１．３、及び１．４型の化合物と同様の化合物）をこの反応において代わりに用いて、式１．５と同様のプリン誘導体を得ることができる。
【０２２９】
２．経路ＩＩ
一態様では、置換プリン及び置換ピロロピリミジン誘導体は、下に示すとおりに調製することができる。
スキーム２Ａ。
2019533652.tif 000076
【０２３０】
化合物は、一般的な形態で、本明細書の他の箇所において化合物の説明で記述したとおりの置換基を伴って表されている；式中、Ａｒは、Ａｒ1またはＡｒ2である。より具体的な例を下に示す。
スキーム２Ｂ。
2019533652.tif 000077
【０２３１】
一態様では、２．３または２．４型の化合物、及び同様の化合物は、上の反応スキーム２Ｂに従って調製することができる。したがって、２．６型の化合物は、適切なプリンまたはピロロピリミジン、例えば上に示したとおりの１．６、及び適切なアミン、例えば上に示したとおりの２．５の芳香族求核性置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製される。芳香族求核性置換反応を、適切な塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、適切な溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中で、適切な温度、例えば１６０℃で、適切な期間、例えば１６時間にわたって実施する。当業者には分かり得るとおり、上の反応は、一般化アプローチの一例を提示しており、構造において上の具体的な反応物と同様の化合物（１．５、２．１、及び２．２型の化合物と同様の化合物）をこの反応において代わりに用いて、式２．３または２．４と同様のプリン及びピロロピリミジン誘導体を得ることができる。
【０２３２】
３．経路ＩＩＩ
一態様では、置換プリン及び置換ピロロピリミジンを、下に示すとおりに調製することができる。
スキーム３Ａ。
2019533652.tif 000078
【０２３３】
化合物は、一般的な形態で、本明細書の他の箇所において化合物の説明で記述したとおりの置換基を伴って表されており；式中、Ａｒは、Ａｒ1またはＡｒ2である。より具体的な例を下に示す。
スキーム３Ｂ。
2019533652.tif 000079
【０２３４】
一態様では、３．３または３．４型の化合物、及び同様の化合物は、上の反応スキーム３Ｂに従って調製することができる。したがって、３．６型の化合物は、適切なアミン、例えば上に示したとおりの３．５の脱保護反応によって調製することができる。脱保護反応を適切な脱保護剤、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、適切な期間、例えば１時間にわたって実施する。当業者には分かり得るとおり、上の反応は、一般化アプローチの一例を提示しており、構造において上の具体的な反応物と同様の化合物（３．１及び３．２型の化合物と同様の化合物）をこの反応において代わりに用いて、式３．３または３．４と同様のプリン及びピロロピリミジン誘導体を得ることができる。
【０２３５】
４．経路ＩＶ
一態様では、置換ピロロピリミジン誘導体は、下に示すとおりに調製することができる。
スキーム４Ａ。
2019533652.tif 000080
【０２３６】
化合物は、一般的な形態で、本明細書の他の箇所において化合物の説明で記述したとおりの置換基を伴って表されており；式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ａｒは、Ａｒ1またはＡｒ2である。より具体的な例を下に示す。
スキーム４Ｂ。
2019533652.tif 000081
【０２３７】
一態様では、１．５型の化合物、及び同様の化合物は、上の反応スキーム４Ｂに従って調製することができる。したがって、４．２型の化合物は、適切なピリミジン、例えば上に示したとおりの４．１のハロゲン化反応によって調製することができる。適切なピリミジンは、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製される。ハロゲン化反応を、適切なハライド、例えば臭素、及び適切な塩、例えば酢酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば酢酸中で実施する。４．３型の化合物は、適切なハライド、例えば上に示したとおりの４．２と、適切な求核試薬、例えば上に示したとおりのシアン化カリウムとの間の求核性置換反応によって調製することができる。求核性置換反応を適切な溶媒、例えばｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で実施する。４．９型の化合物は、適切なピリミジン、例えば上に示したとおりの４．３のアルキル化によって調製することができる。アルキル化を、適切なアルキルハロゲン化物、例えば上に示したとおりの４．８、及び適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン、適切な溶媒、例えばｎ−ジメチルスルホキシドの存在下で実施する。４．１０型の化合物は、適切なピリミジン、例えば上に示したとおりの４．９の環化によって調製することができる。環化を適切な還元剤、例えば水素ガス、及び適切な触媒、例えばパラジウムの存在下で実施する。４．１１型の化合物は、適切なピロロピリミジン、例えば上に示したとおりの４．１０と、適切な求核試薬、例えば上に示したとおりの１．９との間の芳香族求核性置換反応によって調製することができる。適切な求核試薬は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製される。求核性芳香族置換反応を、適切な塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、適切な溶媒、例えばｎ−ブタノール中で、適切な温度、例えば１００℃で、適切な期間、例えば１６時間にわたって実施する。当業者には分かり得るとおり、上の反応は、一般化アプローチの一例を提示しており、構造において上の具体的な反応物と同様の化合物（１．４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、及び４．６型の化合物と同様の化合物）をこの反応において代わりに用いて、式４．７と同様のピロロピリミジン誘導体を得ることができる。
【０２３８】
Ｄ．医薬組成物
一態様では、少なくとも１つの開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を開示する。
【０２３９】
様々な態様では、本発明の化合物及び組成物を、意図されている投与方法に従って製剤化されている医薬組成物で投与することができる。本明細書に記載の化合物及び組成物を、従来の手法で、１種または複数の生理学的に許容される担体または添加剤を使用して製剤化することができる。例えば、医薬組成物を、局所または全身投与、例えば耳への点薬または注射による投与、（耳などへの）吹送、静脈内、局所、または経口投与のために製剤化することができる。
【０２４０】
投与するための医薬組成物の性質は、投与様式に左右され、当業者であれば容易に決定することができる。さまざまな態様で、医薬組成物は、滅菌されているか、または滅菌可能である。本発明において取り上げる治療用組成物は、担体または添加剤を含有してよく、その多くは、当業者に公知である。使用することができる添加剤には、緩衝剤（例えばクエン酸塩緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、及び炭酸水素緩衝剤）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド（例えば血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水、及びグリセロールが含まれる。核酸、ポリペプチド、小分子、及び本発明で取り上げる他の調整化合物を、任意の標準投与経路によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、静脈内、皮下、または経口であってよい。調整化合物は、対応する投与経路に従って、様々な方法で製剤化することができる。例えば、耳への点薬による投与、注射、または摂取のためには溶液を作製することができ；摂取または局所適用のためにはゲルまたは粉末を作製することができる。そのような製剤を作製するための方法は周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，１９９０において見出すことができる。
【０２４１】
様々な態様では、開示の医薬組成物は、活性成分としての開示の化合物（その薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、及び任意選択で他の治療用成分または補助薬を含む。本組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適したものが含まれるが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、特定のホスト、ならびに活性成分が投与されている状態の性質及び重症度に依存している。医薬組成物は、好都合に単位剤形で提供することもできるし、薬学の分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することもできる。
【０２４２】
様々な態様では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、１種または複数の他の治療活性な化合物との組み合わせで、医薬組成物に含まれ得る。
【０２４３】
用いられる薬学的担体は、例えば固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、及び水である。ガス状担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【０２４４】
経口剤形用の組成物の調製において、任意の都合がよい薬学的媒体を用いることができる。例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤を形成するために使用することができる一方で；担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを、散剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口固体製剤を形成するために使用することができる。投与が容易であるので、錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投薬単位であり、それによって、固体薬学的担体が用いられる。任意選択で、錠剤を、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０２４５】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意選択で１種または複数の補助成分または補助薬と共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮された錠剤は、適切な機械で圧縮することによって調製することができ、散剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合する。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、及び任意選択で１種または複数の追加の治療薬または補助薬を含む。本組成物には、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれるが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、特定のホスト、ならびに活性成分が投与されている状態の性質及び重症度に依存している。医薬組成物は、好都合に単位剤形で提供することもできるし、薬学の分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することもできる。
【０２４７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適切な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のそれらの混合物中でさらに調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を含めることができる。
【０２４８】
注射での使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、このような滅菌注射用液剤または分散剤の即時調製のために、滅菌粉末の形態であってよい。全ての場合に、最終の注射形態は、無菌でなければならず、注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）を容易にするために有効な流体でなければならない。医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず；したがって好ましくは細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対し保護されているべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【０２４９】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤、マウスウォッシュ剤、含嗽剤などの局所使用に適した形態であってよい。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であってよい。これらの製剤は、従来の処理方法で、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して調製することができる。一例として、クリーム剤または軟膏剤は、所望の粘度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成するために、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に親水性材料及び水を混合することによって調製される。
【０２５０】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態であってよい。混合物は単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び当技術分野で一般に使用される他の物質が含まれる。坐剤は、最初に軟化または融解した担体（複数可）と組成物を混合し、続いて型の中で冷却及び成形することによって、好都合に形成することができる。
【０２５１】
上述の担体成分に加えて、上記医薬製剤は適宜、１種または複数の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、（酸化防止剤を含む）防腐剤などを含むことができる。さらに、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にするために他の補助剤を含めることができる。本発明の化合物及び／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物をまた、散剤または液体濃縮形態でさらに調製することができる。
【０２５２】
さらなる一態様では、有効量は、治療有効量である。いっそうさらなる一態様では、有効量は、予防有効量である。
【０２５３】
さらなる一態様では、医薬組成物を哺乳類に投与する。いっそうさらなる一態様では、哺乳類はヒトである。なおさらなる一態様では、ヒトは患者である。
【０２５４】
さらなる一態様では、医薬組成物を、例えば網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんなどのＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を処置するために使用する。
【０２５５】
開示の組成物を、開示の化合物から調製することができることが理解される。開示の組成物を開示の使用方法で用いることができることも理解される。
【０２５６】
ｅ．対象において障害を処置するための方法
様々な態様で、本明細書に開示の化合物及び組成物は、例えば網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんを含む、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する様々な障害を処置する、予防する、改良させる、制御する、またはそのリスクを低下させるために有用である。したがって、一態様では、対象においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を処置する方法であって、有効量の、少なくとも１種の開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を開示する。
【０２５７】
一態様では、対象において異常な胚様変異を有する障害を処置するための方法であって、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１の両方を阻害する、治療有効量の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含む方法を開示する。
【０２５８】
一態様では、対象において異常な胚様変異を有する障害を処置するための方法であって、治療有効量の、
2019533652.tif 000082
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を対象に投与するステップを含む方法を開示する。
【０２５９】
３個だけキラル中心を含有するＦＲ類似体（スデマイシン）（Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６：１００３３−４４；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５１：６２２０−４；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５２：６９７９−９０；Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：５８２−９）、プラジエノライド類似体（Ｇｕｎｄｌｕｒｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ  ２：９０４−９０８）、及び最近では数種のヘルボキシジエン類似体（Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ９：６４３−８）（これらはすべて、選択的スプライシングを効果的に調節する活性化合物である（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：５８２−９））の設計及び合成が最近報告されている。しかしながら、さらに最近では、ＳＦ３Ｂ１標的薬の作用機序に関する詳細が明らかになっている（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＲＮＡ  ２２：３５０−９）。加えて、これらの結果は、スデマイシン処置された腫瘍細胞のゲノムワイドアレイ分析でも報告されており、これは、スデマイシンが選択的プレｍＲＮＡスプライシングの急速で広範な変化をもたらすこと、及びビオチン標識スデマイシンプローブがＳＦ３Ｂ１タンパク質と直接的に相互作用することを示している（Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ４２：４９４７−６１）。この共同プロジェクトが最終的に、スデマイシンＤ６（ＳＤ６）へとつながり（Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６：１００３３−４４）、これは現在、抗がん薬として非臨床試験中である（図１を参照されたい）。他のグループも独立に、一連のスクリーニングストラテジーを使用して、プレｍＲＮＡスプライシングを行う新たな多様な小分子構造群を発見している（図１を参照されたい）。これらの化合物には、ＫＨ−ＣＢ１９（Ｆｅｄｏｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １８：６７−７６）、Ａｒｉｋｉ  Ｃｐｄ−２（Ａｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０：ｅ０１１６９２９）、及びＭａｄｒａｓｉｎ（Ｐａｗｅｌｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８９：３４６８３−９８）が含まれる（図１を参照されたい）。化合物ＫＨ−ＣＢ１９及びＡｒａｋｉ  Ｃｐｄ−２は、ｃｄｃ２様キナーゼ（ＣＬＫ）ファミリーの高度に選択的な阻害薬であると報告されている一方で（Ｆｅｄｏｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １８：６７−７６；Ａｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０：ｅ０１１６９２９）、マドラシン（Ｍａｄｒａｓｉｎ）の分子標的は、報告されていない（Ｐａｗｅｌｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８９：３４６８３−９８）。
【０２６０】
上記の研究と平行して、強力な証拠が、プレｍＲＮＡの異常なスプライシングが腫瘍形成を促進すること（Ｄａｖｉｄ  ａｎｄ  Ｍａｎｌｅｙ（２０１０）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２４：２３４３−６４）及びスプライソソームががん治療のための有効な標的であること（Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １８：４３−４９；Ｂｏｎｎａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １１：８４７−８５９）を裏付け続けている。最近の革新的な発見は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：６４−９；Ｏｇａｗａ、Ｓ．（２０１２）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ９６：４３８−４２）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（Ｄａｍｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２６：２０２７−３１）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｍｕｒａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  １２：３０４；Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１３）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６８：２０５９−７４）、乳癌（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  ４９０：６１−７０；Ｍａｇｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２３５：５７１−８０）、肺腺肉腫（ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｓａｒｃｏｍａ）（Ｉｍｉｅｌｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０：１１０７−２０）、及びブドウ膜黒色腫（Ｈａｒｂｏｕｒ、Ｊ．Ｗ．（２０１３）Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｂｏｏｋ  ｐｇｓ．３８８−９１）を含む多数のがん形態におけるＳＦ３Ｂ１（及び／または他のスプライシング因子）の反復変異を特定している。これらの遺伝子研究も、スプライソソーム反復変異の治療上の重要性の補足的研究を刺激している。ごく最近では、ＳＦ３Ｂ１を標的とする薬剤に対する腫瘍の選択的感受性も関連付けられている（Ｎａｔｕｒｅ  ５２５：３８４−８）。天然産物のスクリーニング、標的の特定、スプライソソーム関連医薬品化学、及びハイスループットトランスクリプトームシーケンシングの総体的な進歩が、独立した研究分野の優れた集束をもたらしている。
【０２６１】
スプライソソームの異常な生殖細胞系列変異を有するヒト疾患を表１に列挙し、がんで特定されている体細胞変異を表２に列挙する。ヒト疾患及び選択的スプライシングの調節のさらなる記載は、Ｋ．Ｏｈｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ｈａｇｈｗａｒａ，”Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ”（２０１５）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１０：９１４−９２４において見出されることができ、これは、その全体で参照によって本明細書に援用される。
表１。
2019533652.tif 000083
表２。
2019533652.tif 000084
2019533652.tif 000085
【０２６２】
したがって、一態様では、種々のファーマコフォア仮説を試験及び調査するためのフォーカスドライブラリ化合物を開示する（例えば図６Ａ〜Ｈを参照されたい）。これらの類似体の合成は、例えば報告されている文献の方法（Ｐｏｐｏｗｙｃｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２：６５５−６６３）を使用して行うことができる。
【０２６３】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000086
及び
2019533652.tif 000087
から選択される式によって表される構造
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］、またはその薬学的に許容される誘導体を有する。
【０２６４】
さらなる一態様では、化合物は、式：
2019533652.tif 000088
によって表される構造
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されるか；またはＡｒ1は、−Ｃｌでメタ置換されているフェニルである］、またはその薬学的に許容される誘導体を有する。
【０２６５】
さらなる一態様では、化合物は、
2019533652.tif 000089
及び
2019533652.tif 000090
から選択される式によって表される構造
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］、またはその薬学的に許容される誘導体を有する。
【０２６６】
様々な態様では、開示の化合物を、開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得るＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を処置する、予防する、制御する、改良させる、またはそのリスクを低下させる際に１種または複数の他の薬物と組み合わせて使用することができ、その場合、薬物の組合せは一緒になって、いずれかの薬物のみよりも安全か、またはより有効である。そのような他の薬物（複数可）を、そのために一般に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に、または連続して投与することができる。本発明の化合物を１種または複数の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物及び開示の化合物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、開示の化合物及び１種または複数の他の薬物を別々の重複スケジュールで投与する治療も含み得る。１種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、開示の化合物及び他の活性成分を、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることも企図される。したがって、医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０２６７】
さらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性の阻害を示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１活性の阻害を示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２またはＣＤＫ１活性の阻害を示す。
【０２６８】
さらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性の低下を示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１活性の低下を示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の低下を示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の低下を示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２またはＣＤＫ１活性の低下を示す。
【０２６９】
さらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約１５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約１０μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約１μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．１μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．０５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．０１μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．００５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．００５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．０１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．０５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約０．５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約１０μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＬＫ２活性の阻害を約１５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。
【０２７０】
さらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約１５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約１０μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約１μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．１μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．０５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．０１μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００１μＭ〜約０．００５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．００５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．０１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．０５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約０．５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約１μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。いっそうさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。またさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約１０μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。なおさらなる一態様では、化合物は、ＣＤＫ１活性の阻害を約１５μＭ〜約２５μＭのＩＣ50で示す。
【０２７１】
さらなる一態様では、障害は、網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんから選択される。いっそうさらなる一態様では、障害は、網膜色素変性症である。またさらなる一態様では、障害は、ＭＯＰＤ１型である。なおさらなる一態様では、障害はがんである。いっそうさらなる一態様では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、肺腺肉腫、及びブドウ膜黒色腫から選択される。
【０２７２】
さらなる一態様では、対象は、哺乳類である。いっそうさらなる一態様では、対象は、ヒトである。
【０２７３】
さらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、異常な生殖細胞系列変異を有する障害の処置を必要とすると診断されている。いっそうさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、障害を発生させるリスクを有する。
【０２７４】
さらなる一態様では、方法は、異常な生殖細胞系列変異を有する障害の処置を必要とする対象を特定するステップをさらに含む。
【０２７５】
Ｆ．少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するための方法
一態様では、少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性を阻害する方法であって、有効量の、少なくとも１つの細胞を少なくとも１種の開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法を開示する。
【０２７６】
一態様では、対象においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するための方法であって、有効量の、
2019533652.tif 000091
及び
2019533652.tif 000092
から選択される式によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ1は、単環式アリール、６員ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］
またはその薬学的に許容される誘導体を対象に投与するステップを含む方法を開示する。
【０２７７】
一態様では、対象においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するための方法であって、有効量の、式：
2019533652.tif 000093
によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ａｒ1は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されているか；またはＡｒ1は、−Ｃｌでメタ置換されているフェニルである］
またはその薬学的に許容される誘導体を対象に投与するステップを含む方法を開示する。
【０２７８】
一態様では、対象においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するための方法であって、有効量の、
2019533652.tif 000094
及び
2019533652.tif 000095
から選択される式によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物
［式中、ｎは、１及び２から選択され；Ｑ1及びＱ2のそれぞれは、Ｎ及びＣＨから独立に選択され；Ｒ1は、−ＯＨ、−ＮＨＲ4、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＲ4から選択され；Ｒ4は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、及びＲ2fのそれぞれの各出現は、水素及びＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；Ｒ3は、エチル及びイソプロピルから選択され；Ａｒ2は、６員ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立に選択される０〜４個の基で置換されている］
またはその薬学的に許容される誘導体を対象に投与するステップを含む方法を開示する。
【０２７９】
一態様では、少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の、
2019533652.tif 000096
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させて、それによって、少なくとも１つの細胞においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害するステップを含む方法を開示する。
【０２８０】
さらなる一態様では、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１のそれぞれが阻害される。いっそうさらなる一態様では、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１のうちの一方が阻害される。またさらなる一態様では、ＣＬＫ２が阻害される。なおさらなる一態様では、ＣＤＫ１が阻害される。
【０２８１】
さらなる一態様では、細胞は、哺乳類である。いっそうさらなる一態様では、細胞は、ヒトである。またさらなる一態様では、細胞は、投与ステップの前に、ヒトから単離されている。なおさらなる一態様では、細胞は、がん細胞である。
【０２８２】
さらなる一態様では、接触は、対象への投与を介する。
【０２８３】
さらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１の阻害を必要とすると診断されている。いっそうさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１の阻害を必要とすると診断されている。またさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２の阻害を必要とすると診断されている。なおさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＤＫ１の阻害を必要とすると診断されている。いっそうさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２またはＣＤＫ１の阻害を必要とすると診断されている。
【０２８４】
さらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１の活性化と関連する障害の処置を必要とすると診断されている。いっそうさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２及びＣＤＫ１の活性化と関連する障害の処置を必要とすると診断されている。またさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２の活性化と関連する障害の処置を必要とすると診断されている。なおさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＤＫ１の活性化と関連する障害の処置を必要とすると診断されている。いっそうさらなる一態様では、対象は、投与ステップの前に、ＣＬＫ２またはＣＤＫ１の活性化と関連する障害の処置を必要とすると診断されている。
【０２８５】
Ｇ．化合物及び組成物を使用する方法
開示の組成物または医薬品を使用する方法を提供する。一態様では、使用方法は、障害の処置に関する。さらなる一態様では、開示の化合物を、化合物または他の薬物が有用性を有し得る上述の疾患、障害及び状態を処置する、予防する、制御する、改良させる、またはそのリスクを低下させる際に、単一の薬剤として、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて使用することができ、その場合、薬物の組み合わせは一緒になって、いずれかの薬物のみよりも安全か、またはより有効である。他の薬物（複数可）を、そのために一般に使用される経路及び量で、開示の化合物と同時に、または連続して投与することができる。開示の化合物を１種または複数の他の薬物と同時に使用する場合、そのような薬物及び開示の化合物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法を、重複スケジュールで投与してもよい。１種または複数の活性成分及び開示の化合物の組合せが、いずれかの単一の薬剤としてよりも有効であり得ることも企図される。
【０２８６】
本発明の医薬組成物及び方法は、上述の病的状態の処置で通常適用される本明細書に記載されているような他の治療活性化合物をさらに含んでよい。
【０２８７】
１．医薬品の製造
一態様では、哺乳類においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１機能障害と関連する障害を処置するための医薬品を製造するための方法であって、治療有効量の、開示の化合物または開示の方法の生成物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む方法を開示する。
【０２８８】
これらの用途に関して、本方法は、タンパク質、特にＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１の阻害に有効な治療有効量の化合物を動物、詳細には哺乳類、さらに詳細にはヒトに投与することを含む。本発明の文脈において動物、詳細にはヒトに投与する用量は、その動物において、合理的な時間フレームにわたって治療反応をもたらすために十分であるべきである。当業者であれば、投薬量が動物の状態、動物の体重、さらには障害の重症度及び段階を含む様々な因子に依存することは認識されるであろう。
【０２８９】
したがって、一態様では、本発明は、開示の化合物または開示の作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品の製造に関する。
【０２９０】
２．化合物及び組成物の使用
開示の化合物及び組成物の使用も提供する。したがって、一態様では、本発明は、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１の阻害薬の使用に関する。
【０２９１】
さらなる一態様では、本発明は、例えば網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんなどのＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を処置するための医薬品の製造における、開示の化合物または開示の方法の生成物の使用に関する。
【０２９２】
さらなる一態様では、使用は、医薬品として使用するために、治療有効量の、開示の化合物または開示の方法の生成物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を調製するプロセスに関する。
【０２９３】
さらなる一態様では、使用は、治療有効量の、開示の化合物または開示の方法の生成物を含み、治療有効量の、薬学的に許容される担体が開示の化合物または開示の方法の生成物と密接混合されている医薬組成物を調製するプロセスに関する。
【０２９４】
様々な態様では、使用は、網膜色素変性症の処置に関する。さらなる一態様では、使用は、脊椎動物における網膜色素変性症の処置に関する。さらなる一態様では、使用は、ヒト対象において網膜色素変性症の処置に関する。
【０２９５】
様々な態様では、使用は、ＭＯＰＤ１型の処置に関する。さらなる一態様では、使用は、脊椎動物におけるＭＯＰＤ１型の処置に関する。さらなる一態様では、使用は、ヒト対象におけるＭＯＰＤ１型の処置に関する。
【０２９６】
様々な態様では、使用は、がんの処置に関する。さらなる一態様では、使用は、脊椎動物におけるがんの処置に関する。さらなる一態様では、使用は、ヒト対象におけるがんの処置に関する。本化合物及び組成物が処置において有用であり得るがんの例には、これに限定されないが、白血病、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、固形腫瘍、肉腫及び癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛上皮腫、精上皮腫、胎生癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠腫、神経膠芽細胞腫、骨肉腫、結腸直腸癌、神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫が含まれる。
【０２９７】
開示の使用は、開示の化合物、方法、組成物、及びキットと組み合わせて用いることができることが理解される。さらなる一態様では、本発明は、哺乳類においてＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を処置するための、開示の化合物または医薬品の組成物の使用に関する。
【０２９８】
さらなる一態様では、本発明は、網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんから選択されるＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を処置するための医薬品の製造における、開示の化合物または組成物の使用に関する。
【０２９９】
３．キット
一態様では、有効量の、開示の化合物、ならびに（ａ）異常な胚様変異を有する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤；（ｂ）ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を活性化することが知られている少なくとも１種の薬剤；（ｃ）ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害することが知られている少なくとも１種の薬剤；及び（ｄ）異常な胚様変異を有する障害を処置するための取扱説明書のうちの１つまたは複数を含むキットを開示する。
【０３００】
様々な態様では、本明細書に記載の薬剤及び医薬組成物をキットで提供することができる。キットは、本明細書に記載の薬剤及び医薬組成物の組合せも含んでよい。
【０３０１】
様々な態様では、情報材料は、本明細書に記載の方法及び／または本明細書に記載の方法のための薬剤の使用に関連する記述材料、取扱上の材料、宣伝材料または他の材料であってよい。例えば、情報材料は、ＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を有するか、またはそれを発症するリスクを有する対象を処置するための本明細書の薬剤の使用に関してよい。キットは、本発明の薬剤を細胞（培養中またはｉｎ  ｖｉｖｏで）に投与するための、及び／または細胞を患者に投与するための装備を含んでもよい。
【０３０２】
様々な態様で、情報材料は、ヒトを処置するために適切な手法で、例えば適切な用量、剤形、または投与様式（例えば本明細書に記載の用量、剤形、または投与様式）で医薬組成物及び／または細胞（複数可）を投与するための取扱説明書を含んでよい。さらなる一態様では、情報材料は、医薬組成物を適切な対象、例えばＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１活性と関連する障害を有するか、またはそれを発症するリスクを有するヒトに投与するための取扱説明書を含んでよい。
【０３０３】
様々な態様では、キットの組成物は、他の成分、例えば溶媒または緩衝剤、安定剤、防腐剤、香料または他の化粧品成分を含んでもよい。そのような態様では、キットは、薬剤及び他の成分を混合するための、または１種または複数の化合物を他の成分と一緒に使用するための取扱説明書を含んでもよい。
【０３０４】
さらなる一態様では、異常な胚様変異を有する障害は、網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんから選択される。
【０３０５】
さらなる一態様では、化合物及び異常な胚様変異を有する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時製剤化する。いっそうさらなる一態様では、化合物及び異常な胚様変異を有する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時包装する。
【０３０６】
さらなる一態様では、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を活性化することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時製剤化する。いっそうさらなる一態様では、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を活性化することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時包装する。
【０３０７】
さらなる一態様では、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時製剤化する。いっそうさらなる一態様では、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時包装する。
【０３０８】
さらなる一態様では、異常な胚様変異を有する障害は、網膜色素変性症、小頭性骨異形成性原発性小人症（ＭＯＰＤ）１型、及びがんから選択される。
【０３０９】
さらなる一態様では、がんを処置することが知られている少なくとも１種の薬剤は、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗新生物抗生薬、有糸分裂阻害薬、ｍＴｏｒ阻害薬もしくは他の化学療法薬、またはその薬学的に許容される塩からなる群の１種または複数から選択される。またさらなる一態様では、抗新生物抗生薬は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、及びバルルビシン、またはその薬学的に許容される塩からなる群の１種または複数から選択される。なおさらなる一態様では、代謝拮抗薬は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサート、及びチオグアニン、またはその薬学的に許容される塩からなる群の１種または複数から選択される。いっそうさらなる一態様では、アルキル化薬は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、及びストレプトゾシン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体からなる群の１種または複数から選択される。またさらなる一態様では、有糸分裂阻害薬は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキソベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、及びテニポシド、またはその薬学的に許容される塩からなる群の１種または複数から選択される。なおさらなる一態様では、ｍＴｏｒ阻害薬は、エベロリムス、シロリウムス（ｓｉｒｏｌｉｕｍｕｓ）、及びテムシロリムス、またはその薬学的に許容される塩からなる群の１種または複数から選択される。
【０３１０】
さらなる一態様では、キットは、１つまたは複数の用量を含む複数の剤形をさらに含み；ここで、各用量は、有効量の、化合物及び異常な胚様変異を有する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤を含む。いっそうさらなる一態様では、有効量は、治療有効量である。またさらなる一態様では、有効量は、予防有効量である。なおさらなる一態様では、各用量の、化合物及び異常な胚様変異を有する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時包装する。いっそうさらなる一態様では、各用量の、化合物及び異常な胚様変異を有する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時製剤化する。
【０３１１】
さらなる一態様では、キットは、１つまたは複数の用量を含む複数の剤形をさらに含み；ここで、各用量は、有効量の、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を活性化することが知られている少なくとも１種の薬剤を含む。いっそうさらなる一態様では、有効量は、治療有効量である。またさらなる一態様では、有効量は、予防有効量である。なおさらなる一態様では、各用量の、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を活性化することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時包装する。いっそうさらなる一態様では、各用量の、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を活性化することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時製剤化する。
【０３１２】
さらなる一態様では、キットは、１つまたは複数の用量を含む複数の剤形をさらに含み；ここで、各用量は、有効量の、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害することが知られている少なくとも１種の薬剤を含む。いっそうさらなる一態様では、有効量は、治療有効量である。またさらなる一態様では、有効量は、予防有効量である。なおさらなる一態様では、各用量の、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時包装する。いっそうさらなる一態様では、各用量の、化合物及びＣＬＫ２及び／またはＣＤＫ１を阻害することが知られている少なくとも１種の薬剤を同時製剤化する。
【０３１３】
４．対象
様々な態様では、本明細書に開示の方法の対象は、脊椎動物、例えば哺乳類である。したがって、本明細書に開示の方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってよい。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成体及び新生対象、さらには胎児が、雌雄に関わらず、カバーされることが意図される。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。用語「患者」には、ヒト及び獣医学的対象が含まれる。
【０３１４】
開示の方法の一部の態様では、対象は、投与ステップの前に、処置が必要であると診断されている。開示の方法の一部の態様では、対象は、投与ステップの前に、ＰａｎＫ活性と関連する障害を有すると診断されている。開示の方法の一部の態様では、対象は、投与ステップの前に、処置を必要とすると特定されている。一態様では、対象は、本明細書において他の箇所で論述したとおり、本明細書に開示の化合物または組成物で予防的に処置されていてもよい。
【０３１５】
ａ．投薬量
本明細書に記載の薬剤及び医薬組成物の毒性及び治療効力は、標準的な薬学的手順によってＬＤ50（個体群の５０％に対して致命的な用量）及びＥＤ50（個体群の５０％において治療上有効な用量）を決定するために培養中の細胞または実験動物を使用して決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、比ＬＤ50／ＥＤ50として表すことができる。大きな治療指数を示すポリペプチドまたは他の化合物が好ましい。
【０３１６】
細胞培養アッセイ及びさらなる動物研究から得られるデータを、ヒトで使用するための投薬量範囲の調整で使用することができる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、毒性がほとんどないか、または全くなく、かつヒトの聴力に対して有害作用がほとんどないか、または全くないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形及び用いられる投与経路に応じてこの範囲内で変動してよい。本明細書に記載の方法で使用されるいずれの薬剤についても、治療上有効な用量を、初めは細胞培養アッセイから推定することができる。用量を、動物モデルにおいて、細胞培養において決定されるように、ＩＣ50を含む循環血漿中濃度範囲（すなわち、症状の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を達成するように調整することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。分化作用薬の例示的な投薬量は、少なくとも約０．０１〜３０００ｍｇ／日であり、例えば少なくとも約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、もしくは３０００ｍｇ／ｋｇ／日、またはそれ以上である。
【０３１７】
製剤及び投与経路を、処置されている疾患または障害に対して、かつ処置されている特定のヒトに対して調整することができる。例えば、対象は、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、またはそれ以上にわたって１日１回もしくは２回、またはそれ以上、１用量の薬剤を受けることができる。処置は、ヒトの生涯を通じてなど、無制限に継続することができる。処置を、定期的または不定期的な間隔で投与することができ（１日おきに１回または１週間に２回）、投薬量及び投与のタイミングを、処置の経過を通じて調節することができる。投薬量は、処置レジメンの経過に渡って一貫していてもよいし、または処置の経過にわたって減少または増加させることもできる。
【０３１８】
様々な態様で、投薬量は、望ましくない副作用、例えば毒性、刺激、またはアレルギー反応を伴うことなく、予防及び処置の両方に対して意図されている目的を助長する。個別のニーズは異なり得るが、製剤の有効量に関する最適範囲の決定は、当技術分野の技能の範囲内である。ヒトの用量は、動物研究から容易に推定することができる。（Ｋａｔｏｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）Ｃｈａｐｔｅｒ  ２７  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）。一般に、有効量の製剤を提供するために必要な投薬量は、当業者が調節することができ、受益者の年齢、健康、身体状態、体重、疾患または障害の種類及び程度、処置頻度、同時療法の性質を含む複数の因子、ならびに必要に応じて、所望の効果（複数可）の性質及び範囲に応じて変動する（Ｎｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）。
【０３１９】
ｂ．投与経路
開示の化合物及び組成物を投与する経路も提供する。本発明の化合物及び組成物は、全身投与及び／または局所投与を使用する直接療法によって投与することができる。様々な態様では、投与経路は、患者の医療従事者または臨床医によって、例えば患者の評価に従って決定することができる。様々な態様では、個々の患者の療法をカスタマイズしてもよく、例えば使用する薬剤の種類、投与経路、投与頻度を個人化することができる。別法では、治療を、標準的な処置経過を使用して、例えば事前選択した薬剤ならびに事前選択した投与経路及び投与頻度を用いて行ってもよい。
【０３２０】
全身投与経路には、これに限定されないが、非経口投与経路、例えば静脈内注射、筋肉内注射、及び腹腔内注射；腸内投与経路、例えば経口経路、ロゼンジ剤、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、滴剤（例えば点耳薬）、シロップ剤、懸濁剤及び乳剤による投与；直腸投与、例えば直腸坐剤または浣腸剤；膣坐剤；尿道坐剤；経皮投与経路；ならびに吸入（例えば鼻スプレイ）が含まれ得る。
【０３２１】
様々な態様では、上記の投与モードを、任意の順序で組み合わせてよい。
【実施例】
【０３２２】
Ｈ．実施例
次の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイス、及び／または方法がいかに作製及び評価されるかの、完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載し、またこれらは、本発明の単なる例示であることを意図したものであり、本発明者らがその発明とみなすものの範囲を制限することを意図したものではない。数字（例えば量、温度など）に関して確度を保証するための努力が成されているが、多少の誤差及び偏差は考慮されるべきである。他に示されていない限り、部分は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０３２３】
本明細書において、本発明を例示するために実施例を提供するが、これは決して、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。本明細書において、本発明を例示するために実施例を提供するが、これは決して、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【０３２４】
１．化学実験
ａ．一般
他に特記されていない限り、市販の試薬はすべて、市販の供給源から得て、精製せずに使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１クロマトグラフィーシステムで行った。ＴＬＣプレートは、紫外線（２５４ｎｍ）に曝露することによって可視化した。1Ｈ及び13Ｃスペクトルを、４００ＭＨｚ、及び３００ＭＨｚを使用して、それぞれ溶媒としてＣＤＣｌ3、ＣＤ3ＯＤ、またはＤＭＳＯ−ｄ6を使用して記録した。化学シフトは、残留溶媒に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告されている（クロロホルムでは、1Ｈ  ＮＭＲでδ７．２４ｐｐｍ及び炭素ＮＭＲでδ７７．０２ｐｐｍ。ＤＭＳＯでは、1Ｈ  ＮＭＲでδ２．４７ｐｐｍ。ＣＤ3ＯＤでは、13Ｃ  ＮＭＲでδ４９．００）。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。次の略語が多重度を示すために使用されている：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）での質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  Ｐｌｕｓ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に連結されたＬＣＱ  Ｆｌｅｅｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に記録された。高分解能質量スペクトルは、スタティックナノエレクトロスプレーイオン化を使用してポジティブイオンプロファイルモードで１００，０００の公称解像度設定でＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に記録された。約５０回のスキャンを各サンプルで平均し、得られたフーリエ変換周波数領域スペクトルを、外部較正混合からの較正定数を用いて質量決定させた。実測質量及び同位体分布を理論値と比較した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＩＤ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラム；注入１０μＬ；１５分かけて１０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡの勾配；流速１ｍＬ／分；ＥＳＩ；陽イオンモード；３１０ｎＭまたは３４０ｎＭでＵＶ検出）によって判断したところ、報告されたすべての化合物が、少なくとも９５％の純度であった。旋光は、自動式Ａｕｔｏｐｏｌ（登録商標）ＩＶ旋光計から、Ｎａ  Ｄライン（λ＝５８９ｎｍ）で１ｄｍセルを使用して測定した。適用可能な場合には、鏡像異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｊａｓｃｏ  ＰＵ−２０８８  Ｐｌｕｓシステム及びＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）キラルカラム（ＡＤ−Ｈ）２１×２５０ｍｍ、５μｍ）によって、移動相としてＣＯ2及びＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨを使用して行った。
【０３２５】
追加の略語：ＣＬＫ、ｃｄｃ２様キナーゼ。ＭＤＭ２、ｍｏｕｓｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２  ｈｏｍｏｌｏｇ。Ｌｕｃ、ルシフェラーゼ。ＴＥＡ、トリエチルアミン。ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン。ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル。
【０３２６】
ｂ．２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリンの合成
2019533652.tif 000097
ＤＭＳＯ７５ｍＬ中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１２．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、及び２−ヨードプロパン（３３ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５日間にわたって撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ：２０〜６０％勾配）によって精製して、標題化合物（１０．６ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ｍｐ１５３〜１５６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，１ Ｈｚ，８Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５２．７，１５２．６，１５１．６，１４３．５，１３１．０，４８．４，２２．５；Ｃ8Ｈ8Ｃｌ2Ｎ4（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値２３１．０１９９；実測値２３１．０１９９。
【０３２７】
ｃ．２，６−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリンの合成
2019533652.tif 000098
標題化合物を、２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリンについての方法と同様の方法で、アルキル化の際にブロモエタンを使用して調製した。収率６９％、白色の固体。ｍｐ１０５〜１０６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．６５ − １．４５（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５３．０，１５２．９，１５１．７，１４５．３，１３０．８，３９．７，１５．３；Ｃ7Ｈ6Ｃｌ2Ｎ4（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値２１７．００４２；実測値２１７．００４０。
【０３２８】
ｄ．２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
2019533652.tif 000099
ｎ−ブタノール８．４ｍＬ中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（１．３０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（１．３０ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）、及び３−クロロアニリン（０．７１ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）で室温で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、及び濃縮した。残渣を水に分散させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ：２０〜６０％勾配）によって精製して、標題化合物（１．４７ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。融点１３４〜１３６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８（２ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ − ７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｐ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５３．８，１５１．９，１５０．４，１３９．４，１３８．５，１３４．６，１３０．０，１２３．８，１２０．１，１１９．１，１１８．１，４７．５，２２．７；Ｃ14Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３２２．０６２１；実測値３２２．０６２１。
【０３２９】
ｅ．２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
2019533652.tif 000100
標題化合物を、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンについての方法と同様の方法で、２，６−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリンから調製した。収率６６％、黄色の固体。ｍｐ１３４〜１３６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．９５ − ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１ − ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，２．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５４．１，１５１．９，１５０．７，１４０．５，１３９．３，１３４．６，１３０．０，１２３．９，１２０．１，１１８．９，１１８．２，３９．２，１５．５；Ｃ13Ｈ11Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３０８．０４６４；実測値３０８．０４６４。
【０３３０】
ｆ．実施例の一般手順：ラセミＮ2−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１）の合成
2019533652.tif 000101
ＮＭＰ６．０ｍＬ中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．３６０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、及びｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６０℃で１２時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、次いで、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、最後に自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−１０％ＮＨ4ＯＨを含むメタノール：０〜１０％勾配）によって精製して、１（０．２４４ｇ、５４％）を茶色がかった固体として得た。ｍｐ９０〜９１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ，），７．１７（ｔ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９ − ６．９８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３ − ４．１１（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．４６ − １．６６（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．７，１５２．４，１５２．１，１４２．４，１３８．７，１３３．１，１３０．３，１２１．７，１１９．６，１１８．７，１１４．４，５２．７，４９．７，３８．０，３１．３，２７．１，２３．９，２０．５，１５．７；Ｃ19Ｈ24ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３８６．１８５５；実測値３８６．１８５５。
【０３３１】
ｇ．Ｎ2−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（５）の合成
2019533652.tif 000102
標題化合物を、１についての方法と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン及び光学的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンから調製した。収率４１％、オフホワイト色の固体。ｍｐ９０〜９１℃；［α］D24＝ −２３．２°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ − ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２ − １．４０（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５９．６，１５１．８，１４０．６，１３７．３，１３４．３，１２９．６，１２２．４，１１９．７，１１７．４，１１４．７，５８．２，５６．０，３８．２，３５．０，３２．９，２５．３，２５．２，１５．３；Ｃ19Ｈ24ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３８６．１８５５；実測値３８６．１８５５。
【０３３２】
ｈ．Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（６）の合成
2019533652.tif 000103
標題化合物を、１についての方法と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン及び光学的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンから調製した。収率４２％、茶色がかった固体。ｍｐ９０〜９１℃；［α］D24＝ ＋２５．６°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９ − ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ − ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．６，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．０９ − １．３５（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５９．６，１５１．８，１５１．７，１４０．６，１３７．３，１３４．３，１２９．６，１２２．４，１１９．７，１１７．５，１１４．７，５８．１，５６．１，３８．３，３４．９，３２．９，２５．３，２５．１，１５．３；Ｃ19Ｈ24ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３８６．１８５５；実測値３８６．１８５８。
【０３３３】
ｉ．Ｎ2−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（７）の合成
2019533652.tif 000104
標題化合物を、１についての方法と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン及び光学的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンから調製した。収率４８％、茶色がかった固体。ｍｐ１０６〜１０８℃；［α］D24＝ −２２．７°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２ − ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ − ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３ − ４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０４ − ４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６８ − ３．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２ − ２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ − ２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．７，１．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．１９ − １．４９（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５９．２，１５１．９，１４０．５，１３５．５，１３４．３，１２９．７，１２２．６，１１９．８，１１７．７，１１５．０，１１１．０，５７．２，５６．３，４６．４，３３．８，３２．７，２５．１，２４．９，２２．６；Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４００．２０１１；実測値４００．２０１１。
【０３３４】
ｊ．Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（８）の合成
2019533652.tif 000105
標題化合物を、１についての方法と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン及び光学的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンから調製した。収率４５％、オフホワイト色の固体。ｍｐ１０３〜１０５℃；［α］D24＝＋２６．５°（ｃ１．０、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３ − ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１２ − １．３９（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６９．４，１５９．４，１５１．９，１５１．４，１４０．６，１３５．４，１３４．３，１２９．６，１２２．４，１１９．７，１１７．５，５８．２，５６．０，４６．３，３５．０，３２．８，２５．３，２５．１，２２．６；Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４００．２０１１、実測値４００．２０１３。
【０３３５】
ｋ．方法１：Ｎ2−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（９）の合成
2019533652.tif 000106
ＤＩＰＥＡ０．７５ｍＬ中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマート（３２８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、１１０℃で５日間にわたって撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、有機相を真空下で濃縮し、残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ：０〜１００％勾配）によって精製して、出発物質及び生成物の混合物を得、これをＴＦＡ１ｍＬと、ジクロロメタン５ｍＬ中で１７時間にわたって反応させ、次いで、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−１０％ＮＨ4ＯＨを含むメタノール：０〜１０％勾配）によって精製して、９（８１ｍｇ、２６％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍｐ１００〜１０２℃；［α］D24＝＋３．１°（ｃ１．０、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｐ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９ − １．５１（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５８．９，１５１．９，１５１．４，１４０．５，１３５．４，１３４．４，１２９．７，１２２．５，１１９．６，１１７．６，１１５．１，５２．４，５０．０，４６．４，３０．１，２７．３，２３．４，２２．６，２０．６；Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４００．２０１１；実測値４００．２００７。
【０３３６】
ｌ．方法１：Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１０）の合成
2019533652.tif 000107
標題化合物を、９についての方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２４（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマートから調製した。収率２１％、オフホワイト色の固体。ｍｐ１００〜１０２℃；［α］D24＝−２．４°（ｃ１．０、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．７０ − １．５０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５８．９，１５１．９，１５１．６，１４０．７，１３５．４，１３４．３，１２９．６，１２２．３，１１９．６，１１７．４，１１４．８，５２．８，４９．８，４６．２，３１．９，２７．６，２３．４，２２．６，２１．０；Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４００．２０１１；実測値４００．２０１１。
【０３３７】
ｍ．９及び１０を調製するための方法２
（１）ステップ１
標題化合物を、１についての方法と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン及びｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンから調製した。収率５２％、茶色がかった固体。ｍｐ１０２〜１０４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ − ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ ＝ １３．８，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００ − ４．１８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７０ − １．８２（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．３６ − １．５２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５８．９，１５１．９，１５１．５，１４０．７，１３５．３，１３４．４，１２９．６，１２２．４，１１９．６，１１７．４，１１４．８，５２．９，４９．８，４６．３，３２．０，２７．７，２３．４，２２．６，２１．０；Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ7（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４００．２０１１；実測値４００．２０１０。
【０３３８】
（２）ステップ２
ＴＨＦ５．２ｍＬ中のＮ2−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（０．１０５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で室温で処理した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、濃縮した。粗製物の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０〜８０％勾配）を使用して行って、ラセミｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−２−（（６−（（３−クロロフェニル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．１０２ｇ、７８％）を茶色がかった固体として得た。ｍｐ１６０〜１６１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２ − ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．６３ − １．４１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，５．３ Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．１５ − １．０４（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５８．８，１５５．７，１５１．９，１５１．１，１４０．５，１３５．４，１３４．３，１２９．７，１２２．６，１１９．８，１１７．７，１１４．９，７９．０，５１．４，５１．０，４７．２，４６．６，４６．５，４５．９，２９．４，２８．８，２８．３，２２．８，２２．６，２２．５，２１．８；Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ7Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値５００．２５３５；実測値５００．２５３４。
【０３３９】
（３）ステップ３
ステップ２から調製されたラセミ混合物をＳＦＣ（Ｊａｓｃｏ  ＰＵ−２０８８  Ｐｌｕｓシステム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ１９４４５、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ2、流速：５０ｍＬ／分）によって分離して、ＰＥＡＫ１（Ｒt＝１２分）及びＰＥＡＫ２（Ｒt＝１３．３分）を得た。ＰＥＡＫ１及びＰＥＡＫ２の立体化学を、Ｒtを方法１のキラル生成物と比較することによって決定した。
【０３４０】
（４）ステップ４：Ｎ2−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（９）の合成
2019533652.tif 000108
ジクロロメタン２ｍＬ中のステップ３から調製されたＰＥＡＫ１（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、濃縮した。残渣をエチルエーテルで洗浄し、デカンテーションし、高真空下で乾燥させて、９のトリフルオロ酢酸塩（５．０ｍｇ、８１％）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．７２ − １．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，２．３ Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００．３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４１】
（５）ステップ４：Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１０）の合成
2019533652.tif 000109
標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として、９についての方法と同様の方法で、ステップ３から調製されたＰＥＡＫ２から調製した。収率７８％、オフホワイト色の固体。1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．７２ − １．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，２．３ Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４２】
ｎ．２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成。
2019533652.tif 000110
標題化合物を、２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロアニリン（３２９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、化合物２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンについての手順に従って調製した。収量：標題化合物を固体として３８２ｍｇ（５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．５８（ｔ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ − ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７ − ７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７ − ７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ15Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３２１．０６６８；実測値３２１．０６７２。
【０３４３】
ｏ．ラセミＮ2−ｃｉｓ（（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１１）の合成
2019533652.tif 000111
標題化合物を、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（２５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から、化合物１での手順に従って調製した。収量：１１を固体として６０ｍｇ（４０％）。ｍｐ９６〜９８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４６（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ − ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．５５ − ３．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２ − １．５９（ｍ，６Ｈ），１．５５ −１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．７，３．０ Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５７．７，１５４．０，１４０．２，１３４．３，１２９．８，１２４．２，１２２．６，１２０．７，１１８．５，９９．７，９７．８，５３．０，５０．６，４５．５，２９．１，２６．２，２２．８，２２．６，２２．６，２０．７；Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ6（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値、３９９．２０５９；実測値３９９．２０５９。
【０３４４】
ｐ．ラセミＮ−ｃｉｓ（２−（（６−（（３−クロロフェニル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（１２）の合成
2019533652.tif 000112
ＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）中のＣＧＰ−７４５１４Ａ（１）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温で、無水酢酸（６．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で１時間にわたって撹拌すると、その時点で、ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラム（ジクロロメタン中１〜１０％メタノール（１０％ＮＨ4ＯＨ））で精製して、１２を固体として７ｍｇ、収率３１％で得た。ｍｐ７５〜７７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６ − ４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１４ − ４．０６（ｍ，３Ｈ），１．８６ − １．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６２ − １．５８（ｍ，３Ｈ），１．５４ − １．４８（ｍ，６Ｈ）；Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４２８．１９６０；実測値４２８．１９６０。
【０３４５】
ｑ．Ｎ6−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−Ｎ2−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１３）の合成
2019533652.tif 000113
標題化合物を、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタン−１−アミン（１６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：１３を白色の固体として３５ｍｇ（４２％）。ｍｐ１０１〜１０３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２ − ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｈｅｐｔ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２ − ３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５９．１，１５１．７，１４０．５，１３５．１，１３５．０，１３４．４，１２９．７，１２２．６，１１９．８，１１９．８，１１７．６，７１．５，５８．７，４６．７，４１．８，２２．５，２２．５；Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３６１．１５３８；実測値３６１．１５３８。
【０３４６】
ｒ．５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
2019533652.tif 000114
ｎ−ブタノール（２１ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び５−クロロｍ−フェニルエチレンジアミン（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら室温で撹拌した。得られた懸濁液を１００℃で撹拌したところ、懸濁液は透明な溶液になった。８時間の加熱後に、溶液は懸濁液になった。この懸濁液を室温に冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。標題化合物（３．６ｇ）を固体として収率８３％で回収した。1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５２．７，１５２．３，１５０．７，１５０．６，１４１．０，１４０．９，１３３．４，１１９．６，１０９．２，１０８．９，１０５．４，４７．４，２２．６，２２．５；Ｃ14Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３３７．０７３０；実測値３３７．０７２７。
【０３４７】
ｓ．Ｎ−（３−クロロ−５−（（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの合成
2019533652.tif 000115
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２ｍＬ）の撹拌溶液を室温で、無水酢酸（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、氷冷水に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、ジクロロメタン及びヘキサンで洗浄した。標題化合物を固体（７８ｍｇ）として収率７０％で得た。1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｐ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６９．１，１５２．６，１５２．２，１５１．０，１４１．２，１４１．１，１４１．０，１３３．１，１１９．７，１１５．９，１１４．１，１１０．６，４７．４，２４．５，２２．６，２２．５；Ｃ16Ｈ16Ｃｌ2Ｎ6Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３７９．０８３５；実測値３７９．０８３４。
【０３４８】
ｔ．ラセミＮ6−ｃｉｓ−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ2−（２−アミノシクロヘキシル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１４）の合成
2019533652.tif 000116
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（１６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：１４を茶色の固体として４３ｍｇ（３５％）。ｍｐ１１５〜１１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｔ，Ｊ ＝ ７．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ ＝ ６．９，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４ − １．５８（ｍ，８Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４１５．２１２０；実測値４１５．２１２０。
【０３４９】
ｕ．ラセミＮ−ｃｉｓ（３−（（２−（（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）アセトアミド（１５）の合成
2019533652.tif 000117
標題化合物を、Ｎ−（３−クロロ−５−（（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：１５を固体として２５ｍｇ（３５％）。ｍｐ１４２〜１４４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ − ４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２４ − ３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８４ − １．５８（ｍ，８Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．４７ − １．４２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ8Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４５７．２２２６；実測値４５７．２２２７。
【０３５０】
ｖ．Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ2−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１６）の合成
2019533652.tif 000118
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマートから、化合物９についての手順に従って調製した。収率２．３％、茶色の固体。ｍｐ１２０〜１２２℃；［α］D24＝＋３．５°（ｃ０．１８、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０ − ４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１４ − ４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３０ − ３．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０ − １．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８ − １．５８（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ ６Ｈ），１．５０ − １．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４１５．２１２０；実測値４１５．２１１９。
【０３５１】
ｗ．Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１７）の合成
2019533652.tif 000119
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマートから、化合物９のための手順に従って調製した。収率３％、茶色の固体。ｍｐ１１３〜１１６℃；［α］D24＝−５．２°（ｃ０．２、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６２（ｂｒ ｓ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔｄ，Ｊ ＝ １．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３ − ４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔｔ，Ｊ ＝ ８．０，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ ＝ ６．７，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０ − １．５８（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．７，１．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．５０ − １．３８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４１５．２１２０；実測値４１５．２１１９。
【０３５２】
ｘ．Ｎ−（３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）アセトアミド（１８）の合成
2019533652.tif 000120
標題化合物を、Ｎ−（３−クロロ−５−（（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマートから、化合物９についての手順に従って調製した。収率２．５％、茶色の固体。ｍｐ＝１４５〜１４６℃；［α］D24＝＋１．６°（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．２５ − ３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７３ − １．６５（ｍ，３Ｈ），１．６３ − １．５７（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．５０ − １．４０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ8Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値、４５７．２２２６；実測値４５７．２２２４。
【０３５３】
ｙ．Ｎ−（３−（（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）アセトアミド（１９）の合成
2019533652.tif 000121
標題化合物を、Ｎ−（３−クロロ−５−（（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマートから、化合物９についての手順に従って調製した。収率３．３％、茶色の固体。ｍｐ＝１４８〜１５０℃；［α］D24＝−２．２°（ｃ０．３５、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．２４ − ３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７４ − １．６７（ｍ，３Ｈ），１．６４ − １．５６（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．５０ − １．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ8Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４５７．２２２６；実測値４５７．２２２５。
【０３５４】
ｚ．Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２０）の合成
2019533652.tif 000122
標題化合物を５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：２０をオフホワイト色の固体として１０３ｍｇ（５０％）。ｍｐ１４２〜１４４℃；［α］D24＝２６．８°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１ − ６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｈｅｐｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４ − ２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８ − １．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，６Ｈ），１．３９ − １．０１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １６０．８，１５３．３，１５２．５，１５０．８，１４２．７，１３７．４，１３５．６，１１５．２，１１０．３，１１０．１，１０５．３，５８．０，５５．９，４７．９，３４．５，３３．３，２６．３，２５．９，２２．６，２２．６；Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４１５．２１２０；実測値４１５．２１１９。
【０３５５】
ａａ．Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ2−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２１）の合成
2019533652.tif 000123
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：２１を茶色がかった固体として１１４ｍｇ（５５％）。ｍｐ１４２〜１４４℃；［α］D24＝−３１．９°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１ − ６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｐ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０ − ３．４３（ｍ，１Ｈ），２．６４ − ２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８ − １．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，６Ｈ），１．３９ − １．０１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １６０．９，１５３．３，１５２．５，１５０．８，１４２．７，１３７．３，１３５．６，１１５．２，１１０．４，１１０．１，１０５．３，５８．２，５５．９，４８．０，３４．６，３３．４，２６．３，２６．０，２２．６．，２２．６；Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値、４１５．２１２０；実測値４１５．２１２０。
【０３５６】
ｂｂ．（Ｓ）−Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−９−イソプロピル−Ｎ2−（ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２２）の合成
2019533652.tif 000124
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１０２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピペリジン−３−アミンジヒドロクロリド（１０５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：２２をオフホワイト色の固体として４５ｍｇ（３７％）。ｍｐ１０４〜１０６℃；［α］D24＝２６．７°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｈ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１ − ２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２ − ２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９０ − １．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０ − １．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．４２ − １．３６（ｍ，１Ｈ），１．３０ − １．１６（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １６０．０，１５２．８，１５２．７，１５０．７，１４２．８，１３７．８，１３７．６，１３５．６，１１４．８，１１０．３，１０５．２，５７．６，５２．１，４８．１，４６．０，３３．３，２４．４，２２．５；Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４０１．１９６４；実測値４０１．１９６３。
【０３５７】
ｃｃ．（Ｒ）−Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−９−イソプロピル−Ｎ2−（ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２３）の合成
2019533652.tif 000125
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピペリジン−３−アミンジヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：２３をオフホワイト色の固体として３０ｍｇ（２６％）。ｍｐ１０４〜１０６℃；［α］D24＝−３１．９°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｐ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０ − ２．４９（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．４３ − １．３２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５８．７，１５１．６，１５１．４，１４７．９，１４１．３，１３５．５，１３４．６，１１４．２，１０９．８，１０９．１，１０４．１，５２．８，４７．６，４６．４，４４．９，３４．１，２３．５，２２．５；Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値４０１．１９６４；実測値４０１．１９６３。
【０３５８】
ｄｄ．（Ｓ）−Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−９−イソプロピル−Ｎ2−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２４）の合成
2019533652.tif 000126
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−アミンジヒドロクロリド（１４３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：２４をオフホワイト色の固体として６３ｍｇ（３６％）。ｍｐ１４３〜１４５℃；［α］D24＝４．６°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２ − ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｐ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ ＝ １１．０，６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ ＝ １３．２，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ ＝ １２．６，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，１．４ Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １５８．８，１５２．８，１５２．７，１５０．６，１４３．１，１３６．９，１３５．６，１１４．３，１０９．９，１０９．８，１０４．７，５５．７，５２．１，４８．０，４６．４，３４．９，２２．５；Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値３８７．１８０７；実測値３８７．１８０６。
【０３５９】
ｅｅ．（Ｒ）−Ｎ6−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−９−イソプロピル−Ｎ2−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２５）の合成
2019533652.tif 000127
標題化合物を、５−クロロ−Ｎ1−（２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−アミンジヒドロクロリド（１４３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）から、化合物１についての手順に従って調製した。収量：２５をオフホワイト色の固体として６５ｍｇ（３７％）。ｍｐ１４５〜１４７℃；［α］D24＝−４．６°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｐ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４ − ３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０ − ３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ ＝ １３．１，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ ＝ １２．２，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，１．８ Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １５８．９，１５２．８，１５２．７，１５０．６，１４３．２，１３６．９，１３５．６，１１４．３，１０９．９，１０９．８，１０４．７，５５．７，５２．１，４８．０，４６．４，３４．９，２２．５；Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ8（Ｍ＋Ｈ）+でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値、３８７．１８０７；実測値３８７．１８０７。
【０３６０】
２．ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ
酵素生化学的活性を、放射プロテインキナーゼアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ，Ｄｕｎｄｅｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）で評価した。キナーゼを緩衝液、基質及び［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ（特異的活性、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共にインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物を添加することによって、反応を開始する。４０分間にわたって室温でインキュベートした後に、３％リン酸溶液の添加によって、反応を停止する。次いで、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上にスポットし、５分間にわたって７５ｍＭリン酸中で３回、メタノール中で１回洗浄し、その後、乾燥させ、シンチレーションカウントした。
【０３６１】
すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中で５０倍最終アッセイ濃度に調製する。陽性対照ウェルは、反応のすべての成分を２％ＤＭＳＯと共に含有する。ブランクウェルは、反応のすべての成分を、目的の化合物の代わりに基準阻害薬と共に含有する。各キナーゼに、その見掛けＫＭの２０μＭ以内のＡＴＰの標準的なアッセイ濃度を割り当てる。化合物を、１μＭで２連でスクリーニングするか、または１０μＭから始まる半ｌｏｇ希釈の１０の濃度で１連で試験した。用量反応曲線を４パラメーターロジスティック曲線とフィットさせてＩＣ50値を得た。行ったアッセイの平均変動係数（ＣＶ）は、４．４％である。
【０３６２】
３．細胞ベースのエクソンスキッピングレポーターアッセイ
ＳＫ−ＭＥＬ−２／ＭＤＭ２−Ｌｕｃ安定細胞を、アール塩及びＬ−グルタミンを含み、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％ＦＣＳ及び１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含有するＭＥＭ培地中で培養し、１０，０００／ウェルの密度で９６ウェルプレートにプレーティングし、終夜、３７℃で５％ＣＯ2中でインキュベートした。翌日、細胞を化合物の系列希釈物で４時間にわたって処理し、ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して、ルシフェラーゼ活性をＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーによって測定した。スデマイシンＤ６及び０．５％ＤＭＳＯをそれぞれ陽性及び陰性対照として使用した。相対発光単位を対応する薬物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）プログラムを用いて標準４パラメーターＳ字状曲線とフィットさせた。
【０３６３】
４．ＨＴＳの確立、当初スクリーニング、及びヒットの評価
新規のｌｕｃ−ＭＤＭ２構築物及びエクソン−スキッピングルシフェラーゼレポーターアッセイの開発が以前に報告された（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．３：ｅ００１５８）。レポーターアッセイが成功裏に開発された後に、ＳＫ−ＭＥＬ２へのトランスフェクションを伴うレポータープラスミドを使用して、スクリーニングを実施した。スプライシングレポーター活性は、４時間時点で、１μＭの一定のスデマイシンＤ１用量でＳＫ−ＭＥＬ−２細胞において強いシグナルを示すことが決定された。Ｌｕｃ−ＭＤＭ２スプライシングレポーターは、一貫したレベルのルシフェラーゼを発現し、１％までのＤＭＳＯ濃度を許容し得ることも見出された（図２Ａを参照されたい）。次に、ＨＴＳアッセイ検証手順を、Ｌｕｃ−ＭＤＭ２レポーターについて、一過性トランスフェクションされたＳＫ−ＭＥＬ−２細胞で、３つの異なるスデマイシンＤ１用量（高対照では４μＭ、中間対照では４００ｎＭ、及び低対照ではＤＭＳＯ）を使用して、４時間のインキュベーションで行った（図２Ｂ及びＣを参照されたい）。これを、３８４ウェルフォーマットで、Ｗｅｌｌｍａｔｅ及びＢｉｏｍｅｋ液体取扱システムを用いて行った。ＨＴＳ手順を、プレート均一性及びシグナル変動性の評価によって検証した。計算されたＺ’因子はすべて、０．５を超えた。次いで、このアッセイを、Ｓｔ．Ｊｕｄｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ（８３０種の既知の薬物及び４，３５９種の特有の生理活性化合物から構成される（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９１１７３））を単一濃度（１０μＭ）で３連でスクリーニングするために使用した（図３を参照されたい）。１２種の「ヒット」が初めに、スクリーニングから特定され、８種の「ヒット」を検証したところ、良好な用量反応曲線を示した。より興味深いことに、この当初のスクリーニングから、同様の構造を有する２つの「ヒット」が特定された。
【０３６４】
図２Ａに関して、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞をＬｕｃ−ＭＤＭ−２レポーターで一過性にトランスフェクションした。次いで、示されているとおり、トランスフェクションされた細胞を、異なる濃度のＤＭＳＯのみと共に、または漸増濃度のＤＭＳＯ（１％まで）を含む１μＭのスデマイシンＤ１と共に４時間にわたってインキュベートした。次いで、ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加し、発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダー上で測定した。
【０３６５】
図２Ｂ及び図２Ｃに関して、２つのＨＴＳ検証プレートにおける活性値の散布図が示されている。細胞を、Ｌｕｃ−ＭＤＭ−２レポーターで一過性にトランスフェクションし、４μＭ（Ｍａｘ）、４００ｎＭ（Ｍｉｄ）のスデマイシンＤ１、またはＤＭＳＯ（Ｍｉｎ）で処理した。
【０３６６】
図３に関して、細胞を陽性対照（４μＭ）としてのスデマイシンＤ１及び陰性対照（０．１％）としてのＤＭＳＯで処理した。アッセイを３８４ウェルフォーマットにおいてＢｉｏｍｅｋ液体取扱システムで、単一濃度（１０μＭ）で２連で、４時間のインキュベーション時間を用いて行った。活性のためのカットオフ値を陽性対照の１０％に設定して１２種のヒットを得たが、そのうちの２種は、同じ薬物の異なるバッチである。ＳＪ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｌｉｂｒａｒｙは、同じ化合物の重複を多く含有する（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９１１７３＿。
【０３６７】
５．Ｌｕｃ−ＭＤＭ２レポーターを発現する安定細胞系の確立及びＨＴＳ  Ｌｕｃ−ＭＤＭ２レポーター安定細胞系アッセイの検証
フルスケールのＨＴＳにおいて新たなスプライシング調節薬物の発見を促進するために、以前に記載されたとおりに（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．３：ｅ００１５８）、Ｌｕｃ−ＭＤＭ２レポーターを発現する安定ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞系（ＳＫ−ＭＥＬ−２／Ｌｕｃ−ＭＤＭ２）を確立した。理論に束縛されることは望まないが、トリプルエクソン−スキッピングレポーターを発現するこの安定細胞系の確立は、スプライシング調節薬をＨＴＳスクリーニング及び評価するための価値あるツールを提供する。安定細胞系においてＨＴＳのためのアッセイを検証するために、プレート統計値を、高対照としての１０μＭスデマイシンＤ６及び低対照としての０．１％ＤＭＳＯを使用して測定した。平均、標準偏差、変異係数（％ＣＶ）、Ｚ’因子、シグナル：バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）の測定基準を決定し、プレート均一性、日ごとの、及びプレートごとの変動性を含むアッセイ性能パラメーターを評価した。アッセイから得られたＺ’因子はすべて＞０．５であり、これは、ＨＴＳアッセイ検証のための基準を満たし、このスクリーニングアッセイが十分に確固たるものであることを保証している。３つのサンプルプレート統計値データは、表３及び図４Ａ〜Ｃに示されているとおりである。
表３。
2019533652.tif 000128
【０３６８】
図４Ａ〜Ｃに関して、細胞（４０００／ウェル）を、Ｗｅｌｌｍａｔｅによって３８４ウェルプレートに播種し、終夜、３７℃で培養した。細胞に高対照としての１０μＭスデマイシンＤ６及び低対照としての０．１％ＤＭＳＯを投与し、４時間にわたって培養した。ＯＮＥ−Ｇｌｏ試薬を添加し、発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。表３にまとめた統計データをプレートから得、散布図を図４Ａ〜Ｃに示しており、その際、プレート１は図４Ａに対応し、プレート２は図４Ｂに対応し、プレート３は図４Ｃに対応する。
【０３６９】
６．直交二次アッセイ
当初は確認されなかったヒットのうちの８種が、初期用量応答を示した（下の図５を参照されたい）。次いで、これらのヒットを、Ｒｈ−１８  ＭＤＭ２  ＲＴ−ＰＣＲゲルベースアッセイにおいて１０μＭの濃度で確認アッセイに掛けた。２つのヒット、ＣＧＰ−７４５１４Ａ及びアミノプルバラノールＡが、この確認アッセイにおいて明らかな活性を示した。このアッセイでは、スデマイシンを陽性対照として使用する（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：５８２−９；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６：１００３３−４４）。内因性ＭＤＭ２遺伝子発現が豊富で、調査した他の細胞系においてよりもＲｈ−１８がかなり高かったので、Ｒｈ−１８細胞をＲＴ−ＰＣＲゲルベースアッセイのために選択した。２種の構造的に関連する「ヒット」が、この二次スクリーニングにおいて活性を示し、その活性はスデマイシンの活性と同様であるが、効力は低い。これら２種のヒットのうち最も効力のあるもの（ＣＧＰ−７４５１４Ａ）の確認の結果が下の図６に示されている。図７は、類似体１４及び１５での確認を示している。
【０３７０】
図５に関して、スクリーニングにおいて１０μＭの試験化合物で誘導された最大Ｌｕｃシグナルの初期パーセンテージが、確認されなかったヒットで示されている。
【０３７１】
図６に関して、細胞を０．５％ＤＭＳＯ、０．２μＭスデマイシンＤ６または１０μＭ  ＣＧＰ−７４５１４Ａに８時間にわたって曝露した。全ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）によって抽出した。高容量ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡキット（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＲＮＡをｃＤＮＡに変換した。全長ＭＤＭ２（１６０４ｂｐ、ＭＤＭ２−ＦＬ）及び２つの主なＭＤＭ２スプライシング選択肢（１００１ｂｐ、ＭＤＭ２−Ａ及び７６７ｂｐ、ＭＤＭ２−Ｂ）のＰＣＲ産物が矢印で示されている。
【０３７２】
図７に関して、細胞を０．５％ＤＭＳＯ（レーン１）、１μＭスデマイシンＤ６（レーン２）、１０μＭ化合物１４（レーン３）、及び１０μＭ化合物１５（レーン４）に８時間にわたって曝露した。全ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）によって抽出した。高容量ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡキット（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＲＮＡをｃＤＮＡに変換した。ＰＣＲ産物が（ｂｐで）矢印によって示されている。同じ細胞中のユビキチン転写物（１６５ｂｐ）を対照として使用した（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：５８２−９）。
【０３７３】
７．確認されたヒットでの用量反応曲線
活性が確認された化合物を、ＭＤＭ２−Ｌｕｃエクソン−スキッピングアッセイを使用して濃度応答形式で試験した。ＳＫ−ＭＥＬ−２／Ｌｕｃ−ＭＤＭ２細胞系を、各化合物の系列希釈物と共にインキュベートし、４時間にわたってインキュベートし、その後、下（図８Ａ−Ｘ）に示されているように、ルシフェラーゼ活性を測定した。図の解析を使用して、各化合物で最大半量ルシフェラーゼ誘導（ＥＣ50）をもたらした濃度を推定した。
【０３７４】
図８Ａ〜Ｘに関して、ＳＫ−ＭＥＬ−２／Ｌｕｃ−ＭＤＭ２安定細胞を、アール塩及びＬ−グルタミンを含み、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％ＦＣＳ及び１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含有するＭＥＭ培地中で培養し、１０，０００／ウェルの密度で９６ウェルプレートにプレーティングし、終夜、３７℃で５％ＣＯ2中でインキュベートした。翌日、細胞を化合物の系列希釈物で４時間にわたって処理し、ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して、発光シグナル（相対発光単位、ＲＬＵ）をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーによって測定した。ＳＫ−ＭＥＬ−２／Ｌｕｃ−ＭＤＭ２レポーターのルシフェラーゼ活性でのＥＣ50をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍによって解析した。
【０３７５】
化合物８、９、及び１４のキナーゼプロファイルを下の表４に示す。
表４。
2019533652.tif 000129
a  放射アッセイを、実験セクションに記載したように行った。基準阻害薬（１００％阻害）と共に、反応のすべての成分及び２％ＤＭＳＯを含有する陽性対照ウェル（０％阻害）、さらには反応のすべての成分を含有するブランクウェルと比較することによって、阻害パーセントを計算した。Ａｂｌ（ｈ）（基準化合物としてのＰＫＲ阻害薬）、ＪＮＫ１α１（ｈ）及びＪＮＫ１α２（ｈ）（基準化合物としてのＫ−２５２ａ）を除いて、すべての試験酵素について、スタウロスポリンを基準として使用する。
b  ＰＩ３キナーゼを非放射ＨＴＲＦアッセイで検査し、酵素を含まない反応をブランク（１００％阻害）として使用した。アッセイ緩衝液は、１０μＭホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスファート及びＭｇ  ＡＴＰを含有する。ＡＴＰによって反応を開始し、続いて、３０分間にわたって室温でインキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスホスファートを含有する停止液によって停止した。最後に、ユウロピウム標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴ標識ＧＲＰ１  ＰＨドメイン及びストレプトアビジン−アロフィコシアニンを含有する検出緩衝液を添加する。次いで、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って決定する。
【０３７６】
キナーゼアッセイ条件を下の表５に示す。
表５。
2019533652.tif 000130
2019533652.tif 000131
a  標準酵素反応緩衝液は、ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する。任意の特異的酵素の追加の成分をｂ〜ｋに記載する。
b  ＣＬＫ１（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、５ｍＭ６−グリセロリン酸ナトリウムも含有する。
c  ＣＬＫ３（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、３０ｍＭ  ＮａＣｌも含有する。
d  Ｂ−Ｒａｆ（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．５ｍＭ６−グリセロホスファート、１％グリセロール、３４ｎＭ不活性ＭＥＫ１、６９ｎＭ不活性ＭＡＰＫ２も含有する。
e  ＥＧＦＲ（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2も含有する。
f  ＥｒＢ２（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、５ｍＭ  ＭｎＣｌ2も含有する。
g  ＪＮＫ１α１（ｈ）またはＪＮＫ１α２（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ（ＥＤＴＡ不含）、０．１％６−メルカプトエタノールも含有する。
h  ＭＥＫ１（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％６−メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５も含有する。
i  Ｐｌｋ１（ｈ）のための酵素反応緩衝液は、２０ｍＭ  ＤＴＴも含有する。
j  ＰＩ３キナーゼのための酵素反応緩衝液は、補足の表１に記載されている。
【０３７７】
８．阻害薬用ツール化合物の評価
ＳＦ３Ｂ１標的スプライシング調節薬は、ＭＤＭ２プレｍＲＮＡにおいてエクソンスキッピングを強力に誘導することが以前に実証された（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：５８２−９；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ９：６４３−８）。より具体的には、ＭＤＭ２のスプライシングは、スデマイシン及び他のＳＦ３Ｂ１活性薬剤での処置に応答して変化し、エクソン４〜１１がスキップされることとなる（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：５８２−９）。これらの観察に基づき、エクソン−スキッピングＭＤＭ２−Ｌｕｃレポーターを設計した（図９を参照されたい）（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ３：ｅ００１５８）。このレポーターの設計における主なストラテジーは、発現された場合に、スプライシング調節薬の非存在下ではこの構築物中のルシフェラーゼ遺伝子を中断するＭＤＭ２カセットエクソン４、１０、及び１１の薬物誘導性スキッピングによって、細胞ルミネセンスが、正確にスプライシングされた全長ルシフェラーゼ転写物の産生に依存することである（図９を参照されたい）。ｉｎ  ｖｉｖｏで、安定レポーター細胞系を介するＳＦ３Ｂ１標的薬のリアルタイム薬力学のためのレポーターとして、この構築物を使用することが最近報告された（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ３：ｅ００１５８）。このレポーターを発現する安定細胞系を使用すると、スプライシング調節（スデマイシン、ヘルボキシジエン及びプラジエノライドＢなど）の存在下では、用量依存的に発光シグナルが生じる（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ３：ｅ００１５８）。このアッセイは、小分子ライブラリ（８３０種の既知の薬物及び４，３５９種の生理活性化合物から構成される）をスクリーニングするために以前に使用され（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９１１７３）、数種の活性「ヒット」化合物を特定した。次いで、これらのヒットをＭＤＭ２−Ｌｕｃエクソン−スキッピングアッセイにおいて用量反応アッセイに掛け、次いで、活性物質を直交ＰＣＲベースＭＤＭ２選択的スプライシングアッセイにおいてＲｈ−１８細胞で確認した（上記で詳述したとおり）（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：５８２−９）。２種の構造的に関連する「ヒット」は、これらのスクリーニングの両方において、ＳＤ６などのＳＦ３Ｂ１標的薬剤で観察された活性と同様である（ただし効力は低い）活性を実証した（上記で詳述したとおり）。これらの確認されたヒットうちの最も効力のあるもの、ＣＧＰ−７４５１Ａ（１）及びアミノプルバラノールＡ（２）が、図１０に示されている。
【０３７８】
これら２種の確認されたヒット、ＣＧＰ−７４５１４Ａ（１）（Ｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ９：９１−６）及びアミノプルバラノールＡ（２）（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：３６１−７５）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特にＣＤＫ１を阻害することが知られている（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：３６１−７５）。化合物１は、多大なアナロギング（ａｎａｌｏｇｉｎｇ）の努力を介して選択的ＣＤＫ１活性のために最適化されたということである（Ｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ９：９１−６）。しかしながら、構造的に同様の化合物は、非常に広域の生物学的活性を有すると報告されており（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：３６１−７５）、これは、この阻害薬群が他の重要なプロテインキナーゼも阻害し得ることを示している。アッセイにおいてエクソンスキッピングをもたらした標的群の潜在的な特定物質を絞り込むために、細胞ベースの活性を示している市販の選択的ｋｉｎｆＦＩＧａｓｅ阻害薬用ツール化合物を追加でスクリーニングした（Ｕｉｔｄｅｈａａｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６６：８５８−７６）。評価した化合物には、ＣＤＫ選択的臨床用化合物ジナシクリブ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、及びＣＤＫ９のナノモル阻害薬）（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ９：２３４４−５３）、ＳＲＰＩＮ３４０（選択的セリンアルギニンプロテインキナーゼ（ＳＲＰＫ）１阻害薬（Ｋi＝０．８９μＭ；この化合物はＳＲＰＫ１及びＳＲＰＫ２を阻害するが、他のＳＲＰＫ、例えばＣＬＫ１及びＣＬＫ４、または他の群のＳＲキナーゼは顕著に阻害しない）（Ｆｕｋｕｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０３：１１３２９−３３）が含まれた。これらの化合物のすべてが、ＭＤＭ２−Ｌｕｃアッセイにおいて（１０μＭで）不活性であることが見出されたが、このアッセイは、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５及びＣＤＫ９を、このＭＤＭ２−Ｌｕｃ細胞ベースアッセイにおいて観察される活性に関与する可能性のなる標的として排除した。
【０３７９】
上で論述したツール化合物に活性がないこととは対照的に、ＣＬＫ１／２／４細胞活性阻害薬ＫＨ−ＣＢ１９は、ＭＤＭ２−Ｌｕｃアッセイ（上記で詳述したとおり）において中程度の活性を示した（Ｆｅｄｏｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １８：６７−７６）。理論に束縛されることは望まないが、これらの結果は、Ａｒｉｋｉ化合物−２などのＣＬＫ阻害薬化合物によるスプライシングの顕著な調節が最近観察されたことと併せて（図１を参照されたい）（Ａｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０：ｅ０１１６９２９）、ＣＬＫ阻害が化合物１及び２で見られた選択的スプライシング効果に関与したことを示唆している。ＣＬＫを可能な標的として調査するために、かつ構造活性相関（ＳＡＲ）をより良好に理解するために、関連ＣＬＫ生化学阻害データと共に、追加の新たな構造的に関連した類似体が明らかに必要であった。
【０３８０】
９．新規の薬物様合成スプライソソーム調節薬の開発
このアッセイにおける三重エクソンスキッピングの活性化の観察につながるファーマコフォアの性質を調査するために（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ３：ｅ００１５８）、同様の類似体を作製するために使用されてきた十分に先例のある化学作用を使用して（Ｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ９：９１−６；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：３６１−７５；Ｏｕｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５１：５２２９−４２）、１及び／または２のファーマコフォアフィーチャーのいくつかを含む一連の類似体（スキーム１及び表６を参照されたい）を調製した。表３を詳しく調べれば分かり得るように、Ｎ７窒素をＣＨに置き換えると、１０μＭでのすべての活性が完全に失われ（化合物１１）、塩基性第一級アミンのアセチル化も同様であり（化合物１２）、２のバラノール基を非置換メチルエーテルに置き換えることによって活性は劇的に低下した（化合物１３）。シクロヘキサンジアミンの絶対及び相対立体化学も、活性に影響を及ぼした。１及び２の両方からの潜在的相互作用の特徴を組み合わせて化合物１４及びアセトアニリド誘導体１５にすることによって、強力なＭＤＭ２−Ｌｕｃ活性が観察された（上記で詳述したとおり）。したがって、理論に束縛されることは望まないが、この一連の化合物は、ＭＤＭ２−Ｌｕｃアッセイにおいて活性化をもたらす重大な幾何学的及び相互作用ファーマコフォアフィーチャーのいくつかを特定している。
スキーム１。
2019533652.tif 000132
表６a。
2019533652.tif 000133
2019533652.tif 000134
aＡｃｔｉｖｅは、３回の実験に基づき、ルシフェラーゼ活性化における有意なＭＤＭ２−Ｌｕｃレポーター応答（Ｌｕｃ倍数＝１．０と設定されているＤＭＳＯ対照に対して統計学的に有意である概数よりも大きい）を意味する。スデマイシンＤ６は陽性対照として役立つ。略語：ＮＡ、不活性。さらなる詳細については実験セクションを参照されたい。
【０３８１】
１及び２に存在するファーマコフォアは、以前に報告された、ＳＦ３Ｂ１スプライシングタンパク質を標的とする薬剤でのコンセンサスファーマコフォアと適合しないので（Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６：１００３３−４４；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５１：６２２０−４；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ９：６４３−８）、１または２がＳＦ３Ｂ１上のスデマイシンＤ６結合部位を標的とすることはありそうもないと考えられる。しかしながら、ＣＬＫ阻害がプレｍＲＮＡスプライシングの調節をもたらし得ることが知られており（Ａｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０：ｅ０１１６９２９）、かつ弱細胞活性ではあるが選択的なＣＬＫ阻害薬ＫＨ−ＣＢ１９がＭＤＭ２−Ｌｕｃレポーターアッセイにおいて活性を示すことが観察されたので、ＣＬＫ１〜４の生化学阻害に関する１（及び活性類似体）の活性を調査することを決定した（表７）。表７にまとめた結果は、選択的ＣＤＫ阻害薬と判断されているＣＧＰ−７４５１４Ａ（１）（Ｄａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １：１４３−５２）が実際に、ＣＬＫ１、２、及び４の顕著な阻害も示すので、二重ＣＬＫ／ＣＤＫ阻害薬と判断し得ることを明らかに示している。加えて、１及び２の類似体のうちの数種も、４種のＣＬＫサブタイプのうちの３種について、より活性であり、全サブタイプでのＣＬＫ阻害の効力の傾向は、ＭＤＭ２−Ｌｕｃレポーターアッセイにおいて観察された傾向と同様であり、より効力のあるＣＬＫ阻害薬（化合物９、１０、１４、１５）が、より強力なルシフェラーゼ応答（Ｌｕｃ倍数）を示した。興味深いことに、化合物８は、顕著なＣＤＫ１、４、６活性を伴わずに、ＣＬＫ１及びＣＬＫ４よりもＣＬＫ２についてほぼ中程度（約５倍）の選択性を示し、最も強いＬｕｃ活性化を示した化合物９、１０、１４及び１５も、１、２及び４サブタイプについて効力のあるＣＬＫ阻害を示す。これらのデータを考慮して、１μＭの濃度で、各類似体で２連で、２２種の発がん性キナーゼに対してキナーゼプロファイリングするために（Ｕｉｔｄｅｈａａｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６６：８５８−７６）、化合物８、９、及び１４を選択した（図１１、上で詳述したとおり）。このスクリーニングは、化合物８では、２２種すべての多様なキナーゼパネルに対して＜５０％阻害を示し、９ではＦｌｔ３、Ｓｒｃ（１−５３０）に対してのみ多少顕著なオフターゲット活性を有し、かつ１４ではＦｌｔ３、Ｐｌｋ１、及びＳｒｃ（１−５３０）に対してオフターゲット活性を有した（上で詳述したとおり）。
表７a。
2019533652.tif 000135
【０３８２】
表８a。
2019533652.tif 000136
2019533652.tif 000137
【０３８３】
表９a。
2019533652.tif 000138
aＣＬＫサブタイプ１〜４及びＣＤＫ１、４、及び６の酵素阻害
【０３８４】
ＣＬＫ選択的阻害薬ＫＨ−ＣＢ１９（Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）４９：１１９６−２０３）、及び非特異的な（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）デブロモヒメニアルジシン（Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６：２２９−３３）の公開された共結晶構造は、ファーマコフォア仮説の展開に役立ち得る（図５Ａ〜Ｂ）。図５Ａに示されているとおり、仮説の結合モードが、初期ＳＡＲデータ、公開されたＣＬＫ１／デブロモヒメニアルジシン構造（ＵＣＳＦ  Ｃｈｉｍｅｒａを使用して調製（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ７：ｅ４５４６４））及び推定オーバーレイに基づき提案されており、これらは一緒に、８、９、１４、及び１５などの活性な選択的化合物におけるＣＬＫ１  Ａｓｐ−３２５と塩基性第一級アミンとの間の潜在的に重要な電荷−電荷水素結合相互作用を示唆している。図５Ｂは、表６からのＣＬＫ阻害薬１４の構造（灰色の底部／下部構造で示されていて、その上に上部オーバーレイが配置されている）の上にある、Ｋ００１０からの水素結合ファーマコフォアフィーチャー（青色、上のオーバーレイ）の２Ｄオーバーレイを図示している。注釈「Ａｓｐ−３２５？」は、オーバーレイが正確であることを推測して、ＣＬＫ１におけるこの残基との仮説の相互作用を指している。
【０３８５】
開示の三重エクソンスキッピングアッセイを使用して、小分子ライブラリ（８３０種の既知の薬物及び４，３５９種の生理活性化合物から構成される（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９１１７３））をスクリーニングし、当初ヒットを特定している。一連の光学的に純粋な類似体を含む指向性化学作用を使用して、効力がある選択的ＣＬＫ阻害薬及び関連構造活性相関を特定した。用量応答を、Ｒｈ−１８細胞でのＭＤＭ２−Ｌｕｃエクソン−スキッピングアッセイ及び直交ＰＣＲ  ＭＤＭ２選択的スプライシングアッセイにおいて活性なヒット及び類似体を検証するために、ならびにＳＡＲの開発におけるガイドとして使用した。新たな類似体のうちの数種は、ＭＤＭ２−Ｌｕｃアッセイにおいて顕著な活性を示し、ＣＬＫサブタイプ１、２及び４の効力のある生化学阻害薬である。これらの化合物のうちの数種は、合計２９種のキナーゼ（ＣＬＫ１〜４；ＣＤＫ１、４、及び６；ならびに２２種の発がん性キナーゼのパネルに対するスクリーンを含む）からのデータに基づき、合理的な全キナーゼ選択性を示す。十分に研究されたツール化合物ＣＧＰ−７４５１４Ａ（１）は、使用されたアッセイ条件下で、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２のいずれかよりもＣＬＫ１、２、及び４に対して顕著により高い生化学活性を示すことに注意する。加えて、ＣＬＫ阻害は一般に、この一連の化合物におけるＭＤＭ２−Ｌｕｃ活性と相関したことが見出された。したがって、二重ＣＬＫ２／ＣＤＫ１阻害薬である化合物（１など）またはより特異的なＣＬＫ阻害薬（ＳＲＩ−２９３２９、８など）が特定された。これは、注目すべき結果であり、それというのも、ＣＬＫ２（Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７５：１５１６−２６）及びＣＤＫ１（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  １４：３２）は最近、乳癌のための有望な標的として独立に特定されたためである。したがって、理論に束縛されることは望まないが、これらの活性な類似体、ＳＡＲ結果、及びＭＤＭ２−Ｌｕｃアッセイは、乳癌及び他の疾患において有望な用途を有する新たなプローブ及びリード分子の開発を促進し得る。加えて、ＭＤＭ２−Ｌｕｃアッセイは、ＳＦ３Ｂ１以外の標的でスプライシング調節活性を有する化合物の特定におけるその有用性を証明している。三重エクソンスキッピングスプライシング調節ファーマコフォアの独自性は、注目すべきものであり、ＦＤＡ承認薬のいずれも、このアッセイにおいて１０μＭでは、この活性を示さなかった。加えて、ＣＧＰ−７４５１４Ａ（１）などの化合物に対する細胞またはｉｎ  ｖｉｖｏ応答に基づく生物学的結果を解釈するときには、ＣＬＫ及びＣＤＫ（及び潜在的に関連するＣＤＫ阻害薬）での重複ファーマコフォアの観察を考慮すべきである。
【０３８６】
Ｉ．参照文献
Ｓｈｉ，Ｙ．；Ｊｏｙｎｅｒ，Ａ．Ｓ．；Ｓｈａｄｒｉｃｋ，Ｗ．；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｇ．；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｐ．Ｍ．；Ｓａｍｂｕｃｅｔｔｉ，Ｌ．Ｃ．；Ｓｔａｍｍ，Ｓ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｓｓａｙｓ  ｔｏ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ２０１５，３，ｅ００１５８．
【０３８７】
Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｗ．；Ｄｉａｏ，Ｓ．；Ｂｒｉｍｂｌｅ，Ｍ．；Ｉｃｏｎａｒｕ，Ｌ．Ｉ．；Ｄｅａｒｍａｎ，Ｊ．；Ｇｏｋｔｕｇ，Ａ．；Ｃｈｅｎ，Ｔ．；Ｚｕｏ，Ｊ．Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａｌｓｔｅｒｐａｕｌｌｏｎｅ，２−ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｐ２７Ｋｉｐ１  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１４，９，ｅ９１１７３．
【０３８８】
Ｆａｎ，Ｌ．；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｃ．Ｃ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｐ．Ｍ．Ｓｕｄｅｍｙｃｉｎｓ，ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ＦＲ９０１４６４，ｉｎｄｕｃｅ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，６，５８２−９．
【０３８９】
Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｇ．；Ｇｏｒｏｎｇａ，Ｔ．；Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｂ．；Ｃａｕｆｉｅｌｄ，Ｗ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１３，５６，１００３３−４４．
【０３９０】
Ｋｒａｍｅｒ，Ａ．Ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９６，６５，３６７−４０９．
【０３９１】
Ｗａｈｌ，Ｍ．Ｃ．；Ｗｉｌｌ，Ｃ．Ｌ．；Ｌｕｈｒｍａｎｎ，Ｒ．Ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ：ｄｅｓｉｇｎ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  ＲＮＰ  ｍａｃｈｉｎｅ．Ｃｅｌｌ  ２００９，１３６，７０１−１８．
【０３９２】
Ｈａｎｇ，Ｊ．；Ｗａｎ，Ｒ．；Ｙａｎ，Ｃ．；Ｓｈｉ，Ｙ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５．
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Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．；Ｊｏｙｎｅｒ，Ａ．Ｓ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｐ．Ｍ．Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ＳＦ３ｂ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０１３，１８，４３−４９．
【０３９４】
Ｂｏｎｎａｌ，Ｓ．；Ｖｉｇｅｖａｎｉ，Ｌ．；Ｖａｌｃａｒｃｅｌ，Ｊ．Ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ  ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１２，１１，８４７−８５９．
【０３９５】
Ｋａｉｄａ，Ｄ．；Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ，Ｈ．；Ｔａｓｈｉｒｏ，Ｅ．；Ｎｏｊｉｍａ，Ｔ．；Ｈａｇｉｗａｒａ，Ｍ．；Ｉｓｈｉｇａｍｉ，Ｋ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｈ．；Ｋｉｔａｈａｒａ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．；Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｈ．；Ｔａｎｉ，Ｔ．；Ｈｏｒｉｎｏｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．Ｓｐｌｉｃｅｏｓｔａｔｉｎ  Ａ  ｔａｒｇｅｔｓ  ＳＦ３ｂ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｏｔｈ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００７，３，５７６−８３．
【０３９６】
Ｋｏｔａｋｅ，Ｙ．；Ｓａｇａｎｅ，Ｋ．；Ｏｗａ，Ｔ．；Ｍｉｍｏｒｉ−Ｋｉｙｏｓｕｅ，Ｙ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｈ．；Ｕｅｓｕｇｉ，Ｍ．；Ｉｓｈｉｈａｍａ，Ｙ．；Ｉｗａｔａ，Ｍ．；Ｍｉｚｕｉ，Ｙ．Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＳＦ３ｂ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００７，３，５７０−５．
【０３９７】
Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍ．；Ｍｉｕｒａ，Ｔ．；Ｋｕｚｕｙａ，Ｋ．；Ｉｎｏｕｅ，Ａ．；Ｗｏｎ  Ｋｉ，Ｓ．；Ｈｏｒｉｎｏｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．；Ｋｕｎｏｈ，Ｔ．；Ｋｏｓｅｋｉ，Ｋ．；Ｍｉｎｏ，Ｋ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｒ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．；Ｍｉｚｕｋａｍｉ，Ｔ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＡＰ１５５  ａｓ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ＧＥＸ１Ａ（Ｈｅｒｂｏｘｉｄｉｅｎｅ），ａｎ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，６，２２９−３３．
【０３９８】
Ｌｉｕ，Ｘ．；Ｂｉｓｗａｓ，Ｓ．；Ｂｅｒｇ，Ｍ．Ｇ．；Ａｎｔａｐｌｉ，Ｃ．Ｍ．；Ｘｉｅ，Ｆ．；Ｗａｎｇ，Ｑ．；Ｔａｎｇ，Ｍ．−Ｃ．；Ｔａｎｇ，Ｇ．−Ｌ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｄｒｅｙｆｕｓｓ，Ｇ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｑ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ−Ｇｕｉｄｅｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｈａｉｌａｎｓｔａｔｉｎｓ  Ａ，Ｂ，ａｎｄ  Ｃ  Ａｓ  Ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ  ＭＳＭＢ４３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ２０１３，７６，６８５−６９３．
【０３９９】
Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｈ．；Ｓａｔｏ，Ｂ．；Ｆｕｊｉｔａ，Ｔ．；Ｔａｋａｓｅ，Ｓ．；Ｔｅｒａｎｏ，Ｈ．；Ｏｋｕｈａｒａ，Ｍ．Ｎｅｗ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ＦＲ９０１４６３，ＦＲ９０１４６４  ａｎｄ  ＦＲ９０１４６５．Ｉ．Ｔａｘｏｎｏｍｙ，ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）１９９６，４９，１１９６−２０３．
【０４００】
Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｈ．；Ｈｏｒｉ，Ｙ．；Ｔｅｒａｎｏ，Ｈ．；Ｏｋｕｈａｒａ，Ｍ．；Ｍａｎｄａ，Ｔ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ，Ｋ．Ｎｅｗ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ＦＲ９０１４６３，ＦＲ９０１４６４  ａｎｄ  ＦＲ９０１４６５．ＩＩ．Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）１９９６，４９，１２０４−１１．
【０４０１】
Ｍｉｚｕｉ，Ｙ．；Ｓａｋａｉ，Ｔ．；Ｉｗａｔａ，Ｍ．；Ｕｅｎａｋａ，Ｔ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｈ．；Ｙａｍｏｒｉ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ，Ｋ．；Ａｓａｄａ，Ｍ．Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅｓ，ｎｅｗ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｒｏｍ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  Ｍｅｒ−１１１０７．ＩＩＩ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）２００４，５７，１８８−９６．
【０４０２】
Ｅｓｋｅｎｓ，Ｆ．Ａ．；Ｒａｍｏｓ，Ｆ．Ｊ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｈ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｐｉｅｒａ，Ａ．；ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｍｉｚｕｉ，Ｙ．；Ｗｉｅｍｅｒ，Ｅ．Ａ．；Ｃａｒｒｅｒａｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．；Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ，Ｊ．Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｃｌａｓｓ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｅ７１０７  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１３，１９，６２９６−３０４．
【０４０３】
Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．；Ｓａｎａｄａ，Ｍ．；Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｎｏｗａｋ，Ｄ．；Ｎａｇａｔａ，Ｙ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．；Ｓａｔｏ，Ｙ．；Ｓａｔｏ−Ｏｔｓｕｂｏ，Ａ．；Ｋｏｎ，Ａ．；Ｎａｇａｓａｋｉ，Ｍ．；Ｃｈａｌｋｉｄｉｓ，Ｇ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．；Ｓｈｉｏｓａｋａ，Ｍ．；Ｋａｗａｈａｔａ，Ｒ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｏｔｓｕ，Ｍ．；Ｏｂａｒａ，Ｎ．；Ｓａｋａｔａ−Ｙａｎａｇｉｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｈ．；Ｎｏｌｔｅ，Ｆ．；Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｗ．Ｋ．；Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ｓ．；Ｓｕｇａｎｏ，Ｓ．；Ｈａｆｅｒｌａｃｈ，Ｃ．；Ｋｏｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．；Ｓｈｉｈ，Ｌ．Ｙ．；Ｈａｆｅｒｌａｃｈ，Ｔ．；Ｃｈｉｂａ，Ｓ．；Ｎａｋａｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｍｉｙａｎｏ，Ｓ．；Ｏｇａｗａ，Ｓ．Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１，４７８，６４−９．
【０４０４】
Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｇ．；Ｇｏｒｏｎｇａ，Ｔ．；Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｂ．；Ｃａｕｆｉｅｌｄ，Ｗ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１３，５６，１００３３−４４．
【０４０５】
Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ｏ．；Ｈｕｂｅｒ，Ｋ．；Ｅｉｓｅｎｒｅｉｃｈ，Ａ．；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．；Ｋｉｎｇ，Ｏ．；Ｂｕｌｌｏｃｋ，Ａ．Ｎ．；Ｓｚｋｌａｒｃｚｙｋ，Ｄ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｌ．Ｊ．；Ｆａｂｂｒｏ，Ｄ．；Ｔｒａｐｐｅ，Ｊ．；Ｒａｕｃｈ，Ｕ．；Ｂｒａｃｈｅｒ，Ｆ．；Ｋｎａｐｐ，Ｓ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＣＬＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ  ｆｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，１８，６７−７６．
【０４０６】
Ａｒａｋｉ，Ｓ．；Ｄａｉｒｉｋｉ，Ｒ．；Ｎａｋａｙａｍａ，Ｙ．；Ｍｕｒａｉ，Ａ．；Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ｒ．；Ｉｗａｔａｎｉ，Ｍ．；Ｎｏｍｕｒａ，Ｔ．；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｏ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＣＬＫ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５，１０，ｅ０１１６９２９．
【０４０７】
Ｐａｗｅｌｌｅｋ，Ａ．；ＭｃＥｌｒｏｙ，Ｓ．；Ｓａｍａｔｏｖ，Ｔ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｌ．；Ｗｏｏｄｌａｎｄ，Ａ．；Ｒｙｄｅｒ，Ｕ．；Ｇｒａｙ，Ｄ．；Ｌｕｈｒｍａｎｎ，Ｒ．；Ｌａｍｏｎｄ，Ａ．Ｉ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，２８９，３４６８３−９８．
【０４０８】
Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｐｏｕｒｐａｋ，Ａ．；Ｊｉａｎｇ，Ｑ．；Ｃｕｉ，Ｘ．；Ｇｏｒｏｎｇａ，Ｔ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．Ｗ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００８，５１，６２２０−４．
【０４０９】
Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｐｏｕｒｐａｋ，Ａ．；Ｇｏｒｏｎｇａ，Ｔ．；Ｊｉａｎｇ，Ｑ．；Ｃｕｉ，Ｘ．；Ｈｙｌｅ，Ｊ．；Ｌａｈｔｉ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．Ｗ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９，５２，６９７９−９０．
【０４１０】
Ｆａｎ，Ｌ．；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｃ．Ｃ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｐ．Ｍ．Ｓｕｄｅｍｙｃｉｎｓ，ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ＦＲ９０１４６４，ｉｎｄｕｃｅ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，６，５８２−９．
【０４１１】
Ｇｕｎｄｌｕｒｕ，Ｍ．Ｋ．；Ｐｏｕｒｐａｋ，Ａ．；Ｃｕｉ，Ｘ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．Ｗ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ  ａｎａｌｏｇ  ｓｃａｆｆｏｌｄ．Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ  ２０１１，２，９０４−９０８．
【０４１２】
Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｙｅｒｍｏｌｉｎａ，Ｍ．Ｖ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｌ．Ｋ．；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｇ．；Ｐｒｉｇａｒｏ，Ｂ．Ｊ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ−ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ：ｔｈｅ  ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｅｒｂｏｘｉｄｉｅｎｅ，ａ  ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ−ｈｅｒｂｏｘｉｄｉｅｎｅ  ｈｙｂｒｉｄ  ａｎａｌｏｇ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１４，９，６４３−８．
【０４１３】
Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｕｒａｂｅ，Ｖ．Ｋ．；Ｐｒｉｃｈａｒｄ，Ｂ．Ｅ．；Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．；Ｊｕｒｉｃａ，Ｍ．Ｓ．Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ＳＦ３Ｂ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ａｔ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｔａｇｅｓ．ＲＮＡ  ２０１６，２２，３５０−９．
【０４１４】
Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｉ，Ｐ．；Ｓｈｅｎ，Ｍ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｐ．Ｍ．；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｇ．；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；ｄｅ  ｌａ  Ｇｒａｎｇｅ，Ｐ．；Ｈｏｒｂｉｎｓｋｉ，Ｃ．；Ｆｏｎｄｕｆｅ−Ｍｉｔｔｅｎｄｏｒｆ，Ｙ．Ｎ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．；Ｓｔａｍｍ，Ｓ．Ｓｕｄｅｍｙｃｉｎ  Ｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２０１４，４２，４９４７−６１．
【０４１５】
Ｄａｖｉｄ，Ｃ．Ｊ．；Ｍａｎｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｕｎｈｉｎｇｅｄ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１０，２４，２３４３−６４．
【０４１６】
Ｏｇａｗａ，Ｓ．Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１２，９６，４３８−４２．
【０４１７】
Ｄａｍｍ，Ｆ．；Ｎｇｕｙｅｎ−Ｋｈａｃ，Ｆ．；Ｆｏｎｔｅｎａｙ，Ｍ．；Ｂｅｒｎａｒｄ，Ｏ．Ａ．Ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１２，２６，２０２７−３１．
【０４１８】
Ｍｕｒａｔｉ，Ａ．；Ｂｒｅｃｑｕｅｖｉｌｌｅ，Ｍ．；Ｄｅｖｉｌｌｉｅｒ，Ｒ．；Ｍｏｚｚｉｃｏｎａｃｃｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｅｌｓｉ−Ｂｏｙｅｒ，Ｖ．；Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｄ．Ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１２，１２，３０４．
【０４１９】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｎ．Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ  ｌａｎｄｓｃａｐｅｓ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６８，２０５９−７４．
【０４２０】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ，Ｎ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｏｒｔｒａｉｔｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２，４９０，６１−７０．
【０４２１】
Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｓ．Ｌ．；Ｌｅｏｎｉｄｏｕ，Ａ．；Ｗａｉ，Ｐ．；Ｍａｒｃｈｉｏ，Ｃ．；Ｎｇ，Ｃ．Ｋ．；Ｓａｐｉｎｏ，Ａ．；Ｓａｌｏｍｏｎ，Ａ．Ｖ．；Ｒｅｉｓ−Ｆｉｌｈｏ，Ｊ．Ｓ．；Ｗｅｉｇｅｌｔ，Ｂ．；Ｎａｔｒａｊａｎ，Ｒ．Ｃ．ＳＦ３Ｂ１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１５，２３５，５７１−８０．
【０４２２】
Ｉｍｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ｍ．；Ｂｅｒｇｅｒ，Ａ．Ｈ．；Ｈａｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｓ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｂ．；Ｐｕｇｈ，Ｔ．Ｊ．；Ｈｏｄｉｓ，Ｅ．；Ｃｈｏ，Ｊ．；Ｓｕｈ，Ｊ．；Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｉ，Ｍ．；Ｓｉｖａｃｈｅｎｋｏ，Ａ．；Ｓｏｕｇｎｅｚ，Ｃ．；Ａｕｃｌａｉｒ，Ｄ．；Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｔｏｊａｎｏｖ，Ｐ．；Ｃｉｂｕｌｓｋｉｓ，Ｋ．；Ｃｈｏｉ，Ｋ．；ｄｅ  Ｗａａｌ，Ｌ．；Ｓｈａｒｉｆｎｉａ，Ｔ．；Ｂｒｏｏｋｓ，Ａ．；Ｇｒｅｕｌｉｃｈ，Ｈ．；Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｓ．；Ｚａｎｄｅｒ，Ｔ．；Ｓｅｉｄｅｌ，Ｄ．；Ｌｅｅｎｄｅｒｓ，Ｆ．；Ａｎｓｅｎ，Ｓ．；Ｌｕｄｗｉｇ，Ｃ．；Ｅｎｇｅｌ−Ｒｉｅｄｅｌ，Ｗ．；Ｓｔｏｅｌｂｅｎ，Ｅ．；Ｗｏｌｆ，Ｊ．；Ｇｏｐａｒｊｕ，Ｃ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｋ．；Ｗｉｎｃｋｌｅｒ，Ｗ．；Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ，Ｄ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．；Ｊａｎｎｅ，Ｐ．Ａ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ａ．；Ｐａｏ，Ｗ．；Ｔｒａｖｉｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｐａｓｓ，Ｈ．Ｉ．；Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｓ．Ｂ．；Ｌａｎｄｅｒ，Ｅ．Ｓ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｋ．；Ｇａｒｒａｗａｙ，Ｌ．Ａ．；Ｇｅｔｚ，Ｇ．；Ｍｅｙｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｍａｐｐｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈａｌｌｍａｒｋｓ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｗｉｔｈ  ｍａｓｓｉｖｅｌｙ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．Ｃｅｌｌ  ２０１２，１５０，１１０７−２０．
【０４２３】
Ｈａｒｂｏｕｒ，Ｊ．Ｗ．Ｇｅｎｏｍｉｃ，ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ，ａｎｄ  ｃｅｌｌ−ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｕｖｅａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｂｏｏｋ  ２０１３，３８８−９１．
【０４２４】
Ｈｕｂｅｒｔ，Ｃ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｒ．Ｋ．；Ｄｉｎｇ，Ｙ．；Ｔｏｌｅｄｏ，Ｃ．Ｍ．；Ｈｅｒｍａｎ，Ｊ．；Ｓｋｕｔｔ−Ｋａｋａｒｉａ，Ｋ．；Ｇｉｒａｒｄ，Ｅ．Ｊ．；Ｄａｖｉｓｏｎ，Ｊ．；Ｂｅｒｎｄｔ，Ｊ．；Ｃｏｒｒｉｎ，Ｐ．；Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ，Ｊ．；Ｂａｓｏｍ，Ｒ．；Ｄｅｌｒｏｗ，Ｊ．Ｊ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．；Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｓ．Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｊ．；Ｏｌｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｐａｄｄｉｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ＲＮＡｉ  ｓｃｒｅｅｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＰＨＦ５Ａ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１３，２７，１０３２−４５．
【０４２５】
Ｈｓｕ，Ｔ．Ｙ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｌ．Ｍ．；Ｎｅｉｌｌ，Ｎ．Ｊ．；Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｒ．；Ｓａｙａｄ，Ａ．；Ｂｌａｎｄ，Ｃ．Ｓ．；Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，Ｇ．Ｖ．；Ｓｕｎ，Ｔ．；Ｋｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｊ．；Ｔｙａｇｉ，Ｓ．；Ｋａｒｌｉｎ，Ｋ．Ｌ．；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ−Ｖｉｄａｎａ，Ｒ．；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｊ．Ｄ．；Ｒｅｎｗｉｃｋ，Ａ．；Ｓｃｏｒｓｏｎｅ，Ｋ．；Ｂｅｒｎａｒｄｉ，Ｒ．Ｊ．；Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｓ．Ｏ．；Ｊａｉｎ，Ａ．；Ｏｒｅｌｌａｎａ，Ｍ．；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｇｏｌｄｉｎｇ，Ｉ．；Ｊｕｎｇ，Ｓ．Ｙ．；Ｎｅｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｈ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．；Ｎｅｅｌ，Ｂ．Ｇ．；Ｓｈａｗ，Ｃ．Ａ．；Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ，Ｔ．Ｆ．Ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ＭＹＣ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１５．
【０４２６】
Ｓｈｉ，Ｙ．；Ｊｏｙｎｅｒ，Ａ．Ｓ．；Ｓｈａｄｒｉｃｋ，Ｗ．；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｇ．；Ｌａｇｉｓｅｔｔｉ，Ｃ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｐ．Ｍ．；Ｓａｍｂｕｃｅｔｔｉ，Ｌ．Ｃ．；Ｓｔａｍｍ，Ｓ．；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｓｓａｙｓ  ｔｏ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ２０１５，３，ｅ００１５８．
【０４２７】
Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｗ．；Ｄｉａｏ，Ｓ．；Ｂｒｉｍｂｌｅ，Ｍ．；Ｉｃｏｎａｒｕ，Ｌ．Ｉ．；Ｄｅａｒｍａｎ，Ｊ．；Ｇｏｋｔｕｇ，Ａ．；Ｃｈｅｎ，Ｔ．；Ｚｕｏ，Ｊ．Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａｌｓｔｅｒｐａｕｌｌｏｎｅ，２−ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｐ２７Ｋｉｐ１  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１４，９，ｅ９１１７３．
【０４２８】
Ｉｍｂａｃｈ，Ｐ．；Ｃａｐｒａｒｏ，Ｈ．Ｇ．；Ｆｕｒｅｔ，Ｐ．；Ｍｅｔｔ，Ｈ．；Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｊ．２，６，９−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｕｒｉｎｅｓ：ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＤＫ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １９９９，９，９１−６．
【０４２９】
Ｃｈａｎｇ，Ｙ．Ｔ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．；Ｒｏｓａｎｉａ，Ｇ．Ｒ．；Ｓｕｔｈｅｒｌｉｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｗｏｎ，Ｓ．；Ｎｏｒｍａｎ，Ｔ．Ｃ．；Ｓａｒｏｈｉａ，Ｒ．；Ｌｅｏｓｔ，Ｍ．；Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ２，６，９−  ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｕｒｉｎｅ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  ａｓ  ＣＤＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １９９９，６，３６１−７５．
【０４３０】
Ｕｉｔｄｅｈａａｇ，Ｊ．Ｃ．；Ｖｅｒｋａａｒ，Ｆ．；Ａｌｗａｎ，Ｈ．；ｄｅ  Ｍａｎ，Ｊ．；Ｂｕｉｊｓｍａｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｚａｍａｎ，Ｇ．Ｊ．Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｐｉｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｓｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｏｏｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２，１６６，８５８−７６．
【０４３１】
Ｐａｒｒｙ，Ｄ．；Ｇｕｚｉ，Ｔ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｆ．；Ｄａｖｉｓ，Ｎ．；Ｐｒａｂｈａｖａｌｋａｒ，Ｄ．；Ｗｉｓｗｅｌｌ，Ｄ．；Ｓｅｇｈｅｚｚｉ，Ｗ．；Ｐａｒｕｃｈ，Ｋ．；Ｄｗｙｅｒ，Ｍ．Ｐ．；Ｄｏｌｌ，Ｒ．；Ｎｏｍｅｉｒ，Ａ．；Ｗｉｎｄｓｏｒ，Ｗ．；Ｆｉｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｏｆｔ，Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｔ．；Ｋｉｒｓｃｈｍｅｉｅｒ，Ｐ．；Ｌｅｅｓ，Ｅ．Ｍ．Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ  ７２７９６５），ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２０１０，９，２３４４−５３．
【０４３２】
Ｆｕｋｕｈａｒａ，Ｔ．；Ｈｏｓｏｙａ，Ｔ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．；Ｓｕｍｉ，Ｋ．；Ｏｓｈｉｒｏ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｎａｋａ，Ｙ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ．；Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ．；Ｈａｇｉｗａｒａ，Ｍ．Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｏｓｔ  ＳＲ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ＲＮＡ−ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００６，１０３，１１３２９−３３．
【０４３３】
Ｏｕｍａｔａ，Ｎ．；Ｂｅｔｔａｙｅｂ，Ｋ．；Ｆｅｒａｎｄｉｎ，Ｙ．；Ｄｅｍａｎｇｅ，Ｌ．；Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒａｌ，Ａ．；Ｇｏｄｄａｒｄ，Ｍ．Ｌ．；Ｍｙｒｉａｎｔｈｏｐｏｕｌｏｓ，Ｖ．；Ｍｉｋｒｏｓ，Ｅ．；Ｆｌａｊｏｌｅｔ，Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ，Ｐ．；Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．；Ｇａｌｏｎｓ，Ｈ．Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ，ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃａｓｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  １．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００８，５１，５２２９−４２．
【０４３４】
Ｄａｉ，Ｙ．；Ｄｅｎｔ，Ｐ．；Ｇｒａｎｔ，Ｓ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＣＤＫ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＧＰ７４５１４Ａ．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００２，１，１４３−５２．
【０４３５】
Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｂｉｇｇｓ，Ｗ．Ｈ．，３ｒｄ；Ｔｒｅｉｂｅｒ，Ｄ．Ｋ．；Ａｔｔｅｒｉｄｇｅ，Ｃ．Ｅ．；Ａｚｉｍｉｏａｒａ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，Ｍ．Ｇ．；Ｃａｒｔｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｃｉｃｅｒｉ，Ｐ．；Ｅｄｅｅｎ，Ｐ．Ｔ．；Ｆｌｏｙｄ，Ｍ．；Ｆｏｒｄ，Ｊ．Ｍ．；Ｇａｌｖｉｎ，Ｍ．；Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｊ．Ｌ．；Ｇｒｏｔｚｆｅｌｄ，Ｒ．Ｍ．；Ｈｅｒｒｇａｒｄ，Ｓ．；Ｉｎｓｋｏ，Ｄ．Ｅ．；Ｉｎｓｋｏ，Ｍ．Ａ．；Ｌａｉ，Ａ．Ｇ．；Ｌｅｌｉａｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｅｈｔａ，Ｓ．Ａ．；Ｍｉｌａｎｏｖ，Ｚ．Ｖ．；Ｖｅｌａｓｃｏ，Ａ．Ｍ．；Ｗｏｄｉｃｋａ，Ｌ．Ｍ．；Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｋ．；Ｚａｒｒｉｎｋａｒ，Ｐ．Ｐ．；Ｌｏｃｋｈａｒｔ，Ｄ．Ｊ．Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍａｐ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５，２３，３２９−３６．
【０４３６】
Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｃａｒｖｅｒ，Ｋ．；Ｓｕ，Ｙ．；Ｗｅｒｅｍｏｗｉｃｚ，Ｓ．；Ｍｕｌｖｅｙ，Ｌ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｃ．；Ｍｅｉ，Ｓ．；Ｌｏｎｇ，Ｈ．；Ｙａｏ，Ｊ．；Ｐｏｌｙａｋ，Ｋ．ＣＬＫ２  Ｉｓ  ａｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１５，７５，１５１６−２６．
【０４３７】
Ｋａｎｇ，Ｊ．；Ｓｅｒｇｉｏ，Ｃ．Ｍ．；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｌ．；Ｍｕｓｇｒｏｖｅ，Ｅ．Ａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  １（ＣＤＫ１）ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＣＤＫ４／６  ｏｒ  ＣＤＫ２  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｌｅｔｈａｌ  ｔｏ  ＭＹＣ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，１４，３２．
【０４３８】
Ｃｈａｋａｒｏｖａ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＨＰＲＰ３，ａ  ｔｈｉｒｄ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｇｅｎｅｓ，ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １１，８７−９２（２００２）．
【０４３９】
Ｔａｎａｃｋｏｖｉｃ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＲＰＦ６  ｃａｕｓｅｓ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ａｎｄ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ−ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ８８，６４３−６４９，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｈｇ．２０１１．０４．００８（２０１１）．
【０４４０】
Ｂｏｏｎ，Ｋ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．ｐｒｐ８  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｃａｕｓｅ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ａ  Ｕ５  ｓｎＲＮＰ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ．Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １４，１０７７−１０８３（２００７）．
【０４４１】
Ｌｉｕ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ＳＮＲＮＰ２００  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ  ｉｎ  ａ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｆａｍｉｌｙ．ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ７，ｅ４５４６４，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４５４６４（２０１２）．
【０４４２】
Ｖｉｔｈａｎａ，Ｅ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｈｕｍａｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｇｅｎｅ，ＰＲＰ３１，ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １９ｑ１３．４（ＲＰ１１）．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ８，３７５−３８１（２００１）．
【０４４３】
Ｈｅ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｕ４ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡ，ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｎｏｒ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ，ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ＭＯＰＤ  Ｉ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３２，２３８−２４０，ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２００５８７（２０１１）．
【０４４４】
Ｑｕｅｓａｄａ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＳＦ３Ｂ１  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４４，４７−５２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．１０３２（２０１２）．
【０４４５】
Ｍａｋｉｓｈｉｍａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ  １１９，３２０３−３２１０，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１１−１２−３９９７７４（２０１２）．
【０４４６】
Ｐｏｐｏｗｙｃｚ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］−１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ：Ａｃｃｅｓｓ  ｔｏ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｒ）−Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２，６５５−６６３，ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ８０１３４０ｚ（２００９）．
【０４４７】
様々な刊行物を本明細書では引用しており、それらの内容は、その全体で参照によって本明細書に援用される。
【０４４８】
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明を様々に変更及び変化させることができることは、当業者には明らかであろう。本明細書の考察及び本明細書に開示の本発明の実施から、本発明の他の実施形態も、当業者には明らかであろう。明細書及び実施例は、単なる例示と考えられることが意図されており、本発明の真の範囲及び趣旨は次の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
2019533652.tif 000146
【図２−１】
2019533652.tif 000147
【図２−２】
2019533652.tif 000148
【図３】
2019533652.tif 000149
【図４−１】
2019533652.tif 000150
【図４−２】
2019533652.tif 000151
【図５】
2019533652.tif 000152
【図６】
2019533652.tif 000153
【図７】
2019533652.tif 000154
【図８−１】
2019533652.tif 000155
【図８−２】
2019533652.tif 000156
【図８−３】
2019533652.tif 000157
【図８−４】
2019533652.tif 000158
【図８−５】
2019533652.tif 000159
【図８−６】
2019533652.tif 000160
【図８−７】
2019533652.tif 000161
【図８−８】
2019533652.tif 000162
【図８−９】
2019533652.tif 000163
【図８−１０】
2019533652.tif 000164
【図８−１１】
2019533652.tif 000165
【図８−１２】
2019533652.tif 000166
【図９】
2019533652.tif 000167
【図１０】
2019533652.tif 000168
【図１１】
2019533652.tif 000169
【図１２】
2019533652.tif 000170
【図１３】
2019533652.tif 000171
【図１４】
2019533652.tif 000172
【配列表】
2019533652000001.app
【国際調査報告】
2019533652.tif 000173
2019533652.tif 000174