(57)【要約】  本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：2019536768.tif 000270の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここでその可変基はすべて本明細書にて定義されるとおりである。これらの化合物はαＶ含有のインテグリンの阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物に、ならびに該化合物および医薬組成物を用いることによる、病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、および炎症性障害などの、αＶ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状を治療する方法にも関する。
2019536768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2019536768.tif 000258
［式中：
Ａ、Ｅ、Ｇ、およびＪは、独立して、Ｎ、ＣまたはＣＨである：ただし、Ａ、Ｅ、Ｇ、およびＪのうち少なくとも１つはＹと結合するＣであり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｘは、０、１、または２個のＲ８ａで置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−であり；ここで該Ｃ１−３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ８ｂで置換され；
ｍは、１または２の整数であり；
ｒは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｒ１は
【化２】
2019536768.tif 000259
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
ここで、各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ６で置換され；
Ｒ３ａは水素であるか；
あるいはＲ３ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で所望により置換されてもよい３〜６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、または−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ５は、水素、Ｒ５ａ、または
【化３】
2019536768.tif 000260
より選択される構造的部分であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで該Ｃ１−６アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；および
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、６〜１０員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のカルボシクリル、または３〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、または２個のＲ１０で置換され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、６〜１０員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のカルボシクリル、または３〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、または２個のＲ１３で置換され；
Ｒ１０は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
Ｒ１１は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、−Ｎ（ＲｘＲｙ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−６アミノアルキルであり；
Ｒ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルコキシアルキルであるか；あるいはまた、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒｅは、ＯＨ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化４】
2019536768.tif 000261
より選択され；および
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）：
【化５】
2019536768.tif 000262
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）：
【化６】
2019536768.tif 000263
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化７】
2019536768.tif 000264
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化８】
2019536768.tif 000265
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａが水素であり；Ｒ３が、水素、または
【化９】
2019536768.tif 000266
【化１０】
2019536768.tif 000267
からなる群より選択される、構造的部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、または
【化１１】
2019536768.tif 000268
からなる群より選択される、構造的部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、または
【化１２】
2019536768.tif 000269
より選択される構造的部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣ１−４アルキレンであり；Ｙが共有結合またはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
３−フェニル−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（（２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（２−（２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−（（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（キノキサリン−２−イル）−３−（４−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（ジベンゾ［ｂ,ｄ］フラン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（ジベンゾ［ｂ,ｄ］フラン−３−イル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
６,６,６−トリフルオロ−３−（４−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ヘキサン酸；
３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（キノキサリン−２−イル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−シクロプロピル−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）オクタン酸；
３−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（キノリン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸（４８）；
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
３−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−シアノフェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（ジベンゾ［ｂ,ｄ］フラン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（４,６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸； 
３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（４−フェノキシフェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−モルホリノフェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（ピリジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１−プロピルピラゾール−４−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
３−（３−（３,５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（３Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
４−フェニル−２−（（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ブタン酸；
３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（ピリジン−４−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（１−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロプロピル）酢酸；
３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタン酸；
３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（キノキサリン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（キノリン−３−イル）−３−（６−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−（（２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパン酸；
（３Ｓ）−３−（キノリン−３−イル）−３−（６−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（キノリン−３−イル）−３−（６−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（３Ｓ）−３−（キノリン−３−イル）−３−（６−（３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチルピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（イソキノリン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１,８−ナフチリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン酸；
３−（５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸；
３−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（７−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−a］ピラジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（［１,３］ジオキソロ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−モルホリノピラジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ヘキサン酸；
３−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−シクロヘキシル−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（アセトアミドメチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）プロパン酸；
４−（（６−（２−カルボキシ−１−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（２−（（Ｒ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（２−（（Ｒ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（２−（（Ｓ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（２−（（Ｓ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸；および
（Ｒ）−３−（５−（２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害より選択される疾患、障害、または症状の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
病理的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓線維症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患、障害、または症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、泌尿生殖器系がん、頭部がん、腎臓がん、咽頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻腔粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺がんである、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年１１月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４１８,８４２（出典明示により本明細書の一部とする）の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、αｖインテグリンアンタゴニストとして有用な置換アゾールアミドおよびアミンに、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαｖインテグリンアンタゴニストがヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
インテグリンは、多種多様な細胞外マトリックスタンパク質との細胞接着、細胞−細胞相互作用、細胞移動、増殖、生存、および組織の完全性の維持に関与する、α／βヘテロダイマー膜貫通タンパク質の大きなファミリーに属する（Barczykら、Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010）。哺乳動物においては、１８種のアルファおよび８種のベータのサブユニットを種々組み合わせることで公知な２４種のα／βインテグリンヘテロダイマーがある。形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）は、線維化、細胞成長、および自己免疫疾患の根底にある、多くの病理学的プロセスを動作させるにおいて中心的役割を果たす。αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８を含む、アルファＶ（αｖ）インテグリンは、潜伏状態のＴＧＦ−βをその活性な形態に変換することに繋げる臨界的経路に関与する（Henderson, N. C.; Sheppard, D.、Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891）。このように、かかるαｖインテグリン介在の潜伏状態のＴＧＦ−βの活性化を拮抗することは、ＴＧＦ−β作動の病的状態に介入するのに実行可能な治療的アプローチを提供する（Sheppard, D.、Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M.、Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R.、J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034）。５種類のαｖインテグリンはすべて、フィブロネクチン、ビトロネクチン、および潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）などのその天然リガンドに存するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）モチーフを認識する、インテグリンの小さなサブセット（２４種のうちの８種）に属する。
【０００４】
αｖインテグリンサブタイプの発現は有意に変化する。例えば、αｖβ６は健康な組織では表皮細胞にて極めて低いレベルで発現されるが、炎症および創傷治癒の間に有意にアップレギュレートする。αｖβ３およびαｖβ５は、破骨細胞、内皮細胞、平滑筋、および充実性腫瘍細胞上、ならびに周皮細胞および有足細胞上で発現されるのに対して、αｖβ１は活性化線維芽細胞および中隔細胞上で発現される。
【０００５】
満たされない大きな医学的要求を示す通常の線維性症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに全身性硬化症である。非インテグリン介在の機構によって作用する、２種類の薬物、ピルフェニドンおよびニンテダニブが、最近、ＩＰＦの治療用に承認された。本発明は、これらのインテグリンが介在する、線維症およびがんなどの病理学的状態の治療において、１または複数のαｖインテグリンの作用を阻害または拮抗する化合物に関する。
【０００６】
多数の選択的または非選択的な小分子のペプチド性の抗体をベースとするαｖインテグリンのアンタゴニストが文献にて報告されている（Kapp, T. G.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273；O’Day, S.ら、Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346；Pickarski, M.ら、Oncol. Rep. 2015, 33, 2737；Wirth, M.ら、Eur. Urol. 2014, 897；Henderson, N. C.らNature Medicine 2012, 19(12), 1617；Horan, G. S.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56；Puthawala, K.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82；Reed, N. I.ら、Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79；Anderson, N. A.ら、WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226 A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1）。
【発明の概要】
【０００７】
１の態様において、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）（ＩＶｂ）（ＩＶｃ）（ＩＶｄ）（ＩＶｅ）および（ＩＶｆ）の化合物、ならびにαｖインテグリンアンタゴニストとして有用である、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む、それらの亜属および種類を提供する。
【０００８】
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法にて使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、αｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物をその患者に投与することによって、その治療において使用されてもよい。該疾患、障害、または症状は、病理的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、１または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または１または複数の、例えば、１ないし２の別の治療剤と組み合わせて、使用されてもよい。
【００１２】
本発明の化合物は、患者でのαｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療用の医薬の製造のために使用されてもよい。
【００１３】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に係る、そのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を含む、化合物を提供する。本願はまた、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を含有してもよい、医薬組成物を提供する。さらには、本願は、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などのαｖインテグリン調節の疾患または障害に罹患している患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて投与してもよい、方法を提供する。
【００１５】
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2019536768.tif 000003
［式中：
Ａ、Ｅ、Ｇ、およびＪは、独立して、Ｎ、ＣまたはＣＨである；ただし、Ａ、Ｅ、Ｇ、およびＪの少なくとも１つはＹと結合したＣであり；
Ｘは、０、１、または２個のＲ８ａで置換されたＣ１−４アルキレンであり；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ８ｂで置換され；
Ｒ１は
【化２】
2019536768.tif 000004
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｅは、ＯＨ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化３】
2019536768.tif 000005
であり；
ｒは０、１、２、または３の整数であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ６で置換され；
Ｒ３ａは、水素であるか；あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で所望により置換されてもよい３〜６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、または−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、６〜１０員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のカルボシクリル、または３〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、または２個のＲ１０で置換され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ１１は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、６〜１０員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のカルボシクリル、または３〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、または２個のＲ１３で置換され；
Ｒ１０およびＲ１３は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
Ｒ１２は、−Ｎ（ＲｘＲｙ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−６アミノアルキルであり；および
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルコキシアルキルであるか；あるいはまた、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で所望により置換されてもよい３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
ｍは１または２の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｒ５ａ、または
【化４】
2019536768.tif 000006
より選択される構造的部分であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで該Ｃ１−６アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；および
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成する］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはＣ１−６アルキルである。
【００１７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ａ、Ｅ、Ｇ、およびＪは、２個の炭素原子が一緒になって、次の構造式：
【化５】
2019536768.tif 000007
［式中：
【化６】
2019536768.tif 000008
はＹとの結合点であり、
＊は縮合環を形成するための結合点である］
より選択される環部分を形成する。
【００１８】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ１は
【化７】
2019536768.tif 000009
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；ｒは０、１、２、または３の整数である。
【００１９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ１は
【化８】
2019536768.tif 000010
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔであり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化９】
2019536768.tif 000011
であり；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；および
ｒは０、１、２、または３の整数である。
【００２０】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ３ａは水素であり；Ｒ３は水素または
【化１０】
2019536768.tif 000012
【化１１】
2019536768.tif 000013
からなる群より選択される構造的部分である。
【００２１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ３ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル部分を形成する。
【００２２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ４は、水素、または
【化１２】
2019536768.tif 000014
からなる群より選択される構造的部分である。
【００２３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ３はＨ以外の基であり；あるいはまた、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ以外の基である。
【００２４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｒ５はＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、または
【化１３】
2019536768.tif 000015
より選択される構造的部分である。
【００２５】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）：
【化１４】
2019536768.tif 000016
［式中：Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記した定義と同じである］
で表される。
【００２６】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ１は
【化１５】
2019536768.tif 000017
からなる群より選択される構造式から選ばれる。
【００２７】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、ＸはＣ１−４アルキレンであり；Ｙは共有結合またはＯである。
【００２８】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ６で置換され；
Ｒ３ａは水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド部分、エステル部分、６〜１０員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、または２個のＲ１０で置換され；および
Ｒ１０は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはＣ１−６アルキルである。
【００２９】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ４は水素であり；Ｒ３ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成する。
【００３０】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、
Ｒ３は水素であり；
Ｒ３ａは水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、または−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７であり；ここで該アルキルおよびアリールアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ９およびＲ１１は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはＣ１−６アルキルである。
【００３１】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）：
【化１６】
2019536768.tif 000018
［式中：Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記で定義されるのと同意義である］
で表される。
【００３２】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の１の実施態様において、ＸはＣ２−４アルキレンであり；Ｙは共有結合またはＯである。
【００３３】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の１の実施態様において、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ６で置換され；
Ｒ３ａは水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド部分、エステル部分、６〜１０員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、または２個のＲ１０で置換され；および
Ｒ１０は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはＣ１−６アルキルである。
【００３４】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の１の実施態様において、
Ｒ３は水素であり；
Ｒ３ａは水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、または−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７であり；ここで該アルキルおよびアリールアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；および
Ｒ９およびＲ１１は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはＣ１−６アルキルである。
【００３５】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１７】
2019536768.tif 000019
［式中：Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記における定義と同意義である］
で表される。
【００３６】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）の１の実施態様において、ＸはＣ２−４アルキレンであり；Ｙは共有結合またはＯである。
【００３７】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）の１の実施態様において、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ６で置換され；
Ｒ３ａは水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド部分、エステル部分、６〜１０員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、または２個のＲ１０で置換され；および
Ｒ１０は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはＣ１−６アルキルである。
【００３８】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）の１の実施態様において、
Ｒ３は水素であり；
Ｒ３ａは水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、または−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７であり；ここで該アルキルおよびアリールアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；および
Ｒ９およびＲ１１は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはＣ１−６アルキルである。
【００３９】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれの１の実施態様においても、化合物は、本明細書に記載のいずれか１つの実施例より選択されるものか、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４０】
医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
【００４１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
【００４４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、αｖインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、その治療方法を提供する。
【００４５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害、または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、患者においてインテグリン受容体を拮抗する作用を誘発する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、インテグリン受容体を拮抗する作用は、αｖβ６、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ８のいずれか、またはαｖβ６、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８の１または複数の組み合わせに対する拮抗作用である。例えば、インテグリン受容体を拮抗する作用は、αｖβ６、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ８を拮抗する作用とすることができる。
【００４７】
いくつかの実施態様において、疾患、障害、または症状は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、および膵臓の線維症を含む、線維症と関連付けられる。
【００４８】
別の実施態様において、疾患、障害、または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは充実性腫瘍成長または新生物を包含する。別の実施態様において、がんは主要転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器系、頭部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである。別の実施態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精腫である。
【００４９】
本発明に従って防止、調整または治療され得る、αｖインテグリンの活性と関連付けられる疾患、障害、または症状の例として、限定されるものではないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、腎臓線維症、皮膚繊維症、全身性硬化症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、骨粗しょう症、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、ミエローマ、線維腫、肝がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物によって防止または治療されるのに適する、線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害は、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、一般的間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病性ネフロパシー、焦点部分糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発されるネフロパシー、自己免疫性ネフロパシー、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコールまたは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門型高血圧、再発障害、肝機能低下、肝血流障害、腎症、肺炎、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵分泌、良性前立腺過形成、神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝がん、白血病、慢性リンパ性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、眼繊維症、角膜瘢痕化、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化、クローン病または全身性エリトマトーデス；異常な創傷治癒から生じるケロイド形成；臓器移植後に発生する繊維症、骨髄線維症、および線維腫を包含する。１の実施態様において、本発明は線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で投与するか、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与してもよいことを含む、方法を提供する。
【００５１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
【００５２】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造での本発明の化合物の使用を提供する。
【００５３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療のための方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療剤を投与することを含み、ここで該第１の薬剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
【００５４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において、同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などのさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【００５７】
１の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の以下の治療剤：ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞成長員（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗−αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン−２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ−１、−２および−３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４−［［９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−８−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−トランス−シクロヘキサノール）、３−ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有の四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン−２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１−サブスタンスＰ）、シントレデキン・ベスドトックス（Cintredekin Besudotox）、ヒト組換えＤＮＡ由来の、結合性成長因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、およびＣＣ−ケモカインリガンド２について十分に選択的なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患の治療剤（例えば、チオトロピウム、イパトロピウムブロミド）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、ならびにＦＸＲアゴニスト（例えば、ＯＣＡ、ＧＳ−９６７４およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＳＡＲ１００８４２）、ＰＰＡＲ調整剤（例えば、エラビブリノール、ピオグリラゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤（例えば、ＰＸＳ−４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ−１阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ−６４０１８６およびＮＤＩ−０１０９７６）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＬＹ２４０５３１９）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤、および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のαｖ阻害剤も、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロク）、ガレクチン−３阻害剤（例え���、ＴＤ−１３９、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２２５６０９８）、ＣＢ１インバーズアゴニスト（例えば、ＪＤ−５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３７１およびＪＢＴ−１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ−ＲＮＡシンターゼ阻害剤（例えば、ハロフゲノン）、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ−９９４）およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの、ＮＡＬＦＤ、ＮＡＳＨ、または全身性硬化症の治療に有用な治療剤から選択される。
【００５８】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの使用のために、いずれか適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（それらは、各々、徐放性または時間遅延性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、およびエマルジョンなどの経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射、または注入の技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液もしくは懸濁液のような技法）によるなどの非経口的に；吸入噴霧によるなどの鼻粘膜への投与を含め、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように、局所的に；あるいは坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般には、選ばれる投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
【００５９】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、生理学的に活性な剤を動物、特に哺乳類に送達するための分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤等の理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990) において見受けられる。
【００６０】
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることによって、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい結果は、限定されないが、１または複数の以下の：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重篤度および／または頻度を下げること；疾患、障害または症状の程度を軽減すること、またはその退縮を生じさせること；疾患、障害または症状を安定化させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止または遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅らせること；疾患、障害または症状を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の医薬の用量を軽減させること；および／または生活の質を向上させること、を包含する。
【００６１】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、公知の因子に応じて変化するであろう。
【００６２】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にあるであろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に１回で投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【００６３】
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な薬務に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬担体と総称する）と混合して投与される。
【００６４】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づいて約０.１−９５重量％の量において配合されるであろう。
【００６５】
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
【００６６】
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
【００６７】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし３種の他の治療剤、例えば、ＦＸＲアゴニスト、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【００６８】
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
【００６９】
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされ得る。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別の適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を処方することを含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
【００７０】
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【００７１】
本発明の化合物は単独で投与することができ、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、そのことは、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の、好ましくは１ないし３種のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
【００７２】
本発明の化合物はまた、標体または対照となる化合物として、例えば、αｖインテグリンに関する試験またはアッセイにおいて、質の高い標体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、αｖインテグリン活性についての薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を活性が不明な化合物と比べるアッセイにおいて、対照として使用され得る。このことは実験者に確かに該アッセイが適切に行われたものとし、比較のための、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体であるかどうかの基準を提供する。新しいアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に係る化合物はそれらの有効性を試験するのに使用され得る。
【００７３】
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその続発症の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。もう一つ別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療剤と組み合わせて（上と同義）、線維症およびその続発症の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含みうる。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【００７４】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【００７５】
第２の容器は、第１の容器を、所望により適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
【００７６】
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された旨の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
【００７７】
ＩＩＩ．  定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）により包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００７８】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００７９】
特記されない限り、本明細書中に使用される「低級アルキル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、直鎖および分岐鎖の両方で１〜８個の炭素を含有する炭化水素を包含し、本明細書中に使用される「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等などの直鎖において炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、かかる基は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、あるいはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１ないし４個の置換基を含む。
【００８０】
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられている、アルキル基をいう。例えば、親分子と結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親化合物と結合しない末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００８１】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルを包含する。
【００８２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００８３】
本明細書にて使用されるように、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基にある炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子の１つが、各々、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基と置換されている非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４ないし２０個の炭素原子と、０〜５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含有してもよい。
【００８４】
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、メチル基にある水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。「ベンジル」は「Ｂｎ」の記号で表すこともできる。
【００８５】
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」あるいは「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した特定数の炭素原子を有する上記したアルキル、アリール、またはアラルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００８６】
本明細書で用いられる時の「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルはアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を包含するものとする。
【００８７】
本明細書で用いられる時の「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、一方でスルホンアミドは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【００８８】
本明細書で用いられる時の「カルバメート」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、アミド基と結合した酸素をいう。例えば、カルバメートは、Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【００８９】
「アミノ」なる語は、−ＮＲｃＲｄとして定義され、ここでＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし８員の炭素環またはヘテロ環式環を形成し、それは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドより選択される１または複数の基で置換されてもよい。ＲｃまたはＲｄ（あるいはその両方）がＣ１−６アルキルである場合、そのアミノ基はアルキルアミノともいう。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【００９０】
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の一つがアミノ基と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（ＲｃＲｄ）−アルキレン−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６」または「Ｃ１−６アミノアルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アミノアルキル基を包含するものとする。
【００９１】
本明細書中にて使用される「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【００９２】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、また、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で使用される時の「ポリハロアルキル」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルキル、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などの上記される「アルキル」基をいう。
【００９３】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
【００９４】
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、各々、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）またはアミノで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
【００９５】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００９６】
「シクロヘテロアルキル」なる語は、単環、二環または多環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を包含するものとする。例としてのシクロヘテロアルキル基は、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
【００９７】
本明細書で用いられる時の「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。例としてのアザシクリル基は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。
【００９８】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和または部分不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００９９】
さらには、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」は、本明細書で用いられる時に、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、合計で３ないし２０個の環を形成する炭素を、好ましくは３ないし１０個の環を形成する炭素を含有し、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含め、１ないし３個の環を含有する、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基であって、アリールについて記載されるような１または２個の芳香族環と縮合してもよい、環状炭化水素基を包含する。それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１８】
2019536768.tif 000020
を含み、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキル置換基のいずれかなどの１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
【０１００】
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
【０１０１】
本明細書で用いられる時の「アリール」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式または三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997) において記載されている。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環の部分にて６ないし１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３より選択される１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかが炭素環式またはアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合するいずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクシルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、その各々が第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環、または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１０４】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例として、限定されないが、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
【０１０５】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１０６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１０７】
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アクリジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、クヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルを包含する。
【０１０８】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【０１０９】
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルなど）に縮合した１ないし３個のさらなる環、例えば、
【化１９】
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を含み、所望により、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書にて記載されるアルキル置換基のいずれかより選択される１、２または３個の基で、利用可能な炭素原子を介して置換されてもよい。
【０１１０】
当該分野にて使用される慣習によれば、本明細書での構造式にて用いられる、
【化２０】
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などの太線に向かう結合は、部分または置換基が核または骨格構造と接合する点での結合を意味する。
【０１１１】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化２１】
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などの構造式中にある波線の結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が立体中心の炭素原子に結合していることを示すのに用いられ、１つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波線の結合などで示される構造式は、
【化２２】
2019536768.tif 000024
などのエナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を意味する。
【０１１２】
本明細書では、仮に炭素環、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールの部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合、あるいは別に接合してもよいとすれば、その場合、炭素原子を介するか、あるいは、例えば３価の窒素原子を介するかどうかで、可能性のあるすべての点を意図するものと、理解される。例えば、「ピリジル」なる語は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は２−または３−チエニル等を意味する。
【０１１３】
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【０１１４】
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
【０１１５】
当業者は、本発明の化合物の置換基および他の部分が、容認できる安定性のある医薬組成物に処方され得る、医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を提供するために選択されるべきであることを理解するであろう。かかる安定性のある本発明の化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１１６】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、およびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
【０１１７】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子で２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部では存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているような時、それはカルボニル基または二重結合が環の一部である（すなわち、内部にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【０１１８】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１１９】
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０、１、２または３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基はそれが０個のＲ基で置換される場合には非置換であるか、あるいは３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１２０】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２１】
本明細書で用いられる時の「互変異性体」なる語は、一緒になって平衡状態で存在し、その分子内で原子または基が移動することにより容易に交換しうる、化合物の２またはそれ以上の各異性体をいう。例えば、当業者であれば、１,２,３−トリアゾールが、上記されるように２つの互変異性体の形態にて存在することを容易に理解するであろう。
【化２３】
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【０１２２】
かくして、本開示は、構造式がそのうちの一つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体を網羅するものである。
【０１２３】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書では、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【０１２４】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある、塩として存在しうる。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書にて使用される場合に、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することによって修飾される、開示化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する本発明の化合物より、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその２つの混合液中にて反応させることにより製造され得る；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) において見出すことができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１２５】
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成しうる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸などの無機強酸を用いて、炭素数１ないし４のアルカンカルボン酸などの、例えば、置換されていないか、またはクロロ酢酸のようなハロゲンで置換された酢酸、または飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスコルビンまたはグルタミン酸あるいはリジンまたはアルギニン）など、または安息香酸などの有機カルボン酸、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸（置換されていないか、例えばハロゲンで置換されている）、例えば、メチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸などの有機スルホン酸を用いて形成される。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心を有するようにも形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成しうる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。医薬的用途には適さないが、例えば、式Ｉの遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩もまた包含される。
【０１２６】
塩基性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
酸性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
【０１２７】
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。本明細書で用いられる時の「プロドラッグ」なる語は、カルボン酸残基に基づくプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分に基づくプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣性プロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、主として加水分解が消化酵素の影響下で起こるため、経口投与されるのが好ましい。エステルそれ自体が活性である場合、あるいは加水分解が血中で起こる場合には、非経口投与が用いられてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物は、体内で加水分解され、本発明の化合物それ自体を生成する、プロドラッグとして、すなわち「プロドラッグエステル」として役立つ、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうるカルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１ないしＣ６アルキル、Ｃ１ないしＣ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１ないしＣ６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１ないしＣ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される、他の周知の薬理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当該分野にて知られる一般的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、当業者に公知の操作を利用して、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライドまたはスルホネートのいずれかと反応させることにより形成され得る。かかるプロドラッグエステルの例として：
【化２４】
2019536768.tif 000026
が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで、本発明の化合物そのものを生成する、プロドラッグとして、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。アルギニン模倣体のプロドラッグの代表例として：
【化２５】
2019536768.tif 000027
を挙げることができ、ここで、アルギニン模倣体部分の各々にある星印の１つは親分子との結合点であり、他の２つの星印は水素であり；Ｒｆ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔ；Ｒｇ＝ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化２６】
2019536768.tif 000028
であり；ＲｅはＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；ｒは０、１、２または３の整数である。
【０１３０】
さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【０１３１】
プロドラッグの製造は当該分野にて周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994) ；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003) ；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999) において記載される。
【０１３２】
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬化合物の標的とするタンパク質または受容体との結合能を測定するにおいて、標体および試薬としての用途、または本発明の化合物のインビボまたはインビトロにおける生物学的受容体との結合を画像化するための用途を有する。
【０１３３】
「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離し、効果的な治療剤に処方しても存在し続ける、十分に頑丈である化合物を示すものとする。本発明の化合物はＮ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１３４】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在してもよい。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１３５】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｎＭ」はナノモルと、「ｍｏｌ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１３６】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよびその記載、ならびに当業者であれば使用できる関連する文献にて記載される操作にて示されるように製造され得る。これらの反応についての代表的な試剤および操作は、下記にて、および実施例にて明らかである。
【０１３７】
略語
次の略語が本明細書にて利用される：
【表１】
2019536768.tif 000029
【表２】
2019536768.tif 000030
【０１３８】
ＩＶ．  製造方法
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例において記載の例示としての方法、ならびに当業者によって使用される関連する刊行文献に記載の操作により製造され得る。これらの反応で典型的な試薬および操作は下記および実施例に明示される。以下の方法での保護および脱保護は、当該分野にて周知の操作（例えば、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley (2007) を参照のこと）によって実施されてもよい。有機合成の一般的および官能基変形は、Trost, B.M. ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.ら、Marchs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 第6版, Wiley & Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)およびその中の引用文献に記載される。
【０１３９】
式Ｉの新規な化合物は、このセクションにて記載される反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であるように選択されると理解されるべきであり、そのことは当業者によって容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が提案される試薬および反応と適合しなければならないことを理解する。所定の種類に分類される式Ｉの化合物のすべてがすべて、記載のいくつかの方法にて必要とされるいくつかの反応条件と適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は当業者に自明であり、別法を用いなければならない。
【０１４０】
スキーム１
【化２７】
2019536768.tif 000031
【０１４１】
スキーム１は、式（Ｉ）の下位群の、式Ｉ−ａおよび式Ｉ−ｂの製造を記載する。種々の位置に脱離基Ｌを有する出発材料のインダゾールＡは市販されているか、または次の最新式の文献操作により合成され得る。インダゾール合成の報告については、ａ）science of Synthesis: Houben-Weyl Method of Molecular Transformations Vol.12, 2002; ｂ）Nadezda Cankarova, Jan Hlavac, and Viktor Krchnak, Org Prep. and Proc. Int., 2010, 42, 433-365を参照のこと。適切な保護基Ｐ＊（Ｂｏｃ−、Ａｒ−ＳＯ２−、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＥＭ（２−トリメチルシリルエトキシメチル）等）は、インダゾールの窒素の１つに導入され、中間体Ｂを得ることができる。スキーム１において、Ｐ＊基は、一例として、１Ｈ−位で示される。当業者であれば、Ｐ＊基は、Ｎ−保護工程の間にわたって、選択的に、または非選択的に５員環のＮ１またはＮ２のいずれかで導入され、この保護基は後の段階で除去されるため、このことは重要でないことを理解するであろう。Ｐｄ（ＯＡｃ）２−触媒の条件下、高温でのＢとメチルビニルケトン（ＭＶＫ）との間のヘック（Heck）反応により中間体Ｃを得、それをＰｄ−Ｃの存在下で水素添加に付し、中間体Ｄとすることができる。ピロリジンまたはプロリンは、中間体Ｄと２−アミノニコチンアルデヒドとの間のフリードレンダー（Friedlander）反応に触媒作用を及ぼし、主生成物として中間体Ｅ−１を、副生成物としてＥ−２を得ることができる。アダムス（Adams）触媒（ＰｔＯ２）の存在下でＥ−１およびＥ−２を水素添加に付し、対応するテトラヒドロナフチリジンＦ−１およびＦ−２を得ることができ、その保護基Ｐ＊を除去し、Ｇ−１およびＧ−２を得ることができる。インダゾールは、２−プロペンアミド、α,β−不飽和ケトン、またはアルキルアクリレートへのアザ−マイケル付加能を有すると報告される（文献として、ａ）Han, X.、Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2845-2849；ｂ）Yang, J.ら、Synthesis 2016, 48, 1139-1146；ｃ）An, Y.-L.ら、Synthesis, 2015, 47, 1581-1592を参照のこと）。しかしながら、β置換のα,β−不飽和エステルについて記載する報告はない。本発明者らは、本明細書にて、Ｇ−１およびＧ−２などの念入りに工夫したインダゾール中間体が、中間体Ｈ（Ｒ３およびＲ３ａはＨまたはアリールもしくはアルキルとすることができ、Ｒ４はアルキルまたはＮ（Ｂｏｃ）２とすることができる）などの種々のマイケル付加アクセプターと反応しうることを報告する。そのようなアザ−マイケル付加についての典型的な反応条件は、塩基（ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等）またはルイス酸（ＢＦ３・エテレート）によって仲介される。エステル加水分解に付し、分取性ＨＰＬＣ精製または逆相クロマトグラフィー精製の後に式Ｉ−ａおよびＩ−ｂを得ることができる。
【０１４２】
スキーム２
【化２８】
2019536768.tif 000032
【０１４３】
スキーム２は、式Ｉの下位群の、式Ｉ−ｃおよび式Ｉ−ｄの製造を詳細に記載する。ヘック反応条件下、中間体Ｂを適切な末端アルケンまたはアルキンと反応させ、中間体Ｉ−１およびＩ−２を形成することができる。水素添加に付した後、第２アルコールＪを酸化し、メチルケトンＫとすることができる。Ｋの式Ｉ−ｃおよびＩ−ｄへの変換は、スキーム１における反応式に従うことで達成され得る。
【０１４４】
スキーム３
【化２９】
2019536768.tif 000033
【０１４５】
スキーム３は式Ｉの下位群の式Ｉ−ｅの製造を記載する。出発するヒドロキシ担持のインダゾールＬは、市販されているか、文献操作に従ってインダゾール合成を介して得ることができるかのいずれかである。Ｌは（Ｂｏｃ−またはＡｒＳＯ２−などの適切な保護基を導入するために）保護基操作を介してＭに変換され得る。３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジンアルコールＮは、市販されているか、文献操作に従って合成され得る。ＭとＮとを光延（Mitsunobu）反応に付し、Ｏを得、それは保護基の切断を介してＰにさらに変換することができる。鍵となる中間体Ｐは、次に、スキーム１に示される反応式を介して式Ｉ−ｅに変換され得る。
【０１４６】
スキーム４
【化３０】
2019536768.tif 000034
【０１４７】
スキーム４は中間体Ｏを合成するための別の経路を記載する。Ｐｄ、Ｃｕ、Ｎｉ触媒および適切なリガンドは、高温で、ＢとＮとの間の反応に触媒作用を及ぼしうる。Ｏ−アリール化の報告については、Muci, A. R.；Buchwald, S. L.、Topics in Current Chemistry 2002, 219（Cross-Coupling Reactions）, 131-209を参照のこと。
【０１４８】
スキーム５
【化３１】
2019536768.tif 000035
【０１４９】
スキーム５は式Ｉの下位群の式Ｉ−ｆの製造を記載する。Ｍと中間体Ｎ−１との置換反応は、適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、室温または高温で実施され、Ｑを得ることができる。Ｐ＊を選択的脱保護に付し、中間体Ｒを種々のアクセプターとのアザ−マイケル反応に供し（スキーム１を参照のこと）、Ｓを形成することができる。ＳのＢｏｃ−保護基は、酸性条件（例えばジオキサン中ＴＦＡまたはＨＣｌ）下で除去され、Ｔを得ることができ、それは脱離基Ｌを担持する種々の単環もしくは二環式芳香族または部分芳香族環系と反応し、中間体Ｕを形成する。水性塩基性条件下でエステル加水分解に付し、式Ｉ−ｆを得ることができる。
【０１５０】
スキーム６
【化３２】
2019536768.tif 000036
【０１５１】
スキーム６は式Ｉの下位群の式Ｉ−ｇの製造を記載する。鍵となる中間体Ｇ−３は（スキーム１からの）中間体Ｇ−１であるか、またはスキーム２〜スキーム４からの類似するいずれの中間体でもあり得る。Ｇ−３とＶの間でのアジリジン開環反応は、ＴＦＡなどのルイス酸の存在下、高温で選択的に実施され、主生成物として２Ｈ−インダゾールＷを得ることができる。Ｗは次に中間体Ｘ（Ｒ１００＝Ｈ）に変換され、それは別のＲ１００基（Ｒ１００＝Ｒ１０１ＳＯ２−、Ｒ１０１Ｃ（Ｏ）−等など；ここでＲ１０１は所望により置換されてもよいアルキル、アリール、またはアリールアルキルとすることができる）を担持するＸにさらに変換され得る。塩基の存在下で加水分解に付し、式Ｉ−ｇを得ることができる。
【０１５２】
スキーム７
【化３３】
2019536768.tif 000037
【０１５３】
スキーム７は式Ｉの下位群の式Ｉ−ｊの製造を記載する。２−ニトロベンズアルデヒドアナログＡＡは、市販されているか、または文献に記載の操作を用いて合成され得る。中間体ＡＢ（キラルまたはラセミのいずれか）は、市販の供給源から、または文献に記載の操作に従って合成することで得ることができる。ＡＡは、熱条件下で、ＡＢと反応させ、イミンを形成することができ、それはワンポットにてＢｕ３Ｐで還元し、閉環生成物の２Ｈ−インダゾールＡＣを得ることができる。ＡＣは、スキーム１に記載の反応式と同様にして、式Ｉ−ｊに変形され得る。
【０１５４】
スキーム８
【化３４】
2019536768.tif 000038
【０１５５】
スキーム８は式Ｉの下位群の式Ｉ−ｋの製造を記載する。中間体ＡＧを入手するのに３種の異なる方法がある。方法１はＡＦとＮの間の光延（M itsunobu）反応であり；方法２はＮのヒドロキシ基とＡＡにある脱離基の間における塩基介在性ＳＮＡ２置換反応に関するものであり；方法３は、Ｎのヒドロキシ基が、Ｐｄに基づく触媒および適切なリガンドの存在下で、ＡＡと反応する場合の典型的なＯ−アリール化反応である。ＡＢとＡＧの間の閉環反応はスキーム７に記載されるように起こり、ＡＨを得ることができる。Ｂｏｃ脱保護およびエステル加水分解に供し、式Ｉ−ｋを得ることができる。
【０１５６】
スキーム９
【化３５】
2019536768.tif 000039
【０１５７】
スキーム９は式Ｉの下位群の式Ｉ−ｌの製造を記載する。中間体ＡＦを、塩基性条件下でＮ−１と反応させてＡＩを形成することができ、それはその後でスキーム７に示されるように、ＡＢで環化されてＡＪを形成しうる。Ｂｏｃ保護基は酸性条件（ジオキサン中ＴＦＡまたはＨＣｌ）下で除去され、ＡＫを得ることができる。ＡＫの式Ｉ−ｌの変形が、スキーム５に示される反応式と同様にして起こり得る。
【０１５８】
スキーム１０
【化３６】
2019536768.tif 000040
【０１５９】
スキーム１０は、上記した合成スキームにて使用される、中間体Ｈの合成を記載する。例えば、適切なアルデヒドＡＭを適切なウィッティヒ（Wittig）試薬と反応させて中間体Ｈ（方法１）を得ることができる。別法として、ＡＮは、ヘック（Heck）反応条件（方法２）、および鈴木（Suzuki）カップリング反応条件（方法３）下で適切なオレフィンと反応し、中間体Ｈを提供しうる。方法２および３では、Ｒ３は、典型的には、アルキル（あまり一般的はない）というよりも、アリールまたはヘテロアリールである。しかしながら、Ｒ３またはＲ３ａがアルキルあるいはアリールまたはヘテロアリールのいずれかである場合には、方法１を使用しうる。
【０１６０】
スキーム１１
【化３７】
2019536768.tif 000041
【０１６１】
スキーム１１は式Ｉの下位群の式Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏおよびＩ−ｐの製造を記載する。中間体Ｇ−１（スキーム５から）をアルキニルエステルＡＯ（市販されているか、文献操作に従うことで合成され得る）と反応させてマイケル（Michael）付加アダクツＡＰを形成することができる。ＡＰをＰｄ触媒（キラルリガンドと共にまたはなしで）の下で水素添加に付し、中間体ＡＱをキラルまたはラセミ形にて得ることができる。ＡＱをエステル加水分解に付し、式Ｉ−ｍを得ることができる。同様に、中間体Ｐ、Ｒ、Ｇ−３を上記の反応式に供し、各々、式Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏおよびＩ−ｐを得ることができる。
【０１６２】
スキーム１２
【化３８】
2019536768.tif 000042
【０１６３】
別法として、中間体ＡＰは、スキーム１２に記載されるＮ−アリール化法を用いて製造され得る。このように、アルキニルエステルＡＯは、酢酸中、ＮａＩで処理することを介してＡＲに変換され得る。Ｇ−１とＡＲの反応は、標準的バックワルド（Buckwald）Ｎ−アリール化反応条件（PNAS, 2004, 101, 5821-5823）を用いて達成され得る。
【０１６４】
スキーム１３
【化３９】
2019536768.tif 000043
【０１６５】
スキーム１３は別の経路を用いる式Ｉａの製造を記載する。中間体Ｇ−４（製造については上記スキームを参照のこと）は、アルキルプロピオラートＡＯとのアザ−マイケル付加を受けてトランス−アダクツＳ−１（主生成物）およびシス−アダクツＳ−２を形成しうる。Ｓ−１またはＳ−２あるいはその混合物とＲ３Ｂ（ＯＲ１０２）２とのＲｈ（Ｉ）介在性林（Hayashi）反応でＳ−３を得ることができ、それはエステル加水分解でさらに式Ｉａに変換され得る。
【０１６６】
Ｖ．  実施例
以下の実施例は、本発明の、例示として、部分的範囲および個々の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。特記されない限り、略語および化学的記号はその一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書にて開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離かつ特徴付けられるか、または同じ方法を用いて製造されてもよい。
【０１６７】
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）雰囲気下で行われた。無水反応の場合、ＥＭから由来のDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応の場合、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手される試薬はすべて、受け取った時に使用した。
【０１６８】
実施例の特徴付けまたは精製のために使用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取性／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、ブルカー（Bruker）または日本電子（JEOL）製の４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置で、指示される溶媒を用いて得られた。化学シフトはすべて、内部標準として溶媒共鳴のあるテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝ブロードな一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｓｅｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ａｐｐ＝見かけ）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値で報告される。
【０１６９】
ＨＰＬＣは、次の方法のうちの１つの方法での、島津製（Shimadzu）高性能液体クロマトグラフィー装置をいう：
【０１７０】
ＨＰＬＣ−１：サンファイア（Sunfire）  Ｃ１８カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、１２分間にわたって１０〜１００％Ｂ：Ａの勾配とし、次に１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ.
【０１７１】
ＨＰＬＣ−２：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、１２分間にわたって１０〜１００％Ｂ：Ａの勾配とし、次に１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ.
【０１７２】
ＨＰＬＣ−３：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ.
移動相：３０％ＥｔＯＨ−ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２
流速＝４０ｍＬ／分、１００バール、３５℃；波長：２２０ｎｍ
【０１７３】
ＨＰＬＣ−４：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）   ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５  ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；
移動相Ｂ：９５：５  ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１７４】
ＨＰＬＣ−５： ウォーターズ・アクイティ   ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５  ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
移動相Ｂ：９５：５  ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１７５】
【化４０】
2019536768.tif 000044
中間体１Ａは、異なる３種の方法：ヘック（Heck）反応、ウィッチヒ（Wittig）反応、または鈴木カップリング（Suzuki coupling）反応を用いて合成され得る。以下の操作は、本明細書において合成かつ使用される、あらゆるアクリレートについての例示として役立つ。
【０１７６】
方法１．  ６−メトキシニコチンアルデヒド（３ｇ、２１.８８ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、１５ｇのモレキュラーシーブ４Åを、つづいてエチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（５.２５ｍＬ、２６.３ミリモル）およびＬｉＯＨ（０.６２９ｇ、２６.３ミリモル）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、揮発物質を減圧下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１０％ＮａＨＣＯ３（水溶液、１２ｍＬ）に溶かし、つづいてブライン（１２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、０〜２０％ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、中間体１Ａ（４.５ｇ、２１.７２ミリモル、収率９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
方法２．  ５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１.０３ｍＬ、７.９８ミリモル）、アクリル酸エチル（３.０ｍＬ、２７.９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３.０ｍＬ、２１.５４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.２０２ｇ、０.８９９ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０.４０４ｇ、１.３２７ミリモル）のＡＣＮ（２.０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間脱気処理に付した。該混合物を９０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。トルエン（１.５ｍＬ）を加え、該混合物を減圧下で再び濃縮した。エーテル（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をシリカゲルのパッドをエーテルで溶出して通して濾過した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、中間体１Ａ（１.５９ｇ、７.６７ミリモル、収率９６％）を黄色の固体として得た。
【０１７８】
方法３．  ５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２ｇ、１０.６４ミリモル）、（Ｅ）−エチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（２.４０５ｇ、１０.６４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４.４１ｇ、３１.９ミリモル）の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.４９２ｇ、０.４２５ミリモル）を添加した。該反応混合物を密封したバイアル中にて１００℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、
該混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、中間体１Ａ（６６２ｍｇ、３.１９ミリモル、収率３０％）を黄色の固体として得た。
【０１７９】
以下の中間体は、上記した方法の１つ、または当業者に公知の文献にて記載の操作を用いて合成され得る。
【０１８０】
【化４１】
2019536768.tif 000045
中間体１Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７０（ｄｔ，Ｊ＝１６.０、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.３８（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
【化４２】
2019536768.tif 000046
中間体１Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.０８−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｔｄ，Ｊ＝６.３、５.８、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２９.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
【化４３】
2019536768.tif 000047
中間体１Ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６４−７.５１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，３Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
【化４４】
2019536768.tif 000048
中間体１Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
【化４５】
2019536768.tif 000049
中間体１Ｆ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６１（ｄｄ，Ｊ＝１９.０、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１１.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
【化４６】
2019536768.tif 000050
中間体１Ｇ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１９.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
【化４７】
2019536768.tif 000051
中間体１Ｈ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６８（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｔ，Ｊ＝７.６、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.２５−３.１３（ｍ，４Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６２.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
【化４８】
2019536768.tif 000052
中間体１Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
【化４９】
2019536768.tif 000053
中間体１Ｊ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８２（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｔ，Ｊ＝７.７、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６０.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
【化５０】
2019536768.tif 000054
中間体１Ｋ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、６.１８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
【化５１】
2019536768.tif 000055
中間体１Ｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６１（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
【化５２】
2019536768.tif 000056
中間体１Ｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４４（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
【化５３】
2019536768.tif 000057
中間体１Ｎ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，３Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
【化５４】
2019536768.tif 000058
中間体１Ｏ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７１−８.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １７８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
【化５５】
2019536768.tif 000059
中間体１Ｐ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６８（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
【化５６】
2019536768.tif 000060
中間体１Ｑ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９０（ｓ，２Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝２.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
【化５７】
2019536768.tif 000061
中間体１Ｒ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
【化５８】
2019536768.tif 000062
中間体１Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
【化５９】
2019536768.tif 000063
中間体１Ｔ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５３（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，１Ｈ）、２.２２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
【化６０】
2019536768.tif 000064
中間体１Ｕ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
【化６１】
2019536768.tif 000065
中間体１Ｖ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４９（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３−４.２０（ｍ，５Ｈ）、３.５９（ｔｄ，Ｊ＝４.５、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
【化６２】
2019536768.tif 000066
中間体１Ｗ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
【化６３】
2019536768.tif 000067
中間体１Ｘ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６９（ｓ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
【化６４】
2019536768.tif 000068
中間体１Ｙ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
【化６５】
2019536768.tif 000069
中間体１Ｚ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１９（ｄｄ，Ｊ＝４.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
【化６６】
2019536768.tif 000070
中間体１ＡＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６０−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８−４.０８（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
【化６７】
2019536768.tif 000071
中間体１ＡＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.３８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
【化６８】
2019536768.tif 000072
中間体１ＡＣ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，１Ｈ）、４.３１−４.２０（ｍ，４Ｈ）、３.６３（ｔｄ，Ｊ＝４.６、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
【化６９】
2019536768.tif 000073
中間体１ＡＤ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｔｔ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
【化７０】
2019536768.tif 000074
中間体１ＡＥ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
【化７１】
2019536768.tif 000075
中間体１ＡＦ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.４７（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，４Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３６.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
【化７２】
2019536768.tif 000076
中間体１ＡＧ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
【化７３】
2019536768.tif 000077
中間体１ＡＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔｄ，Ｊ＝７.２、１.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
【化７４】
2019536768.tif 000078
中間体１ＡＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.４９（ｓ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
【化７５】
2019536768.tif 000079
中間体１ＡＪ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５０（ｓ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝５.７、４.０Ｈｚ，４Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、４.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
【化７６】
2019536768.tif 000080
中間体１ＡＫ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９８（ｓ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０４.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
【化７７】
2019536768.tif 000081
中間体１ＡＬ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
【化７８】
2019536768.tif 000082
中間体１ＡＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.３０（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
【化７９】
2019536768.tif 000083
中間体１ＡＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.４８（ｓ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｄｔ，Ｊ＝１５.１、７.３Ｈｚ，６Ｈ）、２.４５（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
【化８０】
2019536768.tif 000084
中間体１ＡＯ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
【化８１】
2019536768.tif 000085
中間体１ＡＰ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
【化８２】
2019536768.tif 000086
中間体１ＡＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
【化８３】
2019536768.tif 000087
中間体１ＡＳ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝９.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１８.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
【化８４】
2019536768.tif 000088
中間体１ＡＴ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
【化８５】
2019536768.tif 000089
中間体１ＡＵ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４５.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
【化８６】
2019536768.tif 000090
中間体１ＡＶ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、４.３１−４.２２（ｍ，２Ｈ）、４.１９−４.００（ｍ，４Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
【化８７】
2019536768.tif 000091
中間体１ＡＷ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，６Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，４Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５０.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
【化８８】
2019536768.tif 000092
中間体１ＡＸ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１８.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
【化８９】
2019536768.tif 000093
中間体１ＡＹ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７.７６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｓ，２Ｈ）、４.２３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
【化９０】
2019536768.tif 000094
中間体１ＡＺ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
【化９１】
2019536768.tif 000095
中間体１ＢＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７−３.２６（ｍ，４Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，４Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
【化９２】
2019536768.tif 000096
中間体１ＢＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
【化９３】
2019536768.tif 000097
中間体１ＢＣ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
【化９４】
2019536768.tif 000098
中間体１ＢＤ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６５（ｄｄ，Ｊ＝２.６、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝７.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
【化９５】
2019536768.tif 000099
中間体１ＢＥ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７４−８.６７（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
【化９６】
2019536768.tif 000100
中間体１ＢＦ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
【化９７】
2019536768.tif 000101
中間体１ＢＧ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８１（ｍ，２Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
【化９８】
2019536768.tif 000102
中間体１ＢＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
【化９９】
2019536768.tif 000103
中間体１ＢＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８０−８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.１９−８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.８２（ｍ，２Ｈ）、６.６１−６.５２（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
【化１００】
2019536768.tif 000104
中間体１ＢＪ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
【化１０１】
2019536768.tif 000105
中間体１ＢＫ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１６−８.１１（ｍ，１Ｈ）、８.００−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.８７（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９−３.８０（ｍ，４Ｈ）、３.７０−３.５９（ｍ，４Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
【化１０２】
2019536768.tif 000106
中間体１ＢＬ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
【化１０３】
2019536768.tif 000107
中間体１ＢＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７３−８.６６（ｍ，１Ｈ）、８.６２−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０−６.４５（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.２０（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｓ，６Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
【化１０４】
2019536768.tif 000108
中間体１ＢＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２５−８.１７（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.９８（ｍ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
【化１０５】
2019536768.tif 000109
中間体１ＢＯ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８６−８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.７０−８.５８（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.６２−６.４９（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.９７−３.４０（ｍ，８Ｈ）、１.４２−１.３１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
【化１０６】
2019536768.tif 000110
中間体１ＢＰ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.１０（ｍ，３Ｈ）、３.１０−３.００（ｍ，３Ｈ）、２.９９−２.８７（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４９.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
【化１０７】
2019536768.tif 000111
中間体１ＢＱ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８４−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.６８−８.６２（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.６５（ｍ，１Ｈ）、６.６１−６.５１（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.２７（ｍ，２Ｈ）、３.９５−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.３８（ｍ，４Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
【化１０８】
2019536768.tif 000112
中間体１ＢＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５９−８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.４７−８.３７（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，１Ｈ）、６.５７−６.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３２（ｍ，３Ｈ）、１.１３−１.０７（ｍ，２Ｈ）、０.８１−０.７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
【化１０９】
2019536768.tif 000113
中間体１ＢＳ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３９−８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.３０−８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５−３.２３（ｍ，４Ｈ）、２.７０−２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
【化１１０】
2019536768.tif 000114
中間体１ＢＴ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８８−８.７４（ｍ，２Ｈ）、８.２３−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、６.７３−６.４９（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.２１（ｍ，６Ｈ）、２.４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
【化１１１】
2019536768.tif 000115
中間体１ＢＵ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０４−８.９５（ｍ，１Ｈ）、８.９０−８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.３６−８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.０９−６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.６９−６.５４（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７（ｑ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７−２.２９（ｍ，６Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
【化１１２】
2019536768.tif 000116
中間体１ＢＶ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｓ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
【化１１３】
2019536768.tif 000117
中間体１ＢＷ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.４０−９.３１（ｍ，１Ｈ）、９.２４−９.１５（ｍ，１Ｈ）、８.３２−８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.２８−８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
【化１１４】
2019536768.tif 000118
中間体１ＢＸ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４４.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
【化１１５】
2019536768.tif 000119
中間体１ＢＹ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
【化１１６】
2019536768.tif 000120
中間体１ＢＺ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４９.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
【化１１７】
2019536768.tif 000121
中間体１ＣＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ６.９６−６.７２（ｍ，１Ｈ）、５.８４−５.７１（ｍ，１Ｈ）、４.１９−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.２４−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.５４（ｍ，５Ｈ）、１.３５−１.００（ｍ，８Ｈ）
【０２５７】
【化１１８】
2019536768.tif 000122
中間体１ＣＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１８−９.１２（ｍ，１Ｈ）、９.０４−８.９７（ｍ，１Ｈ）、８.４１−８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.６９（ｍ，１Ｈ）、６.７１−６.６１（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
【化１１９】
2019536768.tif 000123
中間体１ＣＣ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７７（ｓ，２Ｈ）、７.５５−７.４４（ｍ，１Ｈ）、６.５７−６.３９（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，９Ｈ））
【０２５９】
中間体２Ａ．  エチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート
【化１２０】
2019536768.tif 000124
中間体２Ａは：Hutchinson, J. H.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 4790において記載される操作に従って製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.９２（ｍ，３Ｈ）、２.９２−２.６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２５.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６０】
中間体２Ｂ．  エチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノエート
【化１２１】
2019536768.tif 000125
【０２６１】
ＮＨ３気体を冷却したｔ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）に１時間にわたって吹き込んだ。次にそれを（Ｅ）−エチル  ３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）アクリレート（２０ｇ、９６ミリモル）と一緒に１Ｌオートクレーブに入れた。混合物を８０℃で３０時間加熱した。該混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中５％メタノール）に付して精製し、ラセミ体のエチル  ３−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノエートを得た。それをキラルＳＦＣ（キラルパック（Chiralpak）ＩＡ、ＥｔＯＨ中０.４％ＤＥＡ）にてさらに精製し、中間体２Ｂ（２.３ｇ、９.８０ミリモル、収率１０.２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２６.８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
別のβ−アミノ酸も上記した中間体２Ａおよび２Ｂについて記載される操作を用いて同様にして製造された。
【０２６３】
実施例１
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１２２】
2019536768.tif 000126
【０２６４】
中間体Ｅ１Ａ：
４−ブロモインダゾール（０.３５ｇ、１.７７６ミリモル）のＤＭＦ（５.５９ｍＬ）中溶液に、ペンタ−４−エン−２−オール（０.２８ｍｌ、２.６６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１９９ｇ、０.８８８ミリモル）、ＬｉＣｌ（７５ｍｇ、１.７７６ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０.９９ｇ、３.５５ミリモル）、およびＬｉＯＡｃ（０.２９４ｇ、４.４６ミリモル）を添加した。該混合物を１００℃で７２時間加熱した。該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、中間体Ｅ１Ａ（８２ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，２Ｈ）
【０２６５】
中間体Ｅ１Ｂ：
中間体Ｅ１Ａ（８２ｍｇ、０.４０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０３μＬ）およびＭｅＯＨ（６１０μＬ）中溶液に、ピロリジン（８.４μＬ、０.１０２ミリモル）を、つづいて２−アミノニコチンアルデヒド（４９.６ｍｇ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応物を減圧下で蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、中間体Ｅ１Ｂ（９３ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０９（ｄｄ，Ｊ＝４.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.０６（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８−３.１１（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８−２.３３（ｍ，２Ｈ）
【０２６６】
中間体Ｅ１Ｃ：
Ｅ１Ｂ（３１ｍｇ、０.１０８ミリモル）、中間体１Ａ（４４.６ｍｇ、０.２１５ミリモル）、およびＤＢＵ（１６.２０μＬ、０.１０８ミリモル）のアセトニトリル（７１７μＬ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア（Phenomenex Luna Axia）５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；３０％Ａ：７０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂに１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、中間体Ｅ１Ｃ（１７ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
中間体Ｅ１Ｄ：
Ｅ１Ｃ（１９ｍｇ、０.０３８ミリモル）のエタノール（１.０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１.７４ｍｇ、７.６７マイクロモル）を添加した。それをＮ２でパージし、次にＨ２バルーンでチャージした。該混合物を室温で一夜撹拌した。それをセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５００.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
実施例１：
中間体Ｅ１Ｄ（１６ｍｇ、０.０３２ミリモル）のエタノール（５８２μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（水溶液、１Ｎ、９６μＬ、０.０９６ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。それをＡｃＯＨ（０.１ｍＬ）で中和した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂ、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１（４.８ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄｔ，Ｊ＝１４.７、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.０７（ｍ，３Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｑ，Ｊ＝７.８、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７−１.６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１６００
【０２６９】
実施例２
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１２３】
2019536768.tif 000127
【０２７０】
中間体Ｅ２Ａ：
２−メチル−１,８−ナフチリジン（２５０ｍｇ、１.７３４ミリモル）、１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２５３ｍｇ、１.７３４ミリモル）および４−メチルベンゼンスルホンアミド（２９７ｍｇ、１.７３４ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。該固体を濾過操作により集め、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で濯ぎ、真空下で乾燥させ、中間体Ｅ２Ａ（４１５ｍｇ、１.５２４ミリモル、収率８８％）を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の反応にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
中間体Ｅ２Ｂ：
中間体Ｅ２Ａ（２００ｍｇ、０.７３４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、ＰｔＯ２（３３.４ｍｇ、０.１４７ミリモル）を添加した。該混合物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該反応物を濾過し、濃縮して中間体Ｅ２Ｂ（２０３ｍｇ、０.７２９ミリモル、収率９９％）を得、該生成物を次の反応にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
中間体Ｅ２Ｃ：中間体Ｅ２Ｂ（２５ｍｇ、０.０９ミリモル）のアセトニトリル（０.５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２９.３ｍｇ、０.０９ミリモル）を加えた。室温で５分間撹拌した後、中間体１Ａ（１８.６１ｍｇ、０.０９ミリモル）を添加した。得られた混合物を８０℃で一夜撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７５％Ａ：２５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、中間体Ｅ２Ｃ（１９ｍｇ、０.０３９ミリモル、収率４３.６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８６.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
実施例２：
中間体Ｅ２Ｃ（１９ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（水溶液、１Ｎ、０.１２ｍＬ、０.１２ミリモル）溶液を添加した。室温で５時間撹拌した後、該混合物をＴＦＡ（５０μＬ）で中和し、濾過して濃縮した。該残渣を、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例２（５.５ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１０
【０２７４】
実施例３
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１２４】
2019536768.tif 000128
【０２７５】
中間体Ｅ３Ａ：
tert−ブチル  ７−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３.２６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、２.１２ｍＬ、４.２４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。水（１５ｍＬ）をゆっくりと該反応物に加えた。室温で１０分間撹拌した後、該混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、中間体Ｅ３Ａ（７８２ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７９.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
中間体Ｅ３Ｂ：
中間体Ｅ３Ａ（３４０ｍｇ、１.２２１ミリモル）、１Ｈ−インダゾール−４−オール（１６４ｍｇ、１.２２ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（３３６ｍｇ、１.２８３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０.２４９ｍＬ、１.２８３ミリモル）をゆっくりと添加した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ３溶液（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、中間体Ｅ３Ｂ（１７８ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９５.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
中間体Ｅ３Ｃ：
中間体Ｅ３Ｂ（１７８ｍｇ、０.４５１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１７４ｍＬ、２.２５６ミリモル）を添加し、該混合物を室温で５時間撹拌した。それを濃縮し、該粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
中間体Ｅ３Ｄ：中間体Ｅ３Ｃ（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル）のアセトニトリル（０.５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３７.４ｍｇ、０.１１５ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、中間体１Ａ（７.９３ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７５％Ａ：２５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、中間体Ｅ３Ｄ（６ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率３１.２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
実施例３：
中間体Ｅ３Ｄ（６ｍｇ、０.０１２ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（水溶液、１Ｍ、０.０３６ｍＬ、０.０３６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌した。該反応混合物をＴＦＡ（２５μＬ）で中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例３（５.８ｍｇ、収率１０２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.８、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３２（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，５Ｈ）、２.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７３.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２３００
【０２８０】
実施例４
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸
【化１２５】
2019536768.tif 000129
【０２８１】
中間体Ｅ４Ａ：
１Ｈ−インダゾール−５−オール（５.１ｇ、３８.０ミリモル）、tert−ブチルクロロジメチルシラン（１６.８ｇ、１１１ミリモル）およびイミダゾール（１２.７ｇ、１８７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液を室温で一夜撹拌した。該混合物をブライン（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ついてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。該残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ２）クロマトグラフィーに付して精製し、Ｅ４Ａ（７.４８ｇ、３０.１ミリモル、収率７９％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １０.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｔ，Ｊ＝８.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｓ，９Ｈ）、０.２４（ｓ，６Ｈ）
【０２８２】
中間体Ｅ４Ｂ：
Ｅ４Ａ（５−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）インダゾール）（５.５６ｇ、２２.３８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５.７２ｍＬ、２４.６２ミリモル）を、つづいてＤＭＡＰ（０.５４７ｇ、４.４８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３.４３ｍＬ、２４.６２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）に付して精製し、Ｅ４Ｂ（７.７４ｇ、２２.２１ミリモル、収率９９％）を異性体：tert−ブチル  ５−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）インダゾール−１−カルボキシレートおよびtert−ブチル  ５−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートの混合物として得た。
【０２８３】
中間体Ｅ４Ｃ：
中間体Ｅ４Ｂ（tert−ブチル  ５−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）インダゾール−１−カルボキシレート）（７.７４ｇ、２２.２１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（４４.４ｍＬ、４４.４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、中間体Ｅ４Ｃ（３.４２ｇ、１４.６０ミリモル、収率６５.７％）を２つの位置異性体：tert−ブチル  ５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレートおよびtert−ブチル  ５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートの混合物として得た。
【０２８４】
中間体Ｅ４Ｄ：
Ｅ４Ｃ（３.５３ｇ、１２.６８ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（３.７８ｇ、１４.４１ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、０℃でＥ３Ａ（tert−ブチル  ５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート）（２.７ｇ、１１.５３ミリモル）を、つづいて（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（３.６４ｇ、１４.４１ミリモル）を添加した。該反応物を撹拌し、一夜にわたって室温まで徐々に加温した。ＮａＨＣＯ３溶液（水性、飽和、２５ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ついでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、中間体Ｅ４Ｄ（３.９４ｇ、７.９７ミリモル、収率６９.１％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
中間体Ｅ４Ｅ：
Ｅ４Ｄ（３.９４ｇ、７.９７ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ミリモル）を添加した。該混合物を室温まで徐々に加温させ、室温で一夜撹拌した。該反応物をＬＣＭＳでモニター観察した。必要ならば、さらなるＴＦＡを添加した。.終了後、該混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水中１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ〜水中８０％ＡＣＮ、１２分間勾配）に付して精製し、Ｅ４Ｅ（７−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン・ＴＦＡ塩）（２.６３ｇ、６.４４ミリモル、収率８１％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １５.６０（ｓ，１Ｈ）、１０.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４（ｑ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
中間体Ｅ４Ｆ：
中間体Ｅ４Ｅ（３７ｍｇ、０.０９１ミリモル）および（Ｓ）−１−ベンジル  ２−メチルアジリジン−１,２−ジカルボキシレート（２７.７ｍｇ、０.１１８ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を１１０℃で一夜加熱した。該溶液を濃縮し、その粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１２−４２％Ｂとし、次に４２％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体Ｅ４Ｆ（１６ｍｇ、０.０３０ミリモル、収率３３.３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５３０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例４：
中間体Ｅ４Ｆ（１６ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（水溶液、１Ｍ、０.０９１ｍＬ、０.０９１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＴＦＡ（２０μＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。該残渣を、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−６０％Ｂ、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例４（１１.３ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，５Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７−４.８９（ｍ，２Ｈ）、４.８８−４.６５（ｍ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２−１.８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１６.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２１
【０２８８】
実施例５
３−フェニル−３−（５−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１２６】
2019536768.tif 000130
【０２８９】
中間体Ｅ５Ａ：
Ｅ４Ａ（０.７４５ｇ、３.００ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、アルゴン下０℃にて、ＤＡＢＣＯ（０.０３４ｇ、０.３００ミリモル）を加え、つづいてtert−ブチルプロピオレート（０.５１ｍＬ、３.６ミリモル）をゆっくりと添加した。該混合物をこの温度でさらに２０分間撹拌し、次に一夜にわたって室温まで徐々に加温した。該混合物をＨＯＡｃ（３４μＬ）で酸性にした。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）に付して精製し、Ｅ５Ｂ（０.１９ｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.０３（ｓ，９Ｈ）、０.２３（ｓ，６Ｈ）
【０２９０】
中間体Ｅ５Ｂ：
Ｅ５Ａ（４６.２ｍｇ、０.１２３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１０３μＬ、０.７４０ミリモル）、およびフェニルボロン酸（３０.１ｍｇ、０.２４７ミリモル）のＭｅＯＨ（６１７μＬ）中溶液に、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３.０４ｍｇ、６.１７マイクロモル）を添加した。該混合物を１０分間にわたって脱気処理に付し、６０℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、Ｅ５Ｂ（３９ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２２（ｍ，６Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，０Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.０１（ｓ，９Ｈ）、０.２０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９１】
中間体Ｅ５Ｃ：
中間体Ｅ５Ｂ（８０ｍｇ、０.１７７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５３μＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（２６５μＬ、０.２６５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。それをＨＯＡｃ（１５０μＬ）で中和した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、中間体Ｅ５Ｃ（５１ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.１８（ｍ，７Ｈ）、７.１０−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
【０２９２】
中間体Ｅ５Ｄ：
中間体Ｅ５Ｃ（３２ｍｇ、０.０９５ミリモル）および２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（３６.３ｍｇ、０.１４２ミリモル）のアセトニトリル（９４６μＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０.２８４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、Ｅ５Ｄ（３７ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６７.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
中間体Ｅ５Ｅ：
中間体Ｅ５Ｄ（３７ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＤＣＭ（２２７μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５６６μＬ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をさらに精製することなく次の反応にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
中間体Ｅ５Ｆ：
中間体Ｅ５Ｅ（２９ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＤＣＭ（１９８μＬ）およびＭｅＯＨ（５９４μＬ）中溶液に、ピロリジン（１３.１μＬ、０.１５８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、次に２−アミノニコチンアルデヒド（１１.６０ｍｇ、０.０９５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、中間体Ｅ５Ｆ（１１.３ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２２（ｍ，６Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４−２.４３（ｍ，２Ｈ）
【０２９５】
実施例５：
中間体Ｅ５Ｆ（１１.３ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＭｅＯＨ（６７５μＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（４.２０ｍｇ、０.０５０ミリモル）を、つづいてＰｔＯ２（１.１３４ｍｇ、４.９９マイクロモル）を添加した。該混合物をＨ２バルーンでチャージした。それを室温で一夜撹拌した。該混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例５（３.９ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７.９５（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，４Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｔｄ，Ｊ＝５.３、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｄｑ，Ｊ＝１３.２、６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４（ｐ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝４４０
【０２９６】
実施例６
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸
【化１２７】
2019536768.tif 000131
【０２９７】
中間体Ｅ６Ａ：
Ｐｈ３Ｐ（１０４ｍｇ、０.３９６ミリモル）および中間体Ｅ３Ａ（９７ｍｇ、０.３４９ミリモル）のＴＨＦ（１.８６ｍＬ）中溶液に、０℃で５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（５３ｍｇ、０.３１７ミリモル）を、つづいてＤＩＡＤ（７７μＬ、０.３９６ミリモル）を添加した。該混合物をアルゴン下で撹拌し、一夜にわたって徐々に室温までの加温に供した。該反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、８ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ６ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（８ｍＬ）で、次にブライン（８ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）に付して精製し、中間体Ｅ６Ａ（７３.８ｍｇ、０.１７３ミリモル、収率５４.４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １０.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）
【０２９８】
中間体Ｅ６Ｂ：
中間体２Ａ（２４.８２ｍｇ、０.１１１ミリモル）の２−プロパノール（２３４μＬ）中溶液に、Ｅ６Ａ（４３ｍｇ、０.１０１ミリモル）を添加した。該混合物を８０℃で４時間加熱した。それを室温に冷却した。ＰＢｕ３（７４.５μｌ、０.３０２ミリモル）を一度に添加した。該混合物を８０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、次に塩化アンモニウム（５ｍＬ）で、つづいてブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に付して精製し、中間体Ｅ６Ｂ（１６ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０２.８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
実施例６：
中間体Ｅ６Ｂ（１６.３ｍｇ、０.０２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３４２μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６８.４μＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。上記の残渣をＴＨＦ（３４２μＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（水溶液、１Ｎ、８１μＬ、０.０８１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。それをＨＣｌ（水溶液、１Ｎ、１００μＬ）で中和し、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって３−４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例６（５ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８.１８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｔ，Ｊ＝９.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｔ，Ｊ＝７.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９−６.８５（ｍ，２Ｈ）、６.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｔｄ，Ｊ＝６.５、４.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝６.５、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１−１.８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７４.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝６００
【０３００】
実施例７
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸
および
実施例８
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（（２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸
【化１２８】
2019536768.tif 000132
【０３０１】
中間体Ｅ７Ａ：
中間体２Ａ（３５０ｍｇ、１.５５９ミリモル）の２−プロパノール（３.３ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（３２６ｍｇ、１.４１７ミリモル）を添加した。該混合物をアルゴン下にて８０℃で４時間加熱した。それを室温に冷却した。ＰＢｕ３（１.１ｍＬ、４.２５ミリモル）を加えた。該混合物を８０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム（５ｍＬ）で、つづいてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に付して精製し、中間体Ｅ７Ａ（５０１ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｔ，Ｊ＝１.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｑｄ，Ｊ＝７.２、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０２】
中間体Ｅ７Ｂ：
中間体Ｅ７Ａ（０.１９９ｇ、０.４９２ミリモル）、ブタ−３−エン−２−オン（０.１４２ｍＬ、１.７２３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.１８５ｍＬ、１.３２９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０.０５５ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０.０２５ｇ、０.０８２ミリモル）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液をアルゴンを用いて１０分間脱気処理に付した。ついで該混合物を密封し、１２０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、中間体Ｅ７Ｂ（０.１５６ｇ、０.３９７ミリモル、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９−６.７０（ｍ，２Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑｄ，Ｊ＝７.２、０.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０３】
中間体Ｅ７Ｃ：
中間体Ｅ７Ｂ（０.１５６ｇ、０.３９７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（３.９７ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０.０２１ｇ、０.０２０ミリモル）を添加した。該混合物をＨ２気体でパージし、ついでＨ２バルーンでチャージした。それを室温で一夜撹拌した。それをセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮してＥ７Ｃを得、それをさらに精製することなく次の反応にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
中間体Ｅ７Ｄおよび中間体Ｅ７Ｅ：
中間体Ｅ７Ｃ（３８.７ｍｇ、０.０９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２４５μＬ）およびＭｅＯＨ（７３４μＬ）中溶液に、ピロリジン（１６.１９μＬ、０.１９６ミリモル）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、２−アミノニコチンアルデヒド（１４.３４ｍｇ、０.１１７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体のＥ７ＤおよびＥ７Ｅを混合物として得た。中間体Ｅ７Ｄ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８２.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  中間体Ｅ７Ｅ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８２.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例７および実施例８は、実施例６にて記載される方法に従って、中間体Ｅ７ＤおよびＥ７Ｅの混合物より製造された。
【０３０６】
実施例７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄｄ，Ｊ＝９.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｈ，Ｊ＝６.１、５.０Ｈｚ，４Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｐ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.６；実施例８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４８−３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.９２−１.８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３９０
【０３０７】
実施例９
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸
および
実施例１０
（Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−（２−（２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸
【化１２９】
2019536768.tif 000133
【０３０８】
中間体Ｅ９Ａ：
中間体Ｅ７Ａ（０.１２９５ｇ、０.３２０ミリモル）、ペンタ−４−エン−２−オール（０.１１７ｍＬ、１.１２１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.１２ｍＬ、０.８６５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８.１１ｍｇ、０.０３６ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０.０１６ｇ、０.０５３ミリモル）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液をアルゴンを用いて１０分間脱気処理に付した。該混合物を密封し、１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、該残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体Ｅ９Ａ（８５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.８、７.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−４.０１（ｍ，３Ｈ）、３.９９−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.２０（ｍ，３Ｈ）、１.２０−１.０８（ｍ，３Ｈ）
【０３０９】
中間体Ｅ９Ｂ：
中間体Ｅ９Ａ（８５.３ｍｇ、０.２０８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２.１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１１.０８ｍｇ、１０.４２マイクロモル）を添加した。該混合物をＨ２気体でパージし、次にＨ２バルーンでチャージした。該混合物を室温で一夜撹拌した。それをセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。該濾液を濃縮し、該残渣をさらに精製することなく次の反応にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
中間体Ｅ９Ｃ：中間体Ｅ９Ｂ（８３ｍｇ、０.２０２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２.１ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（１０３ｍｇ、０.２４２ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、該沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で濯いだ。該濾液を減圧下で濃縮して、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、中間体Ｅ９Ｃ（７４ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｑｄ，Ｊ＝７.１、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，３Ｈ）、３.７６（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.９７（ｐ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｔｄ，Ｊ＝７.２、１.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１１】
実施例９および実施例１０は、実施例７にて記載される方法に従って、中間体Ｅ９Ｃより製造された。実施例９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、３.２３（ｄ，Ｊ＝２３.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.６；実施例１０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、６.９９−６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.２５−３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，１Ｈ）、２.８２−２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｓ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１６０
【０３１２】
実施例１１
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸
【化１３０】
2019536768.tif 000134
【０３１３】
中間体Ｅ１１Ａ：
５−ブロモピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン（０.４３９５ｇ、２.２２ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.２５ｍＬ、２.６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４.１ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（３８ｍｇ、０.２２２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ８ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｅ１１Ａ（５２７ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.７、４.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.６７（ｍ，３Ｈ）
【０３１４】
中間体Ｅ１１Ｂ：
中間体Ｅ１１Ａ（２８４ｍｇ、１.０２１ミリモル）、１,１０−フェナントロリン（３０.７ｍｇ、０.１７０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６.２ｍｇ、０.０８５ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（４１６ｍｇ、１.２７６ミリモル）のトルエン（１.１ｍＬ）中混合物をアルゴンで１０分間脱気処理に付した。次に該混合物を密封し、１２０℃で一夜加熱した。該混合物を減圧下で濃縮して、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃの使用）に付して精製し、Ｅ１１Ｂ（９０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
中間体Ｅ１１Ｃ：
Ｅ１１Ｂ（９０ｍｇ、０.１９ミリモル）のＭｅＯＨ（１６４μＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ミリモル）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、該混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１１Ｃ（１０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９６.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
実施例１１は、実施例３にて記載される方法に従って、中間体Ｅ１１Ｃより製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８.２３−８.１９（ｍ，０Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.８、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４.６、１１.５、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５（ｐ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１２０
【０３１７】
実施例１２
３−（５−（２−（（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１３１】
2019536768.tif 000135
【０３１８】
中間体Ｅ１２Ａ：
１Ｈ−インダゾール−５−オール（１ｇ、７.４６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２.０６ｇ、１４.９１ミリモル）を、つづいてtert−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（２.０１ｇ、８.９５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１日撹拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で、つづいてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１２Ａ（５２６ｍｇ、１.８９７ミリモル、収率２５.４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
中間体Ｅ１２Ｂ：
Ｅ１２Ａ（７５ｍｇ、０.２７０ミリモル）のアセトニトリル（１.５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２６４ｍｇ、０.８１１ミリモル）を添加し、室温で５分間撹拌し、次に中間体Ｅ１Ａ（５６.０ｍｇ、０.２７０ミリモル）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該粗生成物をＭｅＣＮで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）に付して精製し、Ｅ１２Ｂ（５３ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率３２.７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
中間体Ｅ１２Ｃ：
中間体Ｅ１２Ｂ（５３ｍｇ、０.０８９ミリモル）のＤＣＭ（０.７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０５ｍＬ、０.６４９ミリモル）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮した。該粗生成物をＭｅＣＮで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）に付して精製し、中間体Ｅ１２Ｃ（５７ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率１０５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
中間体Ｅ１２Ｄ：
Ｅ１２Ｃ（５７ｍｇ、０.０９３ミリモル）、２−（メチルチオ）−４,５−ジヒドロイミダゾール・ＨＣｌ塩（２１.３１ｍｇ、０.１４０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０８１ｍＬ、０.４６５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器にて１５０℃で１５分間加熱した。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１２Ｄ（４６ｍｇ、０.０８１ミリモル、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
実施例１２：
中間体Ｅ１２Ｄ（４６ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ溶液（水溶液、１Ｎ、０.２４４ｍＬ、０.２４４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１２−５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例１２（２.５ｍｇ、７.４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０３（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.５１−３.３９（ｍ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２,０００
【０３２３】
実施例１３
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸
【化１３２】
2019536768.tif 000136
【０３２４】
中間体Ｅ１３Ｂ：
Ｅ４Ａ（５５.２ｍｇ、０.１３５ミリモル）およびＥ１３Ａ（５１.０ｍｇ、０.１３５ミリモル）のアセトニトリル（１.３５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０.８１１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、アセトニトリルで濯いだ。該濾液を濃縮し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｅ１３Ｂ（５５ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６７２.８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
中間体Ｅ１３Ｃ：
Ｅ１３Ｂ（５４.９ｍｇ、０.０８２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５４５μｌ）中溶液に、ＴＦＡ（８２μＬ、１.０６２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をさらに精製することなく次の反応にて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７２.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
中間体Ｅ１３Ｄ：
中間体Ｅ１３Ｃ（１９ｍｇ、０.０４０ミリモル）のＴＨＦ（４０３μＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２.４６μＬ、０.１６１ミリモル）を、つづいて２,４,６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９.１ｍｇ、０.０４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア（Sunfire）５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；９５％Ａ：５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１３Ｄ（４.４ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６５４.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
実施例１３：中間体Ｅ１３Ｄ（４.４ｍｇ、６.７３マイクロモル）のＭｅＯＨ（１２２μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（水溶液、１Ｎ、２０.２μＬ、０.０２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和して濃縮した。粗製物を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、濾過し、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例１３（１.５ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，２Ｈ）、４.６１（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，１Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，５Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３２０
【０３２８】
実施例１４
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１３３】
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【０３２９】
中間体Ｅ１４Ａ：ベンジル  ２−アミノ−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート（１９ｍｇ、０.０４ミリモル）のＴＨＦ（４０３μＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（水溶液、１Ｎ、２０１μＬ、０.２０１ミリモル）を、つづいてクロロギ酸ベンジル（６.８７μＬ、０.０４８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を２ｍＬ  ＭｅＯＨに溶かし、濾過し、次の条件：カラム：フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、中間体Ｅ１４Ａ（１７.６ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄｔ，Ｊ＝７.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.１２（ｍ，１１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.９６（ｓ，２Ｈ）、４.８１−４.６６（ｍ，３Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.５、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０６.７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
実施例１４：
Ｅ１４Ａ（ベンジル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート）（１７.６ｍｇ、０.０２９ミリモル）のＭｅＯＨ（５２８μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（水溶液、８７μＬ、１Ｎ、０.０８７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｎ、８７μＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗製物を、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例１４（９.３ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，３Ｈ）、４.２３（ｓ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３００
【０３３１】
実施例１５
（±）−３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１３４】
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【０３３２】
（±）−３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸は、中間体Ｅ４Ａおよびエチル  （Ｅ）−３−（キノキサリン−２−イル）アクリレートを用い、実施例３にて記載される操作に従って合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.０；ヒトαＶβ１  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７０；ヒトαＶβ３  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.７；ヒトαＶβ５  ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.３１；およびヒトαＶβ８  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１,５００
【０３３３】
実施例１６および実施例１７
（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸および（Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１３５】
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【０３３４】
実施例１５（６０ｍｇ）を分取性キラルＳＦＣ精製（カラム：キラルパック  ＩＡ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１２０バール、温度：４０℃、流速：４５ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（６０／４０）、検出器波長：２２０ｎｍ）に供し、実施例１６（１５ｍｇ）および実施例１７（１９ｍｇ）を黄色の固体として得た。実施例１６および実施例１７の両方についてのエナンチオマー過剰率は＞９９.０％である。実施例１６：ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１３６.７６；実施例１７：ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.２；ヒトαＶβ１  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１９０；ヒトαＶβ３  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.１；ヒトαＶβ５  ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.２５；およびヒトαＶβ８  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１,９００
【０３３５】
次の実施例は、下記の表において示される方法と同様の方法を用いて製造された。
【０３３６】
【表３】
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【表４】
2019536768.tif 000141
【表５】
2019536768.tif 000142
【表６】
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【表７】
2019536768.tif 000144
【表８】
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【表９】
2019536768.tif 000146
【表１０】
2019536768.tif 000147
【表１１】
2019536768.tif 000148
【表１２】
2019536768.tif 000149
【０３３７】
【表１３】
2019536768.tif 000150
【表１４】
2019536768.tif 000151
【表１５】
2019536768.tif 000152
【表１６】
2019536768.tif 000153
【表１７】
2019536768.tif 000154
【表１８】
2019536768.tif 000155
【表１９】
2019536768.tif 000156
【表２０】
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【表２１】
2019536768.tif 000158
【表２２】
2019536768.tif 000159
【０３３８】
【表２３】
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【表２４】
2019536768.tif 000161
【表２５】
2019536768.tif 000162
【表２６】
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【表２７】
2019536768.tif 000164
【表２８】
2019536768.tif 000165
【表２９】
2019536768.tif 000166
【表３０】
2019536768.tif 000167
【表３１】
2019536768.tif 000168
【表３２】
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【０３３９】
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【０３４０】
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０３４１】
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
2019536768.tif 000198
【表６２】
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【０３４２】
【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【０３４３】
【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
2019536768.tif 000215
【表７９】
2019536768.tif 000216
【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
2019536768.tif 000219
【０３４４】
【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
2019536768.tif 000222
【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
2019536768.tif 000228
【表９２】
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【０３４５】
【表９３】
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【表９４】
2019536768.tif 000231
【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
2019536768.tif 000234
【表９８】
2019536768.tif 000235
【表９９】
2019536768.tif 000236
【表１００】
2019536768.tif 000237
【表１０１】
2019536768.tif 000238
【表１０２】
2019536768.tif 000239
【０３４６】
【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【表１０８】
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【表１０９】
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【表１１０】
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【０３４７】
実施例１６７
３−（５−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸・２ＴＦＡ
【化１３６】
2019536768.tif 000248
【０３４８】
中間体Ｅ１６７Ａ：
中間体Ｅ３Ａ（３.５３ｇ、１２.７ミリモル）、tert−ブチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート［（ＷＯ  ２０１６／２１０４３）、２.７ｇ、１１.５ミリモル］およびＰｈ３Ｐ（３.７８ｇ、１４.４ミリモル）の、氷水浴中に維持した、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（３.６４ｇ、１４.４１ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応物をＮａＨＣＯ３溶液（飽和水溶液、３０ｍＬ）で希釈し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、０−１００％勾配）に付して精製し、中間体Ｅ１６７Ａ（３.９４ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０９−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.９８−６.９３（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.７４（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.７３（ｍ，９Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４９】
中間体Ｅ１６７Ｂ：
中間体Ｅ１６７Ａ（３.９４ｇ、７.９７ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。それを濃縮し、粗生成物を中圧逆相クロマトグラフィー（１０−９０％水＋０.１％ＴＦＡ／アセトニトリルの勾配）を用いて精製し、中間体Ｅ１６７Ｂ・ＴＦＡ塩（２.６３ｇ、６.４４ミリモル、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １０.３９−１０.２３（ｍ，１Ｈ）、８.１７−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.１１−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.５９−６.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.２３（ｍ，２Ｈ）、３.６３−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
中間体Ｅ１６７Ｃ：
中間体Ｅ１６７Ｂ・ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０.２４５ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２３９ｍｇ、０.７３５ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、中間体１ＡＲ（７５ｍｇ、０.２４５ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７５％Ａ：２５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、中間体Ｅ１６７Ｃ・ビスＴＦＡ塩（９５ｍｇ、０.１１５ミリモル、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５１】
中間体Ｅ１６７Ｄ：
中間体Ｅ１６７Ｃ・ビスＴＦＡ塩（９５ｍｇ、０.１１５ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（０.１１５ｍＬ、０.４５９ミリモル）を添加した。 該反応混合物を室温で３日間撹拌した。該混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７５％Ａ：２５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））を用いて精製し、中間体Ｅ１６７Ｄ・３ＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０.０６０ミリモル、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
中間体Ｅ１６７Ｅ：
Ｅ１６７Ｄ・３ＴＦＡ（１６ｍｇ、０.０１９ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０.０１３ｍＬ、０.０９７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次にカルボノクロリジン酸メチル（２.７４ｍｇ、０.０２９ミリモル）を添加し、室温で４時間撹拌した。４時間後、該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；２０％Ａ：８０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））を用いて精製し、中間体Ｅ１６７Ｅ・ビスＴＦＡ塩（１３ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５３】
実施例１６７：
中間体Ｅ１６７Ｅ・ビスＴＦＡ塩（１３ｍｇ、０.０１７ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０.０６７ｍＬ、０.０６７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物をＴＦＡで中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を希釈し、逆相分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；２０％Ａ：８０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））を用いて精製し、中間体Ｅ１６７・ビスＴＦＡ塩（１２ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｂｒｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７−６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.３４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.２、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２８（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.８、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.５４−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９−１.９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１５
【０３５４】
次の実施例は、下記の表にて示される方法と同様の方法を用いて製造された。
【表１１１】
2019536768.tif 000249
【表１１２】
2019536768.tif 000250
【０３５５】
実施例１７２
３−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）プロパン酸・２ＴＦＡ
【化１３７】
2019536768.tif 000251
【０３５６】
中間体Ｅ１７２Ａ：中間体Ｅ１６７Ｂ・ＴＦＡ塩（５５ｍｇ、０.１３５ミリモル）のアセトニトリル（１.２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０.４０４ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、中間体１ＢＷ（３０.７ｍｇ、０.１３５）を添加し、得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；２０％Ａ：８０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、中間体Ｅ１７２Ａ・ビスＴＦＡ塩（６２ｍｇ、０.０８３ミリモル、収率６１.３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
中間体Ｅ１７２Ｂ：
Ｅ１７２ＡのＥｔＯＨ（０.７ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（３ｍｇ、０.０１３ミリモル）を添加した。該反応物を水素（バルーン）の雰囲気下で室温で４時間撹拌した。該反応物を窒素でパージし、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮで希釈し、濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７５％Ａ：２５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））を用いて精製し、中間体Ｅ１７２Ｂ・ビスＴＦＡ塩（２２ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率３５.３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
実施例１７２：中間体Ｅ１７２Ｂ・ビスＴＦＡ塩（２２ｍｇ、０.０２９ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０.１１７ｍＬ、０.１１７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をＴＦＡで中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を希釈し、逆相分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；２０％Ａ：８０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））を用いて精製し、中間体Ｅ１７２・ビスＴＦＡ塩（１１ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率４６.７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｂｒｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.３０−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７−２.７２（ｍ，４Ｈ）、２.０１−１.８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１２.
【０３５９】
実施例１７３
４−（（６−（２−カルボキシ−１−（５−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン酸・ＴＦＡ
【化１３８】
2019536768.tif 000252
【０３６０】
中間体Ｅ１７３Ａ：中間体Ｅ１６７Ｂ・ＴＦＡ塩（１３６ｍｇ、０.４６３ミリモル）のアセトニトリル（２.５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４５３ｍｇ、１.３８９ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、中間体１ＢＹ（１２１ｍｇ、０.４６３ミリモル）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；２０％Ａ：８０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、中間体Ｅ１７３Ａ・ビスＴＦＡ塩（１９.６ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５５６.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
実施例１７３：中間体Ｅ１７３Ａ・ビスＴＦＡ塩（１９.６ｍｇ、０.０３５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０.１０６ｍＬ、０.１０６ミリモル）水溶液を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリルで希釈し、濾過した。該生成物を逆相分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；２０％Ａ：８０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））を用いて精製し、実施例１７３・ＴＦＡ塩（８.１ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.００−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.８０−６.７７（ｍ，１Ｈ）、６.２１−６.１６（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.３１（ｍ，３Ｈ）、３.５４−３.５０（ｍ，４Ｈ）、３.４２−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１９（ｍ，３Ｈ）、２.８５−２.８１（ｍ，３Ｈ）、２.３６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.８６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３７０
【０３６２】
実施例１７４
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸・ＴＦＡ
【化１３９】
2019536768.tif 000253
【０３６３】
中間体Ｅ１７４Ａ：
tert−ブチル  （Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリレート［（J. Org. Chem. 2004, 69, 1959）、０.７４６ｇ、３.１７ミリモル］および４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（０.５００ｇ、２.５４ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、室温でＤＢＵ（０.３８３ｍＬ、２.５４ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間加熱した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いて精製し、Ｅ１７４Ａ（４４７ｍｇ、１.０３４ミリモル、収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３２.２、４３４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
中間体Ｅ１７４Ｂ：
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８.６２ｍｇ、０.０３８ミリモル）を、tert−ブチル  ７−ビニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［（Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 334）、０.１００ｇ、０.３８４ミリモル］、中間体Ｅ１７４Ａ（０.１６６ｇ、０.３８４ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０.０２３ｇ、０.０７７ミリモル）、およびトリエチルアミン（０.１０７ｍＬ、０.７６８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の脱気処理に付した混合物をチャージしたバイアルに添加した。容器の上部にできた空間を窒素でパージし、該バイアルを密封した。該混合物を１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、該容器の蓋を外し、その中身を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、Ｅ１７４Ｂ（２３８ｍｇ、０.３８９ミリモル、収率１０１％）を得た。生成物はシス／トランス異性体の混合物であり、少量の不純物が混入していた。該材料をさらに精製することなく後の化学反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６１２.４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
中間体Ｅ１７４Ｃ：
Ｅ１７４Ｂ（２３８ｍｇ、０.３８９ミリモル）のメタノール中溶液を入れたフラスコに、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（４１.４ｍｇ、０.３８９ミリモル）を添加した。該容器を部分的にエバキュエートさせ、水素気体を繰り返してフラッシュさせた。該反応物を水素雰囲気（ダブルバルーン）下で撹拌させた。２４時間後、該反応混合物を窒素でパージし、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いて精製し、Ｅ１７４Ｃ（２５ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６１４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
実施例１７４．
トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）をＥ１７４Ｃ（４１.８ｍｇ、０.０６８ミリモル）含有のジクロロメタン（２.５ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。該混合物を乾燥窒素の流れの下で濃縮した。該残渣をメタノールに溶かし、以下の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子、移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって０−４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７２（２９.４ｍｇ、０.０６２ミリモル、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３０−８.２２（ｍ，１Ｈ）、８.２２−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０７−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.９０（ｍ，１Ｈ）、６.７７−６.６９（ｍ，１Ｈ）、６.３８−６.２７（ｍ，２Ｈ）、６.２５−６.１３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７３（ｍ，３Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３１−３.１２（ｍ，５Ｈ）、２.８８−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ，２Ｈ）.  ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝５４０
【０３６７】
実施例１７５−１７８
（Ｒ）−３−（５−（２−（（Ｒ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（２−（（Ｒ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−（２−（（Ｓ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−（２−（（Ｓ）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸
【化１４０】
2019536768.tif 000254
【化１４１】
2019536768.tif 000255
【０３６８】
中間体Ｅ１７５Ａ：
tert−ブチル  ７−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［（ＷＯ  ２００７／１４１４７３）、２.５０９ｇ、８.５８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌させた。該反応物を真空下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈した。その水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＩＳＣＯシリカカートリッジを予め装填、９０：１０ ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製し、Ｅ１７５Ａ（２.５０９ｇ、８.５８ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.４５−６.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.７４−３.６１（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.０６−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
中間体Ｅ１７５Ｂ−エナンチオマーＡおよびＢ：
Ｅ１７５Ａのサンプル（１.３ｇ）を分取性キラルＳＦＣ精製（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１２０バール、温度３５℃、流速：７０.０ｍＬ／分、移動相：５０％ＭｅＣＮ  ｗ／ＣＯ２中０.１％ＤＥＡ、検出波長：３１４ｎｍ、スタックド注入液：０.５ｍＬの１１０ｍｇ／ｍＬ  溶液）に供し、Ｅ１７５Ａ−エナンチオマーＡ（３７４ｍｇ）およびＥ１７５Ａ−エナンチオマーＢ（３９１ｍｇ）を得た。各エナンチオマーのＬＣＭＳデータは、ラセミ体と同じであった。分離したエナンチオマーの絶対配置は測定されなかった。
【０３７０】
中間体Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＡ＆Ｂ：
Ｅ１７５Ａ−エナンチオマーＡのサンプルを、実施例１５２にて示される方法を用いて、光延カップリング（Mitsunobu coupling）（tert−ブチル  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートとのカップリング、ＷＯ  ２０１６／２１０４３）、ＢＯＣ脱保護、およびマイケル付加（Michael addition）（中間体ＣＣとの付加）に供し、Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＡ＆Ｂの混合物（１０６ｍｇ、３工程にわたって収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２９.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＡ＆Ｂのサンプル（１０６ｍｇ）を、分取性キラルＨＰＬＣ精製（カラム：キラルパック ＯＤ、２１ｘ２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速：１５ｍＬ／分、移動相：２０％エタノール／８０％ヘプタン、検出波長：２２０ｎｍ、注入液：１ｍＬの４０ｍｇ／ｍＬ溶液）に付してＥ１７５Ｂ−ジアステレオマーＡ（４４.６ｍｇ）およびＥ１７５Ｂ−ジアステレオマーＢ（４７.５ｍｇ）を得た。分離したジアステレオマーについてのＬＣＭＳデータは、ジアステレオマー混合物と同じであった。個々のジアステレオマーの相対および絶対立体化学は測定されなかった。
【０３７１】
中間体Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＣ＆Ｄ：
Ｅ１７５Ａ−エナンチオマーＢのサンプルを、実施例１５２にて示される方法を用いて、光延カップリング（tert−ブチル  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートとのカップリング、ＷＯ  ２０１６／２１０４３）、ＢＯＣ脱保護、およびマイケル付加（中間体ＣＣとの付加）に供し、中間体Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＣ＆Ｄの混合物（１２１ｍｇ、３工程にわたって収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２９.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＣ＆Ｄのサンプル（１２１ｍｇ）を分取性キラルＨＰＬＣ精製（カラム：キラルパック  ＯＤ、２１ｘ２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速：１５ｍＬ／分、移動相：２０％エタノール／８０％ヘプタン、検出波長：２２０ｎｍ、注入液：１ｍＬの４０ｍｇ／ｍＬ溶液）に供し、Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＣ（４９ｍｇ）およびＥ１７５Ｂ−ジアステレオマーＤ（４７ｍｇ）を得た。分離したジアステレオマーについてのＬＣＭＳデータは、ジアステレオマー混合物と同じであった。個々のジアステレオマーの相対および絶対立体化学は測定されなかった。
【０３７２】
実施例１７５．
Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＡ（３４.６ｍｇ、０.０６５ミリモル）のジクロロメタン（２.０ｍＬ）中の撹拌した溶液をチャージしたフラスコに、トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）を添加した。該反応容器を５０℃の油浴に２時間置いた。該反応物を窒素流下で濃縮した。該残渣を１ｍＬの２８−３０％水酸化アンモニウム水溶液／１ｍＬのＤＭＳＯ／１ｍＬの９５：５  水（３０％水酸化アンモニウム水溶液を０.５％で含有する）：アセトニトリルの混合液に溶かした。その透明な溶液を、１０ｍＬのメタノール中２Ｍアンモニアで予め調整し、次に２０ｍＬの９５：５  水（３０％水酸化アンモニウム水溶液を０.５％で含有する）：アセトニトリルで平衡にした、Waters Sep-Pak C18 Plus Short Cartridge、３６０ｍｇ溶媒／カートリッジ、５５−１０５μｍ粒度（ＷＡＴ０２０５１５）にロードした。ロードした後、該カートリッジを４０ｍＬの９５：５  水（３０％水酸化アンモニウム水溶液を０.５％で含有する）：アセトニトリルでファーストドリップと同じ流速でフラッシュさせた。次に該カートリッジを５ｍＬのメタノール中２Ｍアンモニアで同じ速度で溶出処理に付した。塩不含の生成物が最初の２.５ｍＬのメタノール性アンモニアで溶出した。所望のフラクションを真空下で濃縮し、実施例１７５（３０.９ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７６−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.０２−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，１Ｈ）、６.９６−６.８８（ｍ，２Ｈ）、６.５３−６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.３２−６.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０９−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.５８（ｍ，３Ｈ）、１.９８−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２６−１.１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝６,０００
【０３７３】
実施例１７６．
Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＢのサンプル（３７.５ｍｇ、０.０７１ミリモル）を、実施例１７５について記載される、脱保護および脱塩方法に供し、実施例１７６（３３.５ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８０−８.６３（ｍ，２Ｈ）、８.０４−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.８８（ｍ，２Ｈ）、６.５７−６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.３４−６.２３（ｍ，１Ｈ）、４.１２−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.６５−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.６０（ｍ，３Ｈ）、１.９８−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.２３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３３
【０３７４】
実施例１７７．
Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＣのサンプル（３９ｍｇ、０.０７４ミリモル）を、実施例１７５について記載される、脱保護および脱塩方法に供し、実施例１７７（３２.９ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７５−８.６４（ｍ，２Ｈ）、８.０２−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.９８−６.９１（ｍ，２Ｈ）、６.５４−６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.３２−６.２２（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０２−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.７４−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.１、９.４、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７−１.２１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝５,０００
【０３７５】
実施例１７８．
Ｅ１７５Ｂ−ジアステレオマーＤのサンプル（３７ｍｇ、０.０７０ミリモル）を、実施例１７５について記載される、脱保護および脱塩方法に供し、実施例１７８（３１.９ｍｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７７−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.０２−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.９９−６.９１（ｍ，２Ｈ）、６.５４−６.４８（ｍ，１Ｈ）、６.３１−６.２３（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.２０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１０
【０３７６】
実施例１７９
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（５−（２−（１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン酸
【化１４２】
2019536768.tif 000256
【０３７７】
中間体Ｅ１７９Ａ：
２−（１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）エタン−１−オール［（ＵＳ  ２００４／００９２５３８）５０ｍｇ、０.２５９ミリモル］、tert−ブチル  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート［（ＷＯ  ２０１６／２１０４３）、６０.６ｍｇ、０.２５９ミリモル］およびＰｈ３Ｐ（７１.３ｍｇ、０.２７２ミリモル）のＴＨＦ（２２７０μｌ）中溶液に、ＤＩＡＤ（５２.８μｌ、０.２７２ミリモル）を添加し；その反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水で、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、溶媒を真空下で除去し、Ｅ１７９Ａ（５２ｍｇ、収率４９％）を得、それには少量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
中間体Ｅ１７９Ｂ：
中間体Ｅ１７９Ａ（５２ｍｇ、０.１２７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.５ミリモル）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅ１７９Ｂ・ＴＦＡ塩（３０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７９】
中間体Ｅ１７９Ｃ：
中間体Ｅ１７９Ｂ・ＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０.０７１ミリモル）のアセトニトリル（０.６ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６９.３ｍｇ、０.２１３ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、tert−ブチル  （Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリレート［（J. Org. Chem. 2004, 69, 1959）、２５.１ｍｇ、０.１０６ミリモル］を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム、４０ｇ、３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。その純粋なフラクションを真空下で濃縮し、Ｅ１７９Ｃ（３０ｍｇ、０.０５５ミリモル、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
実施例１７９．
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、Ｅ１７９Ｃ（４０ｍｇ、０.０７３ミリモル）を含有するジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。該残渣をメタノールに溶かし、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１７分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、実施例１７９（２９.４ｍｇ、０.０６２ミリモル、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２８−８.２２（ｍ，１Ｈ）、８.００−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.０１−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.７５−６.７０（ｍ，１Ｈ）、６.５８−６.５２（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.３１（ｍ，２Ｈ）、６.２２−６.１２（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.７４（ｍ，３Ｈ）、３.６６−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，３Ｈ）、３.２３−３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.０９−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.６８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝４７
【０３８１】
実施例１８０
（Ｓ）−３−（５−（２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸；
および
実施例１８１
（Ｒ）−３−（５−（２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１４３】
2019536768.tif 000257
【０３８２】
中間体Ｅ１８０Ａ：
tert−ブチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−４−カルボキシレート（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2679）のサンプルを、実施例３にて記載される方法を用いて、４工程にてＥ１７３Ａに変換した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８３】
実施例１８０および実施例１８１：
Ｅ１８０Ａのサンプル（１４３ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（カラム：キラルパック  ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度３５℃、流速：７０.０ｍＬ／分、移動相：２０％ＭｅＯＨｗ／ＣＯ２中０.１％ＮＨ４ＯＨ、検出波長：２５４ｎｍ、スタックド注入液：０.５ｍＬの２４ｍｇ／ｍＬ  溶液）に供し、実施例１８０（２９ｍｇ）およびＥ１８１（３２ｍｇ）を得た。
【０３８４】
実施例１８０についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７−６.６０（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.２、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１５
【０３８５】
実施例１８１についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７−６.６１（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.６、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｂｒｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝５,０００
【０３８６】
生物学的評価
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル（Cisbio International）から由来のＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定）技法を用い、従ってアッセイはすべてＨＴＲＦ結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。ＨＴＲＦ結合アッセイは、次のインテグリン：ヒトαＶβ６、ヒトαＶβ１、ヒトαＶβ３、ヒトαＶβ５、およびヒトαＶβ８について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７.４）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０.０１％ツィーン（Tween）２０および０.０１％ＢＳＡを用いた。別法として、ＳＰＡをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
【０３８７】
次に、ヒトαＶβ６ＨＴＲＦ結合アッセイについての成分および代表的操作を記載する：組換えヒトαＶβ６インテグリン（R & D Systems、３８１７−ＡＶ）をビオチニル化した。ビオチニル化したヒトαＶβ６インテグリンを１.２５ｎＭの最終濃度でアッセイ容器に加えた。次にＦＩＴＣとコンジュゲートしたフィブロネクチン（サイトスケルトン（Cytoskeleton）、ＦＮＲ０２）を５ｎＭの最終濃度で添加した。該混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージ（Thermo Fisher Heraeus Multifuge）Ｘ３遠心分離機を用い、６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次に室温で１時間インキュベートした。次にストレプトアビジン−テルビウム（シスビオ・インターナショナル６１０ＳＴＬＢ）を０.６２５ｎＭの最終濃度で添加した。得られた混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージＸ３遠心分離機を用いて６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次にＨＴＲＦシグナルを読み取る前に、暗所にて室温で一夜インキュベートした。
【０３８８】
次の文献にて記載されるプロトコルおよび操作と同様にして、当業者であれば容易に理解しうる適切な修飾を試剤およびリガンドに付して、ＳＰＡをベースとするアッセイを実施した：Pachter JA、Zhang R、Mayer-Ezell R.、「可溶性フィブロネクチンの抗体を捕獲するαＶβ１インテグリンとの結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ（Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin）  Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7。
【０３８９】
本発明の他の特徴は、発明を説明するためであって、発明を限定しないものとする、上記した例示としての実施態様の記載の過程で明らかとなるはずである。本発明は、その精神または本質的特性を逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様を組み合わせたすべてを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は他のいずれの実施態様とも一緒にされてさらに別の実施態様を記載すると理解される。実施態様の各々個々の構成要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの構成要素もいずれの実施からも由来するありとあらゆる他の構成要素とも合わさって、さらに別の実施態様を記載することも意味する。
【国際調査報告】
2019536768.tif 000271
2019536768.tif 000272
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