(57)【要約】【課題】粘膜全体にわたる活性剤の透過を増加させるための代替法を提供すること【解決手段】粘膜を介する活性剤の透過を増大させる方法であって、以下の工程を含む方法：ａ）下記を含む組成物を、必要とする被験体に投与すること：ｉ）総量が前記組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；およびｉｉ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤。【選択図】図１
2019536769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、粘膜を介する活性剤の透過を増大させる方法：
ａ）下記を含む組成物を、必要とする被験体に投与すること：
ｉ）総量が前記組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；および
ｉｉ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤。
【請求項２】
以下を含む組成物：
ａ）総量が前記組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；および
ｂ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分配係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤。
【請求項３】
以下を含むキット：
ａ）総量が１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープを含む組成物：
ｂ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤；および
ｃ）使用説明書。
【請求項４】
ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤を、組成物の１５重量％未満の総量で１種以上のヒドロトロープと組み合わせて、それを必要とする被験体に送達するための医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤を、それを必要とする被験体に送達するための医薬組成物を製造するための、総量が前記組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープの使用。
【請求項６】
共溶媒をさらに含む、請求項１または４記載の方法、請求項２記載の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。
【請求項７】
１種以上の医薬として許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１または４記載の組成物、請求項２記載の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。
【請求項８】
１種以上のヒドロトロープが、前記組成物の１２重量％未満、または前記組成物の１０重量％未満の総量で存在する、請求項１または４記載の方法、請求項２記載の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。
【請求項９】
ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０．９〜３．５；または２．５〜３．５；または０．５〜３．０、または０．５〜３．０である、請求項１または４記載の方法、請求項２記載の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が粘膜を介して前記活性剤の透過を増大させるために使用される、請求項４記載の方法、請求項２記載の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。
【請求項１１】
活性剤がクラスＡであり、ヒドロトロープがクラスＢである、または活性剤がクラスＢであり、ヒドロトロープがクラスＡである、請求項１または４記載の方法、請求項２記載の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。
【請求項１２】
ヒドロトロープが活性剤の溶解度を増大させない、請求項１または４記載の方法、請求項２記載の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物中に存在するヒドロトロープの量が、前記活性剤の溶解度を増加させるのに必要な最小ヒドロトロープ濃度（ＭＨＣ）未満である、請求項１または４記載の方法、請求項２の組成物、請求項３記載のキット、または請求項５記載の使用。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒドロトロープを用いた粘膜を介する活性剤の透過の修飾。
【背景技術】
【０００２】
上皮から循環系への血液の直接的な排出は腸管吸収後にみられる肝臓での初回通過代謝を回避するので、身体の粘膜は、体循環における活性剤の送達に有用な部位である。
【０００３】
それにもかかわらず、粘膜表面の構造と化学的性質は、多くの活性剤の受動輸送を阻害する。
【０００４】
例えば、口腔粘膜は、活性剤および他の外来剤に対する障壁として作用する。口腔には、重層粘膜があり、角質化領域（口蓋と歯肉）と非角質化領域がある。口腔粘膜における主な透過性障壁は、上皮の上方１／３の細胞間隙に突出する膜被覆顆粒（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｇｒａｎｕｌｅｓ：ＭＣＧ）に起因すると考えられる。ブタ組織の研究において、非角質化口腔粘膜および舌下粘膜には、より極性のあるリン脂質、コレステロールエステルおよびグリコシルセラミドが多量に含まれ、より極性の低いセラミドは表皮および角質化口腔粘膜で通常みられるように最少量しか含まれていないことがわかった。ＭＣＧからの内容物の排出は、細胞間隙が、脂質ラメラの偶発的な（ｏｃｃａｓｉｏｎａｌ）短いスタックを伴う極性脂質の非晶質集塊（包括的に、脂質画分と呼ばれる）で満たされることを意味する。透過性は、ＭＣＧを含む粘膜層によって制限されることが示されている。上述のように、口腔粘膜上皮は、脂質ラメラの偶発的な短いスタックを伴う非晶質状態にある極性脂質で満たされた親水性の細胞間マトリックスに囲まれた上皮細胞からなる。したがって、上皮細胞の親油性細胞膜は、細胞外では比較的極性の細胞間脂質に、細胞内では親水性の細胞質に囲まれている。
【０００５】
一般的に、粘膜を通過する活性剤の受動輸送には、（ｉ）細胞間（傍細胞）経路を介する細胞間であるか、または（ｉｉ）経細胞経路（すなわち、細胞の細胞内空間を介する透過および移動）を介するものという２つの透過経路があると考えられている。これら２つの経路は同時に使われるが、活性剤の生理化学的性質により、通常１つが優勢である。親水性活性剤は、脂質に富む細胞膜を透過しにくいため、細胞間経路を移動し、親水性細胞間隙は親油性活性剤に対する障壁となるため、親油性活性剤は、経細胞経路を移動すると考えられていた。
【０００６】
しかし、最近の証拠は、ほとんどの化合物が実際に細胞間（傍細胞）経路を介して粘膜を横断することを示唆している。したがって、親水性と親油性の活性剤はどちらもこの細胞間経路を介して移動する。親水性活性剤は、細胞間隙の非脂質領域を介して移動するが、細胞膜間の狭い空間を透過するのは困難であると理解され得る。親油性活性剤はまた、細胞間隙を裏打ちする脂質細胞原形質膜、およびＭＣＧによって細胞間隙に押し出される脂質画分との相互作用によって、細胞間隙を介して移動し、移行時間は、これらの脂質への活性物質の結合の程度に依存する。
【０００７】
粘膜薬物送達透過の問題は、以下のように要約できる：
粘膜組織への薬物の最初の分配不足；ならびに／あるいは
薬物と細胞間脂質、細胞膜脂質および／または上皮蛋白質ドメインとの相互作用。
【０００８】
したがって、活性剤の輸送の増強は、活性剤の生理化学的性質および細胞間隙内で起こりうる相互作用を考慮に入れなければならない。本発明は、これらのパラメータに取り組み、粘膜全体にわたる活性剤の透過を増加させるための代替法を提供することを目的とする。
【０００９】
背景技術の上記考察は、本発明の理解を容易にすることを意図したものにすぎない。この考察は、言及された資料のいずれもが、本出願の優先日における一般的な技術常識の一部であるか、またはその一部であったことを承認又は認容するものではない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、以下を含む、経粘膜送達のための医薬組成物を提供する：
ａ）総量が当該組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；および
ｂ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤。
【００１１】
本発明の組成物は、共溶媒をさらに含んでもよい。
【００１２】
本発明は、以下を含む、粘膜を介する活性剤の透過を高める方法を提供する：
ｉ）以下を含む、経粘膜送達のための医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与すること：
ａ）総量が当該組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；および
ｂ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤。
【００１３】
本発明は、以下を含むキットを提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ
ｂ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤；および
ｃ）経粘膜送達のための医薬組成物としての使用説明書。
【００１４】
本発明は、以下を含む、経粘膜送達のための治療医薬組成物を提供する：
ａ）総量が当該組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；
ｂ）分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤；および
ｃ）医薬として許容され得る賦形剤。
【００１５】
本発明は、分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）が０〜５である活性剤を、それを必要とする被験体に対して、総量が当該組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープと組み合わせて、経粘膜送達するための医薬組成物の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明は、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤を、それを必要とする被験体に対して経粘膜送達するための医薬組成物を作製するための、総量が当該組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープの使用を提供する。
【００１７】
好ましくは、活性剤の分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）は、０．５〜３．０であり、および／またはヒドロトロープは、当該組成物の１０重量未満の総量で存在する。
【００１８】
以下の説明は、添付の図面を参照してなされる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明に従うヒドロトロープの代表例の図を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明に従う活性剤の代表例の図を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明に従う活性剤の代表例の図を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、本発明に従う活性剤の代表例の図を示す。
【図３】図３は、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するオンダンセトロン塩酸塩の透過のグラフである。
【図４】図４は、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するゾルピデム酒石酸塩の透過のグラフである。
【図５】図５は、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するスマトリプタンコハク酸塩の透過を示すグラフである。
【図６】図６は、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するジクロフェナクナトリウム塩の透過のグラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するイブプロフェン溶液の透過のグラフである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するイブプロフェン懸濁液の透過のグラフである。
【図８】図８は、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するシルデナフィルクエン酸塩の透過のグラフである。
【図９】図９は、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介するドキシルアミンコハク酸塩の透過のグラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａは、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介する水性ジフェンヒドラミンＨＣｌの透過のグラフである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、種々のヒドロトロープの存在下における、人工膜を介する半水性ジフェンヒドラミンＨＣｌの透過のグラフである。
【図１１Ａ】図１１Ａは、ブタ口腔粘膜を介する浸透後における、本発明に従う種々のヒドロトロープ混合物と組合せたシルデナフィルクエン酸塩の透過のグラフである。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、ブタ口腔粘膜を介する浸透後における、本発明に従う種々のヒドロトロープ混合物と組合せたシルデナフィルクエン酸塩の透過のグラフである。
【図１２】図１２は、ヒドロトロープ組合せ物の存在下における、人工膜を介するジフェンヒドラミンＨＣｌの透過のグラフである。
【図１３】図１３は、ヒドロトロープカフェインの存在下における、人工膜を介するドキシルアミンコハク酸塩の透過のグラフである。
【図１４】図１４は、２．５％カフェインおよび７．５％ニコチンアミドの２種のヒドロトロープの組合せの存在下における、ウサギ口腔粘膜を介するシルデナフィルの透過のグラフである。ベース処方物−群１：三角；Ｆ４−群２：四角。
【図１５】図１５は、１．２５％カフェインおよび３．７５％ニコチンアミドの２種類のヒドロトロープの組合せの存在下における、ウサギ口腔粘膜を介するシルデナフィルの透過のグラフである。ベース処方物−群１：円；ＴＦ１−群２：四角；ＴＦ２−群３：三角。ＴＦ２とＴＦ３は、異なる香味料の組合せを有する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
活性剤は細胞間経路を介して口腔粘膜に浸透するという仮説が提唱されている（Ｎｉｃｏｌａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）。高親油性または非極性化合物は、細胞間隙に浸透するとき、細胞膜脂質および他の脂質成分と会合する。活性剤の非極性経路には、活性剤を原形質膜の脂質二重層または細胞間基質の脂質に分配することによって、脂質要素が関与する。極性経路には、細胞間隙のイオンチャネルを介する親水性化合物の通過が関与する。
【００２１】
活性剤の親油性を増すと、腸上皮細胞および脳血液関門を始めとする身体の膜を横切る活性剤の輸送が限界に達するまで増加することが知られている。これらの限界は、膜中の脂質への活性剤の結合が亢進する結果、活性剤が膜に進入するが進出しないためと考えられている。高親油性化合物は、血漿中に見出される他の両親媒性部位（タンパク質を含む）にも結合する。
【００２２】
ヒドロトロープは長い間、難水溶性薬物の溶解度を高めるために用いられてきており、これらの薬物を、有用な処方物であるのに十分なレベルで水溶液に溶解させる。この技術は、注射可能な薬物に直接適用できるが、皮膚、口腔、または腸膜を通過しなければならない薬物の浸透の問題に直接つながる。
【００２３】
ヒドロトロープは、難溶性溶質の水溶液溶解度を高めるために伝統的に使用されている化合物群として広く定義される。典型的には、ヒドロトロープは極性末端と非極性末端からなるが、非極性末端は一般に小さすぎて自発的なミセル化を示さない。多種多様な化合物がヒドロトロピック挙動を示すため、分子構造に基づくヒドロトロープの分類は困難である。ヒドロトロープ凝集は界面活性剤の凝集よりも緩い。なぜなら、ミセルは形成されず、凝集数は一般にミセルに見られるものよりも低いからである。最後に、界面活性剤とは対照的に、ヒドロトロープは、特定の溶質を可溶化できるという点で非常に選択的である傾向がある。
【００２４】
本発明では、ヒドロトロープの定義は、活性剤の周囲でパイ−パイスタッキング（ｐｉ−ｐｉ  ｓｔａｃｋｉｎｇ）または段階的な自己集積を行うことができるが、ミセルを形成することができない、すなわち、非ミセル性であり二重層を形成しない、非極性末端と極性末端からなる分子を意味するものと解される。ヒドロトロープの非ミセル特性は、濃縮に関係しない；界面活性剤とは異なり、ヒドロトロープは、高濃度ではミセルを形成しない。
【００２５】
本発明では、ヒドロトロープは、溶解度を増加させる能力を用いるのではなく、かつ、濃度勾配の増加によってではなく、粘膜に進入して粘膜を介して移動する活性剤の能力を修飾するために用いられる。理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、脂質に富む細胞膜および／または脂質画分および／または細胞間隙に存在する任意の他の疎水性ドメインによって妨害されるかまたはそれに結合する活性物質の傾向を低減する一方で、活性物質が脂質膜を通過して口腔粘膜に入る能力を維持または増強するヒドロトロープの能力を用いることを理解する。
【００２６】
薬物のヒドロトロピック可溶化について提案された多くの理論について詳細に述べることはしないが、ヒドロトロープと薬物との相互作用は、水性環境に曝露された疎水性／親油性領域の減少をもたらし、水性環境における溶解度の増強をもたらす。場合によっては、ヒドロトロープと水性環境との相互作用が溶解度の上昇に加わることがある。この疎水性の低下は、脂溶性を測定するために用いられる通常のオクタノール−水振盪フラスコ法を、ヒドロトロープを含む薬物溶液に適用したときに明らかになる。ヒドロトロープを含む溶液中では、薬物は、オクタノール層への分配がより少なくなり、水層への分配がより多くなる。
【００２７】
しかし、疎水性の減少は、水中での溶解度を大きくするが、口腔、皮膚、腸の脂質膜を介して透過・移動する能力を低下させる。
【００２８】
上述のように、一般に、ヒドロトロープは、活性剤の溶解度を高めるために用いられる分子であり、一般に、結果として膜浸透性が同時に低下する。しかし、本発明では、使用するヒドロトロープは、活性剤の膜へのおよび膜を介する透過を高めるように選択される。選択されたヒドロトロープは、実際には、溶解度を増大させることができないかもしれず、場合によっては、その活性剤の溶解度を低下させるかもしれない。
【００２９】
親水性薬物に対する親油性膜からの反発力に抗して膜を介して薬物を押し出すために、溶解度を増加させるヒドロトロープの添加による濃度増加は、膜のドナー側に非常に急な濃度勾配を作出する程度に十分に高くなければならない。膜の片側（ドナー側）と反対側の分子の濃度差は勾配と呼ばれ、分子は、濃度勾配に従って駆動される。分子の濃度勾配は、分子が平衡になるまで膜を横切る移動を駆動する。高濃度から低濃度への移動は、濃度勾配を「伴う」または濃度勾配の「方向への」移動または「下り坂」とも呼ばれる。低濃度から高濃度への移動は、濃度勾配に「対する」または濃度勾配の「上り坂」とも呼ばれる。濃度が等しくなるにつれて、より親水性のヒドロトロープ複合体が親油性膜を介して通過するのに充分なエネルギーはなくなり、「もはや下り坂を進まないものとなり」、もはや薬物は吸収されなくなる。
【００３０】
難水溶性薬物の溶解度を高めるためにヒドロトロープを使用すると、通例、透過性とのトレードオフが生じ、生物学的利用能の潜在的増加が制限される。Ｂｅｉｇら（２０１３）親油性薬物の経口送達：シクロデキストリンベースの処方物を用いた場合の溶解度上昇と透過性低下の間のトレードオフ  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ８（７）：ｅ６８２３７は、腸管膜の状況における実験データに対する溶解度透過性の相互作用をモデル化した。ヒドロトロープの添加に伴う薬物溶解度の有意な上昇（最大３０倍）は、インビトロおよびインビボでの透過性の同時低下（最大１７倍）によって相殺されたことから、ハイドロトロピック薬物可溶化を用いた場合の溶解度透過性のトレードオフが明らかになった。
【００３１】
膜のドナー側の薬物の濃度が、分配／透過性の定数の低下に打ち勝つほど高くなると（膜の組織の秩序を低下させることによって親油性膜障壁を減少させる透過エンハンサーの有無にかかわらない）、皮膚、口腔、または腸の粘膜を介する透過（流量）の増加が起こりうる。
【００３２】
通常の使用では、溶解度を上げるためにヒドロトロープを加えると、膜のドナー側の薬物の濃度が増加するが、同時に分配係数（ＬｏｇＰ）および／または分布係数（ＬｏｇＤ）の低下により薬物の膜透過係数が減少する。薬物の係数ＬｏｇＰ／ＬｏｇＤの低下は、古典的な振盪フラスコ試験で証明できる。従来、膜のドナー側における可溶化薬物の濃度が、透過性の低下を相殺するのに充分である場合にのみ、薬物の流量を維持または増加させることができる。しかし、本発明は、このモデルには適用できない。
【００３３】
理論に拘束されるものではないが、活性剤分子周囲のヒドロトロープの緩い複合体形成は、より極性の薬物の粘膜への最初の浸透を助け、かつ、細胞間経路内の疎水性脂質や蛋白質ドメインの阻害作用を減少させるのに充分であると本発明者らは考える。より疎水性の分子では、ヒドロトロープ凝集体は脂質やタンパクの複合体形成を防ぐ働きをし、また、透過性を高める。実際、薬物分子と適合するヒドロトロープを注意深く選ぶと、口腔粘膜を介して透過するより望ましい親油性の凝集体を生じる。
【００３４】
驚くべきことに、薬物化合物へのヒドロトロープの付加は、観察された基準とは反対に、膜のドナー側の可溶化薬物の増加がない場合に流量の増加をもたらし得ることを本発明は見いだした。これまでの知見とは対照的に、本ヒドロトロープの作用は、膜透過係数を上昇させ、同時に水溶解度を低下させることである。
【００３５】
このように記載された新規なヒドロトロープ作用は濃度勾配を必要とせず、膜内で低濃度にある場合でさえも透過を通して維持される。ヒドロトロープ凝集は膜内で維持され、薬物の親油性特性を修飾して、口腔粘膜内に存在する脂質ラフトまたは他の膜のより構造化された脂質ドメインと強く結合しないようにする。
【００３６】
この予期せぬ現象は、親油性の高い化合物にまで拡大できることが示されている。このような化合物は容易に膜に移動できるが、親油性相互作用により膜内に保持される。本発明に従うヒドロトロープの添加は、より好ましい親油性をもたらし（すなわち、ヒドロトロープは見かけのｌｏｇＰ／ｌｏｇＤを変化させ）、高親油性化合物を膜内、膜を通して、および膜外に移動させる。
【００３７】
本発明者らは、ヒドロトロープが薬物の見かけのｌｏｇＰ／ｌｏｇＤを変化させて、化合物が膜内に捕捉されることなく膜に進入して透過するのに最適な親油性を生じることができることを利用した。
【００３８】
【表１】
2019536769.tif 000003
【００３９】
好適なヒドロトロープの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
芳香族アルコール（例えば、カテコール）；
ナフトール；
アルカロイド（例えば、カフェイン、ニコチンアミド、ニコチンアミド誘導体）；
脂肪族酸及びその塩；
芳香族酸及びその塩（例えば、安息香酸塩、サリチル酸塩）
アニオン性の先端基をもつ芳香族；
カチオン性の先端基をもつ芳香族化合物；および
尿素。
【００４０】
適当なヒドロトロープの例としては、カフェイン、ニコチンアミドおよび誘導体、安息香酸ナトリウム塩、アスコルビン酸、サリチル酸ナトリウム塩、安息香酸、プロピルパラベン、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、フェノールおよびそれらの対応する塩、ナトリウムアルキル、アリールおよびアルキルアリールスルホン酸（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン）およびそれらの塩、ナトリウムブチルグリコール硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムおよびキシレンスルホン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。図１は、いくつかの代表的なヒドロトロープ構造の例を示している。
【００４１】
ヒドロトロピーに関して、水溶液中での非結合複合体形成の主な結合力は、複合体形成または凝集後の水表面積と接触している疎水性表面積の減少である。
【００４２】
自己スタッキングモデルに関連して、ヒドロトロープのスタッキングは一般に、ヒドロトロープの類似した末端が分離されるように起こり、その結合双極子の反発を最小限にする。対照的に、ヒドロトロープおよび活性剤または２つの異なるヒドロトロープのような異なる構造をもつ分子をスタッキングする間に、より有利な異なる双極子相互作用が起こることがある。
【００４３】
どちらの場合も、ヒドロトロープの疎水性表面積は複合体形成能の定性的指標であり、疎水性表面積が大きいヒドロトロープほど、活性剤や他のヒドロトロープとよりよく複合体を形成して水に曝露される疎水性表面積を減少させるので、よりよい複合体形成剤である。ヒドロトロープのｌｏｇＰは、疎水性の領域が与えられる限り、良好な二次指標であり、あるいは、より高いｌｏｇＤとのヒドロトロープは、一般により良好な複合体形成剤である。しかし、これらの因子（疎水性表面積、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ）はすべて単なる指標であり、その関係は定性的であり、多くの因子の影響を受ける。すべてのヒドロトロピック相互作用を説明する化学構造や物理的性質はない。
【００４４】
ＨｉｇｕｃｈｉとＫｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．（１９７０）５９（１１）：１６０１−８）は、水中に溶解した有機種間の効率的な結合に関する実験データに基づき、ヒドロトロープを含む２つの大きな異なるクラスの溶質を提案した。この理論は水溶液の結合安定性に基づいて開発されているところ、この理論に拘束されるものではないが、ヒドロトロープとの相互作用による活性剤の透過性の増加に適用できると本発明者らは考える。クラスＡのヒドロトロピック化合物は非荷電芳香族窒素および共役環状アミド基を含み、クラスＢのヒドロトロピック化合物は芳香族酸およびアルデヒドを含む。クラスＡのヒドロトロープはイオン化でクラスＢに移行できる。
【００４５】
生物薬剤分類系（ＢＣＳ）では、活性剤の溶解度と透過性によって４つのクラスに分類されている。
●クラスＩ−高透過性、高溶解度：化合物はよく吸収され、その吸収速度は通常排出よりも高い。
●クラスＩＩ：高透過性、低溶解度：生物学的利用能は溶媒和速度によって制限される。インビボでの生物学的利用能とインビトロでの溶媒和との間に相関を認めることができる。
●クラスＩＩＩ：低透過性、高溶解度：吸収は透過速度によって制限されるが、化合物は非常に速く溶媒和される。変動がしばしばみられるが、処方物が透過性または消化管持続時間を変化させなければ、クラスＩの基準を適用することができる。
●クラスＩＶ−低透過性、低溶解度：生物学的利用能に乏しい。通常は腸粘膜に十分に吸収されず、ばらつきが大きいことが予想される。
【００４６】
例は、そのクラスのヒドロトロープとの複合体形成で最大の透過性変化を示す活性剤の例と共に、下記の表にまとめられている。
【００４７】
【表Ａ】
2019536769.tif 000004
【００４８】
実験データは、概して、以下を示している。
●クラスＡヒドロトロープは、ｌｏｇＰが１．５を超える活性剤の透過性を変化させる。
●クラスＢヒドロトロープは広範囲の活性剤の透過性を修飾し、最も効果的なヒドロトロープは共溶媒や他の溶解度モジュレーターを加えることによって修飾できる。
●クラスＡとクラスＢの両方のヒドロトロープは、ＢＣＳクラスＩの活性剤の透過性を変化させる（透過性の高い高溶解度薬物クラス）。
●クラスＡとクラスＢの両方のヒドロトロープは、ＢＣＳクラスＩＩＩ（透過性の低い高溶解度薬物クラス）の活性剤の透過性を変化させる。
【００４９】
クラスＡおよびクラスＢのヒドロトロープは、水溶液中のＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶ活性剤に共溶媒や他の可溶化剤（そのために用いられるヒドロトロープを含む）を加えないとほとんど影響を及ぼさない。というのは、有効な効果をもたらす透過性修飾に十分な可溶化活性剤が存在しないからである。
【００５０】
一般的に、２つのヒドロトロープが相互作用する場合、結合はクラスＡのヒドロトロープとクラスＢのヒドロトロープの間（２つのクラスＡのヒドロトロープの間よりむしろ）でより強い。しかしながら、驚くべきことに、ヒドロトロープが特定の活性物質に対する透過性を増大させる能力は、クラスＡ型化合物とクラスＢ型化合物との間に見られるより強い結合に依存しないようである。たとえば、オンダンセトロンはクラスＡのヒドロトロープと多くの類似点をもつが、クラスＡのヒドロトロープでは透過性が最大に増加する（一方、結合はクラスＢのヒドロトロープとクラスＡの活性型の間で最も高いと考えられる）。本発明の一形態では、活性物質は、ヒドロトロープと同じ方法でクラスに一般化することができ、クラスＡ活性物質は非荷電芳香族窒素および共役環状アミド基を含み、クラスＢ活性物質は芳香族酸およびアルデヒドを含む。クラスＡの活性物質はイオン化でクラスＢに移行できる。
【００５１】
粘膜表面を介する薬物の透過性は、まず脂質膜を介する進入、次に粘膜を介する透過に依存する。ある種の薬物は吸収されやすいが、粘膜内で複合体になり、血液系への放出速度が遅くなる。典型的には、クラスＡヒドロトロープと複合体を形成し、初代（ｐｒｉｍａｒｙ）インビトロスクリーニングで改良された透過性を与える薬物は、粘膜への結合による早期の透過性の増加を示さないであろう。クラスＢスクリーニングでインビトロ透過性の増加を示す薬物も、概して初期の生物学的利用能の増加を示すであろう。クラスＡのヒドロトロープの好ましい薬物は、最良の生物学的利用能プロファイルを提供するためにクラスＢのヒドロトロープを相乗的な組合せで加えることによって早期の生物学的利用能を増加させ得る。
【００５２】
薬物の水溶液に共溶媒を加えることにより、インビトロ透過性を増大させるヒドロトロープのクラスを操作することができる。
【００５３】
好ましくは、ヒドロトロープ（単数または複数）は、組成物の１５重量％未満の総量で組成物中に存在する。より好ましくは、ヒドロトロープ（単数または複数）は、組成物の１５重量％未満または１０重量％未満の総量で組成物中に存在する。ヒドロトロープ（単数または複数）のそれぞれの量は、１４％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．２５％であり得る。例えば、２種類のヒドロトロープを用いると、ヒドロトロープＸが２．５％、ヒドロトロープＹが７．５％になり、より多量のヒドロトロープ（すなわち、１０％以上）を用いると、溶解度を高めるために追加ヒドロトロープは存在せず、むしろ、スタッキングまたは自己集積を介して活性剤と周囲環境との間により密着性またはより厚い障壁を与える。活性物質は必要な用量濃度で完全に可溶化され、その後、透過増強ヒドロトロープが添加される。ヒドロトロープ（単数または複数）は、１４％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．２５％未満の総量で組成物中に存在し得る。
【００５４】
ヒドロトロープの添加量は、溶解度を改善しないものの、透過性を増大させるものである。例えば、活性剤の原液を部分に分け、個々のヒドロトロープをそれぞれのコントロールを除き各部分に加えてもよい。したがって、ヒドロトロープの有無にかかわらず、溶液はまったく同じ濃度の活性剤を含んでいる。次いで、活性物質の透過性に対するヒドロトロープの効果を評価することができるように、試料を同一条件下で人工膜を介する透過性について試験することができる。
【００５５】
少量（１５％未満、好ましくは１０％以下）のヒドロトロープの使用は、いくつかの活性物質の溶解度を増大させる何らかのヒドロトロープの能力を利用することなく、活性剤を複合体化し、効果的に封入し、活性物質が細胞間隙を通って、存在する脂質または他の疎水性ドメインとの最小限の相互作用で移動することを可能にすることによって、粘膜の活性剤によって透過を増強するそれらの能力を利用するのに役立つ。ヒドロトロープは粘膜細胞膜とも相互作用し、より親水性の高い化合物（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが１．０未満）の透過性の増大に寄与すると考えられる。なぜなら、ハイドロトロピック作用による膜の破壊は、活性剤の粘膜へのより大きな分配を可能にし、また、より親水性の化合物に細胞間隙を開放するからである。
【００５６】
理論に拘束されるものではないが、ヒドロトロープの存在は、脂質に富む細胞膜および／または脂質画分ならびに／あるいは細胞間隙に存在する任意の他の疎水性ドメインからの障害または結合の低減または欠如により、活性剤が細胞間隙を通って移動することを可能にすると本発明者らは考える。この移動は、ヒドロトロープが活性剤周囲の並列自己スタッキング（ｐｉ−ｐｉスタッキング）複合体形成および／または活性剤周囲の非化学量論的自己集積に関与することによって促進される。このスタッキングおよび／または自己集積は、細胞膜中の脂質および細胞間隙に存在する脂質画分への活性剤の曝露を減少させ、活性剤が細胞間隙を介してより自由に移動することを可能にする。
【００５７】
本発明は、ヒドロトロープが活性剤の溶解度を増大させる能力に依拠しない。一般に、可溶化亢進が起こるには最低限のヒドロトロープ濃度（ＭＨＣ）が必要である。比較的高レベルのヒドロトロープがＭＨＣに到達するのに必要であり、本発明は、一般的にはＭＨＣより少ないヒドロトロープを使用する。
【００５８】
本発明は、あるヒドロトロープが細胞壁を高濃度および適用容量で溶解する能力に依拠しない。
【００５９】
本発明は、ヒドロトロープの如何なる特定の特徴にも依拠しない。むしろ、ヒドロトロープは、活性剤とマッチングされ、スタッキングまたは自己集積によって好ましい複合体を提供する。必要なヒドロトロープの量は、溶解度を上げるのに通常使われる量よりも少なく、かつ、細胞膜を介して化合物を抽出するのに使われる量よりも少ない
【００６０】
ヒドロトロープは、スクリーニングプロセスを通して特定の薬物分子にマッチングされ得、粘膜透過性に対する効果を、最初の人工膜、次いで、ヒドロトロープを含まないベース処方物を比較対照として用いる基準フランツセルに対するエクスビボ・ブタ口腔組織膜を介して評価され得る。ベース処方物は、必ずヒドロトロープバリアントと同じＡＰＩ濃度を有するべきであるため、濃度差から透過性に影響を及ぼさないことは明らかである。
【００６１】
ヒドロトロープは、細胞膜へのダメージが最小限であるか、または全くない濃度であり、かつ一般に薬物の可溶化の増加に必要な最小限のヒドロトロープ濃度レベル未満で存在する。
【００６２】
親油性（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが３．５を超える）の高い活性剤は、粘膜細胞間の細胞間隙に容易に透過し、細胞間隙の極性脂質に強く結合しない。油性溶剤処方物中の高親油性活性剤は、粘膜の細胞間隙を介して自由に通過し、実際にヒドロトロープの適用により透過が遅れることがある。しかしながら、より極性の高い溶剤処方物中での親油性活性剤は、細胞間隙を介する移動の間に細胞間脂質および細胞膜との複合体形成を減少させるために、ヒドロトロープ−活性剤のスタッキングまたは自己集積から利益を受ける。
【００６３】
中程度の親油性の活性剤（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが１．０〜３．５）は、通常、粘膜細胞間の細胞間隙を透過することができる。ｌｏｇＰが１．０〜３．５の活性剤は、速やかに吸収され得るが、しばしば粘膜の透過性が遅い。親油性が低いため、活性剤は、細胞膜の極性脂質や細胞間隙の脂質画分と相互作用し得、進行の障害となる。ヒドロトロープは、この相互作用を防止または減少させ、活性剤周囲のヒドロトロープのスタッキングまたは自己集積によって細胞間基質の極性領域を介する中間の親油性活性剤の通過を促進し、その結果、細胞間空間を通って移動し、血漿中に吸収される活性剤の速さおよび量を増大させると仮定される。ヒドロトロープの存在は、活性剤をマスクし、脂質に富む細胞膜および／または細胞間隙に存在する脂質ラメラ画分への薬剤の結合を妨げる。
【００６４】
低親油性（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが１．０未満）の化合物は、ヒドロトロープが活性剤の周囲にスタッキングするかまたは自己集積し、また、脂質膜との相互作用によって粘膜細胞の表面膜を破壊することによって、粘膜細胞間の細胞間隙への侵入を助けることができる。細胞間隙内の脂質は、より親水性の高い化合物に対する主要な障害として作用し得る。ヒドロトロープは、細胞間隙内の極性脂質との相互作用から親水性活性剤をスタッキングまたは自己集積によって遮蔽することによって、また、細胞膜の脂質を破壊することによって細胞間隙を開放することによって、通過を促進すると仮定される。
【００６５】
ヒドロトロープの濃度と混合物の注意深い操作は、速い透過（血流中への即時放出をもたらす）または遅い透過（血流中への持続的放出をもたらす）を送達するために使用できる。
【００６６】
適当な活性剤の例としては、シルデナフィル（ｌｏｇＰ  １．９）、タダラフィル（ｌｏｇＰ  １．７）、スマトリプタン（ｌｏｇＰ  ０．９３）、ゾルピデム（ｌｏｇＰ  １．２）、オンダンセトロン（ｌｏｇＰ  ２．４）およびミダゾラム（ｌｏｇＰ  ３．３）が挙げられるが、これらに限定されない。他の薬剤としては、エストラジオール、イブプロフェン、ニフェジピン、ニトログリセリン、ニコチン、プロパナロール、アルモトリプタン、ゾルメトリプタン、リザトリパン、ネラトリプタン、ロラゼパムおよびジアゼパムが挙げられる。
【００６７】
適当な活性剤の塩は、制御されたＰＨ条件下でのｌｏｇＤによってより良く記述することができる。例えば、シルデナフィルクエン酸塩（ｌｏｇＤ  １．６、ｐＨ７）、スマトリプタンコハク酸塩（ｌｏｇＤ  １．７、ｐＨ６）。本発明では、当業者であれば、分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）から選択される用語が特定の状況により適していることを理解するであろう。
【００６８】
図２は、０〜５の間の分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）を有する化合物のいくつかの代表的な活性剤の構造の例を示す。
【００６９】
活性剤に関して、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは、好ましくは０より大きい、０．５より大きい、またはより好ましくは０．９より大きい。さらに、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは、好ましくは５．０未満、より好ましくは３．５未満である。したがって、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは、好ましくは０〜５、または０．５〜３．５、０．９〜５、または０．９〜３．５である。より好ましくは、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは１．０〜３．５である。ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは、１〜５、１〜３、２〜４、または２．５〜３．５であってよい。活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０であり得る。
【００７０】
上述のヒドロトロープ活性の考えられるメカニズムに関して、並列自己スタッキング複合体形成によってヒドロトロープが活性剤と複合体を形成する場合、活性剤の少なくとも一部は平面とすべきである。しかし、ヒドロトロープが活性剤の周囲で非化学量論的自己集積を行う場合、平面性は必要とされない。
【００７１】
従って、本発明は、以下を含む組成物を提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；および
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤。
【００７２】
本発明はさらに、以下を含む組成物を提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満で自己集積できるが、ミセルを形成することができない１種以上のヒドロトロープ；および
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤。
【００７３】
本発明はさらに、以下を含む組成物を提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；および
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤。
【００７４】
好ましくは、活性剤は０．９〜３．５、より好ましくは２．５〜３．５、最も好ましくは０．５〜３．０のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤを有する。活性剤は、３．５より大きい、１．０〜３．５の間、または１．０未満のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤを有し得る。
【００７５】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５．０であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５．０であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５．０であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００７６】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００７７】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００７８】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは１．０〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは１．１〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは１．１〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００７９】
本発明の組成物は、非ヒドロトロープ共溶媒を任意に含んでもよい。本発明のヒドロトロープは、ある種の化合物に対して高濃度の溶媒として使用されることがあるが、それ自体、水性（水）環境に特に溶けにくい。したがって、ヒドロトロープの溶解度を高めるために、活性剤と混合する前に共溶媒をヒドロトロープに添加してもよい。次いで、ヒドロトロープは、スタッキング複合体形成および／または自己集積を受け、活性剤と相互作用することができる。
【００８０】
あるいは、ヒドロトロープは、溶液中のヒドロトロープを安定化させ、したがってスタッキング錯体形成および／または自己集積が起こる過程を可能にするために、共溶媒の存在を必要とし得る。
【００８１】
好ましくは、共溶媒は、ＡＰＩおよびヒドロトロープの両方を可溶化する。活性物質およびヒドロトロープは、水溶性成分を含まない液状であってもよく、単に１種以上の他の溶媒から構成されていてもよい。溶媒または溶媒：共溶媒の組合せは、活性剤およびヒドロトロープの両方を可溶化するのに適した誘電率を有するべきである。
【００８２】
適切な共溶媒の例としては、脂肪族アルコール、例えばエタノール；グリコール、例えばＰＰＧ、ＰＥＧ；グリセリン；および当業者に公知の他の薬学的に許容される共溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
従って、本発明は、以下を含む組成物を提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが２．５を超える活性剤；および
ｃ）共溶媒。
【００８４】
本発明は、以下を含む、粘膜を介する活性剤の透過を高める方法を提供する。
ａ）以下を含む組成物を、必要とする被験体に投与すること：
ｉ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；および
ｉｉ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤。
【００８５】
本発明はまた、以下を含む、粘膜を介する活性剤の透過を高める方法を提供する。
ａ）以下を含む組成物を、必要とする被験体に投与すること：
ｉ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ；
ｉｉ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤；および
ｉｉｉ）共溶媒。
【００８６】
本発明は、以下を含むキットを提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤；および
ｃ）使用説明書。
【００８７】
本発明はまた、以下を含むキットを提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤。
ｃ）共溶媒；および
ｄ）使用説明書。
【００８８】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００８９】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００９０】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００９１】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００９２】
本発明は、以下を含む治療用組成物を提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤；および
ｃ）医薬として許容され得る賦形剤。
【００９３】
本発明はまた、以下を含む治療用組成物を提供する。
ａ）総量が組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープ
ｂ）ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤。
ｃ）共溶媒；および
ｄ）医薬として許容され得る賦形剤。
【００９４】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００９５】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００９６】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００９７】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【００９８】
組成物は、担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含んでもよい。一般に、好適な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、水、生理食塩水、エタノール、デキストロース、グリセロール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、ポリソルベート、タルクマグネシウムステアレート、鉱油またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、滑沢剤、ｐＨ緩衝剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味剤をさらに含むことができる。
【００９９】
投与量および投与経路は、有効成分の性質および患者の特定の状態によって決定し、それに応じて選択すべきである。好ましい医薬組成物のタイプは、例えば、経口、非経口、経腸、静脈内、座薬、腹腔内、局所、経皮（例えば、任意の通常のパッチを用いる）、眼内、鼻腔内、局所、非経口、例えば、エアゾール、吸入、皮下、筋肉内、口腔内、舌下、直腸、膣、動脈内、および髄腔内などである。それらは、単独で、または活性または不活性の任意の成分と組み合わせて投与することができる。好ましい投与経路は、経皮、舌下、口腔内、膣、直腸またはエアロゾルである。
【０１００】
組成物は、０．１〜９９重量％、好ましくは１０重量〜９０重量％の活性剤をそれぞれ含有することができる。組成物が投薬単位を含有する場合、各単位は好ましくは５０ｍｇ〜４ｇの各活性剤を含有する。
【０１０１】
組成物は、１日１回、１日２回、１日３回またはそれ以上の頻度で投与することができる。あるいは、組成物は、特に組成物が徐放性投与量の形態で投与される場合、週１回、月１回などで投与され得る。投与時期の選択は、投与経路（例えば、経口、非経口、局所、注入など）、投与量の放出速度（例えば、徐放性、急速放出）、治療される状態の性質、および／または投与される被験体などの因子に依存する。投与計画を策定する際には、これらの各要因を考慮に入れる。
局所組成物
【０１０２】
医薬組成物は、局所適用に適合させることができる。この点に関して、種々の局所送達系が、好ましい治療処方に依存して、本発明の組成物を投与するのに適切であり得る。局所用組成物は、活性剤およびヒドロトロープを水性または非水性担体中に溶解または混合することにより製造することができる。一般に、組成物中に導入され得る化合物または他の活性成分と感知できるほど反応せず、刺激性でない任意の液体、クリーム、またはゲル、または類似物質が適切である。局所適用に適合し、好ましくは水より大きい動粘性を有する担体を含む、適切な非噴霧性の粘稠である半固体または固体形態も用いることができる。
【０１０３】
適当な組成物は当業者に周知であり、溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、ゲル、軟膏、粉末、リニメント、軟膏、エアロゾル、経皮パッチなどを包含するが、これらに限定されるものではなく、これらは、所望であれば、滅菌され、または補助剤、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤、湿潤剤、芳香剤、着色剤、臭気調節剤、天然ガムなどの増粘剤などと混合される。特に好ましい局所用組成物は、軟膏、クリームまたはゲルを含む。
【０１０４】
軟膏は一般に、（１）油性基材、すなわち、白色石油、鉱油などの不揮発性油または炭化水素からなるもの、または（２）吸収性基材、すなわち、水を吸収することができる１種以上の無水物質（単数または複数）、例えば、無水ラノリンからなるもののいずれかを用いて調製される。通例、基材の生成に続いて、油性であろうと吸収性であろうと、活性剤およびヒドロトロープを所望の濃縮物が得られる量まで添加する。
【０１０５】
クリームは油／水の乳剤である。それらは、典型的には不揮発性油、炭化水素等、ワックス、石油、鉱油等を含む油相（内相）、水及び添加塩のような水溶性物質を含む水相（連続相）とからなる。２つの相は、乳化剤、例えば、ラウリルスルファイトナトリウムのような表面活性剤；アカシアコロイド粘土、ベガム等のような親水性コロイドの使用により安定化される。乳剤の生成に際して、活性剤およびヒドロトロープを所望の濃縮を達成する量で加えることができる。
【０１０６】
ゲルは、油性基材、水、または乳剤−懸濁基材から選択される基材を含む。基材に、基材中にマトリクスを形成するゲル化剤を添加し、その粘性を増加させる。ゲル化剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマーなどである。通例、活性剤およびヒドロトロープは、ゲル化剤を加える前の時点で、所望の濃度で組成物に加えられる。
【０１０７】
局所用組成物に組み込まれる活性剤およびヒドロトロープの量は重要ではなく、その濃度は、有効量の活性剤およびヒドロトロープが送達されるような組成物の容易な適用を可能にするのに充分な量でなければならない。
【０１０８】
エアロゾル
吸入によるエアゾールとしての投与に適した医薬組成物も提供される。これらの組成物は、活性剤およびヒドロトロープの溶液または懸濁液、または活性剤およびヒドロトロープの複数の固形粒子を含む。所望の組成物を小さなチャンバーに入れ、噴霧してもよい。噴霧は、圧縮エアによって、または超音波エネルギーによって達成され、活性剤およびヒドロトロープを含む複数の液滴または固形粒子を形成する。
【０１０９】
固体粒子は、当該分野で公知の任意の適切な様式で、固体活性剤およびヒドロトロープを加工することによって、例えば、微粉化によって得ることができる。市販のネブライザーも、任意の所望のサイズの液滴を提供するために利用可能である。
【０１１０】
口腔粘膜吸収用の液滴または固体粒子は、約１０〜約１２０ミクロン、好ましくは約３０〜約８０ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。最も好ましくは、固体粒子または液滴のサイズは、約３０〜約６０ミクロンである。このような粒子または液滴は、市販のスプレーまたはネブライザーによって、または当業者に公知の他の手段によって分注され得る。
【０１１１】
口腔粘膜送達以外の液滴または固形粒子の適用は、約０．５〜約５ミクロン、好ましくは約１〜約２ミクロンの粒径を有するべきである。もっとも好ましくは、固体粒子または液滴のサイズは、約１から約２ミクロンである。このような粒子または液滴は、市販のスプレーまたはネブライザーによって、または当業者に公知の他の手段によって分注され得る。
【０１１２】
エアゾールとして投与するのに適した医薬組成物が液状である場合、組成物は、水溶性形態の活性剤およびヒドロトロープを、水を含む担体物中に含む。共溶媒の存在は、この点に関して助けとなる。界面活性剤は、組成物の表面張力を十分に低下させて、噴霧に供したときに所望のサイズ範囲内の液滴を形成するように存在し得る。
【０１１３】
さらに、医薬組成物は他の薬剤も含み得る。例えば、防腐剤、界面活性剤、油、保湿剤、皮膚軟化剤、キレート剤、染料、安定剤または酸化防止剤を使用することができる。使用できる水溶性防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、重硫酸ナトリウム、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、エチルアルコール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコールおよびフェニルエチルアルコールを含むが、これらに限定されない。界面活性剤はポリソルベート８０であることが好ましい。他の適当な添加剤としては、滑沢剤およびスリップ剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクおよびベントナイト、崩壊を促進する物質、例えば、デンプンまたは架橋ポリビニルピロリドン、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたは線状ポリビニルピロリドン、および乾燥結合剤、例えば、微結晶セルロースが挙げられる。
【０１１４】
使用できる他のビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、精製水などがあるが、これらに限定されない。等張化調整剤には、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリンなどが挙げられる。抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどが挙げられるが、これらに限定されない。組成物中の活性剤およびヒドロトロープの適応症、有効用量、組成物、禁忌、販売者などは利用可能であるか、または当業者に公知である。これらの活性剤およびヒドロトロープは、約０．００１〜約５％、好ましくは約０．０１〜約２％の個々の量で存在し得る。
【０１１５】
限定するものではないが、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの電解質も組成物に含めることができる。
【０１１６】
さらに、組成物は微生物防腐剤を含有してもよい。有用な微生物防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノールおよびヒドロキシアセトフェノンが挙げられる。微生物防腐剤は、組成物が多用量使用のために設計されたバイアルに入れられるときに、典型的に使用される。
【０１１７】
使用し得る賦形剤は、生理学的に許容し得るすべての固形不活性物質であり、無機物または有機物のいずれかである。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩、重炭酸塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、アルミナ、沈降またはコロイド状二酸化ケイ素およびリン酸塩である。有機物質は、例えば、糖、セルロース、食品および飼料、例えば、ミルクパウダー、動物粉、シリアル粉および細断シリアルである。
【０１１８】
最後に、本発明の組成物は、本明細書中に記載されるような複数の活性剤および／またはヒドロトロープを含み得ることが理解される。
【０１１９】
医薬組成物は、限定するものではないが、医薬として許容され得る担体または希釈剤、充填剤、ポリマー、流動促進剤、および滑沢剤を用いて製剤化することができる。
【０１２０】
好適な医薬として許容され得る担体としては、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠パラフィン、白色パラフィン、グリセロール、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コラーゲン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。担体はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ  ａｎｄ  Ｇｅｎｎａｒｏ（編），第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）；  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｌａｃｈｍａｎら（編）  第３版（補遺），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９８６）；  Ｅｎｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｂｏｙｌａｎ（編），第２版，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００２）に記載される任意の物質を含んでいてもよい。
【０１２１】
充填剤は、粉末セルロース、ソルビトール、マンニトール、種々のタイプのラクトース、リン酸塩などから選択できるが、これらに限定されない。
【０１２２】
ポリマーは、セルロースの誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドン）、ポリメタクリレート（例えば、オイドラギットＲＳ、ＲＬ）、親油性成分（例えば、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル）、および種々の他の物質（例えば、ヒドロキシプロピルデンプン、ポリエチレンオキシド、カラゲナンなど）のような親水性または疎水性ポリマーから選択され得るが、これらに限定されない。最も一般的には、ヒプロメロースのような適当な粘度の親水性膨潤性ポリマーが、好ましくは５％を超える、より好ましくは８％を超える量で使用される。
【０１２３】
流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアロール、セタノール、ポリエチレングリコールなどから選択できるが、これらに限定されない。
【０１２４】
滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコールなどから選択できるが、これらに限定されない。
【０１２５】
当業者は、本医薬組成物が適用される所与の方法および／または用途において、医薬組成物に必要な物理学的および化学的性質に応じて、本発明の個々の成分が変化してもよいことを理解するであろう。
【０１２６】
本発明は、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤を、それを必要とする被験体に送達するための医薬組成物を、総量が当該組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープと組合せて製造する方法を提供する。
【０１２７】
本発明は、ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤが０〜５である活性剤を、それを必要とする被験体に送達するための医薬組成物を製造するための、総量が当該組成物の１５重量％未満である１種以上のヒドロトロープの使用を提供する。
【０１２８】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０〜５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【０１２９】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．９〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【０１３０】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは２．５〜３．５であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【０１３１】
好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１５重量％未満の総量で存在し、または活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１２重量％未満の総量で存在する。より好ましくは、活性剤のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤは０．５〜３．０であり、ヒドロトロープは組成物の１０重量％未満の総量で存在する。
【０１３２】
一般
当業者は、本明細書で説明した発明に対し、特に説明したもの以外の変形および変更が可能である、ということを理解するであろう。本発明は、かかる変形および変更のすべてを含むということが理解されるべきである。本発明はまた、本明細書において言及または示される工程、特徴、組成物および化合物のすべてを個別または包括的に、ならびに工程または特徴の任意および全ての組み合わせ、または任意の２つ以上を含む。
【０１３３】
本発明は、例示のみを目的とする本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。機能的に等価な製品、組成物および方法は、明らかに、本明細書に記載される本発明の範囲内である。
【０１３４】
本明細書に引用される全ての刊行物（特許、特許出願、雑誌論文、実験室マニュアル、書籍、または他の文書を含む）の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。いずれの参考文献も先行技術を構成するか、または本発明が関係する分野で存在する一般的な技術常識の一部であることを認めるものではない。
【０１３５】
本明細書中に引用された各文書、参考文献、特許出願または特許は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれ、これは、読者によって読まれ、本文の一部とみなされるべきであることを意味する。本明細書中に引用した文献、参考文献、特許出願または特許は、単に簡潔さの理由のため、本明細書文中では繰り返されていない。
【０１３６】
本明細書に言及されるか、または参照により本明細書に組み込まれる任意の文書において言及される任意の製品についての任意の製造業者の指示書、説明書、製品仕様、および製品シートは、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施において使用することができる。
【０１３７】
本明細書で使用される「由来（ｄｅｒｉｖｅｄ）」および「由来する（ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ）」という用語は、必ずしもその源から直接ではないが、特定の整数が特定の源から得られ得ることを示すものと解釈される。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の参照を含む。
【０１３９】
本明細書全体を通じて、文脈が別途必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数または整数のグループの包含を意味するが、他の整数または整数のグループの除外を意味しないと理解される。
【０１４０】
行った実施例を除き、または別段の指示がある場合を除き、明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての例において、用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、異なるように示されていない限り、明細書および特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。したがって、「約８０％」とは、「約８０％」および「８０％」を意味する。少なくとも、各数値パラメータは、有効桁数および通常の四捨五入法を考慮して解釈されるべきである。
【０１４１】
本発明の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体例に記載される数値は可能な限り正確に報告される。いかなる数値も本質的に、それぞれの試験測定で認められた標準偏差から必然的に生じるある種の誤差を含む。
【０１４２】
本明細書で使用される選択された用語に対する他の定義は、本発明の詳細な説明内に見出され、全体にわたって適用され得る。別段の定義がない限り、本明細書で使用される他の全ての科学用語および技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１４３】
以下の実施例は、上記の発明を使用する様式をより十分に記載するため、ならびに本発明の種々の局面を実施するために企図される最適な様式を示すために役立つ。これらの方法は決して本発明の真の範囲を制限するものではなく、むしろ例示を目的として提示されていることが理解される。
【実施例】
【０１４４】
実施例１：インビトロ単一ヒドロトロープ透過性実験−被覆人工膜
透過実験のために、再生セルロース膜フィルターをドデカン中にてレシチンで被覆する。フィルターは、透過溶解度に最適なｐＨのＰＢＳを満たし、かつ微小撹拌バーを含むフランツセルレシーバーチャンバーに置いたフィルターに、２０％レシチン１ｍＬをピペッティングして調製する。ドナーチャンバーをクランプする前に気泡を除去する。フィルターを１時間インキュベートし、次いで、過剰のレシチン溶液を除去する。全ての試料を、プレインキュベーションおよびその後の透過実験の間、３００ｒｐｍで磁気プレート上で連続的に撹拌する。
【０１４５】
膜調製および平衡化の後、それぞれ２４０ｕＬの緩衝液ｐＨ  ６．８の処方物をドナーチャンバーに加える。
【０１４６】
薬物は、２０〜３０分以内にドナーチャンバーとアクセプターチャンバー間で平衡に達する。そして、受動拡散であるため、濃度は、平衡に到達してドナーチャンバーへの逆流が起こることに伴い変動し始める。
【０１４７】
【表２】
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【０１４８】
【表３】
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【０１４９】
試験の結果を以下に示す。
【０１５０】
図３−種々のヒドロトロープにおけるオンダンセトロン（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  ２．４）；ニコチンアミドまたはカフェインが最も効果的
図４−種々のヒドロトロープにおけるゾルピデム（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  １．２）；クエン酸が最も効果的
図５−種々のヒドロトロープにおけるスマトリプタンコハク酸塩（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  １．７）；安息香酸が最も効果的
図６−種々のヒドロトロープによるジクロフェナクナトリウム（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  ４．７５  水アルコール水溶液）；カフェインが最も効果的
図７ａ−種々のヒドロトープによるイブプロフェン溶液（ｌｏｇＰ又はｌｏｇＤ  ３．５）；改善なし
図７ａ−種々のヒドロトロープによるイブプロフェン懸濁液（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  ３．５）；改善なし
図８−種々のヒドロトープによるシルデナフィルクエン酸塩（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  １．６  ＰＨ７）；プロピルパラベンが最も効果的
図９−種々のヒドロトープによるドキシルアミンコハク酸塩（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  ２．９）；安息香酸が最も効果的
【０１５１】
別の試験では、ヒドロトロープの透過増強能に対する処方物の効果を、水溶性および水アルコール性処方物を用いて行った。最も効果的な透過促進ヒドロトロープにおいて変化が見られた。
図１０ａ−種々のヒドロトープによるジフェンヒドラミン塩酸（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  ３．５）半水溶液；クエン酸が最も効果的
図１０ｂ−種々のヒドロトープによる塩酸ジフェンヒドラミン（ｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ  ３．５）水溶液；安息香酸が最も効果的
【０１５２】
実施例２：エクスビボ透過性実験−フランツセルにおけるブタ口腔膜
（口腔送達法）
家畜のブタ（Ｓｕｓ  ｓｃｒｏｆａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）の口腔組織を屠殺直後に地元の食肉処理場から採取し、直ちに氷上に置いた。採取から２時間以内に、送達実験のために組織を調製する。
【０１５３】
透過実験のために、実験組織をｐＨ  ６．８のＰＢＳ中に入れ、外科的剥離を用いて、または６５℃に６０秒間加熱した溶液（ｐＨ  ６．８のＰＢＳ）中での接触により、上皮を結合組織から分離する。外科的剥離は、加熱によって起こりうる完全性に対する影響を最小限に抑えながら、インタクトな上皮を維持するために好ましい方法である。
【０１５４】
単離後、透過液溶解度のために最適化されたｐＨのＰＢＳで満たされており、かつ、マイクロ撹拌バーを含むフランツセルレシーバーチャンバーに組織を置く。ドナーチャンバーをクランプする前に気泡を除去する。曝露した上皮表面を、ｐＨ  ６．８  ＰＢＳ中、３７℃に加熱したエアーインキュベーター中で最低１５分間プレインキュベートし、恒温にする。全ての試料を、プレインキュベーションおよびその後の透過実験の間、３００ｒｐｍにて磁気プレート上で連続的に撹拌する。
【０１５５】
平衡化後、ドナーチャンバー緩衝液をピペットで除去し、試験すべき活性剤液で置き換える。活性剤液の塗布量は５００ｕｌ又は１ｍｌである。
【０１５６】
時間０において、２００ｕｌのサンプルをレシーバーチャンバーから取り出し、そして２００ｕｌ容量を緩衝液で置換する。一定の間隔（標準１５、３０、６０分）で採取した試料を、ゲルローディングピペットチップを用いてレシーバーチャンバーのサイドアームから２００ｕｌ容量で取り出す。取り出したサンプルをＨＰＬＣ分析のためにＨＰＬＣチューブに入れる。各試料を採取した後、２００ｕｌ容量をＰＢＳ  ｐＨ  ４．５緩衝液で置換して、レシーバーチャンバー（レシーバーチャンバーは、その後の各試料をわずかに希釈する）で一定容量を維持する。
【０１５７】
【表４】
2019536769.tif 000007
【０１５８】
結果を図１１Ａおよび１１Ｂに示す。その結果、クラスＡヒドロトロープカフェインは、早期透過については効果が限定的であった、透過総量を増加させることが示された。
【０１５９】
別の試験では、ジフェンヒドラミン（予備的な単一ヒドロトロープスクリーニングを実施した後）を、２種のクラスＢヒドロトロープ、甘味料および香味料と処方し、同じ処方物からヒドロトロープ含量を差し引いたものに対してエクスビトロブタ口腔膜でスクリーニングした。その結果を図１２に示す。早期透過と透過総量の両方で大幅な増加を示した。
【０１６０】
別の試験では、ドキシルアミン（予備的な単一ヒドロトロープスクリーニングを実施した後）を、クラスＡヒドロトロープであるカフェインに加えて甘味料および香味料と処方し、同じ処方物からヒドロトロープ含量を差し引いたものに対してエクスビトロブタ口腔膜でスクリーニングした。その結果を図１３に示す。カフェインは早期透過に影響を及ぼさないが、透過総量を増加させる。
【０１６１】
実施例３：ウサギを用いたインビボ試験
８〜１２週齢の雄ウサギ（Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ  ｃｕｎｉｃｕｌｕｓ）ニュージーランドホワイト（ＮＺＷ）系統１０匹が、馴化のために試験の５日前に引き渡された。制御された環境（目標範囲：温度２１±３℃、湿度３０〜７０％）で、各１２時間の明／暗サイクルで、バリア（隔離）条件下で動物を飼育した。試験期間中、温度および相対湿度を連続的にモニターした。飼料はウサギおよびモルモットのペレットとした。都市水を自由に供給した。馴化期間中、新鮮な果物および野菜の形で栄養強化を行った。試験群への無作為割り付け後および用量投与中に、強化アイテムは提供されなかった。
【０１６２】
本試験における動物のケアおよび使用に関する手順は、実施前にラ・トローブ大学動物倫理委員会により精査され、承認された。試験期間中、動物のケアおよび使用は、科学目的動物のケアおよび使用に関するオーストラリア実施規範、第８版、２０１３（国家保健医療研究会議）に概説されている規範に従って実施する。本試験はＬＴＵ  ＡＥＣの承認条件に従って実施した。
【０１６３】
用量投与の前に、合計１０匹の雄ＮＺＷウサギを体重に基づいて５匹から成る２群に無作為に割り付けた。それぞれの群に別のシルデナフィル処方物（シルデナフィル処方物  ４（Ｆ４）またはシルデナフィルベース処方物（事例２参照））を投与した。試験１日目に、動物に中心耳動脈カテーテルを挿入し、これを４時間維持して、繰り返し穿刺による血液サンプル採取を避けた。試験１日目に、ウサギにＦ４または基材を２０ｍｇ（２×０．１２ｍｌアリコート）単回経口投与した。口腔内投与は、プラスチックピペットを用いて、意識の無い／深く鎮静したウサギの頬内部の非角質化部位に塗布した処方物の測定投与量（０．１２ｍｌ、シルデナフィル１０ｍｇ）とした。接触時間を１分間とし、ウサギを反対側に向け、もう一方の頬についてこの手順を繰り返した。
【０１６４】
ＰＫ動脈血サンプルは、処方物投与から１０、１５、２０、３０、４５、６０、１２０および２４０分後に投与前に中耳動脈を介して採取した。動物は安楽死させ、最終出血後に廃棄した。
【０１６５】
【表５】
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【０１６６】
全血の一部（４００μＬ）をＫ２ＥＤＴＡ血液チューブに採取し、遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析の前に−８０℃で得た。血中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）および曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。
【０１６７】
その結果を図１４に示す。この図は、２．５％カフェインおよび７．５％ニコチンアミド（群２）の存在により、ベース処方物（群１）と比較してシルデナフィルの生物学的利用能が顕著に増大したことを示す。
【０１６８】
クラスＡヒドロトロープが能力は、異なるカフェイン／ニコチンアミド（１．２５％／３．７５％）の組み合わせによる顕著な持続放出を示す第２の実験（図１５）によって示されている。シルデナフィル−ヒドロトロープの組み合わせは、２５０分で血漿濃度を依然として増加させていたところ、シルデナフィルの血漿濃度が減少し始めたコントロールとは対照的であった。ＴＦ１とＴＦ２の２つの処方物は、香味料の組み合わせのみが異なる。
【図１】
2019536769.tif 000009
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2019536769.tif 000011
【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
2019536769.tif 000017
【図７Ｂ】
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【図８】
2019536769.tif 000019
【図９】
2019536769.tif 000020
【図１０Ａ】
2019536769.tif 000021
【図１０Ｂ】
2019536769.tif 000022
【図１１Ａ】
2019536769.tif 000023
【図１１Ｂ】
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【図１２】
2019536769.tif 000025
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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