(57)【要約】  本発明は、老視及び他の視覚欠損の処置のための組成物及び方法を提供する。該組成物は、好ましくは、アセクリジン及びポリオール及び／又は毛様体筋麻痺剤を含む。該組成物は、任意選択的に、界面活性剤、粘度増強剤、モル浸透圧濃度調整剤及び保存料を含有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
老視の処置のための眼科用組成物であって、アセクリジン及び約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖの毛様体筋麻痺剤を含み、ここでｗ／ｖが体積あたりの重量を示す、眼科用組成物。
【請求項２】
アセクリジンが、約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度であり、ここでｗ／ｖが体積あたりの重量を示す、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００４％〜約０．０２％ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
毛様体筋麻痺剤がトロピカミドである、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
老視の処置のための眼科用組成物であって、アセクリジン、ポリオール及び約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖの毛様体筋麻痺剤を含み、ここでｗ／ｖが体積あたりの重量を示す、眼科用組成物。
【請求項６】
アセクリジンが、約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度であり、ポリオールが、約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｖの濃度のマンニトールである、請求項５に記載の眼科用組成物。
【請求項７】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００４％〜約０．０２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミドである、請求項５に記載の眼科用組成物。
【請求項８】
老視の処置のための眼科用組成物であって、
約１．６５％〜約１．８０％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．０％〜約３．０％ｗ／ｖのポリオール；及び
約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖの毛様体筋麻痺剤
を含み、ここでｗ／ｖが体積あたりの重量を示す、眼科用組成物。
【請求項９】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００４％〜約０．００８％ｗ／ｖの濃度である、請求項８に記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
毛様体筋麻痺剤がトロピカミドである、請求項８に記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
約１．０％〜約６．０％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項８に記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖの粘度増強剤をさらに含む、請求項８に記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
アセクリジンが、約１．７５％ｗ／ｖの濃度であり；
ポリオールが、約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトールである、
請求項８に記載の眼科用組成物。
【請求項１４】
約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物；
約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；及び
約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液
をさらに含む、請求項１３に記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
毛様体筋麻痺剤が、約０．０１％ｗ／ｖの濃度のトロピカミドである、請求項１４に記載の眼科用組成物。
【請求項１６】
老視、不正乱視、角膜拡張症、及び、乱視を伴う若しくは伴わない弱度近視又は遠視を処置する方法であって、請求項１、５又は８のいずれかに記載の眼科用組成物を、これを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
アセクリジンを安定化する方法であって、
第１のチャンバーに、約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン及び約２．５％ｗ／ｖのマンニトールを含む第１の組成物、並びに
第２のチャンバーに、約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド、約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０、約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸、約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物、約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム及び約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液を含む第２の組成物
を提供することを含み、
第１の組成物及び第２の組成物を混合して、アセクリジンの効力を、少なくとも１カ月の間維持し、ここでｗ／ｖが、第１及び第２の組成物を混合した後の合計体積あたりの重量を示す、方法。
【請求項１８】
微生物及び真菌の増殖を阻害する方法であって、
（ｉ）約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン、
（ｉｉ）約２．５％ｗ／ｖのマンニトール、約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド、約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート
（ｉｉｉ）８０及び約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む眼科用組成物を提供するステップ；
（ｉｖ）約０．１０％〜０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸を添加するステップ；及び
（ｖ）約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物及び約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液の１種以上を添加するステップ
を含み、ｗ／ｖが、総組成物の体積あたりの重量を示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
人間は年をとると、遠見視覚が矯正されている場合又は優れた裸眼である場合、物体に焦点が合う眼からの最小距離が増加する。例えば、１０才は、優れた遠見視覚をまだ保持しながら、眼からたった３インチ（０．０７２メートル）；４０才は６インチ（０．１５メートル）；及び６０才は不便にも３９インチ（１．０メートル）の距離の、物体すなわち「焦点ポイント」に焦点を合わせることができる。優れた裸眼の遠見視覚を有する個体において、最小焦点距離を増加させるこの状態は、老視と呼ばれ、大まかに「老眼」と説明される。
【０００２】
優れた裸眼の遠見視覚は、正常視としても知られている。遠焦点ポイントに焦点を合わせることができないことは近視として知られており、近焦点ポイントに焦点を合わせることができないことは遠視として知られている。具体的に、「遠見」視覚は、眼から１メートル以上の任意の焦点ポイントと考えられており、近見視覚は、眼から１メートル未満の任意の焦点ポイントである。物体に焦点が合う最小焦点距離は、「近点」として知られている。遠点から近点への焦点及びその間の任意の焦点ポイントにおける変化は、遠近調節と呼ばれている。遠近調節は、しばしばジオプターで測定される。ジオプターは、焦点距離（メートル）の逆数を取ることによって算出される。例えば、１０才の眼から６０才の眼への遠近調節の減少は、約１３ジオプター（１÷０．０７２メートル＝１３．８９ジオプター；１÷１メートル＝１ジオプター）である。
【０００３】
老視の最初の愁訴の最も高い発生率は、４２〜４４歳の人々で生じる。人間が年をとると、近見反射−瞳孔狭窄、眼の輻輳、特に毛様体筋収縮を使用する眼の遠近調節能力が減少するので、老視が生じる。遠近調節におけるこの低減は、正常な肥厚、及び遠い物体から近くの物体への焦点のシフトに必要である水晶体の前側表面の屈曲の増加における、適切でない変化をもたらす。老視に影響される重要な近焦点タスクとしては、コンピューター画面を見ること（２１インチ）、及び印刷物を読むこと（１６インチ）が挙げられる。
【０００４】
老視は、加齢の正常及び不可避な効果であり、４０代の多くの人々にとって、年を重ねていることの最初の紛れもない兆候である。１つの研究は、世界的に１０億を超える人々が２００５年に老視であったことを見出した。この同じ研究は、この数が２０５０年までにほぼ二倍になると予測した。４５歳を超えるあらゆる人が老視であると考えられるならば、合衆国単独で推定１億２千２百万の人々が２０１０年に老視を有していた。ベビーブーム世代が更年期に達すると、この数は増加していく一方である。
【０００５】
老視には、以前はほぼ直ちに生じた、遠点及び近点の両方に焦点を合わせることを必要とする多くのタスクで迅速に機能する能力の限界に起因する欠点が伴う。老視患者において、これらのタスクは、眼鏡、コンタクトレンズの使用によって又は侵襲的外科手術を受けた後にのみ、行うことができる。１つのこうした光学修飾のモノビジョン手技はメガネ、コンタクトレンズの使用で又は外科手術さえ用いて実行され得る。モノビジョン手技は、一方の眼を近焦点のために及び他方の眼を遠焦点のために矯正する。しかしながら、モノビジョン矯正は、通常、特に薄暗い光（例えば夜）において、深度知覚及び遠見視覚の消失を伴う。老視を緩和するために開発された他の外科手技としては、以下が挙げられる：（１）眼内レンズ（ＩＮＴＲＡＣＯＲ（登録商標）；Ｔｅｃｈｎｏｌａｓ  Ｐｅｒｆｅｃｔ  Ｖｉｓｉｏｎ  ＧＭＢＨの登録商標）の移植；（２）角膜の再形状化（ＰｒｅｓｂｙＬＡＳＩＫ及び伝導式角膜形成術）；（３）強膜バンド拡張；並びに（４）角膜インレー（Ｆｌｅｘｉｖｕｅ  Ｍｉｃｒｏｌｅｎｓ（登録商標）；ＰｒｅｓｂｉＢｉｏ  ＬＬＣの登録商標、Ｋａｍｒａ（登録商標）；ＡｃｕＦｏｃｕｓ、Ｉｎｃ．ａｎｄ  Ｖｕｅ＋の登録商標）の移植。ＡｃｕＦｏｃｕｓによって製造されたＫａｍｒａ（登録商標）角膜インレーは、焦点深度を増加させるために角膜上にピンホールをはめ込むことによって働く。
【０００６】
同様の効果は、ピロカルピン（非選択的ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニスト）、カルバコール（非選択的ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニスト）及びヨウ化ホスホリン（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）のような一般の縮瞳剤を用いて達成することができる。これらの一般の縮瞳薬は、一部の遠近調節機能をまだ保持する個体において、十分な濃度においてピンホール瞳孔を誘発することで２．０ｍｍ未満の瞳孔を達成し、インレーのように焦点深度を潜在的に拡大することができるが、２．０ｍｍ以下のピンホール瞳孔直径を引き起こすのに十分な濃度においてこれらの薬剤は、毛様体筋収縮の増加の引き金を引き、そして遠近調節の余力を全て費やさせることにより、まだ遠近調節機能を保持している個人の遠見視覚を犠牲にする代わりに近見視覚を改善する。ピロカルピンで見出されるように、ピンホール瞳孔の矯正能力を超えた誘発近視に由来する、額疼痛のような毛様体痙攣誘発片頭痛及びぼやけた遠見視覚という副作用があるので、作用時間がずっと短くごくわずかな効果を伴うより弱い濃度を使用することが、必要とされる。こうした場合において、軽度の遠視でさえ誘発近視を相殺するのを助け、一方、非常に多く見られる、近視の非常にわずかな増大でさえそれを悪化させる。極端な場合において、こうした毛様体筋痙攣は、おそらく、前眼房が浅くなることに関連し、網膜の鋸状縁を引っ張り、網膜裂孔及び／又は網膜剥離をもたらし得る。
【０００７】
縮瞳剤は、老視の処置のための様々な特許及び特許出願に記載されてきた。米国特許第６，２９１，４６６号及び同第６，４１０，５４４号は、毛様体筋の収縮を調節することで眼をその静止状態に回復するとともにそれの遠近調節能力を潜在的に回復するための、ピロカルピンの使用を記載している。
【０００８】
米国特許第８，５２４，７５８号は、毛様体痙攣からの額痛を低減するとともに毛様体筋収縮が調節される時間を増加させるため、非ステロイド系抗炎症薬のジクロフェナクとともにピロカルピンの使用を記載している。国際ＰＣＴ出願公報ＷＯ／２０１３／０４１９６７は、老視のような眼球症状を一時的に克服するため、オキシメタゾリン又はメロキシカムとともにピロカルピンの使用を記載している。
【０００９】
米国特許第８，２９９，０７９号（ＨＥＫ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ＬＬＣ）は、０．０５％〜３．０％ｗ／ｖの濃度のアルファ２選択的血管収縮薬ブリモニジンとともにピロカルピン、カルバコール及びヨウ化ホスホリンのような直接作用型一般縮瞳剤の使用を記載している。しかしながら、約０．２０％（又は０．０５％以上で任意）ｗ／ｖのブリモニジン濃度の使用は、しばしば片頭痛強度の額痛及び／又は頭痛を伴う毛様体痙攣を誘発し、リバウンド充血の増加を頻繁にもたらす。例えば、リバウンド発赤は、１日２回ブリモニジン０．２０％ｗ／ｖ（Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ、Ｉｎｃ．の登録商標）を使用する患者の２５％に生じる。
【００１０】
米国特許出願公報第２０１４／０１１３９４６号は、アルファ１及び穏和なアルファ２アゴニスト血管収縮薬オキシメタゾリンと併用するピロカルピンの使用を記載しており、遠見の鮮明さ及び持続期間における限界を実証している。ここでは、軽度遠視患者に大きく制限されたコホートが、近視の誘発を和らげるために必要とされた（表１）。処置された１６個の眼のうち、３つだけが−０．２５から−０．５０ジオプターであり、８つが軽度の遠視であった。−０．５０ジオプターの眼のうち、２つが２０．４０の距離に低減された。さらに、持続期間は、最大効果が約４時間で減退したので、限定的であった。瞳孔サイズ範囲は、２．０ｍｍ〜２．７ｍｍであり、ここで、焦点深度からの近接効果及び遠見の鮮明さの増強は、最小であるか、又は存在しなかった。
【００１１】
老視のための縮瞳処置におけるこれらの試みは全て、遠見視覚をほぼ法的盲まで低下させる数ジオプターの一過性近視を誘発するか、またはより悪いことに、典型的には数時間続く全作用時間にわたって近見視覚の改善を犠牲にする。この近視効果は、裸眼の未処置視覚に関する名目上の近視のほんのわずかな増分によってさえ、遠見明瞭度における指数関数的低下によって増幅される。例えば、メガネなしの遠見視覚に通常伴う軽度の近視（例えば、−０．２５Ｄ、−０．５０Ｄの等価球面度数）を有する人間は、典型的に、ピロカルピン１％の点眼後に遠見視覚を数ライン失う（即ち、−０．７５Ｄの等価球面度数）。
【００１２】
ピロカルピン以外、緑内障を処置するために歴史的に使用されている縮瞳薬、特にアセクリジンも、毛様体痙攣、額痛及び／又は頭痛、並びに近視性ぼやけに関連する。さらに、アセクリジンは溶液中で不安定である。通常、アセクリジンは以下の２瓶システムで貯蔵される；凍結乾燥アセクリジンを含有する１つの瓶及び局所的点眼のために凍結乾燥アセクリジンを復元するのに必要な希釈液を含有する第２の瓶。しかしながら、老視用縮瞳薬としてのその使用に伴う主要な課題は、付随の疼痛であり、一部の場合において、誘発され得る遠見ぼやけである。
【００１３】
米国特許第９，０８９，５６２号は、好ましい実施形態において、アセクリジン１．４５％がトロピカミド０．０４２％と組み合わされるような、毛様体筋麻痺剤と組み合わされたアセクリジンを含有する組成物を記載している。極めて低い濃度（０．１０％未満）での毛様体筋麻痺剤の添加は、驚くべきことに瞳孔縮瞳を依然としてもたらし、アセクリジン単独の使用によって誘発される毛様体痙攣（しばしば、極めて有痛性及び障害性であり得る片頭痛様の額痛）なく有用な遠見及び改善近見視覚を可能にする。さらに、アセクリジン及び該毛様体筋麻痺剤は、互いに対して濃度の特定の狭く規定された比及び範囲を必要とし、その結果、製造及び調節プロセスにおける複雑さ、特に、アセクリジンの安定貯蔵を可能にするためにアセクリジンの凍結乾燥の必要性及びそれに伴う必然的な寒冷沈降反応物（ｃｒｙｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）の効果をもたらし、ここで、本発明の発見である、ポリオールなど（好ましい実施形態においてマンニトール）の寒冷沈降反応促進剤（ｃｒｙｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）の添加が、ＵＳ９，０８９，５６２の濃度の規定されている範囲及び比の効力の低減をもたらす。これらの医学的かつ実践的な非効率性により、アセクリジンを凍結乾燥するための処方変更を可能にしながら、アセクリジンをＵＳ９，０８９，５６２と同じ又はわずかに高い濃度で含み、そして毛様体筋麻痺剤をＵＳ９，０８９，５６２よりもずっと低い濃度で含むか又は一部の場合において毛様体筋麻痺剤を含まないことを要求するアセクリジン組成物が、必要な商業的に安定な処方物を用いる老視の処置に好ましいことが見出だされている。しかしながら、現在まで、ＵＳ９，０８９，５６２で請求されているものよりも低い量の毛様体筋麻痺剤を用いるアセクリジン組成物として、老視を処置するのに有効だったものは存在しない。なぜならば、上に記述されている通り、アセクリジンは単独で、特に若年の及び中年の老視者（４５歳から５８歳）において、重度の毛様体痙攣を生じ、一部の対象において遠近調節誘発の遠見ぼやけを引き起こし得るからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６，２９１，４６６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４１０，５４４号明細書
【特許文献３】米国特許第８，５２４，７５８号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１３／０４１９６７号
【特許文献５】米国特許第８，２９９，０７９号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１４／０１１３９４６号明細書
【特許文献７】米国特許第９，０８９，５６２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、当技術分野において、最小の副作用しか伴わず非侵襲的でありかつ好都合である老視の処置が必要とされている。詳細には、遠見視覚の軽減、霧視、疼痛、発赤、夜間運転視力障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｎｉｇｈｔ  ｄｒｉｖｉｎｇ）すなわち暗所視不能、鼻閉の誘発、又は網膜剥離のリスクのような重篤な副作用がなく、老視を患う人間が近くの物体に焦点を合わせるのを可能にする眼科用組成物が必要とされている。さらに、当技術分野において、アセクリジンとともに使用されるべき持続時間及び効力を潜在的に増強する毛様体筋麻痺剤の必要性の低減又は排除、並びに安定なアセクリジン組成物の貯蔵の手段が必要とされており、ここで、こうした組成物は、好ましくは、遠見及び近見焦点深度の両方を増強し、臨床的に重篤な副作用なく１．５０〜２．０ｍｍの範囲への瞳孔縮瞳を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
ある特定の実施形態において、本発明は、老視の処置のための組成物及び方法を対象とする。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本発明は、ムスカリン性アゴニストを含む、老視の処置のための組成物及び方法を対象とし、ここで、ムスカリン性アゴニストは、Ｍ１及びＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を優先的に活性化する。いっそう好ましい実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、Ｍ３よりもＭ１に対して高度に選択的である。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｍ１及びＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を優先的に活性化するムスカリン性アゴニストを含む、老視の処置のための組成物及び方法を対象とする。
【００１８】
ある特定の実施形態において、本発明は、アセクリジン、タルサクリジン、サブコメリン、セビメリン、ＷＡＹ−１３２９８３、ＡＦＢ２６７Ｂ（ＮＧＸ２６７）、ＡＣ−４２、ＡＣ−２６０５８４、７７−ＬＨ−２８−１及びＬＹ５９３０３９からなる群から選択されるムスカリン性アゴニスト又はこれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、類似体、プロドラッグ又は誘導体を含む、老視の処置のための組成物及び方法を対象とする。
【００１９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリン受容体だけを活性化するムスカリン性アゴニストを含む、老視の処置のための組成物及び方法を対象とする。
【００２０】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、アセクリジンを含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００２１】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを好ましくは約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度において及び毛様体筋麻痺剤を約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００４％〜約０．０２％ｗ／ｖの濃度において含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とし、より好ましくは、毛様体筋麻痺剤はトロピカミドである。
【００２２】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを好ましくは約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度で含みそしてポリオールを好ましくは約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｖの濃度で含み、より好ましくはマンニトールを約２．０％〜約３．０％ｗ／ｖの濃度で含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とし、ここで、該組成物は毛様体筋麻痺剤がない。
【００２３】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを好ましくは約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度で含みそしてポリオール、好ましくはマンニトールを約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは２．５％ｗ／ｖの濃度で含みそして毛様体筋麻痺剤を、約０．００４％〜約０．０２５％、好ましくは約０．００４％〜約０．０２％ｗ／ｖ含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とし、より好ましくは、毛様体筋麻痺剤はトロピカミドである。
【００２４】
ある特定のより好ましい実施形態において、本発明は、約１．６５％〜約１．８％のアセクリジン及び約２．０％〜約３．０％ｗ／ｖのポリオール及び毛様体筋麻痺剤を、約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００４％〜約０．００８％ｗ／ｖ含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とし、より好ましくは、毛様体筋麻痺剤は、好ましくは０．０１％ｗ／ｖのトロピカミドである。
【００２５】
ある特定の他のより好ましい実施形態において、本発明は、約１．０％〜約６．０％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤及び／又は約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖの粘度増強剤をさらに含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００２６】
ある特定のより好ましい実施形態において、本発明は、約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン、約２．５％ｗ／ｖのポリオール、約２．７５％ｗ／ｖのポリソルベート８０及び約１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、全ての処方物において約１．２５％〜約１．４５％の高分子量カルボキシメチルセルロースに代用されていてよい、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００２７】
ある特定のより好ましい実施形態において、本発明は、約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン、約０．００４％〜約０．００７％ｗ／ｖのトロピカミド、約２．７５％ｗ／ｖのポリオール、約２．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０及び約１．２５％〜１．４５％ｗ／ｖのカルボキシメチルセルロース又は１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００２８】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の組成物を、老視の処置を必要とする対象に投与することを含む、老視を処置する方法を対象とする。
【００２９】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の眼科用組成物を、老視の処置を必要とする対象に投与することを含む、老視を処置する方法を対象とし、ここで、対象の近見視力は、少なくとも６時間の間約３ラインの解像度以上改善される。
【００３０】
眼の屈折誤差の処置を必要とする対象における眼の屈折誤差を処置する方法は、本発明の組成物の薬学的に許容される量を、これを必要とする対象に投与することを含み、ここで、眼の屈折誤差は、老視、近視、遠視、乱視又はこれらの組合せから選択される。
【００３１】
本発明は、本発明の組成物を、老視の処置を必要とする患者に投与することを含む、老視を処置するための方法をさらに対象とする。
【００３２】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；及び
任意選択的に、約０．００４％〜０．０１５％ｗ／ｖのトロピカミド。
【００３３】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約１．０％〜約６．０％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤；
約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び
任意選択的に、約０．００４％〜０．０１５％ｗ／ｖのトロピカミド。
【００３４】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約１．０％〜約６．０％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤であって、好ましくは、ポリソルベート、チロキサボール、ポロキサマー、シクロデキストリン、ビタミンＥＴＰＧＳ及びポリオキシル、より好ましくはポリソルベート８０、いっそう好ましくは約１．０％〜約５．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０及び最も好ましくは約２．０％〜約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０から選択される、非イオン性界面活性剤；
約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、より好ましくは約０．７５％〜約１．５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び最も好ましくは約１．０％〜約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約０．１０％〜約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；並びに
任意選択的に、約０．００４％〜０．０１５％ｗ／ｖのトロピカミド。
【００３５】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約１．０％〜約６．０％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤であって、好ましくは、ポリソルベート、チロキサボール、ポロキサマー、シクロデキストリン、ビタミンＥＴＰＧＳ及びポリオキシル、より好ましくはポリソルベート８０、いっそう好ましくは約１．０％〜約５．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０、最も好ましくは約２．０％〜約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０から選択される、非イオン性界面活性剤；
約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、より好ましくは約０．７５％〜約１．５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、最も好ましくは約１．０％〜約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約０．１０％〜約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二水和物、クエン酸ナトリウム及びクエン酸緩衝液からなる群から選択される、好ましくはエチレンジアミン四酢酸二水和物及びクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液からなる群から選択される１種以上の抗酸化剤；並びに
任意選択的に、約０．００４％〜０．０１５％ｗ／ｖのトロピカミド。
【００３６】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
任意選択的に、約０．００４％〜０．０１５％ｗ／ｖのトロピカミド；
約１．０％〜約６．０％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤；
約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約０．１０％〜約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；及び
約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム。ここで、該組成物は、摂氏約２〜約８度の温度で維持される。
【００３７】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物；
約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；及び
約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液。
【００３８】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物；
約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；
約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液；及び
約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド。
【００３９】
好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．７５％〜約１．５％ｗ／ｖ及び最も好ましくは約１．０％〜約１．２５％ｗ／ｖである。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、粘度が点眼より前で約１〜約１０，０００ｃｐｓ、より好ましくは約２００〜約５００ｃｐｓ及び最も好ましくは約４００ｃｐｓであるものである。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、本発明の眼科用組成物は、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、エチレンジアミン四酢酸二水和物及びクエン酸ナトリウム及びクエン酸緩衝液からなる群から選択される１種以上の抗酸化剤、好ましくは０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物；及び０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液を含む。
【００４１】
別の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、チロキサボール、ポロキサマー、シクロデキストリン、ビタミンＥＴＰＧＳ及びポリオキシル、好ましくはポリソルベート８０、より好ましくは４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０から選択される。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、本発明の眼科用組成物は、トロピカミドがない組成物について約４．０〜約８．０及びトロピカミドを含有する組成物において約４．０〜約６．０並びにより好ましくは、トロピカミド含有量にかかわらず組成物において５．０のｐＨを有する。
【００４３】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを好ましくは約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度で含み、ポリオール、好ましくはマンニトールを約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは２．５％ｗ／ｖの濃度で含みそして非イオン性界面活性剤を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とし、好ましくは、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシルヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、チロキサボール及び２−［［１０，１３−ジメチル−１７−（６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル］オキソ］エタノール、より好ましくはポリソルベート８０又はポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択され、より好ましくは約０．５％〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約１．０％〜約７．０％ｗ／ｖ、いっそう好ましくは約２．５％又は３．５％ｗ／ｖの濃度において選択される。
【００４４】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを好ましくは約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖ、より好ましくは１．７５％ｗ／ｖの濃度で含み、ポリオール、好ましくはマンニトールを約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは２．５％ｗ／ｖの濃度で含み、トロピカミドを好ましくは約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．００５％〜約０．００７％の濃度で含み、非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０を、より好ましくは約０．５％〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約２．０％〜約６．０％ｗ／ｖ、いっそう好ましくは約２．５％〜約４．０％ｗ／ｖの濃度で含み、そしてセルロース誘導体、ヒアルロネート、カルボマー及びガム、より好ましくは高分子量カルボキシメチルセルロース又はカルボマー９４０からなる群から好ましくは選択される粘度増強剤を好ましくは約１．０％〜約２．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約１．３５％〜１．４５％ｗ／ｖ、いっそう好ましくは約１．４２％ｗ／ｖの濃度で含むか又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような他の粘性剤を好ましくは約１．０％〜約２．０％、より好ましくは約０．５０％〜１．９５％の濃度で含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とし、ここで、眼中への点眼の前の組成物の初期の粘度は、約２５〜約１０，０００センチポイズ、より好ましくは約１００〜約５，０００センチポイズを範囲であってよく並びに非ニュートン性であり得るか及び／若しくは最小のぼやけをもたらす涙分泌を誘発し得、並びに／又は点眼後の高剪断（まばたき中）対低剪断（まばたき間）で最小のぼやけがある。
【００４５】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを好ましくは約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖ、より好ましくは１．７５％ｗ／ｖの濃度で含み、ポリオール、好ましくはマンニトールを約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは２．５％ｗ／ｖの濃度で含み、トロピカミドを好ましくは約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．００５％〜約０．００７％の濃度で含み、非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０を、より好ましくは約０．５％〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約２．０％〜約６．０％ｗ／ｖ、いっそう好ましくは約２．５％〜約４．０％ｗ／ｖの濃度で含み、セルロース誘導体、ヒアルロネート、カルボマー９４０及びガム、より好ましくは高分子量カルボキシメチルセルロース若しくはカルボマー９４０からなる群から好ましくは選択される粘度増強剤を、好ましくは約１．０％〜約２．０％ｗ／ｖ及びより好ましくは約１．３５％〜１．４５％ｗ／ｖ及びいっそう好ましくは約１．４２％ｗ／ｖの濃度で含むか又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような他の粘性剤を、好ましくは約０．５％〜約１．７５％及びより好ましくは約０．７５％又は１．５％、最も好ましくは約１．０％〜約１．５％及び最も好ましくは約１．０５％〜１．２５％の濃度で含み（ここで、眼中への点眼の前の組成物の初期の粘度は、約２５〜約１０，０００センチポイズ及びより好ましくは約１００〜約５０００センチポイズを範囲としてよく並びに非ニュートン性であってよく、点眼後の高剪断（まばたき中）対低剪断（まばたき間）で最小のぼやけがある）、そして塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）、ソルビン酸及びオキシクロロ錯体からなる群から好ましくは選択される保存料を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジン及びトロピカミドを含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００４７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度で含みそして毛様体筋麻痺剤を含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００４８】
他の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジン及び毛様体筋麻痺剤を約０．００４％〜約０．０８％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００４％〜約０．０４９％ｗ／ｖ及びより好ましくは約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖ含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００４９】
他の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖ含みそして毛様体筋麻痺剤を約０．００４％〜約０．０８％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００４％〜約０．０４９％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖ含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００５０】
他の好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖ含み、そしてトロピカミドを約０．００４％〜約０．０８％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００４％〜約０．０４９％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖの濃度において含む、老視の処置のための眼科用組成物を対象とする。
【００５１】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の組成物を、老視の処置を必要とする対象に投与することを含む、老視を処置する方法を対象とする。
【００５２】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の眼科用組成物を、老視の処置を必要とする対象に投与することを含む、老視を処置する方法を対象とし、ここで、対象の近見視力は、少なくとも８時間の間約４ラインの解像度以上改善され、ここで、０．５０％〜１０％、より好ましくは１．０％〜６．０％において、さらに好ましくは３．０％〜５．０％の非イオン性界面活性剤の添加；及び任意選択的に以下の１つ以上：好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１．２５％において使用して約４００ｃｐｓという粘度の増加；並びにＢＡＫ、ソルベート及びＥＤＴＡ及びシトレートの１つ以上の抗酸化剤の組合せの保存料組合せの添加によってｉ）発赤の低減；ｉｉ）遠見ぼやけがない近見改善のラインの増加；ｉｉｉ）優れた快適性；及びｉｖ）持続期間の増強の１つ以上がさらに改善することが発見されている。
【００５３】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の組成物の薬学的に許容される量を、眼の屈折誤差の処置を必要とする対象に投与することを含む、眼の屈折誤差の処置を必要とする対象における眼の屈折誤差を処置する方法を対象とし、ここで、眼の屈折誤差は、老視、近視、遠視、乱視又はこれらの組合せから選択される。
【００５４】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される量の本発明の組成物を、眼の屈折誤差の処置を必要とする患者に投与することを含む、眼の屈折誤差を処置する方法を対象とし、ここで、瞳孔のサイズは、約１．５〜約２．５ミリメートル、好ましくは約１．７〜約２．２ミリメートルに低減され、屈折誤差は、３．０Ｄ以下の軽度から中程度のある範囲の遠視；−５．０Ｄ以下の軽度から中程度の近視；３．０Ｄ以下の正乱視のための遠見矯正視覚；０．７５Ｄ以下の正乱視とともに＋０．５０から−０．５０ｓｐｈｅｑの正視者のための未矯正遠見視覚；角膜不正乱視、拡張症誘発角膜不正、透明な誘発角膜不正、高次収差及び屈折外科手術誘発高次収差からなる群から選択される。
【００５５】
本発明は、本発明の眼科用組成物の薬学的に有効な量を、瞳孔縮瞳に続発する視野深度（即ち焦点深度）の増加を必要とする対象に投与することを含む、瞳孔縮瞳に続発する視野深度（即ち焦点深度）を増加させる方法をさらに対象とする。
【００５６】
本発明は、毛様体痙攣、毛様体誘発額痛及び／又は毛様体誘発頭痛が実質的に低減又は排除されるように、眼の毛様体に対するアゴニスト効果を調整することによって、点眼用アセクリジン投与の副作用を低減する方法をさらに対象とする。
【００５７】
本発明は、両眼の生理学的局所老視矯正を可能にする方法をさらに対象とする。
【００５８】
本発明は、遠見ぼやけにより単眼のみを用いる必要性を排除する方法、又は典型的にはピロカルピン若しくはピロカルピン及びアルファアゴニストの組合せに伴う、誘発された近視性ぼやけに対抗するための軽度遠視患者の処置に低減された方法をさらに対象とする。
【００５９】
本発明は、遠見視覚の鮮明さを低減することなく遠近調節を増加させることによって近見視覚を改善する方法をさらに対象とする。これは、相加的な近見視覚増強を提供するのに十分でありながら、それが、屈折誤差をフィルタリングするとともに遠見の鮮明さを維持するための同時誘発瞳孔縮瞳ピンホール効果の能力を、付随する近視性ぼやけが損なわないような誘発率及び総遠近調節度のままであるように調整された、漸進的な遠近調節を同時に増加させることによって、達成される。
【００６０】
本発明は、両方の眼（両眼視覚）の中に本発明の眼科用組成物の薬学的に有効な量を、視覚的深度知覚の増加を必要とする対象に投与することを含む、裸眼の近見視覚を改善することで視覚的深度知覚を増加させる方法をさらに対象とし、ここで、こうした両眼視能は、片方の眼のそれを別々に超えた近見視覚をさらに増強する。
【００６１】
本発明は、本発明の組成物の薬学的に有効な量を、視覚の改善を必要とする対象に投与することを含む、屈折異常（視覚異常）を有する対象における視覚を改善する方法をさらに対象とする。
【００６２】
本発明は、本発明の組成物の薬学的に有効な量を、視覚の改善を必要とする対象に投与することを含む、屈折異常を有する対象における視覚を改善する方法をさらに対象とし、ここで、屈折異常は、近眼、遠眼、正乱視、不正乱視及び高い程度の正乱視からなる群から選択される。
【００６３】
本発明は、角膜不正、混濁又は中心１．５ｍｍ光学ゾーンに隣接する又は周辺の領域を含む非常に高い程度の正乱視によって誘発される光学収差を排除すること、並びにそれによって、円錐角膜、光屈折角膜切除誘発の角膜濁り、層間角膜炎（「ＤＬＫ」）（レーシック後ＤＬＫ）、白内障切開、緑内障フィルタリング小疱、移植緑内障バルブ、除去を伴う又は伴わない角膜インレー、角膜外科手術（レーシック）後の及び感染症に続発する拡張症のような他の医原性角膜誘発の不規則さなどの状態において生じるような異常な視覚を、不正乱視又は高程度以上の正乱視を患う人々においてフィルタリングアウトすることによって、視力及び視覚の品質の改善を誘発することをさらに対象とする。
【００６４】
本発明は、現存の未矯正屈折誤差に対して明瞭度を改善することをさらに対象とする。この改善された明瞭度により、快適性の低減及びまばたきの度にずれることがある視覚を伴う乱視のためのトーリックコンタクトレンズを現在必要とする患者は、多くの場合、非トーリックソフトコンタクトレンズだけを必要とすればよいか又はコンタクトレンズを必要としなくてもよい。さらに、ガス透過性コンタクトレンズを必要とする人々は、コンタクトレンズをもはや必要としなくてもよいか又はずっと快適なソフトコンタクトレンズだけを必要とすればよい。高い程度の乱視を有する患者は、現在、矯正を必要としなくてもよいか又は乱視矯正の低減を必要とすればよい。小程度から中程度の近眼を有する患者は、矯正をあまり必要としなくてもよいか又は矯正をもはや必要としない。小程度から中程度の遠視（遠眼）を有する患者は、矯正を必要としなくてもよいか又は矯正の低減を必要とすればよい。
【００６５】
本発明は、視界を改善するための方法及び眼科用組成物を対象とする。好ましい実施形態において、本発明は、老視の処置のための方法及び眼科用組成物を対象とする。より好ましい実施形態において、本発明は、アセクリジンを含む眼科用組成物を対象とする。
【００６６】
本発明は、本発明の眼科用組成物を、弱度近視又は弱度遠視の処置を必要とする対象に投与することを含む、不正乱視、角膜拡張症（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｉｃ  ｅｃｔａｓｉａ）及び乱視を伴うか若しくは伴わない弱度近視又は弱度遠視を処置する方法を対象とする。
【００６７】
本発明は、第１のチャンバーに約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン及び約２．５％ｗ／ｖのマンニトールを含む第１の組成物、並びに第２のチャンバーに約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド、約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０、約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約０．１０％〜０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸、約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物、約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム及び約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液を含む第２の組成物を提供することを含む、アセクリジンを安定化する方法をさらに対象とし、ここで、第１の組成物及び第２の組成物を混合すると、アセクリジンの効力は少なくとも１カ月の間維持される。
【００６８】
本発明は、本発明の組成物を摂氏０度〜摂氏８度で貯蔵することを含む、アセクリジンを安定化する方法をさらに対象とする。
【００６９】
本発明は、以下のステップを含む、微生物及び真菌の増殖を阻害する方法をさらに対象とする：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン、約２．５％ｗ／ｖのマンニトール、約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド、約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０及び約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む眼科用組成物を提供するステップ；
約０．１０％〜０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸を添加するステップ；並びに
約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物及び約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液の１種以上を添加するステップ。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】４５齢を超える患者における近見及び遠見視覚に対する、トロピカミドを伴うか又は伴わない及び担体を伴うか又は伴わない場合のピロカルピン及びアセクリジンの効果のグラフを示す図である。
【図２】近見視力及び効果の持続期間に対する、非イオン性界面活性剤及び粘度増強剤の添加の効果のグラフを示す図である。ライン−時間は、改善されたライン数に効果の持続期間を乗じたものを示す。
【図３】処方＃Ｌ３３〜＃Ｌ９４のための効力指標のグラフを示す図である。ボックスの色は、白色が良好な、斜交平行がまずまずの、及び黒色が不十分な快適性レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明は、Ｍ１及びＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を優先的に活性化する、好ましくはＭ３よりもＭ１を活性化するムスカリン性アゴニスト、最も好ましくはアセクリジン又はそれの誘導体を含む医薬組成物を、老視、不正乱視及び／又は屈折誤差の処置を必要とする患者に投与することを含む、老視、不正乱視及び／又は屈折誤差を処置する組成物及び方法を対象とする。驚くべきことにかつ予想外にも、昼間又は夜間（視界に１種以上の直接的又は反射的光源が含まれる場合）に本発明の組成物を使用すると、無視できる副作用しか伴わずに、アセクリジンが老視好転の増強を提供することが発見された。
【００７２】
アセクリジンは、緑内障のための処置として慣用的に使用される。アセクリジンが緑内障を処置するために使用される場合、これは、以下の２瓶システムで通常貯蔵される；凍結乾燥アセクリジンを含有する１つの瓶及び局所的点眼前に凍結乾燥アセクリジンを復元するのに必要な希釈液を含有する第２の瓶。Ｒｏｍａｎｏ  Ｊ．Ｈ．、Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｃｌｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ  ｉｎ  ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌ、１９７０年８月、５４（８）、５１０〜５２１頁。コールドチェーン貯蔵との組合せにおいて安定である水性アセクリジン組成物を提供することは、本発明のさらなる態様である。有効な賦形剤、ｐＨ範囲及び温度範囲を組み合わせることによって、水性アセクリジンを安定化する方法を提供するは、本発明のなおさらなる態様である。
【００７３】
本発明の組成物及び方法は、暗所で又は薄暗い光の中で瞳孔散大を低減し、遠近調節することなく縮瞳の特定の程度及び持続期間を生成し、美容ホワイトニング（ｗｈｉｔｅｎｉｎｇ）を提供しそして／又は発赤予防を誘発する眼科用組成物を眼に投与することにより、老視を有する患者における焦点深度を改善することによって老視を処置する。本発明の組成物及び方法は、著しい瞳孔リバウンド、タキフィラキシー、毛様体痙攣、近視の誘発又は遠見視覚の低減を引き起こすこともない。追加として、本発明の組成物及び方法は、両眼（両方の眼）処置の、視力及び深度知覚におけるさらなる改善を可能にする。本発明の眼科用組成物は、驚くべきことに、虹彩前面において約１．５〜約２．４ｍｍ及び角膜表面において約２．０ｍｍの瞳孔を生じる。特定の理論に縛られることを望まないが、臨床的効果は、約−１．２５Ｄ以下であると推定されるが、約−１．００Ｄ以下であると見出される遠見のためのピンホール矯正の範囲内にとどまるように力が制限され、一部の場合において、遠見ぼやけがない＋２．００Ｄ以上の近見視覚追加を生じることがある増加の和を生じる、遠近調節緊張における調整された増加、及び近見視覚の改善のためのピンホール近見焦点深度の増強；並びに本発明でなければ縮瞳剤の使用の顕著な特徴である発赤の低減又は消失の両方に関与すると考えられる。遠近調節の階調のピーク（ｐｅａｋ  ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｖｅ  ｔｏｎｅ）のこうした調整及び制限を有する本発明の瞳孔縮瞳は、Ｋａｍｒａ（登録商標）及びＦｌｅｘｉｖｕｅ  Ｍｉｃｒｏｌｅｎｓ（登録商標）角膜インレーのピンホール効果よりも優れており、不鮮明性のピーク（ｐｅａｋ  ｄｉｍｍｉｎｇ）がない両眼処置を可能にする。遠近調節が調整される本発明の瞳孔縮瞳はまた、実際の瞳孔の狭窄が、インレーによって生じた前角膜ピンホールの光散乱境界によって引き起こされる付随の重度夜間視覚障害をもたらすことがないことからも、インレーよりも優れている。さらに、瞳孔縮瞳は、より大きな視野及びより集中的な光の伝達を提供し、本発明の処方物発見を使用することはこれらを提供し、これには、見いだされた約１．５ｍｍ〜２．１ｍｍ最適な瞳孔範囲において、無視できる程度から軽度の及び非常に許容可能な不鮮明性、並びにコントラストの増強、遠見視覚、夜のグレアの低減及び近見視覚の改善を伴う。
【００７４】
アセクリジンの使用は、縦走毛様体筋に対して最小の効果を有し、したがって、ピロカルピン及びカルバコールのような一般のムスカリン性アゴニストの使用と比較した場合に網膜剥離のリスクを低減する。毛様体筋麻痺剤をさらに含めた場合、前眼房は０．０４ｍｍだけしか浅くならなかった。アセクリジンはまた、特に本発明のために増強された場合、アルファアゴニストの有無にかかわらず従来のピロカルピンよりも大きな規模、持続期間及び最小瞳孔径の制御、並びに慢性使用でも、より少ない前眼房炎を有する。本発明の組成物は、誘発する近視性遠見ぼやけが閾値を下回るようにしながら、縮瞳性瞳孔を介して、ピンホール近見視覚深度知覚利益及びの適度な遠近調節増加の両方を可能にすることによって、これらの利点を達成する。これによって、特定の理論に縛られることを望まないが、好ましい実施形態において、縮瞳率及び遠近調節増加率は同期バランスを維持し、本発明を用いない場合に老視矯正のための縮瞳薬の従来技術適用において誘発される遠近調節ぼやけのピンホール矯正を、可能にすると思われる。したがって、本発明の処方物発見を用いないピロカルピン及び／又はカルバコール誘発の縮瞳に対する応答として患者において典型的に見られる遠見ぼやけ並びに過度の遠近調節近視及び額痛又は汎発性片頭痛−様頭痛として顕在化される毛様体痙攣を、本発明の組合せは回避することが見出される。
【００７５】
妥当な任意の効果持続期間を達成するため、ピロカルピンのこうした従来の処方物は、大抵の場合約４時間以下になお制限される。それは、高い遠近調節対瞳孔収縮の比率は、遠見誘発の近視性ぼやけ及び毛様体痙攣を排除はしないが最小化するために、約１．０％のピロカルピンの最小濃度を必要とするからである。さらなるピロカルピンは、許容可能でない遠見ぼやけを、なお煩わしい２〜３ラインの遠見ぼやけにまで最小化するため、単眼に点眼されなければならない。単眼に点眼されたピロカルピンでさえなお、煩わしい付随の遠見ぼやけを生じることがあり、約１．０％に制限されなければならない。１．０％のピロカルピンの点眼で、瞳孔サイズは、大部分の対象において約２．３ｍｍ以上であり、それによって、何らかの有意なピンホール深度知覚利益並びに誘発された近視線（ｍｙｏｐｉｃ  ｒａｙ）の何らかのピンホールフィルタリングを制限する。正視者又は近視の人（弱度遠視患者において幾分和らげられる）において、短い持続期間及び低減されてなお煩わしい遠見ぼやけを伴う、上述の従来のピロカルピンの処方物を約１．０％に制限することは、より高い濃度のピロカルピンでもたらされることが周知である５Ｄ〜１１Ｄの極めて強い遠近調節を、妨げるものである。
【００７６】
遠近調節に対する任意の効果は、縮瞳薬を毛様体筋麻痺剤と、縮瞳薬対毛様体筋麻痺薬の狭くかつ特定の比で組み合わせることによって、好ましい実施形態においてさらに低減するか又は全体的に排除することができ、ここで、好ましい実施形態のための約３５：１のような、ＵＳ９、０８９，５６２のために発見されたような比は、本発明では、寒冷沈降反応物の存在下で、最大約３００％〜７００％倍に大きく増加される。アセクリジンは、２．３ｍｍ未満の瞳孔縮瞳及び本発明に記載されている若干の遠近調節の両方によって、焦点深度の増加を生じることができる。特に増強された縮瞳は、本発明の組成物の使用により生じる。この増強された縮瞳は、軽度の眼の発赤を低減することが所望される場合に、非常に低い濃度でα２アゴニストを使用することを可能にする。不活性成分の他の組合せは、こうしたアゴニストを用いずに、誘発された発赤を低減又は有効に排除する。さらに、アセクリジンの明らかかつ驚くべきほど選択的な性質、及び本発明の商業的に安定なアセクリジン処方物発見により、本発明の組成物の眼への投与は、瞳孔縮瞳性ピンホール効果及び中程度の調整された毛様体遠近調節の両方から、正味の強く増強された近見視力をもたらす。これらの有益な効果は、フィルタリング瞳孔効果を伴い、この効果は、遠近調節からの任意の遠見ぼやけを排除して、存在することで多くの場合において遠見視覚を同様に改善し得る残留の屈折誤差及び光学収差を矯正する。したがって、アセクリジンの投与は、過度の遠近調節及び付随の遠見ぼやけがなく、瞳孔縮瞳をもたらす。しかしながら、アセクリジンは単独で、実質的な発赤及び額痛を引き起こすことがある。毛様体筋麻痺剤、寒冷沈降反応物又は両方を必要とするような、本発明の処方物増強を用いないと、アセクリジンは、低い濃度で最適より劣る瞳孔縮瞳を生成するか、又はより高い濃度で、３〜４時間を超える満足な持続期間を達成するために所望を超えるピーク縮瞳を必要とする、のいずれかであり得る。しかしながら、毛様体筋麻痺剤の使用は、活性薬剤に対する効果と通常関連しない処方物における他の不活性成分に対して高感受性であり、特にアセクリジンについて商業的に好ましいことが見出された寒冷沈降反応物のため、好ましい実施形態において極めて低い濃度までこの毛様体筋麻痺要件の必要性を低減又は排除し、これにより０．０４２％であっても、寒冷沈降反応物が存在する（例えば、マンニトールのようなポリオール）場合に効力の実質的な消失を引き起こすのに十分に高いことが見出された。さらに、本発明の処方物増強を用いないアセクリジンは、薄暗い照明又は照明の存在がない中で視覚の不鮮明性、並びに、１時間以上の間続くとともに妥当に許容可能な閾値を超える、重度の片頭痛と類似した毛様体疼痛を引き起こす。
【００７７】
本発明のある特定の実施形態は、非イオン性界面活性剤及び粘度増強剤の好ましい実施形態を使用して、大部分の患者のために約１．５０〜２．２０ｍｍの一貫した範囲の効果を提供することによって、発見された好ましい程度の瞳孔収縮を増強する。同様の利益は、他の透過強化剤、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、高い粘度のカルボキシメチルセルロース、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（ポリアクリル酸又はカルボマー）並びにキサンタンガム、グアーガム、アルギネート及び当技術分野における専門家によく知られている他のインサイチュゲルのような薬物残留時間を増加させる様々な粘度の添加剤を使用して達成することができる。特定の粘性剤の正確な濃度は、分子量の増加のため、低減された濃度が同じ粘度を有することができるように、選択されたその薬剤の分子量及び濃度の両方に依存することは、当技術分野における専門家によく知られている。本発明はさらに、、好ましい実施形態のレオロジー特性により、実質的なアセクリジンレベルが鼻粘膜に達する際に、本発明を用いなければ生じるであろう鼻閉を防止する。
【００７８】
アセクリジン及びファドルミジン、ブリモニジン又はグアンファシンのような選択的α２アドレナリン作動性受容体アゴニスト（α２アゴニスト又はα２アドレナリン作動性アゴニスト）の低い濃度の組合せは、所望の縮瞳効果を可能にし、発赤は軽減されるか又は発赤はない。低い濃度の選択的α２アゴニストの使用は、充血の実質的な低減をもたらし、約０．０６％ｗ／ｖ以上の濃度で見出されるリバウンド充血のリスクは大きく低減される。さらに、低い濃度の選択的α２アゴニストの使用は、アセクリジンによって引き起こされる瞳孔狭窄を悪く改変することがない。対照的に、ブリモニジン０．２０％ｗ／ｖの使用は、夜間視覚のための瞳孔調整のために局所的に適用される場合、使用の４週内で処置対象のほぼ１００％におけるα２受容体上方調節により、瞳孔調整のタキフィラキシーをもたらす。
【００７９】
予想外にも、毛様体筋麻痺剤の添加は、縮瞳応答を欠損することなく、局所的点眼で毛様体痙攣の程度をさらに低減することによって、任意の額痛又は関連の不快感の低減をもたらす。さらに予想外であり驚くべきことに、米国特許第９，０８９，５６２号の好ましい実施形態における１．４０％のアセクリジン対約０．０４０％のトロピカミドの比（３５：１）は、マンニトールの存在下で約１．７５％のアセクリジン対約０．００４％〜０．０１０％のトロピカミド（それぞれ、３５０：１、１７５：１）になり、ここで、２．５％は４．０％よりも良好な効果を提供する。
【００８０】
縮瞳応答の欠損の欠如は、予想外の驚くべき発見であり、というのは、トロピカミドのような特定の毛様体筋麻痺剤は、０．０１％ｗ／ｖもの低い濃度で公知の瞳孔散大効果を有するからである（Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ．ら、Ｔｈｅ  ｐｕｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｅｓｔ  ａｓ  ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ、２００９、２３（１）、５７頁）。より具体的には、毛様体筋麻痺剤は、瞳孔散大（即ち、虹彩の放射状筋の散大）を引き起こす。さらに、縮瞳剤への毛様体筋麻痺剤の添加は、予想外にも、瞳孔が、制限され過ぎることなく所望のサイズ範囲を維持する時間を増加させる。３０〜６０分でのピーク縮瞳効果は、毛様体筋麻痺濃度に反比例して力価測定することができる。本発明において発見されたトロピカミドの濃度は、明らかに、虹彩放射状筋系よりも毛様体筋の弛緩を引き起こす。実際に、虹彩散瞳は、本発明において使用される濃度のアセクリジンを含有する組成物へのトロピカミドの添加によって抑制され、代わりに、縮瞳は縮瞳効果の持続期間の間、より一貫したレベルであることが発見されている。加えて、全く驚くべきことに、予想外かつ有益にも、トロピカミドの添加は、散瞳を誘発することなくピーク瞳孔縮瞳の程度を低減することができ、それによって、薬物誘発縮瞳の全体にわたって、より一定かつ理想的な瞳孔サイズを生じる。このより一貫した瞳孔サイズは、ピーク瞳孔縮瞳で見られる非常に低減された瞳孔サイズ（例えば１．２５ｍｍ）での回折限界による不利益な不鮮明性又は解像度の消失を伴わずに、有益な近見及び遠見視覚を可能にする。
【００８１】
以前には、ＵＳ９，０８９，５６２において、驚くべきことに、少なくとも０．０４％ｗ／ｖの毛様体筋麻痺剤の添加が、好ましい実施形態において、眼へのアセクリジン（１．４０％）の投与によって引き起こされた毛様体副作用の緩解をもたらしたことが見出されたが、こうした処方物は、商業用途に十分に安定に構成されたものでなく、典型的には、最大で約５〜６時間の持続期間を有する。
【００８２】
本発明のいくつかの追加の発見は、増強された効力及び持続期間を有する商業的に安定なアセクリジン処方物を可能にする：
アセクリジン１．４０％に添加された０．０４０％の毛様体筋麻痺薬の相乗効果と同じくらいに、またはそれ以上に驚くべきことには、アセクリジン１．５０％〜２．０％、好ましくは約１．７５％、及びポリオール、好ましい実施形態においてマンニトール、特に０．５％〜４．０％、最も好ましくは約２．５％における組合せが、同様の瞳孔範囲を達成することができ、毛様体副作用が低減されるか又は存在しないという、本発明の発見である。アセクリジンと組み合わされる場合のポリオールは、次いで、アセクリジンの分解なく凍結乾燥を可能にすると同時に、ＵＳ９，０８９，５６２に必要とされる毛様体筋麻痺濃度範囲の教示と対比して本発明のための毛様体筋麻痺剤の必要性をさらに低減又は排除するように組み合わせることができる。任意選択的に、ポリオールの添加は、そのため、特により若年の老視者において軽度だが潜在的に煩わしい毛様体副作用をさらに排除するために必要とされる毛様体筋麻痺の濃度を大きく低減し（即ち、０．０２５％ｗ／ｖ以下の毛様体筋麻痺剤、好ましくは０．００４％〜０．０１５％、最も好ましくは０．００５％〜０．０１０％）、アセクリジン及びポリオール組合せ単独で瞳孔縮瞳をさらに調整して、本発明の好ましい実施形態に見出される通り、任意の煩わしいピーク濃度不鮮明性を低減及び大抵の場合排除するために使用することもできる。好ましい実施形態において、有効な局所的老視用組成物に所望される約３ラインの近見改善及び５時間以上の持続期間に必要であるが十分でないアセクリジン約１．５０％〜２．０％、より好ましくは１．７５％及びマンニトール約０．５％〜４．０％、より好ましくは２．５％が、本発明のための最適な濃度組合せを提供することが発見され、ここで、追加の処方物発見は、所望の臨床的な近見改善の規模及び持続期間をさらに増強することができる；
驚くべきことに、上記のａ．に記載されている組成物に粘性剤を添加することは、規模及び持続期間を若干改善するだけであることが発見されており、しかしながら、ステアリン酸ポリオキシル又はポリソルベート８０のような非イオン性界面活性剤を最初に添加する場合、本発明のための大きく改善された規模及び持続期間を提供する最適な濃度が発見されており、したがって、粘度は、単独で添加された場合よりもずっと実質的に持続期間の追加を提供し得る。ポリソルベート８０又はステアリン酸ポリオキシル４０について、１．０％〜１０．０％、より好ましくは約２．５％〜５．０％ｗ／ｖの濃度が有益であると見出された；
上記のａ．及びｂ．の処方物改善が組み合わされる場合、アセクリジン１．７５％、マンニトール２．５％、及びポリソルベート８０  ２．７５％又は３．５０％のような好ましい実施形態の結果となる。高い粘度のカルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」）のような粘性剤は、驚くべきことに、上記のａ．における処方物を単独で用いるのとは異なって、規模を中程度に増強するとともに持続期間を大きく増強することが発見されている。０．７５％〜１．７５％、最も好ましくは約１．４０％の高分子量ＣＭＣ濃度又は約０．２５％〜２．０％、より好ましくは約０．５０％若しくは１．５０％、最も好ましくは約１．０％〜１．２５％におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）は、組み合わされた場合、約４時間未満のピロカルピン１．０％と対比して５〜１０時間の持続期間により、約７時間以上の平均により、約＋３ライン以上の近見視覚改善を現在もたらす；
特定の理論に縛られることを望まないが、好ましい実施形態緩衝液としてＥＤＴＡとの組合せにおけるシトレートは、１）発赤を低減する；２）ソルベート保存料のシェルフライフを増強し、ＢＡＫ  ０．００５％〜０．０２％（０．０２％が好ましい）との上記の組合せにおいて、近見視覚ラインを約４ラインに及び持続期間を約８時間〜１２時間にさらに増強すると考えられる。
【００８３】
追加として、０．５％又は１．５％の塩化ナトリウムが、好ましい実施形態において添加される。任意選択的に、塩化ナトリウムは、好ましくは０．３５％のホウ酸又は好ましくは０．４７％のホウ酸カリウムで代用されていてもよい；
特定の理論に縛られることを望まないが、非イオン性界面活性剤の添加は約２．５％〜５．０％の最適化濃度で、最適なミセルサイズ、特にマイクロミセル又はナノミセル範囲の１つに関連し得る眼中へのアセクリジンの透過を増強すると考えられる。この増加された透過は、規模及び持続期間の望ましい増加と、並びにトロピカミドは存在しないがマンニトールの存在下で、毛様体の感覚及び不鮮明性のわずかな増加と一致する。そのため、毛様体筋麻痺剤がもはや上記のａ〜ｄ．に必要とされない上記のａ〜ｄ．の組み合わされた処方物増強の存在下で、好ましいと見出された濃度での非イオン性界面活性剤の添加は、アセクリジン１．４０％とともに約０．０４２％のトロピカミドの使用のような、ＵＳ９．０８９，５６２に見出されるものよりもずっと低い濃度の毛様体筋麻痺剤を用いてさらに改善することができる。本発明のため、次いで好ましい実施形態は、約１．７５％のアセクリジン、マンニトール２．５％、約２．５％〜５．０％のポリソルベート８０、約１．４２％のＣＭＣ、又は約１．８％のＨＰＭＣ、及び約０．００４％〜０．０１０％、より好ましくは約０．００５％〜０．００７％、最も好ましくは約０．００５％〜０．００６％のトロピカミドを含む。臨界ミセル濃度を超えるミセル形成は、ミセルが涙膜表面中に広がり、低い濃度で広がることでこの表面を覆うことを可能にすることができる一方で、より高い濃度で、これらのミセルは表面に沿ってますます収縮及び「圧迫」される。特定の理論に縛られることを望まないが、最適な濃度で、最小のミセル直径は、著しい多重ラメラ（層状化）が生じる前に達成されると思われる。最適な濃度で、表面に沿った約１００〜２５０ｎｍのナノミセルは、高電荷及び親水性のアセクリジンを囲んで達成され、非常に親油性の上皮を介してそれの浸透を容易にすると思われる；
特定の理論に縛られることを望まないが、アセクリジン１．７５％、マンニトール２．５％、トロピカミド０．０１％及びクエン酸緩衝液（１〜１００ｍＭ  ３〜５ｍＭが好ましい）の好ましい組成物において、ソルベート約０．１０％、ＥＤＴＡ約０．１０％へのＢＡＫ  ０．０２％の添加は、ＢＡＫ臨界ミセル濃度を超える。カチオン性界面活性剤であるＢＡＫ及び＋電荷ＮＨ４＋第４級窒素を用いてイオン性ミセル勾配を生じるＢＡＫミセルは、外側に凝集する極性頭部を招き、内側に凝集する疎水性尾部上の親油性アルキル鎖は、これの双極子により著しい同様のアセクリジン整列を引き起こすことがあり、第４級のＮＨ３求核性又はＮＨ４プロトン化窒素は外側極性頭部に沿って配向されており、より疎水性のカルボニルＣ＝Ｏは疎水性ＢＡＫミセル尾部に沿っており、これらは、求核試薬である任意の非イオン性アセクリジン分子の衝突を防止するか、大きく低減するか又は中程度に低減し、これは、無作為にそれらが別のアセクリジンのカルボニルと衝突するように溶液中に配向されているならば、その標的化カルボニルでの求核攻撃を介してそのアセクリジンの化学的変換をもたらし、この変換は、反復して、こうした求核試薬から、そのように配向させられた他のアセクリジンに対して再び生じ、０．００５％、好ましくは０．０１％〜０．０２％の最も好ましいミセルを介するこうしたＢＡＫ配向がないと安定性の消失を引き起こすことがある。好ましい実施形態において、好ましいｐＨにおけるこうした非イオン性求核試薬の濃度は相対的に低いが、これら自体が分解することなく、隣接するアセクリジンを反復して不安定化するというこれらの非イオン性求核試薬の能力は、上記のようになっていなかったならば高い。結果は、二重チャンバー瓶において一旦開口され、凍結乾燥アセクリジン／マンニトールと希釈液中の処方物の残部との混合が生じてからの、混合溶液の効力の１カ月間プラスの改善であってもよく、及び／又は室温で又はコールドチェーンを介してのいずれかで溶液中の商業化に十分な安定性の改善であってもよい；
ＢＡＫは単独で、十分な細菌及び真菌の保存料効力を提供することはないが、ＢＡＫ及びソルベート又はソルベート単独では、本発明の希釈液及び／又は混合溶液を満足に保存することが発見されている；
特定の理論に縛られることを望むべきではないが、１．２５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するような、本発明の好ましい実施形態は、点眼の前に約４００ｃｐｓの粘度を有してよいが、１０〜２０分間視覚をぼやけさせ得る約４００ｃｐｓでのＣｅｌｌｕｖｉｓｃ（登録商標）又は同様だがわずかに低減されたぼやけを引き起こす約１００ｃｐｓでのＬｉｑｕｉｇｅｌ（登録商標）のような従来の高い粘度の人工涙液処方物と異なって、涙分泌の流入で急速に消散する約６０秒だけのぼやけを引き起こす；ここでは、高剪断（まばたき中の約１／１０００秒のような）での粘度の非ニュートン性の低減及び流涎誘発因子として涙分泌のアセクリジン副交感トリガーの両方が寄与し得る。
【００８４】
ピロカルピン、カルバコール及びホスホリンジエステラーゼのような一般の縮瞳剤は、瞳孔縮瞳を引き起こすことができ、老視患者の近見視覚の改善をもたらす。しかしながら、アセクリジンを用いて見られることがない、ピーク効果及び遠近調節における縮瞳からの、これらの一般の縮瞳剤に関連する遠見視覚の逆低減（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）がある。アセクリジンとの毛様体筋麻痺剤の同時投与は、驚くべきことに、遠見視覚のこの低減の減弱をもたらす。
【００８５】
本発明の眼科用組成物の好ましい実施形態の快適性、安全性及び効力は、シクロデキストリンアルファ鎖、ベータ鎖又はガンマ鎖、好ましくは２−ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）及びβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ステアリン酸ポリオキシル４０及びポリオキシル３５ヒマシ油のようなポリオキシルアルキル又はポロキサマー１０８及びポロキサマー４０７のようなポロキサマー、ポリソルベート８０のようなポリソルベート又はＢｒｉｊ（登録商標）３５（Ｂｒｉｊは、Ｕｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  ＬＬＣの登録商標である）のような非イオン性界面活性剤；カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」）のような粘度増強剤；塩化ナトリウムのような張度調整剤；塩化ベンザルコニウムのような保存料並びに約５．０〜約８．０のｐＨに起因する。さらに、非イオン性界面活性剤の濃度の増加は、発赤の低減をもたらすことができる。具体的には、ポリソルベートを０．１０％から０．５０〜１．０％に増加させることは、発赤の低減をもたらす。さらに、ＣＭＣ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０を０．５０％〜１．５％ｗ／ｖ（好ましくは１．４０〜１．４３％ｗ／ｖ）に増加させることは、近見視覚の増強、定量的改善及び持続期間改善の両方をもたらす。
【００８６】
粘度増強剤を含む本発明の組成物の粘度は、眼中への局所的点眼の前に約１〜約１０，０００ｃｐｓであってよい。該組成物が投与のために使用される装置を出る時にこれに適用される剪断力の結果として、粘度は、まばたきするという高剪断で約１〜約２５ｃｐｓ及びまばたき間の低剪断で５０ｃｐｓ〜２００ｃｐｓの範囲まで低下され、局所的点眼でより少ない溢流並びにより少ない鼻涙ドレナージ及び全身吸収で、より大きな液滴保持を可能にする。
【００８７】
定義
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定されている量の特定されている成分を含む生成物並びに特定されている量の特定されている成分の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物を包含すると意図される。
【００８８】
「安定化すること」という用語は、本明細書で使用される場合、活性薬剤が溶液のままであるのを容易にするか及び／又は可能にする任意のプロセスを指す。「安定化すること」という用語は、本明細書で使用される場合、アセクリジンを含めたムスカリン性アゴニストの分解する傾向を阻害する及び／又は低減する、任意の手段又はプロセスも指す。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「約」各特別値として定義されている量及び重量などに関する全ての数値は、プラス又はマイナス１０％である。例えば、「約５％ｗ／ｖ」という語句は、「４．５％〜５．５％ｗ／ｖ」と理解されるべきである。そのため、請求されている値の１０％内の量は、請求項の範疇によって包含される。
【００９０】
本明細書で使用される場合「％ｗ／ｖ」は、総組成物の重量パーセントを指す。
【００９１】
本明細書で使用される場合「対象」という用語は、限定されないが、人間又は他の動物を指す。
【００９２】
ムスカリン受容体アゴニスト（「ムスカリン性アゴニスト」）という用語は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（「ムスカリン受容体」）を活性化するアゴニストを包含する。ムスカリン受容体は、Ｍ１〜Ｍ５と名付けられた５つのサブタイプに分けられる。本発明のムスカリン性アゴニストとしては、Ｍ２、Ｍ４及びＭ５受容体（「Ｍ１／Ｍ３アゴニスト」）よりもＭ１及びＭ３受容体を優先的に活性化するようなムスカリン性アゴニストが挙げられる。Ｍ１／Ｍ３アゴニストとしては、限定されないが、アセクリジン、キサノメリン、タルサクリジン、サブコメリン、セビメリン、アルバメリン、アレコリン、ミラメリン、ＳＤＺ−２１０−０８６、ＹＭ−７９６、ＲＳ−８６、ＣＤＤ−０１０２Ａ（５−［３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンヒドロクロリド）、Ｎ−アリール尿素置換３−モルホリンアレコリン、ＶＵＯ２５５−０３５（Ｎ−［３−オキソ−３−［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド）、ベンジルキノロンカルボン酸（ＢＱＣＡ）、ＷＡＹ−１３２９８３、ＡＦＢ２６７Ｂ（ＮＧＸ２６７）、ＡＣ−４２、ＡＣ−２６０５８４、限定されないがＬ−６８７、３０６、Ｌ−６８９−６６０、７７−ＬＨ−２８−１、ＬＹ５９３０３９を含めたクロロピラジン、特にエステル、硫黄又は置換窒素（単数又は複数）及び／若しくは酸素（単数又は複数）を含む５個若しくは６個の炭素環構造を含む１つ以上の炭素置換を有する任意のキニクリジン環、又はこれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、類似体、プロドラッグ又は誘導体が挙げられる。好ましいＭ１／Ｍ３アゴニストは、アセクリジンである。好ましい実施形態において、本発明のムスカリン性アゴニストとしては、Ｍ２、Ｍ４及びＭ５よりもＭ１及びＭ３を優先的に活性化し；いっそう好ましくは、Ｍ３よりもＭ１を活性化するような、ムスカリン性アゴニストが挙げられる。より好ましい実施形態において、本発明のムスカリン性アゴニストとしては、Ｍ１だけを活性化するようなムスカリン性アゴニストが挙げられる。
【００９３】
「アセクリジン」という用語は、以下に限定されないが、ラセミ混合物としてのアセクリジン、アセクリジン（＋）エナンチオマー、アセクリジン（−）エナンチオマー、限定されないがＷａｒｄ．Ｊ．Ｓ．ら、１，２，５−Ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ａｃｅｃｌｉｄｉｎｅ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｍ１  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１９９８、Ｊａｎ．  ２９、４１（３）、３７９〜３９２頁に開示されているようなＭ１高選択的１，２，５チアジアゾール置換類似体を含めたアセクリジン類似体、及び限定されないがカルバメートエステルを含めたアセクリジンプロドラッグを含めて、その塩、エステル、類似体、プロドラッグ及び誘導体を包含する。
【００９４】
「選択的α２アドレナリン作動性受容体アゴニスト」又は「α２アゴニスト」という用語は、α１よりもα２アドレナリン作動性受容体に対して９００倍以上又はα１よりもα２ａ若しくはα２ｂアドレナリン作動性受容体に対して３００倍以上の結合親和性を有する全てのα２アドレナリン作動性受容体アゴニストを包含する。該用語は、選択的α２アドレナリン作動性受容体アゴニストの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ及び他の誘導体も包含する。
【００９５】
アルファ２アドレナリン作動性受容体アゴニストの「低い濃度」又は「低用量」という用語は、約０．０００１％〜約０．０６５％ｗ／ｖ；より好ましくは約０．００１％〜約０．０３５％ｗ／ｖ；いっそう好ましくは約０．０１％〜約０．０３５％ｗ／ｖ；いっそう好ましくは約０．０３％〜約０．０３５％ｗ／ｖの濃度を指す。
【００９６】
「ブリモニジン」という用語は、限定せずにブリモニジン塩及び他の誘導体を包含し、具体的には、限定されないが、酒石酸ブリモニジン、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンＤ−タータレート及びＡｌｐｈａｇａｎ（登録商標）が挙げられる。
【００９７】
「処置すること」及び「処置」という用語は、こうした用語が当てはまる疾患、障害若しくは状態、又はこうした疾患、障害若しくは状態の１つ以上の症状の進行を逆戻り、軽減、阻害又は減速することを指す。
【００９８】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的に又はその他で望ましくないことがない（即ち、許容できないレベルの望ましくない生物学的影響を引き起こすこと又は有害な方式で相互作用することがない）材料を記載する。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に有効な量」という用語は、限定せずに、疾患又は障害の兆候又は症状の防止、減少、改善又は排除を含めた有益な結果のような所望の生物学的効果を達成するのに十分な量を指す。したがって、医薬組成物又は方法の各活性構成成分の総量は、有意義な対象利益を示すのに十分である。したがって、「薬学的に有効な量」は、それが投与されている文脈に依存する。薬学的に有効な量は、１つ以上の予防的又は治療的投与において投与することができる。
【０１００】
「プロドラッグ」という用語は、限定されないが、開裂可能な基を有するとともに生理学的条件下においてインビボで薬学的に活性である化合物になる、本発明の化合物の単量体及び二量体を含めた化合物を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「塩」は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持するとともに投与される投与量で生物学的に又はその他で有害でないような塩を指す。本発明の化合物の塩は、無機若しくは有機の酸又は塩基から調製することができる。
【０１０２】
「高次収差」という用語は、星形、ハロ（球面収差）、複視、多重画像、スミア視覚、コマ及びトレフォイルから選択される、視野における収差を指す。
【０１０３】
「コールドチェーン」という用語は、製造から投与の直前までの約２〜約８℃の温度での貯蔵を指す。
【０１０４】
本発明の化合物は、無機若しくは有機の酸又は塩基から誘導される、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という語句は、健全な医学的判断の範疇内で過度の毒性、刺激性及びアレルギー応答などなくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１及び以下において詳細に記載している。
【０１０５】
該塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製中にインサイチュにて又は遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることによって、別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネート及びウンデカン酸塩が挙げられる。その上、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキル並びに他の薬剤で四級化することができる。水溶性若しくは油溶性又は分散可能な生成物は、このようにして得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヒアルロン酸、リンゴ酸、硫酸及びリン酸などの無機酸並びにシュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタノスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１０６】
塩基付加塩は、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート又はビカーボネートのような適当な塩基と又はアンモニア又は有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと、カルボン酸含有部分を反応させることによって、この発明の化合物の最終の単離及び精製中に、インサイチュにて調製することができる。薬学的に許容される塩としては、限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩などのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン並びにとりわけアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムを含めて、非毒性第四級アンモニア及びアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンなどが挙げられる。
【０１０７】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１によって表され、式中、Ａ１は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール基又は他の適当な置換基であってよい。
【０１０８】
本発明の組成物
一実施形態において、本発明は、アセクリジンを含む眼科用組成物を対象とする。好ましい実施形態において、アセクリジンは、約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５０％〜約１．９０％ｗ／ｖ、さらに好ましくは約１．６５％〜約１．８５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約１．７５％ｗ／ｖの濃度である。アセクリジンは非対称である第三級アミンであるので、＋及び−光学異性体の両方が存在する（ここで、一部の研究においては（＋）のほうが強力であり、他においては（−）のほうが強力である場合がある）。上記の濃度について、旋光分析は、これらの濃度についての（＋）異性体及び（−）異性体の正確に等しい比を実証した。この比を変えることは、そのため、この濃度範囲を比の変化に比例して変えることができる。
【０１０９】
本発明は、組成物のためのその臨界ミセル濃度を超えたムスカリン性アゴニスト、好ましくは非イオン性界面活性剤及び粘度増強剤又は代替としてインサイチュゲル化剤を含む眼科用組成物をさらに対象とする。好ましい実施形態において、局所的適用での組成物の初期の粘度は、低剪断（１／ｓ）において２０ｃｐｓ、好ましくは５０ｃｐｓを超え、より好ましくは７０ｃｐｓを超える。
【０１１０】
本発明に適当な非イオン性界面活性剤としては、シクロデキストリン、ポリオキシルアルキル、ポロキサマー又はこれらの組合せが挙げられ、加えて、ポリソルベートのような他の非イオン性界面活性剤との組合せが挙げられ得る。好ましい実施形態は、ステアリン酸ポリオキシル４０、及び任意選択的に、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ブチレート化塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を伴う若しくは伴わない、イオンとして電荷を帯びた（例えばアニオンの）ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）、アルファシクロデキストリン、ガンマシクロデキストリン、ポリオキシル３５ヒマシ油及びポリオキシル４０水素化ヒマシ油又はこれらの組合せを含む。さらに、眼科使用と適合性がある他の非イオン性界面活性剤の代用は同様の処方物利点を可能にし、これは、限定されないが、ポロキサマー、ポロキサマー１０３、ポロキサマー１２３及びポロキサマー１２４、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、及びポロキサマー３３８、任意のポロキサマー類似体若しくは誘導体、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、任意のポリソルベート類似体若しくは誘導体、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、無作為メチル化β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、γ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル若しくはグルコシル−β−シクロデキストリン、任意のシクロデキストリン類似体若しくは誘導体、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート類似体若しくは誘導体、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２００）、ポリオキシプロピレングリコール（７０）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、ポリオキシル、ステアリン酸ポリオキシル、ノノキシノール、オクチフェノールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、カプリオール、ラウログリコール、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、７８、９８、７００（ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル）、グリセリルラウレート、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド又はセチルアルコールのような非イオン化性界面活性剤；又はパルミトイルカルニチン、コカミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ誘導体のコカミドプロピルベタイン若しくはトリメチルグリシンベタイン、Ｎ−２（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−２−アセトアミドイミノジ酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、２−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ビス−トリス）、３−シクロヘキシルアミノ−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−シクロヘキシルアミノ−１−エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−アミ���−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）−エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−（Ｎ−モルホリノ）−ブタンスルホン酸（ＭＯＢＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、１，４−ピペラジン−ビス−（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス）、チロキサボール、Ｓｏｌｕｌａｎ（商標）Ｃ−２４（２−［［１０，１３−ジメチル−１７−（６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル］オキソ］エタノール）及びＳＰＡＮ（登録商標）２０〜８０（モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン及びモノオレイン酸ソルビタン）のような両性イオン界面活性剤の１種以上を含むことができる。ある特定の実施形態において、ラウリル硫酸ナトリウム及び／又はラウリル硫酸ナトリウムエステルのようなアニオン性界面活性剤の添加が好ましいことがある。他の実施形態において、ポリソルベート８０の添加が好ましい。上記非イオン性界面活性剤に加えて、任意の非イオン性界面活性剤は、非イオン性界面活性剤の濃度が、その非イオン性界面活性剤のための臨界ミセル濃度を超えている限り、本発明における使用に適当である。好ましくは、本発明において使用される非イオン性界面活性剤は、サブミクロン直径ミセル、より好ましくは２００ナノメートル未満、より好ましくは１５０ナノメートル未満の直径を達成する。
【０１１１】
１種以上の非イオン性界面活性剤に代用され得る又はそれに加えて添加され得る眼科用インサイチュゲルとしては、限定されないが、ゼラチン、カルボマー９３４Ｐ及び９７４Ｐを含めた様々な分子量のカルボマー、キサンタンガム、アルギン酸（アルギネート）、グアーガム、ローカストビーンガム、キトサン、ペクチン及び当技術分野における専門家によく知られている他のゲル化剤が挙げられる。
【０１１２】
好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、約１％〜約１５％ｗ／ｖの濃度の、より好ましくは約５．５％ｗ／ｖにおけるステアリン酸ポリオキシル４０である。
【０１１３】
こうした好ましい実施形態において、ステアリン酸ポリオキシル４０は、優先的には水溶液及びポロキサマー４０７のような他の非イオン性界面活性剤に対して、特にα２アゴニストの存在下で、発赤低減効果を増強すると見出されている。
【０１１４】
他の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、約０．５％〜約１０％ｗ／ｖ、より好ましくは約１％〜約７％ｗ／ｖ、いっそう好ましくは約２％〜約５％ｗ／ｖ、さらにいっそう好ましくは約２．５％〜約４％ｗ／ｖ、最も好ましくは約２．５％又は２．７５％又は３％又は４％又は５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０である。
【０１１５】
本発明に適当な粘度増強剤としては、限定されないが、グアーガム、ヒドロキシプロピル−グアー（「ｈｐ−グアー」）及びキサンタンガムのようなガム、アルギネート、キトサン、ゲルライト、ヒアルロン酸、デキストラン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０（カルボマー９４０）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９１０（カルボマー９１０）及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４（カルボマー９３４）を含めたＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９００シリーズを含めたＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（ポリアクリル酸又はカルボマー）、カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」）、メチルセルロース、メチルセルロース４０００、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース２９０６、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ジェラン、カラゲナン、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー又はこれらの組合せが挙げられる。
【０１１６】
好ましい実施形態において、粘度増強剤は、１００ｃｐｓ未満、好ましくは約１５〜約３５ｃｐｓ、最も好ましくは約３０ｃｐｓの平衡粘度を有する。好ましい実施形態において、粘度増強剤は、約０．０５％〜約１．５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０９％〜約１．０％ｗ／ｖ、より好ましくは０．０９％、０．２５％、０．５％、０．７５％、０．９％又は１．０％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０（カルボマー９４０）である。ある特定の組合せにおいて、驚くべきことに、非イオン性界面活性剤／粘度組合せが、沈殿形成とともに時間をかけて相分離をもたらし得ることが発見された。こうした状況において、特にポリオキシル、好ましい実施形態においてステアリン酸ポリオキシル４０及びセルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースについて、ポリアクリル酸誘導体のような粘度増強のための非多糖類誘導体の使用（好ましい実施形態においてカルボマー、カルボマー９３４又は９４０）は、こうした分離を防止することができる；又は代替として、セルロース誘導体又は非セルロース誘導体粘性剤のいずれかとともにポリソルベート８０のような非ポリオキシル非イオン性界面活性剤の使用が、代用され得る。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、粘度増強剤は、約１％〜約２％ｗ／ｖ、より好ましくは１．３５％〜約１．４５％ｗ／ｖ、最も好ましくは１．４２％ｗ／ｖ又は１．４０％ｗ／ｖの濃度のカルボキシメチルセルロースである。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、粘度増強剤は、約０．５％〜約１．７５％、より好ましくは約０．７５％又は１．５％、さらに好ましくは約１．０％〜約１．５％、最も好ましくは約１．２５％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１１９】
特に理論に縛られるのを望まないが、アセクリジン上の複素環式窒素のキヌクリジン核は非常に電子豊富であるので、これは周囲化合物並びにそれ自体を簡便に攻撃すると考えられる。
【０１２０】
いくつかの修飾が単一又は組合せで、コールドチェーン安定性貯蔵を増強するために使用され得ることは、本発明の発見であり、好ましい実施形態に加えて、アセクリジン１．４０％〜１．７５％、トロピカミド０．０２５％〜０．１０％及び任意選択的にステアリン酸ポリオキシル４０のような非イオン性界面活性剤０．５％〜１０％、好ましくは５．５％の以下の１つ以上（表１を参照されたい）を含める：
酸性ｐＨ、好ましくは５．５未満、好ましくは５．０未満、最も好ましくは約４．７５のｐＨ；
粘度増強剤、好ましくは２５℃において約１５〜５０ｃｐｓ、より好ましくは２０〜４５ｃｐｓの粘度であり、ここで、好ましい実施形態はカルボマー９４０  ０．０９％〜１．５％である；
ポリオールの添加、好ましい実施形態においてマンニトール２．５％〜４．０％；
緩衝液の添加、ここで、酢酸緩衝液又はリン酸緩衝液が好ましく、３〜５ｍｍｏｌｅを有する２〜１００ｍｍｏｌｅ範囲が好ましい；
保存料の添加、ここで、ＢＡＫ  ０．０１５％が好ましい。
【０１２１】
選択的α２アゴニストは、本発明の組成物内に含まれてもよく、又は、好ましくはほんの数分前に、又はあまり好ましくないが、鼻閉若しくは発赤を低減するための追加の手段が感受性対象に対して所望される場合にはほんの数分後に、局所的に適用されてもよい。本発明に適当な選択的α２アゴニストは、低い濃度で最小のα１アゴニスト活性を有する。例えば、ブリモニジン又はファドルミジンについて、１％〜２％ｗ／ｖは極めて高いと考えられ、０．５％〜１．０％ｗ／ｖもなおα１受容体を高度に誘発し、本発明の目的にとって毒性であると考えられる。さらに、０．１０％〜０．５％ｗ／ｖもまだ高すぎであり、０．０７０％〜０．１０％ｗ／ｖでさえ、リバウンド充血の好ましい発生率よりも高い発生率を伴う（しかしながら、デクスメデトミジンについて、そのより高い親油性及び眼球内浸透は、この範囲におけるリバウンドリスクを低減する）。０．０６５％ｗ／ｖ以下だけが潜在的に許容され、ここで、大部分のα２アゴニストについて、選択度に依存して０．０５０％ｗ／ｖ又はいっそう好ましくは０．０３５％ｗ／ｖ以下が望ましい。他方で、ある程度の有用な活性は、１つ以上の桁における、さらなる濃度低減で生じ得る。本発明の好ましい実施形態、ブリモニジン、ファドルミジン及びグアンファシンは、α２アドレナリン作動性受容体、いっそう好ましくはα２ｂアドレナリン作動性受容体を優先的に刺激することで、α１アドレナリン作動性受容体は、過度の大型血管細動脈狭窄及び血管収縮性虚血を引き起こすほど十分に刺激されない。さらに、これを用いなければ発赤を直接的に誘発する薬物、例えばアセチルコリンアゴニストであるアセクリジンについて、発赤を防止又は低減することは、α２アゴニストを含まない本発明の処方物を用いてさえ、誘発された発赤又は鼻閉を有し得る感受性対象に関するコンプライアンスを増強することが発見された。しかしながら、α２アゴニストは、それらのイオン化平衡にシフトされるので、酸性ｐＨは、こうしたアゴニストが、中性又はアルカリ性ｐＨにおいて、より大きな影響を発揮するという事実によって幾分相殺される。そのため、各α２アゴニストは、アセクリジンを有する本発明組成物に添加される場合、それの親油性及びｐＫａ値に依存して好ましいｐＨ範囲を有する。本発明について、５．０〜８．０のｐＨ範囲が容認される一方で、好ましい実施形態は、ｐＨ５．５〜７．５、より好ましくは６．５〜７．０である。さらに、シクロデキストリン及び／若しくはステアリン酸ポリオキシル４０は、非イオン性界面活性剤構成成分として又は唯一の非イオン性界面活性剤として、ポロキサマー４０７よりもむしろα２アゴニストが該組成物に含まれる場合、より大きなホワイトニング効果をもたらすことが発見された。α２アゴニストは、任意選択的に、別々に又はある特定の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤としてステアリン酸ポリオキシル４０  ５．５％ｗ／ｖを有するそれらの処方のような、α２アゴニストを含まない本発明の処方物と一緒に適用することができるが、α２アゴニストは、感受性の対象の場合を除いて必要とされない。ファドルミジンは、最も高い親水性及びそのため本発明にとって高度な表面保持を有���るα２アゴニストを表す。グアンファシンも、高度に選択的及び親水性である。ブリモニジンは、中程度の親油性とともに高度に選択的である。最終的に、デクスメデトミジンは、本発明の目的のため発赤を低減するのに、より少ない効力で使用することができる高い親油性とともに高い選択性を有する（しかしおそらく、一部の患者において副作用として疲労を誘発する）。好ましい実施形態において、ステアリン酸ポリオキシル４０を５．５％ｗ／ｖ；ＣＭＣを０．８０％ｗ／ｖ；ＮａＣｌを０．０３７％ｗ／ｖ；エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）を０．０１５％ｗ／ｖ、ホウ酸緩衝液を５ｍＭ及びＢＡＫを０．００７％ｗ／ｖ使用することは、４のうち約１．０〜１．５の発赤をもたらし、発赤は、一過性であり約１０分続き、３０分で約ベースラインに戻る。
【０１２２】
一実施形態において、選択的α２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、約９００倍以上、いっそう好ましくは約１０００倍以上、最も好ましくは約１５００倍以上の結合親和性を有する化合物である。
【０１２３】
選択的α２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、約０．０００１％〜約０．０６５％ｗ／ｖの；より好ましくは約０．００１％〜約０．０３５％ｗ／ｖ；いっそう好ましくは約０．０１％〜約０．０３５％ｗ／ｖ；いっそう好ましくは約０．０２０％〜約０．０３５％ｗ／ｖの濃度において存在することができる。
【０１２４】
一実施形態において、選択的α２アドレナリン作動性受容体は、ブリモニジン、グアンファシン、ファドルミジン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾール及びこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。高度選択的α２アゴニストとして機能するこれらの化合物の類似体は、本発明の組成物及び方法において使用することもできる。
【０１２５】
より好ましい実施形態において、選択的α２アゴニストは、ファドルミジン、グアンファシン及びブリモニジンからなる群から選択される。いっそう好ましい実施形態において、選択的α２アゴニストは、０．０２５％〜０．０６５％ｗ／ｖ、より好ましくは０．０３％〜０．０３５％ｗ／ｖの濃度の、塩の形態のブリモニジンである。好ましい実施形態において、該塩は、酒石酸塩である。
【０１２６】
別のいっそう好ましい実施形態において、選択的α２アゴニストは、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｖ、より好ましくは０．０２％〜約０．０３５％ｗ／ｖの濃度の、塩酸（「ＨＣｌ」）塩の形態のファドルミジンである。
【０１２７】
別のいっそう好ましい実施形態において、選択的α２アゴニストは、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｖ、より好ましくは０．０２％〜約０．０３５％ｗ／ｖの濃度の、ＨＣｌ塩の形態のグアンファシンである。
【０１２８】
別のいっそう好ましい実施形態において、選択的α２アゴニストは、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｖ、より好ましくは０．０４％〜約０．０５％ｗ／ｖの濃度の、ＨＣｌ塩の形態のデクスメデトミジンである。
【０１２９】
別の好ましい実施形態において、生理的ｐＨ未満のｐＨは、ブリモニジンのためのホワイトニング効果を増強することが見出されており、好ましくはｐＨ４．５〜６．５、及びより好ましくはｐＨ５．５〜６．０である。しかしながら、発赤低減は、全てのｐＨで達成され、アセクリジン吸収の増強がアルカリ性ｐＨで生じることで、より多くの効果が所与の濃度から生じるため、４．５〜８．０の範囲で有効であるが、６．５〜７．５のｐＨ範囲が本発明にとって好ましく、７．０〜７．５が最も好ましい。
【０１３０】
本発明は、毛様体筋麻痺剤をさらに含む眼科用組成物をさらに対象とする。ある特定の毛様体筋麻痺剤は、縮瞳の発生、規模又は持続期間を低減することなく、縮瞳剤、特に本発明のためにアセクリジンと組み合わせることができ；発生後の時間に対する所望の処方物に依存して１５〜３０分から６時間〜１０時間の一定の縮瞳を提供するために水性処方物におけるピーク吸収時間と一致する縮瞳効果において通常付随するスパイクをさらに鈍化することは、本発明の驚くべきかつ全体的に予想外の発見である。毛様体筋麻痺剤の添加は、それが用いられなければ局所的点眼後すぐに生じ得る任意の残留の関連不快感をも低減する。この不快感は、おそらく毛様体痙攣又は過度の瞳孔収縮の結果である。
【０１３１】
本発明に適当な毛様体筋麻痺剤としては、限定されないが、アトロピン、Ｃｙｃｌｏｇｙｌ（登録商標）（塩酸シクロペントレート）、ヒヨスチン、ピレンゼピン、トロピカミド、アトロピン、４−ジフェニルアセトキシ−Ｎ−メチルピペリジンメトブロミド（４−ＤＡＭＰ）、ＡＦ−ＤＸ３８４、メトクトラミン、トリピトラミン、ダリフェナシン、ソリフェナシン（Ｖｅｓｉｃａｒｅ）、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム（Ｓｐｒｉｖａ）、及びオテンゼパド（別名ＡＦ−ＤＸ１１６又は１１−｛［２−（ジエチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝アセチル］−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン）が挙げられる。好ましい実施形態において、毛様体筋麻痺剤は、約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．００５％〜約０．０１５％ｗ／ｖ、さらに好ましくは約０．００５％〜約０．０１１％ｗ／ｖ、約０．００５％〜約０．００７％ｗ／ｖ及び約０．００５％〜約０．００６％ｗ／ｖの濃度のトロピカミドである。別の好ましい実施形態において、毛様体筋麻痺剤は、約０．０４％〜約０．０７％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド又は約０．００２％〜約０．０５％ｗ／ｖの濃度のピレンゼピン若しくはオテンゼパドの混合物である。
【０１３２】
好ましい実施形態において、トロピカミド０．０１％ｗ／ｖは額痛をわずかに低減し、０．０３０％ｗ／ｖは額痛をさらに低減し、０．０４％〜約０．０７％ｗ／ｖは額痛を完全に排除し、効果の持続期間にわたって平均瞳孔収縮直径の低減がないことが見出された。トロピカミドは、好ましい実施形態において、効果がある完全に予想外の感受性を示し、ここで、約０．０４％ｗ／ｖで、額痛及び毛様体痙攣疼痛を予想外にも及び非常に有効に低減又は排除し、調節麻痺がない好ましい実施形態において、０．０４２％ｗ／ｖで非常に著しくさらに低減され、０．０４４％ｗ／ｖで存在しなくなる（驚くべきことに、これは、トロピカミドを瞳孔散大薬剤としても共通して使用することによる）。なお、トロピカミドは、瞳孔縮瞳の平均程度、瞳孔縮瞳の発生の時間又は後続の視覚的利益を低減しなかった。逆に、トロピカミドは、水性処方物において見られるピーク縮瞳を鈍化することで、時間の経過による滑らかな一貫した縮瞳効果を生じた。それは、ピーク瞳孔縮瞳の調整を可能にすることで、それの以前の使用で見出された通りの散大なく時間の経過による、より一様な効果を達成した。具体的に、トロピカミドは、一部の実施形態において、アセクリジンの３０〜６０分後における１．５０ｍｍ未満の一過性狭窄を防止するのに有用であり、そして、トロピカミドを用いなければ約３０分のピーク発生で生じ得る視覚の一過性の過度のかつ望ましくない不鮮明性を低減するのに有用である。例として、１．５３％ｗ／ｖのアセクリジン、５％ｗ／ｖのＨＰβＣＤ、０．７５％ｗ／ｖのＣＭＣ、０．２５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．０１％ｗ／ｖのＢＡＫ及びリン酸緩衝液をｐＨ７．０で；又は１．４５％ｗ／ｖのアセクリジン；５．５％ｗ／ｖのステアリン酸ポリオキシル４０；０．８０％ｗ／ｖのＣＭＣ；０．０３７％ｗ／ｖのＮａＣｌ；０．０１５％ｗ／ｖのＥＤＴＡ；０．００７％ｗ／ｖのＢＡＫ及び５ｍＭのリン酸緩衝液をｐＨ７．０で含む眼科用組成物は、中程度の不鮮明性が認められた０．０４０％ｗ／ｖのトロピカミドから、極めて薄暗い光において以外で不鮮明性がほとんど検出不可能となる０．０４４％ｗ／ｖのトロピカミドにまで変動した。毛様体筋麻痺剤を用いるこの追加の瞳孔サイズ調整は、望ましくない付随のピーク過剰狭窄並びに任意の不快な額痛を鈍化しながら効果の延長に十分なアセクリジン濃度を可能にする。驚くべきことに及びその短期作用の性質により、トロピカミドは、散瞳を引き起こすことなくこの鈍化効果を達成する。さらに、好ましい実施形態において、トロピカミド０．０１４％ｗ／ｖは額痛を低減すること、０．０２１％ｗ／ｖは額痛をさらに低減すること並びに０．０２８％〜０．０６０％ｗ／ｖ及び一部の実施形態において最大０．０９％ｗ／ｖまでは調節麻痺（即ち、眼の毛様体筋の麻痺症）なく額痛を完全に排除することが見出された。
【０１３３】
（＋）及び（−）アセクリジン光学異性体（ここで、一部の研究において、（＋）のほうが強力であり、他において、（−）のほうが強力である場合がある）のラセミ５０：５０混合物について、トロピカミド効果は、アセクリジン対トロピカミドの比に依存して変動することができることが見出された。例えば、１．５５％ｗ／ｖのアセクリジン、５．５％ｗ／ｖのＨＰβＣＤ又は好ましい実施形態においてステアリン酸ポリオキシル４０、０．７５％ｗ／ｖのＣＭＣ（１％＝２，５００センチポイズ）、０．２５％ｗ／ｖのＮａＣｌ及び０．０１％ｗ／ｖのＢＡＫを含む本発明の眼科用組成物において並びにｐＨ７．５で、０．０４２％ｗ／ｖのトロピカミドは、０．０３５％ｗ／ｖとさえ区別することができ、前者は通常屋内の夜間視覚を示し、後者は、いっそう低い濃度でより著しくなる軽度の不鮮明性を示した。約０．０７５％〜約０．０９０％ｗ／ｖのトロピカミドのような、より高い濃度で、最適な範囲瞳孔狭窄１．５０ｍｍ〜１．８０ｍｍ範囲の消失が生じ始め、より高い濃度で、明らかな散瞳が生じ始める。異性体比は有効濃度を変えることができるので、これは、アセクリジンを使用して予想された臨床的効力の要素に入れなければならず；本発明の好ましい実施形態のため、旋光計を使用することで、正確な５０：５０異性体比が使用されたことを決定した（パーソナル通信Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。
【０１３４】
図１は、毛様体筋麻痺剤を伴う又は伴わない及び担体を伴う又は伴わない場合の縮瞳剤の効果を示す。対象は、２０．１００のベースライン近見視覚及び２０．２０のベースライン遠見視覚を有する４５歳を超える正視者である。生理食塩溶液中１％ｗ／ｖのピロカルピンの眼の局所的投与は、２０．４０への近見視覚の改善（８ａ）をもたらし、しかしながら、この改善は、２０．１００への遠見視覚の低減を犠牲にしている（８ｂ）。０．０１５％ｗ／ｖのトロピカミドの添加は、２０．２５への近見視覚の改善（９ａ）及び２０．５５への遠見視覚の低減の低下（９ｂ）をもたらすが、ある特定の例において、一部の誘発された不正乱視（読取り視野における軽度に斑点のついた部域）がある。生理食塩溶液中１．５５％ｗ／ｖのアセクリジンの局所投与は、６時間の延長された期間の間２０．４０への近見視覚の改善（１０ａ）をもたらし、ベースライン遠見視覚に対する任意の効果はない（１０ｂ）。１０ｃ及び１０ｄは、５．５％ｗ／ｖの２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、０．７５％ｗ／ｖのＣＭＣ（１％＝２，５００センチポイズ）、０．２５％ｗ／ｖのＮａＣｌ及び０．０１％ｗ／ｖのＢＡＫで構成された担体中のアセクリジンを投与する効果を示す。１０ｃにおいて見られる通り、該担体は、２０．２０よりも良好な近見視覚をもたらすアセクリジンの有益な効果を増加させる。１０ｄにおいて見られる通り、遠見視覚において同様の増加が生じる。１０ｅ及び１０ｆは、担体中のアセクリジンに０．０４２％ｗ／ｖのトロピカミドを添加する効果を示す。１０ｅにおいて見られる通り、近見視覚は２０．１５に改善され、最大視力のより迅速な発生がある。１０ｆにおいて見られる通り、同様の改善が遠見視覚において見られる。総合すると、図１は、アセクリジンが、ベースライン遠見視覚に影響することなく、老視対象における近見視覚を一時的に矯正できることを示す。同様の結果は、トロピカミドのような毛様体筋麻痺剤の添加とともに異なる縮瞳剤、ピロカルピンで達成することができる。適切な薬物担体も有益な効果を有することがある。
【０１３５】
本発明は、張度調整剤及び保存料をさらに含む眼科用組成物をさらに対象とする。
【０１３６】
張度調整剤は、限定せずに、塩化ナトリウム（「ＮａＣｌ」）、塩化カリウムのような塩、マンニトール若しくはグリセリン又は別の薬学的に若しくは眼科的に許容される張度調整剤であってよい。ある特定の実施形態において、張度調整剤は０．０３７％ｗ／ｖのＮａＣｌである。
【０１３７】
本発明とともに使用することができる保存料としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）、ソルビン酸、オキシクロロ錯体、クエン酸、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、硝酸フェニル水銀、ペルボレート又はベンジルアルコールが挙げられる。好ましい実施形態において、保存料は、ＢＡＫ、ソルビン酸、オキシクロロ錯体又はこれらの組合せである。いっそう好ましい実施形態において、ＢＡＫは、約０．００１％〜約１．０％ｗ／ｖの濃度、より好ましくは約０．００７％、０．０１％又は０．０２％ｗ／ｖの濃度である。別の好ましい実施形態において、保存料は、０．０１％〜約１．０％ｗ／ｖの濃度、より好ましくは約０．０２％ｗ／ｖの濃度のペルボレートである。
【０１３８】
ｐＨを調整するための様々な緩衝液及び手段が、本発明の眼科用組成物を調製するために使用することができる。こうした緩衝液としては、限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基は、好ましくは１〜１０ｍＭの濃度、より好ましくは約３ｍＭ又は５ｍＭの必要とされる通りの組成物のｐＨを調整するために使用することができると理解される。好ましい実施形態において、ｐＨは、約４．０〜約８．０であり、より好ましい実施形態において、ｐＨは約５．０〜約７．０である。
【０１３９】
本発明は、抗酸化剤をさらに含む眼科用組成物をさらに対象とする。本発明とともに使用することができる抗酸化剤としては、限定されないが、約０．００５％〜約０．５０％ｗ／ｖの濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、約０．０１％〜約０．３％ｗ／ｗの濃度のシトレート、約０．００１％〜約０．２％ｗ／ｖの濃度のジエチレントリアミン五酢酸二カルシウム（「Ｃａ２ＤＴＰＡ」）、好ましくは、０．００８４％ｗ／ｖのＣａ（ＯＨ）２及び０．００３２％ｗ／ｖのペンテト酸を処方物に添加すること及びゆっくり混合することによって処方物化され得る約０．０１％ｗ／ｖのＣａ２ＤＴＰＡが挙げられる。抗酸化剤のさらなる組合せが使用され得る。本発明とともに使用することができる他の抗酸化剤としては、約０．０００１％〜約０．０１５％ｗ／ｖの濃度のエチレンジアミン四酢酸のような、当技術分野における専門家によく知られているものが挙げられる。
【０１４０】
本発明の局所処方物、特に、アセクリジン１．３５％〜１．５５％ｗ／ｖ；５．５％ｗ／ｖのステアリン酸ポリオキシル４０；０．８０％ｗ／ｖのＣＭＣ；０．０３７％ｗ／ｖのＮａＣｌ；０．０１５％ｗ／ｖのＥＤＴＡ；０．００７％ｗ／ｖのＢＡＫ；及び５ｍＭのリン酸緩衝液をｐＨ７．０で含む好ましい実施形態のうちの１つは、毎日単回の局所的点眼後に、かなり延長されたコンタクトレンズ装着及び快適性をもたらすことは、驚くべき及び予想外の発見である。好ましい実施形態の単回の毎日の使用は、ドライアイを有する対象が、レンズをつけて１週間の期間眠るのを可能にしたが、以前なら、一夜の後でさえ、視覚はぼやかされ、フィルムでコーティングされたコンタクトレンズは除去及び清浄又は交換を必要としていたであろう（実施例７を参照されたい）。
【０１４１】
好ましい実施形態において、本発明の眼科用組成物はアセクリジン、ポリオール、任意選択的に毛様体筋麻痺剤、約１％〜約５％ｗ／ｖの濃度の非イオン性界面活性剤、及び約０．７５％〜約１．６％ｗ／ｖ、好ましくは約１．２５％〜約１．５％ｗ／ｖの濃度の粘度増強剤を含む。
【０１４２】
以下の代表的な実施形態は、例示的な目的のためだけに提供され、任意のやり方で本発明を限定することを意味するものでない。
代表的な実施形態
一実施形態において、眼科用組成物は、以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；及び
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール。
【０１４３】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；及び
約０．０２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド。
【０１４４】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約５．０％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約１．４％ｗ／ｖの濃度のカルボキシメチルセルロース；
約０．０１５％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、
ここで、ｐＨは約５である。
【０１４５】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．１０％〜約０．５０％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ；
約０．９５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、
ここで、ｐＨは約５である。
【０１４６】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約２．０％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．５０％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ
約１．５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０１５％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、
ここで、ｐＨは約５．２５である。
【０１４７】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．２５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ；
約０．１２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；及び
約０．０１５％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；
ここで、ｐＨは約５である。
【０１４８】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．５０％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．０５％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ；
約０．２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、
ここで、ｐＨは約５である。
【０１４９】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０５％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、
ここで、ｐＨは約５である。
【０１５０】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ；
約０．１２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、
ここで、ｐＨは約５である。
【０１５１】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約５．０％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約１．４％ｗ／ｖの濃度のＣＭＣ；
約０．０１５％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、
ここで、ｐＨは約５である。
【０１５２】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．２５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ；
約０．１２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；及び
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ。
ここで、ｐＨは約５である。
【０１５３】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０１５％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．７５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．０５％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ；
約０．２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液。
ここで、ｐＨは約５である。
【０１５４】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０２５％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０５％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液。
ここで、ｐＨは約５である。
【０１５５】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のＮａＣｌ；
約０．１２％ｗ／ｖの濃度のホウ酸；
約０．９５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ；及び
約３ｍＭの濃度のリン酸緩衝液。
ここで、ｐＨは約５である。
【０１５６】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０４０％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約５．０％ｗ／ｖの濃度のステアリン酸ポリオキシル４０；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約３．０ｍＭの濃度の酢酸緩衝液又はリン酸緩衝液；及び
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ、
ここで、前記組成物は、約４．７５のｐＨを有する。
【０１５７】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．５５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０４０％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約５．０％ｗ／ｖの濃度のステアリン酸ポリオキシル４０；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のクエン酸一水和物；
約４．０％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
０．０９％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；及び
約３．０ｍＭの濃度の酢酸緩衝液又はリン酸緩衝液；
ここで、前記組成物は、約５．０のｐＨを有する。
【０１５８】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．５０％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０４２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約５．５％ｗ／ｖの濃度のステアリン酸ポリオキシル４０；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約３．０ｍＭの濃度のリン酸緩衝液；
約０．８５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０；及び
約０．０１％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫ、
ここで、前記組成物は、約４．７５のｐＨを有する。
【０１５９】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．４５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０４２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約５．５％ｗ／ｖの濃度のステアリン酸ポリオキシル４０；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のクエン酸一水和物；
約３．０ｍＭの濃度の酢酸緩衝液；及び
約０．７５％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、
ここで、前記組成物は、約４．７５のｐＨを有する。
【０１６０】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．４５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０４２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約５．５％ｗ／ｖの濃度のステアリン酸ポリオキシル４０；
約２．０％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．１％ｗ／ｖの濃度のクエン酸一水和物；
約３．０ｍＭの濃度のリン酸緩衝液；及び
約１．０％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、
ここで、前記組成物は、約４．７５のｐＨを有する。
【０１６１】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約２．７５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；及び
約１．２５％；１．０％〜１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）。
【０１６２】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約０．００５％〜約０．０１１％のトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約２．７５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；及び
約１．２５％；１．０％〜１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）。
【０１６３】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約０．０１０％ｗ／ｖのトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約５．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．４０％ｗ／ｖの高粘度カルボキシメチルセルロース；
約３ｍＭのリン酸緩衝液；及び
約０．０１０％のＢＡＫ＝保存料として、
約５．０のｐＨを有する。
【０１６４】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約０．００６％ｗ／ｖのトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約２．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％；１．０％〜１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）；
約３ｍＭのリン酸緩衝液；及び
約０．０２０％のＢＡＫ＝保存料として、
約５．０のｐＨを有する。
【０１６５】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約０．００６％ｗ／ｖのトロピカミド；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約２．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％；１．０％〜１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）；
約３ｍＭのリン酸緩衝液；
約０．５０％ｗ／ｖのＮａＣｌ；及び
約０．０２０％のＢＡＫ＝保存料として、
約５．０のｐＨを有する。
【０１６６】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約３．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％；１．０％〜１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）；
約３ｍＭのリン酸緩衝液；
約０．５０％ｗ／ｖのＮａＣｌ；及び
保存料として約０．０２０％のＢＡＫ又は０．１５％のソルビン酸、
約５．０のｐＨを有する。
【０１６７】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約３．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；及び
約１．２５％；１．０％〜１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）；
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約３．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％；１．０％〜１．８０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）；及び
約０．５０％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム、約０．１０％ｗ／ｖのソルベート、約０．０１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び０．１０％ｗ／ｖのクエン酸からなる群から選択される１種以上の賦形剤。
【０１６８】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド；
約０．１％ｗ／ｖの無水クエン酸ナトリウム；
約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；
約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．１％ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０；及び
約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ここで、ｐＨは約５．０である。
【０１６９】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド；
約０．１％ｗ／ｖの無水クエン酸ナトリウム；
約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；
約０．１％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．１％ｗ／ｖのＥＤＴＡ；
約３．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；及び
約１．２５％；１．０％〜２．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）、
ここで、ｐＨは約５．０である。
【０１７０】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミド；
約３ｍＭのリン酸緩衝液；
約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；
約０．１％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．１％ｗ／ｖのシトレート；
約３．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；及び
約１．２５％；０．２５％〜２．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（その分子量に依存する）；
ここで、ｐＨは約５．０である。
【０１７１】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール。
【０１７２】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．５５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール。
【０１７３】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．６％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール。
【０１７４】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．６５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール。
【０１７５】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．７％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール。
【０１７６】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．７５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール。
【０１７７】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．８０％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．７５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール、及び０．０９％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０。
【０１７８】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．４８％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、１．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール、及び０．５０％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０。
【０１７９】
別の実施形態において、眼科用組成物は以下を含む：
１．８０％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン、２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール、及び０．９％ｗ／ｖの濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０。
【０１８０】
以下の実施例は、例示的な目的のためだけに提供され、任意のやり方で本発明を限定することを意味するものでない。
【実施例】
【０１８１】
［実施例１］
年齢４７才〜６７才の対象の視覚に対するアセクリジンの効果
表１は、アセクリジンを含有する組成物の眼科投与の前後の老視対象の近焦点能力に対する効果を実証している。各組成物は、表示されている濃度のアセクリジン並びに５．５％ｗ／ｖのＨＰβＣＤ、０．７５％ｗ／ｖのＣＭＣ、０．２５％ｗ／ｖのＮａＣｌ及び０．０１％ｗ／ｖのＢＡＫを含む。追加として、対象４及び５に投与された組成物は、０．１２５％ｗ／ｖのトロピカミドを含む。アセクリジンはエナンチオマーであるので、臨床的有効性は、異なる比で変動することができる。本研究のため、旋光分析によって最も良く決定される通りに、立体異性体のほぼ正確な５０：５０比を測定した。
【０１８２】
【表１】
2019508472.tif 000003
表１において見られる通り、全ての対象は、左眼及び右眼の両方において完全ではない近見視覚（２０．２０）を有しており（眼から１５インチにおける物体）、大部分の対象は、該組成物の投与前に、完全ではない遠見視覚を有していた。該組成物の投与後、全ての対象は、７時間から１２時間続いた近見視覚の改善を経験した。驚くべきことに、対象の大部分は、同じ時間の期間、遠見視覚の改善をも経験した。いっそう驚くべきことに、近点における改善は、快適な読取りに典型的に必要とされる１６”よりもずっと近く、一部の場合において、３０以下の個体においてより共通して見られる約８．５”に近かった。毛様体筋麻痺剤であるトロピカミドの添加は、視覚矯正に対して相加又は有害効果を有していなかった。
【０１８３】
［実施例２］
アセクリジン及びトロピカミドの濃度の効果
【０１８４】
【表２】
2019508472.tif 000004
略語：（Ｃ）は矯正視覚を示し、（ｍ）は分を示し、（ｈｒ）は時間を示し、ｍｍはミリメートルを示し、ＢＤはベースライン遠見視覚を示し；ＢＮはベースライン近見視覚を示し、ＢＰはベースライン瞳孔サイズを示し、ＯＤは右眼を示す；ＯＳは左眼を示し、ＯＵは両方の眼を示す。
【０１８５】
全ての百分率はｗ／ｖである。「ｐｔ」は印刷物のサイズを反映し、４は２０／２０視覚と同等であり、３は２０／１５の視覚と同等である。
【０１８６】
「時間」は、効果の持続期間を指す。
【０１８７】
表２において見られる通り、少なくとも１．１％ｗ／ｖの濃度のアセクリジンは、局所的点眼の１時間後に瞳孔のサイズを１．６３ｍｍに低減することができ、矯正された近見及び遠見視覚を少なくとも１０時間の間もたらした。アセクリジンの濃度を０．７５％ｗ／ｖ（処方＃３）に低下させることは、１時間後に縮瞳効果を２．０〜２．５ｍｍに低減し、視覚矯正は６．５時間だけ続いた。０．０３％ｗ／ｖのブリモニジンの添加は、眼の発赤を、局所的点眼後３０分以内に４のうち１．５に（ブリモニジンを用いないとき４のうち４、示されていない）低減し、これは、視覚が矯正された全時間の間維持された。非イオン性界面活性剤をＨＰβＣＤ（処方＃２〜６）に切り換えることは、眼の発赤をさらに低減した。アセクリジンの濃度を０．７５％ｗ／ｖ（処方＃３）に低下させることは、眼の発赤をさらに低減したが、上記の通り、該処方の視覚矯正持続期間も低減した。
【０１８８】
眼における額痛及び刺痛は、処方＃１〜３において著しく、疼痛の４レベルのうち２であり、わずかな吐き気、胃のむかつき及び疲労の感覚をも伴った。驚くべきことに、毛様体筋麻痺剤トロピカミドの添加は、額痛及び刺痛を、それぞれ４のうち０．５及び４のうち０に低減し、額痛は６０分後に消散した（処方＃４）。さらに、１．１％ｗ／ｖへのアセクリジンの濃度の上昇は、眼の発赤を増加させることなく、処方＃１〜２において見られた、より長い持続期間の矯正視覚を回復した。しかしながら、１０時間の終わりに処方＃４の再局所的点眼により、著しい額痛が生じた。処方＃５（ＯＤ）及び（ＯＳ）の局所的点眼は、トロピカミド濃度の増加とともに、処方＃４に続いて処方＃４の再点眼で経験された額痛を緩和した。第３の局所的点眼により、処方＃５の有効な持続期間の終わりに、処方＃５の再局所的点眼はかなりの額痛に再び至った。再度、処方＃６において、トロピカミドの濃度を上昇させることは、額痛を克服できた。追加として及び予想外にも、トロピカミドは、毛様体筋麻痺剤であるにもかかわらず、瞳孔縮瞳又は視覚矯正に対する効果を有していなかった。驚くべきことに、トロピカミドの添加は、最適な瞳孔サイズ狭窄の持続期間の延長をもたらした。
【０１８９】
瞳孔縮瞳に対するブリモニジンの効果を決定するため、処方＃７を投与した。処方＃７の投与は、１．７０ｍｍへの瞳孔縮瞳のわずかな減少だけをもたらし、処方＃５の投与と同一の遠見及び近見視覚改善であった。２〜３＋結膜注射が認められた。
【０１９０】
全てのベースライン視覚データは、遠見コンタクトレンズで矯正された視覚に基づいた。近見視覚は、点眼後１．５時間で水平に８インチから突出していると対象によって認められた。赤外カメラ及び積載の瞳孔較正スケールを有するＭａｒｃｏ  Ａｕｔｏｒｅｆｒａｃｔｏｒを全ての瞳孔サイズ測定のために使用した。一旦画像が選択されると、これは、正確な較正を可能にするスクリーン上に残った。
【０１９１】
［実施例３］
アセクリジン、ブリモニジン、グアンファシン、ファドルミジン、トロピカミド及び添加剤の濃度の効果
【０１９２】
【表３】
2019508472.tif 000005
＊１％＝２，５００ｃｐｓ
全ての百分率はｗ／ｖである。鼻閉、刺痛初期、刺痛、３分、発赤初期、発赤１５分、ホワイトニング、疼痛及び総合についてのスコアは、４のうちからである。
【０１９３】
「ｐｔ」は、印刷物のサイズを反映し、４は２０／２０視覚と同等であり、３は２０／１５視覚と同等である。
【０１９４】
ベースライン視覚は、遠見について両方の眼が２０．２０であり；近見について裸眼の右眼が２０．７０であり；近見について左眼が２０．８０であった（１６”において最高）。
【０１９５】
Ｄ／Ｃは、耐えられない刺痛により眼の洗浄後に中断されたことを表す。
【０１９６】
１．５５％ｗ／ｖの濃度のアセクリジンは、局所的点眼の３０分後に瞳孔のサイズを約１．６３ｍｍに低減することができ、矯正された近見及び遠見視覚を２０．２０以上に少なくとも６時間の間もたらし、著しい影響は、表３において見られる通り約７．５時間続いた。アセクリジンの濃度を１．２５％ｗ／ｖに低下させることは（示されていない）、約２０．２５〜２０．３０への有用な近見視覚改善をもたらしたが、より高い用量範囲で、アルカリ性ｐＨが、より迅速な発生、より長い持続期間及びより大きな効果をもたらすほどには有効でなかった。０．０３７％ｗ／ｖのブリモニジンの添加は、眼の発赤を（ブリモニジンを用いないとき４のうち４、示されていない）局所的点眼後１５分以内にベースラインに低減し、これは、視覚が矯正された約全時間の間維持された。グリセリン０．１０％ｗ／ｖを添加することは、刺痛を著しく低減した。代わりにポロキサマー１８８  ０．０５％ｗ／ｖ及びステアリン酸ポリオキシル４０  ０．０５％ｗ／ｖを添加することは、しかしながら、さらに初期刺痛を低減したが、より粘性であった。ｐＨ６．５におけるグリセリン０．１％ｗ／ｖ、ポロキサマー１８８  ０．１％ｗ／ｖの組合せは、発生、持続期間、快適性及び有効性において著しく低減した。ＡＢ１１Ｔは、グリセリン、ポロキサマー１８８又はステアリン酸ポリオキシル４０を含まず、実質的な刺痛及び実験の中断をもたらし、局所的点眼の直後に、眼をフラッシュ洗浄した。ブリモニジンの代わりにＡＢ１２Ｔ中のグアンファシン０．０３７％の代用は、最小の初期発赤をもたらし、発赤低減及びある程度のホワイトニングを延長し、最高の美容術を全体的に提供するように見えたが、最適効果のために、わずかに高いアセクリジン濃度を必要とする。
【０１９７】
全てのベースライン視覚データは、遠見コンタクトレンズで矯正された視覚に基づいた。近見視覚は、ＡＢ４Ｔ及びＡＢ６Ｔについて点眼後３０分で水平に８〜１０インチ突出していると対象によって認められた。
【０１９８】
ＡＢ４Ｔ及びＡＢ６Ｔを単眼及び両眼の両方で反復した。深度知覚における実質的な改善、３ｐｔ（２０．１５）への近点明瞭度及び近点距離（８”、２０．２０）は、単眼処置と対比して、両方の眼が処置された場合に認められた。単眼処置は、処置された眼だけを試験するのと対比して、両方の眼を開いた視覚の悪化をもたらした。
【０１９９】
［実施例４］
アセクリジン、ブリモニジン、トロピカミド及び添加剤の濃度の効果
【０２００】
【表４】
2019508472.tif 000006
【０２０１】
表４において見られる通り、０．４２％ｗ／ｖへのブリモニジンの増加である処方＃８〜９は、０．５への発赤低減をもたらし、他方、０．７５％ｗ／ｖのＣＭＣは、水様コンシステンシーをもたらした。予想外にも、ＣＭＣを０．７５％ｗ／ｖから０．８０％ｗ／ｖ〜０．８７％ｗ／ｖの範囲に増加させること及び処方＃１０〜１１においてＮａＣｌを０．２５％ｗ／ｖから０．７５％ｗ／ｖに増加させることは、より濃厚な粘性及び７時間から１０〜１２時間への残留時間の増加をもたらし、鼻涙管に流れ出た薬物の量を減少した。経鼻通過へのこの減少薬物送達は、より少ない鼻閉をもたらす。
【０２０２】
処方＃１３〜１８において、１．６１％から１．５３％ｗ／ｖへのアセクリジンの量の減少は、１．８〜２．０ｍｍの瞳孔サイズ範囲をもたらした。瞳孔の制限の結果としての不鮮明性は、アセクリジンの量の減少とともに、１．５〜０．５に直線的に減少した。具体的に、１．８〜２．０ｍｍの瞳孔は、１．５〜１．７ｍｍの瞳孔よりも４１％多くの光を生じた。驚くべきことに、１．８〜２．０ｍｍの瞳孔は、１．７５Ｄの近見深度増加を有していた。これは、１．５〜１．７ｍｍの範囲で見られる有益な２．００Ｄから０．２５Ｄだけの消失である。したがって、１．８０〜２．０ｍｍの範囲は４１％多い光を生成しながら、６０歳未満の個体における近見視覚の増加の完全な利益をまだ可能にし；他方、６０歳以上の個体は、全体的なコンピューター利益及び一部増加された近見利益をまだ経験する。
【０２０３】
０．０４２％ｗ／ｖ（処方＃８〜＃１１）から０．０４４％ｗ／ｖ（処方＃１３〜＃１８）へのトロピカミド濃度の増加は、無視できる量への痛みの減少をもたらした。痛みの量は、個体の年齢とも相関し得る。４５歳未満のような個体にとって、０．０４６％〜０．０６０％ｗ／ｖの範囲へのトロピカミド濃度の増加が好ましくあり得る。
【０２０４】
さらに、表４は、処方＃１３及び＃１７において見られた予想外の結果を示しており、ここで、０．２５％ｗ／ｖから０．５０％〜０．７５％ｗ／ｖの範囲へのＮａＣｌの増加は、発赤低減剤ブリモニジンの添加を用いないとしても、１．０だけという許容される発赤スコアをもたらした。
【０２０５】
処方＃１５、＃１６及び＃１７は各々、以下の利益を組み合わせることによって、総合最大格付けの５をもたらす：（１）処方＃８〜＃１２において見られた近見視覚利益に有意に影響することなく、生成された光の量を改善するための、アセクリジン濃度の低減；（２）ブリモニジンの非存在下でさえ発赤のさらなる低減をもたらすＮａＣｌ濃度の増加；及び（３）眼上でのより長い滞留時間をもたらすＣＭＣ濃度の増加。
【０２０６】
処方＃１９は、処方＃１５〜＃１７に対して高いレスポンダーであるとともに１．５３％ｗ／ｖのアセクリジンで著しい不鮮明性を得る少数の個体のための優れた代替物である。処方＃２０は、処方＃１９に対して低いレスポンダーである少数の個体のための優れた代替物である。最後に、処方＃２１は、低いレスポンダーであるとともに処方＃２０で不十分な瞳孔応答を得る少数の個体のための優れた代替物である。
【０２０７】
［実施例５］
ステアリン酸ポリオキシル４０、ＨＰβＣＤ及びポロキサマー４０７の効果の比較
【０２０８】
【表５】
2019508472.tif 000007
【０２０９】
臨床プロトコール
完全な遠見矯正を有する２０人の老視患者に各々、上記処方（＃２２〜＃２３）の１つを与えた。全ての患者は、点滴前及び点滴後に、遠見及び近見明瞭度測定、Ｚｅｉｓｓ  Ｖｉｓａｎｔｅ（登録商標）（Ｖｉｓａｎｔｅは、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃ  ＡＧの登録商標である）光干渉断層撮影、眼軸長及びコントラスト明瞭度試験（即ちＣｏｌｅｎｂｒａｎｄｅｒ−Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  １０％Ｌｕｍターゲット）を受け、以下の結果であった：
全ての患者が１．５〜２．２０ｍｍの縮瞳時瞳孔を達成した；
患者は誰も、毛様体痛、毛様体痙攣又は遠近調節の誘発を経験しなかった；
全ての患者は、１４”で２０／３０＋視力以上を達成し、自身の高いコントラスト近見視覚結果に非常に満足し、焼ける又は痛むという著しい愁訴がなかった；
効果の持続期間は、全ての場合において６〜８時間続いた；
両眼視覚は、単眼試験よりも１〜１．５追加ラインの近見明瞭度を全ての患者に与えた；
最後の１０人の患者に２０”（即ちコンピューター距離、携帯電話距離）で試験し、全員が２０／２５以上の近視力を達成した；
中程度に遠視の（およそ＋２．２５球体）未矯正老視者は、２０／３０範囲における遠見及び近見視覚で２０／２５以上のレベルに改善した遠見視力に非常に満足した；並びに
未矯正遠見明瞭度は、小さい屈折誤差を日常的に矯正しないことを選択したような患者について、しばしば改善された。
【０２１０】
表５において見られる通り、ステアリン酸ポリオキシル４０の使用は、最も快適なアセクリジン処方物を提供し、視覚ぼやけ及び発赤の量が最も少ない。処方＃２２のそれに同様の結果を達成するため、処方＃２３は、１０〜１５％高い濃度の非イオン性界面活性剤を必要とし、処方＃２４は、１５〜２０％高い濃度の非イオン性界面活性剤を必要とする。ＨＰβＣＤは、おそらく酸化を示す、時間の経過による色の変化を誘発した。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）を代用し、同様の所見であった。
【０２１１】
［実施例６］
好ましい実施形態におけるアセクリジン濃度の調整。
【０２１２】
好ましい実施形態：
アセクリジン１．３５％〜１．５５％ｗ／ｖ；
ステアリン酸ポリオキシル４０  ５．５％ｗ／ｖ；
ＮａＣｌ  ０．０３７％ｗ／ｖ；
粘度増強剤、好ましくはＣＭＣ  ０．８０％ｗ／ｖ、又は約０．０９％〜約１．０％ｗ／ｖの濃度でのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０のような、局所的点眼で約５〜約３５ｃｐｓの粘度を達成するのに十分なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４若しくは９４０の量；
ＢＡＫ  ０．０１５％ｗ／ｖ；及び
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、シトロリン酸緩衝液又は酢酸緩衝液、約３〜約１０ｍＭ、
ここで、ｐＨは約４．７５〜約６．０である。
【０２１３】
１．３５％ｗ／ｖのアセクリジンについて
局所的点眼での刺痛０．２５／４．０（約２〜５秒続く）；
１０分で誘発された発赤：１．０〜１．５／４．０；
３０分で誘発された発赤：０．０〜０．２５／４．０；
快適性：非常に高い。
【０２１４】
湿潤：非常に高い、眼は、単回の局所的点眼後の２４時間期間の大部分の間、改善された湿潤の感覚を維持する。
【０２１５】
焦点深度遠見：優れている。
【０２１６】
焦点深度近見：優れている。
【０２１７】
いくつかの対象で上記処方物を試験する際、アセクリジンの濃度に依存して臨床的効果にわずかな範囲があることが発見され、ここで、１．３５％〜１．５５％ｗ／ｖのアセクリジンが好ましいが、１．３５％ｗ／ｖ及び１．４５％ｗ／ｖは、大部分の対象に所望の利益を与える。
【０２１８】
さらに、１．３５％ｗ／ｖのアセクリジンの臨床的効果は、以下の通りに点眼される場合に改善することができることが発見される：
１）ベースライン効果：各眼へ１滴。
２）増強効果：各眼へ２滴。
３）より大きな効果：上記の２）の後に、上記の１）を反復する。
４）最大効果：上記の２）の後に、上記の２）を反復する。
【０２１９】
［実施例７］
コンタクトレンズ装着を延長するために、好ましい実施形態の使用。
【０２２０】
好ましい実施形態：
アセクリジン１．４５％ｗ／ｖ；
ステアリン酸ポリオキシル４０  ５．５％ｗ／ｖ；
ＮａＣｌ  ０．０３７％ｗ／ｖ；
粘度増強剤、好ましくはＣＭＣ  ０．８０％ｗ／ｖ又は約０．０９％〜約１．０％ｗ／ｖの濃度でのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０のような、局所的点眼において約５〜約３５ｃｐｓの粘度を達成するのに十分なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４若しくは９４０の量；
ＢＡＫ  ０．０２％ｗ／ｖ；及び
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、シトロリン酸緩衝液又は酢酸緩衝液、約３〜約１０ｍＭ、
ここで、ｐＨは約４．７５〜約６．０である。
【０２２１】
ベースラインとして、１日装着だけのための長時間装着レンズ（Ａｉｒ  Ｏｐｔｉｘ（登録商標）；Ａｉｒ  Ｏｐｔｉｘは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧの登録商標である）を通常装着する対象は、これらのレンズで一晩眠った。各朝起床時に、対象の視覚はぼやけており、コンタクトレンズは、一晩で形成されたフィルム及び堆積物の除去及び清浄を必要とした。遠見における起床時の平均視覚：２０．６０；Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎコントラスト明瞭度チャート上の近見における平均視覚：２０．８０。
【０２２２】
次いで、連続した７日間、上記処方物を単回用量として各日７ａｍ〜１０ａｍの間に点眼した。対象は、各日の全体にわたってＡｉｒ  Ｏｐｔｉｘ（登録商標）レンズを装着し、該レンズで一晩眠った。各朝起床時、遠見での対象の視覚：２０．２０＋；裸眼で近見２０．４０での視覚（対象がレンズを一晩装着せず、代わりに、起床時にレンズを挿入した場合、対象のベースライン老視と一致する）。
【０２２３】
［実施例８］
ステアリン酸ポリオキシル４０及びＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）の効果の比較
【０２２４】
【表６】
2019508472.tif 000008
表６において見られる通り、ステアリン酸ポリオキシル４０を界面活性剤として使用する場合、ＥＤＴＡの除外は、発赤の低減及びステアリン酸ポリオキシル４０組成物（処方＃２５及び＃２６）の中で最も良い総合格付けをもたらす。コカミドプロピルベタイン（「ＣＡＰＢ」）の添加は、発赤をさらに低減し、しかしながら、著しい痛みをもたらす（処方＃３１）。ステアリン酸ポリオキシル４０をＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）と交換すること及びマンニトールを添加することは、発赤低減においてステアリン酸ポリオキシル４０へのＣＡＰＢの添加と同様の結果を達成するが、付随の痛みがなく、アセクリジン組成物（処方＃３２）の中で最も高い総合格付けをもたらす。数週間後、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）を用いる処方物は、おそらく酸化を示す、オレンジ色相を有していた。
【０２２５】
［実施例９］
好ましいコールドチェーン組成物
組成物
約１．４０％〜１．８０％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；及び
約０．４２％ｗ／ｖにおけるトロピカミド；
約５．５％ｗ／ｖにおけるステアリン酸ポリオキシル４０；
約２．５％〜４．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約０．０９％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度のカルボマー９４０；
任意選択的に、約０．２％ｗ／ｖの濃度のＢＡＫのような保存料；
任意選択的に、約０．１％の濃度のシトレート；
任意選択的に、２〜１００ｍＭ、より好ましくは３〜５ｍＭにおける酢酸緩衝液又はリン酸緩衝液を用いる
ここで、前記組成物は、約４．５０〜約５．０；好ましくは、約４．７５〜約５．０のｐＨを有する；及び
ここで、ｗ／ｖは体積あたりの重量を示す。
【０２２６】
上に記載されている通りの組成物を、６２才の対象に投与した。それは、１．８〜１．９ｍｍ  ｏｕの瞳孔、２０．２０＋読取り視覚、及び２０．２０＋遠見視覚をもたらし；他方、カルボマー９４０を用いず、２．５％のマンニトールで有効性の低減の結果となり、４．０％のマンニトールで近見視覚効果がない結果となった。毛様体痙攣又は遠見視覚の消失がない結果となった。発生は約１５分以内であった。４のうち／約１＋の一過性発赤が、アルファアゴニスト血管収縮薬を用いずに約２０分間認められた。ＢＡＫの存在又は非存在は、臨床的効果を有さず、任意選択の保存料を提供するために使用した。
【０２２７】
［実施例１０］
安定なアセクリジン処方物
試験された組成物：
約１．５０％ｗ／ｖの濃度のアセクリジン；
約０．０４２％ｗ／ｖの濃度のトロピカミド；
約５．５％ｗ／ｖの濃度のステアリン酸ポリオキシル４０；
約２．５％ｗ／ｖの濃度のマンニトール；
約３ｍＭの濃度のシトレート；
ここで、前記組成物は、約４．７５のｐＨを有する。
【０２２８】
上記組成物の２０個の試料を均等に分割し、２５℃及び４℃で貯蔵した。貯蔵の前に、ハイパス液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を使用して、アセクリジンの初期濃度を測定した。各溶液中のアセクリジンの量を、アセクリジンの参照溶液と比較して、主ピーク下の面積によって算出した。試料を次いで３カ月間貯蔵した。アセクリジン測定を１カ月、２カ月及び３カ月行った。安定性試験の結果は表７に示されている。
【０２２９】
【表７】
2019508472.tif 000009
表７において見られる通り、アセクリジン組成物の「コールドチェーン貯蔵」又は２℃〜８℃における貯蔵は、全ての３つの時点でアセクリジンの安定性において有意な増加をもたらした。
【０２３０】
［実施例１１］
毛様体筋麻痺剤をほとんど又は全く含有ない組成物の使用
アセクリジン単独では、発生率片頭痛様重度毛様体痙攣（額痛）及び近視性ぼやけを引き起こす。これらの効果は、最も高い発生率を報告している４０歳の対象及び最も低い発生率を報告している６０歳＋の対象と、年齢と逆に相関する。毛様体筋麻痺剤の添加は、毛様体痙攣及び付随の額痛、片頭痛様頭痛、眼の周りの圧迫圧又は毛様体痙攣の他の症状を低減する。毛様体筋麻痺剤の添加は、驚くべきことに、アセクリジンの近視効果を低減しない。２．５％ｗ／ｖのマンニトールの添加は、しかしながら、アセクリジンの近視効果を低減する。アセクリジン濃度を増加させることは、マンニトールの添加で見られる近視効果におけるこの低減を克服する。驚くべきことに、しかしながら、アセクリジンの増加は毛様体痙攣の増加と同時ではない。いっそう驚くべきことに、毛様体筋麻痺剤の濃度は、毛様体痙攣の増加なく、マンニトールの存在下で低減すること又は排除することさえできる。したがって、マンニトールの存在下で、毛様体筋麻痺剤をほとんどから全く用いずに、より高い濃度のアセクリジンを組み合わせることは、毛様体筋麻痺剤の非存在下で、より低い濃度のアセクリジン及びより高い濃度の毛様体筋麻痺剤と比肩して、副作用を伴わずに近見視力の改善をもたらす。
【０２３１】
さらにそして予想外にも、非イオン性界面活性剤の添加は、近見視覚改善の定量的測定及び持続期間の両方を増加させる。この効果は濃度感受性である。好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、より好ましくは約１％〜約５％、最も好ましくは約５％である。例えば、ポリソルベート８０又はステアリン酸ポリオキシル４０は約１％〜約５％ｗ／ｖの濃度において、約１．５〜約２．０ラインの改善及び約４〜約５時間の持続期間をもたらす。
【０２３２】
特定の理論に縛られるべきでないが、界面活性剤の濃度の増加は、角膜の表面を曇らせることがあり、最適な濃度で、この曇りは、界面活性剤の二重極性を与える小さくそしておそらくナノメートルの直径をもたらす。ここで、非イオン性が最も好ましく、捕捉された高極性アセクリジン分子の角膜吸収を増強する。
【０２３３】
粘度増強剤それ自体によるさらなる添加は、持続期間を増強しない。驚くべきことに、アセクリジン、トロピカミド及び非イオン性界面活性剤の最適比を用いる、処方物中の粘度増強剤の添加は、持続期間を劇的に改善する。例えば、１．７５％のアセクリジン、２．５％のマンニトール、０．０１％のトロピカミド、５％のポリソルベート８０を含む本発明の処方物は、約４〜約５時間の間、視力の最大３ラインまで、老視患者における近見視覚を改善する。１．４％のＣＭＣの添加は、近見視覚改善を約７〜約１０時間にさらに増加させる。特定の理論に縛られるべきでないが、臨界ミセル閾値を超える閾値は、マイクロメーターからナノメートルにミセルサイズを低減することによって、角膜を介する透過を大きく増強する。図２を参照されたい。
【０２３４】
毛様体筋麻痺剤をほとんど又は全く含有しない組成物の例は、下記の表８に示されている。
【０２３５】
【表８】
2019508472.tif 000010
2019508472.tif 000011
2019508472.tif 000012
2019508472.tif 000013
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2019508472.tif 000015
2019508472.tif 000016
【０２３６】
効力指数は図３において実証されている。簡潔には、スコアは、近視力における改善のラインと改善が続く時間数とを掛け合わせることによって算出される。例えば、５のスコアは、５時間の間の近視力における＋１ラインの改善に等しく；１０のスコアは、６．７時間の間の＋１．５ラインの改善に等しく；１５のスコアは、７．５時間の間の２ラインの改善に等しく；２０のスコアは、８時間の間の２．５ラインの改善に等しく；２５のスコアは、８．３時間の間の３＋ラインの改善に等しく、３５のスコアは、９時間の間の３．７５＋ラインの改善に等しい。
【０２３７】
４０ｃｍにおけるベースラインに対比する読取り及び処方＃Ｌ３３〜＃Ｌ３７の効力指数を比較することによって実証されている通り、１．４０％以上のアセクリジンを含有する処方は、老視を矯正するのに、１．２５％のアセクリジンを含有するような処方よりも良好である。逆に、より低い濃度のアセクリジンは、より良好な全体的快適性を使用者にもたらす。１．４５％のアセクリジンを有する処方への２．５％のマンニトールの添加は、全体的快適性を改善するが、老視矯正効果を低減することを犠牲にする（＃Ｌ３７を＃Ｌ４７と比較されたい）。近見視覚改善におけるこの低減は、４．０％のマンニトールの添加で悪化される（＃Ｌ４７を＃Ｌ４８と比較されたい）。アセクリジン濃度を１．６５％又は１．７５％に増加させることは、マンニトールの添加で見られる近見視覚改善における低減を克服する（＃Ｌ４７を＃Ｌ４９及び＃Ｌ５０と比較されたい）。
【０２３８】
さらに、１．７５％のアセクリジン及び２．５％のマンニトールを含有する処方は、老視を処置することにおいて、最大５．０％までのポリソルベート８０の増加と相関するとともに次いで１．４５％から１．４０％へのＣＭＣの減少と逆に相関する効力及び持続期間の増加を有する（処方＃Ｌ６６を＃Ｌ７８と比較されたい）。最適な処方物は、各々が、４．５〜３．７５の間の視力ラインで４０ｃｍの最も高い改善読取り、及び２５〜４４の最も高い効力指数スコア、及び７時間〜９時間の最も長い持続期間を有する＃Ｌ７７、＃Ｌ７８及び＃Ｌ８５〜＃Ｌ９４によって実証される。処方＃Ｌ６６〜＃Ｌ７８の有効性及び持続期間における増加は、０．０２７５％から０．０１％へのトロピカミドの減少と逆に相関する。この同じ傾向は、＃Ｌ８５〜＃Ｌ９４を比較した場合、有効性の増加（即ち、ベースライン４０ｃｍに対比する読取り）によって実証される。
【０２３９】
このデータは、マンニトールが、アセクリジンによって引き起こされる毛様体痙攣を有効に低減し、したがって、トロピカミドのような毛様体筋麻痺剤の必要性を低減することを実証する。さらに、このデータは、非イオン性界面活性剤及び粘度増強剤の添加が、アセクリジン、マンニトール及び低トロピカミドを含有する組成物の効力及び持続期間をさらに増強することができることを実証する。このデータは、毛様体筋麻痺剤が０．０２５％よりも０．００６％に近い場合、ポリソルベート８０及びＣＭＣを含有するアセクリジン組成物における毛様体筋麻痺剤の使用が老視矯正に最も有益であることも実証する。最終的に、このデータは、アセクリジン及びマンニトールを含む組成物が、耐えられる疼痛で老視を矯正するのに十分であることを実証する。
【０２４０】
［実施例１２］
さらに高いトロピカミド処方物の使用
以下の実施例は、０．０３％超のトロピカミドを含有するアセクリジン処方物についてである。
【０２４１】
【表９】
2019508472.tif 000017
【０２４２】
処方＃Ｌ３９〜＃Ｌ４１によって実証されているとともに表８において処方＃Ｌ７４〜＃Ｌ７８と比較されている通り、約１．４０％〜約１．４５％のアセクリジン、約０．０３５％〜約０．０４％のトロピカミド、約５．５％のステアリン酸ポリオキシル４０及び約０．７５％のＣＭＣを含有する処方は、老視を処置することにほぼ有効であるが、約１．６５％〜約１．７５％のアセクリジン、約２．５％のマンニトール、約５％ポリソルベート８０、約１．４０％のＣＭＣ処方を含有する処方ほどには有効でない。この有効性は、トロピカミドが約０．０５％〜約０．０８％のトロピカミドに増加される場合、劇的に減少する。
【０２４３】
［実施例１３］
マンニトールを含有する化合物の使用
処方物：
アセクリジン１．７５％ｗ／ｖ
トロピカミド０．００６％ｗ／ｖ
マンニトール２．５％ｗ／ｖ
ポリソルベート８０  ２．７５％ｗ／ｖ
ＮａＣｌ  ０．５％ｗ／ｖ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５％〜１．８０％ｗ／ｖ
リン酸緩衝液３ｍＭ
ｐＨ５．０及び
保存料としてＢＡＫ  ０．０２０％。
方法：
対象に、各眼の中に上記処方物２滴を点眼し、過剰分を目蓋及び睫毛から拭い取った。
結果：
２０分以内に、視力の約３ラインの近見視覚改善が、非常にわずかな不鮮明性とともに認められた。当日の全体にわたって、近見視覚は、遠見視覚の消失なく、増強されたままであった。さらに、対象が任意の軽度の屈折誤差を前に患っていた場合、遠見視覚が改善された。５〜８時間の期間かけて、瞳孔はわずかに戻り始め、数時間後、最小の不鮮明性はもはや認められなかった。瞳孔が、当日の早くに、これの最小サイズからわずかに増加し始めると、発生近くの優れた近見視覚及びおそらくまだわずかに改善された近見視覚の両方が続いた。
【０２４４】
［実施例１４］
トロピカミド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを最適化する好ましい実施形態の使用
組成物
アセクリジン１．７５％ｗ／ｖ
トロピカミド０．０１０％ｗ／ｖ
マンニトール２．５０％ｗ／ｖ
ポリソルベート８０  ３．５０％ｗ／ｖ
ＮａＣｌ  ０．５０％ｗ／ｖ
ＨＰＭＣ  １．２５％ｗ／ｖ
ＢＡＫ  ０．０２％ｗ／ｖ
リン酸緩衝液３ｍＭ
ｐＨ５．００
方法
対象に、各眼の中に上記処方物２滴を、各眼に１滴及び５分後第２滴として点眼した。
結果：
快適性、持続期間及び効力を判定した。点眼での及び最初の１時間にわたる刺痛は最小であり、４のうち０．２５のスコアであった。最初の１時間にわたる発赤も最小であり、４のうち０．５のスコアが２０分で判定された。視覚改善の発生は、点眼後の最初の２０〜２５分で生じた。ベースライン近見視覚（即ち、４０センチメートル）は、視力が３．５ライン改善された。近見視覚の改善は、８．５時間の間続いた。この処方を表８中のものと比較すると、効力指数スコアは２９．７５であった。ＨＰＭＣ  １．８０％ｗ／ｖをＨＰＭＣ  １．６５％ｗ／ｖと置換することは、３．２５ラインの視力への近見視覚改善におけるわずかな低減及び約６時間超のみへの持続期間におけるわずかな低減をもたらした。この処方を表８中のものと比較すると、効力指数スコアは１９．５であった。
【０２４５】
［実施例１５］
様々な非イオン性界面活性剤とともにマンニトールを含有する化合物の使用
組成物
表１０は、非イオン性界面活性剤の試験された及び予測の実施例の両方とともに、活性成分、賦形剤、組成物のための及びそれらの濃度を列挙している。
方法
対象に独立して、各眼の中に上記組成物２滴を点眼し、過剰分を目蓋及び睫毛から拭い取った。
結果
試験された全ての非イオン性界面活性剤は、実質的な近見視覚改善を示した。試験されたものうち、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５だけは、結果として起こった著しい角膜刺激、充血、及び持続期間の低減により最低であった。ポリソルベート８０及びポリ３５ヒマシ油は最も好ましく、ステアリン酸ポリオキシル４０及びポロキサマー４０７は同様に優れていた。しかしながら、ステアリン酸ポリオキシル４０は、セルロース粘性剤と沈殿反応を引き起こし、他の安定性課題を加えた。
【０２４６】
各非イオン性界面活性剤についての快適性及び持続期間も試験されており、表１０に記されている。刺痛及び発赤は、０〜４のスケールに基づき、０はなしであり、４は最も重度である。Ｂｒｉｊ（登録商標）３５以外、刺痛及び発赤は、軽度であるか、又はほぼ存在しなかった。試験された各非イオン性界面活性剤について、持続期間は優れていた。
【０２４７】
【表１０】
2019508472.tif 000018
【０２４８】
［実施例１６］
最適化非イオン性界面活性剤及び抗酸化添加剤を含有する化合物の使用及び濃度
組成物
アセクリジン１．７５％ｗ／ｖ
トロピカミド０．０１０％ｗ／ｖ
マンニトール２．５０％ｗ／ｖ
ポリソルベート８０  ４．００％ｗ／ｖ
ＮａＣｌ  ０．００％ｗ／ｖ
ＨＰＭＣ  １．２５％ｗ／ｖ（約４００ｃｐｓ単位の粘度と等しい高いＭＷ）
ＢＡＫ  ０．０２％ｗ／ｖ
ソルベート０．１２％ｗ／ｖ
ＢＡＫ  ０．０２％ｗ／ｖ
ＥＤＴＡ  ０．０１％
クエン酸緩衝液３ｍＭ
ｐＨ５．００
方法
２人の対象に、約５分離して各眼の中に上記処方物２滴各々を点眼した。
結果：
快適性、持続期間及び効力を判定した。点眼での及び最初の１時間にわたる刺痛は、各対象について最小であり、約１５秒間のスコアは、４のうち０．５０であった。最初の１時間にわたる発赤も各対象について最小であり、２０分で判定されたスコアは、４のうち０．２５であった。視覚改善の発生は、点眼後最初の２０〜２５分で生じた。対象１について、ベースライン近見視覚（即ち、４０センチメートル）は、視力が４．０〜４．２５ライン改善し、１１．５時間の間続いた。対象２について、ベースライン近見視覚は、視力が３．５ライン改善し、９．５時間の間続いた。効力指数スコアは４７．３８及び３３．２５であり、任意の処方物について達成された中で最も高かった。
【図１】
2019508472.tif 000019
【図２】
2019508472.tif 000020
【図３】
2019508472.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月15日(2018.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
老視の処置のための眼科用組成物であって、アセクリジン及び約０．００４％〜約０．０２５％ｗ／ｖの毛様体筋麻痺剤を含み、ここでｗ／ｖが体積あたりの重量を示す、眼科用組成物。
【請求項２】
アセクリジンが、約０．２５％〜約２．０％ｗ／ｖの濃度であり、ここでｗ／ｖが体積あたりの重量を示す、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００４％〜約０．０２０％ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００５％〜約０．０１１％ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００５％〜約０．００７％ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項６】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００４％〜約０．０１％ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項７】
毛様体筋麻痺剤が、約０．００４％〜約０．００８％ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項８】
毛様体筋麻痺剤がトロピカミドである、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項９】
ポリオールをさらに含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
ポリオールが、約１．０％〜約１０．０％ｗ／ｖの濃度のマンニトールである、請求項９に記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
約１．０％〜約６．０％ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
約０．１％〜約２．２５％ｗ／ｖの粘度増強剤をさらに含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
約１．７５％ｗ／ｖのアセクリジン；
約２．５％ｗ／ｖのマンニトール；
約４．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
約１．２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約０．１２％ｗ／ｖのソルビン酸；
約０．１％ｗ／ｖのエチレンジアミン四酢酸二水和物；
約０．０２％ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム；及び
約０．１％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウム又はクエン酸緩衝液
を含む、眼科用組成物。
【請求項１４】
約０．０１％ｗ／ｖのトロピカミドをさらに含む、請求項１３に記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
老視、不正乱視、角膜拡張症、及び、乱視を伴う若しくは伴わない弱度近視又は遠視を処置する方法であって、請求項１又は１３に記載の眼科用組成物を、これを必要とする対象に投与することを含む方法。
【国際調査報告】
2019508472.tif 000022