(57)【要約】  抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する方法を提供し、その薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増加と全身症状を伴う薬疹を含む。本発明は、ＨＬＡ遺伝子型と抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応との関連を見出した。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在を検出するステップを含み、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在する患者は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクの評価方法。
【請求項２】
前記薬物は、トリメトプリムをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも１つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者の末梢血液からのＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、細胞または血清を用いて前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在の有無を検出することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬であって、前記試薬は、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在を検出するために使用され、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在する患者は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬。
【請求項７】
前記薬物は、トリメトプリムをさらに含むことを特徴とする、請求項６に記載の試薬。
【請求項８】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹（ｄｒｕｇ  ｒａｓｈ  ｗｉｔｈ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ＤＲＥＳＳ）から選択される少なくとも１つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項６に記載の試薬。
【請求項９】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項６に記載の試薬。
【請求項１０】
前記試薬は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項６に記載の試薬。
【請求項１１】
抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するキットを製造するためのＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルを検出する試薬の使用。
【請求項１２】
前記試薬は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも１つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物アレルギー反応誘発のリスクを評価する方法を提供し、特に、スルファメトキサゾール（Ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）および／またはトリメトプリム（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）によって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
薬物アレルギー反応（ｄｒｕｇ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）は、常に重大な臨床的問題であり、軽微な紅斑丘疹型薬疹（ｍａｃｕｌｏｐａｐｕｌａｒ  ｅｒｕｐｔｉｏｎ，ＭＰＥ）から、固定薬疹（ｆｉｘｅｄ  ｄｒｕｇ  ｅｒｕｐｔｉｏｎ，ＦＤＥ）ないし重度皮膚有害反応（ｓｅｖｅｒｅ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｄｒｕｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＳＣＡＲ）という重大なものまで多様な症状を呈し、前記重度皮膚有害反応は、好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹（ｄｒｕｇ  ｒａｓｈ  ｗｉｔｈ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ＤＲＥＳＳ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＪＳ）および中毒性表皮壊死症（ｔｏｘｉｃ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ，ＴＥＮ）などを含む。薬物アレルギーは、免疫反応に関連していることが多く、ある薬物にアレルギーを持っている患者に同じ薬物を投与すると、２度目の薬物アレルギー反応は更に早く、そしてより強く起こることがある。
【０００３】
スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム（商品名がバクタ配合錠、Ｂａｋｔａｒ（商標）またはＢａｃｔｒｉｍ（商標）であり、以下、バクタ配合錠と呼ぶ）は、広域抗菌剤であり、ブドウ球菌、連鎖状球菌、肺炎双球菌、大腸菌、赤痢菌および緑膿菌によって引き起こされる感染症、たとえば、気道、消化管、尿路、生殖管、皮膚、耳鼻咽喉、眼および口腔の感染症を治療するためによく使用される。臨床的には、スルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって薬物アレルギー反応を誘発する症例も少なからずあり、その薬もＳＪＳ／ＴＥＮを起こしやすい薬物の一つとして認識されている。先行文献では、ヨーロッパ人集団において、スルファメトキサゾールによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮはＨＬＡ−Ｂ＊３８に関連していることが指摘したが（Ｌｏｎｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．，２００８）、アジア人種ではその関連性が見られない。よって、アジア人種に対するスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する需要が未だに存在する。本発明は、この需要を解決することを目的とする。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、患者が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって薬物アレルギー反応を誘発するリスクの評価方法を提供し、その薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹および重度皮膚有害反応を含む。前記重度皮膚有害反応は、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。本発明は、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルと抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応との関連を見出した。
【０００５】
具体的には、本発明は、患者が薬物によって薬物アレルギー反応を誘発するリスクの評価方法を提供し、その方法は、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在を検出するステップを含み、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在は、薬物アレルギー反応のリスクの指標である。
【０００６】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物は、抗生物質バクタ配合錠（スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム）である。
【０００７】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物は、抗生物質のスルファメトキサゾールである。
【０００８】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物は、抗生物質のトリメトプリムである。
【０００９】
一つまたは複数の実施形態では、薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
これまでの研究により、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルはヨーロッパ人種およびアフリカ人種に存在しない。
【００１１】
一つまたは複数の実施形態では、患者がＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルを持っている。
【００１２】
一つまたは複数の実施形態では、患者がアジア人である。
【００１３】
一つまたは複数の実施形態では、患者がヨーロッパ人種またはアフリカ人種ではない。
【００１４】
本発明は、抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するキットを製造するためのＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルを検出する試薬の使用を提供する。
【００１５】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。
【００１６】
ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルを持っている患者では、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルを持っていない患者のよりも薬物アレルギー反応のリスクが１倍以上、２倍以上、３倍以上、４倍以上、５倍以上、６倍以上、７倍以上、８倍以上、９倍以上、１０倍以上、１１倍以上、１２倍以上、１３倍以上、１４倍以上、１５倍以上、１６倍以上、１７倍以上、１８倍以上、１９倍以上、２０倍以上、３０倍以上、４０倍以上、５０倍以上、６０倍以上、７０倍以上、３〜１７倍以上、または１〜１７倍以上高くなる。
【００１７】
アレルの存在を検出することは、関連技術において既知の任意方法により行うことができ、例えば、前記アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド測定、血清タイピング法（ｓｅｒｕｍ  ｔｙｐｉｎｇ）または顕微鏡による細胞毒性アッセイ（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｓｓａｙ）によりアレルのｃＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質の産物を検出する（Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｄ．  ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００２）があるが、これらに限定されない。
【００１８】
一つまたは複数の実施形態では、核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド測定は、患者の末梢血液からのＤＮＡを用いて測定される。特異的なオリゴヌクレオチドはＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルにおける最大変異を持つ配列に対して設計され、その配列は、例えば、エクソン２およびエクソン３であり、図１およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のように示される。
【００１９】
一つまたは複数の実施形態では、使用されるオリゴヌクレオチド配列は、５’−ＧＧＡＧＣＣＣＣＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＣ−３’（配列番号：２）および５’−ＴＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＧＴＡＧＧＣＴＡＡ−３’（配列番号：３）（図１における配列が下線で示されている場所）である。
【００２０】
一つまたは複数の実施形態では、血清タイピング法または顕微鏡による細胞毒性アッセイは、患者の末梢血液からのＲＮＡ、タンパク質、細胞または血清を用いて測定される。
【００２１】
本発明は、抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する試薬に関し、その試薬はＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在を検出し、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在は薬物アレルギー反応のリスクを表し、この際、前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルにおけるエクソン２およびエクソン３配列である。小文字の配列は、エクソン２およびエクソン３を連結するイントロンである。連結順番は、エクソン２−イントロン−エクソン３である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、患者が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって薬物アレルギー反応を誘発するリスクの評価方法を提供し、薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹および重度皮膚有害反応を含み、前記重度皮膚有害反応は、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。本発明は、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルと抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応との関連を見出した。
【００２４】
一実施例では、本発明者らは、バクタ配合錠による薬物アレルギーの患者７６例をＨＬＡタイピング法により行って、一般集団（健康群）４８２例と比較して分析する。結果に示されるように、薬物アレルギー反応（ＤＨＲ）患者７６例において、２４例（３１．５８％）がＨＬＡ−Ｂ＊１３０１を持っており、その中には、重度皮膚有害反応（ＳＣＡＲ）患者、紅斑丘疹型薬疹（ＭＰＥ）患者および固定薬疹（ＦＤＥ）患者が含まれる。それと比較すると、一般集団（健康群）４８２例において、５８例（１２．０３％）しかＨＬＡ−Ｂ＊１３０１を持っていない。統計分析によると、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１は、バクタ配合錠による薬物アレルギー反応と有意な相関があることが指摘されている（ＤＨＲ  ｖｓ．対照：Ｐ＝４．０４×１０−５，ＯＲ＝３．３７（１．９３−５．８８）、感度：３１．５８％、特異性：８７．９７％）（表１に示す）。特に、重度皮膚有害反応（ＳＣＡＲ）患者に対して、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１との相関がより有意である（ＳＣＡＲ  ｖｓ．対照：Ｐ＝４．５２×１０−５，ＯＲ＝１７．０６（４．２９−６７．８１）、感度：７０．００％、特異性：８７．９７％）。上記結果によると、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１は、バクタ配合錠、スルファメトキサゾールまたはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するために使用されることができる。
【００２５】
【表１】
2019533457.tif 000002
【００２６】
これにより、本発明は、患者が薬物を服用した後に薬物アレルギー反応を発症するリスクの評価方法を提供し、その方法は、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在を検出するステップを含み、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在は、薬物アレルギー反応のリスクの指標である。前記薬物は抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムである。薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹（ＤＲＥＳＳ）を含む。
【００２７】
以上、本発明のより好ましい実施例について本発明の技術的特徴を具体的に説明したが、本発明の趣旨および原則を逸脱することなく変更および修正が可能であることが当業者には自明であり、その変更および修正がいずれも以下の本発明の特許請求の範囲に属して含まれるべきである。
【図１】
2019533457.tif 000003
【配列表】
2019533457000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月22日(2019.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在を検出するステップを含み、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在する患者は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクの評価方法。
【請求項２】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも１つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者の末梢血液からのＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、細胞または血清を用いて前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在の有無を検出することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬であって、前記試薬は、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルの存在を検出するために使用され、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在する患者は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬。
【請求項６】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹（ｄｒｕｇ  ｒａｓｈ  ｗｉｔｈ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ＤＲＥＳＳ）から選択される少なくとも１つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項５に記載の試薬。
【請求項７】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項５に記載の試薬。
【請求項８】
前記試薬は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項５に記載の試薬。
【請求項９】
抗生物質のスルファメトキサゾールおよび／またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するキットを製造するためのＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルを検出する試薬の使用。
【請求項１０】
前記試薬は、前記ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも１つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【国際調査報告】
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2019533457.tif 000006
2019533457.tif 000007