(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2019524853.tif 000019の１９−ノルＣ３，３−二置換Ｃ２１−ピラゾリルステロイドならびにその結晶性固体形態および組成物に関する。式（Ｉ）の１９−ノルＣ３，３−二置換Ｃ２１−ピラゾリルステロイドの結晶性固体形態を作製する方法ならびに式（Ｉ）の１９−ノルＣ３，３−二置換Ｃ２１−ピラゾリルステロイドまたはその結晶性固体形態、薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な組成物を使用する方法も本明細書中に開示する。
2019524853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２】
2019524853.tif 000018
の結晶化合物。
【請求項２】
以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０、１３．７〜１４．１、１４．０〜１４．４、１６．６〜１７．０、１８．９〜１９．３、１９．１〜１９．５、１９．９〜２０．３、２１．１〜２１．５、２１．９〜２２．３、および２３．０〜２３．４の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３】
以下の２θの値（°）：１１．８、１３．９、１４．２、１６．８、１９．１、１９．３、２０．１、２１．３、２２．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項４】
以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０、１６．６〜１７．０、１８．９〜１９．３、１９．９〜２０．３、および２３．０〜２３．４の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項５】
以下の２θの値（°）：１１．８、１６．８、１９．１、２０．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項６】
実質的に図１０Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項７】
以下の２θの値（°）：９．３〜９．７、１０．６〜１１．０、１３．０〜１３．４、１４．７〜１５．１、１５．８〜１６．２、１８．１〜１８．５、１８．７〜１９．１、２０．９〜２１．３、２１．４〜２１．８、および２３．３〜２３．７の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項８】
以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１４．９、１６．０、１８．３、１８．９、２１．１、２１．６、および２３．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項９】
以下の２θの値（°）：９．３〜９．７、１０．６〜１１．０、１３．０〜１３．４、１８．７〜１９．１、および２１．４〜２１．８の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１０】
以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１８．９、および２１．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１１】
実質的に図１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１２】
実質的に図１Ｂに示すような単位格子を含む、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１３】
前記結晶化合物は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１５７℃〜約１９０℃の温度に供した場合に請求項２または３に記載の結晶化合物に変形する、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の結晶化合物は、約２００℃〜約２２５℃のＴｏｎｓｅｔで融解する、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１５】
以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１、１１．６〜１２．０、１３．２〜１３．６、１４．２〜１４．６、１４．６〜１５．０、１６．８〜１７．２、２０．５〜２０．９、２１．３〜２１．７、２１．４〜２１．８、および２２．４〜２２．８の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１６】
以下の２θの値（°）：９．９、１１．８、１３．４、１４．４、１４．８、１７．０、２０．７、２１．５、２１．６、および２２．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１７】
以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１、１４．６〜１５．０、１６．８〜１７．２、２０．５〜２０．９、および２１．３〜２１．７の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１８】
以下の２θの値（°）：９．９、１４．８、１７．０、２０．７、および２１．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１９】
実質的に図３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２０】
実質的に図３Ｂに示すような単位格子を含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２１】
前記結晶化合物は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１８４℃〜約２００℃の温度に供した場合に請求項２または３に記載の結晶化合物に変形する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２２】
請求項２の結晶化合物は、約２０５℃〜約２２５℃のＴｏｎｓｅｔで融解する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２３】
実質的に図２Ｂに示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２４】
実質的に図４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２５】
実質的に図５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２６】
実質的に図６Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２７】
実質的に図７Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２８】
実質的に図８Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２９】
実質的に図９Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３０】
実質的に図１１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３１】
実質的に図１２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３２】
実質的に図１３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３３】
実質的に図１４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３４】
実質的に図１６に示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３５】
請求項１１に記載の結晶化合物を請求項１９に記載の結晶化合物に変形する方法であって、化合物１の可溶化形態からの晶出またはスラリー変換を含む、方法。
【請求項３６】
前記変形を、約５０℃〜約７０℃の温度で溶媒として酢酸エチルを使用して行う、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記変形を、化合物１の総存在量の約０．１％〜約５．０％の負荷にて請求項１３に記載の結晶化合物の種晶の存在下で行う、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前出の請求項のいずれか１項に記載の結晶化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３９】
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において前記ＣＮＳ関連障害の処置で用いる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３２に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記被験体に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４０】
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記結晶化合物は、経口で、非経口で、皮内に、髄腔内に、筋肉内に、皮下に、膣に、バッカルとして、舌下に、直腸に、局所として、吸入で、鼻腔内に、または経皮に投与される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
前記結晶化合物は、慢性的に投与される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害の処置を必要とする被験体において前記神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害の処置で用いる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３２に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記被験体に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４４】
神経保護薬として用いるための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または請求項３２に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記神経保護薬を必要とする被験体に有効量の請求項１〜１６に記載の化合物または請求項３２に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４５】
鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として用いるための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤を必要とする被験体に有効量の請求項１〜２２に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４６】
前記化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経ニューロパシーを処置するための鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として使用される、請求項４５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／３７８，５８２（２０１６年８月２３日出願）に対する優先権を主張する。これは、その全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００３】
γ−アミノ酪酸レセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。
【０００４】
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する、ステロイドの新規および改善された神経刺激性結晶形態が必要とされている。本明細書中に記載されるこのようなステロイドの結晶形態は、この目的に対するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、その一部が、１９−ノル（すなわち、Ｃ１９デスメチル）化合物の新規の形態（例えば、本明細書中に記載の一定の結晶形態）に関する。一般に、薬物としての固体化合物の有効性は、その固体化合物が構成する固体の性質に影響を受け得る。
【０００６】
したがって、１つの局面において、本明細書中で「化合物１」とも称される式（Ｉ）：
【化１】
2019524853.tif 000003
の結晶化合物を本明細書中に記載する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態の可溶化形態を、静置蒸発、貧溶媒添加、徐冷、溶液蒸気拡散、固体蒸気拡散、急速蒸発、逆貧溶媒添加、および水分活性実験によって、化合物１の異なる結晶形態に変換する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を、スラリー変換によって、化合物１の異なる結晶形態に変換する。
いくつかの実施形態において、化合物１の固体形態の物理的または化学的なパラメータを、以下の解析技術のうちの１つまたは複数から評価する：粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）解析（例えば、可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）解析）、単結晶Ｘ線結晶学、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法もしくは固体ＮＭＲ分光法、ラマン分光法、または動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）。
【０００９】
実施形態において、各固体形態を、前述の解析方法のうちの１つまたは複数から得た以下のパラメータを使用して特徴づけ、同定する：
ＸＲＰＤを用いた解析によって決定された２−シータ（２θ）の度数を横軸として示し、ピーク強度を縦軸として示すＸ線回折パターン。これらのパターンを、本明細書中でＸＲＰＤパターンとも称する；
単結晶Ｘ線結晶学によって決定される固体形態の単結晶構造の性質（例えば、単位格子、結晶系、および空間群）；
単結晶Ｘ線結晶学由来のデータによって決定される結晶形態についてのＸＲＰＤパターンの計算値；
特定の昇温速度で行ったＤＳＣによって決定される、溶媒喪失、一方の結晶形態の他方への変形、または融点を示す、開始温度Ｔｏｎｓｅｔによって特定される吸熱；
ＴＧＡによって決定された減量値；
ＤＶＳによって決定される、２５℃の温度および５％と９５％との間の相対湿度での増量値；および
重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解した化合物１の例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【００１０】
実施形態において、固体形態は、対応するＸＲＰＤパターンで見出される鋭い明確なピークの存在によって、結晶性であると判断される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤを、化合物１の固体形態が室温より高い温度で別の固体形態に変形するかどうかを判断するために使用する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は無水物である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は溶媒和物である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０（例えば、１１．８）、１３．７〜１４．１（例えば、１３．９）、１４．０〜１４．４（例えば、１４．２）、１６．６〜１７．０（例えば、１６．８）、１８．９〜１９．３（例えば、１９．１）、１９．１〜１９．５（例えば、１９．３）、１９．９〜２０．３（例えば、２０．１）、２１．１〜２１．５（例えば、２１．３）、２１．９〜２２．３（例えば、２２．１）、および２３．０〜２３．４（例えば、２３．２）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０（例えば、１１．８）、１６．６〜１７．０（例えば、１６．８）、１８．９〜１９．３（例えば、１９．１）、１９．９〜２０．３（例えば、２０．１）、および２３．０〜２３．４（例えば、２３．２）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：１１．８、１３．９、１４．２、１６．８、１９．１、１９．３、２０．１、２１．３、２２．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：１１．８、１６．８、１９．１、２０．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１０Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．３〜９．７（例えば、９．５）、１０．６〜１１．０（例えば、１０．８）、１３．０〜１３．４（例えば、１３．２）、１４．７〜１５．１（例えば、１４．９）、１５．８〜１６．２（例えば、１６．０）、１８．１〜１８．５（例えば、１８．３）、１８．７〜１９．１（例えば、１８．９）、２０．９〜２１．３（例えば、２１．１）、２１．４〜２１．８（例えば、２１．６）、および２３．３〜２３．７（例えば、２３．５）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．３〜９．７（例えば、９．５）、１０．６〜１１．０（例えば、１０．８）、１３．０〜１３．４（例えば、１３．２）、１８．７〜１９．１（例えば、１８．９）、および２１．４〜２１．８（例えば、２１．６）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１４．９、１６．０、１８．３、１８．９、２１．１、２１．６、および２３．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１８．９、および２１．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１Ｂに示すような単位格子を有する／含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１５０℃〜約１９５℃（例えば、１５７℃〜１７０℃）の温度に供した場合、異なる結晶形態に変形する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって測定されるように、約２００℃〜約２２５℃（例えば、約２０５℃〜約２２５℃、例えば、約２０８℃〜約２１５℃）のＴｏｎｓｅｔで融解する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１（例えば、９．９）、１１．６〜１２．０（例えば、１１．８）、１３．２〜１３．６（例えば、１３．４）、１４．２〜１４．６（例えば、１４．４）、１４．６〜１５．０（例えば、１４．８）、１６．８〜１７．２（例えば、１７．０）、２０．５〜２０．９（例えば、２０．７）、２１．３〜２１．７（例えば、２１．５）、２１．４〜２１．８（例えば、２１．６）、および２２．４〜２２．８（例えば、２２．６）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１（例えば、９．９）、１４．６〜１５．０（例えば、１４．８）、１６．８〜１７．２（例えば、１７．０）、２０．５〜２０．９（例えば、２０．７）、および２１．３〜２１．７（例えば、２１．５）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．９、１１．８、１３．４、１４．４、１４．８、１７．０、２０．７、２１．５、２１．６、および２２．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、以下の２θの値（°）：９．９、１４．８、１７．０、２０．７、および２１．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図３Ｂに示すような単位格子を有する／含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１８０℃〜約２００℃（例えば、約１８４℃〜約２００℃、例えば、約１８４℃〜約１９０℃）の温度に供した場合、異なる結晶形態に変形する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって測定されるように、約２００℃〜約２２５℃（例えば、約２１１℃〜約２１５℃）のＴｏｎｓｅｔで融解する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図２Ｂに示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかを有する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図６Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図７Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図８Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図９Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、実質的に図１６に示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかのＸＲＰＤパターンを有する。
【００４７】
１つの局面において、本発明は、請求項５に記載の結晶化合物を請求項１０に記載の結晶化合物に変形する方法であって、化合物１の可溶化形態からの晶出またはスラリー変換を含む、方法を記載する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、変形を、約５０℃〜約７０℃、例えば、６０℃〜６５℃の温度で、溶媒として酢酸エチルを使用して行う
【００４９】
いくつかの実施形態において、変形を、化合物１の総存在量の約０．１％〜約５．０％、例えば、０．２％〜１．０％の負荷にて、請求項１０に記載の結晶化合物の種晶の存在下で行う
【００５０】
１つの局面において、本発明は、化合物１の結晶形態および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を記載する。
【００５１】
１つの局面において、本発明は、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において前記ＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の化合物１、例えば、本明細書中に記載される化合物１の結晶性固体形態、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、方法を記載する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、経口で、非経口で、皮内に、髄腔内に、筋肉内に、皮下に、膣に、バッカルとして、舌下に、直腸に、局所として、吸入で、鼻腔内に、または経皮に投与される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、結晶化合物１は、慢性的に投与される。
【００５５】
別の局面において、神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害の処置を必要とする被験体において前記神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の化合物１またはその薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。
【００５６】
別の局面において、化合物１またはその薬学的に受容可能な組成物を神経保護薬として用いるための方法であって、前記神経保護薬を必要とする被験体に有効量の化合物１またはその薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。
【００５７】
別の局面において、化合物１またはその薬学的に受容可能な組成物を鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として用いるための方法であって、前記鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤を必要とする被験体に有効量の化合物１またはその薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、この化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経ニューロパシーを処置するための鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として使用される。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折を指す。本明細書中で使用される場合、「ＶＴ−ＸＲＰＤ」は、可変温度粉末Ｘ線回折を指す。本明細書中で使用される場合、「ＴＧＡ」は、熱重量分析を指す。本明細書中で使用される場合、ＤＳＣは、示差走査熱量測定法を指す。本明細書中で使用される場合、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を指す。本明細書中で使用される場合、「ＤＶＳ」は、動的水蒸気吸着を指す。本明細書中で使用される場合、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指す。本明細書中で使用される場合、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す。本明細書中で使用される場合、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指す。本明細書中で使用される場合、「ＭＢＴＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指す。本明細書中で使用される場合、「ＲＨ」は、相対湿度を指す。本明細書中で使用される場合、「ＲＴ」は、室温を指す。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「結晶（の）」は、高度に規則的な化学構造を有する（すなわち、結晶格子が長距離構造秩序を有する）固体を指す。分子は、格子の３次元空間において規則的で周期的な様式で配置されている。特に、結晶形態を、１つまたは複数の単結晶形態として生成することができる。本出願の目的のために、用語「結晶形態」、「単結晶形態」、「結晶性固体形態」、「固体形態」、および「多形」は、同義語であり、互換的に使用される；これらの用語は、異なる性質（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣスキャンの結果）を有する結晶を区別する。
【００６０】
用語「実質的に結晶（の）」は、少なくとも特定の重量百分率の結晶であり得る形態を指す。特定の重量百分率は、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または７０％と１００％との間の任意の百分率である。特定の実施形態において、結晶化度の特定の重量百分率は少なくとも９０％である。特定の他の実施形態において、結晶化度の特定の重量百分率は少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、化合物１は、本明細書中に記載の任意の結晶性固体形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ）の実質的に結晶の試料であり得る。
【００６１】
用語「実質的に純粋な」は、少なくとも特定の重量百分率の夾雑物および／または化合物１の他の固体形態を含まないものであり得る化合物１の特定の結晶性固体形態の組成物に関する。特定の重量百分率は、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または７０％と１００％との間の任意の百分率である。いくつかの実施形態において、化合物１は、本明細書中に記載の任意の結晶性固体形態の実質的に純粋な試料であり得る（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ）。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ａであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｂであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｃであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｄであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｅであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｆであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｈであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｉであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｊであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｋであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｌであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｍであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｎであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｏであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に純粋な形態Ｐであり得る。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「無水（の）」または「無水物」は、化合物１の結晶形態を指す場合、溶媒分子（水の溶媒分子が含まれる）が結晶形態の単位格子の一部を形成しないことを意味する。それにもかかわらず、無水結晶形態の試料は、無水結晶形態の単位格子の一部を形成しない溶媒分子を、例えば、結晶形態生成からの残存溶媒分子として、含み得る。１つの好ましい実施形態において、溶媒は、無水形態試料の総組成の０．５重量％を構成し得る。より好ましい実施形態では、溶媒は、無水形態試料の総組成の０．２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態において、化合物１の無水結晶形態の試料は、溶媒分子を含まない（例えば、検出可能な量の溶媒を含まない）。用語「溶媒和物」は、化合物１の結晶形態を指す場合、溶媒分子（例えば、有機溶媒および水）が結晶形態の単位格子の一部を形成することを意味する。溶媒として水を含む溶媒和物は本明細書中で「水和物」とも称される。用語「同形の」は、化合物１の結晶形態を指す場合、この形態が単位格子中に異なる化学成分を含むことができる（例えば、異なる溶媒分子を含むことができる）が、同一のＸＲＰＤパターンを有することを意味する。同形結晶形態は、本明細書中で時折「同形」と称される。
【００６３】
本明細書中に記載の化合物１の結晶形態（例えば、形態Ｋ）は、特定の温度または温度範囲にわたって融解し得る。かかる特定の温度または温度範囲を、結晶形態のＤＳＣ軌跡における融解吸熱の開始温度（Ｔｏｎｓｅｔ）によって示すことができる。いくつかの実施形態において、かかる開始温度で、化合物１の結晶形態の試料は、融解し、同時に起こる副反応（例えば、再結晶または化学分解）を受ける。いくつかの実施形態において、かかる開始温度では、化合物１の結晶形態は、他の同時に起こる過程の非存在下で融解する。
【００６４】
用語「特徴的なピーク」は、化合物１の結晶形態のＸＲＰＤパターン中のピークを指す場合、０°〜４０°の範囲にわたる２θ値が全体として化合物１の結晶形態のうちの１つに一意的に割り当てられた一定のピークの集合をいう。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１Ａ】図１Ａは、形態Ａの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００６６】
【図１Ｂ】図１Ｂは、ｂ軸に沿った形態Ａの例示的な単位格子を示す。
【００６７】
【図１Ｃ】図１Ｃは、形態Ａの例示的なＴＧＡ（上）曲線およびＤＳＣ（下）曲線を示す。
【００６８】
【図１Ｄ】図１Ｄは、選択された温度での形態Ａの例示的なＶＴ−ＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態Ｋの例示的なＸＲＰＤパターンと共に示す。
【００６９】
【図１Ｅ】図１Ｅは、２５℃での形態Ａの例示的なＤＶＳ等温線を示す。
【００７０】
【図１Ｆ】図１Ｆは、２５℃での例示的なＤＶＳ測定前後の形態Ａの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００７１】
【図２Ａ】図２Ａは、形態Ｂの１つの同形の例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００７２】
【図２Ｂ】図２Ｂは、形態Ｂの３つの同形の例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００７３】
【図２Ｃ】図２Ｃは、形態Ｂの１つの同形の例示的なＴＧＡ（上）曲線およびＤＳＣ（下）曲線を示す。
【００７４】
【図２Ｄ】図２Ｄは、形態Ｂの１つの同形の例示的なＶＴ−ＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態Ｋの例示的なＸＲＰＤパターンと共に示す。
【００７５】
【図２Ｅ】図２Ｅは、形態Ｂの同形の例示的なＴＧＡ曲線を示す。
【００７６】
【図２Ｆ】図２Ｆは、形態Ｂの同形の例示的なＤＳＣ曲線を示す。
【００７７】
【図２Ｇ】図２Ｇは、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した形態Ｂの１つの同形の例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７８】
【図２Ｈ】図２Ｈは、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した形態Ｂの１つの同形の例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７９】
【図２Ｉ】図２Ｉは、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した形態Ｂの１つの同形の例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００８０】
【図３Ａ】図３Ａは、形態Ｃの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００８１】
【図３Ｂ】図３Ｂは、ｂ軸に沿った形態Ｃの例示的な単位格子を示す。
【００８２】
【図３Ｃ】図３Ｃは、形態Ｃの例示的なＴＧＡ（上）曲線およびＤＳＣ（下）曲線を示す。
【００８３】
【図３Ｄ】図３Ｄは、選択された温度での形態Ｃの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせおよび形態Ｋの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００８４】
【図３Ｅ】図３Ｅは、Ｎ２雰囲気の存在下または非存在下での選択された温度での形態Ｃの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを示す。
【００８５】
【図３Ｆ】図３Ｆは、２５℃での形態Ｃの例示的なＤＶＳ等温線を示す。
【００８６】
【図３Ｇ】図３Ｇは、２５℃でのＤＶＳ測定前後の形態Ｃの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを示す。
【００８７】
【図４Ａ】図４Ａは、形態Ｄの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００８８】
【図４Ｂ】図４Ｂは、周囲条件での乾燥前および乾燥後の形態Ｄの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態Ａの例示的なＸＲＰＤパターンと共に示す。
【００８９】
【図５】図５は、形態Ｅの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００９０】
【図６Ａ】図６Ａは、形態Ｆの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００９１】
【図６Ｂ】図６Ｂは、形態Ｆの例示的なＴＧＡ（上）曲線およびＤＳＣ（下）曲線を示す。
【００９２】
【図６Ｃ】図６Ｃは、選択された温度での形態Ｆの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態Ｋの例示的なＸＲＰＤパターンと共に示す。
【００９３】
【図６Ｄ】図６Ｄは、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した形態Ｆの例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００９４】
【図７Ａ】図７Ａは、形態Ｈの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００９５】
【図７Ｂ】図７Ｂは、周囲条件での乾燥前後の形態Ｈの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせおよび形態Ａの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００９６】
【図８Ａ】図８Ａは、形態Ｉの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００９７】
【図８Ｂ】図８Ｂは、周囲条件での乾燥前および乾燥３日後の形態Ｉの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態ＡのＸＲＰＤパターンと共に示す。
【００９８】
【図９Ａ】図９Ａは、形態Ｊの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００９９】
【図９Ｂ】図９Ｂは、周囲条件での乾燥前および乾燥３日後の形態Ｊの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態ＡのＸＲＰＤパターンと共に示す。
【０１００】
【図１０Ａ】図１０Ａは、形態Ｋの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【０１０１】
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、形態Ｋの例示的なＴＧＡ（上）曲線およびＤＳＣ（下）曲線を示す。
【０１０２】
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、２５℃での形態Ｋの例示的なＤＶＳ等温線を示す。
【０１０３】
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、２５℃での例示的なＤＶＳ測定の前後の形態Ｋの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを示す。
【０１０４】
【図１１Ａ】図１１Ａは、形態Ｌの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【０１０５】
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、前または３日後の形態Ｌの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態Ｍおよび形態Ｂの例示的なＸＲＰＤパターンと共に示す。
【０１０６】
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、形態Ｌの例示的なＤＳＣ曲線を示す。
【０１０７】
【図１２】図１２は、形態Ｍの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【０１０８】
【図１３Ａ】図１３Ａは、形態Ｎの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【０１０９】
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、周囲条件での乾燥前および一晩の乾燥後の形態Ｎの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態Ａの例示的なＸＲＰＤパターンと共に示す。
【０１１０】
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、形態Ｎの例示的なＴＧＡ（上）曲線およびＤＳＣ（下）曲線を示す。
【０１１１】
【図１３Ｄ】図１３Ｄは、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した形態Ｎの例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１１２】
【図１４Ａ】図１４Ａは、形態Ｏの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【０１１３】
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、形態Ｏの例示的なＴＧＡ（上）曲線およびＤＳＣ（下）曲線を示す。
【０１１４】
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、選択された温度での形態Ｏの例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを、形態Ｃの例示的なＸＲＰＤパターンと共に示す。
【０１１５】
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した形態Ｏの例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１１６】
【図１５】図１５は、形態Ｃの種晶の存在下での高温での酢酸エチル中の形態Ａの形態Ｃへの時間依存性変換を示す例示的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを示す。
【０１１７】
【図１６】図１６は、湿試料（「湿ケーキ」）、室温での風乾試料（「風乾」）、および４０℃でのオーブン乾燥試料（「オーブン乾燥」）に対応する形態Ｐの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。形態Ａの基準試料の例示的なＸＲＰＤも提供する。
【０１１８】
【図１７Ａ】図１７Ａは、室温での風乾後の形態Ｐの例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１１９】
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、４０℃でのオーブン乾燥後の形態Ｐの例示的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１２０】
【図１８Ａ】図１８Ａは、室温での風乾後の形態Ｐの例示的なＴＧＡ曲線を示す。
【０１２１】
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、４０℃でのオーブン乾燥後の形態Ｐの例示的なＴＧＡ曲線を示す。
【０１２２】
【図１９】図１９は、形態Ａ、Ｃ、およびＰの酢酸エチルへの溶解度データの例示的なプロットを示す。
【０１２３】
【図２０】図２０は、形態Ａ、Ｃ、およびＰの間の例示的な相関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
発明の特定の実施形態の詳細な説明
１つの局面において、本発明は、本明細書中で「化合物１」とも称される式（Ｉ）の化合物を記載し、この化合物は、種々の解析方法によって示されるように、異なる結晶形態として存在することが見出されている。化合物１およびその化学合成は、以前に米国特許出願公開番号ＵＳ２０１６００８３４１７およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１４１６９８３１に開示されている。本発明の例示的な各固体形態を、以下の表１に提供する：
【表１】
2019524853.tif 000004
化合物１の固体形態、その作製方法
【０１２５】
形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｎ、およびＯを、本明細書中に記載の種々の晶出技術を使用して形態Ａから調製した。形態ＬおよびＭを、本明細書中に記載の他の方法を使用して形態Ｂからさらに調製した。これらの形態を、その後に以下の解析技術のうちの１つまたは複数によって特徴づけた：粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）（例えば、可変温度粉末Ｘ線回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ））、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、または動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）。形態Ａおよび形態Ｃの単結晶構造（単位格子が含まれる）を、Ｘ線回折計を用いて得たデータから決定した。さらに、形態Ａおよび形態ＣのＸＲＰＤパターンの計算値を、これらの形態の単結晶Ｘ線回折データを使用して得た。本発明において、ＤＳＣデータおよびＴＧＡデータを、昇温速度１０℃／分を使用して得た。
形態Ａ
【０１２６】
形態Ａを、粗化合物１を酢酸エチル中のスラリーとして１０℃未満で撹拌し、次いで、濾過して真空下で乾燥させるか、粗化合物１をジクロロメタンに溶解させ、次いで、真空下で酢酸エチルを使用して溶液を２回再度濃縮して乾燥させることによって調製することができる。形態Ａは、ＸＲＰＤによって化合物１の結晶形態であると判断することができる。ＴＧＡを形態Ａの単結晶構造と共に使用して、形態Ａが無水物であると結論付けることができる。ＤＳＣを使用して、３００℃未満で生じる以下の２つの吸熱の存在を示すことができる：形態Ａの形態Ｋへの変形を示すＴｏｎｓｅｔが１５７．２℃の一方の吸熱および形態Ｋの融点を示すＴｏｎｓｅｔが２０３．８℃の他方の吸熱。ＤＶＳを使用して、形態Ａが９５％またはそれ未満の相対湿度（ＲＨ）で０．３０重量％未満の水の取り込みを示すことを証明することができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、形態Ａは、実質的に図１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有し得る。さらに、形態ＡのＸＲＰＤパターン由来の代表的なピークを、例えば、以下の表２に示すように、ピークの２θ、ｄ−格子面間隔、および相対強度の値によって示すことができる：
【表２】
2019524853.tif 000005
【０１２８】
いくつかの実施形態において、形態Ａは、以下の２θの値（°）：９．３〜９．７（例えば、９．５）、１０．６〜１１．０（例えば、１０．８）、１３．０〜１３．４（例えば、１３．２）、１４．７〜１５．１（例えば、１４．９）、１５．８〜１６．２（例えば、１６．０）、１８．１〜１８．５（例えば、１８．３）、１８．７〜１９．１（例えば、１８．９）、２０．９〜２１．３（例えば、２１．１）、２１．４〜２１．８（例えば、２１．６）、および２３．３〜２３．７（例えば、２３．５）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態Ａは、以下の２θの値（°）：９．３〜９．７（例えば、９．５）、１０．６〜１１．０（例えば、１０．８）、１３．０〜１３．４（例えば、１３．２）、１８．７〜１９．１（例えば、１８．９）、および２１．４〜２１．８（例えば、２１．６）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態Ａは、以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１４．９、１６．０、１８．３、１８．９、２１．１、２１．６、および２３．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、形態Ａは、以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１８．９、および２１．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２９】
選択したピークのＸＲＰＤ計算データを、以下の表３に提供されるように、形態Ａの単結晶由来のＸ線回折データから得ることができ、このデータは、表２中の実験データを補完する。
【表３】
2019524853.tif 000006
形態Ｂ
【０１３０】
形態Ｂは、ＸＲＰＤによって決定した場合に化合物１の結晶形態として存在することができ、本明細書中に記載の種々の技術（例えば、静置蒸発、スラリー変換、貧溶媒添加、固体蒸気拡散、または徐冷）から調製することができる。さらに、異なる溶媒系（ジクロロメタン（ＤＣＭ）／ｎ−ヘプタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ｎ−ヘプタン、またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）など）由来の形態Ｂの同形を調製することができる。表４は、種々の機器による方法（例えば、ＴＧＡ、ＤＳＣ、および１Ｈ  ＮＭＲ分光法）によって決定されたこれらの同形の性質をまとめている。
【表４】
2019524853.tif 000007
形態Ｃ
【０１３１】
形態Ｃは、ＸＲＰＤによって決定した場合に化合物１の結晶無水物であり、５０℃でのイソプロピルアルコールおよび酢酸イソプロピルにおけるスラリー変換晶出技術を使用して形態Ａから調製することができる。ＴＧＡおよび単結晶Ｘ線結晶学を使用して、形態Ｃ中に溶媒が存在しないことを確認することができる。ＤＳＣを使用して、３００℃未満の以下の２つの吸熱を示すことができる：形態Ｃの形態Ｋへの変形に対応するＴｏｎｓｅｔが１８３．８℃の広いピークおよび形態Ｋの融解に対応するＴｏｎｓｅｔが２１１．０℃の鋭いピーク。ＤＶＳを使用して、形態Ｃが９５％またはそれ未満のＲＨで０．３２重量％未満の水の取り込みを示すことを証明することができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、形態Ｃは、実質的に図３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有し得る。さらに、形態ＣのＸＲＰＤパターン由来の代表的なピークを、例えば、以下の表５のように、ピークの２θ、ｄ−格子間隔、および相対強度の値によって示すことができる：
【表５】
2019524853.tif 000008
【０１３３】
いくつかの実施形態において、形態Ｃは、以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１（例えば、９．９）、１１．６〜１２．０（例えば、１１．８）、１３．２〜１３．６（例えば、１３．４）、１４．２〜１４．６（例えば、１４．４）、１４．６〜１５．０（例えば、１４．８）、１６．８〜１７．２（例えば、１７．０）、２０．５〜２０．９（例えば、２０．７）、２１．３〜２１．７（例えば、２１．５）、２１．４〜２１．８（例えば、２１．６）、および２２．４〜２２．８（例えば、２２．６）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１（例えば、９．９）、１４．６〜１５．０（例えば、１４．８）、１６．８〜１７．２（例えば、１７．０）、２０．５〜２０．９（例えば、２０．７）、および２１．３〜２１．７（例えば、２１．５）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、以下の２θの値（°）：９．９、１１．８、１３．４、１４．４、１４．８、１７．０、２０．７、２１．５、２１．６、および２２．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、以下の２θの値（°）：９．９、１４．８、１７．０、２０．７、および２１．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。
【０１３４】
選択したピークのＸＲＰＤ計算データを、以下の表６に提供されるように、形態Ｃの単結晶由来のＸ線回折データから得ることができる。これらのシミュレートしたピークは、表５中の実験データを補完することができる。
【表６】
2019524853.tif 000009
形態Ｄ
【０１３５】
形態Ｄを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（Ｈ２Ｏ）における貧溶媒添加晶出技術を使用して調製することができ、その後、ＸＲＰＤ解析により、室温での乾燥の際に変換されて形態Ａに戻る化合物１の結晶形態であることを見出すことができる。
形態Ｅ
【０１３６】
形態Ｅを、室温での１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタンにおける貧溶媒晶出技術から調製することができ、ＸＲＰＤによって化合物１の結晶性湿試料であると判断することができる。
形態Ｆ
【０１３７】
形態Ｆを、周囲温度条件での１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタンにおける貧溶媒添加晶出技術を用いて調製することができ、ＸＲＰＤによって化合物１の結晶形態であると判断することができる。形態Ｆの試料におけるＴＧＡは、２００℃までで１９．７％の減量を示す。ＤＳＣを使用して、形態Ｆが開始温度６３．１℃および２１０．７℃（それぞれ、溶媒の喪失（形態Ｋへの変形）および形態Ｋの融点に対応する）で２つの吸熱ピークを示すことを示し得る。形態Ｆの形態Ｋへの変形を、ＶＴ−ＸＲＰＤ測定によってさらに確認することができる。１Ｈ  ＮＭＲ分光法に基づいて、形態Ｆは、モル比が１：０．９でｎ−ヘプタンが残存する１，４−ジオキサン溶媒和物である。
形態Ｈ
【０１３８】
形態Ｈを、室温でのｎ−ヘプタンにおける溶液蒸気拡散晶出技術から調製することができる。この形態は、ＸＲＰＤによって結晶であると判断されたが、周囲条件で３日間の乾燥後に形態Ａに変形するので、準安定性を示す。
形態Ｉ
【０１３９】
形態Ｉを、室温にてメタノール中で実施する徐冷晶出技術を使用して作製することができる。形態Ｈと同様に、形態Ｉは、ＸＲＰＤ解析によって結晶性物質であると判断することができるが、周囲条件で３日間の乾燥後に形態Ａに変形するので、準安定性を示すことが見出された。
形態Ｊ
【０１４０】
形態Ｊを、室温でのメタノールにおける固体蒸気拡散晶出技術を使用して調製することができる。ＸＲＰＤ解析を使用して、形態Ｊが周囲条件で３日間の乾燥後に形態Ａに変形する準安定性の結晶試料であると結論付けることができる。
形態Ｋ
【０１４１】
形態Ｋを、化合物１の種々の形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｅ、および形態Ｆ）を高温に加熱することによって調製することができる。解析したこの形態の試料を、ＸＲＰＤ解析により結晶であると判断することができる。ＴＧＡを使用して、分解温度前に減量しないことを示し、形態Ｋが無水物であることを証明することができる。ＤＳＣを使用して、形態Ｋが、解析した試料の融点に対応する２１１．６℃のＴｏｎｓｅｔで、単一の吸熱を示し得ることを証明することができる。ＤＶＳ測定を実施して、形態Ｋが９５％またはそれ未満のＲＨで０．３５重量％未満の水の取り込みを示すことが証明された。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、形態Ｋは、実質的に図１０Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有し得る。さらに、形態ＫのＸＲＰＤパターン由来の代表的なピークを、例えば、以下の表７のように、ピークの２θおよび相対強度の値によって示すことができる：
【表７】
2019524853.tif 000010
【０１４３】
いくつかの実施形態において、形態Ｋは、以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０（例えば、１１．８）、１３．７〜１４．１（例えば、１３．９）、１４．０〜１４．４（例えば、１４．２）、１６．６〜１７．０（例えば、１６．８）、１８．９〜１９．３（例えば、１９．１）、１９．１〜１９．５（例えば、１９．３）、１９．９〜２０．３（例えば、２０．１）、２１．１〜２１．５（例えば、２１．３）、２１．９〜２２．３（例えば、２２．１）、および２３．０〜２３．４（例えば、２３．２）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｋは、以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０（例えば、１１．８）、１６．６〜１７．０（例えば、１６．８）、１８．９〜１９．３（例えば、１９．１）、１９．９〜２０．３（例えば、２０．１）、および２３．０〜２３．４（例えば、２３．２）の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｋは、以下の２θの値（°）：１１．８、１３．９、１４．２、１６．８、１９．１、１９．３、２０．１、２１．３、２２．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｋは、以下の２θの値（°）：１１．８、１６．８、１９．１、２０．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。
形態Ｌ
【０１４４】
形態Ｌを、形態Ｂをシールしたバイアル中にて周囲条件で１ヶ月間保存することによって調製することができる。この形態を、化合物１の準安定性結晶形態であると判断することができる。ＸＲＰＤでの解析により、形態Ｌが周囲条件で調製３日後に形態Ｂと形態Ｍとの混合物に変形することを示すことができる。形態Ｌを、化合物１の溶媒和物であると判断した。
形態Ｍ
【０１４５】
形態Ｍを、形態Ｂをシールしたバイアル中にて周囲条件で１ヶ月間保存することによって作製することができる。解析したこの形態の試料は、ＸＲＰＤでの解析により結晶化度が低いと判断された。
形態Ｎ
【０１４６】
形態Ｎを、１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタンにおける逆貧溶媒添加晶出技術から調製することができ、ＸＲＰＤによって化合物１の結晶形態であると判断することができる。ＴＧＡを使用して、形態Ｎが６０℃までで２．５％の減量、その後に２００℃までで７．１％の減量を示す溶媒和物であると判断することができる。ＤＳＣを使用して、２つの吸熱（７５．４℃のＴｏｎｓｅｔで溶媒の喪失に対応する一方の吸熱および形態Ｋの融点を示す２１０．４℃のＴｏｎｓｅｔでの他方の吸熱）を証明することができる。ＶＴ−ＸＲＰＤを使用して、形態Ｎが１００℃で形態Ｋに変形することを確認することができる。１Ｈ  ＮＭＲ分光法に基づいて、形態Ｎは、化合物１：１，４−ジオキサンのモル比が１：０．３の１，４−ジオキサン溶媒和物である。
形態Ｏ
【０１４７】
形態Ｏを、室温での水／アセトニトリル混合物（０．０４１水：０．９５９アセトニトリル体積／体積；ａｗ＝０．６）における水分活性実験を使用して調製することができ、ＸＲＰＤによって化合物１の結晶形態であると判断することができる。形態Ｏの試料におけるＴＧＡは、５５．１℃までで５．３％の減量、その後に２００℃までで５．９％の減量を示すことができる。ＤＳＣを使用して、形態Ｏが３つの吸熱（形態Ｃを作製するための溶媒喪失に対応するＴｏｎｓｅｔ＝６５．０℃の吸熱、形態Ｃの形態Ｋへの変形に対応するＴｏｎｓｅｔ＝１６８．５℃の吸熱、および形態Ｋの融解に対応するＴｏｎｓｅｔ＝２１０．８℃の吸熱）を示すことを示すことができる。形態Ｏを、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解させて１Ｈ  ＮＭＲ分光法によってさらに特徴づけることができる。
形態Ｐ
【０１４８】
上記の形態に加えて、形態Ｐは化合物１の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶媒和物であり、形態Ｐを（ａ）５℃（１時間後）および２０℃（２日後）でのＥｔＯＡｃ中の形態Ａのスラリー、（ｂ）５℃（１時間後）および２０℃（７日後）でのＥｔＯＡｃ中の形態Ｃのスラリー中で検出することができる。形態Ｐの湿ケーキ（約５分間の風乾）を、以下の２つの方法で乾燥させることができる：（ａ）室温で一晩の大気下、および（ｂ）４０℃で３時間の真空下。両方の乾燥ケーキを、ＸＲＰＤ、１Ｈ−ＮＭＲ、およびＴＧＡによって解析することができる。形態Ｐの風乾ケーキは、形態Ｐと一致するＸＲＰＤパターン、ＴＧＡによる約５０℃までで約１％の減量、および１Ｈ  ＮＭＲによるＥｔＯＡｃピークを示し得る。他方では、形態Ｐのオーブン乾燥後試料は、形態Ａと一致するＸＲＰＤパターン、ＴＧＡによる１００℃以下での減量なし、および１Ｈ−ＮＭＲによるＥｔＯＡｃピークなしを示し得る。したがって、形態Ｐは、乾燥の際に形態Ａに変換され得る。
【０１４９】
別の局面において、本発明は、化合物１の固体形態または化合物１の固体形態の混合物を化合物１の異なる無水物に変形させる方法を提供する。１つの実施形態では、形態Ａ、形態Ａもしくは形態Ｋの混合物、または形態Ａ、形態Ｃ、および形態Ｋの混合物を、室温または高温（例えば、５０℃または６５℃）での酢酸エチル、ｎ−ブタノール、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにおけるスラリー変換により形態Ｃに変換することができる。これら３つの溶媒系では、形態Ｃはスラリー変換後に残存する唯一の形態であり、この固体形態は、形態Ａおよび形態Ｋと比較した場合、室温から５０℃まで熱力学的により安定であることが明らかとなった。別の実施形態において、形態Ｃ（Ｆｒｏｍ  Ｃ）を、少量（例えば、０．２％〜１．０％）の形態Ｃの種晶の存在下における高温（例えば、６５℃）での酢酸エチル中の可溶化した化合物１（元は形態Ａ）の晶出、その後のこのバッチの２５℃〜３０℃以上の温度への冷却によって得ることができる。形態Ｃの種晶を、本明細書中に記載の実施例４に記載の手順を使用して作製することができる。
薬学的組成物
【０１５０】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物の固体形態（「有効成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の有効成分を含む。
【０１５１】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、舌下／頬、眼、耳、膣、および鼻内または吸入投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
【０１５２】
一般的に、本明細書中に提供される化合物１の固体形態は、有効量で投与される。実際に投与される化合物１化合物の固体形態の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０１５３】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物１の固体形態は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
【０１５４】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物１の固体形態またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一貫したレベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物１を提供するように意図されている。
【０１５５】
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中で化合物１の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にする。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
【０１５６】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物１の固体形態は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１５７】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物１の固体形態をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０１５８】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、例えば、経皮パッチのための薬物リザーバまたは薬物−粘着剤リザーバの、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１５９】
固体組成物は、例えば、以下の成分のうちのいずれか、または類似の性質の化合物１の固体形態を含むことができる：結合剤、界面活性剤、希釈剤もしくは充填剤、緩衝剤、接着阻害剤、流動促進剤、親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマー、遅延剤、安定化剤もしくは安定剤、崩壊剤もしくは超崩壊剤、分散剤、抗酸化剤、消泡剤、充填剤、フレーバー、着色剤、滑沢剤、吸着剤、防腐剤、可塑剤、コーティング、もしくは甘味料、またはその混合物。例えば、賦形剤（単数）（ｅｘｉｐｅｉｎｔ）または賦形剤（複数）は、結合剤（微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなど）；希釈剤（マンニトール、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、デンプン、またはラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、プリモゲル、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはトウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはグリセリルベヘナートなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；防腐剤（ソルビン酸カリウムまたはメチルパラベンなど）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、ポリソルベート２０（ｐｏｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０）、ポリソルベート８０、セチルトリエチルアンモニウムブロミド、ポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｅｌｅｎｅ）オキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、またはクレモフォールＥＬなど）、抗酸化剤（ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、トコフェロールもしくは酢酸トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、またはメタ重亜硫酸ナトリウムなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｋｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルアルコール、メタクリラートコポリマー、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、およびセラックなどのうちの１つまたは複数を含むコーティング、甘味剤（スクロース、スクラロース、アセスルファムＫ、ナトリウムアスパルテーム、またはサッカリンなど）；または香味物質（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバーなど）であり得る。任意の周知の薬学的賦形剤を、剤形中に組み込むことができ、これらの賦形剤を、ＦＤＡ’ｓ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｇｕｉｄｅ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５）；Ｈｎａｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第６版、（Ｐｈａｒｍａｃｒｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００９）（これらの全てが参考として援用される）に見出すことができる。
【０１６０】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力および安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。目的の局所送達組成物には、液体処方物（ローション（外用を意図する懸濁液または乳濁液の形態の不溶性材料を含む液体（噴霧用ローションが含まれる））および水溶液など）、半固体処方物（ゲル（分散相が分散媒と組み合わされて半固体材料（ゼリーなど）を生成するコロイド）、クリーム（柔らかい固体または濃い液体）、および軟膏（軟らかい脂性の調製物）など）、および固体処方物（局所用パッチなど）が含まれる。そのようなものとして、目的の送達ビヒクル成分には、以下が含まれるが、これらに限定されない：水中油型（Ｏ／Ｗ）および油中水型（Ｗ／Ｏ）の乳濁液、ミルク調製物、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、水様液、散剤、マスク、パック、スプレー、エアロゾル、スティック、およびパッチ。
【０１６１】
本明細書中に提供した化合物１の固体形態を、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、リザーバタイプもしくはメンブレンタイプ、または粘着性マトリックスもしくは他のマトリックス種のいずれかのパッチを使用して経皮に投与することができる。目的の送達組成物には、液体処方物（ローション（外用を意図する懸濁液または乳濁液の形態の不溶性材料を含む液体（噴霧用ローションが含まれる））および水溶液など）、半固体処方物（ゲル（分散相が分散媒と組み合わされて半固体材料（ゼリーなど）を生成するコロイド）、クリーム（柔らかい固体または濃い液体）、および軟膏（軟らかい脂性の調製物）など）、および固体処方物（局所用パッチなど）が含まれる。そのようなものとして、目的の送達ビヒクル成分には、以下が含まれるが、これらに限定されない：水中油型（Ｏ／Ｗ）および油中水型（Ｗ／Ｏ）の乳濁液、ミルク調製物、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、水様液、散剤、マスク、パック、スプレー、エアロゾル、スティック、およびパッチ。経皮パッチについて、活性薬剤層は１つまたは複数の活性薬剤を含み、そのうちの１つが化合物Ｉである。特定の実施形態において、マトリックスは、粘着性マトリックスである。マトリックスは、高分子材料を含み得る。粘着性マトリックスに適切なポリマーには、以下が含まれるが、これら限定されない：ポリウレタン、アクリラート、スチレンブロックコポリマー、およびシリコーンなど。例えば、粘着性マトリックスには、アクリラートポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレンブロック重合体、およびその組み合わせなどが含まれ得るが、これら限定されない。粘着剤のさらなる例は、Ｓａｔａｓ、「Ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、３９６−４５６頁（Ｄ．Ｓａｔａｓ，ｅｄ．）Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０１６２】
特定の実施形態において、活性薬剤層は、浸透促進剤を含む。浸透促進剤には以下が含まれ得るが、これらに限定されない：脂肪族アルコール（１２〜２２個の炭素原子を有する飽和または不飽和の高級アルコール（オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなど）などであるが、これらに限定されない）；脂肪酸（リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびパルミチン酸などであるが、これらに限定されない）；脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピルなどであるが、これらに限定されない）；アルコールアミン（トリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩、およびジイソプロパノールアミンなどであるが、これらに限定されない）；多価アルコールアルキルエーテル（多価アルコール（グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴサッカリド、および還元オリゴサッカリドなど）のアルキルエーテル（多価アルコールアルキルエーテル内のアルキル基部分の炭素原子数が好ましくは６〜２０である）などであるが、これらに限定されない）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（アルキル基部分の炭素原子数が６〜２０であり、ポリオキシエチレン鎖の反復単位（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２−）の数が１〜９であるポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、およびポリオキシエチレンオレイルエーテルなどであるが、これらに限定されない）などであるが、これらに限定されない）；グリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）（６〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステル、ジグリセリド、トリグリセリド、またはその組み合わせなどであるが、これらに限定されない）。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、ポリビニルピロリドンを含む。組成物は、１つまたは複数の充填剤あるいは１つまたは複数の抗酸化剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、記載の経皮処方物は、多層構造を有し得る。例えば、経皮処方物は、粘着性マトリックスおよびバッキングを有し得る。
【０１６３】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１６４】
本発明の化合物１の固体形態はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
使用方法
【０１６５】
障害（例えば、ＣＮＳ関連障害）の処置を必要とする被験体において前述の障害を処置する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書中に記載の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物としての化合物１を投与する工程を含む。特定の実施形態において、障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群から選択されるＣＮＳ関連障害である。いくつかの実施形態において、障害は、共存障害（例えば、人格障害と共存するうつまたは人格障害と共存する睡眠障害）である。いくつかの実施形態において、障害は、本明細書中に記載の神経学的障害である。いくつかの実施形態において、障害は、本明細書中に記載の神経学的障害である。いくつかの実施形態において、障害は、本明細書中に記載の精神障害である。いくつかの実施形態において、障害は、本明細書中に記載の発作障害である。いくつかの実施形態において、障害は、本明細書中に記載の神経炎症性障害である。いくつかの実施形態において、障害は、本明細書中に記載の緑内障または代謝障害である。いくつかの実施形態において、障害は、本明細書中に記載の感覚欠損障害である。化合物１（例えば、本明細書中に記載の固体形態としての化合物１）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を神経保護薬として使用する方法も本明細書中に提供される。化合物１（例えば、本明細書中に記載の固体形態としての化合物１）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として使用する方法も本明細書中に提供される。
神経学的障害
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、本明細書中に記載の障害（神経学的障害など）の処置において使用することができる。例示的な神経学的障害には、本明細書中に記載の神経変性障害、神経発達障害、神経内分泌障害および機能不全、運動障害、ならびに睡眠障害が含まれるが、これらに限定されない。
神経変性障害
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、神経変性障害の処置において使用することができる。
【０１６８】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；精神遅滞；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
神経発達障害
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、神経発達障害などの本明細書中に記載の障害の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、神経発達障害は、自閉症スペクトラム障害である。いくつかの実施形態において、神経発達障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群である。
神経内分泌障害
【０１７０】
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の２つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。いくつかの実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態（例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態）と関連する。いくつかの実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１７１】
神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状としては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、性欲減退、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
運動障害
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、運動障害の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、運動障害は、本態性振顫、スティッフパーソン症候群、痙性、フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ）、小脳性振顫、ジストニー、トゥーレット症候群、脆弱Ｘ随伴振顫（Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｒｅｍｏｒ）または失調症候群（ａｔａｘｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）、運動失調、小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）、レボドパにより誘導されるジスキネジー、運動不能症および無動（硬直）症候群を含む運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺−ＡＬＳ痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病）、ジスキネジー（複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｆｏｃａｌ  ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫）、あるいは失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）である。
【０１７３】
本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な運動障害には、パーキンソン病およびパーキンソニズム（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンチントン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、不穏下肢症候群、全身硬直症候群、および歩行障害が含まれるが、これらに限定されない。
振顫
【０１７４】
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、化合物１の固体形態またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物は、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫（ｒｕｂｒａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫；代謝疾患（例えば、甲状腺（ｔｈｙｏｉｄ）−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）により誘導される障害；薬物（睡眠薬、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）により誘導される障害；ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振顫症候群（古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する）、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫（すなわち、赤核振顫）、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
【０１７５】
振顫は、１つまたはそれを超える身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。
【０１７６】
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
【０１７７】
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに／または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
【０１７８】
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ／またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
【０１７９】
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い（例えば、１２Ｈｚ超の）リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。
【０１８０】
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、６０歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
【０１８１】
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱（ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗｌ）、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。
【０１８２】
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
【０１８３】
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。
【０１８４】
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状（ｓｙｍｐｔｏｎｓ）を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
【０１８５】
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
【０１８６】
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
【０１８７】
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。
【０１８８】
ミオクローヌス（Ｍｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
【０１８９】
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。
【０１９０】
トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも１つの音声チックにより特徴付けられる。
【０１９１】
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。
【０１９２】
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のＥＭＧ記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直（ｓｔｉｆｆ−ｌｉｍｂ）症候群」が挙げられる。
【０１９３】
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常（ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｙ）のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行（ｄｉｐｌｅｇｉｃ  ｇａｉｔ）、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
睡眠障害
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、睡眠障害の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、睡眠障害は、別の障害と共存する（例えば、人格障害と共存する睡眠障害）。
精神障害
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、精神障害などの本明細書中に記載の障害の処置において使用することができる。例示的な精神障害には、本明細書中に記載の気分障害、不安障害、精神病性障害、および衝動調節障害が含まれるが、これらに限定されない。
気分障害
【０１９６】
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、共存うつ病（ｃｏｍｏｒｂｉｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病（例えば、中程度または重度のうつ病）に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。いくつかの実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害（例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害（例えば、てんかん）、運動障害、振顫（例えば、パーキンソン病）、女性の健康障害または健康状態）に関連する。
【０１９７】
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
【０１９８】
周産期うつ病は、妊娠中のうつ病を指す。症状には、被刺激性、号泣、焦燥感、睡眠困難、極度の疲労（情動的および／または肉体的）、食欲の変化、集中困難、不安および／または心配の増加、乳児および／または胎児から離れたいという感情、ならびに以前楽しかった活動への興味喪失が含まれる。
【０１９９】
産後うつ病（ＰＮＤ）は、産後うつ（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書中に記載される難治性うつ病）である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ＰＮＤを有する被験体はまた、妊娠中にうつ病またはうつ病の症候を経験している。このうつ病は、本明細書中では周産期うつ病と称される。ある実施形態において、周産期うつ病を経験している被験体は、ＰＮＤを経験するリスクが高い。
【０２０１】
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ａｎｈｅｄｏｎｉａ））および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
【０２０２】
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
【０２０３】
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。
【０２０４】
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
【０２０５】
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
【０２０６】
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。
【０２０７】
二重うつ病とは、少なくとも２年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分（気分変調）のことを指す。
【０２０８】
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
【０２０９】
反復性短期うつ病（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｒｉｅｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢＤ）とは、個体が１ヶ月に約１回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、２週間またはより短期間、典型的には、２〜３日未満続く。
【０２１０】
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病のことを指す。
【０２１１】
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
【０２１２】
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的カウンセリング（精神療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置（例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
【０２１３】
術後うつ病は、（例えば、死への直面の結果としての）外科的処置に続くうつ状態を指す。例えば、個体は、持続的な悲しみもしくは空虚感、普段楽しんでいた趣味および活動への喜びまたは興味の喪失、または持続的な無価値感もしくは絶望感を感じ得る。
女性の健康状態または健康障害に関連する気分障害は、女性の健康状態または健康障害（例えば、本明細書中に記載のもの）に関連する（例えば、起因する）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
【０２１４】
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
【０２１５】
うつまたは人格障害も、別の障害と共存し得る。例えば、うつは、人格障害と共存し得る。別の例では、人格障害は、睡眠障害と共存し得る。
【０２１６】
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題（ｍｏｔｏｒ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者（例えば、精神状態の検査）によって確かめられ得る。
不安障害
【０２１７】
不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害）を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
【０２１８】
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
【０２１９】
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
【０２２０】
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
【０２２１】
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
【０２２２】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
精神病性障害
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、精神病性障害の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、衝動調節障害は、統合失調症または双極性障害である。いくつかの実施形態において、精神病性障害は、統合失調症である。いくつかの実施形態において、精神病性障害は、双極性障害である。
【０２２４】
双極性障害または躁うつ病性障害は、感情の高揚（躁病または軽躁病）および意気消沈（うつ）が含まれる極度の気分動揺を引き起こす。
衝動調節障害
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、衝動調節障害の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、衝動調節障害は、神経性食欲不振またはアルコール離脱である。いくつかの実施形態において、衝動調節障害は、神経性食欲不振である。いくつかの実施形態において、衝動調節障害は、神経性食欲不振である。
発作障害
【０２２６】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、発作障害の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、発作障害は、てんかんである。いくつかの実施形態において、発作障害は、てんかん発作重積状態（例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確定したてんかん発作重積状態、難治てんかん発作重積状態、または超難治てんかん発作重積状態）である。いくつかの実施形態において、発作障害は、運動起始（自動症、脱力、間代、てんかん性スパズム、過動、ミオクロニー、および強直）または非運動起始（自律神経、行動停止、認知、情動、および知覚）のいずれかを伴う焦点性発作、運動起始（強直間代、間代、ミオクロニー、ミオクロニー強直間代、ミオクロニー脱力、脱力、てんかん性スパズム）または非運動起始（欠神）のいずれかを伴う全般性発作、起始不明の運動起始（強直間代、てんかん性スパズム）または非運動起始（行動停止）を伴う発作、臨床症候群（ドラベ症候群、レット症候群、レノックス・ガストー症候群（Ｌｅｎｎｏｘ  Ｇａｓｔｅａｕ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、結節性硬化症、アンジェルマン症候群、月経時てんかんなど）に関連する発作である。いくつかの実施形態において、発作障害は、統合失調感情障害または統合失調症を処置するために使用した薬物に原因する発作である。
てんかん
【０２２７】
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
【０２２８】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および２４時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
【０２２９】
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
発作
【０２３０】
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
【０２３１】
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
【０２３２】
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
【０２３３】
全身発作には、６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
【０２３４】
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間（ほんの数秒間）の意識消失を引き起こす。患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
【０２３５】
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
【０２３６】
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
【０２３７】
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
【０２３８】
無緊張発作は、突然の全身（特に、腕および脚）の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。
【０２３９】
本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。いくつかの実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス−ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群またはＰＣＤＨ１９女児てんかんと関連する全身発作である。
神経炎症性障害
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、神経炎症性障害などの本明細書中に記載の障害の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、神経炎症性障害は、多発性硬化症または小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）である。
痛覚脱失／疼痛管理
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の固体形態またはその薬学的に受容可能な組成物を、炎症性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経ニューロパシーを処置するための鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として使用することができる。
感覚欠損障害
【０２４２】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１の固体形態）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な組成物を、本明細書中に記載の方法において、例えば、本明細書中に記載の障害（感覚欠損障害など）の処置において使用することができる。いくつかの実施形態において、感覚欠損障害は、耳鳴または共感覚である。いくつかの実施形態において、感覚欠損障害は、聴力障害および／または聴力損失である。
【実施例】
【０２４３】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される実施例は、本明細書中に提供される結晶性固体形態を例証するために提供されるものであって、決してそれらの範囲を限定すると解釈されるべきでない。
実施例１．固体形態Ａの調製。
【０２４４】
形態Ａを、粗化合物１を酢酸エチル中のスラリーとして１０℃未満で撹拌し、次いで、濾過して真空下で乾燥させることによって調製した。また、形態Ａを、粗化合物１をジクロロメタンに溶解させ、次いで、真空下で酢酸エチルを使用して溶液を２回再度濃縮して乾燥させることによって形成した。
実施例２．本発明の他の固体形態を得るための種々の湿式晶出法。
【０２４５】
新規の結晶形態を見出すために、出発物質として形態Ａを使用して異なる晶出法を評価した。形態Ａに加えて、１３種の結晶形態（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯ）を、これらの方法を使用して同定した。
静置蒸発
【０２４６】
静置蒸発晶出実験を、８種の異なる溶媒系にわたって行った。各実験では、およそ１０ｍｇの形態Ａを、１．５ｍＬガラスバイアル中での０．４〜１．０ｍＬの溶媒に溶解させた。ガラスバイアルを、溶媒を蒸発させるために３〜５つの穴を開けたパラフィルム（登録商標）を使用してシールした。
スラリー変換
【０２４７】
各実験において、およそ１０〜２０ｍｇの形態Ａを、０．５ｍＬの溶媒または溶媒混合物に懸濁させた。室温または５０℃で４８時間の撹拌後、固体を、解析のために遠心分離によって単離した（湿試料）。懸濁液が透明な溶液に変化した場合、透明な溶液を、静置蒸発のために周囲条件で保持した。
貧溶媒添加
【０２４８】
各実験において、およそ１０ｍｇの形態Ａを０．１〜１ｍＬの各溶媒に溶解させて透明な溶液を得た。沈殿が認められるまで、または貧溶媒の全体積が溶媒体積の全体積の２０倍に到達するまで、貧溶媒を５０μＬずつ添加した。次いで、沈殿物を、解析のために遠心分離によって単離した（湿試料）。透明な溶液が認められた場合、静置蒸発実験を行った。
徐冷
【０２４９】
各実験において、およそ１０ｍｇの形態Ａを、０．８〜１．０ｍＬの各溶媒混合物に５０℃で懸濁させた。得られた懸濁液を直ちに０．２μｍフィルターで濾過し、濾液を回収し、０．１℃／分の速度で５０℃から５℃へ冷却した。次いで、沈殿物を、解析のために１０，０００ｒｐｍで３〜５分間の遠心分離によって単離した（湿試料）。
溶液蒸気拡散
【０２５０】
各実験において、およそ１０ｍｇの形態Ａを、３ｍＬガラスバイアル中で適切な溶媒に溶解させて透明な溶液を得た。次いで、バイアルを、３ｍＬの貧溶媒を含む２０ｍＬガラスバイアルに入れ、シールした。この系を室温で７日間（固体を沈殿させるのに十分な時間）保持した。固体を１０，０００ｒｐｍで３〜５分間の遠心分離によって単離し、解析した（湿試料）。沈殿が認められない場合、試料を静置蒸発のために周囲条件で保持した。
固体蒸気拡散
【０２５１】
各実験において、およそ１０ｍｇの形態Ａを３ｍＬガラスバイアルに入れ、次いで、３ｍＬの特定の溶媒を含む２０ｍＬガラスバイアル中にシールした。この系を室温で７日間（有機蒸気が固体と相互作用するのに十分な時間）保持した。次いで、固体を解析した（湿試料）。
急速蒸発
【０２５２】
各実験において、およそ１０ｍｇの形態Ａを、１．５ｍＬガラスバイアル中で０．５〜１．０ｍＬの各溶媒に溶解させた。視覚的に透明な溶液を、急速蒸発のために蓋を外して周囲条件で保持した。次いで、蒸発によって得られた固体を解析した（乾燥試料）。
逆貧溶媒添加
【０２５３】
各実験において、およそ２０ｍｇの形態Ａを、０．２〜０．６ｍＬの各溶媒に溶解させて透明な溶液を得た。この溶液を、２．０ｍＬの各貧溶媒を含むガラスバイアルに室温条件で添加した。形成された沈殿物を、解析のために１０，０００ｒｐｍで３〜５分間遠心分離した（湿試料）。沈殿が認められない場合、残存溶液について静置蒸発実験を行った。
水分活性実験
【０２５４】
水分活性（ａｗ）が０．２間隔で０〜１の範囲の水分活性実験を、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルを使用して行った。約１０ｍｇの形態Ａを１．５ｍＬバイアルに秤量し、０．５ｍＬの溶媒混合物を添加した。懸濁液を、室温にて１０００ｒｐｍで撹拌した。残存溶媒を、遠心分離（１００００ｒｐｍで３分間）によって試料から除去した。
実施例３．固体形態Ｂの調製。
【０２５５】
形態Ｂを、静置蒸発、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／ｎ−ヘプタン溶媒系でのスラリー変換、貧溶媒添加、固体蒸気拡散、および種々の溶媒系での徐冷晶出技術によって調製した。本発明で特徴づけられた形態Ｂの同形を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／ｎ−ヘプタンにおけるスラリー変換技術およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ｎ−ヘプタンまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）における貧溶媒添加技術から得た。
実施例４．固体形態Ｃの調製。
【０２５６】
形態Ｃを、５０℃でのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）におけるスラリー変換晶出技術によって形態Ａから調製した。
実施例５．固体形態Ｄの調製。
【０２５７】
形態Ｄを、室温（ＲＴ）条件でのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（Ｈ２Ｏ）における貧溶媒添加晶出技術によって形態Ａから調製した。
実施例６．固体形態Ｅの調製。
【０２５８】
形態Ｅを、周囲の室温（ＲＴ）条件での１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタンにおける貧溶媒添加晶出技術によって形態Ａから調製した。
実施例７．固体形態Ｆの調製。
【０２５９】
形態Ｆを、周囲の室温（ＲＴ）条件での１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタンにおける逆貧溶媒添加晶出技術によって形態Ａから調製した。
実施例８．固体形態Ｈの調製。
【０２６０】
形態Ｈを、室温（ＲＴ）条件でのｎ−ヘプタンにおける溶液蒸気拡散晶出技術によって調製した。
実施例９．固体形態Ｉの調製。
【０２６１】
形態Ｉを、室温（ＲＴ）条件でのメタノール（ＭｅＯＨ）における徐冷晶出技術によって調製した。
実施例１０．固体形態Ｊの調製。
【０２６２】
形態Ｊを、室温（ＲＴ）条件でのＭｅＯＨにおける固体蒸気拡散晶出技術によって調製した。
実施例１１．固体形態Ｋの調製。
【０２６３】
形態Ｋを、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、またはＦを高温に加熱することによって調製した。解析される形態Ｋの試料を、形態Ｆを１００℃に加熱することによって調製した。
実施例１２．固体形態Ｌの調製。
【０２６４】
形態Ｌを、形態Ｂをシールしたバイアル中にて周囲条件で１ヶ月間保存することによって調製した。
実施例１３．固体形態Ｍの調製。
【０２６５】
形態Ｍを、形態Ｂをシールしたバイアル中にて周囲条件で１ヶ月間保存することによって調製した。
実施例１４．固体形態Ｎの調製。
【０２６６】
形態Ｆの形成を再現しようとしたときに、形態Ｎが、１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタンにおける逆貧溶媒添加晶出技術から調製された。
実施例１５．固体形態Ｏの調製。
【０２６７】
形態Ｏを、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（ＡＣＮ）（０．０４１：０．９５９  ｖ／ｖ；ａｗ＝０．６）における水分活性晶出技術から調製した。アセトニトリルは形態Ｏ形成において重要な役割を果たし、この溶媒はこの形態の生成に必要であり得る。
実施例１６．ＸＲＰＤによる固体形態Ａ〜Ｏの特徴づけ。
【０２６８】
１２ウェルのオートサンプラーステージを備えたパナリティカル社エンピリアン粉末Ｘ線回折計を、解析のために本研究を通して使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを表８に列挙する。装置の分解能の較正を６ヶ月ごとに実施し、サンプルステージの交換後に感度を測定した。シリコン（Ｓｉ）圧縮粉末試料を、参照標準として使用した。
【表８】
2019524853.tif 000011
【０２６９】
形態Ａ：形態Ａは、図１Ａに示すように、ＸＲＰＤによって結晶であることが認められた。
【０２７０】
形態Ｂ：図２ＡのＸＲＰＤパターンは、形態Ｂ−１が結晶であることを示す。図２ＢのＸＲＰＤパターンは、形態Ｂ−１、Ｂ−２、およびＢ−３が結晶であることを示す。
【０２７１】
形態Ｃ：図３ＡのＸＲＰＤパターンは、形態Ｃが結晶であることを示す。
【０２７２】
形態Ｄ：図４Ａに提供した得られたＸＲＰＤパターン中に示すように、形態Ｄは結晶である。ＸＲＰＤ解析はまた、図４Ｂに図示するように、周囲条件での乾燥後に形態Ｄが形態Ａに変形することも示していた。
【０２７３】
形態Ｅ：図５Ａの湿試料の得られたＸＲＰＤパターンに基づいて、形態Ｅが結晶であることが認められた。周囲の室温条件での乾燥後、形態Ｅは、結晶化度が低い形態ＡとＣとの混合物に変形した。
【０２７４】
形態Ｆ：図６Ａの真空中で乾燥させた試料の得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｆが結晶であることを示す。
【０２７５】
形態Ｈ：  図７Ａの湿試料の得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｈが結晶であることを示す。ＸＲＰＤ解析は、図７Ｂに図示するように、周囲条件での３日間の乾燥後に形態Ｈが形態Ａに変形することを示す。
【０２７６】
形態Ｉ：  図８Ａの湿試料の得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｉが結晶であることを示す。ＸＲＰＤ解析は、図８Ｂに図示するように、周囲条件での３日間の乾燥後に形態Ｉが形態Ａに変形することを示す。
【０２７７】
形態Ｊ：  図９Ａの湿試料の得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｊが結晶であることを示す。ＸＲＰＤ解析は、図９Ｂに図示するように、周囲条件での３日間の乾燥後に形態Ｊが形態Ａに変形することを示す。
【０２７８】
形態Ｋ：  図１０Ａの得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｋが結晶であることを示す。
【０２７９】
形態Ｌ：  図１１Ａの得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｌが結晶であることを示す。図１１Ｂに提供するＸＲＰＤパターンに示されるように、周囲条件で３日後に、形態Ｌは、形態ＢおよびＭの混合物に変形する。
【０２８０】
形態Ｍ：  図１２の得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｍは結晶性が低いことを示す。
【０２８１】
形態Ｎ：  図１３Ａの周囲条件で乾燥させた試料のＸＲＰＤパターンは、形態Ｎが結晶であることを示す。図１３ＢのＸＲＰＤパターンは、一晩の周囲条件下で、形態Ｎが形態Ａに変形することを示す。
【０２８２】
形態Ｏ：  図１４Ａの得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｏが結晶であることを示す。
実施例１７．形態Ａおよび形態Ｃの単結晶を生成する方法。
【０２８３】
形態Ａ：構造決定に適切な単結晶を、５０℃から５℃へのイソプロピルアルコールにおける徐冷によって得た。
形態Ｃ：構造決定に適切な単結晶を、形態Ｃ種晶を使用した酢酸イソプロピル／アセトン（６：１、ｖ／ｖ）共溶媒における２５℃から５℃への０．０１℃／分の速度での徐冷によって得た。
実施例１８．形態Ａおよび形態Ｃの単結晶Ｘ線回折データ。
【０２８４】
形態Ａ（表９）および形態Ｃ（表１０）の柱状結晶由来のＸ線強度データを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計（Ｍｏ  Ｋα照射、λ＝０．７１０７３Å）を使用して２９０（２）Ｋで収集した。形態ＡおよびＣの結晶構造を、得られたデータから解析した。
【表９】
2019524853.tif 000012
【表１０】
2019524853.tif 000013
実施例１９．形態Ａおよび形態Ｃの単結晶構造の単位格子。
【０２８５】
ｂ軸に沿った形態Ａの単位格子を図１Ｂに示す。ｂ軸に沿った形態Ｃの単位格子を、図３Ｂに示す。
実施例２０．温度依存性機器を用いた方法（ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＶＴ−ＸＲＰＤ）による固体形態Ａ〜Ｏの特徴づけ。
【０２８６】
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００  ＴＧＡを用いて収集し、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ２００／Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して行った。使用装置のパラメータを、表１１に提供する。
【表１１】
2019524853.tif 000014
【０２８７】
温度依存性研究を補完し、固体形態の溶媒和状態を確認するために、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用したＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計において溶液ＮＭＲ値を収集した。
【０２８８】
形態Ａ：ＴＧＡおよびＤＳＣを実施し、詳細を図１Ｃに提供した。形態Ａの熱重量分析により、２００℃までで１．０％減量した。形態Ａから形態Ｋへの変形を示す１５７．２℃（開始温度）でＤＳＣ曲線上に認められた吸熱後、２０３．８℃（開始温度）に形態Ｋの鋭い融解ピークが認められた。図１Ｄに示すように、ＶＴ−ＸＲＰＤによって形態Ｋへの変形を検証した。
【０２８９】
形態Ｂ−１：ＴＧＡおよびＤＳＣを実施し、これらの各曲線を図２Ｃに提供する。ＴＧＡ曲線は２段階の減量（７６℃までの残存溶媒の５．７％喪失およびその後の２００℃までの８．５％喪失（脱溶媒和））を示す。ＤＳＣ曲線は、８７．２℃および２１１．７℃（開始温度）に２つの吸熱ピークを示し、これらのピークはそれぞれ溶媒の喪失（形態Ｋへの変形）および形態Ｋの融点に対応する。ＸＰＲＤによる解析は、図２Ｄに示すように、形態Ｂ−１が１００℃への加熱の際に形態Ｋに変形することを示す。図２Ｇに示す１Ｈ  ＮＭＲデータに基づいて、形態Ｂは、化合物１：ｎ−ヘプタンのモル比が１：０．４のｎ−ヘプタン溶媒和物（約８．９重量％ｎ−ヘプタン）であり、これはＴＧＡの結果とよく一致している。化合物１：ＤＣＭのモル比が１：０．０６の残存ＤＣＭ（１．２重量％）も１Ｈ  ＮＭＲデータで認められた。
【０２９０】
形態Ｂ−２：この同形のＴＧＡを、他の２つの同形のＴＧＡ曲線と共に図２Ｅに示す。他の２つの同形の重ね合わせと共に図２Ｆに示したこの同形のＤＳＣ曲線は、２つの吸熱（Ｔｏｎｓｅｔが８５．４℃の吸熱およびＴｏｎｓｅｔが２１２．２℃の吸熱）を示す。図２Ｈの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、形態Ｂが化合物１：ｎ−ヘプタンのモル比が１：０．３のｎ−ヘプタン溶媒和物であることを示し、ＴＨＦは認められなかった。
【０２９１】
形態Ｂ−３：この同形のＴＧＡを、他の２つの同形のＴＧＡ曲線と共に図２Ｅに示す。他の２つの同形の重ね合わせと共に図２Ｆに示したこの同形のＤＳＣ曲線は、２つの吸熱（Ｔｏｎｓｅｔが６９．２℃の吸熱およびＴｏｎｓｅｔが２１１．６℃の吸熱）を示す。図２Ｉの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、形態Ｂが化合物１：クロロホルムのモル比が１：０．５のクロロホルム溶媒和物であることを示し、残存メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが検出された。
【０２９２】
形態Ｃ：ＴＧＡおよびＤＳＣを実施し、これらの各曲線を図３Ｃに提供する。ＴＧＡ曲線は、５０℃未満で４．３％減量することを示し、この減量は、弱く保持している溶媒、またはおそらく不十分な乾燥に起因して存在する外来性の溶媒を示している。ＤＳＣ曲線は、１８３．８℃および２１１．０℃（開始温度）に２つの吸熱ピークを示す。１８３．８℃での吸熱を、形態Ｃの１８５℃への加熱によってさらに調査し、図３Ｄに示すように、加熱の結果、形態Ｋに変形した。空気に由来する再水和の可能性を調査するための窒素流（Ｎ２）の使用および不使用下でのＶＴ−ＸＲＰＤによる解析を形態Ｃに対して行った。図３Ｅに示すように、Ｎ２の使用および不使用で相違は認められず、形態Ｃが無水物であることを示した。
【０２９３】
形態Ｆ：ＴＧＡおよびＤＳＣを実施し、これらの各曲線を図６Ｂに提供する。ＴＧＡ曲線は、２００℃までの総減量が１９．７％であることを示す。ＤＳＣ曲線は、６３．１℃および２１０．７℃（開始温度）に２つの吸熱ピークを示し、これらのピークはそれぞれ溶媒の喪失（形態Ｋへの変形）および形態Ｋの融点に対応する。図６Ｃに示すように、このことは、１００℃への加熱後の形態Ｆの形態Ｋへの変形によってさらに証明される。図６Ｄに示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに基づいて、形態Ｆは、モル比が１：０．９の１，４−ジオキサン溶媒和物（１６．２重量％１，４−ジオキサン）であり、これはＴＧＡの結果とよく一致している。モル比が１：０．０３の残存ｎ−ヘプタン（０．７重量％ｎ−ヘプタン）も１Ｈ  ＮＭＲデータで認められる。
【０２９４】
形態Ｋ：ＴＧＡおよびＤＳＣを実施し、これらの各曲線を図１１Ｂに提供する。ＴＧＡ曲線は、２００℃までで１．６％減量することを示し、ＤＳＣ曲線は、２１１．６℃（開始温度）で吸熱ピークを示し、このピークは形態Ｋの融解吸熱に対応する。揮発物含有量の低さに基づいて、形態Ｋは非溶媒和物である。
【０２９５】
形態Ｌ：図１２Ｃに示す形態ＬのＤＳＣ曲線は、８１．７℃および２１０．６℃（開始温度）に２つの吸熱ピークを示す。第１の吸熱ピークは、可能な溶媒喪失または形態の変形に寄与する。ＤＳＣ曲線中の第２の吸熱ピークは、形態Ｋの融解吸熱に適合する。
【０２９６】
形態Ｎ：図１４ＣのＴＧＡ曲線は、２段階の減量（６０℃までの２．５％、その後の２００℃までの７．１％）を示す。ＤＳＣ曲線は、７５．４℃および２１０．４℃（開始温度）に２つの吸熱ピークを示し、これらのピークは、それぞれ、溶媒の喪失（１Ｈ  ＮＭＲに基づく）および形態Ｋの融点に寄与する。図１４Ｄの１Ｈ  ＮＭＲの結果に基づいて、形態Ｎは、化合物１：１，４−ジオキサンのモル比が１：０．３の１，４−ジオキサン溶媒和物（６．１重量％１，４−ジオキサン）であり、ＴＧＡ解析における第２段階の減量と一致する。
【０２９７】
形態Ｏ：図１５Ｂに示すＴＧＡ曲線において、５５．１℃までの５．３％、その後の２００℃までの５．９％の２段階の減量が認められる。ＤＳＣ曲線は、６５．０℃、１６８．５℃、および２１０．８℃（開始温度）に３つの吸熱ピークを示し、これらのピークは、それぞれ、形態Ｃを作製するための溶媒の喪失、形態Ｃの形態Ｋへの変形、および形態Ｋの融点に対応する。ＤＳＣ解析において認められた吸熱を調査するために、図１５Ｃに示すように、形態Ｏを１２０℃まで加熱することにより形態Ｃに変化した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図１５Ｄに示すように、残存溶媒を除去するための５０℃への加熱後の形態Ｏ：ＡＣＮのモル比が１：０．２（１．９重量％）であることを明らかにした。
実施例２１．ＤＶＳによって測定した場合の形態Ａ、Ｃ、およびＫの吸湿性。
【０２９８】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃシステムによって測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、およびＫＣｌの潮解点に対して較正した。本研究を通して使用したＤＶＳシステムの機器パラメータを、表１２に列挙する。
【表１３】
2019524853.tif 000015
【０２９９】
形態Ａ、形態Ｃ、および形態Ｋの吸湿性を、２５℃でＤＶＳを使用して調査した。任意の潜在的な形態の変化を調査するために、ＤＶＳ前後の各サンプルのＸＲＰＤパターンを比較した。
【０３００】
図１Ｅに示す形態ＡのＤＶＳ等温線プロットは、８０％ＲＨで０．０６重量％の水の取り込みおよび９５％ＲＨで０．１２重量％未満の水の取り込みを示し、形態Ａが非吸湿性であることを明らかにする。図１ＦのＸＲＰＤパターンは、形態ＡについてＤＶＳの前後で形態変化が無いことを示す。
【０３０１】
同様に、図３Ｆに示す形態ＣのＤＶＳ等温線プロットは、８０％ＲＨで０．１２重量％の水の取り込みおよび９５％ＲＨで０．３０重量％未満の水の取り込みを示し、これは、形態Ｃが非吸湿性であることを示す。図３ＧのＸＲＰＤパターンは、形態ＣについてＤＶＳの前後で形態変化が無いことを示す。
【０３０２】
図１１Ｃに示す形態ＫのＤＶＳ等温線プロットは、８０％ＲＨで０．１８重量％の水の取り込み９５％ＲＨで０．３５重量％未満の水の取り込みを示し、形態Ｋが非吸湿性であることを明らかにする。図１１ＤのＸＲＰＤパターンは、形態ＫについてＤＶＳの前後で形態変化が無いことを示す。
実施例２２．スラリー変換によるＡ、Ｃ、およびＫの相互変換。
【０３０３】
１つの実施形態では、形態Ａ、Ｃ、およびＫの間での相互変換を、室温（ＲＴ）および５０℃の両方で酢酸エチル、ｎ−ブタノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）において行われる一連のスラリー変換実験で研究することができる。化合物１は、中程度の溶解度を示すことができ、これらのスクリーニング実験中に溶媒和形態を生じ得る。スラリー変換実験の結果を表１４にまとめる。形態Ａと形態Ｃとの間の遷移温度は約１７℃と推定され、形態Ｋと形態Ｃとの間の遷移温度は１００℃超であった。
【表１４】
2019524853.tif 000016
実施例２３．形態Ｃ種晶を用いた形態Ａの形態Ｃへの変換。
【０３０４】
酢酸エチル中およそ２００ｇ／Ｌ〜２２５ｇ／Ｌの可溶化した化合物１（元は形態Ａ）を、０．２％〜１．０％の形態Ｃの種晶の存在下で６５℃の温度に１〜３時間加熱した。次いで、このバッチを３時間以上かけて２５℃〜３０℃の間の温度までゆっくり冷却して形態Ｃを得ることができる。形態Ｃの種晶を、実施例４に記載の手順を使用して得ることができる。
【０３０５】
ＸＲＰＤを、２θのスキャニング範囲２°〜４０°、ステップサイズ０．０１°、およびスキャニング速度１°または２°／分にてＲｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００（管電圧４０ｋＶおよび管電流１５ｍＡでのＣｕ  Ｋα照射）を使用して行った。図１５に示すように、ＸＲＰＤを使用して、１．０％の形態Ｃの種晶を使用した６５℃の酢酸エチル中での２２５ｇ／Ｌの形態Ａから形態Ｃへの変換を経時的にモニタリングした。
実施例２４．形態Ｐの調製および特徴づけ。
【０３０６】
溶解度の測定中、（ａ）５℃（１時間後）および２０℃（２日後）でのＥｔＯＡｃ中の形態Ａのスラリー、（ｂ）５℃（１時間後）および２０℃（７日後）でのＥｔＯＡｃ中の形態Ｃのスラリー中でＸＲＰＤパターンを検出した。この固体形態のＸＲＰＤパターンは化合物１の他の結晶形態と直接適合しなかった。結果は、形態Ｐと称されるＥｔＯＡｃ中のこの化合物１の固体形態が少なくとも２０℃以下でＥｔＯＡｃ中の形態ＡおよびＣの両方よりも安定であることを示す。
【０３０７】
形態Ｐの湿ケーキ（約５分間の風乾）を、以下の２つの方法で乾燥させた：（ａ）室温で一晩の大気下での乾燥、および（ｂ）真空下にて４０℃で３時間の乾燥。両方の乾燥させたケーキを、ＸＲＰＤ、１Ｈ−ＮＭＲ、およびＴＧＡによって解析した。ＸＲＰＤデータを、図１６に示す。ＮＭＲデータを図１７Ａおよび図１７Ｂに示す。ＴＧＡデータを図１８Ａおよび図１８Ｂに示す。風乾ケーキは、形態Ｐと一致するＸＲＰＤパターン、ＴＧＡによる約５０℃までで約１％の減量、および１Ｈ  ＮＭＲによるＥｔＯＡｃピークを示した。これは、形態Ｐが化合物１のＥｔＯＡｃ溶媒和物であることを示す。他方では、形態Ｐのオーブン乾燥後試料は、形態Ａと一致するＸＲＰＤパターン、ＴＧＡによる１００℃以下での減量なし、および１Ｈ−ＮＭＲによるＥｔＯＡｃピークなしを示した。したがって、データは、形態Ｐが形態Ａの溶媒和物であり、乾燥の際に形態Ａに変換されることを示唆している。
実施例２５．形態Ａ、Ｃ、およびＰの溶解度および相対安定性。
【０３０８】
ある温度範囲にわたる形態Ａ、Ｃ、およびＰの溶解度プロフィールは、異なる温度範囲内の異なる形態の相対安定性を示すことができる。十分な平衡溶解度データを、５〜７０℃にわたって実験的に収集した。結果を表１５および図１９に示す。
【０３０９】
データは、（１）全処理温度範囲にわたって形態Ｃが形態Ａより安定であること、（２）２０℃以下で形態Ｐが形態Ｃより安定になること、（３）変換速度が遅いためにおよそ２５〜３０℃では３つの形態間で相互変換はほとんど起こらないこと、（４）３５℃以上で形態ＰがＥｔＯＡｃ中で不安定になり、形態Ａに変換すること；および（５）空気またはＮ２での乾燥の際に形態Ｐが形態Ａに変換されることを示す。
【０３１０】
ＥｔＯＡｃ中での形態Ａ、Ｃ、およびＰの相関係を、図２０に示す。低温のＥｔＯＡｃにおいて、形態ＡおよびＣは形態Ｐに変換し得る。超低温で（例えば、単離収量をより高めるため）形態Ａを形態Ｃから生成することもできる。
【表１５】
2019524853.tif 000017
他の実施形態
【０３１１】
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０３１２】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０３１３】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０３１４】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【図１Ａ】
2019524853.tif 000020
【図１Ｂ】
2019524853.tif 000021
【図１Ｃ】
2019524853.tif 000022
【図１Ｄ】
2019524853.tif 000023
【図１Ｅ】
2019524853.tif 000024
【図１Ｆ】
2019524853.tif 000025
【図２Ａ】
2019524853.tif 000026
【図２Ｂ】
2019524853.tif 000027
【図２Ｃ】
2019524853.tif 000028
【図２Ｄ】
2019524853.tif 000029
【図２Ｅ】
2019524853.tif 000030
【図２Ｆ】
2019524853.tif 000031
【図２Ｇ】
2019524853.tif 000032
【図２Ｈ】
2019524853.tif 000033
【図２Ｉ】
2019524853.tif 000034
【図３Ａ】
2019524853.tif 000035
【図３Ｂ】
2019524853.tif 000036
【図３Ｃ】
2019524853.tif 000037
【図３Ｄ】
2019524853.tif 000038
【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
2019524853.tif 000040
【図３Ｇ】
2019524853.tif 000041
【図４Ａ】
2019524853.tif 000042
【図４Ｂ】
2019524853.tif 000043
【図５】
2019524853.tif 000044
【図６Ａ】
2019524853.tif 000045
【図６Ｂ】
2019524853.tif 000046
【図６Ｃ】
2019524853.tif 000047
【図６Ｄ】
2019524853.tif 000048
【図７Ａ】
2019524853.tif 000049
【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
2019524853.tif 000051
【図８Ｂ】
2019524853.tif 000052
【図９Ａ】
2019524853.tif 000053
【図９Ｂ】
2019524853.tif 000054
【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
2019524853.tif 000059
【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
2019524853.tif 000062
【図１３Ａ】
2019524853.tif 000063
【図１３Ｂ】
2019524853.tif 000064
【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
2019524853.tif 000066
【図１４Ａ】
2019524853.tif 000067
【図１４Ｂ】
2019524853.tif 000068
【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
2019524853.tif 000070
【図１５】
2019524853.tif 000071
【図１６】
2019524853.tif 000072
【図１７Ａ】
2019524853.tif 000073
【図１７Ｂ】
2019524853.tif 000074
【図１８Ａ】
2019524853.tif 000075
【図１８Ｂ】
2019524853.tif 000076
【図１９】
2019524853.tif 000077
【図２０】
2019524853.tif 000078
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月23日(2019.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２】
2019524853.tif 000079
の結晶化合物。
【請求項２】
以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０、１３．７〜１４．１、１４．０〜１４．４、１６．６〜１７．０、１８．９〜１９．３、１９．１〜１９．５、１９．９〜２０．３、２１．１〜２１．５、２１．９〜２２．３、および２３．０〜２３．４の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３】
以下の２θの値（°）：１１．８、１３．９、１４．２、１６．８、１９．１、１９．３、２０．１、２１．３、２２．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項４】
以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０、１６．６〜１７．０、１８．９〜１９．３、１９．９〜２０．３、および２３．０〜２３．４の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項５】
以下の２θの値（°）：１１．８、１６．８、１９．１、２０．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項６】
実質的に図１０Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項７】
以下の２θの値（°）：９．３〜９．７、１０．６〜１１．０、１３．０〜１３．４、１４．７〜１５．１、１５．８〜１６．２、１８．１〜１８．５、１８．７〜１９．１、２０．９〜２１．３、２１．４〜２１．８、および２３．３〜２３．７の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項８】
以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１４．９、１６．０、１８．３、１８．９、２１．１、２１．６、および２３．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項９】
以下の２θの値（°）：９．３〜９．７、１０．６〜１１．０、１３．０〜１３．４、１８．７〜１９．１、および２１．４〜２１．８の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１０】
以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１８．９、および２１．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１１】
実質的に図１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１２】
実質的に図１Ｂに示すような単位格子を含む、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１３】
前記結晶化合物は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１５７℃〜約１９０℃の温度に供した場合に請求項２または３に記載の結晶化合物に変形する、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の結晶化合物は、約２００℃〜約２２５℃のＴｏｎｓｅｔで融解する、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１５】
以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１、１１．６〜１２．０、１３．２〜１３．６、１４．２〜１４．６、１４．６〜１５．０、１６．８〜１７．２、２０．５〜２０．９、２１．３〜２１．７、２１．４〜２１．８、および２２．４〜２２．８の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１６】
以下の２θの値（°）：９．９、１１．８、１３．４、１４．４、１４．８、１７．０、２０．７、２１．５、２１．６、および２２．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１７】
以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１、１４．６〜１５．０、１６．８〜１７．２、２０．５〜２０．９、および２１．３〜２１．７の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１８】
以下の２θの値（°）：９．９、１４．８、１７．０、２０．７、および２１．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項１９】
実質的に図３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２０】
実質的に図３Ｂに示すような単位格子を含む、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２１】
前記結晶化合物は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１８４℃〜約２００℃の温度に供した場合に請求項２または３に記載の結晶化合物に変形する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２２】
請求項２の結晶化合物は、約２０５℃〜約２２５℃のＴｏｎｓｅｔで融解する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項２３】
実質的に図２Ｂに示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２４】
実質的に図４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２５】
実質的に図５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２６】
実質的に図６Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２７】
実質的に図７Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２８】
実質的に図８Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項２９】
実質的に図９Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３０】
実質的に図１１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３１】
実質的に図１２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３２】
実質的に図１３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３３】
実質的に図１４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３４】
実質的に図１６に示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかを有する、請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３５】
請求項１１に記載の結晶化合物を請求項１９に記載の結晶化合物に変形する方法であって、化合物１の可溶化形態からの晶出またはスラリー変換を含む、方法。
【請求項３６】
前記変形を、約５０℃〜約７０℃の温度で溶媒として酢酸エチルを使用して行う、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記変形を、化合物１の総存在量の約０．１％〜約５．０％の負荷にて請求項１３に記載の結晶化合物の種晶の存在下で行う、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前出の請求項のいずれか１項に記載の結晶化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３９】
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において前記ＣＮＳ関連障害の処置で用いる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記被験体に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４０】
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記結晶化合物は、経口で、非経口で、皮内に、髄腔内に、筋肉内に、皮下に、膣に、バッカルとして、舌下に、直腸に、局所として、吸入で、鼻腔内に、または経皮に投与される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
前記結晶化合物は、慢性的に投与される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害の処置を必要とする被験体において前記神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害の処置で用いる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記被験体に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４４】
神経保護薬として用いるための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記神経保護薬を必要とする被験体に有効量の請求項１〜１６に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４５】
鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として用いるための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤を必要とする被験体に有効量の請求項１〜２２に記載の化合物または請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
【請求項４６】
前記化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経ニューロパシーを処置するための鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として使用される、請求項４５に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
用語「特徴的なピーク」は、化合物１の結晶形態のＸＲＰＤパターン中のピークを指す場合、０°〜４０°の範囲にわたる２θ値が全体として化合物１の結晶形態のうちの１つに一意的に割り当てられた一定のピークの集合をいう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化２】
2019524853.tif 000080
の結晶化合物。
（項目２）
以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０、１３．７〜１４．１、１４．０〜１４．４、１６．６〜１７．０、１８．９〜１９．３、１９．１〜１９．５、１９．９〜２０．３、２１．１〜２１．５、２１．９〜２２．３、および２３．０〜２３．４の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目３）
以下の２θの値（°）：１１．８、１３．９、１４．２、１６．８、１９．１、１９．３、２０．１、２１．３、２２．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目４）
以下の２θの値（°）：１１．６〜１２．０、１６．６〜１７．０、１８．９〜１９．３、１９．９〜２０．３、および２３．０〜２３．４の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目５）
以下の２θの値（°）：１１．８、１６．８、１９．１、２０．１、および２３．２に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目６）
実質的に図１０Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目２〜５のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目７）
以下の２θの値（°）：９．３〜９．７、１０．６〜１１．０、１３．０〜１３．４、１４．７〜１５．１、１５．８〜１６．２、１８．１〜１８．５、１８．７〜１９．１、２０．９〜２１．３、２１．４〜２１．８、および２３．３〜２３．７の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目８）
以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１４．９、１６．０、１８．３、１８．９、２１．１、２１．６、および２３．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目９）
以下の２θの値（°）：９．３〜９．７、１０．６〜１１．０、１３．０〜１３．４、１８．７〜１９．１、および２１．４〜２１．８の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目１０）
以下の２θの値（°）：９．５、１０．８、１３．２、１８．９、および２１．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目１１）
実質的に図１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目６〜１０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目１２）
実質的に図１Ｂに示すような単位格子を含む、項目６〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目１３）
前記結晶化合物は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１５７℃〜約１９０℃の温度に供した場合に項目２または３に記載の結晶化合物に変形する、項目６〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目１４）
項目２に記載の結晶化合物は、約２００℃〜約２２５℃のＴｏｎｓｅｔで融解する、項目６〜１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目１５）
以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１、１１．６〜１２．０、１３．２〜１３．６、１４．２〜１４．６、１４．６〜１５．０、１６．８〜１７．２、２０．５〜２０．９、２１．３〜２１．７、２１．４〜２１．８、および２２．４〜２２．８の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目１６）
以下の２θの値（°）：９．９、１１．８、１３．４、１４．４、１４．８、１７．０、２０．７、２１．５、２１．６、および２２．６に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目１７）
以下の２θの値（°）：９．７〜１０．１、１４．６〜１５．０、１６．８〜１７．２、２０．５〜２０．９、および２１．３〜２１．７の間およびその両端に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目１８）
以下の２θの値（°）：９．９、１４．８、１７．０、２０．７、および２１．５に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目１９）
実質的に図３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目２０）
実質的に図３Ｂに示すような単位格子を含む、項目１４〜１９のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目２１）
前記結晶化合物は、昇温速度１０℃／分でのＤＳＣによって示されるように、約１８４℃〜約２００℃の温度に供した場合に項目２または３に記載の結晶化合物に変形する、項目１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目２２）
項目２の結晶化合物は、約２０５℃〜約２２５℃のＴｏｎｓｅｔで融解する、項目１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
（項目２３）
実質的に図２Ｂに示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目２４）
実質的に図４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目２５）
実質的に図５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目２６）
実質的に図６Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目２７）
実質的に図７Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目２８）
実質的に図８Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目２９）
実質的に図９Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目３０）
実質的に図１１Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目３１）
実質的に図１２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目３２）
実質的に図１３Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目３３）
実質的に図１４Ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目３４）
実質的に図１６に示すようなＸＲＰＤパターンのうちのいずれかを有する、項目１に記載の結晶化合物。
（項目３５）
項目１１に記載の結晶化合物を項目１９に記載の結晶化合物に変形する方法であって、化合物１の可溶化形態からの晶出またはスラリー変換を含む、方法。
（項目３６）
前記変形を、約５０℃〜約７０℃の温度で溶媒として酢酸エチルを使用して行う、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記変形を、化合物１の総存在量の約０．１％〜約５．０％の負荷にて項目１３に記載の結晶化合物の種晶の存在下で行う、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前出の項目のいずれか１項に記載の結晶化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目３９）
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において前記ＣＮＳ関連障害の処置で用いる項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または項目３２に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記被験体に有効量の項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または項目３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
（項目４０）前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
前記結晶化合物は、経口で、非経口で、皮内に、髄腔内に、筋肉内に、皮下に、膣に、バッカルとして、舌下に、直腸に、局所として、吸入で、鼻腔内に、または経皮に投与される、項目３９に記載の化合物。
（項目４２）
前記結晶化合物は、慢性的に投与される、項目３９に記載の化合物。
（項目４３）
神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害の処置を必要とする被験体において前記神経学的障害、精神障害、発作障害、神経炎症性障害、緑内障または代謝障害、感覚欠損障害の処置で用いる項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または項目３２に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記被験体に有効量の項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または項目３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
（項目４４）
神経保護薬として用いるための項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または項目３２に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記神経保護薬を必要とする被験体に有効量の項目１〜１６に記載の化合物または項目３２に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
（項目４５）
鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として用いるための項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または項目３８に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、前記鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤を必要とする被験体に有効量の項目１〜２２に記載の化合物または項目３８に記載の薬学的に受容可能な組成物を投与することを含む、化合物または組成物。
（項目４６）
前記化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経ニューロパシーを処置するための鎮痛薬または疼痛管理のための他の薬剤として使用される、項目４５に記載の化合物。
【国際調査報告】
2019524853.tif 000081
2019524853.tif 000082