(57)【要約】ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を鑑別診断する改善された方法およびシステムが本明細書で提供される。処置方法は、異所性クッシング症候群を有する患者とクッシング病を有する患者とにおいて、コルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルとの比に異なって影響する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを使用し得る。ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を鑑別診断するための方法は、患者のコルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルを得る工程、通常コルチゾールレベルを実質的に増加させ得るプロトコルに従ってその患者を糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）で処置する工程、その患者の処置後のコルチゾールおよびＡＣＴＨレベルを得る工程、コルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルとコルチゾールおよびＡＣＴＨの処置後レベルとの差異関係を明らかにする工程ならびにその差異関係に基づいて陽性診断を提供する工程を含み得る。
2019503495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者においてクッシング病と異所性クッシング症候群とを鑑別診断する方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記患者から採取された１つまたはそれを超える処置前サンプルからコルチゾールのベースラインレベルおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のベースラインレベルを測定する工程；
（ｉｉ）健康個体においてＡＣＴＨレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を５週間以上にわたって前記患者に投与する工程；
（ｉｉｉ）５週間のＧＲＡによる処置後に工程（ｉｉ）の患者から採取された１つまたはそれを超える第２のサンプルから第２のＡＣＴＨレベルおよび第２のコルチゾールレベルを測定する工程；
（ｉｖ）コルチゾールおよびＡＣＴＨの前記ベースラインレベルを用いてコルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比を算出し、前記第２のコルチゾールレベルおよび前記第２のＡＣＴＨレベルを用いてコルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比を算出する工程；および
（ｖ）前記コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比が、前記ベースライン比と比べて５０％超減少した場合、前記患者を、異所性クッシング症候群を有すると診断する工程、または前記コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比が、前記ベースライン比と比べて５０％超増加した場合、前記患者を、クッシング病を有すると診断する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記ＧＲＡが、非ステロイド性ＧＲＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＧＲＡが、ミフェプリストンであり、前記１つまたはそれを超える第２のサンプルが、ミフェプリストンを最低６週間にわたって５〜２０ｍｇ／ｋｇ患者に等しい１日当たりの基準で投与した後の前記患者から採取される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＧＲＡが、
（Ｒ）−４ａ−（エトキシメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン；
６−（（１ｒ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン；および
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第２のＡＣＴＨおよびコルチゾールのレベルを測定する工程が、６〜１０週間にわたるＧＲＡの投与後である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記処置前サンプルおよび第２のサンプルが、唾液サンプルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記処置前サンプルおよび第２のサンプルが、血漿サンプルであり、μｇ／ｄｌを単位として計測される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記処置前サンプルおよび第２のサンプルが、２４時間蓄尿サンプルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者においてクッシング病と異所性クッシング症候群とを鑑別診断するためのシステムであって、前記システムは、
プロセッサー；
インターコネクトを介して前記プロセッサーと接続されたメモリー；
前記インターコネクトと接続されており、前記患者から得られたサンプルの解析結果に対応する第１の値セットおよび第２の値セットを受信するように適合された、通信用インターフェース；
前記プロセッサーと通信によって接続された比較エンジンであって、前記比較エンジンは、
コルチゾールのベースラインレベルおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のベースライン、または前記コルチゾールのベースラインレベルと前記ＡＣＴＨのベースラインレベルとのベースライン比に対応する処置前の値セットに相当する前記第１の値セットを受信し；
健康個体においてコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）で最低５週間処置した後の前記患者のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルまたは前記コルチゾールレベルと前記ＡＣＴＨレベルとの比に対応する処置後の値セットに相当する前記第２の値セットを受信し；
前記第１の値セットと前記第２の値セットを比較することにより、前記処置前値と前記処置後値との差異関係を明らかにする
ように構成されている、比較エンジン；および
前記プロセッサーと通信によって接続されており、表示を出力するように構成された、出力モジュールであって、前記差異関係が、前記ベースラインレベルと比べて前記ＧＲＡの曝露後レベルの所定の減少に相当する場合、前記表示は、異所性クッシング症候群の陽性診断を表し、前記差異関係が、前記ベースラインレベルと比べて前記ＧＲＡの曝露後レベルの所定の増加に相当する場合、前記表示は、クッシング病の陽性診断を表す、出力モジュール
を備える、システム。
【請求項１０】
異所性クッシング症候群の陽性診断に対応する前記所定の減少が、前記ベースライン比と比べて前記ＧＲＡの曝露後比の５０％超の減少であるように、前記出力モジュールが構成されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１１】
クッシング病の陽性診断に対応する前記所定の増加が、前記ベースライン比と比べて前記ＧＲＡの曝露後比の５０％超の増加であるように、前記出力モジュールが構成されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の値セットと前記第２の値セットとを比較することが、処置後の値セットが処置前の値セットからどちらの変化をしたかを明らかにすることを含むように、前記比較エンジンがさらに構成されており、
処置後の値セットが処置前の値セットからどちらの変化をしたかを表す別の表示を前記ユーザーに出力するように、前記出力モジュールがさらに構成されており、前記値は、処置後値および処置前値に関してラベルされ、コルチゾールとＡＣＴＨとの比の増加は、クッシング病の陽性診断を予測し、コルチゾールとＡＣＴＨとの比の減少は、異所性クッシング症候群の陽性診断を予測する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１３】
前記出力モジュールが、クッシング病または異所性クッシング症候群のいずれかの陽性診断に関して前記ユーザーに前記表示を通信する、請求項９に記載のシステム。
【請求項１４】
患者サンプル中のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを計測するための解析デバイスをさらに備え、前記デバイスは、前記プロセッサーへの前記レベルの出力を１つまたはそれを超える値として可能にする様式で前記プロセッサーに接続されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１５】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者においてクッシング病と異所性クッシング症候群とを鑑別診断する方法であって、前記方法は、
処置している医師に関連付けられた計算システムを用いて、前記患者由来の１つまたはそれを超える処置前サンプルに対応する、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルまたは前記コルチゾールのベースラインレベルと前記ＡＣＴＨのベースラインレベルとのベースライン比に相当する第１の値セットを得る工程；
前記計算システムを用いて、所定のプロトコルに従ってＧＲＡ処置を受けた後に得られた前記患者由来の１つまたはそれを超える処置後サンプルに対応する、ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルおよびＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルまたは前記ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルと前記ＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルとの比に相当する第２の値セットを得る工程；
前記計算システムを用いて、前記第１の値セットと前記第２の値セットとの差異関係を明らかにする工程；および
前記差異関係が、前記ベースラインレベルと比べて前記ＧＲＡの曝露レベルの所定の減少に相当する場合、異所性クッシング症候群の陽性診断を表す表示を、前記計算システムを用いてユーザーに出力する工程；および
前記差異関係が、前記ベースラインレベルと比べて前記ＧＲＡの曝露レベルの所定の増加に相当する場合、クッシング病の陽性診断を表す表示を、前記計算システムを用いてユーザーに出力する工程
を含む、方法。
【請求項１６】
前記所定の処置プロトコルが、健康個体においてＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量での最低５週間にわたる前記患者へのＧＲＡの投与を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記所定の減少が、前記ベースライン比と比べて前記ＧＲＡの曝露後比の５０％超の減少に対応する場合、異所性クッシング症候群の陽性診断を表す表示が出力される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記所定の増加が、前記ベースライン比と比べて前記ＧＲＡの曝露後比の５０％超の増加に対応する場合、クッシング病の陽性診断を表す表示が出力される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ベースライン比を得る工程が、前記計算システムを用いて、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルの各々を受信すること、それらからベースライン比を決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の値セットを得る工程が、前記患者のベースラインレベルに対応すると指定された前記第１の値セットを前記計算システムのメモリーに格納することを含み、
前記第２の値セットを得る工程が、前記患者のＧＲＡの曝露レベルに対応すると指定された前記第２の値セットを前記メモリーに格納することを含む、
請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ベースライン比を得る工程が、前記計算システムを用いて、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルの各々を受信すること、それらからベースライン比を決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１および第２の値セットを得る工程が、前記患者に関連する医療施設または研究室のサーバーを介して前記第１および第２の値セットに遠隔アクセスすることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
パーセンテージが、前記所定の増加および前記所定の減少の各々に対して前記ベースライン比の５０％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＧＲＡが、ミフェプリストンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者において、クッシング症候群の処置と、クッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断とを同時に行う方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記患者から採取された１つまたはそれを超える処置前サンプルからコルチゾールのベースラインレベルおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のベースラインレベルを測定する工程；
（ｉｉ）前記患者におけるクッシング症候群を処置するのに有効な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を投与する工程であって、それによって、クッシング症候群を処置する工程；
（ｉｉｉ）健康個体においてＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量のＧＲＡを前記患者に５週間以上にわたって投与することによって、クッシング症候群の前記処置を継続する工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の患者から採取された１つまたはそれを超える第２のサンプルから第２のＡＣＴＨレベルおよび第２のコルチゾールレベルを測定する工程；
（ｖ）コルチゾールおよびＡＣＴＨの前記ベースラインレベルを用いて、コルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比（「ベースラインＣ：Ａ比」）を算出し、前記第２のコルチゾールレベルおよび前記第２のＡＣＴＨレベルを用いて、コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比（「ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比」）を算出する工程；および
（ｖｉ）前記コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比が、前記ベースライン比と比べて５０％超減少した場合、前記患者を、異所性クッシング症候群を有すると診断する工程、または前記コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比が、前記ベースライン比と比べて５０％超増加した場合、前記患者を、クッシング病を有すると診断する工程
を含む、方法。
【請求項２６】
前記ＧＲＡが、非ステロイド性ＧＲＡである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＧＲＡが、ミフェプリストンであり、前記１つまたはそれを超える第２のサンプルが、ミフェプリストンを最低６週間にわたって５〜２０ｍｇ／ｋｇ患者に等しい１日当たりの基準で投与した後の前記患者から採取される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＧＲＡが、
（Ｒ）−４ａ−（エトキシメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン；
６−（（１ｒ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン；および
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２のＡＣＴＨレベルおよび前記第２のコルチゾールレベルを測定する工程が、６〜１０週間にわたるＧＲＡの投与後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記処置前サンプルおよび第２のサンプルが、唾液サンプルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記処置前サンプルおよび第２のサンプルが、血漿サンプルであり、μｇ／ｄｌを単位として計測される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記処置前サンプルおよび第２のサンプルが、２４時間蓄尿サンプルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者において、クッシング症候群の処置と、クッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断とを同時に行う方法であって、前記方法は、
処置している医師に関連付けられた計算システムを用いて、前記患者由来の１つまたはそれを超える処置前サンプルに対応する、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルまたは前記コルチゾールのベースラインレベルと前記ＡＣＴＨのベースラインレベルとのベースライン比に相当する第１の値セットを得る工程；次いで
前記患者においてクッシング症候群を処置するのに有効な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を投与する工程であって、それによってクッシング症候群を処置する工程；次いで
前記計算システムを用いて、所定のプロトコルに従ってＧＲＡ処置を受けた後に得られた患者由来の１つまたはそれを超える処置後サンプルに対応する、ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルおよびＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルまたは前記ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルと前記ＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルとの比に相当する第２の値セットを得る工程；
前記計算システムを用いて、前記第１の値セットと前記第２の値セットとの差異関係を明らかにする工程；および
前記差異関係が、前記ベースラインレベルと比べて前記ＧＲＡの曝露レベルの所定の減少に相当する場合、異所性クッシング症候群の陽性診断を表す表示を、前記計算システムを用いてユーザーに出力する工程；および
前記差異関係が、前記ベースラインレベルと比べて前記ＧＲＡの曝露レベルの所定の増加に相当する場合、クッシング病の陽性診断を表す表示を、前記計算システムを用いてユーザーに出力する工程
を含む、方法。
【請求項３４】
前記所定の処置プロトコルが、健康個体においてＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量での最低５週間にわたる前記患者へのＧＲＡの投与を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記所定の減少が、前記ベースライン比と比べて前記ＧＲＡの曝露後比の５０％超の減少に対応する場合、異所性クッシング症候群の陽性診断を表す表示が出力され、前記ＧＲＡの曝露後比が、所定のプロトコルに従ってＧＲＡ処置を受けた後に得られた前記患者由来の１つまたはそれを超える処置後サンプルに対応する前記ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルと前記ＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルとの比を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記所定の増加が、前記ベースライン比と比べて前記ＧＲＡの曝露後比の５０％超の増加に対応する場合、クッシング病の陽性診断を表す表示が出力され、前記ＧＲＡの曝露後比が、所定のプロトコルに従ってＧＲＡ処置を受けた後に得られた前記患者由来の１つまたはそれを超える処置後サンプルに対応する前記ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルと前記ＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルとの比を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ベースライン比を得る工程が、前記計算システムを用いて、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルの各々を受信すること、それらからベースライン比を決定すること含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１の値セットを得る工程が、前記患者のベースラインレベルに対応すると指定された前記第１の値セットを前記計算システムのメモリーに格納することを含み、
前記第２の値セットを得る工程が、前記患者のＧＲＡの曝露レベルに対応すると指定された前記第２の値セットを前記メモリーに格納することを含む、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記ベースライン比を得る工程が、前記計算システムを用いて、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルの各々を受信すること、それらからベースライン比を決定することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１および第２の値セットを得る工程が、前記患者に関連する医療施設または研究室のサーバーを介して前記第１および第２の値セットに遠隔アクセスすることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
パーセンテージが、前記所定の増加および前記所定の減少の各々に対して前記ベースライン比の５０％である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１月１９日に出願された米国仮出願番号第６２／２８０，４２４号の利益を主張しており、その全体の内容は、本明細書によって援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
コルチゾールは、副腎によって産生されるステロイドであり、身体的および精神的ストレスに応答するため、ならびに適切なエネルギー供給および血糖値を維持するために、体内で使用される。コルチゾールの産生は、直接的な影響と負のフィードバック相互作用との複雑なセットを介して視床下部−下垂体−副腎皮質系（ＨＰＡ）によって高度に制御されている。健康個体では、血流中のコルチゾールが不十分になると、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）を放出するように視床下部が誘発され、そのＣＲＨは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を放出するように脳下垂体にシグナル伝達し、そして次にＡＣＴＨは、より多くのコルチゾールを産生するように副腎を刺激する。コルチゾールが過剰になると、視床下部によるＣＲＨの産生が阻害され、ゆえに、脳下垂体によるＡＣＴＨの放出が阻害され、ひいてはコルチゾールの産生が抑制される。コルチゾールが過剰になると、副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞である下垂体細胞によるＡＣＴＨの産生も阻害され、ゆえに、副腎によるコルチゾールの産生が阻害される。ＨＰＡ制御は、コルチゾールレベルの概日リズムももたらし、朝にピークに達し、真夜中近くに最下点に達する。ＨＰＡに関連する病理学的症状は、コルチゾールの概日リズムおよびＡＣＴＨの産生に影響し得、深刻な健康問題を引き起こし得る。
【０００３】
クッシング症候群は、これらの問題の１つである。クッシング症候群を有する患者は、通常、あざができやすい；腹部肥満症および細い腕と脚；顔面多血症；ざ瘡；近位筋脱力；および／または身体を横切る赤紫色縞を有する。クッシング症候群は、長期の過剰な循環コルチゾールを伴う症状である高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）を伴う。クッシング症候群は、糖質コルチコイド薬（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン）の過剰な使用が原因の外因性クッシング症候群およびＨＰＡ系における制御がきかなくなった異常が原因の内因性クッシング症候群として分類され得る。内因性クッシング症候群は、ＡＣＴＨ分泌の増加の非存在下におけるコルチゾールの過剰産生を特徴とするＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群、および過剰なＡＣＴＨ分泌を特徴とするＡＣＴＨ依存性クッシング症候群からなる。
【０００４】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群には、内因性クッシング症候群を有する患者のおよそ８０％が含まれ、２つの主な形態：クッシング病および異所性クッシング症候群からなる。前者は、下垂体腫瘍が原因であり、後者は、下垂体外の腫瘍が原因である。クッシング病と異所性クッシング症候群との間の正確な鑑別診断は、異所性ＡＣＴＨ分泌の起源を特定するために経蝶形骨洞手術（ｔｒａｎｓｐｈｅｎｏｉｄａｌ）手術または適切なイメージングを推奨する内分泌医にとって重要である。
【０００５】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有する患者を鑑別診断する現行のアプローチは、患者の下錐体静脈洞（ＩＰＳ）（下錐体静脈洞サンプリング（ＩＰＳＳ）と称される手順）と内頸静脈または別の末梢静脈の両方から得たサンプル由来のＡＣＴＨレベルを計測することを含む。これらのアプローチのいくつかは、ＣＲＨ、ＤＤＡＶＰまたはメチラポンなどの作用物質の投与前と投与後の両方において血液サンプルの回収を必要とする。サンプル中のＡＣＴＨ濃度を計測し、中枢対末梢ＡＣＴＨ比を決定し、所定の閾値と比較して、その患者がクッシング病を有するのかまたは異所性クッシング症候群を有するのかを判定する。一般に、ＣＲＨまたはＤＤＡＶＰの投与の前の＞２および後の＞３という中枢対末梢ＡＣＴＨ比が、クッシング病と一致する一方で、それより低い比は、異所性クッシング症候群を支持する。これらの手順は、長期のカテーテル留置を必要とし、感染、血栓症または出血の可能性がカテーテル留置の持続時間とともに上昇するだけでなく、訓練された専門家、例えば、インターベンショナルラジオロジストしか行うことができない取り扱いを複雑にする。下垂体の異常な静脈ドレナージは、ＩＰＳＳの偽陰性の結果をもたらし得、それにより、経蝶形骨洞手術が遅れる可能性があり、不必要な画像診断および不必要な両側性副腎摘出の恐れにつながり得る。さらに、ＣＲＨは、生成コストが高く、メチラポンは、現在、米国では利用できない。したがって、これらの現行の診断方法には、重大な限界がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な要旨
１つの態様において、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者においてクッシング病と異所性クッシング症候群とを鑑別診断する方法が、本明細書中に提供される。その方法は、（ｉ）その患者から採取された１つまたはそれを超える処置前サンプルからコルチゾールのベースラインレベルおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のベースラインレベルを測定する工程；（ｉｉ）健康個体においてＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を５週間以上にわたってその患者に投与する工程；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の患者から採取された１つまたはそれを超える第２のサンプルから第２のＡＣＴＨレベルおよび第２のコルチゾールレベルを測定する工程；（ｉｖ）コルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルを用いてコルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比（「ベースラインＣ：Ａ比」）を算出し、第２のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを用いてコルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比（「ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比」）を算出する工程；および（ｖ）コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比が、ベースラインＣ：Ａ比と比べて５０％超減少した場合、その患者を、異所性クッシング症候群を有すると診断する工程、またはＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比が、ベースラインＣ：Ａ比と比べて５０％超増加した場合、その患者を、クッシング病を有すると診断する工程を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ＧＲＡは、非ステロイド性ＧＲＡである。いくつかの実施形態において、ＧＲＡは、ミフェプリストンである。いくつかの実施形態において、ＧＲＡは、
・（Ｒ）−４ａ−（エトキシメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン；
・６−（（１ｒ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
・（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン；
・（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン；および
・（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
からなる群より選択される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれを超える第２のサンプルは、ミフェプリストンを最低６週間、例えば、６〜１０週間または１０〜２４週間にわたって投与した後の患者から採取され；かつ／またはミフェプリストンは、毎日投与され、５〜２０ｍｇ／ｋｇ患者に等しい。
【０００９】
いくつかの実施形態において、処置前サンプルおよび第２のサンプルは、唾液サンプルである。いくつかの実施形態において、処置前サンプルおよび第２のサンプルは、血漿サンプルであり、μｇ／ｄｌを単位として計測される。いくつかの実施形態において、処置前サンプルおよび第２のサンプルは、２４時間蓄尿サンプルである。
【００１０】
別の態様において、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者における異所性クッシング症候群とクッシング病との鑑別診断を容易にするように構成されたシステムが、本明細書中に提供される。そのようなシステムは、インターコネクトを介してメモリーに接続されたプロセッサー、通信モジュールまたは入力および出力モジュールを備える診断モジュールを有する計算システムを含み得る。そのインターコネクトは、インターコネクトバスを含み得るか、または任意の通信カップリング（ワイヤレスカップリング、およびネットワーク、インターネットまたはクラウドサーバーを介する遠隔アクセスを含む）を含み得ることが認識される。そのメモリーは、ＧＲＡに曝露される前の患者におけるコルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルに対応する第１の値セットと、ＧＲＡで処置された後の患者におけるコルチゾールおよびＡＣＴＨのＧＲＡの曝露レベルに対応する第２の値セットとをプロセッサーに比較させるための指示が記録された有形の非一時的な記録媒体を備え得る。代表的には、ＧＲＡ処置は、健康個体においてＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量のＧＲＡの最低５週間にわたる投与である。次いで、そのシステムは、第１の値セットと第２の値セットとの差異関係または関連する比の差異関係を明らかにし、その差異関係および／または異所性クッシング症候群もしくはクッシング病の陽性診断をユーザーに出力するように構成される。
【００１１】
別の態様において、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者においてクッシング病と異所性クッシング症候群とを鑑別診断する方法が、本明細書中に提供される。そのような方法は、本明細書中に記載されるシステムのいずれかまたは同様のそのようなシステムを使用することによって容易になり得る。そのような方法の一例は、処置している医師に関連付けられた計算デバイスを用いて、第１の値セットおよび第２の値セットを得る工程を含む。第１の値セットは、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルまたはコルチゾールのベースラインレベルとＡＣＴＨのベースラインレベルとのベースライン比に相当し、患者由来の１つまたはそれを超える処置前サンプルに対応する。第２の値セットは、所定のプロトコルに従ってＧＲＡ処置を受けた後に得られた患者由来の１つまたはそれを超える処置後サンプルに対応する、ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルおよびＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルまたはＧＲＡの曝露コルチゾールレベルとＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルとの比に相当する。それらの方法は、計算デバイスのメモリー内にベースラインサンプルまたは処置後サンプルに対応すると指定され得る。コルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルとの比が決定され得、本明細書中で「Ｃ：Ａ比」と呼ばれる。ベースラインＣ：Ａ比は、ＧＲＡ処置前に計測されたレベルから決定され得、ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａレベルは、ＧＲＡ処置中またはＧＲＡ処置後に計測されたレベルから決定され得る。上記方法は、上記計算デバイスを用いて、第１の値セットと第２の値セットとの差異関係を明らかにし、次いで、鑑別診断の表示をユーザーに出力する工程をさらに含む。差異関係が、コルチゾールのＧＲＡの曝露レベルをＡＣＴＨのＧＲＡの曝露レベルで除算することによって算出された比の、所定の減少より大きい減少である（例えば、ＧＲＡの曝露レベルから算出されたＣ：Ａ比が、コルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルから算出されたベースラインＣ：Ａ比の５０％未満である）場合、その差異関係は、異所性クッシング症候群の陽性診断を示唆する。差異関係が、ＧＲＡの曝露レベルの所定の増加（例えば、ベースライン比の５０％超の増加）（例えば、コルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルから算出されたベースラインＣ：Ａ比よりそのベースラインＣ：Ａ比の少なくとも５０％高い、コルチゾールのＧＲＡの曝露レベルをＡＣＴＨのＧＲＡの曝露レベルで除算することによって算出された比）である場合、その差異関係は、クッシング病の陽性診断を示唆する。出力は、計算デバイスのユーザーインターフェースディスプレイ上に表示され得るか、またはユーザーへの表示もしくは印刷のために外付け計算デバイスに出力され得る。
【００１２】
１つの態様において、上記システムは、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者からベースラインサンプルおよび処置後サンプルを得たとき、本明細書中に記載される診断方法を自動的に行うように構成されている。別の態様において、上記システムは、処置している医師または関係者からそのような診断の要請を受信したとき、本明細書中に記載される診断方法を行うように構成されている。
【００１３】
別の態様において、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者において、クッシング症候群の処置と、クッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断とを同時に行う方法が、本明細書中に提供される。その方法は、（ｉ）その患者から採取された１つまたはそれを超える処置前サンプルからコルチゾールのベースラインレベルおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のベースラインレベルを測定する工程；（ｉｉ）その患者においてクッシング症候群を処置するのに有効な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を投与することによって、クッシング症候群を処置する工程；（ｉｉｉ）健康個体においてＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量の前記ＧＲＡをその患者に５週間以上にわたって投与することによって、クッシング症候群の前記処置を継続する工程；（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の患者から採取された１つまたはそれを超える第２のサンプルから第２のＡＣＴＨレベルおよび第２のコルチゾールレベルを測定する工程；（ｖ）コルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルを用いて、コルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比（「ベースラインＣ：Ａ比」）を算出し、第２のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを用いて、コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比（「ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比」）を算出する工程；および（ｖｉ）コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比が、ベースラインＣ：Ａ比と比べて５０％超減少した場合、その患者を、異所性クッシング症候群を有すると診断する工程、またはＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比が、ベースラインＣ：Ａ比と比べて５０％超増加した場合、その患者を、クッシング病を有すると診断する工程を含む。
【００１４】
なおも別の態様において、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者において、クッシング症候群の処置と、クッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断とを同時に行う方法が、本明細書中に提供される。そのような方法は、本明細書中に記載されるシステムのいずれかまたは同様のそのようなシステムを使用することによって容易になり得る。そのような方法の一例は、処置している医師に関連付けられた計算デバイスを用いて、第１の値セットを得る工程；次いで、患者においてクッシング症候群を処置するのに有効な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を投与することによって、クッシング症候群を処置する工程；次いで、処置している医師に関連付けられた計算デバイスを用いて、第２の値セットを得る工程を含む。第１の値セットは、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルまたはコルチゾールのベースラインレベルとＡＣＴＨのベースラインレベルとのベースライン比に相当し、患者由来の１つまたはそれを超える処置前サンプルに対応する。第２の値セットは、所定のプロトコルに従ってＧＲＡ処置を受けた後に得られた患者由来の１つまたはそれを超える処置後サンプルに対応する、ＧＲＡの曝露コルチゾールレベルおよびＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルまたはＧＲＡの曝露コルチゾールレベルとＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルとの比に相当する。所定のプロトコルは、患者におけるクッシング症候群を処置するためのＧＲＡの１回、２回またはそれを超える投与を含み得る。それらの方法は、計算デバイスのメモリー内にベースラインサンプルまたは処置後サンプルに対応すると指定され得る。その方法は、上記計算デバイスを用いて、第１の値セットと第２の値セットとの差異関係を明らかにし、次いで、鑑別診断の表示をユーザーに出力する工程をさらに含む。差異関係が、ＧＲＡの曝露レベル（例えば、比）の所定の減少（例えば、ベースライン比の５０％超）に相当する場合、その表示は、異所性クッシング症候群の陽性診断を表す。差異関係が、ＧＲＡの曝露レベル（例えば、比）の所定の増加（例えば、ベースライン比の５０％超）に相当する場合、その表示は、クッシング病の陽性診断を表す。出力は、計算デバイスのユーザーインターフェースディスプレイ上に表示され得るか、またはユーザーへの表示もしくは印刷のために外付け計算デバイスに出力され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、様々な実施形態にかかる、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者におけるクッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断に適合されたシステムを示している。
【００１６】
【図２】図２は、様々な実施形態にかかる、クッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断に適合された代替システムを示している。
【００１７】
【図３】図３は、様々な実施形態にかかる、クッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断に適合されたシステム代替システムにおいて使用するように適合されたデータ処理システムを示している。
【００１８】
【図４】図４〜５は、様々な実施形態にかかる、クッシング病と異所性クッシング症候群とを鑑別診断する方法を説明している。
【図５】図４〜５は、様々な実施形態にかかる、クッシング病と異所性クッシング症候群とを鑑別診断する方法を説明している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
Ｉ．緒言
本発明は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有する患者を鑑別診断する目的で（その鑑別診断は、クッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断である）、ＡＣＴＨおよびコルチゾールの産生および／または分泌を変化させる頑健かつ簡便な手段を提供するための糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）の使用を含む。ＧＲＡを投与する前およびＧＲＡを十分な時間にわたって投与した後に、サンプルを採取する。そのサンプルのコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを評価し、ＧＲＡ処置前およびＧＲＡ処置後のそれらの２つのホルモンの比を比較することにより、その患者がどちらの形態のＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有しているかを判定する。
【００２０】
したがって、本明細書中に開示される特許請求は、上に記載されたような複雑な侵襲性のＩＰＳＳ手順の必要性を無くし、日常的な理学的検査中に得られる患者サンプルに基づいて行うことができる。ゆえに、この診断は、既存の方法と比べて、より正確で、簡便で、手軽である。
ＩＩ．定義
【００２１】
用語「内因性クッシング症候群」とは、過剰なコルチゾールレベルが身体自体のコルチゾールの過剰産生に起因するクッシング症候群の一形態のことを指す。
【００２２】
用語「副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）依存性クッシング症候群」とは、ＡＣＴＨの異常な産生が原因である内因性クッシング症候群の一形態のことを指す。ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群には主要な形態が２つある：クッシング病（当該症例の約８０％を占める）および異所性クッシング症候群（当該症例の２０％を占める）。
【００２３】
用語「コルチゾールとＡＣＴＨとの比」または「Ｃ：Ａ比」は、適切な科学的記数法を用いて、数値から導かれる比のことを指し、その比は、指数部および基数がベースラインサンプルからのものと同じで、ＡＣＴＨレベルの係数値に対するコルチゾールレベルの係数値を用いて算出される。その指数部および基数は、その比の一部ではない。したがって、コルチゾールのベースラインレベルが、１０×１０−６グラム／ｄｌであり、ＡＣＴＨのベースラインレベルが、５×１０−１２グラム／ｍｌ血漿である場合、本発明の目的では、その比は、１０：５または２．０である。ＧＲＡで処置した後、コルチゾールレベルが、４×１０−６グラム／ｄｌであり、ＡＣＴＨレベルが、５×１０−１２グラム／ｍｌ血漿である場合、処置後比（ＧＲＡの曝露後比とも称される）は、４：５または０．８である。このＣ：Ａ比の減少は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の確定診断を受けた患者が、１つまたはそれを超える異所性腫瘍を有することを予測し得る。
【００２４】
用語「処置前サンプル」とは、ＧＲＡを投与する前の患者から得られたサンプルのことを指す。
【００２５】
用語「第２のサンプル」とは、患者がＧＲＡで処置されている期間の終わりにその患者から得られたサンプルのことを指す。
【００２６】
用語「コルチゾールのベースラインレベル」および用語「ＡＣＴＨのベースラインレベル」とは、ＧＲＡ処置前の患者におけるそれぞれコルチゾールおよびＡＣＴＨの量、レベルまたは濃度のことを指す。コルチゾールまたはＡＣＴＨのベースラインレベルは、処置前サンプル中のコルチゾールレベルまたはＡＣＴＨレベルを評価することによって測定される。
【００２７】
用語「第２のコルチゾールレベル」および用語「第２のＡＣＴＨレベル」とは、ＧＲＡ処置の期間の後の患者におけるそれぞれコルチゾールおよびＡＣＴＨの量、レベルまたは濃度のことを指す。第２のコルチゾールレベルまたはＡＣＴＨレベルは、第２のサンプル中のコルチゾールレベルまたはＡＣＴＨレベルを評価することによって測定される。
【００２８】
本明細書中に開示される用語「コルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比」または「ベースラインＣ：Ａ比」とは、ＧＲＡ処置前の患者のコルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルとの比のことを指す。ベースラインＣ：Ａ比は、用語「コルチゾールとＡＣＴＨとの比」および「Ｃ：Ａ比」の定義において示されたように、１つまたはそれを超える処置前サンプル中のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを評価することによって測定される。したがって、ベースラインＣ：Ａ比は、指数部および基数がベースラインサンプルのものと同じで、ＡＣＴＨのベースラインレベルの係数値に対するコルチゾールのベースラインレベルの係数値を用いて算出される。その指数部および基数は、その比の一部ではない。
【００２９】
本明細書中に開示される用語「コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比」または「ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比」とは、ＧＲＡ処置期間の後の患者におけるコルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルとの比のことを指す。ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比は、用語「コルチゾールとＡＣＴＨとの比」および「Ｃ：Ａ比」の定義において示されたように、１つまたはそれを超える第２のサンプル中のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを評価することによって測定される。したがって、ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比は、指数部および基数がベースラインサンプルのものと同じで、ＧＲＡの曝露ＡＣＴＨレベルの係数値に対するＧＲＡの曝露コルチゾールレベルの係数値を用いて算出される。その指数部および基数は、その比の一部ではない。
【００３０】
用語「鑑別診断する」とは、特定の疾患または症状を、類似の症候を示す他のものと区別することを指す。鑑別診断方法は、複数の選択肢が存在し得るある症状の存在を特定するために用いられる体系的な診断方法である。この方法は、本質的に、排除のプロセス、または候補の症状の「確率」を無視できるレベルにまで低くする情報を得るプロセスである。この方法は、症候、検査結果、患者病歴および医学知識などの証拠を用いて、診断医の頭の中にある（またはシステムのソフトウェアであるコンピュータ化診断もしくはコンピュータ支援診断に対する）知識の信頼度を調整する。可能性のある疾患の各個別の選択肢が、しばしば鑑別診断と呼ばれる。
【００３１】
用語「異所性クッシング症候群」とは、下垂体外腫瘍による異所性ＡＣＴＨ分泌に起因するＡＣＴＨの異常な産生のことを指す。下垂体外腫瘍は、肺、胸腺、膵臓、副腎または甲状腺に由来することが多い。
【００３２】
用語「クッシング病」とは、脳下垂体に位置する腫瘍（すなわち、脳下垂体の過剰な成長（過形成））の結果として、脳下垂体が過剰なＡＣＴＨを放出する症状のことを指す。クッシング病は、クッシング症候群の一形態である。
【００３３】
用語「高コルチゾール血症」とは、正常量の循環コルチゾールより多い量を有する症状のことを指す。
【００３４】
用語「患者」、「個体」または「被験体」は、ヒト被験体のことを指すために交換可能に使用される。いくつかの場合において、その個体は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群と診断された個体である。用語「健康個体」とは、正常なＨＰＡ機能を有する個体のことを指す。
【００３５】
用語「投与する」には、被験体への経口投与、局所的接触、坐剤としての投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鞘内、鼻腔内もしくは皮下投与、または徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの植え込みが含まれる。投与は、非経口的および経粘膜的（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、経膣、直腸または経皮的）を含む任意の経路による投与である。非経口的投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮膚上、皮下、腹腔内、脳室内および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入および経皮パッチの使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「サンプル」とは、ヒト被験体から得られた生物学的サンプルのことを指す。サンプルは、ヒト被験体由来の任意の細胞、組織または体液であり得る。サンプルは、本明細書中に記載される方法に従って解析される前に、様々な処置、貯蔵または処理手順に供され得る。一般に、用語「サンプル（ｓａｍｐｌｅ）」または「サンプル（ｓａｍｐｌｅｓ）」は、それらの起源、源、獲得様式、処置、処理、貯蔵もしくは解析または任意の改変によって限定されないと意図されている。
【００３７】
用語「２４時間蓄尿」とは、患者が２４時間を経過するすべての尿の収集物のことを指す。この２４時間の間、患者は、医療専門家によって課されるある特定の食事および他の制限を受ける。制限の例は、ｗｗｗ．ｍａｙｏｍｅｄｉｃａｌｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．ｃｏｍ／ｉｔ−ｍｍｆｉｌｅｓ／ｍｃ５３４３−２３．ｐｄｆで見ることができる。２４時間蓄尿は、クッシング症候群を有すると疑われる患者に対して医師が要求することが多い。
【００３８】
用語「コルチゾール」とは、副腎の索状帯によって産生される糖質コルチコイドホルモンのことを指す。
【００３９】
用語「副腎皮質刺激ホルモン」または「ＡＣＴＨ」とは、通常、脳下垂体前葉によって産生され分泌されるポリペプチドベースのホルモンのことを指す。ＡＣＴＨは、副腎皮質の特殊な細胞によるコルチゾールおよび他の糖質コルチコイド（ＧＣ）の分泌を刺激する。健康な哺乳動物では、ＡＣＴＨの分泌は、厳しく制御されている。ＡＣＴＨの分泌は、視床下部によって放出されるコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）によって正に制御される。ＡＣＴＨの分泌は、コルチゾールおよび他の糖質コルチコイドによって負に制御される。
【００４０】
コルチゾール、ＡＣＴＨまたは他のステロイドの文脈における用語「レベルを計測する」は、例えば、被験体から得られたサンプル中のコルチゾール、ＡＣＴＨまたは他のステロイドの量、レベルまたは濃度を測定すること、検出することまたは定量することを指す。
【００４１】
用語「増加」または「減少」とは、比較コントロール、例えば、確立された標準的なコントロール（例えば、高コルチゾール血症を有しない正常な健康な被験体におけるコルチゾールの平均レベル）からの検出可能な正または負の量の変化のことを指す。増加は、代表的には、少なくとも５％、少なくとも１０％または少なくとも２０％または５０％または１００％の正の変化であり、コントロール値の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍またはさらには１０倍もの高さであり得る。同様に、減少は、代表的には、コントロール値の少なくとも５％、少なくとも１０％または少なくとも２０％、３０％または５０％であるか、またはさらには少なくとも８０％もしくは９０％もの高さである負の変化である。比較基準からの定量的な変化または差異を示す他の用語（例えば、「より多い」、「より少ない」、「より高い」および「より低い」）は、上に記載された形式と同じ形式で本願において使用される。
【００４２】
用語「正常な参照値」、「参照値」または「標準的なコントロールレベル」とは、特定の被検体、例えば、ＡＣＴＨ、コルチゾールまたはプロラクチンの所定の量、レベルまたは濃度のことを指し、それとの比較によって、特定の症状、例えば、高コルチゾール血症の有無の診断を行うことができる。本開示において言及される正常な参照値は、いくつかの場合では、被検体レベルを測定するために用いられる商業的な検査によって提供される。いくつかの場合において、正常な参照値、参照値または標準的なコントロールレベルは、１人またはそれを超える正常な健康な被験体、例えば、正常なＨＰＡ機能を有する被験体からの被検体の量、レベルまたは濃度の平均として確立される。いくつかの場合において、それらは、健康な被験体の群における被検体のレベル、量または濃度の範囲として確立される。正常な参照値は、サンプルの性質、サンプル回収の様式またはタイミング、ならびに他の因子（例えば、そのようなコントロール値を確立するための被験体の性別、年齢および民族性）に応じて変動し得る。
【００４３】
用語「高レベル」、「多量」または「高濃度」とは、被検体に対する正常な参照値より高い被検体のレベルまたは量のことを指す。
【００４４】
用語「糖質コルチコステロイド」（「ＧＣ」）または「糖質コルチコイド」とは、糖質コルチコイドレセプターに結合するステロイドホルモンのことを指す。糖質コルチコステロイドは、代表的には、２１個の炭素原子、環Ａにおけるα，β−不飽和ケトンおよび環Ｄに結合したα−ケトール基を有することを特徴とする。糖質コルチコステロイドは、Ｃ−１１、Ｃ−１７およびＣ−１９における酸素化またはヒドロキシル化の程度が異なる；Ｒａｗｎ，“Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｌｉｐｉｄｓ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄａｉｓｙら（ｅｄｓ．），１９８９，ｐｇ．５６７を参照のこと。
【００４５】
用語「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログ（例えば、デキサメタゾン）に特異的に結合するＩＩ型ＧＲのことを指す；例えば、Ｔｕｒｎｅｒ  ＆  Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００５（３５）：２８３−２９２を参照のこと。ＧＲは、コルチゾールレセプターとも称される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異型ＧＲを含む。ヒトＧＲレセプターＩＩ型（Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｐ０４１５０）に対する阻害定数（Ｋｉ）は、０．０００１ｎＭ〜１，０００ｎＭ；好ましくは、０．０００５ｎＭ〜１０ｎＭ、最も好ましくは、０．００１ｎＭ〜１ｎＭである。
【００４６】
用語「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」または「ＧＲＡ」とは、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）へのＧＲアゴニスト（例えば、合成または天然の、コルチゾールまたはコルチゾールアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な」とは、他の核レセプター（例えば、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ））ではなくＧＲに優先的に結合する薬物である。特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲとＰＲの両方、ＭＲとＡＲの両方、ＡＲとＰＲの両方またはＭＲ、ＡＲおよびＰＲに対する親和性より１０倍高い親和性（Ｋｄ値の１／１０）でＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態では、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲとＰＲの両方、ＭＲとＡＲの両方、ＡＲとＰＲの両方またはＭＲ、ＡＲおよびＰＲに対する親和性よりも１００倍高い親和性（Ｋｄ値の１／１００）でＧＲに結合する。
【００４７】
糖質コルチコイドレセプターの文脈における用語「選択的インヒビター」とは、特異的な糖質コルチコイドレセプターアゴニストと糖質コルチコイドレセプターとの結合を選択的に干渉する化学的化合物のことを指す。
【００４８】
ステロイド骨格を含む糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの文脈における用語「ステロイド骨格」とは、内因性ステロイド糖質コルチコイドレセプターリガンドであるコルチゾールの基本構造の改変を含む糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストのことを指す。ステロイド骨格の基本構造は、式Ｉ：
【化１】
2019503495.tif 000003
として提供される。糖質コルチコイドアンタゴニストを生成するためのコルチゾールステロイド骨格の構造改変の最もよく知られている２つのクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の改変および１７−β側鎖の改変が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ（１９８９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３を参照のこと）。
【００４９】
本明細書中で使用されるとき、非ステロイド骨格を含む糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの文脈における用語「非ステロイド骨格」とは、コルチゾールと構造的相同性を共有しないかまたはコルチゾールの改変ではない糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストのことを指す。そのような化合物には、部分的にペプチド性、偽ペプチド性および非ペプチド性の分子実体を含む、タンパク質の合成模倣物およびアナログが含まれる。
【００５０】
非ステロイド性ＧＲＡ化合物には、シクロヘキシル−ピリミジン骨格、縮合アザデカリン骨格、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストも含まれる。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国特許第８，６８５，９７３号に記載されているものが挙げられる。縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第７，９２８，２３７号および同第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許公開２０１４／００３８９２６に記載されているものが挙げられる。オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、２０１３年１１月２５日に出願されたＯｃｔａｈｙｄｒｏ  Ｆｕｓｅｄ  Ａｚａｄｅｃａｌｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓと題されるＡｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．８５１７８−８８７８８４（００７８００ＵＳ）の米国特許仮出願第６１／９０８，３３３号に記載されているものが挙げられる。
【００５１】
置換基が、左から右に向かって記述されるそれらの従来の化学式によって明記される場合、それらは、右から左に向かって構造を記述することによってもたらされ得る化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００５２】
「アルキル」とは、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族ラジカルのことを指す。アルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ１−６、Ｃ１−７、Ｃ１−８、Ｃ１−９、Ｃ１−１０、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６およびＣ５−６）を含み得る。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル−Ｏ−のことを指す。アルキル基と同様に、アルコキシ基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。
【００５４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことを指す。
【００５５】
「ハロアルキル」とは、水素原子のいくつかまたはすべてが、ハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキルのことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルキル基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得、ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「ペルフルオロ」は、すべての水素がフッ素で置き換えられている化合物またはラジカルを定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメタンとしては、１，１，１−トリフルオロメチルが挙げられる。
【００５７】
「ハロアルコキシ」とは、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されているアルコキシ基のことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルコキシ基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１、２、３個またはそれを超えるハロゲンで置換され得る。すべての水素が、ハロゲン、例えば、フッ素で置き換えられるとき、その化合物は、全置換（ｐｅｒ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えば、全フッ素置換（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）される。ハロアルコキシとしては、トリフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシおよびペルフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「シクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子または示されている数の原子を含む、飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環アセンブリ（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）のことを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ３−８、Ｃ４−８、Ｃ５−８、Ｃ６−８、Ｃ３−９、Ｃ３−１０、Ｃ３−１１およびＣ３−１２）を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環内に１つまたはそれを超える二重結合または三重結合を有する部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３−８シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３−６シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳのうちの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系のことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環員）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３もしくは４、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４）のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。そのヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサリジン（ｉｓｏｘａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香環系または非芳香環系と縮合して、インドリンを含むがこれに限定されないメンバーを形成し得る。
【００６０】
ヘテロシクロアルキルが、３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含むとき、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環も形成し得、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アリール」とは、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環系のことを指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子）ならびに６〜１０、６〜１２または６〜１４個の環員を含み得る。アリール基は、単環式であり得るか、縮合して二環式基もしくは三環式基を形成し得るか、または結合によって連結されてビアリール基を形成し得る。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、６〜１２個の環員を有する（例えば、フェニル、ナフチルまたはビフェニル）。他のアリール基は、６〜１０個の環員を有する（例えば、フェニルまたはナフチル）。いくつかの他のアリール基は、６個の環員を有する（例えば、フェニル）。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６２】
「ヘテロアリール」とは、５〜１６個の環原子（ここで、それらの環原子の１〜５個は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である）を含む、単環式または縮合二環式もしくは三環式の芳香環アセンブリのことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環員）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３、４もしくは５；または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５）のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、フェニル環などの芳香環系に縮合されて、ベンゾピロール（例えば、インドールおよびイソインドール）、ベンゾピリジン（例えば、キノリンおよびイソキノリン）、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン（例えば、フタラジンおよびシンノリン）、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基としては、結合によって連結されたヘテロアリール環、例えば、ビピリジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６３】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１−、２−および３−ピロールが含まれ；ピリジンには、２−、３−および４−ピリジンが含まれ；イミダゾールには、１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ；ピラゾールには、１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ；トリアゾールには、１−、４−および５−トリアゾールが含まれ；テトラゾールには、１−および５−テトラゾールが含まれ；ピリミジンには、２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ；ピリダジンには、３−および４−ピリダジンが含まれ；１，２，３−トリアジンには、４−および５−トリアジンが含まれ；１，２，４−トリアジンには、３−、５−および６−トリアジンが含まれ；１，３，５−トリアジンには、２−トリアジンが含まれ；チオフェンには、２−および３−チオフェンが含まれ；フランには、２−および３−フランが含まれ；チアゾールには、２−、４−および５−チアゾールが含まれ；イソチアゾールには、３−、４−および５−イソチアゾールが含まれ；オキサゾールには、２−、４−および５−オキサゾールが含まれ；イソオキサゾールには、３−、４−および５−イソオキサゾールが含まれ；インドールには、１−、２−および３−インドールが含まれ；イソインドールには、１−および２−イソインドールが含まれ；キノリンには、２−、３−および４−キノリンが含まれ；イソキノリンには、１−、３−および４−イソキノリンが含まれ；キナゾリンには、２−および４−キノアゾリンが含まれ；シンノリンには、３−および４−シンノリンが含まれ；ベンゾチオフェンには、２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ；ベンゾフランには、２−および３−ベンゾフランが含まれる。
【００６４】
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜３個の環原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフラン）を含む。他のヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。いくつかの他のヘテロアリール基は、９〜１２個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジン）を含む。なおも他のヘテロアリール基は、５〜６個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。
【００６５】
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および窒素だけのヘテロ原子を含む（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および酸素だけのヘテロ原子を含む（例えば、フランおよびベンゾフラン）。いくつかの他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および硫黄だけのヘテロ原子を含む（例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン）。なおも他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および少なくとも２個のヘテロ原子を含む（例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。
【００６６】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮのことを指す。
【００６７】
「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩のことを指す。薬学的に許容され得る塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容され得る塩は無毒性であると理解される。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参照により本明細書中に援用される）に見られ得る。
【００６８】
「異性体」とは、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物のことを指す。
【００６９】
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の形態からもう一方の形態に容易に変換される、２つまたはそれを超える構造異性体のうちの１つのことを指す。
【００７０】
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、ある基が、いくつかの置換基のうちの１つまたはそれを超える置換基によって置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合するように、ならびに本質的に不安定でない化合物および／または周囲条件（例えば、水性、中性または生理学的条件）下で不安定である可能性があると当業者に公知であり得る化合物を生成するように、選択される。
【００７１】
「薬学的に許容され得る賦形剤」および「薬学的に許容され得るキャリア」とは、活性な作用物質を被験体に投与することおよびその活性な作用物質が被験体によって吸収されることを助ける物質のことを指し、患者に毒物学的な有意な悪影響を及ぼさずに本発明の組成物中に含められ得る。薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水溶液、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香料および着色料などが挙げられる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するだろう。
ＩＩＩ．実施形態の詳細な説明
Ａ．ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の鑑別診断のための方法
１．ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有する患者の選択
【００７２】
本明細書中に開示される方法は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有するとすでに診断された患者に対してクッシング病と異所性クッシング症候群との鑑別診断を提供するために用いられる。ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の診断は、ある特定の臨床症候の観察、高コルチゾール血症の検出および高い血中ＡＣＴＨレベルに基づいて行われ得る。
ａ．臨床症候
【００７３】
適格患者は、以下の症候のうちの１つまたはそれを超える症候を示し得る：あざができやすい；腹部肥満症および細い腕と脚；顔面多血症；ざ瘡；近位筋障害（または近位筋脱力）；皮膚線条（特に、赤味がかった紫色かつ１ｃｍ幅である場合）；および薄い皮膚。患者はまた、頻繁に以下を感じ得る：気分の変化；食欲の変化、頭痛；慢性的な疲労の感覚；骨粗鬆症；低カリウム；糖尿病および高血圧；集中力低下  末梢浮腫  低カリウム血症；性欲減退  ざ瘡  腎結石；記憶障害（特に短期）；および珍しい感染症。女性患者は、月経不順、多毛症または女性はげを有することがある。小児患者は、成長速度の低下を伴う体重増加；異常な生殖器の男性化；低身長；および偽性思春期早発症または思春期遅発症を有することがある。次の工程は、これらの患者が高コルチゾール血症を有することを確かめることである。
ｂ  高コルチゾール血症
【００７４】
高コルチゾール血症の診断には、患者の循環コルチゾールレベルの測定が必要である。この目的のために様々なタイプのサンプル（例えば、唾液、尿、全血、血清および血漿）が使用され得る。サンプルはまた、日中の異なる時間に回収され得る。１つのアプローチにおいて、患者の全血サンプルが、朝、例えば午前８時〜午前１０時、または午後、例えば午後４時に回収され、血清または血漿を回収するために処理される。回収された血清または血漿サンプルは、例えば、回収の２時間以内に、冷蔵されるかまたは冷凍される。血清または血漿サンプルの解析は、時宜を得た様式で、例えば、サンプル回収から７日以内に行われる。別のアプローチでは、患者のコルチゾールレベルは、患者の唾液サンプルから計測される。唾液コルチゾールは、血液循環中の遊離コルチゾールと釣り合っている。血流中のコルチゾールレベルの変化は、数分以内に、唾液コルチゾール濃度の同様の変化に匹敵するようになることから、後者を前者の代用として使用することができる。通常使用される唾液ベースのコルチゾール検査は、真夜中の唾液検査であり、午後１１時から真夜中の間に回収された唾液サンプルからコルチゾールレベルを計測する。サンプル回収の少なくとも１５分前には、食物または飲料の摂取が禁止される。唾液サンプルは、およそ２分間、口内でスワブを保持して転がすことによって回収される。次いで、周囲条件のまたは冷蔵された唾液サンプルを、時宜を得た様式で、例えば、サンプル回収から７日以内に、コルチゾールレベル測定のために研究室に送る。
【００７５】
コルチゾールレベルを計測するための方法は、当業者に公知である。有用なアッセイとしては、イムノアッセイ、例えば、競合イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光酵素アッセイおよびＥＬＩＳＡ、競合タンパク質結合アッセイおよび質量分析、例えば、高速液体クロマトグラフィー／三連四重極質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）が挙げられる。サンプル中のコルチゾールを計測するための市販のキットは、Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなどから入手可能である。コルチゾール検査の非限定的な例は、Ｍａｙｏ  ＣｌｉｎｉｃのＳＡＬＣＴ、ＣＯＲＴ、ＣＯＲＴＵおよびＣＩＮＰ検査；ＡＤＶＩＡ  Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｌｏｂａｌ）；ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ  ｉ２０００ＳＲコルチゾール（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）２０００コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｌｏｂａｌ；＃Ｌ２ＫＣＯ２）、Ｖｉｔｒｏｓ（登録商標）ＥＣｉコルチゾールアッセイ（Ｏｒｔｈｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１０７  ４０５３）およびＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）コルチゾールイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１１８７５１１６１６０）である。
【００７６】
次いで、患者のコルチゾール測定値を、正常な参照値と比較し、正常な参照値より高いレベルは、その患者が高コルチゾール血症を有することを示唆する。コルチゾールレベルに対する正常な参照値は、サンプルの性質、サンプル回収の様式およびタイミング（朝に回収されたサンプルの場合はより高く、夜に回収されたサンプルの場合はより低い）、および検出方法に応じて変動する。したがって、適切な正常な参照値に照らして検査結果を解釈することが不可欠である。様々な市販のキットは、正常な参照値を検査プロトコルに提供している。例えば、唾液中のコルチゾールレベルを測定するＭａｙｏ  ＣｌｉｎｉｃのＳＡＬＣＴ検査の場合の正常な参照値は、＜１００ｎｇ／ｄＬであり；したがって、１００ｎｇ／ｄＬより高い唾液コルチゾールレベルは、高コルチゾール血症を示唆する。患者は、高コルチゾール血症と診断された後、クッシング症候群の存在を確かめるためにさらなる検査に供される。
ｃ  クッシング症候群
【００７７】
以下の検査の少なくとも１つ、好ましくは、２つまたはそれを超える検査が、クッシング症候群を診断するために行われる：１）視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系に対するコルチゾールのフィードバック阻害の喪失を実証するデキサメタゾン抑制検査；２）２４時間においてコルチゾールの分泌を評価する２４時間の尿中遊離コルチゾール検査；および３）コルチゾール分泌の正常な日周変動の喪失を評価する真夜中の唾液コルチゾール。これらの３つの検査のうちの２つが、異常なコルチゾールレベルを示す場合、クッシング症候群が確証される。
【００７８】
デキサメタゾン抑制検査は、代表的には、クッシング症候群のスクリーニング検査として用いられる。デキサメタゾンは、脳下垂体前葉において糖質コルチコイドレセプターに結合する外因性ステロイドである。健康個体が、低用量（１〜２ｍｇ）のデキサメタゾンで処置されると、糖質コルチコイドレセプターへのデキサメタゾンの結合によって、脳下垂体に負のフィードバックが提供され、ＡＣＴＨの分泌が抑制される。次に、ＡＣＴＨ分泌の抑制は、コルチゾール放出の抑制をもたらし、ゆえに、循環中のコルチゾールレベルの検出可能な減少をもたらす。対照的に、クッシング症候群を有する患者が、低用量のデキサメタゾンで処置されても、その疾患に関連する過剰なコルチゾール産生を理由に、コルチゾールレベルの減少は、全くまたは少ししか検出され得ない。１つのアプローチにおいて、デキサメタゾン抑制検査は、例えば、午後１１時より前の夜間に低用量のデキサメタゾン、例えば、１ｍｇを投与することによって行われる。翌朝、例えば、午前８〜９時に；患者の血液をサンプリングし、血清コルチゾールレベルを計測する。正常な被験体は、代表的には、血清コルチゾールレベルを１．８ｍｇ／ｄｌ未満に減少させるので、１．８ｍｇ／ｄＬを超える血清コルチゾールレベルは、クッシング症候群の存在を示す。
【００７９】
２４時間の尿中遊離コルチゾール検査は、クッシング症候群を診断するためのゴールドスタンダードである。この検査は、コルチゾールの産生がクッシング症候群を有する患者において増加しているという原理を用い、尿中排泄の測定値がその増加の積分推定を提供する。正常な参照値を超える結果は、クッシング症候群の存在を示す。正常な参照値よりも３〜４倍の増加は、クッシング症候群の確定診断を提供する；この増加が存在する場合、この診断を確かめるために、さらなる検査は必要ない。尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）レベルのそれほど劇的でない増加の場合、上に記載されたような他の検査（例えば、一晩のデキサメタゾン抑制検査および真夜中の唾液コルチゾール検査）が必要である。
【００８０】
真夜中の唾液検査は、クッシング症候群を確かめるために通常使用される別の検査である。この検査は、前出の「高コルチゾール血症」と題された項で説明されている。
【００８１】
患者が、これらの３つの検査のうちの２つによって、または２４時間の尿中遊離コルチゾール検査における３〜４倍のコルチゾールレベルの増加の検出によって、クッシング症候群を有すると確証された場合、次の工程は、その患者がＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有することを確かめるためにＡＣＴＨを計測することである。
ｄ  ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群
【００８２】
内因性クッシング症候群には２種類ある：ＡＣＴＨ依存性およびＡＣＴＨ非依存性。ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群に関連する高コルチゾールレベルは、腫瘍、例えば、下垂体腫瘍または下垂体外腫瘍からのＡＣＴＨの過剰産生が原因である。他方で、ＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群に関連する過剰なコルチゾールレベルは、副腎における腫瘍または副腎の過成長（そのいずれかが、ＡＣＴＨの産生および放出を阻害する）によるコルチゾールの過剰産生が原因である。したがって、ＡＣＴＨレベルは、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有する患者では高いが、ＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群を有する患者では低いかまたはさらには検出不可能である。
【００８３】
ＡＣＴＨの測定に適したサンプルのタイプは、被験体から採取された血清、血漿、唾液、尿または他の任意の生体液であり得る。そのサンプルは、コルチゾールレベルの計測に使用されるサンプルと同じであってもよいし、異なってもよい。いくつかの場合において、コルチゾールレベルを計測するために使用されるサンプルと同じサンプルが、ＡＣＴＨレベルを計測するために使用され得る。他の場合では、コルチゾールおよびＡＣＴＨのレベルを計測するために、異なるサンプルが使用される。例えば、コルチゾールレベルは、唾液において計測され得、ＡＣＴＨレベルは、血漿において計測され得る。さらに他の場合では、同じタイプの異なるサンプルが、それらのレベルを計測するために使用される。
【００８４】
ＡＣＴＨのレベルは、様々な方法を用いて計測され得、それらの方法としては、イムノアッセイ、例えば、競合イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光酵素アッセイおよびＥＬＩＳＡ；競合タンパク質結合アッセイ；液体クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）；および質量分析、例えば、高速液体クロマトグラフィー／三連四重極質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＣＴＨを計測するための市販のキットは、例えば、Ｍａｙｏ  ｃｌｉｎｉｃ（Ｔｅｓｔ  ＩＤ：ＡＣＴＨ）、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｌｏｂａｌ（Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）２０００  ＡＣＴＨアッセイ）およびＲｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．０３２５５７５１１９０）から容易に入手可能である。
【００８５】
正常な参照値より高い血漿中ＡＣＴＨ濃度は、その患者がＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有することを示唆する。コルチゾールと同様に、健康個体におけるＡＣＴＨは、２４時間の間に変動し、午前６〜８時ごろの朝に最高レベルに達し、午後１１時ごろの夜間に最低レベルに達するので、正常な参照値は、アッセイ方法、サンプルのタイプならびにサンプル回収のタイミングに応じて変動する。様々な市販のキットが、正常な参照値をその検査プロトコルに提供している。例えば、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｃ  Ｔｅｓｔ  ＩＤ：ＡＣＴＨの場合の正常な参照値は、約１０〜６０ｐｇ／ｍＬである。
【００８６】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群と診断された患者は、下記に記載されるような鑑別診断のために選択される。
２．ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の鑑別診断の方法
【００８７】
本鑑別診断方法は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の２つの主要な形態であるクッシング病と異所性クッシング症候群とを区別するためにＧＲＡを用いる。ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有する患者では、過剰なコルチゾールが存在するせいで、ＡＣＴＨの産生および分泌を促進する際の正常な下垂体組織の役割が阻害される。これらの患者に対するＧＲＡ処置の効果は、２倍である：一方で、ＧＲＡは、生物学的に活性なＡＣＴＨ、すなわち、コルチゾールの産生および／または分泌を刺激し得るＡＣＴＨの産生を増加させるように脳下垂体に対して作用し、コルチゾールレベルを増加させ得る。Ｆｌｅｓｅｒｉｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１２  Ｊｕｎｅ  ９７（６）：２０３９−４９。他方で、ＧＲＡは、副腎皮質細胞、すなわちコルチゾール産生細胞において、オートクリンコルチゾールレセプターのシグナル伝達を阻止して、コルチゾールレベルを減少させる。Ａｓｓｅｒら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３９５（２０１４）１−９；Ａｌｂｅｒｔｓｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９４（１３０）：１９５−２００を参照のこと。
【００８８】
本診断方法は、クッシング病を有する患者におけるコルチゾールおよびＡＣＴＨの産生および分泌に対するＧＲＡ処置の効果が、異所性クッシング症候群を有する患者におけるそれとは全く異なるという驚くべき発見に基づく。クッシング病を有する患者の場合、コルチゾールレベルに対するＧＲＡの正の効果（コルチゾールの産生および分泌を増加させる生物学的に活性なＡＣＴＨの過剰な産生の刺激を介する）は、コルチゾール産生に対するＧＲＡの負の効果（副腎皮質細胞によるコルチゾールの産生の阻害を介する）を有意に上回る。これにより、コルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルとの比が増加する。対照的に、異所性ＡＣＴＨ分泌腫瘍を有する患者は、過剰量のＡＣＴＨを産生するが、その大部分は生物学的に不活性であり、また、高レベルの循環コルチゾールは、生物学的に活性なＡＣＴＨを産生する脳下垂体の天然の能力を抑制する。結果として、活性なＡＣＴＨは、これらの患者においてＧＲＡ処置後に相対的に変化しないので、コルチゾールの産生および分泌に影響しないだろう。しかしながら、ＧＲＡは、なおも、いくつかのステロイド生成酵素の阻害を介して副腎皮質細胞によるコルチゾールの産生を阻害し得（Ａｓｓｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ．，２０１４  Ｓｅｐ．３９５（１−２）：１−９）、それにより、コルチゾールレベルの減少およびコルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルとの比の減少をもたらす。したがって、ＧＲＡ処置後のＣ：Ａ比の変化は、鑑別診断の根拠として役立ち得る：ＧＲＡ処置後のＣ：Ａ比の５０％超の増加は、クッシング病を示唆し、ＧＲＡ処置後のＣ：Ａ比の５０％超の減少は、異所性クッシング症候群に対応する。
ａ．サンプリング
【００８９】
この目的のために様々なタイプのサンプル（例えば、唾液、尿、全血、血清および血漿）が使用され得る。サンプルはまた、日中の異なる時間に回収され得る。１つのアプローチにおいて、患者の全血サンプルが、朝、例えば午前８時、または午後、例えば午後４時に回収され、血清または血漿を回収するために処理される。回収された血清サンプルは、例えば、回収の２時間以内に、冷蔵されるかまたは冷凍される。１つのアプローチでは、唾液サンプルは、午後１１時から真夜中の間の時間に、およそ２分間、口内でスワブを保持して転がすことによって回収される。サンプル回収の少なくとも１５分前には、食物または飲料の摂取が禁止される。次いで、通常、冷蔵または冷凍されたサンプルを、時宜を得た様式で、例えば、サンプル回収から７日以内に、コルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを評価するために研究室に送る。
【００９０】
本明細書中に開示される鑑別診断方法は、１つまたはそれを超える処置前サンプル（ＧＲＡ処置前）および１つまたはそれを超える第２のサンプル（ＧＲＡ処置後）を患者から採取する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者由来の処置前サンプルおよび第２のサンプルは、同じタイプのサンプル、例えば、血漿サンプルであり、そのサンプルからコルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルの両方が測定される。いくつかの実施形態において、コルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルを計測するために、異なるタイプのサンプルが回収される。例えば、ＧＲＡ処置前およびＧＲＡ処置後の２４時間蓄尿が、コルチゾールレベルを計測するために用いられ、ＧＲＡ処置前およびＧＲＡ処置後の血漿サンプルが、ＡＣＴＨレベルを計測するために用いられる。
【００９１】
処置前サンプルは、ＧＲＡ処置を開始する前の患者から採取される。いくつかの実施形態において、処置前サンプルは、ＧＲＡ投与前の１、２、３、４、５または６週間以内に採取される。いくつかの実施形態において、処置前サンプルは、当日のＧＲＡ投与の数時間前に採取される。いくつかの実施形態において、処置前サンプルは、ＧＲＡの１回目の投与が行われる１時間または３０分または１０分未満前に採取される。第２のサンプルは、患者がＧＲＡで処置されている期間の終わりにその患者から回収される。いくつかの実施形態において、第２のサンプルが採取される前の期間は、６週間またはそれより長く、例えば、６〜１０週間である。いくつかの実施形態において、その期間は、２、３、４ヶ月間またはそれを超える。
ｂ  ＧＲＡの投与
【００９２】
本発明のＧＲＡ化合物または組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内注射または筋肉内注射もしくは筋肉内注入）および局所的方法を含む任意の好適な手段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、パウダーおよびエアロゾルとして製剤化され得る。ＧＲＡは、本明細書中に記載されるような丸剤、カプセル剤または液体製剤として経口的に投与され得る。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＧＲＡは、１用量で投与される。他の実施形態において、ＧＲＡは、１用量を超える量、例えば、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量またはそれを超える量で投与される。いくつかの場合において、それらの用量は、等しい量である。他の場合において、それらの用量は、異なる量である。それらの用量は、投与の持続時間にわたって増加され得るか、または減少され得る。その量は、例えばＧＲＡの特性に応じて、変動し得る。有効量を決定するために、ＧＲＡは、健康個体においてＡＣＴＨのレベルを少なくとも２倍増加させなければならない。１つの実施形態において、ＧＲＡは、ミフェプリストンである。１つの実施形態において、ミフェプリストンは、３００〜１５００ｍｇで患者に投与される。１つの実施形態において、ミフェプリストンは、５〜２０ｍｇ／ｋｇ患者に等しい１日当たりの基準で投与される。
ｃ．ベースラインＣ：Ａ比とＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比との比較に基づく診断
【００９４】
上記の「ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有する患者の選択」と題された項に記載されたような方法を用いて、ＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルが測定される。コルチゾール／ＡＣＴＨのベースラインレベルが、処置前サンプルから測定され、第２のコルチゾール／ＡＣＴＨレベルが、各患者の第２のサンプルから測定される。ベースラインＣ：Ａ比が、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベルから算出され、ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比が、第２の（ＧＲＡの曝露）コルチゾールレベルおよび第２の（ＧＲＡの曝露）ＡＣＴＨレベルから算出される。ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比が、ベースラインＣ：Ａ比と比べて５０％超減少した場合、その患者は、異所性クッシング症候群を有すると診断される。ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比が、ベースラインＣ：Ａ比と比べて５０％超増加した場合、その患者は、クッシング病を有すると診断される。
Ｂ．糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト
【００９５】
本発明の方法は、概して、ＧＲＡの投与を提供する。いくつかの場合において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、特異的なＧＲＡである。本明細書中で使用されるとき、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとは、別の核レセプター（ＮＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合することによって、糖質コルチコイドレセプターとアゴニストとの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物または化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、特異的なＧＲＡは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。例示的な実施形態において、特異的なＧＲＡは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的なＧＲＡは、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的なＧＲＡは、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。さらに別の例示的な実施形態において、特異的なＧＲＡは、ＭＲおよびＰＲ、ＭＲおよびＡＲ、ＰＲおよびＡＲ、またはＭＲ、ＰＲおよびＡＲと比較して、糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。
【００９６】
関連する実施形態において、特異的なＧＲＡは、他の核レセプターに対する結合定数（Ｋｄ）よりも少なくとも１０倍低いＫｄで糖質コルチコイドレセプターに結合する。別の実施形態において、特異的なＧＲＡは、他の核レセプターに対する結合定数（Ｋｄ）よりも少なくとも１００倍低いＫｄで糖質コルチコイドレセプターに結合する。別の実施形態において、特異的なＧＲＡは、他の核レセプターに対する結合定数（Ｋｄ）よりも少なくとも１０００倍低いＫｄで糖質コルチコイドレセプターに結合する。
【００９７】
通常、処置は、有効量の、任意の化学構造または作用機序のＧＲＡおよび任意の化学構造または作用機序の糖質コルチコステロイドを投与することによって、提供され得る。例示的なＧＲＡのクラスおよびそのようなクラスの特定のメンバーが、本明細書中に提供される。しかしながら、当業者は、本明細書中に記載される処置方法において使用され得る他の関連するまたは無関係のＧＲＡを容易に認識するだろう。
１．ステロイド骨格を有するＧＲＡ
【００９８】
いくつかの実施形態において、ステロイド骨格を有する有効量のＧＲＡが、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置のために被験体に投与される。ステロイド性ＧＲＡは、糖質コルチコイドアゴニストの基本構造の改変、すなわち、ステロイド骨格の形態の変更によって得ることができる。コルチゾールの構造は、種々の方法で改変され得る。ＧＲＡを作製するためのコルチゾールステロイド骨格の構造的改変の最もよく知られている２つのクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の改変および１７−β側鎖の改変が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３，１９８９を参照のこと）。
【００９９】
ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，９２９，０５８号に記載されているようなアンドロゲン型ステロイド化合物、ならびに米国特許第４，２９６，２０６号；同第４，３８６，０８５号；同第４，４４７，４２４号；同第４，４７７，４４５号；同第４，５１９，９４６号；同第４，５４０，６８６号；同第４，５４７，４９３号；同第４，６３４，６９５号；同第４，６３４，６９６号；同第４，７５３，９３２号；同第４，７７４，２３６号；同第４，８０８，７１０号；同第４，８１４，３２７号；同第４，８２９，０６０号；同第４，８６１，７６３号；同第４，９１２，０９７号；同第４，９２１，６３８号；同第４，９４３，５６６号；同第４，９５４，４９０号；同第４，９７８，６５７号；同第５，００６，５１８号；同第５，０４３，３３２号；同第５，０６４，８２２号；同第５，０７３，５４８号；同第５，０８９，４８８号；同第５，０８９，６３５号；同第５，０９３，５０７号；同第５，０９５，０１０号；同第５，０９５，１２９号；同第５，１３２，２９９号；同第５，１６６，１４６号；同第５，１６６，１９９号；同第５，１７３，４０５号；同第５，２７６，０２３号；同第５，３８０，８３９号；同第５，３４８，７２９号；同第５，４２６，１０２号；同第５，４３９，９１３号；同第５，６１６，４５８号、同第５，６９６，１２７号および同第６，３０３，５９１号に開示されている化合物が挙げられる。そのようなステロイド性ＧＲアンタゴニストには、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシレート；デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）および（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が含まれる。
【０１００】
ステロイド性抗糖質コルチコイドの他の例は、Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎら（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５７（２−３）：２０７、ＷＯ  ０３／０４３６４０、ＥＰ  ０６８３１７２Ｂ１およびＥＰ  ０７６３５４１Ｂ１（これらの各々が参照により本明細書中に援用される）に開示されている。ＥＰ  ０７６３５４１Ｂ１およびＨｏｙｂｅｒｇら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５：Ｓｕｐｐ．１，Ｓ１４８（２００２）には、化合物（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＯＲＧ３４５１７）が開示されており、これは、１つの実施形態において、被験体におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するのに有効な量で投与される。
２．１１−βヒドロキシ基の除去または置換
【０１０１】
１１−βヒドロキシ基の除去または置換を含む改変されたステロイド骨格を有する糖質コルチコイドアンタゴニストが、本発明の１つの実施形態において投与される。このクラスには、コルテキソロン、プロゲステロンおよびテストステロン誘導体を含む天然のＧＲＡならびに合成組成物（例えば、ミフェプリストン（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、前出））が含まれる。本発明の好ましい実施形態は、すべての１１−βアリールステロイド骨格誘導体を含む。なぜなら、いくつかの場合において、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）結合活性を欠き得るからである（Ａｇａｒｗａｌ，ＦＥＢＳ  ２１７：２２１−２２６，１９８７）。別の実施形態において、有効な抗糖質コルチコイド剤かつ抗プロゲステロン剤である１１−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格誘導体が、投与される。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイドレセプターアンタゴニストとして作用し得る。例えば、ステロイドレセプターが、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合したとき、そのステロイドレセプターは、その天然のリガンド（例えば、ＧＲの場合、コルチゾール）に結合できない立体配座で維持され得る（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，１９９７，前出）。
【０１０２】
合成１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドには、ＲＵ４８６としても知られるミフェプリストン、すなわち１７−β−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘ）−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）が含まれる。ミフェプリストンは、プロゲステロンレセプターと糖質コルチコイド（ＧＲ）レセプターの両方の強力なアンタゴニストであると示されている。したがって、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するために投与されるＧＲＡは、ミフェプリストンまたはその塩、互変異性体もしくは誘導体である。しかしながら、他の実施形態において、ミフェプリストンの投与は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置のためのＧＲＡとして明確に除外される。
【０１０３】
ＧＲアンタゴニスト作用を有すると示された別の１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ジメチルアミノエトキシフェニル誘導体ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）である１１−β−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−α−（プロピニル−１７−β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３を参照のこと）が挙げられる。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，１９９３，前出）である。Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ３８：６５１−６６５，１９８１；米国特許第４，３８６，０８５号および同第４，９１２，０９７号も参照のこと。
【０１０４】
１つの実施形態は、不可逆的な抗糖質コルチコイドである組成物を含む。そのような化合物には、コルチゾール−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネートおよびデキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９−α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート（ｓｕｌｆｏｎｔｅ））を含む、コルチゾールのα−ケト−メタンスルホネート誘導体が含まれる。Ｓｉｍｏｎｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２，１９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０，１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
３．１７−ベータ側鎖基の改変
【０１０５】
１７−β側鎖の様々な構造的改変によって得ることができるステロイド性抗糖質コルチコイドも、本発明の方法において使用される。このクラスには、合成抗糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン−オキセタノン、デキサメタゾンの様々な１７，２１−アセトニド誘導体および１７−ベータ−カルボキサミド誘導体（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，１９８９，前出；Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｎａｔｕｒｅ  ２７９：１５８−１６０，１９７９））が含まれる。
４．他のステロイド骨格改変
【０１０６】
本発明の様々な実施形態において使用されるＧＲＡは、ＧＲ−アゴニスト相互作用に起因する生物学的応答をもたらす任意のステロイド骨格改変を含む。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチゾールの任意の天然のまたは合成のバリエーション（例えば、Ｃ−１９メチル基を欠く副腎ステロイド、例えば、１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロン（Ｗｙｎｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １０７：１２７８−１２８０，１９８０））であり得る。
【０１０７】
通常、１１−β側鎖置換基および特にその置換基のサイズは、ステロイドの抗糖質コルチコイド活性の程度を決定する際に重要な役割を果たし得る。ステロイド骨格のＡ環における置換も重要であり得る。例えば、１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、いくつかの場合において、１７−プロピニル側鎖含有化合物と比べて抗糖質コルチコイド活性を減少させ得る。
【０１０８】
当該分野で公知であり、かつ本発明の実施に適したさらなる糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（Ｖｉｃｅｎｔ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．５２：７４９−７５３，１９９７を参照のこと）、Ｏｒｇ３１７１０（Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．４２（７）：６９５−７０４，１９９２を参照のこと）、ＲＵ４３０４４、ＲＵ４０５５５（Ｋｉｍ，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６７（３）：２１３−２２，１９９８を参照のこと）およびＲＵ２８３６２が挙げられる。
５．アンタゴニストとしての非ステロイド性抗糖質コルチコイド
【０１０９】
非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）も、被験体の中のＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有する患者を鑑別診断するための本発明の方法において使用され、その鑑別診断は、異所性クッシング症候群とクッシング病との鑑別診断である。これらには、部分的にペプチド性、偽ペプチド性および非ペプチド性の分子実体を含む、タンパク質の合成模倣物およびアナログが含まれる。例えば、本発明において有用なオリゴマーペプチド模倣物としては、（α−β−不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなどが挙げられる（例えば、Ａｍｏｕｒ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４，１９９４；ｄｅ  Ｂｏｎｔ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２，１９９６を参照のこと）。
【０１１０】
非ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，６９６，１２７号；同第６，５７０，０２０号；および同第６，０５１，５７３号に開示されているＧＲアンタゴニスト化合物；米国特許出願２００２００７７３５６に開示されているＧＲアンタゴニスト化合物、Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，２４１７−２４２４（２００２）に開示されている糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、例えば、４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）および４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ４０９０６９」）；ならびにステロイドレセプターに対して高親和性で高度に選択的なアンタゴニストである非ステロイド性化合物を記載しているＰＣＴ国際出願番号ＷＯ  ９６／１９４５８に開示されている化合物（例えば、６置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリン）が挙げられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、被験体は、シクロヘキシル−ピリミジン骨格、縮合アザデカリン骨格、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する有効量の非ステロイド性ＧＲＡで処置される。例えば、患者は、有効量の前述のＧＲＡおよびＧＣまたはＧＣアナログのうちの１つで処置され得る。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第８，６８５，９７３号に記載されているものが挙げられる。いくつかの場合において、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化２】
2019503495.tif 000004
（式中、
破線は、存在しないかまたは結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＲ１ｂ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１ｂＲ１ｃおよびＣ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ４基で必要に応じて置換されるアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ１は、結合またはＣ１−６アルキレンであり；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する。
【０１１２】
縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第７，９２８，２３７号；および同第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられる。いくつかの場合において、縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化３】
2019503495.tif 000005
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ１ＣとＲ１Ｄは、必要に応じて連結して、それらが結合している窒素とともに非置換環を形成し、ここで、前記環は、必要に応じてさらなる環窒素を含み；
Ｒ２は、式：
【化４】
2019503495.tif 000006
（式中、
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である）
を有し；
Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）
またはその塩および異性体を有する。
【０１１３】
ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許出願公開第２０１４／００３８９２６号に記載されているものが挙げられる。いくつかの場合において、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化５】
2019503495.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、そのヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されるか；
あるいは、同じ炭素に連結している２つのＲ２基は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成するか；
あるいは、２つのＲ２基は、一体となって、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ２ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２つのＲ２ｄ基は、一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換される、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する。
【０１１４】
オクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、２０１３年１１月２５日に出願されたＯｃｔａｈｙｄｒｏ  Ｆｕｓｅｄ  Ａｚａｄｅｃａｌｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓと題されるＡｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．８５１７８−８８７８８４（００７８００ＵＳ）の米国特許仮出願第６１／９０８，３３３号に記載されているものが挙げられる。いくつかの場合において、オクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化６】
2019503495.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシドおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、隣接する環原子上の２つのＲ２基は、一体となって、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、独立してハロゲンであり；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する。
Ｄ．糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの薬学的組成物
【０１１５】
薬学的調製物は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の本発明の化合物および組成物を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、その包装は、別々の量の調製物を含む（例えば、パック詰めされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤）。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であり得るか、または包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１１６】
本開示のＧＲＡ組成物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明のＧＲＡ組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載されるＧＲＡ組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明のＧＲＡ組成物は、経皮的に投与され得る。本発明のＧＲＡ組成物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路（坐剤を含む）、ガス注入、粉末およびエアロゾル製剤によっても投与され得る（例えば、ステロイド吸入剤について、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。したがって、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明のＧＲＡ化合物を含むＧＲＡの薬学的組成物も提供する。
【０１１７】
本発明のＧＲＡ化合物から薬学的組成物を調製する場合、薬学的に許容され得るキャリアは、固体または液体であり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは、希釈剤、香味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１つまたはそれを超える物質であり得る。製剤化および投与のための手法に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと。
【０１１８】
散剤において、キャリアは、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、必要な結合特性を有するキャリアと好適な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。その散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜７０％の本発明の化合物を含む。
【０１１９】
好適な固体の賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ろう；カカオバター；炭水化物；糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない）；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアおよびトラガントを含む）；ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。
【０１２０】
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物も含み得る好適なコーティング剤（例えば、濃縮された糖の溶液）が提供される。生成物の識別のため、または活性な化合物の量（すなわち、投与量）を特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよい。本発明の薬学的調製物はまた、例えば、ゼラチンからできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびコーティング剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできた密封された軟カプセルを使用して、経口的に使用され得る。押し込み型カプセルは、充填剤または結合剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）、潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合された本発明の化合物を含み得る。軟カプセルでは、本発明の化合物は、安定剤を含むまたは含まない好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁され得る。
【０１２１】
坐剤を調製する場合は、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ろうをまず融解し、本発明の化合物を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ込み、冷却し、それにより、凝固させる。
【０１２２】
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口の注射のために、液体の調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。
【０１２３】
経口使用に適した水溶液は、本発明の１つまたはそれを超える化合物を水に溶解し、好適な着色料、香料、安定剤および増粘剤を所望のとおりに加えることによって、調製され得る。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）とともに水に分散させることによって、生成され得る。その水性懸濁液は、１つまたはそれを超える保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つまたはそれを超える着色剤、１つまたはそれを超える香味料および１つまたはそれを超える甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）も含み得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得る。
【０１２４】
使用する直前に経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１２５】
本発明の化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）；またはこれらの混合物に懸濁することによって、油性懸濁液が製剤化され得る。その油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）は、美味な経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的製剤は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載された植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレエート）およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。エマルジョンは、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および香味料も含み得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤または着色剤も含み得る。
【０１２６】
本明細書中に提供されるＧＲＡ組成物は、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介した投与のために製剤化され得る（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと；生分解性で注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）。経皮的経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明のＧＲＡ組成物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔もしくは器官の管腔への投与）のために製剤化され得る。投与用の製剤は、通常、薬学的に許容され得るキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒または懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において同様に使用され得る。これらの溶液は、滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。これらのＧＲＡ製剤は、従来の周知の滅菌手法によって滅菌され得る。それらの製剤は、生理学的条件に近づけるために必要とされるような薬学的に許容され得る補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含み得る。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は、大きく変動し得、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択され得る。ＩＶ投与の場合、ＧＲＡ製剤は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもあり得る。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、リポソームを使用することによって送達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされ、すなわち、そのリポソームに付着されたリガンド、または細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接付着されたリガンドを使用することによってエンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを有するか、または別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソームを使用することによって、インビボにおいて本発明の組成物を標的細胞に送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
【０１２９】
脂質ベースの薬物送達系には、脂質溶液、脂質エマルジョン、脂質分散液、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）および自己微小乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特に、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳは、自発的に水性媒質に分散し得、微細なエマルジョン（ＳＥＤＤＳ）またはマイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を形成し得る、脂質の等方性混合物、界面活性剤および共界面活性剤である。本発明の製剤化において有用な脂質としては、任意の天然または合成の脂質（ゴマ種子油、オリーブ油、ひまし油、落花生油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）およびＰｅｃｅｏｌ（登録商標）を含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
【０１３０】
ＧＲＡ組成物は、他の適合性の治療薬も含み得る。本明細書中に記載される化合物は、糖質コルチコイドレセプターとアンタゴナイズする際に有用であると知られている他の活性な作用物質と、または単独では有効ではないことがあるが活性な作用物質の有効性に寄与し得る補助剤と、互いに組み合わせて使用され得る。
ＩＶ．システム
【０１３１】
１つの態様において、異所性クッシング症候群とクッシング病との鑑別診断を容易にするためのシステムが提供される。そのようなシステムは、１つまたはそれを超える計算デバイスを備え得、ネットワークに通信によって接続され得る。そのような計算デバイスは、不連続な計算デバイス、医療施設のメインフレームシステムと結び付いている計算デバイスを含み得るか、または処置している医師もしくは医療施設に関連付けられたネットワークもしくはサーバーに通信によって接続されている１つもしくはそれを超えるポータブルデバイスを含み得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれを超えるその計算デバイスは、処置している医師のポータブル計算デバイス（例えば、タブレットまたは携帯型デバイス）を含み得る。そのようなシステムは、通常、そのメモリーに記録されたプログラムされた命令によって、対応する第１の値セットと第２の値セットとの関係性を明らかにし、その差異関係に基づいて異所性クッシング症候群またはクッシング病に関する陽性診断を出力するように構成されている。いくつかの実施形態において、そのシステムは、第１の値セットと第２の値セットとの差異関係を明らかにする比較エンジンを備える。その比較エンジンは、そのシステムのメモリーに記録されたプログラム可能な命令によって定義され得、そのシステムのメモリーは、サーバーを通じてアクセスされるメモリー、またはそのシステムの１つもしくはそれを超える計算デバイスの１つもしくはそれを超えるプロセッサーと接続されたメモリーを含み得る。
【０１３２】
上に記載されたシステムおよび方法において使用され得るいくつかのデバイス（およびそれらのデバイスのコンポーネント）の説明を下記に提供する。これらのデバイスは、例えば、上に記載された機能のいずれかに関するデータを通信するため、処理するためおよび／または格納するために使用され得る。当業者に認識されるように、下記で説明されるデバイスは、下記で説明されるコンポーネントのいくつかだけを有してもよいし、さらなるコンポーネントを有してもよい。
【０１３３】
図１は、異所性クッシング症候群とクッシング病との鑑別診断を確定するように構成されたシステムの一例のブロック図である。例証される実施形態では、鑑別診断システム１００は、１つまたはそれを超えるデータソース９０５（例えば、サンプル結果の研究室出力）からの患者に関連する医学的データを含む、ネットワークまたはサーバー１１０に接続されたコンピュータシステム１１５を備える。データソース１０５は、患者から得られたサンプルの解析結果に対応する第１および第２の値セットを含み得る。本明細書中に記載される手法は、任意の特定のタイプのコンピュータシステムまたはコンピュータネットワークに限定されず、ポータブル計算デバイスをはじめとした１つまたはそれを超える計算デバイスを含み得る。例えば、ネットワーク１１０は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、ワイヤレスネットワーク、バス接続、インターコネクト、または電子システムにおける１つもしくはそれを超える伝送回線またはトレースにわたるデータもしくは制御情報を通信する他の任意の手段であり得る。この実施形態において、データソース１０５は、ネットワークまたはサーバー１１０を介してアクセスされるが、データソース１０５は、データを計算システム１１５に直接通信できるか、またはデータは、ユーザーの入力によって手動でコンピュータシステム１１５に入力され得ることが認識される。
【０１３４】
コンピュータシステム１１５は、インターコネクトバス１０８を介して共に接続されているプロセッサー１０１およびシステムメモリー１０４を備える。いくつかの実施形態において、プロセッサー１０１およびシステムメモリー１０４は、直接、相互接続され得るか、または１つもしくはそれを超える中継のコンポーネントまたはユニットを介して間接的に接続され得る。プロセッサー１０１およびシステムメモリー１０４は、当該分野で公知であるような任意の汎用または専用のコンポーネントであり得、任意の特定のタイプのプロセッサーまたはメモリーシステムに限定されない。システムメモリー１０４は、本明細書中に記載される診断方法を自動的に行うために、システムデータおよび制御データを格納するように構成され得る。いくつかの実施形態において、計算システム１１５は、データベース１３５（内蔵または外付け）と接続されており、それにより、データを受信する。データベース９３５に格納されたデータは、患者の第１および第２のサンプルセットに対応するデータ値または第１の値セットと第２の値セットとの差異関係の判定に関するデータを含み得る。例えば、プロセッサーは、コルチゾールとＡＣＴＨとの比が、コルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比と比べて、所定のパーセンテージまたは構成されたパーセンテージだけ増加したのかまたは減少したのかに基づいて、鑑別診断を行い得る。このパーセンテージは、システムメモリー１０４に格納され得るか、または必要に応じて、データベース１３５から自動的に取得され得るか、またはネットワーク９１０との通信によってアクセスされる別のデータソース１０５から取得され得る。構成されたパーセンテージまたは所定のパーセンテージを求めて外部のデータソースに問い合わせるプログラム可能な命令を含むことの１つの利点は、計算システム１１５の構成を変更せずに、必要に応じて、構成されたパーセンテージを変更できるかまたは定期的に更新できる点である。
【０１３５】
計算システム１１５は、様々なデータソースから通信用インターフェース１２０を通じて入力データ１０３を受信する。コンピュータシステム１１５は、メモリー１０４に記録されたプログラムされた命令に従って、受信したデータを処理し、得られた鑑別診断に関するデータを、出力モジュール１２５を介してユーザーに提供する。出力モジュール１２５は、鑑別診断に関する処理されたデータを提示するために、通信によってユーザーインターフェースディスプレイまたはプリンターに接続され得る。代表的には、出力モジュール１２５は、鑑別診断に関する受信データに基づいて、鑑別診断を表す表示（例えば、「異所性クッシング症候群の陽性診断」、「クッシング病の陽性診断」、「不確定」）をユーザーに出力する。出力モジュールは、第１の値と第２の値との差異関係に関するデータ（例えば、「比の増加はベースラインの５０％を超える」、「比の増加はベースラインの６０％を超える」）をさらに出力し得る。別の態様において、出力モジュール１２５は、鑑別診断または関連データが、通信によってネットワークまたはデータベースに接続された様々な他の計算デバイスによってアクセスされ得るように、処理されたデータをネットワーク９１０または保健情報データベース９３５に直接、出力し得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、計算システム１１５は、患者のコルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルに相当する第１のデータ値セットをデータソース１０５からネットワーク１１０を介して受信し、それらの値を比較エンジン９３０に提供する。次いで、計算システム１１５は、ＧＲＡ処置後の患者におけるコルチゾールおよびＡＣＴＨのレベルに相当する第２のデータ値セットを受信し、それらの値を比較エンジン１３０に提供する。次いで、比較エンジン９３０は、プロセッサー９０１に、第１の値セットと第２の値セットとの差異関係を明らかにさせ、ＧＲＡ処置に起因するコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルの変化があったかを判定させる。次いで、プロセッサーは、明らかにされた差異関係に基づいて異所性クッシング症候群またはクッシング病の鑑別診断を確定するように構成される。
【０１３７】
詳細には、比較エンジン９３０は、プロセッサー１０１に、受信した第１の値セットと第２の値セットとの差異関係を明らかにさせる実行可能でプログラム可能な命令が記録されたメモリーに接続されたプロセッサーを備え得る。１つの態様において、その差異関係は、コルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比と比べたときの、ベースラインと処置後との間のコルチゾールとＡＣＴＨとの比の変化である。いくつかの実施形態において、第１および第２の値セットは、比較エンジンのメモリーにおいて、それぞれベースライン値および処置後値に対応すると指定される。その比の変化が、所定の閾値分の増加である場合、出力モジュール９２５は、異所性クッシング症候群の陽性診断を表す表示を出力する。その比の変化が、所定の閾値分の減少である場合、出力モジュール１２５は、クッシング病の陽性診断を表す表示を出力する。いくつかの実施形態において、所定の閾値は、ベースライン比に対するパーセンテージである。いくつかの実施形態において、所定の閾値は、２０％超（例えば、３０％超、４０％超、５０％超もしくは６０％超またはそれを超える）のパーセンテージである。いくつかの実施形態では、所定の閾値は、その比の所定の増加と減少の両方に対して同じであるが、他の実施形態では、所定の閾値は、その比の増加と減少に対して異なり得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、比較エンジン９３０は、第１のデータ値セットとして受信したコルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルの各値を、処置後のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルの対応する値と比較することにより、それらが等しいかまたは異なるかを判定する。１つの実施形態において、比較エンジン９３０によって、それらの２つの値の間に差が判定された場合、そのように示唆する出力シグナルが、比較エンジンによってもたらされ得る。同様に、代替の実施形態において、それらの２つの値が等しいと判定されるかまたは比の変化が所定の閾値未満である場合、そのように示すシグナルは、鑑別診断が不確かであることを示す出力モジュールによって出力され得る。別の態様において、比較エンジンは、コルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比およびコルチゾールとＡＣＴＨとの処置後比を決定し、それらの２つの比をベースライン比などの参照と比較し得る。
【０１３９】
比較エンジン１３０は、特別に設計されたソフトウェアモジュールもしくはコンポーネントによってプログラムされた特別に構成されたコンピュータハードウェアまたは回路または汎用計算ハードウェア；あるいはハードウェアおよびソフトウェアの任意の組み合わせを用いて実行され得る。本明細書中に記載される手法は、ハードウェア回路またはソフトウェアの任意の特定の組み合わせに限定されない。例えば、比較エンジン９３０は、市販のコンパレータ回路のコンポーネントまたは特注のコンパレータ回路を備え得る。コンパレータ回路は、２つまたはそれを超える値（例えば、比）を比較し、第１の値に対するそれらの値の間の差に関する結果を出力するように構成されている。あるいは、比較機能は、メモリー１０４に格納された、プロセッサー１０１によって実行されるソフトウェアにおいて行われ得る。
【０１４０】
図２は、異所性クッシング症候群とクッシング病との鑑別診断のために構成された代替システム２００の一例のブロック図である。この実施形態では、比較エンジン２０９は、医療施設システム２０５の計算システムに位置し、ネットワークサーバー２０７を介してアクセスされる。これは、医療施設が鑑別診断に影響する決定を中央の場所から制御および更新できるようにするので、有益である。比較エンジン２０９は、別のサーバー、例えば、医療施設より早く臨床データおよび診断に関する更新データにアクセス可能であり得るＧＲＡの開発者のサーバーを介してアクセスされるさらに別の計算システムに位置し得ることがさらに認識される。
【０１４１】
例証される実施形態では、システム２００は、医療施設の計算システム２０５に通信によって接続された、処置している医師に関連付けられた計算デバイス２１０（例えば、デスクトップ、ラップトップ、タブレット）を含む。計算デバイス２１０は、ユーザーからのデータまたはコマンド、例えば、入力サンプル結果または本明細書中に記載される方法のいずれかに従って鑑別診断セッションを開始する要請を受信するためのユーザー入力２０１を備える。計算デバイス２１０は、システムメモリー２０４に接続されたプロセッサー２０２、通信用インターフェース２０４、およびユーザーインターフェース２１２に接続された出力モジュール２１０を備える。通信用インターフェース２０４は、先に記載されたような比較エンジン２０９である計算システムを含む医療施設システム２０５のネットワークサーバー２０７に通信によって接続されている。１つの態様において、比較エンジン２０９は、医療施設システム２０５のネットワークサーバー２０７と接続されているので、比較エンジン２０９は、それらの特定の値を計算デバイス２１０に送信する必要なく、第１の値セットと第２の値セットとの差異関係を明らかにできる。代表的には、第１および第２の値セットは、医療施設システム２０５に関連付けられた研究室から送信された研究室サンプル結果データ２０３として受信される。そのような実施形態では、計算デバイス２１０は、医療施設システム２０５への通信要請によって診断方法を開始し、次いで、医療施設システム２０５は、コルチゾール／ＡＣＴＨのベースライン比に対応する第１の値とコルチゾール／ＡＣＴＨのＧＲＡの曝露後比に対応する第２の値セットとの差異関係を明らかにし得る（またはさらに別のシステムから取得し得る）。差異関係の結果は、計算デバイス２１０に送り返され得、計算デバイス２１０は、上に記載されたように、差異関係に基づいてユーザーインターフェース２１２上に鑑別診断の表示を出力し得る。
【０１４２】
図３は、開示される実施形態が実行され得るデータ処理システムの一例のブロック図である。本発明の実施形態は、様々なコンピュータシステムの構成（例えば、携帯型デバイス、マイクロプロセッサーシステム、マイクロプロセッサーベースのまたはプログラム可能なユーザー電子機器、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータなど）を用いて実施され得る。それらの実施形態は、有線もしくはワイヤレスのネットワークを介してまたはクラウドサーバーを介して遠隔的に連結された遠隔の処理デバイスによってタスクが実行される分散計算環境でも実施され得る。
【０１４３】
データ処理システムの一例が、図３に示されており、図３は、本明細書中に記載される実施形態とともに使用され得るデータ処理システム１０００を描写している。データ処理システムの様々なコンポーネントが描写されているが、そのような詳細は、本明細書中に記載される手法に密接な関係はないので、それらのコンポーネントを相互接続している任意の特定の構造または様式を表す意図はないことに注意されたい。より少ないコンポーネントまたはおそらくより多いコンポーネントを有するネットワークコンピュータおよび他のデータ処理システムも使用され得ることも認識されるだろう。例えば、データ処理システムは、通信によって接続された複数の計算デバイスに分散され得る。図３のデータ処理システムは、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）、ワークステーション、タブレット、スマートフォンもしくは他の携帯型ワイヤレスデバイス、または同様の機能を有する任意のデバイスであり得る。
【０１４４】
示されているように、データ処理システム１００１は、マイクロプロセッサー１００３、読み出し専用メモリー（ＲＯＭ）１００７、揮発性ランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）１００５ならびに他の不揮発性メモリー１００６に接続されたシステムバス１００２を含む。例証される実施形態では、マイクロプロセッサー１００３は、キャッシュメモリー１００４に接続されている。システムバス１００２は、これらの様々なコンポーネントを共に相互接続するように、そしてまたコンポーネント１００３、１００７、１００５および１００６を表示制御装置および表示デバイス１００８ならびに入力／出力（「Ｉ／Ｏ」）デバイス１０１０などの周辺機器に相互接続するように、適合され得る。Ｉ／Ｏデバイスのタイプとしては、キーボード、モデム、ネットワークインターフェース、プリンター、スキャナー、ビデオカメラまたは当該分野で周知の他のデバイスが挙げられ得る。代表的には、Ｉ／Ｏデバイス１０１０は、Ｉ／Ｏ制御装置１００９を介してシステムバス１００２に接続される。１つの実施形態において、Ｉ／Ｏ制御装置１００９は、ユニバーサルシリアルバス（「ＵＳＢ」）周辺装置を制御するためのＵＳＢアダプターまたは他のタイプのバスアダプターを備える。
【０１４５】
ＲＡＭ１００５は、メモリー内のデータをリフレッシュするためまたは維持するために絶えず電力を必要とするダイナミックＲＡＭ（「ＤＲＡＭ」）として実装され得る。他の不揮発性メモリー１００６は、磁気ハードドライブ、磁気光学ドライブ、光学ドライブ、ＤＶＤ  ＲＡＭ、または電力がシステムから取り除かれた後にデータを維持する他のタイプのメモリーシステムであり得る。不揮発性メモリー１００６は、データ処理システム内の残りのコンポーネントと接続されたローカルデバイスとして示されているが、記載されている手法は、そのシステムから離れた不揮発性メモリー（例えば、モデムまたはイーサーネットインターフェースなどのネットワークインターフェースを介してデータ処理システムと接続されたネットワーク記憶装置）（図示せず）を使用できることが認識されるだろう。
【０１４６】
これらの実施形態を意図して、記載されている手法の態様が、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェアまたはそれらの任意の組み合わせにおいて少なくとも部分的に具体化され得ることが、この説明から明らかだろう。実施形態は、データ処理システムに格納されたデータを含む、コンピュータによって実行される様々な機能を使用し得ることも理解されるべきである。すなわち、それらの手法は、メモリーに格納された一連の命令の実行に応じて、コンピュータまたは他のデータ処理システムにおいて行われ得る。様々な実施形態において、配線回路は、独立してまたはソフトウェアの命令と組み合わせて使用されて、これらの手法を実行し得る。例えば、記載される機能は、オペレーションを行うためのハードワイヤードロジックを含む特定のハードウェアコンポーネントによって、またはカスタムハードウェアコンポーネントおよびプログラムされたコンピュータコンポーネントの任意の組み合わせによって、行われ得る。本明細書中に記載される手法は、ハードウェア回路およびソフトウェアの任意の特定の組み合わせに限定されない。
【０１４７】
本明細書中の実施形態は、コンピュータハードウェアまたはコンピュータプログラム製品において具体化されるコンピュータ可読の記録媒体に格納された計算機コードの形態でもあり得る。コンピュータ可読媒体は、コンピュータまたは他のデータ処理システム（例えば、データ処理システム１０００）によって実行されたとき、本明細書中に記載される手法に従ってシステムにオペレーションを行わせるように適合されたコンピュータプログラムコードを格納するように適合され得る。コンピュータ可読媒体は、データ処理デバイス（例えば、コンピュータ、ネットワークデバイス、タブレット、スマートフォン、または同様の機能を有する任意のデバイス）によってアクセス可能な形態で情報を格納する任意の機構を備え得る。コンピュータ可読媒体の例としては、情報を格納することができる任意のタイプの有形の製造品（例えば、ハードドライブ、フロッピー（登録商標）ディスク、ＤＶＤ、ＣＤ−ＲＯＭ、磁気光ディスク、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリーおよびその等価物、磁気カードもしくは光学カード、または電子データの格納に適した任意のタイプの媒体）が挙げられる。コンピュータ可読媒体はまた、分散された様式で格納または実行され得る、ネットワークに接続されたコンピュータシステムに分散され得る。
【０１４８】
図４は、異所性クッシング症候群を鑑別診断する例示的な方法を示している。この方法は、患者のコルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルに相当する第１の値セットを得る工程４０１、ならびにＧＲＡによる処置に曝露された後の患者におけるコルチゾールおよびＡＣＴＨのレベルに相当する第２の値セットを得る工程４０２を含む。代表的には、その処置は、健康人においてコルチゾールレベルを少なくとも２倍増加させるのに有効な量のＧＲＡを最低５週間、患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では処置プロトコルは変動し得ることが認識される。次に、第１の値と第２の値との差異関係を明らかにする４０３。代表的には、差異関係を明らかにする工程は、第１の値セットからコルチゾールとＡＣＴＨとのベースライン比を決定する工程、第２の値セットからコルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比を決定する工程、およびベースライン比と比べたときのベースライン比とＧＲＡの曝露後比との差を明らかにする工程を含む。例えば、その関係は、ベースライン比と比較したときの増加または減少のパーセンテージとして表現され得る。最後に、この方法は、差異関係に基づいて、異所性クッシング症候群またはクッシング病の陽性診断を提供する工程４０４を含む。例えば、コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比がベースライン比と比べて５０％超増加した場合、異所性クッシング症候群の陽性診断が提供され、コルチゾールとＡＣＴＨとのＧＲＡの曝露後比がベースライン比と比べて５０％超減少した場合、クッシング病の陽性診断が提供される。上に記載された方法は、上記工程のすべての部分を自動的に行うように構成された計算システムを使用することによって、部分的にまたはすべて行われ得ることが認識される。
【０１４９】
図５は、そのような診断を行うように適合された計算システムを使用することによって異所性クッシング症候群を鑑別診断する別の例示的な方法を示している。その計算システムは、ネットワークまたはサーバーと通信によって接続され得る１つまたはそれを超える計算デバイスを含み得ることが認識される。そのような方法は、必要に応じて、計算デバイスを用いて、患者の鑑別診断に対する要請を受信する工程５０１を含む。代表的には、そのような要請は、高コルチゾール血症に罹患していると以前に特定された患者に対して、処置している医師によってなされ得、その計算デバイスと接続されたユーザーインターフェースを介して入力され得る。他の実施形態において、鑑別診断方法は、処置している医師または他の人員からの要請を必要とせずに、そのような患者に対して自動的に行われ得る。その方法は、計算デバイスを用いて、患者のコルチゾールおよびＡＣＴＨのベースラインレベルに相当する第１の値セットを得る工程５０２、および計算デバイスを用いて、ＧＲＡによる処置に曝露された後の患者におけるコルチゾールおよびＡＣＴＨのレベルに相当する第２の値セットを得る工程５０３をさらに含む。第１および第２の値セットを得る工程は、入力を受信する工程を含み得るか、または計算デバイスと通信によって接続された外部デバイスもしくはネットワークサーバーから第１および第２の値セットにアクセスする工程を含み得る。第１の値セットは、コルチゾールのベースラインレベルおよびＡＣＴＨのベースラインレベル、またはコルチゾールのベースラインレベルとＡＣＴＨのベースラインレベルとのベースライン比に対応する値を含み得る。同様に、第２の値セットは、本明細書中に記載されるようにＧＲＡで処置された後の患者のＧＲＡの曝露のコルチゾールレベルおよびＡＣＴＨレベルまたはＧＲＡの曝露のコルチゾールレベルとＡＣＴＨレベルとのＧＲＡの曝露後比に対応する値を含み得る。次いで、上記方法は、例えば、本明細書中の実施形態のいずれかに記載されているように、計算デバイスを用いて、第１のサンプル値と第２のサンプル値との差異関係を明らかにする５０４。必要に応じて、計算デバイスは、明らかにされた差異関係の詳細（例えば、ベースライン比と比べたときのＧＲＡの曝露後比のパーセンテージ変化、コルチゾールもしくはＡＣＴＨの特定の変化、または検出されたコルチゾールもしくはＡＣＴＨの実際のレベル）をユーザーに出力し得る５０５。上記方法は、差異関係に基づいて異所性クッシング症候群とクッシング病との鑑別診断を表す表示を出力する工程５０６をさらに含み得る。表示を出力する工程は、そのデバイス自体のユーザーインターフェースディスプレイ（例えば、ポータブル計算デバイスのスクリーン、ラップトップまたはデスクトップのモニター）上にテキストメッセージを出力する工程を含み得るか、または外部デバイス（例えば、リモートコンピュータまたはプリンター）に表示を出力する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、計算デバイスは、上に記載された工程のいずれかまたはすべてをプロセッサーに行わせるプログラム可能な命令が記録された有形の非一時的メモリーに接続されたプロセッサーを備える。
【０１５０】
図５において説明されている具体的なオペレーションは、あるプロセスの特定の実施形態を表していること、および他の一連のオペレーションも代替の実施形態において行われ得ることが認識されるべきである。例えば、ある特定の工程は、計算デバイスと通信によって接続された別の計算デバイスによって行われ得るか、または上記のオペレーションは、異なる順序で行われ得る。さらに、個々のオペレーションは、必要に応じて様々な順序で行われ得る複数のサブ工程を含み得、さらなるオペレーションが、特定の用途に応じて追加または削除され得る。当業者であれば、多くの可能性のあるバリエーション、改変および代替物を認識するだろう。
【実施例】
【０１５１】
Ｖ．実施例
実施例１  Ｃ：Ａ比に基づく鑑別診断
他の方法を用いてクッシング病、異所性クッシング症候群を有すると以前に診断された患者の２群を本研究に登録した。研究者らは、患者の診断について知らされなかった。血液サンプルを、本研究の登録前の６週間以内に各患者から得た（「１日目」サンプル）。それらの患者を、開始用量３００ｍｇのミフェプリストンで毎日処置し、１０週間にわたって１２００ｍｇまたは２０ｍｇ／ｋｇまで増加させた。このミフェプリストン処置は、合計２４週間続けた。処置の経過中、すなわち、初回量のミフェプリストンを投与してから１４日後ならびに６、１０、１６および２４週間後に、血液サンプルを採取した。すべてのサンプルを、研究日の午前８〜１０時に採取した。
【０１５２】
上で回収された血液サンプルから生成された血漿のＡＣＴＨレベルおよびコルチゾールレベルを、２部位イムノメトリックアッセイ（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ，Ｔｅｓｔ  ＩＤ  ＡＣＴＨ）を製造者の指示書に従って用いてアッセイした。各患者に対してコルチゾールとＡＣＴＨとの比を求め、各群の患者の比の平均値を下記の表に示す。
【表１】
2019503495.tif 000009
結果は、クッシング病を有する患者の場合、ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比の平均値が、ミフェプリストン処置後に増加し、１０週間後にピークに達し、ベースラインＣ：Ａ比の平均値の２倍を超える値に到達することを示している。異所性クッシング症候群を有する患者の場合、ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比の平均値は、６週間の処置後にベースライン比の平均値の５０％未満に減少し、１６週間後に最下点（ベースライン比の平均値の０．０２％未満）に到達した。ＧＲＡの曝露Ｃ：Ａ比の平均値は、２４週間の処置後において、ベースライン比の１１．６％であった。
【０１５３】
前述の本発明は、理解を明確にする目的で例証および例示によっていくらか詳細に説明されてきたが、当業者は、ある特定の変更および改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ることを認識するだろう。さらに、本明細書中に提供される各参考文献は、その各参考文献が個別に参照により援用されるのと同程度にその全体が参照により援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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