(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびにアルツハイマー病等の神経変性疾患および障害の治療のための式Ｉの化合物の使用を提供する。【化１】                                    2019524788.tif 000030
2019524788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、
【化１】
2019524788.tif 000027
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
位置４ａの水素が、位置８ａの置換フェニルに対してシス配置にある、請求項１に記載の化合物または塩。
【化２】
2019524788.tif 000028
【請求項３】
位置６の１，１−ジフルオロエチルが、位置４ａの水素および位置８ａの置換フェニルに対してトランス配置にある、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【化３】
2019524788.tif 000029
【請求項４】
前記化合物が、Ｎ−［３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項６】
患者において軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項７】
治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
アルツハイマー病の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を混合することを含む、薬学的組成物を調製するための、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、ＢＡＣＥ１阻害剤としてのそれらの使用、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を使用して生理障害を治療する方法、ならびにこの化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の神経毒性かつ高度に凝集性のペプチドセグメントであるアミロイドβ（Ａベータ）ペプチドが関与する、アルツハイマー病ならびに他の疾患および障害の治療の技術分野のものである。アルツハイマー病は、世界中で何百万人もの患者が罹患している破壊的な神経変性障害である。疾患を停止、遅延、または回復させるのではなく、患者に一時的な対症効果のみを提供する、市場で現在承認されている薬剤を考慮すると、アルツハイマー病の治療における満たされていない重大な必要性がある。
【０００３】
アルツハイマー病は、脳内でのＡベータの生成、凝集、および沈着を特徴とする。β−セクレターゼ（β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素、ＢＡＣＥ）の完全または部分的な阻害は、マウスモデルにおいてプラーク関連およびプラーク依存性病理に対して顕著な効果を有することが示されており、Ａベータペプチドレベルのわずかな低減でさえ、プラーク付着量およびシナプス欠損の長期間の顕著な低減をもたらす可能性があり、したがって特にアルツハイマー病の治療において、顕著な治療効果を提供することを示唆する。
【０００４】
米国特許第８，１９８，２６９号は、アミロイド−βタンパク質産生阻害効果またはＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａベータタンパク質によって引き起こされる神経変性疾患、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症候群等の治療に有効である、ある特定の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体を開示する。加えて、米国特許第８，８２２，４５６号は、ＢＡＣＥ１の阻害剤である、ある特定のヘキサヒドロピラノ［３，４−Ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンを開示している。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＢＡＣＥ１の阻害剤である、ある特定の新規の化合物を提供する。加えて、本発明は、ＣＮＳに浸透する、ある特定の新規の化合物を提供する。
【０００６】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2019524788.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
加えて、本発明は、式Ｉａの化合物
【化２】
2019524788.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
本発明はまた、患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法も提供する。
【０００９】
本発明はまた、患者において軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法をさらに提供する。本発明はまた、患者におけるＢＡＣＥを阻害する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、アミロイド前駆体タンパク質のＢＡＣＥ媒介性切断を阻害する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はさらに、Ａベータペプチドの産生を阻害する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、治療における使用、特に、アルツハイマー病の治療における使用、または軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防における使用のための、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式ＩもしくはＩａ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式ＩもしくはＩａ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を混合することを含む、薬学的組成物調製するプロセスを提供する。本発明はまた、式ＩおよびＩａの化合物の合成のための新規の中間体およびプロセスも包含する。
【００１２】
軽度認知障害は、経時的に軽度認知障害からアルツハイマー認知症までを呈する患者の臨床所見および進行に基づき、アルツハイマー病と関連した認知症の潜在的な前駆期として定義されている。（Ｍｏｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５８，３９７−４０５（２００１）、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６，３０３−３０８（１９９９））。用語「軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防すること」は、患者における軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を抑制すること、遅延させること、停止させること、または回復させることを含む。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」または「治療すること」は、既存の症状または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること、または回復させることを含む。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、ヒトを指す。
【００１５】
用語「Ａベータペプチドの産生の阻害」は、患者におけるＡベータペプチドのインビボレベルを減少させることを意味するとみなされる。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、単回または複数回用量の患者への投与の際に、診断または治療下にある患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量または用量を指す。
【００１７】
有効量は、当業者のような担当診断医により、既知の技法の使用により、かつ類似の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、患者の種、そのサイズ、年齢、および全体的な健康状態、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度または関与もしくは重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤の生物学的利用率特性、選択された投与レジメン、付随する薬物の使用、ならびにその他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要素が担当診断医によって考慮される。
【００１８】
本発明の化合物は、概して、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの用量は、通常、体重１キロ当たり約０．０１〜約２０ｍｇの範囲内に属する。ある場合には、前述の範囲の下限よりも低い用量レベルが十分以上である場合があるが、他の場合には、許容される副作用を伴って、さらにより多い用量が用いられてもよく、したがって、前述の用量範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１９】
本発明の化合物は、好ましくは、経口および経皮経路を含む、本化合物を生体利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。より好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。そのような薬学的組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照）。
【００２０】
式ＩおよびＩａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、本発明の治療方法において特に有用であるが、ある特定の基、置換基、および配置が好ましい。以下の段落は、そのような好ましい基、置換基、および配置を記載する。これらの選好が、本発明の治療方法と新規の化合物との両方に適用可能であることが理解されるであろう。
【００２１】
本発明のさらなる化合物は、
【化３】
2019524788.tif 000005
、および
【化４】
2019524788.tif 000006
、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２２】
縮合二環式環がシス配置にある、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が好ましい。例えば、以下のスキームＡに示すように、位置４ａの水素は、位置８ａの置換フェニルに対してシス配置にあることを当業者は理解するであろう。加えて、位置４ａ、６、および８ａの好ましい相対配置はまたスキームＡにも示され、そこでは、位置６の１，１−ジフルオロエチル置換基が位置４ａの水素および位置８ａの置換フェニルに対してトランス配置にある。
【化５】
2019524788.tif 000007
【００２３】
本発明が全ての個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ化合物を含む上記化合物のエナンチオマーの混合物を企図するが、以下に記載される絶対配置を有する化合物が特に好ましい。
Ｎ−［３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩。
【００２４】
当業者は、本発明の化合物が、以下のスキームＢに示すように、互変異性型で存在し得ることを理解するであろう。本願において本発明の化合物の特定の互変異性体のうちの１つへの任意の言及が示されるとき、互変異性型とこれらの全ての混合物との両方を包含することが理解される。
【化６】
2019524788.tif 000008
【００２５】
さらに、以下の調製例に記載される特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含み得る。保護基は、当業者によって理解されるように、特定の反応条件および実施される特定の変換に依存して変動し得ることを理解されたい。保護および脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照）。
【００２６】
個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーは、本発明の化合物の合成における任意の都合のよい時点において、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィー等の方法を用いて当業者によって分離または分解され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照）。
【００２７】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩は、当該技術分野において周知の標準的な条件下での、ジエチルエーテル等の好適な溶媒中での、例えば、本発明の化合物の適切な遊離塩基と、塩酸等の適切な薬学的に許容可能な酸との反応によって形成することができる。さらに、そのような塩の形成は、窒素保護基の脱保護時に同時に起こり得る。そのような塩の形成は、当該技術分野で周知であり、また理解されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）、およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照。
【００２８】
特定の略語は以下のように定義される：「ＡＰＰ」はアミロイド前駆体タンパク質を指し、「ＡＴＣＣ」はアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関を指し、「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを指し、「ｃＤＮＡ」は相補的デオキシリボ核酸を指し、「ＤＡＳＴ」はジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを指し、「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、「Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）」は、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドを指し、「ＤＩＣ」は１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＥＢＳＳ」はアール平衡塩類溶液を指し、「ＥＤＣＩ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを指し、「ＥＬＩＳＡ」は、酵素結合免疫吸着アッセイを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「Ｆ１２」はハムＦ１２培地を指し、「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を指し、「Ｆｃ」は結晶化可能なフラグメントを指し、「ＦＬＵＯＬＥＡＤ（商標）」は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル硫黄トリフルオリドを指し、「ＦＲＥＴ」は蛍光共鳴エネルギー移動を指し、「ＨＡＴＵ」は、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＢＴＵ」は、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＥＫ」はヒト胚性腎臓を指し、「ＨＦ−ピリジン」は、フッ化水素ピリジンまたはオラ（Ｏｌａｈ）試薬またはポリ（ピリジンフッ化物）を指し、「ＨＯＡｔ」は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを指し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物を指し、「ｈｕ」はヒトを指し、「ＩＣ５０」は、その薬剤について可能な最大阻害応答の５０％を生成する薬剤の濃度を指し、「ＩｇＧ１」は、免疫グロブリン様ドメインＦｃ−γ受容体を指し、「ＭＥＭ」は最小必須培地を指し、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水を指し、「ｐ．ｏ．」は経口投与を指し、「ＰｙＢＯＰ」は（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）を指し、「ＰｙＢｒＯＰ」は、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＲＦＵ」は、相対蛍光単位を指し、「ＲＴ−ＰＣＲ」は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を指し、「ＳＤＳ−ＰＡＧＥ」は、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動を指し、「Ｔ３Ｐ（登録商標）」は、プロピルホスホン酸無水物を指し、「ＴＥＭＰＯ」は、（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシルを指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「トリス」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを指し、「ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）またはＤＡＳＴジフルオロスルフィニウム塩」は、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボ���ートまたはＮ，Ｎ−ジエチル−Ｓ，Ｓ−ジフルオロスルフィルイミニウムテトラフルオロボレートを指し、「ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）またはモルフォＤＡＳＴジフルオロスルフィニウム塩」とは、ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボレートまたはジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウムテトラフルオロボレートを指す。
【００２９】
本発明の化合物またはその塩は、当業者に公知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製法、および実施例に示される。当業者は、記載される経路の各々についての特定の合成ステップが、本発明の化合物またはその塩を調製するために、異なる様式で、または他のスキームからのステップと併せて、組み合わせることができることを認識する。以下のスキームにおける各々のステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過、磨砕、および結晶化を含む、当該技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。以下のスキームにおいて、全ての置換基は、別途指示のない限り、以前に定義された通りである。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能である。本発明の範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製例、および実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。
【化７】
2019524788.tif 000009
【００３０】
スキーム１のステップＡにおいて、ベンジル基等の好適な保護基で保護された、保護されたオキシメチルオキシランを、ＴＨＦ等の溶媒中でよう化第一銅で処理し、溶液を約−７８℃に冷却する。オキシランは臭化ビニルマグネシウムによってアルキル化されて、スキーム１のステップＡの保護された生成物を得る。「ＰＧ」は、アミノ基または酸素基のために開発された保護基、例えばカルバメート、アミド、またはエーテル等である。そのような保護基は、当該技術分野において周知であり、理解されている。次いで、ステップＡの保護された生成物は、ＴＨＦまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、約０℃で、６０％の水素化ナトリウム等の強力な塩基を使用して、ヒドロキシにおいてアルキル化される。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール等のハローエーテルを添加し、７０〜１００℃の温度に加熱して、スキーム１のステップＢの化合物を得る。そのようなアルキル化は当該技術分野において周知である。代替的に、ステップＡの保護された生成物を、ほぼ室温において、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムサルフェートまたは他の第四級アンモニウム塩相転移触媒を用いて、トルエン等の溶媒および水酸化ナトリウム等の水性無機塩基中で、ｔｅｒｔ−ブトキシブロモアセテート等のα−ハロエステルと反応させて、ステップＢの保護された化合物を得ることができる。ステップＢのジエトキシエトキシ化合物は、２ステップの手順によってオキシムへと変換される。中間体のアルデヒドは、水とギ酸を添加することによって形成される。反応物をエタノールおよび水によって希釈し、酢酸ナトリウムで処理し、ヒドロキシルアミン塩酸塩が続いて、ステップＣのオキシム生成物を得る。
スキーム１のステップＣのオキシム生成物は、対応するオキシムは、次亜塩素酸ナトリウムの水溶液またはＮ−クロロコハク酸イミド等の代替酸化剤を使用し、約１０〜２２℃の温度でまたは加熱しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、またはキシレン等の溶媒中におけるようないくつかの方法による３＋２環化において、ステップＤの保護されたピラノイソキサゾール二環式産物に変換され得る。２−フルオロ，５−ブロモフェニル基は、有機金属試薬を生成することによって、ピラノイソキサゾールに添加することができる。有機金属試薬は、ＴＨＦ等の溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体等の試薬とのハロゲン−金属交換を使用し、約−７８℃〜１５℃の温度範囲での滴下で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼンから生成することができる。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート等のルイス酸を添加し、スキーム１のステップＥの生成物を得る。得られた二環式テトラヒドロピラノイソオキサゾールは、酢酸中の亜鉛で処理して、スキーム１のステップＦの開環生成物を形成することができる。イソオキサゾール環を開環する代替的な方法は、水素化条件での加圧下で、エタノール等の極性溶媒中でラネーニッケルを使用する。次いで、工程Ｆの生成物を、約５℃の温度から室温までにおいて、ジクロロメタンまたはＴＨＦ等の溶媒中でベンゾイルイソチオシアネートと反応させて、工程Ｇのチオ尿素化合物を得る。チアジン環を、約−５５〜約−２０℃の温度で、ジクロロメタン等の溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジン等の有機塩基を用いて形成して、工程Ｈの生成物を得ることができる。ベンジル基等のヒドロキシメチル保護基は、スキーム１のステップＩにおいて、約０℃でのジクロロメタン等の溶媒中の三塩化ほう素（ジクロロメタン中１Ｍ）等の、当業者に周知の方法を用いて除去して、ステップＩの化合物を得ることができる。ヒドロキシメチルは、アセトニトリル中の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよび４−メチルモルホリンＮ−オキシド等の共酸化剤を用いて、または代替的に、０〜２２℃の温度のＤＭＳＯ等の溶媒中の２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）で、または、アセトニトリルまたは水とアセトニトリル等の溶媒中の（ジアセトキシヨード）ベンゼンを約５〜２５℃の温度で撹拌しながら少しずつまたは全ての一度の添加で、カルボン酸へと酸化して、スキーム１のステップＪのカルボン酸を得ることができる。ＴＥＭＰＯは、酸化において、触媒として使用され得る。Ｗｅｉｎｒｅｂアミドは、スキーム１のステップＫにおいて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、トリメチルアミン等の有機塩基、ならびにＥＤＣＩおよびＨＯＢｔ等のカップリング剤の添加によって、ステップＪのカルボン酸から調製される。混合物を室温で撹拌し、ステップＫの生成物を得る。使用され得る他のカップリング剤は、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＤＩＣ等のカルボジイミド、または他のウロニウム、またはＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、およびＰｙＢｒＯＰ等の非求核性アニオンのホスホニウム塩を含む。次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを、グリニャール試薬等の有機金属試薬またはＴＨＦ等の溶媒中のステップＬの有機リチウム試薬を用いてケトンに変換される。メチルマグネシウムブロミド等の適切なグリニャール試薬を、約−７８℃〜０℃の温度で、エーテルまたは２−メチルテトラヒドロフラン等の溶媒中の溶液としてＷｅｉｎｒｅｂアミドに添加して、ステップＬのケトンを得ることができる。
スキーム１のステップＭにおいて、ステップＬの化合物のアセチル基は、約−７８℃から室温で、ジクロロメタン等の溶媒中のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）を用いて、ジフルオロ−メチル基に変換され得る。別の代替的な手順は、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）等のフッ素化試薬を三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラートと予め混合することを含み、スキーム１のステップＬの生成物およびトリエチルアミントリヒドロフルオリドの添加が後に続き、スキーム１のステップＭの生成物をもたらす。代替的に、当該技術分野において周知尾使用し得る他のフッ素化試薬は、トリエチルアミントリヒドロフルオリド等の添加剤を伴う、ＤＡＳＴ、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）、またはＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）、またはＨＦ−ピリジン等の添加剤を用いるＦＬＵＯＬＥＡＤ（商標）である。ステップワイズ（ステップＮからステップＯ）の手順で、エタノール等の溶媒中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンまたはトランス−Ｎ，Ｎ’ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを用いて、アジ化ナトリウムを添加し、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムおよび硫酸銅が後に続き、フェニルの５−ブロモはアジドに変換され、次いでアミンに変換される。反応は、約８０〜１００℃で数時間加熱されるか、または約９０分間等のより短時間でマイクロ波条件下で加熱され、次いで、酢酸エチル等の溶媒を用いて抽出を実施した。次いで、約２７６〜３４５ｋＰａの水素の圧力において、メタノールまたはエタノール等の溶媒およびＴＨＦ中、５〜１０％パラジウム等のパラジウム炭素を用いて、ステップＮのアジド生成物を、水素化条件下でアミンに還元して、スキーム１のステップＯのアニリン生成物を得る。
【００３１】
スキーム１のステップＰにおいて、ステップＮのアニリン生成物は、当該技術分野において周知の条件下で、適切なカルボン酸または酸塩化物によってアシル化され得る。例えば、スキーム１のステップＯのアニリン生成物を、当該技術分野において周知のカップリング条件を利用してヘテロ芳香族カルボン酸とカップリングさせることができる。当業者であれば、カルボン酸とアミンとの反応によって生じるアミド形成のための多数の方法および試薬が存在することを理解するであろう。例えば、カップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等のアミン塩基の存在下での適切なアニリンと適切な酸との反応により、スキーム１のステップＯのサブステップ１のチアジンに保護された化合物を得る。カップリング試薬は、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ等のカルボジイミド、ならびにＨＯＢｔおよびＨＯＡｔ等の芳香族オキシムを含む。加えて、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、およびＰｙＢｒｏＰ等の非求核性アニオンのウロニウムまたはホスホニウム塩、またはＴ３Ｐ（登録商標）等の環式リン酸無水物を、より伝統的なカップリング試薬の代わりに使用できる。ＤＭＡＰ等の添加剤を使用して反応を促進することができる。代替的に、アニリンアミンを、トリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下で、置換されたベンゾイルクロライドを用いてアシル化して、スキーム１のステップＰのサブステップ１の生成物を得ることができる。次いで、チアジンを、ステップＰのサブステップ２において、当該技術分野において周知の条件下で、室温で、または約５５℃に加熱することによって、エタノール等の溶媒中で、ピリジン等の有機塩基と共に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、脱保護化して、濃縮および精製することが後に続き、式Ｉａの化合物を得ることができる。代替的に、メタノール中の水酸化リチウム等の無機塩基を使用して、チアジンを脱保護化して式Ｉａの化合物をもたらし得る。
【００３２】
下記の調製例および実施例は、本発明をさらに例示する。
【００３３】
調製例１
（２Ｒ）−１−ベンジルオキシペント−４−エン−２−オール
【化８】
2019524788.tif 000010
スキーム１のステップＡ（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−オキシラン（ＡｒｋＰｈａｒｍ，２０ｇ，１１５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶解する。ＣｕＩ（１．３２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に冷却し、次いで、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、約３０分間かけて滴下ロートを介してゆっくりと添加する。５時間撹拌しながら浴をゆっくりと約０℃に加温し、次いで冷浴を完全に取り除き、反応物を室温で追加の３０分間撹拌する。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、標記化合物を得る（２１．６９ｇ、９７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５も参照。
【００３４】
調製例２
［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペント−４−エノキシ］メチルベンゼン
【化９】
2019524788.tif 000011
スキーム１のステップＢ（２Ｒ）−１−ベンジルオキシペント−４−エン−２−オール（２８．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解する。０℃に冷却し、次いでＮａＨ（油中６０％、９．０ｇ、２２５．６ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。室温まで加温させ、４５分間撹拌し、次いで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５８．３ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）を添加する。７０℃で２４時間加熱する。室温に冷却する。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）によって希釈し、次いで１ＮのＨＣｌ（水溶液、１００ｍＬ）に注ぎ入れる。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。０〜２５％のＴＨＦ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る（３６．０８ｇ、７８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５も参照。
【００３５】
調製例３
２−［（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシメチル）ブタ−３−エノキシ］アセトアルデヒドオキシム
【化１０】
2019524788.tif 000012
スキーム１のステップＣ［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペント−４−エノキシ］メチルベンゼン（６．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）とギ酸（３０ｍＬ）の混合物中に溶解する。室温で３時間撹拌して、中間体アルデヒドを形成する。反応溶液をエタノール（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）によって希釈する。酢酸ナトリウム（４．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で４８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）によって抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｅ／Ｚ幾何異性体の混合物として粗生成物（５．３ｇ、１１０％粗収量）を得る。物質は、追加の精製なしで直接使用される。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］。ＵＳ２０１４／０１６３０１５も参照。
【００３６】
調製例４
（３ａＲ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３ａ，４，５，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化１１】
2019524788.tif 000013
スキーム１のステップＤ２−［（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシメチル）ブタ−３−エノキシ］アセトアルデヒドオキシム（２０．８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解する。次亜塩素酸ナトリウム（５％水溶液、１３８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌する。水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）によって抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。０〜２５％のＴＨＦ／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、標記化合物を得る（９．４３ｇ、４６％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５も参照。
【００３７】
調製例５
（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（ベンジルオキシメチル）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１，３，３ａ，４，５，７−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化１２】
2019524788.tif 000014
スキーム１のステップＥ４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３．７４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１４２ｍＬ）中に溶解する。溶液をＴＨＦ（１４．２ｍＬ）によって希釈し、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．５９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加する。すぐに、ＴＨＦ（４７．３ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３ａ，４，５，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの溶液（３．５１  ｇ，１４．２  ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃で４．５時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液でクエンチしつつ、一方で依然として低温とする。反応物を室温まで徐々に温め、３０分間撹拌する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。０〜５０％のＴＨＦ／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、標記化合物を得る（３．６５ｇ、６１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５も参照。
【００３８】
調製例６
［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（ベンジルオキシメチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール
【化１３】
2019524788.tif 000015
スキーム１のステップＦ（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（ベンジルオキシメチル）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１，３，３ａ，４，５，７−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（７．８６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２５０ｍＬ）中に溶解する。粉末亜鉛（１２．２ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌する。溶液を珪藻土でろ過し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で溶出する。ろ液を濃縮して、生じた油をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解する。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２×２００ｍＬ）によって、次いでブラインによって洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、および濃縮して粗表題生成物を得る（６．４３ｇ、８１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４２４／４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５も参照。
【００３９】
調製例７
Ｎ−［［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシメチル）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバモチオイル］ベンズアミド
【化１４】
2019524788.tif 000016
スキーム１のステップＧ［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（ベンジルオキシメチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（１２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解する。ベンゾイルイソチオシアネート（４．５８ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出する。溶液を濃縮して粗生成物を得る。０〜２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る（１０．８６ｇ、６５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）５８７／５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５を参照。
【００４０】
調製例８
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（ベンジルオキシメチル）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【化１５】
2019524788.tif 000017
スキーム１のステップＨＮ−［［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシメチル）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバモチオイル］ベンズアミド（１０．８６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に溶解する。−５５℃に冷却する。ピリジン（５．６８ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．２３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。溶液を３時間撹拌しながら冷浴をゆっくりと加温し、次いで冷浴を完全に取り除き、反応物を室温まで加温させる。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。０〜５０％のＴＨＦ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る（８．９ｇ、８５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）５６９／５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５を参照。
【００４１】
調製例９
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【化１６】
2019524788.tif 000018
ＵＳ２０１４／０１６３０１５を参照。スキーム１のステップＩＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（ベンジルオキシメチル）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（８．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）中に溶解する。０℃に冷却し、次いで、三塩化ほう素（ジクロロメタン中１Ｍ、３１．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間撹拌し、次いで、室温まで加温させ、３時間撹拌する。反応物を窒素流下に維持しながら、メタノール（５０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチする。窒素流を除去し、３０分間撹拌しながら５０℃に加温し、次いで、室温に戻し、一晩静置する。溶液を濃縮して粗生成物を得る。０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、標記化合物を得る（６．９ｇ、９２％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５を参照。
【００４２】
調製例１０
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンズアミド−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸
【化１７】
2019524788.tif 000019
ＵＳ２０１４／０１６３０１５を参照。スキーム１のステップＪＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（６．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解する。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０．４ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．５２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５時間撹拌し、次いで、一晩静置する。イソプロパノール（３０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌する。溶液を濃縮して粗表題生成物を得る（５．４６ｇ、７７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＳ２０１４／０１６３０１５を参照。
【００４３】
調製例１１
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンズアミド−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド
【化１８】
2019524788.tif 000020
スキーム１のステップＫ（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンズアミド−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（５．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）とを共に添加する。以下を反応に添加する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．１８  ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（４．６３ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）。室温で１８時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳによって、出発物質が残る場合、同一量での試薬の添加を繰り返し、別の２４時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳにより示されるように出発物質が消費されると、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶液を濃縮して粗生成物を得る。０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、標記化合物を得る（４ｇ、６７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）５３６／５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
調製例１２
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−アセチル−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【化１９】
2019524788.tif 000021
スキーム１のステップＬ（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンズアミド−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却する。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３Ｍ、７．５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌しつつ、反応物と氷浴をゆっくりと室温に加温する。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶液を濃縮して粗生成物を得る。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、標記化合物を得る（２．７７ｇ、７６％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４５】
調製例１３
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【化２０】
2019524788.tif 000022
スキーム１のステップＭＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−アセチル−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（２．７７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解する。Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、９．５９ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３６時間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。０〜２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、標記化合物を得る（１．６８ｇ、５８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４６】
調製例１４
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アジド−２−フルオロ−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【化２１】
2019524788.tif 000023
スキーム１のステップＮＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）中に溶解する。（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を通じて１０分間窒素を通気することによって脱気し、アジ化ナトリウム（０．３０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加する。新たに調製されたアスコルビン酸ナトリウムの溶液（水中０．６６Ｍ、０．７８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いて新たに調製された硫酸銅の溶液（水中０．３３Ｍ、１．１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を密封し、マイクロ波照射を介して８０℃で９０分間加熱する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れる。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る（７００ｍｇ、１３０％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。組成混合物を追加の精製なしに次に持ち越す。粗生成物が、多くの量のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドをも含み得ることは注目すべきである。
【００４７】
調製例１５
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【化２２】
2019524788.tif 000024
スキーム１のステップＯＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アジド−２−フルオロ−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（０．５６ｇ、１．１７ｍｍｏｌをメタノール（３０ｍＬ）中に溶解する。１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加する。Ｈ２ガスのバルーンを介して適用されるＨ２（１０１ｋＰａ）下で、室温で６時間撹拌する。溶液を珪藻土でろ過し、メタノールで溶出する。溶液を濃縮し、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物を得る（０．４８ｇ、９１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４８】
調製例１６
Ｎ−［３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンズアミド−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド
【化２３】
2019524788.tif 000025
スキーム１のステップＰのサブステップ１Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（０．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌをジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解する。５−シアノピリジン−２−カルボン酸（０．２６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０．３２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２４時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れる。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物を得る（０．４６ｇ、７０％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
実施例１
Ｎ−［３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド
【化２４】
2019524788.tif 000026
スキーム１のステップＰのサブステップ２Ｎ−［３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンズアミド−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド（０．４６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解する。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（０．６５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２２時間撹拌する。反応物を濃縮し、０〜５％の（メタノール中７ＮのＮＨ３）／ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物を得る（０．３５５ｇ、７５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５０】
インビトロアッセイ手順：
ＢＡＣＥ２よりもＢＡＣＥ１への選択性を評価するために、試験化合物を、以下に記載されるように、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２に対する特異的な基質を使用したＦＲＥＴアッセイにおいて評価する。インビトロ酵素および細胞アッセイのために、試験化合物を、ＤＭＳＯ中で調製し、１０ｍＭの原液を作製する。原液は、ＤＭＳＯ中で段階希釈されて、インビトロ酵素および全細胞アッセイを実施する前に、９６ウェル丸底プレート中で、１０μＭ〜０．０５ｎＭの範囲の最終化合物濃度を有する、１０点希釈曲線を得る。
【００５１】
インビトロプロテアーゼ阻害アッセイ：
ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃおよびｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃの発現。
ヒトＢＡＣＥ１（受入番号：ＡＦ１９０７２５）およびヒトＢＡＣＥ２（受入番号ＡＦ２０４９４４）は、ＲＴ−ＰＣＲによって、全脳ｃＤＮＡからクローニングされる。アミノ酸配列番号１〜４６０に対応するヌクレオチド配列を、ヒトＩｇＧ１（Ｆｃ）ポリペプチドをコードするｃＤＮＡに挿入する（Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６，７３５−７４２（１９９９））。それぞれｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃおよびｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃと名づけられた、この、ＢＡＣＥ１（１−４６０）またはＢＡＣＥ２（１−４６０）とヒトＦｃとの融合タンパク質を、ｐＪＢ０２ベクター中で構築する。ヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ）およびヒトＢＡＣＥ２（１−４６０）：Ｆｃ（ｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃ）を、ＨＥＫ２９３細胞において一過的に発現する。各コンストラクトのｃＤＮＡ（２５０μｇ）をＦｕｇｅｎｅ  ６と混合し、１リットルのＨＥＫ２９３細胞に添加する。トランスフェクションの４日後、培養上清を、精製のために採取する。ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃおよびｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃを、以下に記載するように、プロテインＡクロマトグラフィーによって精製する。酵素は、小アリコートで−８０℃において貯蔵する。（Ｙａｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９１（６）１２４９−５９（２００４）を参照）。
【００５２】
ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃおよびｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃの精製。
ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃまたはｈｕＢＡＣＥ２：ＦｃのｃＤＮＡで一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の培養上清を、回収する。０．２２μｍの滅菌フィルターを通じて培養上清をろ過することによって細胞残屑を除去する。プロテインＡ−アガロース（５ｍｌ）（ベッド容量）を培養上清（４リットル）に添加する。この混合物を４℃で一晩、穏やかに撹拌する。プロテインＡ−アガロース樹脂を回収し、低圧クロマトグラフィカラムに詰める。カラムは、１時間当たり２０ｍＬの流速で、２０×ベッド容量のＰＢＳで洗浄する。結合したｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃまたはｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃのタンパク質を、１時間当たり２０ｍＬの流速で、５０ｍＭの酢酸、ｐＨ３．６で溶離する。溶離液の画分（１ｍｌ）を直ちに酢酸アンモニウム（０．５ｍｌ、２００ｍＭ）、ｐＨ６．５で中和する。最終生成物の純度は、４〜２０％のＴｒｉｓ−Ｇｌｙｃｉｎｅ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおける電気泳動によって評価する。酵素は、小アリコートで−８０℃において貯蔵する。
【００５３】
ＢＡＣＥ１のＦＲＥＴアッセイ
試験化合物の段階希釈物を、上述の通り調製する。化合物を、ＫＨ２ＰＯ４緩衝液中でさらに２０×希釈する。各々の希釈物（１０μＬ）を、反応混合物（２５μＬの５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．６、１ｍＭのＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、およびＡＰＰの配列に基づく１５μＭのＦＲＥＴ基質）を含む対応する低タンパク質結合ブラックプレートの列Ａ〜Ｈの各々のウェルに添加する（Ｙａｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９１（６）１２４９−５９（２００４）を参照）。含有物は、１０分間プレートシェーカー上で十分に混合される。ＫＨ２ＰＯ４緩衝液中のヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（２００ｐＭを１５μＬ）（Ｖａｓｓｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６，７３５−７４１（１９９９）を参照）を、基質および試験化合物を含むプレートに添加し、反応を開始する。０時間における混合物のＲＦＵは、プレートシェーカー上での短時間の混合後、励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで記録される。反応プレートは、アルミホイルで被覆され、１６〜２４時間室温で、暗い加湿オーブン内で保持される。インキュベーションの終わりにおけるＲＦＵは、０時間において使用された同じ励起および発光設定で記録される。０時間とインキュベーションの終わりにおけるＲＦＵの差は、化合物処理下でのＢＡＣＥ１の活性を表す。ＲＦＵの差は、阻害剤濃度に対してプロットされ、曲線は、ＩＣ５０値を得るために、４パラメータロジスティック方程式に適合される。（Ｍａｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３１，１６５０７−１６５１６（２０１１））。
【００５４】
実施例１の化合物を、本質的に上記の通り試験し、０．２６３ｎＭ±０．０３５、ｎ＝５のＢＡＣＥ１に対するＩＣ５０を示す（平均±平均の標準偏差）。このデータは、実施例１の化合物が、インビトロで、精製された組み換えＢＡＣＥ１酵素活性を阻害することを実証する。
【００５５】
ＳＨ−ＳＹ５ＹＡＰＰ６９５Ｗｔ全細胞アッセイ
ＢＡＣＥ１活性の阻害の測定のための慣例的な全細胞アッセイは、ヒトＡＰＰ６９５ＷｔのｃＤＮＡを安定的に発現する、ヒト神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ２２６６）を利用する。細胞は、慣例的には継代数６代まで使用し、その後廃棄する。
【００５６】
ＳＨ−ＳＹ５ＹＡＰＰ６９５Ｗｔ細胞を、２００μＬの培地（１０％ＦＢＳを含む、５０％ＭＥＭ／ＥＢＳＳおよびＨａｍ’ｓ  Ｆ１２、１×各ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、ならびにＮａＨＣＯ３）中、５．０×１０４細胞／ウェルで、９６ウェル組織培養プレートに播種する。翌日、細胞から培地を除去し、新規の培地を添加し、次いで、所望の濃度範囲において、試験化合物の存在／非存在下で、３７℃において２４時間インキュベートする。
【００５７】
インキュベーションの終わりに、培養上清を、特異的サンドイッチＥＬＩＳＡによるＡベータペプチド１−４０および１−４２の分析によって、ベータ−セクレターゼ活性の実証のために分析する。Ａベータのこれらの特異的イソ型を測定するために、モノクローナル２Ｇ３を、Ａベータ１−４０のための捕捉抗体として使用し、モノクローナル２１Ｆ１２を、Ａベータ１−４２のための捕捉抗体として使用する。Ａベータ１−４０とＡベータ１−４２のＥＬＩＳＡの両方は、レポーティング抗体としてビオチン化３Ｄ６を使用する（抗体の説明について、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１５５０−１５５５（１９９７）を参照）。化合物による処理後に培養上清中に放出されたＡベータの濃度は、そのような条件下でＢＡＣＥ１の活性に対応する。１０点阻害曲線がプロットされ、４パラメータロジスティック方程式に適合されて、Ａベータ低下効果に対するＩＣ５０値を得る。
【００５８】
実施例１の化合物は、本質的に上述の通り試験し、ＳＨ−ＳＹ５ＹＡＰＰ６９５ＷｔのＡ−ｂｅｔａ（１−４０）ＥＬＩＳＡについて、０．０２６０ｎＭ±０．０１０４、ｎ＝６のＩＣ５０を示し、ＳＨ−ＳＹ５ＹＡＰＰ６９５ＷｔのＡ−ｂｅｔａ（１−４２）ＥＬＩＳＡについて、０．０３１３ｎＭ±０．０１８７、ｎ＝６のＩＣ５０を示す（平均±平均の標準偏差）。上記のデータは、実施例１の化合物が全細胞アッセイにおいてＢＡＣＥ１を阻害することを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月4日(2019.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物
【化１】
2019524788.tif 000031
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
位置４ａの水素が、位置８ａの置換フェニルに対してシス配置にある、請求項１に記載の化合物または塩。
【化２】
2019524788.tif 000032
【請求項３】
位置６の１，１−ジフルオロエチルが、位置４ａの水素および位置８ａの置換フェニルに対してトランス配置にある、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【化３】
2019524788.tif 000033
【請求項４】
前記化合物が、Ｎ−［３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４ａ，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
患者においてアルツハイマー病を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
患者において軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行を予防するための薬学的組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
アルツハイマー病の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を混合することを含む、薬学的組成物を調製するための、プロセス。
【国際調査報告】
2019524788.tif 000034
2019524788.tif 000035