(57)【要約】  【解決手段】  本明細書に開示されるのは、カッパオピオイドアゴニストの持続放出用組成物のための方法および組成物である。本明細書に開示されている修飾カッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ選択性に対して高い末梢性を示し、内臓痛および神経因性疼痛を有する患者に有益である。いくつかの実施形態では、式Ｉのこれらのカッパオピオイドアゴニストは、ミュー受容体またはデルタ受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性をほとんどまたは全く伴わずにカッパ受容体に対して非常に特異的である。いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ依存性の有害作用を引き起こさない。式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、副作用を誘発するために血液脳関門を通過することができない。  【選択図】      図１−１
2019517586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性ポリマーマトリックスと式Ｉのカッパオピオイド受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および立体異性体とを有する持続放出組成物であって、
【化１】
2019517586.tif 000017
式中、Ｒは、
【化２】
2019517586.tif 000018
であり、
式中、ｎは、１〜４の整数であり、
Ｘは、−ＮＲ２Ｒ３または
【化３】
2019517586.tif 000019
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または及び−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり、または
代替的に、Ｒ５およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、または
代替的に、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する、持続放出組成物。
【請求項２】
Ｒが
【化４】
2019517586.tif 000020
である、請求項１記載の持続放出組成物。
【請求項３】
Ｒが
【化５】
2019517586.tif 000021
である、請求項２記載の持続放出組成物。
【請求項４】
Ｒが
【化６】
2019517586.tif 000022
である、請求項１記載の持続放出組成物。
【請求項５】
Ｒが
【化７】
2019517586.tif 000023
である、請求項４記載の持続放出組成物。
【請求項６】
Ｒが
【化８】
2019517586.tif 000024
である、請求項４記載の持続放出組成物。
【請求項７】
Ｒが
【化９】
2019517586.tif 000025
2019517586.tif 000026
である、請求項２記載の持続放出組成物。
【請求項８】
請求項１記載の持続放出組成物において、前記生体適合性ポリマーマトリックスは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、架橋ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アシル置換セルロースアセテート、加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼン、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、またはそれらの組み合わせである、持続放出組成物。
【請求項９】
請求項８記載の持続放出組成物において、前記ＥＶＡコポリマーは、前記コポリマーの全重量の約３３％の酢酸ビニルを有する、持続放出組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の持続放出組成物において、前記カッパオピオイドアゴニストは、前記組成物の全重量の約１０〜約８５％を有する、持続放出組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の持続放出組成物において、前記生体適合性ポリマーマトリックスは、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの直径および約０．５ｃｍ〜約１０ｃｍの長さを有するロッド状の埋め込み型装置である、持続放出組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の持続放出組成物において、前記組成物は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの前記カッパオピオイドアゴニストを放出する、持続放出組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の持続放出組成物において、前記組成物は、約１週間〜約２４ヶ月間、前記カッパオピオイドアゴニストを放出する、持続放出組成物。
【請求項１４】
対象における慢性疼痛を治療する方法であって、生体適合性ポリマーマトリックスと式Ｉのカッパオピオイドアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および立体異性体とを有する持続放出組成物を前記対象に投与する工程を有し、
【化１０】
2019517586.tif 000027
式中、Ｒは、
【化１１】
2019517586.tif 000028
であり、
式中、ｎは、１〜４の整数であり、
Ｘは、−ＮＲ２Ｒ３または
【化１２】
2019517586.tif 000029
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり、または
代替的に、Ｒ５およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、または
代替的に、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
前記持続放出組成物は、治療有効量の前記カッパオピオイドアゴニストを長時間にわたって放出する、方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、前記慢性疼痛は、末梢疼痛、内臓痛、温熱痛、骨痛、神経因性疼痛、慢性腰痛、炎症性疼痛、および癌に関連する疼痛、線維筋痛症、過敏性腸症候群、慢性関節症、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、難治性狭心症（胸痛）、間質性膀胱炎（膀胱周囲の炎症）、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項１６】
請求項１４記載の方法において、前記持続放出組成物は、デポー注射またはインプラントによって投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１４記載の方法において、前記持続放出組成物は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの直径および約０．５ｃｍ〜約１０ｃｍの長さを有するロッド状の埋め込み型装置である、方法。
【請求項１８】
請求項１４記載の方法において、前記生体適合性ポリマーマトリックスは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、架橋ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アシル置換セルロースアセテート、加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼン、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項１９】
請求項１４記載の方法において、前記組成物は、約１週間〜約２４ヶ月間、前記カッパオピオイドアゴニストを放出する、方法。
【請求項２０】
請求項１４記載の方法において、前記組成物は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの前記カッパオピオイドアゴニストを放出する、方法。
【請求項２１】
請求項１４記載の方法において、式Ｉの前記カッパオピオイドアゴニストは、ミューオピオイド受容体またはデルタオピオイド受容体に対するアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性をほとんどまたは全く伴わずにカッパオピオイド受容体に対して非常に特異的である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月３日に出願された米国仮特許出願第６２／３４５，５８３号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に開示されるのは、カッパオピオイドアゴニストの持続放出用組成物およびその使用方法である。一実施形態では、持続放出組成物は、生体適合性ポリマーマトリックスおよび式Ｉのカッパオピオイド受容体アゴニストを含む。
【０００３】
【化１】
2019517586.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
別の実施形態では、持続放出組成物は、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーの生体適合性ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、ＥＶＡポリマーマトリックスは、約０．５〜約１０ｍｍの直径および約０．５〜１０ｃｍの長さを有するロッド状の埋め込み型装置である。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の全重量の約１０〜約８５％のカッパオピオイドアゴニストを含む。
【０００５】
別の実施形態では、対象の慢性疼痛を治療する方法は、それを必要とする前記対象に、生体適合性ポリマーマトリックスおよび式Ｉのカッパオピオイドアゴニストを含む持続放出組成物であって、治療有効量のカッパオピオイドアゴニストを含む、持続放出組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、末梢疼痛、内臓痛、熱痛、骨痛、神経因性疼痛、慢性腰痛、炎症性疼痛、および癌に関連する疼痛である。
【０００６】
式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ選択性に対して高い末梢性を示し、内臓痛および神経因性疼痛を有する患者に有益である。いくつかの実施形態では、式Ｉのこれらのカッパオピオイドアゴニストは、ミュー受容体またはデルタ受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性をほとんどまたは全く伴わずにカッパ受容体に対して非常に特異的である。いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ依存性の有害作用を引き起こさない。式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、副作用を誘発するために血液脳関門を通過することができない。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ＣＲ６６５の構造およびＣＲ６６５の４位のＤ−Ａｒｇ残基を修飾することによって調製されたＣＲ６６５の種々の類似体を図示する図である。
【図２】ラットの酢酸誘発ライジングアッセイにおける化合物１〜１８の効果を示す図である。結果は、各化合物についてｎ＝３〜９の平均±ＳＥＭとして示す。アスタリスクは、その値がスチューデントのＴ検定による生理食塩水対照値と有意に異なることを示す、ｐ<０．０５。
【図３】ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ベータ−アレスチンプラットフォームにおける化合物＃３、７、９、１１、および１７によるカッパ受容体の用量反応（およびＥＣ５０）活性化を示す図である（９５％信頼水準（ｎＭ）；＃３：１．３８〜１８．６７、＃７：５．６３〜１３．１４、＃９：１５．３４〜５４．４８、＃１１：８．１５〜２６．７７、＃１７：４７．２〜１６６．０；ＣＲ６６５：９．０７〜１３．１４；ダイノルフィン：１０．１４〜９６．６２）。個々の点は、３〜６回の別々の繰り返しの平均±ＳＥＭである。
【図４】ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ベータアレスチンプラットフォームにおける化合物３、７、９、１１、および１７によるミューオピオイド受容体（Ａ）およびデルタオピオイド受容体（Ｂ）の活性化を示す図である。２００ｎＭのＬｙｓ−デルモルフィンおよびＤＡＤＬＥは、それぞれミュー受容体およびデルタ受容体の陽性対照として作用した。個々の点は、３〜６回の別々の繰り返しの平均±ＳＥＭである。活性化は、検出されなかった。
【図５】ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ベータアレスチンプラットフォームにおける化合物３、７、９、１１、および１７によるミューオピオイド受容体（Ａ）およびデルタオピオイド受容体（Ｂ）のアンタゴニズムを示す図である。ナロキソンは、ミュー受容体およびデルタ受容体の両方に対する陽性対照アンタゴニストとして作用したが、２００ｎＭのｌｙｓ−デルモルフィンおよびＤＡＤＬＥは、それぞれ対照アゴニストであった。アゴニストおよび／またはアンタゴニストを添加していない細胞の平均±ＳＥＭは、「添加なし」という言葉の隣に×およびエラーバーで示されている。個々の点は、３〜６回の別々の繰り返しの平均±ＳＥＭである。
【図６】酢酸ライジングモデルにおける化合物９の経口用量反応評価を示す図である（ＥＣ５０＝４．７ｍｇ／ｋｇ）。個々の点は、平均値±ＳＥＭであり、全てのデータ点についてｎ＝３である。
【図７】化合物９の末梢選択性を示す図である。Ａ）ライジングアッセイにおける静脈内用量反応（ＥＣ５０＝０．０３２；９５％信頼水準の０．００９５〜０．１０６９ｍｇ／ｋｇ；個々の点は、平均値±ＳＥＭであり、全てのデータ点についてｎ＝３である）。Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇの化合物９のホットプレートアッセイ。個々の点は、平均値±ＳＥＭであり、全てのデータ点についてｎ＝３である。生理食塩水対照からの変化は、検出されなかった。
【図８】ラットの酢酸誘発ライジングアッセイにおける化合物の効果を示す図である。結果は、各化合物についてｎ＝２〜８の平均±ＳＥＭとして示す。アスタリスクは、その値がスチューデントのＴ検定によるモルヒネ対照値と有意差がないことを示す、＊ｐ<０．０５。
【図９】自己投与手順の結果を示す図である。平均能動レバー押しおよび平均注入（ｎ＝８）２時間セッションオペラント自己投与セッション。ＪＴ０９は、５日間にわたってラットのレバー反応を維持することができなかった。注入回数は、ＪＴ０９投与の１日目と比較して４日全てで減少した［Ｆ（４，２８）＝９．０４、ｐ<０．０００１、およびＤｕｎｎｅｔｔ事後、ｐ<０．０５］。さらに、これらのラットが報酬処理に欠陥がないことを確実にするために、鼻突き操作を使用してＪＴ０９をコカインと交換し、コカイン能動レバー押しの数を７日間にわたって増加させ［Ｆ（６，４２）＝４．６、ｐ<０．００１２］、６日目および７日目は、有意により能動的なレバー押しであった（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後、ｐ<０．０５）。
【図１０】条件付き場所選好手順の結果を示す図である。ＪＴ０９（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）は、条件付き場所選好手順において区画配置に影響を及ぼさなかった。各区画（黒色バー）についてのベースライン選好は、コンディショニングの前に評価され、薬物治療後に変化しなかった（＊ｐ<０．０５）。
【図１１】強制水泳アッセイの結果を示す図である。ＪＴ０９（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）、サルビノリンＡ（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、または生理食塩水（２ｍＬ、経口）の単回投与から３０分後の強制水泳試験の最後の試行中の不動時間（秒）。生理食塩水およびＪＴ０９は、各試行で統計的に区別がつかなかった（スチューデントのｔ検定、ｐ<０．０５）。サルビノリンＡとＪＴ０９との間には有意な相互作用があり［Ｆ（３，３０）＝１１７、ｐ<０．０００１］、具体的には、ＪＴ０９で治療したラットは、全ての試行中のサルビノリンＡに対して不動に過ごす時間量が少なかった（Ｓｉｄａｋの多重比較、ｐ<０．０５）。さらに、治療の主な効果［Ｆ（１，１０）＝９４７、ｐ<０．０００１］および時間［Ｆ（３，３０）＝４１８、ｐ<０．０００１］もまた有意であった。データは、ｎ＝８の平均±ＳＥＭとして表す。
【図１２】自発運動量試験の結果を示す図である。ＪＴ０９（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）、モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、または生理食塩水（２ｍＬ、経口）の単回投与から３０分後の活性試験中の移動時間（センチメートル）。生理食塩水およびＪＴ０９は、全ての時間ビンで統計的に区別がつかなかった（スチューデントのｔ検定、ｐ<０．０５）。モルヒネとＪＴ０９との間には有意な相互作用があり［Ｆ（５，７０）＝７．０、ｐ<０．０００１］、具体的にはＪＴ０９は、時間ビン１、２、および５の間のモルヒネに対してより高い自発運動を有した（Ｓｉｄａｋの多重比較、ｐ<０．０５）。さらに、治療の主な効果［Ｆ（１，１４）＝１８．６、ｐ<０．０００７］および時間［Ｆ（５，７０）＝８４、ｐ<０．０００１］もまた有意であった。データは、平均±８として表す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
痛みは、米国で医療的介入を求めるように人々を導く最も一般的な症状である。慢性疼痛を有する人々の推定値は、大きく変動するが、２００１年の研究では、過去３ヶ月間に５０％の個人が「何らかの」慢性疼痛を有すると報告し、１４％が「有意な」慢性疼痛を有すると報告し、６％が「深刻な」慢性疼痛を有すると報告した。これらの値は、年齢、癌、入院中の患者で増加する。一般開業医の大多数（８１％）は、疼痛管理は、助けを求めている患者の半数以上で無効であると考えている。うまく管理することが最も困難な疼痛は、内臓痛、熱痛、骨痛、および神経因性疼痛を含む慢性疼痛、ならびに癌に関連する疼痛である。現在、オピオイドおよび非オピオイドの２つの主要なタイプの慢性疼痛治療薬が使用されており、どちらも重要な制限を有する。非オピオイド鎮痛剤には、パラセタモールおよびＮＳＡＩＤｓが含まれ、これらは全て、通常ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の阻害を通してプロスタグランジン形成を標的とする。非選択性ＣＯＸ阻害剤は、腎機能障害、ＧＩ潰瘍形成、および血小板凝集の阻害を含む、ＣＯＸ−１阻害に関連した有害な副作用をもたらす。オピオイドは、中等度から重度の慢性疼痛の治療に使用される鎮痛剤の主要な種類である。これらの化合物は、吐き気、嘔吐、便秘、呼吸低下、および神経毒性を含む様々な副作用を有する。最も重要なことに、患者は、これらの薬剤を常習し、耐性をもつようになる可能性があり、これにより、治療的価値を維持するために用量漸増を必要とする。
【０００９】
オピオイド鎮痛作用の媒介は、３つの受容体、ミュー、カッパ、およびデルタを通して起こる。これらの受容体の活性化は、中枢的にのみ起こると長い間考えられていたが、近年、受容体は、内因性オピオイドまたはオピオイド薬によって調節することができる末梢感覚ニューロンにおいて見出された。オピオイドはまた、抗炎症特性を有し、それ故それらは、正常組織に対して損傷を受けた（炎症性）組織においてより顕著な鎮痛効果を示す。これは、炎症事象中のオピオイド受容体の上方制御および免疫呼び出しからのオピオイドペプチド（エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンなど）の放出の結果であると思われる。神経因性疼痛をもたらす機械的神経損傷もまた、オピオイド受容体の上方制御、および対応するより大きなオピオイド鎮痛効果をもたらす。内因性オピオイドペプチドは、刺激ニューロンの損傷に反応し、および炎症に反応して免疫細胞によって放出され、これは炎症および付随する疼痛に対する規制された反応と一致する。最後に、最近の研究は、全身投与および中枢投与されたオピオイドが、末梢オピオイド受容体のアゴニストとして主に（５０〜８０％）作用することができることを示唆している。
【００１０】
オピオイドは、ＣＮＳおよび末梢の両方において、３つのオピオイド受容体を差別的に標的とし、これは有害な副作用をもたらす可能性がある。ミュー受容体に対するアゴニストは、現在最もよく使用されているオピオイドであるが、多幸感の誘発、嗜癖、呼吸抑制、および消化管阻害に苦しんでいる。カッパ・オピオイド・アゴニスト（Ｋａｐｐａ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ＫＯＡｓ）は、これらの効果のいずれも示さず、内臓痛モデルにおいて最も有効なオピオイドであることが示されている。潜在的により有望なものは、ＦＥ２００４１およびＦＥ２００６６５（ＣＲ６６５）を含むペプチド化合物であり、これらは、非常に高い末梢対中枢活性を示し、内臓痛および神経因性疼痛を有する患者において有益であることが示されており、負の副作用を伴わずに初期のＫＯＡｓと同じ鎮痛効果を有する。しかしながら、これらのペプチドは、経口的に活性ではなく、それは末梢疼痛のための広域鎮痛剤としてのその潜在的な使用を劇的に制限する。
【００１１】
本開示は、記載されている特定のシステム、装置、および方法が変動する可能性があるため、これらに限定されない。説明に使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明することのみを目的としており、範囲を限定することを意図していない。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキルは、ヘテロアルキルであってもよい。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「置換アルキル」は、アルキルの炭素に結合した１つまたはそれ以上の水素原子が別の基により置換されている、直前に記載されたようなアルキルを指す。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキル」は、１つまたはそれ以上のＣ原子が酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせによって置換されているアルキル基を指す。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アルケニルは、ヘテロアルケニルであってもよい。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「置換アルケニル」は、アルケニルの炭素に結合した１つまたはそれ以上の水素原子が別の基によって置換されている、直前に記載されたようなアルケニルを指す。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルケニル」は、１つまたはそれ以上のＣ原子が酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせによって置換されているアルケニル基を指す。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アルキニルは、ヘテロアルキニルであってもよい。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、用語「置換アルキニル」は、アルキニルの炭素に結合した１つまたはそれ以上の水素原子が別の基によって置換されている、直前に記載されたようなアルキニルを指す。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキニル」は、１つまたはそれ以上のＣ原子が酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせによって置換されているアルキニル基を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、単環式、二環式、または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどを含む。アリールは、ヘテロアリールであってもよい。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「置換アリール」は、任意の炭素原子に結合した１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上の官能基によって置換されている、直前に記載されたようなアリールを指す。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、最大２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、および少なくとも１つのヘテロ原子環員（環形成原子）、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１つまたはそれ以上のヘテロ原子環形成原子を有し、それらの各々は、独立して、硫黄、酸素、または窒素である。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル」は、アリールで置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環式環」は、５〜７員の単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式複素環式環系を意味し、その任意の環は、飽和でも不飽和でもよく、かつ炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とから成ってもよく、ＮおよびＳヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよく、上記の複素環式環のいずれがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。
【００２６】
組成物の「治療有効量」または「有効量」は、所望の効果を達成するために、すなわち栄養的健康を補完するため、促進するため、または増加させるために計算された所定量である。本方法によって企図される活性は、必要に応じて、治療的処置および／または予防的処置の両方を含む。治療的および／または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経路、および治療されている症状を含む場合を取り巻く特定の状況によって決定される。投与される有効量は、治療される症状、投与される化合物の選択、および選択された投与経路を含む関連する状況に照らして医師によって決定されてもよい。本発明の化合物の治療有効量は、典型的には、生理学的に許容される賦形剤組成物中で投与したときに、標的組織中で有効な全身濃度または局所濃度を達成するのに十分であるような量である。
【００２７】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と相溶性でなければならず、そのレシピエントに有害ではないことを意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、用語「から成る」または「から成る」は、装置または方法が、特定の特許請求された実施形態または特許請求の範囲に具体的に列挙された要素、工程、または成分のみを含むことを意味する。
【００２９】
用語、含むが遷移句として使用される実施形態または特許請求の範囲では、そのような実施形態は、用語「含む」を「から成る」または「から本質的に成る」という用語で置き換えることも想定することができる。
【００３０】
末梢由来の慢性疼痛を含む疼痛治療用の新規組成物の開発に対する重大な必要性が存在する。本明細書に開示されているのは、修飾ＣＲ６６５の持続放出組成物である。これらのＣＲ６６５類似体は、４位に安定性および経口利用可能性を改善する修飾を含有する。ＣＲ６６５は、以下の構造を有するＤ−アミノ酸含有テトラペプチド（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル）である。
【００３１】
【化２】
2019517586.tif 000004
【００３２】
本明細書に開示されているのは、オピオイドアゴニスト活性を有する様々な構造修飾を含有するＣＲ６６５の類似体である。ＣＲ６６５の４位のＤ−Ａｒｇ残基を修飾Ｄ−Ａｒｇ残基またはＤ−Ｌｙｓ残基を含有する誘導体に変換した。本明細書に開示されている修飾カッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ選択性に対して高い末梢性を示し、内臓痛および神経因性疼痛を有する患者に有益である。いくつかの実施形態では、式Ｉのこれらのカッパオピオイドアゴニストは、ミュー受容体またはデルタ受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性をほとんどまたは全く伴わずにカッパ受容体に対して非常に特異的である。いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ依存性の有害作用を引き起こさない。式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、副作用を誘発するために血液脳関門を通過することができない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているＣＲ６５の修飾類似体は、持続放出組成物の一部である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているＣＲ６５の修飾類似体は、経口活性化合物である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、カッパオピオイドアゴニストは、式Ｉのもの、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および立体異性体である。
【００３４】
【化３】
2019517586.tif 000005
【００３５】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲは、以下のように式ＩＩまたは式ＩＩＩによって表される。
【００３６】
【化４】
2019517586.tif 000006
（式中、ｎは、１〜４の整数であり；Ｘは、−ＮＲ２Ｒ３または
【化５】
2019517586.tif 000007
であってもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり；Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または−ＮＲ８Ｒ９であってもよく；
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり；
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する。）
【００３７】
式ＩＩの非限定的な実施形態は、以下を含む。
【００３８】
【化６】
2019517586.tif 000008
【００３９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの非限定的な例は、以下のものを含む。
【００４０】
【化７】
2019517586.tif 000009
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のような複素環を形成する。
【００４２】
【化８】
2019517586.tif 000010
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のような複素環を形成する。
【００４４】
【化９】
2019517586.tif 000011
【００４５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ基のＣαおよびＣβＣ原子における立体化学は、独立して、ＲまたはＳのいずれかである。
【００４６】
式ＩＩＩの非限定的な実施形態は、以下のものである。
【００４７】
【化１０】
2019517586.tif 000012
【００４８】
式ＩＩの非限定的な実施形態は、以下のものである。
【００４９】
【化１１】
2019517586.tif 000013
2019517586.tif 000014
【００５０】
他の修飾Ｄ−ＡｒｇまたはＤ−Ｌｙｓ残基は、式Ｉの位置Ｒで置換することができ、米国特許第６，０４３，２１８号明細書；同第６，３５８，９２２号明細書；同第６，５６６，３３０号明細書；同第６，７８３，９４６号明細書；および同第６，８５８，３９６号明細書にさらに記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、表１に示されるように、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれに以下の置換を有してもよい。
【００５２】
【表１】
2019517586.tif 000015
【００５３】
いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、表２に示されるように、独立して、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれに以下の置換を有してもよい。
【００５４】
【表２】
2019517586.tif 000016
【００５５】
持続放出組成物
本明細書に開示されているのは、末梢疼痛を治療するためのカッパオピオイドアゴニストの様々な持続放出組成物である。「カッパオピオイドアゴニスト」には、特に断らない限り、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストおよび当技術分野で既知の他のカッパオピオイドアゴニストが含まれることを理解されたい。持続（または制御）放出とは、ある期間にわたる組成物からのカッパオピオイドアゴニストのゆるやかな放出を指す。初期のバースト段階があってもよいが、いくつかの実施形態では、放出は、比較的線形の動態を示し、それによって放出期間にわたってカッパオピオイドアゴニストの一定の供給を提供することが好ましい。放出期間は、カッパオピオイドアゴニストおよびその意図される用途に応じて、数時間〜数ヶ月まで変動してもよい。治療期間にわたる組成物からのカッパオピオイドアゴニストの放出は、比較的一定であることが望ましい。放出期間の持続時間は、とりわけ、生体適合性ポリマーマトリックスの組成、カッパオピオイドアゴニストの濃度、投与場所、および放出プロファイル改質剤の添加によって制御することができる。
【００５６】
典型的には、エチレンビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）が生体適合性ポリマーマトリックスとして使用されるが、他の非侵食性材料が使用されてもよい。他の好適な材料の例は、シリコーン、架橋ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）などのヒドロゲル、アシル置換セルロースアセテートおよびそのアルキル誘導体、部分的および完全加水分解アルキレン−ビニルアセテートコポリマー、非可塑化ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテートの架橋ホモポリマーおよびコポリマー、アクリル酸および／またはメタクリル酸の架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼン、およびクロロスルホン化ポリオレフィン、ならびにそれらの組み合わせを含む。
【００５７】
使用することができる他の生体適合性ポリマー材料は、ポリラクチド（ＰＬＡ）およびポリグリコリド（ＰＧＡ）である。それらはまた、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリカプロラクトン酸ラクトン（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、グリコールアミル（ＰＨＶ）、ＰＨＢおよびＰＨＶコポリマー（ＰＨＢＶ）、ならびにポリ乳酸（ＰＬＡ）−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コポリマー（ＰＬＥＧ）などのＰＬＡまたはＰＧＡの誘導体を含んでもよい。
【００５８】
持続放出組成物は、典型的には、全組成物の約１０重量％〜約８５重量％のカッパオピオイドアゴニスト装填量で処方される。例えば、持続放出組成物は、ポリマーマトリックスと、全組成物の重量基準で約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約７０重量％〜約８０重量％、または約８０重量％〜約８５重量％のカッパオピオイドアゴニストとを含有してもよい。持続放出組成物は、式Ｉの１つまたはそれ以上のカッパオピオイドアゴニストを含有してもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスとカッパオピオイドアゴニストとの比は、約０．００１：１重量％〜約９：１重量％、約０．００１：１重量％〜約５：１重量％、または約０．００１：１重量％〜約０．０５：１重量％であってもよい。具体例としては、約０．００１：１重量％、約０．００５：１重量％、約０．０１：１重量％、約０．０５：１重量％、約０．１：１重量％、約０．５：１重量％、約１：１重量％、約２：１重量％、約３：１重量％、約４：１重量％、約９：１重量％、および２つの値のいずれかの間の範囲を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、埋め込み型であってもよい（例えば埋め込み型装置）。いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、錠剤、ロッド状構造、または円筒状構造の形態であり、粉砕ＥＶＡをカッパオピオイドアゴニストとブレンドし、溶融して、ロッド状構造に押し出す押出法を使用して製造してもよい。ロッドは、所望の長さの個々の埋め込み型装置に切断され、包装され、使用前に滅菌される。治療用化合物を埋め込み型ポリマーの非侵食性持続放出マトリックス中に封入するための他の方法は、当業者に周知である。所望の全体投与量を達成するために、複数の埋め込み型装置を使用してもよく、または装置のサイズおよび形状を修正してもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＥＶＡ埋め込み型装置は、約０．５ｃｍ〜約１０ｃｍ、約１．５ｃｍ〜約５ｃｍ、約２ｃｍ〜約６ｃｍ、または約２ｃｍ〜約３ｃｍの長さである。ＥＶＡ埋め込み型装置は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約５ｍｍ、または約２ｍｍ〜約３ｍｍの直径である。
【００６２】
式Ｉのカッパオピオイドアゴニストが組成物から放出され始めると、放出プロセスは、さらなる期間（持続放出期間）継続することができる。例えば、持続放出期間は、約１週間〜約１ヶ月間、約１週間〜約３ヶ月間、約１週間〜約６ヶ月間、約１週間〜約９ヶ月間、約１週間〜約１２ヶ月間、約１週間〜約１５ヶ月間、約１週間〜約１８ヶ月間、または約１週間〜約２４ヶ月間であってもよい。この持続放出期間中、薬物送達は、ほぼ一定の速度で進行する。例えば、約１週間〜７週間の期間、組成物内の約２％の薬物を放出することができる。他の実施形態では、約１週間〜１０週間の期間、約３％の薬物が放出される。追加の実施形態では、約１週間〜１５週間の期間、約４％の薬物が放出される。さらなる実施形態では、約１週間〜２６週間の期間、約１０％の薬物が放出される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、放出速度はまた、ＥＶＡポリマーマトリックス中の酢酸ビニル含有量を変えることによって修正してもよい。酢酸ビニル含有量は、多くの場合コポリマーの約２重量％〜約５０重量％、より多くの場合約１０重量％〜約３５重量％、最も多くの場合約３０重量％〜約３５重量％である。一実施形態では、酢酸ビニル含有量は、コポリマーの約３３重量％である。
【００６４】
本明細書に開示される持続放出組成物は、さらにヒドロゲルを含有してもよい。ヒドロゲルの非限定的な例は、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、エチルメチルセルロース（ＥＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）、およびヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、これらに限定されるものではないが、ソフトゲル、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む形態であることができる。局所剤形は、これらに限定されるものではないが、溶液、粉末、流体エマルジョン、流体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル、およびゼリー、ならびにフォームを含む。非経口剤形は、これらに限定されるものではないが、溶液、懸濁液、エマルジョン、および乾燥粉末を含む。製剤はまた、フィルム、パッド、ウェハ、注射剤、ヒドロゲルなどの形態であることができる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、注射用微粒子、受動経皮／経粘膜薬物送達、または電気輸送薬物送達システムなどの薬物リザーバの形態であってもよい。当業者であれば、本明細書に記載の本発明の製剤を好適な担体と組み合わせて代替的な薬物剤形（例えば、経口カプセル剤、局所軟膏剤、直腸および／もしくは膣坐剤、口腔パッチ、またはエアロゾルスプレー）を調製することができることを理解するであろう。
【００６７】
いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、薬学的に許容される希釈剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤などをさらに含んでもよい。投与のための手段および方法は、当技術分野において既知であり、当業者は、手引きとして様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ&Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ&Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ニューヨーク州（１９８０）を参照することができる。
【００６８】
本明細書に開示される持続放出組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例は、これらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、医薬賦形剤としては、非限定的に、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、増量剤、希釈剤、香味剤、着色剤、潤滑剤、流動促進剤、保存剤、吸着剤、甘味剤、共役リノール酸（ＣＬＡ）、ゼラチン、蜜ろう、精製水、グリセロール、これらに限定されないが魚油または大豆油などを含む任意のタイプの油を含むことができる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、組成物は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食用酸およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、またはリン酸カルシウムなどの１つまたはそれ以上の崩壊剤成分を含んでもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、または金属アルミノケイ酸塩などの１つまたはそれ以上の希釈剤成分を含んでもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化植物油、または塩化ナトリウムなどの１つまたはそれ以上の任意選択の潤滑剤成分を含んでもよい。
【００７２】
投与
本明細書に開示されているのは、慢性疼痛を治療する方法である。一実施形態では、対象の慢性疼痛を治療する方法は、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストを含む持続放出組成物であって、持続期間にわたって治療有効量のカッパオピオイドアゴニストを放出する、持続放出組成物を投与することを伴う。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、末梢疼痛、内臓痛、熱痛、骨痛、および神経因性疼痛、ならびに癌に関連する疼痛であってもよい。慢性疼痛の他の例は、精神病、脳卒中、線維筋痛症、過敏性腸症候群、慢性関節症、炎症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、慢性腰痛、難治性狭心症（胸痛）、間質性膀胱炎（膀胱周囲の炎症）、およびその他の内臓痛に関連する疼痛を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ選択性に対して高い末梢性を示し、内臓痛および神経因性疼痛を有する患者に有益である。いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、ミュー受容体またはデルタ受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性をほとんどまたは全く伴わずにカッパ受容体に対して非常に特異的である。いくつかの実施形態では、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストは、ＣＮＳ依存性の有害作用を引き起こさない。
【００７４】
用語「対象」は、本発明の方法を使用して治療することができる動物を含む。動物の例は、マウス、ウサギ、ラット、ウマ、ヤギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、および霊長類（例えば、チンパンジー、ゴリラ、および好ましくはヒト）などの哺乳動物を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の抗炎症剤は、式Ｉのカッパオピオイドアゴニストと同時投与される。抗炎症剤は、カッパオピオイドアゴニストと同じポリマーマトリックス内、もしくはカッパオピオイドアゴニストを含有しない別個のポリマーマトリックス中に封入されてもよく、またはカッパオピオイドアゴニスト含有持続放出組成物の投与と同時にもしくは異なる時点で、経口もしくは注射などの異なる経路で、または例えば経口もしくは注射用製剤の複数回投薬などの異なるスケジュールで投与してもよい。様々な実施形態では、抗炎症剤は、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、および／または抗ヒスタミン薬であってもよい。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、カッパ−オピオイドアゴニスト含有ポリマーマトリックスに組み込まれ、カッパ−オピオイドアゴニストと共に同時投与される。ポリマーマトリックス中に含まれてもよい薬剤の例は、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、クロベタゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはそれらの薬学的に許容される塩、または非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）であり、その例としては、これらに限定されるものではないが、ジクロフェナクカリウムジクロフェナクナトリウム、ミソプロストールを含むジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ）、アセチル化サリシレート（例えば、アスピリン）、非アセチル化サリチレート（例えば、コリン、マグネシウム、およびサリチル酸ナトリウム、サリチレート）、ならびに／または抗ヒスタミン剤を含み、その例としては、これらに限定されるものではないが、ロラタジン（「ＬＴ」）、アステミゾール、二塩酸セトリジン、クロルフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、メブドロリンナパジシレート、フェニラミンマレエート、プロメタジン、またはテルフェナジンを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、カッパオピオイドアゴニスト持続放出組成物の投与と併せて別の物質の投与を含む。そのような物質は、これらに限定されるものではないが、経口もしくは静脈内投与されるレボドパ、ドーパミンアゴニスト、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本方法は、持続療法組成物をアジュバント療法として投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、持続放出組成物をネオアジュバント療法として投与することを含む。いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、放射線療法、化学療法、標的療法、遺伝子療法、またはホルモン療法などの他の治療と共に投与することができる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、全身投与される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。別の実施形態では、持続放出組成物は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードオキシフェン、酢酸メゲストロール、アナスフロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸ゴセレリン、ルプロリド、フィナステリド、ハーセプチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン、メトロニダゾール、カンプトテシン、ビンクリスチン、タキソール、タキソテール、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、エポチロン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、サイトカイン、Ｈｅｒ１阻害剤、Ｈｅｒ２阻害剤、およびモノクローナル抗体を含む１つまたはそれ以上の抗癌剤と組み合わせて投与されてもよい。別の実施形態では、持続放出組成物は、これらに限定されるものではないが、リンホカイン、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子様サイトカイン、リンホトキシン、インターフェロン、マクロファージ炎症性タンパク質、顆粒球単球コロニー刺激因子を含む１つまたはそれ以上のサイトカイン、これらに限定されるものではないが、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−６、インターロイキン−１２、インターロイキン−１５、およびインターロイキン−１８を含むインターロイキンと組み合わせて投与されてもよい。
【００７９】
特定の投与様式は、適応症に依存する。特定の投与経路および用量レジメンの選択は、最適な臨床反応を得るために、臨床医に既知の方法に従って臨床医によって調整または滴定されるべきである。投与される化合物の量は、治療上有効な量である。投与される投与量は、治療される対象の特徴、例えば治療される特定の動物またはヒト、年齢、体重、健康状態、もしあれば併用治療の種類、および治療の頻度に依存し、当業者により（例えば臨床医により）容易に決定することができる。
【００８０】
持続放出組成物の寸法は、投与部位として選択された領域のサイズおよび形状と釣り合い、埋め込み、注射、または他のデポー投与手段の後に挿入部位から移動しない。持続放出組成物は、標的部位へのインプラントの挿入およびインプラントの順応の両方を容易にするために、硬いか、またはやや柔軟であってもよい。持続放出組成物は、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであってもよく、選択された挿入部位に適合する任意のサイズまたは形状であってもよい。
【００８１】
一実施形態では、持続放出組成物は、カテーテルによって投与することができる。別の実施形態では、持続放出組成物は、注射器によって投与することができる。持続放出組成物は、カッパオピオイドアゴニストの制御放出に好適な期間、および適用可能であれば機械的支持の任意のさらなる利点のために定位置に留まることができる塊を形成するために組成物を所望の位置に（例えば注射によって）容易に埋め込むことができるように処方される。注射可能なデポー組成物に好適な機械的特性およびレオロジー特性は、当技術分野において既知である。典型的には、デポービヒクルと微粒子とのポリマーは、デポー組成物をそのように埋め込むことができるように適切な量の溶媒中に存在する。
【００８２】
本発明の代替的な実施形態は、ロッドデポーインプラントを提供する。他の実施形態は、中空デポーを含む薬物デポーインプラントを含み、中空デポーは、対象の滑膜関節、椎間板腔、脊柱管、または脊柱管を取り囲む軟組織への薬剤の標的化送達のための濃度勾配を提供する治療薬を含む。
【００８３】
本発明の様々な実施形態では、持続放出組成物は、例えば、手術中の局所注入、局所適用（例えば、手術後の創傷被覆材と組み合わせて）、注射、カテーテルの手段、坐剤の手段、またはインプラントの手段により慢性疼痛の領域に直接投与される。インプラントは、シアラスティック膜などの膜、または繊維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状材料であることができる。坐剤は、一般に０．５〜１０重量％の範囲の活性成分を含有する。
【００８４】
他の実施形態では、制御放出システムを疼痛の近くに配置することができる。例えば、マイクロポンプは、制御された用量を疼痛のエリアに直接送達し、それによって医薬組成物のタイミングおよび濃度を細かく規制することができる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるカッパオピオイドアゴニストは、持続放出組成物の一部ではなくてもよい。カッパオピオイドアゴニストは、全身投与、非経口投与、局所投与、または経口投与することができる組成物中であってもよい。例えば、投与は、これらに限定されるものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、口腔内、眼内経路、または膣内、吸入、デポー注射、またはインプラントによって行うことができる。他の実施形態では、投与は、腫瘍切除部位であることができる。したがって、本発明の組成物の投与方法（単独でもしくは他の医薬品と組み合わせて）は、これらに限定されるものではないが、舌下、注射可能であることができ（皮下もしくは筋肉内に注射される短時間作用型、デポー、インプラント、およびペレット形態を含む）、または膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、子宮内装置、ならびにパッチおよびクリームなどの経皮形態を使用することができる。
【００８６】
経口投与の場合、医薬組成物は、治療される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方することができる。経口使用のための医薬品は、所望により、錠剤または糖衣錠コアを得るために好適な補助剤を添加した後、固体賦形剤を添加し、任意選択で得られた混合物を粉砕して、顆粒混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、これらに限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを含む糖などの増量剤；これらに限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物を含む。必要に応じて、これらに限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
【００８７】
経口投与の場合、ヒドロゲル製剤は、好ましくは遅延コーティング、例えば生侵食性ポリマーによって封入される。封入材料が溶解または侵食されると、ヒドロゲルコアが露出され、ゲル内に含有される薬物を腸管吸着のために放出することができる。生侵食性コーティング材料は、コーティングされる薬剤および所望の放出特性に応じて、種々の天然および合成ポリマーから選択してもよい。例示的なコーティング材料は、ゼラチン、カルナバワックス、シェラック、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、または酢酸酪酸セルロースを含む。薬剤の放出は、ポリマーコートの厚さおよび溶解速度を調整することによって制御される。
【００８８】
糖衣錠コアには、好適なコーティングを提供することができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択で含有することができる濃縮糖溶液を使用することができる。識別のため、または活性用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料もしくは顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【００８９】
経口的に使用することができる医薬品は、これらに限定されるものではないが、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の密封軟カプセルを含む。押し込み型カプセルは、例えばラクトースのような増量剤、例えばデンプンのような結合剤、および／または例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに任意選択の安定剤と混合した活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に好適な投与量であるべきである。
【００９０】
口腔投与の場合、組成物は、例えば従来の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【００９１】
吸入による投与の場合、本発明に従う使用のための組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【００９２】
本発明の組成物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に処方することもできる。
【００９３】
前述の調合物に加えて、本発明の組成物をデポー調製物として処方することもできる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。
【００９４】
経皮投与では、本発明の組成物は、例えば、硬膏剤に塗布することができ、または結果的に生物に供給される経皮治療システムによって塗布することができる。
【００９５】
パックおよびキット
持続放出組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたはそれ以上の単位剤形を含有してもよいパックまたはディスペンサー装置中に存在してもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置には投与のための説明書を添付することができる。
【００９６】
本発明はまた、本発明の治療計画を実施するためのキットを提供する。そのようなキットは、治療上または予防上有効量の持続放出組成物を薬学的に許容される形態で有する１つまたはそれ以上の容器を含む。本発明のキットのバイアル中の持続放出組成物は、薬学的に許容される溶液の形態、例えば、無菌生理食塩水、デキストロース溶液もしくは緩衝溶液、または他の薬学的に許容される無菌流体との組み合わせであってもよい。あるいは、複合体は、凍結乾燥または乾燥させてもよく；この場合、キットは、任意選択で、好ましくは無菌の、薬学的に許容される溶液（例えば、生理食塩水、デキストロース溶液など）を容器中にさらに含み、注射用の溶液を形成するために複合体を再構成する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明のキットは、複合体を注射するための、好ましくは滅菌形態で包装された針もしくは注射器、および／または包装されたアルコールパッドをさらに含む。臨床医または患者による持続放出組成物の投与のための説明書が任意選択で含まれる。
【００９８】
別の実施形態では、キットは、ユーザおよび／またはカッパオピオイドアゴニスト投与が治療的に有益である状態を治療するための皮下移植およびシステムの使用に関するヘルスケア提供者に情報を提供する説明書と共に、好適な包装で、長期治療レベルのカッパオピオイドアゴニストを送達することができる、本明細書記載のタイプの少なくとも１つの埋め込み型非侵食性デバイスを含有してもよい。
【００９９】
投与量
いくつかの実施形態では、約１マイクログラム〜５００グラムの持続放出組成物が投与される。いくつかの実施形態では、約１マイクログラム〜４００グラムの持続放出組成物が投与される。いくつかの実施形態では、約１マイクログラム〜３００グラムの持続放出組成物が投与される。いくつかの実施形態では、約１マイクログラム〜２００グラムの持続放出組成物が投与される。
【０１００】
一実施形態では、持続放出組成物から放出されるカッパオピオイドアゴニストの有効量は、約０．１〜３０００、０．２〜９００、０．３〜８００、０．４〜７００、０．５〜６００、０．６〜５００、７０〜４００、８０〜３００、９０〜２００、または１００〜１５０マイクログラム／日の範囲であってもよい。他の実施形態では、用量は、約１０〜２０、２１〜４０、４１〜８０、８１〜１００、１０１〜１３０、１３１〜１５０、１５１〜２００、２０１〜２８０、２８１〜３５０、３５１〜５００、５０１〜１０００、１００１〜２０００、または２００１〜３０００ナノグラム／日の範囲であってもよい。特定の実施形態では、用量は、少なくとも約２０、４０、８０、１３０、２００、２８０、４００、５００、７５０、１０００、２０００、または３０００マイクログラム／用量であってもよい。特定の実施形態では、用量は、少なくとも約２０、４０、８０、１３０、２００、２８０、４００、５００、７５０、１０００、２０００、または３０００ナノグラム／用量であってもよい。
【０１０１】
別の実施形態では、放出されるカッパオピオイドアゴニストの有効量は、約０．１、１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０マイクログラム／リットルの血漿濃度をもたらす。別の実施形態では、放出されるカッパオピオイドアゴニストの有効量は、約０．１、１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、３０、４０、または５０ナノグラム／リットルの血漿濃度をもたらす。他の実施形態では、得られるカッパオピオイドアゴニストの循環濃度は、約０．１〜５０、１〜４０、２．５〜３０、５〜２０、または７．５〜１０マイクログラム／リットルである。他の実施形態では、得られるカッパオピオイドアゴニストの循環濃度は、約０．１〜５０、１〜４０、２．５〜３０、５〜２０、または７．５〜１０ナノグラム／リットルである。他の実施形態では、得られるカッパオピオイドアゴニストの循環濃度は、約０．１〜１、１．１〜２．４、２．５〜５、５．１〜７．４、７．５〜１０、１１〜１５、１６〜２０、２１〜３０、３１〜４０、または４１〜５０マイクログラム／リットルである。他の実施形態では、得られるカッパオピオイドアゴニストの循環濃度は、約０．１〜１、１．１〜２．４、２．５〜５、５．１〜７．４、７．５〜１０、１１〜１５、１６〜２０、２１〜３０、３１〜４０、または４１〜５０ナノグラム／リットルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本発明の埋め込み型装置は、インビトロまたはインビボで、約０．０１〜約１０ｍｇ／日、約０．１〜約１０ｍｇ／日、約０．２５〜約５ｍｇ／日、または約１〜約３ｍｇ／日の速度で、インビトロまたはインビボで式Ｉのカッパオピオイドアゴニストを放出してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の埋め込み型装置は、対象におけるアゴニストの少なくとも約０．００１、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、５、または１０ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度をもたらす速度で、インビボにおいてカッパオピオイドアゴニストを連続的に放出してもよい。
【実施例】
【０１０３】
実施例１：カッパオピオイドアゴニストの合成
方法
ＣＲ６６５の４位のＤ−Ａｒｇ残基は、（図１）に示される修飾Ｄ−ＡｒｇまたはＤ−Ｌｙｓ残基を含有する誘導体に変換された。化合物１〜４は、Ｄ−Ａｒｇ残基のアルキル化を特徴とし、一方化合物５〜１８は、側鎖長に対する修飾およびＤ−Ｌｙｓ残基のアルキル化を特徴とする。非天然Ｄ−ＡｒｇおよびＤ−Ｌｙｓ残基を組み込みながらペプチドを構築するために、標準的なメリフィールド化学を使用して全ての化合物を組み立て、合成した。全ての化合物をＨＰＬＣ精製し、ＭＡＬＤＩ質量分析法によって特徴付け、理論値の０．１％以内の［Ｍ＋１］＋分子量を測定した。
【０１０４】
動物。全ての動物実験は、サウスカロライナ医科大学の施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討および承認された。全ての実験プロトコルは、公衆衛生局により発行された実験動物の管理および使用のためのＮＩＨガイドに記載されたガイドラインに従って実行された。全てのプロトコルは、一定の温度および湿度に維持されたＡＡＡＬＡＣ承認コロニールームに収容されたオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｐｒａｔｔｖｉｌｌｅ  ＡＬ、２４０〜２８０ｇ）で実行された。動物（ケージ当たり２匹；それぞれ約１７５〜２２５ｇ）を１２時間の明暗サイクルで飼育し、食物および水を自由に摂取させた。アッセイの多くは、監視される生理学的反応または行動の漸進的な減少をもたらす学習現象の影響を受けやすいので、ラットは鎮痛アッセイ当たり３回以下で使用された。
【０１０５】
酢酸誘発ライジングモデルこのプロトコルは、末梢疼痛の確立されたモデルである。化合物の経口または静脈内投与後、ラットを２０分間休ませた後、２ｍｌ／ｋｇの３％酢酸を腹腔内注射する。次いで、動物をさらに１０分間休ませた後、１０×１０インチのチャンバーに入れる。次いで、ラットのビデオを次の２０分間記録する。その後、ビデオは、全体で２０分間２０秒ごとに各ラットを調査する調査員が盲目的に採点する（６０回の個別観察）。各観察において、ラットは、ライジングしているか否かについて採点する。ライジングは、腹部エリアの狭窄として定義され、しばしば後肢の伸展を伴う。実験終了時に、動物がライジングしている時間の割合を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）を使用して用量反応曲線およびＥＣ５０値を作成した。
【０１０６】
ホットプレートモデルホットプレートモデルは、急性熱刺激を加えた後のげっ歯類における中枢性疼痛軽減を評価する。ラットを化合物で治療し、ホットプレート鎮痛計（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オハイオ州Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）、本質的に５３．０＋／−０．２℃に維持された平らな表面上で経時的に評価する。ラットがその後肢のうちの１つを持ち上げる、かじる、または振るまでの時間を記録し、これは反応潜時として既知である。動物は、ホットプレート上に３０秒以内で留まり、組織の損傷を防ぐ。実験は、以下の式：％ＭＰＥ＝［（薬物投与後潜時−薬物投与前潜時）／（カットオフ薬物投与前潜時）］×１００％を使用して計算した最大可能効果％（％ＭＰＥ）として記録する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）を使用して用量反応曲線およびＥＣ５０値を作成した。
【０１０７】
オピオイド受容体活性化アッセイ。個々のオピオイド受容体を発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ベータアレスチンＧＰＣＲ機能プロファイリングおよびスクリーニング細胞株は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（カリフォルニア州Ｆｒｅｍｏｎｔ）から入手した。これらの細胞は、独自のβ−ガラクトシダーゼ酵素断片に融合したカッパ（またはミューもしくはデルタ）オピオイド受容体および酵素受容体（β−ガラクトシダーゼの残りの断片）に融合したβ−アレスチン遺伝子を発現する。受容体が活性化されると、β−アレスチンは、ＧＰＣＲに動員され、β−ガラクトシダーゼは、酵素相補性によって活性化される。細胞を標準的な細胞培養技術を使用して増殖させ、次いで、９６ウェル白色の透明底プレート中に９０μｌ中３０，０００細胞／ウェルで播種し、一晩インキュベートした。希釈液を希釈緩衝液（ＨＢＢＳ、２０ｍＭＨｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ）中で調製し、ウェルあたり１０μｌを添加した。次いで、プレートを水飽和雰囲気中３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、プレートを室温にし、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘの専売現像剤を製造業者の推奨通りに添加した。この薬剤は、界面活性剤、６−Ｏ−β−ガラクトピラノシル−ルシフェリン、およびルシフェラーゼを含有する。次いで、プレートを室温で１時間インキュベートした後、ルミノメーターで読み取った。一晩インキュベートした後、培地１０μｌを除去し、指示された濃度の薬物またはナロキソンと交換した以外は、同一の方法でアンタゴニスト試験を実行した。次いで、細胞を水で飽和した雰囲気中３７℃で３０分間インキュベートした後、１０μｌの示されたアゴニスト（ミュー受容体についてはｌｙｓ−デルモルフィン、およびデルタ受容体については［Ｄ−Ａｌａ２、Ｄ−Ｌｅｕ５］−エンケファリン（ＤＡＤＬＥ））を添加した。全てのプレートは、希釈緩衝液のみ（バックグラウンド）で処理されたウェルを有し、他のプレートは、予備研究において最大（２００ｎＭ；最大発光）であることが示されたアゴニスト濃度で処理した。最大発光％を計算するために、実験値からバックグラウンドを差し引き、これを最大発光で割って１００倍した。
【０１０８】
統計。用量のスクリーニング中のライティングアッセイの有意差を試験するために（図２）、スチューデントのｔ検定を使用して、各化合物を生理食塩水対照と個別に比較した。ｐ<０．０５の場合、結果は、有意に異なると見なされた。全ての用量反応実験（オピオイド受容体結合アッセイおよびライジング用量反応）について、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＥＣ５０ｓおよび９５％の信頼限界を計算した。
【０１０９】
結果
図（１）は、合成され評価された一連のＫＯＡペプチド誘導体を図示する。全ての特徴は、４位のＤ−Ａｒｇ残基に対する修飾であり、この位置で潜在的な構造活性相関（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ＳＡＲｓ）を初期に調べるためにある範囲の構造を提供するように選択された。化合物１〜４は、修飾Ｄ−Ａｒｇであり、化合物５〜１１は、修飾Ｄ−Ｌｙｓであり、一方化合物１２〜１８は、Ｄ−Ｏｒｎｓ（または側鎖中の１つのメチレン基により切断された５〜１１）である。
【０１１０】
潜在的なＫＯＡｓのスクリーニング初期の生物学的スクリーニングとして、本発明者らのライブラリー中の１８個のペプチドの経口利用可能性の可能性を、末梢疼痛の十分に確立されたモデル、酢酸誘発ライジングアッセイにおいて評価した。２ｍｌ／ｋｇの３％酢酸を腹腔内注射する２０分前に、２０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量で経口胃管栄養によって、ラットに様々な化合物を投与した。１０分後、方法の節に示されるようにライジングについて動物を評価した。（図２）に示されるように、いくつかの化合物（３、７、８、９、１１、および１７）は、このアッセイにおいて末梢疼痛の外側の身体的徴候を有意に遮断することができ（ライジング）、一方親化合物ＣＲ６６５は、有意な効果はなかった。したがって、いくつかのＡｒｇ修飾は、腸管バリアを通過する能力をＣＲ６６５に付与することができる。さらなる分析のために化合物３、７、９、１１、および１７を選択した。
【０１１１】
ＫＯＡ化合物によるカッパ受容体活性化の分析ＣＲ６６５のような現在の化合物は、カッパオピオイド受容体を特異的に活性化することを意図している。これを確認し、それらの相対的活性を決定するために、材料および方法の節に記載されているように、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（カリフォルニア州Ｆｒｅｍｏｎｔ）からのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ベータアレスチンＧＰＣＲ機能プロファイリングおよびスクリーニング細胞株を使用してそれらの効率を評価した。（図３）に示すように、化合物３、７、９、１１、および１７は、ＣＲ６６５およびダイノルフィン（陽性対照）と同様に、低ｎＭ範囲のＥＣ５０ｓでカッパオピオイド受容体を活性化する。
【０１１２】
末梢カッパアゴニストが最小限の副作用で有効であるためには、それが他のオピオイド受容体と任意の実質的な程度で相互作用しないことが重要である。したがって、本発明者らは、ミュー受容体またはデルタ受容体における活性化を評価するために、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘシステムにおいてクローン化されたヒト受容体を使用した。（図４）に示されるように、本発明者らの化合物はどれも、ｍＭ濃度でさえも、ミューオピオイド受容体（図４Ａ）またはデルタオピオイド受容体（図４Ｂ）を活性化することができなかった。これは、これらの化合物について、１７の場合>１１，０００倍から、９の場合>３３，４００、３の場合>２００，０００倍までのカッパ特異性を示す。これらは、最小限の見積もりであり；検出可能なミュー活性またはデルタ活性がなかったので、実際の選択性はずっと高い場合がある。Ｌｙｓ−デルモルフィンおよびＤＡＤＬＥは、陽性対照として含まれており、ｎＭの範囲でＥＣ５０ｓを有する。
【０１１３】
化合物が非カッパオピオイド受容体においてアンタゴニストとして作用しないことを確実にするために、ミュー受容体のみを発現するＤｉｓｃｏｖｅＲｘシステムの細胞を最初に化合物（または陽性対照としての非選択的オピオイド拮抗薬ナロキソン）、続いてアゴニスト（２００ｎＭのＬｙｓデルモルフィンまたはＤＡＤＬＥ）とインキュベートした。（図５Ａ）に示されるように、ミュー受容体に対するわずかなアンタゴニスト作用しか検出されず、次いで１ｍＭの濃度でのみ検出された。同様に、デルタ受容体のみを発現するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ細胞を使用して同様の研究を実行した。試験した化合物はいずれも、これらの受容体とのいかなる有意なアンタゴニズムも発揮しなかった（図５Ｂ）。これらの試験におけるナロキソンの効果は、公表されている研究と同様であった。
【０１１４】
化合物９の経口用量反応および末梢選択性５つの化合物、３、７、９、１１、および１７は、様々なインビトロおよびインビボでの実験的評価において、統計的に見分けがつかない広範な活性を示した（図２〜６）。他の候補と比較したその特定の非天然Ｌｙｓ残基の合成の容易さに基づいて、潜在的経口有効性および末梢選択性を評価するために、概念実証研究のために化合物９を選択した。（図６）に示されるように、経口投与されたときの末梢疼痛のライジングモデルにおける化合物９の鎮痛効果は、４．７ｍｇ／ｋｇのＥＣ５０で用量反応性である。
【０１１５】
論じたように、カッパアゴニストの中心的有用性は、望ましくない副作用をもたらす可能性がある。化合物９の末梢から中枢選択性を評価するために、この薬物の静脈内用量反応は、末梢疼痛（Ａ．ライジングアッセイ）および中枢疼痛（Ｂ．ホットプレートアッセイ）の両方のモデルにおいて実行した。次いで、これらのアッセイのそれぞれについてのＥＣ５０ｓの比を使用して、薬物の末梢選択性を決定することができる。静脈内経路による投与を使用して、結果が化合物９の腸関門を通過する能力を反映するのではなく、むしろそれが血流中に入った後の薬物の効果的な分配を説明することを確認するために使用した。（図７Ａ）に示されるように、化合物９は、ライジングアッセイにおいて０．０３２ｍｇ／ｋｇの著しく強力なＥＣ５０で用量反応を示した。対照的に、試験した最高用量の化合物９（３０ｍｇ／ｋｇ；図７Ｂ）を用いたホットプレートアッセイでは活性は検出できなかった。比較のために、５ｍｇ／ｋｇのモルヒネは、１５分後に最大の反応を引き出し（グラフに示される）、それは実験への経過の間に弱まる。ＣＮＳ媒介疼痛における最小ＥＣ５０として３０ｍｇ／ｋｇを使用して、本発明者らは、>９００倍の化合物９に対する末梢選択性を計算することができる。
【０１１６】
実施例２：カッパオピオイドアゴニストの前臨床試験
方法
酢酸誘発ライジングモデルこのプロトコルは、末梢疼痛の確立されたモデルである。実験用ラットに各試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、２ｍｌ／ｋｇの３％酢酸を用いた腹腔内（腹腔内の）注射を受ける前に２０分間休ませた。対照ラットにはモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射をし、２０分間休ませた後、２ｍｌ／ｋｇの３％酢酸を腹腔内注射した。酢酸注射を受けた後、動物をさらに１０分間休ませた後、１０×１０インチのプレキシグラスチャンバーに入れた。次いで、各ラットのビデオを次の２０分間記録した。その後、ビデオは全体で２０分間２０秒ごとに各ラットを調査した調査員が盲目的に採点した（６０回の個別観察）。各観察において、ラットは、ライジングしているか否かについて採点した。ライジングは、腹部エリアの狭窄として定義され、しばしば後肢の伸展を伴う。実験終了時に、動物がライジングしている時間の割合を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して用量反応曲線およびＥＣ５０値を作成した。
【０１１７】
ホットプレートモデル。ホットプレートモデルは、急性熱刺激を加えた後のげっ歯類における中枢性疼痛軽減を評価する。実験用ラットに鉛化合物ＪＴ０７またはＪＴ０９（２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、ホットプレート上に置く前に２０分間休ませた。対照ラットにはモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射をし、ホットプレート上に置く前に２０分間休ませた。次いで、ラットを、本質的に５３．０±０．２℃に維持された平らな表面であるホットプレート鎮痛メーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オハイオ州Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）で経時的に評価した。ラットがその後肢の１つを持ち上げる、かじる、または振るまでの時間を記録し、これは反応潜時として既知である。動物は、ホットプレート上に３０秒以内で留まり、組織の損傷を防いだ。実験は、以下の式：％ＭＰＥ＝［（薬物投与後潜時−薬物投与前潜時）／（カットオフ薬物投与前潜時）］×１００％を使用して計算した最大可能効果％（％ＭＰＥ）として記録した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）を使用して用量反応曲線およびＥＣ５０値を作成した。
【０１１８】
自己投与モデル嗜癖／依存は、オピオイドの重大な副作用であり、このファミリーの任意の新しいメンバーと共に評価されなければならない。最も翻訳的関連性を有する乱用責任の最も信頼できる試験は、ラットが静脈内薬物送達のためのレバーを押すように訓練されている偶発的薬物自己投与モデルである。１６個の標準的な自己投与チャンバー（３０×２０×２０ｃｍ、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を、空気流のためおよび騒音を遮蔽するためにファンを取り付けた消音室の内部に収容した。各チャンバーは、２つの格納式レバー、２つの刺激灯、トーン伝達用スピーカ、および一般照明を提供するための室内灯を含有していた。加えて、各チャンバーは、旋回装置（Ｉｎｓｔｅｃｈ）に取り付けられたバランスのとれた金属製のアームおよびスプリングリーシュを備えていた。Ｔｙｇｏｎ（登録商標）チューブをひもを通して延ばし、音を減衰させるキュービクルの外部に配置された注入ポンプに実装された１０ｍｌシリンジに接続した。４４％プロピレングリコール、１０％エタノール溶液に溶解したケタミン（６６ｍｇ／ｋｇ；ＶｅｄｃｏＩｎｃ、米国ミズーリ州Ｓｔ  Ｊｏｓｅｐｈ）、キシラジン（１．３ｍｇ／ｋｇ；Ｌｌｏｙｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国アイオワ州Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ）およびエクイテシン（０．５ｍｌ／ｋｇ）；ペントバルビタールナトリウム（４ｍｇ／ｋｇ）、抱水クロラール（１７ｍｇ／ｋｇ）、ならびに２１．３ｍｇ／ｋｇ硫酸マグネシウム七水和物の腹腔内注射でラットに麻酔をかけた）。ケトロラク（２．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を鎮痛剤として手術の直前に与えた。シラスティックカテーテルの一端を右外頸静脈に３３ｍｍ挿入し、４．０絹縫合糸で固定した。他端は、皮下を通し、肩甲骨のすぐ下の小さな切開から出した。この端部は、ＩＶ薬物送達のための外部ポートへのアクセスを提供する注入ハーネス（Ｉｎｓｔｅｃｈ  Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、米国ペンシルベニア州）に取り付けられている。この外科的処置に続いて、ラットにセファゾリンの抗生物質溶液（１０ｍｇ／０．１ｍｌ；Ｓｃｈｅｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、米国ニュージャージー州）を皮下注射し、５日間回復させた。
【０１１９】
自己投与中、各セッションの前に、ラットに１０Ｕ／ｍｌのヘパリン化生理食塩水のＩＶ注入（０．１ｍｌ）を受けさせた。各セッション後、カテーテルをセファゾリンおよび０．１ｍｌの７０Ｕ／ｍｌヘパリン化生理食塩水で洗い流した。静脈内投与時に筋緊張の急速な喪失を生じる短時間作用型バルビツレートであるメトヘキシタールナトリウム（０．９％生理食塩水中に溶解した１０ｍｇ／ｍｌ）を用いてカテーテル開存性を定期的に検証した。毎日の２時間のセッションは、固定比率１の強化スケジュールで行った。室内灯は、セッションの開始を知らせ、セッション中ずっと点灯し続けた。セッション中、能動レバーに対する反応は、２秒間注入（５０μｌボーラス注入）のためのポンプの活性化、および能動レバー上に５秒間のトーン（７８ｄＢ、４．５ｋＨｚ）と白色の刺激光とからなる刺激複合体が表示され、続いて２０秒間のタイムアウトをもたらした。タイムアウト中および非能動レバーに対して起こる反応を記録したが、スケジュールされた結果はなかった。ラットを初期に６時間のセッションでスクロースペレット（４５ｍｇ）用のレバーを押すように訓練した。翌日、レバーに対する反応は、もはやスクロース報酬をもたらさなかったが、代わりにＪＴ０９（２０ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｆ）の静脈内注入を生じた。５日後、ＪＴ０９をコカイン（５０μｇ／５０μｌボーラス注入）と交換し、レバーを鼻突き穴と交換した。コカインは、容易に自己投与されるので、比較目的のために選択した。
【０１２０】
条件付き場所の選好。ＪＴ０９が食欲行動の調子を整えることができたかどうかを試験するために、本発明者は、条件付き場所手順を使用した。１日目に、ラットを３区画装置に１０分間慣れさせた。一方の区画は、格子床で黒く、他方は、ロッド床で白であった。より小さい中央区画は、堅い床で灰色であった。各区画で過ごした時間量を記録した。ラットが区画配置の直前に経口強制経口投与によって化合物を受け取るという点で、ラットが馴化日に最短時間を費やした側をＪＴ０９と対にした。隔日に、ラットを生理食塩水で処理し、反対側の区画に閉じ込めた。ラットを各区画に２５分間閉じ込めた。試験ラットに生理食塩水を経口投与し、装置全体に１０分間アクセスした。各区画で過ごした時間量を記録した。
【０１２１】
強制水泳アッセイ。カッパアゴニストの開発を中止するための最も一般的な理由は、ＣＮＳカッパ受容体を通じて媒介される不快気分の誘発である。この副作用を試験するために、本発明者らは、確立されたモデルを使用した：反復強制水泳アッセイ。ラットを逃避路なしで３０℃の水を入れた容器に入れた。各試行の最後の４分間に不動で過ごした時間を記録した。不動は、前肢が体の前で動かず、後肢が限られた動きしか示さず、かつ尾が外側を向いている姿勢によって定義された。１日目に、ラットを１５分間水中に入れた。翌日、留置は、１０分間隔で分けられた、それぞれ６分続く４回の試行で構成された。サルボリンＡ（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）またはＪＴ０９（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）を最初の留置の直前に投与した。不動に費やされた時間は、不快気分の症状を示すものであり、典型的には試行ごとに増加する。サルビノリンＡ（中心的に入手可能なカッパアゴニスト）は、不快気分などのその既知の抗うつ剤様効果のために陽性対照として使用した。
【０１２２】
自発運動野外試験鎮静作用および筋肉協調の喪失は、オピオイドの一般的なＣＮＳ媒介副作用である。ＪＴ０９の鎮静効果を評価するために、３０分の試験のために自動化された（６８ｌ×２１ｗ×２１ｈ  ｃｍ）活動チャンバーに留置する２０分前にラットにＪＴ０９（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）またはモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を与えた。  モルヒネは、その周知な鎮静作用のために比較群として使用した。
【０１２３】
最大許容用量決定許容することができるＪＴ０９の最大用量を決定するために、その用量レベルを最大許容用量（ＭＴＤ）が同定されるまで、またはＭＴＤ用量に達しない場合は最大投与量（ＭＡＤ）まで増加させた。ＭＴＤは、死亡、１０％を超える体重の減少、または明白な毒性の徴候を生み出さない用量である。６匹のラットに各用量レベル（５０、７０、および９０ｍｇ／ｋｇ、経口）を含めた。動物を１日２回観察し；体重および行動毒性（ポルフィリン染色、活動レベルの変化、グルーミング習慣の変化、痙攣、カタレプシー、筋硬直、および過度の発声）の詳細な臨床観察を各レベルで投薬後４日間毎日行った。鎮痛剤の効力については、化合物のＥＣ５０に基づいて用量を選択した。
【０１２４】
多用量研究。ラットを毎日１４日間、そのＥＤ９０（３０ｍｇ／ｋｇ）でＪＴ０９で経口処理した。鉛化合物の鎮痛効果に対する耐性は、酢酸誘発ライジングアッセイ（上記）を使用して評価した。行動の毒性についての毎日の臨床観察（上記）を実験の過程の間に行い、研究３、５、７、９、１１、および１３日目に体重および摂餌量を記録した。１５日目に、動物を彼らのホームケージ中で圧縮ガスタンクからの二酸化炭素吸入によって屠殺した。肉眼的剖検分析を安楽死後直ちに実行した。
【０１２５】
統計。酢酸誘発ラットライジングアッセイおよびホットプレートアッセイにおける有意差を試験するために（図８）、スチューデントのｔ検定を使用して各化合物を個々に対照群と比較した。ｐ<０．０５の場合、結果は、有意に異なると見なされた。全ての用量反応実験（ライジング用量反応アッセイ）について、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＥＣ５０ｓおよび９５％信頼限界を計算した。ラットが各区画で過ごした時間量を比較するために、ＣＰＰをスチューデントのｔ検定で分析した。自己投与、自発運動、強制水泳のデータを対象間変数としての群ＪＴ０９および対照と、対象内変数としてのセッション／時間とを用いた二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ  ｍｉｘｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ：ＡＮＯＶＡ）によって分析した。適切な場合には、ＤｕｎｎｅｔまたはＳｉｄａｋを用いて、家族ごとのエラーを管理するための事後比較を実施した。
【０１２６】
結果
潜在的なＫＯＡｓのスクリーニング生物学的スクリーニングとして、本発明者らの第二世代ライブラリー中の８つのペプチドの経口利用可能性の可能性を、末梢疼痛についての酢酸誘発ライジングアッセイにおいて評価した。２ｍｌ／ｋｇの３％酢酸を腹腔内注射する２０分前に、２０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量で経口胃管栄養によって、ラットに様々な化合物を投与した。１０分後、方法の節に記載したようにライジングについて動物を評価した。図８に示すように、このモデルでは、ＪＴ  Ｐｈａｒｍａ化合物のいくつか（ＪＴ０７、ＪＴ０９、およびＪＴ２２）が末梢疼痛の外面的な身体的徴候を有意に遮断することができた。したがって、いくつかのＡｒｇ修飾は、腸管バリアを通過する能力をＣＲ６６５に付与することができる。さらに、ＪＴ０７およびＪＴ０９は、ライジング時間の割合を評価すると生理食塩水と統計的に有意に異なり（スチューデントのｔ検定、ｐ<０．０５）、モルヒネと比較した場合の効力は区別できなかった（スチューデントのｔ検定、ｐ<０．０５）。さらなる分析のためにＪＴ０７およびＪＴ０９を選択した。
【０１２７】
ＫＯＡｓにおけるＣＮＳ媒介疼痛のスクリーニング鎮痛活性についての初期のスクリーニングとして、ＪＴ０７およびＪＴ０９を、ホットプレート鎮痛剤モデルにおいて２０ｍｇ／ｋｇの標準経口用量を使用して評価した。各化合物について可能な最大効果％を分析し、モルヒネと比較した（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）。ＪＴ０７およびＪＴ０９は、鎮痛作用を示さず、モルヒネとは有意に異なった（スチューデントのｔ検定、ｐ<０．０５）。
【０１２８】
自己投与ラットが静脈内薬物注入を受けるためにレバーを押すことを要求されるオペラント自己投与手順では、ＪＴ０９は、５日間にわたってラットでレバー反応を維持することができなかった（図９）。注入回数は、ＪＴ０９投与の１日目と比較して４日全てで減少した［Ｆ（４，２８）＝９．０４、ｐ<０．０００１、およびＤｕｎｎｅｔｔ事後、ｐ<０．０５］。さらに、これらのラットが報酬処理に欠陥がないことを確実にするために、本発明者らは、鼻突き操作を使用してＪＴ０９をコカインで置き換え、コカイン注入の数は、７日間にわたって増加し［Ｆ（６，４２）＝４．６、ｐ<０．００１２］、６日目および７日目には有意に多く注入された（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後、ｐ<０．０５）。
【０１２９】
条件付き場所の選好。ＪＴ０９が有益な特性を有さないことをさらに立証するために、生理食塩水対区画と比較して、以前にＪＴ０９に関連した環境で過ごした時間量についてラットを試験した。ＪＴ０９および生理食塩水の交互投与を８日間の過程にわたって受けた後、ラットは、生理食塩水よりＪＴ０９についての選好を発達させなかった（図１０）。
【０１３０】
強制水泳。不快気分についての初期のスクリーニングとして、ラットを強制水泳アッセイで繰り返し試験した。生理食塩水およびＪＴ０９は、全ての時間ビンで統計的に区別がつかなかった（スチューデントのｔ検定、ｐ<０．０５）。サルビノリンＡとＪＴ０９との間には有意な相互作用があり［図１１、Ｆ（３，３０）＝１１７、ｐ<０．０００１］、特にＪＴ０９で処置したラットは、全ての試験中のサルビノリンＡと比較して不動に過ごす時間が少なかった（Ｓｉｄａｋの多重比較、ｐ<０．０５）。さらに、治療の主な効果［Ｆ（１，１０）＝９４７、ｐ<０．０００１］および時間［Ｆ（３，３０）＝４１８、ｐ<０．０００１］もまた有意であった。
【０１３１】
自発運動鎮静作用の尺度として、ラットを活動チャンバーに置き、移動距離を評価した。生理食塩水およびＪＴ０９は、全ての時間ビンで統計的に区別がつかなかった（スチューデントのｔ検定、ｐ<０．０５）。モルヒネとＪＴ０９との間には有意な相互作用があり［図１２、Ｆ（５，７０）＝７．０、ｐ<０．０００１］、具体的にはＪＴ０９は、時間ビン１、２、および５の間のモルヒネに対してより高い自発運動を有した（Ｓｉｄａｋの多重比較、ｐ<０．０５）。さらに、治療の主な効果［Ｆ（１，１４）＝１８．６、ｐ<０．０００７］および時間［Ｆ（５，７０）＝８４、ｐ<０．０００１］もまた有意であった。
【０１３２】
最大許容用量決定最大耐量（ＭＴＤ）は、容認できない副作用を促進することなく投与することができるＪＴ０９の最高用量を決定するために使用される。ＪＴ０９のＥＣ９０の３倍の最大投与量（ＭＡＤ）（９０ｍｇ／ｋｇ）では、死亡、１０％を超える体重の減少、または明白な毒性の徴候は生じなかった。
【０１３３】
多用量研究。１４日間の多用量研究後、６匹のラットを剖検にかけた。剖検すると、肺は、わずかに灰色の変色を示した。肺の灰色の変色は、組織学的に見られた出血が原因である可能性がある。出血は、ＣＯ２による安楽死のために見られる一般的な変化である。心臓、胃、腸、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、骨、生殖器官、および脳は全て非常に正常であった。
【０１３４】
考察
鉛化合物ＪＴ０９は、最小で>３３，４００およびおそらくそれを超えるミューオピオイド受容体およびデルタオピオイド受容体の両方に対するカッパオピオイド受容体についてのアゴニスト選択性を有しながら、２９．９ｎＭのＥＣ５０でカッパ−オピオイド受容体を強く活性化するように結合する。最も重要なことに、ＪＴ０９は、少なくとも９００倍の末梢対中枢選択性を有しながら、４．７ｍｇ／ｋｇの十分に強力なＥＣ５０で経口活性を示す。ＪＴ０９およびモルヒネの両方は、末梢疼痛のための酢酸誘発ライジングモデルにおいて同等の鎮痛活性を示す。しかしながら、中枢媒介疼痛のホットプレートモデルでは、モルヒネは、強力な鎮痛剤であるが、ＪＴ０９は、本発明者らが試験することができた最高濃度では鎮痛効果を示さなかった。これは、ＪＴ０９の投与が血液脳関門を通過することができないため、中枢媒介疼痛を有意に軽減しないことを示している。それを理想的ではない薬物にするために組み合わせる、モルヒネの他の潜在的な中枢媒介副作用もまた、ＪＴ０９を用いて評価した。ＪＴ０９の乱用責任を調査するために、２つの異なる試験方法を利用した。最も信頼できる乱用責任の試験は、ラットが静脈内薬物送達のためにレバーを押すように訓練された、偶発的薬物自己投与モデルである。ＪＴ０９は、５日間にわたってラットのレバー反応を維持することができず、注入数は、１日目と比較して最後の４日間で減少した。陽性対照は、コカイン投与が７日間の治療期間にわたってレバー押しの数の予想される増加をもたらしたので、ラットは、報酬処理に欠陥がないことを実証した。さらに、本発明者らは、確実にＪＴ０９が価値のある特性を示さないようにするために、条件付き場所の選好モデルを用いた。予想されたように、ラットは、生理食塩水よりもＪＴ０９に対する選好を発達させず、そのためＪＴ０９が価値のある特性を欠いていることをさらに確証させた。
【０１３５】
中毒は、モルヒネなどの中枢媒介鎮痛剤に関連する別の主要な問題である。非ペプチド化合物Ｕ５０、４８８、エナドリン、ＡＤＬ  １０−０１０１、およびＡＤＬ  １０−０１１６を含む早期のＫＯＡｓの評価は、中枢媒介鎮静作用および不快気分をもたらす、末梢性対中枢性の不良な分布を実証し、開発の中止を余儀なくさせた。したがって、本発明者らは、不快気分および鎮静作用の誘導について試験するために２つの実験を用いた。不快気分の促進を試験するために、ＪＴ０９とサルビノリンＡ（中枢活性型ＫＯＡ）とを比較して、強制水泳アッセイでラットを調査した。不快気分は、各試験試行の最後の４分間に不動で過ごした時間量で測定される。ＪＴ０９の投与は、サルビンノリンＡを投与したラットとは対照的に、ベースライン時間を超える不動を誘発しなかった。鎮静作用の尺度として、本発明者らは、運動箱を使用してＪＴ０９およびモルヒネを受けた後のラットの活動レベルを決定し、これは中枢的に作用するその能力の結果として非常に鎮静作用がある。モルヒネ処理ラットとＪＴ０９処理ラットとの間に有意差があり、具体的には、ＪＴ０９は、鎮静作用を示さなかったが、モルヒネは、非常に鎮静作用があった。したがって、ＪＴ０９は、その高い末梢選択性のために鎮静作用を誘発するようには思われず、ＣＲ６６５誘導体ＪＴ０９は、中枢媒介効果を誘発するその能力を排除することによって早期のＫＯＡｓおよびモルヒネよりもうまく改善されている。
【０１３６】
結論として、この研究は、ＪＴ０９が鎮痛剤として臨床および外来使用の可能性と共に、経口的に活動的で末梢的に制限されていることを実証するためのデータを提供する。ＪＴ０９のＥＣ５０は、経口鎮痛剤のための薬用レベルであり、末梢疼痛の軽減においてモルヒネと同じくらい効果的に見える。さらに、ＪＴ０９は、鎮静作用、不快気分、寛容性、および嗜癖を含む、モルヒネに関連する負のＣＮＳ媒介効果を促進しない。
【０１３７】
実施例３：埋め込み型装置の調製
埋め込み型装置は、Ｍｉｃｒｕｒｕｄｅｒ装置（Ｒａｎｃａｓｔｌｅ、ＲＣ−０２５−ＣＦ−ＲＦ）における押出プロセスを使用して調製される。押出機への供給を促進し、カッパオピオイドアゴニストと他の物質との混合物をインプラントに組み込むことを可能にするために、ＥＶＡは、押出前により小さい粒径に粉砕される。必要ならば、押出プロセスは、カッパオピオイドアゴニストの酸化を防止するために、アルゴンガス下で実行される。コポリマーと薬物との全てのブレンドは、１２０ｍｌの琥珀色のビンの中で約１０分間回転させることによって調製される。次いで、ブレンドは、Ｍｉｃｒｏｔｒｕｄｅｒを通して供給される。押出に使用されるパラメーターは、当技術分野において既知である。
【０１３８】
押出プロセス中に使用される全ての材料は、光触媒酸化を防止するために光から保護されている。押出機を必要な温度に設定し、平衡に達するようにする。押出機が平衡に達した後、約１５グラムのブレンドを押し出し、１８インチのロッドに切断する。直径は、２．４ｍｍで測定する。次いで、ロッドは、２６ｍｍの所望のインプラント長さに切断される。次いで、インプラントをアルミニウムスクリーン上に置き、それらをエタノール中に浸漬することにより洗浄する（インプラント当たり約５０ｍｌ）。インプラントをエタノール浴で約３０、６０、または１２０分間洗浄する。洗浄したインプラントを１０分間風乾し、４０℃で１時間オーブン乾燥した後、３０℃で２４時間にわたって真空乾燥する。インプラントをアルゴンガスの存在下で２０ｍｌのガラスバイアルに包装、密封した後、ガンマ線照射で滅菌した。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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