(57)【要約】新たな症状が経時的に増大または重症化する場合、これは、「進行」型のＭＳと称される。発作の間に、症状は完全に消失し得るが、とりわけ疾患が進むにつれて、恒久的な神経学的問題が生じることが多い。進行型のＭＳを有する患者は、再発寛解型を有する患者よりも臨床的見通しが著しく悪い。本発明は、進行型のＭＳの処置、より詳細には二次性進行型（ＳＰ）および一次性進行型（ＰＰ）のＭＳの処置のための医薬組成物に関する。経口のアンドログラホリド２４０ｍｇ／日は、ヒト患者における進行型の多発性硬化症に有意な利益を与えることが示された最初の処置である。
2019517550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
2019517550.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルまたはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシアルキルまたはアルキル−Ｏ−Ｌ１（式中、Ｌ１は、炭水化物部分である）からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（＝ＣＨ２）、ＣＨ（ＯＨ）、または２，２−ジメチルオキシランからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化５】
2019517550.tif 000007
（式中、
Ｒ５は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、もしくはアルキルオキシからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、＊によって表される炭素原子間の直接単結合によって同時に置き換えられることにより、式（Ｉ）の２つの単量体分子の二量体を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルキルオキシからなる群から選択される）
からなる群から選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む経口剤形であって、
進行型多発性硬化症と診断されたヒト患者における進行型の多発性硬化症の進行を減速するのに有効な量の前記式Ｉの化合物を提供する経口剤形。
【請求項２】
前記有効な量が、１日当たり約２４０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記有効な量が、総合障害度スケール、９ホールピン検査、２５フィート歩行検査および多発性硬化症機能複合指数からなる群から選択されるアッセイを含むアッセイを使用して測定される前記進行型の多発性硬化症の進行を減速するのに有効である、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記進行型の多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症および進行性再発型多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、アンドログラホリド、ネオアンドログラホリド、１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、アンドログラフィシド、アンドログラパニン、１４−デオキシ−１１−オキソ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１１−ヒドロキシ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１２−ヒドロキシ−アンドログラホリド、３，１４−ジデオキシアンドログラホリド、３−オキソ−１４−デオキシアンドログラホリド、８，１７−エポキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１７−ベータ−ヒドロキシアンドログラホリド、１２−ヒドロキシアンドログラホリド、ビスアンドログラホリドＡ、３−オキソ−１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、７−ヒドロキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１５−メトキシ−３，１９−ジヒドロキシ−８（１７）１１，１３−ｅｎｔ−ラムダ−トリエン−１６，１５−オリド、アンドロパノリド、１４−デオキシ−１２−メトキシ−アンドログラホリド、１４−ｅｐｉ−アンドログラホリド、１９−ヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１３−ジエン−１５，１６−オリド、３，１３，１４，１９−テトラヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１−ジエン−１６，１５−オリド、３，１９−ジヒドロキシ−１５−メトキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１，１３−トリエン−１６，１５−オリドおよび３，１９−ジヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１２−ジエン−１６，１５−オリドからなる群から選択される化合物を含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項６】
ヒト患者を処置する方法であって、
ａ．前記ヒト患者において進行型の多発性硬化症を診断することと、次いで、
ｂ．請求項１に記載の経口剤形を投与することと
を含む方法。
【請求項７】
前記患者にインターフェロンを投与することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６２／３４７２１８号（２０１６年６月８日出願）の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
政府の利害関係
【０００２】
なし。
共同研究契約の当事者
【０００３】
この研究の一定部分は、Ｐｏｎｔｉｆｉｃｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ  Ｃａｔｏｌｉｃａ  ｄｅ  Ｃｈｉｌｅと出願人／譲受人との間の契約に従って、Ｐｏｎｔｉｆｉｃｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ  Ｃａｔｏｌｉｃａ  ｄｅ  Ｃｈｉｌｅで行われた。
配列表
【０００４】
なし。
共同発明者による先行開示
【０００５】
共同発明者は、Ｂｅｒｔｏｇｌｉｏ，  Ｊ．Ｃ．ら、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−Ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １６巻：７７号（２０１６年５月２３日）の共著者である。
【背景技術】
【０００６】
多発性硬化症（ＭＳ）は、主として２０代または４０代の若年成人が罹患する中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性神経炎症性脱髄障害であり、若年および中年者の間で非外傷性障害の最も一般的な原因の１つである。ＭＳに関連する医療費は、米国で毎年１００億ドル、全世界で１５０億ドルを超えると推定される。
【０００７】
２００８年現在、世界的に２００万から２５０万人の間の人々が罹患しており、比率は、世界の異なる地域において、また異なる集団間で大きく変動する。ＭＳは、米国で３５０，０００人、全世界で２５０万人を超える人々が罹患している。米国では、推定有病率は、人口１００，０００人当たりおおよそ９０人である。
【０００８】
ＭＳの症状は、１０歳から８０歳の間のいずれかの年齢で開始し得るが、通常は２０歳から４０歳の間に始まり、平均年齢は３２歳である。女性の数が男性の数を２〜３対１の比で上回るが、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）では、その比は等比に近くなる。
【０００９】
多発性硬化症という名称は、特に脳および脊髄の白質における瘢痕（硬化（ｓｃｌｅｒａｅ）−斑または病変としての方がよく知られている）を指す。ＭＳの病因は不明である。これは、身体の免疫系がそれ自身の組織を攻撃する自己免疫疾患であると考えられている。ＭＳにおいて、この過程は、脳および脊髄内の神経線維を覆い、保護する脂肪性物質であるミエリンを破壊する。ミエリンが損傷を受けると、その神経に沿って伝わる情報が減速または遮断され得る。ＭＳは、ＣＮＳ全体に散在する脱髄斑領域によって特徴付けられ、視神経、脊髄、脳室周囲白質（ＷＭ）、脳梁、ならびに皮質および皮質下灰白質（ＧＭ）に好発する。
【００１０】
疾患経過の後期に、障害の緩やかな進行が観察される。障害の明らかな進行（二次性進行型ＭＳ）は、進行中の不可逆的な組織傷害が、それを超えると神経系が代償することができなくなる臨界閾値を上回ったときに生じる。この時点で、疾患は、本質的に変性過程となり、進行中の炎症とは独立した神経学的退行を伴う。
【００１１】
多発性硬化症は、「散在性硬化症」または「散在性脳脊髄炎」としても公知である。これは、脳および脊髄内の神経細胞の絶縁被覆が損傷を受ける炎症性疾患である。この損傷は、神経系の部分が情報伝達する能力を妨害して、身体的、精神的および時には精神医学的問題を含む広範な徴候および症状を生じさせる。
【００１２】
原因は不明であるが、根底にある機序は、免疫系による破壊またはミエリン産生細胞の機能不全のいずれかであると考えられている。この提案されている原因は、遺伝学および環境因子、例えば感染を含む。ＭＳは、通常は、主な徴候および症状ならびに裏付けとなる医学的検査の結果に基づいて診断される。
【００１３】
ＭＳは、経時的な症状の重症度の比較によって分類することができる。新たな症状が単独の発作として生じる場合、これは、「再発寛解」型のＭＳと称される。再発寛解型（ＲＲＭＳ）は、最も一般的な疾患型であり（患者の８５％）、その症状は、数日間から数週間現れ、その後、通常は自然に消散する。
【００１４】
新たな症状が経時的に増大または重症化する場合、これは、「進行」型のＭＳと称される。発作の間に、症状は完全に消失し得るが、とりわけ疾患が進むにつれて、恒久的な神経学的問題が生じることが多い。進行型のＭＳを有する患者は、再発寛解型を有する患者よりも臨床的見通しが著しく悪い。本発明は、進行型のＭＳの処置、より詳細には二次性進行型（ＳＰ）および一次性進行型（ＰＰ）のＭＳの処置のための医薬組成物に関する。
【００１５】
多発性硬化症に対する公知の治療法は存在しない。処置は、発作後に機能を改善し、新たな発作を防止することを試みる。ＭＳを処置するのに使用される薬物療法は、穏やかな有効性を示すが、有害作用を有し、忍容性が不良であり得る。多くの人々が、有効性の証拠がないにもかかわらず、代替処置を求めている。長期アウトカムを予測することは困難である。平均余命は、非罹患集団よりも５から１０年短い。平均を上回るアウトカムは、女性、若年期に疾患を発症する者、および最初に経験した発作が少ない者においてより多く見られる。以下の段落では、ＭＳに対する様々な先行技術の処置についての臨床試験において、これまでに評価されている８種の薬物を分析する。
【００１６】
組織損傷が長年にわたり蓄積した後、ＲＲＭＳ患者の５０％は、典型的には、進展して二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）を示し、既存の神経学的欠損が経時的に緩やかに悪化し、標準的なＭＳ療法に応答しなくなる。これまでに、この型のＭＳを阻止または回復させるのに利用可能な免疫調節処置は存在しない。
【００１７】
一次性進行型（ＰＰＭＳ）は、ＭＳ患者の約１５％が罹患し、これらの患者は、臨床的再発を伴わずに発病時から緩やかに悪化する症候を有し、ＰＰＭＳを有する患者は、高齢であり、脳ＭＲＩでの異常が少なく、一般に標準的なＭＳ療法に応答しない傾向がある。患者の約１５％は、発病時からＰＰＭＳを有する。これまでに、この型のＭＳを阻止または回復させるのに利用可能な免疫調節処置は存在しない。
【００１８】
進行性再発型（ＰＲＭＳ）は、発病時からの緩やかな神経学的悪化およびそれに続く重畳的再発を伴う。ＰＰＭＳは、初回再発が認識されなかった、忘れられた、または臨床的に無症状であったＳＰＭＳである疑いがある。
【００１９】
インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂおよびグラチラマー酢酸塩は、障害進行の減速において有効性を実証しなかった。ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの療法は、両方のＲＲＭＳ患者がＳＰおよびＰＰＭＳ患者とともに評価される不十分な方法論的臨床研究を有し、障害の進行の減少を示さない。最後に、ナタリズマブ、フィンゴリモドおよびテリフルノミドには証拠が存在しないが、公開されていないデータは、進行型に対する効果がないことを示唆する。したがって、ＲＲＭＳに使用される疾患修飾薬を含む現在の利用可能な薬物は、ＳＰおよびＰＰＭＳの型の進行性障害を回復させ、抑止し、またはさらに減速することができない。
【００２０】
インターフェロンベータ−１ａ（ＩＦＮＢ−１ａ）は、二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）における有効性について検査されている。この検査は、２つの臨床試験を含んでいた。ＩＭＰＡＣＴ研究は、２年間毎週のＩＦＮＢ−１ａ（筋肉内）またはプラセボを受けるようにランダム化された再発を伴う二次性進行型ＭＳを有する合計４３６名の対象を含んでいた。ＩＭＰＡＣＴデータは、ＩＦＮＢ−１ａの群において、ＭＳＦＣ低減（４０．４％、ｐ＝０．０３３）、より少ない再発（３３％、ｐ＝０．００８）、１１のＭＳ生活の質スケールのうち８つにおけるより良好なアウトカムおよびより低いＭＲＩ活動性（ｐ＜０．００１）の点で有意な利益を示した。
【００２１】
ＳＰＥＣＴＲＩＭＳ研究は、３年間ＩＦＮＢ−１ａ（毎週３回）またはプラセボを受けた再発を伴う二次性進行型ＭＳを有する合計６１８名の患者を含んでいた。データは、ＩＦＮＢ−１ａが障害進行に有意な影響を及ぼさなかった（ｐ＝０．１４６）が、有意な処置の利益が再発率（年間０．７１から０．５０に減少、ｐ＜０．００１）およびＭＲＩアウトカムに対して観察されたことを示した。
【００２２】
インターフェロンベータ−１ｂ（ＩＦＮＢ−１ｂ）もまた、２つの臨床試験において二次性進行型ＭＳにおける有効性について検査されている。ＥＵＳＰＭＳでは、二次性進行型ＭＳを有する合計７１８名の患者がＩＦＮＢ−１ｂまたはプラセボにランダム化され、処置継続期間は最大３年であった。ＥＵＳＰＭＳデータは、総合障害度スケール（Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）による確認された１．０ポイントの進行までの期間が遅延し（ｐ＝０．００７）、２．０ＥＤＳＳポイントの進行が２７％低かったことを示した。
【００２３】
ＮＡＳＰＭＳ研究は、プラセボまたはＩＦＮＢ−１ｂのいずれかにランダム化された再発を伴う二次性進行型ＭＳを有する９３９名の対象を含んでいた。ＮＡＳＰＭＳデータは、確認された障害進行までの期間に対する処置の利益を示さなかったが、再発およびＭＲＩに関連するアウトカムは、有意な利益を示した。ＥＵＳＰＭＳおよびＮＡＳＰＭＳ試験の両方の組合せ分析は、より顕著な障害進行および継続的な再発活動性を有する患者が処置から利益を得やすい可能性があることを示す。
【００２４】
一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）について、コクランシステマティックレビューは、２つのランダム化対照試験（合計１２３名の患者を伴う）を含んでおり、ＰＰＳＭを有する患者においてインターフェロン処置とプラセボとを比較した。このレビューは、疾患の進行を有する患者の割合に関して差を示さず（ＲＲ０．８９、９５％ＣＩ０．５５から１．４３）、より高頻度の処置に関連する有害事象を伴った（ＲＲ１．９０、９５％ＣＩ１．４５〜２．４８）。試験の１つは、インターフェロン部門において、２年時点でより少数の活動性ＭＲＩ病変を示した（差−１．３、９５％ＣＩ−２．１５から−０．４５、Ｐ＝０．００３）。
【００２５】
グラチラマー酢酸塩は、ＰＰＭＳを有する合計９４３名の患者がランダム化された対照臨床試験において検査された（Ｗｏｌｉｎｓｋｙ、２００７年）。データは、持続的な蓄積した障害までの期間に有意でない遅延が存在したことを示した（ハザード比、０．８７［９５％信頼区間、０．７１〜１．０７］；ｐ＝０．１７５３）。
【００２６】
Ｌａ  Ｍａｎｔｉａ、２０１０年（コクランシステマティックレビュー）において、一次性進行型ＭＳを有する１０４９名の患者のデータがメタ分析に用いられた。ＳＰＭＳおよびＰＰＭＳ患者における利益は示されなかった。重度の毒性は見られなかった。最も一般的な全身性有害事象は、潮紅、胸部絞扼感、発汗、動悸、および不安の一過性の自己限定的なパターンの反応であった。グラチラマー酢酸塩で処置された患者の最大半数において局所注射部位反応が観察され、したがって、アウトカムの盲検判定に問題があった。
【００２７】
ミトキサントロンは、悪化するＲＲＭＳまたは再発を伴うＳＰＭＳを有する１９４名の患者の対照臨床試験を記載しているＨａｒｔｕｎｇ（２００２年）において評価された。患者はプラセボまたはミトキサントロンに割り当てられ、１８８名の患者がプロトコールを完了し、２４カ月時点で判定することができた。２４カ月時点で、ミトキサントロン群は、異なる臨床的尺度によりプラセボ群と比較して利益を受け（差０．３［９５％ＣＩ０．１７〜０．４４］；ｐ＜０．００１）、障害の進行および臨床的増悪を減少させた。
【００２８】
同様に、Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ（２００５年）、コクランシステマティックレビューは、ＲＲＭＳ、ＰＲＭＳおよび再発を伴うＳＰＭＳを有する合計２７０名の患者が参加する４つの臨床試験のメタ分析を提供している。メタ分析は、ミトキサントロンが２年の追跡時点で障害の進行を減少させたことを示した（６カ月の確認された障害進行を有する患者の割合：オッズ比０．３、ｐ＝０．０５）。しかしながら、これらの結果は、薬物投与量および組み入れ基準の点で異質な試験に基づく。
【００２９】
シクロホスファミドは、Ｌａ  Ｍａｎｔｉａ（２００７年）、コクランシステマティックレビューにおいてメタ評価された。メタ分析は、合計１５２名の参加者を伴う、シクロホスファミドをプラセボまたは無処置と比較する４つのＲＣＴを含んでいた。メタ分析は、シクロホスファミドが、ＥＤＳＳスコアの次の段階への進展として定義される長期（１２、１８、２４カ月）の臨床的障害進行を防止しなかったことを示した。しかしながら、障害の平均変化（最終障害をベースラインから引いたもの）は、１２カ月時点（効果サイズ−０．２１、９５％信頼区間−０．２５から−０．１７）および１８カ月時点（−０．１９、９５％信頼区間−０．２４から−０．１４）では処置群の方が有意に良好であったが、２４カ月時点では対照群の方が良好であった（０．１４、ＣＩ０．０７から０．２１）。
【００３０】
メトトレキサートは、６０名の進行型ＭＳ患者のみによる試験において研究された。Ｇｒａｙ（２００６年）からの結果は、持続的なＥＤＳＳ進行および再発回数の有意でない減少が存在し、メトトレキサート療法の方が良好であったことを示す。再発率に関するデータは存在せず、最初の再発までの期間に差は存在しなかった。メトトレキサート（８７．１％）およびプラセボ群（８９．７％）の両方において軽度の副作用が報告されたが、重度の副作用は存在しなかった。
【００３１】
リツキシマブは、静脈内リツキシマブまたはプラセボにランダム化された４３９名のＰＰＭＳ患者において研究された。Ｈａｗｋｅｒ（２００９年）からのデータは、リツキシマブとプラセボとの間の確認された疾患進行までの期間の差が有意性に達しなかったことを示した（９６週間の比率：プラセボ３８．５％、リツキシマブ３０．２％；ｐ＝０．１４）。ベースラインから９６週目まで、リツキシマブ患者は、Ｔ２病変体積の増加がより少なく（ｐ＜０．００１）、脳体積変化は、プラセボと類似していた（ｐ＝０．６２）。有害事象は、群間で同程度であった。
【００３２】
アザチオプリンのコクランシステマティックレビュー（Ｃａｓｅｔｔａ（２００７年））は、全ての臨床型のＭＳを有する６９８名のランダム化された患者を含んでいた。プールされたデータは、アザチオプリンが、１年目の処置の間（相対リスク減少［ＲＲＲ］＝２０％；９５％ＣＩ＝５％から３３％）、２年（ＲＲＲ＝２３％；９５％ＣＩ＝１２％から３３％）および３年（ＲＲＲ＝１８％；９５％ＣＩ＝７％から２７％）の追跡時点で再発した患者の数を減少させたことを示した。これらの結果は、感度分析において一貫していた。研究間の異質性は存在しなかった。最初の２から３年の間に進行した患者の数を計算するためには、合計８７名の患者による３つの小規模試験のみからのデータが利用可能であった。３年の追跡時点でアザチオプリン療法の統計的に有意な利益が存在し（ＲＲＲ＝４２％；９５％ＣＩ＝７％から６４％）、この結果は、感度分析後も頑健であった。
【００３３】
このように、先行技術は、ＭＳに対する多くの潜在的療法を教示している。しかしながら、当該技術はまた、ある特定の型のＭＳが、現在公知の療法に依然として耐性を示すことを教示している。
【００３４】
アンドログラホリド（特許請求された化合物）およびある特定の類似化合物は、Ｊｕａｎ  Ｌｕｉｓ  ＨＡＮＣＫＥら、米国特許証第８０８０４９５号によって教示されている。同特許はまた、「リウマチ性疾患、乾癬、全身性皮膚筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｃｏｃｙｔｉｓ）、多発性硬化症［および］エリテマトーデス」を含む自己免疫疾患を教示している。１頁：２９〜３９行目を参照されたい。多発性硬化症に関して、同特許は、「実施例９に記載されたアンドログラホリドの混合物を使用すると、本発明の組成物の３カ月の処置後に、疾患の症状の正常化が生じる。加えて、本組成物は、他の処置を妨げない。」と記載している。１８頁：１０〜１５行目を参照されたい。同特許は、あいにく、そこで研究された多発性硬化症の型を明示的に記載していない。しかしながら、「他の処置」についての言及は、そこで研究されたＭＳの型が、「他の処置」を実際に有する唯一の型、すなわち、再発寛解型のＭＳであったはずであることを意味する。したがって、この特許は、進行型のＭＳを処置するためのアンドログラホリドの使用を、明示的にも黙示的にも教示していない。
【００３５】
さらに、当該技術は、再発寛解型ＭＳに対する他の全ての処置が、進行型のＭＳに無効であることを教示している。上記を参照されたい。したがって、この先行技術特許は、特許請求された化合物を進行型のＭＳに使用することに成功する合理的期待を当業者に提供しなかった。
【００３６】
公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２０１３／０９６４２３は、特許請求された化合物が、多発性硬化症の処置におけるインターフェロンの有効性を相乗的に改善することを教示している。２頁の概要、８頁の第７段落を参照されたい。しかしながら、当該技術は、インターフェロンが、進行型のＭＳの処置に全く有効でないことを教示している。上記を参照されたい。したがって、当業者は、ＷＯ２０１３／０９６４２３を読んで、進行型のＭＳではなく、再発寛解型のＭＳを処置するために、インターフェロンを特許請求された化合物と組み合わせることを教示したと思われる。同様に、当業者は、ＷＯ２０１３／０９６４２３を読んで、インターフェロンがＭＳ療法の不可欠な部分であることを教示したと思われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３７】
【特許文献１】米国特許第８０８０４９５号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／０９６４２３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明者らは、アンドログラホリドを、進行型の多発性硬化症を有する患者にアンドログラホリド１４０ｍｇを１日２回（すなわち、１日当たり２８０ｍｇ）経口投与する対照ランダム化二重盲検ヒト臨床試験において検査した。その研究の主要目的は、脳萎縮の進行を遅らせることにおけるアンドログラホリドの有効性、安全性および忍容性を決定することであった。副次的エンドポイントには、ベースラインと比較した２４カ月時点での総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）および多発性硬化症機能複合（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）（ＭＳＦＣ）による障害状態進行の遅延；ベースラインと比較した２４カ月時点での定速聴覚的連続加算検査（ＰＡＳＡＴ）、符号数字モダリティ検査（ＳＤＭＴ）およびうつ病（Ｂｅｃｋ）による認知機能障害の遅延；ベースラインと比較した２４カ月時点での患者によって報告されたパラメータによる生活の質多発性硬化症インパクトスケール（ＭＳＩＳ２９）および疲労（Ｋｒｕｐｐ）；ベースラインと比較した２４カ月時点での磁気共鳴（ＭＲ）によって測定されるアンドログラホリドの忍容性；ベースラインと比較した２４カ月時点でのＭＲによるＴ２における新たな病変の数および体積またはサイズ増大；ベースラインと比較した２４カ月時点でのＭＲによるＴ１または（ガドリニウム取り込み）における新たな低強度病変の数；ベースラインと比較した２４カ月時点での光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）および視野によって測定される網膜菲薄化の遅延；ならびに症状日誌およびプログラム化された面談における有害作用の記録による２４カ月時点でのアンドログラホリドの安全性が含まれた。本研究の詳細は、参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／３４７２１８号（２０１６年６月８日出願）により完全に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結果を示す。（Ａ）Ｃ５７ＢＬ／６およびＢＡＬＢ／ｃマウスから採取したリンパ節細胞懸濁液を、漸増濃度のＩＢ−ＭＳとともに７２時間共培養した。この時間の後、上清を収穫し、ＥＬＩＳＡアッセイによるＩＬ−２放出（丸）について分析し、Ｔ細胞増殖（四角）をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒアッセイによって決定した。（Ｂ）ビヒクル（黒丸）またはアンドログラホリド（白丸）で処置したマウスを、１週間後にＭＯＧで免疫化し、臨床スコアを毎日決定した。これらのデータは、ＩＢ−ＭＳ処置がＴ細胞活性化を妨げ、ＥＡＥを防止することを示唆する。
【００４０】
【図２】図２は、ＭＯＧで免疫化したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１５０ｕｇのＭＯＧ−ペプチド；５００ｕｇのＭＴ；２００ｎｇのＰＴ）を、慢性期の始まり（免疫化後１５日目）から免疫化後３０日目まで、ＰＢＳ（黒三角）、ＩＦＮ−β（紫四角）または４ｍｇ／ｋｇのＩＢ（青丸）で１日おきに処置した３つの群におけるＩＢ−ＭＳ処置とＩＦＮ−β処置との間の効果の比較を示す。これらのデータは、ＩＢ−ＭＳがＥＡＥにおいて治療効果を有することを示唆する。
【００４１】
【図３】図３は、ＡＧで処置したマウスの脊髄において炎症性浸潤および脱髄が減少することを示す。ＭＯＧで免疫化したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１５０ｕｇのＭＯＧ−ペプチド；５００ｕｇのＭＴ；２００ｎｇのＰＴ）を、４ｍｇ／ｋｇのアンドログラホリドで毎日処置した。慢性期の始まり（免疫化後１５日目）から免疫化後２０日目まで動物を処置した。対照として、ＭＯＧで免疫化したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、ビヒクル（ＰＢＳ）を毎日注射した。免疫化後２１日目に、マウスを屠殺した。ＰＢＳ（Ａ−Ｃ）またはＡＧ（Ｂ−Ｄ）のいずれかで処置したＭＯＧ免疫化マウスを灌流し、４％ｐ−ホルムアルデヒドで固定した。胸髄（ｔｏｒａｘｉｃ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ）切片を切り出し、ヘマトキシリン−エオシン染色（Ｈ＆Ｅ）によって炎症性浸潤について、およびルクソールファストブルー染色（ＬＦＢ）を用いて脱髄について分析した。挿入図は、より高い倍率（２０倍）を示す。
【００４２】
【図４】図４は、本発明者らの１２カ月のパイロット臨床研究のプロセス流れ図を示す。
【００４３】
【図５】図５は、ある特定の副次的アウトカムを列記し、研究スケジュールを示す。
【００４４】
【図６】図６は、進行型ＭＳを有する患者における総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるＩＢ−ＭＳの効果を示す。
【００４５】
【図７】図７は、進行型ＭＳを有する患者における９ホールピン検査（９ＨＰＴ）（Ｌ＝左手、Ｒ＝右手）によるＩＢ−ＭＳの効果を示す。
【００４６】
【図８】図８は、進行型ＭＳを有する患者における２５フィート歩行検査（２５ＦＷＴ）によるＩＢ−ＭＳの効果を示す。
【００４７】
【図９】図９は、本発明（ＡＰ＝アンドログラホリド）の細胞レベルでの考えられる作用機序の模式図を示す。
【００４８】
【図１０】図１０は、ヒト患者における９−ＨＰＴによるアンドログラホリド（Ａ）の効果を示す。図の数字（ｘ軸）は測定回数であり、６は、２年の処置に相当する。２年の処置を完了する必要がある患者がなお多く存在する。したがって、データは、大きな分散を示す。それにもかかわらず、処置された患者は、技能がより高く、上肢機能のタスクをより速く完了することが分かる。９−ＨＰＴは、上肢機能の簡便な標準化された定量的検査である。これは、各来院時に実施されるＭＳＦＣの第２の構成要素である。利き手および非利き手の両方を２回検査する。患者を、９本のペグを入れた小さな浅い容器および９個の空の穴を含む木製またはプラスチック製ブロックを備えたテーブル席に座らせる。開始命令でストップウォッチを開始し、患者は、９本のペグを１本ずつできる限り速く取り上げ、９個の穴に入れ、穴に入ったら、再びそれらを１本ずつできる限り速く取り出し、浅い容器に戻す。タスクを完了するための合計時間を記録する。利き手による２回の連続した試験の直後に、非利き手による２回の連続した試験を行う。
【００４９】
【図１１】図１１は、ヒト患者のＭＳＩＳ２９スケールの結果を示す。対照群（ｂ）では、０日目と比較して２年後の患者で、百分率が９５から７５になることが分かり、これは、身体的および心理的退行を意味する。処置群（ａ）では、百分率は８０から９０になる。予備的に、これは、処置患者がそのスコアを維持するかまたはわずかに改善することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明者らの臨床研究の詳細は、参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／３４７２１８号（２０１６年６月８日出願）に記載されている。その研究は２４カ月の研究としてデザインされたが、わずか１２カ月の処置後の中間結果は、統計的に有意な有効性を示す。本発明者らの中間結果は、二次性進行型（ＳＰ）および一次性進行型（ＰＰ）の多発性硬化症（ＭＳ）の処置において、アンドログラホリドクラスの化合物の経口投与によって再ミエリン化、および神経発生が刺激されることを示す。
【００５１】
多発性硬化症機能複合（ＭＳＦＣ）疾患活動性指数には、脚の機能、腕の機能および認知機能という３つの構成要素が存在する。対応する検査は、２５フィート（７．６ｍ）歩行、９ホールピン検査および定速聴覚的連続加算検査３（ＰＡＳＡＴ３）である。各来院の際に、各検査を複数回試行する。ＭＳＦＣスコアおよび３つのサブスケールのスコアならびに基礎値からの変化を、各来院の際に記録する。
【００５２】
進行型ＭＳの疾患重症度の一尺度は、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）である。ＥＤＳＳは、ＭＳにおける神経学的障害を決定するためのスケールであり、疾患の進行を確認するのに使用される。これは、２つの部分の系からなる。第１の部分は、８つの機能別障害度（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＦＳ）を測定する。第２の部分は、障害を１から１０のスケールにより測定し、０は障害なしであり、１０はＭＳによる死亡である。
【００５３】
文献は、無処置のＭＳ患者において、ＥＤＳＳによる障害の評価が、２年の追跡後に対象の１５％において１ポイント増加することを示している（Ｋｒａｇｔら、２０１０年）。このパラメータの５０％の減少を評価するためのサンプルサイズは、介入群において、対象の７．５％が障害スケールで１ポイント増加すると期待される。０．０５の有意水準および０．８０の検出力で差を見出すためには、１群当たり２８名の対象を評価することが必要となる。各対照につき１名の介入対象および２０％の脱落率も考慮して、評価する対象の合計数は、６８名である。０．０５の有意水準および０．８０の検出力で差を見出すためには、１群当たり２８名の対象を評価することが必要である。各対照につき１名の介入対象および２０％の「脱落」も考慮して、評価する合計数は、６８名である。
【００５４】
本発明者らの１２カ月の処置の結果を図６に示す。図６は、処置がプラセボに対する改善をもたらし、改善は、９カ月の処置によって統計的に有意となり、１２カ月の処置によってさらに有意となることを示す。
【００５５】
９ホールピン検査（９ＨＰＴ）は、ＭＳ機能複合（ＭＳＦＣ）スコアの構成要素である。９ＨＰＴは、９本のピンのそれぞれを厚板の９個の穴に挿入するのに要する時間（秒）を測定する計時検査である。この検査は、右腕および左腕のそれぞれについて行う。この検査は、目と手の協調および微細な筋肉制御を測定する。本発明者らの１２カ月の処置の結果を図７に示す。右手検査（９ＨＰＴ−Ｒ）の結果は、処置が検査を完了するのに要する時間の改善（減少）をもたらし、この改善は、１２カ月の処置によって統計的に有意となることを示す。左手検査（９ＨＰＴ−Ｌ）のデータは、この改善を確実にするが、興味深いことに、改善がほぼ直ちに統計的に有意となり、１２カ月にわたり有意性が増すことを示す。左手および右手のデータを比較する際には、左手検査の縦（時間）の目盛りが圧縮されていることに留意されたい。この理由は、左手は一般に非利き手であり、したがって、完了に体系的により長い時間を要するからである。
【００５６】
協調の別の尺度は、２５フィート歩行検査（２５ＦＷＴ）である。２５ＦＷＴは、７．６メートル（２５フィート）の距離を歩行するのに要する時間（秒）を測定する。文献は、無処置のＭＳ患者において、時間（秒）（患者が２５フィートの距離を進むのに必要とする時間）によって評価される障害が、対象の４５％において１ポイント増加することを示している（Ｋｒａｇｔら、２０１０年）。このパラメータの５０％の減少を評価するために、サンプルサイズを計算した（つまり、介入群において、対象の２２．５％が障害スケールで１ポイント増加すると期待される）。０．０５の有意水準および０．８０の検出力で差を見出すためには、１群当たり６８名の対象を評価することが必要である。各対照につき１名の介入対象および２０％の脱落も考慮して、評価する対象の合計数は、６８名である。０．０５の有意水準および０．４３の検出力で差を見出すためには、１群当たり２８名の対象を評価することが必要である。各対照につき１名の介入対象および２０％の脱落も考慮して、評価する合計対象は、６８名である。
【００５７】
図８における本発明者らの予備データは、処置が検査を完了するのに要する時間のプラセボに対する改善（減少）をもたらし、この改善は、処置の開始後直ちに統計的に有意となり、１２カ月の処置の間持続することを示す。
【００５８】
したがって、本発明の一目的は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤および／または担体を任意選択で含む、アンドログラホリドおよび／またはその類似体の経口投与を含む（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｉｎｇ）、二次性進行型（ＳＰ）および一次性進行型（ＰＰ）の多発性硬化症（ＭＳ）の処置のための医薬組成物を提供することである。
【００５９】
したがって、本発明の別の目的は、ＳＰＭＳおよびＰＰＭＳならびに／または別の脱髄疾患を患っている対象を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を、対象に、再ミエリン化および神経発生を生じるのに有効な量で十分な期間投与することからなる方法を提供することである。
【００６０】
本発明は、ＳＰＭＳおよびＰＰＭＳの型ならびに／または他の脱髄疾患の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）
【化１】
2019517550.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルまたはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシアルキルまたはアルキル−Ｏ−Ｌ１（式中、Ｌ１は、炭水化物部分である）からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（＝ＣＨ２）、ＣＨ（ＯＨ）、または２，２−ジメチルオキシランからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ４は、任意選択で置換されているＬ２−アルキルまたはＬ２−アルケニル（Ｌ２は、任意選択で置換されている３−フラニルまたは３−フラ−３−エニル部分である）からなる群から選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、エーテルもしくはプロドラッグと、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤および／または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００６２】
別の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｇｌｃ（式中、Ｇｌｃは、グリコシド形成性グルコース部分である）である。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されている３−（３−フラニル）−プロピル、３−（３−フラニル）−プロパ−１−エニル、３−（３−フラニル）−プロパ−２−エニル、３−（３−フラ−３−エニル）−プロピルまたは３−（３−フラ−３−エニル）−プロパ−１−エニルであり、ここで、３−フラニルまたは３−フラ−３−エニル部分は、さらに任意選択で置換されている。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺは、上記のものであり、Ｒ４は、
【化２】
2019517550.tif 000004
［式中、
Ｒ５は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、もしくはアルキルオキシからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、＊によって表される炭素原子間の直接単結合によって同時に置き換えられることにより、式（Ｉ）の２つの単量体分子の二量体を形成し、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルキルオキシからなる群から選択される］
からなる群から選択される。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、独立して、メトキシであり得る。
【００６６】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、アンドログラホリド、ネオアンドログラホリド、１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、アンドログラフィシド、アンドログラパニン、１４−デオキシ−１１−オキソ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１１−ヒドロキシ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１２−ヒドロキシ−アンドログラホリド、３，１４−ジデオキシアンドログラホリド、３−オキソ−１４−デオキシアンドログラホリド、８，１７−エポキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１７−ベータ−ヒドロキシアンドログラホリド、１２−ヒドロキシアンドログラホリド、ビスアンドログラホリドＡ、３−オキソ−１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、７−ヒドロキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１５−メトキシ−３，１９−ジヒドロキシ−８（１７）１１，１３−ｅｎｔ−ラムダ−トリエン−１６，１５−オリド、アンドロパノリド、１４−デオキシ−１２−メトキシ−アンドログラホリド、１４−ｅｐｉ−アンドログラホリド、１９−ヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１３−ジエン−１５，１６−オリド、３，１３，１４，１９−テトラヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１−ジエン−１６，１５−オリド、３，１９−ジヒドロキシ−１５−メトキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１，１３−トリエン−１６，１５−オリド、および３，１９−ジヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１２−ジエン−１６，１５−オリドからなる群から選択される。
【００６７】
例えば、本発明は、アンドログラホリドをインターフェロンを伴わずに投与することによって、進行型のＭＳを処置することを伴う。あるいは、アンドログラホリドをインターフェロンと組み合わせてもよい。
【００６８】
アンドログラホリド（またはＡＰ）は、アジア諸国、例えば中国、インド、マレーシアにおいて感冒、赤痢、発熱、扁桃炎、肝疾患の処置に伝統的に使用される薬用植物であるＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａに起因する生物学的活性の大部分に関与する主要活性成分である（Ｐａｎｏｓｓｉａｎ、Ｄａｖｔｙａｎら、２００２年；Ｃ．  Ｐａｔａｒａｐａｎｉｃｈ、２００７年；Ｓ．  Ｋ．  Ｍｉｓｈｒａ、２００７年）。Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの伝統的な使用および薬理学的研究は、以前に文献で十分裏付けられている（Ｎｅｍｏｔｏ、２００８年）。
【化３】
2019517550.tif 000005
【００６９】
ＡＰは、主に葉に存在し、比較的簡単に抽出されるジテルペンラクトンであり、その分子構造は決定されている（Ａ．  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ＩＩＩ、１９８２年）。この化合物は、腫瘍細胞における細胞毒性効果、抗血管新生、抗炎症および免疫調節効果を含む多様な生物学的効果を有する。ＡＰは、異なる種類の腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害し（Ｃｈｅｕｎｇ、Ｃｈｅｕｎｇら、２００５年；Ｋｉｍ、Ｈｗｉら、２００５年；Ｚｈｏｕ、Ｚｈａｎｇら、２００６年；Ｇｅｅｔｈａｎｇｉｌｉ、Ｒａｏら、２００８年；Ｓｈｉ、Ｌｉｎら、２００８年；Ｗａｎｇ、２００８年；Ｚｈａｏ、Ｈｅら、２００８年；Ｚｈｏｕ、Ｌｕら、２００８年；Ｙａｎｇ、Ｗｕら、２００９年）、これは、アポトーシス、ネクローシスの誘導、細胞周期または細胞分化の停止ならびに血管新生因子、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）およびメタロプロテイナーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ−１）の抑制によって、アポトーシス、ネクローシスを誘導することによる（Ｓｈｅｅｊａ、Ｇｕｒｕｖａｙｏｏｒａｐｐａｎら、２００７年）。この理由から、ＡＰは、処置（Ｒａｊａｇｏｐａｌ、Ｋｕｍａｒら、２００３年；Ｊａｄａ、Ｓｕｂｕｒら、２００７年）およびＨＩＶ感染（Ｃａｌａｂｒｅｓｅ、Ｂｅｒｍａｎら、２０００年）用の薬剤としての潜在性を有する。臨床的に、ＡＰは、関節リウマチ（Ｂｕｒｇｏｓ、Ｈａｎｃｋｅら、２００９年）、一部の種類のがん（Ｍａｓｏｎら、２００２年参照）および感冒（Ｃａｃｅｒｅｓ、Ｈａｎｃｋｅら、１９９７年）における有効性を実証している。
【００７０】
ＡＰの強力な効果の１つは、その抗炎症および免疫調節活性である。ＡＰは、感染性および発がん性因子に対するｉｎ  ｖｉｖｏでの防御免疫応答の有意な刺激を誘導する能力を有する（Ｐｕｒｉ、Ｓａｘｅｎａら、１９９３年；Ｋｕｍａｒ、Ｓｒｉｄｅｖｉら、２００４年；Ｋｈａｎ、２００７年）。抗炎症効果の中には、反応性酸素分子の産生の低減、炎症促進性酵素、例えばＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ酵素の発現の阻害（Ｃｈｉｏｕ、Ｌｉｎら、１９９８年；Ｃｈｉｏｕ、Ｃｈｅｎら、２０００年）ならびに転写因子ＮＦ−κＢの活性化の阻害（Ｗａｎｇ、Ｌｉｕら、２００４年；Ｘｉａ、Ｙｅら、２００４年；Ｈｉｄａｌｇｏ、Ｒｏｍｅｒｏら、２００５年；Ｉｒｕｒｅｔａｇｏｙｅｎａ、Ｔｏｂａｒら、２００５年）が存在する。
【００７１】
マウスモデルにおいて、本発明者らは、ＡＰが、１）転写因子ＮＦ−ｋＢの活性化を妨げて、樹状細胞の成熟およびＴ細胞に抗原を提示するその能力を低減すること（Ｈｉｄａｌｇｏ、Ｒｏｍｅｒｏら、２００５年）；２）転写因子ＮＦＡＴおよびシグナル伝達経路ＭＡＰＫ−Ｅｒｋ１／２の活性化の阻害によってＪｕｒｋａｔ細胞株（Ｔ細胞リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍ））の活性化過程を低減すること（Ｃａｒｒｅｔｔａ、Ａｌａｒｃｏｎら、２００９年）を以前に実証している。加えて、ＡＰは、ミクログリア内の反応性酸素種、ＴＮＦ−α、一酸化窒素およびプロスタグランジンＥ２を減少させることから、ＡＰは、炎症によって媒介される神経変性に対する効果を有する可能性がある（Ｗａｎｇ、Ｌｉｕら、２００４年）。ＡＰの抗炎症および免疫調節は、関節炎（Ｂｕｒｇｏｓ、Ｈａｎｃｋｅら、２００９年）、ループスおよび喘息（Ｋａｌｅｒｇｉｓ、Ｉｒｕｒｅｔａｇｏｙｅｎａら、２００９年）などの異なるモデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏで炎症性疾患において実証されている。ＥＡＥモデルにおいて、本発明者らは、ＡＰの予防的投与が、ミエリン抗原に対するＴおよびＢ細胞応答の阻害によってＥＡＥの発症を防止することを報告している（Ｉｒｕｒｅｔａｇｏｙｅｎａ、Ｔｏｂａｒら、２００５年）。多くの臨床研究が、ＡＰは忍容性が良好であり、安全であることを示している。
【００７２】
ＡＰの抗炎症および免疫調節の前例ならびにＭＳの炎症過程の根底にある分子基盤を考慮して、本発明者らは、この化合物がＭＳに対する潜在的処置であることを前提としている。
【００７３】
本明細書における開示を踏まえて、当業者は、その変形形態を容易に導くことができる。例えば、図９は、アンドログラホリドの考えられる作用機序および細胞レベルの結合部位の模式図を示す。したがって、当業者は、類似の作用機序を提供するアンドログラホリドの類似体を用いて、類似の効果を生じることができる。あるいは、当業者は、投与量を変動させて、同等の治療効果をもたらすことができる。本発明者らの実際の実験では固形錠剤を使用したが、硬ゼラチンカプセル剤、液状エキス剤および他の経口剤形は、同等に機能すると期待される。したがって、本発明者らは、本特許の法的範囲が、その具体例によってではなく、特許庁が承認する本明細書に添付した法に基づく特許請求の範囲、および法的に認められるその均等物によって規定されることを意図している。
【図１】
2019517550.tif 000008
【図２】
2019517550.tif 000009
【図３】
2019517550.tif 000010
【図４】
2019517550.tif 000011
【図５】
2019517550.tif 000012
【図６】
2019517550.tif 000013
【図７】
2019517550.tif 000014
【図８】
2019517550.tif 000015
【図９】
2019517550.tif 000016
【図１０】
2019517550.tif 000017
【図１１】
2019517550.tif 000018
【国際調査報告】
2019517550.tif 000019