(57)【要約】  外科的予防のために薬物（例えば抗生物質）を局所的に放出することができる、多孔質コーティングで被覆された薬物担持膜を含む持続放出複合フィルムを、本明細書に記載する。
2019524833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックス中に埋め込まれた複数の薬物粒子を有する薬物担持膜；
前記薬物担持ポリマー膜と接触し、第１界面を形成する第１多孔質コーティング；及び
前記薬物担持ポリマー膜と接触し、第２界面を形成する第２多孔質コーティング；
を含み、
前記薬物担持膜が約２５〜５００ミクロンの厚さを有し、及び前記複数の薬物粒子の少なくとも９０％が１０〜８０ミクロンの範囲の直径を有し、及び前記薬物担持膜が、前記薬物担持膜中に２０〜７０体積％の前記複数の薬物粒子を含む、持続放出複合フィルム。
【請求項２】
少なくとも１つの薬物粒子が前記第１界面と接触し、及び少なくとも１つの薬物粒子が前記第２界面と接触する、請求項１に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項３】
前記第１多孔質コーティングが第１ポリマーと第１ポロゲンとを含み、及び前記第２多孔質コーティングが第２ポリマーと第２ポロゲンとを含む、請求項１又は２に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項４】
前記ポリマーマトリックス、前記第１ポリマー、及び前記第２ポリマーが、同じか又は異なり、及び独立してエラストマーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項５】
前記ポリマーマトリックス、前記第１ポリマー、及び前記第２ポリマーが、同じか又は異なり、並びにポリトリメチレンカーボネート、ポリＤ，Ｌ−ラクチド、ポリラクチドグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアジビン酸無水物、ポリセバシン酸、ポリビニルアルコール、それらのコポリマー及びターポリマーからなる群より独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項６】
前記第１ポロゲン及び前記第２ポロゲンが、同じか又は異なり、及び独立して水溶性ポリマー又は塩若しくは糖の粒子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項７】
前記ポリマーマトリックスがポロゲンを更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項８】
前記第１多孔質コーティング及び前記第２多孔質コーティングの各々が、前記薬物担持膜の厚さの３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項９】
前記第１多孔質コーティング及び前記第２多孔質コーティングの各々が、前記薬物担持膜の重量の３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１０】
前記薬物担持膜の前記ポリマーマトリックスがｐＴＭＣを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１１】
前記ポリマーマトリックスが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、又はＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧのブロックコポリマー、又はＰＬＤＤＡ−コ−ＰＥＧのブロックコポリマー、又はｐＴＭＣ−コ−ＰＥＧのブロックコポリマーを更に含む、請求項１０に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１２】
前記第１多孔質コーティング及び第２多孔質コーティングがそれぞれｐＴＭＣ及びＰＥＧを含み、ＰＥＧが前記多孔質コーティングの約２０〜７０％ｗ／ｗである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１３】
前記第１多孔質コーティング及び第２多孔質コーティングが、ｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧ、又はｂ−ＰＬＬＤＡ−コ−ＰＥＧ、又はｂ−ＰＴＭＣ−ＰＥＧを更に含む、請求項１２に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１４】
前記薬物粒子が１以上の抗生物質を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１５】
前記抗生物質が、セファゾリン、バンコマイシン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、リファンピン、セフォキシチン、ゲンタマイシン、アンピシリン、スルバクタム、フルコナゾール、アズトレオナム、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルバクタム、セフトリアキソン、セファゾリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、ペニシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、又はそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１６】
手術部位に前記持続放出複合フィルムを配置してから７〜１０日の期間後に前記薬物粒子の全部又は少なくとも９０％が放出される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１７】
移植部位に前記持続放出複合フィルムを配置してから６時間から３ヶ月までの範囲の期間後に前記薬物粒子の全部又は少なくとも９０％が放出される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１８】
前記薬物粒子が、１以上の抗がん剤若しくは鎮痛薬、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項１９】
ポリマーマトリックス中に埋め込まれた複数の薬物粒子を有する薬物担持膜；
前記薬物担持ポリマー膜と接触し、第１界面を形成する第１多孔質コーティング；及び
前記薬物担持ポリマー膜と接触し、第２界面を形成する第２多孔質コーティング；
を含む持続放出複合フィルムであって、
各薬物粒子は少なくとも１つの他の薬物粒子と接触し、並びに少なくとも１つの薬物粒子は前記第１界面と接触し、及び少なくとも１つの薬物粒子は前記第２界面と接触する、持続放出複合フィルム。
【請求項２０】
前記薬物粒子が１０〜８０ミクロンの範囲の直径を有し、及び前記薬物担持膜が２５〜５００ミクロンの厚さである、請求項１９に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項２１】
移植部位に前記持続放出複合フィルムを移植してから６時間から３ヶ月の範囲の期間後に、前記薬物粒子の全部又は少なくとも９０％が放出される、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項２２】
手術部位に前記持続放出複合フィルムを移植した７〜１４日後に前記薬物粒子の全てが放出される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルム。
【請求項２３】
前記薬物粒子が１つ以上の抗生物質を含む、請求項１〜１６及び１９〜２２のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルムを手術部位に挿入することを含む、抗生物質予防投与を提供する方法。
【請求項２４】
外科的処置後の抗生物質予防投与のための、請求項１〜１６又は１９〜２２のいずれか１項に記載の持続放出複合フィルムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／３７６，２０４号の米国特許法１１９条（ｅ）項の下での優先権を主張し、前記仮特許出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、抗生物質等の活性医薬品（ＡＰＩ：ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ）の持続放出、及び外科的予防を含む、それを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
手術部位感染（ＳＳＩ：Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｉｔｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）は、術後３０日以内又は手術時に補綴材料が埋め込まれた場合は９０日以内に、外科的切開部位又はその近傍で起こる、手術手技に関連する感染である。ＳＳＩは切開部位に局在することが多いが、より深部の隣接組織又は構造中に及ぶこともあり得る。
【０００４】
手術部位感染は、典型的には穿通性外傷、慢性創傷、及び感染した胆汁又は尿の存在下での胆道又は尿生殖路への侵入等の汚染された化膿創傷、気道、胃腸管、胆道、又は尿生殖路の術前穿孔に起因して発症する。ＳＳＩはまた、人工器官が挿入される無菌手術においても起こり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＳＳＩを治療する現在の基準は、抗生物質の静脈内（ＩＶ）注射によるものである。しかしながら、多くの場合、ＩＶ注射は手術部位に十分に高い濃度の抗生物質を供給することができない。更に、抗生物質のＩＶ注射は、抗生物質耐性菌の発生を引き起こし得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書の記載には、ポリマーマトリックス中に埋め込まれた複数の薬物粒子を有する薬物担持膜；薬物担持ポリマー膜と接触し、第１界面を形成する第１多孔質コーティング；及び薬物担持ポリマー膜と接触し、第２界面を形成する第２多孔質コーティングを含む持続放出複合フィルムが含まれ、ここで、薬物担持膜は約２５〜５００ミクロンの厚さを有し、複数の薬物粒子の少なくとも９０％は１０〜８０ミクロンの範囲の直径を有し、及び薬物担持膜は、薬物担持膜中に２０〜７０体積％の複数の薬物粒子を含む。
【０００７】
別の実施形態は、ポリマーマトリックス中に埋め込まれた複数の薬物粒子を有する薬物担持膜；薬物担持ポリマー膜と接触し、第１界面を形成する第１多孔質コーティング；及び薬物担持ポリマー膜と接触し、第２界面を形成する第２多孔質コーティングを含む持続放出複合フィルムを提供し、ここで、各薬物粒子は少なくとも１つの他の薬物粒子と接触し、及び少なくとも１つの薬物粒子は第１界面と接触し、及び少なくとも１つの薬物粒子は第２界面と接触する。
【０００８】
様々な実施形態では、薬物粒子は１以上の抗生物質を含む。
【０００９】
様々な実施形態では、薬物粒子は、５〜１４日間、又は７〜１４日間若しくは７〜１０日間の期間で完全に放出されるか、又はほぼ完全に放出される（少なくとも９０％）。
【００１０】
また、本明細書に記載の持続放出複合フィルムを手術部位に挿入することを含む抗生物質予防投与を提供する方法も提供され、ここで、薬物粒子は１以上の抗生物質を含む。
【００１１】
以下の図は実施形態を示し、その中で同様の参照番号は同様の部分を表す。実施形態は、添付の図面の全てにおいて限定ではなく例として示すものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】一実施形態による持続放出複合フィルムを図式的に示す。
【図１Ｂ】持続放出複合フィルムの断面図を示す。
【図２Ａ】薬物担持膜のＳＥＭ画像である。
【図２Ｂ】薬物放出後の薬物担持膜のＳＥＭ画像である。
【図３Ａ】ｐＴＭＣとＰＥＧとのポリマーブレンドによって形成された多孔質ポリマー膜のＳＥＭ画像である。
【図３Ｂ】６０／４０の体積比でのｐＴＭＣとＰＥＧのブレンドのＤＳＣプロフィールを示す。
【図４Ａ】ＰＥＧが浸出した後の多孔質ポリマーマトリックスのＳＥＭ画像である。
【図４Ｂ】ＰＥＧが浸出した後のｐＴＭＣのポリマーマトリックスのＤＳＣプロフィールを示す。
【図５Ａ】ｐＴＭＣ及びブロックコポリマーとブレンドしたｐＴＭＣのそれぞれのＤＳＣプロフィールを示す。
【図５Ｂ】図５Ａの２つのポリマーマトリックスの熱重量分析スペクトルを示す。
【図６Ａ】メトロニダゾールのピーク積分値による抗生物質薬メトロニダゾールの標準曲線を示す。
【図６Ｂ】メトロニダゾール担持ｐＴＭＣのＤＳＣプロフィールを示す。
【図６Ｃ】薬物放出後のＤＳＣプロフィールを示す。
【図７】ｐＴＭＣマトリックス及び多孔質ｐＴＭＣ／ＰＥＧマトリックスからのメトロニダゾールの薬物放出を示す。
【図８】２つの複合フィルムからの薬物放出を示す。
【図９】薬物放出の前と後のメトロニダゾール担持多孔質ポリマーマトリックス（ｐＴＭＣ／ＰＥＧ）のＤＳＣプロフィールを示す。
【図１０】ＰＥＧポロゲンを含む多孔質コーティングを有する複合フィルムを示す。
【図１１】デキストロースポロゲンを含む多孔質コーティングを有する複合フィルムを示す。
【図１２】ｐＴＭＣ／ＰＥＧ多孔質コーティングを有する複合フィルムからの薬物放出と比較した、被覆されていないメトロニダゾール担持膜の累積放出データを示す。
【図１３】ｐＴＭＣ／ＰＥＧ多孔質コーティングを有する複合フィルムと比較した、ｐＴＭＣ／デキストロース多孔質コーティングを有する複合フィルムの累積放出を示す。
【図１４Ａ】放出後の複合フィルムと比較した、放出前のｐＴＭＣ／ＰＥＧ多孔質コーティングを有する複合フィルムのそれぞれのＤＳＣプロフィールを示す。
【図１４Ｂ】放出後の複合フィルムと比較した、放出前のｐＴＭＣ／ＰＥＧ多孔質コーティングを有する複合フィルムのそれぞれのＤＳＣプロフィールを示す。
【図１５Ａ】放出後の複合フィルムと比較した、放出前のｐＴＭＣ／デキストロース多孔質コーティングを有する複合フィルムのそれぞれのＤＳＣプロフィールを示す。
【図１５Ｂ】放出後の複合フィルムと比較した、放出前のｐＴＭＣ／デキストロース多孔質コーティングを有する複合フィルムのそれぞれのＤＳＣプロフィールを示す。
【図１６】多孔質コーティング中の異なるポロゲン含量による薬物放出への影響を示す。
【図１７Ａ】多孔質コーティングの厚さを変化させることによる薬物放出への影響を示す。
【図１７Ｂ】多孔質コーティングの厚さを変化させることによる薬物放出への影響を示す。
【図１８Ａ】薬物放出前及び放出開始から１２日後のセファゾリン担持ｐＴＭＣ膜を示す。
【図１８Ｂ】薬物放出前及び放出開始から１２日後のセファゾリン担持ｐＴＭＣ膜を示す。
【図１８Ｃ】薬物放出前及び放出開始から１２日後のセファゾリン担持ｐＴＭＣ膜及びｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧブレンド膜を示す。
【図１８Ｄ】薬物放出前及び放出開始から１２日後のセファゾリン担持ｐＴＭＣ膜及びｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧブレンド膜を示す。
【図１９】ｐＴＭＣとｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧのポリマーブレンドからのセファゾリン放出と比較した、ｐＴＭＣ膜からのセファゾリン放出の百分率を示す。
【図２０】被覆複合フィルムからのセファゾリン放出と比較した、被覆されていないポリマーマトリックスからのセファゾリン放出の百分率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一定期間にわたって持続的及び局所的に薬物を放出することができる持続放出性薬物担持複合フィルムを本明細書に記載する。多くの活性医薬品（ＡＰＩ）を本明細書に記載の薬物担持複合フィルムに適切に製剤化し得るが、抗生物質担持複合フィルムは、外科的処置のための抗生物質予防投与として特に適切である。典型的には、複合フィルムは手術部位に配置することができ、抗生物質が制御された方法で直ちに放出され、放出は５〜１４日間、又は好ましくは７〜１４日間若しくは好ましくは７〜１０日間持続される。有利には、複合フィルムは生分解性ポリマー又はポリマーブレンドから形成され、これは薬物放出が完了した後に完全に分解する。
【００１４】
薬物放出機構は、一部には、薬物粒子（例えば薬物結晶）の溶解及びその後の溶解した薬物のポリマーマトリックスからの拡散に基づく。薬物粒子の完全な放出を確実にするために、薬物担持は特定の閾値レベル（即ちパーコレーション閾値）を上回り、それによって薬物粒子は互いに継続的に接触する（即ち、各粒子は少なくとも１つの他の粒子と接触する）。他のいかなる薬物粒子とも接触していない薬物粒子は、ポリマーマトリックス中に捕捉される傾向があり、ポリマーマトリックスが侵食されるか又は分解するまで放出されない。パーコレーション閾値を上回る薬物粒子については、溶解及び拡散の過程はポリマーマトリックス全体に多孔質ネットワークを作り出し、従って、一定期間にわたる薬物粒子の完全な放出を可能にする。
【００１５】
薬物粒子の溶解特性に加えて、他の因子も放出速度又は放出期間に影響を及ぼす。特に、ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックス内に更なる多孔性を作り出すポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）を更に含み得る。ポリマーマトリックスは、埋め込まれた薬物粒子の吸水及び水和を促進する親水性ブロック疎水性ポリマー又はコポリマーも含み得る。更に、薬物担持ポリマーマトリックスを追加の多孔質ポリマーコーティング層で被覆することによって、放出期間を更に制御し、延長させ得る。
【００１６】
図１Ａは、一実施形態による持続放出複合フィルムを図式的に示す。図１Ｂは断面図を示す。図１Ａに示すように、持続放出複合フィルム（１００）は、ポリマーマトリックス（１２０）中に埋め込まれた複数の薬物粒子（図１Ｂにおいて１１４、１１４ａ、１１４ｂ、１１４ｃとして示す）を有する薬物担持膜（１１０）；薬物担持ポリマー膜（１１０）と接触して第１界面（１３４）を提供する第１多孔質コーティング（１３０）；及び薬物担持ポリマー膜（１１０）と接触して第２界面（１４４）を提供する第２多孔質コーティング（１４０）を含み、ここで、薬物担持膜（１１０）は、例えば約５０〜５００ミクロンの厚さを有し、及び複数の薬物粒子（１１４）の少なくとも９０％は、例えば２５〜７０ミクロンの範囲の直径を有し、及び複数の薬物粒子は薬物担持膜の約２０〜７０体積％を占める。
【００１７】
様々な実施形態では、ポリマーマトリックス、第１ポリマー、及び第２ポリマーは生分解性エラストマーであり、可撓性の複合フィルムをもたらす。エラストマーは、典型的には薬物放出が完了した後に完全に分解するか又は侵食され、薬物枯渇した複合フィルムを除去する必要性をなくす。
【００１８】
本明細書でより詳細に論じるように、薬物担持膜は、典型的には約５０〜１５００ミクロン、又は約１００〜１０００ミクロン、又は約２５〜５００ミクロン、又はより典型的には約１００〜５００ミクロンの厚さであり、この厚さは、第１界面（１３４）と第２界面（１４４）との間の最短距離「Ｄ」である。第１多孔質コーティング及び第２多孔質コーティングのｄ１とｄ２を合わせた厚さは、典型的にはＤの４０％未満である。例えば図１Ｂ参照。持続放出複合フィルムの全体の厚さ及び可撓性は特に限定されない。いくつかの実施形態では、複合フィルムは配置する部位（例えば手術部位）に適合することが好ましい。複合フィルムのサイズ（即ち、厚さ以外の寸法）に制限はなく、手術部位に応じて適切なサイズに切断し、成形することができる。様々な実施形態では、薬物粒子の全部又は大部分（９０％以上）が５〜１４日以内、又は好ましくは７〜１４日以内、又は好ましくは７〜１０日以内に放出される。
【００１９】
これらの要素を以下でより詳細に論じる。
【００２０】
薬物担持膜
薬物担持膜は、複合フィルムのコアとも称される、持続放出複合フィルムの薬物貯蔵部である。有利には、薬物担持膜は、担持される薬物の持続的で完全な放出（１００％）又はほぼ完全な放出（少なくとも９０％）を可能にするように構築される。特定の薬物担持レベル（例えば２０〜７０ｖ／ｖ％）で、図１Ｂに示すように、複数の薬物粒子の各々（１１４）は少なくとも１つの他の薬物粒子と接触しており、少なくとも１つの薬物粒子（１１４ａ）は第１界面（１３４）に達し、及び少なくとも１つの薬物粒子（１１４ｃ）は第２界面（１４４）に達する。薬物粒子の分布はランダムであり得、粒子の島を形成し得る。
【００２１】
このレベルの粒子分布では、界面における薬物粒子の存在及び多孔質コーティング（１３０及び１４０）の細孔（１３２、１４２）の存在によって、水性媒体（例えば手術部位の流体）との接触直後に薬物放出が起こる。図１Ｂにおいて、界面から複合フィルムの外側への流体経路を指示するために細孔（１３２及び１４２）を図式的に示している。ポリマーマトリックス内の薬物粒子（１１４ｂ）が溶解し、溶解と拡散の間に継続的に作り出される細孔のネットワークを介してポリマーマトリックスから拡散するので、薬物放出は持続的でもある。
【００２２】
薬物粒子
薬物粒子は、１以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む固体の微粒子原薬である。いずれのＡＰＩも本開示に適するが、抗生物質薬は、複合フィルムに大量の抗生物質薬を担持させることができ、局所的な溶解−制御放出が持続放出期間中実質的に一定であるので、特に適する。
【００２３】
従って、様々な実施形態では、薬物粒子は、セファゾリン、バンコマイシン、及びメトロニダゾール等の抗生物質の粒子である。セファゾリンは、手術部位の創傷感染においてグラム陽性菌を処置するのに使用される主力抗生物質である。心臓弁置換術を受ける患者は、セファゾリンに加えてバンコマイシンで処置される。ＧＩ手術では、メトロニダゾールがグラム陰性菌を処置するために広く使用されている。他の抗生物質には、例えばクリンダマイシン、リファンピン、セフォキシチン、ゲンタマイシン、アンピシリン、スルバクタム、フルコナゾール、アズトレオナム、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルバクタム、セフトリアキソン、セファゾリン、シプロフロキサシン、ピペラシリン／タゾバクタム、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、レボフロキサシン、ペニシリン等が含まれ得る。
【００２４】
他の様々な実施形態では、薬物又はＡＰＩは、抗癌剤又は局所麻酔薬等の鎮痛薬であり得る。
【００２５】
他の実施形態では、薬物又はＡＰＩは、抗生物質と鎮痛薬との組み合わせ又は抗癌剤と鎮痛薬との組み合わせであり得る。
【００２６】
溶解速度は、一部には、薬物又はＡＰＩの溶解度に依存する。様々な実施形態では、薬物又はＡＰＩは、０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲の溶解度を有する。
【００２７】
薬物粒子は、必ずしもそうとは限らないが、典型的には結晶質である。結晶性薬物粒子は薬物結晶とも称される。市販の薬物粒子は既に結晶形態であり得る。いくつかの実施形態では、薬物結晶は再結晶の産物であり、この工程は容易に微粉化及びサイズ調整することができる純粋な薬物を生じる。
【００２８】
他の実施形態では、薬物粒子は、ＡＰＩを１以上の可溶性の薬学的に不活性な成分と組み合わせることによって配合又は製剤化される固体粒子である。薬学的に不活性な成分は、溶解若しくは液体の取り込みを促進するか、又は細孔形成過程に関与する放出調節剤として作用し得る。薬学的に不活性な成分はまた、放出を調節することに加えて又はその代わりに、薬物粒子のサイズ又は薬物担持量を調節する充填剤、結合剤、マトリックス形成剤、又は増量剤としても働き得る。薬学的に不活性な成分の例には、限定されることなく、ラクトース、スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又は他の親水性成分が含まれる。
【００２９】
所与の薬物粒子のサイズ又は直径は、その最も長い寸法を指す。様々な実施形態では、薬物粒子又は薬物結晶の全部又はほとんど全部（９０％超）は、８０ミクロン以下の直径を有する。他の実施形態では、全ての薬物粒子又は薬物結晶は５０ミクロン以下の直径を有する。他の実施形態では、薬物粒子は２０ミクロン以上、又は１０ミクロン以上である。小さい結晶（２０ミクロン又は１０ミクロン未満）は、互いに容易には接触せず、ポリマーマトリックス中に捕捉される。従って、特定の実施形態では、ポリマーマトリックス中の薬物粒子の１０％未満が２０ミクロン未満である。他の実施形態では、ポリマーマトリックス中の５％未満の薬物粒子が２０ミクロン未満である。特定の実施形態では、薬物粒子は１０〜８０ミクロンの範囲の直径を有する。
【００３０】
狭い粒度分布が好ましい。典型的には、結晶化薬物（例えばメトロニダゾール）を微粉化し（例えば乳棒と乳鉢を用いて）、ふるい分けして狭い粒度分布の薬物結晶を提供し得る。粒度分布は、平均直径及び標準偏差として、又は特定の範囲内の粒子百分率によって表し得る。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスに担持される薬物粒子の少なくとも９０％は、１０〜８０ミクロン、又はより好ましくは２０〜５０ミクロンの直径を有する。他の実施形態では、複数の薬物粒子は、４０ミクロンの平均直径及び平均直径の５０％未満の標準偏差を有する。薬物粒子のサイズは、膜の厚さに基づいて設計することができる。薬物粒子又は薬物結晶の直径は、様々なメッシュサイズを使用してふるい分けすることによって制御することができ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて直接測定することができる。図２Ａは、ポリマーマトリックス（２１０）中に埋め込まれた複数の薬物粒子（２１４）を有する薬物担持膜（２００）のＳＥＭ画像である。多孔質コーティングは存在しない。薬物粒子は直径２０〜５０ミクロンの範囲内にあることが示されている。
【００３１】
薬物粒子は、全ての薬物粒子の完全な放出（１００％）又はほぼ完全な放出（少なくとも９０％）を可能にするのに十分な量でポリマーマトリックス中に担持される。図２Ｂは、薬物が完全に放出された後の図２Ａの薬物担持膜（２００）のＳＥＭ画像である。ポリマーマトリックス内の薬物粒子が捕捉されるのを回避するために、薬物粒子の量は、最低でもパーコレーション閾値に達するべきであり、これは、各薬物粒子が少なくとも１つの他の薬物粒子と接触し、及び少なくとも１つの薬物粒子がポリマーマトリックスの外面に達することを意味する（図１Ｂの薬物担持膜と多孔質コーティングとの間の界面参照）。薬物粒子が占める体積は、薬物粒子が放出された後にポリマーマトリックス中に作り出される全体的な多孔度に対応する。
【００３２】
従って、様々な実施形態では、薬物粒子の体積百分率は薬物担持膜の約２０〜７０％である。体積百分率（又は「ｖ／ｖ％」）は、薬物担持膜の総体積中の全薬物粒子の総体積の百分率を指す。様々な実施形態では、薬物粒子の体積百分率は、薬物担持膜の約２０〜６０％、２０〜５０％、２０〜４０％である。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「約」は、特定される値の±３０％の範囲の値を指す。例えば、「約１０マイクロメートル」という語句は、１０マイクロメートルの±３０％の範囲、すなわち７〜１３マイクロメートルを含む。
【００３４】
ポリマーマトリックス
ポリマーマトリックスは、その中に薬物粒子が組み込まれる足場である。ポリマーマトリックスは、１以上の生分解性ポリマーを含む。ポリマーの例としては、限定されることなく、ポリトリメチレンカーボネート、ポリＤ，Ｌ−ラクチド、ポリラクチドグリコリド、即ち、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリアジビン酸無水物、ポリセバシン酸、ポリビニルアルコール、及びそれらのコポリマー又はターポリマーが挙げられる。
【００３５】
エラストマーは、そのゴム状で柔軟な特性のために特に適する。エラストマーで形成された膜又はフィルムは、手術部位等の投与部位に容易に適合する。適切なエラストマーは、典型的には３７℃未満のガラス転移（Ｔｇ）温度を有する。
【００３６】
特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリトリメチレンカーボネート又はそれを含むブロックコポリマーで形成される。ポリトリメチレンカーボネート（ｐＴＭＣ）は−１２．５７℃のＴｇを有し、酸分解産物を生成することなく酸化及び／又は酵素加水分解による表面侵食によって分解する。ｐＴＭＣの分解時間はその分子量の関数である。例えば、ラットの皮下に移植された１５０＋／−５０ｋＤａの分子量を有するｐＴＭＣフィルムは１ヶ月以内に分解する。
【００３７】
ポリマーマトリックスは内因性酵素の存在下で分解するか又は侵食されるが、適切なポリマーの分解期間は、典型的には薬物放出期間よりはるかに長い。従って、ポリマーマトリックスからの薬物粒子の放出は、ポリマーマトリックスの侵食よりもむしろ、ポリマーマトリックス内の多孔質ネットワークを介した溶解薬物の拡散に主に起因する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、薬物粒子が溶解及び拡散するときにのみ多孔質になる。他の実施形態では、ポリマーマトリックスはポロゲンを更に含んでもよく、ポロゲンは、ポリマーマトリックス内に細孔を作り出すが薬学的に不活性である物質である。ポロゲンは、薬物粒子のように溶解し、拡散するが、それ自体は薬学的に不活性である、塩又は糖の水溶性粒子（例えばデキストロース）であり得る。
【００３９】
微粒子ポロゲンの存在は、薬物担持量、従って投与及び放出期間を調節することができる。ポロゲンが存在する場合、ポロゲンと薬物粒子との合計体積は、粒子がパーコレーション閾値に達することを確実にするために薬物担持膜の総体積の２０〜７０％（ｖ／ｖ）の範囲内であるべきである。
【００４０】
他の実施形態では、ポリマーマトリックスは天然多孔質であってもよく、これは、薬物粒子又は微粒子ポロゲンの溶解及び拡散によって作り出される細孔とは無関係に本質的に多孔質であることを意味する。天然多孔質ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマー（例えばｐＴＭＣ）をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の水溶性ポリマーとブレンドすることによって調製し得る。典型的には、ＰＥＧは２０ｋＤａ以下の低い分子量を有する。本明細書で使用される場合、「ブレンド」とは、化学結合を形成することなく、２以上のポリマー又は物質が物理的に組み合わされることを意味する。
【００４１】
図３Ａは、ｐＴＭＣとＰＥＧのポリマーブレンドによって形成された多孔質ポリマーマトリックス又は膜（３００）のＳＥＭ画像である。薬物粒子は存在しない。膜は、ポリマーブレンドを共溶解し、型に流し込むことによって形成することができる。図３Ａに示すように、膜は、膜全体に分布した細孔を有する多孔質である。
【００４２】
多孔度、即ち、膜中の全ての細孔の体積百分率は、ガスベースの技術、重量法、又は流体再飽和法を用いて測定することができる。より具体的には、ＤＳＣを用いた熱分析を使用して、ｐＴＭＣとＰＥＧとのブレンドで形成された膜の多孔度及び細孔連結性を評価し得る。図３Ｂは、６０／４０の体積比でのｐＴＭＣとＰＥＧのブレンドのＤＳＣプロフィールを示す。ＤＳＣプロフィールにおけるピークは、ＰＥＧ（６０．７１℃）及びｐＴＭＣ（−１４．４８〜−１５．４８℃）の融点（Ｔｍ）に対応する。
【００４３】
水性媒体中で水和すると、水溶性ＰＥＧはポリマーマトリックスから浸出し、ポリマーマトリックス内に更なる多孔質ネットワークを形成する。従って、微粒子ポロゲンと同様に、ＰＥＧもポロゲン（即ちポリマーポロゲン）として作用する。図４Ａは、ＰＥＧが浸出した後の多孔質ポリマーマトリックス（３００）のＳＥＭ画像である。示されるように、図４Ａの細孔は、図３Ａの細孔と比較して拡大している。
【００４４】
図４Ｂは、ＰＥＧが浸出した後のｐＴＭＣのポリマーマトリックスのＤＳＣプロフィールを示す。示されるように、ＰＥＧの量は実質的に減少しており、浸出したＰＥＧの百分率は、水和の前後のＰＥＧ及びｐＴＭＣのそれぞれのピークの面積によって確認することができる。
【００４５】
水和の結果としてのＰＥＧの吸熱のエンタルピーの減少（Ｔｍ、ピーク＝６０．７１℃）は、除去されたＰＥＧのパーセント、並びに多孔度及び細孔連結性のレベルの指標として使用し得る。表１に示すように、６０／４０の体積比のｐＴＭＣとＰＥＧとのポリマーブレンドでは、ほとんど全てのＰＥＧが水和後に浸出し、一方、より少ないＰＥＧ含量を有するポリマーブレンドでは、いくらかのＰＥＧが捕捉されたままであった。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
更なる実施形態では、ｐＴＭＣを少なくとも２つの生分解性ポリマーを含むブロックコポリマーとブレンドする。典型的には、生分解性ポリマーのうちの１つは親水性ポリマー（例えばＰＥＧ）である。他の生分解性ポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ乳酸）（ＰＬＤＤＡ）などの疎水性ポリマーであり得る。それ自体がＰＬＧＡ等のコポリマーであってもよい。より具体的には、ブロックコポリマーは、例えばｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧ、ｂ−ＰＬＤＤＡ−コ−ＰＥＧ、又はｂ−ｐＴＭＣ−コ−ＰＥＧであり得る。ブロックコポリマーは、親水性ブロックＰＥＧに起因してポリマーマトリックス中への水の取り込みを促進する。ｐＴＭＣと同様に、ブレンドされたポリマー又はコポリマーは、薬物粒子が放出された後、最終的に分解する。
【００４８】
ブロックコポリマーは、５重量％から８０重量％までの量でブレンドされ得る。その量は、ポリマーマトリックスへの水の取り込み又は拡散の速度に直接影響を及ぼし、それが次に薬物溶解及び薬物放出の速度、並びに放出期間の長さを制御し得る。様々な実施形態では、ブロックコポリマーは、５〜７０重量％、３０〜７０重量％、４０〜７０重量％、５０〜７０重量％、又は６０〜７０重量％の量であり得る。
【００４９】
ブロックコポリマーの組成は、水取り込みの速度を更に微調整するか、さもなければ調節することができる。例えば、コポリマー（例えばＰＥＧ及びＰＬＧＡ）のモル比又はそれぞれの分子量は、水拡散の速度を増加又は減少させるように調整し得る。典型的には、より高い比率のＰＥＧ又はより低い分子量のＰＥＧは、より速い水取り込み又は拡散をもたらし得る。具体的な実施形態では、ブロックコポリマーはｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧであり得、ここでＰＬＧＡブロックは７５ｋＤａの分子量を有し、ＰＥＧブロックは５ｋＤａの分子量を有する。
【００５０】
ブロックコポリマーは、典型的にはｐＴＭＣと十分にブレンドされて均一なブレンドを提供する。図５Ａは、ｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧ（８０：２０の重量比）とブレンドしたｐＴＭＣのポリマーマトリックスと比較した、ｐＴＭＣポリマーマトリックスのＤＳＣプロフィールを示す。図５Ｂは、図５Ａの２つのポリマーマトリックスの熱重量分析スペクトルを示す。ポリマーブレンドは均一と示されている。
【００５１】
ポリマー粒子への薬物粒子の充填
本明細書で論じるように、ポリマーマトリックス（単一ポリマーであるかポリマーブレンドであるかコポリマーであるかにかかわらず）は、薬物粒子を収容する貯蔵庫である。薬物粒子は、放出中に、担持する薬物粒子がポリマーマトリックスの内部にほとんど（１０％未満）又は全く捕捉されないことを確実にするために、一定の体積百分率でポリマーマトリックスに充填される。薬物担持量を調節するために、追加の微粒子ポロゲンがポリマーマトリックス中に存在してもよい。
【００５２】
薬物粒子は、本明細書で論じるように、最初にポリマーと適切なサイズ及び粒度分布の薬物粒子との溶液を調製することによってポリマーマトリックスに組み込み得る。溶媒は、薬物粒子を溶解しないものであれば特に限定されない。典型的には、溶媒は、例えばジクロロメタン又はクロロホルムを含む極性有機溶媒である。
【００５３】
次いで、ポリマー溶液を超音波処理及び／又は機械的混合によって混合して、均一な懸濁液を得る。懸濁液を不活性材料（例えばガラス）の型に注ぎ入れる。溶媒を除去すると、薬物担持ポリマー膜が形成される。
【００５４】
別の実施形態では、無溶媒又は低溶媒条件下で、薬物粒子とポリマー又はポリマーブレンドとを混合し、シート又は膜に押出し得る。押出は、薬物粒子がホットメルト条件下で熱安定性であることを条件として、室温又は高温（ホットメルト）で行い得る。
【００５５】
薬物担持膜の厚さは、押出パラメータによって、又は溶媒キャスティングの場合には、型に添加されるポリマー／薬物懸濁液の量若しくは濃度によって、あるいはマイクロメータ調節可能なフィルムキャスティングナイフを使用することによって制御することができる。様々な実施形態では、薬物担持膜は、約２５〜５００ミクロンの厚さ又は１００〜５００ミクロンの厚さである。より具体的な実施形態では、薬物担持膜は約１００〜３００ミクロンの厚さである。
【００５６】
本明細書で論じるように、担持される複数の薬物粒子は狭い粒度分布を有し、例えば少なくとも９０％の薬物粒子が２０〜５０ミクロン幅の範囲内の直径を有する。薬物担持レベルは約２０〜７０体積％である。薬物粒子（又は薬物粒子と糖粒子等の微粒子ポロゲンとの組み合わせ）を充填するために、薬物及びポリマーマトリックスのそれぞれの密度を考慮することによって、粒子の重量百分率を目標体積百分率から導き出すことができる。様々な実施形態では、薬物担持膜中の薬物粒子の重量百分率は約２５〜５５重量％である。
【００５７】
多孔質コーティング
薬物担持膜は、薬物放出を更に制御するのに役立つ、即ち薬物担持膜からの薬物放出を遅らせることによって働く２つの多孔質ポリマーコーティングの間に挟まれている。薬物担持膜中に分散した薬物粒子の少なくとも一部は、膜と多孔質コーティングとの間のそれぞれの界面に達する。多孔質コーティング中の細孔は、薬物粒子と複合フィルムが配置されている組織環境（例えば手術部位）との間の流体連通のための経路を作り出す。
【００５８】
各々の多孔質コーティングは、天然の多孔質ポリマー、又はポリマーとポロゲンとを含むポリマーブレンドで形成される。多孔質ポリマーマトリックスと同様に、ポロゲンは、微粒子（例えば塩若しくは糖結晶）又はＰＥＧ、ＨＰＭＣ若しくはペクチン等の水溶性ポリマーであり得る。ポリマーは、薬物担持膜のポリマーマトリックスと同じでもよく又は異なっていてもよい。好ましい実施形態では、多孔質コーティングのポリマーはポリマーマトリックスのポリマーと同じであり、それによって粘着性複合フィルムを作り出す。
【００５９】
多孔質コーティングは、薬物担持膜の表面にポリマーブレンドの溶液を刷毛塗り又は噴霧することによって形成し得る。あるいは、薬物担持膜をポリマーブレンドの溶液に浸漬してもよい。多孔質コーティングの厚さは、浸漬溶液又はコーティング溶液中のポリマーの濃度によって制御し得る。また、コーティングの厚さを増すために浸漬又はコーティングを繰り返してもよい。様々な実施形態では、薬物担持膜の各面の多孔質コーティングの厚さは、薬物担持膜の厚さの２０％以下、又は１０％以下、又は５％以下である。
【００６０】
多孔質コーティング中のポロゲンの量が多孔度を決定し、それが次に薬物放出に影響を及ぼす。様々な実施形態では、多孔質コーティングは、１５〜４０％の多孔度又は２５〜３５ｖ／ｖ％の多孔度を有する。具体的な実施形態では、多孔質コーティングは、６０／４０（ｖ／ｖ）のｐＴＭＣとＰＥＧとのポリマーブレンドである。他の具体的な実施形態では、多孔質コーティングは、ｐＴＭＣとデキストロース粒子とのポリマーブレンドである。
【００６１】
複合フィルムからの薬物放出
本明細書に記載の複合フィルムは、６時間から２〜３ヶ月までの期間にわたる１以上のＡＰＩの高度に局所化された長期送達に独自に適した持続放出プロフィールを示すように構築されている。
【００６２】
持続放出特性は、とりわけ、薬物の溶解度、ポリマーマトリックスの多孔度、親水性ブロックコポリマーの量、ポリマー膜中の薬物担持量、及び多孔質コーティングの厚さと多孔度によって決定される。抗生物質については、様々な実施形態は、５〜１４日間、又は好ましくは７〜１４日間、又は好ましくは７〜１０日間の持続放出を提供する。
【００６３】
インビトロ薬物放出特性は重要な洞察を提供することができ、インビボ薬物放出と相関可能である。インビトロ薬物放出は、典型的には、時間の関数としての複合フィルムからの薬物放出量として評価される。薬物放出量は、ピーク積分の絶対値に基づき、１Ｈ−ＮＭＲ又はＨＰＬＣを用いて定量化し得る。
【００６４】
薬物放出特性を評価するために、ピーク積分値（ＮＭＲ又はＨＰＬＣスペクトルにおける）と薬物濃度の標準曲線を、薬物と既知の薬物濃度に特徴的なピークを用いて最初に作成する。図６Ａは、メトロニダゾールの１Ｈ−ＮＭＲピークのピーク積分値による抗生物質薬メトロニダゾールの標準曲線を示す。
【００６５】
水性放出媒体中の放出された薬物の試料を所定の時間間隔で採取し、定量化のために１Ｈ−ＮＭＲ又はＨＰＬＣに供する。放出量は、ピーク積分値を標準曲線と比較することによって確かめることができる。放出は、重水及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液中で行った。
【００６６】
あるいは、ＤＳＣプロフィール及びピーク強度も、薬物放出を定量化するために使用し得る。図６Ｂは、メトロニダゾール担持ｐＴＭＣのＤＳＣプロフィールを示す。このプロフィールは、強いシグナルが１５５℃のＴｍでのメトロニダゾールに対応することを示す。図６Ｃは、１５５℃にピークが存在しないことによって証明されるように、薬物放出が完了した後のＤＳＣプロフィールを示す。
【００６７】
薬物放出は、典型的には、非多孔質ポリマーマトリックスからよりも天然多孔質ポリマーマトリックスにおける方が速い。図７は、多孔質ｐＴＭＣ／ＰＥＧマトリックスからの放出と比較した、ｐＴＭＣマトリックスからのメトロニダゾールの薬物放出を示す。示されるように、多孔質ポリマーマトリックス（ｐＴＭＣ／ＰＥＧ）からの抗生物質薬放出ははるかに速く、５時間以内にほぼ完了に達した。対照的に、ｐＴＭＣマトリックスからの薬物放出はより遅く、完全に放出するのにより長い時間（約１０〜２０時間）を要した。
【００６８】
薬物担持膜からの薬物放出は、典型的には多孔質コーティングによって有意に妨げられる。多孔質コーティングを有さない薬物担持膜からの薬物放出（例えば図７参照）と比較して、本明細書に開示される複合フィルムは、数日間にわたって薬物を放出することができる。図８は、２つの複合フィルムからの薬物放出、及び約１５０〜２４０時間の持続放出が達成された（多孔質コーティングなしでの１０〜２０時間と比較して）ことを示す。
【００６９】
使用方法及び投与経路
本明細書に記載の薬物担持複合フィルムは、薬物の高度に局所化された長期放出が有益である組織環境に配置するのに適する。特に好ましい実施形態では、複合フィルムは１つ以上の抗生物質の結晶を担持しており、外科的予防に使用される。特に、複合フィルムは、術後及び切開部の閉鎖前に手術部位に配置される。手術部位での液体による水和時に、抗生物質の即時放出が起こり、放出は７〜１０日間持続可能であり、これは抗生物質の外科的予防使用の重要な期間である。
【実施例】
【００７０】
実施例１
薬物担持膜
メトロニダゾールを再結晶化し、５０μｍのふるいを用いて分粒した。得られたメトロニダゾール結晶を、ｐＴＭＣ（分子量＝１５０＋／−５０ｋＤａ）を含むジクロロメタンに懸濁し、フィルムに成形した。
【００７１】
メトロニダゾールの重量による負荷レベルは３３．３％（即ちメトロニダゾールとｐＴＭＣの総重量のうちのメトロニダゾールの重量百分率）であった。メトロニダゾール（１．４５ｇ／ｃｍ３）及びｐＴＭＣ（１．２４ｇ／ｃｍ３）の密度を考慮すると、メトロニダゾール結晶の対応する体積百分率は３０％ｖ／ｖであった。
【００７２】
実施例２
薬物担持多孔質膜
メトロニダゾール担持天然多孔質膜も実施例１と同様の方法で調製した。特に、メトロニダゾール結晶を６０／４０（ｖ／ｖ）のｐＴＭＣ及びＰＥＧ（８ｋＤａ）に懸濁し、多孔質フィルムに成形した。図９は、薬物放出の前と後のメトロニダゾール担持多孔質ポリマーマトリックス（ｐＴＭＣ／ＰＥＧ）のＤＳＣプロフィールを示す。完全又はほぼ完全な薬物放出は、メトロニダゾールに特徴的なピーク（Ｔｍ＝１５５℃）が存在しないことによって証明された。更に、ＰＥＧに特徴的なピーク（Ｔｍ＝６０℃）も放出後に消失し、ＰＥＧもポリマーマトリックスから浸出したことを示した。
【００７３】
実施例３
ＰＥＧポロゲンを含む複合フィルム
実施例１の薬物担持膜を多孔質コーティングで被覆した。ｐＴＭＣとＰＥＧ（重量で４０／６０）の溶液を調製して、４０重量％のＰＥＧの多孔質コーティングを形成した。多孔質コーティングは、薬物担持膜にｐＴＭＣ／ＰＥＧ溶液を刷毛塗りすることによって、又は薬物担持膜をポリマー溶液に浸漬することによって形成した。複合フィルムの全厚は、各々約５〜１０μｍの厚さの多孔質コーティングを含めて（浸漬後に厚さが合計１０％増加する場合）、約２５０μｍである。
【００７４】
図１０はＰＥＧポロゲンを含む多孔質コーティングを有する複合フィルムを示す。左のパネルは複合フィルムの断面図（即ち厚さ寸法）であり、右のパネルは複合フィルムのコーティング表面である。コーティング表面は、ｐＴＭＣとＰＥＧとのポリマーブレンドの均一性（即ちｐＴＭＣとＰＥＧとのポリマー鎖が点在して単相を形成している）のために滑らかな外観を有することが観察できた。
【００７５】
実施例４
デキストロースポロゲンを含む複合フィルム
実施例１の薬物担持膜を多孔質コーティングで被覆した。ｐＴＭＣとデキストロース結晶の溶液を調製して、３３．３重量％のデキストロースポロゲンの多孔質コーティングを形成した。多孔質コーティングは、薬物担持膜にｐＴＭＣ／デキストロース溶液を刷毛塗りすることによって、又は薬物担持膜をポリマー溶液に浸漬することによって形成した。複合フィルムの総厚は１７５μｍであった。各々の多孔質コーティングは約５〜１０μｍの厚さであった。
【００７６】
図１１は、デキストロースポロゲンを含む多孔質コーティングを有する複合フィルムを示す。左のパネルは複合フィルムの断面図（即ち厚さ寸法）であり、右のパネルは複合フィルムのコーティング表面である。ｐＴＭＣとデキストロース粒子とのポリマーブレンドの不均一性のために、コーティング表面は粗い（ＰＥＧ／ｐＴＭＣコーティングよりも滑らかでない）外観を有することが観察できた。
【００７７】
実施例５
薬物放出の定量化
放出実験は２ｍｌエッペンドルフチューブ中の重水中で行い、チューブを３７℃に設定したシェーカー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）内に配置し、６５０ｒｐｍで撹拌した。飽和を避けるために、放出媒体を頻繁に交換した。
【００７８】
１、２、４、７、２４、４８、７２、１４４、及び２４０時間目に放出媒体の２ｍｌ試料を取り出した。各時間間隔での薬物放出量を１Ｈ−ＮＭＲによって測定し、ピーク積分値を用いて、標準曲線と比較することによって薬物の量を確認した（例えば図５）。
【００７９】
ＨＰＬＣによる定量化も、時間の関数としてのＰＢＳ緩衝液中の薬物放出を評価するために使用し、同様の結果を得た。
【００８０】
実施例６
ｐＴＭＣ／ＰＥＧ被覆複合フィルムからの薬物放出
ＰＥＧ／ｐＴＭＣ多孔質コーティングで被覆したメトロニダゾール／ｐＴＭＣ膜を有するメトロニダゾール担持複合フィルムからのメトロニダゾールの累積放出を１ＨＮＭＲによって評価した。メトロニダゾール担持ｐＴＭＣ膜試料を、３３．３ｗ／ｗ％の理論的担持量のメトロニダゾールを含むより大きな膜から切断した。被覆していないＴＭＣ膜と被覆したＴＭＣ膜の両方を同じ膜から切り出した。多孔質ＰＥＧ／ｐＴＭＣコーティング層は４０ｗ／ｗ％のＰＥＧを含有した。コーティング層はメトロニダゾールを全く含有しなかった。コーティング層は、浸漬コーティング又は刷毛塗りのいずれかによって形成した。
【００８１】
図１２は、ｐＨ７．４でＰＢＳ中に放出された、非被覆メトロニダゾール担持膜、浸漬被覆メトロニダゾール担持複合フィルム、及び刷毛塗り被覆メトロニダゾール担持複合フィルムの２つの試料（Ｓ１及びＳ２）の累積放出データを示す。示されるように、被覆した複合フィルムは、被覆していないメトロニダゾール担持膜についての１０時間未満と比較して、はるかに長期間のメトロニダゾールの放出（７日間にわたる）を提供する。
【００８２】
図１４Ａ及び図１４Ｂは、放出後と比較した、水和及び薬物放出前の複合フィルムのそれぞれのＤＳＣプロフィールを示す。示されるように、ＰＥＧ（コーティング層中）及び膜中の薬物に対応するピークは放出後に消失した。
【００８３】
実施例７
ｐＴＭＣ／デキストロース被覆複合フィルムからの薬物放出
ｐＴＭＣ／デキストロース多孔質コーティングで被覆したメトロニダゾール／ｐＴＭＣ膜を有するメトロニダゾール担持複合フィルムからのメトロニダゾールの累積放出を１ＨＮＭＲによって評価した。図１３は、ｐＴＭＣ／ＰＥＧ多孔質コーティングを有する複合フィルムと比較した、この複合フィルムの累積放出を示す。示されるように、ｐＴＭＣ／デキストロースコーティングは、ｐＴＭＣ／ＰＥＧコーティングを有する複合フィルムよりも小さな程度で放出を遅らせた。
【００８４】
図１５Ａ及び図１５Ｂは、放出後と比較した、水和及び薬物放出前の複合フィルムのそれぞれのＤＳＣプロフィールを示す。示されるように、デキストロース（コーティング層中）及び膜中の薬物に対応するピークは放出後に消失した。
【００８５】
実施例８
ポロゲン含量によって影響を受ける薬物放出
図１６は、薬物放出が多孔質コーティング中に存在するポロゲンの量によって影響され得ることを示す。実施例６に示される結果と一致して、多孔質コーティング（４０％ＰＥＧ又は６０％ＰＥＧ）を有する複合フィルムは、被覆していない薬物担持膜と比較した場合、より遅い放出を示した。図１６は更に、異なるコーティングを有する複合フィルムからの放出が、多孔質コーティング中のポロゲンの量に依存して有意に異なり得ることを示す。より具体的には、４０％ＰＥＧの多孔質コーティングを有する複合フィルムは、６０％ＰＥＧの多孔質コーティングを有する複合フィルムと比較してはるかに遅い放出を示した。結果は、より高いＰＥＧ含量（６０％）及びより高い多孔度では、多孔質コーティングは、より低いＰＥＧ含量（４０％）の多孔質コーティングよりも小さな程度で薬物放出を妨げることを示す。
【００８６】
実施例９
多孔質コーティングの厚さによって影響を受ける薬物放出
図１７Ａは、同じポロゲン百分率含量（４０％）では、多孔質コーティングの厚さが薬物放出に影響を及ぼし得ることを示す。特に、多孔質コーティングが厚いほど（３×浸漬コーティング）、多孔質コーティングは薬物放出をより妨げた。
【００８７】
図１７Ｂは、３０％ＰＥＧとブレンドしたｐＴＭＣによって形成された多孔質コーティングについての同様の傾向を示す。示されている百分率は、薬物担持膜の厚さに対するコーティング厚の百分率であり、０％は薬物担持膜が被覆されていなかったことを意味する。図１７Ａに示す結果と同様に、コーティングの厚さが増すにつれて薬物放出は遅くなった。
【００８８】
実施例１０
セファゾリン担持膜における薬物放出に対するポリマーマトリックスの多孔度の影響
アルミニウム箔で覆ったビーカー中でアセトンと水の混合物（５０：５０ｖ／ｖ、１００ｍｌ）からセファゾリン（１．１ｇ）を再結晶させた。セファゾリンを、最初に４０℃で撹拌しながら完全に溶解した。室温に戻した後、アルミニウム箔にあけた穴を通して溶媒をゆっくり蒸発させた。２〜３日後、再結晶したセファゾリン結晶を分離し、乾燥し、粉砕して、５３又は７５μｍのふるいに通した。
【００８９】
再結晶したセファゾリンを２種類のポリマーマトリックスに充填して、薬物放出に対する膜ポリマー組成物の影響を決定した。より具体的には、＜７５μｍのふるいを通した後、セファゾリン結晶を、（１）ｐＴＭＣポリマーマトリックス及び（２）ｐＴＭＣとｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧ（ＰＬＧＡの分子量＝７５ｋＤａ、ＰＥＧの分子量＝５ｋＤａ）との８０：２０（重量）のポリマーブレンド中に３３．３％ｗ／ｗレベルで充填した。
【００９０】
２つのセファゾリン担持膜をＰＢＳ緩衝液中で１２日間、薬物放出について試験した。
【００９１】
図１８（Ａ）及び図１８（Ｂ）は、薬物放出前及び１２日後のセファゾリン担持ｐＴＭＣ膜をそれぞれ示す。示されるように、薬物結晶の大部分は膜内に捕捉されたままであった。
【００９２】
図１８（Ｃ）及び図１８（Ｄ）は、薬物放出前及び１２日後のセファゾリン担持ｐＴＭＣ及びｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧブレンド膜をそれぞれ示す。示されるように、１２日後には、ほぼ全ての薬物結晶が放出されており、膜中に捕捉された結晶はほとんど又は全く残っていなかった。
【００９３】
図１９は、ｐＴＭＣとｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧとのポリマーブレンド（２つの試料）からのセファゾリン放出と比較した、ｐＴＭＣ膜からのセファゾリン放出の百分率を示す。図１９は、同じ薬物担持量（３３％ｗ／ｗ）を有するにもかかわらず、１２日後に９５％を超えるセファゾリンがポリマーブレンドマトリックスから放出されていたのに対し、同じ期間（１２日）後に、半分以上のセファゾリン結晶がｐＴＭＣマトリックス中に捕捉されたままであったことを定量的に実証する。
【００９４】
従って、親水性、水溶性、又は生分解性ポリマー又はブロックコポリマーを含むポリマーマトリックスは薬物放出の速度及び程度を有意に増大させることができることが実証される。ブロックコポリマー（ＰＥＧ又はｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧ、ｂ−ｐＴＭＣ−コ−ＰＥＧ、ｂ−ＰＬＬＤＡ−コ−ＰＥＧ等）は、ポリマーマトリックス内での水の取り込み及び流体拡散を改善することができ、捕捉された薬物結晶をほとんど伴わずに完全な又はほぼ完全な薬物放出をもたらす。
【００９５】
実施例１１
多孔質コーティングを有するセファゾリン担持複合フィルム
実施例１０のセファゾリン担持膜（８０：２０の重量比でのｐＴＭＣとｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧとのポリマーブレンド）を、ｐＴＭＣとｂ−ＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧとのポリマーブレンドの薄層によって膜の両面を更に被覆した。コーティングは、追加量のＰＥＧポロゲンを含む、ポリマーマトリックスと同じポリマーブレンドを含んだ。異なるＰＥＧポロゲン含量（３０％、５０％、及び７０％）を有する３種類のコーティングブレンドを調製した。各コーティングは薬物担持ポリマーマトリックスの重量の１０％以下であった。
【００９６】
薬物溶解試験を実施し、結果を図２０に示す。示されるように、非被覆ポリマーマトリックスからの薬物放出は、最初は迅速であり、速やかにほぼ完全な放出に達した。対照的に、被覆した複合フィルム（コーティング中に７０％のＰＥＧを有する）からの薬物放出は、非被覆膜と比較して緩やかな減速を示し、コーティングが膜からの薬物放出を妨げていたことを示す。最低量のＰＥＧポロゲン（３０％）を有する複合フィルムについては、薬物放出は有意に減速し、より少ない量のポロゲンが薬物拡散を更に妨げることを示す。従って、薬物担持膜上のポリマーコーティングは薬物放出を遅らせることができることが実証される。ポリマーコーティング内のポロゲンの量は、薬物放出の速度を更に調節するように調整することができる。
【００９７】
本明細書で言及される、並びに／又は出願データシートに列挙される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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