(57)【要約】本明細書は、医療用インプラントのための弾性生体吸収性エンケースメント、その製造方法およびその使用を開示する。
2019536503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
弾性医療用インプラントエンケースメントであって、
医療用インプラントの少なくとも一部のためのエンケースメントを形成するように構成された少なくとも1枚の弾性材料；および
少なくとも1枚の弾性材料シートの少なくとも1つの領域中の少なくとも1つの生物活性物質(ここで、少なくとも1枚の弾性材料は、生物学的適合性、吸収性であり、伸張後に80％〜100％の弾性回復を有するか、またはその元のサイズから拡張サイズに伸張し、次いで、その元のサイズ、もしくは拡張サイズから、拡張サイズと元のサイズの差の80％を引いたもの以下のサイズに戻ることができる、少なくとも1つのポリマーを含み、任意に、ここで、エンケースメントまたはフィルムは、その元のサイズから拡張サイズに伸張し、その元のサイズ、もしくは拡張サイズから、拡張サイズと元のサイズの差の90％を引いたもの以下のサイズに戻ることができる)；
を含むエンケースメント。
【請求項２】
エンケースメントが、チューブ、エンベロープ、1つ以上の固定部分を含む本体、2つ以上の固定点を含むフィルム、またはこれらの形態のいずれかの組み合わせの形態である、請求項1に記載のエンケースメント。
【請求項３】
エンケースメントが、
(a)それ自体の上への折り曲げによって形成された2つ以上の固定点または少なくとも1枚の追加の弾性材料を有する少なくとも1枚の弾性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；
(b)単一の大きな固定面を形成するために、それ自体の上に折り曲げられた少なくとも1枚の弾性、生物学的適合性、吸収性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；
(c)1つ以上の固定点または表面を形成するために、重なり合う領域でシールされた少なくとも2枚の弾性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；または
(d)エンケースメントは、少なくとも1枚の弾性材料から形成されたシームレスチューブ状構造を含み、ここで、少なくとも1枚の弾性材料シートは、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する；
を含む、請求項1または請求項2に記載のエンケースメント。
【請求項４】
生物活性物質が、少なくとも1枚の弾性材料内に封入されるか、および/または少なくとも1枚の弾性材料の表面にコーティングされる、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項５】
少なくとも1枚の弾性材料が、2〜１０枚の弾性材料である、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項６】
生物活性物質が、2〜１０枚の弾性材料のうちの1枚以上内に封入されるか、および/または2〜１０枚の弾性材料のうちの1枚以上の表面にコーティングされ、任意に、コーティングされた表面が、2〜１０枚の弾性材料の外表面ではない、請求項5に記載のエンケースメント。
【請求項７】
1枚以上の弾性シートが、少なくとも1つの放出速度で、少なくとも1つの生物活性物質を放出するように構成される、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項８】
少なくとも1枚の弾性材料シートが、0.01μm〜1000μmの全厚さを有する、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項９】
少なくとも1つのポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLLCL)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)コポリマー、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)(PLDLLA)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(D-ラクチド)(PDLA)、ポリ(トリメチレンカーボネート)(PTMC)、ポリ(ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート)(PLTMC)、ポリ(グリコリド-トリメチレンカーボネート)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリ(4-ヒドロキシブチレート)(PHB)、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、ポリ(ブチレンサクシネート)(PBS)、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンフマレート、ポリイミノカーボネート、ポリ(グルタミン酸エチル-コ-グルタミン酸)、ポリ(tert-ブチルオキシ-カルボニルメチルグルタメート)、ポリ(グリセリンセバケート)、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ1,3-ビス-(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン-コ-セバシン酸、ポリホスファゼン、エチルグリシネートポリホスファゼン、ポリカプロラクトン-コ-ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレートのコポリマー、無水マレイン酸のコポリマー、ポリ(トリメチレンカーボネート)のコポリマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、デンプンなどの多糖類、ゼラチン、コラーゲンなどのタンパク質またはPEG誘導体からなる群の1つ以上から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項１０】
ポリマーの数平均分子量が、10,000ダルトンより大きい、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項１１】
a)少なくとも1つのポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLCL)(たとえば、90:10〜60:40のPLA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマーである；および/または
b)少なくとも1つのポリマーが、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)(たとえば、90:10〜50:50のDL-PLA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマーである；および/または
c)少なくとも1つのポリマーが、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)(たとえば、90:10〜10:90のPGA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマーである；および/または
d)少なくとも1つのポリマーが、PLCLまたはDL-PLCLまたはPGCL：解除剤の重量(wt:wt)比が25:1〜1:9の、PLCLまたはDL-PLCLまたはPGCLと、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、またはポリ200〜2000ダルトンの分子量を有するエチレングリコールから選択される群の1つ以上から選択される解除剤とのブレンドである；前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項１２】
生物活性物質が、副腎皮質抑制薬、βアドレナリン分解薬、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン薬、抗貧血薬、抗寄生虫薬、同化薬、麻酔薬または鎮痛薬、蘇生薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗線維素溶解薬、抗けいれん薬、血管新生阻害薬、抗コリン薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、降圧剤、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、防腐剤、消毒剤、抗出血剤、β受容体およびカルシウムチャネル拮抗剤、抗筋無力剤、消炎薬、解熱剤、抗リウマチ剤、防腐剤、強心剤、化学療法剤、冠状動脈拡張剤、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド、止血剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメント、ケモカイン、サイトカイン、サイトカインのプロドラッグ、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、細胞分化因子、細胞毒性剤およびそれらのプロドラッグ、ホルモン、免疫抑制薬、免疫賦活薬、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋弛緩薬、麻薬、ベクター、ペプチド、(副)交感神経興奮薬または(副)交感神経遮断薬、タンパク質、細胞、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、鎮静剤、鎮痙薬、骨の吸収を抑制する物質、血管収縮薬または血管拡張薬、ウイルス増殖抑制薬、および創傷治癒物質からなる群の1つ以上から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項１３】
生物活性物質が、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン剤、麻酔薬または鎮痛薬、抗生物質、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗線維素溶解薬、血管新生阻害剤、抗コリン作用剤、酵素、補酵素または対応する阻害剤、降圧剤、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、β受容体およびカルシウムチャネル拮抗剤、消炎薬、冠状動脈拡張剤、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド、止血剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメント、ケモカイン、サイトカイン、サイトカインのプロドラッグ、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、細胞分化因子、細胞毒性剤およびそれらのプロドラッグ、ホルモン、免疫抑制薬、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、ベクター、ペプチド、タンパク質、細胞、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、鎮静剤、鎮痙薬、骨の吸収を抑制する物質、血管収縮薬または血管拡張薬、ウイルス増殖抑制薬、および創傷治癒物質からなる群の1つ以上から選択される、請求項12に記載のエンケースメント。
【請求項１４】
生物活性物質が、
(a)抗菌剤または抗真菌剤(たとえば、抗菌剤は、テトラサイクリンおよびその誘導体(ミノサイクリン、チゲサイクリンおよびドキシサイクリンなど)、リファンピン、トリクロサン、クロルヘキシジン、ペニシリン、アミノグリシド、キノロン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファロスポリン(たとえば、セファロスポリン)、カルバペネム、イミペネム、エルタペネム、抗菌ペプチド、セクロピン-メリチン、マガイニン、デルマセプチン、カテリシジン、α-ディフェンシン、α-プロテグリンおよびその薬学的に許容される塩(たとえば、リファンピンとテトラサイクリン誘導体との組み合わせなどのリファンピンと他の抗菌剤との組み合わせ)からなる群の1つ以上から選択されうる；抗菌剤は、リファンピンと、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、およびチゲサイクリンから選択される群の1つ以上の組み合わせ(たとえば、リファンピンおよびドキシサイクリン、リファンピンおよびチゲサイクリン、またはより具体的には、リファンピンおよび／またはミノサイクリン、たとえば、リファンピンおよびミノサイクリンの組み合わせ、たとえば、ミノサイクリンに対するリファンピンの比が、1:10〜10:1(wt/wt)(たとえば、2:5〜5:2(wt/wt))であるリファンピンおよびミノサイクリンの組み合わせ)であってもよい；抗真菌剤は、アゾール(ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブタコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾールなど)、アリルアミン(テルビナフィンなど)、モルホリン(アモロルフィンおよびナフチフィンなど)、グリセオフルビン、ハロプロギン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロヘキサミド、シクロピロックス、フルシトシン、テルビナフィン、アムホテリシンＢおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群の1つ以上から選択されうる)；
(b)ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)などの抗血栓剤；
(c)デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンなどの抗炎症剤；
(d)リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなどの麻酔薬；
(e)D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝固薬；
(f)ヒアルロン酸、成長因子(繊毛神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、骨形成タンパク質)、転写活性化因子および翻訳プロモーターなどの血管細胞増殖促進剤；
(g)成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子などの血管細胞増殖阻害剤；
(h)プロテインキナーゼ阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤(たとえば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン)；
(i)細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤および細胞増殖アフェクター；
(j)血管拡張剤；
(k)内因性血管作用メカニズムを妨害する薬剤；
(l)モノクローナル抗体などの白血球動員の阻害剤；
(m)サイトカインおよびメタボロゲンなどの骨形成タンパク質；
(n)ホルモン；
(o)ゲルダナマイシンなどのHSP90タンパク質(すなわち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の増殖および生存に関与する他のクライアントタンパク質／シグナル伝達タンパク質の安定性および機能に必要とされる熱ショックタンパク質)の阻害剤；
(p)α受容体拮抗薬(ドキサゾシン、タムスロシンなど)およびβ受容体作動薬(ドブタミン、サルメテロールなど)、β受容体拮抗薬(アテノロール、メタプロロール、ブトキサミンなど)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタンなど)、ならびに鎮痙薬(塩化オキシブチニン、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒヨスチアミン、ジクロミンなど)；
(q)bARKct阻害剤；
(r)ホスホラン阻害剤；
(s) Serca2遺伝子/タンパク質；および
(t)アミノキゾリンなどの免疫応答調節剤、たとえば、レシキモドおよびイミキモドなどのイミダゾキノリン；
からなる群の1つ以上から選択される、請求項13に記載のエンケースメント。
【請求項１５】
少なくとも1枚の弾性シートが、穴をさらに含んでもよく、任意に、穴のそれぞれの直径は、0.1mm〜5mm(たとえば、0.3mm〜2mm)であり、任意に：
(i)穴の形状は、均一である、および/または、穴は、円形である；および/または
(ii)穴の大きさは、均一ではない；および/または
(iii)バンド上の穴は、バンド全体に均等に分布し、中央に集中しているか(シールを避けて)、またはシールにより近い；
前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項１６】
エンケースメントが、ペースメーカーエンケースメント、または、より具体的には、整形外科インプラントエンケースメント、歯科用インプラントエンケースメント、模擬/感覚インプラント(simulator/sensory implant)エンケースメント、皮下インプラントエンケースメント、モニタリングインプラント(たとえば、バイオセンサーチップ)エンケースメント、乳房インプラントエンケースメント、子宮内避妊器具エンケースメント、耳管(鼓膜瘻管)エンケースメント、およびチューブ(たとえば、カテーテル)エンケースメント(ここで、エンケースメントは、該インプラントの少なくとも一部を覆う)からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項１７】
エンケースメントの少なくとも一部が、それに適用されるべきインプラントより寸法が小さく、エンケースメントがインプラントに適用されるときに把持力を提供する、請求項16に記載のエンケースメント。
【請求項１８】
少なくとも1枚の弾性材料シートが、300％までの伸張(たとえば、100％までの伸張)後に、80%〜100%(たとえば、85%〜100%、90%〜100%または95%〜100%)の弾性回復を有し、生物学的適合性、吸収性である少なくとも1つのポリマーを含む、前記請求項のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【請求項１９】
弾性医療用インプラントエンケースメントを形成する方法であって、
(a)弾性材料のシートの少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質をさらに含む少なくとも1枚のシートを提供すること；および
(b)該少なくとも1枚のシートを弾性医療用インプラントエンケースメントに形成すること；
を含む、方法。
【請求項２０】
請求項19に記載の方法であって、
(A)
(i)弾性材料のシートの少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質をさらに含む少なくとも1枚のシートを提供すること；
(ii)シートの少なくとも一部をそれ自体の上に折り畳んで、エッジを形成すること；および
(iii)エッジの少なくとも一部をシールして、弾性材料インプラントエンケースメントを形成すること；および/または
(B)
(i)少なくとも1枚の弾性材料のシートが、シートの少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質をさらに含む、少なくとも2枚のシートを提供すること；
(ii)少なくとも1つの領域において少なくとも2枚のシートを部分的に重ね合わせて、重なり領域を形成すること；および
(iii)重なり領域の少なくとも一部をシールして、弾性材料インプラントエンケースメントを形成すること；および/または
(C)少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を有する弾性材料のシームレスなチューブ状構造を提供すること；
を含む、方法。
【請求項２１】
形成することおよび/またはシールすることが、熱融着、化学融着、および接着剤からなる群から選択される1つ以上の方法を用いて達成される、請求項19または請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
請求項1〜18のいずれか1つに記載の弾性医療用インプラントエンケースメントで少なくとも部分的に覆われた医療用インプラント
【請求項２３】
医療用インプラントが、ペースメーカー、または、より具体的には、整形外科インプラント、歯科用インプラント、模擬/感覚インプラント、皮下インプラント、モニタリングインプラント(たとえば、バイオセンサーチップ)、乳房インプラント、子宮内避妊器具、耳管(鼓膜瘻管)、およびチューブ(たとえば、カテーテル)からなる群から選択される、請求項22に記載の医療用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用インプラントを収容するように構成された弾性、生物学的適合性である吸収性物品に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における明らかに先に公開された文書の列挙または考察は、その文書が最先端技術の一部であること、または一般常識であることの承認として必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
抗菌効果および骨成長または細胞回復の促進などのインプラントのさまざまな望ましい特徴は、しばしばインプラントの表面上のコーティングの使用によってインプラントにもたらされる。たとえば、インプラントの表面にバクテリアが定着すると、しばしば感染が起こる。このような感染症に対抗するために、感染の危険性を減らすために全身性の抗生物質が使用されてきた。しかし、対象が全身的に抗生物質で治療されている場合でも、インプラントの表面に感染症が発生する可能性がある。抗生物質の部位特異的送達は効果的な代替法であり得るが、金属インプラントは、所望の期間の薬物放出機構を含むようには容易に改変されない。その点を考慮して、薬物または抗生物質を含浸させたコーティングをインプラントの表面に塗布することが、感染と戦うためのより良い方法のように思われる。
【０００４】
したがって、生物活性剤がインプラントの表面にコーティングされている機能性コーティングは、抗菌性、骨成長性または細胞回復性などの特定の特徴をインプラントに提供するための一般的な方法である。しかしながら、インプラントの表面にコーティングを使用することは有用であると考えられるが、そのようなコーティングに関連した重大な課題が残っている。これらの課題には、コーティングされる薬剤がそのような用途に適しているかどうか、コーティングがインプラントの表面に接着する能力、およびコーティング自体の中で活性薬剤の制御放出を提供することが含まれる。さらに、これらの変動は、コーティング内で使用される活性剤(たとえば、鎮痛薬、抗悪性腫瘍薬、ビスホスホネート、および成長促進物質)によっても影響を受ける可能性がある。
【０００５】
コートが薬物担体として働くインプラントをコーティングする方法が開発されている。たとえば、Von Eiffら、Infections Associated with Medical Devices。Drugs 2005；65(2): 179-214を参照のこと。しかしながら、これらのインプラントコーティングは、インプラントを対象内の所望の部位に挿入して固定する手順に耐えるにはコーティングが機械的に不安定すぎることが多いので、失敗する傾向がある。さらに、プレコーティングされたインプラントは、治療されるべき患者を取り巻く特定の事実によって要求されるように、インプラントを介して送達される1つまたは複数の薬物のカスタマイズを可能にしない(たとえば、薬物の特定の組み合わせの必要性)。
【０００６】
コーティングされたインプラントに関する別の実際的な問題は、コーティングされた各インプラントが別々の承認申請の対象であり、臨床現場で使用することができる前に多くの規制ハードルを通過しなければならない新製品に相当することである。これは、たとえインプラント自体が同じままであっても、それを新しい物質でコーティングする行為が(たとえ有効成分を変えたとしても)規制当局がコーティング方法、コーティング効果、包装および滅菌方法を検証しなければならないことを意味するからである。その結果、(患者が直面する特定の問題に対処するために)幅広い選択肢のコーティングを有するインプラントを提供しようとするならば、彼らは規制された承認のために別々の製品として各コーティングされたインプラントを提出する必要があり、大事業である。これは物流上および財政上の大きな課題である。
【０００７】
上述した問題の少なくともいくつかに対する1つの可能性のある解決策は、所望の生物学的に活性な材料を含むインプラントエンケースメント(encasement)を提供することである。これは、治療されるべき患者の状況に応じて単一のインプラントが異なるエンケースメントに入れられることを可能にし、より容易なカスタマイズを可能にする。
【０００８】
現在のところ、部位特異的なインプラントエンケースメントは、インプラントの形状に一致させること、またはエンケースメントをインプラント部位の空間内に適合させることを厳密に必要としない、インプラントを保持する非弾性エンベロープに限定されている。そのような厳密な要件を持たないそのようなインプラントはペースメーカーを含む。しかしながら、多くのインプラントは、人間工学および機能性のために厳しい空間と形状の必要条件を有するので、ルーズフィットでインプラント空間内に容易に収容できない現在のケースは、ほとんどのインプラントでの使用には不適当である。
【０００９】
抗生物質を保持することができる現在市販されているインプラントエンケースメントは、Medtronic Tyrxインプラントである。Tryxインプラントの使用は、心血管インプランタブル電子機器(CIED)およびインプランタブルニューロシミュレータ(INS)に大きく限定されている。Tyrxエンケースメントによって提供されるエンケースメントは、本質的にエンベロープまたはパウチの形をしている。エンベロープ型のエンケースメントは、人間工学および機能性のためにインプラント全体がインプラントの形状を保持する必要があるインプラント(たとえば、股関節インプラント)には適していない。エンベロープ型エンケースメントはまた、整形外科用ネジのように、埋め込みが困難であるか、またはスペース要件が限られているインプラントには適していない。エンベロープ型エンケースメントはインプラントより大きくなければならず(インプラントがその中に収まるように)そしてインプラントに対してグリップを提供しないので、インプラントはエンベロープ内を自由に動くことができる。これを考慮すると、エンベロープエンケースメントの使用に必要な余分なスペースと材料を収容するために、埋め込み部位をわずかに拡大する必要がある可能性がある。このようなインプラントエンケースメントは非常に柔軟ではあるが弾力性がないので、インプラントをエンケースメントの内側に配置しようとするときに扱いやすくするためにエンケースメントをより硬くする努力がなされてきた。さらに、現在開発されているエンベロープ型インプラントは、エンベロープの表面に抗菌剤を単にコーティングするだけであり、これは、埋め込み中に薬物層が容易に損傷を受け、所望の埋め込み部位でのエンベロープの有効性が低下するため、理想的ではない。
【００１０】
米国特許第8,900,620号は、インプラントがその中に保持されうることを確実にするためにスリーブが閉鎖端を必要とする、生体適合性スリーブを記載している。スリーブは、ポリマーに含浸された薬物を含む吸収性ポリマーの不織シートから作られる。現在、この特許に記載されているスリーブを使用する商品はない。この特許で使用されている開示された材料に基づけば、インプラント上のエンケースメントからの把持力は(あるとしても)非常に小さい。そうでなければ、医療用インプラントを確実に保持するために閉じられる第2の端部を有する必要はない。この特許は、使用されるポリマー材料が伸張(伸張)されて、エンケースメントがインプラントをカプセル封入することを可能にすることができると述べているが、前記材料が、元の寸法の少なくとも一部を回復することができるように弾性であること(また弾性であると考えられる実施態様で言及される材料)についての議論はない。それ故、このエンケースメントは、Tyrxエンケースメントなどのエンベロープエンケースメントについて上述したものと同様の問題を抱えているように思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、活性剤が本来抗菌性であるかまたは鎮痛薬、抗悪性腫瘍薬、ビスホスホネートおよび成長促進物質などの他の活性剤であるかにかかわらず、所望の作用部位への活性剤の送達を可能にする改善されたインプラントエンケースメントが依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概略
驚くべきことに、弾性医療用インプラントエンケースメントが、本明細書においてこれまでに開示した問題の多くを解決しうることが見出された。該弾性医療用インプラントエンケースメントは、
さまざまな薬剤を保持すること；
生体吸収されること；および
広範囲のインプラントで使用されること；
が可能である。
【００１３】
したがって、本発明の弾性医療用インプラントエンケースメントは、以前はそうすることができなかったが、今やエンケースメントを包含することができる多くの外科手術にとって重要な節目である。
【００１４】
本開示の態様および実施態様を、以下の番号付き節(clause)を参照して説明する。
【００１５】
1．弾性医療用インプラントエンケースメントであって、
医療用インプラントの少なくとも一部のためのエンケースメントを形成するように構成された少なくとも1枚の弾性材料；および
少なくとも1枚の弾性材料シートの少なくとも1つの領域中の少なくとも1つの生物活性物質(ここで、少なくとも1枚の弾性材料は、生物学的適合性、吸収性であり、伸張後に80％〜100％の弾性回復を有するか、またはその元のサイズから拡張サイズに伸張し、次いで、その元のサイズ、もしくは拡張サイズから、拡張サイズと元のサイズの差の80％を引いたもの以下のサイズに戻ることができる、少なくとも1つのポリマーを含み、任意に、ここで、エンケースメントまたはフィルムは、その元のサイズから拡張サイズに伸張し、その元のサイズ、もしくは拡張サイズから、拡張サイズと元のサイズの差の90％を引いたもの以下のサイズに戻ることができる)；
を含むエンケースメント。
【００１６】
2．エンケースメントが、チューブ、エンベロープ、1つ以上の固定部分を含む本体、2つ以上の固定点を含むフィルム、またはこれらの形態のいずれかの組み合わせの形態である、節1に記載のエンケースメント。
【００１７】
3．エンケースメントが、
(a)それ自体の上への折り曲げによって形成された2つ以上の固定点または少なくとも1枚の追加の弾性材料を有する少なくとも1枚の弾性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；
(b)単一の大きな固定面を形成するために、それ自体の上に折り曲げられた少なくとも1枚の弾性、生物学的適合性、吸収性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；
(c)1つ以上の固定点または表面を形成するために、重なり合う領域でシールされた少なくとも2枚の弾性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；または
(d)エンケースメントは、少なくとも1枚の弾性材料から形成されたシームレスチューブ状構造を含み、ここで、少なくとも1枚の弾性材料シートは、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する；
を含む、節1または節2に記載のエンケースメント。
【００１８】
4．生物活性物質が、少なくとも1枚の弾性材料内に封入されるか、および/または少なくとも1枚の弾性材料の表面にコーティングされる、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００１９】
5．少なくとも1枚の弾性材料が、2〜１０枚の弾性材料である、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００２０】
6．生物活性物質が、2〜１０枚の弾性材料のうちの1枚以上(たとえば、1枚)内に封入されるか、および/または2〜１０枚の弾性材料のうちの1枚以上(たとえば、1枚)の表面にコーティングされ、任意に、コーティングされた表面が、2〜１０枚の弾性材料の外表面ではない、節5に記載のエンケースメント。
【００２１】
7．1枚以上の弾性シートが、少なくとも1つの放出速度で、少なくとも1つの生物活性物質を放出するように構成される、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００２２】
8．少なくとも1枚の弾性材料シートが、0.01μm〜1000μmの全厚さを有する、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００２３】
9．少なくとも1つのポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLLCL)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)コポリマー、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)(PLDLLA)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(D-ラクチド)(PDLA)、ポリ(トリメチレンカーボネート)(PTMC)、ポリ(ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート)(PLTMC)、ポリ(グリコリド-トリメチレンカーボネート)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリ(4-ヒドロキシブチレート)(PHB)、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、ポリ(ブチレンサクシネート)(PBS)、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンフマレート、ポリイミノカーボネート、ポリ(グルタミン酸エチル-コ-グルタミン酸)、ポリ(tert-ブチルオキシ-カルボニルメチルグルタメート)、ポリ(グリセリンセバケート)、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ1,3-ビス-(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン-コ-セバシン酸、ポリホスファゼン、エチルグリシネートポリホスファゼン、ポリカプロラクトン-コ-ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレートのコポリマー、無水マレイン酸のコポリマー、ポリ(トリメチレンカーボネート)のコポリマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、デンプンなどの多糖類、ゼラチン、コラーゲンなどのタンパク質またはPEG誘導体からなる群の1つ以上から選択される、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００２４】
10．ポリマーの数平均分子量が、10,000ダルトンより大きい、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００２５】
11．a)少なくとも1つのポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLCL)(たとえば、90:10〜60:40のPLA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマーである；および/または
b)少なくとも1つのポリマーが、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)(たとえば、90:10〜50:50のDL-PLA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマーである；および/または
c)少なくとも1つのポリマーが、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)(たとえば、90:10〜10:90のPGA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマーである；および/または
d)少なくとも1つのポリマーが、PLCLまたはDL-PLCLまたはPGCL：解除剤の重量(wt:wt)比が25:1〜1:9の、PLCLまたはDL-PLCLまたはPGCLと、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、またはポリ200〜2000ダルトンの分子量を有するエチレングリコールから選択される群の1つ以上から選択される解除剤とのブレンドである；前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
12．生物活性物質が、副腎皮質抑制薬、βアドレナリン分解薬、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン薬、抗貧血薬、抗寄生虫薬、同化薬、麻酔薬または鎮痛薬、蘇生薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗線維素溶解薬、抗けいれん薬、血管新生阻害薬、抗コリン薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、降圧剤、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、防腐剤、消毒剤、抗出血剤、β受容体およびカルシウムチャネル拮抗剤、抗筋無力剤、消炎薬、解熱剤、抗リウマチ剤、防腐剤、強心剤、化学療法剤、冠状動脈拡張剤、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド、止血剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメント、ケモカイン、サイトカイン、サイトカインのプロドラッグ、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、細胞分化因子、細胞毒性剤およびそれらのプロドラッグ、ホルモン、免疫抑制薬、免疫賦活薬、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋弛緩薬、麻薬、ベクター、ペプチド、(副)交感神経興奮薬または(副)交感神経遮断薬、タンパク質、細胞、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、鎮静剤、鎮痙薬、骨の吸収を抑制する物質、血管収縮薬または血管拡張薬、ウイルス増殖抑制薬、および創傷治癒物質からなる群の1つ以上から選択される、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００２６】
13．生物活性物質が、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン剤、麻酔薬または鎮痛薬、抗生物質、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗線維素溶解薬、血管新生阻害剤、抗コリン作用剤、酵素、補酵素または対応する阻害剤、降圧剤、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、β受容体およびカルシウムチャネル拮抗剤、消炎薬、冠状動脈拡張剤、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド、止血剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメント、ケモカイン、サイトカイン、サイトカインのプロドラッグ、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、細胞分化因子、細胞毒性剤およびそれらのプロドラッグ、ホルモン、免疫抑制薬、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、ベクター、ペプチド、タンパク質、細胞、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、鎮静剤、鎮痙薬、骨の吸収を抑制する物質、血管収縮薬または血管拡張薬、ウイルス増殖抑制薬、および創傷治癒物質からなる群の1つ以上から選択される、節12に記載のエンケースメント。
【００２７】
14．生物活性物質が、
(a)抗菌剤または抗真菌剤(たとえば、抗菌剤は、トブラマイシン、またはさらに詳しくは、テトラサイクリンおよびその誘導体(ミノサイクリン、チゲサイクリンおよびドキシサイクリンなど)、リファンピン、トリクロサン、クロルヘキシジン、ペニシリン、アミノグリシド、キノロン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、セファロスポリン(たとえば、セファロスポリン)、カルバペネム、イミペネム、エルタペネム、抗菌ペプチド、セクロピン-メリチン、マガイニン、デルマセプチン、カテリシジン、α-ディフェンシン、α-プロテグリンおよびその薬学的に許容される塩(たとえば、リファンピンとテトラサイクリン誘導体との組み合わせなどのリファンピンと他の抗菌剤との組み合わせ)からなる群の1つ以上から選択されうる；抗菌剤は、リファンピンと、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、およびチゲサイクリンから選択される群の1つ以上の組み合わせ(たとえば、リファンピンおよびドキシサイクリン、リファンピンおよびチゲサイクリン、またはより具体的には、リファンピンおよび／またはミノサイクリン、たとえば、リファンピンおよびミノサイクリンの組み合わせ、たとえば、ミノサイクリンに対するリファンピンの比が、1:10〜10:1(wt/wt)(たとえば、2:5〜5:2(wt/wt))であるリファンピンおよびミノサイクリンの組み合わせ)であってもよい；抗真菌剤は、アゾール(ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブタコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾールなど)、アリルアミン(テルビナフィンなど)、モルホリン(アモロルフィンおよびナフチフィンなど)、グリセオフルビン、ハロプロギン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロヘキサミド、シクロピロックス、フルシトシン、テルビナフィン、アムホテリシンＢおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群の1つ以上から選択されうる)；
(b)ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)などの抗血栓剤；
(c)デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンなどの抗炎症剤；
(d)リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなどの麻酔薬；
(e)D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝固薬；
(f)ヒアルロン酸、成長因子(繊毛神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、骨形成タンパク質)、転写活性化因子および翻訳プロモーターなどの血管細胞増殖促進剤；
(g)成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子などの血管細胞増殖阻害剤；
(h)プロテインキナーゼ阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤(たとえば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン)；
(i)細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤および細胞増殖アフェクター；
(j)血管拡張剤；
(k)内因性血管作用メカニズムを妨害する薬剤；
(l)モノクローナル抗体などの白血球動員の阻害剤；
(m)サイトカインおよびメタボロゲンなどの骨形成タンパク質；
(n)ホルモン；
(o)ゲルダナマイシンなどのHSP90タンパク質(すなわち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の増殖および生存に関与する他のクライアントタンパク質／シグナル伝達タンパク質の安定性および機能に必要とされる熱ショックタンパク質)の阻害剤；
(p)α受容体拮抗薬(ドキサゾシン、タムスロシンなど)およびβ受容体作動薬(ドブタミン、サルメテロールなど)、β受容体拮抗薬(アテノロール、メタプロロール、ブトキサミンなど)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタンなど)、ならびに鎮痙薬(塩化オキシブチニン、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒヨスチアミン、ジクロミンなど)；
(q)bARKct阻害剤；
(r)ホスホラン阻害剤；
(s) Serca2遺伝子/タンパク質；および
(t)アミノキゾリンなどの免疫応答調節剤、たとえば、レシキモドおよびイミキモドなどのイミダゾキノリン；
からなる群の1つ以上から選択される、節13に記載のエンケースメント。
【００２８】
15．少なくとも1枚の弾性シートが、穴をさらに含んでもよく、任意に、穴のそれぞれの直径は、0.1mm〜5mm(たとえば、0.3mm〜2mm)であり、任意に：
(i)穴の形状は、均一である、および/または、穴は、円形である；および/または
(ii)穴の大きさは、均一ではない；および/または
(iii)バンド上の穴は、バンド全体に均等に分布し、中央に集中しているか(シールを避けて)、またはシールにより近い；
前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００２９】
16．エンケースメントが、ペースメーカーエンケースメント、または、より具体的には、整形外科インプラントエンケースメント、歯科用インプラントエンケースメント、模擬/感覚インプラント(simulator/sensory implant)エンケースメント、皮下インプラントエンケースメント、モニタリングインプラント(たとえば、バイオセンサーチップ)エンケースメント、乳房インプラントエンケースメント、子宮内避妊器具エンケースメント、耳管(鼓膜瘻管)エンケースメント、およびチューブ(たとえば、カテーテル)エンケースメント(ここで、エンケースメントは、該インプラントの少なくとも一部を覆う)からなる群から選択される、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００３０】
17．エンケースメントの少なくとも一部が、それに適用されるべきインプラントより寸法が小さく、エンケースメントがインプラントに適用されるときに把持力を提供する、節16に記載のエンケースメント。
【００３１】
18．少なくとも1枚の弾性材料シートが、300％までの伸張(たとえば、100％までの伸張)後に、80%〜100%(たとえば、85%〜100%、90%〜100%または95%〜100%)の弾性回復を有し、生物学的適合性、吸収性である少なくとも1つのポリマーを含む、前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００３２】
19．弾性医療用インプラントエンケースメントを形成する方法であって、
(a)弾性材料のシートの少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質をさらに含む少なくとも1枚のシートを提供すること；および
(b)該少なくとも1枚のシートを弾性医療用インプラントエンケースメントに形成すること；
を含む、方法。
【００３３】
20．節19に記載の方法であって、
(A)
(i)弾性材料のシートの少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質をさらに含む少なくとも1枚のシートを提供すること；
(ii)シートの少なくとも一部をそれ自体の上に折り畳んで、エッジを形成すること；および
(iii)エッジの少なくとも一部をシールして、弾性材料インプラントエンケースメントを形成すること；および/または
(B)
(i)少なくとも1枚の弾性材料のシートが、シートの少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質をさらに含む、少なくとも2枚のシートを提供すること；
(ii)少なくとも1つの領域において少なくとも2枚のシートを部分的に重ね合わせて、重なり領域を形成すること；および
(iii)重なり領域の少なくとも一部をシールして、弾性材料インプラントエンケースメントを形成すること；および/または
(C)少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を有する弾性材料のシームレスなチューブ状構造を提供すること；
を含む、方法。
【００３４】
21．形成することおよび/またはシールすることが、熱融着、化学融着、および接着剤からなる群から選択される1つ以上の方法を用いて達成される、節19または節20に記載の方法。
【００３５】
22．節1〜18のいずれか1つに記載の弾性医療用インプラントエンケースメントで少なくとも部分的に覆われた医療用インプラント
【００３６】
23．医療用インプラントが、ペースメーカー、または、より具体的には、整形外科インプラント、歯科用インプラント、模擬/感覚インプラント、皮下インプラント、モニタリングインプラント(たとえば、バイオセンサーチップ)、乳房インプラント、子宮内避妊器具、耳管(鼓膜瘻管)、およびチューブ(たとえば、カテーテル)からなる群から選択される、節22に記載の医療用インプラント。
【００３７】
以下の図面を参照しながら、好ましい実施態様の特徴を説明する。図面では、同様の要素は同様にラベル付けされる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明の実施態様に従って設計された生体吸収性エンケースメントおよび該エンケースメント内に挿入可能な骨プレートの形態の医療用インプラントの上面図の概略図を示す。
【図２】本発明の別の実施態様による弾性生体吸収性エンケースメントの概略図を示す。図2Aはエンケースメントの側面図を示し、図2Bは、図2Aのエンケースメントの底面図を示す。
【図３】図2の実施態様であり、上記エンケースメントに挿入可能な骨プレートの形態の医療用インプラントの側面図である。
【図４】本発明の原理による異形弾性生体吸収性エンケースメントおよび該エンケースメントに挿入可能な股関節インプラントの形態の異形医療インプラントの側面図である。
【図５】本発明の原理によるチューブ状弾性生体吸収性エンケースメントおよび該エンケースメントに挿入可能な整形外科用ねじの形態の異形医療インプラントの側面図である。
【図６】本発明での使用に適した代表的なフィルムについてのひずみ(または伸長(elongation))パーセンテージに対する力、およびひずみが解放された後の該フィルムの弾性回復をプロットするグラフである。
【図７】図7-1〜7-8は、本発明の実施態様にしたがう層状設計の例を示す。図7-1〜7-8のそれぞれにおける番号付けは、各層の調製のための実施例を示す。図7-8の層7-C(V)は、層を調製するための実施例7-Cの使用を意味するが、活性剤はバンコマイシンで置き換えられている。
【図８】本発明の例示の実施態様におけるミノサイクリン(8-1)およびリファンピン(8-2)の累積放出プロフィールを示す。
【図９】本発明の1つの実施態様による単一フィルム中のミノサイクリンおよびリファンピンの累積放出プロフィールを示す。
【図１０】本発明の1つの実施態様による単一フィルム中のバンコマイシンの累積放出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
説明
本発明は、一般に、医療用インプラントと共に使用するための部位特異的特徴のために生物活性剤を保持する目的に役立つ弾性生物学的適合性エンケースメントに関する。装置は、2つ以上の生物活性剤および1つ以上の生分解性ポリマーフィルムの層を含んでもよい。ポリマーフィルムは、単一層または多層構造として構築されてもよい。生物活性剤は、生分解性ポリマーフィルムのうちの1つの層、全部の層、またはいくつかの層に組み込まれてもよい。生物活性剤は、経時的に周囲の組織に局所的に放出されうる。
【００４０】
本発明は、インプラントをポリマーおよび/または生物活性材料で直接コーティングするなど、前述の方法に比べて驚くほど効果的な代替方法を提供する。しあがって、弾性医療用インプラントエンケースメントであって、
医療用インプラントの少なくとも一部のためのエンケースメントを形成するように構成された少なくとも1枚の弾性材料シート；および
少なくとも1枚の弾性材料シートの少なくとも1つの領域中の少なくとも1つの生物活性物質(ここで、少なくとも1枚の弾性材料は、生物学的適合性および吸収性である少なくとも1つのポリマーを含み、引き伸ばし後に80％〜100％の弾性回復を有するか、またはその元のサイズから拡張サイズに伸張し、次いで、その元のサイズ、もしくは拡張サイズから、拡張サイズと元のサイズの差の80％を引いたもの以下のサイズに戻ることができる)；
を含むエンケースメントが提供される。
【００４１】
たとえば、エンケースメントまたはフィルムは、その元のサイズから拡張サイズに伸張し、その元のサイズ、もしくは拡張サイズから、拡張サイズと元のサイズの差の90％を引いたもの以下のサイズに戻ることができる。
【００４２】
代替的にまたは付加的に、少なくとも1枚の弾性材料シートは、300％伸長までの伸張(たとえば、100％までの伸張)後に、80%〜100%(たとえば、85%〜100%、90%〜100%または95%〜100%)の弾性回復を有する。
【００４３】
本発明のエンケースメントは、医療用インプラントの少なくとも一部の周囲にぴったりとフィットすることができる弾性生体吸収性ポリマーでできている。エンケースメントは、特定の目的のために、1つまたは複数の生物学的活性剤(たとえば、限定的ではないが、抗生物質、またはより具体的には成長剤など)の担体として作用する。エンケースメントは、それが適用されるインプラントの一部の形状およびサイズに適合するように、弾性材料で釣り合って作られ、それによって、それが適用されるインプラントの一部の周囲にぴったりフィットする。これを考慮すると、インプラントは、その有効性を損なうことなく、その元のサイズ、形状および機能をほぼ維持することができる。
【００４４】
理解されるように、弾性エンケースメントの占める割合は、それが固定されることを意図している医療用インプラントの部分の占める割合よりも小さくなることが意図される。これを考慮すると、弾性エンケースメントが、医療用インプラントに適用されると場合、そのことは、弾性エンケースメントと医療用インプラントとの間に把持力を提供し、エンケースメントが通常の使用中および医療用インプラントの埋め込み中に落下または移動しないようにする(エンケースメントで覆われたインプラントが埋め込み中にせん断力を受ける場合でも)。エンケースメントは、吸収性の材料でできているので、エンケースメントは、一定時間後に人体や動物の体内で溶解し、インプラント自体が生分解性でない場合にはインプラントだけが残るようになる。本明細書に記載の弾性医療インプラントエンケースメントは、治療を受けている対象のニーズによりよく適合するように、インプラントと共に提供される生物活性剤のカスタマイズを可能にしながら、医療用インプラントの形状および使用方法に最小変形での部位特異的機能を送達できる。物品とインプラントとの間のぴったり合ったフィット力および把持力は、使用されるポリマーの弾性によるものである。
【００４５】
部位特異的機能のための現在市販されているインプラントエンケースメントは、いかなる把持力も欠いているので、それが適用されるインプラントよりも大きい必要がある。これは、上述の問題、たとえば、エンケースメントを所望の埋め込み部位に適合させるためのスペースの欠如、またはエンケースメント内でのインプラントの移動ゆえに、エンケースメントを使用することができないといったような問題を引き起こし、インプラントの不適切な被覆をもたらし、感染症を引き起こす。対照的に、埋め込みが成功する前、その間、およびその後に、医療用インプラントをエンケースメントに対して固定位置に保持することができる能力は、エンケースメント材料の弾力性によって生じる把持力によるものである。この弾性により、デザインの少なくとも一部でインプラント上に機械的に把持力を発生させることができるという条件で、本発明のエンケースメントを、医療用インプラントの全体または一部をしっかりと保持することができる任意の形状またはサイズを有するように設計することが可能になる。これにより、現在の技術と比較してエンケースメント設計の範囲が大きく広がる。たとえば、現在使用されているエンケースメントは、インプラントよりも大きな形態で提供されなければならないため、これは、エンケースメントとインプラントとの間に空間を生じさせ、余分な空間を収容するためにより大きい埋め込み部位が必要となり、そのことは、常に可能であるか、または望ましいとは限らない。本発明のエンケースメントは、この余分なスペースの必要性を軽減し、それによって埋め込み部位の拡張の必要性を排除する(または少なくとも実質的に減少させる)。
【００４６】
本明細書に記載の弾性エンケースメントは、インプラントの形状およびデザインの全体または一部に正確に適合することができ、これは現在のエンケースメントでは不可能である。このことは、元のインプラントの人間工学的デザインおよび機能の保持を可能にするので非常に有利であり、その使用にとって極めて重要でありうる。たとえば、現在のエンケースメントは、形状がインプラントの機能性に影響を与えるインプラントでの使用には適しておらず、そのようなインプラントとして、股関節置換インプラントまたは歯科用インプラントねじが挙げられるがこれらに限定されない。
しっかりとした把持力およびインプラントの形状に適合させる能力は、本明細書に記載のエンケースメントが、埋め込み手順が高度の剪断力または他の機械的破壊力を生成し、埋め込み部位が限られたスペースしか有さない、人工股関節置換術におけるステムインプラント(stem implant)の挿入、歯科用または整形外科用インプラントで使用されるネジの挿入などの難しい埋め込みに使用されうることを意味する。このように、現在のエンケースメントは、医療用埋め込みにおけるエンケースメントの潜在的な用途をさらに広げる。
【００４７】
理論に縛られることを望むものではないが、医療用インプラントの形状に適合する能力はまた、適用される薬剤のより良い効率にもつながる可能性がある。たとえば、本発明の物品が抗感染の目的で抗生物質を予め装填されている場合、インプラントの表面上のぴったり合ったエンケースメントは、バイオフィルムがインプラントの表面上に形成されるのをよりよく防止することができる。別の例として、本発明の物品に骨インプラント用の骨結合剤が予め充填されている場合、ぴったり合ったエンケースメントは、エンケースメントがあるインプラントの表面近くの骨成長をより良く促進するのに役立ちうる。
【００４８】
本明細書で使用される「エンケースメント」という用語は、医療機器を部分的または全体的に覆う物体に関する。さらに詳しくは、エンケースメントの一部または全体は、医療機器の一部または全体に固定され、エンケースメントの1つ以上の固定部分によって提供される把持力によって所定の位置に保持されるように意図されている。エンケースメントの固定部分は、それらが適用されるインプラントよりも寸法が小さいこと、および弾性であることによって、上述した把持力を提供する。したがって、固定部分は、それらが場所に適合されることを可能にするために、それらが取り付けられる医療インプラント部分よりも大きいサイズに拡張されなければならないが、その後、固定部分は、それらの元のサイズに向かって弾性的に回復することによってそれらが適用される医療用インプラントの表面における把持力効果を提供する。
【００４９】
エンケースメントは、医療用インプラントの少なくとも一部がエンケースメントによって覆われることをもたらす任意の適切な形態でありうる。本明細書で言及することができる適切な形態として、メッシュ、パウチ、バッグ、エンベロープ、スリーブ、ポケットまたはレセプタクルが挙げられるが、これらに限定されず、それらはすべて、インプラント表面の少なくとも一部にエンケースメントを把持可能にする開口部、バンド、またはデザインを任意に含みうる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「固定部分」は、エンケースメント全体(たとえば、パウチ全体の弾性が、それが適用されるインプラントの表面に把持力を提供し、したがって、パウチ全体が固定部分として働く)、またはエンケースメントの一部(たとえば、エンケースメントの本体に固定された弾性ループ)を示すことができる。
【００５１】
「少なくとも1つの弾性シート」という用語は、1つのみの弾性シート、または場合によっては1つより多い弾性シート(たとえば、2〜20、3〜15、4〜10など)が存在する状況を包含することを意図する。本明細書で使用される「シート」という用語は、より複雑な物体(たとえば、エンベロープ)を作り出すために折り畳まれて封止することができる平らな物体のみを示すことを意図するものではなく、これは、押し出し成形によって一体に形成されていてもよく、シームレスでもある、チューブ形状のシートのように、シームレスな物体をカバーすることも意図している。エンケースメントを提供するために2つ以上のシートを組み合わせて使用することができ、これについては以下により詳細に説明する。
【００５２】
したがって、本発明の特定の実施態様では、弾性生体吸収性材料の薄層を、さまざまなデザインのインプラントに製造して、埋め込みの前に医療機器を入れることができる。エンケースメントのさまざまなデザインは、インプラント上での素材の均一性を最適化するためである。この物品は、インプラントにおけるしっかりとした把持力を生み出すための弾力性のために、少なくとも一部においてインプラントよりも小さくなるように設計される。感染症治療用の抗生物質や骨成長用の骨伝導剤など、さまざまな薬剤をこの製品によって保持することができる。薬剤は、階層化された手段を介して保持されうる。物品は、同一の薬剤の1つまたは複数の層あるいは異なる薬剤の層を有することができる。薬剤のさらなる考察を以下に提供する。
【００５３】
適切なエンケースメント形態の例として、
(a)それ自体の上への折り曲げによって形成された2つ以上の固定点または少なくとも1枚の追加の弾性材料を有する少なくとも1枚の弾性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；
(b)単一の大きな固定面を形成するために、それ自体の上に折り曲げられた少なくとも1枚の弾性、生物学的適合性、吸収性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；
(c)1つ以上の固定点または表面を形成するために、重なり合う領域でシールされた少なくとも2枚の弾性材料であって、少なくとも1枚の弾性材料シートが、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する弾性材料；または
(d)エンケースメントは、少なくとも1枚の弾性材料から形成されたシームレスチューブ状構造を含み、ここで、少なくとも1枚の弾性材料シートは、少なくとも1つの領域に少なくとも1つの生物活性物質を保持する；
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で言及しうる本明細書の実施態様では、少なくとも1枚の弾性材料シートが、0.01μm〜1000μmの厚さを有してもよい。
【００５５】
本明細書で言及しうる本明細書の実施態様では、少なくとも1枚の弾性シートは、穴をさらに含んでもよい。たとえば、穴のそれぞれの直径は、0.1mm〜5mm(たとえば、0.3mm〜2mm)である。誤解を避けるために、特に指定のない限り、穴の形状は任意であり、大きさだけでなく形状も均一または不規則であってもよい。本明細書で言及しうる特定の例では、以下の1つ以上を適用することができる：
(i)穴の形状は、均一である、および/または、穴は、円形である；および/または
(ii)穴の大きさは、均一ではない；および/または
(iii)バンド上の穴は、バンド全体に均等に分布し、中央に集中しているか(シールを避けて)、またはシールにより近い；
前記節のいずれか1つに記載のエンケースメント。
【００５６】
たとえば、特定の実施態様では、穴の形状は、全エンケースメントにわたって完全に均一であっても完全に不規則であってもよい。しかしながら、ある場合には、エンケースメントは、一様な形状の穴を有する1つ以上の領域と、穴が不規則な1つ以上の領域とを有してもよい。上記の特徴の可能な組み合わせの範囲内で他の配置が考えられうる。
【００５７】
「医療用インプラント」および「埋め込み型医療機器」という用語は、経皮的に埋め込むことができる任意の医療機器、または経皮成分を含む任意の留置型医療機器を示す。本明細書で言及しうる医療用インプラントの例として、整形外科用インプラント、歯科用インプラント、模擬/感覚インプラント、皮下インプラント、モニタリングインプラント(たとえば、バイオセンサーチップ)、乳房インプラント、子宮内避妊器具、耳管(鼓膜瘻管)、植込み型チューブ(カテーテルなど)、動静脈シャント、左室補助装置、組織拡張器、胃ラップバンド、髄腔内注入ポンプが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で言及しうる整形外科用インプラントの例として、股関節置換術、膝関節置換術、肩関節置換術、肘関節置換術、足首置換術、頚部／脊椎人工椎間板、ネジ(たとえば、頚部／脊椎ネジ)、ピン、プレート、およびロッド(たとえば、頚部/脊椎ロッド)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で言及しうる歯科用インプラントの例として、骨内インプラントおよび骨膜下インプラント(たとえば、下顎用プロテーゼ/プレート、および歯科用インプラントアバットメント)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で言及しうる模擬/感覚インプラントの例として、脳(または神経)インプラント(たとえば、埋め込み型神経刺激装置(INS)、深部脳刺激装置)、脊髄刺激装置、胃電気刺激装置、仙骨神経刺激装置、迷走神経刺激装置、および人工内耳が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
問題のエンケースメントのサイズおよび寸法に応じて、エンケースメントは単一の特定の目的に適していてもよく、または複数のインプラントでの使用に適していてもよいことが理解されるであろう。誤解を避けるために、エンケースメントは、ペースメーカーエンケースメント、または、より具体的には、整形外科インプラントエンケースメント、歯科用インプラントエンケースメント、模擬/感覚インプラントエンケースメント、皮下インプラントエンケースメント、モニタリングインプラント(たとえば、バイオセンサーチップ)エンケースメント、乳房インプラントエンケースメント、子宮内避妊器具エンケースメント、耳管(鼓膜瘻管)エンケースメント、およびチューブ(たとえば、カテーテル)エンケースメント(ここで、エンケースメントは、該インプラントの少なくとも一部を覆う)の1つ以上であってもよい。他のエンケースメントは、本明細書で提供される医療用インプラントのリストとの類似性によって導き出されうる。本発明の特定の実施態様では、エンケースメントは、CIEDエンケースメントではない。
【００６２】
本発明で使用される「弾性回復」とは、力を加えたときに、エンケースメントの全部または一部が少なくとも1つの方向、好ましくは2つの方向に可逆的に伸張または塑性変形し、力が取り除かれると元のサイズに向かって回復する能力を示す。
【００６３】
エンケースメントは、インプラントをエンケースメントに挿入することを可能にするために、少なくとも1.1倍(たとえば、1.2倍から10倍まで)伸張可能であり、そしてインプラントをエンケースメント内に確実に保持し、埋め込み中にそれらが分離するのを防ぐために80％以上回復することができる。本明細書で言及しうるエンケースメントの構造は、それ自体が少なくとも1つのポリマー層と少なくとも1つの抗菌剤を含む、少なくとも1つのフィルム；および表面に少なくとも1つの開口部と多数の穴を含む。
【００６４】
本明細書で使用される弾性シートは、その元のサイズの10倍まで(たとえば、その元のサイズの1.1倍から4倍まで)、任意の方向に伸張されることができ、次いで、伸張の解放の後に、元のサイズの少なくとも90％などの、少なくとも80％まで回復しうる。たとえば、フィルムをサイズAからサイズB(サイズCの差)まで伸張すると、伸張および解放後にフィルムは最大サイズB-(0.8xC)に戻り、ここで、CはB-Aであり、最大サイズはB-(0.9xC)などである。すなわち、0.1cm〜0.11cm(0.01cmの差)のフィルムを伸張する場合、フィルムが少なくとも80％まで回復すると、得られるフィルムは0.11-(0.8×0.01)=0.102cmの最大サイズを有することになり、あるいは、延伸後にフィルムがその元のサイズの少なくとも90％まで回復した場合、0.101cmという最大サイズを有する。フィルムはその元のサイズまたはほぼその元のサイズに回復しうることが理解されるであろう。追加的または代替的に、本発明で使用される弾性シートは、その元の長さの100％まで伸張した後に80％〜100％の弾性回復率を有することができる。たとえば、1×1cmの弾性シートが、少なくとも1つの方向に2cmの大きさに伸張される場合、シートは伸張された方向に少なくとも1.2cm(たとえば、1.2cm〜1cm)まで回復する。本明細書で言及しうる本発明の特定の実施態様では、1つ以上の弾性シートによって示される弾性回復は、元の長さの100％まで伸張された後、85％〜100％、90％〜100％、または95％〜100％でありうる。シートの弾性は、ポリマー材料自体の組成だけでなく、その加工中に該材料に付与された構造にも依存することが理解されるであろう。
【００６５】
本発明の実施態様では、エンケースメントの少なくとも一部分は、それが適用されるインプラントよりも寸法的に小さく、その部分が、エンケースメントが該インプラントに適用されたときに把持力を提供する。これは、エンケースメントに使用される少なくとも1つの弾性シートの弾性回復によって提供される把持力によるものである。
【００６６】
本明細書で使用される「吸収性」または「生体吸収性」という用語は、たとえば、酵素的または化学的手段によって、対象の体内の組織および/または体液と接触すると溶解または分解することができるポリマー材料を示す。本明細書で言及しうる吸収性ポリマーとして、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLLCL)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)コポリマー、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)(PLDLLA)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(D-ラクチド)(PDLA)、ポリ(トリメチレンカーボネート)(PTMC)、ポリ(ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート)(PLTMC)、ポリ(グリコリド-トリメチレンカーボネート)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリ(4-ヒドロキシブチレート)(PHB)、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、ポリ(ブチレンサクシネート)(PBS)、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンフマレート、ポリイミノカーボネート、ポリ(グルタミン酸エチル-コ-グルタミン酸)、ポリ(tert-ブチルオキシ-カルボニルメチルグルタメート)、ポリ(グリセリンセバケート)、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ1,3-ビス-(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン-コ-セバシン酸、ポリホスファゼン、エチルグリシネートポリホスファゼン、ポリカプロラクトン-コ-ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレートのコポリマー、無水マレイン酸のコポリマー、ポリ(トリメチレンカーボネート)のコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロース誘導体、多糖類(ヒアルロン酸、キトサン、デンプンなど)、タンパク質(ゼラチンおよびコラーゲンなど)またはPEG誘導体およびそれらのコポリマー(たとえば、少なくとも1つのポリマー層の生体吸収性ポリマーは、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)、またはさらに詳しくは、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(L-乳酸)(PLA)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリ(4-ヒドロキシブチレート)(PHB)、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、PEGおよびその誘導体、ならびにそれらのコポリマー(たとえば、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)、またはさらに詳しくは、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLLCL)、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)コポリマー、またはさらに詳しくは、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(L-乳酸)(PLA)、PEGおよびその誘導体ならびにそれらのコポリマーからなる群の1つ以上から選択されうる)が挙げられるが、これらに限定されない。言及しうる特定のポリマーとして、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLCL)およびその誘導体ならびにそれらのコポリマーが挙げられる。
【００６７】
たとえば、吸収性ポリマーは、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLLCL)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)コポリマー、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)(PLDLLA)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(D-ラクチド)(PDLA)、ポリ(トリメチレンカーボネート)(PTMC)、ポリ(ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート)(PLTMC)、ポリ(グリコリド-トリメチレンカーボネート)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリ(4-ヒドロキシブチレート)(PHB)、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、ポリ(ブチレンサクシネート)(PBS)、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンフマレート、ポリイミノカーボネート、ポリ(グルタミン酸エチル-コ-グルタミン酸)、ポリ(tert-ブチルオキシ-カルボニルメチルグルタメート)、ポリ(グリセリンセバケート)、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ1,3-ビス-(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン-コ-セバシン酸、ポリホスファゼン、エチルグリシネートポリホスファゼン、ポリカプロラクトン-コ-ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレートのコポリマー、無水マレイン酸のコポリマー、ポリ(トリメチレンカーボネート)のコポリマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、デンプンなどの多糖類、ゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質またはPEG誘導体およびそれらのコポリマーから選択されうる。
【００６８】
本明細書で言及しうる本発明の特定の実施態様では、弾性シートは、1つ以上のポリマーシートから作製されてもよく、各シートは以下から作製されてもよい：
a)ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLCL)(たとえば、90:10〜60:40のPLA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマー；および/または
b)ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)(たとえば、90:10〜50:50のDL-PLA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマー；および/または
c)ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)(たとえば、90:10〜10:90のPGA：PCL比を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマー；および/または
d)PLCLまたはDL-PLCLまたはPGCL：解除剤の重量(wt:wt)比が25:1〜1:9の、PLCLまたはDL-PLCLまたはPGCLと、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、またはポリ200〜2000ダルトンの分子量を有するエチレングリコールから選択される群の1つ以上から選択される解除剤とのブレンド。
【００６９】
本明細書で言及しうる本発明の特定の実施態様では、ポリマーの数平均分子量は、10,000-2,000,000ダルトン、好ましくは、50,000-1,500,000でありうる。
【００７０】
本明細書において他に特記されない限り、コポリマーの形態のポリマーは、ランダムコポリマー、規則的に交互のAおよびB単位を有する交互コポリマー、AおよびB単位が繰り返し配列で配列された周期的コポリマー(たとえば、(A-B-A-B-B-A-A-A-A-B-B-B)n)、ランダムコポリマー、ブロックコポリマーのいずれかであってよく、2つ以上のホモポリマーサブユニットが共有結合で結合している。本発明の特定の実施態様では、コポリマーは、ランダムブロックコポリマーでありうる。
【００７１】
「生物活性物質」および／または「生物学的物質」に対する本明細書における(本発明の任意の態様または実施態様における)言及は、そのような物質/薬剤それ自体に対する言及、ならびにそのような物質/薬剤の薬学的に許容される塩または溶媒和物に対する言及を含む。言及しうる薬学的に許容される塩として、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、たとえば、遊離酸または遊離塩基形態の物質/薬剤を、1当量以上の適切な酸または塩基と、場合によっては溶媒中で、または塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて、標準的な技術(たとえば、真空中、凍結乾燥または濾過により)を用いて、前記溶媒または前記媒体を除去することによって形成することができる。塩は、たとえば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の物質/薬剤の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することもできる。
【００７２】
薬学的に許容される塩の例として、鉱酸および有機酸から誘導される酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウムおよびカルシウムなどの金属から誘導される塩が挙げられる。
【００７３】
酸付加塩の例として、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸(たとえば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸)、アスコルビン酸(たとえば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)-カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(たとえば、D-グルコン酸)、グルクロン酸(たとえば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(たとえば、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸(たとえば、(+)-L-乳酸および(±)-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸(たとえば、(-)-L-リンゴ酸)、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸(たとえば、(+)-L-酒石酸)、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
【００７４】
塩の特定の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸などの鉱酸から；酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸などの有機酸から；およびナトリウム、マグネシウム、または好ましくは、カリウムおよびカルシウムなどの金属から誘導された塩である。
【００７５】
上記のように、本明細書に記載の生物活性物質／生物学的作用剤には、該物質／作用剤およびそれらの塩の任意の溶媒和物も包含される。好ましい溶媒和物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒(以下、溶媒和している溶媒と呼ぶ)の分子の、本発明の化合物の固体構造(たとえば、結晶構造)への組み込みによって形成された溶媒和物である。そのような溶媒の例として、水、アルコール(たとえば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール)およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を、1つの溶媒または溶媒和している溶媒を含む溶媒の混合物で再結晶することによって調製することができる。所定の任意の例において溶媒和物が形成されたか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)およびX線結晶学などの周知の標準的な技術を用いる分析に付すことによって決定できる。
【００７６】
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物でありうる。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例として、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。
【００７７】
溶媒和物ならびにその製造および特徴決定に用いられた方法のより詳細な議論については、Brynら、Solid-State Chemistry of Drugs、第2版、1999、アメリカ合衆国インディアナ州、ウェストラフィエットのSSCI, Inc発行、ISBN 0-967-06710-3を参照。
【００７８】
本明細書に記載の生物活性物質/生物学的作用剤は、エンケースメントが医療用インプラントに装着されるときにエンケースメントの一部として投与されることを意図している。したがって、本明細書に記載の生物活性物質/生物学的作用剤は、一般に、エンケースメントの一部として投与されてもよく、および/またはエンケースメントの表面の一部の上にコーティング(すなわち、少なくとも1枚の弾性材料シートの1つの一部の表面上にコーティング)されてもよく、および/または少なくとも1枚の弾性材料シート内に封入されてもよい。
【００７９】
当然のことながら、少なくとも1枚の弾性材料シートは、1枚のみのシートを有していてもよく、または1枚より多くのシートを有していてもよく、たとえば、2〜１０枚の弾性材料シートを有していてもよい。2枚以上のシートがある本発明の実施態様では、生物活性物質は、2枚以上の弾性材料シートのうちの1枚以上(たとえば、1枚)内に封入されてもよく、および／または2枚以上の弾性材料シートのうちの1枚以上(たとえば1枚)の表面にコーティングされてもよく、任意に、ここで、コーティングされた表面は2枚以上の弾性材料シートの外面ではない(したがって、少なくとも2枚の弾性材料シートの間に効果的に封入される)。誤解を避けるために、弾性材料の各シートは、他のシートと同じポリマー材料から製造されてもよいか、または各シートは、異なる材料を使用するか、またはこれらの両極端の間の任意の組み合わせで製造されてもよい。
【００８０】
本明細書に記載の生物活性物質/生物学的作用剤は、意図される投与経路および標準的な製薬実務を考慮して選択されうる、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して提供されうる。そのような薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性である可能性があり、そして使用条件下で有害な副作用または毒性を有さない可能性がある。適切な医薬製剤は、たとえば、Remington The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Mack Printing Company、イーストン、ペンシルバニア(1995)に見出すことができる。薬物送達の方法の簡単な概説は、また、たとえば、Langer、Science(1990)249、1527に見出すことができる。
【００８１】
そうでなければ、本発明において使用するための適切な製剤の調製は、日常的な技術を使用して、および/または、標準的および/または容認された製薬実務に従って、当業者によって日常的に達成されうる。
【００８２】
本発明にしたがって用いられる任意の医薬製剤中の本明細書に記載の生物活性物質/生物学的作用剤の量は、治療されるべき状態の重症度、治療されるべき特定の患者、ならびに使用される化合物などのさまざまな要因に依存するであろう。いずれにせよ、製剤中の式Iの化合物の量は、当業者によって日常的に決定されうる。
【００８３】
たとえば、インプラントは、0.001〜99%(w/w)の活性成分；0〜99%(w/w)の希釈剤または充填剤；0〜20%(w/w)の崩壊剤；0〜5%(w/w)の滑沢剤；0〜5%(w/w)の流動助剤；0〜50%(w/w)の造粒剤または結合剤；0〜5%(w/w)の抗酸化剤；および0〜5%(w/w)の色素および1〜99.9% w/wのポリマー材料を含むことができる。
【００８４】
しかしながら、本発明の文脈において、哺乳動物、特に、ヒトに投与される用量は、妥当な期間にわたって哺乳動物において治療反応をもたらすのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量および組成の選択ならびに最も適切な送達計画が、とりわけ、製剤の薬理学的性質、治療されている状態の性質および重症度、および受け手の体調および知的鋭敏さ、ならびに特定の化合物の有効性、治療を受ける患者の年齢、状態、体重、性別および反応、および疾患の病期/重症度によっても影響されることを認識するであろう。いかなる場合でも、開業医、または他の当業者は、個々の患者にとって最も適切であろう実際の投与量を日常的に決定することができる。上記の投与量は、平均的な場合の例である；もちろん、より高いか、またはより低い投与量範囲が正当である個々の場合がありうるが、そのようなことは本発明の範囲内である。
【００８５】
本明細書で言及しうる生物活性物質/生物学的作用剤は、副腎皮質抑制薬、βアドレナリン分解薬、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン薬、抗貧血薬、駆虫薬、同化薬、麻酔薬または鎮痛薬、中枢神経興奮剤、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗線維素溶解薬、抗けいれん薬、血管新生阻害剤、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、降圧剤、抗低血圧薬、抗凝固剤、抗真菌剤、防腐剤、抗感染薬、抗出血薬、β受容体およびカルシウムチャネル拮抗薬、抗筋無力症薬、消炎薬、解熱剤、抗リウマチ剤、防腐剤、強心剤、化学療法剤、冠状動脈拡張剤、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド、止血剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメント、ケモカイン、サイトカイン、サイトカインのプロドラッグ、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、細胞分化因子、細胞傷害剤およびそのプロドラッグ、ホルモン、免疫抑制剤、免疫賦活薬、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋弛緩薬、麻薬、ベクター、ペプチド、(副)交感神経作用薬、または(副)交感神経遮断薬、タンパク質、細胞、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、鎮静剤、鎮痙薬、骨の吸収を抑制する物質、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス駆除薬、および創傷治癒物質でありうる。たとえば、生物活性物質は、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン薬、麻酔薬または鎮痛薬、抗生物質、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗線維素溶解薬、血管新生阻害剤、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、降圧剤、抗低血圧薬、抗凝固剤、抗真菌剤、β受容体およびカルシウムチャネル拮抗薬、消炎薬、冠状動脈拡張剤、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド、止血剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメント、ケモカイン、サイトカイン、サイトカインのプロドラッグ、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、細胞分化因子、細胞傷害剤およびそのプロドラッグ、ホルモン、免疫抑制剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、ベクター、ペプチド、タンパク質、細胞、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、鎮静剤、鎮痙薬、骨の吸収を抑制する物質、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス駆除薬、および創傷治癒物質からなる群の1つ以上から選択される。
【００８６】
本明細書で言及しうる特定の実施態様では、生物活性物質は、副腎皮質抑制薬、βアドレナリン分解薬、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン薬、抗貧血薬、麻酔薬または鎮痛薬、中枢神経興奮剤、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗糖尿病薬、抗線維素溶解薬、鎮痙薬、血管新生阻害剤、抗コリン作用薬、降圧剤、抗低血圧薬、抗凝固剤、抗真菌剤、β受容体およびカルシウムチャネル拮抗薬、抗筋無力剤、消炎薬、抗リウマチ剤、強心剤、冠状動脈拡張剤、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド、止血剤、細胞分化因子、細胞毒性剤およびそれらのプロドラッグ、ホルモン、免疫抑制薬、免疫賦活薬、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋弛緩薬、麻薬、(副)交感神経興奮薬または(副)交感神経遮断薬、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、鎮静剤、鎮痙薬、骨の吸収を抑制する物質、血管収縮薬または血管拡張薬、および創傷治癒物質からなる群の1つ以上から選択されうる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、用語「鎮痛薬」は、鎮痛効果を提供する任意の薬物、または侵害受容性疼痛および/または神経因性疼痛の遮断を提供する任意の薬物を意味する。本明細書で言及しうる鎮痛薬として、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ベンゾカイン、ジクロニン塩酸塩、フェノール、アスピリン、フェナセチン、アセトアミノフェン、硝酸カリウム、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で言及しうる抗悪性腫瘍薬として、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、およびシクロホスファミドまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書で言及しうるビスホスホネートとして、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネート、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書で用いることができる、より特定された生物学的作用剤の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
(a)抗菌剤または抗真菌剤(たとえば、抗菌剤は、トブラマイシン、またはさらに詳しくは、テトラサイクリンおよびその誘導体(ミノサイクリン、チゲサイクリンおよびドキシサイクリンなど)、リファンピン、トリクロサン、クロルヘキシジン、ペニシリン、アミノグリシド、キノロン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、セファロスポリン(たとえば、セファロスポリン)、カルバペネム、イミペネム、エルタペネム、抗菌ペプチド、セクロピン-メリチン、マガイニン、デルマセプチン、カテリシジン、α-ディフェンシン、α-プロテグリンおよびその薬学的に許容される塩(たとえば、リファンピンとテトラサイクリン誘導体との組み合わせなどのリファンピンと他の抗菌剤との組み合わせ)からなる群の1つ以上から選択されうる；抗菌剤は、リファンピンと、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、およびチゲサイクリンから選択される群の1つ以上の組み合わせ(たとえば、リファンピンおよびドキシサイクリン、リファンピンおよびチゲサイクリン、またはより具体的には、リファンピンおよび／またはミノサイクリン、たとえば、リファンピンおよびミノサイクリンの組み合わせ、たとえば、ミノサイクリンに対するリファンピンの比が、1:10〜10:1(wt/wt)(たとえば、2:5〜5:2(wt/wt))であるリファンピンおよびミノサイクリンの組み合わせ)であってもよい；抗真菌剤は、アゾール(ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブタコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾールなど)、アリルアミン(テルビナフィンなど)、モルホリン(アモロルフィンおよびナフチフィンなど)、グリセオフルビン、ハロプロギン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロヘキサミド、シクロピロックス、フルシトシン、テルビナフィン、アムホテリシンＢおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群の1つ以上から選択されうる)；
(b)ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)などの抗血栓剤；
(c)デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンなどの抗炎症剤；
(d)リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなどの麻酔薬；
(e)D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝固薬；
(f)ヒアルロン酸、成長因子(繊毛神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、骨形成タンパク質)、転写活性化因子および翻訳プロモーターなどの血管細胞増殖促進剤；
(g)成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子などの血管細胞増殖阻害剤；
(h)プロテインキナーゼ阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤(たとえば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン)；
(i)細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤および細胞増殖アフェクター；
(j)血管拡張剤；
(k)内因性血管作用メカニズムを妨害する薬剤；
(l)モノクローナル抗体などの白血球動員の阻害剤；
(m)サイトカインおよびメタボロゲンなどの骨形成タンパク質；
(n)ホルモン；
(o)ゲルダナマイシンなどのHSP90タンパク質(すなわち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の増殖および生存に関与する他のクライアントタンパク質／シグナル伝達タンパク質の安定性および機能に必要とされる熱ショックタンパク質)の阻害剤；
(p)α受容体拮抗薬(ドキサゾシン、タムスロシンなど)およびβ受容体作動薬(ドブタミン、サルメテロールなど)、β受容体拮抗薬(アテノロール、メタプロロール、ブトキサミンなど)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタンなど)、ならびに鎮痙薬(塩化オキシブチニン、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒヨスチアミン、ジクロミンなど)；
(q)bARKct阻害剤；
(r)ホスホラン阻害剤；
(s) Serca2遺伝子/タンパク質；および
(t)アミノキゾリンなどの免疫応答調節剤、たとえば、レシキモドおよびイミキモドなどのイミダゾキノリン。
【００９１】
本発明のさらに特定の実施態様では、本明細書にて使用される生物学的作用剤は、直前のリストの(a)〜(g)から選択される。
【００９２】
本明細書で言及しうるいくつかの実施態様では、生物活性物質/生物学的作用剤は、抗生物質ではない(たとえば、生物活性物質/生物学的作用剤は、抗生物質ではなく、エンケースメントは、CIEDエンケースメントではない)。
【００９３】
任意の種類の薬物または生物学的作用剤は、エンケースメントによって保持されることが可能であり、本明細書中に記載される本発明の実施態様において他に特定されない限り、本発明は使用される種類によって限定されない。本明細書における「薬物」への言及はいずれも、医療用インプラントの埋め込み部位への分配のために有益にエンケースメントに組み込むことができる任意の医学的に関連する生物学的薬剤として広く定義されることに留意すべきである。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「ペプチド」は、1つ以上のペプチド、ペプチド誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。したがって、用語「ペプチド(単数)」、「ペプチド(複数)」、および「ペプチドの誘導体」は、全体を通して交換可能に使用される。「ペプチド」は、天然または非天然アミノ酸を包含する、天然ペプチドおよび合成ペプチドの両方を示す。ペプチド誘導体は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖または遊離アミノまたはカルボキシ末端を化学的に修飾することによって創生される。この化学的修飾は、さらなる化学的部分の付加ならびにアミノ酸の側鎖中の官能基の修飾を含む。ペプチドは、3〜50アミノ酸、好ましくは3、5、10、15、20、30、40を超えるアミノ酸を有するポリマーである。「タンパク質」という用語は、1つ以上のタンパク質、タンパク質誘導体、またはそれらの組み合わせを含み、50を超えるアミノ酸のアミノ酸鎖を含むポリマーを示すという点で「ペプチド」という用語と区別される。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「成長因子」は、分化、増殖、さまざまな細胞産物の合成、および他の代謝活性を含むがこれらに限定されない細胞代謝プロセスを調節する化学物質である。成長因子は、サイトカイン、エイコサノイド、および分化因子を含むがこれらに限定されない、いくつかの化学物質のファミリーを含みうる。
【００９６】
本発明は、前述のコーティングされたインプラントの問題に対する「ワンサイズフィットオール」という解決策を提供する。多数の異なるコーティングされたインプラントの在庫を作成する代わりに、好ましくは、ある範囲の異なる従来のコーティングされていない／コーティングされたインプラントに適合することができる生物学的物質を含むエンケースメントが代替的に提供される。したがって、本発明の1つの態様によれば、弾性エンケースメントは、多種多様なインプラントの種類、形状、およびサイズに有利に適応するように構成される。好ましい実施態様では、弾性エンケースメントは、少なくとも、インプラント上に嵌合するように伸張された部分を有する。伸張は、その弾性ゆえの対応する把持力を生み出すことになる。
【００９７】
本発明の別の態様によれば、エンケースメントは、患者に埋め込まれ、そして活性剤はインビボでエンケースメントから埋め込み部位を囲む組織に経時的に分配される。1つの実施態様では、エンケースメントから患者に送達される薬剤の期間と投与量は、本明細書でさらに記載されるような、使用されるエンケースメント材料の選択、エンケースメントの構成、およびエンケースメントに含浸される薬剤の種類および形態、または薬剤および/または薬剤のデリバリーシステムの組み合わせなどの要因によって制御されうる。異なる薬剤の放出期間は、同じでも異なってもよい。薬剤の放出は、独立しているか、または同時に行われるように時期を決めることができる。
【００９８】
1つの実施態様では、エンケースメントは、エンケースメントがインプラントの大部分を囲むパウチ、エンベロープ、またはスリーブの形態でありうる。このことは、インプラント上に大きな把持領域を提供する。この態様では、実施態様は、インプラントよりも小さい部分のみのエンケースメントを有することができるが、エンケースメントがインプラントよりも小さい可能性が高い。
【００９９】
別の実施態様では、エンケースメントを、インプラントのみを部分的に囲むように設計することができる。これは、フィルムがインプラントの上で伸張されるか、または固定ポイントがインプラントの上で伸張されるか、あるいはその両方である、固定ポイントを有するフィルムでありうる。この態様では、実施態様はインプラントよりも小さいエンケースメントを有することができるが、エンケースメントの一部だけがインプラントよりも小さい可能性が高い。
【０１００】
別の実施態様では、エンケースメントを、インプラントの形状に合わせて設計することができ、たとえば、ペースメーカー用のエンベロープデザインまたはプレート用の細長いデザインなどの規則的な形状に限定されない。
【０１０１】
エンケースメントの別の可能な実施態様は、一般に、生物学的に適合性のある材料で作られた少なくとも1枚のシートと、エンケースメントに含浸された少しとも1つの生物活性剤とを含む。
【０１０２】
エンケースメントの別の可能な実施態様は、生物学的に適合性のある材料によって保持される複数の薬剤を含む。薬剤は、異なる層中で保持され、生物学的適合性材料に関して任意の順序で、または対称的な順序で配置されうる。
【０１０３】
生物活性剤の分配速度は、数日間から数ヶ月間で操作することができる。使用されるポリマーの高分子化学およびポリマーの種類によって、広範囲の可能な薬物送達動態およびポリマー吸収時間が提供される。さらに、吸収時間および薬物送達速度は、ポリマーエンケースメントを構築するのに使用されるシートの厚さおよび放出剤の添加によって操作することができる。薬剤または生物学的作用剤の送達速度および送達期間を制御するために他の技術を使用することができる。たとえば、本発明のエンケースメントおよび/またはフィルムの特定の実施態様では：
(a)フィルムは少なくとも2つのポリマー層を有してもよい。たとえば、フィルムは、2〜10のポリマー層(たとえば、2〜9のポリマー層、たとえば、3〜7のポリマー層)を有することができる；
(b)少なくとも1つのポリマー層は、6を超える疎水性-親油性バランスを有する1つ以上の生体適合性親水性小分子からなる放出剤をさらに含んでもよい(たとえば、放出剤は、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、マンニトール、200〜2000の数平均分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)、ポリソルベートおよびウレア(たとえば、ポリソルベート40、またはさらに特には、ポリソルベート20、ポリソルベート60およびポリソルベート80の1つ以上から選択される)からなる群の1つ以上から選択される)；
(c)少なくとも1つの生物活性剤は、それが存在する各ポリマー層の生体吸収性ポリマーと混和性でありうる；
(d)ポリマーフィルムの少なくとも1つの層において、少なくとも1つの生物活性剤は、それが存在する少なくとも1つのポリマー層内に均一に分布していてもよい(たとえば、少なくとも1つの生物活性剤がポリマー層内に分布している場合、それは該ポリマー層内に均質に分布する)；
(e)フィルムが、少なくとも2つのポリマー層を有する場合、少なくとも1つの生物活性剤は、少なくとも2つのポリマー層内に分布する；
(f)フィルムが、少なくとも2つのポリマー層を有する場合、少なくとも1つの生物活性剤は、2つの層の間に挟まれ別個の層を形成する；
(g)ポリマーフィルムの少なくとも1つの層において、少なくとも1つの生物活性剤は、該ポリマー層の0.1 wt%〜99 wt%、たとえば、0.1 wt%〜95 wt%(たとえば、0.1 wt%〜90 wt%または0.1 wt%〜80 wt%、たとえば、0.1 wt%〜60 wt%)の量で存在してもよく、たとえば、ポリマーフィルムの少なくとも1つの層において、少なくとも1つの生物活性剤は、該ポリマー層の0.1 wt%〜30 wt%(たとえば、1 wt%〜25 wt%)の量で存在してもよく、任意に、ここで、該ポリマー層は、ソルベントキャストであり、および/または、ポリマーフィルムの少なくとも1つの層において、少なくとも1つの生物活性剤は、該ポリマー層の10 wt%〜95 wt%(たとえば、10 wt%〜60 wt%、または30 wt%〜95 wt%、たとえば、40 wt%〜80 wt%)の量で存在してもよく、任意に、ここで、該ポリマー層は、物質上に噴霧コーティングされたものである。
【０１０４】
1つの実施態様では、エンケースメントは、1つの実施態様では円形の穿孔または穴とすることができる、複数の開口部を含むことができる。別の実施態様では、開口部形状は、不規則であってもよく、寸法は変化しうる。好ましい実施態様では、(開口部面積／総面積)比は0％〜95％でありうる。
【０１０５】
1つの実施態様では、エンケースメントは、シートの少なくとも一部をそれ自体の上に折り畳み、折り目を固定するためにエッジの少なくとも一部をシールすることによって形成された固定部を有する単一のシートを使用して形成されうる。
【０１０６】
別の実施態様では、エンケースメントは、少なくとも1つの領域で異なる少なくとも2つのシートを重ね合わせて、重なった領域の少なくとも一部をシールすることによって形成された固定部を有する複数のシートを用いて形成されうる。
【０１０７】
別の実施態様では、エンケースメントは、1つのシームレスチューブ状構造でありうる。
【０１０８】
別の実施態様では、エンケースメントは、シームレスチューブ状構造とシートの組み合わせでありうる。
【０１０９】
本発明を理解することができるように、例としてのみ与えられる好ましい実施態様を、添付の図面を参照してここに説明する。したがって、好ましい実施態様は、参照の便宜のために記載されており、本発明を本明細書に記載の実施態様に限定するものではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。
【０１１０】
本発明を、非限定的な実施態様および図を参照して、より詳細に説明する。
【０１１１】
図1は、整形外科用インプラント(たとえば、細長い骨プレート)30などの医療用具上に配置された弾性医療用インプラントエンケースメント10を示す。図示するように、エンケースメント10は、2つの端部21、22を有する本体20(この場合は細長い)を含むことができる。端部21、22の一方は開いており、他方は開いているか、または閉じられているので、少なくとも一方の端部が開いている場合、それは、整形外科用インプラントの少なくとも一部をそれを通して通過させて配置することを可能にする。1つの実施態様では、両端部21および22は、両端が開口していることが好ましく、それによってインプラントを両側からエンケースメント10に挿入することができる。別の実施態様では、インプラントが開口端部のみからエンケースメント10内に挿入されるように、端部21または22の一方は閉鎖端部であり、それによってインプラントのパウチ/エンケースメント10への挿入後にインプラントを把持するパウチが提供される。図1によって包含される実施態様では、本体20および/または端部21および/または端部22の少なくとも一部は、エンケースメントの端にインプラントを挿入した後に、インプラントがエンケースメントによって確実に保持されるか、または把持されるように、インプラントの補完的な部分よりも小さい。本体がインプラントよりも小さい場合、本体が、端部20、21および/またはインプラントのうちの1つ以上によって提供される固定により弛緩することが防止されるため、本体の弾性変形のために把持力が本体によって供給されうることが理解されるであろう。より一般的には、エンケースメントの端部、および、潜在的にエンケースメントの本体の残りの部分によって与えられる把持は、インプラントがエンケースメントに挿入されるように十分に伸張し、その後シートが元のサイズに戻るという、エンケースメントを作るのに使用されたシートの弾性から生じる。エンケースメントによって提供された把持は、インプラントが患者の手術部位に埋め込まれているかまたは固定されている場合に、インプラントがエンケースメントに対して滑るのを防ぐ(またはその逆も同様)。当然のことながら、エンケースメント10の全体または一部は、必要な賦形剤または放出剤とともに、前述のように、少なくとも1つの生物活性剤を含んでもよい。
【０１１２】
図2Aは、本発明の原理にしたがう、その中に生物活性剤が装填されているさらなる弾性エンケースメント11の側面図を示す。図2Bは、図2Aに示したものと同じ実施態様の底面図を示す。
【０１１３】
図3は、整形外科用インプラント30などの医療用器具が挿入された図2の弾性エンケースメント11を示し、これは、非限定的実施態様では、細長い骨プレートでありうる。図2および図3を参照すると、エンケースメント11の好ましい実施態様は、片側のインプラントのみを覆う目的で、本体40、この場合はフィルムを含むことができる。図示される実施態様は、2つの固定スロット45、46および4つの端部41、42、43、44を有する。端部41、42は、開いていてもよい。端部43、44は、開いていても閉じていてもよい。1つの実施態様では、固定用スロット45、46は、弾性シートをそれ自体の上に折り曲げ、スロット45用のエッジ451、452とスロット46用のエッジ461、462に沿ってシールすることによって、単一のエンケースメントから形成されうる。この実施態様では、端部43、44は折り畳まれたエッジであり、それらは切り開かれない限り自然に閉じられる。代替の実施態様では、固定用スロット45、46は、スロットを形成するように一緒にまとめられ、スロット45用のエッジ451、452およびスロット46用のエッジ461、462に沿ってシールされた少なくとも2つのエンケースメントから形成されうる。この実施態様では、端部43、44は、シールせずに開いたままにすることができ、あるいは、それらは、シールで閉じることができる。なおさらなる代替の実施態様では、固定用スロット45、46は、上記の方法のうちのいずれか1つから形成され得る。実施態様では、端部41および42は、開口端部であり、それを通してインプラントをそれぞれ固定スロット45および46に挿入することができる。1つの実施態様では、本体40の長さは、対応するインプラントの長さより短く、それにより本体40はインプラントが挿入された場合に伸張され、伸張された長さの方向に沿って把持を達成する。別の実施態様では、固定用スロット45および/または端部41および/または端部43ならびに固定用スロット46および/または端部42および/または端部44の外周の少なくとも一部は、対応するインプラントの外周よりも小さく、その結果、伸張した外周の半径方向に沿ったエンケースメントの弾性によって、把持が達成される。別の実施態様では、より短い本体とより小さな固定用スロットとの組み合わせによって、把持を達成することができる。長手方向および半径方向の把持効果の両方を、単一のエンケースメント実施態様において組み合わせることができることが理解されるであろう。エンケースメント11によって提供される種類の実施態様は、薬物がインプラントの片側のみから放出されて所望の通りに薬物を骨または近くの軟組織に向けるようにエンケースメントを設計することができる可能性を強調する。
【０１１４】
図4は、本発明の原理に従って、整形外科用インプラント31などの医療用具上に配置された、生物活性剤が装填された弾性エンケースメント12を示し、これは、非限定的な実施態様では、股関節インプラントでありうる。薬剤保持エンケースメント12の好ましい実施態様は、2つの端部51、52を有する、この場合は異形である本体50を包含してもよい。端部51、52は、開いていても閉じていてもよい。1つの実施態様では、両端部51、52は、開口端であり、それを通ってインプラントを、好ましくはその不規則な形状のために端部51からエンケースメント50に挿入することができる。別の実施態様では、インプラントが、開口端からのみエンケースメント50に挿入され、残りのエッジが、50で包まれるように、端部51、52のいずれか一方は閉鎖端部である。これらの実施態様では、本体50および/または端部51および/または端部52の外周の少なくとも一部は、対応するインプラントの外周よりも小さく、その結果、インプラントは、エンケースメントの少なくとも一部による把持力で保持される。前述したように、インプラントを形成するために使用される1つ以上のシートの弾性によって生成される把持力は、インプラントが患者の手術部位に埋め込まれているかまたは固定されている場合に、インプラントがエンケースメントに対して滑るのを防ぐことができる(またはその逆も同様)。インプラントが不規則な形状を有するであろう実施態様では、エンケースメント12は、より良好な適合性を達成することを可能にするためにインプラントの輪郭に沿うように形作られてもよい。エンケースメント50は、インプラントとエンケースメントの間に余分なスペースを生じることなく、弾性エンケースメントがしっかりとインプラントを把持することができることを強調する。これは、スペースが限られている、および/または、剪断力のような余分な力が埋め込み中にかかる移植片にとって重要である。タイトな適合性でタイトなグリップを達成できない他のエンケースメント、パンチ、エンベロープ、エンケースメントなどは、このクラスのインプラントには適していない。
【０１１５】
図5は、本発明の原理に従って、整形外科用インプラント32などの医療用具上に配置された生物活性剤を装填した弾性エンケースメント13を示し、これは、非限定的実施態様では、整形外科用ねじまたは歯科用インプラントねじでありうる。エンケースメント13(図5)と10(図1)は、本質的に非常に類似しており、エンケースメント13は、インプラントの形状を保ち、それによってインプラントの本質的な機能性を保つことができる弾性エンケースメントを強調する。インプラントの形状を保持できないその他のエンケースメント、パウチ、エンベロープ、エンケースメントなどは、このクラスのインプラントには適していない。薬剤を保持するエンケースメント13の好ましい実施態様は、2つの端部61、62を有する、この場合は円筒形である本体60を含みうる。端部61、62の一方は開いており、他方は開いているか、閉じている。1つの実施態様において、両端部61および62は、開口端部であり、それを通してインプラントをいずれかの側からエンケースメント13内に挿入することができる。別の実施態様において、インプラントが開口端部のみからエンケースメント13内に挿入され、残りのエッジが13で把持されるように、端部61は、閉鎖端部であることが好ましい。実施態様では、本体60および/または端部61および/または端部62の少なくとも一部は、インプラントがエンケースメントでしっかりと把持されるように、インプラントの対応する外周よりも小さく、これは、インプラントが装着されているとき、またはその後に、インプラント/エンケースメントが互いに対して滑るのを防止する。
【０１１６】
実施態様では、エンケースメント10、11、12、13は、単一の薄いシートまたは生体吸収性材料のフィルム01、または複数のシートから形成されうる。好ましい実施態様におけるフィルム01は、生分解性の吸収性ポリマー(上記で定義した通り)でできており、インビボで埋め込まれる場合、時間とともに溶解して患者に吸収され、インプラントが吸収性材料で作られていないならば、インプラントのみが残る。あるいは、インプラントはまた、他の実施態様において吸収性材料で作られてもよく、その場合、インプラントとエンケースメントの両方が最終的に溶解するであろう。フィルム01は、好ましい実施態様では一般に薄くかつ実質的に平面であり得、これは、限定的ではないが、約0.01μｍ〜1000μｍの範囲、より好ましくは約0.04 mm〜0.2 mmの範囲の典型的な例示の厚さTを有し得る。しかしながら、意図する用途、インプラントをインプラントに挿入するときの引き裂き抵抗についての考慮事、薬物投与期間などに応じて、任意の適切なシート厚さTを使用することができる。フィルム01は、当技術分野において公知の任意の適切な手段によって作製されうる。前述したように、1枚以上の弾性材料のシートを使用することができることが特に企図され、これらは、ここでも企図される。
【０１１７】
エンケースメント10、11、12、13は、熱処理され、圧縮成形された分解性ポリマーのシートを用いて1つの実施態様で製造されうる。1つの実施態様では、薬物または他の生物学的作用剤を、溶液の形のままでありながら、ポリマー中に溶解または分散させることができる。1つの実施態様において、次いで、ポリマー溶液は、当業界で知られている従来の方法を使用してフィルムに加工され、穿孔され、そして、次いで、本明細書に記載されるようにエンケースメントに形成される。好ましくは、フィルム01を、フィルムがまだ概して平らな状態のままでありながら、１つの実施態様ではプレス機を使用するなど、任意の適切な技術によって穿孔することができる。
【０１１８】
1つの実施態様では、エンケースメント10、12、13は、シームレスチューブ状構造であってもよい。別の実施態様では、エンケースメント10、12、13は、フィルムをそれ自体の上に折り曲げて、折り畳まれたエッジを作り出し、反対側の重なり合うエッジをシールすることによって、有孔フィルム01から形成されてもよい。この場合、エッジ201、202；501、502；601、602のいずれかが、折り畳まれたエッジであり、対応する反対側のエッジが、融着シームを形成するようにシールされる。別の実施態様では、エンケースメントは、一緒にまとめられ、エッジ201、202；501、502；601、602に沿ってシールされた少なくとも2つのフィルム01から形成されてもよい。化学的融着または溶接、生物学的に適合性のある接着剤の使用など、任意の適切な技術を使用して、自由端をシールおよび閉じることができることに留意すべきである。したがって、本発明は熱融着技術の使用に限定されない。さらに、シールは完全に連続的なシールである必要はない。
【０１１９】
弾性エンケースメントの1つの実施態様では、フィルム01に使用される吸収性ポリマーは、好ましくは、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLCL)(たとえば、90:10〜60:40のPLA:PCL比率を有する)またはその誘導体およびそれらのコポリマーを含み、および/または少なくとも1つのポリマー層のうちの1つの生体吸収性エラストマーポリマー材料は、ポリ(DL-ラクチド-コ-カプロラクトン)(DL-PLCL)(たとえば、90:10〜50:50のDL-PLA対PCL比を有する)、またはその誘導体およびそれらのコポリマーであり、および/または少なくとも1つのポリマー層のうちの1つの生体吸収性エラストマーポリマー材料は、ポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGCL)(たとえば、90:10〜10:90のPGA対PCL比を有する)、またはその誘導体およびそれらのコポリマーであり、あるいは、さらに特に、少なくとも1つのポリマー層のうちの1つの生体吸収性エラストマーポリマー材料は、PCLとPLAのブレンド(たとえば、1:9〜9:1の重量：重量比を有するPCLとPLAのブレンド比率)でありうる。
【０１２０】
好ましい吸収性、可撓性ポリマー(たとえば、PLCL)の少なくとも一部を含むエンケースメントは、良好な可撓性、弾性および強度の特性を有するのが好都合である。1つの実施態様では、弾性エンケースメントは、インプラントの大きさおよび形状に順応するように容易に伸張することができ、エンケースメントの伸張中の引き裂きに抵抗する十分な強度を有すし、インプラントに対するエンケースメントの動きに抵抗するのに十分な把持強度を有する。1つの好ましい実施態様では、シート01は、好ましくは、その初期の未伸張の長さまたは幅の少なくとも100％の伸長まで伸長し、そしてその元のサイズまたは、拡大したサイズからマイナスのサイズ以下のサイズまで(拡大サイズと元のサイズの差の90％)戻ることができる。単一の弾性エンケースメントが、広範囲のインプラントサイズおよび/または形状に適合することができるのが好都合であり、本明細書に記述されているように、好ましい実施態様では、外科医によるわずかな修正を伴うか、または伴わずに、医療インプラントに相対的にぴったりとフィットし、把持するのが好ましい。1つの実施態様では、本発明は、インプラント製品ラインの大部分にわたって適合することができる可能性がある異なるサイズおよび/または形状の、限られた数のエンケースメントを含むキットを含む。
【０１２１】
好ましい実施態様では、エンケースメント10、11、12、13は、１つの可能な実施態様において任意の適切な形状(実質的に丸い、穿孔(perforation)または空隙(aperture)など)の複数の空隙または穿孔100をさらに含み、それによってエンケースメントを通る流体の通過または輸送を可能にすることが好ましい。穿孔100は、完全に円形である必要はなく、いくつかの実施態様では、卵形または楕円形であってもよい(図示せず)。空隙100は、円形の穿孔に限定されない。好ましくは、穿孔100は、シート01を貫通して内面から外面まで延びる。穿孔100は、有利な方法で、隣接する組織および骨への薬物または生物学的作用剤の分配を有利に提供することができる。薬物の分配に有益であることに加えて、穿孔100は、またエンケースメントの伸張能力を高め、使いやすさおよび適合性を改善することができる。フィルム01の全表面積に対する穿孔100によって与えられる開口面積の百分率に基づく多孔率の好ましい例示的で非限定的な範囲は、約10％〜約90％、より好ましくは約20％〜約80％である。穿孔100は、満足のいく薬物分布および洗い流しのために、好ましくは少なくとも約0.1mmの直径を有する。好ましい実施態様では、穿孔100は、少なくとも約1mmの直径を有する。当該技術分野では、約0.1mm以上の直径が、マクロ多孔度を表すと一般に考えられている。
【０１２２】
エンケースメント10、11、12、13は、それ自身の滅菌パウチに入れて別々に供給されるのが好ましい。外科医は、パウチからエンケースメントを取り外し、次いで、インプラント30、31または32上にエンケースメントをスライドさせ、伸張させることによってエンケースメントを使用することができる(30、31または32)。ぴったりとフィットするようにインプラントをエンケースメントにスライドさせ、端部にサポートされていないエンケースメント材料が過剰に存在するのを回避することができる。エンケースメント10、12、13を外科用ハサミでトリミングして、過剰なエンケースメントの長さをインプラントの長さに合わせることができる。エンケースメントとインプラントの間はぴったりとフィットすることが望ましい場合があるが、緊密なフィットは必ずしも必要ではない。包まれる必要があるインプラントの特定のサイズおよび形状に、エンケースメントをカスタムフィッティングさせるための、エンケースメント10、11、12、13の修正のために、外科医は、上記と同様の技術を使用することができる。エンケースメント内に包まれたインプラントは、次いで、患者に埋め込まれ、そして標準的な方法を用いて適所に固定される。外科医が、エンケースメントを介してさまざまなインプラントから薬剤を配備することができるのが好都合であると思われるが、医療用具会社は、治療される患者または適応の状態に応じた、1種類以上の薬剤を含む、コーティングされていないインプラントの大きな在庫およびコーティングされたインプラントの大きな在庫の開発および維持という面倒な物流を回避するであろう。
【０１２３】
本発明では、多数の異なる形状および種類の医療用インプラントを制限なしで使用することができることが理解されるであろう。したがって、エンケースメント10、11、12、13は、限定的ではないが、非整形外科用インプラント(たとえば、ステント、ペースメーカー、歯科用インプラント、骨移植片など)および他の整形外科用インプラント(たとえば、脛骨ネイル、大腿ネイル、脊椎インプラントなど)など、図示されている骨プレートの股関節インプラントおよびねじ以外の装置と共に使用することができる。したがって、いくつかの実施態様においては、外科医は、インプラントに対して同じであるか、または異なるサイズおよび形状の2つ以上のエンケースメントを組み合わせることができる。たとえば、L字型、T字型、X字型、H字型または他の種類および形状のインプラントを有する骨プレートまたは他の種類の医療用インプラントと共に使用するために、2つ以上のエンケースメント10を制限なしで組み合わせることができる。薬物または他の生物学的作用剤を周囲の組織に効果的に送達するために、インプラントは、すべての場合においてエンケースメントによって完全に包まれる必要はないことを認識すべきである。
【０１２４】
詳細な説明および図面は、本発明の好ましい実施態様を表すが、添付の特許請求の範囲に規定されるような本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな追加、変更および置換がなされうることが理解されるであろう。特に、当業者には明らかなように、本発明を、その真の趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態、構造、配置、比率、大きさで、そして他の要素、材料、および構成要素と共に実施することができる。当業者は、本発明が、本発明の実施において使用される構造、配置、比率、サイズ、材料、および構成要素の多くの変更と共に使用することができ、それらは、本発明の原理から逸脱することなく特に特定の必要性および操作上の要求に適合される。したがって、今回開示された実施態様は、あらゆる点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義され、そして前述の説明または実施態様に限定されない。
【実施例１】
【０１２５】
フィルムの弾性
フィルムが、90:10〜60:40(ラクチド：カプロラクトン)の比率範囲のポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)からで作られているフィルムのサンプルを、引張試験に付した。図6は、試験されたフィルムの代表例の荷重対伸びのグラフを示す。初期のフィルムの長さは30mmであり、試験は、少なくとも100％伸長までの引っ張り(すなわちその元の長さの200％までの伸張)を示す。図6は、各伸長において材料によって力ゲージに発生する対応する力と、材料の弾性によるその回復経路を示す。図6はまた、破壊することなく100％伸長を超えて伸張し、実験の終了時にその元の長さ近くまで回復する材料の能力を示す。実験は、引張試験機CMT-6001を用いて行った。
【０１２６】
フィルムからの薬物溶出
以下の実施例は、本発明において使用され得るさまざまな層状フィルムを実証することを意図しており、そして本質的に限定することを意図しない。これらのフィルムは、それを必要とするあらゆる医療用インプラントのためのエンケースメントを作成するために使用されてもよい。
【０１２７】
薬物放出の動態を説明するために、フィルムのサンプルを2cm×2cmのサイズに切断し、これを連続的な薬物溶出試験のために4mLのPBS緩衝液(溶出媒体として)を含有するバイアルに浸した。バイアルを37℃のインキュベーターシェーカーに入れた。定期的に、溶出媒体を逆相HPLC分析のために取り出して、リファンピシンおよびミノサイクリン(またはバンコマイシン単独)の溶出量を決定し、そして新鮮なPBS溶液(4mL)と交換した。累積薬物放出を計算してプロットした(図8〜9参照)。
【０１２８】
表1および図7は、実施例において使用された一連のデザインを列挙する。この表は、本発明による組成物を生成するために使用することができる多数のポリマー(単独でも組み合わせでも)、ならびに抗生物質を列挙する。他のポリマーおよび抗生物質が使用されてもよいことが理解されるだろう。
【０１２９】
表1：リファンピン(R)とミノサイクリン(M)を含むフィルムマトリックス
【表１】
2019536503.tif 000003
【実施例２】
【０１３０】
(デザイン7-1、フィルムコード1-1および1-2)
誤解を避けるために、「デザイン7-1」は、図7-1に示されているデザインを示す。「デザイン」への他の言及は、それに応じて解釈されるべきである。
【０１３１】
2-A 薬物吸収性フィルムのフィルムキャスティング
1.8gのPLCL樹脂、700mgのソルビトールおよび160mgのミノサイクリン(フィルムコード1-1；フィルムコード1-2についてリファンピシン)を5:5v/vの比のアセトン/エタノール溶媒混合物10mLに溶解した。4時間以上均一に混合した。混合後、溶液は均質になり、次に、5mLの溶液をガラス板上に注ぎ、次いで、乾燥時にフィルムを形成するためにフィルムアプリケーターで吸引した。フィルムが完全に乾燥した後、溶媒を蒸発させ、フィルムをガラス板から取り外した。
【０１３２】
2-B 制御層フィルムのフィルムキャスティング
同様に、1.8gのPLCL樹脂および50mgのソルビトールを10mLのアセトンに溶解した。均質な溶液をガラス板上に注ぎ、フィルムアプリケーターにより延伸して溶媒の蒸発後にフィルムを形成させた。次いで、フィルムをガラス板から取り外した。
【０１３３】
2-C フィルム圧縮
デザイン7-1による組成物を、2-Aによるフィルムを挟む2-Bによる2つのフィルムを用いて調製した。得られたフィルムの積層体を整列させ、60℃、6MPaで50秒間熱圧縮機で圧縮した。
【実施例３】
【０１３４】
(デザイン7-2、フィルムコード1-3および1-4)
3-A 薬物生分解性フィルムのフィルムキャスティング
1.8gのPLCL樹脂(2:8 重量比)および160mgのミノサイクリン(フィルムコード1-3；フィルムコード1-4についてリファンピシン)を5:5v/vの比のアセトン/エタノール溶媒混合物10mLに溶解した。フィルムキャスティング手順は、実施例2-Aに記載したものと同じであった。
【０１３５】
3-B 薬物-PLGA混合物のスプレーコーティング
同様に、180mgのPLCL樹脂および20mgのミノサイクリン(フィルムコード1-3；フィルムコード1-4についてリファンピシン)を5:5v/vの比のアセトン/エタノール溶媒混合物10mLに溶解した。スプレーノズルをフィルム2-Aの両側に同じ回数の通過で繰り返し通過させることにより、混合物を、2-Aで調製されたフィルム上に、2mLの調製された溶液を使用してスプレーコーティングした。
【実施例４】
【０１３６】
(デザイン7-3、フィルムコード1-5および1-6)
中間の3つの層は、実施例3の手順に従って調製した。2つの外層は、実施例2-Bに従って調製した。5層のフィルムの積層体を適切に整列させ、60℃、6MPaで50秒間の熱圧縮機によって圧縮した。
【実施例５】
【０１３７】
(デザイン7-4、フィルムコード1-7および1-8)
外側の2層は、実施例2-Bに従って調製した。２つの中間薬物-ポリマー層は、実施例3-Bに従って調製した。得られたフィルムを適切に整列させ、60℃、6MPaで50秒間の熱圧縮機によって圧縮した。
【実施例６】
【０１３８】
(デザイン7-5、フィルムコード1-9および1-10)
2層は、実施例2-Aおよび3-Aに従って調製した。フィルム圧縮手順は2-Cと同じである。
【実施例７】
【０１３９】
(デザイン7-6、フィルムコード1-11および1-12)
7-A 弾性生分解性高分子フィルムのフィルム圧縮
PLCL樹脂を150℃、60MPaで1分間加熱圧縮した。
【０１４０】
7-B 薬物-PLGA混合物のスプレーコーティング
180mgのPLCL樹脂および20mgのミノサイクリン(フィルムコード1-11；フィルムコード1-12についてリファンピシン)を5:5v/vの比のアセトン/エタノール溶媒混合物10mLに溶解した。スプレーノズルをフィルム7-Aの両側に同じ回数の通過で繰り返し通過させることにより、混合物を、7-Aで調製されたフィルム上に、2mLの調製された溶液を使用してスプレーコーティングした。
【０１４１】
7-C 小分子薬物フィルムのブレンドのためのフィルムキャスティング
1.8gのPLCL樹脂、250mgのポリソルベートおよび160mgのミノサイクリン(フィルムコード1-1；フィルムコード1-2についてリファンピシン)を5:5v/vの比のアセトン/エタノール溶媒混合物10mLに溶解した。混合物を4時間以上均一に混合した。混合後、溶液は均質になり、次いで、5mLの溶液をガラス板上に注ぎ、そして、乾燥時にフィルムを形成するためにフィルムアプリケーターによって延伸した。フィルムが完全に乾燥した後、溶媒を蒸発させた後にフィルムをガラス板から取り外した。
【０１４２】
7-D フィルム圧縮
デザイン7-6による組成物を、7-Bでコーティングされた7-Aによるフィルムを挟む7-Cによる2つのフィルムを用いて調製した。得られたフィルムの積層体を整列させ、60℃、6MPaで50秒間の熱圧縮機によって圧縮した。
【実施例８】
【０１４３】
(デザイン7-7、フィルムコード1-13および1-14)
8-A 小分子制御フィルムのブレンドのためのフィルムキャスティング
1.8gのPLCL樹脂および50mgのポリソルベートを5:5v/vの比のアセトン/エタノール溶媒混合物10mLに溶解した。混合物を4時間以上均一に混合した。混合後、溶液は均質になり、次いで、5mLの溶液をガラス板上に注ぎ、そして、乾燥時にフィルムを形成するためにフィルムアプリケーターによって延伸した。フィルムが完全に乾燥した後、溶媒を蒸発させた後にフィルムをガラス板から取り外した。
【０１４４】
8-B  フィルム圧縮
デザイン7-7による組成物を、7-Bでコーティングされたフィルム7-Aを挟む8-Aによる2つのフィルムを用いて調製した。積層体はさらに7-Cによる2枚のフィルムの間に挟まれる。得られたフィルムの積層体を整列させ、60℃、6MPaで50秒間の熱圧縮機によって圧縮した。
【実施例９】
【０１４５】
(単一層、放出剤を含み、フィルムコード1-15および1-16)
フィルム調製手順は、単一層を調製するための実施例2-Aと同じである。
【実施例１０】
【０１４６】
(単一層、放出剤を含まない、フィルムコード1-17および1-18)
10-A 薬物吸収性フィルムのフィルムキャスティング
0.5gのPLCL樹脂および160mgのミノサイクリン(フィルムコード1-1；フィルムコード1-2についてリファンピシン)を5:5v/vの比のアセトン/エタノール溶媒混合物10mLに溶解した。混合物を4時間以上均一に混合した。混合後、溶液は均質になり、次いで、5mLの溶液をガラス板上に注ぎ、そして、乾燥時にフィルムを形成するためにフィルムアプリケーターによって延伸した。フィルムが完全に乾燥した後、溶媒を蒸発させた後にフィルムをガラス板から取り外した。
【実施例１１】
【０１４７】
(混合薬物)
実施例4のプロトコルに従ってフィルムを調製した。ミノサイクリン120mgとリファンピン160mgの薬物混合物を用いて中間層を調製した。2つの断続層は、実施例3-Bに従ってミノサイクリンをスプレーコーティングすることによって調製した。外側の2層は、実施例2-Bに従って調製した。5層のフィルムの積層体を適切に整列させ、60秒間、6MPaで50秒間の熱圧縮機によって圧縮した。2種類の抗生物質の累積放出プロフィールを図9に示す。
【実施例１２】
【０１４８】
図8は、異なる層状フィルムデザインおよび実施例2〜10で調製した単一フィルム(フィルムコード1-1〜1-18)からの2つの抗生物質の累積放出を示す。両方の抗生物質の薬物密度は、0.05mg〜0.1mg/cm2の間である。図8に示すように、単一薬物フィルムの場合、放出剤が存在しないと放出が非常に遅いフィルムが得られ、一方、放出剤が存在すると初期放出が速くなり、速放出プロフィールが得られる。ミノサイクリンはリファンピンより親水性が高いので、ミノサイクリンははるかに早く放出される。層状フィルムデザインの場合、リファンピンとミノサイクリンの放出プロフィールと初期バースト速度は、異なるデザインを通して調整され、よく制御される。
【０１４９】
この結果は、異なるデザインにおける各薬物の放出挙動を知ることによって、薬物混合物の放出プロフィールを調整して所望の放出プロフィールを提供することができることを示す。これは、リファンピンが常に他の親水性対応物(この場合はミノサイクリン)よりも低い初期バーストおよび遅い放出プロファイルを有するという文献データからの有意な改善を示す図９から明らかにわかる。
【実施例１３】
【０１５０】
図10は、さらなる層状フィルムデザイン(7-8)からの抗生物質バンコマイシンの累積放出を示す。この実施例では、ミノサイクリンがバンコマイシンで置き換えられること以外は、上記7-Aの方法に従って第1のフィルム層が調製され、上記7-Cに従って調製されたフィルム層がその上に配置される。最後に、2-Bに従って調製した層をバンコマイシン含有層の上に置き、次いで、3つの層を上記の2-Cの方法を用いて一緒に圧縮して生成物を形成する。
【０１５１】
図10に示すように、製品は、複製間で非常に一致した放出を示す。放出実験は、前述の「フィルムからの薬物溶出」と題した節に記載の手順に従って行った。
【実施例１４】
【０１５２】
フィルムの阻止帯(ZOI)は、カービー-バウアー法に従って決定した。この研究では、大腸菌(E.coli)と黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌の実証試験を選択する。大腸菌は、一般的に人間に見られる他の細菌の中で最高の最小発育阻止濃度(MIC)を有する。大腸菌のMICは、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、MRSA、スタフィロコッカス‐カピティスなどより20倍高い。
【０１５３】
大腸菌をストック溶液から溶原培地(LB培地)に接種し、37℃でインキュベートした後、使い捨てスプレッダーで寒天プレート全体に均一に広げた。直径15mmのフィルムを寒天プレートの中央にしっかりと押し込み、37℃でインキュベートした。24時間毎に、部分を滅菌鉗子を用いてを他の新鮮な寒天プレートに移した。ZOIの直径を毎日測定し記録した。
【０１５４】
表2：ミノサイクリンおよびリファンピシンを含む多層複合フィルムのZOI
【表２】
2019536503.tif 000004
【図１】
2019536503.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019536503.tif 000011
【図８−１】
2019536503.tif 000012
【図８−２】
2019536503.tif 000013
【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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