(57)【要約】本開示は一般に、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストとして作用する化合物に関する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置のための医薬の調製のための化合物の使用、ならびに前記化合物の合成のためのプロセスに関する。さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも１つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化３６】
2019517569.tif 000041
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、
【化３７】
2019517569.tif 000042
であり、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレン、およびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
前記Ｃ１〜４−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、フルオロ、ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、またはハロ−Ｃ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロ−Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり、前記Ｃ１〜６−アルキルは、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｎは、０または１である］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｑが、１個のクロロで置換されているフェニレンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｌが、結合であり、
Ｒ１が、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ７およびＲ８が、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロプロピルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項６】
【化３８】
2019517569.tif 000043
が、
【化３９】
2019517569.tif 000044
である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項７】
【化４０】
2019517569.tif 000045
【化４１】
2019517569.tif 000046
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも部分的にＦＸＲによって媒介される疾患または状態を有する患者を処置する方法であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８に記載の組成物を、前記処置を必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態；
肝線維症；
肝臓の閉塞性炎症性障害；
肝臓の慢性炎症性障害；
肝硬変；
肝脂肪または関連症候群； 
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果；
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血；
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
急性肝不全；ならびに
炎症性腸疾患
からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
脂質およびリポタンパク質障害；
Ｉ型糖尿病；
ＩＩ型糖尿病；
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
肥満；
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム；
急性心筋梗塞；
急性脳卒中；ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症
からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
非悪性過剰増殖性障害；
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害；
結腸腺癌；
乳がん；
膵臓腺癌；
バレット食道；ならびに
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ＦＸＲによって媒介される状態の処置における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＦＸＲによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１６年６月１３日に出願された係属中の米国仮出願第６２／３４９，４７９号の優先権を主張し、この米国仮出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
配列表
本出願と関連する配列表は紙のコピーの代わりにＡＳＣＩＩテキストファイルで提供し、ここに参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含むテキストファイルの名称は、１１６４＿ＰＦ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。２０１７年５月１６日に作成されたテキストファイルは、約５５０バイトであり、ＥＦＳ−ウェブを介して電子的に提出する。
【０００３】
分野
本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための化合物の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
多細胞生物は、細胞と身体の区画との間での情報伝達の高度な機序に依存している。伝達される情報は、極めて複雑である可能性があり、細胞の分化、増殖、または再生に関与している遺伝プログラムの改変をもたらすことができる。シグナル、またはホルモンは、多くの場合、ペプチド、脂肪酸、またはコレステロール誘導体などの低分子量分子である。
【０００５】
これらのシグナルの多くは、特異的遺伝子の転写を最終的に変化させることによりこれらの作用をもたらす。様々なシグナルに対する細胞の応答を媒介するタンパク質のうちの十分に研究された１つの群は、核内受容体（本明細書中のこれより以下では、多くの場合「ＮＲ」と呼ばれる）として公知の転写因子のファミリーである。この群のメンバーには、ステロイドホルモン、ビタミンＤ、エクジソン、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓレチノイン酸、甲状腺ホルモン、胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸（および他のペルオキシソーム増殖因子）に対する受容体、ならびにいわゆるオーファン受容体、すなわち、この群の他のメンバーと構造的には類似しているが、それに対するリガンドが公知ではないタンパク質が含まれる。オーファン受容体は、細胞内で未知のシグナル伝達経路を示していてもよいし、またはリガンドの活性化なしに機能する核内受容体であってもよい。これらのオーファン受容体のうちの一部による転写の活性化は、外因性リガンド不在下で、および／または細胞表面から発生するシグナル伝達経路を介して生じ得る。
【０００６】
一般的に、３つの機能ドメインがＮＲにおいて定義されている。アミノ末端ドメインは、何らかの調節機能を有すると考えられている。この後、ＤＮＡ結合ドメイン（本明細書中のこれより以下では「ＤＢＤ」と呼ばれる）が続くが、これは通常、２つのジンクフィンガーエレメントを含み、応答遺伝子のプロモーター内の特異的ホルモン応答配列（本明細書中のこれより以下では「ＨＲＥ」と呼ばれる）を認識する。「ＤＢＤ」中の特異的アミノ酸残基は、ＤＮＡ配列結合特異性をもたらすことが示されている。リガンド結合ドメイン（本明細書中のこれより以下では「ＬＢＤ」と呼ばれる）は、公知のＮＲのカルボキシ末端領域にある。
【０００７】
ホルモンの不在下で、ＬＢＤは、ＤＢＤと、そのＨＲＥとの相互作用を妨げているようである。ホルモン結合はＮＲにおいて構造変化をもたらし、したがってこの妨害を解禁するようである。ＬＢＤを有さないＮＲは、低レベルではあるが転写を構成的に活性化する。
【０００８】
共活性化因子または転写活性因子は、配列特異的転写因子と基底転写機構部分との間の橋渡しをし、加えて、標的細胞のクロマチン構造に影響を及ぼすと提案されている。ＳＲＣ−１、ＡＣＴＲ、およびＧｒｉｐ１のようないくつかのタンパク質は、リガンドを増強するようにＮＲと相互作用する。
【０００９】
ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体と結合し、核内受容体−リガンド複合体を形成することによって、特異的細胞の増殖および機能に影響を及ぼす。次いで、核内受容体−ホルモン複合体は、特異的遺伝子の制御領域中のＨＲＥと相互作用して、特異的遺伝子の発現を変化させる。
【００１０】
ファルネソイドＸ受容体アルファ（本明細書中のこれより以下では、ヒト受容体について言及する際、多くの場合、ＮＲ１Ｈ４とも呼ばれる）は、典型的なタイプ２型核内受容体であり、これは、レチノイドＸ受容体とのヘテロダイマーの形式で標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると、遺伝子を活性化させる。ＮＲ１Ｈ４の関連する生理学的リガンドは、胆汁酸である。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関わるいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体（一緒にファルネソイドと呼ばれている）は、もともとラットオルソログを高濃度で活性化させると記載されているが、これらはヒトまたはマウス受容体を活性化させない。ＦＸＲは、肝臓、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸を含めた胃腸管全体にわたり、卵巣、副腎および腎臓で発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外に、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（げっ歯類）または１９（サル、ヒト）の発現をアップレギュレートすることによって、パラクリンおよび内分泌性シグナル伝達にも関与しているようである。
【００１１】
多数のＦＸＲアゴニストが公知であるが、改善されたＦＸＲアゴニストが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
要旨
本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物を提供する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための化合物の使用に関する。
【００１３】
本開示は、式（Ｉ）による化合物
【化１】
2019517569.tif 000002
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、
【化２】
2019517569.tif 000003
であり、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレン、およびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙ’は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから選択される１個、２個、または３個の基で置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
前記Ｃ１〜４−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、フルオロ、ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、またはハロ−Ｃ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロ−Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり、前記Ｃ１〜６−アルキルは、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｎは、０または１である］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。
【００１４】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本明細書においてまた提供するのは、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＦＸＲによって媒介される状態を有する患者を処置する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、例示的な実施形態の説明として提供することを認識すべきである。
【００１７】
本明細書において使用されているように、下記の単語、語句および記号は一般に、これらが使用される文脈が他を示す場合を除き、下記で記載するような意味を有することを意図する。
【００１８】
本明細書に例示的に記載されている開示は、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素（複数可）、限定（複数可）の非存在下で適切に実施され得る。このように、例えば、用語「含むこと（comprising）」、「含まれること（including）」、「含有すること（containing）」などは、拡張的および無制限に読むべきである。さらに、本明細書において利用する用語および表現は、限定の用語としてではなく説明の用語として使用してきており、このような用語および表現の使用において、示し記載するフィーチャまたはその部分のいずれかの均等物を除外する意図は存在されず、様々な改変が特許請求する本開示の範囲内で可能であることが認識される。
【００１９】
２個の文字または記号の間にはないダッシュ（「−」）は、置換基についての付着点を示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して付着している。化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなしに、１つもしくは複数のダッシュを伴うかまたは伴わずに示し得る。構造において線を横切って描かれる波線は、基の付着点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載または指名される順序によって示されも暗示されもしない。
【００２０】
接頭語「Ｃｕ〜ｖ」は、下記の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。
【００２１】
本明細書において「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対照を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数種のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者には公知の１つもしくは複数のアッセイおよびその同等物への言及を含む。
【００２２】
本開示の文脈において、「アルキル」は、直鎖状または分岐状であり得る飽和炭化水素鎖を意味する。本開示との関連で、「Ｃ１〜６−アルキル」は、直鎖または分岐であってよい、１から６個の炭素原子を有する飽和したアルキル鎖を意味する。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルキル鎖を指す。その非限定的例は、ＣＦ３である。
【００２４】
「アルキレン」は、二価であって、結合された残基を分子の残りの部分に連結させるアルキル基を指す。
【００２５】
「シクロアルキル」基は、飽和または部分不飽和の単環式、二環式またはスピロ環炭化水素環系を意味する。
【００２６】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシを含む。
【００２７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ原子を指す。
【００２８】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【００２９】
「ハロアルコキシ」は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルコキシ基を指す。
【００３０】
「フルオロアルキル」は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルキル基を指す。
【００３１】
「フルオロアルコキシ」は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルコキシ基を指す。
【００３２】
「必要に応じての」または「必要に応じて」という用語は、それに続いて記載する事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記事象または状況が起こる場合、およびこれが起こらない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定した原子または基上の任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。
【００３３】
さらに、本開示の化合物は、互変異性に供され得る。本開示の化合物またはこれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト−エノール互変異性などが生じ得る場合、個々の形態、例えば、ケト形およびエノール形など、ならびに任意の比のこれらの混合物は、それぞれ本開示の範囲内にある。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体などにも当てはまる。
【００３４】
代替の置換基のリストが、これらの原子価の必要条件または他の理由により、特定の基を置換するのに使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、当業者の知識があれば、この特定の基を置換するのに適切であるリストのメンバーのみを含むものと読み取られることを目的としていることを、当業者は理解している。
【００３５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、「プロドラッグ」の形態でよい。「プロドラッグ」という用語は、医薬品分野において、人体へ投与すると、何らかの化学的または酵素的経路によって生物活性のある親薬物へと変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体として定義される。プロドラッグの例は、エステル化カルボン酸を含む。
【００３６】
ヒト肝臓内で、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼは、アミノ、カルバミル、チオ（スルフヒドリル）またはヒドロキシル基を有するある化合物に作用して、グリコシド結合を介してウリジン二リン酸−α−Ｄ−グルクロン酸にコンジュゲートするか、または第ＩＩ相代謝プロセスにおいてカルボキシもしくはヒドロキシル基を有する化合物をエステル化する。本開示の化合物は、グルクロン酸抱合を形成することができ、すなわち、グルクロン酸にコンジュゲートして、グルクロニド、特に（β−Ｄ）グルクロニドを形成することができる。
【００３７】
胆汁の形成における１つのステップは、個々の胆汁酸と、アミノ酸、特に、グリシンまたはタウリンとのコンジュゲーションである。本開示の化合物は、置換可能な位置においてグリシンまたはタウリンとコンジュゲートすることができる。
【００３８】
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つまたは複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本開示はまた、これらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にこれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、本開示に従い、これらの基の上で、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、使用することができる。このような塩のさらに正確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１つもしくは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本開示の化合物が、本開示に従い、無機酸または有機酸とのこれらの付加塩の形態で存在することができ、使用することができる。適切な酸の例として、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸（sulfaminic  acid）、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。本開示の化合物が酸性基と塩基性基を分子内に同時に含有する場合、本開示はまた、記述されている塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン（双性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えば、溶媒もしくは分散剤中で、これらを有機酸もしくは有機塩基または無機酸もしくは無機塩基と接触させること、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本開示はまた、生理学的適合性が低いことから、そのままでは医薬品における使用に適切ではないが、例えば、化学反応のため、または薬学的に許容される塩の調製のために中間体として使用することができる本開示の化合物のすべての塩も含む。
【００３９】
さらに、本開示の化合物は、溶媒和物、例えば、溶媒和物として水、または薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特に、エタノールを含むものの形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。
【００４０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の、光学異性体、ラセミ化合物、または他のこれらの混合物を提供する。所望する場合、異性体は、当技術分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーで分離することができる。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態は、不斉合成によってまたは分割によって得ることができる。分割は、例えば、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００４１】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることが出来ない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００４２】
本明細書において開示されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、または他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、および他に特定しない限り、これらの化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００４３】
本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、または鏡像体過剰の１つのエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、またはジアステレオマー混合物を含み得る。１つ１つの異性体形態が具体的におよび個々に列挙されるのと同じように、これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は本明細書において明確に含まれる。
【００４４】
本明細書において与えられる任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれるもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線処置において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、スキームにおいてまたは下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。
【００４５】
本開示はまた、炭素原子に付着している１〜ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対して増加した抵抗性を示し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与したとき、式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.  ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。
【００４６】
本開示の重水素標識または重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。
【００４７】
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されるとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００４８】
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも１つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
「医薬組成物」は、１つもしくは複数の活性成分、および担体を構成する１つもしくは複数の不活性成分、ならびに任意の２種もしくはそれより多い成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１つもしくは複数の成分の解離から、または１つもしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生成する任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本開示の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含する。
略語および頭字語のリスト
略語                      意味
２−ＭｅＴＨＦ            ２−メチルテトラヒドロフラン
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ＢＯＣまたはＢｏｃ        ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＳ                    平衡塩類溶液
ｃａｌｃｄ                計算値
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                      エチル
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ                    エレクトロスプレーイオン化（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ＦＢＳ                    ウシ胎仔血清
ｈまたはｈｒ（ｓ）        時間
ｉ−Ｐｒ                  イソプロピル
ＩＰＴＧ                  イソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＥＭ                    最小必須培地
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｉｎ                    分
ＭＳ                      質量分析法
ｍ／ｚ                    質量電荷比
ＮＭＲ                    核磁気共鳴分光法
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ              ｎ−ブチルリチウム
ｒｐｍ                    毎分回転数
ＲＴまたはｒｔ            室温
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ    ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【００５０】
化合物
本明細書において、式（Ｉ）による化合物
【化３】
2019517569.tif 000004
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、
【化４】
2019517569.tif 000005
であり、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレン、およびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙ’は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから選択される１個、２個、または３個の基で置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
前記Ｃ１〜４−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、フルオロ、ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、またはハロ−Ｃ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロ−Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり、前記Ｃ１〜６−アルキルは、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｎは、０または１である］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供される。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６−アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されている通りである。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、および−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｑは、ハロゲン、メチル、および−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｑは、ハロゲン、メチル、および−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているピリジレンである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｑは、１個または２個のハロゲンで置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｑは、１個または２個のハロゲンで置換されているピリジレンである。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｑは、１個のクロロで置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｑは、１個のクロロで置換されているピリジレンである。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜６−シクロアルキルである。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｌは、結合である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜３−アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜３−アルキレン−Ｏ−である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｙ’は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから選択される１個、２個、または３個の基で置換されているフェニルである。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｙ’は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから選択される１個、２個、または３個の基で置換されているピリジルである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化５】
2019517569.tif 000006
であり、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレン、およびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
前記Ｃ１〜４−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、フルオロ、ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、またはハロ−Ｃ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロ−Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり、前記Ｃ１〜６−アルキルは、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｎは、０または１である；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化６】
2019517569.tif 000007
であり、式中、
Ｌは、結合であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化７】
2019517569.tif 000008
であり、式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ３〜６−シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化８】
2019517569.tif 000009
であり、式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化９】
2019517569.tif 000010
であり、式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ３〜６−シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化１０】
2019517569.tif 000011
であり、式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ３〜６−シクロプロピルであり、
Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、クロロ、メトキシ、またはトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される。一部の実施形態では、Ｒ７は、クロロであり、Ｒ８は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ７は、メトキシであり、Ｒ８は、メトキシである。
【００６７】
一部の実施形態では、
【化１１】
2019517569.tif 000012
は、
【化１２】
2019517569.tif 000013
である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜４−アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３である。
【００６９】
一部の実施形態は、
【化１３】
2019517569.tif 000014
【化１４】
2019517569.tif 000015
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。
【００７０】
これらの化合物のそれぞれの化学名を、下記の表１において要約する。
【表１−１】
2019517569.tif 000016
【表１−２】
2019517569.tif 000017
【００７１】
医薬組成物および投与モード
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも１つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
【００７２】
本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物または他の核内受容体モジュレーターのような１つまたは複数の他の化合物を、活性成分としてさらに含んでもよい。
【００７３】
医薬組成物は、経口、直腸、局所的、非経口（皮下、筋内、および静脈内を含む）、眼球（眼用）、肺（鼻腔用もしくは口腔内頬側吸入）または経鼻投与に適切であり得るが、ただし、任意の所与のケースにおいて最も適切な経路は、処置している状態の性質および重症度に依存することになる。これらは好都合にも単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。
【００７４】
実用では、本開示の化合物は、往来の薬学的配合技術に従い、薬学的担体との密接な混和物中で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口もしくは非経口（静脈内を含む）に対して所望の調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口用液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口用固体調製物の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを利用することができ、経口固体調製物が液体調製物よりも好ましい。
【００７５】
投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態に相当し、この場合、固体薬学的担体が利用される。所望する場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされていてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然変えることができ、好都合には、この単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってよい。このような療法的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液体の点鼻薬またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。
【００７６】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
【００７７】
様々な他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤、例えば、サクランボまたはオレンジ香味料などを含有してもよい。
【００７８】
イオン性化合物の塩形態がバイオアベイラビリティーに大幅に影響を与えることができるため、本開示の化合物は、経口的に利用可能な製剤を産出するために様々な対イオンとの塩として使用することもできる。薬学的に許容される対イオンは、アンモニウム、アルカリ金属のナトリウムもしくはカリウムまたはアルカリ土類金属のマグネシウムもしくはカルシウム、ある特定の薬学的に許容されるアミン、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミン（ethylendiamine）、ジエチルアミン、ピペラジンなど、またはある特定のカチオン性アミノ酸、例えば、リシンもしくはアルギニンなどの一価または二価イオンであってよい。
【００７９】
本開示の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の普通の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【００８０】
注射使用に適切な医薬品形態として、無菌水溶液または分散液、および注射可能な無菌溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末が挙げられる。すべての場合において、この形態は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性がなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
【００８１】
任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに、本開示の化合物の有効用量を提供するために利用することができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼、肺、経鼻などを利用することができる。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口的に投与される。
【００８２】
キット
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、および適切な包装を含むキットである。一実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび／または説明書を含む。
【００８３】
本明細書において提供するのはまた、適切な容器中に本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体を含む製造品である。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグであり得る。
処置方法および使用
【００８４】
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の１つもしくは複数を含み得る。ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態からもたらされる１つもしくは複数の症状を減少させること、および／または疾患もしくは状態の程度を低減させること）；ｂ）疾患もしくは状態と関連する１つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるまたは抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を防止または遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を防止もしくは遅延させること）；ならびに／あるいはｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退をもたらすこと（例えば、病態を寛解させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的緩解を実現すること、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長すること）。
【００８５】
「防止（prevention）」または「予防（prophylaxis）」は、疾患もしくは状態の臨床症状を発生も進行もさせない、疾患もしくは状態の任意の処置を指す。化合物は、一部の実施形態では、上記疾患または状態を防止するために、疾患もしくは状態の危険性があるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含めた）に投与し得る。
【００８６】
「対象」は、処置、観察もしくは実験の目的であったか、またはこれから目的となる、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学の用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【００８７】
本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与したときに処置をもたらし、治療上の利点、例えば、症状の寛解、または疾患の進行の遅れを実現するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、Ｃｏｔ活性の阻害に対して応答性である疾患もしくは状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、処置される疾患もしくは状態、対象の体重および年齢、疾患もしくは状態の重症度、ならびに投与の様式によって変化し得、これは当業者が容易に決定することができる。
【００８８】
本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための前記化合物の使用に関する。さらに、本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための前記化合物の使用に関する。
【００８９】
詳細には、本開示は、慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性もしくは慢性炎症性障害、食事性脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質障害、ＩＩ型糖尿病、ならびに、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症、細胞内細菌もしくは寄生虫の原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌、脂肪肝および関連症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝臓摘除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症ならびに／またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の予防および／または処置のための医薬の調製における式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
【００９０】
本開示による化合物と薬学的に許容される担体の組合せを含む、本明細書で呼ぶところの医薬は、従来のプロセスにより調製することができる。
【００９１】
ＦＸＲは、核の胆汁酸センサーであることが提案されている。その結果、ＦＸＲは、（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）肝臓での胆汁酸の合成量と、腸内でのこれらのリサイクルの両方をモジュレートする。しかし、胆汁酸生理機能以外に、ＦＸＲは、コレステロール胆石、代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または肥満など、慢性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患など、または慢性肝内形態の胆汁うっ滞およびその他多くの疾患などの多種多様にわたる疾患の原因および処置に関連する多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与しているようである。
【００９２】
ＦＸＲは、肝臓および胃腸管における応答遺伝子の複雑なパターンを調節している。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を及ぼす。ＦＸＲの機能分析の過程で、分析した最初の調節ネットワークは、胆汁酸合成の調節であった。ＬＸＲは、調節性核内受容体ＬＲＨ−１の誘導を介して、コレステロールを胆汁酸に変換する主要酵素、Ｃｙｐ７Ａ１を誘発する一方で、ＦＸＲは、ＬＲＨ−１よりも優位抑制性であるさらなる核内受容体ＳＨＰをコードしているｍＲＮＡのアップレギュレーションを介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＦＸＲは、この経路の最終生成物である、１次胆汁酸、例えば、コール酸（ＣＡ）またはＣＤＣＡなどと結合するので、これは、遺伝子発現レベルに対するフィードバック阻害の一例とみなすことができる。ＳＨＰを介した胆汁酸合成の抑制と並行して、ＦＸＲは、肝細胞サイトゾルから、胆汁が生じる小さな胆管分岐である細管への有毒性胆汁酸の輸出に関与している一連のいわゆるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセットのための）トランスポーターを誘発する。ＦＸＲのこの肝保護機能は、ＦＸＲノックアウトマウスの分析で最初に明らかとなり、この分析において、肝臓内のいくつかのＡＢＣトランスポーターの過少発現または過剰発現が示された。さらなる詳細な分析により、主要な胆汁塩排出ポンプＢＳＥＰまたはＡＢＣＢ１１ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質伝達を媒介する主要酵素、ＰＬＴＰ、ならびにリン脂質のための２種の主要な小管膜トランスポーター、ＭＲＰ−２（ＡＢＣＣ４）およびＭＤＲ−３（ＡＢＣＢ４）は、ＦＸＲによるリガンド指向性転写活性化に対する直接的ターゲットであることが明らかとなった。
【００９３】
ＦＸＲは、主要な代謝物センサーであり、胆汁酸の合成、輸出および再循環のための制御因子であるらしいという事実は、胆汁流を誘発させ、胆汁酸組成をさらに親水性組成へと変更するためのＦＸＲリガンドの使用を示唆している。ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４および半合成人工胆汁酸リガンド６−アルファ−エチル−ＣＤＣＡの開発と共に、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の作用を分析することができた。両方のリガンドとも胆管結紮した動物において胆汁流を誘発することが示された。さらに、胆汁分泌促進作用に加えて、また肝保護作用も実証することができた。この肝保護作用は、抗線維化作用にさらに絞り込まれたが、この抗線維化作用は、ＦＸＲアゴニストによる、マトリックス−メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、ＴＩＭＰ−１および２の抑制、肝臓星細胞内でのコラーゲン沈着分解マトリックスメタロプロテイナーゼ２の誘導、ならびに、その後の、両方とも線維症を進行させる因子であるアルファ−コラーゲンｍＲＮＡおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）ｍＲＮＡの減少から生じる。さらに、抗胆汁うっ滞性活性が、胆管結紮した動物モデルにおいて、ならびにエストロゲン誘発性胆汁うっ滞の動物モデルにおいて実証された。
【００９４】
遺伝の研究によって、遺伝性形態の胆汁うっ滞（進行性家族性肝内胆汁うっ滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ〜ＩＶ型）において、ＦＸＲそれ自体の核局在化が、ＦＩＣ１遺伝子の突然変異の結果として減少するか（ＰＦＩＣ  Ｉ型、またバイラー病とも呼ばれる）（F.  Chenら、Gastroenterology、２００４年、１２６巻、７５６頁；L.  Alvarezら、Hum.  Mol.  Genet.、２００４年、１３巻、２４５１頁）またはＭＤＲ−３リン脂質輸出ポンプをコードしているＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少する（ＰＦＩＣ  ＩＩＩ型）ことが実証されている。総合すれば、ＦＸＲ結合化合物は、慢性胆汁うっ滞性状態、例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）などの療法用レジメンにおいて、かなりの臨床的有用性を実証することになるという増大する数の証拠が存在する。
【００９５】
ＦＸＲ活性化が胆汁酸代謝および排出に対して有する多大な影響は、胆汁うっ滞性症候群に関連するだけでなく、より直接的には、胆石形成に対する療法に関連している。コレステロール胆石は、肝臓細胞から細管の内腔へと活動的にポンプで送り込まれるコレステロールの溶解度が低いことから形成する。混合したミセルの形成、したがって、胆汁中の遊離コレステロールの見かけの溶解度を決定するのは、３種の主成分、胆汁酸、リン脂質および遊離コレステロールの含有量の相対的パーセンテージである。ＦＸＲ多型は、胆石疾患の一因となる１つの因子としての定量的形質遺伝子座としてマッピングする。合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用することで、ＦＸＲの活性化は、コレステロール飽和指数（ＣＳＩ）の改善をもたらし、直接的には、Ｃ５７Ｌ胆石感受性マウスにおける胆石形成の根絶をもたらすのに対してＦＸＲノックアウトマウスにおける薬物処置は胆石形成に作用を示さないことを実証することができた。
【００９６】
これらの結果から、ＦＸＲは、コレステロール胆石形成を防止するか、または外科切除もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を防止するために使用することができる小分子アゴニストの開発のための良好な標的であると認定される。
【００９７】
したがって、本開示の一実施形態では、式（Ｉ）による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、不適切な胆汁組成物から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、例えば、コレステロール胆石としても公知の胆石症などの予防および／または処置のために使用される。
【００９８】
肝臓内で小分子刺激により活性化されるとＦＸＲが示すその強い肝保護作用および胆汁分泌促進作用、ならびに抗線維化作用の他に、ＦＸＲは、腸内での新生物形質転換ならびにポリープの発生およびこれらの腺癌への転移から腸を保護する役割を有するようである。腸の状況と同様に、ＦＸＲの不在は、肝細胞癌（Cacrcinoma）（ＨＣＣ）、すなわち、最も顕著な形態の肝がんの形成の高い増加をもたらす。機能性ＦＸＲが結腸腺癌および肝細胞癌の形成を防止するのに対して、ＦＸＲの活性化は、肝切除術後の肝再生を誘発する。
【００９９】
ＦＸＲ活性化に伴う肝保護作用、抗新生物および肝再生作用の組合せは、重症肝疾患の処置におけるＦＸＲアゴニストの使用のために療法的に利用することができる。一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、肝疾患、例えば、ＨＣＣなどの処置、肝再成長の刺激および広範囲肝切除に伴う副作用の緩和、肝硬変（原因に関係なく）、ならびに肝移植または主広範囲肝臓手術の過程での肝虚血の防止または処置に使用される。
【０１００】
最初の合成ＦＸＲアゴニストが発見され、げっ歯類にそれを投与して以来、ＦＸＲは、血清トリグリセリドの主要制御因子であることが明らかとなった。合成アゴニストによるＦＸＲの活性化は、主にＶＬＤＬの減少という形態で血清トリグリセリドの顕著な減少をもたらすだけでなく、全血清コレステロールの減少ももたらすという過去６年にわたり蓄積された証拠が公開されている。
【０１０１】
しかし、血清トリグリセリドの低下は、単独の効果ではない。ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスの合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４での処置は、血清トリグリセリド、全コレステロール、遊離脂肪酸、ケトン体、例えば、３−ＯＨブチレートなどの顕著なおよび複合的な減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路とかみ合わさって、肝臓の糖新生からのグルコースの放出を減少させるが、同時に肝臓グリコーゲンを増加させる。インスリン感受性ならびにグルコース耐性は、ＦＸＲ処置によりプラスに影響を受けた。体重減少に対する効果も最近、高脂質の食事を過剰に与えたマウスにおいて観察された。この減量効果は、減量およびスポーツ性表現型をもたらすことが公知である、線維芽細胞成長因子ＦＧＦ−１９のＦＸＲによる誘導から生じ得る。最近の特許出願において、ＦＸＲアゴニストの体重減少に対する効果が実証されている。
【０１０２】
総合すれば、ＦＸＲアゴニストのこれらの薬理効果は、様々な療法の方式において利用することができる。ＦＸＲ結合化合物は、これらのインスリン増感作用、糖新生（glycogenogenic）、および脂質低下効果によりＩＩ型糖尿病の処置に対する有力な候補であると考えられる。
【０１０３】
一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、全身的なインスリン感受性および肝臓における細胞内インスリンシグナル伝達のＦＸＲ媒介性アップレギュレーション、末梢でのグルコース取り込みおよび新陳代謝の増加、肝臓内のグリコーゲン貯蔵の増加、肝臓由来の糖新生からの血清へのグルコース放出の低減により克服することができるＩＩ型糖尿病の予防および／または処置に使用される。
【０１０４】
さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁うっ滞性状態、例えば、ＰＢＣ、ＰＳＣ、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アルコール誘導性肝硬変および関連する胆汁うっ滞など、ならびに一部の形態の肝外胆汁うっ滞性状態、または肝線維症などの予防および／または処置に使用される。
【０１０５】
本開示はまた、胆汁酸およびリン脂質の腸管レベルの増加により克服することができる食物脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態の予防および／または処置のための式（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
さらなる実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、全血漿コレステロールの低下、血清トリグリセリドの低下、肝臓での、肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加ならびにＶＬＤＬおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝性変換の増加に対するＦＸＲの有益な効果により回復させることができる臨床的に明白な状態としての高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症などの脂質およびリポタンパク質障害からなる群から選択される疾患を防止および／または処置するために使用される。
【０１０７】
さらなる一実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、ＦＸＲ標的医薬の脂質低下、抗胆汁うっ滞効果および抗線維化効果の組合せが、脂肪肝および関連症候群、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの処置のために、またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の処置のために利用することができる疾患の予防および／または処置のために使用される。
【０１０８】
脂質低下効果と併せて、機能的ＦＸＲの損失は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすこともまた示された。したがって、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム硬化および心臓保護の薬物として臨床的有用性を有し得る。血管平滑筋細胞内のエンドセリン−１のダウンレギュレーションはまた、このような有益な療法的効果にも寄与し得る。
【０１０９】
本開示はまた、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、急性脳卒中、または血栓症などの予防的および外傷後処置のための、式（Ｉ）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
腸管および結腸のポリープ形成の制御の他に、ＦＸＲは、乳がん組織および細胞株では発現するが、健康な乳房組織では発現しないようであり、ＥＲポジティブ乳がん細胞内のエストロゲン受容体と相互作用しているようである。
【０１１１】
これは、ＦＸＲを、増殖性疾患、特に小分子応答性形態のＦＸＲを発現する転移性がん形態の処置のための潜在的標的とみなすことも可能にする。
【０１１２】
さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、悪性過剰増殖性障害、例えば、異なる形態のがん、具体的には、ＦＸＲリガンドによる妨害が有益な影響を有することになるある特定の形態の乳がん、肝臓がんまたは結腸がんなどの予防および／または処置のために使用される。
【０１１３】
最後に、ＦＸＲはまた、腸内の抗菌剤防御の制御にも関与しているようであるが、厳密な機序は提供されていない。しかし、これらの公開データから、ＦＸＲアゴニストを用いた処置は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に腸上側（回腸）部分が病気に冒されている形態（例えば、回腸クローン病）の療法において有益な影響を及ぼす可能性があると結論づけることができる。これは、この部分が細菌増殖に対するＦＸＲの制御の作用点であると考えられるからである。ＩＢＤでは、適応免疫応答の脱感作が何らかの形で、腸管免疫系において損なわれる。よって、細菌過剰繁殖が慢性炎症性応答の確立に向けた引き金となり得る。したがって、ＦＸＲ媒介性機序により細菌増殖の勢いを弱めることは、急性炎症性症状の発現を防止するための主要な機序となり得る。
【０１１４】
したがって、本開示はまた、炎症性腸疾患に関係した疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎などを防止および／または処置するための式（Ｉ）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。ＦＸＲで媒介される、腸管バリア機能の回復および非共生細菌量の減少は、腸内免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、したがって炎症性応答を減少させることができると考えられている。
【０１１５】
本開示は、肥満および関連する障害、例えば、ＦＸＲ媒介性の血清トリグリセリド、血糖の低下、ならびにインスリン感受性の増加およびＦＸＲ媒介性減量により克服することができるメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）の予防および／または処置のための化合物または医薬組成物にさらに関する。
【０１１６】
さらなる実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症を防止および／または処置するのに有用である。このような合併症の例として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）が挙げられる。糖尿病の他の臨床的合併症もまた本開示により包含される。
【０１１７】
さらに、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患もまた、本開示の化合物または医薬組成物を投与することによって防止および／または処置することができる。このような状態および疾患は、肝臓のＮＡＳＨおよび慢性胆汁うっ滞性状態、腎臓の糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼の網膜黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに神経変性疾患、例えば、脳のアルツハイマー病、または末梢神経系の糖尿病性神経障害を包含する。
投与量
【０１１８】
利用される活性成分の有効用量は、利用される特定の化合物、投与モード、処置している状態および処置している状態の重症度に応じて異なり得る。このような用量は、当業者が容易に確定することができる。
【０１１９】
本開示の化合物が適応される、ＦＸＲによって媒介される状態を処置または防止する際に、本開示の化合物が動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与された場合に、一般的に満足できる結果が得られる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日１回用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。大部分の大型哺乳動物に対しては、１日当たりの総用量は、約１ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般的に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整することができる。一部の実施形態では、１日当たりの総用量は、約１ミリグラムから約９００ミリグラム、約１０ミリグラムから約８００ミリグラム、約２０ミリグラムから約７００ミリグラム、約３０ミリグラムから約６００ミリグラム、約４０ミリグラムから約５５０ミリグラム、または約５０ミリグラムから約４００ミリグラムである。
【０１２０】
本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日１回、２回、３回、または４回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間継続し得る。例えば、一般に、処置は、１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間、または２８日間継続する。処置サイクルは、がん化学療法において周知であり、頻繁に、サイクルの間に約１〜２８日、一般に、約７日または約１４日の休止期間と交替させる。処置サイクルはまた、他の実施形態では、継続的であり得る。
【０１２１】
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法は、対象に約１〜８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物の最初の１日用量を投与し、用量を臨床有効性が達成されるまで刻みで増加させることを含む。約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの刻みを使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日おき、週２回、または週１回増加させることができる。
併用療法
【０１２２】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１種もしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与して、本明細書において開示されている疾患もしくは状態を処置または防止する。一部の実施形態では、１種もしくは複数のさらなる治療剤は、ＡＣＥ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ−３刺激物質、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、チトクロムＰ４５０  ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−１５、ＦＧＦ−１９、ＦＧＦ−２１）リガンド、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞成長因子モジュレーター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インテグリンモジュレーター、インターロイキン（intereukin）−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激物質、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ−１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ミクロＲＮＡ−２１（ｍｉＲ−２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、ＮＡＣＨＴ  ＬＲＲ  ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト、タンパク質���ナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体−２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ−１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、サイトカインシグナリング−１刺激物質のサプレッサー、サイトカインシグナリング−３刺激物質のサプレッサー、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、またはＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターである。
【０１２３】
１種もしくは複数のさらなる治療剤の非限定的例は、
ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＮＤＩ−０１０９７６、ＤＲＭ−０１、ゲムカベン（gemcabene）、ＰＦ−０５１７５１５７、およびＱＬＴ−０９１３８２；
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、ＣＦ−１０２、ＣＦ−１０１、ＣＦ−５０２、およびＣＧＳ２１６８０；
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤＰ−３５５；
アミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢＰ−０４２；
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、Ｏ−３０４；
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン；
オートタキシン阻害剤、例えば、ＰＡＴ−５０５、ＰＡＴ−０４８、ＧＬＰＧ−１６９０、Ｘ−１６５、ＰＦ−８３８０、およびＡＭ−０６３；
生物活性脂質、例えば、ＤＳ−１０２；
カンナビノイド受容体タイプ１（ＣＮＲ１）阻害剤、例えば、ナマシズマブ（namacizumab）およびＧＷＰ−４２００４；
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（emricasan）；
全カテプシン（Pan  cathepsin）Ｂ阻害剤、例えば、ＶＢＹ−３７６；
全カテプシン阻害剤、例えば、ＶＢＹ−８２５；
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク（cenicriviroc）；
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム；
ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ（bertilimumab）；
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えば、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、リナグリプチン；
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ；
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２４；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えば、ＡＧＮ−２４２２６６、ＡＫＮ−０８３、ＥＤＰ−３０５、ＧＮＦ−５１２０、ＧＳ−９６７４、ＬＪＮ−４５２、ＬＭＢ−７６３、オベチコール酸、Ｐｘ−１０２、Ｐｘ−１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ４８０、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ−００１、およびＩＮＴ−２２２８；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＩＮＴ−７６７；
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、ＴＶＢ−２６４０；
線維芽細胞成長因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、例えば、ＮＧＭ−２８２；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）リガンド、例えば、ＢＭＳ−９８６１７１、ＢＭＳ−９８６０３６；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、例えば、ＹＨ−２５７２３；
ガレクチン−３阻害剤、例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２；
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、例えば、ＡＣ−３１７４、リラグルチド、セマグルチド；
Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＲＤＸ−００９、ＩＮＴ−７７７；
熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、例えば、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１；
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン；
ＩＬ−１０アゴニスト、例えば、ペギロデカキン（peg-ilodecakin）；
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、Ａ−４２５０、ボリキシバット（volixibat）カリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ−２６２）、およびＧＳＫ２３３０６７２；
インスリン増感剤、例えば、ＫＢＰ−０４２、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、Ｐｘ−１０２、ＲＧ−１２５（ＡＺＤ４０７６）、およびＶＶＰ−１００Ｘ；
ベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）−ＦＧＦ１ｃアゴニスト、例えば、ＮＧＭ−３１３；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト（tipelukast）（ＭＮ−００１）；
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、ＣＡＴ−２００３；
ＬＰＬ遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク（alipogene  tiparvovec）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、例えば、ＰＸ−Ｌ６０３、ＰＸ−Ｌ４９３、ＢＭＳ−８５２９２７、Ｔ−０９０１３１７、ＧＷ−３９６５、およびＳＲ−９２３８；
リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＢＭＴ−０５３０１１、ＵＤ−００９、ＡＲ−４７９、ＩＴＭＮ−１０５３４、ＢＭＳ−９８６０２０、およびＫＩ−１６１９８；
リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、例えば、シムツズマブ（simtuzumab）；
ＭＥＫＫ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＧＳ−４９９７；
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質−１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）阻害剤、例えば、ＰＸＳ−４７２８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤、例えば、ＺＧＮ−８３９；
メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、例えば、メルカプタミン；
ミトコンドリア脱共役剤、例えば、２，４−ジニトロフェノール；
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム；
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、例えば、ＧＫＴ−８３１；
ニコチン酸受容体１アゴニスト、例えば、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ；
ＮＡＣＨＴ  ＬＲＲ  ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、例えば、ＫＤＤＦ−２０１４０６−０３、およびＮＢＣ−６；
核内受容体モジュレーター、例えば、ＤＵＲ−９２８；
Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、例えば、ＣＥＲ−２０９；
ＰＤＥ３／４阻害剤、例えば、チペルカスト（ＭＮ−００１）；
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル；
ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、例えば、ＢＯＴ−１９１、ＢＯＴ−５０９；
ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、エラフィブラノール（elafibranor）（ＧＦＴ−５０５）、ＭＢＸ−８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ−エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ−０６５、サログリタザル（saroglitazar）、およびＩＶＡ−３３７；
プロテアーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト、例えば、ＰＺ−２３５；
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０１４；
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＫＤ−０２５；
ナトリウムグルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン（ertugliflozin）、ダパグリフロジン、およびソタグリフロジン（sotagliflozin）；
ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、例えば、ＣＡＴ−２００３およびＭＤＶ−４４６３；
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、例えば、アラムコール（aramchol）；
甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、例えば、ＭＧＬ−３１９６、ＭＧＬ−３７４５、ＶＫ−２８０９；
ＴＬＲ−４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ−１２１；
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２５；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２３；ならびに
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Ｐｘ−１０２
を含む。
【０１２４】
ある特定の具体的な実施形態では、１種もしくは複数のさらなる治療剤は、Ａ−４２５０、ＡＣ−３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ−２０、アリポゲンチパルボベク、アラムコール、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ、ＡＳＰ−８２３２、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ−１４６７３３５、ＢＭＳ−９８６０３６、ＢＭＳ−９８６１７１、ＢＭＴ−０５３０１１、ＢＯＴ−１９１、ＢＴＴ−１０２３、ＣＡＴ−２００３、セニクリビロク、ＣＥＲ−２０９、ＣＦ−１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ−０１４、ＣＮＸ−０２３、ＣＮＸ−０２４、ＣＮＸ−０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、重水素化ピオグリタゾンＲ−エナンチオマー、２，４−ジニトロフェノール、ＤＲＸ−０６５、ＤＳ−１０２、ＤＵＲ−９２８、ＥＤＰ−３０５、エラフィブラノール（ＧＦＴ−５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン（evogliptin）、Ｆ−３５１、ＧＫＴ−８３１、ＧＮＦ−５１２０、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＧＳ−４９９７、ＧＳ−９６７４、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＩＮＴ−７６７、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ（Irbesarta）、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ−３３７、ＪＫＢ−１２１、ＫＢ−ＧＥ−００１、ＫＢＰ−０４２、ＫＤ−０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ−２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ−４５２、ＬＭＢ−７６３、ＭＢＸ−８０２５、ＭＤＶ−４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、ＭＧＬ−３７４５、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ−１０１、ＮＤＩ−０１０９７６、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１、ＮＧＭ−２８２、ＮＧＭ−３１３、ＮＧＭ−３８６、ＮＧＭ−３９５、ノルウルソデオキシコール酸、Ｏ−３０４、オベチコール酸、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ−５０５、ＰＡＴ−０４８、ペギロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ−７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ−１０２、ＰＸ−Ｌ６０３、ＰＸ−Ｌ４９３、ＰＸＳ−４７２８Ａ、ＰＺ−２３５、ＲＤＸ−００９、エタボン酸レモグリフロジン、ＲＧ−１２５（ＡＺＤ４０７６）、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ−６０６Ｆ、ＴＥＶ−４５４７８、チペルカスト（ＭＮ−００１）、ＴＬＹ−０１２、ＴＲＸ−３１８、ＴＶＢ−２６４０、ＵＤ−００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ−３７６、ＶＢＹ−８２５、ＶＫ−２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ−６２６）、ＶＶＰ−１００Ｘ、ＷＡＶ−３０１、ＷＮＴ−９７４、およびＺＧＮ−８３９から選択される。
【実施例】
【０１２５】
下記の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例において開示されている技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると考えることができることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくそれでもなお類似または同様の結果を得ることを認識すべきである。
【０１２６】
本開示の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適当な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によりさらに例示する。さらに、当技術分野の通常の知識と併せて、本明細書に記載されている手順を利用することによって、本明細書で特許請求されている追加の本開示の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、本開示としてみなされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本開示の化合物の調製についての詳細をさらに例示している。以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変化形を使用して、これらの化合物を調製することができることは、当業者であれば容易に理解している。本開示において記載されている実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査によって、それぞれの置換基のアイデンティティーを提供する。本明細書における実施例を前提として、最終生成物のアイデンティティーは一般に、検査の単純なプロセスによって必要な出発物質のアイデンティティーを明白にする。本化合物は一般的に、これらの薬学的に許容される塩、例えば、上に記載されているものなどの形態で単離される。一般に、本明細書に記載されている化合物は典型的には、室温および室内圧力で安定的および単離可能である。
【０１２７】
単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、適切な塩基、例えば、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどで中和すること、ならびに遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な酸の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。単離した塩に対応する遊離カルボン酸は、適切な酸、例えば、水性塩酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどで中和すること、および遊離した遊離カルボン酸を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したカルボン酸は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な塩基の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。
【０１２８】
本開示の化合物の調製の例証を以下に示す。スキーム中に他に指摘されていない限り、変数は、前述のものと同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図する。以下に記載されるような合成において利用されている適切な出発物質、構成ブロックおよび試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されているか、または文献、例えば「March's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure」第５版；John  Wiley  &  Sons  またはT.  Eicher、S.  Hauptmann「The  Chemistry  of  Heterocycles;  Structures,  Reactions,  Synthesis  and  Application」第２版、Wiley-VCH  ２００３年；Fieserら、「Fiesers'  Reagents  for  organic  Synthesis」、John  Wiley  &  Sons、２０００年に記載されている手順により慣習的に調製することができる。
一般的合成１
【化１５】
2019517569.tif 000018
ステップ１：（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１ａ）
【０１２９】
ＤＭＦ（２．０Ｌ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール（２５０ｇ、１．２１ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２７２ｇ、１．８１ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１６４ｇ、２．４１ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を３０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１ａ）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｂ）
【０１３０】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１ａ、６０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７５ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で滴下添加した。反応物を−７８℃にて１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−７８℃にて滴下添加した。次いで、反応物を２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、１０：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｂ）を得た。
ステップ３：３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）アゼチジン−３−オール（１ｃ）
【０１３１】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｂ、３５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３５０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中１Ｍ）を加えた。次いで、混合物を２０℃にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固させた。粗製物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空で乾燥させ、３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）アゼチジン−３−オール（１ｃ、ＨＣｌ塩）を得た。
ステップ４：６−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（１ｄ）
【０１３２】
炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の銀トリフレート（８４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（１ｃ、３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチし、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。１００％ヘキサンから１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用したクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカカラム）による精製によって、６−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（１ｄ）を得た。
ステップ５：６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（１ｅ）
【０１３３】
２−ＭｅＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の６−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（１ｄ、２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３０分後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（１ｅ）を得て、これを次のステップにおいてさらに精製することなく直接使用した。
一般的合成２
【化１６】
2019517569.tif 000019
【０１３４】
中間体２ａは、国際出願公開第ＷＯ２０１１／０２０６１５号に記載されている通りに合成した。
一般的合成３
【化１７】
2019517569.tif 000020
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３ａ）
【０１３５】
撹拌子を備えた丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｂ、９００ｍｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を合わせた。混合物を−５℃に冷却し、それに続いて、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２．１７４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｎ、２．１７４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をこの温度にて３０分間、次いで、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１００〜２５：７５）に通過させ、所望の生成物（３ａ）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３ｂ）
【０１３６】
撹拌子を備えた丸底フラスコに、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２ａ、６１７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。ＳＯＣｌ２（１．１１ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）の添加に続いて、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、このように得られた残留物を精製せずに使用した。４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５４４．６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３．５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（７０６．３ｍｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６８．０ｍｇ、３．１２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３ａ、５８０．０ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）の添加に続いて、混合物を６０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ×１）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０）によって精製し、所望の生成物（３ｂ）を得た。
ステップ３：３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（３ｃ）
【０１３７】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３ｂ、８００．０ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた丸底フラスコに加え、それに続いて、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１４．１４ｍＬ、５６．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、３ｃを得た。
（実施例１）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸
【化１８】
2019517569.tif 000021
ステップ１：３，５−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム
【化１９】
2019517569.tif 000022
【０１３８】
３，５−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシムは、３，５−ジクロロイソニコチンアルデヒドから出発して、国際出願公開第ＷＯ２０１１／０２０６１５号に記載されている手順と類似して合成した。
ステップ２：３，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド
【化２０】
2019517569.tif 000023
【０１３９】
３，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリドは、３，５−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシムから出発して、国際出願公開第ＷＯ２０１１／０２０６１５号に記載されている手順と類似して合成した。
ステップ３：エチル５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
【化２１】
2019517569.tif 000024
【０１４０】
エチル５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートは、３，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリドから出発して、国際出願公開第ＷＯ２０１１／０２０６１５号に記載されている手順と類似して合成した。
ステップ４：（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
【化２２】
2019517569.tif 000025
【０１４１】
（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールは、（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールから出発して、国際出願公開第ＷＯ２０１１／０２０６１５号に記載されている手順と類似して合成した。
ステップ５：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール
【化２３】
2019517569.tif 000026
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｍＬ）中の（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を１時間加熱還流させ、室温に冷却した。混合物を真空で濃縮した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、混合物を再び濃縮した。このプロセスを３回繰り返し、過剰な塩化チオニルを除去した。粗残留物を、次のステップにおいてさらなる精製をせずに使用した。
ステップ６：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２４】
2019517569.tif 000027
【０１４３】
４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（１ｅ）（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で室温にて合わせた。混合物を６５℃に窒素下で加熱した。１６時間後、溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１００％の事前混合した６０：３５：５のＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨの勾配を使用したクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ（１２ｇシリカカラム）による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ７：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸（実施例１）
【化２５】
2019517569.tif 000028
【０１４４】
１０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を、封管中で室温にてエタノール（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を６５℃にて５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨを約５に調整し、これは沈殿物が溶液から沈殿（fall  out）することをもたらした。溶液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏですすぎ、真空で乾燥させ、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸（実施例１）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.80  (s,  2H),  8.58  (dd,  J  =  2.2,  0.7  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.73  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.99  (s,  2H),  4.54  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  4.22  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  2.46  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  1.27  -  1.09  (m,  4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸
【化２６】
2019517569.tif 000029
ステップ１：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル
【０１４５】
３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（３ｃ、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチノニトリル（２９５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を合わせ、封管中で８０℃にて４５分間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸（実施例２）
【０１４６】
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（４３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、３０％ＮａＯＨ（０．８２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を合わせ、封管中で８０℃にて終夜加熱した。４ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸（実施例２）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.59  (m,  1H),      H),  7.91  (dd,  J  =  12.4  Hz,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  7.63  (d,  J  =  2.8  Hz,  1  H),  7.60  (s,  1  H),  7.53  (dd  ,J  =  12.4  Hz,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.39  (d,  J  =  11.6  Hz,  1  H),  6.93  (d,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  6.76  (dd,  J  =  11.6  Hz,  J  =  2.6  Hz,  1  H),  6.43  (d,  J  =  11.2  Hz,  1  H),  6.26  (s,  1  H),  4.91  (s,  2  H),  4.52  (d,  J  =  13.2  Hz,  2  H),  4.20  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  2.45  (m,  1  H),  1.09-1.23  (m,  4  H),  ppm;ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルニコチン酸
【化２７】
2019517569.tif 000030
ステップ１：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
【０１４７】
３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（３ｃ、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メチルニコチノニトリル（７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を合わせ、混合物を封管中で８０℃にて４時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルニコチン酸（実施例３）
【０１４８】
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、３０％ＮａＯＨ（０．７３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を合わせ、封管中で８０℃にて終夜加熱した。４ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルニコチン酸（実施例３）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (d,  J  =  11.2  Hz,  1  H),  7.62  (m,  1  H),  7.60  (s,  1  H),  7.53  (m,  1  H),  7.38  (d,  J  =  11.6  Hz  ,1  H),  6.92  (m,  1  H),  6.76  (d,  J  =  11.6  Hz,  1  H),  6.28  (d,  J  =  11.2  Hz,  1  H),  6.21  (s,  1  H),  4.91  (s,  2  H),  4.50  (d,  ,J  =  13.2  Hz,  2  H),  4.18  (d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  2.58  (s,  3  H),  2.44  (m,  1  H),  1.09-1.24  (m,  4  h)    ppm;ＭＳ  ｍ／ｚ６０２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−メチルニコチン酸
【化２８】
2019517569.tif 000031
ステップ１：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−メチルニコチノニトリル
【０１４９】
３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（３ｃ、２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−メチルニコチノニトリル（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を合わせ、混合物を封管中で８０℃にて３時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−メチルニコチン酸（実施例４）
【０１５０】
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−メチルニコチノニトリル（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、３０％ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を合わせ、封管中で混合物を８０℃にて終夜加熱した。４ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−メチルニコチン酸（実施例４）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.46  (m,  1  H),  7.55-7.70  (m,  4  H),  7.37  (d,  J  =  9.6  Hz,  1  H),  6.92  (s,  1  H)  ,  6.76  (m,  1  H),  6.12  (s,  1  H),  4.91  (s,  2  H),  4.67  (d,  J  =  10.4  Hz,  2  H),  4.34  (d,  J  =  10.4  Hz,  2  H),  2.23  (s,  3  H),  1.13-1.16  (m,  4  H)  ppm;ＭＳ  ｍ／ｚ６０２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸
【化２９】
2019517569.tif 000032
ステップ１：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル
【０１５１】
３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（３ｃ、２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（７４．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を合わせ、混合物を封管中で８０℃にて３時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例５）
【０１５２】
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル（１５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、３０％ＮａＯＨ（１．７２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を封管中で８０℃にて終夜加熱した。４ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例５）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.39  (s,  1  H),  7.50-7.68  (m,  4  H),  7.37  (d,  J  =  11.6  Hz,  1  H),  6.92  (s,  1  H),  6.75  (d,  J  =  10.4  Hz,  1  H),  6.23  (s,  1  H),  4.91  (s,  2  H),  4.64  (d,  J  =  13.2  Hz,  2  H),  4.29  (d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  2.42-2.47  (m,  1  H),  1.13-1.24  (m,  4  H)  ppm;ＭＳ  ｍ／ｚ６０６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化３０】
2019517569.tif 000033
ステップ１：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
【０１５３】
３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（３ｃ、３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を合わせ、封管中で混合物を８０℃にて４時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（実施例６）
【０１５４】
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、３０％ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を封管中で８０℃にて終夜加熱した。４ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（実施例６）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.95  (d,  J  =  11.6  Hz,  1  H),  7.62  (d,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  7.60  (s,  1  H),  7.53  (dd,  J  =  12.4  Hz,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  7.39  (d,  J  =  11.2  Hz,  1  H),  6.93  (d,  J  =  2.4  H,  1  H),  6.76  (dd,  J  =  11.2  HZ,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  6.70  (d,  J  =  11.2  Hz,  1  H),  6.27  (s,  1  H),  4.92  (s,  2  H),  4.56  (d,  J  =  13.2  Hz,  2  H),  2.43-2.48  (m,  1  H),  1.12-1.23  (m,  4  H)  ppm;ＭＳ  ｍ／ｚ６５６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチン酸
【化３１】
2019517569.tif 000034
ステップ１：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【０１５５】
３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（３ｃ、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−メチルニコチノニトリル（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を合わせ、混合物を封管中で８０℃にて３時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチン酸（実施例７）
【０１５６】
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル（２０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、３０％ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を封管中で８０℃にて終夜加熱した。４ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチン酸（実施例７）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.35  (s,  1  H),  7.59  (m,  2  H),  7.50-7.54  (m,  1  H),  7.50  (d,  J  =  10.8  Hz,  1  H),  6.90  (s,  1  H),  6.74  (d,  J  =  11.6  Hz,  1  H),  6.06  (s,  1  H),  4.90  (s,  2  H),  4.34  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  4.08  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  2.43  (m,  1  H),  1.13-1.19  (m,  4  H)  ppm;ＭＳ  ｍ／ｚ６０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸
【化３２】
2019517569.tif 000035
ステップ１：メチル５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチネート
【０１５７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール塩酸塩（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロニコチネート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃にて１９時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３の計算値：２２７．１；実測値：２２７．０。
ステップ２：メチル５−フルオロ−６−（３−オキソアゼチジン−１−イル）ニコチネート
【０１５８】
ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチネート（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。室温での６時間の撹拌の後、さらなる部分のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．５ｇ）を加え、混合物を室温にて終夜撹拌した。終夜撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって２回精製し、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ４の計算値：２４３．１；実測値：２４３．０。
ステップ３：メチル６−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチネート
【０１５９】
２−メチルテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１ａ、４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによってイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３Ｍ、１１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。このように得られた混合物をおよそ１時間撹拌し、次いで、氷水浴において冷却した。メチル５−フルオロ−６−（３−オキソアゼチジン−１−イル）ニコチネート（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、２時間にわたり少しずつ加えた。混合物を室温にて終夜静置した。混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：４６７．２；実測値：４６７．１。
ステップ４：メチル６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチネート
【０１６０】
粗メチル６−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチネート（およそ１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＬＣ／ＭＳによって完了と見なされるまで室温にて静置し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値：３５３．１；実測値：３５３．０。
ステップ５：メチル６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチネート
【０１６１】
ＤＣＭ（４．５０ｍＬ）中の（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（２，６−ジメトキシベンズアルデヒドから出発して、国際出願公開第ＷＯ２０１１／０２０６１５号に記載されている手順と類似して調製）（１２５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニルを滴下添加した（０．１６６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）。溶液を４５℃にて１時間加熱した。反応物を濃縮乾固させた。ＤＭＦ（４．９０ｍＬ）中のメチル６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチネート（１６０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液を、粗塩化物に加え、それに続いて、炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４７．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて１８時間加熱した。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１０．１８；実測値６１０．０５。
ステップ６：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例８）
【０１６２】
ＴＨＦ／水（１：１、１０ｍＬ）中のメチル６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチネート（２０２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて１８時間撹拌した。酢酸（７５．８μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を濃縮乾固させた。水を加え、混合物を超音波処理した。次いで、混合物を濾過し、水、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例８）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９６．１６；実測値５９６．０５。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  R-CO2Hが不明)  δ  8.41  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  12.7,  1.7  Hz,  1H),  7.45  -  7.27  (m,  2H),  6.89  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.77-6.72  (m,  3H),  6.23  (s,  1H),  4.78  (s,  2H),  4.66  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  4.32  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  3.67  (s,  6H),  2.37-2.31  (m,  1H),  1.16  -  0.98  (m,  4H).
（実施例９）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸
【化３３】
2019517569.tif 000036
【０１６３】
ステップ５において５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（２，６−ジクロロ−４−メチルベンズアルデヒドから出発して、国際出願公開第ＷＯ２０１１／０２０６１５号に記載されている手順と類似して調製）を使用して、実施例８について記載した一般的手順に従って、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例９）を合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１８．０８；実測値６１８．０５。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.82  (bs,  1H),  8.44  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  12.7,  1.8  Hz,  1H),  7.45  (s,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.77  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  6.26  (s,  1H),  4.90  (s,  2H),  4.69  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.8  Hz,  2H),  2.48-2.41  (m,  J  =  13.3,  8.5,  5.3  Hz,  1H),  2.34  (s,  3H),  1.23  -  1.06  (m,  4H).
（実施例１０）
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸
【化３４】
2019517569.tif 000037
ステップ１：６−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル
【０１６４】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（１ｃ、０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロピリジン−５−カルボニトリル（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃にて３０分間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓｉの計算値：４３４．１；実測値：４３４．０。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル
【０１６５】
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の６−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル（０．３２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、これを濃縮し、さらに精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ３Ｏ２の計算値：３２０．１；実測値：３１９．９。
ステップ３：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル
【０１６６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル（０．７４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール（実施例１、ステップ１〜５に記載しているように調製；０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃にて終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２０Ｃｌ３ＦＮ５Ｏ３の計算値：５８６．１；実測値：５８５．９。
ステップ４：６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例１０）
【０１６７】
エタノール（３ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（７．５Ｍ、１ｍＬ）で処理した。混合物を９０℃にて終夜加熱した。冷却後、混合物を１０％塩酸水溶液で処理した。このように得られた懸濁液を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整し、次いで、ジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例１０）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２０Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ５の計算値：６０５．１；実測値：６０５．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.82  (s,  1H),  8.81  (s,  2H),  8.44  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  12.7,  1.7  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.73  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  6.26  (s,  1H),  4.99  (s,  2H),  4.69  (d,  J  =  9.8  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.8  Hz,  2H),  2.48  -  2.44  (m,  1H,  DMSOより不明確),  1.28  -  1.08  (m,  4H).
（実施例１１）
６−（３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸
【化３５】
2019517569.tif 000038
ステップ１：５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０１６８】
塩化チオニル（０．５５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（ＷＯ２００９／０１２１２５に記載しているように調製；０．７１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を６５℃にて５時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。所望の粗物質を、さらに精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ２の計算値：３０１．１；実測値：３０１．１。
ステップ２：６−（３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル
【０１６９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル（実施例１０、ステップ１〜２に記載しているように調製；０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を６５℃にて２時間、次いで、７５℃にて８時間加熱した。冷却した混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２２Ｃｌ３ＦＮ５Ｏ２の計算値：５８４．１；実測値：５８４．１。
ステップ３：６−（３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例１１）
【０１７０】
エタノール（８ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル（０．４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（７．５Ｍ、２．６ｍＬ）で処理した。混合物を８５℃にて終夜加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、水性混合物を得て、次いで、これを１０％塩酸水溶液で処理した。このように得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、６−（３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例１１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２２Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ４の計算値：６０３．１；実測値：６０３．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.81  (s,  1H),  8.44  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  12.7,  1.8  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.57  -  7.48  (m,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  6.26  (s,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.69  (d,  J  =  9.8  Hz,  2H),  4.40  -  4.21  (m,  2H),  1.89  (tt,  J  =  8.4,  5.1  Hz,  1H),  0.93  (m,  2H),  0.66  (m,  2H).
（実施例１２）
ＦＲＥＴ活性アッセイ
【０１７１】
核内受容体ＦＸＲへのリガンド結合を定量化するためのリガンド媒介性コファクターペプチド相互作用の決定を下記の通り実施した。
【０１７２】
ヒトＦＸＲアルファリガンド結合ドメインの調製：ヒトＦＸＲアルファＬＢＤを、Ｎ末端ＧＳＴタグ付融合タンパク質として大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）に発現させた。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするＤＮＡを、ベクターｐＤＥＳＴ１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。発現は、ＩＰＴＧ誘導性Ｔ７プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。
【０１７３】
ＦＸＲ−ＬＢＤの発現および精製：形質転換した大腸菌株の終夜の前培養物をＬＢ−アンピシリン培地中で１：２０に希釈し、３０℃で増殖させてＯＤ６００＝０．４〜０．６の光学密度にした。次いで、遺伝子発現を０．５ｍＭ  ＩＰＴＧの添加により誘発させた。３０℃、１８０ｒｐｍでさらに６時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離（７０００×ｇ、７分、室温）により収集した。元の細胞培養物１リットル当たり１０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭグルコース、５０ｍＭトリスｐＨ７．９、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび４ｍｇ／ｍＬのリゾチーム）に細胞を再懸濁させ、氷上に３０分間にわたり放置した。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞デブリを、遠心分離（２２０００×ｇ、３０分、４℃）を介して除去した。上清１０ｍＬ当たり０．５ｍＬの予め洗浄したグルタチオン４Ｂセファローススラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を添加し、懸濁液を４℃で１時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン４Ｂセファロースビーズを遠心分離（２０００×ｇ、１５秒、４℃）によってペレット化し、洗浄緩衝液（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１Ｍ  ＮａＣｌ）で２回洗浄した。ペレットを、元の培養物１リットル当たり３ｍＬの溶出緩衝液中に再懸濁させた（溶出緩衝液：２０ｍＭトリス、６０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および８０ｍＭグルタチオンを粉末として使用の直前に添加した）。懸濁液を４℃で１５分間にわたり回転させたままでおき、ビーズをペレット化し、１回目に対して半分の容量の溶出緩衝液で再度溶出した。溶出液をプールし、６０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２ならびに１ｍＭジチオトレイトールおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で終夜透析した。タンパク質をＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分析した。
【０１７４】
本方法は、精製された細菌発現ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ＳＲＣ−１の残基６７６〜７００（ＬＣＤ２、６７６−７００）に基づく合成ビオチン化ペプチドとの間の相互作用をモジュレートする推定リガンド能力を測定する。使用したペプチドの配列は、Ｂ−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＯＨ（配列番号１）であり、ここでＮ−末端はビオチン化されていた（Ｂ）。ＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、ベクターｐＤＥＳＴ１５を使用して、ＢＬ−２１細胞内でＧＳＴとの融合タンパク質として発現させた。細胞を超音波処理によって溶解し、融合タンパク質を、製造業者の指示に従いグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。ＦＸＲ−ペプチド相互作用に対するこれらの影響に関する化合物のスクリーニングに、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＬＡＮＣＥ技術を適用した。この方法は、供与体から、目的の結合パートナーに結合している受容体蛍光体への結合依存エネルギー移動に依存する。取扱いを簡略化し、化合物の蛍光からのバックグランドを減少させるために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的蛍光体ラベルおよび時間分解検出を利用する。
【０１７５】
アッセイは、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに縮合した組換え発現させたＦＸＲ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭの、ＳＲＣ１アミノ酸６７６〜７００を示すＮ末端ビオチン化ペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ｘｌＡＰＣコンジュゲート（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ  Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含有するトリスベースの緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５；６０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；３５ｎｇ／μＬのＢＳＡ）中、３８４ウェルプレート内で、最終容量２５μＬで行った。試料のＤＭＳＯ含有量を１％で保持した。アッセイミックスの生成および潜在的ＦＸＲ調節リガンドの希釈後、アッセイを、ＦＩＡプレートブラック３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内、暗所で、室温で１時間かけて平衡化させた。ＬＡＮＣＥシグナルをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶＩＣＴＯＲ２ＶＴＭマルチラベルカウンターで検出した。結果を、６６５および６１５ｎｍにおける放射光の間での比をプロットすることによって視覚化した。ＦＸＲ−ペプチド形成の基礎レベルを、リガンドを添加しない状態で観察した。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性の増加を誘発する。モノマーＦＸＲと、ＦＸＲ−ペプチド複合体の両方に等しく良好に結合する化合物は、シグナルに変更を起こさないと予想されるのに対して、モノマー受容体に選択的に結合するリガンドは、観察されるシグナルの濃度依存性の低減を誘発すると予想される。
【０１７６】
化合物のアゴニスト能を評価するため、以下の表２に列挙された化合物に対してＥＣ５０値を決定した（ＦＲＥＴ  ＥＣ５０）。
実施例１３：哺乳動物のワンハイブリッド（Ｍ１Ｈ）アッセイ
【０１７７】
ＦＸＲのリガンド結合媒介性活性化を定量化するために、リガンド媒介性Ｇａｌ４プロモーターで駆動されたトランス活性化の決定を下記の通り実施した。
【０１７８】
ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするｃＤＮＡ部分を、ベクターｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に、酵母ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインへの融合物として、ＣＭＶプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。酵母ＧＡＬ４結合部位の５つのタンデム反復を有する合成プロモーターを含有する、プラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をリポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのＰｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ（キタアメリカホタル）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験精度を改善するために、プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をコトランスフェクトした。ｐＲＬ−ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ  ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成ＣＭＶプロモーターを含有している。すべてのＧａｌ４レポーター遺伝子アッセイは、１０％のウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＬ−グルタミンおよびＥａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳを有するＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）で行った。培地および補充物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。アッセイのために、９６ウェルプレート中の１ウェル当たり５×１０５の細胞を、フェノールレッドおよびＬ−グルタミンを含まず、１０％の木炭／デキストラン処理したＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＥａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳを含む１ウェル当たり１００μＬのＭＥＭ中にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。翌日、細胞は、＞９０％コンフルエンスであった。培地を除去し、上に記載されている３種のプラスミドを含む、１ウェル当たり２０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ−ポリエチレン−イミンベースの形質移入試薬（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ポリエチレンイミン、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ  Ｎｏ．４０，８２７−７）を使用して細胞を一時的に形質移入した。細胞をプレーティングするために使用したのと同じ組成を有するＭＥＭを、形質移入混合物の添加の２〜４時間後に添加した。次いで、ＭＥＭ中で予備希釈した化合物ストックを添加した（最終ビヒクル濃度は、０．１％を上回らない）。細胞をさらに１６時間インキュベートし、その後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ−ルシフェラーゼ−アッセイ系を使用して順次測定した（Dyerら、Anal.  Biochem.、２０００年、２８２巻、１５８〜１６１頁）。すべての実験は３回重複して行った。
【０１７９】
実施例化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、有効性を、以下の表２に列挙されたとおり、Ｍ１Ｈアッセイで決定した（Ｍ１Ｈ  ＥＣ５０）。
【表２】
2019517569.tif 000039
【０１８０】
本開示の化合物は、構造的に類似の化合物に対して改善された生化学的効力および細胞効力を実証した。表３は、国際出願公開第ＷＯ２０１３／００７３８７号に記載されている手順によって調製し得る比較化合物１、２、および３の構造および活性と比較した、本開示の実施例１、２、および６の構造および活性を含有する。
【表３】
2019517569.tif 000040
【０１８１】
別段の定義がない限り、本明細書において使用するすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【０１８２】
このように、本開示を好ましい実施形態および必要に応じたフィーチャによって特に開示してきたが、本明細書において開示されているその中で実施される本開示の改変、改善および変化形を当業者が用いてもよいこと、およびこのような改変、改善および変化形は、本開示の範囲内であると考えられることを理解すべきである。ここで提供する材料、方法、および実施例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本開示の範囲を限定するものとして意図しない。
【０１８３】
本開示を本明細書において広範および一般的に記載してきた。種類の開示内に入るより狭い種および亜属グルーピングのそれぞれはまた、本開示の部分を形成する。除外された材料が本明細書において特に列挙されているかどうかに関わらず、これは、任意の主題を種類から除去する条件または消極的な限定を伴って、本開示の種類の記載を含む。
【０１８４】
さらに、本開示のフィーチャまたは態様が、マーカッシュ群に関して記載されている場合、本開示はまた、それによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群に関して記載されていることを当業者なら理解するであろう。
【０１８５】
本開示を上記の実施形態と併せて記載してきた一方、上記の説明および実施例は、本開示の範囲を例示するのであり、限定しないことを意図することを理解すべきである。本開示の範囲内の他の態様、利点および改変は、本開示が関係する技術分野の当業者には明らかであろう。
【配列表】
2019517569000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月6日(2019.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化３６】
2019517569.tif 000047
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、
【化３７】
2019517569.tif 000048
であり、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレン、およびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
前記Ｃ１〜４−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、フルオロ、ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、またはハロ−Ｃ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロ−Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり、前記Ｃ１〜６−アルキルは、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｎは、０または１である］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｑが、１個のクロロで置換されているフェニレンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｌが、結合であり、
Ｒ１が、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ７およびＲ８が、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項６】
【化３８】
2019517569.tif 000049
が、
【化３９】
2019517569.tif 000050
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項７】
【化４０】
2019517569.tif 000051
【化４１】
2019517569.tif 000052
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも部分的にＦＸＲによって媒介される疾患または状態を有する患者を処置するための組成物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項１０】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態；
肝線維症；
肝臓の閉塞性炎症性障害；
肝臓の慢性炎症性障害；
肝硬変；
肝脂肪または関連症候群； 
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果；
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血；
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
急性肝不全；ならびに
炎症性腸疾患
からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
脂質およびリポタンパク質障害；
Ｉ型糖尿病；
ＩＩ型糖尿病；
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
肥満；
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム；
急性心筋梗塞；
急性脳卒中；ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症
からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
非悪性過剰増殖性障害；
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害；
結腸腺癌；
乳がん；
膵臓腺癌；
バレット食道；ならびに
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
ＦＸＲによって媒介される状態の処置における使用のための組成物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１４】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＦＸＲによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１５に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
本開示を上記の実施形態と併せて記載してきた一方、上記の説明および実施例は、本開示の範囲を例示するのであり、限定しないことを意図することを理解すべきである。本開示の範囲内の他の態様、利点および改変は、本開示が関係する技術分野の当業者には明らかであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）による化合物
【化３６】
2019517569.tif 000053
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、
【化３７】
2019517569.tif 000054
であり、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレン、およびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
前記Ｃ１〜４−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、フルオロ、ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、またはハロ−Ｃ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロ−Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり、前記Ｃ１〜６−アルキルは、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｎは、０または１である］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目２）
Ｒ４が、ヒドロキシルである、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目３）
Ｑが、１個のクロロで置換されているフェニレンである、項目１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目４）
Ｌが、結合であり、
Ｒ１が、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ７およびＲ８が、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシ、およびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシから独立に選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目５）
Ｒ１が、シクロプロピルである、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目６）
【化３８】
2019517569.tif 000055
が、
【化３９】
2019517569.tif 000056
である、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目７）
【化４０】
2019517569.tif 000057
【化４１】
2019517569.tif 000058
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目８）
項目１から７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目９）
少なくとも部分的にＦＸＲによって媒介される疾患または状態を有する患者を処置する方法であって、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物、または項目８に記載の組成物を、前記処置を必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
（項目１０）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態；
肝線維症；
肝臓の閉塞性炎症性障害；
肝臓の慢性炎症性障害；
肝硬変；
肝脂肪または関連症候群； 
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果；
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血；
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
急性肝不全；ならびに
炎症性腸疾患
からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
脂質およびリポタンパク質障害；
Ｉ型糖尿病；
ＩＩ型糖尿病；
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
肥満；
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム；
急性心筋梗塞；
急性脳卒中；ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症
からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
非悪性過剰増殖性障害；
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害；
結腸腺癌；
乳がん；
膵臓腺癌；
バレット食道；ならびに
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１３）
ＦＸＲによって媒介される状態の処置における使用のための、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
ＦＸＲによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
（項目１６）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目１５に記載の使用。
【国際調査報告】
2019517569.tif 000059
2019517569.tif 000060
2019517569.tif 000061
2019517569.tif 000062