(57)【要約】  本発明は、ヒトＴｉｍ−３（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ−  ａｎｄ  ｍｕｃｉｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−３）と結合する抗体に関するものであり、単独で、並びに化学療法および電離放射線との併用において、固形腫瘍および血液系腫瘍の治療に有用となり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、
ａ）ＨＣＤＲ１は配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有する；
ｂ）ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を有する；または
ｃ）ＨＣＤＲ１は配列番号２６のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号２７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号２８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号２９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号３１のアミノ酸配列を有する、
前記抗体。
【請求項２】
ＨＣＤＲ１は配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ＨＣＤＲ１は配列番号２６のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号２７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号２８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号２９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号３１のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む抗体であって、
ａ）前記ＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有する；
ｂ）前記ＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有する；または
ｃ）前記ＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、
前記抗体。
【請求項６】
前記ＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記ＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項８】
前記ＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項９】
重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含む抗体であって、
ａ．前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する；
ｂ．前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する；または
ｃ．前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、
前記抗体。
【請求項１０】
前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１２】
前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１３】
前記重鎖のうち２種と前記軽鎖のうち２種とを有する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
一方の重鎖が一方の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成しており、他方の重鎖が他方の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成しており、一方の重鎖が他方の重鎖と２つの鎖間ジスルフィド結合を形成している、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
糖鎖修飾された、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含む抗体を発現可能な哺乳類細胞であって、
ａ．前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する；
ｂ．前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する；または
ｃ．前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、
前記哺乳類細胞。
【請求項１７】
前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の哺乳類細胞。
【請求項１８】
前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の哺乳類細胞。
【請求項１９】
前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の哺乳類細胞。
【請求項２０】
抗体を生産するための方法であって、前記抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前記抗体の回収を含み、前記抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、
ａ．前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する；
ｂ．前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する；または、
ｃ．前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、
前記方法。
【請求項２１】
前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法で生産される抗体。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体、および許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
がん治療法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、がん治療法。
【請求項２７】
前記がんがメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が電離放射線と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
治療で使用される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３２】
がんの治療で使用される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３３】
前記がんがメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
電離放射線と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３６】
１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３７】
がん治療用医薬の製造のための、請求項１〜１５に記載の抗体の使用。
【請求項３８】
前記がんがメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、請求項３７に記載の使用のための抗体。
【請求項３９】
前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項３８に記載の使用のための抗体。
【請求項４０】
電離放射線と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項４１】
１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に関する。特に、本発明は、Ｔｉｍ−３（T-cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing protein-3）に対する抗体、係る抗Ｔｉｍ−３抗体を含む組成物、並びに、係る抗Ｔｉｍ−３抗体を単独で、または化学療法および他のがん治療法と組み合わせて使用する固形腫瘍および血液系腫瘍の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍細胞は様々な機構を通じて免疫系による検知と除去から逃れる。そのような機構の１つとして、正常な状態では自己寛容の維持およびＴ細胞活性化の制御に利用される免疫チェックポイント調節経路の操作によるものがある。がん細胞はこれらの免疫チェックポイント調節経路を乗っ取ることで、抗腫瘍反応を抑制して自身の破壊を阻止することができる。
【０００３】
腫瘍抗原を認識するＴ細胞を患者およびマウスモデルから単離することができるが、このような細胞は、細胞傷害機能障害、エフェクターサイトカイン産生障害、および増殖障害を特徴とする消耗した表現型を示すことがある。さらに、このような腫瘍浸潤Ｔ細胞は高レベルのチェックポイント制御因子Ｔｉｍ−３を発現していることがある。これに関して、いくつかのマウスがんモデルにおいて、抗Ｔｉｍ−３抗体が抗腫瘍免疫を復旧できることが示されている。
【０００４】
ヒトＴｉｍ−３に対する抗体は公知である。ＷＯ１５１１７００２には、ヒトＴｉｍ−３に対するヒト型化抗体が報告されている。また、抗ヒトＴｉｍ−３抗体であるＭＢＧ４５３が、ヒト臨床試験で現在治験中である。しかし、Ｔｉｍ−３を標的とする抗体で、ヒトでの治療用に承認されたものはない。
【０００５】
Ｔｉｍ−３は、ガレクチン−９（配列番号４０）、ホスファチジルセリン（phosphaditylserine）（Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ１０Ｐ）、ＨＭＧＢ１（ｈｉｇｈ−ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ  Ｂｏｘ  １）、およびＣＥＡＣＡＭ１（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １）（配列番号３９）と相互作用することが示されている。メラノーマ患者の原発腫瘍におけるＣＥＡＣＡＭ１発現は、後の転移性疾患の発生と関連していることが示されている（Thies et al., J. Clin. Oncol. 20, (2002), pp. 2530-2536）。さらに、ＣＥＡＣＡＭ１発現は、予後不良非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）関連生存率の予後因子であり、結腸癌リンパ節転移の独立危険因子であり、筋層浸潤性膀胱がん（urinary bladder cancer and muscle invasiveness）と関連しており、侵襲的挙動を示す腫瘍由来の甲状腺癌細胞株上に存在しており、胃癌におけるさらなる悪性転換に関連していることが、示されている（Fiori et al., Ann. Ist. Super Sanita 48 (2012), pp. 161-171）。ガレクチン−９に関しては、ＣＴ２６マウス結腸腫瘍モデルにおいて、腫瘍由来ガレクチン−９が腫瘍浸潤性Ｔｉｍ−３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞のアポトーシスを誘導することが示されている（Kang, C.W. et al., Sci. Rep. 5:15659 (2015)）。
【０００６】
上記の全てのＴｉｍ−３リガンドはＴｉｍ−３の専属リガンドというわけではなく、これらのリガンドはＴｉｍ−３とは独立して免疫系を調節している可能性があるため、前述のリガンドの活性を別個に遮断する治療用抗Ｔｉｍ−３抗体を提供することが望ましい。このような戦略は、Ｔｉｍ−３活性をより特異的に調節する代替法を提供し、がん免疫の調整に基づく患者の治療を可能とする。さらに、このような抗Ｔｉｍ−３抗体は、他のチェックポイント阻害剤との組み合わせ療法に選択肢を与え、他の治療法との組み合わせの際に有効性プロファイルおよび毒性プロファイルの改善を示し得る別の組み合わせを与えることができる。これらのことから、ヒトＴｉｍ−３と結合し、Ｔｉｍ−３と、Ｔｉｍ−３のリガンドのいくつかとの相互作用は阻害するが、他との相互作用は阻害しない、抗体を提供することが求められている。
【０００７】
また、臨床において有益となり得る、代替抗ヒトＴｉｍ−３抗体も求められている。特に、ヒトＴｉｍ−３と特異的に結合して、Ｔ細胞がサイトカインを産生できない等の免疫疲弊を軽減する、代替抗Ｔｉｍ−３抗体が求められている。また、ヒトＴｉｍ−３と特異的に結合して、抗腫瘍免疫応答を増強する、代替抗Ｔｉｍ−３抗体も求められている。また、がんの単独療法として十分な効力を示す、抗ヒトＴｉｍ−３抗体も求められている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の抗Ｔｉｍ−３抗体は、ヒトＴｉｍ−３とヒトＣＥＡＣＡＭ１との結合を遮断しないまま、ヒトＴｉｍ−３と、ヒトガレクチン−９およびホスファチジルセリンとの結合を遮断できる。驚くべきことに、本発明の抗Ｔｉｍ−３抗体は、ヒトＴｉｍ−３とヒトＣＥＡＣＡＭ１との相互作用を遮断することなく、ヒトＴｉｍ−３とヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−９との相互作用を遮断することによって、確立された腫瘍モデルにおける腫瘍サイズにより測定される抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強する。驚くべきことに、本発明のある特定の抗Ｔｉｍ−３抗体は、ヒトＴｉｍ−３とヒトＣＥＡＣＡＭ１との相互作用を遮断することなく、ヒトＴｉｍ−３とヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−９との相互作用を遮断することによって、ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の浸潤または残留性により測定される抗腫瘍Ｔ細胞応答の増強を仲介する。
【０００９】
本発明は、配列番号２、３、４、５、６、および７；配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９；または、配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からそれぞれなる、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１０】
本発明は、
ａ）ＨＣＤＲ１は配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、およびＬＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有する；
ｂ）ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を有する；または、
ｃ）ＨＣＤＲ１は配列番号２６のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号２７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号２８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号２９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号３１のアミノ酸配列を有する、
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１１】
本発明は、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、配列番号４のＨＣＤＲ３、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１２】
本発明は、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号１５のＨＣＤＲ２、配列番号１６のＨＣＤＲ３、配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、配列番号１９のＬＣＤＲ３を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１３】
本発明は、配列番号２６のＨＣＤＲ１、配列番号２７のＨＣＤＲ２、配列番号２８のＨＣＤＲ３、配列番号２９のＬＣＤＲ１、配列番号３０のＬＣＤＲ２、配列番号３１のＬＣＤＲ３を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１４】
本発明は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８に記載のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９に記載のアミノ酸配列を有する；前述のＨＣＶＲは配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１に記載のアミノ酸配列を有する；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２に記載のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１５】
本発明は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８に記載のアミノ酸配列を有、前述のＬＣＶＲは配列番号９に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１６】
本発明は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１７】
本発明は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号３２に記載のアミノ酸配列を有、前述のＬＣＶＲは配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１８】
本発明は、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣは配列番号１０および１１；配列番号２２および２３；または配列番号３４および３５に記載のアミノ酸配列をそれぞれ有する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００１９】
本発明は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）および配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００２０】
本発明は、配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）および配列番号２３のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００２１】
本発明は、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）および配列番号３５のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を提供する。
【００２２】
本発明は、２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、それぞれの重鎖（ＨＣ）が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、それぞれの軽鎖（ＬＣ）が配列番号１１のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００２３】
本発明は、２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、それぞれの重鎖（ＨＣ）が配列番号２２のアミノ酸配列を有し、それぞれの軽鎖（ＬＣ）が配列番号２３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００２４】
本発明は、２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、それぞれの重鎖（ＨＣ）が配列番号３４のアミノ酸配列を有し、それぞれの軽鎖（ＬＣ）が配列番号３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００２５】
本発明は、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、配列番号４のＨＣＤＲ３、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、配列番号７のＬＣＤＲ３を含む抗体と同一のヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上エピトープと結合する抗体を提供する。本発明は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８に記載のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９に記載のアミノ酸配列を有する抗体と、同一のヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上エピトープと結合する抗体を提供する。本発明は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）、および配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む抗体と同一のヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上エピトープと結合する抗体を提供する。
【００２６】
本発明は、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３の結合は遮断しない、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、ヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３の結合は遮断しない、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体を提供する。
【００２７】
本発明はまた、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）エピトープと結合する抗体を提供する。本発明はまた、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体を提供する。本発明はまた、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）エピトープと結合する抗体であって、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。
【００２８】
本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体を提供する。本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。
【００２９】
本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体を提供する。
【００３０】
本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。
【００３１】
本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。
【００３２】
本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。
【００３３】
本発明は、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。
【００３４】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【００３５】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【００３６】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【００３７】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、Ｘ線結晶解析による測定では５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、Ｘ線結晶解析による測定では５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目のアミノ酸残基と接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【００３８】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体。
【００３９】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【００４０】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体。
【００４１】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【００４２】
本発明は、糖鎖修飾された抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００４３】
本発明は、配列番号１０、２２、または３４のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むＤＮＡ分子を提供する。本発明は、配列番号１１、２３、または３５のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むＤＮＡ分子を提供する。本発明は、配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列をそれぞれ有する２つの異なるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列対を含むＤＮＡ分子を提供する。
【００４４】
本発明は、配列番号１０、２２、または３４のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、前述のポリヌクレオチド配列はそれぞれ配列番号１２、２４、または３６を含む、ＤＮＡ分子を提供する。本発明は、配列番号１１、２３、または３５のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、前述のポリヌクレオチド配列はそれぞれ配列番号１３、２５、または３７を含む、ＤＮＡ分子を提供する。
【００４５】
本発明は、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣは配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列をそれぞれ有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。
【００４６】
本発明は、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。
【００４７】
本発明は、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。
【００４８】
本発明は、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。
【００４９】
本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み；前述の抗体は配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、前述の方法を提供する。
【００５０】
本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み；前述の抗体は配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、前述の方法を提供する。
【００５１】
本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み；前述の抗体は配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、前述の方法を提供する。
【００５２】
本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み；前述の抗体は配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号３５のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、前述の方法を提供する。
【００５３】
本発明は、本発明の方法によって生産される、本明細書で開示される抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００５４】
本発明は、本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体、および許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、がん治療法を提供する。
【００５６】
一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の方法を提供する。
【００５７】
一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであり；前述の抗体は配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からそれぞれなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の方法を提供する。
【００５８】
一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであり；前述の抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、前述の方法を提供する。
【００５９】
一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであり；前述の抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の方法を提供する。
【００６０】
本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、メラノーマであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、肺がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述の肺がんは非小細胞肺がんである、前述の方法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、頭頚部がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、結腸直腸がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、膵がんであるがん治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、胃がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、腎がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、膀胱がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、前立腺がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、乳がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、卵巣がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、食道がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、軟部肉腫であるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を投与することを含む、肝臓がんであるがんの治療法を提供する。
【００６１】
一部の実施形態では、前述の方法は、１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせる、有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の投与を含む。化学療法剤の非限定的な例として、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、メルファラン、ダカルバジン、タキソール、カンプトテシン、ＦＯＬＦＩＲＩ、ドセタキセル、ダウノルビシン、パクリタキセル、オキサリプラチン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一部の実施形態では、前述の方法は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる、有効量の本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の投与を含む。
【００６２】
本発明は、治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１に示されるアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２および配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３と結合し、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号１５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号３１のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００６３】
本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００６４】
本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、治療で使用する；ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合し、重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００６５】
本発明は、がんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１に示されるアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；配列番号１４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号１５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；配列番号２６のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号３０のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号３１のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００６６】
本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００６７】
本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００６８】
本発明は、がんの治療で使用する、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００６９】
本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００７０】
本発明は、メラノーマであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、肺がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、非小細胞肺がんである肺がんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、頭頚部がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、結腸直腸がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、膵がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、胃がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、腎がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、膀胱がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、前立腺がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、乳がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、卵巣がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、食道がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、軟部肉腫であるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、肝臓がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００７１】
本発明は、メラノーマであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、肺がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、非小細胞肺がんである肺がんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、頭頚部がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、結腸直腸がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、膵がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、胃がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、腎がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、膀胱がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、前立腺がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、乳がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、卵巣がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、食道がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、軟部肉腫であるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、肝臓がんであるがんの治療で使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００７２】
本発明は、メラノーマであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、肺がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、肺がんの治療で使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供し、前述の肺がんは非小細胞肺がんであり、前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する。本発明は、頭頚部がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、結腸直腸がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、膵がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、胃がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、腎がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３を提供する。本発明は、膀胱がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、前立腺がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、乳がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、卵巣がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、食道がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、軟部肉腫であるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、肝臓がんであるがんの治療で使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００７３】
本発明は、１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００７４】
本発明は、がんの治療において１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療において１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する；それぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療において１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する；重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００７５】
本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１に示されるアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体であって、前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００７６】
本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用を提供する。
【００７７】
本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用を提供し；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。
【００７８】
本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００７９】
本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗Ｔｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗Ｔｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前述のＬＣは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗Ｔｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８１】
本発明は、メラノーマの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって、前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、メラノーマの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８２】
本発明は、肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって、前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって、前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８３】
本発明は、非小細胞肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、非小細胞肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８４】
本発明は、頭頚部がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、頭頚部がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８５】
本発明は、結腸直腸がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、結腸直腸がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８６】
本発明は、膵がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、膵がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８７】
本発明は、胃がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、胃がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８８】
本発明は、腎がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、腎がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００８９】
本発明は、膀胱がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、膀胱がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、前立腺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、前立腺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９１】
本発明は、乳がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、乳がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９２】
本発明は、卵巣がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、卵巣がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９３】
本発明は、食道がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、食道がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９４】
本発明は、軟部肉腫の治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって、前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、軟部肉腫の治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９５】
本発明は、肝臓がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、肝臓がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９６】
本発明は、がん治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって、前述の医薬は１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に投与される、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって、前述の医薬は１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に投与され；前述の抗Ｔｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって、前述の医薬は１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に投与され；前述の抗Ｔｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９７】
本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる医薬の製造のための有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用を提供する。本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる医薬の製造のための有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗Ｔｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の使用を提供する。本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる医薬の製造のための有効量の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の使用であって；前述の抗Ｔｉｍ−３抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣおよび前述のＬＣはそれぞれ配列番号１０および１１、配列番号２２および２３、または配列番号３４および３５のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。
【００９８】
本発明は、がんの治療において使用する、ヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断し、好ましくはホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、抗ヒトＴｉｍ−３抗体を提供する。
【００９９】
本発明は、治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。
【０１００】
本発明は、がんの治療において１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用するヒトＴｉｍ−３（配列番号１）のエピトープと結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用するヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用するヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用するヒトＴｉｍ−３（配列番号１）（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触する、前述の抗体を提供する。本発明はまた、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。
【０１０２】
本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体を提供する。
【０１０３】
本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。
【０１０４】
本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。
【０１０５】
本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断せず；所望により、５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断せず；所望により、５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。
【０１０６】
がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１０７】
がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１０８】
がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１０９】
がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、Ｘ線結晶解析による測定では５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、Ｘ線結晶解析による測定では５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目のアミノ酸残基と接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１１０】
がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体。
【０１１１】
がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３；または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体。
【０１１２】
がんの治療において使用する、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３；または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１１３】
がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１１４】
がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１１５】
がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１１６】
がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、Ｘ線結晶解析による測定では５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、Ｘ線結晶解析による測定では５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目のアミノ酸残基と接触し；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１１７】
がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体。
【０１１８】
がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３；または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体。
【０１１９】
がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つのアミノ酸残基と接触し；前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２；より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３；または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の抗体。
【０１２０】
本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明は、１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせるがん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用を提供する。
【０１２１】
本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の使用を提供する。本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせるがん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用を提供する。
【０１２２】
本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明はまた、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触する、前述の使用を提供する。本発明はまた、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；前述の抗体はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。
【０１２３】
本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の抗体は前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の使用を提供する。
【０１２４】
本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；前述の抗体は５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の抗体は前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；前述の抗体は５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の使用を提供する。
【０１２５】
本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；前述の抗体はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断せず；所望により、前述の抗体は５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の使用。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は５０、５５、６２〜６５（境界値を含む）、７２、１１１、および１１３〜１１８（境界値を含む）番目の残基のうちの少なくとも１つの残基と接触し、前述の抗体は前述の残基のうちの少なくとも２、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも３、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも４、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも５、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも６、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも７、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも８、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも９、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１０、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１１、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１２、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも１３、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し；前述のエピトープはＸ線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；前述の抗体はヒトホスファチジルセリンへのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合およびヒトガレクチン−９（配列番号４０）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合を遮断するが、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（配列番号３９）へのヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の結合は遮断せず；所望により、前述の抗体は５６〜６１（境界値を含む）、１０７、１１９〜１２０（境界値を含む）、および１２２番目の残基のうちの少なくとも１つの残基とさらに接触する、前述の使用。
【０１２６】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み：ＨＣＤＲ１は配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有するか；ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を有するか；または、ＨＣＤＲ１は配列番号２６のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号２７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号２８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号２９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号３１のアミノ酸配列を有する、前述の医薬組成物。
【０１２７】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体は重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前述のＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、前述の医薬組成物。
【０１２８】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、前述の医薬組成物。
【０１２９】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、前述のＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有するか；前述のＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有するか；または、前述のＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前述のＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有し；前述のがんはメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の医薬組成物。
【０１３０】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体はヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にある、前述の医薬組成物。
【０１３１】
ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体はヒトＴｉｍ−３（配列番号１）の５０、５５〜６５、７２、１０７、１１１、１１３〜１２０、および１２２番目の残基と接触し；Ｘ線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の６オングストローム以下の範囲内にあり；前述のがんはメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の医薬組成物。
【０１３２】
一部の実施形態では、抗ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）抗体の有効性を評価する方法であって、（ａ）ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスＴ細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトＴｉｍ−３抗体とを組み合わせること、および（ｂ）マウスサイトカイン産生を測定すること、を含む前述の方法が提供される。一部の実施形態では、抗ヒトＴｉｍ−３抗体の有効性を評価する方法であって、（ａ）ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスＴ細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトＴｉｍ−３抗体とを組み合わせること、および（ｂ）マウスサイトカイン産生を測定すること、を含み；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の方法が提供される。
【０１３３】
一部の実施形態では、抗ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）抗体の有効性を評価する方法であって、（ａ）ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスＴ細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトＴｉｍ−３抗体とを組み合わせること、および（ｂ）マウスサイトカイン産生を測定すること、を含み；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み；前述の前述のマウスＴ細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドはＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ（配列番号３８）であり；前述のマウスサイトカインはＩＬ−２、インターフェロン−γ、ＴＮＦ−α、またはこれらの組み合わせである、前述の方法が提供される。
【０１３４】
一部の実施形態では、抗ヒトＴｉｍ−３抗体の有効性を評価する方法であって、（ａ）ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスＴ細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトＴｉｍ−３抗体とを組み合わせること、および（ｂ）マウスサイトカイン産生を測定すること、を含み；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み；前述の前述のマウスＴ細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドはＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ（配列番号３８）であり；前述のマウスサイトカインはＩＬ−２、インターフェロン−γ、ＴＮＦ−α、またはこれらの組み合わせであり；前述のマウスサイトカイン産生は酵素免疫スポットアッセイ、酵素結合免疫吸着測定法、またはフローサイトメトリーによって測定され；前述のマウス抗原提示細胞はＡ２０細胞である、前述の方法が提供される。
【０１３５】
一部の実施形態では、抗ヒトＴｉｍ−３抗体の有効性を評価する方法であって、（ａ）ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマと抗ヒトＴｉｍ−３抗体とを組み合わせること、および（ｂ）前述のＴｉｍ−３を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマ（hybrioma）への前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の結合を測定すること、を含み；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、前述の方法が提供される。一部の実施形態では、抗ヒトＴｉｍ−３抗体の有効性を評価する方法であって、（ａ）ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマと抗ヒトＴｉｍ−３抗体とを組み合わせること、および（ｂ）前述のＴｉｍ−３を発現するマウスＴ細胞ハイブリドーマ（hybrioma）への前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の結合を測定すること、を含み；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体はそれぞれ配列番号２、３、４、５、６、および７、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、および１９、または配列番号２６、２７、２８、２９、３０、および３１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み；前述の抗ヒトＴｉｍ−３抗体の結合はフローサイトメトリーによって測定される、前述の方法が提供される。
【０１３６】
前述のマウス抗原提示は、ヒトＴｉｍ−３遺伝子導入前の前述のマウスＴ細胞ハイブリドーマと同系であることが好ましい。前述のマウス抗原提示細胞は主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ遺伝子を発現するマウス細胞であり；その非限定例としてはＩ−Ａｄが挙げられる。マウス抗原提示細胞の非限定例としては、Ｂ細胞、樹状細胞、および単球／マクロファージが挙げられる。前述のマウス抗原提示細胞は初代細胞とすることも細胞株とすることもでき、その非限定例としてはＡ２０細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ−２０８（商標）；ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮマウス由来のマウスＢリンパ球細胞株）が挙げられる。マウスＴ細胞ハイブリドーマの非限定例としては、Shimonkevitz et al., Antigen Recognition by H-2-Restricted T cells, Journal of Immunology 133(4), pp. 2067-2074に記載されるＤＯ１１．１０Ｔ細胞ハイブリドーマが挙げられる。一部の実施形態では、前述のマウスサイトカイン産生は、リアルタイムＰＣＲ、マルチプレックスリアルタイムＰＣＲ、およびＰＣＲを含むがこれらに限定はされない方法によって、ＲＮＡレベルで測定される。一部の実施形態では、前述のマウスサイトカインは他のサイトカインも包含し、その非限定例としては、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−β／ＬＴ−α、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｅ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７ＡＦヘテロ二量体、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２６、ＩＬ−３１、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＭＩＰ−３αが挙げられる。
【０１３７】
本発明の抗体は改変された非天然のポリペプチド複合体である。本発明のＤＮＡ分子は、本発明の抗体のポリペプチドのうちの１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、非天然ＤＮＡ分子である。
【０１３８】
本発明の抗体は、ＩｇＧ型抗体であり、鎖内ジスルフィド結合および鎖間ジスルフィド結合を介して架橋された「重」鎖および「軽」鎖を有する。各々の重鎖はＮ末端ＨＣＶＲおよび重鎖定常領域（「ＨＣＣＲ」）から構成される。各々の軽鎖はＬＣＶＲおよび軽鎖定常領域（「ＬＣＣＲ」）から構成される。ある特定の生物系で発現される際、ネイティブなヒトＦｃ配列を有する抗体は該Ｆｃ領域において糖鎖修飾される。通常、糖鎖修飾は抗体のＦｃ領域内の高度に保存されたＮ−糖鎖付加部位において生じる。通常、Ｎ−グリカンがアスパラギンに結合する。抗体は他の位置で糖鎖修飾される場合もある。
【０１３９】
所望により、本明細書に記載のある特定の抗Ｔｉｍ−３抗体は、ヒトＩｇＧ１由来のＦｃ部分を含有する。ＩｇＧ１はＦｃ−γ受容体ファミリーのタンパク質（ＦｃγＲ）およびＣ１ｑに結合することがよく知られている。これらの受容体との相互作用は抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘導する可能性がある。故に、所望により、本明細書に記載のある特定の抗Ｔｉｍ−３抗体は、Ｆｃエフェクター機能が欠損した完全ヒトモノクローナル抗体（Ｆｃ欠損ＩｇＧ１）である。Ｆｃ欠損ＩｇＧ１抗体を得るためには、ＩｇＧ１のＦｃ領域のＣＨ２領域内での、残基の選択的な変異誘発が必要となる。アミノ酸置換であるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、およびＧ２３７ＡをＩｇＧ１のＦｃに導入することでＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、およびＦｃγＲＩＩＩへの結合が低減され、Ａ３３０Ｓ置換およびＰ３３１Ｓ置換を導入することでＣ１ｑを介した補体結合が低減される。ヒトに投与された場合の免疫応答誘導の可能性を減らすために、ある特定のアミノ酸の、抗体の生殖系列配列を適合させるための逆変異を必要とする場合がある。
【０１４０】
前述のＨＣＶＲ領域およびＬＣＶＲ領域はさらに、フレームワーク領域（「ＦＲ」）と称されるより保存度の高い領域が挟まれた、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と称される超可変性の領域に細分できる。ＨＣＶＲおよびＨＣＶＲはそれぞれ、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順番で配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。ここで、重鎖の３つのＣＤＲは「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３」と称され、軽鎖の３つのＣＤＲは「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３」と称される。ＣＤＲは、抗原との特異的な相互作用を形成する残基のほとんどを含有する。現在、配列描写に使用される抗体ＣＤＲの割当方式は３つある。ＮｏｒｔｈのＣＤＲ定義（North et al., “A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”, Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011)）は、多数の結晶構造を用いた、アフィニティープロパゲーション（affinity propagation）によるクラスタリングに基づいている。本発明の目的上、ＮｏｒｔｈのＣＤＲ定義を使用する。
【０１４１】
ＨＣＶＲ領域をコードする単離ＤＮＡは、該ＨＣＶＲをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に機能的に連結することにより、完全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒトおよび他の哺乳類の重鎖定常領域の遺伝子配列は当該技術分野において公知である。これらの領域を含むＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅等により得ることができる。
【０１４２】
ＬＣＶＲ領域をコードする単離ＤＮＡは、該ＬＣＶＲをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に機能的に連結することにより、完全長軽鎖遺伝子に変換することができる。ヒトおよび他の哺乳類の軽鎖定常領域の遺伝子配列は当該技術分野において公知である。これらの領域を含むＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅により得ることができる。軽鎖定常領域はヒトκ定常領域とすることもヒトλ定常領域とすることもできる。本発明の抗体にとって好ましくは、軽鎖定常領域はヒトκ定常領域である。
【０１４３】
本発明のポリヌクレオチドは、発現調節配列に機能的に連結された後で、宿主細胞内で発現される。発現ベクターは通常、エピソームとして、または宿主染色体ＤＮＡの不可欠な部分として、宿主生物において複製可能なものである。一般に、発現ベクターは、所望のＤＮＡ配列で形質転換された細胞の検出を可能にするための、テトラサイクリン、ネオマイシン、およびジヒドロ葉酸還元酵素等の選択マーカーを含有する。
【０１４４】
本発明の抗体は、ＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞、ＨＥＫ２９３細胞またはＣＯＳ細胞を含むがこれらに限定はされない哺乳類細胞において容易に産生され得る。宿主細胞は当該技術分野において周知の手法を用いて培養される。
【０１４５】
目的のポリヌクレオチド配列（例えば、抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび発現調節配列）を含有するベクターは、周知の方法で宿主細胞に導入可能であり、導入方法は宿主細胞の種類によって変わる。
【０１４６】
様々なタンパク質精製法を採用できるが、このような方法は当該技術分野において公知であり、例えば、Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990)およびScopes, Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition, Springer, NY (1994)に記載されている。
【０１４７】
本発明の他の実施形態では、抗体、または抗体をコードする核酸は単離形態で提供される。本明細書で使用される場合、用語「単離された」とは、タンパク質、ペプチド、または核酸が、細胞環境で見られるあらゆる他の高分子種を含んでいない、または実質的に含んでいないことを指す。「実質的に含んでいない」とは、本明細書で使用される場合、目的のタンパク質、ペプチド、または核酸が、存在する高分子種の８０％超（モル濃度基準）、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超を構成することを意味する。
【０１４８】
本発明の抗体、または本発明の抗体を含む医薬組成物は、非経口経路（例えば、皮下および静脈内）で投与できる。本発明の抗体は、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に、単回投与または複数回投与で、患者に投与できる。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), A. Loyd et al., Pharmaceutical Press）で調製することができ、本明細書に記載の抗体、および１または複数の薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【０１４９】
投与計画は最適な所望の応答（例えば、治療効果）を与えるように調整できる。治療投与量は安全性および有効性を最適化するように用量設定することができる。静脈内投与か非静脈内投与か、局所投与か全身投与か、またはこれらの組み合わせか、についての投与計画は、通常、単回ボーラス投与または持続注入から１日複数回投与（例えば、毎４〜６時間）まで多様であり、あるいは、治療医および患者の状態によって指示される。
【０１５０】
用語「治療すること（treating）」（または「治療する（treat）」もしくは「治療（treatment）」）とは、目下の症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を遅延、中断、抑止、軽減、停止、低減、または回復させることを指す。
【０１５１】
「有効量」とは、研究者、医師、もしくは他の臨床医が模索中の組織、系、動物、哺乳動物もしくはヒトの生物学的応答もしくは医学的応答を引き出す、または、研究者、医師、もしくは他の臨床医が模索中の組織、系、動物、哺乳動物もしくはヒトに対する所望の治療効果を引き出す、本発明の抗体または本発明の抗体を含む医薬組成物の量を意味する。抗体の有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、並びに、個体において所望の応答を引き出す抗体の能力等の要因に応じて変動し得る。また、有効量は、治療に有益な作用が抗体のあらゆる毒性作用または有害作用を上回る量である。
【実施例】
【０１５２】
ＷＩＮＮアッセイ
本発明の抗体は、ＷＩＮＮアッセイによりインビボでの免疫調節活性について調べることができる。ＷＩＮＮアッセイでは、ヒトＮＳＣＬＣ腫瘍細胞であるＮＣＩ−Ｈ２９２とヒト免疫細胞（同種異系）とを混合して免疫不全マウスに同時移植した後、免疫調節剤と一緒の投与を行う。免疫調節剤の、腫瘍形成を阻害もしくは遅延する能力、または腫瘍内残留を支持する能力は、以下の通りに評価することができる。
【０１５３】
０日目に、ジャクソン研究所から入手したＮＳＧマウス（７週齢、雌、１群当たり８〜１０匹のマウス）の側腹部に、ＨＢＳＳ中（０．２ｍｌの総体積）の２×１０６個のＨ２９２細胞、または２×１０６個のＨ２９２細胞および１×１０６個のヒトＰＢＭＣの混合物を皮下移植する。０日目を開始点として、マウスに、コントロールとしての１０ｍｇ／ｋｇのヒトＩｇＧ、または１ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａの腹腔内注射の処置を、週１回、６週間行う。毛繕いおよび歩行運動を含む、動物のウェルビーイングおよび行動を、週に少なくとも２回モニターする。
【０１５４】
ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の残留については、このモデルから得られた腫瘍切片を、ＣＤ３染色およびＣＤ８染色し、Ａｐｅｒｉｏ  ＳｃａｎＳｃｏｐｅ（商標）で分析して、ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在を測定することによって解析できる。ＩＨＣ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｍａｃｒｏは、ユーザーが選択した領域内の個々の細胞において、標的色素原に対する核染色を検出し、その強度を定量化する。３〜５回のアノテーションを生腫瘍領域から得て、これを用いて、アルゴリズムの結果として一致した細胞同定が得られるまでパラメータの調整を行う。この後、ｍａｃｒｏを保存し、解析のためにスライドをログインする。Ａｐｅｒｉｏソフトウェアにより、総細胞数のパーセントとして％ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞が算出される。
【０１５５】
基本的にはこのＷＩＮＮアッセイで説明された通りに実行される実験において、ＩＨＣ解析によって、ＮＣＩ−Ｈ２９２腫瘍およびＰＢＭＣを同時移植され、１０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａを投与されたマウスは、ＮＣＩ−Ｈ２９２腫瘍およびＰＢＭＣを同時移植され、コントロールであるＩｇＧで処置されたマウス（６．５％）と比較して、腫瘍内のヒトＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の有意な増加（３０％）という結果となる（Ｐ＝０．０３）。
【０１５６】
初代ヒトＴ細胞でヒト化されたＮＳＧマウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルの確立
本発明の抗体の有効性を、ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７ヒトＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）異種移植モデルにおいて調べることで、当該モデルにおける樹立腫瘍を遅延または破壊する能力を評価できる。０日目に、１×１０７個のＮＣＩ−ＨＣＣ８２７細胞をＮＳＧマウス（７週齢、雌、１群当たり８匹のマウス）の側腹部に皮下移植する。腫瘍がおよそ４００ｍｍ３の体積に達したら（およそ３０〜３２日目）、マウスに２．５×１０６個の事前増殖ヒトＴ細胞を（静脈内）注入する。事前増殖ヒトＴ細胞は、全血からヒトＴ細胞を単離し、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８を用いて１０日間増殖させることにより作製する。事前増殖ヒトＴ細胞は後の使用のために凍結保存されてもよい。Ｔ細胞注入の翌日、マウスにヒトＩｇＧまたは抗体Ａを１０ｍｇ／ｋｇで週１回（全４回の投与）の腹腔内注射により投与する。毛繕いおよび歩行運動を含む、動物のウェルビーイングおよび行動を、週に少なくとも２回モニターする。
【０１５７】
体重および腫瘍体積を週２回測定する。腫瘍体積は、上記のように、電子ノギスを用いて、細胞移植後４日目から開始して週２回測定した。腫瘍体積（ｍｍ３）＝π／６×長さ×幅２。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ比（％）として表され、以下の要約の通りに算出される。％Ｔ／Ｃは式１００  ΔＴ／ΔＣ（ΔＴは０より大きな幾何平均値）によって算出される。ΔＴ＝試験最終日の薬剤処置群の平均腫瘍体積−投与初日の薬剤処置群の平均腫瘍体積；ΔＣ＝試験最終日の対照群の平均腫瘍体積−投与初日の対照群の平均腫瘍体積。さらに、％退縮は式＝１００×ΔＴ／Ｔ（初期）（ΔＴは０未満）を用いて算出される。測定可能な腫瘍が無い動物は完全奏効群（ＣＲ）とし、５０％を超えて退縮した腫瘍は部分奏効群（ＰＲ）とする。
【０１５８】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Ａ（抗ヒトＴｉｍ−３）処置は、ヒトＩｇＧ処置と比較して、ヒト化ＮＳＧマウスにおける腫瘍増殖を有意に阻害する（表１）。７６日目に、抗体Ａ処置はＴ／Ｃ＝２％という結果をもたらす。１１０日目に、抗体Ａ処置は３／８がＣＲという結果をもたらす。
【０１５９】
【表１】
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【０１６０】
混合リンパ球培養反応
本発明の抗体によるＴｉｍ−３シグナル遮断機能は、Ｔ細胞活性化時のサイトカインの放出を測定することにより評価できる。本発明の抗体による処置でＴ細胞活性化が促進された場合、ＩＦＮ−γ等のある特定のサイトカインのレベルが上昇することが予想される。
【０１６１】
ＣＤ１４＋単球は、ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｋｉｔ  ＩＩ（ミルテニー・バイオテク社（Miltennyi Biotec））を用いて、健常ドナーから得られた新鮮ヒトＰＢＭＣ（オールセルズ社（AllCells））からネガティブセレクションにより単離する。ヒト単球由来樹状細胞は、前述のＣＤ１４＋単球を、完全ＲＰＭＩ−１６４０培地中、６２．５ｎｇ／ｍｌ  ｈＧＭ−ＣＳＦおよび２０ｎｇ／ｍｌ  ｈＩＬ−４の存在下で、７日間培養することにより作製する。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ４  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｋｉｔ（ミルテニー社）を用いるネガティブセレクションにより、異なる健常ドナーの新鮮ヒトＰＢＭＣ（オールセルズ社）から精製する。１ウェル当たり１×１０５個のＣＤ４＋Ｔ細胞および２×１０４個の未成熟ＤＣを含有する、１００μｌの完全ＡＩＭ−Ｖ培地を含む、９６ウェルプレートの個々のウェル内で、前述の２種類の細胞を混合する。１００ｎＭのヒトＩｇＧ１または抗体Ａを含有する１００μｌの完全ＡＩＭ−Ｖ培地を６連で添加する。３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした後、上清を回収し、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステムズ社）でヒトＩＦＮ−γの測定を行う。群間比較には対応のないｔ検定を用いる。
【０１６２】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Ａの添加は、コントロールであるヒトＩｇＧ１の添加と比較して、ＩＦＮ−γの分泌を有意に増加させる（３，０３６±３６７  ｐｇ／ｍＬのｈＩＦＮ−γ  対  １，６４４±２６１ｐｇ／ｍＬのｈＩＦＮ−γ；ｐ＝０．０３８４）。
【０１６３】
ＥＬＩＳＡ分析：抗体Ａは組換えＴｉｍ−３に結合する
本発明の抗体のヒトＴｉｍ−３への結合能はＥＬＩＳＡアッセイで測定することができる。このＴｉｍ−３結合アッセイ用に、９６ウェルプレート（ヌンク社）に、ヒトＴｉｍ−３−Ｆｃ（Ｒ＆Ｄシステムズ社）を、４℃で一晩被覆する。ウェルをブロッキング用緩衝液（３％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳ）で２時間ブロッキングする。ウェルを０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回洗浄する。次に、抗体ＡまたはコントロールＩｇＧ（１００μｌ）を添加して室温で１時間インキュベートする。洗浄後、１００μｌのＨＲＰ結合型ヤギ抗ヒトＩｇＧ  Ｆ（ａｂ’）２抗体（ジャクソン・イムノ・リサーチ社（Jackson Immuno Research））と共に、プレートを室温で１時間インキュベートする。洗浄後、１００μｌの３，３’，５，５’−テトラ−メチルベンジジンと共に、プレートをインキュベートする。マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍでの吸光度を測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを用いて５０％効果濃度（ＥＣ５０）を算出する。
【０１６４】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Ａは２．０７×１０−１１ＭのＥＣ５０でヒトＴｉｍ−３と結合する。
【０１６５】
フローサイトメトリー分析：抗体Ａは細胞表面Ｔｉｍ−３に結合する
本発明の抗体の細胞表面ヒトＴｉｍ−３への結合能はフローサイトメトリーアッセイで測定することができる。ヒトＴｉｍ−３を発現しているＤＯ１１．１０細胞株であるＴｉｍ−３  ＤＯ１１．１０細胞をこのアッセイに使用する。
【０１６６】
Ｔｉｍ−３  ＤＯ１１．１０細胞は以下の通りに得ることができる。完全長Ｔｉｍ−３遺伝子はオリジン・テクノロジーズ社（Origene Technologies, Inc.）から購入でき、これをクロンテック・ラボラトリーズ社（Clonetech Laboraties, Inc.）製のｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ−ＮｅｏレンチウイルスベクターにＰＣＲでクローニングする。クロンテック・ラボラトリーズ社製のＬｅｎｔｉ−Ｘ（商標）システムを用いて、高力価の組換え型複製不能ビリオンを作製する。このビリオンは、即座に標的細胞への感染に使用されるか、または分注後に使用まで−８０℃で凍結される。マウスＴ細胞ハイブリドーマであるＤＯ１１．１０細胞株は、ナショナル・ジューイッシュ・ヘルス（National Jewish Health）（登録商標）から入手できる。このＤＯ１１．１０細胞株に添付されたプロトコルに従って、培養と維持を行った。０日目、ＤＯ１１．１０細胞を計数し、遠心により培地を除去する。細胞ペレットを、ヒトＴＩＭ−３遺伝子を含有するビリオンまたはベクターコントロールを含有するビリオンと混合し、３７℃で２４時間インキュベートする。細胞とビリオンとを混合する際、最終濃度が８ｕｇ／ｍｌとなるまでポリブレンを添加する。２４時間後、ＤＯ１１．１０細胞を再度ペレット化し、新鮮培地に再懸濁し、３７℃で３日間インキュベートする。次に、このＤＯ１１．１０細胞を、３日毎にペレット化し、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）を含有する選択培地に再懸濁して、安定な遺伝子導入細胞を選択する。Ｒ＆Ｄシステムズ社から入手される抗体を用いるフローサイトメトリーでＴｉｍ−３の発現をモニターする。選択培地中に２〜３週間置いた後、得られるＴｉｍ−３発現ＤＯ１１．１０細胞をソーティングして単一細胞クローンを樹立する。
【０１６７】
ＤＯ１１．１０細胞およびＴｉｍ−３  ＤＯ１１．１０細胞を、９６ウェルＶ底プレートに、染色用緩衝液（３％ＢＳＡ含有ＤＰＢＳ）中、１．×１０５細胞／ウェル（１００μｌ／ウェル）で、加える。細胞を、３０μｇ／ｍＬ  ヒトＩｇＧを含有する染色用緩衝液中、氷上で１時間、Ｆｃブロッキング処理する。抗体ＡまたはコントロールであるヒトＩｇＧをＡ４８８（モレキュラープローブス社（登録商標））で標識し、両抗体の１２点のタイトレーション（titration）（１：３段階希釈）を、染色用緩衝液中で６６．７ｎＭを開始濃度として作製する。標識抗体を細胞に添加して、暗所、４℃で１時間インキュベートする。ＰＢＳを用い、１２００ｒｐｍで５分間遠心して上清を破棄することにより、細胞を２回洗浄する。生／死細胞色素７−ＡＡＤ（ＰＢＳ中１：１０００）を各ウェルに３μｌ／ウェルで添加し、細胞を氷上で１５分間インキュベートする。細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し、１００μｌの０．５％ＢＳＡ含有ＤＰＢＳ中で再懸濁し、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｔｙｅ  ｉＱｕｅで解析する。染色は全てトリプリケートで行う。データ解析にＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて生細胞集団を特定し、ＡＦ４８８（ＦＬ１）検出イオンチャネルにより各試料の蛍光強度中央値（median fluorescence intensity）を求める。個々のＭＦＩ（すなわち平均蛍光強度）値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアに入れて濃度反応曲線を作成し、それからＥＣ５０値を推定する。
【０１６８】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体ＡはＴｉｍ−３ＤＯ１１．１０細胞上の細胞結合型ヒトＴｉｍ−３に用量依存的に結合し、ＥＣ５０値は０．０９ｎＭである。
【０１６９】
フローサイトメトリー分析：抗体ＡはヒトＴｉｍ−３のホスファチジルセリンとの相互作用を遮断する
ホスファチジルセリンのＴｉｍ−３への結合を遮断する本発明のある特定の抗体の能力は、ＦＡＣＳ解析により測定できる。この受容体−リガンド遮断アッセイでは、１×１０６／ｍｌのＤＯ１１．１０細胞を１２μＭカンプトテシン（シグマ社（登録商標））により３７℃で３時間処理し、アポトーシスを誘導する。ポジティブコントロールとしてＦＩＴＣ−Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ（ベクトン・ディッキンソン社（登録商標））を用いてホスファチジルセリンの存在を検出する。ビオチン化されたｈＴＩＭ−３−Ｆｃは、カンプトテシンで処理された細胞に強く結合するが、無処理細胞には結合しない。カンプトテシン処理細胞を、冷ＰＢＳで洗浄し、結合用緩衝液（binding buffer）（ベクトン・ディッキンソン社（Becton Dicknson）（登録商標））中で１×１０６細胞／ｍｌに再懸濁する。細胞に５０μｇ／ｍｌのマウスＩｇＧおよびラットＩｇＧを添加してＦｃ受容体をブロッキングし、室温で３０分間インキュベートする。抗体Ａの６点のタイトレーション（１：３段階希釈）を、結合用緩衝液中で、開始濃度を９０ｎＭとして作製し、１ｍｌの細胞に添加し、その後細胞を室温で６０分間インキュベートする。次に、ｈＴＩＭ−３−Ｆｃビオチンを、０．０５μｇ／ウェルで、適切な試料に、２００μｌの体積において添加し、室温で３０分間インキュベートする。次に、１２００ｒｐｍで５分間の遠心分離により、細胞を結合用緩衝液で２回洗浄する。２．４μｌ／ウェルのストレプトアビジン−ＦＩＴＣ（バイオレジェンド社（BioLegend）（登録商標））含有溶液（ＤＰＢＳ中１：１０希釈）および５μｌ／ウェルのヨウ化プロピジウムを各ウェルに添加し、暗所、室温で３０分間インキュベートする。細胞を結合用緩衝液で２回洗浄し、１００μｌのＰＢＳに再懸濁する。試料は、インテリサイト社製ｉＱｕｅフローサイトメーターで読み取り、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアでデータ解析する。個々のＭＦＩ（すなわち平均蛍光強度）値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアに入れて濃度反応曲線を作成し、それからＩＣ５０値を推定する。
【０１７０】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体ＡはヒトＴｉｍ−３のホスファチジルセリンとの相互作用を用量依存的に遮断し、ＩＣ５０値は０．３２ｎＭである。詳細は表２に示す。
【０１７１】
【表２】
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【０１７２】
ガレクチン−９遮断アッセイ：抗体Ａはヒトガレクチン−９のヒトＴｉｍ−３との相互作用を遮断する
ヒトガレクチン−９のヒトＴｉｍ−３への結合を遮断する本発明の抗体の能力は以下の通りに測定できる。この受容体−リガンド遮断アッセイでは、９６ウェルストレプトアビジン被覆ＭＳＤプレート（メソ・スケール・ダイアグノスティックス社（Meso Scale Diagnostics））を、１５０μｌのブロッキング用緩衝液（５％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳＴ）で２時間ブロッキングする。ウェルを２００μｌの０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回洗浄する。ＥＺ−Ｌｉｎｋ（商標）ビオチン（サーモサイエンティフィック社（商標））を用いて組換えヒトガレクチン−９（Ｒ＆Ｄシステムズ社）をビオチン化した後、この２５μｌの０．２１μｇ／ｍｌのヒト組換えガレクチン−９−ビオチンを添加して室温で２時間インキュベートする。プレートを０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回洗浄する。ｓｕｌｆｏ−ｔａｇ  ＮＨＳ−ｅｓｔｅｒ試薬（メソ・スケール・ディスカバリー社（Meso Scale Discovery）（登録商標））を用いてヒトＴｉｍ−３−Ｆｃタンパク質（Ｒ＆Ｄシステムズ社）をルテニウム標識（ruthinylate）し、少分割量を使用まで−８０で保存する。抗体を段階希釈（１３．５μｇ／ｍｌから開始）し、５０μｌの各抗体を５０μｌの０．０５μｇ／ｍｌ希釈ｈＴｉｍ−３−Ｆｃ−ルテニウムと混合し、室温で１時間インキュベートする。次に、５０μｌの各混合物を前述のプレートに添加し、室温で１．５時間インキュベートする。プレートを０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回洗浄する。１５０μｌの１×読み取り用緩衝液（read buffer）（メソ・スケール・ダイアグノスティックス社）をプレートの各ウェルに添加し、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２４００（メソ・スケール・ダイアグノスティックス社）でプレートを読み取る。
【０１７３】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Ａは５．６ｎＭのＩＣ５０値でヒトＴｉｍ−３のヒトガレクチン−９との相互作用を遮断し、それに対して、コントロールであるポリクローナル抗ヒトＴｉｍ−３抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ社）のＩＣ５０値は７．８ｎＭである。しかしながら、このアッセイにおいて、ポリクローナル抗ヒトＴｉｍ−３抗体がヒトＴｉｍ−３のヒトガレクチン−９との相互作用を１００％遮断可能である一方で、抗体Ａは部分的にしか遮断しない。
【０１７４】
ＣＥＡＣＡＭ−１遮断アッセイ：抗体ＡはヒトＣＥＡＣＡＭ１のヒトＴｉｍ−３との相互作用を遮断しない
ヒトＣＥＡＣＡＭ１のヒトＴｉｍ−３への結合を遮断する本発明の抗体の能力は以下の通りに測定できる。この受容体−リガンド遮断アッセイ用に、９６ウェルＩｍｍｕｌｏｎ  ４ＨＢＸプレート（サーモサイエンティフィック社）を、４℃で、１００μｌ／ウェルの１ｕｇ／ｍｌヒトＴｉｍ−３−Ｆｃで被覆する。このプレートを０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回洗浄し、２００μｌ／ウェルの３％ＢＳＡ含有ＰＢＳで室温で１時間ブロッキングする。その後、ブロッキング用緩衝液を除去し、６００ｎＭから開始される漸増濃度の（titrated）抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ社製ポリクローナル抗ヒトＴｉｍ−３、抗体Ａ、およびコントロールヒトＩｇＧを含む）をプレートに５０μｌ添加し、室温で１時間インキュベートする。次に、５０μｌの２０μｇ／ｍｌ  ＣＥＡＣＡＭ１（バイオタン社（BIOTANG））をウェルに直接添加し、室温で１時間インキュベートする（抗体の最終濃度は３００ｎＭであり、ＣＥＡＣＡＭ１の最終濃度は１０μｇ／ｍｌである）。このプレートを０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回洗浄し、１００μｌの０．２μｇ／ｍｌ  ビオチン化ヒトＣＥＡＣＡＭ１抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ社）を添加した後、室温で１時間インキュベートする。このプレートを０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回洗浄した後、１００μｌのストレプトアビジンペルオキシダーゼ（ジャクソン・イムノリサーチ・ラボラトリーズ（Jackson ImmunoResearch Laboratories））を添加し、その後室温で１時間インキュベートする。このプレートを０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで６回洗浄し、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質溶液ＡおよびＢ（１：１）（ＫＰＬ）を用いて室温で１０分間発色させる。１００μｌ／ウェルの０．１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で反応を止め、プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）プレートリーダーで４５０ｎｍで読み取る。
【０１７５】
基本的には上記の通りに実行された実験において、以下の表３に示されるように、抗体ＡはＣＥＡＣＡＭ１のヒトＴｉｍ−３への結合を有意には遮断しない。
【０１７６】
【表３】
2019517999.tif 000004
【０１７７】
エピトープ
抗体Ａ用のＦａｂは、抗体Ａを固定（アガロース樹脂）パパイン（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で酵素的に切断した後、標準的なＰｒｏＡカラム（ＧＥヘルスケア・ライフ・サイエンス社）上で精製し、可溶性遊離Ｆｃおよび未切断ＩｇＧを除去することによって、作製する。Ｆａｂを含有するフロースルーを集め、濃縮と緩衝液交換を行う。ｈＴｉｍ−３−ＩｇＶ−ＦＬＡＧは、標準的な抗ＦＬＡＧ樹脂（シグマ・アルドリッチ社）プロトコルで２９３ＨＥＫの上清から精製する。ｈＴｉｍ−３−ＩｇＶドメインはヒトＴｉｍ−３（配列番号１）のアミノ酸残基Ｓ２２〜Ｋ１３０である。フロースルーを前述の樹脂カラムに複数回戻す。それぞれの実行の後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ＮｕＰＡＧＥ  Ｎｏｖｅｘ  ４−１２％  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  Ｇｅｌｓ；インビトロジェン社）およびＨＰＬＣ（ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ３０００  ＳＷ  ＸＬ（寸法：７．８ｍｍ、内径３０ｃｍ、５μＭ；東ソー・バイオサイエンス社（TOSHO BioSCIENCE））を利用して、ｈＴｉｍ−３−ＦＬＡＧタンパク質の量を測定する。最良の周回のタンパク質を合わせて最終バッチとする。
【０１７８】
ＴＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）中２．１７ｍｇ／ｍＬのｈＴｉｍ−３−ＩｇＶ−ＦＬＡＧ、および６．７９ｍｇ／ｍＬの抗体Ａ−Ｆａｂを、１：１のモル比で混合し、その複合体を分子ふるいクロマトグラフィーで単離し、２０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）および１５０ｍＭ塩化ナトリウム中の最終濃度を６．９ｍｇ／ｍＬとする。Ｔｉｍ−３−抗Ｔｉｍ−３複合体を、シッティングドロップ蒸気拡散法（sitting drop vapor diffusion method）を用いて、８℃と２１℃の両方で、５枚のキアゲン社製グリッドスクリーンにおいて、スクリーニングする。滴下はアート・ロビンズ社（Art Robbins）製Ｐｈｏｅｎｉｘリキッドハンドリング用ロボットを用いて行い、０．３μＬの結晶化溶液を０．３μＬのタンパク質の上部に分注する。２０％ＰＥＧ３３５０および０．２Ｍ塩化リチウムの存在下、２１℃において、１００〜２００μｍの連晶の角柱が得られる。結晶を回収し、２０％エチレングリコールを添加した前述の結晶化条件からなる溶液中で凍結保護し、その後、液体窒素中で急速冷凍する。アルゴンヌ国立研究所でデータセットを集めたところ、回折点は２．２Å、空間群はＰ２１であり、格子パラメータはａ＝７４．６２Å、ｂ＝５７．８５Å、ｃ＝７４．７１Åである。
【０１７９】
ヒトＴｉｍ−３との複合体の状態での抗体Ａ−Ｆａｂの構造はＰｈａｓｅｒプログラムを用いて分子置換法により決定する。分子置換法のモデルとして、高解像度の公表されているＦａｂ構造および公表されているマウスＴｉｍ−３の構造を利用できる。Ｒｅｆｍａｃプログラムを用いて構造を精密化し、ＣＯＯＴプログラムを用いてモデルを再構築する。最終精密化Ｒ因子（final refinement R-factor）はＲｗｏｒｋ＝２０．２％、Ｒｆｒｅｅ＝２３．４％である。ラマチャンドラン異常（Ramachandran violator）は無く、９６．４％の残基がラマチャンドランプロットの好適な領域に存在する。Ｔｉｍ−３（配列番号１）のＡｓｎ９９における糖鎖修飾を示す密度が存在する。
【０１８０】
Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００を利用して、捕捉された抗体Ａ−Ｆａｂに対するｈＴｉｍ−３−ＩｇＶ−ＦＬＡＧの結合キネティクスを求める。ランニングバッファーとしてのＨＢＳ−ＥＰの中で、この複合体の２５℃での１：１結合は、３．６２Ｅ＋０５  １／Ｍｓのｋｏｎ、２．８６Ｅ−０３  １／ｓのｋｏｆｆ、および７．９２Ｅ−０９ＭのＫＤを有する。
【０１８１】
基本的にはこのアッセイに記載の通りに行われた実験において、抗体Ａ−Ｆａｂ／ｈＴｉｍ−３複合体は分解され、エピトープ／パラトープは以下の表４に示される。以下の表４は、６Å以内にある、抗体Ａ−Ｆａｂ上の残基とｈＴｉｍ−３（配列番号１）上の残基の列挙である。抗体Ａ−Ｆａｂの重鎖はｈＴｉｍ−３と６２の接触（カットオフは６Å）を有し、一方、軽鎖は３４の接触（カットオフは６Å）を有する。
【０１８２】
【表４】
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【０１８３】
競合アッセイ
競合アッセイを行うことで、抗体Ｂおよび抗体ＣがヒトＴｉｍ−３への結合において抗体Ａと競合するかどうかを確認することができる。フォルテバイオ社（フォルテバイオ社）製のバイオセンサーであるＯｃｔｅｔ（登録商標）Ｒｅｄ３８４装置およびＡＲ２Ｇ（Amine Reactive Second Generation）を、このアッセイに用いることができる。バイオセンサーを、Ｈ２Ｏ中で最低３０分間再水和させてから、２０ｍＭ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）および１０ｍＭ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で３００秒間活性化する。１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中２ｕｇ／ｍｌの抗体を、遊離アミンを通じて、このセンサーに５００秒間結合させる。この結合反応を１Ｍエタノールアミンで４００秒間クエンチする。ベースライン測定のために、センサーをキナーゼ緩衝液（ＡＲ２Ｇ試薬キット（フォルテバイオ社）から入手）中に３００秒間漬ける。次に、センサーをキナーゼ緩衝液中の１００ｎＭヒトＴｉｍ−３−ＩｇＶ−Ｆｃシングルアーム抗原（ＳＡＧ  に５００秒間漬けて、該抗原がセンサー上のアミン結合型抗体に結合できるようにする。次に、センサーをキナーゼ緩衝液中１００ｎＭの被験抗体に３００秒間漬けて、競合を調べる。ＦｏｒｔｅＢｉｏ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ８．０ソフトウェアを用いてセンサーグラムを可視化する。各トレースを、各々の「セルフ−セルフ」コントロールと視覚的に比較する。センサーを被験抗体に漬けた際に追加の結合が認められた場合、抗原への結合において、この被験抗体はセンサーに結合した抗体と競合しないと見なされる。追加の結合が認められない場合、この被験抗体は、抗原への結合において、固定された抗体によってブロックされる、または、固定された抗体と競合する、と見なされる。
【０１８４】
基本的には本明細書に記載の通りに実行された実験において、抗体Ａがセンサーに結合された場合に、抗体Ｂにも抗体Ｃにも追加の結合は認められず、逆の場合も同じである。これらのデータは、抗体Ｂおよび抗体Ｃが、ヒトＴｉｍ−３への結合において、抗体Ａと競合することを示している。
【０１８５】
抗体Ａ、抗体Ｂ、および抗体Ｃを用いる、ｈＴＩＭ−３  ＤＯ１１．１０細胞をベースとするアッセイ
本発明の抗体が細胞結合型ヒトＴｉｍ−３に結合する能力およびＴ細胞活性化を促進する能力は、ヒトＴｉｍ−３を発現するＤＯ１１．１０細胞株を用いて、ＩＬ−２産生の測定を行うことで、測定できる。ヒト（huma）Ｔｉｍ−３  ＤＯ１１．１０細胞ベースのアッセイでは、２×１０４細胞／ウェル（５０マイクロリットル中）のＤＯ１１．１０細胞またはヒトＴｉｍ−３発現ＤＯ１１．１０細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（ギブコ社（登録商標））を含んだ９６ウェルＵ底組織培養プレート（グライナー社製（Greiner）ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標））内に、２×１０４細胞／ウェルのＡ２０細胞（５０マイクロリットル中）と共に播種する。５０μｌのＯＶＡペプチド（３２３−３３９）（シグマ・アルドリッチ社（登録商標））を添加して、０．２ｕＭ（培地で希釈）の最終濃度を達成する。抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、またはコントロールヒトＩｇＧを、２００ｎＭから開始して希釈係数３でＲＰＭＩ１６４０培地で希釈して、０．０９ｎＭ、０．２７ｎＭ、０．８２ｎＭ、２．４７ｎＭ、７．４１ｎＭ、２２．２ｎＭ、６６．７ｎＭおよび２００ｎＭの濃度を得る。５０μｌの希釈された抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、またはコントロールヒトＩｇＧを各ウェルに加える。次いで、必要に応じてＲＰＭＩ１６４０培地を加えて最終体積を２００μｌ／ウェルとする。刺激の１８〜２２時間後に上清を集め、上清中のＩＬ−２レベルをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ社（登録商標））で測定する。グラフパッド社製ソフトウェアを用いてＥＣ５０を算出する。
【０１８６】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Ａ、抗体Ｂ、および抗体Ｃは、表５に示されるＥＣ５０値で、ＯＶＡ特異的なＴ細胞活性化を用量依存的に増強する。
【０１８７】
【表５】
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【０１８８】
抗体Ａ、抗体Ｂ、および抗体Ｃのキネティクス／親和性試験
ＢｉａｃｏｒｅＴ１００装置を用いることで、捕捉された抗体Ａ、抗体Ｂ、または抗体ＣへのヒトＴｉｍ−３−ＩｇＶ−Ｆｃシングルアーム抗原（ＳＡＧ）の結合キネティクスを測定できる。ＢｉａｃｏｒｅＣＭ５センサーチップ表面にヒトＦａｂバインダー（ＧＥヘルスケア社）をアミンカップリングすることによって、ヒトＦａｂバインダー表面を作製する。ランニングバッファーとしてＨＢＳ−ＥＰ緩衝液（ＧＥヘルスケア社）を用い、前述のチップにより被験抗体を捕捉する。Ｔｉｍ−３  ＳＡＧを、３０ｎＭから開始して希釈係数３でランニングバッファーで希釈して、０．０４ｎＭ、０．１２ｎＭ、０．３７ｎＭ、１．１１ｎＭ、３．３３ｎＭ、１０ｎＭおよび３０ｎＭの濃度を得る。希釈したＴｉｍ−３  ＳＡＧアナライトまたは緩衝液を３０μｌ／分で１８０秒間注入し、複合体の解離を１２００秒間モニターする。各アナライトの結合サイクル間に、１０ｍＭ  グリシン−ＨＣｌ（ｐＨ２．１）を３０μｌ／分で注入、５つのより低い濃度を３０秒間２回注入、および、２つのより高い濃度を６０秒の時点で２回注入により、結合表面を再生する。所与の抗原／抗体相互作用の実験データは１：１ラングミュア質量輸送モデル（1:1 Langmuir with mass transport Model）を用いてフィッティングする。
【０１８９】
基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Ａ、抗体Ｂ、および抗体Ｃは、表６に示される速度定数および親和定数で、ヒトＴｉｍ−３に結合する。
【０１９０】
【表６】
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【０１９１】
抗体の作製、発現、および精製
本発明の抗体は、ファージディスプレイ、遺伝子導入動物、およびヒト型化を含むがこれらに限定はされない公知の方法により、作製することができる。加えて、上記のように得られた抗体は、本明細書に記載のアッセイを用いて、さらにスクリーニングすることができる。
【０１９２】
重鎖および軽鎖の可変領域のポリペプチド、抗体Ａ〜抗体Ｃの完全な重鎖および軽鎖のアミノ酸配列、並びにこれらをコードするヌクレオチド配列が、表題「アミノ酸配列およびヌクレオチド配列」のセクションに記載される。さらに、抗体Ａ〜抗体Ｃの、軽鎖、重鎖、軽鎖可変領域、および重鎖可変領域の配列番号が、表７に示される。
【０１９３】
抗体Ａ〜抗体Ｃを含むがこれらに限定はされない本発明の抗体は、基本的には以下の通りに作製および精製できる。ＨＥＫ２９３またはＣＨＯ等の適切な宿主細胞に、抗体を分泌するための発現系を、所定の最適ＨＣ：ＬＣベクター比を用いて、またはＨＣおよびＬＣの両方をコードする単一ベクター系を用いて、一過性にまたは安定にトランスフェクトできる。抗体が分泌された清澄化培地は、一般的に使用される多くの手法のいずれを用いても精製できる。例えば、培地は、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）等の適合性緩衝液で平衡化された、ＭａｂＳｅｌｅｃｔカラム（ＧＥヘルスケア社）に、または、Ｆａｂ断片用にはＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔカラム（ＧＥヘルスケア社）に、アプライすることが好都合であり得る。カラムを洗浄することで非特異的結合成分を除去できる。結合した抗体は、例えば、ｐＨ勾配（２０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７）から１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．０）、またはリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）から１００ｍＭグリシン緩衝液（ｐＨ３．０）等）によって溶離できる。抗体画分は、ＵＶ吸光度またはＳＤＳ−ＰＡＧＥなどによって検出でき、その後プールすることができる。さらなる精製は用途に応じて任意である。この抗体は一般的な手法を用いて濃縮および／または無菌濾過できる。可溶性の凝集体および多量体は、分子ふるいクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、複合クロマトグラフィー、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な手法によって、効率的に除去できる。これらのクロマトグラフィー工程後の抗体の純度は９５％超である。生成物は−７０℃で即時凍結してもよいし、あるいは凍結乾燥してもよい。
【０１９４】
【表７】
2019517999.tif 000008
【０１９５】
アミノ酸配列およびヌクレオチド配列
配列番号１（ヒトＴｉｍ−３）
MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIK
【０１９６】
配列番号２（抗体ＡのＨＣＤＲ１）
AASGFTFSSYYMS
【０１９７】
配列番号３（抗体ＡのＨＣＤＲ２）
AISGSGGSTYYADSVKG
【０１９８】
配列番号４（抗体ＡのＨＣＤＲ３）
ARYARTAFDL
【０１９９】
配列番号５（抗体ＡのＬＣＤＲ１）
QASQDIYNYLN
【０２００】
配列番号６（抗体ＡのＬＣＤＲ２）
YAASSLQS
【０２０１】
配列番号７（抗体ＡのＬＣＤＲ３）
QQANSFPPT
【０２０２】
配列番号８（抗体ＡのＨＣＶＲ）
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYARTAFDLWGQGTLVTVSS
【０２０３】
配列番号９（抗体ＡのＬＣＶＲ）
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASQDIYNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGQGTKLEIK
【０２０４】
配列番号１０（抗体ＡのＨＣ）
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYARTAFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【０２０５】
配列番号１１（抗体ＡのＬＣ）
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASQDIYNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０２０６】
配列番号１２（抗体ＡのＨＣのＤＮＡ）
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGCGGAGGGCTGGTGCAGCCGGGAGGCAGCCTCAGGCTGAGCTGCGCTGCGAGCGGGTTTACTTTCTCGTCGTACTATATGTCGTGGGTGAGACAAGCACCAGGTAAAGGACTTGAGTGGGTGTCCGCTATCTCAGGCAGCGGAGGATCCACCTACTACGCGGATTCAGTCAAGGGAAGATTCACTATCTCGCGCGACAATTCCAAGAACACCCTGTACCTCCAGATGAACTCGCTGCGGGCAGAAGATACGGCCGTGTACTACTGTGCCCGCTACGCCCGGACCGCCTTCGACTTGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
【０２０７】
配列番号１３（抗体ＡのＬＣのＤＮＡ）
GACATCGTGATGACTCAAAGCCCTTCAAGCCTCTCGGCGTCAGTCGGTGATGGCGTGACCATTACCTGTCAAGCATCCCAAGACATCTACAACTACTTGAATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGAAAGCCCCGAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCTCACTTCAGAGCGGAGTGCCATCCCGCTTTTCCGGATCGGGGAGCGGAACGGATTTCACTCTGACCATCTCGTCGCTGCAACCGGAGGACTTCGCGACTTACTATTGCCAGCAGGCTAACTCGTTCCCGCCCACTTTCGGACAGGGCACCAAGCTCGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
【０２０８】
配列番号１４（抗体ＢのＨＣＤＲ１）
AASGFSFSSFYFS
【０２０９】
配列番号１５（抗体ＢのＨＣＤＲ２）
AISGNGRSTYYADSVKG
【０２１０】
配列番号１６（抗体ＢのＨＣＤＲ３）
ARYYNTGFDL
【０２１１】
配列番号１７（抗体ＢのＬＣＤＲ１）
QASEAIYGYLN
【０２１２】
配列番号１８（抗体ＢのＬＣＤＲ２）
YAASSLPI
【０２１３】
配列番号１９（抗体ＢのＬＣＤＲ３）
QQAYGFPPT
【０２１４】
配列番号２０（抗体ＢのＨＣＶＲ）
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSFYFSWVRQAPGKGLEWVSAISGNGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYNTGFDLWGQGTLVTVSS
【０２１５】
配列番号２１（抗体ＢのＬＣＶＲ）
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASEAIYGYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLPIGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYGFPPTFGQGTKLEIK
【０２１６】
配列番号２２（抗体ＢのＨＣ）
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSFYFSWVRQAPGKGLEWVSAISGNGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYNTGFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【０２１７】
配列番号２３（抗体ＢのＬＣ）
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASEAIYGYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLPIGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYGFPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０２１８】
配列番号２４（抗体ＢのＨＣのＤＮＡ）
GAGGTGCAGCTGCTGGAATCCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCAGGAGGCAGCCTGCGACTGTCCTGTGCCGCTTCTGGCTTCAGTTTTTCTAGTTTCTATTTTTCCTGGGTGCGGCAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGGTCTCTGCAATCAGCGGCAACGGGCGTTCTACATACTATGCCGACAGTGTGAAAGGCAGGTTTACCATTAGCCGGGACAACTCAAAGAATACACTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGCGAGCCGAAGACACTGCCGTGTACTATTGCGCCCGGTATTATAATACCGGGTTCGATCTGTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACAGTCTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
【０２１９】
配列番号２５（抗体ＢのＬＣのＤＮＡ）
GACATCGTGATGACCCAGTCCCCAAGCTCCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACGGCGTCACCATCACATGCCAGGCCTCTGAAGCCATCTACGGCTATCTGAATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGAAAGCCCCCAAGCTGCTGATCTATGCCGCTTCTAGTCTGCCGATCGGAGTGCCCAGTAGGTTCTCTGGGAGTGGATCAGGCACAGACTTTACTCTGACCATTTCAAGCCTGCAGCCTGAGGATTTCGCTACTTACTATTGCCAGCAGGCTTATGGGTTCCCCCCTACATTTGGGCAGGGAACTAAACTGGAGATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
【０２２０】
配列番号２６（抗体ＣのＨＣＤＲ１）
AASGFTFSSYYMS
【０２２１】
配列番号２７（抗体ＣのＨＣＤＲ２）
AISGNGKSTYYADSVKG
【０２２２】
配列番号２８（抗体ＣのＨＣＤＲ３）
ARYYNTGFDL
【０２２３】
配列番号２９（抗体ＣのＬＣＤＲ１）
QASQDIYNYLN
【０２２４】
配列番号３０（抗体ＣのＬＣＤＲ２）
YYASSIVS
【０２２５】
配列番号３１（抗体ＣのＬＣＤＲ３）
QQANSFPPT
【０２２６】
配列番号３２（抗体ＣのＨＣＶＲ）
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSAISGNGKSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYNTGFDLWGQGTLVTVSS
【０２２７】
配列番号３３（抗体ＣのＬＣＶＲ）
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASQDIYNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASSIVSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGQGTKLEIK
【０２２８】
配列番号３４（抗体ＣのＨＣ）
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSAISGNGKSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYNTGFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【０２２９】
配列番号３５（抗体ＣのＬＣ）
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASQDIYNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASSIVSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０２３０】
配列番号３６（抗体ＣのＨＣのＤＮＡ）
GAGGTGCAGCTGCTGGAATCCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCAGGAGGCAGCCTGCGACTGTCCTGTGCCGCTTCTGGCTTCACTTTTTCTAGTTACTATATGTCCTGGGTGCGGCAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGGTCTCTGCAATCAGCGGCAACGGAAAATCTACATACTATGCCGACAGTGTGAAAGGCAGGTTTACCATTAGCCGGGACAACTCAAAGAATACACTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGCGAGCCGAAGACACTGCCGTGTACTATTGCGCCCGGTATTATAATACGGGGTTCGATCTGTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACAGTCTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
【０２３１】
配列番号３７（抗体ＣのＬＣのＤＮＡ）
GACATCGTGATGACCCAGTCCCCAAGCTCCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACGGCGTCACCATCACATGCCAGGCCTCTCAGGATATCTACAACTATCTGAATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGAAAGCCCCCAAGCTGCTGATCTATTACGCTTCTAGTATTGTCTCTGGAGTGCCCAGTAGGTTCTCTGGGAGTGGATCAGGCACAGACTTTACTCTGACCATTTCAAGCCTGCAGCCTGAGGATTTCGCTACTTACTATTGCCAGCAGGCAAACAGCTTCCCCCCTACATTTGGGCAGGGAACTAAACTGGAGATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
【０２３２】
配列番号３８（オボアルブミンペプチド３２３−３３９）
ISQAVHAAHAEINEAGR
【０２３３】
配列番号３９（ヒトＣＥＡＣＡＭ１）
MGHLSAPLHRVRVPWQGLLLTASLLTFWNPPTTAQLTTESMPFNVAEGKEVLLLVHNLPQQLFGYSWYKGERVDGNRQIVGYAIGTQQATPGPANSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPETQDTTYLWWINNQSLPVSPRLQLSNGNRTLTLLSVTRNDTGPYECEIQNPVSANRSDPVTLNVTYGPDTPTISPSDTYYRPGANLSLSCYAASNPPAQYSWLINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYTCHANNSVTGCNRTTVKTIIVTELSPVVAKPQIKASKTTVTGDKDSVNLTCSTNDTGISIRWFFKNQSLPSSERMKLSQGNTTLSINPVKREDAGTYWCEVFNPISKNQSDPIMLNVNYNALPQENGLSPGAIAGIVIGVVALVALIAVALACFLHFGKTGRASDQRDLTEHKPSVSNHTQDHSNDPPNKMNEVTYSTLNFEAQQPTQPTSASPSLTATEIIYSEVKKQ
【０２３４】
配列番号４０（ヒトガレクチン−９）MAFSGSQAPYLSPAVPFSGTIQGGLQDGLQITVNGTVLSSSGTRFAVNFQTGFSGNDIAFHFNPRFEDGGYVVCNTRQNGSWGPEERKTHMPFQKGMPFDLCFLVQSSDFKVMVNGILFVQYFHRVPFHRVDTISVNGSVQLSYISFQPPGVWPANPAPITQTVIHTVQSAPGQMFSTPAIPPMMYPHPAYPMPFITTILGGLYPSKSILLSGTVLPSAQRFHINLCSGNHIAFHLNPRFDENAVVRNTQIDNSWGSEERSLPRKMPFVRGQSFSVWILCEAHCLKVAVDGQHLFEYYHRLRNLPTINRLEVGGDIQLTHVQT
【配列表】
2019517999000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月4日(2018.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、ヒトＴｉｍ−３（配列番号１）と結合する抗体であって、
ａ）ＨＣＤＲ１は配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有する；
ｂ）ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を有する；または、
ｃ）ＨＣＤＲ１は配列番号２６のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号２７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号２８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号２９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号３１のアミノ酸配列を有する、
前記抗体。
【請求項２】
ＨＣＤＲ１は配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ＨＣＤＲ１は配列番号２６のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は配列番号２７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号２８のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１は配列番号２９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は配列番号３１のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む抗体であって、
ａ）前記ＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有する；
ｂ）前記ＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有する；または、
ｃ）前記ＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、
前記抗体。
【請求項６】
前記ＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記ＨＣＶＲは配列番号２０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号２１のアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項８】
前記ＨＣＶＲは配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲは配列番号３３のアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項９】
重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含む抗体であって、
ａ．前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する；
ｂ．前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する；または、
ｃ．前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、
前記抗体。
【請求項１０】
前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１２】
前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１３】
前記重鎖のうち２種と前記軽鎖のうち２種とを有する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
一方の重鎖が一方の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成しており、他方の重鎖が他方の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成しており、一方の重鎖が他方の重鎖と２つの鎖間ジスルフィド結合を形成している、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
糖鎖修飾された、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含む抗体を発現可能な哺乳類細胞であって、
ａ．前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する；
ｂ．前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する；または、
ｃ．前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、
前記哺乳類細胞。
【請求項１７】
前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の哺乳類細胞。
【請求項１８】
前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の哺乳類細胞。
【請求項１９】
前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の哺乳類細胞。
【請求項２０】
抗体を生産するための方法であって、前記抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前記抗体の回収を含み、前記抗体は重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を含み、
ａ．前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する；
ｂ．前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する；または、
ｃ．前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、
前記方法。
【請求項２１】
前記ＨＣは配列番号１０のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号１１のアミノ酸配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＨＣは配列番号２２のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号２３のアミノ酸配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＨＣは配列番号３４のアミノ酸配列を有し、前記ＬＣは配列番号３５のアミノ酸配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体、および許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
がん治療用医薬の製造のための、請求項１〜１５に記載の抗体の使用。
【請求項２６】
前記がんがメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、請求項２５に記載の抗体の使用。
【請求項２７】
前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項２６に記載の抗体の使用。
【請求項２８】
電離放射線と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【請求項２９】
１または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【国際調査報告】
2019517999.tif 000009
2019517999.tif 000010
2019517999.tif 000011