(57)【要約】  本発明は、重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法を開示し、該方法は、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を原料とし、置換反応により式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ（１）と、式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシ基をエステル化して、式（ＩＶ）の化合物を調製するステップ（２）と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とが環化結合することにより、式（ＶＩ）の化合物を得るステップ（３）と、式（ＶＩ）の化合物のエステル基を除去し、反応により式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップ（４）と、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物を原料とし、アミド縮合反応により式（ＩＸ）が示す重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を得るステップ（５）と、を含む。本発明の方法は、従来の方法に比べて、より安全で、溶媒の消費量が少なく、廃棄物と環境への影響を最小限に抑え、生産サイクルを短縮し、処理量、及び方法による総収率を高めるもので、市場での将来性が見込まれる。【式１】2019532075.tif 000023
2019532075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法であって、
【化１】
2019532075.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２が単独でＣ１〜Ｃ４のアルキル基から選択されるか、またはＲ１とＲ２とが結合して共同で環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、水素または重水素から選択され、且つこれらうちの少なくとも１つが重水素から選択されており、
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を原料とし、置換反応により式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ（１）と、
式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシ基をエステル化して、式（ＩＶ）の化合物を調製し、ＲがＣ１〜Ｃ６のアルキル基から選択されるステップ（２）と、
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とが環化結合することにより、式（ＶＩ）の化合物を得るステップ（３）と、
式（ＶＩ）の化合物のエステル基を除去し、反応により式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップ（４）と、
式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物を原料とし、アミド縮合反応により式（ＩＸ）が示す重水素化イミダゾリジンジオン化合物を得るステップ（５）と、
を含むことを特徴とする、重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がいずれも重水素であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
ステップ（１）において、反応の温度が４０〜１２０℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（２）において、反応の温度が−１０〜６０℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（３）において、反応の温度が４０〜９０℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（４）において、反応の温度が−１０〜７０℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（５）において、反応の温度が−１０〜４０℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
上記ステップ（３）の環化結合において、溶媒がジメチルスルホキシド、またはジメチルスルホキシドと酢酸イソプロピルによる混合溶媒であり、ジメチルスルホキシドと酢酸イソプロピルとの体積比が５０：１〜１：１０であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
上記ジメチルスルホキシドと酢酸イソプロピルとの体積比が１：２であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（４）において、上記反応が、アルカリ金属水酸化物から選択される塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
上記塩基の水酸化物が、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、またはＮａＯＨから選択され、好ましくはＬｉＯＨであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（５）において、上記アミド縮合反応が、イソプロピルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、またはＨＡＴＵから選択される縮合剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（１）において、上記置換反応が、塩基性環境下で、Ｃｕ、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを触媒として行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（２）において、上記カルボキシ基をエステル化した試薬が、ヨウ化メチルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法であって、
【化２】
2019532075.tif 000022
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、水素または重水素から選択され、且つこれらのうちの少なくとも１つが重水素であり、Ｒ９、Ｒ１０が単独でＣ１〜Ｃ４のアルキル基から選択されるか、または、Ｒ９とＲ１０とが結合して共同で環を形成し、
式（Ａ）の化合物および式（Ｂ）の化合物を原料とし、アミド縮合反応により式（Ｃ）が示す化合物を得るステップ（１）と、
式（Ｃ）の化合物および式（Ｄ）の化合物を原料とし、置換反応により式（Ｅ）の化合物を得るステップ（２）と、
式（Ｅ）の化合物のカルボキシ基をエステル化して、式（Ｆ）の化合物を調製し、Ｒ'がＣ１〜Ｃ６のアルキル基から選択されるステップ（３）と、
式（Ｆ）の化合物と式（Ｇ）の化合物とが環化結合することにより、式（ＩＸ）が示す重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を得るステップ（４）と、
を含むことを特徴とする、重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法。
【請求項１８】
Ｒ９およびＲ１０がいずれもメチル基であることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がいずれも重水素であることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ'がメチル基であることを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に関するものであり、具体的には重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｐｒｏｓｔａｔｉ、英語略称ＰＣａ）は、男性の生殖系に最もよく見られる悪性腫瘍であって、年齢とともに発症が増加するが、その発症率には顕著な地域差があり、欧米地域における発症率が比較的高い。男性の癌による死亡では、肺癌に次いで前立腺癌が第２位となっている。これまで、前立腺癌は、我が国の腫瘍スペクトルにおいては小疾患に属するため、十分に重要視されてこなかったが、社会の発展とともに進む高齢化、都市化、飲食構造の西洋化、検査技術の進歩に伴い、我が国における前立腺癌の発症率は、明らかに上昇傾向にある。天津医大第２病院と、天津市前立腺癌診療連携グループが２０１１年に行った外国の前立腺癌に関する調査によれば、天津市の前立腺癌の発症率は、２０年間で５倍と急速に上昇しつつあり、また、泌尿器系腫瘍による入院患者のうち、前立腺癌の患者の占める割合は１３．４％に達し、従来の希少癌からよく見られる腫瘍へと変化したことが示されている。全国の男性の前立腺癌の発症率にも、同じ傾向が見られる。
【０００３】
アンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、ダルトン分子量が１１万のリガンド依存性のトランス転写調節タンパク質である。アンドロゲンは、前立腺癌の病原となって癌が悪化していく過程において、例えばにきび、男性脱毛症など、男性ホルモンに関連する疾患において非常に重要な役割を果たす。
【０００４】
従来の前立腺癌の治療方法は、手術、または、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｃａｓｏｄｅｘ）のようなアンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）拮抗薬による治療である。しかし、２〜４年の治療後には、患者に薬物耐性が生じるとともに、ビカルタミドには癌の増殖を刺激する副作用があるため、ビカルタミドの使用を停止しなければならなくなる。目下、ビカルタミドと同じ結合標的を有する化合物、及び、他の市販用の転移性前立腺癌治療薬がすでに開発されている。例えば、特許ＣＮ２０１２８００５２８５３．９である。
【０００５】
そのうち、以下の化合物は、比較的良好な薬学的性質を有する。
【式１】
【０００６】
2019532075.tif 000003
【０００７】
しかしながら、特許ＣＮ２０１２８００５２８５３．９により開示されている合成経路では、カップリングされたイソチオシアネートとイソブチロニトリルが使用されている。この方法の主な欠点としては、最終工程において所望の生成物の収率が１１％しかないことがある。そして、この経路では、商業的に購入可能な原料の段階から考えると、総収率は３．５％しかない。しかも、各中間化合物の精製において、時間と手間のかかるカラムクロマトグラフィーを行う必要があるため、トータルの生産時間が長くなり、工業的な大規模生産には不利である。
【０００８】
従って、生産効率を向上させ、生産コストを低下させるためには、合成方法を改善する必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
上記の課題を解決するため、本発明は、重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法を提供する。
【式２】
【００１０】
2019532075.tif 000004
【００１１】
式中、Ｒ１、Ｒ２が単独でＣ１〜Ｃ４のアルキル基から選択されるか、またはＲ１とＲ２とが結合して共同で環を形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、水素または重水素から選択され、且つこれらのうちの少なくとも１つが重水素から選択されており、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を原料とし、置換反応により式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ（１）と、式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシ基をエステル化して、式（ＩＶ）の化合物を調製し、ＲがＣ１〜Ｃ６のアルキル基から選択されるステップ（２）と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とが環化結合することにより、式（ＶＩ）の化合物を得るステップ（３）と、式（ＶＩ）の化合物のエステル基を除去し、反応により式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップ（４）と、式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物を原料とし、アミド縮合反応により式（ＩＸ）が示す重水素化イミダゾリジンジオン化合物を得るステップ（５）と、を含む。
【００１２】
さらには、Ｒ１およびＲ２はいずれもメチル基である。
【００１３】
さらには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はいずれも重水素である。
【００１４】
さらには、Ｒはメチル基である。さらには、上記ステップ（３）の環化結合において、溶媒はジメチルスルホキシドと酢酸イソプロピルによる混合溶媒である。
【００１５】
さらには、上記ジメチルスルホキシドと酢酸イソプロピルとの体積比は１：２である。
【００１６】
さらには、ステップ（４）において、上記反応は、アルカリ金属水酸化物から選択される塩基の存在下で行われる。
【００１７】
さらには、上記塩基の水酸化物は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、またはＮａＯＨから選択され、好ましくはＬｉＯＨである。
【００１８】
さらには、ステップ（５）において、上記アミド縮合反応は、イソプロピルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、またはＨＡＴＵから選択される縮合剤の存在下で行われる。
【００１９】
さらには、ステップ（１）において、上記置換反応は、塩基性環境下で、Ｃｕ、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの存在下で行われる。
【００２０】
さらには、ステップ（２）において、上記カルボキシ基をエステル化した試薬は、ヨウ化メチルである。
【００２１】
上記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４のアルキル基、すなわち、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられる。
【００２２】
従来の方法に比べて、本発明は、以下のような明らかな利点を有する。
（１）本発明の方法は、総収率が４０％に達し、従来の方法の総収率３．５％よりも大幅に優れている。
（２）本発明の方法は、操作が簡便で、カラムクロマトグラフィーを必要とせず、簡単な沈殿または結晶によって生成物の精製を可能にする。
（３）本発明の方法は、毒性が極めて高い試薬であるアセトンシアノヒドリンの使用を避けており、よりクリーンで安全である。
【００２３】
発明者は、研究開発の過程において、別の合成経路を見つけ、初期に重水素源を導入することによって、トリデューテロメチルベンズアミドを得て、銅の触媒下で、２−メチルアラニンと縮合させて、２−（３−フルオロ−４−（トリデューテロメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸を得て、プロピオン酸をメチル化し、最後に、−イソチオシアン酸−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルとが環化結合することにより、標的化合物を得た。
【００２４】
すなわち、本発明は、重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法をさらに開示する。
【式３】
【００２５】
2019532075.tif 000005
【００２６】
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、水素または重水素から選択され、且つこれらのうちの少なくとも１つが重水素であり、Ｒ９、Ｒ１０が単独でＣ１〜Ｃ４のアルキル基から選択されるか、または、Ｒ９とＲ１０とが結合して共同で環を形成し、式（Ａ）の化合物および式（Ｂ）の化合物を原料とし、アミド縮合反応により式（Ｃ）が示す化合物を得るステップ（１）と、式（Ｃ）の化合物および式（Ｄ）の化合物を原料とし、置換反応により式（Ｅ）の化合物を得るステップ（２）と、式（Ｅ）の化合物のカルボキシ基をエステル化して、式（Ｆ）の化合物を調製し、Ｒ'がＣ１〜Ｃ６のアルキル基から選択されるステップ（３）と、式（Ｆ）の化合物と式（Ｇ）の化合物とが環化結合することにより、式（ＩＸ）が示す重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を得るステップ（４）と、を含む。
【００２７】
さらには、Ｒ９およびＲ１０はいずれもメチル基である。
【００２８】
さらには、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はいずれも重水素である。
【００２９】
さらには、Ｒ'はメチル基である。
【００３０】
本経路は、前出の経路よりも合成ステップが１つ少ない。但し、重水素化試薬は高価であるため、重水素源の導入が早すぎて、数ステップを経るうちに合成収率が損なわれると、最終ステップで重水素源を導入する場合に比べて、全体のコストが高くなってしまう。
【００３１】
本発明における英語の略語に対応する正式名称を以下の表１に示す。
【００３２】
【表１】
2019532075.tif 000006
【００３３】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
【００３４】
以下、実施例という形の「発明を実施する形態」によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
実施例１  ４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸の調製
【式４】
【００３６】
2019532075.tif 000007
【００３７】
反応釜に窒素ガスを充填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０Ｌ）、水（２Ｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｋｇ）、２−メチルアラニン（２．８２ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４７４ｇ）、炭酸カリウム（６．３１ｋｇ）、銅粉（１１６ｇ）、及びヨウ化第一銅（３４８ｇ）を添加した。窒素ガスによる保護のもと、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷まし、氷水（３０Ｌ）を加え、６Ｎ冷塩酸を滴下してｐＨ＝４〜５に調節し、酢酸エチルで２回（２０Ｌ＊２）抽出して、有機相を合わせ、水（５Ｌ）で１回洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（１５Ｌ）を加えてスラリー化し、濾過し、４０℃で真空乾燥させて、標的化合物を１．７９７ｋｇ得た。収率は８１．７％であった。
【００３８】
実施例２  ２−フルオロ−４−［（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−２−プロピル）アミノ］安息香酸メチルの調製
【式５】
【００３９】
2019532075.tif 000008
【００４０】
反応釜に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７Ｌ）、４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸（７５０ｇ）及び炭酸カリウム（９７３ｇ）を添加した。その後、ヨウ化メチル（９４５ｇ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０Ｌ）を滴下し、撹拌・晶析を行って、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥させ、標的化合物を７８７ｇ得た。収率は９３．９％であった。
【００４１】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．４９（６Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，１４．５），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，８．８），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８）
実施例３  ４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオ−１−イミダゾリジニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルの調製
【式６】
【００４２】
2019532075.tif 000009
【００４３】
反応釜に窒素ガスを充填し、２−フルオロ−４−［（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−２−プロピル）アミノ］安息香酸メチル（１．７０ｋｇ）、４−イソチオシアニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．８８ｋｇ）、ジメチルスルホキシド（１．７Ｌ）及び酢酸イソプロピル（３．４Ｌ）を添加した。窒素ガスによる保護のもと、８３℃で４０時間撹拌し、反応させた。反応液を、溶媒が蒸発しなくなるまで減圧濃縮し、メタノール（８．５Ｌ）を滴下して、０〜５℃で撹拌・晶析を行い、濾過し、フィルタケーキをメタノールですすぎ、５０℃で真空乾燥させ、標的化合物を２．３ｋｇ得た。収率は７８．２％であった。
【００４４】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．５７（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，８．３），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，１１．２），８．０８−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）。．
上記方法に従って、発明者が反応溶媒についてスクリーニングした結果を、以下の表２に示す。
【００４５】
【表２】
2019532075.tif 000010
【００４６】
溶媒がジメチルスルホキシドと酢酸イソプロピルとの混合溶媒であるとき、収率が高いことがわかる。
【００４７】
実施例４  ４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオ−１−イミダゾリジニル｝−２−フルオロ安息香酸の調製
【式７】
【００４８】
2019532075.tif 000011
【００４９】
反応釜に窒素ガスを充填し、４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオ−１−イミダゾリジニル｝−２−フルオロ安息香酸メチル（１．７０ｋｇ）及びテトラヒドロフラン（３．４Ｌ）を添加し、溶解して清澄化するまで撹拌した。水酸化リチウム水溶液（水酸化リチウム一水和物０．４６ｋｇ＋水３．４Ｌ）を滴下し、４０℃で１ｈ保温した。室温まで冷まし、水（３．４Ｌ）を加え、塩水でｐＨ＝１〜２に調節した。酢酸エチル１３．６Ｌを添加して抽出した。有機相を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約３．４Ｌの溶媒になるまで減圧濃縮して、ｎ−ヘプタン（１０．２Ｌ）を滴下し、１ｈ撹拌・晶析を行って、濾過し、真空乾燥させて、標的化合物を１．３１ｋｇ得た。収率は７９．４％であった。
【００５０】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．５７（６Ｈ，ｓ），  ７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，８．３），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，１１．０），８．０６−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），１３．５８（１Ｈ，ｂｒｄ）。
【００５１】
上記方法に従って、発明者が塩基についてスクリーニングした結果を、以下の表３に示す。
【００５２】
【表３】
2019532075.tif 000012
【００５３】
炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムは、実質的に反応しておらず、塩基がアルカリ金属水酸化物から選択された場合に、収率が高いことがわかる。そのうち、ＬｉＯＨは、収率が高いだけでなく、高い純度を維持しており、ＬｉＯＨが好ましい。
【００５４】
実施例５  ４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオ−１−イミダゾリジニル｝−２−フルオロ−Ｎ−トリデューテロメチルベンズアミドの調製
【式８】
【００５５】
2019532075.tif 000013
【００５６】
反応釜に、４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオ−１−イミダゾリジニル｝−２−フルオロ安息香酸（１．３０ｋｇ）及びジクロロメタン（１３Ｌ）を添加し、撹拌して溶解させた。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．７ｋｇ）を、回数を分けて添加し、２ｈ撹拌した。トリエチルアミン（１．２Ｌ）と重水素化メチルアミン塩酸塩（３０２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３Ｌ）、１Ｎ塩酸（１３Ｌ）、水（６．５Ｌ）を順に用いて抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ちょうど固体が析出するまで減圧濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３．９Ｌ）とｎ−ヘプタン（３．９Ｌ）を順に滴下し、１ｈ撹拌・晶析を行い、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を無水エタノール（１３Ｌ）で加熱して、清澄化するまで溶解させ、０〜５℃で２ｈ撹拌・晶析を行って、濾過した。５０℃で８時間真空乾燥させ、白色固体の標的化合物を１．０９ｋｇ得た。収率は８０．７％、ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。  
【００５７】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．５７（６Ｈ，ｓ），  ７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２，８．２），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２，１０．７），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），８．４６（１Ｈ，ｓ）。
【００５８】
上記方法に従って、発明者が縮合剤についてスクリーニングした結果を、以下の表４に示す。
【００５９】
【表４】
2019532075.tif 000014
【００６０】
イソプロピルクロロホルメートまたはＣＤＩを縮合剤とした場合に、反応して収率が高くなることがわかる。そのうち、イソプロピルクロロホルメートは冷まして混合無水物とする必要があり、操作にあたっては装置に対する要求が高いため、総合的に考えると、縮合剤はＣＤＩが好ましい。
【００６１】
実施例６
【式９】
【００６２】
2019532075.tif 000015
【００６３】
（１）  ４−イソチオシアニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
【式１０】
【００６４】
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【００６５】
反応釜に窒素ガスを充填し、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２００ｇ）、ｎ−ヘプタン（４５０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）を添加した。そして、撹拌して懸濁液を生成し、硫黄ホスゲン（１４８ｇ）を滴下した。４０℃で１６時間撹拌した。静置して分液し、水相をｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）で１回抽出して、有機相を合わせ、減圧濃縮して溶媒を除去し、減圧蒸留して、標的化合物を２２０ｇ得た。収率は８９．８％であった。
【００６６】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，８．３），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）
（２）  ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−トリデューテロメチルベンズアミドの調製
【式１１】
【００６７】
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【００６８】
反応釜に、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５０ｇ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加し、撹拌を開始した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７３．９ｇ）を、回数を分けて添加し、２ｈ撹拌した。トリエチルアミン（９５．５ｍＬ）と重水素化メチルアミン塩酸塩（３０．８ｇ）を添加し、４時間撹拌した。反応液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を順に用いて抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して類白色の固体を得て、８時間真空乾燥させ、白色の固体の標的化合物を４４．０ｇ得た。収率は８２．２％であった。
【００６９】
（３）  ２−（３−フルオロ−４−（トリデューテロメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸の調製
【式１２】
【００７０】
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【００７１】
反応釜に窒素ガスを充填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−トリデューテロメチルベンズアミド（１５０ｇ）、２−メチルアラニン（１９９．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３３．３ｇ）、炭酸カリウム（４４６．１ｇ）、銅粉（８．３ｇ）及びヨウ化第一銅（２４．６ｇ）を添加した。窒素ガスによる保護のもと、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷まし、水（１．８Ｌ）を加え、酢酸エチルで不純物を抽出した。クエン酸でｐＨ＝３〜４に調節し、５℃で１時間晶析させ、濾過し、真空乾燥させて、標的化合物を１００ｇ得た。収率は６０．９％であった。
【００７２】
（４）  ２−（３−フルオロ−４−（トリデューテロメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メタクリル酸メチル
【式１３】
【００７３】
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【００７４】
反応釜に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３０ｍＬ）、２−（３−フルオロ−４−（トリデューテロメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（９０ｇ）、水（２．２ｍＬ）、及び炭酸カリウム（５８．７ｇ）を添加した。その後、ヨウ化メチル（２６．５ｍＬ）を添加し、４０℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸（６．４ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間撹拌して、水（１．３５Ｌ）を滴下し、室温まで冷まし、撹拌して晶析させ、濾過し、真空乾燥させて、標的化合物を９１ｇ得た。収率は９５．２％であった。
【００７５】
（５）  ４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオ−１−イミダゾリジニル｝−２−フルオロ−Ｎ−トリデューテロメチルベンズアミド
【式１４】
【００７６】
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【００７７】
反応釜に窒素ガスを充填し、２−（３−フルオロ−４−（トリデューテロメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メタクリル酸メチル（２７．１ｇ）、４−イソチオシアニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４５．６ｇ）、ジメチルスルホキシド（２７．１ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（５４．２ｍＬ）を添加した。窒素ガスによる保護のもと、８３℃で２４時間撹拌して反応させた。反応液を、溶媒が蒸発しなくなるまで減圧濃縮して、メタノール（１３５．５ｍＬ）を滴下し、０〜５℃で１時間撹拌・晶析を行って、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を無水エタノール（２５０ｍＬ）で加熱溶解させ、０〜５℃で１時間撹拌・晶析を行って、濾過し、フィルタケーキを５０℃で真空乾燥させ、標的化合物を３４．５ｇ得た。収率は７３．９％であった。
【００７８】
以上のように、本発明の方法は、従来の方法に比べて、より安全で、溶媒の消費量がより少なく、廃棄物と環境への影響を最小限に抑え、生産サイクルを短縮して、処理量、及び方法による総収率を高めるものであり、市場での将来性が見込まれる。
【国際調査報告】
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