(57)【要約】本開示は、とりわけ、ある量のオルチプラズ結晶を含む組成物、ならびにそのような組成物を製造する方法、及びそのような組成物を使用して患者を処置する方法を提供する。味覚修飾組成物も提供される。【選択図】図３Ｃ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇという濃度の水中の結晶の懸濁物上で２５℃で動的光散乱により測定して、３０〜２０００ｎｍという強度平均、平均流体力学的直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有するある量の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を含む組成物。
【請求項２】
前記ＭＨＤが約３０〜約１２００ｎｍ、好ましくは約１００〜約６００ｎｍ、より好ましくは約１５０〜約４５０ｎｍである、請求項１に記載のある量の結晶を含む組成物。
【請求項３】
前記結晶の多分散性指数（ＰｄＩ）が、ＰｄＩ＝（σ／ｄ）２として定義され、ここでσが標準偏差であり、かつｄが、結晶の平均流体力学的直径（Ｚ平均）であり、約０．１０〜約０．６０、好ましくは約０．１〜約０．４５、より好ましくは約０．１〜約０．３５である、請求項１または２に記載のある量の結晶を含む組成物。
【請求項４】
２０℃の水中での結晶の溶解度が、約３．５〜約８μｇ／ｍｌ、好ましくは約４．５〜約７μｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約６．５μｇ／ｍｌである、請求項１〜３のいずれかに１項に記載の結晶の量を含む組成物。
【請求項５】
先行請求項のいずれか１項に記載の結晶及び安定化剤を含む組成物であって、好ましくは前記安定化剤が以下：
ｉ）アクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦなどのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）タイプのポリマー）、ポリビニルピロリジン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ１５またはＫ３０）、カチオン性ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー（例えば、Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＪＲファミリー）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、典型的には約８０ｋＤａの分子量を有するＨＰＣ  ＥＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば水中２％で約３ｃＰの粘度を通常は有するＨＭＰＣ  Ｅ３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ＨＰＭＣＡＳ、コポビドン（例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４）、ポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）及びポリ（エチレンオキシド）コポリマー）、アクリルアミドポリマー、またはポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２（「ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ」）から選択されるポリマー安定剤；ならびに／あるいは
ｉｉ）イソステアリン酸ナトリウム、セチルアルコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、ステアレス−１０（Ｂｒｉｊ７６）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムなど）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコンコポリオール、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル（リン酸ジヘキサデシル）、セテアレス−１０リン酸、塩化メチルベンゼトニウム、リン酸ジセチル、セテス−１０リン酸、セテス−２０、Ｂｒｉｊ  Ｓ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Ｍｎ〜７１１）、ＰＥＧ−２０フィトステロール、ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７などのポロキサマー（例えば、「プルロニックＦ−６８」）、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、及びポリエチレングリコールアルキルエーテル例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）界面活性剤）、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、またはオクチルグルコシド）、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、Ｎｏｎｏｘｙｏｌ−９）、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（例えば、ポリソルベート）、ソルビタンアルキルエステル、コカミド、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、「Ｔｗｅｅｎ  ８０」としても公知））から選択される界面活性剤、
を含む、前記組成物。
【請求項６】
増量剤をさらに含み、好ましくは前記増量剤がポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、及びデキストラン、例えば、デキストラン１０またはデキストラン４０から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が好ましくは水及び／または非水性溶媒を含む、液体形態である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
乾燥形態であり、水及び任意の非水性溶媒を実質的に含まない、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の液体組成物であって、前記組成物が増量剤を含まず、かつ：
ｉ）前記組成物が、液体組成物の重量に基づいて、約１〜約４０重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉ）前記組成物中の非溶媒成分が、典型的には約１〜約７０重量％のオルチプラズ結晶を含み；かつ
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）約５〜約４０重量％の１つ以上のアクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４、及びポリメタクリレート系コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、プルロニックＦ−６８及びポリソルベート８０を含む、
前記液体組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の液体組成物であって、ここで：
ｉ）前記組成物が、液体組成物の重量を基準にして、約７〜約１０重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約５５〜約５８重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマーか；及び／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％％（組成物中の固体成分の重量に基づいて）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；
ｉｖ）前記液体溶媒が水であり；そして
ｖ）前記組成物が、前記組成物中の前記非溶媒成分に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む、
前記液体組成物。
【請求項１１】
増量剤を含む、請求項７に記載の液体組成物であって：
ｉ）前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、前記液体組成物の重量に基づいて約０．１〜約１０重量％であり；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約０．５〜約２５重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含み；ならびに
ｉｖ）前記組成物が、約１〜約４０重量％（組成物の全重量に基づいて）という、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含む、
前記液体組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の液体組成物であって：
ｉ）前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、液体組成物の重量を基準にして約２〜約５重量％であり；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約１０〜約１８重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づいて）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；
ｉｖ）前記組成物が、約１５〜約２５重量％（組成物の全重量に基づいて）のＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；
ｖ）前記液体溶媒が水であり；そして
ｖｉ）前記組成物が、前記組成物中の非溶媒成分に基づいて０．１〜１重量％のシメチコン（前記増量剤を除く）を必要に応じて含む、
前記液体組成物。
【請求項１３】
請求項８に記載の乾燥組成物であって、増量剤を含み、ここで：
ｉ）組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）が、約１２〜約２０重量％であり；
ｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含み；ならびに
ｉｉｉ）前記組成物が、約４０〜約９０重量％（前記組成物の全重量に基づいて）というポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含む、
前記乾燥組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の乾燥組成物であって、ここで：
ｉ）前記組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）が、約１５〜約１７重量％であり；
ｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；ならびに
ｉｉｉ）前記組成物が、約７０〜約７８重量％（前記組成物の全重量に基づいて）という、ＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；かつ
ｉｖ）前記組成物が、前記組成物中の増量剤を除いて前記固体成分の重量に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む、前記乾燥組成物。
【請求項１５】
前記結晶または組成物対溶液の比が、１：１０〜１：２００である、水溶液中の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の懸濁物、または請求項５、６、８、１３もしくは１４のいずれか１項に記載の乾燥組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の懸濁物であって、前記乾燥組成物対液体の重量比が、約１：１０〜約１：２００であり、前記懸濁物が：
ｉ）約０．０００５〜約０．００５重量％のミントもしくはメントール香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉ）約０．０５〜約０．５重量％の果実香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉｉ）約０．１〜約１．５ｍｇ／ｍＬの甘味料、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類及び高甘味度甘味料から選択される１つ以上の甘味料；ならびに／あるいは
ｉｖ）約０．０１〜約０．０５重量％の冷却／冷涼剤、例えば、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料；ならびに必要に応じて
ｖ）約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムのような防腐剤、
を含む、前記懸濁物。
【請求項１７】
前記乾燥組成物対液体の重量比が、約１：３０〜約１：１００である、請求項１５または請求項１６に記載の組成物であって、前記組成物が：
ｉ）約０．０００７〜約０．００３重量％（例えば、約０．０００９〜約０．００１重量％）のミントもしくはメントール香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉ）約０．１〜約０．４重量％（例えば、約０．２〜約０．３重量％）の果実香料、例えばベリー香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉｉ）約０．５〜約１ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ）というアスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース及びクラロース、最も多くはスクラロースから選択される甘味料；ならびに／あるいは
ｉｖ）約０．０１〜約０．０５重量％（例えば、約０．０２５％）の冷涼／爽快剤、例えば、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料；ならびに必要に応じて
ｖ）約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ）のソルビン酸カリウムのような防腐剤、
を含む、前記組成物。
【請求項１８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の組成物、請求項５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の懸濁物を含む薬学的組成物であって：
ｉ）前記組成物が液体剤形であり、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、アジュバント；懸濁剤及び／もしくは担体を含むか；または
ｉｉ）前記組成物が乾燥剤形であり、かつ少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、潤滑剤、賦形剤または希釈剤を含む、前記組成物。
【請求項１９】
経口投与、局所投与、直腸投与、もしくは結腸投与用、または吸入投与用、好ましくは経口投与用である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
医薬または薬剤における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶、請求項５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または請求項１５〜１７のいずれかに１項に記載の懸濁物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
それを必要とする患者における粘膜炎の処置における使用のためであり、好ましくは前記患者が放射線療法を受けている、請求項１〜４のいずれかに１項に記載の結晶の組成物、または請求項５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または請求項１５〜１７のいずれかに１項に記載の懸濁物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
以下を備えるキット：
ｉ）請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の組成物、請求項５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の懸濁物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物、または請求項２０〜２１のいずれか１項に記載の使用のための結晶、組成物、懸濁物または薬学的組成物；と
ｉｉ）（Ａ）結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の経口投与のためのデバイス、または使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物；あるいは（Ｂ）結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の投与のための吸入デバイス、または吸入による使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物のいずれかと、を含む、前記キット。
【請求項２３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の組成物、または請求項５〜１４のいずれか１項に記載の組成物を製造するためのプロセスであって：
ｉ）液体及び４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンを含む組成物を湿式粉砕して、水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇの濃度で水中の結晶の懸濁物に対して、２５℃で動的光散乱により測定して、３０〜２０００ｎｍという強度平均の、平均流体力学直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有する結晶を含む液体組成物を生成すること、
を包含する、前記プロセス。
【請求項２４】
前記組成物が請求項５に記載の安定剤を含み、必要に応じて前記プロセスがさらに：
ｉｉ）請求項６に記載の増量剤を、ステップ（ｉ）で生成された結晶を含む液体組成物に添加すること、
を包含する、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
請求項２３または請求項２４に記載のプロセスであって：
ｉｉｉ）結晶を含む液体組成物から液体を除去して乾燥組成物を形成し、好ましくは前記液体組成物から液体を除去することは、前記液体組成物を噴霧乾燥または凍結乾燥するステップを包含する、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、両方とも２０１６年９月１２日に出願されたインド出願第２０１６１１０３１０４５号及び同第２０１６１１０３１０４６号、ならびに２０１６年１０月２５日に出願された米国特許仮出願第６２，４１２，７０１号の優先権を主張する。各出願の全内容は、それらの明細書、請求項の範囲及び図面を含めて、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
（分野）
本明細書の開示は、化合物４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（以下の式Ｉに示す）を含む新規薬学的組成物、ならびにその製造方法及び使用方法に関する。オルチプラズとしても公知である化合物は、医療分野において公知の用途を有する。
【化１】
2019533008.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
背景
粘膜炎は、がんの化学療法／放射線療法によって引き起こされることが多い、粘膜の疼痛性の炎症及び潰瘍形成である。粘膜炎は、典型的には胃腸（ＧＩ）管に、例えば、口腔内（例えば口腔）に生じる。口腔及び胃腸（ＧＩ）粘膜炎は、大量化学療法、造血幹細胞移植などのような処置を受けている患者の一般的な、疼痛性の副作用である。
【０００３】
粘膜炎の病変は、広範囲の深部潰瘍をもたらす粘膜破壊を特徴とする。顆粒球減少症の癌患者の間では、潰瘍形成によって生じる粘膜の完全性の喪失は、しばしば敗血症または菌血症を引き起こす先天性口腔細菌の侵入門戸の生成をもたらす。粘膜炎は、抗新生物薬治療を受けている患者の３分の１超においてある程度発生する。頻度及び重症度は、白血病のための導入療法または造血幹細胞骨髄移植のための多くの前処置レジメンで治療されている患者の間で有意に大きい。中等度から重度の粘膜炎は、頭頸部の腫瘍に対する放射線療法を受けている実質的に全ての患者に起こり、典型的には２０  Ｇｙの累積被曝から始まり、その後６０  Ｇｙ以上の総線量に達すると悪化する。
【０００４】
臨床的に粘膜炎は３段階で進行する：
１．局所麻酔薬または非麻薬性鎮痛薬で緩和できる早期の疼痛性の粘膜紅斑。
２．偽膜形成を伴う疼痛性の潰瘍。疼痛はしばしば非経口麻薬性鎮痛を必要とするほどの強度である。
３．抗腫瘍療法の中止後約２〜４週間で起こる自然治癒。
【０００５】
今日まで、粘膜炎の処置は主に緩和的であり、疼痛管理及び栄養の維持に焦点が当てられている。例えば、口腔粘膜炎は、実際には、単独で、またはリドカインの投与などの鎮痛療法と組み合わせて、口腔衛生の改善などの緩和措置によってのみ対処されることが多い。そのようなアプローチは、典型的には有効性が低く、そして粘膜炎の重症例を取り扱うのには不十分である。オピオイドでさえ粘膜炎の痛みを抑制するのに不十分なことが多い。粘膜炎のための種々の医薬療法が提案されているが、今日まで粘膜炎のための改善された治療法に対する明らかな必要性が残っている。これに関連して、オルチプラズ（４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）が可能性のある候補として示唆されている。例えば、Ｆａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０１４４６４（ＷＯ２００１０８５１４２として公開）及びＰｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ  ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２９６９（ＷＯ２００８／１１０５８５として公開）を参照のこと。
【０００６】
しかしながら、既知の形態のオルチプラズの特性によって、その使用は治療として実用的ではないものになっている。オルチプラズは結晶形で存在することが公知である。しかしながら、今日まで、オルチプラズを再結晶することによって調製される公知の結晶性オルチプラズ処方物（例えば、ＷＯ２０１６２０７９１４を参照のこと）は、長軸に沿って長さが数ミリメートルまでの種々のサイズのオルチプラズ結晶の混合物を含み、水には極めて不溶性であり、局所的にまたは経口的に投与した場合には生物学的利用能が低い。したがって、粘膜炎などの状態を処置するための改善された特性を有するオルチプラズの新規処方物が必要とされている。オルチプラズの新規薬学的組成物及び剤形もまた必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
要旨
本発明者らは、驚くべきことに、粒径を含む結晶パラメーターが制御されている組成物を処方することによって、結晶性オルチプラズの特性が改善され得ることを見出した。結晶粒径及び処方物を制御することによって、ＷＯ２０１６２０７９１４に開示されたプロセスに従って調製された再結晶オルチプラズのような従前既知の形態のオルチプラズと比較して、水性懸濁物中での長期のサイズ安定性及び改善された水溶性を有するオルチプラズの結晶が提供される。例えば、本発明者らは、制御された、はるかに小さいサイズのオルチプラズの結晶を含む処方物が、乾燥組成物の形態での優れた安定性ならびに／あるいは水性組成物に容易に再懸濁して、当該技術分野において公知の他の形態のオルチプラズと比較して、典型的には実質的に改善された溶解性、サイズ安定性及び／または有効性を示すオルチプラズ結晶の実質的に均質な分散液を形成する能力などの有益な特性を有することを見出した。さらに、再結晶オルチプラズとは異なり、本明細書に開示の処方物は、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるグルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰＸ４）及び／またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の遺伝子発現を増大し得、ならびに、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるペルオキシレドキシン２（ＰＲＤＸ２）の遺伝子発現を低下し得る。新規形態及び組成のオルチプラズ結晶は、例えば、粘膜炎の処置において治療用途を有し、この点に関して、新規形態及び組成のオルチプラズ結晶は、そのような再結晶オルチプラズと比較して改善された有益な特性を示す。
【０００８】
したがって、本開示は、３０〜２０００ｎｍのＭＨＤを有する４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を提供する。以下により詳細に記載されるように、用語「ＭＨＤ」は、粒径の尺度であり、動的光散乱のキュムラントフィッティングによって決定されるような強度平均の、平均流体力学的直径（ｍｅａｎ  ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（Ｚ平均）を指す。この結晶は、以前の結晶形のオルチプラズと比較して水溶液中で改善された溶解度を有し、そして薬学的組成物中に含まれる場合に治療効果の増大をもたらす。
【０００９】
本開示はまた、４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を大量に含む組成物を提供する。特定の実施形態では、この結晶は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定される３０〜２０００ｎｍの範囲の強度平均の、平均流体力学的直径（Ｚ平均）を有する。（便宜上、本開示では、「動的光散乱のキュムラントフィッティング」データによって決定される「強度平均の、平均流体力学直径（Ｚ平均）」データの寸法は「ＭＨＤ」と略され、ＤＬＳ測定値を使用してＭＨＤを決定し得る正確な方法を下に示す）。通常、結晶は、３０〜１２００ｎｍ、より多くの場合１００〜７００ｎｍ、さらにより典型的には１５０〜４５０ｎｍ、または４００ｎｍ〜７００ｎｍ、または４００ｎｍ〜６００ｎｍのＭＨＤを有する。特定の実施形態では、結晶は、３０〜１００、１００〜１２００ｎｍ、１５０〜６００ｎｍ、１５０〜４５０ｎｍ、４００ｎｍ〜７００ｎｍ、４００ｎｍ〜６００ｎｍまたは４５０〜５５０ｎｍの目標範囲内のＭＨＤを有する。
【００１０】
組成物は、２５℃の水中に１〜２４時間、例えば、１時間、６時間、または２４時間放置した場合、ＭＨＤが１００〜２０００ｎｍの目標範囲内に保たれるように結晶を安定化させる少なくとも１つの安定剤を典型的には含む。通常、安定化結晶は、水中で、２５℃で約１〜２４時間、例えば、約６時間放置された場合、３０〜１００、１００〜１２００ｎｍ、１５０〜６００ｎｍ、１５０〜４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍまたは４５０〜５５０ｎｍの目標範囲内にＭＨＤを保持する。通常、安定化結晶は、水中で、２５℃で約１時間、６時間または２４時間放置された場合、３０〜１００、１００〜１２００ｎｍ、１５０〜６００ｎｍ、１５０〜４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍまたは４５０〜５５０ｎｍの目標範囲内にＭＨＤを保持する。典型的には、安定化剤は、ポリマー、界面活性剤及び／または増量剤のうちの１つ以上である。特定の実施形態において、この結晶は、一緒に結晶を安定化させるように作用するポリマー及び界面活性剤などの安定化剤の組み合わせによって安定化される。
【００１１】
本開示は、本明細書で定義されるような結晶を含む乾燥組成物及び液体組成物を提供する。乾燥組成物を水及び／または別の液体と混合してそのような結晶の液体組成物を得てもよい。本開示はまた、そのような乾燥懸濁物及び液体懸濁物を作製する方法を提供する。本開示はまた、結晶及び増量剤を含む水性組成物から調製された、例えば噴霧乾燥または凍結乾燥組成物を含む乾燥組成物を提供する。本開示はまた、そのような結晶を含む薬学的組成物を提供する。本開示はさらに、本明細書に記載の結晶を含む用量の液体薬学的組成物を調製及び投与するための医薬容器を提供する。本開示はまた、本明細書に開示される薬学的組成物を用いてヒト及び非ヒト動物患者を処置する方法を提供する。さらに提供されるのは、ヒトまたは非ヒト動物などの患者の処置に使用するための、本明細書に記載の結晶及びそのような結晶を含む組成物である。本開示はまた、ヒトまたは非ヒト動物など、それを必要とする患者の処置用の医薬の製造に使用するための、本明細書に記載の結晶及びそのような結晶を含む組成物を提供する。
【００１２】
本開示はまた、化合物４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンを含む組成物を提供し、この組成物は、中度から重度の口腔粘膜炎などの粘膜炎を含めて粘膜炎を有する患者でさえ、そのような組成物の味覚を口当たり良くするように改変及び改善する添加剤と共に上記の組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１及び図２は、それぞれ、懸濁結晶の試料のＤＬＳ分析のための相関曲線及び強度サイズ分布である。緩和時間は１１８０マイクロ秒、Ｚ−ａｖｅは４０３ｎｍ、そしてＰｄＩは０．３６４である。
【図２】図１及び図２は、それぞれ、懸濁結晶の試料のＤＬＳ分析のための相関曲線及び強度サイズ分布である。緩和時間は１１８０マイクロ秒、Ｚ−ａｖｅは４０３ｎｍ、そしてＰｄＩは０．３６４である。
【００１４】
【図３】図３Ａは、安定性試験前の、実施例２に記載のオルチプラズを含む組成物の５０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。    図３Ｂは、４０℃及び７５％ＲＨで３ヶ月間の安定性試験後の、実施例２に記載の乾燥組成物の５０００倍の倍率のＳＥＭ画像である。    図３Ｃは、４０℃及び７５％ＲＨで３ヶ月間の安定性試験後の、実施例２に記載の乾燥組成物の１５００倍の倍率のＳＥＭ画像である。
【００１５】
【図４Ａ】図４Ａは、実施例３に記載の口腔粘膜炎評価における体重変化の平均パーセンテージのグラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例３に記載の口腔粘膜炎評価における１日平均粘膜炎スコアのグラフである。
【００１６】
【図５】図５は、実施例３に記載される口腔粘膜炎評価において、粘膜炎スコア≧３を有する動物日数の割合のカイ二乗分析のグラフである。
【００１７】
【図６】図６は、処方されたオルチプラズ組成物を含む、実施例４に記載の５つの水性懸濁物の図である。図６は、水性懸濁物中のオルチプラズ結晶の安定性に対する異なる増量剤の効果を示す。
【００１８】
【図７】図７は、一次ヒト歯肉上皮細胞（ＨＧＥＰｐ）の生存率に対する過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の効果を示すグラフである。
【００１９】
【図８】図８は、ＨＧＥＰｐ細胞におけるＨ２Ｏ２誘導酸化ストレスに対する、再結晶化オルチプラズ、本明細書に記載の処方されたオルチプラズ組成物、及び対照粉末の効果を示すグラフである。
【００２０】
【図９】図９は、ＨＧＥＰｐ細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成に対する本明細書に記載の再結晶化オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
Ａ．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を含む組成物の概要
本開示は、３０〜２０００ｎｍのＭＨＤを有する４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（「オルチプラズ」）の結晶を提供する。本開示はまた、そのような結晶を含む組成物（すなわち、ある量のそのような結晶を含む組成物）、ならびにそのような結晶の製造方法及びそれらを含む組成物を提供する。
【００２２】
上記のように、本開示の組成物及び方法は、３０〜２０００ｎｍ、例えば３０〜１２００ｎｍ、例えば１００〜６００ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、好ましくは１５０〜４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍまたは４５０〜５５０ｎｍの範囲のＭＨＤを有する４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶に関する。
【００２３】
本明細書に記載の組成物及び方法の特定の実施形態は、３０〜１００、１００〜２００ｎｍの範囲のＭＨＤを有し、ＭＨＤが３０〜１００、１００〜１２００ｎｍ、１５０〜６００ｎｍ、１５０〜４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍまたは４５０〜５５０ｎｍの範囲内の実施形態である、４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を含む。結晶のＭＨＤは、本明細書中に記載されるような動的光散乱を含む、当業者に公知の多数の方法で測定され得る。上記のように、オルチプラズとしても知られる化合物４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンは、結晶形態で調製してもよい。しかしながら、本明細書に提供される結晶組成物の実施形態は、長期間安定であり、かつ水性組成物中に容易に再懸濁して、以前に入手可能な結晶形と比較して実質的に改善された性質を示す、実質的に均質なオルチプラズ結晶分散体を形成することができるオルチプラズ結晶の乾燥組成物を提供することが見出された。
【００２４】
本明細書に記載の組成物中のオルチプラズ結晶は典型的にはまた、標準的な方法（例えば、２０μｍ〜２００μｍ以上の範囲）から調製されたオルチプラズ結晶と比較して、例えば２０℃で実質的に高い溶解速度及び水への溶解度も示す。例えば、本開示の組成物中のオルチプラズ結晶は、典型的には、再結晶から調製されそして２０〜２００μｍの直径を有する、オルチプラズの結晶の１００〜約２５０％の間の２０℃での水への溶解度を有する。より典型的には、本開示の組成物中のオルチプラズ結晶は、約１３０％〜約２２０％、例えば約１６０％〜約２００％の溶解度、例えば、約１７０〜約１９０％という、直径で２０〜２００μｍのオルチプラズ結晶の溶解度を有する。
【００２５】
以下の実施例５で考察されるように、本明細書に開示される組成物の特定の実施形態において、２０℃の水中のオルチプラズの溶解度は、より大きいオルチプラズ結晶のそれのほぼ２倍である（例えば、＞８０％の増大）。＞３．５μｇ／ｍｌ、＞４．０μｇ／ｍｌ、＞４．５μｇ／ｍｌ、＞５．０μｇ／ｍｌ及び＞５．５μｇ／ｍｌの溶解度値が全て可能であり、これには、例えば、約５．１μｇ／ｍｌ、約５．２μｇ／ｍｌ、約５．３μｇ／ｍｌ、約５．４μｇ／ｍｌ、約５．５μｇ／ｍｌ、約５．６μｇ／ｍｌ、及び約５．７μｇ／ｍｌを含む。したがって、２０℃の水への溶解度は、以下の例示的な範囲が可能である：３．５μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、３．５μｇ／ｍｌ〜７．０μｇ／ｍｌ、３．５μｇ／ｍｌ〜６．０μｇ／ｍｌ、３．５μｇ／ｍｌ〜５．７μｇ／ｍｌ、４．０μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、４．０μｇ／ｍｌ〜７．０μｇ／ｍｌ、４．０μｇ／ｍｌ〜６．０μｇ／ｍｌ、４．０μｇ／ｍｌ〜５．７μｇ／ｍｌ、４．５μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、４．５μｇ／ｍｌ〜７．０μｇ／ｍｌ、４．５μｇ／ｍｌ〜６．０μｇ／ｍｌ、４．５μｇ／ｍｌ〜５．７μｇ／ｍｌ、５．０μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、５．０μｇ／ｍｌ〜７．０μｇ／ｍｌ、５．０μｇ／ｍｌ〜６．０μｇ／ｍｌ、５．０μｇ／ｍｌ〜５．７μｇ／ｍｌ、５．５μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、５．５μｇ／ｍｌ〜７．０μｇ／ｍｌ、５．５μｇ／ｍｌ〜６．０μｇ／ｍｌ、５．５μｇ／ｍｌ〜５．７μｇ／ｍｌ、６．０μｇ／ｍｌ〜６．５μｇ／ｍｌ、６．０μｇ／ｍｌ〜７．０μｇ／ｍｌ、６．０μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、６．５μｇ／ｍｌ〜７．０μｇ／ｍｌ、６．５μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、７．０μｇ／ｍｌ〜８．０μｇ／ｍｌ、及び８．０μｇ／ｍｌ超。
【００２６】
したがって、典型的には、本開示の組成物中のオルチプラズ結晶は、水中で、２０℃で約３．５〜約８μｇ／ｍｌ、より典型的には約４〜約７．５μｇ／ｍｌ、例えば約４．５〜約７μｇ／ｍｌ、例えば、約５〜約６．５μｇ／ｍｌ、例えば約５．５〜約６μｇ／ｍｌ、例えば、５．７μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００２７】
オルチプラズの液体組成物は、患者に投与したときに嫌悪感、憎悪感、悪心、吐き気及び／または嘔吐を誘発し得る、強く苦い香料を有する。上記のように、本開示の組成物中のオルチプラズ結晶は、他の結晶性オルチプラズ組成物のほぼ２倍の溶解度を示す。したがって、溶解速度、溶解度、及び生物学的利用能は実質的に改善されるが、これらの変化はまた、オルチプラズの味覚受容体への曝露を増大させ、それによってそのような組成物を実質的にさらに口当たりが悪くさせる。したがって、本明細書に記載の結晶性組成物を含む薬学的組成物は、他の結晶性オルチプラズ組成物と比較して、実質的により口あたりが悪く、風味付けが難しい。さらに、下に考察するように、口腔粘膜炎を有する患者は、典型的には味の感覚が著しく変化して特定の風味に非常に敏感になり、液体オルチプラズ組成物を不快にするだけではなく、このような組成物にほぼまたはさらに不快であり、かつさらに耐えられない風味付け添加物が加えられる。したがって、本開示は、味覚調節添加物と一緒に上記の結晶組成物を含む液体組成物であって、口あたりが非常に改善され、中等度から重度までの口腔粘膜炎を含む、口腔粘膜炎を含む、粘膜炎を有する患者を含む、経口的に摂取された場合、多くの患者に耐容され得る薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本開示の結晶は、以下に記載されるようなプロセスを使用して、オルチプラズを所望のサイズ範囲を有する結晶に加工することによって調製され得る。しかしながら、ある状況では、一旦所望のサイズが達成されると、水溶液または他の液体溶液中の結晶は、例えば、凝集及び／または再結晶化してより大きな結晶を形成することによって、時間とともに大きく成長する傾向がある。したがって、結晶がある期間にわたってより大きく成長するのを防ぐことが望まれる場合、結晶を溶液中で所望のサイズ範囲に維持するのを助けるために、少なくとも１つの安定剤を組成物に添加してもよい。
【００２９】
典型的には、安定化剤はポリマーであり、これを単独でまたは界面活性剤のような１つ以上の他の安定化剤と組み合わせて使用して、少なくとも一定期間阻害及び／または防止することにより個々の結晶を安定化させる（例えば、凝集、熟成（例えばオストワルド熟成）、及び／または再結晶による、より大きな結晶の形成）。特定の実施形態では、ポリマーは荷電部分を含むポリマーであり得る。他の実施形態において、ポリマーは中性であり得る。時には、１つ以上の界面活性剤を単独でまたはポリマーと共に安定化剤として使用してもよい。種々のポリマー及び／または界面活性分子は、例えば、それらが結晶の全部または一部を被覆、吸着、付着そうでなければ会合し、それによって結晶の凝集、熟成及び／または再結晶化してより大きな結晶を形成することを妨げることができるように、オルチプラズ結晶表面に対して親和性を有し得る。
【００３０】
上述のように、次いで、例えば、増量剤を結晶の液体組成物と混合し、次いで組成物から液体を除去して乾燥組成物を形成することによって、例えば、水性組成物を噴霧乾燥または凍結乾燥することによって、液体懸濁物中の結晶の量をさらに処理して乾燥組成物を生成してもよい。増量剤はまた、単独でまたは他の安定化剤と組み合わせてのいずれかで、安定化剤として働き得る。増量剤が使用される場合、乾燥組成物は、結晶性薬物及び増量剤の両方、ならびに水及び／または他の液体溶媒を除去する前に液体組成物中に存在する任意の他の安定剤または他の成分を含む。次いで、乾燥組成物を液体（例えば、水）と混合すれば、乾燥組成物中に存在する薬物結晶及び他の成分は液体中に放出されるであろう。
【００３１】
本明細書で使用される「乾燥組成物」という用語は、水または他の溶媒を実質的に含まない組成物を指す。本開示で使用される場合、「実質的に」という用語は、「全体的に」及び「全体的にではないが大きく」の両方を包含することを意図する。従って、水を実質的に排除した乾燥組成物とは、水（及び／または他の溶媒）を全体的に除いているか、または水（及び／または他の溶媒）を大きく除いている組成物である。すなわち、乾燥組成物は、組成物が湿気ても湿ってもいないように、水もしくは溶媒を全く含まないか、またはせいぜい少量もしくは残留量の水もしくは溶媒しか含まない。
【００３２】
Ｂ．懸濁物中に結晶を含む液体組成物
本開示のオルチプラズ結晶を製造するために、任意の適切な方法が使用され得る。例えば、オルチプラズ結晶は、凝集、熟成及び／または再結晶化による結晶の成長を低減または防止するために薬物結晶を安定化することを補助し得る少なくとも１つの安定化剤の存在下で湿式粉砕され得る。したがって、安定化剤の存在下でのオルチプラズ結晶の湿式粉砕によって、組成物中に懸濁状態のオルチプラズ結晶を含む液体（例えば、水性）組成物が作り出される。結晶の安定化を促進するために、安定剤の組み合わせを湿式粉砕組成物に添加してもよい。
【００３３】
あるいは、オルチプラズ結晶は、他のナノ結晶製造方法によって、例えば、貧溶媒沈殿、超臨界流体沈殿、半導体産業から適応された印刷技術、または三次元印刷もしくはナノ粒子を製造する他の公知の手段によって製造され得る。
【００３４】
例えば、本開示の結晶の少なくとも一部及び必要に応じて他の添加剤を含む、例えば湿式粉砕または貧溶媒プロセス由来の液体組成物を、増量剤と混合して、増量剤及び結晶を懸濁物中に含む液体組成物を形成してもよい。特定の実施形態では、例えば、湿式粉砕または貧溶媒プロセス由来の結晶及び他の添加剤の少なくとも一部を含む液体組成物を、次いで増量剤と混合して、増量剤及び結晶を懸濁物中に含む液体組成物を形成する。次いで、その液体組成物を、例えば、水溶液の場合には噴霧乾燥または凍結乾燥によって、そして必要ならば追加の乾燥によって液体を除去するために処理して、実質的に水を含まない乾燥組成物を形成してもよい。当業者に公知の他のプロセスもまた、結晶を含む乾燥組成物を調製するために使用され得る。例えば、液体組成物は、乾燥のために糖球またはビーズ上に噴霧してもよい。乾燥すると、糖球またはビーズは、薬物及び他の添加剤、例えば、安定化剤（複数可）及び／または増量剤（複数可）のための溶解性担体となる。したがって、乾燥組成物は、オルチプラズ結晶と、液体組成物中に存在していた液体溶媒（例えば水）以外の任意の成分とを含む。次いで、乾燥組成物を、水を含む液体と後に混合してもよく、その時点で増量剤は結晶の放出を促進して、懸濁物中にそのような結晶を含む水性組成物を再び形成し得る。水または他の溶媒を除去する前に、液体組成物中に存在する任意の追加の不揮発性成分は、乾燥組成物中に運ばれ、また再懸濁水性組成物中に放出されるであろう。
【００３５】
粉砕または貧溶媒沈殿などの他のナノ結晶製造プロセスで使用される、水及び／または他の液体溶媒の量に応じて、オルチプラズ結晶は、増量剤を添加する前の液体組成物の重量に対して２重量％以下〜４０重量％以上の範囲の量で存在し得る。その範囲内には以下の１〜２０％、２〜５％、５〜１０％、１０〜１５％、１０〜２０％、１５〜２０％、１５〜２５％、１５〜３０％、２０〜３０％、２５〜３５％、３０〜４０％、または４０％以上超という重量％の範囲が含まれる。いくつかの実施形態では、結晶は液体組成物の６〜１１重量％、例えば７〜１０％であってもよい。特定のこのような実施形態では、液体中の結晶の濃度は、懸濁物の重量あたり約１重量％〜約３０重量％、約４重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１０重量％、約約６重量％〜約１２重量％、約７重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１０重量％、または約８．６重量％である。したがって、液体組成物は、典型的には、増量剤を添加する前の液体組成物の重量に基づいて、約１〜約４０重量％、例えば約２〜約２０重量％、例えば、約４〜約１５重量％、典型的には約６〜約１２重量％、例えば約７〜約１０重量％、例えば約８〜約９重量％、例えば約８．６重量％のオルチプラズ結晶を含む。
【００３６】
あるいは、結晶の量は、増量剤を添加する前の組成物中の水または他の液体溶媒以外の成分のパーセンテージとして計算され得る。非溶媒成分の割合として、結晶は、増量剤の添加前に、非溶媒成分の１０重量％未満から最大６０重量％までの範囲の量で存在し得る。その範囲内には、以下の１〜５重量％、５〜１０重量％、１０〜１５重量％、１５〜２０重量％、２０〜３０重量％、２５〜４０重量％、３０〜４０重量％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、そして７０％超という重量パーセントという範囲が含まれる。特定の実施形態において、結晶は、増量剤の添加前に、３０〜７０重量％、例えば、５０〜６５重量％、または５５〜６０重量％、または約５７重量％の非溶媒成分を含む。したがって、組成物中の非溶媒成分は、組成物中の非溶媒成分の全重量に基づいて、典型的には約１〜約７０重量％のオルチプラズ結晶を含み；より典型的には、この非溶媒成分は、組成物中の非溶媒成分の総重量に基づいて、組成物の約３０〜約６５重量％、例えば約５０〜約６０重量％、例えば約５５〜約５８重量％、例えば約５７重量％の組成物を含む。
【００３７】
増量剤が添加されると、オルチプラズ結晶の重量パーセントは通常減少する。水または他の液体溶媒を除去する前であるが、増量剤を添加した後の液体組成物内では、結晶は液体組成物の１％から最大１０％以上を構成し得る。そのような範囲内とは、例えば、１〜２％、１〜３％、２〜３％、２〜４％、２〜５％、２〜６％、３〜５％、３〜６％、３〜７％、４〜７％、４〜８％、５〜９％及び６〜１０％である。いくつかの実施形態において、結晶は、増量剤を含む液体懸濁物の２〜６％、例えば３〜５％、または約４％を含み得る。特定のこのような実施形態において、液体中の結晶の濃度は、処方物の約０．１重量％〜約４重量％、約０．２重量％〜約３．５重量％、約０．５重量％〜約３．５重量％、約１重量％〜約３．５重量％、約１．５重量％〜約３重量％、約２重量％〜約３重量％、または約２．５重量％である。したがって、液体中のオルチプラズ結晶の濃度は、典型的には約０．１〜約１０重量％（水または他の液体溶媒の除去前であるが、存在する場合には増量剤の添加後の液体組成物の重量に基づく）、さらに多くの場合、約０．５〜約８重量％、例えば、約１〜約６重量％、例えば約２重量％〜約５重量％、例えば約２．５重量％〜約４重量％である。
【００３８】
あるいは、結晶の量は、増量剤の添加後の非溶媒（例えば、非水）成分のパーセンテージとして計算してもよい。非溶媒成分中のオルチプラズのこのパーセンテージは、それが乾燥組成物中のオルチプラズ結晶の量を表すので、「薬物負荷」パーセンテージとも呼ばれてもよい。非溶媒成分、すなわち固形分の割合として、オルチプラズ結晶は、２％未満から２５％以上までの範囲の量で存在し得る。その範囲内には、重量パーセントで以下の０．５〜１重量％、１重量％〜２重量％、２〜４重量％、３〜５重量％、４〜７重量％、５〜８重量％、５〜１０重量％、６〜８％、６〜９％、６〜１０％、７〜１１％、７〜１２％、８〜１２％、８〜１３％、９〜１３％、９〜１４％、１０〜１５％、１１〜１６％、１２〜１７％、１３〜１８％、１４〜１９％、１５〜２０％、及び２０〜２５％という範囲が含まれる。従って、オルチプラズ結晶は、典型的には、約０．５〜約２５重量％（存在する場合、増量剤の添加後の非溶媒成分の重量に基づく）、より多くの場合、約１〜約２５重量％、例えば５〜約２０重量％、例えば、約６〜約１９重量％、例えば約１０〜約１８重量％、例えば、約１５〜約１７重量％、例えば約１６重量％（例えば、約１６．７重量％）である。結晶は、約５重量％〜約１０重量％、例えば、約６重量％〜約９重量％、例えば約７重量％の非溶媒成分を含んでもよい。例えば、特定の実施形態では、結晶は、５〜１０重量％、例えば６〜９％、または約７％の非溶媒成分を含み得る。他の実施形態では、結晶は、１０〜２０重量％の粉末、例えば１３〜１７重量％、例えば約１５重量％の非溶媒成分を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、約１５％の薬物負荷を含む乾燥組成物は、水で再構成されたときに良好な結果を提供する、すなわち、乾燥組成物は軽度または穏やかに振盪しながら急速に（例えば、１分未満）分散を形成し、この結晶は、乾燥前からそれらのＭＨＤを実質的に保持している。典型的には、約２０％以上の薬物負荷を含む乾燥組成物は、水で再構成したときにあまり望ましくない結果をもたらし、すなわち、乾燥組成物は中程度または激しく振盪しながらゆっくり（例えば、数分）分散を形成し、この分散は、より大きな粒子、例えば最大２ミクロンのサイズを含み得る。そのような場合、それらの元のＭＨＤを保持する結晶の分散を迅速に形成することに関して、所望の特性を提供する、さらに低いレベルまで薬物負荷を減らすことが有利である。いかなる特定の理論にも縛られることはないが、乾燥組成物中のオルチプラズ結晶の濃度が２０％に近づくにつれて、組成物中の他の成分（例えば、安定化剤及び／または増量剤）が少なくなり、個々の結晶が分離し、これが次に結晶間により多くの相互作用をもたらし、その結果、水性または他の溶媒環境中での分散の形成が遅くなり、また、例えば凝集によるより大きな粒子の形成も生じると考えられる。したがって、１２〜２０％という薬物負荷を含む組成物が企図され、これには、１２〜１３％、１２〜１４％、１２〜１５％、１３〜１４％、１３〜１５％、１３〜１６％、１４〜１５％、１４〜１６％、１４〜１７％、１５〜１６％、１５〜１７％、１５〜１８％、１６〜１７％、１６〜１８％、１６〜１９％、１７〜１８％、１７〜１９％、１７〜２０％、１８〜１９％、１８〜２０％の負荷を含み、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％及び約２０％の薬物負荷を含む組成物が全て企図される。従って、乾燥組成物は、典型的には約１２〜約２０重量％、例えば約１４〜約１８重量％、例えば、約１５〜約１７重量％、例えば、約１６または約１６．７重量％の薬物負荷を有する。
【００４０】
安定剤
上記のように、本開示のオルチプラズ結晶を含む液体組成物は、典型的には、結晶を安定化させるための１つ以上の安定化剤も含む。いくつかの状況において、少なくとも１つの安定化剤（または一緒に安定化するように作用する作用剤の組み合わせ）が存在しない場合、液体懸濁物中のオルチプラズ結晶は、経時的に凝集、熟成及び／または再結晶してより大きな結晶を形成し得る。例えば、処理の次のステップの前に材料を貯蔵することを可能にするために、または結晶サイズもしくはオルチプラズ結晶のバッチの他の特徴の試験もしくは検証を可能にするために、ある期間、結晶を湿式粉砕、貧溶媒沈殿または他の結晶製造プロセスから生じるサイズ範囲に維持することが典型的には望ましい。そのような場合、結晶を安定化し、それによって粉砕した結晶が、凝集、再結晶及び／または熟成してより大きい結晶を形成することを防止及び／または抑制するために、少なくとも１つの安定化剤を、例えば粉砕中及び／もしくは粉砕後、または貧溶媒沈殿中及び／もしくは沈殿後に、結晶の液体組成物に提供してもよい。したがって、単独で、または別の薬剤と組み合わせて結晶を安定化し、それによって粉砕された結晶が凝集、再結晶及び／または熟成してより大きな結晶を形成することを防止及び／または抑制するように働く任意の薬剤が、安定化剤とみなされる。結晶を安定化するために２つ以上の薬剤の組み合わせが使用されるならば、たとえ組み合わせ内の個々の薬剤がそれ自体で結晶を安定化することができないとしても、または望ましい時間の間、それ自身で結晶を安定させることができないにしても、２つ以上の共安定剤のそれぞれは安定化剤であるとみなされる。
【００４１】
あるいは、例えば、増量剤と混合し、噴霧乾燥または凍結乾燥することによって、オルチプラズ結晶を速やかに乾燥形態に変換する場合、安定化剤は不要であり得る。意図された投与方法が、水中への再懸濁時にオルチプラズ結晶が後に安定性を有することを必要としない場合、例えば、再懸濁が乾燥組成物の投与直前、例えば、丸剤または錠剤形態で起こる場合、これは許容できる代替法であり得る。あるいは、コポビドンまたはＰＶＰ−ＶＡ６４（ポリビニルピロリドンビニルアセテート、６：４の質量比の１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、例えば、ＢＡＳＦから製品番号９５４０５として市販されている）のような単一剤は、安定化剤としても増量剤としても役立つことができ、それによって追加の安定化剤が不要になり、水及び／または他の液体に再懸濁した際に安定性を示す組成物が得られる。
【００４２】
一般的に言って、安定化剤は何らかの方法で結晶の表面に影響を及ぼす表面活性剤である。安定化剤が結晶を安定化させるために作用し得る、特定の理論に拘束されることは望まないが、安定化は典型的には２つの形態のうちの１つを取り得ると考えられる。立体安定化は、結晶表面と相互作用する両親媒性または水溶性材料のいずれかと結晶とを混合することによって達成され得、それは結晶間に障壁を設けることによって結晶面が相互作用するのを防ぐ。これは典型的には、ポリマー、界面活性剤、またはその両方を添加することによって達成される。あるいは、静電安定化は、荷電化合物（ポリマー、界面活性剤、または他の相互作用荷電分子もしくはイオン）を添加することを通じて、結晶表面を電荷で修飾することによって達成され得る。結晶の全部または少なくとも多くが同じ電荷を帯びているので、理論上、それらは互いに反発し合い、それによって２つの結晶面が互いに融合するのに十分近くなるのに必要なエネルギー障壁が増大される。
【００４３】
典型的には、安定化剤は、湿式粉砕後の一定期間、液体組成物中の結晶のサイズを特定のサイズ範囲内に維持する。そのような期間は、数時間程度、例えば、少なくとも１時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、及び少なくとも６ヶ月以上であり得る。
【００４４】
典型的には、安定化剤は、中性であるか、または、例えば、結晶をコーティングすることによって、またはそれらを吸着もしくは他のやり方で会合させることによって、帯電部分を個々の粉砕オルチプラズ結晶と会合させ得るポリマーを含む。したがって、そのようなポリマーは中性であってもよく、またはポリマーに正または負の電荷を与える部分を含んでもよく、そのようにして結晶に関連する荷電部分は、それらの表面に同様の電荷を有する他の結晶を反発し得る。特に薬学的に許容される非イオン性、カチオン性及びアニオン性ポリマーを含む、非イオン性、カチオン性ポリマーまたはアニオン性ポリマーを安定化剤として使用してもよい。そのようなポリマーの組み合わせもまた使用され得る。時々、安定化剤は、炭水化物及び／またはタンパク質、例えばアルブミンを含み得る。
【００４５】
ポリマーは、同一または異なるモノマーから誘導された複数の繰り返し単位から構成されたアクリレートポリマーであり得る。異なる種類の繰り返し単位を含むアクリレートポリマーは、本明細書では「コポリマー」と呼ばれる。アクリレートポリマーの例示的な繰り返し単位としては、メタクリレート、アルキルアクリレート（メチルアクリレートまたはエチルアクリレートなど）、ヒドロキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、アクリロニトリル、またはアルキルシアノアクリレートから誘導される繰り返し単位が挙げられる。典型的には、アクリレートのカルボン酸官能基がエステルとして保護されていない場合、この酸は、プロトン化カルボン酸（−ＣＯＯＨ）として存在しても、またはアニオン塩（例えば−ＣＯＯＮａ）として存在してもよい。
【００４６】
ポリマーはまた、アクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦのようなＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）タイプのポリマー）、ポリビニルピロリジン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ１５またはＫ３０）、カチオン性ヒドロキシエチルセルロースのようなセルロースポリマー（例えば、Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＪＲファミリー）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、典型的には約８０ｋＤａの分子量を有するＨＰＣ  ＥＦ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、典型的には水中２％で約３ｃＰの粘度を有するＨＭＰＣ  Ｅ３）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ＨＰＭＣＡＳであってもよい。ポリマーはまた、コポビドン（例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４）、ポリ（エチレンオキシド）、またはポロキサマー（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）及びポリ（エチレンオキシド）コポリマー）であってもよい。ポリマーはまたアクリルアミドポリマーであってもよい。例えば、ポリマーは、アクリルアミドから誘導された繰り返し単位から構成されてもよい。
【００４７】
この繰り返し単位は、処方物の透過性、疎水性、または他の特性を変化し得る基を加えることによって官能化してもよい。例えば、特定の繰り返し単位は、第三級アミンによって、または第四級トリアルキルアンモニウム置換基などの第四級アミンによって官能化してもよい。
【００４８】
アクリレートポリマーは、メタクリレートモノマーから誘導された繰り返し単位から構成され得る。特定の実施形態では、アクリレートポリマーは、アクリレートモノマーから誘導された繰り返し単位及びメタクリレートモノマーから誘導された繰り返し単位を含む。典型的には、アクリレートポリマーは、エチルアクリレートから誘導された繰り返し単位、及びメチルメタクリレートから誘導された繰り返し単位を含む。典型的には、アクリル酸エチルモノマー単位のいくつかは、塩化トリメチルアンモニウム基によってエチル基上で官能化されている。結晶のアクリレートポリマーは、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２であってもよい。ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬとして販売され得る。Ｅｕｄｒａｇｉｔファミリーの他のポリメタクリレート系コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ、Ｌ、ＥまたはＲＳを使用してもよい。
【００４９】
典型的には、ポリマーは、アクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４のようなコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬのようなポリメタクリレート系のコポリマーのうちの１つ以上である。より多くの場合、ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマーのうちの１つ以上である。
【００５０】
あるいは、または上記のポリマーに加えて、懸濁物中の結晶の安定化を助ける目的で、他の界面活性成分を、結晶を含む液体組成物に添加してもよい。結晶の安定化を助けることに加えて、そのような界面活性剤はまた、特定の液体組成物中の結晶及び／または他の成分の分散を補助し得る。実際、そのような界面活性剤は、本明細書に記載の乾燥組成物から調製される、本明細書に記載の液体組成物中の結晶及び／または他の成分の分散を助ける目的でのみ添加され得る。
【００５１】
本明細書に記載の組成物に使用するのに適した界面活性剤は、イオン性であっても、または非イオン性であってもよい。これらとしては、限定するものではないが、以下：イソステアリン酸ナトリウム、セチルアルコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、ステアレス−１０（Ｂｒｉｊ７６）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミン酸化物、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムなど）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコーンコポリオール、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル（リン酸ジヘキサデシル）、セテアレス−１０リン酸、メチルベンゼトニウムクロリド、リン酸ジセチル、セテス−１０リン酸（セテス−１０は、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルであり、ここでｎは、１０という平均値を有する；セテス−１０リン酸は、セテス−１０のリン酸エステルの混合物である）、セテス−２０、Ｂｒｉｊ  Ｓ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Ｍｎ〜７１１）、ＰＥＧ−２０フィトステロール、及びポロキサマー（限定するものではないが、ポロキサマー１８８（ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ、平均分子量８４００を含む）及びポロキサマー４０７（ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ））、ここでａは、約１０１であり、かつｂは約５６である））が挙げられる。ポロキサマーは、２つの親水性鎖のポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））が隣接したポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央疎水性鎖からなる非イオン性トリブロックコポリマーである。したがって、プルロニック界面活性剤の商品名でも販売されているポロキサマー界面活性剤は、例えば、ポロキサマー１８８としても知られているプルロニックＦ−６８を使用してもよい。処方物に使用され得る界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、及びＢｒｉｊ（登録商標）洗剤など）、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、またはオクチルグルコシド）、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、Ｎｏｎｏｘｙｏｌ−９）、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（例えば、ポ��ソルベート）、ソルビタンアルキルエステル、コカミド、及びポロキサマー（上述）であってもよい。特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）であってもよい。ポリソルベート８０は、Ｔｗｅｅｎ  ８０の商品名で入手可能である。
【００５２】
典型的には、界面活性剤は、プルロニックＦ−６８（すなわち、ポロキサマー１８８）のようなポロキサマー、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）のようなポリソルベート、ポビドン系のポリマー、レシチン、ＰＥＧ−ヒマシ油誘導体、ＴＰＧＳ、胆汁酸、チロキサポール、アカシア、及びラウリル硫酸ナトリウムのうちの１つ以上である。より典型的には、界面活性剤はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）である。
【００５３】
以下により詳細に記載されるように、上記のもののような界面活性剤の適切な組み合わせまたは混合物もまた、上記のポリマーのような他の安定化剤を伴ってまたは伴わずに使用されてもよい。例えば、特定の実施形態では、安定化剤は、中性ポリマーと中性界面活性剤、カチオン性ポリマーと中性界面活性剤、または中性ポリマーと陰イオン性界面活性剤の組み合わせを含んでもよい。しかしながら、上記のように、増量剤が安定化剤としても作用する場合、または安定化剤が望まれない場合には、そのような安定化剤は不要であり得る。
【００５４】
このような安定化剤を使用する場合、粉砕プロセスで使用される水及び／または他の溶媒の量に応じて、安定化剤（複数可）は、増量剤を添加する前の液体組成物の重量あたりとして、１重量％未満〜２５重量％以上の範囲の量で存在してもよい。その範囲内には、重量パーセントで以下の０．１〜１％、１〜３％、３〜７％、５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２５％、１５〜２０％、１５〜２５％、７．５〜２５％、または２５％超という範囲が含まれる。いくつかの実施形態において、安定剤（複数可）は、２〜１０％、例えば、４〜８％または約６．４％を含んでもよい。したがって、任意の増量剤を添加する前の液体組成物中の安定化剤（複数可）の量は、典型的には、約０．１〜約２５重量％、例えば、約１〜約２０重量％、例えば、約２〜約１０重量％、例えば、約４〜約８重量％、例えば、約５〜約７重量％、例えば、約６重量％、例えば、約６．４重量％である。
【００５５】
あるいは、安定化剤の量は、増量剤を添加する前の非溶媒成分の割合として計算してもよい。非溶媒成分の割合として、安定剤は、増量剤の添加前に、非液体成分の１０重量％以下〜７５重量％以上の範囲の量で存在してもよい。その範囲内には、重量パーセントで以下の０．１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７５％以上という範囲が含まれる。いくつかの実施形態において、安定化剤は、非溶媒成分の３０〜５５重量％、例えば３５〜５０％、または４０〜４５％、または約４２．７％であってもよい。従って、増量剤（複数可）を添加する前の組成物中の安定化剤（複数可）の量は、典型的には非溶媒成分の重量に基づいて、約１〜約７５重量％、例えば約１０〜約６０重量％、例えば約２０〜約５５重量％、例えば、約３０〜約５０重量％、例えば約４０〜約４５重量％、例えば、約４２重量％、例えば約４２．７重量％である。
【００５６】
一旦、増量剤が添加されると、安定化剤（複数可）の重量パーセンテージは典型的には減少するであろう。水及び／または他の液体溶媒を除去する前の液体組成物内では、増量剤の添加後、安定化剤（複数可）は、水除去ステップの前に、組成物中の水または他の溶媒の量にやはり応じて、液体組成物の１％未満から最大３０％以上までを含んでもよい。そのような範囲内は、例えば、０．５〜１％、１〜２％、１〜３％、２〜３％、２〜４％、２〜５％、３〜６％、３〜７％、４〜７％、４〜８％、５〜９％及び６〜１０％、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％及び３０％超である。いくつかの実施形態では、安定剤（複数可）は、増量剤を含む液体懸濁物の１〜５重量％、例えば約２〜４％、または約３．１％を含んでもよい。したがって、液体組成物中の安定化剤（複数可）の量（水または他の液体溶媒の除去前であるが、存在する場合には増量剤の添加後の液体組成物の重量に基づく）は、典型的には、約０．１〜約３０重量％、例えば約１〜約１０重量％、例えば約２〜約５重量％、例えば、約３〜約４重量％、例えば約３．１重量％である。
【００５７】
あるいは、安定剤（複数可）の量は、増量剤の添加後の非溶媒成分の割合として計算してもよい。非液体成分の割合として、安定化剤（複数可）は２％未満から最大２０％以上の範囲の量で存在してもよい。その範囲内には、重量パーセントで以下の２〜４％、３〜５％、４〜７％、５〜８％、５〜１０％、６〜８％、６〜９％、６〜１０％、７〜１１％、７〜１２％、８〜１２％、８〜１３％、９〜１３％、９〜１４％、１０〜１５％、１１〜１６％、１２〜１７％、１３〜１８％、１４〜１９％、１５〜２０％、そして２０％超という範囲が含まれる。例えば、特定の実施形態において、安定化剤は、５〜１５重量％の非溶媒成分、例えば９〜１３％、または約１１．２％を含んでもよい。そのような量は、乾燥組成物中の安定化剤の量にも対応するであろう。したがって、組成物中の安定化剤（複数可）の量（存在する場合、増量剤を添加した後の非溶媒成分の重量に基づく）は、典型的には、約２〜約２０重量％、例えば約４〜約１７重量％、例えば約８〜約１５重量％、例えば、約１０〜約１２重量％、例えば約１１重量％、例えば、約１１．２重量％である。
【００５８】
安定化剤の組み合わせ
上記のように、安定剤の組み合わせは、液体組成物中の結晶を安定化させるのを補助するか、及び／または乾燥組成物から結晶を分散させるのを補助するために使用され得る。例えば、上記のように、特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、カチオン性ポリマーと組み合わされても、またはアニオン性ポリマーと組み合わされてもよい。他の実施形態において、イオン性界面活性剤（アニオン性またはカチオン性）は中性ポリマーと組み合わされる。他の実施形態は、中性ポリマーと非イオン性界面活性剤とを組み合わせてもよい。
【００５９】
いくつかの例示的な組み合わせとしては、限定するものではないが、シメチコンなどの消泡剤を含むか、または含まない、（ｉ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及び／またはラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせたＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、（ｉｉ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及び／またはラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせたＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ  ＲＬ、（ｉｉｉ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及び／またはラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせたＰＶＰ（Ｋ１５またはＫ３０）ＲＬ、（ｉｖ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及び／またはラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせたＨＰＣ  ＥＦ  ＲＬ、ならびに（ｖ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及び／またはラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせたＨＰＭＣ  Ｅ３  ＲＬが挙げられる。そのような組み合わせのいくつかの例を以下の表１に示す。
表１
【表１】
2019533008.tif 000004
【００６０】
種々の組み合わせの中で、Ｔｗｅｅｎ  ８０と組み合わせたＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬまたはＴｗｅｅｎ  ８０と組み合わせたＨＰＣ  ＥＦが、許容可能な結果を提供し、典型的には小さな結晶を形成して一定期間安定に保つという点で特に有益であることが本発明者らに見出され判明した。以下に考察するように、前述のポリマー及び界面活性剤の他の組み合わせは、特定の組成物及び投与方法に応じて適切であり得る。そのような組み合わせにおける個々の成分の量は、個々の成分について上に述べたとおりである。
【００６１】
（その他の表面活性剤）
上記のように、上記のものを含む表面活性剤が、オルチプラズ結晶を安定化させること以外の目的で、例えば水及び／または他の液体と再懸濁した際の結晶の分散を助けるために、または結晶を安定化させること以外の他の目的に役立つように、本明細書に記載の液体組成物に添加されてもよい（例えば、乳化剤及び消泡剤）。例えば、そのような成分は、結晶を製造するプロセスまたは結晶を含む組成物の特性などの、プロセス及び／または組成物を改善する目的で添加され得る。
【００６２】
特定の実施形態では、例えば乳化剤を添加してもよい。適切な乳化剤としては、限定するものではないが、ツルマメ（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）タンパク質、ラウロイル乳酸ナトリウム、ポリグリセリン−４−ジイソステアレート−ポリヒドロキシステアレート−セバケート、ベヘントリモニウムメトサルフェート−セテアリルアルコール、乳化ワックスのような非イオン性乳化剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ＰＥＧ−４０ステアレート、カルボマー、セトステアリルアルコール（セテアリルアルコール）、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、セテス−２０（セテス−２０は、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルであり、ｎは２０という平均値を有する）、オレイン酸、オレイルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−７５、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、及びステアリン酸ＰＥＧ−１００、セラミド２、セラミド３、ステアリン酸、コレステロール、ラウレス−１２、ステアレス−２、及びステアレス−２０、またはそれらの組み合わせ／混合物、ならびにステアラミドプロピルジメチルアミン及びベヘントリモニウムメトサルフェートのようなカチオン性乳化剤、あるいはそれらの組み合わせ／混合物が挙げられる。
【００６３】
特定の実施形態では、消泡剤を添加してもよい。消泡剤を使用して、例えば結晶を製造するプロセスで泡の形成を軽減してもよい。使用され得る消泡剤としては、限定するものではないが、油性消泡剤［例えば、疎水性シリカまたはワックス（例えば、パラフィン、エステルワックス、脂肪アルコールワックス、エチレンビス（ステアラミド））の鉱物油または植物油中］、粉末消泡剤、水性消泡剤（例えば、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸石鹸、またはホワイトオイルもしくは植物油中のエステル）、シリコーン系消泡剤［シリコーンオイル中の疎水性シリカ］、ポリエチレングリコール系もしくはポリプロピレングリコール系の消泡剤、またはアルキルポリアクリレートが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、消泡剤は、シリコーン系消泡剤である。特定の実施形態では、消泡剤は、ポリ（ジメチルシロキサン）、または二酸化ケイ素（シメチコン）である。
【００６４】
増量剤を添加する前の粉砕工程で使用される水及び／または他の液体の量に応じて、そのような追加の表面活性成分（複数可）は、液体懸濁物の重量にあたり１未満〜１０重量％超までの範囲の累積量で存在してもよい。その範囲内には、重量パーセントで以下の０．１〜１％、１〜３％、１〜４％、１〜５％、２〜５％、２〜６％、３〜６％、３〜６％、３〜７％、４〜７％、４〜８％、５〜８％、５〜９％、及び６〜１０％、そして１０％超という範囲が含まれる。例えば、消泡剤は、結晶を含む液体組成物の約０．０１重量％〜約２重量％、例えば、結晶の約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１．５重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．３重量％〜約０．９重量％、または約０．４重量％〜約０．８重量％の量であり得る。典型的には、消泡剤は、結晶を含む液体組成物中の固形成分（存在する場合は増量剤を除く）の約０．０１重量％〜約２重量％、例えば、結晶の約０．０１％〜約２％、例えば、約０．０５％〜約１．５％、例えば、０．１〜１％、例えば、約０．３％〜約０．９％、例えば、約０．４重量％〜約０．８重量％の量で存在してもよい。
【００６５】
例えば、本開示のオルチプラズ結晶を含む組成物は、典型的には、（ｉ）１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに（ｉｉ）１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０から選択される可溶化剤の組み合わせを含んでもよい。乳化剤及び／または消泡剤などの別の表面活性成分もまた、存在してもよい。より典型的には、この組成物は、（ｉ）１つ以上のポリメタクリレート系コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、アクリレート系及びアルケニルエーテル系コポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ；ポリビニルピロリドン、例えば、ＰＶＰ（Ｋ１５またはＫ−３０）など；ＨＰＣ  ＥＦなどのヒドロキシプロピルセルロース及びＨＰＭＣ  Ｅ３などのヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｉｉ）１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０；ならびに必要に応じて（ｉｉｉ）消泡剤、例えば、ポリ（ジメチルシロキサン）または二酸化ケイ素（シメチコン）を含んでもよい。さらにより典型的には、この組成物は、（ｉ）１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；（ｉｉ）ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）；及び必要に応じて（ｉｉｉ）シメチコンを含んでもよい。そのような組成物では、成分（ｉ）の量は、組成物中の固形成分（増量剤を除く）の重量を基準にして、典型的には約５〜約４０重量％、好ましくは約２０〜約３５重量％、例えば約２５〜約３０重量％である。成分（ｉｉ）の量は、組成物中の固形成分（増量剤を除く）の重量に基づいて、典型的には約１０〜約２０重量％、好ましくは約１２〜約１８重量％、例えば約１４〜約１５重量％である。存在する場合、成分（ｉｉｉ）の量は、組成物中の固形成分（増量剤を除く）の重量に基づいて、典型的には約０．１〜約１重量％、好ましくは約０．３〜約０．８重量％、例えば約０．５〜約０．７重量％である。
【００６６】
他の成分
本明細書に記載の液体組成物はまた、水に加えて液体を含んでもよい。例えば、液体は緩衝水溶液であってもよい。薬学的に許容される緩衝剤としては、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、炭酸ナトリウム、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、酒石酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンまたはそれらの混合物が挙げられる。あるいは、水性組成物として本明細書に記載される組成物は、水を含有するもの以外の液体溶媒、例えばメタノール及び／またはエタノールなどの極性有機溶媒中で代わりに調製されてもよい。水以外の液体を使用するならば、その液体は、オルチプラズが最小溶解度以下、例えば、溶媒中の溶媒和されたオルチプラズの重量％として０．３５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、０．００５％、０．００１％、または０．０００８以下であるものであるのが有利である。したがって、典型的には、水以外の液体が使用されるならば、有利には、その液体は、オルチプラズが最小溶解度以下であるものであり、例えば、液体は、溶媒中の溶媒和されたオルチプラズの重量％として、０．３５％を超える量、例えば、０．１％以下、例えば、０．０５％以下、０．０１％以下、例えば０．００５％以下、例えば、０．００１重量％以下または０．０００８重量％以下を支持しない。水と他の液体、例えば１つ以上の極性有機溶媒との組み合わせを含む、液体の組み合わせもまた使用され得る。したがって、水性組成物は本開示を通して使用できると考えられるが、本明細書に記載の任意の水性組成物中の水成分の全部または一部を水以外の液体で置き換えることもできると考えられる。水以外のまたは水に加えて溶媒が使用される場合、安定化剤及び他の成分について上記で与えられた割合は、典型的には同じかまたは実質的に同じままである。
【００６７】
本明細書に記載の液体組成物、例えば、水性またはそれ以外のものは、粉砕に有用であり得る。本明細書に記載の他の液体組成物は、乾燥組成物中に結晶を生成させる噴霧乾燥または凍結乾燥に基づく方法に有用であり得る。このような液体処方物中の成分の総濃度は、処方物中の組み合わせた固体の重量％で表してもよく、ここでこの組み合わせた固体は、非溶媒成分、例えば、結晶及び任意の添加剤、例えば、安定剤、界面活性剤、及び／または増量剤（溶媒が一旦除去されると残留する）である。本明細書に記載の液体組成物中の固体の適切なレベルは、組成物の用途に応じて変化し得る。例えば、湿式粉砕を受けている組成物中の全固形分は、増量剤も含み、液体を除去するプロセス、例えば、噴霧乾燥または凍結乾燥を受けている組成物中の全固形分より高くても低くてもよい。例えば、粉砕及び／または噴霧乾燥もしくは凍結乾燥用の組成物を含む特定の実施形態において、本明細書に記載の液体中の固体の濃度は、約５％〜約３５％以上の重量％であってもよく、これには、５〜１０％、１０〜１５％、１０％〜２０％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、または３５％超を含む。いくつかの実施形態では、全固形分は、処方物の約１２重量％〜約１８重量％、約１３重量％〜約１８重量％、約１４重量％〜約１７重量％、または約１６重量％であってもよい。したがって、典型的には、全固形分は、処方物の約１２重量％〜約１８重量％、例えば、約１３重量％〜約１８重量％、例えば約１４重量％〜約１７重量％、例えば、約１６重量％であってもよい。典型的には、粉砕のためのいくつかの液体組成物では、全固形分は、約２０〜３０重量％、例えば約２２〜約２７重量％、例えば、約２５重量％であってもよい。いくつかの実施形態において、例えば、粉砕用のいくつかの液体組成物において、全固形分は、約２０〜３０重量％、例えば、約２２〜２７重量％、約２５重量％であってもよい。いくつかの実施形態、例えば噴霧乾燥組成物では、全固形分は約２５〜３０重量％、例えば約２８重量％であり得る。本明細書中に提供される指針を使用して、当業者は、本明細書中に記載される組成物についての許容可能な固形物レベルを決定し得る。
【００６８】
結晶のサイズ及び分布、例えば、懸濁物中の結晶のサイズ及び分布
湿式粉砕または貧溶媒沈殿のような他の結晶形成プロセスの固有の変動性に起因して、そのようなプロセスから形成されるオルチプラズの個々の結晶は、典型的にはサイズが異なり、したがってそのようなプロセスによって製造されるオルチプラズ結晶の量は典型的には、種々のサイズの結晶の分布によって特徴付けられ得る。水性懸濁物中にある場合、本明細書中に記載される量の結晶は、一般に、３０〜２０００ｎｍのＭＨＤを有するであろう。一般的に言えば、より大きな結晶は、水性組成物中でより早く沈降する傾向があり、従って、より少量のより小さな結晶、例えば３０〜１００ｎｍ、または１００〜６００ｎｍ、例としては、４０〜８０ｎｍ、４０〜６０ｎｍ、または、１５０〜４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、及び４５０〜５５０ｎｍのＭＨＤを有する結晶の量は、その結晶の水性懸濁物の経時的なより良好な懸濁特性の点で有利であることが多く、例えば、結晶は、実質的に完全に長く懸濁されたままである。一般的に言って、湿式粉砕による結晶の生成は、１００ｎｍを超えるＭＨＤを有するであろうが、１００ｎｍ未満のＭＨＤ値は、より長い粉砕時間及び／または異なる粉砕パラメーターで得られる場合がある。貧溶媒沈殿のような方法は、１００ｎｍ未満、例えば３０〜１００ｎｍ、４０〜８０ｎｍ及び４０〜６０ｎｍの範囲のＭＨＤ値を有する結晶組成物を生成し得る。３０〜２０００ｎｍのＭＨＤ範囲内には、３０〜１００ｎｍ、４０〜８０ｎｍ、４０〜６０ｎｍ、１００〜２５０ｎｍ、１００〜１２００ｎｍ、１５０〜４５０ｎｍ、１５０〜６００ｎｍ、２００〜５００ｎｍ、２００〜５２０、２００〜６００ｎｍ、３００〜６００ｎｍ、３００〜７００ｎｍ、３００〜８００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、８００ｎｍ、５００〜７５０ｎｍ、７５０〜１０００ｎｍ、１０００〜１５００ｎｍ、及び１５００〜２０００ｎｍというＭＨＤ範囲がある。したがって、本開示のオルチプラズ結晶は、典型的には、動的光散乱によって測定して、３０〜１２００ｎｍ、例えば１００〜６００ｎｍ、例えば１５０〜４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍまたは４５０〜５５０ｎｍ、例えば約３００〜４００ｎｍ、例えば、約３５０〜３９０ｎｍまたは４００〜６００ｎｍ、例えば約５００ｎｍという強度平均（Ｚ平均）ＭＨＤを有する。
【００６９】
本明細書で論じられるＭＨＤ測定値はまた、それらが結晶を有する組成物中に存在する限りにおいて、安定化剤（複数可）などの任意のさらなる成分の存在を反映し得ることにも留意されたい。しかしながら、本明細書で使用されるように、結晶及び水性分散液中の１つ以上の安定剤、界面活性剤または他の成分を含む完全水性分散液について得られたＭＨＤ測定値は、結晶自体のＭＨＤ測定値とみなされる。
【００７０】
ＭＨＤは、当業者に公知である慣用的な方法を用いて、適切な機器、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ−ＺＳＰを用いてＤＬＳによって決定してもよい。例えば、結晶は、分析前に、１ｍＬあたり０．０１〜０．１ｍｇ（オルチプラズの重量に基づく）の濃度になるように脱イオン水を用いて水性懸濁物に入れてもよい。結果は、透明なオレンジ−赤の懸濁物になる。後方散乱（１７３°）検出器を使用してもよい。温度は、２５℃に設定し、試料は分析前に９０秒間平衡化すべきである。持続時間、実行回数、減衰器設定、及び焦点位置はソフトウェアによって自動的に設定され得る。ＭＨＤ値は、１８０〜５００ｋｃｐｓの平均計数率で４〜６の減衰器設定で記録され得る。
【００７１】
本明細書で論じる結晶サイズの全ての計算は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒソフトウェアで実行され得る。上記のように、本明細書で考察される平均結晶サイズは、強度平均の平均流体力学的半径（Ｚ平均）である。このサイズは、自己相関関数の平均減衰時間及びストークス−アンシュタインの式から算出される。２５℃の水の粘度（０．８８７２ｃＰ）を用いた。結晶サイズ分布が与えられる場合には、崩壊曲線の非負最小二乗法（ＮＮＬＳ）フィッティングを使用するマルバーン一般目的（正規解像度）法が使用される。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒの機能は、１００ｎｍポリスチレンビーズキャリブレーション標準を使用して定期的にチェックされ得る。ＤＬＳ実験における緩和時間は、６００から１５００マイクロ秒の間であり、好ましい緩和時間は５００〜１３００マイクロ秒の間である。
【００７２】
本明細書に報告されている結晶サイズのサイズ計算は、以下の式を用いたキュムラント法に基づいている：Γｑ２＝Ｄ＝ｋＢＴ／３πηｄ
ここで、Ｄは測定された減衰率（Γ）から計算された拡散係数であり、ｋＢＴ／３πηｄはストークス−アインシュタインの式であり、ｄは粒子径であり、かつｑは散乱波ベクトルであり、上記に列挙されたとおり、特異的な装置方法パラメーターに依存する。散乱波ベクトルの大きさは、式ｑ＝４Ｐｉ（溶媒の屈折率）Ｓｉｎ（シータ／２）／波長に従って算出される。異なる機器が異なる値のｑを使用する場合、予想遅延時間が変化する。本明細書で使用される計算では、θ＝１７３度、水に対して１．３３３の屈折率が使用され、６３３ｎｍのレーザー波長が、ｑ＝０．０２６４ｎｍ（−１）の値をもたらす。
【００７３】
上記で考察されるように、湿式粉砕プロセスの固有の変動性は、任意の所与の量の結晶中の個々の結晶のサイズが変化し、したがって本開示に従って調製される結晶の量は、種々のサイズの結晶の分布によって特徴付けられ得ることを意味する。種々のサイズ粒径分布の一つの尺度は、その量の結晶の多分散性指数（ＰｄＩ）である。ＰｄＩを決定するための式は、以下であり：
ＰｄＩ＝（σ／ｄ）２
ここで、σは標準偏差であり、ｄは平均流体力学的直径（Ｚ平均）であり、０．８０未満であり、ここでＰｄＩ＝（σ／ｄ）２であり、σは標準偏差であり、ｄは平均流体力学的直径（Ｚ平均）である。より低い値のＰｄＩは、所与の量の結晶中の結晶のより均一な分布を示す。典型的には、本開示によるオルチプラズ結晶またはそのような結晶の量は、１未満、通常０．８未満、多くの場合０．６未満のＰｄＩ；例えば０．１０〜０．６０、例えば、０．１０〜０．４５、例えば０．１〜０．３５、例えば、０．１〜０．２５というＰｄＩを有する。本開示による結晶量の特定の実施形態は、１未満、０．８未満、０．６未満、例えば０．１０〜０．６０、及び０．１０〜０．４５、０．１〜０．３５及び０．１〜０．２５というＰｄＩを有してもよい。
【００７４】
したがって、典型的には、本開示は、結晶のＰｄＩが０．１〜０．６である、３０〜１２００ｎｍの強度平均（Ｚ平均）ＭＨＤ（動的光散乱により測定）を有するオルチプラズ結晶を提供する。より典型的には、本開示は、約１００〜約６００ｎｍの強度平均（Ｚ平均）ＭＨＤを有するオルチプラズ結晶を提供し、ここで結晶のＰｄＩは、０．１〜０．４５である。さらにより典型的には、本開示は、約１５０〜約４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、または４５０〜５５０ｎｍの強度平均（Ｚ平均）ＭＨＤを有するオルチプラズ結晶（ここで結晶のＰｄＩは、０．１〜０．３５である）を提供する。
【００７５】
図１及び２は、２５℃での懸濁結晶の試料のＤＬＳ分析についての相関曲線及び強度サイズ分布を示す。緩和時間は１１８０マイクロ秒であり、ＭＨＤは４０３ｎｍであり、ＰｄＩは０．３６４である。両方のプロットのｘ軸は対数であることに注意のこと。ＭＨＤ及びＰｄＩは両方とも、得られたデータに基づいて機器によって算出され、図から視覚的に決定されるのではない。
【００７６】
Ｃ．結晶を含む乾燥組成物
上述のように、懸濁状態の結晶を含む液体組成物を増量剤と混合し、次いで噴霧乾燥、凍結乾燥、またはそれ以外の方法で処理して、水及び／または他の液体溶媒を除去して乾燥組成物を形成してもよい。得られる乾燥組成物は、増量剤を大部分含む粒子を含んでもよく、したがってオルチプラズ結晶よりはるかに大きい場合がある。例えば、最大２００ミクロン（２００，０００ｎｍ）以上の粒子が得られる場合がある。所望ならば、噴霧乾燥のようなプロセスから得られる粒子の大きさは、走査電子顕微鏡、レーザー回折または光学顕微鏡により測定され得る。本開示に従って調製された乾燥組成物は、一般に、橙赤色粉末の形態であり、そして変色も目に見える大きな粒子もしくは斑点もなしで調製され得る。
【００７７】
増量剤
直接接触すると、組成物の最終用途が液体組成物中で再懸濁される場合に結晶を再懸濁することがより困難になる可能性があるので、増量剤の存在は、乾燥組成物、例えば噴霧乾燥粉末または凍結乾燥粉末における結晶−結晶表面接触の可能性を低減する。一般に水に非常に溶けやすい増量剤は、再懸濁時に個々の結晶として結晶を放出し得る場合がある。したがって、水に非常に極めて溶けやすい増量剤は、典型的には、本開示の組成物に使用される。当業者は、特定の組成及び意図された送達経路に基づいて適切な増量剤を選択し得る。さらに、増量剤は、全乾燥組成物生成物の非常に大きな割合であり得るので、その特性は、水中での再懸濁の速度に影響し得、ならびに経口的に投与された場合、組成物の味に潜在的に優位に影響を及ぼし得る可能性がある。
【００７８】
特定の増量剤が特定の実施形態に適しているか否かを決定するために評価することができる１つの要因は、増量剤が、例えば、噴霧乾燥または凍結乾燥を通じて、水の除去の前に懸濁物中の結晶の初期サイズを変化させないか否かが挙げられる。乾燥組成物の意図された使用が、経口または他の投与形態のための液体組成物を製造するための水または他の液体との再懸濁であるならば、有利には、（ｉ）水との再懸濁時に大きな沈殿粒子を生じない、（ｉｉ）水と混合すると溶解が遅すぎる乾燥粉末を生じない、（ｉｉｉ）取り扱い及び貯蔵に対して比較的安定な乾燥粉末を生じ、例えば、乾燥組成物の取り扱いが困難にならないように吸湿性ではない増量剤が、典型的には選択される。乾燥組成物中のそのような特性を高めるために、液体組成物中または乾燥組成物中のいずれかに、表面活性剤を処方物に添加してもよい。しかしながら、そのような特性は、乾燥組成物が経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤などに処方されることになっている場合、それほど重要ではないかもしれない。乾燥組成物の意図される用途が、丸剤、錠剤またはカプセル剤などの経口投与であるならば、増量剤はまた投与後に所望の薬理学的プロファイルを提供するその能力についても評価されるべきである。ローラー圧縮、流動床、または高剪断のような、混合または顆粒化の間、安定化剤で被覆されたより小さな結晶性薬物粒子が、増量剤のより大きな粒子に吸着されるならば、マンニトールのような水溶性増量剤、または微結晶セルロースのような不溶性薬剤が、それらの粒子のための担体として作用し得、そしてカプセルまたは錠剤からの溶解速度を助け得る。
【００７９】
上記のように、原則として、増量剤も安定化剤として作用し得る。増量剤の例としては、限定する意図ではないが、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、及びデキストラン類、例えば、デキストラン１０またはデキストラン４０からなる群が挙げられる。本開示の特定の実施形態について許容可能な結果を提供するＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦなどの増量剤の例を本明細書に提供する。最も典型的には、増量剤はＰＶＰ−ＶＡ６４である。時々、増量剤はデキストラン４０ではないことが好ましい。上記のように、適切な増量剤または増量剤の組み合わせは、特定の組成及び送達経路について決定され得る。結晶の意図された投与経路などの要因（例えば、結晶が丸剤またはカプセル剤などの乾燥形態で投与されるのか、または水などの液体で再懸濁されるのか）は、特定の実施形態のための１つ以上の許容される増量剤を決定する際に全て考慮され得る。他の要因、例えば、結晶のサイズ及び量、使用される安定化剤の種類及び量（もしあれば）、使用される界面活性剤及びそれらの量（もしあれば）、使用される増量剤の量、液体組成物中の全固形分、組成物及び任意の再懸濁における液体、ならびに水（及び／または他の液体）を除去するためのプロセスも、許容される増量剤または増量剤の組み合わせを決定する際に、考慮に入れてもよい。
【００８０】
状況によっては、デキストラン１０を使用すると、水中に再懸濁したときに大きすぎる粒子サイズをもたらす乾燥組成物が得られ得る。他の実施形態では、ＨＰＭＣは、水で再懸濁した際に望まれるよりもゆっくりと溶解する組成物を提供し得る。いくつかの実施形態では、トレハロースは、日常的な取扱いに望まれるよりも吸湿性の高い組成物を提供し得る。特別な包装または乾燥剤の添加を使用して、そのような吸湿性薬学的組成物の低い水含量を保管安定中に維持してもよい。したがって、増量剤はデキストラン１０ではないか、及び／またはＨＰＭＣではないか、及び／またはトレハロースではないことが時々好ましい。しかしながら、異なる実施形態では、例えば、異なる安定化剤、界面活性剤を用いて、または異なる意図された投与経路について、そのような増量剤は、許容される組成物を提供し得る。
【００８１】
水性または液体組成物内では、使用される液体の量に応じて、増量剤（複数可）は、組成物の約１〜４０重量％以上を含んでもよい。そのような範囲内には、例えば、１〜５％、５〜１０％、１０〜１５％、１０〜２０％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％である。水を除去するために選択された方法に応じて、組成物中の全固形分は、乾燥組成物への加工を容易にするために特定のレベル未満、例えば特定の実施形態において、３０％未満、または約２８％を維持しないといけない場合があり、したがって使用される増量剤（複数可）の量は、そのような考慮により制限され得る。したがって、特定の実施形態では、増量剤は、１５％〜２５％、例えば約２０〜２１％を含み得る。従って、増量剤（複数可）は、典型的には、約１〜約４０重量％、例えば約１０〜約３０重量％、例えば、約１５〜約２５重量％、例えば約２０〜約２１重量％の液体組成物を含む。
【００８２】
あるいは、他の成分と同様に、増量剤の量は、固形分、すなわち非溶媒成分の割合として算出され得る。固形分の割合として、増量剤（複数可）は、４０重量％未満〜最大９８重量％以上まで、例えば４０〜５０重量％、５０〜６０重量％、５５〜６５重量％、６０〜７０重量％、６０〜７５重量％、６０〜８０重量％、６５〜７５重量％、６５〜８０重量％、７０〜８０重量％、７５〜８５重量％、７５〜９０重量％、８０〜９０重量％、８０〜９５重量％、８５〜９５重量％、９０〜９８重量％、及び９８重量％超の範囲の重量あたりの量で存在し得る。特定の実施形態では、増量剤（複数可）は全固形分の６５〜８０重量％、例えば全固形分の約７０〜７８％、例えば約７４重量％を含んでもよい。従って、増量剤（複数可）は典型的には、約４０〜約９０重量％の非溶媒（すなわち固体）組成物、例えば、約６５〜約８０重量％、約７０〜約７８重量％、例えば約７３〜約７５重量％を含む。そのような量は、乾燥組成物中の増量剤（複数可）の量にも対応するであろう。
【００８３】
したがって、本開示は、動的光散乱法により測定して約３０〜約２０００ｎｍのＭＨＤを有するオルチプラズの結晶を提供し、ここで、この結晶は典型的には２０℃で約３．５〜約８μｇ／ｍｌの水中溶解度を有する。より典型的には、本開示は、動的光散乱により測定して約１００〜約８００ｎｍのＭＨＤを有するオルチプラズの結晶を提供し、ここで結晶は典型的には、約４．５〜約７μｇ／ｍｌの２０℃の水中溶解度を有する。さらにより典型的には、本開示は、動的光散乱によって測定して、１５０〜約４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、または４５０〜５５０ｎｍのＭＨＤを有するオルチプラズの結晶を提供し、ここで結晶は典型的には、２０℃の水中で約５〜約６．５μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００８４】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶を含む液体組成物を提供し、ここで組成物は増量剤を含まず、ここで：
−この組成物は、液体組成物の重量を基準にして、約１〜約４０重量％のオルチプラズ結晶を含む；
−組成物中の非溶媒成分は通常、約１〜約７０重量％のオルチプラズ結晶を含む；及び
−組成物は、（ｉ）（組成物中の固体成分の重量に基づいて）約５〜約４０重量％の１つ以上のアクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；及び／または（ｉｉ）（組成物中の固体成分の重量に基づいて）約１０〜約２０重量％の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含む。
【００８５】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶を含む液体組成物を提供し、ここでこの組成物は増量剤を含まず、ここで、
−この組成物は、液体組成物の重量を基準にして、約４〜約１５重量％のオルチプラズ結晶を含む；
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には約５０〜約６０重量％のオルチプラズ結晶を含む；
−この組成物は、（ｉ）（組成物中の固体成分の重量に基づいて）約２０〜約３５重量％の１つ以上のポリメタクリレート系コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、アクリレート系及びアルケニルエーテル系のコポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ；ポリビニルピロリドン、例えば、ＰＶＰ（Ｋ１５またはＫ−３０）；ＨＰＣ  ＥＦのようなヒドロキシプロピルセルロース及びＨＰＭＣ  Ｅ３のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び／または（ｉｉ）約１２〜約１８重量％（組成物中の固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含む；
−液体溶媒は水または緩衝水溶液である；ならびに
−この組成物は、組成物中の非溶媒成分に基づいて、０．１〜１重量％のポリ（ジメチルシロキサン）または二酸化ケイ素（シメチコン）を必要に応じて含む。
【００８６】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶を含む液体組成物を提供し、ここでこの組成物は増量剤を含まず、そしてここで
−この組成物は、液体組成物の重量を基準にして、約７〜約１０重量％のオルチプラズ結晶を含む；
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には約５５〜約５８重量％のオルチプラズ結晶を含む；
−この組成物は、（ｉ）（組成物中の固体成分の重量に基づいて）約２５〜約３０重量％の１つ以上のコポビドン、例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；及び／または（ｉｉ）（組成物中の固体成分の重量に基づいて）約１４〜約１５重量％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含む；
−液体溶媒は水であり；そして
−この組成物は、組成物中の非溶媒成分に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む。
【００８７】
オルチプラズ結晶を含むが増量剤を含まない液体組成物は、典型的には粉砕に適している。
【００８８】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶及び増量剤を含む液体組成物を提供し、ここで
−この液体中のオルチプラズ結晶の濃度は、液体組成物の重量を基準にして約０．１〜約１０重量％であり；
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には、約０．５〜約２５重量％のオルチプラズ結晶を含み；
−この組成物は、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％（組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含み；そして
−この組成物は、（組成物の全重量に基づいて）約１〜約４０重量％という、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含む。
【００８９】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶及び増量剤を含む液体組成物を提供する。
−この液体中のオルチプラズ結晶の濃度は、液体組成物の重量に基づいて約１〜約６重量％である。
−この組成物中の非溶媒成分は典型的には、約５〜約２０重量％のオルチプラズ結晶を含む；
−この組成物は、（ｉ）約２０〜約３５重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のポリメタクリレート系コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、アクリレート−及びアルケニルエーテル系コポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ；ＰＶＰのようなポリビニルピロリドン（Ｋ１５またはＫ−３０）；ＨＰＣ  ＥＦのようなヒドロキシプロピルセルロース及びＨＰＭＣ  Ｅ３のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び／または（ｉｉ）約１２〜１８重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含み；
−この組成物は、（組成物の全重量に基づいて）約１０〜約３０重量％のＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含み；
−この液体溶媒は水または緩衝水溶液であり；ならびに
−この組成物は、必要に応じて、組成物中の非溶媒成分（増量剤を除く）に基づいて、０．１〜１重量％のポリ（ジメチルシロキサン）または二酸化ケイ素（シメチコン）を含む。
【００９０】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶及び増量剤を含む液体組成物を提供し、ここで
−この液体中のオルチプラズ結晶の濃度は、液体組成物の重量に基づいて約２〜約５重量％であり；
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には約１０〜約１８重量％のオルチプラズ結晶を含み；
−この組成物は、（ｉ）（組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて）約２５〜約３０重量％の１つ以上の、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）（組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づいて）約１４〜約１５重量％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；
−この組成物は、（組成物の全重量に基づいて）約１５〜約２５重量％というＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；
−この液体溶媒は水であり；そして
−この組成物は、組成物中の非溶媒成分（増量剤を除く）に基づいて、０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む。
【００９１】
本開示によるオルチプラズ結晶及び増量剤を含む液体組成物は、典型的には乾燥、例えば、噴霧乾燥に適している。
【００９２】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶及び増量剤を含む乾燥組成物を提供し、ここで：
−この組成物中のオルチプラズの割合（すなわち薬物負荷）は、約１２〜約２０重量％である；
−この組成物は、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％（組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含み；ならびに
−この組成物は、（組成物の全重量に基づいて）約４０〜約９０重量％というポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含む。
【００９３】
本開示はまた、本開示によるオルチプラズ結晶及び増量剤を含む乾燥組成物を提供し、ここで：
−組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）は、約１４〜約１８重量％であり；
−この組成物は、（ｉ）約２０〜約３５重量％（この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のポリメタクリレート系コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、アクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ；ＰＶＰのようなポリビニルピロリドン（Ｋ１５またはＫ−３０）；ＨＰＣ  ＥＦのようなヒドロキシプロピルセルロース及びＨＰＭＣ  Ｅ３のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び／または（ｉｉ）約１２〜約１８重量％（この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含む。
−この組成物は、（組成物の全重量に基づいて）約６５〜約８０重量％というＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含み；そして
−この組成物は、組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて、０．１〜１重量％のポリ（ジメチルシロキサン）または二酸化ケイ素（シメチコン）を必要に応じて含む。
【００９４】
本開示は、本開示によるオルチプラズ結晶と増量剤とを含む乾燥組成物を提供し、ここで：
−この組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）は、約１５〜約１７重量％であり；
−この組成物は、（ｉ）（この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて）約２５〜約３０重量％の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；及び／または（ｉｉ）（この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて）約１４〜約１５重量％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；そして
−この組成物は、（この組成物の全重量に基づいて）約７０〜約７８重量％のＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；そしてこの組成物は必要に応じて、この組成物中の増量剤を除いて固体成分の重量に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを含む。
【００９５】
上記の乾燥組成物を、液体中に懸濁して液体懸濁物を形成してもよい；典型的には、固体：液体の重量比は、約１：１０〜１：２００、例えば約１：２０〜１：１５０、例えば、１：３０〜１：１００である。典型的には、１つ以上の味覚増強剤または味覚マスキング剤も懸濁物に含まれ得る；例えば、天然ミントまたはメントール香料から選択される１つ以上の味覚増強剤；スイートベリー香味などのフルーツ香料、甘味料、及び本明細書に記載のＰｈｙｓｃｏｌ（登録商標）香料剤などの冷却／冷涼剤を、必要に応じて防腐剤などの成分と一緒に含んでもよい。
【００９６】
上記の液体組成物中のオルチプラズ結晶は、典型的には少なくとも１時間にわたって３０〜１２００ｎｍのＭＨＤを保持し；より典型的にはこのオルチプラズ結晶は、少なくとも６時間にわたって１００〜８００ｎｍのＭＨＤを保持し；なおさらに典型的には、このオルチプラズ結晶は、少なくとも２４時間にわたって１５０〜４５０ｎｍ、４００〜７００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、または４５０〜５５０ｎｍのＭＨＤを保持する。
【００９７】
上記の固体組成物中のオルチプラズ結晶は、典型的には、約３．５〜約８μｇ／ｍｌ、より典型的には約４．５〜約７μｇ／ｍｌ、さらにより典型的には約５〜約６．５μｇ／ｍｌという２０℃での水への溶解度を有する。
【００９８】
Ｄ．結晶を含む組成物を製造する方法
本明細書に記載の組成物を製造する方法は、典型的にはそれらの大規模化に起因して利点を提供する。本明細書に記載の方法は、オルチプラズ結晶を含む組成物の大規模な商業規模生産（例えば、キログラム量）に使用され得る。さらに、本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、噴霧乾燥または凍結乾燥などの水除去方法を用いて水性組成物から製造されたオルチプラズの結晶を増量剤と共に含む組成物を提供し得る。したがって、そのような実施形態は、大量の有機溶媒廃棄物を発生させない。
【００９９】
湿式粉砕
オルチプラズを合成してもよく、または商業的供給業者、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）及びＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標），Ｉｎｃ．から入手してもよい。オルチプラズ（４−メチル−５−（２−ピラジニル）−１，２−ジチオール−３−チオン）を合成するための方法は、当該技術分野において記載されている。（例えば、米国特許第４，１１０，４５０号を参照のこと）。
【０１００】
オルチプラズの湿式粉砕は、公知のプロセスで実施され得る。例えば、オルチプラズを最初に水に懸濁して水性組成物を形成してもよい。水に加えて、または水の代わりに異なる液体を使用してもよい。オルチプラズ懸濁物は、０．５ｍｍイットリウム安定化酸化ジルコニウム球などの粉砕媒体を使用して、温度制御粉砕チャンバ（Ｄｙｎｏ−ｍｉｌｌ、モデルＫＤＬなど）内で粉砕してもよい。総粉砕時間は、上記のように、ＤＬＳによって測定されるように目標ＭＨＤを提供するように選択される。粉砕のための時間は製粉機のタイプ、及びそれが再循環しているか否かによって異なる。Ｄｙｎｏミルは、より小さなバッチに適しているかもしれないが、Ｎｅｔｚｓｃｈミルのような他のより大きなミルは、同じ目標ＭＨＤを有する、はるかに大きなスケールの結晶のバッチにプロセスを適合し得る。上で考察したように、１つ以上の安定剤及び／または界面活性剤を湿式粉砕組成物に添加してもよい。少なくとも１つの安定剤が提供される場合、結晶は、液体組成物中で一定期間安定であり得る。すなわち、結晶のＭＨＤはある期間、例えば少なくとも１時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間及び７２時間にわたって目標範囲内にとどまり得る。液体粉砕組成物中のオルチプラズの重量％は、１％〜最大２０％以上（粉砕媒体の重量を除く）の範囲であり得る。そのような範囲内には、以下の小範囲、すなわち、１〜５％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１０〜２０％、及び２０％超がある。特定の実施形態では、増量剤を添加する前は、粉砕中のオルチプラズの負荷は、水性組成物の約５〜１０重量％、または約８．６％である。他の実施形態では、増量剤を添加する前は、粉砕中のオルチプラズ及び安定剤（複数可）などの他の非水性成分の負荷は１３〜１７％、例えば約１５％であってよく、これは湿式粉砕のための固体の高い負荷を表す。
【０１０１】
粉砕中、組成物が凝固点に近づくのを避けるために、温度は４０℃未満、ただし２℃を超えてもよい。しかしながら、一般的に言えば、化学的分解を最小限にし（薬物分解性不純物を避けるため）そして化合物の溶解度を低下させて、粉砕された結晶が溶解／再結晶の機構に起因して成長しないようにするためには、低温がさらによい。そのような条件を使用することで、水性組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに比べて薬物分解性不純物を、１％未満、例えば０．５％未満、例えば、０．１％未満に最小限に抑えることが可能で、かつ水性組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに比べて薬物分解性不純物を、２％未満、例えば１％未満または０．５％未満に最小限に抑えることが可能である。典型的には、このような条件は、水性組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して、薬物分解性不純物を１％未満、０．５％未満、または０．１％未満に最小化し、水性懸濁物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して、薬物分解性不純物を２％未満、１％未満、または０．５％未満に最小化する。特定の実施形態では、温度は約１０℃に維持され得る。粉砕から調製された液体組成物は、追加の組成物、例えば薬学的組成物を調製するために使用してもよい。あるいは、結晶の乾燥組成物が望ましい場合、液体組成物は、水及び／または他の溶媒液体の除去をもたらすために、以下に論じるようにさらなる処理に供されてもよい。
【０１０２】
他の結晶形成プロセス
上記のように、オルチプラズ結晶は、製粉以外の方法で製造してもよい。例えば、オルチプラズの結晶は、貧溶媒沈殿、超臨界流体沈殿、または本明細書に記載のサイズ範囲のＭＨＤを有する粒子を含む組成物を製造する他の公知の手段によって調製してもよい。湿式粉砕プロセスの場合のように安定剤を添加してもよく、それでも液体の除去が必要となる場合がある。
【０１０３】
液体除去
一旦、オルチプラズ結晶の目標ＭＨＤに到達すれば、懸濁物の全部または一部を上記のように１つ以上の増量剤と混合してもよい。得られた混合物は、水及び／または他の液体を組成物から除去するためのさらなる処理の前に、所望の目標固形分含量を達成するために所望の場合さらに希釈してもよい。液体を除去するステップの前に、最終懸濁物を撹拌してもよい。
【０１０４】
組成物の液体が水である場合、組成物から水を除去するために噴霧乾燥または凍結乾燥などの公知のプロセスを使用してもよい。例示的な噴霧乾燥プロセスは、以下の実施例１に提供される。次いで、得られた組成物は、所望の場合、さらに処理されてもよい。粉末は、ある期間、例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、または少なくとも６ヶ月、１年、２年、または２年以上安定であることが好ましい。粉末の安定性は、室温（例えば、７０°Ｆまたは２１℃）または室温未満の温度（例えば、５℃）、またはより高い温度及び相対湿度、例えば４０℃及び７５％ＲＨで測定してもよい。粉末の安定性は、純度、効力、または液体組成物中に再懸濁しそして実質的に再懸濁されたままである能力を含む多くの手段に従って測定され得る（実施例４を参照のこと）。
【０１０５】
粉砕と噴霧乾燥を組み合わせて使用する場合、許容可能なまたは最適な結果を達成するために、以下のパラメーターを考慮して調整する必要がある場合もある。
【０１０６】
処理能力：湿式粉砕ステップ及び液体除去の間の固形物負荷がどれほど高くなるかを決定することができるので、これはプロセス上の重要な考慮事項となり得る。すなわち、所望の処理量が高ければ高いほど、製粉及び噴霧乾燥の間に必要とされる固形物負荷がより高くなる。粉砕工程における高い固形物負荷は約１５％であるが、約２０％のようなより高い量が達成される場合もある。さらに、高い固形物負荷（例えば、１５重量％）で粉砕し、いかなる時点でも水性組成物を水で希釈しない（すなわち、より多くの生成物を回収するための洗浄工程を回避する）ことが可能である。次いで、この高固形分負荷組成物を噴霧乾燥に供給し、高固形分負荷、例えば約２８％固形分で噴霧してもよい。処理能力を向上させたいという願望は、同様の蒸気組成の有機溶媒に対する水の高い露点が噴霧乾燥することができる速度を制限する、噴霧が水の外で行われるという事実によって決定され得る。
【０１０７】
ノズル及び乾燥ガス流速：特定の実施形態において、そのような溶液をハイスループットで噴霧乾燥することは、噴霧のために二流体ノズルを使用し、そして所望の粒径分布を得るために噴霧ガス流速を調節することによって促進され得る。十分な乾燥ガス流速を維持することによって、このプロセスは溶液／懸濁物流速の変動に対して比較的鈍感になり得る。しかしながら、噴霧化ガス速度が低すぎるならば、粒径は、懸濁物の流動変動に非常に敏感になり得る。高粘性スプレー懸濁物は、有意な変動を伴わずに必要な流速で運転することが困難である可能性があるので、より堅調なレジームで運転することが重要であり得る。
【０１０８】
時間：粉砕環境におけるオルチプラズ結晶の総滞留時間は、粉砕のためのパラメーターである。所与の設定の粉砕条件、例えば、オルチプラズ負荷、使用される湿式粉砕機械及び粉砕媒体、粉砕温度、及び目標粒径は、粉砕のための総滞留時間を左右するパラメーターの中にある。より小さいＭＨＤ値を有する結晶の組成物は、典型的にはより長い粉砕時間を必要とし、そして当業者は、慣用的な実験を通して所望のＭＨＤに必要な粉砕時間を決定することができるであろう。
【０１０９】
製粉機械及びパラメーター：所与の目標結晶サイズについて、当業者は、目標結晶サイズを達成することができる湿式製粉機械及び湿式製粉媒体の組み合わせを見出し得る。例えば、１５０〜６００ｎｍ、例えば１５０〜４５０ｎｍのＭＨＤの目標範囲は、ＤｙｎｏＭｉｌｌまたはＬａｂＲＡＭ粉砕装置のいずれかを用いて達成され得る。そのようなＭＨＤ範囲については、約３０００ｒｐｍのＤｙｎｏＭｉｌｌのためのローター速度と０．５ｍｍの粉砕球との組み合わせを使用してもよい。ＬａｂＲＡＭの場合、５０ｇの加速、ならびに０．２ｍｍ及び０．６ｍｍの粉砕球の組み合わせを使用すると、許容できる結果が得ら得る。しかし、２つのシステムは異なる時間を必要とする。
【０１１０】
上記のように、他の実施形態では、結晶は、沈殿、貧溶媒沈殿、超臨界液体沈殿、流動床造粒、湿式含浸、蒸発（例えば、回転蒸発、真空乾燥）及び当業者に公知の他の方法によって製造されてもよい。
【０１１１】
Ｅ．薬学的組成物
乾燥組成物
本明細書に記載されている結晶は、種々の種類の医薬処方物を処方するために使用され得る。この調製物は典型的には、上記のような乾燥組成物を含む。実際には、乾燥組成物を含む薬学的組成物は、任意の量のオルチプラズ結晶を含んでもよい。組成物の量は、乾燥組成物中のオルチプラズの所望の投与量及びオルチプラズの濃度に依存するであろう。特定の実施形態では、例えば、乾燥組成物は、最大５０００ｍｇ、例えば１００〜５００ｍｇ、５００〜１０００ｍｇ、１０００〜１５００ｍｇ、及び１５００〜２０００ｍｇ、２０００〜２５００ｍｇ、２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、３０００ｍｇ〜４０００ｍｇ及び４０００ｍｇ〜５０００ｍｇまでの単回投与量を含む。したがって、用量は１００〜５０００ｍｇ、例えば５００〜４０００ｍｇ、例えば１０００〜３０００ｍｇ、例えば１５００〜２０００ｍｇであってもよい。５０００ｍｇを超える単回投与量もまた使用され得る。そのような範囲内は、本明細書に記載されるような、最大６００ｍｇまでの上記の乾燥組成物、最大５００ｍｇまでの乾燥薬学的組成物、最大４００ｍｇまでの乾燥薬学的組成物、最大３５０ｍｇまでの乾燥組成物、または最大３００ｍｇまでの乾燥組成物という例示的な量である。そのような範囲内の例示的な量としてはまた、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ及び１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ及び２０００ｍｇが挙げられる。上記のように、このような乾燥薬学的組成物は、５％から２５％を超えるオルチプラズ結晶を含み得る。例えば、乾燥組成物が５％のオルチプラズ結晶を含むならば、前述の投与量は、最大２５０ｍｇまでのオルチプラズを含む。この乾燥組成物が１５％のオルチプラズ結晶を含むならば、前述の投与量は７５０ｍｇまでのオルチプラズ結晶を含み、この乾燥組成物が２５％のオルチプラズ結晶を含むならば、前述の投与量は１２５０ｍｇまでのオルチプラズを含む。
【０１１２】
乾燥薬学的組成物はまた、かなり静電的である傾向があり得、従って少量の１つ以上の薬学的に許容される潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたは酸化シリカを含むことは、乾燥組成物の量を計量するプロセスを補助し得る。粒状化、例えばローラー圧縮、高剪断または流動床のような他の加工技術もまた、より容易に加工されそしてなお迅速な溶解及びより大きな溶解性を有する、結合剤または他の医薬賦形剤と共により大きな粒子を生成するために使用してもよい。
【０１１３】
液体組成物
特定の実施形態では、乾燥組成物は、水（または他の液体）の１０重量部未満から水（または他の液体）の最大２００部以上までという、乾燥組成物及び水の量の１部という重量：重量比の液体組成物として経口投与用の水及び／または他の液体に再懸濁されてもよい。そのような範囲内には、例えば、乾燥組成物１部あたり１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１２５、１２５〜１５０、１５０〜１７５、１７５〜２００、または２００部超の水（または他の液体）が挙げられる。したがって、乾燥組成物対液体の比は、１：１０〜１：２００、例えば１：２０〜１：１５０、例えば、１：３０〜１：１００、例えば１：４０〜１：７０、例えば、約１：５０〜１：６０であってもよい。上記のように、組成物が少なくとも１つの安定化剤を使用して調製される場合、組成物中の結晶のＭＨＤは、ある期間、例えば少なくとも１時間、少なくとも３時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間、またはそれ以上は目標範囲内にとどまり得る。さらに、安定化剤（複数可）（もしあれば）と増量剤（もしあれば）と結晶サイズとの組み合わせに応じて、再懸濁組成物は、例えば、１５分未満、１０分未満、５分未満、３分未満、２分未満、１分未満、または３０秒未満の激しい振盪で容易に溶解することもあり、そしてまた、ある期間、例えば、少なくとも１時間、少なくとも３時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間、実質的に均質に懸濁されたままであり得る。規定された期間（例えば、１分未満、１分、２分、５分、１０分、または１５分）後に液体組成物の上から取った試験試料中のオルチプラズの濃度が、元の濃度の所望の最小目標パーセンテージ、例えば組成物を再懸濁して実質的に均質な組成物を形成した直後に液体組成物から採取した試料中のオルチプラズの少なくとも８５％、９０％、９５％または９８％の濃度を含む場合、オルチプラズ結晶の懸濁物は、実質的に均質であると見なし得る。
【０１１４】
経口投与用の薬学的組成物の処方物はまた、洗口剤、炭酸液剤、または経口スプレー剤もしくはエアロゾル剤、または経口軟膏剤、ゲル剤もしくはクリーム剤として提供されてもよい。
【０１１５】
特定の実施形態では、経口投与、例えば、口腔内投与用のオルチプラズ組成物を処方するのに適した液体は、水；生理食塩水；緩衝液（例えば、クレブス−リンガー重炭酸塩（ＫＲＢ））、クエン酸塩緩衝剤、重炭酸塩緩衝剤、またはリン酸緩衝剤）；有機溶媒、例えば、アルコール（具体的にはエタノール）グリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、ブチレングリコール、及びグリセロール（グリセリン））、脂肪族アルコール（ラノリンなど）；水と有機溶媒の混合物（水及びアルコールなど）、及び有機溶媒の混合物、例えば、アルコール及びグリセロール（必要に応じてまた、水との混合物）；液体系の物質、例えば、脂肪酸、アシルグリセロール（例としては、鉱油などの油、及び天然または合成由来の脂肪）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質及びワックス；コラーゲン及びゼラチンなどのタンパク質系材料；シリコーン系材料（不揮発性及び揮発性の両方）例えば、シクロメチコン、ジメチコノール、ジメチコン、及びジメチコーンコポリオール；炭化水素系材料、例えば、ペトロラタム及びスクアラン；多糖類系の材料、例えば、セルロース、メチルセルロースならびに官能化セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに口腔への投与に適した他のビヒクル及びビヒクル成分、ならびに上記で特定されたか、そうでなければ当該技術分野で公知の口腔内ビヒクル成分の混合物が挙げられる。
【０１１６】
他の実施形態では、経口処方物は、エマルジョンであっても、または懸濁物であってもよい。例えば、処方物は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）及び緩衝液から構成されてもよい。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）とは、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのポリマーを指す。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ポリマーは、セルロースポリマー骨格上のそれらのメトキシ−及び／またはヒドロキシプロピル−置換度が異なる。あるいは、その処方物は、セルロースポリマー、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースを含んでもよい。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）は、約０．０２重量％〜約２重量％の量で緩衝液中に存在してもよい。例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）は、約０．１重量％〜約０．５重量％の量で緩衝液中に存在してもよい。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）は、緩衝液中、約０．２５重量％であってもよい。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）は、メトキシ及び／またはヒドロキシプロピル置換の程度（例えば、有するモノマー単位のパーセンテージ）によって特徴付けられ得る。この処方物はまた、ポロキサマー及びアルギン酸塩などの粘度調整剤を含んでもよい。経口処方物（例えば、口腔処方物）に有用な例示的な緩衝液としては、クレブスリンゲル重炭酸塩（ＫＲＢ）緩衝液、クエン酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液、またはリン酸緩衝液が挙げられる。他の実施形態では、液体は水であっても、食塩水であってもよい。典型的には、液体中の結晶の濃度は、約０．００４％〜約０．４％、例えば約０．０１０％〜約０．０４０％、例えば、液体処方物の約０．０１２重量％である。特定の実施形態において、液体中の結晶の濃度は、液体処方物の約０．００４重量％〜約０．４重量％、０．０１０重量％〜約０．０４０重量％、または０．０１２重量％である。この濃度はまた、液体処方物中の結晶の重量パーセントによって表すこともできる。典型的には、結晶は、処方物の約０．０２６％〜約２．６％、例えば約０．０４重量％〜約０．４重量％、例えば約０．０７８重量％の量で存在する。そのような特定の実施形態において、結晶は、処方物の約０．０２６重量％〜約２．６重量％、０．０４重量％〜約０．４重量％、または約０．０７８重量％で存在する。ＰＶＰまたはＰＶＰ／ＶＡ  ６４のような他のポリマー増粘剤もまた使用されてもよい。
【０１１７】
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該分野で一般に使用される不活性な希釈液、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリン及びそれらの誘導体など、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、とうもろこし、胚芽、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１１８】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のような補助剤も含んでもよい。
【０１１９】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含んでもよい。
【０１２０】
本開示の薬学的組成物に用いられ得る適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な結晶サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１２１】
経口投与用の組成物は、さらに記載されるように、着色剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、または甘味剤などの追加の成分を含んでもよい。
【０１２２】
経口投与に適した薬学的組成物の代替の実施形態としては、カプセル型の組成物（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、サシェ、スティックパック、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香料入りベース、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥剤、粉末剤、顆粒剤、移植可能な組成物、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁物として、例としては、例えば、注射もしくは注入に適した組成物、または水中油型もしくは水中油型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤として（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤を使用して）及び／または洗口剤などとして、それぞれ所定量の組成物を含み、活性成分として本明細書に記載されているような量の結晶を含む組成物が挙げられる。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１２３】
経口投与用の固形剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、ある量のオルチプラズ結晶を含む組成物、例えば、上記の乾燥組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／または以下のいずれかと混合されてもよい：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、微結晶セルロース、マルトデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアゴム；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）パラフィンのような溶液遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなど；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、酸化シリカ、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば変性及び未変性シクロデキストリン；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤及び丸剤の場合、薬学的組成物は、緩衝剤も含み得る。ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【０１２４】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、ＰＶＰ、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製されてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。
【０１２５】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤及び顆粒剤などの薬学的組成物の他の固体剤形は、腸溶コーティング及び他のコーティングなど、薬学的処方技術の分野で周知である、コーティング及びシェルで、必要に応じて刻み目を入れられても調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを提供するために種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって滅菌されても、または滅菌水もしくは使用直前にいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、必要に応じて乳白剤を含有してもよく、そしてそれらは、活性成分（複数可）のみを、または優先的に胃腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延した様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合には、１つ以上の上記の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１２６】
組成物は、適用された処方物の安定性または有効性を改善するのに適した成分をさらに含んでもよい。適切な防腐剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：イミダゾリジニル尿素及びジアゾリジニル尿素などの尿素；クロルフェネシン；メチルイソチアゾリノン；フェノキシエタノール；ナトリウムメチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、及びプロピルパラベン；エチルヘキシルグリセリン；ソルビン酸カリウム；安息香酸ナトリウム；ソルビン酸；安息香酸；カプリリルグリコール；ホルムアルデヒド；フィトスフィンゴシン；クエン酸；クエン酸ナトリウム；クエン酸亜鉛；二酸化塩素；四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デカリニウム及び塩化セチルピリジニウム；水銀剤、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール；ピロクトンオラミン；Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ種子油；及びアルコール剤、例えば、クロロブタノール、ジクロロベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール。防腐剤は、約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在してもよい。
【０１２７】
適切な抗酸化剤としては、限定するものではないが、アスコルビン酸及びそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール（例えば、α−トコフェロール）、酢酸トコフェリル、スーパーオキシドジスムターゼ、オキシドレダクターゼ、シロイヌナズナ（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ  ｔｈａｌｉａｎａ）抽出物、クリシン、ブラックラズベリー種子油、ラズベリー種子油、ザクロ種子油、クランベリー種子油、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、没食子酸プロピル、ならびにＥＤＴＡ（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム）、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムのようなキレート剤が挙げられる。
【０１２８】
さらに、防腐剤または抗酸化剤の組み合わせまたは混合物も使用してもよい。
【０１２９】
適切な緩衝塩もまた添加してもよい。例としては、限定するものではないが、クエン酸ナトリウム、クエン酸、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムが挙げられる。
【０１３０】
適切な粘度調整剤（すなわち、増粘剤及び希釈剤または粘度調整剤）も添加してもよく、これらとしては、限定するものではないが、保護コロイドまたは非イオン性ガム、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、及びスクレロチウムガム、ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、微結晶性ワックス、ミツロウ、パラフィン、及びパルミチン酸セチルが挙げられる。アクリレートの架橋ポリマー／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートも考慮される。さらに、これらの粘度調整剤の適切な組み合わせまたは混合物を利用してもよい。
【０１３１】
追加の構成要素としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：上皮保護剤、吸着剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、鎮痛薬、皮膚軟化剤、保湿剤、徐放性材料、可溶化剤、上皮浸透剤、無痛化剤、ビタミン、抗刺激剤、吸収剤、固化防止剤、帯電防止剤、収斂剤（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコール、及びカモミール抽出物などの薬草抽出物）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、フィルム形成剤、品質改良剤、乳白剤、脂質、免疫調節剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤及びｐＨ調整剤（例えば、クエン酸、水酸化ナトリウム、及びリン酸ナトリウム）。
【０１３２】
例えば、健康な上皮に通常見られる脂質（またはそれらの機能的等価物）が、エマルジョンに組み込まれてもよい。特定の実施形態では、脂質は、セラミド、コレステロール、及び遊離脂肪酸からなる群より選択される。脂質の例としては、限定するものではないが、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６、ヒドロキシプロピルビスパルミタミドＭＥＡ、及びヒドロキシプロピルビスラウラミドＭＥＡ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３３】
真皮−表皮接合部のタンパク質構造と相互作用するペプチドの例としては、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシスレオニン、パルミトイルトリペプチド−５、アセチルオクタペプチド−３、ペンタペプチド−３、パルミトイルジペプチド−５ジアミノヒドロキシブチレート、ジペプチドジアミノブチロイル  ベンジルアミドジアセテート、パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド、及びパルミトイルジペプチド−６ジアミノヒドロキシブチレートが挙げられる。
【０１３４】
上皮鎮静剤の例としては、限定するものではないが、藻類抽出物、ヨモギ抽出物、グリチルレチン酸ステアリル、ビサボロール、アラントイン、アロエ、アボカド油、緑茶抽出物、ホップ抽出物、カモミール抽出物、コロイドオートミール、カラミン、キュウリ抽出物、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３５】
ビタミンの例としては、限定するものではないが、ビタミンＡ、Ｂ、Ｂ５、Ｄ、Ｅ、Ｋ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ビタミン類似体（例えば、ビタミンＤ類似体カルシポトリエンまたはカルシポトリオール）も考えられる。
【０１３６】
本明細書に記載の組成物には、適切な芳香料、香料、甘味料、及び色を使用してもよい。甘味剤の例としては限定するものではないが、スクロースまたはサッカリンが挙げられる；香料剤の例としては、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料剤が挙げられる。口腔用製品に使用するのに適した芳香料、香料、及び色のさらなる例は当該技術分野において公知である。
【０１３７】
味覚修飾添加剤
【０１３８】
上記のように、オルチプラズは、液体型で投与されたときに嫌悪感、憎悪感、悪心、吐き気及び／または嘔吐を誘発し得る極めて苦い化合物である。したがって、本開示では、香味添加剤または味マスキング添加剤を通常使用して、上記の液体オルチプラズ組成物をより美味しくさせる。香味添加剤は、特定の香味を付与する添加剤である。味マスキング添加剤は、混合物中の別の成分の味の一部を、（それら自身の味を付与するかしないかのいずれかで）覆う傾向がある添加剤である。例えば、特定の実施形態において、味マスキング添加剤は、オルチプラズ組成物の苦味を抑制し、それによって他の香味を出現させることを可能にするために使用される。
【０１３９】
オルチプラズは非常に苦いので、経口投与するのに十分に口あたりのよい組成物を達成するために、液体オルチプラズ組成物を風味付けすること及び／または味をマスキングすることは、特に組成物を、口腔及び／または頸部のがんのために放射線を受けていることから口腔粘膜炎を患っている患者へ経口投与する場合（すなわち経口投与用）には困難であり得る。そのような患者はしばしば、口の内側に傷を有し、そして放射線及び／または粘膜炎は、特に彼らの放射線療法が進行するにつれて、及び／または彼らの粘膜炎が悪化するにつれて、彼らの味覚に重大な影響を及ぼし得る。例えば、２回目または３回目の放射線療法（及び／または２週間目または３週間目の放射線療法）までに、患者は、ミントまたは甘味などの強い香料に非常に敏感になり始める場合がある。すなわち、口腔粘膜炎を患っているか、ならびに／または頭及び／もしくは首の領域に放射線療法を受けている患者にとって、粘膜炎を患っていないか及び／または放射線療法を受けていない人にとって通常許容されるか、または心地良くさえあるミントまたは甘味の濃度が、許容できないものとなる。したがって、本開示の組成物については、香味を提供するか、及び／またはオルチプラズの苦味をマスキングする添加剤を、典型的には、処方されたプロトコルへの患者のコンプライアンスを確実にするのに十分口あたりのよい液体組成物を提供するために添加する。
【０１４０】
典型的には、本開示の液体オルチプラズ組成物は、液体オルチプラズ組成物の初期の苦味を抑制またはマスキングするための冷涼感のような即時的、迅速な香味または他の感覚の開始をもたらす少なくとも１つの添加剤を含む。多くの場合、この初期の影響及び苦味の抑制をもたらす添加剤は、天然のミント香料であり、これは、苦味の感覚を実質的に低下させる即時の冷涼感効果を付与し得る。ミントは、天然のミント香味料、例えばペパーミントオイル、スペアミントオイル、またはウィンターグリーン、及び／または人工ミント香料剤によって提供され得る。あるいは、メントール香味料を使用して、香料の初期の爆発または即時冷涼効果の冷却を提供してもよく、これによりオルチプラズの苦味を抑制し得る。ミント香料及びメントール香料の両方を使用してもよい。
【０１４１】
ミント香料を使用する場合、液体組成物中のオルチプラズの量に応じて、ミント香味料は、０．００００１〜０．１重量％の濃度であり得る。特定の実施形態では、ミントの濃度は、極めて低く保たれ、ミントに非常に敏感になった患者による使用が可能になる。ミント香味料の濃度は、典型的には、約０．０００５〜約０．００５重量％、例えば、約０．０００７〜約０．００３重量％、例えば、約０．０００９〜約０．００１重量％である。例えば、前述の範囲内には、０．０００５〜０．００５、０．０００７〜０．００３、及び約０．０００９重量パーセントの範囲がある。例えば、一実施形態では、１０ｍＬの水中の０．０００１ｍＬのミント（Ｍ３０８６２としてＭａｎｅ  Ｉｎｃ．が供給しており、０．９００の密度を有する）は、５０ｍｇという本明細書中に記載されるような乾燥オルチプラズ含有組成物について許容可能な量のミントを提供し得る。（下の実施例９を参照のこと。）
【０１４２】
ミント及び／またはメントールの香味または感覚は比較的短期であり、したがって、特定の実施形態では、この組成物は、ミントの感覚が減少した後に苦味を抑えることができる香味料添加剤（複数可）を含む。例えば、そのような香味料は、単一の甘いベリー香味添加剤、またはベリーと所望の甘味の両方を提供するように組み合わせる成分の組み合わせから構成されてもよい、甘いベリー香料によって提供され得る。あるいは、またはベリー香料に加えて、１つ以上のフルーツ香料添加剤を使用してもよい。
【０１４３】
ベリー香料は、任意の公知のベリー香料、例えばメギ（ｂａｒｂｅｒｒｙ）、オレゴン−グレープ、メイアップル、イチゴノキ、イチゴ、ベアベリー、ビルベリー、ブルーベリー、クランベリー、クラウンベリー、コーヒーベリー、グーズベリー、スグリ、ナスビ（ａｕｂｅｒｇｉｎｅ）／ナスビ（ｅｇｇｐｌａｎｔ）、トマト、ゴジベリー、ニワトコ、インドグーズベリー、ガルシニア・グミグッタ、ガルシニア・マンゴスタナ、ガルシニア・インディカ、サポジラ、アカテツ科（ｓａｐｏｔａｃｅａｅ）、ブドウ（ｇｒａｐｅ）、Ｖｉｔｕｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ（ヴィチス・ビニフェラ）、ハニーサックルベリー、柿、カボチャ、キュウリ、スイカ、グレープ（ｇｒａｐｅ）、チェリー、及びラズベリーから選択され得る。果物の香味料、例えば、リンゴ、バナナ、パイナップル及び柑橘系の果物、例えばレモン、ライム、オレンジ、香料も使用してもよい。ベリー香味剤（複数可）は、適切な味のプロファイルを提供する量で添加されてもよく、使用される他の香味添加剤及び味マスキング剤の量に応じて、異なる剤が異なる量で添加されるであろう。添加剤は、典型的には、オルチプラズ結晶の橙赤色とより密接に調和するかまたは一致するように、天然に赤色及び／または橙色を有する１つ以上のベリーの香料から選択される（例えば、ラズベリー、イチゴ、ブラックベリー及び／またはブルーベリー）。そのような果実香味料は、混合物、例えば、Ｍａｎｅ  Ｉｎｃ．から販売されているＦｏｒｅｓｔ  Ｆｒｕｉｔ  Ｍ６００５６（ラズベリー、ブラックベリー及びブルーベリーの香料を含む）としても入手可能である。あるいは、黄色の果実、例えば、バナナ、またはエキゾチックな果実、例えばキウイ、マンゴー、スターフルーツ、パパイヤ、ドラゴンフルーツ、ココナッツもしくはグアバの果実香料、またはツッティフルッティなどの果実香料の混合物であってもよい。ベリー及び／またはフルーツ香味料の濃度は、０．０１〜１重量パーセント以上まで変化し得る。典型的には、ベリー及び／またはフルーツ香味料の濃度は、約０．０５〜約０．５％、例えば約０．１〜約０．４％、例えば約０．２〜約０．３重量％、例えば約０．２４重量パーセントである。その範囲内には、０．０５〜０．５重量％、０．１〜０．４重量％、０．２〜０．３重量％、及び約０．２４重量％の範囲がある。例えば、１０ｍＬの水中０．０２４ｍＬのＦｏｒｅｓｔ  Ｆｒｕｉｔ  Ｍ６００５６（密度＝１．０４３ｇ／ｍＬ）は、追加の甘味料が添加されるという条件で、５０ｍｇの本明細書に記載の乾燥オルチプラズ含有組成物を含む組成物に許容される量のベリー香味料を提供し得る。（下の考察及びまた実施例９も参照のこと）。甘味軽減添加剤、例えば、柑橘系香味添加剤を、スイートベリー香料の甘味を軽減するために含めてもよい。
【０１４４】
組成物は、例えばオレンジ、レモン、ライム、及びグレープフルーツなどの１つ以上の柑橘系香味添加剤も含んでもよい。かんきつ類の香料は、かんきつ類の香料の知覚を改善するために、少なくとも１つの有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、及び／またはシュウ酸と組み合わしてもよい。柑橘系香料、及び必要に応じて有機酸を、適切な味のプロファイルを提供する量で添加してもよく、組成物中の他の香料及び甘味料に応じて、異なる薬剤が異なる量で添加されるであろう。しかしながら、例えば、口内に痛みがある患者、またはそうでなければ口が有機酸に敏感である患者にとっては、有機酸の添加を避けることが典型的には望ましい。
【０１４５】
あるいは、またはベリー及び／または果実の香料に加えて、１つ以上の「ブラウンノート（ｂｒｏｗｎ  ｎｏｔｅ）」香料、例えばキャラメル、バニラ及びチョコレートが提供されてもよい。このような香料は、アルカリ性である傾向があり、したがって敏感な口及び／または口の中に痛みを有する患者によりよく許容され得る。
【０１４６】
ベリー及び／またはフルーツ及び／またはブラウンノート香味料が所望の香味料効果に対して甘味が不十分である状況では、組成物の甘味を増大させるのを助けるため、ならびに／またはベリー、果実及び／もしくはブラウンノート香料を強化するために、少なくとも１つの甘味料を典型的には添加する。薬学的に許容される甘味料としては、糖類、例としては、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類、アルコール類、及び高甘味度甘味料が挙げられる。このような高甘味度甘味料の例としては、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、及び／またはスクラロースが挙げられる。この甘味剤（複数可）は、適切な味のプロファイルを提供する量で添加されてもよく、そして異なる甘味剤が異なる量で添加されるであろう。スクラロース、アスパルテーム及び／またはアセスルファムカリウムなどの高甘味度甘味料は、天然甘味料よりも低濃度で使用される可能性が高い。アスパルテームとアセスルファムカリウムの組み合わせを使用して、天然糖の味プロフィールとより密接に整列した味プロフィールを提供してもよい。スクラロースは、甘味が望まれる場合に一般に使用され得る。
【０１４７】
上記のように、放射線療法を受けている患者は、特に彼らの放射線療法が進行するにつれて、及び／または彼らの粘膜炎が悪化するにつれて、甘さに極めて敏感になり始める可能性がある。典型的には、そのような個体にとって許容可能な味を達成するのに必要とされる甘味料の量は、そのような治療を受けていない個体にとって許容可能な味を達成するために典型的に必要とされる量よりも少ない。例えば、スクラロースは、０．００１ｍｇ／ｍＬの液体組成物から最大１０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で使用され得る。典型的には、スクラロースの濃度は、約０．００１〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．１〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．５〜約１ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．８ｍｇ／ｍＬである。そのような範囲内は、０．００１〜０．０１、０．０１〜０．１、０．１〜１．５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、及び約０．８ｍｇ／ｍＬの範囲である。例えば、１０ｍＬの水中の８ｍｇのスクラロースは、５０ｍｇという本明細書に記載の乾燥オルチプラズ含有組成物を含む組成物に許容される甘味料を提供し得る。（実施例９を参照のこと）。
【０１４８】
ベリー、フルーツ及び／またはブラウンノートの香味料を使用する場合、甘味料の有無にかかわらず、組成物は、必要に応じて、苦味をマスキングするか、及び／またはベリー香味料の効果が低減した後の冷涼感または爽快感を付与する、延長されたまたは持続性の香味を提供する、少なくとも１つの薬剤を含み得る。冷涼感または爽快感のこのような効果の延長が、ミント味の有無にかかわらず提供され得る。例えば、Ｍａｎｅ  Ｉｎｃ．によるＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）ファミリーの香料は、ミント味を伴わずに冷涼感の感覚拡大を提供し得、そしてオルチプラズ組成物のなんらかの苦味の後味を含む、知覚される苦味を軽減するのに役立ち得る。そのような薬剤は、適切な味のプロファイルを提供する量で添加されてもよく、そして組成物中の他の成分に応じて、異なる薬剤が異なる量で添加されるであろう。１つ以上のＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香料を含む組成物では、長時間のさわやかなまたは冷たさの感覚を提供するように量を調節してもよい。しかしながら、あまりにも多くのＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）の香料は不快であるという点で威圧的であるという感覚が生じ得る。上記のように、放射線処置を受けている患者は、種々の香料に非常に敏感になり始めることがあるので、爽快感または冷涼感の拡張を達成するための添加剤の量は、そのような治療を受けていない個人にとって許容できる味を達成するのに必要な量より少なくてよい。例えば、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料を使用する場合、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料は、０．００１〜０．１重量パーセントの量で添加されてもよい。Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の量は、典型的には約０．０１〜約０．０５重量％、例えば約０．０２５重量パーセントである。その範囲内には０．０１〜０．０５％の範囲、そして約０．０２５重量％がある。例えば、１０ｍＬの水中の０．００２５ｍＬのＭａｎｅ  Ｉｎｃ．によって供給されるＰｈｙｓｃｏｌ（登録商標）Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｍ００５９８２９（密度＝１．０３２）は、本明細書に記載の、５０ｍｇの乾燥オルチプラズ含有を含む組成物について許容される量の冷涼感または爽快感の感覚拡大を提供し得る。（実施例９を参照のこと）。
【０１４９】
さらに、染料または着色剤を添加して、液体の色をオルチプラズ結晶によって付与される天然のオレンジ色から変えてもよく、例えば、添加する香味料と色とを、より密接に調和させてもよい。例えば、レッドベリー香料が、上記のように使用されるならば、赤色の色素または着色剤を添加して、その組成物が香料とより密接に調和するようにさらに赤色に見えるようにしてもよい。
【０１５０】
上記香味料添加剤は、本明細書に記載の任意のオルチプラズ組成物に添加して、患者を処置するための本明細書に記載の任意のプロセスに使用され得る薬学的組成物を提供してもよい。典型的には、この組成物は液体でありそして水を含むであろうが、水の代わりにまたは水に加えて非水性溶媒を含んでもよい。
【０１５１】
一般にヒトへの投与が安全であると認められており、オルチプラズ組成物と一緒に同時投与され得るか、またはオルチプラズ組成物と投与計画の一部として別々に同時投与され得る１つ以上の追加の薬剤としては、Ｎアセチルシステイン及び／または他の抗酸化剤、ＢＨＴ、パントテン酸（ビタミンＢ５）またはグルタチオン合成を増強する他の薬剤、グルタチオン、例えば局所投与用、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ（局所投与用）、クルクミン（局所投与用）または他のＮＦ−カッパＢ阻害薬、メサラミン及び／または他の抗炎症剤、例えば、経口もしくは直腸投与用組成物、ならびにスーパーオキシドジスムターゼまたは反応性Ｏ２−（スーパーオキシド）からの損傷を防ぐ他の化合物が挙げられる。
【０１５２】
経口投与用デバイス
特定の実施形態では、経口投与用の液体処方物は、単回用量の薬学的組成物の投与を容易にするデバイスを用いて調製及び投与され得る。当該技術分野で公知のそのようなデバイスは、乾燥組成物、水及び／または非水性溶媒などの液体を混合し、次いでデバイスの開口部を介して患者に投与し得るキャビティまたはリザーバーを備え得る。典型的には、そのようなデバイスは、乾燥粉末が存在し得る、キャビティとは別のコンパートメントを備える。投与時に、粉末はこのコンパートメントからキャビティまたはリザーバーへ、そしていくつかの実施形態では、コンパートメントをキャビティまたはリザーバーから分離するバリアを破壊することによって放出される。その後、粉末は、典型的には振盪することによって、より早くまたはその時点で添加されていてもよい、キャビティ内の液体と混合され得る。このキャビティは、乾燥薬学的組成物と、乾燥薬学的組成物を混合して液体組成物を形成するのに十分な量の水及び／または非水性溶媒とを含む一定量の液体との両方を保持するのに十分な大きさである。この液体は、包装時に容器に添加されて、投与時に一緒に混合され得る乾燥組成物及び液体の両方を含む自己完結型生成物を作り出し得る。あるいは、この容器は、乾燥薬学的組成物のみを備えてもよく、次いで液体が投与前に添加される。この液体は、後述するように香味料添加剤を含んでもよい。あるいは、粉末と液体は、２つのフォーム充填シールパウチ（ｆｏｒｍ−ｆｉｌｌ−ａｎｄ−ｓｅａｌ  ｐｏｕｃｈ）で、並べるかまたは一方を他方の上に重ねて密封してもよく、破裂可能なシールによって隔ててもよい。次いで、薬を投与する人はそのシールを破り、そして溶解するまで内容物を２つのコンパートメントの間で前後に混合するであろう。
【０１５３】
組成物が実質的に均質になると（例えば、振盪により）、次に、例えば、液体混合物を含有するキャビティを露出させるためにデバイスの一部を切り離すことによって作り出されたそのデバイスの開口部を介して、その組成物は患者に投与される。例えば、そのデバイスの一部、例えば頂部は、液体混合物を含むキャビティを露出させるために容器の別のねじ部からねじ部を緩めることによって取り外され得、それは次に患者に対して、または患者によって投与され得る。そのようなデバイスの例は、米国特許第６，１４８，９９６号、米国特許出願第２００８０２０２９４９号、及び米国特許第３，１５６，３６９号に示されている。このような使い捨てデバイスは、本明細書に記載の液体組成物を経口投与するために、特に下記のように口腔粘膜炎またはその症状の予防または治療のために使用され得る。
【０１５４】
したがって、本開示はまた、（ｉ）本明細書に記載のオルチプラズ結晶またはオルチプラズ結晶を含む組成物、及び（ｉｉ）そのような結晶または組成物を経口投与するためのデバイスを備えるキットを提供する。このキットは必要に応じて使用説明書をさらに備える。
【０１５５】
局所投与用組成物
いくつかの実施形態では、この処方物は局所投与に適したものであり得、そして以下に概説される構成要素のうちのいずれを含んでもよい。
【０１５６】
処方物に使用するのに適した保湿剤としては、限定するものではないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸ならびにそれらの塩、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ＰＣＡナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ２００、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００、及びＣａｒｂｏｗａｘ  ８００が挙げられる。
【０１５７】
適切な保湿剤としては、限定するものではないが、パンテノール、パルミチン酸セチル、グリセロール（グリセリン）、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、イソステアリルネオペンタノエート、オクチルステアレート、鉱油、イソアセチルステアレート、ミリスチルミリステート、オクチルドデカノール、２−エチルヘキシルパルミテート（オクチルパルミテート）、ジメチコン、フェニルトリメチコン、シクロメチコン、Ｃ１２−Ｃ１５アルキルベンゾエート、ジメチコノール、プロピレングリコール、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ種子バター、ヒマワリ種子油、セラミド類（例えば、セラミド２またはセラミド３）、ヒドロキシプロピルビスパルミタミドＭＥＡ、ヒドロキシプロピルビスラウラミドＭＥＡ、ヒドロキシプロピルビスイソステアルアミドＭＥＡ、１，３−ビス（Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）ステアロイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン、ビス−ヒドロキシエチルトコフェリル−スクシノイルアミドヒドロキシプロパン、尿素、アロエ、アラントイン、グリチルレチン酸、ベニバナ油、オレイルアルコール、オレイン酸、ステアリン酸、ジカプリレート／ジカプレート、ジエチルセバケート、イソステアリルアルコール、ペンチレングリコール、イソノニルイソノナノエート、ポリクアテリナム−１０（４級化ヒドロキシエチルセルロース）、Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｏｌｅｉｆｅｒａの葉抽出物、フィトステリル・カノーラグリセリド、シアバター、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、プニカグラナタムステロール、ステアリン酸エチルヘキシル、ベタイン、ベヘニルアルコール（ドコサノール）、ステアリルアルコール（１−オクタデカノール）、ラミナリアオクロルーカ抽出物、ベヘン酸、カプロイルスフィンゴシン、カプロイルフィトスフィンゴシン、ジメチコン−ジビニルジメチコン−シルセスキオキサンクロスポリマー、乳酸カリウム、ヒアルロン酸ナトリウムクロスポリマー、加水分解ヒアルロン酸、ブチロイル−ホルムアルデヒドヒアルロン酸ナトリウム、ポリグルタミン酸、トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア、球菌溶解物、加水分解米ぬかタンパク質、ツルマメ（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）タンパク質、及び１，３−ビス（Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）パルミトイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンが挙げられる。
【０１５８】
局所用組成物はまた、皮膚に適用されるパッチを介して経皮的に送達されてもよく、そのようなパッチは当該技術分野において周知である。
【０１５９】
当業者は、使用され得る他の局所送達組成物及びビヒクルを認識するであろう。
【０１６０】
直腸／結腸送達用の組成物
特定の実施形態では、薬学的組成物は、既知の方法及び組成物を使用して結腸特異的送達を提供するために直腸投与用に処方され得る。一般的に言えば、直腸投与経路による薬学的組成物の送達は、坐剤、浣腸剤、軟膏剤、クリーム剤またはフォーム剤を使用することによって達成され得る。坐剤は最も一般的な直腸剤形の一つであり、そして基剤は一般に実際には脂肪質であるが、水溶性または水混和性基剤もまた利用され得る。望ましい生物学的利用能を達成するために、活性成分は直腸粘膜または結腸粘膜と接触するはずである。
【０１６１】
直腸投与用の組成物を調製するための適切な賦形剤、例えば、限定するものではないが、ビヒクル、保存剤、界面活性剤、乳化剤、鉱油、噴霧剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、皮膚軟化剤及び／または湿潤剤、浸透促進剤、懸濁物形成剤もしくは粘膜付着剤またはそれらの組み合わせ。ビヒクルは、水性ビヒクル、非水性ビヒクルまたは水性アルコールビヒクルを含み得る。直腸粘膜及び結腸粘膜に適合する適切な水性ビヒクルは、限定するものではないが、エタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコールグリセリルエステル及びそれらの組み合わせから選択される水溶性アルカノールを含み得る。オリーブ油などの植物油；オレイン酸エチルなどの注射用有機エステル、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、医薬用直腸フォーム組成物に用いられ得る非水性ビヒクル。
【０１６２】
直腸投与用の薬学的組成物に使用することができる適切な界面活性剤、例えば、陰イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン界面活性剤、及び両性（双性イオン）界面活性剤。陰イオン界面活性剤としては、限定するものではないが、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、トリエチルアミンラウリル硫酸塩、トリエチルアミンラウレス硫酸塩、トリエタノールアミンラウリル硫酸塩、トリエタノールアミンラウレス硫酸塩、モノエタノールアミンラウリル硫酸塩、モノエタノールアミンラウレス硫酸塩、ジエタノールアミンラウリル硫酸塩、ジエタノールアミンラウレス硫酸塩、ラウリル硫酸モノグリセリドナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウレス硫酸カリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウリルサルコシン、ココイルサルコシン、ココイル硫酸アンモニウム、ラウロイル硫酸アンモニウム、ココイル硫酸ナトリウム、ラウロイル硫酸ナトリウム、ココイル硫酸カリウム、ラウリル硫酸カリウム、トリエタノールアミンラウリル硫酸塩、トリエタノールアミンラウリル硫酸塩、モノエタノールアミンココイル硫酸塩、モノエタノールアミンラウリル硫酸塩、トリデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ココナッツアルキルトリエチレングリコールエーテル硫酸塩のナトリウム及びアンモニウム塩；牛脂アルキルトリエチレングリコールエーテル硫酸塩、牛脂アルキルヘキサオキシエチレン硫酸塩、Ｎ−オクタデシルスルホコハク酸二ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム、Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホコハク酸四ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウムのジアミルエステル、スルホコハク酸ナトリウムのジヘキシルエステル、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、ドキュセートナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６３】
非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、オクタン酸セチル、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、コカミドプロピルジメチルアミンオキシド、ココナッツ脂肪酸ジエタノールアミド、ココナッツ脂肪酸モノエタノールアミド、ジグリセリルジイソステアレート、ジグリセリルモノイソステアレート、ジグリセリルモノラウレート、ジグリセリルモノオレアート、エチレングリコールジステアレート、エチレングリコールモノステアレート、エトキシル化ヒマシ油、グリセリルモノイソステアレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセレートトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリイソステアレート、グルセリルトリオレート、ジステアリン酸グリコール、モノステアリン酸グリコール、ステアリン酸イソオクチル、ラウラミドＤＥＡ、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリル酸／ミリスチル酸ジエタノールアミド、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリル／ミリスチルアミドＤＥＡ、ラウリル／ミリスチルジメチルアミンオキシド、メチルグルセス、メチルグルコースセスキステアレート、オレアミドＤＥＡ、ＰＥＧジステアレート、ポリオキシエチレンブチルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンラウリルエステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエステル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアミン、ポリオキシエチレンステアリルエステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレン牛脂アミン、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ステアラミドＤＥＡ、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ラウレス−４、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６４】
両性界面活性剤としては、限定するものではないが、Ｎ−ドデシル−ベータ−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−ベータ−イミノジプロピオネートナトリウム、ミリストアンホ酢酸、ラウリルベタイン、ラウリルスルホベタイン、３−ドデシル−アミノプロピオン酸ナトリウム、３−ドデシルアミノプロパンスルホン酸ナトリウム、ドデシルアミノプロパンスルホン酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ココジメチルカルボキシメチルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、ココベタイン、ラウリルアミドプロピルベタイン、オレイルベタイン、ラウリルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルジメチルアルファカルボキシエチルベタイン、セチルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルビス−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシメチルベタイン、ステアリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキシメチルベタイン、オレイルジメチルガンマ−カルボキシプロピルベタイン、ラウリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）アルファ−カルボキシエチルベタイン、オレアミドプロピルベタイン、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ステアリルジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルジメチルスルホエチルベタイン、ラウリルビス−（２−ヒドロキシエチル）スルホプロピルベタイン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６５】
陽イオン界面活性剤としては、限定するものではないが、ベヘニルトリメチルアンモニウムクロリド、ビス（アシルオキシエチル）ヒドロキシエチルメチルアンモニウムメトサルフェート、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、コカミドプロピルアミンオキシド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、二牛脂アンモニウムクロリド、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルベンジルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルポリオキシエチレンジメチルアミンオキシド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、ラウトリモニウムクロリド、メチル−１−オレイルアミドエチル−２−オレイルイミダゾリニウムメチルサルフェート、ピコリンベンジルアンモニウムクロリド、ポリクアテミウム、ステアラルコニウムクロリド、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、トリメチルグリシン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６６】
直腸投与用の薬学的組成物に使用され得る適切な増粘剤または粘度調整剤としては、限定するものではないが、カルボキシメチルセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、キサンタンガム、寒天、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６７】
あるいは、結腸内で活性オルチプラズを放出するように設計された組成物を経口投与することによって結腸吸収を達成してもよい。そのような組成物は、その剤形が結腸に入るまで遅延放出を提供する経口剤形、例えば丸剤またはカプセル中にあり得る。
【０１６８】
吸入投与のための組成物及びデバイス
他の実施形態において、オルチプラズ含有組成物は、乾燥粉末形態または液体担体のいずれかで、吸入可能な形態で、例えば吸入器デバイスで組成物を提供することによって、気道を介して送達されてもよい。例えば、吸入可能な組成物は、乾燥粉末吸入器に提供される、乾燥粉末組成物中に活性成分を含み得る。例えば、ＷＯ２０１４１７７５１９及び米国特許第２０１４００６５２１９号を参照のこと。あるいは、吸入可能な組成物は、エタノールなどの液体担体中に活性成分を含み得る。例えば、欧州特許第２５３６４１２Ａ２号を参照のこと。
【０１６９】
したがって、本開示はまた、（ｉ）本明細書に記載のオルチプラズ結晶またはオルチプラズ結晶を含む組成物、及び（ｉｉ）吸入によってそのような結晶または組成物を投与するためのデバイスを備えるキットも提供する。このキットは必要に応じて、使用説明書をさらに備える。
【０１７０】
Ｆ．治療の方法
特定の実施形態では、薬学的組成物は、必要としているヒトまたは非ヒト動物の患者を処置するために使用され得る。本開示の薬学的組成物は、例えば、獣医学的使用のために、非ヒト動物を治療するために使用されてもよいが、患者は典型的にはヒト患者であろう。本開示の組成物は、オルチプラズによる処置が公知である疾患及び状態を含む、多種多様な疾患及び状態を予防または治療するために使用され得る。そのような疾患及び状態の例としては、粘膜炎、ＨＩＶ、癌、肝炎（ＨＢＶ及びＨＣＶを含む）、ケラチン系の皮膚疾患、例としては、皮膚の水疱形成及び表皮水疱症及び関連疾患、炎症性障害または疾患（内皮機能障害及び心血管疾患を含む）、敗血症、造影剤腎症、糖尿病、肥満症、ＰＣＯＳ、脂肪症、高脂血症、及び高血圧症、慢性腎臓病、肺線維症、低酸素状態、化学物質による肺障害、呼吸窮迫障害、アニオンギャップアシドーシス、腎炎、ループス、間質性肺疾患、移植片機能不全、肝炎、急性腎障害、騒音性聴覚障害、毒物摂取、網膜症、神経毒性、中毒性難聴などのがん誘発性損傷、呼吸器感染症、自閉症、血管痙攣を伴う状態、及びｎアセチルシステインの規定により治療可能とみなせる状態、注射用還元型グルタチオン、または公知の細胞内グルタチオン増強因子が挙げられる。
【０１７１】
典型的には、組成物は有効量で患者に提供される。「有効量」という用語は、本明細書では、有意な生物学的応答（例えば、炎症の有意な減少）を生じさせるのに十分な治療用組成物の量を指して使用される。治療用組成物中のオルチプラズの実際の投与量レベルは、特定の対象及び／または用途に対して所望の処置反応を達成するのに有効な量を投与するように変更されてもよい。当然のことながら、任意の特定の場合における有効量は、処方物、投与経路、他の薬物または治療との組み合わせ、治療されている状態の重症度、ならびに治療されている対象の体調及び過去の病歴を含む種々の要因に依存する。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト対象及び動物対象の両方を含み、したがって、本開示に従って獣医学的治療用途が提供される。「処置」または「処置すること」という用語は、予防的処置及び治療的処置を含むがこれらに限定されない、目的の状態（例えば、粘膜炎、炎症性障害またはがん）の任意の処置に関する。したがって、「処置」または「処置すること」という用語は、以下を含むがこれらに限定されない：目的の状態または目的の状態の進行を防止すること；目的の状態の進行を抑制すること；目的の状態のさらなる進行を阻止または防止すること；目的の状態の重症度を軽減すること；目的の状態に関連する症状を改善または軽減すること；そして目的の状態または目的の状態に関連する１つ以上の症状の退行を引き起こすこと。
【０１７３】
組成物は、例えば、口腔内（口腔内を含む）、消化管内、結腸及び／または直腸内、及び／または皮膚上の粘膜炎を患っている患者を処置するのに適している。そのような患者は、例えば、化学療法及び／または放射線療法、例えば頭頸部領域または体の他の領域への放射線療法を受けていてもよい。そのような組成物は、ヒトまたは非ヒト動物患者に対する以下の有益な効果の１つ、２つ以上、または全てを達成するために使用され得、すなわち、（ｉ）口腔粘膜炎（例えば、粘膜の炎症）を含む粘膜炎の発症を予防的に防止または発現を遅延させるか、（ｉｉ）口腔粘膜炎を含む既存の粘膜炎を処置するか（ｉｉｉ）口腔粘膜炎を含む粘膜炎に関連する症状を軽減するか（ｉｖ）口腔粘膜炎を含む既存の粘膜炎の重症度を低減または軽減するか（ｖ）口腔粘膜炎を含む粘膜炎の治療または治癒を促進するか（ｖｉ）口腔粘膜炎を含む粘膜炎、例えば軽度、中等度及び重度の口腔粘膜炎の発生率及び／または持続期間を減少させるか、（ｖｉｉ）口腔粘膜炎を有する患者による体重減少の発生を予防的に防止または遅延させるか、（ｖｉｉｉ）口腔粘膜炎を有する患者が経験する体重減少量を減少させるか、及び／または（ｉｘ）口腔粘膜炎を有する患者が食物を口から摂取する能力を増大する。そのような組成物はまた、嚥下障害（嚥下困難）の患者、例えば癌患者の予防及び／または処置のために、あるいは、例えば癌患者における嚥下障害の発症を遅らせるためまたは嚥下障害の重症度を軽減するために使用されてもよい。そのような組成物はまた、口内乾燥症（口腔乾燥の主観的感覚）を有する患者の予防及び／もしくは処置のため、または口内乾燥症の発症を遅らせるか、口腔乾燥症の重症度を緩和するか、及び／または中〜重程度の口腔乾燥症の頻度を減らすためにも使用されてもよい。特定の実施形態において、上記の使い捨てデバイスは、口腔粘膜炎、嚥下障害及び口内乾燥症に関する上記のうちの１つ、２つ以上、または全てを達成するための液体組成物の投与に使用され得る。有利には、処方物は、非刺激性、耐容性、口あたりがよい（経口投与される場合）、非細胞傷害性、弱または非感作性、非感作性でもある。
【０１７４】
本明細書の特定の実施形態は、粘膜炎を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを包含する方法を提供する。本開示はまた、粘膜炎の処置に使用するための本明細書に記載の組成物を提供する。本開示はまた、粘膜炎の処置用の医薬の製造における本明細書に記載の組成物の使用を提供する。患者への処方物の投与は、口腔内投与を含む経口投与であってもよい。本明細書に記載の投与方法は、所定の期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、またはそれ以上の処置計画を表し得る。本開示による組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または必要に応じて塗布されても、または投与されてもよい。患者が化学療法及び／または放射線療法を受けている状況では、投与量は、処置前、例えば１時間以内、３時間以内、６時間以内、１２時間以内、２４時間以内、または処置前２４時間超で投与されてもよい。追加的または代替的に、投与量は処置後、例えば１時間以内、３時間以内、６時間以内、１２時間以内、または処置後２４時間以内に、または処置後２４時間超で投与されてもよい。
【０１７５】
液体組成物が投与される場合、組成物は経口的または非経口的に、例えば皮下注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または静脈内注射によって投与されてもよい。経口投与が採用される場合、液体組成物は、単純に嚥下されてもよく、または「ゆすいで飲み込む（ｓｗｉｓｈ  ａｎｄ  ｓｗａｌｌｏｗ）」レジメンまたは「ゆすいで吐き出す（ｓｗｉｓｈ  ａｎｄ  ｓｐｉｔ）」レジメンによって投与されてもよい。組成物を液体形態で経口粘膜炎の患者に経口投与することによって、組成物は、投与部位に治療用量のオルチプラズを提供し得、それは上述のように粘膜炎に関して治療上の利益を提供し得、すなわち、予防的に粘膜炎の発症を予防するか、既存の粘膜炎を処置するか、粘膜炎に関連する症状（例えば、粘膜の炎症）を軽減するか、既存の粘膜炎の重症度を軽減もしくは軽減するか、及び／または粘膜炎の回復もしくは治癒を早め得る。このような場合、負電荷を有する成分、例えば陽イオン界面活性剤またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬなどのポリマーを含む液体組成物は、正の電荷を有する傾向があり、口腔粘膜との接着または会合をもたらすことによってさらなる利点を提供し得る。本明細書に記載の組成物の実施形態の物理的及び化学的特性は、安定性、粘膜への活性剤の送達、及び投与の容易さなどの特徴を処方物に付与し得る。
【０１７６】
上記のように、本明細書に記載のオルチプラズ組成物は、治療計画の一部として一緒にまたは別々に、他の治療剤と同時投与されてもよい。そのような薬剤としては、Ｎアセチルシステイン及び／または他の抗酸化剤、パントテン酸（ビタミンＢ５）またはグルタチオン合成を増強する他の薬剤、例えば局所投与用のグルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ（局所投与用）、クルクミン（局所投与用）または他のＮＦカッパＢ阻害薬、メサラミン及び／または他の抗炎症剤、例えば経口もしくは直腸投与用組成物、ならびにスーパーオキシドジスムターゼまたは反応性Ｏ２−（スーパーオキシド）からの損傷を防ぐ他の化合物が挙げられる。
【実施例】
【０１７７】
本開示の特定の実施形態は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらは決して限定として解釈されるべきではない。
【０１７８】
実施例１：オルチプラズ組成物の製造方法
オルチプラズ、安定化剤ポリソルベート８０及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、及び増量ポリマー、ポリビニルピロリドンビニルアセテート（ＰＶＰ−ＶＡ６４）を含む薬学的組成物を以下のステップにより製造した。
【０１７９】
攪拌機を備えた適切な大きさの容器に、処方物成分を以下の順序で添加した：安定化ポリマー、精製水、ポリソルベート８０、次いでオルチプラズ。この混合物を撹拌して均質な懸濁ビヒクルを作った。粉砕前の懸濁ビヒクルの組成を表２に示す。懸濁ビヒクルを、粉砕媒体として０．５ｍｍのイットリウム安定化酸化ジルコニウム球を有する温度制御粉砕チャンバ（例えば、Ｄｙｎｏ−ｍｉｌｌ、モデルＫＤＬ）中で粉砕した。追加の粉砕パラメーターの列挙を表３に示す。懸濁物の全粉砕時間は２７０分であり、これは粉砕チャンバの７分の目標平均滞留時間に基づいて決定された（式１を参照のこと）。粉砕懸濁物中の結晶／粒子のＭＨＤは、上記のようにして実施された動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定され、３３０ｎｍであった。
【０１８０】
粉砕した懸濁物を、新しい適切な大きさの溶液タンクに移し、増量ポリマーＰＶＰ−ＶＡ６４を加え、次いで精製水を追加して懸濁物を総固形分２８％に希釈した。表４に示す最終懸濁物組成物を、次に少なくとも３０分間撹拌した。その懸濁物を表５に示すパラメーターを用いてＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。噴霧乾燥粉末をサイクロンに収集した。
表２．懸濁物ビヒクルの組成
【表２】
2019533008.tif 000005
表３．Ｄｙｎｏ−ｍｉｌｌ  ＫＤＬで用いたパラメーター
【表３】
2019533008.tif 000006
懸濁ビヒクルの総所要粉砕時間の計算例
【数１】
2019533008.tif 000007
【０１８１】
作業チャンバ容積は、空チャンバ容積から粉砕媒体の容積を引いたものとして定義された。
表４．スプレー懸濁物の組成
【表４】
2019533008.tif 000008
表５．ＰＳＤ−１スケール噴霧乾燥機での噴霧乾燥プロセス条件
【表５】
2019533008.tif 000009
【０１８２】
噴霧乾燥粉末を分析して粉末が２分以内に水中に再懸濁したことを確認し、得られたオルチプラズ粉砕結晶サイズは、粉砕ステップ中に達成された元の結晶サイズと同様であった。２つの試験を実施した：最初に、粉末を５ｍｇ／ｍＬのオルチプラズ濃度で水中に再懸濁し、そして目視観察による均一な懸濁までの時間を記録した。次に、得られた懸濁物の結晶サイズをＤＬＳにより測定した。噴霧乾燥した粉末を２分以内の激しい振とうにより水中に再懸濁し、得られた懸濁物結晶サイズは３７０ｎｍであり、これは元の粉砕懸濁物の結晶サイズと同様であった。
【０１８３】
実施例２：オルチプラズ組成物の安定性試験
実施例１で調製したものと同様の多くの乾燥オルチプラズ組成物の試料を、５℃、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）、ならびに４０℃及び７５％のＲＨで３ヶ月間安定性試験に供した。試料（１０ｇ）をＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）ポーチの中に入れ、続いてこれをホイルバッグの中に入れた。乾燥剤（１ｇ）をホイルバッグに入れ、次いでホイルバッグを気密的に熱封止した。結果は以下のとおりである：
・粉末は、まだ同じ濃いオレンジ色である。
・予想どおり、静止のせいで流動性が悪かった。どんな状態でも凝集はない。
・５ｍｇ／ｍＬで再懸濁した。粉末が１５秒未満の振盪で完全に再懸濁するという点でこれは非常に速かった。
・再懸濁直後に行われたＤＬＳによって、再懸濁結晶の粒径が６００ｎｍ未満のままであることが示された（下記の表６を参照のこと）。
・３ヶ月の時点で、懸濁物の２４時間安定性を試験した。初期試験の後、懸濁物を２４時間カウンターに置いた。その間にわずかな沈殿があったが、１５秒間の振盪で全て再懸濁した。ＤＬＳは粒径が変化していないことを示した。
・潜在的な結果は予想どおりであり、誤差の範囲内である。
・噴霧乾燥結晶のガラス転移温度及び結晶融解温度は３ヶ月で変化しなかった。
表６：水中のオルチプラズ結晶懸濁物の強度によるＺ−平均粒径（ｎｍ）（平均ｎ＝２）
【表６】
2019533008.tif 000010
【０１８４】
図３ａは、ｔ＝０におけるオルチプラズを含む乾燥組成物の５０００倍の倍率のＳＥＭ画像である。図３ｂは、４０℃及び７５％ＲＨで３ヶ月間の安定性試験後の乾燥組成物の５０００倍の倍率のＳＥＭ画像である。図３ｃは、４０℃及び７５％ＲＨで３ヶ月間の安定性試験後の乾燥組成物の１５００倍の倍率のＳＥＭ画像である。図から分かるように、粒子形態は試験条件下で経時的に変化しなかった。粒子は依然として干しブドウ様から球状の粒子であり、結晶成長または粒子融合の形跡はない。
【０１８５】
実施例３：ハムスターにおける急性放射線により誘発された口腔粘膜炎の処置のためのオルチプラズ組成物の評価のための研究
二十四（２４）例の雄性のシリアンゴールデンハムスターを研究に使用した。粘膜炎は、０日目に左頬側頬袋に向けて４０Ｇｙの急性放射線量を与えることによって誘発された。粘膜炎は、６日目から臨床的に評価され、２８日目まで隔日で続けた。プラセボ、再結晶化（ニート）オルチプラズ、または（懸濁物中の結晶の量に基づいて）５ｍｇ／ｍＬの濃度で処方されたオルチプラズ組成物（以下に記載）を、３日目（照射前の最初の投与）から２８日目まで、１日２回、左の頬袋に向けて０．２ｍＬの局所塗布により投与した（ＢＩＤ；１ｍｇ／用量；２ｍｇ／日）。
【０１８６】
処方されたオルチプラズ組成物は、一般に実施例１に記載されたプロセスに従って調製し、そしてＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｔｗｅｅｎ  ８０及びＰＶＰ−ＶＡ６４を処方した１６．７重量％のナノミル化オルチプラズ結晶（ＭＨＤ＜３５０ｎｍ）を含み、噴霧乾燥した。ニートなオルチプラズは、ＷＯ２０１６２０７９１４に開示されているプロセスに従って調製した再結晶オルチプラズであった。
【０１８７】
結果及び結論
・この試験の間、動物の死亡はなかった。
・プラセボ対照群と処置群との間で−３日〜２８日まで全体の平均体重変化率に有意差はなかったが、処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物は、ニートなオルチプラズを投与された動物よりも実質的により多くの体重及び有意に速い速度を得（図４Ａ）、活性のレベルにおける生物学的差異が示された。
・プラセボ群で観察された最大平均粘膜炎スコアは３．１３±０．０９であり、１６日目に生じた。ニートなオルチプラズを投与された動物（第２群）は、１６日目に３．２５±０．１１でピーク平均粘膜炎スコアを経験した。処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物（第３群）は、２．６３±０．１３のピーク平均粘膜炎スコアを経験し、そして最初は１４日目に発症した。
・平均１日盲検粘膜炎スコアを図４Ｂに示す。プラセボを投与された動物（第１群）とニートなオルチプラズを投与された動物とを密接に追跡した。ビヒクル群において観察された最大平均粘膜炎スコアは、３．１３±０．０９であり、１６日目に生じた。ニートなオルチプラズを投与した動物（第２群）は、１６日目に３．２５±０．１１でピーク平均粘膜炎スコアを経験した。対照的に、処方されたオルチプラズ組成物（第３群）を投与された動物は、プラセボ（第１群）またはニートなオルチプラズ（第２群）を投与された動物と比較して、実質的かつ観察可能に減少した粘膜炎を示した。この観察を支持して、処方されたオルチプラズ組成物（第３群）を投与されている動物は、１６日目にわずか２．６３±０．１３のピーク平均粘膜炎スコアを示した。
・試験期間中、プラセボ群における潰瘍性粘膜炎（スコア≧３）を伴う動物の日数の割合は５８．３３％であった。対照的に、３以上のスコアを有する動物日数のパーセンテージは、処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物について劇的に低かった（４３．７５％；ｐ＝０．００６）。
【０１８８】
体重変化
全ての群の動物について、平均１日体重変化率データを図４Ａに示す。全ての動物が研究の経過中に実際に体重が増加した（−３日〜２８日目）が、ニートなオルチプラズを投与した動物（第２群）は、プラセボを投与した動物（第１群）また処方されたオルチプラズ組成物を投与した動物（第３群）より遅い速度で体重が増加し（第３群）、ニートなオルチプラズの投与は体重増加に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。図４Ａに示されているが、体重対時間曲線下面積（ＡＵＣ）分析とそれに続く一元配置分散分析及びホルム−シダックの多重比較検定（挿入図）との比較によって、群間の累積平均体重変化に有意差はなく、ニートなオルチプラズを投与された動物（第２群）の総体重変化率は、プラセボを投与された動物（第１群）よりも実質的に小さい率であり、処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物（第３群）と比較してさらに低かった。ニートなオルチプラズを投与された動物の体重変化率は、プラセボまたは処方されたオルチプラズを投与された動物の体重変化率よりも実質的に小さかった。
【０１８９】
粘膜炎のスコア付け
粘膜炎を、正常の場合の０から重度の潰瘍形成の場合の５の範囲におよぶ有効な写真の尺度と比較することによって視覚的にスコア付けた（臨床スコア付け）。記述的には、この尺度は、以下の表７のように定義される。
表７
【表７】
2019533008.tif 000011
【０１９０】
潰瘍性粘膜炎の期間
３以上の粘膜炎スコアは、臨床的に有意な閾値である潰瘍性粘膜炎を示す。対照群と処置群との間で観察された臨床的有意差を定量するために、カイ二乗分析を用いて群間で、粘膜炎スコア≧３及び＜３の動物日数を比較した。この分析の結果を、全試験期間（２８日目まで）について表８及び図５に示す。研究の経過中（表８、図５）、ビヒクル群における３以上のスコアを有する動物日数のパーセンテージは、５８．３３％であった。３以上のスコアを有する日数のパーセンテージは、ビヒクル群と比較して第３群の動物について劇的かつ統計的に低かった（第１群；ｐ＜０．０１）。
【０１９１】
以下の表８は、粘膜炎スコア≧３の動物日数の割合のカイ二乗分析を示す。開放潰瘍での提示によって定義されるように（スコア≧３）、臨床的に有意な粘膜炎のレベルを調べるために、動物が高いスコアを示した総日数を合計し、各群についてスコア付けした総日数のパーセンテージとして表した。観察された差の統計的有意性は、カイ二乗分析を用いて計算した。
表８．粘膜炎スコアが≧３の動物日数の割合のカイ二乗分析
【表８】
2019533008.tif 000012
【０１９２】
図５は、全試験期間に亘る粘膜炎スコア≧３を有する動物日数の割合のグラフを提供する。開放潰瘍での提示により定義されるように（スコア≧３）、臨床的に有意な粘膜炎のレベルを調べるために、動物が高いスコアを示した日数の合計を合計し、試験期間全体（６〜２８日目）についてスコア付けした、合計日数のパーセンテージとして表現した。統計的有意性は、ビヒクルコントロールと比較してカイ二乗検定を用いて評価した；第３群の結果（＊＊）の統計的有意性はｐ＜０．０１であった。
【０１９３】
（粘膜炎の重症度）
分析の毎日に、第２群及び第３群の視覚的粘膜炎スコアをビヒクル対照群（第１群）と比較するために、マンホトニー順位和解析を用いて、粘膜炎の重症度の分析を行ったこの分析の結果を以下の表９に示す。この分析では、一般には、粘膜炎スコアが２日連続して有意に減少することが、臨床的に意味があるとみなされる前に必要である。処方されたオルチプラズ組成物を投与した動物（第３群）は、プラセボを投与した動物（第１群）と比較して、４日間連続した統計的に有意な改善（１４〜１８日）のストレッチを含むビヒクルコントロール群と比較して、粘膜炎スコアの著しい改善４例を示した。
表９．毎日の粘膜炎スコアの比較。
【表９】
2019533008.tif 000013
【０１９４】
毎日の粘膜炎スコアにおいて観察された群の差の有意性は、マン−ホイットニー順位和検定を用いて決定された。このノンパラメトリック統計は、視覚粘膜炎スコアリングスケールに適している。各計算のｐ値が示される。「×」は、粘膜炎スコアの有意差を表す。「ｙ」は、ビヒクル群と比較して増大（改善）を示し、「ｚ」は減少を示す。
【０１９５】
日別の潰瘍性粘膜炎の動物の割合
各評価日における潰瘍性粘膜炎を有する各群の動物のパーセンテージを表１０に示す。この評価は、どの処置日が潰瘍性粘膜炎の経過に最大の影響を及ぼしたかを明確にすることを目的とした。プラセボを投与された動物（第１群）と比較して、１０日連続（日数１４〜２４）にわたって処方されたオルチプラズ組成物（第３群）を投与したとき、潰瘍性粘膜炎を示した動物はより少なかった。
表１０．粘膜炎スコア≧３である日ごとの潰瘍形成を有する動物の割合。
【表１０】
2019533008.tif 000014
【０１９６】
開放潰瘍での提示によって定義されるように（スコア≧３）、臨床的に有意な粘膜炎のレベルを調べるために、研究の各日に開放潰瘍を示した各処置群からの動物のパーセンテージを決定した。「ｙ」は、ビヒクル群と比較して増大を意味し、「ｚ」は減少（改善）を意味する。その結果は、ニートなオルチプラズまたはプラセボのいずれかと比較して、処方されたオルチプラズ組成物についての潰瘍形成スコアの改善を示す。２６日目の結果は、２４日目からの１匹の動物の発赤によるものと思われ、２８日目の結果はおそらく単一の動物のスコアの違いによるものである。
【０１９７】
結論
・この試験の間、動物の死亡はどの時点でもなかった。
・プラシーボ対照群と処置群との間で、−３日目から２８日目までの間の総平均体重変化率に有意差はなかったが、図４Ａに示すように、ニートなオルチプラズを投与した動物（第２群）の総体重変化率は、プラセボを投与したもの（第１群）よりも実質的に速度が低く、そして処方されたオルチプラズ組成物を投与したもの（第３群）と比較してさらに低い。
・プラセボ群で観察された最大平均粘膜炎スコアは、３．１３±０．０９であり、１６日目に生じた。ニートなオルチプラズを投与された動物（第２群）は、１６日目に３．２５±０．１１でピーク平均粘膜炎スコアを経験した。処方されたオルチプラズ組成物（第３群）を投与された動物は、２．６３±０．１３のピーク平均粘膜炎スコアを経験し、そして１４日目に最初に発生した。
・試験期間中、プラセボ群における潰瘍性粘膜炎（３以上のスコア）を伴う動物の日数のパーセンテージは、５８．３３％であった。対照的に、スコアが３以上の動物日数の割合は、処方されたオルチプラズ組成物を投与した動物では劇的に低かった（４３．７５％；ｐ＝０．００６）。
【０１９８】
実施例４：オルチプラズ組成物の定性的視覚的評価
上記のように、水性懸濁物中のオルチプラズ結晶の安定性は、３つの方法で評価され得る。第一に、それらはＭＨＤの増大があるか否かを決定するためにＤＬＳによって評価してもよい。第二に、懸濁物の効力（したがって安定性）は、懸濁物の上部をサンプリングすることによって決定され得、沈殿物を懸濁物に再混合しないことを確実にさせる。懸濁物中の薬物の濃度は、所与の期間中に所与の量まで、例えば、１分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間から選択される期間で、所定の量、例えば１％、２％、５％、１０％、１５％または２０％を超えるまで減少されるべきではない。
【０１９９】
第三の方法は、定性的視覚的評価によるものである。実質的に安定な懸濁物では、懸濁物を周囲温度（例えば、２５℃）で撹拌せずに２４時間静置した後、最少量の固体のみが容器の底部に形成され、残りの懸濁物は、色または外観のいずれも定性的には変化しないはずである。所定の期間安定ではない懸濁物は、有意な沈降、懸濁物のより赤みがかった色へのシフト、または懸濁物の不透明度の変化を示すであろう。図６は、実施例１に記載の方法に従って一般的に調製されたオルチプラズ結晶を含む噴霧乾燥組成物から調製された種々の懸濁物の比較を示す。噴霧乾燥組成物を、ＤＬＳによる分析用に調製用に希釈し、次に撹拌せずに放置した。見て分かるように、増量剤としてデキストラン４０を使用して調製された試料Ｄは、有意な沈降及び懸濁物の透明性の増大を証明しており、この特定の組成物が長期間安定ではなかったことが示されている。５つの試料の組成を以下の表１１に示す。
表１１
【表１１】
2019533008.tif 000015
【０２００】
実施例５：オルチプラズ組成物の溶解度分析
実施例１に記載の方法に従って一般に調製された噴霧乾燥組成物中のオルチプラズ結晶の溶解度を測定し、ＷＯ２０１６２０７９１４号に開示されているプロセスに従って調製されたニートな結晶オルチプラズの溶解度と比較した。噴霧乾燥組成物中のオルチプラズ結晶のＭＨＤは、３６９．５ｎｍであり、水中で粉末を再構成した後にＤＬＳにより測定して多分散度は０．３２４であった。ニートな結晶性のオルチプラズ中の結晶は、２０μｍから２００μｍの範囲の大きさであった。溶解度は、水中及び標準２％のシミュレートされた人工腸液中の両方において２０℃で測定された（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国、カタログ番号７１０９−１６）。その結果を以下の表１２に報告する。
表１２
【表１２】
2019533008.tif 000016
【０２０１】
見て分かるとおり、オルチプラズ結晶の水中での溶解度は、ニートなオルチプラズ結晶と比較してほぼ倍増し、８３％の増大を示した。シミュレートされた腸液の増大は４０％超、すなわち約４３％であった。
【０２０２】
実施例６：オルチプラズ組成物の凍結乾燥
粒径３００ｎｍ未満にナノ粉砕された５０ｍｇのオルチプラズ結晶、２５ｍｇのＥｕｄｒｏｇｉｔ及び１２．５ｍｇのＴｗｅｅｎ８０を含有する８７．５ｍｇの試料を、４９５ｍｇのＰＶＰ−ＶＡ６４を含有する５ｍｌの水溶液に添加した。その試料をドライアイスで凍結し、Ｌａｂｃｏｎｃｏ凍結乾燥機で１０×１０（−４）ｍｂａｒの真空で４時間、標準的な凍結乾燥（フリーズドライ）に供した。得られた粉末を、同じ懸濁物を噴霧乾燥することによって形成された粉末と比較したところ、実施例１で調製した試料と実質的に同じ容積密度及び物理的特性を有することが見出された。
【０２０３】
実施例７：ＨＧＥＰｐ細胞を用いたＭＴＴ細胞生存率及び細胞内ＲＯＳアッセイ
酸化ストレスの増大と相まって活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積は、多くの疾患の病因に関与している。フリーラジカル及び他の反応種は、インビボで絶えず生成され、そして生体分子に酸化的損傷を引き起こし、複数の抗酸化剤及び修復系によって抑制されているプロセスである。再結晶化オルチプラズ（ＷＯ２０１６２０７９１４に開示されたプロセスに従って調製された）及び実施例１に記載されたプロセスに従って一般的に調製された処方されたオルチプラズ組成物を試験して、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）によって誘導された酸化的障害から初代歯肉上皮細胞（ＨＧＥＰｐ）細胞を保護する効果を決定した。両処置とも、９５％信頼水準でＨＧＥＰｐ細胞中の細胞内活性酸素種濃度の統計的に有意な減少を示した。処方されたオルチプラズ組成物は、再結晶オルチプラズと比較して８０％の信頼水準でより高い保護効果を示した。このデータによって、再結晶化されたオルチプラズと比較して、処方されたオルチプラズ組成物についての保護活性のレベルにおける数値的増大が示された。このデータによって、再結晶化オルチプラズと比較して、処方されたオルチプラズ組成物について、細胞内ＲＯＳの統計的に有意な減少（Ｐ＜０．２）が明らかになった。
【０２０４】
目的
１．ＴＡＣＳ  ＭＴＴ細胞生存度アッセイキットを使用して、Ｈ２Ｏ２で処理したＨＧＥＰｐ細胞内の細胞増殖に対する再結晶化オルチプラズ、処方されたオルチプラズ組成物及び対照粉末の効果を測定する。
２．Ｃｅｌｌ  ＢｉｏｌａｂｓのＯｘｉＳｅｌｅｃｔ（商標）細胞内ＲＯＳアッセイキットを使用して、ＨＧＥＰｐ細胞内の水酸基、ペルオキシル及びその他の活性酸素種に対する再結晶化されたオルチプラズ及び処方されたオルチプラズの効果を測定する。このアッセイは、細胞透過性蛍光発生プローブ２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）を使用し、これは細胞エステラーゼによって非蛍光ＤＣＦＨに脱アセチル化され、次いで急速に酸化されて、ＲＯＳにより高蛍光２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセイン（ＤＣＦ）になる。
【０２０５】
材料
・Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣによって調製された再結晶化オルチプラズ（外観：赤色粉末（９８．６％ＨＰＬＣ純度）
・実施例１で上述したように調製した、処方されたオルチプラズ結晶（Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）。動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定したときの結晶のＭＨＤは、約３００ｎｍであった。（外観：赤色粉末）
・実施例１で上述したように調製したが、オルチプラズ結晶を含まない（外観：赤色粉末）対照粉末（Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）。
・ＨＧＥＰｐ細胞は、ＣｅｌｌｎＴｅｃ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＧから購入した。
・ＴＡＣＳ  ＭＴＴ細胞生存度キットは、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡから購入した。
・ＯｘｉＳｅｌｅｃｔ（商標）細胞内ＲＯＳアッセイキットは、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ  Ｉｎｃ  ＵＳＡから購入した。
【０２０６】
方法
【０２０７】
細胞培養
【０２０８】
プールした初代ＨＧＥＰｐｓを、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で希釈した３０ｍｇ／ｍｌのＩ型ラット尾部コラーゲン（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でコートした１００ｍｍペトリ皿上で、ＣｅｌｌｎＴｅｃが提供するＣｎＴ−Ｐｒｉｍｅ上皮培養培地中で増殖させた。本明細書に記載の処方されたオルチプラズ組成物は、懸濁処方物中の口腔粘膜炎の処置として役立ち、それによってそのような組成物をＨＧＥＰｐ細胞と密接に接触させる可能性があるので、この細胞型を選択した。光学顕微鏡によって観察して、それらが７０〜９０％のコンフルエンシーに達したときに細胞を採取した。通常の培養のために、培地は３日ごとに交換した。細胞生存率及びＲＯＳアッセイの両方について、継代３〜７からの細胞を、５×１０３、２．５×１０４、５×１０４細胞／ｃｍ２の密度で播種して、２４ウェル平底組織培養プレートにおいて細胞単層を増殖させ、３７℃で一晩順応させた。
【０２０９】
投与溶液の調製
１．再結晶オルチプラズを、支持療法剤から粉末として受け取り、１００ｍＭのＤＭＳＯストックを調製した。１００ｍＭのＤＭＳＯストックからＤＭＳＯ中でさらなる希釈液を調製し、次いで各ＤＭＳＯ希釈液を、１０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水中に添加して、１０、５０、及び１００μＭの最終濃度に到達させた。
２．正常（対照）群は、処置群と同じパーセンテージのＤＭＳＯを含む生理食塩水を含有した。
３．全ての投与溶液は、０．３％のＤＭＳＯを含有し、これはＨＧＥＰｐ細胞についての０．８％という最大許容ＤＭＳＯの割合をはるかに下回る。
４．処方されたオルチプラズ結晶及び対照粉末を、粉末として受け取り、そして５００ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を、各粉末について調製した。
５．５×希釈物を、５００ｍＭのＤＭＳＯストックからＤＭＳＯ中で調製し、次いで各ＤＭＳＯ希釈物を、１０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水中に添加して、最終濃度１０、５０、及び１００μＭの処方されたオルチプラズ組成物及び対照粉末に到達させた。
【０２１０】
細胞生存アッセイ（ＴＡＣＳ  ＭＴＴ  Ｋｉｔ）
１．プレート細胞濃度を、６．２５×１０５／ｍｌとなるように選択して、対照曲線の直線部分内のＯＤ吸光度を得た。
２．ＨＧＥＰｐ細胞を培養させ、マイクロプレート上で準備ができたら、培地を全てのウェルから除去して廃棄した。その細胞を、ＤＰＢＳを用いて２〜３回穏やかに洗浄し、最後の洗浄液を除去して廃棄した。
３．各ウェルに１０μｌのＭＴＴ試薬を加えた。
４．プレートを３７℃で６時間インキュベートした。倒立顕微鏡を使用して細胞を観察して細胞内沈殿物の出現を確認した。
５．プレートを振らないように注意しながら対照ウェルを含めて全てのウェルに１００μｌの界面活性剤試薬を添加した。
６．カバーしたプレートを室温で一晩中暗所に置いたままにした。
７．プレートカバーを取り外し、ブランクを含むウェルの吸光度を５７０ｎｍで測定した。
８．ブランクの平均値を差し引いた後、３回の読み取りから平均値を決定した。
【０２１１】
酸化ストレス測定ＲＯＳアッセイ（ＯｘｉＳｅｌｅｃｔ  Ｋｉｔ）
１．使用前に全ての試薬をよく調製して混合する。（キット説明書）
２．ＨＧＥＰｐ細胞を培養してマイクロプレート上で準備ができたら、培地を全てのウェルから除去して廃棄した。細胞をＤＰＢＳで２〜３回穏やかに洗浄した。最後の洗浄液を取り除き、それを廃棄した。
３．１００μＬの１×ＤＣＦＨ−ＤＡ／培地溶液を細胞に添加した。３７℃で６０分間インキュベートした。溶液を取り出して廃棄した。
４．ＤＣＦＨ−ＤＡをロードした細胞を、再結晶化オルチプラズ、処方されたオルチプラズ組成物及び対照粉末を用いて目標濃度で、そして生理食塩水／ＤＭＳＯ対照で処理した。
５．１時間後に蛍光プレートリーダーで蛍光を読み取った。全ての処理培地を慎重にウェルから取り除き、そして廃棄した。細胞を、ＤＰＢＳで３回穏やかに洗浄した。各ウェルに培地１００μＬを添加した。１００μＬの２×Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒを添加し、十分に混合し、５分間インキュベートした。５３０ｎｍでの蛍光測定のために、混合物１５０μＬを新しい２４ウェルプレートに移した。
【０２１２】
結果
【０２１３】
用量依存的にＨ２Ｏ２が誘導する細胞毒性
【０２１４】
ＨＧＥＰｐ細胞を、４時間、異なる濃度のＨ２Ｏ２に曝露して、Ｈ２Ｏ２誘導酸化ストレスを調べた。その細胞を０〜０．６ｍＭのＨ２Ｏ２に４時間曝露し、細胞生存率を、ＴＡＣＳ  ＭＴＴ細胞増殖アッセイキットを用いて評価した。細胞生存率は、試験試料の光学密度（ＯＤ）と対照のＯＤとの比×１００％を用いて決定した。その結果は、Ｈ２Ｏ２曝露が濃度依存方式で酸化ストレスを引き起こすことが示された。細胞を０．３ｍＭのＨ２Ｏ２で処理した場合、細胞数は４８％減少した（図７）。したがって、この濃度は、ＨＧＥＰｐ細胞中のＨ２Ｏ２のＩＣ５０であると見なされ、その後の実験で使用した。データは、６つの複製ウェルにおける３つの実験の平均±ＳＤである。
【０２１５】
ＨＧＥＰｐのＨ２Ｏ２誘発性の酸化ストレスへの影響
【０２１６】
ＨＧＥＰｐのＨ２Ｏ２とのインキュベーションは、細胞生存率を有意に減少させた（図７）。この生存率は、再結晶化オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物によって調節されたが、対照粉末によっては調節されなかった（図８）。この結果によって、５０〜８００μｇ／ｍｌの範囲の濃度での再結晶化オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物が、細胞増殖を促進し、ＨＧＥＰｐ生存において減少したＨ２Ｏ２誘導を減少したことが示されている。
【０２１７】
正常対照細胞を、０．３％ＤＭＳＯを含有するＤＰＢＳ中で培養した。陽性対照（ＰＣ）：０．３ｍＭのＨ２Ｏ２で４時間処理した後の酸化ストレス群の細胞。残りの細胞群を、Ｈ２Ｏ２で処理する前に、再結晶化オルチプラズ、処方されたオルチプラズ組成物、及び対照粉末を用いて１２．５、２５、５０、１００、２００、４００、８００μｇ／ｍＬ）で２４時間、前処理した。細胞生存率は、試験試料の光学密度（ＯＤ）と対照のＯＤとの比×１００％によって決定した。このデータは、６つの複製ウェルにおいて３つ組で実施された測定値の平均値±ＳＤとして示されている（対ＰＣに対して５０〜８００μｇ／ｍｌの間の再結晶オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物について、＊Ｐ＜０．０５）。このデータによって、再結晶化されたオルチプラズと比較して、処方されたオルチプラズ組成物についての保護活性のレベルにおける数値的増大が示される。
【０２１８】
ＨＧＥＰｐ細胞におけるＲＯＳ産生への影響
【０２１９】
活性酸素種（ＲＯＳ）の形成は、酸化ストレスの指標である。正常対照細胞（１００％）と比較して、Ｈ２Ｏ２処理ｈＧＥＰ細胞において有意に高いＲＯＳレベル（１２８％）があった。その結果により、１００μｇ／ｍｌ及び２００μｇ／ｍｌの再結晶化オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物が、Ｈ２Ｏ２処理ＨＧＥＰｐ細胞中のＲＯＳレベルを有意に低下させたことが示されている。（図９）。
【０２２０】
正常：正常対照細胞を、０．３％ＤＭＳＯを含むＤＰＢＳ中で培養した。陽性対照（ＰＣ）：０．３ｍＭのＨ２Ｏ２で４時間処理した後の酸化ストレス群細胞。残りの細胞群を、Ｈ２Ｏ２で処理する前に、それぞれ５０、１００、２００μｇ／ｍＬの再結晶オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物で２４時間前処理した。
【０２２１】
細胞内ＲＯＳは、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ３マイクロプレートリーダーを用いて測定した。そのデータは、６つの複製ウェルにおいて３つ組で実施された測定値の平均値±ＳＤとして示され、ＰＣに対して１００及び２００μｇ／ｍｌの再結晶化オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物について＊Ｐ＜０．０５。このデータはまた、再結晶化オルチプラズと比較して、処方されたオルチプラズ組成物について細胞内ＲＯＳの統計的に有意な（８０％）減少を示す（Ｐ＜０．２）。すなわち、このデータにより、再結晶化オルチプラズと比較して、処方されたオルチプラズ組成物について統計的に有意な（８０％信頼水準）有意性が示されている。
【０２２２】
したがって、本開示の薬学的組成物及びこの薬学的組成物を投与する方法は、化学療法または放射線療法などの酸化ストレスを提供する処置を受けている患者を含み、任意のヒトまたは非ヒト動物患者を処置して、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させるか、及び／または酸化ストレスを減少させるために使用され得る。本開示の薬学的組成物及びこの薬学的組成物を投与する方法は、化学療法または放射線療法などの酸化ストレスをもたらす処置を受けている患者を含む、抗酸化効果をもたらすために任意のヒトまたは非ヒト動物患者を処置するために使用され得る。本開示の薬学的組成物及びこの薬学的組成物を投与する方法はまた、化学療法または放射線療法などの酸化ストレスをもたらす処置を受けている患者を含む、患者において酸化的損傷（例えば、口腔粘膜炎を含む粘膜炎）の発症を遅らせるか、及び／または重症度を軽減し、及び／またはその期間を減少するために使用され得る。
【０２２３】
実施例８：ストレス遺伝子の相対的発現
Ｎｒｆ２系は、第ＩＩ相解毒酵素及び抗酸化酵素をコードする遺伝子を活性化することによる、酸化的損傷に対する主要な細胞防御機構であると考えられている。ヒト酸化ストレスＰＣＲアレイを用いて、１００μＭの再結晶オルチプラズ（ＷＯ２０１６２０７９１４に開示のプロセスに従って調製）、実施例１に記載のプロセスに従って一般的に調製した処方されたオルチプラズ組成物（約３５０ｎｍ未満のＭＨＤ）及び、陰性対照（オルチプラズを含まない処方されたオルチプラズ組成物）を用いてＨＧＥＰｐ細胞内で前処置した後、８４個のストレス遺伝子の相対発現を評価した。全ＲＮＡを、処理したＨＧＥＰｐ細胞から単離し、精製し、そして逆転写を用いてｃＤＮＡを生成した。これをＱｉａｇｅｎ  ＲＴ２  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＲＯＸ  ９６ウェルアレイキットと組み合わせ、サーマルサイクリング（ＢｉｏＲａｄ）後に遺伝子発現を記録し（ＭｙｉＱ検出システム）、Ｑｉａｇｅｎオンラインデータ分析ツールを用いてＦｏｌｄ  Ｃｈａｎｇｅに変換した。
【０２２４】
陰性対照は、いかなる遺伝子調節においても変化を示さなかった。再結晶化オルチプラズ及び処方されたオルチプラズ組成物は両方とも、ＡＬＯＸ１２、ＧＰＸ１、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＮＱＯ１、ＳＯＤ１及びＧＡＰＤＨ遺伝子について、Ｆｏｌｄ  Ｃｈａｎｇｅ＞２で上方制御を示し、ＧＴＦ２Ｉ、ＰＴＧＳ１及びＵＣＰ２遺伝子についてＦｏｌｄ  Ｃｈａｎｇｅ＞２で下方制御を示した。
【０２２５】
処方されたオルチプラズ組成物のみがさらに、ＧＰＸ４（グルタチオンペルオキシダーゼ４−これは細胞膜抗酸化活性に特異的である）及びＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）の上方制御ならびにＰＲＤＸ２（ペルオキシレドキシン２）の下方制御を、２倍を超える変化で示した。
【０２２６】
したがって、本開示の薬学的組成物及びこの薬学的組成物を投与する方法は、任意のヒトまたは非ヒト動物患者を処置して、ＧＰＸ４及び／またはＭＰＯの遺伝子発現を増大させるために使用してもよい。したがって、本開示の薬学的組成物及びこの薬学的組成物を投与する方法はまた、任意のヒトまたは非ヒト動物患者を処置してＰＲＤＸ２の遺伝子発現を減少させるために使用され得る。したがって、本開示の薬学的組成物及びこの薬学的組成物を投与する方法はまた、任意のヒトまたは非ヒト動物患者を処置してＧＰＸ４及び／またはＭＰＯの遺伝子発現を増大させ、そしてＰＲＤＸ２の遺伝子発現を減少させるためにも使用され得る。
【０２２７】
実施例９：味覚改善添加剤を含むオルチプラズ組成物
表１３は、実施例１に記載されたものと類似の乾燥オルチプラズ組成物を、水と液体組成物の嗜好性を改善するための添加剤と組み合わせて含む液体オルチプラズ組成物の実施態様の例を示す。組成物の総容量は１０ｍＬである。
表１３
【表１３】
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【０２２８】
この組成物は、初期のミント味を有し、これにはベリーの香料が続き、次いで冷涼感が続いた。オルチプラズの苦味は首尾よくマスクされた。
【０２２９】
実施形態の列挙
１．ある量の結晶を含む組成物であって、その量が、３０〜２０００ｎｍの強度平均の、平均流体力学的直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有する４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を実質的に含み、
ここで、このＭＨＤは、水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇの濃度で水中の結晶の懸濁物に対して２５℃で動的光散乱を行うことによって決定される。
２．上記量が、３０〜１００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態１に記載の組成物。
３．上記量が１００〜１２００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態１に記載の組成物。
４．上記量が、１５０〜６００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態１に記載の組成物。
５．上記量が、１５０〜４５０ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態１に記載の組成物。
６．上記組成物が、少なくとも１つの安定化剤を含み、この量が、２５℃の水中に１時間放置した場合に、３０〜１００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態２に記載の組成物。
７．上記組成物が、少なくとも１つの安定化剤を含み、この量が、２５℃の水中に１時間放置した場合に、３０〜１００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態２に記載の組成物。
８．上記組成物が少なくとも１つの安定化剤を含み、この量が、２５℃の水中に１時間放置した場合に、１００〜１２００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態３に記載の組成物。
９．上記組成物が少なくとも１つの安定化剤を含み、この量が、２５℃の水中に２４時間放置した場合に、１００〜１２００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態３に記載の組成物。
１０．上記組成物が少なくとも１つの安定化剤を含み、この量が、２５℃の水中に１時間放置した場合に、１５０〜６００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態４に記載の組成物。
１１．上記組成物が少なくとも１つの安定化剤を含み、この量が、２５℃の水中に２４時間放置した場合に、１５０〜６００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態４に記載の組成物。
１２．上記組成物が少なくとも１種の安定化剤を含み、この量が、２５℃の水中に１時間放置した場合に、１５０〜４５０ｎｍの範囲のＭＨＤを有する結晶を実質的に含む、実施形態５に記載の組成物。
１３．上記組成物が、水性組成物中で４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して１％未満の薬物分解性不純物、及び水性懸濁物中で４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して２％未満の総不純物を含む、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
１４．上記組成物が、水性組成物中で４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して０．１％未満の薬物分解性不純物、及び水性懸濁物中で４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して０．５％未満の総不純物を含む、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
１５．上記量の結晶の多分散指数（ＰｄＩ）が０．８０未満であり、ＰｄＩ＝（σ／ｄ）２であり、σが標準偏差であり、ｄが平均流体力学的直径（Ｚ平均）である、実施形態１〜１４のいずれかに１項に記載の組成物。
１６．上記量の結晶の多分散性指数（ＰｄＩ）が０．６０未満である、実施形態１５に記載の量の結晶を含む組成物。
１７．上記量の結晶の多分散指数（ＰｄＩ）が０．１０から０．６０の間である、実施形態１５に記載の結晶の量を含む組成物。
１８．上記量の結晶の多分散指数（ＰｄＩ）が０．１０から０．４５の間である、実施形態１５に記載の結晶の量を含む組成物。
１９．結晶の量が、組成物中に存在する４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの実質的に全量を含む、実施形態１〜１８のいずれかに１項に記載の組成物。
２０．少なくとも１つの安定化剤がポリマーを含む、実施形態５〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
２１．上記ポリマーがカチオン性ポリマーまたはアニオン性ポリマーである、実施形態２０に記載の組成物。
２２．上記ポリマーがカチオン性ポリマーである、実施形態２１に記載の組成物。
２３．上記カチオン性ポリマーがアンモニウム官能基を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２４．上記カチオン性ポリマーが第四級アンモニウム官能基を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２５．上記カチオン性ポリマーが、少なくとも１種のアクリレート含有化合物を含む化合物の重合から形成されるポリマーである、実施形態２１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
２６．上記カチオン性ポリマーが、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）を含む、実施形態２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
２７．上記少なくとも１つの安定化剤が界面活性剤を含む、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
２８．上記組成物が界面活性剤を含む、実施形態２０〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
２９．上記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、実施形態２７または２８に記載の組成物。
３０．上記界面活性剤がソルビタンエステルである、実施形態２７〜２９に記載の組成物。
３１．上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートである、実施形態２７〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
３２．上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート界面活性剤、ポリエチレングリコール硬化ヒマシ油、ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）のブロックコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びドキュセートナトリウムからなる群より選択される、実施形態２７または２８に記載の組成物。
３３．上記組成物が増量剤を含む、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
３４．上記組成物が増量剤を含む、実施形態２０〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
３５．上記組成物が増量剤を含む、実施形態２７に記載の組成物。
３６．上記組成物が増量剤を含む、実施形態２８〜３２のいずれかに１項に記載の組成物。
３７．上記少なくとも１つの安定化剤が増量剤を含む、実施形態５〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
３８．上記増量剤がポリビニルピロリドン化合物を含む、実施形態３３〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
３９．上記増量剤が、約６：４のビニルピロリドンと酢酸ビニルモノマーとの比を有するポリビニルピロリドンとポリ（酢酸ビニル）とのコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ６４）を含む、実施形態３８に記載の組成物。
４０．上記組成物が水を含む、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
４１．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
４２．結晶の上記量が、上記組成物の４〜１５重量パーセントを構成する、実施形態４０または４１に記載の組成物。
４３．結晶の上記量が、上記組成物の６〜１２重量パーセントを構成する、実施形態４０または４１に記載の組成物。
４４．上記組成物が水を含む、実施形態２０〜２６に記載の組成物。
４５．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態２０〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
４６．結晶の上記量が、上記組成物の４〜１５重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、上記組成物の７．５〜２５重量パーセントを構成する、実施形態４４または４５に記載の組成物。
４７．上記組成物が水を含む、実施形態２７〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
４８．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態２７〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
４９．結晶の上記量が、上記組成物の４〜１５重量パーセントを構成し、上記界面活性剤が、組成物の５重量パーセント未満を構成する、実施形態４７または４８に記載の組成物。
５０．上記組成物がさらに水を含む、実施形態２８〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
５１．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態２８〜３２のいずれかに１項に記載の組成物。
５２．結晶の上記量が、上記組成物の４〜１５重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、組成物の２〜１０重量パーセントを構成し、かつ上記界面活性剤が、組成物の５重量パーセント未満を構成する、実施形態５０または５１に記載の組成物。
５３．上記組成物が水を含む、実施形態３３〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
５４．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態３３〜３９のいずれかに１項に記載の組成物。
５５．結晶の上記量が、上記組成物の１〜１０重量パーセントを構成し、上記増量剤が、組成物の１０〜３０重量パーセントを構成する、実施形態５３または５４に記載の組成物。
５６．上記組成物が水を含む、実施形態３４〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
５７．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態３４〜３９のいずれかに１項に記載の組成物。
５８．結晶の上記量が上記組成物の１〜１０重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、組成物の５重量パーセントを構成し、かつ上記増量剤が、組成物の１０〜３０重量パーセントを構成する、実施形態５６または５７に記載の組成物。
５９．上記組成物が水を含む、実施形態３５〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
６０．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態３５〜３９のいずれかに１項に記載の組成物。
６１．結晶の上記量が、上記組成物の１〜１０重量パーセントを構成し、上記界面活性剤が、組成物の４重量パーセント未満を構成し、上記増量剤が、組成物の１０〜３０重量パーセントを構成する、実施形態６０または６１に記載の組成物。
６２．上記組成物が水を含む、実施形態３６〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
６３．上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態３６〜３９のいずれかに１項に記載の組成物。
６４．結晶の上記量が上記組成物の１〜１０重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、組成物の５重量パーセント未満を構成し、かつ上記界面活性剤が、組成物の４重量パーセント未満を構成し、上記増量剤が、組成物の１０〜３０重量パーセントを構成する、実施形態６１に記載の組成物。
６５．上記組成物が実質的に水及び任意の非水性溶媒を排除する、実施形態３３〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
６６．上記増量剤が上記組成物の５０〜９０重量パーセントを構成する、実施形態６５に記載の組成物。
６７．上記増量剤が上記組成物の６０〜８５重量パーセントを構成する、実施形態６５記載の組成物。
６８．上記組成物が、水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態３４〜３９のいずれかに１項に記載の組成物。
６９．上記増量剤が、上記組成物の５０〜９０重量パーセントを構成し、上記ポリマーが組成物の３〜１２重量パーセントを構成する、実施形態６８に記載の組成物。
７０．上記組成物が、水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態３５〜３９のいずれかに１項に記載の組成物。
７１．上記増量剤が上記組成物の５０〜９０重量％を構成し、上記界面活性剤が上記組成物の１〜８重量％を構成する、実施形態７０に記載の組成物。
７２．上記増量剤が上記組成物の６０〜８５重量％を構成し、そして上記界面活性剤が上記組成物の１〜６重量％を構成する実施形態７０に記載の組成物。
７３．上記組成物が水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態３６〜３９のいずれかに１項に記載の組成物。
７４．上記増量剤が上記組成物の５０〜９０重量％を構成し、上記ポリマーが上記組成物の３〜１２重量％を構成し、そして上記界面活性剤が上記組成物の１〜８重量％を構成する、実施形態７３に記載の組成物。
７５．上記増量剤が上記組成物の６０〜８５重量％を構成し、上記ポリマーが上記組成物の５〜１０重量％を構成し、そして上記界面活性剤が上記組成物の１〜６重量％を構成する、実施形態７３に記載の組成物。
７６．結晶の上記量が、上記組成物の５〜２５重量パーセントを構成する、実施形態６４〜７５のいずれかに１項に記載の組成物。
７７．結晶の上記量が組成物の１０〜２０重量パーセントを構成する、実施形態６４〜７５のいずれかに１項に記載の組成物。
７８．結晶の上記量が組成物の１２〜１７重量パーセントを構成する、実施形態６４〜７５のいずれかに１項に記載の組成物。
７９．上記組成物が実質的に水を含まず、そして上記組成物が実質的に完全な量の結晶の水性懸濁物を形成し得る、実施形態６４〜７５のいずれかに１項に記載の組成物。
８０．実施形態７９に記載の組成物であって、２５℃で１０重量部の水に対して１重量部の乾燥組成物という重量：重量比で水と混合した場合、１５分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
８１．実施形態７９に記載の組成物であって、２５℃で１０重量部の水に対して１重量部の乾燥組成物という重量：重量比で水と混合した場合、１０分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
８２．実施形態７９に記載の組成物であって、２５℃で１０重量部の水に対して１重量部の乾燥組成物という重量：重量比で水と混合した場合、５分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
８３．実施形態７９に記載の組成物であって、２５℃で１０重量部の水に対して１重量部の乾燥組成物という重量：重量比で水と混合した場合、２分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
８４．実施形態７９に記載の組成物であって、２５℃で１０重量部の水に対して１重量部の乾燥組成物という重量：重量比で水と混合した場合、１分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
８５．実質的に水を含まない、実施形態６４〜８４のいずれかに１項に記載の組成物であって、噴霧乾燥を含むプロセスによって製造された組成物。
８６．水と、実施形態１〜６３のいずれかに１項に記載の組成物とを含む水性処方物を噴霧乾燥することを包含するプロセスによって製造される水を実質的に排除する組成物。
８７．実質的に水を含まない、実施形態６４〜８４のいずれかに１項に記載の組成物であって、凍結乾燥を含むプロセスによって製造された組成物。
８８．水と、実施形態１〜６３のいずれかに１項に記載の組成物とを含む水性処方物を凍結乾燥することを包含するプロセスによって製造された水を実質的に排除する組成物。
８９．水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態１〜３９及び６４〜８８のいずれかに１項に記載の組成物を含む乾燥薬学的組成物。
９０．少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、実施形態８９に記載の乾燥薬学的組成物。
９１．微生物増殖を阻害する薬学的に許容される添加剤を含む、実施形態８９または９０に記載の乾燥薬学的組成物。
９２．薬学的に許容される潤滑剤を含む、実施形態８９〜９１のいずれかに１項に記載の乾燥薬学的組成物。
９３．上記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムまたは酸化シリカである、実施形態９２に記載の乾燥薬学的組成物。
９４．上記潤滑剤が、薬学的組成物の最大２重量パーセントまでの量で存在する、実施形態９２または９３に記載の乾燥薬学的組成物。
９５．実施形態８９〜９４のいずれかに１項に記載の最大２０００ｍｇまでの乾燥薬学的組成物を含む乾燥薬学的組成物。
９６．実施形態８９〜９４のいずれかに１項に記載の最大１０００ｍｇの乾燥薬学的組成物を含む乾燥薬学的組成物。
９７．実施形態８９〜９４のいずれかに１項に記載の最大５００ｍｇの乾燥薬学的組成物を含む乾燥薬学的組成物。
９８．液体及び実施形態１〜６３のいずれかに１項に記載の組成物を含む、経口投与に適した薬学的組成物。
９９．非水性液体及び実施形態１〜６３のいずれかに１項に記載の組成物を含む、経口投与に適した薬学的組成物。
１００．水及び実施形態１〜６３のいずれかに１項に記載の組成物を含む、経口投与に適した水性薬学的組成物。
１０１．実施形態８９〜９７のいずれかに１項に記載の液体及び乾燥薬学的組成物を含む成分の組み合わせを混合するステップを包含するプロセスによって調製される水性薬学的組成物。
１０２．上記混合物が、重量：重量比で、１重量部の乾燥薬学的組成物及び最大１００重量部の液体を含む、実施形態１０１記載の薬学的組成物。
１０３．上記混合物が、重量：重量比で、１部の乾燥薬学的組成物及び最大６０部の液体を含む、実施形態１０１に記載の薬学的組成物。
１０４．上記混合物が、重量：重量比で、１部の乾燥薬学的組成物及び最大４０部の液体を含む、実施形態１０１に記載の薬学的組成物。
１０５．前記混合物が、重量：重量比で、１部の乾燥薬学的組成物及び最大２０部の水を含む、実施形態１０１に記載の薬学的組成物。
１０６．少なくとも１つの薬学的に許容される味覚修飾添加剤を含む、実施形態１０１〜１０５のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
１０７．上記液体が水を含む、実施形態１０１〜１０６のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
１０８．上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態１０１〜１０７のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
１０９．実施形態１〜７８のいずれかに１項に記載の組成物及び局所投与用の薬学的に許容される成分を含む、皮膚への局所投与用の薬学的組成物。
１１０．実施形態１〜７８のいずれかに１項に記載の組成物及び直腸投与用の薬学的に許容される成分を含む、直腸投与用の薬学的組成物。
１１１．実施形態１〜７８のいずれかに１項に記載の組成物及び結腸投与用の薬学的に許容される成分を含む、結腸投与用薬学的組成物。
１１２．実施形態１〜３９及び６４〜９９のいずれかに１項に記載の組成物を含む、吸入による投与のための薬学的組成物。
１１３．実施形態１１２による吸入投与用の吸入器及び薬学的組成物を含む医療デバイス。
１１４．実施形態１１２に記載の薬学的組成物のある用量を吸入器に充填することを包含する、実施形態１１３に記載の医療デバイスを製造するためのプロセス。
１１５．実施形態１〜３９及び６４〜９９のいずれかに１項に記載の組成物を含む経口投与のための薬学的用量。
１１６．上記用量が、水を実質的に含まない丸剤、錠剤またはカプセル剤の形態である、実施形態１１５に記載の薬学的組成物。
１１７．上記用量が液体の形態である、実施形態１１５に記載の薬学的組成物。
１１８．上記用量がソフトゲルカプセル中にある、実施形態１１７に記載の薬学的組成物。
１１９．乾燥薬学的組成物、及び乾燥薬学的組成物を混合して液体組成物を形成するのに十分な量の水を含む量の液体の両方を保持するのに十分なサイズのキャビティを含む、水性薬学的組成物を提供するための医薬として許容される容器であって、乾燥薬学的組成物が、水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態１〜３９及び６４〜９７のいずれかによる組成物を含む、容器。
１２０．容器から液体組成物を分配するように適合された容器に開口部を提供するための解放可能なカップリングをさらに備える、実施形態１１９に記載の薬学的に許容される容器。
１２１．上記キャビティとは別のコンパートメントを備え、上記コンパートメントは乾燥薬学的組成物の用量を備える、実施形態１１９に記載の薬学的に許容される容器。
１２２．上記キャビティとは別のコンパートメントを備え、上記コンパートメントは乾燥薬学的組成物の用量を備える、実施形態１２０に記載の薬学的に許容される容器。
１２３．解放可能なカップリングが、キャビティを備える容器の一部を、コンパートメントを備える容器の一部に接続する、実施形態１２２に記載の薬学的に許容される容器。
１２４．コンパートメントとキャビティとの間に破断可能なシールをさらに備える、実施形態１２０〜１２３のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
１２５．水を含む液体をさらに含む、実施形態１１９〜１２４のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
１２６．非水性溶媒を含む液体をさらに含む、実施形態１１９〜１２５のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
１２７．上記液体が、少なくとも１つの薬学的に許容される味修飾添加剤も含む、実施形態１２５または１２６に記載の薬学的に許容される容器。
１２８．液体及び４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンを含む組成物を湿式粉砕して、４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を含む液体組成物を形成するステップを包含するプロセスであって、
ここで、湿式粉砕は、１００〜２０００の強度平均、平均流体力学的直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有する量の結晶を生じ、ここで、ＭＨＤは、２５℃での動的光散乱及び水１ｍＬあたり０．０１〜０．１ｍｇの結晶という濃度によって決定される、前記プロセス。
１２９．湿式粉砕により、１００〜１２００ｎｍのＭＨＤを有するある量の結晶が得られる、実施形態１２８に記載のプロセス。
１３０．湿式粉砕により、１５０〜６００ｎｍのＭＨＤを有するある量の結晶が得られる、実施形態１２８に記載のプロセス。
１３１．湿式粉砕により、１５０〜４５０ｎｍのＭＨＤを有するある量の結晶が得られる、実施形態１２８に記載のプロセス。
１３２．上記組成物が少なくとも１種の安定化剤を含み、２５℃の水中に少なくとも１時間放置された場合、この量の結晶が１００〜２０００ｎｍのＭＨＤを有する、実施形態１２８に記載のプロセス。
１３３．２５℃の水中に２４時間放置した場合に、この量の結晶が１００〜２０００ｎｍの範囲のＭＨＤを有する、実施形態１３２に記載のプロセス。
１３４．前記組成物が少なくとも１種の安定化剤を含み、２５℃の水中に少なくとも１時間放置された場合、この量の結晶が１００〜１２００ｎｍのＭＨＤを有する、実施形態１２９に記載のプロセス。
１３５．２５℃の水中に２４時間放置した場合に、この量の結晶が１００〜１２００ｎｍのＭＨＤを有する、実施形態１３４に記載のプロセス。
１３６．上記組成物が少なくとも１種の安定化剤を含み、２５℃の水中に少なくとも１時間放置された場合、この量の結晶が１５０〜６００ｎｍのＭＨＤを有する、実施形態１３０に記載のプロセス。
１３７．２５℃の水中に２４時間放置した場合、この量の結晶が１５０〜６００ｎｍのＭＨＤを有する、実施形態１３６に記載のプロセス。
１３８．上記組成物が少なくとも１つの安定化剤を含み、２５℃の水中に少なくとも１時間放置された場合、ある量の結晶が１５０〜４５０ｎｍのＭＨＤを有する、実施形態１３１に記載のプロセス。
１３９．２５℃の水中に２４時間放置した場合に、この量の結晶が１５０〜４５００ｎｍのＭＨＤを有する、実施形態１３８に記載のプロセス。
１４０．上記安定化剤がポリマーを含む、実施形態１３２〜１４０のいずれかに１項に記載のプロセス。
１４１．上記ポリマーがカチオン性ポリマーまたはアニオン性ポリマーを含む、実施形態１４０に記載のプロセス。
１４２．上記ポリマーがカチオン性ポリマーである、実施形態１４０に記載のプロセス。
１４３．上記カチオン性ポリマーがアンモニウム官能基を含む、実施形態１４２に記載のプロセス。
１４４．上記カチオン性ポリマーが第四級アンモニウム官能基を含む、実施形態１４３に記載のプロセス。
１４５．上記カチオン性ポリマーが、少なくとも１つのアクリレート含有化合物を含む化合物の重合から形成されるポリマーを含む、実施形態１４１〜１４４のいずれかに１項に記載のプロセス。
１４６．上記カチオン性ポリマーが、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）を含む、実施形態１４１〜１４５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１４７．上記安定化剤が、上記液体組成物の１０〜２０重量パーセントを構成する、実施形態１３２〜１４６のいずれかに１項に記載のプロセス。
１４８．上記安定化剤が、上記液体組成物の１２〜１７重量パーセントを構成する、実施形態１３２〜１４６のいずれかに１項に記載の方法。
１４９．上記液体組成物が界面活性剤を含む、実施形態１２８〜１４８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１５０．上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート界面活性剤、ポリエチレングリコール硬化ヒマシ油、ポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）のブロックコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びドキュセートナトリウムからなる群より選択される、実施形態１４９に記載のプロセス。
１５１．上記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤を含む、実施形態１４９または１５０に記載のプロセス。
１５２．上記界面活性剤がソルビタンエステルを含む、実施形態１４９〜１５１のいずれかに１項に記載のプロセス。
１５３．上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートである、実施形態１４９〜１５２のいずれか１項に記載のプロセス。
１５４．上記界面活性剤が、上記組成物の１〜５重量パーセントを構成する、実施形態１４９から１５３のいずれか１項に記載のプロセス。
１５５．上記界面活性剤が、上記組成物の１〜３重量パーセントを構成する、実施形態１４９〜１５３のいずれか１項に記載のプロセス。
１５６．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の重量で２０％未満を構成する、実施形態１２８〜１５５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１５７．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の重量で１５％未満を構成する、実施形態１２８〜１５５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１５８．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の５〜１２重量パーセントを占める、実施形態１２８〜１５５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１５９．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の７〜１０重量パーセントを構成する、実施形態１２８〜１５５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６０．増量剤を上記液体組成物の少なくとも一部と混合して増量剤及び結晶を含む液体組成物を形成するステップをさらに含む、実施形態１２８〜１５９のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６１．増量剤を組み合わせる上記ステップが、上記増量剤と結晶を含む液体組成物とを混合して、上記増量剤と結晶とを含む液体組成物を形成することを包含する、実施形態１６０に記載のプロセス。
１６２．上記増量剤がポリビニルピロリドン化合物を含む、実施形態１６０〜１６１のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６３．上記増量剤が、約６：４のビニルピロリドンと酢酸ビニルモノマーとの比を有するポリビニルピロリドンとポリ（酢酸ビニル）とのコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ６４）を含む、実施形態１６０〜１６２のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６４．上記液体組成物が水を含む、実施形態１２８〜１６３のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６５．上記液体組成物が非水性溶媒を含む、実施形態１２８〜１６４のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６６．上記増量剤及び結晶を含む液体組成物の固形分パーセントを調整するために、水を含む液体を添加するステップを包含する、実施形態１６０〜１６５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６７．上記増量剤が、上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物の３０重量％未満を構成する、実施形態１６０〜１６６のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６８．上記増量剤が、上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物の１５〜２５重量パーセントを構成する、実施形態１６０〜１６６のいずれかに１項に記載のプロセス。
１６９．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、３５パーセント超の全固形分を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７０．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、３０〜３５パーセントの全固形分を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７１．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、２５〜３０パーセントの全固形分を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７２．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、２０〜２５パーセントの全固形分を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７３．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、１５〜２０パーセントの全固形分を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７４．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、１５パーセント未満の全固形分を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７５．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、約２８パーセントの全固形分を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７６．実質的に液体を含まない乾燥組成物を形成するための１つ以上のステップをさらに含み、この１つ以上のステップが上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物を噴霧乾燥するステップを包含する、実施形態１６０〜１７５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７７．実質的に液体を含まない乾燥組成物を形成するための１つ以上のステップをさらに包含し、この１つ以上のステップが、上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物を凍結乾燥するステップを包含する、実施形態１６０〜１７５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７８．上記液体組成物が、液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して１パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して２％未満の総不純物を含む、実施形態１２８〜１７５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１７９．上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して０．５パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して１％未満の総不純物を含む、実施形態１２８〜１７５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１８０．上記乾燥組成物が、液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して１パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して２％未満の総不純物を含む、実施形態１７６または１７７のいずれかに１項に記載のプロセス。
１８１．上記増量剤及び結晶を含む上記乾燥組成物が、液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対して０．５パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対する１％未満の総不純物を含む、実施形態１７６または１７７のいずれかに１項に記載のプロセス。
１８２．上記量の結晶の多分散指数（ＰｄＩ）が０．８０未満であり、ここでＰｄＩ＝（σ／ｄ）２であり、ここでσが標準偏差であり、ｄが平均流体力学的直径（Ｚ平均）である、実施形態１２８〜１８１のいずれかに１項に記載のプロセス。
１８３．上記量における結晶の多分散度指数（ＰｄＩ）が０．６０未満である、実施形態１８２に記載のプロセス。
１８４．上記量における結晶の多分散指数（ＰｄＩ）が、０．１０〜０．６０である、実施形態１８２に記載のプロセス。
１８５．上記量における結晶の多分散性指数（ＰｄＩ）が、０．１０〜０．４５である、実施形態１８２に記載のプロセス。
１８６．上記結晶の量が、液体組成物中に存在する４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの実質的に全量を含む、実施形態１２８〜１８５のいずれかに１項に記載のプロセス。
１８７．以下のステップ、
キャビティを備える薬学的に許容される容器を提供することと、
ある用量の、実質的に水を含まない実施形態１〜３９及び６４〜９９のいずれかに１項に記載の組成物を含む乾燥薬学的組成物を容器に添加することと、を包含するプロセスであって、
ここでこのキャビティは、乾燥薬学的組成物と、乾燥薬学的組成物を液体と混合して液体薬学的組成物を形成することを可能にするのに十分な量の液体との両方を保持するのに十分な大きさである、
前記プロセス。
１８８．以下のステップ、
キャビティを備える薬学的に許容される容器を提供することと、
ある用量の実施形態１７６または１７７に従って調製された乾燥組成物を含む乾燥薬学的組成物を容器に添加することと、を包含するプロセスであって、
ここでこのキャビティは、上記乾燥薬学的組成物と、上記乾燥薬学的組成物を液体と混合して液体薬学的組成物を形成することを可能にするのに十分な量の液体との両方を保持するのに十分な大きさである、
前記プロセス。
１８９．上記容器が上記キャビティとは別のコンパートメントを含み、上記乾燥薬学的組成物がそのコンパートメントに添加される、実施形態１８７または１８８に記載のプロセス。
１９０．上記容器が、容器から液体薬学的組成物を分配するための開口部を提供するために容器の一部を切り離すための解放可能な連結部を備える、実施形態１８７〜１８８のいずれかに１項に記載のプロセス。
１９１．上記容器が、容器から液体組成物を分配するための開口部を提供するために容器の一部を切り離すための解放可能な連結部をさらに備え、前記解放可能な連結部が上記キャビティを備える容器の一部を、上記乾燥薬学的組成物の用量を含むコンパートメントを備える容器の部分に接続する、実施形態１８９に記載のプロセス。
１９２．上記容器が上記コンパートメントとキャビティとの間に破断可能なシールをさらに備え、このシールが破損していないときに乾燥薬学的組成物がキャビティから分離したままであり、このシールが破られると、上記乾燥薬学的組成物が上記キャビティに入り得る、実施形態１８９〜１９１のいずれかに１項に記載のプロセス。
１９３．薬学的に許容される容器に液体を添加すること、ならびに液体及び乾燥の薬学的組成物を混合することをさらに包含する、実施形態１８７〜１９２のいずれかに１項に記載のプロセス。
１９４．実施形態１１９〜１２４のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器のキャビティに液体を添加するステップ、及びこの用量の乾燥薬学的組成物を液体と混合するステップを包含するプロセス。
１９５．実施形態１２２〜１２４に記載の薬学的に許容される容器のキャビティに液体を添加するステップと、上記コンパートメント内の上記乾燥薬学的組成物を上記キャビティに入れるステップと、及びこの用量の乾燥薬学的組成物を上記液体と混合するステップとを包含するプロセス。
１９６．実施形態１２４に記載の薬学的に許容される容器のキャビティに液体を加えるステップと、上記コンパートメントとキャビティとの間のシールを破るステップと、及び上記コンパートメント内の上記乾燥薬学的組成物を上記キャビティに入れるステップと、上記乾燥薬学的組成物の用量と上記液体とを混合するステップとを包含するプロセス。
１９７．上記液体が、少なくとも１つの薬学的に許容される味修飾添加剤をさらに含む、実施形態１９３〜１９６のいずれかに１項に記載のプロセス。
１９８．上記混合するステップが、容器を１０分以下の間振盪することによって行われる、実施形態１９３〜１９７のいずれかに１項に記載のプロセス。
１９９．上記混合するステップが、容器を５分間以下振盪することによって行われる、実施形態１９３〜１９７のいずれかに１項に記載のプロセス。
２００．上記混合するステップが、容器を３分以下振盪することによって行われる、実施形態１９３〜１９７のいずれかに１項に記載のプロセス。
２０１．上記混合するステップが、容器を２分間以下振盪することによって行われる、実施形態１９３〜１９７のいずれかに１項に記載のプロセス。
２０２．上記混合するステップが、容器を１分以内振盪することによって行われる、実施形態１９３〜１９７のいずれかに１項に記載のプロセス。
２０３．上記液体が水を含む、実施形態１９３〜２０２のいずれかに１項に記載のプロセス。
２０４．上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態１９３〜２０３のいずれかに１項に記載のプロセス。
２０５．実施形態１９３〜２０４のいずれかのプロセスに従って調製された組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者を処置するためのプロセス。
２０６．実施形態９８〜１０８のいずれかに１項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物の患者を処置するためのプロセス。
２０７．上記投与が経口投与を含む、実施形態２０５または２０６に記載のプロセス。
２０８．上記投与が口腔内投与を含む、実施形態２０７に記載のプロセス。
２０９．上記口腔内投与が、ゆすいで飲み込む投与を含む、実施形態２０８に記載のプロセス。
２１０．上記口腔内投与が、ゆすいで吐き出す投与を含む、実施形態２０８に記載のプロセス。
２１１．実施形態１０９〜１１２のいずれかによる薬学的組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者を処置するためのプロセス。
２１２．実施形態１１５〜１１８のいずれかに１項に記載の薬学的組成物を患者に経口投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者の予防、処置、改善、重症度の軽減及び／または粘膜炎の持続期間の短縮のためのプロセス。
２１３．実施形態１９３〜２０４のいずれかに従って調製された薬学的組成物を経口投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び／または持続時間の短縮のためのプロセス。
２１４．実施形態９８〜１０８のいずれかに１項に記載の薬学的組成物を患者に経口投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び／または持続時間の短縮のためのプロセス。
２１５．上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態２１２〜２１４のいずれかに１項に記載のプロセス。
２１６．上記粘膜炎が消化管の粘膜炎である、実施形態２１２〜２１４のいずれかに１項に記載のプロセス。
２１７．実施形態１０９に記載の組成物を局所投与することを包含する、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び／または持続時間の短縮のためのプロセス。
２１８．実施形態１１０または１１１に記載の組成物を直腸投与することを包含する、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び／または持続期間の短縮のためのプロセス。
２１９．実施形態１１２に記載の組成物を吸入により投与することを包含する、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び／または持続期間の短縮のためのプロセス。
２２０．上記患者が放射線療法を受けている、実施形態２０５〜２１９のいずれかに１項に記載のプロセス。
２２１．上記患者が彼または彼女の次の放射線療法を受ける前にその患者が投与を受ける、請求項２２２に記載のプロセス。
２２２．上記投与が、上記患者が放射線療法を受ける前１時間以内に行われる、実施形態２２１に記載のプロセス。
２２３．上記投与が、上記患者が放射線療法を受ける前１日以内に行われる、実施形態２２１に記載のプロセス。
２２４．上記患者が放射線療法を受けた後に投与が行われる、実施形態２２０〜２２３のいずれかに１項に記載のプロセス。
２２５．上記患者が放射線療法を受けた後１時間以内に投与が行われる、実施形態２２４に記載のプロセス。
２２６．上記患者が放射線療法を受けた後１日以内に投与が行われる、実施形態２２４に記載のプロセス。
２２７．オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、ＮＦ−カッパＢ阻害薬、抗炎症剤、及び反応性Ｏ２−（スーパーオキシド）による損傷を防ぐ化合物からなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される剤と同時投与される、実施形態２０５〜２２６のいずれかによるプロセス。
２２８．オルチプラズを含む上記組成物が、Ｎアセチルシステイン、パントテン酸（ビタミンＢ５）、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される薬剤と同時投与される、実施形態２０５〜２２６のいずれか１項に記載のプロセス。
２２９．オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、ＮＦ−カッパＢ阻害薬、抗炎症剤、及び反応性Ｏ２−（スーパーオキシド）による損傷を防ぐ化合物からなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される薬剤と投与計画の一部として別々に同時投与される、実施形態２０５〜２２６のいずれか１項に記載のプロセス。
２３０．オルチプラズを含む組成物が、投与計画の一部として、Ｎ−アセチルシステイン、パントテン酸（ビタミンＢ５）、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される薬剤と別々に同時投与される、実施形態２０５〜２２６のいずれか１項に記載のプロセス。
２３１．ある量の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、香味および／または冷涼感の急速な発現をもたらす少なくとも１つの添加剤とを包含する、薬学的組成物。
２３２．香味及び／または冷涼感の急速な発現をもたらす少なくとも１つの添加剤をさらに含む、実施形態４０〜１０８のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２３３．上記少なくとも１つの即発型添加剤が少なくとも１つのミント香味料添加剤を含む、実施形態２３１または２３２に記載の薬学的組成物。
２３４．存在する全ミント香味料添加剤の濃度が、０．００００１〜０．１重量パーセントである、実施形態２３３に記載の薬学的組成物。
２３５．存在する全ミント香味料添加剤の濃度が、０．０００５〜０．００５重量パーセントである、実施形態２３３に記載の薬学的組成物。
２３６．上記組成物がメントール香味料を含む、実施形態２３１〜２３５のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２３７．上記組成物が少なくとも１つのベリー香料添加剤を含む、実施形態２３１〜２３６のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２３８．上記少なくとも１つのベリー香味添加剤が、赤色を含むベリー由来の香料を含む、実施形態２３７に記載の薬学的組成物。
２３９．上記少なくとも１つのベリー香味添加剤が、ラズベリー、ブルーベリー及びブラックベリーからなる群より選択される少なくとも１つのベリー香料を含む、実施形態２３６または２３７に記載の薬学的組成物。
２４０．存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が、０．０１〜１重量パーセントである、実施形態２３７から２３９のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２４１．存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が０．１〜０．５重量パーセントである、実施形態２３７から２３９のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２４２．存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が０．２〜０．３重量パーセントである、実施形態２３７から２３９のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２４３．上記組成物が、上記液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも１つの添加剤を含む、実施形態２３１〜２４２のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２４４．上記少なくとも１つの長期持続香料添加剤が、冷涼感をもたらす少なくとも１つの添加剤を含む、実施形態２４３に記載の薬学的組成物。
２４５．上記組成物が、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）の少なくとも１つの香味を含む、実施形態２４３または２４４のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２４６．Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．００１〜０．１重量パーセントである、実施形態２４５に記載の薬学的組成物。
２４７．Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．０１〜０．０５重量パーセントである、実施形態２４５に記載の薬学的組成物。
２４８．Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が約０．０２５重量パーセントである、実施形態２４５に記載の薬学的組成物。
２４９．上記組成物が少なくとも１つの甘味添加剤を含む、実施形態２３１〜２４８のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２５０．上記少なくとも１つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含む、実施形態２４９に記載の薬学的組成物。
２５１．上記少なくとも１つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、及びスクラロースからなる群より選択される、実施形態２４９のいずれかに１項に記載の薬学的組成物。
２５２．上記少なくとも１つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態２５１に記載の薬学的組成物。
２５３．上記スクラロースの濃度が０．１〜１．５ｍｇ／ｍＬである、実施形態２５２に記載の薬学的組成物。
２５４．上記スクラロースの濃度が０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬである、実施形態２５２に記載の薬学的組成物。
２５５．上記容器が香味及び／または冷涼感の急速な発現をもたらす少なくとも１つの添加剤を含む、実施形態１１９〜１２７のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２５６．上記少なくとも１つの急速発現添加剤が少なくとも１つのミント香味料添加剤を含む、請求項２５５に記載の薬学的に許容される容器。
２５７．存在する全ミント香味料添加剤の濃度が０．００００１〜０．１重量パーセントである、実施形態２５５に記載の薬学的に許容される容器。
２５８．存在する全ミント香味料添加剤の濃度が０．０００５〜０．００５重量パーセントである、実施形態２５５に記載の薬学的に許容される容器。
２５９．上記容器がメントール香味料を含む、実施形態２５５〜２５８のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２６０．上記容器が少なくとも１つのベリー香味添加剤を含む、実施形態２５５〜２５９のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２６１．上記少なくとも１つのベリー香味添加剤が、赤色を含むベリー由来の香料を含む、実施形態２６０に記載の薬学的に許容される容器。
２６２．上記少なくとも１つのベリー香味添加剤が、ラズベリー、ブルーベリー及びブラックベリーからなる群より選択される少なくとも１つのベリー香料を含む、実施形態２５９または２６０に記載の薬学的に許容される容器。
２６３．存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が０．０１〜１重量パーセントである、実施形態２６０〜２６２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２６４．存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が０．１〜０．５重量パーセントである、実施形態２６０〜２６２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２６５．存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が０．２〜０．３重量パーセントである、実施形態２６０〜２６２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２６６．上記容器が、液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香味を提供する、少なくとも１つの添加剤を含む、実施形態２５５〜２６５のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２６７．上記少なくとも一つの長期持続香味添加剤が、冷涼感をもたらす少なくとも１つの添加剤を含む、請求項２６６に記載の薬学的に許容される容器。
２６８．上記容器が、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）の少なくとも１つの香味を含む、実施形態２６６または２６７のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２６９．Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．００１〜０．１重量パーセントである、実施形態２６８に記載の薬学的に許容される容器。
２７０．Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．０１〜０．０５重量パーセントである、実施形態２６８に記載の薬学的に許容される容器。
２７１．Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が約０．０２５重量パーセントである、実施形態２６８に記載の薬学的に許容される容器。
２７２．上記容器が少なくとも１つの甘味添加剤を含む、実施形態２５５〜２７１のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２７３．上記少なくとも１つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含む、請求項２７２に記載の薬学的に許容される容器。
２７４．上記少なくとも１つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、スクラロースからなる群より選択される、実施形態２７２のいずれかに記載の薬学的に許容される容器。
２７５．上記少なくとも１つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態２７４に記載の薬学的に許容される容器。
２７６．上記スクラロースの濃度が０．１〜１．５ｍｇ／ｍＬである、実施形態２７４に記載の薬学的に許容される容器。
２７７．上記スクラロースの濃度が０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬである、実施形態２７４に記載の薬学的に許容される容器。
２７８．上記容器が液体を含み、上記液体が、香料及び／または冷涼感の急速な開始をもたらす、上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香味添加剤、上記液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤からなる群より選択される１つ以上の成分を含む、実施形態２７２に記載の薬学的に許容される容器。
２７９．上記容器が液体を含み、上記液体が、香味及び／または冷涼感の急速な開始をもたらす、上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香味添加剤、上記液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤からなる群より選択される２つ以上の成分を含む、実施形態２７８に記載の薬学的に許容される容器。
２８０．上記容器が液体を含み、この液体が、香味及び／または冷涼感の急速な開始をもたらす、上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香味添加剤、上記液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤からなる群より選択される３つ以上の成分を含む、実施形態２７８に記載の薬学的に許容される容器。
２８１．上記容器が液体を含み、かつこの液体が香料及び／または冷涼感の急速な開始をもたらす上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香味添加剤、液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤を含む、実施形態２７８に記載の薬学的に許容される容器。
２８２．上記容器が液体を含み、この液体が少なくとも１つのミント香味料添加剤、赤色を含むベリー由来の香料を含む少なくとも１つのベリー香味料添加剤、少なくとも１つのＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）添加剤、及びスクラロースを含む、実施形態２８１に記載の薬学的に許容される容器。
２８３．液体を含み、この液体が少なくとも１つのミント香味料添加剤を含み、この液体中に存在する全てのミント香味料添加剤の濃度が０．００００１〜０．１重量パーセントである、実施形態２５５〜２８２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２８４．液体中に存在する全ミント香味料添加剤の濃度が０．０００５〜０．００５重量パーセントである、実施形態２８３に記載の薬学的に許容される容器。
２８５．上記容器が液体を含み、液体がメントール香味料を含む、実施形態２５５〜２８４のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２８６．上記容器が液体を含み、上記液体が少なくとも１つのベリー香味添加剤を含み、かつ液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が０．０１〜１重量パーセントである、実施形態２６０〜２８５のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２８７．上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が０．１〜０．５重量パーセントである、実施形態２８６に記載の薬学的に許容される容器。
２８８．上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が０．２〜０．３重量パーセントである、実施形態２８６に記載の薬学的に許容される容器。
２８９．上記容器が液体を含み、この液体が液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも１つの添加剤を含む、実施形態２６６〜２８８のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２９０．上記液体中の上記少なくとも１つの長期持続香味添加剤が、冷涼感を提供する少なくとも１つの添加剤を含む、実施形態２８９に記載の薬学的に許容される容器。
２９１．上記液体が、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）の少なくとも１つの香味を含む、実施形態２８９または２９０のいずれか１項に記載の薬学的に許容される容器。
２９２．上記液体中のＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．００１〜０．１重量パーセントである、実施形態２９１に記載の薬学的に許容される容器。
２９３．上記液体中のＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．０１〜０．０５重量パーセントである、実施形態２９１に記載の薬学的に許容される容器。
２９４．上記液体中のＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が約０．０２５重量パーセントである、実施形態２９１に記載の薬学的に許容される容器。
２９５．上記容器が液体を含み、この液体が少なくとも１つの甘味添加剤を含む、実施形態２７８〜２９４のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２９６．上記液体中の上記少なくとも１つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び甘味料が糖を含んでいる高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含む、実施形態２９５に記載の薬学的に許容される容器。
２９７．液体中の少なくとも１つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、スクラロースからなる群より選択される、実施形態２９５のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
２９８．上記液体中の上記少なくとも１つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態２９５に記載の薬学的に許容される容器。
２９９．上記液体中のスクラロースの濃度が０．１〜１．５ｍｇ／ｍＬである、実施形態２９８に記載の薬学的に許容される容器。
３００．上記液体中のスクラロースの濃度が０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬである、実施形態２９９の薬学的に許容される容器。
３０１．上記液体が水を含む、実施形態２７８〜３００のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
３０２．上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態２７８〜３０１のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
３０３．上記液体が、香料及び／または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤からなる群より選択される１つ以上の成分を含む、実施形態１９３〜２０２のいずれかに１項に記載のプロセス。
３０４．上記液体が、香料及び／または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤からなる群より選択される２つ以上の成分を含む、実施形態１９３〜２０２のいずれかに１項に記載のプロセス。
３０５．上記液体が、香料及び／または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤からなる群より選択される３つ以上の成分を含む、実施形態１９３〜２０２のいずれかに１項に記載のプロセス。
３０６．上記液体が、香料及び／または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも１つの添加剤、上記少なくとも１つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも１つの添加剤、及び上記少なくとも１つの甘味添加剤を含む、実施形態１９３〜２０２のいずれかに１項に記載のプロセス。
３０７．上記液体が、少なくとも１つのミント香味料添加剤、赤色を含むベリー由来の香料を含む少なくとも１つのベリー香味添加剤、少なくとも１つのＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）添加剤、及びスクラロースを含む、実施形態３０６に記載のプロセス。
３０８．上記液体が少なくとも１種のミント香味料添加剤を含み、この液体中に存在する全ミント香味料添加剤の濃度が０．００００１〜０．１重量パーセントである、実施形態３０３〜３０７のいずれかに１項に記載のプロセス。
３０９．液体中に存在する全ミント香味添加剤の濃度が０．０００５〜０．００５重量％である、実施形態３０８に記載のプロセス。
３１０．上記液体がメントール香味料を含む、実施形態３０３〜３０９のいずれかに１項に記載のプロセス。
３１１．上記液体が少なくとも１つのベリー香味料添加剤を含み、この液体中に存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が０．０１〜１重量パーセントである、実施形態３０３〜３１０のいずれかに１項に記載のプロセス。
３１２．上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が０．１〜０．５重量パーセントである、実施形態３１１に記載のプロセス。
３１３．上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が、０．２〜０．３重量パーセントである、実施形態３１１に記載のプロセス。
３１４．上記液体が、上記液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも１つの添加剤を含む、実施形態３０３〜３１３のいずれかに１項に記載のプロセス。
３１５．上記液体中の上記少なくとも一つの長期持続香味添加剤が、冷涼感を与える少なくとも１つの添加剤を含む、請求項３１４に記載のプロセス
３１６．上記液体が、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）の少なくとも１つの香味を含む、実施形態３１４または３１５のいずれかに１項に記載のプロセス。
３１７．上記液体中のＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．００１〜０．１重量パーセントである、実施形態３１６に記載のプロセス。
３１８．上記液体中のＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が０．０１〜０．０５重量パーセントである、実施形態３１６に記載のプロセス。
３１９．上記液体中のＰｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料の濃度が約０．０２５重量パーセントである、実施形態３１６に記載のプロセス。
３２０．上記液体が少なくとも１つの甘味添加剤を含む、実施形態３０３〜３１９のいずれかに１項に記載のプロセス。
３２１．上記液体中の上記少なくとも１つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含み、この甘味料が糖または高甘味料を含む、実施形態３２０に記載のプロセス。
３２２．上記液体中の上記少なくとも１つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、及びスクラロースからなる群より選択される、実施形態３２０に記載のプロセス。
３２３．上記液体中の上記少なくとも１つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態３２０に記載のプロセス。
３２４．上記液体中のスクラロースの濃度が０．１〜１．５ｍｇ／ｍＬである、実施形態３２３に記載のプロセス。
３２５．上記液体中のスクラロースの濃度が０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬである、実施形態３２３に記載のプロセス。
３２６．上記液体が水を含む、実施形態３０３〜３２５のいずれかに１項に記載のプロセス。
３２７．上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態３０３〜３２６のいずれかに１項に記載のプロセス。
３２８．必要としているヒト患者を処置するプロセスであって、実施形態２３１〜２５４のいずれかによる組成物を患者に投与することを包含する前記プロセス。
３２９．実施形態３０３〜３２７のいずれかのプロセスに従って調製された組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒト患者を処置するためのプロセス。
３３０．上記投与が経口投与を含む、実施形態３２８または３２９に記載のプロセス。
３３１．上記投与が頬側投与を含む、実施形態３２８または３２９に記載のプロセス。
３３２．上記口腔内投与が、ゆすいで飲む込み投与を含む、実施形態３３１に記載のプロセス。
３３３．上記頬側投与がゆすいで吐き出す投与を含む、実施形態３３１に記載のプロセス。
３３４．必要としているヒト患者の粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減、及び／または期間の短縮のためのプロセスであって、実施形態２３１〜２５４のいずれかによる薬学的組成物を患者に経口投与することを包含する前記プロセス。
３３５．実施形態３０３〜３２７のいずれかのプロセスに従って調製された薬学的組成物を経口投与することを包含する、それを必要とするヒト患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び／または期間の短縮のためのプロセス。
３３６．上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態３２８〜３３５のいずれかに１項に記載のプロセス。
３３７．上記粘膜炎が消化管の粘膜炎である、実施形態３２８〜３３５のいずれかに１項に記載のプロセス。
３３８．上記患者が放射線療法を受けている、実施形態３２８〜３３８のいずれかに１項に記載のプロセス。
３３９．上記患者が彼または彼女の次の放射線療法を受ける前に、患者が投与を受ける、実施形態３３８に記載のプロセス。
３４０．上記患者が放射線療法を受ける前１時間以内に投与が行われる、実施形態３３８に記載のプロセス。
３４１．上記患者が放射線療法を受ける前１日以内に投与が行われる、実施形態３３８に記載のプロセス。
３４２．上記患者が放射線療法を受けた後に投与が行われる、実施形態３３８〜３４１のいずれかに１項に記載のプロセス。
３４３．上記患者が放射線療法を受けた後１時間以内に投与が行われる、実施形態２４２に記載のプロセス。
３４４．上記患者が放射線療法を受けた後１日以内に、投与が行われる、実施形態２４２に記載のプロセス。
３４５．オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、ＮＦ−カッパＢ阻害薬、抗炎症剤、及び反応性Ｏ２−（スーパーオキシド）による損傷を防ぐ化合物からなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される薬剤と同時投与される、実施形態３３８〜３４４のいずれか１項に記載のプロセス。
３４６．オルチプラズを含む上記組成物が、Ｎアセチルシステイン、パントテン酸（ビタミンＢ５）、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される薬剤と同時投与される、実施形態３３８〜３４４のいずれか１項に記載のプロセス。
３４７．オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、ＮＦ−カッパＢ阻害薬、抗炎症薬、及び反応性Ｏ２−（スーパーオキシド）による損傷を予防する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される薬剤と投与計画の一部として別々に同時投与される、実施形態３３８〜３４４のいずれかによるプロセス。
３４８．オルチプラズを含む上記組成物が、投薬計画の一部として、Ｎアセチルシステイン、パントテン酸（ビタミンＢ５）、グルタチオン、Ｍｅｄｉｈｏｎｅｙ、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容される薬剤と別々に同時投与される、実施形態３３８〜３３４のいずれか１項に記載のプロセス。
３４９．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で少なくとも５．０μｇ／ｍｌである、実施形態４０〜１１２または２３１〜２５４のいずれかに１項に記載の組成物。
３５０．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で少なくとも５．５μｇ／ｍｌである、実施形態４０〜１０８または２３１〜２５４のいずれかに１項に記載の組成物。
３５１．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で５．５μｇ／ｍｌと６．０μｇ／ｍｌとの間である、実施形態４０〜１０８または２３１〜２５４のいずれかに１項に記載の組成物。
３５２．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で６．０μｇ／ｍｌと８．０μｇ／ｍｌとの間である、実施形態４０〜１０８または２３１〜２５４のいずれかに１項に記載の組成物。
３５３．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で少なくとも５．０μｇ／ｍｌである、実施形態１１９〜１２７または２５５〜３０２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
３５４．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で少なくとも５．５μｇ／ｍｌである、実施形態１１９〜１２７または２５５〜３０２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
３５５．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で５．５μｇ／ｍｌと６．０μｇ／ｍｌとの間である、実施形態１１９〜１２７または２５５〜３０２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
３５６．組成物中の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で６．０μｇ／ｍｌと８．０μｇ／ｍｌとの間である、実施形態１１９〜１２７または２５５〜３０２のいずれかに１項に記載の薬学的に許容される容器。
３５７．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で少なくとも５．０μｇ／ｍｌである、実施形態１２８〜２３０または３０３〜３４８のいずれかに１項に記載のプロセス。
３５８．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で少なくとも５．５μｇ／ｍｌである、実施形態１２８〜２３０または３０３〜３４８のいずれかに１項に記載のプロセス。
３５９．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で５．５μｇ／ｍｌと水の６．０μｇ／ｍｌとの間である、実施形態１２８〜２３０または３０３〜３４８のいずれかに１項に記載のプロセス。
３６０．４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶の溶解度が、２０℃の水で６．０と水の８．０μｇ／ｍｌとの間である、実施形態１２８〜２３０または３０３〜３４８のいずれかに１項に記載のプロセス。
３６１．実施形態８９〜１１２または１８７〜２０４、２３１〜２５４または３４９〜３５２のいずれかに１項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるグルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰＸ４）及び／またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の遺伝子発現を増大させるためのプロセス。
３６２．実施形態８９〜１１２、１８７〜２０４、２３１〜２５４または３４９〜３５２のいずれかに１項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるペルオキシレドキシン２（ＰＲＤＸ２）の遺伝子発現を低減させるプロセス。
３６３．ヒトまたは非ヒト動物患者において、患者に対して実施形態８９〜１１２、１８７〜２０４、２３１〜２５４または３４９〜３５２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを包含する、グルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰＸ４）及び／またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の遺伝子発現を増大させるための、そしてペルオキシレドキシン２（ＰＲＤＸ２）の遺伝子発現を低減するためのプロセス。
３６４．上記患者が化学療法及び／または放射線療法を受けている、実施形態３６１〜３６３のいずれか１項に記載のプロセス。
３６５．上記患者が粘膜炎を有する、実施形態３６１〜３６４のいずれかに１項に記載のプロセス。
３６６．上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態３６５に記載のプロセス。
３６７．実施形態８９〜１１２、１８７〜２０４、２３１〜２５４、３４９〜３５２のいずれかに１項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物患者における細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させるため、及び／または酸化ストレスを減少させるためのプロセス。
３６８．前記患者が化学療法または放射線療法を受けている、実施形態３６７に記載のプロセス。
３６９．前記患者が粘膜炎を有する、実施形態３６７または３６８のいずれか１項に記載のプロセス。
３７０．上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態３７０に記載のプロセス。
３７１．実施形態８９〜１１２、１８７〜２０４、２３１〜２５４、または３４９〜３５２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物の患者に抗酸化作用をもたらすためのプロセス。
３７２．上記患者が化学療法または放射線療法を受けている、実施形態３７１に記載のプロセス。
３７３．上記患者が粘膜炎を患っている、実施形態３７１または３７２に記載のプロセス。
３７４．上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態３７３に記載のプロセス。
３７５．ヒトまたは非ヒト動物患者において酸化的損傷の発症を遅らせること、酸化損傷の重篤度を低減させること、及び／または酸化損傷の期間を減少させることからなる群より選択される１つ以上の効果を提供するプロセスであって、患者に実施形態８９〜１１２、１８７〜２０４、２３１〜２５４または３４９〜３５２のいずれかによる薬学的組成物を投与することを包含する前記プロセス。
３７６．上記患者が化学療法及び／または放射線療法を受けている、実施形態３７５に記載のプロセス。
３７７．上記患者が粘膜炎を有する、実施形態３７６に記載のプロセス。
３７８．上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態３７７に記載のプロセス。
【０２３０】
定義
便宜上、明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。これらの定義は、全開示に照らして読みとられるべきであり、そして当業者によってそのまま理解されるべきである。
【０２３１】
本明細書及び特許請求の範囲で本明細書において用いる場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、そうでないことが明確に示されていない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
【０２３２】
本明細書及び特許請求の範囲で本明細書において用いる場合、「及び／または」という語句は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち場合によっては結合的に存在し、他の場合には、選言的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／または」で列挙された複数の要素は、同じように解釈されるべきであり、すなわち、そのように結合された「１つ以上」の要素である。具体的に識別された要素に関連しているか否かにかかわらず、「及び／または」の節によって具体的に識別された要素以外の他の要素が必要に応じて存在してもよい。したがって、「Ａ及び／またはＢ」という言及は、非限定的な例として、「含む」などのオープンエンド言語と共に使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（必要に応じてＢ以外の要素を含む）を指す場合もあるし、Ｂ）；別の実施形態では、Ｂのみ（必要に応じてＡ以外の要素を含む）を指す場合もあるし；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方（必要に応じて他の要素を含む）；などを指す場合もある。
【０２３３】
本明細書及び特許請求の範囲では、本明細書において用いる場合、「または」という句は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち場合によっては結合的に存在し、かつ他の場合では選言的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「または」で列挙された複数の要素は、同じように、すなわち、そのように結合された「１つ以上」の要素と解釈されるべきである。具体的に特定された要素に関連するか否かにかかわらず、「または」という節によって具体的に特定された要素以外の他の要素が必要に応じて存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「含む」などのオープンエンド言語と共に使用される場合の「ＡまたはＢ」という言及は、Ａのみ（必要に応じてＢ以外の要素を含む）を指してもよく；別の実施形態では、Ｂのみ（必要に応じてＡ以外の要素を含む）を指してもよく；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方（必要に応じて他の要素を含む）；などを指す場合もある。
【０２３４】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、１つ以上の要素の列挙に関して「少なくとも１つ」という句は、要素の列挙における任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきである（ただし、必ずしも要素列挙内に具体的に列挙されている各々のかつあらゆる要素の少なくとも１つを含む必要はなく、要素の列挙内の要素の任意の組み合わせを除外するものではない）。この定義はまた、「少なくとも１つ」という句が指す要素の列挙内で具体的に識別された要素以外の要素が、具体的に識別された要素に関連するか無関係かに関係なく、必要に応じて存在し得ることが可能である。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（または等価として、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」または等価として、「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）とは、一実施形態では、少なくとも１つ、必要に応じて２つ以上のＡであってＢが存在しない（及び必要に応じてＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、少なくとも１つ、必要に応じて２つ以上のＢであって、Ａが存在しない（そして必要に応じてＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つ、必要に応じて２つ以上のＡ、及び少なくとも１つ、必要に応じて例として２つ以上のＢ（及び必要に応じて他の要素を含む）；などを指す場合がある。
【０２３５】
反対に明確に示されていない限り、本明細書に記載され以下に請求されるプロセスは、列挙されたステップに加えてステップを含んでもよく、ステップの順序またはプロセスの行為は必ずしも、そのステップまたはプロセスの行為が列挙されている順序に限定されないことも理解されるべきである。本開示の文脈において、「プロセス」及び「方法」という用語は同義語である。
【０２３６】
特許請求の範囲及び明細書において、「含む、包含する」、「からなる、から構成される」、「含む、包含する」、「保有する、保持する」、「有する」、「含む、含有する」、「含む、包含する」、「保持する」、「から構成される」などの全ての移行句は、限定するものではないが、無制限であることが理解されるべきであり、すなわち、含むことを意味するものである。「からなる」及び「から本質的になる」という移行句だけが、それぞれ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ（米国特許庁）Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（特許審査手続マニュアル）、セクション２１１１．０３に記載されているように、閉じたまたは半閉鎖の移行句であるものとする。
【０２３７】
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを用いて確認し得るであろう。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2019533008.tif 000021
【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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