(57)【要約】本発明は、疾患組織および細胞に対する処置を提供するための医療デバイスを対象とする。医療デバイスは、任意選択で切除空洞内の標的組織表面をアブレーションするように、および、さらに、アブレーションによりマーカーの発現が上方制御されるマーカーを介して疾患（例えばがん）細胞を標的とした治療薬を送達するように構成されている。アブレーションは、組織表面に付随する疾患細胞を直接死滅させる。いくつかの疾患細胞が直接的なアブレーションを逃れ、さらには、他の健康な、または正常な細胞がアブレーションに反応してマーカーの発現を上方制御しない場合でも、それにもかかわらず、いくつかの疾患細胞がアブレーションに反応してある特定の細胞表面マーカーを上方制御する。本明細書において開示されるデバイスおよび方法は、上方制御される細胞表面マーカーを使用する治療薬を送達して、それらの疾患細胞の死をもたらすために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患組織を処置するための医療デバイスであって、
第１の流体と治療薬とのうちの少なくとも１つを受容するための第１の流体ラインと、第２の流体を受容するための第２の流体ラインとを含む非導電性ハンドル、
前記ハンドルから延びる非導電性遠位部であって、前記遠位部が、前記第１の流体ラインと流体連通し、前記第１の流体ラインから導電性流体と前記治療薬とのうちの少なくとも１つを受容するように構成された内側チャンバを規定する固定の直径をもつ硬質球形本体を備え、前記硬質球形本体が、前記内側チャンバから前記硬質球形本体の外面までの前記第１の流体と前記治療薬とのうちの少なくとも１つの通過を可能にするように構成された複数のポートをさらに規定する、非導電性遠位部、
前記内側チャンバ内に置かれ、前記第２の流体ラインと流体連通し、前記第２の流体ラインからの第２の流体の送達に応答して、潰れた構成から拡張された構成に遷移するように構成された、拡張可能内部バルーン部材、ならびに
前記内側チャンバ内に置かれ、前記内部バルーン部材を取り囲む親水性挿入体であって、前記親水性挿入体が、前記内部バルーン部材の外面の少なくとも一部と前記硬質球形本体の内面との間において前記内側チャンバ内の適所に保持され、前記親水性挿入体が、前記複数のポートに対して前記第１の流体と前記治療薬とのうちの少なくとも１つを受容するように、および一様に分配させるように構成された、親水性挿入体
を備えるプローブ組立体と、
複数の独立した導電性ワイヤを備える電極アレイであって、各々が、前記硬質球形本体の前記外面に沿って位置する長さをもつ電極アレイと
を備える医療デバイス。
【請求項２】
前記複数のワイヤの各々、または、前記ワイヤの組合せの１つまたは複数の組が、電流を受容し、標的組織のアブレーションのための前記複数のポートのうちの１つまたは複数を通る前記第１の流体により搬送されるエネルギーを伝導するように構成されている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
前記親水性挿入体内に分配された前記治療薬をさらに含む、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
前記治療薬が、前記アブレーションにより上方制御されるマーカーを有する細胞に対して活性である、請求項３に記載の医療デバイス。
【請求項５】
細胞表面マーカーが細胞表面タンパク質である、請求項４に記載の医療デバイス。
【請求項６】
前記治療薬が、前記細胞表面タンパク質に結合する抗体を含む、請求項５に記載の医療デバイス。
【請求項７】
前記マーカーがＰＤ−１であり、前記治療薬が抗ＰＤ−１抗体を含む、請求項６に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記治療薬が、前記アブレーションにより上方制御される酵素を有するタンパク質を含む細胞に対して活性である、請求項３に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記酵素が、チミジンホスホリラーゼである、請求項８に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
前記潰れた構成および前記拡張された構成、ならびに、前記潰れた構成と前記拡張された構成との間の複数の構成の間における前記内部バルーン部材の遷移を制御する能動的手段
をさらに備える、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
前記能動的手段が、標的組織に対するアブレーション手技中に第１の直径まで、かつ、前記標的組織への前記治療薬の送達のために第２のより大きな直径まで前記内部バルーン部材を膨張させるように動作可能である、請求項１０に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
前記内部バルーン部材が前記第２のより大きな直径まで膨張させられたとき、前記内部バルーン部材が前記取り囲む親水性挿入体に、前記内部バルーン部材の前記外面と前記硬質球形本体の前記内面との間において前記親水性挿入体を圧縮し、さらに、前記親水性挿入体から前記複数のポートのうちの少なくとも１つを通して前記第１の流体と前記治療薬とのうちの少なくとも１つを吐出させるのに十分な力を印加する、請求項１１に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
同時の、前記標的組織のアブレーションと前記複数のポートのうちの１つまたは複数を通した前記治療薬の送達とのために動作可能である、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
前記複数のワイヤの各々が、前記電流の受容の際に、高周波（ＲＦ）エネルギーを伝導するように構成されている、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項１５】
前記複数のポートが、複数の近位ポートおよび遠位ポートを備え、前記複数のワイヤの各々が、前記近位ポートのうちの少なくとも１つを通り、かつ、前記遠位ポートの対応する１つを通り、一組の対応する近位ポートおよび遠位ポートを通る前記導電性ワイヤの一部が、前記対応する近位ポートおよび遠位ポートの間で前記遠位部の前記外面に沿って延びた長さをもつように、前記複数の近位ポートの各々が、前記複数の遠位ポートのうちの別個の１つに対応する、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１６】
前記ワイヤが、前記遠位部の前記外面の長さの少なくとも２０％に沿って延びる、請求項１５に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
前記複数の導電性ワイヤの各々が、異なる遠位ポートを通る、請求項１５に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
前記複数の導電性ワイヤの各々が、異なる近位ポートを通る、請求項１５に記載の医療デバイス。
【請求項１９】
前記第１の流体が導電性流体である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
前記複数のポートが、前記非導電性遠位部における１つまたは複数の中間ポートであって、前記内側チャンバから前記非導電性遠位部の外面に前記第１の流体と前記治療薬とのうちの少なくとも１つの通過を可能にするように構成された１つまたは複数の中間ポートを備える、請求項１に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１０月１７日に出願された米国仮出願番号第６２／４０９，１０３号に基づく利益および優先権を主張しており、その内容は、その全体が本明細書によって参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、概して医療デバイスおよび医療デバイスを使用した処置方法に関する。特に、本開示は、組織表面のアブレーション、および、アブレーションによりマーカーの発現が上方制御されるマーカーを介して疾患細胞を標的とした治療薬の送達のための医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
がんは、体の他の部分に侵入するか、または広がる可能性のある異常な細胞増殖をともなう疾患の群である。がんは、概して、（例えば、特定の体の部分または臓器に関係した）患者の体の特定のエリアに局在し得るか、または全体に広がり得る腫瘍の形態で組織の異常増殖として現れる。特に、がんが体の他の部分に広がっていない場合、手術が多くの場合に完全な除去および治癒のための最大の機会を提供するので、一般的に、良性と悪性との両方の腫瘍が、手術介入を介して処置および除去される。しかし、いくつかの場合において、局所的環境からすべてのがん性組織を適切に除去するには手術のみでは不十分である。
【０００４】
いくつかの手技は、周縁部組織および任意のがん性細胞をアブレーションすることを意図する。例えば、乳房腫瘍の手術による除去（例えば乳腺腫瘤摘出）には、放射線照射が付随し得る。乳房切除と異なり、乳腺腫瘤摘出は、腫瘍と、その周囲にある正常組織の小さな縁部（エリア）とに限り除去する。留まり得るすべてのがん細胞を死滅させることを試みるために、放射線治療が提供される。残念ながら、放射線技術は、高価であり、数か月にわたる複数回の処置を必要とし得、患者の生活の質に甚大な副作用をもたらし得る。さらに、放射線は、患者にいくつかの生存がん細胞を残し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
特に、がんが転移していない場合、手術が多くの場合に完全な除去および治癒のための最大の機会を提供するので、良性と悪性との両方の腫瘍が、一般的に、手術介入を介して処置および破壊される。しかし、腫瘍が破壊された後、中空の空洞が残り得、この空洞の周辺にあり、元の腫瘍部位の周辺にある組織が、依然として、執刀医が摘出に失敗した、または摘出することができない異常な細胞、または、潜在的がん性細胞を残し得る。この周辺組織は、「周縁組織」または「周縁部組織」と一般的に呼ばれ、腫瘍の再発が最も起こりやすくなり得る患者内の場所である。
【０００６】
本明細書において説明されるデバイスおよび方法は、処置された局所的環境における残留疾患を管理することを目的として、空洞の周囲における正常組織の薄い縁部を破壊するアブレーション手技中に使用され得る。この技術は、局所的環境におけるすべての微視的な疾患が処置されることを確実にするために役立ち得る。これは、再発する傾向がある腫瘍の処置に特に当てはまる。腫瘍周縁を術中に広げるこのような方法の適用は、肝臓および、特に胸部を含む体の多くのエリアに適用可能である。
【０００７】
特に、本開示は、医療デバイス、およびこの医療デバイスにより提供される処置方法に関し、処置方法は、任意選択での組織切除（例えば腫瘍切除）後に、医療デバイスによる組織表面の、または切除空洞内のアブレーション、および、アブレーションによりマーカーの発現が上方制御されるマーカーを介して疾患細胞（例えばがん細胞）を標的とした治療薬の送達を含む。アブレーションは、疾患細胞を直接死滅させる。ある疾患細胞は直接的なアブレーションを逃れるが、他の健康な、または正常な細胞がアブレーションに反応してマーカーの発現を上方制御しないか、または、それらの上向き制御が、疾患細胞におけるマーカーの上向き制御未満である場合でさえ、これらの細胞は、それにも関わらず、アブレーションに反応してある特定の細胞表面マーカーを上方制御する。本明細書において開示されるデバイスおよび方法は、上方制御される細胞表面マーカーを優先的に標的とした治療薬を送達してそれらの疾患細胞の死をもたらすために使用される。本明細書において開示されるデバイスおよび方法は、アブレーションが治療薬の標的の発現を上方制御するという理由で直接的なアブレーションと治療薬とが互いにリンクされる、がんなどの疾患を処置することに対する２突起（ｔｗｏ−ｐｒｏｎｇ）アプローチを提供する。２つの処置モダリティ間のこのリンクに起因して、なんとかアブレーションから逃げた細胞が、治療薬による死のために優先的にマーキングされる。
【０００８】
腫瘍の切除後における組織表面の、または腫瘍周縁にあるがん細胞の場合について主に説明されるが、正常な、または健康な細胞上の疾患細胞の細胞表面マーカーの優先的な上向き制御を機械的刺激がもたらし得る任意の疾患または異常組織に、本明細書において説明される方法およびデバイスが適用可能であることを、当業者は理解する。同様に、乳房組織の場合について主に説明されるが、当業者は、本明細書において説明される方法およびデバイスが体の任意のエリアに適用可能であることを理解する。
【０００９】
ある特定の実施形態において、アブレーションと治療薬の送達とは、複数の異なるデバイスまたは複数の異なる投与経路を使用して行われる。例えば、アブレーションが局所的に起こり得、治療薬が全身に投与され得る。代替的に、アブレーションと治療薬との両方が、局所的に投与され得る。同じまたは異なるデバイスが、機械的刺激と治療薬とを送達すために使用され得る。
【００１０】
いくつかの実施形態において、方法は、刺激（すなわち、ＲＦアブレーション）と治療薬（すなわち、刺激を介して細胞表面マーカーの発現が上方制御される標的細胞タイプを優先的に標的とする薬剤）との両方を提供するためのアブレーションデバイスを使用して実施され得る。
【００１１】
一態様によると、本発明のアブレーションデバイスは、概して、ハンドルとして構成された、および手動操作に適応された細長いシャフトと、シャフトに結合された非導電性遠位部とを含むプローブを含む。非導電性遠位部は、非導電性遠位部の外側の面に沿って位置する電極アレイを含む。電極アレイを含む遠位部は、（例えば、腫瘍の除去により形成された）組織空洞に送達され、この組織空洞内で操縦され得、腫瘍の再発を最小にするために組織空洞のすぐ周辺において（ＲＦエネルギーを介して）周縁部組織をアブレーションするように構成され得る。電極アレイは、電気的に絶縁された、および互いに独立した複数の導電性部材（例えば導電性ワイヤ）から構成され得る。したがって、いくつかの実施形態において、複数の導電性ワイヤ、または、導電性ワイヤの組合せの１つまたは複数の組の各々が、エネルギー源（例えば、アブレーション発電機）から電流を独立して受容し、エネルギーを独立して伝導するように構成されており、エネルギーは、ＲＦエネルギーを含む。これは、エネルギーが指定された導電性ワイヤまたは導電性ワイヤの組合せに選択的に送達されることを可能にする。第１の導電性ワイヤ（または導電性ワイヤの組合せ）がアブレーション発電機とのその電気接続を通して周辺組織にエネルギーを送達することを可能にし得るとともに、第２の導電性ワイヤ（または導電性ワイヤの組合せ）がグランドまたはニュートラル導電性部材として機能し得るので、この設計はまた、アブレーションデバイスが双極モードで機能することを可能にする。
【００１２】
いくつかの実施形態において、アブレーションデバイスは、遠位先端部の外面に沿った流体の分配を含む仮想電極配置を介したＲＦアブレーションを提供するように構成されており、電極アレイの活性化の際に、流体は電極アレイから周辺組織に放出されたエネルギーを搬送するか、または別様に促進し得る。例えば、アブレーションデバイスの非導電性遠位部は、少なくとも内部部材と、内部部材を取り囲む親水性挿入体とを保持する内側チャンバを含む。遠位部の内側チャンバは、流体源から内側チャンバの中に流体（例えば生理食塩水）を受容および保持するように構成されている。親水性挿入体は、毛細管現象により重力に逆らって生理食塩水を吸い上げることにより、流体を受容するように、および遠位先端部を通して流体を一様に分配するように構成されている。遠位部は、概して、複数のポートまたは穿孔を通して流体が垂れること、または、内側チャンバから遠位部の外側の面に出ることを可能にするように構成された、複数のポートまたは穿孔を含み得る。スペーサ部材は、親水性挿入体を、遠位先端部壁の内面に接触し、そして特に１つまたは複数のポートに接触して維持するような形状およびサイズにされているので、親水性挿入体は、ポートに対する生理食塩水の分配の一様さを提供する。したがって、標的部位（例えばアブレーションされる組織空洞）内に遠位部を位置させたとき、電極アレイが活性化され得る。ポートを通って遠位部の外部面に垂れる流体は、電極アレイからのエネルギーを搬送することができ、それにより、仮想電極を生成する。したがって、流体が穿孔を通って垂れるとき、流体のプールまたは薄膜が遠位部の外面に形成され、電極アレイから搬送されたＲＦエネルギーを介して周辺組織をアブレーションするように構成される。
【００１３】
治療薬が遠位先端部の内側チャンバ内に生理食塩水と同時に、または別々に送達され得るように、治療薬が流体形態（すなわち、薬物溶液）で提供され得る。いくつかの実施形態において、内部部材は、潰れた構成から拡張された構成に拡張可能（すなわち、拡張可能バルーン）であり得る。したがって、バルーンは拡張された構成に膨張させられ得、続いて、バルーンが取り囲む親水性挿入体に力を印加することにより、内側チャンバの内面に対して挿入体に力を加え、薬物溶液が親水性挿入体から外に、および複数のポートを通して絞り出されることをもたらす。この構築物は、切除空洞内の周縁部組織への薬物の一様な送達を確実なものとし、さらに、周縁部組織への制御された投与量を正確に送達することにより、薬物の廃棄量を最小にする。
【００１４】
ある特定の実施形態において、標的細胞タイプは、がん細胞であり、複数の非標的細胞タイプが非がん性細胞である。細胞表面マーカーは、細胞表面タンパク質であり得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、細胞表面タンパク質に結合する抗体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、アブレーションが、周縁部組織内のがん細胞を死滅させ、他のがん細胞においてＰＤ−１などのマーカーを上方制御する。アブレーションデバイスは、抗ＰＤ−１抗体などの治療薬を送達する。
【００１５】
請求項に記載された主題の特徴および利点は、請求項に記載された主題に整合した以下の実施形態の詳細な説明から明らかであり、説明は添付図面を参照しながら考慮されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本開示に沿った処置方法を示すブロック図である。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、本開示に沿ったアブレーションシステムの概略図である。
【図３】図３は、図１Ａのシステムに適合するアブレーションデバイスの一実施形態の斜視図である。
【図４】図４は、図３のアブレーションデバイスの分解斜視図である。
【図５】図５は、互いに分離されて各々の内面と内側のコンポーネントとを示すデバイスの２つの半分割体を示す図４のアブレーションデバイスの平面図である。
【図６】図６および図７は、部分的に断面で表した図３のアブレーションデバイスの概略図であり、治療薬を含み得る灌注ポンプ／点滴装置からデバイスの遠位部の内側チャンバ内の親水性挿入体（発泡体様材料）への流体の送達を示し、内部バルーン部材の拡張された構成への膨張に応答して、続いて流体が遠位部の外面に分配させられ得、それにより、電極アレイの１つまたは複数の部分の活性化の際の仮想電極配置と、周辺組織への治療薬の送達とを結果的にもたらす。図６は、潰れた、または少なくとも部分的に潰れた構成の内部バルーン部材を示す。
【図７】図７は、拡張された構成の内部バルーン部材を示し、拡張された構成の内部バルーン部材は、さらに、取り囲む親水性挿入体に対する力の印加を結果的にもたらすことにより、親水性挿入体から１つまたは複数のポートを通してデバイスの遠位部の外面まで流体を押す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示の十分な理解のために、上述の図面に関連して、添付の特許請求の範囲を含めて後述の詳細な説明を参照するべきである。本開示は例示的な実施形態に関連して説明されるが、本開示は、本明細書に記載される特定の形態に限定されることは意図されない。状況が手法を提案または提示し得る場合には、様々な省略および均等物の置換が予期されることが理解される。
【００１８】
詳細な説明
概観すると、本開示は、概して、医療デバイスおよびこの医療デバイスを使用する処置方法に関する。特に、医療デバイスは、組織の表面において、または切除空洞内において標的組織に刺激を印加するように、および、さらには、刺激によりマーカーの発現を上方制御されるマーカーを介して標的組織の疾患細胞（例えばがん細胞）を標的とした治療薬を送達するように構成されている。処置方法は、ある現象であって、その現象によりある特定の刺激が細胞における鑑別的な発現を誘起する現象を使用し得る。例えば、ＲＦアブレーションは、疾患細胞が同じ対象の健康な、または正常な細胞において観測されないレベルに、ある特定の細胞表面タンパク質の発現を上方制御することをもたらし得る。したがって、医療デバイスは、組織をアブレーションするように構成され得る（アブレーションが刺激である）ことにより、組織の疾患細胞（例えばがん細胞）における細胞表面マーカーの発現を上方制御し、さらに、細胞表面マーカーを介して組織の疾患細胞を標的とした治療薬を送達する。
【００１９】
本開示に沿った組織アブレーションシステムは、乳腺腫瘤摘出手技により生成された乳房組織における不規則な形状の空洞などの中空の体内の空洞を処置することに良好に適し得る。例えば、腫瘍が除去された後、組織空洞が残る。この空洞を取り囲む組織は、腫瘍の再発が最も起こりやすくなり得る患者内の場所である。その結果、腫瘍が除去された後、（本明細書において「周縁組織」または「周縁部組織」とも呼ばれる）周辺組織を破壊することが望ましい。
【００２０】
本開示の組織アブレーションシステムは、標的を定めた手法により空洞の周囲における周縁部組織の薄い縁部を破壊するためにアブレーション手技中に使用され得る。特に、本開示は、概して、組織空洞の周囲における周縁部組織の標的とされた箇所のアブレーションおよび破壊のための処置を送達するために、所望の形状またはパターンで、組織空洞内に送達され、かつ、高周波（ＲＦ：ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）エネルギーなどの非電離放射線を放出するように構成されたアブレーションデバイスを含む空洞組織アブレーションシステムに関する。
【００２１】
特定の実施形態において、方法は、刺激（すなわち、ＲＦアブレーション）と治療薬（すなわち、刺激を介して細胞表面マーカーの発現が上方制御される標的細胞タイプを優先的に標的とする薬物）との両方を提供するために、アブレーションデバイスを使用して実施され得る。
【００２２】
本発明のアブレーションデバイスは、概して、ハンドルとして構成され、かつ手動操作に適応された細長いシャフトと、シャフトに結合された非導電性遠位部とを含むプローブを含む。非導電性遠位部は、その外側の面に沿って位置する電極アレイを含む。電極アレイを含む遠位部は、（例えば、腫瘍の除去により形成された）組織空洞内に送達され、かつ組織空洞内で操縦され得、腫瘍の再発を最小にするために組織空洞のすぐ周辺において（ＲＦエネルギーを介して）周縁部組織をアブレーションするように構成され得る。電極アレイは、電気的に絶縁され、かつ互いに独立した複数の導電性部材（例えば導電性ワイヤ）から構成され得る。したがって、いくつかの実施形態において、複数の導電性ワイヤの各々、または、導電性ワイヤの組合せの１つまたは複数の組が、エネルギー源（例えばアブレーション発電機）から電流を独立して受容し、エネルギーを独立して伝導するように構成されており、エネルギーはＲＦエネルギーを含む。これは、指定された導電性ワイヤまたは導電性ワイヤの組合せにエネルギーが選択的に送達されることを可能にする。この設計はまた、第１の導電性ワイヤ（または導電性ワイヤの組合せ）がアブレーション発電機とのその電気接続を通して周辺組織にエネルギーを送達し得るとともに、第２の導電性ワイヤ（または導電性ワイヤの組合せ）がグランドまたはニュートラル導電性部材として機能し得るので、アブレーションデバイスが双極モードで機能することを可能にする。
【００２３】
いくつかの実施形態において、アブレーションデバイスは、仮想電極配置を介してＲＦアブレーションを提供するように構成されており、仮想電極配置は、電極アレイの活性化の際の遠位先端部の外面に沿った流体の分配を含み、流体は、電極アレイから周辺組織に放出されたエネルギーを搬送するか、または別様に促進し得る。例えば、アブレーションデバイスの非導電性遠位部は、少なくとも内部部材と内部部材を取り囲む親水性挿入体とを保持する内側チャンバを含む。遠位部の内側チャンバは、流体源から内側チャンバの中に流体（例えば生理食塩水）を受容および保持するように構成されている。親水性挿入体は、毛細管現象により重力に逆らって生理食塩水を吸い上げることにより、流体を受容するように、および遠位先端部を通して流体を一様に分配するように構成されている。遠位部は、概して、複数のポートまたは穿孔を通して流体が、内側チャンバから遠位部の外側の面に通過すること、または垂れることを可能にするように構成された複数のポートまたは穿孔を含み得る。スペーサ部材は、遠位先端部壁の内面に接触し、かつ特に１つまたは複数のポートに接触するように親水性挿入体を維持するような形状にされ、かつそのようなサイズにされているので、親水性挿入体は、ポートに生理食塩水の分配の一様さを提供する。したがって、標的とされた部位（例えばアブレーションされる組織空洞）内に遠位部を位置させたとき、電極アレイが活性化され得る。ポートを通って遠位部の外部面に垂れる流体が電極アレイからのエネルギーを搬送することができることにより、仮想電極を生成する。したがって、流体が穿孔を通って垂れるとき、流体のプールまたは薄膜が遠位部の外面に形成され、電極アレイから搬送されたＲＦエネルギーを介して周辺組織をアブレーションするように構成される。
【００２４】
治療薬が遠位先端部の内側チャンバ内に生理食塩水と同時に、または別々に送達され得るように、治療薬は流体形態（すなわち、薬物溶液）で提供され得る。いくつかの実施形態において、内部部材は、潰れた構成から拡張された構成に拡張可能（すなわち、拡張可能バルーン）であり得る。したがって、バルーンは拡張された構成に膨張させられ得、拡張された構成が、続いて、取り囲む親水性挿入体に力を印加することにより、内側チャンバの内面に対して挿入体に力を加え、親水性挿入体から外に、かつ複数のポートを通して薬物溶液が絞り出されることをもたらす。この構成は、切除空洞内の周縁部組織への薬物の一様な送達を確実なものとし、そしてまた、制御された投与量を周縁部組織に正確に送達することにより薬物の廃棄量を最小にする。
【００２５】
したがって、本開示に沿った組織アブレーションデバイスは、乳腺腫瘤摘出手技により生成された乳房組織における不規則な形状の空洞などの中空の体内の空洞を処置することに良好に適し得る。しかし、本開示のデバイスは、このような外科手術後の処置に限定されず、本明細書において使用される場合、「体内の空洞」という語句は、手術によらずに生成された空洞、例えば、天然の体内の空洞および通路、例えば、（例えば前立腺の処置の場合の）尿管、（例えば子宮アブレーションまたは子宮筋腫の処置の場合の）子宮、（例えば滅菌の場合の）ファロピウス管などを含み得ることに留意するべきである。さらに、または代替的に、本開示の組織アブレーションデバイスは、様々な体の部分および臓器（例えば皮膚、肺、肝臓、膵臓など）における周縁部組織のアブレーションのために使用され得、乳がんの処置に限定されない。
【００２６】
図１は、本開示に沿った処置の方法１０を示すブロック図である。方法１０は、組織塊が除去された空洞にアクセスすること１２を含む。非化学的な刺激が空洞内に機械的に印加される１４。この刺激は、複数の非標的細胞タイプとともに空洞内にある標的細胞タイプの細胞表面マーカーの発現を上方制御する１６。方法１０は、治療薬を投与すること１８を含む。治療薬は、細胞表面マーカーの発現が上方制御される標的細胞タイプを優先的に標的とする２０。
【００２７】
好ましい実施形態において、標的細胞タイプはがん細胞であり、複数の非標的細胞タイプは非がん性細胞である。細胞表面マーカーは細胞表面タンパク質であり、治療薬は細胞表面タンパク質に結合する抗体を含む。刺激はＲＦエネルギーを含み、切除空洞内へのデバイスの挿入により印加される。デバイスは、刺激と治療薬との両方を送達するために使用され得る。
【００２８】
特定の実施形態において、デバイスは、乳腺腫瘤摘出後に、切除空洞内における周縁部組織のＲＦアブレーションのために使用される。乳がん腫瘍が除去された後、デバイスが胸部内の結果として得られる空洞内に挿入される。デバイスは、空洞内の周縁部組織における任意のがん性細胞をアブレーションするように動作させられる。アブレーションは、周縁部組織におけるがん性細胞を直接死滅させる一次的な効果を含む。アブレーションはまた、ＰＤ−１細胞表面タンパク質の発現を上方制御する効果を含む。ＰＤ−１発現が健康な細胞の場合よりもがん細胞において大きく上方制御されるという点で、この効果が鑑別的な発現をともなうことが見出され得る。ＰＤ−１発現が周縁部組織内において、および、その場所から距離がある細胞において上方制御されるという点で、この効果が非局所化されることがさらに見いだされ得る。したがって、乳がんの完全なクリアランスを確実なものとするために、乳腺腫瘤摘出後に、周縁部組織がアブレーションされるだけでなく、抗ＰＤ−１治療薬が投与される。このような処置方法は、本開示のデバイスまたはシステムを使用して実施され得る。
【００２９】
図２Ａおよび図２Ｂは、患者１０２内における標的組織のアブレーションを提供することにより、細胞表面マーカーおよび／または複数の非標的細胞タイプとともに標的細胞タイプの酵素を含むタンパク質の発現を上方制御するための、および、細胞表面マーカーの発現が上方制御される標的細胞タイプを優先的に標的とする治療薬を送達するためのアブレーションシステム１００の概略図である。
【００３０】
アブレーションシステム１００は、概して、遠位先端部または遠位部１０６と、遠位先端部１０６が接続された細長いカテーテルシャフト１０７とを含むプローブ組立体を含むアブレーションデバイス１０４を含む。本明細書においてさらに詳細に説明されるように、カテーテルシャフト１０７は、概して、他の管腔に加えて流体送達管腔を含む非導電性の細長い部材を含み得る。アブレーションデバイス１０４は、さらに、電気接続（図３に示される電気ライン１２４）を介してデバイス制御装置１０８とアブレーション発電機１１０とに結合され、流体接続（図３に示される流体ライン１２８）を介して灌注ポンプまたは点滴装置１１２に接続され、接続（図３に示される接続ライン１３２）を介して膨張源１１４に接続され得る。
【００３１】
本明細書においてさらに詳細に説明されるように、デバイス制御装置１０８は、アブレーションを結果的にもたらすために、デバイス１０４の１つまたは複数の導電性部材またはワイヤからのエネルギーの放出を制御するために使用され得る。いくつかの実施形態において、制御装置１０８はまた、後続の、ＲＦアブレーション手技中の遠位先端部１０６からの流体の垂れることを制御するために、遠位先端部１０６への流体の送達を制御するように構成され得る。またさらに、いくつかの場合において、デバイス制御装置１０８は、本明細書においてさらに詳細に説明されるように、膨張源１１４を制御することにより遠位先端部１０６内に収容された拡張可能内部バルーン部材の膨張を制御することにより、遠位先端部１０６からの流体が垂れることをさらに補助するように構成され得る。
【００３２】
本明細書においてさらに詳細に説明されるように、アブレーション処置中、アブレーション発電機１１０は、概して、デバイス制御装置１０８により制御されるとき、ＲＦエネルギー（例えば高周波（ＲＦ）範囲（例えば３５０ｋＨｚ〜８００ｋＨｚ）の電気エネルギー）をアブレーションデバイス１０４の電極アレイに提供し得る。同時に、生理食塩水と、いくつかの場合において同時にまたは別々に、治療薬を含む薬物溶液とが遠位先端部１０６から排出され得る。ＲＦエネルギーは、患者１２の血液および組織を通って帰還電極１５まで移動し、このプロセスにおいて、活性化された電極アレイの部分に隣接した組織の領域をアブレーションする。
【００３３】
デバイス制御装置１０８は、アブレーション出力を制御するための手法によりアブレーションデバイス１０４への電気出力を制御する能力をユーザーに提供するように構成されたハードウェア／ソフトウェアを含み得る。例えば、アブレーションデバイスは、ユーザー（例えば執刀医、臨床医など）からの入力に基づいて少なくとも「双極モード」で動作するように構成され得、双極構成で高周波（ＲＦ）エネルギーの放出を結果的にもたらす。いくつかの実施形態において、デバイス１０４は、創傷処置手技中における組織の状態の推定値を提供するために、制御装置１８により取得および、さらに使用され得るある特定の測定値（例えば、温度、導電率（インピーダンス）など）などのデータが収集され得る「測定モード」などの他のモードで動作するように構成され得る。またさらに、デバイス制御装置１０８は、デバイス１０４からのカスタム式のユーザーにより規定されたアブレーション形状またはプロファイルの生成を含むカスタムアブレーションシェイピングを、ユーザーに提供するように構成されたカスタムアブレーションシェイピング（ＣＡＳ：ｃｕｓｔｏｍ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｓｈａｐｉｎｇ）システム２００を含み得る。ＣＡＳシステム２００は、デバイスにより収集されたリアルタイムデータのコレクション（例えば測定値）に基づいて、アブレーションステータスマッピングおよびアブレーションシェイピングを提供するようにさらに構成され得る。
【００３４】
制御装置１０８およびＣＡＳシステム２００の特徴および機能は、少なくとも米国特許出願公開第２０１７／０２１５９５１号および米国特許出願公開第２０１７／０２１５９４７号において説明され、それらの各々の内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
図３は、図２Ａのシステム１００に適合するアブレーションデバイス１０４ａの一実施形態の斜視図である。上述のように、アブレーションデバイス１０４ａは、ハンドルとして構成され得る、および手動操作に適応され得る細長いシャフト１０７を有するプローブ組立体を含む。したがって、図３に示されるように、シャフト１０７はシャフト１０７から延びる遠位部または遠位先端部１０６と近位端１２２とを含むハンドルの形態である。示されるように、デバイス１０４ａの近位端１２２は、接続ラインまたは取り付け具を介して発電機１１０、灌注ポンプ／点滴装置１１２、および、膨張源１１４に結合され得る。例えば、デバイス１０４ａは、電気ライン１２４を介して発電機１１０に結合され、流体ライン１２８を介して灌注ポンプ／点滴装置１１２に結合され、そして接続ライン１３２を介して膨張源１１４に結合される。電気ライン１２４、流体ライン１２８、および接続ライン１３２の各々が、付随するラインを、発電機１１０、灌注ポンプ／点滴装置１１２、および膨張源１１４におけるそれぞれのインターフェースに結合するように構成されたアダプタ端部１２６、１３０、１３４を含み得る。
【００３６】
遠位先端部１０６は、首部と、首部から遠位方向に向かって延びる略回転楕円体本体１１６とを含み得る。いくつかの実施形態において、回転楕円体本体１１６は、概して硬質であり得、および、デフォルト形状を維持し得ることに留意すべきである。しかし、いくつかの実施形態において、回転楕円体本体１１６は、潰れた状態と拡張された状態との間で遷移するように構成され得る。例えば、回転楕円体本体１１６は、回転楕円体本体１１６の展開された構成のサイズ（例えば赤道直径）に対して、より小さなサイズ（例えば赤道直径）の送達構成に潰れ可能であり得る。
【００３７】
いくつかの例において、回転楕円体本体１１６は、内側の面、外側の面、または外側の面と内側の面との両方の少なくとも一部における層として非導電性材料（例えばポリアミド）を含む。他の例において、回転楕円体本体１１６は、非導電性材料から形成される。追加的に、または代替的に、回転楕円体本体１１６の材料は、エラストマ材料または形状記憶材料を含み得る。
【００３８】
いくつかの例において、回転楕円体本体１１６は、約８０ｍｍまたはそれ未満の直径（例えば赤道直径）をもつ。ある特定の実施態様において、遠位先端部の回転楕円体本体１１６は、展開された構成において、２．０ｍｍから６０ｍｍ（例えば５ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍ、１６ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、５０ｍｍ、および６０ｍｍ）の赤道直径をもつ。手術手技に基づいて、回転楕円体本体２６の潰れ機能は、標準シース（例えば８Ｆ導入体シース）を使用して遠位先端部が送達されることを可能にし得る。しかし、回転楕円体本体１１６は、いくつかの手技において潰れ可能である必要はないので、比較的固い本体をもち、デフォルト形状を維持する。
【００３９】
アブレーションデバイス１４ａの遠位先端部１１６は、遠位先端部１１６上に位置する電極アレイをさらに含む。電極アレイは、少なくとも１つの導電性部材１２１を含む。図示されるように、電極アレイは、複数の導電性部材１２１を含み得る。複数の導電性部材１２１は、回転楕円体本体１１６上に形成された１つまたは複数のポート（すなわち、ポート１１８、１１９、１２０）を通って、および回転楕円体本体１１６の外側の面に沿って遠位先端部１０６内に延び得る。導電性部材１２１は、遠位先端部１０６の長手方向の長さに沿って延びており、互いから半径方向に離隔されている（例えば等距離で離隔されている）。これらの導電性部材は、アブレーション発電機からのＲＦエネルギーを送り、任意の適切な導電性材料から形成され得る（例えば、ステンレス鋼、ニチノール、またはアルミニウムなどの金属）。いくつかの例において、導電性部材１２１は、金属ワイヤである。したがって、説明を簡単にするために、導電性部材は以下で「導電性ワイヤ１２１」と言及する。
【００４０】
図示されるように、導電性ワイヤ１２１のうちの１つまたは複数が、残りの導電性ワイヤ１２１のうちの１つまたは複数から電気的に絶縁され得る。この電気的な絶縁は、アブレーションデバイス１０４ａのための様々な動作モードを可能にする。例えば、アブレーションエネルギーは、双極モード、単極モード、または双極モードと単極モードとの組合せにより１つまたは複数の導電性ワイヤ１２１に供給され得る。単極モードでは、アブレーションエネルギーはアブレーションデバイス１０４ａ上の１つまたは複数の導電性ワイヤ１２１間で送達される。双極モードでは、エネルギーは、導電性ワイヤ１２１のうちの少なくとも２つの間で送達される一方で、少なくとも１つの導電性ワイヤ１２１がニュートラルのままである。言い換えると、少なくとも１つの導電性ワイヤ１２１を介してエネルギーを伝達しないことにより、少なくとも、１つの導電性ワイヤが接地された導電性ワイヤ（例えば電極）として機能する。
【００４１】
いくつかの例において、電気外科手術デバイス１０４ａは、デバイス制御装置１０８として供し、発電機１１０、灌注ポンプ／点滴装置１１２、および／または膨張源１１４のうちの少なくとも１つと、電気外科手術デバイス１０４ａとで電気的に連通するユーザーインターフェース（図示されない）をさらに含み得る。ユーザーインターフェースは、例えば、デバイス１０４ａのエネルギー放出出力を制御することに関係して、１つまたは複数の動作モードをオペレーターに提供するための選択可能ボタンを含み得る。例えば、選択可能ボタンは、ユーザーが標的組織のアブレーションを制御するための手法で電気外科手術デバイス１０４ａへの電気出力を制御することを可能にし得る。さらに、いくつかの実施形態において、選択可能ボタンは、灌注ポンプ／点滴装置１１２からの流体の送達、および／または、（図６および図７に示される）遠位先端部１０６内における内部バルーン部材の膨張を制御するために膨張源１１４の活性化を制御することをオペレーターに提供し得る。
【００４２】
図３に示されるように、遠位先端部１０６の回転楕円体本体１１６は、シャフト１０７の少なくとも１つの管腔と連通する複数の近位ポート１１８、中間ポート１１９、および遠位ポート１２０を含む。近位ポート１１８と遠位ポート１２０とは、概して、電極アレイの導電性ワイヤ１２１が通り得る開口として機能する。例えば、複数のワイヤ１２１の各々が、近位ポートのうちの関係する１つを通り、さらに近位ポートのうちの対応する１つを通る。したがって、近位ポート１１８および遠位ポート１２０の数が、概して導電性ワイヤ１２１の数に等しくされ得ることにより、各導電性ワイヤ１２１が異なる遠位ポート１２０を通って延び得、このことが、導電性ワイヤ１２１が互いに電気的に絶縁された状態に留まることを可能にする。他の例において、１つまたは複数の導電性ワイヤは、同じ遠位ポート１２０を通って延び得る。
【００４３】
近位ポート１１８を通るとき、各導電性ワイヤ１２１は、回転楕円体本体１１６の外側の面に沿って延び得る。いくつかの例において、外側の面に沿って延びた導電性ワイヤ１２１の長さは、回転楕円体本体１１６の長さの少なくとも２０％（例えば、少なくとも、５０％、６０％、７５％、８５％、９０％、または９９％）である。導電性ワイヤ１２１は、次に、対応する遠位ポート１２０を通って回転楕円体本体１１６に再度入り得る。しかし、導電性ワイヤ１２１が任意の特定の配置をとる任意の数のポートに入り得ること、および任意の特定の配置をとる任意の数のポートを通り得ること、ならびに、近位ポートと遠位ポートの単一の対応する組に限定される必要がないことが留意されるべきである。
【００４４】
示されるように、導電性ワイヤ１２１のうちの１つまたは複数は、残りの導電性ワイヤのうちの１つまたは複数から電気的に絶縁され得るので、電気的な絶縁が、電気外科手術デバイス１０４ａのための様々な動作モードを可能にする。例えば、電流は双極モードで１つまたは複数の導電性ワイヤに供給され得、双極モードでは、少なくとも１つの導電性ワイヤがニュートラルに留まった状態で、エネルギーが導電性ワイヤのうちの少なくとも２つ間において送達される。言い換えると、少なくとも１つの導電性ワイヤを介してエネルギーを伝達しないことにより、少なくとも、１つの導電性ワイヤが接地された導電性ワイヤ（例えば電極）として機能する。
【００４５】
電極アレイにおける各導電性ワイヤ１２１が電気的に独立しているので、各導電性ワイヤ１２１は、双極インピーダンス測定回路を使用するインピーダンス測定を可能にする手法で接続され得る。例えば、導電性ワイヤは、４極電極構成またはガードされた４極電極構成が使用され得る手法で構成され得る。例えば、１ペアの導電性ワイヤが電流ドライバおよび電流戻りとして機能し得るとともに、別のペアの導電性ワイヤが電圧測定ペアとして機能し得る。したがって、分散したグランドパッドが、電流戻りおよび電圧基準として機能し得る。それらの配置が電流経路を決定付け、つまりは複数の基準をもつことはまた、組織のアブレーションステータスを特定するための追加的な経路を提供することによる利点であり得る。
【００４６】
図４は、アブレーションデバイス１０４ａの分解斜視図であり、図５は、互いに分離されたデバイス１０４ａの２つの半分割体を示し、そして各々の内面と内側のコンポーネントとを示すアブレーションデバイス１０４ａの平面図である。デバイス１０４ａは、互いに結合されて単体の遠位先端部１０６を形成するように構成される２つまたはそれよりも多いピース（先端部半分割体１０６ａおよび１０６ｂ）から形成された遠位先端部１０６を含む。各半分割体１０６ａおよび１０６ｂは、協働する首部、および、回転楕円体本体１１６ａ、１１６ｂ、および、シャフト１０７ａ、１０７ｂを含む。さらに示されるように、制御装置１０８およびアブレーション発電機１００に導電性ワイヤ１２１を結合するための電気ライン１２４が提供され得、先端部１０６に導電性流体（例えば生理食塩水）を提供するために、灌注ポンプ／点滴装置１１２と遠位先端部１０６との間に流体接続を提供するための流体ライン１２８が提供され得、および膨張源１１４と、遠位先端部１０６（すなわち、拡張可能内部バルーン部材１３６）内に提供された膨張可能部材との間の接続を提供するための接続ライン１３２が提供され得る。
【００４７】
上述のように、アブレーションデバイス１４は、仮想電極配置を介してＲＦアブレーションを提供するように構成されている。特に、デバイス１０４ａは、遠位先端部１０６の外面に沿った流体の分配を提供するように構成されており、電極アレイの活性化の際、流体が、電極アレイから周辺組織に放出されたエネルギーを搬送するか、または、別様に促進し得る。例えば、生理食塩水などの導電性流体が、流体ライン１２８を介して遠位先端部１０６に提供され得、生理食塩水は、ポート（例えば近位ポート１１８、中間ポート１１９、および／または遠位ポート１２０）のうちの１つまたは複数を通して分配され得る。ポートを通って遠位先端部１０６の外部面に垂れる生理食塩水は、電極アレイからの電流を搬送することができるので、ポートから垂れる生理食塩水によりエネルギーが電極アレイから組織に促進されることにより、仮想電極を創製する。したがって、流体がポートを通って垂れるとき、流体のプールまたは薄膜が遠位先端部１０６の外面に形成され、電極アレイから搬送された電流を介して周辺組織をアブレーションするように構成される。
【００４８】
示されるように、非導電性回転楕円体本体１１６は、（第１の半分割体１１６ａと第２の半分割体１１６ｂとが互いに結合されたとき）、少なくとも、内部部材１３６と、内部部材１３６を取り囲む１つまたは複数の親水性挿入体１３８ａ、１３８ｂとを保持する内側チャンバを含む。遠位先端部１０６の内側チャンバは流体源から内側チャンバの中に流体（例えば生理食塩水）を、治療薬を含有する薬物溶液と同時に、または別個の時点で、受容および保持するように構成されている。親水性挿入体１３８ａ、１３８ｂは、重力に逆らって生理食塩水を吸い上げることにより、回転楕円体本体１１６の内側チャンバ全体に流体を受容し、一様に分配するように構成されている。この吸い上げ作用は、ポート（例えば近位ポート１１８、中間ポート１１９、および／または遠位ポート１２０）に対する生理食塩水の分配の一様さを改善する。親水性挿入体１３８ａおよび１３８ｂは、親水性発泡体材料（例えば親水性ポリウレタン）から形成され得る。
【００４９】
内部部材１３６は、非導電性材料から形成され得、回転楕円体本体１１６の内面と十分に接触し、かつ詳細には１つまたは複数のポートに接触して親水性挿入体１３８ａ、１３８ｂを維持するような形状およびサイズにされ得、その結果、親水性挿入体１３８ａ、１３８ｂがポートに対する生理食塩水の分配の一様さを提供する。いくつかの実施形態において、内部部材１３６は、回転楕円体本体１３６のチャンバの内側輪郭に対応した、略球形本体を有し得る。
【００５０】
いくつかの実施形態において、内部部材１３６は、潰れた構成から拡張された構成に拡張可能であり得る（すなわち、内部部材は、拡張可能バルーンの形態であり得る）。内部バルーン部材１３６は、膨張源１１４に結合された接続ライン１３２と流体連通する。したがって、膨張可能バルーン部材１３６が接続ライン１３２を介して膨張源１１４と流体連通しているので、膨張源が活性化されたとき、内部バルーン部材１３６が（図６に示される）潰れた構成から（図７に示される）拡張された構成に膨張および遷移する。膨張に際し、内部バルーン部材１３６が、回転楕円体本体１１６の内面に接触し、かつ詳細には１つまたは複数のポートに接触て親水性挿入体１３８を維持するような形状かつサイズであるので、親水性挿入体１３７が、ポートに対する生理食塩水の分配の一様さを提供する。拡張された構成に内部バルーン部材１３６を膨張させる際、内部バルーン部材が取り囲む親水性挿入体１３８に力を印加することにより、回転楕円体本体１１６の内面に対して挿入体１３８を押し、生理食塩溶液および／または薬物溶液が親水性挿入体１３６から外に、および複数のポートを通して絞り出されることをもたらす。いくつかの実施形態において、ポート（例えば近位ポート１１８、中間ポート１１９、および遠位ポート１２９）のすべてが、挿入体１３８ａ、１３８８ｂから遠位先端部１０６の外面への流体の通過を可能にするように構成され得る。しかし、いくつかの実施形態において、中間ポート１１９のみが流体の通過を可能にし得るとともに、近位ポート１１８および遠位ポート１２０は、熱収縮または他の閉塞材料を介してブロックされ得る。
【００５１】
図６および図７は、部分的に断面で表した図３のアブレーションデバイスの概略図であり、治療薬を含み得る灌注ポンプ／点滴装置からデバイスの遠位部の内側チャンバ内の親水性挿入体（発泡体様材料）への流体の送達を示し、内部バルーン部材の拡張された構成への膨張に応答して、次に流体が遠位部の外面に分配され得、それにより、電極アレイの１つまたは複数の箇所の活性化の際の仮想電極配置と、周辺組織への治療薬の送達とを結果的にもたらす。図６は、潰れた、または少なくとも部分的に潰れた構成の内部バルーン部材を示す。図７は、拡張された構成の内部バルーン部材を示し、拡張された構成の内部バルーン部材が続いて、取り囲む親水性挿入体に対する力の印加を結果的にもたらすことにより、親水性挿入体から１つまたは複数のポートを通してデバイスの遠位部の外面に流体を押す。
【００５２】
本明細書においてここまでに説明されるように、治療薬が遠位先端部１０６の内側チャンバ内に生理食塩水と同時に、または別個に送達され得るように、治療薬は流体形態（すなわち、薬物溶液）で提供され得る。膨張可能内部バルーン部材１３６および親水性挿入体１３８の配置は、切除空洞内の周縁部組織への治療薬の一様な送達を確実なものとし、また、制御された投与量を周縁部組織に正確に送達することにより、薬物の廃棄量を最小にする。
【００５３】
好ましい実施形態において、ＲＦアブレーションのために生理食塩水が提供され、治療薬が異なる条件で投与される。ＲＦアブレーションのために、生理食塩水が空洞環境の圧力に近似する圧力で送達され得る。治療薬の送達のために、対象内に治療薬を送達することを補助するように圧力が高められ得る。
【００５４】
治療薬の送達のための、および、細胞タイプによりマーカーの鑑別的な発現をもたらす刺激を機械的に与えるための特徴をもつアブレーションシステムおよびデバイスの実施形態が提供される。システムおよびデバイスは、効果的な処置方法を提供するために、鑑別的に発現させられたマーカーと治療薬との間における連結を利用する方法において使用され得る。例えば、治療薬がマーカーを発現する細胞を攻撃し、マーカーが、疾患細胞において鑑別的に発現され得る場合、システムおよびデバイスは、疾患を効果的に処置するために有用である。したがって、刺激を送達するための機械システムおよびデバイスは、治療薬を送達するための特徴を含み得る。
【００５５】
ＲＦエネルギー、熱、寒冷アブレーション、機械的アブレーション、電気焼灼、その他、またはそれらの組合せなどの任意の適切な非化学的な刺激が、空洞内に提供され得る。
【００５６】
この刺激は、標的細胞タイプの細胞表面マーカーの発現を上方制御する。
【００５７】
任意の適切な細胞タイプが、本開示のデバイスまたは方法を使用して標的とされ得る。標的細胞タイプは、例えば、血液細胞、細菌細胞、ある特定の組織型の細胞、ある特定の遺伝子型または核型の細胞、寄生生物の細胞、または病状の影響を受けた細胞であり得る。好ましい実施形態において、標的細胞タイプはがん細胞であり、非標的細胞タイプは対象内の健康な細胞である。
【００５８】
任意の適切な細胞表面マーカーが、開示されるデバイスおよび方法を使用して上方制御され得る。適切なマーカーとして、生体分子、例えば、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、リボヌクレオタンパク質、リポタンパク質、糖脂質、およびその断片が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、マーカーとして、膜タンパク質、例えば、ポリペプチド、糖タンパク質、およびリポタンパク質が挙げられる。したがって、例えば、マーカーは、膜貫通タンパク質であってもよく、または、膜貫通タンパク質もしくは膜脂質に結合していてもよい。マーカーは、細胞表面受容体であってもよい。受容体として、チロシンキナーゼ受容体、例えば、エリスロポエチン受容体、インスリン受容体、ホルモン受容体、またはサイトカイン受容体が挙げられ得る。好ましいチロシンキナーゼとして、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、神経増殖因子（ＮＧＦ）受容体、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）受容体、およびニューロトロフィン３（ＮＴ−３）受容体、およびニューロトロフィン４（ＮＴ−４）受容体が挙げられる。受容体として、例えば、グアニリルシクラーゼ受容体、例えば、ＧＣ−ＡおよびＧＣ−Ｂ、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）受容体および他のナトリウム利尿ペプチドもしくはＧＣ−Ｃ、グアニリン受容体、ＥｒｂＢもしくは上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバー、例えばＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、例えば、ムスカリン性アセチルコリン受容体、アデノシン受容体、アドレナリン受容体、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体、アンジオテンシン受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ドーパミン受容体、グルカゴン受容体、ヒスタミン受容体、嗅覚受容体、オピオイド受容体、ロドプシン受容体、セクレチン受容体、セロトニン受容体、もしくはソマトスタチン受容体、イオンチャネル型受容体、例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体、グリシン受容体、ＧＡＢＡ−ＡもしくはＧＡＢＡ−Ｃ受容体、グルタミン酸受容体、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、カイニン酸受容体（グルタミン酸）、または５−ＨＴ３受容体が挙げられ得る。細胞表面マーカーは、分化抗原のクラスター、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５７、ＣＤ６０、ＣＤ６１、ＣＤ６４、ＣＤ７１、ＣＤ７９、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ１０３、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３８、またはＣＤ１５４であり得る。
【００５９】
一実施形態において、マーカーは、疾患、好ましくは、ヒトまたは動物の疾患と関連している。例えば、マーカーは、がん、例えば、乳がんまたは卵巣がんと関連付けられ得る。適切なマーカーとして、ＣＡ−１２５（ＭＵＣ−１６）、ＣＡ１９−９、ＨＥＲ２／ｎｅｕとしても知られるＨＥＲ−２、ｅｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ２、ｗＡＤＡＭ１０、αＶββインテグリン、カベオリン−１、ＣＤ１４７、ＣＤ３６、ＣＤ６３、ＣＤ８１、クローディン−３、クローディン−４、デスモコリン−１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＭＰ−２、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＧＰ  Ｉｂ、ＨＬＡ−ＤＲ、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０、ＭＦＧ−Ｅ８、Ｒａｂ１３、ＰＳＡ、ＰＳＡＰ、ＰＳＭＡ、Ｈｅｐ  Ｐａｒ  １、ＡＦＰ、ＣＡＭ５．２、ＣＤ１０、ビメンチン、ＲＣＣ、およびＥＭＡ、Ａｅ１／３、ＣＡＭ５．２、ＣＫ１９、ＣＥＡ、ＰＳＡ、ＰＳＡＰ、ＰＳＭＡ、サイログロブリン、カリクトニン（Calictonin）、ＨＥＲ２、ＧＣＤＦＰ−１５、クロモグラニン、シナプトフィジン、ＣＤ５６（ＮＣＡＭ）、Ｌｅｕ７、ＣＫ５／６、ＣＥＡ、ムチカルミン、Ｂ７２．３、Ｌｅｕ  Ｍ１（ＣＤ１５）、カルレチニン、ＨＢＭＥ−Ｉ、メソテリン、ビメンチン、メソテリン、３４βＥ  １２、ビリン、ウロプラキンＩＩＩ、ＣＤ１０、ＣＲＰ、ＩＬ６、およびＰＤ−１が挙げられる。好ましい実施形態において、細胞表面マーカーは細胞表面タンパク質であり、標的細胞タイプはがん細胞にある。
【００６０】
ある特定の実施形態において、治療薬は、細胞表面タンパク質に結合する抗体を含む。細胞表面タンパク質は、ＰＤ−１である。刺激は、空洞内の組織をアブレーションするために与えられる。肝臓転移物のアブレーションは、原発結腸直腸腫瘍においてＰＤ−Ｌ１の上方制御される発現をもたらし得る。本開示のデバイスおよび方法は、全身の、特に、リンパ節における遠隔腫瘍細胞において、および、他の微小転移物においてＰＤ−Ｌ１の上向き制御をもたらし得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、早期乳がんにおける治療薬として使用される。背景については、参照により組み込まれる、Shi、２０１６年、PD-1 blockade boostsradiofrequency ablation-elicited adaptive immune responses against tumor、Clin Can Res ２２巻（５号）：１１７３〜１１８４頁を参照されたい。
【００６１】
開示される方法およびデバイスの使用は、様々な利点を提供する。デバイス１０４ａは、ＲＦアブレーションと薬物送達との両方を提供し得る。親水性挿入体１３８は、ＲＦアブレーションのために生理食塩水を一様に分配し、薬物に対しても同様であるはずである。内部バルーン部材１３６は、親水性挿入体１３８を効果的に絞ることにより、デバイスが薬物の廃棄量を最小にすることを可能にする。
【００６２】
本開示の方法およびデバイスは、典型的には転帰不良のトリプル陰性およびＨｅｒ２＋患者に対する併用療法に有益であり得る。方法は、補助的な標的および化学療法に対するそれらの反応を増加させ得、さらには、患者が最初にがんの症状を示しているとき、補助療法としてそれらの患者に免疫療法を行うことを可能にし得る。
【００６３】
本開示は、アブレーションが治療薬と相乗的な効果をもつ処置方法を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、サイトカインの濃度の増加をもたらすアブレーションを含む。より高いレベルのサイトカインに起因して、治療薬の投与は、アブレーションまたは治療薬を単独で使用した場合より大きな効果を結果的にもたらし得る。好ましい実施形態において、アブレーションは、サイトカインレベルの増加もたらす。本方法は、組織塊が除去された空洞内に非化学的な刺激を、デバイスを介して機械的に適用することにより、少なくとも１つのサイトカインのレベルの増加をもたらすことと、治療薬が単独で投与された場合に比べて、少なくとも１つのサイトカインの存在下において、より大きな効果をもつ治療薬を投与することとを含む。任意選択で治療薬は、本デバイスを介して投与され、本デバイスは、プローブの遠位部に送達先端部を含む細長いプローブを備え、プローブの遠位部において送達先端部は、刺激を与えるための少なくとも１つの機構と、治療薬の送達のための少なくとも１つのポートとを備える。任意選択で細長いプローブは、管腔を含むカテーテルを備え、カテーテルは、細長いプローブに沿って延びており、送達先端部に治療薬を搬送するように構成されている。好ましくは、少なくとも１つの機構は電極を備え、さらに、デバイスは、少なくとも１つのポートから外に治療薬を押し出すように構成された圧力機構を含む。
【００６４】
ある特定の実施形態は、高周波高周波アブレーション後の熱ショックタンパク質の役割を利用する。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）７０は、免疫系に対する腫瘍抗原を呈し得、腫瘍に対する免疫応答を誘起し得る。ＨＳＰ７０は、アポトーシスを防ぎ、腫瘍細胞を保護し得る。高周波アブレーションは、アブレーションの遷移ゾーンにおけるＨＳＰ７０の発現を高め、アブレーション後に約２４時間でピークが発生する。ＨＳＰ７０は、樹状細胞に対する腫瘍抗原を呈することにより、この免疫応答において役割を果たす。これらの樹状細胞は、続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞に対する抗原を呈し、これは、腫瘍を攻撃するナチュラルキラー細胞またはＣＤ８＋細胞障害性細胞を活性化する。この反応は、（ＣＴＬＡ−４アンタゴニストまたは調節性Ｔ細胞の抑制因子などの方法を使用して）腫瘍がアブレーションされたときに免疫系を活性化することにより促進され得る。
【００６５】
臨床的に、ＨＳＰの異なるファミリーが、様々な種類のがんにおける異なる挙動と相関がある。乳がんでは、ＨＳＰ７０過剰発現が、低分化、ｐ５３突然変異、および予後不良と相関がある。乳房腫瘍におけるＨＳＰ９０過剰発現も、予後不良と相関がある。さらに、ＨＳＰ７０過剰発現は乳房腫瘍における化学療法、放射線、およびアブレーションに対する耐性を示すことが見出されている。ＨＳＰ７０発現が、特に遷移ゾーンにおいてＲＦＡにより誘発されることを示唆する証拠がある。アブレーションに応答し得る他のマーカーとして、ＣＲＰおよびＩＬ６が挙げられ得る。
【００６６】
本明細書中における「一実施形態」または「実施形態」についての言及は、本実施形態との関連で説明される特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書中の様々な所で使用される「一実施形態において」または「実施形態において」といった語句は、必ずしもすべてが同じ実施形態に関係するとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性が、１つまたは複数の実施形態において、任意の適切な手法で組み合わされ得る。
【００６７】
本明細書において使用される用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定の用語として使用されておらず、このような用語および表現の使用には、示される、および説明される特徴（または、その一部）に対する任意の均等物を排除するという意図はなく、様々な変形が請求項の範囲内において可能であることが認識される。したがって、請求項は、すべてのこのような均等物を包含することが意図される。
【００６８】
参照による組み込み
特許、特許出願、特許公報、ジャーナル、冊子、論文、ウェブコンテンツなどの他の文献の参照および引用が本開示にわたってなされている。このような文献のすべてが、すべての目的において全体として本参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
均等物
本発明および本発明の多くのさらなる実施形態の様々な変形が、本明細書に示されるもの、および説明されるものに加えて、本明細書において引用される科学文献および特許文献への参照を含むこの文献の全内容から当業者に明らかとなる。本明細書における主題は、その様々な実施形態、およびその均等物における本発明の実施に適応され得る重要な情報、例示、および助言を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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