(57)【要約】  本発明は、２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の製造方法を開示し、その方法は、９-カルバゾールエタノールメシレート、及び２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルを出発原料とし、縮合、加水分解、酸性化を経て目的化合物を得る。本発明に係る製造方法は、工業的生産に適用し、得られた目的化合物は高純度である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化合物（Ｉ）を化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得るステップと、
【化１】
2019536746.tif 000010
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）を加水分解して化合物（ＩＶ）を得るステップと、
【化２】
2019536746.tif 000011
（ｃ）化合物（ＩＶ）を酸により酸性化し、２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸を得るステップと、
【化３】
2019536746.tif 000012
を含む２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の製造方法。
【請求項２】
反応ステップ（ａ）は、炭酸セシウムの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応ステップ（ａ）は、８０〜１２０℃の反応温度で行われる、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応ステップ（ａ）は、トルエンを溶媒として行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
反応ステップ（ｂ）の加水分解は、塩基の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
反応ステップ（ｂ）の加水分解は、水酸化リチウムの存在下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
反応ステップ（ｂ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水、又はテトラヒドロフラン及び水を溶媒として行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
反応ステップ（ｃ）は、無機酸の存在下で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
反応ステップ（ｃ）は、塩酸の存在下で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
反応ステップ（ｃ）は、酢酸エチル及び水を溶媒として行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
化合物（ＩＩ）は２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の合成中間体として用いられる用途。
【化４】
2019536746.tif 000013
【発明の詳細な説明】
【相互参照】
【０００１】
本願は、２０１６年０９月２７日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１６１０８５５１０７．３、発明の名称が「フェニルアラニン類化合物の製造方法」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、フェニルアラニン類化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸は、代謝性疾患に対する治療及び予防的活性を有するフェニルアラニン類化合物であり、その化学構造式は、以下の通りである。
【化１】
2019536746.tif 000002
【０００４】
中国特許出願ＣＮ０３１２６９７４．５及び米国特許出願ＵＳ７，２６８，１５７には、いずれもその化合物の薬理活性を開示している。２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸は、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δを選択的に活性化する能力を持ち、例えば、糖尿病、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病などの代謝症候群に関連する疾患を治療するために適用できる。
【０００５】
中国特許出願ＣＮ０３１２６９７４．５及び米国特許出願ＵＳ７，２６８，１５７には、２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の製造方法を開示しており、その合成経路は、以下の通りである。
【化２】
2019536746.tif 000003
但し、その方法は、副反応が多く、得られた生成物は多種類の不純物を含み、不純物含有量が多く、従来の処理方法（再結晶を含む）で生成物中の不純物を除去することが困難であり、クロマトグラフィーによる精製が必要であり、大規模な工業的生産ができない。
【０００６】
従って、２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の工業的製造方法を探ることは非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来技術の欠点を克服し、２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の工業的製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明で提供された２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の製造方法は、以下の通りである。
【化３】
2019536746.tif 000004
【０００９】
反応ステップ（ａ）は、縮合反応である。好ましくは、反応ステップ（ａ）は、触媒としての炭酸セシウムの存在下で行われることが好ましい。
【００１０】
好ましくは、ステップ（ａ）は、８０〜１２０℃の反応温度で行われる。ステップ（ａ）の反応時間は、２〜３時間であってもよい。
【００１１】
ステップ（ａ）では、任意の適切な有機溶媒を使用することができ、好ましくは、トルエンが反応溶媒として使用される。
【００１２】
より好ましい実施形態において、上記ステップ（ａ）における縮合反応は、反応温度が９０℃であり、反応時間が３時間である。
【００１３】
上記ステップ（ａ）の縮合反応で得られた化合物（ＩＩＩ）の粗生成物は、さらに精製することなく、次の反応に直接使用することができる。
【００１４】
ステップ（ｂ）は、加水分解反応である。ステップ（ｂ）は、好ましくは、塩基、特に無機塩基の存在下で行われる。より好ましくは、上記塩基は、水酸化リチウムである。
【００１５】
他の側面、ステップ（ｂ）の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水、又はテトラヒドロフラン及び水を溶媒とすることが好ましい。
【００１６】
より好ましくは、上記加水分解は、水酸化リチウムを利用し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水、又はテトラヒドロフラン及び水を溶媒とし、反応温度が１５〜４５℃であり、反応時間が４〜８時間である。
【００１７】
より好ましくは、上記加水分解反応は、テトラヒドロフラン及び水を溶媒とする。
【００１８】
反応ステップ（ｃ）は、酸性化反応であり、化合物（ＩＶ）を酸により酸性化させ、目的化合物である２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸を得る。
【００１９】
好ましくは、その酸性化反応で用いられる酸は、無機酸である、より好ましくは、上記酸は、塩酸である。その酸性化反応は、任意の適切な有機溶媒を使用することができ、好ましくは、酢酸エチル及び水を溶媒とする。
【００２０】
上記酸性化反応の生成物は、任意に有機溶媒で再結晶することができる。
【００２１】
好ましくは、上記の再結晶に使用される有機溶媒は、アセトニトリルである。
【００２２】
本発明に係る上記各反応ステップの好ましい条件は、組み合わせて行われることができる。
【００２３】
本発明の他の側面において、さらに、化合物（ＩＩ）が２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の合成中間体として用いられる用途を提供する。
【化４】
2019536746.tif 000005
【００２４】
本発明にかかる製造方法は、クロマトグラフィーによる分離精製を必要とせず、工業的生産に適し、得られた反応生成物を便利な再結晶によって精製することができ、得られた目的化合物は高純度であり、９９％以上に達することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、実施例を参照しながら本発明の内容をさらに説明するが、本発明の保護範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。本発明に記載のパーセントは、特記しない限り、全て重量パーセントである。本明細書に記載の数値範囲、例えば、計量単位又はパーセントは、いずれも明確な書面による参照を提供することを意図する。当業者は、本発明を実施する際に、本発明の教示及び原理に基づいて、この範囲外の、または単一の値とは異なる温度、濃度、数量などを使用しても、依然として所望の結果を得ることができる。
【００２６】
出発原料及び実験装置は、以下の通りである。
【００２７】
９-カルバゾールエタノールメシレートは、北京楽威泰克医薬科技有限公司製、純度＞９９％。
【００２８】
２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルは、北京楽威泰克医薬科技有限公司製、純度＞９６％。
【００２９】
核磁気共鳴の測定条件：機器：ＡＶ−４００（ドイツ  Ｂｒｕｋｅｒ社）、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６。
【００３０】
ＨＰＬＣの測定条件：機器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００、カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＶＰ−ＯＤＳ５μｍ２５０Ｌ×４．６、検出器：ＶＷＤ−３１００。
【００３１】
ＬＣ−ＭＳの測定条件は、機器：Ｗａｔｅｒｓ２６９５/ＺＱ４０００、カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＶＰ−ＯＤＳ５μｍ１５０Ｌ×２．０、検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＤＡＤ。
【実施例】
【００３２】
実施例１：２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の調製
【化５】
2019536746.tif 000006
【００３３】
反応フラスコにトルエン４００ｍＬ、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチル３９．３４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、９-カルバゾールエタノールメシレート４３．４０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム３９．４０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を順に加え、９０℃で３時間反応させ、ろ過し、濾液を真空下で濃縮して溶媒であるトルエンを除去し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物を得、その純度が（ＨＰＬＣ）６９．８％である。ＬＣ−ＭＳ（ｍ/ｚ）５８７（Ｍ+１）。得られた粗生成物は、さらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
【００３４】
反応フラスコに上記２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物、及びテトラヒドロフラン  ４００ｍＬを加え、室温で撹拌して溶解させた。１６．７８ｇ（４００ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  を水２００ｍＬに溶解させ、上記溶液中に加え、室温で８時間撹拌して反応させ、静置して分層させ、上層の有機相を真空下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル８００ｍＬでスラリーとし、ろ過し、４回繰り返した。ケーキを反応フラスコに加え、５５０ｍＬの酢酸エチル及び３０６ｍＬの水を加え、４ｍｍｏｌ/Ｌ塩酸を２１０ｍＬ滴下し、室温で約４時間撹拌し、静置して分層させ、上層の有機相を真空下で濃縮させ、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸の粗生成物が得られ、重量は４１．４６ｇである。粗生成物を約３７３ｍＬのアセトニトリルで再結晶した。３回繰り返し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸の精製品が得られ、重量は２３．８８ｇであり、收率は４１．７％であり、純度（ＨＰＬＣ）は９９．４％である。ＬＣ−ＭＳ（ｍ/ｚ）５７３（Ｍ+１）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．２８（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）、４．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．７３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００３５】
実施例２：２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の調製
【化６】
2019536746.tif 000007
【００３６】
反応フラスコにトルエン４０ｍＬ、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチル３．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、９-カルバゾールエタノールメシレート４．３４ｇ（１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム３．９５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を順に加え、８０℃で２時間反応させ、ろ過し、濾液を真空下で濃縮して溶媒であるトルエンを除去し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ/ｚ）５８７（Ｍ+１）。得られた粗生成物は、さらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
【００３７】
反応フラスコに上記２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物及びテトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、室温で撹拌して溶解させた。１．６８ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを２０ｍＬの水に溶解し、上記溶液中に加え、１５℃で８時間撹拌して反応させ、静置して分層させ、上層の有機相を真空下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル７０ｍＬでスラリーとし、ろ過し、４回繰り返した。ケーキを反応フラスコに加え、５４ｍＬの酢酸エチル及び２８ｍＬの水を加え、４ｍｍｏｌ/Ｌ塩酸を２１ｍＬ滴下し、室温で約４．５時間撹拌し、静置して分層させ、上層の有機相を真空下で濃縮し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸の粗生成物が得られ、重量は４．７９ｇである。粗生成物を約４８ｍＬのアセトニトリルで再結晶した。４回繰り返し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸の精製品が得られ、重量は２．２０ｇであり、收率は３８．５％であり、純度（ＨＰＬＣ）は９９．４％である。
【００３８】
実施例３：２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の調製
【化７】
2019536746.tif 000008
【００３９】
反応フラスコにトルエン４０ｍＬ、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチル３．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、９-カルバゾールエタノールメシレート４．３４ｇ（１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム３．９５ｇ（１２ｍｍｏｌ）、１２０℃で２時間反応させ、ろ過し、濾液を真空下で濃縮して溶媒であるトルエンを除去し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ/ｚ）５８７（Ｍ+１）。得られた粗生成物は、さらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
【００４０】
反応フラスコに上記２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物、及びテトラヒドロフラン  ４０ｍＬを加え、室温で撹拌して溶解させた。１．６８ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを２０ｍＬの水に溶解させ、上記溶液中に加え、４５℃で８時間撹拌して反応させ、静置して分層させ、上層の有機相を真空下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル８０ｍＬでスラリーとし、ろ過し、４回繰り返した。ケーキを反応フラスコに加え、酢酸エチル  ５４ｍＬ、及び水  ３０ｍＬを加え、４ｍｍｏｌ/Ｌ塩酸  ２１ｍＬを滴下し、室温で約４．５時間撹拌し、静置して分層させ、上層になる有機相を真空下で濃縮し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸の粗生成物が得られ、重量は５．２５ｇである。粗生成物を約５３ｍＬのアセトニトリルで再結晶した。４回繰り返し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸の精製品が得られ、重量は２．３１ｇであり、收率は４０．４％であり、純度（ＨＰＬＣ）は９９．４％である。
【００４１】
実施例４：２−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−（４−（２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸の調製
【化８】
2019536746.tif 000009
【００４２】
反応フラスコにトルエン４０ｍＬ、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチル３．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、９-カルバゾールエタノールメシレート４．３４ｇ（１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム３．９０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を順に加え、９０℃で２．５時間反応させ、ろ過し、濾液を真空下で濃縮して溶媒であるトルエンを除去し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物が得られ、ＬＣ−ＭＳ（ｍ/ｚ）５８７（Ｍ+１）である。得られた粗生成物は、さらに精製することなく、次の反応に直接使用された。
【００４３】
反応フラスコに上記２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸メチルの粗生成物、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬを加え、室温で撹拌して溶解させた。１．６７ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを２０ｍＬの水に溶解させ、上記溶液中に加え、室温で４時間撹拌して反応させ、ろ過した。ケーキを酢酸エチル５５ｍＬでスラリーとし、ろ過し、４回繰り返した。ケーキを反応フラスコに加え、４０ｍＬの酢酸エチル及び２２ｍＬの水を加え、４ｍｍｏｌ/Ｌ塩酸を１８ｍＬ滴下し、室温で約１．５時間撹拌し、静置して分層させ、上層の有機相を真空下で濃縮し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸の粗生成物が得られ、重量は３．４８ｇである。粗生成物を約３５ｍＬのアセトニトリルで再結晶し、２回繰り返し、２−[（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ]−３−（４−ヒドロキシルフェニル）プロパン酸が得られ、その重量は２．２２ｇであり、收率は３８．８％であり、純度（ＨＰＬＣ）は９９．３％である。
【００４４】
上記の実施例は、本発明の単なる例示に過ぎない。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定しないことを理解すべきである。現在知られている、またはさらに開発された本発明の変形は、本明細書に記載され、特許請求の範囲に要求保護される本発明の範囲内に含まれるとみなされる。
【国際調査報告】
2019536746.tif 000014
2019536746.tif 000015
2019536746.tif 000016
2019536746.tif 000017
2019536746.tif 000018