(57)【要約】  ２つの医薬組成物の同時投与を含む投与計画であって、第１の医薬組成物が、１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物が、前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に急速に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態血漿濃度が、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と同じである投与計画。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの医薬組成物のそれを必要とする患者への同時投与を含むうつ病の治療の方法であって、第１の前記医薬組成物が、１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の前記医薬組成物が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態血漿濃度が、前記第１の組成物のみの前記患者への投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである、うつ病の治療の方法。
【請求項２】
前記第１の医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記第２の医薬組成物が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の医薬組成物が、静脈内、鼻腔内、頬側、又は直腸投与用のものである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記第２の医薬組成物が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンのボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成するための静脈内投与用の５ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１日１回経口投与用の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩と、前記経口投与の第１のものと共に静脈内に投与される１０ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチンの単回投与の同時投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
うつ病の治療に使用するための１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物であって、前記経口医薬組成物が、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物と同時に、それを必要とする患者に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記患者への前記経口医薬組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである、経口医薬組成物。
【請求項７】
５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む請求項６に記載の経口医薬組成物であって、前記同時投与が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成する、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、静脈内、鼻腔内、頬側、又は直腸投与用のものである、請求項６又は７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む請求項６に記載の経口医薬組成物であって、前記医薬組成物が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンのボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成するための静脈内投与用の５ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む請求項６に記載の経口医薬組成物であって、静脈内に投与される１０ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与が、前記経口投与の第１のものと同時に１回投与される、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
うつ病の治療に使用するためのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、１日１回投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物と同時にそれを必要とする患者に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記経口医薬組成物のみの前記患者への投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである、医薬組成物。
【請求項１２】
５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に投与される請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記同時投与が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
静脈内、鼻腔内、頬側、又は直腸投与用のものである、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
５ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンのボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成するために、５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時の静脈内投与用のものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１０ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む単回静脈内投与用の請求項１１に記載の医薬組成物であって、１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に投与され、前記静脈内投与が前記経口投与の第１のものと共に１回投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
うつ病の治療に使用するための、それを必要とする患者に同時に投与される２つの医薬組成物を含む医薬組成物であって、第１の医薬組成物が１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである、医薬組成物。
【請求項１７】
前記第１の医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記第２の医薬組成物が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記第２の医薬組成物が、静脈内、鼻腔内、頬側、又は直腸投与用のものである、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記第１の医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記第２の医薬組成物が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンのボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成するための静脈内投与用の５ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記第１の医薬組成物が、１日１回経口投与用の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記第２の医薬組成物が、前記経口投与の第１のものと同時に１回静脈内に投与される１０ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
うつ病の治療のための１日１回経口投与用の第１の医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、前記第１の医薬組成物が、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む第２の医薬組成物と同時に患者に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン濃度と基本的に同じである、第１の医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
前記第１の医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記同時投与が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンの定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記第２の医薬組成物が、静脈内、鼻腔内、頬側、又は直腸投与用のものである、請求項２１又は２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記第１の医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記第２の医薬組成物が静脈内投与用のものであり、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンのボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成するために、５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記第１の医薬組成物が１日１回経口投与用の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記第２の医薬組成物が静脈内投与用のものであり、前記経口投与の第１のものと同時に１回投与される１０ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
うつ病の治療のための医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、前記医薬組成物が、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に患者に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記経口医薬組成物の前記患者のみへの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン濃度と基本的に同じである、うつ病の治療のための医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンのボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、静脈内、鼻腔内、頬側、又は直腸投与用のものである、請求項２６又は２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、５ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む静脈内投与用の組成物であり、前記医薬組成物が、前記同時投与から２４時間以内に前記患者において６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌボルチオキセチンのボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成するために、５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口組成物との同時投与を意図されている、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬組成物が静脈内投与用のものであり、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、前記医薬組成物が１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に患者に投与され、前記医薬組成物が前記経口投与の第１のものと共に１回投与される、請求項２６に記載の使用。
【請求項３１】
５ｍｇ〜２０ｍｇボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口投与用の経口医薬組成物及び５ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含むＩＶ投与用の医薬組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はボルチオキセチンの治療計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンは、国際公開第０３／０２９２３２号パンフレットとして公開された国際特許出願に最初に開示された。後に、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット、国際公開第２０１１／０２３１９４号パンフレット、及び国際公開第２０１０／１２１６２１号パンフレットを含む国際特許出願は、前記化合物の結晶形、製造方法、製剤、及び特に液体製剤を開示した。世界保健機関（ＷＨＯ）は、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンに対するＩＮＮ名「ボルチオキセチン」を勧告した。ボルチオキセチンは、２０１３年９月に、大うつ病性障害の治療のために米国で最初の当局の認可を得て、それ以来世界中で類似の適応症のための認可を得た。
【０００３】
ボルチオキセチンは多モードの活性を有し、それは、５−ＨＴ３、５−ＨＴ７、及び５−ＨＴ１Ｄ受容体のアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体でのアゴニスト、５−ＨＴ１Ｂ受容体でのパーシャルアゴニスト、並びにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害剤であることが示されている。５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを略したものであり、すなわちセロトニンである。さらに、ボルチオキセチンは、脳の特定の領域で、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、アセチルコリン、及びヒスタミンを含む重要な神経伝達物質の濃度を増加させることが示された［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，５４，３２０６−３２２１，２０１１；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｔｈｅｒａｐ，１４５，４３−５７，２０１５］。
【０００４】
経口セロトニン再取込み阻害剤を使用するうつ病の治療の重大な欠点は、治療の開始と作用発現との間の数週間になり得るラグタイムである。
【０００５】
抗うつ剤の経口投与と比較された静脈内（ＩＶ）投与のいくつかの利点が示唆されてきた。ＩＶ投与は初回通過代謝を回避し、コンプライアンスは経口投与と比べてたいした問題ではない。さらに、ＩＶ状況自体が治療成績に好都合な影響を有することが示唆されてきた。最後に、そして本文脈に特別に関連して、従来技術のいくつかの報告は、ＩＶ投与のより速い作用発現を示唆しているが、抗うつ剤の経口投与とＩＶ投与の間の作用発現を適正に比較するのに必要な二重盲検／ダブルダミー試験設計を適用した試験はほんのわずかしかない。
【０００６】
Ｐｈａｒｍａ−Ｋｒｉｔｉｋ，１０，４１−４４，１９８８中でＨａｅｂｅｒｌｉ（Ｈaｂｅｒｌｉ）は、経口及びＩＶ投与状況におけるクロミプラミン（主にセロトニン再取込み阻害活性を有する三環系抗うつ剤（ＴＣＡ））とマプロチリン（主にノルアドレナリン再取込み阻害活性を有する四環系抗うつ剤）を比較する試験を総説している。結論は、抗うつ剤ＩＶ療法が、より速い作用発現の見込みを実現できなかったということである。
【０００７】
アミトリプチリン（セロトニンとノルアドレナリン再取込み阻害活性を有するＴＣＡ）の経口投与とＩＶ投与が、二重盲検／ダブルダミー試験で比較された［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ  ２０，４１７−４２２，２０００］。２種の治療の間で作用発現の差異は全く検出できなかった。
【０００８】
シタロプラム（選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ））の経口投与とＩＶ投与が、いくつかの試験で比較された。Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ  ６，６５−７１，１９９２は、うつ状態の患者が、反復した経口（Ｎ＝４７５）又はＩＶシタロプラム（Ｎ＝２８４）を１０〜１４日受け取り、それに続いて４〜６週間の経口治療を受けた非盲検試験を報告している。ＩＶ治療群にはより早い作用発現が観察されたが、ＩＶ治療された患者への最初の１０〜１４日の間の平均投与量が経口治療された患者への投与量の２倍であったことも注目されなければならない。初期ＩＶ治療を受けた患者の研究担当医師の５０％超が、より速い開始の期待が自身の患者にＩＶ治療を投与する主な理由であったことを示した。
【０００９】
Ｃｅｓｋｏ−Ｓｌｏｖｅｎｓｋａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ，６，３３１−３３９，１９９３は、１０１名のうつ状態の患者が非盲検試験に登録され、２８日経口シタロプラム又は１４日ＩＶシタロプラムとそれに続く１４日経口シタロプラムのいずれかを受け取った試験を報告している。著しく速い作用発現がＩＶ治療群に観察された。
【００１０】
Ｊ  Ａｆｆｅｃ  Ｄｉｓ，４９，２０３−２１０，１９９８は、シタロプラムの経口投与とＩＶ投与を比較する二重盲検ダブルダミー試験を報告している。６０名のうつ状態の患者が、反復されたシタロプラム錠剤とプラセボＩＶか反復されたシタロプラムＩＶとプラセボ錠剤のいずれかで１０日間治療され、それに続いて経口シタロプラムでさらに３２日間治療された。２群の間であらゆる有効性パラメーターに関して作用発現に統計的差異は全く検出できなかったが、ハミルトンうつ病尺度のスコアのベースラインと比べた５０％超の低減を有する患者のパーセンテージとして測定する場合、より急速な作用発現の傾向が見られた。
【００１１】
Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ５８，２０１−２０９，２０００は、シタロプラムの経口投与とＩＶ投与を比較するさらなる二重盲検ダブルダミー試験を報告している。うつ状態の患者は、８日間の反復されたシタロプラム錠剤とプラセボＩＶ（Ｎ＝１１９）又は反復されたシタロプラムＩＶとプラセボ錠剤（Ｎ＝１３５）に無作為化され、それに続いて３４日の経口シタロプラム治療を受けた。８日目に、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）に全く差異がなかったが、それは主要有効性評価項目であった。しかし、８日目の臨床全般印象尺度の改善が、経口アームよりＩＶアームで多くの患者に観察された。
【００１２】
結論として、過去のよく管理された試験は、全般に、経口投与と比べてＩＶ経路より投与された抗うつ剤、特にセロトニン再取込み阻害作用を有する抗うつ剤のより速い作用発現を示すことができなかった。
【００１３】
Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｔｏｘ，１１１，１９８−２０５，２０１２は、ボルチオキセチンの臨床薬物動態を定義する一連の試験を開示している。試験の１つは、健康なボランティアが、経口及びＩＶボルチオキセチンを、２回の投与の間に少なくとも１８日の休薬期間をおいて受け取った単回投与、非盲検、２元クロスオーバー試験であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的の１つは、経口投与されるボルチオキセチンと比べて、より速い作用発現を達成するボルチオキセチンの治療計画を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明者らは、驚くべきことに、ボルチオキセチンが、ＳＳＲＩに関して見いだされるものとは対照的に、急性投与時に、気分に関連する脳の部分にセロトニン濃度の大きな増加を起こすことを見いだした。セロトニン濃度のそのような増加は、抗うつ作用の速い又は即座の発現を示すものである。したがって、一実施形態において、本発明は、２つの医薬組成物のそれを必要とする患者への同時投与を含むうつ病の治療の方法を提供するが、第１の医薬組成物は、１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態血漿濃度は、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するための１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物に関するが、前記経口医薬組成物は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物と同時にそれを必要とする患者に投与され、前記同時投与は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、前記患者への前記経口医薬組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するためのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関するが、前記医薬組成物は、１日１回投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物と同時にそれを必要とする患者に投与され、前記同時投与は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、前記患者への前記経口医薬組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法に使用するための、それを必要とする患者に同時に投与される２つの医薬組成物に関するが、第１の医薬組成物は、１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための１日１回経口投与用の第１の医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用に関するが、前記第１の医薬組成物は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む第２の医薬組成物と同時に患者に投与され、前記同時投与は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用に関するが、前記医薬組成物は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に患者に投与され、前記同時投与は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、前記経口医薬組成物の前記患者のみへの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン濃度と基本的に同じである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例１のＰＥＴ試験に利用された試験設計。（１）［１１Ｃ］ＡＺ１０４１９３６９又は［１１Ｃ］ＭＡＤＡＭの投与；（２）ボルチオキセチン０．３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、ボルチオキセチン１ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、又はシタロプラム０．３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶの投与；（３）［１１Ｃ］ＡＺ１０４１９３６９又は［１１Ｃ］ＭＡＤＡＭの投与。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩に関する。ボルチオキセチンは、市販されているか、又は例えば、国際公開第０３／０２９２３２号パンフレット、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット、又は国際公開第２０１４／１２８２０７号パンフレットに開示されている通り合成できる。ボルチオキセチンの分子構造は以下に描かれる。
【化１】
2019524682.tif 000002
【００２３】
本文脈では、「薬学的に許容できる塩」は、ボルチオキセチンと非毒性の酸との間の反応で形成される塩を示すものとする。そのような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、並びにエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸がある。ＨＢｒ及びＤＬ−乳酸塩が特に言及される。薬学的に許容できる塩を形成するための有用な酸の追加の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｕｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に見いだすことができる。
【００２４】
ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の量又は濃度のあらゆる表示は、他に具体的に指示されない限り、遊離塩基としてのそのような量又は濃度を示すものとする。ボルチオキセチンＨＢｒの分子量は３７９．４ｇ／ｍｏｌであり、ボルチオキセチンの分子量は２９８．５ｇ／ｍｏｌである。したがって、２０ｍｇのボルチオキセチンを含むと示されるボルチオキセチンＨＢｒを含む組成物は、実際には２５．４ｍｇのボルチオキセチンＨＢｒを含む。
【００２５】
うつ病は、例えば、抑うつされた気分及び悲しみ、むなしさ、無力感、又は無価値感の感情を特徴とする精神状態である。精神症候群としては、うつ病は、例えばＤＳＭ−Ｖに定義されている通りうつ病性障害を含む。うつ病性障害には、重篤気分調節症、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、及び月経前不機嫌性障害がある。一実施形態において、「うつ病」は大うつ病性障害を示すものとする。
【００２６】
セロトニン再取込み阻害剤を使用するうつ病の治療は、治療開始と治療作用の発現との間の遅延を特徴とすることが多い。この遅延は、典型的には週単位で測定され、遅延は、速い治療応答を有する患者に寛解が達成される可能性が高いという事実を含むいくつかの理由で重大である。明らかに、患者は、通常、うつ病を含む疾患に関連する症状の速い消散も望むだろう。患者が、その期間に、治療効果の利益なしに、抗うつ剤治療と関連した有害事象のみを経験し得ることにも留意され得る。したがって、患者が抗うつ剤の服用をやめることがあり、その結果治療がうまくいく見込みが低下する危険性もある。さらに、治療開始と作用発現の間のラグタイムは、自殺の危険性増加と関連してきた［Ｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐａｒｍ  １３，５７−６６，２００３］。
【００２７】
セロトニン再取込み阻害剤による治療を含む、抗うつ剤治療から得る臨床効果の開始の潜伏期間は、これらの薬剤の出現以来重大な制限として認識されてきた。この制限が依然として存在することは、過去１０年にわたる２つの総説記事により証明される−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｔｈｅｒ，１１３，１３４−１５３，２００７及び  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７５３，３２−５０，２０１５を参照されたい。
【００２８】
セロトニンは、シナプス間隙を越えて神経細胞（ニューロン）の間に神経信号を送る神経伝達物質である。シナブス前（又は信号を送る）神経細胞は、前記細胞中の電気的活性に応答してセロトニンをシナプス間隙に放出する。ここで、セロトニンは、シナプス後（又は信号を受け取る）神経細胞の膜中の受容体と相互作用して、それにより、神経信号を１つの細胞から他の細胞へと送る。この機構を維持するために、セロトニンは、その後に、セロトニントランスポーターにより神経細胞に再吸収されるが、トランスポーターは、神経細胞の細胞膜中に位置するタンパク質複合体である。うつ病のモノアミン理論によると、うつ病は、脳のある部分における不十分な神経シグナル伝達と関連し、セロトニン輸送阻害剤の効果は、セロトニントランスポーター（すなわちセロトニン再取込み）を遮断し、それによりシナプス間隙中のセロトニンを増加させ、神経シグナル伝達の正常化することにより説明され得る。
【００２９】
作用発現の遅れは、セロトニン受容体、特にセロトニン受容体１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）の活性化を含むいくつかの因子により説明されてきた。セロトニン再取込みの阻害の結果としてのシナプスのセロトニン濃度増加は、フィードバック阻害系の一部である５−ＨＴ１Ａ受容体を刺激し、シナプス前細胞からのセロトニンのより少ない放出をもたらす。時間がたつと（数週間）、５−ＨＴ１Ａ受容体は脱感作され、フィードバック阻害系は不活性化され、セロトニン放出は正常になり、それが、セロトニン再取込みの阻害と共に、最終的にシナプス中のセロトニンを増加させる［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈ  ６２（ｓｕｐｐｌ  １５）１２−１７，２００１］。
【００３０】
診療において、抗うつ剤による治療は、うつ病の症状の首尾よい消散が達成された後、再発の危険性を最小限にするために、通常、相当な時間継続される［Ｔｈｅ  Ｍａｕｄｓｌｅｙ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００８］。
【００３１】
ピンドロールなどの５−ＨＴ１Ａ受容体パーシャルアゴニスト又はアンタゴニストをＳＳＲＩ治療に加えれば、５−ＨＴ１Ａ受容体の遮断又はより速い脱感作が起こり、したがって、より速い作用発現及び／又は抗うつ作用の増強が起こるだろうということが示唆された。セロトニン再取込み阻害剤と、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストなど種々の他のセロトニン受容体に作用する化合物との組み合わせが、より速い作用発現又は効果の増加を意味するシナプス間隙中のセロトニンのより速い増加を与えることも示唆されてきた［Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，９５，８１−９７，２０１５］。しかし、抗うつ剤への付加物としてのピンドロールの臨床研究は、非盲験試験が組み合わせをしばしば確証づけると共に、これらの知見への比較対照試験からの支持がないという混合した結果をもたらした［Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  １７３，２０３−２０８，１９９８］。
【００３２】
より速い作用発現を見込むことができる薬理学的プロファイルを有する最近認可された抗うつ剤は、治療開始と作用発現の間のより短い期間を示すことに成功していない。ビラゾドンは、２０１１年にＦＤＡによりうつ病の治療用に認可されたセロトニン再取込み阻害剤及び５−ＨＴ１Ａ受容体パーシャルアゴニストである。より速い作用発現の初期の報告にもかかわらず、主要試験はそのような主張を支持しなかった［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈ，７２，１１６６−１１７３，２０１１］。より最近になって、ＦＤＡは、先に議論の通り、セロトニン再取込み阻害及び５−ＨＴ１Ａ受容体活性化作用を含む薬理学的プロファイルを有する多モード化合物であるボルチオキセチンを認可した。しかし、２０１４年７月のボルチオキセチンのＦＤＡラベルによると、ボルチオキセチンの効果は、２週目から観察され、薬物の完全な抗うつ作用は４週目まで見られない。
【００３３】
より最近になって、増強されたＳＳＲＩ治療の代替物が抗うつ作用のより速い発現を達成する方法として示唆された。Ｗｉｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌは、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ，３７，２３３１−２３７１，２０１３において、電気インパルスを送る電極が、速い作用発現を達成する方法として脳に埋め込まれる神経外科治療である脳深部刺激法（ＤＢＳ）を示唆している。同様に、電気けいれん療法（ＥＣＴ）、ケタミンの静脈内投与、及びＲＥＭ断眠が、速い発現抗うつ技法として示唆されている。
【００３４】
先に議論された通り、且つモノアミン理論によると、うつ病は、低いセロトニン作動活性により起こる障害であり、例えばセロトニン再取込み阻害剤による治療は脳内のセロトニン濃度の増加を誘導するように意図され、それは、この活性を正常化して、それにより疾患を治療する。脳の関連部分におけるより速いセロトニン濃度の増加があれば、より速い治療効果発現と関連すると期待されるだろう。
【００３５】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、体内に導入された放射性ヌクレオチド（ＰＥＴリガンドの一部として）の濃度の測定を可能にする画像化技法である。５−ＨＴ１Ｂ受容体に特異的に結合するＰＥＴリガンド、［１１Ｃ］ＡＺ１０４１９３６９の最近の出現は、ＰＥＴスキャナーを使用して、気分に関連する脳の特定の部分におけるセロトニン濃度の変化を非侵襲性に測定することを可能にした［Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ  １６，１５７７−１５８６，２０１３］。［１１Ｃ］ＡＺ１０４１９３６９の化学名は、５−メチル−８−（４−［１１Ｃ］メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドである。まとめると、ＰＥＴリガンドが５−ＨＴ１Ｂ受容体に特異的に結合し、セロトニンの濃度が増加する場合、内因性リガンド、セロトニンにとって代わられる。そのため、薬物投与時のＰＥＴリガンド−５−ＨＴ１Ｂ受容体特異的結合（結合能、ＢＰＮＤとして測定）の減少は、脳のその特定の部分におけるセロトニン濃度の増加を示すと見なされる。逆に、ＢＰＮＤの増加は、セロトニン濃度の減少を示すと見なされる。
【００３６】
脳内の中枢セロトニン作動系は縫線核（ＲＮ）に生じるが、それは、特に、脳の皮質野及び線条野に投射する背側縫線核（ＤＲＮ）を有するいくつかのサブグループに分けられる。［１１Ｃ］ＡＺ１０４１９３６９をリガンドとするＰＥＴスキャニングを利用して、ＳＳＲＩエスシタロプラム（２．０ｍｇ／ｋｇ）の急性投与時のサルの脳の関連部分の変化が測定された。調査された脳内の部分には、背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）、後頭皮質（ＯＣ）、尾状核（ＣＮ）、被殻（Ｐｕｔ）、視床（Ｔｈａｌ）、淡蒼球（ＧＰ）中脳（ＭＢ）、海馬、及び小脳（ＣＢ）があった［Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ  １６，１５７７−１５８６，２０１３］。以下の表は、種々の脳の領域におけるＢＰＮＤの変化を示す。
【００３７】
【表１】
2019524682.tif 000003
【００３８】
同様に、ヒト（健康なボランティア）を対象としたエスシタロプラム（２０ｍｇ経口）の急性投与時のＢＰＮＤの変化を測定すると、以下の表に示される結果となった。調査された脳内の追加の投射は、前頭皮質（ＦＣ）及び側頭皮質（ＴＣ）であった。
【００３９】
【表２】
2019524682.tif 000004
【００４０】
全体として、ヒトとサルの両方におけるＢＰＮＤの変化は、脳のほとんどの投射において比較的小さく、多くの場合有意でない。サルの試験の結果は、小さく、必ずしも有意でないＢＰＮＤの減少、すなわち、エスシタロプラム投与時のセロトニン濃度の増加を示唆しているようである。しかし、サルに投与された投与量が、治療上意義のある投与量の投与後にヒトに見られた濃度のおよそ７倍の血漿濃度を与えたことを念頭に置かなくてはならない。ヒトの試験の結果は、少ないＢＰＮＤの増加、すなわちエスシタロプラム投与時のセロトニン濃度の減少を示しているようである。エスシタロプラムは、治療上意義のある量で投薬された。セロトニン濃度の増加が示された唯一の投射はＲＮであり、この増加は有意に達しなかった。
【００４１】
類似の試験を、ヒトを対象に実施して、ＳＳＲＩシタロプラムの急性投与時の脳内のセロトニン濃度に対する影響を測定した［Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈ  １７，１２５４−１２６０，２０１２］。この試験は、５−ＨＴ１Ａ受容体特異的ＰＥＴリガンドである［１１Ｃ］ＣＵＭＩを使用した。以下に示されるＢＰＮＤの変化は、ＤＲ中のセロトニン濃度の中程度の増加並びにＦＣ、ＨＣ、及びＯＣ中のセロトニン濃度の中程度の減少を示し、そのうちＦＣ中の減少のみが有意に達した。
【００４２】
【表３】
2019524682.tif 000005
【００４３】
シタロプラム及びエスシタロプラムに関する上記で議論された実験観察所見は、これらの化合物を使用した臨床経験、すなわち、治療の開始と臨床効果の観察との間にラグタイムが通常存在することと合致している。
【００４４】
実施例１に報告された試験は、上記で議論されたものに類似であり、臨床的に意義のある投与量のボルチオキセチン及びシタロプラムのサルへの投与後に、脳の関連する部分におけるＢＰＮＤの変化、すなわちセロトニンの変化を比較するものである。
【００４５】
ボルチオキセチンは、臨床的に意義のある投与量で達したＳＥＲＴ占有率にわたる２つの異なる用量段階（０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇ）で試験された。シタロプラムは、やはり臨床的に意義のあるＳＥＲＴ占有率をもたらすことが示された単一の用量段階（０．３ｍｇ／ｋｇ）で試験された。両投与量でのボルチオキセチンは、シタロプラムと比べて、且つエスシタロプラム及びシタロプラムで以前に観察されたものと比べても、はるかに大きいＢＰＮＤの減少、すなわちセロトニンの増加を生み出した。実際に、１つ以外の全投射野における本試験でのシタロプラムはセロトニン濃度の減少を起こす。高投与量でのボルチオキセチンでは、セロトニンの増加は調査した全投射野で有意に達する。これは、ボルチオキセチンが、調査された他のセロトニン再取込み阻害剤とは逆に、急性ＩＶ投与時に、セロトニンの大きい（及び用量依存的）増加を起こすことを示す。
【００４６】
この観察結果から、臨床的に意義のある血漿濃度が速く達成され、その後に維持されることを確実にするような方法で投与されたボルチオキセチンが、速い作用発現をもたらすことが結論づけられた。
【００４７】
ボルチオキセチンの血漿濃度の速い増加は、ＩＶ投与、鼻腔内投与、直腸投与、頬側投与、及び舌下投与を含む、腸による吸収を回避するいくつかの方法で達成できる。特にＩＶ投与のみでなく鼻腔内及び直腸投与も、治療上意義のあるボルチオキセチン血漿濃度を、数週間、数か月、又はさらには数年間維持することを目的とする治療である長期治療の一部として、患者には不便であり得る。したがって、これらの投与形態は、臨床的に意義のある血漿濃度が本明細書に開示される同時投与を利用して最初に速く達成され、前記血漿濃度がその後に経口投与を利用して維持される方法で、簡便には他の投与形態、例えば、経口投与と組み合わせることができる。
【００４８】
上記の速い発現仮説は、実施例３に報告される臨床試験で試験された。プラセボＩＶにより０日目に及び経口ボルチオキセチンにより０日目から１４日目に治療された患者を、ボルチオキセチンＩＶにより０日目に及び経口ボルチオキセチン０日目から１４日目に治療された患者と二重盲検／ダブルダミー試験で比較した。結果は、両治療アームに顕著な反応を示す。さらに、結果は、試験の早期に（１〜７日目）ボルチオキセチンＩＶアームの患者が、プラセボＩＶアームの患者と比べてより速く大きな応答を経験することを示す。試験の後期に、すなわち１４日目に２つのアームの差はなくなる。試験の早期（０日目）のＩＶ投与の効果が最終的には消えていくので、２つの治療アームの応答が試験の後期に収束することが期待される。この臨床試験の結果は、ＰＥＴサルデータに基づいて構築された速い発現仮説、すなわち、（標準的な経口治療の）定常状態濃度へのボルチオキセチン血漿濃度の速い増加をもたらすボルチオキセチン投与計画が、抗うつ作用のより速い発現をもたらすことを確認するものである。より具体的には、実施例３の結果は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む第２の医薬組成物（例えば、単回ＩＶ投与）と同時に投与される、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の１日１回経口投与であって、その合わせた投与がボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を速く達成し、その定常状態濃度が、１日１回経口ボルチオキセチンのみの投与により達成されるボルチオキセチン血漿定常状態濃度と基本的に同じである経口投与が、抗うつ作用の速い発現をもたらすことを示す。実施例３で得られた結果は、ボルチオキセチンの単回ＩＶ投与と、それに続くボルチオキセチンの経口投与の組み合わせが、類似の状況における他の抗うつ剤、すなわちシタロプラムにより以前に経験されてきたものより速くより大きい抗うつ作用を起こすことを示す−Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，４９，２０３−２１０，１９９８及びＪ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，５８，２０１−２０９，２０００を参照されたい。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、２つの医薬組成物のそれを必要とする患者への同時投与を含むうつ病の治療の方法であって、第１の医薬組成物が、１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態血漿濃度が、前記第１の組成物のみの前記患者への投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである方法を提供する。一実施形態において、前記第２の組成物の投与は、１、２、又は３回など、１回など、限定された回数起こる。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するための１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物であって、前記経口医薬組成物がボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物と同時にそれを必要とする患者に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記患者への前記経口医薬組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである経口医薬組成物に関する。一実施形態において、前記医薬組成物の投与は、１、２、又は３回など、１回など、限定された回数起こる。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するためのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、１日１回投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物と同時にそれを必要とする患者に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記患者への前記経口医薬組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである医薬組成物に関する。一実施形態において、前記医薬組成物の投与は、１、２、又は３回など、１回など、限定された回数起こる。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法の使用するための、それを必要とする患者に同時に投与される２つの医薬組成物であって、第１の医薬組成物が、１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物が、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである医薬組成物に関する。一実施形態において、前記第２の組成物の投与は、１、２、又は３回など、１回など、限定された回数起こる。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための１日１回経口投与用の第１の医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用に関するが、前記第１の医薬組成物は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む第２の医薬組成物と同時に患者に投与され、前記同時投与は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。一実施形態において、前記第２の組成物の投与は、１、２、又は３回など、１回など、限定された回数起こる。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用に関するが、前記医薬組成物は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に患者に投与され、前記同時投与は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、前記経口医薬組成物の前記患者のみへの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン濃度と基本的に同じである。一実施形態において、前記医薬組成物の投与は、１、２、又は３回など、１回など、限定された回数起こる。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口投与用の組成物である第１の医薬組成物及びボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物である第２の医薬組成物を含むキットであって、第２の組成物が、前記第１の組成物と同時に患者に投与されると、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、前記患者への前記第１の組成物のみの投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じであるキットに関する。
【００５６】
一実施形態において、「同時」は、２つの組成物の投与の開始が、同じ日など、互いの８時間以内など、６時間以内など、２時間以内など、基本的に同じ時間に開始されることを示すものとする。
【００５７】
経口投与用の本発明の組成物は連続した又は長期の治療向けであるが、本発明の第２の組成物は、治療開始時に、１、２、又は３回など、数回しか投与されない。
【００５８】
ボルチオキセチンなどの薬物の複数の経口投与時に、薬物は、腸から特定の速度で吸収され、いったん血液（又は血漿）に入ると代謝プロセスにより排泄される。本文脈では、「定常状態血漿濃度」は、薬物吸収が薬物消失と平衡している（反復投与後の）時点での血漿濃度を示すものとする。血漿薬物濃度は（定常状態でも）変動するので、定常状態血漿濃度は、簡便には、曲線下面積（ＡＵＣ）とも称される、時間にわたって積分された血漿濃度として述べられる。１日１回経口投与されるボルチオキセチンなどの薬物では、２４時間の期間のＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４）が簡便に使用される。
【００５９】
５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、及び２０ｍｇボルチオキセチンの１日１回経口投与時のボルチオキセチンの定常状態血漿濃度は、それぞれ、１６１ｎｇ  ｈ／ｍｌ、３２３ｎｇ  ｈ／ｍｌ、４８４ｎｇ  ｈ／ｍｌ、及び６４５ｎｇ  ｈ／ｍｌ（中央値ＡＵＣ０−２４）であることがわかった。さらに、以下の９５％予測区間が計算された：５ｍｇ／日で６８；４０６ｎｇ  ｈ／ｍｌ；１０ｍｇ／日で１３７；８１２ｎｇ  ｈ／ｍｌ；１５ｍｇ／日で２０５；１２１９ｎｇ  ｈ／ｍｌ；及び２０ｍｇ／日で２７３；１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌ［Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｔｏｘ，１１５，５５２−５５９，２０１４］。１日１回経口ボルチオキセチン投与により、ボルチオキセチンの定常状態血漿濃度がおよそ８日後に達成される［Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｔｏｘ，１１１，１９８，２０５，２０１２］。
【００６０】
本発明の一要素は、２つの医薬組成物のそれを必要とする患者への同時投与であるが、第１の医薬組成物は、１日１回経口投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物は、前記同時投与から３６時間以内に前記患者においてボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を達成することを意図している、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、その定常状態血漿濃度は、前記第１の組成物のみの前記患者への投与により達成される定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。一実施形態において、前記定常状態濃度は、前記同時投与から１８時間以内など、１２時間以内など、２４時間以内に達成される。
【００６１】
一実施形態において、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む本発明の経口組成物は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇのボルチオキセチンなど、５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、２つの医薬組成物のそれを必要とする患者への同時投与を含むうつ病の治療の方法であって、第１の医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口投与用の組成物であり、第２の医薬組成物が、前記同時投与から２４又は１８又は１２時間以内など３６時間以内に前記患者において、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌ（ＡＵＣ０−２４）のボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物である方法を提供する。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１７０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１５５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜４０６ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１４５ｎｇ  ｍｌ／ｈ〜３１５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ又は３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３４０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、３１０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３３０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１３７ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜８１２ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、４６０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５１０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、４７０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２０５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１２１９ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、６００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６３０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜６６０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２７３ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌである。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するための５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口投与用の経口医薬組成物であって、前記経口医薬組成物が、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物と同時にそれを必要とする患者に投与され、前記同時投与が、前記同時投与から２４又は１８又は１２時間以内など３６時間以内に前記患者において、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌ（ＡＵＣ０−２４）の定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成する経口医薬組成物に関する。一実施形態において、前記経口医薬組成物は５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１７０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１５５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜４０６ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１４５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３１５ｎｇ  ｈ／ｍｌｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ又は３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３４０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、３１０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３３０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１３７ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜８１２ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、４６０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５１０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、４７０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２９５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１２１９ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、６００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６３０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜６６０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２７３ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌである。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するためのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回投与用の経口医薬組成物と共にそれを必要とする患者に同時投与され、前記同時投与が、前記同時投与から２４又は１８又は１２時間以内など３６時間以内に前記患者において定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成し、その定常状態ボルチオキセチン血漿濃度が、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌ（ＡＵＣ０−２４）である医薬組成物に関する。一実施形態において、前記経口医薬組成物は５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１７０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１５５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜４０６ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１４５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３１５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ、又は３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３４０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、３１０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３３０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１３７ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜８１２ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、４６０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５１０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、４７０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２０５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１２１９ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、６００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６３０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜６６０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２７３ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌである。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法に使用するための、それを必要とする患者に同時に投与される２つの医薬組成物であって、前記第１の医薬組成物が、１日１回経口投与用の５〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であり、第２の医薬組成物が、前記同時投与から２４又は１８又は１２時間以内など３６時間以内に前記患者において、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌ（ＡＵＣ０−２４）のボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物である、２つの医薬組成物に関する。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１７０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１５５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜４０６ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１４５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３１５ｎｇ  ｇ／ｍｌなど、２００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ又は３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３４０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、３１０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３３０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１３７ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜８１２ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、４６０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５１０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、４７０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２０５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１２１９ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、６００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６３０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜６６０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２７３ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌである。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための１日１回経口投与用の５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む第１の医薬組成物の製造における、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用に関するが、前記第１の医薬組成物は第２の医薬組成物と同時に患者に投与され、その第２の医薬組成物は、前記同時投与から２４、１８、又は１２時間以内など３６時間以内に前記患者において、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌ（ＡＵＣ０−２４）の定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を前記第１の組成物と共に達成する、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物である。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１７０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１５５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜４０６ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１４５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３１５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ又は３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３４０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、３１０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３３０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１３７ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜８１２ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、４６０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５１０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、４７０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２０５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１２１９ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記第１の医薬組成物は２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、６００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６３０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜６６０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２７３ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌである。
【００６７】
一実施形態において、うつ病の治療のための医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用に関するが、前記医薬組成物は、５〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物と同時に患者に投与され、前記同時投与は、前記同時投与から２４、１８、又は１２時間以内など３６時間以内に前記患者において、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌ（ＡＵＣ０−２４）の定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を達成する。一実施形態において、前記経口医薬組成物は５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１５０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１７０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１５５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６８ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜４０６  ４０６ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、１４５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３１５ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ又は３００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３４０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、３１０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜３３０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、１３７ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜８１２ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、４６０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５１０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、４７０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜５００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２０５ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１２１９ｎｇ  ｈ／ｍｌである。一実施形態において、前記経口医薬組成物は２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含み、定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、６００ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜７００ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、６３０ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜６６０ｎｇ  ｈ／ｍｌなど、２７３ｎｇ  ｈ／ｍｌ〜１６２５ｎｇ  ｈ／ｍｌである。
【００６８】
実施例２に示される通り、１日１回経口の５ｍｇのボルチオキセチンと１時間かけて静脈内に投与される単回投与の８．５ｍｇのボルチオキセチンの同時投与は、５ｍｇのボルチオキセチンのみの経口投与から達成されるものに類似の定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を前記同時投与から２４時間以内に達成する。同様に、１日１回経口の１０ｍｇのボルチオキセチンと１時間かけて静脈内に投与される単回投与の１７ｍｇのボルチオキセチンの同時投与は、１０ｍｇのボルチオキセチンのみの経口投与から達成されるものに類似の定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を前記同時投与から２４時間以内に達成する。同様に、１日１回経口の１５ｍｇのボルチオキセチンと１時間かけて静脈内に投与される単回投与の２５．５ｍｇのボルチオキセチンの同時投与は、１５ｍｇのボルチオキセチンのみの経口投与から達成されるものに類似の定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を前記同時投与から２４時間以内に達成する。同様に、１日１回経口の２０ｍｇのボルチオキセチンと１時間かけて静脈内に投与される単回投与の３４ｍｇのボルチオキセチンの同時投与は、２０ｍｇのボルチオキセチンのみの経口投与から達成されるものに類似の定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を前記同時投与から２４時間以内に達成する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法であって、１日１回の５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の経口投与及び前記経口投与と同時にそれを必要とする患者に静脈内に投与される６ｍｇ〜１０ｍｇなど、８．５ｍｇなど、５ｍｇ〜１２ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を含む方法を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法であって、１日１回の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の経口投与及び前記経口投与と同時にそれを必要とする患者に静脈内に投与される１５ｍｇ〜１９ｍｇなど、１７ｍｇなど、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を含む方法を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法であって、１日１回の１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の経口投与及び前記経口投与と同時にそれを必要とする患者に静脈内に投与される２２ｍｇ〜２８ｍｇなど、２５．５ｍｇなど、２０ｍｇ〜３０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を含む方法を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法であって、１日１回の２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の経口投与及び前記経口投与と同時にそれを必要とする患者に静脈内に投与される３２ｍｇ〜３６ｍｇなど、３４ｍｇなど、３０ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を含む方法を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するための１日１回投与用の５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物であって、静脈内に投与される６ｍｇ〜１０ｍｇなど、８．５ｍｇなど、５ｍｇ〜１２ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与との同時投与のためのものである経口医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するための１日１回投与用の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物であって、静脈内に投与される１５ｍｇ〜１９ｍｇなど、１７ｍｇなど、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与との同時投与のためのものである経口医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するための１日１回投与用の１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物であって、静脈内に投与される２２ｍｇ〜２８ｍｇなど、２５．５ｍｇなど、２０ｍｇ〜３０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与との同時投与のためのものである経口医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療に使用するための１日１回投与用の２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物であって、静脈内に投与される３２ｍｇ〜３６ｍｇなど、３４ｍｇなど、３０ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与との同時投与のためのものである経口医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、単回静脈内投与用の６ｍｇ〜１０ｍｇなど、８．５ｍｇなど、５ｍｇ〜１２ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物との同時投与のためのものである医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、単回静脈内投与用の１５ｍｇ〜１９ｍｇなど、１７ｍｇなど、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物との同時投与のためのものである医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、単回静脈内投与用の２２ｍｇ〜２８ｍｇなど、２５．５ｍｇなど、２０ｍｇ〜３０ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物との同時投与のためのものである医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、単回静脈内投与用の３２ｍｇ〜３６ｍｇなど、３４ｍｇなど、３０ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む１日１回経口医薬組成物との同時投与のためのものである医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療における方法に使用するための、１日１回投与用の５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及び前記経口投与と同時に静脈内に投与される６ｍｇ〜１０ｍｇなど、８．５ｍｇなど、５ｍｇ〜１２ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法に使用するための、１日１回投与用の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及び前記経口投与と同時に静脈内に投与される１５ｍｇ〜１９ｍｇなど、１７ｍｇなど、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法に使用するための、１日１回投与用の１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及び前記経口投与と同時に静脈内に投与される２２ｍｇ〜２８ｍｇなど、２５．５ｍｇなど、２０ｍｇ〜３０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療の方法に使用するための、１日１回投与用の２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及び前記経口投与と同時に静脈内に投与される３２ｍｇ〜３６ｍｇなど、３４ｍｇなど、３０ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の単回投与を提供する。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための１日１回投与用の５ｍｇのボルチオキセチンを含む経口医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記経口医薬組成物は、６ｍｇ〜１０ｍｇなど、８．５ｍｇなど、５ｍｇ〜１２ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む単回投与ＩＶ医薬組成物と同時に患者に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための１日１回投与用の１０ｍｇのボルチオキセチンを含む経口医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記経口医薬組成物は、１５ｍｇ〜１９ｍｇなど、１７ｍｇなど、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む単回投与ＩＶ医薬組成物と同時に患者に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための１日１回投与用の１５ｍｇのボルチオキセチンを含む経口医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記経口医薬組成物は、２２ｍｇ〜２８ｍｇなど、２５．５ｍｇなど、２０ｍｇ〜３０ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む単回投与ＩＶ医薬組成物と同時に患者に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための１日１回投与用の２０ｍｇのボルチオキセチンを含む経口医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記経口医薬組成物は、３２ｍｇ〜３６ｍｇなど、３４ｍｇなど、３０ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又は薬学的に許容できる塩を含む単回投与ＩＶ医薬組成物と同時に患者に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のためのＩＶ投与用の６ｍｇ〜１０ｍｇなど、８．５ｍｇなど、５ｍｇ〜１２ｍｇのボルチオキセチンを含む医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記ＩＶ組成物は、１日１回投与用の５ｍｇのボルチオキセチン又はそのための薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物と同時に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のためのＩＶ投与用の１５ｍｇ〜１９ｍｇなど、１７ｍｇなど、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記ＩＶ組成物は、１日１回投与用の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物と同時に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のためのＩＶ投与用の２２ｍｇ〜２８ｍｇなど、２５．５ｍｇなど、２０ｍｇ〜３０ｍｇのボルチオキセチンを含む医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記ＩＶ組成物は、１日１回投与用の１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物と同時に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、うつ病の治療のためのＩＶ投与用の３２ｍｇ〜３６ｍｇなど、３４ｍｇなど、３０ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチンを含む医薬組成物の製造におけるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供するが、前記ＩＶ組成物は、１日１回投与用の２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物と同時に投与される。一実施形態において、前記単回ＩＶ投与は、３０分〜３時間など、１〜２時間など、１５分〜６時間かけて投与される。特に、前記ＩＶ投与は、前記経口投与の第１のものと同時に投与される。或いは、前記ＩＶ投与は、最長１５分など、数秒から数分以内に注射として非常に急速に患者に投与される。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、１日１回投与用の５ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及びＩＶ投与用の５ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むキットを提供する。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、１日１回投与用の５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及びＩＶ投与用の６ｍｇ〜１０ｍｇなど、８．５ｍｇなど、５ｍｇ〜１２ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むキットを提供する。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、１日１回投与用の１０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及びＩＶ投与用の１５ｍｇ〜１９ｍｇなど、１７ｍｇなど、１４ｍｇ〜２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むキットを提供する。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、１日１回投与用の１５ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及びＩＶ投与用の２２ｍｇ〜２８ｍｇなど、２５．５ｍｇなど、２０ｍｇ〜３０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むキットを提供する。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、１日１回投与用の２０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物及びＩＶ投与用の３２ｍｇ〜３６ｍｇなど、３４ｍｇなど、３０ｍｇ〜４０ｍｇのボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むキットを提供する。
【００９８】
上記で議論されたＩＶ投与に代わるものとして、鼻腔内、頬側、舌下、及び直腸投与を含む他の投与形態も利用できる。そのような投与形態は、腸による吸収及び初回通過代謝を回避するので、それ自体血漿中のボルチオキセチン濃度の迅速な増加をもたらす可能性がある。鼻腔内、頬側、舌下、又は直腸投与用に製剤されたボルチオキセチンのバイオアベイラビリティが高く、所望の効果を達成するために多量のボルチオキセチンを投与しなくてはならない必要性を回避することは利点である。好ましくは、バイオアベイラビリティ（ＩＶ投与と比較して）は、８０％超など、９０％超など、７０％超である。鼻腔内、頬側、舌下、又は直腸投与の投与量（先に議論されたＩＶ投与量に対して）は、利用される投与形態の実際のバイオアベイラビリティに従って調整され得る。
【００９９】
鼻腔内、頬側、舌下、又は直腸経路による投与の後、ボルチオキセチンは、鼻、口、又は直腸の粘膜を越えて吸収される。粘膜を超えた化合物のバイオアベイラビリティは、化合物が存在する医薬組成物により制御され得る。例えば、粘膜接着成分の使用は、化合物と粘膜の接触時間を長くして、それによりバイオアベイラビリティを増加させ得る。粘膜接着剤の例には、カルボマー、キトサン、セルロース、及びスターチ誘導体などのポリマーがある。吸収促進成分を使用して、関連する上皮のバリア性を逆に修飾して、バイオアベイラビリティを増加させることもできる。吸収促進剤の例には、界面活性剤、胆汁酸塩、及びオレイン酸などの脂肪酸がある［Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｂｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４０，２０−３５，２０１１；Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，４２，１１０７−１１２８，２００３］。
【０１００】
本発明は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む第２の医薬組成物と同時に投与される、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む経口医薬組成物を使用して、前記経口組成物のみの投与から得られるものに類似な定常状態ボルチオキセチン血漿濃度を急速に達成することに関する。本発明の両医薬組成物は、有効成分の他に、薬学的に許容できる担体を含む。
【０１０１】
医薬組成物の調製及び医薬組成物に使用される担体の広範なリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３に見いだすことができる。
【０１０２】
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、及び顆粒剤などの固体剤形がある。適切な場合、それらはコーティングと共に調製できる。経口組成物の好適な担体には、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルがある。
【０１０３】
錠剤は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を通常の担体と混合し、それに続いて従来の打錠機中で混合物を圧縮することにより調製できる。着色剤、保存剤など、そのような目的に通常使用される他の補助剤又は添加剤は、有効成分と適合性があるという条件で使用できる。
【０１０４】
ボルチオキセチンは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇのボルチオキセチンＨＢｒ及びマンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを含み、ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、酸化鉄赤色（５ｍｇ、１５ｍｇ、及び２０ｍｇ）、及び酸化鉄黄色（１０ｍｇ及び１５ｍｇ）からなるフィルムコーティングを施された市販の経口医薬組成物中で利用可能である。
【０１０５】
本発明に使用される静脈内投与用の医薬組成物は、ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む水溶液であり得る。そのような静脈内組成物は、溶媒、緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、及び酸化防止剤をさらに含み得る。溶媒の例には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、及びポリエチレングリコールがある。ボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の溶解度は、例えば、共溶媒又はシクロデキストリン若しくはその誘導体の添加により増大し得る。界面活性剤の例には、ツイン、スパン、並びにモノグリセリド及びジグリセリドがある。等張化剤の例には、デキストロース、グリセリン、及び塩化ナトリウムがある。保存剤の例には、エタノール、安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコールがある。酸化防止剤の例には、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、及びＥＤＴＡがある。静脈内投与の医薬組成物が滅菌されていることが重要である。そのような組成物は、すぐに使用できるようにも、例えば、静脈内注入前に、又はその一部として等張性食塩水と混合される高濃度組成物としても包装できる。
【０１０６】
静脈内投与用の医薬組成物の１例が以下に提供される。
ボルチオキセチンＨＢｒ  １．２７１ｍｇ
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム  １６ｍｇ
塩化ナトリウム  ９ｍｇ
水  １ｍｌ添加
【０１０７】
好適な体積のこの組成物が、静脈内投与のために等張性食塩水（例えば、５０〜５００ｍｌ）と混合され得る。
【０１０８】
有効成分が鼻粘膜により吸収される鼻腔内投与用の医薬組成物は、典型的には、液滴又はスプレーで鼻腔に投与される水溶液、エマルション、又は懸濁液である。鼻腔内組成物は、典型的には、正常な繊毛作用を維持するために、張性、ｐＨ、及び粘度に関して鼻腔内分泌物に類似であるように製剤される。鼻腔内投与用の医薬組成物は、緩衝剤、ＮａＣｌ、又はメチルセルロース、及び保存剤を含み得る。鼻腔内投与用の医薬組成物は、通常、点滴器又はスプレーボトルに包装されている。
【０１０９】
舌下を含む頬側投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、好ましくは、頬袋に挿入されるか、又は舌下に配置されると迅速に崩壊する。口内に挿入された時の崩壊時間は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３  ｐａｇｅ  ９６８に記載の通り、３７℃の水中で崩壊する時間から通常外挿され得る。本文脈では、迅速な崩壊は、上述の３７℃の水中での、３０秒以内など、１０秒以内など、６０秒以内の崩壊を示すものとする。
【０１１０】
頬側又は舌下投与用の医薬組成物は、水溶性又は水分散性担体、例えば、デキストラン加水分解物、デキストリン、マンニトール、及びアルギナートのような多糖類、又はこれらと、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジンのような他の担体材料との混合物、並びにヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性セルロース誘導体を含み得る。
【０１１１】
直腸投与用のボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、坐剤、マイクロ浣腸、ソフトゼラチン直腸カプセル、直腸軟膏、スプレーなどの形態でよい。この目的には、従来の担体及び技法が利用できる。１例として、ソフトゼラチンカプセルの製剤には、ポリエチレングリコール、ワセリンオイル、中鎖飽和トリグリセリドを含む植物性及び半合成の薬用の油などの担体を利用して得られるボルチオキセチン又はその薬学的に許容できる塩の油性分散液を利用できる。成分の沈降を回避するために、ポリアルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエステル、及びポリオキシエチレンソルビタンエステル誘導体などの分散剤を利用できる。
【０１１２】
刊行物、特許出願、及び特許を含む、本明細書に引用された全参照文献は、本明細書の別の場所でなされた特定の文書の別々に与えられた組み込みに関わらず、参照により本明細書にその全体として、且つ、各参照文献が、参照により組み込まれると個別且つ具体的に示されるのと同程度に組み込まれ、本明細書でその全体として（法により許される最大の限度に）述べられた。
【０１１３】
本発明を説明する文脈での用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」並びに類似の指示対象の使用は、本明細書で特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を網羅すると解釈されるものとする。例えば、句「前記化合物」は、特記されない限り、本発明の種々の化合物又は特定の説明された態様を指すように理解されるものとする。
【０１１４】
要素又は複数の要素に関する、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用するあらゆる態様又は本発明の態様の本明細書での説明は、特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、その特定の要素又は複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、又は「実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」類似の態様又は本発明の態様の支持を与えるものとする（例えば、特定の要素を含むとして本明細書に記載される組成物は、特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載していると理解されるべきである）。
【実施例】
【０１１５】
実施例１  ＰＥＴサル試験
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を利用して、生きているアカゲザルの内因性セロトニン濃度の変化を評価した。本試験の目的は２つあった。第１のＰＥＴ試験は、サルの脳内のボルチオキセチン−及びシタロプラム−誘導性セロトニントランスポーター占有率の用量反応関係を、ＳＥＲＴ放射性リガンド［１１Ｃ］ＭＡＤＡＭを使用して決定するように設計した。［１１Ｃ］ＭＡＤＡＭの化学名は、［１１Ｃ］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−アミノ−４−メチルフェニルチオ）−ベンジルアミンである。第２のＰＥＴ試験は、５−ＨＴ１Ｂ受容体放射性リガンド［１１Ｃ］ＡＺ１０４１９３６９を使用して、類似のＳＥＲＴ占有率を誘導する投与後のボルチオキセチン及びシタロプラムの放出能を比較するように設計した。
【０１１６】
図１は、セロトニン放出能の評価に利用した試験設計を表す。類似の試験設計を、ＳＥＲＴ占有率の評価に適用した。
【０１１７】
ＳＥＲＴ占有率試験は、静脈内に投与された０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇのボルチオキセチンが、それぞれおよそ５０％及び８０％ＳＥＲＴ占有率に相当することを示した。これらの占有率レベルは、健康な対象のＰＥＴ試験で測定された臨床的に意義のある占有率レベルに相当する［Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘ，１１０，４０１−４０４，２０１２］。同様に、静脈内に投与された０．３ｍｇ／ｋｇシタロプラムはおよそ８３％のＳＥＲＴ占有率に相当するが、これも臨床的に意義のあることが知られている［Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  １５８，１８４３−１８４９，２００１］。
【０１１８】
以下の表は、ボルチオキセチン及びシタロプラム投与の後の種々の脳領域における［１１Ｃ］ＡＺ１０４１９３６９−５−ＨＴ１Ｂ受容体結合能（ＢＰＮＤ）の変化を説明する。結果は、ｎ＝３で平均±標準誤差として示し、＊は対応のある両側ｔ検定によるｐ＜０．０５を示す。
【０１１９】
【表４】
2019524682.tif 000006
【０１２０】
実施例２  血漿プロファイルのシミュレーション
ボルチオキセチンの性質を説明する母集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）モデルは、経口投与後の定常状態での曝露レベル（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）と共に、文献において利用可能である［Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘ，１１５，５５２−５５９，２０１４］。経口投与後のボルチオキセチンのバイオアベイラビリティは、ＩＶ投与に対して７５％である［Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １１１，１９８−２０５，２０１２］。ｐｏｐＰＫモデルをボルチオキセチンの経口バイオアベイラビリティと共に使用して、経口投与のみで得られただろう定常状態血漿濃度に相当する２４時間以内の曝露レベルを得るために、１日１回経口投与されるボルチオキセチンと同時投与するのに必要な、１時間かけて注入される単回ＩＶ投与されるボルチオキセチンの投与量を計算した。以下の表は結果を示す。
【０１２１】
【表５】
2019524682.tif 000007
【０１２２】
実施例３  臨床試験
経口ボルチオキセチンとＩＶボルチオキセチンの同時投与の臨床効果を、ここに示される臨床試験で評価できる。
【０１２３】
二重盲検試験において、患者を２つの投与計画のいずれかに無作為化（１：１）する。（１）ボルチオキセチン１７ｍｇＩＶ及びボルチオキセチン１０ｍｇ／日（錠剤）、又は（２）プラセボＩＶ及びボルチオキセチン１０ｍｇ／日（錠剤）。試験に登録された患者は、ＤＳＭ−Ｖに従って診断された再発性大うつ病性障害を有する。
【０１２４】
０日目に患者は１７ｍｇボルチオキセチン又はプラセボＩＶを２時間にわたり注入される。０日目から１４日目に、全患者は１０ｍｇ／日ボルチオキセチンを経口で受け取る。
【０１２５】
２つの投与計画の有効性を、試験全体にわたってＭＡＤＲＳスケールにより評価する。
【０１２６】
詳細には、合計で５５名の患者（各治療群に２７名及び２８名）を、介入性、前向き、多国間、マルチサイト、無作為化、二重盲検、並行群間比較、固定用量試験にリクルートした。患者は、ＤＳＭ−５（商標）基準に従った（分類コード２９６．３ｘ）再発性大うつ病性障害の一次診断を有する外来患者であり、スクリーニング来院時に３０以上のモンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアを有し、ベースライン来院時に年齢が１８歳以上で６５歳以下であり、３か月以上の間現在の大うつ病エピソードを有し、ベースライン来院後２４時間入院する意思がある精神科医療にある外来患者であった。
【０１２７】
試験は、スクリーニング期間−スクリーニングから無作為化までの２〜１４日目の期間、治療期間−１７ｍｇボルチオキセチン又は塩水の１回の初期ＩＶ投与及びボルチオキセチン１０ｍｇによる毎日の経口治療の１５日の二重盲検治療期間、及び安全性経過観察期間−治療終了後又は試験中止後の４週の期間からなった。
【０１２８】
ベースライン来院で、患者を、以下の２つの投与計画：ボルチオキセチン１７ｍｇ単回投与（ＩＶ）及びボルチオキセチン１０ｍｇ／日（錠剤）又はプラセボ単回投与（ＩＶ）及びボルチオキセン１０ｍｇ／日（錠剤）のいずれかに均等に無作為化（１：１）した。
【０１２９】
ボルチオキセチンＩＶ投与計画に無作為化された患者は、０日目に（ベースライン）、２時間にわたり注入された１７ｍｇボルチオキセチンの単回二重盲検ＩＶ投与を受けた。ボルチオキセチン経口投与計画に無作為化された患者は、０日目に２時間にわたり注入されたプラセボ（塩水）の単回二重盲検ＩＶ投与を受けた。０日目から１４日目に、両治療群の全患者は、経口投与（錠剤）により非盲験の１０ｍｇ／日ボルチオキセチンも受け取った。
【０１３０】
ＩＶ注入後、患者は、緊密な観察のため、およそ２４時間入院した。入院期間後、患者は外来患者として試験を継続した。
【０１３１】
ＭＡＤＲＳ及び臨床全般印象（ＣＧＩ）を含む、有効性及び安全性データを０、１、３、７、及び１４日目に収集した。
【０１３２】
予測通り、２つの治療群の間のアウトカムの差異は、２週間前の活性のあるＩＶ投与の効果が横ばいになるにつれ、時間と共に小さくなった。以下の表１は、０〜７日目のＭＡＤＲＳ読み取りを示す。結果は、ＭＡＤＲＳスコアの顕著な減少（すなわちうつ病の臨床徴候の改善）及びボルチオキセチンＩＶアームにおけるより速い減少を示す。
【０１３３】
【表６】
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【０１３４】
完全なＭＡＤＲＳスケールは、薬物の抗うつ作用の早い発現を評価するのに好適なツールではないかもしれないが、その理由は、ＭＡＤＲＳ試験で扱われた１０個の項目のうちいくつかが、所与の症状を確実に評価するには長い評価時間を要し得るからである。例えば、ＭＡＤＲＳ項目「集中困難」は、その項目が治療効果を真に反映するためには、集中する能力の変化が特定できた治療の間の状況に患者がさらされていたことを要する。最近示唆されたことだが（２０１７  ＡＳＣＰ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ｍｉａｍｉ  Ｂｅａｃｈ，ＦＬ，Ｍａｙ  ２９−Ｊｕｎｅ  ２，２０１７））、ＭＡＤＲＳ項目「外見に表出される悲しみ」、「言葉で表現される悲しみ」、「内的緊張」、「悲観的思考」、及び「自殺思考」が、抗うつ剤の短期の効果を評価するためのより適したＭＡＤＲＳスケールのサブセットであり得る。以下の表２は、この５項目ＭＡＤＲＳスケールにより測定した２つの治療アームにおける効果を示す。
【０１３５】
【表７】
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【０１３６】
さらに、以下の表３は、２つのアームの奏効率、すなわち、ＭＡＤＲＳスケールでの５０％以上の減少を経験した患者の割合を表す。データは、際立って高い割合の患者が試験の早期にボルチオキセチンＩＶ治療に応答したこと及び２つのアームの間の差異が時間と共になくなることを明らかに示す。
【０１３７】
【表８】
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【０１３８】
以下の表４は、２以上のＣＧＩ−Ｉスケールの改善を有する患者の割合により測定する奏効率を表す。やはり、データは、ボルチオキセチンＩＶ治療に対する際立ってより速い応答を示し、このようにボルチオキセチンＩＶ治療アームが１４日目でも優れていると評価した。
【０１３９】
【表９】
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【０１４０】
最後に、以下の表５は、投与後最初の２４時間及び試験終了時にサンプリングされたボルチオキセチン血漿濃度を示す。実施例２のｐｏｐＰＫモデルを使用して、表５の観察されたデータに基づきボルチオキセチン血漿濃度をシミュレートした。このシミュレーションは、ＶＯＲ  ＩＶ＋ＶＯＲ経口治療された患者の０日目のＡＵＣ０−２４が２５１±４６ｎｇ  ｈ／ｍｌであり、ＰＢＯ  ＩＶ＋ＶＯＲ経口治療された患者では４７±２０ｎｇ  ｈ／ｍｌであったことを示す。シミュレーションは、ＰＢＯ  ＩＶ＋ＶＯＲ経口治療された患者の１４日目のＡＵＣ０−２４が２３０±８５ｎｇ  ｈ／ｍｌであることも示す。すなわち、第１の投薬から２４時間以内にＩＶと経口のボルチオキセチンの合わせた投与から達成されたボルチオキセチンの定常状態血漿濃度が、その期間で１日１回経口ボルチオキセチンのみの投与後に１４日目に達成された定常状態ボルチオキセチン血漿濃度と基本的に同じである。
【０１４１】
【表１０】
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【０１４２】
全体として、データは、単回投与ＩＶボルチオキセチンを経口ボルチオキセチンと組み合わせて受け取った患者が、プラセボＩＶ及び経口ボルチオキセチンを受け取った患者より速い抗うつ作用の発現を経験することを強く示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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