(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、他の医薬品有効成分（Ｉ）の組合せ、それらを含む医薬組成物、及び特に造血器悪性腫瘍の治療のための、医薬としてのそれらの使用に関する。2019508439.tif 000064（Ｉ）【選択図】なし
2019508439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000048
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せ。
【請求項２】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000049
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000050
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項４】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000051
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
レチノイン酸アナログが、トレチノイン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項４に記載の組合せ。
【請求項６】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000052
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ヌクレオシドアナログ又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項７】
ヌクレオシドアナログが、シタラビン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の組合せ。
【請求項８】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000053
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項９】
ＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７若しくはＳＧＣ−０９４６、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項８に記載の組合せ。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000054
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＨＤＡＣ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１１】
ＨＤＡＣ阻害剤が、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000055
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、脱メチル化剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１３】
脱メチル化剤が、デシタビン若しくはアザシチジン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000056
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＦＬＴ３阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１５】
ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びレスタウルチニブ、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１４に記載の組合せ。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000057
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＢＣＬ２阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１７】
ＢＣＬ２阻害剤が、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000058
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＭＤＭ２阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１９】
ＭＤＭ２阻害剤が、ヌトリン−３Ａ又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１８に記載の組合せ。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000059
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ｃ−ＫＩＴ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２１】
ｃ−ＫＩＴ阻害剤が、ダサチニブ若しくはイマチニブ、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の組合せ。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000060
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＢＥＴ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２３】
ＢＥＴ阻害剤が、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２２に記載の組合せ。
【請求項２４】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000061
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、アントラサイクリン又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２５】
アントラサイクリンが、ダウノルビシン、イダルビシン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２４に記載の組合せ。
【請求項２６】
シタラビン又は薬学的に許容されるその塩をさらに含む、請求項２５に記載の組合せ。
【請求項２７】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000062
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、三酸化ヒ素とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２８】
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000063
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ヒドロキシ尿素とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の組合せと、１つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
造血器悪性腫瘍の治療に有用である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組合せを含む製品。
【請求項３１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項３２】
造血器悪性腫瘍の治療における使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項３３】
必要とする患者における造血器悪性腫瘍の治療のための方法であって、治療的有効量の、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組合せを、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
必要とする患者における造血器悪性腫瘍の治療のための方法であって、請求項２９に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
造血器悪性腫瘍の治療のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３６】
造血器悪性腫瘍の治療に有用な医薬の調製のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３７】
造血器悪性腫瘍が骨髄性の造血器悪性腫瘍である、請求項３０に記載の製品、請求項３２に記載の組合せ、請求項３３若しくは３４に記載の方法、又は請求項３５若しくは３６に記載の使用。
【請求項３８】
骨髄性の造血器悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、請求項３７に記載の製品、請求項３７に記載の組合せ、請求項３７に記載の方法、又は請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
骨髄性の造血器悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病である、請求項３７に記載の製品、請求項３７に記載の組合せ、請求項３７に記載の方法、又は請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
骨髄性の造血器悪性腫瘍が骨髄異形成症候群である、請求項３７に記載の製品、請求項３７に記載の組合せ、請求項３７に記載の方法、又は請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
骨髄性の造血器悪性腫瘍が骨髄増殖性疾患である、請求項３７に記載の製品、請求項３７に記載の組合せ、請求項３７に記載の方法、又は請求項３７に記載の使用。
【請求項４２】
骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症、急性混合性白血病、真性多血症、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、本態性血小板血症、及び慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群からなる群から選択される、請求項３７に記載の製品、請求項３７に記載の組合せ、請求項３７に記載の方法、又は請求項３７に記載の使用。
【請求項４３】
骨髄性の造血器悪性腫瘍が、ＭＬＬ、ＡＦ９、ＡＦ４、ＡＦ１０、ＡＭＬ１、ＥＴＯ、ＣＡＬＭに関する転座又は再構成；又はＮＰＭ１若しくはＮｏｔｃｈ１における変異、又はＬＳＤ１過剰発現を有する骨髄性の造血器悪性腫瘍である、請求項３７に記載の製品、請求項３７に記載の組合せ、請求項３７に記載の方法、又は請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
造血器悪性腫瘍がリンパ性の造血器悪性腫瘍である、請求項３０に記載の製品、請求項３２に記載の組合せ、請求項３３若しくは３４に記載の方法、又は請求項３５若しくは３６に記載の使用。
【請求項４５】
リンパ性の造血器悪性腫瘍が急性リンパ芽球性白血病である、請求項４４に記載の製品、請求項４４に記載の組合せ、請求項４４に記載の方法、又は請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
リンパ性の造血器悪性腫瘍が、ＭＬＬ、ＡＦ９、ＡＦ４、ＡＦ１０、ＡＭＬ１、ＥＴＯ、ＣＡＬＭに関する転座又は再構成；又はＮＰＭ１若しくはＮｏｔｃｈ１における変異、又はＬＳＤ１過剰発現を有するリンパ性の造血器悪性腫瘍である、請求項４４に記載の製品、請求項４４に記載の組合せ、請求項４４に記載の方法、又は請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
患者がヒトである、請求項３３、３４、又は３７から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
上記のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＳＤ１阻害剤、特にＯＲＹ−１００１と他の抗がん剤との組合せに関する。その組合せは造血器悪性腫瘍の治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
正常組織と比較した患部組織における異常な遺伝子発現は、がんを含む、多くのヒト疾患の共通の特徴である。遺伝子発現パターンは、細胞における複数のレベルで制御される。遺伝子発現の制御はＤＮＡの修飾を通して生じることがある：ＤＮＡプロモーターメチル化は遺伝子発現の抑制に関係する。ブロックバスターのビダーザ（商標）を含めて、ＤＮＡメチル化のいくつかの阻害剤は、臨床的使用が承認されている。別のクラスの修飾は、ＤＮＡが真核細胞において通常関係する（周囲でコイル化されている）、タンパク質スキャフォールドを形成する、ヒストンに関与する。ヒストンは、ＤＮＡを組織することにおいて重要な役割を果たし、ヒストンの周囲のＤＮＡの制御されたコイル化及びアンコイル化は、遺伝子発現を制御するのに重要であり、コイル化されたＤＮＡは、一般的に、遺伝子転写に利用できない。ヒストンアセチル化、ヒストンリジンメチル化、ヒストンアルギニンメチル化、ヒストンユビキチン化、及びヒストンＳＵＭＯ化を含む、多数のヒストン修飾が発見されており、その多くは、細胞の転写機構によって、関係するＤＮＡへの近づきやすさを変更する。これらのヒストンマークは、転写及び抑制に関与する様々なタンパク質複合体をリクルートするのに役立つ。ますます多くの研究が、様々な組合せのヒストンマークが細胞型特異的な方式における遺伝子発現をどのように制御するか、の複雑な絵を描いており、この概念を捉えるために新たな用語が作り出された：ヒストンコード。
【０００３】
プロトタイプのヒストンマークは、ヒストンアセチル化である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ及びヒストンデアセチラーゼは、このヒストンマークの調節に関与する触媒機械であるが、一般的に、これらの酵素は、ヒストンマークを読み取ること及び変更することに関与する他のタンパク質を含有する、多タンパク質複合体の一部である。これらのタンパク質複合体の構成は、一般的に、細胞型特異的であり、一般的に、転写調節因子、リプレッサー、コリプレッサー、遺伝子発現調節に関係するレセプター（例えば、エストロゲン又はアンドロゲンレセプター）を含む。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クロマチンのヒストンアセチル化プロファイルを変更する。それに伴い、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、及び多くの他のもの、のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、様々なインビトロ及びインビボの動物モデルにおいて遺伝子発現を変更することが示された。臨床的に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、がん設定において活性を示し、神経学的状態及び他の疾患についてだけでなく、腫瘍学適応についても調べられている。
【０００４】
遺伝子発現を制御することに関与する別の修飾は、リジン及びアルギニンメチル化を含めたヒストンメチル化である。ヒストンリジンのメチル化状態は、最近、遺伝子発現を動的に制御するのに重要であることが示された。
【０００５】
ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ及びヒストンリジンデメチラーゼとして知られる一群の酵素が、ヒストンリジン修飾に関与している。リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）と呼ばれるある特定のヒトヒストンリジンデメチラーゼ酵素が、最近、この重大なヒストン修飾に関与することが見出された１。ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼ及びモノアミンオキシダーゼに対してかなりの程度の構造上の類似性、及びアミノ酸の同一性／ホモロジーを有しており、これらの全て（すなわち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂ及びＬＳＤ１）は、窒素−水素結合及び／又は窒素炭素結合の酸化を触媒するフラビン依存性アミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１は、がん、神経学的疾患及び他の状態を処置するための新たな薬物の開発の興味深い標的として認識されている。
【０００６】
シクロプロピルアミン含有化合物は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ；又はＭＡＯＡ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ；又はＭＡＯＢ）のようなアミンオキシダーゼ、及びリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）を含む、多数の医学的に重要な標的を阻害することが知られている。パルネート（Ｐａｒｎａｔｅ）（登録商標）の有効成分であり、シクロプロピルアミンの最もよく知られている例の１つであるトラニルシプロミン（２−フェニルシクロプロピルアミンとしても知られている）は、これらの酵素の全てを阻害することが知られている。ＭＡＯ−Ａ阻害は、望ましくない副作用を引き起こすかもしれないので、強力なＬＳＤ１阻害活性を示す一方でＭＡＯ−Ａ阻害活性を欠くか又は実質的に低減したＭＡＯ−Ａ阻害活性を有する、シクロプロピルアミン誘導体を同定することが望ましい。
【０００７】
例えばがんなどの状態のための適切な治療の欠如を考慮して、疾患修飾薬、及び新規な標的を阻害することによって働く薬物が切実に必要とされる。したがって、過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍の治療に使用され得る、改善された方法及び組成物が必要とされる。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２０１３／０５７３２２２は、ＯＲＹ−１００１又は（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１,４−ジアミンとしても知られる、式（Ｉ）：
2019508439.tif 000003
（Ｉ）、
の化合物を含む、多数のＬＳＤ１阻害剤を開示する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、少なくとも一部分は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、ある他の特定の薬剤と組み合わせて投与することによって、がん細胞の成長を阻害することにおける相加又は相乗効果が達成され得る、という発見に基づく。その組合せ及び方法は、過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍の治療において有用であり得る。
【００１０】
本発明は、ＬＳＤ１阻害剤の組合せ、特に式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩
2019508439.tif 000004
（Ｉ）
の、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤との組合せに関する。
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
2019508439.tif 000005
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せを提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、例えば、以下でより詳しく述べられるように、骨髄性の造血器悪性腫瘍及びリンパ性の造血器悪性腫瘍を含む、過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍の治療における使用のための、式（Ｉ）：
2019508439.tif 000006
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せを対象とする。
【００１３】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍を治療するための方法であって、治療的有効量の、式（Ｉ）：
2019508439.tif 000007
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、治療的有効量の、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを前記患者に投与することを含む方法を対象とする。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００１４】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍を治療するための方法であって、式（Ｉ）：
2019508439.tif 000008
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤との治療的有効量の組合せを前記患者に投与することを含む方法を対象とする。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００１５】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍を治療するための方法であって、式（Ｉ）：
2019508439.tif 000009
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法を対象とする。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
2019508439.tif 000010
（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤と、１つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１及び２で使用された９×９マトリックスアッセイのプレート構成である。
【図２Ａ】実施例１．２．２．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図２Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図２Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＡＴＲＡの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図２Ｂ】実施例１．２．２．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図２Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図２Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＡＴＲＡの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図３Ａ】実施例１．２．３．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図３Ａ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（図３Ｂ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図３Ｃ）中のＯＲＹ−１００１／ＡＲＡ−Ｃの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図３Ｂ】実施例１．２．３．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図３Ａ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（図３Ｂ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図３Ｃ）中のＯＲＹ−１００１／ＡＲＡ−Ｃの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図３Ｃ】実施例１．２．３．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図３Ａ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（図３Ｂ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図３Ｃ）中のＯＲＹ−１００１／ＡＲＡ−Ｃの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図４Ａ】実施例１．２．４．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図４Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図４Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＥＰＺ５６７６の組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図４Ｂ】実施例１．２．４．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図４Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図４Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＥＰＺ５６７６の組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図５Ａ】実施例１．２．６．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図５Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図５Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＳＡＨＡの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図５Ｂ】実施例１．２．６．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図５Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図５Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＳＡＨＡの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図６Ａ】実施例１．２．７．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図６Ａ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（図６Ｂ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図６Ｃ）中のＯＲＹ−１００１／ロシリノスタットの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図６Ｂ】実施例１．２．７．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図６Ａ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（図６Ｂ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図６Ｃ）中のＯＲＹ−１００１／ロシリノスタットの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図６Ｃ】実施例１．２．７．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図６Ａ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（図６Ｂ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図６Ｃ）中のＯＲＹ−１００１／ロシリノスタットの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図７Ａ】実施例１．２．９．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図７Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図７Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／アザシチジンの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図７Ｂ】実施例１．２．９．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図７Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図７Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／アザシチジンの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図８Ａ】実施例１．２．１０．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図８Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図８Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／デシタビンの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図８Ｂ】実施例１．２．１０．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図８Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図８Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／デシタビンの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図９Ａ】実施例１．２．１１．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図９Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図９Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／キザルチニブの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図９Ｂ】実施例１．２．１１．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図９Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図９Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／キザルチニブの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１０Ａ】実施例１．２．１２．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図１０Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図１０Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＡＢＴ７３７の組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１０Ｂ】実施例１．２．１２．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）（図１０Ａ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（図１０Ｂ）中のＯＲＹ−１００１／ＡＢＴ７３７の組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１１】実施例１．２．１３．１に記載の手順に従ったＭＯＬＭ−１３細胞中のＯＲＹ−１００１／ヌトリン３Ａの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１２】実施例１．２．１４．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）細胞中のＯＲＹ−１００１／ダサチニブの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１３】実施例１．２．１５．１に記載の手順に従ったＭＶ（４；１１）細胞中のＯＲＹ−１００１／ＪＱ１の組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１４】実施例１．２．１６．１に記載の手順に従った、ＯＲＹ−１００１との組合せのヒドロキシ尿素（ＨＵ）で処理されたＭＶ（４；１１）細胞の用量−反応曲線である。
【図１５】実施例１．２．１７．１に記載の手順に従った、ＯＲＹ−１００１との組合せのＡｓ２Ｏ３（ヒ素）で処理されたＭＶ（４；１１）細胞の用量−反応曲線である。
【図１６】実施例２．２．２に記載の手順に従ったＭＯＬＴ−４細胞中のＯＲＹ−１００１／ＡＲＡ−Ｃの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１７】実施例２．２．３に記載の手順に従ったＭＯＬＴ−４細胞中のＯＲＹ−１００１／ＳＡＨＡの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１８】実施例２．２．４に記載の手順に従ったＭＯＬＴ−４細胞中のＯＲＹ−１００１／ロシリノスタットの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図１９】実施例２．２．５に記載の手順に従ったＭＯＬＴ−４細胞中のＯＲＹ−１００１／エンチノスタットの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図２０】実施例２．２．６に記載の手順に従ったＭＯＬＴ−４細胞中のＯＲＹ−１００１／アザシチジンの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図２１】実施例２．２．７に記載の手順に従ったＭＯＬＴ−４細胞中のＯＲＹ−１００１／デシタビンの組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【図２２】実施例２．２．８に記載の手順に従ったＭＯＬＴ−４細胞中のＯＲＹ−１００１／ＡＢＴ７３７の組合せについて計算されたコンビネーションインデックスである。
【００１８】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び他の治療剤が、ここに記載されたように、式（Ｉ）の化合物単独又は他の治療薬単独での治療により達成した結果よりも優位な結果で、造血器悪性腫瘍を治療するために組合せで使用され得るという発見に基づく。
【００１９】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せを提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せを提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、造血器悪性腫瘍の治療での使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せを対象とする。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００２２】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における造血器悪性腫瘍を治療するための方法であって、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びに治療的有効量の、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤を投与することを含む方法、を対象とする。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００２３】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における造血器悪性腫瘍を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤との治療的有効量の組合せを前記患者に投与することを含む方法を対象とする。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００２４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せの、造血器悪性腫瘍の治療のための使用を提供する。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せの、造血器悪性腫瘍の治療のための医薬の調製のための使用を提供する。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００２６】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における造血器悪性腫瘍を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法を対象とする。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様では、前記造血器悪性腫瘍は、リンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の治療剤と、１つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
ＯＲＹ−１００１：
式（Ｉ）：
2019508439.tif 000011
（Ｉ）
の化合物［ＣＡＳ登録番号１４３１３０４−２１−０］は、ＯＲＹ−１００１又は（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１,４−ジアミンとしても知られ、例えば国際特許出願ＷＯ２０１３／０５７３２２２の実施例５に記載されている。塩酸塩［ＣＡＳ登録番号１４３１３０３−７２−８、二塩酸塩］を含めて、薬学的に許容されるその塩もそこに記載されている。最も特有の薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物は選択的ＬＳＤ１阻害剤として作用する。
【００２９】
レチノイン酸アナログ：
トレチノイン［ＣＡＳ登録番号３０２−７９−４］は、ＡＴＲＡ又はａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸としても知られ、かつ称され、例えば米国特許ＵＳ２７０９７１２３又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）１１４に記載されている。トレチノインは未熟な前骨髄球が分化することを引き起こす。ＡＴＲＡは急性白血病の処置のための現在の標準治療の一つである。
2019508439.tif 000012
（トレチノイン）
抗がん性、特に抗白血病活性を有することが文献で報告されたＡＴＲＡ誘導体は、本発明の組合せでも使用され得る。
【００３０】
ヌクレオシドアナログ：
ヌクレオシドアナログは、核酸アナログ及び糖を含有し、化学療法で使用されるいくつかを含めて、様々な障害に対する治療薬として使用されるヌクレオシドである。本発明の組合せでの使用にとって好ましいヌクレオシドアナログはシタラビンである。
シタラビン［ＣＡＳ登録番号１４７−９４−４］は、ＡＲＡ−Ｃ又はアラビノフラノシルシチジンとしても知られ、かつ称され、例えばChu M.Y. et al.５又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）６６に記載されている。シタラビンは、細胞周期がＤＮＡ合成の間のＳ期にあるときにＤＮＡを傷害する、シトシンアラビノシド三リン酸に急速に変わる。ＡＲＡ−Ｃは、通常例えばダウノルビシンなどのアントラサイクリンとの組合せで、急性白血病の処置のための現在の標準治療の一つである。
2019508439.tif 000013
（シタラビン）
本発明の組合せで使用され得る他のヌクレオシドアナログは、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン及びネララビンを含むが、限定されるものではない。
【００３１】
ＤＯＴ１Ｌ阻害剤：
ＤＯＴ１Ｌは、白血病、特にＡＭＬ及びＡＬＬのあるサブタイプに関与していることが報告されている、ヒストンメチルトランスフェラーゼであり、ＤＯＴ１Ｌの阻害剤は白血病の治療について開発中である。任意の既知のＤＯＴ１Ｌ阻害剤が本発明の組合せに原則として使用され得る。使用され得るＤＯＴ１Ｌ阻害剤の例は、限定されることなしに、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、及びＳＧＣ−０９４６を含む。本発明の組合せでの使用にとって好ましいＤＯＴ１Ｌ阻害剤はピノメトスタットである。
ピノメトスタット［ＣＡＳ登録番号１３８０２８８−８７−８］は、ＥＰＺ−５６７６としても知られ、かつ称され、例えば国際特許出願ＷＯ２０１２０７５３８１７又は提案ＩＮＮリスト（Proposed INN List）１１２８に記載されている。ピノメトスタットはＤＯＴ１Ｌ阻害剤として作用する。
2019508439.tif 000014
（ピノメトスタット）
ＥＰＺ−００４７７７［ＣＡＳ登録番号１３３８４６６−７７−５］は、７−［５−デオキシ−５−［［３−［［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］（１−メチルエチル）アミノ］−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンとしても知られ、例えばDaigle S.R. et al.９に記載されている。ＥＰＺ−００４７７７はＤＯＴ１Ｌ阻害剤として作用する。
2019508439.tif 000015
（ＥＰＺ−００４７７７）
ＳＧＣ０４９６［ＣＡＳ登録番号１５６１１７８−１７−３］は、化合物１−［３−［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル］（イソプロピル）アミノ］プロピル］−３−［４−（２，２−ジメチルエチル）フェニル］尿素であり、Yu et al.１０に記載されている。ＳＧＣ０４９６は以下の構造式：
2019508439.tif 000016
（ＳＧＣ０４９６）
を有する。
【００３２】
ＨＤＡＣ阻害剤
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、いくつかの時期のがんの治療について承認されている又は臨床開発中である、ヒストンデアセチラーゼの機能に干渉する化合物のクラスである。任意の既知のＨＤＡＣ阻害剤が本発明の組合せに原則として使用され得る。本発明の組合せでの使用にとって好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット又はキシノスタットである。
ボリノスタット［ＣＡＳ登録番号１４９６４７−７８−９］は、ＳＡＨＡ又はスベラニロヒドロキサム酸としても知られ、かつ称され、例えば国際特許出願ＷＯ９３０７１４８１１又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）５６１２に記載されている。ボリノスタットはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として作用する。
2019508439.tif 000017
（ボリノスタット）
リコリノスタット［ＣＡＳ登録番号１３１６２１４−５２−４］は、ロシリノスタット及びＡＣＹ−１２１５としても知られ、かつ称され、例えば国際特許出願ＷＯ２０１１０９１２１３１３又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）７１１４に記載されている。リコリノスタットはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として作用する。
2019508439.tif 000018
（リコリノスタット）
エンチノスタット［ＣＡＳ登録番号２０９７８３−８０−２］は、ＳＮＤＸ−２７５としても知られ、例えば日本国特許出願ＪＰ１０１５２４６２１５又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）６１１６に記載されている。エンチノスタットはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として作用する。
2019508439.tif 000019
（エンチノスタット）
ベリノスタット［ＣＡＳ登録番号８６６３２３−１４−０］は、（２２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ−２−エナミドとしても知られ、ＷＯ２００９／０４０５１７１７に開示されている。その化合物は以下の構造式：
2019508439.tif 000020
（ベリノスタット）
を有する。
パノビノスタット［ＣＡＳ登録番号４０４９５０−８０−７］は、（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミドとしても知られ、ＷＯ０２／０２２５７７１８に開示されている。その化合物は以下の構造式：
2019508439.tif 000021
（パノビノスタット）
を有する。
【００３３】
脱メチル化剤
低メチル化剤としても知られ、これらは特にＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ阻害剤）の活性を妨げることにより、ＤＮＡメチル化を阻害する薬物である。現在、このクラスの２つ（デシタビン及びアザシチジン）は骨髄異形成症候群の治療についてＦＤＡ承認されており、ＡＭＬ１９を含む、多数の腫瘍について調べられている。本発明に使用され得るＤＮＭＴ阻害剤は以下を含むが、これらに限定されるものではない。
デシタビン［ＣＡＳ登録番号２３５３−３３−５］は、５−アザ−２’−デオキシシチジンとしても知られる、例えばWolfrom I.M.L. et al.２０又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）３０２１に記載されている。
2019508439.tif 000022
（デシタビン）
アザシチジン［ＣＡＳ登録番号３２０−６７−２］は、５−アザ−２’−デオキシシチジンとしても知られ、例えば独国特許ＤＥ１１４０９４１２２又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）１９２１に記載されている。アザシチジンは急性白血病の処置のための現在の標準治療の一つである。
2019508439.tif 000023
（アザシチジン）
グアデシタビン（ＳＧＩ−１１０としても知られる）。この化合物はホスホジエステル結合を介してグアノシンに連結したデシタビンであり、デシタビンのプロドラッグとして作用する。リン酸化による代謝活性化及びＤＮＡへの取込みの後で、グアデシタビンはＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害し、それによってゲノムワイドで非特異的な低メチル化を引き起こし、Ｓ期での細胞周期停止を誘導する。この薬剤はシチジンデアミナーゼに抵抗性があり、したがって細胞外及び細胞内の双方に徐々にデシタビンを放出し、より延長されたデシタビンへの曝露につながる。
ゼブラリン、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、６−ジヒドロ−５,６−アザシチジン、ヒドララジン、プロカインアミド、ヒドララジン、ＥＧＣＧ及びＲＧ１０８は、本発明の組合せに使用され得る他のＤＮＭＴ阻害剤である。
【００３４】
ＦＬＴ３阻害剤：
ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）はがん原遺伝子である。ＦＬＴ３受容体の変異は白血病の進展につながることがあり、実際にＡＭＬで最も頻繁に変異していた遺伝子の１つである。ＦＬＴ３阻害剤はいくつかの型のがんの治療のために開発されている。任意の既知のＦＬＴ３阻害剤が本発明の組合せに原則として使用され得る。本発明の組合せでの使用にとって好ましいＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びレスタウルチニブを含む。
キザルチニブ［ＣＡＳ登録番号９５０７６９−５８−１］は例えば国際特許出願ＷＯ２００７１０９１２０２４又は推奨ＩＮＮリスト（Recommended INN List）９９２５に記載されている。
2019508439.tif 000024
（キザルチニブ）
【００３５】
ＢＣＬ２阻害剤：
Ｂｃｌ２（Ｂ細胞性リンパ腫２）は重要な抗アポトーシスタンパク質と考えられており、がん遺伝子として分類されている。ＢＣＬ２遺伝子の改変は多数のがんの原因として同定されており、Ｂｃｌ２阻害剤は抗がん治療として開発されている。任意の既知のＢｃｌ２阻害剤が本発明の組合せに使用され得る。好ましいＢｃｌ２阻害剤は、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス（別名ＡＢＴ−２６３）、ベネトクラックス（別名ＡＢＴ−１９９）、及びオバトクラックスを含む。
ＡＢＴ−７３７［ＣＡＳ登録番号８５２８０８−０４−９］は、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミドとしても知られ、例えば国際特許出願ＷＯ２００５０４９５９４２６に記載されている。
2019508439.tif 000025
（ＡＢＴ−７３７）
ナビトクラックス［ＣＡＳ登録番号９２３５６４−５１−６］は、ＡＢＴ−２６３又は４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５,５−ジメチル−１−クロロヘキセン−１−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（４−モルホリニル）−１−（フェニルスルファニル）−２−ブタニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）−スルホニル］ベンズアミドとしても知られ、例えばＵＳ２００７００２７１３５２７に記載されている。
2019508439.tif 000026
（ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス））
オバトクラックス［ＣＡＳ登録番号８０３７１２−６７−６］は、２−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−１Ｈ−インドールとしても知られ、例えば国際特許出願ＷＯ２００４１０６３２８２８に記載されている。
2019508439.tif 000027
（オバトクラックス）
ベネトクラックス［ＣＡＳ登録番号１２５７０４４−４０−８］は、ＡＢＴ−１９９又は４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミドとしても知られ、例えば国際特許出願ＷＯ２０１０１３８５８８２９に記載されている。
2019508439.tif 000028
（ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス））
【００３６】
ＭＤＭ２阻害剤：
マウスダブルマイニュート２ホモログ（Mouse double minute 2 homolog）（ＭＤＭ２）は、がんでの他の役割の間で、ｐ５３腫瘍抑制因子の重要な負の制御因子と考えられている。Ｍｄｍ２阻害剤は、Ｍｄｍ２とｐ５３の間の相互作用を阻害する化合物であり、中でもヌトリン類を含む。特に好ましいＭＤＭ２阻害剤はヌトリン−３Ａである。
ヌトリン−３Ａ［ＣＡＳ登録番号６７５５７６−９８−４］は、４−［［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２−［４−メトキシ−２−（１−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−２−ピペラジノンとしても知られ、例えば米国特許出願ＵＳ２００５０２８２８０３３０に記載されている。
2019508439.tif 000029
（ヌトリン−３Ａ）
【００３７】
ｃ−ＫＩＴ阻害剤：
ｃ−ＫＩＴ（肥満／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＧＦＲ）又はＣＤ１１７としても知られる）は、ヒトにおいてはがん原遺伝子である受容体型チロシンキナーゼタンパク質である。この遺伝子における活性化変異は、急性骨髄性白血病を含む、多数のがんに関連している。任意の開示されたｃＫＩＴ阻害剤が本発明の組合せに使用され得る。
ダサチニブ（ＣＡＳ登録番号３０２９６２−４９−８）は、化合物Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキシアミドであり、式：
2019508439.tif 000030
（ダサチニブ）
を有する。
ダサチニブは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する患者におけるファーストラインの使用について承認されている。
イマチニブ（ＣＡＳ登録番号１５２４５９−９５−５）は、化合物４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミドであり、式：
2019508439.tif 000031
（イマチニブ）
を有する。
イマチニブは、フィラデルフィア染色体陽性のＣＭＬを含む、複数のがんの治療において用いられるチロシンキナーゼ阻害剤である。
【００３８】
ＢＥＴ阻害剤：
ＢＥＴ阻害剤は、現在臨床試験中の、抗がん、免疫抑制、及び他の効果を有する薬物のクラスである。これらの分子は、ブロモドメイン及びエクストラターミナルモチーフ（Bromodomain and Extra-Terminal motif）（ＢＥＴ）タンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴのブロモドメインに可逆的に結合し、ＢＥＴタンパク質とアセチル化ヒストンと転写因子の間のタンパク質−タンパク質相互作用を妨げる。任意の既報のＢＥＴ阻害剤が本発明の組合せに使用され得る。ＢＥＴ阻害剤の例は以下を含むが、これらに限定されるものではない：
ＪＱ１（ＣＡＳ登録番号１２６８５２４−７０−４）は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタートであり、ＷＯ２０１１１４３６５１３１に開示される。
2019508439.tif 000032
（ＪＱ１）
ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ−ＢＥＴ１５１）（ＣＡＳ登録番号１３０００３１−４９−５）は、７，３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル−１，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１−［１Ｒ−１−（２−ピリジニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンであり、ＷＯ２０１１０５４８４３３２に開示される。
2019508439.tif 000033
（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ）
ＭＳ４３６（ＣＡＳ登録番号１３９５０８４−２５−９）は、４−［（１Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ジアゼニル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンゼンスルホンアミドであり、ＷＯ２０１２１１６１７０３３に開示される。
2019508439.tif 000034
（ＭＳ４３６）
Ｉ−ＢＥＴ７６２（ＧＳＫ５２５７６２）は：
2019508439.tif 000035
（Ｉ−ＢＥＴ７６２）
である。
ＯＴＸ−０１５（ＣＡＳ登録番号２０２５９０−９８−５）は、（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−アセタミドであり、ＵＳ５７１２２７４３４に開示される。
2019508439.tif 000036
（ＯＴＸ−０１５）
ＣＰＩ−２０３（ＣＡＳ登録番号１４４６１４４−０４−２）は、（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−アセタミドであり、ＷＯ２０１４１３４５８３３５に開示される。
2019508439.tif 000037
（ＣＰＩ−２０３）。
ＧＳＫ１３２４７２６Ａ（Ｉ−ＢＥＴ７２６）（ＣＡＳ登録番号１３０００３１−５２−０）は、４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−６−キノリニル］−安息香酸であり、ＷＯ２０１１０５４８４３３６に開示される。
2019508439.tif 000038
（ＧＳＫ１３２４７２６Ａ）
化合物（Ｉ）との組合せに使用され得る他のＢＥＴ阻害剤は、ＡＢＢＶ−０７５、ＢＡＹ１２３８０９７、ＣＰＩ−０６１０及びＴＥＮ−０１０を含む。
【００３９】
アントラサイクリン：
アントラサイクリン（又はアントラサイクリン系抗生物質）は、ストレプトマイセス属微生物（Streptomyces peucetius var. caesius）由来の、がん化学療法において使用される薬物のクラスである。これらの化合物は、白血病を含む、多くのがんを治療するために使用される。本発明の組合せでの使用のためのアントラサイクリンの例は、ドキソルビシン、イダルビシン、及びダウノルビシンを含む。
例えばダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシンなどのアントラサイクリンは、特定の型の白血病（例えば、急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病）を治療するために、大抵、例えばシタラビンなどの他の化学療法薬との組合せで使用される。
2019508439.tif 000039
（ダウノルビシン）
2019508439.tif 000040
（ドキソルビシン）
2019508439.tif 000041
（イダルビシン）
【００４０】
三酸化ヒ素：
三酸化ヒ素は、例えばＡＴＲＡなどの「ファーストライン」の薬剤に反応しない急性前骨髄球性白血病の治療について、米国ＦＤＡに承認されている化学療法剤である。三酸化ヒ素は、がん細胞がアポトーシスを起こすのを誘導することが示される。急性骨髄性白血病の難治性の前骨髄球性（Ｍ３）サブタイプの治療における、細胞増殖抑制薬として使用する。三酸化ヒ素とオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）の併用療法は、ある白血病の治療についてＦＤＡに承認されている。経口投与が可能な三酸化ヒ素の液剤が開発されている。
【００４１】
ヒドロキシ尿素：
ヒドロキシ尿素（ＣＡＳ登録番号１２７−０７−１）は、ヒドロキシカルバミドとしても知られ、ＣＭＬを含む骨髄増殖性疾患において使用される抗悪性腫瘍薬である。ヒドロキシカルバミドは、ＮＤＰの還元に関連するチロシルフリーラジカルの除去による酵素リボヌクレオチドレダクターゼの阻害を介して、デオキシリボヌクレオチドの生産を減少させる。
2019508439.tif 000042
（ヒドロキシ尿素）
【００４２】
ＡＴＲＡ、ＡＲＡ−Ｃ（例えばダウノルビシン又はイダルビシンなどのアントラサイクリンとの組合せでもよい）及びアザシチジンは、急性白血病の処置のための現在の標準治療である。
【００４３】
ある実施態様において、レチノイン酸アナログはトレチノインである。
【００４４】
ある実施態様において、ヌクレオシドアナログはシタラビンである。
【００４５】
ある実施態様において、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタット及びＥＰＺ−００４７７から選択される。
【００４６】
ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、リコリノスタット、及びエンチノスタットから選択される。
【００４７】
ある実施態様において、ＤＮＭＴ阻害剤は、デシタビン及びアザシチジンから選択される。
【００４８】
ある実施態様において、ＦＬＴ３阻害剤はキザルチニブである。
【００４９】
ある実施態様において、ＢＣＬ２阻害剤はＡＢＴ−７３７である。
【００５０】
ある実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤はヌトリン−３Ａである。
【００５１】
ある実施態様において、ｃ−ＫＩＴ阻害剤はダサチニブである。
【００５２】
ある実施態様において、ＢＥＴ阻害剤はＪＱ−１である。
【００５３】
ある実施態様において、アントラサイクリンはダウノルビシンである。
【００５４】
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せに関する。特定の実施態様において、組合せは、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む。
【００５５】
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤と、１つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。特定の実施態様において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤と、１つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含む。
【００５６】
別の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せに関する。特定の実施態様において、組合せは、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む。
【００５７】
別の実施態様は、過剰増殖性疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せに関する。特定の実施態様において、造血器悪性腫瘍の治療における使用のために、組合せは、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００５８】
別の実施態様は、必要とする患者における造血器悪性腫瘍の治療のための方法であって、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せを前記患者に投与することを含む方法に関する。特定の実施態様において、方法は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤との治療的有効量の組合せを投与することを含む。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００５９】
別の実施態様は、造血器悪性腫瘍の治療のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せの使用に関する。特定の実施態様において、造血器悪性腫瘍の治療のために、組合せは、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００６０】
別の実施態様は、造血器悪性腫瘍の治療に有用な医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、サパシタビン、クロファラビン、エラシタラビン、フルダラビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン（２−ＣＤＡとしても知られる）、トロキサシタビン、フォロデシン、ネララビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ＳＧＣ−０９４６、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラックス、ベネトクラックス、オバトクラックス、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、イマチニブ、ＪＱ１、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ、ＭＳ４３６、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＧＳＫ１３２４７２６Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せの使用に関する。特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン、シタラビン、ピノメトスタット、ＥＰＺ−００４７７７、ボリノスタット、リコリノスタット、エンチノスタット、デシタビン、アザシチジン、キザルチニブ、ＡＢＴ−７３７、ヌトリン−３Ａ、ダサチニブ、ＪＱ１、ダウノルビシン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む組合せの、造血器悪性腫瘍疾患の治療に有用な医薬の調製のための使用に関する。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００６１】
別の実施態様は、ここに記載された組合せ及び１つ以上の薬学的に許容される添加剤に関する。
【００６２】
別の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、ここに記載された組合せに関する。
【００６３】
別の実施態様は、造血器悪性腫瘍の治療における使用のための、ここに記載された組合せに関する。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００６４】
別の実施態様は、造血器悪性腫瘍の治療のための方法であって、ここに記載された組合せの有効な量をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００６５】
別の実施態様は、ここに記載された組合せの、造血器悪性腫瘍の治療のための使用に関する。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００６６】
別の実施態様は、ここに記載された組合せの、造血器悪性腫瘍の治療に有用な医薬の調製のための使用に関する。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。ある実施態様において、前記造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００６７】
ある実施態様において、造血器悪性腫瘍はＬＳＤ１に関連しているか、ＬＳＤ１阻害剤によって調節される。
【００６８】
ある実施態様において、造血器悪性腫瘍は骨髄性の造血器悪性腫瘍である。
【００６９】
ある実施態様において、造血器悪性腫瘍は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【００７０】
ある実施態様において、造血器悪性腫瘍はリンパ性の造血器悪性腫瘍である。
【００７１】
ある実施態様において、造血器悪性腫瘍は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。
【００７２】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、レチノイン酸アナログ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７３】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ヌクレオシドアナログ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７４】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７５】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＨＤＡＣ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７６】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＤＮＭＴ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７７】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＦＬＴ３阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７８】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＢＣＬ２阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７９】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＭＤＭ２阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８０】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ｃ−ＫＩＴ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８１】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＢＥＴ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８２】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、アントラサイクリン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８３】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、三酸化ヒ素とを含む。
【００８４】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ヒドロキシ尿素とを含む。
【００８５】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、トレチノイン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８６】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、シタラビン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８７】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ピノメトスタット又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８８】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＥＰＺ−００４７７７又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００８９】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ボリノスタット又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９０】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、リコリノスタット又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９１】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、エンチノスタット又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９２】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、デシタビン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９３】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、アザシチジン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９４】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、キザルチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９５】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＡＢＴ−７３７又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９６】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ヌトリン−３Ａ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９７】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ダサチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９８】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、イマチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００９９】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＪＱ１又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【０１００】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ダウノルビシン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【０１０１】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、イダルビシン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【０１０２】
ある実施態様において、組合せは式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、シタラビンと、好ましくはダウノルビシン、イダルビシンから選択される、アントラサイクリンと、薬学的に許容されるそれらの塩とを含む。
【０１０３】
ある実施態様において、上に記載された式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。
【０１０４】
ここに記載された本発明の方法において、患者はヒト又は動物であり、好ましくはヒトである。
【０１０５】
別に定義されない限り、ここで使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明の属する分野における通常の知識を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載されたものと類似又は同等の方法及び材料は、本発明の実施又は試験に使用され得るが、適当な方法及び材料を以下に記載する。
【０１０６】
ここに言及された全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。
【０１０７】
別に示されない限り、この出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法に基づく。
【０１０８】
別に示されない限り、ここの構造における炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れているどの開いた原子価も水素の存在を示す。
【０１０９】
用語「任意の」又は「任意に」は、続いて記載される事象又は状況が生じ得るが生じる必要がないこと、また、その記載が、事象又は状況が生じる場合と生じない場合の双方を含むことを意味する。
【０１１０】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の双方を含む。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などで形成された塩で、薬学的に許容されるものを意味する。
【０１１１】
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、有機又は無機塩基で形成された塩で、薬学的に許容されるものを意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウムの塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂類など）の塩を含む。
【０１１２】
ここで使用される立体化学の定義及び規定は、一般的にS. P. Parker３７；及びEliel, E. and Wilen, S.３８に従う。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を意味する。対象とするキラル中心に結合した置換基は、Cahn, Ingold and Prelog３９のシーケンスルール（Sequence Rule）に従ってランク付けされる。接頭語Ｄ及びＬ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はＬは化合物が左旋性であることを示す。接頭語（＋）又はＤを有する化合物は、右旋性である。
【０１１３】
用語「医薬組成物」及び「医薬製剤」（又は「製剤」）は、互換的に使用され、哺乳動物、例えばそれを必要とするヒトに投与される、薬学的に許容される添加剤とともに治療的有効量の医薬品有効成分を含む混合物又は溶液を意味する。
【０１１４】
用語「薬学的に許容される」は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、ヒトだけでなく動物の医薬用途について許容される、薬学的組成物を調製するのに有用な物質の属性を意味する。
【０１１５】
用語「薬学的に許容される添加剤」、「薬学的に許容される担体」及び「治療的に不活性な添加剤」は、互換的に使用可能であり、医薬製品を製造する際に使用される、例えば崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は潤滑剤など、治療活性を有さず、投与される対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分を意味する。
【０１１６】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体又は酵素への結合に競合する、減少させる又は妨げる化合物、及び／又は特定のタンパク質、例えば受容体又は酵素の活性を減少させる又は妨げる化合物を意味する。
【０１１７】
「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物は、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及び例えばサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含むが、これらに限定されるものではない。ある実施態様において、個体又は対象はヒトである。
【０１１８】
ここで使用する用語「動物」は、ヒト及び非ヒト動物を含む。一実施態様では、「非ヒト動物」は、哺乳動物、例えばラット又はマウスなどのげっ歯類である。一実施態様では、非ヒト動物は、マウスである。
【０１１９】
用語「半数効果濃度」（ＥＣ５０）は、特定のｉｎ  ｖｉｖｏ効果の最大値の５０％を得るために必要な、特定の化合物又は分子の血漿濃度を意味する。
【０１２０】
用語「治療的有効量」（又は「有効量」）は、対象に投与されたとき、ここに記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発現を防止する又は遅らせる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される病気の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要因に応じて変化するであろう。
【０１２１】
病状の「治療」（「treating」又は「treatment」）という用語は、病状を阻害すること、すなわち病状又はその臨床症状の進行を阻止すること、又は病状を緩和すること、すなわち病状又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。用語「転座」又は「染色体転座」は、非相同染色体間の一部の再構成によって引き起こされる染色体異常の１つの型を意味する。転座は、均衡（遺伝情報過剰又は欠失のない材料の均一な交換で）又は不均衡（染色体材料の交換は等しくなく、遺伝子過剰又は欠失をもたらす）であり得る。染色体転座は、配偶子形成において、減数分裂でのエラーによって、又は、体細胞の細胞分裂において、有糸分裂でのエラーによって、のどちらかで起こり得る。前者は、転座保因者として、子の全ての細胞において特徴付けられる染色体異常をもたらす。体細胞転座は、一方で、影響を受けた細胞株においてのみで特徴付けられる異常をもたらす。
【０１２２】
用語「再構成」又は「染色体再構成」は、欠失、重複、逆位、又は転座を通じた天然染色体の構造の変化によって引き起こされる染色体異常の１つの型を意味する。再構成は異なる二つの場所でのＤＮＡ二重らせん中の切断によって引き起こされ、切断された末端が再結合し、破損する前の染色体の遺伝子配列順とは異なる、新しい染色体構成をもたらす。「複雑な染色体再構成（Complex chromosomal rearrangements）」（ＣＣＲ）は、２つ以上の染色体間の遺伝子材料の交換を有する、少なくとも３つの切断点を有する構造的な染色体の再構成を意味する。
【０１２３】
別の実施態様は、ここに記載された式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される添加剤との組合せを含む、医薬組成物又は医薬と同様に、そのような組合せ、組成物及び医薬を調製するために、式（Ｉ）の化合物を使用する方法も提供する。
【０１２４】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）にかなう方式で、製剤化され、用量化され、投与される。この観点において考慮すべき要因は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程、及び医師に知られる他の要因を包含する。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物及びここに記載された組合せにおける使用のための他の治療剤と同様に、ここに記載された医薬組成物も、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに、必要に応じて局所治療、病巣内投与を含む任意の適切な方法により投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物及びここに記載された組合せにおける使用のための他の治療剤と同様に、ここに記載された医薬組成物も、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤などの簡便な投与剤形で投与され得る。そのような組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、及びさらなる活性剤などの、医薬製剤における通常の成分を含んでいてもよい。それらは他の治療上価値のある物質もさらに含むことができる。
【０１２７】
典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物又はここに記載された治療剤又はここに記載された組合せと、薬学的に許容される添加剤とを混合することによって調製される。適切な添加剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel H.C. et al.４０、Gennaro A.R. et al.４１、及びRowe R.C.４２に詳細が記載される。製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の美しい見栄え又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味料、希釈剤及び他の既知の添加剤も含みうる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物及びここに記載された投与され得る他の治療剤での用量は、広い制限の中で変わり得るし、もちろん、各特定の場合における個々の要件に合わせられる。
【０１２９】
ここに記載されたように、式（Ｉ）の化合物は、高薬理活性医薬品有効成分（ＨＰＡＰＩ）である。予想される１日用量はしたがって非常に少ない、すなわち１日当たり１０ｍｇより少ない。したがって、固体剤形における薬物量も非常に少ない、すなわち１００ｍｇの錠剤当たり１０ｍｇのＡＰＩより少ないであろう。
【０１３０】
一般に、経口投与の場合において、ここに記載したように式（Ｉ）の化合物の１人当たり約０．０１〜１０ｍｇの１日用量は適当であるが、必要に応じて上記の上限は超過されることもあり得る。
【０１３１】
組合せの追加の化合物は、意図した目的に有効な量で投与され得る。上記の同時に投与する薬剤の適切な投与量は、現在使用されるものであり、例えば、治療指数を増加させる、又は、毒性又は他の副反応又は結果を軽減させるなどのために、新たに同定された組合せの複合作用（相乗作用）により減じられ得る。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物についての適切な経口剤形の一例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロース、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合する、約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇのここに記載された式（Ｉ）の化合物を含む錠剤である。粉末成分は最初に混合され、その後ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥され、造粒され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、通常の装置を使用して錠剤の形態に圧縮され得る。
【０１３３】
ここに記載された組合せは、同時又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次的に投与されるとき、その組合せは、２回以上の投与で投与され得る。併用投与は、別個の製剤を使用する同時投与、及びどちらかの順序での連続投与を含み、その際、好ましくは、双方の（又は全ての）活性剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間がある。本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを含む、単一の医薬組成物としても投与され得る。
【０１３４】
治療法のある実施態様において、組合せは外科療法及び放射線療法と組み合わされ得る。組合せの量及び投与の相対的なタイミングは、望まれる併用療法の効果を達成するために選択されるであろう。
【０１３５】
化合物は治療される状態に適切な経路によって投与され得る。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、経直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内を含む。局所投与は、例えば経皮投与の貼付剤又はイオン導入装置などの経皮投与の使用も含み得る。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与により投与され得る。
【０１３６】
好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることが理解されるであろう。化合物は、経口投与される場合、薬学的に許容される担体、流動化剤、又は添加剤とともに、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化され得る。化合物は、非経口投与される場合、以下に詳述されるように、薬学的に許容される非経口ビヒクル又は希釈剤を用いて、単位用量の注射可能な形態で、製剤化され得る。
【０１３７】
ここに記載された組合せは、過剰増殖性の疾患又は障害、特に造血器悪性腫瘍の治療のために使用され得る。ここに使用されたように、造血器悪性腫瘍は、骨髄性の造血器悪性腫瘍及びリンパ性の造血器悪性腫瘍に関連する。ここに使用されたように、骨髄性の造血器悪性腫瘍及びリンパ性の造血器悪性腫瘍は、前がん状態の骨髄性又はリンパ性の造血器障害、及び非腫瘍性又は非がん性の骨髄増殖性又はリンパ増殖性の障害も含む。
【０１３８】
特に、本発明の組合せは、以下の治療又は予防に使用され得る：
−骨髄性の造血器悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好酸球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性骨髄芽球性白血病）；慢性骨髄性白血病；骨髄異形成症候群；慢性骨髄単球性白血病；及び骨髄増殖性疾患（例えば骨髄線維症、急性混合性白血病、真性多血症、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、本態性血小板血症、及び慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群）など
−リンパ性の造血器悪性腫瘍、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫
【０１３９】
好ましい実施態様において、本発明の組合せは骨髄性の造血器悪性腫瘍のために使用される。ある実施態様において、本発明の組合せは急性骨髄性白血病の治療のために用いられる。ある実施態様において、本発明の組合せは、ＭＬＬ、ＡＦ９、ＡＦ４、ＡＦ１０、ＡＭＬ１、ＥＴＯ、ＣＡＬＭに関する転座及び再構成；ＮＰＭ１又はＮｏｔｃｈ１における変異、又はＬＳＤ１の過剰発現を有する、骨髄性又はリンパ性の造血器悪性腫瘍を治療するために優先的に用いられる。
【０１４０】
本発明のある特定の実施態様は、過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍の治療のための方法であって、ＬＳＤ１阻害剤の投与を通じて感受性を高めること、続いてここに記載されたように有効量の組合せをヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１４１】
本発明のある特定の実施態様は、過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍の治療のための方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を通じて感受性を高めること、続いてここに記載されたように有効量の組合せをヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１４２】
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な組合せを含有する製品、又は「キット」が提供される。
【０１４３】
一実施態様において、製品は、ここに記載された容器及び組合せを含む。
【０１４４】
本発明の一実施態様は、過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍の治療において有用なここに記載された組合せを含む製品を提供する。
【０１４５】
キットは、容器上に又は容器に付属する、ラベル又は添付文書をさらに含んでもよい。用語「添付文書」は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、治療製品の効能効果、用法、用量、投与、禁忌、及び／又は使用に関する警告についての情報を含む説明書のことを言及するのに使用される。適切な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、病態を治療するのに有効な、組合せ又はその製剤を保持してもよく、無菌アクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルとすることができる）を有してもよい。ラベル又は添付文書は、組成物が例えば過剰増殖性疾患、特に造血器悪性腫瘍などの選択した状態を治療するために使用されることを示す。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、組合せを含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用され得ることを示す。ラベル又は添付文書は、この組成物が、他の障害を治療するために使用され得ることを示してもよい。代替的に、又は追加的に、製品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びブドウ糖液などを含む第二の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０１４６】
キットは、組合せ、及び、存在する場合、第２の医薬製剤、の投与についての説明書をさらに含んでもよい。例えば、キットが、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む第１の組成物、及びレチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される１つ以上の治療剤とを含む第２の組成物を含む場合、そのキットは、必要とする患者への第１及び第２の医薬組成物の、同時、逐次又は別個の投与についての説明書をさらに含んでもよい。
【０１４７】
別の実施態様において、キットは、例えば錠剤又はカプセル剤などの、組合せの固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多数の単位用量を含む。このようなキットは、その意図された使用の順序向けの投与量を記したカードを含むことができる。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、医薬単位剤形を包装するために広く使用される。必要に応じて、記憶の助けとなるものが、例えば、用量が投与され得る治療スケジュール中の日にちを示す、数字、文字若しくは他のマークの形で、又はカレンダー挿入物とともに、提供され得る。
【０１４８】
一実施態様によれば、キットは（ａ）その中に式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が入った第１の容器；（ｂ）レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つの治療剤が入った第２の容器及び（ｃ）その中に第３の医薬組成物が入った第３の容器であって、第３の医薬製剤は、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される抗過剰増殖性活性を有する別の化合物を含む。代替的に、又は追加的に、キットは、薬学的に許容される緩衝剤、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びブドウ糖液などを含む別の容器を含んでもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０１４９】
キットが、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を有する第１の容器と、レチノイン酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、脱メチル化剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、ヒドロキシ尿素、及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つの治療剤との組成物を含む場合、キットは、例えば分割ボトル又は分割ホイルポケットなどの、別個の組成物を収容するための容器を含んでもよいが、別個の組成物は、単一の、分割されていない容器に収容されてもよい。一般的に、キットは別個の成分の投与のための説明書を含む。キットの形態は、別個の成分が、好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与されるとき、異なる投与間隔で投与されるとき、又は組合せの個々の成分の用量調整が処方医により望まれるときに、特に有利である。
【実施例】
【０１５０】
次の実施例は本発明の説明のために提供される。それらは本発明の範囲を限定していると考えるべきではなく、単にその代表的なものにすぎない。
【０１５１】
実施例１：急性骨髄性白血病の細胞株におけるＯＲＹ−１００１と他の治療剤の間の相乗作用の決定のためのマトリックスアッセイ
この実施例の目的はＯＲＹ−１００１と他の治療剤の間に存在する相乗作用を決定することである。表１は併用療法において試験された化合物及び使用された細胞株を要約する。
2019508439.tif 000043
表１：ＯＲＹ−１００１との組合せで試験されるであろう化合物のリスト。*リコリノスタット及びＡＣＹ−１２１５としても知られる。
【０１５２】
１．１  実験デザイン
１．１．１  細胞株及び培養条件
ＡＭＬ細胞株は、５％ＣＯ２雰囲気で制御された加湿インキュベーター内で、ＲＰＭＩ１０％ＦＢＳ培地中３７℃で維持された。細胞凍結及び解凍はＡＴＣＣからの推奨に従って行われた。使用された細胞株の遺伝子プロファイリングは表２で利用できる。
2019508439.tif 000044
表２：本文書において報告されたＡＭＬ細胞株の遺伝特性。
【０１５３】
１．１．２  生存アッセイ（９６時間）
細胞は、予め決められたように（ＫＡＳＵＭＩ−１細胞の場合の１６０００細胞／ウェルを除いて、４０００細胞／ウェル）、５０μＬの培地を用いて９６ウェルのプレートにおいて、最適密度で播種された（処理の間の直線的な増殖を保証するため）。３つのウェルは各実験例の条件が指定された；それぞれバックグラウンド補正及び正規化のために、培地のみ及びビヒクル処理されたコントロールも加えられた。播種の後、ＯＲＹ−１００１（又は組合せ処置のための他のいくつかの候補）の８段階の希釈液（１：３）を含有する５０μＬの培地が細胞に加えられた。アラマーブルー（登録商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ／ＵＳＡ）生存染色を用いて細胞生存を評価する前に、細胞はその後制御された５％ＣＯ２雰囲気において３７℃で９６時間インキュベートされた。アラマーブルー（登録商標）は、生細胞の天然還元力を用いてレサズリンを蛍光分子、レゾルフィンに変換する、細胞生存インジケーターである４３。手短に、アラマーブルー原液は培地で１：２０に希釈され、３時間のインキュベートの後、蛍光がＴＥＣＡＮ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ２０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．，Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，ＣＨ；５４０−５７０ｎｍ励起波長、５８０−６１０ｎｍ放出波長）を用いて検出された。各条件について、平均蛍光は３回の技術的反復から計算された；バックグラウンド補正は培地のみのコントロールの蛍光から計算された。ベストフィット曲線及びＥＣ５０値を計算するために、データはＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ５．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ／ＵＳＡ）を用いて解析された。
【０１５４】
１．１．３  ９×９マトリックス生存アッセイ
各マトリックスアッセイは以下の図１で説明されたスキームに従って、２つのプレートに分配された。
細胞は、５０μＬの培地を用いて９６ウェルのプレートにおいて、最適密度（４０００細胞／ウェル、予め決められたように）で播種された；プレートの縁のウェルは、バックグラウンド補正のために、細胞なしの１００μＬの培地と共に置かれた。２つの化合物のそれぞれは２５μＬの中に加えられ、結果的に最終体積１００μＬの培地とされた。図１に示したように、マトリックスは左から右へＯＲＹ−１００１の濃度の上昇を、上から下へ目的化合物（図１参照）の濃度の上昇を表す。２つのプレートに渡って再現性を確認するために、プレート＃１の最初と最後の列はプレート＃２（図１において赤い矢印によって示した）において繰り返された。マトリックス上の水平及び垂直に中心にされた双方の化合物のＥＣ５０を得るためにデザインされた（図１に示したように、ＯＲＹ−１００１及び右から及び下から５番目に対応する他の化合物のＥＣ５０）、双方の化合物について試験された濃度は、８回の１：２希釈ステップを通じて得られた２５６倍の範囲をカバーしていた。マトリックスアッセイにおいて試験された化合物のＥＣ５０値は、セクション１．１．２において詳述したように単剤アッセイを通じて以前に得られた。広い濃度範囲が試験された化合物（デシタビン、アザシチジン及びヌトリン３Ａ）について段階希釈は１：３のステップで行われた。
生存はその後セクション１．１．２において詳述したようにアラマーブルー染色を用いて決定された。
【０１５５】
１．１．３．１  ９×９マトリックス生存アッセイ（データ解析）
各マトリックスアッセイについて、次の式に従って相対生存のパーセンテージの値を得るために、データはその後ビヒクル処理されたコントロール（＜０．４％ＤＭＳＯ、左上コーナー）を対照として正規化された：
％相対生存＝ＲＦＵ処理された細胞／ＲＦＵビヒクルコントロール×１００
その後、生存率の値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ５．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ／ＵＳＡ）を用いて解析され、ベストフィット曲線及びＥＣ５０値を計算した。
この時点において画分の影響（Fractional Effect）（Ｆａ）は式
Ｆａ＝１−（相対生存％／１００）
次の条件：
・単剤としてＯＲＹ−１００１の段階希釈液を用いて処理された細胞（各マトリックスアッセイの第１及び第２のプレートの最初の行の平均）
・単剤として目的化合物の段階希釈液を用いて処理された細胞（マトリックスアッセイの最初の列）
・ＥＣ５０値の比に対応する固定比でのＯＲＹ−１００１及び目的化合物を用いて処理された細胞（マトリックスアッセイの対角線における相対生存％の値；図１中でハイライトされた）
を用いて計算された。
Ｃａｌｃｕｓｙｎを用いた解析の前に、前述のＦａ値はその後２回の技術的反復に渡って平均化された。
Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェア（http://www.biosoft.com/w/calcusyn.htm，Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）は、Ｍｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ原理（Median Effect Principle）及びコンビネーションインデックス定理（Combination Index Theorem）に基づいて、２つの化合物の間の相互作用の性質（相乗的、相加的又は拮抗的）を決定するためにデザインされる４４。情報を与える結果を生み出すために、Ｃａｌｃｕｓｙｎを用いて処理されるであろうデータは（単剤と薬物組合せの双方について）、これらの理論モデルを用いて当てはめる必要がある。この理由のために、外れ値及びＭｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ原理（Median Effect Principle）への不十分なフィットによって特徴付けられるデータポイントを除去することは極めて重要である４５。これを達成するために、次のストラテジーがデータフィルタリングに適用された。
最初のステップで：
１）Ｆａ＜０．１
２）前のポイントに比べて、Ｆａの増加＜０．０３（Ｆａ＞０．９の場合）
によって特徴付けられるポイントを除去することで、データばらつきは減らされた。
これらの条件は用量反応曲線のプラトーを定義し、細胞は非常に低い又は非常に高い濃度の化合物（又は組合せ）で処理されて、結果的に０％又は１００％（Ｆａ値がそれぞれ０又は１と同等である）に近い生存の減少となる。用量反応曲線のこの範囲において、アラマーブルーシグナルにおける変化は非常に小さく、大概、とても小さい生物学的意義を有するランダムノイズの結果であることが注意される。
次に、各データポイントについて、Ｌｏｇ１０（濃度）及びＬｏｇ１０（Ｆａ／（１−Ｆａ））は計算され、ｘ軸で前者の値、ｙ軸で後者の値を報告するドットプロットグラフが生成された。Ｅｘｃｅｌを用いて、回帰曲線がその後得られた（Ｍｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ方程式（Median Effect Equation）に対応している）。
この時点で各データポイントについて、回帰曲線からの距離が式：
距離（ａｘ＋ｂｙ＋ｃ＝０；Ｘ，Ｙ）＝（ａＸ＋ｂＹ＋ｃ）／√（ａ2＋ｂ2）
を用いて計算された。
外れ値は、グラブス検定を用いて、Ｍｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ方程式（Median Effect Equation）からの距離に基づいて同定される。各データポイントについて、グラブス検定は、次の式（グラブス検定についての変数はＧ又はＺと互換的に呼ばれ得ることが注意される）：
Ｇ＝（Ｘｎ−Ｘａｖｅｒａｇｅ）／ｓ
により距離の絶対値に行われた。
ここでＸｎは回帰曲線からの各ポイントの距離の絶対値を表し、Ｘａｖｅｒａｇｅは全てのＸｎ値の平均を表し、ｓは標準偏差を表す。Ｇｃｒｉｔ（下に示すようにα＝０．２で計算される）の上のＧの値はＭｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ方程式（Median Effect Equation）上でフィットしない外れ値を同定する。そのようなデータポイントは、Ｃａｌｃｕｓｙｎを用いてコンビネーションインデックスを成功裏に計算するために除去される。
2019508439.tif 000045
可能な場合、多数の外れ値を除去するために：
１．さらなる外れ値が同定されない又は
２．Ｒ2＞０．９５である。データの質を測定するために、Ｒ値はＣａｌｃｕｓｙｎソフトウェアによっても計算される（よいデータは０．９５を上回るＲ値によって特徴付けられる
まで、検定は複数回繰り返された４６。
【０１５６】
１．１．３．２  Ｃａｌｃｕｓｙｎアウトプット
ｘ軸上で、画分の影響（Fractional Effect）（影響を受けた画分（Fraction Affected）とも呼ばれ、テキスト中でＦａと称される）が報告され、処理（細胞傷害性の処理の場合において、画分の影響（Fractional Effect）は、ビヒクルコントロールと比較した生存減少に対応し、１は１００％に等しい）によって影響を受けた細胞の画分を表す。ｙ軸上で、コンビネーションインデックスが報告され、それらは相乗的（ＣＩ＜１）、相加的（ＣＩ＝１）又は拮抗的（ＣＩ＞１）のいずれかであり得る。クロスは実験のデータポイントを表し、中心の線はＣＩ曲線であり、上と下の線はＣＩの上と下の１．９６標準偏差（ＳＤ）の幅を定義する。
【０１５７】
１．１．４  組合せ処理  ダサチニブ／ＯＲＹ−１００１及びＪＱ１／ＯＲＹ−１００１
細胞は、５０μＬの培地を用いて９６ウェルのプレートにおいて、２５００細胞／ウェルの密度で播種された；プレートの縁のウェルは、バックグラウンド補正のために、細胞なしの１００μＬの培地と共に置かれた。２つの化合物のそれぞれは２５μＬの中に加えられ、結果的に最終体積１００μＬの培地とされた。細胞はＯＲＹ−１００１とダサチニブ又はＪＱ−１の段階１：３希釈液を用いて処理された。ＯＲＹ−１００１／ダサチニブ及びＯＲＹ−１００１／ＪＱ１の比はそれぞれ１：１０００及び１：２００であった。
生存はその後セクション１．１．２において詳述したようにアラマーブルー染色を用いて決定された。
【０１５８】
１．１．４．１  組合せ処理  ダサチニブ／ＯＲＹ−１００１及びＪＱ１／ＯＲＹ−１００１（データ解析）
データ解析はセクション１．１．３．１に記載のとおり行われた。
【０１５９】
１．１．４．２  Ｃａｌｃｕｓｙｎアウトプット
Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェアのアウトプットはセクション１．１．３．２に記載のとおりである。
【０１６０】
１．１．５  組合せ処理  ＯＲＹ−１００１／ヒドロキシ尿素
細胞は、５０μＬの培地を用いて９６ウェルのプレートにおいて、４０００細胞／ウェルの密度で播種された；プレートの縁のウェルは、バックグラウンド補正のために、細胞なしの１００μＬの培地と共に置かれた。２つの化合物のそれぞれは２５μＬの中に加えられ、結果的に最終体積１００μＬの培地とされた。細胞は、固定された濃度のＯＲＹ−１００１（５ｎＭ）又はビヒクル（０．０５％）の存在下で、ヒドロキシ尿素の段階１：３希釈液を用いて処理された。
生存はその後セクション１．１．２において詳述したようにアラマーブルー染色を用いて決定された。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ／ＵＳＡ）を用いて解析され、ベストフィット曲線及びＥＣ５０値を計算した。
【０１６１】
１．１．６  組合せ処理  ＯＲＹ−１００１／三酸化ヒ素
細胞は、５０μＬの培地を用いて９６ウェルのプレートにおいて、２５００細胞／ウェルの密度で播種された；プレートの縁のウェルは、バックグラウンド補正のために、細胞なしの１００μＬの培地と共に置かれた。２つの化合物のそれぞれは２５μＬの中に加えられ、結果的に最終体積１００μＬの培地とされた。細胞は、固定された濃度のＯＲＹ−１００１（５ｎＭ）又はビヒクル（０．０５％）の存在下で、三酸化ヒ素の段階１：３希釈液を用いて処理された。
生存はその後セクション１．１．２において詳述したようにアラマーブルー染色を用いて決定された。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ／ＵＳＡ）を用いて解析され、ベストフィット曲線及びＥＣ５０値を計算した。
【０１６２】
１．２  結果
１．２．１  ＯＲＹ−１００１単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はＯＲＹ−１００１の段階１：３希釈液（０．０１５から１００ｎＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＯＣＩ−ＡＭＬ２を除いて、試験されたＡＭＬ細胞株において、ＯＲＹ−１００１は、サブナノモルの範囲のＥＣ５０値で、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少を引き起こした。
【０１６３】
１．２．２  ＡＴＲＡ単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はＡＴＲＡの段階１：３希釈液（０．０１５から１００ｎＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１（ＥＣ５０＝１．７ｎＭ）、ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＝２．８ｎＭ）、ＨＬ−６０（ＥＣ５０＝２．７ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝５．９ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（ＥＣ５０＝０．８ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝４．８ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１６４】
１．２．２．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＡＴＲＡ
ＡＴＲＡ（０．１６−４０ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−１．６ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図２Ａ及び２Ｂに示される。
試験された条件において、相乗作用（ＣＩ＜１）は、ＯＲＹ−１００１とＡＴＲＡの間で、ＭＶ（４；１１）細胞（ｎ＝２）において０．５を、ＭＯＬＭ−１３細胞（ｎ＝２）において０．８を、超えるＦａ値で検出された。
【０１６５】
１．２．３  ＡＲＡ−Ｃ単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はＡＲＡ−Ｃの段階１：３希釈液（０．１５から１０００ｎＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１（ＥＣ５０＝２５１．７ｎＭ）、ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＝１９８ｎＭ）、ＨＬ−６０（ＥＣ５０＝４３．５ｎＭ））、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝２６．５ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（ＥＣ５０＝１４４．８ｎＭ）、ＫＡＳＵＭＩ−１（ＥＣ５０＝２８．７ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝７８．５ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１６６】
１．２．３．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＡＲＡ−Ｃ
ＡＲＡ−Ｃ（６．２５−１６００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−１．６ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４−１１）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃに示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１は、ＭＶ（４；１１）細胞のＡＲＡ−Ｃへの反応をＦａ＞０．５（ｎ＝１）で相乗的に高める。ＯＣＩ−ＡＭＬ３及びＭＯＬＭ−１３細胞において、ＡＲＡ−ＣとＯＲＹ−１００１の間の相乗作用は、Ｆａ＞０．７及びＦａ＞０．６でそれぞれ検出された（ｎ＝２）。
【０１６７】
１．２．４  ＥＰＺ５６７６単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はＥＰＺ５６７６の段階１：３希釈液（１．５ｎＭから１０μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＭＶ（４；１１（ＥＣ５０＝１６ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝４４．７ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１６８】
１．２．４．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＥＰＺ５６７６
ＥＰＺ５６７６（１．２５−３２０ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−１．６ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図４Ａ及び４Ｂに示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１とＥＰＺ５６７５６の間の相乗作用は、ＭＶ（４；１１）細胞（ｎ＝２）においてＦａ＞０．４で、ＭＯＬＭ−１３細胞（ｎ＝２）においてＦａ＞０．３で検出された。
【０１６９】
１．２．５  ＥＰＺ００４７７７単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．２％）又はＥＰＺ００４７７７の段階１：３希釈液（２．５ｎＭから１６．７μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＝１１８ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝１０８．３ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１７０】
１．２．６  ＳＡＨＡ単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はＳＡＨＡの段階１：３希釈液（１．５ｎＭから１０μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ２、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１及びＭＯＬＭ−１３細胞において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された（１００−１０００ｎＭ範囲のＥＣ５０）。
【０１７１】
１．２．６．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＳＡＨＡ
ＳＡＨＡ（６．２５−１６００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−１．６ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図５Ａ及び５Ｂに示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１とＳＡＨＡの間の相乗的相互作用は、ＭＶ（４；１１）細胞において０．３から０．８の間のＦａ値（ｎ＝２）で、ＭＯＬＭ−１３細胞においてＦａ＞０．４（ｎ＝１）で検出された。
【０１７２】
１．２．７  ロシリノスタット単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はロシリノスタットの１：３段階希釈液（１．５ｎＭから１０μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ２、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１及びＭＯＬＭ−１３細胞において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された（０．５−３μＭ範囲のＥＣ５０）。
【０１７３】
１．２．７．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ロシリノスタット
ロシリノスタット（１５．６−４０００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−１．６ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃに示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１はロシリノスタットと、ＭＶ（４；１１） 細胞においてＦａ＞０．６（ｎ＝２）で、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞においてＦａ＞０．４（ｎ＝２）で相乗的に相互作用する。ＭＯＬＭ−１３細胞において、相互作用はＦａ＞０．８（ｎ＝２）で検出された。
【０１７４】
１．２．８  エンチノスタット単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．１％）又はエンチノスタットの１：３段階希釈液（７．６ｎＭから５０μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１（ＥＣ５０＝２３０ｎＭ）、ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＝９８．５ｎＭ）、ＨＬ−６０（ＥＣ５０＝４２ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝１０６．５ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（ＥＣ５０＝５５．２ｎＭ）、ＫＡＳＵＭＩ−１（ＥＣ５０＝１６７．５ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝５２ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１７５】
１．２．９  アザシチジン単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はアザシチジンの１：３段階希釈液（１５ｎＭから１００μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１（ＥＣ５０＝２８８１．５ｎＭ）、ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＝１１１２ｎＭ）、ＨＬ−６０（ＥＣ５０＝１８１２ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝１８５１．７ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（ＥＣ５０＝８８９．４ｎＭ）、ＫＡＳＵＭＩ−１（ＥＣ５０＝２２８１．７ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝３２２．８ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１７６】
１．２．９．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／アザシチジン
アザシチジン（９．５ｎＭ−６２．３μＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００１−８ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図７Ａ及び７Ｂに示される。
試験された条件において、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞の双方において、ＯＲＹ−１００１はアザシチジンとＦａ＞０．３（ｎ＝２）で相乗作用する。
【０１７７】
１．２．１０  デシタビン単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はデシタビンの１：３段階希釈液（１．５ｎＭから１０μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１（ＥＣ５０＝９５ｎＭ）、ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＝７９．５ｎＭ）、ＨＬ−６０（ＥＣ５０＝４２．１ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝３６ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（ＥＣ５０＝１００．５ｎＭ）、ＫＡＳＵＭＩ−１（ＥＣ５０＝２４ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝１２．６ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１７８】
１．２．１０．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／デシタビン
デシタビン（０．４−２４３０ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００４−２４．３ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図８Ａ及び８Ｂに示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１とデシタビンの間の相乗効果は、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞の双方においてＦａ＞０．５（ｎ＝２）で検出された。
【０１７９】
１．２．１１  キザルチニブ単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．１％）又はキザルチニブの１：３段階希釈液（２．３ｎＭから１５μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。増強された感度により、範囲はＭＶ（４；１１）（０．００１５−１０ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（０．０１−６０ｎＭ）に調整された。ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＜１ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝８３０ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＜１ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１８０】
１．２．１１．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／キザルチニブ
キザルチニブ（０．０３１−８ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−１．６ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図９Ａ及び９Ｂに示される。
試験された条件において、ＭＶ（４；１１）及びＭＯＬＭ−１３細胞において（両者はＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有している）、ＯＲＹ−１００１／キザルチニブの組合せについてのコンビネーションインデックスはＦａ＞０．２（ｎ＝２）で１より低い（相乗的相互作用）。
【０１８１】
１．２．１２  ＡＢＴ７３７単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はＡＢＴ７３７の１：３段階希釈液（０．１５ｎＭから１μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＭＶ（４；１１）（ＥＣ５０＝６．３ｎＭ）、ＨＬ−６０（ＥＣ５０＝ １１３．４ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝１４ｎＭ）、ＫＡＳＵＭＩ−１（ＥＣ５０＝１２４ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝２５ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１８２】
１．２．１２．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＡＢＴ７３７
ＡＢＴ３７３（０．３−８０ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−１．６ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＶ（４；１１）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３及びＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図１０Ａ及び１０Ｂに示される。
ＭＶ（４；１１）（ｎ＝２）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ｎ＝１）において、ＯＲＹ−１００１とＡＢＴ７３７の間の相乗作用は、Ｆａ＞０．７及びＦａ＞０．９でそれぞれ検出された。
【０１８３】
１．２．１３  ヌトリン３Ａ単剤
ＴＨＰ−１、ＭＶ（４；１１）、ＨＬ−６０、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＯＬＭ−１３のＡＭＬ細胞株の最適増殖条件を決定した後で、セクション１．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．２％）又はヌトリン３Ａの１：３段階希釈液（０．６ｎＭから４μＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。ＴＨＰ−１（ＥＣ５０＝３２３．７ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ２（ＥＣ５０＝４４６．５ｎＭ）、ＯＣＩ−ＡＭＬ３（ＥＣ５０＝６５９ｎＭ）及びＭＯＬＭ−１３細胞（ＥＣ５０＝１２７．７ｎＭ）において、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きい生存の減少が検出された。
【０１８４】
１．２．１３．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ヌトリン３Ａ
ヌトリン３Ａ（１．１−７２９０ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００１−８．１ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＭ−１３細胞で、セクション１．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図１１に示される。
試験された条件において、ＭＯＬＭ−１３細胞において、ＯＲＹ−１００１はヌトリン３Ａと０．８を超えるＦａ値で相乗的相互作用を示す（ｎ＝２）。
【０１８５】
１．２．１４．１  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ダサチニブ
ダサチニブ（６ｎＭ−４０μＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００６−４０ｎＭ）を用いた処理が、ＭＶ（４；１１）細胞で、セクション１．１．４に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．４．１に報告したとおりである。得られた結果は図１２に示される。
試験された条件において、ＭＶ（４；１１）細胞において、ＯＲＹ−１００１はダサチニブと０．４から０．９の間のＦａ値で相乗的相互作用を示す（ｎ＝１）。
【０１８６】
１．２．１５  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＪＱ１
ＪＱ１ （０．９ｎＭ−６０００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．００４−３０ｎＭ）を用いた処理が、ＭＶ（４；１１）細胞で、セクション１．１．４に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は１．１．４．１に報告したとおりである。得られた結果は図１３に示される。
試験された条件において、ＭＶ（４；１１）細胞において、ＯＲＹ−１００１はＪＱ１と０．６から０．９の間のＦａ値で相乗的相互作用を示す（ｎ＝３）。
【０１８７】
１．２．１６  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ヒドロキシ尿素
ヒドロキシ尿素（０．０７６−５００ｎＭ）の段階希釈液を用いた処理が、ＯＲＹ−１００１（５ｎＭ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）の存在下で、ＭＶ（４；１１）細胞で、セクション１．１．５に記載したように行われた。得られた結果は図１４に示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１はＭＶ（４；１１）細胞のヒドロキシ尿素への反応を増強する（ｎ＝１）。
【０１８８】
１．２．１７  組合せ  ＯＲＹ−１００１／三酸化ヒ素
三酸化ヒ素（０．０３９−１０ｎＭ）の段階希釈液を用いた処理が、ＯＲＹ−１００１（５ｎＭ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）の存在下で、ＭＶ（４；１１）細胞で、セクション１．１．６に記載したように行われた。得られた結果は図１５に示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１はＭＶ（４；１１）細胞の三酸化ヒ素への反応を増強する（ｎ＝１）。
【０１８９】
実施例２：ＭＯＬＴ４細胞（急性リンパ性白血病）におけるＯＲＹ−１００１と他の目的化合物の間の相乗作用の決定のためのマトリックスアッセイ
この実施例の目的はＯＲＹ−１００１と他の治療剤の間に存在する相乗作用を決定することである。表３は併用療法で試験された化合物及び使用された細胞株を要約する。
2019508439.tif 000046
表３：ＯＲＹ−１００１との組合せで試験されるであろう化合物のリスト。*リコリノスタット及びＡＣＹ−１２１５としても知られる。
【０１９０】
２．１  実験デザイン
２．１．１  細胞株及び培養条件
ＭＯＬＴ４細胞は、５％ＣＯ２雰囲気で制御された加湿インキュベーター内で、ＲＰＭＩ１０％ＦＢＳ培地中３７℃で維持された。細胞凍結及び解凍はＡＴＣＣからの推奨に従って行われた。使用された細胞株の遺伝子プロファイリングは表４で利用できる。
2019508439.tif 000047
表４：本文書において報告されたＡＬＬ細胞株の遺伝特性。
【０１９１】
２．１．２  生存アッセイ（１０日間）
より短い処理（９６時間）は細胞株の生存に影響を及ぼしていないので（データは示していない）、ＭＯＬＴ４細胞の生存へのＯＲＹ−１００１の効果は１０日間の処理の後で評価された。
ＭＯＬＴ４細胞は、予め決められたように（５０００細胞／ウェル）、５０μＬの培地を用いて９６ウェルのプレートにおいて、最適密度で播種された。３つのウェルは各実験例の条件が指定された；それぞれバックグラウンド補正及び正規化のために、培地のみ及びビヒクル処理されたコントロールも加えられた。播種の後、ＯＲＹ−１００１の８つの１：３段階希釈液を含有する５０μＬの培地が細胞に加えられた（範囲０．０１５−１００ｎＭ）。細胞はその後制御された５％ＣＯ２雰囲気において３７℃で６日間インキュベートされた。６日目に、１００μＬのＯＲＹ−１００１の段階希釈液（前述のとおり）を用いた培地又はビヒクルが細胞に加えられた。化合物なしの培地（１００μ）はバックグラウンドコントロールに加えられた。
追加の４日間のインキュベーションの後で、細胞生存は、セクション１．１．２で詳述したとおり、アラマーブルー（登録商標）染色を用いて評価された。
【０１９２】
２．１．３  １００ｎＭのＯＲＹ−１００１前処理を用いた９×９マトリックス生存アッセイ
各マトリックスアッセイは１．１．３に記載したとおり、２つのプレートに渡って分配された。マトリックスアッセイは上記セクション（２．１．２）で報告した観察に従って適応された。
ＭＯＬＴ４細胞は、５０μＬの培地を用いて９６ウェルのプレートにおいて、最適密度（５０００細胞／ウェル、予め決められたように）で播種された。プレートの縁のウェルは、バックグラウンド補正のために、１００μＬの培地のみで満たされた。ＯＲＹ−１００１を用いた最初の前処理のために、５０μＬの培地が細胞に加えられ、結果的に最終体積１００μＬの培地とされた。マトリックス上の垂直方向に中心にあるＯＲＹ−１００１についてのＥＣ５０値を得るためにデザインされた、８回の１：２希釈ステップを通じて得られた、さまざまな濃度のＯＲＹ−１００１を用いて、６日間の前処理は行われた。より広い濃度範囲が試験された化合物（デシタビン及びアザシチジン）について、段階希釈は１：３のステップで行われた。細胞はその後５％ＣＯ２で制御された雰囲気で６日間インキュベートされた。
６日目に、ＯＲＹ−１００１及び目的化合物の双方の段階希釈液を含有する追加の１００μＬの培地が各ウェルに加えられた（２００μＬ最終体積）。前述のとおり、バックグラウンド補正のために、細胞なしの１００μＬの培地もプレートの縁に加えられた（２００μＬ最終体積）。図１に示したように、マトリックスは左から右へＯＲＹ−１００１の濃度の上昇を、上から下へ目的化合物の濃度の上昇を表す。２つのプレートに渡って再現性を確認するために、プレート＃１の最初と最後の列はプレート＃２（図１において赤い矢印によって示された）において繰り返された。マトリックス上の水平方向及び垂直方向に中心にある双方の化合物のＥＣ５０を得るためにデザインされた（図１に示したように、右から及び下から５番目に対応するＯＲＹ−１００１及び他の化合物のＥＣ５０）、双方の化合物について試験された濃度は、８回の１：２の希釈ステップを通じて得られた２５６倍の範囲をカバーしていた。マトリックスアッセイにおいて試験された化合物のＥＣ５０値は、セクション１．１．２において詳述したように単剤アッセイを通じて以前に得られた。広い濃度範囲が試験された化合物（デシタビン、アザシチジン及びヌトリン３Ａ）について、段階希釈は１：３のステップで行われた。この時点で、細胞は双方の化合物を用いてさらに９６時間インキュベートされた。
ＯＲＹ−１００１及び目的化合物を用いた４日間の併用処理の後で（１０日目）、アラマーブルー（登録商標）原液は培地で１：２０に希釈され、３時間のインキュベートの後、蛍光はＴＥＣＡＮ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ２０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．，Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，ＣＨ；５４０−５７０ｎｍ励起波長、５８０−６１０ｎｍ放出波長）を用いて検出された。各条件について、バックグラウンド補正は培地のみのコントロールの蛍光から計算された。マトリックスアッセイは２回の技術的反復で行われた。
【０１９３】
２．１．３．１  １００ｎＭのＯＲＹ−１００１前処理を用いた９×９マトリックス生存アッセイ（データ解析）
データ解析はセクション１．１．３．１に記載のとおり行われた。
【０１９４】
２．１．３．２  Ｃａｌｃｕｓｙｎアウトプット
Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェアのアウトプットはセクション１．１．３．２に記載のとおりである。
【０１９５】
２．２  結果
２．２．１  ＯＲＹ−１００１単剤
ＭＯＬＴ４細胞の最適増殖条件を決定した後で、セクション２．１．２で記載したように、ビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．０５％）又はＯＲＹ−１００１の１：３段階希釈液（０．０１５から１００ｎＭの範囲）を用いてインキュベーションが行われた。試験された条件において、最も高いＯＲＹ−１００１濃度（１００ｎＭ）での生存減少は、サブナノモルの範囲のＥＣ５０値で、（ビヒクルコントロールに比較して）２０％より大きかった。
【０１９６】
２．２．２  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＡＲＡ−Ｃ
ＡＲＡ−Ｃ（６．２５−１６００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．０８−２０ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＴ−４細胞で、セクション２．１．３に記載したように行われた。得られた結果は図１６に示される。
試験された条件において、ＭＯＬＴ４細胞において、ＯＲＹ−１００１は、０．２を超えるＦａ値で（ｎ＝２）、相乗的にＡＲＡＣの効果を増強する。
【０１９７】
２．２．３  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＳＡＨＡ
ＳＡＨＡ（１２．５−３２００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．０８−２０ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＴ−４細胞で、セクション２．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は２．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図１７に示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１とＳＡＨＡの間の相乗的相互作用は、０．３から０．８の間からなるＦａ値（ｎ＝２）で検出された。
【０１９８】
２．２．４  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ロシリノスタット
ロシリノスタット（３１．２５−８０００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．０８−２０ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＴ−４細胞で、セクション２．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は２．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図１８に示される。
試験された条件において、ＳＡＨＡについて前に観察されたように、ＯＲＹ−１００１とロシリノスタットの間の相乗作用は、０．２から０．６の間のＦａ値（ｎ＝１）で検出された。
【０１９９】
２．２．５  組合せ  ＯＲＹ−１００１／エンチノスタット
エンチノスタット（１５．６−４０００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．０８−２０ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＴ−４細胞で、セクション２．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は２．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図１９に示される。
試験された条件において、ＳＡＨＡについて以前に観察されたように、ＯＲＹ−１００１とエンチノスタットの間の相乗作用は、０．２から０．９の間のＦａ値（ｎ＝２）で検出された。
【０２００】
２．２．６  組合せ  ＯＲＹ−１００１／アザシチジン
アザシチジン（１３．７２ｎＭ−９０μＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．０１２−８１ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＴ−４細胞で、セクション２．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は２．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図２０に示される。
試験された条件において、ＯＲＹ−１００１とアザシチジンの間の相乗作用は、０．２から０．４の間の値を持つＦａ（ｎ＝２）の狭い範囲内でのみ検出された。
【０２０１】
２．２．７  組合せ  ＯＲＹ−１００１／デシタビン
デシタビン（１．５ｎＭ−１０μＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．０１２−８１ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＴ−４細胞で、セクション２．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は２．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図２１に示される。
試験された条件において、デシタビンはＦａ値の広い範囲内で（０．１から０．９の間のＦＡ値；ｎ＝１）ＯＲＹ−１００１と強力に相乗作用する。
【０２０２】
２．２．８  組合せ  ＯＲＹ−１００１／ＡＢＴ７３７
ＡＢＴ７３７（１９．５３−５０００ｎＭ）及びＯＲＹ−１００１（０．０８−２０ｎＭ）を用いたマトリックス処理が、ＭＯＬＴ−４細胞で、セクション２．１．３に記載したように行われた。データ解析及びコンビネーションインデックスの計算は２．１．３．１に報告したとおりである。得られた結果は図２２に示される。
試験された条件において、ＭＯＬＴ４細胞において、ＯＲＹ−１００１とＡＢＴ７３７の間の相乗作用は０．６を超えるＦａ値で（ｎ＝２）で検出された。
【０２０３】
１  Shi et al. (2004) Cell 119:941
２  WO 2013/057322 A1
３  US 2,709,712 A
４  WHO Chronicle, Vol. 25, No. 10, 1971
５  Chu M.Y. et al. Biochemical Pharmacology (1962) 11:423-30
６  WHO Chronicle, Vol. 20, No. 11, 1966
７  WO 2012/075381 A1
８  WHO Drug Information, Vol. 28, No. 4, 2014
９  Daigle S.R. et al. Cancer Cell (2011) 20(1):53-65
１０  Yu et al., Nature Communications (2012) 3(1288):1-11
１１  WO 93/07148 A1
１２  WHO Drug Information, Vol. 20, No. 3, 2006
１３  WO 2011/091213 A2
１４  WHO Drug Information, Vol. 28, No. 1, 2014
１５  JP 10152462 A
１６  WHO Drug Information, Vol. 23, No. 1, 2009
１７  WO 2009/040517 A2
１８  WO 02/022577 A2
１９  G Huis et al., 2015, Blood Journal, 126(3):283-284, DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-06-648071
２０  Wolfrom I.M.L. et al. Journal of Organic Chemistry (1964) 29(11):3280-3283
２１  WHO Drug Information, Vol. 4, No. 3, 1990
２２  DE 1140941 B1
２３  Supplement to WHO Chronicle, Vol. 33, No. 10, 1979
２４  WO 2007/109120 A2
２５  WHO Drug Information, Vol. 25, No. 3, 2011
２６  WO 2005/049594 A1
２７  US 2007/0027135 A1
２８  WO 2004/106328 A1
２９  WO 2010/138588 A2
３０  US 2005/0282803 A1
３１  WO 2011/143651 A1
３２  WO 2011/054843 A1
３３  WO 2012/116170 A1
３４  US 5712274 A
３５  WO 2014/134583 A2
３６  WO 2011/054843 A1
３７  S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York
３８  Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994
３９  Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511
４０  Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia
４１  Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia
４２  Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago
４３  Al-Nasiry et al. (2007) Hum Reprod 22:1304-1309
４４  T.C. Chou, Pharmacol Rev. 2006
４５  T.C. Chou and P. Talalay, Trends Pharmacol. Sci. 2006
４６  T.C. Chou, Cancer Research 2010
【図１】
2019508439.tif 000065
【図２Ａ】
2019508439.tif 000066
【図２Ｂ】
2019508439.tif 000067
【図３Ａ】
2019508439.tif 000068
【図３Ｂ】
2019508439.tif 000069
【図３Ｃ】
2019508439.tif 000070
【図４Ａ】
2019508439.tif 000071
【図４Ｂ】
2019508439.tif 000072
【図５Ａ】
2019508439.tif 000073
【図５Ｂ】
2019508439.tif 000074
【図６Ａ】
2019508439.tif 000075
【図６Ｂ】
2019508439.tif 000076
【図６Ｃ】
2019508439.tif 000077
【図７Ａ】
2019508439.tif 000078
【図７Ｂ】
2019508439.tif 000079
【図８Ａ】
2019508439.tif 000080
【図８Ｂ】
2019508439.tif 000081
【図９Ａ】
2019508439.tif 000082
【図９Ｂ】
2019508439.tif 000083
【図１０Ａ】
2019508439.tif 000084
【図１０Ｂ】
2019508439.tif 000085
【図１１】
2019508439.tif 000086
【図１２】
2019508439.tif 000087
【図１３】
2019508439.tif 000088
【図１４】
2019508439.tif 000089
【図１５】
2019508439.tif 000090
【図１６】
2019508439.tif 000091
【図１７】
2019508439.tif 000092
【図１８】
2019508439.tif 000093
【図１９】
2019508439.tif 000094
【図２０】
2019508439.tif 000095
【図２１】
2019508439.tif 000096
【図２２】
2019508439.tif 000097
【国際調査報告】
2019508439.tif 000098
2019508439.tif 000099
2019508439.tif 000100