(57)【要約】  本開示は、それを必要とする対象の癌を処置する方法を提供し、この方法は、対象に（ａ）治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び（ｂ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタットである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象の癌を処置する方法であって、前記対象に：
（ａ）治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び
（ｂ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤
を投与することを含む、方法。
【請求項２】
それを必要とする対象の癌を処置する方法であって、前記対象に治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することを含み、前記対象に、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤が既に投与され、この投与が続けられる、方法。
【請求項３】
それを必要とする対象の癌を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、前記対象に、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が既に投与され、この投与が続けられる、方法。
【請求項４】
それを必要とする対象の癌を処置する方法であって、前記対象に：
（ａ）治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び
（ｂ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤
を投与することを含み、前記癌が、単剤療法としての免疫チェックポイント阻害剤での処置に耐性がある、方法。
【請求項５】
それを必要とする対象の癌を処置する方法であって、前記対象に：
（ａ）治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び
（ｂ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤
を投与することを含み、前記癌が、単剤療法としてのＥＺＨ２阻害剤での処置に耐性がある、方法。
【請求項６】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（Ｉｇ）：
【化１】
2019517491.tif 000052
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ１２がそれぞれ、独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、Ａ−が、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである；又は任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、且つ任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５がオキソであり；且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲ７及びＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環が、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである；又は任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化２】
2019517491.tif 000053
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｑ２が、結合リンカー又はメチルリンカーであり、Ｔ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、又はＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれが、任意選択的に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、且つＲ８がエチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（ＩＩａ）：
【化３】
2019517491.tif 000054
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ、独立にＨ又はＲｓ３であり、Ｒｓ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲｓ３、及びＲａ及びＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソであり；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５がオキソであり；Ｒ７がＨでないことが条件であり；且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、Ｎ原子に対して０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、又はシクロヘプチルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ８が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化４】
2019517491.tif 000055
【化５】
2019517491.tif 000056
【化６】
2019517491.tif 000057
【化７】
2019517491.tif 000058
【化８】
2019517491.tif 000059
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化９】
2019517491.tif 000060
（タゼメトスタット、ＥＰＺ−６４３８）又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ４阻害剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、チシリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫チェックポイント阻害剤がペンブロリズマブを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＬＡＧ３阻害剤を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＩＭＰ−７３１、ＬＡＧ−５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ−２８３１７８１、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＢ７−Ｈ３阻害剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、エノブリツズマブ、１２４１−８Ｈ９、ＤＳ−５５７３、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＴｉｍ３阻害剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＭＢＧ−４５３を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、同時に又は時間的に近接して投与される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が連続的に投与される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＥＺＨ２阻害剤の前に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤が１日２回投与される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤が全身投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤が、カプセル又は錠剤として経口投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤が静脈内投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が静脈内投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＥＺＨ２阻害剤が１日２回投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、又は１か月に１回投与される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、８００ｍｇの用量で１日２回投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が、１２００ｍｇの用量で３週間に１回投与される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＥＺＨ２阻害剤が小分子薬物であり、前記免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記免疫チェックポイント阻害剤が非経口投与される、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記免疫チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブを含む、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブを含む、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がペンブロリズマブを含む、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌が幹細胞又は前駆細胞を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が免疫細胞を含む、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記癌がリンパ腫である、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ、ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（ｅｙｅ  ｃａｎｃｅｒ）、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌（ｏｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ、ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ）ｃａｎｃｅｒ）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管並びに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、又はウィルムス腫瘍である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌が充実性腫瘍を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌が上皮起源の細胞を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌が転移性である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が癌と診断されている、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象が成人である、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象が小児である、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象がヒトである、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、１μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）である、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、３０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、及び７５０μｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約２．５μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇである、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、１μＬ〜５００ｍＬ（両端の値を含む）の製剤容量で対象に投与される、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、１ｍＬ〜５００ｍＬ、１ｍＬ〜２００ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜２ｍＬ、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、又は０．１ｍＬ〜０．５ｍＬ（両端の値を含む）の製剤容量で対象に投与される、請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全内容がその全体の参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３４４，３３８号の優先権及びその利益を主張する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本開示は、疾患、例えば増殖性疾患の処置のための戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を提供する。本開示のいくつかの態様は、エピジェネティックモジュレーター、例えばＥＺＨ２阻害剤を利用する処置様式又は戦略を、免疫チェックポイント阻害剤を利用するものと組み合わせることにより、特定の疾患、例えば特定の増殖性疾患を処置するための有利な併用療法アプローチが得られるという認識に基づいている。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物は、標的細胞又は組織、例えば対象の癌細胞又は腫瘍におけるエピジェネティック修飾の調節、及び標的細胞又は組織に対する対象の免疫系応答の改善に有用である。
【０００３】
本開示のいくつかの態様は、対象に：（ａ）治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び（ｂ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象の癌を処置する方法を提供する。
【０００４】
本開示のいくつかの態様は、免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている対象に、例えば対象が診断された増殖性疾患の進行中の処置戦略の一部として、ＥＺＨ２阻害剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、対象の増殖性疾患が、ＥＺＨ２阻害剤による処置又はＥＺＨ２阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせに感受性であるという認識に基づいて、免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている対象に投与される。
【０００５】
本開示のいくつかの態様は、ＥＺＨ２阻害剤が既に投与されている対象に、例えば対象が診断された増殖性疾患の進行中の処置戦略の一部として、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、対象の増殖性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤による処置又はＥＺＨ２阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせに感受性であるという認識に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤が既に投与されている対象に投与される。
【０００６】
本開示のいくつかの態様は、対象の疾患がＥＺＨ２阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用療法に感受性であるという認識に基づいて、それを必要とする対象、例えば増殖性疾患を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に（ａ）治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び（ｂ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象の疾患は、ＥＺＨ２阻害剤単独及び／又は免疫チェックポイント阻害剤単独による処置に対して感受性ではない。
【０００７】
本開示のいくつかの態様は、（ａ）ＥＺＨ２阻害剤及び（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することによって対象の疾患、例えば増殖性疾患を処置する方法を提供し、この疾患は、ＥＺＨ２阻害剤を単独で又は免疫チェックポイント阻害剤を単独で投与することによって、有効に処置することができない、又は臨床的に望ましい終点に到達することができない。いくつかの実施形態では、この方法は、ＥＺＨ２阻害剤の単独投与又は免疫チェックポイント阻害剤の単独投与での最小有効量よりも低い用量でＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、両方の阻害剤をこのような最小用量未満で投与することは、より高い用量での薬剤の投与に関連した副作用を回避するのに有用であり、しかも臨床的に望ましい結果が達成される。
【０００８】
本開示のいくつかの態様は、（ａ）治療有効量のＥＺＨ２阻害剤と（ｂ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ及びこれらを含む組成物を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、式（Ｉｇ）：
【化１】
2019517491.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、
式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ１２はそれぞれ、独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、Ａ−は、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２及びＲＳ３はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３は、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３はオキソである；又は任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、この環は、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、且つ任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５はそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは、０、１、又は２であり、且つＲｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５は、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５はオキソであり；且つ
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６は、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８は、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲ７及びＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐは、０、１、又は２であり、且つＲｐは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６は、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６はオキソである。
【００１０】
式（Ｉｇ）の特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２は、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ２及びＲＳ３はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３は、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３はオキソである；又は任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２は、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、この環は、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化２】
2019517491.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、
式中、Ｑ２は、結合リンカー又はメチルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、又はＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれは、任意選択的に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、且つＲ８はエチルである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、式（ＩＩａ）：
【化３】
2019517491.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、
式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ３、及びＲａ及びＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３は、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５はそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは、０、１、又は２であり、且つＲｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５は、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５はオキソであり；Ｒ７がＨでないことが条件であり；且つ
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６は、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８は、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６は、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐは、０、１、又は２であり、且つＲｐは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６は、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６はオキソである。
【００１３】
式（ＩＩａ）の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合するＮ原子と共に、Ｎ原子に対して０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。
【００１４】
式（ＩＩａ）の特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される。
【００１５】
式（ＩＩａ）の特定の実施形態では、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、又はシクロヘプチルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される。
【００１６】
式（ＩＩａ）の特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、この化合物は、
【化４】
2019517491.tif 000005
【化５】
2019517491.tif 000006
【化６】
2019517491.tif 000007
【化７】
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【化８】
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及びそれらの薬学的に許容される塩から選択されることを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、
【化９】
2019517491.tif 000010
（タゼメトスタット、ＥＰＺ−６４３８）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタットである。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットの臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットの塩酸塩である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４を標的とする、これに結合する、又はこれを阻害する。本開示の例示的な適切なＣＴＬＡ４阻害剤は、イピリムマブ、チシリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、又はこれらの組み合わせを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１を標的とする、これに結合する、又はこれを阻害する。例示的な適切なＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、又はこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブを含む。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブを含む。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３を標的とする、これに結合する、又はこれを阻害する。例示的な適切なＬＡＧ３阻害剤としては、ＩＭＰ−７３１、ＬＡＧ−５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ−２８３１７８１、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３を標的とする、これに結合する、又はこれを阻害する。例示的な適切なＢ７−Ｈ３阻害剤としては、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、１２４１−８Ｈ９、ＤＳ−５５７３、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔｉｍ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔｉｍ３を標的とする、これに結合する、又はこれを阻害する。例示的な適切なＴｉｍ３阻害剤としては、ＭＢＧ−４５３が挙げられる。
【００２５】
当業者は、本明細書で提供される例示的な免疫チェックポイント阻害剤が非限定的な例であり、本開示の範囲を限定することを意味するものではないことを理解されよう。さらなる適切な免疫チェックポイント阻害剤は、本開示及び当技術分野における一般的な知識に基づき当業者には明らかであろう。この開示は、これに関して限定されるものではない。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、小分子薬物、例えばタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペプチド、又はタンパク質、例えばモノクローナル抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はアベルマブである。小分子薬物及び治療用ペプチド又はタンパク質の異なる生物学的利用能及び薬物動態に基づき、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は、いくつかの実施形態では、異なる経路を介して、且つ／又は異なる投与計画に従って投与される。
【００２７】
例えば、いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、毎日（例えば、１日１回、１日２回、及び１日３回など）投与される小分子薬物（例えば、タゼメトスタット又はタゼメトスタット塩）であり、免疫チェックポイント阻害剤は、より長い時間間隔（例えば、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、及び１か月に１回など）で投与されるモノクローナル抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はアベルマブ）である。
【００２８】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は連続的に投与される。例えば、ＥＺＨ２阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の前に投与してもよい。あるいは、免疫チェックポイント阻害剤は、ＥＺＨ２阻害剤の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は、時間的に近接して投与される、例えば、一方が、他方の投与前又は投与後の１日以内、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、１５分以内、又は１０分以内に投与される。本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の投与計画が重複する。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の処置期間は同じであり、例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、又は約２０週間である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤の処置期間は、免疫チェックポイント阻害剤の治療期間よりも長い、又はその逆である。
【００２９】
本明細書で提供される医薬品、例えばＥＺＨ２阻害剤又は免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量は、一般に、同定された疾患又は状態の処置、改善、又は予防に有効である、又は臨床的に望ましい効果、例えば検出可能な治療効果又は阻害効果を示す薬剤の量である。いくつかの実施形態では、有効量は、医薬品、例えば本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤又は免疫チェックポイント阻害剤の単位体重当たり（例えば、医薬品が投与される対象の体重１ｋｇ当たり）の重量として提供される。いくつかの実施形態では、有効量は１日当たりの投与量として提供される。当業者であれば、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を、１日１回以外の頻度、例えば１日２回、１日３回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１か月に１回などで投与してもよいこと、並びに有効１日用量を、１日に２回以上の用量が投与される場合は累積的に、患者が１日に投与される用量を計算することによって、又は全投与量を投与期間の日数（例えば、用量が２日に１回に投与される場合は２、用量が３日に１回に投与する場合は３など）で除算することによって決定することができる。
【００３０】
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量は、１μｇ（ＥＺＨ２阻害剤）／ｋｇ（対象の体重）〜１０００ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量は、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、３０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、及び７５���μｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量は、１μｇ（ＥＺＨ２阻害剤）／ｋｇ（対象の体重）／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日（両端の値を含む）である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量は、１μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、２５００μｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、３０００μｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５０００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、５０００μｇ／ｋｇ／日〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、５０００μｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、１００００μｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、１００００μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００００μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００００μｇ／ｋｇ／日〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００００μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、７５０μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、７５０μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、及び７５０μｇ／ｋｇ／日〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日（両端の値を含む）である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の有効量は、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約２．５μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の有効量は、約１μｇ／ｋｇ／日、約２μｇ／ｋｇ／日、約２．５μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日、約１０μｇ／ｋｇ／日、約２０μｇ／ｋｇ／日、約２５μｇ／ｋｇ／日、約５０μｇ／ｋｇ／日、約１００μｇ／ｋｇ／日、約２００μｇ／ｋｇ／日、約２５０μｇ／ｋｇ／日、約５００μｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。本開示は、本明細書で提供される任意の投与量、投与量の組み合わせ、投与経路、及び投与間隔での、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の任意の組み合わせを使用する方法及び処置戦略を包含する。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日２回投与され、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はアベルマブ）は、５００μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で３週間に１回投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、固体又は液体製剤、例えば、丸薬、錠剤、溶液、又は懸濁液で投与される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量、例えば本明細書で提供される有効量は、１μＬ〜５００ｍＬ（両端の値を含む）の製剤量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量、例えば本明細書で提供される有効量は、１ｍＬ〜５００ｍＬ、１ｍＬ〜２００ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜２ｍＬ、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、又は０．１ｍＬ〜０．５ｍＬ（両端の値を含む）の製剤容量で投与される。ＥＺＨ２阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤が別個の製剤で対象に投与されるいくつかの実施形態では、このような量の任意の組み合わせを使用することができる。例えば、ＥＺＨ２阻害剤は、１００ｍＬの懸濁液で経口投与することができ、チェックポイント阻害剤は、１ｍＬの液剤の注射によって投与することができる。
【００３２】
特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は全身投与される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、経口経路又は非経口経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は、異なる経路を介して投与され、例えば、一方は経口投与され、他方は非経口投与される。特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、例えば、経口投与用のカプセル、錠剤、懸濁液、又は溶液として製剤化されて経口投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、非経口経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、経口投与用に固体又は液体として、例えば、丸薬、錠剤、溶液又は懸濁液として製剤化することができ、免疫チェックポイント阻害剤は、非経口投与用に、例えば静脈内注射のための液体、例えば溶液又は懸濁液として製剤化される。
【００３３】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、８００ｍｇの用量で１日２回投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、１２００ｍｇの用量で３週間に１回投与される。特定の態様では、ＥＺＨ２阻害剤は小分子薬物であり、免疫チェックポイント阻害剤はモノクローナル抗体である。特定の態様では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。特定の態様では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与され、免疫チェックポイント阻害剤は非経口投与される。特定の態様では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む。特定の態様では、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブを含む。特定の態様では、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブを含む。特定の態様では、免疫チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブを含む。
【００３４】
本明細書で提供される有効量、製剤量、及び投与経路は、本開示の範囲内のいくつかの実施形態の非限定的な例であることを理解されたい。さらなる適切な量及び投与経路は、この開示及び当技術分野での一般的な知識に基づき当業者には明らかであろう。本開示はこの点に限定されるものではない。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与される対象は、増殖性疾患を有するか、又は増殖性疾患と診断されている。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、悪性増殖性疾患、例えば癌である。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、又は本開示の組成物、戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物で処置することができる癌は、幹細胞又は前駆細胞を含むか、又はこれらに由来する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、又は本開示の組成物、戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物で処置することができる癌は、免疫細胞を含むか、又はこれに由来する。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の形態である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、又は本開示の組成物、戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物で処置することができる癌は、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ、ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ、ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ）ｃａｎｃｅｒ）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管並びに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、又はウィルムス腫瘍を含むか、又はこれらに由来する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本開示の戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物で処置することができる癌は充実性腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、本開示の戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物で処置することができる癌は、上皮起源の細胞を含むか、又はこれに由来する。いくつかの実施形態では、本開示の戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物で処置することができる癌は原発腫瘍である。いくつかの実施形態では、本開示の戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物で処置することができる癌は二次性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は転移性である。
【００３８】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与される対象は癌と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は成人である。いくつかの実施形態では、対象は小児対象である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００３９】
特定の実施形態では、対象は成人であり、タゼメトスタットの治療有効量は約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇである。特定の実施形態では、対象は成人であり、タゼメトスタットの治療有効量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１６００ｍｇである。特定の実施形態では、対象は成人であり、タゼメトスタットの治療有効量は約８００ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量で１日２回、１日に８００ｍｇ経口投与される。
【００４０】
特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、２３０ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２（両端の値を含む）の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、２３０ｍｇ／ｍ２〜３０５ｍｇ／ｍ２（両端の値を含む）の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、２４０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、３００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、成人対象への１日２回１６００ｍｇの投与後に、定常状態（ＡＵＣｓｓ）における曲線下面積（ＡＵＣ）の約６０％の用量で投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、１日当たり約６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、１日当たり少なくとも６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、成人対象への１日２回８００ｍｇの投与後に、定常状態（ＡＵＣｓｓ）における曲線下面積（ＡＵＣ）の約８０％の用量で投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、約３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、少なくとも３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。特定の実施形態では、対象は小児であり、タゼメトスタットは、３００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態、例えば対象が小児であるいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、経口懸濁液として製剤化してもよい。
【００４２】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象の局所進行性又は転移性尿路上皮癌（又は任意の他の形態の癌）を処置する方法を提供し、この方法は、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の６０分かける静脈内注入としての１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））との組み合わせを対象に投与することを含む（アテゾリズマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１６／７６１０３４ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆを参照）。
【００４３】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（又は任意の他の形態の癌）を処置する方法を提供し、この方法は、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の６０分かける静脈内注入としての１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））との組み合わせを対象に投与することを含む。
【００４４】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象の非ホジキンリンパ腫（又は任意の他の形態の癌）を処置する方法を提供し、この方法は、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の６０分かける静脈内注入としての１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））との組み合わせを対象に投与することを含む。
【００４５】
特定の実施形態では、この開示は、それを必要とする対象のメラノーマ（又は任意の他の形態の癌）を処置する方法を提供し、この方法は、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、２週間に１回の６０分かける静脈内注入としての３ｍｇ／ｋｇの用量のニボルマブ（ＯＰＴＩＶＯ（商標））との組み合わせを対象に投与することを含む（ニボルマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／１２５５５４ｌｂｌ．ｐｄｆを参照）。
【００４６】
特定の実施形態では、本開示は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有する対象におけるメラノーマ（又は任意の他の形態の癌）を処置する方法を提供し、この方法は、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、２週間に１回の６０分かける静脈内注入としての３ｍｇ／ｋｇの用量のニボルマブ（ＯＰＴＩＶＯ（商標））と、任意選択によるＢＲＡＦ阻害剤との組み合わせを対象に投与することを含む。
【００４７】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象のメラノーマ（又は任意の他の形態の癌）及びイピリムマブ投与後の疾患の進行を処置する方法を提供し、この方法は、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の３０分かける静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇの用量のペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））との組み合わせを対象に投与することを含む（ペンブロリズマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／１２５５１４ｌｂｌ．ｐｄｆを参照）。特定の実施形態では、この開示は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有する対象における、切除不能又は転移性メラノーマ（又は任意の他の形態の癌）及びイピリムマブ投与後の疾患の進行を処置する方法を提供し、この方法は、１日２回８００ｍｇ／ｋｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の３０分かける静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇの用量のペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））と、任意選択によるＢＲＡＦ阻害剤との組み合わせを対象に投与することを含む。
【００４８】
特段の記載がない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の一般的な技術者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において、単数形には、文脈上複数形ではないとの明確な指示がない限り、複数形も含まれる。本明細書に記載された全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される発明の先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。
【００４９】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本開示のいくつかの態様は、疾患、例えば特定の増殖性疾患を処置するための方法、戦略、処置様式、組成物、及び組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患を有する対象に投与することを含む。
【００５１】
ＥＺＨ２
ＥＺＨ２は、ヒストンＨ３のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化からトリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンＨ３−Ｋ２７のトリメチル化は、ヒストン修飾部位の近位にある特定の遺伝子の転写を抑制するための機序である。このトリメチル化は、前立腺癌などの癌における発現変化の癌マーカーであることが知られている（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５７３６号明細書を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する）。他の研究が、調節異常を起こしたＥＺＨ２の発現と、転写抑制と、腫瘍性転化との間の機能連関の証拠を示した。Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１９（６９０７）：６２４−９  Ｋｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００（２０）：１１６０６−１１。
【００５２】
ヒトＥＺＨ２核酸及びポリペプチドは、以前に記述されている。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８：３０−７［７４６アミノ酸］；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０［７４６アミノ酸］；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４４５６及びＮＰ＿００４４４７（アイソフォームａ［７５１アミノ酸］）；並びにＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１５２９９８及びＮＰ＿６９４５４３（アイソフォームｂ［７０７アミノ酸］）を参照されたく、これらの各々は、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【化１０】
2019517491.tif 000011
【００５３】
本開示の範囲に包含されるいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与される対象は、対象の増殖性疾患に関連する細胞、例えば対象の癌細胞で野生型ＥＺＨ２タンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、対象の増殖性疾患に関連する細胞で変異ＥＺＨ２タンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、変異ＥＺＨ２タンパク質は、機能獲得型突然変異を含む。
【００５４】
やはり本出願の目的上、ヒトＥＺＨ２のＹ６４１変異型及び同様の意味でＥＺＨ２のＹ６４１変異型は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基で置換されているヒトＥＺＨ２をいうものと理解されたい。
【００５５】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基によって置換されていることのみによるものである。
【００５６】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からフェニルアラニン（Ｆ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｆ変異型又は同様の意味でＹ６４１Ｆと呼ぶ。
【００５７】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からヒスチジン（Ｈ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｈ変異型又は同様の意味でＹ６４１Ｈと呼ぶ。
【００５８】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からアスパラギン（Ｎ）ヘの置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｎ変異型又は同様の意味でＹ６４１Ｎと呼ぶ。
【００５９】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からセリン（Ｓ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を本明細書ではＹ６４１Ｓ変異型又は同様の意味でＹ６４１Ｓと呼ぶ。
【００６０】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からシステイン（Ｃ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｃ変異型又は同様の意味でＹ６４１Ｃと呼ぶ。
【００６１】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６７７変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６７７に対応する単一アミノ酸残基から非アラニンアミノ酸、好ましくはグリシン（Ｇ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６７７変異型を、本明細書ではＡ６７７変異型、好ましくはＡ６７７Ｇ変異型又は同様の意味でＡ６７７Ｇと呼ぶ。
【００６２】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６８７変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６８７に対応する単一アミノ酸残基から非アラニンアミノ酸、好ましくはバリン（Ｖ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６８７変異型を、本明細書ではＡ６８７変異型、好ましくはＡ６８７Ｖ変異型又は同様の意味でＡ６８７Ｖと呼ぶ。
【００６３】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２のＲ６８５変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＲ６８５に対応する単一アミノ酸残基から非アルギニンアミノ酸、好ましくはヒスチジン（Ｈ）又はシステイン（Ｃ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＲ６８５変異型を、本明細書ではＲ６８５変異型、好ましくはＲ６８５Ｃ変異型若しくはＲ６８５Ｈ変異型又は同様の意味でＲ６８５Ｈ若しくはＲ６８５Ｃと呼ぶ。
ＥＺＨ２に対してヘテロ接合性の細胞は、野生型酵素によるＨ３−Ｋ２７ｍｅ１の高効率形成、並びに変異型酵素形態によるこの前駆細胞腫からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２、及び特にＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への高効率な後続の移行によって、悪性形質を示すと予想され得る。
【００６４】
本開示のいくつかの態様は、野生型又は変異ＥＺＨ２のいずれかを発現する対象に本明細書に記載の治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイントモジュレーターを投与することによって、対象の癌又は前癌状態の症状を処置又は緩和する方法を提供する。特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
本開示のいくつかの態様は、対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害すると共に、対象における免疫チェックポイントも阻害する方法を提供する。Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の阻害では、いくつかの実施形態では、対象における非メチル化Ｈ３−Ｋ２７のモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、又は、例えばモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換及びジメチル化Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を含むそれらの任意の組み合わせを阻害する。本明細書で使用される非メチル化Ｈ３−Ｋ２７は、メチル基がリシン２７のアミノ基に共有結合していないヒストンＨ３を指す。本明細書で使用する場合、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に１つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ１とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に２つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ２とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に３つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ３とも呼ばれる。
【００６６】
ヒストンＨ３は１３６アミノ酸長のタンパク質であり、その配列は既知である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＢ０２５４６を参照されたく、その内容を参照により本明細書に援用する。本明細書にさらに開示しているように、完全長ヒストンＨ３に加えて、完全長ヒストンＨ３のＫ２７に対応するリシン残基を含むヒストンＨ３のペプチド断片を、ＥＺＨ２に対する（及び同様にＥＺＨ２の変異型に対する）基質として使用して、Ｈ３−Ｋ２７ｍ１からＨ３−Ｋ２７ｍ２への変換及びＨ３−Ｋ２７ｍ２からＨ３−Ｋ２７ｍ３への変換を評価することができる。一部の実施形態では、こうしたペプチド断片は、ヒストンＨ３の２１〜４４番目のアミノ酸残基に対応する。
【００６７】
ＥＺＨ２阻害剤
様々な小分子ＥＺＨ２阻害剤がこれまでに記載されている。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での使用に適したＥＺＨ２阻害剤のいくつかの非限定的な例は、それぞれ参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる、米国特許第８，４１０，０８８号明細書、同第８，７６５，７３２号明細書、同第９，０９０，５６２号明細書、同第８，５９８，１６７号明細書、同第８，９６２，６２０号明細書、米国特許出願公開第２０１５／００６５４８３号明細書、米国特許第９，２０６，１５７号明細書、同第９，００６，２４２号明細書、同第９，０８９，５７５号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０３５２１１９号明細書、国際公開第２０１４／０６２７３３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１５／００６５５０３号明細書、国際公開第２０１５／０５７８５９号パンフレット、米国特許第８，５３６，１７９号明細書、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４４１８号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号として公開された米国特許出願第１４／８３９，２７３号明細書に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物における使用に適したＥＺＨ２阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化１１】
2019517491.tif 000012
又はその薬学的に許容される塩を有し；式中、
Ｒ７０１は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、及び１〜３個のヘテロ原子を含むＣ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択により置換され、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択により置換され、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＮＨ−Ｃ１〜３アルキルのそれぞれは、任意選択によりＯ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され；
Ｒ７０２及びＲ７０３のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、又はＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれは、１つ以上のハロで任意選択により置換され；
Ｒ７０４及びＲ７０５のそれぞれは独立に、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ７０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルの一方又は両方は、Ｃ１〜６アルコキシで任意選択により置換される；又はＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７０７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及び１〜３ヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、任意選択によりＣ１〜３アルキルでさらに置換され；
Ｒ７０８は、ＯＨ、ハロ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１つ以上の基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意選択によりＯＨ又はＣ１〜６アルキルでさらに置換されてもよく；そして
ｎ７は０、１、又は２である。
【００６９】
例えば、Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方が非置換であり、他方がメトキシで置換されている。
【００７０】
例えば、Ｒ７０６は、
【化１２】
2019517491.tif 000013
である。
【００７１】
例えば、化合物は以下の式ＩＩの化合物である。
【化１３】
2019517491.tif 000014
【００７２】
例えば、Ｒ７０２はメチル又はイソプロピルであり、Ｒ７０３はメチル又はメトキシルである。
【００７３】
例えば、Ｒ７０４はメチルである。
【００７４】
例えば、Ｒ７０１はＯＲ７０７であり、Ｒ７０７はＯＣＨ３又はモルホリンで任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルである。
【００７５】
例えば、Ｒ７０１はＨ又はＦである。
【００７６】
例えば、Ｒ７０１はテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、その各々がメチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル又はＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で任意選択的に置換されている。
【００７７】
例えば、Ｒ７０８はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン又はアゼチジンであり、その各々がＯＨ又はＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換されている。
【００７８】
例えば、Ｒ７０８はモルホリンである。
【００７９】
例えば、Ｒ７０８はＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである。
【００８０】
例えば、Ｒ７０８はメチル、ｔ−ブチル又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物に使用することができるＥＺＨ２阻害剤は、以下の式ＩＩＩ：
【化１４】
2019517491.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩を有することができる。
【００８２】
この式において：
Ｒ８０１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５員又は６員ヘテロアリールであり、その各々がＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘ又はＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されており、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、これがヒドロキシルである場合を除いて、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル又はＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；あるいはＲ８０１は−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｑ２は結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されており；及びＲ８０１は任意選択的にさらに置換されており；
Ｒ８０２及びＲ８０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つ又は複数のハロで任意選択的に置換されており；
Ｒ８０４及びＲ８０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；並びに
Ｒ８０６は−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合又はＣ１〜４アルキルリンカーであり、ＴｘはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は任意選択的に置換された４員〜１４員ヘテロシクロアルキルである。
【００８３】
例えば、Ｑｘ及びＱ２は各々独立に結合又はメチルリンカーであり、Ｔｘ及びＴ２は各々独立にテトラヒドロピラニル、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル、又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方又は両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されている。
【００８４】
例えば、Ｒ８０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、又はＲ８０６はテトラヒドロピラニルである。
【００８５】
例えば、Ｒ８０６は
【化１５】
2019517491.tif 000016
である。
【００８６】
例えば、Ｒ８０１はフェニル又はＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換された５員若しくは６員ヘテロアリールであり、又はＲ８０１はＣＨ２−テトラヒドロピラニルで置換されたフェニルである。
【００８７】
例えば、いくつかの実施形態では、本開示のいくつかの態様による化合物は、以下の式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【化１６】
2019517491.tif 000017
であり、式中、Ｚ’はＣＨ又はＮであり、Ｒ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである。
【００８８】
例えば、Ｒ８０７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８９】
例えば、Ｒ８０２はメチル又はイソプロピルであり、Ｒ８０３はメチル又はメトキシルである。
【００９０】
例えば、Ｒ８０４はメチルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、次式（Ｖ）：
【化１７】
2019517491.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを有することができる。
【００９２】
この式において：
Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２は各々独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、その各々が１つ又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ２は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々独立にＨ又はＲＳ３であり、Ａ−は薬学的に許容されるアニオンであり、ＲＳ２及びＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０又は１個の追加のヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、Ｒａ及びＲｂで形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環との各々は、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ３は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで各々任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅは各々独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＱ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に５員又は６員環を形成し、当該５員又は６員環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択的に含み、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇは各々独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ４及びＲＳ５は各々１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは０、１又は２であり、ＲｑはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ５は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；並びに
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ６はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいはＲ７及びＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８で形成された４〜１１員ヘテロシクロアルキル環は１つ又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、ｐは０、１又は２であり、ＲｐはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ６は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
【００９３】
例えば、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、その各々が独立に、１つ又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ２は結合又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ，−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは各々独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ２及びＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０又は１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、Ｒａ及びＲｂで形成された４〜７員ヘテロシクロアルキル環との各々は独立に、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ３は結合又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅは各々独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＱ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択的に含む５員又は６員環を形成する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：
【化１８】
2019517491.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ２は、結合リンカー又はメチルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ-、又はＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれは、任意選択的に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、Ｒ８はエチルである。
【００９５】
本開示のいくつかの態様は、式（ＶＩａ）：
【化１９】
2019517491.tif 000020
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂは、本明細書で定義される。
【００９６】
式（ＶＩａ）の化合物には、以下の特徴のうち１つ又は複数を含めることができる。
【００９７】
例えば、Ｒａ及びＲｂは各々独立にＨ、又は１つ若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９８】
例えば、Ｒａ及びＲｂのうち一方はＨである。
【００９９】
例えば、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ原子に加えて０又は１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び同種のもの）を形成し、その環は１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されている。
【０１００】
例えば、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、これらの環は１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されている。
【０１０１】
例えば、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１０２】
例えば、Ｑ３は結合又は非置換若しくは置換のＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１０３】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ又はＮＲｄＲｅである。
【０１０４】
例えば、各々独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるＲｄ及びＲｅ。
【０１０５】
例えば、Ｒ７はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各々が１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【０１０６】
例えば、Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はシクロヘプチルであり、各々が１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【０１０７】
例えば、Ｒ７はシクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルであり、その各々が１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【０１０８】
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、各々である。
【０１０９】
例えば、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１１０】
例えば、Ｒ７は１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１１１】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はアミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
【０１１２】
例えば、Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０１１３】
例えば、Ｒ８はＨ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
例えば、Ｒ８はＨ、メチル又はエチルである。
【０１１５】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物における使用に適した式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の他の化合物は、米国特許出願公開第２０１２０２６４７３４号明細書に記載され、その内容を、その全体の参照により本明細書に援用する。式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物は、１つ以上の他の治療薬、例えば本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤との併用療法の一部としての投与に適している。
【０１１６】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、化合物４４
【化２０】
2019517491.tif 000021
又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物４４又はその薬学的に許容される塩は、野生型及び突然変異型ＥＺＨ２の両方の標的化において強力である。化合物４４は、経口投与可能であり、且つ他のヒストンメチルトランスフェラーゼと比較してＥＺＨ２に対して高い選択性を有する（すなわち、Ｋｉでは２０，０００倍を超える選択性）。重要なことに、化合物４４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、遺伝的に定義された癌細胞を死滅させる標的メチルマーク阻害を有する。動物モデルはまた、標的メチルマークの阻害後に持続的なｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示した。
【０１１８】
一部の実施形態では、化合物４４又はその薬学的に許容される塩は、胚中心由来リンパ腫を処置するために毎日約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ  ＢＩＤ〜約１６００ｍｇ  ＢＩＤ（例えば、１００ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、４００ｍｇ  ＢＩＤ、８００ｍｇ  ＢＩＤ、又は１６００ｍｇ  ＢＩＤ）の用量で対象に投与される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、化合物４４又はその薬学的に許容される塩は、本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて対象に（同時に又は連続して）投与される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提示される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物に使用することができる化合物は：
【化２１】
2019517491.tif 000022
、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式：
【化２２】
2019517491.tif 000023
を有するＧＳＫ−１２６、その立体異性体、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、これらから本質的になる、又はこれらからなり得る。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、それぞれ参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる米国特許第８，５３６，１７９号明細書（いくつかある化合物の中でも特にＧＳＫ−１２６を記載し、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレットに対応する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。
【０１２２】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は
【化２３】
2019517491.tif 000024
、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
【０１２３】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、化合物Ｇａ−Ｇｃ：
【化２４】
2019517491.tif 000025
、又は立体異性体、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
【０１２４】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ−１２０５又はＧＳＫ３４３を含む、本質的にこれらからなる、又はこれらからなり得る。
【０１２５】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、それぞれ参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる、国際公開第２０１４／１２４４１８号として公開されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号として公開されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、及び米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号として公開されている米国特許出願第１４／８３９，２７３号明細書に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、式：
【化２５】
2019517491.tif 000026
の化合物又はその薬学的に許容される塩である（例えば、その内容が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号明細書を参照）。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、化合物自体として、すなわち遊離塩基又は「裸の」分子として使用される小分子である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、その塩、例えば、裸分子のモノ−ＨＣｌ又はトリ−ＨＣｌ塩、モノ−ＨＢｒ又はトリ−ＨＢｒ塩である。
【０１２７】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物に適した代表的な化合物としては、表１に列挙されている化合物が挙げられる。以下の表では、
【化２６】
2019517491.tif 000027
のそれぞれの出現は、
【化２７】
2019517491.tif 000028
と解釈するべきである。
【０１２８】
【表１】
2019517491.tif 000029
【０１２９】
【表２】
2019517491.tif 000030
【０１３０】
【表３】
2019517491.tif 000031
【０１３１】
【表４】
2019517491.tif 000032
【０１３２】
【表５】
2019517491.tif 000033
【０１３３】
【表６】
2019517491.tif 000034
【０１３４】
【表７】
2019517491.tif 000035
【０１３５】
【表８】
2019517491.tif 000036
【０１３６】
【表９】
2019517491.tif 000037
【０１３７】
【表１０】
2019517491.tif 000038
【０１３８】
【表１１】
2019517491.tif 000039
【０１３９】
【表１２】
2019517491.tif 000040
【０１４０】
【表１３】
2019517491.tif 000041
【０１４１】
【表１４】
2019517491.tif 000042
【０１４２】
【表１５】
2019517491.tif 000043
【０１４３】
【表１６】
2019517491.tif 000044
【０１４４】
【表１７】
2019517491.tif 000045
【０１４５】
【表１８】
2019517491.tif 000046
【０１４６】
【表１９】
2019517491.tif 000047
【０１４７】
【表２０】
2019517491.tif 000048
【０１４８】
【表２１】
2019517491.tif 000049
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル又はｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０１５０】
ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、一部の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する飽和又は不飽和の、非芳香族炭化水素単環又は多環（例えば、縮合環、架橋環又はスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル及びアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＳｅなど）を有する、飽和又は不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環又はスピロ環）又は１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環又はスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル及び同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１５２】
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、又は炭化水素骨格の１つ又は複数の炭素上の１つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１５３】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」部分とは、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（例えば、メチルフェニル）である。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１アルキルリンカー基、Ｃ２アルキルリンカー基、Ｃ３アルキルリンカー基、Ｃ４アルキルリンカー基、Ｃ５アルキルリンカー基及びＣ６アルキルリンカー基を含むことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）又はｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０１５５】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐アルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１５６】
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、又は１つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１５７】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１５８】
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、又は１つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０１５９】
他の任意選択的に置換された部分（例えば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）は、非置換部分、及び１つ又は複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つ又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０１６０】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、又は多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１６１】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」又は「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される１つ又は複数のヘテロ原子、例えば１個若しくは１〜２個若しくは１〜３個若しくは１〜４個若しくは１〜５個若しくは１〜６個のヘテロ原子、又は、例えば１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員若しくは７員単環式又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨ又は定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０１６２】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及び同種のものが挙げられる。
【０１６３】
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基及びヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０１６４】
多環式芳香環の場合、全ての環が芳香族（例えば、キノリン）であってもよいが、環の１つのみが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）であってもよい。また第２の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０１６５】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環位置（例えば、環形成炭素又はＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリール及びヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族でない脂環式環又は複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」又は「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキル及びアリールを含む。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン及び［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個又は複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一部の実施形態では、架橋環は、１個又は２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）及びスピロ環も含まれる。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「複素環」又は「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和又は芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１６８】
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０１６９】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、且つ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソ又はケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、及び有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０１７０】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基及び／又は可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０１７１】
任意の可変基（例えば、Ｒ１）が、ある化合物の任意の構成要素又は式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他の全ての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲ１部分で置換されているように示される場合、その基は、最大２つのＲ１部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のＲ１は、Ｒ１の定義から独立に選択される。さらに、置換基及び／又は可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０１７２】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ又はＯ−を有する基を含む。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分において全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシルをいう。
【０１７４】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
【０１７５】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ又はそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０１７６】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）又はカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つ又は複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０１７７】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリール又は芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０１７８】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、１つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０１７９】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分又は芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０１８０】
「エーテル」又は「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０１８１】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物又は部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０１８２】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物又は部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
【０１８３】
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。
【０１８４】
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル及びアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、「アミン」又は「アミノ」は、非置換又は置換ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ及びジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つ又は２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」及び「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリール及びアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基及び少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０１８６】
「アミド」又は「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物又は部分を含む。この用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」及び「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分及びアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【０１８７】
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び／又は過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されている全ての窒素含有化合物は、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物及びそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→Ｏ又はＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物又はＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されている全ての窒素含有化合物はさらに、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体及びＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環又は３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０１８８】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序又はその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１８９】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０１９０】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０１９１】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シス及びトランス、又はカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側又は反対側にあることを示すＺ及びＥにより、その名称により区別される。
【０１９２】
本明細書で提供される小分子ＥＺＨ２阻害剤は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型又は幾何異性体型を有する場合、全ての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０１９３】
さらに、こうした構造及び本開示で考察された他の化合物は、その全てのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０１９４】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０１９５】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０１９６】
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン及びエナミン−エナミンがある。ケト−エノール平衡の例は、以下に示すように、ピリジン−２（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間の平衡である。
【化２８】
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【０１９７】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されよう。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、全ての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０１９８】
本明細書に開示している式（Ｉ）〜（ＶＩａ）のＥＺＨ２阻害剤には、化合物それ自体と、該当する場合、その塩及びその溶媒和物も含まれる。塩は、例えば、アニオンと、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン及び酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。塩形態において、化合物対塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１でもよく、１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２：１、１：２又は１：３でもよいことが理解されよう。
【０１９９】
加えて、本開示のＥＺＨ２阻害化合物、例えば、化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０２００】
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つ又は複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０２０１】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、又は特定の官能基の存在、又は別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能及び外観が類似又は同様であるが、構造又は起源が類似又は同様でない化合物である。
【０２０２】
本明細書で使用される、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は全て、アリール又はヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０２０３】
本開示のいくつかの実施形態は、本ＥＺＨ２阻害剤の化合物中に存在する原子の一部又は全ての同位体を包含する。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれ、炭素の同位体には、Ｃ−１３及びＣ−１４が含まれる。
【０２０４】
本開示の特定の態様では、ＥＺＨ２の阻害剤は、それが野生型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するよりも有効に変異型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するとき、変異型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を「選択的に阻害する」。例えば、一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が、野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも４０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも５０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも６０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも７０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも８０パーセント低い。一部の実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも９０パーセント低い。
【０２０５】
一部の実施形態では、変異型ＥＺＨ２の選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に対して阻害効果を実質的に発揮しない。
【０２０６】
特定の態様では、阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害する。一部の実施形態では、阻害剤はＨ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害するといわれる。Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換はＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換に先行するため、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換の阻害剤は当然Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換も阻害する。すなわちそれは、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害する。Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換を阻害せずにＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害することも可能である。このタイプの阻害もまた、Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化の阻害はしないにしても、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害することになる。
【０２０７】
一部の実施形態では、阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換及びＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３ヘの変換を阻害する。こうした阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換のみを直接阻害するものであってもよい。あるいは、こうした阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換及びＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３ヘの変換の両方を直接阻害するものであってもよい。
【０２０８】
特定の態様では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、任意の好適な方法を用いて検出することができる。阻害は、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の速度によって、又はヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の産物として、測定することができる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２活性の測定可能な阻害、例えば適切な対照と比較して測定可能なＥＺＨ２阻害によって特徴付けられる戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害は、適切な対照、例えば、未処置対照細胞、組織、又は対象において観察又は予測されるＥＺＨ２活性と比較して、少なくとも１０％の阻害である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤の存在下でのＥＺＨ２酵素活性の割合は、ＥＺＨ２阻害剤の非存在下での対応する酵素活性の９０％以下である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤の存在下でのＥＺＨ２阻害は、適切な対照、例えば阻害剤の非存在下での活性と比較して少なくとも２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の阻害である。いくつかの実施形態では、阻害は、適切な対照と比較して少なくとも９９％の阻害である。すなわち、阻害剤の存在下での酵素活性の割合は、阻害剤の非存在下での対応する活性の１％以下である。
【０２１０】
免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイントタンパク質は、特定の細胞に対する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の作用を阻害する。免疫チェックポイントシグナル伝達は、免疫系の標的となる細胞（例えば、感染又は悪性細胞）に対する対象の免疫応答と、免疫系エフェクター（例えば、健常細胞）と標的とならない細胞とのバランスをとる上で重要な役割を果たす。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、いくつかの癌細胞の免疫系による監視及び破壊からの回避は、異常な免疫チェックポイントシグナル伝達によって媒介されると考えられ、癌細胞は、宿主の免疫細胞における１つ以上の免疫チェックポイントシグナル伝達経路を活性化することによって、宿主の免疫応答を調節する又は無効にする。
【０２１１】
例えば、限定されるものではないが、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、及びＴｉｍ３などの様々な免疫チェックポイントシグナル伝達タンパク質が同定されており、このような免疫チェックポイントタンパク質を標的とする免疫チェックポイント阻害剤が開発されている。このような免疫チェックポイント阻害剤は、それらが標的とする免疫チェックポイントシグナル伝達経路の活性を低下させる又は無効にし、したがって、例えば通常なら適切な免疫系の監視を免れる病的細胞に対する、対象の免疫応答を高めることができる。例えば、いくつかの免疫チェックポイント阻害剤は、感染細胞又は癌性細胞のＴ細胞媒介攻撃を妨げる免疫チェックポイントシグナル伝達を効果的に阻害することが報告されている。したがって、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤は、悪性細胞又は感染性細胞を標的とする免疫系の監視及びエフェクター機能（例えば、Ｔ細胞攻撃の形態）を可能にする又は支援する。本明細書で言及されるいくつかの免疫チェックポイント阻害剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の１つ以上のチェックポイントタンパク質に特異的に結合し、その活性を阻害するモノクローナル抗体を含む。本開示の免疫チェックポイント阻害剤を使用して、あらゆるタイプの癌細胞に対する対象の免疫応答を高めることができる。
【０２１２】
あらゆるチェックポイントタンパク質を標的とすることができるが、本開示の例示的な免疫チェックポイント阻害剤は、限定されるものではないが、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｔｉｍ３、又はこれらの任意の組み合わせを含むタンパク質を標的とする、これに結合する、且つ／又はこの活性を阻害することができる。ＣＴＬＡ４を標的とする、これに結合する、且つ／又はこの活性を阻害する免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、チシリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、又はこれらの組み合わせを含み得る。ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１を標的とする、これらに結合する、且つ／又はこれらの活性を阻害する免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、又はこれらの組み合わせを含み得る。ＬＡＧ３を標的とする、これに結合する、且つ／又はこの活性を阻害する免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＭＰ−７３１、ＬＡＧ−５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ−２８３１７８１、又はこれらの組み合わせを含み得る。Ｂ７−Ｈ３を標的とする、これに結合する、且つ／又はこの活性を阻害する免疫チェックポイント阻害剤は、エノブリツズマブ、１２４１−８Ｈ９、ＤＳ−５５７３、又はこれらの組み合わせを含み得る。Ｔｉｍ３を標的とする、これに結合する、且つ／又はこの活性を阻害する免疫チェックポイント阻害剤はＭＢＧ−４５３を含み得る。
【０２１３】
併用療法
本開示のいくつかの態様は、特定の障害、例えば特定の増殖性疾患を、併用療法アプローチにより（例えば、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することにより）、単一の治療薬のみによる処置と比較してより効果的に処置できるという認識に基づいている。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、単独療法アプローチと比較して、増殖性疾患、例えば癌を有する対象の臨床転帰及び／又は予後を改善するのに有用な併用療法戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法アプローチは、単独療法と比較して、所望の臨床転帰（例えば、部分的又は完全な疾患寛解、腫瘍増殖の阻害、安定した疾患）を達成するために必要な期間が短縮される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法アプローチは、単独療法と比較してより良好な臨床転帰をもたらす（例えば、完全寛解と部分寛解、安定した疾患と進行性疾患、再発リスクが低い）。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象にＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が投与される、併用療法戦略、処置様式、及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶａ）のいずれかによって又は本明細書に記載される任意の他の構造によって提供される小分子ＥＺＨ２阻害剤であり、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ペプチド、又は本明細書に記載の小分子である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、チシリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、ＩＭＰ−７３１、ＬＡＧ−５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ−２８３１７８１、エノブリツズマブ、１２４１−８Ｈ９、ＤＳ−５５７３、又はこれらの組み合わせである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のイピリムマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はチシリムマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のチシリムマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はＡＧＥＮ−１８８４である。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のＡＧＥＮ−１８８４を投与することを含む方法が提供される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のニボルマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のペンブロリズマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアテゾリズマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はデュルバルマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のデュルバルマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はアベルマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアベルマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はＢＭＳ−９３６５５９である。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のＢＭＳ−９３６５５９を投与することを含む方法が提供される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はＡＭＰ−２２４である。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のＡＭＰ−２２４を投与することを含む方法が提供される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はＭＥＤＩ−０６８０である。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のＭＥＤＩ−０６８０を投与することを含む方法が提供される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患の処置のための併用療法戦略、処置様式、及び方法が提供され、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩であり、免疫チェックポイント阻害剤はエノブリツズマブである。例えば、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象、例えば、増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、又は増殖性疾患と診断された対象に治療有効量のタゼメトスタット又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のエノブリツズマブを投与することを含む方法が提供される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、本明細書に記載の方法又は当技術分野で公知の他の方法によって対象の標的細胞又は組織のメチル化状態を監視すること、及び／又は、例えば、本明細書に記載の方法又は当技術分野で公知の他の方法によって対象の免疫応答状態を監視することをさらに含む。
【０２２８】
医薬製剤
いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は、別々の医薬製剤で提供され、独立に、例えば連続的に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、経口投与用に製剤され、免疫応答阻害剤は、非経口投与用に製剤される。
【０２２９】
本開示はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示している１つ又は複数の他の治療剤、例えば、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤とを、薬学的に好適なキャリア又は賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は予防するための用量で含む医薬組成物及び組み合わせも提供する。一態様では、本開示はまた、表Ｉの任意の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリア又は賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本開示はまた、化合物４４
【化２９】
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又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリア又は賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本開示の医薬組成物はまた、他の治療剤又は治療法と併用して、同時に、逐次的に又は交互に投与することもできる。
【０２３０】
本開示の組成物の混合物又は組み合わせはまた、患者に、単純な混合物として、又は製剤化した好適な医薬組成物で投与することもできる。例えば、本開示の一態様は、治療有効用量の式（Ｉ）〜（ＶＩａ）のＥＺＨ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー若しくは立体異性体と、１つ又は複数の他の治療剤と、薬学的に許容される希釈剤又はキャリアとを含む医薬組成物又は組み合わせに関する。
【０２３１】
「医薬組成物」とは、本開示の化合物を、被検体への投与に好適な形態で含む製剤のことである。式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物及び本明細書に記載の１つ又は複数の他の治療剤は各々、個々に製剤化することもでき、活性成分を任意選択的に組み合わせて複数の医薬組成物に製剤化することもできる。したがって、各医薬組成物の剤形に基づいて１つ又は複数の投与経路が適切に選択され得る。あるいは、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物と本明細書に記載の１つ又は複数の他の治療剤とを１つの医薬組成物に製剤化することができる。
【０２３２】
一部の実施形態では、医薬組成物はバルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ又はバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物又は異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢及び状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内及び同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤及び吸入薬が挙げられる。一部の実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファー又は噴霧剤と混合される。
【０２３３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリア及び／又は剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０２３４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、且つ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種及び２種以上の両方を含む。
【０２３５】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途又は皮下用途に使用される溶液又は懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート、及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ又はマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０２３６】
本開示の組成物、例えば、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を含む製剤は、化学療法処置用に現在使用されている多くの公知の方法で対象に投与することができる。例えば、癌の処置のために、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を含む製剤を、腫瘍に直接注射する、血流又は体腔に注入する、又は経口投与する、又はパッチを用いて皮膚を通して適用することができる。ＥＺＨ２阻害剤のために選択される用量、及び免疫チェックポイント阻害剤のために選択される用量は、有効な処置を構成するには十分であるが、容認できない副作用を引き起こすほど高くはないはずである。病状の状況（例えば、癌、前癌及び同種のもの）及び患者の健康については好ましくは、処置中及び処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０２３７】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患又は状態を処置、軽減又は予防する、あるいは検出可能な治療効果又は阻害効果を示す医薬剤の量をいう。ＥＺＨ２阻害剤及び免疫応答阻害剤の例示的で非限定的な有効量及び有効用量範囲は本明細書で提供される。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさ及び健康；その状態の性質及び程度；並びに投与のために選択した治療法又は併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能及び判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患又は状態は癌である。別の態様では、処置対象の疾患又は状態は細胞増殖性障害である。
【０２３８】
ある種の実施形態では、併用される各医薬剤の治療有効量は、各薬剤を単独で用いる単剤療法と比較して、併用した場合の方が少ない。このように治療有効量が少なければ、治療レジメンの毒性が低くなり得る。
【０２３９】
本明細書に記載の多数の化合物、例えば様々なＥＺＨ２阻害剤及び様々な免疫チェックポイント阻害剤について、治療有効量又は有効用量範囲が報告されている。いくつかの実施形態では、有効量は、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、又は通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタである動物モデルのいずれかで最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量及び経路を判定することができる。治療／予防有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）及びＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０２４０】
投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、並びに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０２４１】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤及び／又は助剤を含む、１種若しくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０２４２】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び必要に応じて調製される無菌注射用溶液又は分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール並びに同種のもの）及びこれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール及び同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０２４３】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分又は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０２４４】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すか又は飲み込む。薬学的に適合する結合剤及び／又は補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤及び同種のものは、性質の類似した以下の成分又は化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０２４５】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器若しくはディスペンサー、又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０２４６】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によるものでもよい。経粘膜又は経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに製剤する。
【０２４７】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０２４８】
投与のしやすさ及び投薬量の均一性のため、経口又は非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴及び達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０２４９】
治療用途のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤、例えば式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物、タゼメトスタット、及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物、又は本開示に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択された用量に影響を与える他の因子の中でも特に、使用される特定の薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を施す臨床医又は施術者の経験及び判断によって変化する。一般に、活性成分の用量は、腫瘍の成長を遅延させ、好ましくは退縮させる、また好ましくは癌の完全な退縮をもたらすのに十分でなければならない。いくつかの実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好ましい態様では、用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一態様では、用量は、単一、分割、又は連続投与で約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日となる（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体の表面積（ｍ２）、及び年齢で調整することができる）。さらなる適切な用量は、本明細書の他の部分で提供される。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定することができる。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮は、処置を停止した後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書で使用される用語「有効な用量（ｄｏｓａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ）」は、対象又は細胞において所望の生物学的効果をもたらす活性化合物の量を指す。
【０２５０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の、例えば、本明細書に記載される小分子ＥＺＨ２阻害剤の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の、例えば、本明細書で提供されるＥＺＨ２阻害剤の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、及び同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０２５１】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸及び同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン及び同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
【０２５２】
薬学的に許容される塩への言及には全て、同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）が含まれることを理解すべきである。
【０２５３】
本開示の組成物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチル又は他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート又は他のエステルに変換してもよい。
【０２５４】
本組成物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内及び非経口で投与される。一部の実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０２５５】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに利用される個々の化合物又はその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止又は停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０２５６】
開示した本開示の化合物の製剤及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリア又は希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤又は希釈薬、及び無菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０２５７】
本明細書に使用されるパーセンテージ及び比率は全て、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素及び方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素及び方法を特定し、利用することができる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＥＺＨ２媒介性タンパク質メチル化が関与する障害を有する対象、又は全人口と比較してそのような障害を発症するリスクの高い対象である。いくつかの実施形態では、対象は、免疫系回避、例えば、免疫チェックポイントシグナル伝達を介した癌細胞の免疫系回避も関与する障害を有する。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、増殖性疾患、例えば癌を有する。「対象」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、あらゆる哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタであり得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、対象は、癌若しくは前癌状態と診断されているか、その症状があるか、又はその発症リスクがあるヒト対象である。いくつかの実施形態では、対象は変異ＥＺＨ２タンパク質を発現する。例えば、変異ＥＺＨ２は１つ以上の変異を含み、この変異は、置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、又は挿入、又は本明細書に記載の任意の他のＥＺＨ２変異である。いくつかの実施形態では、対象は、野生型ＥＺＨ２タンパク質を発現する。
【０２６０】
それを必要とする対象は、難治性癌又は耐性癌を有し得る。「難治性癌又は耐性癌」とは、処置、例えば単独療法、例えば免疫チェックポイント阻害剤単独又はＥＺＨ２阻害剤単独での単独療法による処置に応答しない癌のことである。いくつかの実施形態では、癌は、その特定のタイプの癌のケア処置の基準に対して難治性又は耐性であり得る。癌は処置の初期に耐性である場合もあり、処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法を全て受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも１つの従来療法を受けた。ある種の実施形態では、従来療法は単剤療法である。ある種の実施形態では、従来療法は併用療法である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、以前の療法の結果として二次癌を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌性療法、例えば化学療法によって、又はその結果として発生する癌を意味する。
【０２６２】
被検体はまた、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤又は他の任意の治療剤に対して耐性を示すこともある。
【０２６３】
本明細書で使用する場合、「反応性」という用語は、「反応性のある」、「感受性である」及び「感受性」と同義であり、本開示の組成物を投与されたときに被検体が治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞又は腫瘍組織がアポトーシス及び／若しくは壊死を起こし、且つ／又は成長、分裂若しくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、被検体が、本開示の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞又は腫瘍組織がアポトーシス及び／若しくは壊死を起こし、且つ／又は成長、分裂若しくは増殖の低下を示す確率が高くなること又は高いことを意味する。
【０２６４】
用語「サンプル」は、被検体から得られた任意の生物学的サンプルを指し、以下に限定されるものではないが、細胞、組織サンプル、体液（粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液及び精液があるが、これに限定されるものではない）、腫瘍細胞及び腫瘍組織がある。好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿及び血清から選択される。サンプルは、処置又は検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
【０２６５】
本明細書で使用する場合、「正常細胞」は、「細胞増殖障害」の一部として分類できない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態又は疾患の発症をもたらし得る、制御不能な増殖又は異常増殖、又はその両方が見られない。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０２６６】
本明細書で使用する場合、「細胞を接触させること」は、化合物若しくは他の組成物が細胞と直接接触している、又は所望の生物学的効果を細胞に誘発するのに十分近い状態をいう。
【０２６７】
本明細書で使用される「処置」又は「処置する」は、疾患、状態、又は障害に対処するための患者の管理及びケアを指し、ＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を投与して、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を緩和する、又は疾患、状態、若しくは障害を取り除くことを含む。
【０２６８】
癌
「癌細胞」又は「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞又は前癌性細胞を同定することができる。癌細胞又は前癌性細胞は、組織サンプル（例えば、生検標本）の組織学的分類又はグレード分類により同定してもよい。癌細胞又は前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
【０２６９】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物に適した例示的な癌としては、限定されるものではないが、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ）ｃａｎｃｅｒ）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管並びに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２７０】
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物に適した血液系の細胞増殖性疾患としては、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞性腫瘍、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症、及び本態性血小板血症が挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害としては、血液系の細胞の異常増殖、形成異常、及び化生を挙げることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を使用して、本開示の血液癌又は本開示の血液細胞増殖性疾患からなる群から選択される癌を処置する。本開示の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児期リンパ腫、並びにリンパ球及び皮膚由来のリンパ腫）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病及びマスト細胞白血病を含む）、骨髄系新生物及びマスト細胞新生物を挙げることができる。
【０２７１】
本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物に適した「肺の細胞増殖性障害」としては、肺の細胞が関与する細胞増殖性障害が挙げられる。肺の細胞増殖性疾患としては、肺細胞に影響を与えるあらゆる形態の細胞増殖性疾患を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害としては、肺癌、肺の前癌状態（ｐｒｅｃａｎｃｅｒ  ｏｒ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、肺の良性増殖又は病変、及び肺の悪性増殖又は病変、及び肺以外の体内の組織及び器官における転移性病変を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害としては、肺の過形成、化生、及び異形成を挙げることができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を使用して、肺癌又は肺の細胞増殖性障害を処置する。肺癌は、あらゆる形態の肺の癌を含み得る。肺癌としては、悪性肺腫瘍、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍が挙げることができる。肺癌としては、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、及び中皮腫を挙げることができる。肺癌としては、「瘢痕癌」、細気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、及び大細胞神経内分泌癌を挙げることができる。肺癌としては、組織学的及び超微細構造的な異質性（例えば、混合細胞型）を有する肺腫瘍を挙げることができる。
【０２７２】
肺の細胞増殖性疾患としては、アスベスト誘発過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生も挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、アスベストによる過形成、扁平上皮化生及び良性反応性中皮化生を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、円柱上皮が重層扁平上皮に置換された状態、及び粘膜異形成を挙げることができる。有害な環境化学物質、例えばタバコの煙及びアスベストを吸入した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い場合がある。個体に肺の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の肺疾患として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺、線維化肺胞炎及びホジキン病を挙げることができる。
【０２７３】
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞が関与する細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を使用して、結腸癌又は結腸の細胞増殖性障害を処置する。結腸癌として、結腸の癌の全ての型を挙げることができる。結腸癌として、散発性及び遺伝性結腸癌を挙げることができる。結腸癌として、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、及び非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。結腸癌として、腺癌、扁平上皮癌及び腺扁平上皮細胞癌を挙げることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連していてもよい。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされることがある。
【０２７４】
結腸の細胞増殖性障害として、結腸細胞を侵す細胞増殖性障害の全ての型を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として、結腸癌、結腸の前癌性状態、結腸の腺腫性ポリープ及び結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として腺腫を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生及び異形成を特徴としてもよい。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の結腸疾患として、既往の結腸癌を挙げることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある現在の疾患として、クローン病及び潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連していてもよい。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のため、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い可能性がある。
【０２７５】
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞に関係する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓細胞を侵す細胞増殖性障害の全ての型を挙げることができる。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓癌、膵臓の前癌又は前癌性状態、膵臓の過形成、及び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖又は病変、及び膵臓の悪性増殖又は病変、並びに膵臓以外の体内の組織及び臓器の転移病変を挙げることができる。膵癌は、膵臓の癌の全ての型を含む。膵癌として、導管腺癌、腺扁平上皮癌、多形巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞性癌、細葉細胞癌、分類不能大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、及び漿液性嚢胞腺腫を挙げることができる。膵癌はまた、組織化学的及び超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓の新生物を含んでもよい。
【０２７６】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺細胞に関係する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺細胞を侵す細胞増殖性障害の全ての型を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺癌、前立腺の前癌又は前癌性状態、前立腺の良性増殖又は病変、及び前立腺の悪性増殖又は病変、並びに前立腺以外の体内の組織及び臓器の転移病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺の過形成、化生及び異形成を挙げることができる。
【０２７７】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関係する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚細胞を侵す細胞増殖性障害の全ての型を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の前癌又は前癌性状態、皮膚の良性増殖又は病変、メラノーマ、悪性メラノーマ及び皮膚の他の悪性増殖又は病変、並びに皮膚以外の体内の組織及び臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の過形成、化生及び異形成を挙げることができる。
【０２７８】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関係する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害の全ての型を挙げることができる。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の前癌又は前癌性状態、卵巣の良性増殖又は病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖又は病変、及び卵巣以外の体内の組織及び臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞の過形成、化生及び異形成を挙げることができる。
【０２７９】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関係する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害として、乳房細胞を侵す細胞増殖性障害の全ての型を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳癌、乳房の前癌又は前癌性状態、乳房の良性増殖又は病変、及び乳房の悪性増殖又は病変、並びに乳房以外の体内の組織及び臓器の転移病変を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳房の過形成、化生及び異形成を挙げることができる。
【０２８０】
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌状態であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を使用して乳房の前癌状態を処置する。乳房の前癌性状態として、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、及びステージ０若しくはグレード０の乳房の増殖又は病変（例えば、ステージ０若しくはグレード０の乳癌又は上皮内癌）を挙げることができる。乳房の前癌性状態は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されたＴＮＭ分類スキームに従いステージ判定することができ、原発腫瘍（Ｔ）にはステージＴ０又はＴｉｓが割り当てられ；所属リンパ節（Ｎ）にはステージＮ０が割り当てられ；遠隔転移（Ｍ）にはステージＭ０が割り当てられている。
【０２８１】
乳房の細胞増殖性障害は乳癌であってもよい。好ましくは、本開示の組成物は、乳癌を処置するのに使用してもよい。乳癌は、乳房の癌の全ての型を含む。乳癌として、原発性上皮乳癌を挙げることができる。乳癌として、乳房が他の腫瘍、例えばリンパ腫、肉腫又はメラノーマに罹患している癌を挙げることができる。乳癌として、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫及び乳房の原発性リンパ腫を挙げることができる。乳癌として、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ及びＩＶの乳癌を挙げることができる。乳房の腺管癌として、浸潤癌、管内成分優位の浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、並びに面皰型、粘液（膠様）型、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様型、乳頭型、硬性型及び管状型からなる群から選択される組織学的型を有する乳房の腺管癌を挙げることができる。乳房の小葉癌として、ｉｎ  ｓｉｔｕ成分優位の浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）小葉癌、及び浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）小葉癌を挙げることができる。乳癌として、パジェット病、乳管内癌を伴うパジェット病、及び浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を挙げることができる。乳癌として、組織化学的及び超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する乳房新生物を挙げることができる。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を使用して乳癌を処置する。処置するべき乳癌としては、家族性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌として、散発性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌は、男性／雄被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、女性／雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、閉経前の女性／雌被検体に発生しても、あるいは閉経後の女性／雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、３０歳以上の被検体に発生しても、あるいは３０歳未満の被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、５０歳以上の被検体又は５０歳未満の被検体に発生している。処置できる乳癌は、７０歳以上の被検体に発生しても、あるいは７０歳未満の被検体に発生してもよい。
【０２８３】
処置できる乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２又はｐ５３の家族性突然変異又は自然突然変異を同定するため型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅を有するもの、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現するもの、あるいは低レベル、中間レベル又は高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有するものとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ  ２７−２９及びｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＥＲ不明、高ＥＲ又は低ＥＲとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＥＲ陰性又はＥＲ陽性として型別にしてもよい。乳癌のＥＲ分類は、任意の再現可能な手段により行ってもよい。乳癌のＥＲ分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２７：１７５−１７９（２００４）に記載されているように行ってもよい。処置できる乳癌は、ＰＲ不明、高ＰＲ又は低ＰＲとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＰＲ陰性又はＰＲ陽性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、受容体陽性又は受容体陰性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＣＡ  １５−３若しくはＣＡ２７−２９又はその両方の血中レベルの上昇と関連するものとして型別にしてもよい。
【０２８４】
処置できる乳癌として、乳房の局所腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陰性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、任意の適用可能な方法により腋窩リンパ節がステージ判定された、１つ又は複数の腋窩リンパ節陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、リンパ節転移の陰性状態（例えば、リンパ節転移陰性）又はリンパ節転移の陽性状態（例えば、リンパ節転移陽性）を有するものとして型別にされた乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、体内の他の部位に転移した乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌は、骨、肺、肝臓又は脳からなる群から選択される部位に転移したものとして分類してもよい。処置できる乳癌は、転移性、限局性、局部性、局所局部性、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断性、再発性及び手術不能性からなる群から選択される特徴に従い分類してもよい。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を使用して、全人口と比較して乳癌を発症するリスクの高い対象における、乳房の細胞増殖性障害を処置若しくは予防する、又は乳癌を処置若しくは予防する。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴又は個人歴がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２又はその両方に生殖系列突然変異又は自然突然変異を有する女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴、及びＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２又はその両方に生殖系列突然変異又は自然突然変異がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、３０歳より高齢、４０歳より高齢、５０歳より高齢、６０歳より高齢、７０歳より高齢、８０歳より高齢、又は９０歳より高齢の女性／雌である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、又はステージ０の乳房の増殖又は病変（例えば、ステージ０若しくはグレード０の乳癌又は上皮内癌）を有する被検体である。
【０２８６】
処置できる乳癌は、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ方式に従い組織学的にグレード分けしてもよく、この場合、乳腺腫瘍には１、２又は３の有糸分裂数スコア；１、２又は３の核異型度スコア；１、２又は３の脈管形成スコア；及び３〜９のＳｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ総スコアが割り当てられる。処置できる乳癌には、グレード１、グレード１〜２、グレード２、グレード２〜３又はグレード３からなる群から選択される、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒによる腫瘍グレードが割り当てられていてもよい。
【０２８７】
処置できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類方式に従いステージ判定することができ、この場合、腫瘍（Ｔ）にはＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ又はＴ４ｄのステージが割り当てられており；所属リンパ節（Ｎ）にはＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ又はＮ３ｃのステージが割り当てられており；遠隔転移（Ｍ）にはＭＸ、Ｍ０又はＭ１のステージが割り当てられ得る。処置できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）分類に従い、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ又はステージＩＶとステージ判定することができる。処置できる癌は、ＡＪＣＣ分類に従い、グレードＧＸ（例えば、評価できないグレード）、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４のグレードを割り当ててもよい。処置できる癌は、ＡＪＣＣの病理分類（ｐＮ）に従い、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ又はｐＮ３ｃのステージに判定することができる。
【０２８８】
処置できる癌として、直径が約２センチメートル以下であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約２〜約５センチメートルであると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約３センチメートル以上であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が５センチメートル超であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌は、顕微鏡所見によって高分化、中分化、低分化又は未分化として分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）又は核異型度（例えば、細胞の変化）に関して分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により壊死領域（例えば、死につつある又は変性しつつある細胞領域）を伴うものとして分類してもよい。処置できる癌は、異常核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、あるいは外見が異常な１つ又は複数の染色体を有するものと分類してもよい。処置できる癌は、異数体、三倍体、四倍体又は倍数性が変化したものとして分類してもよい。処置できる癌は、染色体転座、又は全染色体の欠失若しくは重複、又は一部の染色体の欠失、重複若しくは増幅の領域を有するものとして分類してもよい。
【０２８９】
処置できる癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー又はイメージサイトメトリーにより評価してもよい。処置できる癌は、細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％が細胞分裂の合成期（例えば、細胞分裂のＳ期）にあるものとして型別にしてもよい。処置できる癌は、Ｓ期割合が低い又はＳ期割合が高いものとして型別にしてもよい。
【０２９０】
ＥＺＨ２によって媒介されるエピジェネティックメチル化が関与する任意の他の疾患は、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて処置可能又は予防可能であり得る。
【０２９１】
癌の処置は、腫瘍のサイズの縮小をもたらし得る。腫瘍サイズの縮小は、「腫瘍退縮」とも呼ばれることがある。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、腫瘍サイズが、処置前のサイズに対して５％以上減少し；より好ましくは腫瘍サイズが１０％以上減少し；より好ましくは２０％以上減少し；より好ましくは３０％以上減少し；より好ましくは４０％以上減少し；より一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％以上減少する。腫瘍サイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍サイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
【０２９２】
癌の処置は、腫瘍体積の減少をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、腫瘍体積は、処置前のサイズに対して５％以上減少し；より好ましくは腫瘍容積が１０％以上減少し；より好ましくは２０％以上減少し；より好ましくは３０％以上減少し；より好ましくは４０％以上減少し；より一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％以上減少する。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、癌の処置は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、腫瘍数は、処置前の数に対して５％以上減少し；より好ましくは腫瘍数が１０％以上減少し；より好ましくは２０％以上減少し；より好ましくは３０％以上減少し；より好ましくは４０％以上減少し；より一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは、７５％を超えて減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍の数は、肉眼又は指定倍率で見える腫瘍を計数することによって測定することができる。好ましくは、指定倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍である。
【０２９４】
癌の処置は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官における転移病変の数の減少をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、転移病変の数は、処置前の数に対して５％以上減少し；より好ましくは転移病変の数が１０％以上減少し；より好ましくは２０％以上減少し；より好ましくは３０％以上減少し；より好ましくは４０％以上減少し；より一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは、７５％を超えて減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。転移病変の数は、肉眼又は指定倍率で見える転移病変を計数することによって測定することができる。好ましくは、指定倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍である。
【０２９５】
癌の処置は、キャリア単独で投与される集団と比較して、処置された対象の集団の平均生存期間の延長をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、平均生存期間は、３０日を超えて延長され；より好ましくは６０日を超えて延長され；より好ましくは９０日を超えて延長され；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段によって測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、活性化合物での治療の開始後の集団の平均生存期間を計算することによって測定することができる。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、活性化合物での１回目の処置の完了後の集団の平均生存期間を計算することによって測定することができる。
【０２９６】
癌の処置は、未処置の対象の集団と比較して、処置された対象の集団の平均生存期間の延長をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、平均生存期間は、３０日を超えて延長され；より好ましくは６０日を超えて延長され；より好ましくは９０日を超えて延長され；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段によって測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、活性化合物での処置の開始後の集団の平均生存期間を計算することによって測定することができる。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、活性化合物での１回目の処置の完了後の集団の平均生存期間を計算することによっても測定することができる。
【０２９７】
癌の処置は、本開示の化合物ではない薬物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似体、若しくは誘導体による単独療法を受けている集団と比較して、処置された対象の集団の平均生存期間の延長をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、平均生存期間は、３０日を超えて延長され；より好ましくは６０日を超えて延長され；より好ましくは９０日を超えて延長され；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０２９８】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率がキャリアを単独投与した集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が未処置集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩溶媒和物、アナログ若しくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、死亡率は、２％を超えて低下し；より好ましくは５％を超えて低下し；より好ましくは１０％を超えて低下し；最も好ましくは、２５％を超えて低下する。処置した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の低下はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
【０２９９】
癌の処置は、腫瘍成長速度の低下をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、腫瘍成長速度は、処置前の数に対して少なくとも５％低下し；より好ましくは腫瘍成長速度は、少なくとも１０％低下し；より好ましくは少なくとも２０％低下し；より好ましくは少なくとも３０％低下し；より好ましくは少なくとも４０％低下し；より好ましくは少なくとも５０％低下し；より一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。腫瘍成長速度は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍成長速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定することができる。
【０３００】
癌の処置は、腫瘍の再増殖の減少をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、腫瘍再増殖は５％未満であり；より好ましくは腫瘍再増殖は、１０％未満であり；より好ましくは２０％未満であり；より好ましくは３０％未満であり；より好ましくは４０％未満であり；より好ましくは５０％未満であり；より一層好ましくは５０％未満であり；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、処置後の以前の腫瘍収縮後の腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。腫瘍再増殖の減少は、処置が停止された後に腫瘍が再発しないことによって示される。
【０３０１】
細胞増殖性障害の処置又は予防は、細胞増殖の速度の低下をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、細胞増殖の速度は、少なくとも５％低下し；より好ましくは少なくとも１０％低下し；より好ましくは少なくとも２０％低下し；より好ましくは少なくとも３０％低下し；より好ましくは少なくとも４０％低下し；より好ましくは少なくとも５０％低下し；より一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。細胞増殖の速度は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。細胞増殖の速度は、例えば、単位時間当たりの組織サンプル中の分裂細胞の数を測定することによって測定される。
【０３０２】
細胞増殖性障害の処置又は予防は、増殖細胞の割合の減少をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、増殖細胞の割合は、少なくとも５％減少し；より好ましくは少なくとも１０％減少し；より好ましくは少なくとも２０％減少し；より好ましくは少なくとも３０％減少し；より好ましくは少なくとも４０％減少し；より好ましくは少なくとも５０％減少し；より一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。増殖細胞の割合は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。好ましくは、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を数値化することによって測定される。増殖細胞の割合は、有糸分裂指数と同等であり得る。
【０３０３】
細胞増殖性障害の処置又は予防は、細胞増殖の領域又はゾーンのサイズの減少をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、細胞増殖の領域又はゾーンのサイズは、処置前のサイズに対して少なくとも５％減少し；より好ましくは少なくとも１０％減少し；より好ましくは少なくとも２０％減少し；より好ましくは少なくとも３０％減少し；より好ましくは少なくとも４０％減少し；より好ましくは少なくとも５０％減少し；より一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域又はゾーンのサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。細胞増殖の領域又はゾーンのサイズは、細胞増殖の領域又はゾーンの直径又は幅として測定することができる。
【０３０４】
細胞増殖性障害の処置又は予防は、異常な外観又は形態を有する細胞の数又は割合の減少をもたらし得る。好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での処置後、異常な形態を有する細胞の数は、処置前のサイズに対して少なくとも５％減少し；より好ましくは少なくとも１０％減少し；より好ましくは少なくとも２０％減少し；より好ましくは少なくとも３０％減少し；より好ましくは少なくとも４０％減少し；より好ましくは少なくとも５０％減少し；より一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観又は形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、例えば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
【０３０５】
本明細書で使用する場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団より高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、癌又は前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ある分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）をあまり調節しないように選択的に作用する。本開示はまた、酵素、例えばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで２倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に起こる。あるイベントが集団Ａで５倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで１０倍を超える高い頻度で；一層好ましくは５０倍を超える；なお一層好ましくは１００倍を超える；最も好ましくは１０００倍を超える高い頻度で、集団Ａで起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で２倍を超える頻度で起こる場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
【０３０６】
本開示の組成物、例えば、本開示のＥＺＨ２阻害剤を含む組成物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。本開示の組成物、例えば、本開示の免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物は、分子標的（例えば、免疫細胞又はその前駆細胞のチェックポイントタンパク質）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激又は阻害することをいう。好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも２倍刺激又は阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激又は阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロで測定してもインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイ又はＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、又は分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
【０３０７】
本開示の組成物は、化合物を添加しても、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を１０％より多く刺激又は阻害しない場合、分子標的の活性をあまり調節しない。
【０３０８】
本明細書で使用する場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第２のアイソフォームと比較した際の酵素の第１のアイソフォームの優先的な阻害又は刺激（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較した際のタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害又は刺激）を意味する。好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、生物学的作用を得るのに必要な投薬量で最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、一層好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、阻害の範囲全域にわたってこの差を示し、この差は、ＩＣ５０、すなわち、目的の分子標的の５０％阻害で例示される。
【０３０９】
本開示の化合物、例えば、ＥＺＨ２阻害剤と、１つ又は複数の他の治療剤とを含む組成物を、細胞又はそれを必要とする被検体に投与すると、細胞内の標的（例えば、基質）の活性が調節（すなわち、刺激又は阻害）される。本開示の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｓｆｅｒａｓｅ）など、いくつかの細胞内標的を調節することができる。
【０３１０】
癌又は細胞増殖性障害を処置すると、細胞死が起こることがあり、好ましくは細胞死により、ある集団で細胞の数が少なくとも１０％減少する。一層好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；一層好ましくは少なくとも３０％の減少；一層好ましくは少なくとも４０％の減少；一層好ましくは少なくとも５０％の減少；最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡及び光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０３１１】
好ましくは、本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物は、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％を超えて細胞死を誘導しない場合は、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。治療有効量のＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％を超えて細胞死を誘導しない場合は、正常細胞の生存率に有意に影響を与えない。いくつかの実施形態では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
【０３１２】
細胞をＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤と接触させることにより、癌細胞における細胞死を選択的に誘導する又は活性化することができる。それを必要とする対象にＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を投与することにより、癌細胞における細胞死を選択的に誘導する又は活性化することができる。細胞をＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤と接触させることにより、細胞増殖性障害の影響を受けた１つ以上の細胞に細胞死を選択的に誘導することができる。好ましくは、それを必要とする対象にＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を投与することにより、細胞増殖性障害の影響を受けた１つ以上の細胞に細胞死を選択的に誘導する。
【０３１３】
いくつかの態様では、本開示は、それを必要とする対象にＥＺＨ２阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を投与することによって癌を処置又は予防する方法に関し、この投与により、以下の１つ以上が生じる：細胞周期の１つ以上の段階（例えば、Ｇ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）における細胞の蓄積、又は細胞老化の誘発、又は腫瘍細胞分化の促進による癌細胞増殖の防止；細胞毒性、壊死、又はアポトーシスによる、正常細胞における有意な数の細胞死を伴わない、癌細胞における細胞死の促進、治療指数が少なくとも２である動物における抗腫瘍活性。本明細書で使用する場合、「治療係数」とは最大耐量を有効用量で除した値である。
【０３１４】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術又は等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらの図書は、本開示の態様の製造又は使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
【０３１５】
本明細書に引用する刊行物及び特許文書は全て、そうした刊行物又は文書を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物及び特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するものではなく、その内容又は日付について何ら承認することにならない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、及び前述の記載及び下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
【０３１６】
本発明は、その精神又は本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属する全ての変更を全てその範囲内に包含することを意図している。
【実施例】
【０３１７】
実施例１：タゼメトスタットとアテゾリズマブとの併用療法
局所進行性又は転移性尿路上皮癌と診断された第１の対象を、１日２回の８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の６０分かける静脈内注入としての１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））との組み合わせで処置する（アテゾリズマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１６／７６１０３４ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆを参照）。
【０３１８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）と診断された第２の対象を、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の６０分かける静脈内注入としての１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））との組み合わせで処置する。
【０３１９】
非ホジキンリンパ腫と診断された第３の対象を、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の６０分かける静脈内注入としての１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））との組み合わせで処置する。
【０３２０】
実施例２：タゼメトスタットとニボルマブとの併用療法
メラノーマと診断された第１の対象を、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、２週間に１回の６０分かける静脈内注入としての３ｍｇ／ｋｇの用量のニボルマブ（ＯＰＴＩＶＯ（商標））との組み合わせで処置する（ニボルマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／１２５５５４ｌｂｌ．ｐｄｆを参照）。
【０３２１】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有し、メラノーマ又は別の形態の癌と診断された第２の対象を、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、２週間に１回の６０分かける静脈内注入としての３ｍｇ／ｋｇの用量のニボルマブ（ＯＰＴＩＶＯ（商標））との組み合わせで処置し、さらにＢＲＡＦ阻害剤で処置する。
【０３２２】
実施例３：タゼメトスタットとペンブロリズマブとの併用療法
メラノーマ及びイピリムマブ投与後の疾患の進行、又は別の形態の癌と診断された第１の対象を、１日２回８００ｍｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の３０分かける静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇの用量のペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））との組み合わせで処置する（ペンブロリズマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／１２５５１４ｌｂｌ．ｐｄｆを参照）。
【０３２３】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を有し、切除不能又は転移性メラノーマ及びイピリムマブ投与後の疾患の進行、又は別の形態の癌と診断された第２の対象を、１日２回８００ｍｇ／ｋｇの経口用量のタゼメトスタットと、３週間に１回の３０分かける静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇの用量のペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））との組み合わせで処置し、さらにＢＲＡＦ阻害剤で処置した。
【国際調査報告】
2019517491.tif 000061
2019517491.tif 000062