(57)【要約】  糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定し、オープンループ制御及びクローズドループ制御を接続先の施療機器について自動的に選択する方法及びシステムが開示される。当該方法は、人に装着されるグルコースセンサから受信するグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、マイクロコントローラにより実行される確率分析ツールで分析することにより、グルコース濃度測定結果に基づいて決定される、グルコースセンサが正確に動作している確率、及びインピーダンス値に基づいて決定される検出品質の確率の最小拘束条件に基づいて決定される合計品質スコアを導出することを含むことができる。マイクロコントローラは人のグルコース濃度を再帰形フィルタで、合計品質スコアで重み付けされた複数のグルコース濃度測定結果に基づいて推定し、オープンループ制御又はクローズドループ制御のいずれかを接続先の施療機器について合計品質スコアの値に基づいて自動的に選択することができる。【選択図】図２
2019513258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定し、オープンループ制御及びクローズドループ制御を接続先の施療機器について自動的に選択する方法であって、前記方法は：
マイクロコントローラを有する血中グルコース濃度管理装置に、前記人に装着されるグルコースセンサから複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を受信すること、
前記マイクロコントローラを使用して前記複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、グルコースセンサが前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて正確に動作している確率ＰA、及び前記インピーダンス値に基づく検出品質Ｑacの確率の最小拘束条件に基づいて決定される合計品質スコアＱtotalを導出するように構成される確率分析ツールで分析すること、及び
前記マイクロコントローラを使用して前記人の前記グルコース濃度を、前記グルコース濃度を前記合計品質スコアＱtotalで重み付けされた前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて推定し、オープンループ制御又はクローズドループ制御のいずれかを前記接続先の施療機器について前記合計品質スコアＱtotalの値に基づいて自動的に選択するように構成される再帰形フィルタで推定すること、を含む方法。
【請求項２】
前記血中グルコース濃度管理装置は血中グルコース濃度測定装置を備え、前記マイクロコントローラは、前記グルコースセンサ、携帯電話、スマートフォン、携帯情報端末、パーソナルコンピュータ、又はコンピュータサーバに接続される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記グルコースセンサは、糖尿病に罹患している人に物理的に装着され、かつ前記人の前記グルコース濃度を自動的に測定するように構成される持続グルコースモニタシステムを備え、前記接続先の施療機器は注入ポンプであり、前記注入ポンプは、前記血中グルコース濃度管理装置に有線接続される、又は無線接続される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数のグルコース濃度測定結果は、１分間毎〜１０分間毎の範囲から選択される周期で採取される周期グルコース濃度測定値を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記確率分析ツールは、前記合計品質スコアＱtotalを：
前記人が食事を取る時間；
前記人が運動する時間；及び
インスリンを前記人に投与する時間のうちの少なくとも１つの時間に更に基づいて導出するように構成される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記確率分析ツールは隠れマルコフモデルを含み：
前記隠れマルコフモデルは２つの状態：
前記グルコースセンサが正確に動作していることを示唆する第１状態ＳA、及び
前記グルコースセンサが正確に動作していないことを示唆する第２状態ＳIを有し、
前記隠れマルコフモデルは、グルコースセンサが前記隠れマルコフモデルの状態及び前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて正確に動作している前記確率ＰAを導出するように構成される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記グルコースセンサが前記第２状態ＳIになっている確率は、最直近のグルコース濃度測定結果、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化、又は最直近のグルコース濃度測定結果、及び前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化の組み合わせに基づいて導出される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記隠れマルコフモデルが前記第１状態ＳAから第２状態ＳIに遷移する確率は、
【数１】
2019513258.tif 000027
であり、式中、ＣＧは最直近のグルコース濃度測定結果であり、ΔＣＧは、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化であり、α1、α2、α3、及びα4は、前記グルコースセンサの特性に関連する定数である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記隠れマルコフモデルが前記第２状態ＳIに留まっている確率は、
【数２】
2019513258.tif 000028
であり、式中、ΔＣＧは、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化であり、ＰIk-1は、前記第２状態ＳIに遷移している、又は前記第２状態ＳIになっている事前確率であり、γ、α5、及びα6は、前記グルコースセンサの特性に関連する定数である請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
グルコースセンサが正確に動作している前記確率ＰAは、
【数３】
2019513258.tif 000029
であり、式中、
ＳA＝１は、前記隠れマルコフモデルが前記第１状態ＳAになっている場合に成り立ち、ＳA＝０は、前記隠れマルコフモデルが前記第１状態ＳAになっていない場合に成り立ち、
ＳI＝１は、前記隠れマルコフモデルが前記第２状態ＳIになっている場合に成り立ち、ＳI＝０は、前記隠れマルコフモデルが前記第２状態ＳIになっていない場合に成り立ち、
ＰA→Iは、前記第１状態ＳAから前記第２状態ＳIに遷移している確率であり、
ＰI→Iは、前記第２状態ＳIになっている場合に前記第２状態ＳIに留まっている確率である請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記再帰形フィルタはカルマンフィルタ又は拡張カルマンフィルタである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
更に、前記マイクロコントローラを使用して前記人の将来のグルコース濃度を前記カルマンフィルタ又は前記拡張カルマンフィルタで予測することを含み、
前記カルマンフィルタ又は前記拡張カルマンフィルタは、予測ステップ及び測定ステップを含み、
前記予測ステップを１回以上行なって前記人の前記将来のグルコース濃度を予測する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記カルマンフィルタ又は前記拡張カルマンフィルタは状態ベクトル
【数４】
2019513258.tif 000030
を含み、式中、ｋは、前記状態ベクトルのｋ番目のサンプル値を表わし、ｇは、前記人の推定グルコース濃度を表わし、
【数５】
2019513258.tif 000031
は、ｇの一次微分値を表わし、
【数６】
2019513258.tif 000032
は、ｇの二次微分値を表わす請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記マイクロコントローラを使用して前記人のグルコース濃度を推定することは、前記状態ベクトル
【数７】
2019513258.tif 000033
を導出することを含み、式中、
【数８】
2019513258.tif 000034
が成り立ち、ＣＧは、時間ｋにおける最直近のグルコース濃度測定結果であり、ΔＣＧは、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化であり、Ｋkはカルマンゲインであり、Ｑtotalは合計品質スコアであり、β1及びβ2は、前記グルコースセンサの特性に関連する定数である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルマンゲインＫkは、測定不確定性Ｒkが可変となるように測定不確定性Ｒkに基づいて決定され、センサが正確に動作している前記確率に基づいて決定される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記測定不確定性Ｒkは：
【数９】
2019513258.tif 000035
であり、式中、（σ2z-x）αは、最後のサンプリング周期における生のＣＧＭ測定値（ｚ）とフィルタ処理後のＣＧＭ測定値（ｘ）との差の標準偏差を表わし、σ2maxは、糖尿病の管理が悪い人のグルコース濃度の生理学的最大分散を表わし、Ｑtotalは合計品質スコアであり、σ2cgmは、前記生のＣＧＭ測定値の最小分散を表わす請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記再帰形フィルタは、前記人の前記グルコース濃度を：
前記人が食事を取る時間；
前記人が運動する時間；及び
インスリンを前記人に投与する時間のうちの少なくとも１つの時間に更に基づいて推定するように構成される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
更に、前記マイクロコントローラを使用して前記人の将来のグルコース濃度を、前記将来のグルコース濃度を前記再帰形フィルタにより推定される前記人の前記推定グルコース濃度に基づいて予測するように構成される回帰分析ツールで予測することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記回帰分析ツールはガウス過程回帰分析を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ガウス過程回帰分析は、前記人の前記グルコース濃度に関連する前記人の１つ以上の特徴を学習するように構成されるトレーニングアルゴリズムを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定して、オープンループ制御及びクローズドループ制御を接続先の施療機器について自動的に選択する装置であって、前記装置はマイクロコントローラ及びディスプレイを備え：
前記マイクロコントローラは：
複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、前記人に装着されるグルコースセンサから受信し、
前記複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、グルコースセンサが前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて正確に動作している確率ＰA、及び前記インピーダンス値に基づく検出品質Ｑacの確率の最小拘束条件に基づいて決定される合計品質スコアＱtotalを導出するように構成される確率分析ツールで分析し、
前記人の前記グルコース濃度を、前記グルコース濃度を前記合計品質スコアＱtotalで重み付けされた前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて推定するように構成される再帰形フィルタで推定し、
オープンループ制御又はクローズドループ制御のいずれかを前記施療機器について前記合計品質スコアＱtotalの値に基づいて自動的に選択し、
前記ディスプレイに、前記人の前記グルコース濃度の推定値、及び前記施療機器について選択される前記制御に関する情報を送信するように構成される装置。
【請求項２２】
前記マイクロコントローラは前記グルコースセンサ、携帯電話、スマートフォン、携帯情報端末、パーソナルコンピュータ、又はコンピュータサーバに接続される請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記グルコースセンサは、糖尿病に罹患している人に物理的に装着され、かつ前記人の前記グルコース濃度を自動的に測定するように構成される持続グルコースモニタシステムを備え、前記接続先の施療機器は注入ポンプであり、前記注入ポンプは、前記血中グルコース濃度管理装置に有線接続される、又は無線接続される請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
前記複数のグルコース濃度測定結果は、１分間毎、５分間毎、又は１０分間毎の範囲から選択される周期で採取される周期グルコース濃度測定値を含む請求項２１に記載の装置。
【請求項２５】
前記確率分析ツールは、前記合計品質スコアＱtotalを：
前記人が食事を取る時間；
前記人が運動する時間；及び
インスリンを前記人に投与する時間のうちの少なくとも１つの時間に更に基づいて導出するように構成される請求項２１に記載の装置。
【請求項２６】
前記確率分析ツールは隠れマルコフモデルを含み：
前記隠れマルコフモデルは２つの状態：
前記グルコースセンサが正確に動作していることを示唆する第１状態ＳA、及び
前記グルコースセンサが正確に動作していないことを示唆する第２状態ＳIを有し、
前記隠れマルコフモデルは、グルコースセンサが正確に動作している前記確率ＰAを前記隠れマルコフモデルの状態及び前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて導出するように構成される請求項２１に記載の装置。
【請求項２７】
前記グルコースセンサが前記第２状態ＳIになっている確率は、最直近のグルコース濃度測定結果、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化、又は最直近のグルコース濃度測定結果、及び前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化の組み合わせに基づいて導出される請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記隠れマルコフモデルが前記第１状態ＳAから第２状態ＳIに遷移する確率は、
【数１０】
2019513258.tif 000036
であり、式中、ＣＧは最直近のグルコース濃度測定結果であり、ΔＣＧは、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化であり、α1、α2、α3、及びα4は、前記グルコースセンサの特性に関連する定数である請求項２６に記載の装置。
【請求項２９】
前記隠れマルコフモデルが前記第２状態ＳIに留まっている確率は、
【数１１】
2019513258.tif 000037
であり、式中、ΔＣＧは、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化であり、ＰＰIk-1は、前記第２状態ＳIに遷移している、又は前記第２状態ＳIになっている事前確率であり、γ、α5、及びα6は、前記グルコースセンサの特性に関連する定数である請求項２６に記載の装置。
【請求項３０】
グルコースセンサが正確に動作している前記確率ＰAは、
【数１２】
2019513258.tif 000038
であり、式中、
ＳA＝１は、前記隠れマルコフモデルが前記第１状態ＳAになっている場合に成り立ち、ＳA＝０は、前記隠れマルコフモデルが前記第１状態ＳAになっていない場合に成り立ち、
ＳI＝１は、前記隠れマルコフモデルが前記第２状態ＳIになっている場合に成り立ち、ＳI＝０は、前記隠れマルコフモデルが前記第２状態ＳIになっていない場合に成り立ち、
ＰA→Iは、前記第１状態ＳAから前記第２状態ＳIに遷移している確率であり、
ＰI→Iは、前記第２状態ＳIになっている場合に前記第２状態ＳIに留まっている確率である請求項２６に記載の装置。
【請求項３１】
前記再帰形フィルタはカルマンフィルタ又は拡張カルマンフィルタである請求項２１に記載の装置。
【請求項３２】
前記マイクロコントローラは、前記人の将来のグルコース濃度を前記カルマンフィルタ又は前記拡張カルマンフィルタで予測し：
前記カルマンフィルタ又は前記拡張カルマンフィルタは、予測ステップ及び測定ステップを含み、
前記予測ステップを１回以上行なって前記人の前記将来のグルコース濃度を予測する請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記カルマンフィルタ又は前記拡張カルマンフィルタは状態ベクトル
【数１３】
2019513258.tif 000039
を含み、式中、ｋは、前記状態ベクトルのｋ番目のサンプル値を表わし、ｇは、前記人の推定グルコース濃度を表わし、
【数１４】
2019513258.tif 000040
は、ｇの一次微分値を表わし、
【数１５】
2019513258.tif 000041
は、ｇの二次微分値を表わす請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記マイクロコントローラは、前記人のグルコース濃度を状態ベクトル
【数１６】
2019513258.tif 000042
を介して推定し、式中、
【数１７】
2019513258.tif 000043
が成り立ち、ＣＧは、最直近のグルコース濃度測定結果であり、ΔＣＧは、前記複数のグルコース濃度測定結果の最直近の変化であり、Ｋkはカルマンゲインであり、Ｑtotalは合計品質スコアであり、β1及びβ2は、前記グルコースセンサの特性に関連する定数である請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記カルマンゲインＫkは、測定不確定性Ｒkが可変となるように測定不確定性Ｒkに基づいて決定され、センサが正確に動作している前記確率に基づいて決定される請求項３４に記載の装置。
【請求項３６】
前記測定不確定性Ｒkは：
【数１８】
2019513258.tif 000044
であり、式中、（σ2z-x）αは、最後のサンプリング周期における生のＣＧＭ測定値（ｚ）とフィルタ処理後のＣＧＭ測定値（ｘ）との差の標準偏差を表わし、σ2maxは、糖尿病の管理が悪い人のグルコース濃度の生理学的最大分散を表わし、Ｑtotalは合計品質スコアであり、σ2cgmは、前記生のＣＧＭ測定値の最小分散を表わす請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
前記再帰形フィルタは、前記人の前記グルコース濃度を：
前記人が食事を取る時間；
前記人が運動する時間；及び
インスリンを前記人に投与する時間のうちの少なくとも１つの時間に更に基づいて推定するように構成される請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
前記マイクロコントローラは前記人の将来のグルコース濃度を、前記将来のグルコース濃度を前記再帰形フィルタにより推定される前記人の前記推定グルコース濃度に基づいて予測するように構成される回帰分析ツールで予測する請求項２１に記載の装置。
【請求項３９】
前記回帰分析ツールは、ガウス過程回帰分析を含む請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
前記ガウス過程回帰分析は、前記人の前記グルコース濃度に関連する前記人の１つ以上の特徴を学習するように構成されるトレーニングアルゴリズムを含む請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定する方法であって、前記方法は：
マイクロコントローラを有する血中グルコース濃度管理装置の内部で、複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を前記人に装着されるグルコースセンサから受信すること、
前記マイクロコントローラを使用して前記複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、グルコースセンサが前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて正確に動作している確率ＰA、及び前記インピーダンス値に基づく検出品質Ｑacの確率の最小拘束条件に基づいて決定される合計品質スコアＱtotalを導出するように構成される確率分析ツールで分析すること、及び
前記マイクロコントローラを使用して前記人の前記グルコース濃度を、前記グルコース濃度を前記合計品質スコアＱtotalで重み付けされた前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて推定するように構成される再帰形フィルタで推定すること、を含む方法。
【請求項４２】
糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定する装置であって、前記装置はマイクロコントローラ及びディスプレイを備え：
前記マイクロコントローラは：
複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、前記人に装着されるグルコースセンサから受信し、
前記複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、グルコースセンサが前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて正確に動作している確率ＰA、及び前記インピーダンス値に基づく検出品質Ｑacの確率の最小拘束条件に基づいて決定される合計品質スコアＱtotalを導出するように構成される確率分析ツールで分析し、
前記人の前記グルコース濃度を、前記グルコース濃度を前記合計品質スコアＱtotalで重み付けされた前記複数のグルコース濃度測定結果に基づいて推定するように構成される再帰形フィルタで推定し、
前記ディスプレイに、前記人の前記グルコース濃度の推定値に関する情報を送信するように構成される装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年３月４日出願の米国特許出願第１５／０６１２０２号明細書の利益を主張するものであり、この米国特許出願の内容全体が引用をもって本明細書に組み込み記載されているものとする。
【０００２】
本開示は、インスリン投与に関するものであり、特に確率的コントローラゲインをグルコースセンサから入力される信号の計算品質に基づいて実行することにより、人に対するグルコース濃度制御を良好に維持するために必要とされるインスリン投与量をより良好に決定するインスリン投与コントローラに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
背景として、多数の人が、血液中の糖度が体で適正に調整されないＩ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病のいずれかに罹患している。これらの人の多くが、持続グルコースモニタ（ＣＧＭ）を使用して人のグルコース濃度を継続的に監視することができる。ＣＧＭを実施するために、グルコースセンサを皮膚の下に配置することができ、グルコースセンサは、人の体内の間質液中のグルコース濃度を測定することができる。グルコースセンサは、人のグルコース濃度を既知の時間間隔で、例えば１分間毎に周期的に測定することができ、グルコース濃度測定結果を注入ポンプ、血中グルコース濃度測定装置、スマートフォン、又は他の電子モニタに送信することができる。
【０００４】
場合によっては、グルコース濃度測定結果（グルコースセンサにより測定される）は、センサ「ノイズ」を含む可能性があり、センサノイズにより、これらのグルコース濃度測定結果が人の実際のグルコース濃度から逸脱してしまう。センサノイズは、例えばグルコースセンサが皮膚に対して物理的に動くことに起因する、又はセンサ自体に内在している可能性がある電気ノイズに起因する。更に、グルコースセンサは時々誤動作するおそれがあるので、グルコース濃度測定結果（グルコースセンサにより測定される）が人の実際のグルコース濃度とは大きく異なってしまう可能性がある。グルコースセンサは、例えばセンサ電子機器又はバッテリの故障に起因して、もしくはセンサの「ドロップアウト（動作中断）」に起因して、このように誤動作する可能性がある。センサの動作中断は、グルコースセンサを人体に取り付ける際の生理的問題に起因して、例えばセンサが人体に対して動いてしまうことに起因して起こる。センサの動作中断によりグルコース濃度測定結果がほぼゼロに「低下する」が、人の実際のグルコース濃度はもっと高い値になる。
【発明の概要】
【０００５】
上記問題に鑑みて、本開示の主題によれば、本明細書における実施形態では、確率的コントローラゲインを、グルコースセンサから入力される計算信号品質に基づいて実行して、人に対するグルコース濃度制御を良好に維持するために必要なインスリン投与量をより良好に決定するインスリン投与コントローラについて記載する。
【０００６】
１つの特定の実施形態によれば、本明細書において開示されるのは、糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定し、オープンループ制御及びクローズドループ制御を接続先の施療機器について自動的に選択する方法である。当該方法は、マイクロコントローラを有する血中グルコース濃度管理装置の内部で、複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を人に装着されるグルコースセンサから受信すること、マイクロコントローラを使用して、複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、グルコースセンサが複数のグルコース濃度測定結果に基づいて正確に動作している確率ＰA、及びインピーダンス値に基づく検出品質Ｑacの確率の最小拘束条件に基づいて決定される合計品質スコアＱtotalを導出するように構成される確率分析ツールで分析することを含むことができる。当該方法は更に、マイクロコントローラを使用して人のグルコース濃度を、グルコース濃度を合計品質スコアＱtotalで重み付けされた複数のグルコース濃度測定結果に基づいて推定し、オープンループ制御及びクローズドループ制御のいずれかを接続先の施療機器について合計品質スコアＱtotalの値に基づいて自動的に選択するように構成される再帰形フィルタで推定することを含むことができる。
【０００７】
別の特定の実施形態によれば、本明細書において開示されるのは、糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定し、オープンループ制御及びクローズドループ制御を接続先の施療機器について自動的に選択する装置であり、当該装置はマイクロコントローラ及びディスプレイを備える。当該装置は、複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、人に装着されるグルコースセンサから受信し、複数のグルコース濃度測定結果及び対応するインピーダンス値を、グルコースセンサが複数のグルコース濃度測定結果に基づいて正確に動作している確率ＰA、及びインピーダンス値に基づく検出品質Ｑacの確率の最小拘束条件に基づいて決定される合計品質スコアＱtotalを導出するように構成される確率分析ツールで分析するように構成されるマイクロコントローラを備えることができる。当該装置のマイクロコントローラは、人のグルコース濃度を、グルコース濃度を合計品質スコアＱtotalで重み付けされた複数のグルコース濃度測定結果に基づいて推定し、オープンループ制御又はクローズドループ制御のいずれかを施療機器について合計品質スコアＱtotalの値に基づいて自動的に選択するように構成される再帰形フィルタで推定するように構成することができる。当該装置のマイクロコントローラは、ディスプレイに電気的に接続されて、マイクロコントローラがディスプレイに、人のグルコース濃度の推定値、及び施療機器について選択される制御に関連する情報を送信するようになる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図面に示されている実施形態は、本質的に例示的かつ好適であり、特許請求の範囲により規定される発明を限定するものではない。例示的な実施形態に関する以下の詳細な説明は、以下の図面と併せて読み取ることにより理解することができ、これらの図面では、同様の構造は同様の参照番号により指示される。
【０００９】
【図１】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による好適な持続グルコースモニタ（ＣＧＭ）システムを示している。
【図２】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による血中グルコース濃度（ｂＧ）管理装置を示している。
【図３Ａ】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による人のグルコース濃度測定結果及び実際のグルコース濃度のグラフを示している。
【図３Ｂ】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による皮下グルコースセンサを用いて採取されるインピーダンス測定値のグラフをそれぞれ示している。
【図３Ｃ】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による皮下グルコースセンサを用いて採取されるインピーダンス測定値のグラフをそれぞれ示している。
【図４】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による確率分析ツール及び再帰形フィルタを提供するゲイン制御ロジックを示している。
【図５】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による隠れマルコフモデルの状態遷移を示している。
【図６】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態によるグルコースセンサ誤動作、グルコースセンサノイズ、検出品質低下が発生している状態の隠れマルコフモデルの動作をグラフで示している。
【図７】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による予測アルゴリズムの動作を示している。
【図８】本明細書において図示され、かつ説明される１つ以上の実施形態による人のグルコース濃度を予測し、オープンループ制御及びクローズドループ制御を接続先の施療機器について、確率分析ツール及び再帰形フィルタを使用して自動的に選択する方法を示している。
【００１０】
図面は決して限定を意味するものではなく、本発明の様々な実施形態を、図面には必ずしも示されていない様式を含む多種多様な他の様式で実行する構成が想到される。本明細書の一部に組み込まれ、かつ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の幾つかの態様を示しており、説明と一体となって、本発明の原理を説明するために役立つ；しかしながら、本発明は、図示される厳密な構成に限定されないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示を定義するために、「ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ（グルコース濃度測定結果）」とは、グルコースセンサで測定される人のグルコース濃度であり；「ａｃｔｕａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｅｖｅｌ（実際のグルコース濃度）」とは、人の実際のグルコース濃度であり；「ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｅｖｅｌ（推定グルコース濃度）」とは、グルコース濃度測定結果に基づいて推定される人の推定グルコース濃度である。
【００１２】
図１を参照するに、糖尿病に罹患している人（ＰＷＤ）１１のグルコース濃度を監視する好適な持続グルコースモニタ（ＣＧＭ）システム１０が図示されている。具体的には、ＣＧＭシステム１０は測定グルコース濃度値を、調整可能な所定の時間間隔で、例えば１分間毎に、５分間毎に、又は他の適切な時間間隔で収集するように動作する。ＣＧＭシステム１０は、図示の通り、人１１の皮膚１２の下に挿入される針又はプローブ１８を有するグルコースセンサ１６を含む。針又はプローブ１８の端部は、血液又は別の体液のような間質液１４中に配置されて、グルコースセンサ１６で採取される測定値が、間質液１４中のグルコース濃度に応じて増減するようになる。グルコースセンサ１６は、人の腹部に隣接して配置される、又は別の適切な位置に配置される。更に、グルコースセンサ１６は、定期的に校正することによりグルコースセンサの精度を向上させることができる。この定期的な校正により、センサの劣化、及びセンサ挿入部位の生理的状態の変化に起因するセンサドリフトを補正し易くすることができる。グルコースセンサ１６は、他の構成要素を含むこともでき、他の構成要素として、これらには限定されないが、無線送信機２０及びアンテナ２２を挙げることができる。グルコースセンサ１６は、別の構成として、例えば非侵襲性の装置（例えば、赤外光センサ）のような、測定値を採取する他の適切な装置を使用することができる。測定値を採取すると、グルコースセンサ１６は、測定グルコース濃度値を、通信リンク２４を介してコンピューティング装置２６、例えば血中グルコース濃度（ｂＧ）管理装置２６に送信する。ｂＧ管理装置２６は、メモリ３９に、グルコースセンサ１６から所定の期間に亘って受信する複数のグルコース濃度測定結果だけでなく、インピーダンス測定センサ２５による対応するインピーダンス測定値を格納するように構成することもできる。
【００１３】
ＣＧＭシステム１０は更に、施療機器３１、例えば治療を人に施す（例えば、インスリンを人に投与する）インスリン注入ポンプ３１を含む。注入ポンプ３１は、管理装置２６と通信リンク３５を介して通信し、管理装置２６は、ボーラス投与量情報及びベーサル投与量情報を注入ポンプ３１に伝達することができる。注入ポンプ３１は、ＰＷＤ１１の皮膚１２に穿刺挿入されてインスリンを注入する針を有するカテーテル３３を含む。注入ポンプ３１は、例えば人の腹部に隣接して配置される、又は別の適切な位置に配置される。グルコースセンサ１６と同様に、注入ポンプ３１は更に、無線送信機及びアンテナを含むことにより管理装置２６と通信する。注入ポンプ３１は、ベーサルインスリン投与モード（例えば、連続的に、又は繰り返し非常に低い流量でインスリンを投与する）及びボーラスインスリン投与モード（例えば、食事時間の後で一時的に高い流量でインスリンを投与する）で投与するように動作する。ボーラスインスリンは、ユーザがユーザ入力を開始すると投与される、又は管理装置２６からの指示があると投与される。同様に、ベーサルインスリンのベーサル量は、ユーザ入力に基づいて設定される、又は管理装置２６からの指示があると設定される。注入ポンプ３１は、ポンプデータを表示するディスプレイ３７と、ユーザ操作部となるユーザインターフェースと、を含むことができる。別の実施形態では、注入ポンプ３１及びグルコースセンサ１６は、患者が着用する単体装置として提供することができ、プロセッサ又はマイクロコントローラが提供するロジックの少なくとも一部は、この単体装置に常駐させることができる。ボーラスインスリンは、他の手段により注入することもでき、例えばユーザが針を介して手作業で注入することもできる。
【００１４】
通信リンク２４，３５は、例えば無線周波数（「ＲＦ」）又は他の適切な無線周波数のような無線であるとして示されており、データ及び制御は、電磁波を介して、センサ１６、施療機器３１、及び管理装置２６の間で送信される。ブルートゥース（Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標））は、１つの好適な種類の無線ＲＦ通信システムであり、この無線ＲＦ通信システムは、約２．４ギガヘルツ（ＧＨｚ）の周波数を使用する。別の好適な種類の無線通信方式は、Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｄａｔａ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（赤外線データ協会：ＩｒＤＡ（登録商標））がサポートするシステムのように、赤外光を使用する。他の適切な種類の無線通信を行なうようにしてもよい。更に、各通信リンク２４，３５は、複数の装置の間の通信を容易にする、例えばグルコースセンサ１６、コンピューティング装置２６、注入ポンプ３１、及び他の適切な装置又はシステムの間の通信を容易にする。有線通信リンクを別の構成として、システム１０の装置の間に設けるようにしてもよい、例えば有線イーサネット（登録商標）リンクを設けるようにしてもよい。他の適切な公衆有線通信リンク又は専用有線通信リンクもしくは無線通信リンクを使用するようにしてもよい。
【００１５】
図２は、図２のＣＧＭシステム１０の好適なｂＧ管理装置２６を示している。管理装置２６は、管理装置２６のメモリ３９に格納されているソフトウェアコード及び／又はファームウェアコードを実行する少なくとも１つのマイクロプロセッサ又はマイクロコントローラ３２を含む。ソフトウェアコード／ファームウェアコードは命令を含み、命令が管理装置２６のマイクロコントローラ３２により実行されると、管理装置２６が本明細書に記載される機能を実行するようになる。管理装置２６は別の構成として、１つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、ハードワイヤロジック、又はこれらの構成要素の組み合わせを含むことができる。管理装置２６は、例えばグルコースモニタ２６であるとしているが、他の適切な管理装置２６を設けるようにしてもよく、例えばデスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、コンピュータサーバ、携帯情報端末（「ＰＤＡ」）、スマートフォン、携帯機器、タブレットコンピュータ、注入ポンプを設けるようにしてもよく、グルコース濃度測定エンジン及びＰＤＡ又は携帯電話などを含む一体型装置を設置するようにしてもよい。管理装置２６は、単体の管理装置２６として例示されているが、複数のコンピューティング装置を一括して使用して、本明細書に記載される管理装置２６の機能を実行するようにしてもよい。
【００１６】
メモリ３９は、マイクロコントローラ３２がアクセス可能な任意の適切なコンピュータ読み取り可能な媒体である。メモリ３９は、単体の記憶装置又は複数の記憶装置とすることができ、管理装置２６の内部又は外部に配置することができ、揮発性媒体及び不揮発性媒体の両方を含むようにしてもよい。更に、メモリ３９は、脱着可能媒体及び脱着不能媒体の一方又は両方を含むことができる。好適なメモリ３９は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、電気的消去可能なプログラマブルＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、又は他の光ディスクストレージ、磁気記憶装置、もしくはデータを格納するように構成され、かつ管理装置２６がアクセス可能な任意の他の適切な媒体を含む。
【００１７】
管理装置２６は更に、マイクロコントローラ３２に動作可能に接続される通信装置５０を含む。通信装置５０は、データを送受信するように動作する任意の適切な無線通信モジュール及び／又は有線通信モジュールを含み、装置２６、及びグルコースセンサ１６、及び注入ポンプ３１の間の通信リンク２４，３５を介した制御を行なう。１つの実施形態では、通信装置５０は、データを、通信リンク２４，３５を介して無線で受信する、及び／又は無線で送信するアンテナ３０（図１）を含む。管理装置２６は、メモリ３９に、グルコースセンサ１６及び／又は注入ポンプ３１から通信装置５０を介して受信するグルコース濃度測定結果及び他のデータを格納する。
【００１８】
管理装置２６は、ユーザ入力を受信する１つ以上のユーザ入力装置（群）３４を含む。入力装置（群）３４は、プッシュボタン、スイッチ、マウスポインタ、キーボード、タッチスクリーン、又は任意の他の適切な入力装置を含むことができる。ディスプレイ２８は、マイクロコントローラ３２に動作可能に接続され、マイクロコントローラ３２からユーザに供給される情報を表示するように構成される任意の適切なディスプレイ又はモニタ技術（例えば、液晶表示装置など）を含むことができる。マイクロコントローラ３２は、ディスプレイ２８に、人について検出されるグルコース濃度状態に関する情報、グルコース濃度状態に伴う危険に関する情報、ベーサル量及びボーラス情報を送信するように構成される。グルコース濃度状態は、推定グルコース濃度、及びグルコース濃度の推定変化量だけでなく、品質推定情報、及び推定グルコース濃度の不確定性を含むことができる。また、表示情報は、人について推定される、又は予測されるグルコース濃度が低血糖又は高血糖を示しているかどうかに関する警告、警報などを含むことができる。例えば、警告は、人のグルコース濃度が所定の低血糖閾値、例えば血液１デシリットル当たりのグルコース量５０〜７０ミリグラム（ｍｇ／ｄｌ）を下回る（又は、下回ると予測される）場合に発することができる。管理装置２６は、情報又は警告を人に触覚的に伝達するように、例えば振動を起こすことにより伝達するように構成することもできる。
【００１９】
１つの実施形態では、管理装置２６は、例えば介護施設にある、又は介護者が行ける場所にあるリモートコンピューティング装置（図示せず）と通信し、データ（例えば、グルコースデータ又は他の生理学的情報）は管理装置とリモートコンピューティング装置との間で転送される。この実施形態では、管理装置２６及びリモート装置は、生理学的情報を、データ接続を介して、例えばインターネット、携帯通信手段を介して、又はディスケット、ＵＳＢキー、コンパクトディスク、もしくは他の携帯メモリ装置のようなメモリ装置の物理転送手段を介して転送するように構成される。
【００２０】
マイクロコントローラ３２はゲイン制御モジュール４３を含み、ゲイン制御モジュール４３は、人のグルコース濃度状態を目標グルコース濃度状態に、オープンループグルコース濃度制御４５又はクローズドループグルコース濃度制御４７のいずれかを行なうことにより制御されるインスリン投与量に基づいて維持するプログラムロジックである。施療機器３１は通信リンク３５を介して、信号入力をグルコースセンサ１６及び／又はインピーダンスセンサ２５から受信すると計算される合計品質スコアＱtotalを利用してゲイン制御モジュール４３により選択されて定期的に更新されるオープンループグルコース濃度制御４５又はクローズドループグルコース濃度制御４７のいずれかを用いて動作することを理解されたい。目標グルコース濃度状態は、例えば関連する有害性又は危険が無い最適な、又は理想的なグルコース濃度状態であり、例えば１１２．５ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度、及びゼロのグルコース濃度変化量であるが、任意の適切な目標グルコース濃度状態を特定してもよい。以下の後の章で提供される図示の例では、合計品質スコアは、分析に基づいて決定され、ゲイン制御モジュール４３はマイクロコントローラ３２に指示して、グルコースセンサ１６から受信する信号入力特性（群）及びデータに基づいて動作させる、すなわちインピーダンスセンサ２５から受信する複数のグルコース濃度測定結果及び関連するインピーダンス値に基づいて動作させ、分析から得られる情報を使用して、オープンループグルコース濃度制御４５又はクローズドループグルコース濃度制御４７を選択するだけでなく、このような情報をディスプレイ２８に表示して、いずれのモード（オープンループ又はクローズドループ）で施療機器３１が現在動作しているかについてＰＷＤ１１に通知する。情報に関する説明は、グルコースセンサ１６及び／又はインピーダンスセンサ２５からの信号入力により付与される。
【００２１】
図３Ａは、糖尿病に罹患している人に装着されるグルコースセンサ１６により測定されるグルコース濃度測定結果４０のグラフの一例を示している。図示の大円４２は、持続グルコースセンサの校正に使用されるような標準の血中グルコース濃度測定システムで測定されるグルコース濃度値を示している。小円４４を結ぶ直線は、センサ１６（図１）のような皮下グルコースセンサにより測定されるグルコース濃度値を示している。１．２５で指示される時間直後の時間（センサ設置後、数日経過した時点）まで、センサ１６は、基準値に良好に追従して性能が良好であることを実証している。この時間が経過している間、センサ１６により測定されるインピーダンス測定値は、図３Ｂから分かるパターンを示している。実線４６及び４８は、センサにより測定され、周波数（Ｈｚ）に対してプロットされるインピーダンスの絶対値「Ｚｍｏｄ」（単位：Ω）及び位相角度「Ｚｐｈｚ」（単位：度）をそれぞれ示している。絶対値及び位相角度のそれぞれについて重なる破線４７及び４９は、インピーダンスデータを、センサ１６を表わす等価回路モデルにフィッティングした結果を示している。モデルは、測定データに１Ｈｚ〜１０ｋＨｚの範囲で良好に一致している。このフィッティング結果は、センサ１６が良好に機能して、図３Ａの基準値と比較した場合に一致していることを示している。測定データとモデルとの一致度は、モデル統計の不適合度パラメータ（「ｅｒｒｏｒ（誤差）」）により定量化され、良好な一致度は、不適合度の微小値に、又は以下の表１の図示例に示す誤差に関連付けられる。
【表１】
2019513258.tif 000003
【００２２】
図３Ａの図示の実施形態では、時間軸の１．２５日直後では、センサ１６が誤動作して、合理的ではない値を示している。図３Ｃは、センサによりこの時点で測定されるインピーダンス測定値を示しており、この場合も同じく、インピーダンス測定値は、測定絶対値及び測定位相角度のそれぞれに対応する直線４６，４８で表わされる。測定値は直線４６，４８で表わされ、モデル絶対値及びモデル位相角度のそれぞれに対応する直線４７，４９で表わされる等価回路モデルとの一致度が大きく後退している。この後退は、センサ性能の信頼性が低下していることを示しており、以下の表２の図示例に示すモデル統計の不適合度パラメータ（「ｅｒｒｏｒ（誤差）」）により定量化される。
【表２】
2019513258.tif 000004
上記内容に鑑みて、インピーダンス測定値及び又は位相角度測定値が、センサの既知の等価回路モデルの形状に一致しなくなるようなセンサは、誤動作していると判断することができ、信頼できるデータを供給していないものとして通知することができる。幾つかの実施形態において図３Ａ〜図３Ｃにより図示される情報のこのようなグラフ表示は、マイクロコントローラ３２からディスプレイに、例えばディスプレイ２８及び３７の一方又は両方に供給されて、ユーザが必要に応じて見直すことができる。
【００２３】
インスリン投与システムの自動制御方式を採用する際の最も大きな障害は、入力データの不確定性、すなわち持続グルコースセンサ（群）からのグルコース濃度値の不確定性であったことを理解されたい。大きな労力が、精度及び信頼性を向上させるために払われてきた。例えば、インピーダンスデータを使用してグルコースセンサからのデータを調整してレポート値の精度を向上させる場合、１００％の信頼性は多分、達成されそうにない。この理由から、ゲイン制御モジュール４３は、センサデータの品質を評価して、品質を制御アルゴリズムにより向上させる。詳細には、本願発明者らは、センサデータの時間軸上の変化から生成され、かつ統計フィルタのゲインを適合させるために使用される確率スコアがレポート値の品質を向上させることができるという知見を得ている。
【００２４】
上記理由から、本明細書に開示される様々な実施形態によれば、本明細書において記載される実施形態は概して、インスリン投与方法及びインスリン投与システムに関するものであり、特に確率的コントローラゲインをグルコースセンサから入力される信号の計算品質に基づいて実行して、人に対するグルコース濃度制御を良好に維持するために必要なインスリン投与量をより良好に決定するインスリン投与コントローラに関するものである。詳細には、例えばグルコースセンサ１６及び／又はインピーダンスセンサ２５から受信する信号入力特性（群）及びデータの一連の品質指標に由来する合計品質スコアＱtotalについて評価されるデータ品質を評価するシステム及び方法が記載される。合計品質スコアＱtotalは、ゼロ（０）〜１の範囲の値を有し、合計品質スコアＱtotalを使用してマイクロコントローラ３２のゲインを変更することにより品質スコアが低い場合には安全度を高め、品質スコアが高い場合にはマイクロコントローラ性能及び血糖管理を向上させる。
【００２５】
例えば、１つの例示的な実施態様では、センサ１６が合計品質スコアＱtotal＝０（又は、０≦Ｑtotal≧Ｔ）を有する場合、インスリン投与量調整がマイクロコントローラ３２によりセンサ１６及び２５から受信する入力に基づいて自動的に行なわれるクローズドループグルコース濃度制御４７を行なって動作している場合のマイクロコントローラ３２は、より安全なオープンループ動作モードに戻る、すなわち調整をユーザが、ユーザに推奨される事前に書き込まれた時間プロフィールに従って行なうオープンループグルコース濃度制御４５（図２）に戻る。合計品質スコアＱtotalが閾値Ｔよりも大きい、及び／又は１に等しい場合、すなわちＴ＜Ｑtotal≦１の関係がある場合、マイクロコントローラ３２は、更に積極的に作用して血糖を確実に管理することにより、センサデータによりシステムが正しい量のインスリンを投与することができるようになるので、例えばシステム１０は、最適なクローズドループグルコース濃度制御４７を最適な安全度で行なうように機能することができる。幾つかの実施形態では、閾値Ｔは、メモリ内で、センサデータが充分正確であるのでシステムが正しい量のインスリンを投与することができる確率が高いことを示唆する値（例えば、Ｔ＝０．９）に事前設定され、他の実施形態では、閾値Ｔは、ＰＷＤ１１又は医療提供者により、ＰＷＤ１１に対するオープンループ制御とクローズドループ制御との間の閾値に充分になる特定の値に設定する、及び／又は調整することができる。特定の実施形態では、ユーザに対して通知を、例えばディスプレイ３７上でマイクロコントローラ３２により、マイクロコントローラが施療機器３１を切り替えてオープンループ制御からクローズドループ制御に、Ｑtotalが１に近くなる、又は１になるときに自動的に戻す場合に行なう。
【００２６】
図４は、ゲイン制御モジュール４３の様々なモジュール及び入力を示しており、これらのモジュール及び入力を使用して、最良のインスリン投与量制御、すなわちＰＷＤ１１に対するグルコース濃度制御を良好に維持するオープンループ制御又はクローズドループ制御を決定する。ゲイン制御モジュール４３は、グルコース濃度測定結果４０を、ＰＷＤ１１に装着されるグルコースセンサ１６から受信するだけでなく、データをインピーダンスセンサ２５から受信する。グルコースセンサ１６及びインピーダンスセンサ２５は、人の体内のグルコース濃度及びインピーダンスを定期的に測定し、グルコース濃度測定結果４０及び関連するインピーダンス測定値４１をゲイン制御モジュール４３に送信する（例えば、通信リンク２４を介して）ように構成することができる。グルコースセンサ１６及びインピーダンスセンサ２５による検出及び送信の周期は、１〜１０分間の範囲から選択される周期（例えば、１分間、５分間、又は１０分間）とすることができ、工場で設定することができる、及び／又はＰＷＤ１１又は医療提供者により、例えば血中グルコース濃度管理装置２６のユーザ入力３４を介して調整可能に設定することができる。
【００２７】
図４に示すように、ゲイン制御モジュール４３は、確率分析ツール５４及び再帰形フィルタ５２を備えることができる。確率分析ツール５４は、グルコース濃度測定結果４０だけでなく、関連するインピーダンスデータ４１、例えばインピーダンスセンサ２５により検出され、かつ各グルコース濃度測定結果４０に関連付けられるＡＣインピーダンスを受信するように構成することができる。次に、確率分析ツール５４は、一連の計算品質指標に由来する合計品質スコアＱtotal６１をこのような受信グルコース濃度測定結果４０及び関連するインピーダンスデータ４１に基づいて決定する。例えば、このような１つの品質指標は、受信グルコース濃度測定結果４０に基づいて算出される、グルコースセンサが正確に動作している確率ＰA５８とすることができる。グルコースセンサが正確に動作している確率ＰA５８は、グルコースセンサ１６が正常に機能している（すなわち、誤動作していない）計算確率値である。本出願と同一出願人による米国特許第８８４３３２１号明細書では、グルコースセンサが正確に動作している確率ＰA５８を受信グルコース濃度測定結果に基づいて算出する過程が説明されている（米国特許第８８４３３２１号明細書の開示内容の全てが、引用をもって本明細書に組み込み記載されているものとする）。合計品質スコアＱtotalを決定するために使用される品質指標群のうち別の品質指標は、ＡＣインピーダンス測定値、すなわちグルコースセンサ１６がＰＷＤ１１に正しく接触しており、間違っていないセンサ値を供給している確率から生成されるセンサ品質スコアＱAC５９である。合計品質スコアＱtotal６１には、センサ測定品質に関連する他の指標を用いてもよい。したがって、確率分析ツール５４の出力、すなわち合計品質スコアＱtotal６１を使用して、センサノイズと、各検出特性が正常な分布を持つ検出特性の低下と、正常に分布しない可能性があるセンサ誤動作とを見分けるのみならず、いずれの制御モードで施療機器３１を、上に既に説明したオープンループグルコース濃度制御４５又はクローズドループグルコース濃度制御４７のうちいずれのグルコース濃度制御を行なって動作させるかを選択することができる。確率分析ツール５４が合計品質スコアＱtotal６１を出力する過程についての説明が以下に与えられる。
【００２８】
確率分析ツール５４は、任意の数の数値アルゴリズムを備えることができ、これらの数値アルゴリズムは、グルコース濃度測定結果４０、ＡＣインピーダンス測定値４１、及び／又はＡＣインピーダンス測定値の変化を分析することができ、上記一連の品質指標に由来する最小合計品質スコアＱtotal６１を計算することができる。例えば、隠れマルコフモデルを使用して最小合計品質スコアＱtotal６１をグルコース濃度測定結果４０及びＡＣインピーダンス測定値４１に基づいて推定する。上に説明したように、確率分析ツール５４の出力は、０〜１の範囲のＱtotalに対応する値を有し、この値は、センサが正常に機能していて、マイクロコントローラ３２がクローズドループグルコース濃度制御４７を行なって動作して、正しい量のインスリンをＰＷＤ１１に投与して人のグルコース濃度状態を目標グルコース濃度状態に維持するために充分安全なデータを供給する確率に関連している。確率分析ツール５４は、合計品質スコアＱtotalに６１が依拠している他の種類のデータを、例えば人が食事を取るときに、人が運動するときに、及びインスリンを人に投与するときに受信するように構成することもできる。次に、センサ品質スコアＱAC５９が生成される過程についての説明を以下に続ける。
【００２９】
センサ品質スコアＱAC５９は、インピーダンス測定装置２５から供給されたＡＣインピーダンス測定値（ＡＣ）に基づいて、既知の等価回路モデルと当該測定値の不適合度を評価することにより生成することができる。例えば、「誤差」（Ｅ）は、以下の方程式：
【数１】
2019513258.tif 000005
に使用することにより、１（Ｅが非常に小さい場合）とゼロ（Ｅが大きい場合）との間の値を算出することができる。パラメータａ及びｂは、０．５の値を採る位置（１／ｂ）、及び０．５の値を採る位置における変化量（ａ）を選択するように選択することができる。別の構成として、ＱACの値は、データを等価回路モデルにフィッティングすることにより得られるパラメータに基づいて生成することができる。パラメータは、センサによるこれまでのバッチ測定値又は工場で生成されたバッチ測定値と比較される場合のセンサの電気化学特性の定量的比較を与える。所定の値からの偏位量を合計して誤差項とすることができ、誤差項に基づいてＱACを、前の事例と同じようにして算出することができる。次に、ＡＣインピーダンス測定値に基づいて生成されるセンサ品質スコアＱAC５９をＰA５８の値と合成し、合計品質スコアＱtotal６１を、以下の方程式：
【数２】
2019513258.tif 000006
に従って最小品質スコアを一連の品質指標から見つけ出すことにより計算する。
【００３０】
確率分析ツール５４の出力、すなわち合計品質スコアＱtotal６１は、ステートマシン、ベイジアンモデル、又は他のアルゴリズムのような複数の異なる方式を採ることができる。１つの実施形態では、確率分析ツール５４は、簡易ステートマシンの方式を採ることができ、グルコースセンサが正確に動作している確率ＰAは勿論、合計品質スコアＱtotal６１も、必ず集合｛０，１｝に含まれる（すなわち、Ｑtotal６１及びＰA５８はそれぞれ、ステートマシンの状態によって異なるが０％又は１００％のいずれかである）。この例では、グルコースセンサが正確に動作している確率ＰAについて上に引用した特許に開示されているように、システム１０は、ΔＣＧ（すなわち、前のグルコース濃度測定結果からの現在のグルコース濃度測定結果の変化）が特定の負の閾値τ1を下回る場合、センサが正確に動作していない状態ＴA→Iに移行し、ΔＣＧが特定の正の閾値τ2を上回る場合、又はセンサＣＧ値（すなわち、現在のグルコース濃度測定結果）が生理学的に起こり得るグルコース濃度値（ｇ0及びｇmax）に収まって、特定の長さの時間ΔｔA→I＞τ3が、センサが正確に動作していない状態に移行してから経過した場合、センサが正確に動作している状態ＴI→Aに戻るように移行する。これは、数値的に以下の通りに表わすことができる：
【数３】
2019513258.tif 000007
これらの移行条件のいずれもが満たされない場合、ステートマシンは、当該ステートマシンの現在の状態に留まることができる。これは、ステートマシンの方式を採る確率分析ツール５４の単なる一例に過ぎない。確率分析ツール５４は、他の方式を採ることもできる。
【００３１】
別の実施形態では、確率分析ツール５４は、グルコースセンサの２つの状態：１）グルコースセンサが「ＳA」で表わされるように正確に動作している状態；及び、２）センサが「ＳI」で表わされるように正確に動作していない状態を有する隠れマルコフモデルを備えることができる。隠れマルコフモデルは、状態遷移関数を提供することができ、状態遷移関数は、状態ＳAから状態ＳIに遷移する確率を、例えば以下の関数に従って定義する：
【数４】
2019513258.tif 000008
式中、「ＣＧ」は、現在のグルコース濃度測定結果であり、「ΔＣＧ」は、前のグルコース濃度測定結果から現在のグルコース濃度測定結果への変化であり、α1〜α4は、グルコースセンサの特性によって異なる定数である。この関数の出力値範囲は、ゼロ〜１であり、ゼロは、０％の確率を表わし、１は、センサが正確に動作している１００％の確率を表わしている。「ｍｉｎ」関数は、数式の最小値、及び数値１（すなわち、１００％）を採る。この遷移関数は、現在のＣＧ値及びΔＣＧ値に基づいて設定することができる。更に、遷移関数はシグモイド関数とすることができ、パラメータα1及びα3は、シグモイド関数の遷移位置を制御し、パラメータα2及びα4は、シグモイド曲線の勾配を制御する。これらのパラメータは、特定の人、及び／又はセンサバッチについて調整することができる。
【００３２】
隠れマルコフモデルの例について引き続き説明すると、状態ＳIに留まっている確率（現在の状態がＳIである場合）は、
【数５】
2019513258.tif 000009
で表わすことができ、ΔＣＧ値、及び状態ＳIになっている、又は状態ＳIに遷移している事前確率ＰIk-1の単なる関数である。この関数の出力値範囲はゼロ〜１であり、ゼロは０％の確率を表わし、１は１００％の確率を表わしている。「ｍａｘ」関数は、数式の最大値、及び数値ゼロ（すなわち、０％）を採る。パラメータ「γ」は減衰項であり、この減衰項は１未満であり、ＳIに留まることがＣＧ値及びΔＣＧ値から明らかにならない場合に隠れマルコフモデルの状態を徐々に遷移させてＳAに戻すように設計される。パラメータγは定数とすることができ、ΔＣＧが比較的正常である場合にＳIに留まっている確率に関連させることができる。例えば、γは、ΔＣＧが比較的正常である場合に隠れマルコフモデルがＳIに約１０分間留まるように選択することができる。この確率関数は更に、ＳAへの回帰に関連付けられるＣＧ信号の急激な立ち上がりを検出するシグモイド関数を含む。パラメータα5は、シグモイド関数の遷移位置を制御し、パラメータα6は、シグモイド曲線の勾配を制御する。これらのパラメータの両方を、特定の人、及び／又はセンサバッチについて調整することができる。
【００３３】
ＳIに遷移する現在の確率ＰIは、現在の状態がＳA又はＳIのいずれであるかによって異なるが、ＰA→I又はＰI→Iのいずれかである。グルコースセンサが正確に動作していない（すなわち、ＳIになっている）現在の確率ＰIは、（ＳA×ＰA→I）＋（ＳI×ＰI→I）とすることができる。状態（ＳA又はＳI）は、当該状態になっているときに「１」であり、当該状態になっていないときに「０」であることに留意されたい。これは、ＳAになっている確率が与えられる場合にＳIに遷移する確率（ＰA→I）と、現在ＳIになっている確率に、ＳIに留まっている確率を掛けた値と、を含む。ＰI→Iの値は、１−ＰI→Aに等しく、センサが正確に動作している確率は、単にＰA＝１−ＰIとなる。したがって、この例の場合、グルコースセンサが正確に動作している確率は、ＰA＝１−［（ＳA×ＰA→I）＋（ＳI×ＰI→I）］とすることができる。
【００３４】
図５は、ΔＣＧを横軸とするヒストグラムで表わされる２つの遷移関数ＰA→I及びＰI→A（すなわち、１−ＰI→I、現在の状態がＳIである場合にＳIからＳAに遷移する確率）のグラフ表示を示している。ヒストグラムは、ゼロ近傍を中心とするガウス形曲線６８を含み、２つの裾が、センサ誤動作への遷移、及びセンサ誤動作からの遷移に関連付けられる。２つの遷移関数は、ヒストグラムでプロットされて、これらの遷移関数を調整してヒストグラムの裾を生じさせることができることを示している。ガウス形曲線６８は、グルコースセンサが正常に動作しているときに発生する可能性があるΔＣＧ値の範囲を表わすことができる。ガウス形曲線６８の内部に位置するΔＣＧ値は、例えばセンサノイズに起因する。ガウス形曲線６８の外部に位置してガウス形曲線６８の左側にあるΔＣＧ値は、センサがＳAからＳIに遷移していることに起因する。この分布形状を使用して、製造後のグルコースセンサバッチを特徴付けることができ、この分布形状を使用してセンサをコード化することができる。すなわち、遷移関数（ＰA→I及びＰI→I）を調整して（α1〜α6のパラメータを調整することにより）、特定のグルコースセンサバッチに対応するガウス形曲線６８に一致させることができる。このように、隠れマルコフモデルを使用して、センサが正確に動作している確率ＰAを、グルコース濃度測定結果及びグルコース濃度測定結果の変化にのみ基づいて導出することができる。
【００３５】
図６は、グルコースセンサ誤動作が期間７０に発生している間の、グルコースセンサノイズが期間７１に発生している間の、及び検出品質が期間７２において、例えばＰＷＤ１１とのグルコースセンサ１６の接触が悪いことに起因して低下している間の隠れマルコフモデルの動作の一例を示す複数のグラフを示している。幾つかの実施形態における図６に示す情報のこのようなグラフ図は、マイクロコントローラ３２によりディスプレイ、例えばディスプレイ２８及び３７の一方又は両方に個別に、もしくは一括して提示されて（図示のように）、ユーザが必要に応じて見直すことができるようになっている。
【００３６】
図６では、最上部の「Ｇｌｕｃｏｓｅ」グラフは、人の推定グルコース濃度（破線）６０を重ねたグルコース濃度測定結果（実線）４０を含み、この人から、グルコース濃度測定結果４０の波形がセンサ１６により測定された。また、図６では、結果的に得られる合計品質スコアＱtotal６１は、グルコース濃度測定結果４０の「Ｇｌｕｃｏｓｅ」波形の下方にプロットされて、「Ｇｌｕｃｏｓｅ」波形と時間軸で揃えられている。図示の期間７０の間、グルコースセンサ１６は、誤動作を起こしている可能性がある、すなわち隠れマルコフモデルにより導出されるＰA５８は、期間７０の間に約１００％（期間７０の直前直後の「Ｑｕａｌｉｔｙ」ｙ軸上の「１」で指示される）から約０％（又は、Ｑｕａｌｉｔｙ軸上に指示されるゼロ値）に低下することにより、グルコース濃度測定結果４０が同時に正確ではなくなる。この兆候は、隠れマルコフモデルにおいて、期間７０の開始時（すなわち、誤動作が最初に起こる時点）のグルコース濃度測定結果４０の値が急激に下降することが検出されることに起因しており、この急激な下降は、マイクロコントローラ３２により、センサインピーダンスが低い、又はゼロであり、かつグルコース濃度測定品質が低い、又はゼロであるゲイン制御モジュール４３を介して行なわれる評価に由来している。評価結果は、図６に図示される「Ｑac」プロット６３及び「Ｑg」プロット６５のそれぞれにより指示され、プロット６３は、グルコース濃度測定結果４０に基づいて導出されるＰA５８の値を表わし、プロット６５は、対応するＡＣインピーダンス及び／又は位相角度測定値４１に基づいて導出されるＱAC５９の値である。
【００３７】
図６を参照し続けると、期間７０の終了時では、グルコースセンサ１６は、正常に動作し始めることができ（すなわち、グルコース濃度測定結果４０が再び正確になる）、合計品質スコアＱtotal６１は、上昇して約１００％に再び戻る。既に述べたように、これは、隠れマルコフモデルにおいて、期間７０の終了時（すなわち、グルコースセンサ１６が正常動作に戻る時点）のグルコース濃度測定結果４０の値が急激に上昇することが、マイクロコントローラ３２により、センサインピーダンス及びグルコース濃度測定品質が約１００％又は１００％（又は、１）になっているゲイン制御モジュール４３を介して評価されることにより検出されることに起因している。この急激な上昇は、期間７０の経過後の図６に示されるセンサが正確に動作する動作品質「Ｑac」プロット６３、及びセンサ測定品質「Ｑg」プロット６５により指示される。合計品質スコアＱtotal６１の変化量は、グルコースセンサが誤動作（正確に動作していない状態）から正常動作（正確に動作している状態）にどの程度迅速に遷移するかによって異なる、すなわちＰA５８が、約０％（又は０）から約１００％（又は１）に変化していて、ＱACも約１００％（又は１）を保っている。例えば、遷移が比較的速い場合、ＰA５８は、約１００％から約０％に迅速に遷移することができる。しかしながら、グルコースセンサが誤動作から正常動作にゆっくりと遷移する場合、ＰA５８も約０％から約１００％にゆっくりと遷移する可能性がある。減衰項γ（ＰI→I方程式中にある）によりＰA５８は、ＳIに留まることがＣＧ値及びΔＣＧ値から殆ど明らかにならない、又は全く明らかにならない場合、徐々に遷移してＳAに戻ることができる。
【００３８】
図６を参照し続けると、ノイズの深刻さ、及びレベルによって異なるが、期間７１の間に発生しているものとして図示されるグルコースセンサノイズによって更に、合計品質スコアＱtotal６１が低下するようになる。図６に示すように、期間７１の間のグルコースセンサノイズによって、合計品質スコアＱtotal６１が、高い検出品質（１００％又は１）と低検出品質（０％又は０）との間で散発的に低下するようになる。同様に、期間７２では、ノイズの深刻さ、及びレベルによって異なるが、不適正なセンサ設置／接触に起因する低検出品質（この期間においてＱacプロット６３により略０％又は０であるとして指示される）によって更に、合計品質スコアＱtotal６１が低下するようになる。図６に示すように、期間７１の間のグルコースセンサノイズによって、合計品質スコアＱtotal６１が、高い検出品質（１００％又は１）と低検出品質（０％又は０）との間で散発的に低下するようになる。勿論、グルコースセンサ誤動作及びセンサノイズの両方のみならず、低検出品質は、グルコース濃度測定結果４０の対応する期間７０，７１，及び７２から明らかなように、様々な大きさの振幅及び／又は時間長を有することができる。更に、グルコースセンサ誤動作、センサノイズ、及び低検出品質は、一部又は全体が一時的に重なり合う。隠れマルコフモデルは、マイクロコントローラ３２が、合計品質スコアＱtotal６１をこれらの条件のいずれの条件においても、例えばＰA５８とＱac５９との間の最小値を見つけ出すことにより決定するように構成することができる。以下に説明するように、最小合計品質スコアＱtotal６１を再帰形フィルタ内でマイクロコントローラ３２が使用して、グルコースセンサ誤動作、グルコースセンサノイズ、又は低検出品質の影響を最小限に抑えて、グルコースセンサ誤動作、センサノイズ、及び／又は低検出品質が発生している場合でも、人の実際のグルコース濃度の正確な推定を行なうことができる。
【００３９】
図４を再度参照すると、ゲイン制御モジュール４３は再帰形フィルタ５２を備えることができ、再帰形フィルタ５２を使用して人のグルコース濃度を推定することができる。図示のように、再帰形フィルタ５２の入力は、確率分析ツール５４の出力、すなわち一連の品質指標に由来する、すなわちグルコース濃度測定結果４０に基づくＰA５８、及び対応するＡＣインピーダンス測定値４１に基づくＱAC５９に由来する最小合計品質スコアＱtotal６１である。使用することができる再帰形フィルタの例として、カルマンフィルタ及び拡張カルマンフィルタ（ＥＫＦ）を挙げることができる。勿論、他の多くの種類の再帰形フィルタを使用してもよい。
【００４０】
１つの実施形態では、再帰形フィルタ５２はカルマンフィルタ（以後、「Ｋａｌｍａｎ  ｆｉｌｔｅｒ（カルマンフィルタ）」について触れる内容は、「Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｋａｌｍａｎ  ｆｉｌｔｅｒ（拡張カルマンフィルタ）」にも当てはめることができる）とすることができ、カルマンフィルタは、グルコース濃度測定結果４０（すなわち、生のグルコースセンサデータ）を以下の方程式に具体的に示される２次線形システムで処理するように構成される。カルマンフィルタは、とりわけ、推定対象の変数の推定状態を表わす状態ベクトルを含むことができ、変数はこの例では、人のグルコース濃度である。カルマンフィルタは、事前状態及び共分散を予測する予測ステップを含むのみならず、事後カルマンゲイン（Ｋk）、状態ベクトル、及び共分散を更新する測定ステップを含むことができる。状態ベクトルは、新規入力を受信するたびに（再帰的に）更新することができる。本開示では、状態ベクトルｘの変数は、人の実際のグルコース濃度の推定値をグルコース濃度測定結果４０に基づいて表わすことができる。推定グルコース濃度ベクトルｘは、人の推定グルコース濃度ｇ；当該推定グルコース濃度の一次微分値
【数６】
2019513258.tif 000010
；及び当該推定グルコース濃度の二次微分値
【数７】
2019513258.tif 000011
を表わすことができる。グルコース濃度測定結果ベクトルｚは、現在のＣＧ値及びΔＣＧ値を含むことができる。他の動的モデルを使用してもよい。ベクトルｘ及びｚは、
【数８】
2019513258.tif 000012
及び
【数９】
2019513258.tif 000013
と表わすことができ、式中、ｋはｋ番目のサンプル値を表わしている。以下の方程式：
【数１０】
2019513258.tif 000014
を使用して、グルコース濃度ベクトルｘを推定することができ、式中、ｋはｋ番目のサンプル値を表わし、
【数１１】
2019513258.tif 000015
の関係があり、Ｋkはカルマンゲインであり、当該方程式を使用して合計品質スコアＱtotal６１を推定することができる。このようにして、グルコース濃度測定結果４０に基づくＰA５８に由来し、対応するＡＣインピーダンス測定値４１に基づくＱAC５９に由来する合計品質スコアＱtotal６１を使用して、行列ｚkとして具体的に示されるグルコース濃度測定結果を重み付けすることができる。カルマンフィルタを表わす行列及び補助方程式は、以下の通りである：
【数１２】
2019513258.tif 000016
【００４１】
パラメータσ2z-xはグルコースセンサ１６の生の測定値（ｚ）とＣＧＭシステム１０により収集される最後のサンプリング期間、例えば最後の１０分間に亘るグルコースセンサ１６のフィルタ処理後の測定値（ｘ）との差の標準偏差である。また、パラメータσ2cgmは、ＣＧＭ収集データの最小分散である。グルコースセンサ４７の不確定性は決してゼロにはならないので、パラメータσ2cgmにより確実に、不確定度が常に最小となる。
【００４２】
行列Ａのパラメータβ1及びβ2は、１よりも僅かに小さくなるように設定されて、センサ誤動作が起こるときに推定グルコース濃度が落ち着くようにする。行列Ｑがプロセスノイズ共分散を表わすことができるのに対し、Ｋkはカルマンフィルタゲインを表わすことができ、カルマンフィルタゲインは、推定ＲkをＱtotal６１に基づいて使用して確率的コントローラゲインを与える。また、フィルタの出力、すなわちＱtotal６１に基づく推定Ｒkは、本出願と同一出願人による米国特許出願第１４／６７７１４８号明細書及び第１４／２２９０１６号明細書に記載されているアルゴリズムの入力として使用することもでき、これらの米国特許出願の開示内容の全てが、引用をもって本明細書に組み込み記載されているものとする。これらのアルゴリズムの各アルゴリズムは、カルマンフィルタにより与えられる不確定性の推定値を使用することにより、センサの不確定性の推定が向上することによる影響を受けることになる。これらのパラメータの初期推定値は、この技術分野で周知の通りに導出することができる。
【００４３】
拡張カルマンフィルタ（ＥＫＦ）では、システムは、非線形モデル
【数１３】
2019513258.tif 000017
で表わすことができ、測定値もまた、非線形モデルＺk＝ｈ（Ｘk）で表わされる。この非線形モデルは、食事、インスリン、運動を含むことができる他のソースからの入力ｕk、又はグルコースモデルに影響を及ぼすことができる他の入力を含むことができる。非線形モデルは、専用の生理的グルコースモデルにより生成することができる。予測ステップは、非線形モデルを評価することにより行なわれ、予測される不確定性は、状態ベクトルで表わされる当該モデルのヤコビアンＦkを使用して計算される。これにより、現在のシステム状態に関する局所線形モデルを生成することができる。Ｈkは、カルマンフィルタ状態（ｘ）と測定値（ｚ）とのマッピングであり、フィルタ状態（ｘ）が、少なくともグルコース濃度、グルコース濃度変化量、及びグルコース濃度増加量を含んでいるのに対し、測定ベクトル（ｚ）は、グルコース濃度及び変化量しか含んでいない。以下の方程式はＥＫＦで使用される：
【数１４】
2019513258.tif 000018
【００４４】
予測ステップ後、現在のグルコースセンサ測定値ＣＧkを補正ステップにおいて使用することができる。例えば、カルマンフィルタは、現在のグルコース濃度測定結果をコントローラゲインの確率で重み付けするように構成することができる。例えば、Ｑtotal６１がローである場合、現在のグルコース濃度測定結果がカルマンフィルタに及ぼす影響は、ゼロに近づくことができ；逆に、Ｑtotal６１がハイである場合、現在のグルコース濃度測定結果の影響は、より大きくなる。Ｑtotal６１をこのように使用することが、カルマンフィルタの動作に対する論理的な変更とすることができるが、その理由は、センサ誤動作が、大きなノイズが発生している状態で起こる場合、又はセンサがＰＷＤ１１に正しく接触していない場合、現在のグルコース濃度測定結果が、人の実際のグルコース濃度に関する有用な情報には殆どならない可能性がある、又は全くならないからである。
【００４５】
センサ誤動作、センサノイズ、及び検出品質を見分けることにより、人のグルコース濃度の推定を容易にすることができ、したがってカルマンフィルタはセンサ誤動作、センサノイズ、及び検出品質を異なる態様で処理することができる。センサノイズが正常に分布している場合、又は検出品質が、検出配置が悪い、又はＰＷＤ１１との接触が悪いことに起因して低下する場合、カルマンフィルタは、このようなノイズ及び低下検出品質を平均化するように構成することができる。これは、センサノイズ品質が、各種類のグルコースセンサ、及び／又は各バッチのグルコースセンサについて特徴付けられることに起因しており、センサノイズ品質として、これらには限定されないが、ノイズの周波数範囲、及びグルコース濃度測定結果の対応するインピーダンス変化範囲／振幅変化範囲を挙げることができる。これらのノイズ及び品質特性は、カルマンフィルタのパラメータ群の幾つかのパラメータ又は全てのパラメータ（例えば、σ2max又はσ2cgm）に具体的に示されて、カルマンフィルタが、ノイズ及び低下検出値をフィルタ除去して、センサノイズ及び／又は低検出品質が発生している状態でも人の比較的正確な推定グルコース濃度を供給するように構成されるようにする。これとは異なり、センサ誤動作誤差は普通、正常に分布しないので、センサ誤動作誤差はカルマンフィルタフレームワーク内で異なる態様で処理される必要がある。カルマンフィルタの１つの実施形態では、Ｑtotal６１（確率分析ツールにより導出される）は、カルマンフィルタが使用することによりグルコース濃度測定結果を重み付けして、センサ誤動作が起こると、又はセンサ品質が、対応するインピーダンスデータ４１中に指示される接触／配置問題に起因して低下すると、グルコース濃度測定結果４０が殆ど無視されるようになる。
【００４６】
カルマンフィルタの動作の一例が図６に図示され、図６は、グルコース濃度測定結果４０、及び再帰形フィルタ５２の出力、すなわち人の推定グルコース濃度６０を示している。正常であれば、人の推定グルコース濃度６０は普通、グルコース濃度測定結果４０に追従する。しかしながら、期間７０の間、センサが誤動作し；同時に、合計品質スコアＱtotal６１が約０％（確率分析ツール５４が動作することにより導出される）に低下することにより、グルコースセンサが正確に動作している確率の低下を制御ゲインで吸収することができる。したがって、カルマンフィルタは、ＰA５８が低いことに起因する合計品質スコアＱtotal６１を考慮に入れて、グルコース濃度測定結果の重要度を減じて、人のグルコース濃度をセンサ誤動作期間７０中に推定することができる。
【００４７】
図６を参照し続けると、グルコース濃度測定結果４０は、ノイズ及び／又は低検出品質期間を期間７２中に含むことができる。カルマンフィルタは、このノイズ及び／又は低検出品質をフィルタリングして、この期間７２中に比較的なだらかである推定グルコース濃度６０を生成することができる。グルコース濃度測定結果はノイズ及び／又は低検出品質を期間７２中に含んでいるが、高いＰA５８又はＱac５９に基づく合計品質スコアＱtotal６１は、比較的高い値（例えば、約１００％）をこの期間中に保つことができるが、その理由は、確率分析ツールが、センサノイズ／検出品質とセンサ誤動作を見分けることができるからである。このようなことから、カルマンフィルタは、比較的高い重要度をグルコース濃度測定結果に期間７２中に付与し続けることができる（合計品質スコアＱtotal６１が期間７２中に比較的高いことから明らかなように）。
【００４８】
グルコースセンサ測定値の不確定性Ｒkは普通、一定ではない。不確定性Ｒkは現在、直近のセンサ測定値ｚ；合計品質スコアＱtotal６１；測定値の最大の不確定性σ2max；及び持続グルコース濃度測定値に関連する通常の不確定性σ2cgmの関数として推定することができる。パラメータσmaxは、糖尿病の管理が悪い人のグルコース濃度に対応する最大の生理的変化として計算することができる。当該パラメータは、ＣＧＭデータサンプル値に基づいて推定することができる。同様に、パラメータσcgmは、正しく動作しているときのグルコースセンサの最小不確定性である。当該パラメータは、センサが最良である場合のセンサ性能とすることができ、センサが理想的に動作しているときの指腹採血データと比較されるグルコース濃度測定結果の分散により推定することができる。測定値の不確定性を推定する他の方法が存在し、この方法では、より高い周波数のグルコースセンサデータを使用する。これは、直近の過去のＣＧ測定値と推定カルマンフィルタ状態との差の分散であると解釈することができる。
【００４９】
再帰形フィルタにより導出される人の推定グルコース濃度を使用して、将来の所定の時点における人のグルコース濃度を予測することができる。これらの推定値を使用して、人の行動及びグルコース濃度パターンを分析することもできる。図４に戻って図４を参照すると、予測アルゴリズム６２を使用して、人が低血糖になっているかどうかを、及び／又は人が低血糖になる時点を予測することができ、関連する警報又は警告を発することができる。予測アルゴリズム６２は、人の推定グルコース濃度６０を再帰形フィルタ５２から受信することができ、更に推定グルコース濃度の不確定性を受信することができる。しかしながら、予測アルゴリズム６２は、食事時間、炭水化物、薬物療法、運動、インスリン投与量などを含む他の入力データで拡張することができる。予測アルゴリズム６２は更に、グルコース濃度測定結果（すなわち、生のグルコースセンサデータ）又は処理後のグルコースセンサデータのような情報を他のデータソースから受信することもできる。予測アルゴリズム６２は、ガウス過程回帰を使用して、図４のトレーニングモデル６４で指示される患者固有の予測モデルを学習することができる。予測アルゴリズム６２は、予測の不確定性を推定することもでき、この不確定性により、警報閾値を感度について調整することができる。警報閾値は、人の現在の活動状態に基づいて調整することもでき；例えば、感度は、人が睡眠しているときに高めることができる。
【００５０】
一例として、低血糖の予測は、カルマンフィルタ又は拡張カルマンフィルタのシステムモデルを使用して行なうことができる。この例では、予測ステップ
【数１５】
2019513258.tif 000019
又は
【数１６】
2019513258.tif 000020
を所望の予測時間に亘って繰り返し、予測値を特定の閾値と比較する。例えば、カルマンフィルタが１分間毎に更新される場合、予測ステップでは、カルマンフィルタ処理を４５回繰り返し行なって、人のグルコース濃度を現在から４５分後の将来の時点に亘って予測することができる。予測モデルは、予測される食事、インスリン、運動、又は他の予測される将来の入力のような更に別の入力を含むことができる。
【００５１】
別の例では、再帰形フィルタにより推定される推定グルコース濃度値ｇ、グルコース濃度値の変化量
【数１７】
2019513258.tif 000021
を使用して線形予測値を定義し、この線形予測値を低血糖閾値と比較する。予測は、以下の方程式を用いて、微分値に所望の予測時間ｔptを乗算して予測グルコース濃度値
【数１８】
2019513258.tif 000022
を計算することにより行なわれる。
【数１９】
2019513258.tif 000023
【００５２】
一例として、使用する特定の入力ベクトルは、時間ｔ＝０分、−１５分、及び−３０分に採取される推定グルコース濃度（ＣＧ）の３つのサンプル値、推定グルコース濃度の現在の微分値、ｔ＝−１５分の時点における微分値、及び最後の食事から経過した時間を含むことができる。食事情報ｔmeal及びボーラス情報Ｂは任意であり、他のデータを含めることもできる。これは数値的に以下の通りに表わすことができる：
【数２０】
2019513258.tif 000024
【００５３】
ガウス過程回帰では、以下の方程式を使用して人の将来のグルコース濃度を、（Ｘ、ｙ）及びテストポイント（ｘ*，ｙ*）で表わされるトレーニングデータに基づいて予測することができる：
【数２１】
2019513258.tif 000025
式中、ｋ（ｘ，ｘ）は共分散関数である。ガウス型の共分散関数を使用して結果を生成することができるが、他の関数をこの場合、使用することもできる。使用することができるガウス型の共分散関数は以下の通りである：
【数２２】
2019513258.tif 000026
【００５４】
図７は、予測アルゴリズムの動作を示している。グルコースセンサによるグルコース濃度測定結果４０及び人の推定グルコース濃度６０（すなわち、カルマンフィルタの出力）を左側に示す（時間ｔ＝−４０〜０）。現在時間はｔ＝０である。予測アルゴリズムは、将来の所定の時点（すなわち、ｔ＝０以降の任意の時点）における人の予測グルコース濃度８０を導出することができる。更に、予測アルゴリズムを使用して、人のグルコース濃度が低血糖値になるかどうかを、及び／又は人のグルコース濃度が低血糖値になる時点を予測することができる。低血糖閾値８２は、人について設定することができるので、この閾値を下回る実際のグルコース濃度は、人が低血糖になっていることを意味する。低血糖閾値８２は、各人について独自に決定することができる。平均的な人についての閾値は、約５０ｍｇ／ｍｌとすることができる。また、低血糖閾値８２は、各人に応じて変えることができるので、当該閾値は、時間に応じて、事象に応じて、又は時間及び事象の組み合わせに応じて設定される。例えば、特定の人についての低血糖閾値８２は、１日の時間によって異なる、人が薬物療法を受けるかどうかによって異なる、グルコースセンサが動作中断状態になっているか、及び／又は動作中断状態にどの程度長くなっているかどうかなどによって異なる。予測アルゴリズムは、人が低血糖になる時点を予測することができる。図７では、予測アルゴリズムは、人が低血糖にｔ＝４５の時点（すなわち、現在時間から４５分経過した時点）でなると予測することができる。勿論、時間が進むにつれて、予測アルゴリズムは継続的に、直近の推定グルコース濃度（カルマンフィルタにより測定される）を使用し、それに応じて予測グルコース濃度を調整することができる。
【００５５】
人のグルコース濃度の将来値を予測することができる他に、予測アルゴリズムは更に、予測が正確である確率を導出するように構成することができる。例えば、将来のわずか１分間又は２分間の予測が極めて正確であるのに対し、将来の６０分間又は７０分間の予測は比較的正確ではない。勿論、予測が正確である確率は、直近の将来の約１００％から始まって、予測が遠い将来に行なわれるときの約０％に連続的に低下する。この情報を実際の予測自体と併せて使用して、人の低血糖警告システムを構築することができる。図７に示すように、警告システムは、予測グルコース濃度８０が、低血糖閾値８２よりも充分高い場合に警報８４を全く発することがなく；警報システムは、予測グルコース濃度８０が低血糖閾値８２の所定範囲に近づいて所定範囲内に収まるようになると、警告８６を通知することができ；警報システムは、予測グルコース濃度８０が低下して低血糖閾値８２を下回るようになると、危険８８を通知することができる。
【００５６】
前に説明した予測アルゴリズムは、人に固有の特徴を学習するトレーニング関数を含むことができる。トレーニング関数は、トレーニングデータを生成することができ、トレーニングデータは、予測アルゴリズム中で使用することができ、トレーニングデータに対して、これらのデータが予測の生成に及ぼす影響に応じて重み付けを行なうことができる。トレーニングデータによる影響度は、ガウス過程回帰モデル内で使用される共分散関数ｋ（ｘ，ｘ）により導出することができる。
【００５７】
予測アルゴリズムは、トレーニング例の一般集合で初期化する、又はトレーニング例を用いることなく初期化することができる。新規データが測定されると、これらのデータを予測アルゴリズム及び／又はトレーニング関数に取り込むことができる。新規データを取り込む多くのアルゴリズムが考えられる。これらのアルゴリズムでは、データをトレーニング集合に、１）所定の期間が経過するときに、２）特定のデータに関する予測が出来なかったときに、３）入力データがトレーニング集合内に表わされていないときに、又は４）患者又は医療提供者が、適切である場合の全ての新規データを含むデータを手動で取り込むときに付加する。
【００５８】
トレーニング集合に付加されると、新規データは新規ベクトルとして取り込むことができる、又は既存のトレーニングベクトルを重み付けし直すことにより取り込むことができる。第２の方法は、メモリ要求を一定に保つ利点を取り込んでいる。更に別のデータを付加した後、予測アルゴリズムは、デバイス上で直ちに更新することができる、パーソナルコンピュータ上で遡及的に更新することができる、又は臨床時に遡及的に更新することができる。
【００５９】
図４及び図８を参照するに、糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定するだけでなく、オープンループ制御又はクローズドループ制御のいずれかを接続先の施療機器３１について選択する方法１００が図示されている。「ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ」という用語は、この技術分野で公知の有線接続又は無線接続を意味している。方法１００は、任意の適切な順序で行なわれる複数の処理を含むことができる。図８では、処理１０２において、方法１００では、血中グルコース濃度管理装置２６の内部で、複数のグルコース濃度測定結果４０、及び対応するインピーダンス値４１を、人に装着されるグルコースセンサ１６から受信することができる。処理１０４では、方法１００において、血中グルコース濃度管理装置２６を使用して複数のグルコース濃度測定結果４０及び対応するインピーダンス値４１を、センサ品質の確率、すなわち一連の算出品質指標に由来する合計品質スコアＱtotal６１をこのような受信グルコース濃度測定結果４０及び関連するインピーダンスデータ４１に基づいて導出するように構成される確率分析ツール５４で分析することができる。処理１０６では、方法１００において、血中グルコース濃度管理装置２６を使用して人のグルコース濃度を、複数のグルコース濃度測定結果を合計品質スコアＱtotal６１で重み付けするように構成される再帰形フィルタを使用して推定することができる。また、処理１０８では、方法１００において、血中グルコース濃度管理装置２６を使用してオープンループグルコース濃度制御４５又はクローズドループグルコース濃度制御４７のうちいずれのグルコース濃度制御を行なって、施療機器３１を結果的に得られる合計品質スコアＱtotal６１に基づいて動作させるかを選択することができる。確率分析ツール及び再帰形フィルタは、上に説明した通りに設定することができる。
【００６０】
次に、本明細書において記載される方法及びシステムを使用して、ノイズが発生している状態、及び／又はセンサが正確に動作していない（例えば、センサが動作を中断している）状態でも、糖尿病に罹患している人のグルコース濃度を推定することができるのみならず、いずれの動作モード（オープンループ又はクローズドループ）で、マイクロコントローラ３２が施療機器３１を所定期間中に、日常的に受信するグルコース濃度測定結果４０及び関連するインピーダンスデータ４１に基づいて動作させることになるかを自動的に選択することができる。更に、本明細書において記載される方法及びシステムを使用して、人の将来のグルコース濃度を予測することもできる。したがって、方法及びシステムは、人のグルコース濃度が低血糖になるかどうかを予測する、及び／又は人のグルコース濃度が低血糖になる時点を予測することができる。人が低血糖になっている可能性があることを検出又は予測すると、方法及びシステムは、対応する情報を人に供給することができ、例えば警告を発することができる。本明細書において記載される方法は、方法を実行するコンピュータ実行可能命令を有するコンピュータ可読媒体に格納することができる。このようなコンピュータ可読媒体として、コンパクトディスク、ハードドライブ、サムドライブ、ランダムアクセスメモリ、ダイナミックランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリなどを挙げることができる。
【００６１】
本開示の構成要素が特定の方式で「ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ（構成される）」、特定の特性を具体化するように、又は特定の態様で機能するように「ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ（構成される）」という本明細書における記述は、所望の用法に関する記述ではなく、構造的記述であることに留意されたい。更に詳細には、構成要素が「ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ（構成される）」態様に関する本明細書における言及は、構成要素の既存の物理的状態を指しているので、構成要素の構造的特徴に関する明白な記述として捉えられるべきである。
【００６２】
本発明の特定の実施形態及び態様について本明細書において例示し、記載してきたが、様々な他の変更及び改変は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱しない限り行なうことができる。また、様々な独創的な態様について本明細書において記載してきたが、このような態様は組み合わせて利用される必要はない。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲に含まれる全てのこのような変更及び改変を包含するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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