(57)【要約】本発明は、ヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、または機能的能力の低下を減らす方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下を減らすように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能的能力の低下を小さくするための、これを必要としているヒト患者における方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能的能力の低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記方法が、機能的能力の低下を小さくすることを含み、
（ａ）前記医薬組成物が、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）前記ヒト患者が初期段階ハンチントン病に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも８０％だけ前記機能的能力の低下が小さくされる、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記機能的能力が、全機能的能力（ＴＦＣ）であり、必要に応じ、前記全機能的能力が、ＵＨＤＲＳまたはＵＨＤＲＳ機能評価スコア（ＲＳＡ）の全機能的能力（ＴＦＣ）スケールにより測定される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記機能的能力が、ＵＨＤＲＳの全機能的能力（ＴＦＣ）スケールにより測定した全機能的能力（ＴＦＣ）であり、
前記ヒト患者が、場合により、前記医薬組成物の５２週の投与後に、ＴＦＣ  ＵＨＤＲＳにおける１つまたは複数の改善点を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記機能的能力が、維持または改善される全機能的能力であり、前記ヒト患者がハンチントン病に罹患しており、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与され、さらに前記医薬組成物が少なくとも２６または５２週にわたり投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
機能的能力が、
（ａ）日常生活動作を行う能力、
（ｂ）収入を管理する能力、
（ｃ）家事を行う能力、および／または
（ｄ）前記ヒト患者のケアレベルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記機能的能力が、前記ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの日常生活動作ドメインにより測定される日常生活動作を行う能力であり、
前記ヒト患者がハンチントン病に罹患しており、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与され、さらに前記医薬組成物が少なくとも２６または５２週にわたり投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定される収入を管理する能力を改善または維持することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記機能的能力が、維持または改善される収入を管理する能力であり、
前記ヒト患者がハンチントン病に罹患しており、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与され、さらに前記医薬組成物が少なくとも５２週にわたり投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記機能的能力が、前記ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの家事ドメインにより測定される家事を行う能力であり、この能力は維持、改善、またはその低下が小さくされ、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与され、さらに前記ヒト患者がハンチントン病に罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記機能的能力が、前記ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣのケアレベルにより測定されるケアレベルであり、これは維持、改善、またはその低下が小さくされ、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与され、さらに前記ヒト患者がハンチントン病に罹患している、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
ジストニアを低減するまたはジストニアのレベルを維持することを必要としているヒトハンチントン病患者においてそれを実施する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者のジストニアを低減するまたはジストニアのレベルを維持するように、プリドピジンを含む前記医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記ヒトハンチントン病患者が、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有し、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与され、さらに前記ジストニアが、前記ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトハンチントン病患者の四肢ジストニアを治療する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の四肢ジストニアを治療するように、プリドピジンを含む医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含み、
（ａ）前記医薬組成物が、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）前記目的の用量と異なる量の滴定用量が、前記定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）前記ヒト患者が初期段階ハンチントン病に罹患している、方法。
【請求項１６】
前記ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するおよび／またはヒトハンチントン病患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するおよび／または前記ヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止するように、プリドピジンを含む医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記方法が、ヒト患者のＱ運動タップ速度  回数または前記ヒト患者のＱ運動タップ速度  打鍵間隔（ＩＯＩ）を改善する、請求項１５または１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減することを必要としているヒト患者においてそれを実施する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含み、
（ａ）前記医薬組成物が、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）前記目的の用量と異なる量の滴定用量が、前記定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）前記ヒト患者が初期段階ハンチントン病に罹患している、方法。
【請求項１９】
ハンチントン病に罹患しているヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する方法であって、
１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ヒト患者の
（１）
（ａ）歩行およびバランス、
（ｂ）自立性、または
（ｃ）種々のドメインにわたる患者の認知機能、を改善または維持する、または
（２）
（ａ）舞踏病のレベル、または
（ｂ）ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度、を低減または維持する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の（１）（ａ）歩行およびバランス、（ｂ）自立性、または（ｃ）種々のドメインにわたる認知機能を改善または維持する、または（２）（ａ）舞踏病のレベルまたは（ｂ）ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を低減または維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としている前記ヒト患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項２１】
ヒト患者の、
（１）
（ａ）歩行およびバランス、
（ｂ）自立性、または
（ｃ）種々のドメインにわたる患者の認知機能、を改善または維持する、または
（２）
（ａ）舞踏病のレベル、または
（ｂ）ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度、の増加を低減または維持もしくは小さくする方法であって、
１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の（１）（ａ）歩行およびバランス、（ｂ）自立性、または（ｃ）種々のドメインにわたる認知機能を改善、維持するもしくはその低下を小さくするまたは（２）（ａ）舞踏病のレベルまたは（ｂ）ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を低減または維持またはその増加を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としている前記ヒト患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項２２】
ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアで測定して、歩行およびバランスを改善、維持する、またはその低下を小さくすることを含み、前記医薬組成物が少なくとも５２週にわたり投与され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与され、さらに前記ヒト患者がハンチントン病に罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ＵＨＤＲＳ自立性スコアで測定して、自立性を改善、維持する、またはその低下を小さくすることを含み、前記医薬組成物が少なくとも２６週にわたり投与され、さらに前記ヒト患者がハンチントン病に罹患している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ＵＨＤＲＳ自立性スコアで測定される、前記ヒト患者の自立性を改善、維持する、またはその低下を小さくすることを含む、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
トレイルメイキングテストＢ（ＴＭＴ−Ｂ）により測定されるヒト患者の種々のドメインにわたる認知機能を改善、維持する、またはその低下を小さくすることを含む、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ペースタッピング試験または符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）により測定されるヒト患者の種々のドメインにわたる認知機能を改善、維持する、またはその低下を小さくすることを含む、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
モントリオール認知機能評価（ＭｏＣＡ）により測定されるヒト患者の種々のドメインにわたる認知機能を改善、維持する、またはその低下を小さくすることを含む、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
認知機能低下を小さくする、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト患者の行動および／または精神状態を改善、維持するまたはその低下を小さくする方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の行動および／または精神状態を改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としている前記ヒト患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記ヒト患者の行動および／または精神状態が、問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）により測定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒト患者の行動および／または精神状態が、問題行動評価−短縮版のアパシーサブ項目により測定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒト患者の行動および／または精神状態が、アパシー評価スケール（ＡＥＳ）により測定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
短気または混乱行動のための問題行動評価により測定されるヒト患者の行動および／または精神状態が、改善または維持され、前記ヒト患者がハンチントン病に罹患し、さらに１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが、少なくとも２６週または少なくとも５２週にわたり前記患者に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
運動機能を改善または維持することを必要としているヒト患者においてそれを実施する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の運動機能を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含み、
（ａ）前記医薬組成物が、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）前記目的の用量と異なる量の滴定用量が、前記定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）前記ヒト患者が初期段階ハンチントン病に罹患している、方法。
【請求項３５】
運動機能が、ＵＨＤＲＳ総運動スコア（ＴＭＳ）スコアにより測定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ヒト患者の不随意運動を低減または維持する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、ヒト患者の不随意運動を低減または維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項３７】
ヒト患者の運動を改善または維持する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としている前記ヒト患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項３８】
ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善するまたは維持する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の身体的作業行う能力を改善または維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としている前記ヒト患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項３９】
ヒト患者の生活の質を改善または維持する方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者の生活の質を改善または維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記ヒト患者の生活の質が、ハンチントン病の生活の質スコアにより測定される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ヒト患者のハンチントン病の臨床的進行を遅らせる方法であって、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを前記患者に投与し、それにより、前記ヒト患者のハンチントン病の臨床的進行を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をハンチントン病に罹患している前記患者に定期的に経口投与することを含み、
（ａ）前記医薬組成物が、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）前記目的の用量と異なる量の滴定用量が、前記定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）前記ヒト患者が初期段階ハンチントン病に罹患している、方法。
【請求項４２】
１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
単位用量の前記医薬組成物の単位用量が、４５ｍｇ、６７．５ｍｇまたは９０ｍｇのプリドピジンを含む、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、１日２回投与される、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
等量の前記医薬組成物が、それぞれの投与で投与される、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物が、２６週超、少なくとも５２週または少なくとも７８週にわたり投与される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が、ハンチンチン遺伝子中に３６個以上のＣＡＧ反復を有する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒト患者が、ハンチントン病に罹患している、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ヒト患者が、初期段階ハンチントン病に罹患している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ヒト患者が、９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ヒト患者が、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ヒト患者が、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ヒト患者が、７〜１０のベースラインＴＦＣスコアを有する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記目的の投与量とは異なる量の滴定用量が、前記定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与され、好ましくは、前記滴定用量が前記目的の投与量の半分であり、より好ましくは、前記滴定用量が前記目的の投与量の投与の前の１４日間にわたり投与される、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
プリドピジンで治療されていないヒト患者と比較して、ハンチントン病の別の症状を悪化させないことをさらに含む、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
ハンチントン病に罹患している対象のプリドピジン治療に対する臨床的応答性を予測する方法であって、
一定量のプリドピジンを投与し、前記対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量を評価し、それにより、プリドピジンに対する臨床的応答性を予測することを含み、任意選択で、前記対象がプリドピジン奏効者と特定される場合、前記対象がその後プリドピジンを含む医薬組成物を投与される、方法。
【請求項５８】
（１）（ａ）機能的能力を維持する、改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ハンチントン病の臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）四肢ジストニアを治療する、（ｅ）前記ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）運動機能を改善または維持する、（ｋ）舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）行動および／または精神状態を改善、維持またはその低下を小さくする、（ｍ）不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）運動を改善または維持する、（ｏ）身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）生活の質を改善または維持する、（ｑ）ハンチントン病患者のニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を維持する、減らす、またはその濃度の増加を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するのに使用するプリドピジンを含み、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者に定期的に経口投与されるべきである医薬組成物、
または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するのに使用するプリドピジンを含み、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者に定期的に経口投与されるべきである医薬組成物。
【請求項５９】
（１）（ａ）機能的能力を維持する、改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ＨＤの臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）四肢ジストニアを治療する、（ｅ）前記ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する、、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）運動機能を改善または維持する、（ｋ）舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）行動および／または精神状態を改善、維持またはその低下を小さくする、（ｍ）不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）運動を改善または維持する、（ｏ）身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）生活の質を改善または維持する、（ｑ）ハンチントン病患者のニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を維持する、減らす、またはその濃度の増加を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記医薬組成物が前記患者に定期的に経口投与されるべきである使用、
または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、薬物が、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与するために製剤される使用。
【請求項６０】
（１）（ａ）機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ハンチントン病の臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ヒト患者のジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）四肢ジストニアを治療する、（ｅ）前記ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）運動機能を改善または維持する、（ｋ）舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）行動および／または精神状態を改善、維持またはその低下を小さくする、（ｍ）不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）運動を改善または維持する、（ｏ）身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）生活の質を改善または維持する、（ｑ）ハンチントン病患者のニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を維持する、減らす、またはその濃度の増加を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための一定量のプリドピジンの使用であって、前記医薬組成物が、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与されるように、定期的に前記患者に経口投与されるべきである使用、
または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、薬物が、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与するために製剤される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１１月２日出願の米国特許仮出願第６２／４１６，６８５号、２０１６年１０月２１日出願の同第６２／４１１，５１１号、２０１６年９月１５日出願の同第６２／３９５，２６３号および２０１６年８月２４日出願の同第６２／３７９，１７５号の利益を主張する。これら出願のそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願の全体を通して、種々の刊行物がそれらの筆頭著者と出版年で参照される。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参考文献セクションに示されている。参考文献セクションに引用された刊行物の開示は、本明細書に記載の発明の時点における当該技術分野の状態をより完全に記載するために、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、常染色体優性遺伝形式をとる致命的な神経変性疾患である。この疾患は、運動、行動、および認知症状の三徴候と関連している。運動障害は、最も明白な運動症状である舞踏病を伴った、この疾患の決定的な特徴である。診断のために有用ではあるが、舞踏病は疾患重症度の不十分なマーカーである。むしろ、身体障害および疾患の重症度は、陰性運動の特徴、例えば、微細運動機能における障害、動作緩慢、および言語障害、歩行および姿勢障害を含む総運動協応性における障害と最も良く相関する（Ｍａｈａｎｔ，２００３年）。
【０００４】
ドーパミンは、運動機能を含む脳機能の幾つかの側面を調節する重要な神経伝達物質とみなされている（Ｎｉｅｏｕｌｌｏｎ，２００３）。乱されたドーパミン作動性信号伝達は、多くの神経学的および精神医学的状態に結びつけられており（Ｚｈａｎ，２０１１、Ｄｕｎｌｏｐ，２００７）、またドーパミン作動性機能がＨＤにおいて損なわれていることを示唆する臨床的および前臨床的な多くの証拠が存在する（Ｋｕｎｇ，２００７、Ｈｕｏｔ，２００７）。
【０００５】
ＨＤに関連した運動および情緒障害を緩和するために、多くの医薬が処方されているが、ＨＤにおける種々の薬剤の有用性についての科学的な証拠は乏しい（Ｍｅｓｔｒｅ  ２００９）。ドーパミンの利用能および伝達を減少させるテトラベナジンおよびデューテトラベナジンだけが、舞踏病の管理のため、ＨＤ患者の治療のために特別に登録されている。登録された薬物は、疾患の全過程を通して過酷な機能的能力低下をもたらすＨＤの多面的症状の管理のためには利用できない。このように、ＨＤの機能的傷害を遅らせるまたは緩和する薬物を開発するという、満たされていない重要な医療ニーズが存在している。
【０００６】
プリドピジン
プリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）（以前にはＡＣＲ１６として知られていた）は、ハンチントン病の治療用として開発中の薬物である。プリドピジンは、運動亢進を抑制するか、または機能低下を向上させることにより運動活性を調節することが示されている。プリドピジンの神経保護特性は、そのσ１受容体（Ｓ１Ｒ、結合ＩＣ５０＝約１００ｎＭ）に対する高親和性が原因であることが示唆され、一方、プリドピジンの運動活性は、主に、ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）（結合ＩＣ５０＝約１０μＭ）に対する低親和性、アンタゴニスト活性により媒介され得る（Ｐｏｎｔｅｎ  ２０１０）。プリドピジンは、別の受容体にマイクロモル範囲の低親和性を示す。
【０００７】
Ｓ１Ｒは、小胞体（ＥＲ）シャペロンタンパク質であり、これは、脳における細胞分化、神経可塑性、神経保護および認知機能に関連付けられている。近年、ラット線条体のトランスクリプトーム分析により、プリドピジン治療は、ＢＤＮＦ、ドーパミン受容体１（Ｄ１Ｒ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、およびセリンートレオニンキナーゼプロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）／フォスフォイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路（ニューロン可塑性および生存を促進し、ＨＤで障害性になることがわかっている）の発現を活性化することが示された。さらに、プリドピジン遺伝子発現プロファイルは、Ｑ１７５ノックイン（Ｑ１７５ＫＩ）ＨＤマウスモデルで、ＨＤ疾患遺伝子発現プロファイルの逆パターンを示した（Ｇｅｖａ  ２０１６）。プリドピジンはまた、神経芽腫細胞株中で、神経保護の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌も、Ｓ１Ｒに依存して高める（Ｇｅｖａ  ２０１６）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、または機能的能力の低下を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、患者はハンチントン病（ＨＤ）患者である。
【０００９】
本発明は、ヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、または機能的能力の低下速度を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、患者はＨＤ患者である。
【００１０】
本発明は、ヒト患者の全機能的能力により測定して、ＨＤの臨床的進行を遅らせる方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、全機能的能力により測定して、患者のＨＤの臨床的進行を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をＨＤに罹患している患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、９０ｍｇの１日量は、４５ｍｇのｂｉｄとして患者に投与される。
【００１１】
本発明は、ヒトＨＤ患者の機能低下を減らす方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、患者の機能低下を減らすように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、プラセボ（プリドピジンを受けていないＨＤ対象）に比べて、ベースラインからの機能低下は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％減少する。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり約９０ｍｇ〜約１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。方法のいくつかの実施形態では、９０ｍｇの投与量は、４５ｍｇのＢＩＤとして患者に投与される。方法のいくつかの実施形態では、プリドピジンは経口投与される。方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも２６週、少なくとも５２週、約７８週または少なくとも７８週継続される。方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は成人患者である。ＨＤ患者は、初期段階患者として、例えば、段階１または段階２のＨＤ（ＨＤ１またはＨＤ２）患者として分類される。いくつかの実施形態では、患者は、７〜１３または少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者の機能的能力は、ハンチントン病統一評価尺度（ＵＨＤＲＳ）の全機能的能力（ＴＦＣ）スケール、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣまたはＴＦＣを用いて測定される。方法のいくつかの実施形態では、患者のベースライン機能的能力および１種または複数のその後の機能的能力評価を実施して、機能低下の何らかの変化が測定される。
【００１２】
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアの変化をもたらすように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり約９０ｍｇ〜約１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも２６週、少なくとも５２週、約７８週または少なくとも７８週継続される。方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、患者のＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアに基づいて、段階１または段階２ＨＤ患者として分類される。いくつかの実施形態では、患者は、７〜１３または少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。方法のいくつかの実施形態では、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのベースラインからの変化の差異が、２６週にわたり少なくとも０．２ポイント、または５２週にわたり少なくとも０．３ポイント、または７８週にわたり０．５ポイント低減される。方法のいくつかの実施形態では、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのベースラインからの変化の差異が、ＴＦＣ低下の速度が、７８週で、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％低減される。
【００１３】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、ＴＦＣには、仕事の維持、収入の管理、家事、低レベルケアの必要性、および日常生活動作（ＡＤＬ）の内の１種または複数が含まれる。
【００１４】
本発明は、ヒトＨＤ患者のタイムドアップアンドゴー（Ｔｉｍｅｄ  Ｕｐ  ａｎｄ  Ｇｏ）（ＴＵＧ）テストのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＴＵＧテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００１５】
本発明は、ヒトＨＤ患者のＴＵＧテストのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＴＵＧテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００１６】
本発明は、ヒトＨＤ患者の符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）のベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＳＤＭＴテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００１７】
本発明は、ヒトＨＤ患者のストループワードテストのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のストループワードテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００１８】
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳの自立性尺度（ＵＨＤＲＳ−ＩＳ）のベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＵＨＤＲＳ−ＩＳの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００１９】
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳ−総運動スコア（ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ）ドメイン歩行（ｄｏｍａｉｎｓ  ｇａｉｔ）、継ぎ足歩行および後方引き倒しテスト（ｒｅｔｒｏｐｕｌｓｉｏｎ  ｐｕｌｌ  ｔｅｓｔ）のベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者の歩行およびバランススコアの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２０】
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ舞踏病サブスコアのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ舞踏病サブスコアの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２１】
本発明は、ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持または改善する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２２】
本発明は、ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアを低減するまたはジストニアのレベルを維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２３】
本発明は、ヒト患者の四肢ジストニアを治療する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の四肢ジストニアを治療するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２４】
本発明は、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２５】
さらに、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２６】
本発明は、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２７】
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２８】
本発明は、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００２９】
さらに、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能であってもよい。
【００３０】
ヒト患者の認知ドメインは、例えば、認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）および／またはホプキンス言語学習テスト−改訂版（ＨＶＬＴ−Ｒ）により測定され得る。認知ドメインはまた、トレイルメイキングテストＢ（ＴＭＴ−Ｂ）によっても測定し得る。認知ドメインはまた、ＨＤ認知機能評価バッテリー（ＨＤ−ＣＡＢ）によっても測定し得る。これには、６種の試験が含まれる。
【００３１】
本発明は、ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。この方法の一実施形態では、患者はＨＤに罹患している。
【００３２】
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度は、例えば、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定され得る。
【００３３】
ヒト患者の運動機能を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動機能を改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００３４】
運動機能は、例えば、ＵＨＤＲＳ総運動スコア（ＴＭＳ）スコア、舞踏病を除くＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコアまたはジストニアを除くＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコアにより測定され得る。
【００３５】
本発明は、ヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００３６】
舞踏病のレベルを遅らせてもよい。したがって、本発明は、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持するまたは舞踏病の増大を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００３７】
ヒト患者の舞踏病は、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病スコアによって測定してもよい。
【００３８】
本発明は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００３９】
ヒト患者の行動および／または精神状態は、例えば、問題行動評価総合スコア（Ｐｒｏｂｌｅｍ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｔｏｔａｌ  ｓｃｏｒｅ）により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、抑うつ気分のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、短気のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、自発性の欠如またはアパシーのための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態は、例えば、強迫衝動のための問題行動評価総合スコアにより測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、混乱行動（ｄｉｓｏｒｉｅｎｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）のための問題行動評価により測定し得る。
【００４０】
ヒトＨＤの自発性欠如またはアパシーを改善するまたはその低下を小さくする方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、患者の自発性欠如またはアパシーを改善またはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００４１】
本発明は、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００４２】
本発明は、ヒト患者の運動を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００４３】
本発明は、ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の身体的作業行う能力を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【００４４】
上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。上記で開示の方法の好ましい実施形態では、患者に投与される１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンは、４５ｍｇ  ｂｉｄとして患者に投与される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、患者は、４５ｍｇのプリドピジンを約１〜２週間にわたり毎日、その後、４５ｍｇのプリドピジンをｂｉｄで投与される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１２週、少なくとも２６週、２６週より長く、少なくとも５２週または少なくとも７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、５２週または７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、初期段階ＨＤ患者であり、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ハンチンチン遺伝子中に少なくとも３６個のＣＡＧ反復を有するとして診断されている。いくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ハンチンチン遺伝子中に少なくとも４４個の反復を有するとして診断されている。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は成人患者であり、少なくとも１８歳または少なくとも２１歳である。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、初期段階ＨＤ患者である。いくつかの実施形態では、患者は、段階１ＨＤ（ＨＤ１）または段階２ＨＤ（ＨＤ２）患者である。いくつかの実施形態では、患者は、ＨＤ１であり、１種または複数のＨＤの症状を経験している。いくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、症状発現前のＨＤ患者である。
【００４６】
ヒト患者の機能的能力の低下を小さくするのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、全機能的能力である。いくつかの実施形態では、１日量は、９０ｍｇのプリドピジンである。いくつかの実施形態では、１日量は、４５ｍｇ  ｂｉｄである。
【００４７】
ヒト患者の機能的能力の維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、日常生活動作（ＡＤＬ）を含む。
【００４８】
ヒト患者の機能的能力を維持する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、ＡＤＬを含む。
【００４９】
ヒト患者の全機能的能力により測定されるＨＤの臨床的進行を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。多くの実施形態では、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）目的の用量と異なる量の滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）ヒト患者は初期段階ハンチントン病に罹患している。
【００５０】
医薬組成物および使用のいくつかの実施形態では、ＴＦＣには、仕事の維持、収入の管理、家事、低レベルケアの必要性および日常生活動作（ＡＤＬ）の内の１種または複数が含まれる。
【００５１】
ヒト患者の機能的能力により測定されたＨＤの臨床的進行を遅らせるための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００５２】
ヒト患者の日常生活動作を行うヒト患者の能力の維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００５３】
ヒト患者の日常生活動作を行うヒト患者の能力の維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００５４】
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
【００５５】
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
【００５６】
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００５７】
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００５８】
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【００５９】
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持するための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【００６０】
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【００６１】
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【００６２】
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００６３】
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００６４】
ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００６５】
ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００６６】
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００６７】
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００６８】
ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００６９】
ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００７０】
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００７１】
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００７２】
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００７３】
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００７４】
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００７５】
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００７６】
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００７７】
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００７８】
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００７９】
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００８０】
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００８１】
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００８２】
ヒト患者の運動の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００８３】
ヒト患者の運動の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００８４】
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【００８５】
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【００８６】
本明細書で開示の方法、組成物および使用は、例えば、ハンチントン病を罹患しているヒト患者に適用可能である。方法、組成物および使用のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個より多いＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。
【００８７】
本明細書で開示の方法、組成物および使用のいくつかの実施形態では、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩はプリドピジン塩酸塩である。
【００８８】
プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩、例えば、プリドピジン塩酸塩を含む医薬組成物は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、患者に定期的に経口投与されるべきである。
【００８９】
上記で開示の組成物および使用のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるべきである。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるべきである。上記で開示の方法の好ましい実施形態では、患者に投与される１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンは、４５ｍｇ  ｂｉｄとして患者に投与されるべきである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、患者は、４５ｍｇのプリドピジンを約１〜２週間にわたり毎日、その後、４５ｍｇのプリドピジンをｂｉｄで投与されるべきである。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１２週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、５２週または７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、段階１または段階２のＨＤ患者であり、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ハンチンチン遺伝子中に少なくとも３６個のＣＡＧ反復を有するとして診断されている。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、２１歳以上である。
【００９１】
上記で開示の方法、組成物および使用のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ＨＤ１またはＨＤ２の患者であり、症状発現前のＨＤ患者ではない。
【００９２】
以下の図面の簡単な説明および対応する図では、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ−行動、ＵＨＤＲＳ−認知、ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−機能評価、ＵＨＤＲＳ−自立性尺度、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）、個別ＴＭＳサブスケール、ＨＤ−認知機能評価バッテリー（ＨＤ−ＣＡＢ）、問題行動評価短縮版（ＰＢＡ−ｓ）、およびその他の結果におけるベースライン（第０週目のプリドピジンの投与前）からの変化の混合効果モデルによる反復測定データ解析法（ＭＭＲＭ）分析を用いて５２週の期間を通して有効性を評価した。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】患者の血液中のプリドピジン濃度（ｎｇ／ｍｌ；平均（＋／−ｓｄ）測定値）。「Ｐｒｅ」は投与前を、「ｐｏｓｔ」は投与後を意味する。Ｖ２は２回目来院、Ｖ３は３回目来院、などを意味する。Ｗｋ２は第２週を、Ｗｋ３は第３週、などを意味する。
【図２】患者の血液中のプリドピジン濃度（ｎｇ／ｍｌ）。定常状態での投与後（「Ｃｍａｘ」）（＋／−ｓｄ）。図１と図２に関しては、測定値の約４０％の％変動係数（ＣＶ）は、この設定［投与後１〜２時間、患者集団、スパースサンプリング］に対し適切であると考えられる。真のサンプリング時間が考慮されれば、変動は少なくなると予測される。
【図３】プリドピジン投与によるベースライン（ＢＬ）からの総運動スコア（ＴＭＳ）変化。９０ｍｇ  ｂｉｄ投与（丸）は、最大の治療効果を示した。ＴＭＳの減少は、改善を示す。下表１は、図３に対応するＰ値を示す。
【表１】
2019524898.tif 000002
【図４】総運動スコア（ＴＭＳ）−ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ臨床試験における既存プラセボに対するＰＲＩＤＥ−ＨＤプラセボのベースラインからの変化。より小さい数字は、改善を示す。２６週で約６．５ＴＭＳポイントの差異が存在する。
【図５】図５ａおよび５ｂは、ＴＭＳのベースラインからの変化を示す。図５ａ：ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ臨床試験での既存プラセボを用いた場合、ＴＭＳ（ベースラインからの変化）結果は、４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄおよび９０ｍｇプリドピジンｂｉｄの両方で顕著である。より小さい数字は、改善を示す。図５ｂ：ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化の、経時的にプロットした完全分析セット。ベースライン値からの変化は、ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤの変化と類似しているので、ＰＲＩＤＥ−ＨＤは、ベースラインからのＴＭＳ変化の前のデータを複製している。このグラフでは、ベースラインからのＴＭＳ変化の減少は、改善を示す。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸のラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークの灰色ラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。９０ｍｇ  ｂｉｄ投与は、最大の治療効果を示した。
【図６−１】図６ａ〜６ｂを示す。図６ａ、６ｂおよび６ｃ：異なる投与量のプリドピジンを投与した患者群の、１２週（６ａ）；２０週（６ｂ）；２６週（６ｃ）での総ジストニア。Ｙ軸はベースラインのジストニアの変化である。全てのデータは、完全分析セットにおけるジストニアの変化の調節した平均＋ＳＥを意味する。より小さい数字は、改善を示す。
【図６−２】図６ｃ〜６ｄを示す。図６ｄ〜６ｈは、ジストニアの種々側面に関連するデータを示す。  図６ｄ：プラセボ、４５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．、６７．５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．、９０ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．、または１１２．５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄを投与５２週後における値と、患者のベースライン（ＢＬ）ジストニアスコア４以上との比較。完全分析セットの範囲内で、２６週目または５２週目の患者に関して、プラセボおよび全実薬治療群におけるジストニアスコアにおけるベースラインからの臨床的に意味のある変化は、認められなかった（図示せず）。５２週目に評価された４以上のベースライン総ジストニアスコアを有する患者において、全治療群に関し、ジストニアの方向性のある臨床的改善は認められ、４５、６７．５および９０ｍｇ  ｂｉｄ治療群で、最大の減少が観察された。下表は、ＵＨＤＲＳジストニアスコアにおけるベースラインからの経時的変化を示す。
【表２】
2019524898.tif 000003
【図６−３】図６ｅ〜６ｆを示す。図６ｅ〜６ｆ：黒色のバーは奏効者：ＵＨＤＲＳジストニアスコアの改善があった対象または変化がなかった対象を意味する。灰色のバーは、非応答者：ＵＨＤＲＳジストニアスコアで悪化を示した対象を意味する。それぞれのバーの底部の数字は、対象の数を意味する。改善または無変化は、それぞれ、０以上のスコアに反映される。  図６ｅ：プラセボまたは４５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄを受け、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニア（≧０）の、奏効者または非応答者の対象のパーセンテージ。プラセボまたは４５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．を用いた５２週の治療を完了したベースライン（ＢＬ）ジストニアスコア４以上の患者の内で、ＢＬから５２週までのＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアの変化に基づいて、奏効者（改善されたまたは無変化、例えば、変化≧０）または非応答者（悪化、変化＜０）として分類されたパーセンテージ。  図６ｆ：プラセボまたは４５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．を用いた５２週の治療を完了したベースライン（ＢＬ）ジストニアスコア４以上の患者の内で、ＢＬから５２週までのＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアの変化に基づいて、奏効者（改善された、例えば、変化≧１）または非応答者（悪化または無変化＜１）として分類されたパーセンテージ。ジストニア項目の奏効者分析の結果は、プラセボ群に比較して、４５ｍｇのｂｉｄ治療群のジストニア項目内のより高いパーセンテージの患者（それぞれ、１８人の患者［６０．０％］および１４人の患者［７７．８％］）ならびにプラセボ群と比較して、４５ｍｇのｂｉｄ治療群の舞踏病＋ジストニア項目内のより高いパーセンテージの患者（それぞれ、２０人の患者［６６．７％］および１４人の患者［７７．８％］）が奏効者として分類されたことを示すことにより、改善に向けたこの傾向をさらに裏付ける。
【図６−４】図６ｇ〜６ｈを示す。  図６ｇ：ベースライン（ＢＬ）ジストニア（≧４）を有する、プラセボまたは４５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．を受けた対象に関する、ＭｅｒｍａｉＨＤ、ＨＡＲＴおよびＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験からプールしたＵＨＤＲＳジストニアスコアの経時的変化のプロット。２６週目に、４５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．を服用した患者は、プラセボ服用患者に比べて、ジストニアスコアの統計的に有意な改善を示した。この改善傾向は、５２週目にも維持された。  図６ｈ：プラセボまたは４５ｍｇのプリドピジンのｂ．ｉ．ｄ．を用いた５２週の治療を完了したベースライン（ＢＬ）ジストニアスコア４以上のＰＲＩＤＥ−ＨＤ患者の内で、ＢＬから５２週までのＵＨＤＲＳ四肢ジストニアの変化に基づいて、奏効者（改善された、例えば、変化≧１）または非応答者（悪化または無変化＜１）として分類されたパーセンテージ。統計的に有意なより高いパーセンテージの患者が、プラセボ群に比べて、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄ治療群中のＵＨＤＲＳ四肢ジストニア項目に対し、奏効者として分類された（それぞれ、３６．７％および７７．２％）。
【図７−１】図７ａ〜７ｂを示す。図７ａ：１２週目の四肢のジストニアの変化（ＵＨＤＲＳジストニア四肢）；図７ｂ：２０週目の指タップおよび手回内・回外（Ｐ／Ｓ）；
【図７−２】図７ｃを示す。図７ｃ：２６週目の指タップおよび手Ｐ／Ｓ。指タップおよび手回内・回外は、指タッピング（両手の指をタップする能力で、５秒で１５回の繰り返しが正常と見なされる）と手回内・回外（身体の両側で、手のひらが下を向くように前腕部と手を回転する（回内）および手のひらが上を向くように前腕部と手を回転する（回外）能力）との組み合わせである。手回内・回外は、「Ｑ運動：回内−回外−回数−ＭＮ−手（Ｐｒｏ−Ｓｕｐ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ−ＭＮ−Ｈａｎｄ）（Ｈｚ）」としても知られる。全てのデータは、図７ａ〜７ｃの完全分析セットにおけるジストニアの変化の調節した平均＋ＳＥを示す。  下記の表では、図に対応するデータおよびＰ値が提供される。Ｎは患者数を意味する。Ｗｋ２６は、２６週目の該当するスコアを意味する。Ｗｋ５２は、５２週目の該当するスコアを意味する。「Δ対プラセボ」は、プラセボに比べたスコアの差異、特に、当該群のベースラインからの平均変化と比べた、プラセボ群のベースラインからの平均変化の差異を意味する。「全体」は、疾患段階に関係なく、プリドピジン治療患者を意味する。Ｙ−軸は、上記表で記載の特性のベースラインからの変化である。ｘ−軸は投与量であり、Ｐは「プラセボ」、４５は「４５ｍｇ  ｂｉｄ」、６７．５は「６７．５ｍｇ  ｂｉｄ」、９０は「９０ｍｇ  ｂｉｄ」および１１２．５は「１１２．５ｍｇ  ｂｉｄ」を意味する。図では、改善は、グラフ下部からグラフの上端へ向かう方向である。  例えば、図８ｂは、示した患者群（すなわち、ベースラインで１１〜１３のＴＦＣスコアを有する、すなわち、ＨＤ１の患者）のベースラインのスコアとプリドピジン投与の２６週後（２６週目）との間の、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコアの平均差異を示す。この図では、９０ｍｇ  ｂｉｄ投与量は、最大の改善を示す。理由は、そのデータポイントは、図中のほとんどのデータポイントの最上位であり、ベースラインに比べて、約８ポイントの改善（すなわち、ベースラインに比べて、２６週目で−８ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコア）を示すためである。図８ｂの説明の下の表は、９０ｍｇ  ｂｉｄ群が、１１人の患者（「Ｎ」行）で、ベースラインで３９．１の平均ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコア（「ベースライン」の行）を有することを示す。図８ｂの説明の下の表はまた、ベースライン（約−８、図に示すが表には示さず）からの９０ｍｇ  ｂｉｄ群の変化は、プラセボからのプラセボ群の変化（約−２、図に示すが表には示さず）よりも６．１５ポイント良好である（−６．１５）ことを示す（「Δ対プラセボ］行）。さらに、図８ｂの説明の下の表は、９０ｍｇ  ｂｉｄ群のｐ値が、０．０３６１を示す（「ｐ値」の行）。ＨＤ１は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する初期段階ＨＤ患者を意味する。ＨＤ２は、７〜１０のベースラインＴＦＣスコアを有する初期段階ＨＤ患者を意味する。
【図８−１】図８ａ〜８ｄを示す。  図８ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳのベースラインからの変化。下表および図８ａは、プラセボに比べて、２６週目の全プリドピジン治療患者のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの有意な改善を示さない。改善は、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコアのさらに大きい負の値により明らかにされる。
【表３】
2019524898.tif 000004
図８ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳのベースラインからの変化。（１１〜１３のベースライン全機能的能力（ＢＬ  ＴＦＣ）スコアを有するプリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコア）。１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有するＨＤ患者は、通常、第１の段階（段階１）ＨＤ患者であると見なされる。下表および図８ｂは、プラセボに比べて、ＨＤ１プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの改善傾向を示す。
【表４】
2019524898.tif 000005
図８ｃ：全体の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳのベースラインからの変化。下表および図８ｃは、プラセボに比べて、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの有意な改善を示さない。
【表５】
2019524898.tif 000006
図８ｄ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳのベースラインからの変化。下表および図８ｄは、ＨＤ１プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの改善傾向を示す。
【表６】
2019524898.tif 000007
【図８−２】図８ｅ〜８ｊを示す。  図８ｅ：５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスのベースラインからの変化。下表および図８ｅは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスの有意な改善を示さない。
【表７】
2019524898.tif 000008
図８ｆ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスのベースラインからの変化。下表および図８ｆは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを受けている患者にとっては有意性のあるＨＤ１プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスの改善傾向を示す。
【表８】
2019524898.tif 000009
図８ｇ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病のベースラインからの変化。下表および図８ｇは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病の有意な改善を示さない。
【表９】
2019524898.tif 000010
図８ｈ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病のベースラインからの変化。下表および図８ｈは、９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを受けている患者にとっては有意性のあるＨＤ１プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病の改善傾向を示す。
【表１０】
2019524898.tif 000011
図８ｉ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表および図８ｉは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアの改善傾向を示す。
【表１１】
2019524898.tif 000012
図８ｊ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表および図８ｊは、９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを受けている患者にとっては有意性のあるＨＤ１プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアの改善傾向を示す。
【表１２】
2019524898.tif 000013
【図８−３】図８ｋ〜８ｐを示す。  図８ｋ：５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表および図８ｋは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアの改善傾向を示す。
【表１３】
2019524898.tif 000014
図８ｌ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表および図８ｌは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを受けている患者にとっては有意性のあるＨＤ１プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアの改善傾向を示す。
【表１４】
2019524898.tif 000015
図８ｍ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動のベースラインからの変化。下表および図８ｍは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動の有意な改善を示さない。
【表１５】
2019524898.tif 000016
図８ｎ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動のベースラインからの変化。下表および図８ｎは、４５ｍｇ  ｂｉｄ、６７．５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを受けているＨＤ１プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動の有意な改善を示す。
【表１６】
2019524898.tif 000017
図８ｏ：５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動のベースラインからの変化。下表および図８ｏは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動の有意な改善を示さない。
【表１７】
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図８ｐ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動のベースラインからの変化。下表および図８ｐは、ＨＤ１プリドピジン治療患者、特に、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄ治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動の改善傾向を示す。
【表１８】
2019524898.tif 000019
【図８−４】図８ｑ〜８ｔを示す。  図８ｑ：５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病除外のベースラインからの変化。下表および図８ｑは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病除外の有意な改善を示さない。
【表１９】
2019524898.tif 000020
図８ｒ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病除外のベースラインからの変化。下表および図８ｒは、ＨＤ１プリドピジン治療患者、特に、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄ治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病除外の改善傾向を示す。
【表２０】
2019524898.tif 000021
図８ｓ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニア除外のベースラインからの変化。下表および図８ｓは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニア除外の有意な改善を示さない。
【表２１】
2019524898.tif 000022
図８ｔ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニア除外のベースラインからの変化。下表および図８ｔは、ＨＤ１プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニア除外の改善傾向を示す。
【表２２】
2019524898.tif 000023
【図９−１】図９ａ〜９ｆを示す。  図９ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ総合機能評価のベースラインからの変化。下表および図９ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの有意な改善を示さない。改善は、より高いＴＦＣスコアにより明らかにされる。
【表２３】
2019524898.tif 000024
図９ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ総合機能評価のベースラインからの変化。下表および図９ｂは、ＨＤ１プリドピジン治療患者、特に、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄ治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの改善傾向を示す。
【表２４】
2019524898.tif 000025
図９ｃ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図９ｃは、全４５ｍｇプリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＩＳの有意な改善を示す。
【表２５】
2019524898.tif 000026
図９ｄ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図９ｄは、４５ｍｇ  ｂｉｄ治療ＨＤ１患者の２６週後のＵＨＤＲＳ  ＩＳの改善を示す。
【表２６】
2019524898.tif 000027
図９ｅ：全体の５２週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図９ｅは、全治療患者の５２週後のＵＨＤＲＳ  ＩＳの有意な改善を示さない。
【表２７】
2019524898.tif 000028
図９ｆ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図９ｆは、４５ｍｇ  ｂｉｄ治療ＨＤ１患者の５２週後のＵＨＤＲＳ  ＩＳの改善傾向を示す。
【表２８】
2019524898.tif 000029
【図９−２】図９ｇ〜９ｈを示す。  図９ｇ：初期段階ＨＤ（ＴＦＣ≧７）の５２週目の家事。下表では、図９ｇに対応するデータおよびＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン投与を受けたＨＤ１およびＨＤ２患者は、５２週で、ＴＦＣ家事の有意な改善が観察された。
【表２９】
2019524898.tif 000030
図９ｈ：初期段階ＨＤ（ＴＦＣ≧７）の５２週目のケアレベル。下表では、図９ｈに対応するデータおよびＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄ〜９０ｍｇ  ｂｉｄプリドピジン投与を受けたＨＤ１およびＨＤ２患者は、５２週で、ＴＦＣケアレベルの有意な改善が観察された。
【表３０】
2019524898.tif 000031
【図１０−１】図１０ａ〜１０ｄを示す。  図１０ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図１０ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの改善傾向を示す。
【表３１】
2019524898.tif 000032
図１０ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図１０ｂは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄ  ＨＤ１プリドピジン治療患者の２６週でのＵＨＤＲＳ  ＩＳの改善を示す。
【表３２】
2019524898.tif 000033
図１０ｃ：５２週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図１０ｃは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けた全患者で、ＴＦＣスコアにより測定して機能低下の低減を示す。
【表３３】
2019524898.tif 000034
図１０ｄ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図１０ｄは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けたＨＤ１患者で、ＴＦＣにより測定して統計的に有意な機能低下の低減を示す。
【表３４】
2019524898.tif 000035
【図１０−２】図１０ｅを示す。  図１０ｅ：段階２のＢＬ  ＴＦＣ７〜１０の５２週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図１０ｅは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けたＨＤ２患者で、ＴＦＣにより測定して統計的に有意な機能低下の低減を示す。
【表３５】
2019524898.tif 000036
【図１１−１】図１１ａ〜１１ｄを示す。    図１１ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１１ａは、プリドピジンを２６週受けた全患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣスコアの一部として測定したＡＤＬ  収入の管理の改善傾向を示す。
【表３６】
2019524898.tif 000037
図１１ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１１ｂは、全投与量のプリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＴＦＣスコアの一部として測定したＡＤＬ  収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表３７】
2019524898.tif 000038
図１１ｃ：段階２のＢＬ  ＴＦＣ７〜１０の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１１ｃは、最大用量のプリドピジンを２６週受けたＨＤ２患者で、ＴＦＣスコアの一部として測定したＡＤＬ  収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表３８】
2019524898.tif 000039
図１１ｄ：全体の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１１ｄは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けた全患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣスコアの一部として測定したＡＤＬ  収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表３９】
2019524898.tif 000040
【図１１−２】図１１ｅ〜１１ｆを示す。  図１１ｅ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１１ｅは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＴＦＣスコアの一部として測定したＡＤＬ  収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表４０】
2019524898.tif 000041
図１１ｆ：段階２のＢＬ  ＴＦＣ７〜１０の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１１ｆは、４５〜９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを２６週受けたＨＤ２患者で、ＴＦＣスコアの一部として測定したＡＤＬ  収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表４１】
2019524898.tif 000042
【図１２】図１２ａ〜１２ｄを示す。  図１２ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図１２ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理の有意な改善を示さない。
【表４２】
2019524898.tif 000043
図１２ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図１２ｂは、≧６７．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表４３】
2019524898.tif 000044
図１２ｃ：５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図１２ｃは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けたＨＤ１患者で、ＴＦＣ収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表４４】
2019524898.tif 000045
図１２ｄ：段階２のＢＬ  ＴＦＣ７〜１０の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図１２ｂは、４５および９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを２６週受けたＨＤ２患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表４５】
2019524898.tif 000046
【図１３】図１３ａ〜１３ｄを示す。  図１３ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  家事のベースラインからの変化。下表および図１３ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  家事の有意な改善を示さない。
【表４６】
2019524898.tif 000047
図１３ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  家事のベースラインからの変化。下表および図１３ｂは、プリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＴＦＣ  家事の改善傾向を示す。
【表４７】
2019524898.tif 000048
図１３ｃ：全体の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  家事のベースラインからの変化。下表および図１３ｃは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  家事の有意な改善を示さない。
【表４８】
2019524898.tif 000049
図１３ｄ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  家事のベースラインからの変化。下表および図１３ｄは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けたＨＤ１患者で、ＴＦＣ  家事の統計的に有意な改善を示す。
【表４９】
2019524898.tif 000050
【図１４−１】図１４ａ〜１４ｂを示す。  図１４ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１４ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＴＦＣ  ＡＤＬの有意な改善を示さない。
【表５０】
2019524898.tif 000051
図１４ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１４ｂは、４５ｍｇ  ｂｉｄ、９０ｍｇ  ｂｉｄおよび１１２．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの統計的に有意な改善を示す。
【表５１】
2019524898.tif 000052
【図１４−２】図１４ｃ〜１４ｅを示す。  図１４ｃ：全体の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１４ｃは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの有意な改善を示さない。
【表５２】
2019524898.tif 000053
図１４ｄ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１４ｄは、４５ｍｇ  ｂｉｄまたは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けたＨＤ１患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの統計的に有意な改善を示す。
【表５３】
2019524898.tif 000054
図１４ｅ：段階２のＢＬ  ＴＦＣ７〜１０の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図１４ｅは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けたＨＤ２患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの統計的に有意な改善を示す。
【表５４】
2019524898.tif 000055
【図１５】図１５ａ〜１５ｂを示す。  図１５ａ：全体の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ケアレベルのベースラインからの変化。下表および図１５ａは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ケアレベルの有意な改善を示さない。
【表５５】
2019524898.tif 000056
図１５ｂ：段階２のＢＬ  ＴＦＣ７〜１０の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ケアレベルのベースラインからの変化。下表および図１５ｂは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを５２週受けたＨＤ２患者で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ケアレベルの統計的に有意な改善を示す。
【表５６】
2019524898.tif 000057
【図１６】図１６ａ〜１６ｂを示す。  図１６ａ：全体の２６週目のＨＤ−ＱｏＬ被験者総合スコア（Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｃｏｒｅ）のベースラインからの変化。下表および図１６ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＨＤ−ＱｏＬの有意な改善を示さない。
【表５７】
2019524898.tif 000058
図１６ｂ：段階２のＢＬ  ＴＦＣ７〜１０の２６週目のＨＤ−ＱｏＬ被験者総合スコアのベースラインからの変化。下表および図１６ｂは、６７．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ２患者の２６週目のＨＤ−ＱｏＬの有意な改善を示す。
【表５８】
2019524898.tif 000059
【図１７−１】図１７ａ〜１７ｄを示す。  図１７ａ：全体の２６週目のＰＢＡ総合スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表および図１７ａは、プリドピジン治療患者の５２週目のＰＢＡ総合スコアのベースラインの変化を示す。
【表５９】
2019524898.tif 000060
図１７ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＰＢＡ総合スコアのベースラインからの変化。下表および図１７ｂは、プリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＰＢＡ総合スコアの改善傾向を示す。
【表６０】
2019524898.tif 000061
図１７ｃ：全体の２６週目のＰＢＡ抑うつ気分、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｃは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＰＢＤ抑うつ気分の有意な改善を示さない。
【表６１】
2019524898.tif 000062
図１７ｄ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＰＢＡ抑うつ気分、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｄは、ＨＤ１プリドピジン治療患者の２６週目のＰＢＡ抑うつ気分の有意な改善を示さない。
【表６２】
2019524898.tif 000063
【図１７−２】図１７ｅ〜１７ｊを示す。  図１７ｅ：５２週目の総合スコア、完全分析セットのベースラインからのＰＢＡ変化。下表および図１７ｅは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療患者の５２週目のＰＢＡ総合スコアの改善傾向を示す。
【表６３】
2019524898.tif 000064
図１７ｆ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の５２週目のＰＢＡ総合スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表および図１７ｆは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＰＢＡ総合スコアの改善傾向を示す。
【表６４】
2019524898.tif 000065
図１７ｇ：全体の５２週目のＰＢＡ短気、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｇは、ほとんど（６７．５ｍｇ  ｂｉｄを除く）のプリドピジン治療患者の５２週目のＰＢＡ短気の有意な改善を示す。
【表６５】
2019524898.tif 000066
図１７ｈ：段階３〜５のＢＬ  ＴＦＣ０〜６の５２週目のＰＢＡ短気、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｈは、ベースラインＴＦＣ０〜６を有するプリドピジン治療患者の５２週目のＰＢＡ短気の有意な改善を示す。
【表６６】
2019524898.tif 000067
図１７ｉ：全体の２６週目のＰＢＡ自発性欠如（アパシー）、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｉは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＰＢＡアパシーの有意な改善を示さない。
【表６７】
2019524898.tif 000068
図１７ｊ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＰＢＡ自発性欠如（アパシー）、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｊは、プリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＰＢＡアパシーの改善傾向を示す。
【表６８】
2019524898.tif 000069
【図１７−３】図１７ｋ〜１７ｐを示す。  図１７ｋ：５２週目のＰＢＡ自発性欠如（アパシー）、重症度ｘ頻度、完全分析セットのベースラインからの変化。下表および図１７ｋは、プリドピジンを５２週受けたＢＬ  段階１患者で、ＰＢＡアパシーの改善傾向を示す。
【表６９】
2019524898.tif 000070
図１７ｌ：１  ＢＬ  ＴＦＣ＞７の５２週目のＰＢＡ自発性欠如（アパシー）、重症度ｘ頻度のベースラインからのＰＢＡ変化。下表および図１７ｌは、プリドピジン治療を５２週受けたＨＤ１およびＨＤ２患者で、ＰＢＡアパシーの改善傾向を示す。
【表７０】
2019524898.tif 000071
図１７ｍ：全体の２６週目のＰＢＡ強迫性、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｍは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＰＢＡ  Ｏ−Ｃの有意な改善を示さない。
【表７１】
2019524898.tif 000072
図１７ｎ：段階１  ＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＰＢＡ強迫性、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｎは、プリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＰＢＡ  Ｏ−Ｃの統計的に有意な改善を示す。
【表７２】
2019524898.tif 000073
図１７ｏ：全体の５２週目のＰＢＡ強迫性、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｏは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＰＢＡ  Ｏ−Ｃの有意な改善を示さない。
【表７３】
2019524898.tif 000074
図１７ｐ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のＰＢＡ強迫性、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｐは、プリドピジンを５２週受けたＨＤ１患者で、ＰＢＡ  Ｏ−Ｃの統計的に有意な改善を示す。
【表７４】
2019524898.tif 000075
【図１７−４】図１７ｑ〜１７ｒを示す。  図１７ｑ：全体の２６週目のＰＢＡ混乱行動、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｑは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＰＢＡ混乱行動の有意な改善を示さない。
【表７５】
2019524898.tif 000076
図１７ｒ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のＰＢＡ混乱行動、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図１７ｒは、４５ｍｇ  ｂｉｄまたは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを２６週受けたＨＤ１患者で、ＰＢＡ混乱行動の有意な改善を示す。
【表７６】
2019524898.tif 000077
【図１８】図１８ａ〜１８ｄを示す。  図１８ａ：全体の２６週目のタイムドアップアンドゴーテスト（秒）のベースラインからの変化。下表および図１８ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のタイムドアップアンドゴーテストの有意な改善を示さない。
【表７７】
2019524898.tif 000078
図１８ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のタイムドアップアンドゴーテスト（秒）のベースラインからの変化。下表および図１８ｂは、プリドピジン治療ＨＤ１患者の２６週目のタイムドアップアンドゴーテストの改善傾向を示す。
【表７８】
2019524898.tif 000079
図１８ｃ：５２週目のタイムドアップアンドゴーテスト（秒）のベースラインからの変化。下表および図１８ｃは、全プリドピジン治療患者の５２週目のタイムドアップアンドゴーテストの統計的に有意な改善を示さない。
【表７９】
2019524898.tif 000080
図１８ｄ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のタイムドアップアンドゴーテスト（秒）のベースラインからの変化。下表および図１８ｄは、プリドピジン治療ＨＤ１患者の５２週目のタイムドアップアンドゴーテストの改善傾向を示す。
【表８０】
2019524898.tif 000081
【図１９】図１９ａ〜１９ｅを示す。  図１９ａ：全体の２６週目のウォーク１２総合スコアのベースラインからの変化。下表および図１９ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のウォーク１２総合スコアの有意な改善を示さない。
【表８１】
2019524898.tif 000082
図１９ｂ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の２６週目のウォーク１２総合スコアのベースラインからの変化。下表および図１９ｂは、プリドピジン治療ＨＤ１患者の２６週目のウォーク１２総合スコアの統計的に有意な改善を示す。
【表８２】
2019524898.tif 000083
図１９ｃ：段階３〜５のＢＬ  ＴＦＣ０〜６の２６週目のウォーク１２総合スコアのベースラインからの変化。下表および図１９ｃは、プリドピジン治療後期患者（ＢＬ  ＴＦＣ０〜６）の２６週目のウォーク１２総合スコアの有意な改善を示さない。
【表８３】
2019524898.tif 000084
図１９ｄ：全体の５２週目のウォーク１２総合スコアのベースラインからの変化。下表および図１９ｄは、プリドピジン治療患者の５２週目のウォーク１２総合スコアの統計的に有意な改善を示さない。
【表８４】
2019524898.tif 000085
図１９ｅ：段階１のＢＬ  ＴＦＣ１１〜１３の５２週目のウォーク１２総合スコアのベースラインからの変化。下表および図１９ｅは、９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１患者の５２週目のウォーク１２総合スコアの統計的に有意な改善を示す。
【表８５】
2019524898.tif 000086
【図２０】図２０ａ〜２０ｄを示す。  図２０ａ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の２６週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図２０ａは、ＢＬ  ＴＦＣ７未満のプリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＩＳの有意な改善を示さない。
【表８６】
2019524898.tif 000087
図２０ｂ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の２６週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図２０ｂは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＩＳの統計的に有意な改善を示す。
【表８７】
2019524898.tif 000088
図２０ｃ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の５２週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図２０ａは、ベースラインＴＦＣ７未満のプリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＩＳの有意な改善を示さない。
【表８８】
2019524898.tif 000089
図２０ｄ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の５２週目のＵＨＤＲＳ自立性スケールのベースラインからの変化。下表および図２０ｄは、９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＩＳの統計的に有意な改善を示す。
【表８９】
2019524898.tif 000090
【図２１−１】図２１ａ〜２１ｆを示す。図２１ａ〜２１ｐは、初期段階（ＴＦＣ＞７、ＨＤ１およびＨＤ２）または後期段階（ＴＦＣ＜７）ＨＤ患者の特性を比較するグラフである。  図２１ａ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図２１ａは、プリドピジン治療後期段階患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの有意な改善を示さない。
【表９０】
2019524898.tif 000091
図２１ｂ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図２１ｂは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄおよびこれを超える用量のプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの統計的に有意な改善を示す。
【表９１】
2019524898.tif 000092
図２１ｃ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｃは、プリドピジン治療後期段階患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬの有意な改善を示さない。
【表９２】
2019524898.tif 000093
図２１ｄ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｄは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄおよびこれを超える用量のプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  収入の管理  ＡＤＬの統計的に有意な改善を示す。
【表９３】
2019524898.tif 000094
図２１ｅ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図２１ｅは、プリドピジン治療後期段階患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＩＴＦＣ収入の管理の有意な改善を示さない。
【表９４】
2019524898.tif 000095
図２１ｆ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図２１ｆは、９０ｍｇ  ｂｉｄおよびこれを超える用量のプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理の統計的に有意な改善を示す。
【表９５】
2019524898.tif 000096
【図２１−２】図２１ｇ〜２１ｌを示す。  図２１ｇ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｇは、プリドピジン治療後期段階患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの有意な改善を示さない。
【表９６】
2019524898.tif 000097
図２１ｈ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｈは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄおよびこれを超える用量のプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの統計的に有意な改善を示す。
【表９７】
2019524898.tif 000098
図２１ｉ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の５２週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図２１ｉは、プリドピジン治療後期段階患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＩＳの有意な改善を示さない。
【表９８】
2019524898.tif 000099
図２１ｊ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の５２週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表および図２１ｊは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣにより測定して、機能低下を遅らせることを示す。
【表９９】
2019524898.tif 000100
図２１ｋ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｋは、プリドピジン治療後期段階患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬの有意な改善を示さない。
【表１００】
2019524898.tif 000101
図２１ｌ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｌは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  収入の管理  ＡＤＬの統計的に有意な改善を示す。
【表１０１】
2019524898.tif 000102
【図２１−３】図２１ｍ〜２１ｐを示す。  図２１ｍ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図２１ｍは、プリドピジン治療後期段階患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理の有意な改善を示さない。
【表１０２】
2019524898.tif 000103
図２１ｎ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理のベースラインからの変化。下表および図２１ｎは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＩＳの統計的に有意な改善を示す。
【表１０３】
2019524898.tif 000104
図２１ｏ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｏは、プリドピジン治療後期段階患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの有意な改善を示さない。
【表１０４】
2019524898.tif 000105
図２１ｐ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬのベースラインからの変化。下表および図２１ｐは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ  ＡＤＬの統計的に有意な改善を示す。
【表１０５】
2019524898.tif 000106
【図２２】図２２ａ〜２２ｂを示す。図２２ａ〜２２ｂは、初期段階（ＴＦＣ＞７、ＨＤ１およびＨＤ２）または後期段階（ＴＦＣ＜７）ＨＤ患者の特性を比較するグラフである。  図２２ａ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の５２週目のＰＢＡ短気、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図２２ａは、プリドピジン治療後期段階患者の５２週目のＰＢＡ短気の統計的に有意な改善を示す。
【表１０６】
2019524898.tif 000107
図２２ｂ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の５２週目のＰＢＡ短気、重症度ｘ頻度のベースラインからの変化。下表および図２２ｂは、９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＰＢＡ短気の統計的に有意な改善を示す。
【表１０７】
2019524898.tif 000108
【図２３】図２３ａ〜２３ｂを示す。図２３ａ〜２３ｂは、初期段階（ＴＦＣ＞７、ＨＤ１およびＨＤ２）または後期段階（ＴＦＣ＜７）ＨＤ患者の特性を比較するグラフである。  図２３ａ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の２６週目のタイムドアップアンドゴーテスト（秒）のベースラインからの変化。下表および図２３ａは、プリドピジン治療後期段階患者の２６週目のタイムドアップアンドゴーテストの有意な改善を示さない。
【表１０８】
2019524898.tif 000109
図２３ｂ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の２６週目のタイムドアップアンドゴーテスト（秒）のベースラインからの変化。下表および図２３ｂは、１１２．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＰＢＡ短気の統計的に有意な改善を示す。
【表１０９】
2019524898.tif 000110
【図２４】図２４ａ〜２４ｂを示す。図２４ａ〜２４ｂは、初期段階（ＴＦＣ＞７、ＨＤ１およびＨＤ２）または後期段階（ＴＦＣ＜７）ＨＤ患者の特性を比較するグラフである。  図２４ａ：ＢＬ  ＴＦＣ＜７の２６週目のＨＤ−ＱｏＬ被験者総合スコアのベースラインからの変化。下表および図２４ａは、プリドピジン治療後期段階患者の２６週目のＨＤ−ＱｏＬ総合スコアの有意な改善を示さない。
【表１１０】
2019524898.tif 000111
図２４ｂ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の２６週目のＨＤ−ＱｏＬ被験者総合スコアのベースラインからの変化。下表および図２４ｂは、６７．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＰＢＡ短気の統計的に有意な改善を示す。
【表１１１】
2019524898.tif 000112
【図２５−１】図２５ａ〜２５ｂを示す。図２５ａ〜２５ｅは、２６および５２週目の患者群のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップスコアの変化の棒グラフを示す。  図２５ａ：全体の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップのベースラインからの変化。下表では、図２５ａに対応するＰ値が提供される。下表および図２５ａは、全プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップの有意な改善を示さない。
【表１１２】
2019524898.tif 000113
図２５ｂ：ベースライン全機能的能力（ＢＬ  ＴＦＣ）≧９およびＣＡＧ反復＞４４の患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップのベースラインからの変化。下表では、図２５ｂに対応するＰ値が提供される。下表および図２５ｂは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび１１２．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンで治療した、９以上のＢＬ  ＴＦＣおよびｈｔｔ遺伝子中に４４個を超えるＣＡＧ反復を有する患者の、２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップの統計的に有意な改善を示す。
【表１１３】
2019524898.tif 000114
【図２５−２】図２５ｃ〜２５ｅを示す。  図２５ｃ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９、ＣＡＧ反復＜４４を有し、最軽症度ＴＭＳの３クォーター（ＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーター）に相当する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップのベースラインからの変化。下表では、図２５ｃに対応するＰ値が提供される。下表および図２５ｃは、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび１１２．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンで治療した、９以上のＢＬ  ＴＦＣおよびｈｔｔ遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する患者の、２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップの統計的に有意な改善を示す。
【表１１４】
2019524898.tif 000115
図２５ｄ：５２週の治療を完了した患者について、２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップスコアにより測定した、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップのベースラインからの変化。下表では、図２５ｄに対応するＰ値が提供される。下表および図２５ｄは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンで治療し、５２週目を完了した患者の、２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップの統計的に有意な改善を示す。
【表１１５】
2019524898.tif 000116
図２５ｅ：５２週の治療を完了した患者について、５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップスコアにより測定した、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップのベースラインからの変化。下表では、図２５ｅに対応するＰ値が提供される。下表および図２５ｅは、全プリドピジン治療患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップの有意な改善を示さない。
【表１１６】
2019524898.tif 000117
【図２６】図２６ａ〜２６ｂを示す。  図２６ａ：５２週の治療を完了した患者について、２６週目のスコアにより測定したＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タッピング＋手回内・回外のベースラインからの変化。下表では、図２６ａに対応するＰ値が提供される。下表および図２６ａは、４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンで治療し、５２週目を完了した患者の、２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップおよび手回内・回外の統計的に有意な改善を示す。
【表１１７】
2019524898.tif 000118
図２６ｂ：５２週の治療を完了した患者について、５２週目のスコアにより測定したＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タッピング＋手回内・回外のベースラインからの変化。下表では、図２６ｂに対応するＰ値が提供される。下表および図２６ｂは、プリドピジン治療患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ指タップおよび手回内・回外の有意な改善を示さない。
【表１１８】
2019524898.tif 000119
【図２７】図２７ａ〜２７ｂを示す。  図２７ａ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の患者の２６週目の歩行およびバランススコアにより測定した、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスのベースラインからの変化。下表では、図２７ａに対応するＰ値が提供される。下表および図２７ａは、９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスの統計的に有意な改善を示す。
【表１１９】
2019524898.tif 000120
図２７ｂ：ＢＬ  ＴＦＣ≧７の患者の５２週目の歩行およびバランススコアにより測定した、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスのベースラインからの変化。下表では、図２７ｂに対応するＰ値が提供される。下表および図２７ｂは、プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランスの有意な改善を示さない。
【表１２０】
2019524898.tif 000121
【図２８】図２８ａ〜２８ｄは、２６および５２週目の患者群のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアのベースラインからの変化を示す棒グラフを提供する。  図２８ａ：全患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアで測定した、全体ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表では、図２８ａに対応するＰ値が提供される。有意な改善は観察されない。
【表１２１】
2019524898.tif 000122
図２８ｂ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９およびＣＡＧ反復＜４４個の患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定した、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表では、図２８ｂに対応するＰ値が提供される。９以上のベースラインＴＦＣを有する患者は、４５ｍｇ  ｂｉｄおよび６７．５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンの２６週の治療で、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアの統計的に有意な改善を示す。
【表１２２】
2019524898.tif 000123
図２８ｃ：ＣＡＧ反復＜４４個およびＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターの患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定した、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表では、図２８ｃに対応するＰ値が提供される。最軽症度ＴＭＳの３クォーターに相当するベースラインＴＭＳを有し、ｈｔｔ遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する患者は、４５ｍｇ  ｂｉｄ、６７．５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンの２６週の治療で、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアの統計的に有意な改善を示す。
【表１２３】
2019524898.tif 000124
図２８ｄ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９およびＣＡＧ反復＜４４個およびＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターの患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定した、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアのベースラインからの変化。下表では、図２８ｄに対応するＰ値が提供される。９以上のベースラインＴＦＣ、最軽症度ＴＭＳの３クォーターに相当するベースラインＴＭＳを有し、ｈｔｔ遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する患者は、４５ｍｇ  ｂｉｄ、６７．５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンの２６週の治療で、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアの統計的に有意な改善を示す。
【表１２４】
2019524898.tif 000125
【図２９−１】図２９ａ〜２９ｂを示す。図２９ａ、２９ｂおよび２９ｃは、１２週目（２９ａ）；２０週目（２９ｂ）；および２６週目（２９ｃ）の歩行およびバランススコアのベースラインからの変化を示す棒グラフである。Ｙ軸は、ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアの変化である。
【図２９−２】図２９ｃを示す。
【図３０】プリドピジンおよびプラセボを用いた２６週間の治療によるＵＨＤＲＳ  ＴＦＣスコアのベースラインからの変化を示すグラフである。１１２．５ｍｇのプリドピジン  ｂｉｄのデータは、このグラフの上段の線で示され、プラセボのデータは、このブラフの下段の線で示されている。１１２．５ｍｇのプリドピジン  ｂｉｄのプラセボとのｐ値の差異は、４週目で０．１４９８、１２週目で０．６０６５、２０週目で０．３２３８、および２６週目で０．０６７６であった。ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの変化の増大は、機能低下の遅れ／低減を示す。
【図３１−１】図３１ａ〜３１ｂを示す。図３１ａ〜３１ｈは、２６および５２週目の患者群のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣスコアのベースラインからの変化を示す棒グラフまたは線グラフを提供する。  図３１ａおよび３１ｂは、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣスコアのベースラインからの経時的変化を示す。Ｙ軸は、ＴＦＣスコアの変化を表し、Ｘ軸は、プリドピジン治療時間を週単位で表す。図３１ａは、５２週後の完全分析セットでの傾向を示す。図３１ｂは、ＢＬ  ＴＦＣ≧７を有する患者の傾向を示す（ｎ＝５４〜６２）。
【図３１−２】図３１ｃ〜３１ｈを示す。  図３１ｃ：ＢＬ  ＣＡＧ反復＜４４個を有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表では、図３１ｃに対応するＰ値が提供される。
【表１２５】
2019524898.tif 000126
図３１ｄ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９またはＣＡＧ反復＜４４個を有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表では、図３１ｄに対応するＰ値が提供される。
【表１２６】
2019524898.tif 000127
図３１ｅ：ＢＬ  ＣＡＧ反復＜４４個およびＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表では、図３１ｅに対応するＰ値が提供される。
【表１２７】
2019524898.tif 000128
図３１ｆ：ＢＬ  ＣＡＧ反復＜４４個またはＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の２６週目（ベースラインＴＭＳは最初の３クォーターにある）のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表では、図３１ｆに対応するＰ値が提供される。
【表１２８】
2019524898.tif 000129
図３１ｇ：中央値ＢＬ  ＴＦＣまたはＣＡＧ反復＜４４個またはＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表では、図３１ｇに対応するＰ値が提供される。
【表１２９】
2019524898.tif 000130
図３１ｈ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９またはＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ全機能的能力のベースラインからの変化。下表では、図３１ｈに対応するＰ値が提供される。
【表１３０】
2019524898.tif 000131
【図３２】プリドピジンおよびプラセボを用いた２６週間の治療による収入の管理およびＡＤＬ  ＴＦＣスコアのベースラインからの変化を示すグラフ。１１２．５ｍｇのプリドピジン  ｂｉｄのデータは、このグラフの上段の線で示され、プラセボのデータは、このブラフの下段の線で示されている。１１２．５ｍｇのプリドピジン  ｂｉｄのプラセボとのｐ値の差異は、４週目で０．４３８２、１２週目で０．６６３６、２０週目で０．４４３７、および２６週目で０．０１２５であった。ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの変化の増大は、機能低下を小さくすることを示す。
【図３３−１】図３３ａを示す。図３３ａ、３３ｂおよび３３ｃ：プリドピジン治療ＨＤ患者のＴＦＣスコアのベースラインからの変化。１２週目（図３３ａ）、２０週目（図３３ｂ）および２６週目（図３３ｃ）の投与量。スコアは、ＴＦＣの変化の平均＋ＳＥを完全分析セットで調節している。
【図３３−２】図３３ｂ〜３３ｃを示す。
【図３４−１】図３４ａ〜３４ｂを示す。図３４ａ、３４ｂおよび３４ｃ：プリドピジン治療ＨＤ患者のＴＦＣ  ＡＤＬおよび収入の管理スコアのベースラインからの変化。１２週目（図３４ａ）、２０週目（図３４ｂ）および２６週目（図３４ｃ）の投与量。スコアは、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの変化の平均＋ＳＥを完全分析セットで調節している。
【図３４−２】図３４ｃを示す。
【図３５−１】図３５ａ〜３５ｂを示す。図３５ａ〜３５ｓは、２６および５２週目の患者群の四分位数による、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化を示す棒グラフである。  図３５ａ：ＴＭＳの最初のクォーター（最軽症度ＴＭＳの第１クォーター）を有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理スコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ａに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン投与を受けた、最軽症度ＴＭＳの第１クォーターの患者は２６週間で、ＴＦＣ収入の管理の有意な改善。
【表１３１】
2019524898.tif 000132
図３５ｂ：ＴＭＳの第１クォーターを有する患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理スコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｂに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン投与を受けた、最軽症度ＴＭＳの第１クォーターの患者は５２週間で、ＴＦＣ収入の管理の改善傾向が観察された。
【表１３２】
2019524898.tif 000133
【図３５−２】図３５ｃ〜３５ｈを示す。  図３５ｃ：ＴＭＳの最初の２クォーター（最軽症度ＴＭＳの第１の２クォーター）を有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理スコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｃに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン投与を受けた、最軽症度ＴＭＳの最初の２クォーターの患者は２６週間で、ＴＦＣ収入の管理の改善傾向が観察された。
【表１３３】
2019524898.tif 000134
図３５ｄ：ＴＭＳの最初の２クォーターを有する患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理スコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｄに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン投与を受けた、最軽症度ＴＭＳの最初の２クォーターの患者は５２週間で、ＴＦＣ収入の管理の有意な改善が観察された。
【表１３４】
2019524898.tif 000135
図３５ｅ：ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理スコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｅに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン投与を受けた、最軽症度ＴＭＳの最初の３クォーターの患者の２６週間での、ＴＦＣ収入の管理の改善傾向。
【表１３５】
2019524898.tif 000136
図３５ｆ：ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理スコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｆに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジン投与を受けた、最軽症度ＴＭＳの最初の３クォーターの患者は５２週間で、ＴＦＣ収入の管理の有意な改善が観察された。
【表１３６】
2019524898.tif 000137
図３５ｇ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９の患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｇに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、９以上のベースラインＴＦＣを有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１３７】
2019524898.tif 000138
図３５ｈ：ＢＬ  ＣＡＧ反復＞４４個の患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｈに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、ｈｔｔ遺伝子中に４４個を超えるＣＡＧ反復を有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１３８】
2019524898.tif 000139
【図３５−３】図３５ｉ〜３５ｎを示す。  図３５ｉ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９およびＣＡＧ反復＞４４個の患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｉに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、９以上のベースラインＴＦＣおよびｈｔｔ遺伝子中に４４個を超えるＣＡＧ反復を有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１３９】
2019524898.tif 000140
図３５ｊ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９およびＣＡＧ反復＞４４個の患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｊに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、９以上のベースラインＴＦＣまたはｈｔｔ遺伝子中に４４個を超えるＣＡＧ反復を有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４０】
2019524898.tif 000141
図３５ｋ：ＣＡＧ反復＜４４個およびＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターの患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｋに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、ベースラインＴＭＳの最初の３クォーターおよびｈｔｔ遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４１】
2019524898.tif 000142
図３５ｌ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９およびＣＡＧ反復＜４４個およびＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターの患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｌに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、９以上のベースラインＴＦＣおよびｈｔｔ遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４２】
2019524898.tif 000143
図３５ｍ：ＢＬ  ＴＦＣ≧９およびＢＬ  ＴＭＳの最初の３クォーターの患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｍに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、９以上のベースラインＴＦＣおよびｈｔｔ遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４３】
2019524898.tif 000144
図３５ｎ：ＴＭＳの第１クォーターを有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｎに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４４】
2019524898.tif 000145
【図３５−４】図３５ｏ〜３５ｓを示す。  図３５ｏ：ＴＭＳの第１クォーターを有する患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｏに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、ＴＭＳの第１クォーターを有する患者は５２週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４５】
2019524898.tif 000146
図３５ｐ：ＴＭＳの第１クォーターを有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｐに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、ＴＭＳの最初の２クォーターを有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４６】
2019524898.tif 000147
図３５ｑ：ＴＭＳの最初の２クォーターを有する患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｑに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄおよび９０ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、ＴＭＳの最初の２クォーターを有する患者は５２週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４７】
2019524898.tif 000148
図３５ｒ：ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｒに対応するＰ値が提供される。プリドピジンを投与された、ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者は２６週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察されなかった。
【表１４８】
2019524898.tif 000149
図３５ｓ：ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者の５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬスコアのベースラインからの変化。下表では、図３５ｓに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇ  ｂｉｄのプリドピジンを投与された、ＴＭＳの最初の３クォーターを有する患者は５２週で、ＴＦＣ収入の管理およびＡＤＬの有意な改善が観察された。
【表１４９】
2019524898.tif 000150
【図３６】図３６ａおよび３６ｂ：指タッピング（Ｑ運動タップ測定）に関する一般的情報。図３６ａは、タッパーと共に、対象の腕の図を示す。図３６ｂは、正常および異常タッピング測定値を示す。
【図３７】図３７ａおよび３７ｂ：Ｑ運動タップ測定は、十分に検証された客観的尺度である。（Ｂｅｃｈｔｅｌ  ２０１０）。
【図３８】Ｑ運動  タップ−速度−回数。９０ｍｇのプリドピジンのｂｉｄ投与は、ベースラインからの一貫性のある改善を示した。９０ｍｇのｂｉｄのデータは、このグラフの上段の線で示され、プラセボのデータは、このブラフの下段の線で示されている。９０ｍｇのｂｉｄと、プラセボとのｐ値の差異は、４週目で０．０２５９、１２週目で０．０３６５、および２６週目で０．００５６であった。タップ速度の増大は、改善を示す。Ｙ軸の測定値の単位は、回数（Ｈｚ）である。
【図３９−１】図３９ａ〜３９ｂを示す。図３９ａおよび３９ｂ：Ｑ運動  タップ速度  打鍵間隔（ＩＯＩ）。９０ｍｇのプリドピジンのｂｉｄ投与は、９０ｍｇのｂｉｄについて、ベースラインからの一貫性のある、有意な改善を示した。９０ｍｇのプリドピジンのｂｉｄのデータは、このグラフの下段の線で示され、プラセボのデータは、このブラフの上段の線で示されている。９０ｍｇのプリドピジンのｂｉｄと、プラセボとのｐ値の差異は、４週目で０．０３４２、１２週目で０．０３６８、および２６週目で０．０１６２であった。タップ間隔の減少は、改善を示す。図３９ａのＹ軸の測定値の単位は、回数（Ｈｚ）である。図３９ｂは、タップ速度−打鍵間隔−ＭＮ−手−Ｌ（秒）の完全分析セットのベースラインからの経時的（週）な変化を示す。
【図３９−２】図３９ｃ〜３９ｆを示す。  図３９ｃ：運動制御の客観的薬力学的尺度における改善：５２週目のＦＡＳの、Ｑ運動：タップ速度−打鍵間隔−ＭＮ−手（秒）のベースラインからの変化。下表では、図３９ｃに対応するデータおよびＰ値が提供される。４５ｍｇのｂｉｄ治療患者で、改善傾向が確認された。
【表１５０】
2019524898.tif 000151
図３９ｄ：運動制御の客観的薬力学的尺度における改善：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＱ運動：タップ速度−打鍵間隔−ＭＮ−手（秒）のベースラインからの変化。下表では、図３９ｄに対応するデータおよびＰ値が提供される。全治療群で、改善傾向が確認された。
【表１５１】
2019524898.tif 000152
図３９ｅ：運動制御の客観的薬力学的尺度における改善：５２週目のＦＡＳの、Ｑ運動：回内−回外−回数−ＭＮ−手（Ｈｚ）のベースラインからの変化。下表では、図３９ｅに対応するデータおよびＰ値が提供される。４５ｍｇのｂｉｄ治療患者で、改善傾向が確認された。
【表１５２】
2019524898.tif 000153
図３９ｆ：運動制御の客観的薬力学的尺度における改善：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のＱ運動：回内−回外−回数−ＭＮ−手（Ｈｚ）のベースラインからの変化。下表では、図３９ｆに対応するデータおよびＰ値が提供される。４５ｍｇのｂｉｄ治療患者で、改善傾向が確認された。
【表１５３】
2019524898.tif 000154
【図４０】図４０ａ〜４０ｂを示す。  図４０ａ：２６週目の患者の認知機能評価バッテリーの改訂ホプキンス言語学習テスト（ＣＡＢ  ＨＶＬＴ−Ｒ）スコアのベースラインからの変化。下表では、図４０ａに対応するＰ値が提供される。プリドピジンを投与された患者は２６週で、ＣＡＢ  ＨＶＬＴ−Ｒスコアの有意な改善が観察されなかった。
【表１５４】
2019524898.tif 000155
図４０ｂ：５２週目の患者の認知機能評価バッテリーの改訂ホプキンス言語学習テスト（ＣＡＢ  ＨＶＬＴ−Ｒ）スコアのベースラインからの変化。下表では、図４０ｂに対応するＰ値が提供される。４５ｍｇのｂｉｄのプリドピジンを投与された患者は５２週で、ＣＡＢ  ＨＶＬＴ−Ｒスコアの改善傾向が観察された。
【表１５５】
2019524898.tif 000156
【図４１】図４１ａ〜４１ｄを示す。  図４１ａ：２６週目の患者の認知機能評価バッテリーのＣＡＢトレイルメイキングテストスコアのベースラインからの変化。下表では、図４１ａに対応するＰ値が提供される。プリドピジンを投与された患者は２６週で、ＣＡＢトレイルメイキングテストスコアの有意な改善が観察されなかった。
【表１５６】
2019524898.tif 000157
図４１ｂ：５２週目の患者の認知機能評価バッテリーのＣＡＢトレイルメイキングテストスコアのベースラインからの変化。下表では、図４１ｂに対応するＰ値が提供される。プリドピジンを投与された患者は５２週で、ＣＡＢトレイルメイキングテストスコアの改善傾向が観察された。
【表１５７】
2019524898.tif 000158
図４１ｃ：２６週目の患者の認知機能評価バッテリーのＣＡＢの３Ｈｚペースタッピングのベースラインからの変化。下表では、図４１ｃに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１５８】
2019524898.tif 000159
図４１ｄ：５２週目の患者の認知機能評価バッテリーのＣＡＢの３Ｈｚペースタッピングのベースラインからの変化。下表では、図４１ｄに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１５９】
2019524898.tif 000160
【図４２】ＴＦＣの低下年率（ｙ軸）は、疾患の初期段階でより大きい（Ｍａｒｄｅｒ  ２０００）。
【図４３】図４３ａ〜４３ｂを示す。  図４３ａ：（１）ハンチントン病の対症療法におけるプリドピジン（ＡＣＲ１６）の非盲検継続試験（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ）（ｎ＝５０）、（２）コエンザイムＱ１０およびレマセミド：ＨＤにおける評価（ＣＡＲＥ−ＨＤ）（ｎ＝８０）（Ｋｉｅｂｕｒｔｚ  ２００１）および（３）ハンチントン病（ＨＤ）におけるコエンザイムＱ１０（２ＣＡＲＥ）（ｎ＝２１３）：ベースラインからのＴＦＣスコア変化（非マッチングコホート）、のプラセボ群のＴＦＣベースラインからの平均変化。１２ヶ月の時点の円マークは、プリドピジンで治療されたＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ対象の機能低下速度で観察された約１ポイントの差異を表す。  図４３ｂ：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２の、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験の被験者（ｎ＝５４〜６２）の５２週目の経時的にプロットしたＴＦＣスコアのベースラインからの変化。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。Ｙ軸は、ＴＦＣスコアのベースラインからの変化、ｘ軸は、週単位の治療時間である。
【図４４】図４４ａ〜４４ｅを示す。  図４４ａ〜４４ｃは、初期ＨＤ（段階１〜２の患者）でプリドピジンを支持する傾向を示す、複数の歩行運動関連エンドポイントを示すグラフである。ＴＭＳデータは、強いプラセボ効果を示した。５２週で、ＴＭＳの改善傾向が観察された。  図４４ａ：ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行：５２週の初期ＨＤ。下表では、図４４ａに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６０】
2019524898.tif 000161
図４４ｂ：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のタイムドアップアンドゴーテスト（秒）。下表では、図４４ｂに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６１】
2019524898.tif 000162
図４４ｃ：プリドピジン治療ＨＤ１患者の５２週目のウォーク１２の改善。下表では、図４４ｃに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６２】
2019524898.tif 000163
図４４ｄおよび４４ｅ：それぞれ、２６週目および５２週目ＨＤ、プリドピジン治療ＨＤ１患者の不随意運動：総合最大舞踏病（ＴＭＣ）。
下表では、図４４ｄに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６３】
2019524898.tif 000164
下表では、図４４ｅに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６４】
2019524898.tif 000165
【図４５】図４５ａ〜４５ｂを示す。図４５ａ〜４５ｂ：ＰＲＩＤＥ−ＨＤの経時的にプロットしたＴＭＳ完全分析セットにおける経時的にプロットしたＴＭＳのベースラインからの変化。ベースライン値からの変化は、ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤと類似しているので、データは、ＴＭＳのベースラインからの変化の前のデータを複製している。ベースラインからのＴＭＳ変化の減少は、改善を示す。Ｙ軸は、ＴＭＳのベースラインからの変化、ｘ軸は、週単位の治療時間である。図４５ｂ：ＨＤ１患者の経時的にプロットしたＴＭＳのベースラインからの変化。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。４５ｍｇのｂｉｄは、５２週後のＴＭＳスコアの改善を示す。Ｙ軸は、ＴＭＳのベースラインからの変化、ｘ軸は、週単位の治療時間である。
【図４６−１】図４６ａ〜４６ｅを示す。図４６ａ〜４６ｖは、歩行運動関連の改訂版身体機能検査（ＭＰＰＴ）データを示す。それぞれのグラフの下の表は、そのグラフに対応するデータおよびＰ値を提供する。  図４６ａ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ総合スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。ｍＰＰＴは、標準化された９項目の試験を用いて、身体的および機能的作業における患者の動作を定量化する。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。４５ｍｇのｂｉｄの投与は、５２週後のｍＰＰＴスコアの改善を示す。Ｙ軸は、ｍＰＰＴのベースラインからの変化、ｘ軸は、週単位の治療時間である。  図４６ｂ：２６週目のｍＰＰＴ総合スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４６ｂに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６５】
2019524898.tif 000166
図４６ｃ：５２週目のｍＰＰＴ総合スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４６ｃに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６６】
2019524898.tif 000167
図４６ｄ：ＴＦＣ＜７のベースラインを有するプリドピジン治療患者の２６週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｄに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６７】
2019524898.tif 000168
図４６ｅ：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の２６週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｅに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６８】
2019524898.tif 000169
【図４６−２】図４６ｆ〜４６ｋを示す。  図４６ｆ：ＴＦＣ＜７のベースラインを有するプリドピジン治療患者の５２週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｆに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１６９】
2019524898.tif 000170
図４６ｇ：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｇに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７０】
2019524898.tif 000171
図４６ｈ：プリドピジン治療ＨＤ１患者の２６週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｈに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７１】
2019524898.tif 000172
図４６ｉ：プリドピジン治療ＨＤ２患者の２６週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｉに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７２】
2019524898.tif 000173
図４６ｊ：プリドピジンで治療した、ＢＬ  段階３〜５（ＴＦＣ０〜６）のＨＤ患者の２６週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｊに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７３】
2019524898.tif 000174
図４６ｋ：プリドピジン治療ＨＤ１患者の５２週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｋに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７４】
2019524898.tif 000175
【図４６−３】図４６ｌ〜４６ｐを示す。  図４６ｌ：プリドピジン治療ＨＤ２患者の５２週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｌに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７５】
2019524898.tif 000176
図４６ｍ：プリドピジンで治療した、ＢＬ  段階３〜５のＨＤ患者の５２週目のｍＰＰＴ総合スコアのベースラインからの変化。下表では、図４６ｍに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７６】
2019524898.tif 000177
図４６ｎ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ立位静的バランススコア、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。
図４６ｏ：２６週目のｍＰＰＴ立位静的バランススコア、完全分析セット。下表では、図４６ｏに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７７】
2019524898.tif 000178
図４６ｐ：５２週目のｍＰＰＴ立位静的バランススコア、完全分析セット。下表では、図４６ｐに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７８】
2019524898.tif 000179
【図４６−４】図４６ｑ〜４６ｓを示す。  図４６ｑ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ椅子立ち上がりスコア、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４６ｒ：２６週目のｍＰＰＴ椅子立ち上がりスコア、完全分析セット。下表では、図４６ｒに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１７９】
2019524898.tif 000180
図４６ｓ：５２週目のｍＰＰＴ椅子立ち上がりスコア、完全分析セット。下表では、図４６ｓに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１８０】
2019524898.tif 000181
【図４６−５】図４６ｔ〜４６ｖを示す。  図４６ｔ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ本を持ち上げ棚に置くスコア（Ｌｉｆｔ  ａ  Ｂｏｏｋ  ａｎｄ  Ｐｕｔ  ｉｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｈｅｌｆ  ｓｃｏｒｅ）、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４６ｕ：２６週目のｍＰＰＴ本を持ち上げ棚に置くスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。
【表１８１】
2019524898.tif 000182
図４６ｖ：５２週目のｍＰＰＴ本を持ち上げ棚に置くスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。
【表１８２】
2019524898.tif 000183
【図４７−１】図４７ａ〜４７ｃを示す。図４７ａ〜４７ｙは、歩行運動関連の改訂版身体機能検査（ＭＰＰＴ）データを示す。それぞれのグラフの下の表は、そのグラフに対応するデータおよびＰ値を提供する。  図４７ａ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴジャケットの着脱（Ｐｕｔ  ｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｖｅ  ａ  Ｊａｃｋｅｔ）スコア、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４７ｂ：２６週目のｍＰＰＴジャケットの着脱スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。
【表１８３】
2019524898.tif 000184
図４７ｃ：５２週目のｍＰＰＴジャケットの着脱スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。
【表１８４】
2019524898.tif 000185
【図４７−２】図４７ｄ〜４７ｆを示す。  図４７ｄ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ床のペニーを拾うスコア（Ｐｉｃｋ  ｕｐ  ａ  Ｐｅｎｎｙ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｆｌｏｏｒ）、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４７ｅ：２６週目のｍＰＰＴ床のペニーを拾うスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｅに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１８５】
2019524898.tif 000186
図４７ｆ：５２週目のｍＰＰＴ床のペニーを拾うスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｆに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１８６】
2019524898.tif 000187
【図４７−３】図４７ｇ〜４７ｉを示す。  図４７ｇ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ３６０度回転（Ｔｕｒｎ  ３６０  Ｄｅｇｒｅｅ）スコア、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４７ｈ：２６週目のｍＰＰＴ３６０度回転スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｈに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１８７】
2019524898.tif 000188
図４７ｉ：５２週目のｍＰＰＴ３６０度回転スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｉに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１８８】
2019524898.tif 000189
【図４７−４】図４７ｊ〜４７ｌを示す。  図４７ｊ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴの５０フィートウォーク（５０  Ｆｅｅｔ  Ｗａｌｋ）スコア、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４７ｋ：２６週目のｍＰＰＴの５０フィートウォークスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｋに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１８９】
2019524898.tif 000190
図４７ｌ：５２週目のｍＰＰＴの５０フィートウォークスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｌに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９０】
2019524898.tif 000191
【図４７−５】図４７ｍ〜４７ｏを示す。  図４７ｍ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ階段を１段登る（Ｃｌｉｍｂ  Ｏｎｅ  Ｆｌｉｇｈｔ  ｏｆ  Ｓｔａｉｒｓ）スコア、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４７ｎ：２６週目のｍＰＰＴ階段を１段登るスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｎに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９１】
2019524898.tif 000192
図４７ｏ：５２週目のｍＰＰＴ階段を１段登るスコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｏに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９２】
2019524898.tif 000193
【図４７−６】図４７ｐ〜４７ｔを示す。  図４７ｐ：プリドピジン治療後期段階の、ＢＬ  ＴＦＣ＜７のＨＤ患者の５２週目のｍＰＰＴ階段を１段登るスコアのベースラインからの変化。下表では、図４７ｐに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９３】
2019524898.tif 000194
図４７ｑ：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のｍＰＰＴ階段を１段登るスコアのベースラインからの変化。下表では、図４７ｑに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９４】
2019524898.tif 000195
図４７ｒ：プリドピジン治療ＨＤ１患者の５２週目のｍＰＰＴ階段を１段登るスコアのベースラインからの変化。下表では、図４７ｒに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９５】
2019524898.tif 000196
図４７ｓ：プリドピジン治療ＨＤ２患者の５２週目のｍＰＰＴ階段を１段登るスコアのベースラインからの変化。下表では、図４７ｓに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９６】
2019524898.tif 000197
図４７ｔ：プリドピジン治療後期段階の、ＢＬ  ＴＦＣ０〜６のＨＤ患者の５２週目のｍＰＰＴ階段を１段登るスコアのベースラインからの変化。下表では、図４７ｔに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９７】
2019524898.tif 000198
【図４７−７】図４７ｕ〜４７ｙを示す。  図４７ｕ：治療の４週目〜５２週目までのｍＰＰＴ階段を上る（階段の上り下り）スコア、完全分析セットのベースラインからの変化を示すグラフ。暗色のダイヤモンドマークのラインはプラセボであり、中空丸マークのラインは４５ｍｇ  ｂｉｄであり、三角形マークのラインは６７．５ｍｇ  ｂｉｄであり、ダイヤモンドマークの灰色ラインは９０ｍｇ  ｂｉｄであり、正方形マークのラインは１１２．５ｍｇ  ｂｉｄである。  図４７ｖ：２６週目のｍＰＰＴ階段を上る（階段の上り下り）スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｖに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９８】
2019524898.tif 000199
図４７ｗ：５２週目のｍＰＰＴ階段を上る（階段の上り下り）スコア、完全分析セットのベースラインからの変化。下表では、図４７ｗに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表１９９】
2019524898.tif 000200
図４７ｘ：後期段階の、ＢＬ  ＴＦＣ＜７のＨＤ患者の５２週目のｍＰＰＴ階段を上る（階段の上り下り）スコアのベースラインからの変化。下表では、図４７ｘに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表２００】
2019524898.tif 000201
図４７ｙ：プリドピジン治療ＨＤ１およびＨＤ２患者の５２週目のｍＰＰＴ階段を上る（階段の上り下り）スコアのベースラインからの変化。下表では、図４７ｙに対応するデータおよびＰ値が提供される。
【表２０１】
2019524898.tif 000202
【発明を実施するための形態】
【００９４】
本発明は、治療を必要としているヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、または機能的能力の低下を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。ある実施形態では、方法は、機能的能力を維持すること、機能的能力を改善すること、または機能的能力の低下を小さくすることを含む。
【００９５】
本発明は、治療を必要としているヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、機能的能力の低下速度を小さくする方法、または機能低下速度を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下速度を小さくするまたは機能低下速度を遅らせるように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。ある実施形態では、方法は、機能的能力を維持すること、機能的能力を改善すること、または機能的能力の低下速度を小さくすることを含む。
【００９６】
ある実施形態では、方法は、機能的能力を維持することを含む。別の実施形態では、方法は、機能的能力を改善することを含む。いくつかの実施形態では、機能的能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年、維持または改善される。
【００９７】
別の実施形態では、機能的能力は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定した全機能的能力（ＴＦＣ）であり、ヒト患者は、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣにおける１つまたは複数の改善点を有する。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、プリドピジンの５２週の投与後に、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣにおける１つまたは複数の改善点を有する。別の実施形態では、機能低下速度は、５２週のプリドピジンの投与後、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣにより測定して、１つのポイントより小さい。
【００９８】
一実施形態では、方法は、機能的能力の低下を小さくすることを含む。別の実施形態では、方法は、機能的能力の低下を小さくすることを含み、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。一実施形態では、方法は、機能的能力の低下速度を小さくすることを含む。別の実施形態では、方法は、機能的能力の低下速度を小さくすることを含み、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。いくつかの実施形態では、方法は、機能低下を小さくすることを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも８０％機能的能力の低下が小さくされる、または機能低下速度が遅らされる。別の実施形態では、機能的能力の低下速度は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり、小さくされる。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり、機能低下速度が遅らされる、または機能的能力の低下が減らされる。
【００９９】
一実施形態では、機能的能力は、全機能的能力（ＴＦＣ）である。全機能的能力は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定し得る。全機能的能力はまた、ＵＨＤＲＳ機能評価スケール（ＵＨＤＲＳ−ＦＡＳ）により測定し得る。ある実施形態では、機能的能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週、維持される。
【０１００】
ある実施形態では、ヒト患者は、機能的能力の低下がない。他の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも５２週にわたり、機能的能力の低下がない。
【０１０１】
本発明は、ヒト患者のＨＤの臨床的進行を遅らせる方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、患者のＨＤの臨床的進行を遅らせるように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をＨＤに罹患している患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１０２】
ある実施形態では、ＨＤの臨床的進行は、全機能的能力により測定される。一実施形態では、ＨＤの臨床的進行は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、または２０％〜９０％だけ遅らせられる。別の実施形態では、ＨＤの臨床的進行は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり遅らせられる。さらなる実施形態では、全機能的能力は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定される。
【０１０３】
本発明はまた、ＵＨＤＲＳ全機能的能力により測定して、治療を必要としているヒト患者の機能低下を減らす方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能低下を減らすように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をヒト患者に定期的に経口投与することを含み、ヒト患者はＨＤに罹患しており、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０１０４】
ある実施形態では、機能低下は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定される。別の実施形態では、方法は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり、機能低下を減らすことを含む。
【０１０５】
本発明はまた、ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１０６】
本発明はまた、ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１０７】
一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週の期間にわたり、ヒト患者の日常生活動作を行う能力が維持される、改善される、またはその低下が小さくされる。一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の日常生活動作を行う能力が維持される、改善される、またはその低下速度が小さくされる。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持することを含む。ある実施形態では、日常生活動作を行う能力は、ＴＦＣの日常生活動作（ＡＤＬ）ドメインにより測定される。
【０１０８】
本発明はまた、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善する、またはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１０９】
本発明はまた、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１１０】
別の実施形態では、投与することは、ヒト患者の収入を管理する能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下をさらに小さくする。ある実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の収入を管理する能力が維持される、改善される、またはその低下が小さくされる。別の実施形態では、投与することは、ヒト患者の収入を管理する能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下速度をさらに小さくする。ある実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の収入を管理する能力が維持される、改善される、またはその低下速度が小さくされる。一実施形態では、方法は、ヒト患者の収入を管理する能力を維持することを含む。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の収入を管理する能力を改善することを含む。いくつかの実施形態では、収入を管理する能力は、ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定される。
【０１１１】
一実施形態では、投与することは、ヒト患者の家事を行う能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下速度をさらに小さくする。別の実施形態では、投与することは、ヒト患者の家事を行う能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下をさらに小さくする。
【０１１２】
本発明はまた、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１１３】
本発明はまた、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１１４】
ある実施形態では、家事を行う能力は、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの家事ドメインにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者の家事を行う能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、維持または改善される。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の家事を行う能力を維持することを含む。一実施形態では、方法は、ヒト患者の家事を行う能力を改善することを含む。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の家事を行う能力が維持または改善され、またはその低下速度が小さくされる。さらなる実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の家事を行う能力が維持または改善され、またはその低下が小さくされる。
【０１１５】
一実施形態では、投与することは、ヒト患者のケアレベルを、さらに維持する、改善する、またはその低下速度をさらに小さくする。別の実施形態では、投与することは、ヒト患者のケアレベルを、さらに維持する、改善する、またはその低下をさらに小さくする。
【０１１６】
本発明はまた、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１１７】
本発明はまた、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１１８】
ある実施形態では、ケアレベルは、ＴＦＣのケアレベルドメインにより測定される。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者のケアレベルが維持または改善され、またはその低下速度が小さくされる。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者のケアレベルが維持または改善され、またはその低下が小さくされる。別の実施形態では、方法は、ヒト患者のケアレベルを維持することを含む。
【０１１９】
一実施形態では、１日当たり１３５〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが４５ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇの投与量のプリドピジンが６７．５ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが９０ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが１１２．５ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。
【０１２０】
本発明は、治療を必要としているヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアを低減するまたはジストニアのレベルを維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１２１】
一実施形態では、ジストニアは、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者のジストニアのレベルは、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、低減または維持される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ジストニアは、四肢ジストニアである。
【０１２３】
本発明は、治療を必要としているヒト患者の四肢ジストニアを治療する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の四肢ジストニアを治療するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。多くの実施形態では、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）目的の用量と異なる量の滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。
【０１２４】
ある実施形態では、１日当たり１３５〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
【０１２５】
別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、２６週超、少なくとも５２週、少なくとも５４週、または少なくとも７８週、少なくとも１０４週またはそれを超える期間にわたり、投与される。別の実施形態では、四肢ジストニアを治療することは、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減すること、および／またはヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止することを含む。
【０１２６】
本発明は、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するおよび／またはヒトＨＤ患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するおよび／またはヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１２７】
別の実施形態では、四肢ジストニアを治療することは、ヒト患者の指タッピング能力の障害を防止すること、および／またはＱ運動：回内−回外−回数−ＭＮ−手（Ｈｚ）試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止することを含む。別の実施形態では、治療することは、ヒト患者のＱ運動  タップ速度  回数を改善することを含む。別の実施形態では、治療することは、ヒト患者のＱ運動  タップ速度  打鍵間隔（ＩＯＩ）を改善することを含む。
【０１２８】
本発明は、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１２９】
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
【０１３０】
さらに、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１３１】
また、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法が提供され、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１３２】
ある実施形態では、ヒト患者の歩行およびバランスは、ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアで測定される。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の歩行およびバランスが改善または維持され、またはその低下が小さくされる。
【０１３３】
ある実施形態では、ヒト患者の歩行およびバランスは、ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアで測定される。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の歩行およびバランスが改善または維持され、またはその低下が遅らされる。
【０１３４】
本発明は、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１３５】
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
【０１３６】
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１３７】
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１３８】
ある実施形態では、ヒト患者の自立性は、ＵＨＤＲＳ自立性スコアで測定される。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の自立性が改善または維持され、またはその低下が遅らされる。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の自立性が改善または維持され、またはその低下が小さくされる。
【０１３９】
本発明は、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能であってもよい。
【０１４０】
一実施形態では、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
【０１４１】
さらに、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法が提供され、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能として理解され得る。
【０１４２】
さらに、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法が提供され、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能として理解され得る。
【０１４３】
ヒト患者の認知ドメインは、例えば、認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）により測定され得る。ヒト患者の認知ドメインはまた、ホプキンス言語学習テスト−改訂版（ＨＶＬＴ−Ｒ）により測定され得る。ヒト患者の認知ドメインは、ペースタッピング試験、モントリオール認知機能評価（ＭｏＣＡ）スケールまたは符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）によりさらに測定され得る。ヒト患者の認知ドメインはまた、トレイルメイキングテストＢ（ＴＭＴ−Ｂ）によってもさらに測定され得る。一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の認知ドメインが維持または改善され、またはその低下が遅らされる。いくつかの実施形態では、ヒト患者の認知ドメインの低下を遅らせることは、認知機能低下の速度を遅らせることを含む。一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の認知ドメインが維持または改善され、またはその低下が小さくされる。
【０１４４】
本発明は、治療を必要とするヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。多くの実施形態では、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）目的の用量と異なる量の滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、および／または（ｃ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。
【０１４５】
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度は、例えば、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定され得る。
【０１４６】
治療を必要としているヒト患者の運動機能を改善するまたは維持する方法がさらに提供され、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動機能を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１４７】
運動機能は、例えば、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコア、舞踏病を除くＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコアまたはジストニアを除くＵＨＤＲＳ  ＴＭＳスコアにより測定され得る。
【０１４８】
ある実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、運動機能は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週にわたり、維持または改善される。
【０１４９】
本発明は、治療を必要としているヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１５０】
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。舞踏病のレベルを低減してもよい。
【０１５１】
本発明は、治療を必要としているヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１５２】
本発明は、治療を必要としているヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１５３】
一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の舞踏病が改善または維持され、またはその増大が遅らされる。ある実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の舞踏病が改善または維持され、またはその増大が小さくされる。ヒト患者の舞踏病は、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病スコアにより測定され得る。
【０１５４】
本発明は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善する、維持するまたはその低下を減らすまたは小さくする方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善する、維持するまたはその低下を減らすまたは小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１５５】
一実施形態では、方法は、ヒト患者の行動および／または精神状態を維持することを含む。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善することを含む。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の行動および／または精神状態が改善または維持され、またはその低下が低減または小さくされる。
【０１５６】
ヒト患者の行動および／または精神状態は、問題行動評価（ＰＢＡ）総合スコアにより測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、抑うつ気分のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、短気のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、自発性の欠如またはアパシーのための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、問題行動評価・短縮版−アパシーサブ項目により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、アパシー評価スケール（ＡＥＳ）により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態は、強迫衝動のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、混乱行動（ｄｉｓｏｒｉｅｎｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）のための問題行動評価により測定し得る。いくつかの実施形態では、ヒト患者の行動および／または精神状態は、問題行動評価・短縮版−アパシーサブ項目または問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）により測定し得る。
【０１５７】
本発明は、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１５８】
一実施形態では、ヒト患者の不随意運動は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、低減または維持される。患者の不随意運動は、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ不随意運動スコアにより測定し得る。
【０１５９】
本発明は、ヒト患者の運動を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１６０】
一実施形態では、ヒト患者の運動は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、改善または維持される。ヒト患者の運動は、タイムドアップアンドゴーテストにより測定し得る。ヒト患者の運動はまた、ウォーク１２総合スコアにより測定し得る。ヒト患者の運動は、患者の歩行能力によりさらに測定し得る。
【０１６１】
本発明は、ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の身体的作業行う能力を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１６２】
一実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、改善または維持される。一実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）により測定される。
【０１６３】
別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ階段昇降テストにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ総合スコアにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ立位静的バランス試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ椅子立ち上がり試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ本を持ち上げ棚に置く試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴジャケットの着脱試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ床のペニーを拾う試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ３６０度回転試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ５０フィートウォーク試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ階段を１段登る試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ階段を登る試験（階段の上り下り）により測定される。
【０１６４】
本発明は、ヒト患者の生活の質を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の生活の質を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０１６５】
一実施形態では、ヒト患者の生活の質は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、改善または維持される。別の実施形態では、ヒト患者の生活の質は維持される。別の実施形態では、ヒト患者の生活の質は、ハンチントン病生活の質（ＨＤ−ＱｏＬ）スコアにより測定される。
【０１６６】
本発明は、ＨＤ患者の全機能的能力の自然低下を低減させる方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の全機能的能力の自然低下を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。一実施形態では、自然低下は、２０％〜７０％、３０％〜６０％、または３５％〜４５％低減される。別の実施形態では、自然低下は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％低減される。ある実施形態では、自然低下は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣで測定して、０．１６〜０．５６、０．２４〜０．４８、０．２８〜０．３６ポイント／年だけ小さくされる。別の実施形態では、自然低下は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣで測定して、０．１６、０．２４、０．３２、０．４、０．４８、または０．５６ポイント／年だけ小さくされる。
【０１６７】
ニューロフィラメント軽タンパク質（ＮｆＬ）をＨＤ患者の神経変性のバイオマーカーとして用い得る（Ｂｙｒｎｅ  ２０１７）。血漿中のＮｆＬ濃度は、進行しているＨＤ病で増加することが明らかになった。したがって、ＨＤ患者の血漿中のＮｆＬ濃度は、ＨＤ患者の神経損傷を評価し、予測する手段を提供し得る（Ｂｙｒｎｅ  ２０１７）。さらに、結果は、血液中のＮｆＬは、ＣＳＦ中のＮｆＬ濃度の信頼性の高い推定値を与える可能性があることを示唆している（Ｂｙｒｎｅ  ２０１７）。
【０１６８】
本発明は、ＨＤ患者のニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を維持する、低減する、またはその増大を小さくする方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を維持する、低減する、またはその増大を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。一実施形態では、ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度の増大が、ヒト患者中で小さくされる。別の実施形態では、ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度は、ヒト患者中で維持または低減される。
【０１６９】
本発明は、ＨＤに罹患している対象のプリドピジン治療に対する臨床的応答性を予測する方法をさらに提供し、該方法は、一定量のプリドピジンを投与し、対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量を評価し、それにより、プリドピジンに対する臨床的応答性を予測することを含む。
【０１７０】
一実施形態では、方法は、ベースラインに比べて、プリドピジンの投与後に対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量が減少した場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床的応答性を予測することをさらに含む。一実施形態では、方法は、ベースラインに比べて、プリドピジンの投与後に対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量が維持される場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床的応答性を予測することをさらに含む。別の実施形態では、方法は、プリドピジンの投与後に対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量が増加する場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床的応答性を予測することをさらに含む。この段落中、ベースラインは、プリドピジンの投与の前のニューロフィラメント軽タンパク質の量である。
【０１７１】
一実施形態では、対象は、バイオマーカーの量が基準値より高い場合に、プリドピジン奏効者として特定される。別の実施形態では、対象は、バイオマーカーの量が基準値より低い場合に、プリドピジン奏効者として特定される。
【０１７２】
別の実施形態では、対象がプリドピジン奏効者として特定される場合、対象はその後、プリドピジンを含む医薬組成物を投与される。
【０１７３】
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
【０１７４】
ある実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患している。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の単位用量は、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含む。
【０１７６】
ある実施形態では、前記医薬組成物は１日２回投与される。別の実施形態では、各々の投与時に同じ量の医薬組成物が投与される。ある実施形態では、２用量が少なくとも６時間の間隔で、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、２６週超、少なくとも５２週、または少なくとも７８週の期間にわたり、投与される。
【０１７７】
一実施形態では、患者は、治療を開始する前に≧２５のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、患者は、治療を開始する前に９０％未満のＵＨＤＲＳ−ＩＳ（ＵＨＤＲＳ−自立性尺度）スコアを有する。別の実施形態では、患者は、ハンチントン遺伝子中に３６個以上のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ハンチントン遺伝子中に４４個超のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ハンチントン遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。別の実施形態では、ヒト患者は、９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７〜１０のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、０〜６のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個を超えるＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。
【０１７８】
一実施形態では、プリドピジンはプリドピジン塩酸塩である。
【０１７９】
ある実施形態では、目的の投与量とは異なる滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の半分の量である。別の実施形態では、滴定用量は、１日当たり１回投与で投与され、目的の投与量は１日当たり２回投与で投与される。一実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、７〜２１または７〜１４日間投与される。別の実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、７日間、１４日間、または２１日間投与される。滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、１４日間投与されるのが好ましい。
【０１８０】
ある実施形態では、前記方法は、ベースラインに比べて、ヒト患者の他のＨＤ症状を悪化させないことをさらに含む。ある実施形態では、方法は、プリドピジンを投与されていないヒト患者と比較して、他のＨＤ症状を悪化させないことをさらに含む。別の実施形態では、症状は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり悪化されない。
【０１８１】
ヒト患者の機能的能力の維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、ＡＤＬを含む。
【０１８２】
ヒト患者の機能的能力を維持する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、ＡＤＬを含む。
【０１８３】
ヒト患者の全機能的能力により測定されるＨＤの臨床的進行を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０１８４】
ヒト患者の全機能的能力により測定されたＨＤの臨床的進行を遅らせるための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０１８５】
ヒト患者の日常生活動作を行うヒト患者の能力の維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０１８６】
ヒト患者の日常生活の動作を行うヒト患者の能力の維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０１８７】
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
【０１８８】
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
【０１８９】
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０１９０】
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０１９１】
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【０１９２】
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持するための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【０１９３】
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【０１９４】
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
【０１９５】
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０１９６】
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０１９７】
ヒト患者の自立性の低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０１９８】
ヒト患者の自立性の低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０１９９】
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２００】
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２０１】
ヒト患者の認知ドメインの低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２０２】
ヒト患者の認知ドメインの低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２０３】
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２０４】
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製造される。
【０２０５】
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２０６】
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２０７】
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２０８】
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２０９】
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２１０】
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２１１】
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２１２】
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２１３】
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２１４】
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２１５】
ヒト患者の運動の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２１６】
ヒト患者の運動の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２１７】
本発明はパッケージも提供し、該パッケージは、
ａ）プリドピジンを含む医薬組成物；および
ｂ）本発明の方法による医薬組成物の使用説明書、を含む。
【０２１８】
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
【０２１９】
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
【０２２０】
本発明はまた、ＨＤに罹患しているヒト患者の全機能的能力を維持または改善する方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６または５２週にわたりＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定して、ヒト患者の機能的能力を維持する、または全機能的能力を改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２２１】
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７〜１０のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ハンチントン遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する。
【０２２２】
本発明は、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持または改善する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６または５２週にわたり、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの日常生活動作ドメインにより測定して、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
【０２２３】
一実施形態では、投与することは、少なくとも２６または５２週にわたり、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定して、ヒト患者の収入を管理する能力をさらに維持または改善する。
【０２２４】
本発明は、ヒト患者の収入を管理する能力を維持または改善する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６または５２週にわたり、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定して、ヒト患者の収入を管理する能力を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
【０２２５】
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７〜１０のベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。
【０２２６】
本発明は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの家事ドメインにより測定して、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０２２７】
本発明は、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの家事ドメインにより測定して、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０２２８】
本発明は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣのケアレベルにより測定して、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０２２９】
本発明は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣのケアレベルにより測定して、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０２３０】
本発明は、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも５２週間にわたり、ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアにより測定して、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０２３１】
本発明は、ＨＤに罹患しているヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニアスコアにより測定して、ジストニアのレベルを低減または維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０２３２】
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６週にわたり、ＵＨＤＲＳ自立性スコアにより測定して、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
【０２３３】
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６週にわたり、ＵＨＤＲＳ自立性スコアにより測定して、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
【０２３４】
一実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。
【０２３５】
本発明は、ＨＤに罹患しているヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２３６】
一実施形態では、方法は、ヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止することをさらに含む。
【０２３７】
本発明は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の行動および／または精神状態を少なくとも２６週または少なくとも５２週にわたり、短気または混乱行動のための問題行動評価により測定して、改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をＨＤに罹患しているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２３８】
一実施形態では、ヒト患者は、０〜６のベースラインＴＦＣスコアを有し、ヒト患者の行動および／または精神状態が短気のための問題行動評価により測定され、ヒト患者行動および／または精神状態は、少なくとも５２週にわたり改善または維持される。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有し、ヒト患者の行動および／または精神状態が混乱行動のための問題行動評価により測定され、ヒト患者の行動および／または精神状態は、少なくとも２６週にわたり改善または維持される。
【０２３９】
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の機能的能力；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力；
ｅ）ヒト患者のケアレベル；
ｆ）ヒト患者のジストニア；
ｇ）ヒト患者の歩行およびバランス；
ｈ）ヒト患者の自立性；
ｉ）ヒト患者の認知ドメイン；
ｊ）ヒト患者の舞踏病；
ｋ）ヒト患者の行動および／または精神状態；
ｌ）ヒト患者の運動機能；
ｍ）ヒト患者の運動；または
ｎ）ヒト患者の身体的作業を行う能力、を維持する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４０】
本発明はまた、
ａ）機能的能力；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力；
ｅ）ヒト患者のケアレベル；
ｇ）ヒト患者の歩行およびバランス；
ｇ）ヒト患者の自立性；
ｈ）ヒト患者の認知ドメイン；
ｉ）ヒト患者の運動機能；
ｊ）ヒト患者の舞踏病；
ｋ）ヒト患者の行動および／または精神状態；
ｌ）ヒト患者の運動；または
ｍ）ヒト患者の身体的作業を行う能力、を改善する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４１】
本発明はまた、
ａ）ヒト患者のジストニア；
ｂ）ヒト患者の不随意運動；または
ｃ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４２】
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の機能的能力の低下；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力の低下速度；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力の低下速度；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力の低下速度；
ｅ）ヒト患者のケアレベルの低下速度；または
ｆ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下、を減らす方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４３】
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の機能的能力の低下；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力の低下；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力の低下；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力の低下；
ｅ）ヒト患者のケアレベルの低下；または
ｆ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下、を減らす方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４４】
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる；
ｂ）ヒト患者の自立性の低下を遅らせる；または
ｃ）ヒト患者の認知ドメインの低下を遅らせる、方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４５】
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の歩行およびバランスの低下を小さくする；
ｂ）ヒト患者の自立性の低下を小さくする；または
ｃ）ヒト患者の認知ドメインの低下を小さくする、方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４６】
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の全機能的能力により測定して、ＨＤの臨床的進行を遅らせる；または
ｂ）四肢ジストニアを治療する、方法であって、好ましくは、治療が、
ｉ．ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減すること、およびヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止すること；
ｉｉ．ヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止すること；
ｉｉｉ．ヒト患者のＱ運動  タップ速度  回数を改善すること；または
ｉｖ．ヒト患者のＱ運動  タップ速度  打鍵間隔（ＩＯＩ）を改善すること、を含む方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
【０２４７】
本発明は、（１）（ａ）ヒト患者の機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ＨＤの臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）四肢ジストニアを治療する、（ｅ）ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）ヒト患者の運動機能を改善または維持する、（ｋ）ヒト患者の舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下を改善、維持または小さくする、（ｍ）ヒト患者の不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）ヒト患者の運動を改善または維持する、（ｏ）ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）ヒト患者の生活の質を改善または維持する、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物をさらに提供し、該医薬組成物は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである、または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物をさらに提供し、該医薬組成物は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである。
【０２４８】
本発明は、（１）（ａ）ヒト患者の機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ＨＤの臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ヒト患者のジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）ヒト患者の四肢ジストニアを治療する、（ｅ）ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）ヒト患者の運動機能を改善または維持する、（ｋ）ヒト患者の舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下を改善、維持または小さくする、（ｍ）ヒト患者の不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）ヒト患者の運動を改善または維持する、（ｏ）ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）ヒト患者の生活の質を改善または維持する、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、医薬組成物が、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである使用も提供する、または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、薬物が、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与するために処方される使用も提供する。
【０２４９】
本発明はさらに、（１）（ａ）ヒト患者の機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ＨＤの臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ヒト患者のジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）ヒト患者の四肢ジストニアを治療する、（ｅ）ヒト患者の指タッピングの遅れを防ぐ、その振幅を減らす、または指タッピング能力の障害を減らす、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）ヒト患者の運動機能を改善または維持する、（ｋ）ヒト患者の舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下を改善、維持または小さくする、（ｍ）ヒト患者の不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）ヒト患者の運動を改善または維持する、（ｏ）ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）ヒト患者の生活の質を改善または維持する、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための一定量のプリドピジンの使用であって、医薬組成物が、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである使用を提供する、または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、薬物が、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与するために製剤される使用も提供する。
【０２５０】
本明細書で開示のそれぞれの実施形態は、他の開示された各実施形態のそれぞれにも適用可能であることが意図されている。例えば、本明細書に記載の各種要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内にある。加えて、パッケージングの実施形態および医薬組成物の実施形態に記述される要素は、本明細書に記載の方法および使用の実施形態においても使用可能である。
【０２５１】
用語
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、以下の各用語は、下記の定義を有するものとする。
【０２５２】
冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は非限定的である。例えば、「ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ」は、語句の最も広義の意味の定義を含み、１つを超える方法であり得る。
【０２５３】
本明細書で使用される場合、目的を達成するのに有効な量としての「有効な」とは、この開示の方法で使用したときに、過度に有害な副作用（例えば毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴うことなく、合理的な利益／リスク比で、示された治療応答をもたらすのに十分な成分量を意味する。例えば、機能的能力を維持するまたは機能的能力の低下を小さくするために有効な量。特定の有効量は、治療すべき特定の状態、患者の身体条件、治療される哺乳動物のタイプ、治療の持続時間、併用療法（もしあれば）の性質、および用いる特定の製剤、および化合物もしくはその誘導体の構造等の因子と共に変化する。
【０２５４】
本明細書で使用するとき、「治療」または「治療する」とは、例えば症状を低減させること、障害および／または疾患の抑制、退行または停止を誘導することを包含するものである。本明細書で使用される場合、対象における疾患進行または疾患合併の「抑制」とは、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または減少させることを意味する。
【０２５５】
「対象へ投与すること」または「（ヒト）患者へ投与すること」とは、状態、例えば、病的状態に関連する症状を緩和、治癒または低減させるために、対象／患者に医薬、薬物、または療法を与えること、投与すること、または適用することを意味する。投与は、定期的投与であり得る。
【０２５６】
本明細書で使用される場合、「定期的投与」は、一定期間の間隔を開けた反復／周期的投与を意味する。投与間の一定期間は、都度一定であるのが好ましい。定期的投与には、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、週２回、週３回、週４回、などを含み得る。
【０２５７】
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の機能的能力を維持すること」は、プリドピジンの投与期間後の機能的能力スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の機能的能力スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、不変であることを意味する。投与後スコアは、ベースラインスコアと、投与後スコアとの間の差異が統計的に有意でない場合に、不変であると見なされる。機能的能力スコアは、本明細書に記載のようにして測定でき、機能的能力スコアのサブセットを含む。
【０２５８】
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の機能的能力を改善すること」は、プリドピジンの投与期間後の機能的能力スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の機能的能力スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、改善されていることを意味する。
【０２５９】
ＨＤに罹患しているヒト患者の機能的能力スコアは、経時的に低下し得る。このような低下の速度は、機能的能力スコアの低下速度または機能的能力の低下速度または機能低下速度と呼ばれる場合もある。例えば、平均で、機能低下速度またはＴＦＣスコアの低下は、初期段階ＨＤ患者（ＴＦＣスコア７〜１３）の場合、進行期患者（ＴＦＣスコア＜７）より速い。平均で、低下は初期段階ＨＤ患者で、約０．８〜１．２ポイント／年、ＴＦＣ３〜６の患者で、１／２未満（約０．２〜０．３）ポイント／年、およびＴＦＣ０〜２の患者で、０．１未満である（Ｍａｒｄｅｒ  ２０００）。したがって、ＴＦＣは、疾患の初期段階で変化に対して最も敏感である。全機能的能力スコアは、本明細書に記載のようにして測定でき、機能的能力スコアのサブセットを含む。この低下はまた、機能的能力の自然低下または未処理低下と呼ばれることもある。
【０２６０】
したがって、本明細書で使用される場合、「機能的能力の低下速度を小さくする」、「機能低下速度を遅らせる」、「機能低下速度を小さくする」、「機能低下を減らす」、または「機能低下を遅らせる」は、プリドピジンによる同じ治療を受けなかった患者の機能的能力スコアに比べて、プリドピジンの投与期間後の機能的能力スコア（投与後スコア）の低下速度が遅らされる、減らされるまたは低減される。
【０２６１】
本明細書で使用される場合、「機能的能力の低下を小さくする」または「機能的能力の低下を減らす」は、プリドピジンの投与期間後の患者の機能的能力スコアの減少が、プリドピジンによる同じ治療を同じ期間受けなかった患者の機能的能力スコアの低下より小さいことを意味する。
【０２６２】
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持すること」は、プリドピジンの投与期間後の日常生活動作（ＡＤＬ）スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の日常生活動作スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、不変であることを意味する。投与後スコアは、ベースラインスコアと、投与後スコアとの間の差異が統計的に有意でない場合に、不変であると見なされる。日常生活動作スコアは、全機能的能力スコアのサブセットであり、本明細書に記載のようにして測定できる。
【０２６３】
６つの基礎的ＡＤＬ：食事、入浴、着衣、排泄、移動（機能的運動性）および排泄抑制能力、がある。ＡＤＬは、次のようにスコア化される：全面介護を要求する患者＝０、大雑把な作業のみ実行できる患者＝１、最小限の障害の患者＝２、障害のない患者（正常）＝３．
【０２６４】
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の収入を管理する能力を維持すること」は、プリドピジンの投与期間後の収入管理スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の収入管理スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、不変であることを意味する。投与後スコアは、ベースラインスコアと、投与後スコアとの間の差異が統計的に有意でない場合に、不変であると見なされる。収入管理スコアは、全機能的能力スコアのサブセットであり、本明細書に記載のようにして測定できる。
【０２６５】
収入管理は、次のようにスコア化される：収入管理ができない患者＝０、大部分の手助けが必要な患者＝１、少しの手助けが必要な患者＝２、手助けを必要としない患者（正常）＝３。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、「ベースラインと比べて、他のＨＤ症状の悪化のないこと」は、プリドピジンの投与期間後のヒト患者のそれぞれのＨＤ症状の重症度が、投与期間の開始直前の症状の重症度（ベースライン）と同じかまたはそれより少ないことを意味する。
【０２６７】
上述したそれぞれのベースラインスコアの場合、一実施形態では、ベースラインスコアの到達の前に患者へのプリドピジンの投与はない。別の実施形態では、ベースラインスコアの到達の前に、患者へ一定量のプリドピジンが投与される。さらなる実施形態では、ベースラインスコアの到達の前に患者に投与されるプリドピジンの量は、ベースラインスコアの到達の後で患者に投与されるプリドピジンの量より少ないまたはそれより多い。
【０２６８】
本明細書中で使用される場合、ミリグラムで測定されたプリドピジンの「量」または「投与量」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するプリドピジンのミリグラムを意味する。例えば、「９０ｍｇのプリドピジンの投与量」は、製剤中のプリドピジンの形態に関係なく、製剤中のプリドピジン酸の量が９０ｍｇであることを意味する。したがって、塩の形態、例えばプリドピジン塩酸塩において、９０ｍｇのプリドピジンの投与量を提供するのに必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して９０ｍｇよりも大きいであろう。
【０２６９】
本明細書で開示の任意の領域で、その範囲内にある百分の１、１０分の１および整数の全ての単位量は、本発明の一部として具体的に開示される。したがって、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３、・・・、０．０９；０．１、０．２、・・・、０．９；および１、２、・・・、４９ｍｇ単位量が本発明の実施形態として含まれる。
【０２７０】
本明細書で使用される場合、「プリドピジン」は、プリドピジン塩基または薬学的に許容可能なその塩、ならびに、誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのプリドピジンおよび塩を意味する。重水素濃縮プリドピジンおよび塩ならびにその調製法の例は、米国特許出願公開第２０１３−０１９７０３１号、同第２０１６−０１６６５５９号および同第２０１６−００９５８４７号で見つけられ得る。これらの出願公開のそれぞれの全内容は、本明細書に参照により組み込まれる。特定の実施形態では、プリドピジンには、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態では、プリドピジンはその塩酸塩の形態であるのが好ましい。
【０２７１】
「重水素濃縮」は、一定量の化合物中で、任意の当該部位での重水素の存在量が、その部位の天然の重水素の存在量より多いことを意味する。天然の重水素分布は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮」化合物では、その当該部位の重水素の存在量は、０．０１５６％より多く、０．０１５６％超〜１００％の範囲にある。重水素濃縮化合物は、水素を重水素と交換するか、または重水素濃縮出発材料を用いて化合物を合成することにより得られる。
【０２７２】
薬学的に許容可能な塩
本発明に従って使用するための活性化合物は、目的の投与に適する任意の形態で提供してよい。好適な形態には、薬学的に（すなわち生理学的に）許容可能な塩、および本発明の化合物のプレドラッグまたはプロドラッグの形態が含まれる。
【０２７３】
医薬的に許容可能な付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−酒石酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒性無機および有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は当技術分野で周知の、記載された手順によって形成し得る。
【０２７４】
医薬組成物
本発明による使用のための化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、必要に応じて、活性成分を生理学的に許容される塩の形態で、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣用的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【０２７５】
ある実施形態では、本発明は、１種または複数の医薬的に許容可能な担体、および必要に応じ、当該技術において既知で、使用されている治療的および／または予防的成分と共に、活性化合物または薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含有する医薬組成物を提供する。担体は、他の製剤成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０２７６】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の好都合な経路で投与され得る。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、または液体の形態で、および非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内の注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準の方法および従来の技術を使用することにより、当業者が製造することができる。所望であれば、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物を用いてよい。
【０２７７】
製剤化および投与の技術に関する更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版で見つけ得る。
【０２７８】
略語表
本願の全体を通して、以下の略語が使用される。
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＤＬ：日常生活動作；ＡＲ：自己回帰；ＡＵＣ：濃度−時間曲線下面積；ｂｉｄまたはｂ．ｉ．ｄ．：１日２回；ＢＬ＝ベースライン；ＣＡＢ：認知評価のバッテリー；ＣＡＢ  ＨＶＬＴ−Ｒ：認知機能評価バッテリー  ホプキンス言語学習テスト、；改訂版ＣＧＩ−Ｃ：変化の臨床全般の印象；ＣＧＩ−Ｓ：重症度の臨床全般の印象；ＣＩ：信頼区間；ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ：臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力；ＣＩＢＩＳ：臨床医の面接に基づく重症度の印象；ＣＩＯＭＳ：医科学の国際組織のための協議会；Ｃｍａｘ：最大の観察された血漿薬物濃度；ＣＮＳ：中枢神経系；ＣＲＦ：症例報告書；ＣＲＯ：開発業務受託機関；ＣＳ：化合物の対称性；Ｃ−ＳＳＲＳ：コロンビア−自殺深刻度評価尺度；ＣＹＰ：チトクロームＰ４５０；ＤＳＭ−ＩＶ  ＴＲ：診断および統計マニュアル−第４版テキスト改訂；ＥＭ：高代謝群；ＥＵ：欧州連合；ＦＡ：機能評価；ＦＡＳ：完全分析セット；Ｆｒｅｑ：タッピング回数；ＧＣＰ：医薬品臨床試験の実施基準；ＧＦＶ−Ｃ：静止位相における把持力の変動；ＧＧＴ：γ−グルタミルトランスペプチダーゼ；ＨＡＲＴ：ハンチントン病ＡＣＲ１６ランダム化試験；ＨＣＧ：ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ＨＤ：ハンチントン病；ＨＤ−ＱｏＬ＝ハンチントン病の生活の質；ＨＶＬＴ−Ｒ：ＨＡＤ−ＣＡＢホプキンス言語学習テスト、改訂版；ＩＣＨ：調和に関する国際会議；ＩＥＣ：独立倫理委員会；ＩＯＩ：打鍵間隔：ＩＰＩ：ピーク間隔；ＩＲＢ：施設内審査委員会；ＩＲＴ：双方向自動応答技術；ＩＳ：自立性スコア；ＩＴＩ：タップ間隔；ＩＴＴ：治療意図；ＬＳＯ：地域の安全担当者；ＭＡＤ：複数漸増用量；ＭｅｄＤＲＡ：規制活動のための医学辞典；ＭｅｒｍａｉＨＤ：ハンチントン病における多国籍欧州多施設ＡＣＲ１６試験；ＭＬ：最大見込み；ｍＭＳ：修正運動スコア；ＭｏＣＡ：モントリオール認知機能評価；ＭＳ：多発性硬化症；ＭＴＤ：最大耐量；ＮＭＤＡ：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；ＮＯＡＥＬ：無毒性量；ＰＢＡ−ｓ：問題行動評価−短縮形；ＰＤ：薬力学；ＰＤＳ：身体障害尺度；ＰＫ：薬物動態学；ＰＭ：低代謝群；ＰＰＴ：身体能力試験；Ｑｄ：１日１回；Ｑ運動：定量的運動；ＱｏＬ：生活の質；ＱＴｃＦ：Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法による補正ＱＴ間隔；ＲＢＣ：赤血球；ＲＥＭＬ：制限付き最大見込み；ＳＡＥ：重篤な有害事象；ＳＤ：標準偏差；ＳＤＭＴ：記号数字モダリティー試験；ＳＯＣ：器官別大分類；ＳＯＰ：標準操作手順；ＳＵＳＡＲ：疑いのある予期しない重篤な有害反応；ｔ１／２：半減期；ＴＣ＝電話調査；ＴＤ：タップ持続時間；ＴＦ：タップ力；ＴＦＣ：全機能的能力；ＴＭＳ：総運動スコア；ＴＭＳ不随意運動＝家事動作およびジストニアスコアを組み合わせた場合のＴＭＳ。ＴＵＧ：タイムドアップアンドゴー試験；ＵＨＤＲＳ：ハンチントン病統一評価尺度；ＵＬＮ：正常範囲の上限；ＵＳ：米国；ＷＢＣ：白血球；ＷＨＯ：世界保健機関；ＷＨＯ Ｄｒｕｇ：薬物世界保健機関薬物辞書；ΔＨＲ：心拍数のベースラインからの変化；ΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦのベースラインからの変化；ΔΔＨＲ：プラセボ補正後の心拍数のベースラインからの���化；プラセボ対照試験−ハンチントン病；ΔΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦにおけるプラセボ補正後のベースラインからの変化；ｗｋ：週；ＥＱ５Ｄ−５Ｌ：欧州生活の質−５次元（５レベル）。
【０２７９】
臨床試験
健康な被験者の８つの試験（そのうちの１つの試験には統合失調症の患者も含まれていた）、パーキンソン病の患者の１つの試験、統合失調症の患者の２つの試験（上記で述べた試験を含む）、およびＨＤの患者の６つの試験（１つの非盲検継続試験を含む）を含む、プリドピジンを用いた１６の臨床試験が完了している。加えて、ＨＤ患者のプリドピジンのための人道的使用プログラムがヨーロッパで進行中であり、また非盲検長期安全性試験が米国（ＵＳ）およびカナダで進行中である。これらの試験の概要は、国際公開第２０１４／２０５２２９号で発表されている。この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８０】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってさらに良く理解されるであろうが、当業者は、詳細な具体的な実験は後述の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
【０２８１】
実施例
実施例１：ＨＤ患者の対症療法のためのプリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇの１日２回投与とプラセボ投与を比較して安全性および有効性を評価する、第ＩＩ相の用量設定、ランダム化、並行群、二重盲検プラセボ対照試験（「ＰＲＩＤＥ−ＨＤ」）
【０２８２】
本試験は、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳを用いて、少なくとも５２週にわたる１日２回（ｂｉｄ）のプリドピジン４５ｍｇ〜１１２．５１ｍｇの治療のＨＤ患者の運動障害に対する有効性を評価した。この試験はまた、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）に対する、プリドピジン４５ｍｇ〜１１２．５ｍｇのｂｉｄによる少なくとも５２週の治療の効果を評価した。この研究はまた、ＵＨＤＲＳ尺度の全機能的能力（ＴＦＣ）および認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）に対するプリドピジン４５ｍｇ〜１１２．５ｍｇのｂｉｄによる少なくとも５２週の治療の効果を評価した。この試験はまた、全ての患者からのデータをＨＤ亜集団で得られたデータと比較した。この試験はまた、（ｉ）少なくとも５２週の治療の間、ＨＤ患者への一連のプリドピジン投与量の安全性および耐容性を評価し、（ｉｉ）試験集団でのプリドピジンの薬物動態（ＰＫ）を調査し、（ｉｉｉ）プリドピジンへの暴露と結果の測定値との間の関連性（例えば臨床的有効性と毒性パラメータ）を調査した。
【０２８３】
試験設計
一般的設計と試験スキーム
これは、ＨＤの運動障害の治療において、プリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇおよび１１２．５ｍｇのｂｉｄを、プラセボと対比して、有効性および安全性を比較したランダム化、並行群、二重盲検、プラセボ対照試験であった。患者に対するプリドピジンの投与は、表２にまとめている。試験の手順および評価は、表３にまとめている。選別手順およびその他の手順を含む詳細な臨床手順は、米国特許出願公開第２０１４／０３７８５０８号および国際公開第２０１４／２０５２２９号の実施例３に記載されている。これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８４】
主要なおよび副次的な変数およびエンドポイント
この試験のための主要な有効性変数およびエンドポイントは、２６週または５２週目でのＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ（全てのＵＨＤＲＳ運動ドメイン評点の合計として定義される）のベースラインからの変化とした。運動障害の主要尺度は、ＵＨＤＲＳ運動評価セクションであり、これは、訓練した検査者により管理された。運動評価の第１の部分は、下記に提供される５つのＴＭＳサブスコアからなった。全３１項目の総合計は、総運動スコア（ＴＭＳ）と呼ばれる。副次的な有効性変数およびエンドポイントは、２６週および５２週目のｍＰＰＴのベースラインからの変化であった。
【０２８５】
ｍＰＰＴは身体的な作業における患者の動作を定量化する（Ｂｒｏｗｎ  ２０００）。これは、機能的作業に対する患者の動作を測定する標準化された９項目の試験である（立位静的バランス、椅子立ち上がり、本を持ち上げ棚に置く、ジャケットの着脱、床のペニーを拾う、３６０度回転、５０フィートウォーク、階段を１段登る、階段を上る試験（階段の上り下り））。患者が項目を完遂する速度と精度の両方がスコアリング時に考慮される。この試験の最大スコアは３６であり、より高いスコアはより良い動作を示す。多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）は、歩行および運動の一般的な指標になるように適応され、ウォーク１２と改名された。
【０２８６】
他の有効性変数およびエンドポイント：この試験のための他の有効性変数およびエンドポイントは次の通りである。
総合機能スケール：ベースラインと比較したＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ総合スコア：ＰＤＳスコアのベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ  ＦＡのベースラインからの変化；ベースラインと比較したＣＧＩＣ；ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣのベースラインからの変化；およびＵＨＤＲＳ  ＩＳのベースラインからの変化。
総合／機能スケール：ＨＤ  ＱｏＬのベースラインからの変化；およびウォーク１２スケールのベースラインからの変化。
ＴＭＳサブスコア：手の動きスコア（ＵＨＤＲＳドメイン  指タップ、手回内・回外およびＬｕｒｉａ［拳−手刀−掌試験（ｆｉｓｔ−ｈａｎｄ−ｐａｌｍ  ｔｅｓｔ）］）のベースラインからの変化；歩行およびバランススコア（ＵＨＤＲＳのドメイン歩行、継ぎ足歩行および後方引き倒しテストの合計として定義される）のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ  ｍＭＳ（ＵＨＤＲＳ  ドメインの構音障害、舌突出、指タップ、手回内・回外、ｌｕｒｉａ、剛性、動作緩慢、歩行、継ぎ足歩行、後方引き倒しテストの合計として定義される）のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ舞踏病のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳジストニアのベースラインからの変化；およびＵＨＤＲＳ  ＴＭＳのベースラインからの変化が≦０の患者として定義される、奏効者。
【０２８７】
他の運動評価：
デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスディアドコモトグラフィー手回内・回外、タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）と、ペドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む、Ｑ運動測定におけるベースラインからの変化；ならびにＴＵＧ試験のベースラインからの変化。
認知／精神医学的な評価：
簡易ＨＤ−ＣＡＢのベースラインからの変化：ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング試験、ＨＶＬＴ−Ｒ、３Ｈｚでのペースタッピング、ＯＴＳ；およびＰＢＡ−ｓのベースラインからの変化。
【０２８８】
安全変数およびエンドポイント
安全変数およびエンドポイントには、次のものが含まれる：試験の全体を通してのＡＥ；試験の全体を通してのＱＴｃＦおよび他のＥＣＧパラメータにおけるベースラインからの変化；試験の全体を通しての、臨床安全性検査（臨床化学、血液学、および尿検査）；試験の全体を通してのベースラインＣ−ＳＳＲＳからの変化；試験の全体を通してのバイタルサイン。
【０２８９】
耐容性変数およびエンドポイント
耐容性変数およびエンドポイントには次のものが含まれる：試験を完了できなかった患者の数（％）；およびＡＥのために試験を完了できなかった患者の数（％）。
【０２９０】
薬物動態学的変数およびエンドポイント
主要なＰＫ測定はプリドピジン血漿濃度の決定であった。濃度はプリドピジン母集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また試験患者に対する個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算された。
【０２９１】
試験薬および投与量：プリドピジン（プリドピジン塩酸塩として）は、４５ｍｇプリドピジンを含有する白色硬質ゼラチンカプセルサイズ２、および２２．５ｍｇのプリドピジンを含む白色硬質ゼラチンカプセルサイズ４として提供された。プラセボは、２２．５ミリグラムまたは４５ミリグラムプリドピジンカプセルに一致するが、活性成分は含有せず、賦形剤のみ（ケイ酸化微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム）を含有する白色硬質ゼラチンカプセルとして提供された。
【０２９２】
【表２０２−１】
2019524898.tif 000203
【０２９３】
【表２０２−２】
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【０２９４】
【表２０３−１】
2019524898.tif 000205
【０２９５】
【表２０３−２】
2019524898.tif 000206
【０２９６】
表３の凡例
ａ．これらの来診（Ｖ０およびＶ４〜１２）の手順および評価は、所定の来診時間枠内に完了する限り、数日間にわたり実施してよい。
ｂ．選択規準／除外基準は、患者がランダム化される前に、０日目の選別および再調査時に適合しなければならない。
ｃ．電解質のみ。
ｄ．スクリーニング時の血清妊娠検査（確認のため、必要に応じて尿検査を含む）；その後の時点での尿妊娠検査。血清妊娠検査の不確かな読みは２回チェックすべきであり（尿検査）、必要であれば患者を婦人科医に照会する。
ｅ．スクリーニングでは、１回のＥＣＧが行われる。スクリーニング時に長いＱＴｃＦ間隔（ＱＴｃＦ間隔＞４５０ミリ秒として定義される）の証拠がある場合には、ＥＣＧを２回繰り返して、３回のスクリーニング測定値の平均値が、その患者が本試験への参加に適しているかどうかを決定するために使用される。
ｆ．ベースライン来診時において、投与前ＱＴｃＦは、各々の３回繰り返したＥＣＧ（互いに１０〜２０分以内）（合計９回の記録）の平均値によって決定される。投与後最初のＥＣＧは、最初の投与の１〜２時間後に３回繰り返して実施される。ＰＫ試料は、現場での最初の用量の投与前および該投与の１〜２時間後に収集される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｇ．１回のＥＣＧは午後の投与の前、および該投与の１〜２時間後に３回繰り返して行われる。
ｈ．ＥＣＧは、地方条例により要求されない限り、８週目はオプションである。ＥＣＧは、追加のＥＣＧを正当化する臨床的環境がある場合、例えば、以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血漿の発症を有する患者の場合に、試験責任医師の裁量によって行われるべきである。
ｉ．５２週目に、３回繰り返したＥＣＧおよびＰＫ試料を、最後の試験（朝）の投与の前に採取される。
ｊ．ＥＣＧは経過観察来診時のオプションであるが、以前に観察された心臓の懸念および／またはベースラインからのＱＴｃ変化がある全ての患者については行われるべきである。
ｋ．ＣＡＧ解析、チトクロムＰ４５０  ２Ｄ６状態、遺伝的ＱＴ延長症候群（試験薬投与に続いてＱＴ延長を経験し、試験の中断になった患者においてのみ評価される）、またはプリドピジン応答またはＨＤに関連したいずれか他の遺伝解析を含む。
ｌ．優先的に評価される。
ｍ．安全性電話調査には、簡略化ＰＢＡ−ｓ（抑うつ気分、自殺念慮、不安症、短気、意欲喪失および強迫的行動に対するＰＢＡ質問のサブセット）が含まれる。
ｎ．デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスジアドコモトグラフィー（手回内・回外  タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）、並びにペドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む。
ｏ．ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング試験Ａ＋Ｂ、ＨＶＬＴ−Ｒ、ペースタッピング、ＯＴＳを含む。
ｐ．２週目、１２週目および２０週目に、午後の投与の１〜２時間後にＰＫ試料が採取される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｑ．４、６、１６週目に、午後の投与の前および投与の１〜２時間後にＰＫ試料が採取される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｒ．最後の試験日（５２週目）には、試験薬投与は、投与前のＰＫ試料の取得の後で、試験実施現場で行われる。
ｓ．経過観察来診では、１ＰＫ試料を採取する。ＳＡＥの場合、追加のＰＫサンプリングはＳＡＥに最も近い時点で収集することを目的とすべきである。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｔ．この情報は、併用薬の調査の一部として収集される。
ｕ．採取のみ。
ｖ．試験遵守は、ＴＣ中に再調査される。
ｗ．全ての患者は、全試験期間中、３カプセルを１日２回（ｂｉｄ）、すなわち、朝に３カプセルおよび午後（朝の投与後７〜１０時間）に３カプセルの投与を受けた。試験薬は、早期終了の来診時には投与されなかった。訪問調査時には、午後の投与は施設の現地で実施される。
ｘ．安全性または耐容性の理由のために、試験薬治療を停止しなければならない患者は、試験を継続し、試験薬を摂取しない場合に概説された来診スケジュールに従うことを要求される。
【０２９７】
主要な有効性評価変数およびエンドポイント
ＵＨＤＲＳは、ＨＤに関連した特徴の広範な評価を含んでいる（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６）。ＵＨＤＲＳは、ＨＤの臨床的特徴および経過の均一な評価を提供するために開発された研究ツールである。ＵＨＤＲＳのＴＭＳ構成要素は、ＵＨＤＲＳの１５項目からの３１の評価を含み、各評価は０（正常）〜４（最大異常）の５点尺度で評価される。
【０２９８】
副次的な有効性変数およびエンドポイント
副次的な有効性変数およびエンドポイントの、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）は身体的作業における患者の動作を定量化する（Ｂｒｏｗｎ  ２０００）。それは、機能的作業に対する患者の動作を測定する標準化された９項目の試験である。支援機器は、立位を必要とする作業（項目６〜９）のために許可される。患者が項目を完遂する速度と精度の両方がスコアリング時に考慮された。この試験の最大スコアは３６であり、より高いスコアはより良い動作を示す。
【０２９９】
他の有効性変数およびエンドポイント
臨床医の問診に基づく変化の印象＋介護者入力
ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ（バージョンＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）は、アルツハイマー病における抗認知症薬の試験において開発、検証されたものであり、この種の試験によく使用される（Ｊｏｆｆｒｅｓ  ２０００）。独立の評価者は、プリドピジンまたはプラセボの開始に先立って、患者の全体的な疾患の重症度を評価した。ＣＩＢＩＳとして知られているこの評価は、極めて重篤のＨＤから、無症状ＨＤまでの７点リッカート尺度で患者を評価する。評価が行われるその後の各来診時には、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓが同じ独立の評価者によって管理されるが、これは他のエンドポイントの評価および試験中に患者が経験したＡＥの知識なしに行われる（有効性の尺度としてのＣＩＢＩＣ評価を混乱させないように、または試験を非盲検にしないように）。独立の評価者は、患者および介護者に面接して得られた患者の認知、機能、行動の成績の観測値のみを考慮する。その後、評価者はこれら調査結果をベースライン時の評価と比較した。ベースラインからの変化の全体的な印象（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）は、７点の尺度で評価される：即ち、１＝顕著な改善、２＝中等度の改善、３＝最小限の改善、４＝変化なし、５＝最小限の悪化、６＝中等度の悪化、７＝顕著な悪化である。全ての評価はベースラインを基準にした。より高いスコアは、全体的な機能の悪化を示している。ＨＤでは、患者は自分の欠陥について限られた自覚および認識しか持っていないことが以前の試験で実証されているので、介護者入力を含めることは、全体的な評価のために特に重要である。
【０３００】
身体障害尺度
ＰＤＳは、試験中に身体障害の尺度として使用された。患者は、１０（「全面介護を必要とする固定姿勢−胃切開、カテーテル挿入」）から１００（「正常；明らかな疾患なし」）までのスケールで採点された（Ｍｙｅｒｓ  １９９１）。
【０３０１】
ＵＨＤＲＳ機能評価またはＵＨＤＲＳ総合機能評価
ＵＨＤＲＳのＴＦＡスケールは、日常生活の２５の作業において機能を評価した（例えば、「彼／彼女は慣れた仕事での有給雇用に従事することができますか？」）。各質問には、「はい」または「いいえ」で答えた。
【０３０２】
重症度および変化の臨床的な全体的印象
ＣＧＩ−Ｓは、ベースラインで評価され、ＣＧＩ−Ｃは、ベースラインからの変化を評価するために、以降の全ての時点で使用される。ＣＧＩ−Ｓスケールは、最初は精神障害患者の治療応答を評価するために設計された（Ｇｕｙ  １９７６）が、今では広範囲の疾患において広く使用されている。病気の重症度は、試験責任医師により、７点尺度（１＝正常、全く病気でないから、７＝最も極端に病気である患者）で評価される。評価は包括的で半構造化された患者／介護者の面接により裏付けられた試験責任医師の判断に基づいている。ＣＧＩ−Ｃスケールは、１（非常に改善された）から７（非常に悪化）までに亘る７点尺度を使用して、特定の時点からの患者の臨床状態の変化を測定し、スコア４は変化なしを示す。
【０３０３】
ＵＨＤＲＳ全機能的能力（ＴＦＣ）
ＵＨＤＲＳのＴＦＣスケールは、身体障害に関連した次の５つの機能ドメイン（仕事、収入の管理、家事（例えば、洗濯、皿洗い）、日常生活動作、ケアレベル）を評価するために使用される標準化スケールである。ＴＦＣスコアは、０〜１３の範囲であり、疾患進行を照準とした試験のための十分に確立されたエンドポイントである。ＴＦＣスコアは、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＨＳＧ、１９９６）により開発され、複数試験で２０年にわたり実施された。ＴＦＣスコアは、規制当局により受け入れられ、ＨＤ患者の疾患進行に対する最も広範に受け入れられたツールと考えられることが多い。さらに、ＴＦＣは、ＨＤの機能低下速度の測定のためのゴールドスタンダードと見なされている。現時点では、多くの努力にもかかわらず、ＴＦＣの低下を遅らせることが立証されている薬剤はない。床と天井効果は、初期段階ＨＤにおける変化に対するＴＦＣスコアの感受性を、後期ＨＤにおける変化に対するものより高くする。
【０３０４】
機能的能力：−
仕事：０＝不可、１＝重要でない作業のみ、２＝通常のジョブで能力低下、３＝正常。
収入管理：０＝不可、１＝大部分で手助けを受ける、２＝軽微な手助けを受ける、３＝正常。
家事：０＝不可、１＝障害、２＝正常。
日常生活動作（ＡＤＬ）：０＝全面介護、１＝大雑把な作業のみ、２＝最小限の障害、３＝正常。
ケアレベル：０＝全時間熟練看護、１＝自宅または長期介護、２＝自宅。
【０３０５】
ＵＨＤＲＳ自立性尺度
ＵＨＤＲＳの自立性尺度は、患者の自立性の程度が１０％（チューブ栄養、全ベッド介護）〜１００％（特別なケアは必要ない）までのパーセンテージで与えられる評価尺度である。スコアは０または５で終了しなければならない（例えば、１０％、１５％、２０％など）。選別来診時に、ＵＨＤＲＳ−ＩＳスコア＞９０％の患者は、試験対象としての適格性がない。
【０３０６】
全体的／機能性尺度
ハンチントン病の生活の質
ＨＤ−ＱｏＬは、健康関連生活の質を測定するための標準化された測定器具である（Ｈｏｃａｏｇｌｕ  ２０１２）。これは、ＨＤ用に設計された検証済みの疾患特異的尺度であり、全体的な健康関連の生活の質の要約尺度だけでなく、いくつかの個別の尺度に対する要約尺度を提供することができる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤと共に生きている人のためのものであり、これには、ＨＤの危険にさらされている人、ハンチントン遺伝子試験で陽性であるが症状のない人、また、疾患の早期段階から後期段階に至るまでの人が含まれる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤの全範囲にわたって使用することができる。
【０３０７】
ＨＤ−ＱｏＬおよびＥＱ５Ｄ−５Ｌにおけるベースラインからの変化は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて解析された。このモデルは、次の固定効果を含む：治療薬、施設、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＨＤ−ＱｏＬまたはＥＱ５Ｄ−５Ｌスコア。最終観測値延長（ＬＯＣＦ）法が、早期終了した被験者のこれらエンドポイントに対して適用された。
【０３０８】
総運動スコアサブスコア
ＵＨＤＲＳ手の動きスコアまたはＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ  手の動きスコア
手の動きスコアは、ＵＨＤＲＳドメイン指タップ、手回内・回外およびｌｕｒｉａ（拳−手刀−掌試験）の合計として定義される。
ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアまたはＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ歩行およびバランススコア
歩行運動およびバランススコアは、ＵＨＤＲＳドメイン歩行、継ぎ足歩行および後方引き倒しテストの合計として定義される。
ＵＨＤＲＳ修正運動スケールまたはＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ修正運動スケール
ＵＨＤＲＳ−ｍＭＳは、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳからの次のドメインの合計として定義される：構音障害、舌突出、指タップ、手回内・回外、ｌｕｒｉａ、剛性、動作緩慢、歩行、継ぎ足歩行、および後方引き倒しテスト。
ＵＨＤＲＳ舞踏病またはＵＨＤＲＳ  ＴＭＳ舞踏病
ＵＨＤＲＳでは、最大舞踏病は、次の各項目に対する０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点された：顔、口、躯幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大舞踏病は全スコアの合計である。
ＵＨＤＲＳジストニアまたはＵＨＤＲＳ  ＴＭＳジストニア
ＵＨＤＲＳでは、最大ジストニアは、次の各項目に対する０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点された：躯幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大ジストニアは全スコアの合計である。
応答者のＴＭＳ比率
応答者の割合は、２６週でのベースラインからのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ変化≦０を有する患者として定義される。
【０３０９】
他の運動評価
多発性硬化症歩行スケール
多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）は、歩行および移動性の一般的な尺度になるように構成され、ウォーク１２と改名された。
【０３１０】
欧州生活の質−３次元（３レベル）
ＥＱ５Ｄ  ３レベルバージョン（ＥＱ５Ｄ−３Ｌ）が、１９９０年に導入された（ＥｕｒｏＱｏｌ  Ｇｒｏｕｐ  １９９０）。これは基本的にＥＱ５Ｄ記述システムと、ＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ  ＶＡＳ）からなる。ＥＱ５Ｄ−３Ｌ記述システムは、次の５次元を含む：運動、セルフケア、通常の動作、痛み／不快感、および不安／鬱。５Ｌの開発において、オリジナルのＥＱ５Ｄ−３Ｌの５次元構造は保持したが、各次元のレベルがＥｕｒｏＱｏｌ  Ｇｒｏｕｐの行った定性的および定量的な試験に基づき、５レベルまで拡大された。これら各々の次元のラベルは：問題なし、若干の問題、中程度の問題、深刻な問題、および不能／極端な問題である。ＥＱ−ＶＡＳは、未だＥＱ５Ｄ−５Ｌの不可欠な部分であるが、よりユーザーフレンドリーにするために適応されている。回答者は、５次元のそれぞれの中で最も適切な記載を選択することにより、彼／彼女の健康状態を示すように求められる。ＥＱ  ＶＡＳでは、エンドポイントが「最良の想定健康状態」および「最悪の想定健康状態」とラベル付けされた垂直の視覚的アナログスケールで、回答者が自己評価した健康状態を記録する。この情報は、個々の回答者が判断する健康転帰の定量的尺度として使用することができる。なお、数字１〜３は算術的性質を有しておらず、基本的スコアとして使用すべきでないことに留意すべきである。ＥＱ５Ｄは、必要に応じて、介護者／情報提供者の支援を受けて、患者が完成させることができる。
【０３１１】
定量的運動（Ｑ運動）評価
運動障害は、異なるＱ運動評価を用いて客観的に評価することができる。全てのＱ運動評価は、多施設臨床試験において、予め検量され、温度制御された力変換器ならびにセッションおよび現場間にわたる非常に高感度で、試験・再試験による信頼性のある三次元位置センサの適用に基づいている。したがって、Ｑ運動測定は、カテゴリ的な臨床評価尺度の限定された感度、評価者内および評価者間での変動、およびＵＨＤＲＳ−ＴＭＳなどの尺度において観察されるプラセボ効果を減少させることを目的としている。加えて、Ｑ運動評価は、臨床試験における意図しない運動の副作用の客観的なモニターを可能にする。したがって、Ｑ運動は、客観的で信頼性が高く、高感度の、評価者による偏りやプラセボ効果の影響が限定されている運動機能の尺度である。図３６は、正常な患者、軽度の障害のある患者および重度の障害のある患者のＱ運動タップ測定値を示す。Ｔｒａｃｋ−ＨＤ試験では、症状発現前および初期段階ＨＤのＱ運動タッピング障害の最大の自然史研究は、臨床スコアならびに限局性脳萎縮と相関した（図３６と３７およびＢｅｃｈｔｅｌ  ２０１０）。
【０３１２】
デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）
患者は、ハンドレストの上に手を置き、その人差し指を力変換器の上に配置する。記録は、試運転後に開始する。患者は２つの聴覚的合図の間にできるだけ速く指タップするように指示される。タップの開始は、最大ベースラインレベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。最大ベースラインレベルに再び達するまでに、力が０．０５Ｎに低下したとき、タップは終了する。タップ持続時間（ＴＤ）およびタップ持続時間（ＴＤ）の変動、打鍵間隔（ＩＯＩ）、ピーク間隔（ＩＰＩ）、およびタップ間隔（ＩＴＩ）が、高速タッピングのための探索的評価項目である。加えて、ピークタッピング力（ＴＦ）の変動が変動係数として計算され、またタッピング回数（Ｆｒｅｑ）、即ち、最初と最後のタップの間のタップの数を両者の間の時間で除したものが決定された。持続時間１０秒の５回の試験が、両手に対し行われる。
【０３１３】
ジスディアドコモトグラフィー（手回内・回外  タッピング）
この作業は、手の掌と背側面との間で交互に繰り返し回内／回外運動を行った場合に実施するハンドタップの規則性を評価する。ハンドタップの力と持続時間が、高速化タッピング作業と同様に記録される。評価の開始と終了を音声により合図する。持続時間１０秒の５回の試験が、両手に対し行われる。
【０３１４】
ＵＨＤＲＳ回内・回外評価
身体の両側で、手のひらが下を向くように前腕部と手を回転する（回内）および手のひらが上を向くように前腕部と手を回転する（回外）能力の評価。
【０３１５】
マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力分析および舞踏病分析）
この作業では、精密グリップにおける等角把持力に関する親指と人差し指の間の協調を評価する。把持力は、把持の開始段階、物体を運ぶ段階、および静的保持段階の間で評価される。患者は、精密グリップ中に力変換器と３次元位置センサを搭載した装置を親指と人差し指との間に掴んで持ち上げ、１０センチの高さのマーカーに隣接させて安定に保持するように指示される。把持力と、対象物の３次元位置および向きを記録する。静止段階における平均等角把持力および把持力変動（変動係数＝標準偏差［ＳＤ］／平均値ｘ１００として表される）（ＧＦＶ−Ｃ）が、最初の合図音の８秒後に開始して１５秒間計算される。２０秒の持続時間の５回の試験が両手に対し行われる。舞踏病は、「位置指数」および「配向指数」を算出して評価される。評価の開始および終了は合図音によって通知される。
【０３１６】
ペドモトグラフィー（高速化足タッピング）
患者は、母指球が力変換器上に位置するように足装置上に足を置いた。記録は、試運転後に開始した。患者は２回の聴覚的合図の間に、できるだけ速く足をタップするように指示される。タップの開始は、最大ベースラインレベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。それが最大ベースラインレベルに再び達するまでに０．０５Ｎに低下したとき、タップは終了する。ＴＤ、ＩＯＩ、ＩＰＩ、およびＩＴＩの期間および変動は高速タッピングのための探索的評価項目である。加えて、ピークＴＦの変動が変動係数として、またタッピング頻度、即ち、最初のタップと最後のタップの開始の間でのタップの数を、その間の時間で除したものが決定される。持続時間１０秒の５回の試験が両足に対し行われる。
【０３１７】
タイムドアップアンドゴー試験
ＴＵＧは、人の運動を評価するために使用する簡単なテストで、静的および動的の両方のバランスを必要とする。それは、人が椅子から立ち上がって３メートルを歩き、向きを変えて、椅子へ歩いて戻り、座るのに要する時間を用いる。試験中、人は彼らの通常の履物を着用し、彼らは通常、必要となる任意の運動補助手段を使用することが予測される。ＴＵＧは管理が容易であり、一般的に殆どの高齢者が完結できるので、高齢者集団において頻繁に使用される。該試験は迅速で、特別な機器やトレーニングを必要とせず、定期的な健康診断の一部として容易に組み込める（Ｐｏｄｓｉａｄｌｏ  １９９１）。ＵＨＤＲＳと併せてＴＵＧ試験を使用することが、ＨＤの臨床試験に対し推奨されている（Ｒａｏ  １９９１）。
【０３１８】
ＨＤ認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）
ＣＡＢは、症候性の「認知促進」効果（６ヶ月〜１年）および認知機能低下速度の緩徐化（＞１年）を検出するのに使用し得る。ＣＡＢは、治療開始の６〜１２ヶ月後に、「認知促進」効果の測定に特に有用であり、また、１年を超えた後の、認知機能低下速度の緩徐化の検出に特に有用である。ＣＡＢは、良好な精神測定特性を備えた試験を用い、ＨＤで最も影響の大きいドメインを包含する。次の６セクションでは、簡易ＣＡＢの一部である試験を説明する。
１．符号数字モダリティー検査
ＳＤＭＴは、精神運動速度および作業記憶の筆記試験である。参加者は、数字と対になった記号を含む頁の一番上にある「鍵」を見る。残りのページは記号の列を表示し、参加者は９０秒の時間が与えられて、各記号に一致する対応した数字を書く。
２．感情認識
６つの基本的な感情または中性の表現を描いた写真のコンピュータ化された提示を使用して、感情の顔表現の感情認識が検査される。参加者は、恐怖、嫌悪感、幸せ、悲しさ、驚き、怒り、および中立の単語から選択することによって、各写真に表現された感情を示すように求められる（感情あたり１０刺激）。
３．トレイルメイキングテストＡおよびＢ
視覚的注意および作業切り替えが、紙の標準シート上の２５の円からなるトレイルメイキングテストを用いて評価される。トレイルＡの場合、参加者は、数字を含む円を可能な限り迅速に数値の昇順でつなげることを要求される。トレイルＢでは、参加者は数字および文字を含む円を、数字と文字の間で交互に、昇順で、可能な限り迅速につなげることを要求される（例えば、１、Ａ、２、Ｂ、３、Ｃ等）。トレイルＡは、訓練の一部としてだけ使用される。（Ｂｏｗｉｅ  ２００６）。トレイルＡは、訓練の一部としてだけ使用される。
４．改訂版ホプキンス言語学習テスト
ＨＶＬＴ−Ｒは、言語学習と記憶（認識と想起）の簡易評価を提供する。これは、管理および採点が容易で、著しい障害を受けた個人によってさえも十分に耐えられる。その使用は、言語学習および記憶の指標として、脳障害集団（例えば、アルツハイマー病、ＨＤ、健忘症）で検証されている。各フォームは、３つの意味カテゴリのそれぞれから引き出された４つの単語と共に１２の名詞（標的）のリストからなっている。意味カテゴリは６つのフォームにわたって異なっているが、フォームはそれらの心理測定的特性において非常に類似している。生のスコアは、総記憶、遅延記憶、保持（％保持）、および認識識別指数について導出される。ＨＶＬＴ−Ｒは高い試験・再試験信頼度を有しており、その構成、併用、および判別の妥当性は十分に確立されている。生のスコアは、学習試験１〜３（即ち、総記憶）および試験４（例えば、遅延記憶試験）のために導出される。
５．ペースタッピング試験
精神運動機能をペースタッピング試験（ＰＴＡＰとしても知られる）で評価する。参加者は、親指で交互に３．０Ｈｚでマウスの左ボタンと右ボタンをタップする。彼らは最初に所望のタップ速度の提示音に耳を傾け、その後、その音に合わせてタッピングを始める。音と共に１１タップした後に、音の繰り返しは中断され、参加者は試験終了まで（３１タップ以降）同じ速度でタップの継続を試みる。
６．ケンブリッジのワンタッチストッキング（Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｓｔｏｃｋｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）（ＯＴＳ）
ＯＴＳは、前頭葉機能の尺度を与える空間計画作業である。ＯＴＳは、ケンブリッジのストッキング作業の変形であり、参加者が解を視覚化しなければならないため、作業記憶に大きな需要をおく。ケンブリッジのストッキングと同じように、参加者は３つのカラーボールを含む２つのディスプレイを示される。このディスプレイは、梁に吊るされたストッキングまたはソックスの中に保持されたカラーボールのスタックとしてそれらを容易に知覚できるように提示される。この構成は、含まれる３次元の概念を参加者に明らかにし、口頭での指示に適合させる。画面の底部に沿って番号が付されたボックスの列がある。該試験の管理者は最初に、参加者に対して、下方のディスプレイのボールを使用して上部のディスプレイにそのパターンをコピーして、１つのデモ問題（その解は１回の移動を要求する）を完成する方法を実演して示す。参加者は、その後さらに３問題を完成しなければならず、その各々は２回の移動、３回の移動し、４回の移動を必要とする。次に、参加者は更なる問題を示され、彼らの頭を働かせて、これらの問題に対する解が何回の移動を必要とするかを考えて、彼らの応答を示すために画面の底の適切なボックスにタッチしなければならない。
【０３１９】
問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）
ＨＤでは精神症状が顕著なので、ＨＤの最も一般的な精神症状の包括的選別として行動評価を必要とする全てのＨＤ試験で、ＰＢＡ−ｓ形式を使用することが推奨される（Ｃｒａｕｆｕｒｄ  ２００１，Ｋｉｎｇｍａ  ２００８）。ＰＢＡ−ｓにはまた、特にＨＤに関して、自殺行動に関する質問が含まれている。ＰＢＡ−ｓは、ほとんどのＨＤ試験において全体的な精神的指標として以前に使用されたＵＨＤＲＳ行動質問と同一セットのコア行動症状に基づいている。ＰＢＡ−ｓは、より詳細な質問、並びに管理および採点上のより具体的な指針を有している。
【０３２０】
ＰＢＡ−ｓは、最も一般的な行動的および精神的なＨＤの症状をカバーする簡易型の半構造化された面接である。面接は単一の構成に限定されず、むしろＨＤに対するいくつかの広い症状ドメインをカバーするものであり、次の１１項目を含んでいる：気分の落ち込み、自殺念慮、不安、いらいら、怒り／攻撃的行動、意欲の喪失、固執思考や行動、強迫的行動、被害妄想的思考、幻覚、見当識障害を示唆する動作。各症状は、大略的には以下に対応する詳細な採点基準に従って、５ポイント尺度で重症度について評価される：０＝「何もなし」；１＝最小限、２＝軽度、３＝中等度（毎日の動作を妨害する）および４＝重篤または耐えられない。各症状の頻度についても、次のように５点尺度で採点された：０＝症状なし；１＝週１回未満；２＝少なくとも週に１度；３＝殆どの日（毎日の一部を含むそれ以下）；および４＝１日中毎日。重症度および頻度スコアは、各症状についての全体的な「ＰＢＡスコア」を生成するために乗算される。
【０３２１】
安全性の評価
この実施例では、安全性は次の事項を評価することにより、資格を持った試験スタッフにより評価された：報告された有害事象、臨床検査結果、バイタルサイン測定、ＥＣＧ所見、身体的および神経学的検査結果（体重を含む）、および併用薬の使用状況。
【０３２２】
臨床検査
臨床検査（電解質、血液学および尿検査を含む血液生化学検査）を下記に記載のように実施した。
【０３２３】
次の血液生化学検査が行われた：カルシウム；リン；ナトリウム；マグネシウム；カリウム；クロライド；重炭酸塩または炭酸；グルコース；血中尿素窒素；クレアチニン；コレステロール；尿酸；ＡＬＴ；ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）；乳酸デヒドロゲナーゼ；ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）；アルカリホスファターゼ；クレアチンホスホキナーゼ（上昇したクレアチンホスホキナーゼの場合には、ＭＢ画分を測定すべきである）；総蛋白；アルブミン；総ビリルビン；直接ビリルビン；間接ビリルビン；およびプロラクチン。次の血液学検査が行われた：ヘモグロビン；ヘマトクリット；赤血球（ＲＢＣ）カウント；血小板カウント；白血球（ＷＢＣ）カウントおよび差分カウント；絶対好中球カウント；リンパ球絶対カウント；絶対好酸球カウント；絶対単球カウント；絶対好塩基球カウント；絶対異型リンパ球カウント。尿検査には、次の検査が含まれる：タンパク質；グルコース；ケトン；血液（ヘモグロビン）：ｐＨ：比重；白血球エステラーゼ；顕微鏡的細菌；赤血球；白血球；キャスト；結晶。
【０３２４】
バイタルサイン
脈拍、血圧、および体温を含むバイタルサインが測定された。
【０３２５】
薬物動態および薬理ゲノミクスの評価
主要なＰＫ測定はプリドピジン血漿濃度の決定である。濃度はプリドピジン母集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また試験患者に対する個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算された。
【０３２６】
血液のサンプリングおよび取り扱い
血液試料（それぞれ４ｍＬ）は、下記の来診時の試験薬投与前で午前中に、血漿濃度の決定のために静脈穿刺または留置カテーテルを介して採取される：
用量設定期間：０日目（ベースライン）−最初の投与の前およびその１〜２時間後および１４日目の午後の投与後の１〜２時間後。総量治療期間：２８日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、４２日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、８４日目−午後の投与の１〜２時間後、１１２日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、１４０日目−午後の投与の１〜２時間後、１８２日目−朝の投与前および追跡調査来診時。
【０３２７】
試料の分析
試料の、プリドピジンおよびその主な代謝物ＴＶ−４５０６５（以前はＡＣＲ３０と呼ばれた）が、適切な実証された方法を用いて分析された。血漿中のプリドピジンおよびＴＶ−４５０６５の定量下限値は、それぞれ約１．６〜１．８ｎｇ／ｍＬおよび１．５〜１．９ｎｇ／ｍＬである。
【０３２８】
薬理ゲノミクス変数
血液試料（１０ｍＬ）を、遺伝子分析のための選別来診時に、２つのエチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）プラスチック試験管内に回収した。分析には、ＣＡＧ反復、ＣＹＰ２Ｄ６の状態、および遺伝性ＱＴ延長症候群、またはプリドピジン応答もしくはＨＤに関連する任意の他の遺伝子分析を含む。
【０３２９】
主要な有効性解析
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化は、反復測定モデル（ＲＥＰＥＡＴＥＤサブコマンドのＳＡＳ（登録商標）ＭＩＸＥＤプロシージャ）を用いて分析した。このモデルには次の固定効果が含まれる：治療相互作用による臨床試験での分類上の週、施設、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコア。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用された。モデルが収束しない場合には、デフォルトの拘束ＭＬ（ＲＥＭＬ）の代わりに最尤（ＭＬ）推定法が使用される。それでもモデルが収束しない場合は、次の順序に従って、より少ないパラメータを有するより単純な共分散構造が使用される：異種自己回帰（１）［ＡＲＨ（１）］、異種複合対称（ＣＳＨ）、自己回帰（１）［ＡＲ（１）］、および複合対称（ＣＳ）。２６週目の来診でのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化の推定平均が、実薬治療群とプラセボ群の間で比較される。
【０３３０】
感度解析
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳで観察された効果が、舞踏病ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコア、ジストニアＵＨＤＲＳ−ＴＭＳサブスコア、または不随意運動（舞踏病＋ジストニア）ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコアによって推進されるかどうかを評価するための感度分析は、次記のように実施された：
次の３つの変数が計算された：（１）２６週目と５２週目での、舞踏病項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化、（２）２６週目と５２週目での、舞踏病およびジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化、および（３）２６週目と５２週目での、舞踏病およびジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化。これらの変数は、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳベースラインの代わりに、ベースラインでの変数の評価がこのモデルに含められることを除き、主要有効性エンドポイントと同じ方法で解析される。
【０３３１】
薬物動態解析
プリドピジンおよび主代謝物であるＴＶ−４５０６５の血漿濃度データは、プリドピジンの投与量によって、またＣＹＰ２Ｄ６代謝群の状態によって、記述統計学により提示される。濃度はまたプリドピジン集団のＰＫモデルに組み込まれ、試験患者についての個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算される。
【０３３２】
【表２０４−１】
2019524898.tif 000207
【０３３３】
【表２０４−２】
2019524898.tif 000208
【０３３４】
【表２０４−３】
2019524898.tif 000209
【０３３５】
ハンチントン病の段階
多くの臨床医および診断医が、ＨＤの進行を追跡するために、ＴＦＣスコアに基づくＳｈｏｕｌｓｏｎとＦａｈｎの評価尺度を採用している。この評価尺度は、全ＴＦＣスコアを５つの疾患段階に分類し、より低い段階がより損なわれない機能動作を示す。下表４は、診断由来の年平均ＴＦＣスコアおよび各疾患段階に対する典型的なケアレベルのための広範なガイドラインを提供する。（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ２０１４）。下表５は、試験に参加者した各ＴＦＣ段階の患者数を示す。
【０３３６】
【表２０５】
2019524898.tif 000210
【０３３７】
段階１または２の患者は、最も急激な自然低下速度を有し、本出願で記載の臨床的指標に対し最も感受性が高い。ＴＦＣおよびＨＤ−ＣＡＢ評価は、段階１または２およびさらに早期の患者のために特に設計されている。段階３、４または５の患者は、評価を完遂するのが困難な場合が多く、床と天井効果が変化を追跡する能力を制限し、極めて大きな脳組織の喪失がある。
【０３３８】
本明細書で使用される場合、初期段階ＨＤは、上記表４で定義の段階１または段階２ＨＤ（ＢＬ  ＴＦＣ≧７）を意味する。
【０３３９】
【表２０６】
2019524898.tif 000211
【０３４０】
結果
この実施例の結果を図１〜４７および下表６に示す。
【０３４１】
【表２０７】
2019524898.tif 000212
【０３４２】
４５ｍｇ  ｂｉｄと、プラセボを受けた患者との間で、５２週にわたるＴＦＣの低下を示さなかった被験者の比率の大きな差異が観察された。
【０３４３】
機能的、探索的エンドポイントおよび安全性の予備的分析の概要：
評価者偏りに依存しないエンドポイントは、Ｑ運動評価などのプラセボ効果を受ける傾向があった。検出されたシグナルは、プリドピジンの生物学的作用を示唆する。全機能的能力（ＴＦＣ）は、２６週の治療後、プリドピジンを支持する傾向を示した。高用量にもかかわらず、大きな安全性に関する報告はなかった。
【０３４４】
ＴＦＣスコアに対する予備的結果−考慮すべき点
予測した約０．５ポイントの低下は、６ヶ月のプラセボ群で認められた。前に採取したデータは、ＨＤ患者では、ＴＦＣの約１ポイント／年の低下を示している。ＴＦＣは、１２〜２０週目でプラセボからの乖離を示し始め、２６週目では、この乖離の傾向が強くなる。ＴＦＣデータは、プリドピジンが機能低下の進行を遅らせるという知見を裏付ける。図４２は、疾患の種々の段階でのＴＦＣ低下のグラフ表示を示す。
【０３４５】
この理論に束縛されることを望むものではないが、この図に示された治療効果は、初期段階の患者（段階１および２を含む）、特に、７以上のベースラインＴＦＣを有する初期段階の患者を治療する場合により顕著であり、また、段階１（ＢＬ  ＴＦＣ＝１１〜１３）の患者の場合にはなおさらにそうであった。この理論に束縛されることを望むものではないが、このことは、特に、ＴＦＣ収入管理およびＡＤＬ、ＴＦＣ家事、ジストニア、不随意運動（ジストニアおよび舞踏病）、歩行およびバランスに対し当てはまる。１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有するＨＤ患者は、段階１のＨＤ患者であると見なされる。
【０３４６】
この実施例における潜在的プラセボ効果寄与因子
次の項目は、この実施例におけるプラセボ効果の説明となり得る：評価者偏り、ＨＤにおける希望の欠如、ならびに、効果的治療に対する高い期待および患者からよくなるという願望、プリドピジン治療に伴う全体的に良好なデータは、高い期待をもたらす、患者は積極療法を受ける８０％の機会を有する、多数の丸薬は期待を持たせ得る、試験週のプロトコルの変更、および来診当たりの評価数。
【０３４７】
ジストニア
本出願で例示した全ジストニア治療は、次のタイプのジストニアの治療を代表するものである：早期発症全身性ジストニア（ＤＹＴ１および非ＤＹＴ１）、局所性ジストニア、音楽家ジストニア、ドパ反応性ジストニア、ミオクローヌスジストニア、発作性ジストニアおよびジスキネジア、Ｘ連鎖ジストニアパーキンソニズム、急性発症ジストニアパーキンソニズム、二次性ジストニア、ＨＤ患者のジストニアおよび心因性ジストニア。特に、本発明は、ＨＤ患者におけるジストニア、例えば、初期段階（段階１または段階２）ＨＤ患者のジストニアの治療に関する。
【０３４８】
考察
プリドピジンの有効性
プリドピジンは、以前に、２つの大きな、ＨＤ患者の二重盲検プラセボ対照試験（ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ）で運動機能に関する恩恵が実証された。両試験の主要エンドポイントは、ｍＭＳであった。両試験は、ＵＨＤＲＳ−総運動スコア（ＴＭＳ）に対する有益な効果の証拠を提供し、プラセボと比べて、プリドピジン４５ｍｇ  １日２回（ｂｉｄ）を支持する差異を示した。２つの試験の併合解析では、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄは、プラセボと比較して、１２週目および２６週目にＴＭＳを有意に改善した（Ｌａｎｄｗｅｈｒｍｅｙｅｒ  ２０１１）。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、ＴＭＳのベースラインから２６週目までの変化を主要エンドポイントとして使用して、４５ｍｇ〜１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）の範囲の投与量でのプリドピジンの効果をさらに評価した。
【０３４９】
ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、全て疾患段階（すなわち、初期および進行段階）の患者を募集し、プリドピジンで治療した患者集団の７２％が、疾患の初期段階（段階１および２ＨＤ）；７〜１３のベースラインＴＦＣスコア（ＨＤ１およびＨＤ２）であった。ＨＤの初期段階中、多くのＨＤ臨床的スケールおよび評価ツールは、経時的変化に対し最も感受性が高い。ＰＲＩＤＥ−ＨＤは、大きなプラセボ効果のために、プラセボに比較して、主要エンドポイントを満たさなかった。しかし、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験からのデータの解析は、プラセボを受けた患者に比較して、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄを受けた患者でＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのより少ない低下を示した（多重比較適用による第１種の過誤の補正はしていない）。この効果は、初期段階ＨＤの患者でより明らかであった。
【０３５０】
図１および２は、患者の血液中の２０週目の治療までのプリドピジン濃度（ｎｇ／ｍｌ）測定値を示すグラフである。
【０３５１】
図３〜５は、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの経時変化を示すグラフである。より小さい数字は、改善を示す。図３は、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験の投与量の間の比較を示す。図４は、ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳにおけるプラセボ効果を示し、これは、ＭｅｒｍａｉＨＤまたはＨＡＲＴ試験の場合より、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験の場合の方が大きかった。図５ａは、ＭｅｒｍａｉＨＤおよびＨＡＲＴ試験のプラセボに比較して、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験における４５ｍｇプリドピジン  ｂｉｄおよび９０ｍｇプリドピジン  ｂｉｄの両方におけるＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの改善を示す。図５ｂは、４５ｍｇプリドピジン  ｂｉｄの５２週にわたるＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの全体改善を示す。
【０３５２】
ＵＨＤＲＳ全機能的能力（ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣ）
本出願のデータは、全機能的能力（ＴＦＣ）で測定して、プリドピジンがＨＤの進行に対し効果を示すことを実証している。このＴＦＣに対する効果は、完全分析セットで統計的に有意であり、初期段階ＨＤ患者ではさらに顕著であった。初期段階ＨＤ患者は、７以上のベースライン（ＢＬ）ＴＦＣスコアを有する患者として定義される（段階１および段階２）。
【０３５３】
完全分析セット（ＦＡＳ）および初期段階ＨＤ亜集団の両方において、５２週目で、プラセボ投与患者と比較して、いくつかの投与量のプリドピジンを投与した患者間で、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣの有意な低下があった。プリドピジンを受けている初期段階ＨＤの患者（ベースライン７〜１３）は、プリドピジンを受けている後期段階ＨＤ（ベースライン０〜６）よりも良好なＴＦＣ結果を有する。２６週目に観察したＴＦＣに対する効果は、初期段階亜集団で有意性に達した（図１０ｂおよび２０ｂ）。５２週目に観察したＴＦＣに対する効果は、初期段階亜集団で有意性に達した（図１０ｄ、１１ｄ、２１ｊ、３１ｂ）。
【０３５４】
例えば、図１０ｃ、２１ｊ、および３１ａに示すプラセボ群のＴＦＣの年間低下は、文献に報告されたＴＦＣの年間低下および過去のプラセボ群で観察された年間低下と同等であった。例えば、図１０ｂ、１０ｄ、２１ｂ、２１ｊ、２１ｎ、および３１ｂにより示されるように、プラセボを投与された患者のＴＦＣ低下は、初期段階ＨＤ患者の場合より大きい。このデータは、ＴＦＣで測定して、ＨＤの臨床的進行を遅らせることを示し、１１回の他の臨床試験の内で、このようなことを行った最初の臨床試験である。有意性が、２６週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣで（図２１ｂ）、２６週目のＴＦＣ収入管理で（図１２ｂ、２１ｄ、２１ｆ）、２６週目のＴＦＣ収入管理とＡＤＬで（図１１ｂ、２１ｄ）、２６週目のＴＦＣ  ＡＤＬで（図２１ｈ）および５２週目のＵＨＤＲＳ  ＴＦＣで（図２１ｊ）、５２週目のＴＦＣ収入管理で（図２１ｎ）、５２週目のＴＦＣ収入管理とＡＤＬで（図１１ｅ、２１ｌ）、５２週目のＴＦＣ  ＡＤＬ（図２１ｐ）で観察された。  
【０３５５】
ＵＨＤＲＳ自立性尺度（ＵＨＤＲＳ  ＩＳ）
ＵＨＤＲＳ−ＩＳは、ＵＨＤＲＳ機能評価の一部を含む（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６）。患者の自立性の程度が１０％（チューブ栄養、全ベッド介護）〜１００％（特別なケアは必要ない）までのパーセンテージで与えられる評価尺度である。スコアは０または５で終了しなければならない（例えば、１０％、１５％、２０％など）。尺度は、選別時、ベースライン、４、１２、２０、２６週目／早期終了、２８および５２週目／早期終了時に評価された。
【０３５６】
５２週目でのＵＨＤＲＳ−ＩＳのベースラインからの変化を図９ｅに示す。５２週目に評価したＵＨＤＲＳ−ＩＳのベースラインからの変化は、すべての治療群にわたって減少したが、いずれの治療群の場合も統計的に有意ではなかった。プラセボ群では、５２週目でＩＳの減少（低下の傾向を示す）があった。５２週目の初期段階のＨＤ患者（ベースラインＴＦＣスコア≧７）で、目的の方向への良好な傾向が観察された（図２０ｄ参照）。ベースラインＴＦＣ＜７の患者では、臨床的に意味のある変化は確認されなかった。自立性尺度は、ＴＦＣ効果を裏付けており、これは、エンドポイントの近似現象をもたらす。
【０３５７】
ＵＨＤＲＳ  ＴＭＳおよび運動エンドポイント
運動効果は、段階１亜集団で統計的に有意であった。全ＴＭＳ、不随意運動（ジストニア、舞踏病）、歩行運動（ＴＭＳ  歩行およびバランス、タイムドアップアンドゴー、ウォーク１２）における統計的に有意な変化がＨＤ段階１患者サブグループで認められる。歩行運動の改善は、ＴＦＣデータに寄与し得る。
【０３５８】
完全分析セットでは、大きなプラセボ応答が運動効果を遮蔽した。しかし、初期ＨＤでは、より低いプラセボ効果により促進されて、２６週目（図８ｂ）および５２週目（図８ｄ）でＴＭＳに対する統計的に有意な効果があった。ＴＭＳで測定して、２６週目でＨＤ段階１患者の不随意運動（舞踏病およびジストニア）が改善された（図８ｎ）。効果は５２週でも同様に持続した（図８ｐ）。
【０３５９】
効果は、主として４５ｍｇのｂｉｄおよび９０ｍｇのｂｉｄで観察され、非線形用量反応を示唆する。
【０３６０】
さらに、歩行運動に対する良好な効果（歩行、タイムドアップアンドゴー、および階段上りなど）が、４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄ投与初期段階患者で観察された（例えば、図１８ｂ、１８ｄ、１９ｂ、１９ｄを参照）。
【０３６１】
ＰＢＡ−ｓ
ＰＢＡ−ｓは、最も一般的な行動および精神的なＨＤの症状をカバーする簡易型の半構造化された面接である。面接は単一の構成に限定されず、むしろＨＤに対するいくつかの広い症状ドメインをカバーするものであり、次の１１項目を含んでいる：気分の落ち込み（うつ）、自殺念慮、不安、いらいら、怒り／攻撃的行動、意欲の喪失（アパシー）、固執思考や行動、強迫的行動、被害妄想的思考、幻覚、および見当識障害を示唆する動作。各症状は、大略的には以下に対応する詳細な採点基準に従って、５ポイント尺度で重症度について評価される：０＝「何もなし」；１＝最小限、２＝軽度、３＝中等度（毎日の動作を妨害する）および４＝重篤または耐えられない。各症状の頻度についても、次のように５点尺度で採点された：０＝症状なし；１＝週１回未満；２＝少なくとも週に１度；３＝殆どの日（毎日の一部を含む以下）；および４＝１日中毎日。
【０３６２】
重症度および頻度スコアは、各症状についての全体的な「ＰＢＡ−ｓスコア」を生成するために乗算される（０〜４の範囲から外れる全ての値を無しに設定した後に）。全ＰＢＡスコアは、症状／ドメイン全体にわたる総てのＰＢＡ−ｓスコアを合計することにより計算される。
【０３６３】
ＰＢＡ−ｓ評価値をベースライン、４、１２、２６、および５２週目の時点で収集した。
【０３６４】
２６週目のＰＢＡ−ｓドメインおよび総合スコアのベースラインからの変化は、意味のある結果を示さなかった（図１７ａ〜ｄ、１７ｉ）。しかし、５２週目のＰＢＡ−ｓドメイン総合スコアならびにいくつかのＰＢＡ−ｓドメインのベースラインからの変化は、改善傾向または有意な改善を示した（図１７ｄ〜１７ｈ）。完全分析セットでは、プラセボ群に比べて、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄ群は、５２週目のＰＢＡ−ｓ総合スコアで改善傾向を示した（プラセボに対しΔ３．９８ポイント、ｐ＝０．０６０３、ｎ＝７５）（図１７ｅ〜１７ｆ参照）。図１７ｊと１７ｌは、それぞれ、２６週目と５２週目で、初期段階患者のＰＢＡアパシーの改善傾向を示す。図１７ｒは、４５ｍｇのｂｉｄ投与の場合に、それぞれ、２６週目の初期段階患者のＰＢＡ見当識障害の有意な改善傾向を示す。
【０３６５】
ＨＤ−認知アセスメントバッテリー
ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、ＨＤ−認知機能評価バッテリー（ＨＤ−ＣＡＢ）評価を含めた最初の大きな試験であった（Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。ＨＤ−ＣＡＢは、後期症状発現前のＨＤ１およびＨＤ２患者の症候性の「認知促進」効果（６ヶ月〜１年）および認知機能低下速度の緩徐化（＞１年）を検出するの用に設計された。ＨＤ−ＣＡＢは、良好な精神測定特性を備えた試験を用い、ＨＤで最も影響の大きい認知ドメインを包含する。バッテリーには、次のものが挙げられる：符号数字モダリティー検査、感情認識、トレイルメイキング試験Ｂ、ホプキンス言語学習テスト（改訂版）、３Ｈｚでのペースタッピング、およびケンブリッジのワンタッチストッキング。
【０３６６】
ＨＤ−ＣＡＢの６ドメインでは、プリドピジンまたはプラセボ治療群の場合のベースラインからの平均変化により示されるような、一貫性のある改善パターンまたは低下パターンが存在しなかった
【０３６７】
３Ｈｚでのペースタッピング評価（精神運動機能の尺度）のベースラインからの改善の可能性を示す良好な調査結果が、４５ｍｇのｂｉｄ治療群の５２週目の完全分析セットで観察された（図４１ｄ参照）。
【０３６８】
実施例２：ハンチントン病の患者の機能的能力に与えるプリドピジンの効果
目的
非盲検プリドピジン９０ｍｇ／日で３６ヶ月間治療（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ）した患者における全機能的能力（ＴＦＣ）スケールにより測定した機能低下を調査し、結果を、ＨＳＧ主導臨床試験（ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥ）で登録されたプラセボ患者の既存コホートと比較すること。
【０３６９】
背景
ＨＤ患者は、深刻な長期身体障害に繋がる運動、認知および行動症状を経験する。ＴＦＣ（範囲０〜１３、高スコアは、より大きな能力を示す）は、患者の作業する、収入を取り扱うおよび家事を行う、日常生活動作を行うおよび自立して生活する能力を評価し、これは、身体障害の早期段階の変化に対し最も感受性が高い。ＴＦＣは、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび補酵素Ｑ１０試験、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥで利用された。
【０３７０】
方法
この解析は、プリドピジン９０ｍｇ／日を受けたＯＰＥＮ−ＨＡＲＴコホート（ｎ＝５０）およびＣＡＲＥ−ＨＤ（ｎ＝８０）および２ＣＡＲＥ（ｎ＝２１３）のプラセボ群を、ベースライン特性をマッチングさせないで、比較した。この解析のために、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび２ＣＡＲＥからのベースライン、１２、２４、および３６ヶ月時点のＴＦＣスコア、およびＣＡＲＥからのベースライン、１２、２５、および３０ヶ月時点のＴＦＣスコアを利用した。
【０３７１】
結果
ベースラインでは、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴコホートは、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥコホートに比較して、最も低い絶対平均（ＳＤ）ＴＦＣスコアを有した［それぞれ、９．１４（２．７８）、１０．３（１．７）および１１．０５（１．４７）］。
【０３７２】
１２ヶ月でのＴＦＣのベースラインからの平均変化は、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ：−０．４９（１．６０）、ＣＡＲＥ：−１．００（１．４８）および２ＣＡＲＥ：−１．１１（１．６２）であり；２４ヶ月での（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴと２ＣＡＲＥ）および２５ヶ月での（ＣＡＲＥ）は、それぞれ、−１．００（１．９２）、−１．８０（２．０６）および−２．２４（１．９１）であり；３６ヶ月での（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび２ＣＡＲＥ）は、それぞれ、−１．６８（２．２２）および−２．５４（２．５３）であり；３０ヶ月での（ＣＡＲＥ）は、−２．８０（２．２７）であった。
【０３７３】
この結果は、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴでプリドピジンを受けた患者では、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥでプラセボを受けた患者と比べて、経時的ＴＦＣ低下がより遅いことを示す。ＴＦＣ低下の減速化が観察され、これは、プリドピジンが神経保護のおよび／または疾患修飾特性を有することを示唆する。
【０３７４】
実施例３：第３相試験
提案された第３相試験は、初期段階ＨＤ成人患者における４５ｍｇのｂｉｄの投与量でのプリドピジン投与の有効性と安全性を評価する７８週、多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群試験である。
【０３７５】
試験は、選別期間（８週まで）；２週の用量設定期間；７６週の二重盲検総量治療期間；および追跡調査期間（治療終了来診の３〜４週後の試験終了来診からなる）から構成される。
【０３７６】
選別期間中、患者はインフォームドコンセントを提出し、その後、試験参加のための適格性を判断する評価を受ける。ＨＤの段階は、ＵＨＤＲＳ  ＴＦＣスケールで確定される。ＴＭＳとＵＨＤＲＳ−ＩＳが評価される。ＴＭＳ評価は、施設の現場で訓練した評価者により評価され、また、独立した盲検第三者（独立判定委員会（ＩＡＣ））による中央での評価のためにビデオに収録される。ＩＡＣは、いずれの患者もランダム化に向けた承認をする前に、選別で収集した病歴を含む全ての情報を再検討することにより、選別中の評価者による偏りおよび過誤を最小化する。
【０３７７】
適格患者は、ベースライン来診およびベースライン評価のために戻るように誘導される。試験参加のために適格として残った患者は、２治療群：４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄ群またはプラセボのｂｉｄ群の内の１つにランダムに割り付けられることになる。プリドピジンを受けるように割り付けられた患者では、最初の２週で、投与量が４５ｍｇ（ｑｄ）から最終投与量の４５ｍｇ（ｂｉｄ）のプリドピジンまで用量設定される。
【０３７８】
用量設定中（０日目〜１４日目）、患者は、計画された１回の電話調査（ＴＣ）を第２週中に受ける。現地の医院に通院する患者は、安全性と有効性測定および薬物動態学評価用の血液サンプリングのために、２６、５２、および７８週目に来診する。３、６、１２、３９および６５週目には、安全性来診は、安全性評価のために自宅で訪問看護師によりまたは医院で実施される。患者は、それぞれ、自宅でまたは現地医院来診後、約６〜７週目に計画されたＴＣを１回受ける。これらのＴＣ中、患者は、次に関しする質問を受ける：有害事象、併用薬、アルコール／薬物の使用、試験薬の耐容性、ベンゾジアゼピンおよび抗うつ剤の使用、および服薬遵守。Ｃ−ＳＳＲＳ（最後の来診バージョン以降）および簡略化ＰＢＡ−ｓ（抑うつ気分、自殺念慮、不安症、短気、意欲喪失および強迫的行動に対するＰＢＡ−ｓサブセットの質問）が評価される。
【０３７９】
全ての計画された来診を完了した患者は、治療来診の最後（７８週目）に実施される最終的な手順と評価を受ける。評価期間を完了する前に試験を中止する患者は、最終来診時に行われる７８週目の手順と評価を受ける。これは、その患者の早期終了来診と見なされる。
【０３８０】
現地での試験来診は、試験薬の最後の投与後、約３〜４週実施され、有効性、安全性（単独ＥＣＧを含む）、薬物動態、リバウンド、依存性が評価される。
【０３８１】
主要エンドポイント:
評価される主要有効性エンドポイントは、プラセボを受けた患者と比較した、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄで治療された患者における７８週目のＴＦＣのベースラインからの変化である。主要有効性解析は、主要エンドポイント（ＴＦＣ）におけるベースラインからの変化の反復測定のための線形混合モデルを、治療意図による修正解析集団（少なくとも１つのベースライン後ＴＦＣ評価を有するランダム化患者）の従属変数として用いて実施される。このモデルには、固定された因子として、来診（４レベル：１２、２６、５２、および７８週目）、治療群、治療群の対話による来診、国、ＨＤ段階（ＨＤ１またはＨＤ２）、および神経遮断薬の使用（はいまたはいいえ）が含まれ、また、共変量としての対応するベースラインスコアが含まれる。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用され、また、Ｋｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｄｇｅｒ法を用いて、分母の自由度が計算される。ＴＦＣの一次解析は、７８週目の４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄと、プラセボ群との間のベースラインからの変化を比較する。小さいスコアは、より高いスコアよりも機能的障害の重症度が高いことを示す。
【０３８２】
副次エンドポイント：
２つの副次エンドポイントがＰＲＩＤＥ−ＨＤで観察された証拠に基づく傾向に基づいて選択される。
１．７８週目までの、プラセボを受けた患者と比較した４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けた患者におけるＵＨＤＲＳ  ＴＭＳのベースラインからの変化。
ＴＭＳは、ＨＤ患者の運動症状を追跡するための標準的な、十分に認められた臨床的ツールである（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６）。ＵＨＤＲＳの運動セクションは、眼球運動機能、構音障害、舞踏病、ジストニア、歩行、および姿勢の安定性に関する標準化された評点でＨＤの運動機能を評価する。ＴＭＳは、３１種の個別の運動評価の合計であり、各評価は０（ノーマル）〜４（最大異常）の５点尺度で評価される。高いスコアは、より低いスコアよりも運動障害の重症度が高いことを示す。
ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ試験からの結果は、ＨＤの運動症状の改善に関しプリドピジンによる利益がある可能性を示唆した（ｄｅ  Ｙｅｂｅｎｅｓ  ２０１１；Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ＨＡＲＴ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ  ２０１３）。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験では、ＴＭＳは、全投与量で２６週目に改善を示したが、高く、持続的なプラセボ効果であろうと想定されることが原因で、統計的有意性には達せず、したがって、運動機能に対するプリドピジンの利益の可能性を評価する能力が見えにくくされた。現在提案されている試験は、プラセボ効果を最小限にし、プリドピジンが運動機能の利益をもたらす潜在能力の正確な評価を可能とするいくつかの手段を組み込んでいる。
２．４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けた患者におけるアパシー評価スケール（ＡＥＳ）の７８週目までのベースラインからの変化をプラセボを受けた患者と比較した。アパシーは、ＨＤの最も蔓延している神経行動学的症状の１つであり、症候性ＨＤ集団の約５０〜７０％で発生し、疾患が進行するに伴い増加する。症状には、興味および動機の欠如、動作を開始できないこと、引きこもり、および無気力が含まれる。ＨＤ患者のアパシースコアは疾病の持続時間と高度に相関し、アパシーが進行疾患の避けられない結果であることを示唆している。うつ様症状よりは悲惨さは少なく、易怒性または攻撃性よりは分裂的ではないが、日々の生活の質に大きく寄与する目標指向の行動の低減に繋がるために、アパシーはＨＤに罹患した人に対してかなりの悪影響を与える（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ  ２０１１；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｈｏｒｔａｌ  ２０１６）。
【０３８３】
ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験における予備的解析により、問題行動評価のアパシーサブスコアは、４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けている初期ＨＤ患者で改善されたことが明らかになった。アパシーの改善は、臨床的有用性と主要エンドポイントのＴＦＣとの間の相関の強い証拠をもたらす。ＡＥＳは、目標指向行動、目標関連思考内容、および情動不関性における異常性を測定するために開発された（Ｍａｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９１）。このより包括的なスケールは、副次エンドポイントと選択され、同時に、ＰＢＡは探索的評価項目として残ることになる。
【０３８４】
第一種過誤を制御するＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍｓ法を次のように用いる：主要エンドポイントが達成されると、両副次エンドポイントがａ＝０．０２５で同時に試験される。これらの副次エンドポイントの１つが達成されると、続けてその他のものをａ＝０．０５で試験できる。
【０３８５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２２】
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【図２４】
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【図２５−２】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２９−１】
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【図３０】
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【図３１−１】
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【図３２】
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【図３３−１】
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【図３６】
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【図３７】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６−１】
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【図４７−４】
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【図４７−７】
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【国際調査報告】
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