(57)【要約】  傷害後の軸索変性、ニュ−ロン細胞死、及び／又は神経膠細胞損傷から対象における神経保護を促進する、学習及び記憶の基礎をなすニュ−ロンシグナル伝達を増強する、傷害後のニュ−ロン再生を刺激する、かつ／又はそれを必要とする対象における神経系の疾患、障害、及び／又は病態を治療する方法は、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象に投与することを含む。【選択図】図１
2019524749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要する対象における神経保護を促進する方法であって、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記対象が、傷害後の軸索変性、ニュ−ロン細胞死、及び／又は神経膠細胞損傷を有するか又はそのリスクを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、神経精神疾患及び神経変性疾患の治療のために、海馬神経新生を刺激するのに有効な量で投与され得る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経精神疾患及び神経変性疾患が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な老化、てんかん、外傷性脳損傷、外傷後ストレス障害、パ−キンソン病、アルツハイマ−病、ダウン症、脊髄小脳運動失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、及び神経活性薬物の乱用である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
それを必要とする対象における神経系の疾患、障害、及び／又は病態を治療する方法であって、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項６】
前記神経系の疾患、障害、及び／又は病態が、神経障害、精神神経障害、神経損傷、神経毒性障害、神経因性疼痛、及び神経変性障害の少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記神経障害が、末梢神経若しくは頭蓋神経、脊髄又は脳、頭蓋神経への外傷性又は毒性の傷害、外傷性脳損傷、脳卒中、脳動脈瘤、及び脊髄損傷の少なくとも１つを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記神経障害が、アルツハイマ−病、アルツハイマ−病に関連する認知症、パ−キンソン病、びまん性レビ−小体病、老人性痴呆、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚ニュ−ロパチ−、糖尿病性ニュ−ロパチ−、進行性核上性麻痺、てんかん、又はヤコブ・クロイツフェルト病の少なくとも１つを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記神経損傷が、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経障害、膀胱障害、異常な代謝病態、筋肉系の障害、感染症及び寄生虫症、新生物、内分泌疾患、栄養及び代謝の疾患、免疫疾患、血液及び造血器官の疾患、精神障害、神経系の疾患、感覚器の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、泌尿生殖器系の疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、先天異常、又は周産期に発生する病態の少なくとも１つによって引き起こされるか又は関連し得る、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
それを必要する対象における学習及び記憶の基礎をなすニュ−ロンシグナル伝達を増強する方法であって、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
それを必要する対象における傷害後のニュ−ロン再生を刺激する方法であって、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
それを必要する対象におけるアルツハイマ−病を治療する方法であって、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
それを必要する対象における外傷性脳損傷を治療する方法であって、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2019524749.tif 000206
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｙ１、Ｙ２、及びＲ１は同じであるか又は異なりかつ水素、置換される若しくは非置換のＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト、カルボキシ、カルボキシラ−ト、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル、アリ−ルカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナ−ト、イソシアナ−ト、イソチオシアナ−ト、アジド、ホルミ、チオホルミル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリ−ルイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナ−ト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリ−ルスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、ホスホ、ホスフィノ、ポリアルキルエ−テル、リン酸、及びリン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、及びそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ選択され、かつ式中、Ｙ１及びＹ２は連結されて環状又は多環式の環を形成してよく、前記環は置換される又は非置換のアリ−ル、置換される又は非置換のヘテロアリ−ル、置換される又は非置換のシクロアルキル、及び置換される又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、かつ式中、Ｒ１及びＲ２は連結されて環状又は多環式環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なりかつＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、かつＲ３又はＲ４は不在であってよく；
Ｘ１及びＸ２は独立してＮ又はＣであり、かつＸ１及び／又はＸ２がＮである場合、Ｙ１及び／又はＹ２は、それぞれ、不在であり；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂ又はＮＲａであり、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１−８アルキルであり、それは直鎖、分岐、又は環状であり、かつそれは非置換である又は置換される）
及びその医薬として許容し得る塩を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2019524749.tif 000207
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は独立してＮ又はＣＲｃであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは水素、置換される若しくは非置換のＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト、カルボキシ、カルボキシラ−ト、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル、アリ−ルカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナ−ト、イソシアナ−ト、イソチオシアナ−ト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリ−ルイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナ−ト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリ−ルスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、ホスホ、ホスフィノ、ポリアルキルエ−テル、リン酸、及びリン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は連結されて環状又は多環式の環を形成してよく、前記環は置換される又は非置換のアリ−ル、置換される又は非置換のヘテロアリ−ル、置換される又は非置換のシクロアルキル、及び置換される又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、かつ式中、Ｒ１及びＲ２は連結されて環状又は多環式の環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なりかつＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、かつＲ３又はＲ４は不在であってよく；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂ又はＮＲａであり、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１−８アルキルであり、それは直鎖、分岐、又は環状であり、かつそれは非置換である又は置換される）
及びその医薬として許容し得る塩を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化３】
2019524749.tif 000208
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｘ６は独立してＮ又はＣＲｃであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは水素、置換される若しくは非置換のＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト、カルボキシ、カルボキシラ−ト、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル、アリ−ルカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナ−ト、イソシアナ−ト、イソチオシアナ−ト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリ−ルイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナ−ト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリ−ルスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、ホスホ、ホスフィノ、ポリアルキルエ−テル、リン酸、及びリン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され、かつ式中、Ｒ６及びＲ７は連結されて環状又は多環式の環を形成してよく、前記環は置換される又は非置換のアリ−ル、置換される又は非置換のヘテロアリ−ル、置換される又は非置換のシクロアルキル、及び置換される又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は連結されて環状又は多環式の環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なりかつＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、かつＲ３又はＲ４は不在であってよく；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂ又はＮＲａであり、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１−８アルキルであり、それは直鎖、分岐、又は環状であり、かつそれは非置換である又は置換される）
及びその医薬として許容し得る塩を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式（Ｖ）：
【化４】
2019524749.tif 000209
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｘ６は独立してＮ又はＣＲＣであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは水素、置換される又は非置換のＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト、カルボキシ、カルボキシラ−ト、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル、アリ−ルカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナ−ト、イソシアナ−ト、イソチオシアナ−ト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリ−ルイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナ−ト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリ−ルスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、ホスホ、ホスフィノ、ポリアルキルエ−テル、リン酸、及びリン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、及びそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立して選択され、かつ式中、Ｒ６及びＲ７は連結されて環状又は多環式の環を形成してよく、前記環は置換される又は非置換のアリ−ル、置換される又は非置換のヘテロアリ−ル、置換される又は非置換のシクロアルキル、及び置換される又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、かつ式中、Ｒ１及びＲ２は連結されて環状又は多環式の環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なりかつＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、かつＲ３又はＲ４は不在であってよい）
及びその医薬として許容し得る塩を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式（ＶＩ）：
【化５】
2019524749.tif 000210
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｘ６は独立してＮ又はＣＲＣであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化６】
2019524749.tif 000211
（式中、ｎ２＝０〜６かつＸは以下のもの：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化７】
2019524749.tif 000212
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、及び
【化８】
2019524749.tif 000213
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである）を含む分岐又は直鎖のアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して以下のもの：
【化９】
2019524749.tif 000214
（各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６及びＲｃは同じであるか又は異なりかつ水素、置換される又は非置換のＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト、カルボキシ、カルボキシラ−ト、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル、アリ−ルカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナ−ト、イソシアナ−ト、イソチオシアナ−ト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリ−ルイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナ−ト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリ−ルスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、ホスホ、ホスフィノ、ポリアルキルエ−テル、リン酸、及びリン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される）
の１つであり得る）
及びその医薬として許容し得る塩を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式：
【化１０】
2019524749.tif 000215
又はその医薬として許容し得る塩を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、ｉ）２．５μＭの濃度で、１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポ−タ−細胞株を７０超のルシフェラ−ゼ出力レベル（１００の値がベ−スラインを超えるレポ−タ−出力の倍増を示すスケ−ルを用いて）に刺激し；ｉｉ）２．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶｍ９レポ−タ−細胞株を７５超のルシフェラ−ゼ出力レベルに刺激し；ｉｉｉ）７．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポ−タ−細胞株を７０超のルシフェラ−ゼ出力レベルに刺激し；ｉｖ）７．５μＭの濃度で、ＴＫ−レニラルシフェラ−ゼレポ−タ−を発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を２０超のレベルに活性化せず；かつｖ）１μＭ未満のＩＣ５０で組み換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、ｉ）２．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポ−タ−細胞株を刺激してルシフェラ−ゼ出力を増加させ；ｉｉ）２．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポ−タ−細胞株を刺激してルシフェラ−ゼ出力を増加させ；ｉｉｉ）７．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポ−タ−細胞株を刺激してルシフェラ−ゼ出力を増加させ；ｉｖ）７．５μＭの濃度で、ＴＫ−レニラルシフェラ−ゼレポ−タ−を発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を、バックグラウンドを２０％超上回るルシフェラ−ゼレベルに活性化せず；かつｖ）１μＭ未満のＩＣ５０で組み換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、１μＭ未満のＩＣ５０で、又は好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組み換え体１５−ＰＧＤＨ濃度にて組み換え体１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年７月１８日出願の米国特許仮出願第６２／３６３，４４１号及び２０１６年８月８日出願の同第６２／３７２，２０３号の優先権を主張するものであり、これらの主題は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
米国政府の基金
本発明は、米国立衛生研究所によって与えられた助成金番号Ｐ５０ＣＡ１５０９６４に基づく政府の支援によって行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
背景
プロスタグランジンは、それらの特異的Ｇタンパク質共役受容体を介して、中枢神経系において様々な生理機能を有する。主要なプロスタグランジンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、受容体のタイプＥＰ１、２、３、及び４を活性化できる。ＥＰ２及びＥＰ４受容体の活性化は、アデニル酸シクラ−ゼ及び３，５’−サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の生成を調節でき、一方でＥＰ１及びＥＰ３受容体の活性化は、Ｃａ２＋シグナル伝達を調節できる。ＥＰ１及びＥＰ２受容体は、培養されたニュ−ロン及びミクログリア並びに大脳皮質、線条体、及び海馬のニュ−ロンで発現される。また、ＥＰ２−/−マウスが海馬シナプス形成の障害を示したので、ＰＧＥ２によるＥＰ２受容体の活性化は、長期のシナプス可塑性及び認知機能に関与する（Ｃｈｅｍｔｏｂら、Ｓｅｍｉｎ  Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．１９９４  Ｆｅｂ；１８（１）：２３−９；Ｙａｎｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００９  Ｊａｎ；１０８（１）：２９５−３０４）。活性化後、異なるＰＧＥ２受容体が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）神経毒性及び虚血性脳卒中に対して寄与又は保護し得る。例えば、限局性脳虚血のマウスモデルにおいて、ＥＰ２受容体選択的アゴニストでの前処置は、神経障害を著しく減少させることができ、ＥＰ２受容体の欠損は虚血性脳障害を悪化させた（Ａｈｍａｄら、Ｅｘｐ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｍｅｄ．２０１０  Ｊｕｌ  ８；２（１）：１２）。ブタプロストでのＥＰ２受容体の活性化は、インビトロでアミロイドβペプチド神経毒性からニュ−ロンを保護した（Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５  Ｎｏｖ；２２（９）：２１９９−２０６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
いくつかの研究は、ＰＧＥ２が神経保護を与える機構は、ＥＰ２又はＥＰ４受容体を介すると示唆しており、なぜならそれらの両方がｃＡＭＰを増加させ、その後にプロテインキナ−ゼＡ（ＰＫＡ）依存的経路が続くからである（Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５  Ｎｏｖ；２２（９）：２１９９−２０６；ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４  Ｊａｎ  ７；２４（１）：２５７−６８）。ＰＧＥ２の半減期は静脈内注射後１分未満であり循環系においては約３０秒であるので、ＰＧＥ２の投与は、ＥＰ２受容体に対して治療的に有用であるとは示されていない（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ．１９８０  Ｊｕｎ；１９（６）：９１７−３１；Ｋｉｍｂａｌｌら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ．１９８０  Ｓｅｐ；２０（３）：５５９−６９）。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要約
本明細書に記載の実施形態は一般に、哺乳動物の脳におけるニュ−ロンの生成又は生存を促進する組成物及び方法に並びに神経系の疾患、障害、及び／又は病態を治療する組成物及び方法に関する。以下の実施例に記載するとおり、１５−ＰＧＤＨ阻害剤などの、短鎖脱水素酵素活性を阻害、低下、及び／又は拮抗する化合物は、哺乳動物の神経系（例えば、脳）においてＰＧＥ２レベルを増加させるために使用できることが判明した。ＰＧＥ２は、大脳皮質、海馬、及び線条体において高発現されるＥＰ２及びＥＰ４受容体への結合を介してサイクリックＡＭＰを上昇させる。本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤でなどの、１５−ＰＧＤＨ活性を阻害、低下、及び／又は拮抗する化合物の投与によるＰＧＥ２でのこれらの受容体の刺激は、傷害後の軸索変性、ニュ−ロン細胞死、及び／又は神経膠細胞損傷からの対象における神経保護を促進し、学習及び記憶の基礎をなすニュ−ロンシグナル伝達を増強し、傷害後のニュ−ロン再生を刺激し、かつ／又は神経系の疾患、障害、及び／又は病態を治療できる。
【発明の効果】
【０００６】
いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で治療できる神経系の疾患、障害、及び／又は病態は、神経障害、精神神経障害、神経損傷、神経毒性障害、神経因性疼痛、又は神経変性障害の少なくとも１つを含み得る。
【０００７】
例えば、神経障害は、外傷性脳損傷などの末梢神経若しくは脳神経、脊髄若しくは脳への外傷性又は毒性の傷害、脳卒中、脳動脈瘤、及び脊髄損傷の少なくとも１つを含み得る。神経障害は、アルツハイマ−病、アルツハイマ−病に関連する認知症、パ−キンソン病、びまん性レビ−小体病、老人性痴呆、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚ニュ−ロパチ−、糖尿病性ニュ−ロパチ−、進行性核上性麻痺、てんかん、又はヤコブ・クロイツフェルト病の少なくとも１つも含み得る。
【０００８】
いくつかの実施形態において、神経損傷は、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経障害、膀胱障害、異常な代謝病態、筋肉系の障害、感染症及び寄生虫症、新生物、内分泌疾患、栄養及び代謝の疾患、免疫疾患、血液及び造血器官の疾患、精神障害、神経系の疾患、感覚器の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、泌尿生殖器系の疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、先天異常、又は周産期に発生する病態の少なくとも１つによって引き起こされるか、又は関連し得る。
【０００９】
特定の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ニュ−ロン、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、大脳、及び海馬のニュ−ロンの生存、成長、発達及び／又は機能を促進するために、対象又は対象のニュ−ロンへ投与できる。特定の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な老化、てんかん、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス障害、パ−キンソン病、アルツハイマ−病、ダウン症候群、脊髄小脳性運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、及びアルコ−ル、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、コカインなどの神経活性薬の乱用を含む（がこれらに限定されない）、精神神経疾患及び神経変性疾患の治療のために、海馬ニュ−ロン新生を刺激するために使用できる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経系（例えば、脳）でのプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で対象に投与できる。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１】
2019524749.tif 000003
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｙ１、Ｙ２、及びＲ１は同じであるか又は異なり、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立して、Ｈ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル、リン酸、リン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｙ１及びＹ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、この環は置換又は非置換のアリ−ル、置換又は非置換のヘテロアリ−ル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、Ｒ３又はＲ４は不在であってよく；
Ｘ１及びＸ２は独立してＮ又はＣであり、Ｘ１及び／又はＸ２がＮである場合、Ｙ１及び／又はＹ２はそれぞれ不在であり；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂ又はＮＲａであり、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又は直鎖、分岐、又は環状であり、置換されていない又は置換されているＣ１−８アルキルである）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【００１１】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の（Ｖ）：
【化２】
2019524749.tif 000004
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｘ６は独立してＮ又はＣＲＣであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル、リン酸、リン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立して選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は連結して環状又は多環式環を形成してよく、この環は置換又は非置換のアリ−ル、置換又は非置換のヘテロアリ−ル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、Ｒ３又はＲ４は不在であってよい）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化３】
2019524749.tif 000005
（式中、ｎ２＝０〜６、Ｘは以下のもの：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化４】
2019524749.tif 000006
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、及び
【化５】
2019524749.tif 000007
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである）を含む分岐又は直鎖のアルキルからなる群から選択される。
【００１３】
他の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して以下のもの：
【化６】
2019524749.tif 000008
（各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は同じであるか又は異なり、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、５〜１４個の環原子を含有するヘテロアリ−ル又はヘテロシクリル（その中で、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、スルファンアミド（（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ルである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、リン酸、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチル又は他のアルキル］、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択される）
の１つ、並びにその医薬として許容し得る塩であり得る。
【００１４】
いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組み換え体１５−ＰＧＤＨ濃度にて１μＭ未満のＩＣ５０で、又は好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組み換え体１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害できる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】雌のＣＤ−１マウスに１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射によって投与し、次いで血漿においてｍｇ／ｍｌで又は脳においてｍｇ／１ｇの湿潤組織重量で測定した場合の、１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１の薬物動態を示すプロットである。
【図２】模式図及び、ビヒクル（ＶＥ）又は２．５ｍｇ／ｋｇでの（＋）ＳＷ０３３２９１の腹腔内注射後３時間の試料を３匹のマウスから平均した、脳の３領域でのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の濃度を示すグラフである。
【図３】外傷性脳損傷後の学習及び記憶におけるマウスの能力に対する（＋）ＳＷ０３３２９１投与の影響を示すプロット及びグラフである。
【図４】マウス海馬のニュ−ロンにおける１５−ＰＧＤＨ  ｍＲＮＡ発現の検出を示す画像である。
【図５】雌のＣ５７ＢＬ／７マウスに２．５及び２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射によって投与し、次いで血漿においてｍｇ／ｍｌで又は脳においてｍｇ／１ｇの湿潤組織重量で測定した場合の、１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０２０９４１５の薬物動態を示すプロットである。
【図６Ａ】２．５ｍｐｋでの１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後のマウス脳の皮質（Ａ）、小脳（Ｂ）、並びに脳橋及び髄質（Ｃ）における１５−ＰＧＤＨ活性を示すグラフである。
【図６Ｂ】２．５ｍｐｋでの１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後のマウス脳の皮質（Ａ）、小脳（Ｂ）、並びに脳橋及び髄質（Ｃ）における１５−ＰＧＤＨ活性を示すグラフである。
【図６Ｃ】２．５ｍｐｋでの１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後のマウス脳の皮質（Ａ）、小脳（Ｂ）、並びに脳橋及び髄質（Ｃ）における１５−ＰＧＤＨ活性を示すグラフである。
【図７】２．５、５．０、及び１０．０ｍｇ／ｋｇでの（＋）ＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後のラット脳皮質におけるＰＧＥ２レベルを示すグラフである。
【図８】図８Ａ−図８Ｂ。アルツハイマ−病ではない年齢が適合する対照対象に対する、アルツハイマ−病の対象の脳組織における１５−ＰＧＤＨレベルを示すウエスタンブロット及びグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
利便性のために、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いる特定の用語をここにまとめる。特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、この出願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１７】
冠詞「１つ（ａ）」及び「１つ（ａｎ）」は、冠詞の文法的主題の１つ又は２以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用する。例として、「１要素」は、１つの要素又は２以上の要素を意味する。
【００１８】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、追加の要素が含まれ得ることを意味して、包括的でオ−プンな意味で使用される。本明細書で使用する用語「など」、「例えば」は、非限定的であり、単なる例示的な目的のためのものである。「含む」及び「含むが、これらに限定されない」は、互換的に使用される。
【００１９】
本明細書で使用する用語「又は」は、文脈が特に明確に示さない限り、「及び／又は」を意味すると理解されるべきである。
【００２０】
本明細書で使用する用語「約」又は「おおよそ」は、基準の含量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、大きさ、量、重量又は長さに対して１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％程度変化する含量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、大きさ、量、重量又は長さを指す。一実施形態において、用語「約」又は「おおよそ」は、基準の含量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、大きさ、量、重量又は長さについて、含量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、大きさ、量、重量又は長さ±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、又は±１％の範囲を指す。
【００２１】
本出願の化合物のいくつかの構造は、不斉（キラル）炭素又は硫黄原子を含むことに留意されたい。したがって、このような不斉から生じる異性体は、特に示さない限り、本明細書に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術及び立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で取得できる。本出願の化合物は、立体異性体形態で存在してよく、そのため、個々の立体異性体として、又は混合物として生成できる。
【００２２】
用語「異性」は、同一の分子式を有するがそれらの原子の性質又は結合の順番又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ねることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時には、光学異性体と呼ばれる。４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれ、一方で３つ又は４つの異なる置換基に結合した硫黄、例えば、スルホキシド又はスルフィンイミドも同様に「キラル中心」と呼ばれる。
【００２３】
用語「キラル異性体」は、少なくとも１つキラル中心を有する化合物を意味する。それは、反対の不斉の２つの鏡像異性体形態を有し、個々の鏡像異性体として又は鏡像異性体の混合物として存在し得る。反対の不斉の個々の鏡像異性体形態を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個の鏡像異性体対を有し、ここでｎは、キラル中心の数である。２以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマ−又はジアステレオマ−の混合物として存在し得、「ジアステレオマ−混合物」と呼ばれる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対構造（Ｒ又はＳ）によって特徴付けられ得る。あるいは、１以上のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、（＋）又は（−）として特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間配置を指す。検討中のキラル中心に結合している置換基は、カ−ン、インゴ−ルド及びプレロ−グの順序規則（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ及びＩｎｇｏｌｄ，Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従って位置付けられる。
【００２４】
用語「障害」は、神経保護を促進し、ニュ−ロンシグナル伝達を増強し、及び／又は傷害後のニュ−ロン再生を刺激する薬剤から恩恵を受けることができる任意の障害、疾患、又は病態を指す。
【００２５】
用語「幾何異性体」は、それらの存在によって二重結合の周りの回転が妨げられるジアステレオマ−を意味する。これらの配置は、それらの名前につく接頭辞シス及びトランス、又はＺ及びＥによって区別され、それは基がカ−ン−インゴ−ルド−プレロ−グ規則にしたがって分子中の二重結合の同じ側又は反対側上にあることを示す。さらに、本出願で述べられる構造及び他の化合物は、それらの全てのアトロプ異性体を含む。
【００２６】
用語「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が別々に空間に配置される立体異性体の種類である。アトロプ異性体は、それらの存在によって、大きな基が中心結合の周りの回転を妨げられることによって回転が制限される。そのようなアトロプ異性体は典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィ−技術における近年の進歩の結果として、選択する際に２種類のアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。
【００２７】
用語「結晶多形」又は「多形」又は「結晶形」は、化合物（又はその塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶パッキング配置で結晶化でき、それらの全てが同じ元素組成を有する、結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パタ−ン、赤外分光、融点、密度硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、及び他の要因によって、１つの結晶形が決定し得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製できる。
【００２８】
用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の様々な基で置換される化合物を指す。
【００２９】
用語「バイオアイソスタ−」は、原子又は原子のグル−プを、別の広く類似する原子又は原子のグル−プと交換することから生じる化合物を指す。バイオアイソスタ−置換の目的は、親化合物に類似した生物学的性質を有する新しい化合物を作製することである。バイオアイソスタ−置換は、物理化学又は位相幾何学に基づき得る。カルボン酸のバイオアイソスタ−の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾ−ル、スルホン酸塩、及びホスホン酸塩が挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ及びＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６（１９９６）を参照されたい。
【００３０】
語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、当技術分野で認められた用語であり、注射などの経腸及び局所投与以外の投与様式を含み、限定されないが、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、真皮、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内への注射並びに注入を含む。
【００３１】
用語「治療する」は、当技術分野で認められており、対象における疾患、障害又は病態を抑制すること、例えば、その進行を妨害すること、及び疾患、障害又は病態を緩和すること、例えば、疾患、障害及び／又は病態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は病態を治療することは、基礎をなす病態生理に影響を与えなくとも、特定の疾患又は病態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。
【００３２】
用語「予防する」は、当技術分野で認められており、疾患、障害及び／又は病態になりやすいが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患、障害又は病態が生じるのを止めることを含む。疾患に関連する病態を予防することは、疾患が診断された後であるが病態が診断される前に病態が生じるのを止めることを含む。
【００３３】
用語「医薬組成物」は、対象に投与するのに適する形態で開示される化合物を含有する製剤を指す。好ましい実施形態において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形にある。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾ−ル吸入器上の単一ポンプ、又はバイアルを含む、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示される化合物又はその塩の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の治療に従って変化する。患者の年齢及び病態に依存して投薬量を日常的に変更する必要が時々あることは、当業者なら理解するであろう。投薬量は投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、及び吸入などを含む、様々な経路が企図される。本明細書に記載の化合物の局所又は経皮投与用の剤形は、粉末、スプレ−、軟膏、ペ−スト、クリ−ム、ロ−ション、ゲル、液剤、パッチ、噴霧化合物、及び吸入剤を含む。好ましい実施形態において、活性化合物は、医薬として許容し得る担体、及び必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、又は噴霧剤と無菌条件下で混合される。
【００３４】
用語「フラッシュ用量」は、迅速に分散する剤形の化合物製剤を指す。
【００３５】
用語「即時放出」は、比較的短期間での、一般的には最長で約６０分での、剤形からの化合物の放出として定義される。用語「改良放出」は、遅延放出、持続放出、及びパルス放出を含むと定義される。用語「パルス放出」は、剤形からの薬物の一連の放出として定義される。用語「徐放」又は「持続放出」は、長期間にわたる剤形からの化合物の連続放出として定義される。
【００３６】
語句「医薬として許容し得る」は、当技術分野で認められている。特定の実施形態において、この用語は、健康な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギ−反応、又は他の問題若しくは合併症を起こすことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に見合う、組成物、ポリマ−及び他の物質並びに／又は剤形を含む。
【００３７】
語句「医薬として許容し得る担体」は、当技術分野で認められており、例えば、１つの臓器若しくは身体の部分から、別の臓器若しくは身体の部分に任意の対象組成物を運搬又は輸送するのに関与する液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤又は封入材料などの、医薬として許容し得る物質、組成物又はビヒクルを含む。各担体は、対象組成物の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で「許容でき」なければならない。特定の実施形態において、医薬として許容し得る担体は発熱性ではない。医薬として許容し得る担体として役立ち得る物質のいくつかの例として、医薬製剤に用いられる（１）乳糖、グルコ−ス及びショ糖などの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロ−ス、及びカルボキシメチルセルロ−スナトリウム、エチルセルロ−ス及び酢酸セルロ−スなどのその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバタ−及び坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピ−ナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリ−ブ油、コ−ン油及び大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコ−ルなどのグリコ−ル；（１１）グリセリン、ソルビト−ル、マンニト−ル及びポリエチレングリコ−ルなどのポリオ−ル；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガ−液；（１９）エチルアルコ−ル；（２０）リン酸緩衝溶液；並びに（２１）他の非毒性適合物質が挙げられる。
【００３８】
本出願の化合物は、塩をさらに形成できる。これらの形態の全ても、本明細書で企図される。
【００３９】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。例えば、塩は、酸付加塩であり得る。酸付加塩の他の実施形態は塩酸塩である。医薬として許容し得る塩は、従来の化学法によって、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成できる。一般に、そのような塩は、遊離酸性又は塩基性形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と水中若しくは有機溶媒中で、又はこの２つの混合物中で反応させることよって調製でき、一般に、エ−テル、酢酸エチル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。塩のリストは、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に見出される。
【００４０】
本明細書に記載の化合物は、エステル、例えば、医薬として許容し得るエステルとして調製できる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、又は他のエステルに変換できる。また、化合物中のアルコ−ル基は、その対応するエステル、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、又は他のエステルに変換できる。
【００４１】
本明細書に記載の化合物はまた、プロドラッグ、例えば、医薬として許容し得るプロドラッグとして調製できる。用語「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」及び「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書で互換的に使用され、活性のある親薬物をインビボで放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは、医薬品の多くの望ましい質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めると知られているので、化合物はプロドラッグ形態で送達されてよい。したがって、本明細書に記載の化合物は、特許請求される化合物のプロドラッグ、それを送達する方法及びそれを含有する組成物を含むと意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されるときに、活性のある親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むと意図される。プロドラッグは、修飾物が日常的な操作又はインビボのいずれかで親化合物へと切断されるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基又は遊離カルボニル基を形成できる任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグはまた、活性のある若しくはより活性のある薬理剤又は本明細書に記載の活性のある化合物になる前に代謝プロセスによって化学変換を受ける、本明細書に記載の化合物の前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）（前駆体（ｆｏｒｅｒｕｎｎｅｒ））を含んでよい。
【００４２】
プロドラッグの例としては、エステル（例えば、酢酸塩、ジアルキルアミノ酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、及び安息香酸塩の誘導体）並びにヒドロキシ官能基のカルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステルグル−プ（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノ−ルエステル）、Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びアミノ官能基のエナミノン、化合物中のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタ−ル、ケタ−ル並びにエノ−ルエステルなど、並びに酸化されてスルホキシド又はスルホンを形成する硫化物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「保護基」は、分子マスク中の反応基に結合した時に、その反応性を低下させるか又は防止する原子の集団を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ及びＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，第３版、２００３）で見つけることができる。
【００４４】
用語「アミン保護基」は、アミン、アミド、又は他の窒素含有部分を、特定の化学反応条件に対して実質的に不活性である異なる化学基に変換する官能基を意味すると意図される。アミン保護基は好ましくは、分子の他の官能基に影響を与えない条件下で収率良く、容易にかつ選択的に除去される。アミン保護基の例としては、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、及びニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他の適切なアミン保護基を特定できる。
【００４５】
代表的なヒドロキシ保護基は、ベンジル、及びトリチルエ−テル並びにアルキルエ−テル、テトラヒドロピラニルエ−テル、トリアルキルシリルエ−テル及びアリルエ−テルなどのヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されたものを含む。
【００４６】
さらに、本明細書に記載の化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水）形態のいずれかで、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノ−ル溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００４７】
用語「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態にある固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコ−ルである時は、形成される溶媒和物はアルコラ−トである。水和物は、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つとの１以上の水分子の組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは１以上の水和物を形成できる。
【００４８】
本明細書に記載の化合物、塩及びプロドラッグは、エノ−ル及びイミン形態を含むいくつかの互変異性形態、ケト及びエナミン形態並びに幾何異性体並びにそれらの混合物で存在し得る。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１種類の互変異性体が優勢である。１種類の互変異性体が記載され得るが、本出願は、本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在し１種類の異性体形態から別の形態に容易に変換される２種以上の構造異性体のうちの１つである。この反応は、隣接する共役二重結合の交代を伴う水素原子の幾何学的な移動をもたらす。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化による相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００４９】
可能である様々な種類の互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノ−ル互変異性において、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。
【００５０】
互変異性は、塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化陰イオン（例えば、エノレ−ト）の形成；３．陰イオンの異なる位置でのプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化陽イオンの形成；３．陽イオンに隣接する異なる位置での脱プロトン化によって触媒され得る。
【００５１】
用語「類似体」は、別の化合物と構造的に類似しているが組成においてわずかに異なる（１つの原子と異なる要素の原子との置換において又は特定の官能基の存在、又は１つの官能基と別の官能基との置換においてのように）化学化合物を指す。したがって、類似体は、基準化合物と機能及び外観が類似しているか又は同等であるが、構造又は起源が異なる化合物である。
【００５２】
本方法によって治療される「患者」、「対象」、又は「宿主」は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、若しくは両生類などの、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、馬、豚、ウサギ、犬、羊、山羊、牛、猫、モルモット又は齧歯類であり得る。この用語は、特定の齢又は性を示さない。したがって、雄又は雌に関係なく、成人及び新生児対象、並びに胎児が含まれることが意図される。一態様において、対象は哺乳動物である。患者は、疾患又は障害に罹患した対象を指す。
【００５３】
用語「予防的」又は「治療的」処置は、当技術分野で認められており、本組成物の１以上を宿主に投与することを含む。望ましくない病態の臨床徴候（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の前に投与される場合、処置は予防的であり、すなわち、それは望ましくない病態の発症に対して宿主を保護するが、望ましくない病態の徴候の後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない病態又はその副作用を軽減、寛解、又は安定化することが意図される）。
【００５４】
用語「治療剤」、「薬物」、「医薬品」及び「生理活性物質」は、当技術分野で認められており、疾患若しくは病態を治療するために患者又は対象において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質である分子及び他の薬剤を含む。この用語は、限定されないが、その医薬として許容し得る塩及びプロドラッグを含む。そのような薬剤は、酸性、塩基性、又は塩であり得、それらは中性分子、極性分子、又は水素結合可能な分子錯体であり得、それらは、患者又は対象に投与される場合、生物学的に活性化されるエ−テル、エステル、及びアミドなどの形態のプロドラッグであり得る。
【００５５】
語句「治療的有効量」又は「薬学的有効量」は、当技術分野で認められている用語である。特定の実施形態において、この用語は、何らかの医療処置に適用可能な合理的利益／リスク比でいくつかの所望の効果をもたらす、治療剤の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、特定の治療レジメンの標的を除去、低減又は維持するのに必要な又は十分なその量を指す。有効量は、治療される疾患若しくは病態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ又は疾患若しくは病態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに特定の化合物の有効量を経験的に決定しうる。特定の実施形態において、インビボ使用のための治療的有効量の治療剤は、ポリマ−の化学的かつ物理的特性に部分的に依存する、ポリマ−マトリックスからの薬剤の放出速度；薬剤のアイデンティティ；投与様式及び投与方法；並びにこの薬剤に加えてポリマ−マトリックスに組み込まれる任意の他の材料を含む、多数の要因に依存する可能性がある。
【００５６】
用語「ＥＤ５０」は、当技術分野で認められている。特定の実施形態において、ＥＤ５０は、その最大の反応又は効果の５０％をもたらす薬物の用量、あるいは、試験対象若しくは調製物の５０％において所定の反応をもたらす用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、当技術分野で認められている。特定の実施形態において、ＬＤ５０は、試験対象の５０％において致死的である薬物の用量を意味する。用語「治療指数」は、当技術分野で認められている用語で、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を指す。
【００５７】
用語「ＩＣ５０」又は「半数阻害濃度」は、生物学的プロセス、又はタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含むプロセスの成分の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物又は薬物）の濃度を指すと意図される。
【００５８】
任意の化学化合物に関して、本出願は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なるそれらの原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体はトリチウム及び重水素を含み、炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【００５９】
置換基への結合が、環中の２つの原子をつなぐ結合を横断すると示される場合には、そのような置換基は、環中の任意の原子に結合できる。置換基が、それを介して所定の式の化合物の残りの部分にそのような置換基が結合される原子を示すことなく記載される場合には、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。
【００６０】
原子又は化学部分が添え字付き数値範囲（例えば、Ｃ１−６）を伴う場合には、範囲内の各数字及び全ての中間範囲を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、及び５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。
【００６１】
用語「アルキル基」は、分岐鎖（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、直鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）の両方、及びシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含むと意図される。そのような脂肪族炭化水素基は、特定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基を含むと意図される。本明細書で使用する場合、「低級アルキル」は、炭素鎖の骨格中に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」はさらに、１以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄又はリンの原子を有するアルキル基を含む。特定の実施形態において、直鎖又は分枝鎖のアルキルは、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、例えば、４個以下の炭素原子を有する。同様に、特定のシクロアルキルは、環構造中に５又は６個の炭素などの、それらの環構造中に３〜８個の炭素原子を有する。
【００６２】
用語「置換アルキル」は、炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリ−ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシラ−ト、アルキルカルボニル、アリ−ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ−ルアミノ、ジアリ−ルアミノ、及びアルキルアリ−ルアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリ−ルカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ−ルチオ、チオカルボキシラ−ト、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナ−ト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリ−ル、又は芳香族若しくは芳香族複素環の部分を含み得る。シクロアルキルはさらに、例えば、上記の置換基で置換され得る。「アルキルアリ−ル」又は「アラルキル」部分は、アリ−ルで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。特に示さない限り、用語「アルキル」及び「低級アルキル」はそれぞれ、直鎖の、分岐の、環状の、非置換の、置換される、並びに／又はヘテロ原子を含有するアルキル又は低級アルキルを含む。
【００６３】
用語「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロオクテニルなどの少なくとも１つの二重結合を含有する２〜約２４個の炭素原子の直鎖、分岐又は環状の炭化水素基を指す。一般に、再び必ずしもそうではないが、アルケニル基は、２〜約１８個の炭素原子、さらに特に２〜１２個の炭素原子を含有してよい。用語「低級アルキル」は２〜６個の炭素原子のアルケニル基を指し、特定の用語「シクロアルケニル」は、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意図する。用語「置換アルケニル」は、１以上の置換基で置換されたアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルケニル」及び「ヘテロアルケニル」は、その中の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられるアルケニル又はヘテロシクロアルケニル（例えば、ヘテロシクロヘキセニル）を指す。特に示さない限り、用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」はそれぞれ、直鎖の、分岐の、環状の、非置換の、置換される、並びに／又はヘテロ原子を含有するアルケニル及び低級アルケニルを含む。
【００６４】
用語「アルキニル」は、エチニル、及びｎ−プロピニルなどの、少なくとも１つの三重結合を含有する２〜２４個の炭素原子の直鎖又は分岐炭化水素基を指す。一般に、再び必ずしもそうではないが、アルキニル基は２〜約１８個の炭素原子を含有してよく、さらに特に２〜１２個の炭素原子を含有してよい。用語「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。用語「置換アルキニル」は、１以上の置換基で置換されたアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」及び「ヘテロアルキニル」は、その中の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられるアルキニルを指す。特に示さない限り、用語「アルキニル」及び「低級アルキニル」はそれぞれ、直鎖の、分岐の、非置換の、置換される、並びに／又はヘテロ原子を含有するアルキニル及び低級アルキニルを含む。
【００６５】
用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」は、ジラジカルである、すなわち、２つの接着点を有する部分を含むと意図される。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２−、すなわち、分子の残りの部分に各末端炭素原子を介して共有結合されるＣ２アルキル基である。
【００６６】
用語「アルコキシ」は、単一末端エ−テル連結を介して結合されるアルキル基を指す。すなわち、「アルコキシ」基は、Ｏ−アルキルとして表すことができ、このアルキルは、上記で定義した通りである。「低級アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意図し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどを含む。本明細書で「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「低級アルコキシ」として特定される好ましい置換基は、１〜３個の炭素原子を含有し、特に好ましいそのような置換基は、１又は２個の炭素原子を含有する（すなわち、メトキシ及びエトキシ）。
【００６７】
用語「アリ−ル」は、共に融合されるか、直接連結されるか、又は間接的に連結される（異なる芳香環がメチレン又はエチレン部分などの一般的な基に結合されるように）単一の芳香環又は複数の芳香環を含有する芳香族置換基を指す。アリ−ル基は、５〜２０個の炭素原子を含有してよく、特に好ましいアリ−ル基は、５〜１４個の炭素原子を含有してよい。アリ−ル基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロ−ル、フラン、チオフェン、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾ−ル、トリアゾ−ル、テトラゾ−ル、ピラゾ−ル、オキサゾ−ル、イソキサゾ−ル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。さらに、用語「アリ−ル」は、多環式アリ−ル基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾ−ル、ベンゾジオキサゾ−ル、ベンゾチアゾ−ル、ベンゾイミダゾ−ル、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インド−ル、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、又はインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリ−ル基は、「アリ−ル複素環」、「複素環」、「ヘテロアリ−ル」又は「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。芳香環は、１以上の環位置において、上記の、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリ−ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシラ−ト、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリ−ルカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ−ルアミノ、ジアリ−ルアミノ、及びアルキルアリ−ルアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリ−ルカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ−ルチオ、チオカルボキシラ−ト、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナ−ト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリ−ル、又は芳香族若しくは芳香族複素環の部分などの置換基で置換されてよい。アリ−ル基はまた、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように芳香族ではない脂環式環若しくは複素環式環と融合又は架橋されてもよい。特に示さない限り、用語「アリ−ル」は、非置換の、置換される、及び／又はヘテロ原子を含有する芳香族置換基を含む。
【００６８】
用語「アルカリ−ル」は、アルキル置換基を有するアリ−ル基を指し、用語「アラルキル」は、アリ−ル置換基を有するアルキル基を指し、「アリ−ル」及び「アルキル」は、上記の通りである。例示的なアラルキル基は６〜２４個の炭素原子を含有し、特に好ましいアラルキル基は６〜１６個の炭素原子を含有する。アラルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、及び４−ベンジルシクロヘキシルメチルなどが挙げられる。アルカリ−ル基は、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、及び３−エチルシクロペンタ−１，４−ジエンなどを含む。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式基」は、閉環構造、例えば、３〜１０員環又は４〜７員環を含み、それは１以上のヘテロ原子を含む。「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の要素の原子を含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄及びリンが挙げられる。
【００７０】
ヘテロシクリル基は、飽和又は不飽和状態であり得、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、並びにスルトンを含む。ピロ−ル及びフランなどの複素環式基は、芳香族特性を有してよい。それらは、キノリン及びイソキノリンなどの縮合環構造を含む。複素環式基の他の例としては、ピリジン及びプリンが挙げられる。複素環は、１以上の位置において、上記の、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリ−ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシラ−ト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ−ルアミノ、ジアリ−ルアミノ、及びアルキルアリ−ルアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリ−ルカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ−ルチオ、チオカルボキシラ−ト、硫酸塩、スルホナ−ト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、又は芳香族若しくは芳香族複素環の部分などの置換基で置換されてよい。複素環式基はまた、１以上の構成原子の位置で、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、又は−ＣＮなどで置換されてよい。
【００７１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨ−ドを指す。「対イオン」は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、酢酸塩、及び硫酸塩などの小さな負電荷の種を表すために使用される。用語スルホキシドは、２つの異なる炭素原子及び１つの酸素に結合した硫黄を指し、Ｓ−Ｏ結合は、二重結合（Ｓ＝Ｏ）、電荷のない単結合（Ｓ−Ｏ）又は電荷のある単結合［Ｓ（＋）−Ｏ（−）］で図示できる。
【００７２】
「置換アルキル」、及び「置換アリ−ル」などのような、前述の定義のいくつかで言及される用語「置換」は、アルキル、アリ−ル、又は他の部分において、炭素（又は他の）原子に結合した少なくとも１つの水素原子が１以上の非水素置換基で置き換えられることを意味する。そのような置換基の例としては、限定されないが、ハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）２）、モノ置換アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−ＯＮ＋Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジゾ（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ及びジ（Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒ＝水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、リン酸（−ＰＯ２）、及びホスフィノ（−ＰＨ２）；並びにヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、及びＣ６−Ｃ２４アラルキルなどの官能基が挙げられる。
【００７３】
さらに、前述の官能基は、特定の基が許容する場合、上に具体的に列挙されたものなどの１以上の追加の官能基又は１以上のヒドロカルビル部分でさらに置換され得る。同様に、前述のヒドロカルビル部分は、上に具体的に列挙されたものなどの１以上の官能基又は追加のヒドロカルビル部分でさらに置換され得る。
【００７４】
用語「置換」が可能性のある置換基のリストの前に現れる場合、この用語は、そのグル−プの全てのメンバに適用されると意図される。例えば、語句「置換アルキル、アルケニル、及びアリ−ル」は、「置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アリ−ル」と解釈されるべきである。同様に、用語「ヘテロ原子含有」が可能性のあるヘテロ原子含有基のリストの前に現れる場合、この用語は、そのグル−プの全てのメンバ−に適用されると意図される。例えば、語句「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、及びアリ−ル」は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニル、及び置換アリ−ル」と解釈されるべきである。
【００７５】
「任意選択の」又は「任意選択で」は、その後に記載される状況が起きても又は起きなくてもよいことを意味し、その記載が、状況が起きる場合と状況が起きない場合を含むようにする。例えば、語句「任意選択で置換される」は、非水素置換基が所定の原子上に存在しても又は存在しなくてもよいことを意味し、したがって、この記載は、非水素置換基が存在する構造及び非水素置換基が存在しない構造を含む。
【００７６】
用語「安定な化合物」及び「安定な構造」は、単離、及び必要に応じて、反応混合物からの精製、及び効果的な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
【００７７】
用語「遊離化合物」は、未結合状態にある化合物を説明するために本明細書で使用される。
【００７８】
記載全体を通して、組成物が、特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、組成物はまた、列挙される成分から本質的になる、又は列挙される成分からなることが企図される。同様に、方法又はプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、このプロセスはまた、列挙されるプロセス工程から本質的になる、又は列挙されるプロセス工程からなる。さらに、工程の順番又は特定の行動を実行するための順番は、本明細書に記載の組成物及び方法が操作可能の状態である限り重要ではないと理解されるべきである。さらに、２以上の工程又は行動は、同時に行われてよい。
【００７９】
用語「小分子」は、当技術分野で認められている用語である。特定の実施形態において、この用語は、約２０００ａｍｕ未満、又は約１０００ａｍｕ未満、さらに約５００ａｍｕ未満の分子量を有する分子を指す。
【００８０】
本明細書で使用する全ての割合及び比は、特に示さない限り、重量による。
【００８１】
用語「遺伝子発現」又は「タンパク質発現」は、試料中に存在する遺伝子転写物又はタンパク質の量に関する情報、及び遺伝子若しくはタンパク質が生成される、又は蓄積される、又は分解される速度についての情報（例えば、受容体遺伝子デ−タ、核流出実験からのデ−タ、パルスチェイスデ−タなど）を含む。特定の種のデ−タが遺伝子とタンパク質の両方の発現に関して調査され得る。例えば、細胞内のタンパク質レベルは、タンパク質のレベル及び転写のレベルを反映し、そのようなデ−タは、語句「遺伝子又はタンパク質発現情報」に含まれると意図される。そのような情報は、細胞あたりの量、対照の遺伝子又はタンパク質に対する量などの形態で、単位なしの測定値などで与えられ得る。用語「情報」は、任意の特定の表現手段に限定されず、関連情報を提供する表現を意味すると意図される。用語「発現レベル」は、デ−タが遺伝子転写物の蓄積又はタンパク質の蓄積又はタンパク質合成速度などを対象としようと、遺伝子若しくはタンパク質発現デ−タに反映される量、又はそれから導かれる量を指す。
【００８２】
用語「健康」及び「正常」は、疾患状態を欠く（少なくとも検出限界まで）対象又は特定の細胞若しくは組織を指すために、本明細書で互換的に使用される。
【００８３】
用語「核酸」は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、必要であれば、リボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを指す。この用語はまた、ヌクレオチド類似体から作られるＲＮＡ又はＤＮＡのいずれかの類似体、及び記載の実施形態に該当するものとして一本鎖（センス若しくはアンチセンスなど）又は二本鎖のポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態において、「核酸」は阻害性核酸を指す。いくつかのカテゴリ−の阻害性核酸化合物は、アンチセンス核酸、ＲＮＡｉ構築物、及び触媒核酸構築物を含む。そのような核酸のカテゴリ−は当技術分野で周知である。
【００８４】
本明細書に記載の実施形態は一般に、哺乳動物の神経系（例えば、脳）におけるニュ−ロンの生成又は生存を促進する組成物及び方法、並びに神経系の疾患、障害、及び／又は病態を治療する組成物及び方法に関する。以下の実施例に記載するとおり、１５−ＰＧＤＨ阻害剤などの、短鎖脱水素酵素活性を阻害、低下、及び／又は拮抗する化合物は、哺乳動物の神経系（例えば、脳）においてＰＧＥ２レベルを増加させるために用いることができることが判明した。ＰＧＥ２は、大脳皮質、海馬、及び線条体において高発現されるＥＰ２及びＥＰ４への結合を介してサイクリックＡＭＰを高める。本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤でなどの、１５−ＰＧＤＨ活性を阻害、低下、及び／又は拮抗する化合物の投与によるＰＧＥ２でのこれらの受容体の刺激は、傷害後の軸索変性、ニュ−ロン細胞死、及び／又は神経膠細胞損傷から対象における神経保護を促進し、学習及び記憶の基礎をなすニュ−ロンシグナル伝達を増強し、傷害後のニュ−ロン再生を刺激し、かつ／又は神経系の疾患、障害、及び／又は病態を治療できる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で治療できる神経系の疾患、障害、及び／又は病態は、神経障害、精神神経障害、神経損傷、神経毒性障害、神経因性疼痛、又は神経変性障害の少なくとも１つを含み得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、それを必要とする対象における不十分な（例えば、異常な）ニュ−ロン新生又は望まれないニュ−ロン細胞死によって引き起こされるか、又はそれらに関連する１以上の疾患、障害、又は病態を治療する（例えば、制御する、軽減する、改善する、緩和する、若しくは進行を減速する）ための方法又は予防する（例えば、発症の開始を遅延する若しくは発症のリスクを低下する）ための方法において使用できる。本方法は、本明細書に記載の有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤（及び／若しくは本明細書に記載の他の式のいずれかの化合物）を対象に又は本明細書のどこかで定義したその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を対象に投与することを含む。１以上の疾患、障害、又は病態は、ニュ−ロパシ−、神経外傷、及び神経変性疾患を含み得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、１以上の疾患、障害、又は病態は、神経精神疾患に生じると考えられる不十分なニュ−ロン新生（例えば、異常な海馬神経新生）又は神経変性疾患に生じると考えられる異常なニュ−ロン細胞死によって引き起こされるか、又はそれらに関連する疾患、障害、又は病態であり得る。１以上の疾患、障害、又は病態の例としては、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な老化、てんかん、外傷性脳損傷、外傷後ストレス障害、パ−キンソン病、アルツハイマ−病、ダウン症、脊髄小脳運動失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、並びにアルコ−ル、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカインなどの向神経活性薬物の乱用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載の疾患又は病態の１以上を有する対象、又は有するリスクのある対象などの、それを必要とする対象（例えば、そのような治療を必要としていると特定された対象）であり得る。そのような治療を必要とする対象を特定することは、対象又は医療専門家の判断であり得、主観的（例えば、意見）又は客観的（例えば、試験若しくは診断方法によって測定できる）であり得る。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物であり得る。特定の実施形態において、対象はヒトであり得る。
【００８９】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経系の中枢、体細胞、自律神経、交感神経、及び副交感神経系の構成成分、眼、耳、鼻、口又は他の器官内の神経感覚組織、並びに神経細胞及び構造と関連するグリア組織を含む神経系の要素と関連する疾患、障害、又は病態を治療するために使用できる。そのような神経障害は、機械的損傷又は毒性化合物による損傷などのニュ−ロンへの損傷によって、ニュ−ロンの異常増殖又は成長によって、又はニュ−ロンの活性の下方制御などの誤制御によって引き起こされ得る。
【００９０】
神経障害は、感覚機能などの神経系機能（身体内及び外部環境の変化を感知する能力）、統合機能（変化を解釈する能力）、並びに運動機能（筋肉の収縮又は腺分泌などの行動の開始による解釈に応答する能力）に悪影響を及ぼし得る。
【００９１】
それを必要とする対象に１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することによって治療できる神経障害の例としては、外傷性脳損傷、脳卒中、大脳動脈瘤、及び脊髄損傷などの末梢神経若しくは頭蓋神経、脊髄、若しくは脳への外傷性又は毒性の傷害が挙げられる。それを必要とする対象に１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することによって治療できる他の神経障害は、アルツハイマ−病、アルツハイマ−病に関連する認知症（ピック病など）、パ−キンソン病及び他のびまん性レビ−小体病、老人性痴呆、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚ニュ−ロパチ−（シャルコ−・マリ−・トゥ−ス病）、糖尿病性ニュ−ロパチ−、進行性核上性麻痺、てんかん、及びヤコブ・クロイツフェルト病のなどの認知及び神経変性障害を含む。自立神経機能障害は、高血圧及び睡眠障害を含む。
【００９２】
また、本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤で治療すべきものは、うつ病、統合失調症、統合失調感情障害、コルサコフの精神病、躁病、不安障害、又は恐怖症障害、学習又は記憶障害（健忘及び加齢に伴う記憶喪失など）、注意欠陥障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質使用障害、不安、恐怖症、パニック障害、双極性情動障害、心因性痛症候群、及び摂食障害などの精神神経障害である。
【００９３】
それを必要とする対象に１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することによって治療できる神経障害の他の例は、感染症による神経系への損傷（髄膜炎、様々な病因の高い発熱、ＨＩＶ、梅毒、又はポストポリオ症候群など）、電気による神経系への損傷（電気又は雷との接触、及び電気痙攣精神療法からの合併症を含む）を含む。他の神経障害は、網膜及び視神経の損傷、緑内障及び加齢黄斑変性症を含む眼科の病態と関連し得る。
【００９４】
発達する脳は、妊娠の多くの段階を通じ並びに乳児期及び幼児の間に発達する中枢神経系における神経毒性の標的であり、本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、子宮中の胚若しくは胎児における、未熟児における、又は神経学的先天性欠損を有するものを含む、そのような治療を必要としている小児における神経学的欠損を予防又は治療することにおいて利用され得る。さらなる神経障害は、例えば、ハリソンの内科の原則（ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ｏｆ  ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ（Ｂｒａｕｎｗａｌｄら、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００１））及び米国精神医学協会の精神障害の診断及び統計マニュアルＤＳＭ−ＩＶ（ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮ’Ｓ  ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ  ＡＮＤ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ  ＭＡＮＵＡＬ  ｏｆ  ＭＥＮＴＡＬ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ  ＤＳＭ−ＩＶ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２０００））に記載のものを含む。
【００９５】
本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、神経損傷と関連する病態を治療する方法で使用され得る。神経傷害損傷と関連する病態は、運動障害、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経障害、膀胱障害、代謝異常状態、筋系の障害、感染症及び寄生虫病、新生物、内分泌疾患、栄養及び代謝疾患、免疫疾患、血液及び血液形成器官の疾患、精神障害、神経系疾患、感覚器官の疾患、循環系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、尿生殖器系の疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、先天性異常、周産期に発生する特定の病態、及び症状、徴候、並びに病気と定義された状態を指し得る。
【００９６】
治療可能な脳血管疾患は、動脈瘤、脳卒中、不整脈、心筋梗塞、虚血再灌流損傷、及び脳出血を含むがこれらに限定されない病態によって引き起こされ得る。
【００９７】
治療可能な自己免疫疾患は、多発性硬化症を含むが、これに限定されない。
【００９８】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって治療可能な睡眠障害は、睡眠時無呼吸及び睡眠時随伴症を含むがこれらに限定されない病態によって引き起こされ得る。
【００９９】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって治療可能な自律神経障害は、胃腸運動障害、吐き気、嘔吐、下痢、慢性のしゃっくり、胃食道逆流症、及び胃酸の過剰分泌を含むがこれらに限定されない胃腸障害、自律神経不全；過度のエピフォレシス（ｅｐｉｐｈｏｒｅｓｉｓ）、過度の鼻漏；並びに心律動異常及び不整脈、高血圧、及び頚動脈洞疾患を含むがこれらに限定されない心血管障害を含むがこれらに限定されない病態によって引き起こされ得る。
【０１００】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって治療可能な膀胱障害は、脊髄損傷及び痙性又は弛緩性膀胱を含むがこれらに限定されない病態によって引き起こされ得る。
【０１０１】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって治療可能な異常な代謝状態は、甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下を含むがこれらに限定されない病態によって引き起こされ得る。
【０１０２】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって治療可能な筋系障害は、筋ジストロフィ−、並びに上気道及び顔面の痙攣を含み得るが、これらに限定されない。
【０１０３】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、前兆のある片頭痛、前兆のない片頭痛、月経偏頭痛、片頭痛の変種（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｖａｒｉａｎｔ）、非定型偏頭痛、併発偏頭痛、片麻痺偏頭痛、癌化した偏頭痛、及び慢性の毎日の偏頭痛、突発性の緊張型頭痛、慢性の緊張型頭痛、鎮痛リバウンド頭痛、突発性群発頭痛、慢性群発頭痛、群発頭痛の変種、慢性発作性片側頭痛、頻繁な片側頭痛を含むがこれらに限定されない片頭痛、外傷後頭痛、外傷後頸部痛、頭部又は顔を含む帯状疱疹後神経痛、骨粗鬆症に続発する脊柱骨折の痛み、脊柱の関節の痛み、脳血管疾患及び脳卒中に関連する頭痛、血管障害による頭痛、反射性交感神経ジストロフィ−、頚部痛（筋肉の頚部痛、椎間板由来の頚部痛、又は関節炎の頚部痛、体位に関連する頚部痛、又は転移性の頚部痛を含む退行性頚部痛を含むが、これらに限定されない様々な原因によるものであり得る）、舌痛症、内頸動脈痛、輪状軟骨痛（ｃｒｉｃｏｉｄｙｎｉａ）、中耳病変による耳痛、胃痛、坐骨神経痛、神経痛、上顎神経痛、喉頭痛、頸部筋の筋肉痛、三叉神経痛（有痛性チックとも呼ばれることもある）、腰椎穿刺後頭痛、低脳−脊髄液圧頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、繊毛神経痛、傍三叉神経神経痛（レ−ダ−症候群とも呼ばれることもある）、錐体神経痛、イ−グル症候群、特発性頭蓋内圧亢進症、口腔顔面痛、頭部、頸部、及び肩を含む筋筋膜痛症候群、慢性片頭痛様神経痛、頚部頭痛、傍三叉神経麻痺、ＳＰＧ神経痛（下半分頭痛、下顔面神経痛症候群、スル−ダ−神経痛、及びスル−ダ−症候群とも呼ばれることもある）、内頸動脈痛、ヴィディアン神経痛、灼熱痛、及び／又は上記の組み合わせを含むがこれらに限定されない病態によって引き起こされる神経因性疼痛を治療するために使用できる。
【０１０４】
本明細書で使用する用語「頭痛」は、偏頭痛、緊張頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、続発頭痛、緊張型頭痛、慢性及び突発性頭痛、薬物乱用／リバウンド頭痛、慢性発作性片頭痛、持続性片側頭痛、外傷後頭痛、後ヘルペス頭痛、血管頭痛、反射性交感神経性ジストロフィ−関連頭痛、頸部頭痛（ｃｒｖｉｃａｌｇｉａ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、頸動脈痛、坐骨神経痛頭痛、三叉神経頭痛、後頭頭痛、上顎頭痛、毎日の頭痛、傍三叉神経頭痛（ｐａｒａｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、錐体頭痛、スル−ダ−頭痛、ヴィディアン頭痛、低ＣＳＦ圧力頭痛、ＴＭＪ頭痛、カウザルギ−頭痛、筋筋膜頭痛、全ての一次性頭痛（例えば、一次性穿刺様頭痛、一次性咳嗽性頭痛、一次性労作性頭痛、性行為に伴う一次性頭痛、睡眠頭痛、及び新しい毎日の持続的な頭痛）、全ての三叉神経・自律神経性頭痛（例えば、突発性発作性片側頭痛、ＳＵＮＣＴ、全ての可能性のあるＴＡＣ、及びＳＵＮＡ）、慢性の毎日の頭痛、後頭神経痛、非定型顔面痛、神経因性三叉神経痛、及び種々のタイプの頭痛を指してよい。
【０１０５】
なお他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経幹細胞又は前駆細胞の生存、可塑性、及び／又は成長を促進するために使用できる。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、エクスビボ、インビトロ、又はインビボで幹細胞又は前駆細胞に投与されてよい。幹細胞又は前駆細胞にエクスビボ又はインビトロで投与されると、幹細胞又は前駆細胞は、治療的適用のために対象に移植されてよい。
【０１０６】
神経幹細胞／前駆細胞については、例えば、再生医療の分野で一般的に使用される所望の領域へ神経幹細胞／前駆細胞（複数可）を移植する方法が、細胞又は領域への１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与と合わせて用いられ得る。さらに具体的には、例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と共に神経幹細胞／前駆細胞をリン酸緩衝生理食塩水に懸濁すること；及び得られた細胞懸濁液を領域に添加／注入すること：による、興味のある領域へ神経幹細胞／前駆細胞（複数可）を移植する例示的な方法が存在し得る。
【０１０７】
他の実施形態において、本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経移植片に適用できる。移植片は、ヒト又は動物内の移植を目的とする任意の組織を含み得る。自家移植片、同系移植片、同種移植片、及び異種移植片などの、様々な種類の移植片が本発明に包含される。移植片の大きさ（例えば、長さ及び直径）は重要ではない。例えば、神経移植片の長さは、約１センチメ−トル〜約１０センチメ−トル、又は約１０センチメ−トル超であり得る。神経移植片の直径は、必要に応じて、何らかの負傷した神経又は神経の部分の直径に一致し得る。神経移植片は、移植患者の神経の長さに沿ってギャップを埋めるために、又は先端を置き換えるために、すなわち、末端間の移植のために、構造的に完全な神経のセグメントであり得る。或いは、神経移植片は、部分的な神経のセグメント、又は偏心形（例えば、神経フラップ）であり得、ある程度の構造破壊を有するがその物理的連続性を保持する裂けた神経を再構築すると意図され得る。
【０１０８】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤が神経移植片に適用される場合、全移植片が処置され得る。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、一括で全神経移植片に適用されてよい。一括処置は、生きた（生の）又は前もって凍結された神経移植片に適用されてよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、移植前、移植中、又は移植後に神経移植片に適用されてよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、損傷した神経の断端に連結される端又は複数の端などの、移植片の任意の部分に適用されてよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤が損傷した神経に適用される場合、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、損傷部位又は損傷部位に隣接した部位などの、損傷した神経の修復を促進する損傷した神経の任意の領域に適用されてよい。
【０１０９】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経移植片へ適用するための培地中に置かれてよい。培地は、例えば、未定義の培地、定義された培地、又は血清を補充した定義された培地であり得る。本明細書に記載の実施形態はまた、移植前の神経移植片の保存のための保存溶液を含む。保存溶液は、培地及び少なくとも１つの１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含有する。保存溶液はまた、以下に記載の成長因子などの、他の生物学的活性剤を含んでよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、神経系の疾患、障害又は病態を治療するために使用される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、推定阻害剤化合物が１５−ＰＧＤＨを発現する細胞に適用され次いで１５−ＰＧＤＨ活性に対する機能効果が決定される、アッセイを用いて特定できる。潜在的阻害剤で治療される１５−ＰＧＤＨを含む試料又はアッセイは、効果の程度を調べるために阻害剤を含まない対照試料と比較される。対照試料（調節因子で処理されていない）には、１００％の相対１５−ＰＧＤＨ活性値が割りあてられる。１５−ＰＧＤＨの阻害は、対照に対する１５−ＰＧＤＨ活性値が約８０％、任意選択で５０％又は２５％、１０％、５％又は１％である時に達成される。
【０１１１】
１５−ＰＧＤＨの阻害剤として試験される薬剤は、任意の小さな化学分子又は化合物であり得る。典型的には、試験化合物は、小さな化学分子、天然物、又はペプチドである。アッセイは、アッセイ工程を自動化すること及び任意の便利な供給源からアッセイに化合物を提供することによって巨大科学ライブラリ−をスクリ−ニングするように計画され、それらは典型的には並列で（例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタ−プレ−ト上のマイクロタイタ−形式で）実行される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化７】
2019524749.tif 000009
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｙ１、Ｙ２、及びＲ１は同じであるか又は異なり、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル、リン酸、リン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｙ１及びＹ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、この環は置換又は非置換のアリ−ル、置換又は非置換のヘテロアリ−ル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、Ｒ３又はＲ４は不在であってよく；
Ｘ１及びＸ２は独立してＮ又はＣであり、Ｘ１及び／又はＸ２がＮである場合、Ｙ１及び／又はＹ２はそれぞれ不在であり；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂ又はＮＲａであり、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又は直鎖、分岐、又は環状であり、置換されていない又は置換されているＣ１−８アルキルである）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１１３】
式（Ｉ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、以下の化合物：
【化８】
2019524749.tif 000010
及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【０１１４】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
【化９】
2019524749.tif 000011
（式中、ｎは０〜２であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は独立してＮ又はＣＲｃであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立して、Ｈ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル、リン酸、リン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は連結して環状又は多環式環を形成してよく、この環は置換又は非置換のアリ−ル、置換又は非置換のヘテロアリ−ル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、Ｒ３又はＲ４は不在であってよく；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂ又はＮＲａであり、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又は直鎖、分岐、又は環状であり、置換されていない又は置換されているＣ１−８アルキルである）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１１５】
式（ＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、以下の化合物：
【化１０】
2019524749.tif 000012
及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【０１１６】
さらに他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化１１】
2019524749.tif 000013
（式中、ｎは０〜２であり；
Ｘ６は独立してＮ又はＣＲｃであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル、リン酸、リン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は連結して環状又は多環式環を形成してよく、この環は置換又は非置換のアリ−ル、置換又は非置換のヘテロアリ−ル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、Ｒ３又はＲ４は不在であってよく；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂ又はＮＲａであり、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又は直鎖、分岐、又は環状であり、置換されていない又は置換されているＣ１−８アルキルである）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化１２】
2019524749.tif 000014
（式中、ｎ２＝０〜６及びＸは以下のもの：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭＥ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化１３】
2019524749.tif 000015
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）及び
【化１４】
2019524749.tif 000016
（ｎ４＝０〜５）
のいずれかである）
を含む分岐又は直鎖アルキルからなる群から選択される。
【０１１８】
他の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して以下のもの：
【化１５】
2019524749.tif 000017
（式中、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は同じであるか又は異なり、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、５〜１４個の環原子を含有するヘテロアリ−ル又はヘテロシクリル（その中で、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、スルファンアミド（（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ルであり）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、リン酸、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチル又は他のアルキル］、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択される）
の１つ並びにその医薬として許容し得る塩であり得る。
【０１１９】
なお他の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して水性溶解度を改善する基、例えば、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）に連結されるフェニル環、１以上のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、若しくはモルホリン、又はそのような基で置換されたアリ−ル若しくはヘテロアリ−ル環であり得る。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、以下の化合物：
【化１６】
2019524749.tif 000018
2019524749.tif 000019
2019524749.tif 000020
並びにその医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【０１２１】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｖ）：
【化１７】
2019524749.tif 000021
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｘ６は独立してＮ又はＣＲＣであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル、リン酸、リン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立して選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は連結して環状又は多環式環を形成してよく、この環は置換又は非置換のアリ−ル、置換又は非置換のヘテロアリ−ル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１はＮ、Ｃ−Ｒ２、又はＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群から選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は連結して環状又は多環式環を形成してよく、Ｒ３及びＲ４は同じであるか又は異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、又は３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＨ又は低級アルキル基である）からなる群からそれぞれ選択され、Ｒ３又はＲ４は不在であってよい）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化１８】
2019524749.tif 000022
（式中、ｎ２＝０〜６、Ｘは以下のもの：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化１９】
2019524749.tif 000023
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、及び
【化２０】
2019524749.tif 000024
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである）を含む分岐又は直鎖のアルキルからなる群から選択される。
【０１２３】
他の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して以下のもの：
【化２１】
2019524749.tif 000025
（各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は同じであるか又は異なり、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、５〜１４個の環原子を含有するヘテロアリ−ル又はヘテロシクリル（その中で、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、スルファンアミド（（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ルである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、リン酸、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチル又は他のアルキル］、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択される）
のうちの１つ並びにその医薬として許容し得る塩であり得る。
【０１２４】
なお他の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して水性溶解度を改善する基、例えば、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）に連結されるフェニル環、１以上のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、若しくはモルホリン、又はそのような基で置換されたアリ−ル若しくはヘテロアリ−ル環であり得る。
【０１２５】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩ）：
【化２２】
2019524749.tif 000026
（式中、
ｎは０〜２であり；
Ｘ６は独立してＮ又はＣＲＣであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化２３】
2019524749.tif 000027
（式中、ｎ２＝０〜６、Ｘは以下のもの：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化２４】
2019524749.tif 000028
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、及び
【化２５】
2019524749.tif 000029
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである）を含む分岐又は直鎖のアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して以下のもの；
【化２６】
2019524749.tif 000030
（各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、及びＲｃは同じであるか又は異なり、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、５〜１４個の環原子を含有するヘテロアリ−ル又はヘテロシクリル（その中で、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、スルファンアミド（（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ルである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、リン酸、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチル又は他のアルキル］、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択される）
のうちの１つであり得る）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含み得る。
【０１２６】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2019524749.tif 000031
ｎは０〜２であり；
Ｘ６はＮ又はＣＲＣであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化２８】
2019524749.tif 000032
（式中、ｎ２＝０〜６、Ｘは以下のもの：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化２９】
2019524749.tif 000033
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、及び
【化３０】
2019524749.tif 000034
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである）を含む分岐又は直鎖のアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して以下のもの；
【化３１】
2019524749.tif 000035
（各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、及びＲｃは同じであるか又は異なり、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、５〜１４個の環原子を含有するヘテロアリ−ル又はヘテロシクリル（その中で、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、スルファンアミド（（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ルである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、リン酸、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチル又は他のアルキル］、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択される）
のうちの１つであり得る）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含み得る。
【０１２７】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）を有する化合物の例は、
【化３２】
2019524749.tif 000036
2019524749.tif 000037
2019524749.tif 000038
2019524749.tif 000039
2019524749.tif 000040
2019524749.tif 000041
2019524749.tif 000042
2019524749.tif 000043
2019524749.tif 000044
2019524749.tif 000045
2019524749.tif 000046
2019524749.tif 000047
2019524749.tif 000048
及びその医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ｉａ）２．５μＭの濃度で、１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポ−タ−細胞株を７０超のルシフェラ−ゼ出力レベル（１００の値がベ−スラインを超えるレポ−タ−出力の倍増を示すスケ−ルを用いて）に刺激でき、ｉｉａ）２．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶｍ９レポ−タ−細胞株を７５超のルシフェラ−ゼ出力レベルに刺激でき、ｉｉｉａ）７．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポ−タ−細胞株を７０超のルシフェラ−ゼ出力レベルに刺激でき、ｉｖａ）７．５μＭの濃度で、ＴＫ−レニラルシフェラ−ゼレポ−タ−を発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を２０超のレベルに活性化せず、かつｖａ）１μＭ未満のＩＣ５０で組み換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤が選択され得る。
【０１２９】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉｂ）２．５μＭの濃度で、１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポ−タ−細胞株を刺激してルシフェラ−ゼ出力を増加でき、ｉｉｂ）２．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポ−タ−細胞株を刺激してルシフェラ−ゼ出力を増加でき、ｉｉｉｂ）７．５μＭの濃度で１５−ＰＧＤＨルシフェラ−ゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポ−タ−細胞株を刺激してルシフェラ−ゼ出力を増加でき、ｉｖｂ）７．５μＭの濃度で、ＴＫ−レニラルシフェラ−ゼレポ−タ−を発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を、バックグラウンドを２０％超上回るルシフェラ−ゼレベルに活性化せず、かつｖｂ）１μＭ未満のＩＣ５０で組み換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害できる。
【０１３０】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組み換え１５−ＰＧＤＨ濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０で、好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、又はより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組み換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害できる。
【０１３１】
他の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、適切な薬剤、例えば、ＩＬ１−ベ−タでのＡ４５９細胞の刺激後に、ＰＧＥ−２の細胞レベルを増加させることができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化３３】
2019524749.tif 000049
（式中、ｎは０〜２であり；
Ｒ１、Ｒ６、及びＲ７は同じであるか又は異なり、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリ−ル、ヘテロアリ−ル、５〜６個の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル（その中で、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリ−ルカルボニル（−ＣＯ−アリ−ル））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルカルボナ−ト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリ−ル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラ−ト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリ−ルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリ−ル）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナ−ト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナ−ト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナ−ト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリ−ルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリ−ル）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリ−ル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ル、アラルキルなど）、アリ−ルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリ−ル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリ−ル、アルカリ−ルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナ−ト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリ−ルスルファニル（−Ｓ−アリ−ル；「アリ−ルチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルフィニル（−（ＳＯ）−アリ−ル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリ−ルスルホニル（−ＳＯ２−アリ−ル）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリ−ル又はアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナ−ト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエ−テル、リン酸、リン酸エステル、アミノ酸又は生理学的ｐＨで正もしくは負の電荷を帯びると予想される他の部分を組み込む基、それらの組み合わせからなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は連結して環状又は多環式環を形成してよく、この環は置換又は非置換のアリ−ル、置換又は非置換のヘテロアリ−ル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルである）
を有する化合物並びにその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１３３】
式（ＶＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下に示すように：
【化３４】
2019524749.tif 000050
合成できる。
【０１３４】
反応に関与しない限り、いかなる反応溶媒も上記の調製プロセスで使用できる。例えば、反応溶媒は、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン及びジオキサンなどのエ−テル類；ジクロロメタン及びクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ピリジン、ピペリジン及びトリエチルアミンなどのアミン類；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルなどのアルキルケトン類；メタノ−ル、エタノ−ル及びプロパノ−ルなどのアルコ−ル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン化極性溶媒を含む。有機合成で通常使用される非反応性有機溶媒の中で、好ましい溶媒は、反応中に生成した水をそこからディ−ン・スタ−ク・トラップによって除去できるものである。そのような溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、及びキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、得られる反応生成物は、有機合成の分野で通常行われる濃縮及び抽出などによって、所望であれば、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−によって、単離及び精製され得る。式ＩＩＩを有するＰＧＤＨ阻害剤の個々の鏡像異性体は、キラル固定相を含有するクロマトグラフィ−カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって分離できる。
【０１３５】
さらに、本出願の実施形態は、上記の１５−ＰＧＤＨ阻害剤の調製方法についていかなる変更をも含む。これに関連して、調製方法の任意の工程から得られる任意の中間生成物を、他の工程の出発材料として使用できる。そのような出発材料は、特定の反応条件下で、その場で形成され得る。反応試薬はまた、それらの塩又は光学異性体の形態で使用されてもよい。
【０１３６】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤の調製で使用される置換体の種類、及び中間生成物並びに選択される調製方法に依存して、新規１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、光学異性体（鏡像異性体）及びラセミ体などの任意の可能な異性体の形態であり得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＸ）：
【化３５】
2019524749.tif 000051
を有する化合物及びその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１３８】
都合のよいことに、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉ）１ｎＭ濃度で組み換え１５−ＰＧＤＨを阻害する；ｉｉ）１００ｎＭ濃度で細胞株において１５−ＰＧＤＨを阻害する；ｉｉｉ）細胞株によるＰＧＥ２生成を増加させる；ｉｖ）広いｐＨ範囲にわたって水溶液中で化学的に安定である；ｖ）肝細胞抽出物とインキュベ−トした時に化学的に安定である；ｖｉ）肝細胞株とインキュベ−トした時に化学的に安定である；ｖｉｉ）マウスにＩＰ注射した時に２５３分の血漿半減期を示す；並びにｖｉｉｉ）マウス１匹あたり０．６μモル及びマウス１匹あたり１．２μモルでマウスにＩＰ注射した時に２４時間にわたって即時の毒性を示さず、また２１日間マウス１匹あたり０．３μモルで１日２回ＩＰ注射した時にも毒性を示さない、と判明した。
【０１３９】
他の実施形態において、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＸａ）：
【化３６】
2019524749.tif 000052
を有する化合物及びその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１４０】
さらに他の実施形態において、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＸｂ）：
【化３７】
2019524749.tif 000053
を有する化合物及びその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１４１】
他の実施形態において、１５−ＰＤＨＧ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）又は（−）光学異性体を含んでよい。さらに他の実施形態において、１５−ＰＤＨＧ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）又は（−）光学異性体の少なくとも１つの混合物を含んでよい。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約５０重量％未満と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％超の混合物、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約２５重量％未満と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約７５重量％超の混合物、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約１０重量％未満と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９０重量％超の混合物、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約１重量％未満と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９９重量％超の混合物、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約５０重量％超と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％未満の混合物、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約７５重量％超と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約２５重量％未満の混合物、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約９０重量％超と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１０重量％未満の混合物、又は式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約９９重量％超と式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１重量％未満の混合物を含んでよい。
【０１４２】
なおさらなる実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から実質的になり得るか、又はそれからなり得る。さらに別の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体から実質的になり得るか、又はそれからなり得る。
【０１４３】
他の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｘ）：
【化３８】
2019524749.tif 000054
を有する化合物及びその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１４４】
都合のよいことに、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉ）３ｎＭ濃度で組み換え１５−ＰＧＤＨを阻害する；ｉｉ）２０ｎＭで細胞株によるＰＧＥ２生成を増加させる；ｉｉｉ）広いｐＨ範囲にわたって水溶液中で化学的に安定である；ｉｖ）マウス、ラット及びヒトの肝臓抽出物とインキュベ−トした時に化学的に安定である；ｖ）マウスにＩＰ注射した時に３３分の血漿半減期を示す；ｖｉｉｉ）５０ｍｇ／体重ｋｇでマウスにＩＰ注射した時に２４時間にわたって即時の毒性を示さない、並びにｉｘ）１ｍｇ／ｍＬで水に可溶性である（ｐＨ＝３）、と判明した。
【０１４５】
他の実施形態において、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｘａ）：
【化３９】
2019524749.tif 000055
を有する化合物及びその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１４６】
さらに他の実施形態において、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｘｂ）：
【化４０】
2019524749.tif 000056
を有する化合物及びその医薬として許容し得る塩を含んでよい。
【０１４７】
他の実施形態において、１５−ＰＤＨＧ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）又は（−）光学異性体を含んでよい。さらに他の実施形態において、１５−ＰＤＨＧ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）又は（−）光学異性体の少なくとも１つの混合物を含んでよい。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約５０重量％未満と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％超の混合物、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約２５重量％未満と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約７５重量％超の混合物、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約１０重量％未満と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９０重量％超の混合物、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約１重量％未満と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９９重量％超の混合物、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約５０重量％超と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％未満の混合物、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約７５重量％超と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約２５重量％未満の混合物、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約９０重量％超と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１０重量％未満の混合物、又は式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体の約９９重量％超と式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１重量％未満の混合物を含んでよい。
【０１４８】
なおさらなる実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から実質的になり得るか、又はそれからなり得る。さらに別の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体から実質的になり得るか、又はそれからなり得る。
【０１４９】
他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、本明細書に記載の方法で使用できることが理解される。これらの他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、例えば、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のテトラゾ−ル化合物、式（Ｉ）の２−アルキリデンアミノオキシアセトアミド化合物、式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の複素環化合物、及び米国特許出願公開第２００６／００３４７８６号及び米国特許第７，７０５，０４１号に記載の式（ＩＩＩ）のピラゾ−ル化合物；米国特許出願公開第２００７／００７１６９９号に記載の式（Ｉ）のベンジリデン−１，３−チアゾリジン；米国特許出願公開第２００７／００７８１７５号に記載のフェニルフリルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン及びフェニルチエニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；米国特許出願公開第２０１１／０２６９９５４号に記載のチアゾリデンジオン誘導体；米国特許第７，２９４，６４１号に記載のフェニルフラン、フェニルチオフェン、又はフェニルピラゾ−ル化合物、米国特許第４，７２５，６７６号に記載の５−（３，５−二置換フェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンゼン酢酸及び塩及びラクトン、並びに米国特許第４，８８９，８４６号に記載のアゾ化合物を含む既知の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含んでよい。
【０１５０】
本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、治療される病的な状態若しくは障害又は美容的な状態若しくは障害に応じて、医薬組成物又は化粧品組成物中で提供できる。活性成分としての本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含有する医薬組成物は、従来の方法に従って、医薬として許容される担体（複数可）若しくは賦形剤（複数可）と誘導体を混合すること又は希釈剤で１５−ＰＧＤＨ阻害剤を希釈することによって製造され得る。医薬組成物はさらに、充填剤、抗接着剤、滑剤、湿潤剤、香味料、乳化剤、及び保存剤を含有し得る。医薬組成物は、哺乳動物に投与された後に１５−ＰＧＤＨ阻害剤の即時放出、制御放出又は持続放出を提供できるように、当技術分野で知られる方法に従って適切な製剤に製剤化され得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、非経口又は経口剤形に製剤化され得る。経口投与用の固体剤形は、必要であれば結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、及び／又は香味料と共に、賦形剤を１５−ＰＧＤＨ阻害剤に添加すること、及び得られた混合物を錠剤、糖衣丸剤、顆粒、粉末又はカプセルの形態に成形することによって製造され得る。組成物に添加できる添加剤は、当技術分野で一般的なものであり得る。例えば、賦形剤の例としては、ラクト−ス、スクロ−ス、塩化ナトリウム、グルコ−ス、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶性セルロ−ス、及びケイ酸塩が挙げられる。代表的な結合剤は、水、エタノ−ル、プロパノ−ル、甘いシロップ、ショ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、セラック、カルシウムホスホナ−ト及びポリピロリドンを含む。崩壊剤の例としては、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリンモノグリセリド及びラクト−スが挙げられる。さらに、精製されたタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸ナトリウム、及びポリエチレングリコ−ルが滑剤として使用されてよく；ショ糖、ビタ−オレンジピ−ル、クエン酸、酒石酸が香味剤として使用されてよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、吸入によって投与されるエアロゾル製剤にできる（例えば、それらは噴霧され得る）。
【０１５２】
本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、従来の方法に従って、香味剤、緩衝剤、及び安定化剤などと組み合わされ得、溶液、シロップ又はエリキシル剤などの経口液体剤形に組み込まれ得る。緩衝剤の一例は、クエン酸ナトリウムであってよい。安定化剤の例としては、トラガカント、アカシア及びゼラチンが挙げられる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、弛緩剤、局所麻酔薬をそれに添加することによって、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内経路用の注入剤形に組み込まれ得る。ｐＨ調整剤及び緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムが挙げられる。安定化剤の例としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコ−ル酸及びチオ乳酸が挙げられる。局所麻酔薬は、プロカインＨＣｌ、及びリドカインＨＣｌなどであり得る。弛緩剤は、塩化ナトリウム、及びグルコ−スなどであり得る。
【０１５４】
他の実施形態において、本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、当技術分野で公知の医薬として許容し得る担体、例えば、ポリエチレングリコ−ル、ラノリン、カカオバタ−又は脂肪酸トリグリセリドを、必要であれば、Ｔｗｅｅｎなどの界面活性剤と共に、それらに添加することによって、従来の方法に従って坐剤に組み込まれ得る。
【０１５５】
医薬組成物は、上記の様々な剤形に製剤化され、次いで経口、吸入、経皮、皮下、静脈内又は筋肉内経路を含む様々な経路を介して投与され得る。投薬量は、医薬的有効量又は治療的有効量であり得る。
【０１５６】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療的に有効な投薬量は、様々な実施形態において様々な量で存在し得る。例えば、いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療的有効量は、約１０〜１０００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、３０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、４０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、５０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、６０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、７０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、８０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、９０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１０〜９００ｍｇ、１０〜８００ｍｇ、１０〜７００ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１００〜９００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜１０００ｍｇ、２００〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２００〜７００ｍｇ、２００〜６００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、３００〜１０００ｍｇ、３００〜９００ｍｇ、３００〜８００ｍｇ、３００〜７００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、１００ｍｇ〜９００ｍｇ、２００ｍｇ〜８００ｍｇ、３００ｍｇ〜７００ｍｇ、４００ｍｇ〜７００ｍｇ、及び５００ｍｇ〜６００ｍｇ）の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇの又はそれを超える量で存在する。いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０００ｍｇ、９５０ｍｇ、９００ｍｇ、８５０ｍｇ、８００ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１００ｍｇの又はそれ未満の量で存在する。
【０１５７】
他の実施形態において、治療的に有効な投薬量は、例えば、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜５００ｍｇ／重量ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜４００ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜３００ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜２００ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜１００ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜９０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜８０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜７０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜６０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜５０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜４０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜３０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜２５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜２０ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜１５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ〜１０ｍｇ／重量ｋｇであり得る。
【０１５８】
さらに他の実施形態において、治療的に有効な投薬量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．１ｍｇ／重量ｋｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０９ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０８ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０７ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０６ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０４ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０３ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０２ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１９ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１８ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１７ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１６ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１４ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１３ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１２ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１１ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．０１ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００９ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００８ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００７ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００６ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００４ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００３ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ〜０．００２ｍｇ／重量ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、治療的有効な用量は、約０．０００１ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００２ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００３ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００４ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００１ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００２ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００３ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００４ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００６ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００７ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００８ｍｇ／重量ｋｇ、約０．００９ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０１ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０２ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０３ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０４ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０５ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０６ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０７ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０８ｍｇ／重量ｋｇ、約０．０９ｍｇ／重量ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／重量ｋｇであり得る。特定の個人用の有効量は、個人の必要に応じて、時間と共に変更されてよい（例えば、増加又は減少される）。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、治療的に有効な投薬量は、１０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日又はそれを超える投薬量であり得る。様々な実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤又はその医薬塩の量は、０．０１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜９００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜９００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜８００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜７００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜６００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、又は０．１μｇ／ｋｇ〜４００μｇ／ｋｇの投薬量を患者に提供するのに十分である。
【０１６０】
本発明に従って投与される特定の用量又は量は、例えば、所望の結果の性質及び／若しくは程度、投与の特定の経路及び／若しくは時期、並びに／又は１以上の特徴（例えば、体重、年齢、個人の病歴、遺伝的特徴、ライフスタイルパラメ−タ−、心臓欠陥の重症度及び／又は心臓欠陥のリスクレベルなど、又はそれらの組み合わせ）に依存して変化し得る。そのような用量又は量は、当業者が決定できる。いくつかの実施形態において、適切な用量又は量は、標準的な臨床技術に従って決定される。例えば、いくつかの実施形態において、適切な用量又は量は、疾患重症度指数スコアを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％又はそれを超えて低下させるのに十分な用量又は量である。例えば、いくつかの実施形態において、適切な用量又は量は、疾患重症度指数スコアを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％低下させるのに十分な用量又は量である。あるいは又はさらに、いくつかの実施形態において、適切な用量又は量は、投与される所望の若しくは最適な投薬量の範囲又は量を特定するのに役立つ１以上のインビトロ又はインビボアッセイを使用して決定される。
【０１６１】
様々な実施形態は、異なる投与レジメンを含み得る。いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、連続注入によって投与できる。いくつかの実施形態において、連続注入は静脈内注入である。他の実施形態において、連続注入は皮下注入である。或いは又はさらに、いくつかの実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、隔月、毎月、月に２回、月に３回、隔週、毎週、週に２回、週に３回、毎日、１日に２回、又は別の臨床的に所望の投与スケジュ−ルで投与できる。一人の対象のための投与レジメンは、一定間隔である必要はないが、対象の必要性に応じて時間と共に変更できる。
【０１６２】
局所適用については、組成物は、水性、アルコ−ル性、水性アルコ−ル若しくは油性溶液又は懸濁液の形態、又はロ−ションの分散液若しくは血清型の形態、液体若しくは半液体の一貫性を有する乳濁液の形態、又は水相中の脂肪相（Ｏ／Ｗ）の分散液又は脂肪相中の水相（Ｗ／Ｏ）の分散液によって得られるペ−スト状の乳濁液又は複数の乳濁液の形態、そのまま使用されるか又は生理的に許容し得る媒体に組み込まれる遊離粉末又は圧縮粉末の形態、又はマイクロカプセル若しくはマイクロ粒子の他の形態、又はイオン型若しくは非イオン型の小胞分散体の形態で投与できる。したがって、組成物は、軟膏、チンキ剤、ミルク、クリ−ム、軟膏、粉末、パッチ、含浸パッド、溶液、乳濁液又は小胞分散液、ロ−ション、水性ゲル若しくは無水ゲル、スプレ−、懸濁液、シャンプ−、エアロゾル又は泡の形態であり得る。組成物は無水物若しくは水性であり得る。組成物はまた、石鹸又はクレンジングケ−キを構成する固体調製物を含み得る。
【０１６３】
本明細書に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬組成物及び／又は化粧品組成物はさらに、例えば、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＰＧＥ１、ＰＧＥ２、それらの塩、それらのエステル、それらの類似体及びそれらの誘導体、特に、ＷＯ９８／３３４９７、ＷＯ９５／１１００３、ＪＰ９７−１０００９１、ＪＰ９６−１３４２４２に記載のもの、特にプロスタグランジン受容体のアゴニストから選択される少なくとも１つの化合物を含有してよい。それは、特に、例えば、ラタノプロスト、フルプロステノ−ル、クロプロステノ−ル、ビマトプロスト、ウノプロストンなどのプロスタグランジンＦ２α受容体のアゴニスト（酸形態又は前駆体の形態で、特にエステル形態で）、１７−フェニルＰＧＥ２、ビプロスト−ル、ブタプロスト、ミソプロスト−ル、サルプロストン、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１１−ジオキシＰＧＥ１、１−ジオキシＰＧＥ１などのプロスタグランジンＦ２受容体のアゴニスト（及びそれらの前駆体、特にトラボプロストなどのエステル）、シカプロスト、イロプロスト、イソカルバサイクリン、ベラプロスト、エプロステノ−ル（ｅｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリン（ＩＰ）受容体のアゴニスト及びそれらの前駆体、特に、ＢＷ２４５Ｃ（４Ｓ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、ＢＷ２４６Ｃ（（４Ｒ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）などのプロスタグランジンＤ２受容体のアゴニスト及びそれらの前駆体、特にエステル、Ｉ−ＢＯＰ（［１Ｓ−［１ａ，２ａ（Ｚ），３ｂ（１Ｅ，３Ｓ），４ａ］］−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−［４−（ヨ−ドフェノキシ）−１−ブテニル］−７−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−５−ヘプテン酸］などのトロンボキサンＡ２（ＴＰ）の受容体のアゴニスト及びそれらの前駆体、特にエステルなどの少なくとも１つの化合物を含有し得る。
【０１６４】
都合のよいことに、組成物は、上で定義した少なくとも１つの１５−ＰＧＤＨ阻害剤、及び例えば、特に、生理食塩水形態又は前駆体形態で、特にエステル（例えば、イソプロピルエステル）の形態でＰＧＦ２α及びＰＧＥ２を含むシリ−ズ２のプロスタグランジン、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１７−フェニルＰＧＥ２及び１６，１６−ジメチルＰＧＦ２α、１７−フェニルＰＧＦ２αなどのそれらの誘導体などの少なくとも１種のプロスタグランジン又は１種のプロスタグランジン誘導体、生理食塩水又はエステル形態の１１−デオキシプロスタグランジンＥ１、１−デオキシプロスタグランジンＥ１などのシリ−ズ１のプロスタグランジン、それらの類似体、特に、ラタノプロスト、トラボプロスト、フルプロステノ−ル、ウノプロストン、ビマトプロスト、クロプロステノ−ル、ビプロスト−ル、ブタプロスト、ミソプロスト−ル、それらの塩又はそれらのエステルを含み得る。
【０１６５】
本発明はさらに、特許請求の範囲を限定することを意図しない以下の実施例によって説明される。
【０１６６】
実施例１
以下の実施例は、ＳＷ０３３２９１及びその類似体の合成を記載し、かつ構造の質量分析及びＮＭＲ確認を提供する。
【化４１】
2019524749.tif 000057
【０１６７】
３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、Ａｚａｍ（Ｐａｒｖｅｅｎ，Ｈ．；Ｉｑｂａｌ，Ｐ．Ｆ．；Ａｚａｍ，Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ．，２００８，３８，３９７３）によって記載される手順を用いて、アルド−ル濃縮を介してベンズアルデヒド及び１−（チオフェン−２−イル）エタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  −  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４２】
2019524749.tif 000058
【０１６８】
４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。
エタノ−ル（７ｍＬ）中の３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２．３４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）及びシアノチオアセトアミド（７．０ｍｍｏｌ、７１７ｍｇ、３．０当量）の溶液に、ピペリジンを数滴添加した。反応を３時間還流した。形成した固体を収集し、酢酸から再結晶化して、計画した生成物を４６％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３１  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４３】
2019524749.tif 000059
【０１６９】
２−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
酢酸（９００μＬ）及び過酸化水素（０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量、水中３０％溶液）を、クロロホルム（９００μＬ）中の２−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（０．３８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、４５分間、３２℃で攪拌した。反応物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１５３ｍｇの計画した生成物（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４４】
2019524749.tif 000060
【０１７０】
ＳＷ０３３２９１  ２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、Ｋａｌｕｇｉｎ（Ｋａｌｕｇｉｎ  Ｖ．Ｅ．Ｒｕｓｓｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，５５，５２９）によって記載される手順を用いて調製した。ＤＭＦ（０．２５Ｍ）／ＥｔＯＨ（０．５Ｍ）中の４−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−２，６−ジフェニルピリミジン−５−カルボニトリル（０．５３ｍｍｏｌ，２２０ｍｇ）の溶液に、ＫＯＨ（０．３２ｍｍｏｌ，１８ｍｇ，０．６当量，水中０．１Ｍ）を添加した。反応混合物を４０分間、３５℃で攪拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％の酢酸水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２１１ｍｇのＳＷ０３３２９１  ２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．３５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４５】
2019524749.tif 000061
【０１７１】
ＳＷ２０８４３７  ４−フェニル−２−（プロピルスルフィニル）−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて５６％の単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ８．４，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ８．６，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４６】
2019524749.tif 000062
【０１７２】
ＳＷ２０８４３８  ２−（イソプロピルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて４８％の単離収率で調製した。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４７  −７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４７】
2019524749.tif 000063
【０１７３】
ＳＷ２０８４３８８  ２−（ブチルスルフィニル）−４−メチル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ９．１，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．２，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：    ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４８】
2019524749.tif 000064
【０１７４】
ＳＷ２０８４９６  ２−（ブチルスルフィニル）−６−（オキサゾ−ル−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．９，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化４９】
2019524749.tif 000065
【０１７５】
ＳＷ２０８４３６  ６−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−２−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製について記載した合成手順によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．４，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．６，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５０】
2019524749.tif 000066
【０１７６】
ＳＷ２０８４３２  ２−（ブチルスルフィニル）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。
酢酸（９０μＬ）及び過酸化水素（０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量、水中３０％溶液）を、クロロホルム（９０μＬ）中の２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間、３２℃で攪拌した。反応物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７６％単離収率で計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４１  （ｍ， ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５１】
2019524749.tif 000067
【０１７７】
ＳＷ２０８４３４。
酢酸（２００μＬ）及び過酸化水素（０．１５ｍｍｏｌ、水中３０％溶液）を、クロロホルム（２００μＬ）中の２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）溶液に添加した。反応混合物を３０分間、１００℃で攪拌した。反応物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８１％単離収率で計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９  −３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５２】
2019524749.tif 000068
【０１７８】
ＳＷ２０８４３０  ２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。
フェニルボロン酸（０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−（ブチルチオ）−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ中で１２時間、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）によって精製して、３２％の収率で計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  −  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５３】
2019524749.tif 000069
【０１７９】
２−（ブチルチオ）−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。
−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量；ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、１，２−ジブチルジスルファン（０．４８ｍｍｏｌ、８５．４ｍｇ）を次いで添加した。反応混合物をさらに１時間、−７８℃で攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ−（９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９１％の単離収率で計画した生成物を得た。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５４】
2019524749.tif 000070
【０１８１】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−３−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを、Ｎａｒｄｉｎｅ（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．；Ｎａｒｉｎｅ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７８，２３，２０４５．）によって記載される手順に従って５３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５５】
2019524749.tif 000071
【０１８２】
ＳＷ２０８４３５  ２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−（ブチルチオ）−６−クロロ−３−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ中で１２時間、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２／８）によって精製して、２−（ブチルチオ）−３−ニトロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２−（ブチルチオ）−３−ニトロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０１７ｍｍｏｌ、６ｍｇ）を、酢酸（０．１２ｍＬ）と濃塩酸（１滴）の混合溶媒に溶解した。亜鉛（１３ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３の水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その後、溶媒を蒸発させて、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  −７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  −７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【０１８３】
２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを、Ｎａｒｄｉｎｅによって記載された手順に従って調製した。１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５６】
2019524749.tif 000072
【０１８４】
３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン。
ＤＭＦ中のチオフェンボロン酸（７４２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２時間、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）によって精製して、３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミンを６３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５７】
2019524749.tif 000073
【０１８５】
６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン。
出発物質３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．２０ｍｍｏｌ、２６５．４ｍｇ）を、５：１のアセトン／水の混合物に溶解した。亜鉛（１２．０ｍｍｏｌ、７８４ｍｇ、１０当量）及び塩化アンモニウム（１８ｍｍｏｌ、９６２．５ｍｇ、１５当量）を溶液に添加し、１時間、室温で攪拌した。この溶液を次いで、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで２回抽出し、次いで、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ−によるさらなる精製により、１１８．２ｍｇの６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化５８】
2019524749.tif 000074
【０１８６】
５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン。
チオ尿素（１６．９７ｍｍｏｌ、２２３．０ｍｇ、５当量）を、６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミンに添加した。溶液を２時間、１７０℃で加熱した。室温でのエタノ−ルの添加により固体が生成し、これを濾過して、１１２．５ｍｇの５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３５  ［Ｍ＋２Ｈ］＋  ．
【化５９】
2019524749.tif 000075
【０１８７】
ＳＷ２０８４９４  ２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（０．３９ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４５ｍｍｏｌ、６１．９ｍｇ、１．１当量）、１−ブロモブタン（０．３９ｍｍｏｌ、４２．８μＬ、１当量）、１８−クラウン−６（０．０３９ｍｍｏｌ、１０．５ｍｇ、０．１当量）、及びＤＭＦ（２．６７ｍＬ）の混合物を、３時間、８０℃で加熱した。この溶液を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、高圧下で濃縮して、７４．４ｍｇのＳＷ２０８４９４  ２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６０】
2019524749.tif 000076
【０１８８】
ＳＷ２０８４９５。  ２−（ブチルスルフィニル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
クロロホルム（４５０μＬ）、酢酸（４５０μＬ）、及び過酸化水素（０．３７６ｍｍｏｌ、２．０当量、４０μＬ）を、ＳＷ２０８４９４  ２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに添加し、２．５時間、４５℃で加熱した。この溶液を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１０％酢酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製して、１６．８ｍｇのＳＷ２０８４９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６１】
2019524749.tif 000077
【０１８９】
ＳＷ２０８６６２。  ６−（ブチルスルフィニル）−２−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。
酢酸（５０μＬ）及び過酸化水素（５．０μＬ、水中３０％溶液）を、クロロホルム（５０μＬ）中の２−（ブチルチオ）−６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４５分間、３２℃で攪拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４  −  ８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  −  ３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  −  １．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６２】
2019524749.tif 000078
【０１９０】
２−（ブチルチオ）−６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の２−（ブチルチオ）−６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｔｂｐｆ（１０ｍｏｌ  ｍｏｌ％）を、一晩、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ８．４９  −  ８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０    （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３８４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６３】
2019524749.tif 000079
【０１９１】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。
ＴＨＦ中６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍｍｏｌ、２．０当量、ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を添加した。反応混合物を、５分間攪拌し、ＴＨＦ中１，２−ジブチルジスルファン（０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物をさらに１時間、−７８℃で攪拌し、次いで、クエンチした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、計画した生成物を７４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９３  −  ３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６６  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３４２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６４】
2019524749.tif 000080
【０１９２】
６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。
ＥｔＯＨ中の４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を一晩、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、計画した生成物を定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  −  １．６３  （ｍ，  ６Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６５】
2019524749.tif 000081
【０１９３】
ＳＷ２０８７７６。  ６−（ブチルスルフィニル）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。
酢酸（２５０μＬ）及び過酸化水素（２０μＬ、水中３０％溶液）を、クロロホルム（２５０μｌ）中の６−（ブチルチオ）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４５分間、３２℃で攪拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９  −  ８．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  −  ７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６６】
2019524749.tif 000082
【０１９４】
６−（ブチルチオ）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。
ＴＨＦ中の２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量、２２５μＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、ＴＨＦ中１，２−ジブチルジスルファン（１．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物をさらに１時間、−７８℃で攪拌し、次いで、クエンチした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  −  ８．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  −  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３７７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６７】
2019524749.tif 000083
【０１９５】
２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．５：１）中の２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｍｏｌ、４．０当量）、炭酸カリウム（１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ  ｍｏｌ％）、ＳＰｈｏｓ（１０ｍｏｌ％）を一晩、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０  −  ８．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１４  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．４４  （ｍ，  ８Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６８】
2019524749.tif 000084
【０１９６】
ＳＷ２０８７７７。  ２−（ブチル（λ１−オキシダニル））−λ３−スルファニル）−４−（ピリジン−３−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．８，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．９，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化６９】
2019524749.tif 000085
【０１９７】
ＳＷ２０８７８０。  ２−（イソプロピル（λ１−オキシダニル））−λ３−スルファニル）−４−（ピリジン−３−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８７  −  ８．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７０】
2019524749.tif 000086
【０１９８】
ＳＷ２０９１２３。  エチル３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．８，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．８，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５６４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７１】
2019524749.tif 000087
【０１９９】
ＳＷ２０９１２４。  ２−（ブチルスルフィニル）−４，６−ジ（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．２，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．２，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７２】
2019524749.tif 000088
【０２００】
ＳＷ２０９１２５。  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．２，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７３】
2019524749.tif 000089
【０２０１】
ＳＷ２０９１２６。  ２−（ブチルスルフィニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ９．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７４】
2019524749.tif 000090
【０２０２】
ＳＷ２０９２７７。  ６−（ブチルスルフィニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．６，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７５】
2019524749.tif 000091
【０２０３】
ＳＷ２０９２７８。  ６−（ブチルスルフィニル）−２−（オキサゾ−ル−４−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．８，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．９，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７６】
2019524749.tif 000092
【０２０４】
ＳＷ２０９２７９。  ２−（イソプロピルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７７】
2019524749.tif 000093
【０２０５】
ＳＷ２０９２８０。  ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２−（プロピルスルフィニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ８．３，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．４，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化７８】
2019524749.tif 000094
【０２０６】
ＳＷ２０９４１５。  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
ＤＭＦ（６００μｌ）／ＭｅＯＨ（３００μｌ）中の２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル（０．１４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）の溶液に、ＫＯＨ（０．０８４ｍｍｏｌ、４．７０ｍｇ、０．６当量、水中２．０Ｍ）を添加した。反応混合物を２０分間、３２℃で攪拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＡｃＯＨの５％水溶液でｐＨ７まで酸性化し、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、計画した生成物を９７％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．７，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．８，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＷ２０９４１５の２つの鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００％  ＭｅＯＨによって分離できる。
【化７９】
2019524749.tif 000095
【０２０７】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ（１：１、０．１５Ｍ）中の２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量、水中３０％溶液）を添加した。反応混合物を４０分間、３２℃で攪拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、計画した生成物を９２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８０】
2019524749.tif 000096
【０２０８】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−１−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３１ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）及び２−シアノチオアセトアミド（０．９３ｍｍｏｌ、９３ｍｇ、３．０当量）の懸濁液に、ピペリジン数滴を添加した。２時間、８０℃で攪拌した後、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物をＣＨ３ＣＮに再溶解させた。ブチル（クロロメチル）スルファン（０．６２ｍｍｏｌ、８５．５ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．９３ｍｍｏｌ、９４．１ｍｇ、１３０μＬ）を次いで添加し、反応混合物を２０分間、８０℃で攪拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、９９ｍｇの計画した生成物を得た（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１６．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８１】
2019524749.tif 000097
【０２０９】
（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−１−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン。
６ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−カルボアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）の溶液に、１−（チアゾ−ル−２−イル）−２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（４．０ｍｍｏｌ、１．５５ｇ、２．０当量）を添加した。反応混合物を４８時間、９０℃で攪拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ−によって精製して、３３１ｍｇの計画した生成物（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）  δ  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ， ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８２】
2019524749.tif 000098
【０２１０】
ＳＷ２０９４２８。  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．３，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．３，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８３】
2019524749.tif 000099
【０２１１】
ＳＷ２１１６８８。  ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−２−（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ， ３Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８４】
2019524749.tif 000100
【０２１２】
ＳＷ２１１６８９。  ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−２−（（２−メトキシエチル）スルフィニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ６．０，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．０，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８５】
2019524749.tif 000101
【０２１３】
ＳＷ２１２３４４。  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｓ， １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ， ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．５，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８ −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８６】
2019524749.tif 000102
【０２１４】
ＳＷ２１２３４５。  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載した合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．７，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．８，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  ０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８７】
2019524749.tif 000103
【０２１５】
２−ブロモ−１−（チアゾ−ル−２−イル）エタン−１−オン。
ｎ−ブチルリチウム（２４．７ｍＬ、０．０６１７ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、無水ジエチルエ−テル（４８．８ｍＬ）中の２−チアゾ−ル（５．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴加した。１５分後、エチルブロモアセテ−ト（６．８４ｍＬ、０．０６１７ｍｏｌ）を添加し、冷浴を取り除き、溶液を室温に温めた。反応混合物をエ−テル及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンに懸濁し、１５分間、加熱還流し、次いで、生成物をデカントして、不純油を残した。これを５回繰り返して、白色固体を８８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８８】
2019524749.tif 000104
【０２１６】
１−（チアゾ−ル−２−イル）−２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン。
トルエン（３３７．７ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（チアゾ−ル−２−イル）エタン−１−オン（１０．７ｇ、０．０５１７ｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４．１ｇ、０．０５３９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を３時間、室温で攪拌した。黄色がかった沈殿物を濾過により除去し、トルエンで数回洗浄し、次いで、石油エ−テルで洗浄した。水を沈殿物に添加し、ｐＨ１０まで１ＮのＮａＯＨの液滴で処理した（ｐＨ７で、黄色からオレンジ色への変化があった）。混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、水で数回洗浄した。得られたオレンジ色の固体を真空下、５０℃で加熱し、水を除去し、９６％収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．６１  −  ７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  −  ７．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３８７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化８９】
2019524749.tif 000105
【０２１７】
メチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエ−ト。
乾燥フラスコ中で、１−（チアゾ−ル−２−イル）−２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びメチル４−ホルミルベンゾエ−ト（６３４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１９．３ｍＬ）に溶解し、溶液を７１℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体の沈殿物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（１００％  ＤＣＭ）を用いて精製して、白色固体を７６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ３）  δ  ８．１０  −  ８．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化９０】
2019524749.tif 000106
【０２１８】
メチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト。
空にしてＯ２で再充填したバイアル中で２−シアノチオアセトアミド（２７４．８ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエ−ト（２５０．０ｍｇ、０．９１４７ｍｍｏｌ）を合わせ、エタノ−ル（２．７５ｍＬ）及びピペリジン（２滴）を添加した。溶液を数分間スパ−ジし、次いで、４時間、８０℃で攪拌した。冷却後、溶液を濾過し、沈殿物をエタノ−ルですすぎ、次いで、４５分間、８０℃で加熱することによって最小量の酢酸中で洗浄した。冷却した時に、洗浄溶液を濾過すると、茶色／赤色の固体の粗生成物が残り、これを次の工程に進めた。標準的なアルキル化手順：アセトニトリル（１．３２ｍＬ）中のブチル（クロロメチル）スルファン（１１１．２ｍｇ、０．８０５９ｍｍｏｌ）を、第１の工程からの生成物に添加し、Ｅｔ３Ｎ（１６８．６μＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）を最後に添加した。溶液を２０分間、８０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（８０％  ヘキサン、２０％  ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。これにより、２４％の収率で固体を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９１】
2019524749.tif 000107
【０２１９】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
ＴＨＦ（８．４１ｍＬ）中のメチル  ４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト（３３６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（９６．３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を室温で３６時間攪拌し、反応をＬＣ／ＭＳによって監視した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９６％収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化９２】
2019524749.tif 000108
【０２２０】
標準的な酸化手順：２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
クロロホルム（２．５３ｍＬ）、酢酸（１．３９ｍＬ）、及び過酸化水素（１０８．０μＬ、１．０５７ｍｍｏｌ、水中３０％溶液）を、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルに添加した。溶液を４５分間、３２℃で攪拌した。反応混合物を次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３上で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９４％収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ， Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化９３】
2019524749.tif 000109
【０２２１】
ＳＷ２０９５１０  （４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノ−ル。
ｔ−ＢｕＯＫ（２２．７８ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）を、２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）に添加し、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）を添加する前に、バイアルを空にしてＮ２で３回再充填した。３２℃で加熱する前に、溶液を数分間、Ｎ２でスパ−ジした。反応混合物をＴＬＣ（８０％  ＥｔＯＡｃ、２０  ％ヘキサン）によって５分ごとに監視し、完了後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＡｃＯＨで洗浄した。有機層を次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、単離した緑色の固体／油を１６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化９４】
2019524749.tif 000110
【０２２２】
ＳＷ２０９５１１  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジルアセテ−ト。
この混合物は、ＳＷ２０９５１０の後処理中にＥｔＯＡｃ中で形成された（４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化９５】
2019524749.tif 000111
【０２２３】
４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド。
ＭｎＯ２（１１１．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中のＳＷ２０９５１０（５６．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、室温で攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が未完であることを示した。反応物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をＤＣＭ（２．３ｍＬ）に再溶解し、ＭｎＯ２（５当量）を添加した。溶液を２４時間、室温で攪拌し続け、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（５５％  ＥｔＯＡｃ、４５％  ヘキサン）を用いて精製し、２４％の単離収率をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ７．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．８，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．９，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化９６】
2019524749.tif 000112
【０２２４】
ＳＷ２０９５１３。  ２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
メタノ−ル（８０２．７μＬ）中の４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１３．３ｍｇ、０．０３０１）の溶液に、ジメチルアミン（１７４μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）及び酢酸（１．７２μＬ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を９０分間、室温で攪拌した。反応を次いで、０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間、この温度で攪拌した後で、放置して室温に温めた。２４時間後、さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で添加し、さらに２４時間、室温で攪拌し続けた。窒素を使用して溶媒を蒸発させると、固体が得られ、それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−（７％  ＭｅＯＨ、９３％  ＤＣＭ）を用いて精製し、１３％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７８  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化９７】
2019524749.tif 000113
【０２２５】
メチル（Ｅ）−３−（３−オキソ−３−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエ−ト。
出発材料としてメチル  ３−ホルミルベンゾエ−トを用いるメチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエ−トの手順に従った。自動化フラッシュクロマトグラフィ−（５０％  ＥｔＯＡｃ、５０％ヘキサン）を用いて粗生成物を精製し、５１％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  −  ８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ８．０５ （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７４．１
【化９８】
2019524749.tif 000114
【０２２６】
メチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト。
出発材料としてメチル（Ｅ）−３−（３−オキソ−３−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエ−トを用いるメチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−トの手順に従った。８７％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５６．１  ［Ｍ＋Ｚ］＋  ．
【化９９】
2019524749.tif 000115
【０２２７】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
出発材料としてメチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−トを用いる２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルの手順に従った。８４％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１００】
2019524749.tif 000116
【０２２８】
２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
出発材料として２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルを用いる標準的な酸化手順に従った。８８％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１０１】
2019524749.tif 000117
【０２２９】
ＳＷ２０９４１８  （３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノ−ル。
出発材料として２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルを用いるＳＷ２０９５１０の手順に従って、６８％の収率で単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．２，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１０２】
2019524749.tif 000118
【０２３０】
メチル３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト。
出発材料としてメチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−トを用いる標準的な酸化手順に従った。これにより、８６％の収率で単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１０３】
2019524749.tif 000119
【０２３１】
ＳＷ２０９４１６．  メチル３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト。
出発材料としてメチル３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−トを用いるＳＷ２０９５１０の手順に従って、６８％の収率で単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  −  ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１０４】
2019524749.tif 000120
【０２３２】
エステルからカルボン酸への標準的な加水分解手順：３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）安息香酸。
ＴＨＦ（２１４．３μＬ）、ＭｅＯＨ（２１４．３μＬ）、及びＨ２Ｏ（７１．４μＬ）を、メチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に添加し、最後にＬｉＯＨ（７．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間、室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物の収率は９４％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６ （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４２．１  ［Ｍ＋Ｚ］＋  ．
【化１０５】
2019524749.tif 000121
【０２３３】
標準的なアミド結合カップリング手順：３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。
ジメチルアミン塩酸塩（９．２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）安息香酸（４５．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２６６μＬ）の溶液に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間、室温で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。単離固体の収率は８６％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１０６】
2019524749.tif 000122
【０２３４】
３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。
出発材料として３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて、標準的な酸化手順に従って、９６％の収率で単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１０７】
2019524749.tif 000123
【０２３５】
ＳＷ２０９４１７。  ３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。
出発材料として３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いてＳＷ２０９５１０の手順に従って、６３％の収率で単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  −  ２．９７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７８  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ．
【化１０８】
2019524749.tif 000124
【０２３６】
ＳＷ２０９４１９。  ３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸。
出発材料としてＳＷ２０９４１６を用いて、エステルからカルボン酸への標準的な加水分解手順に従う。これにより、９８％の単離収率が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＣＯ））  δ  ８．２８  −  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．８，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．８，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１０９】
2019524749.tif 000125
【０２３７】
ＳＷ２０９４２０。  （３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン。
出発材料としてＳＷ２０９４１９及び基質として１−メチルピペラジンを用いて、標準的なアミド結合カップリング手順に従った。生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製し、３８％単離収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．９，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．２，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１１０】
2019524749.tif 000126
【０２３８】
ＳＷ２０９５０８。  Ｎ−アリル−３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド。
出発材料としてＳＷ２０９４１９及び基質としてアリルアミンを用いて、標準的なアミド結合カップリング手順に従った。単離生成物は収率が９２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  −  ７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  −  ５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  −  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１１１】
2019524749.tif 000127
【０２３９】
ＳＷ２０９５０９。  ３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド。
出発材料としてＳＷ２０９４１９及び基質としてＮ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを用いて、標準的なアミド結合カップリング手順に従った。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＮａＯＨを添加して、ｐＨを中和した。有機層を次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（９３％  ＤＣＭ、２％  Ｅｔ３Ｎ、５％  ＭｅＯＨ）を用いて精製して、７０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７７  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１１２】
2019524749.tif 000128
【０２４０】
２，６−ジクロロピリジン−３−アミン。
アセトン／水の混合物（２９７ｍＬ、５：１）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）に添加し、その後、Ｚｎ（１０．１７ｇ、０．１５５０ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２．４４ｇ、０．２３２５ｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩、室温で攪拌した。反応混合物を次いで、セライトを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインにより、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６３．０．
【化１１３】
2019524749.tif 000129
【０２４１】
エチルキサントゲン酸カリウム。
ＥｔＯＨ（６３．４ｍＬ）にＫＯＨ（６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を溶解することによって、カリウムエトキシド溶液を調製した。絶えず攪拌しながら、この溶液に二硫化炭素（７．１４ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５℃に冷却し、沈殿物を、温かいエタノ−ルから２回再結晶化した。
【化１１４】
2019524749.tif 000130
【０２４２】
５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオ−ル。
エチルキサントゲン酸カリウム（１．９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）及び無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１４．１ｍＬ）を、Ｎ２下で２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．００６１ｍｏｌ）に添加した。溶液を３．５時間、再灌流（１７０℃）した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨを用いてｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃに希釈し、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１８％の収率で赤色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０２．９．
【化１１５】
2019524749.tif 000131
【０２４３】
２−（ブチルチオ）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。
Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（５３．３μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１３．２ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．４ｍＬ）を、５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオ−ルに添加し、溶液を３時間、８０℃で加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、７６％の単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ， １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１１６】
2019524749.tif 000132
【０２４４】
２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。
２−チエニルボロン酸（４９．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ２（１５．８ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１９．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を、Ｎ２下で２−（ブチルチオ）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３０分間、１００℃に加熱した。次いで、Ｎ２を停止し、バイアルに蓋をし、テフロンテ−プで密封し、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を３１％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１１７】
2019524749.tif 000133
【０２４５】
ＳＷ２０８５９９。  ２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。
ＣＨＣｌ３（１４２μＬ）、ＡｃＯＨ（１４２μＬ）、及びＨ２Ｏ２（１２．０μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３０％溶液）を、２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に添加し、２．５時間、３５℃で加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を６０％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ９．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ９．９，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１１８】
2019524749.tif 000134
【０２４６】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−６−（オキサゾロ−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル。
アルキル化基質として（クロロメチル）（イソプロピル）スルファン、及び出発材料として６−（オキサゾロ−２−イル）−４−フェニル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを用いる、標準的なアルキル化手順に従う。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、固体を６２％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１１９】
2019524749.tif 000135
【０２４７】
２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−６−（オキサゾロ−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル。
出発材料として２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−６−（オキサゾロ−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリルを用いる標準的な酸化手順に従う。定量的単離収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２０】
2019524749.tif 000136
【０２４８】
標準的な最終環化手順：ＳＷ２０８６６０。  ２−（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（オキサゾロ−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
ＤＭＦ（４８５μＬ）及びＭｅＯＨ（２４４μＬ）を、２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−６−（オキサゾロ−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル（４７．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に添加し、完全に溶解した後に、ＫＯＨ（１００μＬのＨ２Ｏ中４．１ｍｇ）を溶液に添加した。反応混合物を４０分間、３５℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＡｃＯＨで洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで複数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、４０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２１】
2019524749.tif 000137
【０２４９】
２−クロロ−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル。
無水ＭｅＯＨ（３．９７ｍＬ）を、Ｎ２下で２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃に冷却した。モルホリン（４７３．７μＬ、５．４９３ｍｍｏｌ）を、溶液に滴加し、溶液を一晩、室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（５００μＬ）及びＨ２Ｏ（３〜４ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを沈殿物に添加し、その後、ＭｇＳＯ４を添加し、溶液を濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、８５％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  −  ３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２２】
2019524749.tif 000138
【０２５０】
４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。
ＮａＯＭＥ（７３．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びメチル３−メルカプトプロピオナ−ト（１５１μＬ、１．３６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の２−クロロ−４−メチル−６モルホリノニコチノニトリル（３２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間、８０℃で攪拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物に対する出発材料の１：１の粗混合物を得、これを次の工程に進めた。ＥＳＩ（ｍ／Ｚ）：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮａＨ（１５０．８ｍｇ、３．７６９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を、火炎乾燥させたフラスコにＮ２下で添加し、その後、前の工程からの粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を６時間還流し、ＮａＨ（２当量）を添加し、一晩還流させた。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を添加し、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、濾過すると、粗固体が残り、これを先に進めた。ＥＳＩ  （ｍ／ｚ）：  ２３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２３】
2019524749.tif 000139
【０２５１】
４−メチル−６−モルホリノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）ニコチノニトリル。
出発材料として４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル及びアルキル化基質として（クロロメチル）（プロピル）スルファンを用いて、標準的なアルキル化手順に従った。粗生成物を先に進めた。ＥＳＩ  （ｍ／ｚ）：  ３２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２４】
2019524749.tif 000140
【０２５２】
２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル。
出発材料として４−メチル−６−モルホリノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）ニコチノニトリルを用いる標準的な酸化手順に従った。粗生成物を先に進めた。ＥＳＩ  （ｍ／ｚ）：  ３４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２５】
2019524749.tif 000141
【０２５３】
ＳＷ２０８６６３。  ２−（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−４−メチル−６−モルホリノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
出発材料として２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリルを用いる標準的な最終環化手順に従った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−及びＰＴＬＣによって精製して、１０％収率で単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  −  ３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ  （ｍ／ｚ）：  ３４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２６】
2019524749.tif 000142
【０２５４】
４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。
出発材料としてメチル３−（（３−シアノ−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）プロパノエ−トを用いて、４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルと同じ手順に従った。
【化１２７】
2019524749.tif 000143
【０２５５】
４−メチル−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
出発材料として４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル及びアルキル化基質として（クロロメチル）（プロピル）スルファンを用いる標準的なアルキル化手順に従った。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−用いて精製して、２３％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２２．０  ｛Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２８】
2019524749.tif 000144
【０２５６】
２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファン）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
出発材料として４−メチル−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルを用いる標準的な酸化手順に従い、９１％の単離収率で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ， １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１２９】
2019524749.tif 000145
【０２５７】
ＳＷ２０８６６１。  ２−（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
出発材料として２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルを用いる標準的な最終環化手順に従った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、６１％の明緑色単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３３８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３０】
2019524749.tif 000146
【０２５８】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
アルキル化基質として（クロロメチル）（イソプロピル）スルファン及び出発材料として４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを用いる標準的なアルキル化手順に従った。自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、３２％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３１】
2019524749.tif 000147
【０２５９】
２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
出発材料として２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルを用いる標準的な酸化手順に従って、８４％の収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３３８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３２】
2019524749.tif 000148
【０２６０】
ＳＷ２０８６６４。  ２−（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
出発材料として２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルを用いる標準的な最終環化手順に従った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、４８％の単離収率で明緑色油／固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．９３  （ｓ， １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３３８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３３】
2019524749.tif 000149
【０２６１】
エチル２，４−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエ−ト。
２−アセチルチオフェン（１．７１ｍＬ、０．０１５９ｍｏｌ）を、ＮａＯＥｔ（５０ｍＬのＥｔＯＨ中の７３０ｍｇのＮａキュ−ブ）の溶液に添加し、この溶液を１〜２時間、０℃に冷却し、次いで、ジエチルオキシレ−ト（３．２ｍＬ）をこの溶液に添加した。これを一晩、室温で攪拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び少量のブラインを有するＨ２Ｏで希釈して分離を助けた。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製し、２３％の収率で油生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２２７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３４】
2019524749.tif 000150
【０２６２】
エチル３−シアノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチナ−ト。
２−シアノチオアセトアミド（２５０．６ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）及びエチル２，４−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエ−ト（５６５．７ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）を穏やかに加熱（４０℃）しながらＥｔＯＨ（７．４６ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１７４．５μＬ、１．２５１ｍｍｏｌ）をこの溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を６０℃で加熱し、３時間後、減圧下で濃縮し、粗生成物を次の工程に進めた。出発材料としてエチル３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラ−ト及びアルキル化試薬として（クロロメチル）（プロピル）スルファンを用いる標準的なアルキル化手順に従った。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて２回精製して、３４％の単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３７８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３５】
2019524749.tif 000151
【０２６３】
エチル２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチナ−ト。
出発材料としてエチル３−シアノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチナ−トを用いる標準的な酸化手順に従って、定量的収率で固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３６】
2019524749.tif 000152
【０２６４】
ＳＷ２０８７８１。  エチル２−（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラ−ト。
ｔ−ＢｕＯＫ（７４．１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．３ｍＬ）中のエチル２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチナ−ト（４３３．７ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を４０分間、３５℃で攪拌した。さらなるｔ−ＢｕＯＫ（７４．１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、３５℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＡｃＯＨで洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで複数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、３０％単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  −  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１３７】
2019524749.tif 000153
【０２６５】
ＳＷ２０８７８２。  ２−（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸。
出発材料としてＳＷ２０８７８１を用いる標準的な加水分解手順に従って、４０％単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ３Ｄ７ＮＯ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．４，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６６．８．
【化１３８】
2019524749.tif 000154
【０２６６】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
出発材料として４−フェニル−６−（チアゾ−ル−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル及びアルキル化基質として（クロロメチル）（イソプロピル）スルファンを用いる標準的なアルキル化手順に従った。これを、自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、７２％単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３８３．９．
【化１３９】
2019524749.tif 000155
【０２６７】
２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル。
出発材料として２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルを用いる標準的な酸化手順に従った。これにより、９１％の収率で白色固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９９．９．
【化１４０】
2019524749.tif 000156
【０２６８】
ＳＷ２０８７８０。  ２−（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−４−フェニル−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
ｔ−ＢｕＯＫ（２．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４８μＬ）中の２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０分間、３５℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＡｃＯＨで洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製して、７５％収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９９．９．
【化１４１】
2019524749.tif 000157
【０２６９】
メチル４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト。
出発材料としてメチル４−（２−（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−トを用いる標準的な酸化手順に従って、９８％の単離収率で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４２】
2019524749.tif 000158
【０２７０】
ＳＷ２０９１２７。  メチル４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト。
ｔ−ＢｕＯＫ（２１．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３０ｍＬ）中のメチル４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト（１５２．８ｍｇ、０．３２３９ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を４０分間、３５℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＡｃＯＨで洗浄し、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製し、６６％の単離収率で明緑色生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ， Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．９，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４３】
2019524749.tif 000159
【０２７１】
ＳＷ２０９２８１。  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸。
出発材料としてＳＷ２０９１２７を用いる標準的な加水分解手順に従って、８４％の単離収率で明緑色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４４】
2019524749.tif 000160
【０２７２】
ＳＷ２０９２８２。  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。
出発材料としてＳＷ２０９２８１及びカップリング試薬としてジメチルアミン塩酸塩を用いる標準的なアミド結合カップリング手順に従った。生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（２０％  ヘキサン、８０％  ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、５９％の単離収率で明緑色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３６  −  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４５】
2019524749.tif 000161
【０２７３】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチン酸。
出発材料としてエチル２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチナ−トを用いる標準的な加水分解手順に従って、９４％の収率で単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４６】
2019524749.tif 000162
【０２７４】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド。
出発材料として２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチン酸及びカップリング試薬としてジメチルアミンを用いる標準的なアミド結合カップリング手順に従った。粗物質を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（２０％  ＥｔＯＡｃ、８０％  ヘキサン）を用いて精製して、５３％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ３．９，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４７】
2019524749.tif 000163
【０２７５】
２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド。
出発材料として２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミドを用いる標準的な酸化手順に従って、８５％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４８】
2019524749.tif 000164
【０２７６】
ＳＷ２０９２８３。  ３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド。
ｔ−ＢｕＯＫ（６．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３８０μＬ）中の２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド（３９．２ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を４０分間、３５℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＡｃＯＨで洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（２０％  ヘキサン、８０％  ＥｔＯＡｃ）を用いて単離して、２０％単離収率で最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  −  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１４９】
2019524749.tif 000165
【０２７７】
ＳＷ２１２３６６。  ４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジルジメチルグリシナ−ト。
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．１ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）をＳＷ２０９５１０（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に添加し、ＤＭＦ（２７０μＬ）に溶解した。反応混合物を一晩、室温で攪拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−（７％  ＭｅＯＨ、９３％  ＤＣＭ）を用いて精製して、定量的な収率の緑色固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７８  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１５０】
2019524749.tif 000166
【０２７８】
メチル２−（４−ホルミルフェノキシ）アセテ−ト。
アセトン（６１．４ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５．４３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を激しく攪拌した。メチルブロモアセテ−ト（２．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３．５時間、室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油を得、それを８２％の単離収率で、真空下で凝固させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１５１】
2019524749.tif 000167
【０２７９】
メチル（Ｅ）−２−（４−（３−オキソ−３−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテ−ト。
２−アセチルチアゾ−ル（５３４μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中のメチル２−（４−ホルミルフェノキシ）アセテ−ト（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＮａＯＭｅ（２７９ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を最後に添加し、反応混合物を一晩、室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を少量のＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、２１％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１５２】
2019524749.tif 000168
【０２８０】
メチル２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテ−ト。
ＥｔＯＨ（４９５μＬ）を、２−シアノチオアセトアミド（４９．５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｅ）−２−（４−（３−オキソ−３−（チアゾ−ル−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテ−ト（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ピペリジン１滴を添加した。反応混合物を４時間８０℃で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、粗物質を次の工程に進めた。出発材料としてメチル２−（４−（３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテ−ト及びアルキル化試薬としてブチル（クロロメチル）スルファンを用いる標準的なアルキル化手順に従った。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（２０％  ＥｔＯＡｃ、８０％  ヘキサン）を用いて精製して、７０％単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ， Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ， ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１５３】
2019524749.tif 000169
【０２８１】
メチル２−（４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテ−ト。
出発材料としてメチル２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテ−トを用いる標準的な酸化手順に従った。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（５０％  ＥｔＯＡｃ、５０％  ヘキサン）を用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  −  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１５４】
2019524749.tif 000170
【０２８２】
ＳＷ２１２３６５。  メチル２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテ−ト。
空にしてＮ２で３回再充填したバイアル中でメチル２−（４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテ−ト（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（１０．７ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）を合わせ、次いで、ＤＭＦ（６２７μＬ）を添加し、Ｎ２を溶液に通気した。反応混合物を約１０分間、室温で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＡｃＯＨで洗浄した。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィ−（３０％  ＥｔＯＡｃ、７０％  ヘキサン）を用いて精製して、５６％の単離収率で緑色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１５５】
2019524749.tif 000171
【０２８３】
ＳＷ２１２３６４。  ２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）エタン−１−オ−ル。
出発材料としてＳＷ２１２３６５を用いる２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）ニコチノニトリルと同じ手順に従い、定量的収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１５６】
2019524749.tif 000172
【０２８４】
ＳＷ２１２３６３。  ２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾ−ル−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）酢酸。
出発材料としてＳＷ２１２３６５を用いる標準的な加水分解手順に従い、定量的収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
クロロメチルチオエ−テルの合成
【化１５７】
2019524749.tif 000173
【０２８５】
４−メルカプトブチルアセテ−ト。
ブタのリパ−ゼ（２．３５ｇ）を、酢酸エチル（４２．０ｍｌ）中の４−メルカプト−１−ブタノ−ル（２．４５ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を６日間、３０℃で加熱した。不完全変換にもかかわらず、混合物を濾過し、凝縮した。１００％のＤＣＭで、自動化フラッシュクロマトグラフィ−システム上で精製を行って、８４％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ４．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  −  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ．
【化１５８】
2019524749.tif 000174
【０２８６】
４−（（クロロメチル）チオ）ブチルアセテ−ト。
ドライアイス／アセトン浴で冷却した４−メルカプトブチルアセテ−ト（２．８４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）に、塩化水素ガスを４０分間通気し、内部温度が安定するまで、パラホルムアルデヒド（０．８１５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）を、固体添加漏斗を用いてゆっくり添加した。反応を冷却して３時間攪拌し、塩化水素の通気を継続し、その後、反応が周囲温度に徐々に温まったら通気を止め、一晩攪拌した。粗混合物を最小のＤＣＭで希釈した。水相を除去し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮させて、６２％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  −  １．６７  （ｍ，  ４Ｈ）  ．
【化１５９】
2019524749.tif 000175
【０２８７】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテ−ト。
アセトニトリル（１．２ｍｌ）中の４−（（クロロメチル）チオ）ブチルアセテ−ト（６０２．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３５２．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２５０ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。粗混合物を次いで凝縮し、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化フラッシュクロマトグラフィ−システム上で精製した。所望の生成物を含有する画分を、さらに０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化フラッシュクロマトグラフィ−上で精製して、４１％の収率で透明油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  −  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  −  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６０】
2019524749.tif 000176
【０２８８】
２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
Ｋ２ＣＯ３（１５７．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、メタノ−ル（８．０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）中の４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテ−ト（２４５．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応を２時間攪拌した。混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７１％の収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６１】
2019524749.tif 000177
【０２８９】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテ−ト。
酢酸（３７０μｌ）及び過酸化水素（２９μｌ、水中３０％溶液）を、クロロホルム（３７０μｌ）中の４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテ−ト（８５．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、９０分間、３２℃で攪拌した。完了後、反応物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９４％の収率で計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  −  ７．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  −  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６２】
2019524749.tif 000178
【０２９０】
ＳＷ２０９１２９。  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテ−ト。
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（９．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４９０μｌ）中の４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテ−ト（５８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４５分間、３５℃で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した。水層も逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化フラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製を行って、４４％の収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ ７．６３  −  ７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  −  １．７２  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６３】
2019524749.tif 000179
【０２９１】
ＳＷ２０９１２８。  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルホニル）ブチルアセテ−ト。
１３．５％の収率で、４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテ−トから過酸化生成物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３  −  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６４】
2019524749.tif 000180
【０２９２】
ＳＷ２０９２７１。  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタン−１−オ−ル。
Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノ−ル（４７０μｌ）及び水（１００μｌ）中のＳＷ２０９１２９（１８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応を２．５時間攪拌した。混合物を乾燥させ、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８０％の収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  −  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．４，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６５】
2019524749.tif 000181
【０２９３】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホナ−ト。
無水ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４０．６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（１７．５μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、粗混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮して、９８％の収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ５．３，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６６】
2019524749.tif 000182
【０２９４】
２−（（（（４−クロロブチル）チル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
塩化リチウム（３２．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホナ−ト（２１．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日以内に反応が完了した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮させた。０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化クロマトグラフィ−システム上で精製を行い、７６％の収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．７９  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６７】
2019524749.tif 000183
【０２９５】
２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
酢酸（７０μｌ）及び過酸化水素（５．２μｌ、水中３０％溶液）を、クロロホルム（７０μｌ）中の２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（１４．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０分間、３２℃で攪拌し、次いで、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ３．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  −  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１６８】
2019524749.tif 000184
【０２９６】
ＳＷ２０９３２９。  ２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
塩基性メタノ−ル溶液（１．０ｍｇ、１２．０μｌの水及び５７．５μｌのメタノ−ル中の０．０１８ｍｍｏｌの水酸化カリウム）を、ジメチルホルムアミド（９１．５μｌ）中の２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（１２．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を含有するバイアルに移した。反応を３０分間、３８℃で加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮させた。粗混合物を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化クロマトグラフィ−システムを用いて精製した。単離収率＝６５％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  −  ７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ４Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１６９】
2019524749.tif 000185
【０２９７】
３−メルカプトプロピルアセテ−ト。
ブタのリパ−ゼ（５．５２ｇ）を、酢酸エチル（７０ｍｌ）中の３−メルカプト−１−プロパノ−ル（５．０３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を、１２日間、２８℃で加熱した。不完全変換にもかかわらず、混合物を濾過し、凝縮させた。１００％  ＤＣＭの自動化フラッシュクロマトグラフィ−システム上で精製を行って、６６％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ．
【化１７０】
2019524749.tif 000186
【０２９８】
３−（（クロロメチル）チオ）プロパン−１−チオ−ル。
塩化水素ガスを、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した３−（（クロロメチル）チオ）プロパン−１−チオ−ル（４．８０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に６０分間通気し、内部温度が安定するまで、パラホルムアルデヒド（１．５９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を、固体添加漏斗を用いてゆっくり添加した。反応を冷却して１．５時間攪拌し、塩化水素の通気を継続し、その後、反応が周囲温度に徐々に温まったら通気を止め、一晩攪拌した。粗混合物を最小のＤＣＭで希釈した。水相を除去し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮させて、ジアセテ−トダイマ−に対する所望のモノマ−塩化物の２．４：１の混合物の油を８０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  −  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【化１７１】
2019524749.tif 000187
【０２９９】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルアセテ−ト。
２６％の収率で（単離した）４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテ−トと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  ２．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７２】
2019524749.tif 000188
【０３００】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）プロピルアセテ−ト。
９０％の収率で４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテ−トと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ４．５，  ２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７３】
2019524749.tif 000189
【０３０１】
ＳＷ２０９２７３。  ３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロピルアセテ−ト。
３７％収率で４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテ−トと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．６２  −  ７．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  −  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ６．２，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７４】
2019524749.tif 000190
【０３０２】
ＳＷ２０９２７２。  ３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルホニル）プロピルアセテ−ト。
３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロピルアセテ−トからの過酸化生成物として７％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  −  ７．４５  （ｍ， ４Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．１９  （ｍ， ２Ｈ），  ２．２５  −  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７５】
2019524749.tif 000191
【０３０３】
ＳＷ２０９２７４。３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロパン−１−オ−ル。
８４％の収率でＳＷ２０９２７１．４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタン−１−オ−ルと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７６】
2019524749.tif 000192
【０３０４】
２−（（（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
９８％の収率で２−（（（（４−ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  −  ７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ７．１，  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７７】
2019524749.tif 000193
【０３０５】
２−（（（（３−メトキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
水素化ナトリウム（マイクロヘラの先端一杯分）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の２−（（（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。混合物を１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（３４ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、融解氷浴で冷却しながら攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、凝縮させた。５６％の単離収率で、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化フラッシュクロマトグラフィ−システム上で精製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ７．３，  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７８】
2019524749.tif 000194
【０３０６】
２−（（（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
７１％の収率で４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテ−トと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ８．０，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１７９】
2019524749.tif 000195
【０３０７】
ＳＷ２０９２７６。  ２−（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
ＳＷ２０９３２９．  ２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンと同じように調製した。単離収率＝４８％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３．８，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４８  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  −  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８０】
2019524749.tif 000196
【０３０８】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホナ−ト。
定量的収率で４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホナ−トと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ３．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４１  （ｑ， Ｊ  ＝  ２．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  −  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８１】
2019524749.tif 000197
【０３０９】
２−（（（（３−クロロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同じように調製した。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化フラッシュクロマトグラフィ−システムを用いて精製を行い、単離収率は６９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８２】
2019524749.tif 000198
【０３１０】
２−（（（（３−クロロプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
９０％の収率で、２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同じように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．６，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１８３】
2019524749.tif 000199
【０３１１】
ＳＷ２０９３３０。  ２−（（３−クロロプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
ＳＷ２０９３２９．  ２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンと同じように調製した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動化クロマトグラフィ−システム上で精製し、８８％の収率で所望のものを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．５７  （ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  ０Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ０Ｈ），  ３．６７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ３．２  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ３．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ７．３  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ３．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．６  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ２．２５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ０Ｈ）  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８４】
2019524749.tif 000200
【０３１２】
２−（（（（３−フルオロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
クリプトフィックス２２２（４４．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホナ−ト（５４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに入れた。ＤＭＦ（１．１ｍｌ）を添加し、反応を６５分間、８５℃で加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮させた。収率＝９６％。粗生成物を、先に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８５】
2019524749.tif 000201
【０３１３】
２−（（（（３−フルオロプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
酢酸（２１５μｌ）及び過酸化水素（１６．７５μｌ、水中３０％溶液）を、クロロホルム（２１５μｌ）中の２−（（（（３−フルオロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４３．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０分間、３２℃で攪拌し、次いで、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、９４％の収率であった。ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８６】
2019524749.tif 000202
【０３１４】
ＳＷ２０９３３１。  ２−（（３−フルオロプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。
ＳＷ２０９３２９  と同じように調製した。  ２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。粗生成物を、４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで分取精製した。単離収率＝３２％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．５３  −  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｄｔｔ，  Ｊ  ＝  ２６．４，  ７．５，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８７】
2019524749.tif 000203
【０３１５】
２−（（（（３−シアノプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
ＤＭＦ（１．１４ｍｌ）中の３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホナ−ト（５４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（７６．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間、８５℃で加熱した。冷却混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮した。収率＝８９％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８８】
2019524749.tif 000204
【０３１６】
２−（（（（３−シアノプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。
酢酸（２０５μｌ）及び過酸化水素（１５．６μｌ、水中３０％溶液）を、クロロホルム（２０５μｌ）中の２−（（（（３−シアノプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４１．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０分間、３２℃で攪拌し、次いで、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９１％の収率であった。ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【化１８９】
2019524749.tif 000205
【０３１７】
ＳＷ２０９３３２。  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタンニトリル。
ＳＷ２０９３２９  と同じように調製した。  ２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。粗混合物を４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで分取精製した。単離収率＝４５％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  −  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【０３１８】
実施例２
図１は、雌のＣＤ−１マウスに１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射によって投与し、次いで血漿においてｍｇ／ｍｌにて又は脳においてｍｇ／１ｇの湿潤組織重量で測定した場合の、１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１の薬物動態を示す。示されるように、（＋）ＳＷ０３３２９１は、脳に集中するように見え、それは２．６倍高い総薬物暴露（曲線下面積によって測定した場合）を示す。
【０３１９】
図２は、ビヒクル（ＶＥ）又は２．５ｍｇ／ｋｇでの（＋）ＳＷ０３３２９１の腹腔内注射後３時間の試料の、３匹のマウスから平均した、脳の３領域中のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の測定を示す。試料採取した脳領域は、＃１大脳、＃２小脳、及び＃３髄質／脳橋である。基礎ＰＧＥ２は、大脳及び髄質／脳橋で最も高く、小脳で最も低かった。脳のＰＧＥ２レベルは、（＋）ＳＷ０３３２９１３の注射後３時間で脳の全３領域においておよそ倍増する。
【０３２０】
図３は、外傷性脳損傷後の学習及び記憶におけるマウスの能力に対する（＋）ＳＷ０３３２９１投与の影響を示す。本研究では、マウスを０日目に、加圧室での隣接爆風損傷（ａｄｊａｃｅｎｔ  ｂｌａｓｔ  ｉｎｊｕｒｙ）への暴露からの外傷性脳損傷に供した。２４時間後、研究１日目に、１０ｍｇ／ｋｇでの（＋）ＳＷ０３３２９１によるマウスの処置を、毎日の腹腔内注射によって開始した。対照マウスの並列コホ−トは、ビヒクルのみの注射を開始した。研究７日目に、マウスは、標準的なバ−ンズ迷路作業タスクにおいて、周囲に等間隔で２０個の穴を有する机の上のカップの位置を学習する４日間の毎日の訓練を開始した。訓練日１〜４日目（試験日７〜１０日目）の能力をパネルＡのスライド３上にグラフ化し、それはマウスがカップの位置を確認するのにかかる時間の４回の試験の平均をそれぞれの日に示す。比較されるコホ−トは、偽損傷マウス、爆風損傷に供してビヒクルで処置したマウス、爆風損傷に供して神経保護剤Ｐ７Ｃ３−Ａ２０で処置したマウス、及び爆風損傷に供して（＋）ＳＷ０３３２９１で処置したマウスである。４日目にカップを見つける時間がより速くなることは、学習を反映する。爆風損傷に供してビヒクル注射したマウスは、ほとんど学習を示さなかった。爆風損傷に供して化合物Ｐ７Ｃ３−Ａ２０又は（＋）ＳＷ０３３２９１を注射したマウスは、偽損傷のみを与えた対照マウスと同じであるように見えた。
【０３２１】
研究１１日目に、マウスを、避難カップを取り除いたバ−ンズ迷路に戻し、記憶を、カップの前の位置の５ｃｍ以内でマウスが費やした時間を測定することによって評価した。パネルＢのスライド３に示されるように、爆風損傷に暴露してビヒクル注射したマウスは、カップの位置をほとんど記憶していなかった。爆風損傷に暴露して化合物Ｐ７Ｃ３−Ａ２０又は（＋）ＳＷ０３３２９１を注射したマウスは、偽損傷のみを与えた対照マウスと同じように行動し、ビヒクル対照のみを与えた爆風損傷マウスに対して、カップの位置の記憶が改善していた。
【０３２２】
研究１２〜１４日目に、マウスを、黒い箱に到達して入るために１／２インチの円柱棒を横切るようにさらに訓練した。１４日目に、マウスの能力をビデオテ−プに録画し、マウスの足が梁から滑り落ちる回数を計数した。結果を、パネルＣのスライド３に図で示す。このアッセイにおいて、最悪の能力が、爆風損傷に暴露してビヒクル注射したマウスについて記録される。爆風損傷に暴露して化合物Ｐ７Ｃ３−Ａ２０を注射したマウスは、偽損傷のみを与えた対照マウスと同じように行動した。爆風損傷に暴露して（＋）ＳＷ０３３２９１を注射したマウスは、爆風損傷に暴露してビヒクル対照を与えたマウスと爆風損傷に暴露してＰ７Ｃ３−Ａ２０を注射したマウスの間の中間の能力を示した。
【０３２３】
図４は、学習及び記憶に関与する脳の領域であり、かつアルツハイマ−病の初期の損傷部位である、マウス海馬のニュ−ロンにおける１５−ＰＧＤＨ  ｍＲＮＡ発現のｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼ−ション検出を示す。
【０３２４】
図５は、雌のＣ５７ＢＬ／７マウスに２．５及び２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射によって投与し、次いで血漿においてｍｇ／ｍｌにて又は脳においてｍｇ／１ｇの湿潤組織重量で測定した場合の、１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０２０９４１５の薬物動態を示す。示されるように、２５ｍｇ／ｋｇ用量での（＋）ＳＷ０２０９４１５は、脳に集中するように見え、それは１．５６倍高い総薬物暴露（曲線下面積によって測定した場合）を示す。
【０３２５】
図６（Ａ〜Ｃ）は、２．５ｍｐｋでの１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後のマウス脳の皮質（Ａ）、小脳（Ｂ）、並びに脳橋及び髄質（Ｃ）における１５−ＰＧＤＨ活性を示すグラフである。１５−ＰＧＤＨ活性を、１５−トリチウム標識したＰＧＥ２基質を用いてマウス脳の３領域から測定した。結合酵素アッセイは、１５−ＰＧＤＨ、及びＰＧＥ２からグルタミン酸塩上にトリチウムを移すためのグルタミン酸脱水素酵素を使用する。脳組織を、２．５ｍｐｋでの１５−ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後の示される時点で、アッセイのために収集した。結果は、１５−ＰＧＤＨ酵素活性が、１５−ＰＧＤＨ阻害剤のＩＰ注射後に脳で容易に阻害され得ることを示す。
【０３２６】
図７は、２．５、５．０、及び１０．０ｍｇ／ｋｇでの（＋）ＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後のラット脳皮質におけるＰＧＥ２レベルを示すグラフである。ＰＧＥ２レベルは、記載した用量での（＋）ＳＷ０３３２９１の単回ＩＰ注射後３０、１２０、及び１８０分で、ラット脳皮質において上昇する。ＰＧＥ２レベルは、５ｍｐｋでの投与後１８０分で倍増し、１０ｍｐｋでの投与後１２０分で倍増することが判明した。
【０３２７】
図８（Ａ〜Ｂ）は、アルツハイマ−病ではない年齢が適合する対照対象に対する、アルツハイマ−病の対象の脳組織における１５−ＰＧＤＨレベルを示す、ウエスタンブロット及びグラフである。１５−ＰＧＤＨ抗体を用いたウエスタンブロットは、アルツハイマ−病ではない年齢が適合する対照対象（平均年齢８５歳）に対し、アルツハイマ−病患者（平均年齢８５歳）の脳組織（後頭皮質及び前頭皮質）における１５−ＰＧＤＨ酵素の顕著な上昇レベルを示す。ＧＡＰＤＨに対して正規化したデンシトメトリ−分析を、スチュ−デントｔ検定で統計的に比較した。＊Ｐ＜０．０５、及び＊＊＊Ｐ＜．００１。各レ−ンは、別々の対象を表す。
【０３２８】
本発明を、特に、その好ましい実施形態を参照して示し、記載してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更が本発明内でなされ得ることは、当業者なら理解するであろう。前述の明細書で引用した全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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