(57)【要約】  本開示は、フェノチアジン誘導体、例えば、フェノチアジン化合物の複合体、及びその医薬組成物に関する。本開示は、さらに、これらの化合物の製造方法、並びに、これらの化合物についての、癌を治療する用途、例えば、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんを治療する用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2019532967.tif 000028
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数であり、そして、Ｏｌｉｇｏが−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3（ここで、ｎが１２又は１３であり、Ｒ3がメチル基である）である場合には、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏである。）
【請求項２】
Ｒは、ハロゲン又は１つ又は複数のＦで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＣＨ3又はＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、結合手である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ又はＣ（Ｏ）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3から選ばれるオリゴマーである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるコオリゴマーである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは、３、６、９、１２又は１６である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは、３、６又は９である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｏｌｉｇｏがコオリゴマーである場合には、ｍとｎの合計は、１６以下、１２以下又は９以下である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ1は、それぞれ独立してＨ又はメチル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2は、Ｈ又はメチル基である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3は、Ｈ又はメチル基である請求項１〜６及び８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
2019532967.tif 000029
2019532967.tif 000030
2019532967.tif 000031
及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
癌を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
2019532967.tif 000032
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【請求項１８】
前記癌は、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、前記対象に追加の抗癌剤を投与する請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、治療上有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
2019532967.tif 000033
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【請求項２２】
前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記非小細胞肺がんは、少なくとも１種の先行療法に抵抗性又は難治性を示す請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記非小細胞肺がんは、化学療法に抵抗性を示す請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）に抵抗性を示す請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記非小細胞肺がんは、がん幹細胞様細胞（ＣＳＣ）を発現する請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、前記対象に追加の抗癌剤を投与することを含む請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記追加の抗癌剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ又はそれらの組み合わせである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーである請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2である請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるコオリゴマーである請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3であり、Ｘは、結合手であり、且つｎは、６、７、８、９、１０、１１、１４、１５又は１６である請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏである請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒは、ハロゲン又は１つ又は複数のＦで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基である請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒは、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＣＨ3又はＨである請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
各Ｒ1は、独立してＨ又はメチル基である請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ2は、Ｈ又はメチル基である請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ3は、Ｈ又はメチル基である請求項２１〜２８及び３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物は、
2019532967.tif 000034
2019532967.tif 000035
2019532967.tif 000036
及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる請求項２１に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物は、
2019532967.tif 000037
及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる請求項２１に記載の方法。
【請求項４１】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
癌の治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2019532967.tif 000038
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【請求項４３】
前記癌は、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである請求項４１又は４２に記載の用途のための化合物。
【請求項４４】
前記化合物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の用途のための化合物。
【請求項４５】
前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである請求項４４に記載の用途のための化合物。
【請求項４６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の、癌を治療するための薬物の調製における用途。
【請求項４７】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌を治療するための薬物の調製における用途。
2019532967.tif 000039
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【請求項４８】
前記癌は、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである請求項４６又は４７に記載の用途。
【請求項４９】
前記薬物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の用途。
【請求項５０】
前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである請求項４９に記載の用途。
【請求項５１】
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2019532967.tif 000040
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【請求項５２】
前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である請求項５１に記載の用途のための化合物。
【請求項５３】
前記非小細胞肺がんは、少なくとも１種の先行療法に抵抗性又は難治性を示す請求項５１又は５２に記載の用途のための化合物。
【請求項５４】
前記非小細胞肺がんは、化学療法に抵抗性を示す請求項５３に記載の用途のための化合物。
【請求項５５】
前記非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）に抵抗性を示す請求項５４に記載の用途のための化合物。
【請求項５６】
前記非小細胞肺がんは、癌幹細胞様細胞（ＣＳＣ）を発現する請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の用途のための化合物。
【請求項５７】
前記化合物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の用途のための化合物。
【請求項５８】
前記追加の抗癌剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ又はそれらの組み合わせである請求項５７に記載の用途のための化合物。
【請求項５９】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌を治療するための薬物の調製における用途。
2019532967.tif 000041
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【請求項６０】
前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である請求項５９に記載の用途。
【請求項６１】
前記非小細胞肺がんは、少なくとも１種の先行療法に抵抗性又は難治性を示す請求項５９又は６０に記載の用途。
【請求項６２】
前記非小細胞肺がんは、化学療法に抵抗性を示す請求項６１に記載の用途。
【請求項６３】
前記非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）に抵抗性を示す請求項６２に記載の用途。
【請求項６４】
前記非小細胞肺がんは、がん幹細胞様細胞（ＣＳＣ）を発現する請求項５９〜６３のいずれか１項に記載の用途。
【請求項６５】
前記薬物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項５９〜６４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項６６】
前記追加の抗癌剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ又はそれらの組み合わせである請求項６５に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【相互参照】
【０００１】
本願は、２０１７年６月１６日に提出された米国出願番号１５／６２５，１１８に基づく優先権及び利益を主張するものであり、その出願は、２０１６年１０月１７日に提出された米国出願番号１５／２９５，７６９（現在では米国特許第９，６９５，１３８号）の継続出願であり、その全内容は、全体として、引用されることにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
大多数の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者は、全身治療を必要とする、手術不能な疾患に罹っている。化学療法（例えば、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ））に対する抵抗性は全身性ＮＳＣＬＣの治療における大きな問題である。例えば、化学療法抵抗性は、がん幹細胞様細胞（Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌ，ＣＳＣ）理論により解釈さうる。ＣＳＣは幹細胞の特徴、例えば、自己複製、遊走能の亢進、ストレス耐性、及び薬剤耐性を有し、これら全ての特徴は、いずれも、がんの再発・転移に関連する（Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ.， Ａｍ. Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ. Ｃｒｉｔ. Ｃａｒｅ Ｍｅｄ. １８６， １１８０ （２０１２））。従って、がんを治療するための新たな薬が求められる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様において、本開示は、式（Ｉａ）で表されるフェノチアジン化合物又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
2019532967.tif 000002
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2、及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数であり、そして、Ｏｌｉｇｏが−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3（ここで、ｎが１２又は１３であり、Ｒ3はメチル基である）である場合には、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏである。）
【０００４】
別の態様において、本開示は、癌（例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)といった肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がん）の治療方法であって、治療上有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、を特徴とする。
2019532967.tif 000003
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2、及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【０００５】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が癌（例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)といった肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がん）の治療に適用されることを特徴とする。
2019532967.tif 000004
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ〜Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【０００６】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌（例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)といった肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がん）を治療するための薬物の製造における使用を特徴とする。
2019532967.tif 000005
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及びＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【０００７】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ヒトＮＳＣＬＣ細胞、例えば、Ｈ４４１ＧＬ （ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−１７４（商標））、Ａ５４９ （ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５（商標））又はＨ１２９９ （ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−５８０３（商標））に対して細胞毒性を示す。
【０００８】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ＮＳＣＬＣ細胞の阻害剤であり、そのＩＣ50値が約１５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約５００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、又は約１ｎＭ以下である。
【０００９】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ヒト癌細胞、例えば、ＨＣＴ１１６、ＤＬＤ１、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＰＡＮＣ−１又はＳＵＩＴ−２に対して細胞毒性を示す。
【００１０】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ヒト癌細胞（例えば、結腸がん細胞、乳がん細胞及び膵臓がん細胞）の阻害剤であり、そのＩＣ50値が約１５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約５００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、又は約１ｎＭ以下である。
【００１１】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、がん幹細胞様細胞（ＣＳＣ）の選択的阻害剤である。他の実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、抗腫瘍作用を有しつつ、ＮＳＣＬＣ細胞におけるＣＳＣの増殖を阻害する。
【００１２】
幾つかの実施態様において、本開示は、ＣＳＣ関連遺伝子の発現を逆戻り(reverse)させる、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物を特徴とする。
【００１３】
一つの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、肺がんに対する薬剤耐性を克服している。他の実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ＮＳＣＬＣに対する薬剤耐性を克服している。他の実施態様において、ＮＳＣＬＣ細胞は、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）抵抗性を示す。
【００１４】
幾つかの実施態様において、本開示は、耐性化した肺がん細胞（例えば、Ｈ４４１ＧＬ、Ａ５４９又はＨ１２９９）に対する相乗的細胞障害効果を提供する、１種又は複数種の式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物と追加の抗癌剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）又はゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））との組み合わせを特徴とする。
【００１５】
本明細書は、さらに、１種又は複数種の薬学的に許容される担体、及び１種又は複数種の本明細書に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
一つの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、同位体標識されたものである。
【００１７】
例えば、重水素標識化合物は本分野で公知の様々な技術のいずれかを使用して調製する。例えば、本明細書に記載の重水素標識された式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物、或いは本明細書で例示された化合物は、一般に、重水素標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な重水素標識試薬を使用し、本明細書に記載の方法を実施することにより調製することができる。
【００１８】
一つの実施態様において、前記肺がんは、ＮＳＣＬＣである。幾つかの実施態様において、前記ＮＳＣＬＣは、腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮がん（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）又は大細胞癌（ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。
【００１９】
一つの実施態様において、前記癌は、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである。
【００２０】
一つの実施態様において、前記対象は、ヒト又はヒト以外の動物である。
【００２１】
特に明記しない限り、治療方法の任意の説明は、本明細書に記載のような治療を提供するための、１種又は複数種の式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物を使用し、或いは追加の抗癌剤（例えば、シスプラチン又はゲフィチニブ）と組み合わせて使用する用途、並びに１種又は複数種の式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物、或いは追加の抗癌剤（例えば、シスプラチン又はゲフィチニブ）との組合せの、該疾患を治療又は予防するための薬物の製造又は製造における用途を含む。前記治療は、治療ヒト又はヒト以外の動物（げっ歯類動物を含む）及び他の疾患モデルを治療することを含む。本明細書に記載の方法は、ＣＳＣの阻害により癌を治療又は予防するための適切な候補を同定するために使用され得る。例えば、本開示は、さらに、ＣＳＣの阻害剤を同定する方法を提供する。
【００２２】
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかにそうでないと指示されない限り、単数形は複数形も含む。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を、本開示の実施又は試験に用いられることができるが、適当な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及された全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、本開示の先行技術であると認めるものではない。矛盾がある場合には、本開示（定義を含む）が優先するものとする。なお、材料、方法及び実施例は例示的なものにすぎず、限定的であることを意図しない。本明細書に開示されている化合物の化学構造が名称との間に矛盾がある場合には、化学構造が優勢である。
【００２３】
本開示のほかの特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとななる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
抗ヒスタミン、制吐、鎮静及び抗コリン作用以外は、ある種のフェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）系化合物、例えば、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ，ＰＣＰ）及びトリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ，ＴＦＰ）は、ヒトＮＳＣＬＣ細胞株におけるＣＳＣの増殖を阻害することにより抗腫瘍作用を有することが示された（例えば、ＵＳ２０１４／０２９４９９４、ＷＯ２０１３／０６０３０５及びＷＯ２０１５／１８４７９４を参照する）。ＰＣＰは、ＮＳＣＬＣ細胞に対する細胞毒性を示した（例えば、ＷＯ２０１５／１８４７９４を参照する）。同様に、ＴＦＰ及びＮ−デスメチルプロクロルペラジン（１０−[３−（１−ピペラジニル）プロピル]−２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（ＮＤＰ））もＮＳＣＬＣ細胞に対する細胞毒性を示した（例えば、Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ.， Ａｍ. Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ. Ｃｒｉｔ. Ｃａｒｅ Ｍｅｄ. １８６， １１８０ （２０１２）、ＷＯ２０１３／０６０３０５及びＷＯ２０１５／１８４７９４を参照して下さい）。ＰＣＰ、ＴＦＰ、ＮＤＰ及びＮ−デスメチルトリフルオペラジン（ＮＤＴ）の構造は、下表に示された。
2019532967.tif 000006
【００２５】
プロメタジン（Ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）の複合体は、Ｎ−デスメチルプロメタジンとポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ｍＰＥＧ）とのＮ−アルキル化により合成され（例えば、ＵＳ ２０１２／００４６２７９を参照して下さい）、Ｈ1受容体に対して高い結合親和性を示す。しかしながら、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の複合は、プロメタジンの結合親和性の低下をもたらした。さらに、ｍＰＥＧのサイズが増加するにつれて、結合親和性は低下する。Ｎ−デスメチルフェノチアジンは、アミド結合を介したｍＰＥＧ複合体についても報告されている（例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ.， Ａｄｖ. Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ. ２００２， ５４， ４５９及びＵＳ ２００５／００８００７５を参照する）。
【００２６】
本開示は、化学療法抵抗性に関して遭遇する問題を回避する新規オリゴマー−フェノチアジン複合体を提供する。本明細書に開示されているオリゴマー−フェノチアジン複合体の利点は、薬剤耐性癌細胞に対する増殖した細胞毒性を有することを含み、それにより癌の治療ための改善方法が得られる。
【００２７】
本開示は、さらに、本明細書に開示されている化合物を調製するための合成方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物の多様な用途を提供する。
【００２８】
一態様において、本開示は、式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
2019532967.tif 000007
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、又は−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数であり、そして、Ｏｌｉｇｏが−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3（ここで、ｎが１２又は１３であり、Ｒ3がメチル基である）である場合には、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏである。）
【００２９】
適用可能である場合には(when applicable)、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、一つ又は複数の以下の特徴を備えうる。即ち、
【００３０】
例えば、Ｒは、ハロゲン、或いは１つ又は複数のＦで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基である。
【００３１】
例えば、Ｒは、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＣＨ3又はＨである。
【００３２】
例えば、Ｒは、Ｃｌである。
【００３３】
例えば、Ｒは、ＣＦ3である。
【００３４】
例えば、Ｒは、ＳＣＨ3である。
【００３５】
例えば、Ｘは、結合手(a bond)である。
【００３６】
例えば、Ｘは、Ｃ（Ｏ）Ｏである。
【００３７】
例えば、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏである。
【００３８】
例えば、Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００３９】
例えば、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3から選ばれるオリゴマーである。
【００４０】
例えば、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるコオリゴマーである。
【００４１】
例えば、ｎは、３、６、９、１２又は１６である。
【００４２】
例えば、ｎは、３〜１１であり、例えば、ｎは、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１である。
【００４３】
例えば、ｎは、３〜９であり、例えば、ｎは、３、４、５、６、７、８又は９である。
【００４４】
例えば、ｎは、１４〜１６であり、例えば、ｎは、１４、１５又は１６である。
【００４５】
例えば、ｎは、３、６又は９である。
【００４６】
例えば、ｍは、２〜９であり、例えば、ｍは、２、３、４、５、６、７、８又は９である。
【００４７】
例えば、ｍは、２〜６であり、例えば、ｍは、２、３、４、５又は６である。
【００４８】
例えば、ｍは、６〜１２であり、例えば、ｍは、６、７、８、９、１０、１１又は１２である。
【００４９】
例えば、ｍは、１２〜１６であり、例えば、ｍは、１２、１３、１４、１５又は１６である。
【００５０】
例えば、ｍは、３、６又は９である。
【００５１】
例えば、ｍは、３である。
【００５２】
例えば、ｍは、３であり、且つｎは、３〜９（例えば、ｎは、３、６又は９）である。
【００５３】
例えば、Ｏｌｉｇｏがコオリゴマーである場合には、ｍとｎとの合計は、１６以下、１２以下又は９以下である。例えば、ｍとｎとの合計は、５〜１６（例えば、その合計は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６）である。
【００５４】
例えば、各Ｒ1は、独立して、Ｈ又はメチル基である。
【００５５】
例えば、各Ｒ1はＨである。
【００５６】
例えば、各Ｒ1はメチル基である。
【００５７】
例えば、Ｒ2はＨ又はメチル基である。
【００５８】
例えば、Ｒ2はＨである。
【００５９】
例えば、Ｒ2はメチル基である。
【００６０】
例えば、Ｒ3はＨである。
【００６１】
例えば、Ｒ3はメチル基である。
【００６２】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
更に別の態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉａ）で表される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。更に別の態様において、本開示は、式（Ｉａ）で表される化合物の癌の治療における用途を提供する。
【００６４】
更に別の態様において、本開示は、癌を治療するための薬物の製造に用いられる、式（Ｉａ）で表される化合物を提供する。
【００６５】
また、本開示は、さらに、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
2019532967.tif 000008
（ここで、Ｏｌｉｇｏは、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2、−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ3、−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｒ2及び−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ1）ＣＨ2Ｏ]m−Ｒ2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、或いは−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｘは、結合手、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏであり、
ｍは、２〜１６の整数であり、且つ
ｎは、３〜１６の整数である。）
【００６６】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の癌の治療における用途を提供する。
【００６７】
別の態様において、本開示は、癌を治療するための薬物の製造に用いられる、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００６８】
適用可能である場合には、本明細書に開示されている方法、用途又は前記用途に用いられる化合物は、一つ又は複数の以下の特徴を有し得る。
【００６９】
例えば、前記癌は、肺がんである。
【００７０】
例えば、前記癌は、非小細胞肺がんである。
【００７１】
例えば、前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である。
【００７２】
例えば、前記癌は、結腸がんである。
【００７３】
例えば、前記癌は、乳がんである。
【００７４】
例えば、前記癌は、膵臓がんである。
【００７５】
例えば、前記対象は、ヒトである。
【００７６】
例えば、本開示に係る方法は、さらに、対象に抗癌剤を投与することを含む。例えば、本開示に係る用途に用いられる化合物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する。例えば、本開示に係る薬物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する。
【００７７】
例えば、前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである。
【００７８】
例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ＮＳＣＬＣ細胞に対して細胞毒性を有する。例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、例えば、Ｈ４４１ＧＬ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＨＴＢ−１７４(商標)）、Ａ５４９ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＣＣＬ−１８５(商標)）又はＨ１２９９ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＣＣＬ−５８０３(商標)）のようなＮＳＣＬＣ細胞の阻害剤であり、その細胞の阻害濃度ＩＣ50値は、約１５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約５００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、又は約１ｎＭ以下である。
【００７９】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌（例えば、ＮＳＣＬＣのような肺がん）を治療する方法を特徴とする。別の態様において、本開示は、癌、例えば、ＮＳＣＬＣのような肺がんの治療に用いられる、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物を特徴とする。別の態様において、本開示は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物の、癌（例えば、ＮＳＣＬＣのような肺がん）を治療するための薬物の製造における用途を特徴とする。
【００８０】
例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ＮＳＣＬＣ細胞、例えば、Ｈ４４１ＧＬ細胞、Ａ５４９細胞又はＨ１２９９細胞を阻害する。例えば、ＮＳＣＬＣ細胞は、ＥＧＦＲ−ＴＫＩ耐性を発現する。例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞は、がん幹細胞様細胞（ＣＳＣ）に関連する遺伝子発現を示す。
【００８１】
一つの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、追加の抗癌剤（例えばシスプラチン或ゲフィチニブ）と組み合わせて使用される。
【００８２】
例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、癌細胞に対して細胞毒性を有する。例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、例えば、ＨＣＴ１１６ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＣＣＬ−２４７(商標)）又はＤＬＤ１ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＣＣＬ−２２１(商標)）のような結腸がん細胞の阻害剤、例えば、ＭＣＦ７ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＨＴＢ−２２(商標)）又はＭＤＡ−ＭＢ−２３１ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＨＴＢ−２６(商標)）のような乳がん細胞の阻害剤、及び例えば、ＰＡＮＣ−１ （ＡＴＣＣ(登録商標)  ＣＲＬ−１４６９(商標)）又はＳＵＩＴ−２のような膵臓がん細胞の阻害剤であり、その細胞の阻害濃度ＩＣ50値は、約１５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約５００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、又は約１ｎＭ以下である。
【００８３】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本明細書で開示されている式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、ＣＳＣを選択的に阻害することにより癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、乳がん、又は膵臓がん）を治療できると考えられる。
【００８４】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物の製造方法を特徴とする。
【００８５】
本開示は、さらに、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００８６】
本開示の代表的な化合物は、表１に示された化合物又はその塩を含む。
表１
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【００８７】
本明細書で別段に示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、以下、説明書及び特許請求の範囲で用いられる定冠詞または不定冠詞は、単数と複数の両方を含むと解釈されるべきである。特に断らない限り、「含む」、「有する」、「含まれる」及び「含有する」という用語は、開放式用語（即ち、「…を含むが、これらに限定されない」）と解釈されるべきである。さらに、「含む」又は他の開放式用語が一実施態様において使用される場合には、半開放式用語である「基本的に…からなる」又は閉鎖式用語である「…からなる」の使用は、同一実施態様の保護をより狭く主張することができることを理解すべきである。
【００８８】
特に断らない限り、用語「及び／又は」は、本開示において「及び」又は「又は」を表すために用いられる。
【００８９】
本明細書で用いられる「アルキル基」、「Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6アルキル基」又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、及びＣ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6分枝飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基とは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6アルキル基を含むことを意味する。アルキル基の例は、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
幾つかの実施態様において、直鎖又は分岐鎖アルキル基は、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖は、Ｃ1〜Ｃ6、分岐鎖は、Ｃ3〜Ｃ6）を有し、他の実施態様において、直鎖又は分岐鎖アルキル基は、４個以下の炭素原子を有する。
【００９１】
本明細書で用いられる「ハロ（ｈａｌｏ）」又は「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。「パーハロゲン化（ｐｅｒｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）」という用語は、通常、全ての水素原子がハロゲン原子で置換された部分を意味する。「ハロアルキル基」又は「ハロアルコキシ基」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基又はアルコキシ基を意味する。
【００９２】
本明細書で用いられる用語「置換された」とは、指定された原子の通常の原子価を超えることなく、且つその置換により安定な化合物を得るという条件で、指定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、選ばれた指定の基（原子団）で置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（ｏｘｏ）又はケトン基（ｋｅｔｏ）（即ち、= Ｏ）である場合には、その原子上の２つの水素原子が置き換えられる。「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度まで分離し、有効な治療薬として製剤するのに十分に安定な化合物を意味する。
【００９３】
いずれかの変数（例えば、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3）が、化合物のいずれかの成分または式中に複数回出現する場合、出現ごとにおけるその定義は、他のいずれの出現におけるその定義からも独立する。従って、例えば、基（原子団）が０〜２個のＲ1で置換されていることが示される場合、その基（原子団）は多くとも２つのＲ1で選択的に置換されていてもよく、各出現におけるＲ1は、Ｒ1の定義から、独立して選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは許容されるが、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限る。
【００９４】
「異性（Ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）」とは、同一の分子式を持つが、それらの原子の結合順序またはそれらの原子の空間的配列が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれるか、または、時には光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティーを有する等量の各エナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９５】
４つの異なる置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【００９６】
「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を持つ化合物は、単独のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在することができる。一つのキラル中心が存在する場合には、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられうる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間的な配置を意味する。考慮されたキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって配列される。（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ.， Ａｎｇｅｗ. Ｃｈｅｍ. Ｉｎｔｅｒ. Ｅｄｉｔ. １９６６， ５， ３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ.， Ａｎｇｅｗ. Ｃｈｅｍ. １９６６， ７８， ４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ， Ｊ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. １９５１ （Ｌｏｎｄｏｎ）， ６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ.， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６， １２， ８１；Ｃａｈｎ， Ｊ. Ｃｈｅｍ. Ｅｄｕｃ. １９６４， ４１， １１６）。
【００９７】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として表記されうることを理解すべきである。化合物がキラル異性体または幾何異性体を持つ場合には、すべての異性体は本開示の範囲内に含まれることが意図され、且つ化合物の命名はいかなる異性体も排除しないということもまた理解されるべきである。
【００９８】
本開示の化合物は、取得可能であれば、化合物自体、及びそれらの塩、それらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、アリール基又はヘテロアリール基で置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ基）との間に形成されることができる。適切なアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸、及び酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）などのアニオンを含む。「薬学的に許容されるアニオン」という用語とは、薬学的に許容される塩を形成するのに適するアニオンを指す。同様に、塩は、カチオンと、アリール基又はヘテロアリール基で置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間に形成されうる。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウムイオン（例えば、テトラメチルアンモニウムイオン）を含む。アリール基又はヘテロアリール基で置換されたベンゼン化合物は、第四級窒素原子を含有する塩を含む。このような塩形態において、化合物と塩のカチオン又はアニオンとの割合は、１:１であってもよく、又は、１:１以外の任意の割合、例えば、３:１、２:１、１:２又は１:３であってもよいことが理解される。
【００９９】
さらに、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和又は未水和（無水）の形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例は、一水和物、二水和物などを含む。溶媒和物の非限定的な例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを含む。
【０１００】
「溶媒和物」とは、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有する溶媒和の形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体の状態で、固定されたモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があるので、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１つまたは複数の水分子と、１分子の物質との組み合わせによって形成され、ここでの水は、Ｈ2Ｏとしての分子状態を維持する。
【０１０１】
本開示は、本開示の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同一の原子番号を持つが異なる質量数を持つ原子を含む。非限定的な例としては、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３及びＣ−１４を含む。
【０１０２】
幾つかの実施態様において、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」とは、順次に２種以上の治療剤を投与することを含み、ここでは、各治療剤が異なる時間に投与されるのであり、また、これらの治療剤又は少なくとも２種の治療剤が同時に又は実質的に同時に投与されることを含む。同時投与は、例えば、固定された比率で各治療剤を有する単一のカプセルを、対象に投与することにより、又は、治療剤ごとの単一カプセルを、複数、対象に投与することにより実現される。各治療剤を順次に又は実質的に同時に投与することは、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織の直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって達成することができる。治療剤は、同一の経路又は異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組合せの第１治療剤は、静脈内注射で投与され得るのに対し、この組み合わせの他の治療剤は、経口的に投与されうる。或いは、例えば、全ての治療剤が経口投与されてもよく、又は全ての治療剤が、静脈内注射で投与されてもよい。治療剤は、交互に投与されることもありうる。
【０１０３】
本開示の幾つかの側面において、「併用療法」は、上記のような治療剤を投与し、さらに他の生理活性成分及び非薬物療法（例えば、手術又は放射線治療）と組み合わせることも含まれる。
【０１０４】
本開示の幾つかの側面において、本開示の特征とする併用療法は、疾患又は癌の治療において相乗効果をもたらす。「相乗効果」は、治療剤併用の治療効果が単独で投与された任意の薬剤の治療効果の合計よりも大きいものとして定義される。相乗効果は、化合物又は他の治療剤のいずれかを単一の薬剤として投与することにより達成することができない效果であることもできる。相乗効果は、腫瘍サイズを縮小する、腫瘍増殖を抑制する、又は対象の生存期間を延長することにより癌を治療するという效果を含むが、これらに限定されない。相乗効果は、癌細胞生存率を低下させる、癌細胞死を誘導する、癌細胞増殖を阻害又は遅延させることを含むこともありうる。
【０１０５】
併用療法は、２種以上の薬剤を投与することにより達成されうるのであり、例えば、１種以上の式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物及び１種以上の他の治療剤は、それぞれが別々に製剤化され投与されるか、または単一製剤の２種以上が投与されることによって達成される。他の組合せは、併用療法にも含まれる。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化し、第３薬剤を含有する単一製剤と組み合わせて一緒に投与することができる。併用療法における２種以上の薬剤は、同時投与されうるが、そうする必要はない。例えば、第１薬剤（又は薬剤の組み合わせ）の投与は、第２薬剤（又は薬剤の組み合わせ）の投与よりも、数分間、数時間、数日又は数週間だけ先に行うことができる。従って、２種以上の薬剤は、互いに数分間以内に投与され、又は互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８又は２４時間以内に投与され、又は互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に投与され、又は互いに２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間以内に投与されうる。場合によっては、さらに長い間隔が可能である。多くの場合、併用療法で使用される２種以上の薬剤は、同時に患者体内に存在することが望ましいが、そうする必要はない。
【０１０６】
本開示は、さらに、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び本明細書に開示されている１種又は複数種の他の治療剤を含み、１種又は複数種の薬学的に適切な担体又は賦形剤と一定の用量で混合し、本明細書に記載の癌（例えば、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がん）を治療又は予防する医薬組成物を提供する。一態様において、本発明は、さらに、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数種の他の治療剤を含み、薬学的に適切な担体又は賦形剤と一定の用量で混合し、本明細書に記載の肺がんを治療又は予防する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、他の治療剤又は治療形態と同時、順次又は交互に組み合わせて投与されることもありうる。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物の医薬組成物は、追加の抗癌剤（例えば、シスプラチン又はゲフィチニブ）と組み合わせて投与される。
【０１０７】
「医薬組成物」とは、対象への投与に適した形態の本開示の化合物を含有する製剤である。本開示の化合物及び本明細書に記載の１種又は複数種の他の治療剤は、いずれも、個別に調製されるか、又は有効成分の任意の組み合わせで複合医薬組成物として調製されうる。従って、各医薬組成物の剤形に基づいて１種又は複数種の投与経路を適当に選択することができる。或いは、本開示の化合物及び本明細書に記載の１種又は複数種の他の治療剤を、一つの医薬組成物として調製することができる。
【０１０８】
幾つかの実施態様において、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形(unit dosage form)として存在する。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器用シングルポンプ又はバイアルを含む各種形態のいずれか１つである。単位用量の組成物における有効成分（例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、異性体の製剤）の量は、有効量であり、具体的な治療によって異なる。当業者は、患者の年齢及び状況に基づいて、用量に通常の変更を加える必要があることを理解すべきである。当業者は、患者の年齢および状態に応じて、投与量に日常的な変更を加えることが時には必要であることを理解するであろう。用量は、さらに、投与経路によるものである。経口、経肺、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側（口腔内；buccal）、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などの各種経路を含む。本開示の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤が含まれる。幾つかの実施態様において、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤またはプロペラントと混合する。
【０１０９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体及び／又は剤形をいうが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比を持つ。
【０１１０】
「薬学的に許容される担体」とは、一般的に安全で無毒性であり、生物学的にも他の点でも不所望のものではない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学用途及びヒト用薬物用途の薬学的使用に許容できる賦形剤をを含む。
【０１１１】
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合するように調製される。投与経路の例は、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、口腔投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）及び経粘膜投与を含む。非経口、皮内又は皮下で投与するための溶液又は懸濁液は、例えば注射用水、食塩水、非揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、及び、塩化ナトリウム又はブドウ糖などの張性調整剤（agents for the adjustment of tonicity）を含む。ｐＨは、塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸や塩基で調整することができる。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブル注射器又は多用量バイアルに封入されうる。
【０１１２】
本開示の組成物は、化学療法の治療に現在使用されている多くの公知の方法で対象に投与されうる。例えば、癌の治療のために、本開示の化合物は、腫瘍に直接注射されるか、血流または体腔に注射されるか、あるいは経口的に摂取されるかまたは貼付剤で皮膚を通して適用されうる。選択された用量は、効果的な治療を構成するのに十分であるべきであるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くてはならない。好ましくは、疾患の状態（例えば、癌、前癌状態など）および患者の健康状態は、治療中および治療後の妥当な期間にわたって厳密にモニタリングされるべきである。
【０１１３】
本明細書で用いられる「治療上有効な量」という用語は、同定された疾患または病状を治療、改善または予防するための、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す薬剤の量を意味する。この効果は、当技術分野において公知の任意のアッセイ方法よって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、体格及び健康状態；疾患の性質及び程度、及び投与するために選択された治療剤又は治療剤の併用に依存する。所与の状況に対する治療上有効な量は、臨床医の技術および判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。
【０１１４】
幾つかの実施態様において、各薬剤を単独で使用する単剤療法と比較すると、併用された各薬剤の治療上有効な量は低い。そのような、より低い治療上有効な量は、毒性の低い治療計画を提供することができる。
【０１１５】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される任意の化合物については、治療上有効な量は、培養アッセイ（例えば、ＣＳＣ）又は動物モデル（一般的には、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ブタ、又はサルのいずれか）で最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも用いられうる。次いで、そのような情報は、ヒトに投与する有用な用量及び経路を決定するために適用できる。治療的／予防的な有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％に治療上有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％に対する致死的用量）によって決定できる。毒性作用と治療作用との用量比は、治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50の比率として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じてこの範囲内にて、変化しうる。
【０１１６】
用量および投与は、十分なレベル（１種又は複数種）の活性成分を提供し、または所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る要因には、病状の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療への耐性／反応が含まれる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３〜４日ごと、毎週、または２週間ごとに１回投与することができる。
【０１１７】
本開示の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に知られている方法、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、乳化、カプセル封入、エントラッピング、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物は、常法で、活性化合物の薬学的に使用可能な製剤への加工処理を容易にする賦形剤及び／又は補助剤を含む、１種又は複数種の薬学的に許容される担体を使用することにより調製することができる。もちろん、適切な製剤は選択された投与経路に依存する。
【０１１８】
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、化合物を身体からの急速な除去から保護する、薬学的に許容される担体と共に調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかである。
【０１１９】
治療応用において、本明細書に係る式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物、本明細書に係る他の治療剤、本開示の化合物及び１種又は複数種の他の治療剤を含む組成物、或いは本開示で使用される医薬組成物の用量は、薬剤、投与患者の年齢、体重、および臨床状態に依存し、また、選択された用量に影響を及ぼす他の要因のうちでも、治療法を施す臨床医または医師の経験および判断に依存する。一般的に、用量は、腫瘍の増殖を遅くし、好ましくは後退させ、更に好ましくは癌の完全な後退を引き起こすのに十分であるべきである。用量は、約０．０１７ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。好ましい態様では、用量は、単回、分割、または連続用量（その用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ2）、年齢（年）に合わせて調整することができる）として、約０．０６７ｍｇ／ｋｇ／日至約５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されうる。医薬品の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって指摘されるように客観的に識別可能な改善をもたらすものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定されうる。腫瘍の直径の減少は退行を示す。退行は、治療中止後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書で用いられる「用量有効形態（Ｄｏｓａｇｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｎｎｅｒ）」という用語は、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生じるための活性化合物の量を意味する。
【０１２０】
医薬組成物は、投与用説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーデバイスに入れることができる。
【０１２１】
本開示の化合物は、さらに塩を形成することができる。それらの形態の全ては、保護が請求された開示の範囲内にも含まれている。
【０１２２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾されている本開示の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機酸塩、酸性残基（例えば、カルボン酸）の塩基性塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性の無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩には、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１,２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールアルサルニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキシルレゾルシン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシン酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的なアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選ばれる無機酸及び有機酸から誘導されたものを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
全ての言及された薬学的に許容される塩は、本明細書で定義された、同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）又は結晶形（多形体）が含まれることを理解すべきである。
【０１２４】
本開示に係る化合物はさらに、エステル、たとえば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。例えば、化合物中のアルコール基を、その対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステルに変換することができる。
【０１２５】
化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、経頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、経直腸、胸膜内、髄腔内及び非経口で投与される。一つの実施態様において、化合物は経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０１２６】
本開示に開示された化合物の調製及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ: ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９th ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （１９９５）を参照する。一実施態様において、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬製剤に使用される。適切な薬学的に許容される担体には、不活性の固体充填剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載の範囲内の所望の用量を提供するのに十分な量で医薬組成物中に存在する。
【０１２７】
本明細書で使用される全ての百分率および比率は、特に断らない限り、いずれも重量比である。本開示の他の特徴および利点は、異なる実施例において明らかである。提供された実施は、本開示を実施するのに有用な異なる構成及び方法を例示する。前記実施例は、保護が請求された開示を限定しない。本開示の開示内容に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに用いられる他の構成及び方法を確認・実行することができる。
【０１２８】
本明細書で用いられる「それを必要とする対象」とは、肺がんを有する対象、または集団全体と比較してそのような障害を発症する危険性が高い対象を意味する。それを必要とする対象は、前癌状態を有するのでありうる。「対象」は、哺乳動物を含む。前記哺乳動物は、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタなどの任意の哺乳動物でありうる。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトである。
【０１２９】
本開示の対象は、肺がんと診断された、肺がんの症状を有する、または肺がんを発症する危険性がある任意のヒト対象を含む。本開示の対象は、化学療法抵抗性（例えば、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）抵抗性）を発現するあらゆるヒト対象を含む。
【０１３０】
それを必要とする対象は、難治性または抵抗性の癌（すなわち、治療に反応しないまたはまだ治療に反応していない癌）を有するのでありうる。癌は治療の開始時に抵抗性になるか、または治療中に抵抗性になることがある。幾つかの実施態様において、それを必要とする対象は、最も最近の治療に対する寛解後に癌の再発を有する。幾つかの実施態様において、それを必要とする対象は、癌治療のための全ての既知の有効な治療法を受けそして失敗した。幾つかの実施態様において、それを必要とする対象は、少なくとも一つの先行療法(ｐｒｉｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ)を受けた。幾つかの実施態様において、前記先行療法は、単剤療法である。幾つかの実施態様において、前記先行療法は、併用療法である。
【０１３１】
本明細書で用いられる「治療」又は「治療する」とは、疾患の症状又は合併症、病状又は障害を軽減し、或いは疾患、病状又は障害を除去するために、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアを意味し、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を投与することを含む。「治療」という用語は、インビトロ又は動物モデルにおける細胞の治療も含まれる。
【０１３２】
癌は、ほとんどあらゆる徴候や症状も引き起こす可能性がある疾患のグループである。徴候及び症状は、癌の場所、癌の大きさ、及びそれが周囲の臓器や構造に与える影響の程度に依存する。癌が広がる（転移する）と、身体のさまざまな部分に症状が現れることがあり、例えば、肺がんが近くの臓器や構造物に拡がっていく。
【０１３３】
本開示の癌は、難治性または抵抗性の癌（即ち、治療に反応しないまたはまだ治療に反応していない癌）であってもよい。本開示の癌は、少なくとも一つの先行療法に対して抵抗性又は難治性である可能性がある。例えば、本開示の癌は、化学療法に対して抵抗性である可能性がある。
【０１３４】
癌の治療は、腫瘍サイズの縮小をもたらすことができる。腫瘍サイズの縮小は、「腫瘍退縮」とも呼ばれる。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のサイズに対して５％以上縮小し、より好ましくは、腫瘍サイズが１０％以上縮小し、より好ましくは、２０％以上縮小し、より好ましくは、３０％以上縮小し、より好ましくは、４０％以上縮小し、更により好ましくは、５０％以上縮小し、最も好ましくは、７５％以上縮小する。腫瘍サイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。腫瘍サイズは、腫瘍の直径として測定されうる。
【０１３５】
癌の治療は、腫瘍体積を減少させることができる。好ましくは、治療後、腫瘍体積が治療前のサイズに対して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍体積が１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％超え減少する。腫瘍体積は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。
【０１３６】
癌の治療は、腫瘍数を減少させる。好ましくは、治療後、腫瘍数が治療前の数に対して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍数が１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％超え減少する。腫瘍数は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。腫瘍数は、肉眼で見える腫瘍を計数し、又は特定の倍率で測定することによって計測されることができる。好ましくは、特定の拡大倍率が２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘ又は５０ｘである。
【０１３７】
癌の治療は、原発腫瘍部位から遠い他の組織または臓器における転移性病巣数を減少させることができる。好ましくは、治療後、転移性病巣数が治療前の数に対して５％以上減少し、より好ましくは、転移性病巣数が１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％超え減少する。転移性病巣数は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。転移性病巣数は、肉眼で見える転移性病巣を計数し、又は特定の倍率で測定することによって計測されうる。好ましくは、特定の拡大倍率が２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘ又は５０ｘである。
【０１３８】
癌の治療は、未治療の対象の集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間の増加が、３０日を超え、より好ましくは、６０日を超え、より好ましくは、９０日を超え、最も好ましくは、１２０日を超える。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物による治療の開始後の平均生存期間を算出することによって測定することができる。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物による治療の第１ラウンドの完了後の平均生存期間を計算することによって測定することもできる。
【０１３９】
癌の治療は、本開示ではない化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似物又は誘導体の薬物の単剤療法を受ける集団と比較して、治療を受けた対象集団の平均生存期間を増加させることができる。好ましくは、平均生存期間の増加が３０日を超え、より好ましくは、６０日を超え、より好ましくは、９０日を超え、最も好ましくは、１２０日を超える。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物による治療の開始後の平均生存期間を算出することによって測定することができる。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物による治療の第１ラウンドの完了後の平均生存期間を計算することによって測定することもできる。
【０１４０】
癌の治療は、腫瘍増殖速度を低減させることができる。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度が、治療前の値に対して少なくとも５％低減し、より好ましくは、腫瘍増殖速度が少なくとも１０％低減し、より好ましくは、少なくとも２０％低減し、より好ましくは、少なくとも３０％低減し、より好ましくは、少なくとも４０％低減し、より好ましくは少なくとも５０％低減し、更により好ましくは、少なくとも５０％低減し、最も好ましくは、少なくとも７５％低減する。腫瘍増殖速度は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定することができる。
【０１４１】
癌の治療は、腫瘍の再増殖（ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｏｗｔｈ）を低減させることができる。好ましくは、治療後、腫瘍の再増殖は、５％未満であり、より好ましくは、腫瘍の再増殖が１０％未満であり、より好ましくは、２０％未満であり、より好ましくは、３０％未満であり、より好ましくは、４０％未満であり、より好ましくは、少なくとも５０％であり、更により好ましくは、５０％未満であり、最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍の再増殖は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。腫瘍の再増殖は、治療された腫瘍が縮小した直径の増加を計測することによって計測される。腫瘍の再増殖の低減は、治療停止後に腫瘍が再発しないことによって示される。
【０１４２】
癌または細胞増殖性疾患の治療は、細胞死をもたらすことができ、好ましくは、細胞死により集団中の細胞数を少なくとも１０％低減させる。より好ましくは、細胞死とは、少なくとも２０％低減することを意味し、より好ましくは、少なくとも３０％低減し、より好ましくは、少なくとも４０％低減し、より好ましくは、少なくとも５０％低減し、最も好ましくは、少なくとも７５％低減する。集団中の細胞数は、当業者がよく知られている、再現可能な任意の手段によって測定することができる。
【０１４３】
本開示は、さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物の合成方法を提供する。本開示は、更に、以下の態様及び実施例に示すような本開示に開示された各化合物の詳しい合成方法を提供する。
【０１４４】
明細書全体において、組成物が特定の成分を有する、含む、または含有するとして記載されている場合には、組成物は、実質的に列挙された成分からなり、或いは列挙された成分からなることも含まれる。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス手順を有する、含む、または含有するとして記載されている場合には、そのプロセスは、実質的に列挙されたプロセス手順からなり、或いは列挙されたプロセス手順からなることも含まれる。なお、本発明が実施可能であり続ける限り、ステップの順序又はある反応を施す順序は重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは反応を同時に実施することができる。
【０１４５】
本開示の合成プロセスは、多種の官能基を許容することができるため、各種の置換された出発物質を使用することができる。前記プロセスは、ある場合には、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましい場合があるが、一般に、プロセス全体の終わりまたは終わり近くで所望の最終化合物を提供する。
【０１４６】
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物又は調製されやすい中間体を使用し、当業者によく知られている標準的な合成方法および手順、或いは当業者にとって本明細書の教示から明らかな合成方法及び手順を用いることにより様々な態様で調製されうる。有機分子の調製、官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または標準的な教科書から取得することができる。1つまたは複数の資料に限定されないが、例えば、Ｓｍｉｔｈ， Ｍ． Ｂ．， Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ: Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ５th ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ: Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１；Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３rd ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ: Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９；Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；和Ｌ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）といった古典的なテキストは、引用により本明細書に組み込まれるのであり、当業者に公知の、有機合成の有用かつ認められた参考書である。以下の合成方法の記述は、説明のためであり、本開示の化合物を調製するための一般的な方法を限定することを意図しない。
【０１４７】
本開示の化合物は、当業者によく知られている様々な方法によって便利な具合に調製されうる。本明細書に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物は、以下のスキーム１〜７に示される方法に従って、市販の出発物質又は文献方法を使用して調製することができる出発物質から調製されうる。スキーム１〜７中の変数（例えば、Ｒ及びｎなど）は、特に断らない限り、本明細書に記載のいずれかの式で定義された通りである。
【０１４８】
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキームにおいて、保護基の導入および除去などのステップの順序が変更され得ることに気づくであろう。
【０１４９】
当業者は、ある基（原子団）は、保護基の使用を介して反応条件から保護する必要があることを理解するであろう。保護基は、分子中の類似の官能基に区別を生じさせるために使用されうる。保護基のリストおよびこれらの基を導入および除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３rd ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ: Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９の中に見出すことができる。
【０１５０】
好ましい保護基は、これらに限定されないが、以下のものを含む。
【０１５１】
ヒドロキシル基については、ＴＢＤＰＳ、ベンジル基、ＴＨＰ。
【０１５２】
本明細書に記載の反応スキームにて、複数の立体異性体を製造することができる。具体的な立体異性体を記述しない場合には、反応から生成することができる全ての可能な立体異性体を意味すると理解すべきである。当業者は、反応が１つの異性体を優先的に与えるように最適化され、または単一の異性体を生成するために新しいスキームが考案されることができることを認めるであろう。混合物が生じる場合には、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術によって異性体を分離することができる。
【０１５３】
以下のスキーム１は、化合物１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、２−１、２−２、２−３、２−４、３−１、３−２、３−３及び３−４の調製を例示する。
2019532967.tif 000016
【０１５４】
上記のスキーム１に示すように、例えば、０℃で、ＣＨ3Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｈ （ｎ＝３、６、９、１２又は１６）の有機溶媒の溶液に、異なる反応物を添加し、例えば、（１）有機溶媒がジクロロメタン（ＤＣＭ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水である場合には、ｐ-トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）及び水酸化カリウムを加え、（２）有機溶媒がピリジン（Ｐｙ）／無水ＤＣＭである場合には、４−ニトロフェニルクロロホルメートを加え、（３）有機溶媒がブロモ酢酸／ＴＨＦである場合には、水素化ナトリウム（ＮａＨ）を加える。反応混合物を、例えば、室温で撹拌する。分離精製後、化合物１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、２−１、２−２、２−３、２−４、３−１、３−２、３−３又は３−４を得た。
【０１５５】
以下のスキーム２は、複数種のＮＤＴ又はＮＤＰ複合体の調製を例示する。
2019532967.tif 000017
【０１５６】
上記のスキーム２に示すように、（１）ＮＤＰ又はＮＤＴ及びＴｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3 （即ち、化合物１−１ （ｎ＝３）、１−２ （ｎ＝６）、１−３ （ｎ＝１２）又は１−４ （ｎ＝１６））を脱水アセトン又はアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）に溶かした撹拌されている溶液に、例えば、室温で、アルゴンガス雰囲気下、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を加え、（２）ＮＤＰ又はＮＤＴ及び４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3カーボネート（即ち、化合物２−１ （ｎ＝３）、２−２ （ｎ＝６）、２−３ （ｎ＝１２）又は２−４ （ｎ＝１６））を例えばＴＨＦに溶かした撹拌されている溶液に、例えば、室温で、アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、或いは（３）ＮＤＰ又はＮＤＴ及び化合物３−１ （ｎ＝３）、３−２（ｎ＝６）、３−３（ｎ＝１２）又は３−４（ｎ＝１６）を例えばＤＣＭに溶かした溶液に、例えば、０℃で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加える。反応混合物から分離して精製した後、化合物４−１ａ、４−２ａ、４−３ａ、４−４ａ、４−１ｂ、４−２ｂ、４−３ｂ、４−４ｂ、５−１ａ、５−２ａ、５−３ａ、５−４ａ、５−１ｂ、５−２ｂ、５−３ｂ、５−４ｂ、６−１ａ、６−２ａ、６−３ａ、６−４ａ、６−１ｂ、６−２ｂ、６−３ｂ又は６−４ｂを得た。
【０１５７】
スキーム３は、Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]m−ＣＨ3の調製を示す。
2019532967.tif 000018
【０１５８】
上記のスキーム３に示すように、化合物７をアルカリ性条件下でメチル化させ、化合物８を得、酸性条件下で全体的な脱保護を行い、化合物９を得る。末端アルコールをシリル基で保護し、次いで、標準的なプロトコルで化合物１０をメチル化させ、化合物１１を得た。ＴＢＡＦを使用して完全な脱保護を行い、化合物１２を得、次に、モノＴＨＰ保護により化合物１３を得る。化合物１３をメチル化させた後、酸性条件下で脱保護し、化合物１５を得た。化合物１５をトシル化し、Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物１６）を得た。
【０１５９】
以下のスキーム４は、Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物１９−１（ｎ=３）及び化合物１９−２（ｎ=９））の調製を例示する。
スキーム４
2019532967.tif 000019
【０１６０】
上記のスキーム４に示すように、化合物１５をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物１７を得る。酸性条件下で脱保護を行い、化合物１８−１を得る。化合物１８−１をトシル化し、化合物１９−１を得る。アルカリ性条件下でカップリングし、化合物２０を得る。Ｈ2及びＰｄ／Ｃで脱保護を行い、化合物１８−２を得る。化合物１８−２をトシル化し、化合物１９−２を得た。
【０１６１】
以下のスキーム５は、ＣＨ3−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−Ｔｓ（化合物２３−１（ｎ =３）及び２３−２（ｎ =９））の一般的な調製を示す。
スキーム５
2019532967.tif 000020
【０１６２】
上記のスキーム５に示すように、化合物１３をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物２１−１（ｎ=３）又は２１−２（ｎ=９）を得た。酸性条件下で脱保護を行い、化合物２２−１（ｎ=３）又は２２−２（ｎ=９）を得た。化合物２２−１（ｎ=３）又は２２−２（ｎ=９）をそれぞれトシル化し、化合物２３−１（ｎ=３）又は２３−２（ｎ=９）を得た。
【０１６３】
以下のスキーム６は、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3又はＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3の調製を例示する。
2019532967.tif 000021
【０１６４】
上記のスキーム６に示すように、アルカリ性条件下でＮＤＰ又はＮＤＴをカップリングさせ、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3又はＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3を得た。
【０１６５】
以下のスキーム７は、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈ及びＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈの調製を例示する。
スキーム７
2019532967.tif 000022
【０１６６】
上記のスキーム７に示すように、ベンジル基で保護されたトリグリセロールは、ＴＨＰでモノ保護され、化合物２８を得た。化合物２８は、さらに保護され、化合物２９を得ることができる。ＴＨＰは、標準的なプロトコルで除去され、化合物３０を得ることができ、次いで、トシル化されて化合物３１を得ることができる。Ｈ2及びＰｄ／Ｃを使用して完全な脱保護を行い、化合物３２を得ることができる。アルカリ性条件下で化合物３２をＮＤＰ又はＮＤＴとカップリングし、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈ又はＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈを得た。
【０１６７】
本発明は書面による説明として記載されているが、当業者は、本発明が様々な実施形態にて実施することができ、以上の記載及び以下の実施例は例示もためであり、特許請求の範囲を限定しないことを理解すべきである。
【実施例】
【０１６８】
本開示は、以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は本開示を範囲または趣旨を本明細書に記載の具体的な方法に限定しないことを理解すべきである。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供されており、本開示の範囲を限定することを意図していないことを理解すべきである。本開示の精神および／または添付の請求の範囲から逸脱することなく、様々な他の実施形態、修正、および等価物は、当業者に示唆されることも理解されるべきである。
【０１６９】
実施例１：化合物１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、２−１、２−２、２−３、２−４、３−１、３−２、３−３及び３−４の調製
ＷＯ２００２０９８９４９Ａ１に従って例えば、Ｈ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（ｎ=３、６、９又は１２）などのｍＰＥＧを調製し、Ｈ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]16−ＣＨ3は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入された。ＴＦＰ、ＰＣＰ、ＮＤＰ及びＮＤＴは、従来の方法（米国特許番号２，９０２，４８４）にて調製された。上記のスキーム１は、化合物１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、２−１、２−２、２−３、２−４、３−１、３−２、３−３及び３−４の調製を示す。
【０１７０】
実施例２：Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（ｎ=３、６、１２、１６又は９；化合物１−１、１−２、１−３、１−４又は１−５）の一般的な調製方法
０℃で、Ｈ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（ｎ=３、６、１２、１６又は９、２．００ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、６ ｍＬ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（４．６ ｍＬ／１．４ ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ-トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ、２．１０ ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ、８．０２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２０ ｍＬ）で希釈した。水層を分離してＤＣＭ（３０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過して減圧蒸発させた。シリカゲルカラムで残留物を精製し、Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（ｎ=３、６、１２、１６又は９、化合物１−１、１−２、１−３、１−４又は１−５）を得た。
【０１７１】
Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物１−１）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．４３（ｓ， ３Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ， ２Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ， ８Ｈ），３．６７（ｔ， Ｊ=４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１４（ｔ， Ｊ=４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３１（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７８（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７２】
Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−ＣＨ3（化合物１−２）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．４２（ｓ， ３Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．７０（ｍ， ２２Ｈ），４．１３（ｄ， Ｊ=４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３１（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７７（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７３】
Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]12−ＣＨ3（化合物１−３）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．４１（ｓ， ３Ｈ），３．３４（ｓ， ３Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ， ４６Ｈ），４．１２（ｔ， Ｊ=４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３１（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７６（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７４】
Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]16−ＣＨ3（化合物１−４）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．４２（ｓ， ３Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ， ６２Ｈ），４．１３（ｔ， Ｊ=４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３２（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７７（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７５】
Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]9−ＣＨ3（化合物１−５）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．４２（ｓ， ３Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．６７（ｍ， ３４Ｈ），４．１３（ｔ， Ｊ=４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３１（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７７（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７６】
実施例３：４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3カーボネート（ｎ=３、６、１２又は１６；化合物２−１、２−２、２−３又は２−４）の一般的な調製過程
０℃で、アルゴン雰囲気下にて、ＣＨ3Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｈ（ｎ＝３、６、１２又は１６，２．００ ｍｍｏｌ）及びピリジン（Ｐｙ，４．０ ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．８０ ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、混合物をＤＣＭ（４０ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3カーボネート（（ｎ＝３、６、１２又は１６；化合物２−１、２−２、２−３又は２−４）を得た。
【０１７７】
４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3カーボネート（化合物２−１）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ， ２Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ， ６Ｈ），３．７８−３．８１（ｍ， ２Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ， ２Ｈ），７．３７（ｄ， Ｊ=９．２ Ｈｚ， ２Ｈ），８．２６（ｄ， Ｊ=９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７８】
４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−ＣＨ3カーボネート（化合物２−２）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．５３（ｍ， ２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ， １８Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ， ２Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ， ２Ｈ），７．３７（ｄ， Ｊ=９．２ Ｈｚ， ２Ｈ），８．２６（ｄ， Ｊ=９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７９】
４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]12−ＣＨ3カーボネート（化合物２−３）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５２−３．８０（ｍ， ４６Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ， ２Ｈ），７．３８（ｄ， Ｊ=７．２ Ｈｚ， ２Ｈ），８．２７（ｄ， Ｊ=７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１８０】
４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]16−ＣＨ3カーボネート（化合物２−４）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５２−３．８０（ｍ， ６２Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ， ２Ｈ），７．３７（ｄ， Ｊ=８．８ Ｈｚ， ２Ｈ），８．２７（ｄ， Ｊ=８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１８１】
実施例４：酢酸−ＣＨ2Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（ｎ=３、６、１２又は１６；化合物３−１、３−２、３−３又は３−４）の一般的な調製方法
ＣＨ3Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−Ｈ（ｎ=３、６、１２又は１６；１２．１８ ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸（１３．４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、油中５７〜６３％、４８．７２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）を添加することにより過剰の水素化ナトリウムをクエンチした。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水溶液を酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し、酢酸−ＣＨ2Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（ｎ=３、６、１２又は１６；化合物３−１、３−２、３−３又は３−４）を得た。
【０１８２】
酢酸−ＣＨ2Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物３−１）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．３７（ｓ， ３Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ， １２Ｈ），４．１２（ｓ， ２Ｈ）。
【０１８３】
酢酸−ＣＨ2Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−ＣＨ3（化合物３−２）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．３６（ｓ， ３Ｈ），３．５２−３．７７（ｍ， ２４Ｈ），４．１２（ｓ， ２Ｈ）。
【０１８４】
酢酸−ＣＨ2Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]12−ＣＨ3（化合物３−３）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．２６（ｓ， ３Ｈ），３．４３−３．６２（ｍ， ４８Ｈ），４．０３（ｓ， ２Ｈ）。
【０１８５】
酢酸−ＣＨ2Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]16−ＣＨ3（化合物３−４）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．４５−３．７９（ｍ， ６４Ｈ），４．１１（ｓ， ２Ｈ）。
【０１８６】
実施例５：ＮＤＰ又はＮＤＴ複合体の調製
上記のスキーム２は、ＮＤＰ又はＮＤＴ複合体の調製を示す。
【０１８７】
実施例６:
室温で、アルゴンガス雰囲気下にて、ＮＤＰ又はＮＤＴ（３．９９ ｍｍｏｌ）及びＴｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（４．３０ ｍｍｏｌ、化合物１−１（ｎ=３）、１−２（ｎ=６）、１−３（ｎ=１２）又は１−４（ｎ=１６））を脱水アセトン又はアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）（５０ ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3，２０ ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流させた後、混合物をアセトンで希釈し、ろ過で沈殿を除去した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物４−１ａ、４−２ａ、４−３ａ、４−４ａ、４−１ｂ、４−２ｂ、４−３ｂ又は４−４ｂを得た。
【０１８８】
化合物４−１ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５７（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， １２Ｈ），３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８２−７．１４（ｍ， ７Ｈ）。
【０１８９】
化合物４−２ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５７（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ２４Ｈ），３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８２−７．１４（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９０】
化合物４−３ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５７（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ４８Ｈ），３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８２−７．１４（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９１】
化合物４−４ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４４（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．７０（ｍ， ６４Ｈ），３．８６（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８２−７．１２（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９２】
化合物４−１ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５７（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， １２Ｈ），３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９３】
化合物４−２ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５７（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ２４Ｈ），３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９４】
化合物４−３ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５７（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ４８Ｈ），３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９５】
化合物４−４ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ８Ｈ），２．５４（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．４４−３．８０（ｍ， ６４Ｈ），３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），６．８８−７．１７（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９６】
実施例７:
室温で、アルゴン雰囲気下にて、ＮＤＰ又はＮＤＴ（３．０ ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニル−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3カーボネート（２．５ ｍｍｏｌ，化合物２−１（ｎ=３）、２−２（ｎ=６）、２−３（ｎ=１２）又は２−４（ｎ=１６））をＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＰＡ）（４．６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間還流させた。溶媒を減圧蒸発し、シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物５−１ａ、５−２ａ、５−３ａ、５−４ａ、５−１ｂ、５−２ｂ、５−３ｂ又は５−４ｂを得た。
【０１９７】
ＮＤＰ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物５−１ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， １０Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ， ２Ｈ），６．８３−７．１５（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９８】
ＮＤＰ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−ＣＨ3（化合物５−２ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ２２Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ， ２Ｈ），６．８３−７．１５（ｍ， ７Ｈ）。
【０１９９】
ＮＤＰ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]12−ＣＨ3（化合物５−３ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ４６Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ， ２Ｈ），６．８３−７．１５（ｍ， ７Ｈ）。
【０２００】
ＮＤＰ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]１6−ＣＨ3（化合物５−４ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ６２Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ， ２Ｈ），６．８３−７．１５（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０１】
ＮＤＴ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物５−１ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４６（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， １０Ｈ），３．９５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０２】
ＮＤＴ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−ＣＨ3（化合物５−２ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ２２Ｈ），３．９５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０３】
ＮＤＴ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]12−ＣＨ3（化合物５−３ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ４６Ｈ），３．９５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０４】
ＮＤＴ−ＣＯ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]16−ＣＨ3（化合物５−４ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３５（ｓ， ３Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ， ４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ， ６２Ｈ），３．９６（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０５】
実施例８:
０℃で、ＮＤＰ又はＮＤＴ（２．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸−ＣＨ2Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（３．６６ ｍｍｏｌ，化合物３−１（ｎ=３）、３−２（ｎ=６）、３−３（ｎ=１２）又は３−４（ｎ=１６））をＤＣＭ（１４ ｍＬ）に溶かした溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ，４．１ ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．２６２ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２１時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物６−１ａ、６−２ａ、６−３ａ、６−４ａ、６−１ｂ、６−２ｂ、６−３ｂ又は６−４ｂを得た。
【０２０６】
ＮＤＰ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物６−１ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ， ５Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ， １４Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８８−７．１９（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０７】
ＮＤＰ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−ＣＨ3（化合物６−２ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ， ５Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ， ２６Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８３−７．１４（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０８】
ＮＤＰ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]12−ＣＨ3（化合物６−３ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ， ５Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ， ５０Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８３−７．１３（ｍ， ７Ｈ）。
【０２０９】
ＮＤＰ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]16−ＣＨ3（化合物６−４ａ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ， ５Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ， ６６Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８３−７．１３（ｍ， ７Ｈ）。
【０２１０】
ＮＤＴ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物６−１ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ， ５Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ， １４Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８８−７．１９（ｍ， ７Ｈ）。
【０２１１】
ＮＤＴ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−ＣＨ3（化合物６−２ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ， ５Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ， ２６Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２１２】
ＮＤＴ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]12−ＣＨ3（化合物６−３ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ， ５Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ， ５０Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８８−７．１９（ｍ， ７Ｈ）。
【０２１３】
ＮＤＴ−ＣＯ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]16−ＣＨ3（化合物６−４ｂ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ， ６Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ， ５Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ， ６６Ｈ），３．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２１４】
実施例９：Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]m−ＣＨ3の調製方法
上記のスキーム３は、Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]m−ＣＨ3の調製を示した。化合物７をアルカリ性条件下でメチル化し、化合物８を得た。酸性条件下で完全な脱保護を行い、化合物９を得た。末端アルコールをシリル基で保護し、次いで、標準的なプロトコルで化合物１０をメチル化し、化合物１１を得た。ＴＢＡＦを使用して完全な脱保護を行い、化合物１２を得た後、モノＴＨＰ保護により化合物１３を得た。化合物１３をメチル化し、その後、酸性条件下で脱保護し、化合物１５を得た。化合物１５をトシル化し、Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物１６）を得た。
【０２１５】
実施例１０：化合物７（１，２，１０，１１−ビス（イソプロピリデンジオキシ）−４，８−ジオキサウンデカン−６−オール）の調製
従来の方法（Ｎｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０１０， ３９， ８５６−８５７）に従い、トリグリセロール（ＨＯ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈ）から化合物７を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， [Ｄ6]アセトン）：δ １．２８（ｓ， ６ Ｈ， ＣＨ3），１．３３（ｓ， ６ Ｈ， ＣＨ3），２．８３（ｓ， １ Ｈ， ＯＨ），３．５０（ｄｄｄ， Ｊ＝３１．８， １０．１， ５．５ Ｈｚ， ｄｄｄ， Ｊ=１７．４， １１．９， ６．３ Ｈｚ， ８ Ｈ），３．７５（ｔｄ， Ｊ=４．９， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ），３．６９（ｄｄ， Ｊ=８．２， ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ），４．００（ｄｄ， Ｊ=８．２， ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ），３．８４（ｍ， １ Ｈ），４．１９（ｑ， Ｊ =１１．９， ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０２１６】
実施例１１：化合物８の調製
０℃で、化合物７（１０ ｇ，３１．２１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０４ ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２．２５ ｍｇ，５６．２５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃でヨウ化メチル（ＣＨ3Ｉ、２．６ ｍＬ，４１．７６ ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=１:２及び１:１）で溶出し、化合物８（１０．２ｇ、収率９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．３３（ｓ， ６Ｈ），１．３９（ｓ， ６Ｈ），３．７３−３．３３（ｍ， １４Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ， ２Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ， ２Ｈ）。
【０２１７】
実施例１２：化合物９の調製
室温で、化合物８（１０．２ ｇ、３０．５ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＯＷＥＸ Ｈ+樹脂（４．８ ｇ）を加えた。得られた溶液を１７時間還流撹拌し、ろ過した。濾液を減圧濃縮して化合物９（７．６６ ｇ，収率９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）：δ ３．３１−３．７５（ｍ， １８Ｈ）。
【０２１８】
実施例１３：化合物１０の調製
室温で、化合物９（７．６６ ｇ，３０．１２ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８０ ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ，１７．６ ｍＬ，１２６．２７ ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１．８４ ｇ，１５．０６ ｍｍｏｌ）を加え、その後、０℃でｔｅｒｔ-ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ，１６．６６ ｍＬ，６４．０７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=１:１、１:２及び１:３）で溶出し、化合物１０（１６．９ ｇ，収率７７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）の化学シフト：δ １．０１（ｓ， １８Ｈ），２．７２（ｓ， １Ｈ），３．８８−３．３０（ｍ， １９Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ， １２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ， ８Ｈ）。
【０２１９】
実施例１４：化合物１１の調製
０℃で、化合物１０（１６．９ ｇ，２３．１１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（３ ｇ，７５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃でヨウ化メチル（３．６ ｍＬ，５７．８３ ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=２:７）で溶出し、化合物１１（１５．３ ｇ、収率８７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．０１（ｓ， １８Ｈ），３．２７−３．７５（ｍ， ２４Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ， １２Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ， ８Ｈ）。
【０２２０】
実施例１５：化合物１２の調製
０℃で、化合物１１（１５．３ ｇ，２０．１５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶かした溶液に、１．０ Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウ（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液（６０ ｍＬ，６０．０ ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を室温で７時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=１:１）、ＥｔＯＡｃ／アセトン（ｖ／ｖ=１:４）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ=９:１）で溶出し、化合物１２（５．５ ｇ，収率９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ３．２８−３．７３（ｍ， ２６Ｈ）。
【０２２１】
実施例１６：化合物１３の調製
０℃で、アルゴン雰囲気下にて、化合物１２（５．０３ ｇ，１７．８２ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７ ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ジヒドロピラン（ＤＨＰ， １．３ ｍＬ， １６．８８ ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ， ５９８ ｍｇ， ３．１４ ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を室温で２２時間撹拌し、水に注ぎ、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ヘキサン（ｖ／ｖ=１:１．５及び１:１）及びＭｅＯＨ:ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:９）で溶出し、化合物１３（２．９８ ｇ，収率５７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．５９−１．８０（ｍ， ６Ｈ），２．３５−２．３６（ｍ， １Ｈ），３．３３−３．８２（ｍ， ２６Ｈ），４．５８（ｍ， １Ｈ）。
【０２２２】
実施例１７：化合物１４の調製
０℃で、化合物１３（３．２ ｇ，８．７３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（７００ ｍｇ，１７．５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃でヨウ化メチル（０．８２ ｍＬ，１３．１７ ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=１:１）及びアセトン／ヘキサン（ｖ／ｖ=１:２）で溶出し、化合物１４（３．２７ ｇ，収率９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．５１−１．８１（ｍ， ６Ｈ），３．３３−３．８２（ｍ， ２９Ｈ），４．５８（ｍ， １Ｈ）。
【０２２３】
実施例１８：化合物１５の調製
０℃で、化合物１４（３．２７ ｇ，８．５９ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐＴＳＡ（１６５ ｍｇ，０．８７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物１５（２．３９ ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．３１−２．３２（ｍ， １Ｈ），３．３３−３．８２（ｍ， ２７Ｈ）。
【０２２４】
実施例１９：化合物１６の調製
０℃で、化合物１５（５２９ ｍｇ，１．７８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（４１０ ｍｇ， ６．２１ ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（５１０ ｍｇ， ２．６８ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=１．５:１与４:１）で溶出したシリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物１６（Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3，７８０ ｍｇ，収率９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．４３（ｓ， ３Ｈ），３．３０−３．６１（ｍ， ２５Ｈ），４．００−４．０４（ｍ， １Ｈ），４．１２−４．１５（ｍ， １Ｈ），７．３２（ｄ， ２Ｈ），７．７７（ｄ， ２Ｈ）。
【０２２５】
実施例２０：Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物１９−１（ｎ=３）及び化合物１９−２（ｎ=９））の調製方法
上記のスキーム４は、Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物１９−１（ｎ=３）及び化合物１９−２（ｎ=９））の調製を示す。化合物１５をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物１７を得た。酸性条件下で脱保護を行い、化合物１８−１を得た。化合物１８−１をトシル化し、化合物１９−１を得た。アルカリ性条件下でカップリングし、化合物２０を得た。Ｈ2及びＰｄ／Ｃで脱保護を行い、化合物１８−２を得た。化合物１８−２をトシル化し、化合物１９−２を得た。
【０２２６】
実施例２１：化合物１７の調製
化合物１５（１．８ ｇ，６．０７ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＮａＨ（ ４６５ ｍｇ， １１．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃で２−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｔｓ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]3−ＴＨＰ，３．５８ ｍＬ，９．２２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）の溶液を徐々に添加した。溶液を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=３:１）及びアセトン／ヘキサン（ｖ／ｖ=１:２及び１:１）で溶出し、化合物１７（２．７８ ｇ，収率８９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．５５−１．８２（ｍ， ６Ｈ），３．３３−３．８７（ｍ， ４１Ｈ），４．６０−４．６１（ｍ， １Ｈ）。
【０２２７】
実施例２２：化合物１８−１の調製
化合物１７（２．７８ ｇ，５．４２ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ｐＴＳＡ（１１０ ｍｇ，０．５７８ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物１８−１（２．２４ ｇ，収率９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ３．３３−３．７１（ｍ， ３７Ｈ），２．００（ｍ， １Ｈ）。
【０２２８】
実施例２３：化合物１９−１の調製
化合物１８−１（２．２４ ｇ，５．２３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ ｍＬ）及び水（７ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＫＯＨ（１．３８ ｇ， ２０．９ ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．５ ｇ， ７．８７ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=３:１及び４:１）及びアセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２）で溶出し、化合物１９−１（２．９５ ｇ，収率９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．４２（ｓ， ３Ｈ）,３．３３−３．６７（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６７（ｍ， ３７Ｈ）,４．１３（ｔ， Ｊ=４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， ２Ｈ）,７．７７（ｄ， ２Ｈ）。
【０２２９】
実施例２４：化合物２０の調製
１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−オール（Ｂｎ−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]6−Ｈ、９１３ ｍｇ，２．４５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＮａＨ（２０２ ｍｇ， ５．０５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃で、混合物に、化合物１９−１（１．７４ ｇ，２．９９ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かした溶液を、徐々に添加した。溶液を３５℃で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１５、１:１０及び１:８）で溶出し、化合物２０（１．８８ ｇ，収率９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ３．３３−３．６５（ｍ， ６３Ｈ），４．５４（ｓ， ２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ， ５Ｈ）。
【０２３０】
実施例２５：化合物１８−２の調製
化合物２０（１．８８ ｇ，０．０８５ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．８ ｍＬ）に溶かした溶液を、大気圧、室温で、水素雰囲気下、１０％  パラジウム炭素（１０重量％，２００ ｍｇ）で１８時間処理した。セライトによりろ過して触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して、化合物１８−２（１．６４ ｇ，収率９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ３．３３−３．７１（ｍ， ６３Ｈ）。
【０２３１】
実施例２６：化合物１９−２の調製
化合物１８−２（１．６４ ｇ，２．３７ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ ｍＬ）及び水（３ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＫＯＨ（６１９ ｇ， ９．３８ ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（７２７ ｍｇ， ３．８１ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１９時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／アセトン（ｖ／ｖ=３:１）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１５、１:１０及び１:８）で溶出し、化合物１９−２（１．８５ ｇ，収率９３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．４２（ｓ， ３Ｈ），３．３３−３．６７（ｍ， ６１Ｈ），４．１３（ｔ， Ｊ=４．４ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３１（ｄ， ２Ｈ），７．７７（ｄ， ２Ｈ）。
【０２３２】
実施例２７：ＣＨ3−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−Ｔｓ（化合物２３−１（ｎ =３）及び２３−２（ｎ =９））の一般的な調製方法
上記のスキーム５は、ＣＨ3−Ｏ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−Ｔｓ（化合物２３−１（ｎ =３）及び２３−２（ｎ =９））の一般的な調製を示す。化合物１３をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物２１−１（ｎ=３）又は２１−２（ｎ=９）を得た。酸性条件下で脱保護を行い、化合物２２−１（ｎ=３）又は２２−２（ｎ=９）を得た。化合物２２−１（ｎ=３）又は２２−２（ｎ=９）をそれぞれトシル化し、化合物２３−１（ｎ=３）又は２３−２（ｎ=９）を得た。
【０２３３】
実施例２８：化合物２１−１及び２１−２の一般的な調製方法
化合物１３（１．４５ ｇ，３．９６ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＮａＨ（３２０ ｍｇ， ８．０ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃で、化合物１−１（ｎ=３）又は１−５（ｎ=９）（５．９７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）の溶液を徐々に添加した。溶液を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＭＦで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物２１−１又は２１−２を得た。
【０２３４】
化合物２１−１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．５５−１．６８（ｍ， ６Ｈ）,３．３３−３．８１（ｍ， ４１Ｈ）,４．５８（ｍ， １Ｈ）。
【０２３５】
化合物２１−２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．５４−１．６８（ｍ， ６Ｈ）,３．３３−３．８０（ｍ， ６５Ｈ）,４．５８（ｍ， １Ｈ）。
【０２３６】
実施例２９：化合物２２−１及び２２−２の一般的な調製方法
化合物２１−１又は２１−２（３．７６ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ｐＴＳＡ（９０ ｍｇ，０．４７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物２２−１又は２２−２を得た。
【０２３７】
化合物２２−１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．４５（ｍ， １Ｈ）,３．２９−３．７２（ｍ， ３９Ｈ）。
【０２３８】
化合物２２−２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．４６（ｍ， １Ｈ）,３．３３−３．７０（ｍ， ６３Ｈ）。
【０２３９】
実施例３０：化合物２３−１及び２３−２を調製するための一般的手順
化合物２２−１又は２２−２（３．７３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ ｍＬ）及び水（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＫＯＨ（１．０ ｇ， １５．２２ ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．０９ ｇ， ５．７２ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物２３−１又は２３−２を得た。
【０２４０】
化合物２３−１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．４３（ｓ， ３Ｈ）,３．３０−３．６３（ｍ， ３７Ｈ）,４．００−４．１４（ｍ， ２Ｈ）,７．３２（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）,７．７７（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物２３−２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．４２（ｓ， ３Ｈ）,３．２９−３．７９（ｍ， ６１Ｈ）,３．９９−４．１４（ｍ， ２Ｈ）,７．３２（ｄ， Ｊ=７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）,７．７７（ｄ， Ｊ=７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２４１】
実施例３１：ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２４ａ）、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２４ｂ）、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２５−１ａ（ｎ=３）及び２５−２ａ（ｎ=９））、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２５−１ｂ（ｎ=３）及び２５−２ｂ（ｎ=９））、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（化合物２６−１ａ（ｎ=３）及び２６−２ａ（ｎ=９））、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（化合物２６−１ｂ（ｎ=３）及び２６−２ｂ（ｎ=９））の調製方法
【０２４２】
上記のスキーム６は、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3又はＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3の調製を示す。アルカリ性条件下でＮＤＰ又はＮＤＴをカップリングし、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3又はＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3を得た。スキーム６に従って化合物２４ａ、２４ｂ、２５−１ａ、２５−２ａ、２５−１ｂ、２５−２ｂ、２６−１ａ、２６−２ａ、２６−１ｂ及び２６−２ｂを調製した。
【０２４３】
実施例３２：化合物２４ａの調製
化合物１６（４４７ ｍｇ，０．９９ ｍｍｏｌ）及びＮＤＰ（４８６ ｍｇ、１．３５ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム（６８５ ｍｇ，４．９６ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で２２時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１２及び１:９）で溶出し、化合物２４ａ（３７５ ｍｇ、収率５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４２−２．４５（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６５（ｍ， ２７Ｈ）,３．８７（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８２−７．１３（ｍ， ７Ｈ）。
【０２４４】
実施例３３：化合物２４ｂの調製
化合物１６（３２７ ｍｇ，０．７２６ ｍｍｏｌ）及びＮＤＴ（４３０ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム（５０５ ｍｇ，３．６５ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で２２時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。順相カラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=３：１）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１２及び１:９）で溶出し、化合物２４ｂ（１６８ ｍｇ，収率３４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４１−２．４６（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６５（ｍ， ２７Ｈ）,３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２４５】
実施例３４：化合物２５−１ａの調製
化合物１９−１（６０７ ｍｇ，１．０４ ｍｍｏｌ）及びＮＤＰ（４９２ ｍｇ，１．３７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（７５２ ｍｇ，５．４４ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で２０時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=２:３）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１５，１:１２及び１:８）で溶出し、化合物２５−１ａ（５５０ ｍｇ，収率６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４２−２．５７（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６１（ｍ， ３９Ｈ）,３．８６（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８２−７．１４（ｍ， ７Ｈ）。
【０２４６】
実施例３５：化合物２５−１ｂの調製
化合物１９−１（６０６ ｍｇ，１．０４ ｍｍｏｌ）及びＮＤＴ（５４１ ｍｇ，１．３７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（７３５ ｍｇ，４．９６ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で２０時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２及び２:３）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１２及び１:８）で溶出し、化合物２５−１ｂ（７０２ ｍｇ，収率８４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４３−２．５６（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６５（ｍ， ３９Ｈ）,３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８８−７．１７（ｍ， ７Ｈ）。
【０２４７】
実施例３６：化合物２５−２ａの調製
化合物１９−２（８９８ ｍｇ，１．０２７ ｍｍｏｌ）及びＮＤＰ（５２４ ｍｇ，１．４５６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（７５１ ｍｇ，５．４３３ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で２０時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=ｖ／ｖ=１:２０，１:１２及び１:８）で溶出し、化合物２５−２ａ（７３８ ｍｇ，収率６９％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４２−２．５６（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６１（ｍ， ６３Ｈ）,３．８６（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８２−７．１４（ｍ， ７Ｈ）。
【０２４８】
実施例３７：化合物２５−２ｂの調製
化合物１９−２（９０５ ｍｇ，１．０３５ ｍｍｏｌ）及びＮＤＴ（５５８ ｍｇ，１．４１８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（７６０ ｍｇ，５．５ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で２０時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムによって精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１５，１:１０及び１:８）で溶出し、化合物２５−２ｂ（１．０１ ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４３−２．５６（ｍ， １０Ｈ）,３．３４−３．６２（ｍ， ６３Ｈ）,３．９２（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８８−７．１７（ｍ， ７Ｈ）。
【０２４９】
実施例３８：化合物２６−１ａの調製
化合物２３−１（１．１ ｇ，１．８９ ｍｍｏｌ）及びＮＤＰ（９８０ ｍｇ，２．７２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（１．３１ ｇ，９．４８ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で１日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２及び１:１）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２２、１:１５及び１:８）で溶出し、化合物２６−１ａ（７１１ ｍｇ，収率４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４１−２．４５（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６３（ｍ， ３９Ｈ）,３．８６（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８２−７．１２（ｍ， ７Ｈ）。
【０２５０】
実施例３９：化合物２６−１ｂの調製
化合物２３−１（１．３ ｇ，２．２３ ｍｍｏｌ）及びＮＤＴ（１．１４ ｇ，２．９０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム（１．５５ ｇ，１１．２１ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で２０時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ=３:１）、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１５及び１:８）で溶出し、化合物２６−１ｂ（６４９ ｍｇ，収率３６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４２−２．４４（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６３（ｍ， ３９Ｈ）,３．９２（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８８−７．１８（ｍ， ７Ｈ）。
【０２５１】
実施例４０：化合物２６−２ａの調製
化合物２３−２（１．１ ｇ，１．３ ｍｍｏｌ）及びＮＤＰ（６８８ ｍｇ，２．９０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（８９８ ｍｇ，６．５ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で１日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２０，１:１２及び１:８）で溶出し、化合物２６−２ａ（５６４ ｍｇ，収率４２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９１（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４３−２．５６（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６２（ｍ， ６３Ｈ）,３．８６（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８２−７．１３（ｍ， ７Ｈ）。
【０２５２】
実施例４１：化合物２６−２ｂの調製
化合物２３−２（１．１４ ｇ，１．３４６ ｍｍｏｌ）及びＮＤＴ（７３７ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（９３０ ｍｇ，６．７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で１日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:１）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ=１:２０，１:１２及び１:８）で溶出し、化合物２６−２ｂ（６２３ ｍｇ，収率４３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ １．９２（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．４３−２．５６（ｍ， １０Ｈ）,３．３３−３．６２（ｍ， ６３Ｈ）,３．９３（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８８−７．１６（ｍ， ７Ｈ）。
【０２５３】
実施例４２：ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈ（化合物３３ａ）、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈ（化合物３３ｂ）の調製方法
上記のスキーム７は、化合物３３ａ及び３３ｂの調製を示す。ベンジル基で保護されたトリグリセロールをモノＴＨＰ保護により化合物２８を得た。化合物２８は、更に保護され、化合物２９を得た。標準的なプロトコルでＴＨＰを除去し、化合物３０を得た後、トシル化されて化合物３１を得た。Ｈ2及びＰｄ／Ｃを使用して完全な脱保護を行い、化合物３２を得た。アルカリ性条件下で化合物３２及びＮＤＰ又はＮＤＴをカップリングし、化合物３３ａ又は化合物３３ｂを得た。
【０２５４】
実施例４３：調製化合物２７ [２，６，１０−トリス（ベンジルオキシ）−４，８−ジオキサウンデカン−１，１１−ジオール]
従来の方法（Ｈａｍａｄａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ２００８， ２２， ３６６３−３６６９）に従って化合物７から化合物２７を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ ２．２５（ｂｒ， ２Ｈ）,３．５６−３．７２（ｍ， １５Ｈ）,４．５４−４．７０（ｍ， ６Ｈ）,７．２５−７．３８（ｍ， １５Ｈ）。
【０２５５】
実施例４４：化合物２８の調製
化合物２７（９．５０ ｇ，１８．６ ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．５８６ ｇ，３．０８ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４０ ｍＬ，１５．４ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ ｍＬ）の溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭ（１５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ=２:１、１:１及び１:４）、ＥｔＯＡｃ／アセトン（ｖ／ｖ=４:１）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ=９:１）で溶出し、化合物２８（５．１８ ｇ，収率５７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3， ４００ＭＨｚ）：δ １．４７−１．５８（ｍ， ４Ｈ）,１．６５−１．６９（ｍ， ４Ｈ）,１．７９（ｄ， Ｊ= ９．６ Ｈｚ， ４Ｈ）,３．４４−３．５９（ｍ， １１ Ｈ）,３．７２−３．８４（ｍ， ８Ｈ）,４．４５（ｓ， ２ Ｈ）,４．６６（ｓ， ６Ｈ）,７．２３−７．３４（ｍ， １５ Ｈ）。
【０２５６】
実施例４５：化合物２９の調製
化合物２８（５．１８ ｇ，８．７１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．８７１ ｇ，２１．８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液に臭化ベンジル（１．３５ ｍＬ，１１．３ ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭ（１００ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ=５:１、３:１及び１:１）で溶出し、化合物２９（５．５９ ｇ，収率９４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．４１−１．８２（ｍ， ６Ｈ）,３．４０−３．９０（ｍ， １７Ｈ）,４．５０−４．５２（ｍ， ２Ｈ）,４．５７−４．６０（ｍ， １Ｈ）,４．６５−４．７０（ｍ， ６Ｈ）,７．２０−７．３８（ｍ， ２０Ｈ）。
【０２５７】
実施例４６：化合物３０の調製
化合物２９（５．５８ ｇ，８．１５ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、ｐＴＳＡ（０．１５５ ｇ，０．８１５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（６０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した、化合物３０（４．８７ ｇ，収率９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．１２−２．２０（ｍ， １Ｈ）,３．４０−３．８０（ｍ， １５Ｈ）,４．５０−４．８０（ｍ， ８Ｈ）,７．２０−７．３８（ｍ， ２０Ｈ）。
【０２５８】
実施例４７：化合物３１の調製
化合物３０（４．８６ ｇ，８．０９ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ｐ-トルエンスルホニルクロリド（２．３１ ｇ，１２．１ ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．８２ ｇ，３２．４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ ｍＬ）及び水（８０ ｍＬ）で希釈し、水層を分離し、ＤＣＭ（１００ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ=４:１、３:１及び２:１）で溶出し、化合物３１（５．３１ ｇ，収率８７％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．３８（ｓ， ３Ｈ）,３．４０−３．８０（ｍ， １３Ｈ）,４．００−４．１０（ｍ， １Ｈ）,４．１０−４．２０（ｍ， １Ｈ）,４．４０−４．８０（ｍ， ８Ｈ）,７．２０−７．３８（ｍ， ２２Ｈ）,７．７３（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２５９】
実施例４８：化合物３２の調製
化合物３１（０．５７３ ｇ，０．７５９ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（０．０８１ ｇ，０．０７６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、Ｈ2（１ ａｔｍ）下で２２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧蒸発し、化合物３２（２９９ ｍｇ，定量的）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ２．２０（ｂｒｓ， ３Ｈ）,２．４２（ｓ， ３Ｈ）,３．４０−４．１０（ｍ， １５Ｈ）,４．５５（ｂｒｓ， １Ｈ）,７．３３（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）,７．７６（ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２６０】
実施例４９：化合物３３ａの調製
ＮＤＰ（０．３５５ ｇ，０．９８７ ｍｍｏｌ）及び化合物３２（０．２８４ ｇ，０．７２０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、Ｋ2ＣＯ3（０．５２５ ｇ，３．８０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させ、ＤＣＭで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ=２:１及び１:１）で溶出し、化合物３３ａ（２４３ ｍｇ，収率５８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．８９（ｔ， Ｊ=６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．２０−２．５０（ｍ， １４Ｈ）,３．３０−４．００（ｍ， １７Ｈ）,６．８２−７．１４（ｍ， ７Ｈ）。
【０２６１】
実施例５０：化合物３３ｂの調製
ＮＤＴ（０．５５０ ｇ，１．４０ ｍｍｏｌ）及び化合物３２（０．４２４ ｇ，１．０７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、Ｋ2ＣＯ3（０．７３９ ｇ，５．３５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させ、アセトンで希釈し、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ=２:１及び１:１）で溶出し、化合物３３ｂ（３１０ ｍｇ，収率４７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ １．９０（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,２．２０−２．５０（ｍ， １４Ｈ）,３．３６−３．９０（ｍ， １５Ｈ）,３．９３（ｔ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）,６．８７−７．１７（ｍ， ７Ｈ）。
【０２６２】
実施例５１：細胞培養及び化学薬品
ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞株（例えば、Ａ５４９、Ｈ４４１ＧＬ及びＨ１２９９）、結腸がん細胞株（例えば、ＨＣＴ１１６及びＤＬＤ１）、乳がん細胞株（例えば、ＭＣＦ７及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１）及び膵臓がん細胞株（例えば、ＰＡＮＣ−１和ＳＵＩＴ−２）は、細胞毒性試験に用いられた。これらのＮＳＣＬＣ細胞株は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）に対する固有の抵抗性を有する。Ａ５４９及びＨ４４１ＧＬは、ＥＧＦＲ野生型腺癌細胞株である。Ｈ１２９９は、ＥＧＦＲ野生型大細胞癌細胞株である。ＨＣＴ１１６及びＤＬＤ１は、転移性結腸細胞株である。ＭＣＦ７は、ホルモン反応性乳がん細胞株である。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、乳癌トリプルネガティブ細胞株である。ＰＡＮＣ−１は、転移性腺癌細胞株である。ＳＵＩＴ−２は、膵管腺癌細胞株である。
【０２６３】
全ての細胞株は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００ Ｕ／ｍＬ  ペニシリン及び１００ μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ培地において増殖および維持した。細胞培養実験では、各被験化合物のストック溶液（１０ ｍＭ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）に溶解させた。
【０２６４】
実施例５２：細胞毒性及びスルホローダミンＢアッセイ
細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり２０００細胞の密度で３通りにプレーティングした。各ウェル中の細胞を３日目に（適当なプレーティング効率および活力を確保するように）異なる濃度（０〜５０ μＭ）の各被験化合物で４８時間処置した。
【０２６５】
スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを用いて細胞生存率を評価した。培地を捨て、接着細胞を１００ μＬの冷たい１０％トリクロロ酢酸（ｗ／ｖ）により４℃で各ウェルに１時間固定した。固定後、細胞を室温で１００ μＬ／ウェルの０．４％（ｗ／ｖ、１％  酢酸中）ＳＲＢ溶液により３０分間染色し、次いで、１％  酢酸で５回洗浄した。風乾後、各ウェルに１０ ｍＭ  トリス塩基１００ μＬを添加し、吸光度を５３０ ｎｍで読み取った。細胞毒性は、溶媒のみの対照（１００％に設定）中の細胞数に対する薬物処置ウェル中の細胞数の百分率として表される。各実験は独立して三重に行われ、異なる濃度で得られた細胞毒性データにより各被験化合物の細胞毒性ＩＣ50値を算出した。
【０２６６】
ＮＤＰ及びＮＤＴオリゴマー複合体の細胞毒性値（ＩＣ50）は、表２及び表３に示した。
表２
2019532967.tif 000023
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表３
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【０２６７】
表２は、ＰＣＰ、ＴＦＰ、ＮＤＰ、ＮＤＴ、並びにＮＤＰ及びＮＤＴの−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3カルバメート複合体（化合物５−１ａ、５−２ａ、５−３ａ、５−４ａ、５−１ｂ、５−２ｂ、５−３ｂ及び５−４ｂ）、ＮＤＰ及びＮＤＴの−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3のＰＥＧ化複合体（化合物４−１ａ、４−２ａ、４−３ａ、４−４ａ、４−１ｂ、４−２ｂ及び４−３ｂ）、ＮＤＰ及びＮＤＴの−ＣＯＣＨ2[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3アミド複合体（化合物６−１ａ、６−２ａ、６−３ａ、６−１ｂ及び６−２ｂ）、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２４ａ）、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２４ｂ）、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２５−１ａ（ｎ=３）及び２５−２ａ（ｎ=９））、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−ＣＨ3（化合物２５−１ｂ（ｎ=３）及び２５−２ｂ（ｎ=９））、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（化合物２６−１ａ（ｎ=３）及び２６−２ａ（ｎ=９））、ＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2Ｏ]3−[ＣＨ2ＣＨ2Ｏ]n−ＣＨ3（化合物２６−１ｂ（ｎ=３）及び２６−２ｂ（ｎ=９））、ＮＤＰ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈ（化合物３３ａ）及びＮＤＴ−[ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ]3−Ｈ（化合物３３ｂ）が、肺がん細胞の細胞増殖を阻害することを示す。ＮＡは、活性なしを表す。
【０２６８】
表３のデータは、試験したＮＤＰ及びＮＤＴ複合体のほとんど全てが、多種の癌細胞の細胞増殖を阻害することを示している。
【０２６９】
実施例５３：被験化合物により媒介される抗肺癌作用へのｉｎ ｖｉｖｏ試験
試験１及び試験２に示されるように、被験化合物の処置は、マウス肺がんモデルにおいてゲフィチニブ耐性Ｈ４４１の腫瘍形成を阻害した。
【０２７０】
試験１
Ｈ４４１ＧＬ細胞（リン酸緩衝生理食塩水１００ μＬあたり１×１０6細胞／注射液）は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  マウス（雌性、４〜６週齢）の右脇腹中に皮下注射し。マウスを腫瘍増殖のために２週間与えた。注射後３週目の初日に、担癌マウスを無作為に対照群（ＤＭＳＯ  ビヒクル、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射）及び被験化合物処置群（５ ｍｇ／ｋｇ／日、５日／週、ｉ．ｐ．注射）に分けた。両群の腫瘍形成を、１０週間にわたってキャリパーを用いて毎週測定した。腫瘍サイズの変化は、３週目からの倍率変化として表した。この試験では、各試験週の終わりに各マウスの体重も記録した。
【０２７１】
マウス試験における化合物が腫瘍サイズに与える影響の結果は表４に示した。表４に示すように、ビヒクル対照群と比較して、被験化合物の全ては、腫瘍の増殖を阻害して遅延させた。これらの化合物のうち、化合物５−２ｂは、腫瘍増殖を阻害する効果が最も大きかった。さらに、被験化合物で処置されたマウスの体重は、対照群と比較して有意に異ならなかった（データは示されない）。
表４
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【０２７２】
試験２
試験１と同様のマウス試験を実施して表５に記載の化合物を評価した。この試験では、１日の用量は、５ ｍｇ／ｋｇではなく０．０１２７ ｍｍｏｌ／ｋｇであった。マウス試験における化合物が腫瘍サイズに与える影響の結果は、表５に一括して示した。表５に示されるように、ビヒクル対照群と比較して、全ての被験化合物は、１３週目までに、腫瘍増殖を阻害して遅延させた。これらの化合物のうち、化合物４−２ｂは、最も大きな腫瘍増殖阻害効果を示した。さらに、被験化合物で処置されたマウスの体重は、対照群と比較して有意に異ならなかった（データは示されない）。
表５
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【０２７３】
本開示は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。従って、前述の実施態様は、本明細書に記載の本開示を限定するのではなく、あらゆる点で単なる例示にすぎないと見なされるべきである。従って、本開示の範囲は、前述の説明ではなく添付された特許請求の範囲の記載によって定められ、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲内にある変更の全てはその中に包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
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2019532967.tif 000043