(57)【要約】式（Ｉ）のプリン化合物【化１】2019517517.tif 000098またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、同位体分子種、もしくは立体異性体であって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が本明細書で定義される通りであるもの、有効量のプリン化合物を含む組成物、ならびに有効量のプリン化合物を投与することを含むマラリアの治療または予防方法を本明細書に提供する。【選択図】なし
2019517517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019517517.tif 000097
のプリン化合物であって、式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｌ−Ｒ２ａまたはＬ−Ｒ２ｂであり、
Ｌは、結合または（Ｃ１−２アルキル）であり、
Ｒ２ａは、３〜６員のＮ含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各々は、任意に１つ以上の（Ｃ１−４）アルキル、または、（Ｃ１−４）アルキル−ＮＲ２で置換され、
Ｒ２ｂは、（Ｃ１−４分岐または非分岐アルキル）−ＮＲ２であり、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、またはＯ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、ここで、前記アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである前記プリン化合物であり、
４−（２−（イソプロピルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−２−オンでも、
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンでも、
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンでもない、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが（Ｃ１−２）アルキルであり、Ｒ１ｃが、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１に記載のプリン化合物。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピルまたはｔ−ブチルである、請求項２に記載のプリン化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃがＨまたは（Ｃ１−２）アルキルである、請求項１に記載のプリン化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはテトラヒドロピラニルを形成する、請求項４に記載のプリン化合物。
【請求項６】
Ｒ１ｃがＨまたはＣＨ３である、請求項４に記載のプリン化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル、１−メチル−シクロペンチル、１−メチル−テトラヒドロピラニル、または４−メチル−テトラヒドロピラニルである、請求項４に記載のプリン化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＬ−Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、またはオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリルから選択される、請求項１に記載のプリン化合物。
【請求項９】
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項８に記載のプリン化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で置換される、請求項８に記載のプリン化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、アゼチジル、ピペリジル、ピロリジル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリル、またはＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである、請求項８に記載のプリン化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＬ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ｂが、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２、またはＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２である、請求項１に記載のプリン化合物。
【請求項１３】
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１２に記載のプリン化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である、請求項１２に記載のプリン化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたフェニルである、請求項１に記載のプリン化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換される、請求項１５に記載のプリン化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、メタ置換フェニルである、請求項１５に記載のプリン化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、少なくとも１つのハロゲン、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたピリジルである、請求項１に記載のプリン化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、少なくとも１つのＣｌ、またはＣＦ３で置換される、請求項１８に記載のプリン化合物。
【請求項２０】
表１から選択される、請求項１に記載のプリン化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載のプリン化合物であって、
９−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（１−エチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）−５−クロロベンゾニトリル、
９−（２−アミノエチル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
３−クロロ−５−（２−（イソプロピルアミノ）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（２−アミノエチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（２−アミノプロピル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（２−アミノプロピル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
３−クロロ−５−（２−（シクロペンチルアミノ）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリル、
９−（３−アミノブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（３−アミノブチル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、または
（Ｒ）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである、前記プリン化合物。
【請求項２２】
有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプリン化合物及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
マラリアの治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプリン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記マラリアが、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅによって引き起こされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、クロロキン、キニーネ、キニジン、メルフロキン（ｍｅｌｆｌｏｑｕｉｎｅ）、アトバクオン、プログアニル、ドキシサイクリン、アーテスネート、アーテメータ、アルテミシニン、ルメファントリン、アモジアキン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、スルファドキシン、またはプリマキンの少なくとも１つの有効量を投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
薬剤として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプリン化合物。
【請求項２７】
マラリアの治療または予防方法に使用するための請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプリン化合物であって、前記使用が、有効量の前記プリン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記プリン化合物。
【請求項２８】
前記マラリアが、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅによって引き起こされる、請求項２７に記載の使用のための前記プリン化合物。
【請求項２９】
さらに、クロロキン、キニーネ、キニジン、メルフロキン（ｍｅｌｆｌｏｑｕｉｎｅ）、アトバクオン、プログアニル、ドキシサイクリン、アーテスネート、アーテメータ、アルテミシニン、ルメファントリン、アモジアキン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、スルファドキシン、またはプリマキンの少なくとも１つの有効量を投与することを含む、請求項２７に記載の使用のための前記プリン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月２日に出願された米国仮出願第６２／３４４，７５６号の利益を主張する。当該仮出願の内容はすべて参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に提供するのは、ある特定のプリン化合物、有効量のかかる化合物を含む組成物、及び有効量のかかるプリン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含むマラリアの治療または予防方法、ならびにかかる方法に用いるための本発明の化合物及び組成物である。
【背景技術】
【０００３】
マラリアは、赤血球に感染してこれを破壊する寄生原虫類Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属（ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、ｖｉｖａｘ、ｏｖａｌｅ、ｍａｌａｒｉａｅ、及びｋｎｏｗｌｅｓｉ）によって引き起こされ、発熱、重度の貧血、脳マラリアの原因となり、治療しなければ死につながる。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、サハラ以南のアフリカ地域の優占種であり、毎年約１００万人の死亡原因である。この病気の負担は、５歳未満のアフリカの子供及び妊婦で最も重い。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘは、特に南アジア及び東南アジア、ならびに中南米において、世界マラリア負担の２５〜４０％をもたらしている。ヒトに感染することが知られている他の２つの主要種は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅである。霊長類に感染する種である５つ目の種Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉは、ヒトマラリアの原因となっているが、感染の正確な形態ははっきりしない。
【０００４】
マラリアは、多くの発展途上国に蔓延する疾患である。世界の人口の約４０％が、この疾患が流行している国に住み、毎年約２億４７００万人がこの疾患に罹患する。
【０００５】
様々な薬剤が現在マラリアの治療に用いられている。しかしながら、これらの薬剤の多くは高価であり、いくつかは、重大な毒性及び望ましくない副作用をヒトにおいて示す。マラリアの治療に最も一般的な薬物はクロロキンである。他の薬物としては、キニーネ、メルフロキン（ｍｅｌｆｌｏｑｕｉｎｅ）、アトバクオン、プログアニル、ドキシサイクリン、アーテスネート、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン・スルファドキシン、及びプリマキンが挙げられる。
【０００６】
しかしながら、多くの熱帯諸国における広範なマラリア原虫の薬物耐性の出現は、現行の化学療法の多くに支障をきたしており、新たな化学療法的なアプローチが引き続き必要である。従って、新規な効力の高い抗マラリア薬及び新規な効力の高い抗マラリア薬を用いたマラリアの治療方法を本明細書に提供する。
【０００７】
本出願におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書に提供するのは、有効量の式（Ｉ）のプリン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、マラリアの治療または予防方法であり、
【化１】
2019517517.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義される通りである。
【０００９】
１つの態様では、薬剤として使用するためのプリン化合物を本明細書に提供する。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与することによるマラリアの治療方法を本明細書に提供する。
【００１０】
式（Ｉ）のプリン化合物は、マラリアの治療または予防に有用である。１つの態様では、マラリアの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を本明細書に提供する。
【００１１】
１つの態様では、本開示に記載の、例えば、表１等に記載の式（Ｉ）のプリン化合物を本明細書に提供する。
【００１２】
別の態様では、有効量の本明細書に記載のプリン化合物、及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所投与に好適である。
【００１３】
１つの態様では、有効量の本明細書に記載のプリン化合物、及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体をそれを必要とする対象に投与することを含む、マラリアの治療または予防方法を本明細書に提供する。１つの態様では、マラリアの治療方法に使用するためのプリン化合物を本明細書に提供し、該方法は、有効量の該プリン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００１４】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法に使用するための化合物及び組成物を本明細書に提供する。
【００１５】
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明及び実施例を参照することによって、さらに十分に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書で使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は区別することなく使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴または成分の存在を言及された通りに特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴、もしくは成分、またはその群の存在もしくは追加を排除するものではない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語によって包含される例を含むことが意図される。従って、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、より具体的な本発明の実施形態を示すために「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用される場合がある。
【００１７】
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、対象物が、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の記載されたそれが構成する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
【００１８】
本明細書で使用される、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈される。従って、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する。「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、Ｂ及びＣ、Ａ、Ｂ及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組み合わせが、何らかの形で互いに本質的に矛盾する場合にのみ生じる。
【００１９】
「アルキル」基は、飽和、部分飽和、もしくは不飽和直鎖または分岐鎖非環式炭化水素であり、１〜１０個の炭素原子、通常は１〜８個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では１〜６個、１〜４個、もしくは２〜６個または炭素原子を有する。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ、飽和分岐鎖アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、−２−メチルペンチル、−３−メチルペンチル、−４−メチルペンチル、−２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。本明細書に記載のアルキル基が「置換される」といわれる場合は、それらは、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態で見られるような任意の置換基または複数の置換基、及びハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アリールオキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換され得る。
【００２０】
「シクロアルキル」基は、３〜１０個の炭素原子の飽和、もしくは部分飽和環式アルキル基であり、単環式の環または複数の縮合環もしくは架橋環を有し、これは、任意に１〜３個のアルキル基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、該シクロアルキル基は３〜８個の環員を有する一方、他の実施形態では、環の炭素原子数は、３〜５、３〜６、または３〜７個に及ぶ。かかるシクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等、または多環もしくは架橋環構造、例えば、１−ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル等が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。かかる置換シクロアルキル基としては、例として、シクロヘキサノール等が挙げられる。
【００２１】
「アリール」基は、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基であり、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する。いくつかの実施形態は、アリール基は６〜１４個の炭素を、他の実施形態では、６〜１２個もしくは６〜１０個の炭素原子、または６〜８個の炭素原子を該基の環部分に含む。具体的なアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。「アリール基」という成句にはまた、縮合環、例えば、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）を含む基も含まれる。
【００２２】
「ヘテロアリール」基は、１〜４個のヘテロ原子を環原子としてヘテロ芳香環系に有するアリール環系であり、該環系の残りの原子は炭素原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は３〜６個の環原子を、他の実施形態では、６〜９個もしくは６〜１０個の原子を該基の環部分に含む。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、窒素が含まれる。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール環系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル−２−オンイルまたはイソインドリン−１−オンイル）、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンイル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基等の基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロシクリル」は、１〜４個の環炭素原子が独立してＯ、Ｓ、及びＮからなる群からのヘテロ原子と交換されている芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を含む一方、他のかかる基は、３〜５、３〜６、または３〜８個の環員を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子（すなわち、該ヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子）で他の基に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和、及び飽和環系、例えば、インダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オンまたはイミダゾリジン−２，４−ジオンイル）基等を包含する。ヘテロシクリルという句は、縮合芳香族または非芳香族基を含むものを含めた縮合環種、例えば、１−及び２−アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ならびにベンゾ［１，３］ジオキソリル等を含む。この句にはまた、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれ、例えば、これに限定されないが、キヌクリジルが含まれる。ヘテロシクリル基の代表例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オンイルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオンイル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−２−オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル（例えば、インドリル−２−オンイルまたはイソインドリン−１−オンイル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンイル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オンイルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオンイル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−２−オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、またはテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換でも複数置換でもよく、例えば、これに限定されないが、ピリジルまたはモルホリニル基は、以下に記載するもの等の各種置換基で、２−、３−、４−、５−、または６−置換でも、ジ置換でもよい。
【００２４】
「シクロアルキルアルキル」基は、式−アルキル−シクロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記で定義される通りである。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル、シクロアルキル、またはアルキル及びシクロアルキルの両方の部分で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
「アラルキル」基は、式−アルキル−アリールのラジカルであり、ここで、アルキル及びアリールは上記で定義される通りである。置換アラルキル基は、当該基のアルキル、アリール、またはアルキル及びアリールの両方の部分で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば、４−エチル−インダニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルであり、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは上記で定義される通りである。置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキル及びヘテロシクリルの両方の部分で置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、及びインドール−２−イルプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロである。
【００２８】
「ヒドロキシアルキル」基は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。
【００２９】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（アルキル）であり、ここで、アルキルは上記で定義される。
【００３０】
「アルコキシアルキル」基は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）であり、ここで、アルキルは上記で定義される。
【００３１】
「アミン」基は、式−ＮＨ２のラジカルである。
【００３２】
「ヒドロキシルアミン」基は、式−Ｎ（Ｒ＃）ＯＨまたは−ＮＨＯＨのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、本明細書で定義する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキル基である。
【００３３】
「アルコキシアミン」基は、式−Ｎ（Ｒ＃）Ｏ−アルキルまたは−ＮＨＯ−アルキルのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００３４】
「アリールオキシアミン」基は、式−Ｎ（Ｒ＃）Ｏ−アリールまたは−ＮＨＯ−アリールのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００３５】
「アラルコキシアミン」基は、式−Ｎ（Ｒ＃）Ｏ−アラルキルまたは−ＮＨＯ−アラルキルのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００３６】
「アルキルアミン」基は、式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルであり、ここで、各アルキルは、独立して、上記で定義される通りである。
【００３７】
「アミノカルボニル」基は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は上記で定義される通りである
【００３８】
「アシルアミノ」基は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００３９】
「Ｏ（アルキル）アミノカルボニル」基は、式−Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００４０】
「Ｎ−オキシド」基は、式−Ｎ＋−Ｏ−のラジカルである。
【００４１】
「カルボキシ」基は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００４２】
「ケトン」基は、式−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００４３】
「アルデヒド」基は、式−ＣＨ（＝Ｏ）のラジカルである。
【００４４】
「エステル」基は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ＃）または−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００４５】
「尿素」基は、式−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２＃のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００４６】
「イミン」基は、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）２または−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｎ（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００４７】
「イミド」基は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ＃））２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００４８】
「ウレタン」基は、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ＃）、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００４９】
「アミジン」基は、式−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｒ＃）＝Ｎ（Ｒ＃）、−ＮＨＣ（Ｒ＃）＝Ｎ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｒ＃）＝ＮＨ、または−ＮＨＣ（Ｒ＃）＝ＮＨのラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００５０】
「グアニジン」基は、式−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ＃））Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ（Ｒ＃）、−ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ＃）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（Ｒ＃）２）２、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ（Ｒ＃））２、または−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００５１】
「エナミン」基は、式−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒ＃）２）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（ＮＨ（Ｒ＃））＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）（Ｎ（Ｒ＃）２）、−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）（ＮＨ（Ｒ＃））、または−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）（ＮＨ２）のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００５２】
「オキシム」基は、式−Ｃ（＝ＮＯ（Ｒ＃））（Ｒ＃）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（Ｒ＃）、−ＣＨ（＝ＮＯ（Ｒ＃））、または−ＣＨ（＝ＮＯＨ）のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００５３】
「ヒドラジド」基は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ（Ｒ＃）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００５４】
「ヒドラジン」基は、式−Ｎ（Ｒ＃）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＮ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ（Ｒ＃）２、または−ＮＨＮＨ２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００５５】
「ヒドラゾン」基は、式−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＃）２）（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ（Ｒ＃））（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）（Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）２）、または−ＮＨ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）２）のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００５６】
「アジド」基は、式−Ｎ３のラジカルである。
【００５７】
「イソシアネート」基は、式−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのラジカルである。
【００５８】
「イソチオシアネート」基は、式−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのラジカルである。
【００５９】
「シアネート」基は、式−ＯＣＮのラジカルである。
【００６０】
「チオシアネート」基は、式−ＳＣＮのラジカルである。
【００６１】
チオエーテル基は、式−Ｓ（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００６２】
「チオカルボニル」基は、式−Ｃ（＝Ｓ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００６３】
「スルフィニル」基は、式−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００６４】
「スルホン」基は、式−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は上記で定義される通りである。
【００６５】
「スルホニルアミノ」基は、式−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は上記で定義される。
【００６６】
「スルホンアミド」基は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ＃）２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ＃）、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００６７】
「ホスホネート」基は、式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ（Ｒ＃））２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ（Ｒ＃））（Ｒ＃）、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００６８】
「ホスフィン」基は、式−Ｐ（Ｒ＃）２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００６９】
アルキル基を例外として、本明細書に記載の基が「置換される」といわれる場合、それらは任意の適切な置換基または複数の置換基で置換され得る。置換基の実例は、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態で見られるもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アリールオキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、酸素（＝Ｏ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル、単環でも縮合もしくは非縮合多環でもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル）、または単環でも縮合もしくは非縮合多環でもよいヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチアジニル）、単環式または縮合もしくは非縮合多環アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシである。
【００７０】
本明細書で使用される、「プリン化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物及び本明細書に提供する式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態を指す。１つの実施形態では、「プリン化合物」は、表１に記載の化合物である。「プリン化合物」という用語には、本明細書に提供するプリン化合物の医薬的に許容される塩、互変異性体、同位体分子種、及び立体異性体が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩（複数可）」は、無機酸及び塩基ならびに有機酸及び塩基を含めた医薬的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられるがこれらに限定されない。適切な非毒性の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。具体的な塩の例としては、従って、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９５）を参照されたい。
【００７２】
本明細書で使用される、別段に指示がない限りの「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、あるプリン化合物の１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、キラル中心を１つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、またはその化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。該プリン化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在することができる。すべてのかかる異性体型は、それらの混合物を含め、本明細書に開示する実施形態に含まれる。
【００７３】
かかるプリン化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びそれら形態の混合物の使用は、本明細書に開示する実施形態に包含される。例えば、特定のプリン化合物のエナンチオマーを等量または不等量含む混合物は、本明細書に開示する方法及び組成物に使用され得る。これらの異性体は、不斉合成しても、キラルカラムまたはキラル分割剤等の標準的な技術を使用して分割してもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）、Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  Ｌ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）、及びＷｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ，  １９７２）を参照されたい。
【００７４】
該プリン化合物は、Ｅ及びＺ異性体、またはそれらの混合物、ならびにシス及びトランス異性体またはそれらの混合物を含むことができることにも留意されたい。ある特定の実施形態では、該プリン化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態では、該プリン化合物は、Ｅ及びＺ異性体の混合物である。
【００７５】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体型を指す。異性体型の濃度は、化合物が見出される環境に応じて異なり、例えば、当該化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、ピラゾールは、以下の異性体型を示す場合があり、これらは、互いの互変異性体と称される。
【化２】
2019517517.tif 000004
。
【００７６】
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す場合があり、式（Ｉ）の化合物の互変異性体はすべて本発明の範囲内である。
【００７７】
該プリン化合物は、非天然の割合の原子同位体を当該原子の少なくとも１つにおいて含むことができることにも留意されたい。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、または炭素１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射標識されていても、重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、または窒素１５（１５Ｎ）等の同位体が濃縮されていてもよい。本明細書で使用する場合、「同位体分子種」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも１つ含む化合物を指してもよい。「同位体組成」という用語は、所与の原子について含まれる各同位体の量を指す。放射標識化合物及び同位体が濃縮された化合物は、治療薬、例えば、がん及び炎症治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、ならびに診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載のプリン化合物の同位体変化はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に提供する実施形態の範囲に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、該プリン化合物の同位体分子種を提供し、例えば、該同位体分子種は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮されたプリン化合物である。
【００７８】
本明細書で使用される、「治療すること」とは、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に伴う１つ以上の症状を全体的にまたは部分的に軽減すること、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延または停止させること、あるいは、該障害、疾患、もしくは状態自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを意味する。１つの実施形態では、該障害はマラリアである。
【００７９】
本明細書で使用される、「防止すること」とは、障害、疾患、もしくは状態の発症、再発、または広がりを全体的にもしくは部分的に遅延及び／または防止する方法、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するのを阻止する方法、または、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するリスクを低下させる方法を意味する。１つの実施形態では、該障害は、本明細書に記載のマラリアまたはその症状である。１つの実施形態では、防止することには予防が含まれる。
【００８０】
プリン化合物に関連する「有効量」という用語は、本明細書に開示する障害、疾患、もしくは状態、またはその症状を治療もしくは防止することが可能な量を意味する。１つの実施形態では、該障害はマラリアである。「有効量」という用語には、「予防有効量」及び「治療有効量」が含まれる。
【００８１】
「予防有効量」という用語は、感染前、すなわち、マラリア原虫への曝露期間の前、最中、及び／または後に投与された場合に、マラリア原虫による疾患の可能性の阻害、低減、またはマラリア原虫によるマラリアの防止に有効な本発明の化合物の濃度を指す。
【００８２】
「予防」という用語には、原因的予防、すなわち、該原虫の前赤内期の発達を防止することを含む抗マラリア活性、抑制的予防、すなわち、血液期感染の発達を抑制することを含む抗マラリア活性、及び、マラリアに対して、末端予防、すなわち、肝内期感染の発達を抑制することを含む抗マラリア活性が含まれる。この用語には、マラリア原虫への曝露期間の前、最中、及び／または後に抗マラリア化合物を投与する一次予防（すなわち、初期感染の防止）、ならびに、マラリア原虫への曝露期間の終わり頃及び／またはその後であるが臨床症状の前に抗マラリア化合物を投与する末端予防（すなわち、マラリアの再発または臨床症状の発現を防止する）が含まれる。通常、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染に対しては抑制的予防が用いられるが、Ｐ．ｖｉｖａｘまたはＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍとＰ．ｖｉｖａｘの組み合わせに対しては、末端予防が用いられる。
【００８３】
同様に、「治療有効量」という用語は、マラリア感染の治療に有効な化合物の濃度を指し、例えば、感染が起きた後に投与された場合に、顕微鏡観察による血中の原虫数の減少につながる。
【００８４】
「組み合わせ」または「組み合わせて」の投与には、混合物としての投与、別々の処方を用いた同時投与、及び任意の順序での逐次投与が含まれる。
【００８５】
「逐次」は、抗ＭＩＦ抗体の投与及び該化学療法剤の投与の間に１０分超が経過したことを意味する。この期間は、１０分超、３０分超、１時間超、３時間超、６時間超、または１２時間超にすることができる。
【００８６】
「対象」という用語には、これらに限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットのような動物を含めた動物が含まれ、１つの実施形態では、哺乳類が含まれ、別の実施形態では、ヒトが含まれる。１つの実施形態では、対象は、マラリアを有するもしくはそのリスクがある、またはその症状を有するヒトである。別の実施形態では、対象は非ヒト哺乳類である。
【００８７】
プリン化合物
以下の式（Ｉ）を有するプリン化合物を本明細書に提供する。
【化３】
2019517517.tif 000005
式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｌ−Ｒ２ａまたはＬ−Ｒ２ｂであり、
Ｌは、結合または（Ｃ１−２アルキル）であり、
Ｒ２ａは、３〜６員のＮ含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各々は、任意に１つ以上の（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−ＮＲ２で置換され、
Ｒ２ｂは、（Ｃ１−４分岐または非分岐アルキル）−ＮＲ２であり、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、またはＯ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、ここで、該アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
ただし、該化合物は、４−（２−（イソプロピルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−２−オン
【化４】
2019517517.tif 000006
でも、
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５】
2019517517.tif 000007
でも、
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化６】
2019517517.tif 000008
でもない。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（Ｃ１−２）アルキルであり、Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである。例えば、Ｒ１は、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−２）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１ｃは、ＨまたはＣＨ３である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル、１−メチル−シクロペンチル、１−メチル−テトラヒドロピラニル、または４−メチル−テトラヒドロピラニルである。１つの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。１つの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。１つの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルである。１つの実施形態では、Ｒ１は１−メチル−シクロプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ１は１−メチル−シクロブチルである。１つの実施形態では、Ｒ１は１−メチル−シクロペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は１−メチル−テトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は４−メチル−テトラヒドロピラニルである。さらに特定の実施形態では、Ｒ１は４−メチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＬ−Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、またはオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリルから選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＬ−Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、非置換のアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、またはオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で置換される。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジル、ピペリジル、ピロリジル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリル、またはＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。１つの実施形態では、Ｒ２はアゼチジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はピペリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はピロリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルである。１つの実施形態では、Ｒ２はオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２−ピロリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−ピロリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２−ピペリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−ピペリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。
【００９０】
さらに他の実施形態では、Ｒ２はＬ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ｂは、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２、またはＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２である。いくつかのかかる実施形態では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である。例えば、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２である。１つの実施形態では、Ｒ２は、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたフェニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、例えば、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ−フェニル、メタ−ＣＮ−フェニル、メタ−ＣＦ３−フェニル、またはメタ−ＯＣＦ３−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−Ｃｌ−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＣＮ−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＣＨＦ２−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＣＦ３−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＯＣＦ３−フェニルである。
【００９３】
さらに他の実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基はＦである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基はＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、１つの置換基はＦであり、１つの置換基はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、１つの置換基はＣＦ３であり、１つの置換基はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、１つの置換基はＣＮであり、１つの置換基はＣｌである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はパラ置換フェニル、例えば、パラ−ＯＣＦ３−フェニル、パラ−ＣＦ３−フェニル、パラ−ＣＮ−フェニル、またはパラ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＯＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＣＮ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＯＣＦ３−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ、メタ−ＣＦ３−フェニル、メタ−Ｃｌ、メタ−ＯＣＦ３−フェニル、またはメタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ、パラ−ＣＦ３−フェニル、またはパラ−Ｃｌ、メタ−ＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、オルト−Ｆ、メタ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ−フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのＣｌ、またはＣＦ３で置換される。
【００９５】
Ｒ１がＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃがＨまたは（Ｃ１−２）アルキルである式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペリジル、ピロリジル、ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリル、またはＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で置換される。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたフェニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、またはビス−メタ置換フェニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロペンチル、または１−メチル−テトラヒドロピラニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、またはビス−メタ置換フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ−フェニル、メタ−ＣＮ−フェニル、メタ−ＣＦ３−フェニル、もしくはメタ−ＯＣＦ３−フェニルであるか、またはＲ３は、ビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基は、独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
【００９６】
また、以下の式（Ｉ）を有するプリン化合物を本明細書に提供する。
【化７】
2019517517.tif 000009
式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｌ−Ｒ２ａまたはＬ−Ｒ２ｂであり、
Ｌは、結合または（Ｃ１−２アルキル）であり、
Ｒ２ａは、３〜６員のＮ含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各々は、任意に１つ以上の（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−ＮＲ２で置換され、
Ｒ２ｂは（Ｃ１−２）アルキル−ＮＲ２であり、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、またはＯ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、ここで、該アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
ただし、該化合物は、４−（２−（イソプロピルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−２−オン
【化８】
2019517517.tif 000010
でも、
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化９】
2019517517.tif 000011
でも、
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化１０】
2019517517.tif 000012
でもない。
【００９７】
また、以下の式（Ｉ）を有するプリン化合物を本明細書に提供する。
【化１１】
2019517517.tif 000013
式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｌ−Ｒ２ａまたはＬ−Ｒ２ｂであり、
Ｌは、結合または（Ｃ１−２アルキル）であり、
Ｒ２ａは、３〜６員のＮ含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各々は、少なくとも１つの（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−ＮＲ２で置換され、
Ｒ２ｂは（Ｃ１−２）アルキル−ＮＲ２であり、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、またはＯ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、ここで、該アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
ただし、該化合物は、４−（２−（イソプロピルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−２−オン
【化１２】
2019517517.tif 000014
でも、
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化１３】
2019517517.tif 000015
でも、
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化１４】
2019517517.tif 000016
でもない。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（Ｃ１−２）アルキルであり、Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである。例えば、Ｒ１は、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−２）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１ｃは、ＨまたはＣＨ３である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロペンチル、１−メチル−テトラヒドロピラニル、または４−メチル−テトラヒドロピラニルである。１つの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。１つの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。１つの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は１−メチル−テトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は４−メチル−テトラヒドロピラニルである。さらに特定の実施形態では、Ｒ１は４−メチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＬ−Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、またはイミダゾリルから選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＬ−Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、非置換のピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、またはイミダゾリルから選択される。いくつかのかかる実施形態では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で置換される。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジル、ピロリジル、ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリル、またはＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。１つの実施形態では、Ｒ２はピペリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はピロリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２−ピロリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−ピロリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２−ピペリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−ピペリジルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリルである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。
【０１００】
さらに他の実施形態では、Ｒ２はＬ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ｂは、ＣＨ２ＮＲ２またはＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２である。いくつかのかかる実施形態では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である。例えば、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたフェニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、例えば、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ−フェニル、メタ−ＣＮ−フェニル、メタ−ＣＦ３−フェニル、またはメタ−ＯＣＦ３−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−Ｃｌ−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＣＮ−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＣＨＦ２−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＣＦ３−フェニルである。実施形態では、Ｒ３はメタ−ＯＣＦ３−フェニルである。
【０１０３】
さらに他の実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基はＦである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、１つの置換基はＦであり、１つの置換基はＣｌである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はパラ置換フェニル、例えば、パラ−ＯＣＦ３−フェニル、パラ−ＣＦ３−フェニル、パラ−ＣＮ−フェニル、またはパラ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＯＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＣＮ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＯＣＦ３−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ、メタ−ＣＦ３−フェニル、メタ−Ｃｌ、メタ−ＯＣＦ３−フェニル、またはメタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、オルト−Ｆ、メタ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ−フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのＣｌ、またはＣＦ３で置換される。
【０１０５】
Ｒ１がＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃがＨまたは（Ｃ１−２）アルキルである式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペリジル、ピロリジル、ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジル、ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジル、ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリル、またはＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で置換される。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたフェニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、またはビス−メタ置換フェニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロペンチル、または１−メチル−テトラヒドロピラニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、またはビス−メタ置換フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ−フェニル、メタ−ＣＮ−フェニル、メタ−ＣＦ３−フェニル、もしくはメタ−ＯＣＦ３−フェニルであるか、またはＲ３は、ビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
【０１０６】
本明細書に提供するさらなる実施形態は、上記の特定の実施形態の少なくとも１つの組み合わせを含む。
【０１０７】
代表的な式（Ｉ）の化合物を表１に示す。
【０１０８】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１７】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１８】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２１】
１つの実施形態では、該化合物は、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリルである。
【０１２２】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２７】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３２】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３７】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（１−エチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４７】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５２】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５３】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５７】
１つの実施形態では、該化合物は、３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリルである。
【０１５８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１５９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６２】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６７】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１６９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７２】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７５】
１つの実施形態では、該化合物は、（Ｓ）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７７】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１７９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８２】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８７】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１８９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９０】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９２】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９５】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９６】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−イソプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９７】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１９９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０２００】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０２０１】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０２０２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０２０３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０２０４】
表１の化合物の各々をインビトロマラリアアッセイの少なくとも１つで試験したところ、そこで活性を有することが見出された。
【０２０５】
プリン化合物の製造方法
式Ｉのプリン化合物は、従来の有機合成及び市販の出発物質を用いて製造することができる。限定ではなく例として、式（Ｉ）のプリン化合物は、米国特許第７，７２３，３４０号、及び米国特許第８，１５８，６３５号に記載の通りに、または、以下に示すスキーム１に要約するように、ならびに本明細書に記載する実施例におけるように調製することができる。当業者には、該例示的スキーム及び実施例に記載する手順を修正して所望の製品に達する方法が知られることに留意されたい。
【化１５】
2019517517.tif 000017
スキーム１
【０２０６】
スキーム１に示す通り、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、適切に誘導体化されたニトロピリミジンから出発して調製することができ、ここで、Ｈａｌ１はＣｌであり、Ｈａｌ２はＣｌである。このジハロゲン化ニトロピリミジンを適切なＲ２ＮＨ２アミン誘導体と、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジン等の塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦ等の溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で反応させることで、Ｒ２の側鎖を導入した。この生成物をＲ１ＮＨ２と、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジン等の塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦ等の溶媒中、０〜６０℃の温度範囲で反応させることで、Ｒ１側鎖の導入をもたらした。このニトロ部分を、溶媒中で還元剤を用いて（例えば、Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下、ＭｅＯＨもしくは酢酸エチル等の溶媒中で水素を用いて、または、塩化アンモニウムの存在下、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、もしくは水等の溶媒中で鉄を用いて）還元することでこのアミノピリミジン誘導体を得た。このアミノピリミジン誘導体をＲ３ＮＣＳと、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、またはＥｔＯＨ等の溶媒中で反応させて（任意に単離した）チオ尿素誘導体を得、これを、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはＤＭＦの溶媒中で、例えば、ＥＤＣまたはＤＩＣを用いて、任意に高温（例えば、４０〜８０℃）で環化させ、式（Ｉ）の化合物を得た。
【０２０７】
１つの態様では、式（Ｉ）のプリン化合物の調製方法を本明細書に提供する。
【化１６】
2019517517.tif 000018
該方法は、式（Ｉａ）
【化１７】
2019517517.tif 000019
の化合物を、ＥＤＣまたはＤＩＣと、溶媒中、式（Ｉ）のプリン化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含み、式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｌ−Ｒ２ａまたはＬ−Ｒ２ｂであり、
Ｌは、結合または（Ｃ１−２アルキル）であり、
Ｒ２ａは、３〜６員のＮ含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各々は、任意に１つ以上の（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−ＮＲ２で置換され、
Ｒ２ｂは、（Ｃ１−４分岐または非分岐アルキル）−−ＮＲ２であり、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、またはＯ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、ここで、該アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
ただし、該化合物は、
４−（２−（イソプロピルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−２−オンでも、Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンでも、Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンでもない。
【０２０８】
１つの実施形態では、該溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。いくつかの実施形態では、該接触は、任意に高温、例えば、約４０℃〜約８０℃で行われる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉａ）
【化１８】
2019517517.tif 000020
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｂ）
【化１９】
2019517517.tif 000021
の化合物をＲ３ＮＣＳと、溶媒中、式（Ｉａ）の化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含む。
【０２１０】
１つの実施形態では、該溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、またはＥｔＯＨである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉｂ）
【化２０】
2019517517.tif 000022
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｃ）
【化２１】
2019517517.tif 000023
の化合物を還元剤で、溶媒中、式（Ｉｂ）の化合物を得るのに適切な条件下で還元することを含む。
【０２１２】
１つの実施形態では、該還元剤は、触媒存在下のＨ２である。いくつかのかかる実施形態では、該触媒はＰｄ／Ｃ。いくつかのかかる実施形態では、該溶媒はＭｅＯＨまたは酢酸エチルである。他の実施形態では、該還元剤は、塩化アンモニウムの存在下の鉄である。いくつかのかかる実施形態では、該溶媒は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、または水である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉｃ）
【化２２】
2019517517.tif 000024
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｄ）
【化２３】
2019517517.tif 000025
の化合物をＲ１ＮＨ２と、塩基の存在下、溶媒中、式（Ｉｃ）の化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含み、式中、Ｈａｌ１はＣｌである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、該塩基はＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジンである。他の実施形態では、該溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、該接触は、高温、例えば、約０℃〜約６０℃で行われる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉｄ）
【化２４】
2019517517.tif 000026
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｅ）
【化２５】
2019517517.tif 000027
の化合物をＲ２ＮＨ２と、塩基の存在下、溶媒中、式（Ｉｄ）の化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含み、式中、Ｈａｌ２はＣｌである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、該塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジンである。他の実施形態では、該溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、該接触は、低温、例えば、約−７８℃で行われる。
【０２１７】
使用方法
該プリン化合物は、動物もしくはヒトの状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。本明細書に提供するプリン化合物は、本明細書に開示するすべての疾患、障害、または状態の治療または予防用である。従って、本明細書に提供するプリン化合物は、薬剤としての使用のためのものである。従って、マラリアの治療または予防用のプリン化合物を本明細書に提供する。本明細書に提供する方法は、有効量の少なくとも１つのプリン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０２１８】
１つの態様では、有効量の本明細書に記載のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、マラリアの治療または予防用の化合物を本明細書に提供する。
【０２１９】
別の態様では、有効量の本明細書に記載のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、マラリアの治療または予防方法を本明細書に提供する。
【０２２０】
１つの実施形態では、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、マラリアの治療または予防方法を本明細書に提供する。１つの実施形態では、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、マラリアの治療または予防方法用の式（Ｉ）のプリン化合物を本明細書に提供する。１つの実施形態では、式（Ｉ）のプリン化合物は、表１から選択される。いくつかの実施形態では、マラリアは、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅによって引き起こされる。１つの実施形態では、マラリアは、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、該方法はさらに、クロロキン、キニーネ、キニジン、メルフロキン（ｍｅｌｆｌｏｑｕｉｎｅ）、アトバクオン、プログアニル、ドキシサイクリン、アーテスネート、アーテメータ、アルテミシニン、ルメファントリン、アモジアキン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、スルファドキシン、またはプリマキンの少なくとも１つの有効量を投与することを含む。
【０２２１】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法に使用するための式（Ｉ）の化合物を本明細書に提供する。
【０２２２】
医薬組成物及び投与経路
有効量の本明細書に記載のプリン化合物、及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。
【０２２３】
該プリン化合物は、対象に対して、経腸的に（例えば、経口的に、直腸内に）、局所的に、または非経口的に（例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に）、従来の製剤の形態、例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐剤、注射、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液、及びエマルションの形態で投与することができる。適切な製剤は、一般に用いられている方法により、従来の有機または無機添加剤、例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、もしくは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、もしくはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、もしくはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、もしくはラウリル硫酸ナトリウム）、着香料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、もしくは粉末オレンジ）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、もしくはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、もしくは酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、共溶媒（例えば、プロピレングリコール／グリコフロール）、緩衝剤、コポリマー（例えば、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸、すなわち、ＰＬＧＡ）、及びベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、もしくはポリエチレングリコール）を用いて調製することができる。該医薬組成物中の該プリン化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベルでよく、例えば、経口及び非経口の両方の投与に関して、単位用量中、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約２０ｍｇ／ｋｇでよい。
【０２２４】
対象に投与されるプリン化合物の用量は、かなり広範に変化し、医療関係者の判断に委ねることができる。一般に、該プリン化合物は、１日１〜４回、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象において投与することができるが、上記用量は、当該対象の年齢、体重、及び医学的状態、ならびに投与の種類に応じて適宜変更してもよい。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約５ｍｇ／ｋｇ、対象の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または対象の体重の約０．２５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．７５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．２５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、１日当たり１用量が投与される。いずれの場合も、投与されるプリン化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与経路等の要因に依存する。１つの実施形態では、局所的な濃度の適用は、約０．０１〜１０μＭの細胞内曝露または濃度を与える。
【０２２５】
別の実施形態では、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の投与を含む疾患もしくは障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。別の実施形態では、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日、または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患もしくは障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２２６】
別の実施形態では、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患もしくは障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、４００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、６００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、８００ｍｇ／日のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の実施形態では、約１ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、約１ｍｇ〜５００ｍｇのプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇのプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。
【０２２７】
別の実施形態では、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約１ｍｇ〜２００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのプリン化合物を含む。
【０２２８】
特定の実施形態では、約１００ｍｇまたは４００ｍｇのプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。
【０２２９】
別の実施形態では、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１５ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２５ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、３０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、３５ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、４０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、７０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１２５ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１４０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１７５ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２５０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２８０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、３５０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５６０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、７００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、７５０ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１０００ｍｇのプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１４００ｍｇのプリン化合物を含む。
【０２３０】
プリン化合物は、１日１回、２回、３回、４回、またはそれ以上投与することができる。特定の実施形態では、６００ｍｇ以下の用量は、１日１回用量として投与され、６００ｍｇを超える用量は、１日の総用量の半量に等しい量で１日２回投与される。
【０２３１】
プリン化合物は、便宜上、経口投与することができる。１つの実施形態では、経口投与される場合、プリン化合物は、食事及び水とともに投与される。別の実施形態では、該プリン化合物を水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散させ、懸濁液として経口投与する。
【０２３２】
該プリン化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜により、吸入により、または局所的に耳、鼻、目、もしくは皮膚に対して投与することもできる。投与方法は、医療関係者の裁量に任され、ある程度医学的状態の部位に依存する場合がある。
【０２３３】
１つの実施形態では、プリン化合物を含み、追加の担体、賦形剤、または媒体を含まないカプセル剤を本明細書に提供する。
【０２３４】
別の実施形態では、有効量のプリン化合物及び医薬的に許容される担体または媒体を含む組成物を本明細書に提供し、ここで、医薬的に許容される担体または媒体は、賦形剤、希釈剤、もしくはそれらの混合物を含むことができる。１つの実施形態では、該組成物は医薬組成物である。
【０２３５】
該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、懸濁液剤、ゲル剤、ルーメン内装置（例えば、長期にわたる予防または制御放出用）、インプラント、局所的ポアオン剤、経皮送達ゲル、スポットオン剤、インプラント（装置、ゲル、液体（例えば、ＰＬＧＡ）を含む）等の形態であることができる。組成物は、１日用量、または、使いやすい１日用量の一部を用量単位に含むように製剤化することができ、これは、単一の錠剤もしくはカプセル剤、または使いやすい量の液体でよい。１つの実施形態では、液剤は、水溶性の塩、例えば、塩酸塩から調製される。一般に、該組成物はすべて、薬化学で既知の方法に従って調製される。カプセル剤は、プリン化合物を適切な担体または希釈剤と混合し、適量の該混合物をカプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３６】
錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒により、または乾式造粒により調製することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤ならびに該化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、ならびにラクトース、フルクトース、グルコース等の糖類等の物質である。天然及び合成ゴムもまた都合がよく、アカシアゴム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスもまた結合剤としての役割を果たすことができる。
【０２３７】
滑沢剤は、錠剤及びパンチがダイに固着するのを防ぐために、錠剤処方に必要な場合がある。該滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水添植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、濡れた際に膨潤して錠剤を崩壊し、化合物を放出させる物質である。それらとしては、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、及びガムが挙げられる。より具体的には、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、ならびにカルボキシメチルセルロースを、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に用いることができる。錠剤を、香味料及びシーラントとしての糖で、または、膜形成性保護剤でコートし、当該錠剤の溶解特性を変更することができる。該組成物はまた、チュアブル錠として、例えば、マンニトール等の物質を当該処方に用いることによって製剤化することもできる。
【０２３８】
プリン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基剤を用いることができる。ココアバターは従来の坐剤の基剤であり、これは、ワックスの添加によってその融点をわずかに上げるように変性することができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤の基剤が広く使用されている。
【０２３９】
該プリン化合物の効果は、適切な処方によって遅延または延長させることができる。例えば、徐々に溶解する該プリン化合物のペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル剤の中に、または徐放性の埋め込み型装置として組み込むことができる。この技術はまた、いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、それらペレットの混合物をカプセルに充填することも含む。錠剤またはカプセル剤は、予測可能な期間にわたって溶解に耐える膜でコートすることができる。該非経口製剤でも、該プリン化合物を油性もしくは乳化媒体中に溶解もしくは懸濁することによって、または、血清中に該化合物を徐々に分散させる量のＰＬＧＡを添加することによって、長期間作用させることができる。
【０２４０】
別の実施形態では、該プリン化合物は、単独で、または、マラリアの治療に有用な助剤、例えば、マラリアの治療に有用な物質、例えば、これに限定されないが、クロロキン、キニーネ、キニジン、メルフロキン（ｍｅｌｆｌｏｑｕｉｎｅ）、アトバクオン、プログアニル、ドキシサイクリン、アーテスネート、アーテメータ、アルテミシニン、ルメファントリン、アモジアキン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、スルファドキシン、またはプリマキンの少なくとも１つを含めた助剤と組み合わせて投与することができる。
【０２４１】
該プリン化合物が、マラリアの治療に有用な他の治療法または助剤に先立って、それと同時に、または連続して有効量で対象に投与される別の実施形態（例えば、複数投薬計画）では、当該助剤と同時に投与される該プリン化合物は、同じまたは異なる組成物で、同じまたは異なる投与経路によって投与され得る。
【実施例】
【０２４２】
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）が提供する自動命名ツールを用いて命名する。これは、立体化学に関してカーン・インゴルド・プレローグ順位則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者には、例示的な実施例に記載する手順を修正して所望の製品に達することが可能である。
【０２４３】
使用される略語
【表１】
2019517517.tif 000028
2019517517.tif 000029
【０２４４】
化合物の合成
実施例１．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２６】
2019517517.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアナートベンゼン（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、３５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１８， ５１９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２４５】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（２５０ｍｇ、８２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８， ４１９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ）， ４．４７−４．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｓ， ２Ｈ）， ２．８１−２．９３（ｍ， ４Ｈ）， １．９７（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）．
【０２４６】
実施例２．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２７】
2019517517.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８ ［Ｍ＋１］＋．
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（２０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（２．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．２４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に２時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−クロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−４−イソチオシアナートベンゼン（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−クロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５０】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−クロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．１９ｇ、９２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ４．４５−４．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８６（ｍ， ４Ｈ）， １．９１−１．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）．
【０２５１】
実施例３．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２８】
2019517517.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロ−４−イソチオシアナートベンゼン（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離した。単離した生成物を石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５２】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．１ｇ、２３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３−５．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．３０（ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．９９（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．５５（ｓ， ９Ｈ）．
【０２５３】
実施例４．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２９】
2019517517.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離した。得られた単離生成物を石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５４】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０８ｇ、３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ  ４２０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５−５．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．５３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２３−３．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．９５−３．０５（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．０７−２．１３（ｍ， １Ｈ）， １．５１（ｓ， ９Ｈ）．
【０２５５】
実施例５．９−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３０】
2019517517.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（１．４ｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３０， ３３１ ［Ｍ−１，Ｍ］＋．
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔブチルアミン（０．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（０．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（１．４ｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１５  ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．８ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピルカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）カルバメート（０．３ｇ、２５％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０８ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５９】
９−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）カルバメート（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．１２ｇ、５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ  ４０８ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１８（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−２．０７（ｍ， ２Ｈ）， １．５０（ｓ， ９Ｈ）．
【０２６０】
実施例６．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３１】
2019517517.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８， ５６９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２６１】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（２３０ｍｇ、９３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８， ４６９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ４．５６−４．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０６（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．９３（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）．
【０２６２】
実施例７．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３２】
2019517517.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロ−４−イソチオシアナートベンゼン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４，５３５ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２６３】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（８ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．４ｇ、６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４，４３５  ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ４．４６−４．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８６（ｍ， ４Ｈ）， １．９０−１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）．
【０２６４】
実施例８．Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３３】
2019517517.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８， ３６０ ［Ｍ， Ｍ＋２］＋．
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（０．４７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１２ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．８ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１０時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、７２％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．３８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、２７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７６， ５７８ ［Ｍ， Ｍ＋２］＋．
【０２６８】
Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（１０ｍｇ、９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．２，４７７．２ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．３３（ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．６０（ｍ， １Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ， ５Ｈ）， ３．３５−３．４０（ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．９０（ｍ， ４Ｈ）， ２．３９−２．４３（ｍ， ２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）．
【０２６９】
実施例９．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３４】
2019517517.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７２， ３７３ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６ｇ、８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１５  ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に２時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、８６％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４８ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７３】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）カルバメート（０．４５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（３４５ｍｇ、９６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３−４．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．９８（ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．２０（ｍ， １Ｈ）， ２．０１−２．０８（ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．５３（ｓ， １０Ｈ）．
【０２７４】
実施例１０．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３５】
2019517517.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（７．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０．６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７．７３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８， ３５９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６ｇ、８４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１２０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．３４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１０時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９ｇ、９７％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナートベンゼン（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４， ５３５ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２７８】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（１２０ｍｇ、３７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４，４３５，４３６， ４３７ ［Ｍ，Ｍ＋１，Ｍ＋２， Ｍ＋３］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２４（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．０７−７．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．４６−４．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９２（ｍ， ４Ｈ）， １．９５−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）．
【０２７９】
実施例１１．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３６】
2019517517.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、４０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５０ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８０】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（２６０ｍｇ、８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０［ Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１５（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７−４．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）．
【０２８１】
実施例１２．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３７】
2019517517.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９２ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６ｇ、８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１５ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、８６％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、３９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４８ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８５】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（４ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．３ｇ、９２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．５７（ｍ，  １Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３−３．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．６８（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．２３（ｍ， １Ｈ）， １．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）， １．４０−１．４７（ｍ， ２Ｈ）．
【０２８６】
実施例１３．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３８】
2019517517.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８， ３５９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１２ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．２８ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、３９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋１］＋．
【０２９０】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．３１ｇ、９５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｓ， １Ｈ）， ７．９６（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２−４．３４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．１３（ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．９５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．８５（ｍ， １Ｈ）， １．５１（ｓ， ９Ｈ）．
【０２９１】
実施例１４．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３９】
2019517517.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（２５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４２， ３４３ ［Ｍ−１， Ｍ］＋．
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ＋１］＋．
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（４０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（４．４ｇ、７９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．４８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に２時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ＋１］＋．
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−クロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−４−イソチオシアナートベンゼン（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−クロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６， ４８７ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２９５】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−クロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．１ｇ、２５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６， ３８７ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１２（ｓ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．３７−３．４９（ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．９９（ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．５５（ｍ， １Ｈ）， ２．０５−２．１１（ｍ， １Ｈ）， １．５０（ｓ， ９Ｈ）．
【０２９６】
実施例１５．Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４０】
2019517517.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８， ３６０ ［Ｍ， Ｍ＋２］＋．
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．３１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、５１％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３ ［Ｍ＋１］＋．
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１２ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．８ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１０時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔブチル４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、７３％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ＋１］＋．
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．３９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６， ５４７ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３００】
Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（７０ｍｇ、４３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６，４４７ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５８， ８．０５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４４（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ４．６１（ｂｒｓ， １Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，３Ｈ）， ３．６０−３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−３．０２（ｍ， ４Ｈ）， ２．０１−２．０８（ｍ， ４Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ， ２Ｈ）．
【０３０１】
実施例１６．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４１】
2019517517.tif 000045
１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン。３−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、その後周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣで観察した。生成物を単離し、標準方法で精製して、１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（０．９５ｇ、８３％）を褐色ガム状固体として得た。
【０３０２】
３−（ジフルオロメチル）アニリン。１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１５：３ｍＬ）溶液に、鉄粉末（３．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３ｇ、５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃で４時間還流させた。反応の終了はＴＬＣで確認した。この反応混合物をセライト床を通して濾過し、その濾液を減圧下濃縮して、３−（ジフルオロメチル）アニリン（０．８５ｇ）を褐色ガム状固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １４４ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０３】
１−（ジフルオロメチル）−３−イソチオシアナートベンゼン  ３−（ジフルオロメチル）アニリン（０．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム（１ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、１−（ジフルオロメチル）−３−イソチオシアナートベンゼン（０．４２ｇ、３９％）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．３３−７．４９（ｍ， ３Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ），６．５０−６．７８（ｍ， １Ｈ）．
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（ジフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１−（ジフルオロメチル）−３−イソチオシアナートベンゼン（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（ジフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１６， ５１７ ［Ｍ＋１， Ｍ＋２］＋．
【０３０５】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（ジフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を０℃で加え、徐々に周囲温度にした。反応の終了をＵＰＬＣで観察した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（１１０ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．５４（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４（ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０−３．６８（ｍ， ５Ｈ）， ３．５０−３．５５（ｍ， １Ｈ）， ３．３６（ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４−２．０１（ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．８６（ｍ， １Ｈ）．
【０３０６】
実施例１７．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４２】
2019517517.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアナートベンゼン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１カルボキシレート（０．３５ｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０７】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（２５０ｍｇ、８９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ６．５４−６．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８８（ｍ， ４Ｈ）， １．９１−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．５１（ｓ， ９Ｈ）．
【０３０８】
実施例１８．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４３】
2019517517.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、４０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５０ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０９】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（２８０ｍｇ、８６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．３８（ｄ， ２Ｈ）， ２．８３−２．９６（ｍ， ４Ｈ）， １．９９−２．０２（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）．
【０３１０】
実施例１９．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４４】
2019517517.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８， ３６０ ［Ｍ， Ｍ＋２］＋．
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１２ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１０時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、８３％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の攪拌テトラヒドロフラン溶液に、ＥＤＣＩ（０．５３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４， ５３６ ［Ｍ， Ｍ＋２］＋．
【０３１４】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（５５ｍｇ、３７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．２，４３５．２ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５４， ８．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９（ｂｒｓ， １Ｈ），３．３６−３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−３．１４（ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．９７（ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．１４（ｍ， ２Ｈ）， １．５１（ｓ， ９Ｈ）．
【０３１５】
実施例２０．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４５】
2019517517.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、５時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（５０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．８５ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１８ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に５時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５．４ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、２２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７， ５１８ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３１９】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（８０ｍｇ、３８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８．２， ４１９．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１９（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．２３（ｍ， ２Ｈ），４．６３−４．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８−３．２５（ｍ， ２Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．２３（ｍ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）．
【０３２０】
実施例２１．Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４６】
2019517517.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．７０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８， ３５９［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、１−メチルシクロブタン−１−アミン（０．２３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、６１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋１］ ＋．
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（１０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋１］ ＋．
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．４５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、３０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８０， ５８１［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３２４】
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．１６ｇ、９７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．２， ４８１．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２９（ｓ， １Ｈ）， ４．５６−４．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ３．０５−３．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．９８（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．３９（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７−２．２３（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９７（ｍ， ２Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０３２５】
実施例２２．Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４７】
2019517517.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８， ３５９［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］ ＋．
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（４０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（３ｇ、５３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．２８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に３時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋１］ ＋．
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０２［Ｍ＋１］ ＋．
【０３２９】
Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．１９７ｇ、９５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋１］＋： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．２８（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．４５−４．５５（ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．８６（ｍ， ４Ｈ）， １．９２−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．５３（ｓ， ９Ｈ）．
【０３３０】
実施例２３．Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４８】
2019517517.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．７０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で単離し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８．０， ３５９．０［Ｍ， Ｍ−１］ ＋．
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−アミン（０．３７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．２［Ｍ＋１］ ＋．
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（１０ｍＬ、４：１）溶液に、鉄粉末（０．７１ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５．４［Ｍ＋１］ ＋．
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．５２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、２７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８．２， ５６９．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３３４】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．１５ｇ、８７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８．２， ４６９．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｓ， １Ｈ）， ７．３４（ｓ， １Ｈ）， ４．２５−４．３８（ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．４１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．２５（ｍ， １Ｈ）， ３．０６−３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．９８（ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．１７（ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．９１（ｍ， １Ｈ）， １．５７（ｓ， ９Ｈ）．
【０３３５】
実施例２４．Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４９】
2019517517.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（シクロブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．８８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（シクロブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．７［Ｍ＋１］ ＋．
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（シクロブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（２０ｍＬ、４：１）溶液に、鉄粉末（１．３３ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９．７［Ｍ＋１］ ＋．
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５２， ５５３［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３３８】
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロブチル−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．１０ｇ、７７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５２．２， ４５３．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ５．３１−５．４２（ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．４７（ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−３．０３（ｍ， １Ｈ）， ２．５−２．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．４６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０９（ｍ， １Ｈ）， １．９３−２．０３（ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．８３（ｍ， ２Ｈ）．
【０３３９】
実施例２５．Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５０】
2019517517.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（６ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１３．６， ６１４．４［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３４０】
Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．２４ｇ、８２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４．２， ５１５．２［Ｍ＝１， Ｍ＋２］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８−８．３３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ４．６１−４．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−３．１５（ｍ， ４Ｈ）， ２．０６−２．１２（ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．７６（ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．５９（ｍ， ２Ｈ）．
【０３４１】
実施例２６．９−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５１】
2019517517.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．９６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（１．８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４６， ３４７ ［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（０．３８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．６ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．４ ［Ｍ＋１］ ＋．
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（１５ｍＬ，４：１）溶液に、鉄粉末（０．８９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．８、１．５７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．５３ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５３．３ ［Ｍ＋１］ ＋．
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．５４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．３５ｇ、４４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５６， ５５７［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３４５】
９−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．２６ｇ、９０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６．２， ４５７．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ， １Ｈ）， ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ４．０９（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｓ， ９Ｈ）， １．２９（ｓ， ６Ｈ）．
【０３４６】
実施例２７．９−（２−アミノプロピル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５２】
2019517517.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カルバメート（０．９０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（２．１０ｇ）を褐色ガム状固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３２．３， ３３３．３ ［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、シクロペンタナミン（０．５１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（０．７０ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１．２［Ｍ＋１］ ＋．
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（０．７０ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（１０ｍＬ、４：１）溶液に、鉄粉末（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１１ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（０．７０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１．４［Ｍ＋１］ ＋．
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（０．７０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−イソチオシアナートベンゾニトリル（０．２５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．８３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．４６ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５４．２， ５５５．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３５０】
９−（２−アミノプロピル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（２−アミノプロピル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．３４ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５４．１， ４５６．１［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ４．２７−４．３７（ｍ， ３Ｈ）， ３．８１−３．８６（ｍ， １Ｈ）， ２．０４−２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．５９（ｍ， ２Ｈ）， １．４０（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３５１】
実施例２８．Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５３】
2019517517.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバメート（０．８９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１．８０ｇ）を褐色ガム状固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３２．４， ３３３．４ ［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．９０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、シクロペンタナミン（０．４６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．８０ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．４ ［Ｍ＋１］ ＋．
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．８０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（１０ｍＬ、４：１）溶液に、鉄粉末（１．１８ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．８１ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１．２［Ｍ＋１］ ＋．
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）（メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．４０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−イソチオシアナートベンゾニトリル（０．２７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．４４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）（メチル）カルバメート（０．２５ｇ、４０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５４．１， ５５５．１［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３５５】
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）（メチル）カルバメート（０．２４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．１７ｇ、９０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５４．１， ４５５．１ ［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ４．３５−４．３６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．３０（ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．２９（ｍ， ２Ｈ）， ２．６６（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６９（ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．６０（ｍ， ２Ｈ）．
【０３５６】
実施例２９．９−（３−アミノブチル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５４】
2019517517.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カルバメート（０．４８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．９０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４６．０， ３４７．１［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．９０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（０．３８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．４５ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．２［Ｍ＋１］ ＋．
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（１０ｍＬ，４：１）溶液に、鉄粉末（０．５７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．４０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５３．６［Ｍ＋１］ ＋．
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．４０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．４３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（０．３０ｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５６．３， ５５７．２１［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３６０】
９−（３−アミノブチル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（０３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（３−アミノブチル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．２０ｇ、８１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６．２， ４５７．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ４．２６−４．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−３．３５（ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．５０（ｓ， ９Ｈ）， １．４２（ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３６１】
実施例３０．９−（３−アミノブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５５】
2019517517.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．５０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．４６ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カルバメート（１．４５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準方法で単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．９０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４６．４， ３４７．４［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．９０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及びシクロペンタナミン（０．４４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート０．６０ｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．１［Ｍ＋１］ ＋．
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（シクロペンチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．６０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（１０ｍＬ、４：１）溶液に、鉄粉末（０．８５ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．４０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５．６［Ｍ＋１］ ＋．
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−２−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．４２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（０．１２ｇ、１９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８．１， ５６９．１［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋．
【０３６５】
９−（３−アミノブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（３−アミノブチル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．０６ｇ、７８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８．２， ４６９．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．９０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２９（ｓ， １Ｈ）， ４．２６−４．２９（ｍ， ３Ｈ）， ３．０５−３．０６（ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．０９（ｍ， ３Ｈ）， １．９４−１．９５（ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．５６（ｍ， ２Ｈ）， １．３１（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３６６】
実施例３１．Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５６】
2019517517.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−メチルシクロペンタン−１−アミン（０．４０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９０ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋１］ ＋．
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール及び水（２０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋１］ ＋．
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９４， ５９５［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋
【０３６９】
Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了は、ＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．１８ｇ、８７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４．２， ４９５．２［Ｍ， Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ４．６２−４．６８（ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．５７（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−３．０３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．１５（ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．８２（ｍ， ６Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０３７０】
インビトロ抗マラリア活性
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍインビトロ［３Ｈ］−ヒポキサンチン原虫成長阻害アッセイ
【０３７１】
宿主赤血球の調製：原虫培養用のヒト赤血球は、血液をヘパリン処理チューブに吸い込み、ＲＰＭＩ１６４０培地中で数回洗浄して、血漿及び軟膜から赤血球を分離することにより調製した。分離は、血液をスイングアウトロータにて５００ｘｇで５分間遠心分離することによって達成した。白血球を含まない赤血球は、通常は５０％ヘマトクリットで保存した（すなわち、１容量の充填赤血球に対して１容量のマラリア培地、約５ｘ１０９細胞／ｍＬに相当する）。
【０３７２】
原虫培養条件：Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ無性血液期の原虫を３７℃で、ヘマトクリット  ３〜５％のマラリア培地中、低酸素環境で増殖させた（例えば、５％ＣＯ２、５％Ｏ２、及び９０％Ｎ２のカスタム混合物）。株は、便宜上、６〜２４ウェルの組織培養プレートにて、底に滅菌水を含んだプレートを備えて湿度を高め乾燥を最小限にしたモジュラーチャンバー（Ｂｉｌｌｕｐｓ−Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ、Ｄｅｌ  Ｍａｒ，ＣＡ，ｗｗｗ．ｂｒｉｎｃｕｂａｔｏｒ．ｃｏｍ）中で培養した。これらのチャンバーを低Ｏ２ガスで満たし、温度変動を最小限にするように設計されたインキュベータにて３７℃で維持した。原虫はまた、個々にガスを供給するフラスコで培養しても、別の方法として、キャップを通してガス交換を可能にしたフラスコに入れてもよい（この場合、インキュベータには連続して低Ｏ２ガス混合物を吹き込む必要がある）。原虫は通常、４８時間に３〜８倍増殖したため、原虫の培養が健全な成長にとって高すぎる原虫血（すなわち、寄生赤血球の割合）に達するのを避けるように注意を払った。最適成長は０．５〜４％の原虫血であった。原虫は、２〜５％の原虫血であるとき、及びほとんどがガメトサイトをほとんどまたは全く含まないリング期のときに最もアッセイに適していた。
【０３７３】
アッセイのための化合物の調製：プリン化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、−８０℃（または−２０℃）で保存した。アッセイ用に、化合物の連続希釈液（２倍またはカスタマイズされたもののいずれか）を低ヒポキサンチン培地（上記参照）で作成し、１ウェル当たり１００ｍＬで９６ウェルの培養プレートに加えた。化合物を３〜１２列（試験試料）に加え、１列及び２列は、化合物を含まない低ヒポキサンチン培地のウェルのために確保した。完了次第、プレートをそれぞれのモジュラーチャンバーに入れ、ガスを供給し、３７℃に置いた。これらのプレートは、原虫の添加前の３時間以内にセットした。
【０３７４】
アッセイ条件：原虫は、低ヒポキサンチン培地中０．６％〜０．９％の原虫血及び３．２％のヘマトクリットからなる２倍原液に希釈し、１００ｍＬを、化合物を含むまたは含まない（異なる濃度で存在する）１００ｍＬの低ヒポキサンチン培地をすでに含む１ウェル当たりに加えた。プレートをその後ガスを供給したモジュラーチャンバーにて、３７℃で４８時間インキュベートした。この後、各ウェルから１００ｍＬの培養上清を除去し、最終濃度７．５ｍＣｉ／ｍＬの［３Ｈ］−ヒポキサンチン（１ｍＣｉ／ｍＬ原液、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む１００ｍＬの低ヒポキサンチン培地で置換した。さらに２４時間後、これらプレートを−８０℃に少なくとも１時間置き、細胞を凍結させた。プレートをその後解凍し、細胞をガラス繊維フィルター（Ｗａｌｌａｃ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）上に採取した。フィルターを８０℃で３０分間乾燥させ、試料バッグ（Ｗａｌｌａｃ）に入れ、シンチレーション液（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ  Ａ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ）に浸漬した。放射線放射を１２０５  Ｂｅｔａｐｌａｔｅリーダー（Ｗａｌｌａｃ）にてカウントした。１分当たりの平均カウント（ｃｐｍ）は概して、２０，０００〜６０，０００の範囲であり、許容最低値は１０，０００であった。［３Ｈ］−ヒポキサンチン取り込みの低下率は、１００×（（化合物なしの試料の幾何平均ｃｐｍ）−（試験試料の平均ｃｐｍ））／（化合物なしの試料の幾何平均ｃｐｍ）に相当した。低下率を用いて成長阻害率を化合物濃度の関数としてプロットした。これら曲線の直線部分についての線形回帰分析によってＩＣ５０値を決定した（Ｄ．Ａ．Ｆｉｄｏｃｋ，  Ｐ．Ｊ．Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，  Ｓ．Ｌ．Ｃｒｏｆｔ，  Ｒ．Ｂｒｕｎ，  Ｓ．Ｎｗａｋａ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ２００４，  ３，  ５０９−５２０．）。
【０３７５】
アッセイデータ分析。アッセイデータは、Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒ．５ソフトウェアを用いて分析する。可変Ｓ字形用量反応曲線を、Ｘ軸を対数濃度及びＹ軸を％阻害にしてプロットする。
【０３７６】
活性の表
表１の化合物の各々を、これらマラリアアッセイの少なくとも１つで試験し、そこで活性を有することが見出され、式（Ｉ）のプリン化合物のすべてがそのアッセイにおいてＩＣ５０が１．２μＭ以下であり、いくつかの化合物はＩＣ５０が０．５〜１．２μＭ（活性レベルＡ）であり、いくつかはＩＣ５０が０．２μＭ〜０．５μＭ（活性レベルＢ）であり、いくつかはＩＣ５０が０．１μＭ〜０．２μＭ（活性レベルＣ）であり、いくつかはＩＣ５０が０．１μＭ未満（活性レベルＤ）であった。
【０３７７】
表１。
【表２】
2019517517.tif 000061
2019517517.tif 000062
2019517517.tif 000063
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2019517517.tif 000095
2019517517.tif 000096
【０３７８】
多くの参考文献が引用されており、それらの開示は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2019517517.tif 000099
2019517517.tif 000100
2019517517.tif 000101