(57)【要約】  本発明は、まず目的物である結晶形ＩＩの貧溶媒と、前記貧溶媒より沸点が低い良溶媒からなる溶媒を含む、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体の透明な溶液を得、そして密閉状態において系内の良溶媒及び水を蒸発により除去し、最後に、選択的に結晶形ＩＩの種結晶を加えるとともに、水と担体溶媒との混合物を補充し、撹拌晶析を行う、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法を開示する。本発明の方法によれば、結晶形ＩＩを製造でき、しかもプロセスが安定で制御可能であり、得られる結晶形ＩＩの製品は化学純度及び結晶形の純度が高く、流動性に優れ、また、大規模生産の要求を満足できる程度のプロセスの拡大も可能である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法であって、
前記結晶形ＩＩは、４．３°±０．２°、５．０°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有し、
前記製造方法は、
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体を含む透明な溶液であって、溶媒として、目的物である結晶形ＩＩの貧溶媒であり、且つ水と共沸可能な第１の溶媒と、目的物である結晶形ＩＩの良溶媒であり、且つ前記第１の溶媒よりも沸点が低い第２の溶媒とを含む透明な溶液を調製する第１工程と、
第１工程で得られた透明な溶液を密閉状態において減圧下で蒸発させるか、または窒素パージで蒸発させることにより、系から第２の溶媒及び水を除去する第２工程と、
第２工程を経た系を、水、第３の溶媒及び選択的に添加する結晶形ＩＩの種結晶と混合し、撹拌晶析、ろ過、洗浄、乾燥することで、前記結晶形ＩＩを得る第３工程とを含み、
前記第３の溶媒は、第１の溶媒と相互溶解可能で、水混和性を有し、且つ目的物である結晶形ＩＩの貧溶媒である
ことを特徴とする、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項２】
第３工程の実施形態は、第２工程を経た系に前記結晶形ＩＩの種結晶を加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させ、別途で水と第３の溶媒を混合した後、前記種結晶ベッドに加え、撹拌晶析、ろ過、洗浄、乾燥することで、目的物である結晶形ＩＩを得るものであることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第３工程において、種結晶の投入量は、目標の結晶形ＩＩの理論収量の５ｗｔ％〜１５ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
第３工程では、種結晶の投入量は、目標の結晶形ＩＩ理論収量の８ｗｔ％〜１２ｗｔ％であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
第３工程では、種結晶を前記第１の溶媒中に超音波分散させてから、第２工程を経た系に加えることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項６】
水と第３の溶媒との混合物を均一速度で前記種結晶ベッドに添加し、添加完了後、撹拌しながら２〜４ｈ熟成することを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項７】
第３工程の実施形態は、第２工程を経た系に水、第３の溶媒を加え、撹拌晶析、ろ過、洗浄、乾燥することで、目的物である結晶形ＩＩを得るものであることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
第３工程では、前記撹拌晶析時間は２〜４ｈであることを特徴とする、請求項１、２又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
第３工程では、水と第３の溶媒の体積比は１：１００〜２００であることを特徴とする、請求項１、２又は７に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記第１の溶媒は、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトンのうちのいずれか１つまたは複数種の組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記第２の溶媒は、メタノール、又は、エタノール、又は、これらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記第３の溶媒は、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、酢酸イソプロピル及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される１つまたは複数種の組み合わせことを特徴とする、請求項１又は１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
第１工程では、ＡＨＵ−３７７、バルサルタンと水酸化ナトリウムの仕込みモル比が１：１．００〜１．０５：２．９５〜３．０５となるように、ＡＨＵ−３７７及びバルサルタンを前記第１の溶媒に均一に分散させて分散液を得、水酸化ナトリウムを前記第２の溶媒に加えて水酸化ナトリウム溶液を得た後、前記分散液と水酸化ナトリウム溶液を混合することで、前記透明な溶液を得るか、または、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体を前記第１の溶媒及び第２の溶媒からなる混合溶媒に溶解させることで、前記透明な溶液を得ることを特徴とする、請求項１、２又は７に記載の製造方法。
【請求項１４】
第１工程では、ＡＨＵ−３７７、バルサルタンと水酸化ナトリウムの仕込みモル比が１：０．９５〜１：２．９５〜３となるように、ＡＨＵ−３７７及びバルサルタンを前記第１の溶媒に均一に分散させて分散液を得、水酸化ナトリウムを前記第２の溶媒に加えて水酸化ナトリウム溶液を得た後、前記分散液と水酸化ナトリウム溶液を混合することで、前記透明な溶液を得ることを特徴とする、請求項１、２又は７に記載の製造方法。
【請求項１５】
第２工程において、前記減圧蒸発の温度を５０℃以下とすることを特徴とする、請求項１、２又は７に記載の製造方法。
【請求項１６】
第２工程において、系内の第２の溶媒及び水の含有量がいずれも０．１ｗｔ％未満となるまで減圧蒸発を行うことを特徴とする、請求項１、２又は７に記載の製造方法。
【請求項１７】
第２工程より後、第３工程より前に、系に第１の溶媒を補充することを特徴とする、請求項１、２又は７に記載の製造方法。
【請求項１８】
第３工程では、水と第３の溶媒を混合した後、混合物を、第２工程を経た系に加えて、撹拌晶析させるか、または、第２工程を経た系に種結晶を投入してから、水と第３の溶媒との混合物を加えることを特徴とする、請求項１に記載のＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項１９】
前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）はさらに、１０．９°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２０】
前記結晶形ＩＩはさらに、５．８°±０．２°、５．５°±０．２°、１８．９°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．５°±０．２°及び２０．１°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１又は１９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全（ＨＦ）は、心臓が身体に供給するための十分な血液を拍出できなくなり、呼吸困難や疲労などの一連の症状を引き起こし、患者の生活の質に重大な影響を及ぼす衰弱性の致命的な疾患である。
【０００３】
ＬＣＺ６９６は、ノバルティスによって開発された心不全治療薬であり、一般名がＶａｌｓａｒｔａｎ／Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌで、商品名がＥｎｔｒｅｓｔｏ、ＬＣＺ−６９６Ａ、ＨＹ−１８２０４Ａ、Ｖａｌｓａｒｔａｎ／ＡＨＵ−３７７であり、ＣＡＳ登録番号が９３６６２３−９０−４［Ｖａｌｓａｒｔａｎ（１３７８６２−５３−４）、Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ（１４９７０９−６２−６）］である。ＬＣＺ６９６は、二作用性のアンジオテンシン受容体／エンケファリナーゼ阻害剤であり、ユニークな作用モードを有し、不健全な心臓の緊張を軽減できると考えられる。ＬＣＺ６９６は、心不全に対する身体の自然防御を強化するとともに、ナトリウム利尿ペプチド及び他の内因性血管作用ペプチドのレベルを高め、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）を阻害することができる。ＬＣＺ６９６は、ノバルティスの高血圧薬ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ、一般名：バルサルタン）と実験薬ＡＨＵ−３７７を組み合わせたものである。ＡＨＵ−３７７は、血圧を下げる役割を果たす２つのペプチドを脅威する作用機序を遮断できる。Ｄｉｏｖａｎは、血管拡張を改善し、ナトリウムと水を排出するように身体を刺激することができる。心臓血管薬の安全性のハードルは非常に高いが、ＬＣＺ６９６は従来の薬よりも高い安全性を示している。
【０００４】
ＬＣＺ６９６は、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物で、具体的には、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩ヘミペンタ水和物の結晶形態であり、ノバルティスが所有する中国特許ＺＬ２００６８０００１７３３．０においてその構造、結晶形及び製造方法並びに作用効果の詳細な記載がある。ＬＣＺ６９６の簡略化された構造式は下記のとおりである。
【０００５】
【化１】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、本発明では結晶形ＩＩと命名するＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の新たな結晶形態を取得できる、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
上述した目的を達成するために、本発明は以下の手段を採用する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法であって、前記結晶形ＩＩは４．３°±０．２°、５．０°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有し、前記製造方法は、
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体を含む透明な溶液であって、溶媒として、目的物である結晶形ＩＩの貧溶媒であり、水と共沸可能な第１の溶媒と、目的物である結晶形ＩＩの良溶媒であり、前記第１の溶媒よりも沸点が低い第２の溶媒とを含む透明な溶液を調製する第１工程と、
第１工程で得られた透明な溶液を密閉状態において減圧下で蒸発させるか、または窒素パージで蒸発させることにより、系から第２の溶媒及び水を除去する第２工程と、
第２工程を経た系を、水、第３の溶媒及び選択的に添加する結晶形ＩＩの種結晶と混合し、撹拌晶析、ろ過、洗浄、乾燥することで、前記結晶形ＩＩを得る第３工程とを含み、
前記第３の溶媒は、第１の溶媒と相互溶解可能で、水混和性を有し、目的物である結晶形ＩＩの貧溶媒である、
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法である。
【０００９】
本発明において、上記「良溶媒」とは、結晶形ＩＩに高溶解性又は可溶性の溶媒を指す。上記「貧溶媒」とは、結晶形ＩＩに不溶性または僅かに可溶性の溶媒を指す。本発明における「相互溶解」とは、２種類の溶媒が任意の割合で溶解できることを意味する。本発明における「第３の溶媒は水混和性を有する」とは、水が第３の溶媒において、ある程度の溶解性を有し、第３の溶媒と融合可能であることを意味し、好ましくは第３の溶媒における水の質量含有率は＞０．５％である（すなわち、１００ｇの第３の溶媒は少なくとも０．５ｇの水と融合できる）。
【００１０】
本発明の好ましい形態において、第３工程では、水と第３の溶媒を混合してから、混合物を、第２工程を経た系に加えて、撹拌晶析させる。
【００１１】
本発明の別の好ましい形態において、第３工程では、第２工程を経た系に種結晶を加えてから、水と第３の溶媒との混合物を加える。
【００１２】
本発明の一形態において、第３工程の実施形態は、第２工程を経た系に結晶形ＩＩの種結晶を加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させ、別途で水と第３の溶媒を混合した後、種結晶ベッドに加え、撹拌晶析、ろ過、洗浄、乾燥することで、目的物である結晶形ＩＩを得るものである。
【００１３】
好ましくは、第３工程では、種結晶を第１の溶媒中に超音波分散させてから、第２工程を経た系に加える。
【００１４】
好ましくは、水と第３の溶媒との混合物を均一速度で前記種結晶ベッドに添加し、添加完了後、撹拌しながら２〜４ｈ熟成する。
【００１５】
本発明の別の形態において、第３工程の実施形態は、第２工程を経た系に水、第３の溶媒を加え、撹拌晶析、ろ過、洗浄、乾燥することで、目的物である結晶形ＩＩを得るものである。
【００１６】
さらに、上記第３工程では、水と第３の溶媒の体積比は１：１００〜２００である。
【００１７】
さらに、第３工程では、好ましくは例えば酢酸エチルなどの第３の溶媒を用いて洗浄する。乾燥については、４０℃以下の温度において真空乾燥を行うのが好ましい。
【００１８】
本発明では、上述のとおり、種結晶添加又は種結晶非添加のいずれによっても結晶形ＩＩを得ることができる。中でも、前者の種結晶添加の形態のほうが好ましい。前者の形態において、種結晶の投入は誘導効果を発揮するため、種結晶非添加の形態に比べて、得られる結晶は粒度がより大きく、凝集しにくく、粉末の流動性が良好である。さらに、本発明者らは研究を通じて、種結晶の適切な投入量とすることによって、より完全な粒子形状及びより均一な粒度を有し、流動性がより良く、よりろ過しやすい目的物が得られることを見出した。上記種結晶の適切な投入量は、目標の結晶形ＩＩ理論収量の５ｗｔ％以上、好ましくは５％〜１５％、より好ましくは６％〜１５％、さらに好ましくは８％〜１２％、特に好ましくは９％〜１１％、最も好ましくは１０％である。上記種結晶としては、他の方法（後述の実施例で説明する。）により得られた結晶形ＩＩの種結晶を使用してもよく、本発明のプロセスにより得られたものを繰り返して使用してもよい。
【００１９】
本発明において、第１の溶媒として、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトンなどのうちのいずれか１つまたは複数種の組み合わせが挙げられる。第２の溶媒として、例えば、メタノール、エタノールなどのうちのいずれか１つまたは複数種の組み合わせが挙げられる。第３の溶媒として、例えば、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、酢酸イソプロピル、およびメチルイソブチルケトンなどのうちのいずれか１つまたは複数種の組み合わせが挙げられる。本発明の好ましい具体的な形態において、第１の溶媒はトルエン、またはトルエンとキシレン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトンのうちの１つ以上との組み合わせであり、第２の溶媒はメタノールまたはエタノール、またはこれらの組み合わせであり、第３の溶媒は、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、酢酸イソプロピル及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される１つまたは複数種の組み合わせである。
【００２０】
本発明において、第１の溶媒はトルエンであるのが最も好ましい。本発明における第１の溶媒への基本的な要求を満足するほか、トルエンは他の溶媒よりも、より純粋で、より良い流動性を有する結晶形ＩＩを安定して取得する上で有利である。
【００２１】
本発明において、メタノールよりも、より高い化学純度を有する結晶形ＩＩが得られるため、第２の溶媒はエタノールであるのがより好ましい。
【００２２】
本発明において、第１の溶媒と第２の溶媒の体積比は、好ましくは１：０．０２〜０．２、より好ましくは１：０．０５〜０．１５である。
【００２３】
本発明の一形態において、第１工程では、ＡＨＵ−３７７及びバルサルタンを第１の溶媒に均一に分散させて分散液を得、水酸化ナトリウムを第２の溶媒に加えて水酸化ナトリウム溶液を得た後、分散液と水酸化ナトリウム溶液を混合することで、透明な溶液が得られる。通常、水酸化ナトリウム溶液の質量濃度が５ｗｔ％〜３０ｗｔ％、好ましくは１０ｗｔ％〜２０ｗｔ％となるように制御する。
【００２４】
一実施形態において、上記透明な溶液の調製時に、ＡＨＵ−３７７、バルサルタン及び水酸化ナトリウムの仕込みモル比は１．００〜１．０５：１：２．９５〜３である。より好ましい別の実施形態において、上記透明な溶液の調製時に、ＡＨＵ−３７７、バルサルタン及び水酸化ナトリウムの仕込みモル比は１：０．９５〜１：２．９５〜３である。
【００２５】
本発明の別の形態において、第１工程では、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体を、第１の溶媒と第２の溶媒からなる混合溶媒に溶解させることで、上記透明な溶液が得られる。ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体については特に要求はなく、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の水素結合により形成される複合体であってもよく（結晶形を問わず）、ＡＨＵ−３７７の遊離酸又はそのナトリウム塩、及びバルサルタンの遊離酸又はそのナトリウム塩であってもよく、ＡＨＵ−３７７、バルサルタン、ナトリウムイオンの割合が約１：１：３となることを満足すればよい。
【００２６】
好ましくは、透明な溶液の調製において、必要に応じて、溶液をろ過する。
【００２７】
好ましくは、第２工程において、上記減圧蒸発の温度を５０℃以下に制御する。
【００２８】
本発明において、第２工程では、第２の溶媒及び水をできるだけ全部除去すればよいが、これは結晶形ＩＩを得るための必須条件ではない。一般に、系内の第２の溶媒及び水の量がいずれも０．１ｗｔ％未満となるまで蒸発させればよい。実際には、減圧蒸発により系内の第２の溶媒及び水の量を数ｐｐｍ〜数十ｐｐｍまで削減できる。
【００２９】
本発明において、第２工程では、蒸発後、第１の溶媒の体積は初期体積より少なくなったので、好ましくは蒸発後（すなわち第２工程より後、第３工程より前）に第１の溶媒を補充する。好ましくは、第１の溶媒を、体積が蒸発前の初期体積の０．５〜１．５倍、より好ましくは０．７〜１．２倍となるように補充する。一実施形態において、蒸発前の初期体積となるように第１の溶媒を補充する。
【００３０】
さらに、本発明の方法により得られる前記結晶形ＩＩは上記特徴ピークの他、さらに１０．９°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有する。
【００３１】
さらに、前記結晶形ＩＩはまた、５．８°±０．２°、５．５°±０．２°、１８．９°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．５°±０．２°及び２０．１°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有してもよい。
【００３２】
本発明の具体的な一形態において、結晶形ＩＩは、４．３°±０．２°、５．０°±０．２°、１２．８°±０．２°、１０．９°±０．２°、１４．６±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３３】
本発明の別の具体的な形態において、結晶形ＩＩは、４．３°±０．２°、５．０°±０．２°、１２．８°±０．２°、１０．９°±０．２°、１４．６±０．２°、１８．９±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３４】
本発明の別の具体的な形態において、結晶形ＩＩは、４．３°±０．２°、５．０°±０．２°、１２．８°±０．２°、１０．９°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．９°±０．２°、５．５°±０．２°、５．８°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．１°±０．２°の２θ値のすべてに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３５】
本発明の別の具体的な形態において、結晶形ＩＩは水和物である。
【００３６】
具体的な一実施例において、結晶形ＩＩは図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００３７】
本発明の結晶形ＩＩに関する他の特徴は下記のとおりである。
【００３８】
１．複数のバッチで得られた結晶形ＩＩの製品を分析（ＴＧＡ）した結果、結晶形ＩＩは水和物であり、水の質量含有率は５．０％〜１０．０％の間にあり、多くは５．５〜９．５％の範囲内、より多くは５．５〜８．５％の範囲内、最も多くは６．０〜７．０％の間にあることが分かった。
【００３９】
２．結晶形ＩＩ（２層の低密度ポリエチレン袋及び１層のアルミニウム箔複合フィルム袋により包装された状態）は、４０℃、７５％ＲＨの条件下で１ヵ月保管しても安定で変わりがない。結晶形ＩＩを含む錠剤（高密度ポリエチレン瓶に入れた状態）は、２５℃、６０％ＲＨの条件下で３ヵ月保管しても結晶形が安定で変わりがなく、４０℃、７５％ＲＨの条件下で１ヵ月保管しても結晶形が安定で変わりがない。
【００４０】
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の高さなどの実験的要素のために、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンは、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００４１】
「結晶形」及び「結晶多形」並びにその他の関連用語は、本発明において、固体化合物が結晶構造では特定の結晶状態で存在することを意味する。結晶多形の物理化学的性質の相違は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、溶解速度などに反映される。極端な場合には、溶解度または溶解速度の相違は、薬物の有効性低下、ひいては毒性をもたらす可能性がある。
【００４２】
なお、本発明における数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲自体に限定して理解されるべきではない。具体的な技術的環境によって、本発明の趣旨及び目的を逸脱しない範囲内で、具体的な数値付近に若干の変動があってもよいことは、当業者には理解できる。本発明において、当業者が予測できる変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【００４３】
上述した手段の実施によって、本発明は従来の技術に比べて下記の利点を有する。
【００４４】
本発明に記載の結晶形ＩＩは、従来の結晶形とは異なり、粉末の流動性がより優れるというメリットを有するが、一般の結晶化方針及び方法（例えば降温、貧溶媒添加、造塩反応による結晶化等）によってはなかなか取得できないものである。本発明の方法によれば、結晶形ＩＩを製造できるだけでなく、プロセスが安定で制御可能であり、得られる結晶形ＩＩの製品は化学純度及び結晶形の純度が高く、流動性に優れ、また、大規模生産の要求を満足できる程度のプロセスの拡大も可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は実施例１で得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は実施例１で得られた結晶形ＩＩのＴＧＡパターンである。
【図３】図３は実施例３で得られた結晶形ＩＩの光学顕微鏡写真である。
【図４】図４は実施例４で得られた結晶形ＩＩの光学顕微鏡写真である。
【図５】図５は実施例５で得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は実施例５で得られた結晶形ＩＩの光学顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
従来の結晶化方針としては通常、降温、蒸発、貧溶媒添加、反応結晶化等が挙げられるが、従来の降温、蒸発及び貧溶媒添加等の結晶化方法では、結晶形ＩＩがなかなか得られない。特定の条件下の自然揮発では、結晶形ＩＩが得られる可能性はあるが、このような自然揮発法は実験室の小規模の作製にしか適用できない。また、開放揮発法は空気湿度の影響で制限されるものであり、湿度の異なる環境下で安定して製造できることは保証されない。さらに、使用するトルエンやメタノールなどの多くの溶媒は、開放状態で自然揮発すると、空気環境を深刻に汚染する可能性がある。これらの問題のため、開放揮発法によって結晶形ＩＩが得られるとしても、この方法ではプロセスの拡大は困難であり、大規模生産の要求は満足できない。
【００４７】
本発明は新たな方針に基づいて、「給水反応結晶化」の手段を独創的に採用し、「結晶水がＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶（いずれの結晶形）を形成するための必須条件である」という特徴をうまく利用して、良溶媒の非存在下で結晶化させることにより、目的である結晶形ＩＩがプロセス全体において安定して形成されることを確保する。
【００４８】
本発明の製造方法において、第１の溶媒、第２の溶媒及び第３の溶媒の選択は非常に重要である。詳細は以下のとおりである。
【００４９】
第１の溶媒は、１）系内の第２の溶媒を蒸発により除去することができるように、沸点が第２の溶媒より高いこと、２）系内の水を蒸発により除去することができるように、水と共沸すること、３）目的物である結晶形ＩＩがこの溶媒中において動力学的に安定し、結晶形転移が発生しにくいこと、という３つの重要な特徴を備える必要がある。第１の溶媒の代表例はトルエンである。
【００５０】
第２の溶媒は、１）目的物である結晶形ＩＩに対して高い溶解度を有すること、２）沸点が第１の溶媒より低く、両者の混合系から減圧蒸発により除去しやすいこと、という２つの重要な特徴を備える必要がある。第１の溶媒がトルエンである場合、適切な第２の溶媒としては、メタノール又はエタノール又はこれらの混合物を使用できる。
【００５１】
第３の溶媒は、１）結晶形ＩＩがこの溶媒中において動力学的に安定し、結晶形転移が発生しにくいように、結晶形ＩＩの貧溶媒であること、２）水と完全に又は部分的に混合できること、３）第１の溶媒（例えばトルエン）と相互溶解可能であること、という３つの重要な特徴を備える必要がある。例えば第１の溶媒がトルエンである場合など、水と第１の溶媒は相互溶解しない可能性があるため、プロセスにおいて純水を滴下する形態で給水するのが好適ではない。ここで、第３の溶媒は給水のための担体溶媒として機能するものである。第１の溶媒がトルエンである場合、適切な第３の溶媒として、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、酢酸イソプロピル及びメチルイソブチルケトンのうちのいずれか１つ又は複数種の組み合わせを使用できる。
【００５２】
また、本発明を実現するための重要な一環として、減圧蒸発により第２の溶媒及び水が確実に除去されるように制御する必要がある。これは、その後の給水結晶化において結晶形ＩＩに結晶転移が発生しないことを確保するためのキーポイントである。
【００５３】
本発明において、種結晶の添加量の選択も比較的重要である。結晶形ＩＩの形成には影響を及ぼさないが、添加量は結晶形ＩＩの粒子形態及び粒度に影響を与えるため、その流動性及びろ過性に影響を及ぼす。本発明者らは鋭意検討した結果、種結晶の添加量の最も好ましい範囲が８％〜１２％であることを見出した。この範囲にすることにより、粒子形態が非常に健全で、均一な粒度を有し、流動性が良く、特にろ過しやすい製品が得られる。一方、種結晶添加量の割合が５％である場合、結晶形ＩＩは安定して形成されるが、製品の微粒子が大幅に増加し、ろ過時にメッシュが閉塞しやすく、効率が影響され、製品の流動性も悪くなる。
【００５４】
以下、本発明を具体的な実施例により更に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。下記実施例において、かかる実験方法は通常、一般的な条件またはメーカーの推奨条件で実施する。温度数値の前に記載の「約」という用語は、この温度値付近で、通常±２℃を意味する。例えば、「約５０℃」は、４８〜５２℃の範囲を含む。含有量を表す「％」は、特に説明がない限り、質量％を意味する。
【００５５】
未記載の実験条件は一般的な条件である。
【００５６】
本発明において使用する略語の意味は下記のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＴＧＡ：熱重量分析
【００５７】
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により取得する。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１  強度比：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００５８】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ  Ｑ５０００により取得する。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
【００５９】
以下の実施例において、結晶形ＩＩの種結晶は下記工程により取得できる。
【００６０】
１ｇのＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体を、１ｍＬのメタノールと１０ｍＬのトルエンからなる混合溶媒に溶解させ、不溶性不純物をろ過により除去して透明な溶液を得る。大量の白色固体が析出するまで、上記溶液を室温下において開放状態で撹拌しながら自然に揮発させる（環境温度２１．１℃；環境相対湿度３５．２％）。析出物をろ過し、乾燥状態になるまで４０℃で真空乾燥させる。
【００６１】
実施例１
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法は下記の工程を含む。
【００６２】
（第１工程）２１．２５ｇのＡＨＵ−３７７及び２３．２０ｇのバルサルタンを量り取って１Ｌのトルエンを加えた後、撹拌して均一に分散させることで、分散液を得る。４５．５６ｇの質量濃度１３．５％の水酸化ナトリウムメタノール溶液を量り取って分散液に約１ｈで滴下し、滴下完了後、系の溶液が透明になり（仕込みモル比ＡＨＵ−３７７：バルサルタン：水酸化ナトリウム＝１：１．０２：３）、潜在的な不溶性不純物をろ過により除去することで、透明な溶液を得た。（[備考]第１工程は、ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の複合体（結晶形は限定されない）５０ｇを直接、５０ｍＬのメタノールと１Ｌのトルエンからなる混合溶媒に溶解させることによって実施してもよい）。
【００６３】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を密閉状態において、温度５０℃で減圧蒸発させ、約３００ｍＬの溶媒が蒸発すると、蒸発を停止し、蒸発前の初期体積となるように同じ体積のトルエンを補充した（このとき、溶液中のメタノール及び水の含有量はいずれも０．１％以下である）。
【００６４】
（第３工程ａ）５．０ｇの結晶形ＩＩの種結晶を量り取って（添加量が目標の結晶形理論収量の１０％である）、５０ｍＬのトルエン中に超音波分散させた後、第２工程の溶液に加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させた。
【００６５】
（第３工程ｂ）３．３３ｍＬの水と５００ｍＬの酢酸エチルを均一に混合した後、均一速度で上記種結晶ベッドに１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら２ｈ熟成し、ろ過して酢酸エチルでケーキを洗浄し、最後に４０℃の温度で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【００６６】
結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【００６７】
結晶形ＩＩのＴＧＡパターンを図２に示し、１５０℃に加熱した際の重量損失率は約６．６８％である。
【００６８】
実施例２
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法は下記の工程を含む。
【００６９】
（第１工程）４．２５ｇのＡＨＵ−３７７及び４．６４ｇのバルサルタンを量り取って、２００ｍＬのトルエンを加えた後、撹拌して均一に分散させることで、分散液を得た。８．９７ｇの質量濃度１３．７％の水酸化ナトリウムメタノール溶液を量り取って分散液に滴下することで、透明な溶液を得た。
【００７０】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を室温で窒素パージすることにより溶媒を蒸発させ、約７５ｍＬの溶媒が蒸発すると、蒸発を停止し、蒸発前の初期体積となるように同じ体積のトルエンを補充した（このとき、溶液中のメタノール及び水の含有量はいずれも０．１％以下とした）。
【００７１】
（第３工程ａ）１．０ｇの結晶形ＩＩの種結晶を量り取って（添加量が目標の結晶形理論収量の１０％である）、１０ｍＬのトルエン中に超音波分散させた後、第２工程の溶液に加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させた。
【００７２】
（第３工程ｂ）６６５μＬの水と１００ｍＬの酢酸エチルを均一に混合した後、均一速度で上記種結晶ベッドに１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら３ｈ熟成し、窒素雰囲気下でろ過し、４０℃で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【００７３】
実施例３
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法は下記の工程を含む。
【００７４】
（第１工程）０．２１７ｇのＡＨＵ−３７７及び０．２３３ｇのバルサルタンを量り取って、１０ｍＬのトルエンを加えた後、撹拌して均一に分散させることで、分散液を得た。０．４５９ｇの質量濃度１３．６８％の水酸化ナトリウムメタノール溶液を量り取って分散液に滴下し、滴下完了後、系の溶液が透明になった。
【００７５】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を室温で窒素パージすることにより溶媒を蒸発させ、約４ｍＬの溶媒が蒸発すると、蒸発を停止し、蒸発前の初期体積となるように同じ体積のトルエンを補充した（このとき、溶液中のメタノール及び水の含有量はいずれも０．１％以下とした）。
【００７６】
（第３工程ａ）５０．６ｍｇの結晶形ＩＩの種結晶を量り取って（添加量が目標の結晶形理論収量の１０％である）、５００μＬのトルエン中に超音波分散させた後、第２工程の溶液に加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させた。
【００７７】
（第３工程ｂ）３３μＬの水と５ｍＬの酢酸エチルを均一に混合した後、均一速度で上記種結晶ベッドに１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら４ｈ熟成し、ろ過して４０℃で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【００７８】
実施例４
本実施例は、種結晶の添加量を５％とした以外は、実施例３と同様に行った。
【００７９】
実施例３及び実施例４で得られた結晶形ＩＩの粒子を顕微鏡で観察した結果をそれぞれ図３及び図４に示す。図３と図４の比較によれば、種結晶の量を１０％とした場合には、最終製品は粒子形態が非常に健全で、均一な粒度を有し、流動性が良く、特にろ過しやすいのに対して、種結晶の量を５％とした場合には、結晶形ＩＩは安定して製造できるが、製品の微粒子が大幅に増加し、ろ過時にメッシュが閉塞しやすく、効率が影響され、製品の流動性も比較的悪くなる。
【００８０】
実施例５
本実施例は、種結晶を添加しない以外は、実施例３と同様に行った。
【００８１】
本実施例の詳細な工程は下記のとおりである。
（第１工程）０．２１７ｇのＡＨＵ−３７７及び０．２３３ｇのバルサルタンを量り取って、１０ｍＬのトルエンを加えた後、撹拌して均一に分散させることで、分散液を得た。０．４５９ｇの質量濃度１３．６８％の水酸化ナトリウムメタノール溶液を量り取って分散液に滴下し、滴下完了後、系の溶液が透明になった。
【００８２】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を室温で窒素パージすることにより溶媒を蒸発させ、約４ｍＬの溶媒が蒸発すると、蒸発を停止し、蒸発前の初期体積となるように同じ体積のトルエンを補充した（このとき、溶液中のメタノール及び水の含有量はいずれも０．１％以下とした）。
【００８３】
（第３工程）３３μＬの水と５ｍＬの酢酸エチルを均一に混合した後、第２工程を経た系に１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら４ｈ熟成し、ろ過して４０℃で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【００８４】
本実施例で得られた製品は、実施例３の製品と同様の結晶形ＩＩを有するものであり、そのＸＲＰＤパターンを図５に示し、偏光顕微鏡写真を図６に示す。
【００８５】
実施例６
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法は下記の工程を含む。
【００８６】
（第１工程）２１．７７ｇのＡＨＵ−３７７及び２２．７０ｇのバルサルタンを量り取って、１Ｌのトルエンを加えた後、撹拌して均一に分散させることで、分散液を得、当該初期体積を記録した。１２８．８９ｇの質量濃度４．８１４％の水酸化ナトリウムエタノール溶液を量り取って分散液に滴下することで、透明な溶液を得た。
【００８７】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を５０℃で減圧濃縮させ、約５００〜６００ｍＬの溶媒が蒸発すると、濃縮を停止し、２０℃まで降温させ、第１工程の初期体積となるように４５０ｍＬのトルエンを補充した。
【００８８】
（第３工程ａ）５．０１ｇの結晶形ＩＩの種結晶を量り取って（添加量は目的物の１０％である）、５０ｍＬのトルエン中に超音波分散させた後、第２工程の溶液に加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させた。
【００８９】
（第３工程ｂ）３．３ｍＬの水と５００ｍＬの酢酸エチルを均一に混合した後、均一速度で上記種結晶ベッドに１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら２ｈ熟成し、ろ過して１５０ｍＬの酢酸エチルでリンスし、３０℃で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【００９０】
実施例７
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法は下記の工程を含む。
【００９１】
（第１工程）１７７．６２ｇのＡＨＵ−３７７及び１８１．６２ｇのバルサルタンを量り取って、４Ｌのトルエンを加えた後、撹拌して均一に分散させることで、分散液を得た。４９．６４ｇの水酸化ナトリウムを量り取って１．２Ｌのエタノールに溶解させて溶液とし、この水酸化ナトリウムのエタノール溶液を分散液に滴下して反応させることで、透明な溶液を得た。溶液を２０Ｌのジャケット式リアクターに移し、４Ｌのトルエンを加えて希釈した（トルエンは合計で８Ｌとなった）。
【００９２】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を５０℃で減圧濃縮させ、残りの体積が約５Ｌとなると、濃縮を停止し、２０℃まで降温させ、合計溶液体積が約８Ｌとなるように３Ｌのトルエンを補充した。
【００９３】
（第３工程ａ）４０．０ｇの結晶形ＩＩの種結晶を量り取って（添加量は目的物の１０％である）、４００ｍＬのトルエン中に超音波分散させた後、第２工程の溶液に加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させた。
【００９４】
（第３工程ｂ）２６．４ｇの水と４Ｌの酢酸エチルを均一に混合した後、均一速度で上記種結晶ベッドに１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら１．５ｈ熟成し、ろ過して１．５Ｌの酢酸エチルでシャワー洗浄し、３０℃で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【００９５】
実施例８
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法は下記の工程を含む。
【００９６】
（第１工程）１７８ｇのＡＨＵ−３７７及び１８１ｇのバルサルタンを量り取って、２０Ｌのジャケット式リアクター内に４Ｌのトルエンで撹拌して分散させ、４９．６４ｇの水酸化ナトリウムを量り取って１．２Ｌのエタノールに溶解させて溶液とし、当該水酸化ナトリウムのエタノール溶液をリアクターに滴下し、反応させて透明な溶液を得た。４Ｌのトルエンを補充して希釈した（トルエンは合計で８Ｌとなった）。
【００９７】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を５０℃で減圧濃縮させ、残りの体積が約５Ｌとなると、濃縮を停止し、２０℃まで降温させ、合計溶液体積が約８．５Ｌとなるように３．５Ｌのトルエンを補充した。
【００９８】
（第３工程ａ）４０．１ｇの結晶形ＩＩの種結晶を量り取って（添加量は目的物の１０％である）、４００ｍＬのトルエン中に超音波分散させた後、第２工程の溶液に加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させた。
【００９９】
（第３工程ｂ）２６．４ｇの水と４Ｌの酢酸エチルを均一に混合した後、均一速度で上記種結晶ベッドに１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら３．５ｈ熟成し、ろ過して１．５Ｌの酢酸エチルでリンスし、３０℃で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【０１００】
結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折データを表１に示す。
【表１】
2019503999.tif 000004
【０１０１】
実施例９
ＡＨＵ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ＩＩの製造方法は下記の工程を含む。
【０１０２】
（第１工程）２２１．３ｇのＡＨＵ−３７７及び２２５．２ｇのバルサルタンを量り取って、１０Ｌの反応瓶内に３Ｌのトルエンで撹拌して分散させ、６２ｇの水酸化ナトリウムを量り取って１．５Ｌのエタノールに溶解させて溶液とし、当該水酸化ナトリウムのエタノール溶液を上記反応瓶に滴下し、反応させて溶液を得た（仕込みモル比ＡＨＵ−３７７：バルサルタン：水酸化ナトリウム＝１．０４：１：３）。存在し得る不溶性不純物が確実に除去されるように、当該溶液を予備ろ過した。ろ液を２０Ｌのジャケット式リアクターに移し、１０Ｌのトルエンを補充して希釈した。
【０１０３】
（第２工程）第１工程で得られた透明な溶液を５０℃で減圧濃縮させ、残りの体積が約７Ｌとなると、濃縮を停止し、合計溶液体積が約１０Ｌとなるように３Ｌのトルエンを補充し、室温（〜２０℃）まで降温させた。
【０１０４】
（第３工程ａ）５０ｇの結晶形ＩＩの種結晶を量り取って（添加量は目的物の１０％である）、５００ｍＬのトルエン中に１ｍｉｎ超音波分散させた後、第２工程の溶液に加え、撹拌して種結晶を分散させることで種結晶ベッドを形成させた。
【０１０５】
（第３工程ｂ）３２ｇの水と５Ｌの酢酸エチルを均一に混合した後、均一速度で上記種結晶ベッドに１ｈで滴下し、滴下完了後、系を撹拌しながら３ｈ熟成し、ろ過して２Ｌの酢酸エチルでリンスし、３０℃で真空乾燥させることで、目的物である結晶形ＩＩを得た。
【０１０６】
本発明の方法及び条件に従って得られた７バッチの結晶形ＩＩに対して、ＸＲＰＤ及びＴＧＡ試験を行った結果、いずれも結晶形ＩＩであり、重量損失率の昇順で並べると、５．６０％；６．１８％；６．６８％；６．６８％；８．０６％；９．４８％；９．６８％であった。
【０１０７】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
2019503999.tif 000005
【図２】
2019503999.tif 000006
【図３】
2019503999.tif 000007
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2019503999.tif 000011
2019503999.tif 000012
2019503999.tif 000013
2019503999.tif 000014