(57)【要約】  本願は、高カルシウム尿症を治療又は予防し、それにより腎結石症のリスクを減らし、尿中の化学と組成を正常化する方法、組成物及び製剤を開示する。本発明の方法は、ビタミンＫ２を含有する医薬組成物又は栄養組成物の投与を含み、好ましくはカルシウムを含まず、任意に、クエン酸塩、酸化マグネシウム、重炭酸塩及びビタミンＢ６からなる群から選択される１種以上の治療用量と併用して投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に有効量のビタミンＫ２を投与することを含む、哺乳動物の高カルシウム尿症の治療方法。
【請求項２】
有効量のＭＫ４が哺乳動物に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量のＭＫ７が哺乳動物に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ビタミンＫ１が哺乳動物に同時投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ビタミンＫが、１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩と併用して哺乳動物に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
有効量のビタミンＫ１が、１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩と併用して投与されることを含む、哺乳動物の高カルシウム尿症の治療方法。
【請求項７】
哺乳動物が高カルシウム尿症に罹患していると同定される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
２４時間ごとの尿中に２００ｍｇを超えるカルシウムを排出するヒトを選択することをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物の尿中のカルシウム排出を測定することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ビタミンＫが経口剤形態で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
投与されたビタミンＫが単離されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
対象が抗凝固療法を受けておらず、かつ、骨粗しょう症又は新生物に罹患していない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
対象が抗凝固療法を受けておらず、かつ、骨粗しょう症又は新生物に、罹患している又は罹患する疑いがあると同定されていない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物のカルシウム腎結石症の治療方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に有効量のビタミンＫを投与することを含む、方法。
【請求項１５】
有効量のＭＫ４が哺乳動物に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
有効量のＭＫ７が哺乳動物に投与される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
有効量のビタミンＫ１が哺乳動物に投与される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ビタミンＫ１が、１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩と併用して対象に投与される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物が、１又はそれ以上の高カルシウム尿症、高尿酸尿症、高シュウ酸尿症、低クエン酸尿症、又は低マグネシウム尿症に罹患していると同定されている、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
２４時間ごとの尿中に２００ｍｇを超えるカルシウムを排泄するヒトを選択することをさらに含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
尿中のカルシウム排出を測定することをさらに含む、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ビタミンＫが経口剤形態で投与される、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
投与されたビタミンＫ２が単離されている、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
対象が抗凝固療法を受けておらず、かつ、骨粗しょう症又は新生物に罹患していない、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
対象が抗凝固療法を受けておらず、かつ、骨粗しょう症又は新生物に、罹患している又は罹患する疑いがあると同定されていない、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
対象が９９ｍｇを超えるカリウムを含む経口剤形態でビタミンＫを投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
対象が１）ビタミンＫ及び２）９９ｍｇを超えるカリウムを含む、錠剤又はカプセル剤を投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
１回当たり９９ｍｇを超えるクエン酸カリウムが対象に投与される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
有効量のビタミンＫ、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、及びビタミンＢ６を含む治療用組成物。
【請求項３１】
組成物が少なくとも実質的にカルシウムを含まない、請求項３０に記載の治療用組成物。
【請求項３２】
組成物が有効量のＭＫ４を含有する、請求項３０又は３１に記載の治療用組成物。
【請求項３３】
組成物が有効量のＭＫ７を含有する、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項３４】
組成物が有効量のビタミンＫ１を含有する、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項３５】
組成物が経口剤形態である、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項３６】
組成物がゲル剤、散剤、液剤、懸濁剤、又は乳剤として製剤化される、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項３７】
組成物が錠剤又はカプセル剤として製剤化される、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項３８】
組成物が複合成分容器に包装され、第一の容器成分が有効量のビタミンＫを含み、第二の容器成分が１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩を含む、請求項３０〜３７のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項３９】
容器の開口部が第一と第二の容器成分の内容物を混合する、請求項３８に記載の治療用組成物。
【請求項４０】
容器が複合成分包である、請求項３８又は３９に記載の治療用組成物。
【請求項４１】
容器が単回投与バイアルである、請求項３８又は３９に記載の治療用組成物。
【請求項４２】
組成物が複合成分容器に包装され、第一の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である有効量のビタミンＫを含み、第二の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩を含む、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項４３】
１又はそれ以上の経口剤形態である第一の成分、及び１又はそれ以上の経口剤形態である第二の成分が、容器の開口部で同時に投与される、請求項４２に記載の治療用組成物。
【請求項４４】
組成物が９９ｍｇを超えるカリウムを含有する経口剤形態のビタミンＫを含む、請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項４５】
１）ビタミンＫ及び２）９９ｍｇを超えるカリウムを含む錠剤又はカプセル剤として製剤化される、請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項４６】
９９ｍｇを超えるクエン酸カリウムを含有する経口剤形態のビタミンＫを含む、請求項３０〜４５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項４７】
有効量のビタミンＫ、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、及びビタミンＢ６を含む栄養組成物。
【請求項４８】
組成物が少なくとも実質的にカルシウムを含まない、請求項４７に記載の栄養組成物。
【請求項４９】
組成物が有効量のＭＫ４を含有する、請求項４７又は４８に記載の栄養組成物。
【請求項５０】
組成物が有効量のＭＫ７を含有する、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項５１】
組成物が有効量のビタミンＫ１を含有する、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項５２】
組成物が経口剤形態である、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項５３】
組成物がゲル剤、散剤、液剤、懸濁剤、又は乳剤として製剤化される、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項５４】
組成物が錠剤又はカプセル剤として製剤化される、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項５５】
組成物が複合成分容器に包装され、第一の容器成分が有効量のビタミンＫを含み、第二の容器成分が１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩を含む、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項５６】
容器の開口部が第一と第二の容器成分の内容物を混合する、請求項５５に記載の栄養組成物。
【請求項５７】
容器が複合成分包である、請求項５５又は５６に記載の栄養組成物。
【請求項５８】
容器が単回投与バイアルである、請求項５５又は５６に記載の栄養組成物。
【請求項５９】
組成物が複合成分容器に包装され、第一の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である有効量のビタミンＫを含み、第二の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩を含む、請求項４７〜５８のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項６０】
１又はそれ以上の経口剤形態である第一の成分、及び１又はそれ以上の経口剤形態である第二の成分が容器の開封時に同時に投与される、請求項５９に記載の栄養組成物。
【請求項６１】
組成物が９９ｍｇを超えるカリウムを含有する経口剤形態のビタミンＫを含む、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項６２】
組成物が１）ビタミンＫ及び２）９９ｍｇを超えるカリウムを含む錠剤又はカプセル剤として製剤化される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項６３】
組成物が９９ｍｇを超えるクエン酸カリウムを含有する剤形のビタミンＫを含む、請求項４７〜６２のいずれか１項に記載の栄養組成物。
【請求項６４】
高カルシウム尿症、カルシウム腎結石症の治療のための、又は尿中の正常な化学及び組成を促進するための、ビタミンＫ２及びビタミンＫ２の使用説明書を含むキット。
【請求項６５】
カルシウム腎結石症の治療のための、又は尿中の正常な化学及び組成を促進するための、ビタミンＫ１及びビタミンＫ１の使用説明書を含むキット。
【請求項６６】
１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、及び重炭酸塩をさらに含む、請求項６４又は６５に記載のキット。
【請求項６７】
使用説明書が包装の挿入物、又は包装のラベルである、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６８】
キットが複合成分容器に包装され、第一の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である有効量のビタミンＫを含み、第二の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、及び重炭酸塩を含む、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６９】
キットが複合成分容器に包装され、第一の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である有効量のビタミンＫを含み、第二の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、及び重炭酸塩を含む、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７０】
組成物が９９ｍｇを超えるカリウムを含む経口剤形態であるビタミンＫ２を含む、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７１】
組成物が１）ビタミンＫ２及び２）９９ｍｇを超えるカリウムを含む、錠剤又はカプセル剤として製剤化される、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７２】
組成物が９９ｍｇを超えるクエン酸カリウムを含有する剤形であるビタミンＫ２を含む、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
【０００２】
本出願は、２０１６年６月２日に出願された米国特許仮出願第６２／３４４，６５３号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、この仮出願は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、高カルシウム尿症及び関連疾患の治療と予防、並びに腎結石の再発を抑制するためのビタミンＫ２の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
腎結石症は、上部尿路における結晶凝集体の沈殿から生じる。高カルシウム尿症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｉｕｒｉａ  ｏｒ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｉｎｕｒｉａ）とは尿中の高カルシウム状態である。慢性的な高カルシウム尿症は、腎結石症、機能障害、腎石灰化症、腎不全を引き起こし得る。高カルシウム尿症の患者は、異常に高い値のカルシウムをろ過する腎臓を有する。
【０００５】
腎結石症の患者の３３％は高カルシウム尿症に罹患している。腎結石症の患者の突発性高カルシウム尿症に対する現在の標準的な治療は、食事におけるナトリウムとタンパク質の制限、またチアジド系利尿薬の処方箋の適応外使用である。チアジド系利尿薬には副作用が伴い、そのため、処方されることは稀である。さらに、処方される場合でも、患者が治療を順守することは稀である。
【０００６】
腎結石予防のための新たな薬物療法又は栄養療法を有することが望ましい。また、高カルシウム尿症のための新たな薬物療法又は栄養療法を有することが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍａｒｔｉｎｓ，  Ｍ．  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ，  １９９６．  ７８（２）：ｐ．１７６−１８０
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、少なくとも部分的に、高カルシウム尿症及び腎結石症の治療のための、新規な医薬及び栄養組成物、並びに方法の発見に基づいている。
【０００９】
特に、カルシウム腎結石症及び高カルシウム尿症に罹患していると同定されたヒトである対象への投与を含む、ヒトである対象へのビタミンＫ２の投与は、尿中のカルシウムを有意に減少させることが確認された。多くの患者は、本発明により治療の１ヶ月以内に尿中におけるカルシウム値の４０％以上の減少を経験した。加えて、本発明によるビタミンＫ２の投与によってもたらされるカルシウム値の低下は、再発性腎結石症の他の危険因子を減少させることを対象とし得る他の療法によっても有意に影響され得ない。
【００１０】
従って、一側面では、有効量のビタミンＫ２を対象に投与することを含む高カルシウム尿症の治療方法が提供される。任意に、対象は哺乳動物である。
【００１１】
さらなる側面では、哺乳動物である対象における高カルシウム尿症及び／又は腎結石症の治療方法であって、有効量のビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）と１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、若しくは重炭酸塩を併用して対象に投与することを含む方法である。特定の実施形態では、対象は腎結石症に罹患しやすい可能性がある。任意に、哺乳動物である対象は、高カルシウム尿症を有すると同定される。
【００１２】
追加の側面では、有効量のビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）を対象に投与することを含む、腎結石症の治療方法が提供される。
【００１３】
本発明のすべての治療方法における特定の実施形態において、有効量のＭＫ４が対象に投与される。すべての治療方法におけるさらなる実施形態では、有効量のＭＫ７が対象に投与される。さらなる実施形態において、ビタミンＫ１は対象に同時投与される。
【００１４】
特定の方法では、ビタミンＫ２を、１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、若しくは重炭酸塩と併用して対象に投与する。
【００１５】
特定の方法では、比較的高含量のカリウム、例えば対象に対して１回当たり１００ｍｇ以上のカリウムを対象に与えるために、ビタミンＫ２は１又はそれ以上のカリウム含有剤と共に投与される。カリウム源は、クエン酸カリウムやその他のような様々なカリウム含有組成物であり得る。このような方法及び関連組成物は、関連する結石を含む尿細管性アシドーシスの治療に特に有効であり得る。
【００１６】
特定の好ましい方法では、１又はそれ以上のビタミンＫ化合物がカルシウムの実質的な非存在下で投与され、すなわち、対象に投与される治療組成物は、ついにカルシウム含有剤を実質的に含まず、すなわち、日用量中の本発明のビタミンＫ組成物の成分は、日用量で５０ｍｇ未満、より典型的には４０、３０、２０、１０、５又は１ｍｇ未満でさえあってもよい。本明細書に開示される特定の好ましいビタミンＫ組成物は、カルシウム含有剤を事実上含まない。本発明の方法では、治療の対象は、本明細書に開示される治療用組成物の投与前に、任意に治療のために同定及び選択される。例えば、ヒトである対象は、尿中のカルシウム排出値に基づいて治療のために選択されてもよく、例えば、２４時間当たりに２００ｍｇを超えるカルシウムを排出するヒトである対象を選択してもよく、そしてその選択された対象に本明細書に開示されている有効量の治療剤（例えば、ビタミンＫ２）を投与してもよい。
【００１７】
加えて、特定の方法では、治療の対象を、治療過程において又は治療後に、定期的に評価することができ、例えば、投与後を含め、ビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）の投与と併用して、対象における尿中のカルシウム分泌を測定することができる。
【００１８】
任意に、ビタミンＫは経口剤形態で投与される。特定の実施形態では、投与されたビタミンＫは単離され、すなわち、天然に存在する供給源から分離され単離されている。投与されたビタミンＫ２もまた、合成的に誘導され得る。錠剤及びカプセル剤のような経口剤形態がしばしば利用される。
【００１９】
一実施形態では、対象は１又はそれ以上の高カルシウム尿症、高尿酸尿症、高シュウ酸尿症、低クエン酸尿症、若しくは低マグネシウム尿症に罹患していると同定される。
【００２０】
特定の実施形態では、対象は抗凝固療法を受けておらず、かつ、骨粗しょう症又は新形成に罹患していない。関連する実施形態では、対象は抗凝固療法を受けておらず、かつ、骨粗しょう症又は新生物に罹患している又は罹患する疑いがあると同定されていない。
【００２１】
治療用組成物もまた提供される。一側面では、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム及びビタミンＢ６と組み合わせた有効量のビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）を含む治療用組成物が提供される。特定の実施形態では、組成物は有効量のＭＫ４及び／又はＭＫ７を含有する。この組成物はまた、ビタミンＫ１を任意に含み得る。
【００２２】
さらなる側面において、ビタミンＫ２を含む高カリウム含有組成物が提供される。このような組成物は、とりわけ関連結石を含む尿細管性アシドーシスの治療に有用であり得る。好ましくは、組成物は一回及び／又は毎日の単位用量（例えば、錠剤又はカプセル剤などの経口投薬）当たり９０、９５、９９若しくは１００ｍｇ、又はそれ以上のカリウムをヒトである対象に簡便に投与できる形態である。例えば、カプセル剤又は錠剤のような経口剤形態の場合、ヒトである対象に簡便な投与を提供するため、剤形は少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９又は１００ｍｇのカリウムを含有し得る。例えばクエン酸カリウムを含む、様々なカリウム源を利用し得る。特定の側面では、１）有効量のビタミンＫ（ビタミンＫ１及び／又はビタミンＫ２）、及び１）５４０ｍｇ又はそれ以上のクエン酸カリウムを含む錠剤若しくはカプセル剤などの経口剤形態を含む組成物が提供される。さらなる側面において、１）有効量のビタミンＫ２；２）７．５ｍｇを超える量のビタミンＢ６；３）１８０ｍｇを超える量のクエン酸マグネシウム；及び４）１００又は９９ｍｇを超えない量のカリウム（クエン酸カリウムの形態など）を含む、１又はそれ以上の錠剤若しくはカプセル剤などの経口剤形態を含む組成物が提供される。本明細書での言及によってさらなる制限を伴わない場合のカリウムの量は、クエン酸カリウムのようなカリウム複合化合物の量ではなく、治療又は栄養組成物中のＫ又はＫ＋の量を指す。一方、複合体の量が特定されている場合（例えば、クエン酸カリウム）、その量は、治療又は栄養組成物中のＫ又はＫ＋の量だけではなく、複合体（例えば、クエン酸カリウム）を指す。
【００２３】
さらに別の側面では、１）有効量のビタミンＫ２；２）７．５ｍｇを超える量のビタミンＢ６；３）１８０ｍｇを超える量のクエン酸マグネシウム；及び４）１００又は９９ｍｇを超えない量のカリウム（クエン酸カリウムの形態など）を含む、錠剤若しくはカプセル剤のような経口剤形態を含む組成物が提供される。
【００２４】
医薬組成物に加えて、栄養組成物は、上記で開示した成分を含む。したがって、一側面では、有効量のビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）を含有し、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、及びビタミンＢ６と組み合わせた医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、組成物は有効量のＭＫ４及び／又はＭＫ７を含有する。組成物は、またビタミンＫ１を任意に含み得る。さらなる側面では、１）有効量のビタミンＫ２；２）７．５ｍｇを超える量のビタミンＢ６；３）１８０ｍｇを超える量のクエン酸マグネシウム；及び４）１００又は９９ｍｇを超えない量のカリウム（クエン酸カリウムの形態など）を含む、錠剤若しくはカプセル剤のような経口剤形態を含む組成物が提供される。
【００２５】
特定の組成物は、好ましくは、例えばカプセル剤又は錠剤のような経口剤形態である。例えばゲル剤、散剤、液剤、懸濁剤、又は乳剤のような、他の組成物製剤も同様に適している。
【００２６】
さらなる実施形態では、治療用組成物は、複合成分容器（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に包装されている。任意に、第一の容器成分は、１又はそれ以上の経口投与形態である有効量のビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）を含み、第二の容器成分は、１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、若しくは重炭酸塩を含む。任意に、容器の開口部は、第一及び第二の容器成分の内容物を混合する。容器は、様々な構成に適合させることができる。例えば、容器は、適切に複合成分包（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓａｃｈｅｔ）とし得る。あるいは、容器は単回投与バイアルとして構成され得る。
【００２７】
さらなる実施形態では、組成物は、第一の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である有効量のビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）を含み、第二の容器成分が、１又はそれ以上の経口剤形である１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、若しくは重炭酸塩を含む、複合成分容器に包装し得る。任意に、１又はそれ以上の経口剤形態の第一の成分、及び１又はそれ以上の経口剤形態の第二の成分は、容器の開封時に共に投与される。
【００２８】
また、高カルシウム尿症若しくは腎結石症の治療のための、又は正常な尿化学及び組成を促進するためのビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）、及びビタミンＫ（すなわち、Ｋ１及び／又はＫ２）の使用説明書を適切に含み得るキットが提供される。この使用説明書は、例えば、包装の挿入物又は製品のラベルに示されるように、典型的には書面によるものであってもよい。また、キットは、１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、若しくは重炭酸塩を適切に含有していてもよい。キットは、第一の容器成分が有効量のビタミンＫ２を含み、第二の容器成分が１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、若しくは重炭酸塩を含む、前述の複合成分容器を含んでいてもよい。また、キットは第一の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である有効量のビタミンＫ２を含み、第二の容器成分が１又はそれ以上の経口剤形態である１又はそれ以上のクエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、若しくは重炭酸塩を含む複合成分容器からなっていてもよい。
【００２９】
本発明の他の側面は以下に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
特定の側面では、高カルシウム尿症患者の尿中のカルシウムを減少させるための方法が提供される。
【００３１】
一側面において、本発明は、式１の化合物を使用して高カルシウム尿症又はカルシウム腎結石症を治療又は予防する方法を特徴とし、その式は下記のとおりである。別の側面では、カルシウム腎結石症及び１又はそれ以上の高カルシウム尿症、高尿酸血尿症、高シュウ酸尿症、低クエン酸尿症、若しくは低マグネシウム尿症を有する対象に必要な治療が、クエン酸塩、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、又は重炭酸塩と併用若しくは関連したビタミンＫ２を投与することを含んでいてもよい。
【００３２】
本発明の方法及び組成物において使用される化合物は、１又はそれ以上のビタミンＫ群に属する化合物から選択され得る。前述のように、ＭＫ４及びＭＫ７などの１又はそれ以上の形態のビタミンＫ２は、尿中のカルシウム排出を効率的に減少させ得ることが本明細書において見出されている。特定のビタミンＫ２化合物の選択的使用も有益であり得る。例えば、ビタミンＫ２の一形態は、患者によっては別の形態よりも好都合であり得る。したがって、様々なビタミンＫ２化合物（例えば、ＭＫ４及びＭＫ７）の併用は、改良した有効性を提供し得る。
【００３３】
一側面では、本発明の方法及び組成物に使用される治療用化合物は、以下の式１によって表され得る。
【００３４】
【化１】
2019517482.tif 000002
【００３５】
式中、ｎは０〜２０、又は１〜１０の整数、又はｎは３（すなわちＭＫ４）又は６（すなわちＭＫ７）である。
【００３６】
式１の化合物は不飽和Ｃ５鎖を含み、したがって、一般的に知られているように、２−メチル−１，４−ナフトキノン及び不飽和Ｃ５鎖を含む上記化合物はビタミンＫ２として言及される。
【００３７】
一方、ビタミンＫ群のうち、ビタミンＫ１は、脂肪族側鎖と共に２−メチル−１，４−ナフトキノンを含み、式１で表される化合物から除外することができる。
【００３８】
図のように、ｎが３である場合、化合物は以下に示すようにＭＫ４として言及される。
【００３９】
【化２】
2019517482.tif 000003
【００４０】
ｎが６である場合、化合物は、以下に示されるようにＭＫ７として言及される。
【００４１】
【化３】
2019517482.tif 000004
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式１の化合物の混合物を含有し得る。
【００４３】
上記式１で示されるビタミンＫ２、特にＭＫ４は、体内の精巣、膵臓及び動脈壁やその他におけるビタミンＫ１の変換によって生産され得る。例えば、ビタミンＫ１中の脂肪族末端は代謝的に除去され、不飽和イソプレニル部分はキノン部分に結合してビタミンＫ２を生合成し得る。しかしながら、理論に拘束されることを望むものではないが、ビタミンＫ１の併用は体内の代謝経路を介してビタミンＫ２の内部用量を増加させ得る。
【００４４】
したがって、本発明の化合物はビタミンＫ１と混合して、対象における化合物（ビタミンＫ２）の代謝量又は治療量を高めることができる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記のように、本発明の化合物は式１で示される化合物の混合物として使用され得る。特定の実施形態では、化合物は少なくともＭＫ４又は少なくともＭＫ７を含み得る。特定の実施形態では、化合物は、混合比を特に制限することなしに、ＭＫ４とＭＫ７の混合物を含み得る。例えば、ＭＫ４は、約１対１５０、１対１００、１対９、１対４，３対７、２対３、１対１、３対２、７対３、４対１又は９対１又は１００対１若しくは１５０対１の重量比でＭＫ７と混合し得る。いくつかの実施形態において、ＭＫ７は、ＭＫ４よりも長い半減期及び強い生物学的利用能又は生体内安定性を有するため、ＭＫ４より多くの量又は比が、無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）の範囲内で混合物に含まれ得る。
【００４６】
本発明によって投与される１又はそれ以上の化合物の治療上の有効量は、投与後の少なくとも２４時間にかけて、対象の尿試料中のカルシウム濃度を約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上又は約８０％以上低下させるのに十分な投与用の化合物の量として決定され得る。
【００４７】
特定の実施形態において、ＭＫ４の治療上の有効量は、約１００μｇ／ｋｇ／日、２００μｇ／ｋｇ／日、３００μｇ／ｋｇ／日、４００μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、６００μｇ／ｋｇ／日、７００μｇ／ｋｇ／日、８００μｇ／ｋｇ／日、９００μｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日、４ｍｇ／ｋｇ体重／日、５ｍｇ／ｋｇ体重／日、６ｍｇ／ｋｇ体重／日、７ｍｇ／ｋｇ体重／日、８ｍｇ／ｋｇ体重／日、９ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、４ｍｇ／ｋｇ体重／日、５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、４５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、ＭＫ４の治療上の有効量は、無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）が見出される最大用量で決定され得る。
【００４８】
特定の実施形態において、ＭＫ７の治療上の有効量は、約１μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、３μｇ／ｋｇ／日、４μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、６μｇ／ｋｇ／日、７μｇ／ｋｇ／日、８μｇ／ｋｇ／日、９μｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、４０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、６０μｇ／ｋｇ／日、７０μｇ／ｋｇ／日、８０μｇ／ｋｇ／日、９０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日であり得る。いくつかの実施形態では、ＭＫ７の治療上の有効量は、無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）が見出される最大用量で決定され得る。
【００４９】
いくつかの実施形態において、１又はそれ以上のビタミンＫ２化合物は、体内の化合物の代謝量又は治療量を高めるために、ビタミンＫ１と混合され得る。１又はそれ以上のビタミンＫ２化合物とビタミンＫ１との混合比は、適切に広範囲に変わり得る。特定の実施形態において、ＭＫ４及び／又はＭＫ７と併用されたビタミンＫ１の治療上の有効量は、約１μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、３μｇ／ｋｇ／日、４μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、６μｇ／ｋｇ／日、７μｇ／ｋｇ／日、８μｇ／ｋｇ／日、９μｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、４０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、６０μｇ／ｋｇ／日、７０μｇ／ｋｇ／日、８０μｇ／ｋｇ／日、９０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日であり得る。いくつかの実施形態では、ビタミンＫ１の治療上の有効量は、無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）が見出される最大用量で決定され得る。
【００５０】
いくつかの実施形態では、カルシウム腎結石症及び１又はそれ以上の高カルシウム尿症、高尿酸尿症、高シュウ酸尿症、低クエン酸尿症若しくは低マグネシウム尿症の治療用の使用のために、化合物は、クエン酸塩、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム又はクエン酸カルシウム；酸化マグネシウム；ビタミンＢ６；重炭酸塩、若しくはそれらの組合せからなる群から１又はそれ以上と同時に投与され得る。
【００５１】
本明細書に開示されているような１又はそれ以上の化合物を投与される対象は、適切には哺乳動物、又は特にヒトである。特定の実施形態では、治療される対象又はヒトは、高カルシウム尿症に罹患し得る。例えば、ヒトである対象は、２４時間ごとに、約５０ｍｇを超えるカルシウム、約１００ｍｇを超えるカルシウム、約１５０ｍｇを超えるカルシウム、又は約２００ｍｇを超えるカルシウムを排出し得る。
【００５２】
したがって、いくつかの実施形態では、高カルシウム尿症を治療する方法は、高カルシウム尿症に罹患している対象で、特に２４時間ごとに約５０ｍｇを超えるカルシウム、約１００ｍｇを超えるカルシウム、約１５０ｍｇを超えるカルシウム、約２００ｍｇを超えるカルシウム又は約２５０ｍｇを超えるカルシウムを排出する対象を選択する段階をさらに含み得る。特定の実施形態では、対象は２４時間当たり約２００ｍｇのカルシウムを排出し得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物の治療上の有効量は、腎結石症のリスクを低減するために、既知の抗腎結石症治療と組み合わせて投与され得る。例示的な抗腎結石症治療は、例えば激しい疝痛の痛みの軽減のための、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、任意にＩＭ又はＰＲの形態のジクロフェナク、の投与；非経口モルヒネ（任意にペチジンを除く）の投与；必要であれば、制吐剤及び補水療法の投与；体外衝撃波結石破砕術（ＥＳＷＬ）；例えばカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）若しくはα遮断薬（例えば、タムスロシン）といった薬物による排石促進療法の投与で、任意にα遮断薬が使用される場合、結石の通行を促進するためにプレドニゾロンなどのコルチコステロイドの投与を任意に含む療法；又は外科切除を含む。
【００５４】
化合物の治療上有効な用量は、様々な投与経路によって対象に投与することができる。経口又は局所投与が典型的には好ましいが、非経口、舌下、又は埋め込み式のリザーバーを介する、他の投与プロトコールも利用し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、カプセル剤、錠剤、ゲル剤、散剤、液剤、懸濁剤又は乳剤として投与する目的で製剤化し得る。
【００５５】
論述したように、薬学的に許容される担体と共に任意に本明細書に開示される１又はそれ以上の化合物を含む治療用組成物も提供される。
【００５６】
本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で、対象内で又は対象に、その意図された機能を果たし得る、有用な化合物の運搬又は輸送に関わる、液体若しくは固体充てん材、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒若しくは封入物質のような、薬学的に許容される物質、化合物又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、ある器官又は身体の部分から、別の器官又は身体の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本発明に有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合し、対象に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例には以下のものが含まれる：糖類、例えば乳糖、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤、例えばココアバター及び座剤用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質。
【００５７】
好ましい一側面において、化合物は、投与する目的のために、カプセル剤、錠剤、ゲル剤、散剤、液剤、懸濁剤又は乳剤に製剤化し得る。しかしながら、投与方法は特に限定されない。
【００５８】
いくつかの実施形態において、化合物の治療上有効な用量は、経口、非経口、口腔、舌下、又は埋め込み式のリザーバーを介して投与し得る。
【００５９】
化合物は、投与のための説明書と共にキット、容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。例えば、キットは、高カルシウム尿症及び／又は腎結石症の予防を含む治療のための組成物の使用を開示する製品のラベル又は書面の挿入物を含み得る。本明細書に開示するビタミンＫを含む栄養組成物又は栄養補給物について、製品ラベル又は挿入物は、正常な尿の化学及び組成を促進するための組成物の使用を適切に開示し得る。
【００６０】
好ましい一側面において、式１の化合物を含む本発明の製剤は、１又はそれ以上の他の治療剤、若しくは栄養補助食品、若しくは栄養補給物と組み合わせて（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）使用する又はそれらを含むことができ、任意の利便的な経路から別々に、又は組み合わされた医薬組成物若しくは栄養組成物として、連続して又は同時に、投与され得る。本明細書中で使用される場合、２以上の化合物の組合せは、個々の化合物が物理的に混合されている組成物、又は個々の化合物が物理的に分離されている組成物のどちらも指し得る。併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｕｓｅ）とは、望ましい相加、相補又は相乗効果を生じるために、成分を別々に投与することを包含する。特定の例示的な実施形態では、化合物及び薬剤（例えば、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ビタミンＢ６、クエン酸カルシウム、重炭酸塩及びこれらの組合せ）を組成物中に物理的に混合する。さらなる例示的な実施形態では、化合物及び薬剤は、組成物中で物理的に分離される。
【００６１】
例示的な実施形態では、追加の生物活性剤を、本発明の化合物を含む製剤に添加し得る。あるいは、本発明の製剤は、組み合された使用と共に合併疾患の治療又は予防のための他の薬物成分をさらに含み得る。
【００６２】
実施例
【００６３】
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニング及び治療方法の作成並びに使用法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、発明者が本発明とみなすものの範囲を限定する意図はない。
【００６４】
［実施例１］ビタミンＫ２を単独又は他の治療法と併用で使用した高カルシウム尿症の治療
【００６５】
抗凝固剤を使用していない高カルシウム尿症の患者は、定期的にビタミンＫ２の補給を推奨された。２４時間をベースラインとする尿検査で、他のいずれの結石危険因子を伴う又は伴わないに関わらず、高カルシウム尿症（＞２００ｍｇ／２４時間）が見出された腎結石症の患者８名が、ビタミンＫ２の市販形態の１つであるＭＫ７のサプリメントを摂取した。すべての患者はまた、このワークアップにおいて見出された他の結石の危険因子に対して標準的な治療を受けた。当該患者は、治療に対する反応を評価するために、ルーチンとして、２４時間毎の尿検査を反復するよう求められた。８名の患者のうち、７名が尿中におけるカルシウム排出の平均４９％の低下を示した。このことは、チアジド系利尿薬が処方された場合に想定されるカルシウムの３０〜５０％低下と、好意的に比較された。Ｍａｒｔｉｎｓ，  Ｍ．  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ，  １９９６．  ７８（２）：ｐ．１７６−１８０を参照されたい。さらに、ビタミンＫ２のカルシウム低減効果は、他の結石の危険因子における存在及び治療とは無関係であった。比較として、ビタミンＫ１が高カルシウム尿症である対象の尿中カルシウムを減少させる能力について評価された研究では、対象の６０％のみが尿中カルシウムの減少を有し、本明細書に記載のビタミンＫ２を処置された集団と類似する高カルシウム尿症治療前の数値を示した患者における尿中カルシウムの平均減少量は１５％未満であった。
【００６６】
表１は、以前に腎結石症予防療法を受けていない患者、及び安定した腎結石症予防治療の背景を有する患者における、ＭＫ７単独の形態又は他の腎結石症治療を加えたビタミンＫ２の、２４時間における尿中カルシウムの測定への影響を示す。
【００６７】
【表１】
2019517482.tif 000005
【００６８】
表１に示すように、少なくとも３週間にわたる、ＭＫ７（１００〜１５０μｇ／日又は１日２回（ｂｉｄ））の摂取は、２４時間の尿中カルシウムの著しい減少という結果となった。８名の患者のうち５名が約５０％を超える尿中カルシウムの減少を示した。８名すべての患者における尿中カルシウムの平均減少は約４３％であった。尿中カルシウムの有意な増加を示した患者はおらず、１名の患者のみが反応を示さなかった（２％増加）。（表１）
【００６９】
特に、ビタミンＫが他の薬剤と共に投与された場合、例えば、症例１、２及び３において、尿中のカルシウム排出が５０％を下回った。症例２及び３のように、低い値のクエン酸カリウムの補給が尿中のカルシウムを減少させることは期待できないので、尿中カルシウムの著しい減少はおそらくビタミンＫ２の作用のためであろう。症例１のように、アロプリノール、及びクエン酸カルシウムは、尿中カルシウムを増加させたことが示されているため、これらの使用ではビタミンＫ２を添加して観察される尿中カルシウムの減少は説明されない。残りの症例では、安定した背景レジメンにビタミンＫ２が追加された。
【００７０】
［実施例２］ＭＫ４及びＭＫ７の併用
【００７１】
表２は、ビタミンＫ２の療法において、日々低用量のＭＫ７から日々高用量のＭＫ４への変更による、２４時間における尿中カルシウムの効果を示す。１名の患者は、ビタミンＫ２の用量を、１日１２０μｇの用量でＭＫ７を服用することから、１日１５ｍｇの用量でＭＫ４を服用することに変更し、２４時間の尿中カルシウムにおけるカルシウム排出の、約４０％の有意に付加的な低下が示された。
【００７２】
【表２】
2019517482.tif 000006
【００７３】
［比較例］
表３は、例えば、ビタミンＫ２の補充のない、腎結石症の予防治療に変化のない対照患者の群における２回の２４時間の尿中カルシウム測定間の正常変動の大きさを示す。特に、８％の中央値及び２４％の患者間の標準偏差で、平均では２４時間における尿中カルシウムが約４％減少した。２回の採取における最大の差異は３１％だった。
【００７４】
【表３】
2019517482.tif 000007
【００７５】
このように、ビタミンＫを用いた治療について上記で観察された結果は、対象における尿中カルシウム値の典型的な日差変動の範囲外であった。
【００７６】
前述の説明から、様々な用途及び条件に適用するため、本明細書に記載された本発明に変更及び修正を加え得ることは明らかであろう。そのような実施形態もまた、以下の請求の範囲内にある。
【００７７】
本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの列挙は、列挙された要素の任意の単一の要素又は組合せ（若しくは部分的組合せ）としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態、又は任意の他の実施形態若しくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。
【００７８】
本明細書で言及される全ての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2019517482.tif 000009