(57)【要約】  本発明は、小細胞肺癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を提供し、該方法は、対象にプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分または(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分；および(ｂ)細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分の組み合わせを投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法において使用するためのプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)であって、該方法が、対象に該抗ＰＤ−１抗体を細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)と組み合わせて投与するものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項２】
ＳＣＬＣが小細胞癌、複合型小細胞癌または再発性ＳＣＬＣを含む、請求項１に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項３】
少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つの先のラインの治療が腫瘍の処置のために投与されていた、請求項１または２に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項４】
先のラインの治療が化学療法剤、所望により好ましくはシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン  テトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物剤を含む白金ベースの治療剤を含む、請求項３に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項５】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する；(ii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する；(iii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである；または(iv)抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項１〜４の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
(ｉ)抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する；(ii)抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである；または(iii)抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、請求項１〜５の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項７】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週、３週または４週に１回投与される；(ii)抗ＰＤ−１抗体は、約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で投与される；(iii)抗ＰＤ−１抗体が、所望により少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００または少なくとも約５５０mg、約１週、２週、３週または４週に１回の均一用量で投与される；(iv)抗ＰＤ−１抗体が約２週に１回投与される；または(ｖ)抗ＰＤ−１抗体は、約３週に１回投与される、請求項１〜６の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項８】
(ｉ)抗ＣＴＬＡ−４抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週、３週または４週に１回投与される；(ii)抗ＣＴＬＡ−４が約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で投与される；(iii)抗ＣＴＬＡ−４抗体が約２週に１回投与される；または(iv)抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週に１回投与される、請求項１〜７の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体が約３mg／kg体重の用量で約３週に１回投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１mg／kg体重の用量で約３週に１回投与される；(ii)抗ＰＤ−１抗体が約１mg／kg体重の用量で約３週に１回投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３mg／kg体重の用量で約３週に１回投与される；または(iii)抗ＰＤ−１抗体が約１mg／kg体重の用量で約３週に１回投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週に１回、約１mg／kg体重の用量で投与される、請求項８に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与が４回(４サイクル)繰り返された、請求項９に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１１】
対象が請求項１〜１０における処置の後抗ＰＤ−１抗体単剤療法でさらに処置される、請求項１〜１０の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す、請求項１〜１１の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１３】
対象が≧１％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する、請求項１〜１２の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１４】
対象が≧５％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する、請求項１〜１３の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲のプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分の１投与量(“抗ＰＤ−１抗体”)；
(ｂ)約４mg〜約５００mgの範囲の細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分の１投与量(“ａ  ＣＴＬＡ−４抗体”)；および
(ｃ)請求項１〜１４の何れかに従い、ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象に抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)抗体の組み合わせを投与することを含む、対象における小細胞肺癌に由来する腫瘍を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的改変を抱え、免疫系により認識され得る可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., (2006) Science 314:268-74)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備え、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全てのこれらの特質の利用の成功は、免疫療法を全癌処置モダリティの中で特別のものとする。
【０００３】
ＰＤ−１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。
【０００４】
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
【０００５】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者における全生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である(Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23)。フェーズ１治験におけるニボルマブとイピリムマブの同時治療は、進行型黒色腫を有する患者の相当な割合で迅速かつ深い腫瘍退縮を生じ、何れか抗体単独より有意に有効であった(Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2)：122-33；ＷＯ２０１３／１７３２２３)。しかしながら、今日まで、この免疫制御後退の組み合わせが、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)の処置に同様に有効であるか否か分かっていなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＳＣＬＣは全肺癌の約１４％を湿る(Byers and Rudin, Cancer 121:664-72 (2015))。大部分の患者は、広範な転移および限られた生存率で特徴付けられる、進展型疾患を呈する。３５％〜８６％の患者が第一選択化学療法剤に応答するが、疾患は急速に進行し、第二選択処置での成果は不良である(Hanna et al., J. Clin. Oncol. 24:2038-43 (2006); Puglisi et al., Br. J. Cancer 102:629-38 (2010); Zatloukal et al., Ann. Oncol. 21:1810-16 (2010))。従って、ＳＣＬＣの処置のための有効な治療、特に、最初の処置後再発した患者のための第二選択治療に対する要請がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、対象に(ａ)プログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)の組み合わせを投与することを含む、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明の他の態様は、対象に(ａ)抗ＰＤ−１抗体および(ｂ)細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)の組み合わせを投与することを含む、ＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。
【０００９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【００１０】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する。
【００１１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で、約３週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約３mg／kg体重の用量で約３週に１回投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、約３週に１回、約１mg／kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約１mg／kg体重の用量で約３週に１回投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、約３週に１回、約３mg／kg体重の用量で投与される。
【００１２】
ある実施態様において、本発明の方法により処置される対象は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す。ある実施態様において、対象は、最初の投与後少なくとも約８か月の無進行生存を示す。
【００１３】
ある実施態様において、対象は、≧１％ＰＤ−Ｌ１発現を有する肺腫瘍を有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４組み合わせは、臨床的有用性が観察される限りまたは疾患進行または管理不可能な毒性が生じるまで投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体が静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が逐次的に対象に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が互いに３０分以内に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が別々の組成物で同時に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、単一組成物として同時に投与される。
【００１４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が治療量以下の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体が治療量以下の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が各々治療量以下の用量で投与される。
【００１５】
本発明は、さらにＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットに関し、キットは(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体；および(ｂ)本発明の方法においてＰＤ−１抗体を使用するための指示を含む。
【００１６】
本発明は、さらには、ＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットに関し、キットは(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体、(ｂ)約４mg〜約５００mgの量のＣＴＬＡ−４抗体および(ｃ)本発明の方法においてＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示を含む。
【００１７】
本発明の他の特徴および利点は、次の詳細な記載および実施例から明らかであり、これは、限定的と解釈してはならない。本明細書をとおして引用した科学論文、新聞報告、GenBankエントリー、特許および特許出願を含む全ての引用した引用文献の全ての内容を、明示的に引用により本明細書に包含させる。
【００１８】
実施態様
Ｅ１. 対象に、プログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００１９】
Ｅ２. 対象に細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)を投与することをさらに含む、実施態様Ｅ１の方法。
【００２０】
Ｅ３. ＳＣＬＣが小細胞癌を含む、実施態様Ｅ１またはＥ２の方法。
【００２１】
Ｅ４. ＳＣＬＣが複合型小細胞癌を含む、実施態様Ｅ１またはＥ２の方法。
【００２２】
Ｅ５. ＳＣＬＣが再発性ＳＣＬＣである、実施態様Ｅ１〜Ｅ４の何れかの方法。
【００２３】
Ｅ６. 対象が、腫瘍を処置するための少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つのラインの先行治療を受けている、実施態様Ｅ１〜Ｅ５の何れかの方法。
【００２４】
Ｅ７. 先行ラインの治療が化学療法剤を含む、実施態様Ｅ６の方法。
【００２５】
Ｅ８. 化学療法剤が白金ベースの治療を含む、実施態様Ｅ７の方法。
【００２６】
Ｅ９. 白金ベースの治療がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン  テトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物を含む、実施態様Ｅ８の方法。
【００２７】
Ｅ１０. 白金ベースの治療がシスプラチンを含む、実施態様Ｅ７またはＥ８の方法。
【００２８】
Ｅ１１. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１０の何れかの方法。
【００２９】
Ｅ１２. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１１の何れかの方法。
【００３０】
Ｅ１３. 抗ＰＤ−１抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、実施態様Ｅ１〜Ｅ１２の何れかの方法。
【００３１】
Ｅ１４. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ１３の何れかの方法。
【００３２】
Ｅ１５. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３３】
Ｅ１６. 抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３４】
Ｅ１７. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、実施態様Ｅ２〜Ｅ１６の何れかの方法。
【００３５】
Ｅ１８. 抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである重鎖定常領域を含む、実施態様Ｅ２〜Ｅ１７の何れかの方法。
【００３６】
Ｅ１９. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、実施態様Ｅ２〜Ｅ１８の何れかの方法。
【００３７】
Ｅ２０. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、実施態様Ｅ２〜Ｅ１８の何れかの方法。
【００３８】
Ｅ２１. 抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する、実施態様Ｅ２〜Ｅ２０の何れかの方法。
【００３９】
Ｅ２２. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週、３週または４週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２１の何れかの方法。
【００４０】
Ｅ２３. 抗ＰＤ−１抗体が約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２２の何れかの方法。
【００４１】
Ｅ２４. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２１の何れかの方法。
【００４２】
Ｅ２５. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２１およびＥ２４の何れかの方法。
【００４３】
Ｅ２６. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が約１週、２週、３週または４週に１回均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２１、Ｅ２４およびＥ２５の何れかの方法。
【００４４】
Ｅ２７. 抗ＰＤ−１抗体が約２週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２６の何れかの方法。
【００４５】
Ｅ２８. 抗ＰＤ−１抗体が約３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２６の何れかの方法。
【００４６】
Ｅ２９. 抗ＰＤ−１抗体が臨床的有用性が観察される限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２８の何れかの方法。
【００４７】
Ｅ３０. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週、３週または４週に１回投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ２９の何れかの方法。
【００４８】
Ｅ３１. 抗ＣＴＬＡ−４が約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ３０の何れかの方法。
【００４９】
Ｅ３２. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が均一用量で投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ３１の何れかの方法。
【００５０】
Ｅ３３. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が約２週に１回投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ３２の何れかの方法。
【００５１】
Ｅ３４. 抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約３週に１回投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ３２の何れかの方法。
【００５２】
Ｅ３５. 抗ＰＤ−１抗体は、約３mg／kg体重の用量で約３週に１回投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が約３週に１回、約１mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ３４の何れかの方法。
【００５３】
Ｅ３６. 抗ＰＤ−１抗体は、約１mg／kg体重の用量で約３週に１回投与され、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が約３週に１回、約３mg／kg体重の用量で投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ３４の何れかの方法。
【００５４】
Ｅ３７. 対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ３６の何れかの方法。
【００５５】
Ｅ３８. 対象が≧１％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する、実施態様Ｅ１〜Ｅ３７の何れかの方法。
【００５６】
Ｅ３９. 対象が≧５％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する、実施態様Ｅ１〜Ｅ３８の何れかの方法。
【００５７】
Ｅ４０. 組み合わせが臨床的有用性が観察される限りまたは疾患進行または管理不可能な毒性が生じるまで投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ３９の何れかの方法。
【００５８】
Ｅ４１. 抗ＰＤ−１抗体が静脈内投与用に製剤化される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４０の何れかの方法。
【００５９】
Ｅ４２. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が静脈内投与用に製剤化される、実施態様Ｅ２〜Ｅ４１の何れかの方法。
【００６０】
Ｅ４３. 抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が逐次的に対象に投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ４２の何れかの方法。
【００６１】
Ｅ４４. 抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が互いに３０分以内に投与される、実施態様Ｅ２〜４３の何れかの方法。
【００６２】
Ｅ４５. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与されるまたはその抗原結合部分、実施態様Ｅ２〜Ｅ４４の何れかの方法。
【００６３】
Ｅ４６. 抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が抗ＰＤ−１抗体の前に投与されるまたはその抗原結合部分、実施態様Ｅ２〜Ｅ４４の何れかの方法。
【００６４】
Ｅ４７. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が別々の組成物で同時に投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ４２の何れかの方法。
【００６５】
Ｅ４８. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が単一組成物として同時に投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ４２の何れかの方法。
【００６６】
Ｅ４９. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４８の何れかの方法。
【００６７】
Ｅ５０. 抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ４９の何れかの方法。
【００６８】
Ｅ５１. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が各々治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ２〜Ｅ５０の何れかの方法。
【００６９】
Ｅ５２. ＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットであて、キットは
(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および
(ｂ)実施態様Ｅ１〜Ｅ５１の何れかの方法においてＰＤ−１抗体を使用するための指示
を含む。
【００７０】
Ｅ５３. ＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、
(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；
(ｂ)約４mg〜約５００mgの量のＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分；および
(ｃ)実施態様Ｅ２〜Ｅ５１の何れかの方法に従いＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示
を含む、キット。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを使用するＳＣＬＣに由来する腫瘍の処置のための治験設計の概略を示す。
【００７２】
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、ニボルマブ１mg／kg体重とイピリムマブ３mg／kg体重の組み合わせでの処置前(図２Ａ)および後(図２Ｂ)の対象の肺で見られたＳＣＬＣに由来する腫瘍の画像を示す。腫瘍組織は、図２Ａおよび図２Ｂの両方で丸で囲む。
【００７３】
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、ニボルマブ３mg／kg(図３Ａ)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(図３Ｂ)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg(図３Ｃ)を受けた個々の患者における腫瘍負荷の変化のグラフ表示を提供する。ベースライン時に標的病巣を有し、少なくとも１つの処置中腫瘍評価をした患者のみ含んだ(ニボルマブ３mg／kg、ｎ＝８０；ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg、ｎ＝４６；ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg、ｎ＝４７)。水平灰色線は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST; version 1.1)客観的応答に一致する３０％減少を示す。完全奏功(ＣＲ)または部分奏効(ＰＲ)を示した対象は、ＰＲまたはＣＲの時点で逆三角で印を付す。＋印は新規病巣の最初の出現を示し、白丸は対象が処置を中止した時点を示す。１００％を超える測定値は１００％に切り捨て、データ点を白四角で示す。
【００７４】
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、ニボルマブ３mg／kg(丸)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(菱形)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg(三角)で処置した対象の全生存期間(図４Ａ)および無進行生存(図４Ｂ)のカプラン・マイヤー曲線を提供する。リスクにある対象数および打ち切られた患者数は、各処置についてｙ軸の下に示される(図４Ａおよび４Ｂ)。
【００７５】
【図５】図５Ａ〜５Ｃは、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現状態による腫瘍負荷の変化のグラフ表示を提供する。１％未満のＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍のベースラインからのパーセント変化を灰色で示し、≧１％ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍のものを黒色で示す。ＰＤ−Ｌ１発現が評価せずまたは欠測であった腫瘍についてのベースラインにおける変化は、薄灰色で示す。棒の上の黒丸は、確認された応答者を示す。白四角は、％変化が１００％に切り捨てられたことを示す。
【００７６】
【図６】図６Ａ〜６Ｄは、１つの先の治療(図６Ａおよび図６Ｃ)および２以上の先の治療(図６Ｂおよび図６Ｄ)の対象についての全生存期間(図６Ａおよび６Ｂ)および無進行生存(図６Ｃおよび６Ｄ)のカプラン・マイヤー曲線を示す。対象をニボルマブ３mg／kg(丸)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(菱形)またはニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg(三角)で処置した。リスクにある対象数および打ち切られた患者数は、各処置のｙ軸の下に示される(図６Ａ〜６Ｄ)。
【００７７】
【図７】図７Ａ〜７Ｃは、ニボルマブ３mg／kg(図７Ａ)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(図７Ｂ)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg(図７Ｃ)を受けた個々の患者における白金感受性による腫瘍負荷変化のグラフ表示を提供する(白金感受性腫瘍は灰色線で示し、白金抵抗性腫瘍は黒色線で示す)。ベースライン時に標的病巣があり、≧１の処置中腫瘍評価をした患者のみ含んだ(ニボルマブ−３、ｎ＝３１；ニボルマブ−１／イピリムマブ−３、ｎ＝２１；ニボルマブ−３／イピリムマブ−１、ｎ＝１７)。パネルは、第二選択ニボルマブ−３(図７Ａ)、ニボルマブ−１／イピリムマブ−３(図７Ｂ)およびニボルマブ−３／イピリムマブ−１(図７Ｃ)を受けた患者における経時的な腫瘍負荷(最長の長さ寸法として評価)を示す。水平基準線は、RECIST(version 1.1)客観的応答に一致する３０％減少を示す。完全奏功(ＣＲ)または部分奏効(ＰＲ)を示した対象は、ＰＲまたはＣＲの時点で逆三角で印を付す。＋印は新規病巣の最初の出現を示し、白丸は対象が処置を中止した時点を示す。１００％を超える測定値は１００％に切り捨て、データ点を白四角で示す。
【００７８】
【図８】図８は、無作為化コホートおよび非無作為化コホートを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを使用するＳＣＬＣに由来する腫瘍の処置のための治験設計の概略を示す。
【００７９】
【図９】図９は、ニボルマブ３mg／kg(丸)またはニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(菱形)で処置した対象の全生存期間のカプラン・マイヤー曲線を示す。リスクにある対象数は、各処置についてｙ軸の下に示される。
【００８０】
【図１０】図１０は、無作為化コホートおよび非無作為化コホートにおける、ニボルマブ１mg／kgまたはニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgで処置した患者で観察された全奏効率(ＯＲＲ)のグラフ表示を提供する。Ｎｉｖｏ＝ニボルマブ；ｉｐｉ＝イピリムマブ。
【００８１】
【図１１】図１１は、無作為化コホートおよび非無作為化コホートにおいて、ニボルマブ３mg／kgまたはニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgで処置した患者で観察された無進行生存(ＰＦＳ)率のグラフ表示を提供する。Ｎｉｖｏ＝ニボルマブ；ｉｐｉ＝イピリムマブ。
【００８２】
【図１２】図１２は、無作為化コホートおよび非無作為化コホート。Ｎｉｖｏ＝ニボルマブにおけるニボルマブ３mg／kgまたはニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgで処置した患者で観察された全生存(ＯＳ)率のグラフ表示を示す；ｉｐｉ＝イピリムマブ。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
発明の詳細な記載
本発明は、患者に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを投与することを含む、患者におけるＳＣＬＣに由来する腫瘍を処置する方法に関する。
【００８４】
用語
本発明がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用する限り、本明細書において他に明示的に示されていない限り、次の用語の各々は下記意味を有する。さらなる定義は本明細書を通して示される。
【００８５】
“投与”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用して、対象に治療剤を含む組成物を物理的に導入することをいう。抗ＰＤ−１抗体の投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常、注射による経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、組み合わせは、非経腸ではない経路で、ある実施態様において、経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、一回、複数回および／または長期にわたり１回以上実施し得る。
【００８６】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関連する、何らかの好ましくない、一般に意図しないまたは望ましくない徴候(以上検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)増大に関係し得る。医学的処置は１以上の関連ＡＥを有し得て、各ＡＥの重症度レベルは同一または異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の記載は、異なる処置レジメの使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
【００８７】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むべきであるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、少なくとも３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存的な領域が点在する、超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体経路の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を介在し得る。
【００８８】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスは当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない両方の抗体；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトでの免疫原性を低減するために組み換え方法によりヒト化し得る。明示しない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語“抗体”は前記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【００８９】
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
【００９０】
用語“モノクローナル抗体”(ｍＡｂ)は、天然に存在しない単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体は単離抗体の例である。ＭＡｂｓは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【００９１】
“ヒト抗体”(ＨｕＭＡｂ)は、ＦＲおよびＣＤＲの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、変異は、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入される)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスなどの他の哺乳動物種由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語“ヒト抗体”および“完全ヒト抗体”は、同義的に使用する。
【００９２】
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられている抗体をいう。抗体のヒト化形態のある実施態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンで置き換えられており、一方１以上のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を無効にしない限り、許容される。“ヒト化抗体”は、元の抗体に類似する抗原特異性を維持する。ある実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、非ヒト哺乳動物抗体のＣＤＲを含む。他の実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、操作された合成抗体からのＣＤＲを含む。
【００９３】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来であるような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
【００９４】
“抗抗原抗体”は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００９５】
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した、抗体の１以上のフラグメントをいう。
【００９６】
“癌”は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴付けられる、種々の疾患の広い群をいう。“癌”または“癌組織”は腫瘍を含み得る。無制御の細胞分裂および増殖は、近隣組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して遠位部位に転移もできる悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍を元の転移前腫瘍に“由来する”ということができる。例えば、ＳＣＬＣ“に由来する腫瘍”は、転移ＳＣＬＣの結果である腫瘍をいう。遠位腫瘍が転移腫瘍に由来するため、腫瘍に“由来する”は転移前腫瘍も含み得て、例えば、ＳＣＬＣに由来する腫瘍はＳＣＬＣを含み得る。
【００９７】
“細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４”(ＣＴＬＡ−４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４は、インビボで排他的にＴ細胞に発現され、２リガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(別名それぞれＢ７−１およびＢ７−２)に結合する。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385下に見ることができる。
【００９８】
用語“免疫療法”は、免疫応答の誘発、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有する、再発するリスクにあるまたは再発を有する対象の処置をいう。対象の“処置”または“治療”は対象に、疾患と関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発の回復、軽減、寛解、阻止、遅延または防止を目的として実施するあらゆるタイプの介入または手順または活性剤の投与をいう。
【００９９】
ここで使用する“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、“少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現”と相互交換可能に使用され得る。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、当分野で知られるあらゆる方法により使用できる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は自動化ＩＨＣにより測定される。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、自動化ＩＨＣにより測定して、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％有し得る。ある実施態様において、“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。他の実施態様において、“ＰＤ−Ｌ２陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ２を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。
【０１００】
“プログラム死−１”(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで主に活性化Ｔ細胞に存在し、２リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863に見ることができる。
【０１０１】
“プログラム死リガンド−１”(ＰＤ−Ｌ１)は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方である(他方はＰＤ−Ｌ２)。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
【０１０２】
“対象”はあらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、対象はヒトである。用語、“対象”および“患者”は、ここでは相互交換可能に使用される。
【０１０３】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効投与量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせで使用したとき、疾患症状の重症度の低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防により証明される、疾患発症に対して対象を保護するまたは疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、治験中ヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるなど、当業者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【０１０４】
ここで使用する“治療量以下の用量”は、治療化合物(例えば、抗体)の、過増殖性疾患(例えば、癌)の処置に単独で使用したときの該治療化合物の通常のまたは典型的用量より低い用量を意味する。
【０１０５】
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進するまたはさらなる腫瘍増殖を阻止する。ある実施態様において、治療有効量の薬物は、癌退縮を、癌を排除する点まで促進する。“癌退縮を促進”は、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて、有効量の薬物の投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に由来する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
【０１０６】
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、未処置対象に対して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％細胞増殖または腫瘍増殖を阻害できる。本発明の他の実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日または少なくとも約６０日の期間観察され、かつ継続し得る。治療有効性のこれらの最終的評価があっても、免疫治療剤の評価は、“免疫関連応答パターン”も参酌しなければならない。
【０１０７】
“免疫関連応答パターン”は、癌特異的免疫応答誘発または自然免疫過程の修飾により、抗腫瘍効果を生ずる免疫療法剤で処置された癌患者でしばしば観察される臨床的応答パターンをいう。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では、疾患進行として分類され、薬物無効と同義であって、当初の腫瘍負荷増加または新規病変出現後の有益な治療効果により特徴付けられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれら薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【０１０８】
治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクにある(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌の再発を有する対象に単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与したとき、癌の発症または再発を阻止する薬物のあらゆる量、すなわち“予防有効量”を含む。ある実施態様において、予防有効量は癌の発症または再発を完全に阻止する。癌の発症または再発の“阻止”は、癌発症もしくは再発の可能性の低減または癌の発症もしくは再発の完全な阻止を意味する。
【０１０９】
ここで使用する用語“体重に基づく用量”は、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体を必要とするとき、投与のための抗ＰＤ−１抗体の適切な量(すなわち、１８０mg)を計算し、使用できる。
【０１１０】
本発明の方法に関する用語“固定用量”の使用は、単一組成物中の２種以上の異なる抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体)が、互いに組成物に特定の(固定)比で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体)対mg第二抗体(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体)である。例えば、３：１比の抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体は、バイアルに約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体または約３mg／mlの抗ＰＤ−１抗体および１mg／mlの抗ＣＴＬＡ−４抗体が含まれ得ることを意味し得る。
【０１１１】
本発明の方法および投与量に関する用語“均一用量”の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に患者に投与される用量を意味する。従って、均一用量はmg／kg用量としてではなく、薬剤の絶対量として提供される(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)。例えば、６０kgのヒトと１００kgのヒトは同じ用量の抗体を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体)。
【０１１２】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、該選択肢の一方、両方またはこれらの任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、任意の言及されるまたは列挙される成分の“１以上”をいうと解釈されるべきである。
【０１１３】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される、特定の値または組成の許容される誤差範囲内の値または組成をいい、これは、一部どのように値または組成が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野の実務による１または１を超える標準偏差内を意味する。あるいは、“約”または“本質的に含む”は１０％または２０％までの範囲を意味し得る(すなわち、±１０％または±２０％)。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mgの間の任意の数(１０％について)または２.４mg〜３.６mgの間の任意の数(２０％について)を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関し、本用語は値の１桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であると仮定すべきである。
【０１１４】
ここで使用する用語“約１週に１回”、“約２週に１回”または任意の他の類似の投与間隔は、大凡の数を意味する。“約１週に１回”は、７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。“約２週に１回”は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。同様の近似が、例えば、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回および約１２週に１回に適用される。ある実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の投与を、第一週目の任意の曜日にしてよく、次いでの次の投与を、それぞれ第６週目または第１２週目の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次いで、次の用量をそれぞれ第６週目または第１２週目の特定の曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【０１１５】
特に断らない限り、ここに記載するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、記載範囲内のあらゆる整数の値および適切であるならばその分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)を含むと解釈すべきである。
【０１１６】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【０１１７】
本発明の方法
本発明は、ＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を提供し、この方法は、対象にプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む。本発明は、さらにＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を提供し、この方法は、対象に(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)；および(ｂ)細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＣＴＬＡ−４抗体”)の組み合わせを投与することを含む。ある実施態様において、対象はヒト患者である。
【０１１８】
ある実施態様において、対象は化学療法剤未処置患者である(例えば、あらゆる化学療法剤を先に受けていない患者)。他の実施態様において、対象は他の癌治療(例えば、化学療法剤)を受けているが、そのような他の癌治療に抵抗性または難治性である。ある特定の実施態様において、ＳＣＬＣが再発性ＳＣＬＣである。ある実施態様において、対象が、腫瘍を処置するための少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つの先行ライン治療を受けている。ある実施態様において、対象は、腫瘍を処置するために１つの先行ラインの治療を受けていた。他の実施態様において、対象は、腫瘍を処置するために２つの先行ラインの治療を受けていた。他の実施態様において、対象は、腫瘍を処置するために３つの先行ラインの治療を受けていた。他の実施態様において、対象は、腫瘍を処置するために４つの先行ラインの治療を受けていた。他の実施態様において、対象は、腫瘍を処置するために５つの先行ラインの治療を受けていた。他の実施態様において、対象は、腫瘍を処置するために５つを超える先行ラインの治療を受けていた。
【０１１９】
ある実施態様において、先行ラインの治療は化学療法剤を含む。ある実施態様において、化学療法剤は白金ベースの治療を含む。ある実施態様において、白金ベースの治療はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン  テトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物を含む。ある特定の実施態様において、白金ベースの治療はシスプラチン(例えば、エトポシドと組み合わせたシスプラチン)を含む。ある実施態様において、対象は先の放射線療法を受けている。他の実施態様において、先の治療は抗体治療を含む。
【０１２０】
ある特定の実施態様において、対象は、変異形態のＥＧＦＲまたはＫＲＡＳ遺伝子を発現する癌細胞を有する。ある実施態様において、対象はＰＤ−Ｌ１陽性である癌細胞を有する。ある実施態様において、対象はＰＤ−Ｌ１陰性である癌細胞を有する。ある実施態様において、対象は喫煙したことがない。ある実施態様において、対象は以前喫煙していた。ある実施態様において、対象は現在喫煙している。ある実施態様において、ＳＣＬＣは小細胞癌を含む。ある実施態様において、ＳＣＬＣは複合型小細胞癌を含む。
【０１２１】
ある実施態様において、本方法は、有効量の抗ＰＤ−１抗体を投与することまたは有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体および有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。有効量の抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、均一用量でも体重に基づく用量でもよい。
【０１２２】
ある実施態様において、本発明は、癌を処置するために、抗ＰＤ−１アンタゴニストと抗ＣＤ３０抗体を組み合わせで投与することを含む、癌または癌を有する対象を処置する方法を含む。ここで使用する“抗ＰＤ−１アンタゴニスト”は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のシグナル経路が遮断されるように、ＰＤ−１(受容体)とＰＤ−Ｌ１(リガンド)の相互作用を阻害するあらゆる分子を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害または阻止する、抗ＰＤ−１融合タンパク質、アンチセンス分子、小分子、リボザイムまたはナノボディを含む。
【０１２３】
ある実施態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与)は、対象の生存期間を効果的に延長させる。ある実施態様において、本発明の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ治療は、対象の無進行生存を延長させる。ある実施態様において、本発明の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ治療は、標準治療治療剤と比較して、対象の無進行生存を延長させる。ある実施態様において、本発明の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ治療は、抗ＰＤ−１抗体単独(すなわち、抗ＰＤ−１抗体単剤療法)と比較して、対象の無進行生存を延長させる。ある実施態様において、本発明の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ治療は、他の抗ＰＤ−１抗体組み合わせと比較して、対象の無進行生存を延長させる。
【０１２４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与後、ＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象は、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１３か月、少なくとも約１４か月少なくとも約１５か月、少なくとも約１６か月、少なくとも約１７か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約１９か月、少なくとも約２０か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２２か月、少なくとも約２３か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示し得る。
【０１２５】
他の実施態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体治療または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体治療)の投与後、対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、白金ベースの化学療法剤)のみまたは該治療の異なる投与スケジュールで処置されている他の対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１年延長される。例えば、ここに開示する抗ＰＤ−１抗体で処置された対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、白金ベースの化学療法剤)のみまたは抗ＰＤ−１抗体治療の異なる投与スケジュールで処置されている他の対象と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％または少なくとも約７５％延長される。
【０１２６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む組み合わせ治療の投与後、対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、白金ベースの化学療法剤)のみ、抗ＰＤ−１抗体単独または組み合わせ治療の異なる投与スケジュールで処置された他の対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１年延長される。例えば、ここに開示する抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ治療で処置された対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、白金ベースの化学療法剤)のみ、抗ＰＤ−１抗体単独または組み合わせ治療の異なる投与スケジュールで処置された他の対象と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％または少なくとも約７５％延長される。
【０１２７】
ある実施態様において、本発明の治療は、対象の無進行生存の期間を効果的に延長する。ある実施態様において、対象は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す。
【０１２８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は逐次的に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は互いに３０分以内に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は別々の組成物で同時に投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は同時投与用の単一組成物として混合されている。
【０１２９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、固定用量で投与される。
【０１３０】
ある実施態様において、対象における腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、ここに記載する何らかの組成物の投与または何らかの方法の使用前に測定される。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現レベルは少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％または少なくとも約２０％より多い。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約１％である。他の実施態様において、対象のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約１０％である。
【０１３１】
ある実施態様において、≧１％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する対象の中央無進行生存は、＜１％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する対象の中央無進行生存より少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約３週、少なくとも約４週、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年長い。ある実施態様において、≧１％ＰＤ−Ｌ１発現を得揺する使用を有する対象の無進行生存は少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年である。
【０１３２】
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、ある実施態様において、試験組織サンプルを治療を必要とする患者から得ることができる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価を、試験組織サンプルを得ることなく達成し得る。ある実施態様において、適当な患者の選択は、(ｉ)所望により癌を有する患者の組織から得た試験組織サンプルを用意し、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含み；そして(ii)試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が、予め決定した閾値レベルより高いことに基づき、評価することを含む。
【０１３３】
測定を含む方法の何れにおいても、しかしながら、患者から得た試験組織サンプルの供給を含む段階が、任意段階であることは理解されるべきである。ある実施態様において、試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の数または比率を同定または決定するためのの“測定”または“評価”段階は、例えば、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)アッセイまたはＩＨＣアッセイの実施により、ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする変革方法により実施されることは理解されるべきである。ある他の実施態様において、変革方法段階は含まれず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、研究所からの試験結果報告のレビューにより、評価される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価までのおよびそれを含む方法の段階は、医師または他の医療従事者に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療の適当な候補の選択に使用するために提供され得る、中間結果を提供する。ある実施態様において、中間報告を提供する段階は、医師または医師の指示の下に働く誰かにより実施される。他の実施態様において、これらの段階は、独立した研究所でまたは検査技師などの独立した人により実施される。
【０１３４】
本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在を決定するアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定される。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の比率は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学(ＩＨＣ)、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、インビボ造影またはフローサイトメトリーにより決定される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＩＨＣによりアッセイされる。これらの全方法の他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ造影を使用してアッセイされる。
【０１３５】
造影技法は、癌研究および処置における重要なツールを提供している。陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、蛍光イメージング(ＦＲＩ)、蛍光介在トモグラフィー(ＦＭＴ)、生物発光造影(ＢＬＩ)、共焦点レーザー走査型顕微鏡(ＬＳＣＭ)および多光子顕微鏡(ＭＰＭ)を含む分子造影系の最近の発展は、癌研究におけるこれら技法のさらに広い使用の到来を告げる可能性がある。これら分子造影系の一部は、医師が体のどこに腫瘍があるかを見るだけでなく、腫瘍行動および／または治療剤の応答に影響する特定の分子、細胞および生物学的過程の発現および活性も可視化することを可能とする(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感受性および解像度と結びついた抗体特異性は、組織サンプルにおける抗原の発現のモニタリングおよびアッセイに特に魅力的な、免疫ＰＥＴ造影となる(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は免疫ＰＥＴ造影によりアッセイされる。本方法の何れかのある実施態様において、試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、試験組織サンプルにおける細胞表面のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイの実施により評価する。ある実施態様において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルである。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を、ＩＨＣアッセイにより決定する。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化工程により実施される。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して、実施される。
【０１３６】
本方法のある実施態様において、自動化ＩＨＣ方法を、ＦＦＰＥ組織検体における細胞表面のＰＤ−Ｌ１の発現のアッセイに使用する。本発明ｐは、試験組織サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出するまたはヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルもしくは抗原を発現するサンプルにおける細胞の割合を定量する方法を提供し、この方法は、試験サンプルおよび陰性対照サンプルと、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を、抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を可能とする条件下で接触させることを含む。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次いで、複合体形成を検出し、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの間の複合体形成の差異が、サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在の指標である。種々の方法を、ＰＤ−Ｌ１発現の定量に使用する。
【０１３７】
特定の実施態様において、自動化ＩＨＣ方法は、(ａ)自動染色装置にマウントした組織切片を脱パラフィン処理および再水和し、(ｂ)デクローキングチャンバーおよびｐＨ６緩衝液を使用して、１１０℃で１０分加熱して、抗原を回収し、(ｃ)自動染色装置に試薬を設定し、そして(ｄ)自動染色装置を、組織検体内在性ペルオキシダーゼ中和；スライド上の非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次抗体のインキュベート；一次後遮断剤とのインキュベート；NovoLinkポリマーとのインキュベート；色素原基質添加および展開；およびヘマトキシリンでの対比染色の段階を含むように、起動させることを含む。
【０１３８】
腫瘍組織サンプルでＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理学者は、顕微鏡各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞数を試験し、思考的に陽性である細胞のパーセンテージを概算し、次いで最終パーセンテージを得るために標準化する。種々の染色高度を、０／陰性、１＋／弱、２＋／中および３＋／強と規定する。一般に、パーセンテージ値はまず０および３＋バケットに割り当てられ、次いで、中間の１＋および２＋強度が考慮される。高度に不均一な組織について、検体をゾーンに分け、各ゾーンを別々に点数化し、次いで、パーセンテージ値の１つのセットに合わせる。種々の染色強度の陰性および陽性細胞のパーセンテージを各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終パーセンテージ値を、陰性、１＋、２＋および３＋の各染色強度カテゴリーについて、組織に付与する。全染色強度の合成は１００％である必要がある。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性とするのに必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性とするのに必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００細胞である。
【０１３９】
染色を、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症性細胞でも評価する。ほとんどの場合、マクロファージは、染色が大部分のマクロファージで観察されるため、内部陽性対照として働く。３＋強度で染色される必要はないが、マクロファージが染色されないのは、何らかの技術的不成功を除外するために考慮すべきである。マクロファージおよびリンパ球は、原形質膜染色について評価され、各細胞カテゴリーについて陽性または陰性であるとしてのみ全サンプルについて記録される。染色はまた外側／内側腫瘍免疫細胞指定によっても特徴付けされる。“内側”は、免疫細胞が腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間で物理的に介入されることなく腫瘍領域境界上にあることを意味する。“外側”は、腫瘍と物理的結合がなく、免疫細胞は接続組織または何らかの関連隣接組織に付随する末梢に見られることを意味する。
【０１４０】
これらの点数化方法のある実施態様において、サンプルは、独立して操作する２名の病理学者により点数化され、点数がその後固定される。ある他の実施態様において、陽性および陰性細胞の同定を、適切なソフトウェアを使用して点数化する。
【０１４１】
ヒストスコアは、ＩＨＣデータのより定量的手段として使用される。ヒストスコアは、次のとおり計算される。
ヒストスコア＝[(％腫瘍×１(低強度))＋(％腫瘍×２(中強度))＋(％腫瘍×３(高強度)]
【０１４２】
ヒストスコア決定のために、病理学者は検体内の各強度カテゴリーの染色細胞のパーセンテージを概算する。大部分のバイオマーカーの発現が不均一であるため、ヒストスコアは発現全体の真の表現である。最終ヒストスコア範囲は０(無発現)〜３００(最大発現)である。
【０１４３】
試験組織サンプルＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を定量する別の手段は、腫瘍浸潤性炎症性細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントで乗算した炎症の密度として規定されるスコアである、適合炎症スコア(ＡＩＳ)の決定である(Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
【０１４４】
本方法は、あらゆるステージのＳＣＬＣに由来する腫瘍を処置し得る。ＳＣＬＣについて、潜在的(隠れ；ＴＸ、Ｎ０およびＭ０)ステージ、ステージ０(上皮内癌；Ｔｉｓ、Ｎ０およびＭ０)、ステージＩＡ(Ｔ１ａ／Ｔ１ｂ、Ｎ０およびＭ０)、ステージＩＢ(Ｔ２ａ、Ｎ０、Ｍ０)、ステージIIＡ(Ｔ１ａ／Ｔ１ｂ、Ｎ１およびＭ０；Ｔ２ａ、Ｎ１およびＭ０；またはＴ２ｂ、Ｎ０およびＭ０)、ステージIIＢ(Ｔ２ｂ、Ｎ１およびＭ０；またはＴ３、Ｎ０、Ｍ０)、ステージIIIＡ(Ｔ１〜Ｔ３、Ｎ２およびＭ０；Ｔ３、Ｎ１およびＭ０；またはＴ４、Ｎ０〜Ｎ１およびＭ０)、ステージIIIＢ(何れかのＴ、Ｎ３、Ｍ０；またはＴ４、Ｎ２およびＭ０)およびステージIV(何れかのＴ、何れかのＮおよびＭ１ａ；または何れかのＴ、何れかのＮおよびＭ１ｂ)の少なくとも９ステージが使用される(例えば、http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-smallcell/detailedguide/small-cell-lung-cancer-staging参照、最終アクセス２０１６年６月２日)。潜在的ステージにおいて、癌は造影または気管支鏡検査により見ることはできない。ステージ０において、癌細胞は、気道の裏層に見られる。
【０１４５】
ある実施態様において、本方法は、ステージＩ  ＳＣＬＣを処置する。ステージＩ  ＳＣＬＣはステージＩＡおよびＩＢに分けられる。ステージＩＡにおいて、腫瘍直径３cmより大きくなく、肺を囲む膜に到達しておらず、気管支の主枝に影響せず、リンパ節または遠隔部位に拡散していない。ステージＩＢにおいて、次の１以上が当てはまる：１)腫瘍は３cmより大きいが、５cmより大きくない；２)癌は主気管支に広がっているが、気管分岐部の２cm以内ではない；３)腫瘍は内臓胸膜(肺を囲む膜)内に増殖し、５cmより大きくない；または４)腫瘍は気道を一部閉塞させる(および５cmより大きくない)。
【０１４６】
他の実施態様において、本発明の方法は、ステージII  ＳＣＬＣを処置する。ステージII  ＳＣＬＣは、ステージIIＡおよびIIＢに分けられる。ステージIIＡにおいて、癌は、肺および／または気管支が肺に入る領域周囲内のリンパ節(肺門リンパ節)に広がっている。癌がリンパ節に広がっていたら、癌は、胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節にしか拡散し得ない。癌がリンパ節に広がっていないならば、癌が気管支が肺に入る領域に拡散しており、次の１以上が当てはまるならば、癌はステージIIＡである：１)腫瘍は３cmより大きいが、５cmより大きくない；２)腫瘍は主気管支に増殖しているが、気管分岐部の２cm以内ではない(および５cmより大きくない)；３)腫瘍は内臓胸膜(肺を囲む膜)内に増殖し、５cmより大きくない；または４)腫瘍は気道を一部閉塞させる(および５cmより大きくない)。腫瘍は、癌がリンパ節に広がっておらず、かつ次の１以上が当てはまるならば、ステージIIＡと見なされる：１)腫瘍は５cmより大きいが、７cmより大きくない；２)癌は主気管支に広がっており、気管分岐部の場所より少なくとも２cm離れている；３)腫瘍は内臓胸膜(肺を囲む膜)まで広がっている；または４)腫瘍は気道を一部閉塞させる(および直径５〜７cmである)。ステージIIＢにおいて、癌はリンパ節に広がっているか、またはいない。癌がリンパ節に広がっていたら、癌は、胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節にしか拡散し得ず、癌を有するリンパ節は肺内または気管支近辺であり、次の１以上が当てはまる：１)腫瘍は５cmより大きいが、７cmより大きくない；２)腫瘍は主気管支に広がっており、気管分岐部の場所より少なくとも２cm離れている；３)腫瘍は内臓胸膜(肺を囲む膜)に広がっており、直径５〜７cmである；または４)癌は気道を一部閉塞させる(および直径５〜７cmである)。腫瘍はまた癌がリンパ節に広がっておらず、かつ次の１以上が当てはまるならば、ステージIIＢと見なされる：１)腫瘍は７cmより大きい；２)癌は、胸壁、胸部と腹部を分ける呼吸筋(横隔膜)、肺間の空間を囲む膜(縦隔胸膜)または心臓を囲む嚢の膜(壁側心膜)に増殖している；３)癌は主気管支に侵襲し、気管分岐部に２cm(約3/4インチ)より近いが、気管分岐部自体は巻き込まない；４)癌は、肺全体の虚脱を引き起こすまたは肺全体における肺炎を引き起こすのに十分気道に増殖している；または５)２以上の別々の腫瘍小結節が肺の同じ葉に存在する。
【０１４７】
他の実施態様において、あらゆる本発明の方法は、ステージIIIＡおよび／またはステージIIIＢを含むステージIII  ＳＣＬＣを処置する。ステージIIIＡは３セクションに分けられる。これら３セクションは、１)腫瘍のサイズ；２)どこに腫瘍が見られるかおよび３)どの(もしあれば)リンパ節が癌を有するかに基づく。ステージIIIＡ  ＳＣＬＣの第一タイプにおいて、主腫瘍はあらゆるサイズであってよく、肺の間の空間(縦隔)、心臓、心臓近くの大血管(例えば大動脈)、ウィンドパイプ(気管)、喉と胃を繋ぐ管(食道)、背骨または気管分岐部に増殖しておらず、同じ肺の異なる葉にも広がっていない。さらに、癌は気管分岐部(気管支が右および左気管支に分けられる点)周囲または肺の間の空間(縦隔)のリンパ節に広がっており、これらリンパ節は主肺腫瘍と同じ側にあるが、癌は遠位部位に広がっていない。ステージIIIＡ  ＳＣＬＣの第二タイプにおいて、癌は胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節に広がっており、癌を有するリンパ節は肺内または気管支近くにある。さらに：１)腫瘍は直径７cmより大きい；２)癌は、胸壁、胸部と腹部を分ける呼吸筋(横隔膜)、肺間の空間を囲む膜(縦隔胸膜)または心臓を囲む嚢の膜(壁側心膜)に増殖している；３)癌は主気管支に侵襲し、気管分岐部に２cmより近いが、気管分岐部自体を巻き込まない；４)２以上の別々の腫瘍小結節が肺の同じ葉に存在する；および５)癌は、肺全体の虚脱を引き起こすまたは肺全体における肺炎を引き起こすのに十分気道に増殖している。ステージIIIＡ  ＳＣＬＣの第三タイプにおいて、癌は肺内および／または気管支が肺に入る領域周囲のリンパ節(肺門リンパ節)に広がっていてもいなくてもよく、次の１以上が当てはまる：１)任意のサイズの腫瘍が肺の間の空間(縦隔)、心臓、心臓近くの大血管(例えば大動脈)、ウィンドパイプ(気管)、喉と胃を繋ぐ管(食道)、背骨または気管分岐部に増殖している；および／または２)２以上の別の腫瘍小結節が同じ肺の異なる葉に存在する。
【０１４８】
ステージIIIＢは、１)腫瘍のサイズ、２)どこに腫瘍が見られるかおよび３)どのリンパ節が癌を有するかにより２セクションに分けられる。ステージIIIＢ  ＳＣＬＣの第一のタイプにおいて、癌はどんなサイズでもよい；近くの構造に増殖してもしなくてもよく、または肺炎または肺虚脱を引き起こしても引き起こさなくてもよい；そして何れかの側の鎖骨に近いリンパ節に広がっているおよび／または門部または一次腫瘍と逆の側の縦隔リンパ節に広がっている。しかし、癌は遠位部位に広がっていない。ステージIIIＢ  ＳＣＬＣの第二のタイプにおいて、癌気管分岐部(気管支が右および左気管支に分けられる点)周囲または肺の間の空間(縦隔)のリンパ節にまで広がってもいる。罹患リンパ節は主肺腫瘍と同じ側にある。遠位部位に広がっていない。さらに、次の１以上が当てはまる：１)任意のサイズの腫瘍が肺の間の空間(縦隔)、心臓、心臓近くの大血管(例えば大動脈)、ウィンドパイプ(気管)、喉と胃を繋ぐ管(食道)、背骨または気管分岐部に増殖している；および／または２)２以上の別の腫瘍小結節が同じ肺の異なる葉に存在する。
【０１４９】
ある実施態様において、本発明の方法は、ステージIV  ＳＣＬＣを処置する。ステージIV  ＳＣＬＣは２タイプに分けられる。ステージIV  ＳＣＬＣの第一のタイプにおいて、腫瘍はどんなサイズでもよく、次の１以上が当てはまる：１)両肺に１以上の腫瘍がある；２)癌が肺または心臓周囲の体液に見られる。ステージIV  ＳＣＬＣの第二タイプにおいて、癌はあらゆるサイズであってよく、近くの構造に増殖していてもいなくても、近くのリンパ節に達していてもいなくてもよく、遠位リンパ節または肝臓、骨または脳などの臓器に広がっている。
【０１５０】
抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明の方法に使用するのに適する抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制作用を阻止する、抗体である。ここに記載する治療方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１“抗体”は、それぞれ、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１受容体に結合し、リガンド結合阻止および免疫系上方制御において抗体全体に類する機能的性質を示す、抗原結合部分を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＳＢ００１０７１８Ｃと結合を競合する。
【０１５１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ヒト対象処置のためのある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象処置のための他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１５２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に付随するＦｃ受容体活性化について低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al. In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分はモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
【０１５３】
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するヒト抗体は米国特許８,００８,４４９に開示されている。その他抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に記載されている。米国特許８,００８,４４９に開示された抗ＰＤ−１ヒト抗体の各々は、次の特性の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する、(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特性の少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【０１５４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al. In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０１５５】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ペンブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載されているhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=69578もまた参照のこと(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)。ペンブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置について,ＦＤＡにより承認されている。
【０１５６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＭＥＤＩ０６８０と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６８０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６８０は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)に記載されている。
【０１５７】
ある実施態様において、第一抗体は抗ＰＤ−１アンタゴニストである。抗ＰＤ−１アンタゴニストの一例はＢ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開２０１３／００１７１９９またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス：２０１５年７月８日)に記載されている。
【０１５８】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０１５９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)である。ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)は、ＷＯ２０１５／０８５８４７に記載される。
【０１６０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＲＥＧＮ−２８１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＲＥＧＮ−２８１０である。ＲＥＧＮ−２８１０はＷＯ２０１５／１１２８００に記載される。
【０１６１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＰＤＲ００１と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＰＤＲ００１である。ＰＤＲ００１は、ＷＯ２０１５／１１２９００に記載される。
【０１６２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)である。ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)は、ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載される。
【０１６３】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＳＴＩ−１１１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＳＴＩ−１１１０である。ＳＴＩ−１１１０はＷＯ２０１４／１９４３０２に記載される。
【０１６４】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有すると予測される。交差競合抗体は、Biacore解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ−１結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１６５】
ある実施態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１の結合について交差競合するかまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１６６】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることは、十分に証明されている抗体の“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントまたはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６７】
本発明の組成物における使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに記載する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１“抗体”は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻止および免疫系上方制御について抗体全体に類する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１６８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に付随するＦｃ受容体活性化について低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al. (2014))。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択されるさらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１である。
【０１６９】
抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択されるさらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)またはＡＭＰ−２２４である。
【０１７０】
ある実施態様において、本方法において使用される抗ＰＤ−１抗体を他のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと置き換え得る。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻止し、それによりＰＤ−１のシグナル伝達経路に類似の効果を発揮するため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体をここに開示する方法における抗ＰＤ−１抗体の使用に置き換え得る。それ故に、ある実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、ＳＣＬＣに由来する腫瘍(例えば、再発性ＳＣＬＣ)を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(別名ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブ)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許８,２１７,１４９参照)、ＭＥＤＩ４７３６(別名デュルバルマブ；Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802、米国特許８,７７９,１０８または２０１４年５月６日出願のＵＳ２０１４／０３５６３５３参照)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(別名アベルマブ；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＣＸ−０７２(別名CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)である。
【０１７１】
抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせ治療
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１以上の他の抗癌剤と組み合わせで投与される。ある実施態様において、１以上の抗癌剤は、対象に抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与前にまたは抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせの前に投与されている。ある実施態様において、１以上の抗癌剤は、癌の処置に有効ではなかった。ある実施態様において、他の抗癌剤は、ここに記載するまたは当分野で知られるあらゆる抗癌剤である。ある実施態様において、他の抗癌剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。ある実施態様において、他の抗癌剤は、化学療法剤または白金ベースダブレット化学療法剤(ＰＴ−ＤＣ)である。ある実施態様において、他の抗癌剤はＥＧＦＲ−標的化チロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)である。ある実施態様において、他の抗癌剤は抗ＶＥＧＦ抗体である。他の実施態様において、抗癌剤は、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、有糸分裂阻害剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテール、docecad)、フッ素化ビンカアルカロイド(例えば、ビンフルニン、javlor)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシドまたはペメトレキセドゲムシタビンである。ある実施態様において、他の抗癌剤は５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)である。ある実施態様において、他の抗癌剤は、当分野で知られる任意の他の抗癌剤である。ある実施態様において、２以上のさらなる抗癌剤が抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体は外科的切除および／または放射線照射治療と組み合わせられる。
【０１７２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するように、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７の相互作用がＣＴＬＡ−４受容体担持Ｔ細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、該相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を効果的に誘発、増強または延長し、それにより、免疫応答を誘発、増強または延長する。
【０１７３】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト抗体は米国特許６,９８４,７２０および７,６０５,２３８に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許５,９７７,３１８、６,０５１,２２７、６,６８２,７３６および７,０３４,１２１に記載されている。米国特許６,９８４,７２０および７,６０５,２３８に開示される抗ＣＴＬＡ−４ヒト抗体は、次の１以上の特性を示すことが示されている。(ａ)Biacore解析により決定して、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１またはそれ以上の平衡結合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動力学的結合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動力学的解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、前記特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、またはある実施態様において、少なくとも３つを示す、モノクローナル抗体を含む。臨床的抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０に開示のヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに記載する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。本方法において有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。
【０１７４】
臨床的抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０に開示のヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに記載する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者における全生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０１７５】
本方法のために有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブ(別名ＣＰ−６７５,２０６)である。トレメリムマブはヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブはＷＯ／２０１２／１２２４４４、米国公開２０１２／２６３６７７またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２に記載される。
【０１７６】
本発明の方法において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合するかまたはヒトＣＴＬＡ−４のイピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合する、単離抗体も含む。ある実施態様において、イピリムマブまたはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４の結合について交差競合するまたはイピリムマブまたはトレメリムマブとＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である。有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントなどの上記抗体の抗原結合部分も含む。
【０１７７】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者における全生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である(Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23)。フェーズ１治験におけるニボルマブとイピリムマブの同時治療は、進行型黒色腫を有する患者の相当な割合で迅速かつ深い腫瘍退縮を生じ、何れか抗体単独より有意に有効であった(Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2)：122-33；ＷＯ２０１３／１７３２２３)。しかしながら、免疫制御抗体のこの組み合わせが、他の腫瘍タイプに同様に有効であるか否かは、今日まで知られていなかった。
【０１７８】
ＳＣＬＣ処置のための抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ
本発明は、ＳＣＬＣに由来する腫瘍を処置するための組み合わせ治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ−１抗体を、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である他の抗癌剤と組み合わせる。抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４抗体、イピリムマブの組み合わせは、特に特定の投与スケジュールで、ＳＣＬＣ患者における早期、持続性抗腫瘍活性を生じることがここで証明されている(実施例１参照)。従って、ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用する抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する抗体またはその一部である。ある他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。さらに他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである重鎖定常領域を含む。
【０１７９】
免疫チェックポイントの阻害による免疫療法で臨床効果の持続性が先に示されているため(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、組み合わせ処置は、別の実施態様において、有限投与回数、例えば、約１〜１０投与を含み得るかまたは長い間隔、例えば、約３〜６か月に１回または約１〜２年に１回またはそれより長い間隔での投与を含み得る。
【０１８０】
本方法のある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、それはペンブロリズマブである。さらに他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。さらなる実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。一般に、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体が組み合わせて投与されるとき、それらは互いに３０分以内に投与される。何れの抗体が先に投与されてもよく、すなわち、ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与され、一方、他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。一般に、各抗体は６０分の時間にわたる静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同時投与のための薬学的に許容される製剤中の単一組成物として混合されてまたは薬学的に許容される製剤において各抗体が別々の組成物で同時にの何れかで、同時に投与される。
【０１８１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は１mg／kgの用量で３週に１回投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は３mg／kgの用量で３週に１回投与される。他の実施態様において、１mg／kg用量の抗ＰＤ−１抗体および３mg／kg用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体が各１回、各２回、各３回、各４回、各５回、各６回、各７回、各８回、各９回または各１０回投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療は、例えば、３mg／kgの用量で２週に１回の抗ＰＤ−１抗体の単剤療法に続く。
【０１８２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が治療量以下の用量で投与される。ある他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が治療量以下の用量で投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の両方が各々治療量以下の用量で投与される。
【０１８３】
ＳＣＬＣのための標準的治療処置
種々のタイプの癌に対する標準的治療処置は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要癌センターの同盟である全米総合癌センターネットワーク(ＮＣＣＮ)は、多様な癌の標準的治療処置に関する詳細な最新情報を提供するNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GUIDELINES(登録商標))を発行している(NCCN GUIDELINES(登録商標)(２０１４)、http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.aspで利用可能、最終アクセス２０１６年６月２日)。
【０１８４】
手術、放射線照射治療(ＲＴ)および化学療法剤は、ＳＣＬＣ患者に一般に使用される３モダリティである。最も一般医使用される初期化学療法剤レジメンは、ＥＰとして知られるエトポシド(TOPOSAR(登録商標)またはベプシド(登録商標))＋シスプラチン(PLATINOL(登録商標))である。進展型小細胞肺癌を有する人々に対して、ＥＰレジメンを使用する化学療法剤単独は標準処置である。しかしながら、使用され得る他のレジメンはカルボプラチン(パラプラチン(登録商標))＋イリノテカン(カンプトサール(登録商標))である。
【０１８５】
ＳＣＬＣは初期化学療法剤および／または放射線療法を含む初期処置に高度に感受性であるが、大部分の患者は、ＳＣＬＣ再発により最終的に死亡する。それ故に、第一選択治療後の有効処置がないため、再発性ＳＣＬＣを有する患者の間に、特定の満たされない要求がある。
【０１８６】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
【０１８７】
投与量レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節される。抗ＰＤ−１抗体投与のために、単剤療法としてまたは他の抗癌剤との組み合わせ(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせ)で、投与量は、約０.０１〜約２０mg／kg、約０.１〜約１０mg／kg、約０.１〜約５mg／kg、約１〜約５mg／kg、約２〜約５mg／kg、約７.５〜約１２.５mg／kgまたは約０.１〜約３０mg／患者体重kgの範囲であり得る。例えば、投与量は、約０.１、約０.３、約１、約２、約３、約５または約１０mg／kg体重または約０.３５mg／kg、約１５mg／kg、約２５mg／kg、約３５mg／kgまたは約５mg／kg体重であり得る。投与スケジュールは、一般に、抗体の典型的薬物動態性質に基づき、持続する受容体占有(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するために設計される処置レジメの例は、約週に１回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約１か月に１回、約３〜６か月に１回またはそれより長い間隔での投与を伴う。ある実施態様において、などの抗ＰＤ−１抗体は、対象に約２週に１回投与される。他の実施態様において、抗体は、約３週に１回投与される。投与量およびスケジュールを、処置の経過中に変えてよい。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法の投与スケジュールは、抗体の(ｉ)約２週毎を約６週サイクル；(ii)約３週毎を約６回、次いで、約３か月毎；(iii)約３週毎；(iv)約３mg／kg〜約１０mg／kgを１回、続いて約１mg／kgを約２〜３週毎の投与を含み得る。ＩｇＧ４抗体が一般に２〜３週の半減期を有することを考慮して、本発明の抗ＰＤ−１抗体の投与量レジメンは静脈内投与による少なくとも約０.３mg／kg〜少なくとも約１０mg／kg体重、少なくとも約１mg／kg〜少なくとも約５mg／kg体重または少なくとも約１mg／kg〜少なくとも約３mg／kg体重を含み、抗体は、約６週までまたは約１２週サイクルで完全奏功または疾患進行が確認されるまで、約１４〜２１日毎に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１単剤療法は、疾患進行または許容されない毒性まで、３mg／kgを２週毎で投与される。ある実施態様において、ここに開示する抗体処置または任意の組み合わせ処置を、少なくとも約１か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３年、少なくとも約５年または少なくとも約１０年続ける。
【０１８８】
他の癌剤と組み合わせて(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて)使用するとき、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤療法用量と比較して低減され得る。典型的３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgを下回らないニボルマブの投与量は、治療量以下の投与量である。ここでの方法において使用される抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgを超え、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ニボルマブ０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、ＰＤ−１占有率がこの投与範囲で用量無関係であると考えられることを示す。全投与量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった。ある実施態様において、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るのに十分な暴露を可能とし得る。ニボルマブ０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、ＰＤ−１占有率がこの投与範囲で用量無関係であると考えられることを示す。全投与量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった(Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28：3167-75)。それ故に、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るのに十分な暴露を可能とし得る。
【０１８９】
２週毎、１０mg／kgまで投与される高ニボルマブ単剤療法が最大耐用量(ＭＴＤ)に達することなく達成されるが、相当な毒性が、チェックポイント阻害剤と抗血管形成治療の他の治験で報告されており(例えば、Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67参照)、１０mg／kgより低いニボルマブ用量の選択を支持する。
【０１９０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)の用量は、医薬組成物で固定用量である。他の実施態様において、本発明の方法は、均一用量(患者の体重と関係なく患者に与えられる用量)を用いて使用され得る。例えば、ニボルマブの均一用量は約２４０mgであり得る。例えば、ペンブロリズマブの均一用量は約２００mgであり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２４０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約３６０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約４８０mgの用量で投与される。ある実施態様において、３６０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを、対象に３週に１回投与する。他の実施態様において、４８０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを、対象に４週に１回投与する。
【０１９１】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、黒色腫の処置について、４回、３mg／kgを静脈内に３週に１回投与で承認されている。それ故に、ある実施態様において、約３mg／kgは、抗ＰＤ−１抗体との組み合わせで使用されるイピリムマブの最高投与量であるが、ある実施態様において、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ニボルマブと組み合わせたとき、約０.３〜約１０mg／kg、約０.５〜約１０mg／kg、約０.５〜約５mg／kgまたは約１〜約５mg／kg体重の範囲内で、約２週毎または３週毎に投与し得る。他の実施態様において、イピリムマブは、ニボルマブと異なる投与量スケジュールで投与される。ある実施態様において、イピリムマブは、約毎週、約２週毎、約３週毎、約４週毎、約５週毎、約６週毎、約７週毎、約８週毎、約９週毎、約１０週毎、約１１週毎、約１２週毎または約１５週毎に投与される。典型的３週毎３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgを下回らないイピリムマブの投与量は、治療量以下の投与量である。ここでの方法において使用する抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgを超え、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。３mg／kgのニボルマブおよび３mg／kgのイピリムマブ組み合わせ投与が黒色腫集団においてＭＴＤを超えることが示されているが、一方１mg／kgでのニボルマブ＋３mg／kgでのイピリムマブまたは３mg／kgでのニボルマブ＋１mg／kgでのイピリムマブの組み合わせは、黒色腫患者において許容可能であることが判明した(Wolchok et al., N Engl J Med 369(2)：122-33(2013))。従って、ニボルマブは２週毎に１０mg／kgまでの静脈内投与に忍容性であるが、ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の用量は、イピリムマブと組み合わせるとき、約３mg／kgを超えない。ある実施態様において、リスク−ベネフィットおよびＰＫ−ＰＤ評価に基づき、使用される投与量は、約１mg／kgのニボルマブ＋約３mg／kgのイピリムマブ、約３mg／kgのニボルマブ＋約１mg／kgのイピリムマブまたは約３mg／kgのニボルマブ＋約３mg／kgのイピリムマブの組み合わせを含み、各々約２〜４週に１回、ある実施態様において、約２週に１回または約３週に１回の投与頻度で投与される。ある他の実施態様において、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kg、約２週に１回、約３週に１回または約４週に１回の投与量で投与されるイピリムマブと組み合わせて、ニボルマブは約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの投与量で投与される。
【０１９２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを、誘導期の対象に、１回、２回、３回または４回、約２週または３週に１回静脈内投与する。ある実施態様において、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせを、誘導期に、約２週毎または約３週毎に約４回、静脈内投与する。誘導期の後に維持期があり、その間、抗ＰＤ−１抗体のみを処置が効果を示す限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kgまたは約１０mg／kgの投与量を約２週または３週毎に対象に投与する。ある実施態様において、ニボルマブを、維持期中、約２週毎に約３mg／kg体重の用量で投与する。
【０１９３】
ここに開示する抗体は、“処置サイクル”または“サイクル”(これら用語は、ここで交換可能に使用される)に従い投与され得る。ここで使用する用語“サイクル”は、一定間隔で、間に休薬期間を伴い繰り返される処置のコースをいう。例えば、１週間処置、続いて３週間休薬が１処置サイクルである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクル投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与は４回(４サイクル)繰り返された。
【０１９４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は単一組成物として製剤化され、ここで、抗ＰＤ−１抗体の用量およびＣＴＬＡ−４抗体の用量は、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１または５０：１の比で組み合わせられる。他の実施態様において、ＣＴＬＡ−４抗体の用量は固定用量である。ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、体重に係わらず患者に与えられる均一用量である。具体的実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の均一用量は約８０mgである。
【０１９５】
ニボルマブと他の抗癌剤の組み合わせについて、これらの薬剤は、それらの承認された投与量で投与される。処置は、臨床的有用性が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで継続する。それにも係わらず、ある実施態様において、投与されるこれらの抗癌剤の投与量は、承認投与量より顕著に低く、すなわち、薬剤の治療量以下の投与量が抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与される。抗ＰＤ−１抗体は、治験において単剤療法として最高有効性を生じることが示されている投与量で投与でき、例えば、約３mg／kgのニボルマブが約３週に１回投与される(Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b))または顕著に低い用量、すなわち治療量以下の用量で。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３mg／kgで、約３週に１回投与される。
【０１９６】
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的か治療的かにより変わり得る。予防適用において、比較的低用量が、一般に、比較的少ない頻度で、長期間にわたり投与される。一部患者は、処置を生涯受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔での比較的高用量が、疾患進行が低減または停止するまで、および患者が疾患症状の部分的または完全な改善を示すまで、必要とされることがある。その後、患者に予防レジメで投与し得る。
【０１９７】
本発明の医薬組成物における１以上の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療効果を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。選択投与量は、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置の期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および先の既往および医薬分野で周知の同様の因子を含む多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用する、１以上の投与経路により投与し得る。当業者には周知のとおり、投与経路および／または方式は、所望の結果により変わる。
【０１９８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで処置される対象は、抗ＰＤ−１抗体単剤療法でさらに処置され得る。
【０１９９】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、治験において腎細胞癌を含む多様な癌において同等レベルの類似性を示しているため(Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366：2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366：2443-54；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、ここに記載する治療方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１抗体の代替であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(別名ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブ)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許８,２１７,１４９参照)またはＭＥＤＩ４７３６(Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)である。ある実施態様において、上記ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープに結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもあり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０２００】
キット
また本発明の範囲内であるのは、治療使用のための抗ＰＤ−１抗体および他の抗癌剤を含むキットである。キットは、一般に、キットの中身の意図される使用および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共にまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は、ＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、キットは(ａ)約４mg〜約５００mgの量のＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および(ｂ)ここに開示する任意の方法においてＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を使用するための指示を含む。本発明はさらにＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、キットは(ａ)約４mg〜約５００mgの量のＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分、(ｂ)約４mg〜約５００mgの量のＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分および(ｃ)ここに開示する任意の方法においてＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分およびＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を使用するための指示を含む。ある実施態様において、キットは、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分およびＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を別々の組成物として含む。ある実施態様において、キットは、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分およびＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を単一組成物として含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、単位投与量形態で共包装され得る。ヒト患者処置のためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。他の実施態様において、キットは、ここに記載する抗ヒトＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
【０２０１】
本発明を、さらに次の実施例により説明し、これは、さらに限定するものと解釈してはならない。本明細書を通して引用した全ての引用文献の内容は、その内容を明示的に本明細書に包含させる
【実施例】
【０２０２】
実施例１
全肺癌の約１４％を占める小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)は、喫煙と強く相関し、既知発癌ドライバーがなく高変異率を有する。進展型疾患を呈する大部分の患者は、広範な転移および悪い生存率により特徴付けられる。３５％〜８６％の患者は第一選択化学療法剤に応答するが、疾患は急速に進行し、第二選択処置での成果は悪い。
【０２０３】
ＳＣＬＣの標準第一選択化学療法剤は白金−エトポシドダブレットであり、米国(ＵＳ)および欧州連合(ＥＵ)でトポテカンが第二選択治療および日本でアムルビシンが第二選択治療である。トポテカンの応答率は、白金感受性および白金抵抗性／難治性患者でそれぞれ２３％および９％であるが、持続性ではない。
【０２０４】
完全ヒトＩｇＧ４プログラム死１(ＰＤ−１)免疫チェックポイント阻害剤抗体であるニボルマブは、第一選択白金ベースのダブレット化学療法剤後進行した非ＳＣＬＣ(ＮＳＣＬＣ)を有する患者での２つのフェーズ３治験においてドセタキセルと比較して全生存期間を有意に改善し、好都合な安全性プロファイルを示し、転移ＮＳＣＬＣを有する患者の処置に対して米国で、および局所進行性または転移扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の処置に対してＥＵでの承認に至っている。完全ヒトＩｇＧ１細胞毒性Ｔリンパ球抗原４(ＣＴＬＡ−４)免疫チェックポイント阻害剤であるイピリムマブは、進行型黒色腫を有する患者における２つのフェーズ３治験で全生存期間を有意に改善し、米国およびＥＵでこの適応症について承認に至っている。
【０２０５】
前臨床データは、ＰＤ−１とＣＴＬＡ−４受容体遮断の組み合わせが抗腫瘍活性を改善し、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせは、数腫瘍タイプで、深くかつ持続性応答を示している。ニボルマブとイピリムマブの組み合わせは、米国で進行型黒色腫の処置について承認されている。黒色腫における組み合わせ処置の有効性に基づき、単剤療法としてまたはイピリムマブとの組み合わせでのニボルマブの活性および安全性を試験するためのフェーズ１／２治験としての臨床試験が、いくつかの進行型または転移腫瘍タイプで設計されている。進んだラインの処置における標準治療が存在しない、進行型または転移固形腫瘍を有する患者におけるニボルマブ単剤療法およびニボルマブとイピリムマブの組み合わせの評価は、これら腫瘍タイプにおけるさらなる臨床開発のための基礎として、抗腫瘍活性の証拠となる可能性がある。ここで、我々は、ＳＣＬＣコホートについての活性、安全性およびバイオマーカー解析を報告する。
【０２０６】
方法
治験設計および治験参入者
これは、国際的フェーズ１／２、２段階、オープンラベル多アーム治験であった。ＳＣＬＣを有する患者を、６カ国の２３カ所で登録した(フィンランド、ドイツ、イタリア、スペイン、英国および米国)。適格患者は組織学的または細胞学的に確認された限局型または進展型ＳＣＬＣを有し、少なくとも１つの白金ベースの化学療法剤レジメン後疾患進行した。白金感受性または白金抵抗性疾患を有する患者(それぞれ、化学療法剤後または途中、≧９０日または＜９０日で再発)は、プログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)発現に係わらず適格であった。患者は、≧１８歳、米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)活動指標０または１(０〜５スケール：０、症状なし；１、軽度；数字が大きいほうど、腫瘍関連身体障害が大きい)および十分な臓器機能を有した。患者は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST), version 1.1により測定可能な疾患およびバイオマーカー解析用ベースライン腫瘍生検または保存記録腫瘍物質を有することが必要であった。腫瘍物質は、生検が処置開始前３か月までに実施され、その間に他の全身性癌治療が投与されていなかったならば、スクリーニング期前に実施された生検として許容された。適格性評価のために必要であったベースライン臨床検査は、白血球数、好中球、血小板、ヘモグロビン、血清クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)、総ビリルビン、アルブミン、リパーゼおよびアミラーゼを含んだ。重要な除外基準は活動性脳または軟髄膜転移、自己免疫性疾患の病歴(白斑症、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎のための残留甲状腺機能低下症または外部トリガーの非存在下では再発すると予測されない状態以外)、治験薬投与前２週の免疫抑制用量の全身性コルチコステロイドの必要性(＞１０mg／日プレドニゾン相当量)およびＴ細胞機能またはチェックポイント経路を調節する抗体での先の処置を含んだ。患者は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス試験で陽性である場合および前抗癌治療からの未解決毒性を有する場合、これらも除外した。
【０２０７】
患者選択は、推定生存期間に基づかなかった。再発性ＳＣＬＣを有する患者の生存期間中央値は、約３.５〜１２か月と報告されていた。
【０２０８】
治験プロトコールは各参加施設の機関審査委員会または倫理委員会により承認された。治験は、調和国際会議により規定される、ヘルシンキ宣言および臨床試験実施基準に従い、実施した。何らかの治験特異的手順を実施する前に、全患者から同意書を得た。
【０２０９】
方法
組み合わせコホートにおける投与の考察は次のとおりであった：１mg／kgニボルマブ＋３mg／kgイピリムマブレジメンが進行型黒色腫処置について承認された用量である；３mg／kgニボルマブ＋１mg／kgイピリムマブレジメンを、ニボルマブ暴露応答データ(１mg／kg対３mg／kg)に基づき、ニボルマブ用量を最大にするために選択した；そして、ニボルマブ＋イピリムマブがＳＣＬＣを有する患者において許容できることを確実にするために、初期用量漸増安全性評価段階を実施した(１mg／kgニボルマブ＋１mg／kgイピリムマブから開始)。１mg／kgニボルマブ＋３mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブ＋１mg／kgイピリムマブレジメンの安全性は、他の腫瘍タイプにおける試験で先に評価されている。
【０２１０】
ＳＣＬＣを有する患者は、次の処置コホートの何れか１つに割り当てられた：２週毎に静脈内投与される３mg／kg体重での単剤療法としてのニボルマブ(ニボルマブ−３)または用量レベル１(ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg[ニボルマブ−１／イピリムマブ−１])、用量レベル２(ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg[ニボルマブ−１／イピリムマブ−３])または用量レベル２ｂ(ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg[ニボルマブ−３／イピリムマブ−１])で３週毎に４サイクル静脈内投与されるニボルマブ＋イピリムマブの組み合わせ処置、続いて３mg／kgのニボルマブ２週毎。図１参照。計画組み合わせレジメンがＳＣＬＣを有する患者で許容できることを確実にするために、組み合わせアームの初期用量漸増安全性評価を実施した。最初の用量コホートはレベル１であった。これが許容できると判断されたならば、レベル２を開始した。用量レベル２が許容できないと判断されたならば、用量レベル２ｂを調査した。用量漸増安全性評価相においてさらなる調査のための最高用量レベルが確認されたら、組み合わせアームは患者登録を続けた。実薬処置中の患者は、用量レベルの忍容性が事前に決められた忍容性評価基準に基づいて決定される前に、治験処置の開始後少なくとも６週フォローアップする必要があった。しかしながら、６週を超える忍容性も考察に入れた。組み合わせ処置について、ニボルマブ＋イピリムマブを評価する先の治験に従い、ニボルマブをまず投与し(６０分点滴)、続いてイピリムマブ(９０分点滴)を投与した。患者は、疾患進行または許容されない毒性の発生まで、オープンラベル処置を受けた(図１)。RECIST, version 1.1定義進行を超える処置は、治験医評価に基づき、患者が忍容性であり、処置から利益を受けるならば、許容された。自動音声応答装置を使用して、患者は、逐次的方法で４コホートの１つに登録されるか、１つを超えるコホートが登録を受け付けていたら、割り当てた。ニボルマブ−３で進行した患者は、組み合わせコホートとクロスオーバーし得た。
【０２１１】
ニボルマブまたはイピリムマブで用量減少または修飾は許容されなかった。投与延期(プロトコール定義理由のために必要であった)および処置中止の基準は、別に詳述される。
【０２１２】
放射線造影による腫瘍評価を、ベースライン、最初の２４週は６週毎およびその後疾患進行(RECIST, version 1.1定義進行に従う治験医評価)または処置中止まで１２週毎に実施した。生存を患者が処置中は継続的におよび処置中止後３か月毎にモニターした。安全性を治験中評価し(表１)、有害事象をNational Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0により段階分けした。
【表１】
2019517498.tif 000002
＊肝機能試験、血中尿素窒素または血清尿素レベル、クレアチニン、アルブミン、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、塩素、乳酸デヒドロゲナーゼ、グルコース、アミラーゼ、リパーゼおよび甲状腺刺激ホルモンに関する完全血液画分試験。ＷＯＣＢＰ＝妊娠可能な女性。Ｘ＝実施すべき評価。
【０２１３】
腫瘍ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を、ウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体(クローン２８−８、Epitomics Inc, Burlingame, CA, USA)を使用する検証済、自動化免疫組織化学的アッセイ(Dako North America, Carpinteria, CA, USA)を使用して、前処置(保存または新鮮試料)腫瘍生検検体において遡及的に評価した。≧１００評価可能腫瘍細胞を含んだ切片において、腫瘍細胞膜の染色(任意の強度で)が事前に決められた≧１％または≧５％の発現レベルの腫瘍細胞が観察されたとき、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を陽性として分類した。初期治験プロトコールにおいて、検体の解析は患者無作為化前に必要なかった；プロトコールを後に修正し、これは治験補正により要求された(治験の全コホートについて)。
【０２１４】
結果
この治験のプライマリーエンドポイントは、確認客観的応答の患者の比率であった(割り当てられた患者数で除した完全奏功または部分奏効の最良全奏効の患者数[治験医評価RECIST, version 1.1基準による]として定義)。客観的奏効率は、本治験目標がニボルマブ単剤療法またはイピリムマブとの組み合わせの抗腫瘍活性の評価であったため、プライマリーエンドポイントであった。
【０２１５】
セカンダリーエンドポイントは、全生存期間、無進行生存、応答の期間および処置中止に至る処置関連有害事象の率を含んだ。全生存期間は、処置割り当ての日から、何らかの原因による死亡の日までの時間として定義された。無進行生存は、処置割り当ての日から治験医(RECIST, version 1.1による)により決定して最初に腫瘍進行が報告された日または何らかの原因による死亡までのどちらか早く生じた日までの期間として定義された。応答の期間は、部分または完全奏功の最良全奏効から疾患進行(RECIST, version 1.1を使用)が報告されるかまたは何らかの原因による死亡の日までの期間として定義された。腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１発現と抗腫瘍活性の相関は、事前に決められた探査エンドポイントであった。
【０２１６】
全活性解析を、クロスオーバー条件によってではなく、元の処置割り当てに基づき、実施した。
【０２１７】
統計解析
組み合わせアーム(方法に記載のとおり)の安全性評価フェーズに並行して、患者の登録は、Simonの２段階デザインに従った(Simon R., Control Clin. Trials 10:1-10 (1989)参照)。この設計を使用して、ニボルマブおよび／またはニボルマブとイピリムマブの組み合わせが腫瘍タイプの各々で臨床的に興味深い客観的奏効率を生じるか否かを試験した；これはまた真の応答率が臨床値のものではないときの、処置を受ける予測患者数も制限する。２段階治験を、各コホートで独立して実施した。
【０２１８】
各コホートについて、Simonのデザインは、第一段階で１８処置患者を必要とし、該コホート内の１８処置患者中１名以上の応答者がいない場合、段階１でのコホートを終了させる。そうでなければ、２以上の応答者がコホートにおける最大１８患者で同定され、さらなる患者が、そのコホートにおいて計４０処置患者まで割り当てられる。第二段階の終了時、何らかの単一コホートにおいて、４０処置患者中８以上の応答者がいるならば、その処置は臨床的に有意と判断される。
【０２１９】
客観的奏効率閾値を満たした処置アームのみが段階１から段階２に進んだ。ある処置アームにおける段階２での登録は、他の処置アームがなお段階１にあったとしても、継続される。
【０２２０】
段階２について、初期４０患者の登録完了後、各処置アームにおいて、最大１００患者までさらなる患者をニボルマブ単剤療法アームおよび組み合わせアームに割り当てた(段階１で割り当てられた者を含む)。ニボルマブ単剤療法またはニボルマブ−１／イピリムマブ−３が段階２に進んだら、段階２での用量レベル２ｂ(ニボルマブ−３／イピリムマブ−１)の評価を開始した。
【０２２１】
全解析は、データベース閉鎖前少なくとも９０日に登録した処置患者を含んだ。全体の活性解析を、クロスオーバー条件によってではなく、元の処置割り当てに基づき、実施した。
【０２２２】
客観的奏効率を、クロッパー・ピアソン法を使用する二項式応答率および対応する両側９５％正確信頼区間(ＣＩ)により要約した。無進行生存および全生存期間は、カプラン・マイヤー法を使用して記述的に要約した；中央値を、Brookmeyer Crowley法を使用して計算した両側９５％ＣＩで計算した。６名を超える患者の処置コホートのみ、カプラン・マイヤープロットに表す。１２週未満のフォローアップの患者は、カプラン・マイヤープロットから除外した。無進行生存および全生存率は、グリーンウッド式を使用して計算した両側９５％ＣＩを用いて推定した。応答の期間をカプラン・マイヤー積極限法を使用して要約した。ＰＤ−Ｌ１バイオマーカー解析について、最良全奏効をベースラインＰＤ−Ｌ１発現および客観的奏効率により各コホートについて集約し、正確９５％ＣＩをクロッパー・ピアソン法を使用して計算した。全統計解析をＳＡＳソフトウェア(version 9.02)を使用して実施した。
【０２２３】
結果
我々は、２１６名のＳＣＬＣを有する患者を登録し、処置した：９８患者はニボルマブ３mg／kgコホート、３患者はニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホート、６１患者はニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートおよび５４患者はニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホート(図１)。ニボルマブ３mg／kg群における３患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群における２患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群における４患者は第一選択白金治療を受けておらず、適格性基準を満たさなかったが、処置を受けた。ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおける３患者で、最初の６週以内に処置関連有害事象により処置中止した患者はおらず、他の２つの組み合わせコホートであるニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgおよびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgへの登録を可能とした。データベース閉鎖時、全患者は少なくとも１２週のフォローアップを有し、治験にある患者のフォローアップ中央値(死亡したまたは処置を中止した者を含む)は、ニボルマブ３mg／kgコホートで１９８.５日(ＩＱＲ１６３.０〜４６４.０)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートで３０２日(ＩＱＲは計算不可能)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて３６１.０日(２７３.０〜４７０.０)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて２６０.５日(２４８.０〜２８８.０)であった(表２)。全生存期間データについてのフォローアップ中央値は別紙に示す(表２)。ベースライン特性は表３に示される；大まかに患者の半分が２以上の先のレジメンで処置を受けており、約三分の一が白金抵抗性疾患を有した。
【表２】
2019517498.tif 000003
データは、特に断らない限りｎ、ｎ(％)または中央値(ＩＱＲ)として示した。全患者は、データベース閉鎖前少なくとも９０日に登録された。ＡＥ＝有害事象。ＩＱＲ＝四分位範囲。ＮＡ＝該当なし。＊２０１５年１１月６日データベースロック時に治験を継続していた患者。**２０１６年３月２４日データベースロック時に治験を継続していた患者(ｎ＝９８、ニボルマブ−３；ｎ＝６１、ニボルマブ−１／イピリムマブ−３；ｎ＝５５、ニボルマブ−３／イピリムマブ−１)。†疾患進行した１患者および処置中止を要請した１患者は、ニボルマブ−３コホートにおいて処置中止に関係した処置関連有害事象を有した。‡なお処置中の患者およびフォローアップ期間が継続している非処置患者を含む。
【表３】
2019517498.tif 000004
データは、特に断らない限り、ｎ(％)または中央値(ＩＱＲ)として表した。＊ニボルマブ３mg／kg群における３患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群における２患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群における４患者は第一選択白金治療を受けておらず、適格性基準に合わなかったが、処置し、解析に含んだ。†化学療法剤後＜９０日に再発した患者に含めた。‡ＰＤ−Ｌ１評価可能患者のパーセンテージ；端数丸めにより１００％を超え得る。
【０２２４】
患者は、中央値で、ニボルマブ３mg／kgコホートでニボルマブ(ＩＱＲ２.０〜６.０)を３〜５注入、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいてニボルマブ(ＩＱＲは計算不可能)を９.０注入およびイピリムマブ(ＩＱＲは計算不可能)を４.０注入、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいてニボルマブ(２.０〜１４.０)およびイピリムマブ(２.０〜４.０)の各々を３.０注入およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいてニボルマブ(２.０〜６.０)およびイピリムマブ(２.０〜４.０)の各々を２.０注入受けた。解析時、７７(７９％)患者はニボルマブ３mg／kgを中止しており、４２(６９％)患者はニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgを中止しており、４３(８０％)患者はニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgを中止しており；最も一般的理由は疾患進行であった(図１；表４)。２患者はニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgを中止した(１名は疾患進行および１名は治験薬と関連しない有害事象のため)。
【表４】
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データは、特に断らない限りｎ、ｎ(％)または中央値(ＩＱＲ)として示した。全患者は、データベース閉鎖前少なくとも９０日に登録された。ＡＥ＝有害事象。ＩＱＲ＝四分位範囲  ＮＡ＝該当なし。＊２０１５年１１月６日データベース閉鎖時に治験を継続していた患者。**２０１６年３月２４日データベースロック時に治験を継続していた患者(ｎ＝９８、ニボルマブ−３；ｎ＝６１、ニボルマブ−１／イピリムマブ−３；ｎ＝５５、ニボルマブ−３／イピリムマブ−１)。†疾患進行した１患者および処置中止を要請した１患者は、ニボルマブ−３コホートにおいて処置中止に関係した処置関連有害事象を有した。‡なお処置中の患者およびフォローアップ期間が継続している非処置患者を含む。
【０２２５】
盲検式中央再調査により、ニボルマブ３mg／kgで９８患者中１０(１０％[９５％ＣＩ５〜１８])、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgで６１患者中１４(２３％[１３〜３６])およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgで５４患者中１０(１９％[９〜３１])は確認客観的応答を達成した(表５；図３Ａ〜３Ｃ)。ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgを受けた３患者中１(３３％)は客観的応答(完全奏功；データは示していない)を達成した。特定の群における１８患者中２以上が、その群が段階２についての登録を継続する前に確認部分または完全奏功を有しなければならないという事前に定義された閾値を満たした。ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて、７患者は疾患評価前に死亡し、４患者は早期に中止し(１名は毒性、３名は臨床的進行)、１患者はプロトコール完了前に同意撤回した；ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて、５患者は疾患評価前に死亡し、１患者は臨床的進行のため早期に中止し、１患者は第一評価が実施されなかったために評価せず、１患者は、走査およびフォローアップ来院について同意を撤回した；そしてニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて、２患者は疾患評価前に死亡し、３患者は早期に中止し(２名は臨床的進行および１名は毒性のため)、ＣＴ走査は１患者で実施されなかった。応答期間の中央値は、ニボルマブ３mg／kgで到達せず(９５％ＣＩ４.４〜到達せず)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgで７.７か月(４.０〜到達せず)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgで４.４か月(３.７〜到達せず)であった。１６患者は６か月より長い応答期間を示した：ニボルマブ３mg／kg群における６患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群における１患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群における８患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群における１患者(中央９.６か月[ＩＱＲ７.１〜１４.３])。応答までの時間中央値は表５に示される。データベース閉鎖時、ニボルマブ３mg／kg群の１０応答中８(８０％)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群における３応答中１、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群における１４応答中７(５０％)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群における１０応答中７(７０％)は継続中であった。ニボルマブ３mg／kgコホートにおける３０患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおける１５患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおける６患者は、増悪後処置を続けた。
【表５】
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特に断らない限り、データはｎ(％)である。全患者は、データベース閉鎖前少なくとも９０日に登録された。
【０２２６】
２０１６年３月２４日のデータベース閉鎖時に、ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて９８患者中６０患者(６１％)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgにおいて６１患者中３６患者(５９％)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgにおいて５５患者中３５患者(６４％)が死亡していた。全生存期間中央値はニボルマブ３mg／kgコホートにおいて４.４か月(９５％ＣＩ３.０〜９.３)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて７.７か月(３.６〜１８.０)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて６.０か月(３.６〜１１.０)であった。１年全生存はニボルマブ３mg／kgコホートにおいて３３％(９５％ＣＩ２２〜４５)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて４３％(３０〜５６)およびニボルマブ３mg／ｇ＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて３５％(２２〜４８)であった(図４Ａ)。
【０２２７】
ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて７６(７８％)患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて４４(７２％)患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて４２(７８％)患者が疾患進行または死亡していた；無進行生存期間の中央値はそれぞれ１.４か月(９５％ＣＩ１.４〜１.９)、２.６か月(１.４〜４.１)および１.４か月(１.３〜２.２)であった。１年無進行生存は、ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて１１％(９５％ＣＩ５〜１９)およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートについて１９％(９〜３２)であった(図４Ｂ)。ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートは、データベース閉鎖時無進行生存について１年のマイルストーンを満たさなかった。ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおける３患者中２(６７％)は死亡しており、１(３３％)は進行事象を有していた。９患者は、進行後ニボルマブ３mg／kgコホートから組み合わせコホートに移っていた(１名はニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg、８名はニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgに)；これら患者の８名はさらに疾患進行し、ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおける１患者は同意を撤回し、それ故に応答は判定できなかった。
【０２２８】
ＰＤ−Ｌ１発現は２１６患者サンプル中１４８(６９％)で評価可能であり、その中で３９(２７％)は新鮮生検サンプルであり、１０９(７４％)は保存検体であった。２５(１７％)は１％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有し、７(５％)は５％以上のＰＤ−Ｌ１発現を有した(表３)。ニボルマブ３mg／kg、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgおよびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートの前計画探索的解析において、腫瘍応答は、ＰＤ−Ｌ１発現と無関係に患者で起こった(それぞれ図５Ａ〜５Ｃ)。
【０２２９】
グレード３または４処置関連有害事象は、ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて９８患者中１３(１３％)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて６１患者中１８(３０％)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて５４患者中１０(１９％)で生じた(表６)；ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートでグレード３または４処置関連有害事象を有した患者はいなかった(データは示していない)。最も一般的に報告されたグレード３または４処置関連有害事象はリパーゼ上昇(無し対５[８％]対無し)および下痢(無し対３[５％]対１[２％])であった。ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて４(４％)患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて２(６７％)患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて１８(３０％)患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて８(１５％)患者は、処置関連有害事象のために投与延期していた。悪性新生物以外、最も頻繁な重篤有害事象は、ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて５(５％)患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて２(３％)患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて４(７％)が経験した呼吸困難およびニボルマブ３mg／kgコホートにおいて２(２％)患者、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて４(７％)患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて４(７％)患者が経験した下痢であった。１７患者が処置関連有害事象のため処置を中止した：ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて６(６％)患者(各１患者が辺縁系脳炎、高血糖、口内炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、グルタミルトランスフェラーゼ上昇および間質性肺炎)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて７(１１％)患者(各１患者が大腸炎、重症筋無力症、間質性肺炎および心筋症およびブドウ膜炎；１患者が甲状腺機能低下症、高血糖およびアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇；１患者が下痢および腎不全)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおいて４(７％)患者であった(各１患者が大腸炎、間質性肺炎および末梢ニューロパチー；１患者が呼吸困難および間質性肺炎；表６)。ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgを受けた２患者がそれぞれ重症筋無力症の処置関連事象および腎不全悪化により死亡し、ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgを受けた１患者が処置関連間質性肺炎により死亡した。疾患進行および治験薬毒性以外の理由で、次の死亡が報告された：ニボルマブ３mg／kg群において、３患者(３％)が不明理由のため、１患者(１％)が敗血症および多臓器不全のためならびに１患者(１％)が治験薬と関連しない呼吸器不全のため；ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群において、３患者(５％)が不明理由のため、１患者(２％)が治験薬と関連しない硬膜下血腫のため、１患者(２％)が鎮静のため、１患者(２％)が血液量減少性敗血症性ショックおよびカンジダ血症からの敗血症性ショックのためならびに１患者(２％)が腹部敗血症および二次性血管内播種性凝血のため；そしてニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群において、３患者(６％)が不明理由のためおよび１患者(２％)が治験薬と関連しない有害事象のため。
【表６−１】
2019517498.tif 000007
【表６−２】
2019517498.tif 000008
データはｎ(％)として表した。この表は、何れかの処置コホートおける患者の≧１０％のグレード１〜２処置関連事象および全グレード３〜４事象を報告する。安全性解析は、データベース閉鎖の前少なくとも９０日に登録された全患者を含んだ；ニボルマブ３mg／kgから組み合わせ処置に移った後の有害事象を有する患者は除外する。一部患者は１を超える有害事象を有した。ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群における２患者は、それぞれ重症筋無力症および腎不全悪化により死亡した；両事象は処置関連と考えられた。ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおける１患者は、処置関連と考えられる、間質性肺炎により死亡した。
【０２３０】
２患者はグレード２辺縁系脳炎を有した：ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて１患者(治験医により処置に関連しないとして報告)およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて１患者(治験医により処置関連として報告)；両事象は免疫抑制性処置により解消した。ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて１患者は、静脈内免疫グロブリンおよびコルチコステロイド処置で解消しなかったグレード４辺縁系脳炎(治験医により処置関連として報告)を有した。処置関連間質性肺炎は８患者で生じ、８患者中６患者が処置により解消した。成果は１患者で不明であり、１患者は死亡した。
【０２３１】
ニボルマブ３mg／kgからニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgに移った１患者は、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの処置関連グレード３上昇を有した。ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおける５(８％)患者は、グレード３または４の膵炎の臨床的徴候がない無症候性リパーゼ上昇を有した(表６)。
【０２３２】
客観的応答は、１つの先行ラインの治療を受けた患者および２以上の先の治療を受けた患者で観察された(表７)。全生存期間中央値および無進行生存は、先の処置１対２以上の患者で有意差がなく、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgを受けた１つの先の治療を受けた患者の長い無進行生存は例外である可能性があった(図６Ａ〜６Ｄ)。
【表８】
2019517498.tif 000009
データは、特に断らない限りｎまたはｎ(％)として表した。全患者は、データベースロックの前少なくとも９０日に登録された。
【０２３３】
第一選択処置として白金剤で処置された患者の事後解析において、客観的応答は、白金感受性および白金抵抗性疾患の両方の患者で達成された(図７Ａ〜７Ｃ；表８)。白金感受性疾患を有する患者において、ニボルマブ３mg／kgコホートにおいて５５中２(４％)およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートにおいて２５中２(８％)が続く白金ベースの癌治療を受けた。ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgアームの白金感受性疾患を有する患者で続く白金ベースの癌治療を受けた者はいなかった。
【表９】
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特に断らない限り、データはｎ(％)として示した。全患者は、データベースロックの前少なくとも９０日に登録された。白金ベースの治療に対する応答が知られる患者について、白金感受性は、次のとおり２９患者で不明であった：ニボルマブ−３、ｎ＝１０；ニボルマブ−１／イピリムマブ−３、ｎ＝１１；ニボルマブ−３／イピリムマブ−１、ｎ＝８。＊白金ベースの化学療法剤≧９０日後の患者再発。†白金ベースの化学療法剤に応答しなかったまたは＜９０日後に再発した患者。
【０２３４】
２０１７年３月３０日のデータベース閉鎖時点で、盲検式中央再調査により、ニボルマブ３mg／kg群の１１％の患者およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群の２３％の患者が処置に対する客観的応答を示した。表９参照。応答までの時間中央値はニボルマブ３mg／kg群で１.４か月(１.１〜４.１か月、範囲)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群で２か月(１〜４.１か月、範囲)であった。応答の中央期間はニボルマブ３mg／kg群で１７.９か月(２.８〜３４.６、範囲)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群で１４.２か月(１.５〜２６.５、範囲)であった。ニボルマブ３mg／kg群における４５％の応答者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群における３６％の応答者は、２年後も応答し続けていた。
【表１０】
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ａ応答者のパーセンテージ(ニボルマブ、ｎ＝１１；ニボルマブ＋イピリムマブ、ｎ＝１４)
【０２３５】
腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を、処置に対する客観的応答を有した患者で評価した。表１０参照。非無作為化コホート内で、ＰＤ−Ｌ１発現は４３患者で評価しなかった(２７％)。定量化可能ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者(１５９患者)の中で、８２％は、１％未満のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍を有し、１８％は少なくとも１％ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍を有した。図９参照。少なくとも１％ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍の患者について、ニボルマブ３mg／kg群で９％ＯＲＲおよびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で１０％ＯＲＲがあった。１％未満のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍の患者ついて、ニボルマブ３mg／kg群で１４％ＯＲＲおよびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で３２％ＯＲＲがあった。
【表１１】
2019517498.tif 000012
【０２３６】
全生存期間(ＯＳ)は、イピリムマブと組み合わせたニボルマブでの処置で改善した。図９参照。全生存期間中央値はニボルマブ３mg／kg群で４.１か月(９５％ＣＩ３.０〜６.８)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群で７.８か月(３.６〜１４.２)であった。１年全生存は、ニボルマブ３mg／kg群で２７％およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で４０％であった。２年全生存は、ニボルマブ３mg／kg群で１４％およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で２６％であった。最小フォローアップは、ニボルマブ３mg／kg群の患者について１９.６か月(中央値＝２３.３か月)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群の患者について２０.２か月(中央値＝２８.６か月)で生じた。フォローアップは、最初の投与からデータベース閉鎖までの期間として計算した。いくつかの例で、フォローアップは、例えば、２０１７年３月３０日データベース閉鎖前に死亡した患者について、より頻繁であった。
【０２３７】
考察
我々の所見は、ニボルマブ単剤療法およびニボルマブ＋イピリムマブが、限局型または進展型ＳＣＬＣを有し、少なくとも１つの先のレジメン後疾患進行した患者で臨床的に意味のある活性および許容される安全性プロファイルを提供することを示す。白金ベースの化学療法剤での先の処置後進行した患者の予後は悪い。進行型ＳＣＬＣを得揺する患者は、しばしば第一選択治療に応答する；しかしながら、再発は避けられず、進行時および白金抵抗性疾患を有する患者の有効選択肢は限られる。進展型ＳＣＬＣを有する患者の２年生存率は５％未満であった。
【０２３８】
我々の治験は、白金感受性または白金抵抗性疾患および先行ラインの治療の範囲について不均一な患者集団を登録し、他の第二選択治験との比較が困難となった。応答および疾患安定は全処置コホートで見られた。腫瘍退縮は、慣用のおよび免疫関連パターンの応答の両方に続いた(新規病巣存在下での腫瘍負荷の減少延長)。サブグループの患者数は少なかったが、予備的解析は、白金感受性と白金抵抗性サブグループの間の類似応答および１つの先のレジメンと２以上の先のレジメンの患者の類似活性を示した。処置群を超えて、応答は持続性であった。
【０２３９】
１フェーズ２治験は、１つまたは２つの先の化学療法剤レジメン後疾患進行した患者の類似集団におけるテモゾロミドを評価した。客観的応答を達成した患者の割合は、我々の治験と同等であったが  −  白金感受性疾患を有する患者４８中１１患者(２３％)および白金難治性疾患を有する患者１６中２患者(１３％)  −  テモゾロミドに対する応答期間の中央値は低かった：全処置患者で３.５か月(範囲１.４〜１４.７)。ＤＬＬ３標的抗体−薬物コンジュゲートであるＲｏｖａ−Ｔは、ＳＣＬＣを有し、１つまたは２つの先行ラインの治療後進行した患者のフェーズ１治験において抗腫瘍活性および管理可能な毒性を示した。客観的応答は、最大耐量でＤＬＬ３バイオマーカー処置陽性の１６患者中７患者(４４％)で達成された。
【０２４０】
我々の治験の限界は、治験コホートが無作為化されていなかったこと、および治験がコホート間の公式比較ができなかったことを含む。ベースライン特性は一般にコホートにわたり類似し、組み合わせ処置コホートは類似応答を示したが、応答はニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgレジメンで深いと考えられた。この投与レジメンはまた先に未処置の黒色腫に効果的であることも示されている。
【０２４１】
白金感受性または治療のラインと無関係の患者における単剤療法またはイピリムマブと組み合わせたニボルマブの活性は、ＳＣＬＣにおける免疫チェックポイント阻害剤とトポテカンまたはアムルビシンを区別する重要な態様である。トポテカンに対する応答は化学感受性により、腫瘍抵抗性変異により駆動される。対照的に、ゲノム的に不安定な性質のＳＣＬＣ２は、腫瘍抗原駆動免疫応答の誘導または回復により免疫チェックポイント遮断に感受性となるはずである。リンパ球がＳＣＬＣ腫瘍でほとんど観察されていないため、１つの仮説は、処置効果を最大化するためにＰＤ−１阻害に加えて、ＣＴＬＡ−４阻害でリンパ系区画を標的化する大きな必要性があるということである。
【０２４２】
ＰＤ−Ｌ１発現ＮＳＣＬＣを有する患者でＰＤ−１遮断の活性増加を示すいくつかの研究がある。しかしながら、本治験からのものを含むデータは、ＮＳＣＬＣと比較して、ＳＣＬＣにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現の有症率があることが示唆される。ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤であるペンブロリズマブの治験は、ＰＤ−Ｌ１陽性進展型ＳＣＬＣを有する患者において、１６中４患者(２５％)で初期応答および持続性応答を報告した。我々の治験において、客観的応答は、ＰＤ−Ｌ１発現の発現にかかわらず患者で見られ、１％未満のＰＤ−Ｌ１腫瘍発現を有する患者における深い腫瘍応答を含んだ。ＰＤ−Ｌ１発現がＳＣＬＣにおける有効性の予測となるか否かは、さらに大集団における解析を待たなければならない。
【０２４３】
この治験における半分を超える患者が２以上の化学療法剤レジメンを受けていたが、１年全生存(ニボルマブ３mg／kgについて３３％およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgについて４３％)は第二選択トポテカンまたはアムルビシンの歴史的治験で報告されたのと同等であるかそれより良好であった。複数固形腫瘍にまたはる免疫チェックポイント阻害剤での他の治験に一致して、かつトポテカンの治験と異なり、我々の治験からの所見は、ニボルマブ３mg／kgおよびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートについて全生存期間曲線の平坦化を示し、患者のサブセットにおける生存利点を示唆した。しかしながら、この治験が少数であったため、これがいつ生じるかの決定は困難である。腫瘍免疫療法薬物の先の無作為化治験からの所見に一致して、無進行生存より全生存期間にニボルマブまたはイピリムマブ処置の効果が大きいように見える。
【０２４４】
有害事象は、確立された安全性ガイドラインを使用して、管理可能であった。ニボルマブ３mg／kgおよびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgコホートにおける最も毒性の効果は軽度から中度であり、ニボルマブ３mg／kg群で６(６％)患者およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg群で４(７％)患者のみが毒性により中止した。多くの処置関連グレード３または４有害事象がニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgコホートで生じ、７(１１％)患者が毒性により中止した。このレジメンは、黒色腫を有する患者のフェーズ３治験において効果的かつ安全に使用され、このスケジュールがＳＣＬＣを有する患者において実行可能であることを示唆する。全コホートにおいて、トポテカンまたはアムルビシンの治験と比較して、少ない処置関連毒性効果が報告された。
【０２４５】
３患者が辺縁系脳炎を有し、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgを受けた１患者が処置関連重症筋無力症で死亡した。自己免疫性脳炎および重症筋無力症は、ニボルマブおよびイピリムマブの両方で、稀ではあるが、報告されている。これらの事象の頻度は、他の悪性疾患と比較してＳＣＬＣを有する患者で高いように見え、おそらく、この疾患と関連する傍腫瘍性神経症候群のためである。処置関連間質性肺炎は全処置コホートにまたはる８患者で報告され、ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgを受けた１患者で死亡に至った。免疫関連有害事象または先の無症候性自己免疫性疾患過程の暴露と、有効管理のための安全性ガイドラインの迅速な実行が重要である。
【０２４６】
これらの良好なフェーズ１／２データに基づき、第一選択化学療法剤(CheckMate 451, NCT02538666)後の維持治療(進行していない患者)として、均一用量としてニボルマブ(２週毎２４０mg静脈内)または４２日サイクル２回ニボルマブ＋イピリムマブ(１mg／kgニボルマブおよび３mg／kgイピリムマブを３週毎に静脈内、続いてニボルマブ[２週毎２４０mg静脈内])対プラセボを含むフェーズ３治験およびＳＣＬＣにおけるニボルマブ(２週毎２４０mg静脈内)対第二選択治療としての単剤化学療法剤(CheckMate 331, NCT02481830)を開始し、現在進行中である。
【０２４７】
実施例２
実施例１に詳述したフェーズ１／２治験は、疾患が白金ベースの治療後進行したＳＣＬＣを有する患者における単剤療法としてまたはイピリムマブとの組み合わせでのニボルマブをさらに評価するための無作為化コホートを含むように拡大されている。ここで、我々は、ＳＣＬＣ無作為化コホートの中間的記録解析を報告する。
【０２４８】
結果
１または２の先の白金含有処置レジメンを受けたＳＣＬＣを有する患者を、無作為化コホートにおける次の処置群の１つに割り当てた：単剤療法としてのニボルマブ(３mg／kg体重を２週毎に静脈内投与される)またはニボルマブ＋イピリムマブの組み合わせ処置(ニボルマブ１mg／kgおよびイピリムマブ３mg／kgを４サイクルについて３週毎、続いて３mg／kgのニボルマブ２週毎に静脈内投与)。計２４２患者が、ニボルマブ単剤療法処置群(ｎ＝１４７)またはニボルマブおよびイピリムマブ組み合わせ治療処置群(ｎ＝９５)に３：２で無作為化された。図８参照。この治験のプライマリーエンドポイントは、確認客観的応答の患者の比率であった(割り当てられた患者数で除した完全奏功または部分奏効の最良全奏効の患者数[治験医評価RECIST, version 1.1基準による]として定義)。客観的奏効率は、本治験目標がニボルマブ単剤療法またはイピリムマブとの組み合わせの抗腫瘍活性の評価であったため、プライマリーエンドポイントであった。ニボルマブ３mg／kg群のフォローアップ中央値は１０.８か月であり、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群は１１.２か月であった。
【０２４９】
無作為化コホートにおける患者のベースライン特性は表１１に示される；このコホートにおける全患者は、１または２の先の白金含有レジメンで処置されている。
【表１２】
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【０２５０】
完全応答(ＣＲ)は、無作為化コホートにおける２患者で達成された(ニボルマブ３mg／kg群における１患者およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群における１患者)。無作為化コホートにおいて、１２％(９５％ＣＩ)の客観的奏効率(ＯＲＲ)がニボルマブ３mg／kg群で達成され、２１％(９５％ＣＩ)のＯＲＲが無作為化コホートにおけるニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で達成された；一方、非無作為化コホートにおいて、１１％のＯＲＲ(９５％ＣＩ)がニボルマブ３mg／kg群で達成され、２３％のＯＲＲ(９５％ＣＩ)がニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で達成された。図１０；表９参照。ＣＩは次のとおりである：ニボルマブ(無作為化)：７、１８；ニボルマブ＋イピリムマブ(無作為化)：１３、３１；ニボルマブ(非無作為化)：６、１９；ニボルマブ＋イピリムマブ(非無作為化)：１３、３６。
【０２５１】
無作為化コホートにおける応答までの時間中央値は非無作為化コホートと同等であり、すなわち、ニボルマブ３mg／kg群で１.５か月およびニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で１.４か月であった。
【０２５２】
無作為化コホートにおいて、１８％(９５％ＣＩ)の無進行生存(ＰＦＳ)率がニボルマブ３mg／kg群で達成され、３０％(９５％ＣＩ)のＰＦＳ率が無作為化コホートにおいてニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で達成された；一方、非無作為化コホートにおいて、２７％(９５％ＣＩ)のＰＦＳ率がニボルマブ３mg／kg群で達成され、３６％(９５％ＣＩ)のＰＦＳ率がニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で達成された。図１１参照。
【０２５３】
無作為化コホートにおいて全生存(ＯＳ)率はニボルマブ３mg／kg群で６５％(９５％ＣＩ)であり、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で６４％(９５％ＣＩ)であった；一方、非無作為化コホートにおいて、ＯＳはニボルマブ３mg／kg群において５９％(９５％ＣＩ)であり、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群において７２％(９５％ＣＩ)であった。図１２参照。最小フォローアップ期間は１２週であった。
【０２５４】
ニボルマブ単剤療法およびニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療の活性および安全性もプールされたコホート、すなわち、無作為化コホートおよび非無作為化コホート両方からのニボルマブ３mg／kg群(２４５患者を“プールされた”ニボルマブ３mg／kg群で合わせた)および無作為化コホートおよび非無作為化コホート両方からのニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群(１５６患者を“プールされた”ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で合わせた)でも評価した。
【０２５５】
ＯＲＲはプールされたニボルマブ３mg／kg群で１１％(９５％ＣＩ：８、６)であり、プールされたニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で２２％(９５％ＣＩ：１６、２９)であった。表１２参照。
【表１３】
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【０２５６】
処置関連有害事象(ＴＲＡＥ)をプールされたニボルマブ３mg／kg群およびプールされたニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群で評価した。ＴＲＡＥはプールされたニボルマブ３mg／kg群の５５％の患者およびプールされたニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群の７３％の患者で生じたが、グレード３〜４  ＴＲＡＥはプールされたニボルマブ３mg／kg群の１２％の患者およびプールされたニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg群の３７％の患者でしか見られなかった。これらの中で、７８％(プールされたニボルマブ＋イピリムマブ群における３１／４０)および４５％(プールされたニボルマブ群における５／１１)は解消した。消失までの期間中央値は、プールされたニボルマブ＋イピリムマブ群で１.８週(消化器事象)〜１６.３週(肝臓事象)およびプールされたニボルマブ群で３.４週(肺事象)〜到達せず(腎臓および肝臓事象)の範囲であった。
【表１４】
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【０２５７】
計５処置関連死亡があり、４つは重症筋無力症、間質性肺炎、発作／脳炎および自己免疫性肝炎(各ｎ＝１)によりプールされたニボルマブ＋イピリムマブ群でおよび１つは間質性肺炎によりプールされたニボルマブ群で生じた。腎不全によるニボルマブ＋イピリムマブ群における先の報告死亡は、その後処置と無関係であることが決定された。
【０２５８】
考察
２年を超える長いフォローアップで、ニボルマブ単剤療法またはニボルマブおよびイピリムマブ組み合わせ治療で観察された生存および処置に対する腫瘍応答は持続性のままであった。無作為化コホートにおける有効性は非無作為化コホートにおけるのと一致した。処置に対する応答は白金感受性、治療のラインおよび／またはＰＤ−Ｌ１状態と無関係であった。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４Ａ】
2019517498.tif 000020
【図４Ｂ】
2019517498.tif 000021
【図５−１】
2019517498.tif 000022
【図５−２】
2019517498.tif 000023
【図６Ａ】
2019517498.tif 000024
【図６Ｂ】
2019517498.tif 000025
【図６Ｃ】
2019517498.tif 000026
【図６Ｄ】
2019517498.tif 000027
【図７Ａ】
2019517498.tif 000028
【図７Ｂ】
2019517498.tif 000029
【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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