(57)【要約】  本発明は、インスリン注入装置を制御するための方法およびインスリン送達を必要とする患者においてインスリンを送達するシステムに関する。本方法は、時間間隔を定め；血糖値を受信し；次の時間間隔において注入すべきインスリン用量を計算し、計算した注入すべきインスリン用量をインスリン注入装置に伝達することを含む。【選択図】図１
2019536588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用者のインスリン注入装置を制御するための方法であって、
時間間隔Ｔｓを決定するステップ；
血糖値ｘ１（ｎＴｓ）を受信するステップ；
次の時間間隔において注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）を計算するステップ
を反復して（ｎ）含み；
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、少なくとも：
前記方法の予備段階における、受信される血糖値ｘ１（ｎＴｓ）と予め定められた血糖値目標ｘ１ｒｅｆとの間の比較の関数である第１項と；
前記使用者の体内で依然として活性があるインスリン用量の推定値ＩＯＢ（ｎＴｓ）である第２項と、を含み；
前記第２項が、前記方法の各反復で第１項を超えるかまたは第１項と等しい、
方法。
【請求項２】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）の第１項および第２項が、１以下の補正率（ｋｄ）の関数であり、前記補正率（ｋｄ）が予め定められた持続時間基準に対して注入持続時間を適応させるために設定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）の第１項および第２項が、前記補正率（ｋｄ）の線形関数である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、
予め定められた使用者プロファイルの少なくとも１つの特異的な注入率において計算される第３項
を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、次の予め定められた使用者プロファイルパラメータ：
特異的なインスリン反応時間θ３；および／または
特異的なインスリン効果値θ２
のうち少なくとも１つの関数である、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１項が、
【数１】
2019536588.tif 000119
の関数である、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２項が、
θ３  Ｘ  （ｘ２（ｎＴｓ）＋ｘ３（ｎＴｓ））
の関数であり、式中、
ｘ２（ｎＴｓ）が血漿インスリン率であり；
ｘ３（ｎＴｓ）が皮下インスリン率である、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｘ２（ｎＴｓ）が
【数２】
2019536588.tif 000120
として計算され；
ｘ３（ｎＴｓ）が
【数３】
2019536588.tif 000121
として計算され；式中、
【数４】
2019536588.tif 000122
が、前記血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の時間導関数であり、
【数５】
2019536588.tif 000123
が前記血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の第２の時間導関数であり、さらにＵＢａｓが使用者の特異的基礎インスリン注入率である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する少なくとも比例する成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する導関数成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する第２の導関数成分と、を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、前記血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の積分の関数である項を含まない、請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、
使用者による予め定められたグルコースの摂取量を代償する、注入すべきインスリンの用量に対応する第２のインスリン用量ｕＣａｒｂの関数である第４項
を含む、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記補正率（ｋｄ）が正であり、真に１より小さい、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
インスリン用量を計算するステップが計算子により実行される、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
コンピュータにより実行される、請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）の計算値を前記インスリン注入装置に伝達するステップ
をさらに含む、請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
インスリンを送達するシステムであって、
請求項１４に記載の方法を操作するための指示を含むプロセッサと；
インスリン注入装置と；
使用者の血糖値を測定するためのセンサーと、
を含むシステム。
【請求項１７】
少なくとも１つの次のパラメータ：
特異的なインスリン反応時間θ３および／または
特異的なインスリン効果値θ２；および／または
特異的な使用者基礎インスリン注入率ＵＢａｓを定義するために設定されるインターフェースをさらに含む、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
使用者のインスリン注入装置を制御するためのコンピュータ実施方法であって、
時間間隔Ｔｓを決定するステップ；
血糖値ｘ１（ｎＴｓ）を受信するステップ；
次の時間間隔において注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）を計算するステップであって；
【数６】
2019536588.tif 000124
（式中、
ｋｄが、真に正であり１以下の調整パラメータであり；
【数７】
2019536588.tif 000125
が、
【数８】
2019536588.tif 000126
として計算される補正インスリン用量であり；式中、
ｕＢＧ（ｎＴｓ）が、前回のインスリン注入を考慮することなく、血糖値目標ｘ１ｒｅｆに対して血糖値ｘ１（ｎＴｓ）を到達させるために必要とされるインスリン用量であり；ＩＯＢ（ｎＴｓ）が、前記使用者の体内で依然として活性があるインスリン用量であり；
ＵＢａｓが、前記使用者の特異的基礎インスリン注入率であるステップ）
前記インスリン注入装置に注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）の計算値を伝達するステップ
を反復して含む、コンピュータ実施方法。
【請求項１９】
ｕＢＧ（ｎＴｓ）が、
【数９】
2019536588.tif 000127
（式中、ｘ１ｒｅｆは目標血糖値であり；
θ２は、前記使用者の特異的インスリン効果値である）として計算される、請求項１８に記載のコンピュータ実施方法。
【請求項２０】
ＩＯＢ（Ｔｓ）が、
ＩＯＢ（ｎＴｓ）＝θ３  Ｘ  （ｘ２（ｎＴｓ）＋ｘ３（ｎＴｓ））
（式中、
ｘ２（ｎＴｓ）は血漿インスリン率であり；
ｘ３（ｎＴｓ）は皮下インスリン率であり；
θ３は、前記使用者の特異的インスリン反応時間である。）として計算される、請求項１８または１９に記載のコンピュータ実施方法。
【請求項２１】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する比例成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する導関数成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する第２の導関数成分と、を含む、請求項１８〜２０の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法。
【請求項２２】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する比例成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する導関数成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する第２の導関数成分と、を含む、請求項１８〜２０の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法。
【請求項２３】
ｘ２（ｎＴｓ）が
【数１０】
2019536588.tif 000128
として計算され；
ｘ３（ｎＴｓ）が
【数１１】
2019536588.tif 000129
として計算され；
【数１２】
2019536588.tif 000130
が血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の時間導関数であり、
【数１３】
2019536588.tif 000131
が血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の第２の時間導関数である、
請求項１８〜２１の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法。
【請求項２４】
ｘ２（ｎＴｓ）およびｘ３（ｎＴｓ）がオブザーバーにより決定される、請求項２０に記載のコンピュータ実施方法。
【請求項２５】
前記パラメータｋｄが正であり、真に１より小さい、請求項１８〜２４の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法。
【請求項２６】
請求項１８〜２５の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法であって、ｘ１ｒｅｆが７０ｍｇ／Ｌ〜１４０ｍｇ／Ｌの範囲である、コンピュータ実施方法。
【請求項２７】
請求項１８〜２６の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法であって、前記時間間隔Ｔｓが、１ミリ秒〜３時間、０．１秒〜１時間または１秒から１５分間の範囲である、コンピュータ実施方法。
【請求項２８】
請求項１８〜２７の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法であって、アクチュエーターが起動されるときに、注入すべき第２のインスリン用量ｕＣａｒｂを計算する段階をさらに含み、前記第２のインスリン用量ｕＣａｒｂが食事を代償する、前記注入すべきインスリンの用量に対応する、コンピュータ実施方法。
【請求項２９】
インスリンを送達するシステムであって、
請求項１８〜２８の何れか１項に記載のコンピュータ実施方法を操作するための指示を含むプロセッサと；
インスリン注入装置と；
使用者の血糖値を測定するためのセンサーと、を含むシステム。
【請求項３０】
前記センサーが前記プロセッサに連結される、請求項２９に記載のインスリンを送達するシステム。
【請求項３１】
それを必要とする患者においてインスリンを送達する方法であって、
時間間隔を定めるステップ；
各時間間隔の最終エンドポイントで前記患者の血糖値ｘ１（ｔ）を測定するステップ；
次の時間間隔中に注入すべき包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）を計算するためにプロセッサを使用するステップ；
前記患者に次の時間間隔で、注入すべき計算した包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）を送達するステップを含み、
【数１４】
2019536588.tif 000132
であり；式中、Ｕｂａｓは一定の患者の特異的基礎インスリン率であり；ｋは、真に正であり１以下である調整パラメータであり；
【数１５】
2019536588.tif 000133
が
【数１６】
2019536588.tif 000134
として計算される可変インスリン注入率であり；さらに、
ｘ２（ｔ）が、
【数１７】
2019536588.tif 000135
として計算され；
ｘ３（ｔ）が
【数１８】
2019536588.tif 000136
として計算され；
ｘ１ｒｅｆが血糖値目標であり；
【数１９】
2019536588.tif 000137
が、前記血糖値ｘ１（ｔ）の時間導関数であり；
【数２０】
2019536588.tif 000138
が前記血糖値ｘ１（ｔ）の第２の時間導関数であり；
θ２が、前記患者の特異的インスリン効果値であり；
θ３が、使用者の特異的インスリン反応時間である、
方法。
【請求項３２】
前記血糖値を測定し、包括的なインスリン注入率を計算するためにプロセッサを使用し、計算された包括的な注入率を送達するステップが各時間間隔で連続的に反復される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記パラメータｋが正であり真に１より小さい、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記パラメータｋが１に等しい、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３５】
指示を含むコンピュータプログラム製品であって、前記プログラムがコンピュータにより実行されるときに、
患者の血糖値ｘ１（ｔ）を受信するステップ；
注入すべき包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）を計算するステップ；
計算した包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）をインスリン注入装置に伝達するステップ
をコンピュータに実行させ；
ここで
【数２１】
2019536588.tif 000139
であり；
Ｕｂａｓが一定の患者の特異的な基礎インスリン率であり、ｋが真に正であり１以下の調整パラメータであり、
【数２２】
2019536588.tif 000140
が、
【数２３】
2019536588.tif 000141
として計算される可変インスリン注入率であり；さらに、
ｘ２（ｔ）が
【数２４】
2019536588.tif 000142
として計算され、
ｘ３（ｔ）が
【数２５】
2019536588.tif 000143
として計算され；
ｘ１ｒｅｆが血糖値目標であり；
【数２６】
2019536588.tif 000144
が、前記血糖値ｘ１（ｔ）の時間導関数であり；
【数２７】
2019536588.tif 000145
が、前記血糖値ｘ１（ｔ）の第２の時間導関数であり；
θ２が、前記患者の特異的なインスリン効果値であり；
θ３が、使用者の特異的なインスリン反応時間である、
コンピュータプログラム製品。
【請求項３６】
前記パラメータｋが正であり、真に１より小さい、請求項３５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３７】
前記パラメータｋが１に等しい、請求項３５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３８】
インスリンを送達するシステムであって、
請求項３５〜３７の何れか１項に記載のコンピュータプログラム製品と；
インスリンポンプと；
グルコースセンサーまたは連続グルコース測定などの、患者体内での前記患者の血糖値を測定するための手段と、を含み、
請求項３１〜３４の何れか１項に記載の方法を実行可能である、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膵臓不全、特に糖尿病、より具体的にはＩ型糖尿病に関する器具使用の分野に関する。実際に、本発明は、制御の正値性および低血糖発作がないことを確実にしながら、空腹状況で高血糖を代償するための新規制御ストラテジーを実行する新規方法および新規のシステムを提案する。この新規制御ストラテジーはまた、患者が食事時のボーラスを選択する場合の、複合型クローズドループにも供される。
【背景技術】
【０００２】
インスリンはほぼ１００年前に発見された。今日まで、インスリンは１型糖尿病に対する唯一の治療である。この治療は複数回毎日インスリン注射を行うことからなる。基礎−追加インスリン療法は広く使用されている。ボーラスアドバイザーは、患者がボーラス用量を計算するのを助けるために設計されている。
【０００３】
機能的インスリン療法
１日のうち同じ時間に同じ食事を摂り、同じ注射を行うことは１型糖尿病治療における１つの選択肢であったが、あまり満足できるものではなかった。機能的インスリン療法は、患者がインスリン注射を計算するのを支援する教育的プログラムである。これは、インスリン効果値（ＩＳＦ）およびカーボ比（ＣＲ）としてツールを定義する。臨床プロトコールから経験的に推定されるこれらのツールは、血糖（ＢＧ）値、血糖目標、食事中の炭水化物（ＣＨＯ）および前回のボーラスに依存して、インスリンボーラスを計算するために使用される。
【０００４】
これらのツールの定義は次のとおりである：
−ＩＳＦは、補正率（ＣＦ）としても知られ、即効型インスリン１単位により生じる血糖低下であり；
−ＣＲは、即効型インスリン１単位により生じる血糖低下を代償するＣＨＯの量である。
【０００５】
ＩＳＦおよびＣＲにより食事および補正ボーラスを計算することができる：
−補正ボーラスＵＢＧは、患者のＣＦ、ＢＧ値およびＢＧ目標に依存して、
【数１】
2019536588.tif 000003
である。
−食事ボーラスＵＣａｒｂは、患者のＣＲおよび食事中の炭水化物ＣＨＯの量に依存して、
【数２】
2019536588.tif 000004
である。
【０００６】
これらのツールは、日常生活で糖尿病患者がインスリンボーラスを計算するために用いられ；
ＵＢｏｌ＝ＵＢＧ＋ＵＣａｒｂ（３）
により与えられる。
【０００７】
それにもかかわらず、
−ＣＦが１日のうちの時間、身体活動、ストレスまたは疾病で変動し得ること；
−ＣＲが食事組成により変動することから、
患者が正確なインスリン用量を計算することは困難である。
【０００８】
ゆえに、殆どの１型糖尿病患者にとって毎回の食事がストレスの多い数学の問題になる。
【０００９】
ボーラスウィザード
最近では、糖測定器およびインスリンポンプはボーラスウィザードを含む。医師は、これらの計算子に１日のうちの時刻に従い、個別化したＣＲ、ＣＦまたは血糖目標の値を知らせる。したがって、糖尿病患者が行わなければならないのは、推奨インスリン用量を得るためにＣＨＯの推定量を入力することのみである。
【００１０】
しかし、最も一般的なエラーの１つは、食事後の血糖上昇を補正し過ぎることである。これは、体内で依然として活性があるインスリン量が適正に考慮されない場合に起こる。この量は残存インスリン（ＩＯＢ）と呼ばれる。殆どのボーラスウィザードは、低血糖を回避するためにＩＯＢを含む。ボーラスは、
ＵＢｏｌ＝ＵＢＧ＋ＵＣａｒｂ−ＩＯＢ（４）
として計算される。
【００１１】
ＩＯＢは、インスリン作用持続時間（ＤＩＡ）および前回のボーラス量の関数である。ＩＯＢは、様々なボーラスウィザードに従い様々な方式で計算される。それでもなお、ＤＩＡの推定が不正確であることにより、ＩＯＢおよびインスリン注射のミスマッチが誘発される。結果として、ＤＩＡが過小評価される場合に低血糖が起こり、一方でＤＩＡの過剰評価は高血糖を起こす。個別化されたＤＩＡの特定は依然として非常に重要なポイントである。
【００１２】
過去５０年来、１型糖尿病における血糖のクローズドループ制御、いわゆる人工膵臓（ＡＰ）は課題を抱えたままである。１９７７年、Ｂｉｏｓｔａｔｏｒによって最初の人工膵臓が実現した。多くの同種のコントローラのが設計され、それらは比例−積分−導関数（ＰＩＤ）、インスリンフィードバックを伴うＰＩＤ、Ｂｉｏｈｏｒｍｏｎａｌｓ、スライディングモード、ファジー理論およびモデル予測コントローラ（ＭＰＣ）である。後者は、制御および安全性アルゴリズムに制約を含んでいたため一般的となった。現在、入院患者および通院患者においてクローズドループ臨床試験が行われている。
【００１３】
携帯型人工膵臓システムは、今もなお多くの改善が必要であるため、利用可能ではない。それらの中でも、ＭＰＣ制御アルゴリズムについては、
−予測範囲を拡張しなければならず；
−モデルにより与えられる予測の精度を改善しなければならず；
−コントローラの個別化には工学の専門家の作業が必要である；
結果的に、低血糖発作を回避しながら制御の正値性を保証し得る人工膵臓を提供することが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
第１の態様によれば、本発明は、それを必要とする患者においてインスリンを送達する方法に関する。
【００１５】
本方法は、
−時間間隔を決定するステップ；
−各時間間隔の最終エンドポイントで患者の血糖値を測定するステップ；
−各時間間隔の最終エンドポイントで注入すべき包括的なインスリン注入率を計算するためにプロセッサを使用するステップであって、注入率の計算が、例えば血糖および残存インスリンなどの患者自身のパラメータを考慮するステップ；
−各時間間隔の最終エンドポイントで、この計算された患者へ注入すべき包括的なインスリン注入率を送達するステップ
を含む。
【００１６】
一実施形態によれば、この時間間隔は、１ミリ秒〜３時間、０．１秒〜１時間または１秒〜１５分の範囲である。
【００１７】
一実施形態によれば、計算した包括的なインスリン注入率は、基礎率などの一定のインスリン注入率および可変インスリン注入率を含む。
【００１８】
一実施形態によれば、各時間間隔の最終エンドポイントで注入すべき包括的なインスリン注入率は、低血糖レベルに達することなく患者の血糖を低下させる率を調節するために計算される。
【００１９】
本方法の一実施形態によれば、
−複数の時間間隔を含む少なくとも１つの時間枠が定義され；
−時間枠に対して、注入すべきインスリン総量が決定され；
−各時間間隔の最終エンドポイントでの包括的なインスリン注入率は、プロセッサにより計算される場合、血糖および残存インスリンのパラメータの関数である。
【００２０】
一実施形態によれば、この時間枠は、１２時間より長い時間であり、２４〜７２時間であり得て、数か月から数年間持続し得る。
【００２１】
第２の態様によれば、本発明は、そこで具現化されるコンピュータ可読プログラムコードを有する持続性の有形コンピュータ可読媒体を含むコンピュータプログラム製品に関し、これは、インスリンを送達する方法の実施を実行するように適合されている。方法は、
−時間間隔を定めるステップ；
−各時間間隔の最終エンドポイントで患者の血糖値を測定するステップ；
−各時間間隔の最終エンドポイントで注入すべき包括的なインスリン注入率を計算するためにプロセッサを使用するステップであって、注入率の計算に血糖および残存インスリンのパラメータを考慮するステップ；
−各時間間隔の最終エンドポイントで、この計算された注入すべき包括的なインスリン注入率を患者に送達するステップ
を含む。
【００２２】
第３の態様によれば、本発明は、インスリンを送達するシステムであって、本発明の第２の態様によるコンピュータプログラム製品と、インスリンポンプと、びグルコースセンサーまたは連続グルコース測定などの患者体内で患者の血糖値を測定するための手段とを含むシステムにさらに関し；システムは、本発明の第１の態様による方法を実行することができる。一実施形態によれば、前記連続グルコース測定手段は、前記コンピュータプログラム製品に接続される。
【００２３】
第４の態様によれば、本発明は、糖尿病使用者のインスリン注入装置を制御するためのコンピュータ実施方法であって、
−時間間隔Ｔｓを決定するステップ；
−血糖値を受信するステップ；
−次の時間間隔において注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）を計算するステップ；
−計算した注入すべきインスリン用量を糖尿病使用者のインスリン注入装置に伝達するステップ；
を反復して含む方法にも関する。
【００２４】
計算した注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）は、式：
【数３】
2019536588.tif 000005
に従い計算される。
【００２５】
この式において、ＵＢａｓは糖尿病使用者の特異的基礎インスリン注入率であり、Ｔｓ  Ｘ  ＵＢａｓは現実の膵臓により近づけるために常に注入される基礎用量に対応する。
【００２６】
「反復して」とは、受信するステップ、計算するステップ、および伝達するステップ（および、場合によっては決定するステップ）が連続的に反復されることと理解しなければならない。
【００２７】
【数４】
2019536588.tif 000006
は、基準血糖値に到達させるために注入すべきインスリン用量に対応する補正インスリン用量である。この補正インスリン用量は、
【数５】
2019536588.tif 000007
として計算され、式中、ｕＢＧ（ｎＴｓ）は、前回のインスリン注入を考慮することなく、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）を血糖値目標ｘ１ｒｅｆに到達させるために必要とされるインスリン用量であり；ＩＯＢ（ｎＴｓ）は、糖尿病使用者の体内で依然として活性であるインスリン用量である。）。
【００２８】
このように、計算した、注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）は常に正であり、血糖値である場合、ゼロに設定する必要はない。
【００２９】
ｋｄ係数は、真に正であり、１以下である調整パラメータである。ｋｄが真に１より小さい場合、本方法は、注入すべきインスリン用量をある時間内に拡散させるために、必要とされる用量の一部のみを注入する。この調整パラメータは安全性パラメータのように作用する。実際に、パラメータのエラーのため、または糖尿病使用者の身体活動のために血糖値が予想よりも低くなる場合、インスリン注入の一部の時間の移動によって、糖尿病使用者に対して低血糖を回避することが可能になる。
【００３０】
一実施形態によれば、前回のインスリン注入を考慮することなく、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）を血糖値目標ｘ１ｒｅｆに到達させるために必要とされるインスリン用量は、
【数６】
2019536588.tif 000008
として計算され、式中、ｘ１ｒｅｆは目標血糖値であり；θ２は糖尿病使用者の特異的インスリン効果値である。
【００３１】
一実施形態によれば、ＩＯＢ（ｎＴｓ）は、
ＩＯＢ（ｎＴｓ）＝θ３  Ｘ  （ｘ２（ｎＴｓ）+ｘ３（ｎＴｓ））
として計算され、式中、
−ｘ２（ｎＴｓ）は血漿インスリン率であり；
−ｘ３（ｎＴｓ）は皮下インスリン率であり；
−θ３は、糖尿病使用者の特異的インスリン反応時間である。
【００３２】
一実施形態によれば、注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）は、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する比例成分、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する導関数成分および血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する第２の導関数成分である。
【００３３】
一実施形態によれば、ｘ２（ｎＴｓ）は、
【数７】
2019536588.tif 000009
として計算される。一実施形態によれば、ｘ３（ｎＴｓ）は、
【数８】
2019536588.tif 000010
として計算される。前記の実施形態において、
【数９】
2019536588.tif 000011
は、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の時間導関数であり、
【数１０】
2019536588.tif 000012
は、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の第２の時間導関数である。
【００３４】
代替的な実施形態によれば、ｘ２（ｎＴｓ）およびｘ３（ｎＴｓ）はオブザーバーにより決定される。このようなオブザーバーは、予め定められた時間から注入されるインスリンの量を測定するアルゴリズムまたは装置であり得る。
【００３５】
一実施形態によれば、パラメータｋｄは真に正であり、真に１より小さい。一実施形態によれば、パラメータｋｄは真に正であり、０．９９、０．９５、０．９０、０．８５または０．８０・・・以下である。
【００３６】
一実施形態によれば、ｘ１ｒｅｆは７０ｍｇ／Ｌ〜１４０ｍｇ／Ｌの範囲である。一実施形態によれば、時間間隔Ｔｓは、１ミリ秒〜３時間、０．１秒〜１時間または１秒〜１５分の範囲である。
【００３７】
一実施形態によれば、本方法は、アクチュエーターを作動させると、注入すべき第２のインスリン用量ｕＣａｒｂを計算するステップであって、第２のインスリン用量ｕＣａｒｂが食事を代償するために注入すべきインスリンの用量に対応するステップをさらに含む。一実施形態によれば、アクチュエーターは、食前、食事中または食後に、または食事が検出されると、作動する。別の実施形態によれば、アクチュエーターは糖尿病使用者により手動で作動する。後者はいわゆるハイブリッド型クローズドループに対応する。
【００３８】
第５の態様によれば、本発明はインスリンを送達するためのシステムにさらに関する。本システムは、
−本発明の第４の態様によるコンピュータ実施方法を操作するための指示を含むプロセッサと、
−インスリン注入装置と、
−糖尿病使用者の血糖値を測定するためのセンサーと、
を含む。
【００３９】
一実施形態によれば、前記センサーは、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）をプロセッサに提供するために前記プロセッサに接続される。
【００４０】
一実施形態によれば、本プロセッサは、プロセッサデバイスおよびプロセッサに連結される少なくとも１つのメモリエレメントを含み、少なくとも一つのメモリエレメントは、プロセッサにより実行される場合に、本発明の第４の態様によりインスリン注入装置から糖尿病使用者の身体へのインスリンの送達を制御する方法を実施するプロセッサ実行可能な指示を記憶する。
【００４１】
インスリン注入装置は、プロセッサにより制御され、率本発明の第４の態様による方法でプロセッサにより計算された時間間隔時のインスリン率を、または各時間間隔の終了時にインスリン用量を患者身体に注入可能である。
【００４２】
一実施形態によれば、インスリン注入装置は、インスリン注入装置から使用者の身体に送達すべきインスリンのためのインスリンリザーバーを含む。
【００４３】
第６の態様において、本発明は、使用者に対してセンサーグルコース値を示すセンサーデータを生成させる連続グルコースセンサーと；連続グルコースセンサーにより生成されるセンサーデータを受信するためのインスリン輸注装置であって、使用者の身体にインスリン輸注装置から送達すべきインスリンのためのインスリンリザーバー；少なくとも１つのプロセッサ装置を含むプロセッサアーキテクチャ；およびプロセッサアーキテクチャと連結される少なくとも１つのメモリエレメントであって、プロセッサアーキテクチャにより実行される場合にインスリンリザーバーから使用者の身体へのインスリンのクローズドループ送達を制御する方法を実施するプロセッサ実行可能な指示を記憶する、メモリエレメントを含むインスリン輸注装置と、を含むクローズドループインスリン輸注システムに関し、本方法は、
−インスリン輸注装置のクローズドループ操作モードを開始させ；クローズドループ操作モードの開始に反応して、使用者に対して最新のセンサーグルコース値を得るステップ；
−使用者の体内の活性インスリン量を示す最新の残存インスリン（ＩＯＢ（ｎＴｓ））値を計算するステップ；
−予め定められた時間間隔（Ｔｓ）時に注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）を決定するステップ；
−決定される注入すべきインスリン用量に従い、インスリンリザーバーから使用者の身体にインスリンを送達するためにクローズドループモードでインスリン輸注装置を操作するステップであって、注入すべきインスリン用量は各時間間隔（Ｔｓ）時に送達すべきインスリンの量に相当するステップ
を含む。
【００４４】
第７の態様によれば、本発明は、それを必要とする患者においてインスリンを送達する方法であって、
−時間間隔を定めるステップ；
−各時間間隔の最終エンドポイントで患者の血糖値ｘ１（ｔ）を測定するステップ；
−次の時間間隔時または各時間間隔の最終エンドポイントで注入すべき包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）を計算するためにプロセッサを使用し；
−この計算した、次の時間間隔中または次の時間間隔の最終エンドポイントで患者に注入すべき包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）を送達するステップ
を含む方法に関する。
【００４５】
本発明のこの態様において、
【数１１】
2019536588.tif 000013
である。Ｕｂａｓは、一定である患者の特異的基礎インスリン率であり；ｋは真に正であり１以下である調整パラメータであり；
【数１２】
2019536588.tif 000014
は、
【数１３】
2019536588.tif 000015
として計算される可変インスリン注入率であり；式中、
−ｘ２（ｔ）は、
【数１４】
2019536588.tif 000016
として計算され；
−ｘ３（ｔ）は
【数１５】
2019536588.tif 000017
として計算され；
−ｘ１ｒｅｆは血糖値目標であり；
【数１６】
2019536588.tif 000018
は、血糖値ｘ１（ｔ）の時間導関数であり；
−
【数１７】
2019536588.tif 000019
は、血糖値ｘ１（ｔ）の第２の時間導関数であり；
−θ２は、患者の特異的インスリン効果値であり；
−θ３は、糖尿病使用者の特異的インスリン反応時間である。
【００４６】
一実施形態によれば、血糖値を測定し、包括的なインスリン注入率を計算するためにプロセッサを使用し、この計算した包括的な注入率を送達するステップは、各時間間隔で、場合によっては所定の時間枠中で連続的に実行される。
【００４７】
一実施形態によれば、パラメータｋは真に正であり、真に１より小さい。別の実施形態によれば、パラメータｋは１に等しい。
【００４８】
（第４の態様による）各時間間隔で送達されるインスリン用量は、（第８の態様による）インスリン率と時間間隔の乗算に等しい。したがって、ｋｄは、
【数１８】
2019536588.tif 000020
（式中、ｋはｒａｄ／ｓであり、ｋｄは無次元である。）として定義される。
【００４９】
第８の態様によれば、本発明は、プログラムがコンピュータにより実行される場合、
−患者の血糖値ｘ１（ｔ）を受信するステップ；
−注入すべき包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）を計算するステップ；
−計算した包括的なインスリン注入率ｕｉ（ｔ）をインスリン注入装置に伝達するステップ、
をコンピュータに実行させる指示を含むコンピュータプログラム製品に関し、ここで、
【数１９】
2019536588.tif 000021
であり；ＵＢａｓは、一定である患者の特異的基礎インスリン率であり、ｋは真に正であり１以下である調整パラメータであり、
【数２０】
2019536588.tif 000022
は、
【数２１】
2019536588.tif 000023
として計算される可変インスリン注入率であり、さらに
−ｘ２（ｔ）は、
【数２２】
2019536588.tif 000024
として計算され；
−ｘ３（ｔ）は、
【数２３】
2019536588.tif 000025
として計算され；
−ｘ１ｒｅｆは血糖値目標であり；
【数２４】
2019536588.tif 000026
は、血糖値ｘ１（ｔ）の時間導関数であり；
【数２５】
2019536588.tif 000027
は血糖値ｘ１（ｔ）の第２の時間導関数であり；
−θ２は患者の特異的インスリン効果値であり；
−θ３は糖尿病使用者の特異的インスリン反応時間である。
【００５０】
一実施形態によれば、パラメータｋは真に正であり、真に１より小さい。別の実施形態によれば、パラメータｋは１に等しい。
【００５１】
第９の態様によれば、本発明はインスリンを送達するシステムであって、本発明によるコンピュータプログラム製品と、インスリンポンプと、グルコースセンサーまたは連続グルコース測定などの患者身体における患者の血糖値を測定する手段とを含み、本発明による方法を実行することができるシステムにも関する。
【００５２】
第１０の態様によれば、本発明は、使用者のインスリン注入装置を制御する方法であって、
−時間間隔Ｔｓを決定するステップ；
−血糖値ｘ１（ｎＴｓ）を受信するステップ；
−次の時間間隔において注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）を計算するステップ
を反復して含み；
注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、少なくとも：
・受信された血糖値ｘ１（ｎＴｓ）と本方法の予備ステップにおける予め定められた血糖値目標ｘ１ｒｅｆとの間の比較の関数である第１項と；
・使用者の体内で依然として活性であるインスリン用量ＩＯＢ（ｎＴｓ）の推定値である第２項と、を含み、
第２項が本方法の各反復で第１項を超えるかまたはこれと等しい
方法に関する。
【００５３】
「第２項は本方法の各反復で第１項を超えるかまたはこれと等しい」という特性の長所は、計算したインスリン用量の正値性を保つことである。このように、計算した、注入すべきインスリン用量は常に正であり、注入すべきインスリン用量が負になる場合にゼロに設定する必要はない。コマンドの正値性は使用者に対して安全を確実にする。
【００５４】
一実施形態において、注入すべきインスリン用量の第１項および第２項は、１以下の補正率の関数であり、補正率は予め定められた継続基準に注入持続時間を適合させるように設定される。
【００５５】
一実施形態において、注入すべきインスリン用量の第１項および第２項は、補正率の線形関数である。
【００５６】
この実施形態の長所は、血糖値目標を達成するために使用者が理論的に必要とする計算したインスリン用量の一画分のみを注入することである。この調整パラメータは安全パラメータのように作用する。実際に、パラメータのエラーのため、または糖尿病使用者の身体活動のために血糖値が予想よりも低くなる場合、インスリン注入の一部の時間の移動により、糖尿病使用者にとって低血糖を回避することが可能になる。
【００５７】
一実施形態において、注入すべきインスリン用量は、予め定められた使用者プロファイルの少なくとも１つの特異的注入率において計算される第３項を含む。一実施形態において、この第３項は各反復で一定である。一実施形態において、この第３項は、複数回の近い反復を含む予め定められた時間で一定である。
【００５８】
この第３項の長所は、健康なヒト膵臓の挙動を模倣するための、および各反復で少なくとも最少量のインスリンが注入されることを確実にするための、インスリンの基礎率を提供することである。
【００５９】
一実施形態において、注入すべきインスリン用量は、次の予め定められた使用者プロファイルパラメータ：特異的なインスリン反応時間；および／または特異的なインスリン効果値、の少なくとも１つの関数である。この実施形態の長所は、使用者および医師が通常扱ういくつかの係数を使用することである。さらに、この係数は、平均または統計値ではないが、各糖尿病使用者に対して容易に正確に測定され得る。
【００６０】
一実施形態において、第１項は特異的なインスリン効果値の関数であり、および／または第２項は、特異的なインスリン反応時間および特異的なインスリン効果値の両方の関数である。
【００６１】
一実施形態において、第１項は、
【数２６】
2019536588.tif 000028
の関数である。
一実施形態において、第２項は、
θ３  Ｘ  （ｘ２（ｎＴｓ）＋ｘ３（ｎＴｓ））の関数であり；
式中、
−ｘ２（ｎＴｓ）は血漿インスリン率であり；
−ｘ３（ｎＴｓ）は皮下インスリン率である。
【００６２】
一実施形態において、ｘ２（ｎＴｓ）は、
【数２７】
2019536588.tif 000029
として計算されるか、またはｘ２（ｎＴｓ）は、
【数２８】
2019536588.tif 000030
の関数である。
【００６３】
一実施形態において、ｘ３（ｎＴｓ）は、
【数２９】
2019536588.tif 000031
として計算されるか、またはｘ３（ｎＴｓ）は、
【数３０】
2019536588.tif 000032
の関数である。
【００６４】
【数３１】
2019536588.tif 000033
は、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の時間導関数であり、
【数３２】
2019536588.tif 000034
は、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の第２の時間導関数である。ＵＢａｓは、使用者の特異的基礎インスリン注入率である。
【００６５】
一実施形態において、注入すべきインスリン用量は、少なくとも血糖値に対する比例成分、血糖値に対する導関数成分および血糖値に対する第２の導関数成分を含む。
【００６６】
一実施形態において、注入すべきインスリン用量は、血糖値の積分の関数である項を含まない。
【００６７】
一実施形態において、注入すべきインスリン用量は、使用者による予め定められたグルコースの摂取量を代償する、注入すべきインスリンの用量に対応する第２のインスリン用量の関数である第４項を含む。長所は、日中またはこの方法中に使用者が摂取するグルコースの量を考慮することである。
【００６８】
一実施形態において、補正率は正または真に正であり、真に１より小さい。
【００６９】
一実施形態において、インスリン用量を計算するステップは計算機により実行される。
【００７０】
一実施形態において、本方法はコンピュータにより実行される。
【００７１】
一実施形態において、本方法は、インスリン注入装置に注入すべきインスリン用量の計算値を伝達するステップをさらに含む。
【００７２】
第１１の態様によれば、本発明は、インスリンを送達するシステムであって、
−本発明の第１０の態様による方法を操作するための指示を含むプロセッサと；
インスリン注入装置と；
−使用者の血糖値を測定するためのセンサーと、
を含むシステムにさらに関する。
【００７３】
一実施形態において、本システムは、センサーからプロセッサにデータを伝達するための、およびプロセッサからインスリン注入装置にデータを伝達するための伝達装置をさらに含む。
【００７４】
一実施形態において、本システムは、少なくとも１つの次のパラメータ：特異的なインスリン反応時間；および／または特異的なインスリン効果値；および／または特異的な使用者の基礎インスリン注入率を定めるために設計されるインターフェースをさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
本発明は、空腹期中、またはハイブリッド型クローズドループにおいて高血糖値を代償するために、機能的インスリン療法に由来する状態フィードバック制御法則を実行する、方法、コンピュータプログラムおよびシステムを提案する。この状態フィードバック制御法則は、基礎−ボーラス注入を計算し、長期モデルを使用してグルコース動態における予測を提供し、制御の正値性を保証し、低血糖発作を回避することを可能にする。
【００７６】
本発明のシステムは、設定が容易であるという長所もある。
【００７７】
本発明によれば、制御法則の調整は、例えば補正率およびインスリン作用持続時間などの患者自身のパラメータを使用して単純に個別化される。患者自身のパラメータの使用により、調整は、医師、ポンプ製造者および患者自身にとって容易に理解可能である。
【００７８】
残存インスリン
この節では、本発明で使用されるグルコース−インスリン動態のモデルを提示する。次いで、状態の組み合わせとして残存インスリンが計算され得ることが確立される。
【００７９】
１型糖尿病に対するグルコース−インスリン動態の長期モデルを本発明で使用する。空腹の状況を考慮すると、ｘ１はＢＧであり、ｘ２およびｘ３はそれぞれ血漿および皮下区画のインスリン率［Ｕ／ｍｉｎ］である。入力ｕｉはインスリン注入率［Ｕ／ｍｉｎ］である。θ１は、内因性グルコース産生とインスリン非依存性消費との間の正味のバランスであり、θ２はＩＳＦであり、θ３はＤＩＡに関連するインスリンサブシステムの時間定数である。本モデルは、
【数３３】
2019536588.tif 000035
である。状態ｘｉおよび制御変数ｕｉは全て、生理学的構成要素を表しに、したがって全て正の可変数であることに注目されたい。
【００８０】
インスリン注入率ｕｉは、主に基礎率およびボーラスの合計：ｕｉ＝ＵＢａｓ＋ｕｂｏｌである。したがって状態ｘ２およびｘ３は、合計として：
【数３４】
2019536588.tif 000036
とも書かれ得る。
【００８１】
空腹期において、血糖が一定に維持される場合に正確な基礎インスリン率が確立される。平衡値ｘ２Ｂａｓおよびｘ３Ｂａｓは：
【数３５】
2019536588.tif 000037
であり、Ｅｑｓ（５）および（１０）を使用することにより、血糖動態は、
【数３６】
2019536588.tif 000038
になる。
【００８２】
残存インスリンの生理学的定義は、体内で依然として活性がある前回のボーラスからのインスリンの単位またはボーラス後の皮下および血漿区画中のインスリン量の何れかである。第１の定義、状態の表記および入力ｕｂｏｌによれば、ＩＯＢは、
【数３７】
2019536588.tif 000039
として書かれ得る。ここでＥｑｓ．（６）および（７）を統合すると：
【数３８】
2019536588.tif 000040
となる。
【００８３】
ｔ＝０の前にボーラスが行われなかったことを考慮すると、
【数３９】
2019536588.tif 000041
となる。次いで、（１２）および（１３）で、
【数４０】
2019536588.tif 000042
となり、これは、第２の生理学的定義と一致する。
【００８４】
別の式解釈は、
【数４１】
2019536588.tif 000043
であり、前回のボーラスのみを考慮した場合、何れのτ≧ｔに対してもＵｂｏｌ（τ）＝０と仮定される。したがって、
【数４２】
2019536588.tif 000044
となる。
【００８５】
Ｅｑ．（１１）を積分し、（１５）とそれを比較すると、
θ２ＩＯＢ（ｔ）＝ｘ１（ｔ）−ｘ∞（１７）
となり、これは、残存インスリンに起因する予見された血糖レベル低下と解され、つまり、ＩＯＢは血糖に対する長期予測を提供する。
【００８６】
制御法則の設計
本発明によれば、「動的ボーラス計算子（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｂｏｌｕｓ  Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ）」（ＤＢＣ）と呼ばれる新しい制御法則が導入される。一実施形態において、ＤＢＣは、ＵＣａｒｂ＝０（すなわち食事なしを考慮）での補正ボーラス式（４）に基づき、
ＩＳＦ＝ＣＦ＝θ２で、Ｅｑ．（１４）および（１７）から：
【数４３】
2019536588.tif 000045
となり、
【数４４】
2019536588.tif 000046
と定義される。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、連続して式（１８）を使用することからなる。θ２およびθ３パラメータがコンピュータプログラムに対して提供され、これは患者が通常扱うツールである。その結果、長所は、本発明による方法が個別化され、様々な糖尿病使用者に非常に単純に適用されるることである。
【００８８】
一実施形態によれば、計算した包括的なインスリン注入率は、基礎率などの一定のインスリン注入率および可変性のインスリン注入率を含む。
【００８９】
包括的な注入率ｕｉ（ｔ）は、
【数４５】
2019536588.tif 000047
、一定のインスリン注入率ＵＢａｓを調整する状態フィードバックであり：
【数４６】
2019536588.tif 000048
となる。
【００９０】
したがって、（６）、（７）、（１１）および（１８）を用いて、次のクローズドループを試験する：
【数４７】
2019536588.tif 000049
（式中、
【数４８】
2019536588.tif 000050
は、
【数４９】
2019536588.tif 000051
として規定される。）。このフィードバックは、本発明の一部である、同種のＤＢＣコントローラ全体を規定する。行列Ａ、ＢおよびＦｋは、
【数５０】
2019536588.tif 000052
である。
【００９１】
この同種のコントローラの興味深い特性は、注入インスリン用量の総量がｋに依存しないことである：
【数５１】
2019536588.tif 000053
【００９２】
これにより、入力軌跡を引き延ばし、注入インスリンの総量を一定に保つことが可能になり、ｋはまさに、本明細書中で後に示されるように、低血糖レベルに下落することなく血糖の低下率を調整する。
【００９３】
入力／状態正値性（ｓｔａｔｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ）
このセクションにおいて、クローズドループ軌跡の安定性および正値性としての重要な特性に対処する。このフィードバックは正の制御を生成させ、これは、ｘ１（ｔ）≧ｘ１ｒｅｆである、
【数５２】
2019536588.tif 000054
の正値性を確証することが明らかになる。
【００９４】
医学用語において、この特性は低血糖発作がないことの保証である。
【００９５】
Ｅｑｓ．（２０〜２１）によれば、クローズドループシステムは、
【数５３】
2019536588.tif 000055
として読み取り、これは、安定なシステムであり、全てのｋ＞０に対して、固有値
【数５４】
2019536588.tif 000056
【００９６】
入力／状態軌跡の正値性、すなわち
【数５５】
2019536588.tif 000057
および
【数５６】
2019536588.tif 000058
は、正不変集合の概念を通じて論じられる。
【００９７】
定義１：動的システム
【数５７】
2019536588.tif 000059
および軌跡ｘ（ｔ，ｘ０）であり、ｘ０が初期条件であるとすると、
【数５８】
2019536588.tif 000060
である場合、非空集合
【数５９】
2019536588.tif 000061
は正不変集合である。
【００９８】
定義２：
【数６０】
2019536588.tif 000062
の場合、Ｍ（Ｇ）は、多面体
【数６１】
2019536588.tif 000063
を示す。
【００９９】
命題１：多面体セットＭ（Ｇ）は、メッツラー行列
【数６２】
2019536588.tif 000064
が存在するときに限り、定義１のシステムに対する正不変集合であることが成り立ち、
ＧＤ−ＨＧ＝０（２５）のようになる。
【０１００】
Ｒ３における正値性象限により定められる多面体は、システム（２３）に対して正不変集合ではないが、それは、この場合、Ｇ＝Ｉおよび
【数６３】
2019536588.tif 000065
であり、Ｈが
【数６４】
2019536588.tif 000066
でなければならないからであるが；後者の行列はメッツラーではないことに注目されたい。
【０１０１】
最大不変集合を発見するために、座標の変化の行列
【数６５】
2019536588.tif 000067
を通じて、システム（２３）をそのジョルダン形式、すなわち
【数６６】
2019536588.tif 000068
（式中、
【数６７】
2019536588.tif 000069
および
【数６８】
2019536588.tif 000070
である。）に変換する。
【０１０２】
行列Ｊがメッツラーであることから、新しい座標における正値性象限は正不変集合であることに注目されたい。
【０１０３】
ｚ座標における状態軌道
【数６９】
2019536588.tif 000071
は、
【数７０】
2019536588.tif 000072
であり、制御軌道は、
【数７１】
2019536588.tif 000073
となる。
【０１０４】
これは、
【数７２】
2019536588.tif 000074
を実証する。
【０１０５】
ここで、特性（２２）が証明され得る。Ｅｑ．（３２）の積分
【数７３】
2019536588.tif 000075
を考慮する。
【０１０６】
後者の式においてＥｑ．（３３）からｚ３を置き換える。
【数７４】
2019536588.tif 000076
【０１０７】
制御軌道Ｅｑ．（３２）がｋに依存する指数関数であるので、それにより軌跡を引き延ばすことが可能になり、全てのｋ＞０に対して同じ量のインスリンが投与されることが確実になる。
【０１０８】
次の定理は、ｚ−空間であるがｘ−座標にある第１の象限の正値性を言い換える。
定理１：集合
【数７５】
2019536588.tif 000077
および
【数７６】
2019536588.tif 000078
を考慮する。
【０１０９】
システム（２３）の最大の正不変多面体は、
【数７７】
2019536588.tif 000079
である。
【０１１０】
証明：行列
【数７８】
2019536588.tif 000080
がメッツラーではないので、条件ｘ（０）≧０は必要であるが、
【数７９】
2019536588.tif 000081
−軌跡がｔ＞０に対して正のままであることを確実にするものではないことは明らかである。しかし、集合
【数８０】
2019536588.tif 000082
は、何らかの正不変集合、すなわち
【数８１】
2019536588.tif 000083
を含む。
【０１１１】
ｚ−座標において、正不変集合はＲ３における第１の象限であり、Ｅｑ．（３２）により、ｚ３は、
【数８２】
2019536588.tif 000084
に比例し、したがって
【数８３】
2019536588.tif 000085
は、必要条件であるが、十分ではない。次に、
【数８４】
2019536588.tif 000086
である。
【０１１２】
ここで、定義２を使用して、多面体｛Ｇｘ≧０｝（式中、
【数８５】
2019536588.tif 000087
である。）
は、システム（２３）に関する正不変集合を特徴づけておりおり、ｚにおける正象限をｘ−座標に変換する。それは、次のＨ−行列
【数８６】
2019536588.tif 000088
および
【数８７】
2019536588.tif 000089
を用いて命題１を使用して立証される。この命題は必要十分条件なので、集合
【数８８】
2019536588.tif 000090
は、システム（２３）に対する最大の正不変の多面体である。
【０１１３】
定義１によれば、非空集合
【数８９】
2019536588.tif 000091
は、Ｅｑ．（２１）により制御されるシステム（２２）の正不変の多面体であり、すなわちそのシステムがＭの内側から開始する場合、あらゆるｔ＞０に対してそれはそこに留まる。インスリンサブシステムは実際に正なので、正値性を確実にするための条件は、
【数９０】
2019536588.tif 000092
として要約され得る。
【０１１４】
医学的な観点から、入力の正値性は、
【数９１】
2019536588.tif 000093
を確実にし、すなわち低血糖発作の排除を保証する：
【数９２】
2019536588.tif 000094
【０１１５】
さらに、制御の正値性は、インスリン注入の管理と一致して有効である。
【０１１６】
それにもかかわらず、インスリン血症サブシステムの固有値
【数９３】
2019536588.tif 000095
は制御法則により調整されない。結果的にクローズドループの性能は患者のθ３パラメータに依存する。
【０１１７】
ロバスト性
ロバスト性により、コントローラが、名目上でない）糖尿病患者において安全に作動することが確保されることから、ロバスト性は重大な問題である。
【０１１８】
一実施形態によれば、計算のためのプロセッサは、参照血糖値をさらに定め；各時間間隔の最終エンドポイントにおいて、測定した血糖値と参照血糖値との間のギャップを考慮して、包括的なインスリン注入率が補正される。
【０１１９】
遅延マージン
遅延がクローズドループを不安定化することは周知である。ここで、モデルにおいて考慮されなかった遅延に関して、ロバスト性を調べた。これらの遅延は、人工膵臓のクローズドループにおいて必然的に出現する。状態フィードバック（２３）を分析したところ、標的ループ伝達は、
【数９４】
2019536588.tif 000096
により与えられる。
【０１２０】
ＬＴａｒｇｅｔの位相マージンは、振動ωｋ＝ｋで
【数９５】
2019536588.tif 000097
である。これは、遅延マージン
【数９６】
2019536588.tif 000098
につながり、これは、ループを不安定化しない最大の遅延付加である。例えば、Ｍｒ＝２５分の設定によって、
【数９７】
2019536588.tif 000099
となる。
【０１２１】
調節による性能
クローズドループは、出力ステップとして働くがランプとして働かない外乱を拒絶することが可能であることを示す。ランプ状外乱の場合、率エラーは、
【数９８】
2019536588.tif 000100
である。
【０１２２】
パラメータ不確実性
使用者の生体挙動が名目挙動（ｎｏｍｉｎａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）とは異なり得るので、計算したボーラスは、１回の投与で送達されず、ある時間内に拡散される。この場合、血糖の割合の急激な下降が制限される。
【０１２３】
２５分より短い遅延に対するクローズドループの安定性を確実にする因数ｋｒを用いて、パラメータ不確実性に関するロバスト性を調べる。状態フィードバックは、
【数９９】
2019536588.tif 000101
であり、式中、
【数１００】
2019536588.tif 000102
はモデルパラメータθｉの推定値である。状態フィードバック
【数１０１】
2019536588.tif 000103
を考慮して、標的ループ伝達は、
【数１０２】
2019536588.tif 000104
により与えられる。
【０１２４】
ナイキスト基準を用いて、図１は、大きなパラメータ不確実性があっても安定性が確保されることを示す。さらに、遅延マージンは、
【数１０３】
2019536588.tif 000105
に対して、最悪でも１２分と等しいので、依然として良好である。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１は、ＬＴａｒｇｅｔおよび
【数１０４】
2019536588.tif 000106
である
【数１０５】
2019536588.tif 000107
を示す。
である。
【図２】図２は、遅延Ｔｒを考慮せず周知のモデルパラメータ
【数１０６】
2019536588.tif 000108
を用いた状態フィードバックＦｋｒを表す。
【図３】図３は、曙現象：状態フィードバックＦｋｒでのオープンおよびクローズドループを表す。
【図４】図４は、状態フィードバックＦｋｒおよびＣＦを過小評価したクローズドループを表す。
【図５】図５は、ＵＶＡ／Ｐａｄｏｖａ  Ｔ１ＤＭＳを装着した一般的なポンプ（Ｇｅｎｅｒｉｃ  ｐｕｍｐ）およびＤｅｘｃｏｍ  ７０  ＣＧＭ装置からのＡｄｕｌｔ０１の、動的ボーラス計算子（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｂｏｌｕｓ  Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ）の制御法則を表す。推定パラメータ：
【数１０７】
2019536588.tif 000109
である。
【図６】図６は、時間中の糖尿病患者の血糖値（上）およびインスリン注入量（下）を表す。２つのモデルが与えられる：インスリン注入のボーラス１回（グラフ上で「ボーラス」と呼ぶ。）によるモデルおよびインスリン注入が本発明により連続的に計算され、注入され、ｋ係数が真に１より小さい（「スプレッドボーラス（ｓｐｒｅａｄ  ｂｏｌｕｓ）」）、およびループがｔ＝３０分で閉じられる、本発明の一実施形態によるモデル。
【図７】図７は、図６におけるグラフの拡大図に相当する。
【０１２６】
結果
次のシミュレーションは、食事なしの状況下で行う。参照は１００ｍｇ／ｄｌに設定し、ループはｔ＝６０分で閉じられる。
【０１２７】
現実の患者由来の患者のパラメータはθ１＝０．８５ｍｇ／ｄｌ／ｍｉｎ、θ２＝７０ｍｇ／ｄｌ／Ｕおよびθ３＝６２ｍｉｎである。
【０１２８】
遅延があるクローズドループ
全てのＣＧＭ装置が、血中グルコースと組織内グルコース濃度との間の生理学的時間差に起因する何らかの遅延を導入する。
【０１２９】
図２は、状態
【数１０８】
2019536588.tif 000110
に対して遅延Ｔｒが付加されたクローズドループ（２３）を示す。状態フィードバックＦｋｒは、遅延出力
【数１０９】
2019536588.tif 000111
および現在の状態
【数１１０】
2019536588.tif 000112
および
【数１１１】
2019536588.tif 000113
を使用する。
【０１３０】
開始時（ｔ＝０）に、ＢＧ＝３００ｍｇ／ｄｌ、ＩＯＢ＝０Ｕである。
【０１３１】
「入力／状態の正値性」の節で論じているように、名目例（Ｔｒ＝０）では：
・制御は正のまま
【数１１２】
2019536588.tif 000114
であり(ｕｉ≧ＵＢａｓである場合）；
・状態は正のまま
【数１１３】
2019536588.tif 000115
であり（ｘ１≧ｘｒｅｆである場合）、低血糖発作はなく；
・正常血糖での回復速度は、「入力／状態の正値性」の節で説明されているようにθ３に依存する。
【０１３２】
Ｔｒ＝１５ｍｉｎである場合、
・ループは予想通り安定なままであり（”遅延マージン”のパート参照）；
・低血糖発作はなく；
・明らかにされなかったものの、遅延の場合、
【数１１４】
2019536588.tif 000116
であり、これは、Ｅｑ．（４）に関してｔ＝１ｈでボーラスウィザードにより通知される注入に対応する。
【０１３３】
曙現象
曙現象は、ホルモン分泌の急増による夜間の血糖上昇である。図３は、状態フィードバックＦｋｒを使用したクローズドループ（２３）を示し、午前２時と午前６時との間の２５ｍｇ／ｄｌ／ｈの出力時のランプ状外乱により曙現象をモデル化した。
【０１３４】
オープンループにおいて、一定の基礎率下で、曙現象により午前８時に血糖値が２００ｍｇ／ｄｌになった。
【０１３５】
クローズドループにおいて：
・状態フィードバック制御法則は一時的基礎送達率を生じ；
・予想されるように（「調節による性能」の部分を参照）ランプ状外乱の効果；
・およびＢＧは午前８時に正常血糖に戻る。
【０１３６】
パラメータの不確実性
この節では、ＣＦにおける不確実性に対処する。患者のＣＦが７０ｍｇ／ｄｌ／Ｕであると仮定して、最悪の例を考え：ＣＦを過小評価する（
【数１１５】
2019536588.tif 000117
）。
【０１３７】
初期血糖は３００ｍｇ／ｄｌであり、目標は１００ｍｇ／ｄｌである。オープンループにおいて、これには、計算したボーラス（（３００−１００）／５０＝４Ｕ）が血糖をＣＦｘ４Ｕ＝２８０ｍｇ／ｄｌ低下させ、患者を重度の低血糖に至らせるはずなので（２０ｍｇ／ｄｌを超えるＢＧ）、劇的な結果が含まれる。
【０１３８】
図４は、ＣＦの過小評価にもかかわらずクローズドループの高い安全性を示し、血糖は、低血糖を伴わず目標値に到達する（最小ＢＧは９６ｍｇ／ｄｌ）。
【０１３９】
ＵＶＡ／Ｐａｄｏｖａ  Ｔ１ＤＭシミュレーター
ＵＶＡ／Ｐａｄｏｖａの配布版は、制御アルゴリズムに関する前臨床試験プラットフォームとして食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されている。数人の仮想患者とともに、これはポンプおよびＣＧＭ装置のモデルも含む。このシミュレーターは、ＤＢＣ制御アルゴリズムの安全性および効率を示すために使用される。仮想患者のパラメータ
【数１１６】
2019536588.tif 000118
は以前の状況から特定される。初期ＢＧは３００ｍｇ／ｄｌである。ｔ＝０でループを閉じる。仮想患者は、ジェネリックポンプ（Ｇｅｎｅｒｉｃ  ｐｕｍｐ）（上昇の目盛りは０．０５Ｕ）および遅延およびノイズを導入するＣＧＭ装置（Ｄｅｘｃｏｍ  ７０）を使用し、試料採取時間は５分である。参照は１１０ｍｇ／ｄｌに設定した。
【０１４０】
図５は、次のようにクローズドループの良好な性能を示す：
・ＢＧが２ｈ３で正常血糖になり；
・低血糖はない（最低ＢＧは８２ｍｇ／ｄｌ）。
クローズドループのロバスト性も次のように示される：
・仮想患者のモデルは名目上でなく；
・ＣＧＭ装置は遅延、ノイズおよび５分間の試料採取時間を導入し；
・ポンプは、０．０５Ｕの送達速度の最小の目盛りを有し；
・コントローラの飽和がなかった。
【０１４１】
結論
コントローラの個別化およびＭＰＣアルゴリズムに対する正確な予想は、人工膵臓プロジェクトにおいて依然として未解決の問題である。ここで、新規クローズドループが開発される。ボーラスアドバイザー由来の構造を用いて、このコントローラは、患者の個別の特徴（ＣＦおよびＤＩＡ）により単純に調整される。したがってこれは医師および患者にとって直ちに理解される。
【０１４２】
この制御法則の主要な特性は、軌跡の正値性を確実にすることである。これにより、少なくとも名目例ではにおいて血糖がその基準値よりも大きいままであることが保証され、コントローラがインスリン注入の正値性制約に対処できるようになる。
【０１４３】
実際にいくぶんかの遅延およびパラメータ不確実性があるので、堅牢性分析が加えられる。
【０１４４】
最後に、シミュレーションを通じて、名目例に対して、およびより現実的な状況に対してループの性能を評価し、これを実行するためにＵＶＡ／Ｐａｄｏｖａシミュレーターを使用した。
【０１４５】
インスリン血症サブシステムの動態が調整されないので、反応を加速させるために制御法則が想定される。また、食事および長期の状況に関する問題に取り組む必要がある。シミュレーターで得られた良好な性能により、この対象において臨床試験を提案することが促される。
【０１４６】
実施例１：１回の単回ボーラス投与と分割ボーラス投与との間の比較
【０１４７】
コントローラの調整における１つの自由度は、ボーラスが送達される時間である。１回の単回投与でボーラスを送達することまたはこの単回投与を分割することを選択し得る。最後の点は安全の確約である。図６は、患者パラメータが既知であるシミュレーションを示す。３０分間の持続時間後にループが閉じられる。「ボーラス」指示は、１回の単回ボーラス用量を生成させ、次いで基礎ボーラス用量（基礎率）を送達することに注意されたい。「スプレッドボーラス（ｓｐｒｅａｄ  ｂｏｌｕｓ）」は、１５分間の制御期間で作動し、ボーラスの７７％を１時間で送達する。
【０１４８】
図６は、患者代償値がうまく入力されない場合のシミュレーションを示す。この場合、患者は７０ｍｇ／ｄｌ／Ｕと等しい代償値を有し、コントローラは、５０ｍｇ／ｄｌ／Ｕの誤った値で作動する。したがって、生じるボーラス用量は４Ｕであり、これにより血糖が３００〜４＊７０の最終値に至り、これは２０ｍｇ／ｄｌの計算値に対応する。
【０１４９】
しかし、コントローラは、ＩＯＢにより与えられる、測定した血糖値と目標血糖値との間の偏向を観察し、次の指示で基礎用量の一部を差し引くことによって補正する（４時間で１．１Ｕ）。包括量は真に正のままである。言及したように、「スプレッドボーラス（ｓｐｒｅａｄ  ｂｏｌｕｓ）」の指示により、安全が確約されるようになる。実際に、１ｈ４５で３．５Ｕが注入され、次に０．６Ｕが基礎用量から差し引かれる。
【０１５０】
図７の拡大図で、ボーラス放出の１時間後にその最大効果（差し引かれる基礎用量の７５％）に到達するために、過剰用量に対する修正応答が秒刻み（ｓｅｃｏｎｄ  ｃｌｏｃｋ  ｔｉｃｋ）で行われる「ボーラス」指示を観察し得る。したがって、「スプレッドボーラス（ｓｐｒｅａｄ  ｂｏｌｕｓ）」は、真に１より小さい係数ｋｄにより表され、より良好なマージンを保つことを可能にする（最悪の例で基礎値の４５％が差し引き）。
【図１】
2019536588.tif 000146
【図２】
2019536588.tif 000147
【図３】
2019536588.tif 000148
【図４】
2019536588.tif 000149
【図５】
2019536588.tif 000150
【図６】
2019536588.tif 000151
【図７】
2019536588.tif 000152
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月14日(2019.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用者のインスリン注入装置を制御するための方法であって、
時間間隔Ｔｓを決定するステップ；
血糖値ｘ１（ｎＴｓ）を受信するステップ；
次の時間間隔において注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）を計算するステップ
を反復して（ｎ）含み；
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、少なくとも：
前記方法の予備ステップにおける、受信される血糖値ｘ１（ｎＴｓ）と予め定められた血糖値目標ｘ１ｒｅｆとの間の比較の関数である第１項と；
前記使用者の体内で依然として活性があるインスリン用量の推定値ＩＯＢ（ｎＴｓ）である第２項と、を含み；
前記第２項が、前記方法の各反復で第１項を超えるかまたは第１項と等しい、
方法。
【請求項２】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）の第１項および第２項が、１以下の補正指数（ｋｄ）の関数であり、前記補正指数（ｋｄ）が予め定められた持続時間基準に対して注入持続時間を適応させるために設定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）の第１項および第２項が、前記補正指数（ｋｄ）の線形関数である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、
予め定められた使用者プロファイルの少なくとも１つの具体的な注入レートにおいて計算される第３項
を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、次の予め定められた使用者プロファイルパラメータ：
具体的なインスリン反応時間θ３および／または
具体的なインスリン効果値θ２
のうち少なくとも１つの関数である、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１項が、
【数１】
2019536588.tif 000153
の関数であり、
式中、θ２が、具体的なインスリン効果値である、
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２項が、
θ３  Ｘ  （ｘ２（ｎＴｓ）＋ｘ３（ｎＴｓ））
の関数であり、式中、
θ３が具体的なインスリン反応時間であり；
ｘ２（ｎＴｓ）が血漿インスリン速度であり；
ｘ３（ｎＴｓ）が皮下インスリン速度である、
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｘ２（ｎＴｓ）が
【数２】
2019536588.tif 000154
として計算され；
ｘ３（ｎＴｓ）が
【数３】
2019536588.tif 000155
として計算され；
式中、
【数４】
2019536588.tif 000156
が、前記血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の時間導関数であり、
【数５】
2019536588.tif 000157
が前記血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の第２の時間導関数であり、さらにＵＢａｓが使用者の具体的な基礎インスリン注入速度であり、θ２が具体的なインスリン効果値である、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、少なくとも、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する比例する成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する導関数成分と、血糖値ｘ１（ｎＴｓ）に対する第２の導関数成分と、を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、前記血糖値ｘ１（ｎＴｓ）の積分の関数である項を含まない、請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）が、
前記使用者による予め定められたグルコースの摂取量を代償する、注入すべきインスリンの用量に対応する第２のインスリン用量ｕＣａｒｂの関数である第４項
を含む、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記補正指数（ｋｄ）が正であり真に１より小さい、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１３】
前記インスリン注入装置に、計算された注入すべきインスリン用量ｕ（ｎＴｓ）を伝達するステップ
をさらに含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
プログラムがコンピュータにより実行されるときの、請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法のステップの実施のための指示を含む、コンピュータプログラム。
【請求項１５】
インスリンを送達させるためのシステムであって、
請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法を操作するための指示を含むプロセッサと；
インスリン注入装置と；
使用者の血糖値を測定するためのセンサーと、
を含むシステム。
【国際調査報告】
2019536588.tif 000158