(57)【要約】  本発明は、新規化合物並びに高血圧症及び／又は線維症の予防的及び／又は治療的処置におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
2019532932.tif 000080
［式中、
Ｘは、
【化２】
2019532932.tif 000081
からなる群から選択され、
Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ０〜６アルキルカルボン酸、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｙは、Ａ、ＣＨ２−Ａ又はＣＨ＝Ａであり、
Ａは、任意選択により置換された飽和、部分飽和若しくは不飽和５又は６員ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ１〜６アルコキシルアミン、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルアミン、任意選択により置換されたＣ０〜６アルキルカルボン酸、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルヒドロキシル、任意選択により置換された飽和又は不飽和Ｃ０〜６アルキル二環式ヘテロシクリル、及び任意選択により置換された飽和又は不飽和Ｃ１〜６アルコキシル二環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、
【化３】
2019532932.tif 000082
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び置換アミノから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、
Ｒ１３は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−ＣＦ３、ＣＨ−ＣＦ３又はＣ＝Ｏであり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、及び
ｎは、０、１、２、３又は４である、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１０が、独立して、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５〜Ｒ９が、独立して、Ｃ又はＮである、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｃ０〜６アルキルカルボン酸が、カルボン酸である、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記飽和、部分飽和若しくは不飽和５又は６員ヘテロシクリルが、１つ以上のオキソ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシル又はハロ置換基で任意選択により置換された、Ｎ、Ｓ又はＯのうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記飽和、部分飽和若しくは不飽和５又は６員ヘテロシクリルが、１つ以上のオキソ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシル又はハロ置換基で任意選択により置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニリデン、ジヒドロピロリル、イソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル及びオキサゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｃ１〜６アルコキシルアミンが、アミノオキシメチルである、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｃ１〜６アルキルアミンが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル又はハロのうちの１つ以上、好ましくは一置換、二置換又は三置換されたハロアルキル、最も好ましくはトリフルオロメタンで任意選択により置換された、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｃ１〜６アルキルヒドロキシルが、メチルヒドロキシル又はプロパン−２−オールである、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｃ０〜６アルキル二環式ヘテロシクリルが、１つ以上のオキソ、好ましくはジオキソで任意選択により置換された、インドリル、イソインドリル、インソリニル及びイソインドリニルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記Ｃ１〜６アルコキシル二環式ヘテロシクリルが、１つ以上のオキソで任意選択により置換されたインドリル、イソインドリル、インソリニル及びイソインドリニルから選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシルが、メトキシ又はエトキシである、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａが、
【化４】
2019532932.tif 000083
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されるハロである、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１１が、式−ＮＨＲ１６の置換アミノであり、
Ｒ１６が、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｒ１７）ａＲ１８及び−ＣＯ（Ｒ１７）ａＲ１８から選択され、
ａが、０又は１であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ−及び−Ｏ−から選択され、並びに
Ｒ１８が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１１が、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２及び−ＮＨＣＮからなる群から選択される置換アミノである、請求項１に記載の化合物又はその
立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルからなる群から選択されるアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化５−１】
2019532932.tif 000084
【化５−２】
2019532932.tif 000085
【化５−３】
2019532932.tif 000086
【化５−４】
2019532932.tif 000087
【化５−５】
2019532932.tif 000088
【化５−６】
2019532932.tif 000089
【化５−７】
2019532932.tif 000090
【化５−８】
2019532932.tif 000091
【化５−９】
2019532932.tif 000092
【化５−１０】
2019532932.tif 000093
【化５−１１】
2019532932.tif 000094
【化５−１２】
2019532932.tif 000095
【化５−１３】
2019532932.tif 000096
【化５−１４】
2019532932.tif 000097
【化５−１５】
2019532932.tif 000098
【化５−１６】
2019532932.tif 000099
【化５−１７】
2019532932.tif 000100
【化５−１８】
2019532932.tif 000101
【化５−１９】
2019532932.tif 000102
【化５−２０】
2019532932.tif 000103
【化５−２１】
2019532932.tif 000104
【化５−２２】
2019532932.tif 000105
【化５−２３】
2019532932.tif 000106
【化５−２４】
2019532932.tif 000107
【化５−２５】
2019532932.tif 000108
【化５−２６】
2019532932.tif 000109
【化５−２７】
2019532932.tif 000110
【化５−２８】
2019532932.tif 000111
【化５−２９】
2019532932.tif 000112
【化５−３０】
2019532932.tif 000113
【化５−３１】
2019532932.tif 000114
【化５−３２】
2019532932.tif 000115
【化５−３３】
2019532932.tif 000116
【化５−３４】
2019532932.tif 000117
【化５−３５】
2019532932.tif 000118
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化６】
2019532932.tif 000119
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
対象における高血圧症又は高血圧前症の治療的処置方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１９に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２１】
対象における線維症の予防的処置方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１９に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２２】
対象における線維症の治療的処置方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１９に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２３】
対象における高血圧症及び線維症の治療的処置方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１９に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２４】
対象における高血圧前症及び線維症の処置方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１９に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記線維症が、心筋線維症、腎線維症、肝線維症及び肺線維症から選択される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、オーストラリア仮特許出願第２０１６９０３８０４号（２０１６年９月２１日出願）の優先権を主張し、その内容は全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規化合物並びに心血管疾患の予防的及び／又は治療的処置、特に高血圧前症、高血圧症及び／又は線維症状態の処置におけるその使用に関する。
【０００３】
本発明は、主に心血管疾患の予防的及び／又は治療的処置のために開発されたものであり、本願に関して以下に記載する。しかしながら、本発明はこの特定の使用分野に限定されないことが理解されよう。
【背景技術】
【０００４】
明細書全体にわたる従来技術のいかなる議論も決して、そのような従来技術が周知であること又は当該分野における一般常識の一部を形成することを認めるものと考慮されるべきではない。
【０００５】
高血圧症（高血圧）は世界中の成人人口の２６％が罹患しており、その発生率は西欧諸国では３０〜３３％である。高血圧症の世界的に見た発生率は、インド及び中国の西洋化の結果として、２０２５年までに２９％に達すると予想されている。現在の研究では、高血圧症の患者の２０％未満が推奨される血圧（ＢＰ）目標を達成し、これらの目標を達成するためには７５％超の患者が複数の降圧剤による治療を必要とすることが示されている。高血圧前症（若干高い血圧）は米国成人の３１％が罹患しており、処置しないと高血圧症になる可能性がある。
【０００６】
高血圧症及び高血圧前症は、様々な臓器における血管損傷の発生の主な要因であり、結果として正常な機能性組織が瘢痕組織又は線維症によって置換される。現在の降圧剤のいくつかは、線維症による機能性組織の置換の進行を遅らせることができるが、存在している線維症を逆行（reverse）させ、正常な組織構造を回復させることは示されていない。
したがって、ＢＰを有意に低下し、そしてより多くの割合の患者が単剤療法でＢＰ標的を達成すること及び／若しくは存在している線維症を逆行させること、並びに／又は正常な組織構造を回復することを可能にする効力を有する薬剤が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来技術の欠点のうちの少なくとも１つを克服若しくは改善すること、又は有用な代替物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、本発明者らは、ある特定の化合物が降圧及び／又は抗線維化作用を有することを見出した。これらの作用は静脈内及び／又は経口投与研究において見ることができる。
【０００９】
一態様によれば、本発明は、下記式の化合物：
【化１】
2019532932.tif 000002
［式中、
Ｘは、
【化２】
2019532932.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ０〜６アルキルカルボン酸、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｙは、Ａ、ＣＨ２−Ａ又はＣＨ＝Ａであり、
Ａは、任意選択により置換された飽和、部分飽和若しくは不飽和５又は６員ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ１〜６アルコキシルアミン、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルアミン、任意選択により置換されたＣ０〜６アルキルカルボン酸、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルヒドロキシル、任意選択により置換された飽和又は不飽和Ｃ０〜６アルキル二環式ヘテロシクリル、及び任意選択により置換された飽和又は不飽和Ｃ１〜６アルコキシル二環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、
【化３】
2019532932.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び置換アミノから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、
Ｒ１３は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−ＣＦ３、ＣＨ−ＣＦ３又はＣ＝Ｏであり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、及び
ｎは、０、１、２、３又は４である、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
一実施形態において、Ｒ１０は、独立して、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される。
【００１１】
一実施形態において、Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｃ又はＮである。
【００１２】
一実施形態において、Ｃ０〜６アルキルカルボン酸はカルボン酸である。
【００１３】
一実施形態において、飽和、部分飽和若しくは不飽和５又は６員ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシル又はハロ置換基で任意選択により置換された、Ｎ、Ｓ又はＯのうちの１つ以上を含む。
【００１４】
一実施形態において、飽和、部分飽和若しくは不飽和５又は６員ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシル又はハロ置換基で任意選択により置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニリデン、ジヒドロピロリル、イソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル及びオキサゾリルから選択される。
【００１５】
一実施形態において、Ｃ１〜６アルコキシルアミンは、アミノオキシメチルである。
【００１６】
一実施形態において、Ｃ１〜６アルキルアミンは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル又はハロのうちの１つ以上、好ましくは一置換、二置換又は三置換されたハロアルキル、最も好ましくはトリフルオロメタンで任意選択により置換されている。
【００１７】
一実施形態において、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシルは、メチルヒドロキシル又はプロパン−２−オールである。
【００１８】
一実施形態において、Ｃ０〜６アルキル二環式ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ、好ましくはジオキソで任意選択により置換された、インドリル、イソインドリル、インソリニル及びイソインドリニルである。
【００１９】
一実施形態において、Ｃ１〜６アルコキシル二環式ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソで任意選択により置換されたインドリル、イソインドリル、インソリニル及びイソインドリニルから選択され、Ｃ１〜６アルコキシルはメトキシ又はエトキシである。
【００２０】
一実施形態において、Ａは、
【化４】
2019532932.tif 000005
から選択される。
【００２１】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されるハロである。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ１１は式−ＮＨＲ１６の置換アミノであり、
Ｒ１６は、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｒ１７）ａＲ１８及び−ＣＯ（Ｒ１７）ａＲ１８から選択され、
ａは、０又は１であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ−及び−Ｏ−から選択され、及び
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２及び−ＮＨＣＮからなる群から選択される置換アミノである。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルから
なる群から選択されるアルキルである。
【００２５】
一実施形態において、化合物は、
【化５−１】
2019532932.tif 000006
【化５−２】
2019532932.tif 000007
【化５−３】
2019532932.tif 000008
【化５−４】
2019532932.tif 000009
【化５−５】
2019532932.tif 000010
【化５−６】
2019532932.tif 000011
【化５−７】
2019532932.tif 000012
【化５−８】
2019532932.tif 000013
【化５−９】
2019532932.tif 000014
【化５−１０】
2019532932.tif 000015
【化５−１１】
2019532932.tif 000016
【化５−１２】
2019532932.tif 000017
【化５−１３】
2019532932.tif 000018
【化５−１４】
2019532932.tif 000019
【化５−１５】
2019532932.tif 000020
【化５−１６】
2019532932.tif 000021
【化５−１７】
2019532932.tif 000022
【化５−１８】
2019532932.tif 000023
【化５−１９】
2019532932.tif 000024
【化５−２０】
2019532932.tif 000025
【化５−２１】
2019532932.tif 000026
【化５−２２】
2019532932.tif 000027
【化５−２３】
2019532932.tif 000028
【化５−２４】
2019532932.tif 000029
【化５−２５】
2019532932.tif 000030
【化５−２６】
2019532932.tif 000031
【化５−２７】
2019532932.tif 000032
【化５−２８】
2019532932.tif 000033
【化５−２９】
2019532932.tif 000034
【化５−３０】
2019532932.tif 000035
【化５−３１】
2019532932.tif 000036
【化５−３２】
2019532932.tif 000037
【化５−３３】
2019532932.tif 000038
【化５−３４】
2019532932.tif 000039
【化５−３５】
2019532932.tif 000040
からなる群から選択される。
【００２６】
一実施形態において、化合物は、
【化６】
2019532932.tif 000041
から選択される。
【００２７】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
別の態様によれば、本発明は、対象における高血圧症又は高血圧前症の治療的処置方法であって、本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００２９】
別の態様によれば、本発明は、対象における線維症の治療的処置方法であって、本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００３０】
別の態様によれば、本発明は、対象における線維症の予防的処置方法であって、本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００３１】
別の態様によれば、本発明は、対象における高血圧症及び線維症の治療的処置方法であって、本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００３２】
別の態様によれば、本発明は、対象における高血圧前症及び線維症の治療的処置方法であって、本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００３３】
別の態様によれば、本発明は、高血圧症又は高血圧前症の治療的処置に使用するための本発明の化合物に関する。
【００３４】
別の態様によれば、本発明は、線維症の治療的処置に使用するための本発明の化合物に関する。
【００３５】
別の態様によれば、本発明は、線維症の予防的処置に使用するための本発明の化合物に関する。
【００３６】
別の態様によれば、本発明は、高血圧症及び線維症の治療的処置に使用するための本発明の化合物に関する。
【００３７】
別の態様によれば、本発明は、高血圧前症及び線維症の治療的処置に使用するための本発明の化合物に関する。
【００３８】
別の態様によれば、本発明は、高血圧症又は高血圧前症の治療的処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００３９】
別の態様によれば、本発明は、線維症の治療的処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
別の態様によれば、本発明は、線維症の予防的処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００４１】
別の態様によれば、本発明は、高血圧症及び線維症の治療的処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００４２】
別の態様によれば、本発明は、高血圧前症及び線維症の治療的処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００４３】
一実施形態において、線維症は心筋線維症である。
【００４４】
一実施形態において、線維症は腎線維症である。
【００４５】
一実施形態において、線維症は肝線維症である。
【００４６】
一実施形態において、線維症は肺線維症である。
【００４７】
文脈が明らかに別段の定めを必要としない限り、発明の詳細な説明及び請求項を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの語は、排他的又は網羅的な意味とは対照的である包含的な意味、すなわち「限定するものではないが、含む」との意味で解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、２−［４−ベンジル−１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミド（ＶＢ０００２）の合成を示す。
【図２】図２は、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルイソチオシアネート（化合物Ｂ）の合成を示す。
【図３】図３は、３−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル］−フェノール（ＶＢ０００３）の合成を示す。
【図４】図４は、α−トシルベンジルイソシアニド（化合物Ｃ）の合成を示す。
【図５】図５は、３−（ベンジルオキシ）ベンジルアミン（化合物Ｄ）の合成を示す。
【図６】図６は、３，３−エチレンジオキシ−１−ブタナール（化合物Ｅ）の合成を示す。
【図７】図７は、（Ｓ）−３−［１−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパンアミド（ＶＢ０００５）の合成を示す。
【図８】図８は、２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量のＶＢ０００２（２０％ＤＭＳＯ中）又はビヒクル対照（２０％ＤＭＳＯ）を浸透圧ミニポンプにより４週間静脈内投与した、２．２％塩分食を与えたＳＨＲの収縮期血圧を示す。＊ｐ＜０．００５対１８週目の対照。
【図９】図９は、２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量のＶＢ０００３（５％エタノール中）、２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量のＶＢ０００５（５％エタノール中）又はビヒクル対照（５％エタノール）を飲料溶液中において４週間投与した、２．２％塩分食を与えたＳＨＲの収縮期血圧を示す。＊ｐ＜０．０００５対１８週目の対照。
【図１０】図１０は、２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量のＶＢ０００２（２０％ＤＭＳＯ中）又はビヒクル対照（２０％ＤＭＳＯ）を浸透圧ミニポンプにより４週間静脈内投与した、２．２％塩分食を与えたＳＨＲの心筋線維症を示す。＊ｐ＜０．００５対１８週目の対照、＊＊ｐ＜０．０００５対１８週目の対照。
【図１１】図１１は、１０、１００及び５００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の投与量のＶＢ０００３（５％エタノール中）又はビヒクル対照（５％エタノール）を飲料溶液中において４週間投与した、２．２％塩分食を与えたＳＨＲの心筋線維症を示す。＊ｐ＜０．００５対１８週の対照、＊＊ｐ＜０．０００５対１８週目の対照、＃ｐ＜０．０１対１４週目の対照。
【図１２】図１２は、１００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の投与量のＶＢ０００５（５％エタノール中）又はビヒクル対照（５％エタノール）を飲料溶液中において４週間投与した、２．２％塩分食を与えたＳＨＲの心筋線維症を示す。＊ｐ＜０．００１対１８週目の対照、＊＊ｐ＜０．０００５対１８週目の対照、＃ｐ＜０．０１対１４週目の対照。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明は、実験動物モデルの経口投与研究において降圧及び抗線維化作用を示すある特定の化合物に関する。抗線維化活性に関して、本発明の化合物は、線維症の予防、既成の（established）線維症の進行の遅延及び／又は既成の線維症の程度の軽減（逆行）に有
効である。これらは、本発明の化合物で処置することができる状態の範囲及び重症度に関する重要な発見である。
【００５０】
本発明の化合物は、下記式によって表され：
【化７】
2019532932.tif 000042
［式中、
Ｘは、
【化８】
2019532932.tif 000043
からなる群から選択され、
Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ０〜６アルキルカルボン酸、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｙは、Ａ、ＣＨ２−Ａ又はＣＨ＝Ａであり、
Ａは、任意選択により置換された飽和、部分飽和若しくは不飽和５又は６員ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ１〜６アルコキシルアミン、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルアミン、任意選択により置換されたＣ０〜６アルキルカルボン酸、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルヒドロキシル、任意選択により置換された飽和又は不飽和Ｃ０〜６アルキル二環式ヘテロシクリル、及び任意選択により置換された飽和又は不飽和Ｃ１〜６アルコキシル二環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、
【化９】
2019532932.tif 000044
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び置換アミノから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、
Ｒ１３は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−ＣＦ３、ＣＨ−ＣＦ３又はＣ＝Ｏであり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、及び
ｎは、０、１、２、３又は４である、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩である。
【００５１】
以下の化合物は、本発明の化合物の具体的な、しかし非限定的な例である：
【化１０−１】
2019532932.tif 000045
【化１０−２】
2019532932.tif 000046
【化１０−３】
2019532932.tif 000047
【化１０−４】
2019532932.tif 000048
【化１０−５】
2019532932.tif 000049
【化１０−６】
2019532932.tif 000050
【化１０−７】
2019532932.tif 000051
【化１０−８】
2019532932.tif 000052
【化１０−９】
2019532932.tif 000053
【化１０−１０】
2019532932.tif 000054
【化１０−１１】
2019532932.tif 000055
【化１０−１２】
2019532932.tif 000056
【化１０−１３】
2019532932.tif 000057
【化１０−１４】
2019532932.tif 000058
【化１０−１５】
2019532932.tif 000059
【化１０−１６】
2019532932.tif 000060
【化１０−１７】
2019532932.tif 000061
【化１０−１８】
2019532932.tif 000062
【化１０−１９】
2019532932.tif 000063
【化１０−２０】
2019532932.tif 000064
【化１０−２１】
2019532932.tif 000065
【化１０−２２】
2019532932.tif 000066
【化１０−２３】
2019532932.tif 000067
【化１０−２４】
2019532932.tif 000068
【化１０−２５】
2019532932.tif 000069
【化１０−２６】
2019532932.tif 000070
【化１０−２７】
2019532932.tif 000071
【化１０−２８】
2019532932.tif 000072
【化１０−２９】
2019532932.tif 000073
【化１０−３０】
2019532932.tif 000074
【化１０−３１】
2019532932.tif 000075
【化１０−３２】
2019532932.tif 000076
【化１０−３３】
2019532932.tif 000077
【化１０−３４】
2019532932.tif 000078
【化１０−３５】
2019532932.tif 000079
。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「ハロ」との用語は、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ又は−Ｉを表し、「ヒドロキシ」との用語は−ＯＨを意味し、「アミノ」との用語は−ＮＨ２を意味し、「置換アミノ」との用語は−ＮＨＷを含み、ここで、Ｗは−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｘ）ａＹ及び−ＣＯ（Ｘ）ａＹから選択され、ａは０又は１であり、Ｘは−ＮＨ−及び−Ｏ−から選択され、Ｙは−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００５３】
本明細書で使用する場合、略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｍｓはそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、及びメタンスルホニルを表す。有機化学の当業者によって利用される略語のより包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の初号に載っており、このリストは典型的には、Standard List of Abbreviationsというタイトルの表中に提示されている。該リストに含まれる略語、及び有機化学の当業者によって利用される全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在し得る。本発明は、シス−及びトランス−異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及び他のそれらの混合物を含む全てのそのような化合物を企図し、これらは本発明の範囲内に含まれる。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明に含まれることを意図している。
【００５５】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、該エナンチオマーは、不斉合成により調製することができ、又はキラル補助剤を用いた誘導体化により調製することができ、ここでは得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助剤基が切断されて純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、ジアステレオマーの塩を適切な光学活性な酸又は塩基を用いて形成し、続いてこのようにして形成されたジアステレオマーを当技術分野で周知の分別結晶法又はクロマトグラフィー手段によって分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収することができる。
【００５６】
一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、例えば下記に記載される一般反応スキームに例示される方法により、又はその改変により調製することができる。これらの反応において、それ自体既知であるが本明細書で言及されていない変形を利用することも可能である。
【００５７】
本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩を企図する。「薬学的に許容される塩」との用語は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含み、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機若しくは有機の酸又は塩基で形成され、化合物の最終単離及び精製の間にインサイチュで調製するか、あるいは遊離塩基又は酸形態の精製した化合物を好適な有機若しくは無機の酸又は塩基と別々に反応させて、このようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。
【００５８】
本発明に文脈において使用される「線維症」との用語には、限定するものではないが、心筋線維症、腎線維症、肝線維症及び／又は肺線維症が含まれる。
【００５９】
既成の線維症の処置に加えて、本発明の化合物は、線維症を発症するリスクがある対象において予防的に使用してもよい。線維症を発症するリスク分類の対象の例には、高血圧症、糖尿病、心筋炎、虚血性心疾患、コン症候群、褐色細胞腫、遺伝的素因、高塩分食を有する対象、及び／又は癌化学療法で使用される薬物（ダウノルビシンなど）を摂取している対象である。本発明の文脈において使用される「予防的」との用語は、とりわけ、リスク群における線維症の発症を予防する又は遅延させるために使用される処置を包含することを意図している。予防的処置を受ける可能性がある対象は、心エコー検査で早期心不全の徴候を既に示している可能性がある。
【００６０】
本発明の文脈において使用される「高血圧症」との用語は、収縮期血圧が約１３９ｍｍＨｇを上回る及び／又は拡張期血圧が約８９ｍｍＨｇを上回る成人血圧を指す。
【００６１】
本発明の文脈において使用される「高血圧前症」との用語は、収縮期血圧が約１２０〜１３９ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧が約８０〜８９ｍｍＨｇの範囲である成人血圧を指す。
【００６２】
本発明はまた、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を企図する。本発明の文脈において使用される「薬学的に許容される賦形剤」との用語は、組成物の任意の薬学的に許容される不活性成分を意味する。当該技術分野において
周知のように、賦形剤には、希釈剤、緩衝剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、酸化防止剤／防腐剤、ｐＨ調整剤などが含まれる。賦形剤は、最終形態の所望の物理的態様、例えば、素早く分散可能で容易に飲み込こめるなどの所望の硬さ及び破砕性を有する錠剤を得ることに基づいて選択される。摂取後における組成物からの活性物質の所望の放出速度はまた、賦形剤の選択において役割を果たす。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液体製剤、遅延放出剤又は徐放剤、パッチ剤、嗅剤（snuffs）、点鼻薬（nasal sprays）などの任意の種類の剤形を含み得る。企図される医薬組成物の物理的形態及び含有量は、医薬製剤分野の当業者によって製剤化することができる従来の調製であり、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition,1995;British Pharmacopoeia 2000に記載されている十分に確立された原理及び組成、並びに類似の製剤化テキスト
及びマニュアルに基づく。
【００６３】
例えば、化合物又は組成物を経口投与する場合、それらは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤として製剤化することができ、あるいは非経口投与のために、それらは注射剤（静脈内、筋肉内若しくは皮下）、点滴注入用製剤又は坐剤として製剤化することができる。眼粘膜経路による適用のために、それらは点眼剤又は眼軟膏剤として製剤化することができる。これらの製剤は従来の手段により調製することができ、所望の場合、活性成分を賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁化助剤、乳化剤又はコーティング剤などの従来の添加剤と混合することができる。
【００６４】
本発明の化合物を医薬としてヒト及び動物に投与する場合、該化合物はそれ自体で、又は例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として投与することができる。
【００６５】
使用すべき化合物の投与量及び投与頻度はまた、所望の反応を生じさせるために熟練した医師によって容易に決定することができる。
【００６６】
投与量は、患者の症状、年齢及び体重、処置又は予防される障害の性質及び重症度、投与経路並びに薬物の形態に応じて変わるが、一般的には、０．０００１ｍｇ〜２００ｍｇの本発明の化合物の１日投与量が成人ヒト患者に好適な有効量であり得、これは単回投与又は分割投与で投与され得る。
【００６７】
本方法によって処置される「患者」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト対象のいずれかを意味することができる。
【００６８】
処置方法に関する対象化合物の「有効量」とは、所望の投与計画の一部として適用されたときに、特定の疾患の処置又は予防のための臨床的に許容される基準に従った利益を提供する製剤中の治療薬の量を指す。
【００６９】
本発明は次に、特定の組成物及び使用方法を記載する特定の、しかし非限定的な例を参照して、より詳細に記載される。しかしながら、特定の手順、組成物及び方法の詳細な説明は単に本発明を例示する目的のために含まれることを理解すべきである。それは、上記の本発明の概念の広範な説明に対する制限するものとして決して理解されるべきではない。
【実施例】
【００７０】
実施例１−化合物の合成
２−［４−ベンジル−１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミド（ＶＢ０００２）の調製に使用する合成経路を図１に示す。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）により促進されるＢｏｃ−フェニルアラニンとマロ
ン酸メチルカリウム塩との間の縮合反応により、中間体４を得た。次いでＢｏｃ基を除去することにより、塩酸塩として化合物５を得た。塩５をイソチオシアネートＢと反応させて、環状チオ尿素６を低収率で得た。環状チオ尿素６のイミダゾール７への変換を酸化条件下で達成した。イミダゾール７をアンモニア水で処理することにより、ＶＢ０００２を得た。
【００７１】
化合物Ｂは市販されておらず、図２に示すように調製した。３−シアノフェノールを最初にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、続いてシアノ基を対応するアミンに還元し、これをチオホスゲンと反応させて、化合物Ｂを形成した。
【００７２】
３−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル］−フェノール（ＶＢ０００３）の調製に使用する合成経路を図３に示す。最初に、イミダゾール８を、α−トシルベンジルイソシアニドＣ、ベンジルアミンＤ及び保護アルデヒドＥの３成分結合反応によって好都合に組み立てた。続いて、チオアニソール−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）系を用いて両方の保護基を除去することにより、化合物９を得て、これを還元してＶＢ０００３を得た。
【００７３】
化合物Ｃを図４に示すように調製した。対応するナトリウム塩から調製した４−トルエンスルフィン酸をベンズアルデヒド及びホルムアミドとの３成分反応に関与させて中間体を形成し、該中間体を脱水すると化合物Ｃが得られた。
【００７４】
化合物Ｄは市販されておらず、図５に示すように調製した。これは、ジフェニルホスホリルアジドを用いて３−（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールを対応するアジドに変換し、続いて還元してベンジルアミンＤを得ることにより達成した。
【００７５】
化合物Ｅは市販されておらず、図６に示すように調製した。アセト酢酸エチルを最初にアセタールとして保護し、次いでエステル基を１級アルコールに還元し、続いてこれをＳｗｅｒｎ酸化に供して保護アルデヒドＥを形成した。
【００７６】
（Ｓ）−３−［１−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパンアミド（ＶＢ０００５）の調製に使用する合成経路を図７に示す。標準的なアミド結合形成方法において、Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをアニリンと反応させて対応するアミドを形成し、これをトリス（２−アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）で脱保護して、化合物１４を得た。遊離アミン１４を、３−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸と銅媒介によるクロスカップリング反応を行い、Ｎ−アリール化生成物１５を得た。続いて、この化合物をブロモアセチルブロミドと反応させて、化合物１６を形成し、これをケト−ピペラジン１７に変換した。この化合物の選択的還元により、ピペラジン１８を得た。続いて、チオアニソール−ＴＦＡ系を用いた二重脱保護工程により化合物１９を得て、これをアンモニア水及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いたアミノリシス反応に供して、ＶＢ０００５を得た。
【００７７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸メチル（４）。塩化マグネシウム（６．９６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）及びマロン酸メチルカリウム塩（１７．６６ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中で５０℃で６時間撹拌した。別のフラスコ中のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（２０．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．３４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで冷却したマロン酸塩懸濁液に加えた。次いで反応混合物を室温で１７時間撹拌した。大部分のＴＨＦを真空中で除去した。残渣に飽和硫酸水素カリウム（３００ｍＬ）
及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、次いで水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×３００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸メチル（２２．２２ｇ、９２％）を淡い粘性油として得て、これを固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．０８（ｍ、５Ｈ）、５．２０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０１．８、１６７．３、１５５．２、１３６．１、１２９．２、１２８．６、１２６．９、８０．１、６０．４、５２．３、４６．５、３６．７、２８．２。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ］＋。Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５のＨＲＭＳ計算値３２１．１５７６、実測値３２１．１５５５。
【００７８】
４−アミノ−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸メチル塩酸塩（５）。４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸メチル（２２．２０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和した酢酸エチルとともに２日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥して、４−アミノ−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸メチル塩酸塩（１６．２５ｇ、９２％）を不安定なクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３７−７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７９】
２−｛５−ベンジル−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝酢酸メチル（６）。トルエン（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸メチル塩酸塩（７．１５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルイソチオシアネート（９．３４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５時間穏やかに還流しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、黄褐色（ｔａｎ）の油状物を得た。粗物質をジエチルエーテルに溶解し、種晶添加し（seeded）、２０時間結晶化させた。２−｛５−ベンジル−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝酢酸メチル（２．１４ｇ、１３％）をクリーム色の針状物として濾過により回収した；融点１５４．０〜１５６．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．１、１６１．５、１５６．１、１３７．４、１３６．３、１２９．９、１２８．９、１２８．６、１２７．２、１２５．８、１１９．８、１１９．５、１１９．４、１１８．６、５２．４、４７．９、３０．１、２９．６、２５．７、１８．２、−４．４。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４８２［Ｍ］＋。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３ＳＳｉのＨＲＭＳ計算値４８２．２０５４、実測値４８２．２０３９。
【００８０】
２−｛４−ベンジル−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝酢酸メチル（７）。酢酸（３．４ｍＬ）中の２−｛
５−ベンジル−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝酢酸メチル（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、窒素下、３０％過酸化水素（９４１μＬ）をゆっくり加えた。１０分後、反応溶液を氷浴中で冷却し、次いで１０％炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチした。ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで９〜１０に調整し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、真空中で濃縮して、２−｛４−ベンジル−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝酢酸メチル（０．８６ｇ、９１％）を黄褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．０、１５６．３、１３９．９、１３９．６、１３７．３、１３６．２、１３０．１、１２８．６、１２８．４、１２６．０、１２０．４、１１９．８、１１８．４、１１７．４、５２．２、４８．９、３３．５、２９．１、２５．６、１８．０、−４．５。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４５０［Ｍ］＋。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３ＳｉのＨＲＭＳ計算値４５０．２３３３、実測値４５０．２３２３。
【００８１】
２−［４−ベンジル−１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミド（ＶＢ０００２）。メタノール（２ｍＬ）中の２−｛４−ベンジル−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝酢酸メチル（０．８６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５％アンモニア水溶液を加えた。フラスコに栓をし、反応混合物を室温で３日間撹拌した。さらにメタノール及びジエチルエーテルを加え、反応混合物を２時間撹拌した。微細な沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、次いで空気乾燥して、２−［４−ベンジル−１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミド（０．１９３ｇ、３２％）を無色の固体として得た；融点２４９℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２４−７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．８、１５７．７、１４１．１、１３８．９、１３７．９、１３６．９、１２９．７、１２８．５、１２７．９、１２５．５、１１２．０、１１７．３、１１４．５、１１３．５、４７．７、３２．８、２９．６。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ］＋。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値３２１．１４７７、実測値３２１．１４７０。
【００８２】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−シアノフェノール（１０．３４ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１４．７７ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、０℃で、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１３．７４ｇ、９１ｍｍｏｌ）を５分間にわたり何回かに分けて加えた。反応物を周囲温度に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾニトリル（２０．３８ｇ、定量的）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．０、１３０．４、１２５．０、１２４．９、１２３．３、１１８．５、１１３．２、２５．５、１８．１、−４．６。ＥＩＭ
Ｓ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ］＋。Ｃ１３Ｈ１９ＮＯＳｉのＨＲＭＳ計算値２３３．１２３６、実測値２３３．１２２７。
【００８３】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアミン。水素化アルミニウムリチウム（４．９７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（４００ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。穏やかな還流が維持されるように、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾニトリル（１５．２５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次いで反応物を３時間加熱還流し、次いで氷浴中で冷却した。水（５ｍＬ）を注意深く滴下して加え、続いて１５％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、次いで水（１５ｍＬ）を滴下して加えた。固体を濾別し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物（１４．６８ｇ、９５％）を得た。粗物質をセライトに予め吸着させ（pre-absorbed）、次いでＰＥ中の酢酸エチル（５％〜１００％酢酸エチル）の勾配で溶出するＤＣＶＣによりクロマトグラフィー処理して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアミン（１１．８５ｇ、７７％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６−７５（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．５、１４４．７、１２９．１、１１９．７、１１８．５、１１８．０、４６．０、２５．４、１７．９、−４．７。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ２３７［Ｍ］＋。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯＳｉのＨＲＭＳ計算値２３７．１５４３、実測値２３７．１５４５。
【００８４】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルイソチオシアネート（Ｂ）。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアミン（１３．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（５．６５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（８．５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）、水（４１ｍＬ）及びクロロホルム（３５６ｍＬ）の混合物を、栓をしたフラスコ中で、室温で２０時間激しく撹拌した。反応混合物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルイソチオシアネート（１４．２９ｇ、９３％）を淡黄褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２２（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．１、１３５．７、１３２．４、１２９．９、１２０．０、１１９．６、１１８．５、４８．４、２５．６、１８．２、−４．４。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ］＋。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯＳｉのＨＲＭＳ計算値２７９．１１０８、実測値２７９．１１０５。
【００８５】
１−（３−ベンジルオキシベンジル）−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（８）。乾燥メタノール（６０ｍＬ）中の３，３−エチレンジオキシ−１−ブタナール（１．３７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ベンジルオキシベンジルアミン（２．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を２５℃で９０分間撹拌した。α−トシルベンジルイソシアニド（２．８６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（２．９３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間攪拌し加熱した。次いで溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（２０〜８０％酢酸エチル／ＰＥを使用する勾配溶出）、１−（３−ベンジルオキシベンジル）−５−（２−メチル−［１，３］−ジオキサラン−２−イル−メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２．０５ｇ、４４％）を粘着性のある淡オレンジ色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｍ、２Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．７．４４（ｍ、９Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ），１．３３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．２、１３８．５、１３７．６、１３６．６、１３５．３、１３０．０、１２８．６、１２８．３、１２８．０、１２７．４、１２７．２、１２６．５、１１９．０、１１４．０、１１３．１、１０９．９、６９．９、６５．０、４８．８、３３．９、２９．７、２５．５。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３のＨＲＭＳ計算値４４０．２０９４、実測値４４０．２０７５。
【００８６】
１−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オン（９）。ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシベンジル）−５−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．１２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオアニソール（５９８μＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）をゆっくり加え、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。次いで残渣をシリカゲルの小プラグ（９０％酢酸エチル／ＰＥ）に通し、溶媒を減圧下で除去し、クロロホルム／ＰＥから再結晶化して、１−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オン（４１９ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た；融点１７３．７〜１７５．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、５Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２０４．６、１５９．６、１３６．７、１３６．０、１３４．５、１３１．７、１３１．１、１３０．５、１２９．２、１２８．３、１２６．０、１２０．０、１１７．１、１１６．０、５２．１、３８．７、２９．５。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＨＲＭＳ計算値３０６．１３６３、実測値３０６．１３６５。
【００８７】
３−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル］−フェノール（ＶＢ０００３）。乾燥メタノール（５０ｍＬ）中の１−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパン−２−オン（４１９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いでアセトン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をメタノールから再結晶化し、回収し、冷アセトニトリル（４×）で洗浄して、３−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル］−フェノール（２１０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た；融点１９３〜１９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９０（六重項、１Ｈ）、２．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．０５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５９．３、１４０．２、１３９．８、１３８．７、１３６．４、１３１．１、１２９．５、１２８．７、１２７．９、１２７．４、１１８．９、１１５．９、１１４．６、６８．４、３４．１、２３．３。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２のＨＲＭＳ計算値３０８．１５１９、実測値３０８．１５１
７。ＨＰＬＣ純度＝９８％。
【００８８】
４−トルエンスルフィン酸。５００ｍＬの三角フラスコに４−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩四水和物（２６．８２ｇ、０．１１ｍｏｌ）及び水（１３４ｍＬ）を入れ、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３４ｍＬ）を攪拌溶液に加え、続いて３２％ＨＣｌ（１２．２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を５分間にわたりゆっくり加えた。反応物を３０分間撹拌し、分液漏斗に移し、有機相を分離し、トルエン（１３４ｍＬ）で希釈した。溶媒をロータリーエバポレーターで約５０ｍＬに濃縮した後、ヘプタン（４０ｍＬ）を加えて固体を得て、これをブフナー漏斗を用いて回収した。続いてヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、４−トルエンスルフィン酸（１５．４８ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
【００８９】
Ｎ−（α−トシルベンジル）ホルムアミド。還流コンデンサーを備えた５００ｍＬ三口フラスコに、アセトニトリル（３５ｍＬ）、トルエン（３５ｍＬ）、ベンズアルデヒド（６．７４ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（６．５７ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（９．１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃（内部温度）で４時間加熱した後、４−トルエンスルフィン酸（１５．４８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１時間以内に固体が形成し、反応物をテフロン撹拌棒で３０分毎に４時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）を加え、撹拌を５分間続けた後、水（１７０ｍＬ）を加えた。固体をブフナー漏斗に回収し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、Ｎ−（α−トシルベンジル）ホルムアミド（１６．７３ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【００９０】
α−トシルベンジルイソシアニド（Ｃ）。温度計を備えた５００ｍＬ三口フラスコに、Ｎ−（α−トシルベンジル）ホルムアミド（１６．７３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。オキシ塩化リン（１０．７８ｍＬ、１１６．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、得られた溶液を２５℃で５分間撹拌した。溶液を氷／塩浴を用いて約０℃に冷却した後、内部温度を１０℃未満に保ちながら、トリエチルアミン（４８．４ｍＬ、３４７．０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって４５分間にわたり加えた。トリエチルアミンの添加が完了した後、反応物を５〜１０℃（氷浴）で４５分間撹拌した。酢酸エチル（８５ｍＬ）、次いで水（８５ｍＬ）を反応物に加え、混合物を５分間撹拌し、混合物を分液漏斗に移した後、水層を除去した。有機相を水（２×８５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、スラリーが残るまで減圧下で濃縮した。残渣をｎ−プロパノール（８５ｍＬ）で希釈し、元の体積の半分に濃縮した。沈殿物を１５分間０℃に冷却し、ブフナー漏斗に回収し、ｎ−プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。これにより、α−トシルベンジルイソシアニド（７．４７ｇ、４８％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．３０−７．５２（ｍ、７Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【００９１】
３−（ベンジルオキシ）ベンジルアジド。乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシベンジルアルコール（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（６．０３ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．８３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水（２×）及び５％ＨＣｌ溶液（１×）で洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を４／９６酢酸エチル／ペンタンで溶出するシリカの短いカラムを通して濾過して、３−
（ベンジルオキシ）ベンジルアジド（５．２８ｇ、９５％）を無色透明の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．２２（ｍ、６Ｈ）；６．９９−６．８６（ｍ、３Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；４．３０（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ
ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．４、１３７．２、１３７．０、１３０．１、１２８．８、１２８．３、１２７．７、１２０．９、１１４．９、１１４．９、７０．３、５４．９。ＵＮ＝Ｎ＝Ｎ／ｃｍ−１２１０１。
【００９２】
３−（ベンジルオキシ）ベンジルアミン（Ｄ）。３−（ベンジルオキシ）ベンジルアジド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の固体水素化アルミニウムリチウム（２３８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下により加えた。添加後、反応物を０℃に温め、１時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、次いで１．０Ｍロッシェル塩を加え、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１×）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）ベンジルアミン（７８７ｍｇ、８８％）を透明な淡黄色の油状物として得た。さらなる精製は必要ではなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．１７（ｍ、６Ｈ）；６．９８−６．７９（ｍ、３Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【００９３】
３，３−エチレンジオキシブタン酸エチル。ベンゼン（１２５ｍＬ）中のアセト酢酸エチル（９．７２ｍＬ、７６．８４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（７．５０ｍＬ、１３４．５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）条件下で２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液（１×）及び水（２×）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、３，３−エチレンジオキシ−ブタン酸エチル（１１．６７ｇ、８７％）を無色透明の油として得た。さらなる精製は必要ではなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９７（ｓ、４Ｈ）；２．６６（ｓ、２Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．７、１０７．９、６５．０、６０．８、４４．５、２４．７、１４．４。ＵＣ＝Ｏ／ｃｍ−１１７４１。
【００９４】
３，３−エチレンジオキシ−１−ブタノール。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３−エチレンジオキシブタン酸エチル（５．０ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．１０ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いでロッシェル塩の１．０Ｍ溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水（１×）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、３，３−エチレンジオキシ−１−ブタノール（３．４３ｇ、９０％）を透明な淡黄色の液体として得た。さらなる精製は必要ではなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
【００９５】
３，３−エチレンジオキシ−１−ブタナール（Ｅ）。滴下漏斗に、乾燥ＤＭＳＯ（４．４２ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。この溶液を、乾燥ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．６４ｍＬ、３１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で１０分間にわたり滴下して加えた。１０分後、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−（２−メチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタノール（３．４３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり（滴下漏斗を用いて）滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミ
ン（１４．４７ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで水（７０ｍＬ）を加え、さらに１０分間撹拌を続けた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を水（４×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルの小プラグ（ジクロロメタン）を通して濾過することにより精製して、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒド（１．４０ｇ、４２％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．０４−３．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−アミノ−５−オキソ−５−フェニルアミノ）ペンタノエート（１４）。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（２５．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（１２．０８ｇ、６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．５１ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びアニリン（５．２ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製の（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエート）を黄色の油状物として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエートの撹拌溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（４０ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１〜２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ５．５のリン酸緩衝液（２×２００ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性の副生成物を濾過により除去した。溶液をセライトに予め吸着させ、ＰＥ中のクロロホルムの勾配、次いでクロロホルム中の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィー処理（ＤＣＶＣ）を行った。同様の画分を合わせて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−アミノ−５−オキソ−５−フェニルアミノ）ペンタノエート（１０．８５ｇ、６８％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．８、１７２．６、１３７．７、１２９．０、１２４．１、１１９．４、８０．８、５５．２、３２．２、３０．２、２８．１。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ］＋。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３のＨＲＭＳ計算値２７８．１６２５、実測値２７８．１６１２。
【００９７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエート（１５）。トルエン（１５０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（７．０５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で２．５時間共沸的に（azeotropically）還流して、２，４，６−トリス（３−ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンを形成した。トルエンを真空中で除去し、残渣に周囲温度でジクロロメタン（１００ｍＬ）、ピリジン（２．５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸銅（ＩＩ）（４．６４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル−（４−アミノ−５−オキソ−５−フェニルアミノ）ペンタノエート（４．３０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を空気に晒し、
周囲温度で２日間撹拌した。次いで反応混合物を、シリカゲルを充填した短いカラムに注ぎ、セライト層を上に載せた。粗生成物をクロロホルムで溶出し、粗生成物を含有する画分を合わせた。粗物質をセライトに予め吸着させ、次いでＰＥ中のクロロホルム（６０〜１００％クロロホルム）の勾配で溶出するシリカゲルＤＣＶＣにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエート（３．３５ｇ、５０％）を淡黄褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．４９−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．０６−５．０２（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．６、１７１．３、１６０．０、１４８．２、１３７．３、１３６．９、１３０．２、１２８．９、１２８．５、１２７．８、１２７．４、１２４．４、１１９．９、１０６．８、１０５．５、１００．８、８１．３、６９．８、６１．１、３２．７、２８．０、２７．８。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４６０［Ｍ］＋。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値４６０．２３５７、実測値４６０．２３４１。
【００９８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−２−ブロモアセトアミド］−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエート（１６）。ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ベンジルオキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエート（４．０５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃で、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）及びブロモアセチルブロミド（９４１μＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、次いで３０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、１０％クエン酸（５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をセライトに予め吸着し、次いでシリカゲルＤＣＶＣにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−２−ブロモアセトアミド］−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエート（４．２８ｇ、８３％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１９．７、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．８、１６８．２、１６７．８、１５９．４、１３８．３、１３７．８、１３６．１、１３０．４、１２８．９、１２８．５、１２８．１、１２７．５、１２４．３、１２１．４、１１９．９、１１６．６、１１５．５、８０．７、７０．２、５９．４、３１．８、２８．０、２７．４、２３．９。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ５８１［Ｍ］＋。Ｃ３０Ｈ３３ＢｒＮ２Ｏ５のＨＲＭＳ計算値５８０．１５６７、実測値５８０．１５４７。
【００９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−ベンジルオキシ）フェニル−３，６−ジオキソ−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパノエート（１７）。窒素下、氷浴中で冷却したＤＭＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−２−ブロモアセトアミド］−５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタノエート（４．１５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．３３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、４時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え
た。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をセライトに予め吸着させ、次いでシリカゲルＤＣＶＣにより精製した。同様の画分を合わせ、次いでジエチルエーテルとともに粉砕して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−ベンジルオキシ）フェニル−３，６−ジオキソ−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパノエート（４．１８ｇ、５９％）を無色の固体として得た；融点１４１．６〜１４３．６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．２９（ｍ、１１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、３Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．４、１６５．７、１６３．８、１５９．６、１３９．９、１３９．８、１３６．５、１３０．４、１２９．３、１２８．６、１２８．１、１２７．６、１２７．４、１２５．１、１１９．３、１１４．７、１１３．７、８１．０、７０．２５、６３．９、５２．９、３０．６、２８．０、２６．９。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ５００［Ｍ］＋。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＨＲＭＳ計算値５００．２３０６、実測値５００．２２９４。
【０１００】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−ベンジルオキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパノエート（１８）。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−ベンジルオキシ）フェニル−３，６−ジオキソ−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパノエート（２．９７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、ボラン−メチルスルフィド錯体（７．１４ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメタノール（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。溶媒を真空中で除去してから直ぐに、さらにメタノール（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を真空中で除去し、この手順をもう一度繰り返した。残渣をセライトに予め吸着させ、次いでＰＥ中の酢酸エチル（２％〜７％酢酸エチル）の勾配で溶出するシリカゲル（ＤＣＶＣ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−ベンジルオキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパノエート（２．０８ｇ、７４％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．４８−６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．６、１６０．１、１５１．７、１５１．２、１３７．３、１３．０、１２９．２、１２８．５、１２７．９、１２７．６、１１９．９、１１６．４、１０８．８、１０４．５、１０３．２、８０．４、７０．０、５５．２、５１．８、４８．８、４３．１、３２．７、２８．１、２２．８。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４７２［Ｍ］＋。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ３のＨＲＭＳ計算値４７２．２７２０、実測値４７２．２７１０。
【０１０１】
（Ｓ）−３−［１−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパン酸（１９）。トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−ベンジルオキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパノエート（０．８２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にチオアニソール（６２０μＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３日間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）をゆっくり加え、続いてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、乾燥し
、溶媒を真空中で除去した。暗黄褐色油状物をセライトに予め吸着させ、次いでクロロホルム中のメタノール（０〜５％ＭｅＯＨ）の勾配で溶出するクロマトグラフィー処理（ＤＣＶＣ）を行って、（Ｓ）−３−［１−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパン酸（４１８ｍｇ、７０％）を黄褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．３７（ｍ、６Ｈ）、２．４２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１７５．８、１６０．６、１５１．０、１４４．０、１３２．６、１３０．６、１２３．０、１１８．５、１１６．７、１１２．７、１０９．３、６３．７、５５．６、５３．７、４９．２、３０．８、２５．０。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ３２６［Ｍ］＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３のＨＲＭＳ計算値３２６．１６２５、実測値３２６．１６２０。
【０１０２】
（Ｓ）−３−［１−（３−ベンジルオキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパン酸（２３０ｍｇ、３０％）もこの反応から得て、淡黄褐色の泡状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．１７−６．９０（ｍ、６Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．４１（ｍ、６Ｈ）、２．３３−２．１５（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７６．２  １６０．１、１４８．９、１４４．３、１３６．２、１３１．１、１２９．６、１２８．７、１２８．２、１２７．６、１２２．８、１１７．８、１１３．５、１１２．６、１０７．５、７０．３、６０．５、５２．７、５２．４、４８．９、２９．９、２３．３。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ］＋。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３のＨＲＭＳ計算値４１６．２０９４、実測値４１６．２０９１。
【０１０３】
（Ｓ）−３−［１−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパンアミド（ＶＢ０００５）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［１−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパン酸（０．７６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。アンモニア水溶液（２５％）（２０ｍＬ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。次いで水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（５０〜１００％酢酸エチル）の勾配で溶出する短いフロルジル（ｆｌｏｒｓｉｌ）カラムに通した。同様の画分を合わせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。固体が湿ジクロロメタンから晶出した。４０〜６０℃の石油エーテルを加え、混合物を１時間放置した。得られた固体を濾過により回収して、ラセミ体生成物（１００ｍｇ、１３％）を得た。濾液を濃縮乾固して、（Ｓ）−３−［１−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニルピペラジン−２−イル］プロパンアミド（１８５ｍｇ、２１％）を淡黄褐色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．４７−６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３２−１．９６（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７６．０、１５７．３、１５１．６、１５１．２、１３０．４、１２９．２、１１９．９、１１６．４、１０７．５、１０６．３、１０２．９、５４．７、５１．７、４８．８、４２．９、３２．７、２３．４。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ３２５［Ｍ］＋。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値３２５．１７９０、実測
値３２５．１７７６。［α］Ｄ＝−１３．５°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．００５）。
【０１０４】
３−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル］フェノール塩酸塩（２０）。３−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル］フェノール（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３．６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、次いで残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去し、この手順を繰り返した。得られた白色泡状物を３５℃、真空中で乾燥し、水（１０ｍＬ）に溶解し、ガラス濾紙のプラグを通して濾過し、凍結乾燥して、３−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル］フェノール塩酸塩を綿毛状の白色固体として得た；融点８４〜８８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９２（六重項、１Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５９．８、１３６．９、１３６．３、１３３．３、１３１．８、１３１．０、１３０．５、１３０．４、１２９．７、１２９．０、１１９．８、１１７．０、１１５．７、６７．９、５２．３、３３．３、２３．８．
【０１０５】
本発明の他の化合物を製造するための合成スキーム、方法及び試薬は、上記の情報、市販の試薬、並びに有機化学及び化合物合成分野における日常的な知識に基づいて受け手の当業者に容易に明らかとなろう。
【０１０６】
実施例２−インビボ実験
２．２％塩分食（Ｇｌｅｎｎ  Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｓｔｏｃｋｆｅｅｄｅｒｓ、西オーストラリア州（ＷＡ））を与えた１４週齢の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ；オーストラリア動物資源センター（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｅｎｔｒｅ）、西オーストラリア州）を以下の処置群に無作為に分けた：１４週目の対照、又は４週間のＶＢ０００２注入（２０％ＤＭＳＯ中２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分）若しくはビヒクル対照注入（２０％ＤＭＳＯ）。ＶＢ０００２及びビヒクル対照の注入は、１４週目に全身麻酔下（イソフルラン３％、酸素中）で挿入されたＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプにより行った。
【０１０７】
２．２％塩分食を与えた１４週齢の自然発症高血圧ラットをまた、以下の処置群に無作為に分けた：１４週目の対照、又は４週間のＶＢ０００３投与（５％エタノール中１０、１００又は５００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分）、ＶＢ０００５投与（５％エタノール中１００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分）若しくは飲料溶液投与（５％エタノール）。
【０１０８】
酸素中で送達されるイソフルラン（３％）を使用して１４週目の対照群を麻酔し、次いで血液を採取し、線維症の定量化のために心臓及び腎臓を採取した。残りの群について体重測定し、さらに４週間、週２回、テールカフプレチスモグラフィー（ＡＤＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって血圧を測定した。４週間の処置後、１４週目の対照群のようにラットを麻酔して試料を収集した。結果は、１群あたりｎ＝５匹のラットについての平均値±標準誤差である。
【０１０９】
線維症の定量化のために、組織切片≦厚さ３ｍｍを１０％緩衝ホルマリン中で２４時間固定し、処理し、パラフィン中に埋め込んだ。３μｍの横断切片を、マッソントリクロームを用いて染色した。横断切片（２つのレベルのそれぞれで５つ）から得られる倍率４０倍での最低２０のランダムな視野をデジタル化した。線維症の程度は、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒ
ｏ  Ｐｌｕｓ  Ｖ．５（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ、メリーランド州ベセスダ、米国）を用いて各デジタル化画像の視野面積のパーセントとして決定し、次いで平均化して、各ラットの線維症のレベルを決定した。
【０１１０】
ＶＢ０００２、ＶＢ０００３及びＶＢ０００５で処置したラットの収縮期血圧は１８週目の対照と比較して低下し（図８及び９）、これらの化合物が血圧を低下させるのに有効であることを示している。
【０１１１】
２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分のＶＢ０００２で処置したラットにおける心筋線維症は１４週目の対照及び１８週目の対照と比較して軽減し（図１０）、この化合物が心筋線維症の発症を軽減し、既成の心筋線維症を逆行させることを示している。
【０１１２】
１０、１００及び５００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分でのＶＢ０００３で処置したラットにおける心筋線維症は１８週目の対照と比較して低減し（図１１）、これらの化合物が心筋線維症の発症を軽減することを示している。１００及び５００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分でのＶＢ０００３で処置したラットにおける心筋線維症は１４週目の対照と比較して軽減し（図１１）、これらの投与量の化合物が既成の心筋線維症を逆行させることを示している。
【０１１３】
１００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分でのＶＢ０００５で処置したラットにおける心筋線維症は１４週目の対照及び１８週目の対照と比較して軽減し（図１０）、この化合物が心筋線維症の発症を軽減し、既成の心筋線維症を逆行させることを示している（図１２）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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