(57)【要約】レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩とエベロリムスとの組合せで腎細胞癌を治療するための方法及び組成物が提供される。有害事象の発生時に特に有用な投薬量及び用量の修正もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎細胞癌を治療する方法であって、
腎細胞癌を有するヒト対象に、
（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスと
を含む、第１の用法を投与するステップを含み、
前記ヒト対象が、前記第１の用法での治療中、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示し、
（ａ）前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第１の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第２の用法での治療中、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｂ）前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第２の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第３の用法での治療中、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｃ）前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第３の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与するステップと
をさらに含む、方法。
【請求項２】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第２の用法が開始されず、
前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第３の用法が開始されず、
前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第４の用法が開始されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応が、前記有害反応又は臨床検査値異常が始まった時点で投与されていた用法の投与を終結させる前に開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応が、前記有害反応又は臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消された後に生じる用法の投与開始前に開始される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が、前記第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常と同じである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が、前記第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常とは異なる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記グレード２又はグレード３の有害反応が、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード２の心機能不全、グレード３の動脈血栓塞栓症、グレード２の動脈血栓塞栓症、グレード３のタンパク質尿、グレード２のタンパク質尿、グレード３の腎不全又は腎機能障害、グレード２の腎不全又は腎機能障害、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード２の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の疲労、グレード２の疲労、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３の咳嗽、グレード２の咳嗽、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード３の脱水、グレード２の脱水、グレード３の血小板減少症、グレード２の血小板減少症、グレード３の貧血、グレード２の貧血、グレード３の急性腎不全、グレード２の急性腎不全、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の可逆性後頭葉白質脳症（ＲＰＬＳ）、グレード２のＲＰＬＳ、グレード３の出血事象、グレード２の出血事象、グレード３の甲状腺機能亢進、及びグレード２の甲状腺機能亢進からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記グレード２又はグレード３の有害反応が、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３のタンパク質尿、及びグレード２のタンパク質尿からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記グレード４の臨床検査値異常が、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアルカリホスファターゼ増加、グレード４の高カリウム血症、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低カルシウム血症、グレード４の低リン酸血症、グレード４の高血糖、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４のリパーゼ増加、グレード４のヘモグロビン減少、グレード４の血小板数減少、及びグレード４のリンパ球数減少からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、エベロリムスの投与に伴う有害反応又は毒性が解消するまで開始されない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、カプセル剤として製剤化されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
エベロリムスが錠剤として製剤化されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスが、前記ヒト対象に経口的に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒト対象が、過去に血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）標的療法を受けたことがある、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスが１日１回投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスが、少なくとも２８週間、少なくとも５６週間、少なくとも８４週間、少なくとも１１２週間、少なくとも１４０週間、又は少なくとも１６８週間の間、１日１回投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記腎細胞癌が切除不能な進行型腎細胞癌である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記腎細胞癌が転移性腎細胞癌である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記腎細胞癌が進行型腎細胞癌である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩がレンバチニブメシル酸塩である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒト対象が高いＭＳＫＣＣリスクスコアを有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
腎細胞癌を治療する方法であって、
腎細胞癌及び重症の腎機能障害又は重症の肝機能障害を有するヒト対象に、
（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスと
を含む、第１の用法を投与するステップを含み、
前記ヒト対象が、前記第１の用法での治療中、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示し、
（ａ）前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第１の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第２の用法での治療中、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｂ）前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第２の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第３の用法での治療中、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｃ）前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第３の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、６ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与するステップと
をさらに含む、方法。
【請求項２５】
前記ヒト対象が、重症の腎機能障害を有し、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式で計算した場合、３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス［ＣＬｃｒ］を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒト対象が、重症の肝機能障害を有し、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣに分類された肝疾患を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
腎細胞癌を治療する方法であって、
腎細胞癌を有するヒト対象に、
（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスと
を含む、第１の用法を投与するステップを含み、
前記ヒト対象が、前記第１の用法での治療中、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示し、
（ａ）前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第１の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第２の用法での治療中、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｂ）前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第２の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第３の用法での治療中、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｃ）前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第３の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与するステップと
をさらに含む、方法。
【請求項３０】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第２の用法が開始されず、
前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第３の用法が開始されず、
前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第４の用法が開始されない、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、前記第２の用法が開始されず、
前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、前記第３の用法が開始されず、
前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、前記第４の用法が開始されない、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応が、前記有害反応又は臨床検査値異常が始まった時点で投与されていた用法の投与を終結させる前に開始される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応が、前記有害反応又は臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消された後に生じる用法の投与を開始する前に開始される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が、前記第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常と同じである、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が、前記第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常とは異なる、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記グレード２又はグレード３の有害反応が、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード２の心機能不全、グレード３の動脈血栓塞栓症、グレード２の動脈血栓塞栓症、グレード３のタンパク質尿、グレード２のタンパク質尿、グレード３の腎不全又は腎機能障害、グレード２の腎不全又は腎機能障害、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード２の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の疲労、グレード２の疲労、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３の咳嗽、グレード２の咳嗽、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード３の脱水、グレード２の脱水、グレード３の血小板減少症、グレード２の血小板減少症、グレード３の貧血、グレード２の貧血、グレード３の急性腎不全、グレード２の急性腎不全、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の可逆性後頭葉白質脳症（ＲＰＬＳ）、グレード２のＲＰＬＳ、グレード３の出血事象、グレード２の出血事象、グレード３の甲状腺機能亢進、及びグレード２の甲状腺機能亢進からなる群から選択される、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記グレード２又はグレード３の有害反応が、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３のタンパク質尿、及びグレード２のタンパク質尿からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記グレード４の臨床検査値異常が、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアルカリホスファターゼ増加、グレード４の高カリウム血症、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低カルシウム血症、グレード４の低リン酸血症、グレード４の高血糖、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４のリパーゼ増加、グレード４のヘモグロビン減少、グレード４の血小板数減少、及びグレード４のリンパ球数減少からなる群から選択される、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、エベロリムスの投与に伴う有害反応又は毒性が解消されるまで開始されない、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の用法が５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、前記第３の用法が５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含み、前記第４の用法がエベロリムスなしか、又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
腎細胞癌を治療する方法であって、
腎細胞癌を有するヒト対象に、
（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスと
を含む、第１の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第１の用法での治療期間中、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を示さない、ステップと、
前記治療期間後、前記第１の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、
（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスと
を含む、第２の用法を投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４４】
前記ヒト対象が、前記第２の用法での治療中、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示し、
（ａ）前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第２の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第３の用法での治療中、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｂ）前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第３の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与するステップであって、前記ヒト対象が、前記第４の用法での治療中、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す、ステップと、
（ｃ）前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、前記第４の用法の投与を終結させ、前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第５の用法を投与するステップと
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第３の用法が開始されず、
前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第４の用法が開始されず、
前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、前記第５の用法が開始されない、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、前記第３の用法が開始されず、
前記第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、前記第４の用法が開始されず、
前記第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、前記第５の用法が開始されない、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応が、前記有害反応又は臨床検査値異常が始まった時点で投与されていた用法の投与を終結させる前に開始される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応が、前記有害反応又は臨床検査値異常がグレード０〜１又はベースラインに解消された後に生じる用法の投与を開始する前に開始される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が、前記第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常と同じである、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が、前記第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常と異なる、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記グレード２又はグレード３の有害反応が、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード２の心機能不全、グレード３の動脈血栓塞栓症、グレード２の動脈血栓塞栓症、グレード３のタンパク質尿、グレード２のタンパク質尿、グレード３の腎不全又は腎機能障害、グレード２の腎不全又は腎機能障害、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード２の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の疲労、グレード２の疲労、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３の咳嗽、グレード２の咳嗽、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード３の脱水、グレード２の脱水、グレード３の血小板減少症、グレード２の血小板減少症、グレード３の貧血、グレード２の貧血、グレード３の急性腎不全、グレード２の急性腎不全、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の可逆性後頭葉白質脳症（ＲＰＬＳ）、グレード２のＲＰＬＳ、グレード３の出血事象、グレード２の出血事象、グレード３の甲状腺機能亢進、及びグレード２の甲状腺機能亢進からなる群から選択される、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記グレード２又はグレード３の有害反応が、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３のタンパク質尿、及びグレード２のタンパク質尿からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記グレード４の臨床検査値異常が、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアルカリホスファターゼ増加、グレード４の高カリウム血症、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低カルシウム血症、グレード４の低リン酸血症、グレード４の高血糖、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４のリパーゼ増加、グレード４のヘモグロビン減少、グレード４の血小板数減少、及びグレード４のリンパ球数減少からなる群から選択される、請求項４４〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、エベロリムスの投与に伴う有害反応又は毒性が解消されるまで開始されない、請求項４４〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む、請求項４４〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記第２の用法、前記第３の用法、及び前記第４の用法のそれぞれが、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む、請求項４４〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の用法が５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、前記第３の用法が５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含み、前記第４の用法がエベロリムスを含まないか又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む、請求項４４〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１の用法での治療期間が２８日を含む、請求項４３〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩がカプセル剤として製剤化されている、請求項２９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
エベロリムスが錠剤として製剤化されている、請求項２９〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスが、前記ヒト対象に経口的に投与される、請求項２９〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒト対象が、過去に血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）標的療法を受けたことがある、請求項２９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスが１日１回投与される、請求項２９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスが、少なくとも２８週間、少なくとも５６週間、少なくとも８４週間、少なくとも１１２週間、少なくとも１４０週間、又は少なくとも１６８週間の間、１日１回投与される、請求項２９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記腎細胞癌が切除不能進行型腎細胞癌である、請求項２９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記腎細胞癌が転移性腎細胞癌である、請求項２９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記腎細胞癌が進行型腎細胞癌である、請求項２９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩がレンバチニブメシル酸塩である、請求項２９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ヒト対象が高いＭＳＫＣＣリスクスコアを有する、請求項２９〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、一般的には、腎細胞癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]腎臓がんは世界中のすべてのがんのおよそ３％を構成し、男女共に最も多いがん１０種のうちに入る。全体的には、腎臓がんを発症する生涯リスクは約１．６％であり、このリスクは女性よりも男性において高い。米国がん協会（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、２０１６年に米国で診断される腎臓がんの新規症例は約６２，７００件（男性３９，６５０件及び女性２３，０５０件）であり、死亡は約１４，２４０件（男性９，２４０件及び女性５，０００件）と予測している。
【０００３】
[0003]腎細胞癌（ＲＣＣ）は、成人に生じる腎臓のすべての悪性腫瘍の平均９０％超に相当する。ＲＣＣは腎臓の細管の上皮から生じる。詳細には、ＲＣＣは近位尿細管性上皮から腎臓皮質内に生じる。ＲＣＣは、男女優位比が１．６：１であり、年齢４０〜７０才の人々に最も多い。ＲＣＣの発症率は、アジア又はアフリカ系の人々よりも、北欧州系の祖先を持つ人々及び北アメリカの人々においてより高い。
【０００４】
[0004]ＲＣＣを有する患者のおよそ４０％は疾患進行により死亡し、これによって、ＲＣＣは最も致死性のある悪性腫瘍の１つになっている。よって、ＲＣＣに対する新規の治療選択肢に対する多大な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
[0005]本開示は、ＲＣＣを有する対象を、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩とエベロリムスとの組合せを用いて治療する方法であって、治療した対象の１つ又は複数の有害事象の発現した時点で併用治療の１つ又は両方の構成成分の用量が修正される、方法に部分的に関する。
【０００６】
[0006]第１の態様では、本開示は、ＲＣＣを治療する方法を特徴とする。本方法は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む。ある特定の実施形態では、第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することをさらに含む。他の実施形態では、第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応の発生を示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第１の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第１の用法の用量を低下させない）。
【０００７】
[0007]本開示全体にわたり使用されているように、特定された用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む用法とは、特定された用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が用法中に存在することを意味する。このような用法は追加の構成成分を含有することができるが、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、列挙された特定の用量のみで存在する。同様に、本出願全体にわたり使用されているような特定された用量のエベロリムスを含む用法とは、特定された用量のエベロリムスが用法中に存在することを意味する。このような用法は追加の構成成分を含有することができるが、エベロリムスは列挙された特定の用量のみで存在する。全体にわたり使用されるレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩の用量（例えば、１８ｍｇ、１４ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、又は６ｍｇ）又はエベロリムスの用量（例えば、５ｍｇ又は２．５ｍｇ）は、遊離形態のレンバチニブ又はエベロリムスの用量をそれぞれ指す。
【０００８】
[0008]第２の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を提供する。本方法を実行することで、ヒト対象は、第１の用法での治療中又は治療後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。これにより、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後に第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。他の実施形態では、第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応の発生を示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第２の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第２の用法において付与されている用量を低下させない）。
【０００９】
[0009]第３の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を特徴とする。第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することをさらに含む。第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を第３の用法での治療中に示す。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与することをさらに含む。他の実施形態では、第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応の発生を示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第３の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第３の用法において付与されている用量を低下させない）。
【００１０】
[0010]第４の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を特徴とする。第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することをさらに含む。第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を、第３の用法での治療中に示す。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第４の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第４の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を、第４の用法での治療中に示す。本方法は、ヒト対象への第４の用法の投与を中断することをさらに含む。他の実施形態では、第４の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応発生を示す。本方法は、ヒト対象への第４の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第４の用法において付与されている用量を低下させない）。
【００１１】
[0011]以下の実施形態は、上記態様のすべてに適用する。ある特定の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、エベロリムスの投与に伴う有害反応又は毒性が解消されるまで開始しない。
【００１２】
[0012]他の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。
【００１３】
[0013]一部の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００１４】
[0014]一部の実施形態では、第２の用法は５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、第３の用法は５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、第４の用法はエベロリムスを含まないか又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００１５】
[0015]一部の実施形態では、第２の用法は、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、第３の用法は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含み、第４の用法は、エベロリムスを含まないか又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００１６】
[0016]他の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。
【００１７】
[0017]一部の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００１８】
[0018]一部の実施形態では、第２の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第３の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法及び第３の用法はエベロリムスを含まない。さらに他の実施形態では、第２の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。ある特定の実施形態では、第３の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれはエベロリムスを含まない。
【００１９】
[0019]第５の態様では、本開示はＲＣＣを治療する方法を提供する。本方法は、腎細胞癌及び重症の腎機能障害又は重症の肝機能障害を有するヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む。第１の用法での治療中又は治療後、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することを含む。
【００２０】
[0020]第６の態様では、本開示はＲＣＣを治療する方法を特徴とする。本方法は、腎細胞癌及び重症の腎機能障害又は重症の肝機能障害を有するヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む。第１の用法での治療中又は治療後、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することを含む。第２の用法での治療中又は治療後、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。
【００２１】
[0021]第７の態様では、本開示はＲＣＣを治療する方法を提供する。本方法は、腎細胞癌及び重症の腎機能障害又は重症の肝機能障害を有するヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む。第１の用法での治療中又は治療後、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することを含む。第２の用法での治療中又は治療後、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。第３の用法での治療中又は治療後、ヒト対象は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、６ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与することをさらに含む。
【００２２】
[0022]以下の実施形態は、上記第５、第６及び第７の態様のすべてに適用する。
【００２３】
[0023]一実施形態では、ヒト対象は、重症の腎機能障害を有し、Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式で計算した場合、３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス［ＣＬｃｒ］を有する。
【００２４】
[0024]別の実施形態では、ヒト対象は、重症の肝機能障害を有し、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣに分類された肝疾患を有する。
【００２５】
[0025]ある特定の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、エベロリムスの投与に伴う有害反応又は毒性が解消されるまで開始しない。
【００２６】
[0026]一部の実施形態では、第２の用法は２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。他の実施形態では、第３の用法は２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。さらに他の実施形態では、第４の用法は２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。ある特定の実施形態では、第２の用法及び第３の用法は、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。一部の実施形態では、第２の用法及び第４の用法は、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。他の実施形態では、第３の用法及び第４の用法は、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。一部の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。
【００２７】
[0027]一部の実施形態では、第２の用法は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。他の実施形態では、第３の用法は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。さらに他の実施形態では、第４の用法は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。ある特定の実施形態では、第２の用法及び第３の用法は、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。一部の実施形態では、第２の用法及び第４の用法は、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。他の実施形態では、第３の用法及び第４の用法は、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。一部の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００２８】
[0028]一部の実施形態では、第２の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第３の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法及び第３の用法はエベロリムスを含まない。さらに他の実施形態では、第２の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。ある特定の実施形態では、第３の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、エベロリムスを含まない。
【００２９】
[0029]第８の態様では、本開示はＲＣＣを治療する方法を特徴とする。本方法は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む。第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択で（ｉｉ）５ｍｇ／日、５ｍｇ／隔日、２．５ｍｇ／日、又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第２の用法を投与することをさらに含む。
【００３０】
[0030]第９の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を提供する。本方法を実行することで、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を、第１の用法での治療中又は治療後に示す。その結果、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）任意選択で５ｍｇ／日、５ｍｇ／隔日、２．５ｍｇ／日、又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第２の用法を投与することをさらに含む。第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択で（ｉｉ）５ｍｇ／日、５ｍｇ／隔日、２．５ｍｇ／日、又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第３の用法を投与することをさらに含む。
【００３１】
[0031]第１０の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を特徴とする。第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択で（ｉｉ）５ｍｇ／日、５ｍｇ／隔日、２．５ｍｇ／日、又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第２の用法を投与することをさらに含む。第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択で（ｉｉ）５ｍｇ／日、５ｍｇ／隔日、２．５ｍｇ／日、又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第３の用法を投与することをさらに含む。第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を、第３の用法での治療中に示す。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択で（ｉｉ）５ｍｇ／日、５ｍｇ／隔日、２．５ｍｇ／日、又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第４の用法を投与することをさらに含む。
【００３２】
[0032]第１１の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を特徴とする。第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第２の用法を投与することをさらに含む。第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第３の用法を投与することをさらに含む。第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を、第３の用法での治療中に示す。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含む、第４の用法を投与することをさらに含む。
【００３３】
[0033]第１２の態様では、本開示はＲＣＣを治療する方法特徴とする。本方法は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む。ある特定の実施形態では、第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む、第２の用法を投与することをさらに含む。他の実施形態では、第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応の発生を示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第１の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第１の用法の用量を低下させない）。
【００３４】
[0034]第１３の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を提供する。本方法を実行することで、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を、第１の用法での治療中又は治療後に示す。その結果、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。他の実施形態では、第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応の発生を示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第２の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第２の用法において付与されている用量を低下させない）。
【００３５】
[0035]第１４の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を特徴とする。第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することをさらに含む。第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を第３の用法での治療中に示す。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与することをさらに含む。他の実施形態では、第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応の発生を示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第３の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第３の用法において付与されている用量を低下させない）。
【００３６】
[0036]第１５の態様では、本開示は、ＲＣＣを有するヒト対象に、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含む、ＲＣＣを治療する方法を特徴とする。第１の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することをさらに含む。第２の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。第３の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を、第３の用法での治療中に示す。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第４の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、第４の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を、第４の用法での治療中に示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第４の用法の投与を中断することをさらに含む。他の実施形態では、第４の用法での治療後又は治療中、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応の発生を示す。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象への第４の用法の投与を継続することをさらに含む（すなわち、第４の用法において付与されている用量を低下させない）。
【００３７】
[0037]以下の実施形態は、第１２、第１３、第１４及び第１５の態様に適用される。
【００３８】
[0038]一実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第２の用法は開始しない。一実施形態では、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第３の用法は開始しない。一実施形態では、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第４の用法は開始しない。別の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第２の用法は開始せず、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第３の用法は開始しない。別の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第２の用法は開始せず、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで第３の用法は開始せず、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第４の用法は開始されない。
【００３９】
[0039]一部の実施形態では、第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応は、有害反応又は臨床検査値異常が始まった時点で投与されていた用法の投与を終結させる前に開始される。
【００４０】
[0040]ある特定の実施形態では、第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応は、有害反応又は臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消された後に生じる用法の投与開始前に開始される。
【００４１】
[0041]一部の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常は、第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常と同じである。
【００４２】
[0042]ある特定の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常は、第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常とは異なる。
【００４３】
[0043]一部の実施形態では、グレード２又はグレード３の有害反応は、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード２の心機能不全、グレード３の動脈血栓塞栓症、グレード２の動脈血栓塞栓症、グレード３のタンパク質尿、グレード２のタンパク質尿、グレード３の腎不全又は腎機能障害、グレード２の腎不全又は腎機能障害、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード２の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の疲労、グレード２の疲労、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３の咳嗽、グレード２の咳嗽、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード３の脱水、グレード２の脱水、グレード３の血小板減少症、グレード２の血小板減少症、グレード３の貧血、グレード２の貧血、グレード３の急性腎不全、グレード２の急性腎不全、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の可逆性後頭葉白質脳症（ＲＰＬＳ）、グレード２のＲＰＬＳ、グレード３の出血事象、グレード２の出血事象、グレード３の甲状腺機能亢進、及びグレード２の甲状腺機能亢進からなる群から選択される。ある事例では、グレード２又はグレード３の有害反応は、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３のタンパク質尿、及びグレード２のタンパク質尿からなる群から選択される。
【００４４】
[0044]ある特定の実施形態では、グレード４の臨床検査値異常は、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアルカリホスファターゼ増加、グレード４の高カリウム血症、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低カルシウム血症、グレード４の低リン酸血症、グレード４の高血糖、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４のリパーゼ増加、グレード４のヘモグロビン減少、グレード４の血小板数減少、及びグレード４のリンパ球数減少からなる群から選択される。ある事例では、グレード４の臨床検査値異常は、グレード４のリパーゼ増加、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４の低リン酸血症、グレード４の低ナトリウム血症、及びグレード４の低カリウム血症からなる群から選択される。
【００４５】
[0045]ある特定の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、エベロリムスの投与に伴う有害反応又は毒性が解消されるまで開始されない。
【００４６】
[0046]他の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含む。
【００４７】
[0047]一部の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００４８】
[0048]一部の実施形態では、第２の用法は、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、第３の用法は５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、第４の用法はエベロリムスを含まないか又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００４９】
[0049]一部の実施形態では、第２の用法は５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを含み、第３の用法は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含み、第４の用法はエベロリムスを含まないか又は５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含む。
【００５０】
[0050]一部の実施形態では、第２の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第３の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法及び第３の用法はエベロリムスを含まない。さらに他の実施形態では、第２の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。ある特定の実施形態では、第３の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれはエベロリムスを含まない。
【００５１】
[0051]第１６の態様では、本開示は、それを必要とするヒト対象において腎細胞癌を治療する方法を提供する。本方法は、腎細胞癌を有するヒト対象に、治療の期間中、（ｉ）１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与することを含み、ヒト対象は、第１の用法での治療期間中、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を示さない。本方法は、治療期間後、第１の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、（ｉ）１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第２の用法を投与することをさらに含む。
【００５２】
[0052]本態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法での治療中、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。ある事例では、ヒト対象は、第３の用法での治療中、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。このような場合、第３の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与する。他の事例では、ヒト対象は、有害反応を示さない、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応を示す。このような事例では、ヒト対象は、第３の用法の投与を継続することができる。
【００５３】
[0053]第１６の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法での治療中、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示す。本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の用法の投与を終結させ、ヒト対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することをさらに含む。ヒト対象は、第３の用法での治療中、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示し、第３の用法の投与が終結され、ヒト対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与される。ある特定の事例では、ヒト対象は、第４の用法での治療中、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の発生を示し、第４の用法の投与が終結され、ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第５の用法を投与される。他の事例では、ヒト対象は、有害反応を示さないか、又はグレード１若しくは許容されるグレード２の有害反応を示す。このような事例では、ヒト対象は、第４の用法の投与を継続することができる。
【００５４】
[0054]本態様のある特定の実施形態では、第１の用法での治療期間は２８日を含む。
【００５５】
[0055]本態様のある特定の実施形態では、第１の用法での治療期間は２８日からなる。以下の実施形態は、上に記載した上記態様のすべてに適用される。
【００５６】
[0056]一実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第２の用法は開始されない。一実施形態では、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第３の用法は開始されない。一実施形態では、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第４の用法は開始されない。別の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第２の用法は開始されず、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第３の用法は開始されない。別の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第２の用法は開始されず、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第３の用法は開始されず、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで、第４の用法は開始されない。
【００５７】
[0057]一実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第２の用法は開始されない。一実施形態では、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第３の用法は開始されない。一実施形態では、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第４の用法は開始されない。別の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第２の用法は開始されず、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第３の用法は開始されない。別の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第２の用法は開始されず、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第３の用法は開始されず、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消されるまで、第４の用法は開始されない。
【００５８】
[0058]一部の実施形態では、第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応は、有害反応又は臨床検査値異常が始まった時点で投与されていた用法の投与を終結させる前に開始される。
【００５９】
[0059]ある特定の実施形態では、第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応は、有害反応又は臨床検査値異常が許容されるグレード２、グレード０〜１又はベースラインに解消された後に生じる用法の投与の開始前に開始される。
【００６０】
[0060]ある特定の実施形態では、第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常のそれぞれの医学的対応は、有害反応又は臨床検査値異常がグレード０〜１又は許容されるグレード２に解消された後に生じる用法の投与の開始前に開始される。
【００６１】
[0061]一部の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常は、第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常と同じである。
【００６２】
[0062]ある特定の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常は、第２及び／又は第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常と異なる。
【００６３】
[0063]一部の実施形態では、グレード２又はグレード３の有害反応は、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード２の心機能不全、グレード３の動脈血栓塞栓症、グレード２の動脈血栓塞栓症、グレード３のタンパク質尿、グレード２のタンパク質尿、グレード３の腎不全又は腎機能障害、グレード２の腎不全又は腎機能障害、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード２の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の疲労、グレード２の疲労、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３の咳嗽、グレード２の咳嗽、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード３の脱水、グレード２の脱水、グレード３の血小板減少症、グレード２の血小板減少症、グレード３の貧血、グレード２の貧血、グレード３の急性腎不全、グレード２の急性腎不全、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の可逆性後頭葉白質脳症（ＲＰＬＳ）、グレード２のＲＰＬＳ、グレード３の出血事象、グレード２の出血事象、グレード３の甲状腺機能亢進、及びグレード２の甲状腺機能亢進からなる群から選択される。ある事例では、グレード２又はグレード３の有害反応は、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３のタンパク質尿、及びグレード２のタンパク質尿からなる群から選択される。
【００６４】
[0064]ある特定の実施形態では、グレード４の臨床検査値異常は、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアルカリホスファターゼ増加、グレード４の高カリウム血症、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低カルシウム血症、グレード４の低リン酸血症、グレード４の高血糖、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４のリパーゼ増加、グレード４のヘモグロビン減少、グレード４の血小板数減少、及びグレード４のリンパ球数減少からなる群から選択される。ある事例では、グレード４の臨床検査値異常は、グレード４のリパーゼ増加、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４の低リン酸血症、グレード４の低ナトリウム血症、及びグレード４の低カリウム血症からなる群から選択される。
【００６５】
[0065]ある特定の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれは、エベロリムスの投与に伴う有害反応又は毒性が解消されるまで開始されない。
【００６６】
[0066]一部の実施形態では、第２の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第３の用法はエベロリムスを含まない。一部の実施形態では、第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法及び第３の用法はエベロリムスを含まない。さらに他の実施形態では、第２の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。ある特定の実施形態では、第３の用法及び第４の用法はエベロリムスを含まない。他の実施形態では、第２の用法、第３の用法、及び第４の用法のそれぞれはエベロリムスを含まない。
【００６７】
[0067]ある特定の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩はカプセル剤として製剤化される。
【００６８】
[0068]一部の実施形態では、エベロリムスは錠剤として製剤化される。
【００６９】
[0069]ある特定の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスはヒト対象に経口的に投与される。
【００７０】
[0070]一部の実施形態では、ヒト対象は、過去に血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）標的療法を受けたことがある。
【００７１】
[0071]一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスは１日１回投与される。
【００７２】
[0072]ある特定の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスは、少なくとも２８週間、少なくとも５６週間、少なくとも８４週間、少なくとも１１２週間、少なくとも１４０週間、又は少なくとも１６８週間の間、１日１回投与される。
【００７３】
[0073]一部の実施形態では、腎細胞癌は切除不能な進行型腎細胞癌である。
【００７４】
[0074]他の実施形態では、腎細胞癌は転移性腎細胞癌である。
【００７５】
[0075]さらに他の実施形態では、腎細胞癌は進行型腎細胞癌（例えば、過去の抗血管新生療法の後の進行型腎細胞癌）である。ある特定の実施形態では、過去の抗血管新生療法はＶＥＧＦ標的療法である。
【００７６】
[0076]一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩はレンバチニブメシル酸塩である。
【００７７】
[0077]ある特定の実施形態では、ヒト対象は、ＭＳＫＣＣリスクスコアが高い。
【００７８】
[0078]他に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、例示的方法及び材料は以下に記載されている。本明細書中に記述されているすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、これらの全体が参照により組み込まれている。矛盾がある場合には、本出願が、定義を含めて、優先されるものとする。材料、方法及び実施例は、単なる例証であり、限定することを意図しない。
【００７９】
[0079]本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な記載及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、実験の３つの治療群を比較する無増悪生存率のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットである。治療群Ａ＝レンビマ（ＬＥＮＶＩＭＡ）（登録商標）１８ｍｇ＋エベロリムス５ｍｇ（図の１番上の線）；治療群Ｂ＝レンビマ（登録商標）２４ｍｇ（図の中央の線）；及び治療群Ｃ＝エベロリムス１０ｍｇ（図の１番下の線）。危険率は、因子として治療、並びに層としてヘモグロビン及び補正した血清カルシウムを含む層状Ｃｏｘ退縮モデルに基づく。同時発生の事象の補正に対してＥｆｒｏｎ法を使用した。平均生存は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法に基づき、９５％信頼区間は対数−対数変換を使用したＧｒｅｅｎｗｏｏｄ式に基づく。
【図２】図２は、実験の３つの治療群を比較する全生存期間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットである。治療群Ａ＝レンビマ（登録商標）１８ｍｇ＋エベロリムス５ｍｇ（図の１番上の線）；治療群Ｂ＝レンビマ（登録商標）２４ｍｇ（図の中央の線）；及び治療群Ｃ＝エベロリムス１０ｍｇ（図の１番下の線）。危険率は、因子として治療、並びに層としてヘモグロビン及び補正した血清カルシウムを含む層状Ｃｏｘ退縮モデルに基づく。同時発生の事象の補正に対してＥｆｒｏｎ法を使用した。平均生存は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法に基づき、９５％信頼区間は対数−対数変換を使用したＧｒｅｅｎｗｏｏｄ式に基づく。
【図３】図３は、実験の３つの治療群を比較する全生存期間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットである。治療群Ａ＝レンビマ（登録商標）１８ｍｇ＋エベロリムス５ｍｇ（図の１番上の線）；治療群Ｂ＝レンビマ（登録商標）２４ｍｇ（図の中央の線）；及び治療群Ｃ＝エベロリムス１０ｍｇ（図の１番下の線）。危険率は、因子として治療、並びに層としてヘモグロビン及び補正した血清カルシウムを含む層状Ｃｏｘ退縮モデルに基づく。同時発生の事象の補正に対してＥｆｒｏｎ法を使用した。平均生存は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法に基づき、９５％信頼区間は対数−対数変換を使用したＧｒｅｅｎｗｏｏｄ式に基づく。データカットオフの日付は２０１５年７月３１日であった。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
[0081]本出願は、腎細胞癌（例えば、進行型ＲＣＣ、切除不能な進行型ＲＣＣ、又は転移性ＲＣＣ）を有するヒト対象を治療する方法を提供する。本方法は、対象に、エベロリムス（５ｍｇ）とレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩との組合せ（開始用量として１８ｍｇ又は１４ｍｇ（また、対象が重症の腎機能障害又は肝機能障害を有する場合には、１４ｍｇ又は１０ｍｇの開始用量））を投与することを含む。レンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩及び／又はエベロリムスでの治療の結果として対象に１つ又は複数の有害事象が生じた場合、本出願は、治療レジメンの修正並びに調節された用法（レンバチニブ及びエベロリムスのうちの１つ又は両方の減少した用量）を提供する。開始用量である１４ｍｇのレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、５ｍｇのエベロリムスと組み合わせて投与した結果、対象が有害反応を示さなかった場合、対象はより高い用法に増量させることができる（例えば、１８ｍｇのレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を５ｍｇのエベロリムスと組み合わせる）。
【００８２】
[0082]腎細胞癌
腎臓がんは、ヒトがんの総量の約２．５％の割合を占め、２０１２年にはおよそ３３８，０００件の新規症例が診断されている。腎臓がんは全世界の領域で生じているが、先進国に多い。いくつかの種類の腎臓がんがあり、中でも腎細胞癌（ＲＣＣ）が最も多い（９０％超）。ＲＣＣは、腎臓細管の近位尿細管性上皮の細胞に生じ、多くの場合無症候性であり、人が他の病気のために検査を受けたときに画像検査において付随的に検出される。血尿、疼痛及び側腹部の塊が、症状を提示する従来の３つの主要な症状であるが、高いパーセンテージの患者において、これらの症状のすべては出現せず、代わりに、慢性疲労、体重減少、腹痛、腹部の塊、摂食障害、貧血、高カルシウム血症、睡眠障害、及び再発性の発熱を含む全身症状が存在する。このがんは明らかに男性に多く見られ、男性が症例の３分の２を占める。ＲＣＣを有する患者のおよそ４０％は疾患進行のために死亡している。
【００８３】
[0083]２００４年世界保健機関の分類に従い、いくつかの組織学的ＲＣＣサブタイプが認識されており、これらは、明細胞ＲＣＣ、多房性明細胞ＲＣＣ、乳頭状ＲＣＣ、及び色素嫌性ＲＣＣ、ベリニ管の癌、腎臓の髄様癌、Ｘｐ１１転座癌、神経芽細胞腫に関連する癌、粘液性管状及び紡錘細胞癌、乳頭状腺腫、膨大細胞腫、並びに分類されていない腎細胞癌を含む。２０１３年、腎臓の新生物についての国際泌尿器科病理学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）（ＩＳＵＰ）コンセンサスカンファレンスの分類ワーキンググループは、十分特徴付けられた５つの新たな型の腎臓新生物を、分類システム内の新たな異なる上皮腫瘍として追加することを提案した：管状嚢胞状ＲＣＣ、後天性嚢胞性疾患に伴うＲＣＣ、明細胞（管状）乳頭状ＲＣＣ、ＭｉＴファミリー転座ＲＣＣ（特にｔ（６；１１）ＲＣＣ）、及び遺伝性平滑筋腫症ＲＣＣ症候群に伴うＲＣＣ。加えて、ＩＳＵＰはまた、新たに出現してきているものと考えられる３つの追加の型も提案した：甲状腺様卵胞ＲＣＣ；コハク酸塩デヒドロゲナーゼＢ欠損症に伴うＲＣＣ；及びＡＬＫ転座ＲＣＣ。いくつかの組織学的ＲＣＣサブタイプの中でも、明細胞ＲＣＣ、乳頭状ＲＣＣ、及び色素嫌性ＲＣＣは、最も頻繁な組織学的サブタイプであり、これらを一緒にすると、すべてのＲＣＣの９０％超を占める。
【００８４】
[0084]ＲＣＣのステージングは、疾患を治療する最も良い方法を決定するために重要である。ＲＣＣは、ＴＮＭステージングシステムを使用してステージングすることができ、ここでは、腫瘍（Ｔ）のサイズ及び範囲、リンパ節転移（Ｎ）及び転移（Ｍ）が別々に分類される。また、ステージングは、ステージＩ〜ＩＶへの全体的ステージグルーピングを使用することができ、１９９７年のＡＪＣＣの改正が以下に記載されている：
ステージＩ：直径７ｃｍ（およそ２と３／４インチ）又はこれより小さな腫瘍であり、腎臓に限定されている。リンパ節転移又は離れた器官への転移はない。
ステージＩＩ：７ｃｍ超の腫瘍ではあるが、依然として腎臓に限定されている。リンパ節転移又は離れた器官への転移はない。
ステージＩＩＩ（以下のうちのいずれか）：（１）任意のサイズの腫瘍であり、リンパ節付近に転移があるが、離れた器官への転移はない。このステージの腫瘍は、腎臓周辺への脂肪性組織の拡散があってもなくてもよく、腎臓から心臓に至る大静脈への拡散があってもなくてもよい。（２）腫瘍は、腎臓周辺の脂肪組織へ拡散している、及び／又は腎臓から心臓に至る大静脈へ拡散しているが、任意のリンパ節又は他の器官には拡散していない。
ステージＩＶ（以下のうちのいずれか）：（１）腎臓を取り囲む脂肪組織及び筋膜靭帯様組織を介して直接拡散した腫瘍。（２）腎臓付近の２箇所以上のリンパ節転移。（３）腎臓付近ではない任意のリンパ節転移。（４）離れた転移、例えば、肺、骨又は脳など。
【００８５】
[0085]ある特定の実施形態では、ＲＣＣは進行型ＲＣＣ（例えば、過去の抗血管新生療法後の進行型腎細胞癌）である。ある特定の事例では、過去の抗血管新生療法はＶＥＧＦ−標的療法である。他の実施形態では、ＲＣＣは切除不能な進行型ＲＣＣである。さらに他の実施形態では、ＲＣＣは転移性ＲＣＣである。
【００８６】
[0086]ＲＣＣの治療は、腎臓の一部又はすべて（部分的腎摘出又は腎摘出）を除去するための手術を含むことができる。がんが腎臓のみに存在する場合、手術は最も有用である。転移性疾患の場合、手術の治療は、腫瘍の成長のステージ及び疾患が拡散している程度に応じて選択することができる。手術が患者に対して良好な選択肢でない場合、ラジオ波焼灼術及び凍結切除術などの、忍耐を要する経皮的除去の治療法を使用することができる。ＲＣＣの治療のための別の手法は、がんを攻撃するために患者の免疫系を活性化する免疫療法を使用する。さらなる手法は、腫瘍の成長及び拡散を促進することが知られている成長因子を標的とする標的療法を使用することである。これらの治療法は、ニボルマブ、アキシチニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、インターフェロン−α、テムシロリムス、カボザンチニブ、エベロリムス、及びレンバチニブを含む。
【００８７】
[0087]本開示は、エベロリムスとレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩との組合せを使用して、様々な種類のＲＣＣ（例えば、上記で述べられたもの）を治療する方法を提供する。
【００８８】
[0088]レンバチニブ
いくつかのキナーゼ阻害剤が抗腫瘍剤として開発されてきた。例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）などの受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性を有する化合物の群は、血管新生を阻害することが知られており、新規クラスの抗腫瘍剤として扱われている。レンバチニブは、ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４）のキナーゼ活性を阻害するマルチ標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。レンバチニブはまた、これらの正常な細胞機能に加えて、病原体の血管新生、腫瘍成長、及びがん進行に関わっている、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４を含めた、他の受容体チロシンキナーゼ、トランスフェクション中の再編成受容体（ＲＥＴ）、ＫＩＴ、及び血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲα）も阻害する。
【００８９】
[0089]「レンバチニブ」という用語は、４−（３−クロロ−４（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを指す。この化合物は米国特許第７，２５３，２８６号の実施例３６８（２７０段を参照されたい）に開示されている。米国特許第７，２５３，２８６号はその全体が本明細書に参照により組み込まれている。「薬学的に許容される塩」という用語は、特に塩の種類に限定されるわけではない。このような塩の例として、これらに限定されないが、無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、及びヨウ化水素酸塩；有機カルボン酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩など；有機スルホン酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びタウリン塩など；アミン付加塩、例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、及びフェネチルベンジルアミン塩など；並びにアミノ酸付加塩例えば、アルギニン塩、リシン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩などが挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される塩はメタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）である。メタンスルホン酸塩の形態（すなわち、メシル酸塩）のレンバチニブは、その全体が本明細書に参照により組み込まれている米国特許第７，６１２，２０８号において開示されている。レンバチニブメシル酸塩の化学名は、４−［３−クロロ−４−（Ｎ’−シクロプロピルウレイド）フェノキシ］−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミドメタンスルホン酸塩であり、その化学構造を以下に提示する：
【化１】
2019513727.tif 000002
【００９０】
[0090]レンバチニブメシル酸塩はまたレンビマ（登録商標）とも呼ばれる。
【００９１】
[0091]レンバチニブメシル酸塩は、白色から薄い赤みを帯びた黄色の粉末である。レンバチニブメシル酸塩は、水にわずかに溶解性があり、（脱水）エタノールに実質的に不溶性である。レンバチニブメシル酸塩の解離定数（ｐＫａ値）は２５℃で５．０５である。分配係数（対数のＰ値）は３．３０である。
【００９２】
[0092]エベロリムス
エベロリムスは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の下流にある、セリン−スレオニンキナーゼである哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤である。ｍＴＯＲ経路は、いくつかのヒトがんにおいて調節不全である。エベロリムスは、細胞内タンパク質ＦＫＢＰ−１２と結合し、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）と共に阻害性複合体を形成し、よってｍＴＯＲキナーゼ活性の阻害をもたらす。エベロリムスは、タンパク質合成に関与しているｍＴＯＲの下流エフェクターである、Ｓ６リボソームタンパク質キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）及び真核生物の開始因子４Ｅ−結合タンパク質（４Ｅ−ＢＰ１）の活性を低減させることができる。Ｓ６Ｋ１は、ｍＴＯＲＣ１の基質であり、エストロゲン受容体の活性化ドメイン１をリン酸化し、これがリガンド非依存性の受容体の活性化をもたらす。加えて、エベロリムスは、低酸素誘導因子（例えば、ＨＩＦ−１）の発現を阻害することができ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現を低減させることができる。エベロリムスによるｍＴＯＲの阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ実験において、細胞増殖、血管新生、及びグルコース取り込みを低減させることが示されている。
【００９３】
[0093]エベロリムスの化学名は、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオンである。
【００９４】
[0094]エベロリムスの構造式は、
【化２】
2019513727.tif 000003
である。
【００９５】
[0095]エベロリムスは、商標名アフィニトール（ＡＦＩＮＩＴＯＲ）（登録商標）で市販されている。アフィニトール（登録商標）錠剤は、経口投与に対して供給され、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、又は１０ｍｇのエベロリムスを含有する。錠剤はまた、無水ラクトース、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロスポビドン、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、及びステアリン酸マグネシウムを、不活性成分として含有する。
【００９６】
[0096]エベロリムスは、とりわけ、スニチニブ又はソラフェニブでの治療が失敗した後、進行型ＲＣＣを有する成人の治療に適応される。
【００９７】
ＲＣＣの治療のための併用療法
[0097]本開示は部分的には、ＲＣＣを有するヒト対象の治療のための併用療法を提供する。ある特定の事例では、ヒト対象は、過去１回の抗血管新生療法後に進行型ＲＣＣを有する。特定の実施形態では、併用療法が投与されることになる対象は、少なくとも過去１回のＶＥＧＦ標的治療（例えば、スニチニブ、パゾパニブ、ティボザニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、又はベバシズマブ）を受けたことがある。言い換えると、併用療法は、第２次療法として用いることができる。ある特定の事例では、少なくとも過去１回のＶＥＧＦ標的療法に対する最も良い応答は完全奏功であった。ある特定の事例では、少なくとも過去１回のＶＥＧＦ標的療法に対する最も良い応答は部分奏功であった。ある特定の事例では、少なくとも過去１回のＶＥＧＦ標的療法に対する最も良い応答は安定した疾患であった。ある特定の事例では、少なくとも過去１回のＶＥＧＦ標的療法に対する最も良い応答は進行性疾患であった。ある特定の事例では、対象は少なくとも過去１回のＶＥＧＦ標的治療、及び以下のうちの１つ又は複数を受けたことがある：過去のチェックポイント阻害剤療法、過去のインターフェロン療法、又は過去の放射線療法。ある特定の実施形態では、対象は、過去１回のＶＥＧＦ標的治療後にＲＣＣの進行があった。ある事例では、対象は、過去のＶＥＧＦ標的治療を停止した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２カ月以内に、ＲＣＣの進行があった。一実施形態では、対象は、過去のＶＥＧＦ標的治療を停止した９カ月以内にＲＣＣの進行があった。
【００９８】
[0098]併用療法は、ＲＣＣを有するヒト対象に、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩とエベロリムスとの組合せを投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＲＣＣは進行型ＲＣＣ（例えば、過去の抗血管新生療法後の進行型腎細胞癌）である。ある特定の事例では、過去の抗血管新生療法はＶＥＧＦ標的療法である。他の実施形態では、ＲＣＣは切除不能な進行型ＲＣＣである。さらに他の実施形態では、ＲＣＣは転移性ＲＣＣである。ある特定の実施形態では、ヒト対象におけるＲＣＣは１つの転移を有する。一部の実施形態では、ヒト対象におけるＲＣＣは２つの転移を有する。一部の実施形態では、ヒト対象におけるＲＣＣは３つ又はそれ超の転移を有する。ある特定の事例では、転移（複数可）部位は骨、肝臓、肺、又はリンパ節である。ある特定の実施形態では、対象は、好ましいメモリアルスローンケタリングがんセンター（Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）（ＭＳＫＣＣ）の中間危険群に属する。ある特定の実施形態では、対象は、ＭＳＫＣＣの中間危険群に属する。一部の実施形態では、対象はＭＳＫＣＣの不良群に属する。一部の実施形態では、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）の一般状態ゼロを有する。他の実施形態では、対象はＥＣＯＧ一般状態１を有する。ある特定の実施形態では、対象は以前に腎摘出を受けた。
【００９９】
[0099]ヒト治験、２相の結果について記載する実施例１に示されている通り、レンビマ（登録商標）とエベロリムスとの組合せは、エベロリムス単独又はレンビマ（登録商標）単独と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）に、統計学的に有意な及び臨床的に有意な改善を示した。加えて、全生存期間は、レンビマ（登録商標）とエベロリムスとの組合せでの治療後より長くなった。
【０１００】
[0100]投与
エベロリムスとレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の併用療法は、それを必要とするヒト対象に、ヘルスケアプロバイダーが有用と考える任意の手段により投与され得る。例えば、これらの化合物のそれぞれは、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側及び舌下を含む）、経膣若しくは非経口（筋肉内、皮下、及び静脈内を含む）投与を介して、又は吸入、吹送法若しくは経皮パッチ剤による投与に対して適切な形態で、投与され得る。各化合物は、同じ方式で又は異なる方法を介して投与され得る。経口投与のための錠剤又はカプセル剤及び静脈内投与のための液剤は好ましい組成物である。
【０１０１】
[0101]経口投与に対して、化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤又は液剤の形態であることができる。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製されることが好ましい。このような用量単位の例は、従来の添加物、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンを有し、結合剤、例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチンなどを有し、崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン若しくはメチルカルボン酸ナトリウム−セルロースなどを有し、滑沢剤、例えば、タルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどを有する、カプセル剤、錠剤、散剤、粒剤又は懸濁剤である。活性成分（複数可）はまた、組成物として、注射により投与されてもよく、例えば、生理食塩水、ブドウ糖若しくは水を適切な薬学的に許容される担体として使用することができる。
【０１０２】
[0102]一実施形態では、レンバチニブメシル酸塩は、ヒト対象に、カプセル剤として投与される。カプセル剤は、例えば、レンバチニブメシル酸塩１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、又は２０ｍｇと当量のレンバチニブを含有することができる。ある特定の事例では、カプセル剤は、レンバチニブメシル酸塩４ｍｇと当量のレンバチニブを含有する。ある特定の事例では、カプセル剤はレンバチニブメシル酸塩１０ｍｇと当量のレンバチニブを含有する。一部の実施形態では、これらのカプセル剤はまた、以下の不活性成分のうちの１つ又は複数を含有する：炭酸カルシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＨ）、及びタルク。一部の実施形態では、これらのカプセル剤のシェルはヒプロメロースシェルであり、以下のうちの１つ又は複数を含有することができる：二酸化チタン、黄酸化鉄、及び赤酸化鉄。カプセル剤に使用する印刷インクは、以下のうちの１つ又は複数を含有し得る：セラック、黒色酸化鉄、水酸化カリウム、及びプロピレングリコール。
【０１０３】
[0103]ある特定の実施形態では、レンバチニブメシル酸塩は、ヒト対象に、１８ｍｇの用量で１日１回投与する。この用量は、例えば、１０ｍｇカプセル剤１錠及び４ｍｇカプセル剤２錠として、経口的に１日１回投与することができる。他の実施形態では、レンバチニブメシル酸塩は、ヒト対象に、１４ｍｇの用量で１日１回投与する。この用量は、例えば、１０ｍｇカプセル剤１錠及び４ｍｇカプセル剤１錠として、経口的に１日１回投与することができる。一部の実施形態では、レンバチニブメシル酸塩は、ヒト対象に、１０ｍｇの用量で１日１回投与する。この用量は、例えば、１０ｍｇカプセル剤１錠として、経口的に１日１回投与することができる。一部の実施形態では、レンバチニブメシル酸塩は、ヒト対象に、８ｍｇの用量で１日１回投与する。この用量は、例えば、４ｍｇカプセル剤２錠として、経口的に１日１回投与することができる。一部の実施形態では、レンバチニブメシル酸塩は、ヒト対象に、６ｍｇの用量で１日１回投与する。一部の実施形態では、レンバチニブメシル酸塩は、ヒト対象に、４ｍｇの用量で１日１回投与する。この用量は、例えば、４ｍｇカプセル剤１錠として、経口的に１日１回投与することができる。
【０１０４】
[0104]一実施形態では、エベロリムスは、ヒト対象に、錠剤として投与される。錠剤は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇのエベロリムスを含有することができる。ある特定の事例では、エベロリムス錠剤はまた不活性成分（複数可）を含有する。例えば、エベロリムス錠剤は、以下のうちの１つ又は複数を不活性成分として含有し得る：無水ラクトース、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロスポビドン、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、及びステアリン酸マグネシウム。一実施形態では、エベロリムスは、ヒト対象に経口懸濁剤として投与される。経口懸濁剤は、エベロリムス錠剤を液体（例えば、水）に溶解することによって作製することができる。経口懸濁剤用エベロリムス錠剤はまた不活性成分（複数可）を含有する。例えば、経口懸濁剤用エベロリムス錠剤はまた、以下のうちの１つ又は複数を不活性成分として含有することができる：ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、及び微結晶性のセルロース。
【０１０５】
[0105]ある特定の実施形態では、エベロリムスは、ヒト対象に、５ｍｇの用量で１日１回投与される。この用量は、例えば、５ｍｇ錠剤１錠を経口的に１日１回、２．５ｍｇ錠剤２錠を経口的に１日１回；又は５ｍｇ錠剤の経口の懸濁剤として投与することができる。一部の実施形態では、エベロリムスは、ヒト対象に、５ｍｇの用量で１日おきに投与される。一部の実施形態では、エベロリムスは、ヒト対象に、２．５ｍｇの用量で１日１回投与される。一部の実施形態では、エベロリムスは、ヒト対象に、２．５ｍｇの用量で１日おきに投与される。ある特定の場合には、エベロリムスはグレード３の毒性に対して中断される。
【０１０６】
[0106]一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）はカプセル剤として投与され、エベロリムスは錠剤として投与される。一実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は、１８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日１回共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。一実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日１回共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。異なる実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は１４ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日１回共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１４ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１４ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日１回共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１４ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。異なる実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は１０ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日１回共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１０ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日１回共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は１０ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。異なる実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日１回共投与される。一実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日１回共投与される。さらに別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は８ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。異なる実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は６ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日１回共投与される。一実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は６ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は６ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日１回共投与される。さらに別の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は６ｍｇの用量で１日１回投与され、エベロリムスは２．５ｍｇの用量で１日おきに共投与される。
【０１０７】
[0107]対象は、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスを、毎日１回、ほぼ同時に、食物と共に又は食物なしで服用することが推奨される。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤及び／又はＰｇｐ阻害剤を服用すべきではない。ある特定の実施形態では、対象は、ハーブ系サプリメントの摂取、及び／又はグレープフルーツの摂取、及び／又はグレープフルーツジュースの飲用を控えるべきである。
【０１０８】
[0108]患者がレンバチニブカプセル剤全体を飲み込むことができない場合、患者は、計測カップを使用して、大さじ約１杯の水又はリンゴジュースをコップに入れ、薬物カプセル剤を、破損又は粉砕せずに液体中に入れてもよい。カプセル剤は、液体中に少なくとも１０分間そのまま放置し、次いで、内容物を少なくとも３分間撹拌する。次いで、患者はこの混合物を飲むことができる。患者は、飲んだ後、追加の少量の水又はリンゴジュースでコップをすすぎ、この液体を飲み干すべきである。
【０１０９】
[0109]ある特定の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びエベロリムスは、ＲＣＣを有する対象に、少なくとも７週間、少なくとも１４週間、少なくとも２８週間、少なくとも５６週間、少なくとも８４週間、少なくとも１１２週間、少なくとも１４０週間、少なくとも１６８週間、又は少なくとも１９６週間の間、１日１回投与する。
【０１１０】
[0110]有害事象を制御、低減又は防止するための治療の方法
新規治療法を用いて対象を治療することにおける主要な問題は、治療により発現した有害事象（複数可）（ＴＥＡＥ）の発現である。治療により出現した有害事象とは、治療開始前に対象に存在しなかった任意の有害事象、又は治療への曝露後に強度若しくは頻度のいずれかにおいて悪化したすでに存在する任意の有害事象である。ある特定の実施形態では、有害事象は持続性のある忍容性がない有害事象である。
【０１１１】
[0111]米国立がん研究所有害事象共通用語規準ｖ４．０（ＣＴＣＡＥ、２００９年５月２８日公開；ｖ４．０３：２０１０年６月１４日）（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）は、有害事象報告に利用することができる記述用語である。ＣＴＣＡＥは、各有害事象用語に対する評定（重症度）スケールを提供する。有害事象（ＡＥ）は、医学的治療又は手順に関係していると考えることができる又は考えることができない医学的治療又は手順の使用に一時的に伴う、任意の好ましくない及び意図されない徴候（異常な臨床検査値の認定を含む）、症状又は疾患である。ＡＥは、医学文献及び科学的分析に使用される特定の事象の独自の表現の用語である。ＡＥはグレード分けすることができる。ＣＴＣＡＥグレードは、ＡＥの重症度を指す。ＣＴＣＡＥは、このガイドラインに基づき、各ＡＥに対する重症度の独自の臨床的記載を用いてグレード１から５を示している：
グレード１：軽症；症状がない、又は軽度の症状がある；臨床又は診断観察のみ；治療介入は指示されない。
グレード２：中等症；最小限、局所的又は非侵襲的治療介入が指示される；年齢相応の手段的日常生活動作（ＡＤＬ）の制限。［「手段的日常生活動作」とは、食事を作ること、食料雑貨類又は衣服の買い物、電話の使用、お金の管理などを指す］
グレード３：重症又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではない；入院又は入院期間の延長が指示される；活動不能；セルフケア日常生活動作の制限。［「セルフケア日常生活動作」とは、入浴、身支度及び脱衣、自給、トイレの使用、薬物の服用、及び寝たきりではないことを指す］
グレード４：生命を脅かすような重大性；緊急治療介入が指示される。
グレード５：ＡＥに関連する死亡。
【０１１２】
[0112]すべてのグレードがすべてのＡＥに適切であるわけではない。したがって、ＣＴＣＡＥにおいて、一部のＡＥは、グレードの選択に対して５種類未満の選択肢が列挙されているものもある。
【０１１３】
[0113]レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を用いた併用療法は、治療により出現する有害事象をもたらし得る（例２を参照されたい）。ある特定の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩とエベロリムスとの組合せでの治療法に伴う有害事象は、持続性があり忍容性がないＡＥである。ある特定の事例では、持続性があり忍容性がないＡＥはグレード２のＡＥである。他の事例では、持続性があり忍容性がないＡＥはグレード３のＡＥである。ある特定の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩とエベロリムスの併用療法に伴う有害事象はグレード４のＡＥである。また他の事例では、持続性があり忍容性がないＡＥはグレード４の臨床検査値異常である。レンビマ（登録商標）＋エベロリムスで治療した対象において観察された最も一般的な有害反応は、頻度の高いものから順に、下痢、食欲減退、疲労、嘔吐、悪心、高血圧、咳嗽、及び体重減少である。
【０１１４】
[0114]下痢とは、頻繁で、水様の排便を特徴とする障害であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：ベースラインと比べて１日当たり＜４回の便通の増加；ベースラインと比較して人工肛門からの排泄量が軽度に増加
グレード２：ベースラインと比べて１日当たり４〜６回の便通の増加；ベースラインと比較して人工肛門からの排泄量が中程度増加
グレード３：ベースラインと比べて１日当たり７回以上の便通の増加；失禁；入院を要する；ベースラインと比較して人工肛門からの排泄量が高度に増加；セルフケア日常生活動作の制限
グレード４：生命を脅かすような重大性；緊急治療介入が指示される
グレード５：死亡
【０１１５】
[0115]疲労とは、日常活動を遂行するために十分なエネルギーを明らかに振り絞ることができない、全身性虚弱の状態を特徴とする障害であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：休息により軽快する疲労
グレード２：休息によって軽快しない疲労；手段的日常生活動作の制限
グレード３：休息によって軽快しない疲労、セルフケア日常生活動作の制限
グレード４：該当なし
グレード５：該当なし
【０１１６】
[0116]嘔吐とは、口を介して胃の内容物を出す反射的作用を特徴とする障害であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：２４時間に１〜２エピソード（５分の間隔が開いたもの）
グレード２：２４時間に３〜５エピソード（５分の間隔が開いたもの）
グレード３：２４時間に６エピソード以上（５分の間隔が開いたもの）；経管栄養、ＴＰＮ又は入院が指示される
グレード４：生命を脅かすような重大性；緊急治療介入が指示される
グレード５：死亡
【０１１７】
[0117]悪心とは、ムカムカ感及び／又は嘔吐の衝動を特徴とする障害であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：摂食習慣に影響のない食欲低下
グレード２：顕著な体量減少、脱水又は栄養失調を伴わない経口摂取量の減少
グレード３：カロリー又は液体の経口摂取が不十分；経管栄養、ＴＰＮ、又は入院が指示される
グレード４：該当なし
グレード５：該当なし
【０１１８】
[0118]高血圧は病的な血圧の上昇；１４０／９０ｍｍＨｇを超える血圧の上昇の繰返しを特徴とする障害であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：前高血圧状態（心臓収縮期ＢＰ１２０〜１３９ｍｍＨｇ又は心臓拡張期ＢＰ８０〜８９ｍｍＨｇ）
グレード２：ステージ１の高血圧（心臓収縮期ＢＰ１４０〜１５９ｍｍＨｇ又は心臓拡張期ＢＰ９０〜９９ｍｍＨｇ）；医学的介入が指示される；再発性又は持続性があり（≧２４時間）；症状を伴う＞２０ｍｍＨｇ（心臓拡張期）の上昇又は以前ＷＮＬである場合は＞１４０／９０ｍｍＨｇへの上昇；単剤療法が指示される、小児：再発性又は持続性がある（≧２４時間）の＞ＵＬＮの血圧上昇；単剤療法が指示される
グレード３：ステージ２の高血圧（心臓収縮期ＢＰ≧１６０ｍｍＨｇ又は心臓拡張期のＢＰ≧１００ｍｍＨｇ）；医学的介入が指示される；２種以上の薬物療法又は以前に使用した治療法より集中的な治療法が指示される、小児：成人と同じ
グレード４：生命を脅かすような重大性（例えば、悪性高血圧、一過性的又は恒久的な神経障害、高血圧クリーゼ）；緊急治療を要する、小児：成人と同じ
グレード５：死亡
【０１１９】
[0119]咳嗽は、突然で、しばしば反復する、胸腔の痙攣性収縮を特徴とする障害であり、肺からの激しい空気の放出をもたらし、独特の音を普通伴い、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：軽度の症状がある；非処方せん治療介入が指示される
グレード２：中等度の症状がある；医学的介入が指示される；手段的日常生活動作の制限
グレード３：激しい症状がある；セルフケア日常生活動作の制限
グレード４：該当なし
グレード５：該当なし
【０１２０】
[0120]食欲減退は食欲低下を特徴とする障害であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：食生活の変化を伴わない食欲低下
グレード２：顕著な体重減少又は栄養失調を伴わない経口摂食量の変化；経口栄養補助食品が指示される
グレード３：顕著な体重減少又は栄養失調を伴う（例えば、カロリー及び／又は水分の経口摂取が不十分）；経管栄養又はＴＰＮが指示される
グレード４：生命を脅かすような重大性；緊急治療介入が指示される
グレード５：死亡
【０１２１】
[0121]体重減少は、全体的な体重の減少を特徴とする所見である；小児に対しては、ベースライン成長曲線未満であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：ベースラインより５〜＜１０％の体重減少；治療介入は指示されない
グレード２：ベースラインより１０〜＜２０％の体重減少；栄養補給が指示される
グレード３：ベースラインより≧２０％の体重減少；経管栄養又はＴＰＮが指示される
グレード４：該当なし
グレード５：該当なし
【０１２２】
[0122]レンビマ（登録商標）＋エベロリムス−治療群における最も一般的な重篤な有害反応は、貧血、脱水、急性の腎不全、下痢、及び血小板減少症であった。
【０１２３】
[0123]貧血は、血液１００ｍｌ中のヘモグロビン量の減少を特徴とする障害である。貧血の徴候及び症状として、皮膚及び粘膜の蒼白、息切れ、心臓の動悸、軽度の心臓収縮期雑音、嗜眠、及び易疲労感を挙げることができ、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜ＬＬＮ−１０．０ｇ／ｄＬ；＜ＬＬＮ−６．２ｍｍｏｌ／Ｌ；＜ＬＬＮ−１００ｇ／Ｌ
グレード２：Ｈｇｂ＜１０．０〜８．０ｇ／ｄＬ；＜６．２〜４．９ｍｍｏｌ／Ｌ；＜１００〜８０ｇ／Ｌ
グレード３：Ｈｇｂ＜８．０ｇ／ｄＬ；＜４．９ｍｍｏｌ／Ｌ；＜８０ｇ／Ｌ；輸血が指示される
グレード４：生命を脅かすような重大性；緊急治療を要する
グレード５：死亡
【０１２４】
[0124]脱水とは、身体からの水分の過剰な喪失を特徴とする障害である。脱水は普通、激しい下痢、嘔吐又は発汗により引き起こされ、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：口腔液の増加が指示される；粘膜の乾燥；皮膚の張りの減退
グレード２：＜２４時間の静脈内輸液が指示される
グレード３：静脈内輸液又は入院が指示される
グレード４：生命を脅かすような重大性；緊急治療介入が指示される
グレード５：死亡
【０１２５】
[0125]急性腎不全とは、急性の腎機能損失を特徴とする障害であり、慣習的に腎前性（腎臓への血流低下）、腎性（腎障害）及び腎後性（尿管又は膀胱流出路の閉塞）の原因に分類され、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：クレアチニンレベルが＞０．３ｍｇ／ｄＬ増加；クレアチニンがベースラインの１．５〜２．０倍に増加。
グレード２：クレアチニンがベースラインの２〜３倍に増加。
グレード３：クレアチニンがベースラインよりも＞３倍又は＞４．０ｍｇ／ｄＬ増加；入院が指示される
グレード４：生命を脅かすような重大性；緊急治療介入が指示される
グレード５：死亡
【０１２６】
[0126]血小板減少症は、血液試料中の血小板数の減少を示唆する臨床検査結果に基づく所見であり、以下の通りグレード分けされる：
グレード１：＜ＬＬＮ−７５，０００／ｍｍ３；＜ＬＬＮ−７５．０×１０９／Ｌ
グレード２：＜７５，０００〜５０，０００／ｍｍ３；＜７５．０〜５０．０×１０９／Ｌ
グレード３：＜５０，０００〜２５，０００／ｍｍ３；＜５０．０−２５．０×１０９／Ｌ
グレード４：＜２５，０００／ｍｍ３；＜２５．０×１０９／Ｌ
グレード５：該当なし
【０１２７】
[0127]本開示は、併用療法の過程において治療により出現した有害事象（複数可）が発生した時点で、レンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩及び／又はエベロリムスに対する用量修正を提供する。ある特定の実施形態では、ＲＣＣを有する対象に、１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与する。他の実施形態では、ＲＣＣを有する対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法を投与する。場合によっては、対象は、第１の用法が投与された後、グレード１又は許容されるグレード２の有害反応を示し得る。このような事例では、対象の治療は、第１の用法に対する任意の変更なしに継続することができる。１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む、第１の用法での治療期間後又は期間中、ヒト対象が忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を示さなかった場合、用法は増量することができる（例えば、１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む）。
【０１２８】
[0128]一部の実施形態では、対象は、第１の用法での治療の期間中、併用療法の１つ又は両方の化合物に関係した持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応を示し得る。ある特定の事例では、対象は、第１の用法の投与後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間又は２０週間以内に、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応を示す。一実施形態では、対象は、第１の用法の投与後１２週間以内に、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応を示す。別の実施形態では、対象は、第１の用法の投与後１６週間以内に、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応を示す。ある特定の事例では、ＡＥは下痢である。他の事例では、ＡＥは嘔吐である。また他の事例では、ＡＥは悪心である。さらに他の事例では、ＡＥはタンパク質尿である。他の事例では、ＡＥは食欲減退である。ある事例では、ＡＥは疲労である。ある事例では、ＡＥは高血圧である。ある事例では、ＡＥは咳嗽である。他の事例では、ＡＥは体重減少である。ある特定の事例では、グレード２又はグレード３の有害反応はグレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード２の心機能不全、グレード３の動脈血栓塞栓症、グレード２の動脈血栓塞栓症、グレード３のタンパク質尿、グレード２のタンパク質尿、グレード３の腎不全又は腎機能障害、グレード２の腎不全又は腎機能障害、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード２の消化管穿孔又は消化管瘻、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の疲労、グレード２の疲労、グレード３の悪心、グレード２の悪心、グレード３の咳嗽、グレード２の咳嗽、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード３の脱水、グレード２の脱水、グレード３の血小板減少症、グレード２の血小板減少症、グレード３の貧血、グレード２の貧血、グレード３の急性腎不全、グレード２の急性腎不全、グレード３のタンパク質尿、グレード２のタンパク質尿、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の可逆性後頭葉白質脳症（ＲＰＬＳ）、グレード２のＲＰＬＳ、グレード３の出血事象、グレード２の出血事象、グレード３の甲状腺機能亢進、又はグレード２の甲状腺機能亢進である。一部の事例では、有害事象は、グレード４の臨床検査値異常（例えば、リパーゼ増加、高トリグリセリド血症、低リン酸血症、高コレステロール、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、高血糖、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、又はアルカリホスファターゼ増加）であってよい。ある特定の事例では、グレード４の臨床検査値異常は、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、グレード４のアルカリホスファターゼ増加、グレード４の高カリウム血症、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低カルシウム血症、グレード４の低リン酸血症、グレード４の高血糖、グレード４の高トリグリセリド血症、グレード４のコレステロール増加、グレード４のリパーゼ増加、グレード４のヘモグロビン減少、グレード４の血小板数減少、又はグレード４のリンパ球数減少である。ある特定の事例では、対象はグレード４のＡＥを示す。場合によっては、グレード４のＡＥは腎不全又は腎機能障害である。場合によっては、グレード４のＡＥは肝毒性である。
【０１２９】
[0129]第１の用法（すなわち、１８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び５ｍｇ／日の用量のエベロリムス）が投与された後、対象が、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を示した場合、ヘルスケアプロバイダーは、第１の用法を終結させ、対象に、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することができる。同様に、第１の用法が１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む際にこれが発生した場合、ヘルスケアプロバイダーは、第１の用法を終結させ、対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第２の用法を投与することができる。ヘルスケアプロバイダーが第１の用法の併用療法に対する有害反応はエベロリムス投与と関係ないと考える場合、第２の用法は、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを（すなわち、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを）含むことができる。しかし、第１の用法のレンバチニブ＋エベロリムス併用療法に対する有害反応が多分又はおそらくエベロリムス投与に関係しているとヘルスケアプロバイダーが考える場合、ヘルスケアプロバイダーは、第２の用法において、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と共に投与されるエベロリムスの用量を低減させることができる。例えば、第１の用法のレンバチニブ＋エベロリムス併用療法に対する有害反応が多分又はおそらくエベロリムス投与に関係しているとヘルスケアプロバイダーが考える場合、第２の用法は、例えば、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含んでもよく、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含んでもよく、又は１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスを含んでもよい。ある特定の事例では、第１の用法の中断後、及び第１の用法がグレード０〜１又はベースライン（又はグレード０〜１若しくは許容されるグレード２）に解消された後で有害反応が観察された後、第２の用法が投与される。ある特定の事例では、第１の用法の中断後、及び第１の用法がグレード２未満又はこれと等しいグレードに解消された後で有害反応が観察された後、第２の用法が投与される。ある事例では、第１の用法は、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の医学的対応が開始された後のみ終結される。特定の実施形態では、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応は、下痢、嘔吐、悪心又はタンパク質尿である。持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応がタンパク質尿である場合、一実施形態では、≧２グラムのタンパク質尿／２４時間に対しては、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は保留され、タンパク質尿が＜２ｇｍ／２４時間である場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療は、より低い用量（例えば、１４ｍｇ／日）で再開される。しかし、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療は、対象がネフローゼ症候群を発症した場合は中断される。一実施形態では、持続性があり及び忍容性がないグレード３の有害反応が高血圧である場合、対象には、抗高血圧療法が提供され、高血圧がグレード２以下又はこれに等しいグレードに制御された時点で、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療はより低い用量（例えば、１４ｍｇ／日）で再開される。しかし、生命を脅かす高血圧に対しては、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は中断される。一実施形態では、持続性があり及び忍容性がないグレード３の有害反応は心機能不全又は出血であり、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は、グレード０若しくは１又はベースライン（又はグレード０〜１若しくは許容されるグレード２）に改善されるまで保留され、次いで、対象には、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩がより低い用量（例えば、１４ｍｇ／日）で投与される。しかし、心機能不全又は出血が激しく及び／又は持続性がある場合には、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は中断される。有害反応が動脈血栓性の事象である場合、レンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩での治療法は中断される。一実施形態では、対象がグレード３若しくはグレード４の腎不全／機能障害又は肝毒性を示した場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療は有害反応がグレード０〜１又はベースライン（又はグレード０〜１若しくは許容されるグレード２）に解消されるまで保留され、より低い用量（例えば、１４ｍｇ／日）で再開される。しかし、腎不全／機能障害又は肝毒性が重症である（例えば、肝臓不全）及び／又は持続性がある場合には、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は中断される。有害反応が消化管穿孔又は生命を脅かす瘻孔形成である場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は中断される。有害反応がグレード３又はそれ超のＱＴ間隔延長である場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は中断され、ＱＴ延長がグレード０若しくは１又はベースライン（又はグレード０〜１若しくは許容されるグレード２）に解消された場合、治療法はより低い用量（例えば、１４ｍｇ／日）で再開され得る。有害反応がＲＰＬＳである場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法は、有害反応が完全に解消されるまで中断される。解消された際には、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩での治療法はより低い用量（例えば、１４ｍｇ／日）で再開され得る、又は神経性の症状が重症である及び／若しくは持続性がある場合には中断され得る。
【０１３０】
[0130]場合によっては、第２の用法の投与後であっても、対象は有害反応を示し得る。ある特定の事例では、対象は、第２の用法の投与後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間若しくは１２週間以内に、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応を示す。第２の用法後、有害反応は、第１の用法後の有害反応と同じであっても、又は異なってもよい。第２の用法後の有害反応は、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応であり得る。ある特定の事例では、ＡＥは下痢である。他の事例では、ＡＥは嘔吐である。また他の事例では、ＡＥは悪心である。さらに他の事例では、ＡＥはタンパク質尿である。他の事例では、ＡＥは食欲減退である。ある事例では、ＡＥは疲労である。ある事例では、ＡＥは高血圧である。ある事例では、ＡＥは咳嗽である。他の事例では、ＡＥは体重減少である。一部の実施形態では、有害事象は、グレード４の臨床検査値異常（例えば、リパーゼ増加、高トリグリセリド血症、低リン酸血症、高コレステロール、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、高血糖、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、又はアルカリホスファターゼ増加）であってよい。ある特定の事例では、対象はグレード４のＡＥを示す。場合によっては、グレード４のＡＥは腎不全又は腎機能障害である。場合によっては、グレード４のＡＥは肝毒性である。第２の用法（例えば、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び５ｍｇ／日の用量のエベロリムス）が投与された後、対象が持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を示した場合、ヘルスケアプロバイダーは、第２の用法を終結させ、対象に、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することができる。同様に、第２の用法が１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む場合にこれが発生した場合、ヘルスケアプロバイダーは、第２の用法を終結させ、対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法を投与することができる。ヘルスケアプロバイダーが第２の用法に対する有害反応はエベロリムス投与と関係ないと考える場合、第３の用法は、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを（すなわち、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び５ｍｇ／日の用量のエベロリムス）含むことができる。しかし、ヘルスケアプロバイダーが第２の用法のレンバチニブ＋エベロリムス併用療法に対する有害反応が多分又はおそらくエベロリムス投与に関係していると考える場合、ヘルスケアプロバイダーは、第３の用法において、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と共に投与されるエベロリムスの用量を低減させることができる。例えば、ヘルスケアプロバイダーが第２の用法に対する有害反応は多分又はおそらくエベロリムス投与に関係していると考える場合、第３の用法は、例えば、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含んでもよく、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含んでもよく、又は１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含んでもよい。ある特定の事例では、第２の用法の終結後、及び第２の用法がグレード０〜１又はベースライン（又はグレード０〜１若しくは許容されるグレード２）まで解消された後で有害反応が観察された後、第３の用法が投与される。ある事例では、第２の用法は、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の医学的対応が開始された後のみ終結される。特定の実施形態では、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応は、下痢、嘔吐、悪心又はタンパク質尿である。
【０１３１】
[0131]ある特定の実施形態では、第３の用法の投与後でも、対象は有害反応を示し得る。ある特定の事例では、対象は、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応を、第３の用法の投与後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間以内に示す。第３の用法後の有害反応は、第２及び／又は第１の用法後の有害反応と同じであっても、又は異なってもよい。第３の用法後の有害反応は、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応であり得る。ある特定の事例では、ＡＥは下痢である。他の事例では、ＡＥは嘔吐である。また他の事例では、ＡＥは悪心である。さらに他の事例では、ＡＥはタンパク質尿である。他の事例では、ＡＥは食欲減退である。ある事例では、ＡＥは疲労である。ある事例では、ＡＥは高血圧である。ある事例では、ＡＥは咳嗽である。他の事例では、ＡＥは体重減少である。一部の実施形態では、有害事象は、グレード４の臨床検査値異常（例えば、リパーゼ増加、高トリグリセリド血症、低リン酸血症、高コレステロール、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、高血糖、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、又はアルカリホスファターゼ増加）であってよい。ある特定の事例では、対象はグレード４のＡＥを示す。場合によっては、グレード４のＡＥは腎不全又は腎機能障害である。場合によっては、グレード４のＡＥは肝毒性である。第３の用法（例えば、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び５ｍｇ／日の用量のエベロリムス）が投与された後、対象が持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常を示した場合、ヘルスケアプロバイダーは、第３の用法を終結させ、対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与することができる。同様に、第３の用法が、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む場合にこれが発生した場合、ヘルスケアプロバイダーは、第３の用法を終結させ、対象に、４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法を投与することができる。ヘルスケアプロバイダーが第３の用法に対する有害反応はエベロリムス投与と関係ないと考える場合、第４の用法は、５ｍｇ／日の用量のエベロリムスを（すなわち、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び５ｍｇ／日の用量のエベロリムス）含むことができる。しかし、ヘルスケアプロバイダーがレンバチニブ＋エベロリムス併用療法に対する有害反応が多分又はおそらくエベロリムス投与に関係していると考える場合、ヘルスケアプロバイダーは、第４の用法において８ｍｇ／日のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と共に投与されるエベロリムスの用量を低減させることができる。例えば、ヘルスケアプロバイダーが第３の用法に対する有害反応は多分又はおそらくエベロリムス投与に関係していると考える場合、第４の用法は、例えば、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含んでもよく、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、２．５／日ｍｇの用量のエベロリムスとを含んでもよく、又は８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムスとを含んでもよい。特定の事例では、第３の用法の中断後及び第３の用法がグレード０〜１又はベースライン（又はグレード０〜１若しくは許容されるグレード２）まで解消された後で有害反応が観察された後、第４の用法が投与される。ある事例では、第３の用法は、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応又はグレード４の臨床検査値異常の医学的対応が開始された後のみ終結される。特定の実施形態では、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応は、下痢、嘔吐、悪心又はタンパク質尿である。
【０１３２】
[0132]ある事例では、ＲＣＣを有する対象は、重症の腎機能障害（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式により計算して３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス［ＣＬｃｒ］）又は重症の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃ）を有し得る。このような対象に対して、第１の用量レジメンは、１４ｍｇ／日の用量のレンバチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含むことができる。対象が第１の用量レジメンでの治療の過程において有害反応を示した場合、第１の用法の投与を終結して、より低い用法を投与してもよい。例えば、対象には、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（任意選択で、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムス又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムス）を含む第２の用法を投与してもよい。対象が第２の用量レジメンでの治療の過程において有害反応を示した場合、第２の用法の投与は終結して、より低い用法を投与してもよい。例えば、対象は、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（任意選択で、２．５／日ｍｇの用量のエベロリムス又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムス）を含む第３の用法を投与してもよい。対象が第３の用量レジメンでの治療の過程において有害反応を示した場合、第３の用法の投与は終結して、より低い用法を投与してもよい。例えば、対象には、６ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（任意選択で、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムス又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムス）を含む第４の用法を投与してもよい。
【０１３３】
[0133]ＲＣＣを有し、また重症の腎機能障害又は重症の肝機能障害も患う対象を治療するための、ある特定の実施形態では、第１の用量レジメンは、１０ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムスとを含む。対象が第１の用量レジメンでの治療の過程において有害反応を示した場合、第１の用法の投与を終結して、より低い用法を投与してもよい。例えば、対象には、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（任意選択で、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムス又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムス）を含む第２の用法を投与してもよい。対象が第２の用量レジメンでの治療の過程において有害反応を示した場合、第２の用法の投与を終結して、より低い用法投与してもよい。例えば、対象には、６ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（任意選択で、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムス又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムス）を含む第３の用法を投与してもよい。対象は、第３の用量レジメンでの治療の過程において有害反応を示した場合、第３の用法の投与を終結して、より低い用法を投与してもよい。例えば、対象には、５ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（及び任意選択で、２．５ｍｇ／日の用量のエベロリムス又は２．５ｍｇ／隔日の用量のエベロリムス）を含む第４の用法を投与してもよい。ある特定の事例では、グレード３の毒性が観察された場合、エベロリムスの投与を終結することができる。
【０１３４】
[0134]以下は、本発明の実施の例である。これらは、本発明の範囲を制限するものと決して解釈されるものではない。
【実施例】
【０１３５】
[0135]実施例１：レンバチニブ療法の安全性及び効力の決定
切除不能の進行性又は転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する対象において、単独で又はエベロリムスと組み合わせて投与されるレンバチニブの安全性及び効力を決定するために、多施設、無作為抽出、非盲検での治験を行った。治験は、１ｂ相の用量の所見及び２相の部分からなった。２相の部分には、過去に１回のＶＥＧＦ標的治療を受けた後、切除不能進行性又は転移性ＲＣＣを有する合計１５３人の患者が登録した。患者らは、中でも、主要な明細胞ＲＣＣの組織学的確認、固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ）による疾患進行の放射線写真の証拠、過去の１回のＶＥＧＦ標的療法、及び米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の一般状態０又は１を有していなければならなかった。
【０１３６】
[0136]患者は、３つの治療群のうちの１つにランダムに割り振った：（ｉ）レンビマ（登録商標）（レンバチニブのメシル酸塩）１８ｍｇ＋エベロリムス５ｍｇ、（ｉｉ）レンビマ（登録商標）２４ｍｇ、又は（ｉｉｉ）エベロリムス１０ｍｇ、１：１：１の比率を使用。患者は、ヘモグロビンレベル（男性に対して≦１３ｇ／ｄＬ対＞１３ｇ／ｄＬ及び女性に対して≦１１．５ｇ／ｄＬ対＞１１．５ｇ／ｄＬ）、並びに補正した血清カルシウム値（≧１０ｍｇ／ｄＬ対＜１０ｍｇ／ｄＬ）により階層化した。
【０１３７】
[0137]研究者がアセスメントした腫瘍反応に基づく、主要な有効性の成績の指標は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群対エベロリムス治療群の無増悪生存率（ＰＦＳ）及びレンビマ（登録商標）治療群対エベロリムス治療群の無増悪生存率（ＰＦＳ）であった。他の有効性の成績の指標は、研究者がアセスメントした全生存期間（ＯＳ）及び客観的奏功率（ＯＲＲ）を含んでいた。
【０１３８】
[0138]ランダムに割り振った１５３人の患者のうち、７３％が男性であり、平均年齢は６１才であり、３６％が６５才よりも年上で、９７％が白人であった。転移は９５％の患者に存在し、切除不能な進行性疾患が５％存在した。すべての患者は、０（５５％）又は１（４５％）のいずれかのベースライン米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態（ＰＳ）を有し、３つの治療群を通して同様の分布があった。レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の３９％、レンビマ（登録商標）治療群の４４％、及びエベロリムス治療群の３８％において、Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＳＫＣＣ）の高いリスクが観察された。診断から最初の投薬までの平均時間は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群では３２カ月、レンビマ（登録商標）治療群では３３カ月、及びエベロリムス治療群では２６カ月であった。
【０１３９】
[0139]腫瘍アセスメントはＲＥＣＩＳＴに従い評価した。レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群は、エベロリムス治療群と比較して、ＰＦＳにおいて統計学的に有意な及び臨床的に有意な改善を示した（表１及び図１を参照されたい）。レンビマ治療群はまた、エベロリムス治療群と比較して、ＰＦＳにおける改善を示した（表１及び図１を参照されたい）。全生存期間はレンビマ＋エベロリムス治療群がより長かった。この傾向は最新ＯＳ分析に対してカットオフを介して維持された（表１並びに図２及び３を参照されたい）。
【０１４０】
[0140]
【表１】
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【０１４１】
[0141]ＰＦＳに対するレンビマ（登録商標）＋エベロリムスの治療作用及び全体的な応答率（ＯＲＲ）は、スキャンの回顧的非依存性の盲検レビューによっても支持された。レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群は、エベロリムス治療群と比較して、ＰＦＳ（危険率［ＨＲ］＝０．５０、［９５％ＣＩ：０．２６、０．７９］、Ｐ＝０．００３）において、統計学的に有意な及び臨床的に有意な改善を示した。ＯＲＲに対する結果は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群で３５．３％、完全奏功１及び部分奏功１７であり、研究者アセスメントのものと一致し、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群よりもエベロリムス治療群（Ｐ値＜０．０００１）に有利な客観的応答を有した対象はいなかった。
【０１４２】
[0142]実施例２：ＲＣＣに対する治験試験レンバチニブ療法における有害反応
以下に記載されている安全性データは、実施例１に記載の治験由来のものであり、これは、切除不能進行性又は転移性の腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する無作為抽出の（１：１：１）患者へのレンビマ（登録商標）１８ｍｇ＋エベロリムス５ｍｇ（ｎ＝５１）、レンビマ（登録商標）２４ｍｇ（ｎ＝５２）、又はエベロリムス１０ｍｇ（ｎ＝５０）の１日１回の投与であった。平均治療期間は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムスについて７．６カ月、レンビマ（登録商標）について７．４カ月、及びエベロリムスについて４．１カ月であった。この治験で、レンビマ（登録商標）＋エベロリムスの投与を受けた５１人の患者の平均年齢は６１才であり、６９％は男性であり、９８％は白人であった。
【０１４３】
[0143]この治験において、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群で観察された最も一般的な有害反応（３０％超又はそれと等しい）は、頻度の高い順から、下痢、食欲減退、疲労、嘔吐、悪心、高血圧、咳嗽、及び体重減少であった。最も共通する重篤な有害反応（少なくとも５％）は貧血４（８％）、脱水４（８％）、急性腎不全３（６％）、下痢３（６％）、及び血小板減少症３（６％）であった。
【０１４４】
[0144]有害反応は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムスの投与を受けた患者の８８％、レンビマ（登録商標）の投与を受けた患者の７９％、及びエベロリムスの投与を受けた患者の５４％において用量の減少又は中断をもたらした。有害事象のために用量を減少させた又は中断した４４人のレンビマ（登録商標）＋エベロリムス併用療法の患者の大部分（３１人）は、その有害事象に対して完全に中断する必要はなかった。有害反応に対して、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の中の１３人（２６％）の患者は治療を中断し、レンビマ（登録商標）治療した群の中の１６人（３１％）の患者は治療を中断し、エベロリムス治療群の中の６人（１２％）の患者は治療を中断した。レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群において、用量減少をもたらす最も共通した有害反応（少なくとも５％）は、下痢１２人（２４％）、嘔吐４人（８％）、悪心３人（６％）、及びタンパク質尿３人（６％）であった。表２は、少なくとも１０％の頻度で有害反応を経験した治験の患者のパーセンテージを提示している。
【０１４５】
[0145]
【表２−１】
2019513727.tif 000005
【表２−２】
2019513727.tif 000006
【０１４６】
[0146]上述の有害事象の一部は、それらの対処についての示唆と共に以下に述べられている。
【０１４７】
[0147]高血圧
実施例１に記載されている治験において、高血圧は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の４３％（グレード３又はグレード４の高血圧の発症率は１４％）、レンビマ（登録商標）治療群の患者の４８％（グレード３又はグレード４の高血圧の発症率は１７％）、及びエベロリムス治療群の患者の１０％（グレード３又はグレード４の高血圧の発症率は２％）において報告された。
【０１４８】
[0148]これらの所見を考慮すると、レンビマ（登録商標）＋エベロリムスで患者を治療する前に血圧を制御することが有益となろう。レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療中、患者の血圧は一般的には、１週間後にモニターし、次いで最初の２カ月間は２週間ごとに、次いでその後は少なくとも毎月モニターすべきである。最適な抗高血圧療法を行ったにもかかわらずグレード３の高血圧が生じた場合にはレンビマ（登録商標）を保留し、高血圧がグレード２未満又は等しいグレードまで制御された時点で、低減した用量で再開するのが望ましい。さらに、生命を脅かす高血圧に対しては、レンビマ（登録商標）を中断すべきである。毒性が解消するまで、エベロリムス投薬の中断又は１日おきの投薬も考えるべきである。
【０１４９】
[0149]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受ける患者は、ヘルスケアプロバイダーから、定期的な血圧モニタリングを受けるように、及び血圧が上昇した場合には各自のヘルスケアプロバイダーに連絡するように、勧告されるべきである。
【０１５０】
[0150]心機能不全
実施例１に記載の治験では、駆出率及び心不全の減少が、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の４％（グレード３、２％）、レンビマ（登録商標）治療群の患者の８％（グレード３、２％）、及びエベロリムス治療群の患者の４％（グレード３、２％）において報告された。
【０１５１】
[0151]これらの所見を考慮すると、心臓の代償機能喪失の臨床症候又は徴候について患者をモニターすることが有益となろう。グレード３の心機能不全の発症に対しては、グレード０若しくは１又はベースラインに改善されるまでレンビマ（登録商標）を保留することもまた望ましい。次いで、心機能不全の重症度及び持続性に応じて、低減した用量で再開するか、又はレンビマ（登録商標）を中断してもよい。グレード４の心機能不全に対しては、レンビマ（登録商標）を中断すべきである。毒性が解消するまで、エベロリムス投薬の中断又は１日おきの投薬も考えるべきである。
【０１５２】
[0152]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受けている患者は、レンビマ（登録商標）は心機能不全を引き起こす可能性があること、及び患者が心機能不全の任意の臨床症状、例えば、息切れ又は足首の膨潤などを経験した場合、各自のヘルスケアプロバイダーに直ちに連絡するようにヘルスケアプロバイダーから勧告されるべきである。
【０１５３】
[0153]動脈血栓塞栓症
上に記載の治験では、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群において動脈血栓塞栓症は観察されなかった。レンビマ（登録商標）治療群の患者の８％（８％はグレード３又はそれ超）及びエベロリムス治療群の患者の６％（４％はグレード３又はそれ超）が、動脈血栓塞栓症を報告した。
【０１５４】
[0154]レンビマ（登録商標）は、動脈血栓性の事象後は中断すべきである。
【０１５５】
[0155]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受けている患者は、心筋梗塞又は脳卒中に匹敵する胸痛又は急性の神経性症状が新たに生じた場合には、直ちに医学的配慮を求めるように、ヘルスケアプロバイダーから勧告されるべきである。
【０１５６】
[0156]肝毒性
上に記載されているＲＣＣ治験では、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の４％、レンビマ（登録商標）治療群の患者の４％、及びエベロリムス治療群の患者の２％が、グレード３又はそれ超のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加を経験した。レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の４％、レンビマ（登録商標）治療群の患者の４％、及びエベロリムス治療群の０％の患者が、グレード３又はそれ超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加を経験した。
【０１５７】
[0157] 治療中は、レンビマ（登録商標）の開始前、次いで最初の２カ月は２週間ごと、その後は少なくとも毎月、肝機能をモニターすることが推奨される。レンビマ（登録商標）は、グレード３又はそれより悪い肝機能障害の発症があったら、グレード０〜１又はベースラインに解消されるまで保留すべきである。次いで、肝毒性の重症度及び持続性に応じて、低減した用量で再開するか、又はレンビマ（登録商標）を中断することができる。肝不全に対しては、レンビマ（登録商標）を中断すべきである。
【０１５８】
[0158]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受けている患者は、肝機能をモニターする臨床検査を受け、肝臓の毒性又は肝不全を示すいかなる新たな症状も報告するように、ヘルスケアプロバイダーから勧告されるべきである。
【０１５９】
[0159]タンパク質尿
このＲＣＣ治験では、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の２４％（４％はグレード３又はそれ超）、レンビマ（登録商標）治療群の患者の３１％（１９％はグレード３又はそれ超）、及びエベロリムス治療群の患者の１４％（２％はグレード３又はそれ超）において、タンパク質尿が報告された。
【０１６０】
[0160]治療の開始前、及び治療の全期間にわたり定期的に、ヘルスケアプロバイダーがタンパク質尿についてモニターすることが提案される。尿検査で２＋超又はこれに等しいタンパク質尿が検出された場合、ヘルスケアプロバイダーは２４時間の尿タンパク質を採取すべきである。≧２グラムのタンパク質尿／２４時間に対しては、レンビマ（登録商標）は保留されるべきであり、レンビマ（登録商標）での治療はタンパク質尿が＜２ｇｍ／２４時間であった場合、低減した用量で再開してもよい。ネフローゼ症候群に対しては、レンビマ（登録商標）を中断すべきである。
【０１６１】
[0161]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受ける患者は、腎機能及び尿中タンパク質についてモニターする定期的な臨床検査を受けるように、ヘルスケアプロバイダーから勧告されるべきである。
【０１６２】
[0162]腎不全及び機能障害／下痢
腎臓の機能障害の事象は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の１８％、レンビマ（登録商標）治療群の１５％、及びエベロリムス治療群の１２％において報告された。グレード３又はそれ超の腎不全又は腎機能障害の発症率は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群において８％であり、レンビマ（登録商標）治療群において６％であり、エベロリムス治療群において２％であった。グレード３又はそれ超の下痢は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の２２％、レンビマ（登録商標）治療群の患者の１２％及びエベロリムス治療群の患者の２％において報告された。
【０１６３】
[0163]レンビマ（登録商標）で治療した患者における重症の腎機能障害に対する主要な危険因子は、下痢及び嘔吐による脱水／血液量減少症であった。下痢及び任意の他の消化器症状に対する素早い対応がグレード１の事象に対して開始されるべきである。
【０１６４】
[0164]ヘルスケアプロバイダーは、グレード３又は４の腎不全／機能障害が発症した時点で、これがグレード０〜１又はベースラインに解消されるまでレンビマ（登録商標）を保留することが推奨される。次いで、腎機能障害の重症度及び持続性に応じて、レンビマ（登録商標）を低減した用量で再開するか又は中断することができる。
【０１６５】
[0165]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受けている患者には、腎機能及び尿中タンパク質についてモニターする定期的な臨床検査を受けるよう、ヘルスケアプロバイダーにより勧告されるべきである。
【０１６６】
[0166]胃腸穿孔及び胃腸瘻孔の形成
ＲＣＣ治験において、胃腸穿孔又は胃腸瘻孔の事象は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の２％、レンビマ（登録商標）治療群の患者の６％、及びエベロリムス治療群の患者の０％において報告された。
【０１６７】
[0167]ヘルスケアプロバイダーは、胃腸穿孔又は生命を脅かす胃腸瘻孔を発症した患者においてレンビマ（登録商標）を中断することが推奨される。
【０１６８】
[0168]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受けている患者は、レンビマ（登録商標）が胃腸穿孔又は胃腸瘻孔のリスクを増加させる可能性があり、重症の腹痛に対しては即時の医学的配慮を求めるように、ヘルスケアプロバイダーにより勧告されるべきある。
【０１６９】
[0169]ＱＴ間隔延長
上に記載の治験において、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群とレンビマ（登録商標）治療群の両方で、患者の６％においてＱＴ／ＱＴｃ間隔延長が報告された。いずれの群でもグレード３又はそれ超の事象は報告されなかった。エベロリムス治療群では、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長が生じたという報告はなかった。
【０１７０】
[0170]上記所見を考慮して、先天性ＱＴ延長症候群、うっ血性心不全、徐脈性不整脈を有する患者、又はクラスＩａ及びＩＩＩの抗不整脈剤を含めて、ＱＴ間隔を延長することで知られている薬物を服用した患者では、ヘルスケアプロバイダーが心電図をモニターすることが推奨される。加えて、ヘルスケアプロバイダーは、すべての患者の電解質異常をモニターし調整することが推奨される。グレード３又はそれ超のＱＴ間隔延長が発症した時点で、レンビマ（登録商標）は保留すべきである。レンビマ（登録商標）投与は、ＱＴ延長がグレード０〜１又はベースラインに解消した時点で、低減した用量で再開し得る。
【０１７１】
[0171]低カルシウム血症
ＲＣＣ治験において、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の６％、レンビマ（登録商標）治療群の患者の０％、及びエベロリムス治療群の患者の２％が、グレード３又はそれ超の低カルシウム血症を経験した。
【０１７２】
[0172]よって、血液カルシウムレベルについて少なくとも毎月患者をモニターし、レンビマ（登録商標）治療中は、必要であればカルシウムを元へ戻すことが推奨される。レンビマ（登録商標）投薬は、重症度、ＥＣＧ変化の存在、及び低カルシウム血症の持続に応じて、必要であれば、中断し調節することができる。
【０１７３】
[0173]可逆性後頭葉白質脳症
ＲＣＣ治験では、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス又はレンビマ（登録商標）単剤療法のいずれかを受けた１０３人に１人が、可逆性後頭葉白質脳症（ＲＰＬＳ）を経験した。
【０１７４】
[0174]ＲＰＬＳの診断をＭＲＩで確認し、ＲＰＬＳが完全に解消されるまで、レンビマ（登録商標）を用いたＲＰＬＳ治療の診断を保留することが堅実である。解消した時点で、神経性症状の重症度及び持続性に応じて、レンビマ（登録商標）の投与を、低減した用量で再開してもよいし、又は中断してもよい。
【０１７５】
[0175]出血事象
ＲＣＣ治験では、出血事象は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の３３％において発生し（８％はグレード３又はそれ超であった）、最も頻繁に報告された出血事象は鼻血であった（グレード１だけで１８％）。出血事象による治療の中断は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の４％において発生した。レンビマ（登録商標）治療群では、出血事象は患者の２９％において発生し（２％はグレード３又はそれ超であった）、最も頻繁に報告された出血事象は鼻血であった（グレード１だけで８％）。出血事象による中断は、レンビマ（登録商標）治療群の患者の２％において発生した。レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群では致死性脳溢血の１つの症例があり、レンビマ（登録商標）治療群では致死性脳内出血の１つの症例があった。エベロリムス治療群では、出血事象は、患者の２８％において発生し（２％はグレード３又はそれ超であった）、最も頻繁に報告された出血事象は鼻血であった（グレード１だけで２０％、グレード２だけで４％）。エベロリムス治療群では、出血事象による中断はなかった。
【０１７６】
[0176]ヘルスケアプロバイダーは、グレード３の出血の発症に対して、グレード０〜１に解消されるまでレンビマ（登録商標）を保留することを考慮すべきである。レンビマ（登録商標）での治療は、出血の重症度及び持続性に応じて、低減した用量で再開してもよいし、又は中断してもよい。グレード４の出血を経験した患者は、レンビマ（登録商標）の治療を中断すべきである。
【０１７７】
[0177]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受けている患者は、レンビマ（登録商標）が出血に対するリスクを増加させる可能性があること、出血又は重症の出血の症状について、各自のヘルスケアプロバイダーに連絡することを、ヘルスケアプロバイダーから勧告されるべきである。
【０１７８】
[0178]甲状腺刺激ホルモン抑制の機能障害／甲状腺機能不全
ＲＣＣ治験では、甲状腺機能低下症は、レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の２４％、レンビマ（登録商標）治療群の患者の３７％、及びエベロリムス治療群の患者の２％に発生した。レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群における甲状腺機能低下症のすべての事象はグレード１又は２のものであった。
【０１７９】
[0179]レンビマ（登録商標）＋エベロリムス治療群の患者の７５％は、外部からの甲状腺補充を受けず、これらのうちの７１％は正常なベースラインＴＳＨレベルを有した。ベースラインでの正常なＴＳＨを有する患者において、エベロリムス単独の投与を受けた患者にはＴＳＨレベルの上昇が観察されなかったのに対して、レンビマ（登録商標）＋エベロリムスで治療した患者の６３％において、ＴＳＨレベルの上昇がポストベースラインで観察された。
【０１８０】
[0180]甲状腺機能は、レンビマでの治療の開始前、及び治療の全期間を通して、定期的にモニターすべきである。甲状腺機能低下症は、甲状腺機能正常状態を維持するための標準的医療行為に従い治療されるべきである。
【０１８１】
[0181]胚胎児の毒性
動物再生実験からのその作用機序及びデータに基づき、レンビマ（登録商標）は、妊婦に投与した場合、胎児に害を及ぼす可能性がある。動物再生実験では、器官形成中の、推奨ヒト用量未満の用量のレンバチニブの経口投与は、ラット及びウサギにおいて、胎仔毒性、胎児毒性、及び奇形発生をもたらした。
【０１８２】
[0182]したがって、ヘルスケアプロバイダーは、胎児に対する潜在的リスクを妊婦に勧告しなければならない。加えて、生殖能のある女性の場合、ヘルスケアプロバイダーは、レンビマ（登録商標）での治療中、及び治療が完了してから少なくとも２週間の間は、有効な避妊を使用するよう患者に勧告すべきである。
【０１８３】
[0183]レンビマ（登録商標）＋エベロリムスでの治療を受けている患者は、妊娠が分かった場合又は妊娠が疑われる場合、各自のヘルスケアプロバイダーに伝えるようヘルスケアプロバイダーから勧告されるべきである。
【０１８４】
[0184]表３は、実施例１に記載のＲＣＣ治験において患者に観察された臨床検査値異常の概要を提供する。
【０１８５】
[0185]
【表３】
2019513727.tif 000007
【０１８６】
[0186]関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第６２／３２２，９１６号、及び日本特許出願特開２０１６−０８１７８７号公報に基づく優先権を主張し、これらは両方とも２０１６年に４月１５日に出願され、両方の内容がそれら全体において本明細書で参照により組み込まれる。
【０１８７】
[0187]他の実施形態
本発明についてその詳細な説明と併せて記載してきたが、以上の記載は、例示することを意図し、添付の請求項の範囲により定義されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。他の態様、利点及び修正は、以下の請求項の範囲内にある。
【図１】
2019513727.tif 000008
【図２】
2019513727.tif 000009
【図３】
2019513727.tif 000010
【国際調査報告】
2019513727.tif 000011
2019513727.tif 000012