(57)【要約】  本発明は、がん等の疾患に対する治療活性を有するＡｋｔプロテインキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物、並びにそれらの調製のための方法及び医薬としてのそれらのプロセスに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｋｔ阻害剤、並びに充填剤、結合剤及び崩壊剤から選択される一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的組成物。
【請求項２】
Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤、一の結合剤及び崩壊剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
粒内マトリックスが、Ａｋｔ阻害剤、並びに充填剤、結合剤及び崩壊剤から選択される一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
Ａｋｔ阻害剤が、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１から３の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
５０ｍｇ−１０００ｍｇのＡｋｔ阻害剤を含む、請求項１から４の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）の非晶質モノ塩酸塩が使用される、請求項１から５の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルトデキストリン及びデキストロースから選択される一又は複数の充填剤を含む、請求項１から６の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンから選択される１つ又は２つの充填剤を含む、請求項１から７の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ゼラチン及びアラビアゴムから選択される一又は複数の結合剤を含む、請求項１から８の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
結合剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項１から９の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ペクチン、セルロース誘導体及びクロスカルメロースカルシウムから選択される一又は複数の崩壊剤を含む、請求項１から１０の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１から１１の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
一又は複数の潤滑剤をさらに含む、請求項１から１２の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリルアルコールから選択される一又は複数の潤滑剤を含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１２から１４の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
一又は複数の吸湿剤をさらに含む、請求項１から１５の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
吸湿剤が粒内である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
コロイド状シリカ、フュームドシリカ、非フュームドシリカ、アルファ化デンプン、コーンスターチ及びクロスカルメロースから選択される一又は複数の吸湿剤を含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
吸湿剤が、コロイド状シリカである、請求項１７又は１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
一又は複数の流動促進剤をさらに含む、請求項１から１９の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム及びセチルアルコールから選択される一又は複数の流動促進剤を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
流動促進剤としてコロイド状シリカを含む、請求項２０又は２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項１から２２の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ＰＶＡベースのフィルムコーティング又はＨＰＭＣベースのフィルムコーティングから選択されるフィルムコーティングを含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
２０−４０ｗｔ％のイパタセルチブ又は薬学的に許容されるその塩、
充填剤として２０−６５ｗｔ％の微結晶性セルロース、
充填剤として０−５０ｗｔ％のアルファ化デンプン、
吸湿剤として０−１０ｗｔ％のコロイド状シリカ、
結合剤として１−１０ｗｔ％のポリビニルピロリドン、
流動促進剤として０−５ｗｔ％のコロイド状シリカ、
崩壊剤として３−１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、及び
潤滑剤として０−５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から２４の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
２０−４０ｗｔ％のイパタセルチブ遊離塩基又はイパタセルチブモノ塩酸塩、
充填剤として４０−４５ｗｔ％の微結晶性セルロース、
充填剤として１０−１５ｗｔ％のアルファ化デンプン、
吸湿剤として２−４ｗｔ％のコロイド状シリカ、
結合剤として１．５−３．５ｗｔ％のポリビニルピロリドン、
流動促進剤として０．５−１．５ｗｔ％のコロイド状シリカ、
崩壊剤として５−７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、及び
潤滑剤として０．５−１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から２５の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
錠剤、カプセル剤又はサシェ剤である、請求項１から２６の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
即時放出フィルムコーティング錠である、請求項１から２６の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項１から２８の何れか一項に記載の薬学的組成物でさらに使用するのに適切な顆粒の製造のための方法であって、
ａ）製粉機を通過させることによって、充填剤、任意選択的に崩壊剤及び（存在する場合）吸湿剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｂ）ＡＰＩと一緒に充填剤及び（存在する場合）吸湿剤を混合することによって予備ブレンドを調製し、続いて流動床造粒装置内へこの予備ブレンドを導入する工程、
ｃ）溶媒に結合剤を溶解させ、続いて透明溶液が得られるまで撹拌することによって顆粒溶液を調製する工程であって、代わりに、結合剤を工程ｂ）での予備ブレンド調製の間にすでに添加していてもよく、この場合顆粒溶液は溶媒からなる、工程、
ｄ）流動床造粒装置内で流動化した予備ブレンド上に顆粒溶液を噴霧して、湿潤顆粒を得る工程、
ｅ）流動床造粒装置内で得られた湿潤顆粒を任意選択で乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項３０】
請求項１から２８の何れか一項に記載の薬学的組成物の製造のための方法であって、
ａ）製粉機を通過させることによって、充填剤及び（存在する場合）吸湿剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｂ）ＡＰＩと一緒に充填剤及び（存在する場合）吸湿剤を混合することによって予備ブレンドを調製し、続いて流動床造粒装置へこの予備ブレンドを導入する工程、
ｃ）溶媒に結合剤を溶解させ、続いて透明溶液が得られるまで撹拌することによって顆粒溶液を調製する工程であって、代わりに、結合剤を工程ｂ）での予備ブレンド調製の間にすでに添加していてもよく、この場合顆粒溶液は溶媒からなる、工程、
ｄ）流動床造粒装置内で流動化した予備ブレンド上に顆粒溶液を噴霧して、湿潤顆粒を得る工程、
ｅ）流動床造粒装置内で得られた湿潤顆粒を任意選択で乾燥する工程、
ｆ）製粉機を通過させることによって、得られた顆粒を任意選択で篩い分けする工程、
ｇ）製粉機を通過させることによって、崩壊剤及び（存在する場合）流動促進剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｈ）ブレンダー中で乾燥顆粒と一緒に崩壊剤及び（存在する場合）流動促進剤を混合することによって第１のブレンドを調製する工程であって、代わりに又はさらに、崩壊剤を工程ｂ）での予備ブレンド調製の間にすでに添加していてもよい、工程、
ｉ）製粉機を通過させることによって、潤滑剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｊ）ブレンダー中で第１のブレンドと一緒に潤滑剤を混合することによって第２のブレンドを調製する工程、
ｋ）錠剤プレス及びパンチを使用して、第２のブレンドを錠剤へと圧縮する工程、
ｌ）パンコーター中で錠剤を任意選択でコーティングする工程
を含む、方法。
【請求項３１】
請求項１から２８の何れか一項に記載の薬学的組成物に適切な非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製のための方法であって：
ａ）溶媒にイパタセルチブの溶媒和物を溶解する工程、
ｂ）得られた供給溶液を噴霧乾燥器ユニットに供給する工程、
ｃ）乾燥チャンバー中で溶液を噴霧して、ミストを得る工程、
ｄ）作り出されたミストを乾燥ガスと混合して、それにより溶媒をエバポレートする工程、
ｅ）生じた非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を乾燥ガスから分離する工程、及び
ｆ）得られた非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を収集する工程
を含む、方法。
【請求項３２】
ｇ）乾燥ガスをサイクロンからフィルターバッグハウジング内に向かわせ、ここで、非常に微細な粒子がバッグフィルターに保持される、工程、
ｈ）コンデンサー中で乾燥ガスを冷却して、溶媒凝結を生じさせる工程、
ｉ）再乾燥された乾燥ガスを、再加熱及び乾燥チャンバー内へ再循環する工程
をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程ａ）でのイパタセルチブの溶媒和物が、結晶格子中に、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸エチル、メチルエチルケトン、２−プロパノン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、ジイソブチルケトン及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのリストから選択される溶媒を含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程ａ）でのイパタセルチブの溶媒和物が、イパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物（イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ）である、請求項３１から３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットが、回転ホイール型又は二流体ノズル噴霧器である、請求項３１から３４の何れか一項に記載の方法。
【請求項３６】
以下の通りのプロセスパラメーター：
供給溶液：２０−２５％（ｗ／ｗ）のイパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ
７５−８０％（ｗ／ｗ）の水、
噴霧器：回転ホイール型噴霧器又は二流体ノズル、
噴霧器速度：回転ホイール噴霧器の場合には、１００００−２８０００ＲＰＭ、
噴霧ガス圧力：二流体ノズルの場合には２．２から２．６ｂａｒ、
乾燥ガス入口温度：１６０−１８０℃、
乾燥ガス出口温度：９０−１２０℃、
乾燥ガス（窒素）：特に閉鎖サイクルモードで４５０ｋｇ／時間、
凝結温度（工程ｈ）：５−９℃
で行われる、請求項３１から３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
過剰増殖性障害の治療における使用のための、請求項１から２８の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
過剰増殖性障害の治療のための方法であって、対象に、請求項１から２８の何れか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３９】
過剰増殖性障害の治療のための、請求項１から２８の何れか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４０】
本明細書において先に記載される通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん等の疾患に対する治療活性を有するＡｋｔプロテインキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物、並びにそれらの調製のための方法及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）は、ある特定のヒト腫瘍中に過剰発現されるセリン／トレオニンキナーゼであり、Ａｋｔとしても知られている。国際特許出願公開第２００８／００６０４０（Ａ１）号及び米国特許第８０６３０５０（Ｂ２）号では、推奨ＩＮＮがイパタセルチブ（ＷＨＯ薬物情報２７巻、番号３，２０１３、推奨ＩＮＮ：リスト７０）である化合物、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを含む、いくつかのＡｋｔの阻害剤が検討されており、これは、種々のがんの治療のための臨床治験で調査されている。
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【０００３】
安定であり、効率的であり、且つ便利な薬学的組成物が、医薬品有効成分のために必要とされる。本発明は、Ａｋｔ阻害剤、特にイパタセルチブ又は薬学的に許容されるその塩、及び一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０００４】
結晶性形態のイパタセルチブについては、これまで非常に少数しか記載されていない。例えば、国際公開第２０１３／１７３７８４Ａ１号には、イパタセルチブの結晶性ベシル酸塩及びトシル酸塩が記載されている。ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸は両方とも、薬学的な塩としての好ましさが低いアニオンである。
【０００５】
今までに記載されている、薬学的に最高に許容できるイパタセルチブの固形形態は、例えば、国際公開第２０１３／１７３８１１Ａ１号に記載される非晶質の 無水モノ塩酸塩である。
【０００６】
イパタセルチブのモノ塩酸塩は、非常に脆い変形特徴（ラクトースより３倍脆い）を伴う固有の機械的挙動を示すことが見出されており、機械的圧縮による加工を非常に困難なものとしている。イパタセルチブを含む従来の薬学的組成物の打錠の間の機械的圧縮は、圧縮性の消耗、続いて除圧による錠剤の弾性回復をもたらす。したがって、イパタセルチブモノ塩酸塩を含む従来の薬学的組成物は、錠剤コアの小さなクラック及び割れ目として例えば、Ｘ線マイクロトモグラフィーを使用して）検出可能である圧縮割れ問題（除圧の間のクラック形成）に起因して、直接圧縮にとって適切でない（。産業上要求される高速打錠プロセスは達成可能ではない可能性がある。
【０００７】
イパタセルチブは、非常に高い溶解度（水１ｇ当たり１ｇ超、１：１の水／エタノール１ｇ当たり２ｇ超）及び非常に高い湿潤性（５０％ＲＨで〜６％、９５％ＲＨで３５％超）を示すことが見出されている。低い溶解度がしばしば、他のＡＰＩ（医薬品有効成分）のガレヌス製剤の開発においてで限定要因となっている一方での、高い溶解度も、加工性能について等しく問題になる可能性がある。このＡＰＩの非常に高い内在する湿潤性に起因して、イパタセルチブ薬物物質は、湿度が増大すると、蜂蜜様の粘性液体へと自己溶解する傾向にある。このような高い溶解度及び湿潤性は、加工に対してだけでなく、最終産物の安定性及び貯蔵寿命に対しても重大な問題を提起し得る。したがって、イパタセルチブを含む従来の薬学的組成物、及び濡れを含む薬学的組成物の製造のための方法（例えば、湿潤造粒）は、このＡＰＩの高い溶解度及び高い湿潤性に起因して困難である。
【０００８】
逐次的な湿潤及び乾燥を伴う高せん断プロセスのような、イパタセルチブについての代替の造粒プロセスは、コントロールするのが困難であり、一定の高品質製品をもたらさず、多量の吸湿剤（少なくとも１０−１５ｗｔ％）を必要とすることが、さらに見出されている。
【０００９】
イパタセルチブの高い溶解度及び湿潤性に起因して、非晶質のイパタセルチブモノ塩酸塩の製造の従来の方法は、高温での長時間乾燥、及び部分的結晶化を引き起こす可能性のある薬学的により好ましくない溶媒の強制的除去を必要とする。非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の製造の従来の方法は、さらなる調整又は再加工なしに、製剤プロセスで用いるのに適切な粒子特性を示す、均質であり、非晶質であり、且つ安定なＡＰＩを提供するのに適していない。したがって、薬学的組成物の製造で容易に使用できる非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の製造の改善された方法に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、イパタセルチブを含む薬学的組成物、及びそれを製造するための方法を提供し、上に記載される問題が解決された。
【００１１】
本発明の発明者らは、イパタセルチブ、及び塑性変形特徴を有するある特定の量の粒内（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）物質を含む薬学的組成物が、圧縮の間に脆いクラックの形成を防止することを見出した。
したがって、イパタセルチブ及び塑性変形特徴を有する薬学的に許容される添加剤を含む錠剤コアが、加工性を実質的に改善する。
【００１２】
本発明の発明者らは、イパタセルチブ及びある特定の量の粒内吸湿剤を含む薬学的組成物が、造粒の間のイパタセルチブの溶解における加工問題を防止できることを見出した。したがって、イパタセルチブ及びある特定の量の粒内吸湿剤を含む薬学的組成物は、加工性を実質的に改善する。
【００１３】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、流動床造粒が、高く一定の品質でイパタセルチブを含む顆粒を提供するのに適切な十分に制御可能なプロセスであることを見出した。
【００１４】
上に記載される通り、今までに知られている薬学的開発及び製造にとって適切なイパタセルチブの唯一の固形形態は、非晶質の無水モノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）である。
【００１５】
イパタセルチブの従来の乾燥プロセスは、ＡＰＩの高い溶解度及び湿潤性並びに複雑な脱溶媒和化のために、穏やかな結果のみを生じることが見出された。高温での長い乾燥時間、及び薬学的に好ましくない又は非許容性でさえある溶媒の強制的除去が、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）の基準に従うことが要求される。さらに、従来の乾燥プロセスは、非晶質物質及び部分的に結晶性の物質の混合物を生じる。
【００１６】
イパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチルモノ溶媒和物が、イパタセルチブ分子当たり１つの酢酸エチル分子を含む定義された化学量論を有する。従来の乾燥プロセスを通して、イパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチルモノ溶媒和物中のイパタセルチブ当たりの酢酸エチルの量は、２−１０ｗｔ％の酢酸エチル、典型的には、５−７ｗｔ％の酢酸エチルの残留溶媒含有量に低減できる。酢酸エチル含有量のさらなる低減、例えば、０．５ｗｔ％未満は、厳しく、長期にわたる乾燥条件を通してのみ達成することができる。
【００１７】
イパタセルチブモノ塩酸塩は、イパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチルから得られる。湿度は、イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃの非晶質イパタセルチブ・ＨＣｌへの変換での主要な駆動力であることがここで分かった。
【００１８】
円錐のスクリュー乾燥器での真空乾燥及び加湿窒素を使用する乾燥／濡れサイクルは、ＥｔＯＡｃの除去及び非晶質変換の達成を可能にする。しかし、乾燥時間は、有意には改善されず、産業規模で従来のバッチの完了のためにさらに数日が必要とされる。さらに、固形状態の変動が、ＸＲＰＤパターンで観察された。さらなる粒度分布が、コントロールされず、一致しない粒度分布プロファイルのみを生じる。
【００１９】
国際公開第２０１３／１７３８１１Ａ１号は、二流体ノズル噴霧乾燥器を用いた噴霧乾燥による、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の製造（実施例１２Ａ−Ｃ、［００１３８］）を開示する。先行技術で開示されるような噴霧乾燥プロセスは、粒度及び粒子形状に関して中程度の結果しか生じず、すなわち多数のサブマイクロメートル粒子を有する二峰性粒度分布が得られることが見出された。したがって、そのように得られた物質の流動性及び加工性は、非常に限定的である。
【００２０】
本発明は、固形イパタセルチブ、特にイパタセルチブ溶媒和物、最も特定するとイパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃからの非晶質イパタセルチブ・ＨＣｌの製造のために、問題になる溶媒を欠いている改善された噴霧乾燥プロセスをさらに提供し、それは、追加の治療、調整又は再加工なしに、本明細書に開示される通りの薬学的組成物の製造の方法で用いることができる改善された流動性、嵩密度、粒子形状及び粒度分布を有する化学的に安定な均一の非晶質物質を生じる。本発明の方法で得られた製品は、バッチにわたり一致し、堅牢な品質を生じる。
【００２１】
イパタセルチブが、水から水和物も、他の結晶性形態も形成しないことが分かったので、水中でのイパタセルチブの高い溶解度が、高いＡＰＩ濃度を可能にするので、さらに水が、多くの有機溶媒に反して安全であると考えられるので、溶媒として水から得られる噴霧乾燥が、特に有益な結果を得たことが驚くべきことに見出された。
【００２２】
実施例で記載される通りの回転ホイール型噴霧器（ｒｏｔａｒｙ  ｗｈｅｅｌ  ｔｙｐｅ  ａｔｏｍｉｚｅｒ）を使用する噴霧乾燥プロセスが、＞９９．４％までの純度の非晶質イパタセルチブ・ＨＣｌを提供できることが見出された。
【００２３】
実施例に記載される通りの回転ホイール型噴霧器を使用した本発明の噴霧乾燥プロセスは、残留ＥｔＯＡｃ及び水の両方が、即座にコントロールされる利点を提供する。ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ（Ｒ５）制限に達することが乾燥後に要求されない。
【００２４】
回転ホイール型噴霧器を使用する、本発明の噴霧乾燥プロセスで得られる通りの物質は、流れ挙動、ＰＳＤプロファイル及びＳＥＭ画像による例外的な粉末特性を示す。
【００２５】
従来のプロセスから得られる物質と比較した場合、本発明の噴霧乾燥プロセスで得られる物質の粒度は増大するため、ＡＰＩの加工性が改善され、その物質を含む錠剤の崩壊は改善される。
【００２６】
回転ホイール型噴霧器を使用する本発明の噴霧乾燥プロセスで得られる場合の物質の嵩密度は、他の従来のプロセスで得られる場合の物質と比較して〜２倍近く増大される。嵩密度は、例えば、連続打錠プロセスでも非常に高い影響を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の薬学的組成物の製造プロセスの流れ図を示す。
【図２】圧縮力による錠剤硬度での充填剤の影響を示すグラフである。
【図３】コロイド状シリカを含む組成物１１の顆粒から得られる走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【図４】コロイド状シリカを欠いている組成物１２の顆粒から得られた走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【図５】薬物溶解時間での結合剤グレードの影響を示すグラフである。
【図６】レーザー回折より得られる場合に二流体ノズルを用いて噴霧乾燥された実施例６Ｃ（バッチＨＱ００００３）の物質の粒度粒度分布のグラフである。二峰性粒度粒度分布は明らかである。
【図７】二つの供給ノズルで噴霧乾燥された実施例６Ｃ（バッチＨＱ００００３）の物質のＳＥＭ顕微鏡写真である。１−１０μｍ直径のナノ粒子及び粒子の二峰性粒度粒度分布が、明らかである。試料を、金でスパッタリングした。
【図８】実施例７の一般的手段による噴霧乾燥プロセスの流れ図を示す。
【図９】回転ホイールノズルを用いて噴霧乾燥された物質、すなわち、Ｈｙｄｒｏ２０００Ｓ湿潤試料分散ユニットを具備したＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ、Ｍａｌｖｅｒｎ／ＵＫ）を使用して得た実施例１３のバッチＢＳ１５０６ＳＡ０３の物質（表２０）の粒度分布のグラフである。単一モード粒度分布が明らかである。
【図１０】Ｚｅｉｓｓ  Ｓｉｇｍａ  ＶＰ（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ＧｍｂＨ、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ／ＤＥ）を使用して得られた回転ホイールノズルで噴霧乾燥された物質の、すなわち実施例１３のバッチＢＳ１５０６ＳＡ０７の物質（表２０）のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。ほぼ均一なサイズの球状粒子が、目視できる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ」は、結晶格子に酢酸エチルを含む、特に、結晶格子に０．５ｗｔ％超の酢酸エチルを含む、さらに特定すると、結晶格子に２ｗｔ％超の酢酸エチルを含む、最も特に、結晶格子に５ｗｔ％超の酢酸エチルを含むイパタセルチブモノ塩酸塩を指す。
【００２９】
用語「錠剤圧縮割れ」は、錠剤の２つ以上の別個の層への（部分的）分離を意味する。圧縮割れは、圧縮の間の空気捕捉及びその後の押出しからの解放、又は打錠の間の過剰圧縮によって引き起こされ、顆粒がもはや一緒に固定されなくなるため、それらの歪みがもたらされる場合がある。圧縮割れはまた、微粒子及び軽粒子の群が一緒に固定されなくなった場合にも起こる可能性がある。
【００３０】
表示「ｗｔ％」は、錠剤コアの総重量に対する（又は示される場合、最終フィルムコーティング錠の総重量に対する）質量パーセンテージを示す。
【００３１】
「流動床」は、固形粒子の量が、混合物に流動体としての作用を引き起こすのに適切な条件下に置かれる場合に起こる。これは、圧縮空気、ガス又は他の流動体を、固形粒子の床を通過させることによって典型的に行われる。これは、固形媒体に特性を獲得させ、正常な流動体のものに類似して起因すると考えられ、流動化として知られるものを生じる。
流動床は、多数の異なる医薬品有効成分（ＡＰＩ）、添加剤又は他の製剤を乾燥、造粒及びコーティングするために、製薬業界で一般に使用される。
【００３２】
「流動床造粒」プロセスは、気流中で粒子を浮遊させること（すなわち、流動化粒子）、及び系の頂部から流動床に下向きに（頂部噴霧造粒装置）又は下から上向きに（底部噴霧造粒装置又はウィルスタープロセス）のいずれかで、液体を流動床に噴霧することを含む。噴霧ガスの経路での粒子は、僅かに湿潤になり、粘着性になる。粘着性粒子は、物質の床で他の粒子と衝突し、それらに接着して顆粒を形成する。流動床造粒には２つの異なるモードがある。それは、湿潤段階及び乾燥段階である。乾燥段階の造粒では、粒子は、僅かに湿潤であることのみを必要とし、互いに粘着性及び付着性になる。造粒溶液は、そのエバポレーション速度より少ない、又は等しい速度で適用される。したがって、粒子は、全体のプロセスを通して「乾燥」したままである。
【００３３】
湿潤段階の造粒では、粒子は、粒子が、互いに付着するのに十分な粘着性になる前に、有意な量の水分又は造粒溶液を必要とする。造粒溶液は、粒子が、造粒するのに十分な水分を蓄積するまで、エバポレーション速度より高い速度で適用される。
注釈：湿っている場合の粒子の特徴及び使用される造粒溶液の型は、造粒のモードが、最も適切であることを決定するであろう。乾燥段階がより一般的である一方で、湿潤段階の造粒は、濃厚産物を可能にする。本発明の特定の流動床造粒装置は、乾燥段階モードでの頂部噴霧造粒装置である。
【００３４】
用語「噴霧化（atomization）」及び「噴霧（nebulization）」は、両方とも、エアゾル、すなわち、ガス中の固形粒子又は液体液滴の分散体、特にコロイド状分散体を調製する方法を指す。
【００３５】
用語「水性ミスト」は、気体中に、特に、空気又は窒素中に、最も特定すると窒素中に懸濁された水の小さな液滴（１０μｍより小さい、特に５μｍより小さい、最も特定すると１μｍより小さな直径）を含むエアゾルを指す。
【００３６】
用語「噴霧器」は、固形粒子又は液体液滴の分散体のエアゾルへの噴霧を促進するデバイスを意味する。噴霧器及びその適用法は、例えばＮａｓｒ，Ｇ．Ｇ等、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｐｒａｙｓ  ａｎｄ  Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ：Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００２、ＩＳＢＮ  ９７８−１８５２３３４６０４に記載されている。
【００３７】
噴霧器は、噴霧を引き起こすために使用されるエネルギー入力、流動体の液滴への崩壊に基づいてカテゴリー分けできる。噴霧器は、
・平板オリフィスノズル、形状オリフィスノズル、表面衝突単流体ノズル、圧力渦単流体噴霧ノズル、固形円錐単流体ノズル及び複合ノズルのような単流体ノズル
・内部混合二流体ノズル及び外部混合二流体ノズルのような二流体ノズル
・回転噴霧器
・超音波噴霧器
・静電気噴霧器
を含む。
【００３８】
本発明の特定の噴霧器は、二流体ノズル及び回転噴霧器である。本発明の最も特定の噴霧器は、回転噴霧器である。
【００３９】
「回転ホイール噴霧器」又は「回転噴霧器」とも称される、用語「回転ホイール型噴霧器」は、噴霧のために使用されるデバイスを指し、ここで、供給は、噴霧器での高速のために遠心力で加速される。噴霧の程度は、周辺速度、供給速度、液体特性及び噴霧器ホイール設計による。
【００４０】
「回転ホイール噴霧乾燥器」又は「回転噴霧乾燥器」とも称される用語「回転ホイール型噴霧乾燥器」は、回転噴霧器を含む装置を指す。回転噴霧乾燥器は、噴霧及び乾燥のために使用され、ここで、供給は、ホット乾燥ガスに排出される前に、噴霧器ホイールで高速に遠心力で加速される。噴霧及び粒子形態の程度は、周辺速度、供給速度、液体特性及び噴霧器ホイール設計による。粒度は、周辺速度を変化させることによって調節される。特定の回転ホイール型噴霧乾燥器は、２４穴を含む。
【００４１】
用語「二流体ノズル」又は「二流体ノズル噴霧器」は、噴霧のために使用されるデバイスを指し、ここで噴霧が、高速圧縮ガス（例えば、空気又は窒素、特に窒素）により空気圧で達成され、液体供給に影響を与える。
【００４２】
用語「二流体ノズル噴霧乾燥器」は、噴霧及び乾燥のために使用されるデバイスを指し、ここで噴霧が、高速圧縮ガス（例えば、空気又は窒素、特に窒素）により空気圧で達成され、液体供給に影響を与える。粒度が、噴霧ガスと供給との間のノズル流れ比を変動させることによりコントロールされる。二流体ノズル噴霧乾燥器は、ａ）並流モード又はｂ）噴水（逆流）モードで操作することができる。
ａ）並流モードで操作される場合、噴霧される物質及び乾燥ガスの流れ方向は、同一であり、ノズルチップはシーリングガス分散機の出口近くに配置される。並流モードは、熱に敏感な製品を乾燥する場合に選択される。
ｂ）噴水又は逆流モードでは、噴霧される物質及び乾燥ガスの流れ方向は、反対方向である。噴水モードでの二流体ノズルは、非熱感受性供給の粗い粒子が要求される場合に適切であり、二流体ノズルは、ノズル面に対するガス及び液流の混合点により、１）内部混合二流体ノズル及び２）外部混合二流体ノズルにさらにグループ分けされ得る。
１）内部混合二流体ノズルは、ノズルの内側で流動体と接触する。高速ガスと低速液体との間のせん断は、液流を液滴に分解し、高速噴霧を生じる。
この型のノズルは、外部混合噴霧器より少ない噴霧ガスを使用する傾向にあり、より高速の流れにより適している。
２）外部混合二流体ノズル（又は外側混合二流体ノズル）は、ノズルの外側で流動体と接触する。この型の噴霧ノズルは、液体の混合及び噴霧が、ノズルの外側で行われるので、より多くの噴霧空気及びより高い噴霧空気圧力降下を必要とする可能性がある。液体圧力降下は、この型のノズルより低く、しばしば噴霧空気ノズル（サイホンノズル）により起こされる吸引のため、ノズルに液体を引き抜く。
【００４３】
用語「単流体ノズル噴霧乾燥器」又は「圧力ノズル噴霧乾燥器」は、噴霧及び乾燥のために使用されるデバイスを指し、ここで噴霧は、液体供給内の圧力エネルギーの、移動中の薄い液体シートの運動エネルギーへの変換の結果である。圧縮された噴霧ガスで、存在するものはない。ノズル内の液体にかけられた圧力は、液体を、オリフィスの外に押し出し、噴霧を作り出す。圧力ノズルは、並流モードで、又は噴水モードで操作され得る。粒度は、供給圧力及びノズルサイズを変化させることによって調節される。圧力ノズルは、他の噴霧器型より狭い粒度分布及び粗い粒子を一般に送達するであろう。ノズル型の選択は、供給特性及び粉末規格による。
【００４４】
用語「サイクロン分離」は、渦分離を通して、すなわち、回転効果及び重力を通して、ガス又は液流から固形粒子を除去するフィルター無しの方法を指す。高速の回転流れは、サイクロンと称される円筒型又は円錐型の容器内に構築される。その流れは、螺旋パターンで流れ、サイクロンの頂部（幅広の末端）で始まり、サイクロンを出る前に底部（狭い）末端で終わる。回転の流れの中の集密な粒子は、その流れの強固な曲線に沿ってあまりにも多くの惰性を有し、その外側の壁に当たり、その後、サイクロンの底に入り、そこで粒子は、除去され得る。
【００４５】
円錐系では、回転の流れが、サイクロンの狭い末端に向かって移動するので、その流れの回転半径が低減し、徐々に小さな粒子に分離する。流れ速度と一緒に、サイクロンの幾何学は、サイクロンの切断点を定義する。これは、５０％効率で流れから除去されるであろう粒子のサイズである。切断点より大きな粒子は、より大きな効率で除去され、より小さな粒子は、より低い効率で除去される。
【００４６】
用語「固形形態」又は「形態」は、結晶形態及び／又は非晶質形態の固形物質を意味する一般的用語である。
【００４７】
用語「結晶形態」及び「結晶性形態」は、結晶性固形物の多形及び偽多形（pseudo-polymorph）を意味するように同義に使用できる。
【００４８】
用語「多形性」及び「変態（modification）」は、化合物が結晶化できる１つの特定の結晶構造を意味するように同意語として使用できる。様々な多形が、結晶格子での分子の異なる配列又は立体配座を有するが、全ては、同じ元素の組成物を共有する。
【００４９】
用語「多形性（polymorphism）」は、１を超える多形を形成する化合物の能力を意味する。
【００５０】
用語「溶媒和物」及び「偽多形」は、結晶格子中に組み込まれる化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒のいずれかを有する結晶を意味するために同意語的に使用できる。組み込まれる溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、「水和物」である。組み込まれる溶媒が、アルコールである場合、形成される溶媒和物は、「アルコレート」である。
【００５１】
用語「塩」は、先の２つの塩の明確に定義される化学量論的比を有する２つの成分、酸及び塩基からなる物質を意味する。塩結晶は、酸と塩基との間の水素イオンの完全な移行でイオン性結合相互作用により形成される。
【００５２】
用語「凝集体」は、融合、焼成又は成長によるように一緒に堅く接合されている一次粒子の集合体（assemblage）を意味する。凝集体は、十分に分散できない。
用語「凝集（agglomeration）」は、一次粒子が、一緒に接合して凝集体を形成するプロセスを意味する。
【００５３】
用語「凝集物」は、接触により互いに緩く付着する一次粒子の集合体を意味する。凝集物は、十分に分散され得る。用語「凝集（aggregation）」は、一次粒子が、互いに付着して、凝集物を形成するプロセスを意味する。
【００５４】
用語「非晶質形態」は、識別可能な結晶格子を持たない固形物質を意味し、分子の分子配列は、広い範囲の秩序を欠く。特に、非晶質は、形状ブラッグ回折ピークを示さない物質を意味する。ブラッグの法則は、方程式「２ｄ  ｓｉｎ（シータ）＝ｎ・ラムダ」（式中、「ｄ」は、結晶中の隣接プレーンの対の間の垂直距離（オングストロームで）を意味し（「ｄ−スペーシング」）、「シータ」は、ブラッグ角を意味し、「ラムダ」は、波長を意味し、「ｎ」は、整数を意味する）で結晶性物質の回折を記載する。ブラッグの法則が満たされる場合、反射ビームは、相の状態にあり、ブラッグ回折ピークが、Ｘ線回折パターンで観察されるように前向きに妨げる。ブラッグ角以外の入射の角度で、反射ビームは、相の範囲外であり、相殺的干渉又は解除が起こる。非晶質物質は、ブラッグの法則を満足させず、鋭敏なブラッグ回折ピークで、Ｘ線回折パターンで観察されたものはない。非晶質物質のＸＲＰＤパターンは、一又は複数の非晶質ハロによりさらに特徴を明らかにされる。
【００５５】
用語「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折の分析方法を意味する。角度値の反復率は、２シータ±０．２°の範囲に、さらに特定するとは、２シータ±０．１°の範囲にある。角度値と組合せで示される用語「およそ」は、２シータ±０．２°の範囲に、特に２シータ±０．１°の範囲にある分散を意味する。相対的ＸＲＰＤピーク強度は、構造因子、温度因子、結晶性、偏光因子、多様性及びローレンツ因子のような多くの因子による。相対強度は、好ましい配向効果のため、１つの測定値から別のものに相当に変動する可能性がある。
ＵＳＰ  ９４１（US Pharmacopoeia, 37th Edition, General Chapter 941）により、同じ物質の２つの試料の間の相対的強度は、「選択的配 向」効果のため、相当に変動する可能性がある。選択的配向を採用する異方性物質は、例えば、Ｋｏｃｋｓ  Ｕ．Ｆ．ら（Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties, Cambridge University Press, 2000）で記載される通り、係数、強度、延性、靭性、導電率、熱膨張などのような特性の異方性分布に至るであろう。ＸＲＰＤで、ラマン分光法でも、好ましい配向が、強度分布での変化を引き起こす。選択的配向効果は、比較的大きな粒度の結晶性ＡＰＩで特に明言される。
【００５６】
用語「ｄ５０値」（しばしば、「ｄ（０．５）−値」とも称される）及び「質量中央値直径」（又はＭＭＤ）は、同義で使用でき、質量による平均粒度、すなわち、粒子の平均等価直径を意味し、それは、その集合の粒子の５０％（ｗ）が、より大きな等価の球径を有し、他方の５０％（ｗ）が、より小さな等価の球径を有する、直径として定義される。同様に、用語「ｄ１０−値」は、その集合の粒子の１０％（ｗ）が、より小さな等価の球径を有する、粒子直径を意味する。同様に、用語「ｄ９０−値」は、その集合の粒子の９０％（ｗ）が、より小さな等価の球径を有する、粒子直径を意味する。
【００５７】
篩い分析（等級試験としても知られている）を通じた質量ベースの粒度分布（ＰＳＤ）は、粒度及び粒度分布の判定のために広く使用される篩い方法である。特定の篩いに保持される物質の質量（典型的には、２０μｍ−２００μｍの工程での５０μｍから８００μｍ篩いサイズ）が秤量され、全ての抽出された物質のパーセンテージ、すなわち、対応する篩いより小さなサイズを有する粒子の重量の累積パーセントとして表される。したがって、質量を基本にしたＰＳＤが、発生される。
【００５８】
篩い分析を通して得られた、値「特徴的粒度」（ｄ’’）は、総篩い分けされた物質の６３．２ｗｔ％が、スクリーンを通過する架空の篩いサイズに対応する。
【００５９】
用語「現状のまま（ａｓ／ｉｓ）」の収率は、例えば、結晶中の溶媒の量、すなわち、当初用いられたイパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃの量に対する収率を考慮するために、修正がなされなかったことを示す。
【００６０】
た用語「修正済み」の収率は、乾燥基準で当初の固体に関連した収率（無水イパタセルチブ・ＨＣｌ）を示す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「無水」は、結晶格子で水又は他の溶媒和物分子を欠いている固形形態を意味する。
【００６２】
用語「スクリーニング」及び「篩い分けをすること」は、両方ともスクリーンを通して機械的に導入される摩耗によりサイズの上で粒子を低減させるプロセスに該当する。
このプロセスは、一般に、製粉又は脱凝集を指す。
【００６３】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）は、がんのような過剰増殖性障害の治療で使用するのに適した安全で、強力で有効なＡｋｔの阻害剤であることが分かった。１００ｍｇ又は２００ｍｇのイパタセルチブ遊離塩基の投薬強度が、様々な臨床徴候に対して要求される効力を達成するのに最適であることが分かった。
【００６４】
本発明の特定の一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）又は薬学的に許容されるその塩である。
【００６５】
本発明の特定の一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤は、非晶質形態での（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）又は薬学的に許容されるその塩である。
【００６６】
本発明の特定の一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤は、遊離塩基としての（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）である。
【００６７】
本発明の特定の一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤は、モノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）としての（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンである。
【００６８】
本発明の特定の一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤は、無水の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−ｙｌ）ピペラジン−１−ｙｌ）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）である。
【００６９】
本発明の特定の一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤は、非晶質形態でのモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）としての（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンである。
【００７０】
本発明の特定の一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤は、非晶質形態でのモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）としての無水の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンである。
【００７１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、５０ｍｇ−１０００ｍｇのＡｋｔ阻害剤を含む。
【００７２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、１００ｍｇ−８００ｍｇのＡｋｔ阻害剤を含む。
【００７３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、１００ｍｇ−３００ｍｇのＡｋｔ阻害剤を含む。
【００７４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇのＡｋｔ阻害剤を含む。
【００７５】
充填剤（粒内）
上に記載される通り、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩は、直接圧縮を使用した処理を非常に困難にする非常に脆いＡＰＩである。充填剤として高い塑性変形特徴を有する微結晶性セルロースが、イパタセルチブの脆い特性を有利に補償することが見出された。イパタセルチブと一緒に充填剤として微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンの組合せが、微結晶性セルロース及びＡＰＩ単独の組成物に比較した場合、アルファ化デンプンの水分吸収特性のため、及びまた改善された圧縮性能のために、改善された造粒性能を有する組成物を提供することがさらに見出された。
【００７６】
例えば、マンニトール及びラクトースのよう代替の充填剤が、錠剤硬度を減少させることがさらに見出された。
【００７７】
例えば、ラクトースと合わせた微結晶性セルロースのような充填剤の代替の組合せが、錠剤圧縮割れの危険を増大することがさらに見出された。
【００７８】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルトデキストリン及びデキストロースから選択される一又は複数の充填剤を含む。
【００７９】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンから選択される１つ又は２つの充填剤を含む。
【００８０】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、充填剤として微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンを含む。
【００８１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、２０−７５ｗｔ％、さらに特定するとは、３０−７０ｗｔ％、さらにより特定すると、４０−６５ｗｔ％、最も特定すると５０−６０ｗｔ％の充填剤を含む。
【００８２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、２０−７５ｗｔ％、さらに特定するとは３０−７０ｗｔ％、さらにより特定すると４０−６５ｗｔ％、最も特に５０−６０ｗｔ％の粒内充填剤を含む。
【００８３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、充填剤として、２０−６５ｗｔ％、さらに特定するとは３０−５５ｗｔ％、さらにより特定すると、４０−５０ｗｔ％、最も特定すると４０−４５ｗｔ％の結晶性セルロースを含む。
【００８４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、充填剤として、０−５０ｗｔ％、さらに特定するとは０−３０ｗｔ％、さらにより特定すると、５−１５ｗｔ％、最も特定すると、１０−１５ｗｔ％のアルファ化デンプンを含む。
【００８５】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、充填剤として、２０−６５ｗｔ％の微結晶性セルロース及び０−５０ｗｔ％のアルファ化デンプンを、さらに特定するとは充填剤として、３０−５５ｗｔ％の微結晶性セルロース及び０−３０ｗｔ％のアルファ化デンプンを、さらにより特定すると、充填剤として、４０−５０ｗｔ％の微結晶性セルロース及び５−１５ｗｔ％のアルファ化デンプンを、最も特定すると充填剤として、４０−４５ｗｔ％の微結晶性セルロース及び１０−１５ｗｔ％のアルファ化デンプンを含む。
【００８６】
結合剤（粒内）
顆粒の粒子特性が、一又は複数の結合剤を粒内マトリックスに添加することにより実質的に改善することができるということが驚くべきことに見出された。ポビドンＫ９０（平均Ｍｗ３６０，０００を有するポリビニルピロリドンＫ９０）は、溶解性能及び硬度に影響を及ぼさずに、結合能力を改善し、顆粒の粒度分布（ＰＳＤ）を増大し、粒子形状（微粒子の量の減少）を改善する。ポビドンＫ９０を含む顆粒が、ポビドンＫ３０と比較した場合に、相当な硬度での類似の溶解及び崩壊性能を維持しながら、改善された結合能力（ＡＰＩの有意に優れた結合）、顆粒の脆さの減少、顆粒ＰＳＤの増大及び微粒子の量の減少のような改善された特性を示すことが見出された。
【００８７】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ゼラチン及びアラビアゴムから選択される一又は複数の結合剤を含む。
【００８８】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、ポビドンＫ９０、ポビドンＫ３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ゼラチン及びアラビアゴムから選択される一又は複数の結合剤を含む。
【００８９】
本発明の特定の一実施態様では、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。
【００９０】
本発明の特定の一実施態様では、結合剤は、ポビドンＫ９０である。
【００９１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると１．５−３．５ｗｔ％の結合剤を含む。
【００９２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると１．５−３．５ｗｔ％の粒内結合剤を含む。
【００９３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、結合剤として、０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると１．５−３．５ｗｔ％のポビドンＫ９０を含む。
【００９４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、結合剤として０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると１．５−３．５ｗｔ％の粒内ポビドンＫ９０を含む。
【００９５】
崩壊剤（粒内及び／又は粒外）
崩壊特徴及び薬物放出プロファイルが、崩壊剤の追加の使用により改善できることが、本発明の発明者により、驚くべきことに見出された。クロスカルメロースナトリウムは、薬学的組成物に任意の過酸化物を導入しない特に有益な（超）崩壊剤であることが分かった。
【００９６】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、クロスカルメロースナトリウム（内部で架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｅ４６８）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ、Ｅ１２０２、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の高度に架橋した修飾）、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ペクチン、セルロース誘導体及びクロスカルメロースカルシウムから選択される一又は複数の崩壊剤を含む。
【００９７】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００９８】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、３−１０ｗｔ％、さらに特定するとは４−８ｗｔ％、さらにより特定すると５−７ｗｔ％崩壊剤を含む。
【００９９】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、３−１０ｗｔ％、さらに特定するとは４−８ｗｔ％、さらにより特定すると５−７ｗｔ％の粒内崩壊剤を含む。
【０１００】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、３−１０ｗｔ％、さらに特定するとは４−８ｗｔ％、さらにより特定すると５−７ｗｔ％の粒外崩壊剤を含む。
【０１０１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、崩壊剤として、３−１０ｗｔ％、さらに特定するとは４−８ｗｔ％、さらにより特定すると５−７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１０２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、崩壊剤として、３−１０ｗｔ％、さらに特定するとは４−８ｗｔ％、さらにより特定すると５−７ｗｔ％の粒内クロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１０３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、崩壊剤として、３−１０  ｗｔ％、さらに特定するとは４−８ｗｔ％、さらにより特定すると５−７ｗｔ％の粒外クロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１０４】
本発明の特定の一実施態様では、崩壊剤は、粒外である。
【０１０５】
潤滑剤（粒外）
堅牢な錠剤圧縮を支持するための効率的な潤滑は、潤滑剤の追加の使用により達成され得ることが、本発明の発明者らにより見出された。ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムは、錠剤圧縮の間に許容できる潤滑効果を達成し、同時に標的薬物放出プロファイルを提供するのに適した特に有益な潤滑剤であることが見出された。
【０１０６】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、一又は複数の潤滑剤をさらに含む。
【０１０７】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリルアルコールから選択される一又は複数の潤滑剤をさらに含む。
【０１０８】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【０１０９】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、潤滑剤としてステアリン酸をさらに含む。
【０１１０】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにより特定すると０．５−１．５ｗｔ％の流動促進剤を含む。
【０１１１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにより特定すると０．５−１．５ｗｔ％の粒外流動促進剤を含む。
【０１１２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、流動促進剤として、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにより特定すると０．５−１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、流動促進剤として、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにより特定すると０．５−１．５ｗｔ％の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、流動促進剤として、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにより特定すると０．５−１．５ｗｔ％の粒外ステアリン酸を含む。
【０１１５】
吸湿剤（粒内）
上で記載される通り、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩は、処理のための、並びに最終産物の安定性及び貯蔵寿命のための重大な課題を提起する常に高い溶解度及び非常に高い湿潤性を示す。
【０１１６】
本発明の発明者らは、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩及び吸湿剤（粒内）を含む薬学的組成物が、造粒の間の非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の溶解を防止できることを驚くべきことに見出した。したがって、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩及び吸湿剤を含む薬学的組成物は、過剰湿潤及び過剰造粒の危険を低減させることにより、及びプロセス堅牢性を改善することにより加工性を実質的に改善する。
【０１１７】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、一又は複数の吸湿剤を含む。
【０１１８】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、コロイド状シリカ、フュームドシリカ、非フュームドシリカ（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））、アルファ化デンプン、コーンスターチ及びクロスカルメロースから選択される一又は複数の吸湿剤を含む。
【０１１９】
本発明の特定の一実施態様では、吸湿剤は、コロイド状シリカである。
【０１２０】
本発明の特定の一実施態様では、吸湿剤は、コロイド状フュームドシリカである。
【０１２１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると２−４ｗｔ％の吸湿剤を含む。
【０１２２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると２−４ｗｔ％の粒内吸湿剤を含む。
【０１２３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、吸湿剤として、０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると２−４ｗｔ％のコロイド状シリカを含む。
【０１２４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、吸湿剤として、０−１０ｗｔ％、さらに特定するとは０−５ｗｔ％、さらにより特定すると２−４ｗｔ％の粒内コロイド状シリカを含む。
【０１２５】
流動促進剤（粒外）
流動促進剤特性（例えば、ブレンド流動性）は、改善することができ、錠剤圧縮割れは、粒外流動促進剤の追加の使用により低減される。コロイド状シリカが、適切な最終ブレンド流動性を達成し、圧縮割れの危険を軽減するために特に有益な流動促進剤であることが見出された。流動促進剤は、堅牢な錠剤圧縮プロセス及び標的の含有量均一性を支持する粒子フローを改善することが見出した。
【０１２６】
ステアリン酸マグネシウムは、錠剤圧縮及び薬物放出プロファイルの間に適切な潤滑効果を達成するために特に有益な流動促進剤であることが見出された。ステアリン酸マグネシウムの存在下でのコロイド状シリカの使用は、錠剤圧縮割れの危険を低減させる上で特に効率的である。
【０１２７】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、一又は複数の流動促進剤を含む。
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム及びセチルアルコールから選択される一又は複数の流動促進剤を含む。
【０１２８】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、流動促進剤として、コロイド状シリカを含む。
【０１２９】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにより特定すると０．５−１．５ｗｔ％の流動促進剤を含む。
【０１３０】
本発明の一特定の実施態様では、薬学的組成物は、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにより特定すると０．５−１．５ｗｔ％の粒外流動促進剤を含む。
【０１３１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、流動促進剤として、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにいっそう特に０．５−１．５ｗｔ％のコロイド状シリカを含む。
【０１３２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、流動促進剤として、０−５ｗｔ％、さらに特定するとは０−３ｗｔ％、さらにいっそう特に０．５−１．５ｗｔ％の粒外コロイド状シリカを含む。
【０１３３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的に許容される粒内添加剤は、一又は複数の充填剤、吸湿剤及び結合剤を含む。
【０１３４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的に許容される粒外添加剤は、一又は複数の崩壊剤、潤滑剤及び流動促進剤を含む。
【０１３５】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的に許容される粒内添加剤は、一又は複数の充填剤、吸湿剤及び結合剤を含み、薬学的に許容される粒外添加剤は、一又は複数の崩壊剤、潤滑剤及び流動促進剤を含む。
【０１３６】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的に許容される粒内添加剤は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素及びポビドンＫ９０を含む。
【０１３７】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的に許容される粒外添加剤は、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３８】
本発明の一実施態様では、薬学的に許容される粒内：添加剤は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素及びポビドンＫ９０を含み、薬学的に許容される粒外添加剤は、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３９】
フィルムコーティング
安定性、外観、嚥下性及び風味マスキングは、非機能性フィルムコーティングの追加の使用により改善され得る。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）、特に低い二酸化チタンのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）ベースのフィルムコーティング系は、コート色及びコート厚みの均質性を達成するのに適切な特に有益なフィルムコーティングであることが見出された。
【０１４０】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、ＰＶＡベースのフィルムコーティング又はＨＰＭＣベースのフィルムコーティングから選択されるフィルムコーティングをさらに含む。
【０１４１】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＰＶＡベースのフィルムコーティング又はＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰＭＣベースのフィルムコーティングから選択されるフィルムコーティングをさらに含む。
【０１４２】
本発明の一実施態様では、薬学的組成物は、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）ＰＶＡベースのフィルムコーティング、特に低い二酸化チタン等級のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）ＰＶＡベースのフィルムコーティングをさらに含む。
【０１４３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、０−７ｗｔ％、さらに特定するとは１−６ｗｔ％、さらにより特定すると３−５ｗｔ％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）ＰＶＡベースのフィルムコーティングを含む。
【０１４４】
薬学的組成物
安全性、効力及び優れた患者コンプライアンス、例えば飲み込みやすいだけでなく、無味無臭であることから、経口の即時放出のフィルムコーティング錠が、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩を含む特に適切な剤形であることが分かった。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物は、複雑な保存要件なしに２４か月超の良好な安定性を示す。
【０１４６】
１一実施態様は、Ａｋｔ阻害剤、並びに充填剤、結合剤及び崩壊剤から選択される一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１４７】
一実施態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）又は薬学的に許容されるその塩、並びに充填剤、結合剤及び崩壊剤から選択される一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１４８】
一実施態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）又は薬学的に許容されるその塩、一若しくは複数の充填剤、結合剤及び崩壊剤を含む、本明細書に記載される通りの薬学的組成物に関する。
【０１４９】
一実施態様は、粒内マトリックスが、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）又は薬学的に許容されるその塩、及び充填剤、結合剤及び崩壊剤から選択される一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む、本明細書に記載される通りの薬学的組成物に関する。
【０１５０】
一実施態様は、５０ｍｇ−１０００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−ｙｌ）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ）又は薬学的に許容されるその塩を含む、本明細書に記載される通りの薬学的組成物に関する。
【０１５１】
一実施態様は、Ａｋｔ阻害剤及び一又は複数の充填剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１５２】
一実施態様は、Ａｋｔ阻害剤及び結合剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１５３】
一実施態様は、Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤及び結合剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１５４】
一実施態様は、Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤、結合剤及び崩壊剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１５５】
一実施態様は、Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１５６】
一実施態様は、粒内マトリックスが、Ａｋｔ阻害剤、並びに充填剤、結合剤及び崩壊剤から選択される一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的組成物に関する。
【０１５７】
一実施態様は、粒内マトリックスが、Ａｋｔ阻害剤及び一又は複数の充填剤を含む、薬学的組成物に関する。
【０１５８】
一実施態様は、粒内マトリックスが、Ａｋｔ阻害剤及び結合剤を含む、薬学的組成物に関する。
【０１５９】
一実施態様は、粒内マトリックスが、Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤及び結合剤を含む、薬学的組成物に関する。
【０１６０】
一実施態様は、粒内マトリックスが、Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤、結合剤及び崩壊剤を含む、薬学的組成物に関する。
【０１６１】
一実施態様は、粒外マトリックスが、崩壊剤を含む、薬学的組成物に関する。
【０１６２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、潤滑剤をさらに含む。
【０１６３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、粒外潤滑剤をさらに含む。
【０１６４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、吸湿剤をさらに含む。
【０１６５】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、粒内吸湿剤をさらに含む。
【０１６６】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、流動促進剤をさらに含む。
【０１６７】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、粒外流動促進剤をさらに含む。
【０１６８】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、フィルムコーティングをさらに含む。
【０１６９】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、経口投与のために適している。
【０１７０】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、固形である。
【０１７１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、顆粒を含み、Ａｋｔ阻害剤、並びに充填剤、結合剤及び崩壊剤から選択される一又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む、錠剤、カプセル剤又はサシェ剤である。
【０１７２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、Ａｋｔ阻害剤及び一又は複数の充填剤を含む顆粒を含む、錠剤、カプセル剤又はサシェ剤である。
【０１７３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、Ａｋｔ阻害剤及び結合剤を含む顆粒を含む、錠剤、カプセル剤又はサシェ剤である。
【０１７４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤及び結合剤を含む顆粒を含む、錠剤、カプセル剤又はサシェ剤である。
【０１７５】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、Ａｋｔ阻害剤、一又は複数の充填剤、結合剤及び崩壊剤を含む顆粒を含む、錠剤、カプセル剤又はサシェ剤である。
【０１７６】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、錠剤である。
【０１７７】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、即時放出フィルムコーティング錠である。
【０１７８】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・２０−４０ｗｔ％のイパタセルチブ又は薬学的に許容されるその塩
・充填剤として２０−６５ｗｔ％の微結晶性セルロース
・充填剤として０−５０ｗｔ％のアルファ化デンプン
・吸湿剤として０−１０ｗｔ％のコロイド状シリカ
・結合剤として１−１０ｗｔ％のポリビニルピロリドン
・流動促進剤として０−５ｗｔ％のコロイド状シリカ
・崩壊剤として３−１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として０−５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１７９】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・２０−４０ｗｔ％のイパタセルチブ又は薬学的に許容されるその塩
・充填剤として２０−６５ｗｔ％の微結晶性セルロース
・充填剤として０−５０ｗｔ％のアルファ化デンプン
・吸湿剤として０−１０ｗｔ％のコロイド状シリカ
・結合剤として１−１０ｗｔ％のポリビニルピロリドン
・流動促進剤として０−５ｗｔ％のコロイド状シリカ
・崩壊剤として３−１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として０−５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含み、
イパタセルチブ遊離塩基の正味質量が、５０ｍｇ−８００ｍｇである。
【０１８０】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・２０−４０ｗｔ％のイパタセルチブ遊離塩基又はイパタセルチブモノ塩酸塩
・充填剤として４０−４５ｗｔ％の微結晶性セルロース
・充填剤として１０−１５ｗｔ％のアルファ化デンプン
・吸湿剤として２−４ｗｔ％のコロイド状シリカ
・結合剤として１．５−３．５ｗｔ％のポリビニルピロリドン
・流動促進剤として０．５−１．５ｗｔ％のコロイド状シリカ
・崩壊剤として５−７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として０．５−１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１８１】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・２０−４０ｗｔ％のイパタセルチブ遊離塩基又はイパタセルチブモノ塩酸塩
・充填剤として４０−４５ｗｔ％の微結晶性セルロース
・充填剤として１０−１５ｗｔ％のアルファ化デンプン
・吸湿剤として２−４ｗｔ％のコロイド状シリカ
・結合剤として１．５−３．５ｗｔ％のポリビニルピロリドン
・流動促進剤として０．５−１．５ｗｔ％のコロイド状シリカ
・崩壊剤として５−７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として０．５−１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含み、
イパタセルチブ遊離塩基の正味質量が、５０ｍｇ−３００ｍｇである。
【０１８２】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・９５−１０５ｍｇのイパタセルチブ遊離塩基又は対応する量のイパタセルチブモノ塩酸塩
・充填剤として１５０−１５５ｍｇ微結晶性セルロース
・充填剤として４０−４５ｍｇアルファ化デンプン
・吸湿剤として８−１２ｍｇコロイド状シリカ
・結合剤として７−１０ｍｇポリビニルピロリドン
・流動促進剤として２−５ｍｇコロイド状シリカ
・崩壊剤として２０−２２ｍｇクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として２−５ｍｇステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１８３】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・９９−１０１ｍｇのイパタセルチブ遊離塩基又は対応する量のイパタセルチブモノ塩酸塩
・充填剤として１５１．５−１５３．５ｍｇ微結晶性セルロース
・充填剤として４１−４３ｍｇアルファ化デンプン
・吸湿剤として９．５−１１．５ｍｇコロイド状シリカ
・結合剤として７．７５−９．７５ｍｇポリビニルピロリドン
・流動促進剤として２．５−４．５ｍｇコロイド状シリカ
・崩壊剤として２０−２２ｍｇクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として２．５−４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１８４】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・１９５−２０５ｍｇのイパタセルチブ遊離塩基又は対応する量のイパタセルチブモノ塩酸塩
・充填剤として３００−３１０ｍｇ微結晶性セルロース
・充填剤として８０−９０ｍｇアルファ化デンプン
・吸湿剤として１９−２３ｍｇコロイド状シリカ
・結合剤として１５−２０ｍｇポリビニルピロリドン
・流動促進剤として５−１０ｍｇコロイド状シリカ
・崩壊剤として４０−４４ｍｇクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として５−１０ｍｇステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１８５】
本発明の特定の一実施態様では、薬学的組成物は、
・１９９−２０１ｍｇのイパタセルチブ遊離塩基又は対応する量のイパタセルチブモノ塩酸塩
・充填剤として３０４．５−３０６．５ｍｇ微結晶性セルロース
・充填剤として８３−８５ｍｇアルファ化デンプン
・吸湿剤として２０−２２ｍｇコロイド状シリカ
・結合剤として１６．５−１８．５ｍｇポリビニルピロリドン
・流動促進剤として６−８ｍｇコロイド状シリカ
・崩壊剤として４１−４３ｍｇクロスカルメロースナトリウム
・潤滑剤として６−８ｍｇステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１８６】
薬学的組成物の製造方法
本発明は、本明細書に記載される通りの薬学的組成物の製造についての方法をさらに提供する。特に、本発明は、図１による薬学的組成物の製造の方法を提供する。
【０１８７】
本発明の一実施態様は、本明細書に記載される通りの薬学的組成物でさらに使用するのに適切な顆粒の製造の方法であって、以下の：
ａ）製粉機を通過させることによって、充填剤、任意選択的に崩壊剤及び（存在する場合）吸湿剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｂ）ＡＰＩと一緒に充填剤及び（存在する場合）吸湿剤を混合することによって予備ブレンドを調製し、続いて流動床造粒装置内へこの予備ブレンドを導入する工程、
ｃ）溶媒中に結合剤を溶解させ、続いて透明溶液が得られるまで撹拌することによって顆粒溶液を調製する工程であって、代わりに、結合剤を工程ｂ）での予備ブレンド調製の間にすでに添加していてもよく、この場合顆粒溶液は溶媒からなる、工程、
ｄ）流動床造粒装置中で流動化した予備ブレンド上に顆粒溶液を噴霧して、湿潤顆粒を得る工程、
ｅ）流動床造粒装置中で得られた湿潤顆粒を任意選択で乾燥する工程
を含む、方法に関する。
【０１８８】
本発明の一実施態様は、本明細書に記載される通りの薬学的組成物の製造の方法であって、以下の：
ａ）製粉機を通過させることによって、充填剤及び（存在する場合）吸湿剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｂ）ＡＰＩと一緒に充填剤及び（存在する場合）吸湿剤を混合することによって予備ブレンドを調製し、続いて流動床造粒装置へこの予備ブレンドを導入する工程、
ｃ）溶媒中に結合剤を溶解させ、続いて透明溶液が得られるまで撹拌することによって顆粒溶液を調製する工程であって、代わりに、結合剤を工程ｂ）での予備ブレンド調製の間にすでに添加していてもよく、この場合顆粒溶液は溶媒からなる、工程、
ｄ）流動床造粒装置中で流動化した予備ブレンド上に顆粒溶液を噴霧して、湿潤顆粒を得る工程、
ｅ）流動床造粒装置で得られた湿潤顆粒を任意選択で乾燥する工程、
ｆ）製粉機を通過させることによって、得られた顆粒を任意選択で篩い分けする工程、
ｇ）製粉機を通過させることによって、崩壊剤及び（存在する場合）流動促進剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｈ）ブレンダー中で乾燥顆粒と一緒に崩壊剤及び（存在する場合）流動促進剤を混合することによって第１のブレンドを調製する工程であって、代わりに又はさらに、崩壊剤を工程ｂ）での予備ブレンド調製の間にすでに添加していてもよい、工程、
ｉ）製粉機を通過させることによって、潤滑剤を任意選択で篩い分けする工程、
ｊ）ブレンダー中で第１のブレンドと一緒に潤滑剤を混合することによって第２のブレンドを調製する工程、
ｋ）錠剤プレス及びパンチを使用して、第２のブレンドを錠剤へと圧縮する工程、
ｌ）パンコーター中で錠剤の任意選択でコーティングする工程
を含む、方法に関する。
【０１８９】
本発明の特定の実施態様では、工程ａ）での製粉は、１．０ｍｍ−２．０ｍｍ、さらに特定すると１．５ｍｍの篩いサイズを有する。
【０１９０】
本発明の特定の実施態様では、工程ａ）で篩い分けされた物質は、結合剤をさらに含む。
【０１９１】
本発明の特定の実施態様では、工程ａ）で篩い分けされた物質は、崩壊剤をさらに含む。
【０１９２】
本発明の特定の実施態様では、工程ａ）で篩い分けされた物質は、結合剤及び崩壊剤をさらに含む。
【０１９３】
本発明の特定の実施態様では、工程ｂ）での予備ブレンドは、結合剤をさらに含む。
【０１９４】
本発明の特定の実施態様では、工程ｂ）での予備ブレンドは、崩壊剤をさらに含む。
【０１９５】
本発明の特定の実施態様では、工程ｂ）での予備ブレンドは、結合剤及び崩壊剤をさらに含む。
【０１９６】
本発明の特定の実施態様では、工程ｂ）での流動床造粒装置は、頂部噴霧造粒装置又は底部噴霧造粒装置である。
【０１９７】
本発明の特定の実施態様では、工程ｂ）での流動床造粒装置は、頂部噴霧造粒装置である。
【０１９８】
本発明の特定の実施態様では、工程ｂ）での流動床造粒装置は、底部噴霧造粒装置である。
【０１９９】
本発明の特定の実施態様では、ｂ）での予備ブレンドは、高温で、特に３０−８０℃又は４０−８０℃で予熱相の間にさらに混合される。
【０２００】
本発明の特定の実施態様では、ｂ）での予備ブレンドは、高温で、予熱相の間にさらに混合され、ここで予熱相が、１５分未満、又は１０分未満、又は５分未満の間続く。
【０２０１】
本発明の特定の実施態様では、工程ｃ）での顆粒溶液は、水を含む溶媒で調製される。
【０２０２】
本発明の特定の実施態様では、工程ｃ）での顆粒溶液は、溶媒として水を用いて調製される。
【０２０３】
本発明の特定の実施態様では、工程ｃ）での顆粒溶液は、５−６０℃の温度で、特に２０−３０℃で、最も特定すると２５℃で調製される。
【０２０４】
本発明の特定の実施態様では、工程ｄ）での噴霧は、０．１−５ｂａｒの、又は２−４ｂａｒの、特に１−３ｂａｒの顆粒溶液の噴霧圧力で行われる。
【０２０５】
本発明の特定の実施態様では、工程ｄ）での噴霧は、５０−２５０ｇ／分、又は５０−２００ｇ／分、特に７５−１２５ｇ／分の顆粒溶液の噴霧速度で行われる。
【０２０６】
本発明の特定の実施態様では、工程ｄ）での噴霧は、０．８−２ｍｍ、又は直径１．０−１．６ｍｍ、特に直径１．０−１．４ｍｍの噴霧ノズルを使用して行われる。
【０２０７】
本発明の特定の実施態様では、工程ｅ）での乾燥する工程は、空気で、特に５０−８０℃の温度で、最も特定すると６５℃での温度での空気で行われる。
【０２０８】
本発明の特定の実施態様では、工程ｅ）での乾燥する工程は、３００−６００ｍ３／時間又は３６０−５６０ｍ３／時間の気流での空気を用いて行われる。
【０２０９】
本発明の特定の実施態様では、工程ｅ）での乾燥する工程は、１時間未満の間起こる。
【０２１０】
本発明の特定の実施態様では、工程ｆ）での製粉機は、１．０ｍｍ−２．０ｍｍ、さらに特定すると１．５ｍｍの篩いサイズを有する。
【０２１１】
本発明の特定の実施態様では、工程ｇ）での製粉機は、１．０ｍｍ−２．０ｍｍ、さらに特定すると１．５ｍｍの篩いサイズを有する。
【０２１２】
本発明の特定の実施態様では、工程ｉ）での製粉機は、１．０ｍｍ−２．０ｍｍ、さらに特定すると１．５ｍｍの篩いサイズを有する。
【０２１３】
本発明の特定の実施態様では、工程ｋ）での圧縮の工程は、６−２０ｋＮの、特に８−１５ｋＮ又は１０−１４ｋＮの主要圧縮力で起こる。
【０２１４】
本発明の１つの特定の実施態様では、薬学的組成物は、９５−１０５ｍｇのイパタセルチブ遊離塩基（又は対応する量のイパタセルチブモノ塩酸塩）を含み、工程ｋ）での圧縮の工程は、６−１４ｋＮ、特に８−１０ｋＮの主要圧縮力で起こる。
【０２１５】
本発明の１つの特定の実施態様では、薬学的組成物は、１９５−２０５ｍｇのイパタセルチブ遊離塩基（又は対応する量のイパタセルチブモノ塩酸塩）を含み、工程ｋ）での圧縮の工程は、９−２０ｋＮ、特に１３−１５ｋＮの主要圧縮力で起こる。
【０２１６】
本発明の特定の実施態様では、工程ｌ）でのコーティングの工程は、水性コーティング懸濁物が、錠剤上に噴霧されるパンコーターで行われる。
【０２１７】
本発明の特定の実施態様では、工程ｌ）でのコーティングの工程は、水性コーティング懸濁物が、直径０．５−１．５ｍｍの、又は直径０．８−１．５ｍｍ、特に直径０．８−１．２ｍｍの噴霧ノズルを使用して、錠剤上に噴霧される、パンコーターで行われる。
【０２１８】
本発明の特定の実施態様では、工程ｌ）でのコーティングの工程は、水性コーティング懸濁物が、１．５−３ｂａｒ、特に２−２．５ｂａｒの噴霧圧力で錠剤上に噴霧される、パンコーターで行われる。
【０２１９】
本発明の特定の実施態様では、工程ｌ）でのコーティングの工程は、５０−７５℃、特に６０℃の入口温度、及び４００−８００ｍ３／時間、特に４５０ｍ３／時間の入口流で空気を使用した乾燥に続く。
【０２２０】
噴霧乾燥プロセス
本発明は、改善された流動性及び嵩密度のような改善された粒度、粒子形状及び粒子特性を有する均質で安定な非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粒子の製造のための、問題になる溶媒を欠いている噴霧乾燥プロセスも提供し、それは、追加の治療、調整又は再加工なしに薬学的組成物の製造でさらに用いることができる。
【０２２１】
イパタセルチブ溶媒和物は、以下のリスト：
・酢酸メチル
・酢酸エチル
・酢酸ｎ−プロピル
・酢酸イソプロピル
・酢酸ｎ−ブチル
・酢酸イソブチル
・酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
・酢酸アミル
・グリセロールトリアセテート
・プロピオン酸エチル
・メチルエチルケトン
・２−ペンタノン
・メチルブチルケトン
・メチルイソブチルケトン
・ジイソプロピルケトン
・ジイソブチルケトン
・炭酸ジメチル
・炭酸ジエチル
・ジエチルエーテル
・メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
・メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（水飽和（約１％））
・シクロペンチルメチルエーテル
・１，２−ジメトキシエタン
・１，２−ジエトキシエタン
・２，２−ジメトキシプロパン
・２−メチルテトラヒドロフラン
・テトラヒドロピラン
・クロロホルム
・四塩化炭素
・１，２−ジクロロエタン
・１，１，１−トリクロロエタン
・トリクロロエテン
・テトラクロロエチレン
・ベンゼン
・トルエン
・エチルベンゼン
・クロロベンゼン
・クメン
・ｏ−キシレン
・ｍ−キシレン
・ｐ−キシレン
・テトラリン
から選択される溶媒で首尾よく達成された。
【０２２２】
理想的な溶媒和物は、ＵＳＰ分類３の溶媒（危険評価に基づいて又はそれらの潜在的毒性レベルに基づいて）として分類される溶媒に基づき、それは、水混和性であり、高い蒸気圧及び高い揮発性を有し、遺伝毒性の副産物を形成するべきでない。
【０２２３】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの特定の溶媒和物は、結晶格子中に、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸エチル、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、ジイソブチルケトン及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのリストから選択される溶媒を含むイパタセルチブ溶媒和物である。
【０２２４】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの最も特定の溶媒和物は、結晶格子中に、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル及びメチルエチルケトンのリストから選択される溶媒を含むイパタセルチブ溶媒和物である。
【０２２５】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、イパタセルチブエタン酸エチルとしても知られているイパタセルチブ酢酸エチルであり、それは、６．６°、１３．９°、１６．６°、１７．４°、１８．２°、１９．０°、２０．５°、２１．４°、２２．４°及び２２．６°（±０．２°）の回折２シータの角度でピークを含む単結晶のＸ線回折パターンにより特徴を明らかにされる。
【０２２６】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適しているイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、イパタセルチブエタン酸エチルとしても知られているイパタセルチブ酢酸エチルであり、それは、６．６°、８．４°、１０．５°、１３．６°、１６．４°、１７．２°、１８．８°、２０．０、２１．１°及び２２．１°（±０．２°）の回折２シータの角度で、ＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンにより特徴を明らかにされる。
【０２２７】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適しているイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、イパタセルチブエタン酸ｎ−プロピルとしても知られているイパタセルチブ酢酸ｎ−プロピルである。イパタセルチブ酢酸ｎ−プロピルの１つの特定の固形形態は、６．２°、６．９°、９．５°、１４．４°、１６．９°、１７．４°、１８．０°、１９．８°、２０．７°及び２２．１°（±０．２°）の回折２シータの角度で、ピークを含むＸＲＰＤ回折パターンにより特徴を明らかにされる。
【０２２８】
イパタセルチブ酢酸ｎ−プロピルの別の特定の固形形態は、６．５°、７．５°、９．９°、１２．２°、１４．５°、１６．６°、１７．０°、１９．６°、２０．６°及び２４．５°（±０．２°）の回折２シータの角度で、ピークを含むＸＲＰＤ回折パターンにより特徴を明らかにされる。
【０２２９】
イパタセルチブ酢酸ｎ−プロピルの別の特定の固形形態は、５．８°、６．９°、１２．３°、１４．１°、１７．４°、１８．１°、１８．７°、１９．３°、２０．４°及び２０．６°（±０．２°）の回折２シータの角度で、ピークを含むＸＲＰＤ回折パターンにより特徴を明らかにされる。
【０２３０】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、イパタセルチブエタン酸ｎ−ブチルとしても知られているイパタセルチブ酢酸ｎ−ブチルであり、それは、５．８°、７．５°、１２．０°、１３．７°、１４．８°、１６．９°、１８．８°、１９．１°、２１．８°及び２２．７°（±０．２°）の回折２シータの角度で、ピークを含むＸＲＰＤ回折パターンにより特徴を明らかにされる。
【０２３１】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適しているイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、イパタセルチブ２−ブタノンとしても知られているイパタセルチブメチルエチルケトンであり、それは、５．８°、７．６°、１２．０°、１３．８°、１４．７°、１６．３°、１７．１°、１８．８°、１９．１°及び２２．８°（±０．２°）の回折２シータの角度で、ＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンにより特徴を明らかにされる。
【０２３２】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、イパタセルチブ酢酸エチルである。
【０２３３】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、１０ｗｔ％未満の酢酸エチルを含むイパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物（イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ）である。
【０２３４】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、８ｗｔ％未満の酢酸エチルを含むイパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物（イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ）である。
【０２３５】
イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の製造で出発物質として適切なイパタセルチブの特に好ましい溶媒和物は、７ｗｔ％未満の酢酸エチルを含むイパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物（イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ）である。
【０２３６】
本発明の一実施態様は、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製の方法であって：
ａ）溶媒中にイパタセルチブの溶媒和物を溶解する工程、
ｂ）得られた供給溶液を噴霧乾燥器ユニットに供給する工程、
ｃ）乾燥チャンバー中で溶液を噴霧して、ミストを得る工程、
ｄ）作り出されたミストを乾燥ガスと混合して、それにより溶媒をエバポレートする工程、
ｅ）得られた非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を乾燥ガスから分離する工程、及び
ｆ）得られた非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を収集する工程
を含む、方法に関する。
【０２３７】
本発明の一実施態様は、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製の方法であって：
ｇ）溶媒中にイパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物（イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ）を溶解する工程、
ｈ）得られた供給溶液を噴霧乾燥器ユニットに供給する工程、
ｉ）乾燥チャンバー中で溶液を噴霧して、ミストを得る工程、
ｊ）作り出されたミストを乾燥ガスと混合して、それにより溶媒をエバポレートする工程、
ｋ）生じた非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を乾燥ガスから分離する工程、及び
ｌ）得られた非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を収集する工程
を含む、方法に関する。
【０２３８】
任意選択的に、エバポレートした溶媒を含む実質的に粉末不含の乾燥ガスは、以下の通りに再利用されてもよい：
ｍ）乾燥ガスをサイクロンからフィルターバッグハウジング内に向かわせ、ここで、非常に微細な粒子がバッグフィルターに保持される、工程、
ｎ）コンデンサー中で乾燥ガスを冷却して、溶媒凝結を生じさせる工程、
о）再乾燥された乾燥ガスを、再加熱及び乾燥チャンバー内へ再循環する工程。
【０２３９】
特に、本方法は、回転ホイール型噴霧器を有する噴霧乾燥器を使用したイパタセルチブ モノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物（イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ）からの非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の調製に関する。
【０２４０】
特に、本方法は、回転ホイール型噴霧器を有する噴霧乾燥器を使用したイパタセルチブ溶媒和物からの非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩（イパタセルチブ・ＨＣｌ）の調製に関する。
【０２４１】
特定の実施態様では、工程ａ）の溶解は、５℃−５０℃の温度で、さらに特定すると２０℃−２５℃の温度で行われる。
特定の実施態様では、工程ａ）の溶媒は、水を含み、特に水であり、最も特定すると精製水である。
【０２４２】
特定の実施態様では、工程ａ）で得られた供給溶液は、水溶液である。
【０２４３】
特定の実施態様では、工程ａ）で得られた供給溶液は、５−３５％（ｗ／ｗ）のイパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ又はさらに特定すると１０−３０％（ｗ／ｗ）のイパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ、及び最も特定すると１８−２２％（ｗ／ｗ）のイパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃを含む。
【０２４４】
特定の実施態様では、工程ｂ）での供給溶液は、７−２０ｋｇ／時間、特に１０−１２ｋｇ／時間の供給速度で供給される。
【０２４５】
特定の実施態様では、工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットは、回転ホイール型又は二流体ノズル噴霧器である。
【０２４６】
特定の実施態様では、工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットは、回転ホイール型単流体圧力渦（pressure-swirl single-fluid）噴霧ノズルである。
【０２４７】
特定の実施態様では、工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットは、回転ホイール型噴霧器である。
【０２４８】
特定の実施態様では、工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットは、１００００−３００００ＲＰＭ、又は１００００−２８０００ＲＰＭ、特に１５０００−２５０００ＲＰＭで、又は２００００ＲＰＭで、最も特定すると１８０００−２００００ＲＰＭで操作される回転ホイール型噴霧器である。
【０２４９】
特定の実施態様では、回転ホイール型噴霧器は、１００ｍｍの直径及び２４穴を有する。
【０２５０】
特定の実施態様では、工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットは、二流体ノズル噴霧器、さらに特定すると内部混合二流体ノズル噴霧器、最も特定すると並流で内部混合二流体ノズル噴霧器である。
【０２５１】
特定の実施態様では、工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットは、５−３０ｋｇ／時間の水エバポレーション容量を可能にする。
【０２５２】
特定の実施態様では、工程ｂ）での噴霧乾燥器ユニットは、ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ製のＧＥＡ  Ｎｉｒｏ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｍｉｎｏｒ（商標）Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＤＫ−２８６０  Ｓｏｅｂｏｒｇ）である。
【０２５３】
特定の実施態様では、二流体ノズル噴霧乾燥器は、噴霧ガスとして窒素を使用して、工程ｃ）で操作される。
【０２５４】
特定の実施態様では、二流体ノズル噴霧乾燥器は、０．５−３ｂａｒ、又は１．５−３ｂａｒ、特に、１．５−２．６ｂａｒ、又は２．２−２．６ｂａｒ、最も特定すると２．３−２．５ｂａｒの噴霧ガス圧力で工程ｃ）で操作される。
【０２５５】
特定の実施態様では、工程ｄ）での乾燥ガスは、窒素である。
【０２５６】
特定の実施態様では、工程ｄ）での乾燥ガスは、１００ｐｐｍ未満、特に６７ｐｐｍ未満の水含有量を有する乾燥窒素である。
【０２５７】
特定の実施態様では、工程ｄ）での乾燥ガスは、ガス流の形態にある。
【０２５８】
特定の実施態様では、工程ｄ）での名目の乾燥ガス流は、最も特定すると閉鎖サイクルモードで、１００−１０００ｋｇ／時間、特に３００−６００ｋｇ／時間、最も特定すると３５０−４５０ｋｇ／時間、又は４００−４５０ｋｇ／時間である。
【０２５９】
特定の実施態様では、工程ｄ）での乾燥ガスは、１５０℃−２００℃、特に１６０℃−１９０℃又は１６０℃−１８０℃、最も特定すると１７０−１８０℃の初期温度を有する。
【０２６０】
特定の実施態様では、工程ｄ）での乾燥ガスとの微細水性ミストの混合物は、７０−１５０℃、特に９０℃−１２０℃、最も特定すると１００℃−１１０℃の出口温度を有する。
【０２６１】
特定の実施態様では、工程ｂ）での乾燥ガスの初期温度と、工程ｄ）での水性ミストと乾燥ガスの混合物の出口温度との間の温度差は、５０℃−９０℃の間、特に６０℃−８０℃の間である。
【０２６２】
特定の実施態様では、工程ｅ）での分離は、サイクロンで行われる。
【０２６３】
特定の実施態様では、工程ｅ）での分離は、流れ速度３５０−４５０ｋｇ／時間で円錐状サイクロンで行われる。
【０２６４】
特定の実施態様では、工程ｅ）での分離は、５μｍ−１０μｍの切断点でサイクロンで行われる。
【０２６５】
特定の実施態様では、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を、工程ｅ）で乾燥ガスの流れを使用して乾燥チャンバーからサイクロン内に移動させる。
【０２６６】
特定の実施態様では、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩粉末を、工程ｆ）で重力によりドラムに収集する。
【０２６７】
特定の実施態様では、工程ｈ）で湿らせた乾燥ガスは、−１０℃−２０℃に、特に０℃−１０℃に、最も特定すると５℃−９℃に冷却される。
【０２６８】
特定の実施態様では、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製の方法が、以下の通りのプロセスパラメーター：
供給溶液：２０−２５％（ｗ／ｗ）イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ
７５−８０％（ｗ／ｗ）水
噴霧器：回転ホイール型噴霧器又は二流体ノズル
噴霧器速度：回転ホイール噴霧器の場合には、１００００−２８０００ＲＰＭ
噴霧ガス圧力：二流体ノズルの場合には、２．２−２．６ｂａｒ
乾燥ガス入口温度：１６０−１８０℃
乾燥ガス出口温度：９０−１２０℃
乾燥ガス（窒素）：特に閉鎖サイクルモードで４５０ｋｇ／時間
凝結温度（工程ｈ）：５−９℃
で行われる。
【０２６９】
特定の実施態様では、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製の方法は、以下の通りのプロセスパラメーター：
供給溶液組成物：２０％（ｗ／ｗ）イパタセルチブ・ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ
８０％（ｗ／ｗ）精製水
噴霧モード：回転ホイール型噴霧器又は二流体ノズル
噴霧器速度：回転ホイール噴霧器の場合には、１９０００ＲＰＭ
噴霧圧力：二流体ノズルの場合には、２．４ｂａｒ
乾燥ガス入口温度：１７５℃
乾燥ガス出口温度：１０５℃
乾燥ガス（窒素）：４００ｋｇ／時間、閉鎖サイクルモード
凝結温度：５−９℃
で行われる。
【０２７０】
これらの最適化条件は、９０−９４％の現状のまま（ａｓ／ｉｓ）の、及び９６−１００％の「修正済み」の優れた収率を可能にする。
【０２７１】
使用
本発明の特定の実施態様は、過剰増殖性障害の治療で使用するための、特にがんの治療のための上に定義される通りの薬学的組成物に関する。
【０２７２】
本発明の特定の実施態様は、過剰増殖性障害の治療のための、特にがんの治療のための方法であって、上に定義される通りの薬学的組成物を、対象に投与することを含む方法に関する。
【０２７３】
本発明の特定の実施態様は、過剰増殖性障害の治療のための、特にがんの治療のための上に定義される通りの薬学的組成物の使用に関する。
【実施例】
【０２７４】
以下の実施例１−１４は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単に、その代表であると考えられるべきである。
【０２７５】
実施例１
イパタセルチブ・ＨＣｌの薬学的組成物
以下の１５個の薬学的組成物を、図１の流れ図、続いて下に詳述される手段、及び以下の表１−７の成分濃度に記載される通り、本発明により調製した。
【０２７６】
一般的手段：
１）製粉機（１．５ｍｍの篩いサイズ）を通過させることによって、充填剤、（存在する場合）吸湿剤及び（粒内崩壊剤が存在する場合）を篩い分けする工程。
２）ＡＰＩと一緒に充填剤及び（存在する場合）吸湿剤を混合することによって予備ブレンドを調製し、続いて流動床造粒装置（乾燥段階モードでの頂部噴霧造粒装置、Ｄｉｏｓｎａ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｄｒｙｅｒ  ＣＣＳＰ１５０、Ｄｉｏｓｎａ  Ｄｉｅｒｋｓ＆Ｓｏｈｎｅ  ＧｍｂＨ、Ｏｓｎａｂｒｕｃｋ／ＤＥ）内へのこの予備ブレンドを導入する工程。
３）２５℃で水中に結合剤を溶解させ、続いて透明溶液が得られるまで撹拌することによって顆粒溶液を調製する工程。
４）流動床造粒装置中で流動化した予備ブレンド上に顆粒溶液を噴霧して、湿潤顆粒を得る工程（噴霧圧力３ｂａｒ、１００−１２５ｇ／分の顆粒溶液の噴霧速度、直径１．２ｍｍの噴霧ノズル）。
５）６５℃での空気を用いて、０−４５（主に１５−３０）分の間３６０−５６０ｍ３／時間の気流で、流動床造粒装置中で得られた湿潤顆粒を乾燥する工程。
６）製粉機（１．５ｍｍの篩いサイズ）を通過させることによって、得られた顆粒を篩い分けする工程。
７）製粉機（１．５ｍｍの篩いサイズ）を通過させることによって、粒外崩壊剤及び（存在する場合）流動促進剤を篩い分けする工程。
８）ブレンダー中で乾燥粒子と一緒に粒外崩壊剤及び（存在する場合）流動促進剤を混合することによって第１のブレンドを調製する工程。
９）製粉機（１．５ｍｍの篩いサイズ）を通過させることによって、潤滑剤を篩い分けする工程。
１０）ブレンダー中で第１のブレンドと一緒に潤滑剤を混合することによって第２のブレンドを調製する工程。
１１）錠剤プレス及びパンチを使用して、第２のブレンドを錠剤へと圧縮する工程（ＡＰＩ含有量１００ｍｇ：主要圧縮力１０ｋＮ、ＡＰＩ含有量２００ｍｇ：主要圧縮力１４ｋＮ）。
１２）適用できる場合、パンコーター中で錠剤をコーティングする工程であって、ここでＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ２４０１７２  ＰＶＡベースのフィルムコート（ピンク）を含む水性コーティング懸濁物が、直径１．２ｍｍ、２−２．５ｂａｒの噴霧圧力での噴霧ノズルを使用して錠剤上に噴霧される、工程。
１３）適用できる場合、６０℃の入口温度で、及び４５０ｍ３／時間の入口流れで空気を使用して、フィルムコーティング錠（ｆｃｔ）を乾燥する工程。
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【０２７７】
実施例２
イパタセルチブ・ＨＣｌを含む薬学的組成物での充填剤の影響
錠剤硬度は、様々な圧縮力（８−２４ｋＮ、各２ｋＮ）で錠剤を圧縮することにより測定された。各圧縮力で、１０個の錠剤を、錠剤硬度試験機（Ｓｏｔａｘ  ＡＧ、Ａｅｓｃｈ／ＣＨ）で試験し、得られた破壊力を記録し、平均化した。図２での各ポイントは、個別の圧縮力で、ｎ＝１０錠の平均硬度を表す。
【０２７８】
図２は、本発明の５つの錠剤コアの圧縮力／硬度曲線を提供する。
・ＧＰＶ０００６／０３は、充填剤として３６．２７ｗｔ％の微結晶性セルロース、１２．００ｗｔ％のアルファ化デンプン及び６．００ｗｔ％のラクトース（重量比６：２：１）を含む組成物１に対応する。
・ＧＰＶ０００４／０９は、充填剤として３８．５０ｗｔ％の微結晶性セルロース及び１８．００ｗｔ％のマンニトール（重量比約２：１）を含む組成物３に対応する。
・ＧＰＶ０００４／１０は、充填剤として３８．５０ｗｔ％の微結晶性セルロース及び１８．００ｗｔ％のコーンスターチ（重量比約２：１）を含む組成物４に対応する。
・ＧＰＶ０００４／０７は、単一充填剤として５６．５０ｗｔ％の微結晶性セルロースを含む組成物５に対応する。
・ＧＭＰ０１４７／０３は、充填剤として４３．６５ｗｔ％の微結晶性セルロース及び１２．００ｗｔ％のアルファ化デンプン（重量比約７８：２２）を含む組成物７に対応する。
【０２７９】
理想的には、２００Ｎ−３５０Ｎの間の錠剤硬度が、１２−２０ｋＮの圧縮力（粒度及びパンチ型によって）で達成される。したがって、大幅でない圧縮力／硬度プロファイルが好ましい。本発明の組成物１、３、４及び７は、この要件を理想的に満足させることが分かった。充填剤として微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）は、イパタセルチブ・ＨＣｌの脆い特性を好ましく補償する。充填剤単独として微結晶性セルロース（組成物５でのような）は、圧縮力／硬度プロファイルが非常に大幅である場合、適切な圧縮挙動を生じない。
【０２８０】
充填剤として、組成物７のような、イパタセルチブ・ＨＣｌと一緒に微結晶性セルロース及びアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｘｘ１５００）の組合せが、充填剤単独として微結晶性セルロースを含む組成物に比較した場合、アルファ化デンプンの水吸収特性のため、及びまた改善された圧縮性能のために、改善された流動床造粒プロセス性能を有する組成物を提供することがさらに見出された。
【０２８１】
充填剤としてマンニトール（組成物３でのような）は、充填剤としてマンニトールで得られる錠剤が、錠剤プレスから非常に高い押出力を必要とすることが分かったので、適合性が低く、潜在的な錠剤堅牢性問題（例えば、錠剤圧縮の間の粘着）を示すことがさらに分かった。
【０２８２】
充填剤としてコーンスターチ（組成物４でのような）は、コーンスターチが錠剤圧縮割れの危険を増大する内在性の弾性機械的特性を有するので、有益性が少ないことがさらに見出された。
【０２８３】
充填剤としてラクトースと共に得られた錠剤が溶解時間の増加を示すことが分かったので、充填剤としてのラクトース（組成物１２のような）は、有益さが低いことが分かった。
さらにラクトースは、錠剤圧縮割れについての危険を増大する内在性の脆い機械的特性を有する。充填剤として微結晶性セルロース及びラクトースの組合せは、表５の底部に提供されるデータにより証明される通り、錠剤圧縮割れの危険を増大することが分かった。
【０２８４】
錠剤圧縮割れについて検査するために、錠剤を、標準の錠剤硬度試験機で試験した。各圧縮力について、１０個の錠剤を、試験し、錠剤の破壊方向（tablet breaking direction）を、目視で観察した。圧縮割れ傾向のない錠剤は、垂直の破壊方向を示す。水平の破壊方向（圧縮割れを示す）を示す錠剤の数が、記録された。
【０２８５】
充填剤としての微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンの組合せは、良好な造粒プロセス堅牢性を示し、より低い硬度で適切な低い錠剤摩耗を有する許容できる圧縮力／硬度プロファイルを生じ、より高い硬度で、許容できる崩壊時間も生じた。
【０２８６】
実施例３
イパタセルチブ・ＨＣｌを含む薬学的組成物での吸湿剤の影響
組成物１１及び１２を、吸湿剤の影響を評価するために調製した。吸湿剤として粒内コロイド状シリカを有するか又は有しない顆粒を得ることができた。しかし、吸湿剤としてコロイド状シリカなしの造粒プロセスは、堅牢性が低いことが観察された、すなわち、顆粒は、より高い噴霧速度により敏感であるように見えた。表６から分かり得る通り、粒内コロイド状シリカ（例えば、化合物１２：ｄ’＝２８５μｍ、１６．９％微粒子）なしの顆粒は、５ｗｔ％のコロイド状シリカ（例えば、化合物１１：ｄ’＝１９７μｍ、２５．５％微粒子）を含む顆粒と比較して、有意に増大したＰＳＤｄ’（＋４５％）及び減少した微粒子含有量（−５１％）を示す。粒内コロイド状シリカの除去が、より低い錠剤硬度及びより高い錠剤摩耗を生じることがさらに分かった。コロイド状シリカなしの顆粒が、錠剤のより低い硬度にもかかわらず、１５％高い崩壊時間（化合物１２：１４分４３秒、化合物１１：１２分４２秒）を示すことがさらに分かった。コロイド状シリカが、嵩密度で最低限の効果しか有しないことがさらに観察された（化合物１２：０．２１ｇｃｍ−３、化合物１１：０．２５ｇｃｍ−３）。
【０２８７】
図３は、組成物１１から得られた走査型電子顕微鏡写真を提供する。丸い粒子（非晶質ＡＰＩ）は、コロイド状シリカ（丸い粒子の上の小さなドット）で層状であることが明白である。
【０２８８】
図４は、組成物１２から得られた走査型電子顕微鏡写真を提供する。丸みのあるＡＰＩ粒子は、他の添加剤のマトリックスと融合される。ＡＰＩの高い水溶解度のため、ＡＰＩは、造粒の間に溶解し、他の添加剤と一緒に沈殿すると仮定される。
【０２８９】
粒内吸湿剤としてコロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００  Ｐｈａｒｍａ）は、
堅牢な流動床造粒プロセス性能を支持する。
【０２９０】
実施例４
イパタセルチブ・ＨＣｌを含む薬学的組成物での結合剤の影響
３つの錠剤（組成物１１、１３及び５）の粒度、嵩密度及び崩壊時間が、表８に提示される通り調査された。図５は、これらの３つの組成物の薬物溶解プロファイルを提供する。
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【０２９１】
組成物１１及び１３では、組成物５（ＰＶＰ  Ｋ９０）に比較した場合、より小さな結合能力を有する別の結合剤グレードが、使用された（ＰＶＰ  Ｋ３０）。類似のプロセスの堅牢性が、３つ全ての組成物で観察されたが、粒度分布は、結合剤としてＰＶＰ  Ｋ３０を含む組成物についてより小さなサイズ及びより高用量の微粒子に移行される。
【０２９２】
２．５％ＰＶＰＫ９０は、２．５％及び５％ＰＶＰ  Ｋ３０と比較した場合、より大きな顆粒粒度を生じた。さらに、顆粒中の微細画分（微粒子）の量は、ＰＶＰ  Ｋ３０と比較した場合、ＰＶＰ  Ｋ９０を使用することにより実質的に低減され得るであろう。それは、錠剤圧縮割れの危険を低減するのに有益であると考えられる。
【０２９３】
錠剤崩壊時間及び薬物溶解での結合剤グレードの影響は、有為でなかった。打錠（およそ１６ｋＮ）に使用される類似の圧縮力で、データは、ＰＶＰ  Ｋ９０（組成物５）が図５で見ることができるように、ＰＶＰ  Ｋ３０（組成物１１及び１３）より、その錠剤から類似の溶解性能を導くことを示す。
【０２９４】
結論として、ＰＶＰ  Ｋ９０は、匹敵する硬度で同じ有益な溶解性能を維持しながら、より大きな顆粒及び微粒子含有量の低減を導く。結合剤としてポリビニルピロリドンＫ９０（ＫｏｌｌｉｄｏｎＫ９０）は、堅牢な下流プロセス性能についての適切な顆粒粒度分布の形成を促進する。
【０２９５】
実施例５
イパタセルチブ・ＨＣｌを含む薬学的組成物での潤滑剤の影響
潤滑剤は、堅牢な錠剤圧縮プロセスを支持する錠剤圧縮工具を潤滑にする目的を有する。２つの追加の錠剤は、錠剤圧縮性能の堅牢性での潤滑剤の影響を調査するために、実施例１の方法により調製された。
・実施例１とは対照的に、組成物１４の粒内マトリックスを、２．０ｍｍの篩いを通して一般的手順の工程６で篩いにかけて、粗い顆粒を得た。
・実施例１とは対照的に、組成物１５の粒外マトリックスを、２．０ｍｍの篩いを通して、及び０．８ｍｍの篩いを通して一般的手順の工程６で篩い分けして、微粒子の顆粒を得た。
【０２９６】
このような得られた顆粒の粒度分布は、表９で提供される通り、粒外マトリックスと混合する前に続いて調査された。
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【０２９７】
組成物１４は、粗いため、表面積がより小さい顆粒を、標的より上のステアリン酸マグネシウム濃度と合わせたので、過剰に潤滑化された最終ブレンドの極端な例と考えることができる。
【０２９８】
組成物１５は、微粒子であるため、表面積がより大きい顆粒を、標的より下のステアリン酸マグネシウム濃度と合わせたので、潤滑化が不十分な最終ブレンドの極端な例と考えることができる。
【０２９９】
組成物１４及び１５の錠剤圧縮性能、すなわち、付着及び圧縮割れ挙動が、続いて評価された。全ての圧縮ランを通じて、押出力は、１００ｍｇ（１００−１３０Ｎ）及び２００ｍｇ（〜２００Ｎ）錠剤サイズの両方の正常な範囲にあることが分かったが、増大は観察なれなかった。興味深いことには、両極端は、堅牢な錠剤圧縮性能を明らかにし、付着及び圧縮割れの危険が低いことを示す。堅牢な錠剤圧縮及びマイクロクラック（μＣＴ画像化により確認される通り）の不在は、１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムが、１００ｍｇ及び２００ｍｇの錠剤の用量強度の両方の粒外マトリックスでの最適な潤滑剤濃度に対応することを確認する。
【０３００】
実施例６
二流体ノズル噴霧乾燥器を使用して調製される非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩
国際公開第２０１３／１７３８１１Ａ１号には、３３−３５ページ（実施例１２Ａ−１２Ｃ）に、非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩を製造するための多くの噴霧乾燥プロセスが記載されている。非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩は、二流体ノズル噴霧乾燥器を使用したイパタセルチブモノ塩酸塩の異なる遊離体形態の噴霧乾燥溶液により調製された。条件及び結果は、表１０で下に示される。
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【０３０１】
表１０により得られる通りの物質は、追加の分析方法でさらに調査された。国際公開第２０１３／１７３８１１Ａ１号で実施例１２Ａ−Ｃで記載される通りの物質について得られた結果は、表１１及び表１２で下に記載される。
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【０３０２】
以下の結論が、実施例６Ａ、６Ａ’、６Ｂ、６Ｂ’、６Ｃ及び６Ｃ’による物質の分析調査から得られ、それは、国際公開第２０１３／１７３８１１Ａ１号で３３−３５ページで記載される通りに得られた。
・実施例６Ｃ’の粉末の嵩密度は、０．２６２ｇｃｍ−３である；タップ密度が、０．４２３ｇｃｍ−３であり、３８％のカー指数に至り、非常に不十分な流れの物質を示す。
・せん断セル試験（ｆｆｃ全ての予備せん断応力にわたりおよそ１．１、表１２を参照）は、粉末が、非常に不十分な流動性を有することを示す。せん断試験は、粒子の丸型形態学にも関わらず、不十分な流れが、粒子の小さな粒度及び大きな粘着（高い粘着性）のため一次的であることを示す。
・実施例６Ｃの粉末の粒度分析は、８．１μｍ未満のｄ９０による二峰性粒度分布を明らかにした（図６参照）。
・光学顕微鏡及び走査電子顕微鏡（図７を参照）により、実施例６Ｃの粉末の得られた物質は、２つのサイズ範囲の丸みを帯びた粒子からなる。それは、サブミクロンサイズのナノ粒子及び直径１−１０μｍの粒子である。
【０３０３】
実施例７
回転ホイール型噴霧乾燥器を使用した、イパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物の非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩への変換についての一般的手順
無水イパタセルチブモノ塩酸塩酢酸エチル溶媒和物（典型的には、２−８ｗｔ％のＥｔＯＡｃを含む）を、精製水中に１５−３０℃で溶解させた。１０−３０重量％の固体を含有する得られた溶液は、その後、噴霧乾燥器ユニット（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｏｅｂｏｒｇ、ＤＫから得られたＮｉｒｏ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｍｉｎｏｒ（商標）噴霧乾燥器）に供給され、適切な回転ホイール型噴霧条件又は代わりに、適切な二流体ノズル噴霧条件を使用して、乾燥チャンバーで噴霧された。噴霧器により作り出された微細なミストを、乾燥ガスとして熱い窒素流と混合して、液滴からの水の蒸発を開始させた。溶液の供給速度を、所望のガス出口温度に達するように調節した。乾燥ガスは、乾燥チャンバーを通してサイクロンの外に細粉を運んだ。サイクロンは、乾燥ガスから粉末を分離し、その粉末は、重力によりドラムに収集された。実質的に粉末不含のガスが、非常に微細な粒子が、バッグフィルターに保持されたフィルターバッグハウジング内に流された。粉末不含のガスが、水凝結が起こったコンデンサーに冷却され、水の凝結が起こり、再加熱後乾燥ガスは、乾燥チャンバーに再循環された（図８の流れ図）。
【０３０４】
実施例８
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製
非晶質イパタセルチブ・ＨＣｌの５つのバッチ（１３０７１０４５０、１３０７１０４５１、１３０７１０４５２、１３０８１０４５３、１３０８１０４５４）を、バッチ１３０８１０４５４が、回転ホイール型噴霧乾燥器の代わりに、二流体ノズル噴霧乾燥器を用いて調製された以外は、実施例７の一般的手順により調製した。用いられる反応体の量、プロセスパラメーター及び分析結果は、表１３に表される。５つ全てのバッチを、１−２時間以内に得た。回転ホイール噴霧モードを使用した４つのバッチ（バッチ番号１３０７１０４５０、１３０７１０４５１、１３０７１０４５２及び１３０８１０４５４）は、引き続く薬物製品製造で改善した加工性を示した。
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【０３０５】
実施例９
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の５つの追加のバッチ（１４０１１０４０１、１４０１１０４０２、１４０１１０４０３、１４０１１０４０４、１４０１１０４０５）が、実施例７の一般的手順により調製された。用いられる反応体の量、プロセスパラメーター及び分析結果は、表１４に表される。
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【０３０６】
実施例１０
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の５つの追加のバッチ（１４０１１０４０６、１４０１１０４０７、１４０１１０４０８、１４０１１０４０９、１４０１１０４１０）は、実施例７の一般的手順により調製された。用いられる反応体の量、プロセスパラメーター及び分析結果は、表１５に表される。
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【０３０７】
実施例１１
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の１つの追加のバッチ（１４０１１０４１１）は、実施例７の一般的手順により調製された。用いられる反応体の量、プロセスパラメーター及び分析結果は、表１６に表される。
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【０３０８】
実施例１２
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の３つの追加のバッチ（１４０２１０４１２、１４０２１０４１３、１４０２１０４１４）は、実施例７の一般的手順により調製された。用いられる反応体の量、プロセスパラメーター及び分析結果は、表１７に表される。
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【０３０９】
実施例１３
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の調製
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の２０個の追加のバッチ（１４０９１０４１５−１４１２１０４２６及びＢＳ１５０６ＳＡ０１−ＢＳ１５０６ＳＡ０８）は、実施例７の一般的手順により調製された。用いられる反応体の量、プロセスパラメーター及び分析結果は、表１８、１９及び２０に表される。
【０３１０】
例えば表２０に用いられる通りのプロセス条件は、９０−９４％の「現状のまま」の、及び９６−１００％の「修正済み」の優れた収率を可能にした。
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【０３１１】
実施例１４
非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の特徴付け
実施例１３の表１８及び表２０で得られる通り、回転ホイール型噴霧乾燥器を使用して調製された種々の非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩バッチは、二流体ノズル噴霧乾燥器を使用して調製された非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩の実施例６での特徴付け（表１２）と類似のせん断セル試験によりさらに特徴を明らかにした。
【０３１２】
Ｊｅｎｉｋｅ（Dietmar Schulze, Pulver und Schuttguter, 2009 Springer Verlag Berlin/DE）により使用される分類に類似して、以下の通りに流れ関数定数（flow function constant）（ｆｆｃ）に基づいてフロー挙動を定義できる。
ｆｆｃ＜１  流動性なし
１＜ｆｆｃ＜２  非常に粘着性
２＜ｆｆｃ＜４  粘着性
４＜ｆｆｃ＜１０  容易に流動する
１０＜ｆｆｃ  自由に流動する
【０３１３】
流れ関数定数ｆｆｃが大きいほど、すなわち、圧密応力（σ１）に対する未確認の降伏力（σｃ）の比が小さいほど、バルク固体の流れがよくなる。
【０３１４】
表２１のデータからすぐに明らかな通り、回転ホイール型噴霧乾燥器を使用して調製された非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩は、実施例６Ｃ’の二流体ノズル噴霧乾燥器を使用して調製された非晶質イパタセルチブモノ塩酸塩（表１２、ｆｆｃ１．０８）と比較して、実質的に改善されたフロー挙動（ｆｆｃ４．０まで）を示す。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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