(57)【要約】  眼内注射用の医薬組成物が記載され、前記組成物は、治療上有効量の凍結乾燥保存剤フリーエピネフリンもしくはアドレナリン及び金属キレート化剤を含む。前記組成物を製造する方法及び眼内注射用にそれらを使用する方法もまた記載される。
2019524896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物を調整するための方法であって、
（ａ）以下
（ａ１）治療上有効量の、エピネフリン、フェニレフリン、EPIシュガーカイン及びトロピカミドからなる群より選択される少なくとも一つの化合物；
（ａ２）少なくとも一つの金属キレート化剤；
（ａ３）場合により、少なくとも一つの麻酔剤；
（ａ４）場合により、少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症剤；及び
（ａ５）一定量の滅菌水
からなる水性組成物を調製する工程であって、ここで該組成物は、場合により亜硫酸塩を含まず、かつ保存剤を含まない工程、ならびに
（ｂ）水性組成物を凍結乾燥し、それにより凍結乾燥した医薬組成物を得る工程
を含む方法。
【請求項２】
水性組成物の凍結乾燥を単一容器中または二分容器中で実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水性組成物の凍結乾燥を二分容器中で実行する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
使用前に、凍結乾燥した組成物に一定量の滅菌水を添加し、それにより再構成された医薬組成物を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
単一容器中または二分容器中で実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
水晶体超音波乳化吸引手順で使用可能なバイアル及び注入ボトルからなる群より選択される単一容器中で実行する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
パーティションにより分離された第一のセクションと第二のセクションを含む二分容器中で実行する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）第一のセクションを、一定量の凍結乾燥組成物で満たす工程；
（ｂ）第二のセクションを、一定量の滅菌水で満たす工程、及び
（ｃ）パーティションを除去して第一及び第二のセクションの含有物を混合させ、それにより患者に投与する医薬組成物を得る工程
をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第一のセクションが一定量の凍結乾燥組成物で満たされ、第二のセクションが一定量の滅菌水で満たされる、請求項７に規定される二分容器を含むキット。
【請求項１０】
使用前に、凍結乾燥組成物を、水性組成物と、及び場合により、さらなる一定量の滅菌水と組み合わせて、それにより液体形状の医薬組成物を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
エピネフリンが塩酸エピネフリンの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
金属キレート化剤が、エチレンジアミンテトラ酢酸またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
エチレンジアミンテトラ酢酸の薬学的に許容可能な塩がエデト酸二ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
麻酔剤が、リドカイン、プロパラケイン、プロカイン、テトラカイン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
非ステロイド系抗炎症剤が、ケトロラク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
水性組成物が、微量の亜硫酸または保存剤をさらに含み、亜硫酸または保存剤が約1μM未満の濃度で存在する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2016年8月25日に出願された米国特許出願番号第62/379,575号の優先権を享受し、その全体が参照されて本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本願発明は、眼科の分野に全体的に関連し、より特異的には、エピネフリンを含む注射可能な眼科組成物、及びそのような組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
エピネフリン（EPIもしくはepi）は、眼科治療、処理手順及び外科手術、例えば白内障手術もしくは緑内障手術に頻繁に使用される薬物である。エピネフリンは、単独で、あるいは、組成物、例えば術中緊張低下虹彩症候群（intraoperative floppy iris syndrome (IFIS)）及び瞳孔拡張のための前房内エピシュガーカイン（epi-Shugarcaine）における活性成分として、そのような目的のために使用されることが知られている。エピネフリンは、限定的な保存可能期間と限定的な安定性を有する、腐敗しやすい製品である。エピネフリンは、非常に容易に酸化されて、アドレノクロム（化学的には、カテコールアミンキノン）を形成する。この酸化は、エピネフリンの不活性化を引き起こし、同時にその価値ある医薬特性を失わせる。従って、最も商業的に有用なエピネフリンは、保存可能期間と安定性を持続させるために、保存剤及び安定化剤、典型的には亜硫酸水素塩を含有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願番号第62/379,575号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、毒性前部セグメント症候群(TASS)という前部セグメントの急性炎症のリスクに患者をさらし、眼に毒性を生じうるために、保存剤とエピネフリンを使用することは望ましくない。ほとんどのTASSケースは局所的なステロイドで治癒するが、重篤なケースは、角膜移植及び虹彩萎縮に至る可能性がある。従って、より安全であるが同等に効果的な、別の非毒性なエピネフリンベース組成物及びそれを利用する手順を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、保存剤フリーかつ亜硫酸フリーであるエピネフリンの組成物または保存剤及び亜硫酸塩を本質的に含まないエピネフリンの組成物を使用する眼内注射を含む別の手段を提供する。そのような別の手段は、毒性の問題を除去し、現在のレジメンと同等の、あるいはより良い、患者の結果を達成することができる。この患者への適用は、そのようなポジティブな患者の結果を達成することができる眼内注射に適したエピネフリンベースの医薬組成物、及び該組成物を製造及び投与する方法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】医薬組成物を調製するための方法を、本発明の一実施態様に基づいて実行することができる、ある種の二分容器を図式化して示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の一実施態様によれば、眼内注射のための医薬組成物が提供され、該組成物は治療上有効量の凍結乾燥エピネフリンおよび/またはフェニレフリンを含み、該医薬組成物は、亜硫酸塩を含まずかつ保存剤を含まず、あるいは亜硫酸塩を本質的に含まずかつ保存剤を本質的に含まず、あるいは亜硫酸塩を含まずかつ保存剤を本質的に含まず、あるいは亜硫酸塩を本質的に含まずかつ保存剤を含まない。
【０００９】
本発明の別の実施態様によると、眼内注射のための医薬組成物が提供され、該組成物は、治療上有効量の凍結乾燥エピネフリンおよび/またはフェニレフリン、ならびに少なくとも一種の、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸またはアセチルシステインのような金属キレート化剤、および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【００１０】
本発明のさらに別の実施態様によると、眼内注射用の医薬組成物を調製する方法が提供され、該方法は、亜硫酸塩を含まずもしくは本質的に含まず、かつ保存剤を含まないもしくは本質的に含まない、治療上有効量のエピネフリンおよび/またはフェニレフリンを含む水性組成物を凍結乾燥する工程、ならびにその使用の直前に該組成物を再構成して、眼内注射用の医薬組成物を得る工程を含む。
【００１１】
本発明のさらに別の実施態様によると、本明細書に記載の凍結乾燥エピネフリンおよび/またはフェニレフリン含有組成物は、場合によりさらに、治療上有効量の、一つまたは複数の、麻酔剤（例えばリドカイン）のような他の化合物および/またはケトロラックのような非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を含んでよい。
【００１２】
Ａ．用語、定義及び省略
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機及び無機化学に関連して使用される述語、ならびに分析化学、合成有機及び無機化学の実験手順及び技術は、当業者に既知のものである。標準的な化学記号が、そのような記号により表示される正式名称と交換可能に使用される。従って、例えば、用語「水素」及び「H」は同一の意味を有すると理解される。化学合成、化学分析、組成物配合およびそれらの試験に、標準技術が用いられてよい。前述の技術及び手順を、当業者に公知の慣用的な方法に従って全般的に実行することができる。
【００１３】
前記一般記載と以下の詳細な記載の両方は、例示的であり、説明のためのみであり、本願発明を制限するものではないことが理解されるべきである。本明細書において、単数形の使用は、特に別途記載されていない限り複数形も含む。本明細書に使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみであり、記載される主題を限定するものと理解されるべきではない。
【００１４】
本明細書において「または」は、別途述べられない限り「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」ならびに「含む」及び「含まれる」のような他の形態は、限定的なものではない。
【００１５】
本明細書において「約」は、「約」として言及される数が、記載された数のプラスもしくはマイナス1-10%の該記載された数を含む。例えば、「約」100度は、95-105度、または文脈に応じてわずか99-101度を意味する可能性がある。本明細書に現れる場合は、「1から20」のような数字の範囲は、所与の範囲の各整数、すなわち1のみ、2のみ、3のみ等、20まで及び20のみを含む各整数を指す。
【００１６】
用語「医薬組成物」は、疾患もしくは病理の医学的診断、治癒、治療または防止において使用することが意図される、化学的もしくは生物学的化合物もしくは物質、または2種以上のそのような化合物もしくは物質の混合物もしくは組み合わせとして定義される。
【００１７】
用語「眼内注射」は、患者の眼球に挿入することにより投与される注射物を指す。
【００１８】
本発明のための用語「保存剤」は、医薬組成物を、劣化、腐敗もしくは分解から防止する、またはそのような劣化、腐敗もしくは分解の程度および/または速度を実質的に低下させるまたは減速させるために該医薬組成物に添加される化学物質を指す。
【００１９】
従って、「保存剤フリー」は、保存剤を含まない、またはせいぜい微量の保存剤しか含まない医薬組成物を意味する。そして、医薬組成物は、実質的に保存剤を含まない、あるいはせいぜい微量の保存剤しか含まない可能性がある。本発明の目的のために、以下に定義される、EDTAのような金属キレート化剤は保存剤とはみなされないことは明確に理解される。従って、EDTAのような金属キレート化剤を含む組成物は、他の保存剤を含まなければ、保存剤フリーであると考えられる。
【００２０】
微量の保存剤は、医薬組成物中に、相対的に低い濃度もしくは量の保存剤を含みうる。ある実施態様において、相対的に低い濃度の保存剤は、約1μM以下の濃度、または医薬組成物の約1重量%以下、または医薬組成物の単位用量あたり1μｇ以下を含む。
【００２１】
別の実施態様において、相対的に低い濃度の保存剤は、約100ｎM以下、約10ｎM以下、約1ｎM以下、約100ｐM以下、約10ｐM以下もしくは約1ｐM以下の濃度；または各医薬組成物の約0.1重量%以下、約0.01重量%以下、約0.001重量%以下もしくは約0.0001重量%以下を含む。
【００２２】
別の実施態様において、医薬組成物における相対的に低い濃度の保存剤は、各医薬組成物の単位用量あたり約100ng以下、約10ng以下、約1ng以下、約100pg以下、約10pg以下もしくは約1pg以下で保存剤が提供される医薬組成物を含む。
【００２３】
本発明の目的のために用語「抗酸化剤」は、エピネフリンのような、組成物の活性成分中に存在する分子の酸化を防止もしくは阻害するために医薬組成物に添加される化学物質を指す。本発明の目的のために、抗酸化剤は保存剤とは考えられないことが明確に理解される。従って、場合により以下に記載される抗酸化剤を含む組成物は、他の保存剤を含まなければ保存剤フリーであると考えられる。
【００２４】
用語「亜硫酸」は、亜硫酸H2SO3の正塩のような亜硫酸イオンSO32-を含む化合物を指す。本発明の目的のために、用語「亜硫酸」はまた、亜硫酸水素、すなわち亜硫酸の酸性塩のような重硫酸イオンHSO3-を含む化合物も示す。
【００２５】
従って、「亜硫酸フリー」は、亜硫酸を含まない、または相対的に低濃度もしくは低量の亜硫酸を含む医薬組成を意味する。そして、医薬組成物は、実質的に亜硫酸フリーである、または微量の亜硫酸のみを含む可能性がある。本発明の目的のために、以下に記載するEDTAのような金属キレート化剤は亜硫酸とは考えられないことが明確に理解される。従って、EDTAのような金属キレート化剤を含む組成物は、他の亜硫酸を含まなければ、亜硫酸フリーと考えられる。
【００２６】
微量の亜硫酸は、医薬組成物中に、相対的に低い濃度もしくは量の亜硫酸を含みうる。相対的に低い濃度の亜硫酸は、約1μM以下の濃度、または医薬組成物の約1重量%以下、または医薬組成物の単位用量あたり1μｇ以下を含む。
【００２７】
別の実施態様において、相対的に低い濃度の亜硫酸は、約100ｎM以下、約10ｎM以下、約1ｎM以下、約100ｐM以下、約10ｐM以下もしくは約1ｐM以下の濃度；または各医薬組成物の約0.1重量%以下、約0.01重量%以下、約0.001重量%以下もしくは約0.0001重量%以下を含む。
【００２８】
別の実施態様において、医薬組成物における相対的に低い濃度の亜硫酸は、各医薬組成物の単位用量あたり約100ng以下、約10ng以下、約1ng以下、約100pg以下、約10pg以下もしくは約1pg以下で亜硫酸が提供される医薬組成物を含む。
【００２９】
用語「凍結乾燥する」及び「凍結乾燥された」は、凍結乾燥（物質を凍結し、その後圧力を低下させて物質中の凍結水を昇華させる工程を含む、脱水プロセス）のプロセス、及びこのプロセスの生成物を指す。
【００３０】
用語「部分的に凍結乾燥された」は、生成物の凍結乾燥された部分と、同生成物の凍結乾燥されていない部分の両方を含む組成物を指す。
【００３１】
用語「エピネフリン」は、「アドレナリン」と同義であり（この2つの用語は交換可能に使用されてよい）、以下の化学構造（R-立体異性体が示される）を有する化合物である、4-(1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル)ベンゼン-1,2-ジオールのいずれかの立体異性体を指す。
【化１】
2019524896.tif 000003
【００３２】
用語「フェニレフリン」は、以下の化学構造（R-立体異性体が示される）を有する化合物である、3-[1-ヒドロキシ-(メチルアミノ)エチル]フェノールのいずれかの立体異性体を指す。
【化２】
2019524896.tif 000004
【００３３】
用語「前房内エピシュガーカイン（epi-Shugarcaine）」は、約25%（容量）のエピネフリンの1:1,000亜硫酸水素フリーの水性溶液、約19%（容量）の保存剤フリーのリドカイン、及びバランスBSS Plus（登録商標）（Fort Worth, TexasのAlcon Laboratoriesから購入可能な平衡塩溶液）からなる組成物を指す。
【００３４】
用語「麻酔剤」は、感覚の喪失を引き起こし、従って痛みに対する無感覚もしくは低感覚を誘導する物質を指す。
【００３５】
用語「リドカイン」は、以下の化学構造を有する化合物である、2-ジエチルアミノ-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミドを指す。
【化３】
2019524896.tif 000005
【００３６】
略語「EDTA」は、({2[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル}(カルボキシメチル)アミノ)酢酸（エデト酸またはエチレンジアミンテトラ酢酸のような複数の別名でも知られる化合物）及びその種々のプロトン化形態を指し、EDTAは以下の化学構造を有する。
【化４】
2019524896.tif 000006
【００３７】
用語「キレート化剤」または「金属キレート化剤」は、金属と調和してキレートを形成する化合物を指し、2か所以上の部位で中心金属分子に結合した有機リガンドを含有する化合物である。
【００３８】
用語「非ステロイド系抗炎症薬」または「NSAID」は、いずれのステロイド部分も有さないが、鎮痛剤、解熱剤および/または抗炎症剤効果を提供することができる化合物のクラスを指す。
【００３９】
用語「ケトロラク」は、1:1の比率で、化学構造NH2-C-(CH3OH)3を有する2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール及び以下の化学構造を有する化合物である5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸を含む化学組成物を指す。
【化５】
2019524896.tif 000007
【００４０】
用語「塩」は、酸及び塩基の中和反応の生成物であるイオン性化合物を指す。
【００４１】
用語「水晶体超音波乳化吸引」は、眼の内部レンズを超音波で乳化し、眼から吸引する眼科的外科手順を指す。
【００４２】
用語「担体」は、医薬組成物の送達の効率と効果を改善するためのビヒクルとして作用する物質を指す。本発明の目的のための非限定的な一例は、脱イオン滅菌水のような水である。
【００４３】
用語「治療上有効量」は、研究者、医者または他の臨床医により求められている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を導き出す、化合物または医薬組成物の量として定義される。
【００４４】
用語「薬学的に許容可能」は、希釈剤もしくは賦形剤であろうとも、配合物の他の成分と両立可能であり、そのレシピエントに有害ではない担体として定義される。
【００４５】
用語「組成物の投与」または「組成物を投与する」は、治療を必要とする対象に、本発明の化合物または医薬組成物を提供する作用を含むと定義される。
【００４６】
Ｂ．実施態様
前房内エピネフリンは、術中緊張低下虹彩症候群を防止することにより、手術中に瞳孔を拡張し安定化するために、一般的に適用外で使用されている。しかし、上述のように、一般的な市販エピネフリンは、きわめて毒性が高いことがしばしばある。当業者は、該毒性は、エピネフリンそれ自体よりもむしろ、エピネフリン溶液中に存在する重硫酸の高い緩衝能力に起因すると考えている。従って、前房内直接注射のために、保存剤フリーであり、また亜硫酸水素フリーでもあるエピネフリンの調製物の使用のみが望ましい。バイアルから直接採取される非希釈エピネフリンの別の潜在的な問題点は、それが、角膜内皮に安全であると当業者が考えるpH6.0から8.0からかなり外れた、およそ3.0の低pHを有することである。
【００４７】
前記の観点において、本明細書に記載の実施態様は、上記の問題点、欠点及び欠陥がない眼内注射用の医薬組成物に係るものである。該組成物は、保存剤フリーかつ亜硫酸フリーであり、治療上有効量のエピネフリンもしくはアドレナリンまたはそれらの薬学上許容可能な塩（例えば塩酸塩）を含む、から本質的になる、あるいはからなる活性成分、ならびに薬学的に許容可能な担体を含有する。亜硫酸水素フリーのエピネフリンは、Shirley, New YorkのAmerican Regent Laboratoriesから購入可能である。
【００４８】
エピネフリンに加えて、活性成分は場合により他の化合物を含んでよく、その非限定的な例は、フェニレフリン、エピシュガーカインおよび/またはトロピカミドを含む。望まれれば、活性成分の一部として、すなわちエピネフリンと組み合わせて、複数の抗酸化剤もまた場合により使用してエピネフリンのさらなる安定性を供与してよい。そのように使用してよい許容可能な抗酸化剤の非限定的な例は、アスコルビン酸、ビタミンＥ、グルタチオン及びアセチルシステインを含む。これらの付加的な抗酸化剤は、典型的に、組成物が冷蔵して保存される場合、通常60日までの、限定的な安定性のみをエピネフリンに提供することに留意されるべきである。
【００４９】
複数のさらなる実施態様において、活性成分は、1種もしくは複数の麻酔剤（例えばリドカイン）および/または1種もしくは複数の非ステロイド系抗炎症剤のような、さらに別の化合物を場合により含んでよい。リドカインと組み合わせて、またはリドカインの代わりに使用してよい、別の許容可能な麻酔剤の非限定的な例は、プロパラケイン、プロケイン、テトラケインおよびそれらの組み合わせを含む。そのように使用することができる許容可能なNSAIDの非限定的な例は、ケトロラク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク及びそれらの組み合わせを含む。
【００５０】
総体的に、本発明の実施態様は、活性成分を有する、保存剤フリーかつ亜硫酸フリーである組成物を想定し、エピネフリンおよび/またはフェニレフリンおよび/またはエピシュガーカインのいずれかの組み合わせ、さらに、場合により、麻酔剤および/または非ステロイド系抗炎症剤のいずれかの組み合わせを含む。言い換えれば、エピネフリン、フェニレフリン、エピシュガーカイン及びトロピカミドの少なくとも一つが活性成分中に存在し、一方、上述の他の追加成分のいずれかの存在は任意である。
【００５１】
本発明の医薬組成物における活性成分の含量は、約0.001から約0.5質量%の間、例えば約0.01から約0.3質量%の間、例えば約0.03から約0.1質量%の間であってよい。本願に記載の組成物は、特定の添加物をさらに含むが、上述のように、保存剤を含まず、かつ亜硫酸を含まない。NSAIDを使用する場合、当業者は、エピネフリンおよび/またはフェニレフリンおよび/またはエピシュガーカインとNSAIDとの間の適切な比率を選択してよい。例示的な非限定的な実施態様において、フェニレフリンとケトロラクの間の質量比は、約10:1から約3:1、例えば約4:1であってよい。
【００５２】
本発明の実施態様によると、眼内注射用の医薬組成物は、金属キレート化剤のようなキレート化剤を少なくとも一つ、一定量さらに含む。エピネフリンと組み合わせて使用してよい受容可能なキレート化剤の非限定的な一例は、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)または薬学的に許容可能なその塩であり、それはキレート化剤と安定化剤の両方である。エピネフリンの安定化を提供することができるEDTAの一つの塩は、EDTA二ナトリウム塩である。EDTAの他の塩は、その非限定的な例はEDTAカルシウム二ナトリウム及びEDTAマグネシウム二ナトリウムを含み、EDTA二ナトリウムの代わりに、あるいは組みあわせて使用してもよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物におけるキレート化剤の含量は、（エピネフリンに対するキレート化剤の質量比で表示して）約4:1と1:4の間、例えば約1:2（すなわち、エピネフリン1mgあたり約0.5mgのEDTA）であってよい。当業者であれば、特定の患者の必要性に基づいて、または最終組成物の所望の特性に基づいて、特定のキレート化剤を選択してよく、また所望であれば、組成物における活性成分および/またはキレート化剤の濃度を調節してよい。
【００５４】
活性成分、キレート化剤、麻酔剤および/または非ステロイド系抗炎症剤に加えて、組成物は、上記「保存剤」の意味にある保存剤フリーかつ亜硫酸フリーの両方である限りは、添加剤、アジュバント、希釈剤、変性剤、賦形剤等のような他の成分を場合により含んでよい。そのような任意選択に有用な添加剤、希釈剤、アジュバント、変性剤または賦形剤の複数の非限定的な例は、アセチルシステイン（フリーラジカルを除去すること、少なくとも量を低下させることができ、眼に栄養を提供することができるアセチルシステイン）、グルタチオン、アスコルビン酸、ビタミンE及びバランス化塩溶液を含む。
【００５５】
本願に記載の実施態様による眼内注射のための、保存剤フリーかつ亜硫酸フリーのエピネフリンベースの組成物を調整することを、当業者が享受してよい、種々の適切な方法が想定される。非限定的な一実施態様によると、最初に組成物Ｉを調製することができる。組成物Ｉを調整するために、一定量のEDTAのような金属キレート化剤、一定量の少なくとも一つの麻酔剤、場合により、一定量の少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症剤、および場合により、一定量の（例えば、等張性を調節するべきであれば）塩化ナトリウムNaClのような保存剤ではない添加剤を、脱ピロゲン化(depyrogenated)ガラス容器中で組み合わせてよい。その後混合物を、滅菌脱イオン水に溶解して、透明な水溶液を形成してよい。
【００５６】
組成物Ｉを製造するために使用される成分のそれぞれは、最終医薬組成物が、該成分の間の所望の比率と、それぞれの成分の所望の濃度とを有するように事前決定された量で使用される。当業者であれば、所望の比率及び濃度を決定することができる。溶液のｐＨは、少し酸性、例えば約6.0から、少し塩基性、例えば約8.0の範囲のｐＨレベルに調整されてよい。組成物Ｉの凍結乾燥プロセスは、その後凍結乾燥生成物である組成物ＩＩを得るために処理されてよい。
【００５７】
凍結乾燥プロセスを処理するために、場合により溶液を、脱気した後、一定の時間（例えば少なくとも24時間）、低温（例えば-70℃以下）で凍結して、溶液を完全に固形化し、適切な氷結晶を形成させてよい。その後凍結した組成物を、一定の時間（例えば少なくとも24時間）、少なくとも30mmHgの真空にかける。真空に暴露した結果、凍結溶液から水が昇華（すなわち、固体から液体層を回避して気体相に相転移）して、凍結乾燥組成物ＩＩである、完全に乾燥した、粉末上の物質を形成する。従って、組成物ＩＩは、活性成分（例えばエピネフリン）、金属キレート化剤（例えばEDTA）、及び、場合により、そのような任意成分が組成物ＩＩの調製に使用されるならば、上記の他の成分を含有する、保存剤フリーかつ亜硫酸フリーの、完全に凍結乾燥された医薬組成物である。凍結乾燥プロセスが完了した後、組成物ＩＩには、わずかな痕跡の量の水のみが典型的には含有されるであろう。
【００５８】
組成物ＩＩ、すなわち、本明細書に記載の方法に従って製造された、保存剤フリーかつ亜硫酸フリーである、凍結乾燥されたエピネフリンベースの組成物は、数か月間安定であり、2年の間安定であり続けると予想される。複数の方法の1種以上に従って、例えば、一定の時間の貯蔵後の効力の維持により、貯蔵機関の間エピネフリンの濃度が失われていない（もしくは無視できる喪失のみである）ことを示すことにより、あるいは色に変化がないことのような視覚的な観察により、安定性は当業者により評価されうる。
【００５９】
次に、乾燥組成物ＩＩは、使用の直前、例えば手術前の1時間以下、または30分以下で再構成される。組成物を再構成するために、一定量の注射用滅菌脱イオン水を、乾燥組成物に添加し、そのようにして透明な溶液を得ることができる。注射用に望ましい、エピネフリンのような活性成分の濃度は、当業者により選択される、乾燥組成物に添加される水の量を決定する。例示的な非限定的な一実施態様において、注射される最終生成物は、約1mg/mLのエピネフリンを含む、すなわち1:1,000溶液である。
【００６０】
上記の議論から明らかであるように、典型的には本願の実施態様により、凍結乾燥してその後再構成した組成物ＩＩの使用が想定される。しかし、さらにまた実践できる他の実施態様においても、場合により、また添加される注射用純滅菌脱イオン水とともに、もしくはそれなしに、上記に記載の組成物Ｉを再構成に使用してよい。そして、そのような任意の実施態様において、医薬組成物は、完全に凍結乾燥された部分（すなわち組成物ＩＩ）、凍結乾燥されていない部分（すなわち組成物Ｉ）、及び、場合により過剰量の純滅菌脱イオン水を含む。当業者は、望ましい成分の比率およびその濃度となるように、完全に凍結乾燥された部分と凍結乾燥されていない部分の量を決定することができる。
【００６１】
組成物の再構成のために種々の装置を使用することができる。例えば、バイアルのような単一の容器中で、水を乾燥組成物に添加することができる。透明な溶液が形成されたら、それをシリンジで回収して注射することができ、あるいはそれを眼スポイトまたはピペットで採取し、所望であれば液滴として投与することができる。当業者は、組成物がスプレーとして投与されるのであれば、適切な装置を使用するであろう。あるいは、乾燥組成物を、注入ボトル中で滅菌水、またはバランス塩溶液と混合して、所望であれば、水晶体超音波乳化吸引に送達することができる。
【００６２】
さらに別の実施態様において、二分容器(bicameral container)を使用することができる。当業者は、そのような二分容器を考案することができる。例えば、典型的な二分容器において、パーティションもしくはシールにより分離される2つのセクションが存在してよい。1つのセクションは、上記の乾燥組成物を含むであろうし、第二のセクションは滅菌水を含むであろう。パーティション（もしくはシール）は、2つのセクションの含有物を、組み合わせから防止するであろう。必要であれば、パーティション（もしくはシール）を除去もしくは貫通して、両方のセクションの含有物を混合させ、患者に投与される透明な溶液を形成することができる。
【００６３】
特定の一実施態様において、図１に図式化して示される二分容器100を使用してよい。この実施態様において、本質的に円柱形を有する二分容器100は、一定量の凍結乾燥組成物２が設置される第一のセクション1を含む。容器100は、一定量の担体（すなわち、この実施態様で滅菌水）4が設置される第二セクション3をさらに含む。2個のセクションは、凍結乾燥組成物2が制御不能に水4と混合するのを防ぐ、パーティション5により分離されている。凍結乾燥組成物2と水4が分離され続けていることを確実にするために、複数の実施態様において、パーティション5は一方向バルブを含んでよい（示さず）。当業者に知られたいずれかの典型的で標準的なバルブを、この目的のために利用してよい。
【００６４】
複数の実施態様（示さず）において、凍結乾燥組成物2及び水4が位置を変更してよいこと、すなわち、凍結乾燥組成物2を第二のセクション3に、水4を第一のセクション1内に設置してよいことが、さらに提供される。上記の他の特徴は同じである、すなわち容器100はいまだパーティション5を含む。
【００６５】
凍結乾燥組成物2を再構成するために、デバイス100を操作するために除去可能なプランジャー6を使用して担体4に圧力を適用してよい。圧力下で、バルブが開いてセクション1及び3の間のパーティションを除去し、担体4をセクション3からセクション1に流入して凍結乾燥組成物2と混合させる。結果として、患者に投与される再構成医薬組成物が得られる。
【００６６】
当業者は、所望であれば、パーティション5を破壊する他の方法を採用してもよい。パーティションを除去するそのような別の方法を設計することは、十分に当業者の知識の範囲内にある。例えば、プランジャー6は、プランジャー6の表面に面したパーティション上の突起または穿刺部分を含むことができ、ここでプランジャーに方向性の力が適用された際に、突起または穿刺部分がパーティション5を貫通し、担体4を第二のセクション3から第一のセクション1に流出させる。上記のように液体形態で医薬組成物が再構成された後、針又はカニューレ（示さず）を、ポイント7でデバイス100に結合させてよく、そして組成物を、シリンジとしてデバイス100（それに結合された針を有する）を使用して、注射してよい。
【００６７】
さらに別の実施態様において、上記の凍結乾燥プロセスを、デバイス100中で直接実行してよい。すなわち、凍結乾燥する前に、液体組成物6をデバイス100のセクション1内に設置して、上記のように真空凍結乾燥により凍結乾燥する、すなわちそれにより凍結乾燥組成物2を生成してよい。そのように凍結乾燥プロセスを完了する際に、デバイス100のセクション1は、セクション1内に含まれ、その後上記の凍結乾燥組成物2を再構成するプロセスに従う凍結乾燥組成物2を有するであろう。
【００６８】
そして再構成された組成物を、本願明細書に記載の活性成分、例えばエピネフリンを、外科処理の一部として投与する必要がある場合に、ヒトのような哺乳類対象における眼科的疾患、状態、障害、症候群または病態の外科治療のために使用することができる。ヒトに加えて、再構成組成物を、必要であれば、ネコ、イヌ及び家畜のような種々の動物の治療にも使用することができる。
【００６９】
治療される眼科的疾患、状態、障害、症候群または病態の非限定的な例は、白内障手術、緑内障手術、網膜疾患の治療手術、他の種の眼手術の間に別途発生しうる術中緊張低下虹彩症候群の防止を含む。上記組成物が主に眼内注射により患者の眼に送達されることが想定される一方、複数の別の送達方法も、所望であれば受け入れられうる。そのような別の方法の例は、上記のような、点眼薬を介した、またはスプレーを介した送達を含む。当業者は、最良の医療行為に基づき、上記の凍結乾燥組成物を使用して最適な点眼薬および/またはスプレー配合物を配合するであろう。
【００７０】
いずれかの特定患者に対する特定の投与レベル及び投与頻度が変動してよく、使用される特定の化合物の活性、当該化合物の活性の代謝安定性及び持続時間、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、ならびに治療される特定の眼科状態の重篤度を含む種々の因子に応じて変動するであろうことを、当業者は理解するであろう。
【００７１】
追加の実施態様において、医薬キットが提供される。キットは、医薬組成物の保存用に認可された密封容器を含み、当該容器は上記医薬組成物の一つを含有する。組成物の使用のための説明書及び組成物に関する情報が、キットに含まれる。
【００７２】
以下の実施例は、本発明の利点及び特徴をさらに明らかにするために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例は、例示的な目的のみのためのものである。UPS医薬グレード製品を、以下に記載の配合物を調整する際に使用した。
【００７３】
実施例１．医薬組成物の調製
医薬組成物を、以下に記載のように調製した。以下の生成物を、特定され、バイアル当たり1.2mgの1:1,000凍結乾燥注射(1mg/mL)を100バイアル調製するために十分な量及び濃度で使用した。
（１）約0.120gのDL-エピネフリンHCl塩酸
（２）約0.80gの塩化ナトリウム
（３）約0.01gのエデト酸二ナトリウム
（４）約0.01ｇのアセチルシステイン
（５）ｐH調整用の塩酸／水酸化ナトリウム；及び
（６）約100ｍｌの注射用滅菌水、適量。
【００７４】
上記の組成物を、光と空気から保護し、酸化及び分解を最小化した。半分量の注射用滅菌水を、脱ピロゲン化ガラス容器に添加し、その後上記の量の成分（１）−（４）を添加した。十分量の注射用滅菌水をその後添加し、必要量を得た。そのように組み合わせた生成物をその後、完全に溶解するまで混合し、透明な溶液が得られた。溶液のpHを、塩酸および／または水酸化ナトリウムで約6.0に調整した。さらに以下のプロセスを、クリーンルーム内で完了した。
【００７５】
上記得られた溶液を、0.22ミクロンSuporフィルターを介して、脱ピロゲン化滅菌（オートクレーブによる）バイアル中に濾過し、部分的に３つの突起状凍結乾燥ストッパーでキャッピングし、即座に約-71℃で約24時間凍結し、完全に凍結し、適切な氷結晶を形成させた。凍結乾燥前の溶液の脱気は任意選択であるが、この方法では必要ない。
【００７６】
その後凍結したバイアルを真空チェンバー中に設置し、真空吸引して凍結乾燥プロセスを開始した。次の24時間にわたり、２ステージ乾燥プロセス（一次及び二次乾燥）を行った。完了時、バイアルを完全に栓でふさぎ、密封した。バイアル内に存在する粉末ケーキは、完全に乾燥し、安定であり、かつ亜硫酸フリーと保存剤フリーの両方を満たす。
【００７７】
最終生成物を、ある時間貯蔵後の効力及び安定性について、クロマトグラフィー(HPLC)で試験した。約5週間後、及び約4か月後にも、それは安定であり続け、その効力を維持していた。視覚的に知覚できる色の変化は観察されなかった。
【００７８】
実施例２．凍結乾燥組成物の再構成
その後実施例１に記載のように調製した組成物を、患者に投与する約30分前に再構成した。一定量の注射用滅菌水を、実施例１に記載のように調製したバイアル中の乾燥組成物に添加し、透明な溶液が得られた。注射できる最終生成物は、約1mg/mLのエピネフリンを含み、すなわち1:1,000水性溶液であった。
【００７９】
本発明は、上記実施例を参照して記載されるが、変更及びバリエーションが本発明の精神及び範囲に包含されることが理解されるであろう。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
2019524896.tif 000008
【国際調査報告】
2019524896.tif 000009
2019524896.tif 000010
2019524896.tif 000011