(57)【要約】式（Ｉ）［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物又はその薬学的な塩。また、該化合物を製造する方法、及び関節炎等の炎症性疾患の処置のためにＲｏＲｓモジュレーターとして該化合物を使用する方法が開示される。
2019533000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０５】
2019533000.tif 000234
で示される化合物又はその薬学的な塩
［式中：
Ａは：
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；及び
ピラジニル
から選択されるヘテロアリールであり；
Ｂは：
オキサゾリル；
イソオキサゾリル；
チアゾリル；
イソチアゾリル；
ピロリル；
イミダゾリル；
ピリダゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；もしくは
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル
から選択されるヘテロアリールであるか；
又は、Ｂはピペリジニルであり；
ｍは：０；１；又は２であり；
ｎは：０；又は１であり；
ｐは：０；又は１であり；
ｑは：０；又は１であり；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；
ハロ；又は
メトキシ
であり；
Ｒ３は：
水素；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ
であり；
Ｒ４は：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ２−６アルケニル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
ハロ
であり；
Ｒ５は：
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＣＮ；
−Ｃ２−６アルケニル−ＣＮ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｚ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｚ；
Ｃ１−６アルキルスルホンイミドアミド；又は
Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイルＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ６は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ヒドロキシル
であり；
Ｒ７は：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；又は
ヒドロキシル
であり；
Ｚは：
非置換であっても、もしくはＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルもしくはテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員もしくは５員のヘテロシクリル；
ヘテロシクリルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニルもしくはテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員もしくは５員のヘテロシクリルである、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル；又は
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル
であり；
ｐは：０；１；２；又は３であり；
ｑは：１；又は２であり；
Ｒａ１は：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル
であり；
Ｒａ２は：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は
ヒドロキシル
であるか；
あるいは、Ｒａ１及びＲａ２が一緒になって＝ＣＨ２基を形成してもよく；
Ｒｂは：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒｃは：
水素；又は
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル
であり；
Ｒｄは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル；又は
ＮＲｂＲｃ
であり；
Ｒｅは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；又は
ヒドロキシル；又は
ＮＲｂＲｃ
であり；そして、
Ｒｆは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ハロ；
オキソ；
シアノＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
ヒドロキシＣ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルである］であって、
前記化合物が、
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］オキセタン−３−オール；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタンアミン；
Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］エタンアミン；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチルウレア；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−シクロプロピル−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（Ｒ）−シクロプロピル−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール
（１Ｓ）−２−メチル−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｒ）−１−メチルスルホニルエチル］オキサゾール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｓ）−１−メチルスルホニルエチル］オキサゾール；
４−（イソプロピルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
［５−メチル−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
５−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
エチル Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］カルバマート；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
２−メチル−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
４−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］アセトアミド；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，３−ジオール；
４−（１−エチルスルホニル−１−メチル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−（１−シクロプロピルスルホニル−１−メチル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］プロパンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパ−２−エンニトリル；
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］エタンアミン；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタンアミン；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタンアミン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］エタンアミン；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］アミノ］エタノール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
エチル Ｎ−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチルアミノ］アセトアミド；
（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メチル−２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メチル−２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（２Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［６−（メチルスルホニルメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｒ）−１−エチルスルホニルエチル］オキサゾール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｓ）−１−エチルスルホニルエチル］オキサゾール；
４−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルエチル］−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルエチル］−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｒ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
２−メチル−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］オキセタン−３−イル］アセトニトリル
Ｎ−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［６−［（アミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン）アミノ］−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタンスルホンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−スルホンアミド；
２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−ピリジル］プロパン−２−オール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
イミノ−メチル−オキソ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリジン−４−スルホンアミド；
５−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−（２−メチルスルホニルエチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｓ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
［５−（ヒドロキシメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
Ｎ−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［２−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］エタノール；
（２Ｒ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
２−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−クロロ−４−（２−メチルスルホニルエチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［［５−メチル−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−３−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−［［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メチル］メタンスルホンアミド；
１−［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］アゼチジン−３−オール；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−メチル−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−メチル−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−６−メチル−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
２−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アセトアミド；；
［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール；
Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
２−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アセトアミド；
（１Ｓ）−１−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［５−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［３−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
２−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
２−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−アミン；
（２Ｓ）−１−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタノール；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］プロパンアミド；
３−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
６−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［６−［５−（シクロプロピルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］イミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｒ）−１−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ）−３−［４−［［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［５−（エチルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［３−（イソプロピルスルホニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］イミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−５−ビニル−１，２，４−オキサジアゾール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（２Ｒ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（３Ｓ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン １，１−ジオキシド；
（３Ｒ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン １，１−ジオキシド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［５−［（１Ｒ）−１−エチルスルホニルエチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［５−［（１Ｓ）−１−エチルスルホニルエチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
２−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
（１Ｒ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルスルホニルプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルスルホニルプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（２−メチルスルホニルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［２−（オキセタン−３−イルスルホニル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−（シクロプロピルメチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（２−メチルスルホニルエチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（２−メチルスルホニルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−メチル−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−［２−（シクロプロピルメチルスルホニル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキセタン−３−オール；
Ｎ−［５−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（メチルスルホニルメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−；３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チエタン １，１−ジオキシド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−エチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−イソプロピルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−（２−シクロプロピルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−オキシド−ピリミジン−１−イウム−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（３−メチルスルホニルプロピル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［１−（メチルスルホニルメチル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［４−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（（５Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−オン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［４−メチル−６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［４−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；及び
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン．
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−メトキシ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−カルボン酸；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［５−メチル−６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アセトニトリル；
２，２−ジメチル−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［４−（２−メトキシエチル）−３−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（オキセタン−３−イルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
イミノ−メチル−オキソ−［［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］メチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］メチル］−λ６−スルファン；
Ｎ−［２−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニル］エチル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［５−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（５Ｒ）−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［５−ブロモ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［５−メチル−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［５−メトキシ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタンニトリル；
３−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］オキセタン−３−オール；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール；
３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル；
Ｎ−（３−シアノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
６’−アミノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボニトリル；
Ｎ−（５’−シアノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）メタンスルホンアミド；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−オン；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｒ）−２−メチル−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール；
Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
２−［３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタ−３−エニルスルホニル］エタノール；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
２−［１，１−ジオキソ−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン−３−イル］酢酸；
１−メチル−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
［３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキセタン−３−イル］メタノール；
１−フルオロ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；及び
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
から選択される、化合物又はその薬学的な塩。
【請求項２】
【化１０６】
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2019533000.tif 000239
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2019533000.tif 000256
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2019533000.tif 000258
2019533000.tif 000259
2019533000.tif 000260
2019533000.tif 000261
2019533000.tif 000262
2019533000.tif 000263
2019533000.tif 000264
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
（１Ｓ）−２−メチル−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−メチル−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］アミノ］エタノール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］オキセタン−３−イル］アセトニトリル；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−［［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（１Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール；
２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル；
６’−アミノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボニトリル；及び
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
２−メチル−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］オキセタン−３−イル］アセトニトリル；
Ｎ−［［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル；及び
６’−アミノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボニトリル；
から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
前記化合物が、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
前記化合物が、Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミドである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
前記化合物が、
【化１０７】
2019533000.tif 000265
である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
前記化合物が、
【化１０８】
2019533000.tif 000266
である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、筋硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、筋硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、筋硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、筋硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症から選択される疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１日に出願されたＵＳ仮特許出願第６２／４１５，９０５号の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物及び自己免疫疾患の処置のためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎）の病因に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、単量体としてＤＮＡに結合することによって遺伝子転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞関連自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されてきた。
【０００４】
したがって、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎）の処置における使用のために、ＲＯＲｃを阻害する化合物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2019533000.tif 000003
で示される化合物又はその薬学的な塩
［式中、
Ａは：
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；及び
ピラジニル
から選択されるヘテロアリールであり；
Ｂは：
オキサゾリル；
イソオキサゾリル；
チアゾリル；
イソチアゾリル；
ピロリル；
イミダゾリル；
ピリダゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；もしくは
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル
から選択されるヘテロアリールであるか；
又は、Ｂはピペリジニルであり；
ｍは：０；１；又は２であり；
ｎは：０；又は１であり；
ｐは：０；又は１であり；
ｑは：０；又は１であり；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；
ハロ；又は
メトキシ
であり；
Ｒ３は：
水素；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ
であり；
Ｒ４は：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ２−６アルケニル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
ハロ
であり；
Ｒ５は：
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＣＮ；
−Ｃ２−６アルケニル−ＣＮ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｚ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｚ；
Ｃ１−６アルキルスルホンイミドアミド；又は
Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイルＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ６は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ヒドロキシル
であり；
Ｒ７は：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；又は
ヒドロキシル
であり；
Ｚは：
非置換であっても、もしくはＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルもしくはテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員もしくは５員のヘテロシクリル；
ヘテロシクリルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニルもしくはテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員もしくは５員のヘテロシクリルである、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル；又は
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル
であり；
ｐは：０；１；２；又は３であり；
ｑは：１；又は２であり；
Ｒａ１は：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル
であり；
Ｒａ２は：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は
ヒドロキシル
であるか；
あるいは、Ｒａ１及びＲａ２が一緒になって＝ＣＨ２基を形成してもよく；
Ｒｂは：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒｃは：
水素；又は
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル
であり；
Ｒｄは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル；又は
ＮＲｂＲｃ
であり；
Ｒｅは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；又は
ヒドロキシル；又は
ＮＲｂＲｃ
であり；そして、
Ｒｆは：非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ハロ；
オキソ；
シアノＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
ヒドロキシＣ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルである］
であって；
前記化合物が、
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］オキセタン−３−オール；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタンアミン；
Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］エタンアミン；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチルウレア；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−シクロプロピル−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（Ｒ）−シクロプロピル−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール
（１Ｓ）−２−メチル−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｒ）−１−メチルスルホニルエチル］オキサゾール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｓ）−１−メチルスルホニルエチル］オキサゾール；
４−（イソプロピルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
［５−メチル−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
５−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
エチル Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］カルバマート；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
２−メチル−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
４−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］アセトアミド；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，３−ジオール；
４−（１−エチルスルホニル−１−メチル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−（１−シクロプロピルスルホニル−１−メチル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］プロパンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパ−２−エンニトリル；
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］エタンアミン；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタンアミン；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタンアミン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］エタンアミン；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］アミノ］エタノール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
エチル Ｎ−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチルアミノ］アセトアミド；
（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メチル−２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メチル−２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（２Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［６−（メチルスルホニルメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｒ）−１−エチルスルホニルエチル］オキサゾール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｓ）−１−エチルスルホニルエチル］オキサゾール；
４−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルエチル］−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルエチル］−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｒ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
２−メチル−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］オキセタン−３−イル］アセトニトリル
Ｎ−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［６−［（アミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン）アミノ］−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタンスルホンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−スルホンアミド；
２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−ピリジル］プロパン−２−オール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
イミノ−メチル−オキソ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリジン−４−スルホンアミド；
５−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−（２−メチルスルホニルエチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｓ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
［５−（ヒドロキシメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
Ｎ−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［２−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］エタノール；
（２Ｒ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
２−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−クロロ−４−（２−メチルスルホニルエチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［［５−メチル−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−３−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−［［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メチル］メタンスルホンアミド；
１−［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］アゼチジン−３−オール；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−メチル−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−メチル−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−６−メチル−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
２−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アセトアミド；；
［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール；
Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
２−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アセトアミド；
（１Ｓ）−１−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［５−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［３−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
２−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
２−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−アミン；
（２Ｓ）−１−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタノール；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］プロパンアミド；
３−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
６−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［６−［５−（シクロプロピルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］イミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｒ）−１−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ）−３−［４−［［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［５−（エチルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［３−（イソプロピルスルホニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］イミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−５−ビニル−１，２，４−オキサジアゾール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（２Ｒ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（３Ｓ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン １，１−ジオキシド；
（３Ｒ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン １，１−ジオキシド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［５−［（１Ｒ）−１−エチルスルホニルエチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［５−［（１Ｓ）−１−エチルスルホニルエチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
２−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
（１Ｒ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルスルホニルプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルスルホニルプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（２−メチルスルホニルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［２−（オキセタン−３−イルスルホニル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−（シクロプロピルメチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（２−メチルスルホニルエチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（２−メチルスルホニルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−メチル−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−［２−（シクロプロピルメチルスルホニル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキセタン−３−オール；
Ｎ−［５−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（２−メチルスルホニルピリミジン４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（メチルスルホニルメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−；３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チエタン １，１−ジオキシド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−エチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−イソプロピルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−（２−シクロプロピルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−オキシド−ピリミジン−１−イウム−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（３−メチルスルホニルプロピル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［１−（メチルスルホニルメチル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［４−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（（５Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−オン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［４−メチル−６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［４−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；及び
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン。
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−メトキシ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−カルボン酸；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［５−メチル−６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アセトニトリル；
２，２−ジメチル−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［４−（２−メトキシエチル）−３−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（オキセタン−３−イルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
イミノ−メチル−オキソ−［［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］メチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］メチル］−λ６−スルファン；
Ｎ−［２−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニル］エチル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［５−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（５Ｒ）−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［５−ブロモ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［５−メチル−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［５−メトキシ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタンニトリル；
３−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］オキセタン−３−オール；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール；
３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル；
Ｎ−（３−シアノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
６’−アミノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボニトリル；
Ｎ−（５’−シアノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）メタンスルホンアミド；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−オン；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｒ）−２−メチル−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール；
Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
２−［３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタ−３−エニルスルホニル］エタノール；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
２−［１，１−ジオキソ−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン−３−イル］酢酸；
１−メチル−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
［３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキセタン−３−イル］メタノール；
１−フルオロ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；及び
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
から選択される、化合物又はその薬学的な塩を提供する。
【０００６】
本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において用いられる以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書及び添付の本特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上他の意味であることが明確に指示されていない限り、複数形の指示対象を包含することに留意されたい。場合によっては、ダッシュ（「−」）は、定義の範囲内で互換可能に使用され得る（例えば、「アルコキシアルキル」は、同義の用語「アルコキシ−アルキル」でみられるダッシュを省略している）。
【０００８】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
【０００９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１２】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換可能に使用され得、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１３】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１４】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルコキシである）の基を意味する。
【００１５】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルコキシである）の基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００１９】
「アルキルスルホンイミドアミド」は、式
【化２】
2019533000.tif 000004
（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００２０】
「アルキルスルホンイミドイルアルキル」は、式
【化３】
2019533000.tif 000005
（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ”は、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００２１】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルコキシである）の部分を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルコキシである）の基を意味する。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルコキシであり、そしてＲ’は、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００２４】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ”−（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルコキシであり、Ｒ’は、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）の部分を意味する。
【００２５】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルコキシである）の基を意味する。
【００２６】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００２７】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００２９】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３０】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３１】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００３２】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３４】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（Ｒ及びＲ’のうちの一方がアルキルであり、そしてもう一方が水素である場合）及び「ジアルキルアミノ」（Ｒ及びＲ’が両方ともアルキルである場合）を含む。
【００３５】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアミノである）の基を意味する。
【００３６】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルコキシである）の基を意味する。
【００３８】
「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ”−（式中、各Ｒは、独立して水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、Ｒ’は、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００３９】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニルは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニルは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルコキシである）の基を意味する。
【００４２】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
【００４４】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４５】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４７】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４８】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４９】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００５０】
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ”（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００５１】
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ”（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００５２】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００５３】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００５４】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアミノであり、そしてＲは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）を意味する。
【００５５】
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」をそれぞれ提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００５６】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアミノであり、そしてＲは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）を意味する。
【００５７】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００５８】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００５９】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキニルである）の基を意味する。
【００６０】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書において定義されるとおり置換されていてもよい。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは、場合により本明細書において定義されるとおり置換されていてもよい）を含む。
【００６１】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換可能に使用され得、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは本明細書において定義されるとおりのアルキレン基であり、そしてＲｂは本明細書において定義されるとおりのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのようなフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である。
【００６２】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアリールである）の基を意味する。
【００６３】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアリールである）の基を意味する。
【００６４】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのアリールである）の基を意味する。
【００６５】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換可能に使用され得、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６６】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６７】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により本明細書において定義されるとおり置換されていてもよい。他に定義されない限り、シクロアルキルは場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含む。
【００６８】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合又は不飽和を含む本明細書において定義されるとおりのシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
【００６９】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００７０】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７１】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００７２】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
【００７３】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７４】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７５】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７６】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７７】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
【００７８】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
【００７９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式の基を意味し、該ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、場合により本明細書において定義されるとおり置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの各々は、場合により本明細書において定義されるとおり置換されていてもよい）を含む。
【００８０】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８１】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８２】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８３】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、互換可能に使用され得、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００８５】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書において定義されるとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００８６】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８７】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００８８】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味する。該ヘテロシクリル環は、場合により本明細書において定義されるとおり置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含む。かかるヘテロシクリルは、場合により本明細書において定義されるとおり置換されていてもよい。
【００８９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００９０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００９１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９３】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書において定義されるとおりのヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書において定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書において定義されるとおりのヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９５】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００９６】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００９７】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の部分を意味する。
【００９８】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、各Ｒは、同一であっても異なっていてもよい）の基を意味する。
【００９９】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書において定義されるとおりのアルキル部分を意味するが、ただし、同一の炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を有することはない。代表的な例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【０１００】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロへキシルなどを含む。
【０１０１】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、二重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【０１０２】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換可能に使用され得、ヒドロキシで少なくとも１回、そしてアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書において定義されるとおりのアルキルを意味する。
【０１０３】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、したがって、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【０１０４】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ’”（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０５】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０６】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【０１０７】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０８】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分に関連して使用される場合、かかる部分が非置換（すなわち、全ての空の原子価（open valencies）が水素原子によって占有されている）であってもよく、又は本明細書に関連するような特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１０９】
「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にその用語に関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
【０１１０】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、限定されるものではないが、本明細書において定義されるとおりのアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
【０１１１】
「場合による」又は「場合により」は、それに続いて記載される事象又は状況が起こり得るが必ずしも起こる必要がないことを意味し、そして該記載は、該事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含む。
【０１１２】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は兆候を意味する。
【０１１３】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がそれに関連して記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に断りがない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１４】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的及びヒトに対する薬学的な使用に許容し得ることを含む。
【０１１５】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書において定義されるように薬学的に許容し得る、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【０１１６】
薬学的に許容し得る塩に対する全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書において定義されるとおりの溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことが理解されるべきである。
【０１１７】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣用的にその用語に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で化学反応を選択的に行うことができるように、多官能性化合物において１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。この発明の特定のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換可能に使用され、合成手順の間、望ましくない反応に対して窒素原子を保護することが意図されたそれらの有機基を指す。例示的な窒素保護基は、限定されるものではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者は、除去の容易さのため、及びその後の反応に耐える能力のために、基の選択方法を理解するであろう。
【０１１８】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固形状態において一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、かくして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、その中で水がその分子状態をＨ２Ｏとして保っている物質のうちの１個との組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、１個以上の水和物を形成することができる。
【０１１９】
「関節炎」は、身体の関節に対する損傷、及びそのような関節損傷に関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、ならびに他の関節炎状態を含む。
【０１２０】
「呼吸器障害」は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを指す。
【０１２１】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）；飼育動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；実験動物（ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯動物を含む）などを含む、哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、限定されるものではないが、トリなどを含む。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【０１２２】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与された場合に、疾患状態に対するかかる処置に効果を発揮するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、重症度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医師の判断、ならびに他の要素に依存して変わるであろう。
【０１２３】
用語「上に定義されるもの」及び「本明細書において定義されるもの」は、変数に言及する場合、その変数の広義の定義、ならびにもしあれば特定の定義を参照により組み入れる。
【０１２４】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」は、とりわけ、疾患状態を阻害すること（すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を阻止すること）、及び／又は疾患状態を緩和すること（すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的な軽減を引き起こすこと）を含む。
【０１２５】
用語「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」は、化学反応に言及する場合、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接生じる必要はないこと（すなわち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成をもたらす、混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在してもよいこと）が認識されるべきである。
【０１２６】
命名法及び構造
概して、この出願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、他に指示されていない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空の原子価と共に示され、かつ変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、空の原子価の窒素に結合又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学が該キラル中心について示されていない場合、該キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、該構造によって包含される。本明細書において示される構造が複数の互変異性形態で存在し得る場合、そのような互変異性形態の全てが、該構造によって包含される。本明細書における構造中に表される原子は、そのような原子の天然に生じる同位体の全てを包含することが意図される。したがって、例えば本明細書中に表される水素原子は、重水素及び三重水素を包むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を包むことが意味される。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子（複数可）によって置き換えられてもよく、そして本発明の化合物の１個以上の酸素原子は、硫黄原子（複数可）又はセレン原子（複数可）によって置き換えられてもよいことが企図される。
【０１２７】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2019533000.tif 000006
で示される化合物又はその薬学的な塩
［式中、
Ａは：
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；及び
ピラジニル
から選択されるヘテロアリールであり；
Ｂは：
オキサゾリル；
イソオキサゾリル；
チアゾリル；
イソチアゾリル；
ピロリル；
イミダゾリル；
ピリダゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；もしくは
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル
から選択されるヘテロアリールであるか；
又は、Ｂはピペリジニルであり；
ｍは：０；１；又は２であり；
ｎは：０；又は１であり；
ｐは：０；又は１であり；
ｑは：０；又は１であり；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；
ハロ；又は
メトキシ
であり；
Ｒ３は：
水素；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ
であり；
Ｒ４は：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ２−６アルケニル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
ハロ
であり；
Ｒ５は：
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−ＳＯ２−Ｒｄ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＣＮ；
−Ｃ２−６アルケニル−ＣＮ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｚ；
−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｚ；
Ｃ１−６アルキルスルホンイミドアミド；又は
Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイルＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ６は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ヒドロキシル
であり；
Ｒ７は：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；又は
ヒドロキシル
であり；
Ｚは：
非置換であっても、もしくはＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルもしくはテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員もしくは５員のヘテロシクリル；
ヘテロシクリルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニルもしくはテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員もしくは５員のヘテロシクリルである、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル；又は
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル
であり；
ｐは：０；１；２；又は３であり；
ｑは：１；又は２であり；
Ｒａ１は：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒａ２は：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は
ヒドロキシル
であるか；
あるいは、Ｒａ１及びＲａ２が一緒になって＝ＣＨ２基を形成してもよく；
Ｒｂは：
水素；
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒｃは：
水素；又は
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル
であり；
Ｒｄは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル；又は
ＮＲｂＲｃ
であり；
Ｒｅは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；又は
ヒドロキシル；又は
ＮＲｂＲｃ
であり；そして、
Ｒｆは：
非置換であっても、もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ハロ；
オキソ；
シアノＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
ヒドロキシＣ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルである］
を提供する。
【０１２８】
特定の実施態様では、前記化合物は、
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］オキセタン−３−オール；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタンアミン；
Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］エタンアミン；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチルウレア；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−シクロプロピル−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（Ｒ）−シクロプロピル−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール
（１Ｓ）−２−メチル−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｒ）−１−メチルスルホニルエチル］オキサゾール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｓ）−１−メチルスルホニルエチル］オキサゾール；
４−（イソプロピルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
［５−メチル−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
５−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
エチル Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］カルバマート；
［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
２−メチル−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
４−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］アセトアミド；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１，３−ジオール；
４−（１−エチルスルホニル−１−メチル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−（１−シクロプロピルスルホニル−１−メチル−エチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］プロパンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパ−２−エンニトリル；
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］エタンアミン；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタンアミン；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］アセトアミド；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタンアミン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エチル］エタンアミン；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］アミノ］エタノール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
エチル Ｎ−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−エチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチルアミノ］アセトアミド；
（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メチル−２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メチル−２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］エタノール；
（２Ｒ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［６−（メチルスルホニルメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｒ）−１−エチルスルホニルエチル］オキサゾール；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−［（１Ｓ）−１−エチルスルホニルエチル］オキサゾール；
４−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルエチル］−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルエチル］−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｒ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
（２Ｓ）−２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
２−メチル−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］オキセタン−３−イル］アセトニトリル
Ｎ−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［６−［（アミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン）アミノ］−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタンスルホンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−スルホンアミド；
２−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−ピリジル］プロパン−２−オール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
イミノ−メチル−オキソ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリジン−４−スルホンアミド；
５−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
４−（２−メチルスルホニルエチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
（２Ｓ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
［５−（ヒドロキシメチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メタノール；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンニトリル；
Ｎ−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［２−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］エタノール；
（２Ｒ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］ブタン−２−オール；
２−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］エタノール；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−クロロ−４−（２−メチルスルホニルエチル）−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［［５−メチル−２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−３−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
３−［２−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；
３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−［［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メチル］メタンスルホンアミド；
１−［５−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］アゼチジン−３−オール；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−メチル−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−メチル−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
２−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−６−メチル−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
２−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アセトアミド；；
［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール；
Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［５−メチル−３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
２−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アセトアミド；
（１Ｓ）−１−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［５−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［３−メチル−４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
２−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
２−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−アミン；
（２Ｓ）−１−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
２−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタノール；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］プロパンアミド；
３−［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピラゾール−３−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；
Ｎ−［４−メチル−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
６−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［６−［５−（シクロプロピルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］イミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｓ）−３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−１−［［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｒ）−１−［［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ）−３−［４−［［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［４−［［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［５−（エチルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−［３−（イソプロピルスルホニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］イミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−５−ビニル−１，２，４−オキサジアゾール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（２Ｒ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（３Ｓ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン １，１−ジオキシド；
（３Ｒ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン １，１−ジオキシド；
Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［５−［（１Ｒ）−１−エチルスルホニルエチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［５−［（１Ｓ）−１−エチルスルホニルエチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
２−（２−メチルスルホニルエチル）−５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
（１Ｒ）−１−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルスルホニルプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルスルホニルプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（２−メチルスルホニルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［２−（オキセタン−３−イルスルホニル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−（シクロプロピルメチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［２−（２−メチルスルホニルエチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［２−（２−メチルスルホニルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ−メチル−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−［２−（シクロプロピルメチルスルホニル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキセタン−３−オール；
Ｎ−［５−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（２−メチルスルホニルピリミジン４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［１−（メチルスルホニルメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［１−（メチルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−；３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チエタン １，１−ジオキシド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−エチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−イソプロピルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−［３−（２−シクロプロピルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−オキシド−ピリミジン−１−イウム−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（２Ｒ）−３−［３−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（１Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，３−ジオール；
（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（３−メチルスルホニルプロピル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［１−（メチルスルホニルメチル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［４−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（（５Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−オン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［４−メチル−６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
３−［４−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド；及び
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン。
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−メトキシ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−［［１−［４−メチル−６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］チエタン １，１−ジオキシド；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−カルボン酸；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［５−メチル−６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−ピリジル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アセトニトリル；
２，２−ジメチル−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンニトリル；
２−［３−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［２−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−λ６−スルファン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［４−（２−メトキシエチル）−３−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（オキセタン−３−イルスルホニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
イミノ−メチル−オキソ−［［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］メチル］−λ６−スルファン；
イミノ−メチル−オキソ−［［４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］メチル］−λ６−スルファン；
Ｎ−［２−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニル］エチル］アセトアミド；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［２−［５−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（５Ｒ）−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１−［５−ブロモ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［５−メチル−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［５−メトキシ−２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタンニトリル；
３−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］オキセタン−３−オール；
Ｎ−［６−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
３−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール；
３−［５−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル；
Ｎ−（３−シアノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
６’−アミノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボニトリル；
Ｎ−（５’−シアノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）メタンスルホンアミド；
１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−オン；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（１Ｒ）−２−メチル−１−［２−［６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール；
Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
２−［３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタ−３−エニルスルホニル］エタノール；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
２−［１，１−ジオキソ−３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオラン−３−イル］酢酸；
１−メチル−５−［［１−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルスルホニルメチル］ピロリジン−２−オン；
［３−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキセタン−３−イル］メタノール；
１−フルオロ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ−［５−［６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２−ピリジル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［１−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−１，２−ジオール；及び
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
から選択される。
【０１２９】
特定の実施態様では、Ａは：ピリジニル；ピリミジニル；又はピラジニルである。
【０１３０】
特定の実施態様では、Ａは、ピリジニルである。
【０１３１】
特定の実施態様では、Ａは、ピリミジニルである。
【０１３２】
特定の実施態様では、Ａは、ピリダジニルである。
【０１３３】
特定の実施態様では、Ａは、ピラジニルである。
【０１３４】
特定の実施態様では、Ｂは：オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピロリル；イミダゾリル；ピリダゾリル；トリアゾリル；又はオキサジアゾリルである。
【０１３５】
特定の実施態様では、Ｂは：ピリジニル；ピリミジニル；又はピラジニルである。
【０１３６】
特定の実施態様では、Ｂは、オキサゾリルである。
【０１３７】
特定の実施態様では、Ｂは、イソオキサゾリルである。
【０１３８】
特定の実施態様では、Ｂは、チアゾリルである。
【０１３９】
特定の実施態様では、Ｂは、イソチアゾリルである。
【０１４０】
特定の実施態様では、Ｂは、ピロリルである。
【０１４１】
特定の実施態様では、Ｂは、イミダゾリルである。
【０１４２】
特定の実施態様では、Ｂは、ピリダゾリルである。
【０１４３】
特定の実施態様では、Ｂは、トリアゾリルである。
【０１４４】
特定の実施態様では、Ｂは、オキサジアゾリルである。
【０１４５】
特定の実施態様では、Ｂは、チアジアゾリルである。
【０１４６】
特定の実施態様では、Ｂは、ピリジニルである。
【０１４７】
特定の実施態様では、Ｂは、ピリミジニルである。
【０１４８】
特定の実施態様では、Ｂは、ピラジニルである。
【０１４９】
特定の実施態様では、Ｂは、ピリダジニルである。
【０１５０】
特定の実施態様では、Ｂは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである。
【０１５１】
特定の実施態様では、Ｂは、ピペリジニルである。
【０１５２】
特定の実施態様では、ｍは、０である。
【０１５３】
特定の実施態様では、ｍは、１である。
【０１５４】
特定の実施態様では、ｍは、２である。
【０１５５】
特定の実施態様では、ｎは、０である。
【０１５６】
特定の実施態様では、ｎは、１である。
【０１５７】
特定の実施態様では、ｐは、０である。
【０１５８】
特定の実施態様では、ｐは、１である。
【０１５９】
特定の実施態様では、ｑは、０である。
【０１６０】
特定の実施態様では、ｑは、１である。
【０１６１】
特定の実施態様では、Ｒ１は、ハロである。
【０１６２】
特定の実施態様では、Ｒ２は、水素である。
【０１６３】
特定の実施態様では、Ｒ２は、ハロである。
【０１６４】
特定の実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【０１６５】
特定の実施態様では、Ｒ３は、シアノである。
【０１６６】
特定の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６７】
特定の実施態様では、Ｒ２は、ハロである。
【０１６８】
特定の実施態様では、Ｒ４は、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０１６９】
特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ２−６アルケニルである。
【０１７０】
特定の実施態様では、Ｒ４は、シアノである。
【０１７１】
特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７２】
特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。
【０１７３】
特定の実施態様では、Ｒ４は、ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７４】
特定の実施態様では、Ｒ４は、オキソである。
【０１７５】
特定の実施態様では、Ｒ４は、ヒドロキシルである。
【０１７６】
特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルスルフィニルである。
【０１７７】
特定の実施態様では、Ｒ４は、ハロである。
【０１７８】
特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７９】
特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ２−６アルケニルである。
【０１８０】
特定の実施態様では、Ｒ４は、シアノである。
【０１８１】
特定の実施態様では、Ｒ４は、ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８２】
特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。
【０１８３】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂＲｃである。
【０１８４】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０１８５】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０１８６】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０１８７】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０１８８】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０１８９】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０１９０】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＣＮである。
【０１９１】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−Ｃ２−６アルケニル−ＣＮである。
【０１９２】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−Ｚである。
【０１９３】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｐ−ＳＯ２−Ｚである。
【０１９４】
特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルホンイミドアミドである。
【０１９５】
特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイルＣ１−６アルキルである。
【０１９６】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｂＲｃである。
【０１９７】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０１９８】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０１９９】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２２）ｐ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０２００】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０２０１】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０２０２】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｂ−（ＣＨＲｃ）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０２０３】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである。
【０２０４】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｚである。
【０２０５】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｚである。
【０２０６】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【０２０７】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０２０８】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０２０９】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−ＮＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【０２１０】
特定の実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−ＮＨ２である。
【０２１１】
特定の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１２】
特定の実施態様では、Ｒ６は、ハロである。
【０２１３】
特定の実施態様では、Ｒ６は、ヒドロキシルである。
【０２１４】
特定の実施態様では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１５】
特定の実施態様では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２１６】
特定の実施態様では、Ｒ７は、ハロである。
【０２１７】
特定の実施態様では、Ｒ７は、ヒドロキシルである。
【０２１８】
特定の実施態様では、Ｚは、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０２１９】
特定の実施態様では、Ｚは、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員又は５員のヘテロシクリルである。
【０２２０】
特定の実施態様では、Ｚは、ヘテロシクロアルキルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｆで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される４員又は５員のヘテロシクリルである、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリルである。
【０２２１】
特定の実施態様では、Ｚは、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキルである。
【０２２２】
特定の実施態様では、ｐは：０；１；又は２である。
【０２２３】
特定の実施態様では、ｐは：０；又は１である。
【０２２４】
特定の実施態様では、ｐは、０である。
【０２２５】
特定の実施態様では、ｐは、１である。
【０２２６】
特定の実施態様では、ｐは、２である。
【０２２７】
特定の実施態様では、ｐは、３である。
【０２２８】
特定の実施態様では、ｑは、１である。
【０２２９】
特定の実施態様では、ｑは、２である。
【０２３０】
特定の実施態様では、Ｒａ１は、水素である。
【０２３１】
特定の実施態様では、Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３２】
特定の実施態様では、Ｒａ２は、水素である。
【０２３３】
特定の実施態様では、Ｒａ２は、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０２３４】
特定の実施態様では、Ｒａ２は、ヒドロキシルである。
【０２３５】
特定の実施態様では、Ｒｂは、水素である。
【０２３６】
特定の実施態様では、Ｒｂは、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０２３７】
特定の実施態様では、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル部分が非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよいヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３８】
特定の実施態様では、Ｒｃは、水素である。
【０２３９】
特定の実施態様では、Ｒｃは、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０２４０】
特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４１】
特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０２４２】
特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４３】
特定の実施態様では、Ｒｄは、ヒドロキシＣ１−６アルキルである。
【０２４４】
特定の実施態様では、Ｒｄは、ＮＲｂＲｃである。
【０２４５】
特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４６】
特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２４７】
特定の実施態様では、Ｒｅは、ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４８】
特定の実施態様では、Ｒｅは、ヒドロキシルである。
【０２４９】
特定の実施態様では、Ｒｅは、ＮＲｂＲｃである。
【０２５０】
特定の実施態様では、Ｒｆは、ハロである。
【０２５１】
特定の実施態様では、Ｒｆは、オキソである。
【０２５２】
特定の実施態様では、Ｒｆは、シアノＣ１−６アルキルである。
【０２５３】
特定の実施態様では、Ｒｆは、ヒドロキシルである。
【０２５４】
特定の実施態様では、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルである。
【０２５５】
特定の実施態様では、対象化合物は、式ＩＩ
【化５】
2019533000.tif 000007
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである）で示される化合物である。
【０２５６】
特定の実施態様では、対象化合物は、式ＩＩＩａ
【化６】
2019533000.tif 000008
（式中、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである）で示される化合物である。
【０２５７】
特定の実施態様では、対象化合物は、式ＩＩＩｂ
【化７】
2019533000.tif 000009
（式中、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである）で示される化合物である。
【０２５８】
特定の実施態様では、対象化合物は、式ＩＩＩｃ
【化８】
2019533000.tif 000010
（式中、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである）で示される化合物である。
【０２５９】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により介在されるか、そうでなければＲＯＲｃ受容体に関連する、疾患又は状態を処置するための方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２６０】
疾患は、関節炎、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎又は変形性関節炎であり得る。
【０２６１】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０２６２】
疾患は、乾癬であり得る。
【０２６３】
疾患は、筋ジストロフィーであり得る。
【０２６４】
本発明の方法に係る代表的な化合物を以下の実験例に示す。
【０２６５】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、もしくはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、ならびに場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を包含する。
【０２６６】
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、同様の有用性をもたらす薬剤に許容される任意の投与様式によって投与されよう。好適な投与量範囲は、処置すべき疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに関与する医師の選好及び経験のような、数多くの要素に依存して、典型的には１日当たり１〜５００mg、例えば１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度な実験なしに、そして個人的知識及びこの出願の開示に基づいて、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０２６７】
本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経肺、膣内、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬製剤としてか、又は、吸入もしくは吹送による投与に好適な形態で、投与され得る。特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に応じて調整することができる好都合な１日投与量レジメンを用いた経口である。
【０２６８】
本発明の化合物を、１つ以上の従来のアジュバント、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投与の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物もしくは成分を含むか又は含まずに、従来成分を従来の割合で含むことができ、該単位投与剤形は、使用される目的の１日投与量範囲に相当する任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、経口使用のための固形剤（例えば、錠剤又は充填カプセル剤）、半固形剤、散剤、徐放性製剤もしくは液剤（例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は充填カプセル剤）としてか；又は、直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態においてか；又は、非経口使用のための滅菌注射用溶液剤の形態で、用いられ得る。したがって、１錠当たり約１ミリグラム（又は、より広くは約０．０１〜約１００ミリグラム）の活性成分を含有する製剤は、好適な代表的単位投与剤形である。
【０２６９】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に製剤化されてもよい。医薬組成物及び投与剤形は、本発明の化合物（複数可）又はその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤では、担体は一般的に、微粉化された活性成分との混合物である微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、約１〜約７０％の活性化合物を含有し得る。好適な担体は、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。用語「製剤（preparation）」は、活性化合物と担体としてのカプセル化材料との製剤（活性成分（担体を有するか又は有さない）が、それに結び付いた担体により囲まれているカプセル剤を与える）を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態であり得る。
【０２７０】
経口投与に好適な他の形態は、液状製剤（乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む）、又は使用の直前に液状製剤に変換されることが意図される固形製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製され得るか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシアを含有し得る。水性溶液剤は、活性成分を水中に溶解し、好適な着色剤、香味料、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料（例えば、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤）と共に水中に分散させることによって調製することができる。固形製剤は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０２７１】
本発明の化合物は、非経口投与用（例えば、注射（例えば、ボーラス注射又は持続注入）による）に製剤化され得、そして、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入剤（small volume infusion）中の単位用量形態で、又は防腐剤を添加した多回投与容器で提供され得る。組成物は、油性又は水性のビヒクル中で懸濁剤、溶液剤又は乳剤（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤）のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、調合剤（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤）を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質非含有の水）を用いて構成するための、粉末形態（滅菌固体の無菌分離によるか、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる）であり得る。
【０２７２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてか、又は経皮パッチ剤として、表皮への局所投与用に製剤化され得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に好適な製剤は、風味付けした基剤（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性物質を含むトローチ剤；不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア）中に活性成分を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０２７３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化され得る。まず低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバター）を溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌により、均質に分散させる。次いで均質な溶融混合物を好都合な大きさの成形型中に注ぎ、冷却させ、そして固化させる。
【０２７４】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて当技術分野で公知であるそのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤が適切である。
【０２７５】
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。溶液剤又は懸濁剤は、従来の手段によって、例えば、スポイト（dropper）、ピペット又はスプレーで、鼻腔に直接適用される。製剤は、単回又は多回投与形態で提供されてもよい。後者のスポイト又はピペットの場合、適切な所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を患者が投与することで、これを達成し得る。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段により、これを達成し得る。
【０２７６】
本発明の化合物は、エアロゾル投与（特に気道への、及び鼻腔内投与を含む）用に製剤化され得る。化合物は、一般的に、小さな粒径（例えば、５ミクロン以下のオーダー）を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において公知の手段によって（例えば微粒子化によって）得られ得る。活性成分は、好適な噴射剤（例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン）又は二酸化炭素又は他の好適なガス）を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を好都合に含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって制御され得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、好適な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ））中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ又はブリスターパックのような単位用量形態で提供されてもよく、これらから粉末が吸入器により投与され得る。
【０２７７】
所望により、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置に製剤化され得る。これらの送達系は、化合物の持続的放出が必要であり、処置レジメンに対する患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着性固体支持体に結合されている。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を包み込む。
【０２７８】
医薬製剤は、単位投与剤形であり得る。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、パッケージ製剤（該パッケージは、個別の量の製剤を含有する）（例えば、パケット化錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の散剤）であることができる。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤それ自体であることができ、又は、これらのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０２７９】
他の好適な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０２８０】
有用性
本発明の化合物は、概して、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、ならびに他の関節炎状態を含む、関節炎の処置のために使用され得る。
【０２８１】
化合物は、呼吸器障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣など）を処置するために用いられ得る。
【０２８２】
化合物は、消化管障害（「ＧＩ障害」）（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆道性障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛など）を処置するために用いられ得る。
【０２８３】
化合物は、疼痛状態（例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；がん疼痛；ウイルス、寄生虫もしくは細菌の感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛）を処置するために用いられ得る。
【０２８４】
化合物は、筋硬化症、シェーグレン病、ループス及び肺線維症を処置するために用いられ得る。
【実施例】
【０２８５】
一般的な実験
ＬＣＭＳ法：
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを測定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法のうちの１つを使用して実施した：
【０２８６】
方法Ａ：以下の条件を使用して化合物を分析した：実験は、ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラーを備えたHewlett-Packard HP1100 LCシステムに連結されたWaters ZMDシングル四重極型質量分析計において実施した。該分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Phenomenex Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムを周囲温度及び流速２．０mL/分で使用する。初期溶媒系は、最初の０．５分間は、０．１％のギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、続いて次の４分間にわたって溶媒Ａ ５％及び溶媒Ｂ ９５％まで勾配をかけた。これを１分間維持した後、次の０．５分間にわたって溶媒Ａ ９５％及び溶媒Ｂ ５％まで戻した。合計ランタイムは、６分であった。
【０２８７】
方法Ｂ：以下の条件を使用して化合物を分析した：実験は、ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに連結されたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計において実施した。該分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃及び流速０．４mL/分に維持したAcquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mmカラム、又は４０℃及び流速０．４mL/分に維持したAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．４分間は、０．１％のギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、続いて次の５．６分間にわたって溶媒Ａ ５％及び溶媒Ｂ ９５％まで勾配をかけた。これを０．８分間維持した後、次の１．２分間にわたって溶媒Ａ ９５％及び溶媒Ｂ ５％まで戻した。合計ランタイムは、８分であった。
【０２８８】
方法Ｃ：以下の条件を使用して化合物を分析した：実験は、ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに連結されたWaters ZMD質量分析計において実施した。該分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃及び流速１．０mL/分に維持したAcquity CSH C18 1.7μm 50×2.1mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．１５分間は、０．１％のギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９７％及び０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）３％であり、続いて次の１．８５分間にわたって溶媒Ａ １％及び溶媒Ｂ ９９％まで勾配をかけた。これを０．４分間維持した後、次の０．１分間にわたって溶媒Ａ ９７％及び溶媒Ｂ ３％まで戻した。合計ランタイムは、２．５分間であった。
【０２８９】
ＮＭＲ法：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、又は指定されている場合は８０℃で、以下の機器のうちの１つを使用して記録した：３重共鳴５mmプローブを備えたVarian Unity Inova（４００MHz）分光計、３重共鳴５mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400（４００MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃ検出用の標準５mm２周波プローブを備えたBruker Avance DPX 300（３００MHz）、標準５mm １Ｈ／１３Ｃプローブを備えたBruker Fourier 300MHzシステム、BBI Broad Band Inverse５mmプローブを使用するBruker AVIII（４００MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus検出）５mmプローブを使用するBruker AVIII（５００MHz）。化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対するppmで表す。以下の略語が用いられている：ｂｒ＝ブロードなシグナル（broad signal）、ｓ＝シングレット（singlet）、ｄ＝ダブレット（doublet）、ｄｄ＝ダブルダブレット（double doublet）、ｔ＝トリプレット（triplet）、ｔｄ＝トリプレットダブレット（triplet doublet）、ｄｄｄｄ＝ダブレットダブレットダブレットダブレット（doublet doublet doublet doublet）、ｑ＝カルテット（quartet）、ｍ＝マルチプレット（multiplet）、又はこれらの任意の組合せ。
【０２９０】
マイクロ波反応装置：
マイクロ波反応は、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を使用して、反応スケールに適したバイアル中で、実験の詳細に記載した温度及び時間で実施した。
【０２９１】
精製装置：
精製は、プレパックシリカゲルカートリッジを使用して、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）もしくはBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）のいずれかで実施するか、又は外部圧力を適用するために圧縮空気を使用して実施した。実験の詳細に示した溶媒及び勾配を使用した。
【０２９２】
指定されている場合は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して化合物を精製した。分離には、固定相としてPhenomenex Gemini C18カラム（２５０×２１．２mm、５ミクロン）において勾配溶離を使用し、指示された移動相を用い、流速１８mL/分で作動し、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器及びGilson GX-271自動液体ハンドラを用いた。所望の画分を、他に明記されている場合を除き、凍結乾燥した。
【０２９３】
指定されている場合は、質量指向型自動精製（ＭＤＡＰ）（Mass Directed Auto-Purification）を使用して化合物を精製した。分離には、Agilent 1260 Infinity Purificationsシステム、固定相としてXSelect CSH Prep C18 5μm、21×250mmを使用し、室温及び流速１９mL／分に維持した。初期溶媒系は、０．１％のギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９０％及び０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）１０％であり、続いて２２分間にわたって、溶媒Ａ ５％及び溶媒Ｂ ９５％まで勾配をかけた（特定の集中した勾配（focused gradient）を中心とする）。生成物の収集を、Agilent 6100シリーズシングル四重極型ＬＣ／ＭＳにより始動した。所望の画分を、他に規定されている場合を除き、４０℃で減圧濃縮し、残留物をＭｅＣＮ−水（１：１）から凍結乾燥した。
【０２９４】
相分離カートリッジは、Biotage（登録商標）からIsolute（登録商標）相分離カートリッジとして供給される。
【０２９５】
略語の一覧
ＡｃＯＨ            酢酸
Ａｔｍ．            雰囲気
ＢＯＣ              tert−ブチルオキシカルボニル基
ＣＤＣｌ３           重水素化クロロホルム
ＣＨ３ＣＮ           アセトニトリル
ＤａｖｅＰｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ              ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＩＰＥＡ          ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＳ                エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ             ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ             トリエチルアミン
ＥｔＯＨ            エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｈ２Ｏ               水
Ｈ２ＳＯ４            硫酸
ＨＣＯ２Ｈ           ギ酸
ＨＣｌ              塩酸
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ              工業用変性アルコール
ＫＯＨ              水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３            炭酸カリウム
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ｉ−ＰｒＯＨ        イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＬｉＯＨ            水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ            メタノール／メチルアルコール
ＭＷ                マイクロ波
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＮａＣｌ            塩化ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３         重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ           塩化アンモニウム
ＰＯＣｌ３           オキシ塩化リン
ＰｈＣＨ３           トルエン
ＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和
ＳＣＸ−２          プレパックしたIsolute（登録商標）、化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベース吸着剤
ＴＢＤＭＳ          tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ａｑ．              水溶液
Ａｒ                アルゴン
Ｂｕ                ブチル
ＥＤＣＩ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＣＣ              シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ                  時間（ｓ）
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ｍｉｎ              分（ｓ）
ＮａＨＭＤＳ        ヘキサメチルジシラザンナトリウム／ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｈ３Ｐ             トリフェニルホスフィン
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＡ              テトラブチルアンモニウム
Ｔｒ                トリチル
【０２９６】
中間体Ａ：  （１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
【化９】
2019533000.tif 000011
【０２９７】
工程１：  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド
５５℃で、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００mL／２０mL）中の二酸化セレン（１１１g、１０００mmol）の混合物を３０分間撹拌し、次に１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１５６g、１０００mmol）を加えた。混合物を２０時間還流した。反応物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、真空下で（〜１mm水銀）、９０〜９４℃の間で画分を集めた分別蒸留により精製して、標題化合物を黄色の油状物として与えた（９８．５g）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７１。
【０２９８】
工程２：  メチル （１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート及び（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート
窒素下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００mL）中の（１Ｒ）−メチル ７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（１９．６g、１００mmol）の溶液に、ＬＤＡ（７５mL、ＴＨＦ中２M）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（５０mL）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（２０．４g、１２０mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで放温した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＦＣＣ（１：３０  石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた：メチル （１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（２．１２g）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H)；ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１；（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（５．５１g）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.89 (s, 3 H), 0.99 (s, 3H)；ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．１。
【０２９９】
工程３：  メチル （１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボキシラート
ブタン−１−オール（１００mL）中のメチル （１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（２．０９g、６．０mmol）とヒドラジン塩酸塩（４．０８g、６０mmol）の混合物を１３５℃で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機画分を真空下で濃縮し、残留物をＦＣＣ（３：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた（１．７８g）。ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１。
【０３００】
上述した手順に従い、（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（５．４９g、１５mmol）で出発して、標題化合物を黄色の固体として得た（４．３９g）。ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１。
【０３０１】
工程４：  （１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０mL／５mL）中の工程３からの生成物（５．１６g、１５mmol）とＬｉＯＨ一水和物（０．８４g、６３．５mmol）との混合物を３０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ中に溶解し、ｐＨ３に達するまで１N ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、合わせた有機画分を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として与えた（４．２１g）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H ), 7.65-7.59 (m, 1H ), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 重なり, 4H), 0.79 (s, 3H)；ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．１。
【０３０２】
中間体Ｂ：  トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル
【化１０】
2019533000.tif 000012
【０３０３】
工程１：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
ＤＭＦ（３滴）を含有しているＤＣＭ（１５０mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（３．７５g、１１．３５mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１．４４g、１１．３５mmol）で処理し、２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１５０mL）中に再溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４４g、１４．７６mmol）及びＥｔ３Ｎ（４．７１mL、３４．０５mmol）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。ＦＣＣ（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により、標題化合物を黄色の固体として与えた（３．６９g）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ d 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.90 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=3.9, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ３７４．１８ ［Ｍ＋１］＋。
【０３０４】
工程２：  １−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−プロペノン
ＴＨＦ（１００mL）中の工程１からの生成物（３．６８g、９．８６mmol）の溶液を０℃で撹拌し、ビニルマグネシウムブロミド（１４．７８mL、１．０M ＴＨＦ）で滴下して処理した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.45 (dd, J=1.9, 17.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=1.9, 10.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J=4.1, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ３４１．１６ ［Ｍ＋１］＋。
【０３０５】
工程３：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（４０mL）中の工程２からの生成物（１．６１g、４．７３mmol）、１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロリド（０．８１６mg、４．７３mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．６５mL、４．７３mmol）の混合物を４時間加熱還流した。冷却した反応物を真空下で濃縮し、Ｐｈ２Ｏ（５mL）を加え、反応物を２００℃に１５分間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィー（０〜１０％ ２M ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた（１．１１g）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.05 - 11.04 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.07 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=0.9, 9.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=0.9, 7.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J=3.8, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.72 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ３８０．１６ ［Ｍ＋１］＋。
【０３０６】
工程４：  トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル
ピリジン（１０mL）中の工程３からの生成物（１．１０g、２．９mmol）の溶液を０℃で撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９７６ul、５．８mmol）を滴下して処理した。１時間後、反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに分配し、そして抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた（１．２２ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ５１２．１４ ［Ｍ＋１］＋。
【０３０７】
中間体Ｃ：  ６−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１】
2019533000.tif 000013
【０３０８】
工程１：  ６−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１０mL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル（７５０mg、１．４７mmol）、シアン化亜鉛（４３０mg、３．６７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８５mg、０．０７４mmol）の混合物を窒素でパージし、９０℃で３時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた（６５２mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (dd, J=4.2, 22.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ３８９．２４ ［Ｍ＋１］＋。
【０３０９】
中間体Ｄ：  ４−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１２】
2019533000.tif 000014
【０３１０】
工程１：  １−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−エタノン
ＴＨＦ（５０mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（３．０５g、８．１７mmol）の溶液をＮ２下で撹拌し、メチルマグネシウムブロミド（３．０M Ｅｔ２Ｏ、４．３６mL、１３．０７mmol）で滴下して処理した。２時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、そしてＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた（２．１１g）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.01 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J=3.3, 10.3, 13.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.27 (tt, J=5.7, 6.6 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ３２９．１１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３１１】
工程２：  （Ｅ）−１−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３mL）中の工程１からの生成物（５２０mg、１．５８mmol）の溶液を密閉管中で１２０℃に１８時間加熱した。冷却した反応物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた（２．１１g）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.80 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.51 (qdd, J=4.7, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.86 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ３８４．２０ ［Ｍ＋１］＋。
【０３１２】
工程３：  ４−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（２mL）中の工程２からの生成物（５０mg、０．１３mmol）、グアニジン塩酸塩（１５mg、０．１５６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２２mg、０．１５６mmol）の混合物を密閉管中で１８時間加熱還流した。反応物をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃに分配し、抽出し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、標題化合物を黄色の固体として与えた（２３mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=3.8, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋３８０．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０３１３】
中間体Ｅ：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸
【化１３】
2019533000.tif 000015
【０３１４】
工程１：  ［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−オキソ−アセトアルデヒド
１，４−ジオキサン（２５０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の１−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−エタノン（１５．１３g、４６．１３mmol）と二酸化セレン（７．６８g、６９．１９mmol）との混合物を１００℃で２０時間加熱した。冷却した反応物を濾過し、濾液を蒸発させて、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（１．３L）で溶離するシリカのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させて、標題化合物を黄色の泡状物として与え（１７．４５g）、これを次の工程でそのまま用いた。
【０３１５】
工程２：  ５−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及び６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２７．９５g、２７６．８mmol）を、ＭｅＯＨ（３７０mL）中の工程１からの生成物と２，３−ジアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１７．６３g、９２．２６mmol）の懸濁液に加え、反応物を７０℃で１時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに分配し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。
【０３１６】
工程３：  ５−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程２からの残留物をＰｈＣＨ３（３７０mL）中に溶解し、二酸化マンガン（４０．１３g、４６１．３mmol）を加え、反応物を２時間加熱還流した。冷却した反応物を濾過し、真空下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製した。標題化合物を含有している画分をＥｔ２Ｏ中に溶解し、結晶化させ、そして濾過により集めた。濾液及び混合画分を再精製して、標題化合物を白色の固体として与えた（５．８２g）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.50 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.42 (tt, J=6.7, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
【０３１７】
工程４：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（５mL）及びＭｅＯＨ（８０mL）中の工程３からの生成物（５．８１g、１３．７７mmol）及びＫＯＨ（９６０mg、１７．１４mmol）の溶液を０．５時間撹拌し、真空下で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ−Ｅｔ２Ｏに分配した。水相をＡｃＯＨで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、そしてＰｈＣＨ３で２回共沸して（azeotroped）、標題化合物を泡状物として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.4, 9.4, 9.4 Hz, 2H), 7.07 (td, J=4.6, 17.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
【０３１８】
中間体Ｆ：  ２−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸
【化１４】
2019533000.tif 000016
【０３１９】
工程１：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボキシアミジン
０℃で、ＰｈＣＨ３（５mL）中のＮＨ４Ｃｌ（使用する前に真空下で８０℃にて乾燥、３５２mg、６．５８mmol）の懸濁液をＮ２下で撹拌し、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０M、２．６３mL、５．２６mmol）で滴下して処理した。１時間後、熱トルエン（１５mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボニトリル（８２０mg、２．６３mmol）の溶液を一度に加え、反応物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物をＭｅＯＨ（５mL）でクエンチし、１時間撹拌し、ＭｅＯＨ洗浄液を用いてセライト（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ＳＣＸ−２ isoluteカートリッジを用いて精製し、ＭｅＯＨ、続いて２M ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶離して、標題化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。
【０３２０】
工程２：  ２−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体Ｓ）
ＥｔＯＨ（８mL）中の工程１からの生成物（３１４mg、０．９５６mmol）と（Ｅ）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸エチルエステル（０．２０９mL、１．４３mmol）との混合物を密閉管中で４８時間加熱還流した。更に０．５当量の（Ｅ）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸エチルエステルを加え、加熱を２４時間続けた。冷却した反応物を真空下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を橙色の残留物として与えた（２７２mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.97 (tt, J=5.0, 5.7 Hz, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ４３７．２３ ［Ｍ＋１］＋。
【０３２１】
工程３：  ２−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１５mL）中の工程２からの生成物（２６８mg、０．６１mmol）の溶液を水酸化リチウム溶液（１M、１．８４mL、１．８４mmol）で処理した。０．５時間後、反応物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１N ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に酸性化し、沈殿物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物をベージュ色の固体として与えた（１９５mg）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 3.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋４０９．１９ ［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
中間体Ｇ：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化１５】
2019533000.tif 000017
【０３２３】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）及びＨ２Ｏ（５０mL）中の６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（３．５７g、８．７５mmol）、臭化カリウム（２．６０g、２１．９mmol）及び五酸化ヨウ素（５．８４g、１７．５mmol）の懸濁液を４０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３×）。合わせた抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物（２．２８g、５．１４mmol）をオフホワイト色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.48 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） 保持時間＝４．１４分、Ｍ＋Ｈ ４４３．０及び４４５．０。
【０３２４】
中間体Ｈ：  ３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１６】
2019533000.tif 000018
【０３２５】
工程１：  ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボヒドラジド
メチル ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート（４．５２mL、１８．３７mmol）とＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（９．３７g、１８４mmol）との混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を油状物として与えた（３．２g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ １７５．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３２６】
工程２：  （Ｚ）−Ｎ−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボヒドラゾン酸（carbohydrazonic acid）
ＭｅＣＮ（１５０mL）中の工程１からの生成物（３．２g、１８．４mmol）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（４．８３mL、３６．７mmol）を加えた。混合物を１２０℃で１時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を固体として与えた（４．０g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ ２３０．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３２７】
工程３：  ４−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＭｅＣＮ（１５０mL）中の工程２からの生成物（４．０g、１７．５mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ（３mL、１７．５mmol）及びベンジルアミン（２．０g、１９．２mmol）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を油状物として与えた（３．３g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ ２７４．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３２８】
工程４：  ３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＭｅＯＨ（１５０mL）中の工程３からの生成物（３．３g、１２．０７mmol）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００mg）を加え、次に、混合物をＨ２（１atm）下で室温にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次に、ＦＣＣ（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を固体として与えた（１．０８g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋１８４．１ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.86-13.80 (m, 1 H), 8.46 (s, 0.6 H), 7.86 (s, 0.4 H), 4.04-3.94 (m, 4 H), 3.21-3.11(m, 1 H), 1.41 (s, 3.6 H), 1.33 (s, 2.4 H)。
【０３２９】
中間体Ｉ：  ３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１７】
2019533000.tif 000019
【０３３０】
工程１：  （Ｅ）−３−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
０℃で、ＴＨＦ（３０mL）中のジエチル メチルスルホニルメチルホスホナート（５．０９g、２２．１mmol）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（２．４８g、２２．１mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。反応物に１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（２．５g、７．３７mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。混合物を１N ＨＣｌで処理してｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）により精製して、標題化合物を固体として与えた（１．８g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ ２４３．１ ［トリチルフラグメント］＋。
【０３３１】
工程２：  ３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＭｅＯＨ（３０mL）中の工程１からの生成物（１．３g、３．１３mmol）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００mg）を加え、反応物をＨ２（１atm）下で２５℃にて４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／０〜８０％石油エーテル  ４０／６０）により精製して、標題化合物を固体として与えた（４６８mg）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ １７６．１ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 8.47 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。
【０３３２】
中間体Ｊ：  ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３  イル）プロパンアミド
【化１８】
2019533000.tif 000020
【０３３３】
工程１：  エチル （Ｅ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリラート
トルエン（１００mL）中の１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（３．０g、８．８７mmol）の溶液に（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸エチルエステル（３．０９g、８．８７mmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、真空下で濃縮し、残留物をＦＣＣ（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ４０／６０）により精製して、標題化合物を固体として与えた（４．０g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ２．１９分、ＥＳ＋ ２４３．１ ［トリチルフラグメント］＋。
【０３３４】
工程２：  （Ｅ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸
ＥｔＯＨ（８０mL）中の工程１からの生成物（４．０g、９．７７mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２３g、２９．３１mmol）を加えた。次に、混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。ＡｃＯＨを加えてｐＨ７に調整し、反応物を真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を固体として与えた（２．５g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） １．５５分、ＥＳ＋２４３．１ ［トリチルフラグメント］＋。
【０３３５】
工程３：  （Ｅ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリルアミド
ＤＭＦ（５０mL）中の工程２からの生成物（２．５g、６．５５mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．３３g、９．８３mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８９g、９．８３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（６．６g、６５．５４mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（３．５g、６５．５mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機層を水（×３）及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を固体として与えた（１．６８g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） １．８５分、ＥＳ＋ ２４３．１ ［トリチルフラグメント］＋。
【０３３６】
工程４：  ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパンアミド
ＭｅＯＨ（１００mL）中の工程３からの生成物（１．６８g、４．４２mmol）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００mg）を加え、混合物をＨ２（１atm）下で室温にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を加え、次に、５分間超音波処理した。混合物を濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）ですすぎ、真空下で乾燥させて、標題化合物を固体として与えた（５９９．７mg）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ １４１．０ ［Ｍ＋１］＋。［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.56 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。
【０３３７】
中間体Ｋ：  ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール
【化１９】
2019533000.tif 000021
【０３３８】
工程１：  １−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＴＨＦ（３００mL）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０．０g、１４５mmol）、ＮａＨ（４．９２g、２１４mmol）の溶液を０℃で１時間撹拌し、次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２４．３g、１５９mmol）を加え、撹拌を室温で更に２時間続けた。溶液を真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を与えた（１５g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ ２００．０ ［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
工程２：  ３−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（３０．０mL）中の工程１からの生成物（５．００g、２５．１mmol）の溶液をＮ２下で−７８℃にて５分間撹拌し、次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５M、１０．４ml）を滴下した。０．５時間後、オキセタン−３−オン（１．９９g、２７．６mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。溶液を真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、標題化合物を油状物として与えた（７g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ ２７２．０ ［Ｍ＋１］＋。
【０３４０】
工程３：  ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（３０mL）中の工程２からの生成物（１．５０g、５．５mmol）及びＴＦＡ（６．３０g、５５．３mmol）の溶液を２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、標題化合物を油状物として与えた（１．２g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ）ＥＳ＋ １４２．０ ［Ｍ＋１］＋。
【０３４１】
中間体Ｌ：  ３−（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化２０】
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【０３４２】
工程１：  チエタン−３−イル−アセトニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（２．５３g、６６．９mmol）を、０℃で、ＭｅＯＨ（６０mL）中の２−（チエタン−３−イリデン）アセトニトリル（７６０mg、６．８４mmol）の溶液に３０分かけて少量ずつ加えた。ガスの発生が停止した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ中に懸濁した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮すると油状物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物が油状物として残った（３２０mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.35 (dd, J=7.8, 15.0 Hz, 2H), 3.07 (dd, J=7.2, 14.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
【０３４３】
工程２；  （１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−アセトニトリル
工程１からの生成物（５６５mg、４．９９mmol）、スルファミン酸（０．０９mL、２mmol）及び過酸化水素（水中３０wt％、２．０５mL、２０mmol）の混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮すると、標題化合物が固体として残った（３７４mg）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 3H)。
【０３４４】
工程３：  ２−（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−アセトアミド
ＥｔＯＨ（１０mL）及び水（１０μL）中の工程２からの標題化合物（３７０mg、２．５５mmol）の混合物を、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１４．１１mg、０．０３００mmol）で処理し、１６時間加熱還流した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、ＩＭＳで粉砕し、真空下で乾燥すると、標題化合物が固体として残った（３２４mg）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (br s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.47 (d, J=7.6 Hz, 2H)。
【０３４５】
工程４：  ３−（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ＭｅＣＮ（５mL）中の工程３からの標題化合物（５５０mg、３．３７mmol）とＤＭＦ−ＤＭＡ（０．９０mL、６．７mmol）との混合物を６０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（５mL）中に再溶解し、次に、ＡｃＯＨ（０．２３mL、４．０４mmol）及びヒドラジン一水和物（０．２０mL、４．０mmol）を加え、そして懸濁液を６０℃で更に１時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、最少量の熱メタノール中に溶解し、次に、室温で１６時間放置した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥すると、標題化合物が固体として残った（４２９mg）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.05 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H)。
【０３４６】
中間体Ｍ：  ３−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化２１】
2019533000.tif 000023
【０３４７】
工程１：  ３−メタンスルホニル−プロピオン酸メチルエステル
過酸化水素（Ｈ２Ｏ２中３０wt％、３４０mL）中のスルファミン酸（３２．６２g）の混合物を、内部温度を８０℃に維持する速度で、メチル−３−（メチルチオ）プロピオナート（１２３．０g）を用いて滴下して処理した。反応物を０．５時間撹拌し、氷浴で冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した（×４）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、固体を与えた。０℃で、メタノール（４００mL）中の標題化合物及び３−メタンスルホニル−プロピオン酸（3-methanesulfonyl-propionic）及び３−メタンスルホニル−プロピオン酸（９３．１mmol）の懸濁液を、塩化チオニル（３７mL、５１０mmol）で滴下して処理し、澄明な溶液を与え、次に、これを０．５時間加熱還流した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨで粉砕し、固体を濾過により集めて、冷ＭｅＯＨで洗浄して、標題化合物を固体として与えた（８８．３g）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (s, 3H), 3.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.5 Hz, 2H)。
【０３４８】
工程２：  ３−メタンスルホニル−プロピオンアミド
７N ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１L）中の工程１からの生成物（８７．５g、５２６．５mmol）の懸濁液を周囲温度で５時間撹拌し、真空下で低容量まで濃縮し、そして固体を濾過により集め、氷冷ＭｅＯＨで洗浄すると、標題化合物が白色の固体として残った（６６．９５g）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.29 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.97 - 2.96 (m, 3H), 2.53 (t, J=7.7 Hz, 2H)。
【０３４９】
工程３：  ３−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ＣＨ３ＣＮ（５１０mL）中の工程２からの生成物（６３．３g、４１８．７mmol）の懸濁液をＤＭＦ−ＤＭＡ（１１１．２mL、８３７．４mmol）で処理し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（６３０mL）中に溶解し、ＡｃＯＨ（２８．７１mL）、次にヒドラジン一水和物（２４．４９mL）で処理した。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、冷却し、そして真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ（７５mL）を加え、固体を濾過により集め、氷冷ＭｅＯＨで洗浄すると、標題化合物が固体として残った（５８．０g）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｃ） ＥＳ＋ １７６．１ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 8.47 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。
【０３５０】
中間体Ｎ：  ［（５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］メタノール
【化２２】
2019533000.tif 000024
【０３５１】
工程１： 酢酸 （１Ｓ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルメチルエステル
（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（１９．２３g）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２４．８８g）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６５mg、１０mol％）、ＡｃＯＨ（１３０ml）及び無水酢酸（１３０ml）の混合物を１００℃に３日間加熱した。反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、真空下で蒸発し、Ｅｔ２Ｏ−Ｈ２Ｏに分配し、抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして褐色の油状物に濃縮した。ＦＣＣ（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を油状物として与えた。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ａ） ３．７４分、ＥＳ＋ ３５９ ［Ｍ＋１］＋。
【０３５２】
工程２：  ［（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−メタノール
工程１からの生成物（１．２g、３．３５mmol）に、１M ＫＯＨ（７ml）及びＭｅＯＨ（３０ml）を加え、反応物を室温で４５分間撹拌し、蒸発し、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに分配し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、そして真空下で蒸発させた。ＦＣＣ（１０〜７０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標題化合物を固体として与えた（９５２mg）。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ａ） ３．２７分、ＥＳ＋ ３１７ ［Ｍ＋１］＋。
【０３５３】
中間体Ｏ：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
【化２３】
2019533000.tif 000025
【０３５４】
工程１：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルバルデヒド
デス−マーチンペルヨージナン（４０g）を、ＤＣＭ（４５０mL）中の［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−メタノール（３０g）の氷冷し、撹拌した溶液に数回に分けて加え、２時間撹拌した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３中のチオ硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、１０cmの焼結漏斗上の６cmのシリカパッドに適用し、そして１LのＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５：４）で溶離し、溶離液を蒸発させて、オフホワイト色の固体を与え、これをＤＣＭ中に溶解し、そして一晩放置した。得られた懸濁液を濾過して少量の不溶性固体を除去し、蒸発させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として与えた（２７．１６g）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.54 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.07 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J=4.1, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
【０３５５】
工程２：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（９０mL）中の８０％亜塩素酸ナトリウム（９．４４g、８３．１mmol）及びリン酸ナトリウム一塩基性一水和物（１１．５g）の溶液を、２−メチル−２−ブテン（３１mL）、ＴＨＦ（８０mL）及びｔ−ブタノール（３１０mL）の混合物中の工程１からの生成物（１５．６１g）の撹拌、氷冷した溶液に滴下した。冷却を除き、反応物を更に２時間撹拌し、次に真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、ＡｃＯＨで酸性化し、相分離器に通して濾過し、濾液を蒸発させ、そしてＰｈＣＨ３で２回共沸した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過して標題化合物を白色の固体として与えた（１４．５５g）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J=4.2, 10.6, 12.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 0.81 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ａ） ＥＳ＋ ３３１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３５６】
中間体Ｐ：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸
【化２４】
2019533000.tif 000026
【０３５７】
工程１：  ５−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
水（１５０mL）及びＭｅＣＮ（１５０mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（２０．０g）と２，３−ジシアノピラジン（１５．７g）の懸濁液を７０℃で撹拌し、水（１１０mL）中の過硫酸アンモニウム（５５．３g，）の溶液を加えた。混合物を５分間撹拌し、次に、水（１０mL）中の硝酸銀（４．１０g）の溶液を加え、撹拌を７０℃で２時間続けた。冷却後、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させ、そして残留物をＦＣＣ（２０〜１００％ ＤＣＭ−シクロヘキサン、次に０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製した。標題化合物をＥｔ２Ｏで粉砕して、固体を与えた（１６．８g）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.47 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 4.1, 9.2, 13.2 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 4.0, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ） ＥＳ＋４１５．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３５８】
工程２：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸
濃ＨＣｌ（８２mL）及びＡｃＯＨ（４１０mL）中の工程１からの生成物（１６．８g）の溶液を、セプタムを取り付けたエアコンデンサー下で１０６℃のブロック温度で加熱し、これを広い孔の針で排出した。加熱を、１０６℃で２０時間、１２５℃で２２時間、そして１３５℃で３２時間続けた。反応物を冷却し、真空下で濃縮して、〜４０mLの濃いモービル油（thick mobile oil）を与えた。水を撹拌しながら加え、１時間後、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させて、標題化合物を固体として与えた（１４．６g）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (tt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 4.0, 9.2, 13.1 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 3.9, 9.1, 12.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), OH シグナルは見当たらない（signal missing）；ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ） ＥＳ＋ ４０９．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３５９】
中間体Ｐ：  ［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−メタノール
【化２５】
2019533000.tif 000027
【０３６０】
工程１：  （１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン
Ａｃ２Ｏ（２．０L）中の（Ｓ）−カンファー（２．０kg）にＳｅＯ２（２．９２kg）を加え、溶液を１３０〜１４０℃で２０時間加熱した。溶液をｔ−ブチルメチルエーテル（１７L）で希釈し、濾過し、そして濾液を１０％ ＮａＯＨ（４．０ｖ、２×）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、固体をｎ−ヘキサン（２．０ｖ）でスラリーにして、標題化合物を与えた（１．８９kg）。
【０３６１】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＴＨＦ（１７．０L）中の工程１からの生成物（１．７０kg）に１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２．０８kg）を加え、混合物を−５０〜−４０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１３．３０L）を−５０〜−４０℃で滴下し、次に、５〜１５℃で２０時間撹拌した。溶液をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｖ）及びＮＨ４Ｃｌ（２０％水溶液、１２ｖ）で希釈し、分離した。水相をｔ−ブチルメチルエーテル（５ｖ）で抽出し、有機相を真空下で濃縮した。残留物をｎ−ＰｒＯＨ（１７L）及びＡｃＯＨ（１．８４kg）中で撹拌し、Ｎ２Ｈ４．ＨＯＡｃ（４．５１kg）を８〜１５℃で加え、反応物を８〜１５℃で２０時間撹拌した。溶液をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｖ）及びＨ２Ｏ（４ｖ）で希釈し、分離し、そして水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｖ）。有機相を真空下で濃縮し、固体をＴＢＭＥ（２．０ｖ）によりスラリーにして、標題化合物を固体として与えた（１．４０kg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 2.21-2.23 (m, 1H); 2.00-2.01 (m, 1H); 1.50 (s, 3H); 1.23-1.25 (m, 2H); 1.07 (s, 3H); 0.62 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ３０１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３６２】
工程３： ［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−メタノール
工程２からの生成物（１．４０kg）、ＡｃＯＨ（２１．０L）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（５．２５kg）及びＰｄ（ＡｃＯ）２（２０９g）を１０５〜１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空下、７０±５℃で１．５Ｖまで濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１４L）中に溶解した。２M ＮａＯＨを用いて２５〜３０℃で溶液のｐＨをｐＨ＝１２に調整し、混合物を２５〜３０℃で２〜４時間撹拌した。混合物を真空下、４０±５℃で６Ｖまで濃縮し、そしてＤＣＭ（１４L、１０Ｖ、次に７L、５Ｖ）で抽出した。有機相を真空下、４０〜５０℃で濃縮し、残留物をＦＣＣ（石油エーテル中１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を固体として与えた（５０１g）。ＭＳ （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．０。
【０３６３】
中間体Ｑ：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化２６】
2019533000.tif 000028
【０３６４】
工程１：  ５−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
水（２０mL）及びＭｅＣＮ（１５mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（５．０g、１５．２mmol）の懸濁液を７０℃に加熱した。蒸留水（４０mL）中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１０．０g、４３．９mmol）の溶液を加え、続いて単一部分として固体のＡｇＮＯ３（１．０g、５．８８mmol）を加えた。９０分後、ＭｅＣＮを加え、次に、反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮでケークを洗浄した。濾液を飽和ブライン溶液（２０mL）で洗浄し、次に、溶媒交換をｎ−ＰｒＯＨ（総容量２０mL）に実施した。結晶化を７０℃まで加熱することにより開始し、５分間かけて水（２０mL）を加え、次に、２５℃まで冷却して、濾過及び乾燥した後、標題化合物を黄色の固体として与えた（４．３０g、９．４２mmol）；1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 7.55 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.46 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ、方法Ｃ） １．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．３。
【０３６５】
ｂ．  工程２：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸
濃ＨＣｌ（１９５mL）及び氷ＡｃＯＨ（３９mL）中の５−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（３９g、９４mmol、１．０当量）の溶液を、８０℃に１６時間、次に１３０℃に５１時間加熱した。反応混合物を１０℃に冷却し、水（１５８mL）を加えた。１０％ ＮａＯＨ溶液でｐＨを〜３に調整し、沈殿物を５〜１０℃で１時間かけて得た。濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した後、標題化合物をベージュ色の固体として単離した（３６．５g、８９．３mmol）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.4, 9.4, 9.4 Hz, 2H), 7.07 (td, J=4.6, 17.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ、方法Ｂ） ３．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．１。
【０３６６】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（１８５g、７８．１％重量アッセイ、３５４mmol、１．０当量）を２Lのフラスコに加えた。注意深く、ＡｇＮＯ３（３０．９g、１７７mmol、０．５当量）を２５℃で一度に加えたが、添加中、発熱は観察されなかった。次に、ＮＢＳ（３１．５g、１７７mmol、０．５当量）を２５℃で５分間かけて少量ずつ加えたが、その間に発熱は観察されなかった。次に、１８５０mLのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（８．３vol／１．７vol)を２５℃で加えたが、その間に発熱は観察されなかった。濃塩酸水溶液（３６wt％、３５．９g、１７７mmol、１．０当量）を２５℃で加え、穏やかな発熱が観察され、そして温度は３分間で３３℃まで上昇した。反応混合物を４５分間かけて６０℃に加熱し、穏やかな発熱が観察され、反応温度は２０分間かけて６０℃から６８℃まで上昇し、次に温度は３５分以内で６１℃まで下がり、そして反応物をこの温度で撹拌した。２時間後、ＮＢＳ（３１．５g、１７７mmol、０．５当量）を５分間で６０℃にて少量ずつ加えた。穏やかな発熱が観察され、反応温度は６０℃から６４℃まで上昇し、同時に大量のガスが発生して、１０分間持続した。２時間後、ＮＢＳ（６．３g、３５．４mmol、０．１当量）を３０秒間で６０℃にて少量ずつ加え、大量のガスが発生して、１分間持続した。１時間後、ＮＢＳ（６．３g、３５．４mmol、０．１当量）を３０秒間で６０℃にて少量ずつ加え、大量のガスが発生して、１分間持続した。次に、反応混合物を１．５時間撹拌し、室温まで冷やした。次に、反応物を濾過し、ケークをアセトニトリル（１８５mL）で２回洗浄した。次に、１０wt％ ＮａＯＨ水溶液（３４２g）を３０分間で１０〜１５℃にて滴下して加えることにより、溶液のｐＨを９に調整した。次に、混合物を２０分間撹拌した。次に、相を分離し、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４３５g）で洗浄した。ＡＣＮ中の１６４５gの粗物質を、真空下、４５℃で〜７００gに濃縮し、次にｎ−ＰｒＯＨ（〜４０６g）を加えた。このプロセスを、アセトニトリル含有量が２％未満になるまで繰り返した。ｎ−ＰｒＯＨを、すべての成分が可溶性になるまで粗混合物に８０℃で加えた。水（９３０g）をこの溶液に２時間かけて滴下した。次に、この溶液を８０℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温まで一晩徐々に冷やした。次に、溶液を５℃まで冷却し、１時間撹拌した。次に、生成物を濾過し、冷ｎ−ＰｒＯＨ／水（１：１．５、２８０ml）で洗浄した。次に、固体を真空下で乾燥して、（１Ｓ，８Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン１１９gを収率７４．２％で与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J = 12.7, 10.7, 4.3 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.0 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 12.9, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ、方法Ｃ） １．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．１及び４４５．１。
【０３６７】
実施例１：  ３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアミド
【化２７】
2019533000.tif 000029
【０３６８】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
２０mLのマイクロ波バイアルに、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル（１．０g、１．９６mmol）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（９５０mg、４．９０mmol）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０mg、２００μmol）、ＤＩＰＥＡ（１．０３mL、５．８８mmol）、トルエン（８mL）及びＩＭＳ（８mL）を入れ、脱気し、Ａｒでパージし、そしてＭＷを用いて１５０℃で加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を固体として与えた（５０４mg）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11 (br s, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ４３０．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３６９】
工程２：  ３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオニトリル
ＭｅＣＮ（２mL）中の工程１からの生成物（１２５mg、２９１μmol）、アクリロニトリル（９５μL、１．４５mmol）及び１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１３０μL、８７２μmol）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を残留物として与えた（１３５mg）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ４８３．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０３７０】
工程３：  ３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアミド
ＩＭＳ（５mL）及びＨ２Ｏ（０．５mL）中の工程２からの生成物（１３４mg、２７８μmol）とヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（５mg、１２μmol）との混合物を６時間加熱還流した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を泡状物として与えた（１１５mg）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.89 (br s , 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ＥＳ＋ ５０１．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０３７１】
実施例２：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化２８】
2019533000.tif 000030
【０３７２】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
Ｎ２下で、１０％硫酸水溶液（５mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（１．００g、３．０３mmol）、２，６−ジクロロピリジン（１．７８g、１２．０mmol）及び硝酸銀（２．０g、１１．８mmol）の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。次に、新たに調製した水（５mL）中の過硫酸アンモニウム（２．７６g、１２．１mmol）の溶液を、１１０℃で１５分間混合物に滴下した。得られた溶液を１１０℃で３０時間撹拌した。固体を濾過により集め、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：３）により精製して、（１Ｓ，８Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンと（１Ｓ，８Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンとの混合物を固体として与えた（３００mg）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） 保持時間＝４．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２。
【０３７３】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−クロロ−６−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＤＭＦ（１mL）中の工程１からの生成物（１５０mg、０．３４８mmol）、３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６８mg、０．３８６mmol）及びＫ２ＣＯ３（９６mg、０．６９５mmol）の溶液を８０℃で２０時間撹拌した。反応物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５〜６０％）を用いた逆相カラムにより精製して、標題化合物を固体として与えた（６０mg）。(400MHz, CD3OD): δ9.63 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） 保持時間＝４．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７１。（１Ｓ，８Ｒ）−１−［２，６−ビス［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンもまた白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） 保持時間＝４．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋７１０。
【０３７４】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＥｔＯＨ（２mL）中の工程２からの生成物（６０mg、０．１１mmol）、ＡｃＯＨ（０．０５mL、０．８７mmol）、及びＰｄ／Ｃ（１０mg）の溶液を水素下で６０℃にて１０時間撹拌した。反応物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５〜６０％）を用いた逆相カラムにより精製して、標題化合物を固体として与えた（６．７mg）。(400 MHz, CD3OD): δ 9.34 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.69 (m, H), 1.45 (m,1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） 保持時間＝４．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３７。
【０３７５】
実施例３：  （１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化２９】
2019533000.tif 000031
【０３７６】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン ３−オキシド及び（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン ４−オキシド
ＤＣＭ（２mL）中の（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（６９mg、０．３０mmol）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１M）を加え、有機物を疎水性フリットに通し、真空下で濃縮して、標題化合物を油状物として与えた（１６３mg）。
【０３７７】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＤＭＦ−トルエン（１：１、１mL）の混合物に、ＰＯＣｌ３（０．０５０mL、０．５０mmol）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。ＤＭＦ−トルエン（１：１、１mL）中の工程１からの生成物（０．２５mmol）の溶液を加え、溶液を室温で４５分間、５０℃で２時間、及び７５℃で１６時間撹拌した。冷却した溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、油状物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中５０〜１００％ ＴＨＦ）及びＨＰＬＣ（水中３０〜６０％ ＭｅＣＮ、０．１％ ＨＣＯ２Ｈ、１８分）；真空下での所望の画分の濃縮、続いてＤＣＭでの抽出（×２）により、有機相を与え、これを疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、固体が残った。固体をＭｅＣＮ−水（１：１）から凍結乾燥すると、標題化合物が固体として残った（１２mg）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.6, 9.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.33 (ddd, J=4.0, 10.4, 13.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J=3.9, 9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） 保持時間＝４．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７２．１
【０３７８】
実施例４：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化３０】
2019533000.tif 000032
【０３７９】
工程１：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
０℃で、ＡｃＯＨ（８０mL）及び水（４０mL）中の４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（９．５５g、２５．２mmol）の溶液を、水（１０mL）中の亜硝酸ナトリウム（３．４７g、５０．３mmol）の溶液で滴下して処理した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、１００℃で１時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮し、そしてＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＤＣＭ相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を固体として与えた（１２．５g）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 12.6, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)、ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ａ） ３．０１分、ＥＳ＋３８１ ［Ｍ＋１］＋。
【０３８０】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＰＯＣｌ３（１００mL）中の工程１からの生成物（１３．３g、３４．８mmol）の溶液を１００℃で２．５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒をシリカパッドに通し、５容量のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃを真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物を固体として与えた（６．１８g）。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、標題化合物の第２収穫物を固体として与えた（３．３５g）。1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 13.1, 10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 12.6, 10,6, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 13.0, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋、４．０５分。
【０３８１】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＤＭＳＯ（６mL）中の工程２からの生成物（１．０g、２．５１mmol）、３−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（５７１mg、３．２６mmol）及びＫ２ＣＯ３（４６８mg、３．３９mmol）の混合物を５０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（×３）。合わせた抽出物を水（×２）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を最小量のＩＭＳに溶解し、室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、ＩＭＳで洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥すると、標題化合物が固体として残った（３．１１g）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.64 (dd, J=6.7, 9.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ、方法Ｂ） ３．９２分、ＥＳ＋５３８．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０３８２】
実施例５：  Ｎ−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド ナトリウム塩
【化３１】
2019533000.tif 000033
【０３８３】
工程１：  ５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
Ｎ２を、ジオキサン−水の混合物（２：１、３００mL）に通して３０分間バブリングした。別々に、フラスコに、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル（５１g、１００mmol）、（２−アミノピリミジン−５−イル）ボロン酸（１４．５g、１０５mmol）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５７６mg、０．５０mmol）及びＫ２ＣＯ３（４１．３g、２９９mmol）を入れ、次に真空にして、Ｎ２で３回パージした。溶媒をフラスコ内に注入し、黄色の溶液をＮ２下で９０℃にて１時間撹拌した。水層を、カニューレを介して除去し、次に有機物を室温まで１時間かけて放冷し、次に０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空下で６０℃にて３日間乾燥すると、標題化合物が白色の結晶質固体として残った（３６．３g）。合わせた有機物を真空下で濃縮し、熱ＥｔＯＡｃ（６０℃）中で１時間スラリー化し、次に０℃まで冷却し、そして濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に真空下で６０℃にて３日間乾燥すると、更なる標題化合物がオフホワイト色の固体として残った（１２．４g）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．４４分、ＥＳ＋ ４５７ ［Ｍ＋１］＋。
【０３８４】
工程２：  Ｎ−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
室温で、乾燥１，２−ジメトキシエタン（５００mL）中の工程１からの生成物（４４．１g、９６．７mmol）の懸濁液に、ナトリウムtert−ブトキシド（２７．９g、２９０mmol）を一度に加え（２４℃まで発熱）、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次に１分間超音波処理した。混合物を、乾燥１，２−ジメトキシエタン（１００mL）中のメタンスルホニルクロリド（１５mL、１９３mmol）の予冷（０℃）溶液に注いだ（注意：３５℃まで発熱）。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液（１M）を加え、混合物を真空下で濃縮してほとんどの有機物を除去した。混合物をＤＣＭで抽出し（×２）、次に合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、固体が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ４２０g、ＤＣＭ中２〜１２％ ＴＨＦ）により、清浄な画分及び混合画分を与えた。清浄な画分を真空下で濃縮して、固体を与え、それをＭｅＣＮ中に懸濁し、そして還流で１時間撹拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、濾過し、真空下で乾燥すると、標題化合物が固体として残った（２７．４g）。混合画分を真空下で濃縮すると、泡状物が残り、それをＭｅＣＮ中に溶解し、室温で１５分間撹拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、次に濾過し、真空下で乾燥すると、更なる標題化合物が白色の固体として残った（９．０４g）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．６１分、ＥＳ＋ ５３５．２ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 9.38 (s, 2H), 7.94 (dd, J=0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (ddd, J=4.0, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.73 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.6 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０３８５】
工程３：  Ｎ−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド ナトリウム塩
ＭｅＯＨ（２５０mL）中の工程２からの生成物（３６．５g、６８．２mmol）の懸濁液にＮａＯＨ水溶液（１M、６８．２mL）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１０分間超音波処理し、そして室温で３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸すると、固体が残った。これを熱ＥｔＯＡｃ（６０℃）に懸濁し、次に溶解が完了するまでＭｅＯＨを加えた。熱い溶液を６０℃で１５分間撹拌し、次に１時間かけて室温まで放冷し、次に０℃まで冷却した。固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（０℃）で洗浄し、次に真空下で乾燥すると、標題化合物が固体として残った（３５．９g）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．５７分、ＥＳ＋ ５３５．２ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 8.96 (s, 2H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.26 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=4.0, 9.2, 13.1 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.6 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
【０３８６】
実施例６：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［２−（６−メタンスルホニルメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化３２】
2019533000.tif 000034
【０３８７】
工程１：  ５−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．００g、１２．４mmol）の溶液を、Ｎ２下、１７℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M、５７mL、５７mmol）の溶液に滴下した。混合物を５分間撹拌し、次にジメチルスルホン（４．００g、４２．６mmol）を加えた。溶液を１７℃で１時間、及び室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＥｔＯＡｃで粉砕すると、標題化合物が固体として残った（１．６７g）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ２．３９分、ＥＳ＋ ２５０及び２５２ ［Ｍ＋１］＋。
【０３８８】
工程２：  ２−メタンスルホニルメチル−５−トリメチルスタンナニル−ピリジン
Ａｒを、トルエン中の工程１からの生成物（２５０mg、１．０mmol）、ヘキサメチル二スズ（４２６mg、１．３mmol）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５８mg、０．０５mmol）の混合物に通して１０分間バブリングし、次に混合物を１１０℃で９０分間撹拌した。冷却した混合物をＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によりすぐに精製すると、標題化合物が油状物として残り、それを静置して凝固させた（３２３mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ３．１２分、ＥＳ＋ ３３４及び３３６ ［Ｍ＋１］＋。
【０３８９】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［２−（６−メタンスルホニルメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
Ａｒを、ジオキサン中の工程２からの生成物（１５０mg、０．４５mmol）、（１Ｓ，８Ｒ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２９mg、０．０２５mmol）の混合物に通してバブリングし、次に混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により、固体を与えた。ＭＤＡＰ、続いてＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で５０℃にて乾燥して、標題化合物を固体として与えた（９５mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．４０分、ＥＳ＋ ５３４．２ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ｄ 9.70 (dd, J=0.7, 2.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=0.7, 8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.42 (ddd, J=4.1, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 1.77 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
【０３９０】
実施例７：  Ｎ−（５−｛４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホキシイミン−アミド
【化３３】
2019533000.tif 000035
【０３９１】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
実施例１、工程１に記載した手順に従い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２９０mg、１３０mmol）及び（１Ｓ，８Ｒ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（４００mg、１．００mmol）を用いて、標題化合物を泡状物として与えた（４２０mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ４．２４分、ＥＳ＋ ４６０ ［Ｍ＋１］＋。
【０３９２】
工程２：  Ｎ−（５−｛４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホキシイミンアミド
乾燥ＤＭＳＯ（１mL）中のメタンスルホキシイミンアミド（RSC Advances, 2015, 5(6), 4171。１７mg、０．１８mmol）とＮａＨ（鉱油中６０％、８mg、０．２０mmol）との混合物を室温で１時間撹拌し、次に乾燥ＤＭＳＯ（０．５mL）中の工程１からの生成物（７５mg、０．１６mmol）の溶液を加え、そして混合物を室温で１時間、及び５０℃で６時間撹拌した。冷却した混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に懸濁し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ、２回）及びＭｅＣＮ−水からの凍結乾燥により、標題化合物を固体として与えた（２０．９mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ３．５２分、ＥＳ＋ ５３４．２ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (t, J=2.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (q, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (br s, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.64 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.77 (見掛けの d, J=2.9 Hz, 3H)。
【０３９３】
実施例８：  ５−｛４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−２−スルホン酸アミド
【化３４】
2019533000.tif 000036
【０３９４】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−［２−（６−ベンジルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
乾燥ＴＨＦ（１mL）中のベンジルメルカプタン（５１μM、０．４３mmol）とＮａＨ（鉱油中６０％、１９mg、０．４７mmol）との混合物をＡｒ下で０℃にて３０分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ（１mL）中の（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（２００mg、０．４３mmol）の溶液を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加え、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物が固体として残った（２４０mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ５．０１分、ＥＳ＋ ５６４ ［Ｍ＋１］＋。
【０３９５】
工程２：  ５−｛４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−２−スルホン酸アミド
ＡｃＯＨ（０．７５mL）及び水（０．３mL）中の工程１からの生成物（１２０mg、０．２１mmol）とＮＣＳ（８５mg、０．６３mmol）との懸濁液を室温で９０分間撹拌した。この混合物を予冷（０℃）アンモニア溶液（水中３３％、８mL）に滴下し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、粗生成物を与えた。ＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により、固体を与えた。固体をＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：４）中でスラリーにし、次に濾過し、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：４）で洗浄し、真空下で乾燥すると、標題化合物が固体として残った（５０mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．３１分、ＥＳ＋ ５２１．２ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (dd, J=0.8, 2.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.97 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=0.8, 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (br s, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.34 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 1.68 (ddd, J=4.0, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J=3.7, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
【０３９６】
実施例９：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［６−（４−メタンスルホキシイミニルメチル−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化３５】
2019533000.tif 000037
【０３９７】
工程１：  ４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール
ＤＭＦ（２０mL）中のオキサゾール−４−イル−メタノール（７７３mg、７．８０mmol）、ＴＢＤＭＳクロリド（１．７６g、１１．７mmol）及びイミダゾール（１．１２g、１６．４mmol）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、水に懸濁し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（×２）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物が油状物として残った（８９０mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ４．１６分、ＥＳ＋ ２１４ ［Ｍ＋１］＋。
【０３９８】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−｛６−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
フラスコに、工程１からの生成物（１．０３g、４．８３mmol）、（１Ｓ，８Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（１．７１g、３．８６mmol）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１５０mg、０．１９mmol）を入れ、次に密閉し、真空にして、Ｎ２で２回パージした。脱気したＴＨＦ（２５ml）及びテトラメチルピペリジン亜鉛クロリド 塩化リチウム錯体（tetramethylpiperidinezinc chloride lithium chloride complex）（Rockwood、ＴＨＦ中０．６５M、７．４mL、４．８３mmol）を順次加え、次に溶液を７０℃で１５分間撹拌した。冷却した溶液にＨＣｌ水溶液（０．５M、５０mL）を加え、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、ガム状物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を泡状物として与えた（２．０４g）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ５．１３分、ＥＳ＋５７６ ［Ｍ＋１］＋。
【０３９９】
工程３：  （２−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−オキサゾール−４−イル）−メタノール
０℃で、ＴＨＦ（５０mL）中の工程２からの生成物（２．８７g、４．９９mmol）の溶液に、ＴＢＡフルオリド（ＴＨＦ中１M、１０mL、１０mmol）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。溶液を１０mLの容量に濃縮し、次に水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、泡状物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を固体として与えた（２．２０g）。ＬＣＭＳ （方法Ａ）３．３４分、ＥＳ＋４６２ ［Ｍ＋１］＋。
【０４００】
工程４：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−［６−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
０℃で、ＤＣＭ（２５mL）中の工程３からの生成物（１．１５g、２．５０mmol）の溶液に塩化チオニル（０．３６mL、５．００mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水−飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）で洗浄した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、次に合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物が泡状物として残った（１．２０g）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ４．０１分、ＥＳ＋ ４８０ ［Ｍ＋１］＋。
【０４０１】
工程５：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（４−メチルスルファニルメチル−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＤＭＦ（２mL）中の工程４からの生成物（０．９７mmol）及びナトリウムチオメトキシド（９８５mg、１．２１mmol）の溶液を、室温で１６時間、次に７５℃で２時間撹拌した。冷却した溶液にナトリウムチオメトキシド（８５mg、１．２１mmol）を加え、混合物を７５℃で１時間撹拌した。冷却した溶液にナトリウムチオメトキシド（８５mg、１．２１mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した溶液を真空下で濃縮し、水に懸濁し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、ガム状物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物をガム状物として与えた（２４９mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ４．０４分、ＥＳ＋４９２ ［Ｍ＋１］＋。
【０４０２】
工程６：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［６−（４−メタンスルフィニルメチル−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
０℃で、水（２mL）及びＩＭＳ（２mL）中の工程５からの生成物（１５５mg、０．３１５mmol）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６８mg、０．３２mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＩＭＳ（２mL）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、標題化合物がガム状物として残った（１５１mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ３．２３分、ＥＳ＋ ５０８ ［Ｍ＋１］＋。
【０４０３】
工程７：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［６−（４−メタンスルホキシイミニルメチル−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
室温で、ＤＣＭ（２mL）中の工程６からの生成物（１５１mg、０．２９７mmol）、トリフルオロアセトアミド（６７mg、０．５９５mmol）、酢酸ロジウム二量体（６．６mg、０．０１５mmol）及び酸化マグネシウム（４８mg、１．１９mmol）の懸濁液に（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１４４mg、０．４４６mmol）を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。トリフルオロアセトアミド（６７mg、０．５９５mmol）、酢酸ロジウム二量体（６．６mg、０．０１５mmol）、酸化マグネシウム（４８mg、１．１９mmol）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１４４mg、０．４４６mmol）を加え、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）に通して濾過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄した。有機物を真空下で濃縮すると、ガム状物が残った。ガム状物をＭｅＯＨ（１０mL）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２０５mg、１．５mmol）を加え、そして懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水に懸濁し、そしてＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、ガム状物が残った。ＦＣＣ（ＤＣＭ中２〜７％ ＭｅＯＨ）により、ガム状物を与えた。ＨＰＬＣ（水中３０〜４５％ ＭｅＣＮ、０．１％ ＨＣＯ２Ｈ、１８分、×２）により、固体を与えた。ＳＦＣによりエナンチオマーを分離して、標題化合物を固体として与えた（２７．６mg及び２５．０mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ３．７４分、ＥＳ＋５２３．３ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.38 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.81 (br s, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
【０４０４】
実施例１０：  ３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロブタノール
【化３６】
2019533000.tif 000038
【０４０５】
工程１：  ４−ブロモ−１−（５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１mL）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１００mg、２．７２mmol）と４−ブロモピラゾール（２００mg、１．３６mmol）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＦ（０．５mL）中の２−ブロモ−５，８−ジオキサスピロ［３，４］オクタン（４８４mg、２．５mmol）の溶液を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン(cyclochexane)中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を固体として与えた（２０７mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.63 (quin, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 4H)。
【０４０６】
工程２：  １−（５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Ａｒを、１，４−ジオキサン（６mL）中の工程１からの生成物（２０５mg、０．７９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０１mg、１．１９mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ錯体（６５mg、０．０８０mmol）及び酢酸カリウム（１９４mg、１．９８mmol）の混合物に通してバブリングし、次に混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を残留物として与えた（１４７mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ３．３０分、ＥＳ＋ ３０７ ［Ｍ＋１］＋。
【０４０７】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛６−［１−（５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
実施例１、工程１に記載した手順に従い、工程２からの生成物（１４２mg、０．４６４mmol）及び実施例８、工程１の生成物（２００mg、０．４５１mmol）を用いて、標題化合物を残留物として与えた（１７９mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．２１分、ＥＳ＋ ５４３ ［Ｍ＋１］＋。
【０４０８】
工程４：  ３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロブタノン
ＭｅＯＨ（３mL）中の工程３からの生成物（１７５mg、０．３２３mmol）及び塩化水素（ジオキサン中４M、０．８１mL、３．２３mmol）の溶液を室温で９０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、次にアセトン（５mL）中に再溶解し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）を加え、混合物を還流で３時間撹拌した。冷却した溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、固体が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を固体として与えた（１２１mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．１６分、ＥＳ＋４９９ ［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
工程５：  ３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロブタノール
ＥｔＯＨ−ＴＨＦ（１：１、８mL）中の工程４からの生成物（１１５mg、０．２３１mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（１３mg、０．３５mmol）との混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により、標題化合物を泡状物として与えた（８０mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．１８分、ＥＳ＋５０１．４ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (ddd, J=4.0, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 1.74 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
【０４１０】
実施例１１：  （Ｓ）−３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロパン−１，２−ジオール
【化３７】
2019533000.tif 000039
【０４１１】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
フラスコに、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル（７５０mg、１．４７mmol）、ジイソプロピルアミン（７．０mL）及びヨウ化銅（Ｉ）（７．０mg、０．０３７mmol）を入れ、次に密閉し、真空にして、Ａｒでパージした（×４）。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６mg、０．０３７mol）及びトリメチルシリルアセチレン（０．６２mL、４．３８mmol）を加え、溶液を４０℃で撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に加え、次にＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン−ＤＣＭ、１：１、次にＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を残留物として与えた（８００mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．５３分、ＥＳ＋４６０ ［Ｍ＋１］＋。
【０４１２】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−エチニル−ピリジン−２−イル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１、８mL）中の工程１からの生成物（５００mg、１．０７mmol）、ＫＯＨ（１２５mg、２．２３mmol）の溶液を室温で１時間撹拌し、次に水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、次に疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、標題化合物が泡状物として残った（＞９９％）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．２７分、ＥＳ＋ ３８８ ［Ｍ＋１］＋。
【０４１３】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
水（４ml）及びＭｅＯＨ（６mL）中の工程２からの生成物（２１０mg、０．５４mmol）、１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．５５mmol）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２７mg、０．０９０mmol）の溶液を５０℃で２．５時間撹拌した。水を加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した（×２）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、次に疎水性フリットに通し、真空下で濃縮して、残留物を与えた。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を固体として与えた（２５７mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．３３分、ＥＳ＋５５１ ［Ｍ＋１］＋。
【０４１４】
工程４：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−［６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＴＦＡ（５mL）中の工程３からの生成物（２５５mg、０．４６mmol）の溶液を、６５℃で９時間、室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエン（×３）、次にＤＣＭと共沸すると、ガム状物が残った（＞９９％）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．１４分、ＥＳ＋ ４３１ ［Ｍ＋１］＋。
【０４１５】
工程５：  （Ｓ）−３−（４−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロパン−１，２−ジオール
ＤＭＦ（３mL）中の工程４からの生成物（０．２３mmol）、（Ｓ）−（−）−グリシドール（２６μL、０．３９mmol）及びＫ２ＣＯ３（１５９mmol、１．１５mmol）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄し、次に疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により、残留物を与えた。ＭＤＡＰにより、標題化合物を固体として与えた（２２mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．２７分、ＥＳ＋ ５０５．３ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.06 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=4.1, 13.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=8.3, 13.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.27 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.59 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.27 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
【０４１６】
実施例１２：  Ｎ−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
【化３８】
2019533000.tif 000040
【０４１７】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（６−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
Ｎ２を、ジオキサン（５mL）とトルエン（１mL）との混合物に通して３０分間バブリングした。別々に、フラスコに、生成物 トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル（２５６mg、０．５０mmol）、ヘキサメチル二スズ（１８０mg、０．５５mmol）、塩化リチウム（６４mg、１．５mmol）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２９mg、０．０２５mmol）を入れ、次に密閉し、真空にして、Ｎ２で３回パージした。溶液をフラスコ内に注入し、溶液を１００℃で１時間撹拌した。冷却した溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機物をセライト（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮すると、ガム状物が残った。ＦＣＣ（アルミナ、シクロヘキサン中１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物をガム状物として与えた（１９７mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ２．９０分、ＥＳ＋５２４〜５３３ ［Ｍ＋１］＋。
【０４１８】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−［６−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
Ｎ２を、トルエン中の工程１からの生成物（０．３７mmol）の溶液に通して３０分間バブリングした。別々に、フラスコに、２−ブロモ−５−クロロピラジン（１０８mg、０．５６mmol）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２１．５mg、０．１９mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（７．１mg、０．０３７mmol）を入れ、次に密閉し、真空にして、そしてＮ２で３回パージした。トルエン溶液をフラスコに注入し、溶液を１００℃で３時間１５分撹拌した。冷却した溶液を〜１／２容量まで真空下で濃縮した。ＦＣＣ（シクロヘキサン中５〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を固体として与えた（９７mg）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ４．６６分、ＥＳ＋４７６ ［Ｍ＋１］＋。
【０４１９】
工程３：  Ｎ−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ２を、乾燥ＴＨＦ（１mL）に通して１５分間バブリングした。別々に、バイアルに、工程２からの生成物（９７mg、０．２０mmol）、メタンスルホンアミド（２９mg、０．３１mmol）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２０mg、０．０４１mmol）、アリルパラジウムクロリド二量体（３．７mg、０．０１０mmol）、炭酸セシウム（１３３mg、  ．０４１mmol）及び３Å ＭＳ（２５mg）を入れ、密閉し、次に真空にして、そしてＮ２でパージした（×３）。ＴＨＦをバイアル中に注入し、懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。フィルターケークをＥｔＡＯｃで洗浄し、次に合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、フィルムが残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中２５〜７５％ ＥｔＯＡｃ）により、固体を与えた。ＨＰＬＣ（水中５０〜７０％ ＭｅＣＮ、０．１％ ＨＣＯ２Ｈ、２０分）により、標題化合物を固体として与えた（２０．９mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．７９分、ＥＳ＋ ５３５．３ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=1.9, 6.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 3.46 (ddd, J=3.8, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 1.81 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J=3.7, 9.0, 12.6 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
【０４２０】
実施例１３：  ３−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化３９】
2019533000.tif 000041
【０４２１】
工程１：  ３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
乾燥ＴＨＦ（４０mL）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２．０g、８．３mmol）、３−エトキシ−３−オキソプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５M、１６．６mmol、８．３mmol）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（９５８mg、０．８３mmol）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を水−飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１：１）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を油状物として与えた（７５０mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） ０．９７分、ＥＳ＋２５９及び２６１ ［Ｍ＋１］＋。
【０４２２】
工程２：  ３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０、工程２に記載した手順に従い、工程１からの生成物（７５０mg、２．８５mmol）を用いて、標題化合物を油状物として与えた（＞９９％）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） ０．６５分、ＥＳ＋ ２２５ ［Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋１］＋。
【０４２３】
工程３：  ３−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１、工程１に記載した手順に従い、工程２からの生成物（１７８mg、０．５８mmol）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル（２００mg、０．３９mmol）を用いて、標題化合物を残留物として与えた（＞９９％）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．３３分、ＥＳ＋ ５４２ ［Ｍ＋１］＋。
【０４２４】
工程４：  ３−（５−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
ジオキサン（３mL）中の工程３からの生成物（０．３９mmol）、アンモニア水溶液（３３％、１．５mL）の溶液を７０℃で５日間撹拌した。冷却した溶液を真空下で濃縮し、次にＳＣＸ−２カートリッジに適用し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。生成物をメタノール性アンモニア（２M）で溶離し；真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＭＤＡＰにより、固体を与えた（４５mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）４．０８分、ＥＳ＋ ５１３．３ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 2H), 8.11 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, J=0.8, 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.17 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.60 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
【０４２５】
実施例１４：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［６−（２−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化４０】
2019533000.tif 000042
【０４２６】
工程１：  ５−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−ピリミジン
ＤＭＦ（２mL）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン（５０４mg、２．０mmol）とメタンスルフィン酸 ナトリウム塩（３０６mg、３．０mmol）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を真空下で濃縮し、水中で懸濁し、そしてＤＣＭで抽出した（×２）。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、標題化合物が固体として残った（＞９９％）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） ０．６０分、ＥＳ＋ ２５１及び２５３ ［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
工程２：  カリウム （２−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−５−イル）トリフルオロボラート
Ｎ２を、ジオキサン（４mL）に通して１５分間バブリングした。別々に、フラスコに、工程１からの生成物（３７０mg、１．４７mmol）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１７０mg、０．１５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６８mg、１．７４mmol）及び酢酸カリウム（４３４mg、４．４２mmol）を入れ、次に密閉し、真空にして、そしてＮ２で３回パージした。溶媒をフラスコ内に注入し、混合物を１０５℃で２．５時間撹拌した。冷却した懸濁液をセライト（登録商標）に通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮すると、固体が残った。固体を水（３mL）及びＭｅＯＨ（３mL）中で懸濁し、次にフッ化水素カリウム（２８７mg、３．６８mmol）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。有機物を真空下で除去し、次に水溶液(the aqueous)を水及びＭｅＣＮで希釈し、次に凍結乾燥すると、固体が残った。固体をアセトン中に懸濁し（×５）、有機物をデカントした。合わせた有機物を真空下で濃縮し、次にアセトン−Ｅｔ２Ｏで粉砕すると、標題化合物が固体として残った（３５２mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） ０．３２分、ＥＳ− ２３９ ［Ｍ］−。
【０４２８】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［６−（２−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
Ｎ２を、乾燥ＴＨＦ（２mL）に通して１５分間バブリングした。別々に、バイアルに、工程２からの生成物（１２０mg、０．４３mmol）、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル（２２１mg、０．４３mmol）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６mg、０．０２２mmol）及びリン酸三カリウム（９２mg、０．４３mmol）を入れ、次に密閉し、真空にして、そしてＮ２で３回パージした。溶媒をバイアル内に注入し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却した溶液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（×２）。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空下で濃縮すると、ガム状物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中２５〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、ガム状物を与えた。ＨＰＬＣ（水中４５〜６５％ ＭｅＣＮ、０．１％ ＨＣＯ２Ｈ、１８分）により、固体を与えた（４７mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．５４分、ＥＳ＋ ５３４．３ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 2H), 7.98 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=0.9, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.45 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.17 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 1.74 (ddd, J=4.1, 9.2, 13.2 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
【０４２９】
実施例１５：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛６−［２−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化４１】
2019533000.tif 000043
【０４３０】
工程１：  ５−ブロモ−２−ビニルピリミジン
ジオキサン（３９mL）及び水（１４mL）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２．８１g、９．８６mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．９８mL、１１．７mmol）及び炭酸セシウム（６．３０g、１９．５mmol）の懸濁液を、Ａｒでスパージすることにより脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（３６４mg、４８６μmol）を加え、反応物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮してジオキサンを除去し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、次に合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。ＦＣＣ（トルエン中２〜１６％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を油状物として与えた（０．８５０g）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.74 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 17.4, 10.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.4, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H)。
【０４３１】
工程２：  ５−ブロモ−２−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリミジン
工程１からの生成物（０．８５g、４．６０mmol）、メタンスルフィン酸 ナトリウム塩（０．５４２g、５．３３mmol）、ＡｃＯＨ（２３mL）及びＥｔＯＨ（２３mL）を７８℃で５時間撹拌し、その時点でメタンスルフィン酸 ナトリウム塩（１．１６g、１１．４mmol）を加え、そして反応物を７８℃で更に５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中２５〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を油状物として与え、これを結晶質固体に凝固させた（０．８３４g）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.74 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.96 (s, 3H)。
【０４３２】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛６−［２−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
トルエン（６mL）中の工程２からの生成物（１５６mg、５８７μmol）、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−１−（６−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（５８７μmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（２２mg、１１７μmol）をＡｒでスパージした。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（６８mg、５９μmol）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、次に真空下で濃縮した。ＦＣＣ（ＤＣＭ中１〜７％ ＭｅＯＨ）により、油状物を与えた（１１４mg）。ＭＤＡＰ（Waters Sunfire C18 １５０×１９mm id １０umで、０．１％ ＨＣＯＯＨを含む２０〜８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）により、標題化合物を固体として与えた（１３mg）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.46 (s, 2H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (tt, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．５７分、ＥＳ＋ ５４８．３ ［Ｍ＋１］＋。
【０４３３】
実施例１６：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛６−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チエタン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン−２−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化４２】
2019533000.tif 000044
【０４３４】
工程１：  （Ｅ）−１−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ブタ−２−エン−１−オン
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル、工程２について記載した手順に従い、１−プロペニルマグネシウムブロミドを用いて、標題化合物を固体として与えた（６９％）。ＬＣＭＳ （方法Ａ） ３．８５分、ＥＳ＋ ３５５ ［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
工程２：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル、工程３について記載した手順に従い、工程１からの生成物を用いて、標題化合物を泡状物として与えた。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．０２分、ＥＳ＋ ３９４ ［Ｍ＋１］＋。
【０４３６】
工程３：  トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−４−メチル−ピリジン−２−イルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル、工程４について記載した手順に従い、工程２からの生成物を用いて、標題化合物を固体として与えた（８６％）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．４７分、ＥＳ＋ ５２６ ［Ｍ＋１］＋。
【０４３７】
工程４：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛６−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チエタン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン−２−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
１，４−ジオキサン（３mL）中の工程３からの生成物（１５０．mg、０．２９０mmol）、中間体Ｌ（６９mg、０．３７mmol）、リン酸三カリウム（１２１mg、０．５７mmol）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１mg、０．０１０mmol）の混合物を脱気し、アルゴンでパージし、そして１００℃で１６時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中０〜１００％ ＴＨＦ、次にＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により、泡状物を与えた。ＭＤＡＰ、次いでＨＰＬＣ（水中５０〜９８％ ＭｅＣＮ、０．１％ ＨＣＯ２Ｈ、２０分）により、標題化合物を固体として与えた（２１mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．７９分、ＥＳ＋５６３．１ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=3.9, 10.6, 13.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０４３８】
実施例１７：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化４３】
2019533000.tif 000045
【０４３９】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＭｅＣＮ（６mL）及び水（６mL）中の中間体Ａ（４００mg、１．２１mmol）、２，４−ジクロロピリミジン（４５１mg、３．０３mmol）、過硫酸アンモニウム（１．３８g、６．０５mmol）及び硝酸銀（４１１mg、２．４２mmol）の混合物を７０℃で４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮すると、残留物が残った。ＦＣＣ（シクロヘキサン中１５〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を固体として与えた（１００mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．６３分、ＥＳ＋ ４３３ ［Ｍ＋１］＋。
【０４４０】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＭｅＯＨ（１０mL）中の工程１からの生成物（１９５mg、０．４５０mmol）及びナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％； ０．０８mL、０．５９mmol）の溶液を室温で加えた。真空下で濃縮し、いくらかのＭｅＯＨを除去し、次に得られた懸濁液に水を加えた。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／水で洗浄し、真空下で乾燥すると、標題化合物が固体として残った（定量的）。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．６２分、ＥＳ＋ ４２５ ［Ｍ＋１］＋。
【０４４１】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
実施例４、工程３に記載した手順に従い、中間体Ｍ及び工程２からの生成物を用いて、標題化合物を固体として与えた（２２％）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．２４分、ＥＳ＋ ５６８．１ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.59 (dd, J=6.6, 9.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.59 (ddd, J=3.9, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.28 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
【０４４２】
実施例１８：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チエタン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化４４】
2019533000.tif 000046
【０４４３】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チエタン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
実施例４、工程３に記載した手順に従い、３−（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用いて、標題化合物を固体として与えた。ＬＣＭＳ （方法Ｃ） １．１２分、ＥＳ＋ ５５０ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 5H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
【０４４４】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チエタン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
室温で、乾燥ＴＨＦ（４mL）中の工程１からの生成物（１８５mg、０．３４mmol）の撹拌した溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３M、０．３４mL、１．０mmol）を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に水でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を残留物として与えた（１６０mg）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）１．３９分、ＥＳ＋５６６ ［Ｍ＋１］＋。
【０４４５】
工程３：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チエタン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＴＨＦ（４mL）中の工程２からの生成物（１６０mg、０．２８mmol）の撹拌した溶液を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（６４mg、０．２８mmol）を用いて室温で１時間処理した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与えた。ＭＤＡＰにより、標題化合物を固体として与えた（１２．８mg）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） ４．２０分、ＥＳ＋ ５６４．１ ［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.30 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J=3.9, 10.3, 12.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.76 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０４４６】
実施例１９：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化４５】
2019533000.tif 000047
【０４４７】
工程１：  ２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン
２−クロロピリミジン（１．０g、８．７３mmol）、３−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．９１g、１０．９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１．５７g、１１．４mmol）及びＭｅＣＮ（２９mL）を７０℃に１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、固体をSoxhlet抽出器中に入れ、そしてクロロホルム（２５０mL）で３時間還流して、標題化合物を異性体の混合物として与えた（比率１：１４：３）。異性体比がクロマトグラフィー（８０〜１００％ ＴＨＦ／ｃＨｅｘ、次に１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により改善されて、標題化合物を白色の固体として与えた（比率１：１８：０）（０．９８g、３．８８mmol）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ、方法Ｃ） 保持時間＝０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．１。
【０４４８】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＭｅＣＮ（２mL）及び水（２mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（２０４mg、０．６２mmol）、２−［３−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン（４６８．１mg、１．８５mmol）及び硝酸銀（５２mg、０．３１mmol）の混合物を７０℃に加熱し、次に水（０．８mL）中の過硫酸アンモニウム（５６２mg、２．４６mmol）を加えた。９０分後、反応混合物を濃縮し、次にクロロホルム（５０mL）とＨ２Ｏ（５０mL）に分配した。水層をクロロホルム（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ ＴＨＦ／ｃＨｅｘ）により精製して、標題化合物をベージュ色の泡状物として与えた（８０mg；ＨＰＬＣによる異性体の比率９２：８）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.64 (dd, J=6.7, 9.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。ＬＣＭＳ （方法Ｂ） 保持時間＝３．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８．０。
【０４４９】
実施例２０：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化４６】
2019533000.tif 000048
【０４５０】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＣＨ３ＣＮ（６mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＊［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（１．２０g、３．６３mmol）、２−クロロピリミジン（１．０４g、９．０８mmol）及び硝酸銀（１．２３g、７．２７mmol）の混合物を７０℃で撹拌し、新たに調製した水（２４mL）中の過硫酸アンモニウム（２．４９g、１０．９mmol）の溶液を一度に加えた。得られた混合物を７０℃で２０分間撹拌し、０℃で５分間撹拌しながら冷却した。固体を濾過により集め、アセトニトリル／水 １：３、続いて水で洗浄して、標題化合物を固体として与えた（０．８５ｇ、ＮＭＲによる異性体の純度 ＞２０：１）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.09 (app. t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.31 (ddd, J = 13.2, 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 12.6, 10.7, 4.4 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.2 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 13.0, 8.8 3.7 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ、方法Ａ） 保持時間＝１．５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．３。
【０４５１】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＤＭＳＯ（２mL）中の工程１からの生成物（３１０mg、０．７８０mmol）、３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７０mg、０．９７０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１６１mg、１．１７mmol）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈し、水（４０ml）で洗浄し、真空下で濃縮して、粗生成物をＦＣＣ（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を固体として与えた（２４５mg）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.64 (dd, J=6.7, 9.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).；ＬＣＭＳ （方法Ｂ） 保持時間＝３．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８．０。
【０４５２】
実施例２１：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化４７】
2019533000.tif 000049
ＤＭＳＯ（０．５０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（中間体Ｒ、５０mg、０．１２mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５mg、０．２５mmol）及び３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３０mg、０．２５mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気で１１０℃にて１５時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１０mL）中で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル３０〜７０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物（３７mg）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.67 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.29 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４８２。
【０４５３】
実施例２２及び２３：  １−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド及び１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド：
【化４８】
2019533000.tif 000050
ＤＭＦ（０．７５mL）中の１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（７７mg、０．１５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム ６０質量％（１２mg、０．３０mmol）を一度に加え、続いてヨードメタン（４３mg、０．３０mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（１mL）を加え、続いてＤＣＭ（１０mL）を加えた。溶液をセライト（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル５〜７０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例２２、１．２mg）を白色の固体として、及び１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例２３、２０mg，）を白色の固体として与えた。実施例２３：ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２５。実施例２３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５３９。
【０４５４】
実施例２４：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化４９】
2019533000.tif 000051
ＤＭＳＯ（０．８４mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（中間体Ｒ、１００mg、０．２５１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１mg、０．６３mmol）及び３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１１mg、０．７５２mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、マイクロ波中で１５０℃にて２０分間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１０mL）中で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル３０〜７０％／０．１％ギ酸）により精製して、標題化合物（７０mg）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４９４。
【０４５５】
実施例２５：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化５０】
2019533000.tif 000052
ＤＣＭ（１．４mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（７０mg、０．１４mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸 ７７質量％（３２mg、０．１４mmol）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温までゆっくりと温め、この温度で１５時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１０mL）中で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル２０〜６０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物（１５mg）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.69  - 1.60 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５１０。
【０４５６】
実施例２６：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化５１】
2019533000.tif 000053
【０４５７】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化５２】
2019533000.tif 000054
ジオキサン（３．３mL）中の６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ、２５０mg、０．４８９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９mg、０．５４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８mg、０．０４９mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５mg、０．０４９mmol）の溶液に、水中の１６％ナトリウムチオメトキシド（６４２mg、１．４７mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、マイクロ波中で１２０℃にて５分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷やし、ジクロロメタン（３５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５mL）を加え、そして２相を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝１：５）により精製して、標題化合物（９８mg）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４１０。
【０４５８】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化５３】
2019533000.tif 000055
ＤＣＭ（２．３mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（９６mg、０．２３mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸 ７７質量％（１０５mg、０．４６９mmol）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温までゆっくりと温め、この温度で１５時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１０mL）中で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル２０〜６０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物（５３mg）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.24 - 1.30 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４４２。
【０４５９】
実施例２７：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化５４】
2019533000.tif 000056
【０４６０】
工程１：  ２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−４−オール
【化５５】
2019533000.tif 000057
ＥｔＯＨ（１７．mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボキシイミドアミド（中間体Ｓ、７３３mg、２．３２mmol）の溶液にエチル ３−エトキシアクリラート（４９２mg、３．３５mmol）を加えた。反応混合物を７８℃で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、エチル ３−エトキシアクリラート（１６４mg、１．１２mmol）を加え、そして混合物を７８℃で更に２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝１：５〜１：０）により精製して、標題化合物（４５４mg）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.68 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 1.85 -  1.75 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 1H), 0.71 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３８１。
【０４６１】
工程２：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化５６】
2019533000.tif 000058
ＤＣＭ（０．６６mL）中の２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−４−オール（５０mg、０．１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１mg、０．１６mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４１mg、０．１４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、この温度で更に３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次にジオキサン（０．５４mL）中に再溶解した。この溶液に、３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ｍ、２４mg、０．１４mmol）、リン酸三カリウム（４７mg、０．２１mmol）及び［（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（４．４mg、０．００５４mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭ（１０mL）中で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル２０〜６０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物（１４mg，）をベージュ色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５３８。
【０４６２】
実施例２８及び２９：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン及び（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化５７】
2019533000.tif 000059
シクロペンチルメチルエーテル（２．５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（実施例４、２００mg、０．３７２mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４２mg、０．５５８mmol）の溶液に、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（３８mg、０．０５６mmol）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ビピリジン（３１mg、０．１１mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間スパージし、次に窒素雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次にＭｅＯＨ（１．０mL）及び水（１．０mL）中に再溶解した。この溶液に塩化第二銅（１６２mg、１．２１mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷やし、ジクロロメタン（２５mL）中で希釈し、そして水（２５mL）を加えた。２相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物をＳＦＣ（ピリジルアミド １５０×３０．０mm I.D.、５μm； ＭｅＯＨ中０．１％水酸化アンモニウム／超臨界ＣＯ２の５〜６０％）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（実施例２８、１．６mg、第１のピーク）をベージュ色の固体として、及び（５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（実施例２９、１．３mg、第２のピーク）をベージュ色の固体として与えた。実施例２８：ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７３。実施例２９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７３。
【０４６３】
実施例３０及び３１：  ３−（（５Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェノール及び４−（（５Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール：
【化５８】
2019533000.tif 000060
シクロペンチルメチルエーテル（０．５６mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（中間体Ｓ、４５mg、０．０８４mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４２mg、０．１７mmol）の溶液に、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（８．５mg、０．０１３mmol）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ビピリジン（６．９mg、０．０２５mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間スパージし、次に窒素雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。混合物真空下で濃縮し、次にアセトン（０．２３mL）及び水（０．１４mL）中に再溶解した。この溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（４６mg、０．０７５mmol）を３分間かけてゆっくりと加え、反応混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。この反応混合物に１M Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（２０mL）を加え、溶液をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物をＳＦＣ（ピリジルアミド １５０×３０．０mm I.D.、５μm； ＭｅＯＨ中０．１％水酸化アンモニウム／超臨界ＣＯ２の５〜６０％）により精製して、３−（（５Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェノール（実施例３０、１．１mg、第１のピーク）を微黄色の固体として、及び４−（（５Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール（実施例３１、１．０mg、第２のピーク）を白色の固体として与えた。実施例３０：ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５４。実施例３１：ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５４。
【０４６４】
実施例３２：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化５９】
2019533000.tif 000061
ジオキサン（０．４９mL）中の６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ、５０mg、０．０９８mmol）の溶液に、３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２４mg、０．２０mmol）、リン酸三カリウム（４３mg、０．２０mmol）及び［（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（４．８mg、０．００５９mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭ（１０mL）中で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル３０〜７０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物（７．１mg）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.59 (s, 1H), 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 53.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４８１。
【０４６５】
実施例３３：  Ｎ−（５−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド：
【化６０】
2019533000.tif 000062
ＤＣＭ（０．６６mL）中の５−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３０mg、０．０６６mmol）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４mg、０．２６mmol）を加え、続いて臭化アセチル（２４mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温まで１時間かけてゆっくりと温めた。次に、混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（０．２１mL）中に再溶解した。この溶液に、水（０．２１mL）中の１M 水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５mL）を加え、混合物を真空下で濃縮した。混合物をＤＣＭ（１０mL）中に溶解し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で再び濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル２０〜６０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物（５．６mg、１５％）をベージュ色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４９９。
【０４６６】
実施例３４：  ５−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸：
【化６１】
2019533000.tif 000063
ジオキサン（１．６mL）中の６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ、１２５mg、０．２４４mmol）の溶液に、メチル ５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキシラート（１０１mg、０．３６７mmol）、リン酸三カリウム（１４５mg、０．６１１mmol）及び［（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（１４mg、０．０１７mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、［（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（１４mg、０．０１７mmol）を加え、その後、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、１M 水酸化ナトリウム水溶液（０．５０mL）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、１N 塩化水素水溶液（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）を加えた。２相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル５〜５０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物（５．５mg）をベージュ色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４８６。
【０４６７】
実施例３５及び３６：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（５−メチル−６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン及び（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化６２】
2019533000.tif 000064
【０４６８】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化６３】
2019533000.tif 000065
窒素雰囲気下で、硫酸水溶液１０質量％（１５mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボン酸（中間体Ａ、２．００g、６．０６mmol）及び硝酸銀（４．１２g、２４．２mmol）の溶液に、２−クロロピリジン（２．７５g、２４．２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。新たに調製した水（１０mL）中の過硫酸アンモニウム（５．５８g、２４．２mmol）の溶液を１１０℃で５分間かけて滴下し、反応混合物をその温度で７２時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、水（５０mL）で希釈し、そして３N ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１３に塩基性化した。水溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝１：１〜１：０）により精製して、標題化合物（８４０mg）を微黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９８。
【０４６９】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン及び（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−ヨードフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化６４】
2019533000.tif 000066
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（７．９mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（３１５mg、０．７９２mmol）の溶液に、−７８℃で、２−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２５７mg、１．８２mmol）を加え、続いて新たに調製したＴＨＦ（５．３mL）中の０．４２M ｎ−ブチルリチウムの溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３mL）中のヨウ素（１８１mg、０．７１３mmol）の溶液を滴下し、溶液を−７８℃で更に１０分間撹拌した。水（１mL）を加え、溶液を室温まで温めた。混合物にブライン（６０mL）及びｉＰｒＯＡｃ（５０mL）を加え、２相を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝１：６）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリンと（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−ヨードフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１４５mg）の５：１の混合物を白色の固体として与えた。（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２４。
【０４７０】
工程３：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（５−メチル−６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン及び（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化６５】
2019533000.tif 000067
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（０．７６mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリンと（５Ｒ，８Ｓ）−８−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−ヨードフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（４０mg、０．０７６mmol）の５：１の混合物に、ヘキサン（０．０４０mL）中の２．５M ｎ−ブチルリチウムを−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ヨードメタン（２２mg、０．１５mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、溶液を室温まで１時間ゆっくりと温めた。混合物をＭｅＯＨ（１mL）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた残留物に、ジオキサン（０．５１mL）中の３−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ｍ、２０mg、０．１１mmol）、［（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３．８mg、０．００４６mmol）、リン酸三カリウム（３３mg、０．１５mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭ（１０mL）中で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル３０〜７０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（５−メチル−６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（実施例３５、３．３mg、第１のピーク）を黄色の固体として、及び（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（実施例３６、２．０mg、第２のピーク）をベージュ色の固体として与えた。実施例３５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.54 (td, J = 9.6, 9.1, 5.0 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５１。実施例３６：ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５１。
【０４７１】
実施例３７：  ２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトニトリル：
【化６６】
2019533000.tif 000068
【０４７２】
工程１：  メチル １−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
ピリジン（３００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（３６g、２８３．２mmol、１．０当量）の冷却した（０℃）溶液に、トリフェニルメチルクロリド（８５g、３０４．９mmol、１．１当量）を加え、懸濁液を室温で９０分間撹拌した。次に、懸濁液を１００℃で加熱し、２時間還流した。澄明な溶液を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。イソプロパノール（５００mL）を残留物に加え、固体を濾過し、そしてＨ２Ｏ（３×３００mL）で洗浄した。固体を減圧下、オーブン中で乾燥して、標題化合物８５gを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋（トリチルフラグメント）。
【０４７３】
工程２：  （１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（３００mL）中のメチル １−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２６g、７０．４mmol、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ中２M ＬｉＡｌＨ４（５０mL）を０℃で撹拌しながら３０分で滴下した。次に、反応物を自然に室温まで上昇させ、飽和ＮａＯＨ溶液（４．３mL）を加えてクエンチした。混合物をＴＨＦ（１００mL）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾別し、ジエチルエーテルから再結晶化した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そしてオーブン中で乾燥した。これが、標題化合物１５gを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋（トリチルフラグメント）。
【０４７４】
工程３：  （１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル メタンスルホナート
ＤＣＭ（２０mL）中の［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（５g、１４．６mmol、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．５g、１４．８mmol、１．０当量）及びメタンスルホニルメタンスルホナート（３．８g、２１．８mmol、１．５当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物５gを白色の固体結晶として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋（トリチルフラグメント）。
【０４７５】
工程４：  ２−（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ（５mL）及びＴＨＦ（４mL）中の［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル メタンスルホナート（５g、１１．９mmol、１．０００当量）の混合溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（２g、２０．２mmol、１．７当量）及びＴＨＦ中１M ＴＢＡＦの溶液（１７．２mL）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２．７gを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋（トリチルフラグメント）。
【０４７６】
工程５：  ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトニトリル
２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アセトニトリル（２．７g、７．７mmol、１．０当量）の溶液を、１，４−ジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌの溶液中に溶解した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０mL）で洗浄した。固体を減圧下、オーブン中で乾燥した。これが、標題化合物８００mgを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ＥＳ＋１０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
工程６：  ２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．５mmol、１．０当量）、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトニトリル（１０８．５mg、１．０mmol、２．０当量）及び炭酸カリウム（２０８mg、１．５mmol、３．０当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０mL）で３回抽出し、そして有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用し、そして以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)）：カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、１９＊１５０mm ５um １０nm； 移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１２分で２５％ ＡＣＮから４３％に増加）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより最終的に精製して、標題化合物１２．７mg（５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ： 9.25 (s, 1H), 8.89 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例３８：  ３−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル：
【化６７】
2019533000.tif 000069
【０４７９】
工程１：  ３−シアノ−３−メチルブタンアミド
窒素下、ＤＣＭ（２０mL）中の３−シアノ−３，３−ジメチルプロパン酸（２g、１５．７mmol、１．０当量）及び塩化オキサリル（２．５g、１９．７mmol、１．３当量）の溶液にＤＭＦを室温で滴下し、得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、溶液を過剰量の水酸化アンモニウム（ＤＣＭ５mL中）でクエンチした。完了後、得られた混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、ブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物１．５gを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
工程２：  ２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパンニトリル
アセトニトリル（１０mL）中の３−シアノ−３，３−ジメチルプロパンアミド（１g、７．９mmol、１．０当量）の溶液を、ＤＭＦジメチルアセタール（１．５g、１２．６mmol、１．６当量）で処理し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（１０mL）に溶解した。溶液をＡｃＯＨ（８００mg、１３．３mmol、１．７当量）で処理し、続いてヒドラジン一水和物（６００mg、１２．０mmol、１．５当量）で処理すると、直ちに白色の沈殿物を与えた。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、その間にすべての固体が溶解すると、微ピンク色の溶液が残った。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物９００mgをピンク色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程３：  ３−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
ＤＭＳＯ（５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．５mmol、１．０当量）、２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパンニトリル（１５０mg、１．０mmol、２．０当量）及び炭酸カリウム（１３８mg、１．０mmol、２．０当量）の溶液を、８０℃で８時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物５０．１mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ: 9.21(s, 1H) 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例３９：  ２−（３−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド：
【化６８】
2019533000.tif 000070
【０４８３】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（１０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．５mmol、１．０当量）、３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８０mg、０．９mmol、１．９当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５mg、０．１mmol、０．２当量）、ＣｓＦ（１６０mg、１．１mmol、２．１当量）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１８０mg（８３％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
工程２：  ２−（３−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１５０mg、０．４mmol、１．０当量）、２−クロロアセトアミド（９６mg、１．０mmol、３当量）及び炭酸カリウム（９６mg、０．７mmol、２．０当量）の溶液を８５℃で８時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、粗生成物１００mgを与えた。次に、粗生成物を以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)）：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１３分で２０％ ＡＣＮから３５％に増加）；検出器、ＵＶ２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣによりで精製して、標題化合物４２．２mg（２５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ: 8.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 -7.79 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.27 -7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.46 - 1.42 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例４０及び４１：  （２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ａ及び（２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ｂ
【化６９】
2019533000.tif 000071
【０４８６】
工程１：  ３−（メチルチオ）プロパンアミド
メタノール（アンモニアで飽和、１００mL）中のメチル ３−（メチルスルファニル）プロパノアート（８g、５９．６１mmol、１．００当量）の溶液を４０℃で１０時間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物６gを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
工程２：  ３−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アセトニトリル（１０mL）中の３−（メチルスルファニル）プロパンアミド（４g、３３．５６mmol、１．００当量）の溶液をＤＭＦジメチルアセタール（８g、６７．１３mmol、２．００当量）で処理し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（１５mL）に溶解した。溶液を酢酸（５mL、８７．２５mmol、２．６０当量）で処理し、続いてヒドラジン一水和物（７mL、１４４．０２mmol、４．２９当量）で処理すると、直ちに白色の沈殿物を与えた。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、その間にすべての固体が溶解すると、微ピンク色の溶液が残った。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２．１gを橙色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
工程３：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＳＯ（５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．５０mmol、１．００当量）、３−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０８mg、０．７５mmol、１．５０当量）、炭酸カリウム（１０３mg、０．７４mmol、１．４８当量）の溶液を７５℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１３０mg（５１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
工程４：  Ｎ−（（Ｅ）−（２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアンアミド
ＴＨＦ（６mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（４１０mg、０．８１mmol、１．００当量）、アミノホルモニトリル（aminoformonitrile）（３５mg、０．８３mmol、１．０２当量）、（アセチルオキシ）（フェニル）−ｌ＾［３］−ヨーダニルアセタート(iodanyl acetate)（２６２mg、０．８１mmol、１．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１６：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２８０mg（６３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
工程５：  Ｎ−（（２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアンアミド
メタノール（６mL）及び水（１mL）中のＮ−（（Ｅ）−（２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアンアミド（２００．００mg、０．３６mmol、１．００当量）、ＫＭｎＯ４（２３１．７２mg、１．４６mmol、４．００当量）、ＮａＩＯ４（３１３．６２mg、１．４６mmol、４．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮して、標題化合物１６０mg（７７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
工程６：  ２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ａ及び（２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ｂ
ＤＣＭ（６mL）中のＮ−（（２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアンアミド（２００mg、０．３５mmol、１．００当量）、無水トリフルオロ酢酸（５mL、３５．９７mmol、１０１．３７当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（４mL）に溶解した。溶液をエチルジイソプロピルアミン（１mL、６．０５mmol、１７．０５当量）で処理し、４０℃で３時間加熱した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物を与えた。
【０４９２】
２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ａ  白色の固体として（１１．６mg）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.96(s, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.58(m, 1H), 7.23 - 7.21 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.73 - 1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ｂ  白色の固体として（８．７mg、５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.96(s, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.58(m, 1H), 7.23 - 7.18 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.64 - 2.61(m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例４２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化７０】
2019533000.tif 000072
【０４９５】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、１，４−ジオキサン（８mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（８６mg、０．６０mmol、１．００当量）、３−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４６mg、０．３２mmol、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５２mg、０．０５mmol、０．０８当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５８mg、０．１０mmol、０．１６当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６mg、１．００mmol、１．６６当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１４：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物４０mgを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳＥＳ＋ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
メタノール（５mL）及び水（１mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２０mg、０．０４mmol、１．００当量）、ＮａＩＯ４（４３mg、０．２０mmol、４．１２当量）、ＫＭｎＯ４（３２mg、０．２２mmol、４．１５当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物７．８mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 - 7.56(m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.40-3.33(m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)；ＬＣＭＳ  ＥＳ＋  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例４３及び４４：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン及び（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化７１】
2019533000.tif 000073
【０４９８】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、１，４−ジオキサン（１８mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１g、２．５mmol、１．０当量）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．２g、２．０mmol、０．８当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７５．５mg、０．３mmol、０．１当量）の溶液を１０５℃で２４時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１gを淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
塩化水素下で、１，４−ジオキサン（２０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１g、１．５mmol、１．０当量）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。完了後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水（２５：７５）で溶離する逆相カラムに適用して、標題化合物３８０mgを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
工程３：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン及び（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（１０mL）中の（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾［２，７］］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（３００mg、０．７mmol、１．０当量）、メタンスルホニルエテン（１１１mg、１．０４６mmol、１．５００当量）及び炭酸カリウム（１４５mg、１．０４９mmol、１．５当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、粗生成物を与えた。次に、粗生成物を以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＣＨ３ＣＮ（７分で２０．０％ ＣＨ３ＣＮから４５．０％に増加）； 検出器、ＵＶ ２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を与えた。
【０５０１】
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（５８．３mg） 白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.19 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H),1.79-1.72(m, 1H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２２．８mg） 白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.9, 4.4 Hz, 2H), 5.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59-2.45(m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例４５：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化７２】
2019533000.tif 000074
【０５０４】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（（メチルチオ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（１０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２６０mg、０．６mmol、１．０当量）、クロロ（メチルスルファニル）メタン（１１６mg、１．２mmol、２．０当量）及び炭酸カリウム（１６５．５mg、１．２mmol、２．０当量）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を水／アセトニトリル（６０：４０）で溶離する逆相カラムに適用して、標題化合物１２０mgを褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
メタノール（１５mL）及び水（３mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（（メチルチオ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１００mg、０．２mmol、１．０当量）、ＫＭｎＯ４（６０mg、０．４mmol、１．９当量）、ＮａＩＯ４（８０mg、０．４mmol、１．８当量）の溶液を２５℃で６０分間撹拌した。完了後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水（６０：４０）で溶離する逆相カラムに適用して、標題化合物２５．５mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.21 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.68 -2.55 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例４６：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（２−（４−（２−メトキシエチル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化７３】
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【０５０７】
工程１：  ２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オール（３．００g、２６．７５mmol、１．００当量）、ＳＥＭ−Ｃｌ（７．００mL、４３．１８mmol、１．６１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．００g、３９．８９mmol、１．４９当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物２．６gを黄色の油状物として与えた。
【０５０８】
工程２：  ４−（２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（２０mL）中の２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オール（２．６g、１０．７２mmol、１．００当量）及び水素化ナトリウム（６４５mg、２６．８８mmol、２．５０６当量）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（０．９３mL、１４．９３mmol、１．３９当量）を室温で更に６０分間、撹拌しながら、反応させた。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物２．０gを黄色の油状物として与えた。
【０５０９】
工程３：  ２−（４−（２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オール
ＴＨＦ（２０mL）中の４−（２−メトキシエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１g、３．９０mmol、１．００当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（２mL、６．２４mmol、１．６０当量）の溶液を−７８℃で２時間撹拌した。温度を−１０℃で維持している間、得られた溶液を更に３０分間、撹拌しながら、反応させた。次に、オキシラン（６mL、１３．６２mmol、３．４９当量）を系に加えた。得られた溶液を室温で更に２時間、撹拌しながら、反応させた。次に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物５００mgを黄色の油状物として与えた。
【０５１０】
工程４：  ２−（４−（２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル メタンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中の２−［４−（２−メトキシエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタン−１−オール（５５０mg、１．８３mmol、１．００当量）、メタンスルホニルメタンスルホナート（３８１mg、２．２３mmol、１．２０当量）及びＴＥＡ（０．５mL）の溶液を室温で６０分間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物７００mg（粗）を黄色の油状物として与えた。
【０５１１】
工程５：  ４−（２−メトキシエチル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１０mL）中のメタンスルフィン酸ナトリウム（５６０mg、５．４８mmol、３．００当量）及び２−［４−（２−メトキシエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル メタンスルホナート（６９１mg、１．８２mmol、１．００当量）の溶液を５時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１７６mgを黄色の油状物として与えた。
【０５１２】
工程６：  ４−（２−メトキシエチル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
ジクロロメタン（４mL）中の３−（２−メタンスルホニルエチル）−４−（２−メトキシエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１７６mg、０．４８mmol、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（２mL、２６．９２mmol、５５．４６当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物２５０mg（粗）を褐色の固体として与えた。
【０５１３】
工程７：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（２−（４−（２−メトキシエチル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＳＯ（５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２５７mg、０．６４mmol、１．４９当量）、３−（２−メタンスルホニルエチル）−４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１００mg、０．４３mmol、１．００当量）及び炭酸カリウム（２３７mg、１．７１mmol、３．９８当量）の溶液を１００℃で１２時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件［カラム：X Bridge C18、１９＊１５０mm、５um；移動相Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物５７．５mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ: 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.18 (q, J = 8.1, 6.1 Hz, 3H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.57-3.19 (m, 7H), 3.08 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例４７：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（２−（３−（２−メトキシエチル）−４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化７４】
2019533000.tif 000076
【０５１５】
工程１：  ２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル メタンスルホナート
ジクロロメタン（５０mL）中の２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オール（６．５３g、２６．９４mmol、１．００当量）、メタンスルホニルメタンスルホナート（７g、４０．１８mmol、１．４９当量）及びＴＥＡ（７mL、５０．３６mmol、１．８６当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物３．６gを黄色の油状物として与えた。
【０５１６】
工程２：  ４−（２−（メチルチオ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（３０mL）中の２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチルメタンスルホナート（３．６g、１１．２３３mmol、１．００当量）及び（メチルスルファニル）ナトリウム（９４５mg、１３．４８mmol、１．２０当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物２．２gを黄色の油状物として与えた。
【０５１７】
工程３：  ５−（２−メトキシエチル）−４−（２−（メチルチオ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（２０mL）中の４−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（７００mg、２．５６mmol、１．００当量）及びｎ−ＢｕＬｉ（１．５４mL、４．８０mmol、１．８７当量）の溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。温度を−１０℃で維持している間、得られた溶液を更に６０分間、撹拌しながら、反応させた。次に、オキシラン（２．３mL、５．２２mmol、２．０３当量）を系に加えた。温度を−１０℃で維持している間、得られた溶液を更に３時間、撹拌しながら、反応させた。次に、ＣＨ３Ｉ（０．３mL、４．８１mmol、１．８７当量）を系に加えた。完了後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、水（３×８０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２５０mgを黄色の油状物として与えた。
【０５１８】
工程４：  ５−（２−メトキシエチル）−４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ジクロロメタン（１０mL）中の３−（２−メトキシエチル）−４−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（２４０mg、０．７２mmol、１．００当量）及びｍ−ＣＰＢＡ（３７５mg、２．１７mmol、２．９９当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物２００mgを淡黄色の油状物として与えた。
【０５１９】
工程５：  ３−（２−メトキシエチル）−４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
ジクロロメタン（４mL）中の４−（２−メタンスルホニルエチル）−３−（２−メトキシエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（２００mg、０．５５mmol、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（２mL）の溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物３２５mg（粗）を褐色の油状物として与えた。
【０５２０】
工程６：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（２−（３−（２−メトキシエチル）−４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＳＯ（４mL）中の４−（２−メタンスルホニルエチル）−３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２３０mg、０．９９mmol、１．００当量）、（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（６９１mg、１．７３mmol、１．７５当量）及び炭酸カリウム（２８０mg、２．０２mmol、２．０４当量）の溶液を１００℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、水（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を以下の条件［カラム：X Bridge C18、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：２０mL／分； 勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂに；２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２０．０mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ: 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49-3.40 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 5H), 3.15-2.91 (m, 6H), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例４８：  （５Ｒ，８Ｒ）−８−（２−（３−（２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化７５】
2019533000.tif 000077
工程１：  メチル ３−（（シクロプロピルメチル）チオ）プロパノアート
ＤＭＦ（２０mL）中のメチル ３−スルファニルプロパノアート（３．３g、２７．５mmol、１．０当量）、（ブロモメチル）シクロプロパン（４g、２９．６mmol、１．１当量）、炭酸セシウム（１８g、５５．２mmol、２．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物２．０gを褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
工程２：  メチル３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）プロパノアート
ジクロロメタン（２０mL）中のメチル ３−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］プロパノアート（２g、１１．５mmol、１．０当量）、３−クロロペルオキシ安息香酸（８．３g、４８．１mmol、４．２当量）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物１．５gを褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
工程３：  ３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）プロパンアミド
ＭｅＯＨ（３０mL、アンモニアで飽和）中のメチル ３−（シクロプロピルメタン）スルホニルプロパノアート（２g、９．７mmol、１．０当量）の溶液を４０℃で５時間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮して、３−（シクロプロピルメチルスルホニル）プロパンアミド１．８g（９５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
工程４：  ３−（２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アセトニトリル（１０mL）中の３−（シクロプロピルメタン）スルホニルプロパンアミド（２g、１０．５mmol、１．０当量）の溶液をＤＭＦジメチルアセタール（３mL、２２．４mmol、２．１当量）で処理し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（１５mL）に溶解した。溶液をＡｃＯＨ（０．３mL、５．２４mmol、０．５当量）で処理し、続いてヒドラジン一水和物（０．７mL、１４．４mmol、１．４当量）で処理すると、直ちに白色の沈殿物を与えた。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、その間にすべての固体が溶解すると、微ピンク色の溶液が残った。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物６００mgをピンク色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
工程５：  （５Ｒ，８Ｒ）−８−（２−（３−（２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、１，４−ジオキサン（５mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．５mmol、１．０当量）、３−［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３０mg、０．６mmol、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（５２mg、０．０５mmol、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５８mg、０．１mmol、０．２当量）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol、２．０当量）の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物６７mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 9.47 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.33 (m, 5H), 2.45 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.44-0.35 (m, 2H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例４９：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（（（シクロプロピルメチル）スルホニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化７６】
2019533000.tif 000078
【０５２７】
工程１：  メチル ２−（（シクロプロピルメチル）チオ）アセタート
ＤＭＦ（６mL）中のメチル ２−スルファニルアセタート（１g、９．４mmol、１．０当量）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．４g、１０．４mmol、１．１当量）及び炭酸セシウム（６．１g、１８．７mmol、２．０当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１．１gを無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳＥＳ＋ １６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
工程２：  メチル２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）アセタート
ジクロロメタン（５mL）中のメチル ２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］アセタート（２００mg、１．２mmol、１．０当量）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（４３２mg、２．５mmol、２．０当量）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。完了後、次に、溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２mL）の添加によりクエンチした。次に、得られた溶液をＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２２０mgを無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
工程３：  ２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（２０mL、アンモニアで飽和）中のメチル ２−（シクロプロピルメタン）スルホニルアセタート（２００mg、１．０mmol、１．０当量）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮して、標題化合物１５０mgを橙色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
工程４：  ３−（（（シクロプロピルメチル）スルホニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アセトニトリル（２０mL）中の２−（シクロプロピルメタン）スルホニルアセトアミド（５g、２８．２mmol、１．０当量）の溶液をＤＭＦジメチルアセタール（６．７g、５６．２mmol、２．１当量）で処理し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（２０mL）に溶解した。溶液をＡｃＯＨ（３．４g、５６．６mmol、２．０当量）で処理し、続いてヒドラジン一水和物（２．８g、５５．９mmol、２．０当量）で処理すると、直ちに白色の沈殿物を与えた。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、その間にすべての固体が溶解すると、微ピンク色の溶液が残った。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２．０gを黄緑色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
工程５：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（３−（（（シクロプロピルメチル）スルホニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、１，４−ジオキサン（２mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１０１mg、０．５mmol、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１０４mg、０．１mmol、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５８mg、０．１mmol、０．２当量）及び炭酸セシウム（３２４mg、１．０mmol、２．０当量）の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を水／アセトニトリル（６０：４０）で溶離する逆相カラムに適用して、標題化合物５３．６mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 9.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 4.76 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.29 (m, 3H), 2.46 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40-1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.75 (s, 3H),0.68-0.65 (m, 2H), 0.49 (m, 2H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例５０：  ３−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール：
【化７７】
2019533000.tif 000079
【０５３３】
工程１：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＴＨＦ（３００mL）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０．０g、１４４．８mmol、１．０００当量）、ＮａＨ（４．９g、２１３．９mmol、１．２当量）の溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２４．３g、１５９．３mmol、１．１当量）を混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１５gを無色の油状物として与えた。
【０５３４】
工程２：  ３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
窒素下で、ＴＨＦ（３０mL）中の１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．００g、２５．０８５mmol、１．０００当量）の溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M）（１０mL、２６．１mmol、１．０当量）を−７８℃で加えた。３０分後、オキセタン−３−オン（１．９９g、２７．６mmol、１．１当量）を−７８°で加え、−７８℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物７g（粗）を無色の油状物として与えた。
【０５３５】
工程３：  ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（５０mL）中の３−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール（１．５０g、５．５mmol、１．０当量）、トリフルオロ酢酸（６．３０g、５５．３mmol、１０．０当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１．２g（粗）を無色の油状物として与えた。
【０５３６】
工程４：  ３−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール
窒素下で、１，４−ジオキサン（６mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（３００．０mg、０．７５mmol、１．０当量）、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−オール（２１２．３mg、１．５mmol、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７７．９mg、０．０７５mmol、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８７．０mg、０．１５mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（４９０．２mg、１．５mmol、２．０当量）の溶液を、１１０℃で１．５時間マイクロ波放射で照射した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物７８．５mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ: 9.48 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.90 (m, 2H), 3.55-3.34 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 1.79-1.55 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例５０：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２，６−ビス（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化７８】
2019533000.tif 000080
【０５３８】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、１０％硫酸水溶液（５mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボン酸（１．００g、３．０３mmol、１．０当量）、２，６−ジクロロピリジン（１．７８g、１２．０３mmol、３．９７当量）及び硝酸銀（２．０g、１１．７７mmol、３．８９当量）の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。次に、新たに調製した水（５mL）中の過硫酸アンモニウム（２．７６g、１２．１０mmol、４．００当量）の溶液を１１０℃で１５分間混合物に滴下した。得られた溶液を１１０℃で３０時間撹拌した（この間に沈殿物が形成され、大部分の生成物は固体中に含まれ、溶媒の主要な部分は出発物質であった）。完了後、固体を濾過により集め（元の溶媒(the original solvent)を除去すると、これはほとんど出発物質のみを含んでいた）、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（１００mL）中に溶解した（生成物のみを溶解することができ、未知の不純物は不溶性固体として残った）。濾過後、固体を濾別して不溶性不純物を除去した。濾液を集め、真空下で濃縮した。粗生成物（７０〜８０％の純度）をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物と（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリンとの混合物３００mgを黄色の固体として与えた。少量の各異性体を分離し、１ＨＮＭＲにより同定した。ＬＣＭＳＥＳ＋ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２，６−ビス（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１５０mg、０．３４８mmol、１．０当量）、３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６８mg、０．３８６mmol、１．１当量）及び炭酸カリウム（９６mg、０．６９５mmol、２．０当量）の溶液を８０℃で２０時間撹拌した。完了後、得られた系を、水：アセトニトリル（５％〜６０％）を用いた逆相カラムにより精製して、（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロ−６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン６０mgを黄色の固体として（ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び標題化合物９．４mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD): 9.63 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ７１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例５１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化７９】
2019533000.tif 000081
水素下で、エタノール（２mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロ−６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（６０mg、０．１１mmol、１．０当量）、ＡｃＯＨ（０．０５mL、０．８７mmol、８．０当量）、及びパラジウム担持活性炭（１０mg）の溶液を６０℃で１０時間撹拌した。完了後、得られた系を、水：アセトニトリル（５％〜６０％）を用いた逆相カラムにより精製して、標題化合物６．７mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD): 9.34 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.69 (m, H), 1.45 (m,1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
実施例５２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（（オキセタン−３−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化８０】
2019533000.tif 000082
【０５４２】
工程１：  エチル ２−（オキセタン−３−イルチオ）アセタート
ＤＭＦ（１０mL）中のエチル ２−スルファニルアセタート（３g、２４．９６mmol、１．００当量）、３−ヨードオキセタン（５．５g、２９．８９mmol、１．１９当量）、炭酸カリウム（６．９g、４９．９２mmol、２．００当量）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物３．６gを褐色の油状物として与えた。
【０５４３】
工程２：  ２−（オキセタン−３−イルチオ）アセトアミド
アンモニア下で、メタノール（アンモニアで飽和、３０mL）中のエチル２−（オキセタン−３−イルスルファニル）アセタート（２g、１１．３４mmol、１．００当量）の溶液を４０℃で６時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１．４gを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
工程３：  ３−（（オキセタン−３−イルチオ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アセトニトリル（１０mL）中の２−（オキセタン−３−イルスルファニル）アセトアミド（５００mg、３．３９mmol、１．００当量）の溶液をＤＭＦジメチルアセタール（８１０mg、６．７９mmol、２．００当量）で処理し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（１５mL）に溶解した。溶液をＡｃＯＨ（２４４mg、４．０６mmol、１．１９当量）で処理し、続いてヒドラジン一水和物（２００mg、３．９９mmol、１．１７当量）で処理すると、直ちに白色の沈殿物を与えた。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、その間にすべての固体が溶解すると、微ピンク色の溶液が残った。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、３−［（オキセタン−３−イルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール３６３mgを橙色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
工程４：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（（オキセタン−３−イルチオ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（６mL）中の３−［（オキセタン−３−イルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０８mg、０．６３mmol、１．００当量）、（１Ｓ，８Ｒ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＾２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（３００mg、０．７５mmol、１．１９当量）、炭酸カリウム（１７３mg、１．２５mmol、１．９８当量）の溶液を７５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２０３mg（６５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
工程５：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（（オキセタン−３−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
メタノール（６mL）及び水（１mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．３７mmol、１．００当量）、ＮａＩＯ４（２３７mg、１．１０mmol、２．９５当量）、ＫＭｎＯ４（３２１mg、２．０３mmol、５．４１９当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１４：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２０．１mg（９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 9.48 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.96 - 4.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.83 - 4.73(s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 2.62 - 2.62 (m, 1H), 1.75 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例５３：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化８１】
2019533000.tif 000083
【０５４８】
工程１：  ２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オール
ＤＭＳＯ（５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（９０mg、０．８０mmol、１．６０当量）、炭酸カリウム（２２０mg、１．５９mmol、３．１７当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。完了後、溶液を水（２５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×１５mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、標題化合物２１０mgをオフホワイト色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ＥＳ＋４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
工程２：  ２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル メタンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中の２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オール（２１０mg、０．４４mmol、１．０当量）、ＴＥＡ（９０mg、０．８９mmol、２．０１当量）、メタンスルホン酸無水物（１１６mg、０．６７mmol、１．５１当量）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これが、標題化合物２４０mgを白色の固体としてもたらした。
【０５５０】
工程３：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（５mL）中の２−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル メタンスルホナート（２４０mg、０．４４mmol、１．０当量）、ヨウ化カリウム（１１mg、０．０７mmol、０．１５当量）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１１０mg、１．０８mmol、２．４８当量）の溶液を８５℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を以下の条件［カラム、XBridge Prep F-Phenyl OBD Column、19&#65533；１００mm ５um １３nm； 移動相、水（１０MMOL/L ＮＨ４ＨＣＯ３）及びメタノール−（１５分で４５％メタノールから６５％に増加）； 検出器、ＵＶ ２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１２１．６mg（５２％）をオフホワイト色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ: 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.68-7.52 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.53-3.24 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.70-2.52 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例５４及び５５：  （（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ａ及び（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ｂ
【化８２】
2019533000.tif 000084
【０５５２】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
エタノール（３mL）及び水（０．５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（３００mg、０．７５mmol、１．０当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７５mg、０．９mmol、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０mg、０．１mmol、０．１３当量）、及びＣｓＦ（１５２mg、１．０mmol、１．３当量）の溶液を１１０℃で２時間撹拌した。完了後、残留物をアセトニトリル／水（４０：６０）で溶離する逆相カラムに適用して、標題化合物１５０mgを淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（（メチルチオ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（１mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１５０mg、０．３５mmol、１．０当量）、クロロ（メチルスルファニル）メタン（５０mg、０．５２mmol、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５mg、０．７mmol、２当量）の溶液を８０℃で３０時間撹拌した。完了後、残留物をアセトニトリル／水（６０：４０）で溶離する逆相カラムに適用して、標題化合物１００mgを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
工程３：  Ｎ−（（Ｚ）−（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン（２mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（１−（（メチルチオ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１００mg、０．２mmol、１．０当量）、トリフルオロアセトアミド（２３mg、０．２mmol、１当量）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１８mg、０．０４mmol、０．２当量）、ＭｇＯ（１６mg、０．４mmol、２当量）、ヨードベンゼンジアセタート（６６mg、０．２mmol、１．０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。完了後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物１２０mg（粗）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
工程４：  Ｎ−（（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
メタノール（２mL）及び水（２mL）中のＮ−（（Ｚ）−（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２０mg、０．２mmol、１．０当量）、ＮａＩＯ４（８６mg、０．４mmol、２．０当量）、ＫＭｎＯ４（６３mg、０．４４mmol、２当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、標題化合物１００mgを黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ６１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
工程５：  （（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ａ及び（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ｂ
メタノール（１mL）中のＮ−（（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１００mg、０．１６mmol、１当量）、炭酸カリウム（４５mg、０．３３mmol、２当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、残留物を水／アセトニトリル（５０：５０）で溶離する逆相カラムに適用して、粗生成物５０mgを与えた。粗生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ：（カラム：CHIRALPAK IA、２．１２＊１５cm、５um； 移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１−−ＨＰＬＣ；流速：２０mL／分； 勾配：１４分で５０Ｂ〜５０Ｂ； ２２０／２５４nm； ＲＴ１：９．０８； ＲＴ２：１１．８５）により精製して、標題化合物を与えた。
【０５５７】
（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ａ：６．３mg  白色の固体として。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ: 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
（（４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン立体異性体Ｂ：６．７mg  白色の固体として。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ: 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.43 -1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例５６：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化８３】
2019533000.tif 000085
【０５６０】
工程１：  １−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
エタノール（５０mL）中の１，１−ジエチル シクロプロパン−１，１−ジカルボキシラート（１０．００g、５３．７０mmol、１．００当量）、水酸化ナトリウム（２．１５g、５３．７５mmol、１．００当量）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。完了後、固体を濾過により集め、エタノールから再結晶化した。これが、標題化合物６gを白色の固体としてもたらした。
【０５６１】
工程２：  エチル１−（クロロカルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシラート
１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６．００g、３７．９４mmol、１．００当量）、塩化チオニル（５０mL）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（９０％）を淡黄色の固体として与えた。
【０５６２】
工程３：  エチル１−カルバモイルシクロプロパン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（６０mL）中の１−（カルボノクロリドイル(carbonochloridoyl)）シクロプロパン−１−カルボキシラート（６．００g、３３．９８mmol、１．００当量）の溶液をアンモニア（１５０mL）に滴下した。得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタン（３×１５０mL）で抽出し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物５gを白色の固体として与えた。
【０５６３】
工程４：  エチル１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート
アセトニトリル（１０mL）中のエチル １−カルバモイルシクロプロパン−１−カルボキシラート（５．００g、３１．８１mmol、１．００当量）の溶液をＤＭＦジメチルアセタール（７．５０g、６２．９４mmol、１．９８当量）で処理し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（１５mL）に溶解した。溶液をＡｃＯＨ（２．２９g、３８．１３mmol、１．２０当量）で処理し、続いてヒドラジン水和物（１．９１g、３８．１５mmol、１．２０当量）で処理すると、直ちに白色の沈殿物を与えた。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、その間にすべての固体が溶解すると、微ピンク色の溶液が残った。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物３g（５２％）を白色の固体として与えた。
【０５６４】
工程５：  エチル１−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（１０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（４００．００mg、１．００mmol、１．００当量）、エチル１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（２１８．０６mg、１．２０mmol、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５３．５４mg、２．００mmol、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物４５０mgを無色の油状物として与えた。
【０５６５】
工程６：  （１−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロピル）メタノール
ＴＨＦ（２０mL）中のエチル １−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（４００．００mg、０．７４mmol、１．００当量）の溶液を０℃で撹拌した。次に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０５g、７．４mmol、１０当量、ＴＨＦ４mL中）を系に滴下した。次に、得られた溶液を０℃で更に２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）でクエンチし、固体を濾別した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２００mgを白色の固体として与えた。
【０５６６】
工程７：  （１−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロピル）メチル メタンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中の（１−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロピル）メタノール（２００．００mg、０．４０mmol、１．０００当量）、トリエタノールアミン（８０．７０mg、０．８０mmol、２．００当量）の溶液を０℃で５分間撹拌した。次に、塩化メシル（９１．３６mg、０．８０mmol、２．００当量）を系に滴下し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。完了後、溶液をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、そしてブライン（３×１５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物２００mgを無色の粗油状物として与えた。
【０５６７】
工程８：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（１０mL）中の（１−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロピル）メチル メタンスルホナート（２００．００mg、０．３５mmol、１．００当量）、メタンスルホニルナトリウム（７０．４５mg、０．６９mmol、２．００当量）、ＫＩ（５．７３mg、０．０３５mmol、０．１０当量）の溶液を６０℃で５時間撹拌した。完了後、溶液を水（８０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×８０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１５．７mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ: 9.15 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.66 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例５７：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化８４】
2019533000.tif 000086
【０５６９】
工程１：  ジエチル （（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ホスホナート
亜リン酸トリエチル（１０mL）中の３−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００mg、１．３９mmol、１．００当量）の溶液を１３５℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物４００mg（粗）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
工程２：  （Ｅ）−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＤＭＦ（５mL）中の［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ホスホナート（４５０mg、０．９７５mmol、１．００当量）、３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（１４６mg、１．４６mmol、１．４９当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（２１８．６mg、２．０mmol、２．０当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、そしてブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳＥＳ＋ ４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
工程３：  （Ｅ）−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
トリフルオロ酢酸（５mL）及びジクロロメタン（２０mL）中の３−［（Ｅ）−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エテニル］−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４００mg、０．９８mmol、１．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２００mgを白色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程４：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（（Ｅ）−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＳＯ（５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（５００mg、１．２５mmol、１．００当量）、３−［（Ｅ）−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２０８mg、１．２５mmol、１．０４当量）、炭酸カリウム（３４５mg、２．４９mmol、２．０当量）の溶液を７５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、そしてブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１６０mgを褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
工程５：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
水素下で、エタノール（５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（３−（（Ｅ）−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１６０mg、０．３０mmol、１．００当量）、パラジウム炭素（３．２mg、０．０３mmol、０．０９当量）の溶液を５５℃で１２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU（HPLC-10））：カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、１９×１５０mm  ５um  １０nm； 移動相、水（０．１％ ＦＡ）及びＡＣＮ（１５分で３０．０％ ＣＡＮから４７．０％に増加）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物８．６mg（５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.64 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.63(m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例５８：  Ｎ−（２−（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）スルホニル）エチル）アセトアミド：
【化８５】
2019533000.tif 000087
【０５７５】
工程１：  （１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
窒素下で、ＴＨＦ（５mL）中のメチル １−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．４０mmol、１．００当量）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３０mg、１．６１mmol、３．９５当量、ｎ−ヘキサン中１．０M）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１００mgを黄色の固体として与えた。
【０５７６】
工程２：  （１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル  メタンスルホナート
ジクロロメタン（２０mL）中の（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（３００mg、０．６５mmol、１．００当量）、メタンスルホニル メタンスルホナート（１３６mg、０．７８mmol、１．１９当量）及びＤＩＥＡ（０．１６mL、０．９７mmol、１．４８当量）の溶液を室温で５０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物７００mg（粗）を黄色の油状物として与えた。
【０５７７】
工程３：  Ｎ−（２−（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）チオ）エチル）アセトアミド
窒素下で、ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル メタンスルホナート（３５０mg、０．６５mmol、１．００当量）、Ｎ−（２−スルファニルエチル）アセトアミド（１５５mg、１．３０mmol、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２４mg、１．３０mmol、２．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２８０mgを淡黄色の固体として与えた。
【０５７８】
工程４：  Ｎ−（２−（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）スルホニル）エチル）アセトアミド
メタノール（１０mL）及び水（２mL）中のＮ−（２−（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）チオ）エチル）アセトアミド（１５０mg、０．２６mmol、１．００当量）、ＫＭｎＯ４（８４mg、０．５３mmol、１．９９当量）及びＮａＩＯ４（１１４mg、０．５３mmol、１．９９当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物６０．１mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 9.48 (s, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.59 -3.33 (m, 5H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
実施例５９：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（５−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化８６】
2019533000.tif 000088
【０５８０】
工程１：  ４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１０mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（５００．００mg、１．２５mmol、１．００当量）、ＮａＣＮ（６７．５８mg、１．３８mmol、１．１０当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和硫酸第一鉄水溶液(sat. eq ferrous sulfate)（１００mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、標題化合物４００mgを黄色の固体として与えた。
【０５８１】
工程２：  メチル４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−カルビミダート(carbimidate)
メタノール（３mL）中の４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（１３０．００mg、０．３３mmol、１．００当量）、ナトリウムメタノラート（１８．０７mg、０．３３mmol、１．００当量）の溶液を２５℃で５時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下、０℃で濃縮して、標題化合物１３０mg（粗）を黄色の固体として与えた。
【０５８２】
工程３：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（５−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
プロパン−２−オール（４mL）中のメチル ４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−カルビミダート（１５０．００mg、０．３６mmol、１．００当量）、３−（メチルスルファニル）プロパンヒドラジド（９５．５３mg、０．７１mmol、２．００当量）の溶液を、１３０℃で３時間マイクロ波放射で照射した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物８０mgを黄色の油状物として与えた。
【０５８３】
工程４：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（５−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
メタノール（１０mL）及び水（５mL）中の（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（５−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１００．００mg、０．２０mmol、１．００当量）、ＫＭｎＯ４（１２５．００mg、０．８０mmol、４．００当量）、ＮａＩＯ４（１６９．１８mg、０．８０mmol、４．００当量）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。完了後、固体を濾別した。濾液を集め、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、標題化合物３０mg（２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ : 8.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H),7.80 (s, 1H) 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例６０及び６１：  ５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）スルホニル）メチル）ピロリジン−２−オン立体異性体Ａ及び５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）スルホニル）メチル）ピロリジン−２−オン立体異性体Ｂ
【化８７】
2019533000.tif 000089
【０５８５】
工程１：  （５−オキソピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート
ジクロロメタン（４０mL、６２９．２０mmol、３６．２２当量）中の１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２g、１７．３７mmol、１．００当量）、メタンスルホニルメタンスルホナート（３．６g、２０．６６mmol、１．１９当量）及びＴＥＡ（４．７mL、３３．８１mmol、１．９４当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、標題化合物１．８gを黄色の固体としてもたらした。
【０５８６】
工程２：  Ｓ−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）エタンチオアート
ＤＭＦ（３０mL）中の１−（ポタッシオスルファニル）エタン−１−オン（９７５mg、８．５４mmol、１．００当量）及び（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート（１．１g、５．６９mmol、０．６７当量）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質を所望の生成物に変換したことを示したら、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、標題化合物７２５mgを褐色の固体としてもたらした。
【０５８７】
工程３：  ５−（メルカプトメチル）ピロリジン−２−オン
メタノール（１０mL、２４６．９９mmol、１０６．９６当量）中の５−［（アセチルスルファニル）メチル］ピロリジン−２−オン（４００mg、２．３１mmol、１．００当量）及びナトリウムメチラート（１５０mg、２．７８mmol、１．２０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４M）で溶液のｐＨ値を６．０に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物５００mg（粗）を褐色の固体として与えた。
【０５８８】
工程４：  ５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）ピロリジン−２−オン
窒素下で、ＤＭＦ（５mL）中の（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル メタンスルホナート（１５０mg、０．２７mmol、１．００当量）、５−（スルファニルメチル）ピロリジン−２−オン（４０mg、０．３０mmol、１．０９当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１８２mg、０．５５mmol、２．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物２００mg（粗）を淡黄色の固体として与えた。
【０５８９】
工程５：  ５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）スルホニル）メチル）ピロリジン−２−オン立体異性体Ａ及び５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）スルホニル）メチル）ピロリジン−２−オン立体異性体Ｂ
メタノール（５mL）及び水（１mL）中の５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）ピロリジン−２−オン（２００mg、０．３５mmol、１．００当量）、ＫＭｎＯ４（１６５mg、１．０４mmol、２．９９当量）及びＮａＩＯ４（２２５mg、１．０５mmol、３．０２当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を以下の条件［カラム：X Bridge C18、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：２０mL／分； 勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４nm］を用いてＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製した。これが、標題化合物をもたらした。
【０５９０】
５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）ピロリジン−２−オン立体異性体Ａ  白色の固体として ２９．９mg。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ: 9.15 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
５−（（（（１−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）ピロリジン−２−オン立体異性体Ｂ  白色の固体として ２６．６mg。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ: 9.15 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.57 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.56 -2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.98 -1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ６０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
実施例６２：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化８８】
2019533000.tif 000090
【０５９３】
工程１：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，９，９−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボキサミド
ジクロロメタン（２０mL）及びＤＭＦ（０．５mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボン酸（３．３g、９．９９mmol、１．００当量）、（ＣＯＣｌ）２（２．５４g、２０．０１mmol、２．００当量）、トリエチルアミン（２．５g、２４．７１mmol、２．４７当量）、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．５g、１５．３７mmol、１．５３当量）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、そしてブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物２．６gを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
工程２：  １−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン
ＴＨＦ（２０mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，９，９−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボキサミド（２．５g、６．７０mmol、１．００当量）、ＭｅＭｇＢｒ（１．６g、１３．４２mmol、２．００当量）の溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃で更に１時間撹拌した。完了後、次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１．９g（粗）を灰色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
工程３：  （Ｅ）−１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０mL）中の１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１．９g、５．７８mmol、１．００当量）の溶液を、１２５℃で２４時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、そしてブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物１．８gを橙色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
工程４：  ４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
エタノール（２０mL）中の（Ｅ）−１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１．８g、４．６９mmol、１．００当量）、グアニジン塩酸塩（１．１g、１１．５１mmol、２．４５当量）、炭酸カリウム（１．６g、１１．５７mmol、２．４６当量）の溶液を１１０℃で４０時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物１．９g（粗）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
工程５：  ５−ブロモ−４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
ＤＭＦ（１０mL）中の４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン（１．４g、３．６９mmol、１．００当量）、ＮＢＳ（８００mg、４．４９mmol、１．２１当量）、ＡＩＢＮ（３００mg、１．８２mmol、０．４９当量）の溶液を２５℃で３０時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物１gを灰色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
工程６：  ５−ブロモ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＨＯＡｃ（１０mL）及び水（３mL）中の５−ブロモ−４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン（４００mg、０．８７mmol、１．００当量）、ＮａＮＯ２（１８０mg、２．６１mmol、２．９８当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。完了後、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨ値を６に調整した。溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これが、標題化合物２１０mgを褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
工程７：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
５−ブロモ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５００mg、１．０８mmol、１．００当量）、ＰＯＣｌ３（６mL）の溶液を１１０℃で５時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物２３０mgを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
工程８：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（３mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．４２mmol、１．００当量）、３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８８mg、０．５０mmol、１．２０当量）、炭酸カリウム（１１５mg、０．８３mmol、１．９８当量）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物７７．１mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ６１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
実施例６３：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（５−メチル−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化８９】
2019533000.tif 000091
【０６０２】
工程１：  １−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
窒素下で、ＴＨＦ（１５mL）中の（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，９，９−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボキサミド（２g、５．３mmol、１．０当量）、ＥｔＭｇＢｒ（６mL、４５．５mmol、８．５当量）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。溶液を水（３０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄して、標題化合物１．４gを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
工程２：  （Ｅ）−１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オン
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１５mL）中の１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１．４g、４．１mmol、１．０当量）の溶液を１３０℃で２４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物１．５gを灰色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
工程３：  ４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
エタノール（２０mL）中の（Ｅ）−１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オン（１．５g、３．８mmol、１．０当量）、グアニジン塩酸塩（９００mg、９．４mmol、２．５当量）、炭酸カリウム（１．３g、９．４mmol、２．５当量）の溶液を１１０℃で３０時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。次に、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４５：５５）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物９００mgを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
工程４：  ６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（１０mL）及び水（２mL）中の４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン（９００mg、２．３mmol、１．０当量）、ＮａＮＯ２（４７４mg、６．９mmol、３．０当量）の溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。完了後、飽和水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨ値を６に調整した。溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。次に、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物４００mgを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
工程５：  ４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００mg、０．５mmol、１．０当量）、Ｔｆ２Ｏ（２１５mg、０．８mmol、１．５当量）、ピリジン（１６２mg、２．０mmol、４．０当量）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、溶液をジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物２２０mgを褐色の油状物として与えた。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４５：５５）により、標題化合物９００mgを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
工程６：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（５−メチル−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、１，４−ジオキサン（８mL）中の４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（２００mg、０．３８０mmol、１．０００当量）、３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８０mg、０．５mmol、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１６１mg、０．７６mmol、２当量）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓＰｄ−Ｇ３（６０mg、０．０８mmol、０．２当量）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（３２mg、０．０８mmol、０．２当量）の溶液を１１０℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。次に、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を水／ＣＨ３ＣＮ（６５：３５）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物６２．３mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 9.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.50 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.16 (s, 3H)；ＬＣＭＳ  ＥＳ＋  ５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例６４：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（５−メトキシ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化９０】
2019533000.tif 000092
【０６０９】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）及び水（１０mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボン酸（１g、３．０２mmol、１．００当量）、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（８８０mg、６．０８mmol、２．０１当量）、ＡｇＮＯ３（１２０mg、０．７１mmol、０．２３当量）の溶液を２５℃で１０分間撹拌した。次に、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１．４g、６．１３mmol、２．０２当量）を系に加え、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了後、溶液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、そしてブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物３９０mgを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（５−メトキシ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＳＯ（６mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．４６mmol、１．００当量）、３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２２mg、０．６９mmol、１．４９当量）、炭酸カリウム（１２９mg、０．９３３mmol、２．０１当量）の溶液を９０℃で２０時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を水：ＣＨ３ＣＮ（５％〜６０％）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物５６．５mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 9.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H),1.46-1.41 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例６５：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化９１】
2019533000.tif 000093
【０６１２】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＤＭＦ（３mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg、０．５０mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（１４５mg、１．０５mmol、２．０９当量）、ピペラジン（５５mg、０．６４mmol、１．２７当量）の溶液を７５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×１５mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１４０mgを黄色の固体として与えた。
【０６１３】
工程２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
メタノール（１mL）及び１，４−ジオキサン（４mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（１３０mg、０．２９mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（８０mg、０．５８mmol、２．０当量）、メタンスルホニルエテン（３４mg、０．３２mmol、１．１０当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×１５mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物（３７％）を白色の固体として与えた。1H NMR 300 MHz, CDCl3): δ: 8.35 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.22 - 3.08 (m, 7H), 2.96 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例６６：  ４−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタンニトリル：
【化９２】
2019533000.tif 000094
【０６１５】
工程１：  ４−シアノブタンアミド
ジクロロメタン（１００mL）中の４−シアノブタン酸（１．００g、８．８４mmol、１．００当量）、塩化オキサリル（２２４４．２０mg、１７．６８mmol、２．００当量）、アンモニア（３．０１g、８８．３９mmol、１０．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物６００mgを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
工程２：  ４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタンニトリル
４−シアノブタンアミド（１g、８．９１mmol、１．００当量）、ＤＭＦジメチルアセタール（２．１０g、１７．６２mmol、１．９７当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（１５mL）に溶解した。溶液をＡｃＯＨ（８００mg、１３．３２２mmol、１．４９４当量）で処理し、続いてヒドラジン一水和物（７００mg、１３．９８３mmol、１．５６８当量）で処理すると、直ちに白色の沈殿物を与えた。懸濁液を６０℃で１．２５時間加熱し、その間にすべての固体が溶解すると、微ピンク色の溶液が残った。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、粘性のピンク色のシロップが残った。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物６５０mgを橙色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ １３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
工程３：  ４−（１−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタンニトリル
ＤＭＳＯ（１０mL）中の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタンニトリル（１００mg、０．７３mmol、１．００当量）、（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２５０mg、０．６２mmol、０．８５当量）、炭酸カリウム（２００mg、１．４４mmol、１．９７当量）の溶液を７５℃で４時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物４８．３mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 9.37 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.43(m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
実施例６７：  ３−（６−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキセタン−３−オール：
【化９３】
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【０６１９】
工程１：  ３−（フラン−２−イル）オキセタン−３−オール
窒素下で、ＴＨＦ（１００mL）中のフラン（５g、７３．５mmol、１．０当量）、テトラメチルエチレンジアミン（１７．５g、１５０．６０mmol、２．０５当量）の溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次に、ｎ−ＢｕＬｉ（５９mL、ＴＨＦ中２．５M、２．０当量）を系に−７８℃で加えた。３０分後、オキセタン−３−オン（５．５g、７６．３２mmol、１．０４当量）を系に加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。完了後、得られた混合物をメタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物７gを褐色の油状物として与えた。
【０６２０】
工程２：  ３−（５−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）フラン−２−イル）オキセタン−３−オール
窒素下で、ＤＭＦ（３mL）中の６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（５００mg、０．９８mmol、１．０当量）、炭酸カリウム（２７５mg、２．０mmol、２．０当量）、３−（フラン−２−イル）オキセタン−３−オール（２．７５g、２０mmol、２０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０mg、０．２mmol、０．２当量）の溶液を、１００℃で１時間マイクロ波放射で照射した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１００mgを褐色の油状物として与えた。
【０６２１】
工程３：  ３−（６−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（５mL）及び水（０．５mL）中の３−（５−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）フラン−２−イル）オキセタン−３−オール（１００mg、０．１９９mmol、１．０当量）の溶液を−３５℃で１０分間撹拌し、次にＮＢＳ（３９mg、０．２１９mmol、１．０９９当量）を系に−３５℃で加えた。１時間後、ヒドラジン（１．８mL、１．６８５mmol、８．４５１当量、ＴＨＦ中１M）を系に加え、得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（７０mg）を以下の条件［（IntelFlash-1）：カラム、シリカゲル；移動相、７．５分以内に水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）：ＡＣＮ＝７７：２３から水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）：ＡＣＮ＝４０：６０に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物３５．１mg（３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ : 8.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz. 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H),  4.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)；ＬＣＭＳ  ＥＳ＋  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
実施例６８：  Ｎ−（６−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド：
【化９４】
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【０６２３】
工程１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
窒素下で、トルエン（１０mL）中の６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（１．００g、１．９６mmol、１．００当量）、ヘキサ−ｎ−ブチル二スズ（１．１３g、１．９５mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２５．９３mg、０．２０mmol、０．１０当量）、ＬｉＣｌ（１６４．００mg、４．００mmol、２．００当量）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。完了後、反応物を飽和フッ化カリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いた中性アルミナカラムに適用して、標題化合物３００mgを無色の油状物として与えた。
【０６２４】
工程２：  ６−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
窒素下で、ＤＭＦ（４mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００．００mg、０．３１mmol、１．００当量）、６−ブロモピリダジン−３−アミン（１０６．６７mg、０．６１mmol、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３．０３mg、０．０６mmol、０．２０当量）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物５０mg（３６％）を黄色の固体として与えた。
【０６２５】
工程３：  Ｎ−（６−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（３０．００mg、０．０７mmol、１．００当量）、メタンスルホニルメタンスルホナート（５７．２４mg、０．３５mmol、５．００当量）、トリエタノールアミン（３３．２５mg、０．３５mmol、５．００当量）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。次に、残留物をＴＨＦ（１０mL）中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（５N、２mL）を系に加えた。１時間後、塩化水素（６N）で溶液のｐＨ値を７に調整した。次に、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１１．４mgを白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ: 8.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 3H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例６９：  ３−（５−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール：
【化９５】
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【０６２７】
工程１：  ３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
窒素下で、トルエン（３０mL）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２g、７．０２mmol、１．００当量）の溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M）（２．９５mL、３１．３１mmol、４．４６１当量）を系に−７８℃で加えた。３０分後、オキセタン−３−オン（５５４mg、７．６８mmol、１．０９当量）を系に−７８℃で加え、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物１．１gを褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
工程２：  ３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
窒素下で、１，４−ジオキサン（１０mL）中の３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール（７５０mg、３．２４mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．２g、３２．２９mmol、９．９４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ジクロロメタン（２６５mg、０．３２mmol、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（９４０mg、９．５７mmol、２．９５当量）の溶液を６６℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物３００mgを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
工程３：  ３−（５−（６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
窒素下で、エタノール（５mL）及び水（１mL）中の３−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール（１５０mg、０．５３mmol、１．００当量）、６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（２１５mg、０．４２mmol、０．７７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８mg、０．０５mmol、０．１０当量）、ＣｓＦ（１６４mg、１．０８mmol、２．００当量）の溶液を１１０℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物３３．１mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 9.52 (s, 2H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 5.19 - 5.18 (m, 2H), 4.92 - 4.90 (m, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.64 - 2.63 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.46 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
実施例７０：  ３−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−イル）オキセタン−３−オール：
【化９６】
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窒素下で、エタノール（６mL）及び水（１mL）中の３−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール（１５０mg、０．５３mmol、１．００当量）、（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２１６mg、０．５４mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８mg、０．０５mmol、０．１０当量）、ＣｓＦ（１６５mg、１．０８mmol、２．０１当量）の溶液を１１０℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物５１．１mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 9.83 (s, 2H), 9.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 5.20 - 4.92 (m, 2H), 4.91 - 4.88 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.38 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.77 - 1.72(m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
実施例７１：  ４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−２−オン：
【化９７】
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【０６３２】
工程１：  ４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
ＤＭＳＯ（５mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（５００mg、１．２５mmol、１．００当量）、ピペラジン−２−オン（２５１．２mg、２．５０mmol、２．０１当量）、炭酸カリウム（３４７mg、２．５１mmol、２．００当量）の溶液を８０℃で６０分間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、そしてブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物５５０mgを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
工程２：  ４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−２−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の４−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（２００mg、０．４３mmol、１．００当量）、１−クロロ−２−メタンスルホニルエタン（６１mg、０．４２８mmol、１．０当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（１２０mg、１．０６mmol、２．４７当量）の溶液を８０℃で１２０分間撹拌した。完了後、溶液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、そしてブライン（３×２５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU（HPLC-10））：カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、１９×１５０mm ５um １０nm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で２５．０％ ＡＣＮから５３．０％に増加）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１５．８mg（６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ: 8.47 (s,1H), 7.79 (s,1H), 7.70 - 7.65 (m,1H), 7.40 - 7.25 (m,2H), 7.02 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.70 - 2.50 (M, 2H), 2.45 - 2.35 (s,1H), 1.60 - 145 (m, 1H), 1.42-1.23 (m,1H), 1.11 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
実施例７２：  ２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル：
【化９８】
2019533000.tif 000100
バイアル中に、２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニトリル（１５０mg、０．７５８mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２８８mg、１．１４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．７mg、０．０１５mmol）、及び酢酸カリウム（１４９mg、０．５１５mmol）を入れた。脱気したＡＣＮ（９．５mL）を加え、反応混合物を真空パージし、そしてＮ２で逆充填した（３×）。バイアルにキャップをし、反応混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波にかけ、次に室温まで冷やした。次に、この反応混合物に、（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２０１mg、０．５０４mmol）、炭酸ナトリウム（１３７mg、１．２９mmol）、酢酸カリウム（７４．３mg、０．７５７mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．７mg、０．０１５mmol）及び水（３．８mL）を加えた。バイアルに再びキャップをし、反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波にかけ、次にセライト（登録商標）のパッドに通して濾過して、Ｐｄ固体を除去した。セライト（登録商標）パッドをｉＰｒＯＡｃで十分にすすぎ、濾液をｉＰｒＯＡｃで希釈した。二相溶液を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール／酢酸イソプロピルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１２０．４mgを白色の固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４８２．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０６３５】
実施例７３：  Ｎ−（３−シアノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド：
【化９９】
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０℃で、無水１，２−ジメトキシエタン（９．３mL）中の２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル（４５mg、０．０９３mmol）の撹拌した溶液にナトリウム tert−ペントキシド（２２mg、０．１８７mmol）を加え、得られた黄色の反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水１，２−ジメトキシエタン（１mL）中のメタンスルホニルクロリド（１３mg、０．１１２mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次にｉＰｒＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール／酢酸イソプロピルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２３．７mgを白色の固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.81 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.85 - 8.75 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋５６０．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０６３６】
実施例７４：  ６’−アミノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボニトリル：
【化１００】
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実施例７２について記載した手順に従い、（５Ｒ，８Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリンの代わりに６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.34 -  7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ４８１．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０６３７】
実施例７５：  Ｎ−（５’−シアノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）メタンスルホンアミド：
【化１０１】
2019533000.tif 000103
実施例７３について記載した手順に従い、２−アミノ−５−（４−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリルの代わりに６’−アミノ−６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.81 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 3.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５５９．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０６３８】
実施例７６：  ４−［４−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１−（２−メチルスルホニルエチル）ピリジン−２−オン：
【化１０２】
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４−［４−［（８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２１．５mg、０．０４７０mmol）を入れたバイアルに、Ｃｓ２ＣＯ３（３０．６mg、０．０９４４mmol）、次にＤＭＦ（１．０mL）中の１−メチルスルホニルエチレン（７．５mg、０．０７０５mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（１mL）及びＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（１mL）で希釈した。二相溶液を分離し、水層をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２×１mL）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。精製のために、粗残留物を、同じ手順を用いて、小さいバッチ試験反応から得られた粗残留物と合わせた（５．０mg、０．０１１mmol、０．０５８mmol  合計）。合わせた粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０〜６０％／０．１％ギ酸）により精製して、標題化合物を白色の固体として与えた（２５．２mg）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.65 (ddd, J = 12.9, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 12.8, 9.1, 3.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)；ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ５６４．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０６３９】
実施例７７：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化１０３】
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ＭｅＯＨ（０．２３mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２５mg、０．０４７mmol）の溶液に５．２５M ナトリウムメトキシド（０．０１８mL）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭ（１０mL）で希釈し、セライトに通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル３０〜７０％／０．１％ギ酸）により精製して、標題化合物（１４mg、６４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 17.4, 10.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.21 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.63  - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.08 (s,  H), 0.71 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４５７。
【０６４０】
実施例７８：  （５Ｒ，８Ｓ）−４−クロロ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン：
【化１０４】
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ＤＣＥ（０．４６mL）中の（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（６−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（５０mg、０．０９３mmol）の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸 ７７質量％（２３mg、０．１０mmol）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温までゆっくりと温め、この温度で２時間撹拌した。次に、塩化ホスホリル（８６mg、０．５６mmol）を加え、反応混合物を８８℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭ（３０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５mL）で希釈した。２相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル３０〜７０％／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標題化合物１２mgを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.36 (td, J = 8.8, 3.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７２。
【０６４１】
上記化合物（上記の手順を用いて作製した更なる化合物と共に）を下記表１（下記表１に記載のアッセイを用いて決定された選択された化合物のためのＲＯＲｃ ＩＣ５０（マイクロモル）データと共に）に示す。
【表１】
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2019533000.tif 000232
【０６４２】
選択された化合物のための更なるプロトンＮＭＲデータは、表１の番号に対応している下記の化合物番号と共に、下記に示す。
化合物２１、1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.07 (app. t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J = 12.7, 10.7, 4.3 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 13.1, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 12.9, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.82 (s, 3H) 。
【０６４３】
化合物３００、1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 5H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
【０６４４】
化合物２４１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.09 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J=1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 3.61 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.30 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.74 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６４５】
化合物１０８：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 9.03 - 9.02 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
【０６４６】
化合物１３６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 9.16 - 9.15 (m, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.84 - 5.84 (m, 1H), 5.35 - 5.35 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
【０６４７】
化合物３：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 - 9.27 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.31 - 8.30 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.22 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
【０６４８】
化合物２２３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.59 - 5.45 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６４９】
化合物９７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６５０】
化合物１９：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 - 8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.95 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
【０６５１】
化合物８０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.46 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
【０６５２】
化合物７６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J=1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (ddd, J=9.6, 9.6, 9.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 4.49 - 4.45 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
【０６５３】
化合物７７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.75 (m, 3H), 7.56 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (tt, J=9.4, 8.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６５４】
化合物７８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=16.7, 16.7, 6.3 Hz, 3H), 7.05 (qdt, J=5.7, 4.5, 4.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.12 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.35 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
【０６５５】
化合物２９９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J=7.2, 26.0 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 5.43 - 5.41 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.08 - 3.07 (m, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６５６】
化合物２１４：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J=3.7, 10.0, 13.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.45 (tt, J=6.6, 5.6 Hz, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.76 (m, 3H)。
【０６５７】
化合物２１５：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J=3.7, 10.0, 13.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (ddd, J=4.1, 11.4, 15.5 Hz, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６５８】
化合物１６４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 (dt, J=4.2, 9.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
【０６５９】
化合物１９７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.03 - 3.02 (m, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
【０６６０】
化合物１７７：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=3.4, 13.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=8.3, 13.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (ddd, J=5.5, 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.27 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
【０６６１】
化合物２２５：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.90 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 5.0 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
【０６６２】
化合物１５７：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 5.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.85 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=3.9, 13.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=8.4, 13.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.46 (tdd, J=5.5, 17.1, 17.1 Hz, 2H), 3.26 (ddd, J=3.2, 10.0, 13.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
【０６６３】
化合物１０９：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 3.23 (ddd, J=3.6, 10.9, 13.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H DMSO シグナルの下), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
【０６６４】
化合物１４９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 - 10.60 (m, 1H), 9.38 - 9.37 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (td, J=5.1, 18.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.74 (dt, J=3.4, 10.7 Hz, 1H), 1.38 (dd, J=12.4, 15.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６６５】
化合物２２０：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 2H), 7.89 (dt, J=10.1, 9.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 4.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.10 - 1.07 (m, 6H), 0.73 (s, 3H)。
【０６６６】
化合物１４２：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.32 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (ddd, J=5.4, 5.4, 5.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.31 (ddd, J=4.1, 9.7, 13.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
【０６６７】
化合物１４７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.40 (s, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.53 - 8.52 (m, 2H), 7.85 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (ddd, J=5.9, 8.9, 14.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【０６６８】
化合物１６１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (ddd, J=7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 3.32 (ddd, J=7.9, 7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (ddt, J=4.2, 10.6, 11.2 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J=4.0, 9.3, 12.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
【０６６９】
化合物３３０：1H NMR (400 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