(57)【要約】オキサチアジン様化合物、新たなオキサチアジン様化合物を作製する方法、オキサチアジン様化合物の作製に有用な化合物、及びそれらの使用が開示される。また、オキサチアジン様化合物を投与することによる癌、細菌感染症、真菌感染症、及び／又はウイルス感染症を患う患者の治療に有用なオキサチアジン様化合物の作製に有用な化合物の効率的で安全な製造方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イセチオン酸又はその塩と、ベンジルアルコール又はその誘導体とを反応させて、
【化１】
2019513744.tif 000011
の構造を有する化合物又はその塩を生成することを含む方法。
【請求項２】
水酸化ナトリウムを触媒として使用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベンジルアルコールの誘導体が、メチルベンジルアルコール、ハロゲンベンジルアルコール、メトキシベンジルアルコール、又はニトロベンジルアルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記イセチオン酸の塩が、イセチオン酸ナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
【化２】
2019513744.tif 000012
が製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物２２５０を作製する方法であって、以下の反応工程：
【化３】
2019513744.tif 000013
を含む、方法。
【請求項７】
化合物２２５０を作製する方法であって、以下の反応工程：
【化４】
2019513744.tif 000014
を含む、方法。
【請求項８】
前記反応が１６０℃〜１９０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が１７０℃〜１８０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が１３０℃〜１４０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな化合物、新たな化合物を作製する方法、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサチアジン様化合物は、特許文献１、及び特許文献２から知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第３，２０２，６５７号明細書
【特許文献２】米国特許第３，３９４，１０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
より強力な抗腫瘍活性及び抗菌活性を有し、毒性及び副作用が少なく、腫瘍細胞又は細菌細胞の治療に対する耐性が少ない化合物を提供するため、かかる化合物を作製するより効率的で安全な方法が当該技術分野において現在も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、新たなオキサチアジン様化合物を作製するより効率的で安全な方法、オキサチアジン様化合物の作製に有用な化合物、及びそれらの使用が開示される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
或る特定の実施形態によれば、本発明は、段階的にオキサチアジン様化合物及びその誘導体を作製する非常に効率的で安全な方法、及びそれに対する化合物に関する。オキサチアジン様化合物（ＩＵＰＡＣ名：テトラヒドロ−１，４，５−オキサチアジンジオキシド−４，４又は１，４，５−オキサチアザンジオキシド−４，４）を作製及び使用する方法は、国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５９７４１に開示され、その全体が引用することによって本明細書の一部をなす。
【０００７】
本発明の或る特定の実施形態によるオキサチアジン様化合物及びその誘導体は、抗腫瘍活性、抗菌活性、及び／又は他の活性を有する。
【０００８】
本発明の或る特定の実施形態によるオキサチアジン様化合物及びその誘導体を作製する方法は、抗腫瘍活性、抗菌活性、及び／又は他の活性を有する化合物の作製に対して有利な方法を提供する。或る特定の実施形態では、オキサチアジン様化合物及びその誘導体は、ヒト患者等の被験体の癌及び腫瘍の治療において特に有用である。したがって、或る特定の実施形態ではまた、本発明は、本明細書に記載される化合物を使用する癌及び腫瘍の治療に関する。例えば、膠芽腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫及び脳軟膜転移癌を含む中枢神経系癌、結腸癌、直腸癌及び結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、中皮腫、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、膵癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌、噴門癌、胆嚢癌、皮膚癌、骨癌、頭頸部癌、白血病、リンパ腫、リンパ肉腫、腺癌、線維肉腫等の癌、及びそれらの転移が、本発明の或る特定の実施形態による治療に対して考慮される疾患である。薬剤耐性腫瘍、例えば、固形腫瘍、非固形腫瘍及びリンパ腫である薬剤耐性腫瘍を含む多剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍もまた、本発明の化合物を使用する或る特定の実施形態において有用である。現在、本明細書に記載された方法を使用して、あらゆる腫瘍細胞も治療することができると考えられている。
【０００９】
或る特定の実施形態では、本発明の化合物を作製するための例示的な化合物及び方法は、
イセチオン酸又はその塩とベンジルアルコールを反応させて、
【００１０】
【化１】
2019513744.tif 000002
の構造を有する化合物又はその塩を生成することを包含する。例えば、方法は、
【００１１】
【化２】
2019513744.tif 000003
【００１２】
を含み得る。上述の反応では、ＮａＯＨ触媒ペレット（９９％）の存在下でイセチオン酸ナトリウム塩をベンジルアルコールと反応させて、化合物２２６０及び水を生成する。上記反応は非常に効率的で安全である。本発明の反応は、塩化ベンジル及び／又はナトリウム元素等の反応物を使用することによって引き起こされる有害な臭気及び刺激を回避する。
【００１３】
或る特定の実施形態では、メチルベンジルアルコール、ハロゲン（例えば、クロロ）ベンジルアルコール、メトキシベンジルアルコール、又はニトロベンジルアルコール等のベンジルアルコールの誘導体を使用することができる。
【００１４】
本開示の反応を使用して高い純度及び収率を達成することができたことは予想外であった。本開示は、高い収率、低い毒性で、経済的に、大きい、例えば１００ｋｇ〜２００ｋｇのバッチを製造するために商業的に有用な手順を記載する。
【００１５】
或る特定の実施形態では、上記反応は、２００℃以下、例えば１６０℃〜１９０℃、又は１７０℃〜１８０℃の温度で行われ得る。温度は、真空下で減少され、例えば１００ｍｍＨｇで１３０℃〜１４０℃となり得る。
【００１６】
或る特定の実施形態では、反応時間は３０分間〜５時間であり、これには、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間若しくは５時間、又はそれらの端数(fraction)が含まれる。
【００１７】
上記化合物は、結晶形態、例えば結晶化の後、及び／又は、アルコール、ケトン、エステル又はそれらの組み合わせにおける再結晶後の結晶形態であってもよい。例えば、本発明の化合物は、結晶化されてもよく及び／又はエタノール等のアルコールから再結晶されてもよい。
【００１８】
２２５０の合成
【化３】
2019513744.tif 000004
【００１９】
合成Ａ
【化４】
2019513744.tif 000005
【００２０】
合成Ｂ
【化５】
2019513744.tif 000006
【００２１】
合成Ｃ
【化６】
2019513744.tif 000007
【００２２】
一実施形態では、化合物２２５０の置換誘導体は、上述の方法を変更することによって作製され得る。化合物２２５０の置換誘導体として、
【化７】
2019513744.tif 000008
が挙げられる。
【００２３】
ここで、ＲはＨ又はアルキル又はアリールであり得る。或る特定の実施形態では、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、カルボエトキシフェニル（carbethoxyphenyl）、メチルフェニル、ニトロ−フェニル又はナフチルのラジカルであり得る。或る特定の実施形態では、Ｒはメチルである。
【００２４】
より具体的には、本開示は、以下に記載される材料、生成物、及び方法に関する。本発明を以下の実施例によって説明するが、本実施例は説明の目的に過ぎず、本発明の範囲又はそれが実施され得る方法の限定とは見なされない。
【実施例】
【００２５】
実施例１
【化８】
2019513744.tif 000009
【００２６】
１４．８ｇのイセチオン酸Ｎａと、１５０ｍｇのＮａＯＨと、１００ｍｌのベンジルアルコールとを蒸留ブリッジ（distillation bridge）を備える２５０ｍｌ容の丸底フラスコにおいて反応させ、１８０℃〜２００℃で約３時間、徐々に加熱した。この温度にて、約１．８ｇの水を留去した。
【００２７】
反応生成物を冷却して結晶を形成させた後、吸引濾過した。非常に微細な沈澱物を乾燥させた。
【００２８】
１８．７ｇの白色物質を収率７８．６％で回収した。
【００２９】
ＩＲにより、その反応生成物が９９％純粋であることが確認された。
【００３０】
実施例２
【化９】
2019513744.tif 000010
【００３１】
ガラスフラスコにおいて過剰量のベンジルアルコール中、イセチオン酸ナトリウム塩及びＮａＯＨペレットを約１７０℃〜１８０℃まで加熱する。約１モルの水を留去した。残留物を冷却した後、酢酸エステル又は石油エーテルを添加する。その材料を吸引して濾紙を通過させると、９８％純粋な生成物が残る。
【００３２】
典型的には、上記反応を、反応物が溶液中に存在するまで約１６０℃〜１９０℃の範囲の温度で行うことができる。ベンジルアルコールは約２０５℃の沸点を有する。したがって、上記反応に悪影響を及ぼすことなく、典型的な反応温度で、生成された水を全て沸騰させて取り除く（boil off）ことができる。上で指摘されるように、上記反応は、例えば、部分真空下で水を蒸留させながら、過剰量のベンジルアルコール又はその活性な誘導体中、より低い温度にて真空下で（例えば、約１３０℃〜１４０℃、及び約１００ｍｍＨｇの真空で）行われ得る。
【００３３】
本発明は、その幾つかの実施形態においてのみ示され、説明されたが、本発明はそのように限定されるのではなく、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更を受けることができることが当業者に明らかであろう。さらに、示され、記載される本発明の形態は、現在好ましい実施形態として捉えられることが理解される。本開示の利益を有する当業者に明らかとなり得るように、様々な修飾及び変更があらゆる処理工程に対して行われ得る。添付の特許請求の範囲は、かかる修飾及び変更の全てを包含すると解釈され、したがって本明細書は限定的な意味ではなく解説の意味と見なされることが意図される。本明細書における教示の任意の容易に識別可能な変種を含む本開示は、部分的には、何らの発明の主題も公衆に献呈されないように、前述の特許請求の範囲の用語の範囲を定義する。さらに、添付の特許請求の範囲は、代替的な実施形態を含めて解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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