(57)【要約】アミスルプリドは、患者の術後嘔吐の治療法(特に予防)に有用であり、特に術後嘔吐が患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けている場合に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の術後嘔吐の治療法において使用するためのアミスルプリド。
【請求項２】
前記患者は、術後嘔吐が前記患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けている、請求項1記載の用途のアミスルプリド。
【請求項３】
前記患者の術後嘔吐の予防における、請求項1又は2記載の用途のアミスルプリド。
【請求項４】
前記術後嘔吐は、前記患者を肺への誤嚥(aspiration into the lungs)、縫合離開、食道破裂、皮下気腫、両側気胸、静脈性高血圧、頭蓋内圧亢進、又は皮弁下血腫等の血腫、血管吻合、及び動脈瘤クリップの危険にさらす、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項５】
前記外科手技は、口腔の手術、耳、鼻、又は喉(ENT)の手術、頭部又は顔面の手術、胃腸(GI)管の手術、肺の手術、腹部の手術、及び腸の手術から選択される、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項６】
前記口腔の手術は、針金を用いた顎手術又は歯科手術である、請求項5記載の用途のアミスルプリド。
【請求項７】
前記ENT手術は、扁桃摘出術又は甲状腺摘出術である、請求項5記載の用途のアミスルプリド。
【請求項８】
前記頭部又は顔面の手術は、開頭術、出血性卒中手術、虚血性脳卒中手術、鼻形成術、顔面の美容処置、又は眼科手術である、請求項5記載の用途のアミスルプリド。
【請求項９】
前記GI管手術は、傍食道手術、逆流防止手術、肥満手術、胃切除術、胃バイパス術、又はスリーブ状胃切除術(gastric sleeve surgery)である、請求項5記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１０】
前記肺手術は、外科的肺生検、肺葉切除術、又は楔状切除術である、請求項5記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１１】
前記腹部の手術は、外科的ヘルニア修復術、腹式子宮全摘術、腹壁形成術、開腹手術、大きな腹部切開を伴う任意の手術、又は腹部大動脈瘤開腹修復術である、請求項5記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１２】
前記アミスルプリドは、他の制吐剤と組み合わせて、個別に、連続して又は同時に投与される、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１３】
前記他の制吐剤は、5HT3拮抗薬、NK1拮抗薬、又はステロイドである、請求項12記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１４】
前記他の制吐剤は、デキサメタゾン、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、アプレピタント、ネツピタント、又はロラピタントである、請求項12又は13記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１５】
前記患者は、術後嘔吐に対する少なくとも3つの危険因子を有し、前記危険因子は、術後悪心嘔吐及び/又は乗り物酔いの既往歴、喫煙習慣の無い状態、女性であること、及び術後のオピオイド鎮痛薬の使用の予定から選択される、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１６】
前記アミスルプリドは、実質的にラセミ化合物の形態である、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１７】
前記アミスルプリドは、(R+)エナンチオマーを実質的に含まない(S-)アミスルプリドの形態である、請求項1乃至15の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１８】
前記アミスルプリドは、静脈内経路を介して投与される、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項１９】
前記アミスルプリドは、約1乃至2分に亘り注入により投与される、請求項18記載の用途のアミスルプリド。
【請求項２０】
前記アミスルプリドは、単回用量で投与される、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項２１】
前記アミスルプリドは、麻酔導入時に投与される、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項２２】
アミスルプリドの前記用量は、1乃至40mgである、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項２３】
アミスルプリドの前記用量は、1乃至20mgである、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項２４】
アミスルプリドの前記用量は、5乃至10mgである、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項２５】
アミスルプリドの前記用量は、5mgである、先行請求項の何れかに記載の用途のアミスルプリド。
【請求項２６】
外科手技を受けている患者の術後嘔吐を治療又は予防する方法であって、有効量のアミスルプリドを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
更に、術後嘔吐が前記患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けている患者群から、治療又は予防のために患者を選択することを含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
更に、術後嘔吐に対する少なくとも3つの危険因子を有する患者群から、治療又は予防のために患者を選択することを含み、前記危険因子は、術後悪心嘔吐及び/又は乗り物酔いの既往歴、喫煙習慣の無い状態、女性であること、及び術後のオピオイド鎮痛薬の使用の予定から選択される、請求項26又は27記載の方法。
【請求項２９】
請求項1乃至25の付加的な特徴の何れか1つ以上を有する、請求項25乃至28の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は術後嘔吐の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
術後嘔吐は、術後悪心嘔吐(PONV)の一部をなす。PONVは、全外科手術患者の略30％及び高リスク患者の70％に生じる状態である。PONVの危険因子には、手術の種類、性別、喫煙歴、PONV又は乗り物酔いの既往歴、手術の長さ、揮発性麻酔薬の使用、及びオピオイド鎮痛薬の使用が含まれる。一般に、女性は、男性よりもPONVを起こす傾向があり、非喫煙者及び以前にPONV又は乗り物酔いの経験がある人も同様である。
【０００３】
PONVは、患者及び医療提供者にとって重要な問題となる。患者が最も恐れる合併症として、術後痛より上に評価される場合も多く、そのため不安及び患者の苦痛を与える大きな要因となる。PONVは、病院からの患者の退院を遅らせる場合、又は入院処置後の再入院をもたらす場合があり、外来患者の入院を要する場合もある。これは経済的、社会的に大きな影響を与える。院内での耐性菌感染率が高まると共に、臨床転帰に影響を与える恐れもある。
【０００４】
多数の機序がPONVに関係しているとされており、最も顕著なものは、腸壁からのセロトニンの放出及び脳内の化学受容器引金帯の活性化である。そのため、幾つかの異なる受容体がPONVに関与していると思われ、これらは薬物療法のための効果的な標的となる。最も重要なものには、セロトニン作動性5HT3受容体とドパミン作動性D2及び恐らくはD3受容体とがある。
【０００５】
中度及び高度リスク患者における予防的制吐剤の日常的使用にも拘わらず、PONVは、最新の薬剤を受けている患者でも、未だに約30％の症例で起きており、追加薬剤、特に、作用機序の異なるものに対する必要性は依然として高い。
【０００６】
アミスルプリドの制吐剤としての使用は、2010年3月11日出願の英国特許明細書GB1004020.2からの優先権を主張する2011年9月15日公開のWO2011/110854に記載されており、これらは共に出典を明記することによりその開示内容全体を本願明細書の一部とする。
【０００７】
成人外科患者における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照第II相臨床試験(出願人が実施)では、5mgのアミスルプリド投与によりPONV発生率が40％となる一方、プラセボでは69％となった(p<0.01)。アミスルプリドとプラセボの間には、有害事象又は検査若しくは心電図異常の性質、発生率、又は重症度に違いは存在しなかった。
【０００８】
626人の評価可能な成人外科患者を含む多施設二重盲検無作為化プラセボ対照第III相臨床試験2件(同じく出願人が実施)では、5mgのアミスルプリド投与によりPONV発生率が48％となる一方、プラセボでは59％となった(p<0.01)。血清プロラクチンレベルの一時的な増加がアミスルプリドで多く見られたことを除き、アミスルプリド及びプラセボの安全性プロファイル間に有意差は無かった。
【０００９】
術後嘔吐は、特定の患者群において特に問題となる。これは、誤嚥の危険性を高め、縫合離開、食道破裂、皮下気腫、及び両側気胸に関連するためである。また、術後嘔吐は、静脈性高血圧、頭蓋内圧亢進(ICP)、及び血腫につながる可能性がある。したがって、術後嘔吐が患者にとって大きな潜在的リスクとなる特定の外科手技が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO2011/110854
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、本出願人が実施した、高リスク患者におけるPONVの予防としてのアミスルプリドの第III相試験の結果に基づく。予想通り、アミスルプリドは、PONVの治療法において有効であることが分かったが、データの詳細な分析(特に二次的有効性分析)では、驚くべきことに、嘔吐発生率の相対リスク減少(RRR)が予想より遙かに高いことが分かった(例えば、PONVの全体的リスクのRRRと比較した場合)。したがって、アミスルプリドは、術後嘔吐の予防に特に有効である。
【００１２】
術後嘔吐が特に問題となる患者群があり、一部の実施形態において、本発明は、この亜集団の患者におけるアミスルプリドの使用が特に有益となることを実証している。一部の例において、アミスルプリドは、患者が術後嘔吐の危険因子を少なくとも3つ有する際の術後嘔吐の治療法において特に有効であり、ここで危険因子は、術後悪心嘔吐及び/又は乗り物酔いの既往歴、喫煙習慣の無い状態、女性であること、又は術後のオピオイド鎮痛薬の使用の予定から選択される。
【００１３】
第1の態様によれば、本発明は、患者の術後嘔吐の治療法に使用するアミスルプリドである。患者は、術後嘔吐が患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けている患者群から選択し得る。
【００１４】
第2の態様によれば、外科手技を受けている患者の術後嘔吐を治療又は予防する方法は、有効量のアミスルプリドを患者に投与することと、術後嘔吐が患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けている患者群から、治療又は予防のために患者を随意に事前選択することとを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
アミスルプリドは、単一のキラル中心を有し、2つのエナンチオマー、即ち、(S-)アミスルプリド及び(R+)-アミスルプリドが存在する。(R+)エナンチオマーを実質的に含まない、ラセミ化合物又は(S-)アミスルプリドを使用することが好ましい場合がある。ほぼ全ての治療活性が(S-)-エナンチオマーに見られることが報告されており、そのため、このエナンチオマーの使用は、ラセミ化合物と比較して、用量を50％(例えば、50％、60％、70％、80％、又は90％、又は50％乃至60％、60％乃至70％、70％乃至80％、又は80乃至90％)減らすことが可能となり得ることを意味する。
【００１６】
アミスルプリドのラセミ混合物又はラセミ化合物とは、アミスルプリドが(S-)アミスルプリド及び(R+)エナンチオマーの両方を含むことを意味する。例えば、ラセミ混合物は、40％乃至60％の(S-)アミスルプリドと60％乃至40％の(R+)エナンチオマーとを含み得る。一部の実施形態において、ラセミ混合物は、約50％の(S-)アミスルプリドと約50％の(R+)エナンチオマーとを含み得る。
【００１７】
(R+)エナンチオマーを実質的に含まない(S-)アミスルプリドは、10％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2％未満、又は1％未満の(R+)エナンチオマーを含む)。例えば、(R+)エナンチオマーを実質的に含まない(S-)アミスルプリドは、2％未満又は1％未満の(R+)エナンチオマーを含む。
【００１８】
本明細書での使用において、術後嘔吐という用語は、1つ又は複数の嘔吐症状(嘔吐及び/又は吐気)の発生を意味する。吐気は、嘔吐と同じ生理機構を含むが、閉じた声門に対して生じる。
【００１９】
本明細書での使用において、「約」又は「略」という用語は、数値(例えば、5、10％、1/3)と共に使用される場合、その数より小さい又は大きい可能性のある数値の範囲を示す。例えば、「約5」とは、5よりも10％、5％、2％、又は1％小さい又は大きい数値の範囲、例えば、4.5乃至5.5、又は4.75乃至5.25、又は4.9乃至5.1、又は4.95乃至5.05の範囲を示す。一部の例において、「約5」は、5より2％又は1％小さい又は大きい数値の範囲、例えば、4.9乃至5.1、又は4.95乃至5.05の範囲を示す。
【００２０】
好ましくは、アミスルプリドの有効量(即ち用量)は、1乃至40mg、より好ましくは1乃至20mg又は2.5乃至20mg、より好ましくは5乃至10mg、最も好ましくは約5mgのアミスルプリドを含む。アミスルプリドの有効量は、2.5乃至5mg、2.5乃至10mg、2.5乃至40mg、5乃至20mg、5乃至40mg、1乃至5mg、又は1乃至10mgのアミスルプリドを含み得る。好ましくは、アミスルプリドはラセミ混合物の形態である。
【００２１】
好ましくは、アミスルプリドの有効量(即ち用量)は、1乃至20mg、より好ましくは1乃至10mg、より好ましくは2.5乃至5mg、最も好ましくは約2.5mgのアミスルプリドを含む。アミスルプリドの有効量は、1乃至2.5mg、1乃至5mg、1乃至20mg、2.5乃至10mg、又は2.5乃至20mgのアミスルプリドを含み得る。好ましくは、アミスルプリドは、(S-)アミスルプリドの形態であり、(R+)エナンチオマーを実質的に含まない。
【００２２】
好ましくは、アミスルプリドは一日一回の用量として投与される。より好ましくは、単回用量として投与される。
【００２３】
有効性の付加的な利益を追加することが可能な他のクラスの薬物と組み合わせてアミスルプリドを投与することが有利となり得る。好ましくは、他のクラスの薬物は、異なる制吐剤(即ち、アミスルプリドではない制吐剤)である。より好ましくは、異なる制吐剤は、D2拮抗薬ではない。これらには、限定では無いが、ステロイド、最も好ましくはデキサメタゾンと、限定では無いがオンダンセトロン、グラニセトロン、及びパロノセトロンを含む5HT3拮抗薬と、アプレピタント、ネツピタント、又はロラピタント等のNK1拮抗薬とが含まれる。好ましくは、他の制吐剤は、オンダンセトロン、グラニセトロン、又はデキサメタゾンである。他のクラスの薬物は、任意の適切な投与経路を介して(例えば、経口、静脈内、又は筋肉内等、その薬物に一般的な投与経路を介して)投与し得る。一部の例において、他のクラスの薬物は、外科手術の終了から6時間以内に投与し得る。他の例において、他のクラスの薬物は、外科手術の終了から6時間後に投与し得る。
【００２４】
上記の様々な制吐剤の一般的な用量は、当業者に公知である。例えば、オンダンセトロンは、一般的に、2乃至20mg、又は2乃至15mg、又は約10mg若しくは約4mgの用量である。グラニセトロンについて、用量は、一般的に1乃至3mg、例えば1mgである。デキサメタゾンについて、一般的な用量は、4乃至20mg、例えば4mgである。
【００２５】
本発明により使用するアミスルプリドは、添付の使用説明書と共に販売用にパッケージすることができる。使用説明書(薬剤ラベル)には、術後嘔吐が患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けている患者に薬剤を使用できることを適応症一覧に明示することが好ましい。使用説明書には、本明細書(例えば、特許請求の範囲)に定めた外科手技を明示し得る。
【００２６】
本発明において使用するアミスルプリドは、好ましくは静脈内製剤として処方される(そして静脈内投与用とされる)。アミスルプリドは、塩、水和物、又は溶媒和物の形態にし得る。塩としては、医薬的に許容可能な塩、例えば、無機又は有機酸由来の酸付加塩、例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が挙げられる。
【００２７】
塩は、塩基と共に形成されてもよい。このような塩としては、無機又は有機塩基由来の塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩と、マグネシウム塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩と、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、及びジエチルアミン塩等の有機アミン塩とが挙げられる。
【００２８】
本発明において使用するアミスルプリドの静脈内製剤は、無菌注射用水性若しくは非水性(例えば、油性)溶液又は懸濁液の形態にし得る。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液にし得る。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リン酸緩衝液、リンゲル液、及び等張食塩水が挙げられる。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用し得る。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油(bland fixed oil)を使用し得る。更に、オレイン酸等の脂肪酸を本発明の静脈内製剤の調製に使用することができる。懸濁液は、それらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って処方することができる。
【００２９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム、分散剤又は湿潤剤、例として天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールとの縮合物、例としてポリオキシエチレンと脂肪酸由来の部分エステル及び無水ヘキシトールとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液は、1つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリン等の1つ以上の甘味剤を含有してもよい。
【００３０】
注射用組成物は、一般的に水性であり、緩衝剤、例えばクエン酸緩衝剤を含む。他の成分は必要としない場合がある。このような組成物のpHは、例えば4乃至7、例えば約5にし得る。
【００３１】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は公知である。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態にしてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物にし得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸由来のエステル又は部分エステル及び無水ヘキシトール、例えばソルビタンモノオレエート及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【００３３】
本発明での使用に適したアミスルプリドの静脈内単位用量は、アミスルプリドを含有する単回注射であることが好ましい。好適な実施形態において、これは、活性薬剤のバイアルと注射器及び針との形態、又は事前充填された注射器/針の組み合わせの形態にし得る。
【００３４】
一部の実施形態において、アミスルプリドは、非IV注射製剤に含まれる。これは、固体又は液体製剤の形態にしてよく、経口投与用に製剤化してもよい。固形製剤は、錠剤若しくはカプセル、溶融錠剤の形態、又は分散性粉末若しくは顆粒(水への添加を要し得る)の形態にし得る。液体製剤は、水性若しくは油性懸濁液の形態又はシロップの形態とし、バイアル内にパッケージし得る。
【００３５】
アミスルプリドは、薬物の直腸投与用の坐剤の形態にし得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体だが直腸温では液体となるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００３６】
局所送達では、経皮及び経粘膜パッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液を使用し得る。舌下送達では、速溶性錠剤製剤、更には上述した多数のものを使用し得る。好適な投与である経口投与では、アミスルプリドは、錠剤、カプセル、又は液体として投与し得る。
【００３７】
好適な実施形態において、アミスルプリドの経口単位用量は、1個以上の錠剤、又は1個以上のカプセルの形態である。アミスルプリドの単位用量は、ブリスタパックにおいて提供し得る。
【００３８】
アミスルプリド製剤は、甘味剤及び防腐剤等、任意の数の医薬的に許容可能な賦形剤を含み得る。
【００３９】
本発明での使用に適したアミスルプリドの製剤は、WO2011/110854に記載されている。
【００４０】
本発明の使用又は方法が、2種以上の薬物の投与を提供する場合、薬物は同時に、連続して、又は個別に投与することができる。薬物を一緒に梱包する必要はない(但し、これは本発明の一実施形態である)。薬物を同時に投与する必要もない。本明細書での使用において、「個別」投与とは、薬物が同一の全体的な投与計画(複数日を含む場合がある)の一部として投与されることを意味するが、好ましくは同日に投与されることを意味する。本明細書での使用において、「同時に」とは、薬物が一緒に摂取されること、又は単一の組成物として製剤化されることを意味する。本明細書中で使用される場合、「連続して」とは、薬物がほぼ同時に、好ましくは互いに約1時間以内に投与されることを意味する。
【００４１】
本明細書での使用において、「治療法」とは、治療又は予防を意味する。好ましくは、本発明において使用するアミスルプリドは、術後嘔吐の予防に使用される。
【００４２】
一部の実施形態において、本発明によるアミスルプリドは、術後嘔吐が患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けている患者において有用である。例えば、これらの患者における嘔吐の発生は、縫合を断裂させることにより患者の出血又は重篤な感染症の定着を招く嘔吐等、患者にとって致命的となる恐れのある有害な医学的合併症を引き起こす可能性がある。
【００４３】
術後嘔吐が引き起こす、これらの危険/有害な医学的合併症の他の例には、肺への誤嚥、縫合離開、食道破裂、皮下気腫、両側気胸、静脈性高血圧、頭蓋内圧亢進、又は外科的皮弁下血腫等の血腫、血管吻合、及び動脈瘤クリップがある。
【００４４】
当業者は、術後嘔吐が問題となる(又は上述した合併症を招く)外科手技を認識しているであろう。これらの外科手技の例には、口腔の手術(針金を用いた顎手術又は歯科手術等)、耳、鼻、又は喉(ENT)の手術 (扁桃摘出術又は甲状腺摘出術等)、頭部又は顔面の手術(開頭術、出血性卒中手術、虚血性脳卒中手術、鼻形成術、顔面の美容処置、又は眼科手術等)、胃腸(GI)管の手術(傍食道手術、逆流防止手術、肥満手術、胃切除術、胃バイパス術、又はスリーブ状胃切除術(gastric sleeve surgery)等)、肺の手術(外科的肺生検、肺葉切除術、又は楔状切除術等)、腹部の手術(外科的ヘルニア修復術、腹式子宮全摘術、腹壁形成術、開腹手術、大きな腹部切開を伴う任意の手術、又は腹部大動脈瘤開腹修復術等)、又は腸の手術がある。
【００４５】
好ましくは、本発明による外科手技は、全身麻酔、例えば全身吸入麻酔の投与を含む。手技は、全身麻酔下の待機的手術(開放術又は腹腔鏡下術)にし得る。麻酔導入から抜管まで、少なくとも1時間持続する予定とすることが好ましい。抜管前に、創傷は、閉じる。
【００４６】
本明細書での使用において「外科手技を受けている」とは、外科手技の約2時間前から、外科手技後約24時間の間の嘔吐症状(この段階で治療法は予防ではなくなり治療に分類される)までの期間を意味する。
【００４７】
アミスルプリドは術後嘔吐の予防に使用されることが好ましく、即ち、上述したように投与されるが、但し嘔吐が発生する前に投与されることが好ましい。単一の予防用量として投与するのが好ましい。
【００４８】
好適な態様において、アミスルプリドは、外科手技の4時間前までに投与される。好ましくは創傷閉鎖時/手術終了時、より好ましくは麻酔時(より好ましくは麻酔導入時)までに投与する。
【００４９】
好ましくは、アミスルプリドは、IV注入(プッシュ)により、好ましくは約20秒乃至1又は2分までの期間に亘り投与される。一部の実施形態において、この期間は、例えば、注入時、患者に痛みがある場合、又はより高い用量(例えば、20mg)が投与される場合、10分までにし得る。好適な態様において、アミスルプリドは、約1乃至2分、又は1又は2分に亘り投与される。アミスルプリドは、好ましくは単回用量で投与される。
【００５０】
好ましくは、患者は、術後嘔吐に対する少なくとも3つの危険因子を有し、危険因子は、術後悪心嘔吐及び/又は乗り物酔いの既往歴、喫煙習慣の無い状態、女性であること、及び術後のオピオイド鎮痛薬の使用の予定から選択される。より好ましくは、患者は4つ全ての危険因子を有する。これらの危険因子は、アミスルプリドが術後嘔吐の治療法において特に有用となる患者群を定義し得る。
【００５１】
本発明の特に好適な実施形態において、5mgの用量のアミスルプリドは、患者の術後嘔吐の予防に有用であり、好ましくは、患者は、術後嘔吐が患者にとって潜在的に危険となる外科手技を受けており、患者は術後嘔吐に対する少なくとも3つの危険因子を有し、危険因子は、術後悪心嘔吐及び/又は乗り物酔いの既往歴、喫煙習慣の無い状態、女性であること、及び術後のオピオイド鎮痛薬の使用の予定である。
【実施例】
【００５２】
以下の研究により、本発明を説明する。
【００５３】
研究1
【００５４】
●プロトコル
【００５５】
高リスク患者における術後悪心嘔吐に対する併用予防としてのアミスルプリドの無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験を実施した。この研究の主目的は、PONVのリスクが高い成人の手術患者の術後悪心嘔吐(PONV)の予防におけるアミスルプリド5mgの有効性を評価することである。アミスルプリドは、標準制吐剤と組み合わせて投与した。
【００５６】
研究の対象は、麻酔導入から抜管まで少なくとも1時間の期間が予想される全身吸入麻酔下で待機的外来(日帰り)又は入院手術を受けていた、PONVのリスクが高い、無作為化した1204人の成人患者(18歳以上)とした。無作為化した1204人の患者のうち、1147人が投薬を受け、適格であった。
【００５７】
PONVの高リスクは、以下の危険因子のうち少なくとも3つを有することと定義した。
-PONV及び/又は乗り物酔いの既往歴
-喫煙習慣の無い状態
-女性
-術後のオピオイド鎮痛薬の使用の予定
【００５８】
5mgのアミスルプリドは、麻酔導入時に単回の低速静脈内(IV)プッシュとして1分間に亘り、標準制吐剤と組み合わせて投与した。使用した標準制吐剤の例は、オンダンセトロン、グラニセトロン、及びデキサメタゾンである。
【００５９】
研究の2つの治療群は以下の通りである。
治療群1: ドパミンD2拮抗薬ではない標準制吐剤(例えば、4mgのオンダンセトロンIV、1mgのグラニセトロンIV、又は4mgのデキサメタゾンIV)と組み合わせた5mgのアミスルプリドIV
治療群2(対照): 上述した通りの標準制吐剤と組み合わせたアミスルプリドIVプラセボ
【００６０】
主要有効性変数は、術後24時間の期間におけるPONVの有無とし、ここでPONVは、1回以上の嘔吐症状(嘔吐及び/又は吐気)の発生又は救急制吐剤の投与を1回以上受けることと定義した。この定義によるPONVの欠如は、「完全寛解」(CR)と呼ばれる。嘔吐(嘔吐及び/又は吐気)の発生を含め、多数の副次変数を評価した。
【００６１】
●主要有効性分析
【００６２】
アミスルプリド群とプラセボ群との間の術後0乃至24時間の期間におけるCRの発生率の比較を、ピアソンのカイ二乗検定をイェーツの連続修正と共に用いて、片側有意水準2.5％で行った。主要有効性分析集団は、修正治療企図解析対象(mITT)集団とした。
【００６３】
●副次有効性分析
【００６４】
発生率(例: 嘔吐)により評価した副次有効性変数を、ピアソンのカイ二乗検定を用いて群間で比較した。
【００６５】
●結果(抜粋)
【００６６】
本発明が基づくデータの要約は以下の通りである。
【００６７】
【表１】
2019533700.tif 000002
【００６８】
【表２】
2019533700.tif 000003
【００６９】
●結論
【００７０】
アミスルプリド+標準制吐剤は、mITT(修正治療企図)集団において、プラセボ+標準制吐剤に対するCR率を11.08％改善し、これは統計的に有意(p<0.001)であり、PONV率における20.8％の相対リスク減少(RRR)に等しい。
【００７１】
嘔吐(嘔吐及び/又は吐気)の発生は、アミスルプリド群ではプラセボと比較して統計的に有意に低く(p=0.003)、全体のPONV  RRRと比較して31％という驚くほど高いRRRとなった。
【国際調査報告】
2019533700.tif 000004
2019533700.tif 000005
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