(57)【要約】  非胃耐性コーティングを有する、システアミン、シスタミンまたはそれらの医薬上許容される塩、好ましくは、システアミン二酒石酸塩の、持効性放出複数単位剤形、好ましくは、ペレットが記載される。剤形は、１日１回または２回の患者への投与に特に指示され、小児投与のためにも使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非胃耐性コーティングを有する、システアミン、シスタミンまたはそれらの医薬上許容される塩の持効性放出複数単位剤形。
【請求項２】
システアミン二酒石酸塩を含有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記複数単位がペレットである、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
前記コーティングが、所望により、可塑剤、非粘着剤および疎通化剤から選択される１つ以上の成分と混合して、非水溶性であるか、または非ｐＨ依存的水溶解度を有する材料からなる、請求項１から３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項５】
ポリマーが、ポリビニルアセテート；エチルセルロース；セルロースアセテート；ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２およびポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）２：１等の不溶性アクリル誘導体；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシドから選択され、好ましくは、ポリビニルアセテートまたはエチルセルロースである、請求項１から４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項６】
前記可塑剤が、プロピレングリコール、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ベンジルベンゾエート、リシン油、クロルブタノール、ジアセチルモノグリセリド、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、トリブチルシトレート、ビタミンＥから選択され、好ましくは、プロピレングリコールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７】
前記疎通化剤が、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
前記コーティングが、ポリビニルアセテート、プロピレングリコールおよびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーからなる、請求項１から７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
前記コーティングが、１０重量％〜６０重量％、好ましくは１５重量％〜３０重量％の、非コーティング複数単位の重量増加を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
非胃耐性コーティングを有する、システアミン、シスタミンまたはそれらの医薬上許容される塩の持効性放出複数単位剤形の使用であって、有効成分の１日１回または２回の投与のためのものである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、システアミンまたはその塩、好ましくは、システアミン二酒石酸塩を含む、複数単位の形態の持効性放出医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
システアミンは、シスチン症の治療のために認可されている有効成分である。
【０００３】
システアミンは、シスタミンの還元型である。
【０００４】
シスチン症は、先天性代謝異常を伴う稀な常染色体劣性遺伝疾患である。特に、シスチン症は、２分子のシステインの間の酸化反応によって得られる含硫アミノ酸シスチンの代謝に影響を及ぼす疾患である。リソソームの外側のシスチン輸送系の機能不全に起因して、リソソーム内の（ｉｎｔｒａｌｙｓｏｓｏｍａｌ）シスチン蓄積が起こる。
【０００５】
シスチンは、結晶の形態でリソソームに蓄積し、ほとんどすべての器官の機能を妨害する。興味が持たれる最初の器官は、通常、腎臓および眼であり、その後、肝臓、骨髄、直腸粘膜、リンパ節、甲状腺、膵臓および生殖腺にも興味が持たれる。
【０００６】
シスチン症には３つの臨床型がある。小児性または腎性、遅発性および良性である。小児性または腎性シスチン症は、シスチン症のもっとも高頻度（症例の約９５％）かつ重篤な形態である。小児性シスチン症において、症状は、生後６カ月と１８カ月の間に現れる。最初に明らかになる症状は、食欲不振、嘔吐、過剰な口渇および排尿、発達障害（ｇｒｏｗｔｈ  ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ）、くる病および脱水症状の発症である。
【０００７】
小児性シスチン症は、適切に治療されなければ、腎不全に発達し、腎臓移植が必要となる。
【０００８】
今日では、腎性シスチン症の特異的治療は、シスチン細胞内レベルの低下において効果的であり、それゆえ、小児における腎不全の進行率を低減する、システアミン二酒石酸塩の使用を含む。
【０００９】
システアミン二酒石酸塩の作用機序は、システアミンとシステインとの混合ジスルフィドを形成する、シスチンとのその反応に基づく。この混合ジスルフィドは、それゆえ、アミノ酸リジンの輸送系によって細胞から抽出される。それゆえ、器官中のシスチンの量が低減し、器官に対する損傷が限定される。
【００１０】
腎性シスチン症の治療のために、システアミン二酒石酸塩を含有する医薬品が、商品名ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標）の下で知られており、５０および１５０ｍｇ（システアミン遊離塩基として）の、１日４回の経口投与のための即時放出性カプセルの形態をとる。
【００１１】
この薬剤を６時間の定期的間隔で１日４回投与する必要性は、即時放出性剤形の大きな欠点である。というのは、かかる投与の必要性は、特に、小児治療においては、患者にとって不快なものであり、それは、高ガストリン血症および結果として生じる胃腸障害を引き起こすためである。
【００１２】
さらに、システアミンは、嚢胞性線維症、ハンチントン病等の神経変性疾患、マラリアおよび癌等のその他の病態の治療について研究中である。
【００１３】
システアミン、シスタミンまたはそれらの塩の製剤は、有効成分の感覚受容的および化学的・物理的特徴と、その薬物動態学的特徴の両方に起因して、克服することが困難な技術的問題である。
【００１４】
実際、システアミンは、ほとんど近位小腸のみで吸収される不快な臭いと味とを有する分子である。さらに、シスチン症の治療のために投与すべき用量は高く、１２歳未満の患者では１．３０ｇ／ｍ２／日であり、１２歳以上または５０ｋｇを超える体重の患者では２ｇ／日までである。上記用量のシステアミン遊離塩基は、小児用量については３．８３ｇ／ｍ２／日の二酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）に対応し、青年／成人については５．８９ｇ／日の二酒石酸塩に対応する。
【００１５】
最近、米国およびヨーロッパにおいて、シスチン症の治療のための医薬品であるＰＲＯＣＹＳＢＩ（登録商標）が市場に出された。ＰＲＯＣＹＳＢＩ（登録商標）は、遊離塩基として２５または７５ｍｇの量のシステアミン二酒石酸塩を含有する、カプセルの形態の胃耐性医薬組成物である。
【００１６】
この胃耐性製剤は、米国特許第８，０２６，２８４号明細書（Ｔｈｅ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）および米国特許第９，１７３，８５１号明細書（Ｒａｐｔｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）に開示されている。
【００１７】
文献刊行物［Ｇａｎｇｏｉｔｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７０（３）、３７６−３８２（２０１０）およびＬａｎｇｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、７、１−９（２０１２）］によると、胃耐性製剤は、胃易刺激性に関連する副作用を低減し、単一投与用量の上昇を可能とし、投与頻度を１日２回に低減することを可能とする。しかしながら、薬物動態学的データに基づいて、どのようにして胃耐性剤形が即時放出性剤形と比較して長期のプラトー効果を有するはるかに高いＣｍａｘの個々の値を示すのかが注目される。それゆえ、胃耐性剤形は、呼吸および発汗を介する硫酸化化合物の排出等の、Ｃｍａｘの主要なピーク効果に関連する副作用を避けることができず、実際、増加させる。
【００１８】
さらに、胃耐性剤形において、有効成分の放出の開始は、ｐＨに依存し、それゆえ特に小児投与では、摂取した食事の種類に基づいて、高度に可変の胃滞留時間に依存するため、好適な飲料および／または食物の同時摂取が必要となる。
【００１９】
それゆえ、ピーク効果なしに、かつ、放出プロファイルにおけるより小さい可変性を保証する、有効成分の効果的な濃度レベルを適切に長期間維持することを可能とする、１日２回投与可能であるが持効性放出である、システアミンの剤形が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第８，０２６，２８４号明細書
【特許文献２】米国特許第９，１７３，８５１号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｇａｎｇｏｉｔｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７０（３）、３７６−３８２（２０１０）
【非特許文献２】Ｌａｎｇｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、７、１−９（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明によって解決すべき技術的問題はそれゆえ、良好な味マスキング効果を有し、有効成分の長期吸収を保証し、かつピーク効果に関連する欠点を有さずに１日２回の投与を可能とする、システアミン剤形を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の著者らは、驚くべきことに、システアミン、シスタミンまたはそれらの塩、特にシステアミンの二酒石酸塩を含む、当該技術分野で知られている上記有効成分を含む医薬形態の欠点を克服する、持効性放出剤形を見出した。
【００２４】
それゆえ、本発明の目的は、非胃耐性コーティングを有する、システアミン、シスタミンまたはそれらの医薬上許容される塩の、好ましくはペレットの形態の、持効性放出複数単位剤形である。
【００２５】
上記剤形は、上記の技術的問題を解決する。というのは、上記剤形は、有効成分の即時放出性および生体付着性を避けるためにラグタイムを提供し、有効成分の最大吸収の胃十二指腸管における通過時間を上昇させ、高いピーク濃度を避けるからである。
【００２６】
複数単位剤形は、小型錠剤、ペレット、顆粒、結晶等である。
【００２７】
好ましくは、本発明の目的の複数単位剤形は、ペレット剤形である。
【００２８】
本発明によるペレットは、小型の流動性の球形または半球形固体単位である。それらは、好ましくは、標準的技術にしたがって押し出しおよび球形化によって得られ、非胃耐性剤形を得るために非ｐＨ依存的溶解度を有するコーティングがその上に適用されている、有効成分および賦形剤で本質的にできているコアからなる。
【００２９】
有効成分は、システアミンもしくはシスタミンまたはそれらの医薬上許容される塩、好ましくは、システアミン二酒石酸塩である。
【００３０】
混合物の十分な球形化特性を提供するあらゆる賦形剤が、多量の本発明による有効成分を有するペレットの調製に好適であり得る。
【００３１】
好ましくは、結晶セルロース、デンプン、ヒプロメロース、クロスポビドンが使用される。
【００３２】
特に好ましい球形化剤は、結晶セルロースである。
【００３３】
球形化剤の相対量は、有効成分との重量比として計算される。一般に、有効成分：球形化剤の重量比は、７０：３０〜９０：１０、好ましくは８０：２０である。
【００３４】
８０：２０の比が、有効成分の含有量が高く、剤形の良好な物理的安定性を有するために最適である。
【００３５】
本発明によるペレットは、７００μｍ〜１４００μｍの粒子径を有する。
【００３６】
ペレットの調製のための代替技術は、好適な溶媒または懸濁液体媒体中の溶液、懸濁液中への有効成分の層状化を提供するか、または粉末として直接、例えば、糖、デンプンまたはセルロース誘導体等の不活性材料のコア上に有効成分の層状化を提供する技術である。コア上への有効成分の機械的に抵抗性の層の実現は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、糖またはいずれかのその他の好適な接着特性を有する材料等のその表面上に有効成分を固定することができる好適な賦形剤の存在によって可能とされる。
【００３７】
本発明による複数単位医薬形態、好ましくは、ペレットは、それらの主な特徴である非胃耐性コーティングを有する。
【００３８】
上記コーティングは、所望により、可塑剤、非粘着剤および疎通化剤（ｃａｎａｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）から選択される１つ以上の成分と混合して、非水溶性材料または非ｐＨ依存的水溶解度を有する材料によって主に構成される。
【００３９】
好適な材料の例は、ポリビニルアセテート；エチルセルロース；セルロースアセテート；ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの名称の下で市販されている）、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬの名称の下で市販されている）、およびポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭの名称の下で市販されている）等の不溶性アクリル誘導体；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎの名称の下で市販されている）；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ、Ａｓｈｌａｎｄの名称の下で市販されている）；ヒドロキシエチルセルロース（例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ、Ａｓｈｌａｎｄの名称の下で市販されている）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、例えば、Ｇｏｈｓｅｎｏｌ、Ｈａｒｋｅの名称の下で市販されている）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ、例えば、Ｐｏｌｉｏｘ、ＤＯＷの名称の下で市販されている）である。
【００４０】
好ましくは、ポリビニルアセテートまたはエチルセルロースが使用され、さらにより好ましくは、ポリビニルアセテートが使用される。
【００４１】
必要であれば、可塑剤は、プロピレングリコール（ＰＧ）、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、アセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、ベンジルベンゾエート、ひまし油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、ジブチルセバケート（ＤＢＳ）、ジエチルフタレート、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、トリブチルシトレート（ＴＢＣ）、ビタミンＥから選択される。好ましくは、プロピレングリコールが使用される。
【００４２】
好ましい非粘着剤は、タルクである。
【００４３】
疎通化剤は、通常、例えば、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、塩等の制御ポリマーと適合性の水溶性材料から選択される。
【００４４】
コーティングがポリビニルアセテートでできている場合、最適な適合性のためには、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのコポリマーを疎通化剤として使用するのが好ましい（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）。
【００４５】
本発明の剤形のコーティングは、非水溶性であるかまたは非ｐＨ依存的水溶解度を有する材料といずれかの追加の成分の均質な水性分散液を噴霧することによって得られる。
【００４６】
分散液は、例えば、選択された製剤に応じて、１０〜１５０μｍおよび好ましくは１５〜５０μｍのコーティング厚さを得るのに好適な量にて、押し出しおよび球形化によって得られたコアに噴霧される。上記厚さは、１０％〜６０％および好ましくは１５％〜３０％のコアの重量増加値に対応する。かかる厚さは、望ましい放出に好適なコーティングを得ることを可能にする。
【００４７】
本発明の複数単位剤形は、これまで説明した特徴を有するその非胃耐性コーティングのために、必要な場合、患者、特に小児患者への投与の前に、食物と混合する間の放出を妨げるのに有用な、約１５〜３０分間のラグタイムを特徴とする放出を有する。剤形は、同じ理由のために、吸収が最適となる近位小腸における有効成分のほとんどの放出もまた可能とする。
【００４８】
開示される剤形は、有効成分の高いＣｍａｘに関連した副作用なしに、１２時間間隔（１日２回）でのシステアミン治療用量の投与を可能とするために、溶解プロファイルを調節することを可能とする。
【００４９】
それゆえ、本発明のさらなる目的は、シスチン症、嚢胞性線維症またはその他の疾患を患う患者における１日２回の投与のための非胃耐性コーティングを有する、システアミン、シスタミンまたはそれらの医薬上許容される塩の長期複数単位剤形の使用である。
【００５０】
上記剤形の小児への使用が特に好ましい。
【００５１】
本発明による好ましい実施形態を表すペレット剤形の特徴を以下の実施例および図面において詳細に示す。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】非コーティングペレットの粒子径分析である。
【図２】Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄおよびプロピレングリコールでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【図３】Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、プロピレングリコールおよびＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【図４】Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、プロピレングリコールおよび５％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【図５】Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、プロピレングリコールおよび７．５％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【図６】Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、プロピレングリコールおよび異なる割合のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【図７】エチルセルロースおよび１０％  ＨＰＭＣでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【図８】エチルセルロースおよび１５％  ＨＰＭＣでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【図９】Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄおよびトリエチルシトレートでコーティングされたペレットの放出プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明を限定することなくよりよく説明するため、および図面の詳細な説明を提供するため、以下の実施例を示す。
【実施例】
【００５４】
［実施例１］
押し出しおよび球形化によるペレットの調製
１．５ｋｇの３つのバッチを調製し、各バッチについて５００ｇの粉末の３つのサブバッチを設定した。システアミン二酒石酸塩および結晶セルロースの秤量した粉末の量（バランスモデル４４０−４９０、Ｋｅｒｎ）を、ベンチトップ混練機（Ｃｈｅｆ  ＫＭ００１モデル、Ｋｅｎｗｏｏｄ）を用いて蒸留水とともに混合し、混錬した。
【００５５】
押し出し工程を、１ｍｍ径の丸穴を備えた１ｍｍ厚の金型を備えた放射状押出機（Ｎｉｃａ  Ｅ  １４０、ＧＥＡ）を介して行った。供給速度（供給機）を９０ｒｐｍに設定し、押出ヘッド（インペラ）の回転速度を７０ｒｐｍに設定した。
【００５６】
押出物を、６４ｃｍ径のローレットプレート（Ｎｉｃａ  Ｓ  ４５０、ＧＥＡ）を備えた球形化機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｏｒ）にて７００ｒｐｍで加工した。球形化時間を５分間に設定した。
【００５７】
ペレットを４０℃のオーブンで４８時間乾燥させた。
【００５８】
結果として得られた非コーティングペレットの３つのバッチの粒子径分析を図１に示す。
【００５９】
それぞれのサブバッチから得られたペレットを混合した後、７１０〜１１８０μｍの粒子径を有する生成物を選択するために、篩分け工程に供した。
【００６０】
ペレットを二重ポリエチレン小袋に包装し、光から遠ざけて室温で保管した。外側小袋に５つの乾燥剤小袋（Ｍｉｎｉｐａｃｋ（登録商標）、１ｇ）を添加した。
【００６１】
結果として得られたペレットの定性定量（ｑｕａｌｉ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）組成は以下の通りである。
−システアミン  ８０％
−結晶セルロース  ２０％
混合物に使用した蒸留水：粉末重量と比較して３０％
【００６２】
［実施例２］
ポリビニルアセテート分散液によるペレットコーティング
ペレットコーティングを、ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）の水性ポリマー分散液を噴霧することによって底部噴霧流動床（ＧＰＣＧ  １．１、Ｇｌａｔｔ）中で行った。
【００６３】
すべてのコーティング製剤において、製剤中のポリビニルアセテートの量に基づいて計算して、１０％のプロピレングリコールを可塑剤として使用した。疎通化剤として、コーティングポリマーの量に基づいて計算して、５％、７．５％および１０％の割合のポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）を使用した。
【００６４】
ポリビニルアセテート分散液
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ  ２６６．５ｇ（４６．８４％ｗ／ｗ）
プロピレングリコール  ８．０ｇ（１．４０％ｗ／ｗ）
タルク  ２８．０ｇ（４．９２％ｗ／ｗ）
蒸留水  ２６６．５ｇ（４６．８４％ｗ／ｗ）
合計  ５６９．０ｇ（１００％）
【００６５】
プロピレングリコールを、ビーカー中で１１６．５ｇの蒸留水で希釈した後、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ分散液に組み込んだ。タルクを別のビーカー中で残りの水（１５０ｍｌ）とともにｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ（２００００ｒｐｍ、３分間）を使用してホモジナイズした。２つの分散液を、均質な分散液が得られるまで（約５分間）磁気攪拌によって最終的にブレンドした。コーティング工程の間、フィルムコーティング系は、磁気攪拌子によって一定の攪拌下に維持した。
【００６６】
コーティングのために、５００ｇのペレットを使用した。
【００６７】
コーティング工程パラメータは、以下の通りである。
【表１】
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【００６８】
コーティングされた生成物のサンプルを、約２５０および５００ｇのフィルムコーティング分散液を噴霧した後に収集した。
【００６９】
コーティングされたペレットを、ポリエチレンの二重小袋に包装した。外側小袋に、５つの乾燥剤小袋（Ｍｉｎｉｐａｃｋ（登録商標）、１ｇ）を添加した。このようにして包装したペレットを、光から遠ざけて室温で保管した。
【００７０】
ポリビニルアセテートおよび疎通化剤分散液（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）
以下の分散液を調製した。
５％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを有する分散液
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ  ２６６．５ｇ（４６．８４％ｗ／ｗ）
プロピレングリコール  ８．０ｇ（１．４０％ｗ／ｗ）
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ  ４．０ｇ（０．７０％ｗ／ｗ）
タルク  ２８．０ｇ（４．９２％ｗ／ｗ）
蒸留水  ２６２．５ｇ（４６．１４％ｗ／ｗ）
合計  ５６９．０ｇ（１００％）
【００７１】
７．５％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを有する分散液
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ  ２６６．５ｇ（４６．８４％ｗ／ｗ）
プロピレングリコール  ８．０ｇ（１．４０％ｗ／ｗ）
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ  ６．０ｇ（１．０５％ｗ／ｗ）
タルク  ２８．０ｇ（４．９２％ｗ／ｗ）
蒸留水  ２６０．５ｇ（４５．７８％ｗ／ｗ）
合計  ５６９．０ｇ（１００％）
【００７２】
１０％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを有する分散液
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ  ２６６．５ｇ（４６．８４％ｗ／ｗ）
プロピレングリコール  ８．０ｇ（１．４０％ｗ／ｗ）
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ  ８．０ｇ（１．４０％ｗ／ｗ）
タルク  ２８．０ｇ（４．９２％ｗ／ｗ）
蒸留水  ２５８．５ｇ（４５．４４％ｗ／ｗ）
合計  ５６９．０ｇ（１００％）
【００７３】
２つの別々のビーカー中で、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（８０ｇの蒸留水）およびプロピレングリコール（６０ｇの蒸留水）を分散させた。調製物を次いで、磁気攪拌によって混合することにより、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ分散液と合わせた。このタルクを、別のビーカー中でＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザー（２００００ｒｐｍ、３分間）を用いて残りの水とともにホモジナイズし、ポリマー分散液に添加した。フィルムコーティング系は、均質な分散液が得られるまで（約１０分間）、一定の磁気攪拌下で維持した。
【００７４】
ペレットを、底部噴霧流動床（Ｇｌａｔｔ  ＧｍｂＨ、ＧＰＣＧ  １．１モデル）中でコーティングした。コーティングのために、５００ｇのペレットを使用した。コーティングされた生成物の部分を、２５０、３７５および５００ｇの分散液を噴霧した後に収集した。
【００７５】
コーティング工程パラメーターは、以下の通りである。
【表２】
2019508441.tif 000003
【００７６】
コーティングされたペレットを、二重ポリエチレン小袋に包装した。外側小袋に、５つの乾燥剤小袋（Ｍｉｎｉｐａｃｋ（登録商標）、１ｇ）を添加した。このようにして包装したペレットを、光から遠ざけて室温で保管した。
【００７７】
［実施例３］
ポリビニルアセテート分散液によるペレットコーティング
ペレットコーティングを、ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）の水性ポリマー分散液を噴霧することによって底部噴霧流動床（ＧＰＣＧ  １．１、Ｇｌａｔｔ）中で行った。
【００７８】
ポリビニルアセテート分散液
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ  ２３４．２ｇ（４６．８％ｗ／ｗ）
トリエチルシトレート  ３．５ｇ（０．７％ｗ／ｗ）
タルク  ２４．６ｇ（４．９％ｗ／ｗ）
蒸留水  ２３７．７ｇ（４７．６％ｗ／ｗ）
合計  ５００．０ｇ（１００％）
【００７９】
秤量した量のトリエチルシトレートを、一定の攪拌下に維持された、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄおよび約２００ｇの蒸留水を含有するビーカーに注いだ。タルクおよび残りの水を第２のビーカー中で混合し、次いでポリマー分散液と合わせた。この系を、約１５分間、完全に分散するまで一定の攪拌下に維持した。
そのなかの１００ｇがシステアミン二酒石酸塩（７１０〜１０００μｍの粒子径画分）を含有する３００ｇのペレット、および、２００ｇのプラセボペレット（８５０〜１００００μｍの粒子径を有する糖シード）をコーティング基材として用いた。
【００８０】
コーティング工程パラメーターは、以下の通りである。
【表３】
2019508441.tif 000004
【００８１】
各バッチについて、１２５、２５０および３７５ｇの分散液の噴霧の後にコーティングされた生成物の部分を収集した。
【００８２】
コーティングされたペレットを、二重ポリエチレン小袋に包装した。外側小袋に、５つの乾燥剤小袋（Ｍｉｎｉｐａｃｋ（登録商標）、１ｇ）を添加した。そのように包装したペレットを光から遠ざけて室温で保管した。
【００８３】
［実施例４］
エチルセルロース分散液によるペレットコーティング
ペレットコーティングを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）５ＬＶ）の含有量（１０％および１５％）が異なるエチルセルロースの水性ポリマー分散液を噴霧することによって、底部噴霧流動床（ＧＰＣＧ  １．１、Ｇｌａｔｔ）中で行った。
【００８４】
エチルセルロース分散液
１０％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌを有する分散液
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−１９０４０  ２１６ｇ（４３．２％ｗ／ｗ）
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）５ＬＶ  ６ｇ（１．２％ｗ／ｗ）
蒸留水  ２７８ｇ（５５．６％ｗ／ｗ）
合計  ５００．０ｇ（１００％）
【００８５】
１５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌを有する分散液
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−１９０４０  ２０４ｇ（４０．８％ｗ／ｗ）
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）５ＬＶ  ９ｇ（１．８％ｗ／ｗ）
蒸留水  ２８７ｇ（５４．４％ｗ／ｗ）
合計  ５００．０ｇ（１００％）
【００８６】
秤量した量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、約２００ｇの蒸留水を含有するビーカーに少しずつ注ぎ、磁気攪拌下に完全に溶解するまで維持した（約１時間）。この溶液に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）懸濁液を常に攪拌下に維持しながら添加し、残りの意図された量の水によって製剤を完了させた。
【００８７】
１００ｇのペレットがシステアミン二酒石酸塩（７１０〜１０００μｍの粒子径範囲）を含有する３００ｇのペレット、および、２００ｇのプラセボペレット（８５０〜１０００μｍの粒子径の糖シード）をコーティング基材として用いた。
【００８８】
コーティング工程パラメーターは、以下の通りである。
１０％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌを有する分散液
【表４】
2019508441.tif 000005
【００８９】
１５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌを有する分散液
【表５】
2019508441.tif 000006
【００９０】
各バッチについて、１２５、２５０および３７５ｇの分散液の噴霧の後に、コーティングされた生成物の部分を収集した。
【００９１】
コーティングされたペレットを二重ポリエチレン小袋に包装した。外側小袋中に、５つの乾燥剤小袋（Ｍｉｎｉｐａｃｋ（登録商標）、１ｇ）を添加した。このようにして包装したペレットを、光から遠ざけて室温で保管した。
【００９２】
［実施例５］
放出試験
ポリビニルアセテートのポリマー分散液でコーティングされたペレットの放出試験を、薬局方規格による溶解装置を用いて以下の条件で行った。
装置：パドル、１００ｒｐｍ
溶解媒体：３７℃で５００ｍｌの酵素を含まない胃液（ＳＧＦ）（ＵＳＰ）
サンプル重量：１９０ｍｇ（約１５０ｍｇのシステアミン酒石酸塩）
サンプリング時間：０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分
【００９３】
所定の時間に、１ｍｌの液体を各容器から収集し、ろ過した後（０．４５μｍナイロンシリンジフィルター、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ９３０１−０９８５）、ＨＰＬＣによる定量分析に供した。
【００９４】
エチルセルロースポリマー分散液でコーティングされたペレットの放出試験を、薬局方規格にしたがう溶解装置を用いて以下の条件で行った。
装置：パドル、１００ｒｐｍ
溶解媒体：３７℃で５００ｍｌの酵素を含まない胃液（ＳＧＦ）（ＵＳＰ）
サンプル重量：５６０ｍｇ（約１５０ｍｇのシステアミン酒石酸塩）
サンプリング時間：０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０および３００分
【００９５】
所定の時間に、２ｍｌの液体を、１０μｍのフィルターによるろ過によって各容器から収集した。収集したサンプルをさらに０．４５μｍのフィルターでろ過した後、ＨＰＬＣによる定量分析に供した。
【００９６】
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄおよび可塑剤としてプロピレングリコールでコーティングされたペレットの放出プロファイルを、非コーティングペレットの放出プロファイルと比較して、図２に示す。噴霧された分散液の量を上昇させて（１２５ｇ、２５０ｇ、３７５ｇ、５００ｇ）コーティングされたペレットの放出プロファイルを示す。
【００９７】
非コーティングペレットは、有効成分の非常に迅速な放出を示す。実際、３０分以内に、投与用量は完全に溶解する。
【００９８】
２５０および３７５ｇの製剤でコーティングされたペレットは、約３０分間の短いラグタイム、および、４時間以内に８０％よりわずかに低い有効成分の放出により特徴づけられるプロファイルを示す。
【００９９】
図３に、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、プロピレングリコールおよびＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを含有する噴霧された分散液の量を上昇させてコーティングされたペレットの放出プロファイルを示す。
【０１００】
噴霧されたフィルムコーティング分散液および重量増加が等しい、１０％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを含有する製剤でコーティングされたペレットは、疎通化剤なしでコーティングされたペレットと比較して、より速い放出プロファイルを示す。
【０１０１】
２５０ｇのフィルムコーティング分散液でコーティングされたペレットの放出プロファイルは、ラグタイムを示さず、用量は４時間以内に完全に放出される。両方の場合において（１９．４９％および２５．０５％の重量増加について）、約１５分間のラグタイムが得られ、１０％未満の有効成分が３０分後に放出され、その後、有効成分は４時間以内にほぼ完全に放出される。
【０１０２】
５％の疎通化剤を含有するフィルムコーティング分散液でコーティングされたペレットは、図４に示すように、非常に遅い有効成分の放出速度を示す。
【０１０３】
７．５％の疎通化剤を含有するフィルムコーティング分散液でコーティングされたペレットは、図５に提供される放出プロファイルを示す。
【０１０４】
図６に、疎通化ポリマーなしでコーティングされた製剤、および様々な濃度の疎通化ポリマーありでコーティングされた製剤に対応する放出プロファイルの要約グラフが提供される。
【０１０５】
［実施例６］
安定性試験
各バッチについて約１．０ｇのペレットを、ブリスター中またはさらにアルミニウム製小袋中に密封されたブリスター中に包装した。
【０１０６】
ブリスター包装は、手動ブリスター機によって、１３０℃で１０秒間（Ｍｉｎｉｐａｃｋ、Ｂｏｎａｐａｃｅ）、予め形成されたＰＶＣ／ＰＥ／アルミニウム製ブリスター（Ｃ型フォーマット）を用いて行った。アルミニウム製小袋中への密封は、手動熱シーラーによって行った。
【０１０７】
試験条件
包装したサンプルを、４０℃の温度および７５％の相対湿度で保管した。
【０１０８】
これらの条件を得るために、ブリスターを、ＮａＣｌ飽和溶液を底部に有する防水ガラス晶析装置に入れた。晶析装置を次いで、４０℃のオーブン中で保管した。
【０１０９】
サンプリング時間：０、１、３および６カ月。
加速安定性試験に供された、実施例２にしたがって調製した、ポリビニルアセテートおよび疎通化剤の分散液でコーティングされたペレットは、安定であることが判明した。
【図１】
2019508441.tif 000007
【図２】
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【図３】
2019508441.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019508441.tif 000014
【図９】
2019508441.tif 000015
【国際調査報告】
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