(57)【要約】  本開示は、α７ｎＡＣｈＲの調節剤として有用である式（Ｉ）の化合物、そのような化合物を含む組成物、及び疾患、特にはアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症における認知機能障害のような中枢神経系の障害、並びにＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症を、予防、治療または改善するためのそのような化合物の使用に関する。    【化１】2019536759.tif 000077
2019536759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2019536759.tif 000073
［式中、
Ｘは、
【化２】
2019536759.tif 000074
から選択され、
Ｙは、４個の置換基であり、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲン又はＯＨで置換されていても良く；
Ａは、二環式ヘテロアリール環であって、それぞれ独立にＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、ＣＮ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される０〜４個のＲ基で置換され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にＯＨ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
ＲａはＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
ｍは０、１又は２である。］
【請求項２】
Ｘが
【化３】
2019536759.tif 000075
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＹがＨである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａが、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、チアゾロピリジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、フタラジニル、ピリドピラジニル、チエノオキサゾール及びチエノチアゾールから選択され、それぞれ、独立にハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１〜２個のＲ基によって置換されていても良く、ここで、前記アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、それぞれ、独立にハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びフェニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ及びＲｂが独立にＨ又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
下記式を有する請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化４】
2019536759.tif 000076
［式中、
Ａは、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル及びジヒドロピリドオキサジニルから選択され、それぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＣＦ３から選択される１〜２個のＲ基によって置換されていても良く；
Ｒ３はＨ、Ｆ又はメチルであり；そして、
Ｒ４はＨ、Ｆ又はメチルである。］
【請求項８】
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（キナゾリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２−（キノキサリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，４−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−キナゾリン−２−イル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロキナゾリン−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−キナゾリン−２−イル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（７−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−キノキサリン−６−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［３−（トリフルオロメチル）シンノリン−７−イル］シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−クロロ−７−イソキノリル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１，７−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−メチルインダゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルインダゾール−６−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；及び
４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、を含む医薬組成物。
【請求項１０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；抗精神病薬；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療において使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
α７ｎＡＣｈＲ活性を調節するための又は処置を必要とする患者でのアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者の治療において使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者を治療する方法であって、当該患者に対して、その患者を治療する上で有効な量で、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、α７ｎＡＣｈＲの調節剤として有用な化合物、そのような化合物を含む組成物、及び疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症における認知機能障害のような中枢神経系の障害を予防、治療又は改善するためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
α７ｎＡＣｈＲは、Ｃａ２＋に対する高透過率を有する急速脱感作リガンド依存性イオンチャンネルである。ヒト脳において、α７ｎＡＣｈＲは、認知に関連する領域である大脳皮質及び海馬で高度に発現される（例えば、Ｂｒｅｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｏｍｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （１９９７）  ３８７：３８５−３９８を参照する。）。ニューロンにおいて、α７ｎＡＣｈＲは、シナプス前及びシナプス後の両方の構造に局在化しており、その受容体の活性化は、神経伝達物質放出、神経細胞の興奮性及び細胞内シグナル伝達を調節することができる（例えば、Ｆｒａｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （１９９８）  １８：１１８７−１１９５を参照する。）。
【０００３】
認識機能障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症及びパーキンソン病を含む多くの神経疾患及び精神疾患において一般的であり、そして、コリン作動性シグナル伝達における機能不全がこれらの疾患の認知機能障害に関与している（例えばＦｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （１９９９）  ６６：１３７−１４７を参照する。）。例えば、ＡＤにおける病因の主たる特徴は、前脳基底部核におけるコリン作動性ニューロンの喪失であるが、アセチルコリンエステラーゼの阻害を介したコリン作動性伝達の増加が、ＡＤの認知的徴候に対する標準治療である。α７ｎＡＣｈＲにより特化すると、α７ｎＡＣｈＲの部分作動薬であるエンセニクリンがアルツハイマー病における認知を改善することが最近示されている（例えば、Ｍｏｅｂｉｕｓ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ,  ６７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （ＡＡＮ）  ２０１５,  Ａｂｓｔ  Ｐ７．１００を参照する。）。統合失調症の病因におけるα７ｎＡＣｈＲを示唆する証拠が、統合失調症患者の脳での神経細胞α７ｎＡＣｈＲの低下した発現を示す試験、並びに統合失調症患者が、自己治療の１形態と考えられている喫煙頻度が高いという知見からもたらされている。さらに、α７ｎＡＣｈＲタンパク質の発現に影響するα７ｎＡＣｈＲをコードする遺伝子のプロモーター領域における変異体であるＣＨＲＮＡ７が、統合失調症の徴候に関連している（例えば、Ｓｉｎｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ９６：２７４−２８８を参照する。）。さらに、臨床試験からの累積証拠が、α７ｎＡＣｈＲの作動薬での活性化が、認知に対して有益な効果を有し得ることを示している（例えばＫｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ４０：３０５３−３０６０及びＢｅｒｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２０１５）  ６７：１０２５−１０７３を参照する。）。従って、α７ｎＡＣｈＲを標的とすることは、各種認知障害に関連する認知機能障害の治療のための治療戦略を代表する。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、振戦、運動緩徐、強直及び姿勢反射障害のような運動機能における進行性欠陥を特徴とする神経変性疾患である。その疾患に関連する病理所見は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性であり、それによって、線条体におけるドーパミン作用の喪失が生じる。Ｌ−ＤＯＰＡは、ＰＤにおける運動症状の現行の標準治療である。しかしながら、ＰＤ患者でのＬ−ＤＯＰＡによる慢性治療も、Ｌ−ＤＯＰＡ療法の副作用である運動障害を誘発する。新たな系統の証拠が、α７ｎＡＣｈＲの活性化によっていくつかの動物モデルで運動障害が急性的に緩和されることを示している（例えばＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  （２０１４）  ３５１：２５−３２を参照する。）。さらに、蓄積された証拠から、α７ｎＡＣｈＲ作動薬による前処置が、黒質線条体ニューロンでの神経変性に対する保護を提供し得ることが明らかになっており、それはα７活性化が疾患修飾特性も有し得ることを示唆している（例えばＳｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．  （２０１３）  ９１：４６２−４７１を参照する。）。全体的に見て、α７ｎＡＣｈＲは、疾患進行の改善及び運動障害の管理の両方についての魅力的な標的である。
【０００５】
中枢神経系での発現に加えて、α７ｎＡＣｈＲは、マクロファージ、単球、樹状細胞、並びにＢ細胞及びＴ細胞を含む末梢免疫細胞で広く発現される（例えばＲｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１１）  ３３４：９８−１０１を参照する。）。末梢α７ｎＡＣｈＲの活性化が、コリン作動性抗炎症経路を介した炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに必須である（例えばＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  （２００３）  ４２１：３８４−３８８を参照する。）。従って、α７ｎＡＣｈＲは、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化のようないくつかの炎症疾患の標的となり得る（例えばｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （２００７）１５１：９１５−９２９を参照する。）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｒｅｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｏｍｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （１９９７）  ３８７：３８５−３９８．
【非特許文献２】Ｆｒａｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （１９９８）  １８：１１８７−１１９５．
【非特許文献３】Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （１９９９）  ６６：１３７−１４７．
【非特許文献４】Ｍｏｅｂｉｕｓ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ,  ６７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （ＡＡＮ）  ２０１５,  Ａｂｓｔ  Ｐ７．１００．
【非特許文献５】Ｓｉｎｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ９６：２７４−２８８．
【非特許文献６】Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ４０：３０５３−３０６０．
【非特許文献７】Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２０１５）  ６７：１０２５−１０７３．
【非特許文献８】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  （２０１４）  ３５１：２５−３２．
【非特許文献９】Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．  （２０１３）  ９１：４６２−４７１．
【非特許文献１０】Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１１）  ３３４：９８−１０１．
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  （２００３）  ４２１：３８４−３８８．
【非特許文献１２】ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （２００７）１５１：９１５−９２９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
近年、α７選択的ポジティブアロステリック調節剤（ＰＡＭ）が、ＡＤ、ＰＤ及び統合失調症での認知機能障害並びにＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症を治療するための治療アプローチとして提案されている。内因性作動薬とは無関係にチャンネルを活性化するα７作動薬とは対照的に、ＰＡＭは、神経伝達の時間的および空間的完全性を乱すことなく、内因性作動薬の効力を高める。二種類のα７ＰＡＭ、Ｉ型およびＩＩ型があり、それらは調節の機能特性に基づいて異なっている。Ｉ型ＰＡＭ（例えば、ＮＳ１７３８、例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  （２００７）  ３２３：２９４−３０７を参照する。）は主として、受容体脱感作にはほとんど効果なくピーク電流に影響するが、ＩＩ型ＰＡＭ（例えば、ＰＮＵ１２０５９６、例えばＨｕｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２００５）  ２５：４３９６−４４０５を参照する。）は、受容体の脱感作を顕著に遅延させる。さらに、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭは、恐らくは受容体の非保存領域への結合を介して、関連するチャンネル標的に対して改善された選択性を有し得る。
【０００８】
本発明は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節を示す新たな種類の化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、新規な式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、α７ｎＡＣｈＲの調節、疾患、特にはアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症における認知機能障害のような中枢神経系の障害の予防、治療若しくは改善において化合物又は薬学的に許容されるその塩（適切な場合）として、及び／又は医薬組成物成分として有用であり得る。医薬組成物成分として、これらの化合物及びそれらの塩は、主たる活性治療剤であることができ、適切な場合、限定されるものではないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、β−セクレターゼ阻害剤、Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ、５−ＨＴ６拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＨＤＡＣ６阻害剤、抗精神病薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤及びレボドパを含む他の治療剤と組み合わせることができる。
【００１０】
１態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関するものであり、
【化１】
2019536759.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｘは、
【化２】
2019536759.tif 000004
【００１２】
から選択され、
Ｙは、４個の置換基であり、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲン又はＯＨで置換されていても良く；
Ａは、二環式ヘテロアリール環であって、それぞれ独立にＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、ＣＮ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される０〜４個のＲ基で置換され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にＯＨ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
ＲａはＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして、
ｍは０、１又は２である。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及びそのような医薬組成物の製造方法も含む。本発明はさらに、アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を予防、治療又は改善する方法を含む。
【００１４】
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、下記の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲に記載されているか、それらから明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、上記の式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む。式Ｉの化合物は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節剤である。
【００１６】
本発明の第１の実施形態において、Ｘは
【化３】
2019536759.tif 000005
【００１７】
であり；他の基は上記一般式で提供の通りである。
【００１８】
本発明の第２の実施形態において、ＹはＨであり、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１の実施形態で提供の通りである。
【００１９】
本発明の第３の実施形態において、Ａは、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、チアゾロピリジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、フタラジニル、ピリドピラジニル、チエノオキサゾール及びチエノチアゾールから選択され、それぞれ、独立にハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１〜２個のＲ基によって置換されていても良く、ここで、前記アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びフェニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；そして、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１若しくは第２の実施形態で提供の通りである。
【００２０】
本発明の第４の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ及びＲｂは独立にＨ又はメチルであり、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１、第２若しくは第３の実施形態で提供の通りである。
【００２１】
本発明の第５の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであり、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１〜第４の実施形態で提供の通りである。
【００２２】
本発明の第６の実施形態において、本発明の化合物は、下記式を有するか、薬学的に許容されるその塩であり、
【化４】
2019536759.tif 000006
【００２３】
式中、
Ａは、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル及びジヒドロピリドオキサジニルから選択され、それぞれ、独立に、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＣＦ３から選択される１〜２個のＲ基によって置換されていても良く；
Ｒ３はＨ、Ｆ又はメチルであり；そして
Ｒ４はＨ、Ｆ又はメチルである。
【００２４】
本発明はまた、下記の例示的化合物：
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（キナゾリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２−（キノキサリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，４−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−キナゾリン−２−イル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロキナゾリン−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−キナゾリン−２−イル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（７−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−キノキサリン−６−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［３−（トリフルオロメチル）シンノリン−７−イル］シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−クロロ−７−イソキノリル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１，７−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−メチルインダゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルインダゾール−６−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；及び
４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関するものでもある。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、次のものを含む。
【００２６】
（ａ）式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【００２７】
（ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む（ａ）の医薬組成物。
【００２８】
（ｃ）前記第２の治療剤がクロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｂ）の医薬組成物。
【００２９】
（ｄ）（ｉ）式Ｉの化合物、及び、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤、である医薬組み合わせであって、ここで、式Ｉの化合物及び第２の治療剤が、それぞれ、アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療する上で有効な組み合わせとする量で用いられる医薬組み合わせ。
【００３０】
（ｅ）前記第２の治療剤が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｄ）の組み合わせ。
【００３１】
（ｆ）処置を必要とする対象者におけるα７ｎＡＣｈＲ活性を調節するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用。
【００３２】
（ｇ）処置を必要とする対象者でのアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用。
【００３３】
（ｈ）アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療する、及び／又は処置を必要とする対象者でのアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害の徴候の可能性若しくは重度を低下させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物を当該対象者に投与することを含む方法。
【００３４】
（ｉ）式Ｉの化合物を、有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される少なくとも一つの第２の治療剤と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法。
【００３５】
（ｊ）前記第２の治療剤が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｉ）の方法。
【００３６】
（ｋ）処置を必要とする対象者でのα７ｎＡＣｈＲ活性の調節方法であって、当該対象者に対して、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む方法。
【００３７】
（ｌ）アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療し、及び／又は処置を必要とする対象者でのアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害の徴候の可能性若しくは重度を低下させる方法であって、当該対象者に対して、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む方法。
【００３８】
上記で提供の化合物及び塩の実施形態において、理解すべき点として、各実施形態は、そのような組み合わせが安定な化合物若しくは塩を提供し、実施形態の説明と一致するような程度に１以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の（ａ）〜（ｌ）として提供された組成物及び方法の実施形態は、実施形態の組み合わせからの結果としてのそのような実施形態を含む化合物及び／又は塩の全ての実施形態を含むものと理解される。
【００３９】
本発明の追加の実施形態は、上記（ａ）〜（ｌ）に記載の医薬組成物、組み合わせ、使用及び方法であって、そこで使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、分類、下位分類若しくは特徴的なもののうちの一つの化合物であるものを含む。これらの実施形態の全てにおいて、当該化合物は、場合により薬学的に許容される塩若しくは水和物の形態で用いられても良い。
【００４０】
本発明はまた、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害に関連する認知機能障害を予防若しくは治療するための、又は（ｂ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害に関連する認知機能障害を治療するための、及び／又はアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害に関連する認知機能障害の可能性若しくは徴候の重度を低下させるための、又は（ｃ）医療分野で使用する、（ｉ）そのための、（ｉｉ）医薬としての、又は（ｉｉｉ）医薬製造での使用のための本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパから選択される１以上の第２の治療剤と組み合わせて使用しても良い。
【００４１】
化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を説明するのに互換的に用いることができる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロアリール環」という用語は、６〜１４個の環原子を含む二環式環系であって、ここで、その環原子のうちの１〜６個が独立にＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子であり、そしてここで、少なくとも１個の環が芳香族であるものを指す。この定義の範囲に含まれる二環式ヘテロアリール環には、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、チアゾロピリジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、フタラジニル、ピリドピラジニル、チエノオキサゾール及びチエノチアゾールを含み、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物に関連しての「投与」という用語及びそれの変形形態（例えば、化合物を「投与すること」）は、処置を必要とする個体に対して当該化合物を提供することを意味する。本発明の化合物が１種以上の他の活性薬剤（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン）と組み合わせて提供されるとき、「投与」及びその変形形態は、それぞれ、当該化合物もしくはそれの塩と他の作用剤を同時に又は順次に提供することを含むものと理解される。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ」基を指す。アルコキシ基は、指示されたように置換されていても良い。
【００４５】
「アルキル」という用語は、水素原子のうちの一つが結合で置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖若しくは分岐であることができ、１〜１２個の炭素原子を含むことができる。異なる実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］又は１〜４個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］又は１〜３個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルを含み、これらに限定されるものではない。１実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分岐である。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖若しくは分岐の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在していても良い。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルを含む。１実施形態において、アルキニル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキニル基は分岐である。
【００４７】
「アリール」（又は「アリール環系」）という用語は、単環式及び多環式炭素環系を指し、ここで、多環系における個々の炭素環は縮合しているか単結合を介して互いに結合しており、そしてここで、少なくとも１個の環は芳香環である。好適なアリール基には、フェニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びビフェニルを含む。アリール環系には、適切な場合、特定の環原子が結合している可変要素の指示が含まれていても良い。別段の断りがない限り、アリール環系に対する置換基は、いずれの環原子に結合していても良いが、但し、そのような結合は安定な環系の形成に至るものである。
【００４８】
「組成物」という用語は、特定の成分を含む産物、ならびに特定の成分を組み合わせることで得られる産物を包含することを意図する。
【００４９】
「化合物」という用語は、全ての形態での一般式Ｉによって記載された化学薬剤を包含することを意図する。そのような化学薬剤は、水和物、溶媒和物及び多形体のような異なる形態で存在していることができる。
【００５０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式環系を指す。１実施形態において、シクロアルキルは、５〜１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、３〜７個の環原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の環原子を含む［（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル］。別の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の環原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、５〜６個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合している上記で定義のシクロアルキル基も含む。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含み、これらに限定されるものではない。多環式シクロアルキルの例には、１−デカリニル、ノルボニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル及びアダマンチルを含み、これらに限定されるものではない。「３〜７員シクロアルキル」という用語は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのようなシクロアルキル基（本明細書においては、「シクロアルカノイル」基とも称される）の例示的な例には、シクロブタノイルを含み、それに限定されるものではない。
【化５】
2019536759.tif 000007
【００５１】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は臨床関係者が探求している組織、系、動物若しくはヒトでの生理的応答若しくは医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。１実施形態において、有効量は、処置される疾患若しくは症状の１以上の徴候の改善のための「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、疾患若しくは症状の１以上の徴候の重度若しくは可能性を低下させるための「予防上有効量」である。その用語は、本明細書において、α７ｎＡＣｈＲ活性を調節し、それにより追求されている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量も含む（即ち、「治療上有効量」）。活性化合物（即ち、有効成分）を塩として投与する場合、有効成分についての言及は、その化合物の遊離酸若しくは遊離塩基形態についてのものである。
【００５２】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（別の呼称では、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと称される。）の原子を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４環原子を含む単環式若しくは多環式環系であって、ここで、環原子のうちの１〜４個が独立にＯ、Ｎ若しくはＳであり、そしてここで、残りの環原子が炭素原子であり、少なくとも１個の環が芳香族であるものを指す。１実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５個若しくは６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式であり、９個若しくは１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は通常、環炭素原子を介して結合しているが、非炭素原子を介して結合していても良く、但し、それによって安定な化合物となるものであり、そして、ヘテロアリールのいずれの窒素原子も酸化されて相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記で定義のヘテロアリール基も包含する。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を含む縮合多環式環系であって、ここで、その縮合多環式環系のうちの少なくとも１個の環が芳香族であるものも包含する。例えば、「９〜１０員の二環式ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環若しくはピリジル環に縮合している非芳香族５員複素環を包含する。ヘテロアリールの例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゾリルなど及びこれらの全ての異性体型を含み、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルのような部分飽和ヘテロアリール部分も指し、但し、それらは少なくとも１個の芳香環を含む。１実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合した５〜６員ヘテロアリール基を含む。
【００５４】
本明細書で使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族複素環を意味するものであり、そして、単環式若しくは二環式の基（縮合、架橋又はスピロ環状）を含む。「複素環」のさらなる例には、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキサイドを含み、これらに限定されるものではない。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して行われ得る。
【００５５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１以上が−ＯＨ基によって置き換わっている、上記で定義のアルキル基を指す。１実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を含み、これらに限定されるものではない。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「オキソ」又は「＝Ｏ」という用語は、それが結合している炭素原子とともにカルボニル部分を形成している。
【００５７】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合し、投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
アルツハイマー病又は他の神経疾患に関して本明細書で使用される場合の「予防する」という用語は、疾患進行の可能性を低下させることを指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「対象者」（或いは、「患者」とも称される）という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６０】
「置換された」という用語は、指定の原子上の１以上の水素が、その指定の基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、但し、既存の環境下でのその指定された原子の通常の価数を超えるものではなく、そして、その置換によって安定な化合物が生じるものである。逆の意味が明瞭に記載されていない限り、挙げられた置換基による置換基は、そのような置換が化学的に許容され、そして、安定な化合物を与えるのであれば、あらゆる原子上で可能である。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、その構造及び特性が本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的若しくは予防的投与）のための当該化合物の使用を可能とするだけの期間にわたり実質的に未変化のままであるか、実質的に未変化のままとなるようにすることができる化合物である。
【００６１】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、０〜４個のＲ基で置換されている二環式ヘテロアリール環である。
【００６２】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、０〜２個のＲ基で置換されている二環式ヘテロアリール環である。
【００６３】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、それぞれ１〜２個のＲ基で置換されていても良い、る。
【００６４】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、フロピリジニル及びジヒドロピリドオキサジニルから選択され、それぞれ１〜２個のＲ基で置換されていても良い。
【００６５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ基は、独立にＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、ＣＮ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良い。
【００６６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ基は、独立にＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、ＣＮ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル及びフェニルから選択され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル及びフェニルは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、そしてここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良い。
【００６７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ基は、独立にＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、ＣＮ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル及びフェニルから選択され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル及びフェニルは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、そしてここで、前記アルキル及びフェニルは、独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良い。
【００６８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ基は、独立にＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、ＣＮ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキルから選択され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキルは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、そしてここで、前記アルキル及びフェニルは、独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良い。
【００６９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ基は、独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＣＦ３から選択される。
【００７０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｘは、
【化６】
2019536759.tif 000008
【００７１】
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲｂはＨである。
【００７２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｘは、
【化７】
2019536759.tif 000009
【００７３】
であり、Ｒ１及びＲ２はＨである。
【００７４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｙは４個の置換基であり、それらはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲン又はＯＨで置換されていても良い。
【００７５】
式Ｉの別の実施形態において、ＹはＨである。
【００７６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＨ又はメチルである。
【００７７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２はＨ又はメチルである。
【００７８】
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｆ又はメチルである。
【００７９】
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ｒ４はＨ、Ｆ又はメチルである。
【００８０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００８１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良い。
【００８２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５はＨ又はメチルである。
【００８３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ６はＨ又はメチルである。
【００８４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ７はＨ又はメチルである。
【００８５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８はＨ又はメチルである。
【００８６】
式Ｉの別の実施形態において、ＲａはＨ又はメチルである。
【００８７】
式Ｉの別の実施形態において、ＲｂはＨ又はメチルである。
【００８８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００８９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００９０】
式Ｉの別の実施形態において、ＲａはＨである。
【００９１】
式Ｉの別の実施形態において、ＲｂはＨである。
【００９２】
式Ｉの化合物において、原子がそれの天然同位体存在度を示す場合があり、又は、その原子のうちの１以上が同じ原子番号を有するが、天然において支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての好適な同位体型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ又はＤ）を含む。プロチウムは、天然に認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することで、イン・ビボ半減期の増加又は必要投与量の削減などの治療上の利点が得られたり、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物が提供されることが可能となる。同位体豊富化された式Ｉに含まれる化合物は、当業者に公知の従来の技術により又は適切な同位体豊富化された試薬及び／又は中間体を用いて本明細書中の図式及び実施例に記載されている方法と類似の方法によって、過度の実験を行うことなく製造することができる。
【００９３】
反対のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜３個のヘテロ原子」を含むと記載されているヘテロアリール環は、その環が１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。やはり理解すべき点として、本明細書で引用のあらゆる範囲が、それの範囲内にその範囲内の部分的範囲全てを包含することが理解される。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化された形態も、本発明の範囲に包含される。
【００９４】
多くの場合で、有機分子中の炭素原子がケイ素原子によって置き換わっていることで、類縁の安定な化合物を与え得ることは当業者には明らかである。例えば、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びヒドロキシアルキル基における炭素原子は、多くの場合、ケイ素原子によって置き換わって安定な化合物を提供し得る。そのような化合物は全て、本発明の範囲に包含される。
【００９５】
任意の可変要素（例えば、Ｒ）が、任意の構成要素又は式Ｉ又は本発明の化合物を描き説明する任意の他の式に複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、あらゆる他の場合でのそれの定義から独立である。更に、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
【００９６】
本発明の化合物のある種のものは不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして存在していることができる。単離されたものか混合物でのものかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に包含される。
【００９７】
本発明の化合物のある種のものは、互変異性体として存在し得る。本発明の目的のため、式Ｉの化合物についての言及は、その化合物自体又はそれの互変異性体自体のいずれか、又は２以上の互変異性体の混合物についての言及である。
【００９８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防、治療又は改善において有用性を有し得る。当該化合物は、α７ｎＡＣｈＲが介在する他の疾患、例えば統合失調症、睡眠障害、パーキンソン病、自閉症、微小欠失症候群、炎症疾患、疼痛性障害（急性疼痛、炎症性痛覚及び神経障害痛を含む）及び認知障害（軽度認知機能障害を含む）を予防、治療又は改善する上でも有用であり得る。本発明の化合物によって予防、治療又は改善し得る他の症状には、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、腎臓疾患、がん及びアテローム性動脈硬化症を含む。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の予防、治療若しくは改善において有用である。例えば、その化合物は、アルツハイマー型認知症を予防、並びにアルツハイマー型の早期、中期又は後期認知症の治療において有用となり得る。
【０１００】
本発明の化合物が有用となり得る可能性がある統合失調症症状又は障害には、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神異常、全身状態並びに物質誘発性及び薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の覚醒剤並びにコカイン）、精神異常による精神異常、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、分裂性又は統合失調症性人格障害のような「統合失調症圏障害」、又は統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性の両方の徴候を含む精神病に関連する病気（大鬱病、躁鬱病（双極性障害）、アルツハイマー病及び心的外傷後ストレス症候群など）を含む統合失調症及び精神病；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題若しくは卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身状態又は薬物乱用に関連する）を含む認知障害；譫妄、健忘障害又は加齢関連の認識衰退という症状又は疾患のうちの１以上を含む。
【０１０１】
従って、別の具体的な実施形態において本発明は、処置を必要とする患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む、統合失調症又は精神病の予防、治療若しくは改善方法を提供する。現在、精神障害診断統計マニュアル再版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の第４版の（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）には、妄想性、解体型、緊張型又は未分化型の統合失調症及び物質誘発精神異常を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「統合失調症及び精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含む。精神障害についての別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること、そしてそれらのシステムが医学及び科学の発達に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「統合失調症又は精神病」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を包含することを意図する。
【０１０２】
本発明の化合物が有用となる可能性がある睡眠症状又は睡眠障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の延長；対象者が眠っている時間を対象者が眠ろうと試みた時間で割って計算される値の上昇；睡眠の待ち時間又は開始（寝入るのにかかる時間）の短縮；寝入り困難の減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；就寝開始から覚醒状態で過ごす時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、回数又は長さの変更；徐波（すなわち、段階３又は４）睡眠期間のタイミング、頻度又は長さの変更；ステージ２睡眠の量及びパーセントの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間敏活性の向上；昼間傾眠の低下；過度の昼間眠気の治療又は抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクロヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；抑鬱、情緒障害／気分障害並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠、そして老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時兆候；概日リズムに関連する症状、並びに時間帯を通過する旅行及び交替勤務スケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠を減少させる薬物に起因する症状；体力回復のない睡眠及び筋肉痛により発現される症候群、又は睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる症状を含む。
【０１０３】
本発明の化合物が有用となり得る疼痛障害には、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ジニア」（例：外陰部痛）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷単神経障害、有痛性多発性神経障害など）；中枢痛症候群（実質的に神経系のあらゆるレベルでのあらゆる病変によって生じる可能性がある）；術後痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、がん痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症関連の疼痛及び異なる起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）、頭痛、片頭痛及び群発頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、或いは中枢感作によって生じる他の疼痛を含む。
【０１０４】
本発明の化合物が有用であり得る強い炎症構成を有する可能性のある症状又は障害には、次の症状又は障害：糖尿病（インシュリン耐性を生じさせ得るＩＬ−６及びＴＮＦαなどの血中サイトカイン類の増加を特徴とする糖尿病における全身炎症）；喘息；関節炎；嚢胞性線維症；敗血症；潰瘍性大腸炎；炎症性大腸炎；アテローム性動脈硬化；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上まひ、外傷性脳損傷、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）に関連する神経炎症のうちの１以上を含む。
【０１０５】
本発明の化合物は、運動障害を治療若しくは予防若しくは改善し、そしてパーキンソン病における黒質線条体ニューロンでの神経変性に対して保護を行うのに用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性を低下させたり、そして、例えばアルコール、オピオイド類及びコカインの禁断症候群を治療するのに用いることができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的又は他の点で望ましくないものではない（例えば、その被投与者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の多くが酸性部分を有しており、その場合、それの好適な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び第四級アンモニウム塩のような好適な有機リガンドと形成される塩を含む。さらに、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いてその化合物の溶解度又は加水分解特性を変えることができる。
【０１０７】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシレート」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとも称される）などを含む。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （編者）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで）に記載されている。
【０１０８】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及び、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）及びその他などの薬剤で四級化することができる。
【０１０９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症における認知機能障害を予防、治療又は改善するために、塩の形態であっても良い本発明の化合物は、活性薬剤をその薬剤の作用部位と接触させる任意の手段によって投与することができる。それらは、個々の治療剤として又は治療剤の組み合わせとして、医薬品との併用に使用可能な１以上の従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、代表的には選択される投与経路及び標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、例えば経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射又は注入法を含む）、吸入（噴霧剤形態など）又は直腸投与のうちの１以上によって、有効量の当該化合物並びに従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類のような通常の媒体のいずれかを用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤）は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤のような固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、代表的には担体としての無菌水及び場合により溶解補助剤のような他の成分を用いる。注射用溶液は当業界で公知の技術に従って製造することができ、担体には生理食塩水溶液、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。本発明の医薬組成物の製造での使用に好適な方法並びに前記組成物での使用に好適な成分についてのさらなる説明は、（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０）で提供される。
【０１１０】
本発明の化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物（例えば、ヒト）体重）／日の用量範囲で、単回投与又は分割投与にて経口投与することができる。ある用量範囲は、経口の単回投与又は分割投与にて０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の用量範囲は、経口投与で単回投与又は分割投与にて０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合、処置を受ける患者に対する用量の症候的調節のために１．０〜５００ｍｇの有効成分、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤又はカプセルの形態で組成物を提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベル及び投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態及び時刻、排泄速度、併用薬剤及び特定の症状の重度を含む各種要素に依存しよう。
【０１１１】
上記のように、本発明は、１以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物、並びに、本発明の化合物、及び、抗アルツハイマー病薬、例えばβ−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット；Ｍ１ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；ＡＤＡＭ１０リガンド又は活性化剤；γ−セクレターゼ阻害剤、例えばＬＹ４５０１３９及びＴＡＫ０７０；γ−セクレターゼ調節剤；τ−リン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲβ作動薬；ＡｐｏＥ４コンフォメーション調節剤；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；アンドロゲン受容体調節剤；Αβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴ４作動薬、例えばＰＲＸ−０３１４０；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン；５−ＨＴ１ａ拮抗薬、例えばレコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体など）、例えばバピネオズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＰＰＡＲγ作動薬、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体拮抗薬又はＣＢ−１受容体逆作動薬、例えばＡＶＥ１６２５；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマンチン、ネラメキサン及びＥＶＴ１０１；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進因子、例えばイブタモレン、イブタモレン・メシレート及びカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４及びＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡ作動薬又はＡＭＰＡ調節剤、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７及びＳ−１８９８６；ＰＤＥＩＶ阻害剤、例えばＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２及びＡＶＥ８１１２；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ＧＳＫ３阻害剤、例えばＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０及びＣＥＰ１６８０５；神経細胞ニコチン作動薬；選択的Ｍ１作動薬；ＨＤＡＣ阻害剤；及び微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；又は、本発明の化合物の効力、安全性、簡便性を高めるか、若しくは望ましくない副作用若しくは毒性を低減させる、受容体若しくは酵素に影響する他の薬剤からなる群から選択される１以上の治療剤、を含む医薬組成物を用いる、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症での認知機能障害の予防、治療若しくは改善方法に関するものでもある。
【０１１２】
本発明の化合物の組み合わせの例には、統合失調症の治療のための薬剤との組み合わせ、例えば、鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２拮抗薬など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン（ｓｕｐｒｏｅｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびこれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどとの組み合わせを含み、或いは、本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と合わせて又はそれと合わせず）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（適宜に、それの塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩：ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動性作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、及び、ドーパミン受容体作動薬、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミぺキソールと併用することができる。ドーパミン作動薬が、医薬として許容される塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、ナキサゴリド塩酸塩及びメシル酸ペルゴリドの形態であり得ることは明らかであろう。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経弛緩薬からの化合物と併用することができる。フェノチアジンの好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの好適な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンを含む。本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、神経弛緩薬は、医薬として許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、ベシル酸メソリダジン、チオリダジン塩酸塩、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン塩酸塩、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、チオチキセン塩酸塩、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及びモリンドン塩酸塩であり得ることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。従って、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｉｐｒｉｄｅ）、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、フリヘキシフェニジル（ｆｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと併用することができる。
【０１１５】
本発明の化合物の組み合わせの例には、疼痛治療のための薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ズフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２作動薬、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１拮抗薬、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャンネル遮断薬及び拮抗薬、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤など）、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；グリシン部位拮抗薬、例えばラコサミド；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばＡＺＤ４２８２；カリウム・チャンネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばジコノタイド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯ調節剤（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド系鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤；５ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬；ｍＧｌｕ５拮抗薬、例えばＡＺＤ９２７２；α作動薬、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体作動薬又は拮抗薬、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩ拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、例えばデュロキセチン；三環系抗鬱剤、ノルエピネフリン調節剤；リチウム；バルプロ酸塩；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの組み合わせを含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、睡眠の質を高め、そして睡眠障害及び睡眠の乱れを予防及び治療する上で有用な化合物、例えば鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩、シクロピロロン類、オレキシン拮抗薬、α−１拮抗薬、ＧＡＢＡ作動薬、５ＨＴ−２拮抗薬、例えば５ＨＴ−２Ａ拮抗薬及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃ拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、例えばヒスタミンＨ３拮抗薬、ヒスタミンＨ３逆作動薬、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン作動薬、他のオレキシン拮抗薬、オレキシン作動薬、プロキネチシン作動薬及び拮抗薬、ピラゾロピリミジン類、Ｔ型カルシウムチャンネル拮抗薬、トリアゾロピリジン類など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、コナゼパム（ｃｏｎａｚｅｐａｍ）、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びこれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどとの組み合わせで投与することができ、或いは本発明の化合物は、光療法又は電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、単独で、又は、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体拮抗薬と組み合わせて、若しくはドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わせて、中等度ないし重度のアルツハイマー型認知症の治療に有用である。
【０１１８】
本発明の化合物は、単独で、又は、ガランタミン、リバスティグミン若しくはドネペジルのいずれかと組み合わせて、軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症の治療に有用である。
【０１１９】
本発明の化合物は、単独で又はリバスティグミンと組み合わせて、パーキンソン病に関連する認知症の治療に有用である。
【０１２０】
本発明の化合物は、単独で又はカルビドパ及びレボドパと組み合わせて、進行したパーキンソン病患者における運動変動の治療に有用である。
【０１２１】
患者に対して本発明の組み合わせ療法薬を投与する場合、その組み合わせる治療剤又は治療剤を含む医薬組成物若しくは組成物は、いかなる順序で投与しても良く、例えば順次、同時、一体、同時期などで投与することができる。そのような併用療法における各種活性薬剤の量は、異なる量（異なる投与量）又は同じ量（同じ投与量）であり得る。本発明の化合物及び別の治療剤は、単一の投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）中の、固定量（投与量）で存在し得る。
【０１２２】
本発明の化合物のα７ｎＡＣｈＲポジティブアロステリック調節剤（ＰＡＭ）活性は、当業界で公知のアッセイを用いて調べることができる。本明細書に記載のα７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭ類は、実施例で記載の自動パッチクランプ電気生理機能アッセイにおいて活性を有する。そのアッセイは、全細胞群パッチ形態でのＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴを用いて行った。Ｇｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  （２０１１）９：６０８−６１９を参照する。天然α７作動薬アセチルコリンの存在下及び非存在下の両方でＨＥＫ細胞系で安定に発現されるヒトα７ｎＡＣｈＲの機能を調節する能力について、化合物のアッセイを行った。各種濃度で一連のそのような測定を行うことで、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭ類の有効濃度（ＥＣ５０）を求めた。Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  （２０１２）１０：３１３−３２４を参照する。
【０１２３】
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用い、下記の反応図式及び実施例、又はそれらの変形型に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知であるがあまり詳細には言及されていない変形形態を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式及び実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかとなろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素が上記で定義の通りである。下記の反応図式及び実施例は、本発明及びそれの実施を説明するためのみに役立つ。
【０１２４】
反応図式
本発明の化合物は、容易に利用可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用いて、下記の図式及び具体的実施例又はそれらの改変型に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知であるがあまり詳細には言及されていない変形形態を用いることも可能である。本発明で特許請求した化合物の一般的製造手順を、下記の図式を見ることで当業者は容易に理解及び認識することができる。
【０１２５】
本発明の多くの化合物が図式１に従って製造することができ、酸１．１を、最初に触媒ＤＭＦの存在下にオキサリルクロライドと反応させ、得られた酸塩化物をジオキサン中アミノフェノール１．２で処理して相当するアミドを得る。次に、得られたアミドを、高温でＴｓＯＨによって処理して、生成物１．３を得る。他のカップリング条件、例えばＥＤＣ及びＨＯＡｔのような試薬、及びオキシ塩化リンのような脱水試薬を、これらの変換で用いることができる。１．３がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物である場合、その混合物は、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる。或いは、１．１及び１．２を単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして用いて、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーが豊富化された１．３を得ることができる。ベンゾオキサゾールを形成する他の方法を用いることもでき、例えば１．１及び１．２の溶液を高温でトリメチルシリルポリホスフェートによって処理してもよい。さらに、アミノフェノール１．２に代えてアミノチオフェノールを用いることで、１．３のベンゾチアゾール変異体を得ることができる。
【０１２６】
図式１
【化８】
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【０１２７】
本発明の別の化合物を図式２に従って製造することができ、酸１．１をＨＡＴＵ及びＮＭＭの存在下にアニリン２．１と反応させ、次に、得られたアミドを高温で酢酸によって処理することで、脱水的複素環形成を行い、最後に、得られたジヒドロキナゾリンをデス−マーチンペルヨージナンで処理して、生成物２．２を得る。他のカップリング、脱水及び酸化の試薬および条件を用いて、これらの変換を行うことができ得る。
【０１２８】
図式２
【化９】
2019536759.tif 000011
【０１２９】
本発明のさらなる化合物を図式３に従って製造することができ、酸１．１を、ＨＡＴＵ及びＮＭＭの存在下にアミノケトン３．１と反応させ、得られたアミドを高温でオキシ塩化リンによって処理し、脱水環化を行ってオキサゾール二環化合物３．２を得る。他のカップリング及び脱水の試薬および条件を用いて、これらの変換を行うことができる。さらに、３．１の相当するアミノアルコールを必要に応じて酸化試薬を加えて、同様の手順で用いて３．２を得ることができ得る。
【０１３０】
図式３
【化１０】
2019536759.tif 000012
【０１３１】
本発明の他の化合物を図式４に従って製造することができ、酸４．１を最初にトリエチルアミンの存在下にゴーセズ（Ｇｈｏｓｅｚ）試薬で処理し、得られた酸塩化物を、ジクロロメタン中高温でアミノフェノール４．２と反応させて、相当するアミドを得る。次に、得られたアミドを、高温でヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミンによって処理して脱水環化を行い、得られた保護二環式生成物を、ＤＣＭ中ＴＦＡで処理して生成物４．３を得る。他のカップリング条件、例えば、ＥＤＣ及びＨＯＡｔのような試薬、及びトリブチルホスフィンのような他のホスフィン類、ＣＣｌ４又はＩ２、のようなハロゲン源、及び塩基を、これらの変換で用いることができる。
【０１３２】
図式４
【化１１】
2019536759.tif 000013
【０１３３】
本発明の別の化合物を図式５に従って製造することができ、ボロン酸５．１を、パラジウム触媒条件下に二環式ブロミド５．２（アリール又はヘテロアリールであることができる）と反応させ、次にヒドラジン水和物で処理して、生成物５．３を得る。ボロン酸に代えてボロン酸エステル又はボロン酸誘導体及びブロミドの代替物として例えばクロライド、ヨージド、トリフレート若しくはトシレートを用いて、同様の化学を行うことができる。多様な異なる触媒（ニッケルのような他の金属を含む）、リガンド、塩基及び溶媒を、この反応で用いることができる。
【０１３４】
図式５
【化１２】
2019536759.tif 000014
【０１３５】
本発明の他の化合物を図式６に従って製造することができ、ピナコールボロネート６．１を、パラジウム触媒条件下に２−ブロモキノキサリン（６．２）と反応させ、次にヒドラジン水和物で処理して生成物６．３を得る。多様な異なる触媒（ニッケルのような他の金属を含む）、リガンド、塩基及び溶媒を、この反応で用いることができる。
【０１３６】
図式６
【化１３】
2019536759.tif 000015
【０１３７】
本発明におけるさらなる化合物を図式７に従って製造することができ、ハロケトン７．１を、エタノール中高温で重炭酸ナトリウムの存在下にアミノピリダジン７．２と反応させて生成物７．３を得る。同様に、他の塩基、ハライド及び溶媒を用いてこの変換を行うことができる。
【０１３８】
図式７
【化１４】
2019536759.tif 000016
【０１３９】
本発明の追加の化合物を図式８に従って製造することができ、酸１．１を最初に、ＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下にアニリン８．１と反応させて、相当するアミドを得る。次に、得られたアミドを、高温でヨウ化銅および硫化ナトリウムで処理することでチオフェノール部分を導入し、次にＨＣｌで処理して脱水複素環形成を行って生成物８．２を得る。他のカップリング試薬、銅塩及び硫黄源を用いて、これらの変換を行うことができる。
【０１４０】
図式８
【化１５】
2019536759.tif 000017
【０１４１】
９．３のような有用な合成中間体を、図式９に従って製造することができる。手順は、ニート状のクロロスルホン酸での処理によるエステル９．１のスルホニル化で始まり、次に、得られたスルホニルクロライドを溶媒中のアンモニア溶液（例えば、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール）で処理し、そして、異性体混合物をキラル分割することでエナンチオマー的に純粋なスルホンアミド９．２を得る。同様の化学を、ニート状とは対照的にハロゲン化溶媒及びクロロスルホン酸の混合物を用いて行うことができる。次に、エステル９．２を、水酸化ナトリウムによる処理によってケン化して酸９．３を得ることができる。水酸化リチウム又はカリウムトリメチルシラノレートのような他の塩基を、この変換で用いることができる。
【０１４２】
図式９
【化１６】
2019536759.tif 000018
【０１４３】
９．３のような中間体への別のアプローチを図式１０に描いている。その手順は、酸１０．１の異性体混合物のキラル分割で開始し、次に得られたエナンチオマー的に純粋な酸を塩化チオニル／エタノールで処理することでエステル化してエステル１０．２を得る。次に、エステル１０．２を、ニート状クロロスルホン酸（又はハロゲン化溶媒及びクロロスルホン酸の混合物）で処理することでスルホニル化し、次に、得られたスルホニルクロライドを、溶媒中のアンモニア溶液（例えば水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール）で処理する。次に、得られたスルホンアミドをケン化することで、酸９．３を得る。アルキルハライド及び塩基及びケン化用の他の塩基の使用のような他のエステル化方法を、この手順で用いることができる。
【０１４４】
図式１０
【化１７】
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【０１４５】
４．１のような中間体を図式１１に従って製造することができる。スルホンアミド９．２を、高温でＤＭＡＰの存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理し、次に、得られたビス保護スルホンアミドをケン化することで、酸４．１を得る。他の標準ケン化条件を、この手順で用いることができる。
【０１４６】
図式１１
【化１８】
2019536759.tif 000020
【０１４７】
６．１のような他の有用な中間体を、図式１２に従って製造することができる。その手順では、最初にスルホンアミド１２．１を高温でＤＭＦ−ＤＭＡで処理して、アリールブロミド１２．２を得る。次に、アリールブロミド１２．２を、パラジウム触媒条件下にボロン酸アルケニル１２．３と反応させて、ボロン酸スチレニル１２．４を得る。各種の異なる触媒（ニッケルなどの他の金属を含む）、配位子、塩基及び溶媒を、この反応で用いることができる。次に、ボロン酸スチレニル１２．４を、酢酸パラジウムの存在下にＴＭＳＤで処理し、次に、得られたシクロプロパンをトリフ酸で処理することで、ボロン酸シクロプロピル１２．５を得ることができる。他のパラジウム、銅及びロジウム触媒を、シクロプロパン化反応で用いることができる。
【０１４８】
図式１２
【化１９】
2019536759.tif 000021
【０１４９】
７．１のような興味のあるハロケトン中間体を図式１３に従って製造することができ、酸１．１を、メタノールの存在下に硫酸で処理し、次に得られたエステルを、ＬＤＡの存在下にクロロヨードメタンと反応させて、ハロケトン７．１を得る。他の塩基を、この変換で用いることができる。
【０１５０】
図式１３
【化２０】
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【０１５１】
図式１４は、本発明のテトラヒドロキナゾリン系化合物の合成を説明したものである。アミジン１４．１は、当業者に公知の標準的な方法を用いて、カルボン酸１．１のような中間体から容易に製造することができる。例えば還流エタノール中のナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドを用いる塩基性条件下でのそのようなアミジンのケトン１４．２との反応によって、所望のテトラヒドロキナゾリン１４．３が得られる。多様なピリミジン環含有二環系を、同様の方法を用いて製造することができる。
【０１５２】
図式１４
【化２１】
2019536759.tif 000023
【０１５３】
前記の反応図式における化合物及び中間体は、同様の中間体が関与する他の図式における合成中間体として用いて、別の本発明の化合物を製造することができることは明らかである。
【０１５４】
いくつかの例では、前記反応図式を行う順序を変えることで、反応を促進するか又は望ましくない反応生成物を回避することができる。加えて、有機合成の当業者に知られている各種保護基戦略を用いて、その反応を促進するか又は望ましくない反応生成物を回避することができる。
【０１５５】
いくつかの例では、例えば置換基を操作することで、最終生成物をさらに修飾することができる。これらの操作には、当業者には一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含んでよく、これらに限定されるものではない。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明についての理解をより深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであって、いかなる形でも本発明を制限するものと解釈すべきではない。ラセミ混合物が得られる場合、そのエナンチオマーは、最終生成物の単離後又は好適な中間体の時点で、ＳＦＣ逆相若しくは順相キラル分割条件を用いて分離し、その後に単一の異性体を個別に処理することができる。これらの重要な中間体及び実施例の合成で代替の方法を用いることも可能であることは明らかである。可能であり適切である場合、不斉法（例えば、キラル触媒作用、補助剤）を用いることができる。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の正確な選択は、所期の生成物の性質に依存する。
【０１５７】
本説明を通じて、下記の略称を用いている。
【表１】
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【０１５８】
中間体１
【化２２】
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【０１５９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
エチルトランス−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（７００ｇ、３．６８ｍｏｌ）のクロロホルム（６リットル）中の攪拌溶液に、０℃でクロロスルホン酸（２．４５リットル、３６．８ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度に昇温させて、攪拌を２時間続け、反応混合物を０℃に冷却し、そして水（３リットル）を加えることで反応停止した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し（３リットルで２回）、合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（１５リットル）に溶かし、水酸化アンモニウム溶液（３０％、２．１リットル、１８．０ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で３０分間攪拌し、水（１０リットル）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（５リットルで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮してラセミ体の標題化合物を得た。エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを用い、エタノール：二酸化炭素：ジエチルアミン−２０：８０：０．２で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークはエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであり、第２の主要溶出ピークは標題化合物のエチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
環境温度のエチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１９０ｇ、０．７０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３リットル）及びメタノール（６００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２．１２Ｍ、１．００リットル、２．１２ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して有機溶媒を除去した。得られた混合物を、塩酸水溶液（２．０Ｍ）を加えることでｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し（２リットルで２回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６１】
中間体２
【化２３】
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【０１６２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体１に記載）を用いた以外は中間体１に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
中間体３
【化２４】
2019536759.tif 000033
【０１６４】
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸
トランス−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（９５７ｇ、５．０３ｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｌｕｘ−５ｕカラムを用い、メタノール：二酸化炭素−３０：７０で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、標題化合物である（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸であり、第２の主要溶出ピークは、（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６５】
段階Ｂ：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２６７ｇ、１．４０ｍｏｌ）のエタノール（２．７リットル）中の攪拌溶液に、０℃で塩化チオニル（４９７ｇ、４．２１ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を環境温度で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２リットル）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５リットルで２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
段階Ｃ：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２４５ｇ、１．１２ｍｏｌ）のクロロホルム（２．５リットル）中の攪拌溶液に、０℃でクロロスルホン酸（１５６４ｇ、１３．４８ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、環境温度に昇温させ、そして２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２リットル）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３リットルで２回）。有機抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（９リットル）に溶かし、５℃に冷却し、水酸化アンモニウム溶液（３０％、１．７５リットル、１３．５ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を環境温度で３０分間攪拌し、水（５リットル）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３リットルで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１７：８３から３３：６７の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６７】
段階Ｄ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−エチル２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、環境温度で水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に昇温させ、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩酸（１．００Ｍ、１２．５ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を減圧下に濃縮して、メタノール、テトラヒドロフラン及び少量の水を除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
中間体４
【化２５】
2019536759.tif 000034
【０１６９】
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸に代えて（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（中間体３で記載）を用いた以外は、中間体３に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
中間体５
【化２６】
2019536759.tif 000035
【０１７１】
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
０℃でクロロスルホン酸（３５．５ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）にエチルトランス−２，２−ジフルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）（Ｄｏｌｂｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．  （２００４）  １２５：４５９−４６９）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、環境温度に昇温させ、そして２時間攪拌した。反応混合物を、ゆっくり攪拌した氷／水（５００ｍＬ）に５分間かけてゆっくり加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（３０％、９２ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２．５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から４０：６０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の標題化合物を得た。そのラセミ体を、イソプロパノール：二酸化炭素：ジエチルアミン−２０：８０：０．１で溶離を行うＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであり、第２の主要溶出ピークは、標題化合物であるエチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
段階Ｂ：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート、（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
中間体６
【化２７】
2019536759.tif 000036
【０１７４】
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体５に記載）を用いた以外は中間体５に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
中間体７
【化２８】
2019536759.tif 000037
【０１７６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体３で記載）（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．３４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１８時間、そして５０℃で７時間攪拌し、環境温度に放冷した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、環境温度に放冷した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、環境温度に放冷した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から３０：７０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｎａ］。
【０１７７】
段階Ｂ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（２．３６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度で水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、９．４７ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）に投入した。得られた混合物を、塩酸水溶液（１．０Ｍ）を加えることでｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｎａ］。
【０１７８】
中間体８
【化２９】
2019536759.tif 000038
【０１７９】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体４で記載）を用いた以外は中間体７に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｎａ］。
【０１８０】
中間体９
【化３０】
2019536759.tif 000039
【０１８１】
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体３）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタン（５３４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡの溶液（２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液２．５ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、酢酸（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間かけて環境温度に昇温させた。混合物を水（５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−３３：６７で溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８２】
中間体１０
【化３１】
2019536759.tif 000040
【０１８３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体１に記載）（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２０．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌し、環境温度に放冷した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から２０：８０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
段階Ｂ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）及びメタノール（１６ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度で水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１６．５ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で１８時間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）に投入した。得られた混合物を、塩酸水溶液（１．０Ｍ）を加えることでｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ−Ｃ４Ｈ７］。
【０１８５】
中間体１１
【化３２】
2019536759.tif 000041
【０１８６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（中間体２に記載）を用いた以外は、実質的に中間体１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ−Ｃ４Ｈ７］。
【０１８７】
中間体１２
【化３３】
2019536759.tif 000042
【０１８８】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：４−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１３ｍＬ）中の攪拌溶液を１１０℃で１８時間加熱し、環境温度に放冷した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
段階Ｂ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド（６．１０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度でビニルボロン酸ピナコールエステル（７．１１ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．４２ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱し、水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から３０：７０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
段階Ｃ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリメチルシリル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンゼンスルホンアミド（６．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８２ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度で酢酸パラジウム（ＩＩ）（９２４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍジエチルエーテル中溶液、２４．７ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を環境温度で１８時間攪拌し、酢酸（１２ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−１０：９０から６０：４０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
段階Ｄ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリメチルシリル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（０．８０１ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度に昇温させ、２時間攪拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン−０：１００から４：９６の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
中間体１３
【化３４】
2019536759.tif 000043
【０１９３】
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
段階Ａ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体３）（８５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（６１４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で１時間攪拌した。水酸化アンモニウム水溶液（２８％溶液、８．８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、残留混合物を、１Ｍ塩酸水溶液を加えることでｐＨ＝３に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し（１０ｍＬで２回）、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９４】
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロピル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度で塩化チオニル（３．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
段階Ｃ：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］スルファモイル｝フェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシイミドエート
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロピル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で塩化水素（気体）で飽和させ、得られた混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９６】
段階Ｄ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］スルファモイル｝フェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシイミドエート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、０℃で飽和アンモニア／メタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９７】
実施例１
【化３５】
2019536759.tif 000044
【０１９８】
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体３）（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）及びＤＭＦ（４滴）中の攪拌溶液に、オキサリルクロライドの溶液（２．０Ｍジクロロメタン中溶液、７．４３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌し、追加のオキサリルクロライドの溶液（２．０Ｍジクロロメタン中溶液、７．４３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）に溶かし、２−アミノフェノール（１．７８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流し、環境温度に放冷した。トルエン−４−スルホン酸・１水和物（２．８３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２４ｍＬ）を加え、得られた混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて２４時間加熱還流し、環境温度に放冷した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から４０：６０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３５−７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．３２（ｓ、２Ｈ）；２．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；０．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
実施例２
【化３６】
2019536759.tif 000045
【０２００】
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−フルオロフェノール（７１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルポリホスフェート（１．０ｍＬ）中の攪拌混合物を、１２０℃で１時間加熱し、環境温度に放冷した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１０：９０：０．１から９０：１０：０．１の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から８０：２０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｓ、２Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．９６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；０．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】
実施例３
【化３７】
2019536759.tif 000046
【０２０２】
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（キナゾリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体１）（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．４０ｍＬ）中溶液に、環境温度でＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）アニリン（３４．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。酢酸（２．８０ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に昇温させ、１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンと共留去させ（２回）、窒素気流下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１０８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物に投入し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−１０：９０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．６９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｓ、２Ｈ）；２．７４（ｓ、２Ｈ）；１．９４（ｓ、１Ｈ）；１．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０２０３】
実施例４
【化３８】
2019536759.tif 000047
【０２０４】
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体１）（１０３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）中の溶液に、環境温度でＮ−メチルモルホリン（０．０９４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及び２−アミノシクロヘキサノン塩酸塩（９９．２ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７ｍＬ）に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬで２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−５：９５：０．１から７０：３０：０．１の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、オキシ塩化リン（０．３１９ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に昇温させ、そして１３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に放冷し、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１０：９０：０．１から８５：１５：０．１の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（ｓ、２Ｈ）；２．５４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；２．３９−２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．３８（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．７７（ｍ、２Ｈ）；１．６９−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０５】
実施例５
【化３９】
2019536759.tif 000048
【０２０６】
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体１）（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−アミノフェノール（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。得られた混合物を環境温度で１８時間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）及びトルエン（０．７ｍＬ）中の攪拌溶液に、トルエン−４−スルホン酸・１水和物（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波リアクター中１２０℃で６時間加熱した。得られた混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）；７．３０（ｓ、２Ｈ）；２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．６８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．９０−１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２０８】
実施例６
【化４０】
2019536759.tif 000049
【０２０９】
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体７）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０２４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をその順で加え、得られた混合物を環境温度で３０分間攪拌した。３−アミノピリジン−２−オール（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、次に放冷した。ヘキサクロロエタン（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を１０分間攪拌し、冷反応混合物に加えた。得られた混合物を４５℃で３時間加熱し、環境温度まで放冷し、減圧下に濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を環境温度で３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、部分精製物を得た。酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から７０：３０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによってさらなる精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｓ、２Ｈ）；３．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）；１．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２１０】
実施例７
【化４１】
2019536759.tif 000050
【０２１１】
４−［トランス−２−（キノキサリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１２）（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモキノキサリン（２９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７９ｍＬ）中の攪拌混合物に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ−Ｐｄ−Ｇ２［２′−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）−クロライドジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン錯体］（５．３ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌し、環境温度に放冷した。酢酸エチル（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、残留物をヒドラジン水和物（５０〜６０％、１ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）で処理し、９０分間超音波処理し、濃縮乾固させた。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１０：９０：０．１から９５：５：０．１の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｍ、１Ｈ）；７．８２−７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．４５（ｄ、ＪＨｚ、２Ｈ）；７．３０（ｓ、２Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０２１２】
実施例８
【化４２】
2019536759.tif 000051
【０２１３】
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（２７．８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びピリダジン−３−アミン（１８．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌混合物をマイクロ波リアクター中８０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−５：９５：０．１から３５：６５：０．１の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．８３（ｄ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．６９（ｄ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０２１４】
実施例９
【化４３】
2019536759.tif 000052
【０２１５】
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４）（２５０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）のポリリン酸（２．４ｍＬ）中の懸濁液に、２−アミノベンゼンチオール（２３２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌混合物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−３７：６３：０．０５から６７：３３：０．０５の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｍ、２Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０２１６】
実施例１０
【化４４】
2019536759.tif 000053
【０２１７】
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２．２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４）（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。４−フルオロ−２−ヨードアニリン（２６４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を、水（５０ｍＬで２回）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−５０：５０で溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１８】
段階Ｂ：４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び硫化ナトリウム１０水和物（１１８ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、３７．０重量％塩酸水溶液（０．４０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２０時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物をｐＨ＝９に調節し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−３７：６３：０．０５から６７：３３：０．０５の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０２１９】
実施例１１
【化４５】
2019536759.tif 000054
【０２２０】
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［（２−オキソシクロペンチル）カルバモイル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体７）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−アミノシクロペンタノン（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を環境温度で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から１００：０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２１】
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
トリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（０．２７ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）中混合物を、環境温度で４０分間攪拌した。得られた混合物に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［（２−オキソシクロペンチル）カルバモイル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート（１３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に投入し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメートを得て、それをジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌し、次に酢酸エチル（７０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から１００：０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｓ、２Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．６５−２．６６（ｍ、３Ｈ）；２．４６−２．４７（ｍ、４Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；０．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０２２２】
実施例１２
【化４６】
2019536759.tif 000055
【０２２３】
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（２Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］シクロヘキサノン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、環境温度で（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド（中間体１３）（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、環境温度に放冷し、次にアセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−２７：７３：０．０５から５７：４３：０．０５の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有分画を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．８５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．７６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．６６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．８０−１．９５（ｍ、４Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２２４】
実施例１３
【化４７】
2019536759.tif 000056
【０２２５】
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，４−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体６）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７２ｍＬ）中の攪拌溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で３時間攪拌した。得られた混合物に２−（２−アミノフェニル）プロパン−２−オール（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌反応混合物を５０℃で６時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２６】
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，４−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を放冷し、水（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から４０：６０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．８０（ｓ、２Ｈ）；３．６９−３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．０２−２．６２（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｓ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０２２７】
下記の表にある実施例を、当業者に公知の修正を加え、同様の変換の結果として記載若しくは製造されるように上記の実施例と同様にして製造した。必要な原料は、本明細書に記載されていたか、市販されていたか、文献で公知であったか又は当業者によって容易に合成された。一部の経路では直接保護基戦略を用いた。
【０２２８】
表ＥＸ−Ａ
【化４８】
2019536759.tif 000057
【表２】
2019536759.tif 000058
【０２２９】
表ＥＸ−Ｂ
【化４９】
2019536759.tif 000059
【表３】
2019536759.tif 000060
【０２３０】
2019536759.tif 000061
【０２３１】
表ＥＸ−Ｃ
【化５０】
2019536759.tif 000062
【表４】
2019536759.tif 000063
【０２３２】
表ＥＸ−Ｄ
【化５１】
2019536759.tif 000064
【表５】
2019536759.tif 000065
【０２３３】
表ＥＸ−Ｅ
【化５２】
2019536759.tif 000066
【表６】
2019536759.tif 000067
2019536759.tif 000068
【０２３４】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性のポジティブアロステリック調節剤としての本発明による化合物の有用性を、当業界で公知の方法によって示すことができる。α７の直接活性化（作動作用）及びアセチルコリン誘発α７電流の増強を、次のようにして求めた。
【０２３５】
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）
自動パッチクランプ電気生理学試験を、全細胞、群パッチ形態でＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ（Ｆｌｕｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ）を用いて行った。試験化合物について、天然α７作動薬アセチルコリン存在下及び非存在下の両方でのα７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を調節する能力を評価した。ヒトＲＩＣ−３及びヒトα７の両方を安定に発現するＨＥＫ細胞系（ＰｒｅｃｉｓＩＯＮ  ｈｎＡＣｈＲ  α７／ＲＩＣ−３，  Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｓｔ．  Ｃｈａｒｌｅｓ，  ＭＯ）を、１７５ｃｍ２三層組織培養フラスコで、１０％加熱失活ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、０．６２５μｇ／ｍＬピューロマイシン、及び４００μｇ／ｍＬジェネテシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２増殖培地中で９０％以下の密集度まで培養した。アッセイ直前に、最初に増殖培地を吸引し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で洗い、次にフラスコにＡｃｃｕｔａｓｅ  （Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）１０ｍＬを加え、そして３７℃で５分間インキュベートすることで細胞を分離した。分離した細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したＣＨＯ血清非含有培地４０ｍＬを加えることで回収し、５０ｍＬ円錐管中で優しく揺らしてから、２０分間後にパッチクランプアッセイを行った。回収後、小型卓上型遠心機で１０００ｒｐｍで１分間遠心することで細胞をペレット化し；回収培地を吸引し、細胞を外部記録溶液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２ｍＭブドウ糖）に密度５．０×１０６細胞／ｍＬまで再懸濁した。予め洗浄し、脱イオンＨ２ＯでプライミングしておいたＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ群パッチプレート上の細胞導入ウェルに、細胞懸濁液を加えた。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、外部記録溶液に４０μＭアセチルコリンを加えて又は加えずに、外部記録溶液に最終試験濃度まで再懸濁させ；次に、試験化合物をＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ群パッチプレートに移した。内部記録溶液（１１０ｍＭ  ＴｒｉｓＰＯ４、２８ｍＭ  ＴｒｉｓＢａｓｅ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＡＴＰ）を、細胞及び試験化合物を負荷しておいたＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴパッチプレート上の内部記録溶液導入ウェルに加え、プレートをＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ装置に負荷した。プロトコールをＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴで行って細胞を捕捉し、細胞に分け（ｂｒｅａｋ  ｉｎｔｏ）、全細胞記録形態を確立し；実験期間にわたり、細胞を保持電位−６０ｍＶで電圧固定し、全ての実験を室温で実施し、ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ注入圧は溶液付与で約５５ｈＰａ（８ｐｓｉ）であった。全細胞形態の確立時に、外部記録溶液を１２０秒間にわたり記録チャンバに潅流させ、次に４０μＭアセチルコリンを１秒間付与し、直ちに外部記録溶液で６０秒間洗い落とした。４０μＭアセチルコリン誘発α７電流を、４０μＭアセチルコリンの存在下若しくは非存在下での引き続いての試験化合物効果を定量する基準となる電流応答とした。次に、試験化合物について、複数濃度でα７電流応答を誘発又は調節する能力を評価し；試験化合物の３種類の濃度を、記録当たりの用量を上昇させる手法で評価した。試験化合物作動薬活性を評価するため、外部記録溶液で希釈した試験化合物を、調べる試験化合物の最低濃度から出発して一連の濃度で５８秒間付与し；５８秒のうちの最初の２０秒間、化合物付与期間はデータ収集掃引（期間２０秒間）と同時とし、５，０００サンプル／秒の速度で収集した。試験化合物ポジティブアロステリック調節剤活性を評価するため、５８秒間の試験化合物のみ付与期間の直後に、４０μＭアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈した同じ濃度の試験化合物を１秒間付与し；そのようにして試験化合物及び天然受容体作動薬アセチルコリを同時付与し、試験化合物の増強効果を観察した。４０μＭアセチルコリンを含む外部溶液で希釈した試験化合物の前記１秒間の付与はデータ収集掃引（期間２０秒間）と同時に行い、５，０００サンプル／秒の速度で収集し、その後、外部記録溶液のみを４２秒間付与した。この４２秒間の外部記録溶液のみによる洗浄の後、一連の濃度での試験化合物の次の最大濃度を、前述のようにアセチルコリンの非存在下、次に存在下に付与し、前述のようにデータを収集した。試験化合物作動薬及びポジティブアロステリック調節剤活性を、濃度を３段階で上昇させながら評価した後実験を終了し、ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴデータ解析ソフトウェアを用いてリーク減算を行った。ピーク電流振幅及び曲線下面積（ＡＵＣ）の両方を、自社ソフトウェアを用いて各電流掃引について定量し、試験化合物効果を下記のように定量した。
【０２３６】
試験化合物作動薬活性を、次のように計算した。
【０２３７】
％作動作用＝（Ｙ／Ｘ）×１００
試験化合物増強物質活性を、次のように計算した。
【０２３８】
％強化＝［（Ｚ／Ｘ）×１００］−１００
Ｘ＝４０μＭアセチルコリンによって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
Ｙ＝外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
Ｚ＝４０μＭアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）。
【０２３９】
従って、４０μＭアセチルコリン単独の場合と同じ電流振幅を誘発した試験化合物は、１００％の計算％作動作用を示すと考えられる。４０μＭアセチルコリン単独から誘発される電流の２倍の電流振幅を誘発した４０μＭアセチルコリンと同時付与した試験化合物は、計算％増強１００％を示すと考えられ、それに対して４０μＭアセチルコリン単独と同じ電流振幅を誘発した４０μＭアセチルコリンと同時付与の試験化合物は、全く増強を示さないと特徴付けられよう。
【０２４０】
ピーク電流振幅又は曲線下面積（ＡＵＣ）によって誘導される作動薬及び増強データをグラフ化し、レーベンバーグ−マーカートアルゴリズムに基づく４パラメータロジスティック適合を用いて適合させた。その場合、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）ＡＤ）））である。
【０２４１】
Ａ＝最小値
Ｂ＝最大値
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝傾き
ｘ＝試験化合物濃度
ｙ＝％作動作用又は％増強
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）での本発明の特定化合物の効力データを、下記の表に示す。
【表７】
2019536759.tif 000069
2019536759.tif 000070
【０２４２】
＊Ａ（ＥＣ５０≦０．１μＭ）；Ｂ（０．１μＭ＜ＥＣ５０≦０．５μＭ）；Ｃ（０．５μＭ＜ＥＣ５０≦５μＭ）；Ｄ（５μＭ＜ＥＣ５０≦５０μＭ）と定義される効力
【０２４３】
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）での本発明の特定化合物の電気生理学ＥＣ５０値を、下記の表に示す。
【表８】
2019536759.tif 000071
2019536759.tif 000072
【０２４４】
各種の上記及び他の特徴及び機能又はそれらの代替形態を、望ましくは組み合わせて、多くの他の異なる系又は適用とすることが可能であることは明らかである。さらに、現時点で予想も予期もされていない各種の代替形態、修正形態、変形形態又は改善形態を、後に当業者により作られることが可能であり、それも添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2019536759.tif 000078
2019536759.tif 000079