(57)【要約】  本発明は一般に、癌およびコルチゾン過剰症を処置するための組成物および方法に関する。本明細書では、置換されたステロイド誘導体化合物と、置換されたステロイド誘導体化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物は、グルココルチコイド受容体の阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は癌の処置に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
【化１】
2019533651.tif 000103
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、または随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１２がＣ１−６アルキルまたは水素である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１２がメチルである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１２がＨである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項６】
環Ａが単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項７】
環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
環Ａはフェニルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成する、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたモルホリニル、随意に置換されたチオモルホリニル、随意に置換されたピペリジニル、または随意に置換されたピペラジニルを形成する、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１８】
ｎは０、１、または２である、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１９】
ｎが０である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２０】
ｎが１である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、あるいは随意に置換されたカルボシクリルである、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ３はＣ４−８アルキル、ハロアルキル、あるいは随意に置換されたカルボシクリルである、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ３はＣＦ３、ｔ−ブチル、またはシクロプロピルである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ３はＣ４−８アルキルである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｒ３はｔ−ブチルである、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ３はハロアルキルである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ３はＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリルである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｒ３はシクロプロピルである、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである、請求項１−３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３２】
Ｒ８とＲ９は−Ｈである、請求項１−３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３３】
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨである、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３４】
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである、請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３６】
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である、請求項１−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３７】
同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する、請求項１−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３８】
Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、またはフルオロアルキルである、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３９】
Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項４０】
前記化合物が式（ＩＩＩａ）の構造を有する、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【化２】
2019533651.tif 000104
【請求項４１】
前記化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ：
【化３】
2019533651.tif 000105
【化４】
2019533651.tif 000106
【請求項４２】
以下から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ：
【化５】
2019533651.tif 000107
【請求項４３】
請求項１−４２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
被験体の癌を処置または予防するための方法であって、治療上有効な量の請求項１−４２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
癌再発の発生率を減少させる方法であって、治療上有効な量の請求項１−４２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、癌の寛解した被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
被験体の化学療法抵抗性の癌を処置するための方法であって、治療上有効な量の請求項１−４２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
癌は、トリプルネガティブ乳癌、高悪性度の漿液性卵巣癌、去勢抵抗性前立腺癌、または二重抵抗性前立腺癌である、請求項４３−４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
癌は非小細胞肺癌である、請求項４３−４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
第２の治療薬を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項４３−４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
第２の治療薬はアンドロゲン受容体阻害剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
アンドロゲン受容体阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
第２の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カンプトテシン、トポテカン、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
第２の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤または抗ＰＤ１剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
被験体のコルチゾン過剰症性疾患または障害を処置するための方法であって、治療上有効な量の請求項１−４２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５５】
コルチゾン過剰症性疾患または障害は難治性のクッシング症候群である、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年１０月７日に出願された米国特許出願第６２／４０５，８０１号と２０１７年６月２８日に出願された米国特許出願第６２／５２６，３３１号の利益を主張し、当該文献は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌、腫瘍性疾患、およびコルチゾン過剰症の効果的な処置に対するニーズが当該技術分野に存在する。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、置換されたステロイド誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の阻害剤として有用である。さらに、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、肺癌、および卵巣癌などの癌、ならびに、コルチゾン過剰症の処置に有用である。
【０００４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０００５】
【化１】
2019533651.tif 000002
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、または随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０００６】
式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、またはヘテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたは水素である。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである。化学式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである。化学式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたモルホリニル、随意に置換されたチオモルホリニル、随意に置換されたピペリジニル、あるいは随意に置換されたピペラジニルを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、ｎは０である。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０００７】
式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、あるいは随意に置換されたカルボシクリルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ４−８アルキル、ハロアルキル、あるいは随意に置換されたカルボシクリルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＦ３、ｔ−ブチル、またはシクロプロピルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３はｔ−ブチルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、またはフルオロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである。
【０００８】
式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグのいくつかの実施形態において、上記化合物は式（ＩＩＩａ）の構造を有する：
【０００９】
【化２】
2019533651.tif 000003
【００１０】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、および、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を記載している。
【００１１】
さらに本明細書には、被験体の癌を処置または予防するための方法も提供され、上記方法は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む。
【００１２】
さらに本明細書には、癌の再発の発生率を減少させるための方法も提供され、上記方法は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを癌の寛解した被験体に投与する工程を含む。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、被験体の化学療法抵抗性の癌を処置するための方法も提供され、上記方法は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、癌は、トリプルネガティブ乳癌、高悪性度の漿液性卵巣癌、去勢抵抗性前立腺癌、または二重抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、方法は被験体へ第２の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は１つ以上の追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療剤は化学療法剤である。他の実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カンプトテシン、トポテカン、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、免疫療法剤（例えば、抗−ＰＤ−Ｌ１剤あるいは抗−ＰＤ１薬剤）である。ある実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤である。ある実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ１剤である。
【００１４】
本明細書で提供される他の実施形態は、被験体のコルチゾン過剰症性疾患または疾病を処置するための方法を記載しており、上記方法は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。ある実施形態では、コルチゾン過剰症性疾患または障害はクッシング症候群である。ある実施形態では、コルチゾン過剰症性疾患または障害は難治性のクッシング症候群である。引用による組み込み
【００１５】
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、本明細書で特定される具体的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％乃至１５％で変動することを意味する。用語「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。定義
【００１７】
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
【００１８】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１９】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２０】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２１】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２２】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２３】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２４】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２５】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２６】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２７】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２８】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００２９】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３０】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３１】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有し、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖内の１つの炭素、またはアルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３２】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３３】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５乃至１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレ���鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００３４】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３５】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３６】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３７】
「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３８】
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合環または架橋環の系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和した（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００３９】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４０】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００４１】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４２】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」はカルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００４３】
【化３】
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【００４４】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられる場合のアルキル基を指す。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４６】
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロメチル−２−クロロエチル、トリブロモメチル、ジブロモメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリブロモエチル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４７】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、あるいはこれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキル鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００５０】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合のヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有している上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００５１】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に記載されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここでヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００５２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３乃至１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２���３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００５５】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有している上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５６】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５８】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６０】
本明細書に開示された化合物がその天然の同位体存在度を示すこともあれば、原子の１つ以上が、同じ原子番号であるが自然界で主に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体において人為的に富化されることもある。本発明の化合物の同位体の変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）と示される、３つの自然発生の同位体を有している。プロチウムは、自然界において最も豊富な水素の同位体である。重水素の富化は、インビボでの半減期および／または暴露の増加などの、特定の治療上の利点をもたらし得るか、あるいは薬物排泄および代謝のインビボでの経路を調査するのに有用な化合物を提供し得る。同位体富化された化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、あるいは、適切な同位体富化された試薬および／または中間体を使用する本明細書のスキームと実施例に記載されるプロセスに類似したプロセスによって調製され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、１つ以上の同位体変異体（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、および／または１４Ｃ）を含有している。
【００６１】
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００６２】
【化４】
2019533651.tif 000005
【００６３】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換されたステロイド誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆるすべての薬学的に適切な塩形態を包含するように意図されている。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６４】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、生物学的にまたは他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
【００６５】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持するこれらの塩を指し、これらは、生物学的にまたはそれ以外でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００６６】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。
【００６７】
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、または本明細書に記載される生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを意味している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００６８】
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野の中でその従来の意味を有している。以下の略語は全体にわたって指示された意味を有する：Ｎａ２ＨＰＯ４＝リン酸水素二ナトリウム、ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ．＝水性の、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝、酢酸エチル、ｇ＝グラムｈ＝時間、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍ／ｚ＝質量電荷比、ｍｇ＝ミリグラム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｒｔまたはＲＴ＝室温、ｓａｔ．＝飽和した、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、および、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００６９】
置換されたステロイド誘導体化合物
置換されたステロイド誘導体化合物はＧＲ阻害剤である。こうした化合物やこの化合物を含む組成物は、癌、腫瘍性疾患、およびコルチゾン過剰症性疾患ならびに障害の処置に役立つ。
【００７０】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【００７１】
【化５】
2019533651.tif 000006
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、または随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、
環Ａは、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のアリール、単環式のシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０または１つのヘテロ原子を含有する置換または非置換の３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、または−ＯＨであり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０または１つのヘテロ原子を含有する置換または非置換の３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成し、
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、
環Ａはアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、または−ＣＮであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、または−ＣＮであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）であり、
あるいは、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、またはＣ３−６カルボシクリルであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、
環Ａはフェニル、３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）または１，４−ベンゾジオキサニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、またはフルオロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、ジュウテロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
あるいは、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、および、
ｎは０、１、または２である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、アルキル、またはフルオロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、ジュウテロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロアルキルであり、
あるいは、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、および、
ｎは０、１、または２である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、
環Ａは、３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）または１，４−ベンゾジオキサニルであり、
Ｒ１は−Ｈであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、および、
ｎは０である。
【００７７】
式（Ｉ）の実施形態のいずれかおよび全てに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合の中から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のヘテロアリールまたは二環式のアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。
【００７９】
特定の実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはアルキルまたはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはチアゾリルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、環Ａは二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、環Ａは随意に置換された３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）または１，４−ベンゾジオキサニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは非置換の３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）または１，４−ベンゾジオキサニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）、または１，４−ベンゾジオキサニルである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、または−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。ある実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、またはフルオロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１はハロ、−ＯＲ６、またはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＥｔ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＰｒ２、−ＮＨＰｒ、−Ｎ（ｉ−Ｐｒ２）、−ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＢｕ２、−ＮＨＢｕ、−ＮＥｔ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ｉ−Ｂｕ２）、−ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅＰｒ、−Ｎ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＭｅＰｒ、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｂｕ）、−ＮＭｅＢｕ、−ＮＥｔＰｒ、−Ｎ（Ｅｔ）（ｉ−Ｐｒ）、−Ｎ（Ｅｔ）（Ｂｕ）、−ＮＥｔＢｕ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、モルホリノ、またはピロリジノである。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、またはＣ３−６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅ２ある。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＥｔ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アゼタジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはピロリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアゼタジノである。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ１は、随意に置換された単環式のアリール、随意に置換された二環式のアリール、随意に置換された単環式のヘテロアリール、または随意に置換された二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ−結合イミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルまたはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はチアゾリルである。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、またはアルコキシで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはメトキシで随意に置換される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＥｔ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＰｒ２、−ＮＨＰｒ、−Ｎ（ｉ−Ｐｒ２）、−ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＢｕ２、−ＮＨＢｕ、−ＮＥｔ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ｉ−Ｂｕ２）、−ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅＰｒ、−Ｎ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＭｅＰｒ、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｂｕ）、−ＮＭｅＢｕ、−ＮＥｔＰｒ、−Ｎ（Ｅｔ）（ｉ−Ｐｒ）、−Ｎ（Ｅｔ）（Ｂｕ）、−ＮＥｔＢｕ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、モルホリノ、またはピロリジノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＭｅ２ある。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたＣ１−１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３はＣ３−８アルキル、またはＣ１−６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ２−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ３−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｉ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は重水素化メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｒ６）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｍｅ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｐｈ）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【００８８】
他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はピリジニルである。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−５ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。
【００９１】
他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、０または１の酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、４−、５−、または６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、４−、５−、または６−員の環は
【００９２】
【化６】
2019533651.tif 000007
である。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、またはＣ３−６ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は随意に置換されたフェニルである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、アルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は随意に置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は１−４のＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリルである。
【００９６】
ある実施形態では、Ｒ７は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６カルボシクリルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はメチルである。
【００９８】
他の実施形態では、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環状炭素を形成する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、または−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は両方とも−Ｈである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメトキシである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはフルオロである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはクロロである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、または−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、またはメチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメトキシであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはクロロであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は−ＯＨである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成する。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６フルオロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ２−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ３−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｉ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は重水素化メチルである。
【０１０５】
ある実施形態では、Ｒ１２は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、または随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立してアルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨである。他の実施形態では、Ｒ１３はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１３はアリールである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。
【０１０８】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基およびそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉａ）の以下の構造を有する：
【０１１０】
【化７】
2019533651.tif 000008
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｂ）の以下の構造を有する：
【０１１２】
【化８】
2019533651.tif 000009
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｃ）の以下の構造を有する：
【０１１４】
【化９】
2019533651.tif 000010
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｄ）の以下の構造を有する：
【０１１６】
【化１０】
2019533651.tif 000011
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｅ）の以下の構造を有する：
【０１１８】
【化１１】
2019533651.tif 000012
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｆ）の以下の構造を有する：
【０１２０】
【化１２】
2019533651.tif 000013
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｇ）の以下の構造を有する：
【０１２２】
【化１３】
2019533651.tif 000014
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｈ）の以下の構造を有する：
【０１２４】
【化１４】
2019533651.tif 000015
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｉ）の以下の構造を有する：
【０１２６】
【化１５】
2019533651.tif 000016
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｊ）の以下の構造を有する：
【０１２８】
【化１６】
2019533651.tif 000017
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｋ）の以下の構造を有する：
【０１３０】
【化１７】
2019533651.tif 000018
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｍ）の以下の構造を有する：
【０１３２】
【化１８】
2019533651.tif 000019
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｎ）の以下の構造を有する：
【０１３４】
【化１９】
2019533651.tif 000020
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｏ）の以下の構造を有する：
【０１３６】
【化２０】
2019533651.tif 000021
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｐ）の以下の構造を有する：
【０１３８】
【化２１】
2019533651.tif 000022
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｑ）の以下の構造を有する：
【０１４０】
【化２２】
2019533651.tif 000023
【０１４１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｒ）または式（Ｉｓ）の以下の構造を有し、
【０１４２】
【化２３】
2019533651.tif 000024
環Ｂは、随意に置換された縮合カルボシクリル、随意に置換された縮合ヘテロシクリル、随意に置換された縮合アリール、または随意に置換された縮合ヘテロアリールであり、および、ｎは０、１、２、または３である。
【０１４３】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０１４４】
【化２４】
2019533651.tif 000025
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、
環Ａはアリールまたは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、または−ＣＮであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、または−ＣＮであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）であり、あるいは、
同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、
環Ａはフェニル、３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）、または１，４−ベンゾジオキサニルであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、またはフルオロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、ジュウテロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、あるいは、
同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は水素であり、
ｎは０、１、または２である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、アルキル、またはフルオロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、ジュウテロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいは、
同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は水素であり、
ｎは０、１、または２である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、
環Ａは、３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）または１，４−ベンゾジオキサニルであり、
Ｒ１は−Ｈであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は水素であり、
ｎは０である。
【０１４９】
式（ＩＩ）の実施形態のいずれかおよび全てに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合の中から選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のヘテロアリールまたは二環式のアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。
【０１５１】
ある実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはアルキルまたはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはチアゾリルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、環Ａは二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、環Ａは随意に置換された３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）または１，４−ベンゾジオキサニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは非置換の３−ベンゾジオキシキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｙｘｌｙｌ）または１，４−ベンゾジオキサニルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、または−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。ある実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、またはフルオロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１はハロ、−ＯＲ６、またはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、モルホリノ、またはピロリジノである。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、またはＣ３−６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅ２ある。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＥｔ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアゼタジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはピロリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアゼタジノである。
【０１５５】
他の実施形態では、Ｒ１は、随意に置換された単環式のアリール、随意に置換された二環式のアリール、随意に置換された単環式のヘテロアリール、または随意に置換された二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ−結合イミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルまたはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はチアゾリルである。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、またはアルコキシで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはメトキシで随意に置換される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＭｅ２ある。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたＣ１−１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３はＣ３−８アルキル、またはＣ１−６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ２−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ３−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｉ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は重水素化メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｒ６）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｍｅ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｐｈ）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【０１６０】
他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はピリジニルである。
【０１６１】
ある実施形態では、Ｒ３はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−５ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。
【０１６３】
他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、０または１の酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、４−、５−、または６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、４−、５−、または６−員の環は
【０１６４】
【化２５】
2019533651.tif 000026
である。
【０１６５】
ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、またはＣ３−６ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は随意に置換されたフェニルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は随意に置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は１−４のＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリルである。
【０１６８】
ある実施形態では、Ｒ７はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、または随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立してアルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨである。他の実施形態では、Ｒ１３はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１３はアリールである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は水素またはメチルである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のアリール、単環式のシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、Ｒ６は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１４は水素またはメチルであり、および、ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、環Ａは単環式または二環式のアリールであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、あるいは随意に置換されたカルボシクリルであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、あるいは随意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換された、アルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ７は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアルキルであり、Ｒ１４は水素またはメチルであり、および、ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、環Ａは単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のアリールであり、および、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、環Ａは単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のアリールであり、および、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、または−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、環Ａは単環式または二環式のアリールであり、および、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、または−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、環Ａは単環式または二環式のアリールであり、および、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、または−ＣＯ２Ｈである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、環Ａは、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のアリール、単環式のシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈであり、および、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、環Ａは単環式または二環式のアリールであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、ハロ、置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、環Ａは単環式のアリールであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、環Ａは単環式のアリールであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３は随意に置換されたアルキルまたはハロであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はアルキルであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はアルキルであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジルであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はアルキルまたはハロであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はアルキルであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジルであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はアルキルであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジルであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はアルキルであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジルであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してアルキルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、環Ａは二環式のアリールであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、および、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、環Ａは二環式のアリールであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、環Ａはベンゾ１，４−ジオキサンであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３は随意に置換されたアルキルまたはハロである。いくつかの実施形態において、環Ａはベンゾ１，４−ジオキサンであり、Ｒ１は−Ｈまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３は随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａはベンゾ１，４−ジオキサンであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａはベンゾ１，４−ジオキサンであり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、および、ｎは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はメチルであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、および、ｎは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はメチルであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【０１８０】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基およびそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有する：
【０１８２】
【化２６】
2019533651.tif 000027
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｂ）の構造を有する：
【０１８４】
【化２７】
2019533651.tif 000028
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｃ）の構造を有する：
【０１８６】
【化２８】
2019533651.tif 000029
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｄ）の構造を有する：
【０１８８】
【化２９】
2019533651.tif 000030
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｅ）の構造を有する：
【０１９０】
【化３０】
2019533651.tif 000031
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｆ）の構造を有する：
【０１９２】
【化３１】
2019533651.tif 000032
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｇ）の構造を有する：
【０１９４】
【化３２】
2019533651.tif 000033
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｈ）の構造を有する：
【０１９６】
【化３３】
2019533651.tif 000034
【０１９７】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０１９８】
【化３４】
2019533651.tif 000035
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、または随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１９９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、
環Ａはアリールであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、または随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、あるいは随意に置換されたカルボシクリルであり、
Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、
Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１２は水素または随意に置換されたアルキルであり、および、
ｎは０または１である。
【０２００】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、
環Ａはアリールであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２はそれぞれ独立してハロまたはアルキルであり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３はＣ２−８アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルであり、
Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、
Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈであり、
Ｒ１２は水素またはメチルであり、および、
ｎは０または１である。
【０２０１】
式（ＩＩＩ）の実施形態のいずれかおよび全てに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合の中から選択される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のヘテロアリールまたは二環式のアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。
【０２０３】
ある実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはアルキルまたはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはチアゾリルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、および、Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、および、Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはｉ−プロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはｉ−プロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、および、Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＭｅＥＴである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＥｔ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨｉＰｒである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、０または１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４−、５−、または６−員の環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、
【０２１０】
【化３５】
2019533651.tif 000036
を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたモルホリニル、随意に置換されたチオモルホリニル、随意に置換されたピペリジニル、あるいは随意に置換されたピペラジニルを形成する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成する。いくつかの実施形態では、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、複素環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する原子上のＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、１，４−ジオキサンまた１，３−ジオキソランを形成する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。Ｒ３はＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル、アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、またはカルボシクリルであり、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６カルボシクリルである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３、ｔ−ブチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０２１６】
ある実施形態では、Ｒ３はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６カルボシクリルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はメチルである。
【０２１８】
他の実施形態では、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する３−、４−、５−、または６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環状炭素を形成する。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、または−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は両方とも−Ｈである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメトキシである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはフルオロである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはクロロである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、または−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、またはメチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメトキシであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはクロロであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は−ＯＨである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、または６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成する。
【０２２３】
ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６フルオロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ２−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ３−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｉ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は重水素化メチルである。
【０２２５】
ある実施形態では、Ｒ１２はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はフルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−５ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。
【０２２７】
他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、０または１の酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、４−、５−、または６−員の環を形成する。
【０２２８】
ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、またはＣ３−６ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は随意に置換されたフェニルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は随意に置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は１−４のＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリルである。
【０２３１】
ある実施形態では、Ｒ７はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、または随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立してアルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨである。他の実施形態では、Ｒ１３はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１３はアリールである。
【０２３３】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基およびそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩａ）の以下の構造を有する：
【０２３５】
【化３６】
2019533651.tif 000037
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩｂ）の以下の構造を有する：
【０２３７】
【化３７】
2019533651.tif 000038
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩｃ）の以下の構造を有する：
【０２３９】
【化３８】
2019533651.tif 000039
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩｄ）の以下の構造を有する：
【０２４１】
【化３９】
2019533651.tif 000040
【０２４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩｅ）の以下の構造を有する：
【０２４３】
【化４０】
2019533651.tif 000041
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩｆ）の以下の構造を有する：
【０２４５】
【化４１】
2019533651.tif 000042
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩｇ）の以下の構造を有する：
【０２４７】
【化４２】
2019533651.tif 000043
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩＩｈ）の以下の構造を有する：
【０２４９】
【化４３】
2019533651.tif 000044
【０２５０】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、または（ＩＩＩｈ）の化合物のいくつかの実施形態において、
環Ａはアリールであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２は独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、または随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、あるいは随意に置換されたカルボシクリルであり、
Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、
Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、および、
Ｒ１２は水素または随意に置換されたアルキルである。
【０２５１】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０２５２】
【化４４】
2019533651.tif 000045
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、または随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０２５３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、
環Ａはアリールであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ２は独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、または随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、
Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、および、
Ｒ１２は水素または随意に置換されたアルキルである。
【０２５４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｖ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０２５５】
【化４５】
2019533651.tif 000046
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＯ２であり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリルであり、
Ｒ４ａは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０２５６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、
環Ａはアリールであり、
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、または随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリルであり、
Ｒ４ａは随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する随意に置換された環を形成し、
Ｒ１２は水素であり、および、
ｎは０または１である。
【０２５７】
式（ＩＶ）と（Ｖ）の実施形態のいずれかおよび全てに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合の中から選択される。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のヘテロアリールまたは二環式のアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。
【０２５９】
ある実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはアルキルまたはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはチアゾリルである。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、および、Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、および、Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはｉ−プロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはｉ−プロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、および、Ｒ５ａは、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたは随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａは−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルであり、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＭｅＥＴである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＥｔ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨｉＰｒである。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、０または１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４−、５−、または６−員の環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、
【０２６６】
【化４６】
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を形成する。他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、および、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたモルホリニル、随意に置換されたチオモルホリニル、随意に置換されたピペリジニル、または随意に置換されたピペラジニルを形成する。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、または−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、随意に置換された複素環を形成する。いくつかの実施形態では、隣接する原子にあるＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、複素環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する原子上のＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、１，４−ジオキサンまた１，３−ジオキソランを形成する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。Ｒ３はＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル、アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、またはカルボシクリルであり、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６カルボシクリルである。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３、ｔ−ブチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０２７２】
ある実施形態では、Ｒ３はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６カルボシクリルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はメチルである。
【０２７４】
他の実施形態では、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する３−、４−、５−、または６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の炭素環を形成する。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、または−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は両方とも−Ｈである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメトキシである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはフルオロである。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはクロロである。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、または−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、またはメチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメトキシであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈまたはクロロであり、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は−ＯＨである。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、または６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成する。
【０２７９】
ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジュウテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６フルオロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ２−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ３−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｉ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は重水素化メチルである。
【０２８１】
ある実施形態では、Ｒ１２はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はフルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−５ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。
【０２８３】
他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、または６−員の環複素環を形成する。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、０または１の酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する随意に置換された４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合しているＲ４とＲ５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、４−、５−、または６−員の環を形成する。
【０２８４】
ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、またはＣ３−６ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は随意に置換されたフェニルである。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は随意に置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は１−４のＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル置換基またはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリルである。
【０２８７】
ある実施形態では、Ｒ７はハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロまたはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、または随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立してアルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨである。他の実施形態では、Ｒ１３はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１３はアリールである。
【０２８９】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、群およびそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式に記載される置換されたステロイド誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０２９１】
【表１−１】
2019533651.tif 000048
【０２９２】
【表１−２】
2019533651.tif 000049
【０２９３】
【表１−３】
2019533651.tif 000050
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式に記載される置換されたステロイド誘導体化合物は、表２で提供される構造を有する。
【０２９５】
【表２−１】
2019533651.tif 000051
【０２９６】
【表２−２】
2019533651.tif 000052
【０２９７】
置換されたステロイド誘導体化合物の調製
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
【０２９８】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または、調製について記載した記事を参照する適切な参考文献と論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  ”Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．１９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  および、７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓを含む。
【０２９９】
特定の類似した反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって随意に識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品はカスタム化学合成会社によって随意に調製され、薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたステロイド誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０３００】
置換されたステロイド誘導体化合物の医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたステロイド誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される置換されたステロイド誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ（２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０３０１】
本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、少なくとも１つの置換されたステロイド誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０３０２】
１つの実施形態は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３０３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される式のいずれかによって記載されるような置換されたステロイド誘導体化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で形成される未反応の中間体または合成の副産物などの他の有機小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０３０４】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
【０３０５】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたステロイド誘導体化合物を含む医薬組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および他の因子に依存して様々であり得る。
【０３０６】
医薬組成物は、治療される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０３０７】
経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
【０３０８】
置換されたステロイド誘導体化合物の使用グルココルチコイド受容体モジュレーター
ミフェプリストンはいくつかの核受容体の非選択的モジュレーターである。ミフェプリストンは、科学文献において、ＧＲアンタゴニスト、プロゲステロン受容体（ＰＲ）アンタゴニスト、ＧＲ部分アゴニスト、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト、およびＡＲ部分アゴニストと呼ばれてきた。複数のホルモン受容体で観察された活性は、様々な望ましくない副作用をもたらし、いくつかの例では、癌の進行を引き起こす。したがって、ＡＲアゴニズムは、癌（例えば、「去勢抵抗性」の前立腺癌（ＣＲＰＣ）、乳癌、あるいは卵巣癌を含む、ＡＲ陽性あるいはＡＲ依存性の癌）の処置に使用されるＧＲアンタゴニストの望ましくない特徴である。アンドロゲン受容体（ＡＲ）などの他のホルモン受容体への結合を最小限に抑えたＧＲのアンタゴニストは、副作用を減少させた上で本明細書に記載された疾患を有効に処置する必要がある。
【０３０９】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーターである化合物について記載している。いくつかの実施形態では、化合物は、ＧＲのレベルおよび／または活性を変える。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＧＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＧＲアンタゴニストである。いくつかの例では、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合したり、転写を含むＧＲ媒介性の事象を誘発したりするのを防ぐ。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、ＧＲ転写活性化の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は選択的ＧＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＧＲアゴニストではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＧＲ部分アゴニストではない。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、細胞におけるコルチゾール活性を減少させて、第２の治療薬をより有効なものにする。
【０３１０】
ＧＲアンタゴニストは、体重増加（例えば、オランザピン誘発性の体重増加）、子宮線維症、アルコール中毒、アルコール乱用障害、コカイン依存、双極性うつ病、副腎のコルチゾン過剰症、外傷後ストレス障害、不安障害、気分障害、高血糖症の処置または予防に、および流産の誘発に有用である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤もアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの例では、ＡＲアンタゴニストはＡＲに結合して、ＡＲアゴニストが結合したり、転写を含むＡＲ媒介性の事象を誘発したりするのを防ぐ。他の実施形態では、ＧＲ阻害剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達阻害剤ではない。これらの例では、ＧＲ阻害剤は、ＡＲのレベルおよび／または活性を有意に活性化しない。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＡＲアゴニストではない。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）への結合を最小限に抑えた。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＡＲアゴニストではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は部分ＡＲアゴニストではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、ミフェプリストンと比較して、部分的なＡＲアゴニズムを最小限に抑えた。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、部分的なＡＲアゴニストでも部分的なＧＲアゴニストでもない。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、プロゲステロン受容体を調節しない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）阻害剤ではない。これらの例では、ＧＲ阻害剤は、ＰＲのレベルおよび／または活性を著しく活性化しない。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＰＲアゴニストではない。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＰＲ部分アゴニストではない。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＰＲアンタゴニストではない。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤（例えば、ＧＲアンタゴニスト）は選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、性器出血、筋痙攣、悪心、嘔吐、下痢、眩暈、背部痛、脱力、疲労、あるいはそれらの組み合わせで引き起こさず、結果として生じさせることもない。特定の実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、性器出血を引き起こさず、結果として生じさせることもない。特定の実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、筋痙攣を引き起こさず、結果として生じさせることもない。いくつかの実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、アレルギー反応、低血圧、意識消失、息切れ、速い心臓の鼓動、あるいはそれらの組み合わせを引き起こさず、結果として生じさせることもない。
【０３１６】
処置の方法
癌
１つの実施形態は、被験体の癌を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、癌を処置するための第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。本明細書に提供される別の実施形態は、癌再発の発生率を低下させる方法について記載している。本明細書には、いくつかの実施形態において、化学療法抵抗性の癌を処置する方法も提供される。
【０３１８】
前立腺癌
前立腺癌は、米国の男性の癌による死亡の２番目に多い原因であり、米国人男性の約６人に１人が生涯において前立腺癌であると診察される。腫瘍の根絶を目指した処置は男性の３０％で失敗する。
【０３１９】
１つの実施形態は、被験体の前立腺癌を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、前立腺癌を処置するための第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、前立腺癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、前立腺癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、前立腺癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、抗アンドロゲン耐性または難治性の癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、腺房腺癌、萎縮性の癌腫、泡沫状癌腫、膠様癌、あるいは印環細胞癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、腺管癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、扁平上皮癌、カルチノイド、小細胞癌、肉腫癌、あるいは肉腫様癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性の去勢抵抗性前立腺癌、二重抵抗性の前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、アンドロゲン非依存性癌、あるいはアンドロゲン難治性癌である。
【０３２２】
いくつかの例では、抗アンドロゲンは、その初期段階中に前立腺癌の処置に有用である。いくつかの例では、前立腺癌細胞は、その増殖と生存に関してアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存する。前立腺癌患者の中には、単独で、あるいは残余のテストステロンの効果に拮抗する抗アンドロゲンと組み合わせて、テストステロン産生をブロックする薬剤（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）による処置によって物理的または化学的に去勢される患者もいる。
【０３２３】
いくつかの例では、前立腺癌は、ホルモン不応状態へ進行し、この状態下で、前立腺癌は継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法にもかかわらず進行する。継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法の存在下でもほとんどの患者が最終的には進行させるホルモン不応状態は、「去勢抵抗性」前立腺癌（ＣＲＰＣ）として知られている。ＣＲＰＣはＡＲの過剰発現に関係している。ＡＲはほとんどの前立腺癌細胞において発現され、ＡＲの過剰発現は前立腺癌細胞のアンドロゲン非依存性の成長にとって必要であり、十分なものである。アンドロゲン非依存性の成長の進行に起因するホルモン療法の失敗は、進行した前立腺癌の管理の成功にとって障害となるものである。
【０３２４】
ＣＲＰＣのごく一部がＡＲシグナル伝達の要件を回避する一方で、ＣＲＰＣの大部分は、「アンドロゲン非依存性の前立腺癌」または「ホルモン難治性の前立腺癌」と頻繁に呼ばれるが、ＡＲシグナル伝達に対するその系列依存性を保持する。
【０３２５】
アビラテロンおよびエンザルタミドなどのアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達を標的とする近年承認された治療薬は、ＣＲＰＣを処置するために利用されてきた。これらの成功にもかかわらず、これらの薬剤との反応の維持は、６−１２か月以内に典型的に進行する獲得抵抗性によって制限される。二重抵抗性前立腺癌は、腫瘍細胞が去勢抵抗性となって、ＡＲを過剰発現する（ＣＲＰＣの特徴である）ことを特徴とする。しかしながら、細胞は、第２世代抗アンドロゲンで処置されるときは抵抗性のままである。二重抵抗性前立腺癌細胞は、腫瘍の増殖を阻害する際の第２世代抗アンドロゲンの有効性の欠如を特徴とする。
【０３２６】
上に議論されるように、癌細胞がアンドロゲン受容体（ＡＲ）を過剰発現するときに、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性および去勢抵抗性の前立腺癌）が生じる。細胞が第２世代抗アンドロゲンで処置されるときに、ＡＲ標的遺伝子発現が阻害される。いくつかの例では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）によるシグナル伝達の増加は、抵抗性前立腺癌におけるアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害を補う。これらのＡＲ標的遺伝子のサブセットの発現が回復されると、二重抵抗性前立腺癌が発症する。いくつかの例では、ＧＲ活性化は、この標的遺伝子活性化に要因である。いくつかの実施形態では、ＧＲ転写は、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性および去勢抵抗性の前立腺癌）に罹りやすいまたはそれを患う患者において活性化される。いくつかの例では、癌細胞におけるＧＲアップレギュレーションは、抗アンドロゲンに対する耐性を与える。
【０３２７】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、二重抵抗性前立腺癌および去勢抵抗性前立腺癌を含む、被験体の前立腺癌を処置するためのＧＲ阻害剤の使用について記載している。いくつかの実施形態では、被験体は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ＡＲシグナル伝達阻害剤または抗アンドロゲンである。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗癌剤である。特定の実施形態では、抗癌剤は、ＡＲ陽性あるいはＡＲ陰性の前立腺癌に有用である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は、ＡＲシグナル伝達阻害剤あるいは抗アンドロゲンである。特定の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ダナゾール、ゲストリノン、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ダナゾール、ゲストリノン、ダナゾール、シンバスタチン、アミノグルテチミド、アトルバスタチン、シンバスタチン、プロゲステロン、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、ドロスピレノン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、ウマの結合型エストロゲン、ブセレリン、デスロレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩から選択される。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、シメチジン、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、あるいはメゲストロールである。いくつかの実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲＮ−５０９である。他の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はエンザルタミドである。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、抗癌剤は、ミトキサントロン、エストラムスチン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤はドセタキセルである。
【０３３１】
乳癌
乳癌は米国の女性の間で癌の第２の主因である。トリプルネガティブ乳癌はすべての乳癌タイプのなかで最も攻撃的であり、かつ、処置するのがもっとも困難なものである。トリプルネガティブ乳癌は、ほとんどの乳癌の成長をあおる３つの受容体−エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２−が存在しない疾患の形態である。腫瘍細胞がこれらの受容体を欠いているため、エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２を標的とする処置は効果がない。約４０，０００人の女性が毎年、トリプルネガティブ乳癌と診断されている。こうした女性の腫瘍細胞の半分を超える腫瘍細胞が、有意な量のＧＲを発現させると推測されている。
【０３３２】
いくつかの例では、ＧＲ発現は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の初期段階の乳癌における予後不良に関連付けられる。いくつかの例では、トリプルネガティブ乳癌細胞のＧＲ活性化は、化学療法誘発性の腫瘍細胞死の阻害に関係している抗アポトーシス性遺伝子発現プロファイルを開始する。これらの癌細胞のＧＲ活性は、癌の化学療法抵抗性および再発の増加に相関している。
【０３３３】
本明細書には、いくつかの実施形態において、乳癌を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、乳癌を処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、乳癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、乳癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、乳癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、乳癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。乳癌は、限定されないが、腺管癌、侵襲性の腺管癌、乳房の管状癌、乳房の髄様癌、乳房の粘液性癌、乳房の乳頭癌、乳房の篩状癌、侵襲性の小葉癌、炎症性乳癌、上皮内小葉癌、男性乳癌、乳頭のパジェット病、乳房の葉状腫瘍、再発性と転移性の乳房癌、トリプルネガティブ乳癌、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、乳癌は、再発性および転移性の乳癌、トリプルネガティブ乳癌、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、乳癌は、化学療法抵抗性のトリプルネガティブ乳癌またはエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、化学療法抵抗性のトリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、ＧＲ＋トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、ＧＲ＋エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。
【０３３６】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、トリプルネガティブ乳癌またはＥＲ陰性乳癌を含む、患者の乳癌を処置するためのＧＲ阻害剤の使用について記載している。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ＧＲの抗アポトーシス性シグナル伝達経路を阻害し、第２の化学療法剤の細胞毒性の効率を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、トリプルネガティブ乳癌患者などの乳癌患者における化学療法の有効性を増強させる。いくつかの実施形態では、乳癌患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、化学療法薬または免疫療法薬などの第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、あるいはこれら任意の組み合わせ、またはこれらの任意の塩である。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０３３８】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、エストロゲン陽性乳癌を処置する方法について記載している。いくつかの例では、エストロゲン陽性乳癌患者は、エストロゲン受容体モジュレーターに耐性を持つようになる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン陽性乳癌患者におけるエストロゲン受容体モジュレーターの有効性を増強させる。いくつかの実施形態では、乳癌患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、クロミフェン、オルメロキシフェン、あるいはオスペミフェンである。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、あるいはフルベストラントである。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、あるいはトレミフェンである。特定の実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェンである。
【０３３９】
卵巣癌
卵巣癌は、婦人科悪性腫瘍による主要な死因である。いくつかの卵巣癌（例えば、高悪性度の漿液性卵巣癌）は、白金ベースの治療に最初は敏感に反応するが、再発率は高いままである。
【０３４０】
１つの実施形態は、患者の卵巣癌を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、卵巣癌を処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、卵巣癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、卵巣癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、卵巣癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３４１】
いくつかの例では、いくつかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌（例えば、高悪性度の漿液性卵巣癌）において化学療法に対する耐性を増加させる。いくつかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌細胞において化学療法誘発性のアポプトーシスを有意に阻害する。本明細書には、いくつかの実施形態において、被験体の卵巣癌を処置する方法が提供され、該方法は、化学療法への感度を改善するためにＧＲ阻害剤（例えば、ＧＲアンタゴニスト）で被験体を処置する工程を含む。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、化学療法に耐性を持つようになった。いくつかの実施形態では、卵巣癌細胞は、単独でまたは組み合わせで、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビンに対する耐性を有する。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤またはアンタゴニストは、細胞生存効果を逆転させる。
【０３４２】
卵巣癌は、限定されないが、漿液性の上皮卵巣癌、子宮内膜の上皮卵巣癌、明細胞上皮卵巣癌、粘液性上皮卵巣癌、未分化または分類できない上皮卵巣癌、難治性の卵巣癌などの上皮の卵巣癌、性索間質性腫瘍、セルトリおよびセルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫と非異常胚細胞（ｎｏｎｄｙｓｇｅｒｍｉｎｏｍａｔｏｕｓ）腫瘍などの胚細胞性腫瘍、ブレンナー腫瘍、原発性腹膜癌、卵管癌、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、化学療法または免疫療法などの少なくとも第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、あるいはこれら任意の組み合わせ、またはこれらの任意の塩である。いくつかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態では、第２または追加の薬剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、カルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０３４４】
非小細胞肺癌
１つの実施形態は、患者の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣを処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、ＮＳＣＬＣを処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣを処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、ＮＳＣＬＣを処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、化学療法剤薬または免疫療法薬などの少なくとも第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩である。いくつかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態では、第２または追加の薬剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、カルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０３４６】
コルチゾン過剰症／クッシング病
１つの実施形態は、患者のコルチゾン過剰症あるいはクッシング病を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０３４７】
クッシング病のタイプとしては、限定されないが、再発性クッシング病、難治性のクッシング病、持続性のクッシング病、内因性のクッシング病、自発性のコルチゾン過剰症、副腎皮質刺激ホルモン依存性、副腎皮質刺激ホルモン依存性、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０３４８】
コルチゾン過剰症の原因は、限定されないが、コルチゾールへの長期暴露、過剰なコルチゾールを産生する腫瘍、コルチゾールの過剰産生を引き起こす腫瘍、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３４９】
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０３５０】
１．化学合成
特段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。実施例１．化合物１７．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３５１】
【化４７】
2019533651.tif 000053
【０３５２】
工程Ａ．（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，２’，４’，７’，８’，９’，１０’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’−ドデカヒドロ−１１’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−オン
【０３５３】
【化４８】
2019533651.tif 000054
【０３５４】
アドレノステロン（５０．２ｇ、１ｅｑ）を、９１ｇのオルソギ酸メチルエステル（５．２ｅｑ）と１１９ｇのエチレングリコール（１１．５ｅｑ）とを有する３９０ｍｌのＤＣＭに溶かした。トルエンスルホン酸（１．９ｇ、０．０６ｅｑ）を加えた。反応を４０°Ｃで１８時間加熱した。暗い色の溶液を４ｍｌのピリジンでクエンチした。反応を濃縮することで溶媒を取り除いた。残留物をＤＣＭに取り入れ、水で洗浄した。有機質層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、７４．３ｇのどろどろの固形物を得た。固形物を精製することで、４２．２ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅイオン）  ３８９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
工程Ｂ．（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩
【０３５６】
【化４９】
2019533651.tif 000055
【０３５７】
リチウムジイソプロピルアミド溶液を以下のように調製した。オーブンで乾燥させた５００ｍＬフラスコ中で、１２５ｍＬのＴＨＦと無水ジイソプロピルアミン（５．７７ｍＬ、４．１ｅｑ）の溶液を、ドライアイス−アセトン浴で冷やした。ｎ−ブチルリチウム（２５．１ｍＬ、４ｅｑ、ヘキサン中の１．６Ｍ）をゆっくり加え、反応を２５分間撹拌した。別々のフラスコを出発ビスケタールで満たし（工程Ａ）（３．９ｇ、１ｅｑ）、トルエンで共沸させ、真空下で乾燥させ、Ａｒで流し、Ａｒバルーン下で維持した。４０ｍＬのＴＨＦを加えてビスケタールを溶かした。この溶液を、−７８°Ｃで維持された新しく調製したＬＤＡ溶液にゆっくり加えた。反応を３０分間撹拌し、その後、ペルフルオロブタンスルホニルフッ化物（５．４ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。反応を別の時間、冷浴で維持した。浴槽を取り除き、混合物を夜通し室温で撹拌した。２４時間後、さらに２．５ｍＬのペルフルオロブタンスルホニルフッ化物を加え、反応は再び夜通し撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ私用液を反応に加え、その後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物（３．７ｇ、５５％）として所望の生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩
【０３５９】
【化５０】
2019533651.tif 000056
【０３６０】
フラスコを（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル  １，１，２，２，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩（工程Ｂ）（１．４ｇ、１ｅｑ）、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ボロン酸）（５．２ｇ、１０ｅｑ）、塩化リチウム（１７７ｍｇ、２ｅｑ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９３ｍｇ、０．０８ｅｑ）で満たした。その後、トルエン（３６ｍＬ）、エタノール（１８ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、７．８ｍＬ、７．５ｅｑ）を連続的に加え、反応混合物を、アルゴンを用いて脱気した。反応を４２時間還流した後、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を分離させ、飽和したブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させることで蒸発乾固した。フラッシュシリカ・ゲル・カラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固形物として表題化合物（１．１ｇ、９２％）を得た。
【０３６１】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４ａ’Ｒ，５ａ’Ｓ，６ａ’Ｓ，６ｂ’Ｓ，９ａ’Ｒ，１１ａ’Ｒ，１１ｂ’Ｒ）−９ａ’，１１ｂ’−ジメチル−１’，５ａ’，６’，６ａ’，６ｂ’，７’，８’，９ａ’，１１ａ’，１１ｂ’−デカヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［８ａ，９−ｂ］オキシレン−９’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩
【０３６２】
【化５１】
2019533651.tif 000057
【０３６３】
０°ＣのＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩（工程Ｃ）（５２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、その後、３０％の過酸化水素水溶液（０．３７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）とリン酸水素二ナトリウム（３８３．３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌し、室温で夜通し撹拌した。試薬（３８０ｍｇのリン酸水素二ナトリウム、０．１３ｍＬのＣＦ３ＣＯＣＦ３、０．３５ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２）追加のアリコートを、２４時間と４８時間の時点で加えた。反応を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインを用いて洗浄した後、有機質層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色の泡状固形物として４７０ｍｇ（８８％）の所望のエポキシドを得た。
【０３６４】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−５’−ヒドロキシ−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−ドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩
【０３６５】
【化５２】
2019533651.tif 000058
【０３６６】
フラスコを、（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４ａ’Ｒ，５ａ’Ｓ，６ａ’Ｓ，６ｂ’Ｓ，９ａ’Ｒ，１１ａ’Ｒ，１１ｂ’Ｒ）−９ａ’，１１ｂ’−ジメチル−１’，５ａ’，６’，６ａ’，６ｂ’，７’，８’，９ａ’，１１ａ’，１１ｂ’−デカヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［８ａ，９−ｂ］オキシレン−９’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩（工程Ｄ）（２．９８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）で満たし、トルエンで共沸させた。アルゴン下において、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、溶液を氷浴で冷やし、その後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、６．０２ｍＬ）の滴下で冷やした。５分後、氷浴を取り除き、反応を１時間室温で撹拌した。反応を数滴のメタノールでクエンチし、その後、飽和したロシェルの食塩水とＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１５分間撹拌し、有機質層を分離させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０−５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（２．６３ｇ、８８％）を得た。
【０３６７】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３ａ’Ｓ，３ｂ’Ｓ，５ａ’Ｒ，９ａ’Ｒ，９ｂ’Ｓ，９ｃ’Ｒ，１０ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−５ａ’−ヒドロキシ−９ａ’，１０ｂ’−ジメチルテトラデカヒドロ−９ｃ’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［３，４−ｂ］オキシレン−７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−９ｃ’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩
【０３６８】
【化５３】
2019533651.tif 000059
【０３６９】
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７５％、３．５７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−５’−ヒドロキシ−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−ドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩（工程Ｅ）（１．９３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２０時間室温で撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を分離させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０−４５％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物として極性の高い異性体（５３０ｍｇ、２７％）を得た。極性の低い異性体も隔離された（９１０ｍｇ、４６％）。
【０３７０】
工程Ｇ：（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（４−（メチルアミノ）フェニル）ドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール
【０３７１】
【化５４】
2019533651.tif 000060
【０３７２】
オーブンで乾燥させた３首の２５０ｍＬのフラスコに、コールドフィンガーの冷却器とアルゴンバルーンを取り付けた。３−首フラスコとコールドフィンガーの両方をアセトン中のドライアイスで冷やした。２５ｍＬの所望の量に達するまで、補給タンクの液体アンモニアをフラスコに凝縮した。リチウム金属（１０９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液は紺色に変化した。リチウムの溶解プロセスを促すために、ドライアイス浴を２分間軽く取り除き、その後、フラスコを冷却浴に戻した。約４分後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３ａ’Ｓ，３ｂ’Ｓ，５ａ’Ｒ，９ａ’Ｒ，９ｂ’Ｓ，９ｃ’Ｒ，１０ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−５ａ’−ヒドロキシ−９ａ’，１０ｂ’−ジメチルテトラデカヒドロ−９ｃ’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［３，４−ｂ］オキシレン−７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−９ｃ’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩（１．０５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）（工程Ｆ）の溶液を約５分かけて液滴で加えた。反応は５０分間継続し、その色は紺色のままであった。この時点で、０．５ｍＬのエタノールを加え、１分間撹拌し、その後、冷却浴を取り除き、水をゆっくりと加えて反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、アンモニアを蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機質層を乾燥させ、濃縮し、残留物はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、７１５ｍｇの所望の生成物（８１％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５１４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
工程Ｈ．（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０’，１３’−ジメチルドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール
【０３７４】
【化５５】
2019533651.tif 000061
【０３７５】
フラスコを、（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（４−（メチルアミノ）フェニル）ドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール（６０９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（工程ｇ）で満たし、ＤＣＭ（１２ｍＬ）を加え、その後、酢酸（０．６８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ホルムアルデヒド（０．４５ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間で撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィによって精製することで、５７５ｍｇの表題化合物（９２％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５２８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
工程Ｉ．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１２−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン
【０３７７】
【化５６】
2019533651.tif 000062
【０３７８】
フラスコを、（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０’，１３’−ジメチルドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール（工程Ｈ）（９４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で満たし、アセトン（２６ｍＬ）を加え、その後、４Ｎの塩化水素（１．７８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、４１１ｍｇ（５５％）の生成物を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４２２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
工程Ｊ．Ｏ−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−３，１７−ジオキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１２−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアート
【０３８０】
【化５７】
2019533651.tif 000063
【０３８１】
フラスコを、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１２−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン（工程Ｉ）（４１１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で満たし、トルエンで共沸させた。ＤＣＭ（２４ｍＬ）を加え、その後、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）とジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４日間、室温でアルゴン下で撹拌した後、希釈されたＨＣｌでクエンチし、粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（４２７ｍｇ、８２％）を得た。
【０３８２】
工程Ｋ．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン
【０３８３】
【化５８】
2019533651.tif 000064
【０３８４】
フラスコを、Ｏ−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−３，１７−ジオキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１２−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアート（工程Ｊ）（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で満たし、アルゴンで流した。トルエン（１９ｍＬ）を加え、その後、トリブチルスズ水素化物（０．４２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間還流した後、室温に冷まして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、無職の油として表題化合物（１６８ｍｇ、８４％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４０６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８５】
工程Ｌ．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−エトキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン
【０３８６】
【化５９】
2019533651.tif 000065
【０３８７】
フラスコを、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン（工程Ｋ）（２１０．ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で満たし、トルエンで共沸させた。ｐトルエンスルホン酸一水塩（１１８．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、フラスコをアルゴンで流した。エタノール（８ｍＬ）を加え、反応を氷浴で冷やした。オルトギ酸トリエチル（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間氷浴で撹拌した。トリエチルアミン（０．７２ｍＬ）を加えて酸を中和した。反応を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製することで、所望のモノ−ケトン（６６ｍｇ、２９％）を得た。残りの過度に保護した、かつ、交互のモノ−保護した生成物を、工程ＩでのようにＨＣｌを用いる加水分解によって再利用した。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４３４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
工程Ｍ．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３８９】
【化６０】
2019533651.tif 000066
【０３９０】
フラスコを、３−メトキシプロプ−１−イン（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１ｍＬ）で満たした。反応混合物を−７８  °Ｃで冷やし、ｎ−ブチルリチウム（０．７１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生た混合物を１０分間−７８°Ｃで撹拌し、その後、−７８°ＣのＴＨＦ（１ｍＬ）中の（８Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−エトキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（工程Ｌ）（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を６０分間−７８°Ｃで撹拌した後、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機質層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）、１．２ｍＬの水（１．２ｍＬ）、および４ＮのＨＣｌ（０．７５ｍＬ）に溶かし、溶液を１時間室温で撹拌した。溶液を飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、ＴＦＡ塩（２３ｍｇ、７２％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．０５−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  −  ６．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．６８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ），  ４．０９  −  ４．２２  （２  Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （３  Ｈ，  ｓ），  ２．９４  （６  Ｈ，  ｓ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１０  −  ２．１５  （１  Ｈ，  ｍ），  １．８５−２．００  （３Ｈ，  ｍ），  （３Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５３  Ｈｚ），  １．６８  −  １．８５  （２Ｈ，  ｍ），  １．３６  −  １．５３  （４Ｈ，  ｍ），  １．０２  （３  Ｈ，  ｓ），  ０．９０  （３  Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４７６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】
実施例２．化合物９．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３９２】
【化６１】
2019533651.tif 000067
【０３９３】
工程Ａ．（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール
【０３９４】
【化６２】
2019533651.tif 000068
【０３９５】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（２Ｈ）−オン（１００ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６．１４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで数回に分けて加えた。混合物を０°Ｃで３０分間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。出発物質が消えたことをＴＬＣが示した後、反応を２ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、濃縮することでＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、有機質層を飽和したＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水物のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、無色の油として表題化合物（９９．５ｇ、１００％の収率）を得た。粗製物をそれ以上精製することなく次の反応で使用した。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ３１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】
工程Ｂ．（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール
【０３９７】
【化６３】
2019533651.tif 000069
【０３９８】
０°ＣのＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（４３．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ、工程Ａ）の溶液に、Ｎａ２ＨＰＯ４（９．６５ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン三水和物（１１．２ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３５％の水溶液、３４．２ｍＬ、４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間０°Ｃで撹拌し、その後、３時間室温で撹拌した。１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を、０°Ｃでゆっくり加え、混合物を３０分間室温で撹拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、白色固形物としてエポキシドの４：１混合物として表題化合物（４３．０ｇ）を得た。粗製物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０３９９】
工程Ｃ．（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４００】
【化６４】
2019533651.tif 000070
【０４０１】
乾燥させたフラスコを、マグネシウムチップ（２．０４ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）とヨウ素の結晶で満たした。フラスコをＡｒで流し、ヒートガンを用いて軽く熱して、その後、６０°Ｃの油浴に置いた。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１８．５ｇ、８１．２ｍｍｏｌ、トルエンで事前に共沸させる）の溶液の一部を加えた（約５ｍＬ）。ヨウ素着色剤が消えた後、残りの溶液を２０分間液滴で加え、混合物を２時間６０°Ｃで撹拌した。
【０４０２】
上の調製されたグリニャール試薬を室温に冷まし、０°ＣのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（９．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌｍ、トルエンで共沸させる、工程Ｂ）と銅（ヨウ化物（２．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を室温に温めて１時間撹拌した。反応物をクエンチし（飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液）、抽出して（２ｘＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（２２０ｇのＳｉＯ２、２０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、オフホワイト泡として（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール（６．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、５０％の収率）を得た。
【０４０３】
水（１０９ｍＬ）中の７０％の酢酸中の（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール（６．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間５５°Ｃで撹拌した。反応を減圧下で濃縮することで、ＡｃＯＨの大部分を取り除いた。その後、残留物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、塩基化し（飽和したＮａＨＣＯ３水溶液）、抽出し（２ｘＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（２２０ｇのＳｉＯ２、２０％−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、白色固形物として表題化合物（６．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５４−６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ＝６．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５−３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９８−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０−１．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．４８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４０４】
工程Ｄ．（８Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４０５】
【化６５】
2019533651.tif 000071
【０４０６】
Ａｒ下では、リチウム（２８３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ−７８°Ｃで液体アンモニア（１５７ｍＬ）に加えた。着色剤が紺色に変わると、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、工程Ｃ）を１５分かけて加え（−６０°Ｃよりも下の内部温度で維持）、その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブタノール（２．５０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を１分かけて加えた（追加後、暗紫色が残った）。反応を固体の塩化アンモニウム（１２．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）によってクエンチした。ドライアイス浴とコールドフィンガーの冷却器の両方を取り除き、１時間室温でスラリーを撹拌することによりほとんどのアンモニアを蒸発させた。反応を希釈し（飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ−フラッシュ（２２０ｇのＳｉＯ２、２０％−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、表題化合物（２．６０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  イオン）＝４２２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０７】
工程Ｅ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４０８】
【化６６】
2019533651.tif 000072
【０４０９】
トルエン（５０ｍＬ）中の（８Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（２．６０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、工程Ｄ）の溶液に、Ａｒ下の４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．５２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた溶液を１時間８０°で加熱した。反応をＴＥＡ（３ｍＬ）でクエンチし、冷やし、希釈し（ＥｔＯＡｃと飽和したＮａＨＣＯ３水溶液）、抽出したた（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（１２０ｇ、４０％−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、白色泡として表題化合物（１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４２２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１０】
工程Ｆ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール
【０４１１】
【化６７】
2019533651.tif 000073
【０４１２】
酢酸（１５ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、工程Ｅ）とｐトルエンスルホン酸一水塩（１．３５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジチオール（３．００ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＡｒ下で１時間室温で撹拌した後、反応をクエンチし（氷のように冷たい２．５ＮのＮａＯＨ水溶液）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（１２０ｇのＳｉＯ２、２０％−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、白色固形物として表題化合物（７４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．６２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５−３．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１６−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔｄ，  Ｊ＝３．２７，  １３．６３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３−２．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８１−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７９−１．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４９８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１３】
工程Ｇ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７（２Ｈ）−オン
【０４１４】
【化６８】
2019533651.tif 000074
【０４１５】
トルエン（１５ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール（７４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、工程Ｆ）の溶液に、シクロヘキサノン（０．４４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）とアルミニウム・プロパン−２−オラート（４１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応を４時間１０５°Ｃに加熱した後、室温に冷まして、飽和した水性のロシェルの食塩水でクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（４０ｇのＳｉＯ２、１０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、白色固形物として表題化合物（４３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．６３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６０−５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２４−３．４１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１６−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８３  （ｄｔ，  Ｊ＝２．７８，  １３．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２−１．２１  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４９６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１６】
工程Ｈ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール
【０４１７】
【化６９】
2019533651.tif 000075
【０４１８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液、０．７６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃの３，３−ジメチルブト−１−イン（０．１９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をＡｒ下で液滴で加えた。溶液を１０分間室温で撹拌した後、混合物を１時間（冷却器を用いて）５０°Ｃで撹拌した。グリニャール試薬を０°Ｃに冷やし、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１３−メチル−スピロ［１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−１，３−ジチオラン］−１７−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、工程Ｇ）の溶液を液滴で加えた。反応を３０分間０°Ｃで撹拌した後、室温に温め、夜通し撹拌した。反応をクエンチし（飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（１２ｇのＳｉＯ２、１５％−３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、白色固形物として表題化合物（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ５７８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１９】
工程Ｉ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４２０】
【化７０】
2019533651.tif 000076
【０４２１】
酢酸（４ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、工程Ｈ）の溶液に、グリオキシル酸一水塩（８７６ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。その後、水（０．８６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、結果として生じた溶液を２０時間室温で撹拌した。反応物をクエンチし（飽和したＮａＨＣＯ３水溶液）、抽出して（２ｘＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。組み合わせた有機質層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（１２ｇのＳｉＯ２、２０％−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、白色泡として表題化合物（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８７  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ２．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４６−１．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１−１．２８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ５０２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２２】
実施例３−１０は、工程Ｃでは４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを適切な臭化物で置換し、および、工程Ｈでは３，３−ジメチルブト−１−インを適切なアルキンで置換し、実施例２に記載される手順に似た手順によって調製された。
【０４２３】
実施例３．化合物１．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４２４】
【化７１】
2019533651.tif 000077
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２４−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２２−３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−２．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８９−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２３−１．４３  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０１−１．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ５００．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２６】
実施例４．化合物３．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４２７】
【化７２】
2019533651.tif 000078
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝１．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．３３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３−４．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．４１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０１−１．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４８９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２９】
実施例５．化合物５．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４３０】
【化７３】
2019533651.tif 000079
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６．８６  −  ６．９４  （２  Ｈ，  ｍ），  ６．７４  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ５．９４  −  ６．００  （２  Ｈ，  ｍ），  ５．８７  （１  Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ２．８０  −  ２．９０  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．５０  −  ２．５７  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．３６  −  ２．４２  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．２４  −  ２．３５  （２  Ｈ，  ｍ），  １．９６  −  ２．２３  （５  Ｈ，  ｍ），  １．８７  −  １．９５  （３  Ｈ，  ｍ），  １．６９  −  １．８０  （１  Ｈ，  ｍ），  １．４４  −  １．５５  （２  Ｈ，  ｍ），  １．３８  （１  Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝１２．０，  ５．７  Ｈｚ），  １．２６  −  １．３３  （１  Ｈ，  ｍ），  １．２４  （９  Ｈ，  ｓ），  １．１１  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１２．１，  ３．７  Ｈｚ），  ０．６８  （３  Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４７５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３２】
実施例６．化合物４．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４３３】
【化７４】
2019533651.tif 000080
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｔｄ，  Ｊ＝６．５６，  １３．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−２．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２６  （ｄｔ，  Ｊ＝５．５５，  １１．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０５−１．２１  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅイオン）  ＝  ５１８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３５】
実施例７．化合物７．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−（４−モルホリノフェニル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４３６】
【化７５】
2019533651.tif 000081
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ７．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３３  Ｈｚ，２Ｈ），  ６．８４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．２６−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２１−１．４２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０７−１．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ５１６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３８】
実施例８．化合物６．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルペンタ−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４３９】
【化７６】
2019533651.tif 000082
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２７  （２  Ｈ，  ｓ），  ６．６７  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ５．８６  （１  Ｈ，  ｓ），  ３．３４  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．９５  （３  Ｈ，  ｂｒ），  ２．９５  （３  Ｈ，  ｂｒ），  ２．８３  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ），  ２．４９  −  ２．５７  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （１  Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝１４．１，  ４．３  Ｈｚ），  ２．２７  （２  Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１６．３，  ３．９  Ｈｚ），  ２．１９  （１  Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ９．６，  ５．７  Ｈｚ），  ２．０２  −  ２．１４  （３  Ｈ，  ｍ），  １．８７  −  １．９９  （３  Ｈ，  ｍ），  １．６９  −  １．７８  （１  Ｈ，  ｍ），  １．６３  （１  Ｈ，  ｓ），  １．４８  −  １．５４  （２  Ｈ，  ｍ），  １．４４  （２  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．３３  −  １．４１  （１  Ｈ，  ｍ），  １．２２  −  １．３１  （１  Ｈ，  ｍ），  １．１９  （３  Ｈ，  ｓ），  １．１９  （３  Ｈ，  ｓ），  １．１０  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ），  ０．９９  （３  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ０．６６  （３  Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４８８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
実施例９．化合物１１．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４４２】
【化７７】
2019533651.tif 000083
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−２．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８６−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．３８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０４−１．１４  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．５６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＝  ５１６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４４】
実施例１０．化合物２．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４４５】
【化７８】
2019533651.tif 000084
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２３  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．７１  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ５．８６  （１  Ｈ，  ｓ），  ４．０４  −  ４．１１  （１  Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．８６  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．７２  （３  Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ），  ２．３３  −  ２．４３  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．０７  −  ２．３１  （５  Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．８８  −  １．９７  （３  Ｈ，  ｍ），  １．６８  −  １．７８  （１  Ｈ，  ｍ），  １．６３  （１  Ｈ，  ｓ），  １．４６  −  １．５５  （２  Ｈ，  ｍ），  １．３４  −  １．４２  （１  Ｈ，  ｍ），  １．２６  −  １．３０  （１  Ｈ，  ｍ），  １．２４  （９  Ｈ，  ｓ），  １．１７  （３  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ），  １．１５  （３  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ），  １．０６  −  １．１２  （１  Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （３  Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ５０２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４７】
実施例１１．化合物１０．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４４８】
【化７９】
2019533651.tif 000085
【０４４９】
工程Ａ．（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４５０】
【化８０】
2019533651.tif 000086
【０４５１】
表題化合物は、（４−（ジエチルアミノ）フェニル）マグネシウム臭化物の代わりに、（４−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウム臭化物を用いて、実施例２、工程Ｃに記載される手順に似た手順によって、（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（実施例２、工程Ｂ）から調製された。
【０４５２】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル）カルバミン酸塩
【０４５３】
【化８１】
2019533651.tif 000087
【０４５４】
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、トルエンで共沸させる、工程Ａ）で満たしたフラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１２．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（７２ｍＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。その後、固形物は濾過して洗いだ（ｖ／ｖ＝５／１、ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ）。濾液をコンビ−フラッシュ（８０ｇのＳｉＯ２、２５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、白色固形物として表題化合物（４．９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。
【０４５５】
工程Ｃ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール
【０４５６】
【化８２】
2019533651.tif 000088
【０４５７】
表題化合物は、実施例２、工程Ｄ、Ｅ、およびＦに記載される手順に似た手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル）カルバミン酸塩（工程Ｂ）から調製された。
【０４５８】
工程Ｄ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール
【０４５９】
【化８３】
2019533651.tif 000089
【０４６０】
ＤＣＥ（１．１ｍＬ）中のアセトン（８６．４ｕＬ、１．１８ｍｍｏｌ）と（８’Ｒ，１１’Ｓ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１１’−（４−アミノフェニル）−１３’−メチル−スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（１９．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、工程Ｃ）の溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で撹拌した後、塩基化し（飽和したＮａＨＣＯ３水溶液）、抽出し（２ｘＤＣＭ）、洗浄した（水）。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および、減圧下で濃縮した。コンビ−フラッシュ（１２ｇのＳｉＯ２、３０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、オフホワイトの固形物として表題化合物（５１．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、９０％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４８６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
工程Ｅ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４６２】
【化８４】
2019533651.tif 000090
【０４６３】
表題化合物は、実施例２、工程Ｇ、Ｈ、およびＩに記載された手順に似た手順によって、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール（工程Ｄ）から調製された。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ＝７．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５７  −  ３．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２８  −  ３．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７９−２．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４９−２．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１  −  ２．２９  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．８６  −  １．９７  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６９−１．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３７  −  １．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３０−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  −  １．２８  （ｍ，  １５  Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ３  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４８８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６５】
実施例１２．化合物１３．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４６６】
【化８５】
2019533651.tif 000091
【０４６７】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１１−イル）フェニル）カルバミン酸塩
【０４６８】
【化８６】
2019533651.tif 000092
【０４６９】
フラスコを、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール（３５８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、トルエンで共沸させる、実施例１１、工程Ｃ）で満たし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（８８５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（６ｍＬ）を加えた。反応を夜通し撹拌した後、固形物を濾過して、５：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃで洗いだ。濾液をコンビ−フラッシュ（４０ｇのＳｉＯ２、２５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（４２０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。
【０４７０】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル）カルバミン酸塩
【０４７１】
【化８７】
2019533651.tif 000093
【０４７２】
表題化合物は、実施例２、工程Ｇ、Ｈ、およびＩに記載された手順に似た手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１１−イル）フェニル）カルバミン酸塩（工程Ａ）から調製された。
【０４７３】
工程Ｃ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４７４】
フラスコを、アセトン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル）カルバミン酸塩（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、工程Ｂ）で満たし、その後、ジオキサン（０．０９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。結果として生じた透明な混合物を５時間室温で撹拌した後、飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をコンビ−フラッシュ（４ｇのＳｉＯ２、０％−７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、オフホワイト固形物として表題化合物（８．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．４９  −  ６．５５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．２２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７１−２．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４０−２．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９１−２．１９  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．７０−１．８５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５４−１．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３４−１．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２２−１．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ９  Ｈ），  ０．５４  （ｓ，  ３  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４４６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７５】
実施例１３．化合物１４および１５．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１１−（３−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１４）、および、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１１−（３−フルオロ−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１５）
【０４７６】
【化８８】
2019533651.tif 000094
【０４７７】
乾燥したフラスコを、（８Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−［イソプロピル（メチル）アミノ］フェニル］−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、実施例１０）とＤＣＭ（８ｍＬ）で満たした。フラスコを０°Ｃに冷やし、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（２９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０分間０°Ｃで撹拌した後、室温まで温めてさらに３０分間撹拌した。反応混合物物をＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するコンビ−フラッシュにより精製することで、１４と１５の混合物を得た。混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（両方の溶媒が０．１％のギ酸を含む水中の１０％−９０％のＭｅＣＮの勾配溶出、３０分間方法）によって精製することで、最初に溶出する異性体として、（８Ｒ、９Ｓ、１０Ｒ、１１Ｓ、１３Ｓ、１４Ｓ、１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１イル）−１１−（３−フルオロ４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１５）、および、第２の溶出する異性体として、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１１−（３−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１４）を得た。
化合物１４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６．９９−７．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６２  （ｔ，  Ｊ＝８．６２  Ｈｚ，１  Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．４７−３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２２−３．４６  （ｍ，１  Ｈ），  ２．７６−２．８６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝３．００，  １．６８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５３０−２．５８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３４−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２１−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．２１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２，１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６８−１．７８  （ｍ，１Ｈ），  １．６４−１．６８  （ｍ，１Ｈ），  １．４５−１．５５  （ｍ，３  Ｈ），  １．３２−１．４２  （ｍ，１  Ｈ），  １．２４−１．２７  （ｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ，３  Ｈ），  １．２０−１．２４  （ｍ，１２  Ｈ），  １．０５−１．１５  （ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６８  （ｍ，  ３  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６．９８−７．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，１  Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６６−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．１２  Ｈｚ，  １  Ｈ，），  ２．８４  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝３．２９，  １．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．６９  （ｓ，３  Ｈ），  ２．５０−２．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３８−２．４３  （ｍ，１Ｈ），  ２．２２−２．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  （ｄｔ，  Ｊ＝１．９７，  １．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１０−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０１−２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８４−２．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６９−１．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  １．４３−１．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３４−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．３３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２４  （９  ｓ，  Ｈ），  １．０７−１．１８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ０．６３（ｓ，  ３  Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）５２０．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７８】
実施例１４．化合物８．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、あるいは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４７９】
【化８９】
2019533651.tif 000095
【０４８０】
工程Ａ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ）−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７（２Ｈ）−オン、あるいは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ）−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７（２Ｈ）−オン
【０４８１】
【化９０】
2019533651.tif 000096
【０４８２】
−４５°ＣのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（２Ｈ）−オン（８．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、工程ｇ中の実施例１０の中間体）と３ｍｌのＤＭＰＵの溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（５０．９ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌後、ヨードメタン（７．９２ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間−２０°Ｃで撹拌し、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュ（１０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（６．７０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。
【０４８３】
工程Ｂ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、あるいは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４８４】
表題化合物は、実施例２、工程ＨおよびＩに記載された手順に似た手順によって、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ）−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７（２Ｈ）−オン、あるいは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ）−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３，１６−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７（２Ｈ）−オン（工程Ａ）から調製された。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−２．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５７−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．３０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１２，  ６．５８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ５１６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８６】
実施例１５．化合物２１．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（シクロプロピルエチニル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４８７】
【化９１】
2019533651.tif 000097
【０４８８】
実施例１５は、工程Ｈにおいてアセトンでホルムアルデヒドを置換し、かつ、工程Ｍにおいてエチニルシクロプロパンで３−メトキシプロプ−１−インを置換して、実施例１、工程Ｃ−Ｍに記載の手順に似た手順によって、（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩（実施例１、工程Ｂ）から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６４  （ｄ，Ｊ＝８．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝１．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０５  （ｍ，１  Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７１  （ｓ，３  Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２０−２．４０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，２  Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４３  （ｍ，３Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５８，  １．１７  Ｈｚ，６Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．７４−０．８４  （ｍ，２Ｈ），  ０．６０−０．７３  （ｍ，  ２  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）＝４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６．化合物２６．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４８９】
【化９２】
2019533651.tif 000098
【０４９０】
実施例例１６は、工程Ｃにおいて、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル）ボロン酸で、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ボロン酸を置換し、実施例１、工程Ｃ−Ｇに記載される手順に似た手順によって、および、その後、工程Ｍにおいて、プロプ−１−インで３−メトキシプロプ−１−インを置換し、実施例１、工程Ｉ−Ｍに記載される手順に似た手順によって、（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩（実施例１、工程Ｂ）から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２６−７．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ６．５４  −  ６．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５９  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ＝５．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４６−２．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１１−２．３３  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．８６−１．９９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４−１．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３６−１．５６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１  −１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４１８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９１】
実施例１７．化合物３０．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４９２】
【化９３】
2019533651.tif 000099
【０４９３】
実施例１７は、工程Ｈにおいてアセトンでホルムアルデヒドを置換し、実施例１、工程Ｈに記載される手順に似た手順によって、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１６）から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６１  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３３  −  ３．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４７−２．５６  （ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．３４  （ｍ，７  Ｈ），  １．８６−１．９９  （ｍ，３Ｈ），  １．８９  （ｓ，３Ｈ），  １．７０−１．８４  （ｍ，３  Ｈ），  １．３６−１．５１  （ｍ，３Ｈ），  １．２２  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），  １．２１  （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），  １．０９−１．１８  （ｍ，１Ｈ），  １．０３  （ｓ，３Ｈ）  ０．８８  （ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４６０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９４】
実施例１８．化合物３１．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０４９５】
【化９４】
2019533651.tif 000100
【０４９６】
実施例１８は、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランでホルムアルデヒドを置換して、実施例１、工程Ｈに記載される手順に似た手順によって、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１６）から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．６５  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），  ７．１０（ｔ，Ｊ＝２．１９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．３５  （ｔ，  Ｊ＝２．１９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５４  （ｔｄ，  Ｊ＝１４．４７，  ４．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．３９  （ｍ，７Ｈ），  １．９４−２．０１  （ｍ，３Ｈ），  １．９１  （ｓ，３Ｈ），  １．７０−１．８５  （ｍ，３Ｈ），  １．４１−１．５８  （ｍ，３Ｈ），  １．１２−１．２３  （ｍ，１Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  １  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４６８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９７】
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ：インビボのＧＲルシフェラーゼアッセイ
細胞株：ＣＨＯ／ＧＲ／ＭＭＴＶルシフェラーゼ
培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを用いる）＋１０％のＦＢＳ
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし）＋１０％のＣＳＳ
【０４９８】
細胞の１×１０ｃｍのプレートを、アッセイ培地（ＣＳＳ）中の２×１５ｃｍプレートに分けた。４日後、アッセイ培地中の細胞を採取して数を数えた。
【０４９９】
アンタゴニストアッセイ：１つのウェル当たり１．５ｘ１０４細胞を、１２．５ｎＭのデキサメサゾン（最終濃度＝１０ｎＭ）を含有する２０ｕｌのアッセイ培地中の３８４ウェルの白壁のＴＣプレートに蒔いた。
【０５００】
プレートをフィルムで覆うことで蒸発を防ぎ、ＴＣインキュベータに入れた。培地／薬物の希釈物を９６ウェルの無菌プレート中のアッセイ培地で調製した。
【０５０１】
１００ｕｌのアッセイ培地を、８−チャネルピペット（２０−２００ｕｌ）を用いて９６ウェルプレートへアリコートで分配した。１０００Ｘの濃度の化合物０．５ｕｌを、８−チャネルピペット（０．５−１０ｕｌ）を用いてプレートに加えた。プレートを１５秒間振って混合した。フィルムを、アッセイ細胞とともに３８４ウェルプレートから取り除いた。５ｕｌの培地／薬物の希釈物を適切なウェルに加えた。プレートをフィルムで覆うことで蒸発を防ぎ、ＴＣインキュベータに一晩入れた。インキュベータ内で１６−１８時間後、プレートを取り除き、１０分間室温で静置することで平衡化させた。試薬分注装置は、標準カセットを使用して、３８４ウェルプレートの各ウェルにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ試薬（室温）の２５ｕｌアリコートを分配するように設定された。ＯｎｅＧｌｏをプレートに加えた後、プレートを短い間振り、その後、約３分間室温で暗所においてインキュベートした。プレートはＴｅｃａｎまたはＰｒｏｍｅｇａの照度計を用いて読み取られた。
【０５０２】
ＧＲ活性を阻害する本明細書で開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は、本明細書に開示された様々なステロイド化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
【０５０３】
【表３】
2019533651.tif 000101
【０５０４】
実施例Ｂ：インビトロでのＡｒアゴニズムアッセイ
ＡＲアゴニズムアッセイを、ＡＲおよび４ＸＡＲＥ−Ｌｕｃの遺伝子を過剰発現したＬＮＡＲレポーター細胞株において行った。この細胞株は、ホルモン由来の培地（ＣＳＳ）における小さな部分的なＡＲアゴニズム活性にさえ敏感に反応する。アッセイを、３８４ウェルプレートにおいて６０００のＬＮＡＲ細胞／ウェルを使用して、ＲＰＭＩ（フェノールレッドなし）＋１０％のＣＳＳで行い、化合物を、１８−２４時間３７０°Ｃのインキュベータで細胞を用いてインキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ試薬（２５μＬ／ウェル）を加え、プレートを３分以内に照度計で読み取った。
【０５０５】
ミフェプリストンは、１０ｎＭもの低い濃度で強力な部分的ＡＲアゴニズムを示し、インビボとインビトロの両方でＣＲＰＣ成長を有意に促進することが知られている。ＡＲの部分的アゴニズム活性を計測するために、ミフェプリストンは基準としてアッセイに含まれる。ＡＲアゴニズムのアッセイ結果は、ミフェプリストンの最大の反応に対する個々の化合物の最大の反応の比率の決定により定量化される（任意に１に設定される）。表４の値は、ミフェプリストンに対する極大値反応（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）として報告される。ＡＲアゴニズムのこの一般的な傾向は、本明細書に記載された化合物のクラスに対して示されている。
【０５０６】
【表４】
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【国際調査報告】
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