(57)【要約】  本発明は、がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、ＰＰＡＲアゴニストとＰ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  式Ｉ又はＩＩ：
2019517562.tif 000049
［式中、
ＺはＮ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立に水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
ＸはＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、ここでＲ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（Ｙ１及びＹ２は独立に、存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（Ｒ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）又はアシルであり；
Ｒ７は水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ８及びＲ９は独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（Ｒ８１はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ又はアリール（アルキル）アミノである）であるか、又はＲ８及びＲ９は共に、＝ＣＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２及びＲ８３は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）を形成する］；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、
任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組み合わせ。
【請求項２】
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択的に、
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組み合わせ。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（パマピモド、式ＩＩＩ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２に記載の薬学的組み合わせ。
2019517562.tif 000050
【請求項４】
前記ＰＰＡＲアゴニストがピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項５】
医薬としての使用のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項６】
対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項７】
がんが転移性がんである、請求項６に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項８】
がんが、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肝臓がん、消化（ＧＩ）管のがん、血液がん及び腎臓がんからなる群より選択される、請求項６に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項９】
（ａ）  前記肺がんが非小細胞肺癌及び小細胞肺癌から選択され；
（ｂ）  前記乳がんが非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌及び浸潤性小葉癌から選択され；
（ｃ）  前記膀胱がんが移行上皮癌、扁平上皮癌、小細胞癌、腺癌及び肉腫から選択され；
（ｄ）  前記肝臓がんが肝細胞癌、肝芽細胞腫及び胆管細胞癌から選択され；
（ｅ）  前記ＧＩ管のがんが食道がん、胃がん、腸がん、結腸直腸がん及び肛門がんから選択され；
（ｆ）  前記血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び多発性骨髄腫から選択され；
（ｇ）  前記腎臓がんが腎細胞腺癌である、
請求項８に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１０】
がんがＧＩ管のがん、肺がん又は卵巣がんである、請求項６に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１１】
がんが肺がん若しくは卵巣がんであるか、又はがんが肺がん若しくはＧＩ管のがんである、請求項６に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１２】
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組み合わせであって、
対象における、肺がん若しくは卵巣がんの予防、進行の遅延若しくは治療のための方法における使用、又は肺がん若しくはＧＩ管のがん予防、進行の遅延若しくは治療のための方法における使用のための、薬学的組み合わせ。
【請求項１３】
前記Ｐ３８キナーゼ阻害剤がＰ３８−アルファ及び／又はＰ３８−ベータを阻害する、請求項１２に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１４】
前記Ｐ３８キナーゼ阻害剤が、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるか、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１５】
前記Ｐ３８キナーゼ阻害剤がパマピモド又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１６】
前記ＰＰＡＲアゴニストがＰＰＡＲガンマを活性化する、請求項１２に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１７】
前記ＰＰＡＲアゴニストがピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の使用のための薬学的組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、ＰＰＡＲアゴニストとＰ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的にがん療法、特に組み合わせがん療法の数がますます増え続けているにも関わらず、がんは未だに、心血管疾患及び感染症／寄生虫病に次ぎ、絶対数では世界で３番目に多い死因であり、これは年間７．６百万人の死者数に相当する。ＷＨＯは、がんによる死者数は２０３０年までに１３．１百万人に増加すると見積もっており、一方、米国がん協会は、２０１６年に米国で新たに診断されるがんの症例は１６８５２１０件、がんによる死者は５９５６９０人を超えると予想している。英国のＭｃＭｉｌｌａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｏｒｔによる２０１２年の調査では、全体的ながん患者の生存期間中央値は、１９７０年代の１年から６年へと増加したことが明らかになった。しかしながら、食道がん、胃がん、肺がん、悪性脳腫瘍、膵臓がん等の多くのがんの生存期間中央値はほとんど改善せず、１年未満に留まっている。
【０００３】
これらの統計は、がんが依然として危険な健康状態であり、新規の抗がん薬に対する差し迫ったニーズが存在するという事実を示している。
【０００４】
がんにおける組み合わせ化学療法の理論的根拠は、異なる機序で作用する薬物を使用し、それにより耐性がん細胞が発生する可能性を減らすというものである。一方、がんなどの所与の状態を治療するための２種以上の薬物の投与は一般に、薬物間の複雑なｉｎ  ｖｉｖｏ相互作用に起因するいくつかの潜在的な問題を引き起こす。単剤の効果は、その吸収、分布、及び排泄に関連する。２種の薬物が体内に導入されると、各薬物は、他方の薬物の吸収、分布、及び排泄に影響を及ぼし、ゆえに他方の薬物の効果に変化を与える。例えば、ある薬物は、他方の薬物の排泄代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化又は誘導することができる。したがって、２種の薬物が同じ状態を治療するために投与される場合、対象において各々が他方の薬物の治療活性を補完するのか、それには影響しないのか、又はそれを阻害するのかは予測不可能である。２種の薬物間の相互作用が各薬物の意図された治療活性に影響を及ぼしうるだけではなく、相互作用が毒性代謝産物のレベルを上昇させることもある。この相互作用はまた、各薬物の副作用を増減させうる。したがって、疾患を治療するために２種の薬物を投与すると、各薬物の副作用プロファイルにどのような変化（低下又は改善）が生じるか予測不可能である。さらに、２種の薬物間の相互作用の影響がいつ表れるかを正確に予測することは困難である。例えば、薬物間の代謝相互作用は、第２の薬物を最初に投与して、双方が定常状態濃度に達した後に、又は薬物の一方を中断した際に明らかになる可能性がある。したがって、２種以上の薬物の組み合わせ療法の効果は容易に予側できない。
【発明の概要】
【０００５】
ＰＰＡＲアゴニスト（例えばピオグリタゾン）とＰ３８阻害剤（例えばパマピモド（pamapimod）とを含む組み合わせががん、特に肺がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肝臓がん、消化管のがん、血液がん又は腎臓がんの予防、進行の遅延又は治療のために有用であることが、予期せず発見された。がん研究で確立されている標準モデルにおいて、前記組み合わせによる治療は、いずれの薬剤単独の効果よりも高い抗腫瘍効果をもたらすことが予想外に見出された。
【０００６】
これらの予想外の研究結果を考慮し、本発明者らは、本発明を以下の態様でここに提供する。
【０００７】
第１の態様において、本発明は、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）  式Ｉ又はＩＩの化合物
2019517562.tif 000002
［式中、
ＺはＮ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立に水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
ＸはＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、ここでＲ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（Ｙ１及びＹ２は独立に、存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（Ｒ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）又はアシルであり；
Ｒ７は水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ８及びＲ９は独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（Ｒ８１はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ又はアリール（アルキル）アミノである）であるか、又はＲ８及びＲ９は共に、＝ＣＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２及びＲ８３は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）を形成する］；
又は薬学的に許容されるその塩と、
任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
を含む薬学的組み合わせを提供する。
【０００８】
第２の態様において、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書に記載の薬学的組み合わせを提供する。
【０００９】
第３の態様において、本発明は、対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本明細書に記載の薬学的組み合わせを提供する。
【００１０】
第４の態様において、本発明は、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１に記載の皮下異種移植片Ａ５４９肺がんモデルにおいて研究の４６日目に実施された剖検後の原発腫瘍体積の測定値。ピオグリタゾンＨＣＬ及びパマピモドは、双方とも単独で（それぞれ、２群及び３群）、及び組み合わせて（４群）投与された。対ビヒクルコントロール（１群）のデータを示す。データは、平均＋ＳＥＭ（Ａ）として、及び個々のデータ点として、それらの対応する中央値及び四分位範囲（Ｂ）と共に示される。Ｐ値は、２つの方法、マン・ホイットニー検定及び独立ｔ検定（括弧内）を用い、ビヒクルコントロール（１群）と比較して計算した。
【図２】実施例１に記載の皮下異種移植片Ａ５４９肺がんモデルにおいて研究の４６日目に実施された剖検時の測定した原発腫瘍重量。ピオグリタゾンＨＣＬ及びパマピモドは、双方とも単独で（それぞれ、２群と３群）、及び組み合わせて（４群）投与された。対ビヒクルコントロール（１群）のデータを示す。データは、平均＋ＳＥＭ（Ａ）として、及び個々のデータ点として、それらの対応する中央値及び四分位範囲（Ｂ）と共に示される。Ｐ値は、マン・ホイットニー検定及び独立ｔ検定（括弧内）を用い、２つの方法により、ビヒクルコントロール（１群）と比較して計算した。
【図３】実施例２に記載の同系同所性結腸がんモデルにおける研究の２０日目の剖検後の原発腫瘍体積の測定値。ピオグリタゾンＨＣＬ及びパマピモドは、双方とも単独で（それぞれ、２群と３群）、及び組み合わせて（４群）投与された。対ビヒクルコントロール（１群）のデータを示す。データは、平均＋ＳＥＭ（Ａ）として、及び個々のデータ点として、それらの対応する中央値及び四分位範囲（Ｂ）と共に示される。Ｐ値は、２つの方法、マン・ホイットニー検定及び独立ｔ検定（括弧内）を用い、ビヒクルコントロール（１群）と比較して計算した。
【図４】実施例２に記載の同系同所性結腸がんモデルにおける研究の２０日目の剖検後の原発腫瘍重量の測定値。ピオグリタゾンＨＣＬ及びパマピモドは、双方とも単独で（それぞれ、２群と３群）、及び組み合わせて（４群）投与された。対ビヒクルコントロール（１群）のデータを示す。データは、平均＋ＳＥＭ（Ａ）として、及び個々のデータ点として、それらの対応する中央値及び四分位範囲（Ｂ）と共に示される。Ｐ値は、マン・ホイットニー検定及び独立ｔ検定（括弧内）を用い、２つの方法により、ビヒクルコントロール（１群）と比較して計算した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
上で概説したように、本発明は、例えばピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニストと、例えばパマピモドなどのＰ３８阻害剤とを含む、がんの予防、進行の遅延又は治療に有用な薬学的組み合わせを提供する。
【００１３】
したがって、第１の態様において、本発明は、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）  式Ｉ又はＩＩの化合物
2019517562.tif 000003
［式中、
ＺはＮ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立に水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
ＸはＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、ここでＲ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（Ｙ１及びＹ２は独立に、存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（Ｒ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）又はアシルであり；
Ｒ７は水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ８及びＲ９は独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（Ｒ８１はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ又はアリール（アルキル）アミノである）であるか、又はＲ８及びＲ９は共に、＝ＣＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２及びＲ８３は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）を形成する］；
又は薬学的に許容されるその塩と、
任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
を含む薬学的組み合わせを提供する。
【００１４】
本明細書の説明のために、以下の定義を適用し、適切な場合はいつでも、単数形で用いられる用語は複数形を含み、その逆の場合も同じである。本明細書で用いる用語は、特定の実施態様を説明するためのものであり、限定することを目的としていないことを理解すべきである。「含む（comprising）」、「有する（having）」及び「含む（including）」という用語は、別段の記載がない限り、オープンエンドの用語（すなわち、「含むが、これに限定されない」を意味する）として解されるものとする。
【００１５】
本発明の特定の態様、実施態様又は例に関連して説明される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、それと両立できない場合を除いて、本明細書に記載の他の態様、実施態様又は例に適用できると理解される。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される全ての特徴及び／又はそのように開示される方法又はプロセスの全工程は、そのような特徴及び／又は工程のうちの少なくともいくつかが互いに排他的である組み合わせを除いて、いかなる組み合わせで組み合わされてもよい。本発明は、前述の実施態様の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴の新規なもの若しくは新規の組み合わせに、又はそのように開示される方法又はプロセスの工程の新規なもの若しくは新規の組み合わせに及ぶ。
【００１６】
「個体」、「対象」又は「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。ある実施態様において、対象は哺乳動物である。哺乳動物には、霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類を含む）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、対象はヒトである。
【００１７】
本明細書で使用される用語「がん」及び「がん性」とは、無秩序な細胞増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指す。「腫瘍」とは、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮細胞がん（例えば上皮性扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、消化（ＧＩ）管のがん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌腫、腎臓（kidney又はrenal）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、及び頭頸部がんが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される「転移性がん」という用語は、がんの状態、例えばがん細胞が元の部位から体内の１つ以上の他の部位に、血管又はリンパ管によって伝播されて、元の部位又は器官を除く１つ以上の部位又は器官に１つ以上の二次腫瘍を形成する肺がん又は消化（ＧＩ）管のがんの状態を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される「約」という用語は、所与の測定値の＋／−１０％を意味する。
【００２０】
ＰＰＡＲアゴニスト
本明細書で使用される「ＰＰＡＲ」という用語は、例えばＰＰＡＲガンマ受容体、ＰＰＡＲアルファ受容体、ＰＰＡＲデルタ受容体又はこれらの組み合わせなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を活性化する薬物を指す。好ましい実施態様において、本発明によるＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲガンマを活性化する。
【００２１】
さらなる実施態様において、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、トログリタゾン及びロシグリタゾンを含むリストから選択されるＰＰＡＲガンマアゴニスト若しくは薬学的に許容されるその塩、又はフィブラート（例えばフェノフィブラート（fenofibric acid/fenofibrate）、コロフィブラート若しくはゲムフィブロジル）を含むリストから選択されるＰＰＡＲアルファアゴニスト若しくは薬学的に許容されるその塩、又はアレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、及びナベグリタザルを含むリストから選択されるＰＰＡＲデュアルアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／ガンマ又はＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト）若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えばＧＷ５０１５１６）若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＰＰＡＲパンアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト）；又は選択的ＰＰＡＲモジュレーター（例えばＩＮＴ１３１など）若しくは薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
通常、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲモジュレーター、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストが、本発明の関連で使用される。特に、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、さらに特定的にはＰＰＡＲガンマアゴニストが、本発明の関連で使用される。
【００２３】
好ましい実施態様において、本発明によるＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＩＮＴ１３１からなる群より選択されるＰＰＡＲガンマアゴニスト若しくはモジュレーター又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２４】
さらに一層好ましい実施態様では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンからなる群より選択されるＰＰＡＲガンマアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２５】
最も好ましい実施態様では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩、例えばピオグリタゾン塩酸塩である。
【００２６】
さらなる実施態様では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、フェノフィブラート、コロフィブラート及びゲムフィブロジル、好ましくはフェノフィブレートからなる群より選択されるＰＰＡＲアルファアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
さらに別の実施態様では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５及びナベグリタザルからなる群より選択されるＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、好ましくはムラグリタザル若しくはテサグリタザル又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２８】
ピオグリタゾンは、例えば米国特許第４６８７７７７号、又はDormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J; PROactive investigators. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000004
【００２９】
トログリタゾンは、例えばFlorez JC, Jablonski KA, Sun MW, Bayley N, Kahn SE, Shamoon H, Hamman RF, Knowler WC, Nathan DM, Altshuler D; Diabetes Prevention Program Research Group. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1502-9に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000005
【００３０】
ロシグリタゾンは、例えばNissen SE, Wolski K. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. Erratum in: N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):100に記載されている。フェノフィブレートは、例えばBonds DE, Craven TE, Buse J, Crouse JR, Cuddihy R, Elam M, Ginsberg HN, Kirchner K, Marcovina S, Mychaleckyj JC, O’Connor PJ, Sperl-Hillen JA. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1641-50に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000006
【００３１】
コロフィブラートは、例えばRabkin SW, Hayden M, Frohlich J. Atherosclerosis. 1988 Oct;73(2-3):233-40に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000007
【００３２】
フェノフィブラートは、例えばSchima SM, Maciejewski SR, Hilleman DE, Williams MA, Mohiuddin SM. Expert Opin Pharmacother. 2010 Apr;11(5):731-8に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000008
【００３３】
ゲムフィブロジルは、例えばAdabag AS, Mithani S, Al Aloul B, Collins D, Bertog S, Bloomfield HE; Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Am Heart J. 2009 May;157(5):913-8に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000009
【００３４】
アレグリタザルは、例えばLincoff AM, Tardif JC, Schwartz GG, Nicholls SJ, Ryden L, Neal B, Malmberg K, Wedel H, Buse JB, Henry RR, Weichert A, Cannata R, Svensson A, Volz D, Grobbee DE; AleCardio Investigators. JAMA. 2014 Apr 16;311(15):1515-25に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000010
【００３５】
ムラグリタザルは、例えばFernandez M, Gastaldelli A, Triplitt C, Hardies J, Casolaro A, Petz R, Tantiwong P, Musi N, Cersosimo E, Ferrannini E, DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. 2011 Oct;13(10):893-902に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000011
【００３６】
テサグリタザルは、例えばBays H, McElhattan J, Bryzinski BS; GALLANT 6 Study Group. Diab Vasc Dis Res. 2007 Sep;4(3):181-93に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000012
【００３７】
ラガグリタザルは、例えばSaad MF, Greco S, Osei K, Lewin AJ, Edwards C, Nunez M, Reinhardt RR; Ragaglitazar Dose-Ranging Study Group. Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1324-9に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000013
【００３８】
サログリタザルは、例えばAgrawal R. Curr Drug Targets. 2014 Feb;15(2):151-5に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000014
【００３９】
ナベグリタザルは、例えばAhlawat P, Srinivas NR. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2008 Jul-Sep;33(3):187-90.に記載されている。ＧＷ５０１５１６は、例えばWang X, Sng MK, Foo S, Chong HC, Lee WL, Tang MB, Ng KW, Luo B, Choong C, Wong MT, Tong BM, Chiba S, Loo SC, Zhu P, Tan NS. J Control Release. 2015 Jan 10;197:138-47に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000015
【００４０】
ＧＦＴ５０５は、例えばCariou B, Staels B. Expert Opin Investig Drugs. 2014 Oct;23(10):1441-8に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000016
【００４１】
ＩＮＴ１３１は、例えば、Taygerly JP, McGee LR, Rubenstein SM, Houze JB, Cushing TD, Li Y, Motani A, Chen JL, Frankmoelle W, Ye G, Learned MR, Jaen J, Miao S, Timmermans PB, Thoolen M, Kearney P, Flygare J, Beckmann H, Weiszmann J, Lindstrom M, Walker N, Liu J, Biermann D, Wang Z, Hagiwara A, Iida T, Aramaki H, Kitao Y, Shinkai H, Furukawa N, Nishiu J, Nakamura M. Bioorg Med Chem. 2013 Feb 15;21(4):979-92に記載されており、また、以下に示す構造式により表される。
2019517562.tif 000017
【００４２】
ＰＰＡＲアゴニストによるＰＰＡＲ活性化は通常、低ナノモル範囲から低マイクロモル範囲、例えば０．１ｎＭから１００μＭの範囲で強い。いくつかの実施態様では、ＰＰＡＲ活性化は弱いか又は部分的であり、すなわちＰＰＡＲアゴニストは、最大のＰＰＡＲ活性化を引き起こすことが知られている基準ＰＰＡＲアゴニストと比較して１０％から１００％のレポーターアッセイ系においてＰＰＡＲ受容体の最大活性化を生じる本発明の方法において使用される。
【００４３】
Ｐ３８阻害剤
本明細書で使用される「ｐ３８阻害剤」という用語は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、例えばｐ３８−α（ＭＡＰＫ１４）、ｐ３８−β（ＭＡＰＫ１１）、ｐ３８−γ（ＭＡＰＫ１２／ＥＲＫ６）、及び／又はｐ３８−δ（ＭＡＰＫ１３／ＳＡＰＫ４）を阻害する薬物を指す。
【００４４】
「ｐ３８阻害剤」という用語は、例えば以下の式Ｉ及びＩＩの化合物などのｐ３８阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を含み、
2019517562.tif 000018
式中、
ＺはＮ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立に水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
ＸはＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、ここでＲ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（Ｙ１及びＹ２は独立に、存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（Ｒ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）又はアシルであり；
Ｒ７は水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ８及びＲ９は独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（Ｒ８１はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ又はアリール（アルキル）アミノである）であるか、又はＲ８及びＲ９は共に、＝ＣＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２及びＲ８３は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいフェニルである。
【００４５】
別途指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００４６】
「アシル」は、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである基、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルは本明細書で定義されている通りである。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アシルアミノ」は、Ｒ’が水素又はアルキルであり、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルは本明細書で定義されている通りである。代表的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シルコヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義されているアルキルである−ＯＲ基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が含まれる。
【００４９】
「アルキル」は、１から６個の炭素原子からなる一価の直鎖状飽和炭化水素基、又は３から６個の炭素原子からなる一価の分岐状飽和炭化水素基を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる。
【００５０】
「アルキレン」は、１から６個の炭素原子からなる二価の直鎖状飽和炭化水素基、又は３から６個の炭素原子からなる二価の分岐状飽和炭化水素基を意味する。例としては、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等が含まれる。
【００５１】
「アリール」は、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味し、これは独立に、１つ以上の置換基で、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される、好ましくは１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、アリールという用語は、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、アリールという用語は、２，４−ジフルオロフェニルを指す。
【００５２】
「アリールオキシ」は、Ｒが本明細書で定義されているアリールである−ＯＲ基、例えばフェノキシを意味する。
【００５３】
「アリールオキシカルボニル」は、ＲがアリールオキシであるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基、例えばフェノキシカルボニルを意味する。
【００５４】
「シクロアルキル」は、３から７個の環炭素からなる一価の飽和環状炭化水素基、より具体的には添付の表に列挙されているか又は実施例に記載されている特定の化合物のものを指す。これらの基は当該基のみを含む群にも分類できるが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル等、１回目若しくは２回目の優先権出願又はこれら双方の優先権出願の基も含む群に分類できることが理解される。
【００５５】
「シクロアルキルアルキル」は、−ＲａＲｂ基を意味し、ここでＲａはアルキレン基であり、Ｒｂはアルキレン基、例えばシクロヘキシルメチル等であり、アルキレン基及びアルキレン基は本明細書で定義されている通りである。
【００５６】
「置換シクロアルキル」は、独立にシアノ又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換されていてもよいフェニルである）で置換されている１、２又は３個（好ましくは１個）の環水素原子を有する、本明細書で定義されているシクロアルキル基、より具体的には添付の表に列挙されているか又は実施例に記載されている特定の化合物のものを意味する。
【００５７】
「ジアルキルアミノ」は-ＮＲＲ’基であり、Ｒ及びＲ’は独立に、本明細書で定義されているアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す。体表的な例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００５９】
「ハロアルキル」は、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ等、１つ以上の同じか又は異なるハロ原子で置換されているアルキルを意味する。
【００６０】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を貫くという理解の下、１、２又は３個の水素原子が、-ＯＲａ、−Ｎ（Ｏ）ｎＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃが双方とも独立にアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであるとき、ｎは０又は１であり、そうでないときは、ｎは０である）及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０から２の整数である）からなる群より独立に選択される置換基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を意味し、ここでＲａは水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは互いに独立に水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−若しくはジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいフェニルであり、ｎが１又は２であるとき、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等、好ましくは２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「ヘテロアルキルカルボニル」は、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、Ｒａはヘテロアルキル基である。代表的な例としては、アセチルオキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、４−アセチルオキシ−２，２−ジメチル−ブタン−２−オイル、２−アミノ−４−メチル−ペンタン−２−オイル等が含まれる。
【００６２】
「ヘテロアルキルオキシ」は、Ｒａ−Ｏ−基を意味し、Ｒａはヘテロアルキル基である。代表的な例としては、（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−等が含まれる。
【００６３】
「ヘテロアルキルオキシカルボニル」は、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味し、Ｒａはヘテロアルキルオキシである。代表的な例としては、１−アセチルオキシ−メトキシカルボニル（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）等が含まれる。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上にあるとの理解の下、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、残りの環原子はＣである５から１２個の環原子からなる一価の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノから独立に選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びこれらの誘導体を含む。
【００６５】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがヘテロアリール基である−ＲａＲｂ基、例えばピリジン−３−イルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等を意味する。
【００６６】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」とは、ヘテロアルキル基が炭素−炭素結合によってシクロアルキル基と結合しているという理解の下、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヘテロアルキル基で置換されている、本明細書で定義されているシクロアルキル基を意味する。代表的な例としては、限定されないが、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル等が含まれる。
【００６７】
「ヘテロ置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義されているシクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシミノ、（＝ＮＯＨ）、ＮＲ’ＳＯ２Ｒｄ（Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ＸはＯ又はＮＲ’であり、Ｙはアルキレン又は存在せず、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ’はＨ又はアルキルである）、又はｎが０であるとき、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル若しくはチエニルであり、ｎが１若しくは２であるとき、Ｒがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、チエニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノであるような−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ｎは０から２の整数である）からなる群より独立に選択される置換基で置換されている。代表的な例としては、限定されないが、２−、３−若しくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−若しくは４−アミノシクロヘキシル、２−、３−若しくは４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシル等、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルが含まれる。
【００６８】
「ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル」とは、Ｒａがヘテロ置換シクロアルキル基であり、Ｒｂがアルキレン基である基、ＲａＲｂ−を意味する。
【００６９】
「ヘテロシクロアミノ」とは、１個の環原子がＮであり、残りの環原子がＣである、４から８個の環原子からなる飽和一価環状基を意味する。代表的な例は、ピペリジン及びピロリジンである。
【００７０】
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１又は２個のＣ原子がカルボニル基で置換されていてもよい、３から８個の環原子からなる飽和又は不飽和非芳香族環状基を意味する。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ＸはＯ又はＮＲ’であり、ｎは０又は１であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０のとき）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ’はＨ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（Ｒａはアルキル、ＯＲ又はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒは水素、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ’及びＲ”は独立に水素又はアルキルである）、又はｎが０のとき、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２のとき、Ｒはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はヘテロアルキルであるような−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ｎは０から２の整数である）から独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体を含む。
【００７１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、例えばテトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−又は３−ピペリジニルメチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル等の、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがヘテロシクリル基である−ＲａＲｂ基を意味し、これらの基は上で定義されている通りである。
【００７２】
「（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル」とは、２個の水素原子がヘテロシクリル基及びシクロアルキル基で置換されているアルキル基を意味する。
【００７３】
「（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキル」とは、２個の水素原子がヘテロシクリル（heterocycyl）基及びヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
【００７４】
「ヘテロシクリルスピロシクロアルキル」とは、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル基の結合点がシクロアルキル環を通しているという理解の下、各環が５から８個の環原子を有し、２つの環が炭素原子を１つのみ共有するシクロアルキル環及び複素環式環からなるスピロ基を意味する。スピロ基（spiro radical）は、シクロアルキル基の同じ炭素原子からの２個の水素原子が、本明細書で定義されているヘテロシクリル基で置換されるときに形成され、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はオキソで置換されていてもよい。例としては、限定されないが、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２，４−ジオン−１，３ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（３−ヒドロキシメチル−３−メチル）−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル等を含む。
【００７５】
「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上、好ましくは１つ、２つ又は３つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を意味するが、但し同じ炭素原子は１個より多くのヒドロキシ基を有しない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で用いられているように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを規定するのに用いられる。
【００７６】
「モノアルキルアミノ」は、例えばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノ等、Ｒが、上で定義されているアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基である基、−ＮＨＲを意味する。
【００７７】
「置換されていてもよいフェニル」とは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びアシルからなる群より独立に選択される、１つ以上の置換基、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル環を意味する。
【００７８】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、以下が含まれる：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成されたか；若しくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成された酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されるときか、若しくは、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位するときに形成される塩。
【００７９】
一実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉ
2019517562.tif 000019
［式中、
ＺはＮ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立に水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
ＸはＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、ここでＲ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（Ｙ１及びＹ２は独立に、存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（Ｒ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は置換されていてもよいフェニルである）又はアシルであり；かつ、
Ｒ７は水素又はアルキルである］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、
任意選択的に、１種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体である。
【００８０】
さらなる実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４であり、Ｘ２がＮＲ７又はＸ１であり、Ｘ２がそれぞれＯである式Ｉの化合物であり、ここでＲ４及びＲ７は上で定義されている通りである。
【００８１】
さらなる実施態様において、本発明によるｐ３８阻害剤は、ＷがＮＲ２である式Ｉの化合物であり、ここでＲ２は水素、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニル、好ましくは水素又はアルキル、さらに好ましくは水素である。
【００８２】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである。
【００８３】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、Ｒ１が水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである式Ｉの化合物である。
【００８４】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである。
【００８５】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここでＲ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ）又はアシルである。
【００８６】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【００８７】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである。
【００８８】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【００８９】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、Ｘ１及びＸ２が双方ともＯである、式Ｉの化合物である。
【００９０】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９１】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１はヘテロアルキル、好ましくは３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００９２】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、Ｒ３がアルキル又はヘテロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９３】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、Ｒ３がアルキル、好ましくはメチルである、式Ｉの化合物である。
【００９４】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はヘテロアルキル、好ましくは２−ヒドロキシ−プロピルである。
【００９５】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、ＷがＮＨである、式Ｉの化合物である。
【００９６】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、ＺがＮである、式Ｉの化合物である。
【００９７】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ａｒ１はアリール、好ましくは置換アリール、より好ましくは２つのハロ置換基で置換されているアリール、最も好ましくはオルト位及びパラ位において２つのハロ置換基で置換されているアリールである。
【００９８】
さらに別の実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｘ１はＮＲ４であり、Ｘ２はＮＲ７又はＸ１であり、Ｘ２はそれぞれＯであり、Ｒ４及びＲ７は上に定義されている通りであり；かつ、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルであり；かつ、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここでＲ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ）又はアシルであり；かつ
ＷはＮＲ２であり、ここでＲ２は水素、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルであり；かつ、
Ａｒ１はアリールであり；かつ
ＺはＮである。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明によるｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、  Ｘ１及びＸ２は各々Ｏであり、ＺはＮであり、ＷはＮＨであり、Ａｒ１は置換アリールであり、Ｒ１はヘテロアルキルであり、Ｒ３はアルキル又はヘテロアルキルである。
【０１００】
特に好ましい実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンという化学名及び化学式ＩＩＩを有するパマピモド又は薬学的に許容されるその塩である。
2019517562.tif 000020
【０１０１】
さらに別の好ましい実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ］−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンという化学名及び化学式ＩＶを有するＲ９１１１又は薬学的に許容されるその塩である。
2019517562.tif 000021
【０１０２】
さらに別の好ましい実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド（ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ）、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。さらに好ましい実施態様では、本発明によるｐ３８阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１０３】
パマピモド及びその合成は、例えば国際公開第２００８／１５１９９２号及び第２００２／０６４５９４号、例えばHill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, and Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. December 2008 327:610-619に記載されている。
【０１０４】
ロスマピモドは、例えばCheriyan J, Webb AJ, Sarov-Blat L, Elkhawad M, Wallace SM, Maki-Petaja KM, Collier DJ, Morgan J, Fang Z, Willette RN, Lepore JJ, Cockcroft JR, Sprecher DL, Wilkinson IB. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammation in hypercholesterolemia. Circulation. 2011 Feb 8;123(5):515-23に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000022
【０１０５】
ジルマピモドは、例えばChristie JD, Vaslef S, Chang PK, May AK, Gunn SR, Yang S, Hardes K, Kahl L, Powley WM, Lipson DA, Bayliffe AI, Lazaar AL. A Randomized Dose-Escalation Study of the Safety and Anti-Inflammatory Activity of the p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor Dilmapimod in Severe Trauma Subjects at Risk for Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med. 2015 Sep;43(9):1859-69に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000023
【０１０６】
ＬＹ２２２８８２０は、例えばCampbell RM, Anderson BD, Brooks NA, Brooks HB, Chan EM, De Dios A, Gilmour R, Graff JR, Jambrina E, Mader M, McCann D, Na S, Parsons SH, Pratt SE, Shih C, Stancato LF, Starling JJ, Tate C, Velasco JA, Wang Y, Ye XS. Characterization of LY2228820 dimesylate, a potent and selective inhibitor of p38 MAPK with antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2014 Feb;13(2):364-74に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000024
【０１０７】
ＡＺＤ７６２４は、Patel N, Cunoosamy D, Hegelund-Myrback T, Pehrson R, Taib Z, Jansson P, Lundin S, Greenaway S, Clarke G, Siew L. AZD7624, an inhaled p38 inhibitor for COPD, attenuates lung and systemic inflammation after LPS Challenge in humans. Eur Resp J. DOI: 10.1183/13993003.1 Sept 2015に記載されている。
【０１０８】
ＡＲＲＹ−３７１７９７は、例えばMuchir A, Wu W, Choi JC, Iwata S, Morrow J, Homma S, Worman HJ. Abnormal p38α mitogen-activated protein kinase signaling in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Hum Mol Genet. 2012 Oct 1;21(19):4325-33に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000025
【０１０９】
Ｒ９１１１及びその合成は、例えば国際公開第２００５／０４７２８４号及び、例えばHill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, and Wong BR;  Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. December 2008 327:610-619に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000026
【０１１０】
ＰＨ−７９７８０４は、例えばXing L, Devadas B, Devraj RV, Selness SR, Shieh H, Walker JK, Mao M, Messing D, Samas B, Yang JZ, Anderson GD, Webb EG, Monahan JB. Discovery and characterization of atropisomer PH-797804, a p38 MAP kinase inhibitor, as a clinical drug candidate. ChemMedChem. 2012 Feb 6;7(2):273-80に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000027
【０１１１】
ＢＩＲＢ  ７９６は、例えばDietrich J, Hulme C, Hurley LH. The design, synthesis, and evaluation of 8 hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors: a structural analysis of the binding interactions of Gleevec, Nexavar, and BIRB-796. Bioorg Med Chem. 2010 Aug 1;18(15):5738-48に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000028
【０１１２】
ＶＸ−７０２は、例えばDamjanov N, Kauffman RS, Spencer-Green GT Efficacy, pharmacodynamics, and safety of VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, in rheumatoid arthritis: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical studies. Arthritis Rheum. 2009 May;60(5):1232-41に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000029
【０１１３】
ＶＸ−７４５は、例えばDuffy JP, Harrington EM, Salituro FG, Cochran JE, Green J, Gao H, Bemis GW, Evindar G, Galullo VP, Ford PJ, Germann UA, Wilson KP, Bellon SF, Chen G, Taslimi P, Jones P, Huang C, Pazhanisamy S, Wang YM, Murcko MA, Su MS. The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38α Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2011 Jul 28;2(10):758-63に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000030
【０１１４】
ＳＢ２３９０６３は、例えばStrassburger M, Braun H, Reymann KG. Anti-inflammatory treatment with the p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor SB239063 is neuroprotective, decreases the number of activated microglia and facilitates neurogenesis in oxygen-glucose-deprived hippocampal slice cultures. Eur J Pharmacol. 2008 Sep 11;592(1-3):55-61に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000031
【０１１５】
ＳＢ２０２１９０は、例えばHirosawa M, Nakahara M, Otosaka R, Imoto A, Okazaki T, Takahashi S. The p38 pathway inhibitor SB202190 activates MEK/MAPK to stimulate the growth of leukemia cells. Leuk Res. 2009 May;33(5):693-9に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000032
【０１１６】
ＳＣＩＯ４６９は、例えばSokol L, Cripe L, Kantarjian H, Sekeres MA, Parmar S, Greenberg P, Goldberg SL, Bhushan V, Shammo J, Hohl R, Verma A, Garcia-Manero G, Li YP, Lowe A, Zhu J, List AF. Randomized, dose-escalation study of the p38α MAPK inhibitor SCIO-469 in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2013 Apr;27(4):977-80に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000033
【０１１７】
ＢＭＳ  ５８２９４９は、例えばLiu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, Pitt S, Shen DR, Zhang RF, McIntyre KW, Salter-Cid L, Shuster DJ, Zhang H, Marathe PH, Doweyko AM, Sack JS, Kiefer SE, Kish KF, Newitt JA, McKinnon M, Dodd JH, Barrish JC, Schieven GL, Leftheris K. Discovery of 4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide (BMS-582949), a clinical p38α MAP kinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases. J Med Chem. 2010 Sep 23;53(18):6629-39に記載されており、以下の構造式によって表される。
2019517562.tif 000034
【０１１８】
さらなる実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物と、任意選択的に、
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供される。
【０１１９】
さらなる実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物と、任意選択的に、
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供される。
【０１２０】
さらなる実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニストと；
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物と、任意選択的に、
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供される。
【０１２１】
さらなる実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニストと；
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物と、任意選択的に、
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供される。
【０１２２】
好ましい実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニストと；
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物と、任意選択的に、
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供され；
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びＩＮＴ１３１からなる群より選択されるか、又は薬学的に許容されるその塩であり；
前記式Ｉの化合物のＸ１及びＸ２は、各々Ｏであり；
前記式Ｉの化合物のＺは、Ｎであり；
前記式Ｉの化合物のＷは、ＮＨであり；
前記式Ｉの化合物のＡｒ１は、アリールであり；
前記式Ｉの化合物のＲ１は、ヘテロアルキルであり；
前記式Ｉの化合物のＲ３は、アルキルである。
【０１２３】
さらなる好ましい実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニストと；
（ｂ）  パマピモド若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＲ９１１１若しくは薬学的に許容されるその塩、好ましくはパマピモド若しくは薬学的に許容されるその塩と、任意選択的に、
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供され；
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンからなる群より選択されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１２４】
特に好ましい実施態様では、
（ａ）  ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｂ）  パマピモド又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供される。
【０１２５】
さらに特に好ましい実施態様では、
（ａ）  ピオグリタゾン塩酸塩と、
（ｂ）  パマピモド又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む薬学的組成物が提供される。
【０１２６】
組み合わせ：
上で概説したように、本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト（例えばピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩）と、ｐ３８阻害剤（例えばパマピモド又は薬学的に許容されるその塩）とを含む薬学的組み合わせに関する。本発明による薬学的組み合わせは、例えば同時、別々又は逐次の使用のための組み合わせ調製物又は薬学的組成物である。
【０１２７】
本明細書で使用される「組み合わせ調製物」という用語は特に、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び前記ｐ３８阻害剤が別個の形態で独立に投与されるか、又は区別できる量の活性成分を有する異なる固定された組み合わせの使用により独立に投与されるという意味で、「部分からなるキット」の意味を明確化する。組み合わせ調製物中の投与されるｐ３８阻害剤の量に対するＰＰＡＲアゴニストの量の比は、患者の年齢、性別、体重等により異なる、治療すべき患者亜集団のニーズ又は単独の患者のニーズに対処するために変化しうる。組み合わせ調製物（部分からなるキット）の個々の部分は、同時又は逐次的に、すなわち時間的にずらして、例えばキットの任意の部分について、異なる時点で、同じか又は異なる時間間隔で投与されうる。
【０１２８】
用語「薬学的組成物」は、単一剤形に組み合わされたＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤であって、それぞれの投薬量の所定の組み合わせを有するものを含む固定用量組合せ（ＦＤＣ）を指す。
【０１２９】
さらに、薬学的組み合わせは、アドオン治療としても使用される。本明細書で使用されるように、「アドオン」又は「アドオン治療」とは、治療に使用するための試薬の組み合わせを意味し、治療を受ける対象は１種以上の試薬からなる第１の治療レジメンを、１種以上の異なる試薬からなる、最初の治療レジメンに加える第２の治療レジメンに先立って開始し、治療に使用される全ての試薬が同時に開始されるわけではない。例えば、既にＰＰＡＲアゴニスト療法を受けている患者にｐ３８阻害剤療法を追加する。
【０１３０】
好ましい実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、薬学的組成物、すなわち固定用量組み合わせである。
【０１３１】
さらに好ましい実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、組み合わせ調製物である。
【０１３２】
投与されるＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤の量は、症例を取り巻く個別の状況（例えば投与される特定のＰＰＡＲアゴニスト、投与経路、治療される状態、治療される標的領域、及び治療される対象又は宿主を含むもの）による要因、例えば特定の化合物、疾患状態及びその重症度に応じて変化する。
【０１３３】
ある実施態様では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩの化合物とを含む薬学的組み合わせを提供し、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び式Ｉ又はＩＩの前記化合物は、治療有効量で存在する。
【０１３４】
本明細書で使用される表現「有効量」又は「治療有効量」とは、本発明の組合せを受けている対象において、以下の効果の１つ以上を引き起こすことができる量をいう：（ｉ）腫瘍増殖の速度を低下させること又は増殖を完全に停止させることを含む、腫瘍増殖の阻害又は阻止；（ｉｉ）腫瘍細胞の数の減少；（ｉｉｉ）腫瘍サイズの縮小；（ｉｖ）腫瘍数の減少；（ｖ）末梢器官への腫瘍細胞浸潤の転移の阻害（すなわち減少、減速又は完全停止）；（ｖｉ）抗腫瘍免疫応答の増強（腫瘍の退行又は消滅をもたらしうるが、必ずしもそうとは限らない）；（ｖｉｉ）がんに関連する１つ以上の症状のいくらかの軽減（ｖｉｉｉ）組み合わせを受ける対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の増加。
【０１３５】
別の好ましい実施態様では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩの化合物とを含む薬学的組み合わせを提供し、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び式Ｉ又はＩＩの前記化合物は、相加的な治療効果を生じる量で存在する。
【０１３６】
本明細書で使用されるように、「相加的」という用語は、本発明の薬学的組み合わせによって得られる効果が、抗がん剤、すなわちＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤を単剤療法として用いることから生じる効果のおよその和であることを意味する。好都合なことに、相加効果は、同じ用量でより大きな効力をもたらし、治療に対する応答持続時間を長くする可能性がある。
【０１３７】
別の好ましい実施態様では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩの化合物とを含む薬学的組み合わせを提供し、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び式Ｉ又はＩＩの前記化合物は、相乗的な治療効果を生じる量で存在する。
【０１３８】
本明細書で使用されるように、「相乗的」という用語は、本発明の薬学的組み合わせによって得られた効果が、抗がん剤、すなわちＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤を単剤療法として用いることから生じる効果の和より大きいことを意味する。好都合なことに、このような相乗効果は、同じ用量でより大きな効力をもたらし、治療に対する応答持続時間を長くする可能性がある。
【０１３９】
ある実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約０．１から約５０ｍｇ、又は約０．１から約４５ｍｇ、又は約０．１から約３０ｍｇ、又は約０．１から約１５ｍｇ、又は約０．８から約１０ｍｇ、又は約０．１から約５ｍｇである。
【０１４０】
好ましい実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇである。
【０１４１】
特定の実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とピオグリタゾンとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ピオグリタゾンの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇである。
【０１４２】
ある実施態様では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアゴニストを用いる糖尿病の治療に必要な用量よりも少ない用量で対象に投与される。さらなる実施態様では、ＰＰＡＲアゴニストは、糖尿病の治療のために承認された最高用量より8分の1から20分の1の、特にヒトにおける糖尿病の治療について評価及び試験された最高用量よりも８−２０分の１倍の用量で対象に投与される。ヒトにおける糖尿病の治療について、例えばピオグリタゾンなどのＰＰＡＲガンマアゴニストについて評価及び試験された最高用量は、通常約３０から４５ｍｇ／日の範囲である。さらに別の実施態様において、用いられるＰＰＡＲ用量では、糖尿病の治療に使用される用量で見られる一般的な副作用が軽減されるか又は検出されない。
【０１４３】
ある実施態様では、ＰＰＡＲアゴニストは、前記ＰＰＡＲアゴニストの抗糖尿病又は抗異脂肪血症効果のための活性用量を下回る用量で、特にヒトにおけるＰＰＡＲアゴニストの抗糖尿病又は抗異脂肪血症効果のための活性用量を下回る用量で対象に投与される。
【０１４４】
好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とピオグリタゾンとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおけるピオグリタゾンの量は、ピオグリタゾンを用いる糖尿病の治療のために通常必要とされる用量を下回る。糖尿病の治療におけるピオグリタゾンの通常の投薬レジメンは、１日１回、ピオグリタゾン１５から４５ｍｇである。
【０１４５】
特に好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とピオグリタゾンとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおけるピオグリタゾンの量は、約５ｍｇである。
【０１４６】
さらに特に好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とピオグリタゾンとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおけるピオグリタゾンの量は、約２ｍｇである。
【０１４７】
ある実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ｐ３８阻害剤の量は、約１から約５００ｍｇ、又は約１から約４５０ｍｇ、又は約１から約４００ｍｇ、又は約１から約３５０ｍｇ、又は約１から約３００ｍｇ、又は約１から約２５０ｍｇ、又は約１から約２００ｍｇ、又は約１から約１５０ｍｇ、又は約１から約１２５ｍｇ、又は約１０から約１２５ｍｇ、又は約１０から約１００ｍｇ、又は約２０から約１００ｍｇ、又は約３０から約１００ｍｇ、又は約４０から約１００ｍｇ、又は約５０から約１００ｍｇである。
【０１４８】
好ましい実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ｐ３８阻害剤の量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約３００ｍｇである。
【０１４９】
好ましい実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ｐ３８阻害剤の量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇである。
【０１５０】
さらに別の好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ｐ３８阻害剤の量は、約７５ｍｇである。
【０１５１】
ある実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ＰＰＡＲアゴニストの量は約０．１から約５０ｍｇ、又は約０．１から約４５ｍｇ、又は約０．１から約３０ｍｇ、又は約０．１から約１５ｍｇ、又は約０．８から約１０ｍｇであり；この組み合わせにおける前記ｐ３８阻害剤の量は約１から約５００ｍｇ、又は約１から約４５０ｍｇ、又は約１から約４００ｍｇ、又は約１から約３５０ｍｇ、又は約１から約３００ｍｇ、又は約１から約２５０ｍｇ、又は約１から約２００ｍｇ、又は約１から約１５０ｍｇ、又は約１から約１２５ｍｇ、又は約１０から約１２５ｍｇ、又は約１０から約１００ｍｇ、又は約２０から約１００ｍｇ、又は約３０から約１００ｍｇ、又は約４０から約１００ｍｇ、又は約５０から約１００ｍｇである。
【０１５２】
好ましい実施態様では、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおける前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇであり；この組み合わせにおける前記ｐ３８阻害剤の量は約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇである。
【０１５３】
特に好ましい実施態様では、本発明は、パマピモドとピオグリタゾンとを含む薬学的組み合わせを提供し、この組み合わせにおけるパマピモドの量は約７５ｍｇであり、この組み合わせにおけるピオグリタゾンの量は約２ｍｇから約５ｍｇである。
【０１５４】
薬学的組成物：
上述の通り、本発明はまた、例えばピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニストと、例えばパマピモドなどのｐ３８阻害剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１５５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、過度の有害な副作用（例えば毒性、刺激及びアレルギー反応など）がなく、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び／又は動物との使用に適した担体又は添加剤又は希釈剤を指す。それは、本化合物を対象に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤又はビヒクルであってもよい。
【０１５６】
剤形及び投与方式：
好ましくは、本発明による薬学的組み合わせは、対象への経腸投与、例えば経口又は直腸投与などに適しており、治療有効量の活性成分と、１種以上の適切な薬学的に許容される担体とを含む。
【０１５７】
別段の指示がない限り、本発明の薬学的組み合わせは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスを用いて調製される。経口投与形態のための組み合わせを調製する際には、通常のいかなる薬学的媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、担体、例えばデンプン、糖又は微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さのために、最も有利な経口投与単位形態であり、この場合、固体の薬学的担体が当然使用される。
【０１５８】
ある実施態様では、本発明の薬学的組み合わせは、経腸投与のための組み合わせである。好ましいのは、経口投与のための組み合わせである。上述の通り、前記薬学的組み合わせは、好ましくは薬学的組成物、すなわち固定用量組み合わせである。
【０１５９】
経腸投与のための薬学的組み合わせは、例えば単位投与形態、例えば錠剤、カプセル又は坐剤などである。
【０１６０】
ある実施態様では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト（例えばピオグリタゾン）と、ｐ３８阻害剤（例えばパマピモド）と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供し、該組成物は錠剤又はカプセル、好ましくは錠剤である。
【０１６１】
好ましい実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト（例えばピオグリタゾン）と、ｐ３８阻害剤（例えばパマピモド）と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供し、該組成物は徐放錠である。
【０１６２】
さらに好ましい実施態様では、本発明の薬学的組成物は、経口投与用であり、該組成物は有効活性成分（ＡＰＩ）の徐放をもたらすように適合される。したがって、該組成物は、即放性組成物と比較して、Ｔｍａｘを増加させるか若しくはＣｍａｘを低下させるか、又はＴｍａｘを上昇させることとＣｍａｘを低下させることの双方が可能である。
【０１６３】
「Ｃｍａｘ」とは、血漿中の薬物のピーク濃度を意味する。「Ｔｍａｘ」とは、投与からＣｍａｘに達するまでの時間を意味する。
【０１６４】
即放性組成物と比較される徐放性組成物は、ＡＰＩの放出を延長するように作用する１種以上の薬剤を含み、例えば、ＡＰＩは、マトリックスに埋め込まれていても、膜によって取り囲まれていてもよく、いずれの場合にもＡＰＩのＧｌ管への拡散速度を制御する（低下させる）。
【０１６５】
徐放をもたらすために組成物に含まれる付加又は代替材料、例えば代替材料は、疎水性ポリマー、例えばエチルセルロース又はメタクリル酸ポリマー又はこれらの組み合わせである。このようなポリマーは、単独で又は組み合わせて使用されても、コーティングに含まれるか、又はＡＰＩとの混合物に含まれるか、（すなわちマトリックス形成剤として用いられてもよい）、又はコーティングとＡＰＩとの混合物の双方に存在してもよい。
【０１６６】
徐放をもたらすために組成物に含まれるさらなる付加又は代替材料、例えば代替材料は、不溶性崩壊性材料、例えばワックス若しくは水添植物油又はこれらの組み合わせである。このような材料は、単独で又は組み合わせて使用されても、コーティングに含まれるか、又はＡＰＩとの混合物に含まれるか、（すなわちマトリックス形成剤として用いられてもよい）、又はコーティングとＡＰＩとの混合物の双方に存在してもよい。
【０１６７】
個々の用量中の活性成分の単位含有量は、複数の投薬単位の投与によってそのような量に達することができるため、治療有効量をそれ自体で構成する必要はない。本発明の組成物は、例えば約１０％から約１００％の治療有効量の活性成分を含有することができる。
【０１６８】
本発明の薬学的組み合わせが組み合わせ調製物である場合、前記ＰＰＡＲアゴニストは、前記ｐ３８阻害剤と同じ投与形態で投与する必要はない。
【０１６９】
投与レジメン：
例示的な治療レジメンは、１日１回、１日２回、１日おき、週２回、週１回の投与を伴う。本発明の組み合わせは通常、複数の機会に投与される。単回投与間の間隔は、例えば１日未満、１日ごと、１日おき、週２回又は週ごとでありうる。本発明の組み合わせは、連続的な、中断のない治療として与えられてもよい。本発明の組み合わせはまた、対象が休薬日又は非治療期間によって中断される治療サイクルを受けるレジメンで与えられてもよい。したがって、本発明の組み合わせは、上記の選択された間隔に従って、１週間の連続する期間若しくはその一部、２週間、３週間の４週間、５週間又は６週間にわたって投与され、その後、１週間の期間若しくはその一部、２週間、３週間、４週間、５週間、又は６週間の期間にわたって中断されてもよい。治療間隔と非治療間隔との組み合わせをサイクルと呼ぶ。このサイクルは、１回以上繰り返してもよい。治療を１回以上繰り返すために、２つ以上の異なるサイクルを組み合わせて用いてもよい。間隔は、患者において前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又は前記ｐ３８阻害剤の血中濃度を測定することによって指示されるように不規則であってもよい。好ましい実施態様において、本発明による薬学的組み合わせは、１日１回投与される。例示的な治療レジメンでは、ＰＰＡＲアゴニストは１日当たり０．１〜１００ｍｇ投与することができ、Ｐ３８阻害剤は１日当たり１〜３００ｍｇ投与することができる。
【０１７０】
がんを治療するための、本発明の組み合わせの使用
第２の態様によると、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書に記載の薬学的組み合わせを提供する。
【０１７１】
第３の態様によると、本発明は、対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本明細書に記載の薬学的組み合わせを提供する。
【０１７２】
また、対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための医薬の製造のための、本明細書に記載の薬学的組み合わせ物の使用が提供される。
【０１７３】
また、対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための、本明細書に記載の薬学的組み合わせの使用も提供される。
【０１７４】
また、本明細書に記載の薬学的組み合わせの治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法も提供される。
【０１７５】
本明細書で使用される「治療／処置」／「治療する（こと）」という用語は、（１）状態、障害若しくは疾患に罹患しているか又は罹患しやすいが、まだ状態、障害若しくは疾患の臨床若しくは潜在症状を経験していないか若しくは見せていない動物、特に哺乳動物、とりわけヒトにおいて発症する状態、障害又は疾患の臨床症状の出現を遅らせること；（２）状態、障害又は疾患を阻害すること（例えば、疾患の発症を（又は維持治療の場合にはその再発を）、疾患の少なくとも１つの臨床若しくは潜在症状の発症を阻止、低減又は遅延させること）；；及び／あるいは（３）状態を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは疾患又はその臨床若しくは潜在症状の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）を含む。治療される患者への利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師に認知可能である。しかし、疾患を治療するために医薬を患者に投与する場合、その結果は、必ずしも有効な治療であるとは限らないことが理解されよう。
【０１７６】
本明細書で使用される「進行の遅延」は、がんの症状若しくはがんに関連する徴候の発現までの時間の増加、又はがんの症状の重症度の上昇を遅らせることを意味する。さらに、本明細書で使用される「進行の遅延」は、疾患の進行の反転又は阻害を含む。対象における疾患進行又は疾患合併症の「阻害」は、対象における疾患進行及び／又は疾患合併症を予防又は低減することを意味する。
【０１７７】
予防的治療は、予防処置を含む。予防的用途において、本発明の薬学的組み合わせは、がんを有するか、またはがんを発症するリスクがあると疑われる対象に投与される。治療的用途において、薬学的組み合わせは、既にがんに罹患している患者などの対象に、疾患の症状を治すか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この用途の有効量は、疾患の重症度及び経過、既に行われた治療、対象の健康状態及び薬物に対する反応、並びに治療する医師の判断によって決まる。
【０１７８】
対象の状態が改善しない場合、本発明の薬学的組み合わせは、慢性的に、つまり、対象の寿命全体を含む長期間にわたり、対象の疾患又は状態の症状を改善するか、又はそうでなければ制御若しくは制限するために投与される。
対象の状態が改善する場合、薬学的組み合わせは、連続的に投与されてもよく、あるいは投与される薬物の用量は、一定の期間にわたり一時的に低減されるか又は一時的に停止されてもよい（すなわち休薬日）。
【０１７９】
患者の状態が改善したら、必要に応じて、本発明の薬学的組み合わせの維持用量が投与される。続いて、投薬量若しくは投与頻度又はその双方を、症状に応じて、改善した疾患が保たれるレベルまで、任意選択的に少なくする。
【０１８０】
本発明の一実施態様では、対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、がんは、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肝臓がん、消化（ＧＩ）管のがん、血液がん及び腎臓がんからなる群より選択される。
【０１８１】
本発明の好ましい実施態様では、対象における肺がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１８２】
本発明の別の好ましい実施態様では、対象における肺がん、卵巣がん又は消化（ＧＩ）管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１８３】
本発明のさらに好ましい実施態様では、対象における肺がん、卵巣がん又は消化（ＧＩ）管のがん予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記肺がんは、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌から選択され、好ましくは非小細胞肺癌であり、前記卵巣がんは、好ましくは上皮由来の卵巣がんであり、前記ＧＩ管のがんは、食道がん、胃がん、腸がん、結腸直腸がん及び肛門がんから選択され、好ましくは結腸直腸がんである。
【０１８４】
本発明の別の好ましい実施態様では、対象における肺がん又は消化（ＧＩ）管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１８５】
本発明のさらに好ましい実施態様では、対象における肺がん又は消化（ＧＩ）管のがん予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記肺がんは、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌から選択され、好ましくは非小細胞肺癌であり、前記ＧＩ管のがんは、食道がん、胃がん、腸がん、結腸直腸がん及び肛門がんから選択され、好ましくは結腸直腸がんである。
【０１８６】
本発明の一実施態様では、対象における乳がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１８７】
本発明の一実施態様では、対象における膀胱がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１８８】
本発明の一実施態様では、対象における肝臓がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１８９】
本発明の一実施態様では、対象におけるＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１９０】
本発明の一実施態様では、対象における血液がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１９１】
本発明の一実施態様では、対象における腎臓がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０１９２】
本発明の好ましい実施態様では、対象における肺がん又は消化（ＧＩ）管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記肺がんは、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌から選択される。好ましくは、前記肺がんは非小細胞肺癌である。
【０１９３】
本発明の一実施態様では、対象における卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記卵巣がんは好ましくは上皮由来の卵巣がんである。
【０１９４】
本発明の一実施態様では、対象における前立腺がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記前立腺がんは、好ましくは腺房腺癌である。
【０１９５】
本発明の一実施態様では、対象における乳がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記乳がんは、  非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌及び浸潤性小葉癌から選択される。
【０１９６】
本発明の一実施態様では、対象における膀胱がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記膀胱がんは、移行上皮癌、扁平上皮癌及び肉腫から選択される。
【０１９７】
本発明の一実施態様では、対象における肝臓がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記肝臓がんは肝細胞癌、肝芽細胞腫及び胆管細胞癌から選択される。
【０１９８】
本発明の一実施態様では、対象におけるＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記ＧＩ管のがんは、食道がん、胃がん、腸がん、結腸直腸がん及び肛門がんから選択される。この実施態様は、特に好ましい。好ましくは前記ＧＩ管のがんは結腸直腸がんである。
【０１９９】
本発明の一実施態様では、対象における血液がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記血液がんは、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び多発性骨髄腫から選択される。
【０２００】
本発明の一実施態様では、対象における腎臓がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、前記前腎臓がんは、好ましくは腎細胞腺癌である。
【０２０１】
本発明の好ましい実施態様では、対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０２０２】
さらに好ましい実施態様では、対象におけるがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供され、がんは、消化（ＧＩ）管のがん、血液がん及び腎臓がんからなる群より選択される。
【０２０３】
より好ましい実施態様では、対象における転移がん、好ましくは転移性卵巣がん、転移性前立腺がん、転移性乳がん、転移性膀胱がん、転移性肝臓がん、消化（ＧＩ）管の転移性がん及び転移性腎臓がんからなる群より選択される転移がん、さらに好ましくは消化（ＧＩ）管の転移性がん、転移性卵巣がん又は転移性肺がん、さらに一層好ましくは消化（ＧＩ）管の転移性がん又は転移性肺がん、最も好ましくは、転移性食道がん、転移性胃がん、転移性腸がん、転移性結腸直腸がん及び転移性肛門がんから選択される消化（ＧＩ）管の転移性がん、特に転移性結腸直腸がん、又は転移性非小細胞肺癌及び転移性小細胞肺癌から選択される転移性肺がん、特に転移性非小細胞肺癌の予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための、本発明による薬学的組み合わせが提供される。
【０２０４】
第４の態様において、本発明は、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせを提供する。
【０２０５】
有用なＰＰＡＲアゴニストは、上に記載の通りである。好ましい実施態様において、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、特にピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２０６】
有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｐ３８−アルファ、Ｐ３８−ベータ、Ｐ３８−ガンマ若しくはＰ３８−デルタ又はこれらの組み合わせを、好ましくはＰ３８−アルファ及び／又はＰ３８−ベータを、さらに好ましくはＰ３８−アルファを阻害するｐ３８キナーゼ阻害剤である。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、上記の式Ｉ又はＩＩの化合物である。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５  ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、若しくは、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５  ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、特にパマピモド及び／若しくはＲ９１１１、とりわけパマピモド、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２０７】
肺がん又は卵巣がんは、上記の通りである。好適ながんは、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌、さらに好ましくは非小細胞肺癌であり、好適な卵巣がんは、上皮由来の卵巣がんである。
【０２０８】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
を含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、好ましくはＰ３８−アルファ、Ｐ３８−ベータ、Ｐ３８−ガンマ若しくはＰ３８−デルタ又はこれらの組み合わせを阻害し、さらに好ましくはＰ３８−アルファ及び／又はＰ３８−ベータを阻害する。
【０２０９】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５  ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるか若しくは薬学的に許容されるその塩であり、又は前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９から選択されるか若しくは薬学的に許容されるその塩である。
【０２１０】
好ましい実施態様において、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  パマピモド又は薬学的に許容されるその塩と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【０２１１】
特に好ましい実施態様において、
（ａ）  ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩と；
（ｂ）  パマピモド又は薬学的に許容されるその塩と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【０２１２】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ若しくはＰＰＡＲデルタ又はこれらの組み合わせを活性化する。
【０２１３】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲガンマを活性化する。
【０２１４】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、フェノフィブラート、コロフィブラート、ゲムフィブロジル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、ナベグリタザル、ＧＷ５０１５１６及びＩＮＴ１３１から選択されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２１５】
好ましい実施態様において、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストはピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２１６】
さらに好ましい実施態様では、
（ａ）  ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【０２１７】
さらに好ましい実施態様では、
（ａ）  ピオグリタゾン塩酸塩と、
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又は卵巣がんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【０２１８】
第５の態様において、本発明は、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせを提供する。
【０２１９】
有用なＰＰＡＲアゴニストは上記の通りである。好ましい実施態様において、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、特にピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２２０】
有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｐ３８−アルファ、Ｐ３８−ベータ、Ｐ３８−ガンマ若しくはＰ３８−デルタ又はこれらの組み合わせを、好ましくはＰ３８−アルファ及び／又はＰ３８−ベータを、さらに好ましくはＰ３８−アルファを阻害するｐ３８キナーゼ阻害剤である。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、上記の式Ｉ又はＩＩの化合物である。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５  ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、若しくは、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５  ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、特にパマピモド及び／若しくはＲ９１１１、とりわけパマピモド、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２２１】
肺がん又はＧＩ管のがんは、上記の通りである。好適な肺がんは、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌、さらに好ましくは非小細胞肺癌であり、好適なＧＩ管のがんは、食道がん、胃がん、腸がん、結腸直腸がん及び肛門がんから選択され、さらに好ましくは結腸直腸がんである。
【０２２２】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、好ましくはＰ３８−アルファ、Ｐ３８−ベータ、Ｐ３８−ガンマ若しくはＰ３８−デルタ又はこれらの組み合わせを阻害し、さらに好ましくはＰ３８−アルファ及び／又はＰ３８−ベータを阻害する。
【０２２３】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５  ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるか若しくは薬学的に許容されるその塩であり、又はｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ジルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群より選択されるか若しくは薬学的に許容されるその塩である。
【０２２４】
好ましい実施態様において、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  パマピモド又は薬学的に許容されるその塩と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【０２２５】
特に好ましい実施態様において、
（ａ）  ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩と；
（ｂ）  パマピモド又は薬学的に許容されるその塩と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【０２２６】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ若しくはＰＰＡＲデルタ又はこれらの組み合わせを活性化する。
【０２２７】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲガンマを活性化する。
【０２２８】
ある実施態様では、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤；と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、フェノフィブラート、コロフィブラート、ゲムフィブロジル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、ナベグリタザル、ＧＷ５０１５１６及びＩＮＴ１３１から選択されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２２９】
好ましい実施態様において、
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニストと；
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供され、前記ＰＰＡＲアゴニストはピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２３０】
さらに好ましい実施態様では、
（ａ）  ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩と、
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【０２３１】
さらに好ましい実施態様では、
（ａ）  ピオグリタゾン塩酸塩と、
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤と；任意選択的に
（ｃ）  １種以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体
とを含む、
対象における肺がん又はＧＩ管のがんの予防、進行の遅延又は治療のための方法における使用のための薬学的組み合わせが提供される。
【実施例】
【０２３２】
本実施例は、限定することなく本発明を説明することが意図される。
【０２３３】
実施例１
メスのインビボ無胸腺ヌードマウスにおけるパマピモド及びピオグリタゾン塩酸塩の、単独及び組み合わせての抗腫瘍効果についての評価
【０２３４】
試験デザイン概要：
本研究は、各々がランダム化後のメスの無胸腺ヌードマウス１０頭を含む４つの実験群により構成される（詳細は下記の表１参照）。０日目、ＰＢＳ：マトリゲル（１：１）１００μｌ中の２ｘ１０６個のＡ５４９腫瘍細胞を、実験用の全てのメス無胸腺ヌードマウスの左わき腹に皮下移植した。続いて、原発腫瘍サイズをカリパス測定により、週２回（月曜日と金曜日）測定した。２１日目、平均原発腫瘍体積が約１００‐２００ｍｍ３に達した後、最新の原発腫瘍測定値に従って、４０頭の担腫瘍動物を、１０頭の動物からなる４つの群にブロックランダム化した（ランク付けに従い４つのブロック）。ブロックランダム化については、個々のブロック内で強固な乱数生成が用いられた（ＭＳ−Ｅｘｃｅｌ  ２００３）。翌日（２２日目）、全群において処置が開始された（詳細は表１参照）。
ピオグリタゾンＨＣＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）及びパマピモド（１００ｍｇ／ｋｇ）は、双方とも単独で（それぞれ、２群と３群）、及び組み合わせて（４群）、２２−４５日目に１日１回ｐ．ｏ．で投与された。１群の動物は、同じ期間１日１回ｐ．ｏ．で、１０ｍｌ／ｋｇビヒクルコントロール（０．９％ＮａＣｌ、０．５％メチルセルロース、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール、ｐＨ４．８）により処置された。
【０２３５】
試験は４６日目に終了した。全動物を処分し、剖検を行った。
原発腫瘍を収集し、湿重量及び体積を決定した。
2019517562.tif 000035
【０２３６】
2019517562.tif 000036
【０２３７】
2019517562.tif 000037
【０２３８】
Ａ５４９細胞を、１０％ＦＣＳ、１ｍｌ当たり１００単位のペニシリン、及び１ｍｌ当たり１００μｇのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ高Ｇｌｕｔａｍａｘ１中で増殖させた。Ａ５４９細胞を、９０％空気と１０％二酸化炭素の加湿雰囲気中、３７℃で培養した。培地を３日ごとに定期的に交換した。
【０２３９】
試験方法（腫瘍移植）：
０日目、ＰＢＳ：マトリゲル（１：１）１００μｌ中の２ｘ１０６個のＡ５４９腫瘍細胞を、５４頭のメス無胸腺ヌードマウスの左わき腹に皮下移植した。続いて、週３回、動物の体重を測定した（月水金；秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＰＢ６０２−Ｌ）。原発腫瘍サイズをカリパス測定により、週２回測定した（手動カリパス、ＯＭＣ  Ｆｏｎｔａｎａ）。腫瘍サイズは、式：Ｗ２ｘＬ／２（Ｌ＝腫瘍の長さ、Ｗ＝腫瘍の垂直幅、Ｌ＞Ｗ）により計算された。２１日目、平均原発腫瘍体積が約１００‐２００ｍｍ３に達した後、最新の原発腫瘍測定値に従って、４０頭の担腫瘍動物を、１０頭の動物からなる４つの群にブロックランダム化した（ランク付けに従い４つのブロック）。ブロックランダム化については、個々のブロック内で強固な乱数生成が用いられた（ＭＳ−Ｅｘｃｅｌ  ２００３）。翌日（２２日目）、全群において処置が開始された（詳細は表１参照）。
【０２４０】
2019517562.tif 000038
【０２４１】
2019517562.tif 000039
【０２４２】
製剤
ピオグリタゾンＨＣｌ及びパマピモドに関するマウスでの前臨床試験ための製剤の製法は、２０ｇのマウス及び０．２ｍｌの経管栄養量に基づいている。製剤は、２週間ごとに新たに調製され、２−８℃で、光から保護して保管された。
【０２４３】
2019517562.tif 000040
【０２４４】
2019517562.tif 000041
【０２４５】
剖検：
剖検では、動物を体重測定し、頚椎脱臼により死亡させた。原発腫瘍を収集し、湿重量及び体積を決定した。
【０２４６】
統計分析：
原発腫瘍体積は、説明的データ分析（平均、ＳＥＭ、中央値及び四分位範囲）を用いて分析された。有効性データの統計分析は、マン・ホイットニー検定及び独立ｔ検定（括弧内）を用いてなされた。全てのデータ分析は、米国サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社製、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して実施された。
【０２４７】
結果：
本研究は、各々がランダム化後のメスの無胸腺ヌードマウス１０頭を含む４つの実験群により構成される。０日目、２ｘ１０６個のＡ５４９腫瘍細胞を全動物に皮下移植した。ランダム化後、２２日目に処置を開始した。ピオグリタゾンＨＣＬとパマピモドは、双方とも単独で（それぞれ、２群と３群）及び組み合わせて（４群）投与され、その対応するビヒクルコントロール（１群）と比較して評価された。
４６日目に、試験は終了、すなわち全動物が処分され、腫瘍増殖を評価するための剖検が実施された。
【０２４８】
腫瘍増殖に対する治療の効果
・  剖検後、原発腫瘍を切除し、腫瘍体積及び湿重量を測定した（図１及び２）。
・  単独投与されたピオグリタゾンＨＣＬ（２群）は、腫瘍体積及び腫瘍重量双方で、統計学的有意性に近い、コントロールと比較して顕著な減少が起こった。
・  単独投与されたパマピモド（３群）も、腫瘍体積及び腫瘍重量双方で顕著な減少を生じ、それは腫瘍体積では有意であり、腫瘍重量ではほぼ有意であった。
・  ピオグリタゾンＨＣｌとパマピモド（４群）との組み合わせは、ビヒクルコントロールと比較して、腫瘍体積及び腫瘍重量の双方を有意に減少させた。さらに、ピオグリタゾンＨＣｌとパマピモドとの組み合わせの腫瘍体積及び腫瘍重量を減少させる効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の効果よりも大きかった。これらのデータは、２つの試験化合物、ピオグリタゾンＨＣｌとパマピモドの抗腫瘍効果が、単剤投与と比較して、組み合わせて投与された場合に明らかに大きいことを示している。
【０２４９】
実施例２
メスのＢＡＬＢ／ｃマウス内の同所性同系ＣＴ２６ｗｔ結腸癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける、パマピモドとピオグリタゾン塩酸塩の単独及び組み合わせでの抗腫瘍効果の評価
【０２５０】
試験デザイン概要：
本研究は、各々がランダム化後のメスのＢＡＬＢ／ｃマウス１２頭を含む４つの実験群により構成される（詳細は下記の表１参照）。０日目、１５μｌのＰＢＳ：マトリゲル（１：２）に懸濁している０．５ｘ１０５個のＣＴ２６ｗｔ＿ＬＬＮ細胞を、全実験動物の盲腸に局所移植した。その後、原発腫瘍増殖を、ｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージングを使用して、１週間に１回、２、９、１５及び２０日目にモニターした。２日目、最新のｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージング結果にしたがって、４８頭の動物を、１２頭の動物からなる４つの群にランダム化した（ランク付けに従い４つのブロック）。ブロックランダム化については、個々のブロック内で強固な乱数生成が用いられた（ＭＳ−Ｅｘｃｅｌ  ２０１６）。したがって、検出されたルシフェラーゼシグナルはランダム化基準として役立った。翌日（３日目）、全群において処置が開始された（詳細は表１参照）。処置は全て、３−２０日目に１日１回、１０ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．で実施された。
ピオグリタゾンＨＣＬ（２５ｍｇ／ｋｇ）及びパマピモド（１００ｍｇ／ｋｇ）は、双方とも単独で（それぞれ、２群と３群）、及び組み合わせて（４群）、１日１回ｐ．ｏ．で投与された。１群の動物は、１日１回ｐ．ｏ．で、１０ｍｌ／ｋｇビヒクルコントロール（０．９％ＮａＣｌ、０．５％メチルセルロース、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール、ｐＨ４．８）により処置された。
２０日目、腫瘍負荷により試験を終了した。全動物を処分し、剖検を行った。
原発腫瘍を収集し、湿重量及び体積を決定した。
表２：試験設計
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１）  ここに挙げた動物は全て、共通の接尾辞１６を有する；  ２）  ０．９％ＮａＣｌ、０．５％メチルセルロース、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール、ｐＨ４．８
【０２５１】
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【０２５２】
2019517562.tif 000044
【０２５３】
マウスＣＴ２６ｗｔ腫瘍細胞は、ホタルルシフェラーゼ発現細胞株ＣＴ２６ｗｔ＿ＬＬＮを生成するために、予めトランスフェクトされた。ＣＴ２６ｗｔ＿ＬＬＮ細胞を、１０％ＦＣＳ、１ｍｌ当たり１００単位のペニシリン、及び１ｍｌ当たり１００μｇのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０  Ｇｌｕｔａｍａｘ  １中で増殖させた。細胞は、３日ごとに定期的に分割された。
【０２５４】
試験方法（腫瘍移植）：
０日目、手術前、及び手術の２４時間後に、全動物に、鎮痛剤メロキシカム（メタカム（登録商標）、１ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射により投与した。手術中、マウスを０．６ｌ／分の酸素流量と組み合わせた２．５体積％のイソフルランで麻酔した後に、マウスの腹腔を切開し、腹腔を露出させた。１５μｌのＰＢＳ：マトリゲル（１：２）に懸濁している０．５ｘ１０５個のＣｔ２６ｗｔ＿ＬＬＮ細胞を、６０頭のメスＢＡＬＢ／ｃマウスの盲腸に局所移植した。したがって、盲腸と腸間膜の間に細胞が慎重に注入された。盲腸を再配置した後、皮膚を創傷クリップで閉じた。続いて、週３回、動物の体重を測定した（月水金；秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＰＢ６０２−Ｌ）。原発腫瘍増殖を、ｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージングを使用して、１週間に１回、２、９、１５及び２０日目にモニターした。２日目、最新のｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージング結果に従って、４８頭の動物を、１２頭の動物からなる４つの群にランダム化した（ランク付けに従い４つのブロック）。ブロックランダム化については、個々のブロック内で強固な乱数生成が用いられた（ＭＳ−Ｅｘｃｅｌ  ２０１６）。したがって、検出されたルシフェラーゼシグナルはランダム化基準として役立った。翌日（３日目）、全群において処置が開始された（詳細は表２参照）。
【０２５５】
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【０２５６】
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【０２５７】
製剤：
ピオグリタゾンＨＣｌ及びパマピモドに関するマウスでの前臨床試験ための製剤の製法は、２０ｇのマウス及び０．２ｍｌの経管栄養量に基づいている。製剤は、２週間ごとに新たに調製され、２−８℃で、光から保護して保管された。
【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
インビボ生物発光イメージング：
試験中、腫瘍増殖を、ｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージングを使用して、１週間に１回、２、９、１５及び２０日目にモニターした。このために、１５０ｍｇ／ｋｇのＤ−ルシフェリンを、麻酔の７分前にマウスに腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。注射の１０分後に、ＮｉｇｈｔＯＷＬ  ＬＢ  ９８１生物発光イメージングシステム（ドイツのＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＣＣＤカメラで１−５分間、発光を測定した。
【０２６１】
剖検：
２０日目、動物を頚椎脱臼により死亡させた。原発腫瘍を収集し、湿重量及び体積を決定した。
【０２６２】
統計分析：
原発腫瘍体積は、説明的データ分析（平均、ＳＥＭ、中央値及び四分位範囲）を用いて分析された。有効性データの統計分析は、マン・ホイットニー検定及び独立ｔ検定（括弧内）を用いてなされた。全てのデータ分析は、米国サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社製、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して実施された。
【０２６３】
結果：
本研究は、各々がランダム化後のメスのＢＡＬＢ／ｃマウス１２頭を含む４つの実験群により構成される。０日目、１５μｌのＰＢＳ：マトリゲル（１：２）に懸濁している０．５ｘ１０５個のＣＴ２６ｗｔ＿ＬＬＮ細胞を、全実験動物の盲腸に局所移植した。ｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージング結果に従って２日目に動物をランダム化した後、翌日（３日目）に処置を開始した。ピオグリタゾンＨＣＬとパマピモドは、双方とも単独で（それぞれ、２群と３群）及び組み合わせて（４群）投与され、その対応するビヒクルコントロール（１群）と比較して評価された。
２０日目に、試験は終了、すなわち動物は処分され、腫瘍増殖を評価するための剖検が実施された。
【０２６４】
腫瘍増殖に対する治療の効果
概説
・  剖検後、原発腫瘍を切除し、腫瘍体積及び湿重量を測定した（図３及び４）。
・  ピオグリタゾンＨＣＬ単独（２群）、パマピモド単独（３群）、及び両化合物の組み合わせ治療（４群）について抗腫瘍効果は認められなかったものの、顕著かつ同等の抗腫瘍効果が観察され、これは原発腫瘍体積の場合（図３）は有意であり、原発腫瘍重量の場合（図４）には有意性をわずかに超えていた。
・  転移は、コントロールビヒクル群の６頭、ピオグリタゾン群の４頭、パマピモド群の２頭、及びピオグリタゾン（piglitazone）／パマピモド群の１頭に認められた。転移は、主に腹壁及び腸間膜に存在した。
【０２６５】
ピオグリタゾンＨＣｌとパマピモドとの組み合わせ（群４）は、いずれかの薬剤単独と比較して、腫瘍体積と腫瘍重量の双方のより大幅な減少を示したが、これは、ピオグリタゾンがこの特定の腫瘍モデルにおけるパマピモドの効果を強化することを示唆している。驚くべきことに、識別可能な転移を有する動物の数は、いずれかの薬剤単独又はビヒクルコントロールと比較して、組み合わせ群において最も低く、組み合わせの相乗効果をもたらした。これらのデータは、２つの試験化合物、ピオグリタゾンＨＣｌとパマピモドの抗腫瘍効果が、単剤投与と比較して、組み合わせて投与された場合に大きいことを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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