(57)【要約】イミダゾオキサゾール誘導体の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供し、それを腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与することにより、腫瘍を予防または治療することができる。
2019524680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｓで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019524680.tif 000036
前記化学式Ｓで、
Ａは、
【化２】
2019524680.tif 000037
であり、
ＸがＯである場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
ＸがＳである場合、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Ｂは、
【化３】
2019524680.tif 000038
または
【化４】
2019524680.tif 000039
であり、
ｎ＝１または２であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、ＸまたはＸ−Ｙであり、このとき、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１２アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものである。
【請求項２】
ＸがＯである場合、Ｒ１は、水素、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカボニル、エチル、メチルまたはベンジルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたフェニルであり、
前記置換基は、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化学式Ｓは、下記化学式ＩないしＩＶのうちいずれか一つで表示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2019524680.tif 000040
。
【請求項４】
前記化学式Ｓで表示される化合物は、
２−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、及び
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
化学式１及び化学式２を環状化させ、化学式３の化合物を製造する段階と、
化学式３の化合物を、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンと反応させ、化学式４の化合物を製造する段階と、
化学式４の化合物を酸化させ、化学式５の化合物を製造する段階と、
化学式５の化合物を、塩基下で、Ｎ−アミノエチルサイクリックスルホンアミド誘導体またはＮ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド誘導体と反応させ、化学式Ｓの化合物を得る段階と、を含む請求項１の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法：
【化６】
2019524680.tif 000041
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物。
【請求項７】
前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼを抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制するものであることを特徴とする請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記タンパク質キナーゼは、Ｖ６００Ｅ ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｃ−ＲＡＦ、ＭＡＰＫ１４（mitogen-activated protein kinases １４）、ＦＬＴ３（Ｆｍｓ−like tyrosine kinase ３）及びＧＳＫ３β（glycogen synthase kinase ３ beta）からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項７に記載の 薬学的組成物。
【請求項９】
前記腫瘍は、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状線癌、腎臓癌、子宮頸部癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬及び線維腺腫からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項６に記載の薬学的組成物を、腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾオキサゾール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法、及びそれを有効成分として含む腫瘍予防用または腫瘍治療用の薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＰＫ信号伝達経路（ＥＧＦＲ＞Ｒａｓ＞Ｒａｆ＞Ｍｅｋ＞Ｅｒｋ）は、細胞増殖に関与する信号伝達体系であり、１９９０年代に明らかにされた後、多くの研究において、癌発生の主な地点として観察されてきた。
【０００３】
ヒトには、３種のＲＡＦキナーゼ酵素が知られているが（Marais and Marshall Cancer Surv. 27: 101-125, 1996）、Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ及びＣ−ＲＡＦがそれらである。ＲＡＦタンパク質は、Ｂ−ＲＡＦの突然変異種が、ヒト腫瘍において、高い頻度を占めているということが明らかされながら、悪性腫瘍の重要な発源、促進子として再認識されることになった（Davies, H. et al. Nature 417: 949-954 (2002)）。
【０００４】
Ｂ−ＲＡＦの場合、その突然変異のうち約７％ほどが腫瘍に係わって発見され、それぞれ黒色腫（５０〜７０％）、卵巣癌（３５％）、甲状腺癌（５０％）、直腸癌（１０％）の頻度を示す（Tuveson, et al., Cancer Cell. 4:95-98 (2003)；及びXing, Endocrine-Related Cancer: 12: 245-262 (2005)）。それら突然変異のうち約９０％が、キナーゼドメインのバリン残基がグルタメート酸に点突然変異されたＶ６００Ｅであり、前記Ｖ６００Ｅは、抗癌剤開発の重要な標的になる。Ｖ６００Ｅ Ｂ−ＲＡＦは、５００倍以上高いリン酸化能を有し、ＭＥＫ、ＥＲＫの過活性化をもたらし、腫瘍細胞の非正常的成長を起こす。現在まで確認されたＢ−ＲＡＦ突然変異種は、約４０個（主に、キナーゼ活性ドメインに位置した活性断片部位と、グリシンが豊かなＧループとで発生）であり、Ｖ６００Ｅ以外の他の突然変異種の発生頻度は、顕著に低い。直腸癌において、Ｂ−ＲＡＦ突然変異種の約１０％ほどがキナーゼドメインのＧループで発生する（Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934）。
【０００５】
最近の研究において、ヒト黒色腫細胞において、ｓｉＲＮＡで、突然変異Ｂ−ＲＡＦを抑制する場合、ＭＥＫとＥＲＫとがいずれも抑制され、腫瘍細胞の成長を停止させ、窮極的には、細胞死滅が促進されると報告された（Sharma, et aI., Canfer Res. 65:2412-2421 (2005)；及びWellbrock et a1., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004)）。また、短いヘアピンＲＮＡを利用したＢ−ＲＡＦ突然変異の異種移植モデル実験においても、Ｂ−ＲＡＦの抑制によって腫瘍が抑制され、可逆的に調節されることをしめした（Hoeflich et aI., Cancer Res. 66: 999-1006 (2006)）。それらを総合して見るとき、Ｂ−ＲＡＦ細胞内信号伝達系が腫瘍発生に深く関与しており、Ｂ−ＲＡＦが、抗癌剤の重要な標点になるということを確認することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一様相は、イミダゾオキサゾール誘導体の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【０００７】
他の様相は、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供するものである。
【０００８】
さらに他の様相は、前記薬学的組成物を腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】Ａ３７５Ｐ細胞株の異種移植モデルにおいて、化合物２ＩＩ投与後、抗癌効果を、移植後日数による腫瘍サイズで示したものである。Ｇ１は、賦形剤対照群、Ｇ２は、試験物質２０ｍｇ／ｋｇ／日投与群、かつＧ３は、試験物質５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一様相は、下記化学式Ｓで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり、
【００１１】
【化１】
2019524680.tif 000003
【００１２】
前記化学式Ｓで、
Ａは、
【００１３】
【化２】
2019524680.tif 000004
【００１４】
であり、
ＸがＯである場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
ＸがＳである場合、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Ｂは、
【００１５】
【化３】
2019524680.tif 000005
【００１６】
または
【００１７】
【化４】
2019524680.tif 000006
【００１８】
であり、
ｎ＝１または２であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５−Ｃ１２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、ＸまたはＸ−Ｙであり、このとき、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ５−Ｃ１２アリール，Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール，Ｃ５−Ｃ１２アリールＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリプルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものでもある。
【００１９】
一具体例において、ＸがＯである場合、Ｒ１は、水素、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカボニル、エチル、メチルまたはベンジルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたフェニルであり、
前記置換基は、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものである化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩でもある。
【００２０】
前記「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでもある。
【００２１】
前記「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔ−ブトキシでもある。
【００２２】
前記「アルキル」は、炭素原子の特定数を有する直鎖または分枝された脂肪族炭化水素基を意味するものであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルでもある。
【００２３】
前記「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インダニルまたはビフェニルでもある。
【００２４】
前記「ヘテロアリール」または「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、ピペロニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、フェニルピペリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、ピペリドピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリドニル、２−オキソピレラジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニルまたはオキサゾリジニルでもある。
【００２５】
前記「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、パーヒドロナフチル、アダマンチル、架橋された環状基及びスピロ二環式基（spirobicyclic groups）のうちからも選択される。
他の具体例において、前記化合物は、下記の化学式ＩまたはＩＶのうちいずれか一つでも表示される：
【００２６】
【化５】
2019524680.tif 000007
【００２７】
記化学式でＸ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前述の通りである。
【００２８】
さらに他の具体例において、前記化学式Ｓで表示される化合物は、
２−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（１Ｉ）、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（２Ｉ）、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（３Ｉ）、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（４Ｉ）、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（５Ｉ）、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（６Ｉ）、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（７Ｉ）、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（８Ｉ）、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（９Ｉ）、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（１０Ｉ）、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（１ＩＩ）、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（２ＩＩ）、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（３ＩＩ）、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（４ＩＩ）、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（５ＩＩ）、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（６ＩＩ）、
ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（７ＩＩ）、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（８ＩＩ）、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（１ＩＩＩ）、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２ＩＩＩ）、
４−メチル−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（３ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（４ＩＶ）、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（５ＩＶ）、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（６ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（７ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（８ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（９ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（１１ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１３ＩＶ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（４ＩＩＩ）、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（５ＩＩＩ）、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（６ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（７ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８ＩＩＩ）、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（９ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１０ＩＩＩ）、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（１１ＩＩＩ）、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（１２ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１３ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１４ＩＩＩ）、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１５ＩＩＩ）、
４−メトキシ−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１６ＩＩＩ）、
４−メチル−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１７ＩＩＩ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（２８ＩＶ）、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（２９ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（３０ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（３１ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３２ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３３ＩＶ）、
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（３４ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（３５ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３６ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド（３７ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１８ＩＩＩ）、
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１９ＩＩＩ）、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（２０ＩＩＩ）、
４−メトキシ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（２１ＩＩＩ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２２ＩＩＩ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド（２３ＩＩＩ）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２４ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４５ＩＶ）、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２５ＩＩＩ）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２６ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２７ＩＩＩ）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２８ＩＩＩ）、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチルベンゼンスルホンアミド（２９ＩＩＩ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５１ＩＶ）、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（３０ＩＩＩ）、及び
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（３１ＩＩＩ）からなる群から選択されたものでもある。
【００２９】
一様相は、化学式１及び化学式２を環状化させ、化学式３の化合物を製造する段階と、
化学式３の化合物を、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンと反応させ、化学式４の化合物を製造する段階と、
化学式４の化合物を酸化させ、化学式５の化合物を製造する段階と、
化学式５の化合物を、塩基下で、Ｎ−アミノエチルサイクリックスルホンアミド誘導体またはＮ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド誘導体と反応させ、化学式Ｓの化合物を得る段階と、を含む化学式Ｓで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００３０】
具体的には、前記製造方法を下記反応式１のように示すことができる。
【００３１】
【化６】
2019524680.tif 000008
【００３２】
前述のところで、Ａ、Ｂ及びＸは、前述のところで定義した通りである。
【００３３】
一具体例において、前記化学式３の化合物を、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンと反応させ、化学式４の化合物を製造する段階は、ヘック反応（Heck reaction）条件を基に反応させるものでもあり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒の下で反応させることができる。各段階は、必要によっては、精製する段階をさらに含んでもよい。前記段階４で塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）でもある。
【００３４】
一様相は、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供する。
【００３５】
他の様態は、前記薬学的組成物の製造のための前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物の用途を提供する。
【００３６】
前記「薬学的に許容可能な塩」は、患者に比較的非毒性であって無害な有効作用を有する濃度でもって、この塩に起因した副作用が、化学式Ｓの化合物の良好な効能を落とさない化学式Ｓの化合物の、いかなる有機または無機の付加塩も意味する。それら塩は、遊離酸としては、無機酸と有機酸とを使用することができ、該無機酸としては、塩酸、ブロム酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコン酸、コハク酸、タルタル酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、ベンゾ酸またはマロン酸などを使用することができる。また、それら塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）などを含む。例えば、酸付加塩としては、アセテート、アスパテート、ベンズエート、ベシレート、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、ボレート、カムシレート、シトレート、エジシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ハイベンゼート、ヒドロクロリド／クロリド、ヒドロブロミド／ブロミド、ヒドロヨージド／ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マリエート、マロネート、メシレート、メチルスルフェート、ナフチレート、２−ナフシレート、ニコチネート、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート／水素ホスフェート／二水素ホスフェート、サッカレート、ステアレート、スクシネート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテート、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩などが含まれ、それらのうち、ヒドロクロリドまたはトリフルオロアセテートでもある。
【００３７】
一具体例において、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼを抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制することができる。前記タンパク質キナーゼは、腫瘍細胞増殖に関与するものであり、Ｖ６００Ｅ ＲＡＦ（rapidly accelerated fibrosarcoma）、Ｂ−ＲＡＦ、Ｃ−ＲＡＦ、ＭＡＰＫ１４（mitogen-activated protein kinases １４）、ＦＬＴ３（Ｆｍｓ−like tyrosine kinase ３）及びＧＳＫ３β（glycogen synthase kinase ３ beta）からなる群から選択された１以上のものでもある。
【００３８】
他の具体例において、前記腫瘍は、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、骨癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状線癌、腎臓癌、子宮頸部癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症侯群または膠芽腫のような血液癌、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫、ベーチェット病、皮膚癌、乾癬及び線維腺腫でもある。
【００３９】
一様相は、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法を提供する。
【００４０】
前記個体は、哺乳動物でもあり、前記哺乳動物は、ヒトでもあり、本発明の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によっても異なる。
【００４１】
前記投与は、経口投与、あるいは静脈・腹腔・皮内・皮下・上皮または筋肉への投与のような非経口投与のために、さまざまな剤形によっても投与され、製剤化する場合には、一般的に使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造される。
【００４２】
該経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、１以上の本発明の化合物に、少なくとも１以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース（sucrose）、ラクトース（lactose）またはゼラチンなどを混ぜても調剤される。また、単純な賦形剤以外に、マグネシウムスチレートタルクのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤またはシロップ剤などが使用されるが、頻繁に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。
【００４３】
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれてもよい。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用される。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（Ｗitepsol）、マクロゴール、トゥイーン（tween）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用される。
【００４４】
以下、本発明について、実施例により、さらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例によって制限されるものではない。
【実施例】
【００４５】
〔製造方法１〕
下記の反応式２及び３に示されているように、次の工程により、化学式ＩないしＩＶの化合物を製造した。
【００４６】
イミダゾオキサゾール化合物を合成する方法は、下記反応式２の通りであり、前記化学式ＩないしＩＶの化合物を合成するためには、核心中間体である化合物５を合成することが重要である。
【００４７】
【化７】
2019524680.tif 000009
【００４８】
試薬及び条件：ｉ）ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ｒｔ、２４時間；ｉｉ）ＴｉＣｌ４、トルエン、還流；ｉｉｉ）４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、セシウムカーボネート、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；ｉｖ）オキソン、メタノール、Ｈ２Ｏ；ｖ）Ｎ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドまたはＮ−アミノエチルサイクリックスルホンアミド、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ、８０℃；ｖｉ）ＢＢｒ３、ジクロロメタン。
【００４９】
２−アミノオキサゾール（２）を、α−ブロモ−４−フルオロアセトフェノンとエチルアルコールとの下で還流し、１６時間反応させて環状化させ、アンモニア水を利用し、結晶化を介して、３回化合物を合成した。そのように合成した化合物３を、ヘック反応条件を基にして、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒下、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンと、８０℃で３６時間反応させた。該反応が終結した後、カラムクロマトグラフィを利用し、メチルチオピリミジニル化合物４を得た。そのように合成された化合物４を、オキソンを利用し、常温で一晩中反応を介して酸化させ、カラムで精製し、核心中間体である化合物５を合成した。ジイソプロピルエチルアミン下において、Ｎ−アミノエチルサイクリックスルホンアミドあるいはＮ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドをＤＭＦ溶媒に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン下で、８０℃で５ないし１０時間撹拌し、化合物Ｉ、ＩＩ及びＩＶを得た。このうち、メトキシ化合物は、メチレンクロリドに溶解させ、−７８℃に冷却させた後、ＢＢｒ３を徐々に滴加して３０分撹拌させた後、温度を常温に上げ、１２時間脱メチル化させ、ヒドロキシル基を有する目的化合物を合成した。
【００５０】
〔製造方法２〕
イミダゾチアゾール化合物を合成する方法は、下記の反応式３の通りであり、２−アミノチアゾール（２）を使用すること以外には、反応式２と同一に進めた。
【００５１】
【化８】
2019524680.tif 000010
【００５２】
試薬及び条件：ｉ）エチルアルコール、還流、一晩中；ｉｉ）４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、セシウムカーボネート、ＤＭＦ、８０℃、１６ｈ；ｉｉｉ）オキソン、メタノール、Ｈ２Ｏ；ｉｖ）Ｎ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドまたはＮ−アミノエチルサイクリックスルホンアミド、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ、８０℃；ｖ）ＢＢｒ３、ジクロロメタン。
【００５３】
各段階の化合物は、下記の実施例に示した。
【００５４】
〔実施例１．〕６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（反応式２の３ａ）
アセトニトリル（１２０ｍＬ）に２−アミノオキサゾール（反応式２の２、４．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）とα−ブロモ−４−アセトフェノン（１０．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）とを加え、室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応終結を確認した後で濾過した。生成された固体をトルエン（１００ｍＬ）に入れた。懸濁溶液に、チタンクロリド（１Ｍジクロロメタン溶液）２０ｍＬを０℃で徐々に加えた。反応溶液を２０時間還流、撹拌する。該溶液を、本来体積の半分に濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、結晶状態の目的化合物６−（４−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（３ａ）を得た。
【００５５】
白色固体（５．１ｇ、５６％）；ｍｐ １４３−１４４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：３１３９，３１２０，１９５５，１８８４，１６０２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ），８．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ），７．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４９−７．３６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ １５８．１，１５４．４，１３４．９，１３２．６，１２７．７，１２５．７，１２１．９，１１９．６，１１１．５，１０４．２．
〔実施例２．〕５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（反応式２の４ａ）
６−（４−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（前記化合物３ａ、８．２６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（９．０９ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１８．４４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に加え、８０℃で３６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応終結を確認した後、常温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と蒸溜水（２５０ｍＬ）とを加えて層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水（saline）（１００ｍＬ）を利用して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物６−（４−フェニル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（４ａ）を４．３７ｇ得た。
【００５６】
白色固体（１９％）；ｍｐ １４３−１４４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：３０５４，６１０３，１５３８，１６８５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ ８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３，Ｊ＝０．７），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，Ｊ＝０．７），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３，Ｊ＝０．６６），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７７，Ｊ＝０．６６），２．６４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ １７２．４，１５６．２，１５６．２，１５２．７，１５１．１，１３４．６，１２９．２，１２８．９，１２８．８，１２２．２，１２０．１，１１２．７，１１２．０，１４．２．
〔実施例３．〕５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（反応式２の５ａ）
６−（４−フェニル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（前記化合物４ａ、３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に加えて常温で撹拌しながら、蒸溜水（６０ｍＬ）中のオキソン（１４．７６ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を加えて１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応終結を確認した後、減圧蒸溜を介して有機溶媒を除去した。水層にＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を利用して３回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水（５０ｍＬ）と蒸溜水（５０ｍＬ）とを利用して洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物６−（４−フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（５ａ）２．６９ｇを得た。
【００５７】
白色固体（８５％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ ８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３０），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５０），７．６４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０），３．４５（ｓ，３Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ １６５．７，１５７．５，１５６．８，１５３．３，１３４．１，１３３．３，１３０．０，１２９．５，１２９．１，１２９．０，１２８．３，１１９．５，１１７．５，１１３．８、３９．３
〔実施例４．〕６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（反応式２の５ｃ）
前記化合物５ａのような実験方法で合成した。
【００５８】
黄色固体（８５％）；ｍｐ １１５−１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）７．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．３７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ １７１．１，１６５．７，１５７．３，１５７．０，１５４．２，１５１．７，１３１．０，１３０．９，１２９．９，１２３．１，１１９．４，１１７．４，１１６．４，１１６．１，１１４．２、３９．２
〔実施例５．〕５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（反応式３の５ｄ）
前記化合物５ａのような実験方法で合成した。
【００５９】
白色固体（９５％）；ｍｐ １７６−１７７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：３１３７，３１１０，２９３１，１９７９，１９０２，１７９７，１４４４，１３７３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４１），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４６），７．６６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４１），３．４７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ １６５．７，１５７．５，１５６．８，１５３．３，１３４．１，１３３．３，１３０．０，１２９．５，１２９．１，１２９．０，１２８．３，１１９．５，１１７．５，１１３．８，３９．３；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ２によって計算された予測値ｍ／ｚ：３５６、実測値：３５７（Ｍ＋１）＋
〔実施例６．〕２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（６ａ）
Ｎ−メチルエチルアミン（１．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と硫酸ジイミド（２．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）とをピリジン溶媒（２０ｍＬ）に添加し、３時間還流撹拌加熱させた。反応終結後、反応物をトルエン（５ｍＬ）を加えて濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物６ａを得た。
【００６０】
白色固体（５２．３％）；ｍｐ ８０−８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ ３２．６７，３９．６４，４６．９４；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓに対して計算された予測値ｍ／ｚ：１３６実測値：１３７（Ｍ＋１）＋
〔実施例７．〕ベンジル（２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）エチル）カルバメート（７ａ）
窒素雰囲気下で、前記化合物６ａ（０．８５６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ５ｍＬに溶解させた後、６０％ＮａＨ（０．２８２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に滴加した。そして、室温に昇温させた後、１時間撹拌した。２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチルメタンスルホネート（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に滴加した後、室温で５時間撹拌した。反応終結後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物７ａ（０．８２ｇ）を得た。
【００６１】
粘性あるオイル（４２．９％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｂｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３６−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓに対して計算された予測値ｍ／ｚ：３１３、実測値：３１４（Ｍ＋１）＋
〔実施例８．〕２−（２−アミノエチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（８ａ）の合成
前記化合物７ａ（０．８２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を添加し、水素化反応で２時間反応させ、濾過して溶媒を減圧蒸溜で除去する。精製せずに、次の反応に使用した（収率９１％）。
【００６２】
〔実施例９．〕Ｎ−（２−アミノエチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１１ｂ）
白色固体（７２％）；ｍｐ １０８−１０９；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５８２，３３５０，３２９９，３１０７，３０６８，１９０３，１３１７，８３８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ １６６．７，１３６．０，１２９．７（Ｊ＝３３），１１６．３（Ｊ＝９０），４５．２，４０．９；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２Ｓに対して計算された予測値ｍ／ｚ：２１８実測値：２１９（Ｍ＋１）＋
〔実施例１０．〕２−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（１Ｉ）
【００６３】
【化９】
2019524680.tif 000011
【００６４】
薄黄色固体：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に、化合物６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（化合物５ｃ、０．１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（化合物８ａ、０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。前記混合物を常温に冷却し、蒸溜水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とを加え、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を利用して２回抽出して廃棄した。有機層を、塩水（１０ｍＬ）を利用して洗浄した。該有機層に、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥させて濾過した。減圧濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）とヘキサン（３ｍＬ）とを使用し、再結晶方法によって精製し、結晶形態の目的化合物１Ｉ ０．１８ｇを得た。
【００６５】
（７２％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４３−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）
〔実施例１１．〕２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（４Ｉ）
【００６６】
【化１０】
2019524680.tif 000012
【００６７】
前記化合物１Ｉのような実験方法で合成した。
【００６８】
白色固体（５０．５％）；ｍｐ １４４−１４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４３−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）
〔実施例１２．〕２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（１ＩＩ）
【００６９】
【化１１】
2019524680.tif 000013
【００７０】
窒素環境下、化合物４Ｉ（１７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬＭＣに溶かした後、−７８℃でＢＢｒ３（ＭＣ中における、１Ｍ溶液の０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。同一温度で３０分間撹拌した。室温で１時間さらに撹拌した。反応終結後、酢酸エチルで溶解させ、ＮａＨＣＯ３とＨ２Ｏとで洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した後、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製された化合物１ＩＩを得た。
【００７１】
白色固体（７８．１％）；ｍｐ １５１−１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
〔実施例１３．〕２−エチル−５−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（２ＩＩ）
【００７２】
【化１２】
2019524680.tif 000014
【００７３】
前記化合物１ＩＩのような実験方法で合成した。
【００７４】
白色固体（６６．５％）；ｍｐ １４９−１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
〔実施例１４．〕２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（５ＩＩ）
【００７５】
【化１３】
2019524680.tif 000015
【００７６】
前記化合物１ＩＩのような実験方法で合成した。
【００７７】
白色固体（２５．０％）；ｍｐ １９６−１９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）
〔実施例１５．〕２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（６ＩＩ）
【００７８】
【化１４】
2019524680.tif 000016
【００７９】
前記化合物１ＩＩのような実験方法で合成した。
【００８０】
白色固体（７１．７％）；ｍｐ １８４−１８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）
〔実施例１６．〕２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（８ＩＩ）
【００８１】
【化１５】
2019524680.tif 000017
【００８２】
前記化合物１ＩＩのような実験方法で合成した。
【００８３】
白色固体（８５．３％）；ｍｐ １８３−１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４４−３．４１（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）
〔実施例１７．〕４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（１ＩＩＩ）
【００８４】
【化１６】
2019524680.tif 000018
【００８５】
窒素環境下で、化合物５ｄ（３２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノエチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１１ｂ、５４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶媒（１０ｍＬ）に添加した後、８０℃で８時間撹拌した。反応が終結すれば、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物１ＩＩＩを得た。
【００８６】
オレンジ色固体（５２．１％）；ｍｐ １２１−１２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．８３（ｂｓ，ＮＨ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４６（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ １６４．２，１６２．５，１６０．９，１５８．２，１５６．２，１５１．６，１４８．０，１４０．９，１３２．７，１３１．７，１２９．６，１２６．８，１２１．０，１１５．９，１１４．５，１０５．７，３８．７，２９．５；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２Ｓ２によって計算された予測値ｍ／ｚ、４９４実測値：４９５（Ｍ＋１）＋
〔実施例１８．〕４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２ＩＩＩ）
【００８７】
【化１７】
2019524680.tif 000019
【００８８】
前記化合物１ＩＩＩのような実験方法で合成した。
【００８９】
白色固体（６５％）；ｍｐ １９９−２００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ９−１０（ｂｓ，２ＮＨ protons），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，５Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ １６３．８，１６２．５，１６１．４，１５８．１，１５６．２，１５１．６，１４８．１，１４２．９，１３８．０，１３１．７，１３０．１，１２７．０，１２１．０，１１５．９，１１４．４，１０５．７，５５．３，４１．７，２９．５．ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ２によって計算された予測値ｍ／ｚ：５０６、実測値：５０７（Ｍ＋１）＋
〔実施例１９．〕Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８ＩＩＩ）
【００９０】
【化１８】
2019524680.tif 000020
【００９１】
前記化合物１ＩＩＩのような実験方法で合成した。
【００９２】
無色の粘性あるオイル（２５％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｂｓ，２Ｈ），２．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ２によって計算された予測値ｍ／ｚ：５７４、実測値：５７５（Ｍ＋１）＋
〔実施例２０．〕４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２５ＩＩＩ）
【００９３】
【化１９】
2019524680.tif 000021
【００９４】
前記化合物１ＩＩのような実験方法で合成した。
【００９５】
暗いオレンジ色固体（４４％）；ｍｐ ７０−７１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：３１１５，２８５４，１６３９，１５７４，１４４５，１３２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５８−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ２によって計算された予測値ｍ／ｚ：４９２、実測値：４９３（Ｍ＋１）＋
〔実施例２１．〕４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（３１ＩＩＩ）
【００９６】
【化２０】
2019524680.tif 000022
【００９７】
前記化合物１ＩＩのような実験方法で合成した。
【００９８】
淡黄色固体（２０％）；ｍｐ ９２−９３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：３３８２，３２５８，３１１８，２９３３，１７３１，１５７４，１４４７，１３３１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓ２によって計算された予測値ｍ／ｚ：５２４、実測値：５２５（Ｍ＋１）＋
残りの化合物を置換基だけ異にし、化合物１Ｉ、化合物１ＩＩまたは化合物ＩＩＩのような実験方法で合成した。それによって合成された化合物の例は、下記の表１に開示されている通りである。
【００９９】
【表１】
2019524680.tif 000023
2019524680.tif 000024
2019524680.tif 000025
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2019524680.tif 000028
2019524680.tif 000029
2019524680.tif 000030
【０１００】
＜実験例１＞黒色腫細胞株増殖抑制活性の測定
本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物またはイミダゾチアゾール系化合物の癌細胞増殖抑制活性を細胞段階で測定するために、下記のような実験を行った。
【０１０１】
（１）癌細胞株スクリーニング
アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）（www.dtp.nci.nih.gov）の標準的なプロトコル（http://dtp.nci.nih.gov/dtpstandard/dwindex/index.jsp）により、癌細胞株パネルに対するスクリーニングを行った。要約すれば、ヒト細胞株を５％ＦＢＳ及び２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０培地で成長させた。典型的な選別実験のために、細胞を、個別的な細胞株の倍化時間（doubling time）により、５，０００ないし４０，０００細胞／ウェル範囲の濃度でプレーティングされるように、９６ウェルマイクロタイタープレートに１００μｌで接種する。細胞接種後、前記マイクロタイタープレートを、試験化合物を添加する前、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気及び１００％相対湿度で２４時間インキュベーションした。２４時間後、各細胞株の２つのプレートに対して、卜リクロロ酢酸（ＴＣＡ）をその状態で（in situ）固定し、化合物添加時間（Ｔｚ）に、各細胞株に対する細胞集団を測定した。実験化合物を、意図された最終最大試験濃度の４００倍にジメチルスルホキシドに溶解させ、使用する前に凍結保存した。化合物の添加時、凍結保存されたものの分取を解凍し、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含む完全培地に、意図された最終最大試験濃度の２倍に希釈した。対照群を加えて５つの化合物濃度が提供されるように、４つを、１０倍または１／２ログの連続で希釈させる。そのような異なる化合物希釈液１００μｌの分取を、さらに培地１００μｌを含む適当なマイクロタイターウェルに添加し、必要な最終化合物濃度を生成した。
【０１０２】
化合物を添加した後、前記プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気、１００％相対湿度で４８時間追加インキュベーションした。付着細胞の場合、前記分析を冷たいＴＣＡを添加することによって終結させた。細胞を、冷たい５０％の５０μｌ（ｗ／ｖ）のＴＣＡ（最終濃度１０％ＴＣＡ）を穏やかに添加し、その状態で固定させ、４℃６０分間インキュベーションした。上澄み液を廃棄し、前記プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥させた。１％酢酸中に、０．４％（ｗ／ｖ）でスルホロダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１０分間インキュベーションした。染色後、結合されていない染料を、１％酢酸で５回洗浄することによって除去し、プレートを空気乾燥させた。結合された染料を、１０ｍＭ Trizma塩基で順次に可溶化させ、吸光度を、５１５ｎｍの波長で自動化されたプレートリーダーで読み取った。懸濁細胞に対し、前記分析が８０％ＴＣＡ（最終濃度１６％ＴＣＡ）の５０μｌを穏やかに添加することにより、ウェル底に沈澱された細胞を固定させることによって終わることを除いては、該方法は、同一である。７つの吸光度測定［零点時間（Ｔｚ）、対照群成長率（Ｃ）、及び５つの濃度レベルで、化合物の存在下、試験成長率（Ｔｉ）］を利用し、成長百分率を、それぞれの化合物濃度レベルで計算した。該成長抑制百分率は、次のように計算した。
Ｔｉ＞／＝Ｔｚに係わる濃度について、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］ｘ１００
Ｔｉ＜Ｔｚに係わる濃度について［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］ｘ１００
【０１０３】
【表２】
2019524680.tif 000031
【０１０４】
前記表２に示したほとんどの黒色腫細胞株において、実験化合物が増殖抑制活性を有するということが分かり（いずれも１０μＭ以下）、それにより、本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物またはイミダゾチアゾール系化合物が黒色腫に対して優秀な抑制効果があるということが分かる。
【０１０５】
（２）Ａ３７５Ｐ黒色腫細胞株増殖抑制活性比較
本発明者らが以前に公開した（M.S. Abdel-Maksoud et al./European Journal of Medicinal Chemistry 95 (2015) 453-463 ）イミダゾチアゾール系化合物と比較し、本発明の化合物（２ＩＩ、９ＩＩ、１０ＩＩ、及び１２ＩＩないし１５ＩＩ）は、さらに顕著な効果を有する否かということを調べるために、黒色腫細胞株であるＡ３７５Ｐ細胞株を利用し、増殖抑制活性比較実験を下記のように行った。
【０１０６】
ＡＴＣＣから購入したＡ３７５Ｐ細胞株を、ＤＭＥＭ培養液［１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（penicillin／streptomycin）含む］で、５％ＣＯ２存在下で３７℃で培養した。培養されたＡ３７５Ｐ細胞株を、０．０５％トリプシン−０．０２％ＥＤＴＡで取り、１ウェル当たり５×１０３個の細胞を、９６ウェルプレートに接種し、細胞の生存能を測定するために、次のように、ＭＴＴ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）活性検索法（Cell Titer ９６ Assay、Promega）を使用した。該ＭＴＴ分析は、Cell Titer ９６（登録商標）（Promega）の指針による。EnVision ２１０３を使用し、５９０ｎｍ波長において値を読み取り、ＩＣ５０は、GraphPadPrism ４．０のソフトウェアを使用して計算した。
【０１０７】
【表３】
2019524680.tif 000032
2019524680.tif 000033
【０１０８】
前記表３から分かるように、既存のイミダゾチアゾール系化合物であるＰ１ないしＰ５に比べ、本発明の化合物２ＩＩ，９ＩＩ，１０ＩＩ、及び化合物１２ＩＩないし１５ＩＩが、全般的にさらに優秀な増殖抑制効果を有するということが分かり、特に、互いに類似した構造を比較したとき（化合物Ｐ１／９ＩＩ，Ｐ２／１０ＩＩ，Ｐ３／２ＩＩ及び化合物Ｐ４／１２ＩＩ）、本発明の化合物が、さらに顕著な効果を有するということがさらに明らかに分かる。
【０１０９】
＜実験例２＞タンパク質キナーゼ酵素活性の測定
本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物及びイミダゾチアゾール系化合物が、黒色腫細胞株の増殖抑制活性と係わり、キナーゼ酵素活性を阻害させるか否かということを、下記のような方法で調べた。
【０１１０】
反応生物学キナーゼホットスポットサービス（http://www.reactionbiology.com）を利用し、ＩＣ５０を測定した。最終体積２５μｌで、２５ｍＭ Tris（ｐＨ７．５）、０．０２ｍＭＥ ＧＴＡ、０．６６ｍｇ／ｍｌのミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ硝酸マグネシウム及び［３３Ｐ−ＡＴＰ］（特定活性は、約５００ＣＰＭ／ｐｍｏｌ、必要による濃度）と共に、キナーゼ（５ないし１０ｍＵ）をインキュベーションした。反応が、Ｍｇ−ＡＴＰミックスを添加することよって開始される。常温で４０分間培養した後、前記反応物に３％リン酸溶液５μｌを添加し、反応停止させた。該反応物１０μｌを、Ｐ３０ Filtermatに滴下し、７５ｍＭリン酸で５分間３回、メタノールで１回度洗浄して乾燥させた後、閃光係数を測定した。
【０１１１】
【表４】
2019524680.tif 000034
【０１１２】
前記表４に示されているように、本発明による化合物のうち、化合物１ＩＩ，２ＩＩ，２５ＩＩＩ及び３１ＩＩＩの場合、Ｂ−ＲＡＦ、Ｖ６００Ｅ−ＲＡＦ及びＣ−ＲＡＦに対する酵素活性抑制効果が優秀であると分かり、それは、ＧＷ５０７４及びベムラフェニブよりするれるということが分かる。
【０１１３】
それらを総合すれば、本発明による化合物が、タンパク質キナーゼに対する優秀な阻害活性を示すを分かり、特に、腫瘍細胞のような非正常細胞成長疾患を誘発する多様なタンパク質キナーゼ、例えば、Ｖ６００Ｅ ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｃ−ＲＡＦ、ＭＡＰＫ１４、ＦＬＴ３及びＧＳＫ３βに対して優秀な抑制効果を示すので、腫瘍細胞成長疾患の予防及び治療に有用に使用されると見られる。
【０１１４】
＜実験例３＞黒色腫マウスモデルでの腫瘍抑制効果
細胞レベルで見える黒色腫細胞増殖抑制効果、及び前述のＢ−ＲＡＦ、Ｖ６００Ｅ−ＲＡＦ及びＣ−ＲＡＦに対する酵素活性抑制効果が、動物モデルにおいても再現されるか否かということを調べるために、下記のような実験を行った。
【０１１５】
本試験は、ヌードマウスに、ヒト由来悪性黒色腫（malignant melanoma）細胞株であるＡ３７５Ｐ細胞株を皮下投与し、異種移植モデルを作製した後、試験物質（化合物２ＩＩ）を投与し、抗癌効果を評価するために行った（Ｇ１：賦形剤対照群、Ｇ２：試験物質２０ｍｇ／ｋｇ／日投与群、Ｇ３：試験物質５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群）
その結果を、図１及び下記表５に示した。
【０１１６】
【表５】
2019524680.tif 000035
【０１１７】
一般症状観察の結果、死亡動物や一般症状の観察結果上の異常は、観察されなかった。体重測定結果、試験物質投与後の１４日目及び２１日目、試験物質５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群（Ｇ３）の体重が、対照群（Ｇ１）に比べ、有意に低く、試験物質５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群の増体量も、賦形剤対照群に比べ、有意に低いように観察された。
【０１１８】
腫瘍サイズ測定結果、全ての試験群間に有意の違いは観察されなかったが、試験物質投与群において、容量相関性あるように、腫瘍サイズ増大が抑制される傾向が観察された。
【０１１９】
結論として、試験物質をヌードマウスを利用した悪性黒色腫異種移植モデルに、２回／周、３週間反復して静脈内投与したとき、試験物質投与群の体重は、対照群に比べ、有意に低いか、あるいは低い傾向を示し、増体量の減少が観察されたが、用量相関性あるように、腫瘍サイズ増大が抑制される傾向が観察された。従って、本発明の化合物が、細胞段階だけではなく、動物試験においても、腫瘍成長を抑制することができるように見られるので、前記化合物が、腫瘍の治療効果及び予防効果を有するということを確認することができた。
【図１】
2019524680.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月8日(2019.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｓで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019524680.tif 000043
前記化学式Ｓで、
Ａは、
【化２】
2019524680.tif 000044
であり、
ＸがＯである場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
ＸがＳである場合、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Ｂは、
【化３】
2019524680.tif 000045
または
【化４】
2019524680.tif 000046
であり、
ｎ＝１または２であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、ＭまたはＭ−Ｙであり、このとき、Ｍ及びＹは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１２アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものである。
【請求項２】
ＸがＯである場合、Ｒ１は、水素、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカボニル、エチル、メチルまたはベンジルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたフェニルであり、
前記置換基は、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化学式Ｓは、下記化学式ＩないしＩＶのうちいずれか一つで表示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2019524680.tif 000047
。
【請求項４】
前記化学式Ｓで表示される化合物は、
２−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−エチル−５−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−ベンジル−５−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド、
２−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（３−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（（４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、及び
４−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
化学式１及び化学式２を環状化させ、化学式３の化合物を製造する段階と、
化学式３の化合物を、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンと反応させ、化学式４の化合物を製造する段階と、
化学式４の化合物を酸化させ、化学式５の化合物を製造する段階と、
化学式５の化合物を、塩基下で、Ｎ−アミノエチルサイクリックスルホンアミド誘導体またはＮ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド誘導体と反応させ、化学式Ｓの化合物を得る段階と、を含む請求項１の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法：
【化６】
2019524680.tif 000048
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物。
【請求項７】
前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼを抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制するものであることを特徴とする請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記タンパク質キナーゼは、Ｖ６００Ｅ ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｃ−ＲＡＦ、ＭＡＰＫ１４（mitogen-activated protein kinases １４）、ＦＬＴ３（Ｆｍｓ−like tyrosine kinase ３）及びＧＳＫ３β（glycogen synthase kinase ３ beta）からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項７に記載の 薬学的組成物。
【請求項９】
前記腫瘍は、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状線癌、腎臓癌、子宮頸部癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬及び線維腺腫からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項６に記載の薬学的組成物を、腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
であり、
ｎ＝１または２であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５−Ｃ１２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、ＭまたはＭ−Ｙであり、このとき、Ｍ及びＹは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは１以上の置換基で置換されたＣ５−Ｃ１２アリール，Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール，Ｃ５−Ｃ１２アリールＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリプルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものでもある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
〔実施例１．〕６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（反応式２の３ａ）
アセトニトリル（１２０ｍＬ）に２−アミノオキサゾール（反応式２の２、４．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）とα−ブロモ−４−アセトフェノン（１０．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）とを加え、室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応終結を確認した後で濾過した。生成された固体をトルエン（１００ｍＬ）に入れた。懸濁溶液に、チタンクロリド（１Ｍジクロロメタン溶液）２０ｍＬを０℃で徐々に加えた。反応溶液を２０時間還流、撹拌する。該溶液を、本来体積の半分に濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、結晶状態の目的化合物６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（３ａ）を得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
白色固体（５．１ｇ、５６％）；ｍｐ １４３−１４４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：３１３９，３１２０，１９５５，１８８４，１６０２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ），８．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ），７．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４９−７．３６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ １５８．１，１５４．４，１３４．９，１３２．６，１２７．７，１２５．７，１２１．９，１１９．６，１１１．５，１０４．２．
〔実施例２．〕５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（反応式２の４ａ）
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（前記化合物３ａ、８．２６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（９．０９ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１８．４４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に加え、８０℃で３６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応終結を確認した後、常温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と蒸溜水（２５０ｍＬ）とを加えて層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水（saline）（１００ｍＬ）を利用して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物６−フェニル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（４ａ）を４．３７ｇ得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
白色固体（１９％）；ｍｐ １４３−１４４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：３０５４，６１０３，１５３８，１６８５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ ８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３，Ｊ＝０．７），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，Ｊ＝０．７），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３，Ｊ＝０．６６），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７７，Ｊ＝０．６６），２．６４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ １７２．４，１５６．２，１５６．２，１５２．７，１５１．１，１３４．６，１２９．２，１２８．９，１２８．８，１２２．２，１２０．１，１１２．７，１１２．０，１４．２．
〔実施例３．〕５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（反応式２の５ａ）
６−フェニル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（前記化合物４ａ、３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に加えて常温で撹拌しながら、蒸溜水（６０ｍＬ）中のオキソン（１４．７６ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を加えて１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応終結を確認した後、減圧蒸溜を介して有機溶媒を除去した。水層にＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を利用して３回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水（５０ｍＬ）と蒸溜水（５０ｍＬ）とを利用して洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物６−フェニル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（５ａ）２．６９ｇを得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
【表１】
2019524680.tif 000049
2019524680.tif 000050
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【国際調査報告】
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2019524680.tif 000063
2019524680.tif 000064
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