(57)【要約】本明細書には、ＣＮＳ脱髄疾患を検出及び／または処置するのに有用な投与計画、方法、組成物及びキットが記載されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象を処置するのに使用するための、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子であって、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約５５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で投与され、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
【請求項２】
二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を有する対象を処置するのに使用するための、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子であって、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で投与され、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
【請求項３】
ＭＳを有する対象において障害、例えば、歩行障害を改善するのに使用するための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子であって、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で投与され、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
【請求項４】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、一旦、前記修復剤の累積曝露が達成されれば中止される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
【請求項５】
抗ＬＩＮＧＯ抗体分子を単独で、または免疫調節剤と組み合わせて投与されたか、または投与されている、多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象をモニタリングする方法であって：１回以上の時間間隔で、例えば、抗ＬＩＮＧＯ抗体分子の投与前、投与中、または投与後に前記対象中の抗ＬＩＮＧＯ抗体分子のレベルに関してある値を達成し、それによって前記対象をモニタリングすることを包含し、ここで抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が前記対象において達成されるまで継続される、前記方法。
【請求項６】
それを必要とする対象において多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法であって：抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約５５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で前記対象に対して投与し、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記方法。
【請求項７】
対象において、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）を処置する方法であって：前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で、前記対象に対して抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与すること、それによって前記ＳＰＭＳ障害を処置することを包含し、ここで前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで継続される、前記方法。
【請求項８】
ＭＳを有する対象において障害、例えば、歩行障害を改善する方法であって：前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を前記対象に対して投与すること、それによって前記障害を改善することを包含し、ここで前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積暴露が達成されるまで継続される、前記方法。
【請求項９】
一旦、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が達成されれば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が中止される、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が約２０，０００μｇ＊日／ｍＬから約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、または約３５，０００μｇ＊日／ｍＬから約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である、請求項１、４、５〜６または９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１１】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が、約５５，０００μｇ＊日／ｍＬである場合、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が中止される、請求項１、４、５〜６または９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１２】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬである場合、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が中止される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１３】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が間欠的である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１４】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、３ヶ月ごとに１回１０ｍｇ／ｋｇを２年間にわたって合計８回まで投与される、請求項１３に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１５】
前記対象における前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が、経時的な総薬物曝露によって、例えば、累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１６】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露を受けている対象が、例えば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与されていない対象と比較して改善された全体的反応スコアを示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１７】
前記抗ＬＩＮＧＯ抗体分子が、単独療法として投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１８】
前記抗ＬＩＮＧＯ抗体分子が併用療法として投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項１９】
前記抗ＬＩＮＧＯ抗体分子が、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で；または約１５０ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約２００ｍｇの平坦用量で投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２０】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、１回または４週間毎に、例えば静脈内に投与される、請求項１９に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２１】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【請求項２２】
前記対象が、ＭＳを有するか、またはＭＳを有するリスクがあるヒトである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２３】
前記対象が約４０歳以上である、請求項２２に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２４】
前記対象が約４０歳以下である、請求項２２に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２５】
前記対象が、ＭＳに関連する１つ以上の症状を有する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２６】
前記対象が再発型のＭＳを有する、請求項１、３〜６、または８〜２５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２７】
前記対象が、以下のうち１つ以上を有するヒトから選択される、請求項１、３〜６、または８〜２６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：ＲＲＭＳ（例えば、休止ＲＲＭＳ、活動性ＲＲＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、または二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、または活動性ＳＰＭＳ。
【請求項２８】
前記対象がＲＲＭＳを有する、請求項１、３〜６、または８〜２６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項２９】
前記対象がＳＰＭＳを有する、請求項１、３〜６、または８〜２６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項３０】
前記対象が前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与を開始する前の２年以内、１．５年以内、１年以内、８ヶ月以内、６ヶ月以内、または３ヶ月以内に再発活性を示している、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項３１】
前記対象がナイーブであるか、または疾患修飾療法で以前に処置されている、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項３２】
前記疾患修飾療法が、ＩＦＮβ剤、例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）を含む、請求項３１に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項３３】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与を開始する前に、前記対象が、２〜６のベースラインＥＤＳＳスコアを有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項３４】
前記対象が、以下のうちの１つ、２つ、３つ、または全てによって評価される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）神経学的評価、例えば、拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ、例えば、全脳ＤＴＩ）；
（ｉｉ）障害の尺度（例えば、ＥＤＳＳ、ここでスコアの減少は改善を示し、そしてスコアの増大は悪化を示す）；
（ｉｉｉ）例えば、９Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ  Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ利き手及び非利き手、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する、身体機能の尺度、例えば、上肢機能、例えば、２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、そして時間の増大は悪化を示す）を使用する、短距離移動機能の尺度、または、例えば、６分歩行試験（６ＭＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する、長距離移動機能の尺度；
（ｉｖ）認知機能の尺度、例えばＰＡＳＡＴ−３（ここで、スコアの増大は改善を示し、そしてスコアの低下は悪化を示す）；または
（ｖ）認知機能の尺度、例えば、ＳＤＭＴ（ここで、スコアの増大は改善を示し、そしてスコアの低下は悪化を示す）。
【請求項３５】
前記対象が、例えば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与されていない対象と比較した、図２６Ａ及び図２６Ｂに示されるような、９Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ  Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ）を用いて、約−１．５〜−２の治療転帰の改善を示すＭＳ患者である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項３６】
前記対象が、例えば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与されていない対象と比較した、図２７に示されるような、１未満のＴ２５ＦＷ試験を用いて、治療転帰の改善を示すＭＳ患者である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項３７】
前記対象が、以下のうち１、２、３、４または５を有するか、または有すると同定される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜約−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間；
（ｉｖ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；または
（ｖ）１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ。
【請求項３８】
前記対象が、以下のうちの１つ、２つもしくは全てを有するか、または有すると特定される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）、または０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）、または１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ；あるいは
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間。
【請求項３９】
前記対象が、以下のうちの一方もしくは両方を有するか、または有すると特定される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約１０年以下から約１５年以下；例えば、約１２年以下の罹病期間。
【請求項４０】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体が、以下のうち１つ以上の免疫調節剤と組み合わせて投与される、請求項１〜３１または３３〜３９のいずれかの請求項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
ＩＦＮ−β１分子；
コルチコステロイド；
グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマーまたはグラチラマー；
アルファ−４インテグリンまたはナタリズマブに対する抗体またはそのフラグメント；
アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；
フィンゴリモドもしくはＦＴＹ７２０または他のＳＩＰ１機能調節剤；
フマル酸ジメチル；
Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）またはダクリズマブに対する抗体；
ＣＤ５２またはアレムツズマブに対する抗体；
ＣＤ２０に対する抗体；あるいは
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤。
【請求項４１】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対するモノクローナル抗体である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４２】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対する、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、またはインビトロで生成された抗体である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４３】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が免疫グロブリンＧサブクラス１（ＩｇＧ１）である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４４】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子がアグリコシル（ＩｇＧ１）フレームワークを含む、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４５】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、野生型ＩｇＧ１と比較してエフェクター細胞及び補体機能を低下させるために修飾されている、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４６】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号６、７、もしくは８、または配列番号２、３、もしくは３０のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインの１、２または３つのＣＤＲを含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４７】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号１４、１５もしくは１６、または配列番号１０、１１もしくは１２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に同一の配列を含む軽鎖可変ドメインの１、２または３つのＣＤＲを含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４８】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号５もしくは配列番号６６のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項４９】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号１３もしくは９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５０】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号２７５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖；ならびに配列番号２７６のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５１】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、オピシヌマブであり、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ；約１５０ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約５００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約２００ｍｇの範囲の量で併用療法として投与される、請求項５０に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５２】
前記免疫調節剤が、ＩＦＮ−β１ａ、またはＩＦＮ−β１ｂのポリペプチド、バリアント、ホモログ、フラグメントまたはそれらのペグ化バリアントのうちの１つ以上を含むＩＦＮ−β１分子である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５３】
前記ＩＦＮ−β１分子が、ＩＦＮ−β１ａ分子、ＩＦＮ−β１ｂ分子、またはＩＦＮ−β１ｂ分子もしくはＩＦＮ−β１ｂ分子のペグ化バリアントから選択されるＩＦＮβ剤を含む、請求項５２に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５４】
前記ＩＦＮ−β１ａ分子が、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）またはＲｅｂｉｆ（登録商標）であり；かつ前記ＩＦＮβ−１ｂ分子が、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）またはＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）またはＥｘｔａｖｉａ（登録商標）である、請求項５２または５３に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５５】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号５または配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１３または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み；前記免疫調節剤がＡｖｏｎｅｘ（登録商標）である、配列番号１〜１６または１８〜５４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５６】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子及び前記免疫調節剤が同時に投与される、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５７】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子及び前記免疫調節剤が連続的に投与される、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５８】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子及び前記免疫調節剤の投与が互いに部分的に重複する、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項５９】
前記免疫調節剤及び前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与の開始が同時に起こる、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項６０】
前記免疫調節剤が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置を開始する前に投与される、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項６１】
前記免疫調節剤での処置を開始する前に、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が投与される、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項６２】
前記免疫調節剤の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与の停止後も継続する、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項６３】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、免疫調節剤の投与の停止後も継続する、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項６４】
前記免疫調節剤がＩＦＮ−β１分子であり、静脈内、皮下または筋肉内投与される、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項６５】
前記ＩＦＮ−β１分子が、以下のうちの１つ以上で投与される、請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）筋肉内注射により週に１回、２０〜４５マイクログラム；
（ｉｉ）皮下注射により、週に３回、２０〜３０マイクログラム、または週に３回、４０〜５０マイクログラム；
（ｉｉｉ）筋肉内に１０〜５０μｇの間の量で、１週間に３回、または５〜１０日ごとに１週間に１回；
（ｉｖ）前記ＩＦＮ−β１がペグ化分子である場合、それは５０μｇ〜２００μｇ、例えば５０μｇ〜６０μｇ（例えば６３μｇ）、９０μｇ〜１００μｇ（例えば９４μｇ）または１２０μｇ〜１３０μｇ（例えば、１２５μｇ）で１週おきに１回皮下に投与される。
【請求項６６】
請求項１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法であって、ここで：
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与される：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量；
及び
前記免疫調節剤がＩＦＮ−β１であり、かつ以下のうちの１つ以上で投与される：
（ｉ）筋肉内注射により週に１回、２０〜４５マイクログラム；
（ｉｉ）皮下注射により、週に１回または３回、２０〜３０マイクログラム、または週に１回または３回、４０〜５０マイクログラム；
（ｉｉｉ）筋肉内に１０〜５０μｇの間の量で、例えば、１週間に３回、または５〜１０日ごとに；あるいは
（ｉｖ）前記ＩＦＮ−β１がペグ化分子である場合、それは５０μｇ〜２００μｇ、例えば５０μｇ〜６０μｇ（例えば６３μｇ）、９０μｇ〜１００μｇ（例えば９４μｇ）または１２０μｇ〜１３０μｇ（例えば、１２５μｇ）で１週おきに１回皮下に投与される。
【請求項６７】
前記対象が、以下のうちの１つ以上によって評価された、またはされている、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
神経学的な検査を行うこと；
拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）で前記対象の状態を取得すること；
多発性硬化症機能コンポジット（ＭＳＦＣ）に関する前記対象の状態を取得すること；
全体的反応スコア（ＯＲＳ）で前記対象の状態を取得すること；
前記対象の病変の状態を検出すること；
上肢機能及び／または下肢機能の尺度を取得すること；
短距離移動機能の尺度を取得すること；
長距離移動機能の尺度を取得すること；
認知機能の尺度を取得すること；または
視覚機能の尺度を取得すること。
【請求項６８】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法であって、さらに以下のうち１つ以上を包含する：
ＭＳＦＣで前記対象の状態を取得すること；
ＯＲＳで前記対象の状態を取得すること；
神経学的な検査を行うこと；
拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）で前記対象の状態を取得すること；
前記対象の病変の状態を検出すること；
上肢機能及び／または下肢機能の尺度を取得すること；
短距離移動機能の尺度を取得すること；
長距離移動機能の尺度を取得すること；
認知機能の尺度を取得すること；または
視覚機能の尺度を取得すること。
【請求項６９】
前記上肢機能の尺度が９ＨＰＴを使用して取得される、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７０】
前記短距離移動機能の尺度が２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ）を用いて取得される、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７１】
前記認知機能の尺度が、学習試験、記憶試験及び／または注意／処理速度試験の評価を含む、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７２】
前記対象が、ＥＤＳＳ評価及び以下の１、２、３、または全ての評価の中から選択される移動機能の評価を使用して評価される、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：短距離移動機能、長距離移動機能、上肢機能または下肢機能。
【請求項７３】
四肢及び／または移動機能の尺度において少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の増大が、前記対象における疾患の進行を示し；及び、四肢及び／または移動機能の尺度における少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の減少が、前記対象における転帰の改善を示す、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７４】
前記認知機能の尺度が、聴覚記憶、言語学習及び／または言語情報の記憶（例えば、選択的想起試験（ＳＲＴ））；聴覚／言語記憶を評価するための試験（例えば、カリフォルニア言語学習テスト第２版（ＣＶＬＴ２））、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴ）；視覚的／空間的記憶を評価するための試験（例えば、改訂簡易視覚空間的記憶試験（ＢＶＭＴＲ））；認知試験、例えば、ＰＡＳＡＴ、ＳＤＭＴ；ならびに患者報告転帰尺度（例えば、ＭＳＷＳ−１２、ＭＳＩＳ−２９、ＡＢＩＬＨＡＮＤ、ＭＳＮＱ、及び／またはＳＦ−３６）のうちの１つ以上の評価を含む、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７５】
前記認知機能の尺度が、ＳＤＭＴ、ＰＡＳＡＴ−３及び−３、ＳＲＴ−総学習（ＳＲＴ−ＴＬ）、ＳＲＴ遅延想起（ＳＲＴ−ＤＲ）、及びＢＶＭＴＲ遅延想起（ＢＶＭＴＲ−ＤＲ）を含むＭＳ認知評価項目の複合を使用して行われる、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７６】
前記認知機能の尺度がＭＳ−ＣＯＧを含む、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７７】
前記対象における改善が、以下のうちの１つ以上によって定義される、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子またはその方法：
ａ．ＥＤＳＳにおいてベースラインスコアが６．０以下から１．０ポイント以上減少する；
ｂ．Ｔ２５ＦＷにおいてベースラインから１５％以上の改善；
ｃ．９ＨＰＴにおいてベースラインから１５％以上の改善；または
ｄ．ＰＡＳＡＴまたはＳＤＭＴにおいてベースラインから１５％以上の改善、
例えば、ベースラインからの変化が３ヶ月以上後に確認される。
【請求項７８】
前記対象の病変状態が磁気共鳴画像法を用いて評価される、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項７９】
前記磁気共鳴イメージングが磁気転写及び／または拡散テンソルイメージングを含む、請求項７８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
【請求項８０】
前記使用または方法が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することをさらに包含し、前記処置に適した対象が、以下のうち１、２、３、４、または５を有するか、または有すると特定されている、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子またはその方法：
（ｉ）約−．２５以下〜約−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間；
（ｉｖ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；または
（ｖ）１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ。
【請求項８１】
前記使用または方法が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することをさらに包含し、前記処置に適した対象が、以下のうち１、２または全てを有するか、または有すると特定されている、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）、または０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）、または１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ；あるいは
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間。
【請求項８２】
前記使用または方法が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することをさらに包含し、処置について適切な前記対象が、以下のうち１つもしくは両方を有するか、または有すると特定されている、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約１０年以下から約１５年以下；例えば、約１２年以下の罹病期間。
【請求項８３】
多発性硬化症の処置に使用するための説明書と共にヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子を含むキットであって、前記抗体分子が、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与されるように指示されているキット：
（ｉ）例えば静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に１回、合計７回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【請求項８４】
前記抗体が、ＩＦＮ−β１分子、例えば、ペグ化ＩＦＮ−β１または非ＰＥＧ化ＩＦＮ−β１と組み合わせて投与される、請求項８３に記載のキット。
【請求項８５】
ヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子を多発性硬化症の処置に使用するための使用説明書と共に備える包装組成物であって、前記抗体分子が、以下の投与計画のうち１つ、２つ、または１つ以上の全てから選択される時間間隔で投与されるように指示される包装組成物  ：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計７回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【請求項８６】
前記抗体が、ＩＦＮ−β１分子と組み合わせて投与される、請求項８５に記載の包装組成物。
【請求項８７】
請求項１〜８６のいずれか１項に記載のＭＳの処置に使用するための、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子を含む組成物。
【請求項８８】
請求項１〜８７のいずれか１項に記載のＭＳ処置のための医薬の製造におけるヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年７月１３日に出願された米国特許出願第６２／３６２０３２号、２０１６年９月１３日に出願された米国特許出願第６２／３９４０９４号、２０１６年１０月２５日に出願された米国特許出願第６２／４１２５８２号、２０１７年４月１７日に出願された米国出願第６２／４８６２１７、及び２０１７年５月３０日に出願された米国特許出願第６２／５１２５１０号（それらの全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に対して優先権を主張する。
【０００２】
配列表
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出され、かつ全体が援用により本明細書に組み込まれる配列表が含まれている。２０１７年７月１２日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、Ｂ２０４７−７１２４ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名前であり、２８８，３８１バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多発性硬化症（ＭＳ）は、ミエリン鞘の破壊をもたらす炎症の再発病巣を特徴とする脳及び脊髄の炎症性疾患である。多くの領域で、神経線維も損傷を受けている。ＭＳ患者における炎症活性は、疾患の初期段階において最も高い傾向である。
【０００４】
最新のデータによって、不可逆的な軸索の喪失がＭＳの経過の初期に起こることが示される。切断された軸索は、中枢神経系（ＣＮＳ）で再生することは不可能である；したがって、ＭＳ病変形成を抑制することを目的とした早期処置が重要である。疾患の発症と同程度に早期に、軸索は、活発な炎症を有する病変部で切断される（Ｔｒａｐｐ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３８：２７８−２８５；Ｂｊａｒｔｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４：２７１−２７８；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｒａｉｎ  １２０：３９３−３９９）。脱髄の程度は、炎症の程度及び脱髄軸索の炎症性環境への曝露、ならびに非炎症性メディエータに関連する（Ｔｒａｐｐ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３８：２７８−２８５；Ｋｏｒｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５７：２６７〜２７６；Ｂｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒａｉｎ  １２３：１１７４〜１１８３）。脱髄性病変においては、希突起膠細胞の破壊及び髄鞘再生障害もある（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６１：５３９−５４６；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４６：１６５−１７３）。希突起膠細胞の喪失は、再ミエリン化する能力の低下をもたらし、そしてまたニューロン及び軸索を支持する栄養因子の喪失をもたらし得る（Ｂｊａｒｔｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｙｔｏｌ  ２８：３８３−３９５）。
【０００５】
視神経炎、例えば急性視神経炎（ＡＯＮ）は、視神経における炎症性白質病変によって特徴付けられる。これはＭＳを伴う場合が多く、この疾患の最も一般的な初期症状の１つである。ＡＯＮは、構造的及び機能的な視神経損傷（例えば、神経軸索損傷及び脱髄）を引き起こし、それは一部の患者にとって永久的な視覚障害をもたらし得る（Ｃｏｌｅ、Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ（２０００）４１（５）：１０１７−１０２１；Ｍｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２０１３：２７（７）：４９３−５０３；Ｍａｎｇｉｏｎｅ  ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（１９８８）１１６（１１）：１４９６−１５０４）。急性視神経炎に対する現在の治療法は、大部分が症状の緩和をもたらし、ＣＮＳの再ミエリン化を増強することも神経軸索保護をもたらすこともできない高用量ステロイドである（Ｂｅｃｋ  ＲＷ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９２  ３２６：５８１−８）。
現在承認されているＭＳの治療法は、主に免疫調節療法であり、通常ＣＮＳの修復に直接の影響はない。乏突起神経膠細胞によるある程度の軸索再ミエリン化は、ＭＳの経過中早期に、典型的にはより若年の患者において起こるが、ＣＮＳを修復する能力は最終的に失敗し、不可逆的組織損傷及び疾患関連障害の増大をもたらす。したがって、ＭＳ及び視神経炎などのＣＮＳ脱髄疾患における再ミエリン化及び神経軸索保護を増強するさらなる治療法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｒａｐｐ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３８：２７８−２８５
【非特許文献２】Ｂｊａｒｔｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４：２７１−２７８
【非特許文献３】Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｒａｉｎ  １２０：３９３−３９９
【非特許文献４】Ｋｏｒｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５７：２６７〜２７６
【非特許文献５】Ｂｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒａｉｎ  １２３：１１７４〜１１８３
【非特許文献６】Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６１：５３９−５４６
【非特許文献７】Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４６：１６５−１７３
【非特許文献８】Ｂｊａｒｔｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｙｔｏｌ  ２８：３８３−３９５
【非特許文献９】Ｃｏｌｅ、Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ（２０００）４１（５）：１０１７−１０２１
【非特許文献１０】Ｍｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２０１３：２７（７）：４９３−５０３
【非特許文献１１】Ｍａｎｇｉｏｎｅ  ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（１９８８）１１６（１１）：１４９６−１５０４
【非特許文献１２】Ｂｅｃｋ  ＲＷ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９２  ３２６：５８１−８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に開示されるのは、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）を使用して、ＣＮＳ障害、例えば、ＣＮＳ脱髄障害を処置または予防するための方法及び組成物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、単独療法としての、または免疫調節剤と組み合わせた、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）を含む。特定の実施形態では、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）を使用して、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、進行型のＭＳを処置してもよい。一実施形態では、出願人らは、ＭＳを有する対象、例えば再発形態のＭＳを有する対象（例えば再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、または二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ））に対して、免疫調節剤、例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）−β１分子の存在下で、漸増用量の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与した後の予想外の用量反応関係を特定した。例えば、同定された用量反応は、非単調または二相性の用量−効果関係を示し、これは、より低い累積薬物曝露で改善された応答の増大、続いて、より高い累積薬物レベルでより少ない改善を示した。いくつかの実施形態では、より少ない脳損傷を有するＭＳ対象、例えば、より進行度の低い形態のＭＳは、より多くの脳損傷を有する対象、例えばより進行性の形態のＭＳと比較して、処置後にさらに顕著な改善を示した。したがって、本明細書に開示されるのは、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体療法に対する選択された総累積曝露（本明細書では「累積曝露」とも呼ばれる）をもたらす投与計画であり；上記投与計画は、ＭＳ対象において治療転帰の改善をもたらす。前記投与計画は、疾患状態、改善反応、対象の年齢、及び処置の転帰を評価するために使用される診断試験を含む、いくつかのパラメーターに従って調整してもよい。したがって、ＭＳなどのＣＮＳ脱髄疾患の処置のための投与計画の改善が開示されている。本明細書に記載の方法、組成物及びキットは、ＣＮＳ障害、例えば、ＣＮＳ脱髄疾患を処置するのに有用であり得る。
【０００８】
したがって、一態様では、本発明は、対象（例えば、処置を必要とする対象）におけるＣＮＳ障害、例えば、ＣＮＳ脱髄疾患（例えば、ＭＳ）の処置方法を特徴とする。この方法は、単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて、対象において修復剤の選択された累積暴露を生じるのに十分な量及び／または頻度（例えば、少なくとも１つの投与計画）で修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）を対象に投与すること、それによりＣＮＳ障害を処置することを包含する。いくつかの実施形態では、対象における修復剤の選択された累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、修復剤の選択された累積曝露が達成されるまで続けられる。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露が一旦、達成されれば、修復剤の投与は中止される。
【０００９】
別の態様では、本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象を処置するのに使用するための修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を特徴とし、ここで上記修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、修復剤の選択された累積曝露をもたらすのに十分な量及び／または頻度（例えば、少なくとも１つの投与計画）で、単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、対象における修復剤の選択された累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。実施形態では、修復剤の投与は、修復剤の選択的累積曝露が達成されるまで続けられる。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露が一旦、達成されれば、修復剤の投与は中止される。
【００１０】
別の態様では、本発明は、修復剤、例えばＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ）を投与されている対象（例えば、ＣＮＳ脱髄疾患（例えばＭＳ）を有する対象）をモニタリングする方法を特徴とする。この方法は、例えば、修復剤の投与前、投与中、または投与後などの１つ以上の時間間隔で、対象における修復剤のレベルの値を取得することを包含する。一実施形態では、修復剤は単独で投与される。他の実施形態では、この修復剤は免疫調節剤と組み合わせて投与される。実施形態では、取得される値は、対象における修復剤の累積曝露の尺度、例えば、本明細書に記載されるような選択された累積曝露である。いくつかの実施形態では、対象における修復剤の選択された累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、取得した値に応じて、修復剤の選択された累積曝露（例えば、本明細書に記載の選択された累積曝露）が達成されるように、修復剤の投与を修正する。いくつかの実施形態では、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、修復剤分子の選択された累積曝露が達成されるまで続けられる。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露が一旦、達成されれば、修復剤の投与は中止される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の累積曝露は、対象において、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、そしてより典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図２６に示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）である。他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、修復剤の前述の累積曝露のいずれかを有する対象は、例えば、修復剤を投与されていない対象と比較して、図２６に示すように、約０．１〜０．４、例えば、約０．１、０．２、０．３、または０．４の平均全体的反応スコアを示す。
【００１２】
対象がＲＲＭＳを有するＭＳ患者であるいくつかの実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の累積曝露は、対象において、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２４０，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１６６，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、そしてより典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図２８Ａに示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）である。他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２００，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１３５，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２００，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１３５，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、修復剤の累積曝露は、ＲＲＭＳ対象において、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、または約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、修復剤の前述の累積曝露のいずれかを有するＲＲＭＳを有する対象は、例えば、修復剤を投与されていない対象と比較して、図２８Ａに示すように、約０．１〜０．４、例えば、約０．１、０．２、０．３、または０．４の平均全体的反応スコアを示す。
【００１３】
対象がＳＰＭＳを有するＭＳ患者であるいくつかの実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の累積曝露は、対象において、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、そしてより典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図２８Ｂに示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）である。他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、修復剤の前述の選択された累積曝露のいずれかを有するＳＰＭＳを有する対象は、例えば、修復剤を投与されていない対象と比較して、図２８Ｂに示すように、約−０．２〜０．６、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、または０．６の平均全体的反応スコアを示す。
【００１４】
対象が４０歳未満のＭＳ患者であるいくつかの実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の累積曝露は、対象において、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、そしてより典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図２９Ａに示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）である。他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、修復剤の前述の累積曝露のいずれかを有する４０歳未満の対象は、例えば、修復剤を投与されていない対象と比較して、図２５Ａに示すように、約０〜０．３、例えば、約０．１、０．２、または０．３の平均全体的反応スコアを示す。
【００１５】
対象が４０歳以上のＭＳ患者であるいくつかの実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の累積曝露は、対象において、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、そしてより典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図２９Ｂに示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）である。他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、修復剤の前述の累積曝露のいずれかを有する４０歳以上の対象は、例えば、修復剤を投与されていない対象と比較して、図２９Ｂに示すように、約０〜０．６、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５または０．６の平均全体的反応スコアを示す。
【００１６】
対象が上肢機能の尺度によって治療転帰の改善を示すＭＳ患者であるいくつかの実施形態では、例えば、９  Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ試験（９ＨＰＴ）を使用して、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の累積曝露は、対象において上記の改善された治療転帰を生じ、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、そしてより典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図３０Ａ及び３０Ｂに示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）である。      他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、修復剤の前述の選択された累積曝露のいずれかを有する対象は、例えば、修復剤を投与されていない対象と比較して、図３０Ａ及び３０Ｂに示すように、約−１．５〜−２の９ＨＰＴ試験を用いた反応スコアの改善を示す。
【００１７】
対象が、例えば、２５フィートの時限歩行（Ｔｉｍｅｄ  Ｗａｌｋ  ｏｆ  ２５  Ｆｅｅｔ）（Ｔ２５ＦＷ）を用いて、短距離移動機能の尺度によって治療転帰の改善を示すＭＳ患者であるいくつかの実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の累積曝露は、対象において、上記の改善された治療転帰を生じ、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、さらに典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図３１に示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）である。  他の実施形態では、修復剤の累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、対象における修復剤の選択された累積曝露は、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、修復剤の前述の累積曝露のいずれかを有する対象は、例えば、修復剤を投与されていない対象と比較して、図３１に示すように、１未満のＴ２５ＦＷを使用した反応スコアの改善を示す。
【００１８】
一実施形態では、投与される修復剤は、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ抗体分子）であって、単独療法としてまたは併用療法としてである。一実施形態では、修復剤は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子であり、これは、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ；例えば、約１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ、約５〜５０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、約５〜１５ｍｇ／ｋｇ、約７〜１２ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ；または典型的には、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、固定用量、例えば、約１５０ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約７００ｍｇ、約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約２００ｍｇとして投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、例えば、４週間毎に約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に約７００ｍｇ、４週間毎に約７２５ｍｇ、４週間毎に約７５０ｍｇ、４週間毎に約７７５ｍｇ、４週間毎に約８００ｍｇ、４週間毎に約８２５ｍｇ、または４週間毎に約８５０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、月に１回、または４週間に１回、例えば、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に静脈内に約７５０ｍｇの固定用量で投与される。
【００１９】
特定の実施形態では、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）は、以下の投与計画のうちの１つ以上において投与される：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【００２０】
一実施形態では、選択された累積曝露が達成されるまで、対象に（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）のいずれかで修復剤を投与する。他の実施形態では、対象は、選択された累積暴露が達成されるまで、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の１つ以上の組み合わせとして修復剤を投与される。例えば、選択された累積暴露が達成されるまで、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の１、２、３またはそれ以上の任意の組み合わせを投与してもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、修復剤の投与は、修復剤の選択された累積曝露、例えば、本明細書に記載されるような選択された累積曝露が達成されるまで続けられる。
【００２２】
いくつかの一実施形態では、対象に対する修復剤の投与は、間欠的である。一実施形態では、一旦、対象が選択された累積曝露を達成すると（例えば、本明細書に記載の１つ以上の投与計画で投与された対象）修復剤の投与を中止する。修復剤の投与が中止されると、例えば、本明細書に記載の神経学的試験、身体障害試験、身体的試験及び認知試験のうちの１つ以上を使用して、ＭＳ症状の再現について対象をモニタリングしてもよい。１つ以上のＭＳ症状が再発する（例えば、対象が再発または障害の悪化を被っている）場合、修復剤の投与は、例えば、本明細書に記載の処置サイクルの後に再開される。一実施形態では、再開始の前後に同じ処置サイクルを使用する。他の実施形態では、再開始の前後に異なる処置サイクルを使用する。したがって、いくつかの実施形態では、修復剤の投与は、処置サイクル間で間欠的であるが、各処置サイクルを施して、本明細書に記載されるような選択された累積曝露を達成する。
【００２３】
実施形態では、投与計画は、第２の治療剤の投与と組み合わせて（前、同時または後に）投与される１以上の用量の修復剤、例えば、本明細書に記載の１以上の用量の免疫調節剤を含む。実施形態では、投与計画は、第２の治療剤、例えば、本明細書に記載の１つ以上の用量の免疫調節剤と組み合わせた１つ以上の用量の修復剤の間欠的投与を含む。実施形態では、投与計画は、処置サイクルの間に、治療剤を投与しない１つ以上の期間、例えば、休薬期間を有してもよい。
【００２４】
別の実施形態では、処置サイクルは、合計で８回投与のために２年間に３ヶ月毎に１回、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与を包含する。
【００２５】
一実施形態では、修復剤の間欠的投与を受けている対象は、加速障害を有する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、投与計画、例えば、間欠投与は、例えば、処置サイクルで一定期間、対象に修復剤を投与した後に、処置を行わないサイクル（以下、本明細書では「休薬期間」とも呼ぶ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を用いた処置サイクルは、４週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を、約６ヶ月〜約１２ヶ月の間、例えば、約６ヶ月間、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、または約１２ヶ月投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、例えば、４週間毎に約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を用いた処置サイクル間の休薬期間は、約６ヶ月〜約１８ヶ月以上の期間、例えば、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、または約１８ヶ月以上であってもよい。対象は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を用いた処置の過程にわたって、２回以上ｎの休薬期間、例えば、２、３、４、５、６回またはそれ以上の休薬期間を受けてもよい。いくつかの実施形態では、休薬期間によって分けられる処置サイクルは、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の処置サイクルの間、または無期限に継続されてもよい。いくつかの実施形態では、第２の処置サイクルは第１の処置サイクルより短い。いくつかの実施形態では、第２の処置サイクルは第１の処置サイクルよりも長い。一実施形態では、第２の処置サイクルは第１の処置サイクルと同じ長さである。一実施形態では、第２の休薬期間は第１の休薬期間と同じ長さである。いくつかの実施形態では、第２の休薬期間は第１の休薬期間よりも長い。いくつかの実施形態では、第２の休薬期間は、第１の治療期間より短い。
【００２７】
いくつかの実施形態では、この方法は、一旦、修復剤の投与が中止されれば、ＭＳ症状の発症について対象をモニタリングすることを包含する。一実施形態では、対象は、以下のうちの１つ、２つ、３つまたは全てを使用して評価される：（ｉ）神経学的評価、例えば、拡散テンソルイメージング−放射拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ、例えば、全脳ＤＴＩ）；（ｉｉ）障害の尺度（例えば、ＥＤＳＳ）；（ｉｉｉ）身体機能の尺度；または（ｉｖ）例えば、本明細書に記載のような認知機能の尺度。１つ以上の疾患パラメーターの悪化が確認された場合、修復剤の投与が再開される。修復剤の投与は、症状の改善が起こるまで続けられてもよい。一実施形態では、１つ以上のＭＳ症状としては、対象における１つ以上の症状及び／または身体障害の悪化、例えば、本明細書に記載されるような疾患の進行が挙げられる。一実施形態では、対象は再発を経験する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、この方法は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することを包含する。いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、以下のうちの１、２、３、４または５を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．２５以下〜約−．３５以下、例えば、約−０．３１正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉｉ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；
（ｉｖ）１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ；または
（ｖ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間。
【００２９】
いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。さらに、他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｖ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）及び（ｉｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｖ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）〜（ｖ）を有するか、または有すると特定される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記のうち１、２、３、４または５を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）または（ｉｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、この方法は、対象が上記のうち（ｉｉｉ）または（ｉｖ）を有すると特定され、したがってこの対象が以下のうち１つを有すると特定される場合に、投与計画を施すことをさらに包含する：上記の（ｉ）及び（ｉｉｉ）、（ｉ）及び（ｉｖ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）、または（ｉｉ）及び（ｉｖ）。実施形態では、対象が上記の（ｖ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉ）及び（ｖ）または（ｉｉ）及び（ｖ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。実施形態では、この方法は、対象が上記のうち（ｉｉｉ）−（ｖ）または（ｉｖ）−（ｖ）を有すると特定され、したがって対象が上記の（ｉ）−（ｖ）を有すると特定される場合、投与計画を施すことをさらに包含する。
【００３２】
さらに他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉｉｉ）または（ｉｖ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、対象が上記の（ｖ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉｉｉ）及び（ｖ）または（ｉｖ）及び（ｖ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、この方法は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することを包含する。いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、以下の全てを有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−０．３１以下の正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）、または０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散率（ＤＴＩ−ＲＤ）、またはＤＴＩ−ＲＤ値が１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下；及び
（ｉｉｉ）約２０年以下の罹病期間。
【００３４】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）−（ｉｉｉ）を有すると特定された場合、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）−（ｉｉｉ）を有すると特定された場合、約７５０ｍｇの固定用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。
【００３５】
他の実施形態では、この方法は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することを包含する。いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、以下の一方もしくは両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約１０年以下から約１５年以下；例えば、約１２年以下の罹病期間。
【００３６】
いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記のうち１または２を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。
【００３９】
他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。
【００４０】
他の実施形態では、この方法は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することを包含する。いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、以下の一方もしくは両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．１５以下〜約−．２０以下、例えば、約−０．１７正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９８×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースラインＤＴＩ−ＲＤ。
【００４１】
いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、処置に適した対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記のうち１または２を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。
【００４３】
他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。
【００４４】
他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。
【００４５】
他の実施形態では、この方法は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することを包含する。いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、以下の両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−０．１７正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；及び
（ｉｉ）０．９８×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースラインＤＴＩ−ＲＤ。
【００４６】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定された場合、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定された場合、約７５０ｍｇの固定用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。
【００４７】
ｎＭＴＲｕは、正規化ＭＴＲ単位である。異なる中心で取得されたデータを直接比較するために、ＭＴＲ値は、０が正常灰白質の中央ＭＴＲであり、かつ１が正常白質の中央ＭＴＲである正規化スケールにマッピングされる。これらの基準値は、健康な対象に対して実行される、その部位のダミーランを使用して特定のスキャナに対して測定される。ダミーランからの基準値を使用して、そのスキャナからのＭＴＲ値を正規化スケール上の較正されたＭＴＲ値に変換する線形マッピング関数が構築される。正規化スケールでは、非急性病変を含む脳組織のＭＴＲ値は、典型的には約−０．５から１．５の範囲である。急性病変におけるＭＴＲは、はるかに低い可能性がある。（Ｂｒｏｗｎ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｉｎｔｌ  Ｓｏｃ  Ｍａｇ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．２０１１；１９：４０８２を参照のこと）。
【００４８】
他の実施形態では、この方法は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することを包含する。いくつかの実施形態では、処置に適した対象は、Ｔ２病変におけるＤＴＩ−ＲＤが、約０．７×１０−３ｍｍ２／ｓ未満〜約０．８×１０−３ｍｍ２／ｓ未満、例えば、ベースラインで、例えば、処置前に、約０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓ未満であるか、それを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、この方法は、対象がＴ２病変において０．７×１０−３ｍｍ２／ｓ〜０．８×１０−３ｍｍ２／ｓ未満、例えば、ベースラインで、例えば治療前に、約０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓ未満のＤＴＩ−ＲＤを有すると特定される場合、本明細書に記載の投与計画を施すことをさらに包含する。
【００４９】
特定の実施形態では、投与される修復剤は、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ抗体分子）である。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ抗体分子はオピシヌマブ（本明細書では「ＢＩＩＢ０３３」とも呼ばれる）である。一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、（ｉ）配列番号２７５のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる重鎖、及び（ｉｉ）配列番号２７６を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる軽鎖を含む。
【００５０】
他の実施形態では、投与される修復剤は、第二の薬剤（例えば、本明細書に記載の免疫調節剤）と組み合わせたＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ抗体）である。一実施形態では、修復剤は、抗ＬＩＮＧＯ抗体（例えば、オピシヌマブ）であり、これは、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ；例えば、約１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ、約５〜５０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、約５〜１５ｍｇ／ｋｇ、約７〜１２ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で併用療法として投与される。一実施形態では、修復剤は、併用療法として約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。他の実施形態では、修復剤は、約１５０ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ；または約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約２００ｍｇの範囲の量で併用療法として投与される。一実施形態では、修復剤は、約７５０ｍｇの量で併用療法として投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、例えば、４週間毎に約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に約７００ｍｇ、４週間毎に約７２５ｍｇ、４週間毎に約７５０ｍｇ、４週間毎に約７７５ｍｇ、４週間毎に約８００ｍｇ、４週間毎に約８２５ｍｇ、または４週間毎に約８５０ｍｇの固定用量で投与される。一実施形態では、修復剤は、４週毎に約７５０ｍｇの量で併用療法として投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、月に１回、または４週毎に、例えば、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に静脈内に約７５０ｍｇの固定用量で第２の薬剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、免疫調節剤は、例えば、本明細書に記載のような薬剤についての標準治療にしたがって投与される。別の実施形態では、ＬＩＮＧＯアンタゴニストの投与によって、免疫療法剤の投与量の減少が可能になる。
【００５１】
一実施形態では、対象（例えば、ヒト）は、ＭＳを有するか、またはＭＳを有するリスクがある。一実施形態では、対象は、約４０歳以上のＭＳを有するか、または有するリスクがあるヒトである。別の実施形態では、対象は、約４０歳以下のＭＳを有するか、または有する可能性があるヒトである。
【００５２】
一実施形態では、ヒト対象は、ＭＳに関連する１つ以上の症状を有する。特定の実施形態では、ＭＳを有する対象は、以下のうちの１つ以上を有するヒトから選択される：ＲＲＭＳ（例えば、休止ＲＲＭＳ、活動性ＲＲＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、または二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、または活動性ＳＰＭＳ。一実施形態では、この対象は、再発型のＭＳを有する。一実施形態では、この対象は、ＲＲＭＳまたはＳＰＭＳを有する。一実施形態では、ＭＳを有する対象は、ＳＰＭＳを有する。一実施形態では、ＭＳを有する対象は、ＲＲＭＳを有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、この対象は、再発型のＭＳを有する。例えば、前記対象は、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子での処置を開始する前の、２年以内、１．５年以内、１年以内、８ヶ月以内、６ヶ月以内、または３ヶ月以内に再発活性を示している。
【００５４】
一態様では、本発明は、対象においてＳＰＭＳを処置する方法を提供する。この方法は、選択された累積曝露をもたらすのに十分な量及び／または頻度（例えば、少なくとも１つの投与計画）で、本明細書に記載の修復剤、例えば抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与し、それによってＳＰＭＳ障害を処置することを包含する。いくつかの実施形態では、選択された累積曝露は、対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、修復剤分子の選択された累積曝露が達成されるまで続けられる。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露が一旦、達成されれば、修復剤の投与は中止される。
【００５５】
別の態様では、本発明は、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を有する対象を処置するのに使用するための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を特徴とし、ここで上記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の選択された累積曝露をもたらすのに十分な量及び／または頻度で投与される（例えば、少なくとも１つの投与計画）。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の選択された累積曝露は、対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、修復剤分子の選択された累積曝露が達成されるまで続けられる。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露が一旦、達成されれば、修復剤の投与は中止される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）は、以下の投与計画のうちの１つ以上で対象に投与される：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【００５７】
さらに別の態様では、本発明は、対象、例えばＭＳを有する患者において、障害、例えば、歩行障害を改善する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載の修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を、対象において選択された累積曝露をもたらすのに十分な量及び／または頻度（例えば、少なくとも１つの投与計画）で投与し、それによって障害を改善することを包含する。いくつかの実施形態では、選択された累積曝露は、対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、修復剤分子の選択された累積曝露が達成されるまで続けられる。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露が一旦、達成されれば、修復剤の投与は中止される。
【００５８】
別の態様では、本発明は、ＭＳを有する対象において障害、例えば歩行障害を改善するのに使用するための修復剤、例えば抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を特徴とし、ここで上記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、対象における修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の選択された累積暴露をもたらすのに十分な量及び／または頻度（例えば、少なくとも１つの投与計画）で投与される。いくつかの実施形態では、選択された累積曝露は、対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、修復剤分子の選択された累積曝露が達成されるまで続けられる。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露が一旦、達成されれば、修復剤の投与は中止される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）は、以下の投与計画のうちの１つ以上で対象に投与される：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【００６０】
いくつかの実施形態では、対象は、ナイーブであるか、または疾患修飾療法で以前に処置されている。ＭＳのための例示的な疾患修飾療法（ＤＭＴ）としては、経口療法、例えば、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標）、またはＧｉｌｅｎｙａ（登録商標）；注射療法、例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｇｌａｔｏｐａ（登録商標）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）、またはＲｅｂｉｆ（登録商標）；注入療法、例えば、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、またはＮｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）が挙げられる。一実施形態では、対象は、ＩＦＮβ剤、例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）で以前に処置されている。
【００６１】
いくつかの実施形態では、対象は、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置を開始する前に、２〜６のベースラインＥＤＳＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約２のＥＤＳＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は約３のＥＤＳＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は約４のＥＤＳＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約５のＥＤＳＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は約６のＥＤＳＳスコアを有する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、対象は、修復剤、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置を開始する前に、歩行障害を有する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、対象は、以下のうちの１つ以上（例えば、１、２、３または全部）によって評価される：
（ｉ）神経学的評価、例えば、拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ、例えば、全脳ＤＴＩ）；
（ｉｉ）障害の尺度（例えば、ＥＤＳＳ、ここでスコアの減少は改善を示し、そしてスコアの増大は悪化を示す）；
（ｉｉｉ）例えば、９Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ  Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ利き手及び非利き手、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する、身体機能の尺度、例えば、上肢機能、例えば、２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、そして時間の増大は悪化を示す）を使用する、短距離移動機能の尺度、または、例えば、６分歩行試験（６ＭＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する、長距離移動機能の尺度；
（ｉｖ）認知機能の尺度、例えばＰＡＳＡＴ−３（ここで、スコアの増大は改善を示し、そしてスコアの低下は悪化を示す）；または
（ｖ）認知機能の尺度、例えば、ＳＤＭＴ、ここで、スコアの増大は改善を示し、そしてスコアの減少は悪化を示す。
【００６４】
対象を評価するためのさらなる方法論は、本明細書中以下に開示される。
【００６５】
一実施形態では、対象は、改善応答者であるＭＳ患者である。本明細書中で使用される場合、「改善応答者」とは、例えば、９ＨＰＴ（いずれかの手）、Ｔ２５ＦＷまたはＰＡＳＡＴのいずれか１つ以上の構成要素において改善が確認された対象を指す。一実施形態では、改善応答者は、９ＨＰＴ（いずれかの手）、Ｔ２５ＦＷまたはＰＡＳＡＴのいずれかでベースラインから１５％の変化を、３か月後以降に確認するか、またはＥＤＳＳの変化を３か月後以降に確認するか、またはその両方の組み合わせを示す。
【００６６】
別の態様では、本発明は、剤形または投与計画、例えば、修復剤、例えばＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の選択された累積暴露、対象において、約１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬの間；典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、そしてより典型的には、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間（例えば、経時的な総薬物曝露、例えば、図２６に示される累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される）をもたらす投与計画の組み合わせを特徴とする。他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、対象において、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間、より典型的には、約１６，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約２８，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。さらに他の実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、対象において、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約８７，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約６３，０００μｇ＊日／ｍＬ；典型的には、約２８，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約４４，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。一実施形態では、選択された累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、選択された累積曝露は、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。別の実施形態では、選択された累積曝露は、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。実施形態では、抗体分子は、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与されるように指示される：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【００６７】
修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）の選択された累積暴露を、対象において、もたらす投与計画（複数可）に使用するための修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）を含むキットも提供される。このキットは、必要に応じて、修復剤の投与、例えば、修復剤の示差投与、例えば、使用中止または間欠的な使用のための説明書を備えてもよい。いくつかの実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、６５，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、３２，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、１８，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、１２，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、または８，０００μｇ＊日／ｍＬ未満である。実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、８，０００μｇ＊日／ｍＬまたは４，０００μｇ＊日／ｍＬ以上である。実施形態では、抗体分子は、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与されるように指示される。：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【００６８】
対象においてＣＮＳ脱髄疾患、例えば、ＭＳを処置するのに使用するための修復剤、例えば、本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ抗体分子を含む組成物が提供される。実施形態では、前記修復剤は、対象における修復剤の選択された累積曝露をもたらす少なくとも１つの投与計画で投与される。いくつかの実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、６５，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、３２，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、１８，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、１２，０００μｇ＊日／ｍＬ未満、または８，０００μｇ＊日／ｍＬ未満である。実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、８，０００μｇ＊日／ｍＬまたは４，０００μｇ＊日／ｍＬ以上である。実施形態では、抗体分子は、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与されるように指示される：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
【００６９】
いくつかの実施形態では、キット、投与計画及び組成物は、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと組み合わせて投与される第２の薬剤、例えば、本明細書に記載の第２の薬剤（例えば、ＩＦＮ−β１分子）をさらに含む。
【００７０】
本明細書に開示される方法、組成物、投与計画及びキットのいずれかのさらなる実施形態、特徴または改善は、以下のうちの１つ以上を含む：
【００７１】
（ＣＮＳ障害及びＣＮＳ脱髄疾患）
ＣＮＳ障害（例えば、ＣＮＳ脱髄疾患）とは、以下のうちの１つ以上に関連する任意の状態、疾患、障害または損傷であり得る：脱髄、髄鞘形成不全、軸索損傷、軸索面積もしくは軸拡散性の喪失、または神経シナプス／結合性の喪失、及び／または希突起膠細胞または神経細胞の機能不全もしくは死。特定の実施形態では、ＣＮＳ障害は、軸索のミエリン鞘に損傷を引き起こすことによって神経系に影響を及ぼす。他の実施形態では、ＣＮＳ障害としては、例えば、脳及び脊髄における、軸索伸長または神経突起伸長のＮｏｇｏ受容体−１（ＮｇＲ１−）媒介性の阻害が挙げられる。他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、１つ以上の炎症性成分を有する。例示的なＣＮＳ障害としては、限定するものではないが、ＣＮＳ脱髄疾患、ＣＮＳ損傷、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、特発性炎症性脱髄疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経炎（例えば、急性視神経炎）、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、ビタミンＢ１２欠乏症、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、ワーラー変性（Ｗａｌｌｅｒｉａｎ  Ｄｅｒａｔｉｏｎ）、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、ペリゼウス・メルツバッハー病（ＰＭＺ）、白質ジストロフィー、外傷性緑内障、脳室周囲白質軟化症（ＰＶＬ）、本態性振戦、白質脳卒中、脳卒中、または放射線もしくは中毒性の白質損傷が挙げられる。ＣＮＳ脱髄疾患は、前述の障害のうちの１つ以上から選択され得る。一実施形態では、ＣＮＳ脱髄疾患は多発性硬化症である。他の実施形態では、ＣＮＳ脱髄疾患は、視神経炎、例えば、急性視神経炎である。
【００７２】
（対象）
本明細書に開示される方法、組成物、投与計画及びキットのいずれについても、処置される対象は、例えば、本明細書に記載されるように、ＣＮＳ障害またはＣＮＳ脱髄疾患を有するか、または有するリスクがある対象（例えば、ヒト）である。
【００７３】
特定の実施形態では、対象はヒト、例えば、成人である。一実施形態では、対象は、約４０歳以上、例えば、少なくとも４０、４５、５０、５５、６０歳以上のヒトである。別の実施形態では、対象は、約４０歳以下、例えば、４０、３５、３０、２５、２１歳以下のヒトである。
【００７４】
一実施形態では、対象（例えば、ヒト）は、ＭＳを有するか、またはＭＳを有するリスクがある。一実施形態では、ヒト対象は、ＭＳに関連する１つ以上の症状（「ＭＳ症状」）を有する。ＭＳを有する対象は、任意の処置段階であり得る。特定の実施形態では、ＭＳを有する対象は、以下のうちの１つ以上を有するヒトから選択される：良性ＭＳ、ＲＲＭＳ（例えば、静止ＲＲＭＳ、活動性ＲＲＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、または二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、活動性ＳＰＭＳ、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）、または臨床的に定義されたＭＳ（ＣＤＭＳ）。一実施形態では、この対象は、再発型のＭＳを有する。一実施形態では、この対象は、ＲＲＭＳまたはＳＰＭＳを有する。一実施形態では、ＭＳを有する対象は、ＳＰＭＳを有する。一実施形態では、ＭＳを有する対象は、ＲＲＭＳを有する。他の実施形態では、対象は、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）または臨床的に定義されたＭＳ（ＣＤＭＳ）を有するものなど、１つ以上のＭＳ様症状を有する。他の実施形態では、対象は１つ以上のＭＳ再発（例えば、急性視神経炎、横断性脊髄炎、脳幹症候群、核間性眼筋麻痺）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、核間性眼筋麻痺を有する。
【００７５】
他の実施形態では、対象は、ＭＳに関連した症状をまだ有していないが、疾患を発症するリスクがある。一実施形態では、対象は処置時、例えば、初期処置時に無症状である。いくつかの態様において、対象は、ＭＳと診断されていないか、またはＭＳと診断されているが再発を被っていない。
【００７６】
一実施形態では、対象は再発性形態のＭＳ（例えば、ＲＲＭＳまたは再発性ＳＰＭＳ）を有する。一実施形態では、対象はＲＲＭＳを有し、例えば、ガドリニウム（Ｇｄ）増強または磁気共鳴画像法（例えば、脳または脊髄のＭＲＩ）での新規及び／もしくは拡大されたＴ２／ＦＬＡＩＲ病変の発症により示されるような、１つ以上の進行中の臨床的増悪及び／または無症状活性を有する。別の実施形態では、対象はＳＰＭＳを有し、例えば、ガドリニウム（Ｇｄ）増強または磁気共鳴画像法（例えば、脳または脊髄のＭＲＩ）での新規及び／もしくは拡大されたＴ２／ＦＬＡＩＲ病変の発症により示されるような１つ以上の進行中の臨床的増悪及び／または無症状活性を有する。一実施形態では、対象は活性型のＭＳ、例えば活性型ＲＲＭＳを有する。他の実施形態では、ＭＳ対象は少なくとも１つの新しく発症した病変を有する。他の実施形態では、ＭＳ対象は少なくとも１つの既存の病変を有する。一実施形態では、対象は、ＲＲＭＳを有し、１つ以上の新たに発症したかもしくは既存の病変、またはそれらの組み合わせを有する。他の実施形態では、対象は、１．５〜７のベースラインＥＤＳＳスコアを有する。
【００７７】
一実施形態では、対象は、ＭＳ療法（本明細書に記載の薬剤の単独療法または併用療法）の投与前のＭＳ患者（例えば、ＲＲＭＳまたはＳＰＭＳを有する患者）である。一実施形態では、対象は、新たに診断されたか、または診断されていないＲＲＭＳまたはＳＰＭＳ患者である。別の実施形態では、対象は放射線学的に孤立した症候群または臨床的に孤立した症候群を有する。さらに別の実施形態では、対象は無症候性の所見を有する（例えば、ＭＳ症状を呈さないが、試験で注目に値するＭＳ関連所見を有する）。別の実施形態では、対象は、本明細書に記載のＭＳ療法（本明細書に記載の薬剤の単独療法または併用療法）の投与後のＭＳ患者（例えば、ＲＲＭＳ患者）である。他の実施形態では、対象は、１、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年以上のＭＳ療法の投与後のＭＳ患者である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、対象は、以下のうちの１、２、３、４または５を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．２５以下〜約−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉｉ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；
（ｉｖ）１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ；または
（ｖ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間；
【００７９】
いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｖ）を有するか、または有すると特定される。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｖ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）及び（ｉｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｖ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）−（ｖ）を有するか、または有すると特定される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の全てを有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−０．３１以下の正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）、または０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散率（ＤＴＩ−ＲＤ）、またはＤＴＩ−ＲＤ値が１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下；及び
（ｉｉｉ）約２０年以下の罹病期間。
【００８１】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の一方または両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約１０年以下から約１５年以下；例えば、約１２年以下の罹病期間。
【００８２】
いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の一方または両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．１５以下〜約−．２０以下、例えば、約−０．１７正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９８×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースラインＤＴＩ−ＲＤ。
【００８４】
いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−０．１７正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；及び
（ｉｉ）０．９８×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースラインＤＴＩ−ＲＤ。
【００８６】
いくつかの実施形態では、対象は、Ｔ２病変におけるＤＴＩ−ＲＤが、約０．７×１０−３ｍｍ２／ｓ未満〜約０．８×１０−３ｍｍ２／ｓ未満、例えば、ベースラインで、例えば、処置前に、約０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓ未満であるか、それを有すると特定されている。
【００８７】
いくつかの実施形態では、対象は、以下を有するか、または有すると特定される：ＲＭＳ１８〜５８歳齢；ＥＤＳＳ  ２−６；過去２４か月以内に１回以上の再発、１  Ｇｄ＋の病変、または１つの新しいＴ２病変；６ヶ月以上の間継続的に１つの疾患修飾療法（ＤＭＴ）で処置されている（例えば、６ヶ月間再発なし）；２０年以下の罹病期間；−０．１７以下のＴ２病変のＭＴＲ；及び０．９８以下のＴ２病変におけるＤＴＩ  ＲＤ。
【００８８】
（修復剤）
特定の実施形態では、修復剤は、以下の１つ以上を生じる：例えば、対象（例えば、それを必要とする対象）において、髄鞘形成または再髄鞘形成を増強し、神経軸索保護を増強し、軸索伸長を増大し、ニューロン出芽を増大し、及び／または分化された乏突起神経膠細胞数を増大する（例えば、以下のうちの１つ以上を増大することによる：希突起膠細胞の生存または分化）。この方法は、以下のうち１つ以上を増強するのに十分な量で、単独療法としてまたは免疫調節剤と組み合わせて、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）を対象に投与することを包含する：髄鞘形成、再髄鞘形成、希突起膠細胞数、または神経軸索保護。
【００８９】
一実施形態では、修復剤は、ＬＲＲ及びＩｇドメイン含有Ｎｏｇｏ受容体相互作用タンパク質（「ＬＩＮＧＯ」、例えばＬＩＮＧＯ−１）のアンタゴニストである。以前はＳｐ３５と呼ばれていたＬＩＮＧＯ−１は、ニューロン及び希突起膠細胞において成体ＣＮＳにおいて選択的に発現される細胞表面糖タンパク質であり、希突起膠細胞分化、髄鞘形成、及び髄鞘再形成の負の調節因子として機能すると考えられている。したがって、ＬＩＮＧＯ−１の拮抗作用は、例えば、乏突起神経膠細胞による軸索の髄鞘形成または再髄鞘形成を増強し、ＣＮＳにおける神経軸索保護を増強し得る。ＬＩＮＧＯ−１は、２００６年７月７日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６２７１、２００４年３月１７日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８３２３、２００５年６月２４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２８８１、及び２００８年１月９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００３１６号（各々、その全体が本明細書において参照によって組み込まれている）に記載されている。
【００９０】
一実施形態では、修復剤、例えばＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−１、例えば、ヒトＬＩＮＧＯ−１の発現または活性を阻害または低減する。
【００９１】
一実施形態では、修復剤、例えばＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、ＮｇＲ１、ｐ７５、及びＬＩＮＧＯ−１；ならびに／またはＮｇＲ１、ＴＡＪ（ＴＲＯＹ）、及びＬＩＮＧＯ−１の複合体（例えば、機能的シグナル伝達複合体）の形成及び／もしくは活性を阻害もしくは低減する。別の実施形態では、修復剤、例えばＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、ＮｇＲ１へのＬＩＮＧＯ−１の結合を阻害または低減する。
【００９２】
一実施形態では、修復剤、例えばＬＩＮＧＯ−１のアンタゴニストは抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、ＮｇＲ１、ｐ７５、及びＬＩＮＧＯ−１；ならびに／またはＮｇＲ１、ＴＡＪ（ＴＲＯＹ）、及びＬＩＮＧＯ−１の複合体（例えば、機能的シグナル伝達複合体）の形成及び／もしくは活性を低下させる。一実施形態では、抗体分子は、複合体の構成要素の少なくとも１つ（例えば、ＮｇＲ１、ｐ７５、及びＬＩＮＧＯ−１；ならびに／またはＮｇＲ１、ＴＡＪ（ＴＲＯＹ）、及びＬＩＮＧＯ−１のうちの少なくとも１つ）に結合し、機能的シグナル伝達を阻害または低減させる。
【００９３】
一実施態様では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ、例えばヒトＬＩＮＧＯに結合する。別の実施形態では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１、例えばヒトＬＩＮＧＯ−１に結合する。抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１、例えば、哺乳動物（例えばヒトＬＩＮＧＯ−１（またはその機能的バリアント））に結合するモノクローナル抗体もしくは単一特異性抗体、またはその抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖフラグメント、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ））、二価もしくは二重特異性抗体またはそのフラグメント、それらの単一ドメインバリアント）であり得る。一実施形態では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１、例えばヒトＬＩＮＧＯ−１に対するモノクローナル抗体である。典型的には、抗体分子は、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対するヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、ラクダ化抗体、またはインビトロで生成された抗体（またはその機能的フラグメント、例えば本明細書に記載の抗体フラグメント）である。典型的には、抗体は、ＬＩＮＧＯ−１の１つ以上の活性（例えば、本明細書に記載のＬＩＮＧＯ−１の１つ以上の生物学的活性）を阻害、低減または中和する。
【００９４】
抗体分子は全長であってもよく（例えば、少なくとも１本、典型的には２本の完全な重鎖、及び少なくとも１本、そして典型的には２本の、完全な軽鎖を含み得る）、または抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖフラグメント、または単一ドメイン抗体もしくはそのフラグメント）を含んでもよい。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される、重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。抗体分子のフレームワーク領域または定常領域は、抗体の特性を改変するために、変更、例えば、突然変異されてもよい（例えば、以下のうちの１つ以上を増大または減少させるために）：Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、及び／または補体機能）。一実施形態では、抗体分子のフレームワークまたは定常領域は、以下のうちの１つ以上を減少させるように変更、例えば突然変異される：Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、及び／または補体機能。一実施形態では、抗体分子のフレームワーク領域は、抗体のグリコシル化、エフェクター細胞及び／または補体機能を低下させるように修飾される。一実施形態では、抗体分子は、アグリコシルフレームワークを含む。
【００９５】
別の実施形態では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１、例えばヒトＬＩＮＧＯ−１に結合し、そして免疫グロブリンＧサブクラス１（ＩｇＧ１）である。特定の実施形態では、抗体分子は、野生型ＩｇＧ１と比較してエフェクター細胞及び補体機能を低下させるように修飾されている。一実施形態では、抗体分子は、アグリコシル（ＩｇＧ１）フレームワークを含む。
【００９６】
特定の実施形態では、抗体分子は、米国特許第８，０５８，４０６号及び米国特許第８，１２８，９２６号（それらの両方ともその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている、参照モノクローナル抗体Ｌｉ６２またはＬｉ８１と同じまたは実質的に同じＬＩＮＧＯ−１エピトープに特異的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域が、表３に示されるアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、表３に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％もしくは９５％同一のアミノ酸配列；またはＬｉ６２もしくはＬｉ８１の免疫グロブリン重鎖のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域と少なくとも８０％、８５％、９０、９５％もしくは１００％同一のアミノ酸配列）から選択される、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれからなる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、配列番号４もしくは配列番号８または配列番号１７〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えばそれと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＨを含む。
【００９８】
一実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、ここでこのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号６、７、及び８のアミノ酸、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
【００９９】
一実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、ここでこのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２、３、及び３０のアミノ酸、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
【０１００】
他の実施形態では、抗体分子は、免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここでＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域は、表４に示されるポリペプチド配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、表４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％もしくは９５％同一のアミノ酸配列；またはＬｉ６２もしくはＬｉ８１の免疫グロブリン重鎖のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域と少なくとも８０％、８５％、９０、９５％もしくは１００％同一のアミノ酸配列）から選択される。
【０１０１】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＬを含み、ここでこのＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１４、１５、及び１６のアミノ酸、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
【０１０２】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＬを含み、ここでこのＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１０、１１、及び１２のアミノ酸、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
【０１０３】
一実施形態では、抗体分子は、ＶＨ（ここでこのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号６、７、及び８のアミノ酸を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる）；及びＶＬ（ここでＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１４、１５および１６のアミノ酸を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる）；またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０１０４】
一実施形態では、抗体分子は、ＶＨ（ここでこのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２、３、及び３０のアミノ酸を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる）；及びＶＬ（ここでＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１０、１１および１２のアミノ酸を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる）；またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、配列番号１、５及び５３〜８５からなる群より選択されるＶＨ、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、上記配列番号  １、５及び５３〜８５と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０１０６】
一実施形態では、この抗体分子は、配列番号５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号５と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＨを含む。
【０１０７】
一実施形態では、この抗体分子は、配列番号６６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号６６と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＨを含む。
【０１０８】
さらに他の実施形態では、この抗体分子は、表４に示されるように配列番号９及び１３からなる群より選択されるＶＬ、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、表４に示されるように、上記配列番号９及び１３と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列）を含む。
【０１０９】
一実施形態では、この抗体分子は、配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＬを含む。
【０１１０】
一実施形態では、この抗体分子は、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号９と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＬを含む。
【０１１１】
一実施形態では、この抗体分子は、配列番号５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号５と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＨ；及び配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＬを含む。
【０１１２】
一実施形態では、この抗体分子は、配列番号６６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号６６と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＨ；および配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号９と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶＬを含む。
【０１１３】
別の実施形態では、この抗体分子は、下に示すように、配列番号２７５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる重鎖を、以下のとおり含む：
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS AYEMKWVRQAPGKGLEWVSV
IGPSGGFTFY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAEDTAVYYCATEG
DNDAFDIWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKD
TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSA
YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPG （配列番号２７５）。
【０１１４】
他の実施形態では、この抗体分子は、下に示されるように、配列番号２７６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列（例えばそれと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を、以下のとおり含む軽鎖を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる：
DIQMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKPGQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQRSNWPMYTFG
QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNFYPREAKVQWK
VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQ
GLSSPVTKSF NRGEC(配列番号276)。
【０１１５】
一実施形態では、この抗体分子は、抗ＬＩＮＧＯ抗体−１、オピシヌマブ（本明細書ではまた「ＢＩＩＢ０３３」とも呼ばれる）である。一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、（ｉ）配列番号２７５のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる重鎖、及び（ｉｉ）配列番号２７６を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる軽鎖を含む。
【０１１６】
別の実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１のアンタゴニストは、可溶性ＬＩＮＧＯ分子、例えば、ＬＩＮＧＯ−１分子（例えば、ＬＩＮＧＯ−１のフラグメント）、またはＬＩＮＧＯ−１複合体の可溶性形態の成分（例えば、可溶性形態のＮｇＲ１、ｐ７５、またはＴＡＪ（ＴＲＯＹ））である。
【０１１７】
可溶性形態のＬＩＮＧＯまたは複合体成分は、単独で用いられてもよいし、または第二の部分、例えば、免疫グロブリンＦｃドメイン、血清アルブミン、ペグ化、ＧＳＴ、Ｌｅｘ−Ａ、ＭＢＰポリペプチド配列、または抗体（例えば、二重特異性抗体または多重特異性抗体）に対して（例えば、化学結合、遺伝的またはポリペプチド融合、非共有結合などにより）機能的に結合されてもよい。融合タンパク質は、第一の部分、例えば、可溶性形態のＬＩＮＧＯ−１または複合成分を第二の部分に連結するリンカー配列をさらに含んでもよい。他の実施形態では、発現、立体的可塑性、検出及び／または単離もしくは精製を容易にするために、さらなるアミノ酸配列を融合タンパク質のＮ末端またはＣ末端に付加してもよい。例えば、可溶性形態のＬＩＮＧＯ−１または複合体成分は、以下を含む様々なアイソタイプの重鎖定常領域に融合されてもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥ。典型的には、融合タンパク質は、ＬＩＮＧＯの細胞外ドメインまたは複合体成分（またはそれに相同な配列）を含んでもよく、そして例えば、ヒト免疫グロブリンＦｃ鎖、例えば、ヒトＩｇＧ（例えば、ヒトＩｇＧ１もしくはヒトＩｇＧ２、またはその変異型）に融合してもよい。Ｆｃ配列を、エフェクター細胞機能、Ｆｃ受容体結合及び／または補体活性を低下させるために１つ以上のアミノ酸で変異させてもよい。
【０１１８】
別の実施形態では、１つ以上の修復剤が組み合わせて追加される。例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、別の再ミエリン化剤と組み合わせて追加されてもよい。
【０１１９】
（免疫調節剤）
本明細書に記載の方法、キット及び組成物は、１つ以上の免疫調節剤を含んでもよい。特定の実施形態では、免疫調節剤は、以下のうちの１つ以上から選択される：
ＩＦＮ−β１分子；
グルタミン酸、リジン、アラニンおよびチロシンのポリマー、例えば、グラチラマー（例えば、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））；
アルファ４インテグリンに対する抗体またはそのフラグメント、例えば、ナタリズマブ（例えば、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；
アントラセンジオン分子、例えば、ミトキサントロン（例えば、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；
フィンゴリモド、例えば、ＦＴＹ７２０（例えば、Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））；
フマル酸ジメチル、例えば、経口フマル酸ジメチル（例えば、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標））；
Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する抗体、例えばダクリズマブ；
ＣＤ５２に対する抗体、例えば、アレムツズマブ（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ）；
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えばレフルノミドまたはその活性代謝産物、例えば、テリフルノミド（例えば、ＡＵＢＡＧＩＯ）；
ＣＤ２０に対する抗体、例えばリツキシマブ、またはオクレリズマブ；
例えば、ＷＯ２０１２／１０９１０８に記載されているような、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）調節剤；または
コルチコステロイド。
【０１２０】
一実施形態では、免疫調節剤はＩＦＮ−β１分子である。ＩＦＮ−β１分子は、１つ以上のＩＦＮ−β１ａまたはＩＦＮ−β１ｂポリペプチド、そのバリアント、ホモログ、フラグメントまたはペグ化バリアントから選択され得る。
【０１２１】
一実施形態では、ＩＦＮ−β１分子は、ＩＦＮ−β１ａ分子、ＩＦＮ−β１ｂ分子、またはＩＦＮ−β１ａ分子またはＩＦＮ−β１ｂ分子のペグ化バリアントから選択されるＩＦＮβ剤を含む。
【０１２２】
一実施形態では、ＩＦＮβ１分子はＩＦＮ−β１ａ剤（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））である。別の実施形態では、ＩＦＮβ１分子はＩＮＦ−β１ｂ剤（例えば、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）またはＥｘｔａｖｉａ（登録商標））である。
【０１２３】
一実施形態では、免疫調節剤は、グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマー、例えばグラチラマー（例えば、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））である。
【０１２４】
一実施形態では、免疫調節剤は、アルファ−４インテグリンに対する抗体またはそのフラグメント（例えば、ナタリズマブ（例えば、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）））である。
【０１２５】
さらに他の実施形態では、免疫調節剤は、アントラセンジオン分子（例えば、ミトキサントロン（例えば、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）））である。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、免疫調節剤はフィンゴリモド（例えば、ＦＴＹ７２０；例えば、Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））である。
【０１２７】
一実施形態では、免疫調節剤はフマル酸ジメチル（例えば、経口フマル酸ジメチル（例えば、ＢＧ−１２））である。
【０１２８】
他の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する抗体（例えば、ダクリズマブ）である。
【０１２９】
他の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＤ２０に対する抗体、例えば、オクレリズマブである。
【０１３０】
他の実施形態では、免疫調節剤はコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロン（例えば、高用量コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニゾロン）である。
【０１３１】
特定の実施形態では、この方法は、とりわけ、抗うつ剤、鎮痛剤、抗振戦剤などの１つ以上の症状管理療法の使用をさらに包含する。
【０１３２】
修復剤（例えば、本明細書に記載の１つ以上の修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）と免疫調節剤（例えば、本明細書に記載の１つ以上の免疫調節剤）との任意の組み合わせが、本明細書に記載されている方法、キット及び組成物において使用され得る。例えば、修復剤は、グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマー、例えばグラチラマーと組み合わせてもよい。他の実施形態では、修復剤は、アルファ−４インテグリンに対する抗体またはそのフラグメント、例えば、ナタリズマブと組み合わせてもよい。さらに別の実施形態では、修復剤をアントラセンジオン分子、例えば、ミトキサントロンと組み合わせてもよい。さらに別の実施形態では、修復剤を、フィンゴリモド、例えばＦＴＹ７２０と組み合わせてもよい。さらに別の実施形態では、修復剤はフマル酸ジメチル、例えば、経口フマル酸ジメチルと組み合わせてもよい。他の実施形態では、修復剤は、Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する抗体、例えば、ダクリズマブと組み合わせてもよい。さらに別の実施形態では、修復剤をＣＤ５２に対する抗体、例えば、アレムツズマブと組み合わせてもよい。さらに別の実施形態では、修復剤をジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えば、テリフルノミドと組み合わせてもよい。別の実施形態では、修復剤をＣＤ２０に対する抗体、例えばオクレリズマブと組み合わせてもよい。別の実施形態では、修復剤はコルチコステロイド、例えば、メチルプレドニゾロンと組み合わせてもよい。一実施形態では、修復剤をＳ１Ｐ調節剤と組み合わせてもよい。
【０１３３】
他の実施形態では、修復剤は、２、３、４またはそれ以上の免疫調節剤、例えば、２、３、４またはそれ以上の本明細書に記載の免疫調節剤と組み合わされる。例示的な一実施形態では、ＬＩＮＧＯアンタゴニスト、ＩＦＮ−β１分子及びコルチコステロイドの組み合わせが使用される。他の実施形態では、ＬＩＮＧＯアンタゴニスト、ＩＦＮ−β１分子、ならびにグルタミン酸、リジン、アラニン、及びチロシンのポリマー、例えばグラチラマーの組み合わせが使用される。さらに他の実施形態では、ＬＩＮＧＯアンタゴニスト、ＩＦＮ−β１分子及びアルファ−４インテグリンに対する抗体またはそのフラグメント、例えばナタリズマブの組み合わせが使用される。
【０１３４】
本明細書に記載の方法、キット及び組成物の特定の実施形態では、修復剤は、ＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子、例えば本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ抗体であり、免疫調節剤はＩＦＮ−β１分子、例えば、本明細書に記載されているようなＩＦＮ−β１分子である。
【０１３５】
（単独療法及び併用療法；投与のタイミング）
修復剤は、単独療法または併用療法として投与されてもよい。本明細書に記載の修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）と免疫調節剤との組み合わせは、任意の順序で、例えば本明細書に記載のように同時にまたは連続して投与されてもよい。一実施形態では、修復剤及び免疫調節剤は同時に投与される。別の実施形態では、修復剤と免疫調節剤は連続して投与される。例えば、修復剤及び免疫調節剤の投与は、少なくとも部分的にまたは完全に互いに重複し得る。
【０１３６】
特定の実施形態では、免疫調節剤及び修復剤の投与の開始は同時に起こる。他の実施形態では、免疫調節剤は、修復剤による処置を開始する前に投与される。さらに他の実施形態では、修復剤は免疫調節剤による処置を開始する前に投与される。別の実施形態では、免疫調節剤の投与は、修復剤の投与の中止後も継続する。他の実施形態では、修復剤の投与は免疫調節剤の投与の中止後も継続する。他の実施形態では、修復剤の投与は間欠的に継続され、例えば、対象が一旦選択された累積曝露を達成すれば中止され、症状が再発するかまたは一定期間後に、再開され、例えば投与計画の間で間欠的である。一実施形態では、免疫調節剤は連続的に投与される。他の実施形態では、免疫調節剤の投与は間欠的に（例えば、３または６もしくは１２ヶ月毎に２もしくは３カ月間、または１〜２年毎に３〜６ヶ月間）継続し、一方、修復剤は、例えばバックグラウンド療法として連続して与えられる。
【０１３７】
特定の実施形態では、修復剤は、ＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子であり、単独療法または併用療法として、静脈内、皮下または筋肉内に投与される。一実施形態では、抗体分子は静脈内投与される。そのような実施形態では、抗体分子は、単独療法または併用療法として、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇで投与される。例えば、約１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、例えば３〜１００ｍｇ／ｋｇ（典型的には、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）。他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体は、固定用量、例えば、約１５０ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約７００ｍｇ、約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約２００ｍｇとして投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、例えば、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、４週間毎に約７００ｍｇ、４週間毎に約７２５ｍｇ、４週間毎に約７５０ｍｇ、４週間毎に約７７５ｍｇ、４週間毎に約８００ｍｇ、４週間毎に約８２５ｍｇ、または４週間毎に約８５０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体分子は、１、２、３、４または５週毎に１回、ＩＶ注入により投与される。
【０１３８】
一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、例えば単回用量として、ＩＶ注入またはＳＣ注入により、約１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇで投与される。
【０１３９】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、約３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの一回投与として、例えば、４週間毎に合計３回まで静脈内に投与される。
【０１４０】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、約１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの一回投与として、例えば、４週間毎に合計８回まで静脈内に投与される。
【０１４１】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量として投与され、例えば４週間毎に合計１８用量まで静脈内に投与される。
【０１４２】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１回投与として投与され、例えば４週間毎に合計１８回の投与で皮下に投与される。
【０１４３】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、１０ｍｇ／ｋｇまたは７５０ｍｇの１用量として、例えば１２週間毎に最大で合計８用量まで静脈内に投与される。
【０１４４】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、３０ｍｇ／ｋｇの一回量として、例えば２４週毎に、最大で合計４用量まで静脈内に投与される。
【０１４５】
特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＦＮ−β１分子であり、静脈内、皮下または筋肉内に投与される。例えば、ＩＦＮ−β１分子は、以下のうちの１つ以上で投与され得る：
（ｉ）２０〜４５マイクログラム（例えば、３０マイクログラム）で、例えば、筋肉内注射によって週に１回；
（ｉｉ）２０〜３０マイクログラム（例えば２２マイクログラム）、例えば、週に３回、または４０〜５０マイクログラム（例えば４４マイクログラム）、例えば１週間に１回、皮下注射による；または
（ｉｉｉ）筋肉内に１０〜５０μｇの間の量で、例えば１週間に３回、または５〜１０日ごとに、例えば１週間に１回；または
（ｉｖ）２００〜６００μｇ（例えば２５０〜５００μｇ）の量で、例えば一日おきに、皮下注射による。一実施形態では、ＩＦＮ−β１分子は、インターフェロンβ−１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）／Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）またはＥｘｔａｖｉａ（登録商標））である。
【０１４６】
一実施形態では、ＩＦＮ−β１分子は、皮下注射を介して、例えば１週間に１回、３０マイクログラムで投与される。
【０１４７】
あるいは、ＩＦＮ−β１分子は、ペグ化されたＩＦＮ−β１であり、そして５０μｇ〜２００μｇ、例えば、５０μｇ〜６０μｇ（例えば、６３μｇ）、９０μｇ〜１００μｇ（例えば、９４μｇまたは１２０μｇ〜１３０μｇ（例えば、１２５μｇ）で、隔週に１回、皮下に投与される。
【０１４８】
他の実施形態では、修復剤はＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子であり、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇもしくは約１００ｍｇ／ｋｇで、または固定用量として、例えば、本明細書に記載されるように、ＩＶ注入またはＳＣ注射投与によって４週間毎に１回投与される；そして
免疫調節剤であるＩＦＮ−β１は、以下の１つ以上で投与される：
（ｉ）２０〜４５マイクログラム（例えば、３０マイクログラム）で、例えば、筋肉内注射によって週に１回；
（ｉｉ）２０〜３０マイクログラム（例えば２２マイクログラム）、例えば、週に３回、または４０〜５０マイクログラム（例えば４４マイクログラム）、例えば１週間に１回、皮下注射による；または
（ｉｉｉ）筋肉内に１０〜５０μｇの間の量で、例えば１週間に３回、または５〜１０日ごとに、例えば１週間に１回。
【０１４９】
あるいは、ＩＦＮ−β１分子は、ペグ化されたＩＦＮ−β１であり、そして５０μｇ〜２００μｇ、例えば、５０μｇ〜６０μｇ（例えば、６３μｇ）、９０μｇ〜１００μｇ（例えば、９４μｇまたは１２０μｇ〜１３０μｇ（例えば、１２５μｇ）で、隔週に１回、皮下に投与される。
【０１５０】
（対象モニタリング）
別法として、または本明細書に開示される方法と組み合わせて、ＣＮＳ障害またはＣＮＳ脱髄疾患の進行を評価、診断、及び／またはモニタリングする方法が開示される。この方法は、ＣＮＳ障害またはＣＮＳ脱髄疾患を有するか、または障害を発症するリスクがある対象（例えば、患者、患者群または患者集団）を評価することを包含する。
【０１５１】
一実施形態では、対象は、修復剤、例えば本明細書に開示される抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露（例えば、本明細書に記載の選択された累積曝露）に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、修復剤の累積曝露レベルに応じて、例えば修復剤の選択された累積曝露（例えば、本明細書に記載の選択された累積曝露）が達成されるように、修復剤の投与が中止される。
【０１５２】
他の実施形態では、対象は、以下のうち１つ、２つ、３つ、またはそれ以上を使用して評価される：
（ｉ）神経学的評価、例えば、以下の１、２、３またはそれ以上から選択される評価：拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ、例えば、全脳または異常なＴ２病変ＤＴＩ）；拡散テンソルイメージング−分数異方性（ＤＴＩ−ＦＡ、例えば、全脳または異常なＴ２病変ＤＴＩ）；磁化移動比（ｎＭＴＲｕ）；脳容積評価（例えば、全脳、大脳、皮質及び／または視床の脳容積）；またはガドリニウム（Ｇｄ）病変の増強。実施形態では、ＤＴＩ−ＲＤ及び／またはｎＭＴＲｕは、Ｔ２病変または脳全体で評価される。実施形態では、評価は、前述の評価のうちの１つ以上の変化、たとえばベースライン値からの変化を含む；
（ｉｉ）障害の尺度（例えば、ＥＤＳＳ、ここでスコアの減少は改善を示し、そしてスコアの増大は悪化を示す）；
（ｉｉｉ）身体機能の尺度。例えば、身体機能の評価は、単独で、または上肢機能及び／もしくは下肢機能の評価と組み合わせて、移動機能（例えば、短距離及び／または長距離の移動機能）の評価を含んでもよい。例えば、９Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ  Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ利き手及び非利き手を使用してもよく、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する、上肢機能の尺度、例えば、２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、そして時間の増大は悪化を示す）を使用する、短距離移動機能の尺度、または、例えば、６分歩行試験（６ＭＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する長距離機能の尺度；あるいは
（ｉｖ）認知機能の尺度、例えばＰＡＳＡＴ−３、ここで、スコアの増大は改善を示し、そしてスコアの減少は悪化を示す。
【０１５３】
特定の実施形態では、対象は、以下のうちの１つ以上によって評価される：
神経学的な検査を行うこと；
拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）で対象の状態を取得すること；
多発性硬化症機能コンポジット（ＭＳＦＣ）に関する対象の状態を取得すること；
全体的反応スコア（ＯＲＳ）で対象の状態を取得すること；
例えば、ＭＲＩを用いて評価されるように、対象の病変状態を検出すること；
上肢機能及び／または下肢機能の尺度を取得すること；
移動機能（例えば、短距離移動機能）の尺度（例えば、２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ））を取得すること；または長距離移動機能（例えば、６分歩行試験（６ＭＷ）；
認知機能の尺度（例えば、ＭＳ−ＣＯＧまたはＢＩＣＡＭＳまたはＳＤＭＴ）を取得すること；または
視覚機能の評価を取得すること（例えば、バージョナルディズコンジュゲーシーインデックス（ＶＤＩ）を評価すること）。
【０１５４】
一実施形態では、上肢機能の尺度は、９Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ  Ｔｅｓｔ（９ＨＰ）を使用して取得される。
【０１５５】
他の実施形態では、短距離移動機能の尺度は、２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ）を使用して取得される。
【０１５６】
他の実施形態では、長距離移動機能の尺度は、６分歩行試験（６ＭＷ）を使用して取得される。
【０１５７】
特定の実施形態では、四肢及び／または移動機能の尺度における少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の増大は、対象において、疾患の進行、例えば、症状及び／または障害の着実な悪化を示す；上記のような四肢及び／または移動機能の尺度における少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％以上の減少は、対象において、転帰の改善（例えば、疾患進行の減少または状態の改善）を示す。
【０１５８】
特定の実施形態では、対象は神経学的検査、例えば、ＥＤＳＳを使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＥＤＳＳは、神経学的機能の評価、移動機能の評価、またはその両方を含む。一実施形態では、ＥＤＳＳスコアは、ＥＤＳＳ機能システム（ＦＳ）についての１つ以上のスコア（例えば、視覚系、脳幹系、小脳系、運動系、感覚系、膀胱／腸系または認知系から選択されるＥＤＳＳ  ＦＳについての１、２、３、４、５、６、または７つ全ての個々のスコア）の組み合わせに基づいて計算される。他の実施形態では、ＥＤＳＳは歩行のためのスコアを含む。一実施形態では、ＥＤＳＳは、以下のうちの１つ以上（または全て）の評価を含む対象の歩行の決定を含む：例えば、所定の距離（例えば、５００、３００、２００、もしくは１００メートル以上、または２００もしくは１００メートル未満の距離）の支援または休憩なしの制限のない移動；片側の補助；両側性の補助；本質的もしくは完全に車椅子に制限；または基本的にもしくは完全にベッドに制限。
【０１５９】
一実施形態では、対象は、全体的反応スコア（ＯＲＳ）を用いて評価される。一実施形態では、ＯＲＳは、４つの臨床尺度（ＥＤＳＳ、９ＨＰＴ利き手、９ＨＰＴ非利き手、及びＴ２５ＦＷ）のそれぞれが改善または悪化する毎に、各臨床訪問で得られたスコアの合計を含む。
【０１６０】
一実施形態では、視機能の評価は、以下のうちの１つ以上によって取得される：例えば、視力（例えば、低コントラスト文字感度（ＬＣＬＡ）または高コントラスト視力）、視機能質問表（Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＶＦＱ）、１０−項目神経眼科用補遺（１０−Ｉｔｅｍ  Ｎｅｕｒｏ−Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（ＮＯＳ−１０）、機能性視力コントラスト試験（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）（ＦＡＣＴ）、ＶＥＰ、例えば、ＦＦ−ＶＥＰまたはｍｆＶＥＰ（例えば、ＭａｃＫａｙ、ＡＭ（２００８）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４９（１）：４３８−４１に記載）、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）、そのいくつかは、例えば、Ｂａｌｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７４  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ１６−２３；Ｂｏｃｋ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．９６（１）：６２−７）。
【０１６１】
さらに他の実施形態では、認知機能の尺度は、学習試験、記憶試験及び／または注意／処理速度試験の評価を含む。例えば、認知機能の尺度としては、聴覚記憶、言語学習及び／または視覚情報の記憶（例えば、選択的想起試験（ＳＲＴ））；聴覚／言語記憶を評価するための試験（例えば、カリフォルニア言語学習試験第２版（ＣＶＬＴ２））、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴ）；視覚的／空間的記憶を評価するための試験（例えば、簡易視覚空間的記憶試験改訂（Ｂｒｉｅｆ  Ｖｉｓｕｏｓｐａｔｉａｌ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｖｉｓｅｄ：ＢＶＭＴＲ））；処理速度認知試験、例えば、定速聴覚連続追加試験（ＰＡＳＡＴ）、シンボルデジットモダリティ試験（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ：ＳＤＭＴ）；ＭＳＮＱ情報、ＭＳＮＱサブジェクト、及び／またはＳＦ−３６のうちの１つ以上の評価を含む。一実施形態では、認知機能の測定は、ＳＤＭＴ、ＰＡＳＡＴ−３及び−３、ＳＲＴ−総合学習（ＳＲＴ−ＴＬ）、ＳＲＴ遅延想起（ＳＲＴ−ＤＲ）、及びＢＶＭＴＲ遅延想起（ＢＶＭＴＲ−ＤＲ）（例えば、Ｃａｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．、第２９回ＭＳ処置及び研究欧州委員会（Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  ＭＳ  ）（ＥＣＴＲＩＭＳ）、２０１３年１０月２〜５日に記載）を含むＭＳ認知評価項目のコンポジットを使用して実行される。
【０１６２】
特定の実施形態では、対象の病変状態は、磁気共鳴画像法を使用して評価される。一実施形態では、磁気共鳴イメージングは、磁化移動率及び／または拡散テンソルイメージングを含む。
【０１６３】
特定の実施形態では、対象における改善は、以下のうちの１つ以上によって定義される：
ａ．ＥＤＳＳにおいて、ベースラインスコアが６．０以下から１．０ポイント以上減少する；
ｂ．Ｔ２５ＦＷにおいて、ベースラインから１５％以上の改善；
ｃ．９ＨＰＴにおいて、ベースラインから１５％以上の改善；または
ｄ．ＰＡＳＡＴまたはＳＤＭＴにおいて、ベースラインから１０％以上（例えば、１０％、１２％、２０％、３０％）の改善。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、対象は、以下のうちの１、２、または３を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．２５以下〜約−．３５以下、例えば、約−０．３１正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；または
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。さらに他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）−（ｉｉｉ）を有するか、または有すると特定される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、評価方法は、対象が上記のうちの１、２、または３を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。実施形態では、対象が上記の（ｉｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉ）及び（ｉｉｉ）を有すると特定される場合、この方法は、投与計画を施すことをさらに包含する。実施形態では、この方法は、対象が上記のうち（ｉｉ）−（ｉｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記の（ｉ）−（ｉｉｉ）を有すると特定される場合、この投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１６８】
さらに他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、対象が上記の（ｉｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の全てを有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−０．３１正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散率（ＤＴＩ−ＲＤ）；及び
（ｉｉｉ）約２０年以下の罹病期間。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、この評価方法は、対象が上記の（ｉ）−（ｉｉｉ）を有すると特定された場合、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。他の実施形態では、この評価方法は、対象が上記の（ｉ）−（ｉｉｉ）を有すると特定された場合、約７５０ｍｇの固定用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の一方または両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約１０年以下から約１５年以下；例えば、約１２年以下の罹病期間。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、この評価方法は、対象が上記のうちの１または２を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１７５】
他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の一方または両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−．１５以下〜約−．２０以下、例えば、約−０．１７正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９８×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースラインＤＴＩ−ＲＤ。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）を有するか、または有すると特定される。他の実施形態では、対象は、上記のうち（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。実施形態では、対象は、上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有するか、または有すると特定される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、この評価方法は、対象が上記のうちの１または２を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。実施形態では、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定され、したがって対象が上記のうち（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定される場合、この方法は、この投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１８０】
他の実施形態では、この方法は、対象が上記の（ｉｉ）を有すると特定された場合、本明細書に記載の投与計画を施すことを包含する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、対象は、以下の両方を有するか、または有すると特定される：
（ｉ）約−０．１７正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；及び
（ｉｉ）０．９８×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースラインＤＴＩ−ＲＤ。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、この評価方法は、対象が上記の（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定された場合、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。他の実施形態では、この評価方法は、対象が上記の（ｉ）及び（ｉｉ）を有すると特定された場合、約７５０ｍｇの固定用量で抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与することを包含する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、対象は、Ｔ２病変におけるＤＴＩ−ＲＤが、０．７×１０−３ｍｍ２／ｓ未満〜０．８×１０−３ｍｍ２／ｓ未満、例えば、ベースラインで、例えば、処置前に、約０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓ未満であるか、それを有すると特定されている。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、この評価方法は、対象が、Ｔ２病変におけるＤＴＩ−ＲＤが、約０．７×１０−３ｍｍ２／ｓ未満〜約０．８×１０−３ｍｍ２／ｓ未満、例えば、ベースラインで、例えば、処置前に、約０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓ未満であると特定されている場合に、本明細書に記載される投与計画を施すことをさらに包含する。
【０１８５】
他の実施形態では、この評価本方法は、以下のうちの１つ以上をさらに包含する：
（ｉ）治療、例えば本明細書に記載の治療を必要としているとして対象を特定すること；
（ｉｉ）治療、例えば本明細書に記載の治療に対する増大または減少した応答を有するとして対象を特定すること。いくつかの実施形態では、この治療は対象の応答及び／または修復剤の累積曝露に基づいて中止または修正される；
（ｉｉｉ）対象が安定しており、機能もしくは能力の改善を示す（例えば、疾患非進行者である）、または機能もしくは能力の低下を示す（例えば、疾患進行者である）として、特定すること；
（ｉｖ）対象を診断すること、及び／または予後を決定すること。
【０１８６】
本明細書に記載の方法におけるステップ（例えば、修復剤及び免疫調節剤の投与（「投与ステップ」）、ならびに対象のモニタリング及び／または評価（「評価ステップ」））は、任意の順序で実施してもよい。一実施形態では、投与ステップは評価ステップの前に行われる。別の実施形態では、評価ステップは投与ステップの前に行われる。
【０１８７】
本明細書に開示される方法はさらに、ＣＮＳ脱髄障害（例えば、多発性硬化症もしくは視神経炎、またはその両方）を発症するリスクがある対象を評価するステップ、例えば診断するステップをさらに包含し得る。この方法は、対象の片方または両方の眼について、視神経損傷または視神経伝導性の一方または両方を、尺度を取得（例えば、検出または測定）することを包含し、ここで、片方または両方の目における視神経損傷の存在及び／または視神経伝導性の遅延によって、対象がＣＮＳ脱髄障害を発症するリスクがあることが示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、患者において、ＣＮＳ脱髄障害（例えば、多発性硬化症、核間性眼筋麻痺（ＩＮＯ）及び／または視神経炎）を発症するリスクがあるかまたはそれを有する対象を評価、例えば、診断またはモニタリングするためにバージョナルディスコンジュゲーシーインデックス（ｖｅｒｓｉｏｎａｌ  ｄｙｓｃｏｎｊｕｇａｃｙ  ｉｎｄｅｘ：ＶＤＩ）を評価するステップを包含してもよい。
【０１８８】
一実施形態では、対象は、以下のうちの１つ以上に従って多発性硬化症と診断されていない：
神経学的な検査を行うこと；
拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）で対象の状態を取得すること；
多発性硬化症機能コンポジット（ＭＳＦＣ）に関する対象の状態を取得すること；
全体的反応スコア（ＯＲＳ）で対象の状態を取得すること；
対象の病変の状態を検出すること；
上肢機能及び／または下肢機能の尺度を取得すること；
短距離の移動機能の尺度を取得すること；
長距離移動機能の尺度を取得すること；または
認知機能の尺度を取得すること。
【０１８９】
特定の実施形態では、視神経損傷の尺度を取得するステップは、視覚誘発電位（ＶＥＰ）振幅、例えば、全視野ＶＥＰ（ＦＦ−ＶＥＰ）振幅及び／または多視野ＶＥＰ（ｍｆＶＥＰ）振幅を測定することを包含する。一実施形態では、（ｉ）対照振幅より少なくとも４０ナノボルト低い、（ｉｉ）対照振幅より少なくとも２０％低い、または（ｉｉｉ）１８０ナノボルト以下である、ｍｆＶＥＰ振幅は、対象の眼（複数可）の視神経損傷の存在を示す。対照振幅は、正常眼、例えば、視神経障害または状態を有さない対象の眼、例えば、急性視神経炎の平均ＶＥＰ振幅、例えばＦＦ−ＶＥＰ振幅及び／またはｍｆＶＥＰ振幅であってもよい。
【０１９０】
他の実施形態では、視神経伝導度の尺度を取得するステップは、ＶＥＰ潜時、例えばＦＦ−ＶＥＰ潜時またはｍｆＶＥＰ潜時を測定することを包含する。いくつかの実施形態では、（ｉ）対照潜時より少なくとも３ミリ秒長いか、または（ｉｉ）対照潜時より少なくとも３％高いか；または、（ｉｉｉ）１１０ミリ秒以上のＦＦ−ＶＥＰ潜時である、または（ｉｖ）１５５ミリ秒以上のｍｆＶＥＰ潜時であるＶＥＰ潜時は、眼の視神経伝導性の遅延を示す。さらに他の実施形態では、対照潜時は、正常眼、例えば、視神経障害または状態（例えば急性視神経炎）を有さない対象の眼の平均ＶＥＰ潜時、例えば、ＦＦ−ＶＥＰ潜時またはｍｆＶＥＰ潜時である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、バージョナルディスコンジュゲーシーインデックス（ＶＤＩ）を評価するステップは、当該分野で公知の方法、例えば、Ｆｒｏｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２  Ｊｕｌ；７３（１）：５１−５；Ｆｒｏｈｍａｎｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２００３  Ｊｕｎ  １５；２１０（１−２）：６５〜７１；及びＪｏｚｅｆｏｗｉｃｚ−Ｋｏｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８  Ｊｕｌ；２５５（７）：１００６−１１．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００４１５−００８−０８１９−５（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のような当該分野で公知の方法を包含する。
【０１９２】
（キット及び組成物）
別の態様では、本発明は、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）を備えるキットを特徴とする。必要に応じて、キットは、ＣＮＳ障害、例えば、本明細書に記載のＣＮＳ脱髄疾患の処置または予防に使用するためのラベルが貼られているか、及び／またはそれを使用するための説明書を備える。実施形態では、このキットは修復剤の投与、例えば、修復剤の示差投与、例えば、中止された使用または間欠的な使用のための説明書を備える。いくつかの実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬ；約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、または約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。
【０１９３】
さらに別の局面において、本発明は、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、本明細書に記載の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）を含む組成物（例えば、包装された組成物）を特徴とする。必要に応じて、組成物は、ＣＮＳ障害、例えば、ＣＮＳ脱髄疾患の処置または予防における修復剤の使用のためのラベルが貼られているか、及び／またはその使用説明書を備えている。実施形態では、この組成物は修復剤の投与、例えば、修復剤の示差投与、例えば、中止された使用または間欠的な使用のための説明書を備える。いくつかの実施形態では、修復剤の選択された累積曝露は、１２，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約１０６，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約７２，０００μｇ＊日／ｍＬ；約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬ、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、または約３５，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である。
【０１９４】
一実施形態では、このキット及び組成物は、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと組み合わせて投与される第２の薬剤、例えば、本明細書に記載の第２の薬剤（例えば、ＩＦＮ−β１分子）をさらに含む。
【０１９５】
本明細書に記載の組成物、キット及び包装された組成物のＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト及び／または免疫調節剤は、任意の投与経路、例えば末梢投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、硝子体内、髄腔内または経口投与）に適した形態であり得る。この投与経路は、使用される組成物に応じて同じでも異なってもよい。一実施形態では、包装された薬学的組成物は、静脈内投与に適した形態または調製物中にＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト（例えば、ＬＩＮＧＯ−１に対する抗体）を含む。別の実施形態では、包装された薬学的組成物は、筋肉内投与に適した形態または調製物中に免疫調節剤（例えば、インターフェロン）を含む。１つ以上の薬剤が包装された薬学的組成物に含まれていてもよい。
【０１９６】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験で使用され得るが、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によってその全体が組み込まれる。加えて、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【０１９７】
本発明の他の特徴及び利点は、発明を実施するための形態、図面から、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０１９８】
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願の刊行物の写しは、請求及び必要な手数料の支払いに応じて特許庁により提供される。添付の図面は縮尺どおりに描いたというわけではない。図面では、様々な図に示されているそれぞれの同一またはほぼ同一の構成要素は、同様の数字で表されている。明確にするために、あらゆる構成要素があらゆる図面でラベル付けされているとは限らない。以下の図面である。
【図面の簡単な説明】
【０１９９】
【図１】図１は、臨床試験デザイン（ＲＥＮＥＷ  ｔｒｉａｌ  ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１７２１１６１）を示す概略図である。
【図２】図２は、平均網膜神経節細胞層の厚さを計算するために使用される９つのセクター（早期処置糖尿病性網膜症グリッドに対応する）を詳細に示す図である。
【図３】図３は、臨床試験における離脱率及び処置中止率を示すチャートである。
【図４】図４は、ＲＥＮＥＷトライアルにおける３２週目のＰＰ及びＩＴＴ集団における（ＭＭＲＭによる）ベースラインでの罹患していない僚眼と比較した罹患眼における視神経伝導潜時（ＦＦ−ＶＥＰにより測定）の調整平均変化を示す棒グラフである。各セットのバーの左側のバーはプラセボ群を指し、各セットのバーの右側のバーは抗ＬＩＮＧＯ−１群を指す。
【図５】図５は、ＲＥＮＥＷトライアルの３２週目までのＩＴＴ集団の罹患眼における、各来診時の平均ＲＧＣＬ／ＩＰＬ厚（ＳＤ−ＯＣＴにより測定）を示す棒グラフである。各セットのバーの左側のバーはプラセボ群を指し、各セットのバーの右側のバーは抗ＬＩＮＧＯ−１群を指す。
【図６】図６は、ＲＥＮＥＷトライアルの３２週目までのＰＰ集団の罹患眼における各来診時の平均ＲＧＣＬ／ＩＰＬ厚さ（ＳＤ−ＯＣＴにより測定）を示す棒グラフである。各セットのバーの左側のバーはプラセボ群を指し、各セットのバーの右側のバーは抗ＬＩＮＧＯ−１群を指す。
【図７】図７Ａ及び図７Ｂは、４週（Ａ）及び２４週（Ｂ）のＰＰ集団における罹患眼のＲＧＣＬ／ＩＰＬの厚さの調整平均変化を示す棒グラフである。各セットのバーの左側のバーは、ＦＦ−ＶＥＰの潜時の回復がある群を指し、各セットのバーの右側のバーは、ＦＦ−ＶＥＰの潜時の回復がない群を指す。
【図８】図８Ａ及び図８Ｂは、３３歳未満の対象（Ａ）及び３３歳以上の対象（Ｂ）におけるＲＥＮＥＷトライアルにおけるＰＰ集団におけるベースラインでの、罹患していない僚眼と比較した、罹患した眼の視神経伝導潜時（ＦＦ−ＶＥＰによって測定）の調整平均変化を示す棒グラフである。各セットのバーの左側のバーはプラセボ群を指し、各セットのバーの右側のバーは抗ＬＩＮＧＯ−１群を指す。
【図９】図９は、多焦点視覚誘発電位（ｍｆＶＥＰ）を使用して評価された例示的な個々のセグメントを示す図である。
【図１０】図１０Ａ及び図１０Ｂは、ベースラインで（ＡＮＣＯＶＡによる）罹患していない僚眼と比較した罹患した眼における２４週目のＦＦ−ＶＥＰ潜時と比較した、ｍｆＶＥＰ潜時の調整平均変化を示す棒グラフである。ＣＩ＝信頼区間；ＦＦ−ＶＥＰ＝全視野視覚誘発電位；ＩＴＴ＝包括解析；ｍｆＶＥＰ＝多焦点視覚誘発電位；ＰＰ＝ＲＥＮＥＷトライアルにおけるプロトコール合致（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ）。各セットのバーの左側のバーはプラセボ群を指し、各セットのバーの右側のバーは抗ＬＩＮＧＯ−１群を指す。ｍｆＶＥＰ潜時は１０Ａに示され、ＦＦ−ＶＥＰ潜時は１０Ｂに示される。
【図１１】図１１Ａ及び図１１Ｂは、主要評価項目の尺度であるＦＦ−ＶＥＰ＊を用いて潜時回復があると分類された対象における、２４週目のｍｆＶＥＰ潜時及び振幅の調整された平均差を示す棒グラフである。ＣＩ＝信頼区間；ＦＦ−ＶＥＰ＝全視野視覚誘発電位；ｍｆＶＥＰ＝多焦点視覚誘発電位；＊ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復は、僚眼より１０％以下悪い罹患眼ＦＦ−ＶＥＰ潜時として定義された；ＦＦ−ＶＥＰ潜時は、ＲＥＮＥＷトライアルの主要評価項目であった。ｍｆＶＥＰ潜時の調整平均差を１１Ａに示し、ｍｆＶＥＰ振幅の調整平均差を１１Ｂに示す。
【図１２】図１２は、罹患していない僚眼についてのｍｆＶＥＰデータ（処置群によるＩＴＴ分析によるｍｆＶＥＰの僚眼の平均振幅）を示す棒グラフであり、非ＬＩＮＧＯ−１処置による振幅の保存を実証する。各セットのバーの左側のバーはプラセボ群を指し、各セットのバーの右側のバーは抗ＬＩＮＧＯ−１群を指す。
【図１３】図１３は、３２週間にわたる抗ＬＩＮＧＯ−１抗体による処置中の罹患眼のベースラインからの罹患眼におけるＭＦ−ＶＥＰ振幅（ｎＶ）の平均変化を示す一連のヒートマップである。
【図１４】図１４は、３２週間にわたる抗ＬＩＮＧＯ−１抗体による処置中の、罹患していない眼のベースラインからの罹患していない眼におけるＭＦ−ＶＥＰ振幅（ｎＶ）の平均変化を示す一連のヒートマップである。
【図１５】図１５Ａ、図１５Ｂ及び図１５Ｃは、平均（Ａ）ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５コンポジットにおけるベースラインからの変化を示すグラフである；（Ｂ）ＮＯＳ−１０；及び（Ｃ）ＲＥＮＥＷトライアルにおいてＭＭＲＭによって分析されたように、ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５及びＮＯＳ−１０コンポジットスコアを２４週まで組み合わせた。
【図１６】図１６は、ＲＥＮＥＷトライアルにおいて、２４週目にＮＥＩ  ＶＦＱ−２５コンポジットスコアがベースラインから４ポイント以上低下したか、４ポイント以下持続したか、または４ポイント以上改善した変化があった患者の割合を示す棒グラフである。各セットのバーの左側のバーはプラセボ群を指し、各セットのバーの右側のバーは抗ＬＩＮＧＯ−１群を指す。
【図１７】図１７は、臨床試験デザイン（ＳＹＮＥＲＧＹ）を示す略図である。
【図１８】図１８は、ＳＹＮＥＲＧＹ臨床試験の評価項目を構成する要素を示す概略図である。
【図１９】図１９は、図１７に示される臨床試験デザインに従って抗ＬＩＮＧＯ−１での処置後に主要評価項目によって評価される、ＳＹＮＥＲＧＹ臨床試験における対象の改善率を示す表である。
【図２０】図２０は、プラセボに対する各処置群（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１）のオッズ比を示すグラフである。
【図２１】図２１Ａ〜図２１Ｄは、反復測定についての混合モデル（ＭＭＲＭ）による７２週間にわたる全体的反応スコアを示すグラフである。３ｍｇ／ｋｇ処置群を図２１Ａに示す。１０ｍｇ／ｋｇ処置群を図２１Ｂに示す。３０ｍｇ／ｋｇ処置群を図２１Ｃに示す。１００ｍｇ／ｋｇ処置群を図２１Ｄに示す。
【図２２】図２２は、年齢、疾患のサブタイプ、及び罹病期間に従って層別化されたデータと共に、プラセボに対する各処置群（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１）のオッズ比を示す一連のグラフである。
【図２３】図２３は、全脳ＤＴＩ（ＲＤ）に従って層別化したデータと共に、プラセボに対する各処置群（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１）のオッズ比を示す一連のグラフである。
【図２４】図２４は、図１７に示す臨床試験デザインに従って、抗ＬＩＮＧＯ−１を用いた機能障害評価項目（ＦＤＥ）によって評価した、ＳＹＮＥＲＧＹ臨床試験における対象の改善率を示す表である。
【図２５】図２５は、図１７に示す臨床試験デザインに従って、抗ＬＩＮＧＯ−１を用いた機能障害評価項目（ＦＤＥ）によって評価した、ＳＹＮＥＲＧＹ臨床試験におけるＲＲＭＳ対象の改善率を示す表である。
【図２６】図２６は、ＳＹＮＥＲＧＹ研究における対象についての抗ＬＩＮＧＯ−１への曝露についての累積曲線下面積（ＡＵＣ）に従った平均全体的反応性スコアを示すグラフである。各垂直線は、抗ＬＩＮＧＯ−１への曝露レベルを表し、左側の最初の線はプラセボである。
【図２７】図２７は、ビン３のデータを特徴付ける表である。対象数（Ｓｕｂｊｅｃｔｓ（ｉｎｔ））、データポイント数（ｎ（ｉｎｔ））、投与量（ＤＯＳＥ（ｄｂｌ））、投与回数（Ｎ＿ＤＯＳＥ）（ｄｂｌ）、及びサブセットがＲＲＭＳかＳＰＭＳか（ＭＳＴＹＰＥ（ｃｈｒ））を示している。
【図２８】図２８Ａ及び図２８Ｂは、ＲＲＭＳ（図２８Ａ）及びＳＰＭＳ（図２８Ｂ）を用いたＳＹＮＥＲＧＹ研究における対象について抗ＬＩＮＧＯ−１への曝露についての累積曲線下面積（ＡＵＣ）に従った平均全体的反応性スコアを示すグラフである。
【図２９Ａ】図２９Ａ及び２９Ｂは、ＳＹＮＥＲＧＹ研究において４０歳未満であるか（図２９Ａ）または４０歳以上である（図２９Ｂ）対象についての抗ＬＩＮＧＯ−１への曝露についての累積曲線下面積（ＡＵＣ）に従った平均全体的反応性スコアを示すグラフである。
【図２９Ｂ】図２９Ａ及び２９Ｂは、ＳＹＮＥＲＧＹ研究において４０歳未満であるか（図２９Ａ）または４０歳以上である（図２９Ｂ）対象についての抗ＬＩＮＧＯ−１への曝露についての累積曲線下面積（ＡＵＣ）に従った平均全体的反応性スコアを示すグラフである。
【図３０】図３０Ａ及び図３０Ｂは、ＳＹＮＥＲＧＹ研究における利き手（図３０Ａ）または非利き手（図３０Ｂ）における対象に関する抗ＬＩＮＧＯ−１への曝露についての累積曲線下面積（ＡＵＣ）による９ＨＰＴの平均変化を示すグラフである。
【図３１】図３１は、ＳＹＮＥＲＧＹ研究における対象についての抗ＬＩＮＧＯ−１への曝露についての累積曲線下面積（ＡＵＣ）に従ったＴ２５ＦＷの平均変化を示すグラフである。
【図３２】図３２Ａ及び３２Ｂは、定常状態での投与量の関数としての抗ＬＩＮＧＯ−１の血清濃度（図３２Ａ）及びＡＵＣ（図３２Ｂ）を示す。
【図３３Ａ】図３３Ａ及び図３３Ｂは、既存の非亢進型Ｔ２病変におけるＭＴＲ（ｎＭＴＲｕ）（図３３Ａ）及びＤＴＩ−ＲＤ（１０−３ｍｍ２／ｓ）（図３３Ｂ）の集団を処置する意図での処置アームによる４８週間にわたるベースラインからの変化を、混合効果モデル反復測定を用いて示すグラフである。
【図３３Ｂ】図３３Ａ及び図３３Ｂは、既存の非亢進型Ｔ２病変におけるＭＴＲ（ｎＭＴＲｕ）（図３３Ａ）及びＤＴＩ−ＲＤ（１０−３ｍｍ２／ｓ）（図３３Ｂ）の集団を処置する意図での処置アームによる４８週間にわたるベースラインからの変化を、混合効果モデル反復測定を用いて示すグラフである。
【図３４】図３４Ａ〜図３４Ｃは、全脳（図３４Ａ）、大脳皮質脳（図３４Ｂ）及び視床脳（図３４Ｃ）における４８週及び７２週のベースラインからの脳容積の正味の変化を示すグラフである。
【図３５】図３５は、０〜４８週及び４９〜７２週における処置群対プラセボにおける、Ｇｄ＋病変の慢性的なブラックホールへの変換の可能性についてのオッズ比を示すグラフである。
【図３６Ａ】図３６Ａ及び図３６Ｂは、ベースライン全脳ＤＴＩ−ＲＤが＜０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓであったＳＹＮＥＲＧＹ集団の半分の既存の非亢進型Ｔ２病変における、ＤＴＩ−ＲＤ（１０−３ｍｍ２／ｓ）（図３６Ａ）及びＤＴＩ−ＦＡ（図３６Ｂ）の変化に対する、処置効果（用量による抗ＬＩＮＧＯ−１）対プラセボを示すグラフである。
【図３６Ｂ】図３６Ａ及び図３６Ｂは、ベースライン全脳ＤＴＩ−ＲＤが＜０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓであったＳＹＮＥＲＧＹ集団の半分の既存の非亢進型Ｔ２病変における、ＤＴＩ−ＲＤ（１０−３ｍｍ２／ｓ）（図３６Ａ）及びＤＴＩ−ＦＡ（図３６Ｂ）の変化に対する、処置効果（用量による抗ＬＩＮＧＯ−１）対プラセボを示すグラフである。
【図３７】図３７は、８年未満の罹病期間を有する既存の非亢進型Ｔ２病変対象における、ＤＴＩ−ＲＤ（１０−３ｍｍ２／ｓ）の変化についてプラセボに対する処置効果（用量別の抗ＬＩＮＧＯ−１）を示すグラフである。
【図３８】図３８Ａ及び図３８Ｂは、既存の非亢進型Ｔ２病変におけるＭＴＲ（ｎＭＴＲｕ）（図３８Ａ）及びＤＴＩ−ＲＤ（１０−３ｍｍ２／ｓ）（図３８Ｂ）の混合効果モデル反復測定を用いたベースラインからの変化を、ＳＹＮＥＲＧＹの主要評価項目及び副次評価項目に基づく、臨床的改善応答者（悪化なし）対臨床的非応答者（改善なしの悪化）によって示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０２００】
ＭＳなどの炎症性脱髄性ＣＮＳ疾患は、若年成人における非外傷性神経障害の一般的な原因である。現在承認されているＭＳの治療法は主に免疫調節療法であり、ＣＮＳの修復に検出可能な直接的な影響はない。例えば、再発性ＭＳ患者に対する現在の標準治療には、再発の頻度及び重症度、ならびに再発に関連する身体障害の蓄積を減少させるため、ならびにうつ病、膀胱機能障害、または歩行障害などの必要に応じて様々な対症療法を提供するための免疫調節薬の使用が含まれる。再発性のＭＳには、いくつかの免疫調節薬が現在利用可能であり、これには、限定するものではないが、インターフェロンβの調製物（筋肉内投与［ＩＭ］［Ａｖｏｎｅｘ］または皮下投与［ＳＣ］［Ｒｅｂｉｆ（登録商標）］されるインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ［Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ／Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）／Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）］、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、及びフィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））が挙げられる。短い経過のコルチコステロイドが時折与えられ、混合成功している。ミトキサントロン及びシクロホスファミドなどの化学療法剤は、重症の再発性ＭＳの場合に時折使用される。希突起膠細胞によるある程度の軸索再ミエリン化がＭＳの経過中に早期に起こるが、ＣＮＳを内因的に修復する能力は失敗する場合が多く、不可逆的な組織損傷及び疾患関連障害の増大がもたらされる。
【０２０１】
いくつかの前臨床試験では、ＬＩＮＧＯ−１拮抗作用の役割が、中毒性損傷（Ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ）の動物モデルにおけるＣＮＳ再ミエリン化及び神経軸索保護の増強（Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６５：３０４−１５）、化学的損傷（リゾホスファチジルコリン）［ＬＰＣ］）、及び炎症性脱髄（ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質−実験的自己免疫性脳脊髄炎［ＭＯＧ−ＥＡＥ］）［Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｍｅｄ、１３：１２２８〜３３）；及び有毒な（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン［ＭＰＴＰ］）神経損傷（Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１０４：１４４３０−５）、外傷性／高血圧性視神経損傷（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、４９：９７５〜８５）及び脊髄損傷（Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、３３：３１１〜２０；Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、３９：２５８−６７；Ｌｖ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔ、１７：２７０−８）において実証されている。したがって、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体を用いてＬＩＮＧＯ−１を拮抗することは、ＣＮＳにおける再ミエリン化及び神経軸索保護を増強し得る。抗ＬＩＮＧＯ−１抗体は、末梢投与後に軸索及び希突起膠細胞の両方においてＬＩＮＧＯ−１を遮断するのに十分な濃度でＣＮＳに到達し得る。これは次に、ＭＳ患者の脳に通常存在する希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の分化を介して再ミエリン化を増強し得る。
【０２０２】
軸索及びニューロンにおける抗ＬＩＮＧＯ−１抗体のＬＩＮＧＯ−１への結合はまた、ＣＮＳにおけるＮｏｇｏ６６受容体−１（ＮｇＲ１）／ｐ７５／ＬＩＮＧＯ−１受容体複合体上のミエリン破片によるシグナル伝達の遮断を介して神経軸索保護を提供し得る。ＭＳにおける軸索修復／神経突起再生の失敗は、少なくとも部分的には、損傷した軸索において、ＮｇＲ１／ｐ７５／ＬＩＮＧＯ−１複合体及びＮｇＲ１／ＴＲＯＹ／ＬＩＮＧＯ−１複合体に対する、ミエリン残屑のシグナル伝達に起因し得ることが提案されている（Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、７：２２１−８）。ＮｇＲ１受容体複合体に対するシグナル伝達は、軸索再生（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、３２：１０５〜１１）だけでなく、神経軸索損傷後の神経細胞の生存（Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、７：２２１−８；Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、４９：９７５−８５；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、２８：７２７−３５）とも干渉し得る。
【０２０３】
理論に束縛されることを望むものではないが、少なくとも部分的には、軸索のより大きな保存及びグリア瘢痕からのより少ない干渉に起因して、新しく発達した病変は修復及び再ミエリン化が容易であり得ると考えられる（Ｊａｓｍｉｎ  ａｎｄ  Ｏｈａｒａ（２００２）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ  ８（３）：１９８−２０３；Ｖｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ９  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ９３−１０３）。しかしながら、既存の病変に対するＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストの修復効果もまた生じ得る。例えば、既存の病変における抗ＬＩＮＧＯ−１抗体処置の有効性は、（１）ＯＰＣが慢性脱髄性ＭＳ病変に見られるという知見、（２）慢性脱髄脳病変が再ミエリン化する能力を示す動物実験、ならびに（３）確立された脱髄病変におけるＬＩＮＧＯ−１遮断による再ミエリン化の増強を示す研究（例えば、Ｃｕｐｒｉｚｏｎｅモデル）によって裏付けられている。
【０２０４】
したがって、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体によるＬＩＮＧＯ−１の拮抗作用は、ＭＳ及び急性視神経炎などのＣＮＳ脱髄疾患における再ミエリン化及び神経軸索保護（したがって軸索変性の予防）を増強し得、神経機能および障害に対して、対応する有益な効果を伴うＣＮＳ修復の改善をもたらす。特定の実施形態では、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）を使用して、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、進行型のＭＳを処置してもよい。
【０２０５】
したがって、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）を使用して、ＣＮＳ障害、例えば、ＣＮＳ脱髄障害を治療または予防するための方法及び組成物が開示される。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、単独療法としての、または免疫調節剤と組み合わせた、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）を含む。抗ＬＩＮＧＯ−１抗体は、ＭＳ病因の炎症性成分に対して検出可能な免疫調節効果を有さないので、免疫調節剤との同時投与が望ましい。したがって、免疫調節剤、例えば、ＩＦＮ−β剤、例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）；例えば抗ＬＩＮＧＯ−１抗体のような修復剤を用いた併用処置が少なくとも部分的に開示されている。
【０２０６】
一実施形態では、出願人らは、免疫調節剤、例えば、ＩＦＮ−β１分子の存在下で、漸増用量の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を、ＭＳ、例えば再発型のＭＳ（例えばＲＲＭＳまたはＳＰＭＳ）を有する対象に投与した後の予想外の用量反応関係を特定した。例えば、特定された用量反応は、非単調または二相性の用量−効果関係を示し、これは、例えば図１９及び図２４〜図３１に示されるように、より低い累積薬物曝露で改善反応の増大を示し、その後より高い累積薬物レベルで少ない改善を示す。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、脳損傷がより少ないＭＳ対象、例えば、より進行度の低い形態のＭＳは、より多くの脳損傷を有する対象、例えばより進行性の形態のＭＳと比較して、処置後にさらに顕著な改善を、例えば、表３５に示されるように示した。したがって、本明細書に開示されるのは、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体療法に対する選択された総累積曝露をもたらす投与計画であり；上記投与計画は、ＭＳ対象において治療転帰の改善をもたらす。前記投与計画は、疾患状態、改善反応、対象の年齢、及び処置の転帰を評価するために使用される診断試験を含む、いくつかのパラメーターに従って調整してもよい。したがって、ＭＳなどのＣＮＳ脱髄疾患の処置のための投与計画の改善が開示されている。従って、本明細書に記載の方法、組成物及びキットは、ＣＮＳ障害、例えば、ＣＮＳ脱髄疾患を処置するのに有用であり得る。
【０２０８】
他の実施形態では、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）は、視神経の炎症状態、例えば、視神経炎（例えば、急性視神経炎（ＡＯＮ））を処置するために使用してもよい。従って、視神経の炎症状態、例えば視神経炎（例えばＡＯＮ）を処置するための修復剤を含む方法及び組成物もまた開示される。
【０２０９】
本明細書で使用される「修復剤」という用語は、以下のうちの１つ以上を引き起こす任意の薬剤を含む：実質的な（例えば、検出可能な）免疫調節効果なしで、髄鞘形成を増強する、再髄鞘形成、神経軸索保護を増強する、軸索伸長を増大する、ニューロン出芽を増大する、及び／または希突起膠細胞数を促進する（例えば、希突起膠細胞の生存または分化のうちの１つ以上を増大することによる）。一実施形態では、修復剤はＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト、例えば、本明細書に記載のＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストである。一実施形態では、修復剤は、本明細書に記載されている抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子、例えばオピシヌマブ（本明細書で「ＢＩＩＢ０３３」とも呼ばれる）である。
【０２１０】
本発明の様々な態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。
【０２１１】
（定義）
本明細書で使用されるとき、次の用語の各々は、この節においてそれに関連付けられた意味を有する。
【０２１２】
本明細書において用いる場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書の文法的目的語の１つまたは２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。
【０２１３】
「または」という用語は、文脈が別段明確に示さない限り、「及び／または」という用語を意味するために本明細書で使用され、これと互換的に使用される。
【０２１４】
「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は本明細書では互換的に使用される。
【０２１５】
「約」及び「およそ」とは、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定された量について許容可能な程度の誤差を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値また値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、及びより典型的には５％以内である。
【０２１６】
「取得する」または「取得する」とは、用語として本明細書において用いる場合、結果を「直接取得する」または「間接的に取得する」ことによって、所望の結果、例えば、値、例えば、数値の進行を得ること、決定すること、または評価することを指す。「直接取得する」とは、結果、例えば値を得るためのプロセスを行うこと（例えば、試験、例えば上肢機能及び／または下肢機能、及び／または移動機能の測定を行うこと）を意味する。「間接的に取得する」とは、結果、例えば値を別の関係者または情報源（例えば、値を直接獲得した第三者の臨床医または医療専門家）から受け取ることを指す。
【０２１７】
「曲線下面積」または「ＡＵＣ」とは、用語として、本明細書において用いる場合、薬物濃度−時間曲線の下の面積を指す。典型的には、薬物動態学的プロットは、時間に対する血清中の薬物の濃度のプロットである。この濃度−時間曲線の下の面積はＡＵＣである。「累積ＡＵＣ」とは、予め選択された時間に受けた全ての投与計画についての総薬物曝露のＡＵＣ値を指す。
【０２１８】
ＣＮＳ障害（例えば、ＣＮＳ脱髄疾患）とは、以下のうちの１つ以上に関連する任意の疾患、障害または損傷であり得る：脱髄、髄鞘形成不全、軸索損傷、及び／または希突起膠細胞もしくは神経細胞の機能不全もしくは死、または神経シナプス／結合性の喪失。特定の実施形態では、ＣＮＳ障害は、軸索のミエリン鞘に損傷を引き起こすことによって神経系に影響を及ぼす。他の実施形態では、ＣＮＳ障害としては、例えば、脳及び脊髄における、軸索伸長または神経突起伸長のＮｏｇｏ受容体−１（ＮｇＲ１−）媒介性の阻害が挙げられる。他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、１つ以上の炎症性成分を有する。一実施形態では、ＣＮＳ障害（例えば、ＣＮＳ脱髄疾患）は多発性硬化症である。一実施形態では、ＣＮＳ障害（例えば、ＣＮＳ脱髄疾患）は、視神経の状態または障害、例えば、視神経炎、例えば、急性視神経炎である。
【０２１９】
ＣＮＳ障害（例えば、ＣＮＳ脱髄疾患）は、その疾患または障害の少なくとも１つの症状が軽減、緩和、終結、減速または予防されれば、「処置」、「抑制」または「軽減」されている。処置または予防は１００％である必要はなく、いくつかの実施形態では、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％までの疾患または障害の少なくとも１つの症状の軽減または遅延が、これらの用語内で考慮されるには十分である。
【０２２０】
実施形態では、ＣＮＳ障害は、疾患または障害の少なくとも１つの症状が、例えば、約４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはそれ以上遅れる場合、「予防されている」。実施形態では、ＣＮＳ障害は、障害の初期発症（例えば、症状の最初の発生）が、例えば、約４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはそれ以上遅れる場合、予防されている。
【０２２１】
本明細書において用いる場合、いくつかの実施形態では、視神経の状態または障害、例えば視神経炎、例えば、急性視神経炎は、視神経の状態または障害の少なくとも１つの症状が、一方または両方の眼において、例えば、約４週、８週、１２週、２４週、３６週、４８週、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年目１０年以上遅れる場合、「予防されている」。実施形態では、視神経炎の状態または障害、例えば、視神経炎、例えば、急性視神経炎は、視神経の状態または障害の初期発症（例えば、症状の最初の発生）が一方または両方の眼において、例えば、約４週、８週、１２週、２４週、３６週、４８週、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年以上遅れる場合、すなわち、機能が一定期間保存される場合、「予防されている」。一例では、視神経炎は、視神経炎の少なくとも１つの症状が、正常な僚眼において、例えば、約４週間、８週間、１２週間、２４週、３６週、４８週、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはそれ以上遅れる場合、視神経炎の症状を示さない正常な僚眼において予防されている。一例では、視神経炎は、視神経炎の初期発症（例えば、症状の最初の発生）が正常な僚眼において、例えば、約４週、８週、１２週、２４週、３６週、４８週、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはそれ以上遅れる場合、視神経炎の症状を示さない正常な僚眼において予防されている。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、視神経の状態または障害、例えば、視神経炎、例えば、急性視神経炎は、疾患の再現または再発が軽減されるか、妨害されるか、遅延されるか、遅れるか、または妨げられる場合に「処置される」か、「抑制される」か、または「軽減され」ている。対象における病状の判定を補助するために使用され得る急性視神経炎の例示的な臨床症状としては、例えば、視力喪失、浮腫、炎症、視神経及び軸索を覆うミエリン鞘の損傷または脱髄、網膜線維層の喪失、網膜神経節細胞層の喪失、視野欠損、彩度低下、色覚低下、眼痛、視力低下、ウートフ症状、視神経乳頭腫脹、または相対的瞳孔求心路障害が挙げられ得る。実施形態では、臨床結果を使用して、対象における疾患状態、例えば、視神経損傷（例えば、全視野視覚誘発電位振幅または多焦点視覚誘発電位によって測定される）、視神経潜時（例えば、全視野視覚誘発電位または多焦点視覚誘発電位によって測定した場合）、網膜神経線維層または網膜神経節細胞層などの網膜層の厚さ（例えば、スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィによって測定される場合）、視覚機能（例えば、視力、例えば低コントラストまたは高コントラスト文字感度によって測定される場合）、または視覚的な生活の質（例えば、患者が報告した転帰試験によって測定されたもの、例えば、ＮＩＨ−ＮＥＩ視覚機能質問票または神経眼科用補遺）ＮＯＳ−１０）を判定することを補助してもよい。
【０２２３】
本明細書で使用されるとき、「正常な」眼（例えば、「正常な僚眼」）とは、視神経の状態または障害、例えば、視神経炎、例えば、急性視神経炎の１つ以上の症状を示さない対象における眼である。
【０２２４】
本明細書中で使用される場合、疾患の再現または再発が軽減されるか、遅れるか、遅延されるか、または予防される場合、多発性硬化症は「処置」、「阻害」、または「軽減」されている。対象における病状の判定を補助するために使用することができる多発性硬化症の例示的な臨床症状としては、例えば、チクチク感、しびれ、筋肉の衰弱、平衡感覚障害、霧視または複視、不明瞭発語、突発的麻痺発症、協調性欠如、認識困難、疲労、熱感度、痙縮、めまい、振戦、歩行異常、発話／嚥下困難、及び画像化技術、例えばＭＲＩによって評価される病変の程度が挙げられ得る。処置としては、限定するものではないが、しびれ感、チクチク感、筋肉の衰弱、及び／または本明細書に記載される視神経炎についての他の症状などの１つ以上の症状を阻害または軽減すること；硬化症病変の再発率もしくは重篤度を軽減すること、大きさまたは数を低減すること；新しい病変の発生を阻害または遅らせること；生存期間の延長、または無増悪生存期間の延長、及び／または生活の質の向上が挙げられる。ＭＳの臨床徴候は、例えば、神経学的検査及び長距離移動に基づくＥＤＳＳ格付けシステムを使用して、日常的に分類及び標準化されている。スケールの下限（１〜５．５）については、１フルステップの減少は、有効なＭＳ治療を示す（Ｋｕｒｔｓｋｅ、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：５７３−７９、１９９４）が、１フルステップの増大は疾患の進行または悪化（例えば、増悪）を示す。スケールの上限（５−７）については、半分のポイントは通常、改善（減少）または悪化（増大）を示す。
【０２２５】
投与計画、例えば、治療的投与計画は、１つ以上の処置サイクルを含んでもよい。この投与計画は、症状の軽減、疾患の程度の減少、既存の障害の軽減、既存の神経機能障害の改善、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の進行の遅延または遅れ、疾患状態の改善または緩和（検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず）を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの有益であるか、または望ましい臨床結果をもたらし得る。実施形態では、投与計画は、第２の治療剤、例えば、本明細書に記載の１つ以上の用量の免疫調節剤と組み合わせた１つ以上の用量の修復剤の間欠的投与を含む。実施形態では、投与計画は、処置サイクルの間に、治療剤を投与しない１つ以上の期間、例えば、休薬期間を有してもよい。
【０２２６】
本明細書中で使用される場合、「処置サイクル」とは、例えば定期的なスケジュールで繰り返すことができる治療剤の投与の経過を指す。例えば、処置サイクルは、単独で、または第２の治療剤の投与と組み合わせて（前に、同時にもしくは後に）投与される１回以上の修復剤の投与、例えば、本明細書に記載の１回以上の免疫調節剤の投与を含んでもよい。
【０２２７】
本明細書において用いる場合、「休薬期間」とは、処置における中断、例えば、本明細書に記載されるような修復剤及び／または免疫調節剤の処置サイクルを指す。実施形態では、対象、例えば、ＭＳ患者は、ある期間、医薬（複数可）、例えば、本明細書に記載の修復剤の服用を中止する。いくつかの実施形態では、医薬（複数可）は、１日以上、数ヶ月または数年にわたって中止される。本明細書において用いる場合、「拡大障害状態尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ）」すなわち「ＥＤＳＳ」とは、医療行為においてその慣習的意味を有するものとする。ＥＤＳＳは、ＭＳの分類及び標準化に頻繁に使用される格付けシステムである。受け入れられたスコアは０（正常）から１０（ＭＳによる死亡）の範囲である。典型的には、約４〜６のＥＤＳＳスコアを有する患者は中等度の障害（例えば、歩行能力が限られている）を有するのに対して、約７または８のＥＤＳＳスコアを有する患者は、重度の障害を有する（例えば、車椅子を必要とする）。より具体的には、１〜３の範囲のＥＤＳＳスコアとは、完全に移動可能であるが、１つ以上の機能的システムにおいていくつかの徴候を有するＭＳ患者を指す；３〜４．５より高い範囲のＥＤＳＳスコアは、中程度から比較的重度の障害を示す；５〜５．５のＥＤＳＳスコアは、障害がフルの毎日の活動を損なうかまたは妨げることを指す；６から６．５のＥＤＳＳスコアは、歩行するために間欠的から一定の、または片側から両側の一定の補助（杖、松葉杖または装具）を必要とするＭＳ患者を指す；７〜７．５のＥＤＳＳスコアは、ＭＳ患者が援助を受けてさえ５メートルを超えて歩くことができず、本質的に車椅子に制限されていることを意味する；８から８．５のＥＤＳＳスコアとは、ベッドに制限されている患者を指す；そしてＥＤＳＳスコアが９〜１０とは、ＭＳ患者がベッドに拘束されており、ＭＳに起因する死亡まで、効果的にコミュニケーションをとること、または食べること及び飲み込むことが次第にできなくなることを意味する。
【０２２８】
本明細書中で使用される場合、「疾患の進行」とは、対象における１つ以上の症状及び／または障害の悪化の尺度（例えば、１つ以上の尺度）を含む。特定の実施形態では、疾患の進行は、持続期間が比較的短い再発とは対照的に、１つ以上の症状及び／または障害の経時的な着実な悪化として評価される。特定の実施形態では、疾患の進行は、再発型のＭＳ（例えば、ＲＲＭＳ）または進行型のＭＳを有する対象（例えば、原発性または続発性の進行性多発性硬化症（それぞれ、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳ）を有する対象、または進行性再発ＭＳ（ＰＲＭＳ）を有する対象）  において評価される。
【０２２９】
特定の実施形態では、疾患の進行は、視神経の状態または障害、例えば、視神経炎、例えば、急性視神経炎を、例えば片目または両目において有する対象において評価される。いくつかの実施形態では、疾患進行の評価は、本明細書に記載の臨床症状の尺度または急性視神経炎の転帰を含む。
【０２３０】
他の実施形態では、疾患進行の評価は、上肢機能の尺度（例えば、９ＨＰＴ評価）を含む。あるいはまたは組み合わせて、疾患進行は下肢機能の尺度を含む。あるいはまたは組み合わせて、疾患の進行は、移動機能、例えば短距離移動機能の尺度（例えば、Ｔ２５ＦＷ）を含む。あるいはまたは組み合わせて、疾患の進行は、移動機能、例えば、より長距離の移動機能（例えば、６分間の歩行試験）の尺度を含む。一実施形態では、疾患の進行は、ＥＤＳＳ移動機能以外の移動機能の尺度を含む。一実施形態では、疾患進行は、上肢機能の尺度（例えば、９ＨＰＴ評価）及び移動機能、例えば、短距離移動機能（例えば、Ｔ２５ＦＷ）の尺度を含む。一実施形態では、疾患の進行は、上肢機能の尺度（例えば、９ＨＰＴ評価）及び下肢機能の尺度を含む。一実施形態では、疾患の進行は、上肢機能の尺度（例えば、９ＨＰＴ評価）、下肢機能の尺度、及び移動機能の尺度、例えば、短距離移動機能（例えば、Ｔ２５ＦＷ）及び／または遠隔移動機能（例えば、時限（例えば、６分）歩行試験（例えば、６ＭＷＴ））を含む。一実施形態では、Ｔ２５ＦＷ、６ＭＷＴ及び９ＨＰＴの評価のうちの１つ、２つ、または組み合わせを使用して、疾患進行値を獲得してもよい。移動機能の尺度（例えば、短距離移動機能（例えば、Ｔ２５ＦＷ）または長距離移動機能（例えば、時限（例えば、６分）歩行試験（例えば、６ＭＷＴ））及び／または上肢機能の尺度（例えば、９ＨＰＴ評価）はさらに、ＭＳ、例えば進行型のＭＳを評価するためにＥＤＳＳと組み合わせて使用してもよい。
【０２３１】
一実施形態では、進行者は、以下の基準のうちの少なくとも１つ、２つまたは全てを反映する疾患進行値を有する対象である：
ａ．Ｔ２５ＦＷにおける進行の確認：２５フィートの歩行にかかる時間は、少なくとも３、４、５、または６ヶ月離れた第２の時点で確認して、ベースラインの歩行の少なくとも１５％または２０％まで増大した；
ｂ．時限（例：６分）歩行試験（例：６ＭＷＴ）での進行の確認：歩行にかかる時間が、少なくとも３、４、５、または６ヶ月離れた第２の時点で確認して、ベースライン歩行の少なくとも１０％、１５％または２０％増大した；
ｃ．９ＨＰでの進行確認：９穴ペグの所要時間は、少なくとも３、４、５、または６ヶ月離れた第２の時点で確認して、ベースラインでとった時間の少なくとも１５％または２０％まで増大した。９ＨＰの進行はいずれの手でも起こり得るが、同じ手で確認する必要がある；及び／または
ｄ．ＥＤＳＳにおける進行の確認：
（ｉ）ＥＤＳＳ合計スコアの変化が神経機能の変化（例えば、神経系の１つ以上の変化）を評価することによって決定される（または主として決定される）場合、ＥＤＳＳ合計スコアは、ベースラインから少なくとも１ポイント増大する；及び／または
（ｉｉ）ＥＤＳＳ合計スコアの変化が歩行機能の変化によって決定される（または主に決定される）場合、ＥＤＳＳ合計スコアは、ベースラインから少なくとも０．５ポイント増大した
（（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかまたは両方が、少なくとも３、４、５または６ヶ月間隔（通常、少なくとも６ヶ月間隔）で第２検査で確認される場合）。
【０２３２】
前述の試験（例えば、Ｔ２５ＦＷ、６ＭＷＴ、ＥＤＳＳ、または９ＨＰＴ）のベースライン値は、最良のベースライン値または平均ベースライン値を用いて決定することができる。
【０２３３】
本明細書で使用される「ベースライン」とは、治療、例えば本明細書に記載の治療の投与前の値または測定値を指す。実施形態では、「僚眼」に関する「ベースライン」とは、治療、例えば本明細書に記載の治療の投与の前の罹患した眼（例えば視神経の状態または障害、例えば視神経炎に罹患した）以外の対象の眼の値または測定値を指す。
【０２３４】
本明細書で使用される「応答性」、処置に「応答する」、及びこの用語の他の形態は、記載されているような治療による処置に対する対象の反応を指す。一例として、ＭＳ対象は、対象における多発性硬化症の少なくとも１つの症状（例えば、疾患悪化）が約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上、低減または遅れる場合、治療に応答している。別の例では、ＭＳ対象は、対象における多発性硬化症の少なくとも１つの症状が、任意の適切な尺度、例えば、以下のうち１つ以上によって決定されるように、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％以上減少した場合、療法に応答している：上肢もしくは下肢機能の尺度、歩行機能の尺度、または拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）の評価。別の例では、対象が進行までの時間が増大している場合、ＭＳ対象は治療を伴う処置に応答する。本明細書に記載のように、本明細書に記載の評価を含む、処置に患者が応答したか否かを決定するためには、いくつかの方法を使用してもよい。
【０２３５】
特定の実施形態では、対象における改善は、以下のうちの１つ以上によって定義される：
ａ．ＥＤＳＳにおいて、ベースラインスコアが６．０以下から１．０ポイント以上減少する；
ｂ．Ｔ２５ＦＷにおいて、ベースラインから１５％以上の改善；
ｃ．９ＨＰＴにおいて、ベースラインから１５％以上の改善；または
ｄ．ＰＡＳＡＴまたはＳＤＭＴのベースラインにおいて、１０％以上（例えば、１０％、１２％、２０％、３０％）の改善。
【０２３６】
例として、視神経炎（例えば、急性視神経炎）を有する対象は、対象における視神経炎の少なくとも１つの症状が約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上減少または遅延した場合、治療による処置に応答している。一例では、対象における急性視神経炎の少なくとも１つの症状が、任意の適切な尺度、例えば、以下：視神経損傷の尺度、視神経潜時の尺度、網膜層の厚さの尺度、視覚機能の尺度、または視覚的生活の質の尺度のうちの１つ以上によって決定して、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％以上減少した場合、急性視神経炎を患う対象は治療に応答している。
【０２３７】
「非レスポンダー（無応答者）」または「進行者（ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｒ）」とは、治療（例えば、本明細書に記載の治療）に応答して、対象における、例えば多発性硬化症または視神経炎（例えば急性視神経炎）の少なくとも１つの症状または機能障害が、任意の適切な尺度、例えば以下の１つ以上の尺度によって決定されるように約５％未満まで減少する場合、対象、例えばＭＳ患者または視神経炎（例えば急性視神経炎）患者を指す：上肢または下肢機能の尺度、移動機能の尺度、認知機能の尺度、拡大障害状態尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ：ＥＤＳＳ）の評価、視神経損傷の尺度、視神経潜時の尺度、網膜層の厚さの尺度、視覚機能の尺度、または視覚的生活の質の尺度。
【０２３８】
本明細書に開示される方法、組成物及びキットは、特定の配列、またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば特定の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列を有するポリペプチド及び核酸を包含する。アミノ酸配列の文脈において、「実質的に同一」という用語は、本明細書では、ｉ）同一であるか、またはｉｉ）第１及び第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメイン及び／または共通の機能的活性を有し得るように、第２のアミノ酸配列中の整列されたアミノ酸残基の保存的置換である、十分なまたは最小数のアミノ酸残基を含む、第１のアミノ酸を指して使用される。例えば、本明細書に記載の配列に対する、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する共通の構造ドメインを含むアミノ酸配列は実質的に同一であると称される。
【０２３９】
ヌクレオチド配列の文脈において、「実質的に同一」という用語は、本明細書において、第１及び第２のヌクレオチド配列が、共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするか、または共通の構造ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように第２の核酸配列中の整列したヌクレオチドと同一である、十分または最小数のヌクレオチドを含む第１の核酸配列を指すのに用いられる。例えば、本明細書に記載の配列に対して、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列は実質的に同一であると称される。
【０２４０】
配列間の相同性または配列同一性（これらの用語は本明細書では互換的に用いられる）の計算は以下のようにして行われる。
【０２４１】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、配列を最適な比較目的のために整列させる（例えば、最適な整列のためにギャップを第１及び第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方に導入してもよく、非相同配列は比較目的では無視してもよい）。好ましい実施形態では、比較目的で整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置にあるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有される場合には、その分子は、その位置にて同一である（本明細書で使用されるとき、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい）。
【０２４２】
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップの数、及び２つの配列の最適な整列のために導入する必要がある各ギャップの長さを考慮した配列によって共有される同一の位置の数の関数である。
【０２４３】
配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ならびに１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重み及び１、２、３、４、５または６の長さ重みを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを使用して決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスならびに４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重み及び１、２、３、４、５、または６の長さ重みを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用して、決定される。特に好ましいセットのパラメーター（及び別段特定しない限り、使用すべきパラメーター）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ拡張ペナルティ４、及びフレームシフトギャップペナルティ５のＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスである。
【０２４４】
２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、１２のギャップ長ペナルティ、４のギャップペナルティを用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ、４：１１〜１７）のアルゴリズムを用いて決定してもよい。
【０２４５】
本明細書に記載の核酸配列及びタンパク質配列は、例えば他のファミリーメンバーまたは関連配列を特定するために公共のデータベースに対して検索を行うための「クエリー配列」として使用してもよい。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実施してもよい。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、本発明のＢＭＰ−１０／ＢＭＰ−１０受容体核酸（配列番号１）分子に相同なヌクレオチド配列（配列番号）を得てもよい。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施して、本発明のＢＭＰ−１０／ＢＭＰ−１０受容体（配列番号１）タンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得てもよい。比較目的のためのギャップアライメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載されるように利用してもよい。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータ（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）を使用してもよい。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．を参照のこと。
【０２４６】
ポリペプチドのフラグメント、誘導体、アナログ、またはバリアント、及びそれらの任意の組み合わせも含まれる。「フラグメント」、「バリアント」、「誘導体」及び「アナログ」という用語は、対応する天然のポリペプチドの少なくともいくつかの特性を保持している任意のポリペプチドを含む。ポリペプチドのフラグメントとしては、タンパク質分解フラグメント、及び欠失フラグメントが挙げられる。ポリペプチドのバリアントとしては、上記のようなフラグメント、及びアミノ酸の置換、欠失、または挿入に起因して改変されたアミノ酸配列を有するポリペプチドも含む。バリアントは、天然に存在してもよいし、または天然には存在しなくてもよい。天然には存在しないバリアントは、当該技術分野において公知の変異誘発技術を用いて作製してもよい。バリアントポリペプチドは、保存的または非保存的なアミノ酸の置換、欠失または付加を含んでもよい。
【０２４７】
「機能的バリアント」という用語は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、そして天然に存在する配列の１つ以上の活性を有し得るポリペプチドを指す。
【０２４８】
ポリペプチドの誘導体は、天然のポリペプチドには見られないさらなる特徴を示すように改変されているポリペプチドである。例としては、融合タンパク質が挙げられる。
【０２４９】
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置換されている置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。
【０２５０】
本発明の様々な態様を以下にさらに詳細に記載する。本明細書を通してさらなる定義が示されている。
【０２５１】
（修復剤）
本明細書に記載の方法、組成物及びキットは、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）と免疫調節剤との組み合わせを含む。一実施形態では、修復剤は、ＬＲＲ及びＩｇドメイン含有、Ｎｏｇｏ受容体相互作用タンパク質（「ＬＩＮＧＯ」、例えばＬＩＮＧＯ−１）のアンタゴニストである。例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−１、例えば、ヒトＬＩＮＧＯ−１の発現または活性を阻害または低減し得る。一実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、ＮｇＲ１、ｐ７５、及びＬＩＮＧＯ−１；ならびに／あるいはＮｇＲ１、ＴＡＪ（ＴＲＯＹ）、及びＬＩＮＧＯ−１の複合体（例えば、機能的シグナル伝達複合体）の形成及び／または活性を阻害または低減する。別の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−１のＮｇＲ１への結合を阻害または低減させる。
【０２５２】
（ＬＩＮＧＯ−１及びＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）
以前はＳｐ３５と呼ばれていたＬＩＮＧＯ−１は、ニューロン及び乏突起膠細胞において、成体ＣＮＳにおいて選択的に発現される細胞表面糖タンパク質である。ＬＩＮＧＯ−１は、以下の３つの他のパラログを含むタンパク質ファミリーのメンバーである：ＬＩＮＧＯ−２（ＧＩ：１２３０９６３０、６１％のタンパク質同一性）、ＬＩＮＧＯ−３（ＧＩ：２３３４２６１５、５６％の同一性）及びＬＩＮＧＯ−４（ＧＩ：２１２１１７５２、４４％の同一性）。ＬＩＮＧＯ−１は、９９．５％の同一性を共有するヒト及びマウスオルソログと進化的に高度に保存されている。ノーザンブロット分析により、ＬＩＮＧＯ−１はヒトの脳において高度に発現され、そして非神経組織においては検出不能であることが見出された（Ｂａｒｒｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、３４：５１９〜３８；Ｃａｒｉｍ−Ｔｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｕｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１８：３１６７−８２；Ｌｌｏｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｄｅｖ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、６８：５２１−４１；Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、７：２２１−８；Ｏｋａｆｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ、６：５７−６２；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ、４０４：６１−６；Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎｅｕｒｏｎ、４５：３５３−９）。ＬＩＮＧＯ−１はまた、２００６年７月７日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６２７１、２００４年３月１７日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８３２３、２００５年６月２４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２８８１、及び２００８年１月９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００３１６号（各々、その全体が本明細書において参照によって組み込まれている）に詳細に記載されている。
【０２５３】
ＬＩＮＧＯ−１は、希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）及びニューロンの両方において選択的に発現される。ＬＩＮＧＯ−１は、希突起膠細胞分化の髄鞘形成及び再髄鞘形成の負の調節因子として機能し；希突起膠細胞による軸索の髄鞘形成を防止する（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２７：２２０−５；Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、８：７４５−５１；Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ４０（１０）：１９７１−８；Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６５：３０４−１５）。ＬＩＮＧＯ−１の軸索及び神経細胞での発現は損傷後に増大する（Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、３３：３１１−２０）。ＬＩＮＧＯ−１発現は、希突起膠細胞による軸索の髄鞘形成を妨げる。いくつかの前臨床試験では、ＬＩＮＧＯ−１拮抗作用が、毒性（Ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ）の動物モデルにおけるＣＮＳ再ミエリン化及び神経軸索保護（Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６５：３０４−１５）、化学的損傷（リゾホスファチジルコリンＬＰＣ］）、及び炎症性（ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質−実験的自己免疫性脳脊髄炎［ＭＯＧ−ＥＡＥ］）［Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｍｅｄ、１３：１２２８−３３）脱髄；及び毒性（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン［ＭＰＴＰ］）神経損傷（Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１０４：１４４３０−５）、外傷性／高血圧性視神経損傷（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、４９：９７５〜８５）及び脊髄損傷（Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、３３：３１１〜２０；Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、３９：２５８−６７；Ｌｖ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔ、１７：２７０−８）を増強する能力が実証されている。再ミエリン化及び神経軸索保護は、軸索及び希突起膠細胞におけるＬＩＮＧＯ−１の阻害によって引き起こされるＣＮＳ内のＮｇＲ１受容体複合体上のミエリン破片及び／または硫酸化プロテオグリカンによるシグナル伝達の遮断を介して提供され得る。これは次に、ＭＳ患者の脳に通常存在する乏突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の分化を介して再ミエリン化を増強し得る。したがって、ＬＩＮＧＯ−１の拮抗作用は、例えば、乏突起神経膠細胞による軸索の髄鞘形成または再髄鞘形成を増強し得、ＣＮＳにおいて、及び、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）及び急性視神経炎のようなＣＮＳ脱髄疾患において、神経軸索保護を増強し得、ＣＮＳ修復の改善をもたらす。
【０２５４】
ＬＩＮＧＯ−１はまた、ＬＲＲＮ６、ＬＲＲＮ６Ａ、ＦＬＪ１４５９４、ＬＥＲＮ１、ＭＧＣ１７４２２及びＵＮＱ２０１という名称で当該技術分野において公知である。ヒト全長野生型ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドは、１４個のロイシンリッチリピート（Ｎ末端及びＣ末端キャップを含む）からなるＬＲＲドメイン、Ｉｇドメイン、膜貫通領域、及び細胞質ドメインを含む。細胞質ドメインは、標準的なチロシンリン酸化部位を含む。さらに、天然に存在するＬＩＮＧＯ−１タンパク質は、シグナル配列、ＬＲＲ−Ｃ末端ドメイン（ＬＲＲＣＴ）とＩｇドメインとの間の短い塩基性領域、及びＩｇドメインと細胞質ドメインとの間の膜貫通領域を含む。ヒトＬＩＮＧＯ−１遺伝子（配列番号５２）は、代替の翻訳開始コドンを含み、そのため６個の追加のアミノ酸、すなわちＭＱＶＳＫＲ（配列番号８７）は、ＬＩＮＧＯ−１シグナル配列のＮ末端に存在してもしなくてもよい。表２は、本明細書に配列番号５１として示されているＬＩＮＧＯ−１アミノ酸配列に基づいて、アミノ酸残基番号に従って、ＬＩＮＧＯ−１ドメイン及び他の領域を列挙している。ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０８５６４８号にさらに詳細に特徴付けられている。
【０２５５】
【表２】
2019524731.tif 000003
【０２５６】
ＬＩＮＧＯ−１の組織分布及び発生的発現は、ヒトとラットで研究されている。ＬＩＮＧＯ−１の生物学は実験動物（ラット）モデルで研究されている。ラットＬＩＮＧＯ−１の発現は、ノーザンブロット及び免疫組織化学的染色によって決定されるように、ニューロン及び希突起膠細胞に局在する。ラットＬＩＮＧＯ−１  ｍＲＮＡ発現レベルは、発生的に調節され、出生後すぐに、すなわち、生後ほぼ１日目にピークに達する。ラット脊髄離断損傷モデルにおいて、ＬＩＮＧＯ−１は、ＲＴ−ＰＣＲによって決定されるように、損傷部位で上方制御されている。Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：２２１−２２８（２００４）を参照のこと。
【０２５７】
ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドの種々の構造ドメイン及び機能ドメインを含むアミノ酸の文脈において、「約」という用語は、いくつか（例えば、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）のアミノ酸より大きいかまたは小さい特に列挙された値（複数可）を含む。表２に列挙されるこれらのドメインの位置は、コンピュータグラフィックスによって予測されているので、当業者は、ドメインを構成するアミノ酸残基が、ドメインを定義するために使用される基準に応じてわずかに（例えば、約１〜１５残基）変動し得ることを理解するであろう。
【０２５８】
全長の野生型ＬＩＮＧＯ−１はＮｇＲ１に結合する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０８５６４８を参照のこと。ＬＩＮＧＯ−１は、希突起膠細胞において発現され、そしてＬＩＮＧＯ−１タンパク質は、希突起膠細胞を介した軸索の髄鞘形成の調節に関与している。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００６／０００９３８８Ａ１号を参照のこと。
全長ＬＩＮＧＯ−１分子のヌクレオチド配列は以下のとおりである：
ATGCTGGCGGGGGGCGTGAGGAGCATGCCCAGCCCCCTCCTGGCCTGCTGGCAGCCCATCCTCCTGCTGGTGCTGGGCTCAGTGCTGTCAGGCTCGGCCACGGGCTGCCCGCCCCGCTGCGAGTGCTCCGCCCAGGACCGCGCTGTGCTGTGCCACCGCAAGCGCTTTGTGGCAGTCCCCGAGGGCATCCCCACCGAGACGCGCCTGCTGGACCTAGGCAAGAACCGCATCAAAACGCTCAACCAGGACG AGTTCGCCAGCTTCCCGCACCTGGAGGAGCTGGAGCTCAACGAGAACATCGTGAGCGCCGTGGAGCCCGGCGCCTTCAACAACCTCTTCAACCTCCGGACGCTGGGTCTCCGCAGCAACCGCCTGAAGCTCATCCCGCTAGGCGTCTTCACTGGCCTCAGCAACCTGACCAAGCTGGACATCAGCGAGAACAAGATTGTTATCCTGCTGGACTACATGTTTCAGGACCTGTACAACCTCAAGTCACTGGA GGTTGGCGACAATGACCTCGTCTACATCTCTCACCGCGCCTTCAGCGGCCTCAACAGCCTGGAGCAGCTGACGCTGGAGAAATGCAACCTGACCTCCATCCCCACCGAGGCGCTGTCCCACCTGCACGGCCTCATCGTCCTGAGGCTCCGGCACCTCAACATCAATGCCATCCGGGACTACTCCTTCAAGAGGCTCTACCGACTCAAGGTCTTGGAGATCTCCCACTGGCCCTACTTGGACACCATGACA CCCAACTGCCTCTACGGCCTCAACCTGACGTCCCTGTCCATCACACACTGCAATCTGACCGCTGTGCCCTACCTGGCCGTCCGCCACCTAGTCTATCTCCGCTTCCTCAACCTCTCCTACAACCCCATCAGCACCATTGAGGGCTCCATGTTGCATGAGCTGCTCCGGCTGCAGGAGATCCAGCTGGTGGGCGGGCAGCTGGCCGTGGTGGAGCCCTATGCCTTCCGCGGCCTCAACTACCTGCGCGTGC TCAATGTCTCTGGCAACCAGCTGACCACACTGGAGGAATCAGTCTTCCACTCGGTGGGCAACCTGGAGACACTCATCCTGGACTCCAACCCGCTGGCCTGCGACTGTCGGCTCCTGTGGGTGTTCCGGCGCCGCTGGCGGCTCAACTTCAACCGGCAGCAGCCCACGTGCGCCACGCCCGAGTTTGTCCAGGGCAAGGAGTTCAAGGACTTCCCTGATGTGCTACTGCCCAACTACTTCACCTGCCGCCG CGCCCGCATCCGGGACCGCAAGGCCCAGCAGGTGTTTGTGGACGAGGGCCACACGGTGCAGTTTGTGTGCCGGGCCGATGGCGACCCGCCGCCCGCCATCCTCTGGCTCTCACCCCGAAAGCACCTGGTCTCAGCCAAGAGCAATGGGCGGCTCACAGTCTTCCCTGATGGCACGCTGGAGGTGCGCTACGCCCAGGTACAGGACAACGGCACGTACCTGTGCATCGCGGCCAACGCGGGCGGCAACGAC TCCATGCCCGCCCACCTGCATGTGCGCAGCTACTCGCCCGACTGGCCCCATCAGCCCAACAAGACCTTCGCTTTCATCTCCAACCAGCCGGGCGAGGGAGAGGCCAACAGCACCCGCGCCACTGTGCCTTTCCCCTTCGACATCAAGACCCTCATCATCGCCACCACCATGGGCTTCATCTCTTTCCTGGGCGTCGTCCTCTTCTGCCTGGTGCTGCTGTTTCTCTGGAGCCGGGGCAAGGGCAACACAA AGCACAACATCGAGATCGAGTATGTGCCCCGAAAGTCGGACGCAGGCATCAGCTCCGCCGACGCGCCCCGCAAGTTCAACATGAAGATGATATGA．（配列番号５２）。
【０２５９】
全長ＬＩＮＧＯ−１分子ポリペプチドのポリペプチド配列は以下のとおりである：MLAGGVRSMPSPLLACWQPILLLVLGSVLSGSATGCPPRCECSAQDRAVLCHRKRFVAVPEGIPTETRLLDLGKNRIKTLNQDEFASFPHLEELELNENIVSAVEPGAFNNLFNLRTLGLRSNRLKLIPLGVFTGLSNLTKLDISENKIVILLDYMFQDLYNLKSLEVGDNDLVYISHRAFSGLNSLEQLTLEKCNLTSIPTEALSHLHGLIVLRLRHLNINAIRDYSFKRLYRLKVLEISHWPYLDTMTPNCLYGLNLTSLSITHCNLTAVPYLAVRHLVYLRFLNLSYNPISTIEGSM LHELLRLQEIQLVGGQLAVVEPYAFRGLNYLRVLNVSGNQLTTLEESVFHSVGNLETLILDSNPLACDCRLLWVFRRRWRLNFNRQQPTCATPEFVQGKEFKDFPDVLLPNYFTCRRARIRDRKAQQVFVDEGHTVQFVCRADGDPPPAILWLSPRKHLVSAKSNGRLTVFPDGTLEVRYAQVQDNGTYLCIAANAGGNDSMPAHLHVRSYSPDWPHQPNKTFAFISNQPGEGEANSTRATVPFPFDIKT LIIATTMGFISFLGVVLFCLVLLFLWSRGKGNTKHNIEIEYVPRKSDAGISSADAPRKFNMKMI.（配列番号５１）。
【０２６０】
抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子
特定の実施態様では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ、例えば、ヒトＬＩＮＧＯに結合する。別の実施形態では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１、例えばヒトＬＩＮＧＯ−１に結合する。一実施形態では、抗体分子は、単離されるか、精製されるか、または組み換え体である。「単離された」ポリペプチドまたはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体とは、その天然の環境にはないポリペプチドを意図する。特定の精製レベルが求められるわけではない。例えば、単離されたポリペプチドはその天然のまたは自然な環境から取り出され得る。いずれかの適切な技術によって、分離、分画または部分的もしくは実質的に精製された天然のポリペプチドまたは組み換えポリペプチドと同様に、宿主細胞で発現させた組み換え作製ポリペプチドとタンパク質は、本発明の目的において、単離されているものとみなす。
【０２６１】
本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を指す。抗体分子という用語は、例えば、全長抗体、成熟抗体、フラグメント、例えば、抗体の抗原結合フラグメント、本明細書に開示される抗体の誘導体、アナログ、またはバリアント、及びそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０２６２】
ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または抗体ポリペプチドを指す場合の「フラグメント」、「バリアント」、「誘導体」及び「アナログ」という用語は、対応する天然の抗体またはポリペプチドの抗原結合特性の少なくともいくつかを保持する任意のポリペプチドを包含する。ポリペプチドのフラグメントは、本明細書の他の箇所で論じられている特異的抗体フラグメントに加えて、タンパク質分解フラグメント、ならびに欠失フラグメントを含む。ＬＩＮＧＯ−１抗体及び抗体ポリペプチドのバリアントは、上記のようなフラグメント、ならびにアミノ酸の置換、欠失、または挿入に起因して改変されたアミノ酸配列を有するポリペプチドも含む。バリアントは、天然に存在してもよいし、または天然には存在しなくてもよい。天然には存在しないバリアントは、当該技術分野において公知の変異誘発技術を用いて作製してもよい。バリアントポリペプチドは、保存的または非保存的なアミノ酸の置換、欠失または付加を含んでもよい。ＬＩＮＧＯ−１抗体分子及び抗体ポリペプチドの誘導体は、天然ポリペプチドには見られないさらなる特徴を示すように改変されているポリペプチドである。例としては、融合タンパク質が挙げられる。
【０２６３】
本明細書中で使用される場合、ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または抗体ポリペプチドの「誘導体」とは、官能性側基の反応によって化学的に誘導体化された１つ以上の残基を有する本発明のポリペプチドを指す。「誘導体」としても含まれるのはまた、２０個の標準アミノ酸のうちの１つ以上の天然に存在するアミノ酸誘導体を含むペプチドである。例えば、４−ヒドロキシプロリンは、プロリンの代わりになり得る；５−ヒドロキシリジンはリジンの代わりになり得る；３−メチルヒスチジンはヒスチジンの代わりになり得る；ホモセリンはセリンの代わりになり得る；そしてオルニチンはリジンの代わりになり得る。
【０２６４】
例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＨと略す）及び軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＬと略す）を含んでもよい。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列及び２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それによって、２つの抗原結合部位、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、一重可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価及び二重特異性）、及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体を形成し、これは、全抗体または組み換えＤＮＡ技術を用いてデノボ合成した抗体の修飾によって生成され得る。これらの機能的抗体フラグメントは、それらのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持している。抗体及び抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含むがこれらに限定されない任意のクラスの抗体由来、ならびに任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）の抗体に由来し得る。抗体分子はモノクローナルであっても、またはポリクローナルであってもよい。抗体はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、またはインビトロ生成抗体であってもよい。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有してもよい。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有してもよい。
【０２６５】
抗原結合フラグメントの例としては、以下が挙げられる：（ｉ）Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）フラグメント；（ｖｉ）ラクダ科動物またはラクダ化された可変ドメイン；（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３を参照のこと）；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、そしてこのフラグメントは、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。
【０２６６】
抗体分子はまた、単一ドメイン抗体でもあり得る。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含んでもよい。例としては、限定するものではないが、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠いている抗体、従来の４本鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体、および抗体に由来するもの以外の単一ドメイン足場が挙げられる。単一ドメイン抗体は、当該技術分野における任意のものであっても、または任意の将来的な単一ドメイン抗体であってもよい。単一ドメイン抗体は、限定するものではないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含む任意の種に由来し得る。本発明の一態様では、単一ドメイン抗体は、例えば、サメの血清で見出される新規抗原受容体（ＮＡＲ）として公知の免疫グロブリンアイソタイプに由来するものなど、魚に見られる免疫グロブリンの可変領域に由来し得る。ＮＡＲの可変領域に由来する単一ドメイン抗体（「ＩｇＮＡＲ」）を産生する方法は、ＷＯ０３／０１４１６１及びＳｔｒｅｌｔｓｏｖ（２００５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１４：２９０１〜２９０９に記載される。本発明の別の態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠いている重鎖抗体として公知である、天然に生じる単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン分子は、例えば、ＷＯ９４０４６７８に開示される。明確さの理由で、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４つの鎖免疫グロブリンの従来のＶＨから識別するために、本明細書でＶＨＨまたはナノボディとして公知である。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科の種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、およびグアナコにおいて産生される、抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種が、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体を産生する場合もあり；このようなＶＨＨは、本発明の範囲内にある。
【０２６７】
ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と称される、より保存された領域と共に散在する、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、細分され得る。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、多数の方法によって正確に定義されている（Ｋａｂａｔ、Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（米国保健社会福祉省）、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；及びＯｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用されるＡｂＭの定義を参照のこと。一般的には、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．及びＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照のこと。一般に、特に示さない限り、以下の定義が用いられる：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１のＡｂＭ定義、及び他のＣＤＲのＫａｂａｔ定義。さらに、ＫａｂａｔまたはＡｂＭ  ＣＤＲに関して記載された本発明の実施形態は、Ｃｈｏｔｈｉａ超可変ループを使用して実施してもよい。各ＶＨ及びＶＬは、典型的には、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端に配列されている３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【０２６８】
本明細書中で使用される場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成し得るアミノ酸配列を指す。例えば、この配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは部分を含んでもよい。例えば、配列は、１、２、またはそれ以上のＮ末端またはＣ末端アミノ酸を含んでも、含まなくてもよいし、タンパク質構造の形成と適合する他の変更を含んでもよい。
【０２６９】
「抗原結合部位」という用語は、ＬＩＮＧＯ−１に結合する界面またはそのエピトープを形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣物）に関して、抗原結合部位は典型的には、ＬＩＮＧＯ−１に結合する界面を形成する１つ以上のループ（少なくとも４つのアミノ酸またはアミノ酸類似物の）を含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１つまたは２つのＣＤＲ、またより典型的には少なくとも３、４、５また６個のＣＤＲを含む。
【０２７０】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術により、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組み換え方法）により作製され得る。
【０２７１】
「実質的にヒト」タンパク質とは、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を引き起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば、抗体分子が繰り返し投与される場合、例えば、慢性または再発性の疾患状態の処置では、多数の状況において問題であり得る。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランスが増大するという理由で（例えば、Ｓａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、３２：１８０−１９０（１９９０））を参照のこと）及び潜在的なアレルギー性という理由で（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、５：５１１７−５１２３（１９８６）を参照のこと）、繰り返しの抗体投与を可能性としては無効にし得る。
【０２７２】
特定の実施形態では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１、例えば、哺乳動物（例えば、ヒトＬＩＮＧＯ−１（またはその機能的バリアント））に結合する、モノクローナル抗体もしくは単一特異性抗体、またはその抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖフラグメント、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価もしくは二重特異性抗体またはそのフラグメント、それらの単一ドメインバリアント）であってもよい。一実施形態では、抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１、例えば、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対するモノクローナル抗体である。典型的には、抗体分子は、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対するヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、ラクダ化抗体、またはインビトロで生成された抗体（またはその機能的フラグメント、例えば本明細書に記載の抗体フラグメント）である。典型的には、抗体は、ＬＩＮＧＯ−１の１つ以上の活性（例えば、本明細書に記載のＬＩＮＧＯ−１の１つ以上の生物学的活性）を阻害、低減または中和する。
【０２７３】
特定の実施形態では、抗体分子は、本明細書においてその全体が参照によって組み込まれる、米国特許第８，０５８，４０６号に記載されている、参照モノクローナル抗体Ｌｉ６２またはＬｉ８１と同じまたは実質的に同じＬＩＮＧＯ−１エピトープに特異的に結合する。例示的な、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、米国特許第８，０５８，４０６号に記載されている。一実施態様では、抗体分子は少なくともＬｉ６２、Ｌｉ８１の抗原結合ドメインを含む。本明細書中で使用される場合、用語「抗原結合ドメイン」は、抗原上のエピトープ（例えば、ＬＩＮＧＯ−１のエピトープ）と特異的に結合する部位を含む。抗体の抗原結合ドメインは、典型的には、免疫グロブリン重鎖可変領域の少なくとも一部及び免疫グロブリン軽鎖可変領域の少なくとも一部を含む。これらの可変領域によって形成された結合部位は、抗体の特異性を決定する。
【０２７４】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、Ｌｉ６２またはＬｉ８１がＬＩＮＧＯ−１に結合するのを競合的に阻害する。
【０２７５】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、特定のＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドフラグメントまたはドメインに特異的または優先的に結合する。そのようなＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドフラグメントとしては、限定するものではないが、配列番号５１のアミノ酸３４〜５３２；３４〜４１７；３４〜４２５；３４〜４９３；６６〜５３２；６６〜４１７；６６〜４２６；６６〜４９３；６６〜５３２；４１７〜５３２；４１７〜４２５（ＬＩＮＧＯ−１基本領域）；４１７〜４９３；４１７〜５３２；４１９〜４９３（ＬＩＮＧＯ−１１ｇ領域）；または配列番号５１の４２５〜５３２を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるＬＩＮＧＯ−１ポリペプチド；または配列番号５１のアミノ酸３４〜５３２；３４〜４１７；３４〜４２５；３４〜４９３；６６〜５３２；６６〜４１７；６６〜４２６；６６〜４９３；６６〜５３２；４１７〜５３２；４１７〜４２５（ＬＩＮＧＯ−１基本領域）；４１７〜４９３；４１７〜５３２；４１９〜４９３（ＬＩＮＧＯ−１１ｇ領域）または配列番号５１の４２５〜５３２に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％同一のＬＩＮＧＯ−１バリアントポリペプチドが挙げられる。
【０２７６】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１の１つ以上のロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＬＩＮＧＯ−１ペプチドフラグメントに特異的または優先的に結合する。そのようなフラグメントとしては、例えば、配列番号５１のアミノ酸６６〜８９；６６〜１１３；６６〜１３７；９０〜１１３；１１４〜１３７；１３８〜１６１；１６２〜１８５；１８６〜２０９；２１０〜２３３；２３４〜２５７；２５８〜２８１；２８２〜３０５；３０６〜３２９；または３３０〜３５３を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるフラグメントが挙げられる。配列番号５１のアミノ酸６６〜８９；６６〜１１３；９０〜１１３；１１４〜１３７；１３８〜１６１；１６２〜１８５；１８６〜２０９；２１０〜２３３；２３４〜２５７；２５８〜２８１；２８２〜３０５；３０６〜３２９；または３３０〜３５３に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％同一であるバリアントＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドの対応するフラグメントもまた意図される。
【０２７７】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１のＬＲＲに隣接する１つ以上のシステインリッチ領域を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるフラグメントに特異的または優先的に結合する。そのようなフラグメントとしては、例えば、配列番号５１のアミノ酸３４〜６４（Ｎ末端ＬＲＲ隣接領域（ＬＲＲＮＴ））を含むか、本質的にそれからなるか、もしくはそれからなるか、または本質的にそれからなるフラグメント、配列番号５１のアミノ酸３６３〜４１６（Ｃ末端ＬＲＲ隣接領域（ＬＲＲＣＴ））を含むか、本質的にそれからなるか、もしくはそれからなるか、または本質的にそれからなるフラグメント、配列番号５１のアミノ酸３４〜６４及び３６３〜４１６と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるバリアントＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドのフラグメントに対応するアミノ酸が挙げられる。
【０２７８】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である配列番号５１の４１〜５２５；配列番号５１の４０〜５２６；配列番号５１の３９〜５２７；配列番号５１の３８〜５２８；配列番号５１の３７〜５２９；配列番号５１の３６〜５３０；配列番号５１の３５〜５３１；配列番号５１の３４〜５３１；配列番号５１の４６〜５２０；配列番号５１の４５〜５２１；配列番号５１の４４〜５２２；配列番号５１の４３〜５２３；及び配列番号５１の４２〜５２４を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２７９】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である配列番号５１の１〜３３；配列番号５１の１〜３５；配列番号５１の３４〜６４；配列番号５１の３６〜６４；配列番号５１の６６〜８９；配列番号５１の９０〜１１３；配列番号５１の１１４〜１３７；配列番号５１の１３８〜１６１；配列番号５１の１６２〜１８５；配列番号５１の１８６〜２０９；配列番号５１の２１０〜２３３；配列番号５１の２３４〜２５７；配列番号５１の２５８〜２８１；配列番号５１の２８２〜３０５；配列番号５１の３０６〜３２９；配列番号５１の３３０〜３５３；配列番号５１の３６３〜４１６；配列番号５１の４１７〜４２４；配列番号５１の４１９〜４９３；及び配列番号５１の４９４〜５５１を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２８０】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である配列番号５１の１〜３３；配列番号５１の１〜３５；配列番号５１の１〜６４；配列番号５１の１〜８９；配列番号５１の１〜１１３；配列番号５１の１〜１３７；配列番号５１の１〜１６１；配列番号５１の１〜１８５；配列番号５１の１〜２０９；配列番号５１の１〜２３３；配列番号５１の１〜２５７；配列番号５１の１〜２８１；配列番号５１の１〜３０５；配列番号５１の１〜３２９；配列番号５１の１〜３５３；配列番号５１の１〜４１６；配列番号５１の１〜４２４；配列番号５１の１〜４９３；配列番号５１の１〜５５１；配列番号５１の１〜５３１；及び配列番号５１の１〜５３２を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２８１】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である配列番号５１の３４〜６４；配列番号５１の３４〜８９；配列番号５１の３４〜１１３；配列番号５１の３４〜１３７；配列番号５１の３４〜１６１；配列番号５１の３４〜１８５；配列番号５１の３４〜２０９；配列番号５１の３４〜２３３；配列番号５１の３４〜２５７；配列番号５１の３４〜２８１；配列番号５１の３４〜３０５；配列番号５１の３４〜３２９；配列番号５１の３４〜３５３；配列番号５１の３４〜４１６；配列番号５１の３４〜４２４；配列番号５１の３４〜４９３；及び配列番号５１の３４〜５５１を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２８２】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である配列番号５１の３４〜５３０；配列番号５１の３４〜５３１；配列番号５１の３４〜５３２；配列番号５１の３４〜５３３；配列番号５１の３４〜５３４；配列番号５１の３４〜５３５；配列番号５１の３４〜５３６；配列番号５１の３４〜５３７；配列番号５１の３４〜５３８；配列番号５１の３４〜５３９；配列番号５１の３０〜５３２；配列番号５１の３１〜５３２；配列番号５１の３２〜５３２；配列番号５１の３３〜５３２；配列番号５１の３４〜５３２；配列番号５１の３５〜５３２；配列番号５１の３６〜５３２；配列番号５１の３０〜５３１；配列番号５１の３１〜５３１；配列番号５１の３２〜５３１；配列番号５１の３３〜５３１；配列番号５１の３４〜５３１；配列番号５１の３５〜５３１；及び配列番号５１の３６〜５３１を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２８３】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である配列番号５１の３６〜６４；配列番号５１の３６〜８９；配列番号５１の３６〜１１３；配列番号５１の３６〜１３７；配列番号５１の３６〜１６１；配列番号５１の３６〜１８５；配列番号５１の３６〜２０９；配列番号５１の３６〜２３３；配列番号５１の３６〜２５７；配列番号５１の３６〜２８１；配列番号５１の３６〜３０５；配列番号５１の３６〜３２９；配列番号５１の３６〜３５３；配列番号５１の３６〜４１６；配列番号５１の３６〜４２４；配列番号５１の３６〜４９３；及び配列番号５１の３６〜５５１を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２８４】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である配列番号５１の３６〜５３０；配列番号５１の３６〜５３１；配列番号５１の３６〜５３２；配列番号５１の３６〜５３３；配列番号５１の３６〜５３４；配列番号５１の３６〜５３５；配列番号５１の３６〜５３６；配列番号５１の３６〜５３７；配列番号５１の３６〜５３８；及び配列番号５１の３６〜５３９を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２８５】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸である、配列番号５１の４１７〜４９３；配列番号５１の４１７〜４９４；配列番号５１の４１７〜４９５；配列番号５１の４１７〜４９６；配列番号５１の４１７〜４９７；配列番号５１の４１７〜４９８；配列番号５１の４１７〜４９９；配列番号５１の４１７〜５００；配列番号５１の４１７〜４９２；配列番号５１の４１７〜４９１；配列番号５１の４１２〜４９３；配列番号５１の４１３〜４９３；配列番号５１の４１４〜４９３；配列番号５１の４１５〜４９３；配列番号５１の４１６〜４９３；配列番号５１の４１１〜４９３；配列番号５１の４１０〜４９３；配列番号５１の４１０〜４９４；配列番号５１の４１１〜４９４；配列番号５１の４１２〜４９４；配列番号５１の４１３〜４９４；配列番号５１の４１４〜４９４；配列番号５１の４１５〜４９４；配列番号５１の４１６〜４９４；配列番号５１の４１７〜４９４；及び配列番号５１の４１８〜４９４を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなるフラグメントに特異的もしくは優先的に結合する。
【０２８６】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１のＩｇドメインのペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、もしくはそれからなるＬＩＮＧＯ−１ポリペプチド、またはこのようなポリペプチドのフラグメント、バリアントもしくは誘導体に特異的または優先的に結合する。具体的には、ポリペプチドは、以下のポリペプチド配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからからなる：ＩＴＸ１Ｘ２Ｘ３（配列番号：８８）、ＡＣＸ１Ｘ２Ｘ３（配列番号：８９）、ＶＣＸ１Ｘ２Ｘ３（配列番号：９０）及びＳＰＸ１Ｘ２Ｘ３（配列番号：９１）、ここで、Ｘ１はリジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、またはアスパラギンであり、Ｘ２はリジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、またはアスパラギンであり、そしてＸ３はリジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、またはアスパラギンである。例えば、特定の抗体分子が結合し得るＬＩＮＧＯ−１ペプチドフラグメントは、以下のポリペプチド配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるそれらのフラグメントを含む：ＳＰＲＫＨ（配列番号９２）、ＳＰＲＫＫ（配列番号９３）、ＳＰＲＫＲ（配列番号９４）、ＳＰＫＫＨ（配列番号９５）、ＳＰＨＫＨ（配列番号９６）、ＳＰＲＲＨ（配列番号９７）、ＳＰＲＨＨ（配列番号９８）、ＳＰＲＲＲ（配列番号９９）、ＳＰＨＨＨ（配列番号１００）ＳＰＫＫＫ（配列番号１０１）、ＬＳＰＲＫＨ（配列番号１０２）、ＬＳＰＲＫＫ（配列番号１０３）、ＬＳＰＲＫＲ（配列番号１０４）、ＬＳＰＫＫＨ（配列番号１０５）、ＬＳＰＨＫＨ（配列番号１０６）、ＬＳＰＲＲＨ（配列番号１０７）、ＬＳＰＲＨＨ（配列番号１０８）、ＬＳＰＲＲＲ（配列番号１０９）、ＬＳＰＨＨＨ（配列番号１１０）ＬＳＰＫＫＫ（配列番号１１１）、ＷＬＳＰＲＫＨ（配列番号１１２）、ＷＬＳＰＲＫＫ（配列番号１１３）、ＷＬＳＰＲＫＲ（配列番号１１４）、ＷＬＳＰＫＫＨ（配列番号１１５）、ＷＬＳＰＨＫＨ（配列番号１１６）、ＷＬＳＰＲＲＨ（配列番号１１７）、ＷＬＳＰＲＨＨ（配列番号１１８）、ＷＬＳＰＲＲＲ（配列番号１１９）、ＷＬＳＰＨＨＨ（配列番号１２０）ＷＬＳＰＫＫＫ（配列番号１２１）。これらのＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドは、ＬＩＮＧＯ−１のＩｇドメイン中に塩基性「ＲＫＨループ」（アルギニン−リジン−ヒスチジンアミノ酸４５６−４５８）を含む。塩基性トリペプチドを含む追加のＬＩＮＧＯ−１ペプチドは、ＩＴＰＫＲＲ（配列番号１２２）、ＡＣＨＨＫ（配列番号１２３）及びＶＣＨＨＫ（配列番号１２４）である。
【０２８７】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１のＩｇドメインのペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、もしくはそれからなるＬＩＮＧＯ−１ポリペプチド、またはこのようなポリペプチドのフラグメント、バリアントもしくは誘導体に特異的または優先的に結合する。具体的には、ペプチドは、以下のポリペプチド配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる：Ｘ４Ｘ５ＲＫＨ（配列番号１２５）、Ｘ４Ｘ５ＲＲＲ（配列番号１２６）、Ｘ４Ｘ５ＫＫＫ（配列番号１２７）、Ｘ４Ｘ５ＨＨＨ（配列番号１２８）、Ｘ４Ｘ５ＲＫＫ（配列番号１２９）、Ｘ４Ｘ５ＲＫＲ（配列番号１３０）、Ｘ４Ｘ５ＫＫＨ（配列番号１３１）、Ｘ４Ｘ５ＨＫＨ（配列番号１３２）、Ｘ４Ｘ５ＲＲＨ（配列番号１３３）及びＸ４Ｘ５ＲＨＨ（配列番号１３４）、ここでＸ４が任意のアミノ酸であり、かつＸ５が任意のアミノ酸である。
【０２８８】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１のＩｇドメインのペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、もしくはそれからなるＬＩＮＧＯ−１ポリペプチド、またはこのようなポリペプチドのフラグメント、バリアントもしくは誘導体に特異的または優先的に結合する。具体的には、ポリペプチドは、以下のポリペプチド配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる：ＩＴＸ６Ｘ７Ｘ８（配列番号１３５）、ＡＣＸ６Ｘ７Ｘ８（配列番号１３６）、ＶＣＸ６Ｘ７Ｘ８（配列番号１３７）及びＳＰＸ６Ｘ７Ｘ８（配列番号１３８）ここでＸ６はリジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、またはアスパラギンであり、Ｘ７は任意のアミノ酸であり、Ｘ８はリジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、またはアスパラギンである。例えば、ポリペプチドは、以下のポリペプチド配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる：ＳＰＲＬＨ（配列番号１３９）。
【０２８９】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１のＩｇドメインにアミノ酸４５２〜４５８を含むペプチド、またはその誘導体を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドに特異的または優先的に結合する（ここで、アミノ酸４５２はトリプトファンまたはフェニルアラニン残基である）。
【０２９０】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１の塩基性ドメインのペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドに特異的または優先的に結合する。具体的には、ペプチドは、以下のポリペプチド配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる：ＲＲＡＲＩＲＤＲＫ（配列番号１４０）、ＫＫＶＫＶＫＥＫＲ（配列番号１４１）、ＲＲＬＲＬＲＤＲＫ（配列番号１４２）、ＲＲＧＲＧＲＤＲＫ（配列番号１４３）及びＲＲＩＲＡＲＤＲＫ（配列番号１４４）。
【０２９１】
さらなる例示的な可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチド、ならびに本発明の抗体または抗体フラグメントを産生するためのこれらの分子を得るための方法及び材料は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８３２３号に見い出され得る。
【０２９２】
抗体の作製方法は、当該技術分野で公知であり、本明細書に記載されている。シグナル配列を含まない全長ＬＩＮＧＯ−１の様々なフラグメントまたは全長ＬＩＮＧＯ−１に対する抗体が一旦生成されれば、抗体または抗原結合フラグメントが結合するＬＩＮＧＯ−１のどのアミノ酸またはエピトープが、本明細書に記載のエピトープマッピングプロトコール、ならびに当該技術分野で公知の方法（例えば、「Ｃｈａｐｔｅｒ  １１−−Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｄ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ｖ．２、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．（１９９６）に記載の二重抗体−サンドイッチＥＬＩＳＡ）によって決定され得るかが決定される。追加のエピトープマッピングプロトコールは、Ｍｏｒｒｉｓ、Ｇ．Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）（これらは両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に見い出され得る。エピトープマッピングはまた、市販の手段（すなわち、ＰｒｏｔｏＰＲＯＢＥ、Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．））によって行ってもよい。
【０２９３】
さらに、ＬＩＮＧＯ−１の任意の部分に結合する産生された抗体は、次いで、ＬＩＮＧＯ−１のアンタゴニストとして作用し、それにより神経突起伸長、ニューロン及び希突起膠細胞の生存、増殖及び分化を促進し、そして髄鞘形成を増強するそれらの能力についてスクリーニングされてもよい。例えば、実施例１１もしくは１２などの本明細書に記載の方法、または２００８年１月９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００３１６及び２００６年７月７日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６２７１（これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の方法を用いて、希突起膠細胞／ニューロン生存について抗体をスクリーニングしてもよい。さらに、抗体は、例えば、実施例２、６、９、１０、１１もしくは１３のような本明細書に記載の方法、またはＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００３１６及び／もしくはＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６２７１に記載のような方法を用いることにより、髄鞘形成を増強するそれらの能力によってスクリーニングされ得る。最後に、例えば実施例４もしくは５のように本明細書に記載の方法、またはＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００３１６及び／もしくはＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６２７１に記載の方法を例えば、使用することにより、希突起膠細胞の増殖及び分化、ならびに神経突起伸長を促進する能力について抗体をスクリーニングしてもよい。本発明の抗体の他のアンタゴニスト機能は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０５８，４０６号の実施例に記載されているような他のアッセイを用いて試験してもよい。
【０２９４】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１の少なくとも１つのエピトープに特異的または優先的に結合し、ここでエピトープは、配列番号５の少なくとも約４〜５のアミノ酸、配列番号５の少なくとも７、少なくとも９、または少なくとも約１５〜約３０の間のアミノ酸を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。配列番号５１の所与のエピトープのアミノ酸は、連続的であっても、または直鎖状であってもよいが、必ずしもそうである必要はない。特定の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１の少なくとも１つのエピトープは、例えば、ＩｇＧ  Ｆｃ領域に融合されている細胞の表面上または可溶性フラグメントとして発現されるＬＩＮＧＯ−１の細胞外ドメインによって形成される非線形エピトープを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。したがって、特定の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１の少なくとも１つのエピトープは、配列番号５１の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、約１５〜約３０、または少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００個の連続または非連続アミノ酸（ここで、非連続アミノ酸はタンパク質折り畳みによってエピトープを形成する）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
【０２９５】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１の少なくとも１つのエピトープに特異的または優先的に結合し、ここでこのエピトープは、上記のような配列番号５１の１、２、３、４、５、６またはそれ以上の連続または非連続アミノ酸に加えて、タンパク質を修飾する追加の部分を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなり、例えば、ＬＩＮＧＯ−１抗体がタンパク質の未修飾バージョンに対するよりも修飾標的タンパク質に対してより高い親和性で結合するように、炭水化物部分が含まれてもよい。あるいは、ＬＩＮＧＯ−１抗体は、標的タンパク質の未修飾バージョンには全く結合しない。
【０２９６】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドもしくはそのフラグメント、またはＬＩＮＧＯ−１バリアントポリペプチドに、前記参照モノクローナル抗体についてのＫＤ未満である解離定数（ＫＤ）を特徴とする親和性で、特異的または優先的に結合する。
【０２９７】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１の少なくとも１つのエピトープまたは上述のフラグメントもしくはバリアントに特異的または優先的に結合し、すなわち、無関係、またはランダムなエピトープに結合するよりも容易にそのようなエピトープに結合するか；ＬＩＮＧＯ−１の少なくとも１つのエピトープまたは上記のフラグメントもしくはバリアントに優先的に結合し、すなわち、関連する、同様の、相同な、または類似のエピトープに結合するよりも容易にそのようなエピトープに結合するか；それ自体がＬＩＮＧＯ−１の特定のエピトープまたは上記のフラグメントもしくはバリアントに特異的または優先的に結合する参照抗体の結合を競合的に阻害するか；または約５×１０−２Ｍ、約１０−２Ｍ、約５×１０−３Ｍ、約１０−３Ｍ、約５×１０−４Ｍ、約１０−４Ｍ、約５×１０−５Ｍ、約１０−５Ｍ、約５×１０−６Ｍ、約１０−６Ｍ、５×１０−７Ｍ、約１０−７Ｍ、約５×１０−８Ｍ、約１０−８Ｍ、約５×１０−９Ｍ、約１０−９Ｍ、約５×１０−１０Ｍ、約１０−１０１Ｍ、約５×１０−１１Ｍ、約５×１０−１１Ｍ、約５×１０−１２Ｍ、約１０−１２Ｍ、約５×１０−１３Ｍ、約１０−１３Ｍ、約５×１０−１４Ｍ、約１０−１４Ｍ、約５×１０−１５Ｍ、約１０−１５Ｍ未満の解離定数ＫＤによって特徴付けられる親和性で、ＬＩＮＧＯ−１の少なくとも１つのエピトープまたはフラグメントもしくはバリアントに結合する。特定の態様では、抗体またはそのフラグメントは、マウスＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドまたはそのフラグメントに対して、ヒトＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドまたはそのフラグメントに優先的に結合する。
【０２９８】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、５×１０−２  ｓｅｃ−１、１０−２  ｓｅｃ−１、５×１０−３ｓｅｃ−１または１０−３ｓｅｃ−１以下の解離速度（ｋ（ｏｆｆ））でＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドまたはそのフラグメントもしくはバリアントと結合する。あるいは、本発明の抗体、またはその抗原結合フラグメント、バリアントもしくは誘導体は、５×１０−４ｓｅｃ１、１０−４ｓｅｃ１、５×１０−５ｓｅｃ１、または１０−５ｓｅｃ１、５×１０−６ｓｅｃ１、１０−６ｓｅｃ１、５×１０−７ｓｅｃ１  または１０−７ｓｅｃ１以下のオフレート（ｋ（ｏｆｆ））で、ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドまたはそのフラグメントもしくはバリアントに結合する。
【０２９９】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、１０３Ｍ−１ｓｅｃ−１、５×１０３  Ｍ−１ｓｅｃ−１、１０４Ｍ−１ｓｅｃ−１、５×１０４Ｍ−１ｓｅｃ−１以上のオンレート（ｋ（ｏｎ））でＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドまたはそのフラグメントもしくはバリアントと結合する。あるいは、抗体分子は、他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、１０５Ｍ−１ｓｅｃ−１、５×１０５Ｍ−１ｓｅｃ−１、１０６Ｍ−１ｓｅｃ−１、５×１０６Ｍ−１ｓｅｃ−１、または１０７Ｍ−１ｓｅｃ−１、５×１０７Ｍ−１ｓｅｃ−１以下のオンレート（ｋ（ｏｎ））でＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドまたはそのフラグメントもしくはバリアントと結合する。
【０３００】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１活性に対するアンタゴニストである。特定の実施形態では、例えば、ニューロン上で発現されるように、ＬＩＮＧＯ−１へのアンタゴニストＬＩＮＧＯ−１抗体の結合は、ミエリン関連神経突起伸長阻害またはニューロン細胞死を遮断する。他の実施形態では、希突起膠細胞上で発現されるように、ＬＩＮＧＯ−１へのＬＩＮＧＯ−１抗体の結合は、希突起膠細胞の成長もしくは分化の阻害をブロックするか、またはＣＮＳニューロンの脱髄または髄鞘形成不全をブロックする。
【０３０１】
修飾型のＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、当該分野で公知の技術を使用して全前駆体抗体または親抗体から作製され得る。例示的な技術は、本明細書においてより詳細に考察される。
【０３０２】
特定の実施形態では、抗体分子は、組換え的に産生され得る（例えば、ファージディスプレイによって、またはコンビナトリアル方法によって産生され得る）。抗ＬＩＮＧＯ−１抗体を生成するためのファージディスプレイ及びコンビナトリアル方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ  ９２／１８６１９号；Ｄｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ  ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ  ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．国際公開番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎｕｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ  １９：４１３３−４１３７；及びＢａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＰＮＡＳ  ８８：７９７８−７９８２（これらの全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり）。
【０３０３】
一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスで作製された抗体）、または非ヒト抗体、例えば、げっ歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体である。非ヒト抗体はげっ歯類（マウスまたはラット抗体）であり得る。げっ歯類抗体を産生する方法は、当該技術分野において公知である。
【０３０４】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを用いて作製してもよい。目的の抗原で免疫されたこれらのトランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用して、ヒトタンパク質由来のエピトープに対して特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生する（例えば、Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．国際出願ＷＯ９１／００９０６、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．国際出願ＷＯ９２／０３９１８；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．国際出願９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ、Ｎ．ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９；Ｇｒｅｅｎ、Ｌ．Ｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．７：１３−２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３  Ｙｅａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７：３３−４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３  ＰＮＡＳ  ９０：３７２０−３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９１  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２１：１３２３−１３２６を参照のこと）。
【０３０５】
抗ＬＩＮＧＯ−１抗体は、可変領域、またはその一部、例えばＣＤＲが、非ヒト生物、例えばラットまたはマウスにおいて生成される抗体であってもよい。キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、及びヒト化抗体は本発明の範囲内である。ヒト以外の生物、例えば、ラットまたはマウスで産生され、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば可変フレームワークまたは定常領域において修飾された抗体は、本発明の範囲内である。
【０３０６】
キメラ抗体は、当技術分野において公知の組換えＤＮＡ技術によって生成され得る。例えば、マウス（または他の種）モノクローナル抗体分子のＦｃ定常領域をコードする遺伝子を、制限酵素で消化してマウスＦｃをコードする領域を除去し、そしてヒトＦｃ定常領域をコードする遺伝子の等価部分を置換する（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ、国際出願ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３）；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ  ８４：３４３９〜３４４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．１９８７、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１〜３５２６；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ  ８４：２１４〜２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．１９８７、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；及びＳｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．１９８８、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９を参照のこと）。
【０３０７】
ヒト化抗体またはＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲと置換された（重及び／または軽免疫グロブリン鎖の）少なくとも１つまたは２つ、ただし一般には３つ全てのレシピエントＣＤＲを有するであろう。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部と置換されてもよく、または一部のＣＤＲのみが非ヒトＣＤＲと置換されてもよい。必要なことは、ヒト化抗体のＬＩＮＧＯ−１またはそのフラグメントへの結合に必要なＣＤＲの数を置き換えることだけである。
【０３０８】
抗体は、当該技術分野において公知の方法によってヒト化してもよい。ヒト化抗体は、抗原結合に直接関与していないＦｖ可変領域の配列を、ヒトＦｖ可変領域由来の同等の配列で置き換えることによって生成され得る。ヒト化抗体を作製するための一般的な方法は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓ．Ｌ．、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７、Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４、及びＱｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号及び同第５，６９３，７６２号（これらの全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる）によって提供されている。ヒト化抗体またはＣＤＲ移植抗体は、ＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換によって産生されてもよく、免疫グロブリン鎖の１つ、２つ、または全てのＣＤＲを置き換えてもよい。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．１９８６  Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９８８  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０；Ｗｉｎｔｅｒ米国特許第５，２２５，５３９号（これらの全ての内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれている）を参照のこと。Ｗｉｎｔｅｒは、本発明のヒト化抗体を調製するために使用され得るＣＤＲ移植方法（１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願ＧＢ  ２１８８６３８Ａ；Ｗｉｎｔｅｒ米国特許第５，２２５，５３９号）を記載しており、その内容は参照により明示的に組み込まれる。
【０３０９】
特定のアミノ酸が置換、欠失または付加されているヒト化抗体もまた本発明の範囲内である。ヒト化抗体は、抗原への結合を改善するなどのために、フレームワーク領域内にアミノ酸置換を有してもよい。例えば、ヒト化抗体は、ドナーフレームワーク残基またはレシピエントフレームワーク残基以外の別のアミノ酸と同一のフレームワーク残基を有するであろう。そのような抗体を作製するために、ヒト化免疫グロブリン鎖の選択された少数のアクセプターフレームワーク残基を、対応するドナーアミノ酸で置換してもよい。置換の好ましい位置としては、ＣＤＲに隣接するか、またはＣＤＲと相互作用し得るアミノ酸残基が挙げられる（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号を参照のこと）。ドナーからアミノ酸を選択するための基準は、米国特許第５，５８５，０８９号、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号の第１２〜１６列、例えば第５，５８５，０８９号の第１２〜１６列に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられている。抗体をヒト化するための他の技術は、Ｐａｄｌａｎらの１９９２年１２月２３日に公開された欧州特許第５１９５９６Ａ１号に記載されている。
【０３１０】
抗ＬＩＮＧＯ−１抗体は一本鎖抗体であってもよい。一本鎖抗体（ｓｃＦＶ）を操作してもよい（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ、Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８８０：２６３−８０；及びＲｅｉｔｅｒ、Ｙ．（１９９６）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：２４５−５２を参照のこと）。一本鎖抗体を、二量体化または多量体化して、同じ標的ＬＩＮＧＯ−１タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を生成してもよい。
【０３１１】
さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択され；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される、重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を改変、例えば、変異されてもよい（例えば、以下のうちの１つ以上を増大または減少させるために：Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、及び／または補体機能）。一実施形態では、抗体は以下を有する：エフェクター機能；そして補体を固定し得る。他の実施形態では、抗体は；エフェクター細胞を動員もしないし；または補体を固定もしない。別の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低下しているか、または結合する能力が全くない。例えば、それは、Ｆｃ受容体への結合を支持しない、アイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントまたは他の変異体であり、例えば、それは変異誘発または欠失したＦｃ受容体結合領域を有する。
【０３１２】
ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、１つ以上のエフェクター機能を媒介する定常領域を含んでもよい。例えば、抗体定常領域への補体のＣ１成分の結合は、補体系を活性化し得る。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン作用及び溶解において重要である。補体の活性化はまた、炎症反応も刺激し、そして自己免疫過敏症にも関与し得る。さらに、抗体は、Ｆｃ領域を介して様々な細胞上の受容体に結合し、抗体のＦｃ領域上のＦｃ受容体結合部位は、細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する。ＩｇＧ（ガンマ受容体）、ＩｇＥ（イプシロン受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）及びＩｇＭ（ミュー受容体）を含む、抗体の異なるクラスに特異的な多数のＦｃ受容体がある。細胞表面上のＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体被覆粒子の呑食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体被覆標的細胞の溶解（本明細書では抗体依存性細胞媒介性細胞傷害またはＡＤＣＣとも呼ばれる）、炎症性メディエーターの放出、胎盤移植及び免疫グロブリン産生の制御を含む多数の重要かつ多様な生物学的応答を引き起こす。
【０３１３】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ほぼ同じ免疫原性の完全な未改変抗体と比較した場合、エフェクター機能の低下、非共有結合的に二量体化する能力、腫瘍の部位に局在する能力の増大、血清半減期の減少、または血清半減期の増大などの所望の生化学的特徴をもたらすように、定常領域ドメインのうちの１つ以上の少なくとも一部が欠失されるか、または他の方法で改変されている。例えば、本明細書に記載の診断方法及び処置方法で使用するための特定の抗体は、免疫グロブリン重鎖と同様のポリペプチド鎖を含むが、１つ以上の重鎖ドメインの少なくとも一部を欠くドメイン欠失抗体である。例えば、特定の抗体では、修飾抗体の定常領域の１つの全ドメインが欠失され、例えば、ＣＨ２ドメインの全部または一部が欠失されるであろう。
【０３１４】
特定のＬＩＮＧＯ−１抗体分子においては、当該分野で公知の技術を用いて、Ｆｃ部分を変異させてエフェクター機能を低下し得る。例えば、定常領域ドメインの欠失または不活性化（点突然変異または他の手段による）は、循環する修飾抗体のＦｃ受容体結合を減少させ、それによって腫瘍局在化を増大し得る。他の場合には、本発明と一致する定常領域修飾は、補体結合を緩和し、それによって血清半減期及び抱合型細胞毒素の非特異的会合を減少させる。定常領域のさらに他の修飾を使用して、抗原特異性または抗体の柔軟性の増大に起因して局在化を増強することを可能にするジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を修飾し得る。結果として生じる生理学的プロファイル、バイオアベイラビリティ、及び修飾の他の生化学的効果、例えば、腫瘍局在化、生体内分布及び血清半減期は、過度の実験なしに周知の免疫学的技術を使用して容易に測定及び定量され得る。
【０３１５】
（例示的な抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子）
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなり、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲのうちの少なくとも１つ、または重鎖可変領域の少なくとも２つのＣＤＲは、表３に記載されるように、Ｌｉ６２もしくはＬｉ８１の参照重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のアミノ酸配列またはそれらのバリアントと少なくとも８０％、８５％、９０％もしくは９５％同一である。あるいは、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域は、表３に記載のＬｉ６２もしくはＬｉ８１の参照重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列またはそれらのバリアントと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。したがって、この実施形態によれば、本発明の重鎖可変領域は、表３に示されるポリペプチド配列に関連するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３のポリペプチド配列を有する。特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、表３に記載のＶＨポリペプチドもしくはそのフラグメント、またはそれと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
【０３１６】
【表３−１】
2019524731.tif 000004
【表３−２】
2019524731.tif 000005
【表３−３】
2019524731.tif 000006
【表３−４】
2019524731.tif 000007
【表３−５】
2019524731.tif 000008
【０３１７】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含み、ここで少なくともＣＤＲ３領域は、配列番号４、８及び１７〜４９からなる群より選択される参照ＣＤＲ３配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。さらなる実施形態では、ＣＤＲ３領域は、配列番号４、８及び１７〜４９からなる群より選択される参照ＣＤＲ３配列と同一である。なおさらなる実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含み、ここで、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２領域は、それぞれ、配列番号２及び３のＣＤＲ１及びＣＤＲ２アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％同一であり、そしてＣＤＲ３領域は、配列番号４及び１７〜３４からなる群より選択されるＣＤＲ３アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％同一である。他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含み、ここでＣＤＲ１及びＣＤＲ２領域は、それぞれ、配列番号６及び７のＣＤＲ１及びＣＤＲ２アミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％同一であり、そしてＣＤＲ３領域は、配列番号８及び３５〜４９からなる群より選択されるＣＤＲ３アミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％同一である。
【０３１８】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域が表３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３群と同一であるポリペプチド配列を有する、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１に特異的にまたは優先的に結合するＶＨポリペプチドを含む。
【０３１９】
さらなる実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、配列番号１、５及び５３〜８５から選択される参照ＶＨポリペプチド配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％同一のＶＨポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。１つの特定の一実施形態では、ＶＨポリペプチドは、配列番号４、８及び１７〜４９からなる群より選択されるＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。
【０３２０】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、配列番号１、５及び５３〜８５からなる群より選択されるＶＨポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ＶＨポリペプチドを含む抗体または抗原結合フラグメントは、ＬＩＮＧＯ−１に特異的または優先的に結合する。
【０３２１】
別の態様では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、配列番号１または配列番号５のアミノ酸を含むＶＨを含む。特定の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１に特異的または優先的に結合するＶＨを含む抗体または抗原結合フラグメント。特定の実施形態では、表３に記載のＬｉ６２、Ｌｉ８１またはそのバリアントと同じエピトープに特異的または優先的に結合するか、そのようなモノクローナル抗体がＬＩＮＧＯ−１に結合することを競合的に阻害するＶＨを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体、その抗原結合フラグメント。
【０３２２】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、以下のアミノ酸の１つ以上の置換を除いて、配列番号１４６のポリペプチドと同一である免疫グロブリン重鎖を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む：Ｗ５０、Ｐ５３、Ｉ５７及び／またはＷ１０４。いくつかの実施形態では、Ｗ５０は、Ｈ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｇ、Ｉ、またはＤ残基と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｐ５３はＬ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＧ残基で置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｉ５７はＧ、Ｍ、Ｎ、Ｈ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ｓ、Ｐ、ＶまたはＴ残基と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｗ１０４はＶ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、Ｔ、またはＩ残基と置き換えられる。
【０３２３】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸ｐ５３の置換を除いて、配列番号５のポリペプチドと同一である免疫グロブリン重鎖可変領域を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｐ５３はＬ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＧ残基で置き換えられる。
【０３２４】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、以下のアミノ酸のうち１つ以上の置換を除いて、配列番号１のポリペプチドと同一である免疫グロブリン重鎖可変領域を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む：Ｗ５０、Ｐ５３、Ｉ５７及び／またはＷ１０４。いくつかの実施形態では、Ｗ５０は、Ｈ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｇ、Ｉ、またはＤ残基と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｐ５３はＬ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＧ残基で置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｉ５７はＧ、Ｍ、Ｎ、Ｈ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ｓ、Ｐ、ＶまたはＴ残基と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｗ１０４はＶ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、Ｔ、またはＩ残基と置き換えられる。
【０３２５】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、以下のアミノ酸のうち１つ以上の置換を除いて、配列番号６６のポリペプチドと同一である免疫グロブリン重鎖可変領域を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む：Ｗ５０、Ｐ５３、Ｉ５７及び／またはＷ１０４。いくつかの実施形態では、Ｗ５０は、Ｈ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｇ、Ｉ、またはＤ残基と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｐ５３はＬ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＧ残基で置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｉ５７はＧ、Ｍ、Ｎ、Ｈ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ｓ、Ｐ、ＶまたはＴ残基と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｗ１０４はＶ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、Ｔ、またはＩ残基と置き換えられる。
【０３２６】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、表３に記載のＬｉ６２、Ｌｉ８１もしくはそのバリアントと同じエピトープに特異的または優先的に結合するか、またはＬＩＮＧＯ−１への結合からこのような抗体を競合的に阻害する上記のＶＨポリペプチドのうち１つ以上を含む。
【０３２７】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含み、ここで軽鎖可変領域の少なくとも１つのＣＤＲまたは軽鎖可変領域の少なくとも２つのＣＤＲは、本明細書中に開示されるモノクローナルＬＩＮＧＯ−１抗体由来の参照重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。あるいは、ＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域は、本明細書に開示されているモノクローナルＬＩＮＧＯ−１抗体由来の参照軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。したがって、この実施形態によれば、抗体分子の軽鎖可変領域は、表４に示されるポリペプチドに関連するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ポリペプチド配列を有する。特定の実施形態では、ＶＬポリペプチドを含む抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１に特異的にまたは優先的に結合する。
【０３２８】
【表４】
2019524731.tif 000009
【０３２９】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域が表４に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の群と同一であるポリペプチド配列を有する、免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ＶＬポリペプチドを含む抗体または抗原結合フラグメントは、ＬＩＮＧＯ−１に特異的または優先的に結合する。
【０３３０】
さらなる実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、表４に示される、配列番号９または配列番号１３から選択される参照ＶＬポリペプチド配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のＶＬポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ＶＬポリペプチドを含む抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１に特異的にまたは優先的に結合する。別の態様では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、表４に示される、配列番号９または配列番号１３から選択されるＶＬポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ＶＬポリペプチドを含む抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、ＬＩＮＧＯ−１に特異的にまたは優先的に結合する。
【０３３１】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸Ｗ９４の置換を除いて、配列番号１４５のポリペプチドと同一である免疫グロブリン軽鎖から本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ９４はＡ、Ｄ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、Ｑ、Ｖ、またはＳ残基と置き換えられる。
【０３３２】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、アミノ酸Ｗ９４の置換を除いて、配列番号５のポリペプチドと同一である免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ９４はＡ、Ｄ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、Ｑ、Ｖ、またはＳ残基と置き換えられる。
【０３３３】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、Ｌｉ６２またはＬｉ８１と同じエピトープに特異的または優先的に結合するか、またはそのようなモノクローナル抗体がＬＩＮＧＯ−１に結合することを競合的に阻害する、上記のＶＬポリペプチドの１つ以上を含むか、本質的にそれからなるポリペプチドを含む。
【０３３４】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、以下からなる群より選択される、表３に示されるようなＶＨポリペプチド、及び表４に示されるようなＶＬポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる：ｉ）配列番号１または配列番号：５３〜７０及び配列番号：９；ならびにｉｉｉ）配列番号５または配列番号７１〜８５及び配列番号１３。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、下記の配列番号８６に示される抗体重鎖、またはそれと少なくとも８０％、８５％、９０％もしくは９５％同一のアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるかまたはそれからなる。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADISVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDNDAFDIWGQGTTVTVSSASTKGPISVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTIVPSSSLGTQ TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLIMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDIWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSIDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTIQKSLS LSPG (配列番号86)
【０３３６】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、抗グリコシル化バージョンの抗体重鎖を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。例えば、Ｌｉ８１のアグリコシル化バージョンは、２００８年１月９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００３１６及び米国特許第８，１２８，９２６号に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｌｉ８１重鎖配列中の単一のアミノ酸を変えることによって（ＴからＡ）、Ｌｉ８１抗体のアグリコシル化バージョンを作製した。アグリコシル化バージョンのＬｉ８１重鎖の配列（配列番号５０）を以下に示す。単一アミノ酸の変化は太字でマークされ、下線が引かれている：
【化１】
2019524731.tif 000010
【０３３７】
抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、配列番号５０または８６のアミノ酸を含む参照ポリペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一の重鎖を含む。特定の実施形態では、重鎖を含む抗体または抗原結合フラグメントは、ＬＩＮＧＯ−１に特異的または優先的に結合する。
【０３３８】
一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、エフェクター機能を低下させるためにアグリコシル免疫グロブリンＧサブクラス１（ＩｇＧ１）フレームワーク中に遺伝子操作された完全ヒト抗ＬＩＮＧＯ−１モノクローナル抗体（本明細書ではまた抗ＬＩＮＧＯ−１抗体１とも呼ばれる）である。ＬＩＮＧＯ−１ノックアウトマウスの組織学的及び機能的評価が実施され、そして抗ＬＩＮＧＯ−１抗体１のインビボ薬理学的活性が、脱髄のいくつかの動物モデルにおいて実証されている。抗ＬＩＮＧＯ−１抗体１は、結合特徴、生物学的活性及び薬理学的活性の評価に基づいてインビトロ及びインビボで特徴付けられている。これらの研究の結果によって、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体１が表１に記載されている以下の特徴を有することが示される。
【０３３９】
【表１−１】
2019524731.tif 000011
【表１−２】
2019524731.tif 000012
【０３４０】
一実施態様では、抗体分子は、ＶＨを含み、ここで、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号６、７、及び８のアミノ酸、又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０３４１】
一実施態様では、抗体分子は、ＶＨを含み、ここで、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２、３、及び３０のアミノ酸、又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０３４２】
別の実施態様では、抗体分子は、ＶＬを含み、ここで、ＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１４、１５、及び１６のアミノ酸、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０３４３】
別の実施態様では、抗体分子は、ＶＨを含み、ここで、ＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１０、１１、及び１２のアミノ酸、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０３４４】
一実施態様では、抗体分子は、ＶＨ（ここで、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号  ６、７及び８のアミノ酸配列を含む）；及びＶＬ（ここでＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１４、１５、及び１６のアミノ酸を含む）；またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えばそれと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０３４５】
一実施態様では、抗体分子は、ＶＨ（ここで、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２、３、及び３０のアミノ酸を含む）；及びＶＬ（ここでＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１０、１１および１２のアミノ酸を含む）；またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む。
【０３４６】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＨを含み、これは、配列番号５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号５と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列）を含む。
【０３４７】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＨを含み、これは、配列番号６６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号６６と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列）を含む。
【０３４８】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＬを含み、これは、配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列）を含む。
【０３４９】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＬを含み、これは、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号９と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列）を含む。
【０３５０】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＨ（配列番号５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、配列番号５と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列）を含む）；及びＶＬ（配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、上記配列番号１３と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列）を含む）を含む。
【０３５１】
一実施形態では、この抗体分子は、ＶＨ（配列番号６６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、上記配列番号６６と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含）；及びＶＬ（配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列、例えば、配列番号９と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるアミノ酸配列を含む）を含む。
【０３５２】
別の実施形態では、この抗体分子は、以下のような、配列番号２７５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む、下に示すような重鎖を含む：
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS AYEMKWVRQAPGKGLEWVSV
IGPSGGFTFY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAEDTAVYYCATEG
DNDAFDIWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKD
TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSA
YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPG （配列番号２７５）。
【０３５３】
他の実施形態では、この抗体分子は、以下のような、配列番号２７６のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一のアミノ酸配列）を含む下に示すような軽鎖を含む：
DIQMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKPGQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQRSNWPMYTFG
QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNFYPREAKVQWK
VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQ
GLSSPVTKSF NRGEC（配列番号２７６）。
【０３５４】
上記の任意のポリペプチドは、さらなるポリペプチド、例えば、コードされたポリペプチドの分泌を指示するシグナルペプチド、本明細書に記載の抗体定常領域、または本明細書に記載の他の異種ポリペプチドをさらに含んでもよい。さらに、本発明のポリペプチドは、他のいずれかに記載されているようなポリペプチドフラグメントを含む。さらに本発明のポリペプチドは、本明細書に記載されるように、融合ポリペプチド、Ｆａｂフラグメント、及び他の誘導体を含む。
【０３５５】
また、本明細書の他の箇所でより詳細に記載されているように、本発明は上記のポリペプチドを含む組成物を含む。
【０３５６】
本明細書中に開示されるＬＩＮＧＯ−１抗体ポリペプチドは、それらが由来する天然に存在する結合ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なるように改変され得ることもまた、当業者によって理解される。例えば、指定されたタンパク質に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は類似していてもよく、例えば、出発配列に対して一定のパーセント同一性を有していてもよく、例えばそれは、出発配列に対して６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であってもよい。
【０３５７】
さらに、「非必須」アミノ酸領域における保存的置換または変化をもたらすヌクレオチドまたはアミノ酸の置換、欠失、または挿入がなされてもよい。例えば、指定されたタンパク質に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、１つ以上の個々のアミノ酸の置換、挿入、または欠失、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０またはそれ以上の個々のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を除いて出発配列と同一であり得る。特定の実施形態では、指定されたタンパク質に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、出発配列に対して１〜５、１〜１０、１〜１５、または１〜２０の個々のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を有する。
【０３５８】
（可溶性ＬＩＮＧＯアンタゴニストと融合タンパク質）
別の実施形態では、修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１のアンタゴニストは、可溶性ＬＩＮＧＯ分子、例えば、ＬＩＮＧＯ−１分子（例えば、ＬＩＮＧＯ−１のフラグメント）、またはＬＩＮＧＯ−１複合体の可溶性形態の成分（例えば、可溶性形態のＮｇＲ１、ｐ７５、またはＴＡＪ（ＴＲＯＹ））である。
【０３５９】
特定の実施形態では、可溶性ＬＩＮＧＯ分子またはＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、抗体と通常は関連しないアミノ酸配列または１つまたは複数の部分を含む。例示的な改変は、以下にさらに詳細に記載される。例えば、本発明の一本鎖抗体フラグメントは、可塑性リンカー配列を含んでもよいし、または機能的部分（例えば、ＰＥＧ、薬物、毒素、または標識）を付加するように修飾されてもよい。
【０３６０】
本明細書に記載の抗体分子、可溶型のＬＩＮＧＯ−１、または複合体成分は、単独でまたは機能的に（例えば、化学的カップリング、遺伝的もしくはポリペプチドの融合、非共有結合などにより）、第２部分、異種部分、例えば異種ポリペプチドに結合され得る。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドに適用される「異種」という用語は、それが天然には実際には結合していない部分を意味する。例えば、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、それが比較されている残りの実体のものとは異なる実体に由来する。例えば、本明細書中で使用される場合、ＬＩＮＧＯ−１抗体分子と融合される「異種ポリペプチド」は、同じ種の非免疫グロブリンポリペプチド、または異なる種の免疫グロブリンもしくは非免疫グロブリンポリペプチドに由来する。
【０３６１】
例示的な異種部分としては、限定するものではないが、免疫グロブリンＦｃドメイン、血清アルブミン、ペグ化、ＧＳＴ、Ｌｅｘ−Ａ及びＭＢＰポリペプチド配列が挙げられる。融合タンパク質はさらに、第一の部分、例えば、抗体分子、可溶型のＬＩＮＧＯ−１または複合体成分を第二の部分に結合するリンカー配列を含んでもよい。他の実施形態では、発現、立体的可塑性、検出及び／または単離もしくは精製を容易にするために、さらなるアミノ酸配列を融合タンパク質のＮ末端またはＣ末端に付加してもよい。例えば、可溶型のＬＩＮＧＯ−１または複合体成分は、以下の様々なアイソタイプの重鎖定常領域に融合され得る：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥ。
【０３６２】
本明細書に記載の抗体分子及び可溶性または融合タンパク質は、とりわけ、１つ以上の他の分子実体、例えば抗体（例えば、二重特異性抗体または多重特異性抗体）に対して（例えば、化学結合、遺伝子融合、非共有結合その他によって）機能的に連結され得る。
【０３６３】
一実施形態では、融合タンパク質は、ＬＩＮＧＯの細胞外ドメインまたは複合体成分（またはそれと相同な配列）を含み、例えば、ヒト免疫グロブリンＦｃ鎖、例えばヒトＩｇＧ（例えば、ヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ２またはその変異型）に融合されている。Ｆｃ配列を、エフェクター細胞機能、Ｆｃ受容体結合及び／または補体活性を低下させるために１つ以上のアミノ酸で変異させてもよい。
【０３６４】
特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、融合タンパク質を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなってもよい。この文脈における融合タンパク質は、例えば、少なくとも１つの標的結合部位を有する免疫グロブリン抗原結合ドメイン、及び少なくとも１つの異種部分を含むキメラ分子である。アミノ酸配列は、通常、融合ポリペプチド中で一緒にされる別々のタンパク質中に存在してもよいし、またはそれらは通常同じタンパク質中に存在してもよいが、融合ポリペプチド中の新しい配置に配置される。融合タンパク質は、例えば化学合成によって、またはペプチド領域が所望の関係でコードされているポリヌクレオチドを作製及び翻訳することによって、作製されてもよい。
【０３６５】
核酸分子／組み換え発現
本明細書に記載のポリペプチド、例えば、修復剤及び免疫調節剤のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子、宿主細胞及びベクターも本発明に包含される。
【０３６６】
例示的な一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）をコードする核酸を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる単離されたポリヌクレオチドであって、重鎖可変領域の重鎖可変領域の少なくとも１つのＣＤＲまたは重鎖可変領域の少なくとも２つのＣＤＲが、表３に記載されているように、Ｌｉ６２もしくはＬｉ８１またはそのバリアントの参照重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％もしくは９５％同一である、ポリヌクレオチドが提供される。あるいは、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域は、表３に記載のＬｉ６２もしくはＬｉ８１の参照重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列またはそれらのバリアントと少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。したがって、この実施形態によれば、本発明の重鎖可変領域は、表３に示されるポリペプチド配列に関連するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３ポリペプチド配列を有する。
【０３６７】
別の例示的な実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする核酸を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる単離されたポリヌクレオチドであって、ここで軽鎖可変領域の少なくとも１つのＣＤＲまたは軽鎖可変領域の少なくとも２つのＣＤＲが、本明細書に開示されるモノクローナルＬＩＮＧＯ−１抗体由来の参照軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一であるポリヌクレオチドが提供される。あるいは、ＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域は、本明細書に開示されているモノクローナルＬＩＮＧＯ−１抗体由来の参照軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。したがって、一実施形態によれば、本発明の軽鎖可変領域は、表４に示されるポリペプチド配列に関連するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３ポリペプチド配列を有する。
【０３６８】
上記の任意のポリヌクレオチドは、例えば、コードされたポリペプチドの分泌を指示するシグナルペプチド、本明細書に記載の抗体定常領域、または本明細書に記載の他の異種ポリペプチドをコードするさらなる核酸をさらに含んでもよい。
【０３６９】
上記の１つ以上のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを含む組成物もまた開示される。一実施形態では、この組成物は、上記第１のポリヌクレオチドが本明細書に記載のＶＨポリペプチドをコードし、上記第２のポリヌクレオチドが本明細書に記載のＶＬポリペプチドをコードする、第１のポリヌクレオチド及び第２のポリヌクレオチドを含む。
【０３７０】
他のいずれかに記載されるように、本発明のポリヌクレオチドのフラグメントもまた開示される。本明細書中に記載されるように、融合ポリヌクレオチド、Ｆａｂフラグメント、及び他の誘導体をコードするさらなるポリヌクレオチドもまた、本発明によって企図される。
【０３７１】
ポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知の任意の方法によって生成または製造してもよい。例えば、抗体のヌクレオチド配列が知られている場合、抗体をコードするポリヌクレオチドを、化学合成オリゴヌクレオチドからアセンブルしてもよく（例えば、Ｋｕｔｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １７：２４２（１９９４）に記載）、これは要するに、抗体をコードする配列の一部を含むオーバーラップオリゴヌクレオチドの合成、それらのオリゴヌクレオチドのアニーリング及び連結、次いでＰＣＲによる連結オリゴヌクレオチドの増幅に関与する。
【０３７２】
本明細書に記載のポリペプチド、例えば、ＬＩＮＧＯ−１に結合する抗体分子の組換え発現は、ポリペプチド、例えば、抗体分子をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築を必要とする。抗体分子または抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはその一部（好ましくは重鎖もしくは軽鎖可変ドメインを含む）をコードするポリヌクレオチドが一旦得られれば、抗体分子の産生のためのベクターを、当該技術分野において公知の技術を用いた組み換えＤＮＡ技術によって産生してもよい。したがって、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを発現させることによってタンパク質を調製する方法は、本明細書及び米国特許第８，０５８，４０６号に記載されており、その内容全体はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７３】
当業者に公知の方法を用いて、抗体コード配列ならびに適切な転写及び翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築し得る。これらの方法としては、例えば、インビトロ組換えＤＮＡ技術、合成技術、及びインビボ遺伝子組換えが挙げられる。複製可能なベクターは、プロモーターに作動可能に連結された、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子、またはその重鎖もしくは軽鎖、または重鎖もしくは軽鎖可変ドメイン）をコードするヌクレオチド配列を含む。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含んでもよく（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ８６／０５８０７号；ＰＣＴ公開ＷＯ８９／０１０３６；及び米国特許第５，１２２，４６４号を参照のこと）及び抗体の可変ドメインは、全体の重鎖または軽鎖の発現のためにそのようなベクターにクローニングされてもよい。
【０３７４】
宿主細胞は、２つの発現ベクター、重鎖由来ポリペプチドをコードする第１のベクター、及び軽鎖由来ポリペプチドをコードする第２のベクターで同時トランスフェクトしてもよい。２つのベクターは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする同一の選択マーカーを含んでもよい。あるいは、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方をコードする単一のベクターを使用してもよい。このような状況では、軽鎖は、過剰な非毒性重鎖を避けるために重鎖の前に配置するのが有利である（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ、Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：５２（１９８６）；Ｋｏｈｌｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：２１９７（１９８０））。重鎖及び軽鎖のためのコード配列は、ｃＤＮＡを含んでもまたはゲノムＤＮＡを含んでもよい。
【０３７５】
「ベクター」または「発現ベクター」という用語は、本明細書では、宿主細胞内に所望の遺伝子を導入して発現させるためのビヒクルとして使用されるベクターを意味するために使用される。当業者に公知であるように、そのようなベクターはプラスミド、ファージ、ウイルス及びレトロウイルスからなる群より容易に選択され得る。一般に、本発明と適合性のあるベクターは、選択マーカー、所望の遺伝子のクローニングを容易にするための適切な制限部位、及び真核細胞または原核細胞中に侵入及び／または複製する能力を含むであろう。
【０３７６】
本発明の目的のために、多数の発現ベクター系を使用してもよい。例えば、あるクラスのベクターは、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ＲＳＶ、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルスのような動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。その他のベクターは、内部リボソーム結合部位を有するポリシストロニックな系の使用を伴う。さらに、ＤＮＡが染色体に組み込まれた細胞は、トランスフェクションされた宿主細胞を選択可能にする１つ以上のマーカーを導入することによって選択され得る。このマーカーは、栄養要求性宿主に原栄養性を付与するか、殺生物剤（例えば抗生物質）耐性または銅のような重金属の耐性を付与し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接連結されてもよいし、またはコトランスフォーメーションによって、同じ細胞に導入されてもよい。ｍＲＮＡの最適合成のために追加のエレメントも必要とされ得る。これらのエレメントとしては、シグナル配列、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサー、及び終結シグナルが挙げられ得る。
【０３７７】
一実施形態では、クローニングされた可変領域遺伝子は、上で考察されたような合成された重鎖及び軽鎖定常領域遺伝子（好ましくはヒト）と共に発現ベクターに挿入される。一実施形態では、これは、ＮＥＯＳＰＬＡ（米国特許第６，１５９，７３０号）と呼ばれるＢｉｏｇｅｎ  ＭＡ、Ｉｎｃ．の独自の発現ベクターを使用して達成される。このベクターは、サイトメガロウイルスプロモーター／エンハンサー、マウスベータグロビン主要プロモーター、ＳＶ４０複製起点、ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼエキソン１及びエキソン２、ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子及びリーダー配列を含む。このベクターは、可変領域遺伝子及び定常領域遺伝子の組み込み、ＣＨＯ細胞へのトランスフェクション、その後のＧ４１８含有培地及びメトトレキサート増幅での選択の際に抗体の非常に高レベルの発現をもたらすことが見出された。当然ながら、真核細胞における発現を誘発し得る任意の発現ベクターが本発明において使用され得る。適切なベクターの例としては、限定するものではないが、プラスミドｐｃＤＮＡ３、ｐＨＣＭＶ／Ｚｅｏ、ｐＣＲ３．１、ｐＥＦ１／Ｈｉｓ、ｐＩＮＤ／ＧＳ、ｐＲＣ／ＨＣＭＶ２、ｐＳＶ４０／Ｚｅｏ２、ｐＴＲＡＣＥＲ−ＨＣＭＶ、ｐＵＢ６／Ｖ５−Ｈｉｓ、ｐＶＡＸ１及びｐＺｅｏＳＶ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆ．から入手可能）、ならびにプラスミドｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓから入手可能）が挙げられる。一般に、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が、例えば、ロボットシステムによって実施され得る慣用的な実験である場合、適切に高レベルを発現するものについて多数の形質転換細胞をスクリーニングする。ベクター系はまた、米国特許第５，７３６，１３７号及び同第５，６５８，５７０号にも教示されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。この系は高い発現レベル、例えば、＞３０ｐｇ／細胞／日を提供する。他の例示的なベクター系は、例えば、米国  特許第６，４１３，７７７号に開示されている。
【０３７８】
他の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、２００２年１１月１８日に出願され、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３−０１５７６４１  Ａ１号に開示されているものなどのポリシストロニック構築物を用いて発現され得る。これらの新規の発現系において、抗体の重鎖及び軽鎖などの目的の多数の遺伝子産物が、単一のポリシストロニック構築物から産生され得る。これらのシステムは、真核生物宿主細胞において比較的高レベルの結合ポリペプチドを提供するために内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有利に使用する。適合するＩＲＥＳ配列は、米国特許第６，１９３，９８０号に開示されており、これも本明細書に組み込まれる。当業者は、そのような発現系が本出願に開示されている全範囲のポリペプチドを効果的に産生するために使用され得ることを認識するであろう。
【０３７９】
より一般的には、ポリペプチドの単量体サブユニット、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子をコードするベクターまたはＤＮＡ配列が一旦、調製されれば、発現ベクターを適切な宿主細胞に導入し得る。宿主細胞へのプラスミドの導入は、当業者に周知の様々な技術によって達成され得る。これらとしては、限定するものではないが、トランスフェクション（電気泳動及びエレクトロポレーションを含む）、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エンベロープＤＮＡとの細胞融合、マイクロインジェクション、及びインタクトウイルスによる感染が挙げられる。Ｒｉｄｇｗａｙ，Ａ．Ａ．Ｇ．「Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ」Ｖｅｃｔｏｒｓ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ及びＤｅｎｈａｒｄｔ，Ｅｄｓ．，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２４．２，ｐｐ．４７０−４７２（１９８８）を参照のこと。典型的には、宿主へのプラスミド導入はエレクトロポレーションによるものである。発現構築物を保有する宿主細胞を、軽鎖及び重鎖の産生に適切な条件下で増殖させ、そして重鎖及び／または軽鎖タンパク質合成についてアッセイする。例示的なアッセイ技術としては、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射線免疫アッセイ（ＲＩＡ）、蛍光活性化細胞分取解析（ＦＡＣＳ）、免疫組織化学などが挙げられる。
【０３８０】
発現ベクターを従来の技術によって宿主細胞に移し、次いでトランスフェクトした細胞を従来の技術によって培養して、本明細書に記載の方法で使用するためのポリペプチドを生成する。したがって、本発明は、異種プロモーターに作動可能に連結された、本発明の抗体、またはその重鎖もしくは軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を含む。二重鎖抗体の発現のための好ましい実施形態では、重鎖及び軽鎖の両方をコードするベクターは、その内容がその全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，０５８，４０６号に詳述されるように、免疫グロブリン分子全体の発現のために宿主細胞において同時発現され得る。
【０３８１】
本明細書中で使用される場合、「宿主細胞」とは、組換えＤＮＡ技術を使用して構築され、そして少なくとも１つの異種遺伝子をコードするベクターを保有する細胞を指す。組み換え宿主から抗体を単離するプロセスの説明においては、「細胞」及び「細胞培養物」という用語は、明らかに別段の特定しない限り、抗体の供給源を示す目的で同義的に使用される。言い換えれば、「細胞」からのポリペプチドの回収とは、スピンダウンした全細胞、または培地と懸濁細胞の両方を含む細胞培養液のいずれかからの回収を意味し得る。
【０３８２】
様々な宿主発現ベクター系を利用して、本明細書に記載の方法で使用するための、ポリペプチド、例えば抗体分子を発現させてもよい。これらとしては、限定するものではないが、微生物、例えば、ポリペプチドコード配列を含む、組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、またはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ）；ポリペプチドコード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系；組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染するか、または抗体コード配列を含む組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換された植物細胞系；あるいは哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えばメタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えばアデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組換え発現構築物を保有する哺乳動物細胞系（例えばＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＬＫ、２９３、３Ｔ３細胞）が挙げられる。典型的には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉなどの細菌細胞、より典型的には真核細胞が、特に全組換え抗体分子を発現させるために、組換えポリペプチドまたは抗体分子の発現に使用される。例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）のような哺乳動物細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーターエレメントのようなベクターと組み合わせて、ポリペプチド抗体のための有効な発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  ４５：１０１（１９８６）；Ｃｏｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：２（１９９０））。
【０３８３】
タンパク質発現に使用される宿主細胞株は、しばしば哺乳動物起源のものである；当業者は、その中で発現されるべき所望の遺伝子産物に最も適している特定の宿主細胞株を優先的に決定する能力があると考えられる。例示的な宿主細胞株としては、限定するものではないが、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）、ＤＧ４４及びＤＵＸＢ１１（チャイニーズハムスター卵巣株、ＤＨＦＲマイナス）、ＨＥＬＡ（ヒト子宮頸癌）、ＣＶＩ（サル腎臓株）、ＣＯＳ（ＳＶ４０  Ｔ抗原を有するＣＶＩの誘導体）、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ（ベイビーハムスター腎臓）、ＭＤＣＫ、２９３、Ｗ１３８、Ｒ１６１０（チャイニーズハムスター線維芽細胞）、ＢＡＬＢＣ／３Ｔ３（マウス線維芽細胞）、ＨＡＫ（ハムスター腎臓株）、ＳＰ２／Ｏ（マウス骨髄腫）、Ｐ３×６３−Ａｇ３．６５３（マウス骨髄腫）、ＢＦＡ−１ｃ１ＢＰＴ（ウシ内皮細胞）、ＲＡＪＩ（ヒトリンパ球）及び２９３（ヒト腎臓）が挙げられる。宿主細胞株は、典型的には、商業的サービス、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから、または公開されている文献から入手可能である。
【０３８４】
さらに、挿入された配列の発現を調節するか、または所望の特定の様式で遺伝子産物を修飾及び処理する宿主細胞株が選択され得る。タンパク質産物のそのような修飾（例えば、グリコシル化）及びプロセシング（例えば、切断）は、タンパク質の機能にとって重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質及び遺伝子産物の翻訳後プロセシング及び修飾のための特徴的かつ特異的な機構を有する。発現された外来タンパク質の正しい修飾及びプロセシングを確実にするために適切な細胞株または宿主系を選択し得る。この目的のために、一次転写物の適切なプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化、及びリン酸化のための細胞機構を有する真核宿主細胞を使用してもよい。
【０３８５】
組換えタンパク質の長期にわたる高収率の産生のためには、安定した発現が好ましい。例えば、抗体分子を安定に発現する細胞株を操作し得る。ウイルス複製起点を含む発現ベクターを使用するのではなく、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）によって制御されるＤＮＡ、及び選択マーカーで宿主細胞を形質転換してもよい。外来ＤＮＡの導入に続いて、操作された細胞を、富化培地中で１〜２日間増殖させ、次いで選択培地に切り替える。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対する耐性を付与し、そして細胞がそのプラスミドをそれらの染色体に安定的に組込み、そして増殖して病巣を形成することを可能にし、これは次にクローニングされて細胞系に拡大され得る。この方法は、抗体分子を安定に発現する細胞株を操作するために有利に使用され得る。
【０３８６】
ＣＨＯ細胞が特に好ましい。特定の実施形態では、抗体分子は、ヒトＬＩＮＧＯ−１タンパク質に特異的なＩｇＧ１−ａｇｌｙ重鎖構造遺伝子を含む発現ベクターで安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞中で発現される。小胞体関連シグナルペプチダーゼによって翻訳後に除去される、天然のヒトカッパ軽鎖シグナルペプチド及びヒト重鎖シグナルペプチドを用いて、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の分泌を指示してもよい。抗体分子を培地から精製して液体として製剤化してもよい。抗体分子は、鎖間ジスルフィド結合によって連結された２つの重鎖及び２つの軽鎖からなり得る。一実施形態では、インタクトな抗体分子の質量は、約１４４．４ｋＤａである。
【０３８７】
限定するものではないが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Ｗｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １１：２２３（１９７７））、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｓｚｙｂａｌｓｋａ及びＳｚｙｂａｌｓｋｉ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ４８：２０２（１９９２））、及びアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｌｏｗｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２２：８１７  １９８０）の遺伝子を含む多数の選択系を用いてもよく、それぞれｔｋ細胞、ｈｇｐｒｔ細胞またはａｐｒｔ細胞において使用してもよい。また、代謝拮抗物質耐性を以下の遺伝子の選択の基礎として使用してもよい：メトトレキサートに対する耐性を付与するｄｈｆｒ（Ｗｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：３５７（１９８０）；Ｏ’Ｈａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：１５２７（１９８１））；ミコフェノール酸に対する耐性を付与するｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ＆Ｂｅｒｇ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：２０７２（１９８１））；アミノグリコシドＧ−４１８に対する耐性を付与するｎｅｏ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １２：４８８−５０５；Ｗｕ及びＷｕ、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ３：８７−９５（１９９１）；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３２：５７３〜５９６（１９９３）；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：９２６−９３２（１９９３）；ならびにＭｏｒｇａｎ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：１９１−２１７（１９９３）；ＴＩＢ  ＴＥＣＨ  １１（５）：１５５〜２１５（Ｍａｙ，１９９３）；ならびにハイグロマイシンに対する耐性を付与するｈｙｇｒｏ（Ｓａｎｔｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  ３０：１４７（１９８４）。使用可能な組換えＤＮＡ技術の分野で一般に公知の方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０）；ならびに第１２章及び１３章、Ｄｒａｃｏｐｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｃｏｌｏｔｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９４）；Ｃｏｌｂｅｒｒｅ−Ｇａｒａｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５０：１（１９８１）（これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０３８８】
ポリペプチド（例えば、抗体）の発現、産生及び／または精製のさらなる方法及び宿主系は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０５８，４０６号に開示されている。
【０３８９】
（核酸及びアンタゴニスト）
特定の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−１をコードする核酸の発現を阻害する。このようなＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストの例としては、核酸分子、例えば、アンチセンス分子、リボザイム、ＲＮＡｉ二本鎖分子、三重らせん分子、マイクロＲＮＡ分子（ＬＩＮＧＯ−１をコードする核酸または転写調節領域にハイブリダイズし、ＬＩＮＧＯ−１のｍＲＮＡ発現を遮断または低下させる）が挙げられる。
【０３９０】
「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的な、例えば二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的な、またはｍＲＮＡ配列に相補的なヌクレオチド配列を含んでもよい。アンチセンス核酸は、ＬＩＮＧＯ−１コード鎖全体、またはその一部分のみに相補的であってもよい。別の実施形態では、アンチセンス核酸分子は、ＬＩＮＧＯ−１をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」（例えば、５’及び３’非翻訳領域）に対してアンチセンスである。アンチセンス剤は、例えば、約８〜約８０核酸塩基（すなわち、約８〜約８０ヌクレオチド）、例えば、約８〜約５０核酸塩基、または約１２〜約３０核酸塩基を含んでもよい。アンチセンス化合物としては、リボザイム、外部ガイド配列（ＥＧＳ）オリゴヌクレオチド（オリゴザイム）、及び標的核酸にハイブリダイズしてその発現を調節する、他の短触媒ＲＮＡまたは触媒オリゴヌクレオチドが挙げられる。アンチセンス化合物は、標的遺伝子中の配列に相補的である一連の少なくとも８個の連続した核酸塩基を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、特異的にハイブリダイズ可能であるためにその標的核酸配列に対して１００％相補的である必要はない。オリゴヌクレオチドの標的への結合が標的分子の正常な機能を妨害して有用性の喪失を引き起こす場合、オリゴヌクレオチドは特異的にハイブリダイズ可能であり、そして特異的結合が望まれる条件下で、すなわちインビボアッセイまたは治療的処置の場合には生理学的条件下で、またはインビトロアッセイの場合にはアッセイが行われる条件下で、非標的配列へのオリゴヌクレオチドの非特異的結合を回避するのに十分な程度の相補性がある。例示的なアンチセンス化合物としては、標的核酸、例えばＬＩＮＧＯ−１をコードするｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズするＤＮＡまたはＲＮＡ配列が挙げられる。相補的領域は、約８〜約８０核酸塩基に及んでもよい。この化合物は、当該技術分野において公知である１つ以上の修飾核酸塩基を含んでもよい。核酸剤の説明は入手可能である。例えば、米国  特許第４，９８７，０７１号；同第５，１１６，７４２；及び同第５，０９３，２４６号；Ｗｏｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ；Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ及びＤＮＡ、Ｄ．Ａ．Ｍｅｌｔｏｎ、Ｅｄ．、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８８）；８９：７３０５−９；Ｈａｓｅｌｈｏｆｆ及びＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９；Ｈｅｌｅｎｅ、Ｃ．（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６：５６９−８４．Ｈｅｌｅｎｅ（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７〜３６；及びＭａｈｅｒ（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４：８０７−１５を参照のこと。
【０３９１】
ｓｉＲＮＡは、必要に応じてオーバーハングを含む小さい二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。例えば、ｓｉＲＮＡの二本鎖領域は、約１８〜２５ヌクレオチド長、例えば、約１９、２０、２１、２２、２３、または２４ヌクレオチド長である。典型的には、ｓｉＲＮＡ配列は、標的ｍＲＮＡに正確に相補的である。特にｄｓＲＮＡ及びｓｉＲＮＡは、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）における遺伝子発現をサイレンシングさせるために使用され得る。ｓｉＲＮＡはまた、２９塩基対のステム及び２ヌクレオチドの３’オーバーハングを有する短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）も含む。例えば、Ｃｌｅｍｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：６４９９−６５０３；Ｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１４４２８〜１４４３３；Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ．４１１：４９４−８；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：９９４２−９９４７；Ｓｉｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３（２）：２２７−３１；２００４００８６８８４；米国特許出願公開第２００３０１６６２８２号；同第２００３０１４３２０４号；同第２００４００３８２７８号；及び同第２００３０２２４４３２号を参照のこと。
【０３９２】
さらに別の実施形態では、核酸分子はリボザイムである。ＬＩＮＧＯ−１をコードする核酸に対して特異性を有するリボザイムは、ＬＩＮＧＯ−１  ｍＲＮＡのヌクレオチド配列に相補的な１つ以上の配列、及びｍＲＮＡ切断を担う公知の触媒配列を有する配列を含んでもよい（米国  特許第５，０９３，２４６号、またはＨａｓｅｌｈｏｆｆ及びＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１；Ｃｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ．の米国            特許第４，９８７，０７１号；及びＣｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第５，１１６，７４２号；Ｂａｒｔｅｌ、Ｄ．及びＳｚｏｓｔａｋ、Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４１１−１４１８を参照のこと）。
【０３９３】
一実施形態では、核酸分子は、マイクロＲＮＡ分子である。ＬＩＮＧＯ−１をコードする核酸に対して特異性を有するマイクロＲＮＡは、ＬＩＮＧＯ−１  ｍＲＮＡのヌクレオチド配列に相補的な１つ以上の配列を含み得、それによって翻訳抑制または標的分解を介して遺伝子サイレンシングが生じ得る（Ｂａｒｔｅｌ  ＤＰ（２００９）Ｃｅｌｌ  １３６（２）：２１５−３３；Ｋｕｓｅｎｄａ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐａｐ  Ｍｅｄ  Ｆａｃ  Ｕｎｉｖ  Ｐａｌａｃｋｙ  Ｏｌｏｍｏｕｃ  Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂ  １５０（２）：２０５−１５を参照のこと）。
【０３９４】
ＬＩＮＧＯ−１遺伝子の発現は、ＬＩＮＧＯ−１の調節領域に相補的なヌクレオチド配列（例えば、ＬＩＮＧＯ−１プロモーター及び／またはエンハンサー）を標的にして、標的細胞においてＬＩＮＧＯ−１遺伝子の転写を妨げる三重らせん構造を形成することによって阻害され得る。一般に、Ｈｅｌｅｎｅ、Ｃ．（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６：５６９−８４；Ｈｅｌｅｎｅ、Ｃ．（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７〜３６；及びＭａｈｅｒ、Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４：８０７−１５を参照のこと。三重らせん形成の標的となり得る潜在的な配列は、いわゆる「スイッチバック」核酸分子を作製することによって増大され得る。
【０３９５】
ＬＩＮＧＯ−１核酸分子は、例えば分子の安定性、ハイブリダイゼーション、または溶解性を改善するために、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格で修飾されてもよい。修飾を有する合成オリゴヌクレオチドの非限定的な例については、Ｔｏｕｌｍｅ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９：１７及びＦａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９：４０〜４４；Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４：５−２３）を参照のこと。
【０３９６】
免疫調節剤
患者における多発性硬化症の経過を修正するために、現在いくつかの免疫調節剤が使用されている。そのような薬剤としては、限定するものではないが、ＩＦＮ−β１分子；グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマー、例えばグラチラマー；アルファ−４インテグリンに対する抗体またはそのフラグメント、例えば、ナタリズマブ；アントラセンジオン分子、例えば、ミトキサントロン；フィンゴリモド、例えば、ＦＴＹ７２０；フマル酸ジメチル、例えば、経口フマル酸ジメチル；Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する抗体、例えばダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体、例えばアレムツズマブ；ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えばテリフルノミド；ＣＤ２０に対する抗体、例えばオクレリズマブ；及びコルチコステロイドが挙げられる。本明細書に開示されている修復剤は、これらの任意の剤と組み合わせて使用してもよい。
【０３９７】
例示的な免疫調節剤は、以下のようにさらに詳細に記載される。
【０３９８】
（ＩＦＮβ剤（ベータインターフェロン））
ＭＳのための１つの公知の療法としては、インターフェロンベータによる処置が挙げられる。インターフェロン（ＩＦＮ）とは、ウイルス、細菌、寄生虫及び腫瘍細胞などの外来物質による攻撃に応答して、ほとんどの動物の免疫系の細胞によって産生される天然タンパク質である。インターフェロンはサイトカインとして公知の糖タンパク質の大きなクラスに属する。インターフェロンベータは１６５個のアミノ酸を有する。インターフェロンアルファ及びベータは、Ｔ細胞及びＢ細胞、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞、骨芽細胞などを含む多くの細胞型によって産生され、そしてマクロファージ及びＮＫ細胞の両方を刺激する。インターフェロンガンマは、免疫及び炎症反応の調節に関与している。インターフェロンガンマは活性化Ｔ細胞及びＴｈ１細胞によって産生される。
【０３９９】
現在、いくつかの異なる種類のインターフェロンがヒトでの使用が承認されている。インターフェロンアルファ（インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、及びインターフェロンアルファコン−１型を含む）は、Ｃ型肝炎の処置として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した。インターフェロンベータには現在２つのＦＤＡが承認したタイプがある。インターフェロンベータ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））は、ヒトに天然に見出されるインターフェロンベータと同一であり、そしてインターフェロンベータ１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））は、１７位のシステイン残基の代わりにセリン残基を含むことを含めて、ヒトに天然に見出されるインターフェロンベータ１ａとは特定の点で異なる。インターフェロンベータの他の用途には、ＡＩＤＳ、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性Ｃ型肝炎（非Ａ、非Ｂ）、カポジ肉腫、悪性黒色腫、有毛細胞白血病、及び転移性腎細胞癌の処置が含まれてきた。
【０４００】
ＩＦＮβ剤は、全身的（例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸内、筋肉内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、経皮、または吸入もしくは腔内投与を含む、当該技術分野において公知の任意の方法によって対象に投与され得る。典型的には、ＩＦＮβ剤は、皮下にまたは筋肉内に投与される。
【０４０１】
ＩＦＮβ剤を使用して、本明細書に記載の方法を用いて「応答者」であると決定された対象を処置してもよい。一実施形態では、ＩＦＮβ剤は、単独療法として（すなわち、単一の「疾患修飾療法」として）使用されるが、処置計画は、抗うつ剤、鎮痛剤、抗振戦剤などの「症状管理療法」の使用をさらに包含し得る。一実施形態では、ＩＦＮβ剤は、ＩＦＮβ−１Ａ剤（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））である。別の実施形態では、ＩＮＦβ剤は、ＩＮＦβ−１Ｂ剤（例えば、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標））である。
【０４０２】
インターフェロンβ−１ａであるＡｖｏｎｅｘ（登録商標）は、身体障害の蓄積を遅らせ、かつ臨床的悪化の頻度を低下するために、本明細書に記載の方法を用いて応答者であると決定されている再発型ＭＳの患者の処置に適応される。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ａ）は、およそ２２，５００ダルトンの予測分子量を有する１６６アミノ酸の糖タンパク質である。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）は、ヒトインターフェロンベータ遺伝子が導入されている遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣細胞を使用する組換えＤＮＡ技術によって産生される。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）のアミノ酸配列は、天然のヒトインターフェロンベータのものと同一である。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ａ）の推奨投与量は、週１回筋肉内注射される３０ｍｃｇである。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）は、３０ｍｃｇの凍結乾燥粉末バイアルまたは３０ｍｃｇのプレフィルドシリンジとして市販されている。
【０４０３】
インターフェロンベータ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））は、ヒトに天然に見出されるインターフェロンベータ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）、すなわち、インターフェロンベータＩａ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ登録番号Ｐ０１５７４及びｇｉ：５０５９３０１６））と同一である。インターフェロンベータの配列は以下である：
MTNKCLLQIALLLCFSTTALSMSYNLLGFLQRSSNFQCQKLLWQLNGRLEYCLKDRMNFDIPEEIKQLQQFQKEDAALTIYEMLQNIFAIFRQDSSSTGWNETIVENLLANVYHQINHLKTVLEEKLEKEDFTRGKLMSSLHLKRYYGRILHYLKAKEYSHCAWTIVRVEILRNF YFINRLTGYLRN （配列番号２７７）。
【０４０４】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）を製造する方法は、当該技術分野において公知である。
本明細書に記載の方法を用いて特定された応答者の処置によって、同様に投与された場合に、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）の生物学的活性と実質的に類似する生物学的活性を有する組成物（例えば、ＩＦＮβ１ａ分子）がＡＶＯＮＥＸ（登録商標）による処置と同様の成功した処置を可能にするであろうことがさらに予期される。そのような他の組成物は、例えば、実質的に類似の生物学的活性を有する他のインターフェロンならびにそのフラグメント、アナログ、ホモログ、誘導体及び天然のバリアントを含む。一実施形態では、ＩＮＦβ剤は、１つ以上の薬物動態学的特性を増大させるように修飾される。例えば、ＩＮＦβ剤は、ペグ化部分を含むようなインターフェロン１ａの修飾形態であってもよい。ペグ化形態のインターフェロンベータ１ａは、例えば、Ｂａｋｅｒ、Ｄ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  １７（１）：１７９−８８；Ａｒｄｕｉｎｉ、ＲＭ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ  Ｐｕｒｉｆ  ３４（２）：２２９−４２；Ｐｅｐｉｎｓｋｙ、ＲＢｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９７（３）：１０５９−６６；Ｂａｋｅｒ，Ｄ．Ｐ．（２０１０）Ｊ  Ｉｎｔｅｒｆｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ  ３０（１０）：７７７〜８５（これらの全ては、その全体が参照により本明細書中に援用され、かつＰＥＧ部分、例えば、２０ｋＤａのｍＰＥＧ−Ｏ−２−メチルプロピオンアルデヒド部分を含むようにそのＮ末端αアミノ酸が修飾されたヒトインターフェロンβ１ａを記載している）に記載されている。ペグ化型のＩＦＮβ１ａは、例えば、注射可能な投与経路により（例えば、皮下に）投与されてもよい。
【０４０５】
Ｒｅｂｉｆ（登録商標）もインターフェロンβ−１ａ剤であり、一方、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）、及びＥｘｔａｖｉａ（登録商標）は、インターフェロンβ−１ｂ剤である。Ｒｅｂｉｆ（登録商標）及びＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）の両方が皮下注射による投与用に製剤化されている。
【０４０６】
投与するＩＦＮβ剤の投与量は、当業者によって決定され得、そして使用される特定のインターフェロンβ剤に基づいて投与するための臨床的に許容される量を含む。例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）は、典型的には筋肉内注射を介して、週１回３０マイクログラムで投与される。他の形態のインターフェロンベータ１ａ、具体的にはＲＥＢＩＦ（登録商標）は、例えば、皮下注射によって、１週間に３回２２マイクログラムまたは１週間に１回４４マイクログラムで投与される。インターフェロンベータ−１Ａは、例えば、筋肉内に１０〜５０μｇの量で投与され得る。例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）は、５〜１０日毎に、例えば、週に１回投与されてもよく、一方、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）は、週に３回投与されてもよい。
【０４０７】
（抗ＶＬＡ４抗体（例えば、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）））
抗ＶＬＡ４抗体（例えば、ナタリズマブ）は、血液から中枢神経系への白血球の遊走を阻害する。これらの抗体は、活性化Ｔ細胞及び他の単核白血球の表面上のＶＬＡ−４（α４β１とも呼ばれる）に結合する。それらはＴ細胞と内皮細胞との間の接着を破壊し得、従って、単核白血球が内皮を横切って実質内へと移動するのを妨げ得る。結果として、炎症誘発性サイトカインのレベルもまた減少され得る。ナタリズマブは、再発寛解型多発性硬化症及び再発性二次進行型多発性硬化症を有する患者において、脳病変の数及び臨床的再発及び障害の蓄積を低減し得る。
【０４０８】
ナタリズマブ及び関連するＶＬＡ−４結合抗体は、例えば、米国  特許第５，８４０，２９９号に記載されている。モノクローナル抗体２１．６及びＨＰ１／２は、ＶＬＡ−４に結合する例示的なマウスモノクローナル抗体である。ナタリズマブは、マウスモノクローナル抗体２１．６のヒト化バージョンである（例えば、米国  特許第５，８４０，２９９号を参照のこと）。ＨＰ  １／２のヒト化バージョンも記載されている（例えば、米国  特許第６，６０２，５０３号を参照のこと）。ＨＰ２／１、ＨＰ２／４、Ｌ２５及びＰ４Ｃ２などのいくつかの追加のＶＬＡ−４結合モノクローナル抗体は、例えば、米国  特許第６，６０２，５０３号；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６：１３４３−１３４９；Ｈｅｍｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ、（１９８７）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：１１４７８−１１４８５；Ｉｓｓｅｋｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４７：１０９（ＴＡ−２  ｍａｂ）；Ｐｕｌｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１〜１０２４５；及び米国特許Ｎｏ．５，８８８，５０７）に記載されている。前述の刊行物の内容（抗体組成物、投与量、投与方法及び製造方法を含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０９】
（フマル酸ジメチル（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）））
フマル酸ジメチル、ＤＭＦ、（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標））は、フマル酸エステルである。ＤＭＦは、血液脳関門を通過する白血球の通過を減少させ、そして抗酸化経路の活性化によって、特にＮｒｆ−２経路の活性化を通じて神経保護効果を発揮すると考えられている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｎｔ  ＭＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １５：１２−１８）。研究によってまた、ＢＧ−１２（登録商標）がＣＮＳに対する炎症性細胞の活性及び影響を減少させ、ＣＮＳ細胞において直接的な細胞保護応答を誘導する可能性があることが示唆される。これらの効果によって、ＭＳの病態生理学においてある役割を果たす、毒性の炎症性及び酸化的ストレスを軽減するＣＮＳ細胞の能力が増強され得る。
【０４１０】
（酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）））
Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）は、合成ポリペプチドの酢酸塩、具体的には４つの天然に存在するアミノ酸：Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシン、及びＬ−リジンからなる（Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３１７：４０８−４１４）。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）は、ミエリン塩基性タンパク質と構造的類似性を示し、Ｔヘルパー細胞１型応答をＴヘルパー細胞２型応答にシフトさせることによって免疫モジュレーターとして機能すると考えられている（Ｄｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０５：９６７−９７６；Ｎｉｃｈｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ５：２５５〜２７４）。
【０４１１】
（ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、アントラセンジオン分子））
ミトキサントロンは、アントラセンジオン分子（１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ］−アントラセン−９，１０−ジオン）、ならびにＤＮＡ合成及び細胞の修復を妨害するＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤である。ミトキサントロンは、がん及びＭＳの処置に使用される。ミトキサントロンは、二次進行型ＭＳ、進行型再発ＭＳ、及び進行型再発寛解型ＭＳを含むいくつかの形態の進行型ＭＳの処置に使用される。
【０４１２】
（フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標）；スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーター））
フィンゴリモドは、ＭＳを処置するために承認された免疫調節薬である。再発寛解型多発性硬化症の再発率は、半分以上低下したが、深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。フィンゴリモドは、スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーターであり、リンパ節内のリンパ球を隔離し、それらがＭＳの自己免疫反応のために中枢神経系に移動するのを防ぐ。
【０４１３】
（Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する抗体（例えば、ダクリズマブＨＹＰ；ＺＩＮＢＲＹＴＡ（登録商標）））
Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する抗体、例えば、ダクリズマブＨＹＰは、本明細書に開示される方法及び組成物において使用され得る。ダクリズマブＨＹＰは、Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する治療用ヒト化モノクローナル抗体である。ダクリズマブＨＹＰは、再発寛解型多発性硬化症の患者において病変の減少及び年間再発率において有効性を示した（Ｋａｐｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７３（１５）：１４１８−２８）。
【０４１４】
（ＣＤ５２に対する抗体、例えばアレムツズマブ）
ＣＤ５２に対する抗体、例えば、アレムツズマブ（現在はＬｅｍｔｒａｄａ（登録商標）としてさらに開発中）は、成熟リンパ球の表面に存在するが幹細胞には存在しないタンパク質であるＣＤ５２に結合する。第ＩＩＩ相試験では、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）患者の治療においてアレムツズマブとＲｅｂｉｆ（登録商標）（高用量皮下インターフェロンβ−１ａ）を比較した肯定的な結果が報告された。アレムツズマブは、ヨーロッパで承認されている。
【０４１５】
（ＣＤ２０に対する抗体、例えば、オクレリズマブ）
ＣＤ２０に対する抗体、例えば、オクレリズマブ、リツキシマブ、オフアツムマブは、成熟Ｂリンパ球を標的とする。再発寛解型ＭＳにおけるリツキシマブ及びオクレリズマブの第２相臨床試験によって、脳病変によって測定される疾患活動性（例えば、ＭＲＩスキャンによって測定される）及びプラセボと比較した再発率の統計的に有意な減少が実証された。オクレリズマブの第３相試験によって、インターフェロンベータ−１ａ（例えば、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））と比較して再発率及び身体障害の両方の軽減が示された。
【０４１６】
（ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えばテリフルノミド）
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えばテリフルノミドはピリミジン合成を阻害する。テリフルノミド（またはＡ７７  １７２６としても公知である）は、レフルノミドの活性代謝物である。テリフルノミドは、ＭＳにおける疾患プロセスを推進すると考えられている活性化Ｔ細胞を含む、急速に分裂する細胞を阻害する。テリフルノミドは、ＭＳを処置するための薬物として臨床試験で検討された。（Ｖｏｌｌｍｅｒ  ＥＭＳ  Ｎｅｗｓ（２００９年５月２８日））。
【０４１７】
（ステロイド）
ステロイド、例えば、コルチコステロイド、及びＡＣＴＨ剤を使用して、再発寛解型ＭＳまたは二次進行型ＭＳにおける急性再発を処置してもよい。そのような薬剤としては、限定するものではないが、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、及びＡｃｔｈａｒ（登録商標）が挙げられる。
【０４１８】
以下により詳細に記載され、ＩＦＮ−ｂ及び抗ＬＩＮＧＯ−１抗体療法の組み合わせによって例示されるように、１つ以上の前述の免疫調節剤を、本明細書に開示される修復剤と組み合わせて使用してもよい。
【０４１９】
治療方法
ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストなどの修復剤は、通常ＣＮＳニューロンで起こる軸索再生及び樹状分枝形成のＮｇＲ１媒介阻害を軽減し得る。これは、ＣＮＳ損傷後の脳または脊髄において軸索修復または神経突起の発芽が必要とされる状況において有益である。部分的または完全な圧挫または切断を含む脊髄損傷は、軸索修復が必要とされるが、通常はＮｇＲ１経路の作動を通して抑制される状況を例示する。
【０４２０】
さらに、ＬＩＮＧＯ−１は、希突起膠細胞で発現され、希突起膠細胞生物学に寄与する。ＬＩＮＧＯ−１の可溶性誘導体、ポリヌクレオチド（例えばＲＮＡｉ）、ならびにＬＩＮＧＯ−１に特異的に結合する特定の抗体は、希突起膠細胞におけるＬＩＮＧＯ−１機能に対するアンタゴニストとして作用し得、希突起膠細胞の分化及び生存を向上し、インビトロ及びインビボでニューロンの髄鞘形成を促進する。これは、脱髄及び髄鞘形成不全を含む障害または状態を治療または予防するのに有益であり得る。
【０４２１】
脳内の軸索伸長及び／もしくは神経突起の発芽、ならびに／または希突起膠細胞の増殖、分化及び生存、ならびに／または髄鞘形成もしくは再ミエリン化が有益であり得る疾患または障害の例としては、限定するものではないが、ＣＮＳ脱髄疾患、ＣＮＳ損傷、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経炎（例えば、急性視神経炎）、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、ビタミンＢ１２欠乏症、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、中枢橋性骨髄炎（ＣＰＭ）、ワーラー変性、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、ペリゼウス・メルツバッハー病（ＰＭＺ）、白質ジストロフィー、外傷性緑内障、脳室周囲白質軟化症（ＰＶＬ）、本態性振戦、白質脳卒中、脳卒中、または放射線もしくは毒性誘発性の白質傷害、及び他の神経変性疾患もしくは障害、例えば、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、脳室周囲白質軟化症（ＰＶＬ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー  （クラッベ病）およびワーラー変性  筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線障害、化学療法の神経学的合併症、神経障害（例えば、糖尿病性神経障害）、急性虚血性視神経症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、Ｂａｓｓｅｎ−Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、Ｍａｒｃｈｉａｆａｖａ−Ｂｉｇｎａｍｉ症候群、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、ベル麻痺、脊髄損傷、外傷性緑内障、本態性振戦、浸透性低ナトリウム血症、及び神経細胞死に関連する神経疾患が挙げられ得る。ＣＮＳ脱髄疾患は、前述の障害のうちの１つ以上から選択され得る。一実施形態では、ＣＮＳ脱髄疾患は、多発性硬化症である。他の実施形態では、ＣＮＳ脱髄疾患は、視神経炎、例えば、急性視神経炎である。
【０４２２】
したがって、脊髄損傷、ＣＮＳにおけるニューロン成長の阻害に関連する疾患もしくは障害、希突起膠細胞の成長もしくは分化の阻害に関連する疾患もしくは障害、及びそのような損傷もしくは疾患を患うか、またはそのような病気にかかる傾向がある対象におけるＣＮＳニューロンの脱髄もしくは髄鞘形成不全を伴う疾患の処置方法が開示される。この方法は、有効量の修復剤、例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストを単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて対象に投与することを包含する。
【０４２３】
本明細書で使用される場合、そして他に特定されない限り、「管理する」、「管理すること」及び「管理」という用語は、すでに疾患に罹っている対象における疾病症状の進行を防ぐこと、及び／またはその疾患に苦しんでいる対象が寛解期である時間を延ばすことを包含する。この用語は、疾患の閾値、発症及び／もしくは持続期間を調節すること、または患者が疾患に反応する方法を変えることを包含する。
【０４２４】
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「治療上有効な量」とは、疾患の処置もしくは管理に治療的利点を提供するか、または疾患に関連する１つ以上の症状を遅延させるもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療上有効な量とは、単独での、または疾患の処置もしくは管理に治療的利点を提供する他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患の症状もしくは病因を軽減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【０４２５】
本明細書で使用される場合、そして他に特定されない限り、ある化合物の「予防上有効な量」とは、疾患の再発、もしくは疾患に関連する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を防ぐのに十分な量である。化合物の予防上有効な量とは、疾患再発の予防において予防上の利益を提供する、単独でまたは他の治療薬と組み合わせた化合物の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防法を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【０４２６】
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、通常は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児患者（例えば、乳児、子供、青年）または成人患者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）、または他の哺乳動物、例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）；商業的に関連する哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌを指す；これは処置、観察、及び／または実験の対象となるか、または対象であった。この用語が化合物または薬物の投与と併せて使用される場合、患者は、化合物または薬物の処置、観察および／または投与の対象であった。
【０４２７】
一実施形態では、単独で、または免疫調節剤と組み合わせた、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストによる治療は、対象が髄鞘形成に影響を及ぼす障害と診断されるか、または髄鞘形成に影響を及ぼす障害のリスクがあると診断されるとすぐに開始する。例えば、一実施形態では、一方の眼にＡＯＮを有する対象は、僚眼に役立つ視覚経路において髄鞘形成を増強するか／脱髄を防止するように処置される。別の実施形態では、ＡＯＮを有する対象は、ＭＳへの進行を遅らせるかまたは予防するために、単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストを用いて処置される。
【０４２８】
一実施形態では、本明細書の方法に従って治療される対象は、処置開始時に軽度の症状を有する。別の実施形態では、本明細書の方法に従って治療される対象は、治療開始時に著しい障害を有する。例えば、一実施形態では、ＡＯＮを有する対象は、処置時に片目に顕著な視覚障害を有する場合がある。
【０４２９】
本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、それらが脱髄または髄鞘形成不全によって影響を受けているか、またはそのリスクがある場合には、任意の年齢の対象であってもよい。一実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストによる処置のために選択される対象は少なくとも約２５歳である。別の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストによる処置のために選択された対象は、少なくとも約３０歳である。なお別の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストによる処置のために選択される対象は少なくとも約３０歳である。さらに別の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストによる処置のために選択された対象は、少なくとも約３５歳である。なお別の実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストによる処置のために選択される対象は、少なくとも約４０歳である。
【０４３０】
（ＭＳの処置）
多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症ならびに軸索及びミエリン鞘の喪失を特徴とする中枢神経系疾患である。
【０４３１】
ＭＳを有する対象は、Ｐｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１３：２２７によって規定されるような臨床上明確なＭＳの診断を確立する臨床的基準によって特定され得る。手短に言えば、臨床的に明確なＭＳを有する個人は、２つの発作及び２つの病変のいずれかの臨床関連の証拠、または１つの病変の臨床的証拠及び別の別々の病変の臨床的証拠を有していた。明確なＭＳはまた、脳脊髄液中の２つの発作及びＩｇＧのオリゴクローナルバンドの証拠によって、または発作、２つの病変の臨床的証拠及び脳脊髄液中のＩｇＧのオリゴクローナルバンドの組み合わせによって診断され得る。マクドナルド基準がまた、ＭＳを診断するためにも使用されてもよい。（ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（多発性硬化症のための推奨される診断基準）：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（多発性硬化症の診断に関する国際委員会のガイドライン）、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５０：１２１−１２７）；Ｐｏｌｍａｎ、ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．（２００５年１２月）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（多発性硬化症の診断基準）：２００５年改訂の「ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ」Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５８（６）：８４０−６；Ｐｏｌｍａｎ、Ｃ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．６９（２）：２９２−３０２）。マクドナルド基準には、複数の臨床的発作がない場合に、ＭＳの診断に使用される、長期間にわたるＣＮＳ障害のＭＲＩ証拠の使用が含まれる。マクドナルド基準（Ｐｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１１）のさらなる最新版によって、既存の特徴的なＭＲＩ病変の発見に基づく最初のＣＮＳ脱髄性エピソードの時点でのＭＳの診断が可能になる。多発性硬化症の効果的な処置はいくつかの異なる方法で評価され得る。以下のパラメーターが、処置の有効性を測るために使用され得る。２つの例示的な基準としては、以下が挙げられる：ＥＤＳＳ（検査神経内科医によって決定されるような拡張された障害状態尺度）、及びＭＲＩ（磁気共鳴画像法）スキャンでの臨床症状の有無にかかわらない新しい病変の出現。
【０４３２】
増悪は、ＭＳに起因し、検査時に妥当な新しい神経学的異常を伴う１つ以上の新しい神経学的症状の出現として定義される。さらに、増悪は、少なくとも２４時間持続しなければならず、そして少なくとも３０日間は安定性または改善が先行しなければならず、そして別の解釈（感染、薬物毒性、一次性精神障害など）があってはならない。簡単に言うと、患者は臨床医による標準的な神経学的検査を受ける。増悪は、例えば、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｓｉｐｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：１３６８）のようなＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ；ＥＤＳＳ；または患者によって報告された転帰（例えば、ＭＳＷＳ−１２）の変化に従って軽度、中等度、または重度である。年間の増悪率及び増悪のない患者の割合を決定して、抗炎症処置の有効性をモニタリングする。
【０４３３】
抗炎症療法は、これらの測定値のいずれについても処置群とプラセボ群との間に増悪のない患者または再発のない患者の率または割合に統計的に有意な差がある場合に、臨床的手段を用いて有効であると見なし得る。さらに、最初の増悪までの時間、ならびに増悪期間及び重症度もまた測定されてもよい。これに関する治療としての有効性の尺度は、対照群と比較した処置群における最初の増悪までの時間または期間及び重症度における統計的に有意な差である。１年、１８ヶ月、２０ヶ月、または２４ヶ月を超える増悪のないまたは再発のない期間が特に注目に値する。臨床測定値としては、１年から２年の間隔での再発率、及び３〜６ヶ月間持続するＥＤＳＳのベースラインから１．０ユニットへ悪化するまでの時間を含むＥＤＳＳの変化が挙げられる。カプラン−マイヤー曲線上では、障害の持続的な進行の遅延は有効性を示す。他の基準としては、ＭＲＩ上のＴ２画像の面積及び容積の変化、ならびにガドリニウム強調画像によって決定される病変の数及び体積が挙げられる。
【０４３４】
ＭＲＩを使用して、ガドリニウム−ＤＴＰＡ増強イメージング（ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：１４、１９９４）を用いて活性炎症性病変を測定するか、またはＴ２重み付け技術を用いて病変の位置及び範囲を測定してもよい。簡単に言えば、ベースラインのＭＲＩが得られる。以降の各研究では、同じ結像面と患者の位置が使用される。位置決め及びイメージングシーケンスを、病変の検出を最大化し、病変の追跡を容易にするように選択してもよい。同じ位置決め及びイメージングシーケンスをその後の研究に使用してもよい。ＭＳ病変の存在、位置及び程度は、放射線科医によって決定され得る。病変の領域は、総病変領域についてスライスごとに概要を示し、合計してもよい。３つの分析を行ってもよい：新しい病巣の証拠、活動性病巣の出現率、及び病巣面積の変化率（Ｐａｔｙ  ｅｔ  ａｌ．、（１９９３）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３：６６５）。治療による改善は、ベースラインと比較した個々の患者で、または処置群対プラセボ群において、個々の患者における統計的に有意な改善によって確立され得る。
【０４３５】
再ミエリン化及び／または神経軸索保護療法の効果は、磁化移動比（ＭＴＲ）、拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）、及び脳容積変化、ならびに磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）のうちの１つ以上を使用して評価してもよい。前述の技術のそれぞれは、本明細書にさらに詳細に記載される。
【０４３６】
磁化伝達比（ＭＴＲ）は、共鳴高周波パルスの印加及びＭＲ画像に対するそれらの効果の観察、ならびにパルスの印加の有無にかかわらず信号強度を測定することに基づいている。ＭＴＲは、標準的なＭＲＩでは検出できない、ＭＳにおける微視的白質病理を検出することが示されている。（Ｓｉｇｅｒ−Ｚａｊｄｅｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１  ７１：７５２−７５６）。
【０４３７】
拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）は、神経路画像を生成するために組織内の分子の制限された拡散の測定を可能にする磁気共鳴画像技術である。これによって、例えば、内部繊維構造を有するニューロン及び白質の視覚化が可能になる。分子は、内部構造と整列した方向により迅速に拡散し、好ましい方向に対しては垂直に、より緩徐に拡散する。ＤＴＩは、ＭＳの白質繊維構造の異常を明らかにし得る。
【０４３８】
ＭＲＩを使用して、脳容積の変化を測定してもよい。脳容積の減少は、ＭＳにおける障害の進行及び認知機能障害と相関しており、灰白質の容積の減少は、白質の容積の減少よりも臨床的測定値とより密接に関連している。（Ｄｅ  Ｓｔｅｆａｎｏ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ．２０１４  Ｆｅｂ；２８（２）：１４７−５６）。
【０４３９】
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）では、標的代謝産物の相対濃度が決定される。ＭＳとの関連で、ＭＲＳによって、脱髄、炎症、及び軸索／神経機能障害などの特定のＭＳ関連事象を表す特定の神経代謝産物を定量してもよい。
【０４４０】
本明細書に記載の方法で処置され得るか、または症状管理療法を使用して管理され得る多発性硬化症に関連する、例示的な症状としては、以下が挙げられる：視神経炎、視力低下、複眼、眼振、眼球運動障害、核間性眼筋麻痺、運動及び音響の眼内閃光、求心性瞳孔反応消失、不全麻痺、単不全麻痺、対麻痺、半身麻痺、四肢不全麻痺、麻痺、下半身麻痺、半身不随、四肢麻痺（ｔｅｔｒａｐｌｅｇｉａ）、四肢麻痺（ｑｕａｄｒａｐｌｅｇｉａ）、痙縮、構音障害、筋萎縮、攣縮、けいれん、筋緊張低下、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、むずむず脚症候群、失脚、機能不全反射、知覚障害、麻酔、神経痛、神経障害性及び神経性疼痛、レルミッテ（Ｌ’Ｈｅｒｍｉｔｔｅ’ｓ）、固有感覚機能障害、三叉神経痛、運動失調、意図性振戦、ジスメトリア、前庭失調症、めまい、言語運動失調、ジストニア、拮抗運動反復不全、頻尿、膀胱攣縮、弛緩性膀胱、排尿筋・括約筋筋失調、勃起障害、無オスガスムス、倦怠感、便秘、便意切迫感、便失禁、鬱病、認知機能障害、認知症、気分変動、情動不安、多幸感、双極性症候群、不安、失語症、嚥下障害、疲労、ウートフ症状、胃食道逆流、及び睡眠障害。
【０４４１】
ＭＳの各症例は、いくつかの提示パターン及びその後の経過のうちの１つを示す。最も一般的には、ＭＳは最初に一連の攻撃として現れ、その後症状が改善するにつれて完全にまたは部分的に寛解するが、結局ただ安定期間の後に戻る結果となる。これは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）と呼ばれる。一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）は、一時的なプラトーまたは症状の軽度の軽減があるかもしれないが、明確な寛解を伴わない漸進的な臨床的減退を特徴とする。二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）は、再発寛解型経過から始まり、その後に再発とは無関係に後期進行型経過が続く。ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳ、及びＰＲＭＳは一緒にまとめられて、慢性進行性ＭＳと呼ばれることがある。
【０４４２】
少数の患者は、疾患の発症直後に重大な身体障害または死亡さえももたらす、迅速かつ執拗な減退として定義される悪性ＭＳを経験する。この減退は、治療計画の早い段階で患者が治療に反応する可能性を判断すること、最も反応の可能性が高い薬剤に患者を切り替えることによって阻止されるか、または減速され得る。
【０４４３】
（視神経炎）
また、本明細書に開示されているように、修復剤（抗ＬＩＮＧＯ−１抗体）は、急性視神経炎（ＡＯＮ）の発症（例えば、最初の発作）後に患者の視神経の再ミエリン化を増大し得、同様に、正常な（罹患していない）眼と罹患した眼の両方によってもたらされる視覚経路における新たな疾患の発症を防止し得る（例えば、遅らせ得る）ことが発見である。さらに、視神経を含む視覚経路の機能を測定するために（例えば、ＶＥＰの潜時及び振幅を測定するために）ＶＥＰ（例えば、ＦＦ−ＶＥＰ及びｍｆＶＥＰ）のような方法を利用することによって、再髄鞘形成に対する修復剤の有益な効果が検出された。添付の実施例に記載されているように、抗ＬＩＮＧＯ−１処置の保護効果は、３２週間にわたって罹患眼球経路及び僚眼視覚経路の両方においてｍｆＶＥＰの振幅に対して見られ、これは僚眼のｍｆＶＥＰ振幅について３２週間で統計的に高度に有意であった。
【０４４４】
また、ＶＥＰ（例えば、ＦＦ−ＶＥＰ及びｍｆＶＥＰ、特にｍｆＶＥＰ）などの視神経の潜時及び振幅を測定する方法は、以前に記載された方法を使用するよりも早くＭＳを発症するリスクがある患者を診断する方法を提供する。ＶＥＰなどの方法はまた、以前に記載された方法を使用するよりも早く、ＡＯＮを発症するリスクがある患者（例えば、片目または両目）を診断／特定する方法も提供する。さらに、ＶＥＰなどの方法は、本明細書に記載の修復剤、例えば抗ＬＩＮＧＯ−１に正に応答する可能性が最も高い（例えば、改善されたニューロン機能を有する）対象を特定する方法を提供する。したがって、理論に縛られるものではないが、本明細書に記載の方法は、例えば、疾患の初期に損傷領域の髄鞘形成を保護するかまたは再髄鞘形成を引き起こすことによって、ＡＯＮ及びＭＳを処置及び／または予防する早期介入を提供する。
【０４４５】
したがって、他の態様では、本明細書に記載の方法は、ニューロン（例えば軸索）損傷、例えば対象における視神経損傷の前に、対象におけるＡＯＮ及び／またはＭＳを処置及び／または予防する。実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象におけるニューロン（例えば、軸索）損傷の前、及び１つ以上の神経（例えば、視神経）の脱髄後に、対象におけるＡＯＮ及び／またはＭＳを治療及び／または予防する。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象（例えば、対象は、ＡＯＮの影響を受けた眼（視神経の脱髄を伴う）及び無症候性の（視神経の脱髄を伴わない）片方の正常な僚眼を有する）において、ニューロンの前（例えば、軸索損傷及び１つ以上の神経（例えば、視神経）の脱髄の前）の対象において、ＡＯＮ及び／またはＭＳを予防する。
【０４４６】
実施形態では、対象（例えば、処置を必要とする対象）における、視神経の炎症状態または障害、例えば、視神経炎（例えば、ＡＯＮ）を処置または予防する方法が開示される。この方法は、単独療法として、または第２の薬剤（例えば、本明細書に記載の免疫調節剤）と組み合わせて、視神経の状態または障害に関連する１つ以上の兆候を低減するのに十分な量の修復剤（例えばＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）を対象に投与すること、それにより視神経の状態または障害を処置または予防することを包含する。
【０４４７】
特定の実施形態では、上記処置は以下を含む：視神経の状態または障害に関連する１つ以上の症状を軽減すること；視神経の状態もしくは障害の再発もしくは悪化を軽減、遅延または防止すること；及び／または対象における新たな病変の発生を阻害もしくは遅延させること。他の実施形態では、前記予防は、視神経の障害または状態の１つ以上の症状または重症度を遅らせること、または改善することを包含する。一実施形態では、視神経障害または状態（例えば、急性視神経炎）に関連する１つ以上の症状としては、視力喪失、ＶＥＰ潜時遅延（例えば、信号が網膜から視覚皮質への移動する時間）、浮腫、炎症、視神経及び軸索を覆うミエリン鞘の損傷もしくは脱髄、網膜線維層の喪失、または網膜神経節細胞層の喪失のうちの１、２、３、４、５またはそれ以上が挙げられる。実施形態では、視神経の状態または障害に関連する１つ以上の症状としては、視力喪失、浮腫、炎症、損傷、または視神経及び軸索を覆っているミエリン鞘の脱髄、網膜線維層の喪失、網膜神経節細胞層の喪失、視野欠損、色の彩度低下、色覚低下、眼痛、視力の低下（例えば、低コントラスト文字感度または高コントラスト視力で測定）、ウートフ（Ｕｈｔｈｏｆｆ）症状、視神経乳頭腫脹、または相対的瞳孔求心路障害のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上（全て）が挙げられる。
【０４４８】
一実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、以下のうちの１つ、２つまたは全てで投与される：
（ｉ）ＣＮＳ脱髄疾患の１つ以上の症状の発症もしくは再発の前；
（ｉｉ）ＣＮＳ脱髄疾患の１つ以上の症状の発症もしくは再発後７日以内に（例えば、神経保護を増強するために）；または
（ｉｉｉ）ＣＮＳ脱髄疾患の１つ以上の症状の発症または再発後３０日以内に（例えば、再ミエリン化を増強するために）。
【０４４９】
一実施形態では、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストの投与は、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと組み合わせて投与される第２の薬剤、例えば、本明細書に記載の第２の薬剤（例えば、ＩＦＮ−β１分子）をさらに含む。
【０４５０】
一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は急性であり、例えば、急性ＭＳ病変（例えば、ＭＳにおける任意の病変、再発またはＡＯＮ）の後２週間未満で投与される。一実施形態では、急性投与は、急性ＭＳ病変の後、２週間または１週間未満（例えば、急性ＭＳ病変の後１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１日未満または数時間）である。一実施形態では、投与は慢性的であり、例えば、予防的に投与されるか、及び／または投与は長期間にわたって継続され、例えば、投与は、処置の有益な効果（例えば、髄鞘再形成またはニューロン損傷の減少により検出される）が減少するか検出できなくなるまで続く。
【０４５１】
特定の実施形態では、処置または予防により、ＶＥＰ潜時遅延の回復がもたらされる。一実施形態では、視覚誘発電位（ＶＥＰ）潜時、例えば全視野ＶＥＰ（ＦＦ−ＶＥＰ）または多焦点ＶＥＰ（ｍｆＶＥＰ）の回復は、部分的または完全である（例えば、罹患していない僚眼または参照の正常対照のＶＥＰ潜時の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％）。
【０４５２】
実施形態では、以下のうちの１つ以上は、眼における視神経損傷の最小レベルを示す：
（ｉ）基準値、例えば対照振幅よりも低い４０ナノボルト以下のｍｆＶＥＰ振幅、
（ｉｉ）基準値、例えば、対照振幅よりも２０％以下低いＶＥＰ振幅、または
（ｉｉｉ）１８０ナノボルト以上のｍｆＶＥＰ振幅。
【０４５３】
実施形態では、対照振幅は、正常眼、例えば、視神経障害（例えば、ＡＯＮ）を有さない対象の眼の、平均ＶＥＰ振幅、例えば、ＦＦ−ＶＥＰ振幅及び／またはｍｆＶＥＰ振幅である。
【０４５４】
実施形態では、視神経コンダクタンスを測定するステップは、ＶＥＰ潜時、例えばＦＦ−ＶＥＰ潜時またはｍｆＶＥＰ潜時の尺度を含む。
【０４５５】
実施形態では、以下のうちの１つ以上は、眼内の視神経伝導性の遅延を示す：
（ｉ）基準値、例えば、対照潜時よりも少なくとも３ミリ秒高いＶＥＰ潜時、
（ｉｉ）基準値、例えば、対照潜時よりも少なくとも３％高いＶＥＰ潜時、または
（ｉｉｉ）１１０ミリ秒以上のＦＦ−ＶＥＰ潜時。
（ｉｖ）１５５ミリ秒以上のｍｆ−ＶＥＰ潜時。
【０４５６】
実施形態では、対照潜時とは、正常眼、例えば、視神経の炎症状態、例えば、ＡＯＮを有さない対象の眼の平均ＶＥＰ潜時、例えば、ＦＦ−ＶＥＰ潜時またはｍｆＶＥＰ潜時である。
【０４５７】
特定の実施形態では、処置または予防は、視神経障害または状態（例えば、急性視神経炎）の１つ以上の症状を少なくとも１日、１週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年以上遅らせる。
【０４５８】
一実施形態では、処置または予防は、神経障害または状態（例えば、急性視神経炎）の１つ以上の症状の発症または再発の前に開始される。一実施形態では、ＡＯＮを有する対象の状態は、視覚誘発電位潜時及び振幅を決定することによって測定される。
【０４５９】
実施形態では、いくつかの実施形態では、ニューロン機能及び／またはニューロン組織を保存し得、かつ／または対象において、例えば、本明細書に記載のＭＳもしくはＡＯＮ対象において障害を予防し得る（例えば遅延し得る）単独療法または併用療法としての修復剤の慢性投与及び／または予防投与を含む方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、修復剤の慢性的または予防的投与は、例えば、軸索／神経細胞変性及び／または脱髄を減少させることによって、進行型の疾患（例えばＡＯＮまたはＭＳ）の発症を予防または遅延し得る。
【０４６０】
一実施形態では、修復剤は、単独でまたは組み合わせて、視神経の炎症状態の１つ以上の症状（例えば、視神経炎、例えば、急性視神経炎（ＡＯＮ））を軽減する。ＡＯＮは、しばしば多発性硬化症で発生する視神経の炎症性疾患である。ＡＯＮは、視神経への炎症性損傷によって引き起こされ、浮腫、炎症、ならびに視神経及び軸索を覆うミエリン鞘への損傷に起因する視力喪失を呈する。ＡＯＮの結果として、網膜神経線維層及び網膜神経節細胞層の著しい喪失がある。ＡＯＮの現在の処置は、浮腫の消散を速めるが中枢神経系（ＣＮＳ）の再ミエリン化を促進しないか、またはＣＮＳ炎症性脱髄からの神経軸索保護を提供しない高用量コルチコステロイドによる静脈内処置に限定されている。したがって、本明細書に開示される修復剤は、そのような視神経の炎症を処置するために、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、対象は、片目または両目ともＡＯＮに関連する症状がない。一実施形態では、対象は、片目または両目とも、視神経障害または状態、例えば、急性視神経炎と診断されていない（例えば、正常な目を有する）。
【０４６２】
一実施形態では、対象は、本明細書で「罹患した眼」と呼ばれる片方または両方の眼において、視神経の障害または状態、例えば、急性視神経炎と診断されている。一実施形態では、対象は、罹患した眼を有し、他の眼には検出可能な症状を示さない（本明細書では「僚眼」または「正常眼」と呼ぶ）。一実施形態では、対象は、片目または両目において視神経障害、例えば、ＡＯＮと診断されているが、ＭＳ症状を示さない。特定の実施形態では、対象は、正常な眼における神経障害または状態の発症を予防または遅延させる方法として、単独療法として、または組み合わせて、修復剤（例えば、ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニスト）で処置されてもよい。理論に縛られることは望まないが、最初の眼における急性視神経炎の診断後の正常な僚眼の処置は、正常な僚眼または脳の他のいずれかの場所における１つ以上の神経炎の症状を遅延または予防し得る。特定の実施形態では、処置または予防は、視神経障害または状態、例えば、急性視神経炎、及び／またはＭＳの１つ以上の症状を少なくとも１日、１週間、１ヶ月、１年またはそれ以上遅らせる。
【０４６３】
したがって、一実施形態では、対象への抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、罹患した眼を処置する。関連する実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与は、正常な僚眼における、またはＣＮＳ内の他のいずれかの場所における、ＭＳまたは視神経障害、例えばＡＯＮの発症を遅延または防止する。
【０４６４】
他の実施形態では、対象は、片目または両目で視神経障害または状態、例えば、急性視神経炎と診断されるが、他のＭＳ症状を示さない（例えば、ＭＳと診断されない対象またはＭＳを有するが、再発を被っていないか、進行していない対象）。一実施形態では、視神経障害または状態、例えば、急性視神経炎による前記対象の処置は、ＭＳ症状の発症または再発を遅延または予防する。特定の実施形態では、処置または予防は、少なくとも１日、１週間、１ヶ月、１年またはそれ以上まで、１つ以上のＭＳ症状を遅らせる。
【０４６５】
別の実施形態では、対象は、核間性眼筋麻痺（ＩＮＯ）と診断され、他のＭＳ症状を示してもしなくてもよい（例えば、ＭＳと診断されない対象、またはＭＳを有するが再発に罹患していないか進行されていない対象である）。一実施形態では、対象は、バージョナルディスコンジュゲーシーインデックス（ｖｅｒｓｉｏｎａｌ  ｄｙｓｃｏｎｊｕｇａｃｙ  ｉｎｄｅｘ：ＶＤＩ）を評価することによってＩＮＯと診断されている。一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子によるＩＮＯを有する対象の処置は、ＭＳ症状、例えばＩＮＯの発症または再発を遅延または防止する。いくつかの実施形態では、対象のＩＮＯ症状の処置、例えば、改善は、ＶＤＩの変化、例えば軽減によって特徴付けられる。
【０４６６】
（併用療法）
本発明は、免疫調節剤、例えば、ＩＦＮ−β剤、例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）；及び、修復剤、例えば、脱髄障害、例えば、ＭＳの処置のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の併用投与を開示する。
【０４６７】
薬剤、例えば、その薬剤を含む薬学的組成物は、１つ以上の他の追加の療法または治療剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤はその薬剤について決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与されてもよい。この組み合わせにおいて利用される追加の治療剤は、単一の組成物中で一緒に投与されてもよいし、または異なる組成物中で別々に投与されてもよいことがさらに理解される。ある投与計画で使用する特定の組み合わせは、薬学的組成物と追加の治療活性剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の治療剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いであろう。
【０４６８】
修復剤による疾患を有する対象の処置は、１つ以上の免疫調節剤と組み合わされてもよい。例示的な免疫調節剤は本明細書に記載されており、これには、限定するものではないが、ＩＦＮ−β１分子；グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマー、例えばグラチラマー；アルファ−４インテグリンに対する抗体またはそのフラグメント、例えば、ナタリズマブ；アントラセンジオン分子、例えば、ミトキサントロン；フィンゴリモド、例えば、ＦＴＹ７２０または他のＳ１Ｐ１調節剤、例えば、ＢＡＦ３１２またはオザニモド；フマル酸ジメチル、例えば、経口フマル酸ジメチル；Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）に対する抗体、例えば、ダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体、例えばアレムツズマブ；ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えば、テリフルノミド；コルチコステロイド；ならびに抗ＣＤ２０抗体、例えばオクレリズマブが挙げられる。
【０４６９】
一実施形態では、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）と抗ＬＩＮＧＯ−１抗体療法との組み合わせが施される。抗ＬＩＮＧＯ−１抗体処置用量は、以下を含み得る：以下のＩＶ注入：約０．３、１、３、１０、３０、６０、１００、または１５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量；または２０ｍｇ、７０ｍｇ、２００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、４０００ｍｇ、７０００ｍｇもしくは１０５０ｍｇの一定用量；週１回のＡｖｏｎｅｘ（登録商標）ＩＭ注射と同時。特定の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体は、１週間に１回のＡｖｏｎｅｘ（登録商標）筋肉内（ＩＭ）注射に加えて、約４週間（プラスまたはマイナス約５日）毎に１回静脈内（ＩＶ）注入によって投与され得る。
【０４７０】
一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、例えば単回用量として、ＩＶ注入またはＳＣ注入により、約１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇで投与される。
【０４７１】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１回投与として投与され、例えば、４週間毎に合計３回まで静脈内投与される。
【０４７２】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１回投与として、例えば、４週間毎に合計８回まで静脈内投与される。
【０４７３】
別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１回投与として投与され、例えば、４週間毎に合計１８回まで静脈内投与される。
【０４７４】
さらに別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１回投与として投与され、例えば、４週間毎に合計１８回まで皮下投与される。
【０４７５】
さらに別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、１０ｍｇ／ｋｇの一回量として、例えば、１２週間毎に合計８回まで静脈内に投与される。
【０４７６】
さらに別の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、３０ｍｇ／ｋｇの一回量として、例えば、２４週毎に合計４回まで静脈内に投与される。
【０４７７】
他の実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの４週間毎に１回のＩＶ注入が選択された。この投与計画は、脊髄リゾレシチンモデルにおいてラット血清ＥＣ５０と同様の平均の平均血清濃度をもたらすと予想される（〜０．１％のＣＮＳ浸透になるように調整）。１０ｍｇ／ｋｇ、または７００ｍｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇのさらなる投与計画もまた施されてもよい。これら２つの投与計画は、ラット血清ＥＣ９０（約０．１％の脳透過になるように調整された）よりもそれぞれ約１．２倍及び３．７倍高い平均の平均血清濃度をもたらすと予想される。
【０４７８】
特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＦＮ−β１分子であり、静脈内、皮下または筋肉内に投与される。例えば、ＩＦＮ−β１分子は、以下のうちの１つ以上で投与され得る：
（ｉ）２０〜４５マイクログラム（例えば、３０マイクログラム）で、例えば、筋肉内注射によって週に１回；
（ｉｉ）２０〜３０マイクログラム（例えば２２マイクログラム）で、例えば週３回、もしくは４０〜５０マイクログラム（例えば４４マイクログラム）で、例えば週３回、皮下注射により；または
（ｉｉｉ）筋肉内に１０〜５０μｇの間の量で、例えば１週間に３回、または５〜１０日ごとに、例えば１週間に１回。
【０４７９】
あるいは、ＩＦＮｂ分子は、ペグ化ＩＦＮ−β１であり、そして５０μｇ〜２００μｇ、例えば、５０μｇ〜６０μｇ（例えば、６３μｇ）、９０μｇ〜１００μｇ（例えば、９４μｇ）または１２０μｇ〜１３０μｇ（例：１２５μｇ）で隔週に１回、皮下に投与される。
【０４８０】
一実施態様において、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）は、筋肉内注射を介して週１回３０マイクログラムで投与される。適用可能であれば滴定の後、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）は、当該技術分野において公知の投与量及び投与スケジュールに従ってＩＭ注射によって投与してもよい。
【０４８１】
一実施形態では、ＩＦＮ−β剤、例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）は、注射装置、例えば、自動注射装置またはペンによって投与される。
【０４８２】
一実施形態では、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、５０ｍｇ／ｍＬのオピシヌマブ（ＢＩＩＢ０３３）（本明細書では、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬを有する抗体分子とも呼ばれる）、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１６０ｍＭ  Ｌ−アルギニン塩酸塩（ｐＨ６．５）、及び０．０３％（容積あたりの重量）のポリソルベート８０を含有する液状医薬品として供給される。抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子は、生理食塩水希釈後にＩＶ注入によって投与されてもよい。
【０４８３】
一実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭ注射用の無菌透明液体として製剤化されているＡｖｏｎｅｘ（登録商標）である。プレフィルドガラスシリンジに入った各０．５  ｍＬのＡｖｏｎｅｘには、３０ｍｃｇのインターフェロンβ−１ａが含まれている。他の成分としては、ｐＨ約４．８の注射用水中の酢酸ナトリウム三水和物、氷酢酸、塩酸アルギニン、及びポリソルベート２０が挙げられる。免疫調節剤、例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）は、任意の適切な手段、例えばペンまたは他の装置により投与されてもよい。
【０４８４】
（症状管理）
本明細書に記載される併用療法による対象の処置は、ＭＳを有する対象の症状管理においてしばしば使用される以下の療法のうちの１つ以上と組み合わされてもよい：Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）（カルバマゼピン）、Ｅｐｉｔｏｌ（登録商標）（カルバマゼピン）、Ａｔｒｅｔｏｌ（登録商標）（カルバマゼピン）、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標）（カルバマゼピン）、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）（ガバペンチン）、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）（トピラメート）、Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標）（ゾニサミド）、Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）（フェニトイン）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）（デシプラミン）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）（アミトリプチリン）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）（イミプラミン）、Ｉｍａｖａｔｅ（登録商標）（イミプラミン）、Ｊａｎｉｍｉｎｅ（登録商標）（イミプラミン）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）（ドキセピン）、Ａｄａｐｉｎ（登録商標）（ドキセピン）、Ｔｒｉａｄａｐｉｎ（登録商標）（ドキセピン）、Ｚｏｎａｌｏｎ（登録商標）（ドキセピン）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）（プロプリプチリン）、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）（合成カンナビノイド）、Ｔｒｅｎｔａｌ（登録商標）（ペントキシフィリン）、Ｎｅｕｒｏｆｅｎ（登録商標）（イブプロフェン）、アスピリン、アセトアミノフェン、Ａｔａｒａｘ（登録商標）（ヒドロキシジン）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）（フルオキセチン）、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）（セルトラリン）、Ｌｕｓｔｒａｌ（登録商標）（セルトラリン）、ＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（登録商標）（ベンラファキシン）、Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）（シタロプラム）、Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｓｅｒｏｘａｔ（登録商標）、Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）（トラゾドン）、Ｔｒｉａｌｏｄｉｎｅ（登録商標）（トラゾドン）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）（ノルトリプチリン）、Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）（イミプラミン）、Ｐｒｏｔｈｉａｄｅｎ（登録商標）（ドチエピン）、Ｇａｍａｎｉｌ（登録商標）（ロフェプラミン）、Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標）（トラニルシプロミン）、Ｍａｎｅｒｉｘ（登録商標）（モクロベミド）、Ａｕｒｏｒｉｘ（登録商標）（モクロベミド）、ＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎＳＲ（登録商標）（ブプロピオン）、Ａｍｆｅｂｕｔａｍｏｎｅ（登録商標）（ブプロピオン）、Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）（ネファゾドン）、Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標）（ミルタザピン）、Ａｍｂｉｅｎ（登録商標）（ゾルピデム）、Ｘａｎａｘ（登録商標）（アルプラゾラム）、Ｒｅｓｔｏｒｉｌ（登録商標）（テマゼパム）、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）（ジアゼパム）、ＢｕＳｐａｒ（登録商標）（ブスピロン）、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）（アマンタジン）、Ｃｙｌｅｒｔ（登録商標）（ペモリン）、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（登録商標）（モダフィニル）、ＤｉｔｒｏｐａｎＸＬ（登録商標）（オキシブチニン）、ＤＤＡＶＰ（登録商標）（デスモプレシン、バソプレシン）、Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標）（トルテロジン）、Ｕｒｅｃｈｏｌｉｎｅ（登録商標）（ベタン）、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（登録商標）（フェノキシベンザミン）、Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標）（テラゾシン）、Ｐｒｏ−Ｂａｎｔｈｉｎｅ（登録商標）（プロパンテリン）、Ｕｒｉｓｐａｓ（登録商標）（ヒヨスチアミン）、Ｃｙｓｔｏｐａｓ（登録商標）（ヒヨスチアミン）、Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標）（バクロフェン）、Ｈｉｐｒｅｘ（登録商標）（メテナミン）、Ｍａｎｄｅｌａｍｉｎｅ（登録商標）（メテンアミン）、Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ（登録商標）（ニトロフラントイン）、Ｐｙｒｉｄｉｕｍ（登録商標）（フェナゾピリジン）、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）（シプロフロキサシン）、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）（ビサコジル）、Ｂｉｓａｃｏｌａｘ（登録商標）（ビサコジル）、Ｓａｎｉ−Ｓｕｐｐ（登録商標）（グリセリン）、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）（サイリウム親水性ムシロイド）、Ｆｌｅｅｔ  Ｅｎｅｍａ（登録商標）（リン酸ナトリウム）、Ｃｏｌａｃｅ（登録商標）（ドキュセート）、ＴｈｅｒｅｖａｃＰｌｕｓ（登録商標）、Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）（クロナゼパム）、Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標）（クロナゼパム）、Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標）（ダントロレンナトリウム）、Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標）（クロニジン）、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）（ボツリヌス毒素）、Ｎｅｕｒｏｂｌｏｃ（登録商標）（ボツリヌス毒素）、Ｚａｎａｆｌｅｘ（登録商標）（チザニジン）、Ｓｉｒｄａｌｕｄ（登録商標）（チザニジン）、Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標）（プリミドン）、Ｄｉａｍｏｘ（登録商標）（アセトゾラミド）、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）（レボドパ、カルビドパ）、Ｌａｎｉａｚｉｄ（登録商標）（イソニアジド）、Ｎｙｄｒａｚｉｄ（登録商標）（イソニアジド）、Ａｎｔｉｖｅｒｔ（登録商標）（メクリジン）、Ｂｏｎａｍｉｎｅ（登録商標）（メクリジン）、Ｄｒａｍａｍｉｎｅ（登録商標）（ジメンヒドリナート）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）（プロクロルペラジン）、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ（登録商標）（スコポラミン）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）（ジフェンヒドラミン）、Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標）（ナタリズマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（登録商標）（アレムツズマブ）、Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ（登録商標）（４−アミノピリジン）、Ｇａｍｍａｇａｒｄ（登録商標）（ＩＶ免疫グロブリン）、Ｇａｍｍａｒ−ＩＶ（登録商標）（ＩＶ免疫グロブリン）、ＧａｍｉｍｕｎｅＮ（登録商標）（ＩＶ免疫グロブリン）、Ｉｖｅｅｇａｍ（登録商標）（ＩＶ免疫グロブリン）、Ｐａｎｇｌｏｂｕｌｉｎ（登録商標）（ＩＶ免疫グロブリン）、Ｓａｎｄｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（登録商標）（ＩＶ免疫グロブリン）、Ｖｅｎｏｂｌｏｇｕｌｉｎ（登録商標）（ＩＶ）免疫グロブリン）、プレガバリン、ジコノチド、バクロフェン及びＡｎｅｒｇｉＸ−ＭＳ（登録商標）。
【０４８５】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）と抗ＬＩＮＧＯ−１抗体療法の併用の評価のための臨床試験／評価
任意の対象における治療の有効性評価項目は、当該技術分野において公知の試験及び評価を使用して評価されてもよい。例えば、ＲＲＭＳ患者の場合、ＥＤＳＳを使用して対象の状態を取得することで対象を評価してもよい。対象が進行性形態のＭＳ、例えばＳＰＭＳまたはＰＰＭＳを有する他の実施形態では、ＥＤＳＳを使用して対象の状態を取得することに加えて、上肢及び／もしくは下肢機能の尺度、ならびに／または移動機能の尺度、例えば、短距離の移動機能の尺度を得ることによって対象を評価してもよい。特定の実施形態では、下肢移動機能の評価（例えば、２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ））、及び／または上肢機能の評価（例えば、９ホールペグ試験（９ＨＰ））を実行してもよい。
【０４８６】
評価され得るさらなる例示的な有効性エンドポイントとしては、以下のうちの１つ以上が挙げられる。
有効性の評価項目
例示的な主要評価項目
拡張障害状態尺度（ＥＤＳＳ）、時限２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）、９ホールペグ試験（９ＨＰＴ）及び（３秒）定速聴覚連続追加試験（ＰＡＳＡＴ）を含む複合評価項目によって測定されるように、対象は、処置に対する神経物理学的及び／または認知機能の改善の確認について評価され得る。神経物理学的機能及び／または認知機能の改善は、以下のうちの少なくとも１つとして定義され得る：
ａ）ＥＤＳＳにおいて、ベースラインスコアが６．０以下から１．０ポイント以上減少（３ヶ月以上持続する減少）；
ｂ）Ｔ２５ＦＷにおいて、ベースラインから１５％以上の改善（３ヶ月以上持続する改善）；
ｃ）９ＨＰＴにおいて、ベースラインから１５％以上の改善（３か月以上持続する改善）；及び
ｄ）ＰＡＳＡＴにおいて、ベースラインから１０％以上（例えば、１０％、１２％、２０％、３０％）の改善（３ヶ月以上持続する改善）。あるいは、改善は、シンボルデジットモダリティ試験（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ）（ＳＤＭＴ）を使用して検出され得る。
【０４８７】
一実施形態では、ＡＯＮを有する患者の状態を測定するための例示的な評価項目は、ＶＥＰの潜時の回復の尺度（例えば、信号が網膜から視覚皮質まで伝わる時間）である。潜時は、ニューロンがどの程度うまく伝導できるか、例えばそれらの伝導タイミングの尺度である。無傷のミエリンを有するニューロンは、ミエリンを喪失または損傷したニューロンよりも良好に機能し得る（より速くシグナルを伝達する）。ＶＥＰによって測定される振幅は、機能的ニューロン（例えば、情報を伝達し得る軸索を含む）の数、及び不活性（例えば、死んだ／損傷した）ニューロンの数の尺度であり、振幅が高いほど正常に機能しているニューロンの数が多いことを示す。そのような測定は、例えば、全視野視覚誘発電位（ＦＦ−ＶＥＰ）を使用する、当該技術分野で公知の方法を使用して行ってもよい。視覚誘発電位（ＶＥＰ）は、従来の方法（全視野ＶＥＰと呼ばれる）を含む、またはより大きな視経路のサンプルをより正確に測定する多焦点ＶＥＰ（ｍｆＶＥＰ）を含む、当該技術分野において公知の方法によって測定され得る。これらの方法は検出感度を高めるために適用され得る。例えば、マイクロボルトで振幅変化を測定するＦＦ−ＶＥＰは、十分に鋭敏なＦＦ−ＶＥＰ尺度ではないかもしれないので、ＡＯＮの僚眼はｍｆＶＥＰで振幅変化（ナノボルトで）を示し得、中心視野の潜時及び振幅、例えば、視力経路の潜時または振幅の合計は、中心視力（黄斑視）の約５度に相当する。ｍｆＶＥＰは、個々の目ごとに最大６０度の視野をカバーする最大５６セグメントの潜時及び振幅を測定する。（Ｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｏｃ．１０４（２００６）：７１−７７）。ｍｆＶＥＰは、傷害及び修復の程度に応じて異なる振幅及び潜時を有し得る、視覚経路の個々のセグメントのマッピングを可能にする。
【０４８８】
実施形態では、潜時遅延の改善（例えば、ミリ秒単位での減少したＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰ潜時遅延）は、視神経、光放射、または視覚皮質を含む視覚経路に沿った病変の再ミエリン化の指標である。実施形態では、保存された振幅（例えば、保存されたＦＦ−ＶＥＰまたはｍｆＶＥＰ振幅）は、網膜内の神経節細胞ニューロンと大脳視覚皮質ニューロンとの間のいずれかの視経路に沿った神経軸索保護及び／または修復の指標である。
【０４８９】
（副次的評価項目の例）
対象は、ＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷ、９ＨＰＴ、及びＰＡＳＡＴの複合評価項目によって測定される、神経物理学的機能及び／または認知機能及び／または障害処置の確認された悪化について評価され得る。障害の進行または神経身体的機能及び／もしくは認知機能の悪化は、以下の少なくとも１つとして定義される：
ａ）ＥＤＳＳにおいて、ベースラインスコアが５．５以下から１．０ポイント以上増大、またはベースラインスコアが６．０から０．５ポイント以上増大する（３ヶ月以上持続する増大）；
ｂ）Ｔ２５ＦＷにおいて、ベースラインから１５％以上悪化する（悪化は３ヶ月以上持続する）；
ｃ）９ＨＰＴにおいて、ベースラインから１５％以上悪化する（悪化は３ヶ月以上持続する）；及び
ｄ）ＰＡＳＡＴにおいて、ベースラインから１０％以上悪化する（例えば、１０％、１２％、２０％、３０％）（悪化は３ヶ月以上持続する）。あるいは、ベースラインからの悪化が、ＳＤＭＴによって測定され得る。
【０４９０】
一実施形態では、ＡＯＮを有する患者の状態を測定するための例示的な副次的評価項目としては、網膜層（網膜神経節細胞ニューロン及び無髄軸索セグメント）の厚さの変化の測定、及び／または網膜構造及び機能の尺度が挙げられる。網膜構造は、既知の方法、例えば、スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（ＳＤ−ＯＣＴ）を使用して測定され得、一方、臨床の視覚機能は、視力、例えば、低コントラスト文字感度（１．２５％と２．５％）、及び／または高コントラストの視力を使用して測定され得る。
【０４９１】
主要及び副次的有効性バイオマーカー評価項目分析について本明細書に記載される例示的な技術は、以下のようにさらに記載され得る：
全視野視覚誘発電位（ＦＦ−ＶＥＰ）または多焦点視覚誘発電位（ｍｆＶＥＰ）によって測定される潜時回復（残存（生）軸索がＡＯＮ後の再ミエリン化を介して修復できるか否かを測定する））。
【０４９２】
実施形態では、ＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰ振幅は、各眼についての視経路障害の異なるが等しく重要な尺度である。実施形態では、ｍｆＶＥＰ上の対照振幅よりも低い少なくとも４０ナノボルト（例えば、少なくとも４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ナノボルト以上）の振幅は、対象の２つの眼のそれぞれに寄与する視覚経路損傷の存在を示す。実施形態では、対照振幅よりも少なくとも２０％（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低い振幅は、対象の眼に視神経損傷があることを示す。実施形態では、約１８０ナノボルト以下（例えば、約１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０ナノボルト以下）であるｍｆＶＥＰ振幅は、対象の眼（複数可）における視神経損傷の存在を示す。実施形態では、対照振幅は、正常な眼、例えば、視神経障害または状態（例えば、急性視神経炎）の１つ以上の症状を有さない対象の眼；または僚眼が、視神経障害もしくは状態（例えば、急性視神経炎）の１つ以上の症状を示さないが、視覚経路がその経路のどこかに沿った新しい病巣の発達の結果として経時的に影響を受けるようになり得る、対象の僚眼の平均ＶＥＰ振幅（例えば、マイクロボルトでのＦＦ−ＶＥＰまたはマイクロボルトでのｍｆＶＥＰ振幅）である。実施形態では、対照振幅は、正常な僚眼のベースラインＶＥＰ振幅（例えば、ＦＦ−ＶＥＰまたはｍｆＶＥＰ振幅）である。
【０４９３】
実施形態では、ＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰ潜時は、視神経伝導度の尺度である。実施形態では、対照潜時よりも少なくとも３ミリ秒高い（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のミリ秒）潜時によって、対象の眼（複数可）の視神経伝導度の遅延を示す。実施形態では、対照潜時より少なくとも３％（例えば、少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１５％、２０％、３０％、４０％、６０％、８０％、またはそれ以上）高い潜時によって、対象の眼（複数可）における視神経伝導性の遅延が示される。実施形態では、少なくとも約１１０ミリ秒（例えば、少なくとも約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０ミリ秒以上）であるＦＦ−ＶＥＰ潜時によって、対象の眼（複数可）における視神経コンダクタンスの遅延が示される。実施形態では、ｍｆＶＥＰ潜時は少なくとも約１５５ミリ秒（例えば、少なくとも約１５５、１６５、１７５、１８５ミリ秒以上）であり得る。実施形態では、対照潜時は、正常な眼、例えば視神経障害または状態（例えば、急性視神経炎）の１つ以上の症状を有さない対象の眼；または、僚眼が視神経障害または状態（例えば、急性視神経炎）の１つ以上の症状を示さない、対象の僚眼の平均ＶＥＰ潜時（例えば、ＦＦ−ＶＥＰまたはｍｆＶＥＰ潜時）である。実施形態では、対照潜時は、正常な僚眼のベースラインＶＥＰ潜時（例えば、ＦＦ−ＶＥＰまたはｍｆＶＥＰ潜時）である。
【０４９４】
実施形態では、潜時回復は、例えば、正常な僚眼、または同様の年齢、性別、及び頭囲の健常成人の罹患していない眼のベースラインの潜時（規範的データ）のＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰ潜時の１５％以内（例えば、１５％、１２％、１０％、８％、６％、４％以内）である処置後の罹患した眼のＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰ潜時が対照の潜時によって示される。実施形態では、潜時回復は、対照の潜時のＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰの潜時、例えば、正常な僚眼のベースラインの潜時の１５ミリ秒以内（例えば、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２ミリ秒）内である処置後の罹患眼のＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰ潜時によって示される。実施形態では、潜時回復は、約１２０ミリ秒以下（例えば、約１２０、１１０、１００、９０、８０ナノボルト以下）である治療後の罹患した眼のＦＦ−ＶＥＰ潜時によって示される。理論に拘束されるものではないが、処置後の片方または両方の眼における、例えば、ＦＦ−ＶＥＰ及び／またはｍｆＶＥＰによって測定されるような潜時回復の存在は、視神経（複数可）の再ミエリン化の指標であると考えられる。
【０４９５】
スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（ＳＤ−ＯＣＴ）（副次評価項目）は異なっており、網膜神経線維層（ＲＮＦＬ−網膜内の視神経の無髄部分）と網膜神経節細胞層（ＲＧＣＬ−網膜内の視神経軸索のためのニューロン細胞体）の厚さを測定する。ＡＯＮ後のＲＮＦＬ及びＲＧＣＬの厚さの減少は、軸索及び神経細胞の喪失（死）の証拠と考えられる。実施形態では、ＲＮＦＬ及び／またはＲＧＣＬの厚さの損失の低減、例えば、正常な眼（例えば、正常な僚眼）におけるＲＮＦＬ及び／またはＲＧＣＬの厚さと比較した厚さの１２％未満（例えば１２％、１１％、１０％、９％、８％、６％、４％以下）の減少は、神経軸索保護及び／または修復の証拠である。
【０４９６】
実施形態では、視機能は、視力、例えば、低コントラスト（例えば、１．２５または２．５％）文字感度（ＬＣＬＡ）または高コントラスト（例えば、１００％）視力（ＨＣＶＡ）によって測定される。低コントラスト文字感度（Ｌｏｗ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｌｅｔｔｅｒ  Ａｃｕｉｔｙ）（副次評価項目）は、患者が低コントラストの程度（白地に薄い灰色の文字）を識別する能力の尺度である。高コントラストの視力は、高コントラストの程度（白地に黒い文字）を識別する能力の尺度である。実施形態では、視力は、対象が正しく読むことができるという文字数で報告される。実施形態では、視力（例えば、少なくとも６文字、例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、３０、４０、またはそれ以上の文字）、例えば、ＬＣＬＡ及び／またはＨＣＶＡの向上は、ＡＯＮ罹患眼における視覚機能の改善または保存の証拠である。
【０４９７】
実施形態では、視覚的な生活の質は、本明細書に記載の方法に従って使用される評価項目である。実施形態では、視覚的な生活の質は、本明細書において、例えば、実施例６において記載されるように測定される。例えば、視覚的な生活の質は、患者報告の転帰試験によって測定される。例示的な患者報告転帰試験としては、限定するものではないが、ＮＩＨ−ＮＥＩ視覚機能質問票（ＮＥＩ−ＶＦＱ）（例えば、Ｍａｎｇｉｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１１６．１１（１９９８）：１４９６−１５０４を参照のこと）及び神経眼科補遺（ＮＯＳ−１０）（例えば、Ｒａｐｈａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４２．６（２００６）：１０２６−３５．ｅ２を参照のこと）が挙げられる。実施形態では、本明細書に記載される患者報告転帰試験、例えばＮＥＩ−ＶＦＱ及び／またはＮＯＳ−１０における少なくとも４ポイント（例えば、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上のポイント）の増大は、視覚関連の生活の質の改善の証拠である。
【０４９８】
（追加的な臨床有効性の評価項目）
特定の実施形態では、対象は、以下を含むさらなる臨床的尺度を用いて評価され得る：
ａ）処理速度の２試験（ＰＡＳＡＴ及びシンボルデジットモダリティ試験（Ｓｙｍｂｏｌ−Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ）［ＳＤＭＴ］）ならびに記憶及び学習の２試験（口頭記憶に関する選択連想検定（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）［ＳＲＴ］及び視覚記憶に関する簡易視覚空間記憶試験−改訂版（Ｂｒｉｅｆ  Ｖｉｓｕｏｓｐａｔｉａｌ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｔｅｓｔ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）［ＢＶＭＴ−Ｒ］）を含むＭＳ認知複合評価項目で測定される認知機能のベースラインからの変化；
ｂ）Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＳＮＲＳ）もしくはＥＤＳＳ検査によって決定される臨床的再発の重症度；及び／または
ｃ）６分歩行（６ＭＷ）歩行時間においてベースラインから１０％以上悪化する（例えば≧１５％、≧２０％、≧３０％）（悪化は３ヶ月以上持続する）。
【０４９９】
（例示的なＭＲＩ有効性評価項目）
新規及び既存の両方の病変を伴う焦点及びびまん性レベルでの修復の尺度に焦点を合わせた脳ＭＲＩの分析は、以下のうちの１つ以上を含み得る：
（ｉ）新しい脳病変の分析：
ａ）磁化移動比（ＭＴＲ）が増大及び減少したときのＧｄ病変容積の割合；
ｂ）対象あたりの病変を測定値の単位とした、外見上正常な白質（ＮＡＷＭ）と比較した、新しいＧｄ病変の平均ＭＴＲにおける発症からの変化；
ｃ）対象を測定単位とした、ＭＴＲが正常値（新しいＭＴＲ病変）を下回った１スキャンあたりのボクセルについてのＭＴＲ信号の開始からの変化；
ｄ）対象を測定単位とした、新しいＧｄ病変の放射状拡散係数の開始からの変化；
ｅ）対象を測定単位とした、ＭＴＲが正常値（新しいＭＴＲ病変）を下回った１スキャンあたりのボクセルの放射状拡散係数の開始からの変化；または
ｆ）Ｔ１低強度として定義される慢性ブラックホールが発症から少なくとも６ヶ月後にも依然として見られる状態における、新たなＧｄ脳病変から慢性ブラックホールへの変換率。
（ｉｉ）既存の脳病変（ベースラインスキャン時に存在する病変）の分析：
ａ．Ｔ１容積の異常に対するベースラインからのＭＴＲの変化；
ｂ．Ｔ２容積の異常に対するベースラインからのＭＴＲの変化；
ｃ．Ｔ１低強度と関連していない異常なＴ２容積についてのベースラインからのＭＴＲの変化；
ｄ．Ｔ１容積異常に対するベースラインからの拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）の変化；
ｅ．Ｔ２容積の異常に対するベースラインからのＤＴＩの変化；または
ｆ．Ｔ１低強度と関連していない異常なＴ２容積に対するベースラインからのＤＴＩの変化。
（ｉｉｉ）びまん性脳ＭＲＩ測定基準の分析：
ａ）脳容積変化率；
ｂ）大脳皮質脳体積のベースラインからの変化；
ｃ）視床容積のベースラインからの変化；または
ｄ）全脳の放射状拡散係数のベースラインからの変化。
ｅ）全脳ＭＴＲにおけるベースラインからの機会。
【０５００】
（例示的な患者報告転帰（ＰＲＯ）有効性評価項目）
特定の実施形態では、対象は、以下のうちの１つ以上を含む、患者が報告した転帰によって評価され得る：
ａ）１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）。
ｂ）ＡＢＩＬＨＡＮＤ  ５６項目質問表。
ｃ）２９項目多発性硬化症影響尺度（ＭＳＩＳ−２９）。
ｄ）ショートフォーム（３６）健康調査（ＳＦ−３６）。
ｅ）ＭＳＮＱ情報提供者及びＭＳＮＱ患者
【０５０１】
（有効性評価項目解析）
（一般的な解析方法）
要約統計が表示され得る。連続的評価項目に関して、要約統計量として、一般的に以下が挙げられる：無作為化されるかもしくは投与された対象の数；またはデータのある対象の数、平均、ＳＤ、中央値および範囲。分類別評価項目に関して、要約統計量としては、一般的に以下が挙げられ得る：無作為化されるかまたは投与された対象の数；データのある対象の数、または各カテゴリーのデータのある対象の割合。
【０５０２】
（例示的な主要評価項目解析）
例示的な主要有効性評価項目は、複合評価項目の１つ以上の構成要素（ＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷ、９ＨＰＴ、またはＰＡＳＡＴ）において臨床的改善が確認された対象の割合を含んでもよい。確認された改善者の割合は、処置群によって提示され得、データは、ロジスティック回帰モデルによって分析され得る。改善が確認されるまでの時間は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して分析され得る。ベースラインＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷ、９ＨＰＴ（利き手と非利き手の両方）、ＰＡＳＡＴ、及び層別化要因が、共変量としてロジスティック回帰及びＣｏｘモデルの両方に含まれてもよい。２つのベースラインＥＤＳＳ評価が実施される場合、より高いＥＤＳＳスコアが分析に使用され得る。ＭＲＩ活動は、同様に潜在的共変量として調査されてもよい。
【０５０３】
（例示的な副次的評価項目解析）
副次的有効性評価項目は、複合評価項目の１つ以上の成分（ＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷ、９ＨＰＴ、またはＰＡＳＡＴ）において臨床的悪化が確認された対象の割合を含んでもよい。確認された悪化者の割合は、処置群によって提示されてもよく、データはロジスティック回帰モデルによって分析されてもよい。悪化が確認されるまでの時間は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して分析され得る。ベースラインＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷ、９ＨＰＴ（利き手と非利き手の両方）、ＰＡＳＡＴ、及び層別化要因が、共変量としてロジスティック回帰及びＣｏｘモデルの両方に含まれてもよい。２つのベースラインＥＤＳＳ評価が実施される場合、より高いＥＤＳＳスコアが分析に使用され得る。ＭＲＩ活動は、同様に潜在的共変量として調査されてもよい。
【０５０４】
（探索的評価項目解析）
探索的評価項目としては、臨床測定基準、ＭＲＩ測定基準、及びＰＲＯ変数が挙げられ得る。それらは、連続変数のための要約統計量またはカテゴリー変数のための頻度分布を提示することによって要約され得る。使用される統計的方法は、変数の性質次第である。バイナリ変数は、ロジスティック回帰モデルを使用して分析され得る；連続変数は、共分散モデルの分析を使用し、対応するベースライン及び層別係数を調整することによって分析され得る。事象までの時間の変数は、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用して、対応するベースライン及び層別因子を調整することによって分析され得る。カウント変数は、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｂｉｎｏｍｉａｌ回帰モデルまたはＷｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定によって分析され得る。
【０５０５】
（移動評価）
（Ｔ２５ＦＷ）
Ｔ２５ＦＷは２５フィートの時限歩行である。Ｔ２５Ｗは、非常に身体が不自由な対象、例えばＥＤＳＳステップ６〜６．５について主に悪化に反応する、短距離にわたる定量的移動能力の尺度である。それは下肢機能の定量的尺度として使用され得る。おおまかに言って、患者は明確にラベル付けされた２５フィートのコースの一方の端に案内され、かつできるだけ速く、ただし安全に２５フィートを歩くように指示される。患者に同じ距離を歩かせることで、課題はすぐに再実行され得る。Ｔ２５Ｗを完了するとき患者は補助装置を使用し得る。試験を完了するためには、通常、３分の制限時間が使用される。患者が５分の休止期間の後にＴ２５Ｗのトライアル２を完了できない場合、または患者が３分以内にトライアルを完了できない場合、試験は中止される。
【０５０６】
（９ＨＰＴ）
９ＨＰＴは、９ホールペグ試験である。それは、ＥＤＳＳまたはＴ２５ＦＷによって測定されない、上肢（例えば腕及び手）の機能の臨床的に重要な局面を捕らえる定量的尺度である。ＥＤＳＳ及びＴ２５ＦＷとは異なり、９ＨＰＴは幅広いＥＤＳＳ範囲にわたって応答性がある。概して、患者は、自分の手だけを使用して一度に９本のペグを拾い上げ、全ての穴が埋まるまでペグボードの穴にできるだけ早くペグを入れるように求められる。次いで、患者は、一旦止まることなくペグを一度に１つずつ取り外して、できるだけ早く容器に戻す必要がある。利き手と非利き手の両方が２回試験される（利き手の２回の連続した試行とそれにすぐ続く非利き手の２回の連続した試行）。試験を完了するために、通常は５分の制限時間が使用される。患者が５分以内に９ＨＰＴ試験の１回の試行を完了できない場合、試験は中止される；患者が５分以内に利き手で試験を完了できない場合、患者は通常、利き手ではない試行に移行するように指示される。
【０５０７】
（６ＭＷ）
６分の歩行試験（６ＭＷ）を用いて歩行距離を評価する。おおまかに言って、患者は身体的な補助なしで可能な限り最速で６分間歩くことを求められ、距離が測定される。補助装置を使用してもよいが、一貫性を保ち、試験ごとに文書化する必要がある。可能であれば患者は歩き続けるべきあるが、患者は試験中に速度を落として止まっても休んでもよい。
【０５０８】
（ＳＮＲＳ）
スクリップス神経格付けスケール（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＳＮＲＳ）は、精神状態及び気分；眼及び関連する脳神経、例えば、視力、視野、眼球運動、眼振；下部脳神経；各四肢（例えば、右上、左上、右下、左下）の運動機能；深い腱反射、例えば上肢、下肢；バビンスキーサイン、例えば、左側、右側；各四肢の感覚機能、例えば、右上、左上、右下、左下；小脳の徴候、例えば、上肢、下肢；及び歩行体幹バランス、例えば、自律神経機能障害に関する特別なカテゴリー、例えば、膀胱機能障害、性機能障害を含むいくつかのパラメーターを測定する。
【０５０９】
（ＥＤＳＳ）
上記のように、ＥＤＳＳは、ＭＳにおいて頻繁に起こる症状に焦点を合わせている、標準化された神経学的検査に基づいている。ＥＤＳＳは、７つの機能システム（視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸／膀胱及び脳）を、神経学的検査を通して評価する。さらにＥＤＳＳにはまた、歩行範囲の評価も含まれている。機能システムスコア及び歩行範囲に基づいて、ＥＤＳＳステップが決定される。ＥＤＳＳの範囲は、０〜１０までの１９段階を含み、ＥＤＳＳの段階０は、完全に正常な検査に相当し、ＥＤＳＳ段階１０はＭＳによる死亡に相当する。０〜４のＥＤＳＳ格付けについては、スケールは主に個々のＦＳのスコアに依存する。４を超える格付けでは、ＥＤＳＳは主に歩行の能力及び範囲によって決定される。
【０５１０】
（患者報告の転帰評価）
（ＭＳＷＳ−１２）
多発性硬化症歩行スケール−１２（ＭＳＷＳ−１２）試験は、歩行能力の自己評価尺度である。この試験には、歩行に対するＭＳの影響を説明する、リッカートタイプの回答を含む１２の質問が含まれている。この質問は、３０のＭＳ患者インタビュー、専門家の意見、及び文献レビューから作成した。
【０５１１】
（ＡＢＩＬＨＡＮＤ  ５６項目質問表）
ＡＢＩＬＨＡＮＤ  ５６項目質問票は、摂食、身支度、または課題管理などの日常的な課題を実行する際の問題に対する患者の経験を測定するために設計された手動の能力の尺度である。ＡＢＩＬＨＡＮＤには５６の偏りのない両手で行う活動が含まれており、それを患者は以下の４つのレベルのスケールで判断するよう求められる：０＝不可能、１＝非常に困難、２＝困難、３＝容易。
【０５１２】
（ＭＳＩＳ−２９）
多発性硬化症影響スケール２９（ＭＳＩＳ−２９）は、ＭＳの身体的及び心理的パラメーターを測定する２９項目の自己報告格付けスケールである。項目のうちの３つは限られた能力を扱い、そして、残りの２６項目は症状または疾患の結果によって影響を受けることに関連している。２０項目は身体機能を指す。応答は、１〜５までの５ポイントのリッカートスケールの範囲を使用する。
【０５１３】
（ＳＦ−３６）
ショートフォーム３６（ＳＦ−３６）試験は、健康全般に関連する生活の質を測定する。ＳＦ−３６は、構造化された自己申告質問表であり、一般的に医師の介入がほとんどないか、全くなしで、患者は一般には完遂し得る。ＳＦ−３６には単一の全体的スコアはないが、代わりに８個のサブスケールと２個の要約スコアを生成する。８つのサブスケールとしては、身体的機能、身体的問題による役割の限界、身体の疼痛、全般的な健康認識、活力、社会的機能、情緒的問題による役割の限界、及びメンタルヘルスが含まれる。２つのサマリースコアには、身体的要素の要約とメンタルヘルス要素の要約が含まれる。
【０５１４】
（認知試験評価）
以下のように、いくつかの認知試験機器を使用して複合パラメーターの値を決定してもよい。
【０５１５】
（シンボルデジットモダリティ試験（ＳＤＭＴ））
ＳＤＭＴとは、参照キーに基づいて特定の数を所与の幾何学的図形と対にするために、対象に９０秒を与える、処理速度及び作業記憶を評価する試験である。これは、長年の間、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ知能スケールに含まれてきたＤｉｇｉｔ  ＳｙｍｂｏｌまたはＣｏｄｉｎｇ  Ｔａｓｋｓ試験後にモデル化される（例えば、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７４）小児用改訂のＷｅｃｈｓｌｅｒ知能スケールマニュアル（Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ−Ｒｅｖｉｓｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８１）ＷＡＩＳ−Ｒ  Ｍａｎｕａｌ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）。一部の患者が手先の器用さに伴う限界を認識して、Ｒａｏ及び共同研究者らは、ＳＤＭＴを経口反応のみを含むように修正した（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１：６８５−６９１）。本発明において選択されたこの口頭ＳＤＭＴでは、参加者には、処理されるべき数字及び記号を含む８．５×１１インチのシートが提示される。一番上の行の刺激には９つの記号が含まれており、それぞれの記号は、キーの１桁の数字と対になっている。ページの残りの部分には、これらのシンボルの擬似ランダム化シーケンスがあり、参加者の課題は、できるだけ早く各シンボルに関連付けられた数字を用いて口頭で応答することである。スコアは、９０秒の時間枠内に対象によって行われた（１１０のうちの）正しい一致の総数である。
【０５１６】
良好な試験−再試験信頼性（ｒ＝０．９３〜０．９７、ｐ＜０．００１）がＭＳ対象において確立されている（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２：５４９〜５５８；Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １４：９４０−９４６）。ＭＳ患者と正常対照との間を区別するため（ｄ＝１．０〜１．５、ｐ＜．００１）（例えば、Ｄｅｌｏｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ＆Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７６：５１９〜５２６；Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２：５４９〜５５８；Ｈｏｕｔｃｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６９；１１３〜１２３；Ｓｔｒｏｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １５：１０７７〜１０８４；Ｐａｒｍｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｉｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  Ｓｏｃ  １６：６−１６を参照のこと）及びＲＲＭＳ患者とＳＰＭＳ患者とを区別するため（ｄ＝０．８、ｐ＜０．００１）（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６３：１３０１−１３０６を参照のこと）の優れた識別妥当性もまた確認されている。さらに、能力と脳のＭＲＩとの間の相関関係もまた実証されている（例えば、Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １３：７２２−７３０；Ｈｏｕｔｃｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６９：１１３−１２３；Ｔｅｋｏｋ−Ｋｉｌｉｃ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  ３６：１２９４〜１３００を参照のこと）。
【０５１７】
（定速連続加算試験（ＰＡＳＡＴ））
脳震盪から回復している患者を評価するために、Ｇｒｏｎｗａｌｌらによって最初に開発されたＰＡＳＡＴは、一連の６１のテープに録音された数字をモニターしながら、各連続数字を、その直前の数字に加算することを患者に要求している（Ｇｒｏｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｔｏｒ  Ｓｋｉｌｌｓ  ４４：３６７−３７３）。ＰＡＳＡＴには、迅速な情報処理及び２つの課題への同時の注意の割り当て、ならびに合理的に無傷の計算能力の両方が必要である。元のフォーマットでは、ＰＡＳＡＴは４つの刺激間隔（２．４秒、２．０秒、１．６秒、及び１．２秒）で投与された。その後、ＭＳ患者との併用のために、刺激間の間隔の数及び提示速度が、Ｒａｏ及び共同研究者らによって３．０秒及び２．０秒に修正された（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）、Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｅｆ，Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（多発性硬化症における簡潔な、反復可能な一連の神経心理試験のマニュアル）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（多発性硬化症に対する神経心理学的スクリーニングバッテリー）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１：６８５−６９１；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１：６９２−６９６）。
【０５１８】
この後者のバージョンの試験は、ＭＳ機能性コンポジット（ＭＳＦＣ）及びＭＡＣＦＩＭＳバッテリーの構成要素であるように選択された（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔ  １６：３８１〜３９７）。ＭＳ集団における試験−再試験信頼性は、ｒ＝０．７８〜０．９３の範囲である（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １６：２２８〜２３７；Ｄｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １６：２２８〜２３７）。ＭＳ患者と正常対照とを識別するための優れた識別妥当性（ｄ＝０．５−０．７、ｐ＜０．００１〜０．３４）（Ｄｅｌｏｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ＆Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７６：５１９〜５２６；Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２：５４９−５５８；Ｈｏｕｔｃｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６９：１１３−１２３；Ｓｔｒｏｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １５：１０７７−１０８４；Ｐａｒｍｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｉｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  Ｓｏｃ  １６：６−１６；Ｄｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １６：２２８−２３７）及びＲＲＭＳ患者とＳＰＭＳ患者を区別するため（ｄ＝０．５、ｐ＜０．００２）（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６３：１３０１−１３０６）が確認されている。目的のＰＡＳＡＴスコアは、各提示率における正しい回答の総数である。ＰＡＳＡＴのＲａｏバージョンの２つの代替形態（ＰＡＳＡＴ  ３”及びＰＡＳＡＴ  ２”）が利用可能であり、それらを本発明において選択した。ＰＡＳＡＴ  ３”では、刺激は３秒毎に提示され、ＰＡＳＡＴ  ２”では、刺激は２秒毎に提示される。
【０５１９】
（選択的想起試験（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（ＳＲＴ））
ＳＲＴは、順行性健忘症の分野で研究を行ったＢｕｓｃｈｋｅら（Ｂｕｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２４：１０１９−１０２５を参照のこと）によって最初に開発された。実験者は、各連続学習試行で単語リスト全体を思い出すように患者に依頼するのではなく、各連続学習試行で思い出されなかった単語のみを繰り返した。その後、何人かの記憶調査者が試験のための規範的データと代替形式を開発した。オリジナルのバージョンは、１５の単語と１２の学習試行を用いた試験の形式に基づいていたことに注意のこと。このような管理は困難でかつ時間がかかるため、より短い形式のＳＲＴに大きな関心が寄せられている。ＭＳ研究で広く使用されている投与手順は、Ｒａｏらによって開発された６トライアルの形式である（例えば、Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｅｆ，Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（多発性硬化症における神経心理学的試験の簡潔で反復可能なバッテリーのためのマニュアル）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（全国多発性硬化症協会）；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（多発性硬化症のための神経心理学的スクリーニングバッテリー）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１：６８５−６９１；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１：６９２−６９６を参照のこと）。この６トライアル形式が本発明で利用される。ＳＲＴワードリストには多数の異なるバージョンがある。Ｈａｎｎａｙ及びＬｅｖｉｎの成人用の単語リスト、試験フォーム１及び３が、本発明において利用されている（Ｈａｎｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．  ７：２５１−２６３）。ＳＲＴが，ＭＳ対象と正常対照との間をｄ＝０．６〜ｄ＝１．０まで識別するいくつかの研究において、ＳＲＴの識別妥当性が確立されている（例えば、Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｅｆ，Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｄｅｌｏｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ＆Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７６：５１９−５２６；Ｓｔｒｏｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １５：１０７７−１０８４を参照のこと）。ＳＲＴ所見が脳ＭＲＩで見られるように心室拡大と関連し得ることも示されている（Ｒ２＝０．１４；ｐ＝０．０５）（Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６０：１７９３−１７９８）。
【０５２０】
（簡単視空間記憶検査−改訂版（ＢＶＭＴ−Ｒ））
ＢＶＭＴ−Ｒは、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｃａｌｅ（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ３：３７−５１；Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔ  ９：１１〜１６；Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｍａｎｕａｌ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からの視覚的再現サブスタディのラインに沿って同等の代替形態の視覚的記憶試験を開発する最初の労力に基づく。当初、ＢＶＭＴには、６つのビジュアルデザインの１ページの提示に対する１回の暴露しか含んでいなかった。改訂版には、刺激に対する１０秒間の暴露が３回含まれている（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｒｉｅｆ  Ｖｉｓｕｏｓｐａｔｉａｌ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｔｅｓｔ−Ｒｅｖｉｓｅｄ（簡潔視覚空間記憶検査−改訂版）：Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｍａｎｕａｌ．Ｏｄｅｓｓａ，Ｆｌｏｒｉｄａ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｉｎｃ．；Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ８：１４５−１５３）。各曝露後、対象は白紙の紙に鉛筆を使用してマトリックスを複製するように求められる。正確さと位置に関して厳格な採点基準がある。２５分後、患者は別の曝露なしに情報を再び再生するように求められる。最後に、はい／いいえの認識課題が提示される。ＢＶＭＴ−Ｒは、ｒ＝０．８５〜ｒ＝０．９１の範囲の試験−再試験信頼性で、優れた再現性を有する（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ８：１４５−１５３；Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １１：７２７−７３６）；ＭＳと健常な対照の対象との間の優れた識別妥当性（ｄ＝０．９、ｐ＜０．）（Ｓｔｒｏｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １５：１０７７−１０８４；Ｐａｒｍｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｉｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  Ｓｏｃ  １６：６−１６）ならびにＲＲＭＳ及びＳＰＭＳ患者（ｄ＝０．６、ｐ＜０．００１）（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６３：１３０１〜１３０６）。ＢＶＭＴ−Ｒの能力と脳のＭＲＩ所見との間の相関の形で予測的妥当性も確立されている。さらに、６つの試験形式全てが同等の困難性であることを示す広範な研究がある。本発明における目的の変数は、総学習及び遅延想起スコアである。
【０５２１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらは限定として解釈されるべきではない。本出願全体を通じて引用される、全ての参考文献、図、配列表、特許、及び公開済み特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０５２２】
実施例１：臨床試験における抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の有効性
ＡＯＮは視神経を損傷し、ミエリン鞘の喪失及び軸索損傷を引き起こし、そして視覚機能の喪失をもたらし得、例えば、永久的な構造的及び機能的視覚障害をもたらし得る。ＡＯＮは、ＭＳの初期症状の１つである。ＭＳ及びＡＯＮ病変の病理には共通点がある（例えば、脱髄、軸索喪失、炎症）。現在の処置は、急性期の炎症を減少させるが長期の視覚的結果には影響を及ぼさない、高用量の静脈内（ＩＶ）コルチコステロイドに限定されている。したがって、急性損傷中のＡＯＮにおいて、より一般的には中枢神経系（ＣＮＳ）において修復及び保護を支援し得る療法に対する満たされていない必要性がある。
【０５２３】
ＡＯＮは、抗ＬＩＮＧＯ−１の作用機序：再ミエリン化及び神経保護を測定するための優れた臨床モデルとみなされる。抗ＬＩＮＧＯ−１は、ＬＩＮＧＯ−１（ロイシンリッチリピート及び免疫グロブリンドメイン含有神経突起伸長阻害剤受容体相互作用タンパク質−１）、ＣＮＳ特異的細胞表面糖タンパク質及び希突起膠細胞の分化、ミエリン化及び再ミエリン化の阻害剤に対するクラス初のヒトモノクローナル抗体である。抗ＬＩＮＧＯ−１は、再ミエリン化及び神経保護の前臨床モデルにおいて有効性を示し、そしてフェーズ１臨床試験において十分に許容された。例えば、Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２７．７（２０１３）：４９３−５０３；及びＴｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ．１．２（２０１４）：ｅ１８を参照のこと。
【０５２４】
無作為化二重盲検プラセボ対照並行群第２相（ＲＥＮＥＷ）トライアル（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１７２１１６１）は、ＡＯＮの最初のエピソードの発症に続くＣＮＳ再ミエリン化に関して、抗ＬＩＮＧＯ−１、例えばＢＩＩＢ０３３、例えば、オピシヌマブの有効性及び安全性を判定し、生物学の証明を確立することを目的とした。ＲＥＮＥＷトライアルでは、抗ＬＩＮＧＯ−１の２つの異なる作用機序（ＭＯＡ）が研究された：（ｉ）視覚誘発電位（ＶＥＰ）によって測定される潜時回復を介した再ミエリン化；ならびに（ｉｉ）スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（ＳＤ−ＯＣＴ）によって測定されるように、網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）の減少及び網膜神経節細胞層（ＲＧＣＬ）の菲薄化による神経保護。
【０５２５】
（方法）
４週間毎に１００ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１抗体またはプラセボの合計６回の静脈内注入を受けた８２人の患者の群を処置して、ＲＥＮＥＷ）ｔｒｉａｌ  ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１７２１１６１によってＡＯＮの最初のエピソード後に処置された患者における抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の効果を評価した。
【０５２６】
適格な対象は１８〜５５歳で、多発性硬化症（ＭＳ）の既往歴はなく、最初の一方的なＡＯＮエピソードを経験していした。ＡＯＮの診断は、以下のうちの少なくとも２つの存在に基づいていた：視力低下；求心性瞳孔反応消失；色覚喪失；視野異常；及び眼球運動疼痛。脱髄性病変が脳の磁気共鳴画像法上に存在するか否かにかかわらず、登録を許可した。多発性硬化症（ＭＳ；新たに診断された）の発症としてのＡＯＮは許容された。参加者は以下の場合には除外された：視神経炎の以前のエピソード／ＭＳを示す以前の中枢神経系脱髄事象；ＭＳの確定診断；両眼で±６ジオプター以上の屈折誤差；ＡＯＮに起因しない失明；重症の椎間板浮腫または出血の病歴または証拠；スクリーニング時の僚眼における異常な全視野視覚誘発電位（ＦＦ−ＶＥＰ）；付随する眼科障害、例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性、黄斑浸出液、黄斑浮腫、緑内障、重度の乱視、眼球外傷、視神経脊髄炎、虚血性視神経症、先天性眼振、または機能的評価及び解剖学的評価項目の評価を混乱させる可能性のある他の眼科的状態；任意の臨床的に重要な心臓、内分泌、血液、肝臓、免疫、代謝、泌尿器、肺、神経、皮膚、精神、腫瘍、腎臓、重度のアレルギーもしくはアナフィラキシー反応、またはその他の主要な疾患の病歴；ＨＩＶ、Ｃ型肝炎感染、またはＢ型肝炎感染の病歴；過去２年間の薬物またはアルコールの乱用の歴史；過去３か月以内に別の研究に登録されたか、または抗ロイシンリッチリピート及び免疫グロブリンドメイン含有神経突起伸長阻害剤受容体相互作用タンパク質−１（抗ＬＩＮＧＯ−１）を用いた以前の研究に参加した；または研究要件を遵守できない。参加者が参加を不適切にする他の理由があると治験者が感じた場合、または女性参加者が現在妊娠しているか、母乳育児中か、もしくは研究中に妊娠する計画があった場合にも参加者を除外した。
【０５２７】
全ての参加者は、無作為化前の３〜５日間、１ｇのメチルプレドニゾロン／日のＩＶの処置を受けた。高用量メチルプレドニゾロンによる処置後、参加者は、ベースラインから２０週目まで、４週間毎に１：１のプラセボまたは抗ＬＩＮＧＯ−１  １００ｍｇ／ｋｇのＩＶに無作為に割り付けられ（６処置）、その後３２週目まで続いた（図１）。処置／薬剤モニターを準備している薬剤師のみを非盲検とした。参加者は、集中型の対話型音声及びＷｅｂ応答システムを使用して順列ブロック法によって無作為化された。ブロックサイズは４で、ブロック数は５０であった。外部の生物統計学者が無作為化の監督を担当した。
【０５２８】
全視野ＶＥＰ（ＦＦ−ＶＥＰ）、スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（ＳＤ−ＯＣＴ）、及び低コントラスト文字感度（ＬＣＬＡ）をスクリーニング時、ベースライン時、及び試験終了（３２週目）まで４〜８週間毎に評価して有効性を評価した。主要評価項目は、全視野ＶＥＰ（ＦＦ−ＶＥＰ）を用いて測定した、ベースライン時の罹患していない僚眼と比較した、罹患した眼における２４週目の視神経伝導潜時であった。ベースラインでの罹患していない僚眼と比較したＦＦ−ＶＥＰを用いた視神経伝導潜時の回復は、再ミエリン化を評価するための方法であった。試験終了時（３２週目）に最終潜時評価を行った。  
【０５２９】
ＦＦ−ＶＥＰ潜時に基づいて、２４週目（予め規定した）に、僚眼よりも罹患した眼のＦＦ−ＶＥＰ潜時の悪化が１０％以下であると定義される、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復を伴う参加者の数の評価を含む、多数の追加の分析を実施した。この回復閾値付近の事後感度分析を実施した。４回以上の注入を受けた参加者（事後）の処置群間の治療意図（ＩＴＴ）集団における２４週目のＦＦ−ＶＥＰ潜時の変化も決定した。
【０５３０】
副次的有効性評価項目としては、２４週目における以下の変化が含まれていた：（ｉ）ベースラインでの非罹患眼と比較した罹患した眼のＲＮＦＬ厚；（ｉｉ）ベースラインでの非罹患眼と比較した罹患した眼のＲＧＣＬ／網状内網膜層（ＩＰＬ）の厚さ；（ｉｉｉ）１．２５％及び２．５％のスローン（Ｓｌｏａｎ）文字チャートを使用して測定されたベースラインからの低コントラスト文字感度（ＬＣＬＡ）の変化；罹患した眼自身のベースライン値を使用した。網膜神経線維層及び神経節細胞層の厚み（スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（ＳＤ−ＯＣＴ）を用いて測定）及び低コントラクト文字感度（ＬＣＬＡ）の変化が、神経保護を評価するために用いた方法であった。
【０５３１】
処置間の比較は、以下の対象集団において共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）及び混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）により評価した：（ｉ）プロトコールに合致（ＰＰ；試験を完了し、処置を、１回を越えて抜かすことなく、かつＭＳ修正療法を受けなかった対象）及び（ｉｉ）治療意図（ＩＴＴ；１用量以上の試験処置を受けた全ての無作為化対象）。
【０５３２】
有効性評価項目について、調整平均変化を計算し、処置間の比較を２４週目の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）及び３２週までの混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）により評価した。３２週目のデータを支持分析として使用して、処置効果が治療終了（２４週）と試験終了（３２週）の間持続しているか否かを確認した。
【０５３３】
これらの患者集団のさらに詳細な説明は以下のとおりである：
【０５３４】
治療意図集団（ＩＴＴ）
少なくとも１用量の抗ＬＩＮＧＯ−１またはプラセボを投与されたが（プロトコールへのコンプライアンスに関係なく）、必ずしも試験を完了しなかった、全ての無作為化された患者。試験終了まで、中止した患者１人について最後に観察されたデータポイントを繰り越す。ＩＴＴ集団はより少ない線量を受け、最後の観察データは繰り越され、観察された処置効果に潜在的に影響を与えた。
【０５３５】
（プロトコール合致（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ）集団）
プロトコール合致集団とは、試験を完了し、２回以上の抗ＬＩＮＧＯ−１またはプラセボを抜かすことなく、試験期間中にＭＳ修正療法を受けなかったＩＴＴ集団の対象と定義される。ＡＮＣＯＶＡ分析では、最後に繰り越した観察をデータの補完に使用した。
【０５３６】
罹患した眼のＦＦ−ＶＥＰ潜時が２４週目の僚眼よりも悪化が１０％以下であると定義される、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復の有対無の患者のサブグループもまたカイ二乗検定を用いて処置群間で比較した（事後分析）；これらの分析の１０％カットオフを囲む感度分析は、カイ２乗検定とフィッシャーの正確検定の両方を使用した。罹患していない僚眼のベースラインを、ＡＮＣＯＶＡ及びＭＭＲＭにおけるベースライン共変量として使用した。
【０５３７】
（ＦＦ−ＶＥＰの測定）
全ての施設は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｖｉｓｉｏｎ（国際視覚臨床電気生理学会）及びＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国臨床神経生理学会）のガイドラインの両方に準拠した標準プロトコールを使用して、全てのＦＦ−ＶＥＰ試験を実施するよう求められた。各ＶＥＰ研究は、２人の覆面臨床電気生理学者によって独立して解釈された。データの一致が指定されたパラメーターの範囲内になかった場合、３人目の覆面の外部臨床電気生理学者が、自分の最善の判断と専門知識に従って読み取り者の意見の相違を調整し、最終的な解釈を提供してデータを調停した。各ＶＥＰは、参加者の他のＶＥＰデータを参照せずに解釈された。中央の読み取り者はデータの収集または分析に関わっていなかった。
【０５３８】
（ＳＤ−ＯＣＴによるＲＧＣＬ／ＩＰＬ及びＲＮＦＬの測定）
ＳＤ−ＯＣＴスキャンは、標準化された試験プロトコールに従って得られた。各部位において、Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＣｉｒｒｕｓ（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃ、Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ）システムから画像を得た。
【０５３９】
Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍで画像が得られた各参加者について、以下の走査パターンが各眼で得られた：１６のＡＲＴ設定による高速モードで中心窩の中心点を中心とする黄斑の２００×２００領域をカバーする高密度９７ラインプリセットスキャンを用いて、神経感覚網膜層及び硝子体網膜界面を画像化した；２５のＡＲＴ設定を有する高解像度モードで中心窩の中心点を中心とする３００×５０の領域をカバーする７ラインのプリセットスキャンパターンを使用して中心黄斑を評価した；９のＡＲＴ設定で高速モードで視神経を中心とする１５０×１５０の領域をカバーする視神経頭部７３ラインプリセットスキャンを使用して、視神経、乳頭周囲領域、及び対応する硝子体網膜界面を撮像した；視神経を中心とするＲＮＦＬプリセット視神経  １２０  直径サークルスキャンを使用して、ＲＮＦＬの厚さを測定した。
【０５４０】
Ｃｉｒｒｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍで画像が得られた各参加者について、各眼で以下のスキャンパターンが得られた：中心窩の中心点を中心とする黄斑の６ｍｍ×６ｍｍの面積を覆う５１２×１２８の黄斑立方体を使用して、神経感覚網膜層及び硝子体網膜界面を画像化した；中心窩中心点を中心とする５行ラスター（ＨＤ）プリセットラスタースキャンパターンを使用して、中央黄斑を評価した；視神経に中心のある２００×２００視神経立方体プリセットスキャンを使用して、視神経、乳頭周囲面積、及び対応する硝子体網膜界面を画像化し、ＲＮＦＬの厚さを測定した。
【０５４１】
２名の外部の覆面の認証された読み取り者が、黄斑及びＲＮＦＬの厚さを決定し、そして各参加者についてコード化されたスキャンで形態学的評価をした。データ専門家は、２人の読み取り者からの一致する全ての値をトライアルデータベースに入力し、不一致の値をフラグ付けした。３人目の認定シニア読み取り者が、矛盾する値を調停した。シニア読み取り者は、彼自身の最善の判断及び専門知識に従って、全ての読み取り者間の意見の相違を調整し、彼自身の決定を、データ専門家がトライアルデータベースに入力した最終的な調停値として記録した。各ＳＤ−ＯＣＴカテゴリー変数は、覆面の読み取り者間の合意された決定、または読み取り者が同意しなかった場合の調停された決定のいずれかに従って、存在、不在、または判読不能（スキャンの質または中心どりが劣っていることに起因）として格付けされた。神経節細胞複合体の測定については、２人の外部の読み取り者がセグメンテーションラインの配置を評価し、この２人の読み取り者が矛盾を判断した。仲裁、裁定、及びデータ入力が終了した後、別の覆面のデータ専門家が、トライアルデータベースに入力された全ての値の正確性を検証した。
【０５４２】
中心部分視野及びＲＮＦＬの厚みは、それぞれＨｅｙｅｘソフトウェア（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、及びＣｉｒｒｕｓソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ）を使用して、黄斑及びＲＮＦＬ  Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ及びＣｉｒｒｕｓスキャンで測定した。スペクトラリス黄斑及びＲＮＦＬセグメンテーションラインのアーチファクトは手動で修正した。シラス（Ｃｉｒｒｕｓ）黄斑セグメンテーションラインアーチファクトも手動で修正した。ソフトウェアの制限により、Ｃｉｒｒｕｓ  ＲＮＦＬセグメンテーションアーティファクトを手動で修正することはできなかった。ＲＧＣＬ／ＩＰＬの厚さを含む神経節細胞複合体を、カスタマイズされた半自動化ソフトウェア（ＤＯＣＴＲＡＰ）を用いて測定した。平均ＲＧＣＬ厚みは、図２に示されるように早期治療糖尿病性網膜症グリッドに対応する９つのセクターの各々において計算された。さらに、９つのセクター全てにわたる全体的な平均厚みが決定された。
【０５４３】
（結果）
８２人の対象を、ヨーロッパ、オーストラリア、及びカナダにまたがる３３施設でプラセボまたは抗ＬＩＮＧＯ−１に無作為に割り付けた。全対象がＩＴＴ分析に含まれた（各群ｎ＝４１）。ＰＰ集団は、プラセボ群の３６例の対象及び抗ＬＩＮＧＯ−１で処置された３３例の対象を含んでいた（図３）。この群は、ベースラインの人口統計（表５）及び研究の中止及び治療中止の割合（図３）において同様であった。
【０５４４】
【表５】
2019524731.tif 000013
【０５４５】
しかしながら、伝導ブロックの有病率（いかなるＦＦ−ＶＥＰ応答もない；抗ＬＩＮＧＯ−１対プラセボ群については２：１）ならびにステロイド処置後のＡＯＮの徴候及び症状の重症度（表６）によって示されるように、ＡＯＮのより重症の症例は、プラセボよりもさらに高頻度に抗ＬＩＮＧＯ−１に無作為化された（表６）。
【０５４６】
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【０５４７】
平均治療期間は、プラセボ群で２３．０±４．１２週、及び抗ＬＩＮＧＯ−１群で２２．５±５．０１週であった。ＰＰ及びＩＴＴ集団では、抗ＬＩＮＧＯ−１群は、２４週目（表７）及び３２週目にプラセボに対して改善された視神経伝導潜時を示した。ＰＰ集団では、抗ＬＩＮＧＯ−１処置患者は、潜時回復対プラセボにおいて、有意に改善された平均差を示した：２４週間で７．５５ミリ秒（９５％ＣＩ、−１５．１〜０．０、ＡＮＣＯＶＡ  ｐ＝０．０５）（図４）及び３２週で９．１３ミリ秒（９５％ＣＩ、−１６．１〜−２．１、ＭＭＲＭ  ｐ＝０．０１）（図１０Ｂ）。ＩＴＴ集団における対応する差は、２４週間で３．４８ミリ秒（９５％ＣＩ、−１０．６〜３．７、ｐ＝０．３３）であり（図４）、３２週間で６．０６ミリ秒（９５％ＣＩ、−１２．７〜０．５、ｐ＝０．０７）であった（図１０Ｂ）。４回以上の注入を受けたＩＴＴ集団の参加者では、２４週目のＦＦ−ＶＥＰ潜時の改善は、ＰＰ集団分析と同様であった：調整平均変化２２．０（プラセボ；ｎ＝３８）対１５．８（抗ＬＩＮＧＯ−１；ｎ＝３７）、ＡＮＣＯＶＡを用いたプラセボに対する治療差は−６．１ｍｓ（９５％ＣＩ、−１３．３〜１．１；Ｐ＝０．１０）。
【０５４８】
３２週間の間、副次的有効性評価項目、ＳＤ−ＯＣＴ及びＬＣＬＡに相違は観察されなかった。（表７ならびに図５及び６）。全体的な発生率と有害事象（ＡＥ）の重症度は、処置アームにまたがって同等であった。処置に関連した重篤なＡＥは、輸液に関連した過敏反応（Ｎ＝２）及び肝臓トランスアミナーゼの無症候性一過性上昇（Ｎ＝１）であった。
【０５４９】
【表７−１】
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【表７−２】
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【０５５０】
ベースライン時にＦＦ−ＶＥＰ潜時が罹患眼で損なわれていたＩＴＴ集団の参加者の中で（僚眼よりも３％超悪いか、または伝導ブロックがあると定義される）、抗ＬＩＮＧＯ−１群の患者の５３％（１６／３０）が、プラセボ群の２６％（９／３４）と比較して、２４週目にＦＦ−ＶＥＰ潜時の回復を有した（罹患した眼のＦＦ−ＶＥＰ潜時が僚眼よりも１０％以下悪かったと定義される）（Ｐ＝０．０２７９）。１２週目に、２９％（１０／３５）の抗ＬＩＮＧＯ−１群及び１２％（４／３３）のプラセボ群が、正常／軽度に持続したＦＦ−ＶＥＰ潜時を有した（Ｐ＝０．０９）。同様の結果が、ＰＰ集団において観察され、抗ＬＩＮＧＯ−１の５４％（１５／２８）及びプラセボ群の２７％（９／３３）であり、２４週目に正常／軽度に持続したＦＦ−ＶＥＰ潜時を有し、ならびに１２週目に抗ＬＩＮＧＯ−１の３０％（９／３０）及びプラセボ群の１３％（４／３１）（Ｐ＝０．０４）であった。ＰＰ集団において行われた事後感度分析で、潜時の回復を示すために１０％が適切なカットオフであることが実証された（表８を参照のこと）。
【０５５１】
【表８−１】
2019524731.tif 000019
【表８−２】
2019524731.tif 000020
【表８−３】
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【０５５２】
ＳＤ−ＯＣＴによるＲＮＦＬ及びＲＧＣＬ／ＩＰＬの厚みの副次的有効性評価項目または２４週目のプラセボ対抗ＬＩＮＧＯ−１のＬＣＬＡの変化について、治療効果は観察されなかった（ＰＰ集団については表９を参照のこと）。しかしながら、ＰＰ集団におけるＲＧＣＬ／ＩＰＬの菲薄化の大部分は、最初の試験用量投与前に起こり、そして２回目の用量が４週目に与えられる前に全て起こった（表６、図６；対応する僚眼球データは表１０に示される）。副次的評価項目の結果は、ＩＴＴ集団についても同様であった（表１１、図５）。
【０５５３】
【表９】
2019524731.tif 000022
【０５５４】
【表１０】
2019524731.tif 000023
【０５５５】
【表１１】
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【０５５６】
２４週目の平均ＲＧＣＬ菲薄化（ＳＤ−ＯＣＴにより測定；事後分析）は、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復を伴うＩＴＴ集団の対象において、回復を伴わない場合より有意に低かった。平均差は４．９２μｍ（９５％ＣＩ、１．３９〜８．４６；Ｐ＝０．００７１）であった。ＲＧＣＬ／ＩＰＬの厚みの調整された平均変化は、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復を伴う２９人の対象において−７．８３μｍ（プラセボ、ｎ＝１０；抗ＬＩＮＧＯ−１、ｎ＝１９）、及び回復を伴わない４０例の対象（プラセボ、ｎ＝２６；抗ＬＩＮＧＯ−１、ｎ＝１４）において−１２．７５μｍであった。ＰＰ集団では、４週目の時点で、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復のない対象と比較して、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復のある対象における平均差は３．２４μｍ（９５％ＣＩ、ＡＮＣＯＶＡによると０．１０〜６．３９  Ｐ＝．０４３５）であった。２４週目の平均差は、４．５２μｍであった（９５％ＣＩ、ＡＮＣＯＶＡにより０．８６−８．１７  Ｐ＝０．０１６４）。ＰＰ集団の結果を図７に示す。
【０５５７】
ＦＦ−ＶＥＰ潜時の変化は、ベースライン特性によってサブグループで層別化された（事後）。結果を表１２に示す。中央値を各特徴のカットオフとして使用した（脳のＴ２病変容積を除く）。
【０５５８】
【表１２】
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【０５５９】
抗ＬＩＮＧＯ−１の処置効果は、ＰＰ集団において年齢に関連していた。表１３に示すように、若年対象は、高齢対象よりもＦＦ−ＶＥＰ潜時に対する抗ＬＩＮＧＯ−１の効果が小さかった。年齢による、２４週目のＦＦ−ＶＥＰ潜時の変化を図８に示す。処置群の３３歳以下の対象は、１６．９３ミリ秒の遅れを示し、未処置の対象と比較して−０．８９ミリ秒の差に達した（９５％ＣＩ−１１．４３〜９．６５；ＡＮＣＯＶＡに基づいてＰ＝．８７）。しかし、３３歳を超える対象は、１２．１５ミリ秒の遅延を示し、未治療の対象と比較して−１４．１７ミリ秒の差に達した（９５％ＣＩ＝９５％ＣＩ−２４．８３〜−３．５２、ＡＮＣＯＶＡに基づいてＰ＝．０１）。
【０５６０】
【表１３】
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【０５６１】
抗ＬＩＮＧＯ−１の効果は、ＰＰ集団における初回投与の時期によって影響を受けた。最初の投与量がＡＯＮ発症から２５日以内に投与された患者では、プラセボ処置群は、潜時に２０．２ミリ秒の遅延を示し、抗ＬＩＮＧＯ−１処置群は潜時に１１．１９ミリ秒の遅延を示し、−９．０１ミリ秒［９５％ＣＩ−２０．４４〜２．４２；ｐ＝０．１２］の差に達した。ＡＯＮ発症の２５日以上後に初回用量を投与した患者では、プラセボ処置群は２３．９１ミリ秒の潜時遅延を示し、抗ＬＩＮＧＯ−１処置群は１７．２３ミリ秒の潜時遅延を示し、−６．６８ミリ秒の差に達した［９５％ＣＩ−１６．７５〜３．３９；ｐ＝０．１９］。したがって、ＡＯＮ発症直後（例えば、ＡＯＮ発症後２５日未満）の抗ＬＩＮＧＯ−１の投与は、プラセボと比較した場合の潜時遅延のより大きな減少をもたらした。
【０５６２】
さらに、抗ＬＩＮＧＯ−１の処置効果は、高コントラスト視力（ＨＣＶＡ）によって決定されるように、より重篤なベースライン視力障害を有する患者においてより顕著であった。特に、ベースラインで４９文字未満のＨＣＶＡを有する（ベースラインでより重度の視覚障害を有する）対象は、−１０．９２ミリ秒の潜時回復を示した［９５％ＣＩ−２３〜１．２；ｐ＝０．０７６］。ベースライン時に４９文字以上のＨＣＶＡを有する対象（ベースライン時の重度の視覚的な障害がより少ない）は、−４．１４ミリ秒の潜時回復率を示した［−１４．１〜５．８６；ｐ＝０．４１］。
【０５６３】
ＦＦ−ＶＥＰ潜時に対する抗ＬＩＮＧＯ−１の有効性の要約を表１４に示す。
【０５６４】
【表１４−１】
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【表１４−２】
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【０５６５】
ベースライン時と２４週時の障害に基づいて、ＦＦ−ＶＥＰ応答者の３つのカテゴリーがあった。この３つのカテゴリーとは以下であった：
（１）罹患した眼の記録不可能なベースライン潜時（重度の初期潜時遅延を示す）及び罹患していない僚眼のベースラインより３％超悪い第１の記録可能潜時を有する対象（軽度の改善を示す）であって、罹患した眼の２４週潜時が罹患していない眼の２４週潜時の１０％内まで回復した対象；
（２）罹患した眼の測定可能な潜時が罹患していない僚眼のベースライン潜時よりも１０％以上悪かった対象であって、（ａ）罹患された眼の２４週の潜時が罹患していない僚眼の２４週潜時の１０％以内に戻った（穏やかな改善を示す）、または（ｂ）罹患した眼の２４週の潜時がベースラインから１５％以上改善された（実質的な改善を示す）対象；ならびに
（３）罹患した眼のベースライン潜時の異常な測定可能なベースライン潜時が、罹患していない僚眼のベースライン潜時の１０％以内（軽度または中程度の潜時障害を示す）の対象であって、罹患していない眼の２４週の潜時が、正常まで戻った（罹患していない眼の２４週潜時の３％以内）対象。
【０５６６】
また、ＭＲＩを使用して、抗ＬＩＮＧＯ−１群またはプラセボ群における病変（例えば、ＧＤ増強またはＴ２病変）を検出することによって疾患の負担を測定した。表１０は、対象の脳内のＴ２病変の大きさ、プラセボ潜時、及び抗ＬＩＮＧＯ−１処置潜時を示す。抗ＬＩＮＧＯ−１潜時が低いほど、より小さいＴ２病変と相関するように思われた。
【０５６７】
【表１５−１】
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【表１５−２】
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【０５６８】
実施例２：ＡＯＮ中の抗ＬＩＮＧＯ−１モノクローナル抗体ＢＩＩＢ０３３で処置した対象における多巣性視覚誘発電位による有効性
視神経における脱髄事象を示す、単眼刺激に対する皮質反応の潜時の増大は、ＡＯＮの顕著な特徴であり、全視野（ＦＦ）視覚誘発電位（ＶＥＰ）及び多焦点ＶＥＰ（ｍｆＶＥＰ）を用いて実証されている。ｍｆＶＥＰを用いて、視覚刺激を、より広い視野に対する刺激、及びより正確な分析を提供するために視野の複数の領域に同時に提供する。Ｋｌｉｓｔｏｒｎｅｒ  Ａ、ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１０；５１（５）：２７７０〜２７７７を参照のこと。
【０５６９】
実施例１に記載したように、ＲＥＮＥＷトライアルは、ＡＯＮの最初のエピソードの発症後のＣＮＳ再ミエリン化に関する抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の有効性及び安全性を決定することを目的とした。実施例１に記載のＲＥＮＥＷトライアルでは、伝統的なＦＦ−ＶＥＰ（研究のために予め特定された主要評価項目）よりもＡＯＮトライアルにおける処置有効性の潜在的に改善された尺度としてのｍｆＶＥＰの使用を調査するためにｍｆＶＥＰサブスタディも行った。この実施例では、ｍｆＶＥＰサブスタディを記載する。
【０５７０】
（方法）
ＲＥＮＥＷトライアルのプロトコールを、実施例１に詳細に記載している。ｍｆＶＥＰサブスタディでは、ｍｆＶＥＰによって測定された視覚誘発潜在潜時が、選択された研究部位での探索的評価項目として含まれた。ｍｆＶＥＰを用いて評価された個々のセグメントを図９に示している。無作為化から２４週目（主要有効性分析）及び３２週目（試験終了追跡）まで４週間間隔でｍｆＶＥＰを実施した。２４週目及び３２週目における、僚眼及び罹患した眼におけるそれ自体のベースラインからのｍｆＶＥＰ潜時の変化は、盲検者による進行分析を用いて決定された。ｍｆＶＥＰサブスタディのトレーニング、資格認定、品質管理、及びデータ分析のために中央の読み取りセンターが使用された（Ｖｉｓｉｏｎ  Ｓｅａｒｃｈ、Ｓｙｄｎｅｙ  Ａｕｓｔｒａｌｉａと共同したＤｕｋｅ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ）。
【０５７１】
治療間の比較は、ＡＮＣＯＶＡ及びＭＭＲＭによって評価した。ＦＦ−ＶＥＰと網膜神経節細胞層／内網状層の厚みとの相関は、ペアワイズ相関及びピアソン相関係数を用いて評価した。分析した対象群（ＩＴＴ、ＰＰ、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復を伴うまたは伴わない群）は、実施例１に詳細に記載されている。
【０５７２】
（結果）
ｍｆＶＥＰサブスタディはＲＥＮＥＷトライアルに参加した対象の４８％を構成していた（Ｎ＝３９／８２）；１８人をプラセボ、２１人を抗ＬＩＮＧＯ−１で処置した。この群は、ベースラインの人口統計学において同様であった（表１６）。プラセボで治療された１６人の参加者及び抗ＬＩＮＧＯ−１で処置された１５人の参加者は、ＲＥＮＥＷトライアルのＰＰ集団の一部であった。
【０５７３】
【表１６】
2019524731.tif 000031
【０５７４】
全体としてｍｆＶＥＰサブスタディに由来し（ＩＴＴ）、及びＰＰ集団に含まれる対象では、抗ＬＩＮＧＯ−１処置群は、２４週目にプラセボに対して改善されたＶＥＰ潜時を示した（差は、ＩＴＴサブスタディ集団では−４．９７ｍｓ［Ｐ＝．３７］及びサブスタディＰＰ集団では−１１．７８ｍｓ［Ｐ＝．０６］；図１０）。−３．８２ミリ秒（Ｐ＝．５０）というプラセボに対する改善が、ＩＴＴサブスタディでは３２週目に見られ、ＰＰ集団サブスタディでは（ＭＭＲＭによると）−９．３８ミリ秒（Ｐ＝．１５）という改善であった。
【０５７５】
サブスタディに参加している合計１３人の対象（４人がプラセボに割り当てられ、９人が抗ＬＩＮＧＯ−１に割り当てられた）が、潜時回復無しの１８人と比較して（１１人がプラセボ；７人が抗ＬＩＮＧＯ−１）、ＦＦ−ＶＥＰを用いた潜時回復を有すると特定された（２４週の罹患した眼の潜時は、僚眼のベースライン潜時の１０％内に戻る）。ｍｆＶＥＰによる潜時回復の程度をこれらの対象において比較した。ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復を有する群では、２４週目にｍｆＶＥＰ潜時遅延が有意に少なかった（図１１）。ＦＦ−ＶＥＰを用いて明らかではなかったＦＦ−ＶＥＰ潜時回復を有する者において、ｍｆＶＥＰ振幅の回復に有意差があるという傾向もあった（図１１）。
【０５７６】
ｍｆＶＥＰ潜時に対する抗ＬＩＮＧＯ−１の有効性の要約を表１７に示す。
【０５７７】
【表１７】
2019524731.tif 000032
【０５７８】
サブスタディのｍｆＶＥＰ潜時または振幅変化を、ＲＥＮＥＷトライアルのＰＰ集団及びＩＴＴ集団において、他の有効性評価項目と比較すると、いくつかの相関関係が明らかになった（表１８）。
【０５７９】
【表１８−１】
2019524731.tif 000033
【表１８−２】
2019524731.tif 000034
【０５８０】
さらに、ｍｆＶＥＰの潜時及び振幅によって、研究中に経時的に僚眼の状態を観察した。経時的な僚眼のｍｆＶＥＰ振幅を表１９に示す。
【０５８１】
【表１９】
2019524731.tif 000035
【０５８２】
僚眼における振幅損失の予防及び振幅の維持に対する強力な処置効果が、ｍｆＶＥＰによって観察された。図１２を参照のこと。図１２に示されるように、ｍｆＶＥＰ振幅は、２０週目という早い時期にプラセボ処置群の僚眼において低下し、これは、僚眼に対する損傷の存在を示す。抗ＬＩＮＧＯ−１で処置した群では、ｍｆＶＥＰ振幅は３２週間の研究を通して保存された。したがって、抗ＬＩＮＧＯ−１は、ＡＯＮの最初のエピソードの後に、対象の僚眼に損傷が確立し始めるのを防いだ。
【０５８３】
罹患された眼と罹患されていない眼の両方について、３２週間にわたる同じ眼のベースラインからのＭＦ−ＶＥＰ振幅の変化を決定した。罹患した眼のベースラインからの罹患した眼の処置によるＭＦ−ＶＥＰ振幅の平均変化（ｎＶ）を、表２０及び図１３に示す。
【０５８４】
【表２０−１】
2019524731.tif 000036
【表２０−２】
2019524731.tif 000037
【０５８５】
３２週間にわたる罹患していない眼におけるベースラインからの罹患していない眼における処置によるＭＦ−ＶＥＰ振幅の平均変化（ｎＶ）を、表２１及び図１４に示す。
【０５８６】
【表２１】
2019524731.tif 000038
【０５８７】
また、僚眼の潜時（ｍｓｅｃ）の変化を、研究中の経時的なｍｆＶＥＰによって測定した。ＭＭＲＭ−ＩＴＴ分析を、全ての時点を使用して実施し、表２２に示した。プラセボ対抗ＬＩＮＧＯ−１で処置した場合に、僚眼で経時的にｍｆＶＥＰによって測定された潜時で有意な差はなかった。
【０５８８】
【表２２−１】
2019524731.tif 000039
【表２２−２】
2019524731.tif 000040
【０５８９】
ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復者対非回復者における有効性転帰の尺度の比較を表２３に示す（数字は２４週での変化対ベースライン（ＩＴＴ）を示す）。
【０５９０】
【表２３】
2019524731.tif 000041
【０５９１】
（ＲＥＮＥＷトライアルの結論）
実施例１に記載の結果は、プラセボと比較して、抗ＬＩＮＧＯ−１群においてＦＦ−ＶＥＰによって測定された改善された潜時回復（潜時遅延のより大きい短縮）を示す。ＰＰ集団における分析は統計的に有意であった；ＩＴＴ集団の分析ではポジティブな傾向が示された（ＭＭＲＭ；３２週）。個々のレベルで、ＦＦ−ＶＥＰ潜時回復分析によって、罹患した眼の潜時が、プラセボ（２６％）よりも抗ＬＩＮＧＯ−１（５３％）で処置された２倍多くの対象において正常または正常に近い状態に回復したことが示された。ＦＦ−ＶＥＰ潜時が正常または正常に近いまで回復した対象は、そうでない対象（平均、−１２．７５μｍ）よりも有意に少ないＲＧＣＬ菲薄化（平均、−７．８３μｍ）を経験した。処置効果の大きさ（伝導遅延の約４０〜５０％の改善、またはＰ１００潜時の約８〜１０ミリ秒の短縮）は、ＡＯＮ後の抗ＬＩＮＧＯ−１による視神経髄鞘再形成と一致している。
【０５９２】
ＳＤ−ＯＣＴ菲薄化、ＬＣＬＡ、及び神経保護効果を測定した高コントラスト視力の副次的評価項目では、検出可能な処置効果は観察されなかった。しかしながら、その結果によって、網膜の菲薄化が極めて急速に起こり、最初の投与の前少なくとも半分、そして残りが２回目の投与の前に起こることが明らかになった。
【０５９３】
また、抗ＬＩＮＧＯ−１による処置効果は、より高い年齢群において、より高いベースラインの視力障害を有する患者において、及びより早期の処置開始を有する患者において、より優れていた。
【０５９４】
抗ＬＩＮＧＯ−１抗体、オピシヌマブは、プラセボと比較して、全視野視覚誘発電位（ＦＦ−ＶＥＰ）によって測定されるように、研究の主要評価項目である潜時の回復（信号が網膜から視覚皮質へ伝わる時間）の改善を示した。この研究では、本明細書のように、それぞれスペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（ＳＤ−ＯＣＴ）及び低コントラスト文字感度によって測定されるように、網膜層（視神経ニューロン及び軸索）の厚みの変化及び視覚機能を含む副次的評価項目に検出可能な影響を示さなかった。主要評価項目及び副次的評価項目では、潜在的な薬物の視覚系への影響について２つの異なる側面を測定していた（再ミエリン化及び神経保護）。両方の副次的評価項目、低コントラスト視力及びＯＣＴにおける処置効果の欠如は一貫している。この研究のＡＯＮ病変では、網膜に対する神経保護効果は検出されなかった。しかしながら、抗ＬＩＮＧＯ−１処置の保護的処置効果は、３２週にわたる罹患した眼経路及び僚眼の両方の視覚経路においてｍｆＶＥＰの振幅に対して見られ、これは３２週において、僚眼のｍｆＶＥＰ振幅に対して統計的に極めて有意であった。
【０５９５】
ＮＣＴ０１７２１１６１は、ＡＯＮの最初のエピソードが発症した後に軸索再ミエリン化を介して視神経病変を修復し得る抗ＬＩＮＧＯ−１の能力を研究するためにデザインされた。それは、ＦＦ−ＶＥＰを使用して、網膜と脳内の視覚皮質との間の神経伝導の潜時を測定することによって、再髄鞘形成に対する効果を特徴付けた。主要評価項目では、ベースライン時の罹患していない僚眼と比較して、２４週の罹患した眼のＦＦ−ＶＥＰ潜時を測定した。結果によって、プロトコール合致集団では２４週でプラセボと比較して視神経潜時の回復が３４パーセント改善し（ｐ＝０．０５０４）、３２週でさらに高くなったことが実証された。
【０５９６】
研究を完了しなかった両方のアームを含む治療意図（ＩＴＴ）集団の分析によって、ポジティブな傾向が示されたが、統計的有意性には達しなかった。
【０５９７】
本明細書中の結果によって、抗ＬＩＮＧＯ−１が、ＡＯＮの最初のエピソードを経験したがまだ診断可能なＭＳになっていない患者において視神経再ミエリン化を引き起こすのに有効であったことが示される。さらに、抗ＬＩＮＧＯ−１は、３２週間にわたって、罹患眼及び僚眼の両方の視覚経路において、ｍｆＶＥＰの振幅に対する明らかな保護的効果を示した。したがって、ＡＯＮの最初のエピソードの直後でかつ診断可能なＭＳの発症前に早期に抗ＬＩＮＧＯ−１を投与することは、ＡＯＮの悪化を予防及び／またはＭＳの発症を予防し得る。
【０５９８】
ＲＥＮＥＷは、ＡＯＮの最初のエピソード後の視神経髄鞘再形成と一致するＦＦ−ＶＥＰ潜時の観察された短縮を伴う抗ＬＩＮＧＯ−１の臨床的有効性を実証する最初の臨床試験である。多焦点ＶＥＰ（ｍｆＶＥＰ）を用いて潜時を測定したサブスタディにおいて一貫した結果が観察され、実施例２に記載されている。振幅の保護効果は、罹患眼及び僚眼の両方についてｍｆＶＥＰによって、及び罹患眼についてＦＦ−ＶＥＰ振幅によって見られた（データは示さず）。安全性解析の結果によって、抗ＬＩＮＧＯ−１が耐容性が良好であり、ＡＥの全体的な発生率及び重症度はプラセボ処置対象と同様であることが示されている。トライアルからの安全性及び耐容性分析は実施例３に記載しており、そしてこのトライアルからの患者報告転帰は実施例４に記載されている。
【０５９９】
再発型のＭＳを有する参加者において抗ＬＩＮＧＯ−１を検討する第２の進行中の第２相用量範囲発見研究（ＳＹＮＥＲＧＹ）は、例えば、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  Ｎｏ．（臨床トライアル識別番号）ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１８６４１４８に記載されている。
【０６００】
プロトコール合致集団とは、試験を完了し、１回以上の抗ＬＩＮＧＯ−１またはプラセボを抜かすことなく、試験期間中にＭＳ修正療法を受けなかったＩＴＴ集団の対象と定義される。
【０６０１】
実施例２は、無作為化臨床試験の文脈におけるｍｆＶＥＰの最初の報告された使用を記載する。ｍｆＶＥＰサブスタディの結果によって、２４週目と３２週目の両方でプラセボと比較して抗ＬＩＮＧＯ−１群のｍｆＶＥＰ潜時の改善（潜時遅延の大幅な短縮）が示された。プラセボと抗ＬＩＮＧＯ−１のアームとの間の差は、全てのサブスタディ参加者ではなく、ＰＰ集団に含まれるサブスタディ対象を比較した場合、大きかった。ＦＦ−ＶＥＰ潜時（ＲＥＮＥＷ研究の主要評価項目）が正常またはほぼ正常に回復した対象は、ベースラインから２４週までのｍｆＶＥＰ潜時の遅延が有意に少なく（平均６．１ｍｓ）、回復しなかった対象（平均２９．５３ミリ秒）よりも良好な振幅回復の傾向を示した（Ｐ＜．１０）。ｍｆＶＥＰ潜時変化は、ＦＦ−ＶＥＰ潜時変化と高度に相関していた（ｒ≧０．９１）が、振幅変化間の相関はより低かった（ｒ＝０．６３）。
【０６０２】
ｍｆＶＥＰサブスタディからの結果は、実施例１に記載されているように、主要評価項目（ＦＦ−ＶＥＰ）についての全体的な有効性の結果と一致する。これによって、ｍｆＶＥＰが、候補ＣＮＳ再ミエリン化及び神経保護剤の有効性を検討する臨床試験における強力な有効性評価項目であり得ることが示唆される。さらに、多施設の国際的副研究において信頼できる有益な結果を生み出すことによって、この技術の実現可能性が確立された。
【０６０３】
ＲＥＮＥＷ研究からの処置効果（ｍｆＶＥＰサブスタディを含む）は、数ヶ月以内（３〜６ヶ月）に起こり、抗ＬＩＮＧＯ−１によるＣＮＳ再ミエリン化作用機構と一致する規模（約８〜１０ミリ秒）であった。抗ＬＩＮＧＯ−１処置群では経時的に僚眼でのｍｆＶＥＰ振幅の有意に減少した損失に起因して、抗ＬＩＮＧＯ−１はおそらく同様に神経保護効果を有する。これらの結果は、予防的に使用した場合、抗ＬＩＮＧＯ−１がＭＳにおいて神経保護的であり得ることを示唆している。これらの結果によってまた、健康な眼のｍｆＶＥＰが、診断可能なＭＳ症状の発症の前、及び／またはＡＯＮの発症の前に早期のＭＳを診断するための方法であり得ることも示唆される。ＦＦ−ＶＥＰ研究では減少した振幅損失は観察されなかったが、これはおそらく振幅変化に対するＦＦ−ＶＥＰ測定の感度の欠如に起因していた。ＲＥＮＥＷ研究では、おそらく最初の投与時までにすでにかなりの菲薄化が起こっていたために、網膜の神経軸索保護は観察されなかった。しかしながら、ｍｆＶＥＰサブスタディに登録されたＲＥＮＥＷ対象の縦断的な３２週間の追跡調査中に、視経路における脳神経保護が抗ＬＩＮＧＯ−１治療で観察された可能性が高い。
【０６０４】
実施例３：ＡＯＮにおける抗ＬＩＮＧＯ１抗体の安全性及び耐容性
本明細書に（例えば、実施例１及び２に）記載されているＲＥＮＥＷトライアル（ＮＣＴ０１７２１１６１）の参加者における抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の安全性及び耐容性を評価した。
【０６０５】
ＲＥＮＥＷトライアルプロトコールは、上記の実施例に詳細に記載されている。安全性及び忍容性の評価としては、有害事象（ＡＥ）及び重篤なＡＥ、臨床検査結果（血液学、血液化学、尿検査）、身体検査所見、臨床的に関連するバイタルサイン異常、脳磁気共鳴イメージング結果、１２リード心電図読み取り、血中の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の測定、ならびにＡＯＮの徴候及び症状が挙げられる。１用量以上の試験治療（研究処置）を受けた全ての対象が安全集団に含まれた。
【０６０６】
結果
８２人の対象にプラセボ（ｎ＝４１）または抗ＬＩＮＧＯ−１（ｎ＝４１）を投与したところ、ベースライン特性においてほぼ同様であった（表５）。ＡＥを有する対象の数及びＡＥの重症度は、プラセボ群と抗ＬＩＮＧＯ−１群との間で同様であった（表２４及び２５）。重篤なＡＥを有しそして処置を中止した対象の数は、抗ＬＩＮＧＯ−１群においてプラセボ群よりも高かった（表２４）。
【０６０７】
【表２４】
2019524731.tif 000042
【０６０８】
【表２５】
2019524731.tif 000043
【０６０９】
４例の対象が、ＡＥに起因して処置を中止した。プラセボ群では、１人の患者が処置を中止した（ＭＳによる）。抗ＬＩＮＧＯ−１治療群では、３人の患者が処置関連の重篤なＡＥに起因して処置を中止した。３人の患者のうち２人は過敏性であり、そして両方の患者において、反応は２回目の注入の開始直後に起こり、注入の中止後すぐに完全に消散した。３人目の患者は、肝障害として報告されたアラニン及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増大の無症候性の症例があり、最初は２回目の注入後に観察され、治療中止後に解消した。
【０６１０】
重篤なＡＥが７人の対象に発生した。プラセボ群の２人の対象は重篤なＡＥを経験した。処置を中止した対象に加えて、２番目の対象はウイルス性心膜炎を患っており、サイトメガロウイルスについて陽性との試験であった。５人の対象が抗ＬＩＮＧＯ−１群で重篤なＡＥを有した。３人が治療中止になり（上記参照）、１人がＭＳ再発を経験し、１人が僚眼に視神経炎を有した。
【０６１１】
Ｓｙｓｔｅｍ  Ｏｒｇａｎ  Ｃｌａｓｓ（ＳＯＣ）によるＡＥの発生率は、群間で概ね同様であった（表２６）。しかしながら、胃腸障害はプラセボよりも抗ＬＩＮＧＯ−１で処置されたものでより高頻度に発生した。最も一般的に報告されている胃腸症状は悪心（抗ＬＩＮＧＯ−１、１２％対プラセボ、７％）及び消化不良（抗ＬＩＮＧＯ−１、５％対プラセボ、２％）であった。処置群にかかわらず、６例のＡＥが全対象の１０％以上で発生した（表２７）。これらのうち、３例がプラセボよりも抗ＬＩＮＧＯ−１で高頻度に発生した：（ｉ）疲労（１５％対１２％）、（ｉｉ）悪心（１２％対７％）、及び（ｉｉｉ）知覚障害（１０％）対０）。残りは、群間で同様の頻度で、またはプラセボ群でより高頻度に発生した（ウートフ（Ｕｈｔｈｏｆｆ）の現象）。注入開始後４時間以内に発生したＡＥは、抗ＬＩＮＧＯ−１群においてプラセボ群よりも高かった（表２８）。同じ事象があらゆる注入で発生するわけではなく、その事象は２回目及び３回目の注入後に最も頻繁に見られた。最も一般的な注入関連の事象は、頭痛（７％）及び悪心（７％）であった。過敏症の両方の事象は、２回目の注入中に発生した。
【０６１２】
【表２６】
2019524731.tif 000044
【０６１３】
【表２７】
2019524731.tif 000045
【０６１４】
【表２８】
2019524731.tif 000046
【０６１５】
１７人の対象は、ベースラインから７％を超える体重増大があった。プラセボ，ｎ＝４（１０％）  対、抗ＬＩＮＧＯ−１，ｎ＝１３（３２％）。サブグループ分析によって、研究中に７％を超えて体重増加した対象は、ベースライン疾患の悪化（より高い頻度の伝導遮断、高コントラスト視力障害、及び視覚誘発潜在潜時遅延を含む）を有することが示された。３人の参加者の体重減少は＞７％であった（プラセボ、ｎ＝２；抗ＬＩＮＧＯ−１、ｎ＝１）。他の安全性及び耐容性の調査は、グループ間で同様であった。
【０６１６】
（安全性と耐容性に関する結論）
この結果、１００ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＬＩＮＧＯ−１が一般的に十分耐容性であり、そしてＡＥの全体的な発生率及び重症度がプラセボ処置対象のそれと同程度であったことが示される。この研究では、治療に関連した重篤なＡＥはほとんど観察されず、それらは全て処置の中止で解消した。処置に関連しない重篤なＡＥの発生率も低く、大多数はＭＳに関連していした。
【０６１７】
処置に関係なく最も一般的なＡＥは、鼻咽頭炎、頭痛、疲労、ウートフ現象、及び悪心であった。プラセボよりも抗ＬＩＮＧＯ−１でより高い頻度で発生している最も一般的なＡＥは、疲労、悪心、及び知覚異常であった。トライアル中に死亡は発生しなかった。重篤な有害作用（ＳＡＥ）の発生率は、抗ＬＩＮＧＯ−１処置群（１２％）の方がプラセボ投与群（５％）より高かった。抗ＬＩＮＧＯ−１で処置された２例の患者は、注入時に発生した過敏症反応というＳＡＥを有した。１例の患者は肝臓トランスアミナーゼの無症候性上昇というＳＡＥを持っていたが、それは薬物中止の後に解消した。
【０６１８】
免疫原性は観察されなかった。血清トランスアミナーゼ＞３×ＵＬＮにおける無症候性上昇の数の増大が、プラセボ処置群よりも抗ＬＩＮＧＯ−１処置群において見られた（プラセボ０に対して抗ＬＩＮＧＯ−１７％）。７％を超えるベースライン後体重変化の発生率の増大（任意のベースライン後時点での増大）が、抗ＬＩＮＧＯ−１処置対象において見られた（抗ＬＩＮＧＯ−１で３２％対プラセボ１０％）。
【０６１９】
ＡＯＮの処置における抗ＬＩＮＧＯ−１の安全性及び耐容性は、ＣＮＳ脱髄疾患に対する抗ＬＩＮＧＯ−１の使用及び現在進行中の臨床開発を支持する。
【０６２０】
実施例４：ＡＯＮを有する対象における視覚関連の生活の質に対する抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の効果
ＲＥＮＥＷ臨床治験は上記の実施例に詳細に記載されている。ＡＯＮのため、または再ミエリン化を測定するための確立された患者報告転帰（ＰＲＯ）は現在存在しない。したがって、ＲＥＮＥＷトライアルでは、さらなる探索的評価項目を評価した。具体的には、視覚に関連した生活の質（ＱｏＬ）のためのＰＲＯ尺度、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−２５（国立眼科研究所視覚機能質問票−２５）（ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５）（Ｍａｎｇｉｏｎｅ  ＣＭ、ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９８；１１６（１１）：１４９６−１５０４）を、抗ＬＩＮＧＯ−１の処置の利益を評価するために実施した。この分析は、ＲＥＮＥＷにおいて抗ＬＩＮＧＯ−１またはプラセボに無作為化されたＡＯＮを有する患者の自己申告による視覚機能を評価した。
【０６２１】
ＲＥＮＥＷトライアルのプロトコールは、上記の実施例に詳細に記載されている。１３の追加項目を含むＮＥＩ−ＶＦＱ−２５、及び１０項目の神経眼科用補遺（Ｎｅｕｒｏ−Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（ＮＯＳ−１０（Ｒａｐｈａｅｌ  ＢＡ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００６；１４２（６）：１０２６−１０３５．ｅ２）；探索的評価項目）は、０（高障害）から１００（障害なし）の範囲であった。４ポイントの変化は、臨床的に意味があると見なされた（Ｓｕｎｅｒ  ＩＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００９；５０（８）：３６２９−３６３５）。ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５をベースライン時及び４、８、１２、１６、２０、２４、及び３２週目に施した。ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５及びＮＯＳ−１０の結果を別々に提示して、組み合わせた。
【０６２２】
（統計解析）
ＰＰ集団とは、研究を完了し、１回を超えて処置投与を逃すことなく、多発性硬化症修飾療法を受けなかった対象として定義した。この実施例では、ＰＰ集団からのデータが提示されている。各視覚関連ＱｏＬ評価に関するベースラインからのスコアの平均変化における治療間の差異は、混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）及び共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）によって分析した。ＭＭＲＭとＡＮＣＯＶＡモデルはベースライン視力関連ＱｏＬ評価値及び処置群について調整した。ＡＮＣＯＶＡ分析でのデータの補完には、最終観察繰越（Ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）を使用した。
【０６２３】
（結果）
合計６９人の患者がＲＥＮＥＷのＰＰ集団に含まれ、プラセボ（ｎ＝３６）または抗ＬＩＮＧＯ−１（ｎ＝３３）のいずれかを投与された。人口統計学的特徴はベースラインで同様であった（表５）。患者のスコアは、ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５コンポジットのベースライン時のかなりの障害を反映していた（表２９）。プラセボ群の患者は、抗ＬＩＮＧＯ−１群と比較してベースラインでわずかに高い平均スコアを有した（表２９）。両群とも、調整された平均ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５コンポジット、ＮＯＳ−１０、及び２４週までの複合したＮＥＩ  ＶＦＱ−２５及びＮＯＳ−１０コンポジットのスコアのベースラインから実質的な改善を経験した（図１５）。各視覚関連ＱｏＬ評価についてのベースラインからのスコアの平均変化における処置間の差異は、どの時点においても有意な差異はなかった（図１５）。
【０６２４】
２４週目に、両群の患者の大多数は、ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５コンポジットスコアにおいて４ポイント以上の改善を示したが、４ポイント以上の減少を経験した患者はほとんどいなかった（図１６）。ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５コンポジット、ＮＯＳ−１０、ならびに複合したＮＥＩ  ＶＦＱ−２５及びＮＯＳ−１０コンポジットスコアのベースラインからの平均変化は、ＡＮＣＯＶＡモデルに基づいて治療群間で異ならなかった（表３０）。
【０６２５】
【表２９】
2019524731.tif 000047
【０６２６】
【表３０−１】
2019524731.tif 000048
【表３０−２】
2019524731.tif 000049
【０６２７】
（患者報告による転帰の結論）
ＲＥＮＥＷトライアルでは、介入を受けたＡＯＮエピソードにおける患者報告の視覚機能を評価した。ベースラインＮＥＩ  ＶＦＱ−２５複合及びＮＯＳ−１０スコアによって、研究の開始時に全患者が視覚機能障害を有することが示された。最初の傷害または処置群にかかわらず、患者はベースラインから２４週までの視力関連ＱｏＬスコアの顕著な改善を示した。改善にもかかわらず、各グループについて２４週までの平均ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５コンポジットスコアは、１００の最大可能スコアを下回ったままであった（視力障害なし）。残存ＰＲＯ視覚機能障害は、早期に発生した神経細胞の永久的な喪失（実施例３を参照のこと）と一致しており、おそらく神経保護に対する処置の効果及び視覚関連ＱｏＬ評価を妨げた。ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５及びＮＯＳ−１０に含まれる４９項目のいずれが視神経の脱髄または再髄鞘形成に敏感かは不明である。ＮＯＳ−１０はベースライン時により多くの視覚機能障害を示し、経時変化に対してより敏感であったため、ＮＯＳ−１０はより敏感である可能性がある。
【０６２８】
実施例５：再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）及び二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の改善のための臨床試験における抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の有効性
ＳＹＮＥＲＧＹトライアルは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）及び二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の改善及び悪化を遅延させるための、抗ＬＩＮＧＯ−１、例えば、ＢＩＩＢ０３３、例えば、オピシヌマブの有効性を評価するために行われた第２相臨床試験であった。
【０６２９】
（方法）
患者は７２週の間、４週間毎にプラセボまたは抗ＬＩＮＧＯ−１を投与され、その後１２週間の追跡調査期間が続いた（図１７参照）。処置期間に先立って、２８日間のスクリーニング期間があった。９３人の患者がプラセボグループに属していた。処置群の患者は、４つの投与のうちの１つを投与された：３ｍｇ／ｋｇ（４５例の患者）；１０ｍｇ／ｋｇ（９５例の患者）；３０ｍｇ／ｋｇ（９４例の患者）または１００ｍｇ／ｋｇ（９２例の患者）。処置群及びプラセボ群の両方の患者はまた、研究期間中、週に１回筋肉内投与された３０マイクログラムのＡｖｏｎｅｘ（ＩＦＮ−β１）で処置された。
【０６３０】
適格な対象は１８〜５８歳（包括的）で、ＲＲＭＳ（ＭｃＤｏｎａｌｄ基準による）またはＳＰＭＳ（Ｌｕｂｌｉｎ及びＲｅｉｎｇｏｌｄ基準による）の確定診断、ベースラインＥＤＳＳスコア２．０〜６．０、及び過去の疾患活動性年を有した。ＲＲＭＳ対象では、疾患活動性は登録前１２か月以内に以下の３つの事象のいずれかが２回以上個別に発生したと定義された：臨床再発；脳のガドリニウム増強病変もしくは脊髄磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）；及び／または脳もしくは脊髄ＭＲＩ上の新しいＴ２病変。ＳＰＭＳの対象の場合、疾患活動性は、登録前１２か月以内の以下の２つの事象のいずれかのうちの１つ以上の明確な発生として定義された：臨床再発及び／または脳上のガドリニウム増強病変または脊髄ＭＲＩ。ＳＰＭＳの参加者には新しいＴ２病変は含まれていない。なぜなら、それらはこの集団において「活発に再発する」疾患を有すると個体を特定するための信頼できる指標ではないからである。対象の８０％にＲＲＭＳがあり、対象の２０％にＳＰＭＳがあった。対象は、疾患修飾療法（ＤＭＴ）を受けたことがないか、または以前にＤＭＴを受けていた。重大な主要疾患を示す異常な臨床検査結果の既往歴がある場合、対象は除外された。なんらかの承認されたＩＦＮベータ処置に対して不適切な反応を以前に示したＲＲＭＳ患者も除外される。これは、ＳＹＮＥＲＧＹ参加者が、疾患の炎症性成分を処置するためにＩＦＮβ疾患修飾療法（ＩＭ  ＩＦＮベータ−１ａ）を受けたためである。さらに、ＭＳの対象は、以下の処置を受けた場合も除外された：ベースライン前３週間以内または５半減期以内（いずれか長い方）の治験用ＭＳ薬；ベースライン前３０日以内に高用量の経口またはＩＶステロイドを投与された場合；またはベースラインの３ヶ月以内にフィンゴリモドまたはナタリズマブを投与された場合。この３ヶ月間のウォッシュアウト期間を用いて、フィンゴリモドまたはナタリズマブによる以前の処置によって与えられた抗炎症効果がベースラインで存在しないことを確実にした。患者のベースライン人口統計学的特徴を表３１に示す。
【０６３１】
【表３１】
2019524731.tif 000050
【０６３２】
ＳＹＮＥＲＧＹトライアルの主要評価項目及び副次評価項目は、図１８に示すように４つの異なる要素から構成されていた。ＳＹＮＥＲＧＹで使用されている複合の主要評価項目及び副次評価項目は、ＭＳにおける障害、認知機能及び身体的機能の十分確立された尺度を使用する：ＥＤＳＳ；ＰＡＳＡＴ−３；Ｔ２５ＦＷ及び／または９ＨＰＴ利き手及び非利き手。多成分評価項目を使用することで、この第２相の概念実証研究の状況で、処置効果がよりよく検出されることが確実になった。ベースラインから１５％以上の変化として定義されるＰＡＳＡＴ、Ｔ２５ＦＷ、及び９ＨＰＴ（利き手及び非利き手）の変化は３か月後以降に確認された。従来の方法で定義されたＥＤＳＳの変化は３か月後に確認された。患者のベースライン臨床特性を表３２に示す。
【０６３３】
【表３２】
2019524731.tif 000051
【０６３４】
ＥＤＳＳは、ＭＳの人の神経障害（身体障害を含む）の評価に使用される。ＭＳの患者には、７つの機能システムにおける異常の程度と彼らの歩行能力に基づいてＥＤＳＳスコアを与える。スコアは、０．０（正常な神経学的検査用）から１０．０（ＭＳによる死亡）の範囲である；その間のスコアは障害の増大を意味する。したがって、ＥＤＳＳスコアの減少は改善を示している。
【０６３５】
ＰＡＳＡＴ−３では、対象は一連の音声番号（３秒ごとに１つの番号）を聞き、それぞれの番号を前の番号に追加する必要がある。最終スコアは、シリーズで行われた正しい追加の総数である。この要素では、最終スコアの増大は認知機能、特に情報処理の改善を示す。
【０６３６】
Ｔ２５ＦＷと９ＨＰＴは、それぞれ脚機能及び移動機能、ならびに腕機能及び手機能を定量的に測定する。Ｔ２５ＦＷでは、対象はできるだけ早く２５フィートの歩行を完了する必要がある。２回目の歩行試験が行われ、最終スコアは２回の歩行完了の平均時間である。９ＨＰＴは、最初に利き手で、次に利き手ではない手で、ボードに９本のペグを挿入したり取り外したりするのに対象が要した時間を記録する。試験は２回行われ、最終スコアは２つの手それぞれの両方の試験の平均時間である。これらの要素の両方にとって、時間の短縮は改善を意味する。
【０６３７】
ＥＤＳＳ、ＰＡＳＡＴ−９、Ｔ２５ＦＷ、及び９ＨＰＴを８４週間にわたって１２週間毎に測定した。ＰＡＳＡＴ−９、Ｔ２５ＦＷ、及び９ＨＰＴの変化（どちらか一方の手）とは、３か月後以降に確認されたベースラインからの≧１５％の変化と定義した。変化とは、３か月後に確認された、伝統的な方法で定義されたＥＤＳＳであった。
【０６３８】
多成分評価項目を使用することで、この第２相の概念実証研究の状況で、処置効果がよりよく検出されることが確実になった。研究参加者はベースラインで広範囲の神経障害を示す；参加基準に従って、参加者は、最小限から重度の障害のあるＲＲＭＳまたはＳＰＭＳを有し得る。
【０６３９】
多成分機能障害評価項目（ＦＤＥ）も使用された。ＦＤＥは、Ｔ２５ＦＷ、９ＨＰＴ、及びＳｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ（ＳＤＭＴ）で構成されている。ＳＤＭＴとは、参照キーに基づいて特定の数を所与の幾何学的図形と対にするために対象に９０秒を与える、処理速度及び作業記憶を評価する試験である。このため、変化の閾値は５桁以上であった。
【０６４０】
（結果）
（主要評価項目解析）
図１９は、７２週間の終わりに主要評価項目が改善した各処置群のＳＹＮＥＲＧＹ試験の対象数を示している。対象は、ＥＤＳＳ、ＰＡＳＡＴ−３、Ｔ２５ＦＷ、及び／または９ＨＰＴ利き手及び／または非利き手のいずれかで改善された場合、改善されたと見なされた。図１９に示されるように、プラセボ群の５１．６％の対象は、７２週で改善を示し、３ｍｇ／ｋｇの処置群のうち５１．１％が７２週で改善を示し、１０ｍｇ／ｋｇの処置群における対象の６５．６％が７２週で改善を示し、３０ｍｇ／ｋｇの処置群における対象の６８．８％が７２週で改善を示し、及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群における対象の４１．２％が７２週で改善を示し、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群における対象がプラセボ群に対して改善を示し、オッズ比はそれぞれ１．７９（９５％ＣＩ  ０．９７−３．３１；ｐ＝０．０６３６）及び２．０６（９５％ＣＩ  １．１１−３．８４；ｐ＝０．０２２）であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示さず、オッズ比は、それぞれ、０．９８（９５％ＣＩ  ０．４６〜２．０７；ｐ＝０．９５８４）及び０．６６（９５％ＣＩ  ０．３６〜１．２１；Ｐ＝０．１７７１）であった。図１９に示されている応答者の推定進行度、オッズ比、９５％信頼区間、及びｐ値は、ＭＳタイプ、領域、ベースライン構成要素の評価に対して調整されたロジスティック回帰に基づいている。傾向検定のｐ値は、ロジスティック回帰の線形対比に基づいている。図２０は、抗ＬＩＮＧＯ−１投与量の関数としてのオッズ比を示す。本明細書に提示された結果は、抗ＬＩＮＧＯ−１に対する応答が非単調であることを示唆している。
【０６４１】
図２１Ａ〜２１Ｄは、各投薬量での反復測定（ＭＭＲＭ）についての混合モデルによる７２週間にわたる全体的反応スコアを示す。データは、ＭＳの種類、領域及びベースライン成分の評価について調整された。全体的反応スコアは、改善の向上と悪化の減少を組み込んでおり、ＰＡＳＡＴ−３を除く主要評価項目と副次的評価項目の全ての要素に基づいている。
【０６４２】
表３３に示されるように、主要評価項目データは、年齢、疾患サブタイプ、及び罹病期間に従って層別化された。図２２は、各サブグループに対する抗ＬＩＮＧＯ−１投与量の関数としてのオッズ比を示す。
【０６４３】
４０歳より若い対象のうち、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して改善を示し、オッズ比は、それぞれ１．８１（９５％ＣＩ  ０．７０−４．６６、ｐ＝．２１８０）、２．６９（９５％ＣＩ  １．０９−６．６３、ｐ＝０．３１８）、及び４．０５（９５％ＣＩ  １．６０〜１０．２４、ｐ＝．００３１）であった。１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示さず、オッズ比は０．９１であった（９５％  ０．３８−２．１７、ｐ＝．８３４１）。４０歳以上の対象のうち、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して改善を示し、オッズ比は、それぞれ１．１９（９５％ＣＩ  ０．５１−２．７９、ｐ＝．６９１９）、及び１．１２（９５％ＣＩ  ０．４７−２．６５、ｐ＝．７９８６）であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して改善を示さず、オッズ比は０．３３であった（９５％  ＣＩ０．０８−１．２９、ｐ＝．１１０８０）及び０．４７（９５％  ＣＩ  ０．１９−１．１３、ｐ＝．０９１５）。本明細書中に提示された結果によって、４０歳未満の対象における既存の障害及び神経学的機能障害の改善に関してさらに強力な処置効果が示唆される。
【０６４４】
ＲＲＭＳの対象のうち、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して改善を示し、オッズ比は、それぞれ１．０８（９５％ＣＩ  ０．４７−２．４５、ｐ＝．８６１０）、２．１４（９５％ＣＩ  １．０６−４．２９、ｐ＝．０３２６）、及び２．２４（９５％ＣＩ  １．１１〜４．５０、ｐ＝．０２３７）であった。１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示さず、オッズ比は０．６２であった（９５％ＣＩ  ０．３１〜１．２３、ｐ＝．１７０８）。ＳＰＭＳの対象のうち、３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して改善を示し、オッズ比は、１．４６（９５％ＣＩ  ０．３６−５．９０、ｐ＝．５９１６）であった。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示さず、オッズ比は、それぞれ０．６１（９５％ＣＩ  ０．１０−３．７４、ｐ＝．５９１３）、０．９３（９５％ＣＩ  ０．２５−３．５１、ｐ＝．９１３７）、及び０．８１（９５％ＣＩ  ０．２１〜３．１２、ｐ＝．７６２９）であった。本明細書に提示された結果は、ＳＰＭＳを有する対象よりもＲＲＭＳを有する対象に対してより強い処置効果を示唆する。
【０６４５】
罹病期間が８年未満の対象のうち、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示し、オッズ比は、それぞれ、３．０５（９５％ＣＩ  １．０１−９．２５、ｐ＝０４８２）、３．１２（９５％ＣＩ  １．２５−７．８３＝．０１５２）、１．９８（９５％ＣＩ  ０．８０−４．９２、ｐ＝．１４０１）、及び１．１９（９５％ＣＩ  ０．５０−２．８２、ｐ＝．６８８８）であった。罹病期間が８年以上の対象のうち、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示し、オッズ比は、それぞれ１．１２（９５％ＣＩ  ０．４８−２．６１、ｐ＝．７９５１）及び２．１８（９５％ＣＩ  ０．９２−５．１４、ｐ＝．０７６３）であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示さず、オッズ比は、それぞれ、０．２８（９５％ＣＩ  ０．０８−０．９３、ｐ＝．０３７０）及び０．３３（９５％ＣＩ  ０．１３−０．８２、ｐ＝．０１６９）であった。本明細書中に提示された結果によって、８年未満の罹病期間を有する対象が、抗ＬＩＮＧＯ−１で治療されたときにより大きな処置効果を経験することが示唆される。
【０６４６】
【表３３−１】
2019524731.tif 000052
【表３３−２】
2019524731.tif 000053
【０６４７】
主要評価項目の個々の成分の測定値を表３４に示す。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの治療群の対象は、プラセボと比較してＥＤＳＳスコアの改善を示し、オッズ比は、それぞれ、１．０８（９５％ＣＩ  ０．３６−３．２６、ｐ＝．８９３８）、１．５８（９５％ＣＩ  ０．６７−３．７２、ｐ＝．２９６７）、及び１．０９（９５％ＣＩ  ０．４４−２．７２、ｐ＝．８４６４）であった。１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボと比較してＥＤＳＳスコアの改善を示さず、オッズ比は０．９７であった（９５％ＣＩ  ０．３８−２．４５、ｐ＝．９４３３）。１０ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボと比較して９ＨＰＴの利き手の改善を示し、オッズ比は１．２５であった（９５％ＣＩ  ０．５８〜２．７０、ｐ＝．５７６７）。３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して９ＨＰＴの利き手では改善を示さず、オッズ比は、それぞれ０．８４（９５％ＣＩ  ０．３１−２．３０、ｐ＝．７２９６）、０．９６（９５％ＣＩ  ０．４３−２．１７、ｐ＝．９２９３）、及び０．８３（９５％ＣＩ  ０．３６−１．９１、ｐ＝．６６２４）であった。１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して９ＨＰＴの非利き手で改善を示し、オッズ比は、それぞれ２．４２（９５％ＣＩ  １．０３−５．６８、ｐ＝．０４１５）及び１．３６（９５％  ＣＩ  ０．５４−３．４２、ｐ＝．５０８０）であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較して９ＨＰＴの非利き手では改善を示さず、オッズ比は、それぞれ０．８８（９５％ＣＩ  ０．２６−３．０３、ｐ＝．８３９２）及び０．９９（９５％ＣＩ  ０．３７−２．６１、ｐ＝．９７６７）であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較してＴ２５ＦＷの改善を示し、オッズ比は、それぞれ１．８１（９５％ＣＩ  ０．６９−４．７６、ｐ＝．２２６９）及び１．３１（９５％ＣＩ  ０．５７−３．００、ｐ＝．５２６１）であった。３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較してＴ２５ＦＷの改善を示さず、オッズ比は、それぞれ０．７７（９５％ＣＩ  ０．３０−１．９３、ｐ＝．５７２４）及び０．９４（９５％ＣＩ  ０．３９−２．２８、ｐ＝．８９８１）であった。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボと比較してＰＡＳＡＴ−３の改善を示し、オッズ比は、それぞれ１．２１（９５％ＣＩ  ０．４５−３．２５、ｐ＝．７０４８）、１．２４（９５％ＣＩ  ０．５８−２．６８、ｐ＝．５８２３）、及び１．６０（９５％ＣＩ  ０．７４−３．４４、ｐ＝．２３１２）であった。１００ｍｇ／ｋｇの治療群の対象は、プラセボと比較してＰＡＳＡＴ−３の改善を示さず、オッズ比は０．５１（９５％ＣＩ  ０．２２−１．２０、ｐ＝．１２１３）であった。
【０６４８】
【表３４−１】
2019524731.tif 000054
【表３４−２】
2019524731.tif 000055
【０６４９】
（全脳ＤＴＩ解析）
主要評価項目データは、ベースライン時の全脳拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）放射状拡散係数（ＲＤ）に従って層別化した。ＤＴＩ（ＲＤ）の増大は、脱髄及びＭＳ疾患の重症度の増大と関連していると考えられている。主要評価項目データは、患者が集団中央値（０．７３×１０−３ｍｍ２／ｓ）未満、または集団中央値（０．７３×１０−３ｍｍ２／ｓ）以上のベースライン全脳ＤＴＩ（ＲＤ）を有するか否かによって、層別化した。
【０６５０】
表３５及び３６に示すように、全脳ＤＴＩ（ＲＤ）が０．７３×１０−３ｍｍ２／ｓ未満の患者では、全処置群（例えば、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）は、プラセボ群と比較して主要評価項目で改善を示した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群のオッズ比は、それぞれ３．５５（９５％ＣＩ  １．１８−１０．６９、ｐ＝．０２４２）、６．３５（９５％ＣＩ  ２．４３−１６．６２、ｐ＝．０００２）、２．９０（１．１７−７．１９、ｐ＝．０２１７）、及び１．５９（９５％ＣＩ  ０．６４−３．９８、ｐ＝．３１９３）であった。同様に、主要評価項目が、ＰＡＳＡＴ−３なしで評価された場合、または７２週時点でＥＤＳＳのみが評価項目として使用された場合、全ての処置群（例えば、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）が、プラセボ群と比較して改善を示した。
【０６５１】
対照的に、０．７３×１０−３ｍｍ２／ｓ以上のベースライン全脳ＤＴＩ（ＲＤ）を有する患者では、３０ｍｇ／ｋｇの１つの処置群のみがプラセボと比較して主要評価項目の改善を示し、オッズ比は１．７５であった（９５％ＣＩ  ０．６８−４．５３、ｐ＝．２４８８）。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群は改善を示さず、オッズ比は、それぞれ、０．３３（９５％ＣＩ  ０．１０−１．０７、ｐ＝．０６４５）、０．７６（９５％ＣＩ  ０．３１−１．８８、ｐ＝．５５８１）及び０．３４（９５％ＣＩ  ０．１４−０．８５、ｐ＝．０２０４）であった。
【０６５２】
図２３は、０．７３×１０−３ｍｍ２／ｓ未満の全脳ＤＴＩ（ＲＤ）及び０．７３×１０−３ｍｍ２／ｓ以上の全脳ＤＴＩ（ＲＤ）についての抗ＬＩＮＧＯ−１投与量の関数としてのオッズ比を示す。
【０６５３】
主要評価項目がＰＡＳＡＴ−３なしで評価された場合、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群は改善を示した。７２週時点でＥＤＳＳのみを評価項目として使用した場合、処置群はいずれも改善を示さなかった（表３５を参照のこと）。
【０６５４】
【表３５】
2019524731.tif 000056
【０６５５】
０．２６ｎＭＴＲｕ以下の全脳ＭＴＲを有する患者において、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群のオッズ比は、それぞれ１．０５（９５％ＣＩ  ０．３４−３．２３、ｐ＝．９３０７）、２．２０（９５％ＣＩ  ０．９０−５．３８、ｐ＝．０８４９）、２．３１（９５％ＣＩ  ０．９３−５．７０、ｐ＝．０７０３）、及び０．７０（９５％ＣＩ  ０．２７−１．８５、ｐ＝．４７６４）であった。対照的に、０．２６ｎＭＴＲｕを超えるベースライン全脳ＭＴＲを有する患者では、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象のみが、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示し、オッズ比はそれぞれ１．４５（９５％ＣＩ  ０．６０−３．５３、ｐ＝．４０８４）及び１．８２（９５％ＣＩ  ０．７４−４．４７、ｐ＝．１９２６）であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示さず、オッズ比は、それぞれ０．９５（９５％ＣＩ  ０．３３−２．７２、ｐ＝．９２９４）及び０．５６（９５％ＣＩ  ０．２５−１．２６、ｐ＝．１６２２）であった。
【０６５６】
図２３は、０．２６ｎＭＴＲｕ以下の全脳ＭＴＲについて、ならびに０．２６ｎＭＴＲｕ超の全脳ＭＴＲについての抗ＬＩＮＧＯ−１投与量の関数としてのオッズ比を示す。ｎＭＴＲｕは、正規化ＭＴＲ単位である。異なる中心で取得されたデータを直接比較するために、ＭＴＲ値は、０が正常灰白質の中央ＭＴＲであり、かつ１が正常白質の中央ＭＴＲである正規化スケールにマッピングされる。これらの基準値は、健康な対象に対して実行される、その部位のダミーランを使用して特定のスキャナに対して測定される。ダミーランからの基準値を使用して、そのスキャナからのＭＴＲ値を正規化スケール上の較正されたＭＴＲ値に変換する線形マッピング関数が構築される。正規化スケールでは、非急性病変を含む脳組織のＭＴＲ値は、典型的には約−０．５〜１．５の範囲である。急性病変におけるＭＴＲは、はるかに低い可能性がある。（Ｂｒｏｗｎ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｉｎｔｌ  Ｓｏｃ  Ｍａｇ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．２０１１；１９：４０８２を参照のこと）。
【０６５７】
１４１９．９４ｍＬ以下の正規化全脳容量を有する患者において、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群は、それぞれ１．１６（９５％ＣＩ  ０．４３−３．１２、ｐ＝０．７６２６）、２．３８（９５％ＣＩ  １．０１−５．６３、ｐ＝．０４８３）、及び２．９３（９５％ＣＩ  １．２３−６．９６、ｐ＝．０１５１）というオッズ比を有した。１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象はプラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示さず、オッズ比は０．７２であった（９５％ＣＩ  ０．３０−１．７３、ｐ＝．４６５０）。ベースラインの正規化全脳容積が１４１９．９４ｍＬを超える患者では、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示し、オッズ比は、それぞれ、１．３２（９５％）ＣＩ  ０．５５−３．１８、ｐ＝．５３３７）及び１．４１（９５％ＣＩ  ０．５８−３．４４、ｐ＝．４５２３）であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示さず、オッズ比は、それぞれ、０．８０（９５％ＣＩ  ０．２５−２．５２、ｐ＝．７０４１）及び０．５８（９５％ＣＩ  ０．２４−１．３８、ｐ＝．２１６１）であった。
【０６５８】
図２３は、１４１９．９４ｍＬ以下の正規化全脳容積、及び１４１９．９４ｍＬを超える正規化全脳容積について、抗ＬＩＮＧＯ−１投与量の関数としてのオッズ比を示す。
【０６５９】
【表３６−１】
2019524731.tif 000057
【表３６−２】
2019524731.tif 000058
【０６６０】
本明細書に提示された結果、より低い全脳ＤＴＩ（ＲＤ）を有する患者が、ある範囲のオピシヌマブ用量で抗ＬＩＮＧＯ−１処置に応答して改善を示す可能性がより高いことが実証されている。したがって、本明細書に提示された結果、より低い全脳ＤＴＩ（ＲＤ）を有する対象が抗ＬＩＮＧＯ−１処置に応答する可能性が高いことが示唆されている。
【０６６１】
（ＦＤＥ評価項目解析）
ＳＹＮＥＲＧＹ臨床試験からのデータをまた、多成分機能障害評価項目（ＦＤＥ）を用いて分析した。ＦＤＥはＴ２５ＦＷ、９ＨＰＴ及びＳＤＭＴを含む。図２４は、７２週間の終わりにＦＤＥにおいて改善した、各処置群における対象の数を示す。対象は、Ｔ２５ＦＷ、９ＨＰＴ、及びＳＤＭＴのいずれかで改善した場合、改善されたと見なされた。図２４に示されるように、プラセボ群の対象の２７．６％が７２週で改善を示し、３ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の４５．５％が７２週で改善を示し、１０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の３２．０％が７２週で改善を示し、３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の２８．８％が７２週で改善を示し、１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の１７．５％が７２週で改善を示し、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象がプラセボ群と比較して改善を示し、オッズ比はそれぞれ、２．１９（９５％ＣＩ  １．０１−４．７２；ｐ＝０．０４６５）、１．２４（９５％ＣＩ  ０．６５−２．３４；ｐ＝０．５１８０）及び１．０６（９５％ＣＩ  ０．５５−２．０４；ｐ＝０．８５６３）であった。１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボと比較して改善を示さず、オッズ比は０．５６（９５％ＣＩ  ０．２７−１．１３；ｐ＝０．１０６６）であった。図２４に示されている応答者の推定進行度、オッズ比、９５％信頼区間、及びｐ値は、ＭＳの種類、領域、ベースライン構成要素の評価に対して調整されたロジスティック回帰に基づいている。傾向検定のｐ値は、ロジスティック回帰の線形対比に基づいている。
【０６６２】
ＳＹＮＥＲＧＹ試験では、対象の８０％がＲＲＭＳを、対象の２０％がＳＰＭＳを患っていた。ＲＲＭＳを有する対象からのデータはまた、多成分機能障害評価項目（ＦＤＥ）を用いて解析した。図２５に示されるように、プラセボ群の対象の２８．１％が７２週で改善を示し、３ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の４９．２％が７２週で改善を示し、１０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の３１．８％が７２週で改善を示し、３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の３６．０％が７２週で改善を示し、１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象の１６．５％が７２週で改善を示し、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ処置群の対象はプラセボ群と比較して改善を示し、オッズ比は、それぞれ、２．４８（９５％ＣＩ  １．０５−５．８５；ｐ＝０．０３８７）、１．１９（９５％ＣＩ  ０．５７−２．４７；ｐ＝０．６３９８）及び１．４４（９５％ＣＩ  ０．７０−２．９６；ｐ＝０．３２６２）であった。１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象はプラセボと比較して改善を示さず、オッズ比は０．５０であった（９５％ＣＩ０．２２−１．１６；ｐ＝０．１０７８）。図２５に示される応答者の推定進行、オッズ比、９５％信頼区間及びｐ値は、ＭＳの種類、領域及びベースライン成分評価について調整されたロジスティック回帰に基づいている。傾向検定のｐ値は、ロジスティック回帰の線形対比に基づいている。
【０６６３】
本明細書に提示された結果によれば、ＦＤＥは、ＲＲＭＳとＳＰＭＳとを組み合わせた患者集団、及びＲＲＭＳ患者集団の両方において３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇで改善を示す。ＲＲＭＳとＳＰＭＳとを組み合わせた患者集団、及びＲＲＭＳ患者集団の両方における改善は、３ｍｇ／ｋｇで最大であった。３ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇの両方で、効果は、ＲＲＭＳとＳＰＭＳを組み合わせた患者集団よりもＲＲＭＳ患者集団において大きい。３ｍｇ／ｋｇでは、ＲＲＭＳ患者集団とＳＰＭＳ患者集団のオッズ比は１．０６であり、ＲＲＭＳ患者集団のオッズ比は１．４４である。３０ｍｇ／ｋｇでは、ＲＲＭＳ患者集団とＳＰＭＳ患者集団のオッズ比は２．１９であり、ＲＲＭＳ患者集団のオッズ比は２．４８である。したがって、本明細書に提示された結果によって、ＳＰＭＳと比較して、抗ＬＩＮＧＯ−１による治療に対するＲＲＭＳの反応性の増大が示唆されている。
【０６６４】
（総累積曝露）
ＳＹＮＥＲＧＹ臨床治験からのデータも総累積曝露に従って解析した。累積暴露は、対象が経時的に投与された総用量の尺度である。各時点において、総累積曝露は、投与されている抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の投与量及び受けた投与回数によって決定され得る。
【０６６５】
図２６〜３１は、累積曝露を、累積曲線下面積（ＡＵＣ）としてμｇ＊日／ｍｌで示す。処置を受けた対象の累積ＡＵＣは、１０個のビンに分割され、１０個のビンのそれぞれは約２００個のデータ点を含んでいた。プラセボのビンは５７３データポイントを含んでいた。図２６〜図３１では、１０個のビンのそれぞれが１０個の垂直線によって表されており、これはビン１〜１０のそれぞれについての平均累積ＡＵＣ値である。一番左にある１１行目は、プラセボに相当する。各ビンの累積ＡＵＣ範囲及び平均累積ＡＵＣを表３７に要約する。それぞれのビンを含むデータポイントの数も示す。表３７の一行目は、０という累積ＡＵＣのプラセボを示す。ビン１は、１〜１，１１，７００μｇ＊日／ｍｌの累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン１の平均累積  ＡＵＣは、７，５１７．４２６μｇ＊日／ｍｌである。ビン２は、１１，７００〜２０，８００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン２の平均累積ＡＵＣは、１６，０２０．１９７である。ビン３は、２０，８００〜３４，９００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン３の平均累積ＡＵＣは、２８，０２５．７２２μｇ＊日／ｍｌである。ビン４は、３４，９００〜５４，３００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン４の平均累積ＡＵＣは、４３，９７８．６７４μｇ＊日／ｍｌである。ビン５は、５４，３００〜７１，９００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン５の平均累積ＡＵＣは、６３，０７１．４６７μｇ＊日／ｍｌである。ビン６は、７１，９００〜１０６，０００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン６の平均累積ＡＵＣは、８６，７７８．４００μｇ＊日／ｍｌである。ビン７は、１０６，０００〜１６６，０００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン７の平均累積ＡＵＣは、１３４，９３４．１１３μｇ＊日／ｍｌである。ビン８は、１６６，０００〜２４０，０００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン８の平均累積ＡＵＣは、２００，７０８．５４０μｇ＊日／ｍｌである。ビン９は、２４０，０００〜４８６，０００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン９の平均累積ＡＵＣは、３５０，０６４．４５０μｇ＊日／ｍｌである。ビン１０は、４８６，０００〜１，３７０，０００μｇ＊日／ｍｌという累積ＡＵＣ範囲を有する。ビン１０の平均累積ＡＵＣは、６５５，２１７．９８０μｇ＊日／ｍｌである。
【０６６６】
【表３７】
2019524731.tif 000059
【０６６７】
図２６は、累積曝露の関数としての平均全体的反応性スコアを示す。平均全体的反応スコアは、４つの臨床尺度（ＥＤＳＳ、９ＨＰＴ利き手、９ＨＰＴ非利き手、及びＴ２５ＦＷ）のそれぞれが改善または悪化するたびに各臨床訪問で得られたスコアの合計を含む。あらゆる来診におけるあらゆる改善事象は、スコア＋１であり、あらゆる悪化事象は−１とスコア付けされた。全ての変化に関して、ベースライン来診に戻って参照した。各訪問における最大スコアは、４つ全てのコンポーネントがベースラインから改善された場合は＋４、各構成要素がベースラインから悪化した場合、悪化スコアは−４である。変化の閾値は、ＥＤＳＳで少なくとも１ポイント、９ＨＰＴ（どちらか一方）及びＴ２５ＦＷで少なくとも１５％であった。
【０６６８】
図２６は、ビン３（例えば、プラセボの右側の３行目）が最高の平均全体的反応スコアを有し、ビン４が２番目に高い全体的反応スコアを有することを示している。したがって、本明細書に提示された結果によって、最大の治療効果を有する、研究において生成された最大合計累積曝露よりも低いレベルの合計累積曝露があることが示唆されている。
【０６６９】
ビン３を含む投与量を図２７に示す。対象数（Ｓｕｂｊｅｃｔｓ（ｉｎｔ））、データポイント数（ｎ（ｉｎｔ））、投与量（ＤＯＳＥ（ｄｂｌ））、投与回数（Ｎ＿ＤＯＳＥ）（ｄｂｌ）、及びサブセットがＲＲＭＳかＳＰＭＳか（ＭＳＴＹＰＥ（ｃｈｒ））を示している。この表に示されているように、ＲＲＭＳ患者のうち、ビン３は、平均で１７．９用量の３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１、７．７用量の１０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１、３．１用量の３０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１及び１用量の１００ｍｇ／ｋｇの抗ＬＩＮＧＯ−１を有した対象を含む。
【０６７０】
総累積曝露によって分析すると、本明細書に提示されたデータによって、特定の総累積曝露を達成する特定の投与計画が最大の治療効果と関連していることが実証されている。この総累積曝露は、低用量の抗ＬＩＮＧＯ−１をより多く投与することによって達成しても、または高用量の抗ＬＩＮＧＯ−１をより少なく投与することによって達成してもよい。
【０６７１】
（ＳＰＭＳ及びＲＲＭＳにおける総累積暴露）
図２８Ａ及び２８Ｂでは、ＳＹＮＥＲＧＹデータはＭＳの種類に従って層別化され、次いで平均全体的反応性スコアが累積曝露の関数としてグラフ化されている。図２８ＡはＲＲＭＳを示し、図２８ＢはＳＰＭＳを示す。ＲＲＭＳデータとＳＰＭＳデータのどちらでも、ビン３において最も高い平均全体的反応性スコアが見られる。ＳＰＭＳデータとＲＲＭＳデータとの間の１つの違いは、ＲＲＭＳデータでは、プラセボよりも低い平均全体的反応性スコアを持つ唯一のビンは、ビン９である。対照的に、ＳＰＭＳデータに関して、ビン６、７、９、及び１０は、プラセボより下の平均全体的反応性スコアを有する。本明細書に提示された結果によって、ＳＰＭＳに関して、より高い曝露の抗ＬＩＮＧＯ−１があれば、プラセボを投与されたものよりも対象の能力を悪化させ得、例えば、抗ＬＩＮＧＯ−１が有害であり得ることが示唆される。
【０６７２】
（総累積曝露及び年齢）
図２９Ａ及び２９Ｂでは、ＳＹＮＥＲＧＹデータは年齢に従って層別化され、次いで平均全体的反応性スコアが累積曝露の関数としてグラフ化されている。図２９Ａは４０歳未満の対象を示し、図２９Ｂは４０歳以上の対象を示す。４０歳未満の対象では、ビン８で最高の全体的反応性スコアが見られ、ビン４〜７及び９はプラセボよりも悪化させた。ビン１〜３には上向きの傾向があり、ビン３が最適化された治療効果を有することを示唆している。ビン７及び９はどちらもプラセボより下であるため、ビン８は異常値となる可能性がある。４０歳を超える対象では、ビン３で最高の平均全体的反応スコアが見られ、ビン８と９だけがプラセボよりも低い平均全体的反応スコアを持っている。本明細書に提示された結果によって、４０歳以上の対象が４０歳未満の対象と比較して抗ＬＩＮＧＯ−１に対する応答性が増大していることが示唆されている。
【０６７３】
（総累積曝露及び９ＨＰＴ）
図３０Ａ及び３０Ｂは、利き手（図３０Ａ）及び非利き手（図３０Ｂ）の両手についての累積曝露の関数としての９ＨＴＰスコアを示す。９ＨＰＴは、対象がボードに９本のペグを挿入したり取り外したりするのに要した時間を記録する。利き手と非引手の両方にとって、最低の９ＨＴＰはビン４にあった。
【０６７４】
（Ｔ２５ＦＷの総累積曝露及び変化）
図３１は、累積暴露の関数としてのＴ２５ＦＷの平均変化を示している。ビン１〜３では、Ｔ２５ＦＷの平均変化は１未満であり、これによって対象が抗ＬＩＮＧＯ−１の低い累積曝露でプラセボで処置したときよりも速く歩くことができたことが示唆されている。
【０６７５】
（薬物動態）
図３２Ａは、予測ＥＣ５０及びＥＣ９０に対する、定常状態での用量の関数としての血清濃度を示す。図３２Ｂは、定常状態での投与量の関数としての抗ＬＩＮＧＯ−１のＡＵＣを示す。本明細書に提示された結果、薬物動態が直線的であること、及び曝露が用量比例的に増大することが示唆される。
【０６７６】
（安全性）
表３８は、ＳＹＮＥＲＧＹ研究の安全性データを示している。
【０６７７】
【表３８】
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【０６７８】
（結論）
５つのアームにわたる線形傾向検定を用いた事前指定の主要評価項目は満たされなかったが、プラセボと比較して１０ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇのオピシヌマブで改善された応答者の割合が増大した（統計的に有意ではない）。これは逆Ｕ字型用量反応に対応する。より高い割合の改善が見られ、罹病期間の短縮、ＲＲＭＳもしくは重度の全脳容積喪失、または全脳ＤＴＩ−ＲＤ障害の低下がベースライン時にあった。
【０６７９】
総累積曝露に従って分析した場合、ビン３及び４（２０，８００−５４，３００μｇ＊日／ｍｌに相当）が最も高い処置効果を示した。
【０６８０】
実施例６：再発性ＭＳにおける既存の脱髄のオピシヌマブ（抗ＬＩＮＧＯ−１）修復の探索的ＭＲＩバイオマーカー：第２ｂ相ＳＹＮＥＲＧＹトライアルからの結果
【０６８１】
（序論）
現在、ＣＮＳの再ミエリン化について検証されたバイオマーカーはない。ＳＹＮＥＲＧＹ（第２ｂ相；ＮＣＴ０１８６４１４８）は、活動的再発障害（拡張障害状態スケール［ＥＤＳＳ］スコア２〜６）の多発性硬化症の参加者におけるオピシヌマブ（抗ＬＩＮＧＯ−１）対プラセボの効果を評価する最初の国際的な多施設無作為化二重盲検プラセボ対照治験である。ＳＹＮＥＲＧＹの主な目的は、既存の障害の臨床的改善を評価することであった。前臨床試験及び単一施設研究では、磁化移動比（ＭＴＲ）及び拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）が脱髄／再ミエリン化の半定量的尺度であることが示唆されている。（Ｍａｌｌｉｋ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１４；８５（１２）：１３９６−１４０４；Ｇａｌｅｔｔａ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１５；２（４）：ｅ１３５）。ベースラインの非亢進型Ｔ２病変におけるＭＴＲ及び／またはＤＴＩの変化が、ＳＹＮＥＲＧＹにおける既存の障害の修復の主な候補ＭＲＩバイオマーカーであった。本研究の目的は、既存のＴ２病変におけるＭＴＲ及びＤＴＩの変化に焦点を当てて、ＳＹＮＥＲＧＹ脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）データの探索的解析からの初期結果を報告することであった。
【０６８２】
（方法）
９つのシーケンスの脳ＭＲＩスキャンを各来診時に実施した：
・      ガドリニウム（Ｇｄ＋）注射前：
〇矢状方向Ｔ−１グローバル
〇プロトン密度加重
〇Ｔ２加重
〇ＭＴ−ＯＦＦ
〇ＭＴ−ＯＮ
〇ＤＴＩシーケンス
〇Ｔ１加重
・      Ｇｄ＋注射直後（１０分間の待機期間中）
〇流体減衰反転回復
・      ポストＧｄ＋注射（１０分間の待機期間後）
〇Ｔ１加重
【０６８３】
品質管理（ＱＣ）及び画像分析は、処置の割り当て／臨床状態について盲検状態の第三者（ＮｅｕｒｏＲｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａ）が行った。
【０６８４】
各スキャナーについて同様に取得した健康なボランティアデータに基づいて、ＭＴ画像を較正スケールに対して正規化した。（Ｂｒｏｗｎ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｉｎｔｌ  Ｓｏｃ  Ｍａｇ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．２０１１；１９：４０８２）。
【０６８５】
結果は以下によって報告される：治療意図（ＩＴＴ）集団におけるオピシヌマブまたはプラセボへの無作為化；ＳＹＮＥＲＧＹ主要有効性評価項目に対する処置効果に関連付けられた、あらかじめ指定されたベースラインサブグループ；ならびに主要評価項目及び副次評価項目において定義されるような臨床改善および悪化。
【０６８６】
全てのＭＲＩ解析は、探索的であって、統計学的有意差に関する効力はなかった。
【０６８７】
ＳＹＮＥＲＧＹにおける既存のＴ２病変の探索的ＭＲＩバイオマーカー解析には、異常な非亢進型Ｔ２病変に対するベースラインからのＭＴＲの変化、ならびに異常な非亢進型Ｔ２病変に対するベースラインからのＤＴＩ放射状拡散係数（ＲＤ）及び分画異方性（ＦＡ）の変化が含まれた。探索的バイオマーカーの全リストを表３９に示す。
【０６８８】
【表３９−１】
2019524731.tif 000061
【表３９−２】
2019524731.tif 000062
【０６８９】
（結果）
４１８人の参加者が無作為化され、４１２人が解析された（６人はＧｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ［ＧＣＰ］違反のため除外された；表）。合計４３６０回のスキャンが行われた；４３２５（９９．２％）がＱＣに合格し、３５（０．８％）が不合格であり、解析から除外された。ベースラインのＭＲＩ特徴を表４０に示す。
【０６９０】
【表４０−１】
2019524731.tif 000063
【表４０−２】
2019524731.tif 000064
【０６９１】
図３３Ａ及び３３Ｂは、処置期間にわたるベースラインからのＭＴＲ及びＤＴＩの変化をそれぞれ示す。プラセボとＩＴＴ集団の４つのオピシヌマブ処置アームとの間の既存の非亢進型Ｔ２病変に対するＭＴＲまたはＤＴＩのベースラインからの変化に対して明らかな処置効果は見られなかった。
【０６９２】
図３４Ａ〜３４Ｃは、全脳（図３４Ａ）、大脳皮質脳（図３４Ｂ）及び視床脳（図３４Ｃ）における４８週及び７２週の、ベースラインからの脳容積の正味の変化を示した。びまん性脳ＭＲＩ測定では、全ての処置アームで容積の減少が実証され、オピシヌマブとプラセボの間に明確な違いはなかった。
【０６９３】
潜在的な利益が１０ｍｇ／ｋｇの処置群で観察され、慢性ブラックホールへのＧｄ＋病変の変換率が最も低かった（図３５）。
【０６９４】
サブグループによるあらかじめ指定されたベースライン脳ＭＲＩの評価によって、より大きい全脳容積、視床容積、ＭＴＲ、及びＤＴＩ−ＲＤがより低い参加者が、臨床改善の評価項目を満たす可能性が高いと特定された。ベースラインＤＴＩ−ＲＤ、ＭＴＲ、全脳容積、及び視床容積による処置効果を表４０に示す。
【０６９５】
０．７３×１０−３ｍｍ２／ｓ未満のベースライン全脳ＤＴＩ（ＲＤ）を有する対象において、４つ全ての処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目において改善を示し、オッズ比はそれぞれ、３．５５、６．３５、２．９０、及び１．５９であった。対照的に、０．７３×１０−３  ｍｍ２／ｓ以上のベースライン全脳ＤＴＩ（ＲＤ）を有する対象において、３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象のみがプラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示し、１．７５というオッズ比を有した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示さず、それぞれオッズ比はそれぞれ０．３３、０．７６、及び０．３４であった。
【０６９６】
０．２６ｎＭＴＲｕ以下の全脳ＭＴＲを有する患者において、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの処置群は、それぞれ１．０５、２．２０、２．３１、及び０．７０のオッズ比を有した。対照的に、０．２６ｎＭＴＲｕを超えるベースライン全脳ＭＴＲを有する患者では、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ処置群の対象のみが、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示し、オッズ比はそれぞれ、１．４５及び１．８２であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目において改善を示さず、それぞれオッズ比は０．９５及び０．５６であった。
【０６９７】
全脳容量が１４１９．９４ｍＬ以下の患者では、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群がプラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群は、それぞれ、１．１６、２．３８、及び２．９３のオッズ比を有した。１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示さず、オッズ比は０．７２であった。ベースライン全脳容積が１４１９．９４ｍＬを超える患者では、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示し、オッズ比はそれぞれ１．３２と１．４１であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目において改善を示さず、オッズ比は、それぞれ０．８０及び０．５８であった。
【０６９８】
ベースライン視床容積が１５．３１ｍＬ以上の患者では、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群がプラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群は、それぞれ１．１５、２．４３、及び２．６５のオッズ比を有した。１００ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目の改善を示さず、オッズ比は０．９０であった。ベースライン視床容積が１５．３１ｍＬ未満の患者では、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目で改善を示し、オッズ比はそれぞれ１．２４及び１．６７であった。３ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ処置群の対象は、プラセボ群と比較して主要評価項目において改善を示さず、それぞれオッズ比は０．７９及び０．５２であった。
【０６９９】
【表４０−３】
2019524731.tif 000065
【表４０−４】
2019524731.tif 000066
【０７００】
予め特定されたベースラインサブグループの解析において、より良好な全脳ＤＴＩ−ＲＤ（＜中央値、ＩＴＴ集団）を有する参加者は、ＳＹＮＥＲＧＹ主要評価項目に対して最良の処置効果を示した（表４０）。これはまた、他の評価項目、例えば、ＤＴＩ−ＲＤ及びＤＴＩ−ＦＡを見るときにも当てはまる。ベースライン全脳ＤＴＩ−ＲＤ＜０．７３２×１０−３ｍｍ２／ｓの対象のなかで、１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＤＴＩ−ＲＤ及びＤＴＩ−ＦＡの両方に処置効果が見られた。これは、図３６ＡのＤＴＩ−ＲＤと図３６ＢのＤＴＩ−ＦＡについて示されている。
【０７０１】
ＤＴＩ−ＲＤによって示されるように、８年未満の罹病期間を有する参加者もまた、より良好な臨床反応を示した（図３７）。８年未満の罹病期間を有する対象の間で、１０ｍｇ／ｋｇの用量でのＤＴＩ−ＲＤについて処置効果が見られた。
【０７０２】
非亢進型Ｔ２病変容積におけるベースラインのＭＴＲ及びＤＴＩ−ＲＤの発展からの変化は、臨床反応に従って観察された（処置アームにかかわらず、ＳＹＮＥＲＧＹの主要評価項目で）。図３８Ａ及び３８Ｂに示されるように、臨床改善応答者（主要評価項目）によって、非応答者（副次的評価項目）よりも経時的に良好なＭＴＲ（図３８Ａ）及びＤＴＩ（図３８Ｂ）効果が実証された。主要評価項目は、ＥＤＳＳ、時限２５フィート歩行、９ホールペグ試験及び３秒定速聴覚連続追加試験を含む多要素評価項目を使用して測定された、障害及び神経機能及び／または認知機能のベースラインからの７２週間にわたる改善の確認が経験された参加者の割合であった；副次的評価項目は、同じ構成要素を使用して測定された７２週間にわたる障害及び神経機能及び／または認知機能のベースラインからの悪化の確認を経験している参加者の割合であった。
【０７０３】
（結論）
ＳＹＮＥＲＧＹ研究によって、グローバルな臨床試験においてＭＴＲ及びＤＴＩイメージングを実行することが実行可能であることが実証された。ＩＴＴ集団では、既存のＴ２病変における抗ＬＩＮＧＯ−１処置アームのいずれにおいても抗ＬＩＮＧＯ−１処置効果の明確な証拠は観察されなかった。あらかじめ指定されたベースラインサブグループの解析において、全脳のＤＴＩ−ＲＤが低い（＜中央値、ＩＴＴ集団）参加者は、ＳＹＮＥＲＧＹ主要評価項目に対して処置効果を示した。このサブグループにおいて、１０ｍｇ／ｋｇのオピシヌマブ用量は、既存のＴ２病変におけるＤＴＩ（ＲＤ及びＦＡ）に対してプラセボよりも好ましい傾向を示した。臨床的改善を経験した参加者では、ＭＴＲ及びＤＴＩの両方とも既存のＴ２病変において好ましい変化を示した。
【０７０４】
実施例７：オピシヌマブ（抗ＬＩＮＧＯ−１）の探索的ＭＲＩバイオマーカーは、再発性多発性硬化症における既存のＴ２病変の安定化を示す：第２ｂ相のＳＹＮＥＲＧＹトライアルの結果
【０７０５】
（序論）
ミエリンの完全性及び／または修復のＭＲＩマーカーは、オピシヌマブ処置を評価するために重要である。この解析の目的は、実施例５に記載されたＳＹＮＥＲＧＹ臨床治験におけるＭＲＩ測定／臨床応答に対する処置の効果を決定することであった。ＳＹＮＥＲＧＹ（ＮＣＴ０１８６４１４８）は、活動性再発性多発性硬化症の参加者において、オピシヌマブ（ＢＩＩＢ０３３）対プラセボを評価した。
【０７０６】
（方法）
実施例５に記載されたＳＹＮＥＲＧＹ試験において、参加者は、４週間毎に（１９用量）３、１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇのオピシヌマブまたはプラセボ及び毎週１回の３０ｍｃｇの筋肉内インターフェロンβ−１ａを７２〜８４週間、静脈内投与された。従来の臨床シーケンス、磁化移動比（ＭＴＲ）及び拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）を含めて、部分異方性（ＦＡ）及び放射状拡散係数（ＲＤ）の導出された尺度を用いて脳ＭＲＩスキャンを実施した。検討した推定ミエリン完全性マーカーは、それぞれ、ＭＴＲＴ２−病変、ＤＴＩ−ＲＤＴ２−病変及びＤＴＩ−ＦＡＴ２−病変として表される、既存の非亢進型Ｔ２病変内の平均ＭＴＲ、ＤＴＩ−ＲＤ及びＤＴＩ−ＦＡのベースラインからの変化であった。結果は以下によって解析された：処置群（治療意図；ＩＴＴ集団）；ＳＹＮＥＲＧＹ主要評価項目に対する処置効果に関連するベースラインサブグループ（臨床的改善）；及び処置に関係なく臨床応答に基づいたサブグループ。
【０７０７】
（結果）
４１８例の参加者を無作為化して投与した：４１２例を解析した。ＩＴＴ集団における  ＭＴＲＴ２−病変、ＤＴＩ−ＲＤＴ２−病変、及びＤＴＩ−ＦＡＴ２−病変  のベースラインからの変化には、明らかな処置効果は見られなかった。ベースラインの全脳ＤＴＩ−ＲＤ＜中央値（＜０．７３２×１０−３  ｍｍ２／ｓ）の参加者では、１０ｍｇ／ｋｇの処置アームの参加者で、良好なＤＴＩ−ＲＤＴ２−病変  及びＤＴＩ−ＦＡＴ２−病変  の変化が観察された。さらに、ＭＴＲＴ２−病変、ＤＴＩ−ＲＤＴ２−病変  及びＤＴＩ−ＦＡＴ２−病変  の変化は、純粋な改善応答者（悪化なし）対、純粋な進行者（悪化；改善なし）においてより好ましい変化が示された。
【０７０８】
（結論）
ＳＹＮＥＲＧＹによって、グローバルな臨床試験においてＭＴＲ及びＤＴＩイメージングを実行することの実現可能性が実証された。臨床的に改善している（悪化に対して）参加者では、ＭＴＲ及びＤＴＩの両方が既存のＴ２病変において好ましい変化を示した。潜在的な生物学的有効性は、集団の中央値未満の全脳ＤＴＩを有する参加者において１０ｍｇ／ｋｇのアームで見られた。
【０７０９】
（参照による組み込み）
本出願全体を通じて引用される、全ての参考文献、図、配列表、特許、及び公開済み特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で述べられる全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。
【０７１０】
ｔｉｇｒ．ｏｒｇのワールドワイドウェブ上のＴｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＴＩＧＲ）及び／またはｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖのワールドワイドウェブ上のＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）によって維持されているものなどの公開データベースにおけるエントリーと相関する受託番号を参照する任意のポリヌクレオチド及びポリペプチド配列も参照によってそれらの全体が組み込まれる。
【０７１１】
等価物
当業者であれば、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認し得るであろう。このような等価物は、包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７】
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【図３８】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年3月13日(2019.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系（ＣＮＳ）脱髄疾患を有するヒト対象を処置するための、約７５０ｍｇの固定用量の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を含む組成物であって、前記組成物は、前記ヒト対象に投与されることを特徴とし、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体が、それぞれ配列番号６、７または８に示される重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２及び３を含む重鎖可変ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号１４、１５または１６に示される軽鎖ＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖可変ドメインを含む、組成物。
【請求項２】
前記重鎖可変ドメインが配列番号５に示されるアミノ酸配列を含み、かつ前記軽鎖可変ドメインが配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体が、配列番号２７５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２７６に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、４週毎に投与されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＣＮＳ脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒト対象が、再発性多発性硬化症を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒト対象が、再発寛解型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、または活動性二次進行型多発性硬化症を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＣＮＳ脱髄疾患が視神経炎である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が免疫調節剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記免疫調節剤が、ＩＦＮ−β１分子、α−４インテグリンに対する抗体もしくはそのフラグメント、またはフマル酸ジメチルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物であって、前記対象は、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体を用いた処置に適した選択された対象であり、前記処置に適した対象が、以下のうち１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つを有するか、または有すると特定されている、組成物：
（ｉ）約−．２５〜約−．３５以下の正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉｉ）約１５年以下〜約３５年以下の罹病期間；
（ｉｖ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；または
（ｖ）１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値の拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物であって、ここで前記ヒト対象が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の投与前に以下のうち１つ、２つもしくは全てを有すると特定されている、組成物：
（ｉ）約−０．３１以下の正規化ＭＴＲ単位（ｎＭＴＲｕ）のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；及び
（ｉｉｉ）約２０年以下の罹病期間。
【請求項１４】
抗ＬＩＮＧＯ−１抗体とともに、約７５０ｍｇの固定用量で前記抗体を投与するための指示書を備えた包装組成物であって、ここで前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体が、それぞれ配列番号６、７または８に示される重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２及び３を含む重鎖可変ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号１４、１５または１６に示される軽鎖ＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖可変ドメインを含む、前記包装組成物。
【請求項１５】
約７５０ｍｇの固定用量の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体を備えた包装組成物であって、ここで前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体が、それぞれ配列番号６、７または８に示される重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２及び３を含む重鎖可変ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号１４、１５または１６に示される軽鎖ＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖可変ドメインを含む、前記包装組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１１】
等価物
当業者であれば、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の
実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認し得るであろう。このような等
価物は、包含されるものとする。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象を処置するのに使用するための、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子であって、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約５５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で投与され、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
（項目２）
二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を有する対象を処置するのに使用するための、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子であって、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で投与され、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
（項目３）
ＭＳを有する対象において障害、例えば、歩行障害を改善するのに使用するための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子であって、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で投与され、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
（項目４）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、一旦、前記修復剤の累積曝露が達成されれば中止される、項目１〜３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子。
（項目５）
抗ＬＩＮＧＯ抗体分子を単独で、または免疫調節剤と組み合わせて投与されたか、または投与されている、多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象をモニタリングする方法であって：１回以上の時間間隔で、例えば、抗ＬＩＮＧＯ抗体分子の投与前、投与中、または投与後に前記対象中の抗ＬＩＮＧＯ抗体分子のレベルに関してある値を達成し、それによって前記対象をモニタリングすることを包含し、ここで抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、約２０，０００μｇ＊日／ｍＬ〜約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が前記対象において達成されるまで継続される、前記方法。
（項目６）
それを必要とする対象において多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法であって：抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を単独でまたは免疫調節剤と組み合わせて、前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約５５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で前記対象に対して投与し、ここで、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで、継続される、前記方法。
（項目７）
対象において、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）を処置する方法であって：前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で、前記対象に対して抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与すること、それによって前記ＳＰＭＳ障害を処置することを包含し、ここで前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積曝露が達成されるまで継続される、前記方法。
（項目８）
ＭＳを有する対象において障害、例えば、歩行障害を改善する方法であって：前記対象において約２０，０００μｇ＊日／ｍＬと約３５，０００μｇ＊日／ｍＬとの間の抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子という累積曝露を生じるのに十分な量及び／または頻度で、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を前記対象に対して投与すること、それによって前記障害を改善することを包含し、ここで前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の累積暴露が達成されるまで継続される、前記方法。
（項目９）
一旦、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が達成されれば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が中止される、項目６〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が約２０，０００μｇ＊日／ｍＬから約３５，０００μｇ＊日／ｍＬの間、または約３５，０００μｇ＊日／ｍＬから約５５，０００μｇ＊日／ｍＬの間である、項目１、４、５〜６または９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１１）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が、約５５，０００μｇ＊日／ｍＬである場合、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が中止される、項目１、４、５〜６または９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１２）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が、約３５，０００μｇ＊日／ｍＬである場合、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が中止される、項目１〜９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１３）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が間欠的である、項目１〜９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１４）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、３ヶ月ごとに１回１０ｍｇ／ｋｇを２年間にわたって合計８回まで投与される、項目１３に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１５）
前記対象における前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露が、経時的な総薬物曝露によって、例えば、累積曲線下面積（ＡＵＣ）によって決定される、項目１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１６）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の前記累積曝露を受けている対象が、例えば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与されていない対象と比較して改善された全体的反応スコアを示す、項目１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１７）
前記抗ＬＩＮＧＯ抗体分子が、単独療法として投与される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１８）
前記抗ＬＩＮＧＯ抗体分子が併用療法として投与される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目１９）
前記抗ＬＩＮＧＯ抗体分子が、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で；または約１５０ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約２００ｍｇの平坦用量で投与される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２０）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、１回または４週間毎に、例えば静脈内に投与される、項目１９に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２１）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
（項目２２）
前記対象が、ＭＳを有するか、またはＭＳを有するリスクがあるヒトである、項目１〜２１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２３）
前記対象が約４０歳以上である、項目２２に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２４）
前記対象が約４０歳以下である、項目２２に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２５）
前記対象が、ＭＳに関連する１つ以上の症状を有する、項目１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２６）
前記対象が再発型のＭＳを有する、項目１、３〜６、または８〜２５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２７）
前記対象が、以下のうち１つ以上を有するヒトから選択される、項目１、３〜６、または８〜２６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：ＲＲＭＳ（例えば、休止ＲＲＭＳ、活動性ＲＲＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、または二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、または活動性ＳＰＭＳ。
（項目２８）
前記対象がＲＲＭＳを有する、項目１、３〜６、または８〜２６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目２９）
前記対象がＳＰＭＳを有する、項目１、３〜６、または８〜２６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目３０）
前記対象が前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与を開始する前の２年以内、１．５年以内、１年以内、８ヶ月以内、６ヶ月以内、または３ヶ月以内に再発活性を示している、項目１〜２９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目３１）
前記対象がナイーブであるか、または疾患修飾療法で以前に処置されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目３２）
前記疾患修飾療法が、ＩＦＮβ剤、例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）を含む、項目３１に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目３３）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与を開始する前に、前記対象が、２〜６のベースラインＥＤＳＳスコアを有する、項目１〜３２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目３４）
前記対象が、以下のうちの１つ、２つ、３つ、または全てによって評価される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）神経学的評価、例えば、拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ、例えば、全脳ＤＴＩ）；
（ｉｉ）障害の尺度（例えば、ＥＤＳＳ、ここでスコアの減少は改善を示し、そしてスコアの増大は悪化を示す）；
（ｉｉｉ）例えば、９Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ  Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ利き手及び非利き手、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する、身体機能の尺度、例えば、上肢機能、例えば、２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、そして時間の増大は悪化を示す）を使用する、短距離移動機能の尺度、または、例えば、６分歩行試験（６ＭＷ、ここで時間の短縮は改善を示し、時間の延長は悪化を示す）を使用する、長距離移動機能の尺度；
（ｉｖ）認知機能の尺度、例えばＰＡＳＡＴ−３（ここで、スコアの増大は改善を示し、そしてスコアの低下は悪化を示す）；または
（ｖ）認知機能の尺度、例えば、ＳＤＭＴ（ここで、スコアの増大は改善を示し、そしてスコアの低下は悪化を示す）。
（項目３５）
前記対象が、例えば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与されていない対象と比較した、図２６Ａ及び図２６Ｂに示されるような、９Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇ  Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ）を用いて、約−１．５〜−２の治療転帰の改善を示すＭＳ患者である、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目３６）
前記対象が、例えば、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子を投与されていない対象と比較した、図２７に示されるような、１未満のＴ２５ＦＷ試験を用いて、治療転帰の改善を示すＭＳ患者である、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目３７）
前記対象が、以下のうち１、２、３、４または５を有するか、または有すると同定される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜約−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間；
（ｉｖ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば、約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；または
（ｖ）１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ。
（項目３８）
前記対象が、以下のうちの１つ、２つもしくは全てを有するか、または有すると特定される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）、または０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）、または１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ；あるいは
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間。
（項目３９）
前記対象が、以下のうちの一方もしくは両方を有するか、または有すると特定される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約１０年以下から約１５年以下；例えば、約１２年以下の罹病期間。
（項目４０）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体が、以下のうち１つ以上の免疫調節剤と組み合わせて投与される、項目１〜３１または３３〜３９のいずれかの項目に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
ＩＦＮ−β１分子；
コルチコステロイド；
グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマーまたはグラチラマー；
アルファ−４インテグリンまたはナタリズマブに対する抗体またはそのフラグメント；
アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；
フィンゴリモドもしくはＦＴＹ７２０または他のＳＩＰ１機能調節剤；
フマル酸ジメチル；
Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニット（ＣＤ２５）またはダクリズマブに対する抗体；
ＣＤ５２またはアレムツズマブに対する抗体；
ＣＤ２０に対する抗体；あるいは
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤。
（項目４１）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対するモノクローナル抗体である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４２）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対する、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、またはインビトロで生成された抗体である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４３）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が免疫グロブリンＧサブクラス１（ＩｇＧ１）である、項目１〜４２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４４）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子がアグリコシル（ＩｇＧ１）フレームワークを含む、項目１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４５）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、野生型ＩｇＧ１と比較してエフェクター細胞及び補体機能を低下させるために修飾されている、項目１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４６）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号６、７、もしくは８、または配列番号２、３、もしくは３０のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインの１、２または３つのＣＤＲを含む、項目１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４７）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号１４、１５もしくは１６、または配列番号１０、１１もしくは１２のアミノ酸配列、またはそれらと実質的に同一の配列を含む軽鎖可変ドメインの１、２または３つのＣＤＲを含む、項目１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４８）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号５もしくは配列番号６６のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメインを含む、項目１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目４９）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号１３もしくは９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５０）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号２７５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖；ならびに配列番号２７６のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一の配列のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目１〜３９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５１）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、オピシヌマブであり、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ；約１５０ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約５００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約２００ｍｇの範囲の量で併用療法として投与される、項目５０に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５２）
前記免疫調節剤が、ＩＦＮ−β１ａ、またはＩＦＮ−β１ｂのポリペプチド、バリアント、ホモログ、フラグメントまたはそれらのペグ化バリアントのうちの１つ以上を含むＩＦＮ−β１分子である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５３）
前記ＩＦＮ−β１分子が、ＩＦＮ−β１ａ分子、ＩＦＮ−β１ｂ分子、またはＩＦＮ−β１ｂ分子もしくはＩＦＮ−β１ｂ分子のペグ化バリアントから選択されるＩＦＮβ剤を含む、項目５２に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５４）
前記ＩＦＮ−β１ａ分子が、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）またはＲｅｂｉｆ（登録商標）であり；かつ前記ＩＦＮβ−１ｂ分子が、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）またはＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）またはＥｘｔａｖｉａ（登録商標）である、項目５２または５３に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５５）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、配列番号５または配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１３または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み；前記免疫調節剤がＡｖｏｎｅｘ（登録商標）である、配列番号１〜１６または１８〜５４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５６）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子及び前記免疫調節剤が同時に投与される、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５７）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子及び前記免疫調節剤が連続的に投与される、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５８）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子及び前記免疫調節剤の投与が互いに部分的に重複する、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目５９）
前記免疫調節剤及び前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与の開始が同時に起こる、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目６０）
前記免疫調節剤が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置を開始する前に投与される、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目６１）
前記免疫調節剤での処置を開始する前に、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が投与される、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目６２）
前記免疫調節剤の投与が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与の停止後も継続する、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目６３）
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子の投与が、免疫調節剤の投与の停止後も継続する、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目６４）
前記免疫調節剤がＩＦＮ−β１分子であり、静脈内、皮下または筋肉内投与される、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目６５）
前記ＩＦＮ−β１分子が、以下のうちの１つ以上で投与される、項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）筋肉内注射により週に１回、２０〜４５マイクログラム；
（ｉｉ）皮下注射により、週に３回、２０〜３０マイクログラム、または週に３回、４０〜５０マイクログラム；
（ｉｉｉ）筋肉内に１０〜５０μｇの間の量で、１週間に３回、または５〜１０日ごとに１週間に１回；
（ｉｖ）前記ＩＦＮ−β１がペグ化分子である場合、それは５０μｇ〜２００μｇ、例えば５０μｇ〜６０μｇ（例えば６３μｇ）、９０μｇ〜１００μｇ（例えば９４μｇ）または１２０μｇ〜１３０μｇ（例えば、１２５μｇ）で１週おきに１回皮下に投与される。
（項目６６）
項目１〜１６または１８〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法であって、ここで：
前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子が、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与される：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計８回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量；
及び
前記免疫調節剤がＩＦＮ−β１であり、かつ以下のうちの１つ以上で投与される：
（ｉ）筋肉内注射により週に１回、２０〜４５マイクログラム；
（ｉｉ）皮下注射により、週に１回または３回、２０〜３０マイクログラム、または週に１回または３回、４０〜５０マイクログラム；
（ｉｉｉ）筋肉内に１０〜５０μｇの間の量で、例えば、１週間に３回、または５〜１０日ごとに；あるいは
（ｉｖ）前記ＩＦＮ−β１がペグ化分子である場合、それは５０μｇ〜２００μｇ、例えば５０μｇ〜６０μｇ（例えば６３μｇ）、９０μｇ〜１００μｇ（例えば９４μｇ）または１２０μｇ〜１３０μｇ（例えば、１２５μｇ）で１週おきに１回皮下に投与される。
（項目６７）
前記対象が、以下のうちの１つ以上によって評価された、またはされている、項目１〜６６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
神経学的な検査を行うこと；
拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）で前記対象の状態を取得すること；
多発性硬化症機能コンポジット（ＭＳＦＣ）に関する前記対象の状態を取得すること；
全体的反応スコア（ＯＲＳ）で前記対象の状態を取得すること；
前記対象の病変の状態を検出すること；
上肢機能及び／または下肢機能の尺度を取得すること；
短距離移動機能の尺度を取得すること；
長距離移動機能の尺度を取得すること；
認知機能の尺度を取得すること；または
視覚機能の尺度を取得すること。
（項目６８）
項目１〜６６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法であって、さらに以下のうち１つ以上を包含する：
ＭＳＦＣで前記対象の状態を取得すること；
ＯＲＳで前記対象の状態を取得すること；
神経学的な検査を行うこと；
拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）で前記対象の状態を取得すること；
前記対象の病変の状態を検出すること；
上肢機能及び／または下肢機能の尺度を取得すること；
短距離移動機能の尺度を取得すること；
長距離移動機能の尺度を取得すること；
認知機能の尺度を取得すること；または
視覚機能の尺度を取得すること。
（項目６９）
前記上肢機能の尺度が９ＨＰＴを使用して取得される、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７０）
前記短距離移動機能の尺度が２５フィートの時限歩行（Ｔ２５ＦＷ）を用いて取得される、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７１）
前記認知機能の尺度が、学習試験、記憶試験及び／または注意／処理速度試験の評価を含む、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７２）
前記対象が、ＥＤＳＳ評価及び以下の１、２、３、または全ての評価の中から選択される移動機能の評価を使用して評価される、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：短距離移動機能、長距離移動機能、上肢機能または下肢機能。
（項目７３）
四肢及び／または移動機能の尺度において少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の増大が、前記対象における疾患の進行を示し；及び、四肢及び／または移動機能の尺度における少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の減少が、前記対象における転帰の改善を示す、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７４）
前記認知機能の尺度が、聴覚記憶、言語学習及び／または言語情報の記憶（例えば、選択的想起試験（ＳＲＴ））；聴覚／言語記憶を評価するための試験（例えば、カリフォルニア言語学習テスト第２版（ＣＶＬＴ２））、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴ）；視覚的／空間的記憶を評価するための試験（例えば、改訂簡易視覚空間的記憶試験（ＢＶＭＴＲ））；認知試験、例えば、ＰＡＳＡＴ、ＳＤＭＴ；ならびに患者報告転帰尺度（例えば、ＭＳＷＳ−１２、ＭＳＩＳ−２９、ＡＢＩＬＨＡＮＤ、ＭＳＮＱ、及び／またはＳＦ−３６）のうちの１つ以上の評価を含む、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７５）
前記認知機能の尺度が、ＳＤＭＴ、ＰＡＳＡＴ−３及び−３、ＳＲＴ−総学習（ＳＲＴ−ＴＬ）、ＳＲＴ遅延想起（ＳＲＴ−ＤＲ）、及びＢＶＭＴＲ遅延想起（ＢＶＭＴＲ−ＤＲ）を含むＭＳ認知評価項目の複合を使用して行われる、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７６）
前記認知機能の尺度がＭＳ−ＣＯＧを含む、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７７）
前記対象における改善が、以下のうちの１つ以上によって定義される、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子またはその方法：
ａ．ＥＤＳＳにおいてベースラインスコアが６．０以下から１．０ポイント以上減少する；
ｂ．Ｔ２５ＦＷにおいてベースラインから１５％以上の改善；
ｃ．９ＨＰＴにおいてベースラインから１５％以上の改善；または
ｄ．ＰＡＳＡＴまたはＳＤＭＴにおいてベースラインから１５％以上の改善、
例えば、ベースラインからの変化が３ヶ月以上後に確認される。
（項目７８）
前記対象の病変状態が磁気共鳴画像法を用いて評価される、項目６７または６８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目７９）
前記磁気共鳴イメージングが磁気転写及び／または拡散テンソルイメージングを含む、項目７８に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法。
（項目８０）
前記使用または方法が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することをさらに包含し、前記処置に適した対象が、以下のうち１、２、３、４、または５を有するか、または有すると特定されている、項目１〜７９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子またはその方法：
（ｉ）約−．２５以下〜約−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化伝達比（ＭＴＲ）；
（ｉｉ）０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間；
（ｉｖ）約０．９×１０−３ｍｍ２／ｓ以下〜１．０×１０−３ｍｍ２／ｓ以下、例えば
、約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）；または
（ｖ）１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ。
（項目８１）
前記使用または方法が、前記抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することをさらに包含し、前記処置に適した対象が、以下のうち１、２または全てを有するか、または有すると特定されている、項目１〜７９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースライン磁化移動比（ＭＴＲ）、または０ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変における正規化ＭＴＲ；
（ｉｉ）約０．９５×１０−３ｍｍ２／ｓ以下のＴ２病変におけるベースライン拡散テンソルイメージング−放射状拡散係数（ＤＴＩ−ＲＤ）、または１．２×１０−３ｍｍ２／ｓ以下の値のＤＴＩ−ＲＤ；あるいは
（ｉｉｉ）約１５年以下から約３５年以下；例えば、約２０年以下の罹病期間。
（項目８２）
前記使用または方法が、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子による処置に適した対象を選択することをさらに包含し、処置について適切な前記対象が、以下のうち１つもしくは両方を有するか、または有すると特定されている、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＬＩＮＧＯ−１抗体分子または方法：
（ｉ）約−．２５以下〜−．３５以下、例えば、約−０．３１ｎＭＴＲｕ以下のＴ２病変におけるベースラインＭＴＲ；または
（ｉｉ）約１０年以下から約１５年以下；例えば、約１２年以下の罹病期間。
（項目８３）
多発性硬化症の処置に使用するための説明書と共にヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子を含むキットであって、前記抗体分子が、以下の投与計画のうちの１つ以上で投与されるように指示されているキット：
（ｉ）例えば静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に１回、合計７回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
（項目８４）
前記抗体が、ＩＦＮ−β１分子、例えば、ペグ化ＩＦＮ−β１または非ＰＥＧ化ＩＦＮ−β１と組み合わせて投与される、項目８３に記載のキット。
（項目８５）
ヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子を多発性硬化症の処置に使用するための使用説明書と共に備える包装組成物であって、前記抗体分子が、以下の投与計画のうち１つ、２つ、または１つ以上の全てから選択される時間間隔で投与されるように指示される包装組成物  ：
（ｉ）例えば、静脈内投与される１００ｍｇ／ｋｇ、または７０００ｍｇの単回投与；
（ｉｉ）例えば、４週間毎に、合計３回まで静脈内投与される、３０ｍｇ／ｋｇ、または２０００ｍｇの１用量；
（ｉｉｉ）例えば４週間毎に、合計７回まで静脈内投与される、１０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇの１用量；
（ｉｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇの１用量；
（ｖ）例えば、４週間毎に、合計１８回まで皮下投与される３〜５ｍｇ／ｋｇ、または２００〜３５０ｍｇの１用量；
（ｖｉ）例えば、１２週間毎に、最大で合計８回まで静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇ、または７５０ｍｇの１用量；あるいは
（ｖｉｉ）例えば２４週間毎に、最大で合計４回まで静脈内投与される３０ｍｇ／ｋｇの１用量。
（項目８６）
前記抗体が、ＩＦＮ−β１分子と組み合わせて投与される、項目８５に記載の包装組成物。
（項目８７）
項目１〜８６のいずれか１項に記載のＭＳの処置に使用するための、ヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子を含む組成物。
（項目８８）
項目１〜８７のいずれか１項に記載のＭＳ処置のための医薬の製造におけるヒトＬＩＮＧＯ−１に対する抗体分子の使用。
【国際調査報告】
2019524731.tif 000108
2019524731.tif 000109
2019524731.tif 000110