(57)【要約】  本発明は、細菌コロニー形成または被験体の感染を阻害することが可能なヌクレオシド類似体である第一の化合物；前記ヌクレオシドのミトコンドリア毒性を減少させることが可能であり、そして驚くべきことに該組み合わせの抗細菌効果を増進させる第二の化合物；ならびにヌクレオシド類似体と競合することが知られるヌクレオシドおよび／またはヌクレオチドの細菌における濃度を減少させることが可能な第三の化合物を含む、組成物に関する。第一の化合物は、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンまたはゲムシタビンであることも可能であり；第二の化合物はウリジンまたはウリジン含有化合物であることも可能であり；そして第三の化合物は、トリメトプリムまたはトリメトプリム含有化合物、例えばトリメトプリム−サルファであることも可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において、少なくとも１つのヌクレオシド類似体の抗細菌効果を増進する方法であって、その必要がある被験体に、ヌクレオシド類似体（単数または複数）の有効量を、ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物、ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第三の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
トリメトプリム化合物がトリメトプリム−サルファである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗細菌効果も増進させる第二の化合物によって、ヌクレオシド類似体（単数または複数）の毒性が減少する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ヌクレオシド類似体、ならびに第二および第三の化合物の組み合わせた抗細菌効果が、別個に投与された場合の効果の合計より高く、そして毒性が減少する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ヌクレオシド類似体（単数または複数）が、ＡＺＴ；ＦｄＵｒｄ；５−フルオロウラシル；ＢｒｄＵｒｄ；ＩｄＵｒｄ；ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ヌクレオシド類似体がＡＺＴであり、第二の化合物がウリジンであり、そして第三の化合物がトリメトプリムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ヌクレオシド類似体がＦｄＵｒｄであり、第二の化合物がウリジンであり、そして第三の化合物がトリメトプリムである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ヌクレオシド類似体がジダノシンであり、第二の化合物がウリジンであり、そして第三の化合物がトリメトプリムである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ヌクレオシド類似体がＢｒｄＵｒｄであり、第二の化合物がウリジンであり、そして第三の化合物がトリメトプリムである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
被験体が哺乳動物、例えばヒトまたは動物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
第一の化合物として、細菌コロニー形成または被験体の感染を減少させることが可能な少なくとも１つのヌクレオシド類似体；前記ヌクレオシド類似体（単数または複数）のミトコンドリア毒性を減少させることが可能であり、一方、同時に、抗細菌効果を増加させる第二の化合物；およびヌクレオシド類似体と競合することが知られるヌクレオシドおよび／またはヌクレオチドの細菌における濃度を減少させることが可能な第三の化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
第一の化合物が、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシン、ゲムシタビン、およびこれらの化合物を生じさせるプロドラッグからなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
第二の化合物が、ウリジン、ウリジン含有化合物、およびこれらの化合物を生じさせるプロドラッグからなる群より選択される化合物である、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
第三の化合物がトリメトプリムまたはトリメトプリム含有化合物、例えばトリメトプリム−サルファである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
細菌感染の治療または防止において使用するための、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシン、およびゲムシタビンからなる群より選択される少なくとも１つの第一の化合物；ウリジンおよびウリジン含有化合物、ならびにこれらの化合物を生じさせるプロドラッグからなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物；ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第三の化合物；または薬学的に許容されうるその塩を、薬学的に許容されうるキャリアーと一緒に含む、薬学的調製物。
【請求項１８】
第一の化合物がＡＺＴであり、第二の化合物がウリジンであり、そして第三の化合物がトリメトプリムである、請求項１７に記載の薬学的調製物。
【請求項１９】
液体型で提示される、請求項１７または１８に記載の薬学的調製物。
【請求項２０】
経口投与に適した固体型で提示される、請求項１７または１８に記載の薬学的調製物。
【請求項２１】
被験体において細菌感染またはコロニー形成を治療するかまたは防止する方法であって、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシン、およびゲムシタビンからなる群より選択される少なくとも１つの第一の化合物；ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物；ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第三の化合物の療法的有効量を、前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を、ヌクレオシド類似体（単数または複数）ならびにトリメトプリムおよび／またはトリメトプリム化合物（単数または複数）と同時投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗細菌ヌクレオシド類似体が、ＡＺＴ；ＦｄＵｒｄ；５−フルオロウラシル；ＢｒｄＵｒｄ；ＩｄＵｒｄ；ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
細菌がグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌、例えばアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）；バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）；ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）；カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）；シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）；クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）；コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）；エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）；エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）；ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）；クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）；レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）；ミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）；モラキセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）；マイコバクテリア属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）；ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）；プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）；サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）；シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）；スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）；ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）；ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）およびエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
被験体が哺乳動物、例えばヒトまたは動物であり、そして方法が、前記化合物の別個の投与の結果と比較した際、ヌクレオシドの強度増進ならびに被験体に対する毒性減少を提供する、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌組成物であって、その低毒性のために、これまで可能であったよりもより高い濃度で、ヒトにおいて既知の抗ウイルスまたは抗癌薬剤を用いることが可能になる、抗細菌組成物に関する。より具体的には、本発明は、既知の抗ウイルスおよび／または抗癌薬剤の抗細菌効果を増進し、そして同時に安全性を増加させる方法；新規医薬組成物；ならびにこうした組成物を用いた、細菌感染の治療法または予防法に関する。こうした組み合わせを用いて、現在の薬剤に耐性である細菌による感染を治療しそして防止することも可能である。
【背景技術】
【０００２】
グラム陰性菌およびグラム陽性菌両方の耐性細菌の劇的な増加は、世界的な健康への３つの大きな脅威の１つとして世界保健機構に同定されてきている。新規抗生物質の供給経路はほぼ枯渇しており、そして過去１５年の間、わずか５つの新規抗細菌剤しかＵＳ  ＦＤＡによって認可されてこなかった。細菌感染の新規治療を開発する興味の欠如は、過去１０年間、大部分の「巨大製薬企業」に共通している。ＥＵおよびＵＳ両方で、毎年、ほぼ３０，０００人の患者が多剤耐性細菌のために死亡しており、そして世界の他の地域では状況はさらにより悪い。これらの憂慮すべき数値は、新規治療が利用可能になる前に増加しつつある。２０１０年、米国感染症学会は、２０２０年までに新規作用機構を持つ１０の抗生物質が必要であると報告している（ＣＩＤ  ２０１０：５０（４月１５日）  ２０８１−２０８３  Ｔｈｅ  １０Ｘ’２０  ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）。２０５０年の耐性細菌による年間死亡率の予測は、ＥＵおよびＵＳに関して１０倍増加した数値を示し、そしてアジアでは５００万に近い（Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：  Ｔａｃｋｌｉｎｇ  ａ  ｃｒｉｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｗｅａｌｔｈ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎｓ，  ２０１４）。
【０００３】
ミトコンドリアの進化的起源が細菌由来であり、そしてこれらが類似性を有することが概説されてきている。ミトコンドリアが細菌由来であるため、当初は抗ウイルスまたは抗癌薬剤として設計された多くのヌクレオシド類似体は、細菌およびミトコンドリアの両方を阻害可能となっている。しかし、細菌を阻害するために必要な濃度で、患者および動物において用量を制限する毒性があることが、抗生物質としての使用を限定してきた。
【０００４】
より具体的には、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、ジダノシン、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄおよびゲムシタビンのようなヌクレオシド類似体は、ミトコンドリアおよび細菌の両方によってリン酸化され、そして三リン酸として、ＤＮＡ合成を阻害する。これらの化合物はまた、ミトコンドリアにおいて突然変異を誘発し、これは患者に心筋症を生じさせうる。心筋細胞において、ミトコンドリア機能品質を維持することが重要である。
【０００５】
ＡＺＴで治療されているＨＩＶ患者において、ミトコンドリア毒性を減少させるため、さらにウリジンを投与されている患者もある（Ｓｕｔｉｎｅｎら，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２００７，  １２：  ９７−１０５）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ウリジンまたはシチジンを添加すると、毒性は減少するが、ＡＺＴによるＨＩＶ複製の阻害は妨げられない（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉら，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９８８，  ３２：  ９９７−１００１）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、チミジンを添加することによって、ＡＺＴの毒性の減少を達成させる試みによって、ＨＩＶに対する抗ウイルス効果が阻害されるだけでなく、ＡＺＴの抗細菌効果が阻害され（Ｓｃｈｅｐｈｅｒｄら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９２，  ４４：７０４−７０６）、そして毒性が増加する（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉら，  １９８８、ＣｏｘおよびＨａｒｍｅｎｂｅｒｇ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  （１９９０）：  ２６９−２７７）ことが見出された。ウリジンは、ピリミジン類似体の副作用を抑止すると報告されてきている（Ｗａｌｋｅｒら  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００６，  １１：２５−３４）。
【０００６】
癌患者において、ＦｄＵｒｄに関連する５−フルオロウラシルの毒性は、ウリジンの添加によって減少する（Ｌｅｙｖａら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９８４，  ４４：５９２８−５９３２）。ウリジンは、７〜８％の経口生物学的利用能を有し、そして３ｘ３５ｇ／日の経口用量（Ｎｕｃｌｅｏｍａｘ）は、３５μｇ／ｍｌの血漿Ｃｍａｘを生じた（Ｓｕｔｉｎｅｎら、２００７）。１〜１２ｇ／平方ｍの注入は、最大２５０μｇ／ｍｌの血漿レベルを生じた（Ｌｅｙｖａら、１９８４）。ウリジンは、低い毒性を有し、そしてトリアセチルウリジン（Ｎｕｃｌｅｏｍａｘ）などの高い生物学的利用能を持つプロドラッグが報告されてきており（Ｗｅｉｎｂｅｒｇら  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６（２）：  ｅ１４７０９）、そして使用可能である。
【０００７】
ＵＳ  ６，９９２，０７２（Ｗａｌｋｅｒ）は、ＡＺＴなどの、逆転写酵素を阻害可能なヌクレオシド類似体の副作用との闘いに関する。より具体的には、ピリミジンヌクレオシドを投与して、こうした薬剤から生じるリポジストロフィーを治療するかまたは回避する。マウスにおけるニューモシスチス・ムリナ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｍｕｒｉｎａ）感染の治療において、スルファメトキサゾール−トリメトプリムとＡＺＴの組み合わせは、体液性免疫反応に対する副作用を示した（ＦｅｏｌａおよびＧａｒｖｙ，  Ｃｌｉｎ．  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００６，  １３：１９３−２０１）。
【０００８】
ＷＯ  ２０１４／１４７４０５（Ｈｕ）は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｕｅｒｉｇｉｎｏｓａ）に対して一般的に用いられる巨大ポリペプチド抗生物質であるポリミキシンとＡＺＴの組み合わせに関し、この組み合わせは、相乗的抗微生物活性を示す。
【０００９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのウイルス複製に対するヌクレオシド類似体の阻害濃度は、正常ヌクレオシドの濃度に非常に依存することが見出されてきている（Ｌａｒｓｓｏｎ，  ＢｒａｅｎｎｓｔｒｏｅｍおよびＯｅｂｅｒｇ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９８３，  ２４：  ８１９−８２２）。抗ウイルス効果のｉｎ  ｖｉｔｒｏデータは、多様な組織における競合するヌクレオシド／ヌクレオチドの存在により、ｉｎ  ｖｉｖｏで必要な濃度を過少評価している（ＢоｅｔｔｉｇｅｒおよびＯｅｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２０００，  ２：  ２５５−２６４）。
【００１０】
皮膚において最大３０μＭ（７μｇ／ｍｌ）のチミジンが存在することから、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで非常に強力な抗ヘルペス薬剤アシクロビルが、皮膚ヘルペスウイルス複製を阻害するために、皮膚において非常に高濃度で存在する必要がある理由が説明される（Ｈａｒｍｅｎｂｅｒｇ，  Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，  １９８３，  ２０：４８−５１、Ｈａｒｍｅｎｂｅｒｇら，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８５，  １８８：  ２１９−２２１９）。多様なヒト組織におけるチミジン濃度は、０．５〜２０μｇ／ｇ組織の範囲であり（Ｖａｌｅｎｔｉｎｏら，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００７，  ５８１：３４１０−３４１４）、そして細菌を阻害するために必要な、ＡＺＴなどのヌクレオシド類似体の濃度に影響を及ぼすと予期されうる。チミジンの非存在下で行った抗細菌効果のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから予測されるよりも、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、より高い濃度のピリミジン類似体が必要とされうる。
【００１１】
Ｚａｎｄｅｒら（Ｊｏｈａｎｎｅｓ  Ｚａｎｄｅｒ，  Ｓｉｌｋｅ  Ｂｅｓｉｅｒ，  Ｈａｎｎｓ  Ａｃｋｅｒｍａｎｎ，およびＴｈｏｍａｓ  Ａ．  Ｗｉｃｈｅｌｈａｕｓ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ中，  Ｍａｒ．  ２０１０，  ｐ．１２２６−１２３１：  “Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｉｕｅｓ”）は、細菌のチミジン利用を損なうヌクレオシド類似体に関するスクリーニングを行い、そしてチミジンの存在下で、ヌクレオシド類似体および葉酸アンタゴニストの組み合わせた抗微生物活性を分析した。５−ヨード−２’−デオキシウリジンが、チミジンの存在下で、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ＳＸＴ）の黄色ブドウ球菌（Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ）に対する抗細菌効果を増進するが、チミジンは抗細菌効果を減少させることが見出された。
【００１２】
Ｄｏｌｅａｎｓ−Ｊｏｒｄｈｅｉｍら（Ａ．  Ｄｏｌｅａｎｓ−Ｊｏｒｄｈｅｉｍ，  Ｒ．  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  Ｆ．  Ｂｅｒｅｙｚｉａｔ，  Ｓ．  Ｂｅｎ−Ｌａｒｂｉ，  Ｏ．  Ｄｕｍｉｔｒｅｓｃｕ，  Ｍ．−Ａ．  Ｍａｚｏｙｅｒ，  Ｆ．  Ｍｏｒｆｉｎ，  Ｃ．  Ｄｕｍｏｎｔｅｔ，  Ｊ．  Ｆｒｅｎｅｙ，  Ｌ．Ｐ．  Ｊｏｒｄｈｅｉｍ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ（２０１１）中  ３０：１２４９−１２５６：  “Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ  （ＡＺＴ）  ｈａｓ  ａ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｔｒａｉｎｓ”）は、ＡＺＴ（ジドブジン）を特にエンテロバクテリアに対する潜在的な抗細菌活性を有すると記載しているが、Ｄｏｌｅａｎｓ−ＪｏｒｄｈｅｉｍらのＭＩＣ結果によれば、ＡＺＴは、グラム陽性細菌には効果がない。ＡＺＴを２つのアミノグリコシド抗生物質、すなわちアミカシンおよびゲンタマイシンと一緒に投与した際、付加的または相乗的活性が観察された。Ｄｏｌｅａｎｓ−Ｊｏｒｄｈｅｉｍらによれば、この結果は、こうした抗生物質とＡＺＴの相乗作用が、耐性の出現を防止しうる臨床感染症学における補助的使用を示しうることを示す。しかし、Ｄｏｌｅａｎｓ−Ｊｏｒｄｈｅｉｍらは、ＡＺＴの細胞毒性を詳細に議論しておらず、副作用に関しては、抗ＨＩＶ設定で用いた際には、ＡＺＴは非常によく許容され、そして治療総期間は、細菌感染に関するものよりもはるかに短いはずであると簡単に述べられている。
【００１３】
Ｊｏｒｄｈｅｉｍら（Ｌａｒｓ  Ｐｅｔｔｅｒ  Ｊｏｒｄｈｅｉｍ，  Ｓａｂｒｉｎａ  Ｂｅｎ  Ｌａｒｂｉ，  Ｏｌｉｖｉｅｒ  Ｆｅｎｄｒｉｃｈ，  Ｃｌａｉｒｅ  Ｄｕｃｒｏｔ，  Ｅｍａｎｕｅｌｌｅ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｄｕｍｏｎｔｅｔ，  Ｊｅａｎ  Ｆｒｅｎｅｙ，  Ａｎｎｅ  Ｄｏｌｅａｎｓ−Ｊｏｒｄｈｅｉｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ３９（２０１２）中  ４４４−４４７：  ”Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｉｓ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｕｌｔｉｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒａｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ”）は、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡおよびＧＩＳＡなどの黄色ブドウ球菌株に対するヌクレオシド類似体ゲムシタビンの抗細菌活性の特異的研究を提供する。ヒト細胞に対するゲムシタビンの毒性を減少させるため、そしてまた潜在的に、細菌耐性のリスクを減少させるため、Ｊｏｒｄｈｅｉｍらは、細菌キナーゼによって特異的にリン酸化されるヌクレオシドの試験を示唆する。
【００１４】
Ｋｌｕｂｅｓら（Ｐｈｉｌｉｐ  ＫｌｕｂｅｓおよびＩｎｇｅｂｏｒｇ  Ｃｅｒｎａ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４３，  ３１８２−３１８６，  Ｊｕｌｙ  １９８３）：  “Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｕｒｉｄｉｎｅ  Ｒｅｓｃｕｅ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ”）は、フッ化ピリミジン、例えばＦＵｒａの抗腫瘍効果（細胞毒性）の選択性を増加させる、ウリジンの遅延注入に関する。さらに、その致死的毒性からマウスをレスキューするためのウリジンの特異性もまた研究された。より具体的には、それぞれ、腫瘍細胞および正常組織において、Ｆｕｒａの効果が研究され、そして比較された。Ｋｌｕｂｅｓらは、ウリジン・レスキューが特定の黒色腫の療法指数を増加させたが、白血病では増加させないことを示す。したがって、この相違の理由が不明であるため、Ｋｌｕｂｅｓらは、他の状態には適用不能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＵＳ  ６，９９２，０７２
【特許文献２】ＷＯ  ２０１４／１４７４０５
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ＣＩＤ  ２０１０：５０（４月１５日）  ２０８１−２０８３  Ｔｈｅ  １０Ｘ’２０  ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ
【非特許文献２】Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：  Ｔａｃｋｌｉｎｇ  ａ  ｃｒｉｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｗｅａｌｔｈ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎｓ，  ２０１４
【非特許文献３】Ｓｕｔｉｎｅｎら，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２００７，  １２：  ９７−１０５
【非特許文献４】Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉら，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９８８，  ３２：  ９９７−１００１
【非特許文献５】Ｓｃｈｅｐｈｅｒｄら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９２，  ４４：７０４−７０６
【非特許文献６】ＣｏｘおよびＨａｒｍｅｎｂｅｒｇ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  （１９９０）：  ２６９−２７７
【非特許文献７】Ｗａｌｋｅｒら  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００６，  １１：２５−３４
【非特許文献８】Ｌｅｙｖａら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９８４，  ４４：５９２８−５９３２
【非特許文献９】Ｗｅｉｎｂｅｒｇら  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６（２）：  ｅ１４７０９
【非特許文献１０】ＦｅｏｌａおよびＧａｒｖｙ，  Ｃｌｉｎ．  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００６，  １３：１９３−２０１
【非特許文献１１】Ｌａｒｓｓｏｎ，  ＢｒａｅｎｎｓｔｒｏｅｍおよびＯｅｂｅｒｇ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９８３，  ２４：  ８１９−８２２
【非特許文献１２】ＢоｅｔｔｉｇｅｒおよびＯｅｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２０００，  ２：  ２５５−２６４
【非特許文献１３】Ｈａｒｍｅｎｂｅｒｇ，  Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，  １９８３，  ２０：４８−５１
【非特許文献１４】Ｈａｒｍｅｎｂｅｒｇら，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８５，  １８８：  ２１９−２２１９
【非特許文献１５】Ｖａｌｅｎｔｉｎｏら，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００７，  ５８１：３４１０−３４１４
【非特許文献１６】Ｊｏｈａｎｎｅｓ  Ｚａｎｄｅｒ，  Ｓｉｌｋｅ  Ｂｅｓｉｅｒ，  Ｈａｎｎｓ  Ａｃｋｅｒｍａｎｎ，およびＴｈｏｍａｓ  Ａ．  Ｗｉｃｈｅｌｈａｕｓ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ中，  Ｍａｒ．  ２０１０，  ｐ．１２２６−１２３１：  “Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｉｕｅｓ”
【非特許文献１７】Ａ．  Ｄｏｌｅａｎｓ−Ｊｏｒｄｈｅｉｍ，  Ｒ．  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  Ｆ．  Ｂｅｒｅｙｚｉａｔ，  Ｓ．  Ｂｅｎ−Ｌａｒｂｉ，  Ｏ．  Ｄｕｍｉｔｒｅｓｃｕ，  Ｍ．−Ａ．  Ｍａｚｏｙｅｒ，  Ｆ．  Ｍｏｒｆｉｎ，  Ｃ．  Ｄｕｍｏｎｔｅｔ，  Ｊ．  Ｆｒｅｎｅｙ，  Ｌ．Ｐ．  Ｊｏｒｄｈｅｉｍ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ（２０１１）中  ３０：１２４９−１２５６：  “Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ  （ＡＺＴ）  ｈａｓ  ａ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｔｒａｉｎｓ”
【非特許文献１８】Ｌａｒｓ  Ｐｅｔｔｅｒ  Ｊｏｒｄｈｅｉｍ，  Ｓａｂｒｉｎａ  Ｂｅｎ  Ｌａｒｂｉ，  Ｏｌｉｖｉｅｒ  Ｆｅｎｄｒｉｃｈ，  Ｃｌａｉｒｅ  Ｄｕｃｒｏｔ，  Ｅｍａｎｕｅｌｌｅ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｄｕｍｏｎｔｅｔ，  Ｊｅａｎ  Ｆｒｅｎｅｙ，  Ａｎｎｅ  Ｄｏｌｅａｎｓ−Ｊｏｒｄｈｅｉｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ３９（２０１２）中  ４４４−４４７：  ”Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｉｓ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｕｌｔｉｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒａｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ”
【非特許文献１９】Ｐｈｉｌｉｐ  ＫｌｕｂｅｓおよびＩｎｇｅｂｏｒｇ  Ｃｅｒｎａ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４３，  ３１８２−３１８６，  Ｊｕｌｙ  １９８３）：  “Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｕｒｉｄｉｎｅ  Ｒｅｓｃｕｅ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ”
【発明の概要】
【００１７】
一般的に、本発明は、ヌクレオシド類似体のミトコンドリア毒性を減少させる化合物が、抗細菌効果を減少させず、そして抗細菌効果がこうした化合物によってさらに増進可能でさえあるという、驚くべき発見に関する。これは、ミトコンドリアが細菌起源を有し、そして細菌およびミトコンドリアに対する添加された化合物の代謝効果は類似であると予期されることから、驚くべきことである。本発明は、ウリジンなどの化合物の添加による抗細菌効果を増加させるかまたは少なくとも保持し、同時に、有害なミトコンドリア毒性を減少させる化合物、例えばＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ジダノシンまたはゲムシタビン、あるいはそのプロドラッグに、そして細菌において、ＡＺＴなどのヌクレオシド類似体と競合するヌクレオシド／ヌクレオチドの濃度を減少させるが、ミトコンドリアにおいてはそうした作用がない、第三の治療構成要素、例えばトリメトプリムまたはテトラヒドロ葉酸合成の他の阻害剤に関する。ウリジンをＡＺＴに添加し、トリメトプリムと組み合わせた、抗細菌効果の増進は、以前には報告されてこなかった。これらの新規三重組み合わせは、相乗的抗細菌効果を生じ、そしてヒト患者および動物において、増進された安全性で、そして制限する毒性を伴わずに、療法的有効用量を可能にするであろう。本発明は、細菌を排除しなければならない組織で高い可能性がある、チミジンなどの競合するヌクレオシドに伴う問題を克服するために十分に安全でそして高い、組み合わせの濃度を提供する。これらの組み合わせは、これらが他の機構によって作用する可能性が高いため、現在の療法に耐性である細菌を阻害する能力を有する。
【００１８】
本発明の第一の側面は、被験体において、ヌクレオシド類似体、例えばＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンの抗細菌効果を増進する方法であって、その必要がある被験体に、ヌクレオシド類似体の有効量を、ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される第二の化合物、ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム、例えばトリメトプリム−サルファからなる群より選択される第三の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法である。本明細書に記載する側面および態様のすべてにおいて、経口生物学的利用能を増進するか、または局所刺激を生じる傾向がより低いｉｖ配合物を作製するための、３つの異なる構成要素のいずれか１つのプロドラッグ（単数または複数）の使用が、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
本発明の第二の側面は、細菌コロニー形成または被験体の感染を阻害することが可能な少なくとも１つの第一の化合物；前記ヌクレオシド類似体のミトコンドリア毒性を減少させることが可能であり、そして驚くべきことに、第一の化合物の抗細菌効果を増進させる少なくとも１つの第二の化合物；ならびにヌクレオシド類似体と競合し、そしてそれによってその抗菌効果を減少させることが知られるヌクレオシドおよび／またはヌクレオチドの細菌における濃度を減少させることが可能な少なくとも１つの第三の化合物を含む、組成物である。
【００２０】
本発明の特定の側面は、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される少なくとも１つの第一の化合物；ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物；ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム化合物、例えばトリメトプリム−サルファからなる群より選択される少なくとも１つの第三の化合物を、薬学的に許容されうるキャリアーと一緒に含む、薬学的調製物である。
【００２１】
本発明の第三の側面は、被験体において細菌感染またはコロニー形成を治療するかまたは防止する方法であって、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される第一の化合物；ならびにウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物；ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム化合物、例えばトリメトプリム−サルファまたはテトラヒドロ葉酸の合成を阻害する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第三の化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法である。
【００２２】
本発明のさらなる態様、利点および他の詳細は、付随する請求項によって定義されるように、本発明の説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
用語「ヌクレオシド類似体」は、本明細書において、ヌクレオシドに構造的に関連し、そして核酸代謝を阻害可能な物質に関する。
【００２４】
用語「ＡＺＴ」は、本明細書において、ジドブジンとしてもまた知られるヌクレオシド類似体、アジドチミジン、すなわち３’−アジド−３’−デオキシチミジンに関する。
用語「療法的有効量」は、本明細書において、細菌感染またはコロニー形成に関連する細菌増殖を阻害するかまたは少なくとも実質的に減少させるために十分な量を指す。
【００２５】
用語、組成物の「毒性」は、本明細書において、治療を受けている被験体に引き起こされる望ましくない損傷を指す。したがって、例えば、抗細菌化合物または組成物の毒性には、細菌に対して引き起こされる影響は含まれず、そうでなければ健康である細胞に対する影響が含まれる。その結果、用語「ミトコンドリア毒性」は、本明細書において、治療のレシピエントのミトコンドリアに対する、有害で、そして通常望ましくない影響を指す。
【００２６】
用語「治療」または「治療すること」は、本明細書において、状態の症状および徴候ならびに原因細菌の任意の痕跡または徴候の完全なまたは部分的な除去を指す。用語「被験体」は、本明細書において、本発明記載の治療または投与スキームのレシピエントを意味する。したがって、「被験体」は、例えば、抗細菌治療の必要なヒト、例えばヒト患者である。
【００２７】
別に示さない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の一般の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
発明の詳細な説明
上記からわかるように、ＡＺＴおよびウリジンの組み合わせは、多剤耐性細菌に対するＡＺＴの広い抗細菌効果を保持するだけでなく、ウリジンはまた、ＡＺＴの抗細菌効果を増進しつつ、一方で、同時に、ウリジンは動物細胞に対する毒性を減少させることが見出されてきている。ＡＺＴ＋ウリジンは、以下の実験部分に示すように、相乗的抗細菌効果を達成しつつ、毒性減少を保持するために、トリメトプリム、または類似の効果を持つ化合物と組み合わされている。
【００２８】
第一の側面において、本発明は、上に論じるように、被験体において、ウイルス感染に対して、そして／または癌治療において、一般的に用いられるヌクレオシド類似体の抗細菌効果を増進する一方、同時に、毒性を減少させる方法に関する。
【００２９】
より具体的には、本発明の１つの態様は、被験体において、ヌクレオシド類似体の抗細菌効果を増進する方法であって、その必要がある被験体に、少なくとも１つのヌクレオシド類似体の有効量を、ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物；ならびにトリメトプリムおよび／またはトリメトプリム化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第三の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法である。この文脈において、用語「トリメトプリム化合物」には、トリメトプリム含有化合物、ならびにトリメトプリムまたはこうした化合物を生じさせることが可能なプロドラッグが含まれると理解されるものとする。用語「トリメトプリム含有化合物」は、本明細書において、本明細書に記載する方法および使用において、メトプリムと同等のまたは同等に近い効果を提供するために十分な量のトリメトプリムを含む、任意の化合物を意味すると理解される。
【００３０】
第二の化合物は、ヌクレオシド類似体の毒性を減少させることが知られる化合物、例えばウリジンおよび／またはウリジン含有化合物であってもよい。この文脈において、用語「ウリジン含有化合物」は、本明細書に記載する方法および使用において、ウリジンと同等のまたは同等に近い効果を提供するために十分な量のウリジンを含む、任意の化合物を意味すると理解される。本発明にしたがって、例えば表９Ａにおけるように、以下の実験部分から明らかになるであろうように、第二の化合物はまた、ウイルス感染または癌を治療するために、現在まで用いられてきているヌクレオシド類似体の抗細菌効果も増進するであろう。
【００３１】
薬剤として一般的に用いられ、そして本発明にしたがって用いられるヌクレオシド類似体は、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、ゲムシタビン、ジダノシン、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、ＦＬＴ、フルシトシン、５−ブロモウリジン、スタブジン、テルビブジン、エンテカビル、エムトリシタビン、アデノフォビル、ラミブジン、テノフォビル、ビダラビン、アバカビル、シタラビン、アラシチジン、シドフォビル、ザルシタビン、リバビリン、イドクスウリジン、トリフルオロウリジン、メルカプトプリン、５−エチルデオキシウリジン、チオグアニン、５−クロロデオキシウリジン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、ナララビン、アロプリノール、ＦＭｄｃ、シネファンギン、トロキサシタビン、ビダザ、ネララビン、デシタビン、ＣＮＤＡＣ、ＥＣｙｄ、ソフォスブビル、サパシタビンおよびメリシタビンからなる群より選択される１またはそれより多い化合物でありうる。当業者が認識するであろうように、こうした化合物のプロドラッグもまた、本発明にしたがって、経口生物学的利用能および／または細菌への浸透および／または取り込みを改善するためにも有用でありうる。
【００３２】
１つの態様において、ヌクレオシド類似体は、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される。トリメトプリムを含む化合物は、例えばトリメトプリム−サルファであってもよい。当業者が認識するであろうように、抗細菌効果を増進する好適な効果が得られる限り、他のトリメトプリム含有化合物が有用でありうる。
【００３３】
本発明記載の方法の好適な態様において、ヌクレオシド類似体、ならびに第二および第三の化合物の組み合わせた抗細菌効果は、別個に投与された場合に提供される効果の合計より大きい。言い換えると、以下の実験部分によって例示されるように、相乗的効果が観察されている。
【００３４】
第一の側面の特定の態様において、ヌクレオシド類似体はＡＺＴであり、第二の化合物はウリジンであり、そして第三の化合物はトリメトプリムである。
被験体は、以下により詳細に論じるように、ヒトまたは動物であってもよく、そして抗細菌効果は、グラム陰性および／またはグラム陽性細菌によって、特に現在の使用において、抗生物質に対して獲得された耐性を有する細菌によって引き起こされる細菌感染に対して向けられていてもよい。
【００３５】
第二の側面において、本発明は、第一の化合物として、細菌コロニー形成または被験体の感染を阻害することが可能な少なくとも１つのヌクレオシド類似体；前記ヌクレオシド類似体のミトコンドリア毒性を減少させ、そして抗細菌効果を増加させることが可能な少なくとも１つの第二の化合物；ならびにヌクレオシド類似体と競合することが知られるヌクレオシドおよび／またはヌクレオチドの細菌における濃度を減少させることが可能な少なくとも１つの第三の化合物を含む、組成物に関する。
【００３６】
第一の化合物は、本発明の第一の側面に関連して、上に論じるような、薬剤として一般的に用いられるヌクレオシド類似体の１またはそれより多くであってもよい。１つの態様において、第一の化合物は、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される。
【００３７】
第二の化合物は、本発明の第一の側面に関連して、上に論じるような化合物、例えば毒性を減少させ、そして驚くべきことに第一の化合物の抗細菌効果を増加させ、そしてしたがってヌクレオシド類似体に基づく薬剤のより大きな用量を可能にすることが一般的に知られる化合物であってもよい。組成物の１つの態様において、第二の化合物は、ウリジンである。
【００３８】
第三の化合物は、本発明の第一の側面に関連して、上に論じるような化合物、例えば葉酸類似体、例えばトリメトプリム、またはトリメトプリム含有化合物、例えばトリメトプリム−サルファ、任意の他のトリメトプリム化合物、またはテトラヒドロ葉酸の細菌合成を阻害する化合物であってもよい。１つの態様において、第三の化合物は、トリメトプリムおよび／または他のトリメトプリム化合物（単数または複数）である。
【００３９】
本発明にしたがった化合物は、少なくとも本明細書に定義する３つの構成要素を含む組成物の最初の医学的使用である。したがって、本発明は、薬剤として使用するための本発明にしたがった組成物に関する。
【００４０】
さらに、全体としての本出願から明らかであるように、少なくとも本明細書に定義する３つの構成要素を含む本発明の組成物は、抗細菌組成物として最初に示唆される。したがって、本発明はまた、細菌感染の治療または防止において使用するための本発明にしたがった組成物にも関する。以下の実験部分から、本発明の組成物がそれに対して好適に用いられる細菌が何であるかは明らかであろうし、そしてこの分野の当業者は、これらが引き起こしうる疾患および／または状態をよく知っている。
【００４１】
本発明の特定の側面は、薬学的調製物である本発明にしたがった組成物である。こうした薬学的調製物は、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される少なくとも１つの第一の化合物；ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物；ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム化合物、例えばトリメトプリム−サルファからなる群より選択される少なくとも１つの第三の化合物を、薬学的に許容されうるキャリアーと一緒に含む。
【００４２】
本発明はまた、上記調製物の任意の薬学的に許容されうる塩であって、本開示の化合物の生物学的有効性および特性が保持されている、前記塩も含む。
さらに、本発明の医薬組成物は、限定されるわけではないが、結合剤および圧縮補助剤、コーティングおよびフィルム、着色剤、希釈剤およびビヒクル、崩壊剤、乳化剤および可溶化剤、フレーバーおよび甘味剤、忌避剤、流動促進剤および潤滑剤、可塑化剤、保存剤、噴霧剤、溶媒、安定化剤、懸濁剤および粘性増進剤を含む群より選択される賦形剤を含むことも可能である。投与法、ターゲット部位、被験体の生理学的状態、および投与する他の薬剤に応じて、本発明の医薬組成物を、多様な単位投薬型で投与してもよい。
【００４３】
当業者が認識するであろうように、非常に具合が悪い患者において、固定した組み合わせでの静脈内投与が好ましく、そして代わりに、本発明の組成物を注射による送達のために配合してもよい。例えば、化合物は、以下の経路のいずれか１つによって、注射により送達される：静脈内、筋内、皮内、腹腔内または皮下経路。
【００４４】
したがって、１つの態様において、記載する組成物は、液体配合物であり、例えば静脈内投与に適した液体である。当業者は、分野の通常の一般的な知識に基づき、そして当該分野の一般的な教科書および刊行物によって補助されて、こうした配合物を調製することが可能であろう。
【００４５】
液体組成物の例には、溶液、エマルジョン、注射溶液、およびカプセル中に封入された溶液が含まれる。一般的に、望ましい効果を有し、そして被験体に投与可能な任意の溶媒が使用可能である。溶媒は、純粋な溶媒であってもよいし、または液体溶媒構成要素の混合物であってもよい。いくつかの変形において、形成される溶液は、ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化配合物である。使用可能な溶液の溶媒およびタイプは、薬剤送達技術に精通した当業者に周知である。
【００４６】
本明細書記載の組成物は、液体懸濁物の形であってもよい。当該技術分野に知られる標準法にしたがって、液体懸濁物を調製可能である。液体懸濁物の例には、マクロエマルジョン、錯化化合物の形成、および懸濁物の安定化が含まれる。液体懸濁物は、希釈または濃縮型であってもよい。経口使用のための液体懸濁物は、適切な保存剤、酸化防止剤、ならびに分散剤、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、湿潤剤、可溶化剤、安定化剤、フレーバーおよび甘味剤、着色剤等の１またはそれより多くとして機能する当該技術分野に知られる他の賦形剤を含有してもよい。液体懸濁物は、グリセロールおよび水を含有してもよい。
【００４７】
それほど具合が悪くない患者に関しては、または防止目的のためには、本発明にしたがった組成物を、粉末、錠剤、ピル、およびカプセルなどの固形投薬型で、あるいは経口ペースト、エリキシル、シロップ、溶液および懸濁物などの液体投薬型で、好適に投与することも可能である。
【００４８】
したがって、１つの態様において、本発明の医薬組成物を経口投与のために配合することも可能である。伝統的な不活性成分を添加して、所望の色、テイスト、安定性、緩衝能、分散、または他の既知の所望の特徴を提供することも可能である。慣用的な希釈剤を用いて、圧縮錠剤を作製することも可能である。錠剤およびカプセルはどちらも、長期間に渡る薬剤の連続放出のため、持続放出組成物として製造可能である。圧縮錠剤は、糖衣またはフィルムコーティング錠剤、あるいは胃腸管での選択的崩壊のための腸溶コーティング錠剤の形であってもよい。経口投与のための液体投薬型は、患者コンプライアンスを増加させるため、着色剤および／またはフレーバー剤を含有することも可能である。
【００４９】
投薬は、トリメトプリム、トリメトプリム−サルファおよび／または他のトリメトプリム化合物を１つの別個の配合物中で合わせたＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンまたはゲムシタビンなどの化合物、ならびに１またはそれより多い別個の配合物（単数または複数）中のウリジンおよび／またはウリジン含有化合物を投与することによって行われることも可能である。
【００５０】
上記からわかるように、本発明はまた、被験体における細菌コロニー形成または感染の治療のための薬剤製造における、本発明にしたがった化合物、または療法的に許容されうるその塩の使用もまた含む。
【００５１】
本発明で用いる化合物の一般的な用量および投与型に関しては、例えば、Ｇａｈａｒｔの２０１６年、第３２版：  “Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｎｕｒｓｅｓ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ｃｏｍ）”を参照されたい。本発明にはまた、細菌コロニー形成または宿主の感染を阻害する方法であって、細菌を、有効量のウリジンまたはウリジン含有化合物と組み合わせた抗細菌ヌクレオシド類似体、および有効量の少なくとも１つのトリメトプリム化合物と接触させる工程を含み、細菌または寄生虫における、ヌクレオシド類似体と競合するヌクレオシドおよび／またはヌクレオチドの濃度が減少する一方、前記宿主のコロニー形成または感染領域中のミトコンドリアが実質的に影響を受けないままである、前記方法も含まれる。
【００５２】
細菌におけるヌクレオシド／ヌクレオチドレベルを減少させるがミトコンドリアにおけるレベルを減少させない化合物の例には、ジドックス、トリミドックス、メトロニダゾール、リファンピシン、トリメトプリム、スルファ、スルホンアミド、ゲムシタビン、ＦＭｄＣ、クロファラビン、メトトレキセート、メルカプトプリン、パラ−アミノ−サリチル酸、細菌リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、ならびに経口生物学的利用能および／または細菌内への浸透／取り込みを改善する、こうした化合物のプロドラッグである。１つの態様において、ウリジンを、ヌクレオシド類似体およびトリメトプリムまたはトリメトプリム含有化合物、例えばトリメトプリム−サルファと同時投与する。
【００５３】
１つの態様において、抗細菌ヌクレオシド類似体は、ＡＺＴ；ＦｄＵｒｄ；５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される。
【００５４】
第三の側面において、本発明は、被験体において細菌感染またはコロニー形成を治療するかまたは防止する方法であって、ＡＺＴ、ＦｄＵｒｄ、５−フルオロウラシル、ＢｒｄＵｒｄ、ＩｄＵｒｄ、ジダノシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される少なくとも１つの第一の化合物；ウリジンおよびウリジン含有化合物からなる群より選択される少なくとも１つの第二の化合物；ならびにトリメトプリムおよびトリメトプリム化合物からなる群より選択される第三の化合物の有効量を、前記被験体に投与する工程を含む、前記方法に関する。
【００５５】
本発明の第一および第二の側面の文脈で上記に提供される、第一、第二および第三の化合物のすべての詳細、考察および例はまた、第三の側面にも適用されるであろう。
この分野の当業者は、本発明にしたがって、組み合わせて用いられる化合物の一般的に用いられる用量をよく知っており、そしてしたがって、所定の背景で用いられる適切な用量および／または量を処方することが可能であろう。
【００５６】
したがって、本発明にしたがった方法には、第一の化合物として、１．５〜１５ｍｇ／ｋｇの用量のＡＺＴの毎日の注入；第二の化合物として、３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量のウリジンの毎日の注入；および第三の化合物として、１．５〜１５ｍｇ／ｋｇの用量のトリメトプリムが含まれることも可能である。こうした治療には、各化合物の４〜６の用量が含まれることも可能である。
【００５７】
さらに、本発明にしたがった方法には、第一の化合物として、２〜２０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＺＴの用量の毎日の経口投与、および第二の化合物として、６０〜６００ｍｇ／ｋｇの用量のウリジンの毎日の経口投与、および第三の化合物として、２〜２０ｍｇ／ｋｇの用量のトリメトプリムが含まれることも可能である。こうした治療には、１〜４の１日用量が含まれることも可能である。
【００５８】
ＡＺＴまたは他のヌクレオチドがプロドラッグ、例えば５’−Ｏ−アミノ酸誘導体として投与されている場合、増進された抗細菌効果が達成されることも可能であるし、または減少した用量が投与されることも可能である。
【００５９】
以下の実験部分には、さらなる例示的用量が提示され、そして当業者は、通常の一般的な知識とともに、全体として、本明細書に基づいて、適切な用量スキームおよびレジームを設計することが可能であろう。
【００６０】
細菌は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌であってもよく、これらの細菌は、嫌気性であってもまたはなくてもよく、例えばアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）；バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）；ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）；カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）；シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）；クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）；コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）；エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）；エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）；ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）；クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）；レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）；ミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）；モラキセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）；マイコバクテリア属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）；ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）；プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）；サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）；シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）；スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）；ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）；ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）およびエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）である。いくつかの適切な細菌が、以下の実験部分にさらに例示され、ここでは例えばＡＴＣＣなどの適切な寄託機関への言及によって示されるかまたは書き留められるように、公的に入手可能な株を試験している。
【００６１】
本発明にしたがって治療を受ける被験体は、以下から明らかであるように、細菌によるコロニー形成および感染が可能ないかなる被験体であることも可能である。
【実施例】
【００６２】
実験部分
以下の実施例は、例示目的のためにのみ提供され、そして付随する請求項によって定義されるような本発明を制限すると見なされてはならない。以下にまたは本出願の別の箇所に提供するすべての参考文献は、本明細書に援用される。本発明は、別に示さない限り、当該技術分野の技術範囲内の慣用的な微生物学的技術を利用する。こうした慣用的技術は、当業者に知られる。
【００６３】
実施例１：試験した細菌株
以下の表１は、抗細菌効果を試験するために、研究において用いた細菌株のいくつかを示す。
【００６４】
【表１】
2019503344.tif 000002
【００６５】
（Ｓ）−抗生物質感受性株；（Ｒ）−抗生物質耐性株
ＢＣＣＭ／ＬＭＧ−ベルギー組織的微生物コレクション（Ｂｅｌｇｉａｎ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ）から得た株
ＣＣＵＧ−ヨーテボリ大学カルチャー・コレクションから得た株
実施例２：ウリジンと組み合わせたＡＺＴの抗細菌効果
細菌に対するＡＺＴおよびウリジンの組み合わせの抗細菌効果の例を以下の表２に提供する。より具体的には、多様な濃度のウリジンの存在下での、ある範囲のヒト病原体に対するＡＺＴの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を提供する。
【００６６】
【表２】
2019503344.tif 000003
【００６７】
ＡＺＴは、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）およびＥ．クロアカ（Ｅ．  ｃｌｏａｃａｅ）に対して活性であった。最大２００μｇ／ｍｌのウリジンの添加は、驚くべきことに、以前報告されたチミジンの添加による抗細菌効果の減少とは対照的に、抗細菌効果の増加を生じた。
【００６８】
実施例３：ウリジンおよびトリメトプリムと組み合わせたＡＺＴの相乗効果
ＡＺＴ、またはプロドラッグを含む他のヌクレオシド類似体の抗細菌効果をさらに増加させるため、トリメトプリム、トリメトプリム＋サルファ、または細菌においてヌクレオシド／ヌクレオチドの濃度を減少させるが、ミトコンドリアにおいては減少させない他の化合物を添加してもよい。ペニシリン耐性大腸菌（表１の株２）を試験した結果を以下の表３に示す。より具体的には、多様な濃度のウリジン、ならびにそれぞれ２、１および０．５μｇ／ｍｌのトリメトプリムの存在下で、大腸菌株Ｎｏ．２に対するＡＺＴの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を提供する。
【００６９】
【表３】
2019503344.tif 000004
【００７０】
大腸菌株Ｎｏ．２に対するトリメトプリムのみのＭＩＣは＞８≦１６μｇ／ｍｌと確立された。
大腸菌に対する驚くべき強い相乗効果が、本発明にしたがったこの組み合わせに関して観察され、そしてウリジンの存在はまた、患者における毒性も減少させるであろう。
【００７１】
実施例４：ウリジンおよびトリメトプリムと組み合わせたＡＺＴの相乗効果
さらなる実施例を以下の表４に示し、この表は、トリメトプリムおよびウリジンとＡＺＴの組み合わせの、Ｅ．クロアカ（表１の株６）に対する相乗効果を示す。より具体的には、多様な濃度のウリジン、ならびにそれぞれ２および１μｇ／ｍｌのトリメトプリムの存在下で、Ｅ．クロアカに対するＡＺＴの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を提供する。
【００７２】
【表４】
2019503344.tif 000005
【００７３】
Ｅ．クロアカ株Ｎｏ．６に対するトリメトプリムのみのＭＩＣは＞１６≦３２μｇ／ｍｌと確立された。
実施例５：ウリジンおよびトリメトプリムと組み合わせたＡＺＴに関して試験したさらなる細菌
以下の表５は、固定した濃度比で用いた際のトリメトプリムおよびウリジンを伴うＡＺＴに対する感受性に関して試験したさらなる細菌株を示す。
【００７４】
【表５】
2019503344.tif 000006
【００７５】
実施例６：試験したさらなる細菌における強い抗細菌効果
広い範囲のグラム陰性およびグラム陽性細菌病原体に対する、そして表５の選択した突然変異株に対する、ＡＺＴ、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの抗細菌効果（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を、以下の表６に示す。Ｋ．ニューモニエ、緑膿菌およびＡ．バウマンニにおける排出突然変異は、感受性を増加させることが見出された。
【００７６】
【表６】
2019503344.tif 000007
【００７７】
ＡＺＴ、ウリジンおよびトリメトプリムの用量を患者に投与して、０．１〜１０μｇ／ｍｌのＡＺＴ、０．５〜５μｇ／ｍｌのトリメトプリムおよび２０〜２５０μｇ／ｍｌのウリジンの定常状態ピーク血漿レベルを生じることも可能である。
【００７８】
実施例７：抗細菌ヌクレオチド類似体としてのＦｄＵｒｄは、ウリジンおよびトリメトプリムと組み合わせた際、Ｅ．クロアカおよび黄色ブドウ球菌に対して、相乗的な効果を示す
以下の表７Ａは、多様な濃度のウリジン、ならびにそれぞれ２および１μｇ／ｍｌのトリメトプリムの存在下での、Ｅ．クロアカ株６に対するＦｄＵｒｄの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【００７９】
【表７】
2019503344.tif 000008
【００８０】
大腸菌株Ｎｏ．２に対するトリメトプリムのみのＭＩＣは＞８≦１６μｇ／ｍｌと確立された。
以下の表７Ｂは、ウリジンの非存在下および存在下での、黄色ブドウ球菌株１３に対する、多様な濃度のトリメトプリムと組み合わせて適用されたＦｄＵｒｄの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【００８１】
【表８】
2019503344.tif 000009
【００８２】
ウリジンの添加は、患者において、ＦｄＵｒｄの毒性を減少させるが、抗細菌効果は減少させないであろうし、そしてトリメトプリムは相乗的抗細菌効果を提供する。ＦｄＵｒｄの定常状態ピークレベルは、トリメトプリム０．５〜５μｇ／ｍｌおよびウリジン２０〜２５０μｇ／ｍｌの患者において、０．２〜２μｇ／ｍｌでありうる。
【００８３】
実施例８：いくつかのグラム陰性およびグラム陽性細菌に対する、トリメトプリムおよびウリジンを伴うＦｄＵｒｄの強力な抗細菌効果
以下の表８は、広い範囲のグラム陰性およびグラム陽性細菌病原体に対する、ならびに選択した突然変異体株（表５）に対する、ＦｄＵｒｄ、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの抗細菌効果（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【００８４】
【表９】
2019503344.tif 000010
【００８５】
実施例９：抗細菌ヌクレオシド類似体としてのジダノシンは、ウリジンおよびトリメトプリムと組み合わせた際、大腸菌に対する相乗的効果を示す
以下の表９Ａは、ジダノシンおよびトリメトプリムおよびウリジンを組み合わせた際の、大腸菌に対する強力な効果を示す。ジダノシンの定常状態ピーク血漿レベルは、トリメトプリム０．５〜５μｇ／ｍｌおよびウリジン２０〜２５０μｇ／ｍｌの患者において、１〜５μｇ／ｍｌでありうる。より具体的には、表９Ａは、多様な濃度のウリジン、ならびにそれぞれ２および１μｇ／ｍｌのトリメトプリムの存在下で、大腸菌株２に対するジダノシンの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を提供する。
【００８６】
【表１０】
2019503344.tif 000011
【００８７】
表９Ｂは、ジダノシン、トリメトプリムおよびウリジンを組み合わせることによるＥ．クロアカの阻害を示す。より具体的には、多様な濃度のウリジン、ならびにそれぞれ２および１μｇ／ｍｌのトリメトプリムの存在下で、Ｅ．クロアカ株６に対するジダノシンの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を提供する。
【００８８】
【表１１】
2019503344.tif 000012
【００８９】
Ｅ．クロアカ株６に対するトリメトプリムのみのＭＩＣは＞１６≦３２μｇ／ｍｌと確立された。
実施例１０：いくつかのグラム陰性およびグラム陽性細菌に対する、トリメトプリムおよびウリジンを伴うジダノシンの強力な抗細菌効果
表１０は、広い範囲のグラム陰性およびグラム陽性細菌病原体に対する、ならびに選択した突然変異体株（表５）に対する、ジダノシン、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの抗細菌効果（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【００９０】
【表１２】
2019503344.tif 000013
【００９１】
実施例１１：ＢｒｄＵｒｄおよびトリメトプリムの効果に対するウリジンの影響
以下の表１１は、大腸菌株２および黄色ブドウ球菌株１３の単離体に対する、ウリジンの非存在下および存在下での、２μｇ／ｍｌのトリメトプリムと組み合わせて適用したＢｒｄＵのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を示す。
【００９２】
【表１３】
2019503344.tif 000014
【００９３】
トリメトプリムのみのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）は、それぞれ、＞１６≦３２μｇ／ｍｌ（大腸菌株２）および＜３２（黄色ブドウ球菌株１３）であると確立された。
実施例１２：抗細菌効果に対するチミジンの影響
トリメトプリムおよびウリジンとともにＡＺＴを、そして類似の組み合わせを投与する際には、多様な疾患条件下の多様な組織および血漿におけるチミジンの存在を考慮しなければならない。
【００９４】
表１２ＡおよびＢは、高いチミジン濃度で、トリメトプリムおよびウリジンを伴うＡＺＴによる、大腸菌およびＥ．クロアカの阻害に対するチミジンの影響を示す。ヒトにおけるチミジンの血漿および組織濃度は、０．１〜２０μＭ（０．０２５〜５μｇ／ｍｌ）の範囲であると報告されてきている。
【００９５】
より具体的には、表１２は、それぞれ、チミジンのみ、チミジンおよび１００μｇ／ｍｌウリジン、ならびにチミジン、１００μｇ／ｍｌウリジンおよび１μｇ／ｍｌトリメトプリムの存在下での：（Ａ）大腸菌株２および（Ｂ）Ｅ．クロアカ株６に対するＡＺＴの最小阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【００９６】
【表１４】
2019503344.tif 000015
【００９７】
【表１５】
2019503344.tif 000016
【００９８】
実施例１３：チミジンの存在下での、ウリジンの添加による、トリメトプリムを加えたＡＺＴの増進された抗細菌効果
以下の表１３は、Ａ）大腸菌株２およびＢ）Ｅ．クロアカ株６に対する、５μＭチミジンならびに添加された０、１０、および１００μｇ／ｍｌのウリジンの存在下での、それぞれ、ＡＺＴ、トリメトプリム、および１：１の比率で混合したＡＺＴ＋トリメトプリムのＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）を示す。
【００９９】
【表１６】
2019503344.tif 000017
【０１００】
【表１７】
2019503344.tif 000018
【０１０１】
実施例１４：チミジンの存在下での、ウリジンの添加による、トリメトプリムを加えたＡＺＴの増進された効果
表１４は、Ａ）大腸菌株２；Ｂ）大腸菌株６；およびＣ）Ｋ．ニューモニエ株８に対する、１：１の比率で混合したＡＺＴ／トリメトプリムの組み合わせのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）に対する、ウリジンのみおよび１０μＭチミジンの存在下でのウリジンの影響を示す。
【０１０２】
【表１８】
2019503344.tif 000019
【０１０３】
【表１９】
2019503344.tif 000020
【０１０４】
【表２０】
2019503344.tif 000021
【０１０５】
実施例１５：ウリジンのみおよびチミジンの存在下でのウリジンの増進された効果
Ａ）大腸菌株２；Ｂ）大腸菌株６；Ｃ）Ｋ．ニューモニエ株８、およびＤ）黄色ブドウ球菌株１３に対する、１：２の比率で混合したＦｄＵｒｄ／トリメトプリムの組み合わせのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）に対する、ウリジンのみおよび１０μＭチミジンの存在下でのウリジンの影響を示す。
【０１０６】
【表２１】
2019503344.tif 000022
【０１０７】
【表２２】
2019503344.tif 000023
【０１０８】
【表２３】
2019503344.tif 000024
【０１０９】
【表２４】
2019503344.tif 000025
【０１１０】
実施例１６：グラム陰性およびグラム陽性細菌パネルに対する、ＡＺＴとトリメトプリムおよびウリジンの組み合わせによる阻害に対するチミジンの影響
以下の表１６は、広い範囲のグラム陰性およびグラム陽性細菌病原体（表５に記載する）に対する、ＡＺＴ、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせのみの抗細菌効果（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を、チミジンと混合した同じ組み合わせの効果に比較して示す。
【０１１１】
【表２５】
2019503344.tif 000026
【０１１２】
実施例１７：多剤耐性細菌に対する、トリメトプリムおよびウリジンと組み合わせたＡＺＴの効果
表１７Ａは、用いた大腸菌およびＫ．ニューモニエ株、ならびにその遺伝子型および耐性パターンを示す。耐性パターンは、列挙した抗生物質に対してその株が臨床的に耐性であることを意味する。
【０１１３】
【表２６】
2019503344.tif 000027
【０１１４】
トリメトプリムおよびウリジンとのＡＺＴの組み合わせを、いくつかの抗生物質に耐性を持つ大腸菌およびＫ．ニューモニエに対して試験した。併用治療は、トリメトプリム―スルファメトキサゾールに耐性である株を含めて、これらの耐性株に対して驚くべき強力な効果を有する。
【０１１５】
表１７Ｂは、商業的な抗生物質に耐性を持つ、ある範囲の大腸菌およびＫ．ニューモニエ株に対する、ＡＺＴ、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの抗細菌効果（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【０１１６】
【表２７】
2019503344.tif 000028
【０１１７】
実施例１８：Ｋ．ニューモニエの最も感受性でない株の１つに関するＭＩＣ値
表１８は、最も感受性でない株の１つ、Ｋ．ニューモニエＥＢ０２６２に関するＭＩＣ値の比較を示す。本発明にしたがった組み合わせが、列挙する１７の抗生物質よりもより強力であり、そして阻害濃度は患者において使用可能であることが明らかである。
【０１１８】
表１８は、いくつかの商業的抗生物質のＭＩＣ値に比較した、Ｋ．ニューモニエＥＮ０２６２（耐性パターンＥＳＢＬ（＋）−＞（ＮＰ．＋、ＭＢＬ−、ＫＰＣ＋、ＣＴＸ−Ｍ−、ＴＥＭ＋、ＯＸＡ−１＋）に対するＡＺＴ、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせのＭＩＣ値を示す。
【０１１９】
【表２８】
2019503344.tif 000029
【０１２０】
Ｋ．ニューモニエＥＮ０２６２（耐性パターンＥＳＢＬ（＋）−＞（ＮＰ．＋、ＭＢＬ−、ＫＰＣ＋、ＣＴＸ−Ｍ−、ＴＥＭ＋、ＯＸＡ−１＋）に対する商業的抗生物質に関するＭＩＣデータは、ＩＭＢＩＭ、ＢＭＣ、ウプサラ大学、スウェーデンによって提供された。
【０１２１】
実施例１９：商業的抗生物質に耐性を持つ細菌に対する、ＦｄＵｒｄ、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの効果
表１９は、商業的抗生物質に耐性を持つ、ある範囲の大腸菌およびＫ．ニューモニエ株に対するＦｄＵｒｄ、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの抗細菌効果（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【０１２２】
【表２９】
2019503344.tif 000030
【０１２３】
実施例２０：商業的抗生物質に耐性を持つ細菌に対する、ジダノシン、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの効果
表２０は、商業的抗生物質に耐性を持つ、ある範囲の大腸菌およびＫ．ニューモニエ株に対するジダノシン、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせの抗細菌効果（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を示す。
【０１２４】
【表３０】
2019503344.tif 000031
【０１２５】
実施例２１：いくつかの商業的抗生物質のＭＩＣと比較した、Ｋ．ニューモニエＥＮ０２６２（耐性パターンＥＳＢＬ（＋）−＞（ＮＰ．＋、ＭＢＬ−、ＫＰＣ＋、ＣＴＸ−Ｍ−、ＴＥＭ＋、ＯＸＡ−１＋）に対する、ＦｄＵｒｄ、トリメトプリムおよびウリジン、ならびにそれぞれジダノシン、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせのＭＩＣ値
表２１は、いくつかの商業的抗生物質のＭＩＣと比較した、Ｋ．ニューモニエＥＮ０２６２（耐性パターンＥＳＢＬ（＋）−＞（ＮＰ．＋、ＭＢＬ−、ＫＰＣ＋、ＣＴＸ−Ｍ−、ＴＥＭ＋、ＯＸＡ−１＋）に対する、ＦｄＵｒｄ、トリメトプリムおよびウリジン、ならびにそれぞれジダノシン、トリメトプリムおよびウリジンの組み合わせに関する表１９および２０からのＭＩＣ値を示す。
【０１２６】
【表３１】
2019503344.tif 000032
【０１２７】
Ｋ．ニューモニエＥＮ０２６２（耐性パターンＥＳＢＬ（＋）−＞（ＮＰ．＋、ＭＢＬ−、ＫＰＣ＋、ＣＴＸ−Ｍ−、ＴＥＭ＋、ＯＸＡ−１＋）に対する商業的抗生物質に関するＭＩＣデータは、ＩＭＢＩＭ、ＢＭＣ、ウプサラ大学、スウェーデンによって提供された。
【０１２８】
実施例２２：サルモネラ属およびヘリコバクター属に対する、トリメトプリムおよびウリジンと組み合わせたＡＺＴの効果、ならびにトリメトプリムおよびウリジンと組み合わせたＦｄＵｒｄの効果
トリメトプリムおよびウリジンと組み合わせたＡＺＴの効果を表２２Ａに、そしてサルモネラ属株の耐性パターンを表２２Ｂに示す。ＡＺＴ＋トリメトプリム＋ウリジンの組み合わせは、トリメトプリム―サルファにもまた耐性であるサルモネラ属の株を阻害することが明らかである。ヘリコバクター属の阻害は、増加しつつある耐性および胃癌との関連を考慮すると重要である。
【０１２９】
【表３２】
2019503344.tif 000033
【０１３０】
【表３３】
2019503344.tif 000034
【０１３１】
実施例２３：トリメトプリムおよびウリジンと組み合わせたＡＺＴのｉｎ  ｖｉｖｏ効果
この組み合わせ、ならびに別個のＡＺＴおよびトリメトプリムを、大腸菌に感染したマウスに投与した。ネズミ腹膜炎モデルを実行し、そして結果を以下の表２３Ｂに示す。組み合わせによって強力な阻害が観察された。ＡＺＴおよびトリメトプリムを別個に投与することによって、わずかな阻害が得られた。マウスは、ヒトよりもより高いチミジン血漿濃度を有すると報告されてきている。表２３Ａは、用いた大腸菌株のｉｎ  ｖｉｔｒｏ感受性を示す。
【０１３２】
【表３４】
2019503344.tif 000035
【０１３３】
【表３５】
2019503344.tif 000036
【０１３４】
実施例２４：大腸菌に対するスルファジアジンおよびスルファメトキサゾールを含む三重組み合わせ
表２４Ａおよび２４Ｂは、多様な濃度のウリジン（μｇ／ｍｌ）、ならびに０．２５：１．２５μｇ／ｍｌの比で混合したトリメトプリムおよびスルファメトキサゾールの存在下での大腸菌株２に対するＡＺＴのＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）を示す。
【０１３５】
【表３６】
2019503344.tif 000037
【０１３６】
【表３７】
2019503344.tif 000038
【国際調査報告】
2019503344.tif 000039
2019503344.tif 000040
2019503344.tif 000041
2019503344.tif 000042
2019503344.tif 000043