(57)【要約】  本発明は、縮合環式ピリミジン化合物、特に、ピロロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物およびそれらの誘導体、それらの医薬組成物、ＢＲＡＤ４および／またはＪＡＫ２を阻害する方法、ならびに当該化合物で癌および白血病などの様々な疾患および病態を治療する方法に関する。ブロモドメインの結合性およびＪＡＫ活性が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またその薬学的に許容される塩または溶媒和物：
【化１】
2019536820.tif 000269
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；または、
あるいは、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
環Ａおよび環Ｂが、それぞれ芳香族であり；
Ｚ１が、ＣまたはＮであり；
Ｚ２が、Ｃ、ＣＲ８、またはＮであり；
Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ８、Ｎ、またはＳであり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの最大２つが、Ｎであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており、
Ｙが、
【化２】
2019536820.tif 000270
から選択されており、
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；もしくは
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリルが、それぞれ独立して任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり；
ｎが、０、１、もしくは２であり；
ｍが、０、１、もしくは２であり；
前記化合物が、
【化３】
2019536820.tif 000271
ではない）。
【請求項２】
Ｚ２がＮであり、Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１およびＺ３がそれぞれＮであり、Ｚ２およびＺ４がそれぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ４がそれぞれＮであり、Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化４】
2019536820.tif 000272
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）
【化５】
2019536820.tif 000273
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型の５員環を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１つがハロゲンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＹ１である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ヘテロシクリルが二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ヘテロシクリルが、
【化６】
2019536820.tif 000274
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａアルキレン−
ＮＲａＲｂである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＹがＹ２である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙ２が、
【化７】
2019536820.tif 000275
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、
Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＶ）
【化８】
2019536820.tif 000276
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌが結合である、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｖ）
【化９】
2019536820.tif 000277
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれＨである、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１つがハロゲンである、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＹがＹ１である、請求項２８〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ヘテロシクリルが二環である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ヘテロシクリルが、
【化１０】
2019536820.tif 000278
から選択され、任意選択でそれぞれがＲ１５で置換されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａアルキレン−
ＮＲａＲｂである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＹがＹ２である、請求項２８〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙ２が、
【化１１】
2019536820.tif 000279
から選択され、任意選択でそれぞれがＲ１５で置換されており、
Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、
請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＡＤ４阻害活性を有する、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
０．１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
０．０１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
１つの追加的な治療上有効な作用物質をさらに含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５１】
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または病態を治療する方法であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項５２】
前記ブロモドメイン含有タンパク質がＢＲＡＤ４である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象がヒトである、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患または病態が癌である、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患または病態が白血病である、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
ＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または病態を治療する方法であって、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項５８】
前記対象がヒトである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または病態が癌である、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患または病態が白血病である、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｘ）：
【化１２】
2019536820.tif 000280
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＳ、Ｎ、またはＣＲ８であり、ただしＺ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの最大２つがＮまたはＳであり；
環Ａおよび環Ｂがそれぞれ芳香族であり；
Ｖが、
【化１３】
2019536820.tif 000281
であり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；または、
あるいは、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており、
Ｙが、
【化１４】
2019536820.tif 000282
から選択されており；
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；もしくは
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
Ｙ３において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ３において、Ｒ１６が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｙ４において、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ４において、Ｚ４が、ＮＲａまたはＯであり；
Ｙ３およびＹ４において、Ｍが結合または−ＣＨ２−であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリルが、それぞれ独立して、任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり；
ｎが、０、１、もしくは２であり；
ｍが、０、１、もしくは２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＳまたはＣＲ８であり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちのちょうど１つが、Ｓである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｚ１がＳである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｚ３がＳである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
ＶがＶ２である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３がアルキルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｖが、
【化１５】
2019536820.tif 000283
である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項７０】
ＶがＶ１である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ９が、任意選択でそれぞれが置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｌが結合である、請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである、請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項７０〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成する、請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型の５員環を形成する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
ＹがＹ１である、請求項６３〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
ヘテロシクリルが二環である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
ヘテロシクリルが、
【化１６】
2019536820.tif 000284
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａアルキレン−
ＮＲａＲｂである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
ＹがＹ２である、請求項６３〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｙ２が、
【化１７】
2019536820.tif 000285
から選択され、
任意選択でそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、
Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、
請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
ＹがＹ３である、請求項６３〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれＨである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである、請求項８７または８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｍが−ＣＨ２−である、請求項８７〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
ＹがＹ４である、請求項６３〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれＨである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｚ４が、ＮＨまたはＮＣＨ３である、請求項９１または９２に記載の化合物。
【請求項９４】
【化１８】
2019536820.tif 000286
から選択される、請求項６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９５】
前記化合物が、
【化１９】
2019536820.tif 000287
である、請求項６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項９６】
１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＡＤ４阻害活性を有する、請求項６２〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
０．１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する、請求項６２〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
１．０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９９】
１つの追加的な治療上有効な作用物質をさらに含む、請求項６２〜９８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１００】
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または病態を治療する方法であって、請求項６２〜９８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１０１】
前記ブロモドメイン含有タンパク質がＢＲＡＤ４である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記対象がヒトである、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記疾患または病態が癌である、請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、白血病、結腸直腸癌、子宮頸癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾患または病態が白血病である、請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
ＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または病態を治療する方法であって、請求項６２〜９５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１０７】
前記対象がヒトである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記疾患または病態が癌である、請求項１０６または１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、白血病、結腸直腸癌、子宮頸癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、２０１６年１２月１日に出願の米国仮特許出願第６２／４２８，７５６号に対する優先権を主張するものであり、この開示全体は、あらゆる目的のため本明細書中参照として援用されている。
【０００２】
技術分野
本開示は、縮合環式ピリミジン化合物、特にピロロピリミジン化合物およびその誘導体、その医薬組成物、ＢＲＡＤ４およびＪＡＫ２を阻害する方法、ならびに、当該化合物で様々な疾患および病態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ブロモドメイン（ＢＲＤ）含有タンパク質は、転写活性化の間におけるヒストンのアセチル化したリジン（ＫＡｃ）残基の認識に重要である。ＢＲＤは、ｃ−ＭｙｃおよびＢｃｌ−２などの様々ながん遺伝子の転写を制御する。よってＢＲＤは、エピジェネティックな細胞のシグネチャーの変化を特徴とする多くの疾患経路に有望な医薬標的として浮上している。現在までに、わずか数個のみ、構造上多様なＢＲＤ阻害剤が報告されており、これらはすべて、それぞれが２つのタンデムＢＲＤを含む、タンパク質のＢＥＴ（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ）ファミリーのＫＡｃ認識部位（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）を特異的に標的とする。ＢＥＴ阻害剤は、抗がん作用および抗炎症性作用などの幅広い範囲の望ましい生物学的な作用を発揮する。近年では、ＢＥＴのＢＲＤが様々なキナーゼ阻害剤と相互作用することが発見された。
【０００４】
ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）は、ＡＴＰなどのヌクレオシド三リン酸のドナーからタンパク質のチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する非受容体型のチロシンキナーゼである。ＪＡＫ２は、細胞の増殖、発展、分化、またはヒストン修飾などの様々なプロセスに関与している。よって、ＪＡＫ２の機能獲得型の変異は、癌細胞の増殖および進行、転移の形成、ならびに腫瘍の血管新生に関与している。
【０００５】
ブロモドメインおよびキナーゼ、たとえばＢＲＤ４およびＪＡＫ２の二重標的化は、ブロモドメインの活性およびチロシンキナーゼの活性が介在する病態を治療するための、新規の見込みのある戦略を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書中では、少なくとも１つのブロモドメインの活性、少なくとも１つのヤヌスキナーゼの活性、またはそれらの組み合わせを阻害する、縮合環式ピリミジン化合物、特にピロロピリミジン化合物およびその誘導体を開示する。特定の実施形態では、本化合物は、ＢＲＤ４の活性、ＪＡＫ２チロシンキナーゼの活性、またはそれらの組み合わせを阻害する。よって、特定の実施形態では、本開示は、ＢＲＡＤ４およびＪＡＫ２チロシンキナーゼの二重阻害剤である化合物を提供する。
【０００７】
複数の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に係る化合物、またその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１】
2019536820.tif 000002
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；または、
あるいは、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
環Ａおよび環Ｂが、それぞれ芳香族であり；
Ｚ１が、ＣまたはＮであり；
Ｚ２が、Ｃ、ＣＲ８、またはＮであり；
Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ８、Ｎ、またはＳであり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの最大２つが、Ｎであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており；
Ｙが、
【化２】
2019536820.tif 000003
から選択されており、
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；もしくは
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリルが、それぞれ独立して任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり；
ｎが、０、１、もしくは２であり；
ｍが、０、１、もしくは２であり；
前記化合物が、
【化３】
2019536820.tif 000004
ではない）。
【０００８】
複数の実施形態では、Ｚ２がＮであり、Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【０００９】
複数の実施形態では、Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【００１０】
複数の実施形態では、Ｚ１およびＺ３がそれぞれＮであり、Ｚ２およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【００１１】
複数の実施形態では、Ｚ１およびＺ４がそれぞれＮであり、Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【００１２】
複数の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）
【化４】
2019536820.tif 000005
に係る構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【００１３】
複数の実施形態では、Ｗが、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【００１４】
複数の実施形態では、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【００１５】
複数の実施形態では、Ｌは結合である。
【００１６】
複数の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）
【化５】
2019536820.tif 000006
に係る構造を有する。
【００１７】
複数の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００１８】
複数の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである。
【００１９】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【００２０】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成する。
【００２１】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型の５員環を形成する。
【００２２】
複数の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれＨである。
【００２３】
複数の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１つがハロゲンである。
【００２４】
複数の実施形態では、ＹがＹ１である。
【００２５】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである。
【００２６】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される。
【００２７】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。
【００２８】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化６】
2019536820.tif 000007
から選択され、任意選択で、これらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている。
【００２９】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【００３０】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【００３１】
複数の実施形態では、ＹがＹ２である。
【００３２】
複数の実施形態では、Ｙ２は、
【化７】
2019536820.tif 000008
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３３】
複数の実施形態では、Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【００３４】
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化８】
2019536820.tif 000009
に係る構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【００３５】
複数の実施形態では、Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【００３６】
複数の実施形態では、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【００３７】
複数の実施形態では、Ｌが結合である。
【００３８】
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）
【化９】
2019536820.tif 000010
に係る構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【００３９】
複数の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである。複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれＨである。
【００４０】
複数の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１つがハロゲンである。複数の実施形態では、ＹがＹ１である。複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである。複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される。複数の実施形態では、ヘテロシクリルが二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。
【００４１】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、
【化１０】
2019536820.tif 000011
から選択され、任意選択で、これらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている。
【００４２】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【００４３】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【００４４】
複数の実施形態では、ＹはＹ２である。複数の実施形態では、Ｙ２は、
【化１１】
2019536820.tif 000012
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、
Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００４５】
複数の実施形態では、本化合物は、式（Ｘ）：
【化１２】
2019536820.tif 000013
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＳ、Ｎ、またはＣＲ８であり、ただしＺ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの最大２つがＮまたはＳであり；
環Ａおよび環Ｂがそれぞれ芳香族であり；
Ｖが、
【化１３】
2019536820.tif 000014
であり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；または、
あるいは、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており、
Ｙが、
【化１４】
2019536820.tif 000015
から選択されており；
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；もしくは
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
Ｙ３において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ３において、Ｒ１６が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｙ４において、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ４において、Ｚ４が、ＮＲａまたはＯであり；
Ｙ３およびＹ４において、Ｍが結合または−ＣＨ２−であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリルが、それぞれ任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり；
ｎが、０、１、もしくは２であり；
ｍが、０、１、もしくは２である）
に係る構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【００４６】
複数の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＳまたはＣＲ８であり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちのちょうど１つが、Ｓである。
【００４７】
複数の実施形態では、Ｚ１がＳである。
【００４８】
複数の実施形態では、Ｚ３がＳである。
【００４９】
複数の実施形態では、ＶがＶ２である。
【００５０】
複数の実施形態では、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３がアルキルである。
【００５１】
複数の実施形態では、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである
【００５２】
複数の実施形態では、Ｖが、
【化１５】
2019536820.tif 000016
である。
【００５３】
複数の実施形態では、ＶがＶ１である。
【００５４】
複数の実施形態では、Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【００５５】
複数の実施形態では、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【００５６】
複数の実施形態では、Ｌが結合である。
【００５７】
複数の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである。
【００５８】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである
【００５９】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成する。
【００６０】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型の５員環を形成する。
【００６１】
複数の実施形態では、ＹがＹ１である。
【００６２】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである
【００６３】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される。
【００６４】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが二環である。
【００６５】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、
【化１６】
2019536820.tif 000017
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている。
【００６６】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【００６７】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【００６８】
複数の実施形態では、ＹがＹ２である。
【００６９】
複数の実施形態では、Ｙ２が、
【化１７】
2019536820.tif 000018
から選択され、
任意選択でそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７０】
複数の実施形態では、ＹがＹ３である。
【００７１】
複数の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれＨである。
【００７２】
複数の実施形態では、Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである。
【００７３】
複数の実施形態では、Ｍが−ＣＨ２−である。
【００７４】
複数の実施形態では、ＹがＹ４である。
【００７５】
複数の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれＨである。
【００７６】
複数の実施形態では、Ｚ４が、ＮＨまたはＮＣＨ３である。
【００７７】
複数の実施形態では、本化合物は、
【化１８】
2019536820.tif 000019
、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００７８】
複数の実施形態では、本化合物は、
【化１９】
2019536820.tif 000020
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７９】
複数の実施形態では、本明細書中開示の１つ以上の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＡＤ４阻害活性を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＤ４阻害活性を有する化合物は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有さない。
【００８０】
複数の実施形態では、本明細書中開示の１つ以上の化合物は、１．０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する。一部の実施形態では、ＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物は、ＢＲＡＤ４阻害活性を有さない。
【００８１】
複数の実施形態では、本明細書中開示の１つ以上の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＡＤ４阻害活性および１．０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する。
【００８２】
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤と、本明細書中開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
他の実施形態では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または病態を治療する方法であって、本明細書中開示の化合物または薬学的に許容される塩の治療上有効量を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法を提供する。複数の実施形態では、上記ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＡＤ４である。複数の実施形態では、上記対象はヒトである。複数の実施形態では、上記疾患または病態は癌である。複数の実施形態では、癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群のうちの１つ以上から選択される。複数の実施形態では、本開示は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または病態を治療する方法であって、本明細書中開示の化合物または薬学的に許容される塩の治療上有効量を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法を提供する。複数の実施形態では、上記対象はヒトである。複数の実施形態では、上記疾患または病態は癌である。複数の実施形態では、癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群のうちの１つ以上から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
以下の用語は、当業者が良好に理解すると考えられており、以下の定義は、本開示の主題の説明を容易にするために記載されている。
【００８５】
本明細書を通して、数値の範囲は、特定の量で提供されている。これら範囲は、当該範囲の中の全ての部分範囲を含むことが理解されている。よって、「５０から８０まで」の範囲は、その中の可能性のある全ての範囲（たとえば５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０など）を含む。さらに、所定の範囲の中の全ての値は、当該範囲が包有する範囲に関するエンドポイントであり得る（たとえば、５０〜８０の範囲は、たとえば５５〜８０、５０〜７５などのエンドポイントを伴う範囲を含む）。
【００８６】
用語「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上の実体を表し；たとえば「ａ  ＢＲＤ４  ａｎｄ  ＪＡＫ２  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」は、１つ以上の阻害剤または少なくとも１つの阻害剤を表す。よって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書中互換可能に使用されている。さらに、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による「ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」の記載は、文脈が複数の阻害剤のうちの１つおよび１つのみが存在することを明確に必要としていない限り、１超の阻害剤が存在する可能性を排除するものではない。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、本明細書および特許請求の範囲で使用される動詞「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその活用は、この用語に続く項目が含まれているが、具体的に言及されていない項目が排除されてはいないことを意味する非限定的な意味で、使用されている。本発明は、適宜、特許請求の範囲に記載されるステップ、要素、および／もしくは作用物質（ｒｅａｇｅｎｔ）を含み得、特許請求の範囲に記載されるステップ、要素、および／もしくは作用物質からなり得、または、特許請求の範囲に記載されるステップ、要素、および／もしくは作用物質から本質的になり得る。
【００８８】
さらに、特許請求の範囲が、いずれの任意選択の要素をも排除するように起草され得ることに留意されたい。よって、この陳述は、特許請求の範囲の要素の記載または「ネガティブな」限定の使用に関連する際の「ｓｏｌｅｌｙ」または「ｏｎｌｙ」などの排他的な用語の使用に関する先行用語として、作用することが意図されている。
【００８９】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基として機能する活性化合物を、無機酸または有機酸と反応させて、塩、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を形成することにより得られる塩を含む。さらに当業者は、多くの既知の方法のいずれかを介して、適切な無機酸または有機酸と本化合物の反応により、酸付加塩が調製され得ることを認識するものである。
【００９０】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、対象の病態の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、遅延、低減、反転、改善、または管理することのうちの１つ以上を意味する。また用語「治療」は、発症の停止、遅延（すなわち病態の臨床症状の前の期間）、または病態の発展もしくは悪化のリスクの低下のうちの１つ以上を意味し得る。
【００９１】
「有効量」は、ある状態、障害、または病態を治療するために患者に投与される際に、当該治療をもたらすために十分である、本発明に係る製剤の量を意味する。「有効量」は、有効成分、治療される状態、障害、または病態およびその重症度、ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重、健康状態、および応答性に応じて変動する。
【００９２】
用量または量に使用される用語「治療上有効な」は、その必要がある患者に投与した後に所望の臨床上の利点をもたらすために十分な、化合物または医薬製剤の量を表す。
【００９３】
本明細書中言及されている全ての重量パーセンテージ（すなわち、「重量％」および「ｗｔ％」および「ｗ／ｗ」）は、特段他の記載がない限り、医薬組成物の総重量に対して測定されている。
【００９４】
本明細書中使用する場合、「実質的に」または「実質的な」は、完全なまたはほぼ完全な程度または度合の、作用、特徴、特性、状態、構造、項目、または結果を表す。たとえば、「実質的に」含まれる対象は、この対象が完全に含まれているか、またはほぼ完全に含まれていることを意味し得る。絶対的な完全性からの逸脱の正確な許容度合は、場合により、特定の文脈に依存し得る。しかしながら、一般的に、完全に近いものは、絶対的および総合的な完全が得られる場合と総合的に同じ結果を有するものである。「実質的に」の使用は、作用、特徴、特性、状態、構造、項目、または結果の完全なまたはほぼ完全な欠損を表すように否定的な意味で使用される場合にも、同様に適用可能である。たとえば、他の活性作用物質「を実質的に含まない」組成物は、他の活性作用物質を完全に欠いているか、その作用が完全に他の活性作用物質を欠いている場合と同じであるようにほぼ完全に他の活性作用物質を欠いている。言い換えると、成分または要素または別の活性作用物質を「実質的に含まない」組成物は、その測定可能な作用が存在しない限りは、当該項目を未だ含み得る。
【００９５】
本明細書中使用する場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」およびその活用は、標的、たとえばＢＲＡＤ４またはＪＡＫ２チロシンキナーゼの活性の低減を表す。一部の実施形態では、「阻害する」は、活性の機能の実質的に完全な喪失または低減（たとえば約１％以上）を表す。よって阻害は、１％〜約１００％の範囲内（当該範囲内の値および部分範囲を含む）の活性の低減を含むことができる。
【００９６】
以下の用語は、本明細書中で使用する場合、特段他の意味が記載されない限りは、以下の意味を有する。
【００９７】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを表す。
【００９８】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを表す。
【００９９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードのラジカルを表す。
【０１００】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを表す
【０１０１】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を表す。
【０１０２】
「ニトロ」は、−ＮＯラジカルを表す。
【０１０３】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を表す。
【０１０４】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を表す。
【０１０５】
「アルキル」または「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有し、残りの分子と単結合により結合している、完全に飽和型の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを表す。１〜１２個の炭素原子のうちのいずれかの数を含むアルキルが含まれている。最大１２個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、およびＣ１アルキル（すなわちメチル）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルに関して上述した全ての部分を含むが、同様にＣ６アルキルをも含む。Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルに関して上述した全ての部分を含むが、同様に、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、およびＣ１０アルキルをも含む。同様に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、上記の全ての部分を含むが、同様に、Ｃ１１アルキルおよびＣ１２アルキルをも含む。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルの非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル（ａｍｙｌ）、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびｎ−ドデシルが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１０６】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、１〜１２個の炭素原子を有する、完全に飽和型の、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖ラジカルを表す。Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、残りの原子と単結合を介して結合しており、ラジカル基と単結合を介して結合している。アルキレン鎖の、残りの分子およびラジカル基に対する結合点は、鎖の中の１つの炭素またはいずれか２つの炭素を介し得る。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルキレン鎖は、任意選択で置換され得る。
【０１０７】
「アルケニル」または「アルケニル基」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素間二重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを表す。各アルケニル基は、残りの分子と単結合により結合している。２〜１２個のうちいずれかの数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれている。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルケニルは、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、およびＣ２アルケニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルに関して上述した全ての部分を含むが、同様にＣ６アルケニルをも含む。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルに関して上述した全ての部分を含むが、同様に、Ｃ７アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ９アルケニル、およびＣ１０アルケニルを含む。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルは、上記の全ての部分を含むが、同様に、Ｃ１１アルケニルおよびＣ１２アルケニルを含む。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例として、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニル、１−ウンデセニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル、４−ウンデセニル、５−ウンデセニル、６−ウンデセニル、７−ウンデセニル、８−ウンデセニル、９−ウンデセニル、１０−ウンデセニル、１−ドデセニル、２−ドデセニル、３−ドデセニル、４−ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、７−ドデセニル、８−ドデセニル、９−ドデセニル、１０−ドデセニル、および１１−ドデセニルが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１０８】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素間二重結合を有する、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖ラジカルを表す。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンの非限定的な例として、エテン、プロペン、ブテンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、残りの分子と単結合を介して結合しており、ラジカル基と単結合を介して結合している。アルケニレン鎖の残りの分子およびラジカル基に対する結合点は、鎖の中の１つの炭素またはいずれか２つの炭素を介し得る。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルケニレン鎖は、任意選択で置換され得る。
【０１０９】
「アルキニル」または「アルキニル基」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素間三重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを表す。各アルキニル基は、残りの分子と単結合により結合している。２〜１２個のうちいずれかの数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれている。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルキニルは、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ３アルキニル、およびＣ２アルキニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルに関して上述した全ての部分を含むが、同様にＣ６アルキニルをも含む。Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルに関して上述した全ての部分を含むが、同様に、Ｃ７アルキニル、Ｃ８アルキニル、Ｃ９アルキニル、およびＣ１０アルキニルを含む。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルは、上記の全ての部分を含むが、同様に、Ｃ１１アルキニルおよびＣ１２アルキニルを含む。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルキニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１１０】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素間三重結合を有する、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖ラジカルを表す。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレンの非限定的な例として、エチニレン、プロパルギレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、残りの分子と単結合を介して結合しており、ラジカル基と単結合を介して結合している。アルキニレン鎖の残りの分子およびラジカル基に対する結合点は、鎖の中の１つの炭素またはいずれか２つの炭素を介し得る。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルキニレン鎖は、任意選択で置換され得る。
【０１１１】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを表す（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル（ａｌｋｎｙｌ）のラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換され得る。
【０１１２】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを表す（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義したアルキル、アルケニル、またはアルキニルのラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルキルアミノ基は、任意選択で置換され得る。
【０１１３】
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ部分（式中、Ｒａは、上記に定義したアルキル、アルケニル、またはアルキニルのラジカルである）を表す。アルキルカルボニルの非限定的な例として、メチルカルボニル（「アセタール」）部分がある。アルキルカルボニル基はまた、「Ｃｗ−Ｃｚアシル」（式中、ｗおよびｚは、上記に定義したＲａにおける炭素の数の範囲を表す）と呼ぶこともできる。たとえば、「Ｃ１〜Ｃ１０アシル」は、上記に定義したアルキルカルボニル基を表し、ここでＲａは、上記に定義したＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルのラジカルである。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アルキルカルボニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１１４】
「アルキルヒドロキシル」は、単結合を介して上述のアルキルと結合した、上記に定義したヒドロキシルを表す。アルキルヒドロキシルの非限定的な例として、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【０１１５】
「アリール」は、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系のラジカルを表す。本発明の目的のため、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系とすることができ、これらは縮合または架橋した環系を含み得る。アリールラジカルとして、限定するものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから派生するアリールラジカルが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、用語「アリール」は、任意選択で置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
【０１１６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義されたアルキレン基であり、Ｒｃは、上記に定義した１つ以上のアリールラジカル、たとえばベンジル、ジフェニルメチルなどである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アラルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１１７】
「アラルケニル」または「アリールアルケニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルケニレン基であり、Ｒｃは、上記に定義した１つ以上のアリールラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アラルケニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１１８】
「アラルキニル」または「アリールアルキニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキニレン基であり、Ｒｃは、上記に定義した１つ以上のアリールラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、アラルキニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１１９】
「環（Ｃｙｌｉｃ）」は、環構造を表す。環（Ｃｙｌｉｃ  ｒｉｎｇｓ）は、環に３〜２０個の原子を含むことができ、ここで環を形成する原子は、少なくとも１つの炭素および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含むことができる。環は、単環系、二環系、および三環系を含み、これらは縮合または架橋した環系を含み得る。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、環の基は、任意選択で置換され得る。
【０１２０】
「カルボシクリル」、「炭素環」、または「炭素環式化合物」は、環を形成する原子が、それぞれ炭素である環構造を表す。炭素環は、環に３〜２０個の炭素原子を含むことができる。炭素環は、本明細書中定義されるアリールおよびシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、カルボシクリル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２１】
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、縮合または架橋した環系を含み得、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、残りの原子と単結合により結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の完全に飽和した炭化水素ラジカルを表す。単環式のシクロアルキルラジカルとして、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式のシクロアルキルラジカルとして、たとえば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、シクロアルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２２】
「シクロアルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１つ以上の炭素間二重結合を有し、縮合または架橋した環系を含み得、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、残りの分子と単結合により結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを表す。単環式のシクロアルケニルラジカルとして、たとえば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。多環式のシクロアルケニルラジカルとして、たとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルなどが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、シクロアルケニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２３】
「シクロアルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１つ以上の炭素間三重結合を有し、縮合または架橋した環系を含み得、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、残りの分子と単結合により結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを表す。単環式のシクロアルキニルラジカルとして、たとえばシクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、シクロアルキニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｄのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの基であり、Ｒｄは、上記に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルのラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２５】
「ハロアルキル」は、上記に定義した１つ以上のハロラジカルで置換されている、上記に定義したアルキルラジカル、たとえばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを表す。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ハロアルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２６】
「ハロアルケニル」は、上記に定義した１つ以上のハロラジカルで置換されている、上記に定義したアルケニルラジカル、たとえば１−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロブテニルなどを表す。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ハロアルケニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２７】
「ハロアルキニル」は、上記に定義した１つ以上のハロラジカルで置換されている、上記に定義したアルキニルラジカル、たとえば１−フルオロプロピニル、１−フルオロブチニルなどを表す。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ハロアルケニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２８】
「ハロアルコキシ」は、上記に定義した１つ以上のハロラジカルで置換されている、上記に定義したアルコキシラジカル、たとえば１−フルオロプロポキシ、１−フルオロブトキシなどを表す。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ハロアルコキシル基は、任意選択で置換され得る。
【０１２９】
「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」、または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる、安定した３〜２０員の非芳香環のラジカルを表す。ヘテロシクリルまたは複素環として、以下に定義されるヘテロアリールが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合または架橋した環系を含み得る、単環系、二環系、三環系、または四環系とすることができ；ヘテロシクリルラジカルにおける窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、任意選択で酸化することができ；窒素原子は、任意選択で四級化することができ；ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和型であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例として、限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｅのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキレン基であり、Ｒｅは、上記に定義したヘテロシクリルラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロシクロアルキルアルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３１】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｅのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキニレン基であり、Ｒｅは、上記に定義したヘテロシクリルラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロシクロアルキルアルキニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３２】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｅのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキニレン基であり、Ｒｅは、上記に定義したヘテロシクリルラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロシクロアルキルアルキニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３３】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの残りの分子に対する結合点がヘテロシクリルラジカルの窒素原子を介する、上記に定義したヘテロシクリルラジカルを表す。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３４】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５〜２０員環系のラジカルを表す。本発明の目的のため、ヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋した環系を含み得る、単環系、二環系、三環系、または四環系とすることができ；ヘテロアリールラジカルにおける窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、任意選択で酸化され得；窒素原子は任意選択で四級化され得る。例として、限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換され得る。
【０１３５】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの残りの分子に対する結合点がヘテロアリールラジカルにおける窒素原子を介している、上記に定義したヘテロアリールラジカルを表す。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、任意選択で置換され得る。
【０１３６】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｆのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記に定義したヘテロアリールラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３７】
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｆのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルケニレン鎖であり、Ｒｆは、上記に定義したヘテロアリールラジカルを表す）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロアリールアルケニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３８】
「ヘテロアリールアルキニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｆのラジカルを表す（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキニレン鎖であり、Ｒｆは、上記に定義したヘテロアリールラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、ヘテロアリールアルキニル基は、任意選択で置換され得る。
【０１３９】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａのラジカルを表す（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義したアルキル、アルケニル、またはアルキニルのラジカルである）。本明細書中特段他の意味が記載されない限り、チオアルキル基は、任意選択で置換され得る。
【０１４０】
本明細書中使用される用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が、限定するものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などの非水素原子に、結合により置き換えられている、上記の基（すなわちアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキルヒドロキシル、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかを意味する。また、「置換された」は、より高次の結合（たとえば二重結合または三重結合）により１つ以上の水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子に置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。たとえば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈと置き換えられている、上記の基のいずれかを含む。また「置換された」は、１つ以上の水素原子が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈと置き換えられている、上記基のいずれかを意味する。上記では、ＲｇおよびＲｈは、同じまたは異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。さらに「置換された」は、１つ以上の水素原子が、結合により、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキル基に置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。さらに、上記置換基のそれぞれは、同様に任意選択で、上記置換基のうちの１つ以上で置換され得る。
【０１４１】
本明細書中使用される場合、記号
【化２０】
2019536820.tif 000021
（本明細書中以下で「結合点（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｂｏｕｎｄ）」と呼ばれ得る）は、２つの化学的実体の間の結合点である結合を表し、このうちの１つは、結合点に結合するように表されており、もう一方は、結合点に結合するようには表されない。たとえば、
【化２１】
2019536820.tif 000022
は、化学的実体「ＸＹ」が、結合点を介して別の化学的実体に結合していることを表している。さらに、表されていない化学的実体との具体的な結合点は、推論によって特定することができる。例えば、化合物ＣＨ３−Ｒ３（式中Ｒ３は、Ｈまたは
【化２２】
2019536820.tif 000023
である）は、Ｒ３が「ＸＹ」である場合に、結合点が、Ｒ３がＣＨ３と結合していると表される結合と同じ結合であることを推測する。
【０１４２】
以下の説明は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書中提供される情報のいずれもが従来技術であるかもしくは本明細書中請求される発明に関連するものであること、または具体的もしくは明示的に援用されているいずれかの刊行物が従来技術であることが、承認されているわけではない。
【０１４３】
本開示の化合物
複数の実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）：
【化２３】
2019536820.tif 000024
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの１つが、
【化２４】
2019536820.tif 000025
であり、残りのＲ６、Ｒ７、またはＲ８が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり、
Ｒ８がＶ１である場合、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、任意選択で、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
Ｒ６がＶ１である場合、Ｒ８およびＲ３が共に、任意選択で、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
環Ａおよび環Ｂが、それぞれ芳香族であり；
Ｚ１が、ＣまたはＮであり；
Ｚ２が、Ｃ、ＣＲ８、またはＮであり；
Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ８、Ｎ、またはＳであり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの最大２つが、Ｎであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており、
Ｙが、
【化２５】
2019536820.tif 000026
、−Ｍ−カルボシクリル（Ｙ５）、または−Ｍ−ヘテロシクリル（Ｙ６）から選択され；
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲａであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａアルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
Ｙ５において、炭素環が、任意選択で１つ以上のＲ２０で置換された、単環または二環であり；
Ｙ６において、複素環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される少なくとも１つの原子を含み、任意選択で１つ以上のＲ２０で置換されている、単環または二環であり；
Ｒ２０が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはオキソ  ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アラルキル（ａｒａｌｙｋｙｌ）、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールであり；
Ｙ５およびＹ６において、Ｍが結合または−ＣＨ２−であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、もしくはヘテロシクリルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｏｃｙｃｙｌ）が、それぞれ独立して、任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり、
ｎが、０、１、または２であり；
ｍが、０、１、または２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４４】
複数の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に係る化合物またその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する：
【化２６】
2019536820.tif 000027
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；または、
あるいは、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
環Ａおよび環Ｂが、それぞれ芳香族であり；
Ｚ１が、ＣまたはＮであり；
Ｚ２が、Ｃ、ＣＲ８、またはＮであり；
Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ８、Ｎ、またはＳであり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの最大２つが、Ｎであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており、
Ｙが、
【化２７】
2019536820.tif 000028
から選択されており、
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；もしくは
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリルが、それぞれ独立して任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり；
ｎが、０、１、もしくは２であり；
ｍが、０、１、もしくは２であり；
前記化合物が、
【化２８】
2019536820.tif 000029
ではない）。
【０１４５】
複数の実施形態では、Ｚ２がＮであり、Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【０１４６】
複数の実施形態では、Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【０１４７】
複数の実施形態では、Ｚ１およびＺ３がそれぞれＮであり、Ｚ２およびＺ４がそれぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【０１４８】
複数の実施形態では、Ｚ１およびＺ４がそれぞれＮであり、Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立して、ＣまたはＣＲ８である。
【０１４９】
複数の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）
【化２９】
2019536820.tif 000030
に係る構造またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１５０】
複数の実施形態では、Ｗが、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０１５１】
複数の実施形態では、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【０１５２】
複数の実施形態では、Ｌは結合である。
【０１５３】
複数の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）
【化３０】
2019536820.tif 000031
に係る構造を有する。
【０１５４】
複数の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１５５】
複数の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである。
【０１５６】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【０１５７】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成する
【０１５８】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型の５員環を形成する。
【０１５９】
複数の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれＨである。
【０１６０】
複数の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１つがハロゲンである。
【０１６１】
複数の実施形態では、ＹがＹ１である。
【０１６２】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである。
【０１６３】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される。
【０１６４】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。
【０１６５】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、
【化３１】
2019536820.tif 000032
から選択され、任意選択で、これらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている。
【０１６６】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１６７】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１６８】
複数の実施形態では、ＹがＹ２である。
【０１６９】
複数の実施形態では、Ｙ２は、
【化３２】
2019536820.tif 000033
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１７０】
複数の実施形態では、Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【０１７１】
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化３３】
2019536820.tif 000034
に係る構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１７２】
複数の実施形態では、Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０１７３】
複数の実施形態では、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【０１７４】
複数の実施形態では、Ｌが結合である。
【０１７５】
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）
【化３４】
2019536820.tif 000035
に係る構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１７６】
複数の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである。複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれＨである。
【０１７７】
複数の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１つがハロゲンである。複数の実施形態では、ＹがＹ１である。複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである。複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される。複数の実施形態では、ヘテロシクリルが二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。
【０１７８】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、
【化３５】
2019536820.tif 000036
から選択され、任意選択で、これらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている。
【０１７９】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１８０】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１８１】
複数の実施形態では、ＹはＹ２である。複数の実施形態では、Ｙ２は、
【化３６】
2019536820.tif 000037
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、
Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１８２】
複数の実施形態では、本開示は、式（Ｘ’）：
【化３７】
2019536820.tif 000038
（式中、
環Ａが、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）から選択される５員環または６員環であり、
環Ａおよび環Ｂがそれぞれ芳香族であり；
Ｖが、
【化３８】
2019536820.tif 000039
であり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；または、
あるいは、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており、
Ｙが、
【化３９】
2019536820.tif 000040
、−Ｍ−カルボシクリル（Ｙ５）、または−Ｍ−ヘテロシクリル（Ｙ６）から選択され；
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；もしくは
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
Ｙ５において、炭素環が、任意選択で１つ以上のＲ２０で置換された、単環または二環であり；
Ｙ６において、複素環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される少なくとも１つの原子を含み、任意選択で１つ以上のＲ２０で置換されている、単環または二環であり；
Ｒ２０が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはオキソ  ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アラルキル（ａｒａｌｙｋｙｌ）、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールであり；
Ｙ５およびＹ６において、Ｍが結合または−ＣＨ２−であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｏｃｙｃｙｌ）が、それぞれ独立して、任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり、
ｎが、０、１、または２であり；
ｍが、０、１、または２である）
に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１８３】
複数の実施形態では、本化合物は、式（Ｘ）：
【化４０】
2019536820.tif 000041
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＳ、Ｎ、またはＣＲ８であり、ただしＺ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの最大２つがＮまたはＳであり；
環Ａおよび環Ｂがそれぞれ芳香族であり；
Ｖが、
【化４１】
2019536820.tif 000042
であり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｐ（＝Ｓ）２Ｒ９であり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；または、
あるいは、Ｒ６およびＲ３が共に、またはＲ７およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており、
Ｙが、
【化４２】
2019536820.tif 000043
から選択されており；
Ｙ１およびＹ２において、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ１において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり；もしくは
Ｙ２において、Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルであり；
Ｙ２において、環Ｃが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、単環式、二環式、もしくは三環式の５〜１２員の複素環であり、任意選択で環Ｃが、Ｒ１５で置換されており；
Ｙ３において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ３において、Ｒ１６が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｙ４において、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルであり；
Ｙ４において、Ｚ４が、ＮＲａまたはＯであり；
Ｙ３およびＹ４において、Ｍが結合または−ＣＨ２−であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリルが、それぞれ独立して任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり；
ｎが、０、１、もしくは２であり；
ｍが、０、１、もしくは２である）
に係る構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１８４】
複数の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＳまたはＣＲ８であり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちのちょうど１つが、Ｓである。
【０１８５】
複数の実施形態では、Ｚ１がＳである。
【０１８６】
複数の実施形態では、Ｚ３がＳである。
【０１８７】
複数の実施形態では、ＶがＶ２である。
【０１８８】
複数の実施形態では、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３がアルキルである。
【０１８９】
複数の実施形態では、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである
【０１９０】
複数の実施形態では、Ｖが、
【化４３】
2019536820.tif 000044
である。
【０１９１】
複数の実施形態では、ＶがＶ１である。
【０１９２】
複数の実施形態では、Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０１９３】
複数の実施形態では、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でそれぞれが置換されている。
【０１９４】
複数の実施形態では、Ｌが結合である。
【０１９５】
複数の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである。
【０１９６】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである
【０１９７】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型、不飽和型、または部分的に飽和型の５員環または６員環を形成する。
【０１９８】
複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ３が共に、飽和型の５員環を形成する。
【０１９９】
複数の実施形態では、ＹがＹ１である。
【０２００】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロシクリルである。
【０２０１】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、任意選択でそれぞれが置換されている、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チアン、またはチオモルホリンから選択される。
【０２０２】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが二環である。
【０２０３】
複数の実施形態では、ヘテロシクリルが、
【化４４】
2019536820.tif 000045
から選択され、任意選択でこれらそれぞれが、Ｒ１５で置換されている。
【０２０４】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０２０５】
複数の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０２０６】
複数の実施形態では、ＹがＹ２である。
【０２０７】
複数の実施形態では、Ｙ２が、
【化４５】
2019536820.tif 000046
から選択され、
任意選択でそれぞれが、Ｒ１５で置換されており、Ｒ１６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２０８】
複数の実施形態では、ＹがＹ３である。
【０２０９】
複数の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれＨである。
【０２１０】
複数の実施形態では、Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである。
【０２１１】
複数の実施形態では、Ｍが−ＣＨ２−である。
【０２１２】
複数の実施形態では、ＹがＹ４である。
【０２１３】
複数の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれＨである。
【０２１４】
複数の実施形態では、Ｚ４が、ＮＨまたはＮＣＨ３である。
【０２１５】
複数の実施形態では、本化合物は、
【化４６】
2019536820.tif 000047
または、それらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０２１６】
複数の実施形態では、本化合物は、
【化４７】
2019536820.tif 000048
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０２１７】
複数の実施形態では、本明細書中開示の化合物は、約２０μＭ以下、１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、または約０．１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＤ４阻害活性を有する。一部の実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＤ４阻害活性を有する化合物は、式（ＩＶ）に係る構造を有し得る。
【０２１８】
一部の実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＤ４阻害活性を有する化合物は、表１の化合物を含み得る。
【表１】
2019536820.tif 000049
2019536820.tif 000050
【０２１９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＢＲＡＤ４阻害活性を呈するが、ＪＡＫ２チロシンキナーゼに対して不活性であるかまたは無視できるほどの阻害を示す。一部の実施形態では、この化合物は、表２の化合物を含み得る。
【表２】
2019536820.tif 000051
2019536820.tif 000052
2019536820.tif 000053
【０２２０】
複数の実施形態では、本明細書中開示の化合物は、約５μＭ以下、約１．０μＭ以下、約０．１μＭ以下、約０．０１μＭ以下、約０．０５μＭ以下、または約０．００１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する。一部の実施形態では、約０．０５μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物は、式（ＩＩＩ）に係る構造を有し得る。
【０２２１】
特定の実施形態では、約０．０５μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物は、以下の表３の化合物のうちの少なくとも１つを含み得る。
【表３】
2019536820.tif 000054
2019536820.tif 000055
2019536820.tif 000056
2019536820.tif 000057
【０２２２】
他の特定の実施形態では、約０．００１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物は、表４の化合物を含み得る。
【表４】
2019536820.tif 000058
2019536820.tif 000059
【０２２３】
複数の実施形態では、本明細書中開示の化合物は、約１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＤ４阻害活性および約１．０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有するか、または約５μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＤ４阻害活性および約０．１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有するか、または約１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＤ４阻害活性および約０．０１μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する。一部の実施形態では、約１．０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＤ４阻害活性および約０．００５μＭ以下のＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物は、式（ＶＩ）：
【化４８】
2019536820.tif 000060
（式中、
Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここでシクロアルキルおよびアリールが任意選択でハロゲンもしくはアルキルのうちの１つ以上で置換されており；
Ｒ１２および１３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｄが、アルキル、−アルキル−ＮＲａＲｂ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１２、Ｒｃ、およびＲｄにおけるヘテロシクリルが、それぞれ独立して任意選択で、Ｒ１５で置換されており；
Ｒ１５が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＣ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ；または−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルであり；
ｎが、０、１、もしくは２であり；
ｍが、０、１、もしくは２である）
に係る構造を有し得る。
【０２２４】
特定の実施形態では、１．０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢＲＡＤ４阻害活性を有し、０．００５μＭのＩＣ５０に対応するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を伴う化合物は、表５の化合物を含み得る。
【表５】
2019536820.tif 000061
2019536820.tif 000062
【０２２５】
複数の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書中添付された表６由来の化合物のうちの１つ以上から選択され得る。
【０２２６】
医薬組成物および製剤
複数の実施形態では、本開示は、ＢＲＤＴ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、またはＢＲＤ４上のブロモドメインなどの、少なくとも１つのブロモドメインの活性を阻害する医薬組成物を提供する。複数の実施形態では、本開示は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪまたはＪＡＫ３などの、少なくとも１つのヤヌスキナーゼの活性を阻害する医薬組成物を提供する。複数の実施形態では、本開示は、少なくとも１つのブロモドメインの活性および少なくとも１つのヤヌスキナーゼの活性を阻害する医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、ＢＲＡＤ４の活性およびＪＡＫ２チロシンキナーゼの活性を阻害する。
【０２２７】
一実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。一部の実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＢＲＤＴ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、またはＢＲＤ４上のブロモドメインなどの、少なくとも１つのブロモドメインの活性を阻害する。他の実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１つのヤヌスチロシンキナーゼの活性を阻害する。別の実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＢＲＡＤ４の活性およびＪＡＫ２チロシンキナーゼの活性の二重阻害剤である。
【０２２８】
本開示の一実施形態では、医薬組成物は、本開示は、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を含む。
【０２２９】
特定の実施形態では、本明細書中記載の医薬組成物は、表１から選択される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。別の特定の実施形態では、本明細書中記載の医薬組成物は、表２から選択される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。さらなる別の特定の実施形態では、本明細書中記載の医薬組成物は、表３から選択される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。さらなる別の特定の実施形態では、本明細書中記載の医薬組成物は、表４から選択される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。さらなる別の特定の実施形態では、本明細書中記載の医薬組成物は、表５から選択される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。別の特定の実施形態では、本明細書中記載の医薬組成物は、表６から選択される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２３０】
一実施形態では、本明細書中記載の医薬組成物は、
【化４９】
2019536820.tif 000063
を含まない。
【０２３１】
一実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、本明細書中記載の医薬組成物は、１つ以上の追加的な治療上有効な作用物質をさらに含む。一実施形態では、１つ以上の追加的な有効な作用物質は、癌の治療に有用な治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
【０２３２】
本開示のさらなる実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントとを含む医薬組成物を、提供する。薬学的に許容される賦形剤およびアジュバントは、様々な目的のため組成物または製剤に添加されている。別の実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、さらに、薬学的に許容される担体を含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、および／または希釈剤を含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される賦形剤として、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性のあるパラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０２３３】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、この分野で確立された使用レベルで、医薬組成物で以前より見いだされている他の補助剤の成分をさらに含み得る。よって、たとえば、本医薬組成物は、追加的な、適合可能な薬学的に有効な物質、たとえば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、もしくは抗炎症薬を含み得、または色素、香料、保存料、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定剤などの、本発明の組成物の様々な剤形の物理的な製剤化に有用なさらなる物質を含み得る。しかしながら、このような物質は、添加される場合に、本発明の組成物の成分の生物学的な活性を過度に妨げるべきではない。本製剤は、滅菌することができ、必要に応じて、本製剤のオリゴヌクレオチドを有害に妨げない助剤、たとえば潤沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、香料、および／または芳香族の物質と混合することができる。
【０２３４】
本開示の目的のために、本開示の化合物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、または直腸投与を含む様々な手段による投与のために、薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む製剤として、製剤化することができる。本明細書中で使用される場合の用語「非経口的な」は、様々な注入技術を用いた皮下注射、筋肉内注射、および動脈内注射を含む。本明細書中使用される場合の動脈内注射および静脈内注射は、カテーテルを介した投与を含む。
【０２３５】
本明細書中開示の化合物は、望ましい投与経路に適した既定の手法にしたがい製剤化することができる。よって、本開示の化合物は、油または水のビヒクルにおける懸濁剤、液剤、または乳剤としてこのような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの形成剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。また本明細書中開示の化合物は、注入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）または注射のための製剤として製剤化することもできる。よって、たとえば、本化合物は、適切な重合体のもしくは疎水性の物質（たとえば許容される油におけるエマルションとして）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体として（たとえば難溶性の塩として）、製剤化することができる。あるいは、この有効成分は、使用する前に、適切なビヒクル、たとえばパイロジェンフリー滅菌水との構成のため、粉体の形態とすることができる。これら投与の方法のそれぞれに適した製剤化を、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡで見出すことができる。
【０２３６】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、限定するものではないが、混合、溶解、整粒、糖衣作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または錠剤化のプロセスを含む既知の技術を使用して、調製されている。
【０２３７】
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体と共に組み込まれた、本明細書中開示の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体として、限定するものではないが、不活性の固体の増量剤または希釈剤、および滅菌性の水溶液または有機溶液が挙げられる。薬学的に許容される担体は、当業者によく知られており、限定するものではないが、０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸塩バッファー、または０．８％の生理食塩水が挙げられる。このような薬学的に許容される担体は、水性または非水性の溶液、懸濁物、およびエマルションとすることができる。本願での使用に適した非水性の溶媒の例として、限定するものではないが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。
【０２３８】
本願での使用に適した水性の担体として、限定するものではないが、水、エタノール、アルコール性／水性の溶液、グリセロール、エマルションまたは懸濁物が挙げられ、これらは、生理食塩水および緩衝媒体を含む。経口用の担体は、エリキシル剤、シロップ、カプセル、錠剤などとすることができる。
【０２３９】
本願での使用に適した液体の担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、および加圧した化合物の調製に使用することができる。有効成分は、水または有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪などの、薬学的に許容される液体の担体に溶解または懸濁することができる。液体の担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香料、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤などの他の適切な薬学的な添加剤を含むことができる。
【０２４０】
本願での使用に適した液体の担体として、限定するものではないが、水（部分的に、上記の添加剤、たとえばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコール）およびその誘導体、ならびに油（たとえば分画したココナッツ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与では、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油を含むことができる。滅菌性の液体の担体は、非経口投与のための化合物を含む滅菌性の液体の形態に有用である。本明細書中開示の加圧した化合物のための液体の担体は、ハロゲン化した炭化水素または他の薬学的に許容される推進剤（ｐｒｏｐｅｌｌｅｎｔ）とすることができる。
【０２４１】
本願での使用に適した固体の担体として、限定するものではないが、たとえばラクトース、スターチ、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの不活性の物質が挙げられる。さらに固体の担体は、香料、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄｓ）、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用する１つ以上の物質を含むことができ；これはカプセル化の材料とすることもできる。散剤では、担体は、微粉化した活性化合物と混合される微粉化した固体とすることができる。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、望ましい形状および大きさに圧縮されている。散剤および錠剤は、好ましくは、最大９９％で活性化合物を含む。適切な固体の担体として、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点のろう、およびイオン交換樹脂が挙げられる。錠剤は、任意選択で１つ以上の補足的な成分と共に、圧縮または成形することにより作製され得る。圧縮した錠剤は、任意選択で結合剤（たとえばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤沢剤、不活性な希釈剤、保存料、崩壊剤（たとえばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋したポビドン、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉体または顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより、調製され得る。成型した錠剤は、不活性の液体の希釈剤で湿潤させた粉体の化合物の混合物を適切な機械で成形することにより、作製され得る。錠剤は、任意選択でコーティングまたは調製（ｓｃｏｒｅ）されてもよく、所望の放出プロファイルを提供するために、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放または制御した放出を提供するように製剤化され得る。錠剤は、任意選択で、胃以外の腸の一部での放出を提供するために、腸溶コーティングを伴い提供され得る。
【０２４２】
本願での使用に適した非経口の担体として、限定するものではないが、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、ラクトリンゲル、ならびに不揮発性油が挙げられる。静脈内用の担体としては、体液および栄養補充剤、電解質補充剤、たとえばリンゲルデキストロースに基づく電解質補充剤などが挙げられる。保存料および他の添加剤、たとえば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどの他の添加剤もまた、存在し得る。
【０２４３】
本願での使用に適した担体は、当該分野で知られている従来技術を使用して、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、潤沢剤、結合剤などと混合することができる。また担体は、当該分野で一般に知られている、本化合物と有害に反応しない方法を使用して、滅菌することができる。
【０２４４】
希釈剤が、本発明の製剤に添加されてもよい。希釈剤は、固体の医薬組成物および／または組み合わせの嵩を増大させ、希釈剤により本組成物および／または組み合わせを含む薬学的な剤形を患者および介護者が容易に扱うことが可能となり得る。固体の組成物および／または組み合わせのための希釈剤の例として、たとえば、結晶セルロース（たとえばＡＶＩＣＥＬ）、超微粒セルロース、ラクトース、スターチ、アルファデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末のセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびタルクが挙げられる。
【０２４５】
さらなる実施形態は、固体、粉体、液体、およびゲルからなる群から選択される医薬製剤に関する。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、固体（たとえば散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、凝集物）である。このような実施形態のうち特定のものでは、固体の医薬組成物は、限定するものではないが、スターチ、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤沢剤、結合剤、および崩壊剤を含む、当該分野で知られている１つ以上の成分を含む。
【０２４６】
錠剤などの剤形に圧縮された固体の医薬組成物は、その機能が圧縮後に活性成分と他の賦形剤とをまとめて結合することを支援することを含む賦形剤を含み得る。固体の医薬組成物および／または組み合わせのための結合剤として、アカシア、アルギン酸、カルボマー（たとえばカーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントゴム、水添植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（たとえばＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえばＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液体のグルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（たとえばＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、およびスターチが挙げられる。
【０２４７】
患者の胃における圧縮した固体の医薬組成物の溶解速度は、崩壊剤を本組成物および／または組み合わせに添加することにより、増大し得る。崩壊剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（たとえばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬおよびＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（たとえばＫＯＬＬＩＤＯＮおよびＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末のセルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（たとえばＥＸＰＬＯＴＡＢ）、ポテトスターチ、およびスターチが挙げられる。
【０２４８】
流動促進剤は、圧縮していない固体の組成物および／または組み合わせの流動性を向上させるため、ならびに投与の正確性を向上させるために、添加することができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤として、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末のセルロース、スターチ、タルク、および三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【０２４９】
錠剤などの剤形が、粉体の組成物の圧縮により作製される場合、本組成物は、打ち抜き型（ｐｕｎｃｈ  ａｎｄ  ｄｙｅ）からの圧縮に供される。いくつかの賦形剤および有効成分は、この打ち抜き型の表面に接着する傾向を有し、これにより、製品に、穴および他の表面に不規則性が生じ得る。潤沢剤は、接着を低減するため、および型からの製品の取り外しを容易にするために、本組成物および／または組み合わせに添加することができる。潤沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアラート、グリセリルパルミトステアラート、水添ヒマシ油、水添植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０２５０】
香料およびフレーバー促進剤は、剤形を患者にとってより摂取しやすくする。本発明の組成物および／または組み合わせに含まれ得る、医薬品で一般的な香料およびフレーバー促進剤として、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸が挙げられる。
【０２５１】
固体または液体の組成物はまた、その外観を向上させ、ならびに／または製品および単位服用量を患者が容易に同定するために、いずれかの薬学的に許容される着色剤を使用して、着色してもよい。
【０２５２】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、液体（たとえば懸濁剤、エリキシル剤、および／または液剤）である。このような実施形態の特定の実施形態では、液体の医薬組成物は、限定するものではないが、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、および着色剤を含む当該分野で知られている成分を使用して調製されている。
【０２５３】
液体の医薬組成物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、他のいずれかの固体の賦形剤とを使用して調製することができ、これら成分は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体の担体に溶解または懸濁している。
【０２５４】
たとえば、非経口投与のための製剤は、一般的な賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、たとえばポリエチレングルコール、植物由来の油、水素付加したナフタレンなどを含むことができる。特に、生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、活性化合物の放出を制御するために有用な賦形剤とすることができる。他の潜在的に有用な非経口デリバリーシステムとして、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入投与のための製剤は、賦形剤として、たとえばラクトースを含み、または、点鼻薬の形態で投与するためまたは鼻腔内に塗布するためのゲルとして投与するために、たとえばポリオキシエチレン−９−アウリルエーテル（ａｕｒｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、グリココール酸塩、およびデソキシコール酸塩を含む水系の液剤、または油状の液剤とすることができる。非経口投与のための製剤はまた、口腔投与のためのグリココール酸塩、直腸投与のためのメトキシサリチル酸塩、または膣投与のためのクエン酸を含むことができる。
【０２５５】
液体の医薬組成物は、本組成物および／または組み合わせにわたり、液体の担体に可溶性ではない有効成分または他の賦形剤を均一に分散させるための乳化剤を含むことができる。本発明の液体の組成物および／または組み合わせに有用であり得る乳化剤として、たとえば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガント、ツノマタ属（Ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、およびセチルアルコールが挙げられる。
【０２５６】
液体の医薬組成物はまた、製品の口当たりを改善するためおよび／または消化器系の裏層をコーティングするために、粘度促進剤を含むことができる。このような薬剤として、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、トラガントスターチ、およびキサンタンガムが挙げられる。
【０２５７】
甘味剤、たとえばアスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、および転化糖が、味を改善するために添加され得る。
【０２５８】
保存料およびキレート剤、たとえばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸が、保存安定性を改善するために、摂取に安全なレベルで添加され得る。
【０２５９】
また液体の組成物は、緩衝剤、たとえばグルコン酸（ｇｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｕｃｏｎａｔｅ）、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択および使用される量は、この分野の標準的な手法および参照文献の経験および考察に基づき、製剤化に関する科学者（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ）により容易に決定され得る。
【０２６０】
一実施形態では、医薬組成物は、注射（たとえば静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など）による投与のために調製されている。このような実施形態のうち特定の実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水または生理学的に適合可能な緩衝剤、たとえばハンクス溶液、リンゲル液、または緩衝生理食塩水などの水系の溶液において製剤化されている。特定の実施形態では、他の成分（たとえば溶解度に役立つか、または保存料として作用する成分）が含まれている。特定の実施形態では、注射可能な懸濁剤が、適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用して調製されている。注射用の特定の医薬組成物は、たとえば、アンプルまたは複数回投与用の容器といった、単位剤形で提示されている。注射用の特定の医薬組成物は、油性または水性のビヒクルにおける懸濁剤、液剤、または乳化剤であり、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの形成剤を含み得る。注射用の医薬組成物での使用に適した特定の溶媒として、限定するものではないが、親油性の溶媒および脂肪油、たとえばゴマ油、合成の脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、およびリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁剤の粘度を上げる物質を含み得る。任意選択で、このような懸濁剤はまた、高度に濃縮した液剤の調製を可能にするために薬学的作用物質の溶解度を上げる適切な安定剤または薬剤を含み得る。
【０２６１】
滅菌性の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒における滅菌性の注射可能な液剤もしくは懸濁剤、たとえば、１，３−ブタン−ジオールにおける液剤であってもよく、または凍結乾燥した散剤として調製されてもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも特に、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌性の不揮発性油が、従来より、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれかの低刺激（ｂｌａｎｄ）の不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射可能な物質の製剤に使用され得る。静脈内投与のための製剤は、滅菌性の等張性水系バッファーの液剤を含むことができる。必要に応じて、本製剤はまた、注射部位の疼痛を和らげるために、可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および局所麻酔薬を含むことができる。一般的に、これら成分は、たとえば活性作用物質の量を表すアンプルまたはサチェットなどの密閉した容器において乾燥し凍結乾燥した散剤または水を含まない濃縮物として、単位剤形にて、別々に供給されるかまたはまとめて混合されている。本化合物が注入により投与される場合、滅菌性の医薬品グレードの水、生理食塩水、またはデキストロース／水を含む注入ボトルを用いて、製剤に分散させることができる。本化合物を注射により投与する場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを、これら成分を混合前に投与できるように提供することができる。
【０２６２】
適切な製剤はさらに、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌用抗菌剤、および製剤を意図するレシピエントの体液と等張にする溶質；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水系および非水系の滅菌性懸濁液を含み得る、水系および非水系の滅菌性注射用液剤を含む。
【０２６３】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、デポ剤として製剤化されている。特定のこのようなデポ剤は、通常、非デポ剤よりも長期間作用している。特定の実施形態では、このような製剤は、注入（たとえば皮下的注入もしくは筋肉内注入）により、または筋肉内注射により投与される。特定の実施形態では、デポ剤は、適切な重合体のもしくは疎水性の物質（たとえば許容される油のエマルション）もしくはイオン交換樹脂を使用して、または難溶性の誘導体として、たとえば難溶性の塩として、調製されている。
【０２６４】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、デリバリーシステムを含む。デリバリーシステムの例として、限定するものではないが、リポソームおよびエマルションが挙げられる。特定のデリバリーシステムは、疎水性化合物を含む医薬組成物を含む、特定の医薬組成物の調製に有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【０２６５】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、共溶媒システムを含む。このような共溶媒システムの特定のシステムは、たとえば、ベンジルアルコール、非極性の界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む。特定の実施形態では、このような共溶媒システムは、疎水性化合物に使用される。このような共溶媒システムの非限定的な例として、ＶＰＤ共溶媒システムがあり、これは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性の界面活性剤のポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。このような共溶媒システムの割合は、これらの溶解度および毒性の特徴を大きく変えることなく大幅に変更され得る。さらに、共溶媒の成分の性質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は変動し得る；たとえば、ポリソルベート８０の代わりの他の界面活性剤が使用されてもよく；ポリエチレングリコールの割合の大きさが変動してもよく；他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、たとえばポリビニルピロリドンの代わりに用いられてもよく；他の糖または多糖が、デキストロースの代用となってもよい。
【０２６６】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放系を含む。このような徐放系の非限定的な例として、固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスがある。特定の実施形態では、徐放系は、それらの化学的な性質に応じて、数時間、数日間、数週間、または数カ月間の期間にわたり薬学的作用物質を放出し得る。
【０２６７】
本開示の適切な医薬組成物は、対象への本組成物の、いずれかの臨床的に許容される投与経路により決定することができる。本組成物を投与する方法は、病因および／または位置に部分的に依存している。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するものである。本方法は、所望の生物学的な応答を達成するための作用物質または化合物（または上記作用物質もしくは化合物を含む組成物）の有効量、たとえば、治療すべき病態、たとえば腫瘍および神経の障害の症状の全体または一部を、緩和、軽減、または予防するために有効な量を投与するステップを含む。様々な態様では、投与経路は、たとえば経口または注射により、全身性である。作用物質または化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、経口投与、経鼻投与、経皮投与、経肺投与、吸入、口腔投与、舌下投与、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｎｔｏｎｅａｌｌｙ）投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸投与、胸膜内投与、髄腔内投与、門脈内投与、および非経口投与で投与される。あるいはまたはさらに、投与経路は、局所性、たとえば、局所投与、腫瘍内投与および腫瘍周囲投与である。一部の実施形態では、本化合物は、経口投与される。
【０２６８】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用に調製されている。このような実施形態の特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の作用物質と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより、製剤化されている。このような担体のうち特定のものは、対象による経口摂取のために、医薬組成物を、錠剤、丸剤、ドラジェ、カプセル、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することができる。適切な賦形剤として、限定するものではないが、増量剤、たとえばラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；たとえばコーンスターチ、コムギスターチ、ライススターチ、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられる。特定の実施形態では、このような混合物は、任意選択で粉状にされており、任意選択で補助物質が添加されている。特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはドラジェのコアを得るように形成されている。特定の実施形態では、崩壊剤（たとえば架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウム）が添加されている。
【０２６９】
特定の実施形態では、ドラジェのコアは、コーティングと共に提供されている。このような特定の実施形態では、濃縮した糖の溶液が、使用されてもよく、これは任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、塗料溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含み得る。染料または色素が、錠剤またはドラジェのコーティングに添加されてもよい。
【０２７０】
特定の実施形態では、経口投与のための医薬組成物は、ゼラチンから作製されたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルである。このようなプッシュフィットカプセルの特定のものは、１つ以上の、ラクトースなどの増量剤、スターチなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤沢剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した本発明の１つ以上の薬学的作用物質を含む。特定の実施形態では、経口投与のための医薬組成物は、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製された軟質の密閉されたカプセルである。特定の軟質カプセルでは、本発明の１つ以上の薬学的作用物質は、適切な液体、たとえば脂肪油、液体のパラフィン、または液体のポリエチレングリコールに溶解または懸濁されている。さらに、安定剤が添加されてもよい。
【０２７１】
特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製されている。このような医薬組成物の特定のものは、従来の方法で製剤化した錠剤または薬用キャンディーである。
【０２７２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経粘膜投与のために調製されている。このような実施形態のうち特定のものでは、浸透させる障壁に適切な浸透剤が、製剤に使用されている。このような浸透剤は、一般に当該分野で知られている。
【０２７３】
特定の実施形態では、医薬組成物は、吸入により投与されるために調製されている。このような吸入のための医薬組成物のうち特定のものは、加圧パックまたは噴霧器におけるエアロゾルスプレーの形態で調製されている。このような医薬組成物の特定のものは、推進剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を含む。加圧したエアロゾルを使用する特定の実施形態では、剤形は、計測した量を送達するバルブで決定され得る。特定の実施形態では、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒまたはｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセルおよびカートリッジが、製剤化され得る。このような製剤の特定のものは、本発明の薬学的作用物質と、ラクトースまたはスターチなどの適切な粉体のベースとの粉体混合物を含む。
【０２７４】
他の実施形態では、本開示の化合物は、静脈内経路により投与される。さらなる実施形態では、非経口投与が、ボーラスまたは注入により提供され得る。
【０２７５】
特定の実施形態では、医薬組成物は、坐薬または停留かん腸などの直腸投与のために調製されている。このような医薬組成物の特定のものは、ココアバターおよび／または他のグリセリドなどの既知の成分を含む。
【０２７６】
特定の実施形態では、医薬組成物は、局所投与のために調製されている。このような医薬組成物の特定のものは、軟膏またはクリームなどの低刺激の湿潤性のベースを含む。例示的な適切な軟膏のベースとして、限定するものではないが、ワセリン、ワセリン＋揮発性シリコーン、およびラノリン、および油中水エマルションが挙げられる。例示的な適切なクリームのベースとして、限定するものではないが、コールドクリームおよび親水性軟膏が挙げられる。
【０２７７】
特定の実施形態では、治療上有効量は、疾患の症状を予防、緩和、もしくは軽減するために十分な量、または治療する対象の生存を長くするために十分な量である。治療上有効量の決定は、当業者の能力の範囲内にはっきりとある。
【０２７８】
特定の実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、プロドラッグとして製剤化されている。特定の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与の後に、プロドラッグは、生物学的、薬学的、または治療上より活性の高い形態へと化学変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、対応する活性型よりも投与することが容易であるため、有用である。たとえば特定の例では、プロドラッグは、対応する活性型よりも（たとえば経口投与を介して）体内に吸収されやすい場合がある。特定の例では、プロドラッグは、対応する活性型と比較して溶解度が改善している場合がある。特定の実施形態では、プロドラッグは、対応する活性型よりも水に可溶性ではない。特定の例では、このようなプロドラッグは、優れた細胞膜を介した伝達性（ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｌ）を有しており、ここで水の溶解度は可動性に有害である。特定の実施形態では、プロドラッグはエステルである。このような実施形態のうち特定のものでは、エステルは、投与後にカルボン酸へと代謝により加水分解される。特定の例では、カルボン酸含有化合物は、対応する活性型である。特定の実施形態では、プロドラッグは、酸の基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）を含む。このような実施形態のうち特定のものでは、ペプチドは、投与後に切断され、対応する活性型を形成する。
【０２７９】
特定の実施形態では、プロドラッグは、活性化合物がｉｎ  ｖｉｖｏでの投与後に再現されるように、薬学的に活性の化合物を改変することにより生成されている。プロドラッグは、薬の代謝的安定性もしくは輸送の特徴を変えるように、副作用もしくは毒性を遮蔽するように、薬の風味を改善させるように、または薬の他の特徴もしくは特性を変えるように、設計することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬力学的なプロセスおよび医薬の代謝の知識により、当業者は、薬学的に活性な化合物が既知である場合に、当該化合物のプロドラッグを設計することができる（たとえばＮｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２参照）。
【０２８０】
様々な態様では、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、および／もしくは（Ｘ）の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表１、表２、表３、表４、表５、および／もしくは表６に開示の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重（たとえば約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ）で投与することができる。
【０２８１】
薬学的に許容される混合物における開示の化合物の濃度は、投与される化合物の用量、使用される化合物の薬物動態的な特徴、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて、変動する。作用物質は、単回投与または反復投与で投与され得る。本発明の化合物を利用する投与レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、および病状；治療すべき病態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物またはその塩を含む様々な要因を踏まえて、選択される。治療は、患者の全身の健康状態、ならびに選択した化合物の製剤化および投与経路を含む多くの要因に応じて、毎日またはより高頻度で投与され得る。当業者の医師または獣医師は、病態の進行を予防、対処、または停止するために必要とされる医薬の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０２８２】
本開示の化合物または医薬組成物は、単回または複数回の単位剤形で製造および／または投与され得る。
【０２８３】
方法
本開示は、少なくとも１つのブロモドメイン、たとえばＢＲＤＴ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、またはＢＲＤ４の上のブロモドメインの活性を阻害できる、１つ以上の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。また本開示は、少なくとも１つのヤヌスキナーゼ、たとえばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３のチロシンキナーゼ活性を阻害できる、１つ以上の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。さらに本開示は、少なくとも１つのブロモドメイン（たとえばＢＲＤＴ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、またはＢＲＤ４上のブロモドメインなど）および少なくとも１つのヤヌスキナーゼ（たとえばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３）のチロシンキナーゼ活性を阻害できる、１つ以上の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０２８４】
より具体的には、本開示は、ＢＲＤ４の活性、ＪＡＫ２チロシンキナーゼの活性、またはそれらの組み合わせを阻害できる、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。一実施形態では、１つ以上の式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ’）、または（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＢＲＤ４の活性およびＪＡＫ２チロシンキナーゼの活性の両方を阻害し得る。
【０２８５】
一実施形態では、本明細書中記載の化合物は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群のうちの１つ以上から選択される癌を治療するために、使用され得る。
【０２８６】
別の実施形態では、癌は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ−関連癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、小児の異型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、小児胆管癌、肝外膀胱癌（Ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ）、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、胚芽腫、胚細胞性腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、消化器系の原発不明がん（Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  Ｕｎｋｎｏｗｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ：ＣＵＰ）、心臓性（心臓）腫瘍、リンパ腫（原発性）、子宮頚癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性新生物  結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乳管内上皮内癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の線維性組織球腫（悪性）および骨肉腫、胆嚢癌、胃の（胃）癌、消化器系カルチノイド腫瘍、消化器系間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリオーマ、脳幹癌、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞性（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍および他の小児性腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、慢性リンパ球性癌、慢性骨髄性癌、へアリー細胞癌、口唇および口腔の癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、癌性Ｔ細胞（菌状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、男性の乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、メラノーマ、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｓｑｕａｍｏｕｓ  Ｎｅｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｃｕｌｔ  Ｐｒｉｍａｒｙ）、ＮＵＴ遺伝子に関連する正中線上のがん、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔の癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ、  Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、口唇および中咽頭の癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度の潜在的な腫瘍、膵癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島腫瘍）、乳頭腫、パラガングリオーマ、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、直腸細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児メラノーマ、メルケル細胞癌（非メラノーマ性）、���細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、小児原発不明扁平上皮性頸部がん、転移性癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行細胞癌、小児の原発不明がん、小児の通例にない癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに女性の癌からなる群のうちの１つ以上から選択され得る。
【０２８７】
特定の実施形態では、癌は白血病である。
【０２８８】
これまで、本発明を総合的に説明してきたが、以下の実施例を参照することにより、同じことがより容易に理解されるであろう。これは、単なる例として提供されており、本発明の限定を意図するものではない。
【０２８９】
その中の図面および付属書を含む全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願、図面、または付属書が、全ての目的のため全体が参照として組み込まれるように具体的かつ個別に表されているような場合と同じ度合で、全ての目的のためそれら全体が参照として援用されている。
【０２９０】
実施例
実施例１：ブロモドメインの結合性およびＩＣ５０の計算
【０２９１】
ＡｌｐｈａＬｉｓａアッセイを使用して、本明細書中開示の化合物について、ブロモドメインの結合性を観察し、ＩＣ５０を測定した。ＡｌｐｈａＬｉｓａアッセイは、ブロモドメインとポリアセチル化ヒストンペプチドとの間の相互作用を検出するために使用されるビーズベースのアッセイである。標的およびリガンドに結合したドナービーズおよびアクセプタービーズは、このタンパク質間相互作用により近接する。ドナービーズの励起が、アクセプタービーズにおけるエネルギー伝達反応のカスケードを誘発する一重項の酸素の放出を誘発し、６１５ｎｍで顕著な発光ピークをもたらす。
【０２９２】
必要とされる機器
１．Ｐｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒ製の３８４ウェルのＯｐｔｉプレート（ｃａｔ  ＃  ６００７２９９）
２．プレート遠心機
３．プレート振とう機
４．Ｃｏｒｎｉｎｇ製の９６ウェルのｖ底型プレート（Ｃａｔ＃  ３３６３）
５．シングルチャンネルピペットおよびマルチチャンネルピペット
６．マイクロプレートリーダー（Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）
【０２９３】
保存液および最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）
１．全ての参照物質および試験化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で作製する。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、ＦＡＣは１０μＭから開始して１０回のポイントまでに３倍の段階希釈に達する。ＤＭＳＯのＦＡＣは１％である。
２．酵素保存液およびＦＡＣ
【表６】
2019536820.tif 000064
３．ビオチン化基質（アセチル化ヒストンＨ４、ビオチン化基質、ｃａｔ  ｎｏ．ＡＳ６４９８９−０２５，Ａｎａｓｐｅｃ）、およびＦＡＣ
【表７】
2019536820.tif 000065
４．アクセプタービーズおよびドナービーズの保存液、ならびにＦＡＣ
【表８】
2019536820.tif 000066
５．緩衝剤
酵素および基質の希釈のために、以下の緩衝剤を使用する（５０ｍｌ）
【表９】
2019536820.tif 000067
アクセプタービーズおよびドナービーズの希釈では、ＩＸ濃度で、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ５Ｘエピジェネティクスアッセイ用バッファー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（Ｃａｔ：ＡＬ００８Ｃ）を使用する。
【０２９４】
手法
１．希釈した化合物２０μｌを、３８４ウェルのｏｐｔｉプレートの各ウェルに添加する。
２．プレートをやさしくタッピングする。
３．ｏｐｔｉプレートの各ウェルに、酵素１０μｌを添加する。
４．プレートシーラーで覆う。
５．プレート遠心機でプレートを一時的に回転させる（６４０ｒｐｍで３０ｓ）。
６．プレートを室温で１０分間インキュベートする。
７．基質１０μｌを添加する。
８．プレートシーラーで覆う。
９．プレート遠心機でプレートを一時的に回転させる（６４０ｒｐｍで３０ｓ）。
１０．プレートシーラーで覆い、室温で１時間インキュベートする。
１１．インキュベート後に、反応混合物１０μｌを、未使用の３８４ウェルプレートのウェルに移す。
１２．作業保存液からアクセプタービーズ１０μｌを添加する。
１３．プレートシーラーで覆う。
１４．プレート遠心機でプレートを一時的に回転させる（６４０ｒｐｍで３０ｓ）。
１５．プレートシーラーで覆い、室温で３０分間インキュベートする。
１６．作業保存液からドナービーズ１０μｌを添加する（暗室）。
１７．プレートシーラーで覆う。
１８．プレート遠心機でプレートを一時的に回転させる（６４０ｒｐｍで３０ｓ）。
１９．プレートシーラーで覆い、室温で１５〜３０分間インキュベートする。
２０．Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロトコル）でプレートを読み取る。
【０２９５】
結論
【０２９６】
パーセント阻害を、エクセル分析のテンプレートで計算し、その後、ＩＣ５０の値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５ソフトウェアを使用し、シグモイド型の用量反応曲線（可変性の勾配）を使用して決定する。
【０２９７】
実施例２：ＪＡＫの活性およびＩＣ５０の計算
ＨＴＲＦでのキナーゼアッセイを使用して、ＪＡＫ活性を観察し、本明細書中記載の化合物のＩＣ５０を計算する。ＨＴＲＦは、リン酸化ペプチドの量を決定するために使用される酵素的アッセイである。蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ）は、２つのフルオロフォア(ドナーおよびアクセプター）の間の、接近した際のエネルギーの移動に基づくものである。生体分子間の分子相互作用は、蛍光標識と各パートナーを連結させ、エネルギー移動のレベルを検出することにより評価することができる。リン酸化ペプチドの量は、Ｅｕ３＋クリプテートで標識した抗ホスホ残基抗体のＳＡ−ＸＬ６６５およびビオチン化基質の組み合わせを使用して検出することができる。このシグナルは、ホスホ−残基の濃度に比例している。
【０２９８】
必要とされる機器
１．Ｃｏｒｎｉｎｇ製の３８４ウェルの黒色プレート（ｃａｔ  ＃  ３５７５）
２．プレート遠心機
３．プレート振とう機
４．Ｃｏｒｎｉｎｇ製の９６ウェルのｖ底型プレート（Ｃａｔ＃  ３３６３）
５．シングルチャンネルピペットおよびマルチチャンネルピペット
６．マイクロプレートリーダー（Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）
【０２９９】
保存液および最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）
１．全ての参照物質および試験化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で作製する。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、ＦＡＣは１０μＭから開始して１０回のポイントまでに３倍の段階希釈に達する。ルキソリチニブでは、開始したＦＡＣは１μＭである。ＤＭＳＯのＦＡＣは１％である。
２．酵素保存液およびＦＡＣ
【表１０】
2019536820.tif 000068
３．基質（合成ペプチド−ビオチン化−Ｎ末端タグ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ製）
【表１１】
2019536820.tif 000069
４．ＡＴＰ保存液およびＦＡＣ
【表１２】
2019536820.tif 000070
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム塩水和物：Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ：Ａ２６２０９
５．ＨＴＲＦ試薬保存液およびＦＡＣ
ストレプトアビジン−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ：６１０ＳＡＸＡＣ）：１ｍｇ／ｍＬ、ストレプトアビジンの濃度は、アッセイにおいて１６．６μＭの濃度である：１２ｎＭ（ストレプトアビジンの濃度に基づく）のＥｕｒｏｐｉｕｍ−Ｗ１０２４−ＰＴ−６６  Ａｎｔｉ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ａｂ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃａｔ：ＡＤ００６８）：アッセイにおける濃度：０．１ｎＭ［１００ｕｇ／ｍｌ保存液（３．１２５ｕＭ）］。
【表１３】
2019536820.tif 000071
６．緩衝剤
【表１４】
2019536820.tif 000072
【表１５】
2019536820.tif 000073
【０３００】
手法
【０３０１】
３８４ウェルの黒色のプレートに、
１．緩衝剤１７μＬを、３８４ウェルの黒色プレートの各ウェルに添加する。
２．希釈した化合物８μｌを、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
３．酵素５μｌを、プレートの各ウェルに添加する。
４．基質およびＡＴＰの混合物１０μｌを全てのウェルに添加する。
５．プレートシーラーで覆う。
６．プレート遠心機でプレートを一時的に回転させる（６４０ｒｐｍで３０ｓ）。
７．振とう機上で、室温で１時間インキュベートする。
８．インキュベーション後に、反応混合物５μｌを、未使用の３８４ウェルプレートのウェルに移す。ＨＴＲＦ混合物３７．５μＬをこれらウェルに添加する。
９．振とう機上で、プレートを、室温で４５分間インキュベートする。
１０．ＨＴＲＦモードのＰｈｅｒａｓｔａｒで読み取りを行う（ｅｘｔ３３７ｎｍ、ｅｍ６６５＆６２０ｎｍ）。
【０３０２】
結論
【０３０３】
パーセント阻害を、エクセル分析のテンプレートで計算し、その後、ＩＣ５０の値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５ソフトウェアを使用し、シグモイド型の用量反応曲線）（可変性の勾配）を使用して決定する。
【表１６−１】
2019536820.tif 000074
【表１６−２】
2019536820.tif 000075
【表１６−３】
2019536820.tif 000076
【表１６−４】
2019536820.tif 000077
【表１６−５】
2019536820.tif 000078
【表１６−６】
2019536820.tif 000079
【表１６−７】
2019536820.tif 000080
【表１６−８】
2019536820.tif 000081
【表１６−９】
2019536820.tif 000082
【表１６−１０】
2019536820.tif 000083
【表１６−１１】
2019536820.tif 000084
【表１６−１２】
2019536820.tif 000085
【表１６−１３】
2019536820.tif 000086
【表１６−１４】
2019536820.tif 000087
【表１６−１５】
2019536820.tif 000088
【表１６−１６】
2019536820.tif 000089
【表１６−１７】
2019536820.tif 000090
【表１６−１８】
2019536820.tif 000091
【表１６−１９】
2019536820.tif 000092
【表１６−２０】
2019536820.tif 000093
【表１６−２１】
2019536820.tif 000094
【表１６−２２】
2019536820.tif 000095
【表１６−２３】
2019536820.tif 000096
【表１６−２４】
2019536820.tif 000097
【表１６−２５】
2019536820.tif 000098
【表１６−２６】
2019536820.tif 000099
【表１６−２７】
2019536820.tif 000100
【表１６−２８】
2019536820.tif 000101
【表１６−２９】
2019536820.tif 000102
【表１６−３０】
2019536820.tif 000103
【表１６−３１】
2019536820.tif 000104
【表１６−３２】
2019536820.tif 000105
【表１６−３３】
2019536820.tif 000106
【表１６−３４】
2019536820.tif 000107
【表１６−３５】
2019536820.tif 000108
【表１６−３６】
2019536820.tif 000109
【表１６−３７】
2019536820.tif 000110
【表１６−３８】
2019536820.tif 000111
【表１６−３９】
2019536820.tif 000112
【表１６−４０】
2019536820.tif 000113
【表１６−４１】
2019536820.tif 000114
【表１６−４２】
2019536820.tif 000115
【表１６−４３】
2019536820.tif 000116
【表１６−４４】
2019536820.tif 000117
【表１６−４５】
2019536820.tif 000118
【表１６−４６】
2019536820.tif 000119
【表１６−４７】
2019536820.tif 000120
【表１６−４８】
2019536820.tif 000121
【表１６−４９】
2019536820.tif 000122
【表１６−５０】
2019536820.tif 000123
【表１６−５１】
2019536820.tif 000124
【表１６−５２】
2019536820.tif 000125
【表１６−５３】
2019536820.tif 000126
【表１６−５４】
2019536820.tif 000127
【表１６−５５】
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【表１６−５６】
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【表１６−５７】
2019536820.tif 000130
【表１６−５８】
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【表１６−５９】
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【表１６−６０】
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【表１６−６１】
2019536820.tif 000134
【表１６−６２】
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【表１６−６３】
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【表１６−６４】
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【表１６−６５】
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【表１６−６６】
2019536820.tif 000139
【表１６−６７】
2019536820.tif 000140
【表１６−６８】
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【表１６−６９】
2019536820.tif 000142
【表１６−７０】
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【表１６−７１】
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【表１６−７２】
2019536820.tif 000145
【表１６−７３】
2019536820.tif 000146
【表１６−７４】
2019536820.tif 000147
【表１６−７５】
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【表１６−７６】
2019536820.tif 000149
【表１６−７７】
2019536820.tif 000150
【表１６−７８】
2019536820.tif 000151
【表１６−７９】
2019536820.tif 000152
【表１６−８０】
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【表１６−８１】
2019536820.tif 000154
【表１６−８２】
2019536820.tif 000155
【表１６−８３】
2019536820.tif 000156
【表１６−８４】
2019536820.tif 000157
【表１６−８５】
2019536820.tif 000158
【表１６−８６】
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【表１６−８７】
2019536820.tif 000160
【表１６−８８】
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【表１６−８９】
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【表１６−１９３】
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【表１６−１９４】
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【表１６−１９５】
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【国際調査報告】
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2019536820.tif 000290