(57)【要約】  本明細書に開示される本発明は、式（Ａ）【化１】2019531280.tif 000152の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル化合物および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル化合物、このような化合物を含む医薬組成物および自己免疫疾患の処置におけるこのような化合物の使用に関する。
2019531280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2019531280.tif 000144
（式中：
ＲＡが、
【化２】
2019531280.tif 000145
であり；
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−、−ＸＣＨ２−または−ＣＨ２Ｘ−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、
【化３】
2019531280.tif 000146
、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環員を有する５〜６員ヘテロアリール、または非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは１〜２つのＲ１５基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３または１〜２つのＲ１０基で置換されるベンジルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたは０〜２つのＲ１８基で置換されるフェニルであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３および−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１１が、非置換であるか、または１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９であり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化４】
2019531280.tif 000147
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲＡが、請求項１において定義されるとおりである）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（Ａ）の前記化合物または式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）または式（Ｉｋ）：
【化５】
2019531280.tif 000148
【化６】
2019531280.tif 000149
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１４が、請求項１において定義されるとおりである）の構造を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式（Ａ）の前記化合物または式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）または式（ＩＩｋ）：
【化７】
2019531280.tif 000150
【化８】
2019531280.tif 000151
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１４が、請求項１において定義されるとおりである）の構造を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＲ６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−または−ＸＣＨ２−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３または−（ＣＨ２）ｎＯＲ９であり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−または−ＸＣＨ２−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）または−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３または−（ＣＨ２）ｎＯＲ９であり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨおよびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、シクロブチル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
６−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（（５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１，６−ジメチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１，３，５−トリメチル−７−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
４−（４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンアミド；
４−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
６−メチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−メチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（３−（（（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
３，６−ジメチル−４−（３−メチル−１−（（４−モルホリノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
１，３，５−トリメチル−７−（３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
１，６−ジメチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（トリジューテロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−オール；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）（メチル）カルバメート；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−メチルシクロプロピル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
３−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン；
４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）プロパン−１−オール；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−エチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
−（（３−メチル−５−（２−メチルキノリン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−（（４−（アゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アゼチジン−３−オール；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ピロリジン−３，４−ジオール；
（Ｓ）−１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ピロリジン−３−オール；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−メチルオキセタン−３−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ピロリジン−３，４−ジオール；
１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
２−メチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１，７−ナフチリジン；
４−（（５−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−（ｐ−トリル）ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（２−（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（２，８−ジメチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−６−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（［２，２’−ビピリジン］−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
４−（（５−（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−メチルモルホリン；
１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−メチルモルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルアミノ）アセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンアミド；
６−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
１−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−メチルモルホリン−３−カルボキサミド；
１−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（エチルアミノ）プロパンアミド；
Ｎ−エチル−４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−メチルモルホリン；
（Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−メチルモルホリン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチル（メチル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
２−（ビス（トリジューテロメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（３−（（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセトアミド
４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１−（トリジューテロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパンアミド；
Ｎ−シクロブチル−１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメート；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン、および
４−（（５−（１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド、および
６−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９、またはそれらの組合せから選択されるエンドソームＴｏｌｌ様受容体の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＴＬＲ７経路、ＴＬＲ８経路およびＴＬＲ９経路、またはそれらの組合せから選択されるエンドソームＴｏｌｌ様受容体経路の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９、またはそれらの組合せから選択されるエンドソームＴｏｌｌ様受容体の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
ＴＬＲ７経路、ＴＬＲ８経路およびＴＬＲ９経路、またはそれらの組合せから選択されるエンドソームＴｏｌｌ様受容体経路の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、
このような処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の使用または請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
自己免疫疾患を処置するのに使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および１つまたは複数のさらなる治療剤を含む組合せであって、前記さらなる治療剤が、独立して、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤、およびステロイドホルモンから選択される組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１６年９月９日に出願された米国仮特許出願第６２／３８５７２６号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン化合物および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン化合物、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）を阻害するためのその使用、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せを阻害するためのその使用、およびこのような化合物を用いて自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
特定の種類の病原体の早期発見は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）を用いて、自然免疫系によって行われる。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体の侵入を認識し、細胞内シグナル伝達経路を作動させて、遺伝子の発現を引き起こす（その産物が自然免疫応答を制御し得る）ことによって、自然免疫において重要な役割を果たすパターン認識受容体である。ヒトゲノム中には１０のＴＬＲがあり、ここで、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、およびＴＬＲ６は、細胞外刺激に応答する一方、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、リソソーム内区画に関連して、細胞質内病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に応答する。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体は、病原体によって広く共有されるが、ホスト分子と構造的に異なる分子中に存在する病原体関連分子パターンを認識する。これらの受容体のためのリガンドは、リポ多糖（ＬＰＳ）（ＴＬＲ４によって認識される）、リポペプチド（ＴＬＲ１またはＴＬＲ６と組み合わせてＴＬＲ２）、フラジェリン（ＴＬＲ５）、一本鎖ＲＮＡ（ＴＬＲ７およびＴＬＲ８）、二本鎖ＲＮＡ（ＴＬＲ３）、ＣｐＧモチーフ含有ＤＮＡ（ＴＬＲ９によって認識される）、および尿路疾患性細菌上に存在するプロフィリン（ＴＬＲ  １１）などの高度に保存された微生物分子である。したがって、ＴＬＲ４−ＭＤ−２、ＴＬＲ１−ＴＬＲ２、およびＴＬＲ６−ＴＬＲ２を含む細胞表面ＴＬＲ二量体が、微生物膜脂質を認識する一方、エンドソームＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、細胞内小器官に存在し、微生物核酸を認識する。
【０００５】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、それらのゲノム構造、配列類似性、および相同性に基づいて、ＴＬＲのサブファミリーに属する。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、細胞内リソソーム内区画中に位置し、様々な病原体応答プロファイルに関与するものと考えられる細胞型特異的発現の独自のパターンを示す。
【０００６】
異物を認識することに加えて、ＴＬＲは、自己の産物に謝って応答し、自己免疫疾患を引き起こし得る。微生物ＲＮＡまたはＤＮＡそれぞれの自然免疫センサーであるＴＬＲ７および９は、乾癬（Ｌａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｓｅｎｓｅ  ｓｅｌｆ−ＤＮＡ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ”，Ｎａｔｕｒｅ  ４４９，ｐｐ  ５６４−５６９，２００７を参照）、関節炎（Ａｓａｇｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９，ｐｐ  ６２４−６２７，２００８を参照）、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Ｐｉｓｉｔｋｕｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．“Ａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ＲＮＡ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ＴＬＲ７  ｇｅｎｅ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１２，ｐｐ  １６６９−７２，２００６；Ｄｅａｎｅ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  ｒｅｓｔｒｉｃｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ”，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２７，ｐｐ  ８０１−１０，２００７；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７  ａｎｄ  ＴＬＲ９  ｄｉｃｔａｔｅ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｈａｖｅ  ｏｐｐｏｓｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｌｕｐｕｓ”，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２５，ｐｐ  ４１７−４２８，００６；Ｅｈｌｅｒｓ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．“ＴＬＲ９／ＭｙＤ８８  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｃｌａｓｓ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｔｏ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ＩｇＧ２ａ  ａｎｄ  ２ｂ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ＳＬＥ”，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０３，ｐｐ  ５５３−５６１，２００６；Ｄｅａｎｅ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ  Ｂｏｌｌａｎｄ  Ｓ．“Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ＴＬＲｓ  ａｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１７，ｐｐ  ６５７３−８，２００６；およびＭａｒｓｈａｋ−Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，Ａ．，ａｎｄ  Ｒｉｆｋｉｎ，Ｉ．Ｒ．，“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎｓ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２５，ｐｐ  ４１９−４４１，２００７を参照）などの自己免疫疾患に関与しているとされている。
【０００７】
自己免疫は、リソソーム内への自己の核酸の異常な輸送によって悪化することが示されている（Ｌａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｍａｒｓｈａｋ−Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｒｉｆｋｉｎ，２００７；およびＬｅａｄｂｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ−ＩｇＧ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｄｕａｌ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＩｇＭ  ａｎｄ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｎａｔｕｒｅ，４１６，ｐｐ  ６０３−６０７，２００２を参照）。ＳＬＥのような自己免疫疾患において、自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡが、核酸または核タンパク質に対する自己抗体と複合体を形成し、ＦｃｇＲＩＩ媒介性エンドサイトーシスを介してエンドソーム区画中に送達され、樹枝状細胞（ＤＣ）活性化およびＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の産生をもたらす（Ｂａｒｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｏｒｉｇｉｎ  ｃａｎ  ａｃｔ  ａｓ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍａｙ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２，ｐｐ  １１３１−１１３９、２００５）。乾癬の際、自己ＤＮＡおよび自己ＲＮＡが、カチオン性抗菌ペプチドＬＬ３７と複合体を形成し、ＤＣのリソソーム内におけるＴＬＲ７および９にアクセスし、ＩＦＮ−ａの異常な産生を誘導する（Ｇａｎｇｕｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｆ−ＲＮＡ−ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＴＬＲ７  ａｎｄ  ＴＬＲ８”，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６，ｐｐ  １９８３−１９９４，２００９；およびＬａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。関節リウマチ（ＲＡ）において、滑膜が、活性化免疫細胞、主に、マクロファージおよびＴ細胞によって浸潤され、炎症性サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼの慢性的産生をもたらす。ＴＮＦは、ＲＡにおいて中心的役割を果たし、ＴＬＲ８の阻害は、ＴＮＦ産生を阻害することが示されている（Ｓａｎｄｒａ  Ｍ．Ｓａｃｒｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＬＲ８  Ｒｅｄｕｃｅ  ＴＮＦ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ｓｙｎｏｖｉａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，８１，ｐｐ  ８００２−８００９，２００８を参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は、自己免疫疾患とのそれらの関連のため、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬および他の自己免疫疾患の処置のための重要な治療標的であることが示唆されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
自己免疫疾患、特に、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９活性に関連する自己免疫疾患のための新たな処置および治療法が依然として必要とされている。本発明は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）を阻害し得る、化合物、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物を提供する。さらに、本発明の化合物は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せを阻害し得る。本発明は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を、処置、予防、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載される。
【００１０】
本発明の一態様において、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）を阻害し得る、式（Ａ）の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容できる塩である。さらに、式（Ａ）：
【化１】
2019531280.tif 000003
の化合物は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せを阻害することができ、式中：
ＲＡが、
【化２】
2019531280.tif 000004
であり；
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−、−ＸＣＨ２−または−ＣＨ２Ｘ−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、
【化３】
2019531280.tif 000005
、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環員を有する５〜６員ヘテロアリール、および非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは１〜２つのＲ１５基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３または１〜２つのＲ１０基で置換されるベンジルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたは０〜２つのＲ１８基で置換されるフェニルであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３および−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、または非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１１が、非置換であるか、または１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９であり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である。
【００１１】
式（Ａ）のこのような化合物の特定の実施形態において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化４】
2019531280.tif 000006
の化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１４】
本発明の別の態様は、
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１５】
本発明の別の態様は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１６】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１７】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用であり、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。この態様の一実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、シェーグレン症候群または乾癬である。
【００１８】
本発明の別の態様は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法である。
【００１９】
本発明の別の態様は、
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、
このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法である。
【００２０】
本発明の別の態様は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＴＬＲ７活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法である。
【００２２】
本発明の別の態様は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法である。
【００２３】
本発明の別の態様は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法である。
【００２４】
このような処置方法の特定の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。別の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、シェーグレン症候群または乾癬である。
【００２５】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患を処置するのに使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。この態様の一実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、シェーグレン症候群または乾癬である。
【００２６】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、またはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および１つまたは複数のさらなる治療剤を含み、任意選択的に、薬学的に許容できる担体をさらに含む組合せであって、さらなる治療剤が、独立して、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤、およびステロイドホルモンから選択される組合せである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の様々な列挙される実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の規定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
【００２８】
定義
本明細書において使用される際の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する完全に飽和した分枝鎖状または直鎖状炭化水素を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００２９】
本明細書において使用される際の「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指し、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基は、本明細書において定義されるとおりである。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００３０】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環式環系を指す。縮合二環式または架橋多環式環系の非限定的な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびアダマンタニルが挙げられる。本明細書において使用される際、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個、かつ６個以下の炭素原子を有する飽和単環式基を指す。このような「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００３１】
本明細書において使用される際の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置換された、本明細書において定義されるそれぞれの「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」を指す。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、モノＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、１つのヨード、１つのブロモ、１つのクロロまたは１つのフルオロを有する。さらに、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、ジＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、ポリＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、同じハロ原子の２個以上または２個以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。このようなポリＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキルの全ての水素原子が、ハロ原子で置換されており、ハロ原子が、同じであるかまたは異なるハロ原子の組合せであり得る、パーハロＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり得る。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用される際の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００３３】
本明細書において使用される際の「５〜６員ヘテロアリール」という用語は、５つまたは６つの環員を有する単環式芳香環構造を指し、ここで、１〜３つの環員が、ヘテロ原子Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される。５〜６員ヘテロアリールの非限定的な例としては、２−または３−フリル；２−または３−チエニル；１−、２−または３−ピロリル；２−、４−、または５−オキサゾリル；２−、４−、または５−チアゾリル；１−、２−、４−、または５−イミダゾリル；１−、３−、４−、または５−ピラゾリル；３−、４−、または５−イソオキサゾリル；３−、４−、または５−イソチアゾリル；４−または５−１，２，３−オキサジアゾリル；４−または５−１，２，３−トリアゾリル；２−または５−１，３，４−チアジアゾリル；２−、３−、または４−ピリジル；３−、４−、５−または６−ピリダジニル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル、および２−または３−ピラジニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書において使用される際の「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子を指す。
【００３５】
本明細書において使用される際の「４〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、４〜６つの環員を有する単環式環構造を指し、ここで、環員の１〜２つが、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６、Ｏまたは−Ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましい実施形態において、４〜６員ヘテロシクロアルキルは、４〜６つの環員を有する単環式環構造であり、ここで、環員の１〜２つが、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択され、ここで、Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。本明細書において使用される際の４〜６員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、オキセタニル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−４−イル、チエタニル、チエタン−２−イル、チエタン−３−イル、チエタン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロフラン−５−イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチエン−４−イル、テトラヒドロチエン−５−イル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン−６−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−５−イル、テトラヒドロピラン−６−イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−５−イル、テトラヒドロチオピラン−６−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、ピペラジン−６−イル、モルホリニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−５−イル、モルホリン−６−イル、チオモルホリニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−５−イル、チオモルホリン−６−イル、オキサチアニル、オキサチアン−２−イル、オキサチアン−３−イル、オキサチアン−５−イル、オキサチアン−６−イル、ジチアニル、ジチアン−２−イル、ジチアン−３−イル、ジチアン−５−イル、ジチアン−６−イル、ジオキソラニル、ジオキソラン−２−イル、ジオキソラン−４−イル、ジオキソラン−５−イル、チオキサニル、チオキサン−２−イル、チオキサン−３−イル、チオキサン−４−イル、チオキサン−５−イル、ジチオラニル、ジチオラン−２−イル、ジチオラン−４−イル、ジチオラン−５−イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−２−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イルおよびピラゾリジン−５−イルが挙げられる。
【００３６】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３７】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
【００３８】
本明細書において使用される際の「自己免疫疾患」、または「自己免疫障害」という用語は、細胞が身体の自身の組織および器官を制御不可能に攻撃し（自己免疫）、炎症反応および他の重篤な症状および疾患を生じる疾患を指す。自己免疫疾患の非限定的な例としては、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性硬化症、免疫介在性または１型糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、グレーブス病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、橋本病、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、グッドパスチャー症候群、混合性結合組織病、重症偽麻痺性筋無力症、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、劇症慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性溶血性貧血、多毛症、尋常性白斑、ベーチェット病、膠原病、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性肝疾患、自己免疫性胃炎、天疱瘡、ギラン・バレー症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、特発性血小板減少症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症およびＨＴＬＶ−１関連脊髄症が挙げられる。
【００３９】
本明細書において使用される際の「組合せ」または「医薬品組合せ」という用語は、２つ以上の活性成分を混合するかまたは組み合わせることから得られ、活性成分の固定的および非固定的組合せの両方を含む生成物を意味する。「固定的組合せ」という用語は、活性成分、例として、本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる治療剤が、単一の実体または投薬の形態で同時に対象に投与されることを意味する。「非固定的組合せ」という用語は、活性成分、例として、本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる治療剤が、特定の期限なしで、同時に、並行してまたは連続して、別個の実体として対象に投与されることを意味し、このような投与は、対象の身体に治療的に有効なレベルの活性成分を提供する。これはまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００４０】
本明細書において使用される際の「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの、少なくとも１つ、任意選択的に２つ以上の他の薬学的に許容できる化学成分との混合物を指す。
【００４１】
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、または障害、または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
【００４２】
本明細書において使用される際の「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体形態のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子の不斉中心において結合され得ることが理解される。「キラル」という用語が、それらの鏡像相手における非重畳性の特性を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ体系にしたがって指定される。化合物が純鏡像異性体である場合、各不斉炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と示され得る。本明細書に記載される特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学について（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。
【００４３】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる担体」という用語は、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照）、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香剤、染料などおよびそれらの組合せを含む。従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が想定される。
【００４４】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性および特性を無効にせず、それが投与される対象に著しい刺激を引き起こさない塩を指す。
【００４５】
本明細書において使用される際の「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定はされないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定はされないが、鳥類、魚類などが挙げられる。多くの場合、対象はヒトであり、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連するか、またはエンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、および任意の組合せに関連する疾患または障害の処置が必要であると診断されたヒトであり得る。
【００４６】
「このような処置を必要とする対象」という用語は、このような処置から生物学的に、医学的にまたは生活の質において利益を得る対象を指す。
【００４７】
本明細書において使用される際の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害を引き起こし、または症状を改善し、病態を軽減し、疾患の進行を遅くしもしくは遅らせ、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されるとき、（１）（ｉ）エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）によって媒介されるか、またはエンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せによって媒介されるか、または（ｉｉ）エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）と関連するか、またはエンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せと関連するか、または（ｉｉｉ）エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性（正常または異常）によって特徴付けられる病態、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、および／または改善するか；または（２）エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性を低下させるかもしくは阻害するか；または（３）エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の発現を低下させるかもしくは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生体物質、または媒体に投与されるとき、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）およびそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性を少なくとも部分的に低下させるかもしくは阻害するか、またはエンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せの活性を阻害するのに有効な、本明細書において提供される化合物の量を指す。
【００４８】
本明細書において使用される際の「ＴＬＲ７阻害剤」、「ＴＬＲ７アンタゴニスト」、「ＴＬＲ７の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＬＲ７）」または「ＴＬＲ７の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＬＲ７）」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）を阻害する本発明の化合物を指す。本発明の化合物は、ＴＬＲ７の下流のＩ型インターフェロンおよび炎症性サイトカインの両方を阻害する。
【００４９】
本明細書において使用される際の「ＴＬＲ８阻害剤」、「ＴＬＲ８アンタゴニスト」、「ＴＬＲ８の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＬＲ８）」または「ＴＬＲ８の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＬＲ８）」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）を阻害する本発明の化合物を指す。
【００５０】
本明細書において使用される際の「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８阻害剤」、「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アンタゴニスト」、「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＬＲ７  ａｎｄ  ＴＬＲ８）」または「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＬＲ７  ａｎｄ  ＴＬＲ８）」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）およびＴｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）を阻害する本発明の化合物を指す。本発明の化合物は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８シグナル伝達において、ＴＬＲ７の下流のＩ型インターフェロンおよびＮＦ−ＫＢの下流の炎症性サイトカインの両方を阻害する。「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８阻害剤」または「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アンタゴニスト」はまた、「ＴＬＲ７／８アンタゴニスト」という用語によって表され得る。
【００５１】
本明細書において使用される際の「ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９阻害剤」、「ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニスト」、「ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＬＲ７，ＴＬＲ８  ａｎｄ  ＴＬＲ９）」または「ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＬＲ７，ＴＬＲ８  ａｎｄ  ＴＬＲ９）」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）およびＴｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）を阻害する本発明の化合物を指す。本発明の化合物は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８シグナル伝達において、ＴＬＲ７の下流のＩ型インターフェロンおよびＮＦ−ＫＢの下流の炎症性サイトカインの両方を阻害する。「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９阻害剤」または「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニスト」はまた、「ＴＬＲ７／８／９アンタゴニスト」という用語によって表され得る。
【００５２】
任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするかまたは停止させるかまたは軽減すること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、物理的に、（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の開始または発生または進行を予防するかまたは遅らせることを指す。
【００５３】
本明細書において提供される化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））またはＪＣｈｅｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．３．１（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を用いて得た。
【００５４】
特に規定されない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本明細書において提供される化合物」という用語は、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）およびその部分式の化合物（式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物など、および薬学的に許容できる塩、立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分を指す。
【００５５】
本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語および本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【００５６】
本発明の化合物
本発明の化合物は、式（Ａ）：
【化５】
2019531280.tif 000007
（式中：
ＲＡが、
【化６】
2019531280.tif 000008
であり；
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−、−ＸＣＨ２−または−ＣＨ２Ｘ−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、
【化７】
2019531280.tif 000009
、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環員を有する５〜６員ヘテロアリール、および非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは１〜２つのＲ１５基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３または１〜２つのＲ１０基で置換されるベンジルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたは０〜２つのＲ１８基で置換されるフェニルであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３および−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１１が、非置換であるか、または１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９であり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００５７】
本発明の化合物の特定の態様および例が、さらなる列挙される実施形態の以下のリストに提供される。各実施形態に規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の規定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
【００５８】
実施形態１．式（Ａ）の構造を有する化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化８】
2019531280.tif 000010
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲＡが、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００５９】
実施形態２．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）または式（Ｉｋ）：
【化９】
2019531280.tif 000011
【化１０】
2019531280.tif 000012
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
実施形態３．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｇ）：
【化１１】
2019531280.tif 000013
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６１】
実施形態４．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）：
【化１２】
2019531280.tif 000014
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
実施形態５．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｅ）または式（Ｉｈ）：
【化１３】
2019531280.tif 000015
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６３】
実施形態６．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｆ）：
【化１４】
2019531280.tif 000016
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６４】
実施形態７．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｉ）：
【化１５】
2019531280.tif 000017
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４および各Ｒ１３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６５】
実施形態８．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｊ）または式（Ｉｋ）：
【化１６】
2019531280.tif 000018
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１８が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６６】
実施形態９．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｍ）：
【化１７】
2019531280.tif 000019
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
実施形態１０．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｎ）：
【化１８】
2019531280.tif 000020
（式中、Ｙ１、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
実施形態１１．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｏ）：
【化１９】
2019531280.tif 000021
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６９】
実施形態１２．式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（Ｉｐ）：
【化２０】
2019531280.tif 000022
（式中、Ｒ１が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７０】
実施形態１３．式（Ａ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）または式（ＩＩｋ）：
【化２１】
2019531280.tif 000023
【化２２】
2019531280.tif 000024
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７１】
実施形態１４．式（Ａ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｇ）：
【化２３】
2019531280.tif 000025
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
実施形態１５．式（Ａ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：
【化２４】
2019531280.tif 000026
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７３】
実施形態１６．式（Ａ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩｅ）または式（ＩＩｈ）：
【化２５】
2019531280.tif 000027
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７４】
実施形態１７．式（Ａ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩｆ）：
【化２６】
2019531280.tif 000028
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７５】
実施形態１８．式（Ａ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩｉ）：
【化２７】
2019531280.tif 000029
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４および各Ｒ１３が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７６】
実施形態１９．式（Ａ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩｊ）または式（ＩＩｋ）：
【化２８】
2019531280.tif 000030
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１８が、式（Ａ）の化合物について本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
実施形態２０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−または−ＸＣＨ２−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３および−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１が、非置換であるか、または１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【００７８】
実施形態２１．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−または−ＸＣＨ２−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３および−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【００７９】
実施形態２２．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−または−ＸＣＨ２−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）または−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３および−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは非置換であるか、または１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２の環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【００８０】
実施形態２３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５である）の化合物。
【００８１】
実施形態２４．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５である）の化合物。
【００８２】
実施形態２５．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５である）の化合物。
【００８３】
実施形態２６．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９である）の化合物。
【００８４】
実施形態２７．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＨＲ８である）の化合物。
【００８５】
実施形態２８．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、または−ＮＨＲ８である）の化合物。
【００８６】
実施形態２９．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９である）の化合物。
【００８７】
実施形態３０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ６または−ＮＨ２である）の化合物。
【００８８】
実施形態３１．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＲ６である）の化合物。
【００８９】
実施形態３２．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ１０、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣＨ２ＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎＯＲ９、または−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９である）の化合物。
【００９０】
実施形態３３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ６Ｒ８）または−Ｎ（Ｒ６）２である）の化合物。
【００９１】
実施形態３４．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ８、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
【化２９】
2019531280.tif 000031
または非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【００９２】
実施形態３５．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
【化３０】
2019531280.tif 000032
または非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【００９３】
実施形態３６．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が、−ＣＨ２−または−ＸＣＨ２−であり；
Ｘが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、
【化３１】
2019531280.tif 000033
、−ＯＲ９、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環員を有する５〜６員ヘテロアリール、または非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１８が、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【００９４】
実施形態３７．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
【化３２】
2019531280.tif 000034
、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、または１〜２つのＲ７基（ここで、各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよびオキソから選択される）で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【００９５】
実施形態３８．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、または１〜２つのＲ７基（ここで、各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよびオキソから選択される）で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【００９６】
実施形態３９．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはイミダゾリルであり、
または
Ｒ１が、１〜２つのＲ７基（ここで、各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよびオキソから選択される）で置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはイミダゾリルである）の化合物。
【００９７】
実施形態４０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
【化３３】
2019531280.tif 000035
または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【００９８】
実施形態４１．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【００９９】
実施形態４２．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１が、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである）の化合物。
【０１００】
実施形態４３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１が、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、これらのそれぞれが、１〜２つのＲ７基で置換される）の化合物。
【０１０１】
実施形態４４．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１が、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、または
【化３４】
2019531280.tif 000036
である）の化合物。
【０１０２】
実施形態４５．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＮ、ＮＨおよびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【０１０３】
実施形態４６．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ６が、Ｎ、ＮＨおよびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【０１０４】
実施形態４７．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物。
【０１０５】
実施形態４８．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ６が、１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨおよびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【０１０６】
実施形態４９．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ６が、１〜２つのＲ１２基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【０１０７】
実施形態５０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ６がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）の化合物。
【０１０８】
実施形態５１．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ６が、シクロブチル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニルである）の化合物。
【０１０９】
実施形態５２．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ６が、シクロブチル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニルであり、これらのそれぞれが、１〜２つのＲ１２基で置換され、ここで、各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよび１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【０１１０】
実施形態５３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ６が、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニルである）の化合物。
【０１１１】
実施形態５４．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ６がシクロブチルである）の化合物。
【０１１２】
実施形態５５．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｙ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ３が−ＸＣＨ２−であり；Ｘが、−ＣＨ２−またはＯである）の化合物。
【０１１３】
実施形態５６．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｙ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ３が−ＸＣＨ２−であり；Ｘが−ＣＨ２−である）の化合物。
【０１１４】
実施形態５７．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ２が、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ３が、−ＣＨ２−または−ＸＣＨ２−であり；Ｘが、−ＣＨ２−またはＯである）の化合物。
【０１１５】
実施形態５８．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｙ１が−ＣＨ２−であり；Ｙ２が−ＣＨ２−であり；Ｙ３が−ＣＨ２−であり；Ｘが−ＣＨ２−である）の化合物。
【０１１６】
実施形態５９．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｙ１が−ＣＨ２−であり；Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ３が−ＸＣＨ２−であり；Ｘが、−ＣＨ２−またはＯである）の化合物。
【０１１７】
実施形態６０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｙ１が−ＣＨ２−であり；Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｙ３が−ＸＣＨ２−であり；Ｘが−ＣＨ２−である）の化合物。
【０１１８】
実施形態６１．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物。
【０１１９】
実施形態６２．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ２がメチルであり；Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルである）の化合物。
【０１２０】
実施形態６３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）の化合物。
【０１２１】
実施形態６４．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物。
【０１２２】
実施形態６５．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＤ３である）の化合物。
【０１２３】
実施形態６６．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物。
【０１２４】
実施形態６７．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである）の化合物。
【０１２５】
実施形態６８．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物。
【０１２６】
実施形態６９．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物。
【０１２７】
実施形態７０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択される）の化合物。
【０１２８】
実施形態７１．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＤ３から選択される）の化合物。
【０１２９】
実施形態７２．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、各Ｒ５が、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される）の化合物。
【０１３０】
実施形態７３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、各Ｒ７が、独立して、メチル、エチルおよびオキソから選択される）の化合物。
【０１３１】
実施形態７４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）（式中、各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【０１３２】
実施形態７５．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、各Ｒ８が、独立して、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される）の化合物。
【０１３３】
実施形態７６．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【０１３４】
実施形態７７．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、各Ｒ９が、独立して、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される）の化合物。
【０１３５】
実施形態７８．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１３がＨである）の化合物。
【０１３６】
実施形態７９．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１３がＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物。
【０１３７】
実施形態８０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１４がＨである）の化合物。
【０１３８】
実施形態８１．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである）の化合物。
【０１３９】
実施形態８２．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、ｍが、１、２または３であり、ｎが、１、２、３または４である）の化合物。
【０１４０】
実施形態８３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、ｍが、１、２または３である）の化合物。
【０１４１】
実施形態８４．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、ｎが、１、２、３または４である）の化合物。
【０１４２】
実施形態８５．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＯＲ９、−ＮＨＣＨ２（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
【化３５】
2019531280.tif 000037
、または非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨおよびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよびオキソから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９から選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【０１４３】
実施形態８６．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ８、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
【化３６】
2019531280.tif 000038
または非置換であるか、または１〜２つのＲ７基で置換される、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６またはＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルおよびオキソから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９から選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【０１４４】
実施形態８７．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＲ６、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＨＲ８であり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【０１４５】
実施形態８８．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＮＨＲ８、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＨＲ８であり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲ９から選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ９および１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【０１４６】
実施形態８９．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｎＲ６、−ＮＨ（ＣＨＲ９）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＲ６であり；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、１、２、３、４、５または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５または６である）
の化合物。
【０１４７】
実施形態９０．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）（式中、
Ｌが−ＣＨ２−であり；
Ｙ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙ３が−ＸＣＨ２−であり；
Ｘが−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、およびＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ１４がＨであり；
各Ｒ１７がＨである）
の化合物。
【０１４８】
実施形態９１．
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
６−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（（５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１，６−ジメチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１，３，５−トリメチル−７−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
４−（４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンアミド；
４−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
６−メチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−メチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（３−（（（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
３，６−ジメチル−４−（３−メチル−１−（（４−モルホリノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
１，３，５−トリメチル−７−（３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
１，６−ジメチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（トリジューテロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−オール；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）（メチル）カルバメート；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−メチルシクロプロピル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
３−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン；
４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）プロパン−１−オール；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−エチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
−（（３−メチル−５−（２−メチルキノリン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−（（４−（アゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アゼチジン−３−オール；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ピロリジン−３，４−ジオール；
（Ｓ）−１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ピロリジン−３−オール；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−メチルオキセタン−３−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ピロリジン−３，４−ジオール；
１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
２−メチル−４−（３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１，７−ナフチリジン；
４−（（５−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−（ｐ−トリル）ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（２−（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（２，８−ジメチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−６−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（［２，２’−ビピリジン］−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピペリジン−１−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
４−（（５−（２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−メチルモルホリン；
１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−メチルモルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルアミノ）アセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンアミド；
６−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
１−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−メチルモルホリン−３−カルボキサミド；
１−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（エチルアミノ）プロパンアミド；
Ｎ−エチル−４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−メチルモルホリン；
（Ｒ）−４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−メチルモルホリン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチル（メチル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
２−（ビス（トリジューテロメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（３−（（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセトアミド
４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１−（トリジューテロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパンアミド；
Ｎ−シクロブチル−１−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン；
Ｎ−シクロブチル−４−（（３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメート；
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン、および
４−（（５−（１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン
から選択される、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０１４９】
実施形態９２．
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド、および
６−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
から選択される、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０１５０】
出発材料および手順の選択に応じて、本発明の化合物の特定の実施形態は、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じて、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されるか、または従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有し得る。全ての互変異性体も、含まれることが意図される。
【０１５１】
特定の実施形態において、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物は、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な薬学的に許容できる有機酸または無機酸または好適なアニオン交換試薬と反応させることによって、薬学的に許容できる酸付加塩として調製される。本発明の特定の化合物は、アミノ基またはそれに類似する基の存在によって、酸付加塩を形成することが可能である。あるいは、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の塩形態は、出発材料または中間体の塩を用いて調製される。
【０１５２】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸および有機酸とともに形成され得る。式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の特定の薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに使用される有機酸または無機酸としては、限定はされないが、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、クロロテオフィリネート（ｃｈｌｏｒｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプトン酸、ガラクタル酸、ガラクタル酸／粘液酸、グルセプト酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オクタデカン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホサリチル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびトリフェニル酢酸が挙げられる。
【０１５３】
さらなる好適な酸付加塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；およびＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２に見出され得る。
【０１５４】
本発明の化合物の塩形態は、好適な塩基性剤による処理によって、遊離化合物に転化され得る。
【０１５５】
式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩としては、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩およびキシナホ酸塩形態が挙げられる。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩またはキシナホ酸塩形態における、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミンを提供する。
【０１５７】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩またはキシナホ酸塩形態における、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを提供する。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩またはキシナホ酸塩形態における、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミドを提供する。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩またはキシナホ酸塩形態における、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミドを提供する。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩またはキシナホ酸塩形態における、６−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを提供する。
【０１６１】
本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、またはその中に２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬剤または基質組織分布アッセイを含む、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物が、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた、添付の実施例および調製に記載されるものと類似の方法によって調製され得る。
【０１６２】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善から得られるいくつかの治療上の利点を与え得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然の存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と指定される場合、このような化合物は、示される各重水素原子について少なくとも３５００（示される各重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１６３】
本発明に係る薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体で置換された、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得るものが挙げられる。
【０１６４】
水素結合のための供与体および／または受容体として作用することが可能な基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、本発明の化合物から調製され得る。このような手順は、結晶化条件下で、本発明の化合物を共結晶形成剤とともに、溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融、または接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものが挙げられる。したがって、本発明は、さらに、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１６５】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に特に示されない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。あらゆる例の使用、または本明細書に示される例示的な文言（例えば「など」）は、本発明をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別に権利請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１６６】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体に富んだ、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在し得る。
【０１６７】
したがって、本明細書において使用される際、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
【０１６８】
異性体の得られた混合物のいずれも、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。最終生成物または中間体の得られたラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分が、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸とともに形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物を、それらの光学対掌体に分割するのに用いられてもよい。ラセミ体生成物も、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
【０１６９】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得られるか、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容できる溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成してもよく；したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子との本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬技術分野において一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１７０】
本発明の化合物（その塩、水和物および溶媒和物を含む）は、本質的にまたは設計によって、多形を形成し得る。
【０１７１】
式（Ａ）およびその部分式の化合物を作製するための方法
式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物を調製するための一般的な手順が、本明細書に記載される。記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物中で必要とされる場合、反応への望ましくない関与を避けるために保護され得る。この文脈の範囲内で、文脈上特に示されない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の成分でない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と示される。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考文献に記載されている。保護基の特徴は、それらが、例えば加溶媒分解、還元、光分解によってあるいは生理学的条件下で（例えば酵素的切断によって）容易に（すなわち、望ましくない二次反応の発生なしで）除去され得ることである。
【０１７２】
式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物は、本明細書に記載される方法によって、および実施例に例示されるように作製される。本発明の化合物を作製するのに使用される合成スキームの非限定的な例は、スキーム１およびスキーム２に例示される。
【０１７３】
スキーム１は、バックワルド・ハートウィッグアミノ化を用いて、式（Ａ）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を作製するための一実施形態を例示し、ここで、ハロゲン化ヘテロアリール中間体（Ｉｎｔ−１）による保護されたアミン中間体（Ｉｎｔ−Ａ）または保護されたアミン中間体（Ｉｎｔ−Ｂ）のＰｄ触媒クロスカップリング、続いて、脱保護により、それぞれ、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）（式中、Ｒ１がＮＨ２である）の化合物が得られる。さらなるアルキル化またはアシル化により、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）（式中、Ｒ１が、本明細書においてさらに定義されるとおりである）の化合物が得られる。
【化３７】
2019531280.tif 000039
【０１７４】
さらなる実施形態において、式（Ａ）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、中間体（Ｉｎｔ−１）を、中間体Ｉｎｔ−２、Ｉｎｔ−３、Ｉｎｔ−４、Ｉｎｔ−５、Ｉｎｔ−６、Ｉｎｔ−７、Ｉｎｔ−８、Ｉｎｔ−９、Ｉｎｔ−１０またはＩｎｔ−１１のいずれかで置換して、それぞれ、式（Ｉｃ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｈ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｈ）の化合物を得ることによって得られる。表１は、代替的な中間体およびそれぞれの生成物を示し、
式中、ＴＧＡが、
【化３８】
2019531280.tif 000040
であり、ＴＧＢが、
【化３９】
2019531280.tif 000041
であり、Ｘ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＳＯ３ＣＦ３であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１４が、本明細書において定義されるとおりである。
【０１７５】
【表１】
2019531280.tif 000042
【０１７６】
【表２】
2019531280.tif 000043
【０１７７】
【表３】
2019531280.tif 000044
【０１７８】
スキーム１のカップリング反応に使用されるＰｄ触媒は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、例えば、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）Ｐｄ（ｄｂａ）２、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、（トリ−ｏ−トリルホスフィン）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびパラダサイクルから選択される。
【０１７９】
スキーム１の任意選択のリガンドは、ジフェニルホスフィノビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ｔ−ＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２−ジフェニルホスフィノ−２’，６’−ビス（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（ＰｈＣＰｈｏｓ）、２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）、２−（ジ−アダマンタニルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリシクロヘキシル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（ＣＰｈｏｓ）、２’−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−アミン（ＰｈＤａｖｅＰｈｏｓ）、２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチル）−１，１’−ビフェニル（ｔ−ＢｕＭｅＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、ナトリウム２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホネート水和物（ｓＳＰｈｏｓ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｍｅ４ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）、２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジ−ｉ−プロピル−４−スルホナト−１，１’−ビフェニル水和物ナトリウム塩（ＸＰｈｏｓ−ＳＯ３Ｎａ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−４，５−ジメトキシ−３，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンおよび２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンおよびトリシクロヘキシルホスフィン（Ｐ（Ｃｙ）３）から選択される。
【０１８０】
スキーム１のこのようなカップリング反応に使用される塩基としては、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ｔＢｕＯＨおよびＮＥｔ３が挙げられる。このようなカップリング反応は、約１００〜１８０℃の範囲の温度で撹拌され、またはマイクロ波オーブン中で行われる。さらに、溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンおよびＮ−メチル−２−ピロリドンが使用される。反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下で行われ得る。
【０１８１】
スキーム２は、ハロゲン化ヘテロアリール中間体（Ｉｎｔ−１）による保護されたアミン中間体（Ｉｎｔ−Ａ）または保護されたアミン中間体（Ｉｎｔ−Ｂ）の塩基触媒カップリング、続いて、脱保護を用いて、式（Ａ）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を作製するための別の実施形態を例示し、それにより、それぞれ、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）（式中、Ｒ１がＮＨ２である）の化合物が得られる。さらなるアルキル化またはアシル化により、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）（式中、Ｒ１が、本明細書においてさらに定義されるとおりである）の化合物が得られる。
【化４０】
2019531280.tif 000045
【０１８２】
さらなる実施形態において、式（Ａ）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、中間体（Ｉｎｔ−１）を、中間体Ｉｎｔ−２、Ｉｎｔ−３、Ｉｎｔ−４、Ｉｎｔ−５、Ｉｎｔ−６、Ｉｎｔ−７、Ｉｎｔ−８、Ｉｎｔ−９、Ｉｎｔ−１０またはＩｎｔ−１１のいずれかで置換して、それぞれ、式（Ｉｃ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｈ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｈ）の化合物を得ることによって得られる。表２は、代替的な中間体およびそれぞれの生成物を示し、
式中、ＴＧＡが、
【化４１】
2019531280.tif 000046
であり、ＴＧＢが、
【化４２】
2019531280.tif 000047
であり、Ｘ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＳＯ３ＣＦ３であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１４が、本明細書において定義されるとおりである。
【０１８３】
【表４】
2019531280.tif 000048
【０１８４】
【表５】
2019531280.tif 000049
【０１８５】
スキーム２のこのようなカップリング反応に使用される塩基としては、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＫＦ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕおよびＮａＯＨが挙げられる。このようなカップリング反応は、約８０〜１８０℃の範囲の温度で撹拌され、またはマイクロ波オーブン中で行われる。スキーム（ＶＩＩ）およびスキーム（ＶＩＩＩ）のこのようなカップリング反応に使用される溶媒としては、Ｈ２Ｏ、２−メチル−ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ブタノール、ｔ−ブタノール、ＥｔＯＡｃ、ＣＡＮ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエンジメチルアセトアミドおよびＤＭＦが挙げられる。反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下で行われ得る。
【０１８６】
中間体Ｉｎｔ−ＡおよびＩｎｔ−Ｂ
スキーム３は、中間体Ｉｎｔ−ＡおよびＩｎｔ−Ｂを作製するための一実施形態を例示する。
【化４３】
2019531280.tif 000050
【０１８７】
スキーム４は、中間体Ｉｎｔ−ＡおよびＩｎｔ−Ｂを作製するための一実施形態を例示する。
【化４４】
2019531280.tif 000051
【０１８８】
スキーム１〜４中のアミン保護基（Ｐｒｏｔ）は、メチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメートＢｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ベンジリデンアミン、ｐ−トルエンスルホンアミド、トリフルオロアセトアミド、アセトアミド、フタルイミド、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ）、アリルアミンおよびトリチルアミンから選択される。
【０１８９】
本発明は、本方法の任意の段階で得られる中間生成物が、出発材料として使用され、残りの工程が行われるか、または出発材料が、反応条件下でその場で形成されるか、または反応成分が、それらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本方法の任意の変形例をさらに含む。
【０１９０】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般に知られている方法にしたがって、互いに転化され得る。
【実施例】
【０１９１】
本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように生成され得る。以下の実施例は、本発明を例示することが意図され、本発明に対する限定であるものと解釈されるべきではない。音頭は℃で示される。特に言及されない限り、全ての蒸発は、減圧下、典型的に、約１５ｍｍ  Ｈｇ〜１００ｍｍ  Ｈｇ（＝２０〜１３３ミリバール）で行われる。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性評価、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当該技術分野において通常のものである。
【０１９２】
本発明の化合物の合成に用いられる全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法によって生成され得るか、または本明細書に記載される有機合成方法によって生成され得る。
【０１９３】
略語：
ＢＨ３−ＤＭＳ：ボランジメチルスルフィド
塩水：濃縮塩化ナトリウム水溶液
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ｄ：二重線
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析法
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｅｑ：当量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ：時間
ｈｒｓ：時間
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
ｍ：多重線
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｎｍ：ナノメートル
ｎＭ：ナノモル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重線
ｔ：三重線
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線
μｍ：マイクロメートル
【０１９４】
計装
ＬＣ−ＭＳ方法
方法１：機器は、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン化とともに、１２００ｓｌ  ＨＰＬＣポンプおよび６１００シリーズシングル四重極質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳシステムから構成されていた。試料を、６０℃でＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＨＳＳ  Ｔ３カラムＣ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍに注入した。勾配ポンプ方法は、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％のＴＦＡおよび移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３５％のＴＦＡ、１．３６分間で１０％のＢ〜１００％のＢで、２．２５分間の実験を通して、０．９ｍＬ／分の流量を使用した。
【０１９５】
方法２：３．５ＭＩＮ＿１０ＴＯ１００Ｂ：機器は、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン化とともに、１２００ｓｌ  ＨＰＬＣポンプおよび６１００シリーズシングル四重極質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳシステムから構成されていた。試料を、６０℃でＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＨＳＳ  Ｔ３カラムＣ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍに注入した。勾配ポンプ方法は、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％のＴＦＡおよび移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３５％のＴＦＡ、１．３６分で１０％のＢ〜１００％のＢで、２．２５分間の実験を通して、０．９ｍＬ／分の流量を使用した。
【０１９６】
尾部基
本発明の化合物を得るために使用される尾部基中間体が、以下および表４に示され、それぞれの合成も後述される。購入された場合を除き、これらの中間体を得るのに使用される特定の試薬の合成も後述される。
【０１９７】
【表６】
2019531280.tif 000052
【０１９８】
様々な尾部基の合成に使用される特定の中間体の合成
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ１）の合成
【化４５】
2019531280.tif 000053
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（４．５６５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３−ＤＭＳ（５．１５ｍＬ、３．０当量）を加えた。添加後、反応物を、室温で一晩、さらに撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。次に、反応物を、１０％のクエン酸の滴下添加により処理した。水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）、続いてＩＳＣＯ精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．４１−１．２７（ｍ，１５Ｈ）．ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２５６．２０．
【０１９９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（１．０２１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５６６ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．６当量）と、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．１２ｍＬ、２．０当量）およびＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．１当量）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で４時間さらに撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された：主に２つのピーク、ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ＋−５６）での生成物ピークおよびｍ／ｚ  ３３１での中間体ピーク。水性後処理、続いてＩＳＣＯ精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物（ｉ−Ｂ１）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ，１５Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５ＳについてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）４６４．１７、実測値  ４０８．００（Ｍ＋Ｈ＋−５６）．
【０２００】
（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ２）の合成
【化４６】
2019531280.tif 000054
工程１：ＬｉＡｌＨ４（８３ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。出発材料メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、次に、０℃でＬｉＡｌＨ４溶液に加えた。反応の完了後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えて、反応をクエンチした。ろ過の後、溶媒を除去して、次の工程に使用するためのｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメートを得た。
【０２０１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２０６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９５ｍＬ、１．６８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、次の工程に使用するための（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ２）が得られた。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２２．１。
【０２０２】
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ３）の合成
【化４７】
2019531280.tif 000055
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ３）を、ＤＣＭ（１０．７００ｍｌ）（２８７ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）中でのｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートおよびトリエチルアミン（２１６ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）の混合によって合成した。この溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５９ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、得られた混合物を、２５℃で１８時間さらに撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。後処理（水の添加およびＤＣＭ中での抽出）の後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３４８．２．
【０２０３】
（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ４）の合成
【化４８】
2019531280.tif 000056
メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートの代わりに使用したことを除いて、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ３）のための合成方法にしたがうことによって、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（ｉ−Ｂ４）を作製した。４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（ｉ−Ｂ４）を、典型的に、粗材料として使用した。
【０２０４】
（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ５）の合成
【化４９】
2019531280.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートの代わりに使用したことを除いて、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ３）のための合成方法にしたがうことによって、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ５）を作製した。（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ５）を、典型的に、粗材料として使用した。
【０２０５】
（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ６）の合成
【化５０】
2019531280.tif 000058
メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートの代わりに使用したことを除いて、（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ２）のための合成方法にしたがうことによって、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ６）を作製した。ＲＴ（方法１）：１．８４ｍｉｎ。Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３ＮＯ６ＳについてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）４６５．５、実測値４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０６】
尾部基の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ１）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ２）の合成
【化５１】
2019531280.tif 000059
工程１：メタノール（１３．５ｍｌ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ｉ−Ａ０）（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．９１ｍｌ、１６．６６ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロギ酸ベンジル（０．８３７ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。全混合物を１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示され、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１０％のメタノールを用いた２４ｇのシリカゲルカラムに充填して、ベンジル１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）２５８．１、実測値２５８．１）。
【０２０７】
工程２：ベンジル１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ１）（４４６ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）を加えた。混合物を、１８時間にわたって１１０℃に加熱してから、酢酸エチルおよび水中で希釈した。クエン酸を固体として加えて、ｐＨを中和した。分離させた後、水層を、酢酸エチルで３回再抽出した。全ての有機層を組み合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のメタノールを用いた４０ｇのシリカゲルカラム上で精製して、２つの所望の位置異性体の混合物を得た（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３６１．３、実測値３６１．３。
【０２０８】
工程３：（ＴＧ１ａ）および（ＴＧ２ａ）の混合物（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０２２０ｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍｌ）を加えた。混合物を、１８時間にわたって水素（６５ｐｓｉ）とともに撹拌し；ＬＣＭＳにより、約９０％の転化が示された。混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、調整剤として２％のアンモニアを含むＤＣＭ中０〜８０％のイソプロパノールを用いた４０ｇのシリカゲルカラムに充填して、分離工程（下記）に直接使用される純粋な生成物を得た。
【０２０９】
位置異性体の分離
工程２からの５６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＴＧ１およびＴＧ２を、２１×２５０ｍｍのシアノカラムにおけるＳＦＣクロマトグラフィー（相：３μＭ  ４．６×５０ｍｍ、シアノ、溶媒混合物：ＣＯ２：８５％；１／１  ｖ／ｖのＩＰＡ：ＭｅＯＨ＋１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ−１５％；分取条件：８０ｇ／分、８８／６／６のＣＯ２／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ、約１１５バール、２分の積層注入（ｓｔａｃｋｅｄ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、５．２５分の溶出時間）を用いて分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ１；ピーク２、ＲＴ  ２．１ｍｉｎ、Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３６１．３、実測値３６１．３）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ２；ピーク１、ＲＴ  １．７１ｍｉｎ、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３６１．３、実測値３６１．３を得た。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ４）の合成
【化５２】
2019531280.tif 000060
工程１：ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ｉ−Ａ１）（２．６６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ１）（９．２６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．０２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、完了するまで１８時間にわたって１２０℃に加熱してから、室温に冷まし、酢酸エチルおよび水中で希釈した。分離させた後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチルを用いた１２０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中８０％の酢酸エチルまで拡大して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（生成物１）を得た。勾配を１００％の酢酸エチルまで拡大し、副生成物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（生成物２）を溶出した。
生成物１：ＲＴ（ＬＣＭＳ方法１）：１．５１０ｍｉｎ（質量−Ｍ＋１−３７１．２）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ブロード  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、５．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、５．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３７１．５、実測値  ３７１．５．
生成物２：ＲＴ（ＬＣＭＳ方法１）：１．４７ｍｉｎ。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３７１．５、実測値３７１．５。
【０２１１】
工程２：生成物１の水素化
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（生成物１）（３．６２６７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を、Ｈ−ｃｕｂｅシステムを用いて水素化した。完了後、反応溶液を濃縮し、調整剤として１％のアンモニアを含むＤＣＭ中０〜１００％のＩＰＡを用いた１２０ｇのシリカゲルカラムに充填し、調整剤として１％のアンモニアを含む１００％のＩＰＡまで拡大して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）を溶出した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３７５．５、実測値  ３７５．５．
【０２１２】
工程２：生成物２の水素化
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（１．０１１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、Ｈ−ｃｕｂｅシステムを用いて水素化した。完了後、反応溶液を濃縮し、調整剤として３％のＮＨ３を含むＤＣＭ中０〜１００％のＩＰＡを用いた２４ｇのシリカゲルカラムに充填して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ４．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ  ４Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３７５．５、実測値  ３７５．５．
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ５）の合成
【化５３】
2019531280.tif 000061
工程１．ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ｉ−Ａ１）（１３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルメタンスルホネート（ｉ−Ｂ５）（３５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３との混合物を、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。次に、反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え（固体充填）、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出した。画分を収集し、濃縮して、生成物１、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメート、および生成物２、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメートを得た。
【０２１４】
工程２．２２０ｍｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメートを、Ｈ−Ｃｕｂｅ：９０℃、２０バールのＨ２、１０％のＰｄ／Ｃ、１ｍＬ／分の流量を用いて、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ５）に変換した。ＲＴ（ＬＣＭＳ方法２）１．９２ｍｉｎ。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３６１．５、実測値３６１．５。注記：生成物２を水素化しなかった。
【０２１５】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＴＧ６ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＴＧ７ａ）の合成
【化５４】
2019531280.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（ｉＡ３）（１２０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ１）（２２０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中で混合し、１２０℃で１時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＴＧ６ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートＴＧ７ａ）が得られた。
【０２１６】
４−（（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（ＴＧ６）の合成
【化５５】
2019531280.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＴＧ６ａ）（７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ）（０．４３３ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、５０℃で５時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、４−（（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（ＴＧ６）が得られた。
【０２１７】
４−（（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（ＴＧ７）の合成
【化５６】
2019531280.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＴＧ７ａ）（７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ）（０．４３３ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、５０℃で５時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、４−（（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（ＴＧ７）が得られた。
【０２１８】
４−（（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（ＴＧ８）の合成
【化５７】
2019531280.tif 000065
工程１．ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、２９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ｉ−Ａ７）と、５１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルメタンスルホ（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチルメタンスルホネートと、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、濃縮して、粗生成物を得た。４０ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え（固体充填）、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出した。画分を収集し、濃縮して、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＴＧ８ａ）および微量のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（ＴＧ９ａ）を得た。ＴＧ８ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、塩化メチレン−ｄ２）δ  ４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５２９．４（Ｍ＋１）＋．ＴＧ９ａ：方法１（ＲＴ：２．０７ｍｉｎ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５２９．４（Ｍ＋１）＋．
【０２１９】
工程２：ジオキサン／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ／０．３ｍＬ）中の６６ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＴＧ８ａ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの溶液、０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、最終生成物、４−（（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（ＴＧ８）を、ＨＣｌ塩として得た。方法１（ＲＴ＝０．９ｍｉｎ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．２（Ｍ＋１）＋．
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ１０）の合成
【化５８】
2019531280.tif 000066
工程１．ＴＨＦ中の１．８５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（ｉ−Ｂ１）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で２０８ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）のＮａＨを加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、次に、再度０℃に冷却してから、ＣＨ３Ｉ（２．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が示されたが、反応は完了していなかった。さらなるＮａＨ（１．０当量）およびＣＨ３Ｉ（５．０当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。２．０ｍＬの２−プロパノール、次に、３．０ｍＬの冷水を滴下して加えることによって、反応を０℃でクエンチした。次に、混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分離させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、濃縮した。８０ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出した。画分を収集し、濃縮して、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネートを得た。ＲＴ：３．１ｍｉｎ（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ，１５Ｈ）．
【０２２１】
工程２．ＤＭＳＯ中の、１３３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと、５２５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネートと、６５２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３との混合物を、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え（固体充填）、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出した。画分を収集し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを主生成物（最初に溶出する）として、およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを副生成物（２番目に溶出する）として得た。主生成物（ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，６Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．２（Ｍ＋１）＋．副生成物（ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．２（Ｍ＋１）＋．
【０２２２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（２３３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、Ｈ−Ｃｕｂｅ：１００℃、１５バールのＨ２、１０％のＰｄ／Ｃ、１ｍＬ／分の流量を用いて、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ１０）に変換した。生成物を、精製せずに直接使用した。ＲＴ（方法２）：１．７分、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．３（Ｍ＋１）＋．
【０２２３】
【表７】
2019531280.tif 000067
【０２２４】
頭部基
本発明の化合物を得るのに使用される頭部基中間体が、表５に示され、それらの合成が後述される。購入された場合を除き、これらの中間体を得るのに使用される特定の試薬の合成も後述される。
【０２２５】
【表８】
2019531280.tif 000068
【０２２６】
【表９】
2019531280.tif 000069
【０２２７】
【表１０】
2019531280.tif 000070
【０２２８】
１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（ＨＧ７）の合成
【化５９】
2019531280.tif 000071
工程１：酢酸中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよびアセト酢酸エチルの溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次に、ＤＯＷＴｈｅｒｍＡに取り込み、密閉容器中で２３０℃に加熱した。反応物を、４０分間にわたってこの温度に維持し、次に、室温に冷ました。反応物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、次の工程に直接使用される所望のフェノールを得た。
【０２２９】
工程２：０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ、３．３３部）およびＴＨＦ（３０ｍＬ、１部）の混合物溶媒中の１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１．８９５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．３６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．９７ｍＬ、１７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３時間で室温になるまで徐々に温めた。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルで溶出して、１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（ＨＧ７）を得た。ＲＴ（ＬＣ／ＭＳ方法２）：２．７９分。Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についてのＥＳＩＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）４０２．９、実測値４０２．９。
【０２３０】
４−クロロ−２，８−ジメチル−１，７−ナフチリジン（ＨＧ１０）の合成
【化６０】
2019531280.tif 000072
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−１，７−ナフチリジン（４０５ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３０分間にわたってメチルマグネシウムブロミド（４．５３ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ、ジエーテルエーテル中３Ｍ）を断続的に加えた。反応物は、淡褐色から暗緑色の懸濁液に変化した。一晩撹拌した後、反応を停止し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃを塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製の所望の生成物４−クロロ−２，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジンを得た。ＭＳ  １９５．１（Ｍ＋１）、ＲＴ（ＬＣ／ＭＳ方法１）０．９４ｍｉｎ。副生成物を含有していた。ＭＳ  １９３．１（Ｍ＋１）、ＲＴ（ＬＣ／ＭＳ方法１）０．８５ｍｉｎ。粗生成物を次の工程に精製せずに使用した。
【０２３１】
上記からの粗製の４−クロロ−２，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン（４４０ｍｇ、２．２６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＤＤＱ（５１３ｍｇ、２．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２分間にわたって超音波処理した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅろ過ケーキに通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を蒸発させて、暗色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ／０〜１００％）によって精製して、４−クロロ−２，８−ジメチル−１，７−ナフチリジン（ＨＧ１０）を得た：ＭＳ  １９３．１（Ｍ＋１）、ＲＴ  ０．８２ｍｉｎ。（方法１）。
【０２３２】
４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＨＧ１３）の合成
【化６１】
2019531280.tif 000073
工程１．２．５ｇの１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２．５ｍｍｏｌ）と、２３．４ｇ（１８０ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチルと、１．３５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨとの混合物を、２５０℃で０．２ｍＬ／分の流量で、ジオキサン中でＶａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２Ｃ＋／Ｒ４（４０バールに設定されたトリップ圧力（ｔｒｉｐ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）；ＳＳ管型反応器；２５０ｐｓｉのＢＰＲによって設定された溶液圧力）を用いて流れ中で反応させた。反応を、ＭｅＯＨ（流量０．２５ｍＬ／分）を用いてクエンチした。得られた溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で研和して、１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールをオフホワイトの固体として得た。ＲＴ  ０．９５ｍｉｎ（方法２）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１７８．２
【０２３３】
工程２．
アニソール（８ｍＬ）中の１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．６３１ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）が充填された密閉容器を、１３０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させて、４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＨＧ１３）を得た。ＲＴ  ０．５２ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法２）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９６．６。
【０２３４】
例示的な化合物の合成
実施例１
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）の合成
【化６２】
2019531280.tif 000074
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（０．５６５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を含む圧力フラスコに、４−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＨＧ１）（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を、完了するまで８０℃で１８時間加熱し、次に、室温に冷ました。混合物を、酢酸エチルおよび水中で希釈した。分離させた後、水層を、酢酸エチルでもう一度抽出した。両方の有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜１００％のＢ／Ａ（Ａ＝ヘプタン；Ｂ＝酢酸エチル中２５％のエタノール）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを溶出した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２９Ｈ７２Ｎ７Ｏ２についてのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）５２０．３４、実測値  ５２０．４．
【０２３５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（１．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（６ｍＬ）、次に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（７．２ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、７０℃で少しずつのイソプロパノールで処理して、全ての固体を溶解させた。溶液を自然に室温に冷まし、１８時間寝かせた。次に、固体をろ過し、ろ液を濃縮し、結晶化プロセスを繰り返した。両方のバッチを組み合わせて、１８時間にわたって４０℃で、減圧下で乾燥させて、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンをＨＣｌ塩（化合物番号１−ＨＣｌ）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、５．０６−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．５９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）実測値  ４２０．３．
【０２３６】
工程３：Ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００ＯＨ（１７ｍｌ、０．８ｍｅｑ／ｍＬ、６０ｍＬのＭｅＯＨで予め洗浄された）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＨＣｌ塩としての４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１−ＨＣｌ）（１．５３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ろ過し、５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。１２ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え（固体充填によって）、ＤＣＭ中２〜９％のＭｅＯＨ（少量のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、遊離塩基としての生成物、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２０．３．
【０２３７】
実施例２
４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号２）および４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５３）の合成
【化６３】
2019531280.tif 000075
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（１１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（ＨＧ７）（１１８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびＢｕＯＨ（０．０５ｍＬ）を、反応バイアルに加え、次に、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを得た。ＲＴ（方法２）：２．２９ｍｉｎ、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．４（Ｍ＋＋１）
【０２３８】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．８７９ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次に、乾燥させて、４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５３）をＨＣｌ塩として得た。ＲＴ（方法１）：１．２８ｍｉｎ、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．３（Ｍ＋＋１）
【０２３９】
工程３：２０ｍＬの圧力管に、４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５３）（８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、システイン（３６．９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を７５℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号２）を得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，１２Ｈ）．
【０２４０】
実施例３
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号３）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（化合物番号１４７）の合成
【化６４】
2019531280.tif 000076
工程１：反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（１０５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−１，７−ナフチリジン（ＨＧ９）（５０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）およびＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を、１２０℃で３時間撹拌し、メタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって精製した。画分をプールし、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次に、酢酸エチルで抽出して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（化合物番号１４７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，９Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．４５（ｍ，１２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．０（Ｍ＋＋１）．
【０２４１】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（１２４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．２００ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を乾燥させて、４−（（３−メチル−５−（２−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号３）をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．０５（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ，６Ｈ）．
【０２４２】
実施例４
４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号４）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（化合物番号１４６）の合成
【化６５】
2019531280.tif 000077
工程１：反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（６７．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ１４）（３０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を１２０℃で３時間撹拌し、次に、メタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（化合物番号１４６）を得た。ＲＴ（方法２）：２．１１ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７．３（Ｍ＋１）＋．
【０２４３】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．４４５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２５℃で１６時間撹拌し、次に、乾燥させて、４−（（３−メチル−５−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号４）をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．６６（ｍ，１２Ｈ）．
【０２４４】
実施例５
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５）の合成
【化６６】
2019531280.tif 000078
工程１：反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（６２．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＨＧ１５）（３０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９．３０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．６０ｍｇ、８．３０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。反応物を７５℃で１８時間撹拌した。反応が完了した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過して、塩を除去した。ろ液を乾燥させ、粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０２４５】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．２３１ｍＬ、１．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次に、乾燥させ、ＨＰＬＣによって精製して、−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５）を得た：ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、４．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８、４．７Ｈｚ、６Ｈ）．
【０２４６】
実施例６
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミン（化合物番号６）の合成
【化６７】
2019531280.tif 000079
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（実施例１からの化合物番号１、１．６８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．２２９ｍＬ、１．０当量）およびオキセタン−３−オン（２．９４ｇ、１０当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（２．６２ｇ、３．０当量）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるオキセタン−３−オン（１．４７ｇ、５当量）、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（１．３ｇ、１．５当量）および２０ｍＬのＤＣＥを加え、混合物を室温でさらに５時間撹拌し、次に、４０ｍＬの１ＮのＮａＯＨで処理した。層を分離し、水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１  ｖ／ｖ、１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。４０ｇのｇｏｌｄシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜５０％（２５分間にわたって）のＩＰＡ（０．０２Ｍのアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミン（化合物番号６）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．３３（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．３（Ｍ＋１）＋．
【０２４７】
実施例７
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（化合物番号７）の合成
【化６８】
2019531280.tif 000080
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（実施例１からの化合物番号１、２．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と、２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．７４２ｇ、１．２当量）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、２．０当量）、次に、ＨＡＴＵ（２．７４ｇ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、３０ｍＬの水で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。８０ｇのｇｏｌｄシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜５０％（３０分間にわたって）のＩＰＡ（０．０２Ｍのアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（化合物番号７）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．９４−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０５．４（Ｍ＋１）＋．
【０２４８】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（化合物番号８）の合成
【化６９】
2019531280.tif 000081
１．０ｍＬのＤＭＦ中の、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（実施例１からの化合物番号１）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（２５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物に、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が確認された。中間体を、質量誘発（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）ＨＰＬＣ（３．５分間にわたってＨ２Ｏ中１０〜９０％のＡＣＮ）によって精製した。収集した画分を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１：２  ｖ／ｖ）に溶解させた。１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次に、濃縮し、凍結乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（化合物番号８）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、５．０６−４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、１１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９、５．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．７２−１．５４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３３．３（Ｍ＋１）＋．
【０２４９】
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（化合物番号９）の合成
【化７０】
2019531280.tif 000082
１．０ｍＬのＤＭＦ中の、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（実施例１からの化合物番号１）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（２５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物に、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が確認された。中間体を、質量誘発ＨＰＬＣ（３．５分間にわたってＨ２Ｏ中１０〜９０％のＡＣＮ）によって精製した。収集した画分を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１：２  ｖ／ｖ）に溶解させた。１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次に、濃縮し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（化合物番号９）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、５．０３−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０、１１．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、５．９Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３３．３（Ｍ＋１）＋．
【０２５０】
実施例１０
６−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（化合物番号１０）および４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号２６）の合成
【化７１】
2019531280.tif 000083
工程１．２−プロパノール（３０ｍＬ）中の、７−クロロ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（ＨＧ４）（２６３ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（５００ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２３３ｍＬ、１．３３５ｍｍｏｌ）との混合物を、１時間にわたって１００℃に加熱した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．４；ＲＴ：１．１７１  ｍｉｎ（方法１）
【０２５１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを、実施例４の工程２に記載されるのと同じ条件に供して、４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号２６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．４（Ｍ＋１）＋．
【０２５２】
工程３．２−プロパノール（１０ｍＬ）中の、（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号２６）と、１０１ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ブロモメチル）シクロブタンと、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）との混合物を、７２時間にわたって１２０℃に加熱した。室温に冷ました後、２−プロパノールを蒸発させ、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ３）、濃縮した。残渣を、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、６−（４−（（３−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（化合物番号１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ４．７０（ｓ，４Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．３（Ｍ＋１）＋．
【０２５３】
実施例１１
４−（（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号８３）の合成
【化７２】
2019531280.tif 000084
工程１：４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＨＧ１６）（４０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｇ、１０．９２μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、１２０℃で６時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートが得られた。
【０２５４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６ｍｇ、７．３５μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ中で混合し、１１０℃で６時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートが得られた。
【０２５５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（０．１５２ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、５０℃で５時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、４−（（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号８３）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．３（Ｍ＋１）＋．
【０２５６】
実施例１２
４−（４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物番号８４）の合成
【化７３】
2019531280.tif 000085
工程１：２−クロロ−４−フルオロピリジン（１３０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ３）（３７０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中で混合し、１５０℃で４時間撹拌した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートが得られた。
【０２５７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（１５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５ｍｇ、６．１２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中で混合し、１２０℃で１７時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（２−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートが得られた。
【０２５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（２−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（０．２２０ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、５０℃で３時間撹拌した。後処理および分取ＬＣ−ＭＳの後、４−（４−（１−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物番号８４）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３．３（Ｍ＋１）＋
【０２５９】
実施例１３
５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（化合物番号５８）の合成
【化７４】
2019531280.tif 000086
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（実施例１からの化合物番号１）（２３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２２．７３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（５９．２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５４８μｌ）で処理した。混合物を、マイクロ波照射によって、３０分間にわたって１２０℃に加熱した。混合物を、酢酸エチルおよび１ＮのＮａＯＨで希釈した。抽出後、水層を、酢酸エチルで２回再度抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、調整剤として３％のアンモニアを含む０〜５０％のＩＰＡ／ＤＣＭを用いた４ｇのシリカゲルカラムに充填して、５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−（（４−（ピロリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（化合物５８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．６３−１．３５（ｍ，１２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４７５．２．
【０２６０】
実施例１４
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン（化合物番号５９）の合成
【化７５】
2019531280.tif 000087
１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（６３．６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジブロモブタンの代わりに使用したことを除いて、実施例１３に記載される方法を用いて、４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、５Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，１２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４９１．０．
【０２６１】
実施例１５
１−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（化合物番号１１９）の合成
【化７６】
2019531280.tif 000088
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（実施例１からの化合物番号１）（５５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、水（８０７μｌ）に取り込み、１滴の亜リン酸を加えた（ｐＨ：約１）。パラホルムアルデヒド（４．７２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および水中４０％のグリオキサール（１８．０４μｌ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、８０℃に加熱した。水（２０２μｌ）に溶解された塩化アンモニウム（８．４１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって滴下して加え、得られた混合物を、１８時間にわたって１１０℃に加熱し、ＬＣ−ＭＳにより、まだ約５０％の未転化出発材料が示された。さらなる４７ｍｇのパラホルムアルデヒド、グリオキサール（１８ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（８４ｍｇ）を、混合物に加えた（それを完了させるために）。混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を濃縮し、調整剤として３％のＮＨ３を含むＤＣＭ中０〜５０％のＩＰＡを用いた４ｇのシリカゲルカラムに充填して、１−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）−５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（化合物１１９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，１２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）実測値  ４７１．６．
【０２６２】
実施例１６
４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１４０）の合成
【化７７】
2019531280.tif 000089
３ｍＬのＤＭＦを含む２０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートと、Ｋ２ＣＯ３との混合物に、０℃でＣＤ３Ｉ（１ｍＬのＤＭＦ中の２７．７μＬのＣＤ３Ｉの０．１ｍＬの溶液）を滴下して加えた。得られた混合物を、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、次に、ＩＳＣＯ（４ｇのシリカゲルカラム、溶離剤としてＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを得た。ＲＴ＝１．１３ｍｉｎ（方法１）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．３（Ｍ＋１）＋．１ｍＬのジオキサンおよび０．１ｍＬのＭｅＯＨ中の１１．５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−メチル−５−（６−メチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートの溶液に、１ｍＬの、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、濃縮し、凍結乾燥させて、所望の生成物（化合物番号１４０）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．３（Ｍ＋１）＋．
【０２６３】
実施例１７
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号４３）の合成
【化７８】
2019531280.tif 000090
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（実施例１からの化合物番号１）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ホルムアルデヒド（０．０３７ｍＬ、水中３７重量％）を加えた。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、２．０ｍＬの水を加えることによってクエンチし、次に、ＤＣＭで抽出した。次に、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨ（ごく少量のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、所望の生成物、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，５Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．４９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．４（Ｍ＋１）＋．
【０２６４】
実施例１８
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物番号４８）の合成
【化７９】
2019531280.tif 000091
２ｍＬのＤＣＭ中の、５７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）と、３９ｍｇ（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡとの混合物に、１４．９ｍｇ（１０．１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを０℃で加えた。得られた混合物を、ゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え（固体充填によって）、ＤＣＭ中０〜７％のＭｅＯＨ（ごく少量のアンモニアを含有する）で溶出し、質量誘発ＨＰＬＣによってさらに精製した。画分を収集し、１．０ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、次に、濃縮し、凍結乾燥させて、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物番号４８）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．０６−４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．２（Ｍ＋１）＋．
【０２６５】
実施例１９
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５０）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）（メチル）カルバメート（化合物４９）の合成
【化８０】
2019531280.tif 000092
工程１．ＴＨＦ中の、４−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＨＧ１）（６７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（ＴＧ１０）（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（６．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と、ＲｕＰｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンでパージしてから、１５時間にわたって７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に、酢酸エチルおよび水中で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１２ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜５％のメタノールで溶出した。画分を収集し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）（メチル）カルバメート（化合物番号４９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，５Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３４．４（Ｍ＋１）＋．
【０２６６】
工程２．ジオキサン／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の９０ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）（メチル）カルバメート（化合物番号４９）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬの、ジオキサン中４Ｍの溶液）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物を濃縮し、残渣を２．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次に、Ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００  ＯＨ（０．８ｍｅｑ／ｍＬ、５．０当量、５．０ｍＬのＭｅＯＨで予め洗浄された）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ろ過し、１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、次に、濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中２〜９％のＭｅＯＨ（少量のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．３（Ｍ＋１）＋．
【０２６７】
実施例２０
１−メチルシクロプロピル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（化合物番号５１）の合成
【化８１】
2019531280.tif 000093
１ｍＬのＤＭＡ中の５７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次に、１−メチルシクロプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって１５０℃で、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨで溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、１−メチルシクロプロピル（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（化合物番号５１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．７１−０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．４８−０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５１８．３（Ｍ＋１）＋．
【０２６８】
実施例２１
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号６１）の合成
【化８２】
2019531280.tif 000094
１ｍＬのＴＨＦ中の、２９．４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）と、１８．１ｍｇ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡとの混合物に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１６．５ｍｇ（１０．３μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物および反応の完了が示された。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を直接加え、ＤＣＭ中２〜９％のＭｅＯＨ（少量のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号６１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｔｔ、Ｊ＝５５．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，５Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．９４−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．２（Ｍ＋１）＋．
【０２６９】
実施例２２
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号６９）および４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号７０）の合成
【化８３】
2019531280.tif 000095
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、２１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）と、４３ｍｇ（０．０３１ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−エトキシエタンと、２１ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、３０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波照射下で加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物１が示されたが、反応は完了していなかった。溶媒をＩＰＡに変更し、一晩１１０℃で、油浴中で加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、２つの生成物が示された。１２ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜３０％のＩＰＡ（１％のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号６９）および４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号７０）を得た。化合物番号６９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、０Ｈ）、８．０４（ｓ，０Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、０Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０５．４（Ｍ＋１）＋．
化合物番号７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、６Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．４（Ｍ＋１）＋．
【０２７０】
実施例２３
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号７３）の合成
【化８４】
2019531280.tif 000096
ＩＰＡ中の、１２ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号５０）と、１９ｍｇ（０．０１３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−メトキシエタンと、１１．５ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３との混合物を、１時間にわたって１５０℃で、マイクロ波照射下で加熱した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を直接加え、ＤＣＭ中０〜３０％のＩＰＡ（１％のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号７３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、１．６７−１．４９（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．４（Ｍ＋１）＋．
【０２７１】
実施例２４
２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物番号７６）の合成
【化８５】
2019531280.tif 000097
１ｍＬのＤＭＦ中の、４２．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）と、１８．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと、６５．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムとの混合物を室温で一晩撹拌した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜３０％のＩＰＡ（１％のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物番号７６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ，６Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．５６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０５．４（Ｍ＋１）＋．
【０２７２】
実施例２５
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−メチルオキセタン−３−アミン（化合物番号７７）の合成
【化８６】
2019531280.tif 000098
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２．１ｍｇ（４．４μｍｏｌのＮ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキセタン−３−アミン（化合物番号６）の溶液に、酢酸（１．３３ｍＬ（１．２６μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１０．９ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒドを加えた。混合物を室温で１時間撹拌してから、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを加えた。次に、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。０．１ｍＬの水を加えることによって、反応をクエンチし、次に、濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜５０％のＩＰＡ（１％のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−メチルオキセタン−３−アミン（化合物番号７７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．４（Ｍ＋１）＋．
【０２７３】
実施例２６
４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１０１）の合成
【化８７】
2019531280.tif 000099
工程１．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１４．２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−２−メチルプロパン酸の溶液に、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、２５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌してから、４２．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）を加えた。次に、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分離させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜５０％のＩＰＡ（１％のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、凍結乾燥させて、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５２０．３（Ｍ＋１）＋．
【０２７４】
工程２．ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１７ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のＮ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの撹拌溶液に、６．５ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を０℃で加えた。次に、得られた混合物を、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。０℃で冷却した後、反応を、ＩＰＡ、次に水でクエンチし、濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え（固体充填によって）、ＤＣＭ中０〜３０％のＩＰＡ（１％のアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、次に、質量誘発ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１０１）を得て、それを、Ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００  ＯＨ（強塩基アニオン交換体）を用いて中和した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ，１２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０６．４（Ｍ＋１）＋．
【０２７５】
実施例２７
４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（化合物番号１０４）の合成
【化８８】
2019531280.tif 000100
工程１：ＣＰＭＥ（１２．３ｍＬ）中の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）（１２１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（６３．８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、調整剤として２％のＮＨ３を含むＤＣＭ中０〜４０％のＩＰＡを用いた４ｇのシリカゲルカラム上で精製して、８８．６ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートを溶出した。ＲＴ（方法１）：１．２６ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．４（Ｍ＋１）＋．
【０２７６】
工程２：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、４０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートと、３５．５ｍｇ（０．０２４ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ酢酸エチルと、１０．５ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、１時間にわたって１５０℃で、マイクロ波照射下で加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。反応物を室温に冷まし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を２ｍＬの水で希釈し、有機溶媒をロータリーエバポレータ（ｒｏｔｏｒｖａｐ）で除去し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。次に、水層を、約ｐＨ３になるまで、１ＮのＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化した。ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出したが、ＬＣ−ＭＳによれば、大部分の生成物は、水相中に留まっていた。水相および有機相の両方を濃縮し、次に、質量誘発ＨＰＬＣによって精製して、２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）酢酸を得た。ＲＴ（方法２）：１．７２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳ＋）：６３４．８（Ｍ＋１）＋．
【０２７７】
工程３．１ｍＬの１，４−ジオキサン中の、２７．０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）酢酸の混合物に、０．３ｍＬのＭｅＯＨを加えて、透明の溶液を得た。ジオキサン中４ＭのＨＣｌを滴下して加え、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。混合物を濃縮し、残渣を、２．０ｍＬのＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（３８μＬ、５当量）に溶解させ、次に、０℃で３．０ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（２１ｍｇ、１．３当量）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。粗生成物を、質量誘発ＨＰＬＣ（３．５分間にわたってＨ２Ｏ中１０〜２０％のＡＣＮ）によって精製し、次に、塩基性樹脂を用いて中和して、４−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（化合物番号１０４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，５Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔｑ，Ｊ＝９．４、６．４、４．７Ｈｚ、１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．３（Ｍ＋１）＋．
【０２７８】
実施例２８
１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（化合物番号１０８）の合成
【化８９】
2019531280.tif 000101
工程１：１．０ｍＬのＤＣＭ中の、８０ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（実施例２７、工程１）と、３６ｍｇ（０．０４８μＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡとの混合物を、０℃でＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２−ブロモアセチルブロミド（０．０６２ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を、ゆっくりと室温に温め、１時間撹拌した。次に、０．１ｍＬの水を加えることによって、反応をクエンチし、濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜３０％のＩＰＡ（０．０２Ｍのアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド）エチル）（メチル）カルバメートを得た。ＲＴ（方法１）：１．４５ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０１．２、７００．３（Ｍ＋１）＋．
【０２７９】
工程２：１ｍＬの１，４−ジオキサン中の、４０．０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド）エチル）（メチル）カルバメートの混合物に、０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えて、透明の溶液を得た。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。混合物を濃縮し、残渣に、５．０ｍＬのＤＭＦおよび炭酸セシウムを加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、質量誘発ＨＰＬＣ（３．５分間にわたってＨ２Ｏ中１０〜２０％のＡＣＮ）によって精製し、次に、１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、凍結乾燥させて、１−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−メチルピペラジン−２−オンをＨＣｌ塩（化合物番号１０８）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．４３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５１９．３（Ｍ＋１）＋．
【０２８０】
実施例２９
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１３３）の合成
【化９０】
2019531280.tif 000102
工程１：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、１６．７ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ酢酸と、４２．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）との混合物に、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ、０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が確認され、混合物を濃縮した。４ｇのシリカゲルカラムに粗生成物を加え、ＤＣＭ中０〜５０％のＩＰＡ（０．０２Ｍのアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮して、２−ブロモ−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミドを得た。ＲＴ（方法１）：１．２６ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０．２および５４２．１（Ｍ＋１）＋．
【０２８１】
工程２：ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、２７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミドと、７．３ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の３−フルオロアゼチジンと、２０．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、４０分間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。濃縮後、粗生成物を、質量誘発ＨＰＬＣ（３．５分間にわたってＨ２Ｏ中１０〜３０％のＡＣＮ）によって精製し、次に、１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、凍結乾燥させて、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１３３）をＨＣｌ塩として得た。ＲＴ（方法１）：１．０４ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋１）＋．
【０２８２】
実施例３０
Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物番号１３５）およびＮ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１３６）の合成
【化９１】
2019531280.tif 000103
工程１：ＤＣＭ中の、１０．１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−オキソ酢酸と、４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（化合物番号１）との混合物に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ、０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に、４ｇのシリカゲルカラムに充填し、ＤＣＭ中０〜５０％のＩＰＡ（０．０２Ｍのアンモニアを含有する）で溶出した。画分を収集し、濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＣＥに溶解させ、アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレートを加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、いくらかの所望の生成物１が示されたが、主に副生成物２が示された。粗生成物を、質量誘発ＨＰＬＣ（３．５分間にわたってＨ２Ｏ中１０〜３０％のＡＣＮ）によって精製し、次に、１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、凍結乾燥させて、Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１３６）［ＲＴ（方法１）：１．０５ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳ＋）：４７８．３（Ｍ＋１）＋］およびＮ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物番号１３５）［ＲＴ（方法１）：０．９８ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳ＋）：５３３．３（Ｍ＋１）＋］を、両方ともＨＣｌ塩として得た。
【０２８３】
【表１１】
2019531280.tif 000104
【０２８４】
【表１２】
2019531280.tif 000105
【０２８５】
【表１３】
2019531280.tif 000106
【０２８６】
【表１４】
2019531280.tif 000107
【０２８７】
【表１５】
2019531280.tif 000108
【０２８８】
【表１６】
2019531280.tif 000109
【０２８９】
【表１７】
2019531280.tif 000110
【０２９０】
【表１８】
2019531280.tif 000111
【０２９１】
【表１９】
2019531280.tif 000112
【０２９２】
【表２０】
2019531280.tif 000113
【０２９３】
【表２１】
2019531280.tif 000114
【０２９４】
【表２２】
2019531280.tif 000115
【０２９５】
【表２３】
2019531280.tif 000116
【０２９６】
【表２４】
2019531280.tif 000117
【０２９７】
【表２５】
2019531280.tif 000118
【０２９８】
【表２６】
2019531280.tif 000119
【０２９９】
【表２７】
2019531280.tif 000120
【０３００】
【表２８】
2019531280.tif 000121
【０３０１】
【表２９】
2019531280.tif 000122
【０３０２】
【表３０】
2019531280.tif 000123
【０３０３】
【表３１】
2019531280.tif 000124
【０３０４】
【表３２】
2019531280.tif 000125
【０３０５】
【表３３】
2019531280.tif 000126
【０３０６】
【表３４】
2019531280.tif 000127
【０３０７】
【表３５】
2019531280.tif 000128
【０３０８】
【表３６】
2019531280.tif 000129
【０３０９】
【表３７】
2019531280.tif 000130
【０３１０】
【表３８】
2019531280.tif 000131
【０３１１】
【表３９】
2019531280.tif 000132
【０３１２】
【表４０】
2019531280.tif 000133
【０３１３】
【表４１】
2019531280.tif 000134
【０３１４】
【表４２】
2019531280.tif 000135
【０３１５】
【表４３】
2019531280.tif 000136
【０３１６】
投与および医薬組成物
本発明の化合物の治療的使用では、このような化合物は、単独でまたは医薬組成物の一部として治療有効量で投与される。したがって、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の趣旨では、特に示されない限り、溶媒和物および水和物が、一般に、組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は、滅菌されている。
【０３１７】
本発明の医薬組成物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の病態、治療される障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害もしくは疾患を予防し、処置し、または障害もしくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０３１８】
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびそれらの標本を用いて、インビトロまたはインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびインビボで、例えば、懸濁液としてまたは水溶液中で、経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。本発明に係る化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ方法によって評価され得る。
【０３１９】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む方法を用いて調製され得る。例として、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とともに、遊離形態、または薬学的に許容できる塩の形態における本発明の化合物を用いた、混合、造粒および／またはコーティング方法によって製造される。
【０３２０】
水が、特定の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【０３２１】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水もしくは低水分含有成分および低水分もしくは低湿度条件を用いて調製され得る。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製および貯蔵され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装される。好適な包装の例としては、限定はされないが、密封箔、プラスチック、単位容量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられる。
【０３２２】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１つまたは複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるこのような薬剤としては、限定はされないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などが挙げられる。
【０３２３】
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、経皮投与、非経口、静脈内投与、筋肉内投与、経肺投与、吸入投与、鼻腔内投与、眼内投与および局所投与などの投与の特定の経路のために製剤化され得る。
【０３２４】
経口用投与剤形
本発明の医薬組成物は、個別の剤形として経口投与され得、このような剤形としては、限定はされないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、チュアブル錠、トローチ剤、分散性粉末剤、粒剤、シロップ、風味付けされたシロップ、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用フォームまたはホイップ、および水中油型乳濁液または油中水型乳濁液が挙げられる。
【０３２５】
したがって、経口投与については、有効量の本発明の化合物を含む、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、硬または軟カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、トローチ剤、カプレット、丸薬、粒剤または分散性粉末剤を含む）、または液体形態（限定はされないが、溶液、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、フォーム、ホイップまたは乳剤を含む）で構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供され得、および／または従来の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などの補助剤を含有し得る。
【０３２６】
経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製され、このような組成物は、医薬品として見栄えが良くかつ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有し得る。
【０３２７】
典型的に、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡剤混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料
のうちの１つ以上と一緒に、活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０３２８】
錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシでんぷん、またはアルギン酸；結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされ得る。錠剤は、コーティングされていないか、または消化管中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続される作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）として、または軟ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として示され得る。
【０３２９】
非経口用剤形
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、限定はされないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、および動脈内を含む様々な経路によって、非経口投与される。
【０３３０】
特定の注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は、脂肪乳剤または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され得、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液などの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質も含有し得る。前記組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれにしたがって調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０３３１】
局所用剤形
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ローション、ゲル、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液またはクリームの形態の、本発明の化合物を含有する医薬組成物の局所適用によって投与される。
【０３３２】
例えば、皮膚および眼への、局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアゾールなどによる送達のためのスプレー用製剤が挙げられる。このような局所送達系は、例えば、皮膚癌の治療のため、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための、皮膚適用に特に適しているであろう。したがって、それらは、当該技術分野において周知の化粧品、製剤を含め、局所に使用するのに特に好適である。これは、可溶化剤、安定剤、強壮促進剤、緩衝液および保存料を含有し得る。
【０３３３】
本明細書において使用される際、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独でか、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）または好適な噴射剤の使用を伴うかまたは伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴射器または噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で、通常、送達され得る。
【０３３４】
直腸投与
特定の実施形態において、本発明の本発明の医薬組成物は、坐薬、かん腸剤、軟膏、クリーム、直腸フォームまたは直腸ゲルの形態で、直腸投与される。特定の実施形態において、このような坐薬は、脂肪乳剤または懸濁液、カカオ脂または他のグリセリドから調製される。
【０３３５】
デポー投与
特定の実施形態において、本発明の本発明の医薬組成物は、デポー製剤として製剤化される。このような製剤は、注入（例えば、皮下にまたは筋肉内に）によって、または筋肉内注射によって投与される。特定の実施形態において、このような製剤は、ポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として含む。
【０３３６】
併用治療
本明細書において提供される本発明の化合物および医薬組成物は、単独で、または１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
【０３３７】
本発明の組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の病態、治療される障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害もしくは疾患を予防し、処置し、または障害もしくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０３３８】
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびそれらの標本を用いて、インビトロまたはインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびインビボで、例えば、懸濁液としてまたは水溶液中で、経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。本発明に係る化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ方法によって評価され得る。
【０３３９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくはその後に投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じかまたは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメントまたは核酸であり、これは、治療活性があるか、または本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療活性を促進する。
【０３４０】
本発明は、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上述されるように、薬学的に許容できる担体を含み得る。
【０３４１】
本発明は、治療における同時の、別個のまたは逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、および少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性によって媒介される自己免疫疾患または病態の処置である。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物および他の治療剤を含むか、または別個の形態、例えばキットの形態で、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物および他の治療剤を含む組成物を含む。
【０３４２】
一実施形態において、本発明は、治療における同時の、別個のまたは逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、および少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８またはＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９活性によって媒介される自己免疫疾患または病態の処置である。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物および他の治療剤を含むか、または別個の形態、例えばキットの形態で、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物および他の治療剤を含む組成物を含む。
【０３４３】
本発明は、治療における同時の、別個のまたは逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、および少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性によって媒介される自己免疫疾患または病態の処置である。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物および他の治療剤を含むか、または別個の形態、例えばキットの形態で、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物および他の治療剤を含む組成物を含む。
【０３４４】
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、または分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。
【０３４５】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
【０３４６】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じかまたは異なる製造業者によって、製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の際）。
【０３４７】
本明細書に記載される併用療法の特定の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療剤は、相加的に作用する。本明細書に記載される併用療法の特定の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療剤は、相乗的に作用する。
【０３４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤としては、限定はされないが、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤、およびステロイドホルモンが挙げられる。
【０３４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）としては、限定はされないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリドが挙げられる。
【０３５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用される抗リウマチ化合物としては、限定はされないが、メトトレキサートが挙げられる。
【０３５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用される抗マラリア化合物としては、限定はされないが、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンが挙げられる。
【０３５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤としても知られている、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤としては、限定はされないが、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））、ブリシビモドおよびＢＲ３−Ｆｃが挙げられる。
【０３５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される免疫抑制剤としては、限定はされないが、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびラキニモド（５−クロロ−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）が挙げられる。
【０３５４】
本発明の化合物と組み合わせて使用されるステロイドホルモンとしては、限定はされないが、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）が挙げられる。
【０３５５】
医薬組成物および本発明の組合せの特定の態様が、さらなる列挙される実施形態の以下のリストに提供される。各実施形態において規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の規定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
【０３５６】
実施形態９３．式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３５７】
実施形態９４．式（Ｉ）または式（Ｉａ〜Ｉｐ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３５８】
実施形態９５．式（ＩＩ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３５９】
実施形態９６．式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３６０】
実施形態９７．治療有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３６１】
実施形態９８．治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ〜Ｉｐ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３６２】
実施形態９９．治療有効量の式（ＩＩ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３６３】
実施形態１００．治療有効量の式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０３６４】
実施形態１０１．抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤、およびステロイドホルモンから独立して選択される１つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、本発明の医薬組成物。
【０３６５】
実施形態１０２．治療有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および１つまたは複数のさらなる治療剤を含み、任意選択的に、薬学的に許容できる担体をさらに含む組合せであって、さらなる治療剤が、独立して、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤、およびステロイドホルモンから選択される組合せ。
【０３６６】
薬理学および実用性
本発明の化合物は、一般に、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の阻害剤であり、したがって、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患の処置に有用であり得る。したがって、本発明の化合物は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬を含む自己免疫疾患の処置に有用であり得る。
【０３６７】
本発明の化合物は、典型的に、ＴＬＲ７、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８、またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９の阻害剤であり、したがって、ＴＬＲ７活性、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８活性、またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９活性に関連する自己免疫疾患の処置に有用であり得る。したがって、本発明の化合物は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬を含む自己免疫疾患の処置に有用であり得る。
【０３６８】
さらに、本発明の化合物は、一般に、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの阻害剤であり、したがって、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患の処置に有用であり得る。したがって、本発明の化合物は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬を含む自己免疫疾患の処置に有用であり得る。
【０３６９】
遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態における本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供されるインビトロおよびインビボ試験で示されるように、有用な薬理学的特性を示し、したがって、治療に、または研究用薬品として、例えばツール化合物としての使用に適応される。
【０３７０】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における本発明の化合物の使用を提供し、ここで、治療は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の阻害によって処置され得る自己免疫疾患の処置である。別の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７１】
さらなる実施形態において、治療は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８、またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９の阻害によって処置され得る自己免疫疾患の処置である。別の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７２】
さらなる実施形態として、本発明は、治療における本発明の化合物の使用を提供し、ここで、治療は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、およびそれらの任意の組合せの阻害によって処置され得る自己免疫疾患の処置である。別の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬のような自己免疫疾患から選択される。
【０３７３】
別の実施形態において、本発明は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の阻害によって処置される自己免疫疾患を処置する方法であって、治療的に許容できる量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７４】
別の実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９の阻害によって処置される自己免疫疾患を処置する方法であって、治療的に許容できる量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７５】
別の実施形態において、本発明は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの阻害によって処置される自己免疫疾患を処置する方法であって、治療的に許容できる量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７６】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の使用を提供する。別の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７７】
さらなる実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９の活性に関連する自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の使用を提供する。別の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７８】
さらなる実施形態として、本発明は、エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、または任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物の使用を提供する。別の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である。
【０３７９】
本発明の化合物の使用および本発明の処置方法の特定の態様が、さらなる列挙される実施形態の以下のリストに提供される。各実施形態に規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の規定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
【０３８０】
実施形態１０３．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法。
【０３８１】
実施形態１０４．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である方法。
【０３８２】
実施形態１０５．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法。
【０３８３】
実施形態１０６．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、自己免疫が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である方法。
【０３８４】
実施形態１０７．
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、
このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与し、それによって、この疾患を処置することを含む方法。
【０３８５】
実施形態１０８．
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する自己免疫疾患を処置するための方法であって、
このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である方法。
【０３８６】
実施形態１０９．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３８７】
実施形態１１０．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を処置するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３８８】
実施形態１１１．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３８９】
実施形態１１２．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３９０】
実施形態１１３．
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する自己免疫疾患を処置するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、
自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３９１】
実施形態１１４．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を処置するのに使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３９２】
実施形態１１５．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）、またはそれらの任意の組合せ（限定はされないが、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／８／９、ＴＬＲ７／９、およびＴＬＲ８／９を含む）の活性に関連する自己免疫疾患を処置するのに使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３９３】
実施形態１１６．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するのに使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３９４】
実施形態１１７．エンドソームＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９）経路、またはそれらの任意の組合せの活性に関連する自己免疫疾患を処置するのに使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３９５】
実施形態１１４．
ｉ）ＴＬＲ７活性、または
ｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性、または
ｉｉｉ）ＴＬＲ７活性およびＴＬＲ８活性およびＴＬＲ９活性
に関連する疾患を処置するのに使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、
疾患が自己免疫疾患である化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０３９６】
実施形態１１５．ＴＬＲ７活性、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８活性、またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９活性が関与する自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【０３９７】
実施形態１１６．自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ〜Ｉｐ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｋ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状ループス、混合性結合組織病、原発性胆汁性肝硬変、免疫性血小板減少性紫斑病、汗腺膿瘍、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチまたは乾癬である使用。
【０３９８】
アッセイ
本発明の化合物を、以下の段落に記載されるアッセイにおいて測定した。
【０３９９】
試験化合物の調製
化合物を、一般に、ＤＭＳＯ中で連続希釈し（１／３）、滅菌した３８４ウェル組織培養プレート上で平板培養し、使用の準備ができるまで貯蔵した。各１０点の希釈を、典型的に、平行な列で３通り平板培養した。
【０４００】
ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニストアッセイ
ＰＢＭＣ単離
新鮮な血液を、書面によるインフォームド・コンセントを得た正常なヒトドナーから、アッセイ当日の朝に、ヘパリン化された注射器中に採取した。血液を、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で希釈し、白血球を、Ｆｉｃｏｌｌクッション上での遠心分離（８００ｇ  １５’０加速度、０ブレーキ）によって、赤血球から分離した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＰＢＳ＋５％のＨＩ−ＦＢＳおよび１ｍＭのＥＤＴＡ中での一連の低速遠心分離（１０００ＲＰＭ  １０’）によって、血小板から分離した。精製されたＰＢＭＣを、アッセイ培地（５％のＨＩ−ＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｕＭのβ−メルカプトエタノール、および１００ｍＧ／Ｌのペニシリン／ストレプトマイシン混合溶液が補充されたＲＰＭＩ−１６４０  ｗ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））中で再懸濁させた。生存ＰＢＭＣを血球計で計数し、平板培養の準備ができるまで氷上で保持した。
【０４０１】
アゴニスト処理バルクトランスフェクション
４倍の濃度（ＴＬＲ８またはＴＬＲ７アッセイについてそれぞれ、４ｕｇ／ｍｌまたは４０ｕｇ／ｍｌ）のＴＬＲ７／８アゴニストｓｓＲＮＡ４０（ＩＤＴ）を、ＰＢＭＣ懸濁液（５百万個の細胞／ｍｌ）への添加の前に３０分間にわたってアッセイ培地中で１０％のＤＯＴＡＰ（Ｒｏｃｈｅ）と複合体形成させた。添加後、ＴＬＲ７／８で刺激されたＰＢＭＣ懸濁液中のｓｓＲＮＡ４０の最終濃度は、ＴＬＲ８アッセイについては１μｇ／ｍｌであり、ＴＬＲ７アッセイについては１０μｇ／ｍＬであった。最終的なＤＯＴＡＰ濃度は、２．５％であった。希釈されたＰＢＭＣ（５百万個の細胞／ｍｌ）を、４倍のＴＬＲ９アゴニストＯＤＮ２２１６（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）で処理した。ＴＬＲ９で刺激されたＰＢＭＣ懸濁液中のＯＤＮ２２１６の最終濃度は、０．３μＭであった。
【０４０２】
ＰＢＭＣ平板培養および化合物処理
アゴニストで刺激されたＰＢＭＣを、１５０，０００個の細胞／ウェルで、化合物処理された３８４ウェルプレート上で平板培養した。非刺激ＰＢＭＣを、各プレート上で、対照として平板培養した。平板培養体積は、ウェル当たり４０μＬであった。各ウェル中のＤＭＳＯ濃度は、０．２５％であった。ｓｓＲＮＡ４０およびＯＤＮ２２１６の滴定を伴う、化合物を含まない別個のプレートが、各ドナーのＰＢＭＣ標本のアゴニスト応答を測定するために、アッセイ毎に含まれていた。アッセイプレートを、１４〜１６時間にわたって組織培養インキュベータ（３７℃、５％のＣＯ２）に入れた。このインキュベーションの後、プレートを遠心分離し、それらが測定されるまで−２０℃で貯蔵した。
【０４０３】
ＴＬＲ８活性についてのＩＬ−６  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
１）ＣｉｓｂｉｏヒトＩＬ−６キット、２０，０００試験（６２ＴＮＦＰＥＣ）、およびＧＮＦ  Ｈｉｇｈ−Ｂａｓｅ  ＴＣ  ３８４ウェルプレート（ｃａｔ  ＃  ７８９１６３Ｇ）を使用した；
２）抗ＴＩＬ−６クリプテートコンジュゲートおよび抗ＩＬ−６  ＸＬ６６５コンジュゲートを、再構成用緩衝液中で１：２０に希釈し；
３）３μｌ／ウェルの抗ＩＬ−６クリプテートコンジュゲートおよび３μｌ／ウェルの抗ＩＬ−６  ＸＬ６６５コンジュゲートの１：１混合物を調製し；
４）６μｌ／ウェルのＨＴＲＦ希釈マスターミックスを、プロキシプレート（ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）中で、６μｌのトランスフェクトされた上清試料に加え；
５）プレートを、暗所で、室温で３時間インキュベートし；
６）ＨＴＲＦ設定およびレシオメトリック読み出し（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ  ｒｅａｄ−ｏｕｔ）：（ＸＬ６６５発光／Ｅｕクリプテート発光）×１０，０００を用いて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（６６５ｎｍ（発光）／５９０ｎｍ（励起））を用いて、ＩＬ−６産生のレベルを測定した。
【０４０４】
ＴＬＲ７またはＴＬＲ９活性についてのＩＦＮα２ｂＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
アッセイプレートを解凍した後、６μＬの上清試料を、小容量ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ  ３８４ＳＷ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移した。上清中のＩＦＮαの濃度を、ＩＦＮα２ｂＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ：ＡＬ２９７Ｆ）を用いて測定した。ラボラトリーオートメーションを用いて、３μＬのＩＦＮα受容体ビーズ／ビオチン化抗体溶液を、まず加えた。１時間のインキュベーションの後、３μＬのストレプトアビジン受容体ビーズ溶液を加えた。この混合物を含むプレートを、１時間にわたって暗所でインキュベートし、製造業者（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＥｎＳｐｉｒｅ：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）によって設定される読み取りパラメータで、適切なプレートリーダーで読み取った。
【０４０５】
ＴＨＰ−１  ＴＬＲ８アンタゴニストＴＮＦα  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
細胞に基づくアッセイ：
１）ＴＨＰ−１細胞を、１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１％のペニシリン−ストレプトマイシンＬ−グルタミン、および１％の非必須アミノ酸を含むＲＰＭＩ  １６４０中で培養し；
２）アッセイ培地中の３組の異なる継代のＴＨＰ−１細胞をプールし、計数し、５％のＦＢＳを含む以外は培養培地と同じ培地中で再懸濁させ；
３）細胞を、１００，０００個の細胞／ウェル（３０μｌ／ウェル）に希釈し、Ｒ８４８アゴニストを、培地中で、１０ｕｌ／ウェルで２５μＭに希釈し；
４）細胞およびアゴニスト希釈を組み合わせて、４０μｌ／ウェルを、８ｍＭの最高用量および１０点の１：３の連続希釈−１０μＭの最終的な最高用量で、ウェル当たり５０ｎＬで、Ｅｃｈｏで予めスポッティングされたＤＭＳＯ中の試験化合物を含む３８４ウェル平底Ｇｒｅｉｎｅｒアッセイプレートに加え；
５）プレートを、５％のＣＯ２とともに３７℃で１８〜２０時間にわたって一晩インキュベートし；
６）次に、プレートを、室温で２分間にわたって１０００ｒｐｍで遠心分離し；
７）１０μｌ／ウェルの上清を、３８４ウェル小容量白色Ｇｒｅｉｎｅｒプロキシプレートに移し；
８）後述されるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて、ＴＮＦαレベルを測定した。
【０４０６】
ＴＮＦα  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
１）ＣｉｓｂｉｏヒトＴＮＦαキット、２０，０００試験（６２ＴＮＦＰＥＣ）、およびＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ  ＬＩＡ−白色ＴＣ  ３８４ウェル小容量プレート（ｃａｔ  ＃  ７８４０８０）を使用した；
２）抗ＴＮＦαクリプテートコンジュゲートおよび抗ＴＮＦα  ＸＬ６６５コンジュゲートを、再構成用緩衝液中で１：２０に希釈し；
３）５μｌ／ウェルの抗ＴＮＦαクリプテートコンジュゲートおよび５μｌ／ウェルの抗ＴＮＦα  ＸＬ６６５コンジュゲートの１：１混合物を調製し；
４）１０μｌ／ウェルのＨＴＲＦ希釈マスターミックスを、プロキシプレート中で、１０μｌのトランスフェクトされた上清試料に加え；
５）プレートを、暗所で、室温で３時間インキュベートし；
６）Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（６６５ｎｍ（発光）／５９０ｎｍ（励起））を用いて、ＴＮＦα産生のレベルを測定した。
【０４０７】
遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態における本発明の様々な化合物は、例えば、表７に示されるアッセイ結果によって示されるように、薬理学的特性を示す。ＩＣ５０値は、ベースラインと最大応答との間の中間の応答を引き起こす該当する試験化合物の濃度として示される。表７中の破線（−−−）は、試験が行われなかったことを意味する。
【０４０８】
【表４４】
2019531280.tif 000137
【０４０９】
【表４５】
2019531280.tif 000138
【０４１０】
【表４６】
2019531280.tif 000139
【０４１１】
【表４７】
2019531280.tif 000140
【０４１２】
【表４８】
2019531280.tif 000141
【０４１３】
【表４９】
2019531280.tif 000142
【０４１４】
【表５０】
2019531280.tif 000143
【０４１５】
本明細書に記載される例および実施形態は、例示のためのものに過ぎず、それを考慮して、様々な変更または変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれることが理解される。
【国際調査報告】
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2019531280.tif 000154