(57)【要約】  本発明は、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物、がんの処置における薬学的組合せ物の使用、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を低減または軽減するための胆汁酸捕捉薬の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物。
【請求項２】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【化１】
2019533701.tif 000007
［式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、または５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物であるＦＧＦＲ４インヒビターを含む薬学的組合せ物。
【請求項３】
前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、請求項１または２に記載の薬学的組合せ物。
【請求項４】
前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
【請求項５】
前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールまたはセベラマーから選択され、好ましくは、前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
【請求項７】
がん、特に肝臓がんの処置における使用のための、請求項６に記載の薬学的組合せ物。
【請求項８】
ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物であって、前記副作用が下痢を含まない、薬学的組合せ物。
【請求項９】
ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加の低減または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
【請求項１０】
ＦＧＦＲ４阻害治療が、請求項２に記載のＦＧＦＲ４インヒビターの投与、またはＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、もしくはその薬学的に許容される塩の投与である、請求項８または９に記載の使用のための薬学的組合せ物。
【請求項１１】
ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記副作用が下痢を含まない、胆汁酸捕捉薬。
【請求項１２】
ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記副作用が、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加を含み、任意選択で、前記ＦＧＦＲ４阻害治療が、肝臓がんの処置のための治療である、胆汁酸捕捉薬。
【請求項１３】
前記肝酵素が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）である、請求項１１または１２に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【請求項１４】
前記副作用が、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象におけるｍｉＲＮＡ１２２の増加を含む、請求項１１に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【請求項１５】
コレスチラミンである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【請求項１６】
対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記対象が、請求項２に記載のＦＧＦＲ４インヒビターを投与されている、またはＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドもしくはその薬学的に許容される塩を投与されている、胆汁酸捕捉薬。
【請求項１７】
下痢以外のＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の発生または重症度を減弱させるための方法であって、胆汁酸捕捉薬および選択的ＦＧＦＲ４インヒビターの同時または逐次的投与を含む組合せを、ＦＧＦＲ４阻害治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【化２】
2019533701.tif 000008
［式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、または５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記副作用が、肝酵素の上昇、特にＡＬＴの上昇である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記副作用が、ｍｉＲＮＡ１２２の上昇である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＦＧＦＲ４阻害治療が、がんの処置のための治療である、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＦＧＦＲ４阻害治療が、肝臓がんの処置のための治療である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の同時または逐次的投与を含む治療レジメン。
【請求項２６】
コレスチラミンおよび遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの同時または逐次的投与を含む治療レジメン。
【請求項２７】
ＨＣＣを含む肝臓がんの処置のための、請求項２５または２６に記載の治療レジメン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＧＦＲ４インヒビター、特に選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬（bile acid sequestrant）を含む薬学的組合せ物、がんの処置における前記薬学的組合せ物の使用、ならびに、ＦＧＦＲ４インヒビターによる処置の間の副作用、特に肝酵素上昇を低減または予防するための胆汁酸捕捉薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ある特定のがん、特にＦＧＦＲ４経路に関連するがんの処置において進展が見られる。例えば、国際公開第２０１５０５９６６８号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０１１９００号パンフレットは、がん、特に肝臓がんの処置に使用され得るＦＧＦＲ４インヒビターを記載している。
【０００３】
肝臓がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）を含み、これは世界中で５番目に多いがんの形態であり、２番目に多いがん関連死亡原因である。外科的切除、肝移植または他の局所的処置等の潜在的な治癒的療法は、早期ＨＣＣを有する患者の場合、５年で５０〜７０％の生存率をもたらす。しかしながら、診断技術における進展および調査の増加にもかかわらず、ＨＣＣ症例のほとんどは、進行性の手術不可能な腫瘍を呈する。ソラフェニブは、ＨＣＣにおける唯一の承認された薬物であるが、全生存（ＯＳ）の改善はわずかであり、耐容性が低い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、改善された安全性プロファイル、改善された毒性プロファイル、標準治療と比較して改善された有効性、患者による耐容性、全応答率、全生存、無増悪期間に関する患者への利点といった利益の１つまたは複数を有する、ＨＣＣの治療を含むがんの治療を提供する必要がある。
【０００５】
任意のがんの処置の場合と同様、がん処置、例えばＨＣＣの処置に関連する副作用を軽減または低減する手法を提供することも、製薬産業の責務である。処置を受けている患者、特にＨＣＣに罹患している患者に最適な手法で副作用を管理するための解決策を提供することが、依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、コレスチラミン等の胆汁酸捕捉薬が、選択的ＦＧＦＲインヒビターの投与後に観察されるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの増加等の副作用を軽減および逆転させることを見出した。
【０００７】
したがって、本発明は、ＦＧＦＲ４インヒビター、特に選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物を提供することにより、上述の必要性のいくつかに対処する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、医薬としての使用のための、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、がん、特に肝臓がんの処置における使用のための、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物に関する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を低減または予防するための、胆汁酸捕捉薬の使用に関する。ＦＧＦＲ阻害治療は、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩の投与を含む。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を低減または予防するための、胆汁酸捕捉薬の使用であって、副作用が下痢を含まない、使用に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の発生または重症度を減弱させるための方法であって、ＦＧＦＲ４阻害治療を必要とする対象に、治療有効量の胆汁酸捕捉薬および治療有効量のＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは選択的ＦＧＦＲ４インヒビターを含む組合せ物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、胆汁酸捕捉薬およびＦＧＦＲ４インヒビターの同時または逐次的投与を含む治療レジメンに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】胆汁酸捕捉薬（コレスチラミン、ＣＨＯと略される）と同時または逐次的にＦＧＦＲ４インヒビター（Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、化合物Ａ、Ｃｐｄ  Ａと略される）を投与されたイヌの血清中の、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルの変動を示すグラフである。
【図２】コレスチラミン（ＣＨＯと略される）と同時または逐次的にＦＧＦＲ４インヒビター（化合物Ａ、Ｃｐｄ  Ａと略される）を投与されたイヌの血清中の、ｍｉＲＮＡ１２２レベルの変動を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物に関する。
【００１６】
本明細書において、「薬学的組合せ物」は、固定されない組合せ物を指す。「固定されない組合せ物」という用語は、活性成分、例えばＦＧＦＲ４インヒビター（または選択的ＦＧＦＲ４インヒビター）および胆汁酸捕捉薬が共に、特定の時間制限なしに同時にまたは逐次的に別個の実体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内での２つの化合物の治療有効レベルを提供する。
【００１７】
以下において、「本発明の薬学的組合せ物」は、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物を指す。特定の実施形態において、本発明の薬学的組合せ物は、任意選択でクエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、およびコレスチラミンを指す。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「活性成分」という用語は、独立して、それぞれの組合せの相手、すなわちＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を指す。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「ＦＧＦＲ４」という用語は、ＣＤ３３４、ＪＴＫ２、ＴＫＦとしても知られる、線維芽細胞増殖因子受容体４を指す。
【００２０】
ＦＧＦＲ４阻害治療は、ＦＧＦＲ４インヒビターの使用を含む治療を指す。一実施形態において、ＦＧＦＲ４阻害治療は、がんの処置のための治療である。好ましくは、ＦＧＦＲ４阻害治療は、ＨＣＣを含む肝臓がんの処置のための治療である。
【００２１】
本明細書において使用される場合、ＦＧＦＲ４インヒビターは、ＦＧＦＲ４を阻害する化合物である。好ましくは、ＦＲＦＲ４インヒビターは、選択的ＦＧＦＲ４インヒビターであり、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３と比較してＦＧＦＲ４を選択的に阻害する化合物である。ＦＧＦＲ４インヒビターは、小分子または大分子であってもよい。本発明のＦＧＦＲ４インヒビターは、好ましくは小分子である。
【００２２】
ＦＧＦＲ４遮断抗体が関与する治療は、例えば、特許出願である国際公開第２００９／００９１７３号パンフレット、国際公開第２００７／１３６８９３号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８９７５号パンフレット、国際公開第２０１０／０２６２９１号パンフレット、国際公開第２００８／０５２７９８号パンフレット、国際公開第２０１０／００４２０４号パンフレット、国際公開第２０１４／１０５８４９号パンフレット、国際公開第２０１４／１６５２８７号パンフレットおよび国際公開第２０１６／０２３８９４号パンフレットに記載されている。国際公開第２０１４／１４４７３７号パンフレット、国際公開第２０１４／１４５９０９号パンフレット、国際公開第２０１４／０１１９００号パンフレット、国際公開第２０１５／０５７９６３号パンフレット、国際公開第２０１５／０５７９３８号パンフレット、国際公開第２０１５／０３００２１号パンフレット、国際公開第２０１５／１０７１７１号パンフレット、国際公開第２０１５／０５９６６８号パンフレット、国際公開第２０１６／０６４９６０号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４３２０号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４３１４号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４２９４号パンフレットもまた、低分子量ＦＧＦＲ４インヒビターについて記載している。
【００２３】
一実施形態において、本発明の組合せ物に使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、特許出願である国際公開第２００９／００９１７３号パンフレット、国際公開第２００７／１３６８９３号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８９７５号パンフレット、国際公開第２０１０／０２６２９１号パンフレット、国際公開第２００８／０５２７９８号パンフレット、国際公開第２０１０／００４２０４号パンフレット、国際公開第２０１４／１０５８４９号パンフレット、国際公開第２０１４／１６５２８７号パンフレット、国際公開第２０１６／０２３８９４号パンフレット、国際公開第２０１４／１４４７３７号パンフレット、国際公開第２０１４／１４５９０９号パンフレット、国際公開第２０１４／０１１９００号パンフレット、国際公開第２０１５／０５７９６３号パンフレット、国際公開第２０１５／０５７９３８号パンフレット、国際公開第２０１５／０３００２１号パンフレット、国際公開第２０１５／１０７１７１号パンフレット、国際公開第２０１５／０５９６６８号パンフレット、国際公開第２０１６／０６４９６０号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４３２０号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４３１４号パンフレット、および国際公開第２０１６／１３４２９４号パンフレットのいずれかに記載のＦＧＦＲ４インヒビターのいずれかである。
【００２４】
一実施形態において、本発明の組合せ物に使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、国際公開第２０１４／１４４７３７号パンフレット、国際公開第２０１４／１４５９０９号パンフレット、国際公開第２０１４／０１１９００号パンフレット、国際公開第２０１５／０５７９６３号パンフレット、国際公開第２０１５／０５７９３８号パンフレット、国際公開第２０１５／０３００２１号パンフレット、国際公開第２０１５／１０７１７１号パンフレット、国際公開第２０１５／０５９６６８号パンフレット、国際公開第２０１６／０６４９６０号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４３２０号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４３１４号パンフレット、国際公開第２０１６／１３４２９４号パンフレットに記載のＦＧＦＲ４インヒビターのいずれかである。
【００２５】
一実施形態において、本発明の組合せ物に使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、国際公開第２０１５０５９６６８号パンフレットにおいて定義されるような化合物である。
【００２６】
したがって、一実施形態において、本発明の薬学的組合せ物において使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【００２７】
【化１】
2019533701.tif 000002
［式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、または５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物である。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜６つの炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合している直鎖または分岐状炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語も同様に解釈されるべきである。「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語も同様に解釈されるべきである。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を含む。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、式−Ｒａ−ＯＨ［式中、Ｒａは、上で定義されたようなＣ１〜６アルキルである］の基を指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルの例は、これらに限定されないが、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピルおよび５−ヒドロキシ−ペンチルを含む。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３〜６つの炭素原子の飽和単環式炭化水素基を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、式−ＯＲａ［式中、Ｒａは、上で概略的に定義されたようなＣ１〜Ｃ６アルキル基である］の基を指す。「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」という用語も同様に解釈されるべきである。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシを含む。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ［式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒｂは、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ６アルキル基である］の基を指す。「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語も同様に解釈されるべきである。酸素原子は、いずれのアルキル基においても、任意の炭素原子に結合し得る。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルの例は、これらに限定されないが、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチル、１−エトキシ−プロピルおよび２−メトキシ−ブチルを含む。
【００３３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、上で定義されたような１つまたは複数のハロ基により置換されている、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキルの例は、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルを含む。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ」という用語は、上で定義されたような１つまたは複数のハロ基により置換されている、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ３アルコキシを指す。ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシの例は、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシを含む。
【００３６】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ」という用語は、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を指し、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基の水素原子の１つは、ＯＨにより置き換えられている。ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシの例は、これらに限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシを含む。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ」という用語は、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を指し、Ｃ１〜３アルコキシ基の水素原子の１つは、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルにより置き換えられている。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシの例は、これらに限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシを含む。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ」という用語は、上で定義されたようなハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を指し、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基の水素原子の１つは、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルにより置き換えられている。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシの例は、これらに限定されないが、メトキシトリフルオロプロピルオキシを含む。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２［式中、Ｒａ１は、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、各Ｒａ２は、上で定義されたような、同じまたは異なっていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基である］の基を指す。窒素原子は、任意のアルキル基における任意の炭素原子に結合し得る。本明細書に記載のように、「ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヒドロキシで置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２［式中、Ｒａ１は、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、各Ｒａ２は、上で定義されたような、同じまたは異なっていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基である］の基を指す。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロ環式環」という用語は、ピペリジル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルを含む。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員不飽和非芳香ヘテロ環式環」という用語は、これらに限定されないが、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルを含む。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５、または６員飽和ヘテロ環式環」という用語は、これらに限定されないが、例としてアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルを含む。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「５員飽和へテロ環式環」という用語は、これに限定されないが、例としてピロリジンを含む。
【００４５】
本明細書において使用される場合、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するＮ原子と一緒になって前記環を形成する実施形態に関連する、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５または６員環」という用語は、これらに限定されないが、例としてピロリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン環を含む。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員非芳香へテロ環式環」という用語は、本明細書において定義されるようなＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５、または６員飽和ヘテロ環式環を含む。これはまた、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５、または６員不飽和へテロ環式環を含む。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系」という用語は、これらに限定されないが、イミダゾピリジンおよびイソチアゾロピリジンを含む。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル」という用語は、これらに限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルを含む５〜８つの炭素原子を含む二環式炭化水素基を指す。
【００４９】
本明細書において使用される場合、ＲＹ、一緒になったＲＸおよびＲＹ、ＲＹ２、ＲＹ３、ＲＹ４の説明において使用されるような「任意選択で置換されている」という用語は、非置換または１もしくは２置換を含む。
【００５０】
本明細書において使用される場合、例えばＲＹ２、２つのＲＹ５の説明において使用されるような「置換されている」という用語は、１または２、好ましくは１置換を含む。
【００５１】
本明細書において使用される場合、置換基Ｒ４に言及する際の「２以上」という用語は、２、３、４、５、または６を含む。好ましくは、これは、２または３を含む。
【００５２】
本発明の一実施形態において、本発明の組合せ物において使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、特許出願である国際公開第２０１５０５９６６８号パンフレットの例において説明されているように、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の化合物である。
【００５３】
したがって、一実施形態において、本発明の組合せ物において使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、
７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシペンチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−アセチル−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）酢酸；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−６−ホルム−１３Ｃ−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−６，７−ジホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソチオモルホリノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソピペラジン１−オキシド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
２−（（５−シアノ−２−（７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アミノ）エチル水素スルフェート；
Ｎ−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３，３，４−トリメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−オキソモルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の化合物である。
【００５４】
特許出願である国際公開第２０１５／０５９６６８号パンフレットは、式（Ｉ）の化合物および上述の特定の化合物を作製する方法を記載している。本発明の組合せ物の活性成分の投薬量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の組合せ物において使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである。
【００５６】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドは、本明細書において化合物Ａ（Ｃｐｄ  Ａ）とも呼ばれる。化合物Ａは、１．１ｎＭのＩＣ５０でＦＧＦＲ４を阻害する極めて選択的なＦＧＦＲ４インヒビターである。生化学的アッセイにおいて、６５キナーゼのパネルに対して少なくとも１０００倍の選択性が示され、また４５６キナーゼからなるキノームワイドスキャンにおいて、ＦＧＦＲ４は、化合物Ａの唯一の標的であった（Porta et al, Abstract 2098, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017を参照されたい）。化合物Ａは、ＦＧＦ４０１としても知られており、進行性ＨＣＣを有する患者において有望な臨床活性を示した（Chan et al, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017を参照されたい）。
【００５７】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドは、特許出願である国際公開第２０１５／０５９６６８号パンフレットの実施例８３において具体的に説明されており、以下の構造を有する。
【００５８】
【化２】
2019533701.tif 000003
【００５９】
本発明の一実施形態において、ＦＧＦＲ４インヒビターは、遊離形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである。
【００６０】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４インヒビターは、塩形態、好ましくは特許出願である国際公開第２０１５０５９６６８号パンフレットの実施例８３に記載の塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである。
【００６１】
本発明の一実施形態において、ＦＧＦＲ４インヒビターは、クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである。
【００６２】
本発明の組合せ物のＦＧＦＲ４インヒビター、すなわちＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドは、約２５〜２００ｍｇ、または約５０〜１５０ｍｇの治療上有効な総一日用量で投与され得る（例えば１日１回）。投与されるＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（例えばクエン酸塩形態）の総一日用量は、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１５０ｍｇであってもよい。特に、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドは、１日８０ｍｇまたは１日１２０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【００６３】
本明細書に記載のようなＦＧＦＲ４インヒビターの用量または投薬量は、遊離塩基の量を指す。例えば、言及される投薬量が８０ｍｇであり、ＦＧＦＲ４インヒビターの薬学的に許容される塩、例えばそのクエン酸塩が使用される場合、８０ｍｇの用量は、ＦＧＦＲ４インヒビター、すなわちＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基の量に相当する。
【００６４】
化合物Ａが投与された４週間のイヌ試験では、全ての用量群において、用量依存性なしに個々のイヌにＡＬＴおよびＡＳＴの増加が生じた。最大増加は、ＡＬＴおよびＡＳＴに対してそれぞれ６倍、および２倍以下であり（投薬前の値に対して）、試験の２週目に生じた。一般に、４週間にわたる継続的な投薬にもかかわらず、トランスアミナーゼレベルのさらなる増加は見られなかったが、これは、これらの薬理学的に媒介される効果への適応のレベルを示している。回復は、化合物Ａ投与の停止後８日目までに明らかとなった。コレスチラミン（ＣＨＯ）等の胆汁酸捕捉薬は、イヌにおいて化合物Ａ媒介性のＡＬＴ増加を軽減および逆転させたが、これは、ＦＧＦ４０１の投与後に観察されるＡＬＴの増加が、胆汁酸の増加に続発し得ることを示唆している。
【００６５】
これらの観察および実施例に基づき、有効性の欠如のリスクにもかかわらず胆汁酸捕捉薬の同時期または逐次的投与により副作用が逆転および管理され得るため、化合物Ａ等の選択的ＦＧＦＲ４インヒビターは、がん、特に肝臓がんおよびＨＣＣに罹患した患者に効果的な治療の選択肢を提供し得ると予測される。
【００６６】
本発明において使用されるＦＧＦＲ４インヒビターは、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がん、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がん、より具体的には肝臓がんの処置に使用され得る。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「肝臓がん」は、肝細胞癌（ＨＣＣ）も意味する。
【００６８】
ＦＧＦＲ４インヒビターは、前記ＦＧＦＲ４インヒビターおよび１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む独立した医薬組成物として、本発明の薬学的組合せ物において使用され得る。
【００６９】
同様に、胆汁酸捕捉薬は、胆汁酸捕捉薬および１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む独立した医薬組成物として、本発明の薬学的組合せ物において使用され得る。
【００７０】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているように、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料等、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除き、治療または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００７１】
本発明の組合せ物の化合物の「治療有効量」または「治療有効レベル」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害、または症状の改善、状態の緩和、疾患進行の抑制もしくは遅延、または疾患の予防等を惹起する本発明の組合せ物の化合物の量を指す。
【００７２】
例えば、１つの限定されない実施形態において、ＦＧＦＲ４インヒビターに言及する際の「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＦＧＦＲ４により媒介される、もしくは（ｉｉ）ＦＧＦＲ４活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）ＦＧＦＲ４の活性（正常もしくは異常）により特徴付けられる状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および／もしくは改善する、または（２）ＦＧＦＲ４の活性を低減もしくは阻害する、または（３）ＦＧＦＲ４の発現を低減もしくは阻害するのに効果的であるＦＧＦＲ４インヒビター化合物の量を指す。別の限定されない実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞生物材料または培地に投与された場合に、ＦＧＦＲ４の活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに効果的であるＦＧＦＲ４インヒビター化合物の量を指す。
【００７３】
別の限定されない実施形態において、胆汁酸捕捉薬に言及する際の「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および／または改善するのに効果的である、胆汁酸捕捉薬の量を指す。ＦＧＦＲ阻害治療は、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩の投与を含む。
【００７４】
本明細書において使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒトを指す。対象または患者は、本明細書に記載の増殖性障害、例えばがん、特に肝臓がん、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がん、より具体的にはＨＣＣを含む肝臓がんに罹患している。
【００７５】
胆汁酸捕捉薬は、例えば下痢等の胆汁酸吸収不良に関連する状態に対して臨床的に使用されるイオン交換樹脂である。胆汁酸捕捉薬の臨床的使用に関する総説は、Scaldaferri F.らにより、Intern Emerg Med (2013) 8:205-210に記されている。
【００７６】
胆汁酸捕捉薬は、機能的には、胆汁成分と組み合わさり、胃腸からの再吸収を防止することにより、胆汁酸の腸肝循環を妨害する能力を有する。胆汁酸捕捉薬の例は、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールまたはセベラマーを含む。本発明の好ましい実施形態において、胆汁酸捕捉薬は、コレスチラミンである。
【００７７】
胆汁酸捕捉薬は、胆汁酸誘発性の下痢を処置するために使用され得る。しかしながら、本発明は初めて、好ましくは選択的ＦＧＦＲ４インヒビターを含むＦＧＦＲ４インヒビターと同時投与された場合に、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用、例えば肝酵素の増加を低減または予防するための胆汁酸捕捉薬の使用を提供する。
【００７８】
コレスチラミン等の胆汁酸捕捉薬は、１日４〜２４ｇの１日用量で摂取され得る。胆汁酸捕捉薬の推奨投薬スケジュールは、１日最大１〜４回の投薬であるが、１日１〜６回の投薬で投与されてもよい。コレスチラミンは、通常、水または他の液体と混合された懸濁液として投与される。
【００７９】
別の態様において、本発明は、医薬としての使用のための本発明の薬学的組合せ物に関する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ４の阻害により処置され得る疾患の処置における使用のための本発明の薬学的組合せ物に関する。別の実施形態において、本発明は、がんの処置における使用のための本発明の薬学的組合せ物に関する。一実施形態において、がんは、肝臓がん、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんから選択される。好ましい実施形態において、がんは、肝臓がんである。
【００８１】
さらなる実施形態として、本発明は、治療における本発明の薬学的組合せ物の使用に関する。さらなる実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４の阻害により処置され得る疾患の治療である。別の実施形態において、疾患は、がんである。さらなる実施形態において、疾患は、肝臓がん、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんから選択される。好ましい実施形態において、疾患は、肝臓がんである。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４の阻害により処置される疾患を処置する方法であって、本発明の薬学的組合せ物の投与を含む方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４の阻害により処置される疾患を処置する方法であって、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の同時または逐次的投与を含む、本発明の薬学的組合せ物の投与を含む方法に関する。
【００８３】
本発明の別の態様は、胆汁酸捕捉薬をＦＧＦＲ４インヒビターと併せて使用し、それによりＦＧＦＲ４阻害治療、例えば化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩の投与による治療に関連する副作用を低減または予防することができるという発見に関連する。
【００８４】
したがって、一実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を低減または予防するための、胆汁酸捕捉薬の使用に関する。ＦＧＦＲ阻害治療は、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩の投与を含む。
【００８５】
本発明の１つの重要な態様において、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用は、下痢を含まない。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、副作用が下痢を含まない胆汁酸捕捉薬に関する。ＦＧＦＲ阻害治療は、ＦＧＦＲ４インヒビター、好ましくは化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩の投与を含む。
【００８７】
一実施形態において、胆汁酸捕捉薬は、コレスチラミンである。一実施形態において、ＦＧＦＲ４阻害治療は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態、特にクエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの使用を含む。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を低減または予防するための方法であって、ＦＧＦＲ４阻害治療中の対象に胆汁酸捕捉薬を投与するステップを含む方法に関する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の発生または重症度を減弱させるための方法であって、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の同時または逐次的投与を含む組合せを、ＦＧＦＲ４阻害治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００９０】
ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用は、ＦＧＦＲ４インヒビター、例えば化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩による処置の間に観察され得る副作用である。
【００９１】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用は、肝酵素上昇である。
【００９２】
肝酵素、例えばアラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパルテートアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）は、対象の血清、血漿または血液中で検出される場合、肝炎および／または肝臓損傷を示し得る。肝酵素上昇は、深刻な副作用である。肝酵素上昇のいくつかの症状は、疲労、黄疸を伴う腹痛、腫脹を含む。
【００９３】
ＦＧＦＲ４阻害治療に関連して、ＦＧＦＲ４阻害治療中の対象の血清、血漿または血液中の肝酵素レベルの上昇は、処置が中止されなければならない結果をもたらす。
【００９４】
別の実施形態において、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用は、ＡＬＴ上昇である。別の実施形態において、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用は、ＡＳＴ上昇である。別の実施形態において、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用は、ｍｉＲＮＡ１２２上昇である。
【００９５】
本明細書において使用される場合、ＡＬＴという用語は、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）としても知られるアラニンアミノトランスアミナーゼを指す。
【００９６】
本明細書において使用される場合、ＡＳＴという用語は、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）としても知られるアスパルテートアミノトランスフェラーゼを指す。
【００９７】
本明細書において使用される場合、「肝酵素上昇」という用語は、当技術分野において知られている標準試験により測定されるような、対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の正常値と比較した増加を指す。例えば、血液中のＡＬＴの正常値は、１リットル当たり７〜５５単位の間である。したがって、本発明の一実施形態において、ＡＬＴ上昇は、血液中に１リットル当たり５５単位超が検出されることを意味する。本発明の一実施形態において、上昇したＡＬＴは、正常レベルの上限値の２〜３倍超、すなわち約１１０〜１６５単位／リットル超である。
【００９８】
典型的には、正常ＡＳＴの範囲は、１リットル当たり１０〜４０単位の間である。したがって、本発明の一実施形態において、ＡＳＴ上昇は、血液中に１リットル当たり４０単位超が検出されることを意味する。本発明の一実施形態において、上昇したＡＳＴは、正常レベルの上限値の２〜３倍超、すなわち約８０〜１２０単位／リットル超である。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、ＡＬＴレベルを、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている患者における血清、血漿または血液１リットル当たり５５単位未満に低減する方法であって、前記患者が、血清、血漿または血液１リットル当たり５５単位超のＡＬＴレベルを有し、方法が、前記患者に、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、ＡＳＴレベルを、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている患者における血清、血漿または血液１リットル当たり４０単位未満に低減する方法であって、前記患者が、血清、血漿または血液１リットル当たり４０単位超のＡＳＴレベルを有し、方法が、前記患者に、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、ｍｉＲ１２２とも略され、ｍｉｃｒｏ−ＲＮＡ１２２としても知られるｍｉＲＮＡ１２２は、肝臓において高度に発現されるｍｉｃｒｏＲＮＡであり、肝臓傷害のバイオマーカーとみなすことができる。１つの研究において、いくつかの動物は、コレスチラミンによる同時処置後にｍｉＲ１２２レベルが減少する傾向に従うそれぞれの対照と比較して、ｍｉＲ１２２の僅かから中程度の増加を示すことが判明した（図２を参照されたい）。
【０１０２】
したがって、一実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている患者におけるｍｉＲ１２２のレベルを低減する方法であって、前記患者に、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０３】
したがって、本発明は、ＦＧＦＲ４インヒビターによる有益な処置を継続しながら、前記処置に関連する副作用を軽減または逆転させる可能性を提供する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療中の肝酵素上昇の発生または重症度を減弱させるための方法であって、治療有効量のＦＧＦＲ４インヒビターおよび治療有効量の胆汁酸捕捉薬の同時または逐次的投与を含む組合せを、ＦＧＦＲ４阻害治療を必要とする対象に投与するステップを含み、ＦＧＦＲ４阻害治療中の肝酵素上昇の発生または重症度が減弱される方法に関する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療中の対象の血清中の肝酵素のレベルを低下させるための方法であって、対象に、肝酵素のレベルを低下させるのに効果的な量の胆汁酸捕捉薬を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害治療中の対象におけるｍｉＲＮＡ１２２のレベルを低下させるための方法であって、対象に、ｍｉＲＮＡ１２２のレベルを低下させるのに効果的な量の胆汁酸捕捉薬を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０７】
胆汁酸捕捉薬は、単一薬物として市販されており、したがって、その投薬量および投与形態は、本明細書において別段に言及されない限り、前記胆汁酸捕捉薬の添付文書に記載の情報に従うことができる。
【０１０８】
本発明による医薬としての使用のためのそれぞれの組合せの相手の最適投薬量は、既知の方法を使用して各対象に対して実験的に決定され得、これらに限定されないが、疾患の進行度；対象の年齢、体重、全体的健康、性別および食生活；投与時間および経路；ならびに個人が服用している他の医薬を含む様々な因子に依存する。
【０１０９】
投薬の頻度は、使用される化合物および処置または予防される特定の状態に依存して変動し得る。一般に、効果的な治療を提供するのに十分である最小投薬量の使用が好ましい。対象は、一般に、当業者によく知られている、処置または予防される状態に好適なアッセイを使用して、治療有効性について監視され得る。対象はまた、一般に、当技術分野において日常的に使用される試験を使用して、肝酵素上昇の低減または予防における有効性について監視され得る。
【０１１０】
したがって、別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の同時または逐次的投与を含む治療レジメンに関する。一実施形態において、ＦＧＦＲ４インヒビターは、国際公開第２０１５０５９６６８号パンフレットに記載のような式（Ｉ）の化合物である。好ましい実施形態において、ＦＧＦＲ４インヒビターは、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである。
【０１１１】
一実施形態において、本発明の治療レジメンにおいて使用される胆汁酸捕捉薬は、コレスチラミンである。
【０１１２】
別の実施形態において、治療レジメンは、ＦＧＦＲ４阻害により処置され得る疾患の処置のための治療レジメンである。一実施形態において、疾患は、肝臓がん、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんから選択される。好ましい実施形態において、疾患は、肝臓がんである。
【０１１３】
本発明の様々な実施形態を以下で説明する。各実施形態において指定される特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の指定された特徴と組み合わされてもよいことが認識される。
【０１１４】
実施形態１。ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物。
【０１１５】
実施形態２。ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【０１１６】
【化３】
2019533701.tif 000004
［式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、または５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物である、実施形態１に記載の薬学的組合せ物。
【０１１７】
実施形態３。ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の
７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシペンチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−アセチル−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）酢酸；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−６−ホルム−１３Ｃ−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−６，７−ジホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソチオモルホリノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソピペラジン１−オキシド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
２−（（５−シアノ−２−（７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アミノ）エチル水素スルフェート；
Ｎ−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３，３，４−トリメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−オキソモルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される、実施形態１または２に記載の薬学的組合せ物。
【０１１８】
実施形態４。ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、実施形態１から３のいずれかに記載の薬学的組合せ物。
【０１１９】
実施形態５。ＦＧＦＲ４インヒビターが、クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、実施形態１から４のいずれかに記載の薬学的組合せ物。
【０１２０】
実施形態６。胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールまたはセベラマーから選択される、上記実施形態のいずれかに記載の薬学的組合せ物。
【０１２１】
実施形態７。胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、実施形態６に記載の薬学的組合せ物。
【０１２２】
実施形態８。医薬としての使用のための、実施形態１から７のいずれかに記載の薬学的組合せ物。
【０１２３】
実施形態９。がんの処置における使用のための、実施形態８に記載の薬学的組合せ物。
【０１２４】
実施形態１０。肝臓がん、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんの処置における使用のための、実施形態８に記載の薬学的組合せ物。
【０１２５】
実施形態１１。肝臓がんの処置における使用のための、実施形態８に記載の薬学的組合せ物。
【０１２６】
実施形態１２。ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬。
【０１２７】
実施形態１３。副作用が、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加を含む、実施形態１２に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【０１２８】
実施形態１４。肝酵素が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）である、実施形態１３に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【０１２９】
実施形態１５。肝酵素が、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）である、実施形態１３に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【０１３０】
実施形態１６。副作用が、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象におけるｍｉＲＮＡ１２２の増加を含む、実施形態１２に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【０１３１】
実施形態１７。コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールまたはセベラマーから選択される、実施形態１２から１６のいずれかに記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【０１３２】
実施形態１８。コレスチラミンである、実施形態１７に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【０１３３】
実施形態１９。ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の発生または重症度を減弱させるための方法における使用のための、胆汁酸捕捉薬およびＦＧＦＲ４インヒビターを含む薬学的組合せ物であって、上記方法が、ＦＧＦＲ４阻害治療を必要とする対象に、前記薬学的組合せ物を同時または逐次的に投与するステップを含む、薬学的組合せ物。
【０１３４】
実施形態２０。胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールまたはセベラマーから選択される、実施形態１９に記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１３５】
実施形態２１。胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、実施形態１９に記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１３６】
実施形態２２。ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【０１３７】
【化４】
2019533701.tif 000005
［式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、または５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物である、実施形態１９から２１のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１３８】
実施形態２３。ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の
７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシペンチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−アセチル−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）酢酸；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−６−ホルム−１３Ｃ−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−６，７−ジホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソチオモルホリノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソピペラジン１−オキシド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
２−（（５−シアノ−２−（７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アミノ）エチル水素スルフェート；
Ｎ−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３，３，４−トリメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−オキソモルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される、実施形態１９から２２のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１３９】
実施形態２４。ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、実施形態２２または２３に記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４０】
実施形態２５。ＦＧＦＲ４インヒビターが、クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、実施形態２２から２４のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４１】
実施形態２６。副作用が、肝酵素の上昇である、実施形態１９から２５のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４２】
実施形態２７。副作用が、ＡＬＴの上昇である、実施形態１９から２６のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４３】
実施形態２８。副作用が、ＡＳＴの上昇である、実施形態１９から２６のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４４】
実施形態２９。副作用が、ｍｉＲＮＡ１２２の上昇である、実施形態１９から２５のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４５】
実施形態３０。ＦＧＦＲ４阻害治療が、がんの処置のための治療である、実施形態１９から２９のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４６】
実施形態３１。ＦＧＦＲ４阻害治療が、肝臓がん、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんの処置のための治療である、実施形態１９から３０のいずれかに記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４７】
実施形態３２。ＦＧＦＲ４阻害治療が、肝臓がんの処置のための治療である、実施形態３０に記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１４８】
実施形態３３。ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の同時または逐次的投与を含む治療レジメンにおける使用のための、前記ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物。
【０１４９】
実施形態３４。ＦＧＦＲ４インヒビターが、クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドであり、胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、実施形態３３に記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１５０】
実施形態３５。治療レジメンが、肝臓がんの処置のための治療レジメンである、実施形態３３または３４に記載の使用のための薬学的組合せ物。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、本発明に対する限定として解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５２】
[実施例１]
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを、国際公開第２０１５０５９６６８号パンフレットの実施例８３に記載のように合成した。
【０１５３】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ａ（Ｃｐｄ  Ａ））およびコレスチラミン（ＣＨＯ）（Ｑｕｅｓｔｒａｎ  Ｐｏｗｄｅｒ［経口懸濁液用コレスチラミン、ＵＳＰ］としても知られる；ＮＤＣ番号：４９８８４−０９３６６−６６；ロット番号：２６０７９６０１）をそれぞれ、各ビヒクル［化合物Ａの場合１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ２．５；コレスチラミンの場合水］中の配合物として投与した。
【０１５４】
雄のビーグル犬を、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ、ＮＹ）から入手した。試験において使用された全ての動物は処置に対しナイーブであった。試験に使用した動物は全て健康であり、使用に好適であった。Ｃｐｄ  Ａおよびそのビヒクルの用量（体積）は、５ｍＬ／ｋｇであった。ＣＨＯの場合、投薬アリコートを、全体で７５ｍＬの動物用飲料水中に分散させた。
【０１５５】
試験において、投薬パラダイムは、試験前の最終日（−１日目）のビヒクルまたはＣＨＯの初期負荷用量、および１〜７日目のビヒクルまたはＣＨＯの投薬に従った。
【０１５６】
【表１】
2019533701.tif 000006
【０１５７】
ビヒクルまたはＣＨＯに対して、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの投薬を８日目に開始し、毎日第２の投薬イベントを実行した。毎日の第２の投薬イベント後、動物に餌を与えた。１５日目には動物に投薬しなかった。２４日目に投薬を再開し、３８〜４４日目に投薬群を交差し、４４日目が最後の投薬日であった。
【０１５８】
臨床観察、週２回の体重、および１日食物摂取量の決定を行った。
【０１５９】
胆汁酸（ＢＡ）分析のために、試験前に１回、ならびに７、１０、１４、１７、２４、２８、３５、４２、および４９日目に糞便試料を収集した。
【０１６０】
臨床病理学および／または毒物動態学のための試料採取と同時に、試験中の胆汁酸プロファイルのために次のように全ての動物から血漿を収集した：１、３、７、８、１１、１４、１５、１８、２１、２３、２５、２８、３１、３５、３８、４２、４５、４９、および５２日目の投薬から約３時間後（適宜ビヒクル、ＣＨＯまたはＣｐｄ  Ａの後）。８、１４、２５、および３９日目にのみ、投薬前および投薬から約０．５、１、３、７、および２４時間後（Ｃｐｄ  Ａ投薬後）に試料を収集した。さらに、４４日目に、投薬から３、７、および２４時間後に胆汁酸バイオマーカー試料を収集した（最後の毒物動態学用血液収集と同時）。
【０１６１】
血清ＡＬＴ活性に関して、一般に、血清ＡＬＴ活性の僅かから中程度の増加は、化合物Ａの投与に関連していたが、これはコレスチラミンの同時投与によって改善された。これらの変化を、図１に示す。
【０１６２】
したがって、腸の胆汁酸捕捉をもたらすコレスチラミンの同時投与は、肝臓内の胆汁酸蓄積を減少させ、ひいては化合物Ａに関連するＡＬＴ活性の増加を軽減する。
【０１６３】
試験前結果と比較すると、化合物Ａのみの投与（第１群）は、血清ＡＬＴ活性の僅かから中程度の増加（≦３．５倍）をもたらした。これに対して、第２群内の動物（コレスチラミンと同時投与された化合物Ａの投薬）は、この同じ期間にわたり血清ＡＬＴ活性の関連する変化を示さなかった。
【０１６４】
第１の交差後、化合物Ａおよびコレスチラミンの投与（第１群）は、この投薬期間にわたり血清ＡＬＴ活性の変化を示さなかった。しかしながら、第２群（化合物Ａのみ）において、この期間にわたり血清ＡＬＴ活性の増加は僅かから中程度（≦６倍）であった。これに対して、第２群内の動物（コレスチラミンと同時投与された化合物Ａの投薬）は、この同じ期間にわたり血清ＡＬＴ活性の変化を示さなかった。
【０１６５】
第２の交差後、化合物Ａのみの投与（第１群）は、血清ＡＬＴ活性の僅かから中程度の増加（≦３．５倍）をもたらした。これに対して、第２群内の動物（コレスチラミンと同時投与された化合物Ａの投薬）は、試験前へのＡＬＴ活性の復帰を示した。
【０１６６】
これらの所見は、ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の組合せが、ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する、例えば化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の投与に関連する副作用の低減または軽減に有用となり得ることを示している。
【０１６７】
[実施例２]
肝臓傷害のバイオマーカーとして使用される肝臓濃縮ｍｉｃｒｏＲＮＡ（Starkey Lewis PJ et al., Clin Pharmacol Ther, 2012, 291-293）である血漿ｍｉＲ−１２２レベルを決定した。ｍｉＲ−１２２は、肝臓特異的マーカーとみなされる。
【０１６８】
材料および方法
血漿からの低分子ＲＮＡ抽出
ｍｉＲＮｅａｓｙ／ＭｉｎＥｌｕｔｅキットを使用して、製造者（Ｑｉａｇｅｎ）からの説明に従い、５０μｌの血漿から低分子ＲＮＡを抽出した。低分子ＲＮＡの溶出は、１４μｌの核酸不含Ｈ２０中で達成された。
【０１６９】
逆転写および予備増幅
Ｍｅｇａｐｌｅｘ  ＲＴプライマーヒトプールＡおよびＢならびにＴａｑｍａｎ  ＭｉｃｏｒＲＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、参照番号４３６６５９６）を使用して、製造者からの説明に従い、３．２μｌの溶出低分子ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。
【０１７０】
Ｍｅｇａｐｌｅｘ  ＰｒｅａｍｐプライマーヒトプールＡおよびＢ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、参照番号４３９９２０１および４３９９２３３）ならびにＴａｑｍａｎ  ＰｒｅＡｍｐ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、参照番号４３９１１２８）を使用して、製造者からの説明に従い、２．５μｌのｃＤＮＡを予備増幅した。
【０１７１】
ｍｉＲ−１２２の増幅
Ｔａｑｍａｎ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘＩＩ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に希釈した市販の有効なＴａｑｍａｎアッセイ（参照番号００２２４５）を使用して、製造者からの説明に従い、予備増幅されたｃＤＮＡからｍｉｃｒｏＲＮＡ  ｍｉＲ−１２２を増幅した。
【０１７２】
分子の数として発現値を生成するために標準曲線法を使用して、血漿ｍｉｃｒｏＲＮＡレベルの相対的定量を行った。
【０１７３】
統計分析
２標本の非等分散両側分布（異分散Ｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ検定、Ｅｘｃｅｌ）を使用して、ｍＲＮＡ測定値の統計的有意性を評価した。Ｐ値＜０．０５の変動係数を、統計的に有意であるとみなした。
【０１７４】
試験１〜７日目：第１群：ビヒクル；第２群：コレスチラミン
ビヒクルおよびＣＨＯによる処置は、ｍｉＲ−１２２レベルに影響しなかった。
【０１７５】
試験８〜１４日目：第１群：ビヒクル＋Ｃｐｄ  Ａ；第２群：ＣＨＯ＋Ｃｐｄ  Ａ
試験１〜７日目の結果と比較すると、Ｃｐｄ  Ａおよびビヒクルのみの投与（第１群）ならびにＣＨＯおよびＣｐｄ  Ａの投与（第２群）は、ｍｉＲ−１２２レベルの偶発的な非関連性の増加をもたらした（最大平均、１４日目に第１群≦２．５倍；１４日目に第２群≦１１．６倍）。
【０１７６】
試験１５〜２３日目：第１群および第２群：回復
試験１〜７日目の結果と比較すると、回復期間は、ｍｉＲ−１２２レベルの偶発的および生物学的に有意ではない増加をもたらした（最大平均、２１日目に第１群≦５．４倍；２１日目に第２群≦１１．７倍）。
【０１７７】
試験２５〜３８日目：第１群：Ｃｐｄ  Ａ＋コレスチラミン；第２群：Ｃｐｄ  Ａ＋ビヒクル
試験１〜７日目の結果と比較すると、ＣＨＯおよびＣｐｄ  Ａの投与（第１群）は、ｍｉＲ−１２２レベルの偶発的および生物学的に有意ではない増加をもたらした（最大平均、３５日目に第１群≦５．８倍）。Ｃｐｄ  Ａおよびビヒクルのみの投与（第２群）は、動物２００３においてｍｉＲ−１２２レベルの有意な時間依存性の増加をもたらした（最大：３８日目に≦１５１倍）。この処置はまた、動物２００６においてｍｉＲ−１２２レベルの有意な増加を誘引した（３１日目の最大平均：≦６３倍）。
【０１７８】
試験３９〜４２日目：第１群：Ｃｐｄ  Ａ＋ビヒクル；第２群：Ｃｐｄ  Ａ＋コレスチラミン
第２の交差後、Ｃｐｄ  Ａおよびビヒクルのみの投与（第１群）は、ｍｉＲ−１２２レベルの偶発的で僅かな増加をもたらした（平均≦７．８倍）。これに対して、第２群内の動物（コレスチラミンと同時投与されたＣｐｄ  Ａの投薬）は、対照へのｍｉＲ−１２２レベルの復帰を示した。
【０１７９】
試験４５〜５２日目：第１群および第２群：回復
試験１〜７日目の結果と比較すると、回復期間は、第１群からの２匹の動物においてｍｉＲ−１２２レベルの有意な一時的増加をもたらした（４９日目でのピーク：動物１００３：≦４７．９倍；動物１００６：≦４０．１倍）。同様に、第１群からの他の２匹の動物において、ｍｉＲ−１２２レベルの僅かな一時的増加が観察された（４９日目でのピーク：動物１００１：≦２２．２倍；動物１００５：≦１６．４倍）。第２群では、動物２００３におけるｍｉＲ−１２２レベルが、中程度ではあるが時間依存性の増加を示した（４５日目：≦１２倍；４９日目≦３９倍；５２日目≦８９倍）。同様に、第２群からの他の２匹の動物において、ｍｉＲ−１２２レベルの僅かな一時的増加が観察された（５２日目：動物２００１：≦４２倍；動物２００６：≦４３倍）。
【０１８０】
化合物Ａで処置されたいくつかの動物は、各対照と比較して、ｍｉＲ１２２の僅かから中程度の増加を示したが、これはＣＨＯでの同時処置後にｍｉＲ−１２２レベルの減少への傾向に従った。
【０１８１】
これらのデータは、コレスチラミンをＦＧＦＲ４インヒビターと同時またはそれと逐次的に使用することができ、それによりＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を低減することができることを示唆している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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