(57)【要約】  本開示は、ホットフラッシュなどの血管運動症状を治療または予防するための、それぞれ、一過性受容器電位メラスタチン8(TRPM8)アンタゴニストを含む組成物およびTRPM8アンタゴニストを投与する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の一過性受容器電位メラスタチン8(TRPM8)アンタゴニストを対象者に投与することを含む、それを必要とする対象者における血管運動症状を治療または予防するための方法。
【請求項２】
対象者が、ヒト対象者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
TRPM8アンタゴニストが、TRPM8アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む組成物として投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヒト対象者が、閉経期の女性である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ヒト対象者が、閉経周辺期の女性である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ヒト対象者が、閉経後の女性である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ヒト対象者が、癌患者である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ヒト対象者が、癌の治療を受けているか、または受けたことがある、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
癌の治療が、性腺切除療法または性腺ホルモン抑制療法である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ヒト対象者が、外科手術を受けたことがある、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
外科手術が、子宮摘出、卵巣切除または睾丸切除である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
血管運動症状が、ホットフラッシュである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
血管運動症状が、寝汗である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
TRPM8アンタゴニストが、血管運動症状の発症を感知した直後に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
TRPM8アンタゴニストが、毎日投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
TRPM8アンタゴニストが、1日1回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
TRPM8アンタゴニストが、1日2回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
TRPM8アンタゴニストが、スルホンアミド類、スルファミド類、アミド類、2-アリールオキサゾール類、2-アリールチアゾール類、スピロ環式ピペリジン類、ナフチル誘導体類、およびベンズイミダゾール誘導体類から選択される化合物を含む、請求項２および３のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１９】
TRPM8アンタゴニストが、スルホンアミド類から選択される化合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
スルホンアミド化合物が、以下の式(I)：
【化１】
2019517573.tif 000010
環Aは、(a)ベンゼンと縮合したピリジン；または(b)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環と縮合したピリジン、からなる二環式芳香族複素環であり、環Aは、環Aを構成するピリジン環の窒素原子に隣接する炭素原子上のスルホニルアミノ部分に結合し；
環Bは、(a)環原子として6〜11個の炭素を有する単環式または二環式芳香族炭化水素；(b)環原子として3〜12個の炭素を有する単環式または二環式脂環式炭化水素；(c)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜11員の単環式または二環式芳香族複素環；または(d)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員の単環式または二環式の非芳香族複素環であり；
環Cは、(a)ベンゼン；または(b)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環であり；
R1は、(a)水素；(b)C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(f)ハロゲン；または(g)ニトリルであり；
R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(f)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい5〜6員の単環式芳香族複素環基；(g)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい4〜7員の単環式非芳香族複素環基；(h)ハロゲン；または(i)ニトリルであり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル(ここで、シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロゲノアルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、フェニル、5〜6員の単環式芳香族複素環基、4〜7員の単環式非芳香族複素環基(ここで、フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル(ここで、シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロゲノアルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、フェニル、5〜6員の単環式芳香族複素環基、4〜7員の単環式非芳香族複素環基(ここで、フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルコキシ；(f)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(g)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい5〜6員の単環式芳香族複素環基；(h)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい4〜7員の単環式非芳香族複素環基；(i)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェノキシ；(j)ハロゲン；または(k)ヒドロキシであり；または
R3a、R3b、R3cおよびR3dから選択される2つの置換基は、互いに結合してオキソを形成し；
R5およびR6は、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C1-C6アルキル；(c)C1-C6ハロゲノアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル；または(e)C3-C7ハロゲノシクロアルキルであるか、あるいはR5およびR6は、末端で互いに結合して、隣接する炭素原子と一緒になって、3〜7員の単環式脂環式炭化水素を形成し；
nは、0、1または2であり；
Xは、(a)カルボキシ；(b)C1-C6アルコキシカルボニル；(c)ヒドロキシ-C1-C6アルキル；(d)窒素原子が、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびニトリルから選択される1個の基で任意に置換されてもよいアミノカルボニル；または(e)1〜3個のハロゲンで任意に置換されてもよいC2-C7アルカノイルである］
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
TRPM8アンタゴニストの有効量のヒト対象者への投与が、ヒト対象者の中核体温を、約0.5 ℃〜約2 ℃低下させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
スルホンアミド化合物が、
4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-({(1-イソプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-{[{3-クロロ-4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]ベンジル}(4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-{[{3-クロロ-4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]ベンジル}(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[{4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-フルオロベンジル}(4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]安息香酸、
4-{[{4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-フルオロベンジル}(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸；および
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
TRPM8アンタゴニストが、アミド類から選択される化合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
TRPM8アンタゴニストが、毎日投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
TRPM8アンタゴニストが、1日1回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
TRPM8アンタゴニストが、1日2回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
TRPM8アンタゴニストが、追加の活性剤と共に投与される、請求項２および３のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２８】
組成物が、医薬組成物である、請求項３に記載の方法。
【請求項２９】
血管運動症状を治療または予防するための有効量のTRPM8アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３０】
TRPM8アンタゴニストが、スルホンアミド類、スルファミド類、アミド類、2-アリールオキサゾール類、2-アリールチアゾール類、スピロ環式ピペリジン類、ナフチル誘導体類、およびベンズイミダゾール誘導体類から選択される化合物を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
TRPM8アンタゴニストが、スルホンアミド類から選択される化合物である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
スルホンアミド化合物が、以下の式(I)：
【化２】
2019517573.tif 000011
［式中、
環Aは、(a)ベンゼンと縮合したピリジン；または(b)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環と縮合したピリジン、からなる二環式芳香族複素環であり、環Aは、環Aを構成するピリジン環の窒素原子に隣接する炭素原子上のスルホニルアミノ部分に結合し；
環Bは、(a)環原子として6〜11個の炭素を有する単環式または二環式芳香族炭化水素；(b)環原子として3〜12個の炭素を有する単環式または二環式脂環式炭化水素；(c)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜11員の単環式または二環式芳香族複素環；または(d)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員の単環式または二環式の非芳香族複素環であり；
環Cは、(a)ベンゼン；または(b)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環であり；
R1は、(a)水素；(b)C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(f)ハロゲン；または(g)ニトリルであり；
R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(f)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい5〜6員の単環式芳香族複素環基；(g)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい4〜7員の単環式非芳香族複素環基；(h)ハロゲン；または(i)ニトリルであり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル(ここで、シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロゲノアルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、フェニル、5〜6員の単環式芳香族複素環基、4〜7員の単環式非芳香族複素環基(ここで、フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル(ここで、シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロゲノアルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、フェニル、5〜6員の単環式芳香族複素環基、4〜7員の単環式非芳香族複素環基(ここで、フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルコキシ；(f)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(g)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい5〜6員の単環式芳香族複素環基；(h)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい4〜7員の単環式非芳香族複素環基；(i)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェノキシ；(j)ハロゲン；または(k)ヒドロキシであり；または
R3a、R3b、R3cおよびR3dから選択される2つの置換基は、互いに結合してオキソを形成し；
R5およびR6は、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C1-C6アルキル；(c)C1-C6ハロゲノアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル；または(e)C3-C7ハロゲノシクロアルキルであるか、あるいはR5およびR6は、末端で互いに結合して、隣接する炭素原子と一緒になって、3〜7員の単環式脂環式炭化水素を形成し；
nは、0、1または2であり；
Xは、(a)カルボキシ；(b)C1-C6アルコキシカルボニル；(c)ヒドロキシ-C1-C6アルキル；(d)窒素原子が、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびニトリルから選択される1個の基で任意に置換されてもよいアミノカルボニル；または(e)1〜3個のハロゲンで任意に置換されてもよいC2-C7アルカノイルである］
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
スルホンアミド化合物が、
4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-({(1-イソプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-{[{3-クロロ-4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]ベンジル}(4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-{[{3-クロロ-4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]ベンジル}(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[{4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-フルオロベンジル}(4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]安息香酸、
4-{[{4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-フルオロベンジル}(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸；および
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
TRPM8アンタゴニストが、アミド類から選択される化合物である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
追加の活性剤をさらに含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３６】
処置が必要な対象者における血管運動症状を治療または予防するための、TRPM8アンタゴニストまたは有効成分として該化合物を含有する組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、対象者における血管運動症状を治療または予防するための、それぞれ、一過性受容器電位メラスタチン8(TRPM8)アンタゴニストを含む組成物およびTRPM8アンタゴニストを投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管運動症状、たとえば、閉経の症状が一般的に報告されている。血管運動症状として、寝汗、ホットフラッシュ、および潮紅が挙げられる。主要かつ最も一般的な血管運動症状はホットフラッシュである。一般に、ホットフラッシュ(hot flashes)(またはホットフラッシュ(hot flushes)もしくは寝汗)は、熱感の断続的な出現である。ホットフラッシュは、閉経周辺期または閉経後の女性が経験する最も一般的な症状であり、たとえば、性ホルモンの産生または活性を阻害する乳癌または前立腺癌治療を受けている患者などの、癌の治療を受けているか、または受けたことがある男性および女性も、ホットフラッシュを一般的に経験する。非特許文献１及び２を参照。研究は、ホットフラッシュが中核体温の上昇後に起こる可能性があることを示唆している。非特許文献３を参照。
【０００３】
血管運動症状の出現は、発汗、潮紅、悪寒、不安、および心臓の動悸に関連している可能性もある。たとえば、ホットフラッシュの症状として、発汗、皮膚の赤らみ、もしくは潮紅の1つ以上、および痒みや寒さの感覚を伴うことが多い、突然のほてり感が挙げられる。ホットフラッシュは、波状の熱および大量の発汗へと向かう短く、かつ軽度のほてりによって特徴付けられる。典型的なホットフラッシュは、胸におけるほてり感の突然の発症から始まり、その後、首や顔へと上方に広がり、身体全体に広がることもある。人によっては、身体の上部全体にほてりの突然の発症を感じることもある。ホットフラッシュは、めまい、吐き気、頭痛、および動悸も伴うことがある。発汗を伴うホットフラッシュは、夜間にも起こりうる。これらは寝汗と呼ばれ、慢性の不眠症および主観的な睡眠の質の悪さに関連している。非特許文献４を参照。近年の睡眠ポリグラフの研究は、夜間に発生するホットフラッシュが、睡眠不足、疲労、苛立ちなどをもたらす睡眠の断片化の増加と相関することを実証している。したがって、ホットフラッシュは、睡眠および仕事を中断させ、生活の質を妨げうる。
【０００４】
血管運動症状の重症度は、人によって異なり、同じ人においても異なることがある。たとえば、ホットフラッシュは、暑い天候、ストレス、食事、飲酒、ホルモンの変化、病状、または薬物治療などのいくつかの因子によって引き起こされうる。症状の出現は、数秒から数分持続し、まれには1時間以上続くこともある。血管運動症状は、1年に数回から1週間に数回、もしくは1時間に1回以上の頻度で起こりうる。
【０００５】
ホットフラッシュは、閉経周辺期および閉経後の女性において広く研究されてきた。研究によれば、約60％〜80％の女性が、閉経周辺期および閉経後の期間にホットフラッシュを経験することが示されている。この集団の中で、40％〜60％が中程度から重症のホットフラッシュを報告し、10％〜20％がそれをほぼ耐えられないと訴えている。したがって、多くの女性の生活の質を維持するために、血管運動症状(たとえば、ホットフラッシュ)を効果的に治療または予防する必要がある。
【０００６】
男性および女性の両方が、血管運動症状を、医学的状態の症状または治療の症状として経験することもある。たとえば、多くの癌患者が、血管運動症状を、癌の症状または癌治療の症状として経験する。
【０００７】
たとえば、アンドロゲン遮断療法(ADT)を受けている前立腺癌の男性には、ホットフラッシュが起こる可能性がある。これは、ADTを受けている男性のうち、かなりの割合の人にとって重要な生活の質の問題である。そのような男性の約40％〜80％がホットフラッシュに苦しんでおり、30％〜40％がその出現中に重大な不快感を訴えている。非特許文献５を参照。
【０００８】
血管運動症状に対するいくつかの既知の治療がある；しかしながら、現在の治療は完全には有効ではなく、重大な合併症のリスクを高める可能性がある。エストロゲン補充療法は、女性の血管運動症状を効果的に最小限に抑制するか、または予防することができるが、多くの女性はホルモン補充療法の潜在的なリスクを懸念する。このことは特に、乳癌に罹患しているか、または乳癌の家族歴および/または凝固障害の病歴を有する女性に当てはまる。選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、ガバペンチンおよびクロニジンもまた、血管運動症状の治療に使用することができるが、症状の治療に必ずしも有効ではなく、多くは望ましくない副作用を伴う。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】R. E. Williamsら、“Frequency and severity of vasomotor symptoms among peri- and postmenopausal women in the United States”, Climacteric, 11:32-43 (2008)
【非特許文献２】Laura J. Hanischら、“Increases in core body temperature precede hot flashes in a prostate cancer patient”, Psycho-Oncology、18:564-567 (2009)
【非特許文献３】Karen Elkind-Hirsch、“Cooling off hot flashes: uncoupling of the circadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breast cancer survivors”, Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, Vol. 11, No. 4, pp. 369-371 (2004)
【非特許文献４】Hadine Joffeら、“A Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Model Demonstrates That Nocturnal Hot Flashes Interrupt Objective Sleep”, Sleep, Vol. 36, No. 12, pp. 1977-1985 (2013)
【非特許文献５】Naseem A. Aziz、“Evaluation of Core and Surface Body Temperatures, Prevalence, Onset, Duration and Severity of Hot Flashes in Men after Bilateral Orchidectomy for Prostate Cancer”, Int. Braz. J. Urol., 34:15-22 (2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、血管運動症状のための新規な安全かつ有効な治療が必要である。本発明者らは、一過性受容器電位メラスタチン8(TRPM8)アンタゴニストである活性剤を投与することによる、血管運動症状の新しい治療を発見した。
【００１１】
一過性受容器電位(TRP)チャネルは、さまざまな物理的(たとえば、温度、浸透圧、機械的)刺激および化学的刺激によって活性化される非選択的陽イオンチャネルである。TRPチャネルスーパーファミリーのサブセットは温度反応性であり、各チャネルは、侵害性冷刺激から侵害性熱刺激に累積的にまたがる不連続な温度範囲で活性化される。TRPM8は、TRPチャネルスーパーファミリーのメラスタチンサブグループに属する。TRPM8は低温およびメントールに感受性があり、したがって冷およびメントール受容体-1(CMR-1)とも称される。McKemyら、“Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation”, Nature, Vol. 416, No. 6876, pp. 52-58 (2002)。TRPM8は、冷温(8〜28℃)ならびにメントールおよびイシリンなどの化学物質によって刺激されることが知られている。
【００１２】
TRPM8は、一次侵害ニューロン(A-δおよびC-繊維)上に位置し、炎症媒介二次メッセンジャーシグナルによっても調節される。Abeら、“Ca2±-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8”, Neuroscience Letters, Vol. 397, No. 1-2, p. 140-144 (2006)；Premkumarら、“Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation”, The Journal of Neuroscience, Vol. 25, No. 49, p. 11322-11329 (2005)。TRPM8は、三叉神経および後根神経節の感覚ニューロンで高度に発現される。TRPM8はまた、脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺、および免疫細胞において発現されることが知られている。
【００１３】
TRPM8アンタゴニストおよび治療におけるその使用は、以前の特許出願において開示されている(たとえば、米国特許第8,987,445号；米国特許第9,096,527号；国際公開 WO 2014/042238を参照)。これらの開示は、慢性疼痛(たとえば、神経因性疼痛)、泌尿器疾患、胃腸疾患および頭痛の治療などの用途を報告する。しかしながら、これらの開示のいずれも、TRPM8アンタゴニストによる血管運動症状の治療または予防を開示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本開示は、有効量のTRPM8アンタゴニストを対象者に投与することを含む、それを必要とする対象者における血管運動症状を治療または予防するための方法に関する。
【００１５】
本開示はまた、対象者における血管運動症状を治療または予防するための有効量のTRPM8アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【００１６】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図1は、ラットの直腸温度における、TRPM8アンタゴニスト(特に本明細書に記載の化合物A)の投与の効果を示す。
【図２】図2は、血管運動症状を経験している女性の対象者において、本明細書に記載の化合物Aの反復投与の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するための計画された第I相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の試験デザインを示す。
【図３】図3は、14日の治療期間の間、最初の投与後の24時間以内での、経時的な血管運動症状（VMS）の平均観察値の変化を示す。図3において、三角形または四角形の記号の各々は、50ｍｇの化合物Aまたはプラセボのそれぞれの結果を示す。
【図４】図4は、診察1日目、7日目、10日目または14日目での、投与後の24時間以内での、経時的な中核温度のベースラインからの変化を示す。図4において、四角形、三角形、白丸、または黒丸の記号の各々は、それぞれ診察1日目、7日目、10日目または14日目での結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
説明
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的および説明的なものに過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。また、本開示は、特定の活性剤、製剤、投薬レジメンなどに限定されず、変化しうるものであることも理解されるべきである。
【００１９】
本開示の特定の態様を、以下に、より詳細に記載する。本願で使用され、本明細書において明確にされる用語および定義は、本開示内の意味を表すことを意図される。
【００２０】
本明細書で使用される、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈によって特別の指示がない限り、複数形を包含する。
【００２１】
「およそ」および「約」という用語は、測定の性質または精度を考慮して、測定された量の許容誤差を含む、参照された番号または値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で使用する「およそ」および「約」という用語は、一般に、特定の量、頻度または値の±20％を含むと理解されるべきである。本明細書に記載された数値は、特に明記しない限り、おおよそのものであり、明示的に記載されていない場合、「約」または「およそ」という用語が推論されうることを意味する。本明細書で使用される「血管運動症状」は、当該技術分野において公知であり、軽度、中等度、または重度のいずれのホットフラッシュも包含する。血管運動症状として、寝汗や潮紅が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「ホットフラッシュ(hot flashes)」は、潮紅および発汗を任意に伴い、かつ任意に頻脈および寒さを伴う、熱の出現感覚を示す。本明細書で使用される「ホットフラッシュ」は、閉経に関連するか、医学的状態の症状または影響に関連するか、たとえば癌治療の副作用などの医学的状態の治療の副作用に関連するか、またはホットフラッシュのその他のトリガーまたは原因に関連するホットフラッシュを示す。この用語には「ホットフラッシュ(hot flushes)」も含まれる。「寝汗」は、睡眠中に発生するホットフラッシュである。
【００２３】
「活性剤」という用語は、所望の効果を誘発する化学的化合物を示す。本開示は、TRPM8アンタゴニストに関するが、TRPM8アンタゴニストが1つ以上の追加の活性剤と共に投与される併用療法も本開示の範囲内である。そのような併用療法は、単一の組成物中の異なる活性剤の投与によって、異なる組成物中の異なる活性剤の同時投与によって、または異なる活性剤の逐次投与によって行われうる。所望の効果を誘導する、本明細書に開示されている活性剤の誘導体および類縁体ならびに活性剤のクラスは、本開示の範囲内である。
【００２４】
本明細書で使用される「一過性受容器電位メラスタチン8(TRPM8)アンタゴニスト」は、個体への投与の際に、選択的であろうと非選択的であろうと、TRPM8アンタゴニスト活性を有する代謝産物を有するか、またはそれに変換する任意の化合物である。
【００２５】
本明細書で使用される、血管運動症状を「治療する」もしくは「予防する」、または血管運動症状の「治療」もしくは「予防」は、(1)血管運動症状の発生または頻度を低減、最小化、または排除すること；(2)血管運動症状が発生したときにそれらを緩和すること；(3)血管運動症状の重篤度を軽減または最小化するか、または血管運動症状の1つ以上の症状を除去する(または緩和する)こと；および(4)血管運動症状の進行または発症を遅らせること；の1つ以上を包含する。本明細書に記載の組成物および方法は、夜間に起こる血管運動症状(たとえば、ホットフラッシュ)(すなわち、寝汗)を治療または予防することができる。これらの実施態様では、本明細書に記載の治療または予防は、また、睡眠開始までの時間の短縮、全睡眠時間の増加、睡眠障害または覚醒の数の減少、および睡眠のより深いレベルの増加を含む。
【００２６】
本明細書で使用される「対象者」は、ヒトまたは動物でありうる。
【００２７】
本明細書で使用される「中核体温」は、対象者の体内温度を示す。中核体温は、当技術分野で公知の技術を用いて測定されうる。いくつかの実施態様では、温度プローブを食道、肺動脈、または膀胱に配置するなどの侵襲的手段が使用される。いくつかの実施態様では、中核体温は、消化器官で測定される。いくつかの実施態様では、中核体温は、直腸、口腔、腋窩、側頭動脈、または外耳道などの非侵襲部位において測定される。いくつかの実施態様では、たとえば、対象者の中核体温の低下の発生および/または程度を評価する際に、中核体温は一貫して同じ部位で測定される。
【００２８】
用語「投与する」、「投与」または「投与すること」は、個体に本開示による薬物を提供するステップ、付与するステップ、投与するステップ、および/または処方するステップ、あるいは個体が本開示による薬物を受けるステップ、適用するステップ、摂取するステップ、および／または消費するステップを意味する。本開示による活性剤または組成物の投与経路は、任意の投与経路、たとえば、経口、非経口、経粘膜、鼻腔内、吸入または経皮でありうる。
【００２９】
本明細書で使用される「有効量」は、所望の効果、すなわちこの場合、本明細書に記載される血管運動症状の治療または予防を提供するのに十分な化合物の量を示す。さらに、「有効量」は、望ましくない効果、すなわち、好ましくない副作用を加えるかまたは増加させることなく、所望の効果を提供する化合物の量を示してもよい。特定の実施態様では、TRPM8アンタゴニストの有効量は、本明細書に記載される夜間に起こる血管運動症状(たとえば、ホットフラッシュ)(すなわち、寝汗)の治療または予防を標的とするように選択される。臨床的状況において理解されるように、ある量の薬物、化合物、または組成物の投与を、もう1つの薬物、化合物、または組成物の投与と組み合わせてもよい。したがって、「有効量」は、1つ以上の活性剤を投与する状況において考慮されてもよく、1つ以上の他の薬剤と共に所望の結果を達成する可能性があるか、または達成する場合に、単一の薬剤が有効量で与えられたと考えられてもよい。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」とは、生物学的でない、または他の点で望ましくなくない物質を示す。すなわち、物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、またはそれが含まれる組成物の他の成分と有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される組成物に配合されうる。
【００３０】
「閉経周辺期の女性」とは、女性の身体が排卵および月経のおおむね規則的な周期から永久不妊または閉経に移行する期間内の女性を示す。この期間は、閉経前の数ヶ月から、数年、15年またはそれ以上の期間でありうる。「閉経周辺期」は、閉経移行としても知られる。「閉経後の女性」とは、閉経を経験した、すなわち月経を伴わない連続的12ヶ月を経験した女性を示す。本明細書で使用される「閉経期の女性」は、本明細書で定義される閉経周辺期の女性および閉経後の女性の両方を包含する。これらの女性における閉経は、自然的(年齢と共になど)であるか、手術(両卵巣の除去によるなど)の結果であるか、または化学療法(エストロゲン拮抗薬、たとえば、フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、またはトレミフェンによる治療による)によって誘発されるかのいずれかでありうる。
【００３１】
本発明者らは、TRPM8アンタゴニストである活性剤を投与することによる血管運動症状の新しい治療を発見した。いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、本発明者らは、TRPM8アンタゴニストが、中核体温を予め低下させるために身体の受動的冷却法を利用すると考えている。本発明者らは、使用中、TRPM8アンタゴニストが感覚入力を再平衡させ、わずかに低く、かつ新たに安定化されるが、なお正常な中核体温への新しい平衡を可能にすると考えている。身体の過剰な体温調節変動の必要性が防止され、ホットフラッシュ中に皮膚表面に移行された熱は不要になる方へ向かう。
【００３２】
本開示は、有効量のTRPM8アンタゴニストを対象者に投与することを含む、それを必要とする対象者における血管運動症状を治療または予防するための方法に関する。いくつかの実施態様では、血管運動症状は、ホットフラッシュである。いくつかの実施態様では、対象者はヒトである。対象者は、男性であっても、女性であってもよい。方法は、ホットフラッシュなどの血管運動症状を有する傾向があるか、または有するか、または有することが予測される対象者に使用されることが想定される。それを必要とする対象者は、閉経に関連するか、医学的状態の症状または影響に関連するか、医学的状態の治療の副作用に関連するか、または血管運動症状のその他のトリガーまたは原因に関連する、血管運動症状に苦しむか、または苦しむことが予測されうる。
【００３３】
対象者として、閉経期の女性；抗エストロゲン剤(タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤など)を服用中または服用が見込まれる対象者；外科手術を予測しているか、または外科手術を受けたことがある対象者；または任意の他の病状を有するか、または有することが予測される対象者；あるいはホルモンレベルの変化をもたらす任意の他の治療を受けているか、または受けることが予測される対象者が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
対象者は、さらに、腫瘍患者を包含するが、これに限定されるものではない。たとえば、対象者は、外科手術または放射線療法などの癌治療を予測しているか、受けているか、または受けたことがあるものを含みうる。たとえば、対象者は、性腺切除療法または性腺ホルモン抑制療法を予測しているか、受けているか、または受けたことがあるものを含みうる。対象者が、癌治療を受けているか、または癌治療を受けたことがある場合、癌治療は、たとえば、乳癌、卵巣癌および前立腺癌のホルモン療法治療など、対象者のホルモンレベルに影響を及ぼす治療でありうる。癌に対するホルモン療法の例として、以下のものが挙げられる：タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、ラロキシフェン(Evista(登録商標))、ラソフォキシフェン(Fablyn)およびトレミフェン(Fareston(登録商標))などの選択的エストロゲン受容体アンタゴニスト；フルベストラント(Faslodex(登録商標))などの抗エストロゲン薬；アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、ボロゾール(Rivizor)、ホルメスタン(Lentaron)、ファドロゾール(Afema)およびエキセメスタン(Aromasin(登録商標))などのアロマターゼ阻害剤；ゴセレリン(Zoladex(登録商標))、ロイプロリド(Lupron(登録商標))などの黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト；ブセレリン、リュープロレリン(Prostap(登録商標))、ヒストレリン(Vantas(登録商標))、デスロレリン(Suprelorin(登録商標))、ナファレリン(Synarel(登録商標))およびトリプトレリン(Decapeptyl(登録商標)などの黄体形成ホルモン(LH)遮断薬；フルタミド(Drogenil(登録商標))、ニルタミド(Nilandron(米国)/ Anandron(カナダ))およびビカルタミド(Casodex(登録商標))などの抗アンドロゲン剤；デガレリクス(Firmagon(登録商標))などのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)遮断薬；およびアビラテロン(Zytiga(登録商標))。
【００３５】
対象者として、子宮摘出、卵巣切除および睾丸切除などの外科手術で誘発されるホルモン変化を予測しているか、または経験したことがある対象者も挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
有効量のTRPM8アンタゴニストを、TRPM8アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む組成物として投与することができる。ある実施態様では、組成物は、医薬組成物である。
【００３７】
有効量のTRPM8アンタゴニストまたはその組成物の投与は、必要に応じて行うことができるか、または進行中の投与計画などのスケジュールで行うことができる。たとえば、有効量を、ホットフラッシュなどの血管運動症状の発症を感知した直後など、必要に応じて投与してもよい。予定された投与は、症状のある集団または処置された個体のいずれかにおいて、投与の頻度が血管運動症状の概日リズムと相関する、均一なスケジュールまたは不均一なスケジュールであってもよい。予定された投与を使用する場合であっても、血管運動症状がまだ発生している場合、必要に応じて化合物を投与することが可能である。いくつかの実施態様では、有効量のTRPM8アンタゴニストまたはその組成物は、1日1回または1日2回など、毎日投与される。いくつかの実施態様では、投与のタイミングおよび頻度は、本明細書に記載される夜間に起こる血管運動症状(たとえば、ホットフラッシュ)(すなわち、寝汗)の治療または予防を標的とするように選択される。特定の実施態様では、有効量のTRPM8アンタゴニストまたはその組成物は、夕方に1回の投与を含む投与計画など、夕方に投与される。いくつかの実施態様では、有効量のTRPM8アンタゴニストまたはその組成物は、就寝前に1日1回の投与を含む投与計画など、就寝前に投与される。
【００３８】
TRPM8アンタゴニストまたはその組成物の投与は、経口投与などの特定の投与経路に限定されない。
【００３９】
本開示のTRPM8アンタゴニストは、特定の化合物または化合物のクラスに限定されない。特に言及されていないが、TRPM8拮抗活性を示す化合物および化合物のクラスは、本開示の範囲内である。TRPM8アンタゴニストの例として、スルホンアミド類(US 8,987,445)、スルファミド類( WO2010/080397)、アミド類(US 9,096,527)、2-アリールオキサゾール類(US2014/0371276)、2-アリールチアゾール類(US2014/0371276)、スピロ環式ピペリジン類(WO2010/103381)、ナフチル誘導体類(US 8,906,946)、およびベンズイミダゾール誘導体類(WO2010/144680)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記文献の開示は、その全体が参照することによって本明細書に援用される。たとえば、TRPM8アンタゴニストを、スルホンアミド化合物から選択することができる。いくつかの実施態様では、スルホンアミド化合物は、以下の式(I)：
【化１】
2019517573.tif 000002
［式中、
環Aは、(a)ベンゼンと縮合したピリジン；または(b)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環と縮合したピリジン、からなる二環式芳香族複素環であり、環Aは、環Aを構成するピリジン環の窒素原子に隣接する炭素原子上のスルホニルアミノ部分に結合し；
環Bは、(a)環原子として6〜11個の炭素を有する単環式または二環式芳香族炭化水素；(b)環原子として3〜12個の炭素を有する単環式または二環式脂環式炭化水素；(c)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜11員の単環式または二環式芳香族複素環；または(d)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員の単環式または二環式の非芳香族複素環であり；
環Cは、(a)ベンゼン；または(b)炭素原子、ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環であり；
R1は、(a)水素；(b)C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(f)ハロゲン；または(g)ニトリルであり；
R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(f)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい5〜6員の単環式芳香族複素環基；(g)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい4〜7員の単環式非芳香族複素環基；(h)ハロゲン；または(i)ニトリルであり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル(ここで、シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロゲノアルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、フェニル、5〜6員の単環式芳香族複素環基、4〜7員の単環式非芳香族複素環基(ここで、フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル(ここで、シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロゲノアルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、フェニル、5〜6員の単環式芳香族複素環基、4〜7員の単環式非芳香族複素環基(ここで、フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；(e)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルコキシ；(f)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェニル；(g)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい5〜6員の単環式芳香族複素環基；(h)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい4〜7員の単環式非芳香族複素環基；(i)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ハロゲノシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよいフェノキシ；(j)ハロゲン；または(k)ヒドロキシであり；または
R3a、R3b、R3cおよびR3dから選択される2つの置換基は、互いに結合してオキソを形成し；
R5およびR6は、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C1-C6アルキル；(c)C1-C6ハロゲノアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル；または(e)C3-C7ハロゲノシクロアルキルであるか、あるいはR5およびR6は、末端で互いに結合して、隣接する炭素原子と一緒になって、3〜7員の単環式脂環式炭化水素を形成し；
nは、0、1または2であり；
Xは、(a)カルボキシ；(b)C1-C6アルコキシカルボニル；(c)ヒドロキシ-C1-C6アルキル；(d)窒素原子が、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびニトリルから選択される1個の基で任意に置換されてもよいアミノカルボニル；または(e)1〜3個のハロゲンで任意に置換されてもよいC2-C7アルカノイルである］
またはその薬学的に許容される塩によって表される。
【００４０】
スルホンアミド化合物の実施態様では、部分構造式：
【化２】
2019517573.tif 000003
が、式：
【化３】
2019517573.tif 000004
で示される基であり、
環Bが、ベンゼンまたはピリジンであり、部分構造式：
【化４】
2019517573.tif 000005
が、式：
【化５】
2019517573.tif 000006
で示される基であって、
ここで、
R1は、(a)1〜7個のハロゲンで任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(b)C3-C7シクロアルキル；(c)C1-C6アルコキシ；または(d)ハロゲンであり、
R2dは、(a)水素；(b)1〜7個のハロゲンで任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C3-C7シクロアルキル；または(d)C1-C6アルコキシであり、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、(a)水素；(b)C3-C7シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロゲノアルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよい)、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルキル；(c)C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC3-C7シクロアルキル；(d)C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選択される1〜7個の基で任意に置換されてもよいC1-C6アルコキシ；または(e)ハロゲンであり、
R3cおよびR3dは、水素であり、
R5およびR6は、水素であり、
nは、1である；化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
特定の実施態様では、スルホンアミド化合物は、以下の化合物から選択される：
4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-({(1-イソプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-{[{3-クロロ-4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]ベンジル}(4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-{[{3-クロロ-4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]ベンジル}(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[{4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-フルオロベンジル}(4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]安息香酸、
4-{[{4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-フルオロベンジル}(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸；および
その薬学的に許容される塩。
【００４２】
特定の実施態様では、スルホンアミド化合物は、式：
【化６】
2019517573.tif 000007
(すなわち、4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸)(以降、「化合物A」と称する)
を有する化合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
式(I)のスルホンアミド化合物は、当業者に公知の方法によって合成されうる。これらの方法のいくつかは、米国特許第8,987,445号および第9,096,527号ならびに国際公開 WO 2014/042238に記載される。
【００４４】
正確な作用機序は完全には理解されていないが、これらのスルホンアミド化合物は、血管運動症状のほとんどの他の既知の治療法と同じメカニズムでは機能しないことが知られている。そのようなものとして、スルホンアミド化合物は、血管運動症状を治療または予防するための単独または追加の治療として、または副作用として血管運動症状を引き起こすことが知られている他の活性剤との併用で、この副作用を最小限に抑えるか、または排除するために使用するのに適している。いくつかの実施態様では、TRPM8アンタゴニストは、たとえば、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩などの式(I)で表されるスルホンアミド化合物から選択され、本明細書に記載される血管運動症状を治療または予防することは、約0.5 ℃〜約1 ℃、約0.5 ℃〜約1.5 ℃、または約0.5 ℃〜約2 ℃、たとえば、0.5 ℃まで、1 ℃まで、1.5 ℃まで、もしくは2 ℃まで、または中間の温度のいずれかの低下などの、対象者の中核体温を低下させることを包含する。
【００４５】
さらに、たとえば、TRPM8アンタゴニストは、アミド化合物から選択されうる。
いくつかの実施態様では、アミド化合物は、以下の式：
【化７】
2019517573.tif 000008
［式中、
mは、0、1、2または3であり；
nは、0または1であり；
X1は、C(R4)であり；
X2は、Nであり；
R1は、C1-6alk、またはN、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含むが、1個以下のOもしくはS原子を含む、直接結合されるか、C1-2alk連結されるか、C1-2alkO連結された、飽和、部分飽和もしくは不飽和である3、4、5、6もしくは7員の単環式または7、8、9、10もしくは11員の二環式環であり；
該C1-6alkおよび環は、ハロ、オキソ、C1-6alk、C1-6alkOH、C1-6alk-C(＝O)Ra、C1-6alk-C(＝O)ORa、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、−C(＝O)Ra、−C(＝O)ORa、−C(＝O)NRaRa、−C(＝NRa)NRaRa、−ORa、−OC(＝O)Ra、−OC(＝O)NRaRa、−OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、−OC2-6alkNRaRa、−OC2-6alkORa、−SRa、＝S、−S(＝O)Ra、−S(＝O)2Ra、−S(＝O)2NRaRa、−S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、−S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、−S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(＝O)Ra、−N(Ra)C(＝O)ORa、− N(Ra)C(＝O)NRaRa、−N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、−N(Ra)S(＝O)2Ra、−N(Ra)S(＝O)2NRaRa、−NRaC2-6alkNRaRaおよび−NRaC2-6alkORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換される；
ここで、環は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含むが、1個以下のOもしくはS原子を含み、かつ、ハロ、オキソ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、−C(＝O)Ra、−C(＝O)ORa、−C(＝O)NRaRa、−C(＝NRa)NRaRa、−ORa、−OC(＝O)Ra、−SRa、−S(＝O)Ra、−S(＝O)2Ra、−S(＝O)2NRaRa、−NRaRa、および−N(Ra)C(＝O)Raから選択される0、1、2もしくは3個の基で置換された、0または1個の直接結合されるか、SO2連結されるか、C(＝O)連結されるか、またはCH2連結された飽和、部分飽和もしくは不飽和である3、4、5、6もしくは7員の単環式環でさらに置換される；
R2は、−Fまたは−CF3であり；
R3は、−OCF3または−CF3であり；
R4は、出現毎に独立して、H、C1-6alk、−C1-3ハロalk、−OC1-6alk、−OC1-3ハロalk、−N(C1-6alk)C1-6alk、−NHC1-6alk、−NC(＝O)C1-6alk、−N(C1-6alk)C1-6alk、F、Cl、Br、CN、OHまたはNH2であるか；またはR3およびR4は、一緒になって、0または1個のN原子を含む4原子不飽和橋を形成し(ここで、橋は、0、1または2個のR5置換基で置換される)；
R5は、出現毎に独立して、ハロ、ORa、CH3またはCF3であり；
R6は、F、C1-6alkまたはORaであり；
Raは、出現毎に独立して、HまたはRbであり；および
Rbは、出現毎に独立して、フェニル、ベンジルまたはC1-6alkであり；
フェニル、ベンジルおよびC1-6alkは、ハロ、オキソ、C1-4alk、C1-3ハロalk、−OC1-4alk、−OH、−NH2、−OC1-4alk、−OC1-4ハロalk、−NHC1-4alk、および−N(C1-4alk)C1-4alkから選択される0、1、2または3個の置換基で置換される］
、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはそれらの混合物によって表される。
【００４６】
特定の実施態様では、アミド化合物は、以下の化合物から選択される：
(S)-N-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
(S)-N-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
(S)-N-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
(S)-5-フルオロ-N-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
(S)-N-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
(S)-6-(((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)カルバモイル)ニコチン酸；
その薬学的に許容される塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、その立体異性体、およびそれらの混合物。
【００４７】
いくつかの実施態様では、TRPM8アンタゴニストは、化合物Aなどの式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩などのスルホンアミド化合物から選択され、経口投与のための有効量は、約0.01〜約100 mg/kg/日、たとえば、約0.1〜約10 mg/kg/日、または中間の量のいずれかから選択される。いくつかの実施態様では、TRPM8アンタゴニストは、化合物Aなどの式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩などのスルホンアミド化合物から選択され、経口投与のための有効量は、約10 mg〜約400 mg、たとえば、約10 mg〜約400 mg/日である。TRPM8アンタゴニストの有効量は、変化しうるものであり、特定の活性剤、組成物または投与剤形のタイプ、選択された投与経路、および治療される対象者(たとえば、対象者の年齢、体重、性別、および医学的状態)など、多くの要因に依存しうる。
【００４８】
いくつかの実施態様では、TRPM8アンタゴニストは、化合物Aなどの式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩などのスルホンアミド化合物から選択され、TRPM8アンタゴニストまたはその組成物の有効量は、ホットフラッシュなどの血管運動症状の発症を感知した直後、または進行中の投薬計画おいて、必要に応じて投与される。いくつかの実施態様では、TRPM8アンタゴニストは、化合物Aなどの式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩などのスルホンアミド化合物から選択され、TRPM8アンタゴニストまたはその組成物の有効量は、毎日、たとえば、1日1回、たとえば、夕方に1日1回投与される。いくつかの実施態様では、TRPM8アンタゴニストまたはその組成物の有効量は、毎日、たとえば、1日1回投与される。いくつかの実施態様では、TRPM8アンタゴニストは、化合物Aなどの式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩などのスルホンアミド化合物から選択され、投与のタイミングおよび頻度は、本明細書に記載される夜間に起こる血管運動症状(たとえば、ホットフラッシュ)(すなわち、寝汗)の治療または予防を標的とするように選択される。
【００４９】
1種以上の追加の活性剤を、たとえば、併用療法において、TRPM8アンタゴニストと共に投与してもよい。異なる活性剤の投与を、単一組成物において、異なる組成物中の異なる活性剤の同時投与によって、または異なる活性剤の逐次投与によって行うことができる。
【００５０】
追加の活性剤の例として、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、アンドロゲン受容体モジュレーター、ペプチドホルモン、鎮静剤、催眠剤、抗不安除去薬、抗精神病薬、抗不安薬、マイナー・トランキライザー、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、セロトニン(5-HT)アゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI's)、5HT-2アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、経口避妊薬、プロゲステロン、プロゲスチン、モノアミン酸化酵素阻害剤、炭水化物混合物などの血管運動症状を治療もしくは予防するための活性剤またはホルモン変化の他の徴候および症状の治療に有用な活性剤、または冷却剤などの物理的方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。追加の活性剤の例として、エストロゲン、プロゲステロン、クロニジン、ベンラファキシン、酢酸メゲストロール、ミルタザピン；アセトアミノフェン、アルプロスタジル、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スピロノラクトン、スピロノラクトンとヒドロクロルチアジド、またはトロバフロキサシンなどの非ステロイド性抗炎症薬；コルチコステロイド；セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム、フロスライド、ニメスリド、MK-663、NS 398、DuP 697、SC-58125、SC-58635、またはRS 57067などの選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤；アジナゾラム、アビラテロン、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アナストロゾール、ベンタゼパム、ベンゾオクタミン、ビカルタミド、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブセレリン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロメテロン、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デガレリクス、デルマジノン、デシプラミン、デスロレリン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロロアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドロロキシフェン、エスタゾラム、エストラジオール、エストロゲン、エチクロルビノール、エトミデート、エキセメスタン、ファドロゾール、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルタミド、フルボキサミン、フルソキセチン、ホルメスタン、フォサゼパム、フルベストラント、グルテチミド、ゴセレリン、ハラゼパム、ヒストレリン、ヒドロキシジン、イドキシフェン、イミプラミン、ラソフォキシフェン、ロイプロリド、リチウム、レトロゾール、ロイシン、ロイプロリド、ロイプロレリン、ロラゼパム、ロメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルール、ミダゾラム、ナファレリン、ナホキシジン、ネファゾドン、ニトロミフェン、ニルタミド、ニソバメート、ニトラゼパム、ノシセプチン、ノルトリプチリン、オルメロキシフェン、オキサゼパム、��ラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロゲステロン、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラロキシフェン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、タモキシフェン、テマゼパム、チオリダジン、トレミフェン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリオキシフェン、トリアゾラム、トリプトレリン、トレピパム、トリケタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロエート、ベンラファキシン、ボロゾール、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびそれらの塩、およびそれらの組み合わせなど、ならびにそれらの混合物および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。追加の活性剤の例として、タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、ラロキシフェン(Evista(登録商標))およびトレミフェン(Fareston(登録商標))などの選択的エストロゲン受容体アンタゴニスト；フルベストラント(Faslodex(登録商標))などの抗エストロゲン薬；アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))およびエキセメスタン(Aromasin(登録商標))などのアロマターゼ阻害剤；ゴセレリン(Zoladex(登録商標))、ロイプロリド(Lupron(登録商標))などの黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト；ブセレリン、リュープロレリン(Prostap(登録商標))、ヒストレリン(Vantas(登録商標))およびトリプトレリン(Decapeptyl(登録商標)などの黄体形成ホルモン(LH)遮断薬；フルタミド(Drogenil(登録商標))およびビカルタミド(Casodex(登録商標))などの抗アンドロゲン剤；デガレリクス(Firmagon(登録商標))などのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)遮断薬；およびアビラテロン(Zytiga(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
いくつかの実施態様では、本開示は、血管運動症状を治療または予防するための有効量のTRPM8アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。特定の実施態様では、組成物は医薬組成物である。組成物を、各投与方法に適した不活性担体と一緒に使用することができ、従来の製剤(たとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、点滴剤など)に製剤することができる。このような担体としては、薬学的に許容される、たとえば、結合剤(たとえば、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドンなど)、賦形剤(たとえば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビトールなど)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールなど)、崩壊剤(たとえば、ジャガイモデンプンなど)などが挙げられる。組成物を注射液または輸液として使用する場合には、たとえば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて製剤化することができる。
特定の実施態様では、本開示は、処置が必要な対象者における血管運動症状を治療または予防するための、TRPM8アンタゴニストまたは有効成分として該化合物を含有する組成物の使用を含む。また、特定の実施態様では、本開示は、血管運動症状を治療または予防するための医薬の製造における、TRPM8アンタゴニストの使用を含む。
【００５２】
前述の説明および以下の実施例は、本発明の範囲を例示するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点および変更は、本発明が関連する当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００５３】
実施例１：ラットの中核体温におけるTRPM8アンタゴニストの評価
【００５４】
方法：naive SDラット(n＝6)に化合物A(0.3および3mg/kg)またはビヒクルを経口投与した。直腸温を投与前および投与の1、2、3および6時間後に測定した。0〜6時間のAUCを計算し、統計的に分析した。
【００５５】
結果：図1に示すように、化合物Aは、ビヒクルと比較して直腸温度を有意に低下させた(P＜0.01)。直腸温の最大低下は、3mg/kgの投与の2時間後に観察され、その振幅は0.82℃であった。経口投与前の直腸温は、37.0℃〜37.8℃であった。
【００５６】
実施例２：血管運動症状を経験している女性の被検者における化合物Aの反復投与の安全性、忍容性および薬物動態を評価するためのフェーズI、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
【００５７】
試験デザイン：これはフェーズIb、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。試験デザインを図2に示す。最初のスクリーニング訪問の後、適格な被験者には、VMSの適格性基準(2週間の平均で≧7 VMS/日)を確認するために、スクリーニング中の2週間の期間、血管運動症状(VMS)イベントとしてのフラッシュの出現を記録するためのアクティグラフ・イベント・モニタ(腕時計)が与えられる。被験者は、場合によっては、スクリーニング期間中、アクティグラフ・イベント・モニタを読むか、または交換するためにサイトに戻る必要がある。VMSデータの再検討後に適格とみなされた被験者は、14日間の治験薬品(IMP)投与を含む16日間からなる1つの居住期間の間、臨床研究ユニット(CRU)に参加するように招待される。被験者は、投薬の1日前(第-1日)にCRUに入院する。-1日目には投薬は行われない。1日目に、化合物A(6人の被験者)または対応するプラセボ(2人の被験者)のいずれかの1用量レベルを二重盲検法で受けるために、試験適格基準を満たす被験者を無作為化する。無作為化された処置は、1日目から開始され、毎晩1回、合計14日間投与される。
【００５８】
投与される化合物Aの予想される用量レベルは、コホート1については50mgであり、コホート2については200mgであり、コホート3については400mgである。次の用量レベルへの進行およびコホート2およびコホート3で投与される用量の選択は、先の投与コホートから新たに出現した安全性および忍容性のデータおよび入手可能な中核体温データに基づく。用量漸増停止基準が満たされる場合、次のコホートの用量を減らす。評価されるべき最低の潜在力のある用量は10mgであり、試験のための最大用量は400mgを超えない。3つのコホートに順次投薬し、他の用量レベルを調べるための第4の追加コホートに、必要に応じて投薬する。
【００５９】
被験者は、投与24時間後のすべての処置が15日目の夜に完了した後、または被験者によってより都合がよいと思われる場合は、処置が16日目の早朝に完了した後に、CRUから退院し、21日目に追跡調査のために来院する。各被験者の全参加期間は最大で63日(-42日目の最初のスクリーニング来院から21日目の追跡調査まで)である。
【００６０】
評価項目：
主要評価
・安全性および忍容性：バイタルサイン、ECGパラメータ、臨床検査評価、身体検査、有害事象および全体的な忍容性の評価
副次評価
・薬物動態評価
中核体温評価
・中核体温におけるベースラインからの変化
探索評価
・VMSの頻度および睡眠評価
・気分および主観的睡眠の質
【００６１】
50mgの化合物Ａを、血管運動症状（VMS）を被っている女性対象者に投与し、上記評価としてVMSの頻度および中核体温評価を調べた。VMSの頻度については、血管運動症状（VMS）頻度の平均観察値（Mean Observed Value）の変化を、14日の治療期間の間、最初の投与後の24時間以内、経時的に観察した。中程度のVMSおよび重度のVMSをVMS頻度としてカウントした。各診察日におけるVMS頻度の平均観察値を、表１にまとめる。
【表１】
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プラセボ及び化合物AについてのVMS頻度の平均観察値の各々を、図3に示す通りプロットした。図3において、三角形または四角形の記号の各々は、それぞれ50mgの化合物Aまたはプラセボの結果を示す。図3に示す通り、化合物AはVMSの頻度を有意に低下させ、また、エストロゲンまたは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、パロキセチン）と比較して、VMS頻度の低下効果が2日目またはそれ以後、すなわち、投与の数日以内に示されたことを理由に、化合物Aは即効性の効果を有した。
【００６２】
中核温度の評価については、対象者の中核温度のベースラインからの変化を、診察1日目、7日目、10日目又は14日目で、投与24時間以内、経時的に観察した。試験結果を、図4に示す。四角形、三角形、白丸または黒丸の記号の各々は、それぞれ診察日（Visit Day）1日目、7日目、10日目または14日目での結果を示す。図4に示す通り、化合物Aは、中核温度の有意な低下を示した。
【００６３】
本発明の他の実施態様は、本明細書の考察および本明細書に開示された本発明の実施から、当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は、例示的なものとしてのみ考慮され、本発明の真の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって示されることを意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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