(57)【要約】  本明細書では、式（Ｉ）の化合物、及びその製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物が提供される。また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物を用いる方法も提供される。    【化１】2019536760.tif 000266
2019536760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019536760.tif 000253
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
【化２】
2019536760.tif 000254
は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］及び
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物。
【請求項２】
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃｌ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＦ２（ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＯＣＨ３又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、ＣＦ３、ＣＦ２（ＣＨ３）又はＣＨＦ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、４−フルオロフェニル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化３】
2019536760.tif 000255
が、−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化４】
2019536760.tif 000256
が、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
【化５】
2019536760.tif 000257
が、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（１Ａ）の構造：
【化６】
2019536760.tif 000258
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
Ｒ５は、以下：
【化７】
2019536760.tif 000259
からなる群から選択される］
を有する請求項１に記載の化合物、及びその製薬的に許容される塩、溶媒和物、又はＮ−オキシド。
【請求項２２】
式（１Ｂ）の構造：
【化８】
2019536760.tif 000260
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、以下：
【化９】
2019536760.tif 000261
からなる群から選択される］
を有する請求項１に記載の化合物、及びその製薬的に許容される塩、溶媒和物、又はＮ−オキシド。
【請求項２３】
以下からなる群から選択される化合物：
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−クロロインドリン−２−オン、
５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
８−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
７−メチル−５−（２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メトキシインドリン−２−オン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−５−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（ジフルオロメチル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−［６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
５−［６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−７−メトキシ−インドリン−２−オン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
７−メチル−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
８−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−クロロ−２−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−［２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］インドリン−２−オン、
２−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−イソプロピル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−シクロプロピル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−メトキシ−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（２−ジフルオロメチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（４−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロインドリン−２−オン、
５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロインドリン−２−オン、
５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール、
７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロインドリン−２−オン、
７−クロロ−５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール、及び
５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール、並びに
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物。
【請求項２４】
以下からなる群から選択される化合物：
７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
２−シクロプロピル−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−シクロプロピル−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−メチル−５−（８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジエチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２，８−ジエチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（８−クロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（８−クロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
５−（２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
７−クロロ−５−（２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン、
７−クロロ−５−（２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
７−エチル−５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
７−メチル−５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
７−メトキシ−５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−オキソインドリン−７−カルボニトリル、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン、
２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エトキシ−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール、
５−［６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（ジフルオロメチル）−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−［６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−クロロ−５−［６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］インドリン−２−オン、及び
７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、並びに
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物。
【請求項２５】
医薬組成物であって、
（Ａ）有効量の式（Ｉ）：
【化１０】
2019536760.tif 000262
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
【化１１】
2019536760.tif 000263
は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］
の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物、の少なくとも１つと、
（Ｂ）少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項２３に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害若しくは医学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）：
【化１２】
2019536760.tif 000264
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
【化１３】
2019536760.tif 000265
は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］
の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、の少なくとも１つを投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性疾患、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、ＨＩＶ−又はＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄障害（例えば、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎など）、統合失調症、前駆期統合失調症、認知障害、うつ病、不安障害、不安うつ病及び双極性障害から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態が、うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症又は認知障害である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１０月２６日に出願された米国特許出願第６２／４１２，８６８号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＡＭＰＡ受容体調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＡＭＰＡ受容体活性に関連する疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルタミン酸塩は、哺乳類の脳における主な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸作動性シグナル伝達は、学習及び記憶、長期増強、並びにシナプス可塑性を含む広範な神経機能に関与している。
【０００４】
グルタミン酸受容体は、２つのファミリーに分類することができる。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、アゴニストに結合したときに活性化してイオンチャネルを形成し、カチオンが通過することができる原形質膜を貫通する孔を開ける。代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質結合受容体であり、細胞内シグナル伝達カスケードを活性化する。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、配列相同性及び外因性アゴニストに対する選択性に基づいて、４つのサブファミリーに更に細かく分類することができる。これらのサブファミリーは、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）、カイニン酸及びデルタ受容体である。
【０００５】
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡサブタイプは、中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後膜において主に発現するグルタミン酸依存性イオンチャネルである。ＡＭＰＡ受容体は、サブユニットのテトラマーとして構築される。哺乳類は、ＧｌｕＡ１〜ＧｌｕＡ４と呼ばれる４つのＡＭＰＡ受容体サブユニットを発現する。各ＧｌｕＡサブユニットは、複数のスプライスバリアントで発現することができ、２つの最も優勢なスプライスバリアントは、ｆｌｏｐ及びｆｌｉｐと呼ばれる。ＧｌｕＡサブユニットは、機能性ホモ及びヘテロテトラマーを自由に形成する。ＧｌｕＡ２サブユニットをコードしているＲＮＡの大部分は、転写後に編集されて、遺伝的にコードされているグルタミンがアルギニンに変化する。このＲＮＡエディティングによって、ＡＭＰＡ受容体は２つのＧｌｕＡ２ユニットで優先的に形成されるようになり、また、活性化された受容体を通じたカルシウムの流入を阻害する。
【０００６】
そのネイティブな環境では、孔を形成するＧｌｕＡテトラマーは、直接又は間接的に、ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）の輸送、局在、ゲーティング特性及び薬理を調節する多数の補助タンパク質と会合する。これらの補助サブユニットは、細胞骨格及びアンカータンパク質、他のシグナル伝達タンパク質、並びに機能が未知のいくつかの細胞内及び膜貫通タンパク質を含む。ＡＭＰＡ受容体複合体に関与する可能性がある広範なタンパク質は、そのシナプスの応答特性を調整するニューロンの能力を大きく増大させる。
【０００７】
膜貫通ＡＭＰＡ受容体調節タンパク質（ＴＡＲＰ）は、ＡＭＰＡ受容体に会合し、その活性を調節することが見出されている、かなり最近発見されたタンパク質ファミリーである。（Ｇｉｌｌ  ａｎｄ  Ｂｒｅｄｔ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６（１）：３６２〜３６３（２０１１）。いくつかのＴＡＲＰは、脳において位置特異的な発現を呈し、これがＡＭＰＡ受容体活性の生理学的分化につながる。例えば、ＴＡＲＰ  γ２依存性ＡＭＰＡ受容体は、小脳及び大脳皮質に主に局在し、一方、ＴＡＲＰ  γ８依存性ＡＭＰＡ受容体は、海馬に主に局在する。
【０００８】
ＡＭＰＡ受容体は、シナプス間隙を越える速やかな神経伝達の大部分を媒介する。したがって、ＡＭＰＡ受容体の阻害又は負の調節は、過剰の神経活動を特徴とするＣＮＳ障害における治療的介入の魅力的なストラテジである。しかし、ＡＭＰＡ受容体活性は、ＣＮＳ内に遍在しているので、全般性拮抗作用は、ＣＮＳの大部分の領域に影響を与えて、運動失調、鎮静状態及び／又はめまいなどの望ましくない効果をもたらし、これらの効果は、全ての公知の全般性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストによって共有されている。
【０００９】
世界中で５０００万人を超える人がてんかんを発症しており、治療を受けている患者の３０〜４０％が現在の薬物療法に対して抵抗性であり、発作のない状態で維持されているのは、治療を受けている患者のわずか約８％である。てんかんは、多くの場合、ヒトが２つ以上の非挑発性のてんかん発作を有する場合と定義される。国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy、ＩＬＡＥ）は、てんかん発作を「異常に過度のあるいは同期した脳の神経活動を原因とする徴候及び／又は症状が一過性に起こること」と定義している。発作は、多数の根底にある因果性を有していると考えられ、これがてんかんの治療をより困難にしている。発作は、全般発作（欠神、無緊張性、強直間代性（大発作）及び筋クローヌス性）、単純及び複雑部分発生発作、笑い発作、泣き発作（dacrystic seizures）及びてんかん重積を含む、その臨床像に従って分類されている。現在の治療法は、ＧＡＢＡ  γアミノ酪酸）受容体アゴニズム、Ｔ型カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネル調節因子、シナプス小胞タンパク質ＳＶ２Ａ調節、及びＧＡＢＡトランスアミナーゼの阻害を含む、様々な機序を標的としている。より最近では、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、発作の治療についても研究されている。
【００１０】
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、公知の抗けいれん薬である。典型的には、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、治療濃度域が非常に狭く、抗けいれん活性を得るために必要な用量は、望ましくない効果が観察される用量に近いか又は重複している。（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ．「Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ  ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎ  ＡｎｔｉＥｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ」Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｕｒｒｅｎｔｓ  １１．２（２０１１）．）しかし、タランパネル（（８Ｒ）−７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン）、セルランパネル（ＢＧＧ４９２）（Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］メタンスルホンアミド）及びペランパネル（５’−（２−シアノフェニル）−１’−フェニル−２，３’−ビピリジニル−６’（１’Ｈ）−オン）などの特定の抗けいれん薬は、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択性）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。しかし、このような全般性拮抗作用は、ＣＮＳの大部分の領域に影響を与えるので、望ましくない効果が生じる。
【００１１】
興奮性神経伝達物質としてのグルタミン酸塩は、例えば、中枢神経の異常な興奮などによって神経毒性を誘導することが知られている。神経毒性は、神経系の有害な構造的又は機能的変化であり、わずかな又は粗大な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは出芽、シナプスの喪失若しくは再配置、又は細胞死の形態をとることができる。脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性疾患、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛及び糖尿病性神経障害が挙げられるが、これらに限定されない多数の神経疾患は、神経毒性成分が関与する。
【００１２】
興奮性神経伝達物質受容体に対して拮抗作用を示す物質は、上述の状態の治療に有用である可能性がある。例えば、国際特許公開第２０００００１３７６号には、グルタミン酸塩とＡＭＰＡ及び／又はカイニン酸受容体複合体との相互作用の阻害剤が、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、ＨＩＶ−又はＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄障害（例えば、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎）などの脱髄障害の治療において有用であり得ることが示唆されている。
【００１３】
海馬は、辺縁系を前頭皮質に連結して、情動を認知に関連付ける（Ｓｍａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：５８５〜６０１，２０１１）。死後神経病理学的研究のメタ解析は、気分障害の患者で海馬の体積が減少することを示唆している（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  １２５：１４２８〜１４４９，２００２）。海馬のニューロンは、ストレス関連萎縮に対して特に感受性である。海馬内の過剰活動を特徴とする病理学的状態は、海馬の興奮性を選択的に低減する治療的介入によって改善される場合がある。海馬内のニューロンの興奮性の調節は、気分障害において治療的効果を提供する場合がある。
【００１４】
対照に比べて双極性患者では、感情的な刺激に応答する海馬における過剰活動が観察されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄ．，１３：１〜１５，２０１１によって概説）。リチウム又はバルプロ酸塩などの気分安定剤による長期間治療によって、海馬におけるＡＭＰＡ受容体の表面発現が減少した（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８：６８〜７９，２００８）。三環系抗うつ薬は、双極性患者において躁病を誘発することができ（Ｎｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｅｍｋｏｌｋ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，４２  Ｓｕｐｐｌ  １：１１〜７，２０００）、これらの治療は、海馬におけるＡＭＰＡ受容体の表面発現を増加させることができる（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２４：６５７８〜６５８９，２００４）。
【００１５】
Ｇｒａｙ’ｓ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ（２００３）では、中隔及び海馬が、不安を生じさせる葛藤状態中に活性化される「行動阻害系」を形成する。この理論の帰結は、抗不安薬がこの「行動阻害系」を抑制することによって作用するというものである。実際、ＧＡＢＡＡアゴニストの海馬内微量注入は、その抗不安効果を再現するのに十分である（Ｅｎｇｉｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅｉｔ，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８：３６５〜３７４，２００７）。ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、及びＳＳＲＩなどの、様々な作用機序を有する従来の抗不安薬は、海馬内の脳幹刺激シータ波を抑制する（ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８：３２９〜３４６，２００７）。げっ歯類の海馬の中へとニューロンの興奮性の阻害剤を直接注入すると、海馬のシータ波が減少し、抗不安性形質が生じることが示された。ＨＣＮチャネル阻害剤であるＺＤ７２８８の海馬内投与は、麻酔ラットにおいて脳幹刺激シータ波を示し、また、高架式十字迷路のオープンアームでラットが費やす時間の量を増加させた（Ｙｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２３：２７８〜２８６，２０１３）。電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤及び抗けいれん薬であるフェニトインの海馬内投与は、麻酔ラットにおいて脳幹刺激シータ波の周波数に対して同様の効果を示し、覚醒ラットにおいて不安を軽減した（Ｙｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６２：１５５〜１６０，２０１２）。
【００１６】
統合失調症に罹患している患者において海馬の過活動が観察されている（Ｈｅｃｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｋｏｎｒａｄｉ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：５２９〜５５３，２０１０）。多動性の程度は、症状の重症度と正相関している（Ｔｒｅｇｅｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １７１：５４９〜５５６，２０１４）。海馬内（特に、ＣＡ１領域）の代謝亢進は、リスクのある個人における疾患の進行及び統合失調症と診断された患者の疾患重症度と相関する（Ｓｃｈｏｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈ，６６：９３８〜９４６，２００９）。興奮毒性損傷に対する海馬のニューロンの感受性と組み合わされたこの過活動は、統合失調症患者における海馬の体積の観察された減少につながる場合がある。前駆期及び初期における神経保護は、進行性損傷を阻止することができる（Ｋａｕｒ  ａｎｄ  Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ＡＭＰＡ受容体の臨床上の重要性を考慮して、ＡＭＰＡ受容体機能を調節する化合物の同定は、新規治療薬の開発における魅力的な道筋を表す。かかる化合物が、本明細書に提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
ＡＭＰＡ受容体調節因子である化合物が本明細書に提供される。別の態様では、特定のＴＡＲＰ依存性ＡＭＰＡ受容体を調節する化合物が本明細書に提供される。本明細書に記載する化合物は、ＡＭＰＡ受容体活性を伴う状態を治療するため、及びＴＡＲＰ依存性ＡＭＰＡ受容体活性の選択的調節を伴う状態を治療するために好適であり、それによって、特に、シナプス間隙を越える異常な神経伝達、過剰な神経活動、脳内の異常な過剰な又は同期した神経活動、神経毒性（例えば、神経系における有害な構造的若しくは機能的変化、わずかな若しくは肉眼的な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは出芽、シナプスの喪失若しくは再配置、又は細胞死）、海馬内の神経細胞の興奮性、ニューロンの興奮毒性、海馬の過活動などの状態を治療することができるようになる。
【００１９】
本発明は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を目的とする。本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化１】
2019536760.tif 000003
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
【００２１】
【化２】
2019536760.tif 000004
は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］及び
式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物に関する。
【００２２】
更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬的に活性のある代謝物によって提供される。
【００２３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」に記載又は例示される種から選択される化合物である。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにその製薬的に許容される塩に関する。
【００２５】
更なる態様では、本発明は、有効量の、式（Ｉ）の化合物から選択される化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の製薬的に活性のある代謝物、の少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明による医薬組成物は、１つ又は２つ以上の製薬的に許容される賦形剤を更に含んでいてもよい。
【００２７】
別の態様では、本発明の化学的実施形態は、ＡＭＰＡ受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性を調節する方法であって、このような受容体が対象内に存在するとき、有効量の、式（Ｉ）の化合物から選択される化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の製薬的に活性のある代謝物、の少なくとも１つにＡＭＰＡ受容体を曝露することを含む、方法を目的とする。
【００２８】
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害若しくは医学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物から選択される化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の製薬的に活性のある代謝物、の少なくとも１つを、このような治療を必要としている対象に投与することを含む、方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態を、「発明を実施するための形態」に記載する。
【００２９】
別の態様では、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は単光子放射形コンピュータ断層撮影（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療における同位体標識化合物の研究方法。例えば、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に好ましい場合がある。
【００３０】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の製薬的に活性のある代謝物を作製する方法を含む。
【００３１】
別の態様では、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物、並びに式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に活性のある代謝物が本明細書に提供される。
【００３２】
更なる態様では、有効量の式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物、並びに式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に活性のある代謝物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００３３】
更なる態様では、本明細書に記載する任意の状態の治療のための、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物、並びに式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に活性のある代謝物が本明細書に提供される。
【００３４】
本発明の１つの目的は、従来の方法論及び／又は先行技術が有する欠点の少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替を提供することにある。
【００３５】
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
【００３７】
【化３】
2019536760.tif 000005
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
【００３８】
【化４】
2019536760.tif 000006
は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］及び
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物が提供される。
【００３９】
本発明の更なる実施形態は、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１がＣｌ又はＦである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＦ２（ＣＨ３）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、ＯＣＨ３、又はＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、ＯＣＨ３、又はＣＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３がＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、ＣＦ３、ＣＦ２（ＣＨ３）、又はＣＨＦ２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、４−フルオロフェニル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の更なる実施形態は、
【００５６】
【化５】
2019536760.tif 000007
が−ＣＨ＝Ｎ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明の更なる実施形態は、
【００５８】
【化６】
2019536760.tif 000008
が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明の更なる実施形態は、
【００６０】
【化７】
2019536760.tif 000009
が−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物：
【００６２】
【化８】
2019536760.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
Ｒ５は、
【００６３】
【化９】
2019536760.tif 000011
からなる群から選択される］及び
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物である。
【００６４】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１がＨである、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２がＣＦ３である、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５が
【００６７】
【化１０】
2019536760.tif 000012
である、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５が
【００６９】
【化１１】
2019536760.tif 000013
である、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物：
【００７１】
【化１２】
2019536760.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、
【００７２】
【化１３】
2019536760.tif 000015
からなる群から選択される］、及び
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物である。
【００７３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、ＣＦ３、シクロプロピル、又はＣ１〜６アルキルである、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示す化合物：
【００７５】
【表１−１】
2019536760.tif 000016
【００７６】
【表１−２】
2019536760.tif 000017
【００７７】
【表１−３】
2019536760.tif 000018
【００７８】
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物である。
【００７９】
本発明の更なる実施形態は、以下の表２に示す化合物：
【００８０】
【表２−１】
2019536760.tif 000019
【００８１】
【表２−２】
2019536760.tif 000020
【００８２】
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物である。
【００８３】
本発明の更なる実施形態は、
（Ａ）有効量の式（Ｉ）：
【００８４】
【化１４】
2019536760.tif 000021
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
【００８５】
【化１５】
2019536760.tif 000022
は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］の化合物、及び
式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物、の少なくとも１つと、
（Ｂ）少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
【００８６】
本発明の更なる実施形態は、有効量の式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物、並びに式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド類又は溶媒和物、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の製薬的に活性な代謝産物、の少なくとも１つと、少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
【００８７】
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表１中の少なくとも１つの化合物、並びに表１中の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物、表１中の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び表１の製薬的に活性な代謝産物と、少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
【００８８】
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表２中の少なくとも１つの化合物、並びに表２中の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物、表２中の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び表２の製薬的に活性な代謝産物と、少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
【００８９】
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異物、例えば、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異物の製薬的に活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
【００９０】
本発明の更なる実施形態は、ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害若しくは医学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）：
【００９１】
【化１６】
2019536760.tif 000023
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
【００９２】
【化１７】
2019536760.tif 000024
は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］の化合物から選択される化合物、及び
その製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物、の少なくとも１つを、それを必要としている対象に投与することを含む、方法である。
【００９３】
本発明の更なる実施形態は、ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物から選択される化合物、並びに式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の製薬的に活性な代謝産物、の少なくとも１つを投与することを含む、方法である。
【００９４】
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡサブタイプは、中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後膜において主に発現するグルタミン酸依存性イオンチャネルである。ＡＭＰＡ受容体は、サブユニットのテトラマーとして構築される。哺乳類は、ＧｌｕＡ１〜ＧｌｕＡ４と呼ばれる４つのＡＭＰＡ受容体サブユニットを発現する。ネイティブな環境では、孔形成ＧｌｕＡテトラマーは、多数の補助タンパク質に直接又は間接的に会合する。ＡＭＰＡ受容体複合体に関与する可能性がある広範なタンパク質は、そのシナプスの応答特性を調整するニューロンの能力を大きく増大させる。
【００９５】
ＡＭＰＡ受容体は、シナプス間隙を越える速やかな神経伝達の大部分を媒介する。しかし、ＡＭＰＡ受容体活性は、ＣＮＳ内に遍在しているので、全般性拮抗作用は、ＣＮＳの大部分の領域に影響を与えて、運動失調、鎮静状態及び／又はめまいなどの望ましくない効果をもたらし、これらの効果は、全ての公知の全般性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストによって共有されている。
【００９６】
上述の副作用の問題を回避するために、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節によって、非選択的ＡＭＰＡ受容体調節因子の投与に関連する副作用の回避又は低減もする有効な治療剤を提供することが本発明によって提案されている。ＴＡＲＰ  γ８は、海馬及び皮質で主に発現するが、ＴＡＲＰ  γ２は、小脳で主に発現する。一態様では、ＴＡＲＰ  γ８の選択的調節は、小脳においてより多く存在するＴＡＲＰ  γ２会合ＡＭＰＡ受容体複合体の調節を回避する可能性があり、それによって、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡ拮抗作用に関連する副作用が減少する。
【００９７】
例えば、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節は、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡアンタゴニストに関連する副作用（例えば、鎮静状態、運動失調（ataxis）及び／又はめまい）の少ない、有効な抗発作／抗てんかん治療剤として企図される。同様に、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節を用いる海馬の過剰興奮性の低減は、統合失調症の症状の正常化につながる場合があり、これがその後の海馬の体積の減少を防ぐ場合がある。更なる事例では、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節を介して海馬の興奮性を選択的に弱めることによって、双極性障害患者に治療的効果を与えることができる。同様に、海馬内のＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節によって、有効な抗不安薬を提供することができる。
【００９８】
したがって、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節因子である化合物が本明細書に提供される。ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節因子である化合物は、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡ受容体調節因子の副作用（例えば、鎮静状態、運動失調及び／又はめまい）を寛解させる及び／又はなくす。
【００９９】
いくつかの実施形態では、タンパク質ＴＡＲＰ  γ８に会合するＧｌｕＡ１受容体を含む複合体の活性を選択的に調節する化合物が本明細書に提供される。
【０１００】
一実施形態では、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節とは、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的拮抗作用を指す。別の実施形態では、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節とは、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的部分阻害を指す。更なる実施形態では、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的拮抗作用とは、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の負のアロステリック調節を指す。
【０１０１】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態と診断されたか又はこれらの疾患、障害若しくは状態に罹患している対象を治療するために、本明細書に記載する化合物を使用する方法に関する。これらの方法は、対象に本発明の化合物を投与することによって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ＴＡＲＰ  γ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の調節について選択的である。
【０１０２】
ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態としては、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性疾患、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、ＨＩＶ−又はＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄障害（例えば、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎など）、統合失調症、うつ病及び双極性障害が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＡによって媒介される疾患、障害又は状態は、うつ病、不安障害、不安うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症又は認知障害である。
【０１０３】
実施形態の一群では、ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態は、海馬の過剰興奮性に関連する状態である。一実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、脳内の海馬活動を選択的に弱める方法が本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、うつ病であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態を治療する方法が本明細書に提供される。本明細書で使用するとき、うつ病としては、大うつ病、心因性うつ病、持続性うつ病性障害、産後うつ病、季節性情動障害、他の抗うつ剤に対して抵抗性であるうつ病、双極性障害に関連する躁うつ病、心的外傷後ストレス障害などが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態を治療する方法が本明細書に提供される。別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、てんかん、統合失調症又は前駆期統合失調症であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態を治療する方法が本明細書に提供される。更に別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、認知障害であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態を治療する方法が本明細書に提供される。本明細書で使用するとき、認知障害としては、軽度認知障害、記憶喪失、認知症、せん妄、不安障害、気分障害、精神障害に関連する認知障害などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその製薬的に許容される塩の投与は、疾患の予防、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又は症候を未だ経験していないか又はそれらが現れていない個体における上記の疾患、状態、又は障害の予防において有効である。
【０１０５】
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
【０１０６】
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された、特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
特定の定義
本明細書で使用するとき、「含む（including）」、「含有する（containing）」、及び「含む（comprising）」という用語は、本明細書では幅広い非限定的意味で用いられる。
【０１０８】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示を考慮して上記の例のいずれか１つと等価であるとみなされることになる基が挙げられる。
【０１０９】
用語「ハロアルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有し、水素の少なくとも１つがハロゲンで置換されている、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基である。１つの例示的な置換基は、フルオロである。本発明の好ましい置換アルキル基としては、トリフルオロメチル基などのトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する単環式非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０１１１】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【０１１２】
「置換されている」という用語は、指定された基又は部分が１つ又は２つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換されている」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ又は２つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語を構造系を説明するために用いる場合、その置換は、当該系における結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。
【０１１３】
用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明確にするために、以下に図示するように、２つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と表記し、２つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と表記する。
【０１１４】
【化１８】
2019536760.tif 000025
ピリジル基における置換基に言及する場合、用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ１置換基、メタ位のＸ２置換基、及びパラ位のＸ３置換基を有する３−ピリジルと記載される：
【０１１５】
【化１９】
2019536760.tif 000026
【０１１６】
より正確な説明を期するために、本明細書に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験的条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。
【０１１７】
用語「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液は、これらの標準的な意味に従って本明細書では互換可能に使用される。緩衝溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、バッファ溶液、及びバッファ成分の濃度がバッファのｐＨにどのように関係するかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ  ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ４及びＮａＨＣＯ３を１０：１の重量比で溶液に添加することによって得られる。
【０１１８】
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、１つ又は２つ以上の鏡像異性体型、１つ又は２つ以上のジアステレオマー型、１つ又は２つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。
【０１１９】
同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又は空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。
【０１２０】
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が異なる４つの基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体又は（−）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０１２１】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。
【０１２２】
互変異性体形態は、対象化合物の最適な化学的反応性及び生物活性の達成に関連する場合がある。
【０１２３】
特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
【０１２４】
【化２０】
2019536760.tif 000027
は、分子の残部への結合点を示す。
【０１２５】
更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。
【０１２６】
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の特定の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の製薬的に許容される塩は、溶媒和物として得られる場合もある。溶媒和物は、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。更に、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の製薬的に許容される塩の特定の結晶質形態は、共結晶として得られる場合もある。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の結晶形態は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の製薬的に許容される塩は、結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物は、いくつかの多形型のうちの１つで、結晶型の混合物として、多形型として、又は非晶質型として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物は、溶液中で、１つ又は２つ以上の結晶型及び／又は多形型の間で変化する。
【０１２７】
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ−ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えば、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ−ＣＯＯ−を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）、と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨもかかる同じ媒質中に存在するので、実体がＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）（下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する）などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
【０１２８】
別の例では、明確に双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン（複数可）及びその同義語である双極性イオン性化合物（複数可）などの用語は、公知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般的に公知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合、中性媒体）中において双極性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ−の形態で存在する。これらの用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態に導く所与の媒質中における相互作用及び変換は、当業者に既知であるので、これに関連する更なる例を本明細書には提供しない。
【０１２９】
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ又は２つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本発明の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えばデューテリューム又はトリチウム（すなわち、２Ｈ、３Ｈ）などで置換すると、例えばインビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなるなど、代謝安定性がより高くなることから特定の治療的利点を得ることができる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
【０１３０】
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
【０１３１】
割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。
【０１３２】
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つでありかつ置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、及びかかる選択肢の各１つの等価物、の選択肢に従って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つでありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｈａｌ、ＰＧ、Ｚ１及びＺ２などのメンバー、並びに本明細書で使用される他のいずれかの一般的置換基記号にまで拡張される。
【０１３３】
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３の１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３の１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢の各１つの等価物のいずれかである、に対する本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３の１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の指定を例示するためのものである。置換基に関して本明細書で提供される前述の規則は、可能な場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｈａｌ、ＰＧ、Ｚ１及びＺ２などのメンバー、並びに、本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基記号などにも拡張される。
【０１３４】
命名法「Ｃｉ〜ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書においてある置換基のクラスに適用する場合、ｉ個以上ｊ個以下の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１〜３という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
【０１３５】
Ｃｎ〜ｍアルキルという用語は、直鎖であろうと分枝鎖であろうと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎである）を満たす、脂肪族鎖を指す。本明細書において言及される任意の二置換基は、かかる可能性の２つ以上が許容される場合、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（ただし、Ａ≠Ｂ）に対する言及は、本明細書では、Ａが第１の置換メンバーに結合しており、Ｂが第２の置換メンバーに結合している二置換基を指し、また、Ａが第２の置換メンバーに結合しており、Ｂが第１の置換メンバーに結合している二置換基も指す。
【０１３６】
本発明は、また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、好ましくは上記のもの、及び本明細書に例示する特定の化合物の製薬的に許容される塩、並びにこのような塩を用いる治療方法も含む。
【０１３７】
用語「製薬的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する当局によって承認された又は承認可能であること、あるいは動物、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１３８】
「製薬的に許容される塩」は、無毒性であるか、生物学的に耐容性であるか、又はそれ以外の点で対象への投与に生物学的に適している、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。これは、親化合物の所望の薬理活性を保有しているべきである。一般的には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し、したがって多くの無機基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して製薬的に許容される塩を形成する場合がある。
【０１３９】
製薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
【０１４０】
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、所望の製薬的に許容される塩が調製される場合がある。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）を用いた、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。
【０１４１】
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物が、酸、例えば、カルボン酸又はスルホン酸である場合、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を、無機又は有機塩基、例えばアミン（一級、二級又は三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として示したものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容可能な代替物であるとみなされる他の任意の塩基及びその混合物で処理することによって、所望の製薬的に許容される塩が調製されてもよい。好適な塩の例示の実施例としては、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級及び三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１４２】
また、本発明は、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の製薬的に許容されるプロドラッグ、及びこのような製薬的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法に関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による切断を介して、又は生理学的条件下で、インビボにおいて当該化合物を生じさせる（例えば、プロドラッグが生理学的ｐＨにされると式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物に変換される）、指定の化合物の前駆体を意味する。「製薬的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつそれ以外の点で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１４３】
例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシル又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合を通じて共有結合しているアミノ酸残基又は２つ以上（例えば２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号によって表記される天然に存在する２０個のアミノ酸に加えて、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
【０１４４】
例えば、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の構造の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを生成してもよい。アミドの例としては、アンモニア、一級Ｃ１〜６アルキルアミン及び二級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル一級アミン、及びジ（Ｃ１〜２アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概説されているものなどの手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することによっても調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じさせる場合がある。ヒドロキシ基の炭酸塩誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもプロドラッグを提供する場合がある。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、１つ又は２つ以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能基で任意に置換されているアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラッグを生じさせるために有用である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記載のとおり調製されてもよい。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。
【０１４５】
また、本発明は、本発明の方法で用いられてもよい式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の製薬的に活性のある代謝物に関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の体内の薬理学的に活性な代謝産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【０１４６】
本発明の式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、並びにその製薬的に許容される塩、製薬的に許容されるプロドラッグ、及び製薬的に活性のある代謝物は、本発明の方法において、ＡＭＰＡ受容体の調節因子として有用である。この化合物は、かかる調節因子として、アンタゴニスト、アゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、ＡＭＰＡ受容体の発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＡＭＰＡ受容体の発現又は活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
【０１４７】
用語「製薬的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体を指す。「製薬的に許容される賦形剤」とは、薬理学的組成物に添加されるか、又は別の方法で剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合性がある、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつそれ以外の点で対象への投与に生物学的に適している物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４８】
用語「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書において互換可能に使用される。
【０１４９】
任意の疾患又は障害を「治療する」又はそれらの「治療」という用語は、一実施形態において、該疾患又は障害を寛解させる（すなわち、該疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現を阻止又は低減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、対象によって認識されない場合がある少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【０１５０】
本発明に係る治療方法では、このような疾患、障害若しくは状態に罹患しているか、又はこれら疾患、障害若しくは状態であると診断された対象に、治療的有効量の本発明に係る薬学的薬剤を投与する。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害又は状態のこのような治療を必要としている患者において、一般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、及び日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は状態の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答を考慮することによって、並びに治療する医者の判断によって、確定されてもよい。用量の例は、単回又は分割用量単位（例えば、１日２回、１日３回、１日４回）で対象の体重１ｋｇあたり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約１０ｍｇ〜約２．５ｇ／日である。
【０１５１】
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載されている式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物を包含することを意味し、この表現は、状況から許容される場合は、製薬的に許容される塩、及び溶媒和物、例えば、水和物を含む。同様に、中間体に対する言及は、それ自体が特許請求されていようといまいと、状況から許容される場合は、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【０１５２】
患者の疾患、障害又は状態が改善されたら、用量を予防的又は維持的治療用に調整してもよい。例えば、用量若しくは投与頻度又はこれら両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
【０１５３】
更に、本発明の化合物を追加の活性成分と組み合わせて、上記状態の治療で使用してもよい。追加の活性成分は、本発明の化合物とは別々に同時投与してもよく、又はこのような剤を本発明の医薬組成物に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、オレキシン活性によって媒介される状態、障害又は疾患の治療において有効であることが知られているか又は見出されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子又は特定の状態、障害若しくは疾患に関連する別の標的に対して活性のある化合物である。この組み合わせは、（例えば、本発明による活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって）有効性を増大させる、１つ又は２つ以上の副作用を減少させる、又は本発明による活性剤の必要用量を減少させるのに役立つ場合がある。
【０１５４】
本発明の化合物は、本発明の医薬組成物を処方するために、単独で又は１つ又は２つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の本発明に係る少なくとも１つの化合物と、（ｂ）製薬的に許容される賦形剤と、を含む。
【０１５５】
１つ又は２つ以上の用量単位の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている配合技法を用いて調製してもよい。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
【０１５６】
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は坐剤の形態であってもよい。好ましくは、この組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に処方される。
【０１５７】
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するために、この化合物は、例えば、１日あたり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量を生じるように処方されてもよい。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの合計日用量は、１日あたり１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成されてもよい。
【０１５８】
経口錠剤は、製薬的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本発明による化合物を含んでもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微晶質セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【０１５９】
経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。ハードゼラチンカプセルを調製するために、本発明の化合物を、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって調製してもよい。
【０１６０】
経口投与用の液体は、懸濁剤、溶液、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、製薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
【０１６１】
また、本発明の活性剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。例示的な注入用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたって約１〜１０００μｇ（．ｍｕ．ｇ）／ｋｇ／分の範囲の、医薬担体と混合された化合物であってもよい。
【０１６２】
局所投与の場合、この化合物を、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物の濃度で薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してもよい。代替的に、本発明の化合物を、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本発明の方法で投与してもよい。
【０１６３】
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を行って又は行わずに、最終的に望ましい置換基を反応スキームを通して担持させて所望の生成物が生成されるように、出発物質材料を好適に選択してもよいことを当業者は理解するであろう。代替的に、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ適宜、所望される置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））を参照して上記で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施されてもよい。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
【０１６４】
略語
表３．本明細書で使用される略語及び頭字語としては、以下が挙げられる。
【０１６５】
【表３】
2019536760.tif 000028
【０１６６】
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
【０１６７】
【化２１】
2019536760.tif 000029
【０１６８】
スキーム１によると、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＨ３又はＣＦ３である）は、市販されているか、又は式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は上に定義したとおりである）から合成により入手可能である。式（ＩＩ）のインダゾール化合物を、ＴＦＡなどの好適な溶媒中、臭素などの求電子性ハロゲン源で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒、及び酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、例えば１００℃などの従来の加熱を使用し、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ酸化剤で処理し、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＨ３、又はＣＦ３である）を得る。
【０１６９】
【化２２】
2019536760.tif 000030
【０１７０】
スキーム２によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨ２又はＳであり、Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＨ３又はＯＣＨ３である）は、市販されているか、又はＲ３が上に定義したとおりである式（Ｖ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩＩ）の化合物から合成によって入手可能である。式（Ｖ）の化合物を、ＴＦＡ又はＡｃＯＨなどの好適な溶媒中で、臭素などの求電子性ハロゲン源で処理して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨ２であり、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、又はＣＨ３である）を得る。あるいは、式（ＶＩ）のイサチン化合物（式中、Ｒ３はＯＣＨ３である）を、ブタノールなどの好適な溶媒中で、８０℃などの温度でヒドラジン水和物で処理し、続いてトリエチルアミン（trieythlamine）などの好適な塩基で処理し、１００℃などの温度で加熱して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨ２であり、Ｒ３はＯＣＨ３である）を得る。
【０１７１】
式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒、及び酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、例えば１００℃などの従来の加熱を使用し、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ酸化剤で処理し、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ及びＲ３は上に定義したとおりである）を提供する。
【０１７２】
【化２３】
2019536760.tif 000031
【０１７３】
スキーム３によれば、式（Ｘ）のアミノピリジニウム塩化合物は、市販されているか、又は合成によって入手可能な式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ５ａは、Ｈ又はハロである）から調製される。例えば、市販されているか、又は合成によって入手可能な式（ＩＸ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒に溶解し、ジオキサン及び水などの溶媒中、０℃からの様々な温度で、アミン化試薬（（Ｅ）−Ｎ−（（メシチルスルホニル）オキシ）アセトイミダートと過塩素酸、ＴＦＡなどの酸との処理によって作られる）と反応させ、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ５ａは、Ｈ又はハロである）を与える。
【０１７４】
同様の方法で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＣｌである）を、アミン化試薬（（Ｅ）−Ｎ−（（メシチルスルホニル）オキシ）アセトイミダートと過塩素酸、ＴＦＡなどの酸との処理によって作られる）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）のアミノピリジニウム塩化合物を得る。
【０１７５】
【化２４】
2019536760.tif 000032
【０１７６】
スキーム４によれば、式（Ｘ）のアミノピリジニウム塩化合物を、ＡｃＯＨなどの適切な溶媒中、従来の加熱を使用し、室温〜７０℃の範囲の温度で、テトラメトキシメタン、テトラエトキシメタンなどで処理して、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＣｌである）を得る。
【０１７７】
【化２５】
2019536760.tif 000033
【０１７８】
式（Ｘ）の化合物のアミノピリジニウム塩化合物（式中、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａは、Ｈである）を、イソブチル酸、プロピオン酸などの酸溶媒中で、マイクロ波加熱を使用し、１５０℃などの温度で、イソ酪酸無水物、プロピオン酸無水物などの適切に置換された無水物と縮合させ、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）を得る。
【０１７９】
代替的な方法では、式（Ｘ）のアミノピリジニウム塩化合物（式中、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａは、Ｈ又はハロである）を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、メタノール、トルエンなどの好適な溶媒中、室温〜４５℃の範囲の温度で、好適に置換された無水物、例えばトリフルオロ酢酸無水物など、又は好適に置換されたエステル、例えば、ジフルオロ酢酸メチル、２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルなどで縮合し、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａは、Ｈ又はハロである）を得る。
【０１８０】
代替的な方法では、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル又はハロであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａは、Ｈ又はハロである）を、Ｃｕ（ＯＡｃ）２又はＮａ２Ｓ２Ｏ５などの添加剤の存在下、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、７０℃〜９０℃の温度で、式Ｒ６（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルである）の脂肪族又は炭素環式アルデヒドで処理し、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル又はハロであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａは、Ｈ又はハロである）を得る。
【０１８１】
【化２６】
2019536760.tif 000034
【０１８２】
スキーム６によれば、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ５ａはＨである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４はヨードであり、Ｒ５ａはＨである）から調製される。例えば、式（ＸＶ）の化合物を、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）、炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、ジオキサン及び水などの溶媒中、マイクロ波加熱を使用し、１１０℃などの温度で、ビニルボロン酸ピナコールエステルで処理して、ビニル生成物を与え、このビニル生成物を過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって酸化開裂させて、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｂは（Ｃ＝Ｏ）Ｈである）を得る。式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｂは（Ｃ＝Ｏ）Ｈである）を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、従来の加熱を使用し、３５℃などの温度で、ＤＡＳＴなどの求核フッ素化試薬で処理し、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１８３】
別の実施形態では、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４はハロであり、Ｒ５ａはＨである）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどのホスフィンリガンド、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中、マイクロ波加熱を使用し、１１０℃などの温度で、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナンで処理し、エノールエーテル生成物を与え、このエノールエーテル生成物をＨＣｌなどの水性酸で直ちに加水分解させて、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｂは（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である）を得る。式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｂは（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である）を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、従来の加熱を使用し、３５℃などの温度で、ＤＡＳＴなどの求核フッ素化試薬で処理し、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＨである）を得る。
【０１８４】
別の実施形態では、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＣｌである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４ａはＩであり、Ｒ５はＣｌである）から調製される。例えば、式（ＸＶ）の化合物は、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの強塩基の存在下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、０℃などの温度で、金属ハロゲン交換反応を受け、その後、Ｎ−ホルミルピペリジンなどのホルミル化試薬で処理し、式（ＸＶＩ）（Ｒ４ｂは（Ｃ＝Ｏ）Ｈである）のアルデヒド化合物を得る。式（ＸＶＩ）の化合物を、既に記載したような求核フッ素化で処理し、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルである）を得る。
【０１８５】
代替的な方法において、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＨである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４ａはＩであり、Ｒ５ａはＨである）から調製される。式（ＸＶ）の化合物を、ＣｕＩなどの添加剤の存在下で、ＤＭＦ／ＤＭＰＵなどの好適な溶媒系中、マイクロ波加熱を使用し、１３０℃などの温度で、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートなどのトリフルオロメチル化試薬で処理し、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルである）を得る。
【０１８６】
【化２７】
2019536760.tif 000035
【０１８７】
スキーム７によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｃはＣ１〜６アルケニルである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４ａはＩであり、Ｒ５ａはＣｌである）から、スティルカップリングなどの金属介在クロスカップリング反応で調製される。例えば、式（ＸＶ）の化合物を、ＤＣＥなどの好適な溶媒中、マイクロ波加熱を使用し、１２０℃などの温度で、トリブチル（ビニル）スズなどの有機スタンナン試薬で処理し、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｃはＣＨ＝ＣＨ２である）を得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の水素化は、当業者に既知の条件下、例えば、水素ガス雰囲気下、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４はＣ１〜６アルキルである）を与える。
【０１８８】
【化２８】
2019536760.tif 000036
【０１８９】
スキーム８によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＣｌである）は、式（ＸＩＸ）のアルキノエート（式中、Ｒ２はＣＦ３である）、及びＥｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中、［３＋２］付加環化を受ける。ＤＤＱなどの好適な酸化剤による後に続く処理は、式（ＸＸ）の化合物を与える。
【０１９０】
式（ＸＸ）の化合物を、鈴木反応などの金属介在クロスカップリング反応において、式（ＩＶ）の好適に置換された市販の又は合成により入手可能なボロン酸エステルとカップリングさせる。例えば、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＣｌである）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの好適なパラジウム触媒、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、従来のマイクロ波加熱を使用し、１１０℃などの温度で、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させ、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ５ａは、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルである）を得る。
【０１９１】
【化２９】
2019536760.tif 000037
【０１９２】
スキーム９によれば、式（ＸＸ）のエステル化合物を、当業者に既知の条件下で、例えば、ジオキサン／水などの溶媒系中、６０℃などの好適な温度で、水酸化リチウムなどの好適な塩基で処理して加水分解し、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、従来の加熱を用い、１２０℃などの温度で、触媒量の炭酸銀及び酢酸を用いた処理により脱炭酸し、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ４はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＣｌである）を得る。
【０１９３】
式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル（halkyls）であり、Ｒ５ａは、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルである）を、スキーム９に記載の方法に従って加水分解し、脱炭酸し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１９４】
【化３０】
2019536760.tif 000038
【０１９５】
スキーム１０によれば、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルである）は、末端アルキンと式（ＸＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルであり、ＨＡＬはＢｒである）を用いた薗頭カップリング反応によって調製される。例えば、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ＣｕＩなどの銅共触媒、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適なアミン塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、従来の加熱を使用し、７０℃などの温度で、式（ＸＸＶ）の末端アルキン（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルである）で処理し、式（ＸＸＶＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上に定義したとおりである）を得る。
【０１９６】
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、前述の条件を用いて、アミン化試薬（（Ｅ）−Ｎ−（（メシチルスルホニル）オキシ）アセトイミダートをＴＦＡなどの酸で処理することにより調製される）と反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）のピリジニウム化合物を得る。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、８０℃などの好適な温度でＡｃＯＨなどの溶媒中で加熱して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルである）を得る。
【０１９７】
【化３１】
2019536760.tif 000039
【０１９８】
スキーム１１によれば、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａはＢｒである）を、式（ＩＶ）の化合物などの好適に置換された市販の又は合成により入手可能なボロン酸エステルと、前述の鈴木反応などの金属介在クロスカップリング反応で反応させ、式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物を与えるために当業者に既知の条件下で、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの好適な窒素保護基（ＰＧ）で保護される。式（ＸＸＶＩ）の化合物を、前述の条件を用いて、アミン化試薬（（Ｅ）−Ｎ−（（メシチルスルホニル）オキシ）アセトイミダートをＴＦＡなどの酸で処理することにより調製される）と反応させて、式（ＸＸＸＩ）のピリジニウム化合物（式中、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−であり、ＰＧはＴＨＰである）を得る。
【０１９９】
【化３２】
2019536760.tif 000040
【０２００】
スキーム１２によれば、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、前述の条件下で、式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ２はイソプロピルである）のアルキノエートの存在下で［３＋２］付加環化を受け、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を与える。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から２工程で調製される。第１の工程では、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を前述の条件下で加水分解し、続いてＨＣｌなどの水性酸で処理することによってＴＨＰ保護基を脱保護して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−である）を得る。
【０２０１】
【化３３】
2019536760.tif 000041
【０２０２】
スキーム１３によれば、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４ａはＩであり、Ｒ５ａはＣｌである）は、式Ｒ４ｄＢ（ＯＨ）２の好適に置換された市販のフェニル又はピリジルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＸＰｈｏＳ−Ｐｄ−Ｇ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２などの好適なパラジウム触媒、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用い、マイクロ波加熱を使用し、１１０℃〜１９０℃などの温度で、ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの溶媒系中、鈴木金属介在クロスカップリング反応で反応し、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を与え、これは単離されない。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、前述の条件を用いた鈴木反応で、式（ＩＶ）又は式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３はＨ又はＣＨ３であり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である）の市販されるか、又は合成によって入手可能なボロン酸エステルと共に、同一反応容器内ですぐに処理し、式（Ｉ）の化合物（式中、ＹはＮであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｆで置換されたフェニル、又はピリジルであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である）を得る。
【０２０３】
【化３４】
2019536760.tif 000042
【０２０４】
式（ＸＸＸＶ）の化合物（前述のスキームに既に記載した方法によって調製され、式中、ＹはＮ又はＣＨであり、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６アルコキシである）を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、−７０℃〜−７８℃の範囲の好適な温度で、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、続いて、１，２−ジヨードエタン、ヘキサクロロエタン、臭素などの求電子性ハロゲン源でクエンチし、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ５ａは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）を得る。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、前述の鈴木条件で、式（ＩＶ）又は式（ＶＩＩＩ）の市販されているか、又は合成により入手可能なボロン酸エステルとカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物（式中、ＹはＮ又はＣＨであり、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３又はハロであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６アルコキシであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）である）を得る。
【０２０５】
式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ５ａは、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルである）を、スキーム９に記載の方法に従って加水分解し、脱炭酸し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２０６】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−である）を、スキーム９に記載の方法に従って脱炭酸し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２０７】
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物をその対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＣＨ３ＯＨ、クロロホルム又はイソプロパノールなどの溶媒中にて、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を得る。代替的に、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得てもよい。
【０２０８】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【０２０９】
上記スキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得られてもよい。代替的に、上に示したスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られる場合がある。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能なとき、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
【０２１０】
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
【実施例】
【０２１１】
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０２１２】
特に記載しない限り、反応混合物は、窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的にはロータリーエバポレータにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
【０２１３】
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ−ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ−ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ  Ｔｈｉｎｇｓ  Ｆａｃｔｏｒｙ  ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ−ｇｍｂｈ．ｃｏｍ）に１／１６インチのポリテトラフルオロエチレン（PolyTetraFluoroEthylene、ＰＴＦＥ）配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎ  １００タッチシリンジポンプの使用を指す。
【０２１４】
順相シリカゲルクロマトグラフィー（Normal-phase silica gel chromatography、ＦＣＣ）は、プレパックドカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）で実施した。
【０２１５】
分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
【０２１６】
Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ１８Ｃ  ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ上で行い、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、５％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨの移動相を２分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１５分間かけて送液した後、９９％  ＡＣＮで５分間保持した。
又は
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８ＡシリーズＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（いずれも０．０５％  ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を６分間かけて送液した後、９９％  ＡＣＮで３分間保持した。
又は
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８ＡシリーズＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（いずれも０．０５％  ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１４分間かけて送液した後、９９％  ＡＣＮで１０分間保持した。
又は
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用してＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５〜９９％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨの移動相を１０分間かけて送液した後、９９％  ＡＣＮで２分間保持した。
【０２１７】
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ  １０１０システム、又はＳＦＣ−ＰＩＣＬＡＢ−ＰＲＥＰ  ２００（ＰＩＣ  ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０〜６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００〜１５０ｂａｒで行った。カラムは、３５〜４０℃に加熱した。
【０２１８】
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、エレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）をポジティブモードで用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
【０２１９】
核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルによって可視化されてもよいし、されなくてもよいことが理解される。
【０２２０】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。
【０２２１】
中間体１：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０２２２】
【化３５】
2019536760.tif 000043
【０２２３】
５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（８５０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素により脱気し、次いで８５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をＤＣＭで粉末化して標題化合物を白色固体として得た（９１６ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、２７８．５；ｍ／ｚ実測値、２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
【０２２４】
中間体２：７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０２２５】
【化３６】
2019536760.tif 000044
【０２２６】
中間体１に類似する様式で、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾールに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２の質量計算値、２５８．１；ｍ／ｚ実測値、２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
【０２２７】
中間体３：７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２２８】
【化３７】
2019536760.tif 000045
【０２２９】
中間体１に類似する様式で、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−７−メチルインドリン−２−オンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ２の質量計算値、２７３．１；ｍ／ｚ実測値、２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３０】
中間体４：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール
【０２３１】
【化３８】
2019536760.tif 000046
【０２３２】
中間体１に類似する様式で、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２の質量計算値、３１２．０；ｍ／ｚ実測値、３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３３】
中間体５：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２３４】
【化３９】
2019536760.tif 000047
【０２３５】
工程Ａ：５−ブロモ−７−クロロインドリン−２−オン。７−クロロインドリン−２−オン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１１ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、これにＮ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を分割して加え、得られた混合物を０℃で６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いて連続的に蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＨで粉末化して標題化合物を白色固体として得た（８６１ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＮＯの質量計算値、２４４．９；ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０２３６】
工程Ｂ：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン。中間体１に類似する様式で、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−７−クロロインドリン−２−オンに代え、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭで粉末化して標題化合物を白色固体として得た（１．６ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＢＣｌＮＯ３の質量計算値、２９３．１；ｍ／ｚ実測値、２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３７】
中間体６：７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０２３８】
【化４０】
2019536760.tif 000048
【０２３９】
工程Ａ：５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン。７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．６ｍＬ）中の懸濁物に、臭素（０．３５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷に注ぎ入れて０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏで洗浄して標題化合物を橙色固体として得た（１．３ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＯ３の質量計算値、２５６．０；ｍ／ｚ実測値、２５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
工程Ｂ：５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２−オン。５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（８ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（１５３μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。温度を８０℃に維持してトリエチルアミン（５４８μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで温度を１００℃まで上げ、反応物を還流状態で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中に懸濁し、得られた混合物を濾過した。固体をヘキサンで洗浄して標題化合物を得た（２９７ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ２の質量計算値、２４２．０；ｍ／ｚ実測値、２４２．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４１】
工程Ｃ：７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン。中間体１に類似する様式で、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２−オンに代え、標題化合物を調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉末化して標題化合物を黄色固体として得た（２６５ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４の質量計算値、２８９．１；ｍ／ｚ実測値、２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２４２】
中間体７：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０２４３】
【化４１】
2019536760.tif 000049
【０２４４】
工程Ａ：６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、これに、６０重量％の鉱物油中の水素化ナトリウム（２０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。撹拌を０℃で２０分間維持し、次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２４５】
工程Ｂ：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。中間体１に類似する様式で、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールを６−ブロモ−３−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ），０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０２４６】
中間体８：１，２−ジアミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２４７】
【化４２】
2019536760.tif 000050
【０２４８】
エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２３ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、これに、７０％過塩素酸（２０ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、温度を０℃に１０分間維持した後、氷冷水（９５ｍＬ）を一度に添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、水で洗浄した（注意：この化合物は、乾燥時に潜在的に爆発性であると報告されている）。白色固体を直ちにＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７９ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に滴下した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、得られた白色固体を真空濾過によって回収して、標題化合物を得た（３．５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９−８．７０（ｂｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
中間体９：１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２５０】
【化４３】
2019536760.tif 000051
【０２５１】
工程Ａ：６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン。２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（９１ｇ、１００ｍＬ、２６００ｍｍｏｌ）の混合物をそれぞれ含有する９個の別個の密封チューブを、１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、全ての密封チューブの内容物を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、標題化合物を無色油状物として得て（５７ｇ、６６％）、これは放置すると固化した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ２の質量計算値、１９６．０；ｍ／ｚ実測値、１９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２５２】
工程Ｂ：１，６−アミノ（Siamino）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。ＴＦＡ（４２９ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の冷却した（−５℃）溶液に、エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（１２４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。氷水（５００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した（５０ｍＬ×２回）。固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）懸濁物を冷却したもの（０℃）に滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で３時間粉砕し、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ×２回）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を灰色の固体として得た（７５ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
中間体１０：１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２５４】
【化４４】
2019536760.tif 000052
【０２５５】
工程Ｃ：６−クロロ−５−ヨードピリジン−２−アミン。６−クロロピリジン−２−アミン（５０．０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０５ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を加えた。褐色溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２．１Ｌ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水（５００ｍＬ×２回）で洗浄し、真空下で乾燥させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）して、標題化合物（８３ｇ、７５％）を桃色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ４ＣｌＩＮ２の質量計算値、２５３．９；ｍ／ｚ実測値、２５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２５６】
工程Ｂ：１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。中間体９に類似する様式で、工程Ｂにおいて６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを６−クロロ−５−ヨードピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
中間体１１：１，６−ジアミノ−２−ブロモ−３−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２５８】
【化４５】
2019536760.tif 000053
【０２５９】
中間体８に類似する様式で、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
中間体１２：１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２６１】
【化４６】
2019536760.tif 000054
【０２６２】
エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（０．７３２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．２ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、これに、７０％過塩素酸（２．７５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、温度を０℃に１０分間維持した後、氷冷水（１３ｍＬ）を一度に添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、水で洗浄した（注意：この化合物は、乾燥時に潜在的に爆発性であると報告されている）。白色固体を直ちにＤＣＭ（５．５ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミン（０．３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に滴下した。反応物を室温まで加温し、３．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、得られた白色固体を真空濾過によって回収して、標題化合物を得た（５１７ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
中間体１３：１，２−ジアミノ−３，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２６４】
【化４７】
2019536760.tif 000055
【０２６５】
工程Ａ：３，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン。６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．１０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（８２２ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して黄色固体（１．３４ｇ）を得て、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２の質量計算値、２３０．０；ｍ／ｚ実測値、２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程Ｂ：１，２−ジアミノ−３，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。中間体８に類似する様式で、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを３，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２４６．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体１４：１，２−ジアミノ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２６８】
【化４８】
2019536760.tif 000056
【０２６９】
中間体８に類似する様式で、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
中間体１５：１，２−ジアミノ−５−ブロモピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２７１】
【化４９】
2019536760.tif 000057
【０２７２】
ＴＦＡ（１８．０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ）の冷却した（−５℃）混合物に、エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（１２．４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃に１．５時間維持した。氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、５−ブロモピリジン−２−アミン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温で１６分間撹拌した。粗反応混合物にジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、得られた白色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して標題化合物を得た（４．５ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ３の質量計算値、１８８．０；ｍ／ｚ実測値、１８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体１６：５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２７４】
【化５０】
2019536760.tif 000058
【０２７５】
１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体９、５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）懸濁物に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。反応を０℃に１０分間維持した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（２３３ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ２ＣｌＦ６Ｎ３の質量計算値、２８９．０；ｍ／ｚ実測値、２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０２７６】
中間体１７：５−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２７７】
【化５１】
2019536760.tif 000059
【０２７８】
中間体１６に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ２ＣｌＦ３ＩＮ３の質量計算値、３４６．９；ｍ／ｚ実測値、３４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７９】
中間体１８：５−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２８０】
【化５２】
2019536760.tif 000060
【０２８１】
中間体１６に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，６−ジアミノ−２−ブロモ−３−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏの質量計算値、２９５．０；ｍ／ｚ実測値、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
中間体１９：６−ヨード−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２８３】
【化５３】
2019536760.tif 000061
【０２８４】
中間体１６に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５Ｆ３ＩＮ３の質量計算値、３２６．９；ｍ／ｚ実測値、３２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｍ  １Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
中間体２０：６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２８６】
【化５４】
2019536760.tif 000062
【０２８７】
中間体１６に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，２−ジアミノ−５−ブロモピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｍ  １Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０２８８】
中間体２１：５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２８９】
【化５５】
2019536760.tif 000063
【０２９０】
中間体１６に類似する様式で、トリフルオロ酢酸無水物をジフルオロ酢酸メチルに代え、室温で撹拌する代わりに４５℃まで加熱し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２７１．０；ｍ／ｚ実測値、２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体２２：５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２９２】
【化５６】
2019536760.tif 000064
【０２９３】
中間体１６に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，６−ジアミノ−２−ブロモ−３−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、室温で撹拌する代わりに４５℃まで加熱するとともに、トリフルオロ酢酸無水物をジフルオロ酢酸メチルに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ２Ｎ３Ｏの質量計算値、２７７．０；ｍ／ｚ実測値、２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体２３：５−クロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２９５】
【化５７】
2019536760.tif 000065
【０２９６】
１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体９）（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．８５ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（０．１６ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を４Ｎ  ＮａＯＨ（約２５ｍＬ）で注意深く中和し、次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物を淡黄色固体として得た（９０ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２４９．０；ｍ／ｚ実測値、２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体２４：５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２９８】
【化５８】
2019536760.tif 000066
【０２９９】
中間体２３に類似する様式で、プロピオンアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドに代え、７０℃の代わりに９０℃まで加熱し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２６１．０；ｍ／ｚ実測値、２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０３００】
中間体２５：５−クロロ−２−エチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３０１】
【化５９】
2019536760.tif 000067
【０３０２】
中間体２３に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＩＮ３の質量計算値、３０６．９；ｍ／ｚ実測値、３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０３】
中間体２６：５−クロロ−２−シクロプロピル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３０４】
【化６０】
2019536760.tif 000068
【０３０５】
中間体２３に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、プロピオンアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＩＮ３の質量計算値、３１８．９；ｍ／ｚ実測値、３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０３０６】
中間体２７：２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３０７】
【化６１】
2019536760.tif 000069
【０３０８】
１，２−ジアミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体８、０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のイソ酪酸（１．９ｍＬ）溶液に、イソ酪酸無水物（０．６６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器内で１５０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。次いで、混合物を４Ｎ  ＮａＯＨで中和し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色の固体として標題化合物（１９２ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２２９．１；ｍ／ｚ実測値、２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０９】
中間体２８：８−フルオロ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３１０】
【化６２】
2019536760.tif 000070
【０３１１】
中間体２７に類似する様式で、１，２−ジアミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，２−ジアミノ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９Ｆ４Ｎ３の質量計算値、２４７．１；ｍ／ｚ実測値、２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１２】
中間体２９：２−エチル−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３１３】
【化６３】
2019536760.tif 000071
【０３１４】
中間体２７に類似する様式で、１，２−ジアミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、イソ酪酸無水物をプロピオン酸無水物に代え、イソ酪酸をプロピオン酸に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１０ＩＮ３の質量計算値、２８７．１；ｍ／ｚ実測値、２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２−９．０２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１５】
中間体３０：２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３１６】
【化６４】
2019536760.tif 000072
【０３１７】
２−ジアミノ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、プロピオンアルデヒド（０．１７ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（２５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７Ｆ４Ｎ３の質量計算値、２３３．１；ｍ／ｚ実測値、２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５−９．５１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１８】
中間体３１：２−シクロプロピル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３１９】
【化６５】
2019536760.tif 000073
【０３２０】
中間体３０に類似する様式で、プロピオンアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７Ｆ４Ｎ３の質量計算値、２４５．１；ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
中間体３２：８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３２２】
【化６６】
2019536760.tif 000074
【０３２３】
マイクロ波バイアルに、６−ヨード−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＵ（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．７ｍＬ）を投入した。このバイアルを真空排気し、Ｎ２で再充填した後（３回）、蓋をし、密封した。次に、反応物をマイクロ波反応器内で１３０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの混合物に溶解した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（７９ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
中間体３３：２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３２５】
【化６７】
2019536760.tif 000075
【０３２６】
中間体３２に類似する様式で、６−ヨード−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを２−エチル−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２２９．２；ｍ／ｚ実測値、２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２７】
中間体３４：５−クロロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３２８】
【化６８】
2019536760.tif 000076
【０３２９】
中間体２３に類似する様式で、プロピオンアルデヒドをアセトアルデヒドに代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２３５．０；ｍ／ｚ実測値、２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
中間体３５：５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３３１】
【化６９】
2019536760.tif 000077
【０３３２】
工程Ａ：５−クロロ−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド。５−クロロ−２−エチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２５、４０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）溶液に、０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ；０．８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＮ−ホルミルピペリジン（０．１８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）の撹拌溶液に移し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（１９４ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、２０９．０；ｍ／ｚ実測値、２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程Ｂ：５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。５−クロロ−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下、シリンジを介してジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．８２ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間、３５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷（約２５ｍＬ）の上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（１９３ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ３の質量計算値、２３１．０；ｍ／ｚ実測値、２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３４】
中間体３６：５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３３５】
【化７０】
2019536760.tif 000078
【０３３６】
中間体３５に類似する様式で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−エチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２６）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ３の質量計算値、２４３．０；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
中間体３７：５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３３８】
【化７１】
2019536760.tif 000079
【０３３９】
中間体３５に類似する様式で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−エチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１７）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２７１．０；ｍ／ｚ実測値、２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４０】
中間体３８：５−ヨード−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３４１】
【化７２】
2019536760.tif 000080
【０３４２】
２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２７、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；０．３３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、１，２−ジヨードエタン（１４８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）溶液を添加し、撹拌を−７８℃で１０分間維持した。次いで、反応物を更に３０分間かけて室温まで加温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（１２７ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９Ｆ３ＩＮ３の質量計算値、３５５．０；ｍ／ｚ実測値、３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４３】
中間体３９：２−エチル−８−フルオロ−５−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３４４】
【化７３】
2019536760.tif 000081
【０３４５】
中間体３８に類似する様式で、２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６Ｆ４ＩＮ３の質量計算値、３５９．０；ｍ／ｚ実測値、３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４６】
中間体４０：５−クロロ−２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３４７】
【化７４】
2019536760.tif 000082
【０３４８】
２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、０．１７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。撹拌を−７８℃で３０時間継続し、次いで、ヘキサクロロエタン（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、混合物を室温まで加温し、更に１０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（３６ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＣｌＦ４Ｎ３の質量計算値、２６７．６；ｍ／ｚ実測値、２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４９】
中間体４１：エチル７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３５０】
【化７５】
2019536760.tif 000083
【０３５１】
工程Ａ：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。ＴＦＡ（８０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（８．２ｍＬ）との混合物に、エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（１５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水（１５０ｍＬ）を添加した。沈殿物を回収し、水（５０ｍＬ×２０回）で洗浄した。白色固体をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を０℃まで冷却し、この溶液に２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（９．６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を回収した。固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で粉砕して、白色結晶性固体として標題化合物（６．１８ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
工程Ｂ：エチル７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１．８３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）冷却溶液（０℃）に、エチル４，４，４−トリフルオロブタ−２−イノエート（５５０μＬ、３．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４０μＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２．１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２回）、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；４０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色結晶性固体として標題化合物（７１５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６０．０；ｍ／ｚ実測値、３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５３】
中間体４２：７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３５４】
【化７６】
2019536760.tif 000084
【０３５５】
工程Ａ：７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸。１，４−ジオキサンと水の混合物（５：１、２２．２ｍＬ）中のエチル７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５３５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水酸化リチウム一水和物（９３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で１．５時間継続した。室温まで冷却後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ３に酸性化し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４０ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（３０ｍＬ×１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；５％  ＩＰＡ／Ｅｔ２Ｏ）して、白色結晶性固体として標題化合物（１８５ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ４ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３２．０；ｍ／ｚ実測値、３３１．０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３５６】
工程Ｂ：７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）溶液に、炭酸銀（２５ｍｇ、０．０９０７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３μＬ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３回）及び食塩水（２０ｍＬ×２回）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色結晶性固体として標題化合物（５３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
中間体４３：７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３５８】
【化７７】
2019536760.tif 000085
【０３５９】
工程Ａ：２−（２−シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン。２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（２．４３ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（５．２７ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；１００％  Ｅｔ２Ｏ）して標題化合物を得て、これを再精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；５０％  ＤＣＭ／ヘキサン）して、淡褐色固体として標題化合物（３．７２、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎの質量計算値、２１１．１；ｍ／ｚ実測値、２１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程Ｂ：２−（２−シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。ＴＦＡ（１２．１ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）及び水（１．４ｍＬ）の冷却した（−５℃）混合物に、エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（３．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。氷水（６０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄した（１０ｍＬ×１０回）。固体をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を０℃まで冷却し、２−（２−シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬ×２回）、標題化合物（２．００ｇ、５９％）を淡黄色固体として得た。
【０３６１】
工程Ｃ：２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２−（２−シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１．４６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１４ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、氷水（２０ｍＬ）を添加し、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨを約９に調整した。水層をＤＣＭで抽出した（７０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（５０ｍＬ×１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ジイソプロピルエーテル）によって精製し、標題化合物（７２７ｍｇ、９３％）を淡褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２の質量計算値、２２６．１；ｍ／ｚ実測値、２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
工程Ｄ：７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン。２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を冷却し（−７０℃）、これにｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．２７Ｍ、２６０μＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃まで温め、３０分間撹拌した。反応混合物を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（６００μＬ）中の臭素（３０μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を−７０℃に１時間維持し、次いで室温に２１時間維持した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；５０％  ＤＣＭ／ヘキサン）して、黄色固体として標題化合物（５４ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２の質量計算値、３０４．０；ｍ／ｚ実測値、３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０３６３】
中間体４４：７−ブロモ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３６４】
【化７８】
2019536760.tif 000086
【０３６５】
中間体４３に類似する様式で、工程Ａにおいてシクロプロピルアセチレンを３−メチルブタ−１−インに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２の質量計算値、３０６．０；ｍ／ｚ実測値、３０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
中間体４５：ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３６７】
【化７９】
2019536760.tif 000087
【０３６８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート。５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（１００ｍＬ）中、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて標題化合物（７．２ｇ、粗収率９７％）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２の質量計算値、３１０．０；ｍ／ｚ実測値、２５４．７［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋。
【０３６９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート。中間体１に類似する様式で、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールをｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−７−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
【０３７０】
中間体４６：５−ヨード−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３７１】
【化８０】
2019536760.tif 000088
【０３７２】
中間体３８に類似する様式で、２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３２）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ４Ｆ６ＩＮ３の質量計算値、３９４．９；ｍ／ｚ実測値、３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０３７３】
中間４７：５，８−ジクロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３７４】
【化８１】
2019536760.tif 000089
【０３７５】
ＡｃＯＨ（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−３，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１３、３９７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８０．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（０．１９ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間で７０℃まで加熱した。追加のＣｕ（ＯＡｃ）２（１６２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間で８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。懸濁物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（９０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２８３．０；ｍ／ｚ実測値、２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体４８：５−クロロ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３７７】
【化８２】
2019536760.tif 000090
【０３７８】
中間体４０に類似する様式で、２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを２−シクロプロピル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３１）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ４Ｎ３の質量計算値、２７９．０；ｍ／ｚ実測値、２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７９】
中間体４９：５−クロロ−８−フルオロ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３８０】
【化８３】
2019536760.tif 000091
【０３８１】
中間体４０に類似する様式で、２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを８−フルオロ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２８）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦ４Ｎ３の質量計算値、２８１．６；ｍ／ｚ実測値、２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
中間体５０：５−クロロ−２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３８３】
【化８４】
2019536760.tif 000092
【０３８４】
中間体４０に類似する様式で、２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３３）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
中間体５１：５−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３８６】
【化８５】
2019536760.tif 000093
【０３８７】
中間体１６に類似する様式で、トリフルオロ酢酸無水物を２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルに代え、室温で撹拌する代わりに４５℃まで加熱し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２８５．０；ｍ／ｚ実測値、２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
中間体５２：５−クロロ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３８９】
【化８６】
2019536760.tif 000094
【０３９０】
１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体９、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．３ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）溶液にテトラメトキシメタン（０．６５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体（２１ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの質量計算値、２５１．０；ｍ／ｚ実測値、２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
中間体５３：５−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３９２】
【化８７】
2019536760.tif 000095
【０３９３】
工程Ａ：５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、５−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１７、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．２２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン（４．１ｍＬ）を投入した。このバイアルを真空排気し、Ｎ２で再充填した後（３回）、蓋をし、密封した。反応物をマイクロ波反応器内で１２０℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及び１５％  ＫＨＦ２水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（１１２ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２４７．０；ｍ／ｚ実測値、２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９４】
工程Ｂ：５−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び１０％炭素担持型パラジウム（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中、Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。窒素でパージした後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を更に精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２４９．０；ｍ／ｚ実測値、２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
中間体５４：６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３９６】
【化８８】
2019536760.tif 000096
【０３９７】
工程Ａ：１−（２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−エタン−１−オン。６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２０、４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．６１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９１．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を窒素で１０分間脱気した。次いで、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１１０℃で５０分間加熱した。室温まで冷却後、濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、撹拌を２時間維持した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、得られた懸濁物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を白色固体として得た（３４３ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏの質量計算値、２２９．１；ｍ／ｚ実測値、２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９８】
工程Ｂ：６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体３５に類似する様式で、工程Ｂにおいて５−クロロ−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドを１−（２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６Ｆ５Ｎ３の質量計算値、２５１．１；ｍ／ｚ実測値、２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５−８．８４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９９】
工程Ｃ：６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体３８と類似する様式で、２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを６−（１，１−（ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９−７．７５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４００】
中間体５５：５−クロロ−６−ヨード−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４０１】
【化８９】
2019536760.tif 000097
【０４０２】
１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１０、５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％溶液；５９μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。０℃まで冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで粉砕し、標題化合物を黄褐色の固体として得た（９３ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ３の質量計算値、２９２．９；ｍ／ｚ実測値、２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４０３】
中間体５６：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
【０４０４】
【化９０】
2019536760.tif 000098
【０４０５】
中間体６と類似する様式で、工程Ａにおいて７−メトキシインドリン−２，３−ジオンを７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンに代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
【０４０６】
中間体５７：７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【０４０７】
【化９１】
2019536760.tif 000099
【０４０８】
中間体５に類似する様式で、工程Ａにおいて７−クロロインドリン−２−オンを７−エチルインドリン−２−オンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３の質量計算値、２８７．２；ｍ／ｚ実測値、２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０９】
中間体５８：２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−７−カルボニトリル
【０４１０】
【化９２】
2019536760.tif 000100
【０４１１】
中間体５に類似する様式で、工程Ａにおいて７−クロロインドリン−２−オンを２−オキソインドリン−７−カルボニトリルに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３の質量計算値、２８４．１；ｍ／ｚ実測値、２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
【０４１２】
中間体５９：１，２−ジアミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０４１３】
【化９３】
2019536760.tif 000101
【０４１４】
工程Ａ：３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：マイクロ波バイアルに、２−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、及び１，２−ジメトキシエタン（１２．７ｍＬ）を投入した。真空排気し、窒素（３回）で再充填することによって、ヘッドスペースをパージした。反応混合物をマイクロ波反応器内で１３０℃で３０分間照射した。このプロセスを２つの追加のバッチで繰り返した後、合わせた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１５％  ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６ｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｎ２の質量計算値、１７６．１；ｍ／ｚ実測値、１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程Ｂ：１，２−ジアミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。中間体１２に類似する様式で、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミンを３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９Ｆ３Ｎ３の質量計算値、１９２．１；ｍ／ｚ実測値、１９２．０。
【０４１６】
中間体６０：１，２−ジアミノ−５−ヨード−４−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０４１７】
【化９４】
2019536760.tif 000102
【０４１８】
中間体１２に類似する様式で、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミンを５−ヨード−４−メチルピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ９ＩＮ３の質量計算値、２５０．１；ｍ／ｚ実測値、２４９．９。
【０４１９】
中間体６１：１，２−ジアミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０４２０】
【化９５】
2019536760.tif 000103
【０４２１】
中間体１２に類似する様式で、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミンを３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２の質量計算値、２１２．０；ｍ／ｚ実測値、２１２．０。
【０４２２】
中間体６２：７−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４２３】
【化９６】
2019536760.tif 000104
【０４２４】
工程Ａ：２−クロロピリジン−３−カルバルデヒド。ジイソプロピルアミン（１４．８ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．２７Ｍ溶液、４２ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物に、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の溶液として２−クロロピリジン（１０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１．５Ｌ）及び塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）の激しく撹拌した混合物に注いだ。有機層を水（１Ｌ×１回）及び食塩水（１Ｌ×１回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５０：１→４：１）で溶出）して、標題化合物（２．７０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、２１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ４ＣｌＮＯの質量計算値、１４１．０；ｍ／ｚ実測値、１６０．０［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３０−１０．２６（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
工程Ｂ：２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン。２−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ、３５０μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（５ｍＬ×１回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出）して、標題化合物（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、３４％）を黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２６】
工程Ｃ：２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。トリフルオロ酢酸（１３．６ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）及び水（１．６２ｍＬ）の混合物に、エチルＯ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサメート（３．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、反応混合物を−５℃で１．５時間撹拌した。反応物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を回収し、水（２５ｍＬ×２０回）で洗浄した。白色固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液に２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン（１．４５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でゆっくりと希釈した。沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し（２０ｍＬ×２回）、標題化合物（２．０５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、６１％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６ＣｌＦ２Ｎ２の質量計算値、１７９．０；ｍ／ｚ実測値、１７９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０４２７】
工程Ｄ：エチル７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート。２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１．２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−ブチノエート（４６０μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４９μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（７３０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を回収し、水（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン（２：１）で溶出）して、白色結晶性固体として標題化合物（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２の質量計算値、３４２．０；ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程Ｅ：７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中のエチル７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で２ｍＬになるまで濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで洗浄した（５ｍＬ×１回）。１Ｍ塩酸を添加することにより、水層をｐＨ４に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、標題化合物（４７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６０％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ４ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３１４．０；ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２９】
工程Ｆ：７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３０５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、炭酸銀（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸（８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を食塩水で洗浄した（１０ｍＬ×１０回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｎ−ペンタン：ジエチルエーテル（４：１）で溶出）して、白色結晶性固体として標題化合物（１６０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０４３０】
中間体６３：７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４３１】
【化９７】
2019536760.tif 000105
【０４３２】
工程Ａ：２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリジン。２−クロロ−５−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（５．００ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）（６．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄した（２５ｍＬ×１回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１））して、標題化合物（３．４５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、６０％）を黄色液体として得た。
【０４３３】
工程Ｂ：２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリジン−１−イウム−１−アミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）及び水（１．８ｍＬ）の混合物に、エチルｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサメート（４．１０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を−５℃で添加した。反応混合物を−５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水（２５ｍＬ）を添加した。沈殿物を回収し、水（２５ｍＬ×２０回）で洗浄した。白色固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液に２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリジン（１．７０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でゆっくりと希釈した。沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し（２０ｍＬ×２回）、標題化合物（２．５９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、６８％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ２の質量計算値、１９３．０；ｍ／ｚ実測値、１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
工程Ｃ：エチル７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート。２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリジン−１−イウム−１−アミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−ブチノエート（１．８５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を回収し、水で洗浄した（５０ｍＬ×２回）。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン（２：１）で溶出）して、白色結晶性固体として標題化合物（２．６０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５６．０；ｍ／ｚ実測値、３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程Ｄ：７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合物中のエチル７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４５９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水酸化リチウム一水和物（４５９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水酸化リチウム一水和物（４５９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水酸化リチウム一水和物の第４の部分（４５９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で６ｍＬになるまで濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をクロロホルムで洗浄した（１０ｍＬ×１回）。１Ｍ塩酸を添加することにより、水層をｐＨ４に酸性化した。沈殿物を回収し、固体を水で洗浄し（２０ｍＬ×２回）、標題化合物（１．８０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、７５％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３２８．０；ｍ／ｚ実測値、３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
工程Ｅ：７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１．８０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）溶液に、炭酸銀（４５３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸（４７μＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を食塩水で洗浄した（５０ｍＬ×１０回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｎ−ペンタン：ジエチルエーテル（４：１））して、白色結晶性固体として標題化合物（１．３０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０４３７】
中間体６４：５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４３８】
【化９８】
2019536760.tif 000106
【０４３９】
工程Ａ：３−エチル−５−ヨードピリジン−２−アミン：３−エチルピリジン−２−アミン（８１５ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．４ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．９５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．４ｍＬ）溶液を添加し、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１５％  ＭｅＯＨ）して、橙色固体として標題化合物（１．４５ｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＩＮ２の質量計算値、２４８．０；ｍ／ｚ実測値、２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４０】
工程Ｂ：１，２−ジアミノ−３−エチル−５−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。中間体１２に類似する様式で、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミンを３−エチル−５−ヨードピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ９ＩＮ３の質量計算値、２５０．０；ｍ／ｚ実測値、２４９．９。
【０４４１】
工程Ｃ：８−エチル−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−３−エチル−５−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。反応を０℃で１０分間維持し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（２４９ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ７Ｆ３ＩＮ３の質量計算値、３４１．０；ｍ／ｚ実測値３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程Ｄ：８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、８−エチル−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２８．６μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４８ｍＬ）を投入した。真空排気し、窒素（３回）で再充填することによって、ヘッドスペースをパージし、マイクロ波反応器内で１１０℃で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）して、白色固体として標題化合物（２８．６ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２４１．１；ｍ／ｚ実測値、２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程Ｅ：８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド。１，４−ジオキサン（５．６ｍＬ）中の８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−［１，２，４］ピリミジン［１，５−ａ］ピリジン（１１６ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３０８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）懸濁物を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、追加のＮａＩＯ４（１当量）を添加した。一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）して、白色固体として標題化合物（７２ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏの質量計算値、２４３．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
工程Ｆ：６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（７２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．９ｍＬ）溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、シリンジを介してジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．２３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した後、氷（約１０ｍＬ）の上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（６９ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８Ｆ５Ｎ３の質量計算値、２６５．１；ｍ／ｚ実測値、２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
工程Ｇ．５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、これに、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、０．２０ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。撹拌を−７８℃で３０分間継続し、次いで、ヘキサクロロエタン（９２．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６２７ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下した。滴下後、混合物を室温まで加温し、更に３０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（６４ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２９９．０；ｍ／ｚ実測値、３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
中間体６５：５−クロロ−２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４４７】
【化９９】
2019536760.tif 000107
【０４４８】
工程Ａ：３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン。丸底フラスコに、３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルボラン（１３．５ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ溶液）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（８５１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、及びＤＭＦ（６０．５ｍＬ）を投入した。真空排気し、窒素（３回）で再充填することによって、ヘッドスペースをパージし、混合物を５０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し（５回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）して、純度９５％の橙色固体として標題化合物（１．３６ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９Ｆ３Ｎ２の質量計算値、１９０．１；ｍ／ｚ実測値、１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４９】
工程Ｂ：１，２−ジアミノ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（４．０８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７．７ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、これに、７０％過塩素酸（１５．３ｍＬ、１７９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、温度を０℃に１０分間維持した後、氷冷水（７３．３ｍＬ）を一度に添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、水で洗浄した（注意：この化合物は、乾燥時に潜在的に爆発性であると報告されている）。白色固体を直ちにＤＣＭ（６６．７ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を、３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．３６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６１．１ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に滴下した。反応物を室温まで加温し、３．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、得られた白色固体を真空濾過によって回収して、標題化合物を得た（２．６９ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２０６．１；ｍ／ｚ実測値、２０６．１。
【０４５０】
工程Ｃ：２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１．６ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８９．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（０．２２１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、濾液をＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層をＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（１６８ｍｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。
【０４５１】
工程Ｄ：５−クロロ−２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体４０に類似する様式で、２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２８９．１；ｍ／ｚ実測値、２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
中間体６６：６−ヨード−８−メチル−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４５３】
【化１００】
2019536760.tif 000108
【０４５４】
方法Ａ：
６−ヨード−８−メチル−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１２）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１３．１ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びブチルアルデヒド（０．３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間で７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。更なるＣｕ（ＯＡｃ）２（０．５当量）を加え、反応物を更に４．５時間かけて７０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（１９５ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ３の質量計算値、３０１．０；ｍ／ｚ実測値、３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
方法Ｂ：
６−ヨード−８−メチル−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１２）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の酪酸（１．６ｍＬ）溶液に、酪酸無水物（０．５５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器内で１８０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。次いで、混合物を４Ｎ  ＮａＯＨで中和し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（２６９ｍｇ、８０％）を得た。
【０４５６】
中間体６７：５−クロロ−８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４５７】
【化１０１】
2019536760.tif 000109
【０４５８】
工程Ａ：３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：マイクロ波バイアルに、２−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、及び１，２−ジメトキシエタン（１２．７ｍＬ）を投入した。真空排気し、窒素（３回）で再充填することによって、ヘッドスペースをパージし、混合物をマイクロ波反応器内で１３０℃で３０分間照射した。このプロセスを２つの追加のバッチで繰り返した後、合わせた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１５％のＭｅＯＨ）して、黄色固体として標題化合物（１．６ｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｎ２の質量計算値、１７６．１；ｍ／ｚ実測値、１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
工程Ｂ：１，２−ジアミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。中間体１２に類似する様式で、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミンを３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９Ｆ３Ｎ３の質量計算値、１９２．１；ｍ／ｚ実測値、１９２．０。
【０４６０】
工程Ｃ：８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
方法Ａ：中間体６６の方法Ａに類似する様式で、１，２−ジアミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体５９）を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２４３．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
方法Ｂ：マイクロ波バイアルに、６−ヨード−８−メチル−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６６、２６９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．２８ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＵ（０．６１ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５．６ｍＬ）を投入した。このバイアルを真空排気し、Ｎ２で再充填した後（３回）、蓋をし、密封した。次に、反応物をマイクロ波反応器内で１３０℃で４５分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（１３７ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２７７．１；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
工程Ｄ：５−クロロ−８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン中間体４０に類似する様式で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２７７．１；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
中間体６８：５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４６４】
【化１０２】
2019536760.tif 000110
【０４６５】
工程Ａ：２−（ジフルオロメチル）−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１２）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．７ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、シリンジを介して、ジフルオロ酢酸メチル（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を４５℃で１６時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（３０４ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ６Ｆ２ＩＮ３の質量計算値、３０９．０；ｍ／ｚ実測値、３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（ｄｑ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｐ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６６】
工程Ｂ：２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体３２に類似する様式で、６−ヨード−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを２−（ジフルオロメチル）−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６Ｆ５Ｎ３の質量計算値、２５１．１；ｍ／ｚ実測値、２５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
工程Ｃ：２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２−（ジフルオロメチル）−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、０．４４ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で３０時間継続し、次いで、ヘキサクロロエタン（１６９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、混合物を室温まで加温し、更に１０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（７１．４ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２８５．０；ｍ／ｚ実測値、２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
中間体６９：５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４６９】
【化１０３】
2019536760.tif 000111
【０４７０】
工程Ａ：８−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体６１、６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．４ｍＬ）中の懸濁物に、Ｅｔ３Ｎ（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、続いてジフルオロ酢酸メチル（０．１９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。反応を４５℃で１６時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（３３５ｍｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２７１．０；ｍ／ｚ実測値、２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
工程Ｂ：２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、８−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（８２．４μＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（３３．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）を投入した。真空排気し、窒素（３回）で再充填することによって、ヘッドスペースをパージし、マイクロ波反応器内で１１０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトフィフィー（ヘキサン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（８１ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ６Ｆ５Ｎ３の質量計算値、２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
工程Ｃ：２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び１０％炭素担持型パラジウム（１６．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（２．９６ｍＬ）中、Ｈ２雰囲気下で１時間撹拌した。窒素でパージした後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を更に精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８Ｆ５Ｎ３の質量計算値、２６５．１；ｍ／ｚ実測値、２６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
工程Ｄ：５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体４０に類似する様式で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２９９．０；ｍ／ｚ実測値、２９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
中間体７０：５−クロロ−２，８−ジエチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４７５】
【化１０４】
2019536760.tif 000112
【０４７６】
工程Ａ：２，８−ジエチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体６６の方法Ｂに類似する様式で、１，２−ジアミノ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体６５、工程Ｂからの生成物）を使用し、無水酪酸及び酪酸の代わりにプロピオン酸無水物及びプロピオン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２４３．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
工程Ｂ：５−クロロ−２．８−ジエチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２，８−ジエチル−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、０．５８ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で３０時間継続し、次いで、ヘキサクロロエタン（２９２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、混合物を室温まで加温し、更に１０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（１３１ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２７７．１；ｍ／ｚ実測値、２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
中間体７１：５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４７９】
【化１０５】
2019536760.tif 000113
【０４８０】
工程Ａ：２−シクロプロピル−８−エチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−３−エチル−５−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体６４、工程Ｂからの生成物）（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０．２ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間かけて７０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（２１０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ３の質量計算値、３１３．０；ｍ／ｚ実測値、３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程Ｂ：５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体６４の工程Ｄ〜Ｇに類似する様式で、工程Ｄにおいて２−シクロプロピル−８−エチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを使用し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３の質量計算値、２７１．１；ｍ／ｚ実測値、２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
中間体７２：５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４８３】
【化１０６】
2019536760.tif 000114
【０４８４】
中間体６４の工程Ｄ〜Ｇに類似する様式で、工程Ｄにおいて６−ヨード−８−メチル−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６６）を使用し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３の質量計算値、２５９．１；ｍ／ｚ実測値、２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
中間体７３：５，８−ジクロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４８６】
【化１０７】
2019536760.tif 000115
【０４８７】
中間体６６の方法Ａに類似する様式で、１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，２−ジアミノ−３，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１３）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２９７．０；ｍ／ｚ実測値、２９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
中間体７４：５−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４８９】
【化１０８】
2019536760.tif 000116
【０４９０】
工程Ａ：２−シクロプロピル−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１２）（７２５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液にシクロプロパンカルバルデヒド（０．４８ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（６１４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２；０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を白色固体として得た（２７７．６ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＩＮ３の質量計算値、２９９．１；ｍ／ｚ実測値、３００．０。［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２−８．８７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
工程Ｂ：２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
中間体３２に類似する様式で、２−シクロプロピル−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２４１．２；ｍ／ｚ実測値、２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０４９２】
工程Ｃ：５−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、これに、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、１．０１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。撹拌を−７８℃で３０時間継続し、次いで、ヘキサクロロエタン（３８３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をシリンジを介して滴下した。滴下後、混合物を室温まで加温し、更に３０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（２５８ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２７５．６６；ｍ／ｚ実測値、２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０４９３】
中間体７５：５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４９４】
【化１０９】
2019536760.tif 000117
【０４９５】
中間体６４の工程Ｄ〜Ｇに類似する様式で、工程Ｄにおいて６−ヨード−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２８５．６；ｍ／ｚ実測値、２８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９６】
中間体７６：５−クロロ−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４９７】
【化１１０】
2019536760.tif 000118
【０４９８】
中間体４０に類似する様式で、８−メチル２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３２）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ４ＣｌＦ６Ｎ３の質量計算値、３０３．６；ｍ／ｚ実測値、３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９９】
中間体７７：５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５００】
【化１１１】
2019536760.tif 000119
【０５０１】
中間体６４の工程Ｄ〜Ｇに類似する様式で、工程Ｄにおいて２−シクロプロピル−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７４、工程Ａからの生成物）を使用し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３の質量計算値、２５７．６；ｍ／ｚ実測値、２５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６−０．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０５０２】
中間体７８：５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５０３】
【化１１２】
2019536760.tif 000120
【０５０４】
中間体６４の工程Ｄ〜Ｇに類似する様式で、工程Ｄにおいて２−エチル−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２９）を使用し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３の質量計算値、２４５．６；ｍ／ｚ実測値、２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
中間体７９：５−クロロ−２，８−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５０６】
【化１１３】
2019536760.tif 000121
【０５０７】
中間体７４に類似する様式で、工程Ａにおいて１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１２）及びアセトアルデヒドを使用し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２４９．６；ｍ／ｚ実測値、２４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
中間体８０：２−エトキシ−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５０９】
【化１１４】
2019536760.tif 000122
【０５１０】
工程Ａ：２−エトキシ−６−ヨード−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１，２−ジアミノ−５−ヨード−３−ピペラジン−１−イウム−２，４，６トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１２）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．７５ｍＬ）溶液にテトラエトキシメタン（４．７ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２；０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を白色固体として得た（５５．０ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１０ＩＮ３Ｏの質量計算値、３０３．１；ｍ／ｚ実測値、３０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８−８．９２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１１】
工程Ｂ：２−エトキシ−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体７４に類似する様式で、工程Ｂ〜Ｃを用い、工程Ｂにおいて２−エトキシ−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの質量計算値、２７９．６；ｍ／ｚ実測値、２７９．８。
【０５１２】
実施例１：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５１３】
【化１１５】
2019536760.tif 000123
【０５１４】
マイクロ波バイアルに、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３５ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）を投入した。このバイアルを真空排気し、Ｎ２で再充填した後（３回）、蓋をし、密封した。反応物をマイクロ波反応器内で１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として標題化合物（３５ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ６ＣｌＦ６Ｎ５の質量計算値、４０５．０；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０５１５】
実施例２：５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５１６】
【化１１６】
2019536760.tif 000124
【０５１７】
実施例１に類似する様式で、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ５の質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０５１８】
実施例３：５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−クロロインドリン−２−オン
【０５１９】
【化１１７】
2019536760.tif 000125
【０５２０】
実施例１に類似する様式で、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４２０．０；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５２１】
実施例４：５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０５２２】
【化１１８】
2019536760.tif 000126
【０５２３】
実施例１に類似する様式で、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｆ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０５２４】
実施例５：８ークロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５２５】
【化１１９】
2019536760.tif 000127
【０５２６】
工程Ａ．５，８−ジクロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。中間体１６に類似する様式で、１，６−ジアミノ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを１，２−ジアミノ−３，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートに代え、標題化合物を調製した。
【０５２７】
工程Ｂ．８−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５，８−ジクロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ５Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５の質量計算値、４３９．０；ｍ／ｚ実測値、４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０５２８】
実施例６：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５２９】
【化１２０】
2019536760.tif 000128
【０５３０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−ヨード−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４６）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ６Ｎ５の質量計算値、４１９．０；ｍ／ｚ実測値、４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０５３１】
実施例７：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５３２】
【化１２１】
2019536760.tif 000129
【０５３３】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）に代え、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３４】
実施例８：５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５３５】
【化１２２】
2019536760.tif 000130
【０５３６】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０５３７】
実施例９：７−クロロ−５−［２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０５３８】
【化１２３】
2019536760.tif 000131
【０５３９】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏの質量計算値、４０２．０；ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０５４０】
実施例１０：７−メチル−５−（２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０５４１】
【化１２４】
2019536760.tif 000132
【０５４２】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ５Ｎ４Ｏの質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０５４３】
実施例１１：２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５４４】
【化１２５】
2019536760.tif 000133
【０５４５】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７Ｆ８Ｎ５の質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４６】
実施例１２：５−（２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メトキシインドリン−２−オン
【０５４７】
【化１２６】
2019536760.tif 000134
【０５４８】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体６）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ５Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．７１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０５４９】
実施例１３：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５５０】
【化１２７】
2019536760.tif 000135
【０５５１】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２２）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０５５２】
実施例１４：２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５５３】
【化１２８】
2019536760.tif 000136
【０５５４】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２２）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２をＸＰｈｏＳ−Ｐｄ−Ｇ２に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３２９．１；ｍ／ｚ実測値、３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０５５５】
実施例１５：２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−５−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５５６】
【化１２９】
2019536760.tif 000137
【０５５７】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２２）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４）に代え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２をＸＰｈｏＳ−Ｐｄ−Ｇ２に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ５Ｏの質量計算値、３８３．１ｍ／ｚ実測値、３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０５５８】
実施例１６：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５５９】
【化１３０】
2019536760.tif 000138
【０５６０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、３８７．０；ｍ／ｚ実測値、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６１】
実施例１７：６−（ジフルオロメチル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５６２】
【化１３１】
2019536760.tif 000139
【０５６３】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０５６４】
実施例１８：７−クロロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０５６５】
【化１３２】
2019536760.tif 000140
【０５６６】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏの質量計算値、４０２．０；ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０５６７】
実施例１９：５−［６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン
【０５６８】
【化１３３】
2019536760.tif 000141
【０５６９】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ５Ｎ４Ｏの質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０５７０】
実施例２０：５−［６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−７−メトキシ−インドリン−２−オン
【０５７１】
【化１３４】
2019536760.tif 000142
【０５７２】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体６）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ５Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０５７３】
実施例２１：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５７４】
【化１３５】
2019536760.tif 000143
【０５７５】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３４）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３５１．０；ｍ／ｚ実測値、３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０５７６】
実施例２２：２−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５７７】
【化１３６】
2019536760.tif 000144
【０５７８】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３４）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３３１．１；ｍ／ｚ実測値、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０５７９】
実施例２３：７−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０５８０】
【化１３７】
2019536760.tif 000145
【０５８１】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３４）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３６６．０；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０５８２】
実施例２４：７−メチル−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０５８３】
【化１３８】
2019536760.tif 000146
【０５８４】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３４）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３４６．１；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０５８５】
実施例２５：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５８６】
【化１３９】
2019536760.tif 000147
【０５８７】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２３）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８８】
実施例２６：２−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５８９】
【化１４０】
2019536760.tif 000148
【０５９０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２３）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３４５．１；ｍ／ｚ実測値、３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９１】
実施例２７：７−クロロ−５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０５９２】
【化１４１】
2019536760.tif 000149
【０５９３】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２３）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９４】
実施例２８：５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０５９５】
【化１４２】
2019536760.tif 000150
【０５９６】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２３）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９７】
実施例２９：８−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５９８】
【化１４３】
2019536760.tif 000151
【０５９９】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５，８−ジクロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４７）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３９９．０；ｍ／ｚ実測値、４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６００】
実施例３０：８−クロロ−２−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６０１】
【化１４４】
2019536760.tif 000152
【０６０２】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５，８−ジクロロ−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０３】
実施例３１：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６０４】
【化１４５】
2019536760.tif 000153
【０６０５】
実施例１に類似する様式で、９０℃で６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３０）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ５の質量計算値、３８３．１；ｍ／ｚ実測値、３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０６】
実施例３２：７−クロロ−５−［２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］インドリン−２−オン
【０６０７】
【化１４６】
2019536760.tif 000154
【０６０８】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−エチル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３０）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏの質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０９】
実施例３３：２−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６１０】
【化１４７】
2019536760.tif 000155
【０６１１】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４８）を５−クロロ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ４Ｎ５の質量計算値、３７５．３；ｍ／ｚ実測値、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０６１２】
実施例３４：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６１３】
【化１４８】
2019536760.tif 000156
【０６１４】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−８−フルオロ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４９）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５の質量計算値、３９７．７；ｍ／ｚ実測値、３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６１５】
実施例３５：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６１６】
【化１４９】
2019536760.tif 000157
【０６１７】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５０）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７９．７；ｍ／ｚ実測値、３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１８】
実施例３６：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６１９】
【化１５０】
2019536760.tif 000158
【０６２０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２７）に代え、標題化合物を調製した（１６）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６２１】
実施例３７：２−イソプロピル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６２２】
【化１５１】
2019536760.tif 000159
【０６２３】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２７）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３５９．１；ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６２４】
実施例３８：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６２５】
【化１５２】
2019536760.tif 000160
【０６２６】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２４）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６２７】
実施例３９：２−シクロプロピル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６２８】
【化１５３】
2019536760.tif 000161
【０６２９】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２４）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３５７．１；ｍ／ｚ実測値、３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６３０】
実施例４０：７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０６３１】
【化１５４】
2019536760.tif 000162
【０６３２】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２４）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３９２．１；ｍ／ｚ実測値、３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０６３３】
実施例４１：５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６３４】
【化１５５】
2019536760.tif 000163
【０６３５】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２４）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６３６】
実施例４２：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６３７】
【化１５６】
2019536760.tif 000164
【０６３８】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１６）を５−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５１）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、４０１．０；ｍ／ｚ実測値、４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３９】
実施例４３：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６４０】
【化１５７】
2019536760.tif 000165
【０６４１】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５２）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３６７．０；ｍ／ｚ実測値、３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０６４２】
実施例４４：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６４３】
【化１５８】
2019536760.tif 000166
【０６４４】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３５）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４５】
実施例４５：６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６４６】
【化１５９】
2019536760.tif 000167
【０６４７】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３５）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ５の質量計算値、３２７．１；ｍ／ｚ実測値、３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４８】
実施例４６：７−クロロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０６４９】
【化１６０】
2019536760.tif 000168
【０６５０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３５）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏの質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５１】
実施例４７：５−（６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０６５２】
【化１６１】
2019536760.tif 000169
【０６５３】
実施例１に類似する様式で、９０℃で２０時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３５）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏの質量計算値、３４２．１；ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５４】
実施例４８：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６５５】
【化１６２】
2019536760.tif 000170
【０６５６】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３６）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３５９．１；ｍ／ｚ実測値、３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６５７】
実施例４９：２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６５８】
【化１６３】
2019536760.tif 000171
【０６５９】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３６）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ５の質量計算値、３３９．１；ｍ／ｚ実測値、３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６６０】
実施例５０：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６６１】
【化１６４】
2019536760.tif 000172
【０６６２】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１８）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３６７．０；ｍ／ｚ実測値、３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０６６３】
実施例５１：６−メトキシ−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６６４】
【化１６５】
2019536760.tif 000173
【０６６５】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−ブロモ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１８）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２をＸＰｈｏＳ−Ｐｄ−Ｇ２に代え、１５０℃で１時間のマイクロ波による加熱を使用し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０６６６】
実施例５２：６−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６６７】
【化１６６】
2019536760.tif 000174
【０６６８】
実施例１に類似する様式で、１９０℃で１時間のマイクロ波による加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５３）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２をＸＰｈｏＳ−Ｐｄ−Ｇ２に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３４５．１；ｍ／ｚ実測値、３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６９】
実施例５３：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６７０】
【化１６７】
2019536760.tif 000175
【０６７１】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５４）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、４０１．０；ｍ／ｚ実測値、４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７２】
実施例５４：６−（２−ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０６７３】
【化１６８】
2019536760.tif 000176
【０６７４】
工程Ａ：６−（２−ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。実施例１に類似する様式で、９０℃で１７時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）に代え、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（中間体７）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ５Ｎ４Ｏ２ＳＳｉの質量計算値、５１６．１；ｍ／ｚ実測値、５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
工程Ｂ：６−（２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。６−（２−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮＨ３の２Ｎ溶液中に溶解した。１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＤＢカラム、２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ中、５〜９９％のＡＣＮ）により精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ７Ｆ５Ｎ４ＯＳの質量計算値、３８６．０；ｍ／ｚ実測値、３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７６】
実施例５５：６−（４−フルオロフェニル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６７７】
【化１６９】
2019536760.tif 000177
【０６７８】
マイクロ波バイアルに、５−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１７、３０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．７ｍｇ、９１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｍｇ、４．３μｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）を投入した。バイアルを真空排気し、Ｎ２（３回）で再充填し、次いで、蓋をし、密封した。混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、バイアルの蓋を外し、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２、３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を添加した。ヘッドスペースをＮ２でパージし、バイアルの蓋をした。反応混合物をマイクロ波反応器内で１９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として標題化合物（１７ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ４Ｎ５の質量計算値、４１１．１；ｍ／ｚ実測値、４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０６７９】
実施例５６：６−（４−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６８０】
【化１７０】
2019536760.tif 000178
【０６８１】
に類似する様式で、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールに代え、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｆ４Ｎ５の質量計算値、３９７．１；ｍ／ｚ実測値、３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６８２】
実施例５７：５−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）７−メチルインドリン−２−オン
【０６８３】
【化１７１】
2019536760.tif 000179
【０６８４】
実施例５５に類似する様式で、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体３）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏの質量計算値、４２６．１；ｍ／ｚ実測値、４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０６８５】
実施例５８：５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６８６】
【化１７２】
2019536760.tif 000180
【０６８７】
実施例５５に類似する様式で、４−フルオロフェニルボロン酸をピリジン−３−ボロン酸に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ６の質量計算値、３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０６８８】
実施例５９：５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６８９】
【化１７３】
2019536760.tif 000181
【０６９０】
実施例５５に類似する様式で、４−フルオロフェニルボロン酸をピリジン−４−ボロン酸に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ６の質量計算値、３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０６９１】
実施例６０：６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（７メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６９２】
【化１７４】
2019536760.tif 000182
【０６９３】
実施例５５に類似する様式で、５−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−６−ヨード−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５５）に代え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２をＸＰｈｏＳ−Ｐｄ−Ｇ２に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５の質量計算値、３５７．１；ｍ／ｚ実測値、３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０６９４】
実施例６１：２−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６９５】
【化１７５】
2019536760.tif 000183
【０６９６】
実施例５５に類似する様式で、５−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−エチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２５）に代え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２をＸＰｈｏＳ−Ｐｄ−Ｇ２に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：のＣ２２Ｈ１８ＦＮ５質量計算値、３７１．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６９７】
実施例６２：２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６９８】
【化１７６】
2019536760.tif 000184
【０６９９】
実施例５５に類似する様式で、５−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを５−クロロ−２−シクロプロピル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２６）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５の質量計算値、３８３．２；ｍ／ｚ実測値、３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０７００】
実施例６３：５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール
【０７０１】
【化１７７】
2019536760.tif 000185
【０７０２】
工程Ａ：エチル７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート。エチル７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（中間体４１、３００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）及び水（３６０μＬ）の１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液を、アルゴン下、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、黄色固体として標題化合物（９５ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４７６．１；ｍ／ｚ実測値、４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
工程Ｂ：７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸。エチル７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）及び水（６５０μＬ）の１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１８時間撹拌し、続いて６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌを添加することによってｐＨ３に酸性化した。混合物を濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（５５ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４７６．１；ｍ／ｚ実測値、４４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
工程Ｃ：７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１μＬ、０．０１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、炭酸銀（１０ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水（１５ｍＬ×５回）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜１％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製した。粗生成物をＥｔＯＨで回収し、蒸発させた（５ｍＬ×３回）。残渣をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で粉砕して、白色固体として標題化合物（２５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ６Ｎ４の質量計算値、４０４．０；ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０７０５】
実施例６４：５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０７０６】
【化１７８】
2019536760.tif 000186
【０７０７】
実施例６３に類似する様式で、工程Ａにおいて７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾールを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ６Ｎ４の質量計算値、３８４．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０７０８】
実施例６５：５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７０９】
【化１７９】
2019536760.tif 000187
【０７１０】
１，４−ジオキサンと水（１０：１、２．２ｍＬ）の混合物中、７−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４２、１８０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３、２２１ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１１０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムに直接充填し、ジイソプロピルエーテルで溶出した。粗生成物を、アセトニトリル：水（８０：２０→５：９５→８０：２０）で溶出する分取ＨＰＬＣによって１４分間かけて精製した。生成物を水（３０ｍＬ）中に取り、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨに取り、蒸発させた（５ｍＬ×３回）。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕して、白色固体として標題化合物（３６ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ３Ｏの質量計算値、３９９．１；ｍ／ｚ実測値、４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０７１１】
実施例６６：５−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロインドリン−２−オン
【０７１２】
【化１８０】
2019536760.tif 000188
【０７１３】
実施例６５に類似する様式で、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ８ＣｌＦ６Ｎ３Ｏの質量計算値、４１９．０；ｍ／ｚ実測値、４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０７１４】
実施例６７：５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７１５】
【化１８１】
2019536760.tif 000189
【０７１６】
１，４−ジオキサンと水（１０：１、２．２ｍＬ）の混合物中、７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４３、１３７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３、１２２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１１０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に取り、水（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５％  ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）によって精製した。粗生成物をＥｔＯＨに入れ、蒸発させた（５ｍＬ×３回）。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、黄褐色固体として標題化合物（７４ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの質量計算値、３７１．１；ｍ／ｚ実測値、３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７１７】
実施例６８：５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロインドリン−２−オン
【０７１８】
【化１８２】
2019536760.tif 000190
【０７１９】
実施例６７に類似する様式で、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの質量計算値、３９１．１；ｍ／ｚ実測値、３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７２０】
実施例６９：５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０７２１】
【化１８３】
2019536760.tif 000191
【０７２２】
実施例６７に類似する様式で、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オンを７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４の質量計算値、３５６．１；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），２．６８−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０７２３】
実施例７０：７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０７２４】
【化１８４】
2019536760.tif 000192
【０７２５】
実施例６７に類似する様式で、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）に代えて、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４の質量計算値、３７６．１；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０７２６】
実施例７１：５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７２７】
【化１８５】
2019536760.tif 000193
【０７２８】
実施例６７に類似する様式で、７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを７−ブロモ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４４）に代え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏの質量計算値、３７３．１；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７２９】
実施例７２：５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−クロロインドリン−２−オン
【０７３０】
【化１８６】
2019536760.tif 000194
【０７３１】
実施例６７に類似する様式で、７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを７−ブロモ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４４）に代え、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７３２】
実施例７３：７−クロロ−５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０７３３】
【化１８７】
2019536760.tif 000195
【０７３４】
実施例６７に類似する様式で、７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを７−ブロモ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４４）に代え、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）に代えて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４の質量計算値、３７８．１；ｍ／ｚ実測値、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０７３５】
実施例７４：５−（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０７３６】
【化１８８】
2019536760.tif 000196
【０７３７】
工程Ａ：７−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−インダゾール。１，４−ジオキサンと水（１０：１、３３ｍＬ）の混合物中、２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−１−カルボキシレート（中間体４５、２．０６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１１０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として標題化合物（５６０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の質量計算値、２７７．１；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
工程Ｂ：７−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］インダゾール。７−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−インダゾール（１．２４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３０ｍＬ×３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（１．７２ｇ、未精製）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏの質量計算値、３６１．１；ｍ／ｚ実測値、３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
工程Ｃ：２−（７−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。ＴＦＡ（６．９ｍＬ、９０．１ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ）の冷却した（−５℃）溶液に、エチル（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（１．２７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水（３０ｍＬ）を添加した。沈殿物を回収し、水（１０ｍＬ×１０回）で洗浄した。固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］インダゾール（１．７２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×４回）で粉砕して、黄色泡状物として標題化合物（１．７７ｇ、未精製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３７７．２；ｍ／ｚ実測値、３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
工程Ｄ：エチル２−イソプロピル−７−（７−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート。２−（７−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−アミン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１．７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、エチル４−メチルペンタ−２−イノエート（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬ×４回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜１０％ジイソプロピルエーテル／ヘキサン）によって精製して、黄色泡状物として標題化合物（４５９ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５１４．２；ｍ／ｚ実測値、５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
工程Ｅ：２−イソプロピル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸。１，４−ジオキサン及び水の混合物（５：１、２０．４ｍＬ）中のエチル２−イソプロピル−７−（７−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水酸化リチウム一水和物（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した後、９０℃で２１時間撹拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を９０℃で６時間継続した。室温まで冷却した後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ３に酸性化した。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（３８０ｍｇ、未精製）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４０２．１；ｍ／ｚ実測値、４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
工程Ｆ：２−イソプロピル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２−イソプロピル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３８０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（７８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×５回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ジイソプロピルエーテル）によって精製した。粗生成物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、標題化合物（３１ｍｇ、９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４の質量計算値、３５８．１；ｍ／ｚ実測値、３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０７４３】
実施例７５：７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０７４４】
【化１８９】
2019536760.tif 000197
【０７４５】
実施例１に類似する様式で、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−オン（中間体５）及び５−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７４）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、４０６．８；ｍ／ｚ実測値、４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝６．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７４６】
実施例７６：２−シクロプロピル−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７４７】
【化１９０】
2019536760.tif 000198
【０７４８】
実施例１に類似する様式で、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）及び５−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７４）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３７１．４；ｍ／ｚ実測値、３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０７４９】
実施例７７：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７５０】
【化１９１】
2019536760.tif 000199
【０７５１】
実施例１に類似する様式で、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）及び５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７５）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、４０１．７；ｍ／ｚ実測値、４０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７５２】
実施例７８：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７５３】
【化１９２】
2019536760.tif 000200
【０７５４】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６８）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、４０１．０；ｍ／ｚ実測値、４０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７５５】
実施例７９：２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７５６】
【化１９３】
2019536760.tif 000201
【０７５７】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６８）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３８１．１；ｍ／ｚ実測値、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０７５８】
実施例８０：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７５９】
【化１９４】
2019536760.tif 000202
【０７６０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６５）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０７６１】
実施例８１：２−シクロプロピル−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７６２】
【化１９５】
2019536760.tif 000203
【０７６３】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６５）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３８５．２；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０７６４】
実施例８２：５−（２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０７６５】
【化１９６】
2019536760.tif 000204
【０７６６】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６５）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、４００．２；ｍ／ｚ実測値、４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０７６７】
実施例８３：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７６８】
【化１９７】
2019536760.tif 000205
【０７６９】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６７）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７０】
実施例８４：８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７７１】
【化１９８】
2019536760.tif 000206
【０７７２】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６７）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３７３．２；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７３】
実施例８５：７−メチル−５−（８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０７７４】
【化１９９】
2019536760.tif 000207
【０７７５】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６７）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７６】
実施例８６：２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７７７】
【化２００】
2019536760.tif 000208
【０７７８】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６８）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３８１．１；ｍ／ｚ実測値、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０７７９】
実施例８７：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７８０】
【化２０１】
2019536760.tif 000209
【０７８１】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６９）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、４１５．１；ｍ／ｚ実測値、４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８２】
実施例８８：２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７８３】
【化２０２】
2019536760.tif 000210
【０７８４】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６９）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８５】
実施例８９：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジエチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７８６】
【化２０３】
2019536760.tif 000211
【０７８７】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，８−ジエチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７０）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８８】
実施例９０：２，８−ジエチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７８９】
【化２０４】
2019536760.tif 000212
【０７９０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，８−ジエチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７０）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３７３．２；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７９１】
実施例９１：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７９２】
【化２０５】
2019536760.tif 000213
【０７９３】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６４）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、４１５．１；ｍ／ｚ実測値、４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７９４】
実施例９２：６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７９５】
【化２０６】
2019536760.tif 000214
【０７９６】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６４）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７９７】
実施例９３：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０７９８】
【化２０７】
2019536760.tif 000215
【０７９９】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７１）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３８７．１；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０８００】
実施例９４：２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８０１】
【化２０８】
2019536760.tif 000216
【０８０２】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７１）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５の質量計算値、３６７．２；ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０８０３】
実施例９５：６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８０４】
【化２０９】
2019536760.tif 000217
【０８０５】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ５の質量計算値、３５５．２；ｍ／ｚ実測値、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８０６】
実施例９６：８−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８０７】
【化２１０】
2019536760.tif 000218
【０８０８】
実施例１に類似する様式で、５，８−ジクロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７３）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＰｄ（ＰＰｈ３）４を用い、９０℃で１６時間の従来の加熱を使用し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５の質量計算値、４１３．０；ｍ／ｚ実測値、４１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８０９】
実施例９７：７−クロロ−５−（８−クロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８１０】
【化２１１】
2019536760.tif 000219
【０８１１】
実施例１に類似する様式で、５，８−ジクロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７３）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＰｄ（ＰＰｈ３）４を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、４２８．０；ｍ／ｚ実測値、４２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８１２】
実施例９８：５−（８−クロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０８１３】
【化２１２】
2019536760.tif 000220
【０８１４】
実施例１に類似する様式で、９０℃で１８時間の従来の加熱を使用し、５，８−ジクロロ−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７３）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３）を用い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＰｄ（ＰＰｈ３）４を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの質量計算値、４０８．１；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８１５】
実施例９９：５−（２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
【０８１６】
【化２１３】
2019536760.tif 000221
【０８１７】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７４）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３８６．４；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０８１８】
実施例１００：７−クロロ−５−（２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８１９】
【化２１４】
2019536760.tif 000222
【０８２０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５０）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３９４．８；ｍ／ｚ実測値、３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８２１】
実施例１０１：２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８２２】
【化２１５】
2019536760.tif 000223
【０８２３】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５０）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ５の質量計算値、４１３．３；ｍ／ｚ実測値、４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８２４】
実施例１０２：５−（２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
【０８２５】
【化２１６】
2019536760.tif 000224
【０８２６】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体５０）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（中間体５６）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４２８．３４；ｍ／ｚ実測値、４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｑ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０８２７】
実施例１０３：７−クロロ−５−（２−エチル−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８２８】
【化２１７】
2019536760.tif 000225
【０８２９】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７６）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ９ＣｌＦ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４３４．７；ｍ／ｚ実測値、４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３０】
実施例１０４：７−エチル−５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８３１】
【化２１８】
2019536760.tif 000226
【０８３２】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７６）及び７−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５７）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値、４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３３】
実施例１０５：７−メチル−５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８３４】
【化２１９】
2019536760.tif 000227
【０８３５】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７６）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４１４．３；ｍ／ｚ実測値、４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０８３６】
実施例１０６：７−メトキシ−５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８３７】
【化２２０】
2019536760.tif 000228
【０８３８】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７６）及び７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体６）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４３０．３；ｍ／ｚ実測値、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３９】
実施例１０７：８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８４０】
【化２２１】
2019536760.tif 000229
【０８４１】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７６）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ６Ｎ５の質量計算値、３９９．３；ｍ／ｚ実測値、４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０８４２】
実施例１０８：５−（８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−オキソインドリン−７−カルボニトリル
【０８４３】
【化２２２】
2019536760.tif 000230
【０８４４】
実施例１と類似する様式で、５−クロロ−８−メチル−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７６）及び２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−７−カルボニトリル（中間体５８）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ９Ｆ６Ｎ５Ｏの質量計算値、４２５．３；ｍ／ｚ実測値、４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０８４５】
実施例１０９：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８４６】
【化２２３】
2019536760.tif 000231
【０８４７】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７５）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、４０１．７；ｍ／ｚ実測値、４０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４８】
実施例１１０：７−クロロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８４９】
【化２２４】
2019536760.tif 000232
【０８５０】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７５）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏの計算質量、４１６．７、ｍ／ｚ実測値、４１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８５１】
実施例１１１：６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８５２】
【化２２５】
2019536760.tif 000233
【０８５３】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７５）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３８１．３、ｍ／ｚ実測値、３８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０８５４】
実施例１１２：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８５５】
【化２２６】
2019536760.tif 000234
【０８５６】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７７）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３７３．８、ｍ／ｚ実測値、３７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０８５７】
実施例１１３：７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）インドリン−２−オン
【０８５８】
【化２２７】
2019536760.tif 000235
【０８５９】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７７）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏの計算質量、３８８．８、ｍ／ｚ実測値、３８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．５８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０８６０】
実施例１１４：２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８６１】
【化２２８】
2019536760.tif 000236
【０８６２】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７７）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ５の質量計算値、３５３．４、ｍ／ｚ実測値、３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｔ，Ｊ＝４．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８６３】
実施例１１５：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８６４】
【化２２９】
2019536760.tif 000237
【０８６５】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−エチル−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７８）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３６１．８、ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８６６】
実施例１１６：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８６７】
【化２３０】
2019536760.tif 000238
【０８６８】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，８−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体７９）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３６５．７、ｍ／ｚ実測値、３６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０８６９】
実施例１１７：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エトキシ−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８７０】
【化２３１】
2019536760.tif 000239
【０８７１】
実施例１に類似する様式で、５−クロロ−２，８−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体８０）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの計算質量、３９５．７、ｍ／ｚ実測値、３９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７２】
実施例１１８：７−クロロ−５−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０８７３】
【化２３２】
2019536760.tif 000240
【０８７４】
実施例６５に類似する様式で、７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４３）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０８７５】
実施例１１９：５−［６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン
【０８７６】
【化２３３】
2019536760.tif 000241
【０８７７】
実施例６５に類似する様式で、７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０８７８】
実施例１２０：７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８７９】
【化２３４】
2019536760.tif 000242
【０８８０】
実施例６５に類似する様式で、７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６２）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８１】
実施例１２１：６−（ジフルオロメチル）−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８８２】
【化２３５】
2019536760.tif 000243
【０８８３】
実施例６５に類似する様式で、７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０８８４】
実施例１２２：５−［６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン
【０８８５】
【化２３６】
2019536760.tif 000244
【０８８６】
実施例６５に類似する様式で、７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６３）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体３）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０８８７】
実施例１２３：６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８８８】
【化２３７】
2019536760.tif 000245
【０８８９】
実施例６５に類似する様式で、７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６３）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０８９０】
実施例１２４：７−クロロ−５−［６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］インドリン−２−オン
【０８９１】
【化２３８】
2019536760.tif 000246
【０８９２】
実施例６５に類似する様式で、７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６３）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０８９３】
実施例１２５：７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０８９４】
【化２３９】
2019536760.tif 000247
【０８９５】
実施例６５に類似する様式で、７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体６３）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）を用い、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０８９６】
生物学的アッセイ
カルシウム流入アッセイ
このアッセイを用いて、ＴＡＲＰ  γ８依存性ＡＭＰＡ受容体活性を阻害する化合物の能力を試験した。ＡＭＰＡ受容体は、グルタミン酸塩によって活性化される非選択的カチオンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、通常、急速に脱感作しすぎるため、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて検出可能なカルシウム流入が不可能である（Ｓｔｒａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｏｍｏｍｅｒｉｃ  ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＧｌｕＲ１−ＧｌｕＲ６  ｉｎ  ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ．」Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ  ９（２）：１４７〜１５８）。しかし、この脱感作は不完全であり、かなりの量の定常状態電流が、グルタミン酸塩の持続的存在下に残っている（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）．「Ｔｗｏ  ｆａｍｉｌｉｅｓ  ｏｆ  ＴＡＲＰ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｔｈａｔ  ｈａｖｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ．」Ｎｅｕｒｏｎ  ５５（６）：８９０〜９０４）。
【０８９７】
インビトロアッセイを用いて、ＧｌｕＡ１ｏ−γ８によって形成されるチャネルのグルタミン酸応答の阻害剤としての試験化合物の力価を測定した。発現したチャネルにおけるＧｌｕＡ１ｏ及びγ８サブユニットの１：１化学量論を確保するために、ＧＲＩＡ１ｏ及びＣＡＣＮＧ８のｃＤＮＡの融合を用いた。Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ（２００９）「Ｔｈｅ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ＴＡＲＰｓ  ｖａｒｉｅｓ  ｂｙ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｙｐｅ．」Ｎｅｕｒｏｎ  ６２（５）：６３３〜６４０）に従い、ＧＲＩＡ１ｏのｃＤＮＡのＣ末端を、γ８のためのｃＤＮＡのＮ末端に融合させた。リンカー配列は、ＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＥＦＡＴであった。このコンストラクトで発現するチャネルは、ＧＲＩＡ１ｏと過剰のＣＡＣＮＧ８との共発現によって形成されるチャネルと同様の特性を有すると考えられる（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。ジェネテシン選択マーカーを有する、このコンストラクトを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるクローン細胞株を、このアッセイにおいて用いるために作製した。
【０８９８】
ＧＲＩＡ１ｏ−ＣＡＣＮＧ８融合コンストラクトを発現する細胞を、９６又は３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて単層で成長させた。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて、これらをアッセイバッファ（１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭグルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＯｓ）で洗浄した。次いで、細胞にカルシウム感受性色素（Ｃａｌｃｉｕｍ−５又はＣａｌｃｉｕｍ−６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）及び様々な濃度の試験化合物をロードした。１５μＭグルタミン酸塩の添加後のカルシウム流入を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａを用いて監視した。
【０８９９】
各ウェルにおける蛍光を、陰性対照ウェル及び陽性対照ウェルの蛍光に対して正規化した。陰性対照ウェルには化合物を添加せず、陽性対照ウェルを１０μＭ  ＣＰ４６５０２２（非サブタイプ選択性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト）と共にインキュベートした（Ｌａｚｚａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＰ−４６５，０２２，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４２（２）：１４３〜１５３）。試験化合物濃度の関数としてのグルタミン酸塩に対する応答を、４パラメータロジスティック関数に当てはめた。中点に対応する当てはめたパラメータを、化合物の阻害の能力として解釈した。以下の表４のデータは、本明細書に記載する化合物について観察された能力を示す。ｐＩＣ５０は、モル濃度で示したＩＣ５０の負の対数を指す。
【０９００】
同様のプロトコルを用いて、ＴＡＲＰ  γ２依存性ＡＭＰＡ受容体活性を阻害する能力についても化合物を試験した。ＴＡＲＰ  γ２  ＡＭＰＡ受容体活性について試験した化合物は、６未満のｐＩＣ５０値を有していた。
【０９０１】
【表４−１】
2019536760.tif 000248
【０９０２】
【表４−２】
2019536760.tif 000249
【０９０３】
【表４−３】
2019536760.tif 000250
【０９０４】
【表４−４】
2019536760.tif 000251
【０９０５】
【表４−５】
2019536760.tif 000252
【国際調査報告】
2019536760.tif 000267
2019536760.tif 000268
2019536760.tif 000269