(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、少なくとも2つの層を有する多層薬剤形を形成する方法である。本方法では、非ゲル化マトリックス形成剤を含み、第1の密度を有する第1の製剤が予備成形鋳型に投入される。非ゲル化マトリックス形成剤を含み、第1の密度に等しくない第2の密度を有する第2の製剤が、その後に予備成形鋳型に投入される。次いで、鋳型に投入された製剤の組み合わせが凍結乾燥されて、少なくとも2つの層を有する多層剤形を形成する。第1及び第2の製剤の密度差の使用は、2つの異なる層を有する製品の形成を確実にする。
2019536815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも2つの層を有する多層剤形を形成する方法であって、
(a)第1の非ゲル化マトリックス形成剤を含み、第1の密度を有する第1の製剤を予備成形鋳型に投入する工程と、
(b)第2の非ゲル化マトリックス形成剤を含み、前記第1の密度に等しくない第2の密度を有する第2の製剤を同じ予備成形鋳型に投入する工程と、
(c)前記第1及び第2の投入された製剤を凍結させる工程と、
(d)凍結された前記第1及び第2の製剤を凍結乾燥して、少なくとも2つの層を有する多層剤形を形成する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
前記第1の製剤又は前記第2の製剤の一方が密度調整剤を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記密度調整剤が、緩衝塩、有機弱酸、有機弱塩基、又は緩衝塩及び有機弱酸及び有機弱塩基の2つ以上のうちの組み合わせを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記密度調整剤が、凍結乾燥して水分を除去する前の前記製剤の総質量に対して、約0.5%w/wから約20%w/wの量で存在する、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記密度調整剤が、凍結乾燥して水分を除去する前の前記製剤の総質量に対して、約0.5%w/wから約10%w/wの量で存在する、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記密度調整剤がクエン酸である、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
前記密度調整剤が二塩基性リン酸ナトリウムである、請求項4に記載の方法。
【請求項８】
工程c)の前に、前記第1の製剤の密度と前記第2の製剤の密度の差が約0.005g/mlより大きい、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程a)及びb)が、約5℃から約30℃の温度で実施される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程a)及びb)が逐次実施される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
十分な密度調整剤が、前記製剤の密度を約0.5%から約20%増加させるために添加される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第1の及び前記第2の製剤の一方が第1の活性成分を含有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第1の及び前記第2の製剤の第2のものが、前記第1の活性成分とは異なる第2の活性成分を含有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記第1の及び前記第2の製剤の第2のものが、塩形態の前記活性成分と反応して、これを塩基形態に変換して胃前吸収の可能性を増加させることができる材料を含有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性成分が、鎮痛薬及び抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤及び免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経弛緩薬、ベータ遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、細胞毒性薬、鬱血緩和薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸塩及び抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬物、性ホルモン及び避妊薬、殺精子薬、刺激薬、禁煙製品、ビタミン、栄養補助食品、並びにそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性成分がコーティングされる、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
前記活性成分が錯体の一部を形成する、請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれか一項の方法に従って製造される多層剤形。
【請求項１９】
少なくとも1つの活性成分の送達のための多層凍結乾燥剤形であって、
(a)活性成分を含む第1の非ゲル化マトリックス層と、
(b)第2の非ゲル化マトリックス層と
を含む、剤形。
【請求項２０】
第2の非ゲル化マトリックス層が、第1の非ゲル化マトリックス層の活性成分とは異なる第2の活性成分を含む、請求項11に記載の少なくとも1つの活性成分の送達のための多層凍結乾燥剤形。
【請求項２１】
前記第1の非ゲル化マトリックス形成剤及び前記第2の非ゲル化マトリックス形成剤が同じである、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、2016年10月25日に出願された米国仮出願第62/412528号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、異なる密度を示す2種類以上の製剤を作成して多層錠を形成するための凍結乾燥に適したマトリックス形成剤を含有する溶液製剤を含む活性組成物における密度調整剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬成分又は活性成分は、多種多様な剤形を用いて患者に提供される。経口摂取用の一般的な剤形は、口腔内崩壊錠(ODT)である。ODTは、圧縮及び凍結乾燥を含む多種多様な手法を用いて形成されている。錠剤のより速い崩壊時間、より滑らかな口当たり、胃前吸収の改善の可能性、及び保管選択肢の増加のために、Zydis(登録商標)剤形を製造するのに使用されるような凍結乾燥プロセスがしばしば好ましい。
【０００４】
2つ以上の層を有する口腔内崩壊錠を形成することもまた望ましい。多層剤形が有益となる様々な状況があり、これらには、医薬品有効成分(「API」)が、製品に不可欠な賦形剤(例えば、香料、甘味料、及び緩衝系)と適合しない場合; APIの安定性に必要とされるpHが、粘膜吸収のpH要件と異なる場合;各成分が安定性及び処理に関して異なる条件(例えばpH)を必要とする、APIの組み合わせを有する製品; APIが異なる放出プロファイルを必要とする場合;並びに他の状況も挙げられる。
【０００５】
多層錠を作成する現在のアプローチは、各層の粘度を変化させる以下の方法の1つを用いた2つ以上の製剤の逐次投入を典型的には含む。1つの方法は、一方の層を形成するためのゲル化性及び他方の層を形成するための非ゲル化性を有するマトリックス形成剤を使用する。他の方法は、選択された賦形剤の異なる濃度、投入温度の調整、又はこれらの方法の2つ以上の組み合わせを使用する。
【０００６】
米国特許出願公開第2011/0229573号は、医薬品有効成分の送達のための多相凍結乾燥速溶剤形を開示している。調製は、マトリックス形成剤の2つの異なる製剤を逐次投入して行われる。各製剤は、異なる粘度を有する。2つの異なる粘度を作り出すために、製剤の一方は非ゲル化マトリックス形成剤を含有し、他方の製剤はゲル化マトリックス形成剤を含有する。異なる粘度を有する製剤は、異なる時点及び温度で逐次鋳型に投入され、鋳型内の製剤は、標準的な凍結乾燥方法を用いて処理される。
【０００７】
仏国特許第1373287号は、層ごとのプロセスでの2つ以上の適合しないAPIを含有する組成物の凍結乾燥の方法を開示している。層は、同じ容器中で異なる溶液を連続ゲル化し、これらの溶液を凍結させ、その後に多層組成物を凍結乾燥し、これにより凍結乾燥多層製品を得ることにより作成される。
【０００８】
欧州特許第1980245号は、上層及び基層を有する凍結乾燥錠剤を製造する製剤及び方法を開示している。上層はAPIを含有し、基層は口腔粘膜に接着するように配合される。錠剤は、上層の溶解又は崩壊と比べてAPI及び/又は賦形剤の遅延放出、持続放出、又は徐放放出をもたらすことが意図される。2つの層は、充填剤、結合剤、界面活性剤、香料、甘味料、及びそれらの任意の組み合わせを含有する凍結乾燥された上層の調製のための典型的には溶液、又は懸濁液(水性又は油性)として、親水性又は親油性のAPIを使用して形成される。低層もまた、ゲル化マトリックス形成剤、生体接着性ポリマー、透過性増強剤、及び任意選択のAPIを含有する。二層錠は、-20℃〜10℃の温度で冷却される低層として凍結乾燥に適した製剤を使用し、上層の凍結乾燥に適した製剤を基層に加え、二層系を凍結させ、その後に凍結乾燥して製造される。
【０００９】
国際公開第2004/066924号は、少なくとも2つの層を含む医薬剤形を開示している。各層は、特定の医薬品のために特異的に設計される。一方の層は、プロトンポンプ阻害剤を含有すると記載されている。他方の層は、アルミニウム、マグネシウム、又はカルシウム制酸塩を含むと記載されている。剤形は、チュアブル又は速崩壊性である。しかし、別々の溶液又は懸濁液の逐次投入を伴う剤形を製造するプロセスについての言及はない。
【００１０】
米国特許第5044091号は、2つ以上の層を有する乾燥医薬調製物を作製するための凍結乾燥方法を記載している。プロセスは、第1の溶液を容器に配分する工程、第1の層を凍結させる工程、次いで第2の層を適用する工程、及び第2の層を第1の層の上に凍結させる工程を含む。このプロセスは、所望される層の合計数に対して繰り返される。完成した調製物は、次いで凍結乾燥される。溶液の若干の拡散が界面にわたって生じ得ることから、層間の界面は、このプロセスにより完全に分かれたままではない。更に、層が互いに正しく接着せず、得られた剤形が無傷なままでない可能性がある。
【００１１】
国際公開第2006/063189号は、少なくとも1つの医薬及び少なくとも1つのゴム層を有する少なくとも1つの錠剤層を含有する多層薬物送達系を開示している。医薬は口腔粘膜を通じて吸収される。多層薬物系は圧縮により調製される。ゴム層は、ニコチン塩と反応することができる、又はニコチン塩のニコチン基剤への変換を促進することができる基剤を含有する。上述のように、圧縮は、多層剤形を作成するための最適な方法ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第2011/0229573号
【特許文献２】仏国特許第1373287号
【特許文献３】欧州特許第1980245号
【特許文献４】国際公開第2004/066924号
【特許文献５】米国特許第5044091号
【特許文献６】国際公開第2006/063189号
【特許文献７】米国特許第6709669号
【特許文献８】米国特許出願公開第2009/0227802号
【特許文献９】米国特許第6287600号
【特許文献１０】米国特許出願公開第2006/0078615号
【特許文献１１】米国特許第6235311号
【特許文献１２】英国特許第1548022号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Rathod RT、Misra D; FDC of montelukast with levocetrizine: Focus on bilayer technology.
【非特許文献２】Kadam VV、Waghmare MU、Venkatpurwar VP、Pokharkar VB; Preparation and evaluation of glipizide-metformin HCI sustained release bilayer table.
【非特許文献３】Aryal S、Skalko-Basnet N; Stability of amlodipine besylate and atenolol in multicomponent tablets of mono-layer and bilayer types. Acta Pharm., 2008; 58: 299〜308頁
【非特許文献４】Hu L、Hu Q、Kong D; Formulation and in vitro evaluation of Aspirin and Isosorbide 5-mononitrate sustained bilayer tablets. IJPSR、2014; 5(3): 799〜804頁
【非特許文献５】Hiremath, D、Gaudanavar P、Azharuddin M、Udupi RH、Sarfaraz M; Design and characterization of bilayer controlled release matrix tablets of losartan potassium. Int J Pharm Res.、2010;2(4): 34〜39頁
【非特許文献６】Kotta, M.、Reddy, N.、Naga, R.K. Formulation and Evaluation of Bilayer Matrix Tablet of Pioglitazone Hcl Metformin Hcl Usp 15mg&500mg Asian J Pharm Clin Res 2013; 6(3): 155〜161頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
多層錠を作成するための列挙された方法は、2つの異なる層を有する錠剤を作製する上で必ずしも成功するとは限らない。異なる層の欠如は、2つの層の界面における製剤の拡散に起因する可能性がある。更に、2つの層それぞれの製剤が、両方とも非ゲル化性を有するマトリックス形成剤を含有する場合、2層錠は、各層のマトリックス形成剤の非ゲル化性質のために上記のようなアプローチを用いて形成することができない。該非ゲル化性質は、十分な粘度差の達成を妨げ、鋳型への注入後、凍結前に共に拡散する2つの層をもたらす。異なるAPIが各層で使用され、APIがいずれもゲル化マトリックス形成剤の使用と適合しない場合、各層に非ゲル化マトリックス形成剤を有する多層剤形が望ましく、必要とされ得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、1つを超える層での非ゲル化マトリックス形成剤の使用と適合し、特定の活性成分とより良好な適合性を有し得、層間の拡散を低減し、多層剤形においてより異なる層を作成する、1つを超える層を有する組成物を形成する代替選択肢を提供する。
【００１６】
第1の実施形態において、本開示は、少なくとも2つの層を有する多層剤形を形成する方法であって
a)非ゲル化マトリックス形成剤を含み、第1の密度を有する第1の製剤を予備成形鋳型に投入する工程と、
b)非ゲル化マトリックス形成剤を含み、第1の密度に等しくない第2の密度を有する第2の製剤を同じ予備成形鋳型に投入する工程と、
c)工程a)〜b)後に第1及び第2の製剤を凍結させる工程と、
d)工程c)の製品を凍結乾燥して、少なくとも2つの層を有する多層剤形を形成する工程と
を含む、方法に関する。
【００１７】
第1の製剤又は第2の製剤の一方は、密度調整剤を含んでもよい。密度調整剤は、緩衝塩、有機弱酸及び有機弱塩基、並びに緩衝塩及び有機弱酸及び有機弱塩基の組み合わせから選択されてもよい。密度調整剤は、凍結乾燥して水分を除去する前の製剤の総質量に対して、約0.5%w/w〜約20%w/wの量で存在してもよい。
【００１８】
前述の実施形態の各々において、密度調整剤はクエン酸であってもよい。前述の実施形態の各々において、密度調整剤は二塩基性リン酸ナトリウムであってもよい。
【００１９】
前述の実施形態の各々において、工程(c)の前に、第1の製剤の密度と第2の製剤の密度の差は約0.005g/mlより大きくてもよい。
【００２０】
前述の実施形態の各々において、工程(a)及び(b)は、約5℃〜約30℃の温度で実施されてもよい。
【００２１】
他の実施形態において、本開示は、上記したプロセスの任意の実施形態によって製造される多層剤形に関する。
【００２２】
更に別の実施形態において、本開示は、少なくとも1つの活性成分の送達のための多層凍結乾燥剤形であって、
(a)活性成分を含む第1の非ゲル化マトリックス層と、
(b)第2の非ゲル化マトリックス層と
を含む、剤形に関する。
【００２３】
剤形のいくつかの実施形態において、第2の非ゲル化マトリックス層は、前記第1の非ゲル化マトリックス層の活性成分とは異なる第2の活性成分を含んでもよい。前述の実施形態の各々において活性成分は、1つ又は複数のコーティング層でコーティングされてもよい。前述の実施形態の各々において活性成分は、1つ又は複数の錯化剤で錯体化されてもよい。そのような実施形態において、錯化剤は、シクロデキストリンを含んでもよい。錯体化活性成分は、或いはイオン交換樹脂と錯体化されてもよい。
【００２４】
可溶性密度調整剤は、異なる密度を示す2種類又はそれ以上の製剤を作成して多層錠を形成するのに使用される。2種類又はそれ以上の製剤は、ブリスターポケットに連続して投入される。ブリスターポケットへの2つ以上の層の投入後、ブリスターポケット内の製品は凍結及び凍結乾燥される。各製剤は、投入後に別々の層として維持されるように、他の製剤とは十分に異なる密度を有する。
【００２５】
製剤の密度は、例えば、以下に限定されるものではないが、種々の緩衝塩、種々の有機弱酸及び有機弱塩基等の適切な可溶性密度調整剤、並びに選択された緩衝塩及び/又は弱酸及び/又は弱塩基に対する種々の濃度を用いて変更可能である。2種類又はそれ以上の異なる密度を有する製剤の使用は、非ゲル化マトリックス形成剤が両方の製剤で使用される場合でも、多層剤形を作成する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例1の詳細及び結果を示す表である。
【図２】実施例2の詳細及び結果を示す表である。
【図３】実施例3の詳細及び結果を示す表である。
【図４】実施例3の詳細及び結果を示す表である。
【図５】実施例4の詳細及び結果を示す表である。
【図６】実施例5の詳細及び結果を示す表である。
【図７】実施例5の詳細及び結果を示す表である。
【図８】実施例6の詳細及び結果を示す表である。
【図９】製剤において使用される2種類の異なる密度調整剤の濃度の関数としての密度増加のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
例示目的のために、本発明の原理が、様々な例示的実施形態を参照して記載される。本発明の特定の実施形態が本明細書に具体的に記載されるが、当業者は、同じ原理が他のシステム及び方法に同じように適用可能であり、他のシステム及び方法において使用できることを容易に認識するであろう。本発明の開示された実施形態を詳細に説明する前に、本発明がその適用において、示された任意の特定の実施形態の細部に限定されないことが理解されるべきである。更に、本明細書に使用される用語は、説明の目的のためであり、限定のためではない。更に、特定の方法が、特定の順番で本明細書に提示された工程に関して記載されるが、多くの場合、これらの工程は、当業者によって理解され得るように任意の順番で行うことができ、新規の方法はそれ故に、本明細書に開示された工程の特定の配置に限定されない。
【００２８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が特に明らかに指示しない限り、複数の言及を含むことが注意されなければならない。更に、用語「a」(又は「an」)、「1つ又は複数の」、及び「少なくとも1つの」は、本明細書では互換的に使用され得る。用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、及び「から構築される(constructed from)」もまた互換的に使用され得る。
【００２９】
本明細書に開示された各成分、化合物、置換基、又はパラメータは、単独で、又は本明細書に開示されたありとあらゆる他の成分、化合物、置換基、若しくはパラメータの1つ若しくは複数と組み合わせて使用するために開示されると解釈されるべきであることが理解されるべきである。
【００３０】
第1の実施形態は、医薬品有効成分(「API」)等の活性成分の送達に使用される多層剤形を形成する方法に関する。この実施形態は、第1の製剤を予備成形鋳型に提供する工程、第2の製剤を同じ予備成形鋳型に提供する工程、第1及び第2の製剤を凍結させる工程、次いで凍結乾燥して多層剤形を形成する工程の逐次工程を含む。
【００３１】
本明細書に使用される場合、「投入された(dosed)」は、溶液又は懸濁液のアリコートの配置(deposition)を指す。
【００３２】
本明細書に使用される場合、「予備成形鋳型」は、水性溶液又は懸濁液が置かれ、その後に凍結及び凍結乾燥され得る任意の適切な容器又はコンパートメントを指す。好ましくは、特定の開示された実施形態において予備成形鋳型は、アルミニウムトレー上に1つ又は複数のブリスターポケットを有するブリスターパックである。
【００３３】
「逐次投入された  (sequentially dosed)」又は「逐次投入された  (dosed sequentially)」は、本明細書に使用される場合、第1の製剤を投入し、その後に第2の異なる製剤を投入するプロセスを指す。投入は、記載全体を通じて「逐次(sequential)」と記載されるが、第1及び第2の製剤の投入は、予備成形鋳型に同時に提供することもできる。更に、製剤は、任意の順番で鋳型に加えることができる。具体的には、製剤が「第1の」製剤と記載されるならば、製剤は、「第2の」製剤と記載される製剤の前、後、又は同時に添加されてもよい。
【００３４】
1つの実施形態の第1の工程において、非ゲル化マトリックス形成剤を含む第1の製剤が予備成形鋳型に投入され、その後に、非ゲル化マトリックス形成剤を含む第2の製剤が予備成形鋳型に投入される。第1及び第2の製剤は、2層剤形が得られるように異なる密度を有する。
【００３５】
本明細書に使用される場合、「非ゲル化マトリックス形成剤」は、4以下の、25℃での粘度に対する5℃での粘度の比を有するポリマーを指す。粘度は、NV回転センサーを備えたHaake(商標) VT550粘度計又は他の従来の粘度計によって決定することができる。ポリマーが、ゲル化又は非ゲル化であるかどうかにかかわらず、マトリックス形成剤は、ポリマーの化学的性質に依存するだけでなく、濃度及び他の製剤成分にも依存する。分子修飾(例えば、加水分解による脱重合、又は側鎖基の誘導)、濃度、及びゲル化を誘導し得る他の分子(例えば、カラゲナンのカリウムイオン、アルギン酸塩のカルシウム)の欠如が、ゲル化がその環境で生じないことを確実にすることにより、特定の環境でゲル化ポリマーを非ゲル化ポリマーに転換するのに使用されてもよい。
【００３６】
任意の従来の非ゲル化マトリックス形成剤が、本発明の目的のために使用されてもよい。適切な非ゲル化マトリックス形成剤には、非ゲル化ゼラチン、化工デンプン、プルラン、非ゲル化魚ゼラチン)、マルトデキストリン、低分子量デキストラン、デンプンエーテル、低〜中分子量セルロースゴム、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。製剤の各々に存在する非ゲル化マトリックス形成剤の量は、凍結乾燥中に水分を除去する前の製剤の質量に対して約1%〜約20%、より好ましくは約2%〜約15%、及び最も好ましくは約4%〜約10%に及ぶ。
【００３７】
各製剤は、典型的には溶液又は懸濁液の形態で調製される。したがって、溶媒も各製剤中に存在する。適切な溶媒は、製剤の最終組成が分かっていれば当業者によって容易に選択することができ、溶媒選択は、製剤中に存在する選択されたAPI、賦形剤等の様々な要因に基づき得る。好ましい溶媒には、エタノール、イソプロパノール、他の低級アルカノール、及び水が挙げられ、より好ましくは、水が挙げられる。各製剤中に存在する溶媒の量は、製剤の総質量に対して約50%〜約98%、より好ましくは約65%〜約98%、及び最も好ましくは約75%〜約95%に及び得る。
【００３８】
本実施形態における1つ又は複数の製剤は、密度調整剤を含むことができる。「密度調整剤」は、組成物に加えて組成物の密度を変更することができる、好ましくは組成物の密度を増加させる化合物を指す。任意の適切な密度調整剤は、薬学的に許容される成分である限り、1つ又は複数の製剤で使用することができる。好ましくは使用され得る密度調整剤には、緩衝塩、有機弱酸及び弱塩基、他の有機及び無機塩、公知の密度調整組成物、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。両方の製剤で使用される場合、同じ又は異なる密度調整剤が使用されてもよく、同じ密度調整剤が使用される場合、それらは異なる濃度で使用されてもよい。
【００３９】
製剤に望まれるpH範囲は、弱酸、緩衝塩及び弱塩基の使用によって達成することができる。pHは、APIの安定性に有利なpHに調整される。典型的なpHは、3〜10、又は4〜9、又は5〜8、又は6.25〜7.75の範囲にある。pHは、摂取されるとAPIの吸収を調整するように調整することもできる。
【００４０】
密度調整剤なしの典型的な製剤は、約1.025g/mlの平均密度を有するであろう。密度調整剤の添加後の溶液の密度範囲は、調整剤の種類及び濃度に依存するであろう。一般的に、凍結乾燥して水分を除去する前の製剤の総質量に対して、約0.5質量%〜約20質量%、又は約1質量%〜約15質量%の量の十分な密度調整剤が、溶液の密度を増加させるために添加されるであろう。これに基づき、密度増加製剤は、1.025g/mlより大きい又は少なくとも1.03g/ml又は少なくとも1.05g/ml、最大約1.5g/ml以上の密度を有するであろう。2つの層を形成するのに十分な密度差は、0.005g/ml〜0.475g/mlであってもよい。より好ましくは、密度差は、0.005g/ml〜0.075g/mlの範囲であってもよい。その理由は、これが、製剤に添加される必要がある密度調整剤の量を最小限にしながら、2つの層を形成するのに十分な差を提供するためである。
【００４１】
存在する場合、密度調整剤は、凍結乾燥中に水分を除去する前の製剤の質量に対して、好ましくは約0.5%〜約20%、より好ましくは約0.5%〜約15%、及び最も好ましくは、約0.5%〜約10%の量で存在する。各製剤に添加される密度調整剤の量は、各製剤が他の製剤とは異なる密度を有するような量である。好ましくは、1種類の製剤のみが密度調整剤を含有する。より好ましくは、第1の投入された製剤のみが密度調整剤を含有する。好ましくは、密度調整剤は製剤中で可溶性である。
【００４２】
密度調整剤は、密度調整剤なしの同じ製剤とは異なる密度を有する製剤をもたらす。密度がより高い製剤は、予備成形鋳型の底に沈む。凍結乾燥プロセスが完了された後、製剤間の密度差は、最終剤形内の別々の層として現れる。
【００４３】
各製剤は、1つ又は複数の薬学的に許容される薬剤又は賦形剤も含有することができる。そのような追加の薬学的に許容される薬剤又は賦形剤には、マンニトール、デキストロース、及びラクトース等の糖、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウム等の無機塩、哺乳動物起源のゼラチン、魚ゼラチン、化工デンプン、保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、粘度増強剤、着色剤、香味剤、pH調整剤、甘味料、矯味剤、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。適切な着色剤には、べんがら、鉄黒及び鉄黄、並びにFD & C Blue No. 2及びFD & C Red No. 40等のFD & C色素、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。適切な香味剤には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリー及びグレープ香料、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４４】
適切なpH調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。pHは、セレギリンHClの胃前吸収の促進等摂取後の吸収特性を変更するように、APIの安定性に有利なpHに調整することができる。
【００４５】
本発明の1つの好ましい実施形態において、活性成分は、パーキンソン病の治療において使用されるセレギリンHClである。
【００４６】
本発明のシステムは、少なくとも2つの異なる層を含有するため、一方の層でセレギリンHCl、及び他方の層で標準緩衝液を使用することが可能である。例えば、セレギリンHCl等のセレギリン塩を薬物送達系において使用することがしばしば望ましい。その理由は、そのような塩は一般的にセレギリン基剤より安定であるためである。セレギリン塩は、吸収が生じ得る前に最初にin situでセレギリン基剤に変換されなければならない。いくつかの例では、それ故に、ベース緩衝液炭酸水素ナトリウム等の基礎材料を、薬物送達系に組み込むことが望ましい。その理由は、セレギリン塩のセレギリン基剤への変換はpH上昇でより急速に進むためである。しかし、セレギリン基剤の相対的な不安定性のために、セレギリン塩のセレギリン基剤への変換は口内で生じることが好ましい。その結果、セレギリンHClを一方の層、及び標準緩衝液を他方の層に組み込むことが好ましい。唾液と接触すると、セレギリン塩と標準緩衝液を含有する層の反応が急速に生じ、故に胃前吸収の可能性が増加する。
【００４７】
適切な甘味料には、アスパルテーム、アセスルファムK、スクラロース、タウマチン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。適切な矯味剤には、炭酸水素ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質又はマイクロカプセル化活性剤、及びそれらの組み合わせが挙げられる。当業者は、必要であればこれらの様々な追加の賦形剤の適切な量を容易に決定することができる。
【００４８】
マンニトールは、好ましい追加の薬学的に許容される薬剤である。存在する場合、追加の薬学的に許容される薬剤、好ましくはマンニトール、凍結乾燥中に水分を除去する前の製剤の質量に対して、好ましくは約0%〜約10%、より好ましくは約2%〜約8%、及び最も好ましくは約3%〜約6%に及ぶ量で一方又は両方の製剤中に存在する。
【００４９】
各製剤は、医薬品有効成分(API)等の活性成分も含有することができる。APIは、疾患の診断、治癒、緩和、治療、又は予防において使用され得る製剤を指す。任意のAPIが、本発明と共に使用され得る。当業者は、安定性、他の成分との適合性、所望の薬物放出プロファイル等の様々な理由に対して、特定の活性成分及び/又はAPIが多層剤形への配合により望ましいことを理解するであろう。
【００５０】
活性成分は、医薬成分、並びにビタミン及び栄養補助食品等の摂取することができる他の種類の活性成分を含んでもよい。
【００５１】
適切なAPIには、鎮痛薬及び抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤及び免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経弛緩薬、ベータ遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、細胞毒性薬、鬱血緩和薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸塩及び抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬物、性ホルモン及び避妊薬、殺精子薬、刺激薬、禁煙製品、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。活性成分の具体例のリストは、米国特許第6709669号及び米国特許出願公開第2011/0229573号に見出すことができ、その両方が参照により本明細書に組み込まれている。
【００５２】
存在する場合、APIは、典型的には、臨床試験によって確立されたような少なくとも1つの生理作用をもたらすために必要とされる投与量を提供するのに必要な量で、製剤において使用される。当業者は、本開示に従って製造される多層剤形中に含める活性成分の適正な量を容易に決定することができる。典型的には、APIは、最終剤形中最大約400mg、及びしばしば、最終剤形中最大約200mgの量で存在するであろう。
【００５３】
医薬品有効成分は、1つ又は複数のコーティング層によりコーティングすることができる。或いは、医薬品有効成分は、1つ又は複数の錯化剤により錯体化することができる。そのような実施形態において、錯化剤はシクロデキストリンを含み得る。錯体化医薬品有効成分は、或いはイオン交換樹脂により錯体化することができる。コーティング又は錯体は、例えば、組成物の放出調節及び/又は組成物の味覚の変更のために使用することができる。
【００５４】
各製剤は、任意の従来の方法に従って形成することができる。最も典型的には、非ゲル化マトリックス形成剤、溶媒、及び任意選択の成分は、混合温度が好ましくは40℃〜80℃であるとはいえ、溶液を形成するのにそれらが安定している任意の温度で混ぜ合わされ得る。溶液は、次いで室温、好ましくは約5℃〜約30℃、より好ましくは約10℃〜約30℃、及びより好ましくは約15℃〜約30℃まで冷却され得、その時点で活性成分が添加され得る。
【００５５】
好ましい実施形態において第1の製剤は、第1の工程で予備成形鋳型に投入される。第2の工程では、第1の製剤とは異なる密度を有する第2の製剤が同じ予備成形鋳型に投入される。両方の投入工程は、同じ又は異なる温度で行われてもよい。好ましくは、両方の投入工程は、約5℃〜約30℃、好ましくは約10℃〜約30℃、及びより好ましくは約15℃〜約30℃の室温に近い温度で生じる。
【００５６】
好ましい実施形態において、第1の製剤は、非ゲル化マトリックス形成剤、マンニトール、密度調整剤、水、及びいくつかの実施形態においては追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましくは、この製剤は、約1%〜約20%の非ゲル化マトリックス形成剤、約0%〜約10%のマンニトール、約0.5%〜約20%の密度調整剤、約50%〜約98%の水、及び約0%〜約50%の賦形剤、より好ましくは約2%〜約15%の非ゲル化マトリックス形成剤、約2%〜約8%のマンニトール、約0.5%〜約15%の密度調整剤、約65%〜約98%の水、及び約0%〜約20%の賦形剤、並びに最も好ましくは約4%〜約10%の非ゲル化マトリックス形成剤、約3%〜約6%のマンニトール、約0.5%〜約10%の密度調整剤、約75%〜約95%の水、及び約0%〜約10%の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、第1の製剤は、約80〜95%、約80〜90%、又は約85〜90%の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、第1の製剤は、約2〜10%、約3〜8%、約5〜7%、又は約6%の非ゲル化マトリックス形成剤を含む。いくつかの実施形態において、第1の製剤は、約1〜5%、約2〜4%、又は約3%の薬学的に許容される薬剤を含む。いくつかの実施形態において、第1の製剤は、約1〜5%、約2〜4%、又は約3%の密度調整剤を含む。
【００５７】
好ましい実施形態において、第2の製剤は、非ゲル化マトリックス形成剤、マンニトール、水、及びいくつかの実施形態においては追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましくは、この製剤は、約1%〜約20%の非ゲル化マトリックス形成剤、約0%〜約10%のマンニトール、約50%〜約98%の水、及び約0%〜約50%の賦形剤、より好ましくは約2%〜約15%の非ゲル化マトリックス形成剤、約2%〜約8%のマンニトール、約65%〜約98%の水、及び約0%〜約20%の賦形剤、並びに最も好ましくは約4%〜約10%の非ゲル化マトリックス形成剤、約3%〜約6%のマンニトール、約75%〜約95%の水、及び約0%〜約10%の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、第2の製剤は、約80〜95%、約85〜95%、約86〜92%、又は約88%の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、第2の製剤は、約2〜10%、約3〜8%、約5〜7%、又は約6%の非ゲル化マトリックス形成剤を含む。いくつかの実施形態において、第2の製剤は、約1〜5%、約2〜4%、又は約3%の薬学的に許容される薬剤を含む。
【００５８】
第1の工程では第1の製剤は、約10mg〜約1000mg湿式投入の量で、より好ましくは約50mg〜約500mg湿式投入の量で、及び最も好ましくは約150mg〜約300mg湿式投入の量で予備成形鋳型に投入されてもよい。
【００５９】
第2の工程では第2の製剤は、約10mg〜約1000mg湿式投入の量で、より好ましくは約50mg〜約500mg湿式投入の量で、及び最も好ましくは約150mg〜約300mg湿式投入の量で同じ予備成形鋳型に投入される。
【００６０】
第3の工程では、第1及び第2の工程で投入された製剤の組み合わせが凍結される。凍結工程は、例えば<-70℃の極低温を用いて1〜10分間で例えば凍結して、好ましくは迅速に実施される。典型的には、投入された製剤は、当技術分野で公知の任意の適切な手段、例えば、好ましくは約1〜約10分間液体窒素トンネルを通過させる、又は窒素スプレー凍結チャンバーに挿入する、又は冷表面上を通過させて冷却することによって予備成形鋳型中で凍結される。
【００６１】
最後に、凍結された製剤が、多層剤形を形成するために凍結乾燥される。予備成形鋳型中の投入された製剤は、次いで、任意の適切な従来の凍結乾燥方法を用いて真空下で凍結乾燥される。Zydis(登録商標)剤形を製造するのに使用されるような凍結乾燥プロセスがしばしば好ましく、本明細書に参照により組み込まれている。好ましい方法では、溶媒は、固体溶媒を蒸気に直接転換する減圧下の凍結乾燥プロセスにおいて昇華される。凍結乾燥プロセスは、一般的に、0.1〜1.0mbarの真空下で180〜500分間にわたって典型的には作動する凍結乾燥チャンバー中で実施されるであろう。
【００６２】
本明細書に使用される場合、用語「底層」は、「上層」より高い密度を有する予備成形鋳型内に形成された層を指す。より高い密度は、底層を形成する製剤で使用されている、異なる又はより多くの密度調整剤の結果であり得る。底層は、製剤の相対密度に応じて、第1又は第2の製剤から形成することができる。同様に、上層は、同様に製剤の相対密度に応じて、第1又は第2の製剤のどちらかによって形成することができる。
【００６３】
上記のように、上層及び底層は、第1及び第2の投入工程が行われた後に形成される。互いと比較した第1及び第2の製剤の相対密度に応じて、より密度が高い製剤が底層を形成し、より低い密度の製剤が上層を形成するであろう。好ましい実施形態において、好ましくは最初に投入される第1の製剤が底層を形成し、2番目に投入される第2の製剤が上層を形成する。
【００６４】
本明細書に使用される場合、用語「非ゲル化マトリックス層」は、予備成形鋳型内に形成される層であって、非ゲル化マトリックス形成剤、並びに場合により、溶媒、API、賦形剤及び/又は他のマトリックス形成剤を含む前記層を指す。非ゲル化マトリックス層は、上記のように予備成形鋳型に逐次投入し、凍結させ、及び凍結乾燥して製造することができる。好ましい実施形態において、非ゲル化マトリックス層と見なされる2つ以上の層が、凍結及び凍結乾燥工程の前に予備成形鋳型に逐次投入される。
【００６５】
API、非ゲル化マトリックス形成剤、予備成形鋳型、追加の薬学的に許容される薬剤、賦形剤、成分等の同定に関して上述した詳細は、本開示の他の実施形態についても同じである。
【００６６】
本発明はまた、上記した方法のいずれかに従って形成された多層剤形にも関する。1つの態様において、本発明は、a)医薬品有効成分を含む第1の非ゲル化マトリックス層と、
b)第2の非ゲル化マトリックス層と
を含む、少なくとも1つの医薬品有効成分の送達のための多層凍結乾燥剤形に関する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、第2の非ゲル化マトリックス層は、前記第1の非ゲル化マトリックス層の医薬品有効成分とは異なる第2の医薬品有効成分を含む。以下の表は、第2のマトリックス層が、第1のマトリックス層中のAPIと適合しない異なるAPIを含有する実施形態のいくつかの非限定的な例を提供する。
【００６８】
【表１】
2019536815.tif 000003
【００６９】
他の実施形態において、第2のマトリックス層は、第1のマトリックス層に含有されるAPIと適合しない1つ又は複数の成分を含む。
【００７０】
特定の他の実施形態において、成分は、APIの投与量放出プロファイルに影響を与え得る第2の層に含まれる。以下の表は、第2のマトリックス層が、APIの投与量放出プロファイルに影響を与える1つ又は複数の成分を含有する実施形態のいくつかの非限定的な例を提供する。
【００７１】
【表２】
2019536815.tif 000004
【００７２】
以下の更なる実施形態に記載された多層凍結乾燥剤形において、第2の層の質量に対する第1の層の質量の比は、好ましくは約1:5〜約5:1、より好ましくは約1:4〜約4:1、より好ましくは1:3〜3: 1、更により好ましくは約1:2〜約2:1又は約1:1に及ぶ。
【００７３】
本明細書に記載された剤形は、経口、舌下、口腔、又は凍結乾燥剤形の他の公知の投与経路を通じてAPIを提供するのに使用することができる。剤形は、活性成分に対しては不活性な、活性成分及び疎水性又は親水性担体の網目を含む。網目は、固体状態の組成物から溶媒を昇華させて得られ、その組成物は、溶媒中に活性成分及び担体溶液を含む。剤形は、米国特許出願公開第2011/0229573号、及びまた英国特許第1548022号に記載されたものと類似している。該特許は両方とも、剤形の説明に関して参照により本明細書に組み込まれている。
【００７４】
本明細書に記載された多層剤形は、その多層組成物に起因して柔軟な送達系である。2つ以上の適合しないAPI又は賦形剤を剤形中で使用することができる。その理由は、各々をそれ自身の独立した層に入れることができ、層間の界面にわたった拡散が最小限に抑えられるためである。更に、各層で非ゲル化マトリックス形成剤を使用することができる。したがって、ゲル化マトリックス形成剤と適合しないAPI及び賦形剤を、この剤形に含めることができる。凍結乾燥剤形の全ての層に非ゲル化マトリックス形成剤を利用させる利点(すなわち、10〜20℃等の低温で混合物を処理する能力により、生物学的製剤で有効な)が、本発明によって達成され得る。
【００７５】
本発明の組成物で使用することができる賦形剤の例には、ゴム、アラビアゴム、寒天、アルギン酸塩、カラゲナン、デキストラン、セルロース系賦形剤、例えばメチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、コポビドン、ポリカルボフィル、及びポリ酢酸ビニルが挙げられ得る。
【００７６】
本発明は、第1及び第2の製剤の文脈で記載されてきたが、本発明は、2つの製剤の使用のみに限定されるものではない。一般に、本発明の特定の実施形態は、多層剤形を形成するのに使用されてもよく、3種類以上の異なる製剤の使用が多層剤形を達成するのに使用され得る。多層剤形を作製するために、各製剤は異なる密度を有する。異なる密度は、各製剤中の様々な量の密度調整剤、又は異なる密度調整剤を使用して達成することができる。
【００７７】
以下の例は、本開示の錠剤の例証であるが、限定するものではない。当技術分野で通常見られる、並びに当業者に明らかな様々な条件及びパラメータの他の適切な修正及び応用は、本開示の範囲内である。
【実施例】
【００７８】
本発明は、任意の特定のAPIに限定されるものではないが、そのようなAPIを多層剤形に配合するのに適した方法を提供することにより、特定の種類のAPIによって示される問題に対する解決策を代わりに提供する。以下の例は、好ましい実施形態のいくつかにおいて本発明の実践を例証するものである。
【００７９】
以下の例に関して、粘度は、NV回転センサーを備えたHaake(商標) VT550  粘度計を用いて決定した。粘度は、試料の温度と同じ温度に維持したセンサー温度を用いて500〜2500 (l/s)のせん断速度で記録した。
【００８０】
以下の例に関して、密度は、比重瓶を用いて20℃、空気中で測定して、単位体積あたりの液体の質量g/mlを決定した。以下の方法を使用して、製剤の各々の密度を決定した。
【００８１】
1. ガラス栓がきちんとはまる空の清潔な乾燥した比重瓶秤量する。
2. 試験する製剤で比重瓶を満たし、再び栓をする。あらゆる過剰な液体を比重瓶の外側から除去し、秤量する。
3. 試験製剤を比重瓶から除去する。十分に洗浄し、乾燥する。
4. 試験する製剤の代わりに水を用いて上記の操作1〜3を繰り返す。
5. 以下に従って比重瓶の容積を計算する:
容積(Pc) (20℃でのml) = (水の測定質量g×1000)/997.18g。
997.18gは20℃の水1リットルの質量である。
6. 以下の等式を用いて、試験する製剤ミリリットルあたりの質量を計算する:
質量/ミリリットル(密度) = (PL-P)/Pc (g/ml) (式中、
P =空の比重瓶の質量g
PL =被試験製剤で満たした比重瓶の質量g
Pc =比重瓶の容積ml)
【００８２】
実験手順
当技術分野で公知の種類の凍結乾燥2層錠を調製した。従来技術の2層錠は、2種類の製剤をアルミニウムトレー上の予備成形ブリスターポケットに逐次投入して形成した。両方の層を投入すると、材料を<-70℃で液体窒素を用いて3分間迅速に凍結させた。次いで、組成物を凍結乾燥させた。剤形は、両方の層で非ゲル化マトリックス形成剤を使用した。プラセボ製剤及びモデルAPIを有する製剤も実証する。本明細書で例として評価したモデルAPIには、ジフェンヒドラミンHCl、セレギリンHCl、及びチアミンHClが挙げられる。
【００８３】
魚ゼラチンを、マンニトールと組み合わせてマトリックス形成剤として使用した。
【００８４】
第1及び第2の製剤の各々の200mg又は300mgどちらかのアリコートを投入して各層を形成した。各例において、ブリリアントブルー色素溶液を層製剤の一方に添加して、2つの層の可視化を補助した。
【００８５】
全ての製剤を投入した後、材料を低温で迅速に凍結させた(液体窒素を用いて<-70℃、3分間)。凍結製品を0℃で12時間凍結乾燥させた。
【００８６】
(実施例1)
プラセボ製剤を用いて、2層錠を形成するための粘度調整の使用と密度調整の使用の比較を行った。Table 1 (表3)に示した製品1及び2は、2層剤形を製造するための粘度調整を用いて製造した。Table 1 (表3)の製品3及び4は、2層剤形を作成するための密度調整を用いて製造した。上記した実験手順を、以下に示す修正により使用した。
【００８７】
製品1及び2の粘度を調整するために、製剤の投入温度を調整した。第1の投入層については、14℃及び8℃の投入温度をそれぞれ製品1及び2に使用した。第2の投入層については、23℃の投入温度を製品1及び2の両方に使用した。投入温度の低下は、Table 1 (表3)に示したように投入中の製剤の粘度を増加させる。各層の粘度及びpHを測定した。凍結乾燥後、製品1及び2を外観について検査した(図1の表2参照)。
【００８８】
製品3及び4について、異なる密度は、2つの層の一方への緩衝塩の添加により各製剤で達成した。製品3及び4について、5%w/w及び1%w/wの緩衝塩をそれぞれ第1の製剤に添加した。第2の製剤には緩衝塩を添加しなかった。2つの層の密度の差をTable 1 (表3)に示す。各層の粘度、pH及び密度を測定した。凍結乾燥後、製品3及び4を外観について検査した(図1の表2参照)。
【００８９】
【表３】
2019536815.tif 000005
【００９０】
実施例1は、5%魚ゼラチン及び3%マンニトールを含有する製剤(それぞれ、製品1及び2)を、投入温度を調整して達成した異なる粘度で投入した場合、2つの異なる層を有する所望の凍結乾燥錠剤は成功裡に形成されなかったことを示している。例えば製品2では、8℃で第1の層、及び23℃で第2の層を逐次投入して23mPa.sの粘度差を達成することは、2つの異なる層を有する錠剤を提供しなかった。これらの結果は、異なる投入温度を用いて異なる粘度を有する2つの製剤の逐次投入を使用して二層凍結乾燥錠剤を達成することは、必ずしも実現可能ではないことを実証している。
【００９１】
実施例1はまた、2つの異なる層を有する凍結乾燥錠剤が、2つの製剤を逐次投入し、その後凍結及び凍結乾燥し、二塩基性リン酸ナトリウム等の緩衝塩を製剤の一方に含めて第1の製剤と第2の製剤の密度差を得ることにより達成され得ることも示している。緩衝塩の添加は、製剤に<3mPa.sのごくわずかな粘度増加をもたらした。製品1及び2に使用された粘度差は有意に大きかったため、比較製品1及び2について得られた結果に基づくと、粘度におけるこの小さな差は、2つの異なる層を形成するのに十分ではないことが予想された。驚くべきことに、製品3及び4は、第1の製剤と第2の製剤の粘度における比較的小さな差にもかかわらず2つの異なる層を形成した。
【００９２】
製品3及び4で得られた結果は、Table 1 (表3)に示した製剤密度における小さな微分差が、錠剤の製造中に2つの製剤の分離を維持し、これにより、標準的な凍結乾燥剤形製造プロセスを用いて凍結乾燥2層錠を得るのに十分であることを示している。
【００９３】
(実施例2)
実施例2は、異なる密度を有する製剤を投入する順序が二層錠又は2層錠の形成に与える影響を評価した。2層剤形は、上記した実験手順を用いて製造した。製剤は、5%魚ゼラチン及び3%マンニトールを含有した。製品は、(a)緩衝塩を含有する製剤の第1の層の投入と、その後の緩衝塩なしの同じ製剤(製品5及び7)の第2の層の投入、又は(b)緩衝塩なしの製剤の第1の層の投入、及び緩衝塩を含有する製剤(製品6及び8)の第2の層の投入のどちらかにより逐次投入した。ブリリアントブルー色素溶液は、緩衝塩なしの製剤に添加した。
【００９４】
各層の製剤のpH及び粘度を図2の表3にまとめる。凍結乾燥後、剤形を外観について検査した。
【００９５】
実施例2は、実施例1の結果を裏付け、基剤製剤への緩衝塩の添加が密度を増加させること、及び密度の差は、どちらかの順番で投入した、2つの逐次投入製剤の分離を維持するのに十分であることを更に実証した。投入製剤が凍結及び凍結乾燥されると、2層乾燥錠剤が形成される。同様に実施例2の結果によって示されたのは、2つの製剤のうちより濃厚な方が、投入順序の順番に関係なく錠剤の底層として形成されることであった。図2の表3に見られるように、青色色素を有する製剤が全ての製品で底層となった。
【００９６】
(実施例3)
実施例3の2層錠を、上記した実験手順を用いて製造した。しかし、実施例3では、製剤は6%w/w魚ゼラチン及び3%w/wマンニトールを含有した。
【００９７】
製品を逐次投入した。第1の層の投入用の製剤は、3つの異なる濃度(3%、5%、及び7%、それぞれ製品9、10、及び11)で緩衝塩を含有した。ブリリアントブルー色素溶液を、層の可視化に役立てるために緩衝塩なしの製剤に添加し、これを第2の層として投入した。各層の製剤の粘度を測定した。層ごとに、300mgの製剤を投入した。投入した製品を低温(3分間、液体窒素を用いて<-70℃)で迅速に凍結した。凍結させた製品を0℃で12時間凍結乾燥した。凍結乾燥後、錠剤を外観について検査した。結果を図3の表4に示す。
【００９８】
投入の順序はまた、同じ製剤も用いて入れ替えた。結果を図4の表5の製品12〜14として示す。逆の投入順序にもかかわらず、緩衝塩を含有するより濃厚な製剤が2層錠の底層を依然として形成した。
【００９９】
(実施例4)
2層錠は、上記した及び実施例1のような実験手順に従って製造した。この例では、前の例で使用したプラセボの代わりにモデル薬物を使用した。ジフェンヒドラミンHClをこの例のモデル可溶性薬物として使用した。溶液中3.3%及び0.04%で供給される薬物の使用を、非ゲル化マトリックス形成剤として魚ゼラチンを用いて評価した。結果を図5の表6に示す。密度調整剤を第1の製剤に添加し、可溶性モデル薬物を第2の製剤に添加した。
【０１００】
結果は、モデル可溶性薬物を第2の製剤に含有した場合に、異なる層を有する二層錠が形成されたことを示している。緩衝塩を含有するより濃厚な製剤が2層錠の底層として形成された。
【０１０１】
(実施例5)
2層錠は、実施例4で使用した、ただし異なるモデル薬物を含有するプロセスに従って製造した。この例では、セレギリンHClをモデル可溶性薬物として使用した。セレギリンHClは、魚ゼラチンを非ゲル化マトリックス形成剤として用いて溶液中0.5%及び0.04%で提供した(それぞれ、図6〜図7の表7及び8に示す)。
【０１０２】
図の錠剤は、以前に記載したのと同じ製造プロセス後、非ゲル化マトリックス形成剤としての魚ゼラチンをセレギリンHClと共に使用することが、異なる層を有する2層錠をもたらしたことを示している。緩衝塩を含有する層はより濃厚であり、各錠剤で底層として位置した。
【０１０３】
(実施例6)
2層錠は、上記及び実施例2の実験手順に従って製造した。しかし、緩衝塩の代わりにクエン酸を密度調整剤として使用した。クエン酸は、魚ゼラチンを非ゲル化マトリックス形成剤として含有する製剤に5%、3%及び1%の濃度で添加した(それぞれ、製品22、23及び24)。結果を図8の表9に示す。製品24は、溶液中0.4%のチアミンHClもモデル可溶性薬物として含有した。ブリリアントブルー色素を、クエン酸を含有しない層に添加して可視化に役立てた。
【０１０４】
形成された2層錠は、クエン酸を含有するより濃厚な層が底層として位置する、2つの異なる層を示した。
【０１０５】
(実施例7)
各々が約1.025g/mlの密度を有する2種類の製剤を調製した。一方の製剤にはいくつかの異なる濃度の二塩基性リン酸ナトリウムを密度調整剤として添加した。他方の製剤にはいくつかの異なる濃度のクエン酸を密度調整剤として添加した。種々の濃度の2つの密度調整剤を含有する製剤の密度を図9に示す。図9から、密度増加が、製剤中の密度調整剤の濃度の線形関数であることが分かる。
【０１０６】
(実施例8〜10)
以下の3つの例は、上記に説明したのと同じ方法論を用いて調製した。完成した混合物を、投入の前に約24時間撹拌した。
【０１０７】
実施例8は、ビタミンB12をより低い密度層、及びビタミンCをより高い密度層(クエン酸で調整した密度)に含有する二層錠である。
【０１０８】
【表４】
2019536815.tif 000006
【０１０９】
【表５】
2019536815.tif 000007
【０１１０】
両方のバッチを、凍結及び凍結乾燥前に同じブリスターポケットに投入する前に、約24時間別々に撹拌した。密度差は、凍結前に2つの層の最小限の混合があったことを意味した。
【０１１１】
実施例9は、高密度層(二塩基性リン酸ナトリウムで調整した密度)にビタミンB12、及び低密度層にビタミンCを含有する二層錠である。
【０１１２】
【表６】
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【０１１３】
【表７】
2019536815.tif 000009
【０１１４】
両方のバッチを、凍結及び凍結乾燥前に同じブリスターポケットに投入する前に、約24時間別々に撹拌した。密度差は、凍結前に2つの層の最小限の混合があったことを意味した。
【０１１５】
実施例10は、密度調整剤なしでビタミンB12及びビタミンCを含有する単一の錠剤を使用する対照バッチである。
【０１１６】
【表８】
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【０１１７】
混合物を、投入する前に約24時間撹拌し、それ故にビタミンC及びB12を互いに相互作用できるようにした。
【０１１８】
これらの例の各々に対する完成品を、分析試験の前に室温(約20℃)で22カ月間保管した。
【０１１９】
分析試験:ビタミンB12効力アッセイを大腸菌(Escherichia coli) (ATCC (登録商標) 14169 (商標)又はNCIMB 9270)を用いて行なった。この株を改変してビタミンB12の存在下で増殖させる。試料を水に希釈して約0.01μGの開始溶液を得、次いで0.0025μg (アッセイの最低感度)まで更に希釈する。試料をラテン方格デザインを用いて播種し、31℃で18〜24時間インキュベートする。増殖域を測定し、試料の効力を次いで計算する。
【０１２０】
ビタミンCアッセイ方法は、以下の方法を用いて行なった。
【０１２１】
【表９】
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【０１２２】
【表１０】
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【０１２３】
ビタミンB12及びビタミンC両方のアッセイ結果は、単層製剤と対比した二層製剤の安定性の改善を実証するものである。加えて、安定性の改善はビタミンCに関してより大きい。
【０１２４】
しかし、本発明の構造及び機能の詳細と併せて、本発明の数多くの特性及び利点が上述の説明に記載されてきたにもかかわらず、本開示は例示のみであり、添付の特許請求の範囲が表される用語の広義の一般的な意味によって示される最大限の範囲まで、本発明の原理内で細部、特に部品の形状、サイズ及び配置の事項に変更が行われ得ることが理解されるべきである。
【０１２５】
本明細書に引用された全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１２６】
本出願は、本文及び図にいくつかの数値範囲を開示する。本開示は、開示された数値範囲全体にわたって実践され得るため、正確な範囲の限定が本明細書に一字一句述べられていないとしても、開示された数値範囲は、端点を含む開示された数値範囲内の任意の範囲又は値を本質的には支持するものである。
【０１２７】
上記の記載は、当業者が本開示を製造及び使用できるようにするために提示され、特定の適用及びその要件の文脈において提供される。好ましい実施形態の様々な修正は当業者に容易に明らかとなり、本明細書に定義された一般的な原理は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の実施形態及び適用に適用され得る。故に、本開示は、示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示された原理及び特徴と一致する最も広い範囲を与えられることが意図される。最後に、本出願で言及された特許及び公開の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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