(57)【要約】RAR を介した症状の治療又は緩和に使用するための式 I：(I) であり、(I) 中、A1、A2、A3、A4、R1 及び R2 はそれぞれ明細書で定義の通りである、の新規な化合物；並びにそれらに関する方法について記載する。2019524809.tif 000127
2019524809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高共役レチノイド化合物の使用であって、前記化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する際における、使用。
【請求項２】
前記高共役レチノイド化合物が、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記高共役レチノイド化合物が、式 I：
【化１】
2019524809.tif 000069
式中で
A1は N 若しくは CR3 であり；
A2は N 若しくは CR4 であり；
A3は N 若しくは CR5 であり；
A4は N 若しくは CR6 であり；
R3, R4, R5 及び R6 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1は -NR7aR7b であるか、若しくは R6 と一緒になって環 II を形成する：
【化２】
2019524809.tif 000070
R7及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7bは水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10 及び R11 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12及び R13 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14及び R15 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rc は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2は基 III であり：
【化３】
2019524809.tif 000071
式中で
Xaは -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xbは -C≡C-若しくは存在しない；
A5は N 若しくは CR17 であり；
A6は N 若しくは CR18 であり；
A7は N 若しくは CR19 であり；
A8は N 若しくは CR20 であり；
R17、R18、R19 及び R20 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23 若しくは R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化４】
2019524809.tif 000072
A9 は N 若しくは CR24 であり； 
A10は N 若しくは CR25 であり； 
A11は N 若しくは CR26 であり； 
R23は基 V であり：
【化５】
2019524809.tif 000073
式中で
A12は N 若しくは CR27 であり；
A13は N 若しくは CR28 であり；
A14は N 若しくは CR29 であり；
A15は N 若しくは CR30 であり；
R21及び R22 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29 及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rf は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32 若しくは -C=N+R33R34 であり；
R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基であり；
R32、R33 及び R34 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
の化合物である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6であり；並びに
R1、R2、R3、R4、R5 及び R6 はそれぞれ請求項３で定義の通りである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
A1、A2、A3、A4 及び R2 はそれぞれ明細書で定義の通りであり；並びに
R1は R6 と一緒になって環 II を形成し：
【化６】
2019524809.tif 000074
式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及び R13 はそれぞれ請求項３で定義の通りである、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
R2 が基 III であり：
【化７】
2019524809.tif 000075
式中、Xa は -C≡C- であり、Xb は -C≡C- であり；並びに
A5、A6、A7、A8 及び R16 はそれぞれ請求項３で定義の通りである、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
Xa が -C≡C- であり Xb が存在しない、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Xa が -CH＝CH- であり Xb が存在しない、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
Xa が -N=CH- であり Xb が存在しない、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
Xa、Xb、R16、R17、R18、R19 及び R20 はそれぞれ請求項３で定義の通りである、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
R17、R19 及び R20 はそれぞれ請求項３で定義の通りであり；
R16は R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化８】
2019524809.tif 000076
式中、A9、A10、A11 及び Y はそれぞれ請求項３で定義の通りである、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
R2 が基 III であり； 
【化９】
2019524809.tif 000077
R16は -C≡C-R23 であり、
式中、R23 は基 V であり：
【化１０】
2019524809.tif 000078
式中
A12 は CR27、A13 は CR28、A14 は CR29 及び A15 は CR30 であり；並びに
R27、R28、R29、R30 及び Y はそれぞれ請求項３に定義の通りである、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
R16 は -C≡C-R23、R23 は基 V 及び Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3 であり、ここで、R31 は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素又はアルキルC1-10.である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
R7 又は R7a は、アルキル C1-10 であり、好ましくはアルキル C1-3 である、請求項３に記載の使用。
【請求項１８】
R8, R9, R10 及び R11 はそれぞれ水素である、請求項３に記載の使用。
【請求項１９】
R8 と R10 又は R9 と R11 は結合を表わす、請求項３に記載の使用。
【請求項２０】
R12 及び R13 は同じか又は異なり；R12 及び R13 は各々アルキル C1-4（例えばメチル）を表わすことがある、請求項３に記載の使用。
【請求項２１】
R2 は基 VI である：
【化１１】
2019524809.tif 000079
式中、R31 は請求項３に定義の通りである、請求項３に記載の使用。
【請求項２２】
R2 は基 VII である：
【化１２】
2019524809.tif 000080
式中、R31 は請求項３に定義の通りである、請求項３に記載の使用。
【請求項２３】
R2 は基 VIII である：
【化１３】
2019524809.tif 000081
式中、R31 は請求項３に定義の通りである、請求項３に記載の使用。
【請求項２４】
R2 は基 IX である：
【化１４】
2019524809.tif 000082
式中、R31 は請求項３に定義の通りである、請求項３に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、以下：
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；及び
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸メチルエステル；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
からなる群から選択される、前述した請求項の何れか一項に記載の使用。
【請求項２６】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤を製造する際の、高共役レチノイド化合物の使用。
【請求項２７】
前記高共役レチノイド化合物が、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記高共役レチノイド化合物が、式 I：
【化１５】
2019524809.tif 000083
式中で
A1は N 若しくは CR3 であり；
A2は N 若しくは CR4 であり；
A3は N 若しくは CR5 であり；
A4は N 若しくは CR6 であり；
R3, R4, R5 及び R6 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1は -NR7aR7b であるか、若しくは R6 と一緒になって環 II を形成する：
【化１６】
2019524809.tif 000084
R7及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7bは水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10 及び R11 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12及び R13 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14及び R15 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rc は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2は基 III であり：
【化１７】
2019524809.tif 000085
式中で
Xaは -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xbは -C≡C-若しくは存在しない；
A5は N 若しくは CR17 であり；
A6は N 若しくは CR18 であり；
A7は N 若しくは CR19 であり；
A8は N 若しくは CR20 であり；
R17、R18、R19 及び R20 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23 若しくは R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化１８】
2019524809.tif 000086
A9 は N 若しくは CR24 であり； 
A10は N 若しくは CR25 であり； 
A11は N 若しくは CR26 であり； 
R23は基 V であり：
【化１９】
2019524809.tif 000087
式中で
A12は N 若しくは CR27 であり；
A13は N 若しくは CR28 であり；
A14は N 若しくは CR29 であり；
A15は N 若しくは CR30 であり；
R21及び R22 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29 及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rf は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32 若しくは -C=N+R33R34 であり；
R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基であり；
R32、R33 及び R34 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
の化合物である、請求項２６又は２７に記載の使用。
【請求項２９】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6であり；並びに
R1、R2、R3、R4、R5 及び R6 はそれぞれ請求項２８で定義の通りである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
A1、A2、A3、A4 及び R2 はそれぞれ明細書で定義の通りであり；並びに
R1は R6 と一緒になって環 II を形成し：
【化２０】
2019524809.tif 000088
式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及び R13 はそれぞれ請求項２８で定義の通りである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
R2 が基 III であり：
【化２１】
2019524809.tif 000089
式中、Xa は -C≡C- であり、Xb は -C≡C- であり；並びに
A5、A6、A7、A8 及び R16 はそれぞれ請求項２８で定義の通りである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
Xa が -C≡C- であり Xb が存在しない、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
Xa が -CH＝CH- であり Xb が存在しない、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
Xa が -N=CH- であり Xb が存在しない、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
Xa、Xb、R16、R17、R18、R19 及び R20 はそれぞれ明細書で定義の通りである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
R17、R19 及び R20 はそれぞれ請求項２８で定義の通りであり；
R16は R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化２２】
2019524809.tif 000090
式中、A9、A10、A11 及び Y はそれぞれ請求項２８で定義の通りである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３８】
R2 が基 III であり； 
【化２３】
2019524809.tif 000091
R16は -C≡C-R23 であり、
式中、R23 は基 V であり：
【化２４】
2019524809.tif 000092
式中
A12 は CR27、A13 は CR28、A14 は CR29 及び A15 は CR30 であり；並びに
R27、R28、R29、R30 及び Y はそれぞれ請求項２８に定義の通りである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３９】
R16 は -C≡C-R23、R23 は基 V 及び Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3 であり、ここで、R31 は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素又はアルキルC1-10.である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
R7 又は R7a は、アルキル C1-10 であり、好ましくはアルキル C1-3 である、請求項２８に記載の使用。
【請求項４３】
R8, R9, R10 及び R11 はそれぞれ水素である、請求項２８に記載の使用。
【請求項４４】
R8 と R10 又は R9 と R11 は結合を表わす、請求項２８に記載の使用。
【請求項４５】
R12 及び R13 は同じか又は異なり；R12 及び R13 は各々アルキル C1-4（例えばメチル）を表わすことがある、請求項２８に記載の使用。
【請求項４６】
R2 は基 VI である：
【化２５】
2019524809.tif 000093
式中、R31 は請求項２８に定義の通りである、請求項２８に記載の使用。
【請求項４７】
R2 は基 VII である：
【化２６】
2019524809.tif 000094
式中、R31 は請求項２８に定義の通りである、請求項２８に記載の使用。
【請求項４８】
R2 は基 VIII である：
【化２７】
2019524809.tif 000095
式中、R31 は請求項２８に定義の通りである、請求項２８に記載の使用。
【請求項４９】
R2 は基 IX である：
【化２８】
2019524809.tif 000096
式中、R31 は請求項２８に定義の通りである、請求項２８に記載の使用。
【請求項５０】
前記化合物が、以下：
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；及び
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸メチルエステル；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
からなる群から選択される、請求項２８から４９の何れか一項に記載の使用。
【請求項５１】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、1 種以上のがんの治療又は病原性生物によって引き起こされる疾患の治療に適している、請求項２８から５０の何れか一項に記載の使用。
【請求項５２】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、がんの治療に適している、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記がんが、1 種以上の原発がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、リンパ腫、中皮腫、肝臓がん、肝内胆管がん、食道がん、膵臓がん、胃がん、喉頭がん、脳がん、卵巣がん、精巣がん、子宮頸がん、口腔がん、咽頭がん、腎がん、甲状腺がん、子宮がん、膀胱がん、肝細胞がん腫、甲状腺がん腫、骨肉腫、小細胞肺がん、白血病、骨髄腫、胃がん種、黒色腫、及び転移性がん、から選択される、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
がんの治療が、がん細胞のアポトーシスを含む、請求項５１から５３の何れか一項に記載の使用。
【請求項５５】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、病原性生物によって引き起こされる疾患の治療に適している、請求項５１に記載の使用。
【請求項５６】
前記病原性生物が、1 種以上のバクテリア、ウイルス、真菌、寄生虫、原生動物、及び毒素、並びにそれらが感染又は浸潤している細胞及び組織から選択される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記疾患がバクテリア感染症である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記疾患が真菌感染症である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
フォトダイナミック療法（PDT）で患者を治療する方法であって、光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する高共役レチノイド化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６０】
前記高共役レチノイド化合物が、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記高共役レチノイド化合物が、式 I：
【化２９】
2019524809.tif 000097
式中で
A1は N 若しくは CR3 であり；
A2は N 若しくは CR4 であり；
A3は N 若しくは CR5 であり；
A4は N 若しくは CR6 であり；
R3, R4, R5 及び R6 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1は -NR7aR7b であるか、若しくは R6 と一緒になって環 II を形成する：
【化３０】
2019524809.tif 000098
R7及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7bは水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10 及び R11 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12及び R13 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14及び R15 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rc は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2は基 III であり：
【化３１】
2019524809.tif 000099
式中で
Xaは -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xbは -C≡C-若しくは存在しない；
A5は N 若しくは CR17 であり；
A6は N 若しくは CR18 であり；
A7は N 若しくは CR19 であり；
A8は N 若しくは CR20 であり；
R17、R18、R19 及び R20 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23 若しくは R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化３２】
2019524809.tif 000100
A9 は N 若しくは CR24 であり； 
A10は N 若しくは CR25 であり； 
A11は N 若しくは CR26 であり； 
R23は基 V であり：
【化３３】
2019524809.tif 000101
式中で
A12は N 若しくは CR27 であり；
A13は N 若しくは CR28 であり；
A14は N 若しくは CR29 であり；
A15は N 若しくは CR30 であり；
R21及び R22 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29 及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rf は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32 若しくは -C=N+R33R34 であり；
R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基であり；
R32、R33 及び R34 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
の化合物である、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６２】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6であり；並びに
R1、R2、R3、R4、R5 及び R6 はそれぞれ請求項６１で定義の通りである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
A1、A2、A3、A4 及び R2 はそれぞれ明細書で定義の通りであり；並びに
R1は R6 と一緒になって環 II を形成し：
【化３４】
2019524809.tif 000102
式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及び R13 はそれぞれ請求項６１で定義の通りである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
R2 が基 III であり：
【化３５】
2019524809.tif 000103
式中、Xa は -C≡C- であり、Xb は -C≡C- であり；並びに
A5、A6、A7、A8 及び R16 はそれぞれ請求項６１で定義の通りである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
Xa が -C≡C- であり Xb が存在しない、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Xa が -CH＝CH- であり Xb が存在しない、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
Xa が -N=CH- であり Xb が存在しない、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
Xa、Xb、R16、R17、R18、R19 及び R20 はそれぞれ請求項６１で定義の通りである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
R17、R19 及び R20 はそれぞれ請求項６１で定義の通りであり；
R16は R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化３６】
2019524809.tif 000104
式中、A9、A10、A11 及び Y はそれぞれ請求項６１で定義の通りである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
R2 が基 III であり； 
【化３７】
2019524809.tif 000105
R16は -C≡C-R23 であり、
式中、R23 は基 V であり：
【化３８】
2019524809.tif 000106
式中
A12 は CR27、A13 は CR28、A14 は CR29 及び A15 は CR30 であり；並びに
R27、R28、R29、R30 及び Y はそれぞれ請求項６１に定義の通りである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
R16 は -C≡C-R23、R23 は基 V 及び Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3 であり、ここで、R31 は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素又はアルキルC1-10.である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
R7 又は R7a は、アルキル C1-10 であり、好ましくはアルキル C1-3 である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７６】
R8, R9, R10 及び R11 はそれぞれ水素である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７７】
R8 と R10 又は R9 と R11 は結合を表わす、請求項６１に記載の方法。
【請求項７８】
R12 及び R13 は同じか又は異なり；R12 及び R13 は各々アルキル C1-4（例えばメチル）を表わすことがある、請求項６１に記載の方法。
【請求項７９】
R2 は基 VI である：
【化３９】
2019524809.tif 000107
式中、R31 は請求項６１に定義の通りである、請求項６１に記載の方法。
【請求項８０】
R2 は基 VII である：
【化４０】
2019524809.tif 000108
式中、R31 は請求項６１に定義の通りである、請求項６１に記載の方法。
【請求項８１】
R2 は基 VIII である：
【化４１】
2019524809.tif 000109
式中、R31 は請求項６１に定義の通りである、請求項６１に記載の方法。
【請求項８２】
R2 は基 IX である：
【化４２】
2019524809.tif 000110
式中、R31 は請求項６１に定義の通りである、請求項６１に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物が、以下：
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；及び
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸メチルエステル；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
からなる群から選択される、請求項６１から８２の何れか一項に記載の方法。
【請求項８４】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、1 種以上のがんの治療；良性の腫瘍の治療；免疫を介した炎症性疾患の治療；病原性生物によって引き起こされる疾患の治療；のための非外科的細胞除去（non-surgical cell ablation）に適している、請求項６１から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、がんの治療に適している、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、1 種以上の追加の治療剤を含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記 1 種以上の追加の治療剤が、化学療法剤、免疫療法剤、遺伝子治療剤及び放射線療法剤からなる群から選択され得る、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記がんが、1 種以上の原発がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、リンパ腫、中皮腫、肝臓がん、肝内胆管がん、食道がん、膵臓がん、胃がん、喉頭がん、脳がん、卵巣がん、精巣がん、子宮頸がん、口腔がん、咽頭がん、腎がん、甲状腺がん、子宮がん、膀胱がん、肝細胞がん腫、甲状腺 がん腫、骨肉腫、小細胞肺がん、白血病、骨髄腫、胃がん種、黒色腫、及び転移性がん、から選択される、請求項８５から８７に記載の方法。
【請求項８９】
がんの治療が、がん細胞のアポトーシスを含む、請求項８５から８８に記載の方法。
【請求項９０】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、病原性生物によって引き起こされる疾患の治療に適している、請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
前記病原性生物が、1 種以上のバクテリア、ウイルス、真菌、寄生虫、原生動物、及び毒素、並びにそれらが感染又は浸潤している細胞及び組織から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記疾患がバクテリア感染症である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記疾患が真菌感染症である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
シャペロンという実体に共有結合した高共役レチノイド化合物。
【請求項９５】
少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する、請求項９４に記載の高共役レチノイド化合物。
【請求項９６】
前記高共役レチノイド化合物が式 I の化合物である、請求項９４又は９５に記載の高共役レチノイド化合物。
【請求項９７】
式 I：
【化４３】
2019524809.tif 000111
式中で
A1は N 若しくは CR3 であり；
A2は N 若しくは CR4 であり；
A3は N 若しくは CR5 であり；
A4は N 若しくは CR6 であり；
R3, R4, R5 及び R6 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1は -NR7aR7b であるか、若しくは R6 と一緒になって環 II を形成する：
【化４４】
2019524809.tif 000112
R7及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7bは水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10 及び R11 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12及び R13 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14及び R15 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rc は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2は基 III であり：
【化４５】
2019524809.tif 000113
式中で
Xaは -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xbは -C≡C-若しくは存在しない；
A5は N 若しくは CR17 であり；
A6は N 若しくは CR18 であり；
A7は N 若しくは CR19 であり；
A8は N 若しくは CR20 であり；
R17、R18、R19 及び R20 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23 若しくは R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化４６】
2019524809.tif 000114
A9 は N 若しくは CR24 であり； 
A10は N 若しくは CR25 であり； 
A11は N 若しくは CR26 であり； 
R23は基 V であり：
【化４７】
2019524809.tif 000115
式中で
A12は N 若しくは CR27 であり；
A13は N 若しくは CR28 であり；
A14は N 若しくは CR29 であり；
A15は N 若しくは CR30 であり；
R21及び R22 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29 及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rf は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32 若しくは -C=N+R33R34 であり；
R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基であり；
R32、R33 及び R34 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
の化合物。
【請求項９８】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6であり；並びに
R1、R2、R3、R4、R5 及び R6 はそれぞれ請求項９７で定義の通りである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
A1、A2、A3、A4 及び R2 はそれぞれ明細書で定義の通りであり；並びに
R1は R6 と一緒になって環 II を形成し：
【化４８】
2019524809.tif 000116
式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及び R13 はそれぞれ請求項９７で定義の通りである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１００】
A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
R2 が基 III であり：
【化４９】
2019524809.tif 000117
式中、Xa は -C≡C- であり、Xb は -C≡C- であり；並びに
A5、A6、A7、A8 及び R16 はそれぞれ請求項９７で定義の通りである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０２】
Xa が -C≡C- であり Xb が存在しない、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Xa が -CH＝CH- であり Xb が存在しない、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０４】
Xa が -N=CH- であり Xb が存在しない、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０５】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
Xa、Xb、R16、R17、R18、R19 及び R20 はそれぞれ請求項９７で定義の通りである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０６】
A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
R17、R19 及び R20 はそれぞれ請求項９７で定義の通りであり；
R16は R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化５０】
2019524809.tif 000118
式中、A9、A10、A11 及び Y はそれぞれ請求項９７で定義の通りである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０７】
R2 が基 III であり； 
【化５１】
2019524809.tif 000119
R16は -C≡C-R23 であり、
式中、R23 は基 V であり：
【化５２】
2019524809.tif 000120
式中
A12 は CR27、A13 は CR28、A14 は CR29 及び A15 は CR30 であり；並びに
R27、R28、R29、R30 及び Y はそれぞれ請求項９７に定義の通りである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０８】
R16 は -C≡C-R23、R23 は基 V 及び Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3 であり、ここで、R31 は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール又は -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１０】
Y は -CO2R31であり、ここで、R31は水素又はアルキルC1-10.である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１１】
R7 又は R7a は、アルキル C1-10 であり、好ましくはアルキル C1-3 である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１２】
R8, R9, R10 及び R11 はそれぞれ水素である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１３】
R8 と R10 又は R9 と R11 は結合を表わす、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１４】
R12 及び R13 は同じか又は異なり；R12 及び R13 は各々アルキル C1-4（例えばメチル）を表わすことがある、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１５】
R2 は基 VI である：
【化５３】
2019524809.tif 000121
式中、R31 は請求項９７に定義の通りである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１６】
R2 は基 VII である：
【化５４】
2019524809.tif 000122
式中、R31 は請求項９７に定義の通りである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１７】
R2 は基 VIII である：
【化５５】
2019524809.tif 000123
式中、R31 は請求項９７に定義の通りである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１８】
R2 は基 IX である：
【化５６】
2019524809.tif 000124
式中、R31 は請求項９７に定義の通りである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１９】
以下：
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；及び
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸メチルエステル；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
からなる群から選択される、請求項９７に記載の式 I の化合物。
【請求項１２０】
高共役レチノイド化合物を 1 種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む組成物；前記組成物は、前記化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する際における、使用のためのものである。
【請求項１２１】
1 種以上のがん又は病原性生物によって引き起こされる疾患の治療に使用するための、請求項１２０に記載の組成物。
【請求項１２２】
高共役レチノイド化合物の光活性化を含む、活性酸素種を産生させる方法。
【請求項１２３】
前記高共役レチノイド化合物が、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記高共役レチノイド化合物が請求項９７から１１９に記載の化合物である、請求項１２２又は１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する際における、化合物‐シャペロンの使用。
【請求項１２６】
前記レチノイド構造が、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む、請求項１２５に記載の使用。
【請求項１２７】
前記高共役レチノイド化合物が、式 I の化合物である、請求項１２５又は１２６に記載の使用。
【請求項１２８】
前記シャペロンが、1 種以上の抗体、医薬化合物又は他の輸送系から選択される、請求項１２５から１２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２９】
フォトダイナミック療法（PDT）を用いて患者を治療する方法であって、光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する化合物‐シャペロンの投与を含む方法。
【請求項１３０】
式 X の化合物；
【化５７】
2019524809.tif 000125
式中、A1、A2、A3、A4 及び R1 はそれぞれ明細書で定義の通りであり；並びに
Z1 は、例えばハロゲン、擬ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステル、の脱離基である；
を式 XI の化合物；
R2H                            XI
式中、R2 は明細書で定義の通りである、
と反応させることを含む、式 I の化合物の製造方法。
【請求項１３１】
式 XII の化合物；
【化５８】
2019524809.tif 000126
式中、A1、A2、A3、A4 及び R1 はそれぞれ明細書で定義の通りである；
を式 XIII の化合物；
R2Z1                          XIII
式中、Z1 は、例えば、ハロゲン、擬ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステル、の脱離基である、
と反応させることを含む、式 I の化合物の製造方法。
【請求項１３２】
添付の説明及び図面を参照して明細書に記載されている使用、方法、化合物‐シャペロンである実体、化合物、組成物又はプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の新規な使用及びそれに関連した治療方法に関する。ある態様において、本発明はまた、それ自体が新規なある化合物に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、活性酸素種の産生及び細胞を破壊することにおける高共役合成レチノイド化合物の使用に関する。本発明はまた、例えばフォトダイナミック療法（photodynamic therapy）において、本発明の新規化合物を使用する医学的治療方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
ビタミン A（レチノール）とその誘導体はレチノイドとして知られている化合物のクラスに属する。レチノイドは、胚形成から成体のホメオスタシス並びに幹細胞の増殖、分化及びアポトーシスなどの幹細胞発生の多くの態様における多くの重要な生物学的経路の制御に関与する重要なシグナル伝達分子のクラスである。
【０００４】
レチノイドはビタミン A と構造的及び／又は機能的に関連している；そして多くはオール‐トランス‐レチノイン酸（all-trans-retinoic acid（ATRA））を含む生物学的活性を有する。ATRA は最も豊富な内因性レチノイドであり、長年にわたって広く研究されてきている；ATRA は生理学的及び実験的条件下で異性化し、異なる異性体は異なる受容体を活性化し、その結果、これらの小分子で観察される多様な生物学的効果の要因となる。
【０００５】
レチノイドは、その毒性によって広く使うことができないでいるが、正常細胞及び腫瘍細胞の両方において分化及びアポトーシスを制御することができるので、それらは化学予防剤及び化学療法剤として作用する可能性がある。
【０００６】
しかしながら、ATRA は、特に光に曝されると、安定性が乏しい。ATRA 化合物は、光に曝されると、異性化し、分解する。これを克服するために、ATRAを暗闇の中で保管して扱う努力がなされているが、そのように注意を払うことはATRA を扱うことに関連するコストを増加させ、この問題を完全には軽減しない。更に、ATRA は保存時に光異性化及び分解しやすいので、1 回の投与で投与される活性化合物の量を正確に予測することは困難である。安定なレチノイド化合物を合成することによって ATRA に関連する問題を克服するための努力がなされてきている。一般に、ATRA はその共役リンカー基のために光異性化を受けやすいと考えられている。
【０００７】
国際特許出願 PCT/GB2007/003237号（WO 2008/025965）は、良好な安定性を示し、細胞分化を誘導する新規レチノイド化合物を開示した。
【０００８】
アポトーシスは、「カスパーゼ」と呼ばれる多数のプロテアーゼの活性化を伴う、プログラムされたエネルギー要求型の細胞死である。ATRA によるアポトーシスの誘導は、文献に詳しく記載されている。ATRA はアポトーシス促進遺伝子の誘導と抑制の両方、並びに、いくつかの抗アポトーシス遺伝子の抑制を引き起こすことができ、全体的にはアポトーシスの促進を導く1,2。ATRA は細胞増殖を誘導することがある。しかしながら、ATRA のアポトーシス促進作用は濃度依存的である。
【０００９】
内因性の ATRA とは異なり、合成レチノイドは安定しており、容易に分解しない。
【００１０】
三重項状態光増感剤（Triplet state photosensitizers（PS））は、通常、集光（light-harvesting）及び項間交差（intersystem crossing）という二重の機能を担う集光領域（light-harvesting region）を含み、そこでは一重項状態の電子が三重項状態に非放射的に移る。三重項励起状態がクエンチングすることによって、活性酸素種（ROS）、基底状態の分子状酸素又は周囲の分子との直接的な化学反応からのラジカル、が生成されることがある。高レベルの ROS は、動物、植物、真菌及びバクテリア細胞を非選択的で非常に効果的に殺傷するように作用する。ROS が限局的に産生されることは、動物系と植物系の両方が採用している、病原体の攻撃に応答する免疫防御の戦略である。
【００１１】
しかしながら、光活性化合物は知られているが、それらの多くは、それらが効果の小さい治療薬になってしまう多くの欠点を抱えている。第一に、多くのものは、低い水溶性及び長い生物学的半減期のような適切ではない薬理学的特性を示し、それは治療後数週間、皮膚を光感受性にする。加えて、多くは特定の組織又は細胞のみを標的とする能力を欠いているか又は乏しく、しばしば著しいオフターゲットの損傷をもたらす。in vivo で ROS を産生させるために使用される既存の光活性化合物もまた、通常、様々な長さの高分子量ポリマーであり、どれも製造が困難であるか、又は亜鉛、パラジウム、インジウム、スズ又はルテチウム等の金属を含み、毒性問題を引き起こすことがある。8,  9
【００１２】
国際特許出願 WO 2016/055800 号は、UV 又は紫外（405 nm）光によって活性化した場合に三重項状態光増感剤として作用する一連の合成蛍光小分子を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、高度に共役した構造に関連する合成レチノイド化合物に関する。
【００１４】
電子供与基、典型的には窒素、を組み込んでいるために、高共役レチノイド化合物は、活性化されていない状態では生物学的に不活性であることがあるが、活性化状態では、例えば、低から中エネルギーの短波長可視光のパルスを照射することによって、細胞のアポトーシスを引き起こす可能性がある。
【００１５】
重要なのは、光が照射されていない隣接する細胞には無害であるということである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、とりわけフォトダイナミック療法における使用に適した高共役レチノイド化合物を提供する。
【００１７】
その結果、本発明の第１の態様によれば、前記化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する際における、高共役レチノイド化合物の使用が提供される。
【００１８】
用語「高共役レチノイド化合物（highly conjugated retinoid compound）」とは、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する化合物を意味する。そのような高共役レチノイド化合物は、「通常の（normal）」レチノイド、すなわち合成レチノイド及びアロチノイドとも呼ばれる天然のレチノイン酸又は合成のレチノイン酸直接類似体のいずれか、と比較して共役が増加しているものと理解されるべきである。
【００１９】
誤解を避けるために、レチノイドへの言及は、レチノイド構造を有する天然化合物、合成レチノイド及びそれらのより共役したホモログを含むと解釈されるべきである。更に、用語「レチノイド（retinoid）」はアロチノイド（芳香族レチノイド）を含むものとする。
【００２０】
より具体的には、本発明は本明細書に記載の使用を提供し、ここで、前記高共役レチノイド化合物が、式 I：
【化１】
2019524809.tif 000003
式中で
A1は N 若しくは CR3 であり；
A2は N 若しくは CR4 であり；
A3は N 若しくは CR5 であり；
A4は N 若しくは CR6 であり；
R3, R4, R5 及び R6 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1は -NR7aR7b であるか、若しくは R6 と一緒になって環 II を形成する：
【化２】
2019524809.tif 000004
R7及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7bは水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10 及び R11 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12及び R13 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14及び R15 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rc は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2は基 III であり：
【化３】
2019524809.tif 000005
式中で
Xaは -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xbは -C≡C-若しくは存在しない；
A5は N 若しくは CR17 であり；
A6は N 若しくは CR18 であり；
A7は N 若しくは CR19 であり；
A8は N 若しくは CR20 であり；
R17、R18、R19 及び R20 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23 若しくは R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化４】
2019524809.tif 000006
A9 は N 若しくは CR24 であり； 
A10は N 若しくは CR25 であり； 
A11は N 若しくは CR26 であり； 
R23は基 V であり：
【化５】
2019524809.tif 000007
式中で
A12は N 若しくは CR27 であり；
A13は N 若しくは CR28 であり；
A14は N 若しくは CR29 であり；
A15は N 若しくは CR30 であり；
R21及び R22 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29 及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rf は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32 若しくは -C=N+R33R34 であり；
R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基であり；
R32、R33 及び R34 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態、の化合物である。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル（alkyl）」は、完全飽和、分岐、非分岐若しくは環状炭化水素部分、即ち、一級、二級若しくは三級アルキル、又は、適切な場合は、シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたアルキルを指し、それらは飽和又は不飽和アルキル基であっても良い。他に特定されない限り、好ましくは、前記アルキルは、1〜10 個の炭素原子、より好ましくは 1〜7 個の炭素原子、又は 1〜4 個の炭素原子を含む。アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ‐プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ‐ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどを含む。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール（aryl）」は、水素と炭素のみからなり、6〜19 個の炭素原子、好ましくは 6〜10 個の炭素原子を含む、芳香族の単環式又は多環式の炭化水素環系をいい、ここで、前記環系は部分的に飽和のことがある。アリール基としては、限定されるものではないが、フルオレニル、フェニル、インデニル及びナフチルなどの基を含む。本明細書において特に明記しない限り、用語「アリール（aryl）」又は接頭辞「ar-」（「アラルキル（aralkyl）」中など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミジン、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからなる群から選択される 1 つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるアリール・ラジカルを含むことを意味する。好ましいアリール基は、任意選択的に置換されているフェニル又はナフチル基である。
【００２３】
アリール基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であることがあり、好ましくは単環式、二環式又は三環式であり、より好ましくは単環式又は二環式である。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール（heteroaryl）」とは、N、O 若しくは S から選択される 1〜8 個のヘテロ原子を有する 5〜14 員の単環式若しくは二環式又は多環式の芳香族環系をいう。好ましくは、前記ヘテロアリールは、5〜10 員又は 5〜7 員環系である。典型的なヘテロアリール基には、2-又は 3-チエニル、2-又は 3-フリル、2-又は 3-ピロリル、2-、4-又は 5-イミダゾリル、3-、4-又は 5-ピラゾリル、2-、4-又は 5-チアゾリル、3-、4-又は 5-イソチアゾリル、2-、4-又は 5-オキサゾリル、3-、4-又は 5-イソオキサゾリル、3-又は 5-1,2,4-トリアゾリル、4-又は 5-1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-又は 4-ピリジル、3-又は 4-ピリダジニル、3-、4-又は 5-ピラジニル、2-ピラジニル、2-、4-又は 5-ピリミジニル、が含まれる。
【００２５】
用語「ヘテロアリール（heteroaryl）」はまた、ヘテロ芳香環が 1 個以上のアリール、脂環、又はヘテロシクリル環に縮合している基を指し、ここでラジカル又は結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例としては、限定されるものではないが、1-、2-、3-、5-、6-、7-、又は 8-インドリジニル、1-、3-、4-、5-、6-、又は 7-イソインドリル、2-、3-、4-、5-、6-、又は 7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、又は 7-インダゾリル、2-、4-、5-、6-、7-、又は 8-プリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、又は 9-キノリジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-、又は 8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、又は 8-イソキノリニル、1-、4-、5-、6-、7-、又は 8-フタラジニル、2-、3-、4-、5-、又は 6-ナフチリジニル、2-、3-、5-、6-、7-、又は 8-キナゾリニル、3-、4-、5-、6-、7-、又は 8-シンノリニル、2-、4-、6-、又は 7-プテリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、又は 8-4aH カルバゾリル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、又は 8-カルバゾリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、又は 9-カルボリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、又は 10-フェナントリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、又は 9-アクリジニル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、又は 9-ペリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、又は 10-フェナトリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、又は 9-フェナジニル、1-、2-、3-、4- 、6-、7-、8-、9-、又は 10-フェノチアジニル、1-、2-、3- 、4-、6-、7-、8-、9-、又は 10-フェノキサジニル、2-、3-、4-、5-、6-、又は1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、又は 10-ベンズイソキノリニル、2-、3-、4-、又はチエノ［2,3-b］フラニル、2-、3-、5-、6-、7- 、8-、9-、10-、又は 11-7H-ピラジノ［2,3-c］カルバゾリル、2-、3-、5-、6-、又は 7-2H-フロ［3,2-b］-ピラニル、2-、3-、4-、5-、7-、又は 8-5H-ピリド［2,3-d］-o-オキサジニル、1-、3-、又は 5-1H-ピラゾロ［4,3-d］-オキサゾリル、2-、4-、又は 54H-イミダゾ［4,5-d］チアゾリル、3-、5-、又は 8-ピラジノ［2,3-d］ピリダジニル、2-、3-、5-、又は 6-イミダゾ［2,1-b］チアゾリル、1-、3-、6-、7-、8-、又は 9-フロ［3,4-c］シンノリニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10、又は 11-4H-ピリド［2,3-c］カルバゾリル、2-、3-、6-、又は 7-イミダゾ［1,2-b］［1,2,4］トリアジニル、7-ベンゾ［b］チエニル、2-、4-、5-、6-、又は 7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-、又は 7-ベンズイミダゾリル、2-、4-、4-、5-、6-、又は 7-ベンゾチアゾリル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、又は 9-ベンゾオキサピニル、2-、4-、5-、6-、7-、又は 8-ベンゾオキサジニル、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-又は11-1H-ピロロ［1,2-b］［2］ベンザザピニル、が含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、2-、3-、4-、5-、6-、7-、又は 8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は 8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、若しくは 7-インドリル、２-、3-、4-、5-、6-、7-ベンゾフラニル、2-、4 - 、5-、6-、又は 7-ベンゾ［b］チエニル、2-、4-、5-、6-、又は 7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-、又は 7-ベンズイミダゾリル、2-、4-、5-、6-、又は 7-ベンゾチアゾリル、が含まれる。
【００２６】
ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式、好ましくは単環式、二環式又は三環式、より好ましくは単環式又は二環式であることがある。
【００２７】
ヘテロアリール基は、任意選択的にアリール又はアラルキル（例えばベンジル）によって置換されることがある。
【００２８】
本発明のある態様において、式 I の高共役レチノイド化合物が提供される：
【化６】
2019524809.tif 000008
式中、A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6であり；並びに
R1、R2、R3、R4、R5 及び R6 はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００２９】
本発明のある態様において、式 I の高共役レチノイド化合物が提供される：
【化７】
2019524809.tif 000009
式中、A1、A2、A3、A4 及び R2 はそれぞれ本明細書で定義の通りであり；並びに
R1は R6 と一緒になって環 II を形成し：
【化８】
2019524809.tif 000010
式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及び R13 はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００３０】
本発明のこの態様において、好ましくは、A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6である。
【００３１】
本発明のある態様において、R2が基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される：
【化９】
2019524809.tif 000011
式中、Xa は -C≡C- であり、Xb は -C≡C- であり；並びに
A5、A6、A7、A8 及び R16 はそれぞれ本明細書に定義の通りである。
【００３２】
本発明のある態様において、R2が、Xa が -C≡C- であり Xb が存在しない基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される。
【００３３】
本発明のある態様において、R2が、Xa が -CH＝CH- であり Xb が存在しない基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される。
【００３４】
本発明のある態様において、R2が、Xa が -N=CH- であり Xb が存在しない基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される。
【００３５】
本発明のある態様において、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物を提供し、式中、R2 が基 III であり；
式中、A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
Xa、Xb、R16、R17、R18、R19 及び R20 はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００３６】
本発明のある態様において、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物を提供し、式中、R2 が基 III であり；
式中、A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
R17、R19 及び R20 はそれぞれ本明細書に定義の通りであり；
R16は R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化１０】
2019524809.tif 000012
式中、A9、A10、A11 及び Y はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００３７】
本発明のある態様において、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物を提供し、式中、R2 が基 III であり；
【化１１】
2019524809.tif 000013
R16は -C≡C-R23 であり、
式中、R23 は基 V であり：
【化１２】
2019524809.tif 000014
式中、
A12 は CR27、A13 は CR28、A14 は CR29 及び A15 は CR30 であり；並びに
R27、R28、R29、R30 及び Y はそれぞれ本明細書に定義の通りである。
【００３８】
本発明のある態様において、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物を提供し、式中 R2 が基 III であり；
R16 は -C≡C-R23、R23 は基 V 及び Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3 であり、式中、R31は本明細書に定義の通りである。好ましくは Y は -CO2R31 であり、式中、R31 は本明細書に定義の通りである。好ましくは、R31 は水素又はアルキルC1-10.である。
【００３９】
本発明のある態様において、R7又は R7a は、アルキル C1-10 であり、好ましくはアルキル C1-3 である。
【００４０】
本発明のある態様において、R7はプロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、(CH2)nSO2F 又は -(CH2)nC=CH2 であり；ここで、n は本明細書で定義した通りである。
【００４１】
本発明のある態様において、R8, R9, R10 及び R11 はそれぞれ水素である。
【００４２】
本発明のある態様において、一対の R8と R10 又は R9 と R11 は結合を表わす。
【００４３】
本発明のある態様において、R12及び R13 は同じか又は異なり；R12 及び R13 は各々アルキル C1-4（例えばメチル）を表わすことがある。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン（halogen）」又は「ハロ（halo）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００４５】
本発明のある態様において、R2は基 VI である：
【化１３】
2019524809.tif 000015
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【００４６】
本発明の別の態様において、R2は基 VII である：
【化１４】
2019524809.tif 000016
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【００４７】
本発明の別の態様において、R2は基 VIII である：
【化１５】
2019524809.tif 000017
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【００４８】
本発明の別の態様において、R2は基 IX である：
【化１６】
2019524809.tif 000018
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【００４９】
部分 -CO2R31 は、好ましくは、4 位、すなわちエチニル基に対してパラ位にある。好ましくは R31 は水素である。
【００５０】
本発明のある態様によれば、式 IIa の高共役レチノイド化合物が提供される：
【化１７】
2019524809.tif 000019
式中、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13 はそれぞれ本明細書で定義の通りであり；及び
R2 は、本明細書中で定義された通りの基 VI、VII、VIII 若しくは IX である、
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態である。
【００５１】
挙げることができる例示的な式 I の化合物は、以下からなる群から選択されるものを含む：
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸 (DC324)；
【化１８】
2019524809.tif 000020
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸 (DC474)；及び
【化１９】
2019524809.tif 000021
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸メチルエステル (DC473)；
【化２０】
2019524809.tif 000022
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態である。
【００５２】
式 I の化合物はそれ自体既知であるか、又は国際特許出願 WO2016/055800 号に記載されている方法により製造することができる。
【００５３】
蛍光化合物の短寿命励起一重項状態への励起は、光で処理すると起こり、前記化合物が一重項基底状態エネルギーに戻ると、この光は蛍光として放出される。あるいは、励起一重項状態は、このエネルギーを項間交差を介して励起三重項状態に移動させてもよい。励起された三重項状態にある化合物は、もはや蛍光性ではない別の化合物になるため、近くにある物によってクエンチングされて、徐々に減光していく。本発明の化合物は、タイプ‐I 又は‐II の反応を介してクエンチングすることがある安定な励起三重項状態になることがある。
【００５４】
タイプ‐I 反応において、励起三重項状態は、生物学的基質への電子移動に関与することがあり、ラジカル及びラジカル・イオンの生成をもたらす。酸素と相互作用した後、これらのラジカルはスーパーオキシド・イオン、O2- などの酸素化生成物を生成することがある。タイプ‐II 反応は、安定な三重項酸素（3O2）からの変換によって、寿命が短くかつ反応性の高い細胞傷害剤である、一重項酸素（1O2）を生成する。
【００５５】
一重項酸素は、その外側の電子のうちの 1 つがスピン反転しているために、三重項酸素よりはるかに反応性がある。三重項酸素で見られるように、一重項酸素は、2 つの部分的に占有を受けた外殻の反結合性軌道（それぞれの軌道が同じスピンの 1 つの電子を含む）（(σ2p)2(π2px)2(π2py)2(π2px*)1(π2py*)1）よりも寧ろ、反対のスピンの電子で占有された 1 つの外殻の反結合性軌道（(σ2p)2(π2px)2(π2py)2(π2px*)2）を有する。
【００５６】
本明細書の図１は、一重項酸素の生成を示すヤブロンスキー図を提供する。図１において、PS は基底一重項状態の光増感剤を表わす。光エネルギーはこれを 1PS* で表される励起一重項状態に変換する。励起一重項状態は短寿命である。それらは、一重項基底状態に戻るために蛍光として光エネルギーを放出するか、又は 3PS* で表わされる励起三重項状態を生成することがある。エネルギー移動が励起三重項状態から生じて一重項酸素を生成することがある。3
【００５７】
ヒト細胞は一重項酸素産生に生物学的に反応する；即ち UVA 照射は細胞内の一重項酸素を誘導し、これは ATRA によっても活性化される因子である転写因子 AP-2 の活性化に依存するシグナル伝達経路のエフェクターとして作用する。これにより、炎症性皮膚疾患で通常発現されるタンパク質であるヒト表皮ケラチノサイトにおける細胞間接着分子-1（ICAM-1）の発現がもたらされる。4
【００５８】
本明細書の図２は、ROS 産生の生物学的効果を例示する。光によって励起された蛍光化合物は、熱又は蛍光の形でエネルギーを失うことがある。光によって励起された蛍光化合物はまた項間交差、そして三重項状態へ遷移をすることがある。三重項状態が長く存在すれば、それは活性酸素種を産生することがある。より高い濃度では、ROS はネクローシス又はアポトーシスを介して細胞死を誘導することがある。5 注目すべきことに、これとは対照的に、低濃度では、ROS は細胞増殖を引き起こすことが知られている。
【００５９】
UV で細胞を照射すると、ROS を介したアポトーシス応答が誘導されることがある（図２を参照のこと）。しかしながら、それはまたレチノイド・シグナル伝達経路にも影響を与えることが証明されている。in vivo でヒト表皮に UV を照射すると、mRNA 及びタンパク質の両方のレベルで RARγ及び RXRαの発現が減少することがある。これにより、皮膚におけるレチノイド応答性遺伝子の発現が減弱する。6  Lee らによる研究によると、ATRA は UVB‐誘導によるアポトーシスを増強しないことがわかった。UVB 照射は有意なアポトーシスを引き起こすことが示されたが、ATRA 処理細胞と非処理コントロールとの間にはほとんど差がなかった。2
【００６０】
活性酸素種（ROS）には、非ラジカルの過酸化水素（H2O2）、有機ヒドロペルオキシド（ROOH）及び次亜塩素酸（HOCl）に加えて、ヒドロキシル（・OH）、アルコキシル（RO・）又はペルオキシル（ROO・）、スーパーオキシド（O・2）又はニトロキシルラジカル（NO・）が含まれる。ROS は、炎症反応の一部として産生され、タンパク質と DNA の両方に有害な影響を与えるため、微生物に対する体の自然な防御の一部となっている。通常の条件下では、身体の細胞は還元型グルタチオン、カタラーゼ、スーパーオキシド・ジスムターゼなどの抗酸化物質によって ROS から保護されている。破壊剤としてのそれらの役割に加えて、ROS はまた、受容体を介したシグナル伝達経路及び転写活性化に関与する化学的メッセンジャーとしての役割も果たす。ROS はアポトーシスの誘導に関与することが知られており、ミトコンドリアは ROS の起源及び標的の両方になる。ROS によりミトコンドリア細孔が酸化されると、ミトコンドリア膜電位が崩れて、チトクローム c の放出が引き起こされることがある。7
【００６１】
本発明の光活性化化合物は、フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤の製造に特に適している。
【００６２】
その結果、本発明の更なる態様によれば、フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤の製造における高共役レチノイド化合物の使用が提供される。
【００６３】
本発明のなお更なる態様によれば、フォトダイナミック療法（PDT）を用いて患者を治療する方法が提供され、前記方法は、前記化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する高共役レチノイド化合物の投与を含む。
【００６４】
本発明の化合物は活性化されていない状態では生物学的に不活性であるが、短パルスの低〜中エネルギーの短波長可視光によって、明確な生物学的効果が引き起こされる。細胞は、供給されたエネルギー量に基づいて段階的な反応を示す；即ち、最も低いエネルギーの光は創傷治癒アッセイにおいて細胞の増殖を誘導し、低から中‐低のエネルギーは照射後の最初の 10 分以内に目に見える特有の膜ブレッビング（membrane blebbing）を含む標識細胞における細胞アポトーシスを誘導し、中から高のエネルギーは細胞にネクローシスによる死をすぐさま引き起こす。重要なのは、光が照射されていない隣接する細胞には無害であるということだ。概念実証実験（proof of concept experiments）を哺乳動物細胞で行った；しかし、ROS を生成する能力は種特異的ではないので、高濃度では、動物、植物、バクテリア及び真菌細胞を含むあらゆる ROS 感受性細胞を殺すのに有効であるはずである。
【００６５】
この結果、本発明のこの態様によれば、前記フォトダイナミック療法（PDT）は、1 種以上のがんの治療；良性の腫瘍の治療；免疫を介した炎症性疾患の治療；又は本明細書に記載の病原性生物によって引き起こされる疾患の治療；のための非外科的細胞除去（non-surgical cell ablation）を含むことがある。
【００６６】
フォトダイナミック療法（PDT）は効果的な抗がん治療法の選択肢となる。PDT は、腫瘍に局在化する光増感剤（PS）の投与とそれに続く光活性化によって細胞傷害性の高い活性酸素種（ROS）、特に一重項酸素を発生させ、これが細胞アポトーシスとネクローシスを引き起こす、ことを含む。PS と光照射の両方を腫瘍領域に局在化させることにより、PDT は局所組織を保存しながら腫瘍細胞を選択的に殺すことができる。PDTは、頭頸部腫瘍、乳がん、婦人科の腫瘍、脳腫瘍、大張がん、中皮腫、及び膵臓がんなど、さまざまな種類のがんの患者さんの治療に使用されてきた。頭頸部のがんを治療するために PDT を使用することは、PDT が周囲組織の破壊を少なくし、美的及び機能的な障害を軽減するので、伝統的な治療法（例えば外科手術及び放射線療法）よりも特に有利である。本発明の化合物を、がん性腫瘍などの罹患組織を破壊するための高レベルの ROS を産生するために使用することがある。
【００６７】
従って、本発明のある態様によれば、前記フォトダイナミック療法（PDT）は、がん細胞が 1 種以上の原発がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、リンパ腫、中皮腫、肝臓がん、肝内胆管がん、食道がん、膵がん、胃がん、喉頭がん、脳がん、卵巣がん、精巣がん、子宮頸がん、口腔がん、咽頭がん、腎臓がん、甲状腺がん、子宮がん、膀胱がん、肝細胞がん腫、甲状腺がん腫、骨肉腫、小細胞肺がん、白血病、骨髄腫、胃がん腫、メラノーマ、及び転移性がんから選択される群から選択される 1 種以上のがんの治療を含むことがある。本発明の化合物はがん細胞のアポトーシスを引き起こすフォトダイナミック療法（PDT）に適している。
【００６８】
本発明の更なる態様によれば、前記フォトダイナミック療法（PDT）は良性の腫瘍（例えば、前立腺肥大症、ケロイド又は腸ポリープ）の治療を含むことがある。
【００６９】
本発明の更なる態様によれば、前記フォトダイナミック療法（PDT）は、異常な免疫反応によって引き起こされる、哺乳動物（例えばヒト）における免疫を介した炎症性疾患の治療を含むことがある。これには、皮膚（例えば乾癬）、関節（例えば関節リウマチ）、腸（炎症性腸疾患）及び他の限局性及び全身性の自己免疫疾患；移植片対宿主病（GVHD）及び組織特異的血管炎等を含む炎症性疾患の病状、が含まれることがある。
【００７０】
本発明の更なる態様によれば、前記フォトダイナミック療法（PDT）は、病原性生物によって引き起こされる、哺乳動物（例えばヒト）における疾患の治療を含むことがある。前記病原性生物は真核細胞又は原核細胞を含むことがある。そのような病原性生物には、限定されるものではないが、バクテリア、ウイルス、真菌、寄生虫、原生動物、及び毒素、並びにそれらが感染又は浸潤している細胞及び組織が含まれる。
【００７１】
本発明のある目的は、血液、血清及び唾液のような複雑な環境においてバクテリア（グラム陽性及びグラム陰性の両方）を不活性化／減少させるためのフォトダイナミックな方法を提供することである。更なる目的は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、原生動物、及び毒素を含むがこれらに限定されない、病原性生物によって引き起こされる感染症の治療に適した治療法を提供することである。
【００７２】
本研究に用いた光増感剤の濃度は以下の通りであった：100μM、10μM、1μM、0.1μM 及び 0.01μM。
【００７３】
低濃度では、本発明の化合物は低用量の ROS をデリバリすることができ、これを細胞増殖による組織の回復及び再生を開始するために使用することがある。したがって、本発明の更なる態様によれば、フォトダイナミック療法（PDT）を用いて患者を治療する方法であって、化合物を光によって活性化して活性酸素種を産生させ、組織の回復及び/又は再生が始まる、高共役レチノイド化合物の投与を含む方法が提供される。
【００７４】
本発明のなお更なる態様によれば、シャペロンを、本明細書に記載の化合物に共有結合させることがある。そのような共有結合した化合物‐シャペロンを、特定のサブセットの細胞を選択的に標的化することに使用することがある。適切なシャペロンには、医薬化合物又は生物学的製剤（例えば抗体（例えば、細胞表面タンパク質に対する抗体）、細胞受容体に結合するサイトカイン、ケモカイン、ホルモン及び成長因子（例えば EGF）等）；アフィマー及び他の選択的結合剤、又は他の輸送タンパク質（ポリグリコシド）若しくはシクロデキストリン等を含む薬物デリバリ・システム等の他の輸送システム等；が含まれる。
【００７５】
前記シャペロンを、例えばエステル又はアミド結合によって、本明細書に記載の化合物に共有結合させることができる。「クリック（click）」化学の技術（即ち基質を生体分子に結合させる技術）を、本発明の化合物‐シャペロンを調製する際に好適に使用することができる。本明細書に記載の本発明の化合物をシャペロンとカップリングさせるための結合の一例は、シャペロンに結合することがあるトリアゾロ結合（本明細書の実施例３を参照）である。
【００７６】
そのような化合物‐シャペロンはそれ自体新規である。従って、本発明の更なる態様によれば、本明細書に記載のシャペロンである実体に共有結合した本明細書に記載の高共役レチノイドを含む化合物‐シャペロンが提供される。
【００７７】
より具体的には、本発明は、シャペロンである実体に共有結合した本明細書で定義の式 I の化合物を含む化合物‐シャペロンが提供される。
【００７８】
本発明のこの態様によれば、シャペロンである実体が本明細書で定義されるような生物製剤である化合物‐シャペロンが特に提供される。
【００７９】
本発明は更に、前記化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する際における、化合物‐シャペロンの使用が提供される。
【００８０】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、活性化されていない状態においては生物学的に不活性である。更に、本明細書に記載の化合物‐シャペロンである実体等を含む本発明の化合物は、とりわけ生物学的利用能が高い点で、又は光線力学療法において使用される従来公知の化合物よりも生物学的利用能が高い点で有利である。また、フォトダイナミック療法に用いられる従来公知の化合物は有機金属剤を含む。したがって、前記化合物‐シャペロンである実体を含む本明細書に記載の化合物はまた、それらがとりわけ非金属であり、及びフォトダイナミック療法において使用される公知の化合物より一般的に毒性が低いという点でも有利である。
【００８１】
加えて、本発明は、フォトダイナミック療法（PDT）を用いて患者を治療する方法を提供し、前記方法は、化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する化合物‐シャペロンを投与することを含む。
【００８２】
更に、式 I のある化合物はまた、それ自体が新規でもある。その結果、本発明のこの態様によれば、式 I：
【化２１】
2019524809.tif 000023
式中で
A1は N 若しくは CR3 であり；
A2は N 若しくは CR4 であり；
A3は N 若しくは CR5 であり；
A4は N 若しくは CR6 であり；
R3, R4, R5 及び R6 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1は -NR7aR7b であるか、若しくは R6 と一緒になって環 II を形成する：
【化２２】
2019524809.tif 000024
R7及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7bは水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10 及び R11 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12及び R13 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14及び R15 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rc は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2は基 III であり：
【化２３】
2019524809.tif 000025
式中で
Xaは -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xbは -C≡C-若しくは存在しない；
A5は N 若しくは CR17 であり；
A6は N 若しくは CR18 であり；
A7は N 若しくは CR19 であり；
A8は N 若しくは CR20 であり；
R17、R18、R19 及び R20 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23 若しくは R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化２４】
2019524809.tif 000026
A9 は N 若しくは CR24 であり； 
A10は N 若しくは CR25 であり； 
A11は N 若しくは CR26 であり； 
R23は基 V であり：
【化２５】
2019524809.tif 000027
式中で
A12は N 若しくは CR27 であり；
A13は N 若しくは CR28 であり；
A14は N 若しくは CR29 であり；
A15は N 若しくは CR30 であり；
R21及び R22 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29 及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rf は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32 若しくは -C=N+R33R34 であり；
R31は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2 のような光開裂性基であり；
R32、R33 及び R34 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態、の化合物である高共役レチノイド化合物が提供される。
【００８３】
本発明のある態様において、R7がメチル、R8、R9、R10 及び R11 がそれぞれ水素であり、Xa は -C≡C- であり、Xb は存在せず、Y は -CO2R31  ではないという条件で、本明細書に記載の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される。
【００８４】
本発明のある態様において、式 I の高共役レチノイド化合物が提供される：
【化２６】
2019524809.tif 000028
式中、A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6であり；並びに
R1、R2、R3、R4、R5 及び R6 はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００８５】
本発明のある態様において、式 I の高共役レチノイド化合物が提供される：
【化２７】
2019524809.tif 000029
式中、A1、A2、A3、A4 及び R2 はそれぞれ本明細書で定義の通りであり；並びに
R1は R6 と一緒になって環 II を形成し：
【化２８】
2019524809.tif 000030
式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及び R13 はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００８６】
本発明のこの態様において、好ましくは、A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6である。
【００８７】
本発明のある態様において、R2が基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される：
【化２９】
2019524809.tif 000031
式中、Xa は -C≡C- であり、Xb は -C≡C- であり；並びに
A5、A6、A7、A8 及び R16 はそれぞれ本明細書に定義の通りである。
【００８８】
本発明のある態様において、R2が、Xa が -C≡C- であり Xb が存在しない基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される。
【００８９】
本発明のある態様において、R2が、Xa が -CH＝CH- であり Xb が存在しない基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される。
【００９０】
本発明のある態様において、R2が、Xa が -N=CH- であり Xb が存在しない基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される。
【００９１】
本発明のある態様において、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物を提供し、式中、R2 が基 III であり；
式中、A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
Xa、Xb、R16、R17、R18、R19 及び R20 はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００９２】
本発明のある態様において、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物を提供し、式中、R2 が基 III であり；
式中、A5 は CR17、A6 は CR18、A7 は CR19 及び A8 は CR20 であり；並びに
R17、R19 及び R20 はそれぞれ本明細書に定義の通りであり；
R16は R18 と一緒になって環 IV を形成し：
【化３０】
2019524809.tif 000032
式中、A9、A10、A11 及び Y はそれぞれ本明細書で定義の通りである。
【００９３】
本発明のある態様において、R2が基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される；
【化３１】
2019524809.tif 000033
R16は -C≡C-R23 であり、
式中、R23 は基 V であり：
【化３２】
2019524809.tif 000034
式中、
A12 は CR27、A13 は CR28、A14 は CR29 及び A15 は CR30 であり；並びに
R27、R28、R29、R30 及び Y はそれぞれ本明細書に定義の通りである。
【００９４】
本発明のある態様において、R2が基 III である、本明細書に定義の式 I の高共役レチノイド化合物が提供される；
R16 は -C≡C-R23、R23 は基 V 及び Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3 であり、式中、R31は本明細書に定義の通りである。好ましくは Y は -CO2R31 であり、式中、R31 は本明細書に定義の通りである。好ましくは、R31 は水素又はアルキルC1-10.である。
【００９５】
本発明のある態様において、R7又は R7a は、アルキル C1-10 であり、好ましくはアルキル C1-3 である。
【００９６】
本発明のある態様において、R8, R9, R10 及び R11 はそれぞれ水素である。
【００９７】
本発明のある態様において、一対の R8と R10 又は R9 と R11 は結合を表わす。
【００９８】
本発明のある態様において、R12及び R13 は同じか又は異なり；R12 及び R13 は各々アルキル C1-4（例えばメチル）を表わすことがある。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン（halogen）」又は「ハロ（halo）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【０１００】
本発明のある態様において、R2は基 VI である：
【化３３】
2019524809.tif 000035
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【０１０１】
本発明の別の態様において、R2は基 VII である：
【化３４】
2019524809.tif 000036
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【０１０２】
本発明の別の態様において、R2は基 VIII である：
【化３５】
2019524809.tif 000037
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【０１０３】
本発明の別の態様において、R2は基 IX である：
【化３６】
2019524809.tif 000038
式中、R31 は本明細書に定義の通りである。
【０１０４】
部分 -CO2R31 は、好ましくは、4 位、すなわちエチニル基に対してパラ位にある。好ましくは R31 は水素である。
【０１０５】
具体的に挙げることができる新規化合物は以下のものを含む：
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸 (DC324)；
【化３７】
2019524809.tif 000039
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸 (DC474)；及び
【化３８】
2019524809.tif 000040
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸メチルエステル (DC473)；
【化３９】
2019524809.tif 000041
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態である。
【０１０６】
本発明の新規化合物は、それ自体既知の方法により製造することができる。式 I の新規化合物は、当業者に公知の方法を用いて、又は本明細書に記載の方法によって製造することができる。そのような製造の例を図示する。
【化４０】
2019524809.tif 000042
スキーム I
【化４１】
2019524809.tif 000043
スキーム II
【化４２】
2019524809.tif 000044
スキーム III
【化４３】
2019524809.tif 000045
スキーム IV
【化４４】
2019524809.tif 000046
スキーム V
【化４５】
2019524809.tif 000047
スキーム VI
【０１０７】
一般的に、本発明の使用又は方法での使用に適した波長は、標的疾患部位の深さ、及び高共役レチノイド化合物の構造又は性質などのいくつかの要因に依存することがある。その結果、高共役レチノイド化合物を活性化するのに適した波長が、望ましくは UV スペクトル又は可視スペクトルの青／紫領域にあることがある。より詳細には、高共役レチノイド化合物を活性化するのに適した波長は、約 10 から約 750 nm のことがあり；好ましくは約 100 から約 650nm である；より好ましくは約 250 から約 450 nm である；405 nm の波長で作動するレーザーダイオードの使用は特に有用である。
【０１０８】
本発明の更なる態様によれば、1 種以上の本発明の化合物を 1 種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含み、本明細書に記載の通り、該化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する際において、使用する、組成物が提供される。
【０１０９】
したがって、本発明のこの態様によれば、1 種以上のがんの治療；良性の腫瘍の治療 ；免疫を介した炎症性疾患の治療；又は本明細書に記載の病原性生物によって引き起こされる疾患；における使用のための本明細書に記載の組成物が提供される。
【０１１０】
本発明の組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は希釈剤を含む。語句「薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）」は、理に適った医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症が無く、合理的な利益／リスク割合に見合った、ヒト、又は、場合によっては動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
【０１１１】
本発明は更に、1 種以上のがんの治療；良性の腫瘍の治療 ；免疫を介した炎症性疾患の治療；又は本明細書に記載の病原性生物によって引き起こされる疾患；における使用のための本明細書に記載の組成物が提供される。本発明の組成物は、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物‐シャペロンである実体を含むことがある。
【０１１２】
本発明の組成物を経口投与用に調製する場合、上記の化合物を、一般的に薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて、医薬製剤又は単位剤形を形成する。
【０１１３】
経口投与のためには、前記組成物は、粉末、粒状物、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態、又はチューインガムから活性成分を摂取するための天然若しくは合成ポリマー、若しくは樹脂、の形態であっても良い。前記組成物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして提示されることもある。本発明の経口投与組成物は、持続放出用に製剤化することもできる。例えば、上記の化合物をまた、コーティングし、マイクロカプセル化し、又はそれ以外に持続デリバリ装置内に入れることもある。そのような製剤中の全活性成分は、製剤の 0.1 から 99.9 重量％を構成する。
【０１１４】
したがって、本発明の化合物を含む １ 種以上の適切な単位剤形を、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内及び腹腔内を含む）、直腸、皮膚、経皮、胸腔内、肺内、粘膜、眼内及び鼻腔内（呼吸）経路等を含む様々な経路によって投与することがある。前記組成物はまた、脂質製剤中に、又は例えばマイクロカプセル化を用いて持続放出用に製剤化することもある。前記製剤は、適切な場合には、便宜上、別々の単位剤形で提示してもよく、そして製薬業界に周知の任意の方法によって調製してもよい。そのような方法は、前記治療剤を液体担体、固体マトリックス、半固体担体、微粉固体担体又はそれらの組み合わせと混合し、次いで必要ならば、所望のデリバリ系に前記製品を導入又は成形する工程を含むことがある。
【０１１５】
本発明の化合物を含む医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて当該技術分野において既知の手順により調製することができる。例えば、前記化合物を、一般的な賦形剤、希釈剤、又は担体と共に製剤化し、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、粉剤、エアロゾル剤等にすることができる。そのような製剤に適した賦形剤、希釈剤、及び担体の例には、緩衝剤、並びにデンプン、セルロース、糖、マンニトール、及びケイ酸誘導体等の充填剤（fillers）及び増量剤（extenders）が含まれる。
【０１１６】
カルボキシメチル・セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンなどの結合剤を含むこともある。グリセロールなどの保湿剤、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤を含むことがある。パラフィンなどの溶解を遅らせるための薬剤も含むことがある。四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤を含むこともある。セチル・アルコール及びグリセロール・モノステアレートなどの界面活性剤を含むことがある。カオリン及びベントナイトなどの吸着担体を添加することがある。滑石、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに固形ポリエチル・グリコールなどの滑沢剤を含むこともある。防腐剤を添加することもある。本発明の組成物は、セルロース及び／又はセルロース誘導体などの増粘剤を含むこともある。それらはまた、キサンタン、グアー若しくはカルボ・ガム若しくはアラビア・ガムのようなガム、又はポリエチレン・グリコール、ベントン及びモンモリロナイト等を含むこともある。
【０１１７】
例えば、本発明の化合物を含有する錠剤又はカプレットは、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムなどの緩衝剤を含むことがある。適切な緩衝剤はまた、塩での酢酸、塩でのクエン酸、塩でのホウ酸及び塩でのリン酸を含むことがある。カプレット及び錠剤は、セルロース、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、ヒドロキシル・プロピル・メチル・セルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、デンプン、滑石、二酸化チタン、安息香酸、クエン酸、コーンスターチ、鉱油、ポリプロピレン・グリコール、リン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛等の不活性成分を含むこともある。少なくとも 1 種 の本発明の化合物を含有する硬又は軟ゼラチンカプセルは、ゼラチン、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、滑石、及び二酸化チタンなどの不活性成分、並びにポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）及び植物油等の液体ビヒクルを含有することがある。更に、本発明の 1 種以上の化合物を含有する腸溶コーティング・カプレット又は錠剤は、胃での崩壊に抵抗し、十二指腸のより中性からアルカリ性の環境で溶解するように設計する。
【０１１８】
本発明の治療用化合物はまた、使いやすい経口投与用のエリキシル剤若しくは溶液として、又は例えば筋肉内、皮下、腹腔内若しくは静脈内経路による非経口投与に適した溶液として製剤化することがある。本発明の治療用化合物の医薬製剤は、水性若しくは無水の溶液若しくは分散液の形態、又はエマルジョン若しくは懸濁液若しくは軟膏の形態をとることもある。
【０１１９】
したがって、前記治療用化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続点滴による）のために製剤化することがあり、そしてアンプル、プレフィルド・シリンジ、小容量点滴容器又は多種の用量容器の単位用量の形態で提供されることがある。上記のように、剤形の保存寿命を維持するのを促進するために保存剤を添加することがある。前記活性化合物及び他の成分は、油性又は水性ビヒクル中で懸濁剤、液剤又は乳剤としてもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。あるいは、前記活性化合物及び他の成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌で、発熱性物質（pyrogen）を含まない水）で溶解するために、無菌的な固体を無菌的に単離する又は溶液からの凍結乾燥することによって得られる粉末形態であっても良い。
【０１２０】
必要ならば、酸化防止剤、界面活性剤、他の保存剤、フィルム形成剤、角質溶解剤又は面皰溶解剤（keratolytic or comedolytic agents）、香料、香味料及び着色料から選択される補助剤を添加することがある。ｔ-ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン及びα-トコフェロール及びその誘導体のような酸化防止剤を添加することがある。
【０１２１】
これらの製剤は、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体、ビヒクル及びアジュバントを含むことがある。例えば、水に加えて、アセトン、酢酸、エタノール、イソプロピル・アルコール、ジメチル・スルホキシド、「ダワノール（Dowanol）」の名称で販売されている製品のようなグリコール・エーテル、ポリグリコール及びポリエチレン・グリコール、短鎖酸の C1〜C4 アルキル・エステル、乳酸エチル又は乳酸イソプロピル、「ミグリオール（Miglyol）」の商品名で販売されている製品のような脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、動物性、鉱物性及び植物性の油及びポリシロキサン等の溶媒から選択される、生理学的な観点から許容される 1 種以上の有機溶媒を用いて溶液を調製することがある。
【０１２２】
好ましくは、前記組成物は、上記のような化合物のうちの 1 種以上を含む溶媒又は希釈剤の形態である。溶媒又は希釈剤としては、酸性溶液、ジメチルスルホン、N-(2-メルカプトプロピオニル)グリシン、2-n-ノニル-1,3-ジオキソラン及びエチルアルコールを挙げることができる。好ましくは、前記溶媒／希釈剤は酸性溶媒、例えば酢酸、クエン酸、ホウ酸、乳酸、プロピオン酸、リン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸又は酒石酸、である。
【０１２３】
本発明の医薬製剤は、任意成分として、薬学的に許容される担体、希釈剤、可溶化剤又は乳化剤、及び当技術分野で利用可能な種類の塩を含むことがある。そのような物質の例には、生理的緩衝食塩水などの通常の食塩水及び水が含まれる。本発明の医薬製剤に有用な担体及び／又は希釈剤の具体的な非限定的な例には、水、及びリン酸緩衝食塩水（pH 7.0〜8.0）などの生理学的に許容される緩衝食塩水が含まれる。
【０１２４】
前記溶媒は酢酸溶液を含むことがある。前記溶媒、例えば酢酸溶液は、前記組成物中に 1％、0.5％、0.25％、0.1％、0.05％ 又は 0.01％ w/w 未満の酸（例えば酢酸）の濃度で存在することがある。
【０１２５】
本発明の組成物は、1 種以上の更なる治療薬を含むことがある。例えば、本発明の組成物が、がんの治療又は予防に有用である場合、1 種以上の追加の化学療法剤及び／又は化学予防剤を含むことがある。
【０１２６】
本発明の組成物ががんの治療又は予防に使用するためのものである場合、1 種以上の追加の化学療法剤及び／又は化学予防剤は、化学療法剤、免疫療法剤、遺伝子治療剤及び放射線療法剤からなる群から選択することがある。
【０１２７】
本発明のこの態様によれば、本発明の組成物は、第２の療法と組み合わせて、別々に、同時に又は順次に投与することがある。ここで、第２の療法は、１種以上の化学療法剤；カルムスチン若しくはテモゾラミドなどのアルキル化剤；タキサン（例えば、パクリタキソール若しくはドセタキソール）又はビンカ・アルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチン若しくはビノレルビン）のような有糸分裂阻害剤；白金誘導体化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン若しくはサトラプラチン）；ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド若しくはプララトレキサート）；DNA ポリメラーゼ阻害剤（例えばシタラビン）；リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤（例えばゲムシタビン）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール若しくはフロクスリジン）；アスピリン；非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）；ステロイド系抗炎症剤（例えば、プレドニゾロン若しくはコルチゾール等のコルチコステロイド）；非薬物腫瘍治療剤；放射線療法；腫瘍塞栓術；手術；及び超音波、からなる群から選択される。
【０１２８】
前記組成物が病原性生物によって引き起こされる疾患（例えば。細菌感染症及び真菌感染症）の治療に有用である場合、1 種以上の追加の抗菌剤又は抗真菌剤を使用することがある。
【０１２９】
更に、本発明の化合物は持続放出剤形などとしての製剤によく適している。前記製剤を、例えば、腸管又は気道の特定の部分において、おそらくある期間にわたって前記活性化合物を放出するように構成することがある。コーティング、エンベロープ、及び保護マトリックスを、例えば、ポリラクチド‐グリコレート、リポソーム、マイクロエマルジョン、微粒子、ナノ粒子、又はワックスなどのポリマー物質から作製することがある。これらのコーティング、エンベロープ、及び保護マトリックスは、留置装置（例えば、ステント、カテーテル、腹膜透析チューブ、排液装置など）をコーティングするのに有用である。
【０１３０】
局所投与のために、前記活性薬剤を、標的領域に直接的に適用するために、当該分野で公知のように製剤化することがある。局所適用のために主に調整された形態は、例えばクリーム、ミルク、ゲル、粉末、分散液又はマイクロエマルジョン、多少粘性のあるローション、含浸パッド、軟膏又はスティック、エアロゾル製剤（例えばスプレー若しくはフォーム）、石鹸、洗剤、ローション又は固形石鹸の形態をとる。この目的のための他のよくある形態には、創傷包帯、被覆包帯又は他のポリマー被覆、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、及びエアロゾルが含まれる。従って、本発明の治療用化合物は、皮膚投与用のパッチ又は包帯を介してデリバリすることができる。あるいは、前記治療用化合物は、ポリアクリレート又はアクリレート／酢酸ビニル・コポリマーなどの接着性ポリマーの一部となるように製剤化することがある。長期間の適用のためには、微孔性及び／又は通気性の裏打ちラミネートを使用することが望ましいこともあり、それにより皮膚に水分を与えること又は皮膚がふやけることを最小限にすることができる。裏打ち層は、所望の保護機能及び支持機能になるであろう任意の適切な厚さとすることができる。適切な厚さは一般に約 10〜約 200 μm であろう。
【０１３１】
局所投与のための医薬製剤は、例えば、約 0.001 mg/ml から約 100 mg/ ml の間、例えば 0.1 mg/ ml から 10 mg/ml の間で、治療する症状又は疾患に特異的な、1 種以上の本発明の化合物を含有する、生理学的に許容される緩衝食塩溶液を含むことがある。
【０１３２】
軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤を用いて、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化することがある。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することがあり、そして一般に、1 種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有することもある。前記活性化合物をまた、イオン導入法によってデリバリすることもある。局所製剤中に存在する本発明の治療薬の重量パーセントは様々な要因に依存するが、一般的には製剤の総重量の約 0.01 ％〜95 ％、そして典型的には約 0.1〜85 重量％である。
【０１３３】
点眼剤又は点鼻剤などの滴剤（drops）を、1 種以上の分散剤、可溶化剤又は懸濁剤も含む水性又は非水性ベースの 1 種以上の治療用化合物を用いて製剤化することがある。液体スプレーはポンプで送ることがあり、又は便宜的に加圧パックからデリバリされる。簡単な点眼器キャップ付きのボトルを介して、液状の内容物を滴下するように適合したプラスチック・ボトルを介して、又は特別な形状のクロージャ（closure）を介して、滴剤（drops）をデリバリすることがある。
【０１３４】
前記治療用化合物を、口又は喉への局所投与用に更に製剤化することがある。例えば、前記活性成分を、風味を付けた基剤（通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント）を更に含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基材中に組成物を含むトローチ；適切な液体担体中に本発明の組成物を含む洗口剤；として製剤化することがある。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、気道に投与することもある。従って、本発明はまた、本発明の方法において使用するためのエアロゾル医薬製剤及び剤形も提供する。一般に、そのような剤形は、特定の感染症、症状又は疾患の臨床症状を治療又は予防するのに有効な本発明の剤のうちの少なくとも 1 種をある量で含む。本発明の方法に従って治療した感染症、症状又は疾患の 1 種以上の症状が統計的に有意に減弱することは何れも、そのような感染症、症状又は疾患に対して本発明の範囲内の治療をすることであると見なされる。
【０１３６】
あるいは、吸入又は吹送による投与のためには、前記組成物は、乾燥粉末（例えば、前記治療薬とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物）の形態をとることがある。前記粉末組成物は、例えば、カプセル剤若しくはカートリッジ剤、又は例えば、前記粉末が吸入器、吹送器、又は定量吸入器の助けを借りて投与されることがあるゼラチン又はブリスター・パック（blister pack）、中の単位剤形として提供されることがある。
【０１３７】
本発明の化合物はまた、エアロゾル又は吸入形態で投与するときには水溶液で投与することもある。したがって、他のエアロゾル医薬製剤は、例えば、約 0.001 mg/mL〜約 100 mg/mL の間で、治療する症状又は疾患に特異的な、1 種以上の本発明の化合物を含む生理学的に許容される緩衝食塩水を含むことがある。液体に溶解又は懸濁されていない上記の化合物の微細固体粒子の形態にある乾燥エアロゾルも本発明の実施に有用である。本発明の化合物を、粉末剤として製剤化することがあり、約 1〜 5 μm の間、あるいは 2〜3 μmの間の平均粒径を有する微細粒子を含むことがある。微細粒子を、当技術分野において周知の技術を用いた粉砕及びスクリーン濾過によって調製することがある。前記粒子を、所定量の微細材料（粉末の形態のことがある）を吸入することによって投与することがある。必要な有効量には、複数の投薬単位を投与することによって到達してもよいので、各剤形の個々のエアロゾル用量に含まれる活性成分の単位含有量それ自体が特定の感染症、症状又は疾患を治療するための有効量を構成する必要はない。更に、前記有効量は、個々に又は一連の投与のいずれかで、剤形中の用量よりも少なく使用して達成されることがある。
【０１３８】
吸入による上部（鼻）又は下部気道への投与のために、本発明の治療用化合物を、ネブライザー若しくは加圧パック又はエアロゾル・スプレーをデリバリする他の使いやすい手段によって、便宜的にデリバリする。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含むことがある。加圧エアロゾルの場合、前記用量単位は、ある定量をデリバリするためのバルブが提供されることによって決まることがある。
【０１３９】
本発明の化合物又は化合物‐シャペロンは、患者の眼に直接（例えば、加齢黄斑変性症（AMD）等の眼疾患の治療又は予防のためには注射によって）投与することがある。そのような治療では、前記化合物又は化合物‐シャペロンを眼に投与した後に、フォトダイナミック療法での励起を行う。
【０１４０】
更に、前記活性成分を、他の治療剤、例えば、1 種以上の鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、気管支拡張剤、化学保護剤、化学療法剤、抗菌剤等と組み合わせて使用することもある。
【０１４１】
本発明のなお更なる態様によれば、本明細書中に記載されるような高共役レチノイド化合物の光活性化を含む、活性酸素種を産生する方法が提供される。
【０１４２】
本発明の更なる態様によれば、本明細書に記載の式 I の化合物の製造方法が提供され、その製造方法は、式 X の化合物；
【化４６】
2019524809.tif 000048
式中、A1、A2、A3、A4 及び R1 はそれぞれ本明細書で定義の通りであり；並びに
Z1 は、例えばハロゲン、擬ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステル、の脱離基である；
を式 XI の化合物；
R2H                            XI
式中、R2 は本明細書で定義の通りである、
と反応させることを含む。
【０１４３】
あるいは、本明細書に記載の式 I の化合物の製造方法は、式 XII の化合物；
【化４７】
2019524809.tif 000049
式中、A1、A2、A3、A4 及び R1 はそれぞれ本明細書で定義の通りである；
を式 XIII の化合物：
R2Z1                          XIII
式中、Z1 は、例えば、ハロゲン、擬ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステル、の脱離基である、
と反応させることを含むことがある。
【０１４４】
式 XII の化合物を、本明細書に記載のように、R2 がアルキルである式 I の化合物の脱アルキル化によって調製することがある。
【０１４５】
式 I の化合物を、当業者に公知の方法を用いて、又は本明細書に記載の方法によって調製することがある。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
本発明を、添付の図面を参照することのみによる例示方法によって説明する。
図面中：
【図１】図１は、一重項酸素の生成を示すヤブロンスキー図である；
【図２】図２は、ROS 産生の生物学的効果を示す；
【図３】図３は、細胞の大きな斑として、核の一方の側に局在したDC324 を示す；
【図４】図４は、BODIPY（登録商標）ゴルジ染色と共局在したDC324 を示す；
【図５】図５は、DC324 は細胞死の最も急速な誘導因子であったことを示す；
【図６】図６は、細胞死は異なる細胞株間で一貫して観察されたことを示す；
【図７】図７は、DMSO で処理した細胞の大部分が、50 ％強度の 405 nm のレーザーで 47 回照射した後に、見た目に健常であったことを示す；
【図８】図８は、ATRA で処理した細胞の大部分が、50 ％強度の 405 nm のレーザーで 47 回照射した後に、見た目に健常であったことを示す；
【図９】図９は、DC324 で処理した細胞において、50 ％強度の 405 nm のレーザーによって、膜ブレッビング（membrane brebbing）が誘発されたことを示す；
【図１０】図１０は、アポトーシス小体を生成していると推定される DC324 処理細胞を示す；
【図１１】図１１は、50 ％強度の 405 nm のレーザーによってイメージングした、DC324 で処理した HaCaT 細胞からの DC324 の蛍光を示す；
【図１２】図１２は、DC324 及び DC473 並びに 10 秒間の UV で処理した HaCaT 細胞の用量依存的な応答を示す；
【図１３】図１３は、UV の照射後にスーパーオキシドについて染色したコントロール処理した細胞を示す；
【図１４】図１４は、DAPI への曝露後にスーパーオキシドについて染色した活性化合物処理した細胞を示す；
【図１５】図１５は、UV の照射後にスーパーオキシドについて染色した不活性な DC324 化合物で処理した細胞を示す；
【図１６】図１６は、UV の照射 2時間後及び 24 時間後の DC473 化合物で処理した細胞を示す；
【図１７】図１７は、DC324 及び DC473 化合物で処理した細胞の比較を示す；
【図１８】図１８は、CHCl3（10 μM）中の DC324、DC473、及び DC474 の標準化した吸収スペクトルを一緒に示す；
【図１９】図１９は、それぞれの最大吸収波長で励起した、CHCl3（100 nM）中の DC324、DC473、及び DC474 の標準化した放出スペクトルを一緒に示す；
【図２０】図２０は、CHCl3（10 μM）中の DC473、DC474 及びクリック共役化合物 16 の標準化した吸収スペクトルを一緒に示す；そして
【図２１】図２１は、それぞれの最大吸収波長で励起した、CHCl3（100 nM）中の DC473、DC474 及びクリック共役化合物 16 の標準化した放出スペクトルを一緒に示す。
【０１４７】
図面において、DC271 への言及はいずれも WO2016/055800の実施例３の化合物 9 への言及である。DC324 への言及は、本明細書の実施例１の化合物 9 への言及である；DC473 への言及は、本明細書の実施例２．５の化合物 14 への言及である。DC474 への言及は、本明細書中の実施例２．６の化合物 15 への言及である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１４８】
以下の略語を、本記載の実施例及び他の部分で使用する。
ATRA：オール・トランス‐レチノイン酸
DCM：ジクロロメタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDTA：エチレンジアミン四酢酸
EtOAc：酢酸エチル
GCMS：ガス・クロマトグラフィー‐質量分析
h：時間
KOAc：酢酸カリウム
RT：室温
THF：テトラヒドロフラン
【０１４９】
一般的な実験
試薬は、Sigma-Aldrich、Acros Organics、Alfa-Aesar 及び Fluorochem から購入し、特に明記しない限り更に精製することなく使用した。溶媒は購入されたままで使用し、記載されている場合は適切な乾燥剤で使用前に乾燥した。反応は TLC 又は NMR 分光法によって、in situ でモニターした。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、Merck Millipore のシリカゲル 60G F254 25 ガラスプレートを用いて、UV ランプによる可視化をして、行った。Sigma - Aldrich 製の SiO2（230〜400 メッシュ、40〜63 μm、60 オングストローム）を用いてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを実施し、TLC を用いてモニターした。特に明記しない限り、NMR スペクトルは、周囲プローブ温度で動作する Varian VNMRS-700、Varian VNMRS-600、Bruker Avance-400 又は Varian Mercury-400 分光計に記録した。NMR スペクトルは、Goss Scientific から購入した CDCl3 又は DMSO-d6 中で記録した。NMR ピークは、一重項（s）、二重項（d）、三重項（t）、四重項（q）、ブロード（br）、七重項（hept）、それらの組み合わせとして、又は多重項（m）として記録される。ES-MS は、TQD（Waters UK）質量分析計及びAcquity UPLC（Waters Ltd、UK）を使用して、ダラム大学学部サービス（Durham University department service）が実施し、そして正確な質量測定値を、QTOF Premier 質量分析計及び Acquity UPLC（Waters Ltd、UK）を使用して得た。GCMS は、Shimadzu QP2010-Ultra を使用してダラム大学学部サービス（Durham University department service）が行った。IR スペクトルは、Perkin Elmer FT-IR 分光計で記録した。融点は Gallenkamp 融点装置を用いて得た。元素分析は、Exeter Analytical CE-440 アナライザーを使用して、ダラム大学学部サービス（Durham University department service）が実施した。
【０１５０】
合成手順
実施例１
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸  (9)
１．１      N-(4-ヨードフェニル)-3-メチルブト-2-エナミド  (1)
【化４８】
2019524809.tif 000050
DCM（400 mL）中の 4-ヨードアニリン（25.0 g、114.0 mmol）の溶液に、3,3-ジメチルアクリロイル・クロライド（13.36 mL、120.0 mmol）を加え、得られた白色懸濁液を 0.5 時間撹拌した。その後、ピリジン（9.70 mL、120 mmol）を加え、その溶液を室温で 16 時間撹拌した。その溶液を DCM 及び H2O で希釈し、飽和 NH4Cl、H2O 及びブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の薄茶色固体を得て（33 g）、これを EtOH から再結晶して化合物 1 を白色の結晶性固体として得た（31.8 g、93 ％）：m.p. = 136-138 oC; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 1.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 20.2, 27.6, 87.2, 118.7, 122.0, 137.8, 138.2, 154.1, 165.5; IR (neat) vmax/cm-13294m, 3094, 2964w, 2890w, 1666m, 1586m, 1430m, 821s, 650m; MS (ES): m/z = 302.0 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C11H13NOI [M+H]+: 302.0042, found: 302.0050; Found: C, 43.87; H, 4.02; N 4.64. Calc. for C11H12NOI: C, 43.88; H, 4.02; N 4.65% 。
【０１５１】
１．２      6-ヨード-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン  (2)
【化４９】
2019524809.tif 000051
化合物 1（11.5 g、38.3 mmol）及び AlCl3（7.66 g、57.5 mmol）を Ar 下で無水 DCM（150 mL）に添加し、得られた溶液を室温で 2.5 時間激しく撹拌した。この反応物を 0 ℃に冷却し、H2O でゆっくりと反応を止め、DCM で希釈し、溶液が灰色がかった白色（off-white）になるまで 5 % NaOH（w/v）と共に撹拌し、次いで更に H2O 及びブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させた未精製の黄色固体を得る（12.0 g）。これを EtOH から再結晶して化合物 2 を白色結晶性固体として得た（10.2 g、88 %）：m.p. = 199-202 oC; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 6H), 2.47 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H); 13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 27.7, 34.2, 45.2, 86.8, 118.1, 133.7, 135.1, 135.9, 136.6, 171.3; IR (neat) vmax/cm-1 3164m, 3102, 3040w, 2953m, 1671s, 1596m, 1484m, 817s; MS (ES): m/z = 302.0 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C11H13NOI [M+H]+: 302.0042, found: 302.0042; Found: C, 43.91; H, 4.02; N 4.63. Calc. for C11H12NOI: C, 43.88; H, 4.02; N 4.65% 。
【０１５２】
１．３      6-ヨード-4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン  (3)
【化５０】
2019524809.tif 000052
無水 DMF（200 mL）中の化合物 2（25.9 g、85.9 mmol）の溶液に、粉砕した KOH（14.5 g、257 mmol）を添加し、得られたスラリーを Ar 下で 50 ℃ で 1 時間撹拌した。これに、2-ヨードプロパン（25.6 mL、257 mmol）を添加し、溶液を Ar 下で 50 ℃ で 40 時間撹拌した。その反応物を H2O で反応を止め、EtOAc で希釈し、飽和 NH4Cl、H2O 及びブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の透明な油状物を得た（29.0 g）。これを SiO2 クロマトグラフィー（溶離液として 1 % Et3N を加えた、ヘキサン：EtOAc、9:1）で精製して、化合物 3 を無色の油状物として得た（14.8 g、50 %）：Rf 0.51 (1 % Et3N を加えた、ヘキサン：EtOAc、8:2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 6H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H),  2.38 (s, 2H), 4.66 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 20.3, 26.8, 33.1, 47.2, 48.8, 86.9, 119.0, 133.4, 135.9, 139.1, 139.3, 169.8; IR (neat) vmax/cm-1 2961m, 2934w, 2870w, 1667s, 1582m, 1482m, 809s; MS (ES): m/z = 344.0 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C14H19NOI [M+H]+: 344.0511, found: 344.0512; Found: C, 49.21; H, 5.29; N 4.08. Calc. for C14H18NOI: C, 48.99; H, 5.29; N 4.08% 。
【０１５３】
１．４      6-ヨード-4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン  (4)
【化５１】
2019524809.tif 000053
無水トルエン（15 mL）中の化合物 3（1.25 g、3.63 mmol）の溶液に、ボラン・ジメチル・スルフィド錯体（THF 中 2.0 M、1.91 mL、3.81 mmol）を滴下し、得られた溶液を Ar 下で還流して 16 時間撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、10 ％ Na2CO3（25 ml）水溶液を加えた後、0.5 時間撹拌した。得られた溶液を EtOAc で希釈し、H2O 及びブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の透明な油状物を得た（1.12 g）。これを SiO2クロマトグラフィー（溶離液として 1 % Et3N を加えた、ヘキサン：EtOAc、９：１）で精製して、化合物 4 を無色の油状物として得た（1.08 g、90 %）：1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.65-1.67 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 2H), 4.06 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 18.9, 30.3, 32.4, 36.6, 36.8, 47.3, 76.1, 113.4, 134.5, 134.8, 135.6, 144.0; IR (neat) vmax/cm-12957m, 2927w, 2863w, 1580m, 1489m, 792s, 684w; MS (ES): m/z = 330.1 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C14H21NI [M+H]+: 330.0719, found: 330.0717 。
【０１５４】
１．５      4-ヨードベンゼンジアゾニウム・テトラフルオロボレート   (5)
【化５２】
2019524809.tif 000054
4-ヨードアニリン（10.95 g、50 mmol）をテトラフルオロホウ酸溶液（H2O 中 48 %、25 mL）に加え、この懸濁液を 0 ℃に冷却した後、NaNO2（3.79 g、55 mmol）の H2O（13.73 ml）溶液を、内部温度を 5 ℃未満に維持するように激しく撹拌しながら滴下した。添加後、この懸濁液を 0 ℃で更に 1 時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過により単離し、冷 MeOH で洗浄し、そして乾燥させて未精製の褐色固体を得た。これを最少量のアセトン（約 55 mL）に溶解し、これに Et2O をゆっくり加えて黄色の固体を沈殿させた。これを濾過し、冷 Et2O で洗浄し、そして乾燥させて化合物 5 を淡黄色の固体として得た（13.13 g、83 %）：1H NMR (700 MHz, (CD3)2SO) δ 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, (CD3)2SO) δ 113.6, 115.1, 132.8, 140.2; IR (neat) vmax/cm-1  3090w, 2282s, 1548m, 1461w, 824s, 523m; Found: C, 22.83; H, 1.30; N 8.83, Calc. for C6H4BF4IN2: C, 22.67; H, 1.27; N, 8.81%.
【０１５５】
１．６      メチル(2E)-3-(4-ヨードフェニル)プロプ-2-エノエート  (6)
【化５３】
2019524809.tif 000055
Pd(OAc)2（0.138 g、0.61 mmol）、CaCO3（2.40 g、24.0 mmol）及び化合物 5（5.54 g、17.4 mmol）を MeOH（60 mL）に懸濁した。アクリル酸メチル（2.16 mL、24.0 mmol）を加え、その懸濁液を 1.5 時間激しく撹拌した。その溶液を DCM で希釈し、セライトに通して濾過し、蒸発させて未精製の薄茶色固体を得た（6.3 g）。これを SiO2 クロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：DCM、1:1）により精製して、化合物 6 を白色固体として得た（3.74 g、75 %）：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 52.0, 96.7, 118.8, 129.7, 134.1, 138.3, 143.8, 167.3; IR (neat) vmax/cm-1  3080w, 3000w, 2850w, 1708s, 1636m, 1580m, 1483m, 815s, 493m; MS (ES): m/z = 288.9 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C10H10IO2[M+H]+: 288.9726, found: 288.9733; Found: C, 41.86; H, 3.14. Calc. for C10H9IO2: C, 41.96; H, 3.15% 。
【０１５６】
１．７      メチル(2E)-3-4-[2-(トリメチルシリル)エチニル]フェニルプロプ-2-エノエート  (7)
【化５４】
2019524809.tif 000056
トリエチルアミン（80 mL）をオーブンで乾燥させたシュレンク・フラスコ（Schlenk flask）に加え、次いで真空下で超音波処理することによって脱気し、続いて Ar（x 5）を再充填した。Pd(PPh3)2Cl2（0.217 g、0.31 mmol）、CuI（0.06 g、0.31 mmol）及び化合物 6（3.57 g、12.38 mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（1.76 mL、12.44 mmol）を次いで加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を Et2O で希釈し、真空下でセライト／SiO2 に通過させ、蒸発させて薄茶色の固体を得た（4.5 g）。これを SiO2 クロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：EtOAc、9:1）により精製して、化合物 7 を白色固体として得た（2.65 g、83 %）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25 (s, 9H) 3.80 (s, 3H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
【０１５７】
１．８      メチル(2E)-3-(4-エチニルフェニル)プロプ-2-エノエート  (8)
【化５５】
2019524809.tif 000057
化合物 7（2.21 g、8.55 mmol）を THF（25 mL）に溶解し、そして -20 ℃に冷却した。次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF 中 1.0M、8.98 mL、8.98 mmol）を滴下し、得られた溶液を -20 ℃で 1 時間撹拌した後、H2O を加え、その溶液を EtOAc（3×）で抽出した。この有機層をブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の褐色固体を得た。これを SiO2クロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：EtOAc、9:1）により精製して、化合物 8 を白色の固体として得た（1.52 g、95 %）：m.p. = 93-95 oC; 1H NMR (600 MHz; CDCl3) δ 3.18 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz; CDCl3) δ 52.0, 79.4, 83.3, 119.1, 124.2, 128.1, 132.8, 134.9, 143.9, 167.4; IR (neat) vmax/cm-1  3260m, 2996w, 2946w, 2108w, 1700s, 1634m, 1554m, 1431m, 1206s, 831s; MS (EI): m/z = 186.1 [M]+; Found: C, 77.40; H, 5.37. Calc. for C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41% 。
【０１５８】
１．９      (2E)-3-(4-2- [4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸  (9)（DC324）
【化５６】
2019524809.tif 000058
化合物 4（0.61 g、1.85 mmol）をトリエチルアミン（12 mL）に溶解し、得られた溶液を真空下で超音波処理することにより脱気した後、大気を Ar（5×）で置換した。次いで、Pd(PPh3)2Cl2（0.13 g、0.185 mmol）、CuI（0.0352 g、0.185 mmol）及び化合物 8（0.362 g、1.94 mmol）を Ar 下で加えた。得られた懸濁液を室温で 72 時間撹拌した。その懸濁液をヘキサンで希釈し、薄いセライト／SiO2 プラグを通過させた（ヘキサン、次いでヘキサン：EtOAc（8:2）で溶出する）。その抽出物を飽和 NH4Cl（3×）、ブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させてカップリング生成物をオレンジ色の固体として得た（0.7 g）。これを THF（20 mL）に溶解し、20 % NaOH（2 mL）を加え、得られた溶液を還流下で 40 時間撹拌した。その混合物を冷却し、5 % HCl で pH 1 に酸性化し、EtOAc で希釈し、飽和 NaHCO3、H2O 及びブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の黄色固体を得て、これを MeOH から再結晶して化合物 9 をオレンジ色結晶固体として得た（0.46 g、2 工程超で 67 %）：1H NMR (700 MHz; (CD3)2SO) δ 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H)), 1.22 (s, 6H), 1.60-1.65 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 4.14 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H),7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 12.41 (s, 1H); 13C NMR (176 MHz; (CD3)2SO) δ 18.6, 29.7, 31.6, 35.9, 36.1, 46.6, 86.9, 94.0, 106.8, 110.5, 119.5, 125.2, 128.4, 128.8, 130.6, 131.1, 131.2, 133.3, 143.0, 144.5, 167.5; MS(ES): m/z= 374.2 [M + H]+; HRMS (ES) calcd. for C25H28NO2[M + H]+: 374.2120, found 374.2118 。
【０１５９】
実施例２
(2E)-3-(4- {2- [4,4-ジメチル-1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニル}フェニル)プロプ-2-エン酸   (15) (DC474)
２．１      (3-ブロモプロプ-1-イン-1-イル)トリメチルシラン  (10)
【化５７】
2019524809.tif 000059
THF（75 mL）中のプロパルギル・ブロミド（トルエン中 80 %、6.69 mL、60.0 mmol）の溶液を Ar 下で-78 ℃に冷却した。リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（10.37 g、62.0 mmol）を Ar 下で加え、次いでその溶液を 0.5 時間撹拌した。次いで、クロロトリメチルシラン（10.15 mL、80.0 mmol）を滴下し、そしてその溶液を 0.5 時間撹拌し、飽和 NH4Cl（30 mL）を加えた後、その溶液を室温に温めた。その溶液を EtOAc で希釈し、ブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の油状物を得た。これを SiO2 クロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン）によって精製し、次いで更にクーゲルロール蒸留（Kugelrohr distillation）（70〜90 ℃、周囲環境の圧）によって精製して、化合物 10 を透明油状物として得た（8.09 g、70 %）：1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 0.18 (s, 9H), 3.91 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz; CDCl3) δ -0.1, 14.9, 92.5, 100.2; IR (neat) vmax/cm-1 2960w, 2906w, 2180w, 1251m, 1204m, 1038m, 837s; MS(EI): m/z = 174.9 [M-CH3]+。
【０１６０】
２．２      6-ヨード-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン  (11)
【化５８】
2019524809.tif 000060
無水トルエン（30 mL）中の化合物 2（4.00 g、13.28 mmol）の溶液にボラン・ジメチル・スルフィド錯体（THF 中 2.0 M、8.30 mL、16.6 mmol）を滴下し、得られた溶液を還流下で 16 時間撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、10 % Na2CO3（25 ml）水溶液を加え。その溶液を 0.5 時間撹拌した。次いでその溶液を EtOAc で希釈し、ブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の赤色油状物を得た。これを SiO2 クロマトグラフィーによって精製して（溶離液として 1 % Et3N を加えた、ヘキサン：EtOAc、9:1）、化合物 11 を無色の油状物として得た（3.36 g、88 %）：1H NMR (700 MHz; CDCl3) δ 1.27 (s, 6H), 1.68-1.71 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.93 (br, 1H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 13C NMR (176 MHz; CDCl3) δ 30.9, 32.0, 36.8, 38.4, 77.7, 116.5, 133.1, 135.1, 135.3, 143.4; IR (neat) vmax/cm-1 3400br, 2956w, 2927w, 2862w, 1589m, 1524m, 1492s, 1352m, 1282s, 804s; MS(ES): m/z = 288.0 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C11H15NI [M+H]+: 288.0246, found 288.0242 。
【０１６１】
２．３      6-ヨード-4,4-ジメチル-1-[3-(トリメチルシリル)プロプ-2-イン-1-イル] -1,2,3,4-テトラヒドロキノリン  (12)
【化５９】
2019524809.tif 000061
K2CO3（1.39 g、10.08 mmol）を、Ar 下、無水 DMF（25 mL）中の化合物 11（2.07 g、7.20 mmol）の溶液に添加し、得られたスラリーを 1 時間撹拌した。化合物 10（1.65 mL、10.08 mmol）を添加し、その溶液を室温で 72 時間撹拌した。その溶液を H2O で希釈し、EtOAc（3×）で抽出した。有機層を飽和 NH4Cl、H2O 及びブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて未精製の黄色油状物を得た。これを SiO2 クロマトグラフィー（溶離液として 1 ％ Et3N を用いたヘキサン：EtOAc、９６：４）で精製して、化合物 12 を淡黄色油状物として得た（2.71 g、95 %）：1H NMR (700 MHz; CDCl3) δ 0.13 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.74-1.78 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 0.2, 30.7, 32.4, 36.9, 42.0, 45.6, 78.8, 89.0, 101.4, 114.7, 134.6, 135.5, 135.5, 143.3; IR (neat) vmax/cm-1 2958w, 2925w, 2856w, 2169w, 1584m, 1491m, 1332m, 1248m, 838s; MS(ES): m/z= 288.0 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C17H25SiNI [M+H]+: 398.0801, found 398.0797 。
【０１６２】
２．４      メチル(2E)-3-[4-(2- {4,4-ジメチル-1-[3-(トリメチルシリル)プロプ-2-イン-1-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル}エチニル)フェニル]プロプ-2-エノエート  (13)
【化６０】
2019524809.tif 000062
化合物 12（1.61 g、4.05 mmol）をトリエチルアミン（35 mL）に溶解し、得られた溶液を真空下での超音波処理によって脱気した後、大気を Ar（5×）で置換した。次いで、Pd(PPh3)2Cl2（0.28 g、0.405 mmol）、CuI（0.077 g、0.405 mmol）及び化合物 8（0.79 g、4.25 mmol）を Ar 下で加えた。得られた懸濁液を室温で 72 時間撹拌した。その懸濁液をヘキサンで希釈し、薄いセライト／SiO2 プラグを通過させた（ヘキサン、次いで Et2O で溶出）。その抽出物を飽和 NH4Cl（3×）、ブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて前記共役体を未精製の黄色油状物として得た。これを SiO2 クロマトグラフィー（溶離剤として 1 % Et3N を加えた、ヘキサン：EtOAc、9:1）により精製して、化合物 13 を濃黄色油状物として得た（1.25 g、68 %）：1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 9H), 1.30 (s, 6H), 1.77-1.80 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 4H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 0.2, 30.5, 32.3, 36.9, 42.0, 45.7, 51.9, 87.3, 89.0, 93.8, 101.3, 110.5, 112.2, 118.0, 126.5, 128.2, 129.6, 130.8, 131.8, 132.5, 133.4, 144.1, 144.4, 167.6; IR (neat) vmax/cm-1 3042w, 2957w, 2927w, 2858w, 2195w, 1718s, 1634m, 1595s, 1515s, 1324s, 1170s, 842s; MS(ES): m/z = 456.2 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C26H26NO2[M+H]+: 456.2359, found 456.2345 。
【０１６３】
２．５      メチル(2E)-3-(4-{2-[4,4-ジメチル-1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニル}フェニル)プロプ-2-エノエート  (14) (DC473)
【化６１】
2019524809.tif 000063
化合物 13（1.20 g、2.64 mmol）を THF（30 mL）に溶解し、-20 ℃ に冷却した。次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中 1.0 M、2.90 mL、2.90 mmol）を滴下し、得られた溶液を -20 ℃ で 1 時間撹拌した後、H2O を加え、その溶液を EtOAc（3×）で抽出した。有機物をブライン（brine）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて粗固体を得た。これを SiO2クロマトグラフィー（溶離液として 1 % Et3N を加えた、ヘキサン：EtOAc、8:2）で精製して、黄色の油として化合物 14 を得るが、これはオレンジ色の固体にゆっくり結晶化する（0.83 g、82 %）：m.p. = 101-102 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 6H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 30.7, 32.3, 36.9, 41.0, 45.9, 51.9, 72.0, 79.3, 87.3, 93.7, 110.9, 111.9, 118.0, 126.5, 128.2, 129.8, 130.8, 131.9, 132.6, 133.5, 143.9, 144.4, 167.6; IR (neat) vmax/cm-1 3288w, 2954w, 2927w, 2861w, 2194m, 1716s, 1633m, 1595s, 1515s, 1496m, 1324s, 1170s, 830s; MS(ES): m/z = 384.4 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C26H26NO2[M+H]+: 384.1964, found 384.1963 。
【０１６４】
２．６      (2E)-3-(4-{2-[4,4-ジメチル-1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニル}フェニル)プロプ-2-エン酸  (15) (DC474)
【化６２】
2019524809.tif 000064
化合物 14（0.824 g、2.15 mmol）を THF（25 mL）に溶解し、20 % NaOH（2.5 mL）を添加し、得られた溶液を還流下で 40 時間撹拌した。その混合物を冷却し、5 % HCl で pH 1 に酸性化し、EtOAc で希釈し、飽和 NH4Cl、H2O 及びブライン（brine）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて未精製の黄色固体を得、それを MeCN から再結晶して化合物 15 をオレンジ色の結晶性固体として得た（0.50 g、63 %）：m.p. = 193-195 oC (分解); 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 1.24 (s, 6H), 1.69-1.75 (m, 2H), 3.12 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.27-3.32 (m, 2H), 4.14 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 12.44 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 30.3, 31.6, 36.0, 44.8, 74.3, 79.8, 87.1, 93.4, 109.2, 112.2, 119.7, 124.9, 128.4, 129.1, 130.2, 131.2, 132.1, 133.5, 143.0, 143.9, 167.5; IR (neat) vmax/cm-1 3278w, 2962w, 2920w, 2847w, 2196w, 1684.9, 1623m, 1515m, 1217s, 836w; MS(ES): m/z = 370.8 [M+H]+; HRMS (ES) calcd. for C25H24NO2 [M+H]+: 370.1807, found 370.1804 。
【０１６５】
実施例３
３．１      メチル(2E)-3- [4-(2-{1-[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル}エチニル)フェニル]プロプ-2-エノエート (16) を得るための、化合物 15 (DC474) とベンジル・アジドとのクリック共役の例
【化６３】
2019524809.tif 000065
化合物 15（75 mg、0.203 mmol）及びベンジル・アジド（0.028 mL、0.223 mmol）を H2O/tBuOH（1:1，1 mL）に懸濁し、その後、アスコルビン酸ナトリウム（H2O 中 1 M、0.020 mL、0.02 mmol）及び CuSO4・5H2O（5 mg、0.02 mmol）を加えた。その懸濁液を 16 時間激しく撹拌した後、冷 H2O で希釈し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、化合物 16 を黄色の固体として得た（59 mg、57 %）：1H NMR は、87 ％が化合物 16 へ変換したことを示した。
【０１６６】
実施例４
４．１      細胞培養と培地
不死化 HaCaT 細胞株を、10 % ウシ胎児血清及び 1 % ペニシリン・ストレプトマイシン抗生物質を含有するダルベッコ改変イーグル培地（5 mL）にて維持した。
【０１６７】
４．２      固定細胞のイメージング
HaCaT ヒト・ケラチノサイト細胞を酸で洗浄したカバーガラス上に播種し、そして 1 μM 又は 10 μM の化合物溶液のいずれかで 1 回処理した。細胞を、この化合物含有培地中に 2〜72 時間置いた後、Mitotracker red 又は BSA と複合体を形成した BODIPY（登録商標）TR セラミドで生細胞を染色した。次いで細胞を 4 % PFA で固定し、そして Mowiol（登録商標）を用いてスライドガラス上に載せた。画像は Zeiss LSM 880 顕微鏡で撮影した。注：これらの実験は、マウス胚性線維芽細胞株、J2 を用いても実施した。しかしながら、いくらかのバックグラウンド蛍光が、化合物と同じ波長で、J2 に存在した。従って、HaCaT の方をイメージングには向いていた。
【０１６８】
化合物による処理
酸で洗浄したカバーガラスを24 ウェルプレートの各ウェルの底に置いた。各ウェルにおいて、HaCaT 細胞（約12,000）を血清含有培地（1 mL）に播種し、化合物で処理する前に24 時間静置した。この培地を化合物／DMSO コントロール（1 mL）を含有する培地と交換した。10 μMウェルについては、化合物（10 μL、1 mM）を血清含有培地（9990 μL）に添加した。1 μM ウェルについては、化合物（１μＬ、１ ｍＭ）を血清含有培地（9999 μL）に添加した。この細胞を染色し、化合物で処理した72 時間後又は48 時間後に固定した。適切なビヒクルのみの実験コントロールを含めた。
【０１６９】
MitoTracker（登録商標）レッド染色：血清含有培地で希釈した MitoTracker（登録商標）レッド（1 mL、0.1 μM）と共に細胞を 30 分間インキュベートした。次いでそれらを PBS で 2 回すすぎ、その後 PFA（0.5 mL、4 %）で 5 分間インキュベートした。細胞を PBS ですすいでから、Mowiol（登録商標）を用いてスライドガラスに載せた。
【０１７０】
BSA と複合体を形成した BODIPY（登録商標）TR セラミドによる染色：PBS（1 mL、5 μM）で希釈した BSA と複合体を形成した BODIPY（登録商標）TR セラミドと共に細胞を 4 ℃ で 30 分間インキュベートした。次いでそれらを冷 PBS で 2 回すすぎ、その後新しい PBS 中で 37 ℃で更に 30 分間インキュベートした。細胞を PFA（0.5 mL、4 %）と共に 5 分間インキュベートすることによって固定した。細胞を PBS ですすいでから、Mowiol（登録商標）を用いてスライドガラスに載せた。
【０１７１】
イメージング：Plan-Apochromat 63x / 1.4 Oil DIC M27 対物レンズを搭載した Zeiss LSM 880 AxioObserver 共焦点顕微鏡を使用して画像を撮影した。撮影の設定を表1に示す。
【０１７２】
【表１】
2019524809.tif 000066
【０１７３】
【表２】
2019524809.tif 000067
【０１７４】
【表３】
2019524809.tif 000068
【０１７５】
実施例５
生細胞イメージング
５．１      Zeiss Live Cell Observerでの細胞死
イメージングの 1 日前に、HaCaT 又は J2 細胞（約 20,000）を 6 ウェル又は 24 ウェルのプラスチック・プレートの各ウェルに播種した。細胞を血清含有培地中で一晩インキュベートした。イメージングの 1〜4 時間前に、通常の培地を化合物含有培地と交換した（1 ウェルあたり 1 mL）。細胞を 5 % の CO2 を供給した 37 ℃の加温チャンバー（chamber）内でイメージングした。Zeiss Live Cell Observer 顕微鏡：OSRAM 1 x HBO 103 W/2 100 ワット水銀電球、DAPI 励起フィルター＝335〜385 nm、DAPI 放出フィルター＝420〜470 nm。注：細胞をフェノールレッドを含む DMEM 培地中でイメージングした。
【０１７６】
５．２      Zeiss 880 共焦点顕微鏡での細胞死
イメージングの1日前に、HaCaT 細胞（約 4000 個）を 8 ウェル・スライドガラスの各ウェルに播種した。細胞を血清含有培地中で一晩インキュベートした。イメージングの １ 時間前に、通常の培地を化合物含有培地と交換した（1 ウェルあたり 1 mL）。前記細胞を、Airyscan 共焦点レーザー走査型顕微鏡を備えたZeiss LSM 880 を使用して、37 ℃の加温チャンバー内でイメージングした。注：細胞をフェノールレッドを含む DMEM 培地中でイメージングした。
【０１７７】
５．３      ROS 染色
イメージングの 1 日前に、HaCaT 細胞（約 20,000）を 24 ウェル・プラスチック・プレートの各ウェルに播種した。細胞を血清含有培地中で一晩インキュベートした。イメージングの 3 時間前に、各ウェルの培地を、1:500 希釈のスーパーオキシド検出試薬、CellRox を含む新しい血清含有培地と交換した。注：1:2500 の希釈率を最初に試したが、あまり効果的ではなかった。前記細胞を ROS 染色と共に 37 ℃で 1 時間インキュベートした。イメージングの 1 時間半前に、ネガティブ・コントロール・ウェルの培地を、血清含有培地（1 mL、10 mM）で希釈した N-アセチル-L-システインと交換した。イメージングの 1 時間前に、他のウェルのうちの 1 つを除くすべてのウェル中の培地を、化合物含有培地と交換した（1 ウェルあたり 1 mL）。イメージングの 30 分前に、ポジティブ・コントロール・ウェル中の培地を血清含有培地（1 mL、500 μM）で希釈したピオシアニンと交換した。ピオシアニンは 20〜30 分以内に ROS 産生を誘導する。前記細胞を、5 % CO2 を供給する加温チャンバー内でイメージングした。細胞を、37 ℃の加温チャンバー内で、Airyscan 共焦点レーザー走査型顕微鏡を備えた Zeiss LSM 880 を使用して、イメージングした。細胞を 405 nm のレーザーで照射して化合物を活性化し、ROS 色素を 633 nm のレーザーで励起した。注：細胞をフェノールレッドを含む DMEM 培地中でイメージングした。
【０１７８】
６      結果
６．１      化合物の初期スクリーニング
UV 光を照射後、ATRA、EC23 及び DMSO 処理細胞において、膜ブレッビング（membrane brebbing）は観察されなかった。DC324 及び DC473 は、UV 光を照射後に膜ブレッビング（membrane brebbing）及び細胞死を誘導した。
【０１７９】
６．２      DC324
DC324 は核の中には観察されなかった。
【０１８０】
図３について：DC324 は細胞の大きな斑として、核の一方の側に局在した。DC324 は405〜640 の範囲でゼロより大きい蛍光を発する。赤チャネルは 600〜735 nm で記録した。この画像は、赤チャンネルで DC324 からの放出があることを示す。
【０１８１】
図４について：BODIPY（登録商標）ゴルジ染色と共局在した DC324。ゴルジ体と DC324 との間に重複を示す領域が存在する。これらの細胞の中には DC324 が核に入っているように見えるものもある。細胞は 1 μM の DC324 中で 72 時間後に固定した。
【０１８２】
６．３      細胞死
６．３．１      UV 光
図５について：DC324 は細胞死の最も急速な誘導因子であった。UV 光で 10 秒間、1 回処理をしただけで、10 μM の DC324 処理細胞では 2 時間以内にネクローシスが誘導されることが、10 倍の対物レンズとフェーズ 0 を使用して観察された。パートＣは、UV 照射の部位から離れた領域で、同じウェルの健常な細胞を示す。UV 光の効果が局所であることは、前記細胞死が熱伝達によるものではないことを示している。
【０１８３】
図６について：細胞死は異なる細胞株間で一貫して観察された。DC324 処理をしたマウス線維芽細胞株の J2 細胞では、1 回の UV 処理後 2 時間以内に膜ブレッビング（membrane blebbing）が見られた。UV 非処理の細胞は、前記化合物中で、UV 処理をした領域と同じウェル内で 26 時間後でも健常に見える。これは、細胞死の原因は、熱伝達によるものではなく、UV 光と DC324 の複合効果によるものであることを示唆している。10 倍の対物レンズをフェーズ 0 で使用した。
【０１８４】
６．３．２      405 nm の光
10 μM の化合物で処理した細胞の画像を 20 分毎に撮影し、そして各時点で、50 %のレーザー強度の 405 nm の光で処理した。細胞死は、405 nm のレーザー光の下では UV 光の下のときほど迅速ではなく、DC324 だけは DMSO コントロールと有意に異なっていた。
【０１８５】
図７について：DMSO 処理細胞の大部分が、50 %強度の 405 nm のレーザーで 47 回照射した後に、見た目に健常であった。膜ブレッビング（membrane blebbing）は観察されなかった。
【０１８６】
図８について：ATRA 処理細胞の大部分が、50 %強度の 405 nm のレーザーで 47 回照射した後に、見た目に健常であった。膜ブレッビング（membrane blebbing）は観察されなかった。
【０１８７】
図９について：50 % 強度の 405 nm のレーザーによって、DC324 で処理した細胞において膜ブレッビング（membrane blebbing）が誘発された。最初のブレッビング（membrane blebbing）は 21 回目の照射後に現れたが、大多数の細胞は 30〜40 回の照射で膜ブレッビング（membrane blebbing）を呈した。405 nm の光によって誘導された細胞死は、UV 光によって引き起こされた細胞死よりも、よりアポトーシスの特徴を有しているように見えた。細胞は拡大するのではなく縮小するように見え、そしてアポトーシス小体が観察された。
【０１８８】
図１０について：アポトーシス小体を生成していると推定される DC324 処理細胞。これは前述の同じ実験からの画像である。37 回目の 405 nm 光の照射、最初の照射から 740 分後、及び DC324 の添加後 770 分後に撮影した。多くの細胞がすべての端から小さなスフェア（spheres）を放出しているようである。
【０１８９】
図１１について：50 % 強度の 405 nm のレーザーによってイメージングした、DC324 で処理した HaCaT 細胞からの DC324 の蛍光。最初は、DC324 が前記細胞の端周辺で最も明るい。それから、DC324 は細胞の中心に集中するようになり、膜ブレッビング（membrane blebbing）も観察される。
【０１９０】
６．４      用量反応性
EC50（50 % 最大有効濃度）値を推定するために、細胞死の速さをいくつかの濃度で試験した。形態学的変化を 5 分間隔の経時的イメージング（time lapse imaging）によって記録した。10 秒間の UV 光処理と細胞膜への損傷の最初の徴候との間に要した時間を記録した。視野内の各細胞を個々のデータ点として扱い、各濃度についての前記時間の平均をとった。
【０１９１】
図１２について：DC324 及び DC473 並びに 10 秒間の UV で処理した HaCaT 細胞の用量依存的な応答。UVを、DAPI フィルター及び 20 倍対物レンズ、フェーズ 0 を通して照射した。両方の化合物についての EC50 値は、DC324 及び DC473 について、それぞれ 0.20（±0.007）μM 及び 0.18（±0.006）μM で、最初の照射 24 時間後の細胞集団の平均生存率に基づいて測定した。
【０１９２】
６．５      ROS 染色
図１３について：UV の照射後にスーパーオキシドについて染色したコントロール処理した細胞。ローダミンフィルター下で、スーパーオキシド産生に関して染色をした。ネガティブ・コントロールにおける蛍光は、HaCaT 細胞からバックグラウンド蛍光があることを示す。ネガティブ・コントロール中のある細胞は、UV 後のイメージングの蛍光が増強することが誘導される。これは、アポトーシス細胞においてスーパーオキシドの産生が増加すること、又は単に細胞が死滅するにつれてその細胞の形状が変化すること、に起因することがある。ポジティブ・コントロールで処理した細胞は、位相差でイメージングをすると、見た目が丸みを帯びており、死にかけていた。それ故、活性酸素種はイメージングを始める前に既に生成されていた。しかしながら、前記スーパーオキシド染色はポジティブ・コントロールに対してはより明るく、スーパーオキシドが更に存在していたことを示している。DMSO 処理細胞にいくつかのより小さいパッチがあることは、UV の照射前にスーパーオキシドの産生があることを示し、これらの細胞は DAPI 処理によって最も影響を受けた。UV 処理の 260 秒後に撮影した画像を、UV 処理の 60 秒後に撮影した最初の写真と比較すると、これらの細胞の中心に設定した円内で蛍光が増加していることが示される。
【０１９３】
図１４について：DAPI への曝露後にスーパーオキシドについて染色した活性化合物処理した細胞。DMSO コントロールで観察されたように、ATRA 処理細胞では、UV 処理前にスーパーオキシドの産生があることを既に確認しているが、UV の照射後に蛍光のレベルが増加した。DMSO コントロールで観察されたように、この蛍光は、UV の照射から 260 秒後に、細胞の中心に設定した円内で形成された。全ての処理について、健常な正常細胞では細胞内の小さい円でより明るい蛍光が生じた。
【０１９４】
図１５について：UV の照射後にスーパーオキシドについて染色した DC324 化合物で処理した細胞。細胞の中心にある小さな明るい円の強度は、照射前と比較して、UV 処理後 60 秒で増加した。これはスーパーオキシドの産生を示している。この最初の輝度の増加は、ROS 色素がフォト‐ブリーチ（photo-bleach）するにつれて弱くなった。ローダミンフィルター下で ROS 色素をイメージングすると、他の化合物よりも DC324 処理細胞ではるかに急速にフォト‐ブリーチ（photo-bleach）が誘導された。
【０１９５】
細胞死をもたらす作用機序についてより多くの洞察を得るために、我々は、活性酸素種による酸化に応答して蛍光を発するレドックス反応性色素、CellRox を用いて光で始まる ROS の生成を調べた。405 nm の光で刺激した DC324 処理細胞では、照射後、特に細胞内オルガネラにおいて強い CellRox 蛍光シグナルが見られた。CellRox の蛍光を、照射前後の細胞内で定量した；その結果、DC324で処理した細胞では、照射直後に ROS の刺激による蛍光が相対的に、着実に増加することが観察されたが、ATRA 様の生化学的性質を有する DC324 の合成レチノイド類似体であり、ネガティブ・コントロールとして機能する EC23 で処理した細胞では観察されなかった。これは、レチノイド又は ATRA に近い類似体及び光を併用しても細胞を死滅させないことを証明する。
【０１９６】
図１６について：UV の照射 2 時間後及び 24 時間後の DC473 化合物で処理した細胞。
【０１９７】
図１７について：DC324 及び DC473 化合物で処理した細胞を比較する。
【０１９８】
図１８について：CHCl3中の DC324、DC473 及び DC474 の吸収スペクトル間を比較する。
【０１９９】
図１９について：CHCl3 中の DC324、DC473 及び DC474 の放出スペクトル間を比較する。
【０２００】
図２０について：CHCl3 中の DC473、DC474 及びクリック‐共役化合物 16 の吸収スペクトルを比較する。
【０２０１】
図２１について：CHCl3 中の DC473、DC474 及びクリック‐共役化合物 16 の放出スペクトルを比較する。
【０２０２】
＜参考文献＞
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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