(57)【要約】  本明細書は、概して、式（Ｉ）の化合物、すなわち、癌を治療するためのＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症変異）キナーゼモジュレータとしてのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［［５−（３−メチル−２−オキソ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロパン−１−アミンオキシドに関する。2019513730.tif 000010
2019513730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019513730.tif 000009
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、単離された形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物が、エクスビボで生成される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、有機合成によって生成される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
癌の治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記化合物が、放射線療法と同時、個別又は連続的に投与される、請求項６に記載の癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記化合物が、以下：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５及びＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される、請求項６に記載の癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で前記温血動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌の治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、放射線療法と同時、個別又は連続的に投与される、請求項１３に記載の癌の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５及びＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と同時、個別又は連続的に投与される、請求項１３に記載の癌の治療に使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［５−（３−メチル−２−オキソ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロパン−１−アミンオキシド及びその薬学的に許容される塩に関する。この化合物は、毛細血管拡張性運動失調症変異（ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄ）（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的にモジュレートし、従って、本明細書は、癌をはじめとするＡＴＭ関連疾患を治療又は予防するためのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［［５−（３−メチル−２−オキソ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロパン−１−アミンオキシド及びその薬学的に許容される塩に関する。本明細書は、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［５−（３−メチル−２−オキソ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロパン−１−アミンオキシド及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びにそうした組成物の治療における使用；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［５−（３−メチル−２−オキソ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロパン−１−アミンオキシド及びその薬学的に許容される塩を含むキット；並びにそうした化合物及び塩の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＭキナーゼは、毛細血管拡張性運動失調症における変異した遺伝子の産物として同定されたセリントレオニンキナーゼである。毛細血管拡張性運動失調症は、ヒト染色体１１ｑ２２〜２３に位置し、約３５０ｋＤａの巨大タンパク質をコードし、この巨大タンパク質は、ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ及びＦＡＴＣドメインによりフランキングされるホスファチジルイノシトール（「ＰＩ」）３−キナーゼ様セリン／トレオニンキナーゼドメインの存在を特徴とする。ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断により誘発されるＤＮＡ損傷応答に大きな役割を果たすものとして同定されている。これは、Ｓ／Ｇ２／Ｍ細胞周期移行において、及び剥離複製フォークで機能して、ＤＮＡ損傷後の細胞完全性を維持するために、細胞周期チェックポイント、クロマチン修飾、ＨＲ修復及び生存促進シグナル伝達カスケードを開始する（Ｌａｖｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８，７５９−７６９）。
【０００３】
ＡＴＭキナーゼシグナル伝達は、大きく２つのカテゴリー：二本鎖切断からＭｒｅ１１−Ｒａｄ５０−ＮＢＳ１複合体と一緒にシグナル伝達し、ＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化する標準経路、並びに他の形態の細胞ストレスによって活性化される活性化のいくつかの非標準モードに区分することができる（Ｃｒｅｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１３，３３５１−３３６０）。
【０００４】
ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断に応答して急速且つ確実に活性化されて、報告によれば、８００超の基質でリン酸化することができ（Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，１１６０−１１６６）、複数のストレス応答経路を調整する（Ｋｕｒｚ  ａｎｄ  Ｌｅｅｓ  Ｍｉｌｌｅｒ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  ２００４，８８９−９００）。ＡＴＭキナーゼは、大部分が細胞の核中に不活性ホモ二量体型で存在するが、ＤＮＡ二本鎖切断を感知するとＳｅｒ１９８１上でそれ自体が自己リン酸化する（標準経路）ことにより、完全なキナーゼ活性を有するモノマーへの解離を引き起こす（Ｂａｋｋｅｎｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３，４９９−５０６）。これは、重要な活性化事象であり、従って、ＡＴＭホスホ−Ｓｅｒ１９８１は、腫瘍経路依存性についての直接薬物動態バイオマーカ及び患者選択バイオマーカの両方である。
【０００５】
ＡＴＭキナーゼは、電離放射線及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド）などの一般的な抗癌治療によって引き起こされる直接二本鎖切断だけではなく、複製中の一本鎖切断から二本鎖切断への変換によりトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン及びトポテカン）にも応答する。ＡＴＭキナーゼ阻害は、これらの薬剤全ての活性を強化することができ、そのため、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、癌の治療に役立つことが期待される。
【０００６】
国際公開第２０１５／１７００８１号パンフレットは、ＡＴＭキナーゼを選択的に阻害する様々な化合物を開示する。それらの化合物の中でも、特に、構造：
【化１】
2019513730.tif 000003
を有する化合物である、８−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンが国際公開第２０１５／１７００８１号パンフレットに記載されている。
【０００７】
８−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンを代謝させると、式（Ｉ）：
【化２】
2019513730.tif 000004
のＮ−オキシド代謝物が生成されることが、判明している。
【０００８】
このＮ−オキシドは、ＡＴＭキナーゼの選択的阻害剤であることもわかっており、従って、治療、例えば、癌の治療において潜在的な用途を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書は、一部において、式（Ｉ）：
【化３】
2019513730.tif 000005
の化合物又はその薬学的に許容される塩を記載する。
【００１０】
本明細書はまた、一部に、療法で使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
【００１１】
本明細書はまた、一部に、癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
【００１２】
本明細書はまた、一部に、癌の治療用の薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
【００１３】
本明細書はまた、一部に、治療を必要とする温血動物の癌を治療するための方法も記載し、これは、前記温血動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１４】
本明細書はまた、一部において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を記載する。
【００１５】
本明細書はまた、一部において、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を記載する。
【００１６】
本明細書はまた、一部において、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
多くの実施形態を本明細書に詳述するが、それらは、当業者である読者には明らかであろう。これらの実施形態は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
【００１８】
第１の実施形態では、式（Ｉ）：
【化４】
2019513730.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容される塩を記載する。
【００１９】
「薬学的に許容される」という用語は、対象（例えば、塩、剤形又は賦形剤）が、患者に使用する上で好適であることを明示するために使用される。薬学的に許容される塩の例示的リストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に見いだすことができる。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当業者には周知の条件下で、好適な無機若しくは有機酸と化合物を接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いても形成され得る。
【００２０】
従って、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、モノ−メタンスルホン酸塩であり、言い換えれば、式（Ｉ）の化合物とメタンスルホン酸の化学量は、１：１である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、ギ酸塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、モノ−ギ酸塩であり、言い換えれば、式（Ｉ）の化合物とギ酸の化学量は、１：１である。
【００２１】
本明細書に記載される化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在してよい。例えば、溶媒和形態は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物若しくはそれらの代替的実体などの水和形態であってもよい。本発明は、特に、このような形態がＡＴＭキナーゼ阻害活性（例えば、本明細書に記載する試験を用いて測定される）を有する限りにおいて、式（Ｉ）の化合物のこうした溶媒和及び非溶媒和形態を全て包含する。
【００２２】
本明細書に記載する化合物及び塩の原子は、その同位体として存在してもよい。本発明は、式（Ｉ）のあらゆる化合物を含み、ここで、原子は、その同位体の１つ又は複数によって置換される（例えば、１つ又は複数の原子が、１１Ｃ若しくは１３Ｃ炭素同位体であるか、又は１つ又は複数の水素原子が、２Ｈ若しくは３Ｈ同位体である、式（Ｉ）の化合物）。
【００２３】
本明細書に記載する化合物及び塩は、互変異性体の混合物として存在してもよい。「互変異性体」は、水素原子の移動によってもたらされる平衡状態で存在する構造的同位体である。本発明は、特に、このような互変異性体がＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りにおいて、式（Ｉ）の化合物のこうした互変異性体を全て包含する。
【００２４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、単離された形態である。
【００２５】
「単離された形態」の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、他の成分、例えば、生きた生物に見出される有機成分を実質的に含まないものである。
【００２６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、エクスビボで生成される。
【００２７】
「エクスビボ」とは、生きた生物、例えば、癌の治療を受けているヒト患者の外部を意味する。
【００２８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、有機合成によって生成される。
【００２９】
「有機合成」とは、生成物を取得するための実験室又は製造現場での合成反応の実施を意味する。
【００３０】
それらのＡＴＭキナーゼ阻害活性により、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、療法、例えば、癌をはじめとする、少なくとも一部がＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患又は病状の治療に有用であると期待される。
【００３１】
「癌」が記載されるとき、これは、非転移性癌及び転移性癌の両方を含み、従って、癌の治療は、原発腫瘍及び腫瘍転移の両方の治療を含む。
【００３２】
「ＡＴＭキナーゼ阻害活性」は、式（Ｉ）の化合物の非存在下のＡＴＭキナーゼの活性に比して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在に対する、直接若しくは間接的な応答としてのＡＴＭキナーゼの活性の低下を指す。このような活性の低下は、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩とＡＴＭキナーゼとの直接相互作用、又は式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩と、ＡＴＭキナーゼ活性に影響する１つ又は複数の他の因子との相互作用によるものであってよい。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭキナーゼに直接結合することにより、ＡＴＭキナーゼ活性を低減する別の因子を（直接若しくは間接的に）引き起こすことにより、又は細胞若しくは生物に存在するＡＴＭキナーゼの量を（直接若しくは間接的に）低減することによって、ＡＴＭキナーゼを低減し得る。
【００３３】
「療法」という用語は、疾患の症状の１つ、一部若しくは全部を完全若しくは部分的に軽減するか、又は根本的な病理を修正若しくは補償するために、疾患を処置する通常の意味を有することが意図される。用語「療法」はまた、反対のことが具体的に示されない限り、「予防」も含む。「治療的」及び「治療的に」という用語も同様に解釈すべきである。
【００３４】
「予防」という用語は、その通常の意味を有することが意図され、疾患の発症を予防する一次予防と、疾患がすでに発症し、患者が、疾患の増悪若しくは悪化、又は疾患に関連する新たな症状の発症から一時的若しくは永続的に防御される、二次予防を含む。
【００３５】
「治療」という用語は、「療法」と同義に使用される。同様に、「治療する」という用語も、「療法適用すること」として考えることができ、ここで、「療法」は本明細書に定義する通りである。
【００３６】
一実施形態では、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
一実施形態では、製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００３８】
一実施形態では、製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、製剤は、エクスビボで製造される。
【００３９】
製剤の製造が一般的な意味で述べられるあらゆる実施形態において、製剤がエクスビボで製造される更なる実施形態が存在する。
【００４０】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４１】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、癌である。
【００４２】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌である。
【００４３】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌である。
【００４４】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４６】
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４７】
一実施形態では、ハンチントン病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４８】
一実施形態では、神経保護剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４９】
「神経保護剤」は、神経構造及び／又は機能を保護する薬剤である。
【００５０】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００５１】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、製剤は、エクスビボで製造される。
【００５２】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、癌である。
【００５３】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌である。
【００５４】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌である。
【００５５】
一実施形態では、癌の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００５６】
一実施形態では、癌の治療のための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、製剤は、エクスビボで製造される。
【００５７】
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００５８】
一実施形態では、大腸癌の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００５９】
一実施形態では、ハンチントン病の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６０】
一実施形態では、神経保護剤として使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６１】
一実施形態では、そうした治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００６２】
「治療有効量」という用語は、被験者に「療法」を提供する上で、又は被験者の疾患若しくは障害を「治療する」上で有効である、本明細書における実施形態のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合には、治療有効量は、前述した「療法」、「治療」及び「予防」の定義に記載されるように、被験者において観察可能であるか、又は測定可能な変化のいずれかをもたらし得る。例えば、有効量は、癌若しくは腫瘍細胞の数を減少させる；腫瘍サイズ全体を低減する；例えば、軟組織及び骨をはじめとする周囲器官への腫瘍細胞の浸潤を阻害若しくは停止する；腫瘍の転移を阻害及び停止する；腫瘍増殖を阻害及び停止する；癌に関連する症状の１つ又は複数をある程度まで軽減する；罹患率及び致死率を低減する；クオリティオブライフを改善する；又はこれらの効果の組合せをもたらすことができる。有効量は、ＡＴＭキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の症状を低減する上で十分な量であってもよい。癌療法の場合、インビボでの効果は、例えば、生存期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答の持続時間、及び／又はクオリティオブライフを評価することによって、測定することができる。当業者には認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の同時使用に応じて変動し得る。例えば、併用療法が使用される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量及び他の薬学的に活性の薬剤の量は、併用すると、動物患者の標的障害を治療する上で、共同で有効となる。これに関して、併用量は、前述したように、ＡＴＭ活性の阻害に応答して疾患の症状を低減する上で十分である。典型的には、このような量は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩について本明細書に記載される用量範囲、並びに他の薬学的に活性の化合物の承認又はそれ以外に公開されている用量範囲から出発することによって、当業者により決定され得る。
【００６３】
「温血動物」として、例えば、ヒトが挙げられる。
【００６４】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に直接投与するステップを含む。
【００６５】
「直接投与する」とは、前駆体分子の投与により間接的に投与するのではなく、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に直接投与することを意味する。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の温血動物への投与が一般的な意味で述べられるあらゆる実施形態について、前記化合物又は塩が直接投与され更なる実施形態も提供される。
【００６６】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、癌である。
【００６７】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌である。
【００６８】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、大腸癌である。
【００６９】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、ハンチントン病である。
【００７０】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００７１】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００７２】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において大腸癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００７３】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてハンチントン病を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００７４】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において神経保護をもたらす方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００７５】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。一実施形態では、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される。一実施形態では、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌並びに肺癌から選択される。一実施形態では、前記癌は、大腸癌である。
【００７６】
癌が一般的な意味で言及される全ての実施形態において、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される。
【００７７】
「癌」が一般的な意味で言及される全ての実施形態において、以下の実施形態が適用され得る：
【００７８】
一実施形態では、癌は、大腸癌である。
【００７９】
一実施形態では、癌は、膠芽腫である。
【００８０】
一実施形態では、癌は、胃癌である。
【００８１】
一実施形態では、癌は、食道癌である。
【００８２】
一実施形態では、癌は、卵巣癌である。
【００８３】
一実施形態では、癌は、子宮内膜癌である。
【００８４】
一実施形態では、癌は、子宮頸癌である。
【００８５】
一実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。
【００８６】
一実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病である。
【００８７】
一実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病である。
【００８８】
一実施形態では、癌は、頭部及び頸部扁平上皮癌である。
【００８９】
一実施形態では、癌は、乳癌である。一実施形態では、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
【００９０】
「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨｅｒ２／ｎｅｕについての検査結果が陽性ではない全ての乳癌である。これらの受容体の各々について陽性の検査結果を決定するための試験方法は、当技術分野においてよく知られている。
【００９１】
一実施形態では、癌は、肝細胞癌である。
【００９２】
一実施形態では、癌は、肺癌である。一実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。一実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。
【００９３】
一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。
【００９４】
「軟膜転移」は、脳と脊髄を覆う組織の層である、髄膜まで癌が広がる場合に起こる。転移は、血液を介して髄膜まで広がるか、又は脳転移から、髄膜を通過して流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって輸送されて、移動し得る。一実施形態では、癌は、非転移性癌である。
【００９５】
本明細書に記載される抗癌治療は、単独療法として有用であり、又は式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、従来の手術、放射線療法若しくは化学療法；又はこのような追加療法の組合せを含んでもよい。こうした従来の手術、放射線療法若しくは化学療法は、式（Ｉ）の化合物による治療と同時、連続的又は個別に投与してもよい。
【００９６】
放射線療法は、下記の療法カテゴリーの１つ又は複数を含み得る：
ｉ．電磁放射を用いた外部放射線療法、及び電磁放射を用いた手術中放射線療法；
ｉｉ．組織内部放射線療法若しくは腔内放射線療法をはじめとする、内部放射線療法若しくは小線源療法；
ｉｉｉ．ヨウ素１３１及びストロンチウム８９をはじめとする全身放射線療法；又は
ｉｖ．プロトン療法。
【００９７】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【００９８】
一実施形態では、膠芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌胃癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌又は子宮内膜癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【００９９】
一実施形態では、膠芽腫の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１００】
一実施形態では、転移性癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１０１】
一実施形態では、中枢神経系の転移の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１０２】
一実施形態では、軟膜転移の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１０３】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１０４】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。一実施形態では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌胃癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌又は子宮内膜癌から選択される。一実施形態では、癌は、膠芽腫である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１０５】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与し、同時、個別又は連続的に放射線療法を投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。一実施形態では、癌は、膠芽腫である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。いずれかの実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１０６】
化学療法は、抗腫瘍物質の下記カテゴリーの１つ又は複数を含み得る：
ｉ．抗腫瘍薬及びその組合せ、例えば、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イソファミドなどのナイトロジェンマスタード、ベンドムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）及びカルムスチンなどのニトロソウレア）；抗代謝物（例えば、ゲムシタビン及び５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤並びにテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソマール、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、アムルビシン及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテレなどのタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドなどのエピポドフィロトキシン並びにテニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシン）；ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブをはじめとするＰＡＲＰ阻害剤）；並びにテネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８など）、並びにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５）；
ｉｉ．血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ並びに例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）及びセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；国際特許出願：国際公開第９７／２２５９６号パンフレット、同第９７／３００３５号パンフレット、同第９７／３２８５６号パンフレット及び同第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物；並びに他の機構によって作用する化合物（例えば、リモニド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン）、又はアンジオポエチン及びその受容体（Ｔｉｅ−１及びＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＬＧＦの阻害剤、デルタ様リガンド（ＤＬＬ−４）の阻害剤；
ｉｉｉ．例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチをはじめとする免疫療法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４若しくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション；Ｔ細胞アネルギー若しくは調節Ｔ細胞機能を低減するアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞応答を増大するアプローチ、例えば、ＣＴＬＡ４に対する阻止抗体（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ−１に対する阻止抗体（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８若しくはＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１に対する阻止抗体（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）及びＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体など；サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ；サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体、及び標的細胞型を枯渇させる抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの非共役抗ＣＤ２０抗体、放射線標識抗ＣＤ２０抗体ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）及びゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、並びに抗ＣＤ５４抗体キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ））を用いるアプローチ；抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；ナチュラルキラー細胞機能を増強するアプローチ；並びに抗体−毒素複合体（例えば、抗ＣＤ３３抗体マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）を使用するアプローチ；モキセツムマブシュードトクス；（ｍｏｘｅｔｕｍｕｍａｂ  ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）などの免疫毒素；トール様受容体７又はトール様受容体９のアゴニスト；
ｉｖ．ロイコボリンなどの効力増強剤。
【０１０７】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と併用して投与される。一実施形態では、１種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、２種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、３種以上の別の抗腫瘍物質が存在する。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１０８】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、１種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、２種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、３種以上の別の抗腫瘍物質が存在する。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１０９】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の別の抗腫瘍物質を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び別の抗腫瘍物質の量は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１１０】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与し、且つ、少なくとも１種の別の抗腫瘍物質を同時、個別又は連続的に投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の別の抗腫瘍物質の量は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１１１】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の抗腫瘍薬が提供される。一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の抗腫瘍薬と併用して投与される。一実施形態では、抗腫瘍薬は、上の項目（ｉ）の抗腫瘍剤のリストから選択される。
【０１１２】
一実施形態では、癌の同時、個別又は連続的治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の抗腫瘍薬が提供される。一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の抗腫瘍薬と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、抗腫瘍薬は、上の項目（ｉ）の抗腫瘍剤のリストから選択される。
【０１１３】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５及びＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１１４】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５及びＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１１５】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン及びオラパリブから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１１６】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン及びブレオマイシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１１７】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１１８】
一実施形態では、急性骨髄性白血病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１１９】
一実施形態では、乳癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２０】
一実施形態では、トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２１】
一実施形態では、肝細胞癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２２】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イリノテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２３】
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イリノテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２４】
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＦＯＬＦＩＲＩと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２５】
ＦＯＬＦＩＲＩは、ロイコボリン、５−フルオロウラシル及びイリノテカンの併用を含む投与計画である。
【０１２６】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、オラパリブと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２７】
一実施形態では、胃癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、オラパリブと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２８】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１２９】
一実施形態では、肺癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３０】
一実施形態では、小細胞肺癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３１】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、免疫療法と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、免疫療法は、上の項目（ｉｉｉ）に挙げる薬剤の１種又は複数種である。
【０１３２】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３３】
さらに別の実施形態によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩；
ｂ）別の単位剤形中のさらに別の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１及び別の単位剤形を含有するための容器手段；並びに任意選択で
ｄ）使用上の指示
を含むキットが提供される。一実施形態では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍薬を含む。
【０１３４】
抗腫瘍薬が言及される全ての実施形態において、抗腫瘍薬は、上の項目（ｉ）に挙げる薬剤の１種又は複数種である。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与してもよい。
【０１３６】
従って、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１３７】
特定の組成物に含有させるために選択される賦形剤は、投与方法及び提供される組成物の形態などの要因に左右される。好適な薬学的に許容される賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Ｒｏｗｅ，ＲａｙＣ；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ  Ｊ；Ｑｕｉｎｎ，Ｍａｒｉａｎにより編集されるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、アジュバント、希釈剤、担体、安定剤、香味料、着色料、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、増粘剤及びコーティング剤として機能し得る。当業者には認識されるように、いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、２つ以上の機能を果たすこともでき、賦形剤が組成物中にどれくらい存在するか、及び他にどんな賦形剤が組成物中に存在するかに応じて別の機能も果たし得る。
【０１３８】
医薬組成物は、経口使用に好適な剤形（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ又はエレキシール）、局所使用に好適な剤形（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液）、吸入による投与に好適な剤形（例えば、微粉末若しくは液体エアゾール）、通気法による投与に好適な剤形（例えば、微粉末）又は非経口投与に好適な剤形（例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投薬用の滅菌水性若しくは油性溶液）、あるいは直腸投薬用の座薬として好適な剤形であってよい。組成物は、当技術分野で公知の従来の手順によって取得することもできる。経口使用が意図される組成物は、例えば、１種又は複数種の着色料、甘味料、香味料及び／若しくは防腐剤といった追加成分を含有してもよい。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物は、通常、２．５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体面積）、又は約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で、温血動物に投与し、これは、治療有効量を提供する。錠剤又はカプセルなどの単位用量は、通常、例えば、０．１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。１日用量は、必然的に、治療対象の宿主、具体的な投与経路、同時投与されるあらゆる療法、及び治療対象の疾患の重症度に応じて変動することになる。従って、特定の患者を治療している医師が、最適用量を決定することができる。
【０１４０】
本明細書に記載される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、従って、療法において有用であることが期待される。
【０１４１】
このように、一実施形態では、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４２】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４３】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４４】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４５】
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４６】
一実施形態では、療法で使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１４７】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１４８】
一実施形態では、癌の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１４９】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である癌の治療で使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１５０】
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【実施例】
【０１５１】
以下の実験の説明に際し、別の記載のない限り、一般的に：
ｉ．回転蒸発により又は真空下でＧｅｎｅｖａｃ装置を用いて、蒸発を実施し、濾過による残留固形分の除去後、ワークアップ手順を実施した；
ｉｉ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから取得したプレパックＭｅｒｃｋ順相Ｓｉ６０シリカカートリッジ（粒度分析：１５〜４０若しくは４０〜６３μｍ）、Ｓｉｌｉｃｙｌｅシリカカートリッジ若しくはｇｒａｃｅｒｅｓｏｌｖシリカカートリッジを用いた自動化Ａｒｍｅｎ  Ｇｌｉｄｅｒ  Ｆｌａｓｈ：Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ（Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｓａｉｎｔ−Ａｖｅ，Ｆｒａｎｃｅ）又は自動化Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎｓでフラシュクロマトグラフィー精製を実施した；
ｉｉｉ．存在すれば、収量は、必ずしも得られる最大値であるわけではない；
ｉｖ．式（Ｉ）の最終生成物の構造を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により確認し、デルタスケールでＮＭＲ化学シフト値を測定した。Ｂｒｕｋｅｒ  ａｄｖａｎｃｅ  ７００（７００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００  ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（４００  ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ３００（３００  ＭＨｚ）計器を用いてプロトン磁気共鳴スペクトルを決定し；１９Ｆ  ＮＭＲを２８２ＭＨｚ若しくは３７６ＭＨｚで決定し；１３Ｃ  ＮＭＲを７５ＭＨｚ若しくは１００ＭＨｚで決定し；測定は、別に明示されない限り、約２０〜３０℃で実施し；次の略語を使用した：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｂｓ、広域信号；
ｖ．式（Ｉ）の最終生成物は、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）の後質量分析でも特性決定した；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ若しくはＺＭＤ  ＥＳＣｉ質量分析計及び流量２．４ｍＬ／分のＸ  Ｂｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ−１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を装着したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０  ＆  ２７９５）を使用し、９５％Ａ＋５％Ｃから９５％Ｂ＋５％Ｃへの溶媒系（Ａ＝水、Ｂ＝メタノール、Ｃ＝１：１メタノール：水（０．２％炭酸アンモニウムを含有））を用いて４分間実施するか；あるいは、ＤＡＤ検出器、ＥＬＳＤ検出器及び２０２０ＥＶ質量分析計（若しくは同等物）と接続され、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ、３．０μＭカラム若しくは同等物（塩基性条件）又はＳｈｉｍパックＸＲ−ＯＤＳ  ３．０×５０ｍｍ、２．２μＭカラム又はＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μＭカラム若しくは同等物を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ若しくはＵＨＰＬＣを使用し、９５％Ｄ＋５％Ｅから９５％Ｅ＋５％Ｄの溶媒系（Ｄ＝水（０．０５％ＴＦＡを含有）、Ｅ＝アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを含有））（酸性条件）を用いて４分間実施するか、又は９０％Ｆ＋１０％Ｇから９５％Ｇ＋５％Ｆの溶媒系（Ｆ＝水（６．５ｍＭ水素炭酸アンモニウムを含有し、アンモニアの添加によりｐＨ１０まで調節）、Ｇ＝アセトニトリル）（塩基性条件）を用いて４分間実施した；
ｖｉ．次の略語が使用される：ＫＲＥＤ＝（ケトレダクターゼ）−Ｐ１−Ｈ１０；ＢＶＭＯ＝（バイヤー・ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ  Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）モノオキシゲナーゼ）−Ｐ１−Ｄ０８並びに
ｖｉｉ．ＩＵＰＡＣ名は、ＥＬＮ、プロプライエタリプログラム又は「Ｃａｎｖａｓ」若しくは「ＩＢＩＳ」、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａプロプライエタリプログラムのいずれかを用いて作成した。
【０１５２】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［５−（３−メチル−２−オキソ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロパン−１−アミンオキシド
【化５】
2019513730.tif 000007
１００ｍＬのジャケット付き容器に、８−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（１．２２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を充填した。二塩基性リン酸カリウム（１．７４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を調製し、２Ｍ塩酸を滴下することによってｐＨ９．０まで調節した。この容器に、前述のように調製した２８ｍＬのリン酸緩衝液、続いて、２−プロパノール（４．８ｍＬ）、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸二ナトリウム塩（０．０１６ｇ、０．０２０３２１ｍｍｏｌ）、Ｃｏｄｅｘｉｓ  ＫＲＥＤ（３２ｍｇ）及びＣｏｄｅｘｉｓ  ＢＶＭＯ（２９２ｍｇ）を充填した。圧縮空気源に取り付けたニードルを用いて、容器中に空気を連続的に通過させながら、反応混合物を３２℃（ジャケット温度）で激しく（４００ｒｐｍ）攪拌した。１７時間後、容器の頭隙をパージしたために蒸発した溶媒を代替するために、さらに２−プロパノール（４．８ｍＬ）、並びに水（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物をさらに２４時間攪拌した後、ＨＰＬＣ分析によってそれ以上の反応の進行がないこと（約５４％の変換）が判明した。アセトニトリル（６１．０ｍＬ）をジャケット付き容器に添加し、懸濁液を５分間攪拌した後、７ｃｍ径のスプリットブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）漏斗を通して、反応混合物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮させて、約３０ｍＬの量の水性残留物が得られた。水性溶液のｐＨをチェックして、５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調節し、ジクロロメタン（２×２４ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、減圧下で蒸発させて、未反応の８−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンをオフホワイト色の固体（０．４７９ｇ）として得た。飽和が達成されるまで塩化ナトリウム（約６．０ｇ）を水性層に添加し、次に、水性層を１−ブタノール（２×３７ｍＬ）で２回抽出した。１−ブタノール抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、減圧下で蒸発させて、白色の固体（１．３１ｇ）を得た。固体をクロロホルム（５ｍＬ）中に溶解させ、濾過して、無機物を除去した。濾過物を減圧下で蒸発させて、所望の物質と未反応の８−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンとの４：１混合物を白色の固体（０．７１１ｇ）として得た。１００：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ｃＮＨ３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色の固体を精製して、白色の固体（０．４８７ｇ、３９％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２８（６Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２（５Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ），４．５４（２Ｈ，ｔ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｍ���，８．２４（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．
【０１５３】
８−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンは、国際公開第２０１５／１７００８１号パンフレット（実施例１、第５３頁の説明を参照）に記載されているように調製してもよい。国際公開第２０１５／１７００８１号パンフレットの内容は、その全体を本明細書に組み込む。
【０１５４】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の効果を測定した：ａ）ＡＴＭ細胞効力アッセイ；ｂ）ＰＩ３Ｋ細胞効力アッセイ；ｃ）ｍＴＯＲ細胞効力アッセイ；ｄ）ＡＴＲ細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、一般に：
ｉ．次の略語を使用した：４ＮＱＯ＝４−ニトロキノリンＮ−オキシド；Ａｂ＝抗体；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＯ２＝二酸化炭素；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡ＝エチレングリコール四酢酸；ＥＬＩＳＡ＝酵素結合イムノソルベントアッセイ；ＥＭＥＭ＝イーグル最小必須培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ）；ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清；ｈ＝時間；ＨＲＰ＝ホースラディッシュペルオキシダーゼ；ｉ．ｐ．＝腹腔内；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰＢＳＴ＝リン酸緩衝食塩水／Ｔｗｅｅｎ；ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ＭＴＳ試薬：［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩、及び電子結合試薬（メト硫酸フェナジン）ＰＭＳ；ｓ．ｃ．皮下。
ｉｉ．ＩＣ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａのスマート・フィッティング・モデルを用いて計算した。ＩＣ５０値は、生物活性の５０％を阻害する試験化合物の濃度であった。
【０１５５】
アッセイａ）：ＡＴＭ細胞効力
原理：
細胞照射は、ＤＮＡ二本鎖切断及びセリン１９８１の急速な分子間自己リン酸化を誘導し、これが、二量体解離を引き起こすと共に、細胞ＡＴＭキナーゼ活性を開始する。細胞内の大部分のＡＴＭ分子は、０．５Ｇｙという低い線量の照射後、この部位で急速にリン酸化され、細胞内へのわずか数個のＤＮＡ二本鎖切断の導入後にリン酸化特異的抗体の結合が検出可能である。
【０１５６】
ｐＡＴＭアッセイの原理は、細胞内のＡＴＭの阻害物質を同定することである。Ｘ線照射の１時間前に、ＨＴ２９細胞を試験化合物と一緒にインキュベートする。１時間後、細胞を固定し、ｐＡＴＭ（Ｓｅｒ１９８１）について染色する。アレイスキャンイメージングプラットフォームで蛍光を読み取る。
【０１５７】
方法詳細：
１％Ｌグルタミンと１０％ＦＢＳを含有する４０μｌのＥＭＥＭ培地中３５００細胞／ウェルの密度で、ＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ＃８５０６１１０９）を３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）に接種した後、一晩付着させた。翌朝、１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で１時間のインキュベーション後、約６００ｃＧｙ相当量のＸ−ＲＡＤ３２０計器（ＰＸｉ）を用いて、プレート（一度に６個まで）に照射した。プレートをさらに１時間インキュベータに戻した。次に、ＰＢＳ溶液中２０μｌの３．７％ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、ｒ．ｔ．で２０分インキュベートした後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳで洗浄した。続いて、ＰＢＳ中２０μｌの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を添加し、ｒ．ｔ．で２０分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを１回洗浄した。
【０１５８】
ホスホ−ＡＴＭ  Ｓｅｒ１９８１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ♯ＭＡＢ３８０６）を０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ及び３％ＢＳＡを含有するＰＢＳで１００００倍希釈し、２０μｌを各ウェルに添加し、ｒ．ｔ．で一晩インキュベートした。翌朝、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄した後、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ及び３％ＢＳＡを含有するＰＢＳ中に５００倍希釈Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａ１１００１）及び０．００２ｍｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｓｃｈｓｔ染料（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ♯Ｈ−３５７０）を含有する２０μｌの二次Ａｂ溶液を添加した。ｒ．ｔ．で１時間のインキュベーション後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄し、プレートを密閉し、読み取りを行うまで４℃でＰＢＳ中に維持した。１０×対物レンズを備えるＸＦ５３フィルタを用い、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ計器でプレートを読み取った。２つのレーザセットアップを用いて、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ（４０５ｎｍ）による核染色及びｐＳｅｒ１９８１（４８８ｎｍ）の二次抗体染色を解析した。
【０１５９】
アッセイｂ）：ＡＴＲ細胞効力
原理：
ＡＴＲは、複製阻止の際のＤＮＡ損傷に応答するセリン又はトレオニン残基の複数の基質をリン酸化するＰＩ３−キナーゼ関連キナーゼである。Ｃｈｋ１、すなわちＡＴＲの下流タンパク質キナーゼは、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御において重要な役割を果たす。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７及びＳｅｒ３４５（後者は、ＡＴＲによるリン酸化／活性化の優先的な標的とみなされる）のリン酸化を伴う。これは、式（Ｉ）の化合物及びＵＶ模倣４ＮＱＯ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ８１４１）での処理後、ＨＴ２９細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化の低減を測定することによってＡＴＲキナーゼの阻害を測定する細胞アッセイであった。
【０１６０】
方法詳細：
１％Ｌグルタミンと１０％ＦＢＳを含有する４０μｌのＥＭＥＭ培地中６０００細胞／ウェルの密度で、ＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ＃８５０６１１０９）を３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）に接種した後、一晩付着させた。翌朝、１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で１時間のインキュベーション後、１００％ＤＭＳＯ中の３ｍＭ  ４ＮＱＯを音響分注法によって全ウェルに添加したが、最小対照ウェルは、ヌル応答対照を作製するために４ＮＱＯで処理しないままにした。プレートをさらに１時間インキュベータに戻した。次に、ＰＢＳ溶液中２０μｌの３．７％ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、ｒ．ｔ．で２０分インキュベートした。続いて、ＰＢＳ中２０μｌの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を添加し、ｒ．ｔ．で１０分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルＰＢＳでプレートを１回洗浄した。
【０１６１】
ホスホ−Ｃｈｋ１  Ｓｅｒ  ３４５抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃２３４８）を、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳで１５０倍希釈し、１５μｌを各ウェルに添加し、ｒ．ｔ．で一晩インキュベートした。翌朝、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄した後、ＰＢＳＴ中に５００倍希釈Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃Ａ−１１００８）及び０．００２ｍｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｓｃｈｓｔ染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ♯Ｈ−３５７０）を含有する２０μｌの二次Ａｂ溶液を添加した。ｒ．ｔ．で２時間のインキュベーション後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄してから、読み取りを行うまで、黒色のプレートシールでプレートを密閉した。１０×対物レンズを備えるＸＦ５３フィルタを用い、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ計器でプレートを読み取った。２つのレーザセットアップを用いて、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ（４０５ｎｍ）による核染色及びｐＣｈｋ１（４８８ｎｍ）の二次抗体染色を解析した。
【０１６２】
アッセイｃ）：ＰＩ３Ｋ細胞効力
原理：
このアッセイは、細胞におけるＰＩ３Ｋ−α阻害を測定するために使用した。ＰＤＫ１は、タンパク質キナーゼＢ（Ａｋｔ１）の上流活性化ループキナーゼとして同定されたが、これは、ＰＫＢの活性化に不可欠である。脂質キナーゼ、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化は、ＰＤＫ１によるＰＫＢの活性化にとって重要である。
【０１６３】
受容体チロシンキナーゼのリガンド刺激後、ＰＩ３Ｋが活性化され、これにより、ＰＩＰ２がＰＩＰ３に変換され、ＰＩＰ３は、ＰＤＫ１のＰＨドメインと結合し、その結果、ＰＤＫ１の原形質膜への動員が起こり、そこで、ＰＤＫ１は、活性化ループ内のＴｈｒ３０８のＡＫＴをリン酸化する。
【０１６４】
この細胞に基づく作用機序アッセイの目的は、ＰＩ３Ｋ活性を阻害することによって、ＰＤＫ活性又は膜へのＰＤＫ１の動員を阻害する化合物を同定することである。化合物で２時間処理した後のＢＴ４７４ｃ細胞内のホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化は、ＰＤＫ１の直接の尺度であると共に、ＰＩ３Ｋ活性の間接的尺度である。
【０１６５】
方法詳細：
１０％ＦＢＳと１％グルタミンを含有するＤＭＥＭ中に５６００細胞／ウェルの密度で、ＢＴ４７４細胞（ヒト乳管癌、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０）を黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３７１２）に接種した後、一晩付着させた。
【０１６６】
翌朝、１００％ＤＭＳＯ中の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で２時間のインキュベーション後、培地を吸引した後、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＥＧＴＡ、５０ｍＭ  フッ化ナトリウム、２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．２７Ｍスクロース、１０ｍＭβ−グリセロリン酸塩、５ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び完全プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレットを含むバッファー（Ｒｏｃｈｅ  ＃０４  ６９３  １１６  ００１、５０ｍｌ溶解バッファー当たり１タブレットを使用）で、細胞を溶解させた。
【０１６７】
２０分後、ＰＢＳ緩衝液中の抗全ＡＫＴ抗体で事前にコーティングしておいたＥＬＩＳＡプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０７７）に細胞溶解物を移し、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ中の１％ＢＳＡで非特異的結合を阻止した。プレートを４℃で一晩インキュベートした。翌日、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ緩衝液でプレートを洗浄し、マウスモノクローナル抗ホスホＡＫＴ  Ｔ３０８と一緒に、さらに２時間インキュベートした。プレートを前述のように再度洗浄した後、ウマ抗マウスＨＲＰ結合二次抗体を添加した。ｒ．ｔ．で２時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、ＱｕａｎｔａＢｌｕ基質使用溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ♯１５１６９、供給業者の指示に従って調製）を各ウェルに添加した。停止（Ｓｔｏｐ）液をウェルに添加することにより、成長した蛍光産物を６０分後に停止させた。３２５ｎｍ励起及び４２０ｎｍ発光波長をそれぞれ使用し、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートを用いてプレートを読み取った。明示されている場合を除き、このＥＬＩＳＡアッセイでは、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ製のＰａｔｈ  Ｓｃａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（＃７１４４）に含まれる試薬を使用した。
【０１６８】
アッセイｄ）：ｍＴＯＲ細胞効力
原理：
ホスホ−ＡＫＴｓｅｒ４７３細胞アッセイは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞株、ＰＴＥＮヌル乳腺癌ヒト細胞株を用いて実施した。ＰＴＥＮの欠失の結果、ｐＡＫＴは、構成的に活性化され、これにより、リン酸化を誘導するための刺激の必要が排除される。
【０１６９】
方法詳細：
ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地＃Ｄ６５４６）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清及び１％（ｖ／ｖ）Ｌ−グルタミンから構成される細胞培地中でＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を培養した。回収した後、細胞を黒色の３８４ウェルコスター（Ｃｏｓｔａｒ）プレート（＃３７１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に分配し、総量４０μｌの細胞培地中、ウェル当たり１５００細胞を付与し、回転インキュベータ内で、３７℃、９０％相対湿度及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、２つのアッセイプロトコルＡ又はＢのいずれかにより化合物を試験した。
【０１７０】
プロトコルＡ：
細胞プレートを３７℃で２時間インキュベートし、３．７％ホルムアルデヒドのＰＢＳ／Ａ溶液２０μｌ（１．２％最終濃度）の添加により固定し、続いて室温で４０分間のインキュベーション後、Ｂｉｏ  Ｔｅｋ  ＥＬｘ４０６プレート洗浄機を用いて１５０μｌのＰＢＳ／Ａ（リン酸緩衝食塩水）で２回洗浄した。細胞を透過性にし、２０μｌのアッセイバッファー（０．５％Ｔｗｅｅｎ  ２０のＰＢＳ／Ａ溶液＋１％粉乳）により１時間室温で遮断した後、５０μｌのＰＢＳ／Ａで１回洗浄した。一次ホスホＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）７３６Ｅ１１ウサギモノクローナル抗体（＃３７８７、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）をアッセイバッファーで１：５００に希釈し、ウェル当たり２０μｌを添加した後、プレートを４℃で一晩インキュベートした。細胞プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するリン酸緩衝食塩水）で３回洗浄した後、アッセイバッファー中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（＃Ａ１１００８、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１：１０００希釈物２０μｌを、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２の１：５０００希釈物と一緒にウェル毎に添加した。室温で２時間のインキュベーション後、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔで３回洗浄し、４０μｌのＰＢＳ／Ａをウェル毎に添加した。
【０１７１】
染色した細胞プレートを黒色のシールで被覆し、Ａｃｕｍｅｎ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダで読み取った。一次チャネル（緑色蛍光、４８８ｎｍ）を用いて、毎週の染色の変化を可能にするように最大／最小カットオフのための強度設定値を設定し、「ＡＫＴ＋：対象の数（Ｎｏ）」データを解析のために用いる。データを解析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウエアを用いて、ＩＣ５０を計算した。
【０１７２】
プロトコルＢ
細胞プレートを３７℃で２時間インキュベートし、３．７％ホルムアルデヒドのＰＢＳ／Ａ溶液２０μｌ（１．２％最終濃度）の添加により固定し、続いて室温で３０分間のインキュベーション後、Ｂｉｏ  Ｔｅｋ  ＥＬｘ４０６プレート洗浄機を用いて１５０μｌのＰＢＳ／Ａで２回洗浄した。細胞を透過性にし、２０μｌのアッセイバッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００のＰＢＳ／Ａ溶液＋１％ＢＳＡ）により１時間室温で遮断した後、５０μｌのＰＢＳ／Ａで１回洗浄した。一次ホスホＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）Ｄ９Ｅ  ＸＰ（登録商標）ウサギモノクローナル抗体（＃４０６０、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）をアッセイバッファーで１：２００に希釈し、ウェル毎に２０μｌを添加した後、プレートを４℃で一晩インキュベートした。細胞プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔで３回洗浄した後、アッセイバッファー中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（＃Ａ１１００８、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１：７５０希釈物２０μｌを、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２の１：５０００希釈物と共にウェル毎に添加した。室温で１時間のインキュベーション後、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔで３回洗浄し、Ｃａ、Ｍｇ及びＮａ炭酸水素塩を含まない４０μｌのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１４１９０−０９４）をウェル毎に添加した。
【０１７３】
染色した細胞プレートを黒色のシールで被覆し、１０倍対物レンズを用いて、Ｃｅｌｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔイメージングプラットホーム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で読み取った。一次チャネル（Ｈｏｅｃｈｓｔ青色蛍光、４０５ｎＭ、ＢＧＲＦＲ＿３８６＿２３）を用いて、オートフォーカスし、事象の数を計数する（これにより、試験化合物の細胞傷害性に関する情報が得られる）。二次チャネル（緑色蛍光、４８８ｎＭ、ＢＧＲＦＲ＿４８５＿２０）でｐＡＫＴ染色を測定する。データを解析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウエアを用いて、ＩＣ５０を計算した。
【０１７４】
【表１】
2019513730.tif 000008
【国際調査報告】
2019513730.tif 000011
2019513730.tif 000012