(57)【要約】  本明細書に記載されているある特定の実施形態は、一般に、電離放射線及び/又は放射線への曝露に関連する症状及び状態を処置又は予防するための方法及び製剤を含む。本方法及び製剤は、以下に限定されないが、必要とする患者に、レボセチリジン及びモンテルカストの有効濃度を送達するための方法及び製剤を含む。本方法及び製剤は、従来的な及び/又は改変した放出要素を含み、患者への薬物送達を実現することができる。
2019517581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線に曝露した患者を処置する方法であって、患者に有効量のレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
処置が、疼痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、脱水、電解質不均衡、発熱、神経質、灼熱感、錯乱、頭痛、発作、意識消失、昏睡、骨髄における幹細胞死、不快感、倦怠感、腫れ、浮腫、皮膚変化/損傷(紅斑、水疱形成、色素沈着の変化、乾燥性及び湿性落屑、潰瘍形成、硬化、線維症)、細胞成熟の阻止、細胞シグナル伝達/輸送の改変、細胞の分化及び機能の改変、免疫/代謝経路への損傷、血管損傷、貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、出血、骨髄不全、感染症、肺臓炎、急性呼吸困難、肺線維症、急性及び慢性腎損傷及び腎不全からなる群から選択される、1つ又は複数の合併症の重症度又は事象の低下を引き起こす、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
放射線曝露が、分裂型核爆弾、熱核爆弾、「汚染爆弾」、放射線療法、医療用放射線、宇宙放射線(例えば、放射線の捕捉、銀河宇宙放射線(GCR)、太陽粒子現象(SPE))又は高エネルギー紫外光のうちの1つ又は複数に由来する、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物が逐次、投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物が、実質的に同時に投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
組合せ物が、経腸、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下及び経口からなる、1つ又は複数の経路により患者に投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
レボセチリジン及びモンテルカストが、同一経路によって投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
レボセチリジン及びモンテルカストが、異なる経路により投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
レボセチリジン又はモンテルカストの一方又はどちらも、遅延放出組成物として提供される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
組合せ物が、放射線曝露に関連する合併症の処置に使用するための公知の他の医薬品を更に含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
組合せ物がステロイドを更に含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
急性放射線症候群、骨髄症候群(時として、造血症候群と呼ばれる)、胃腸管症候群、肺症候群、皮膚症候群及び心血管症候群/中枢神経系(CNS)症候群からなる群から選択される症候群を有する患者を処置する方法であって、患者に有効量のレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
放射線に曝露された患者の処置に使用するための、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、2016年6月3日出願の米国仮特許出願第62/345,435号に対する優先権の利益を主張する。上述の出願は、すべての目的のため、参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【０００２】
本開示は、一般に、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物により、放射線に曝露された患者の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
放射線は、環境(例えば、太陽、宇宙等から)、放射性原子(例えば、爆弾、医療用同位体等から)等の発生源から、及び/又は機器(例えば、X線装置、CTスキャナ等)から発生され得る。透過性放射線には、例えば、高エネルギーX線、アルファ粒子、ベータ粒子、ガンマ線、高エネルギー紫外線及び中性子が含まれる。放射線は、生きている生物の組織に損傷、及び一部の状況では、死をもたらす恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
放射線に曝露された患者を処置する方法が開示されている。一部の実施形態では、本方法は、患者に有効量のレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を投与する工程を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一部の実施形態では、本方法は、疼痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、脱水、電解質不均衡、発熱、神経質、灼熱感、錯乱、頭痛、発作、意識消失、ひきつけ、昏睡、骨髄における幹細胞死、不快感、倦怠感、血液細胞数の低下、頭痛、倦怠感、腫れ、浮腫、皮膚変化/損傷(紅斑、水疱形成、色素沈着の変化、乾燥性及び湿性落屑、潰瘍形成、硬化、線維症)、リンパ球の喪失、細胞成熟の阻止、細胞シグナル伝達及び/又は細胞輸送の改変、細胞の分化及び機能の改変、免疫/代謝経路への損傷、血管損傷、貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、出血、造血細胞の喪失、骨髄不全、感染症、肺臓炎、急性呼吸困難、肺線維症、急性及び慢性腎損傷及び腎不全からなる群から選択される、1つ又は複数の合併症を示す患者の処置に有用である。一部の実施形態では、それらの合併症の1つ又は複数の重症度が軽減される、及び/又はこれらの合併症は、完全に又は実質的に完全に緩和される。
【０００６】
一部の実施形態では、本方法は、分裂型核爆弾、熱核爆弾、「汚染爆弾」、放射線療法、医療用放射線、宇宙放射線(例えば、放射線の捕捉、銀河宇宙放射線(GCR)、太陽粒子現象(SPE))、宇宙線又は高エネルギー紫外光のうちの1つ又は複数に由来する放射線に曝露された患者の処置を含む。
【０００７】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、逐次、投与される。
【０００８】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、実質的に同時に投与される。
【０００９】
一部の実施形態では、本組合せ物は、経腸、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下及び経口からなる、1つ又は複数の経路により患者に投与される。
【００１０】
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、同一経路によって投与される。
【００１１】
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、異なる経路によって投与される。
【００１２】
一部の実施形態では、レボセチリジン又はモンテルカストの一方又はどちらも、遅延放出組成物として提供される。
【００１３】
一部の実施形態では、本組合せ物は、放射線曝露に関連する合併症の処置に使用するための公知の他の医薬品を更に含む。
【００１４】
一部の実施形態では、本組合せ物は、ステロイドを更に含む。
【００１５】
一部の実施形態は、急性放射線症候群、骨髄症候群(時として、造血症候群と呼ばれる)、胃腸管症候群、肺症候群、皮膚症候群、心血管症候群/中枢神経系(CNS)症候群からなる群から選択される症候群を有する患者を処置する方法であって、患者に有効量のレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００１６】
一部の実施形態は、放射線に曝露された患者の処置に使用するための組成物であって、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を含む組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ステロイドモデル経路を利用する、レボセチリジン及びモンテルカストの提案された抗炎作用機序の略図である。
【図２】放射線曝露の臨床スペクトルを示す図である。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの用量が調節(例えば、増量又は減量)されて、放射線曝露の性質及び程度と関連付けることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に記載されている一部の実施例は、放射線への対象の曝露によって引き起こされる、合併症及び損傷を予防又は処置するための医薬として、レボセチリジン及びモンテルカストの使用を例示している。一部の実施形態では、対象は、電離放射線を含めた放射線に曝露するリスクのある、現在、曝露している、又は曝露したものを含む。一部の実施形態では、放射線源が、例えば、分裂型核爆弾、熱核爆弾、放射性核種(例えば、がん処置、放射線によるアブレーション等のための放射線医療に使用される)、医療機器(例えば、x線、PET及びCT装置)、宇宙(例えば、宇宙放射線、放射線の捕捉、銀河宇宙放射線(GFR)及び太陽粒子現象(SPE))又は他のタイプの放射線曝露を含む放射線曝露が処置され得る。本明細書に記載されている例は、例示であり、提示されている一般的発明、並びにこれらの発明の様々な態様及び特徴を制限することを決して意図するものではない。更に、本明細書において使用されている表現及び用語は、説明を目的とするものであり、限定として見なされるべきではない。本明細書において開示されている特徴又は工程は、必須ではなく、又は不可欠でもない。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「処置する(treat)」、「処置(treatment)」、「処置すること(treating)」、「改善する(ameliorate)」、「改善(amelioration)」、「改善すること(ameliorating)」、「改善(improvement)」又は「改善すること(improving)」とは、放射線曝露の急性及び/又は長期影響を低減及び/又は緩和することを指す。処置は、進行の遅延、期間の短縮、症状(又は合併症)の緩和及び/若しくは低減、関連する二次的状態の緩和及び/若しくは低減、症状の期間の低下、関連する二次的状態の期間の低下、並びに/或いは長期若しくは残留作用及び/若しくは関連する二次的問題の緩和又は低下のうちの1つ又は複数を含むことができる。一部の実施形態では、「処置すること(treating)」(又は「処置(treatment)」)、「緩和すること(ameliorating)」(又は「緩和する(ameliorate)」)、及び/又は「改善すること(improving)」(又は「改善」)とは、ある対象又は対象の少なくとも少数において、例えば、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲で起こる改善に一致する検出可能な改善及び/又は検出可能な変化を指す。一部の実施形態では、「処置すること(treating)」、「改善すること(ameliorating)」及び/又は「改善すること(improving)」とは、放射線曝露に関連する症状の重症度の低下を指す。一部の実施形態では、このような改善又は変化は、レボセチリジン及びモンテルカストにより処置されていない対象と比べると、処置した対象において観察され得、この場合、未処置対象は、同一放射線源に曝露されたか、又は同一若しくは類似の疾患状態、症状等を発症している。一部の実施形態では、疾患状態、状態、症状又はアッセイパラメータの処置は、主観的又は客観的に、例えば、対象による自己評価、臨床評価により、又は適切なアッセイ若しくは測定を行うことにより(例えば、クオリティオブライフの評価、疾患若しくは状態の進行の減速、疾患若しくは状態の重症度の低下、又はバイオ分子、細胞のレベル若しくは活性に好適なアッセイを含む)、対象における呼吸性障害若しくは炎症性障害の検出により、及び/又は以下に限定されないが、写真、ビデオ、デジタル画像、内視鏡、生検若しくは肺機能試験等のモダリティによって、決定することができる。処置は一過性であってもよく、長期にわたってもよく、若しくは恒久的であってもよく、かつ/又は処置は、レボセチリジン及びモンテルカストを対象に投与中又はその後に、関連する時間で、様々とすることができる。レボセチリジン及びモンテルカストによる処置は、アッセイ(例えば、インビトロアッセイ、インビボアッセイ等)から明白になり得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカスト処置は、治癒可能である。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、以下に記載されている時間枠内で投与されると、又は対象が放射線に曝露した、約1時間後、1日後、1週間後、約28日後に投与を行うと、この組合せ物により、患者は首尾よく処置される。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカスト処置は、予防的である。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、以下に記載されている時間枠内で投与されると、すなわち��28日間までレボセチリジン及びモンテルカストが投与若しくは使用された約1時間後に放射線曝露が発生した場合、又は対象がこのような処置を受けて1か月後、3か月後、6か月後、9か月後若しくはそれを超えた後に、患者は、この組合せ物によって首尾よく処置される。
【００２０】
例えば、症状又は状態、分子のレベル又は生物活性等の「モジュレート」は、例えば、検出可能なほどに向上又は低下する、症状又は活性等を指す。このような向上又は低下は、レボセチリジン及びモンテルカストにより処置されない対象と比べると、処置した対象において観察され得、この場合、未処置対象は、同一若しくは類似の疾患状態、状態、症状等を有するか、又は発症する。このような向上又は低下は、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%若しくはそれ超、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲とすることができる。モジュレートは、主観的又は客観的に、例えば、対象の自己評価により、臨床評価により、又は適切なアッセイ若しくは測定を行うことにより(例えば、クオリティオブライフの評価、対象内部での分子、細胞若しくは細胞移動のレベル又は活性に好適なアッセイを含む)、及び/又は以下に限定されないが、写真、ビデオ、デジタル画像、内視鏡、生検及び肺機能試験等のモダリティによって決定することができる。モジュレートは、一過性であってもよく、長期にわたってもよく、若しくは恒久的であってもよく、又はモジュレートは、レボセチリジン及びモンテルカストを対象に投与中若しくはその後、或いは例えば、以下に記載されている時間内で、すなわち対象がレボセチリジン及びモンテルカストの投与を受けて、約3か月、6か月、9か月若しくはそれを超える後まで、レボセチリジン及びモンテルカストを投与又は使用して約1時間後に、本明細書又は引用されている参照文献に記載されているアッセイ若しくは他の方法において使用される間又はその後の、関連する時間で様々とすることができる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」及び「予防(prevention)」は、放射線への曝露に関連する、又はそれにより引き起こされる損傷の開始又は発症の予防を指す。予防は、放射線に関連する損傷の発生からの保護、及びその重症度の低下を含む。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「放射線に関連する合併症」には、以下に限定されないが、放射線疾病、急性放射線症候群、放射能中毒、放射線毒性、放射線により引き起こされる組織への急性損傷、放射線への曝露に関連する症状及び二次的状態(例えば、疼痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、神経質、錯乱、意識消失、灼熱感、ひきつけ、昏睡、脱水、電解質不均衡、骨髄における幹細胞死、発熱、不快感、血液細胞数の低下、頭痛、倦怠感、皮膚刺激、紅斑、色素沈着、皮膚の乾燥性及び湿性落屑、線維症、壊死、リンパ球の喪失、細胞成熟の阻止、細胞輸送の改変、細胞の分化及び機能の改変、免疫細胞「ニッチ」への損傷、出血、造血細胞の喪失、骨髄不全、感染症、肺臓炎、急性呼吸困難、肺線維症、急性及び慢性腎損傷、腎不全等を含む)及び死亡が含まれる。
【００２３】
本明細書に記載されている一部の実施形態は、放射線への曝露に関連する合併症、症状及び/又は他の影響の予防、モジュレート及び/又は処置のための、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を提供する。一部の実施形態では、放射線は、電離放射線及び/又は透過性放射線である。電離放射線は、組織中の原子を変化させるのに十分なエネルギーを有する放射線のタイプである。電離放射線は、放射活性原子(例えば、爆弾から、又は医療用同位体として)等の発生源から、及び/又は機器(例えば、X線装置、CTスキャナ等)から発生され得る。透過性放射線には、例えば、高エネルギーX線、アルファ粒子、ベータ粒子、ガンマ線、陽電子放射線、高エネルギー紫外放射線及び中性子が含まれる。例示的な放射線源には、分裂型核爆弾、熱核爆弾、「汚染爆弾」、医療用放射性同位体(例えば、がん処置、放射線によるアブレーション、核医学等のため)、医療機器(例えば、x線、PET)、宇宙放射線(例えば、放射線の捕捉、銀河宇宙放射線(GCR)、太陽粒子現象(SPE))等が含まれる。宇宙放射線は、主に、高エネルギーの帯電粒子の形態で存在する電離放射線からなる。本明細書に記載されている一部の実施形態は、超音波、音響兵器に由来する波、爆発等に由来する圧縮波を含めた、波の他の形態(例えば、非電磁性)への曝露に関連する合併症、症状及び/又は他の影響の予防、モジュレート及び/又は処置にレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、これらの発生源、又は放射線の他の発生源のいずれか1つに由来する放射線に関連する合併症の処置に関する。
【００２４】
本明細書に記載されている放射線は、放射性核種からの放射線を含むことができる。一部の実施形態では、放射性核種は、バリウム-133、カドミウム-109、コバルト-57、コバルト-60、ユーロピウム-152、マンガン-54、ナトリウム-22、亜鉛-65、ウラン-238、トリウム、タリウム-201、タリウム-204、イリジウム-192、モリブデン-99、テクニチウム-99m、トリチウム、ポリニウム-210、セシウム-137、アメリシウム-241等からなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、これらの発生源のいずれか1つに由来する放射線への曝露に関連する合併症を処置又は予防することに関する。
【００２５】
死亡を引き起こすことに加えて、一部の状況では、放射線曝露は、幅広い症状及び二次的状態に至る恐れがある。電離放射線への急性曝露に伴う症状及び二次的状態には、以下に限定されないが、疼痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、脱水、電解質不均衡、発熱、灼熱感、神経質、錯乱、頭痛、意識消失、発作、昏睡、骨髄における幹細胞死、不快感、倦怠感、腫れ、浮腫、皮膚変化/損傷(紅斑、水疱形成、色素沈着の変化、乾燥性及び湿性落屑、潰瘍形成、硬化、線維症)、貧血、リンパ球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症、出血、骨髄不全、細胞成熟の阻止、細胞輸送の改変、細胞の分化及び機能の改変、免疫/代謝経路への損傷、感染症、肺臓炎、急性及び慢性腎損傷及び腎不全が含まれ得る。これらの症状及び二次的状態は、閾値効果として知られており、曝露時間、放射線曝露後の経過時間、及び放射線曝露の量に依存する。閾値効果にはまた、白内障、不妊、脱毛、甲状腺機能の低下、自己免疫性甲状腺疾患の発症、肺症候群(ARDS-急性呼吸窮迫症候群、肺線維症)、心血管機能異常/不全、及び中枢神経系機能異常/不全を含めた、症状及び二次的状態が含まれ得る。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、これらの症状、状態又は影響のうちの1つ又は複数をモジュレートする、処置する又は予防する。
【００２６】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線の閾値効果をモジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線曝露に関連する症状及び二次的状態のうちの1つ又は複数をモジュレートする、処置する又は予防する。例えば、一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、疼痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、脱水、電解質不均衡、発熱、神経質、灼熱感、錯乱、頭痛、発作、意識消失、昏睡、骨髄における幹細胞死、不快感、倦怠感、腫れ、浮腫、皮膚変化/損傷(紅斑、水疱形成、色素沈着の変化、乾燥性及び湿性落屑、潰瘍形成、硬化、線維症)、細胞成熟の阻止、細胞シグナル伝達/輸送の改変、細胞の分化及び機能の改変、免疫/代謝経路への損傷、血管損傷、貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、出血、骨髄不全、感染症、肺臓炎、急性呼吸困難、肺線維症、急性及び慢性腎損傷及び腎不全、白内障、不妊、脱毛及び甲状腺機能の低下/自己免疫性甲状腺疾患の発症のうちの1つ又は複数を、モジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線曝露後に患者が死亡するリスクを低減する、及び/又は患者が死亡する可能性を低下させる。
【００２７】
放射線は、アレルギー、風邪及び/又はインフルエンザ等の、他の病気により引き起こされるものと重なる、ある種の症状を引き起こすことがある(例えば、炎症性皮膚状態等)。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、病気により引き起こされる症状と重なる放射線曝露に関連する、損傷、症状及び/若しくは関連する二次的状態のうちの1つ又は複数をモジュレートする、処置する又は予防するが、この場合、その損傷、症状及び/又は関連する二次的状態は、そのような他の病気によって引き起こされるものではない。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、アレルギー、風邪及び/又はインフルエンザの症状ではない、放射線曝露に関連する、損傷、症状及び/若しくは関連する二次的状態のうちの1つ又は複数を、モジュレートする、処置する又は予防する。
【００２８】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線損傷、症状及び/又は関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防し、損傷、症状及び/又は関連する二次的状態は、炎症により媒介される。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、皮膚状態ではない、放射線損傷、症状及び/若しくは関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、炎症により媒介されていないかつ/又は炎症性皮膚状態ではない、放射線損傷、症状及び/若しくは関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、浮腫又は紅斑ではない、放射線損傷、症状及び/若しくは関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、IgEにより媒介されていない、放射線損傷、症状及び/若しくは関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、炎症により引き起こされた損傷、症状及び/又は関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防し、炎症は、具体的には、放射線により引き起こされる(及び、他の炎症源によるものではない)。
【００２９】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、ステロイドを更に含む。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、ステロイドを含まない。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、コルチコトロピン放出因子(CRF)を含まない。
【００３０】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線損傷、症状及び/又は関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防し、損傷、症状及び/又は関連する二次的状態は、物理的影響に関連しない。例えば、物理的影響には、自動車事故中に受けた身体的な損傷に由来する、発射弾(例えば、組織を貫通した弾丸)又は刺創に由来する等の、衝撃損傷又は貫通損傷を含むことができる。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線損傷、症状及び/又は関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防し、損傷、症状及び/又は関連する二次的状態は、外的損傷に関連しない。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線損傷、症状及び/又は関連する二次的状態をモジュレートする、処置する又は予防し、損傷、症状及び/又は関連する二次的状態は、血管破壊、閉塞又は破裂に関連しない。例えば、脳卒中、塞栓症、動脈瘤等に関連する、血管破壊、閉塞又は破裂。
【００３１】
いくつかの急性症候群は、電離放射線への曝露に関連している。電離放射線への曝露に関連する急性症候群の1つは、急性放射線症候群(ARS)(すなわち、放射線毒性、放射能中毒又は放射線疾病)として知られている。ARSは、急性疾病であり、非常に短期間(通常、わずか数分)に高用量の透過性放射線により、全身(又は、身体の大部分)の照射により引き起こされることが多い。ARSの主な原因は、特定の組織における、未熟な実質幹細胞の減少である。ARSに罹患する可能性が高いヒトには、以下に限定されないが、核爆弾の生存者である人々(例えば、広島及び長崎の爆弾の生存者)、核のメルトダウンに曝露したヒト(例えば、1986年におけるチェルノブイリ発電所の事象又は2011年の福島第一のメルトダウン後に最初に対応した消防士)、及び殺菌用放射器に意図せず曝露したヒトが含まれる。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、上で列挙した、及び本明細書のどこかに開示した、症候群、症状及び二次的状態のうちの1つ又は複数を、モジュレートする、処置する又は予防する。
【００３２】
ARSに関連した症候群は、以下:骨髄症候群(時として、造血症候群と呼ばれる)、胃腸管症候群、肺症候群(ARDS-急性呼吸窮迫症候群、肺線維症)、皮膚症候群、心血管症候群/中枢神経系(CNS)症候群を含むことができる。これらの症候群に伴う症状及び二次的状態には、一部、以下:食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、倦怠感、息切れ、呼吸困難、O2飽和の低下、神経質、錯乱、意識消失、灼熱感、発作、昏睡、脱水、電解質不均衡、骨髄における幹細胞死、発熱、不快感、貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症及び血小板減少症を含むことができる。皮膚では、紅斑は、皮膚損傷、その後に起こる乾燥性及び湿性落屑、線維症及び壊死の第1の徴候の1つである。これらの症候群(及び、一般にARS)はそれぞれ、死をもたらす恐れがある。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、上で列挙した、及び本明細書のどこかに開示した、症候群、症状及び二次的状態のうちの1つ又は複数を、モジュレートする、処置する又は予防する。
【００３３】
以下の表(Table 1(表1))は、様々な放射線量の閾値において引き起こされる、ARS亜症候群(subsyndrome)の古典的な説明のいくつかを示している。
【００３４】
【表１】
2019517581.tif 000003
【００３５】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、Table 1(表1)に列挙されている、及び本明細書のどこかに開示されている、放射線曝露の徴候及び症状のうちの1つ又は複数をモジュレートする、処置する又は予防する。
【００３６】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、ARS(症状及び/又はそれに関連する二次的状態のうちの1つ又は複数を含む)、骨髄症候群、胃腸管症候群、肺症候群(ARDS-急性呼吸窮迫症候群、肺線維症)、皮膚症候群、心血管症候群/中枢神経系(CNS)症候群、又はそれらの1つ若しくは複数の症状をモジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線に曝露した患者における、実質幹細胞への損傷を予防又は低減させる。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、神経質、錯乱、意識消失、灼熱感、ひきつけ、昏睡、脱水、電解質不均衡、骨髄における幹細胞死、発熱、不快感、血液細胞数の低下等を含めた、これらの症候群に伴う、症状及び二次的状態のうちの1つ又は複数をモジュレートする、処置する又は予防する。
【００３７】
造血及び胃腸管の死滅からの保護が実現され得る場合、生存に対する用量制限がある器官は、多くの場合、肺であり、死滅は、肺臓炎等の損傷の遅延に関連する。肺への機能的損傷の2つの期:曝露後4〜30週間で起こる放射線による肺臓炎の急性期、及び照射の6〜12か月後に現れる線維症の後半期がヒトにおいて記載された。炎症が、主要な早期の組織学的及び生理学的所見である。
【００３８】
放射線曝露はまた、非閾値効果を引き起こすことがある。曝露後、数年間まで一般に現れない放射線の健康影響は、非閾値と考えられる。いずれの放射線曝露も、これらの効果を有するヒトの機会を向上させる恐れがある。これらの遅延効果が発生する機会は、用量のサイズと共に増加する。それらが、放射線量を受けたヒト、又はそのヒトの子孫(すなわち、遺伝的影響)に起こり得る。非閾値効果は、がん(第2のガンを含む)、遺伝的影響及び胎児への影響(胚/胎児は、放射線に特に感受性が高い)を含むことができる。胎児への影響は、精神障害及び成長遅延を含み得る。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、1つ又は複数の非閾値効果(例えば、上記の通り)をモジュレートする、処置する又は予防する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、がん(第2のガンを含む)、遺伝的影響及び胎児への影響のうちの1つ又は複数をモジュレートする、処置する又は予防する。
【００３９】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、様々な用量の放射線に対する防護作用を有する。一部の実施形態では、放射線曝露の量にかかわらず、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の単回投与量(例えば、単回投与レジメン)を使用することができる。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は安全であるので、この組合せ物の等しく高い用量が、ほとんどの任意の状況に使用することができる。代替的に、一部の実施形態では、図2に示される通り、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の用量は調節(増量又は減量)されて、放射線曝露の性質及び程度に相関し得る。言い換えると、一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の用量は、患者が曝露される放射線曝露量に応じて、増量又は減量される。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の用量は、患者が曝露される放射線曝露量に基づいて、増量又は減量されない。
【００４０】
放射線の量は、多数の方法で定量化することができる。以下は、放射線のいくつかの尺度を提示する:
【００４１】
レム:人体レントゲン当量は、吸収された放射線の生物学的影響の測定値である。
【００４２】
Rad:吸収された放射線用量は、物質又は組織によって吸収された放射線の測定値である。
【００４３】
レントゲン:レントゲンは、1立方センチメートルの空気中のガンマ放射線又はX線放射線によって生成されたエネルギーの測定値である。
【００４４】
一般的な目的に関しては、大部分の物理学者は、レントゲン、Rad及びレムが等価であると考えることができることに同意する。
【００４５】
国際単位系(SI):吸収された用量及び等価な用量に対する、放射線に関するSI単位は、それぞれ、「グレイ」(Gy)及び「シーベルト」(Sv)である。1つの系から別の系への転換は、以下の通りである:
1Sv=100レム
1mSv=100mR(mレム)
1Gy=100rad;(100レム)
1mGy=100mrad
【００４６】
図2に示されるように、放射線曝露の臨床スペクトルは、60日間、約400レム(4Gy)でLD(致死用量)50と推定される。
【００４７】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、少なくとも約0.5レム、約1レム、約10レム、約50レム、約60レム、約100レム、約200レム、約300レム、約400レム、約500レム、約1000レム、約5000レム、約10000レム、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲の放射線量からの保護作用を有する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、少なくとも約0.5レム、約1レム、約10レム、約50レム、約60レム、約100レム、約200レム、約300レム、約400レム、約500レム、約1000レム、約5000レム、約10000レム、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲の放射線用量に関連する合併症を処置する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の用量を増量して、放射線曝露の性質及び程度に相関させることができる。
【００４８】
免疫系は、大部分の場合、リンパ球がアポトーシスを受ける傾向があるので、迅速に反応して、身体への照射量の合計に対してかなり感受性が高い。放射線誘発性免疫抑制及び結果として生じる感染は、ARSの主な結果である。抗生物質は、感染症に対する対抗手段として患者管理で投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線誘発性免疫抑制を処置するための免疫機能を亢進及び/又は安定化することができる。一部の実施形態では、本組合せ物は、抗生物質と組み合わせて使用され、放射線曝露に関連する合併症を処置又は予防することができる。
【００４９】
いかなる特定の機構にも拘泥されないが、一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物により、放射線に関連する炎症応答を低減する上記の組合せ物の能力のため、放射線に関連する合併症を有する患者を処置されると考えられ、これにより、患者の臨床的転帰が改善される。レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の使用により、身体における複数の炎症経路が標的化され、炎症を軽減する、及び放射線疾病の処置を可能にする、又は放射線への曝露に関連する合併症を緩和する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線曝露に関連する合併症の処置に相乗効果を有する。本明細書に記載されている通り、一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの間の相乗作用は、放射線関連性の急性及び慢性疾患過程の経過を短縮し、これにより、罹患率及び致死率が低下する。一部の実施形態では、この組合せ治療法はまた、症状/二次的状態/副作用/疾患過程それ自体の改善によって、クオリティオブライフを改善することができ、健康管理費用を削減することができる。
【００５０】
特定のいかなる機構にも拘泥されないが、一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、この組合せ物のある種の抗酸化特性によって、放射線に関連する合併症を有する患者を処置すると考えられる。
【００５１】
レボセチリジンは抗ヒスタミン薬であり、モンテルカストはロイコトリエン受容体アンタゴニストである。レボセチリジンは、強力なH1抗ヒスタミン薬として、炎症応答、発熱、くしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、口蓋のかゆみ、並びに目のかゆみ及び涙目を含めた、自然免疫応答の基本的な症状の原因となる作用因子である、ヒスタミンのIgE媒介性放出を遮断する、肥満細胞及び好塩基球の表面上のH1受容体を下方調節することにより、一部、作用する。レボセチリジンは、0.9時間という、ピーク血漿中レベルまでの時間が短いこと、40時間という、定常状態レベルまでの時間が短いこと、0.4L/kgという分布体積が小さいこと、及び酸性pHにおいて、第1世代のミペラミンよりも5×高い受容体親和性をもたらす(多数の急性炎症性疾患の状態は、アシドーシス、低い生理学的pH:5×の向上に関連する)。レボセチリジンは、市販の抗ヒスタミン薬の最高値となる、約75%の24時間受容体占有を有する。第2世代抗ヒスタミン薬の受容体占有は、皮内丘疹における薬力学活性及びフレア検討と、並びにアレルゲン負荷チャンバ検討における効力と相関があるように思われる。レボセチリジンは、米国において、下は6か月の年齢までの、永続性アレルギー性鼻炎及び慢性の特発性じんましんの処置に承認されている。レボセチリジンは、ヒスタミン誘発性の腫れ及びフレアデータにより、5種の最新世代の抗ヒスタミン薬のうちの最も強力なものである。例えば、1日あたり5mgのレボセチリジンは、米国において1日あたりその一般的に処方される用量が180mgとなるフェキソフェナジンよりも有効である。欧州では、成人用量は、1日あたり120mgである。
【００５２】
特定の理論によって拘泥されないが、炎症軽減の細胞の作用機序は、その後にI-CAM-1の低下を担う、細胞内タンパク質複合体NF-κB(核内因子カッパB)の活性化の低下であることが提唱されている。膜貫通タンパク質であるI-CAM-1は、細胞内へのヒトライノウイルスの侵入門として見られている。更に、一部の実施形態では、レボセチリジンは、好酸球の移動及び/又は炎症メディエータIL-4、IL-6及びIL-8、IL-6、TNF-α(シグナル伝達タンパク質)低下させて、発熱及び外傷への他の身体応答、並びに放射線曝露により引き起こされる急性症状及び合併症を、一部、調節する。
【００５３】
ロイコトリエン受容体アンタゴニストであるモンテルカストは、高い親和性及び選択性でCysLT1受容体に結合して、ロイコトリエンLTD4の生理作用を阻害することにより作用する。ロイコトリエンは、脂肪シグナル伝達分子であり、その作用は、気道浮腫、平滑筋収縮及び炎症過程に関連する細胞活性の改変を含む。ロイコトリエンの過剰産生が、炎症の主な原因である。システイニルロイコトリエン(LTC4、LTD4、LDE4)は、アラキドン酸代謝の産生物である。これらのロイコトリエンは、肥満細胞及び好酸球を含めた、様々な細胞から放出される。ロイトコリンは、ヒト気道における受容体、並びに好酸球及びある種の骨髄幹細胞を含めた他の炎症誘発性細胞上の受容体に結合する。いかなる特定の理論にも拘泥されないが、ロイコトリエンの過剰産生は、放射線曝露に関連する炎症の一因になると考えられている。
【００５４】
モンテルカストは、永続性アレルギー性鼻炎、喘息、季節性アレルギー性鼻炎、及び運動誘発性気管支攣縮を処置するため、米国でFDA承認されている。モンテルカストは、喘息制御、又は試験的なライノウイルス感染によって引き起こされた風邪の症状の改善には有効ではない。二次転帰の分析により、モンテルカストは、感染によって引き起こされた肺機能の低下及び喀痰中好酸球の増加から保護することができる。回復期中、喀痰中好酸球の割合は、プラセボ群では向上する一方、モンテルカスト群は、ベースラインレベルを維持した。更に、最大呼気流量は、モンテルカスト処置患者では低下しなかった。モンテルカスト処置は、急性呼吸器合胞体ウイルス細気管支炎を有する患者の呼吸症状に効果がない。
【００５５】
モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン薬であるレボセチリジンのように、2日間未満のうちに、定常状態レベルに到達する。他の現在利用可能なロイコトリエンモジュレーターであるジレウトン及びザフィルルカストとは異なり、肝機能試験の定期的なモニタリングを必要としない。ワルファリン、テオフィリン、ジゴキシン、テルフェナジン、経口避妊薬又はプレドニゾンとの薬物相互作用はない。
【００５６】
レボセチリジン及びモンテルカストは安全である、すなわち、米国において、FDAは、下限年齢が6か月までのアレルギー性障害に対して承認した。それらは、放射線に関連する合併症を処置するため、主として、又は既存の治療的プロトコルの多くと組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、妊婦、及び約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15又は約18歳未満の子供を含めた患者において、放射線曝露の処置のため、又は予防的に投与され得る。更に、どちらの薬物も、1日1回の投与だけであり、大部分の臨床状況の場合に、血液検査の定期的なモニタリングを必要としない。更に、どちらの薬物も、臨床的に関連する、他の医薬品との相互作用は最小限となることを示す。本明細書に記載されている通り、レボセチリジンとモンテルカストのどちらも、2日以内に定常状態レベルに到達し、相乗的かつ相補的な抗炎症作用が迅速に生じる。
【００５７】
レボセチリジン及びモンテルカストは、異なる薬物クラスにあり、身体内の異なる受容体を標的とする。レボセチリジン及びモンテルカストは、身体内の異なる受容体を標的とするので、それらは、異なる分子経路を介して、それらの作用を実現することができる。一部の実施形態では、モンテルカストとレボセチリジンとの組合せ物は、放射線曝露の前、その間又はその後のいずれかに、相乗作用を発揮して処置する、かつ/又は放射線からの保護作用を実現する。一部の実施形態では、相乗効果は、放射線により引き起こされる合併症の経過、及び放射線により引き起こされる問題を短縮する。一部の実施形態では、この相乗効果は、身体内のその個々の異なる経路を標的とすることにより、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物によって達成される。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストを使用して、身体中の複数の炎症シグナル伝達経路が標的化されて、保護作用又は放射線に基づく合併症の処置を実現する。一部の実施形態では、相乗作用は、ある種の炎症過程の下方調節により達成される。一部の実施形態では、放射線曝露に関連する1つ又は複数の疾患状態又は症状を緩和する本組合せ物の効果は、放射線により引き起こされる酸化ストレス若しくはこの酸化ストレスの生理学的作用を安定化又は軽減することにより達成される。一部の実施形態では、相乗作用は、組合せ物のある種の抗酸化作用を増強することにより達成される。一部の実施形態では、モンテルカストとレボセチリジンとの組合せ物の使用により、放射線関連疾患状態の症状、その期間、これらに起因する罹患率及び致死率、並びに症状のうちの1つ又は複数が低下する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線曝露に関連する合併症の進行を低下させる。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せ治療法は、症状、副作用、及び根本的な放射線損傷若しくは合併症自体のうちの1つ又は複数を改善することにより、クオリティオブライフを改善することができ、その結果、健康管理費用が削減される。一部の実施形態では、相乗効果は、炎症を処置するためのレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の使用において観察することができる。
【００５８】
いかなる特定の理論にも拘泥されないが、身体内の未確認の炎症誘発性反応は、放射線曝露によって引き起こされた生物学的作用及び問題を悪化させる恐れがあると考えられる。一部の例では、これらの炎症応答は、放射線曝露に関連する合併症の発症及び進行の一因となる。他の例では、これらの炎症応答は、それ自体が、放射線曝露に関連するある種の症状の原因になる。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、放射線の曝露によって誘発される、炎症誘発性メディエータを下方調節することにより作用して、身体が一層容易に反応して、放射線曝露及び放射線曝露に関連する合併症から回復することを可能にする。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、放射線曝露によって引き起こされた問題又は症状を直接、改善及び/又は解決する。一部の実施形態は、放射線曝露によって引き起こされる自然免疫応答若しくは適応免疫応答により悪化する、又はこれらに起因する、放射線に関連する合併症を処置する医薬として、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を提供する。
【００５９】
いかなる特定の理論にも拘泥されないが、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の抗炎症作用は、レボセチリジンとモンテルカストの両方が好酸球の移動/量に影響を及ぼすという事実に少なくとも一部、起因している。好酸球は、科学者/臨床家によって、炎症の1つの顕著な特徴と見なされている。更に、本明細書のどこかで議論されている通り、応答は、レボセチリジンがToll様受容体(TLR)を妨害すること、及びモンテルカストが、炎症に対するロイトコリン関連経路を上記とは別に妨害することに少なくとも一部、起因して関連され得る。
【００６０】
すべてのTLRを認識する共通の機構は、3つの主要なシグナル伝達経路:核内因子カッパ-B(NF-κB)、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、及び1つ又は複数のインターフェロン調節因子(IRF)の活性化である。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、これらの経路の1つ又は複数の活性化を遮断することによる、放射線に関連する合併症を処置する方法に使用される。NF-κBは、炎症、免疫、細胞増殖、分化及び生存という範囲全体にわたり、極めて重要な役割を果たす。NF-κBは、ほとんどすべての細胞タイプ及び組織中に発現する。特異的な結合部位は、遺伝子の大多数のプロモータ/エンハンサー中に存在する。例えば、NF-κB標的遺伝子には、サイトカイン/ケモカイン及びそれらのモジュレーター、イムノ受容体、抗原提示に関与するタンパク質、細胞接着分子、急性期タンパク質、ストレス応答遺伝子、細胞表面受容体、アポトーシスの調節因子、成長因子、リガンド及びそのモジュレーター、初期応答遺伝子、転写因子及び調節因子、ウイルス及び酵素が含まれる。
【００６１】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、NF-κBにより、細胞活性又は炎症応答を誘発する、放射線に関連する合併症を処置する方法に使用される。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、NF-κB経路による活性化を遮断することによって、放射線に関連する合併症を処置する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、NF-κB経路、並びにMAPK経路及びIRF経路からなる群から選択される少なくとも1つの他の細胞シグナル伝達経路により、TLR活性化を遮断することによって、放射線に関連する合併症を処置する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、TLRにより媒介されるもの以外の細胞シグナル伝達経路を遮断することによって、放射線に関連する合併症を処置する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、NF-κB/toll様受容体、及び/又は他の細胞内若しくは細胞外タンパク質複合体(例えば、エキソソーム、ヒストン)の活性化を低下させる。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、NF-κBによって少なくとも部分的に活性化される、放射線に関連する合併症を処置する。
【００６２】
影響力の大きな天然の転写因子のNF-κBファミリーの一例は、RANTES(規制された活性化正常T細胞の発現と分泌(regulated on activation, normal T cell expressed and secreted))である。免疫応答の「後期」又は適応期では、RANTESは、T細胞活性化の3〜5日後に一般に発現されるケモカインである。NF-κBによってもっぱら媒介される、RANTES発現は、好酸球、単球、肥満細胞及びリンパ球を誘引する、好塩基球を活性化する、及びこれらの細胞からのヒスタミン放出を誘発する。選択したH1受容体アンタゴニスト(例えば、レボセチリジン)は、H1受容体依存性及び非依存性機構により、NF-κB及び活性化因子タンパク質-1(AP-1)活性を阻害する顕著な能力を有する。
【００６３】
レボセチリジンは、ヒトライノウイルス(HRV)誘発性ICAM-1、サイトカイン発現、及び鼻と肺の両方からの気道上皮細胞におけるウイルス複製を阻害することが示された。実験室におけるH1受容体の過剰発現は、HRV誘発性のICAM-1の上方調節、Il-6、TLR3発現及びNF-κB活性化の阻害をもたらした。レボセチリジンは、HRV感染前、後又は感染時にレボセチリジンが添加されたかどうかに関わりなく、ICAM-1のHRV誘発性増加のレベルを低下させた。これらの結果は、レボセチリジンによるICAM-1の上方調節の阻害作用に関する以前の研究と一致した。
【００６４】
いかなる特定の理論にも拘泥されないが、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、抗酸化特性によって、放射線に関連する合併症の処置に影響を及ぼし得るとやはり考えられている。例えば、モンテルカストは抗酸化特性を有すること、及びレボセチリジンは、モンテルカストと同時に投与されると(例えば、モンテルカストが身体内に存在する時点に)、これらの抗酸化特性を増強することができると考えられる。一部の実施形態では、レボセチリジン(levocetirine)及びモンテルカストは、放射線に関連する合併症に対する抗酸化処置剤として作用する。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線に関連する合併症の処置のための抗酸化性組合せ物として相乗的に作用する。
【００６５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、処置を必要とする患者(例えば、対象)を特定する工程を含む。一部の実施形態では、患者は、任意のタイプの哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコ、イヌ、ヤギ、げっ歯類等の哺乳動物)を含むことができる。一部の実施形態では、処置を必要とする患者には、放射線に曝露するリスクにあるもの、放射線に現在曝露しているもの、又は放射線に曝露したものが含まれる(例えば、放射線汚染が発生している、又は過去に発生した地域に旅行することによる)。一部の実施形態では、処置を必要とする患者は、ライフスタイルの変動(例えば、核施設等における発電所の従業員)により、放射線に関連する合併症を発症する可能性が高いものを含むことができる。一部の実施形態では、リスク患者群の場合、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、年齢がほぼ1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲の後、並びに患者の残りの人生全体にわたり、予防的に又は治癒的に投与され得る。
【００６６】
一旦、患者として特定されると、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、ある器官、患者に投与される。一部の実施形態では、投与の期間は、放射線の曝露前に開始される期間、患者が放射線に最初に曝露されるとき、患者が放射線に曝露された直後、患者が最初に症状を示したとき、又は患者が、約1日間、約2日間、約3日間、約1週間、約1か月又は約2か月の期間、症状を示したときを含む。一部の実施形態では、組合せ物は、放射線曝露に関連する合併症が制御される、若しくは治癒されるときまで(例えば、急性症状が弱まる、症状が、ベースラインまで低下する、死亡に対するリスク因子が低下する等)、又は約1週間、約2週間、約3週間、約1か月、約2か月、約6か月若しくは約1年間未満となる処方された期間、投与される。一部の実施形態では、この期間は、患者又は処置の実施者(例えば、医師、看護師、研修医、技術者、関係者等)が、患者が放射線に曝露されていると懸念するときから、患者が放射線曝露に関連する合併症を発症するリスクにもはやないときまでに及ぶ期間を含む。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、放射線曝露の症状を緩和するまで投与され、この組合せ物は、症状のある期間、投与される。一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、高い曝露リスク中の期間、又は放射線曝露が症状を示す可能性ある期間、予防的に投与される。
【００６７】
核のメルトダウンに由来する放射線に曝露した原子力発電所の作業員又はその他(例えば、宇宙飛行士、爆弾の生存者等)には、作業員を処置するため、放射線曝露後に、有効量の組合せ物が投与され得る。代替的に、核のメルトダウンの浄化員は、潜在的な放射線曝露のいずれかの影響を予防又はモジュレートするため、上記の組合せ物を予防的(例えば、浄化を開始する前)に服用することができる。一部の実施形態では、宇宙飛行士は、放射線の捕捉、GFR及び/又はSPE(バンアレン帯の外側への旅行、地球外磁気圏の旅行、南大西洋異常域を通過する旅行、宇宙旅行中の太陽フレア、宇宙旅行中に遭遇する磁気嵐等が由来の放射線曝露を含む)を含めた、宇宙放射線へのいかなる曝露の影響も処置するため、宇宙旅行前及び/又はその間に組合せ物を服用することができる。
【００６８】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物の投与及び送達は、5日間〜12か月間の間の期間、行われて、薬物組合せ物の連続的な組織レベルを達成することができる。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの投与及び送達は、少なくとも約:1日間、5日間、10日間、20日間、30日間、50日間、100日間、200日間、300日間、又は上述の値を含む及び/若しくはそれらに及ぶ範囲となる期間、行われ得る。一部の実施形態では、論理的根拠は、免疫系内の複数の標的におけるNF-κBをモジュレートするための組織レベルの持続(H1受容体の一定の過剰発現)を実現することである。
【００６９】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、逐次、投与される。一部の実施形態では、レボセチリジンが最初に投与される。一部の実施形態では、モンテルカストが最初に投与される。一部の実施形態では、この組合せ物は、実質的に同時に投与される。
【００７０】
一部の実施形態では、本組合せ物は、経腸、静脈内(以下に限定されないが、持効性注射剤、例えば徐放調製物を含む)、腹腔内、吸入、筋肉内(以下に限定されないが、持効性注射剤、皮下及び経口を含む)からなる、1つ又は複数の経路により患者に投与される。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、同一経路によって投与される。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、異なる経路によって投与される。一部の実施形態では、本組合せ物は、患者に有効量のレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を使用して投与される。
【００７１】
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、長時間作用型送達の形式で、放射線曝露に関連する合併症を処置するために供給される。一部の実施形態では、長時間作用型送達の形式により、少なくとも約1週間、2週間、1か月、6か月、又は上述の値を含む及び/若しくはこれが及ぶ範囲の期間、治療用量のレボセチリジン及びモンテルカストが送達される。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、1日1回、又は1日複数回の用量で供給される。一部の実施形態では、従来的な経口送達系:フィルムストリップ、二層錠剤、カプセル剤、錠剤、噴霧治療等が、少なくとも1日2回のレジメンで、合併症の早期経過中、すなわち最初の72時間に投与される場合に、利用することができる。別の方法では、吐き気及び下痢の発生、又は全身性の指標:(a)息切れ、(b)低血圧、(c)出血、(d)昏睡のいずれかの徴候の場合、IV(静脈内)、IM(筋肉内)又はLAI(持効性注射剤)が転帰の変化に成功することができる。
【００７２】
患者の年齢、体重、BMI(肥満度指数)及び症状に対する疾患の重症度に応じて、投与(経口、IV、IM)又は用量(LAI)が調節されて、以下の範囲にわたり行うことができる:
レボセチリジン:1.25mg〜30mg/24時間
モンテルカスト:少なくとも5日間の期間、4mg〜50mg/24時間
【００７３】
コンピュータモデル化により、臨床症状の性質及び程度に応じて様々となり得る、正確な投与及び送達が可能になるはずである。一部の実施形態では、用量は、本組合せ物への患者の応答に応じて、又は疾患状態の進行に応じて調節される。
【００７４】
一部の実施形態では、レボセチリジンの典型的な1日あたりの投与量は、成人の場合、約5mg、約10mg、約15mgである。ヒトにおける検討により、最大30mg/日までのレボセチリジンの用量が安全に投与され得ることが示された。一部の実施形態では、レボセチリジンの1日あたりの用量は、少なくとも約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約500mg、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲とすることができる。ロイコトリエン受容体アンタゴニストであるモンテルカストは、呼吸樹を保護するよう、及び炎症カスケードにおけるメディエータを遮断するよう同時に作用する。モンテルカストの典型的な1日あたりの投与量は、成人の場合、10mgである。モンテルカストは、成人患者に22週間、最大200mg/日まで、及び短期間検討では、患者に約1週間、最大900mg/日まで、臨床的に関連する副作用なしに投与されてきた。一部の実施形態では、モンテルカストの1日あたりの用量は、少なくとも約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約200mg、約400mg、約600mg、約800mg、約1000mg、約2000mg、約4000mg、約6000mg、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲とすることができる。
【００７５】
一部の実施形態では、実験室モデルにおいて利用されたレボセチリジンのレベルは、臨床現場において安全に実現され得るが、アレルギー及び喘息の処置に使用される1日あたりの標準成人用量は5mgを超える。一部の実施形態では、アレルギー及び喘息に対する標準の10mgの成人用量よりもやはり多いモンテルカストを添加すると、著しい相乗効果をもたらし、この相乗効果は、選択したウイルス感染(例えば、ヒトライノウイルス、インフルエンザ)の症状及び期間を安全に低下させることが本発明者らの臨床現場において示された。
【００７６】
これらの分子の半減期及び他の薬物動態の考察を考慮すると、特に、急性疾病患者における、毎日1回の経口投与は有効とならないことがある。したがって、一部の実施形態では、処置が困難な、又は厳しい環境では、持効性注射剤が使用されてもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容される媒体中、又は薬学的に許容される媒体(例えば、再構成済み凍結乾燥粉末)として、レボセチリジン50〜100mg及びモンテルカスト100〜200mgを含む製剤(例えば、持効性注射剤)が7日間、投与されて、定常状態レベルが維持される。一部の実施形態では、注射剤は、患者に1日あたり、5mg〜20mgの間のレボセチリジン及び10mg〜40mgの間のモンテルカストとなる経口的に同等量分を送達するよう構成され得る(疾患過程の性質及び程度に応じる;患者の体重、年齢等を考慮する)。一部の実施形態では、経口投与もまた使用することができ、この場合、それぞれ、1日あたり、5mg〜20mgの間のレボセチリジン及び10mg〜40mgの間のモンテルカストという適切な投与となる。1日分の経口用量の分割して使用されてもよい。一部の実施形態では、本製剤は、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg又はそれより多いレボセチリジンを含む。一部の実施形態では、本製剤は、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg又はそれより多いモンテルカストを含む。
【００７７】
一部の実施形態では、長時間作用は、短期間(例えば、約1〜3時間以内、又は約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲未満)にピークとなる注射剤を含む。一部の実施形態では、持効性注射剤は、持続期間の間(例えば、少なくとも約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約14日間、約21日間、約28日間若しくはそれ超、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲)、ほぼ一定の血漿中又はCNS中レベルを維持するものである。一部の実施形態では、ほぼ一定の血液中濃度とは、約25ng/mL(両方の薬物を合わせたプラトー)、約50ng/mL、約150ng/mL、約250ng/mL、約350ng/mL、約450ng/mL、約550ng/mL、約650ng/mL、約650ng/mL超、又は上述の値を含む及び/若しくはこれらに及ぶ範囲(プラス又はマイナス約25〜50ng/mL)となるものである。
【００７８】
本技術は進化して、持効性注射剤中のレボセチリジン+モンテルカストを別の目的に利用した。この概念は、(a)患者が飲み込めない場合、(b)患者に意識がない場合、(c)総合的看護及び管理のための資源に限りがある場合、及び(d)戦時の予防のため、(e)バイオテロリストに対する対抗剤としての使用のため、及び(f)宇宙旅行の間に、特に有用である。
【００７９】
予測的なモデル化ソフトウェアを利用して、API(活性医薬成分)、添加剤、所望の放出プロファイル及び最終環境(身体対CNS)に関する既存の情報を採用すること、及び次に、APIを封入するマイクロ粒子を製造するために使用され得る製剤を計算して、所望の速度でこれを放出することができる。コンピュータメトリックス(metrics)を使用すると、製造製剤のばらつき(variance)に対する実験は、設計段階の間に最小化することができる。
【００８０】
送達用ビヒクルには、以下に限定されないが、注射可能なマイクロ粒子、ナノ粒子、マトリックスインプラント及びデバイスコーティングが含まれる。放出プロファイルは、一定速度(この場合、用量は、数日間、数週間又は数か月間、所望のプロファイルで放出される)、遅延放出又は逐次放出として設計され得る。一部の実施形態では、幅広い制御放出系が製剤化され得る。一部の実施形態では、送達用ビヒクルは、注射可能なマイクロ粒子、ナノ粒子、ペレット、ロッド、ディスク、錠剤、薄型フィルムコーティング、マトリックスインプラント、デバイスコーティング及びそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、送達用ビヒクルは、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)、ポリ無水物(PSA、PSA:FAD)、ポリラクチド(PLA)、ポリ-オルト-エステル(POE)又はHPMCヒドロゲルのうちの1つ又は複数から製剤化される。放出プロファイルは、一定速度(数日間、数週間、数か月間)、遅延放出及び逐次放出の間で調節することができる。
【００８１】
特定の理論に拘泥されないが、レボセチリジン及びモンテルカストの送達(例えば、持続的、断続的又はその他)は、用量依存的にH1受容体の過剰発現により、NF-κBを安定化するであろう。
【００８２】
一部の実施形態では、経口でのBID投与を使用して、AM及び2つのHSにおいて、3mg/6mg(それぞれ)の推定比でレボセチリジン及びモンテルカスト受容体を飽和させることができる。これとは別に、長時間処置のため、夜間には、6mg/12mgである。一部の実施形態では、治療が長期、すなわち数か月から数年間となる場合、毎月から3か月毎の患者の訪問、6か月間の間隔での神経精神病学的評価、及び患者の訪問毎のQOL質問票から判定される通り、6〜9mg/12〜18mg(レボセチリジン/モンテルカスト)となる最適な1日あたりの投与範囲でqdからbidの調節が行われる。一部の実施形態では、どちらの分子も0.1mg/kgで血液脳関門を通過する。一部の実施形態では、より少ない(又はより多い)投与量を使用することができる。
【００８３】
一部の実施形態では、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、以下に限定されないが、放射線治療又は曝露に関連する合併症を含む処置に対する既存の治療的プロトコルの代わりに、又はこのプロトコルと組み合わせて投与され得る。レボセチリジンとモンテルカストはまた、以下に限定されないが、放射線治療又は曝露に関連する合併症を含む、これらに関連する炎症に対する既存の治療的プロトコルの代わりに、又はこのプロトコルと組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【００８４】
(実施例1)
原子爆弾
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【００８５】
原子爆弾の爆発に由来する核放射線に曝露した15〜30歳の年齢の間の患者40名のコホートを特定する。各患者は、理想的には、症状発生の最初の48時間内に、ARS(例えば、疼痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、神経質、錯乱、意識消失、灼熱感、発作、昏睡、脱水、電解質不均衡、発熱、不快感、ヘモグロビン数及び血小板数の低下、頭痛、倦怠感、皮膚変化、リンパ球数及び/又は顆粒球数の低下、細胞成熟の阻止(低い網状赤血球数)、骨髄不全(必要に応じて、骨髄生検により検証する)、出血、感染症、肺臓炎、急性及び慢性腎損傷、腎不全等のうちの1つ又は複数)の症状を有するものとして特定される。実験群の患者(n=20)は、レボセチリジン及びモンテルカストの投与を受ける。対照群患者(n=20、「CONT」)は、放射線曝露に対する従来処置を受ける。
【００８６】
年齢、性別、人種、身長、体重、BMI(肥満度指数/kg/m2)、バイタルサイン、室内空気のO2飽和、主要な医療的問題、医薬品、医薬品へのアレルギー、習慣、社会歴、以前の手術及び患者の写真を最初の訪問時に記録し、管理環境において、患者の症状プロファイルを追跡する。
【００８７】
グラウンドゼロからの距離、及び曝露の期間を、爆発後の各患者について記録する。
【００８８】
利用可能な場合、線量測定を行う。
【００８９】
可能な場合、適用可能なクオリティオブライフに関する質問表を、患者及び医療供給者によって書き込む。
【００９０】
症状の発生、期間及び強度を、症状の解決までの時間と共に記録する(時間0から医薬品の最初の用量まで)。
【００９１】
処置場所に応じて、以下の検討及び特殊化学を利用することができない。利用可能な場合、以下の試験を行う。
【００９２】
完全血球算定、包括的代謝パネル、C反応性タンパク質、赤沈、T及びB細胞リンパ球パネル、PT、PTT、D-二量体、網状赤血球数、胸部x線、放射線/爆発曝露の性質及び程度によって示される胸部、顔面、脳及び腹部のCTスキャン、EKG、ウイルス及び細菌培養物、血液培養物及び気道の好気性培養物からなる実験室/画像化検討のスクリーニングは、症状の時点に行う。
【００９３】
追加の試験試料は、分析のために抜き取る/又は更なる研究のために保管する。
【００９４】
レボセチリジン及びモンテルカストの血清レベルは、7日間、1日1回から2回である。
【００９５】
炎症のバイオマーカーである、ケモカイン、サイトカイン、及び血液凝固障害のバイオマーカーに関する試料。これらは、以下に限定されないが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF);GROα;インターフェロンα2(IFNα2);IFNβ;IFNγ;IL-10;インターロイキン12p70(IL-12p70);IL12p40;インターロイキン1α(IL-1α);IL-1β;IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1RA);IL-2;IL-4;IL-5;IL-6;IL-8;IFN-γ-誘発性タンパク質10(IP-10);単球走化性タンパク質1(MCP-1);マクロファージコロニー刺激因子(MCSF);MIP-α;MIP-1β;可溶性CD40リガンド(sCD40L);可溶性E-セレクチン(sE-セレクチン);可溶性Fasリガンド(sFasL);腫瘍壊死因子α(TNF-α);血管内皮細胞成長因子A(VEGF-A);D-二量体;組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA);プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1);血清アミロイド抗原(SAA);規制された活性化正常T細胞の発現と分泌(RANTES);sVCAM-1;フィブリノゲン;フェリチン;コルチゾール;組織因子(TF);トロンボモジュリン;S100Bタンパク質;正常プリオンタンパク質(PrPC);ユビキチンC-末端ヒドロラーゼ-L1(UCH-L1);コリン(細胞膜損傷);Myo-イノシトール(細胞膜損傷又は反応性アストログリオーシス);タウタンパク質;p-タウ(リン酸化タウ);ICAM-1(細胞間接着分子1);ICAM-5(細胞間接着分子5);GFAP(グリア細胞繊維性酸性タンパク質);NRGN(ニューログラニン);SNCB(ベータ-シヌクレイン);MT3(メタロチオネイン3);及び損傷特異的エキソソーム/マイクロRNAを含む。
【００９６】
投与
一部の実施形態では、生命を脅かす放射線曝露に関連する合併症の処置では、持続組織レベルを使用して、所望の臨床的転帰を実現するため、H1及びロイコトリエン受容体を過飽和させる。上記のマーカーを使用して患者応答を解析し、医薬品の作用機序を更に規定する。一部の実施形態では、炎症のバイオマーカーである、上記のサイトカイン、ケモカイン、及び血液凝固障害のバイオマーカーのうちの1つ又は複数が、CONT群に対して、加速速度で、正常/非曝露レベルまで戻る。
【００９７】
レボセチリジンの場合、ピーク濃度は、5mgを単回及び1日1回の経口用量で繰り返した後、それぞれ、通常、270ng/ml及び308ng/mlとなる。
【００９８】
モンテルカストの場合、薬物動態は、経口投与の場合、最大50mgまでほぼ線形であり、安全性検討は、1週間、最大900mg/日とする。標準の10mgの経口用量は、平均AUCは2689ng/時/ml(範囲は1521〜4595)及び平均Cmaxは353ng/mlによって反映される。
【００９９】
分子の半減期及び他の薬物動態の考察を考慮すると、特に、吐き気及び嘔吐を有する急性疾病患者における、1日1回の経口投与は有効とならないことがある。したがって、特に処置が困難な環境では、持効性注射剤を使用してもよい。例えば、薬学的に許容される媒体内(例えば、再構成済み凍結乾燥粉末)に、レボセチリジン50〜100mg及びモンテルカスト100〜200mgを含む持効性注射剤が7日間、投与されて、定常状態レベルが維持される。注射剤は、患者に1日あたり、5mg〜20mgの間のレボセチリジン及び10mg〜40mgの間のモンテルカストとなる経口的に同等量分を送達するよう構成され得る(疾患過程の性質及び程度に依存する;患者の体重、年齢等を考慮する)。適切な場合、経口投与も使用されて、類似の血液レベルを達成することができる(例えば、1日1回、1日2回、1日3回又はそれ超)。
【０１００】
放射線量に応じて高い致死率となる場合、プラセボ群を行うことは、非倫理的と考えられる。したがって、10名のEXPT患者は、7日間、持効性注射剤調製物(mg/kg基準でモデル化したコンピュータ)を服用し、レボセチリジンとモンテルカストのどちらも350ng/mlの範囲の持続血漿中レベルをもたらす(EXPT1群)。第2の群の10名の患者は、7日間、500ng/mlの範囲の血漿中レベルを維持するよう、より多い用量を服用した(EXPT2群)一方、CONT群は、従来的な放射線処置を受ける。EXPT1群及びEXPT2群はまた、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物に加えて、従来の放射線支持手段を受ける。
【０１０１】
転帰
検討の一次エンドポイントは、時間0における年齢及び症状の一致した対照と比較した場合の、致死及び症状の低下率である。持効性注射剤は、公表されている致死率に基づいて、致死が低下することが分かる。用量-応答曲線は、好都合なことに、500ng/mlというより高い平均血清濃度範囲となる傾向がある。
【０１０２】
レボセチリジン及びモンテルカストを服用する患者は、CONT群に対して、転帰の統計的に有意な改善を示す。14日目のEXPT1群及びEXPT2群の死亡率は、それぞれ、CONT群より25%及び30%低い。生存者のうち、EXPT1群及びEXPT2群中の生存者は、急性曝露に起因する二次的問題の延長の出現率が、それぞれ、30%及び40%低い。EXPT1群及びEXPT2群における疼痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、15%及び25%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における食欲不振の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び45%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における吐き気の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、29%及び42%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における嘔吐の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、48%及び62%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における痙攣の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、24%及び46%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における下痢の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び45%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における神経質の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、30%及び55%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における錯乱の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び45%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における意識消失の期間の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び56%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における急性皮膚変化(紅斑、乾燥性及び湿性落屑、並びに潰瘍形成)の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、10%及び25%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における発作の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、38%及び52%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における昏睡の数は、CONT群と比較して、それぞれ、80%及び90%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における脱水の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び43%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における電解質不均衡の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、22%及び46%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における骨髄における幹細胞死の程度は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び35%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における発熱は、CONT群と比較して、それぞれ、2°F及び3°F低下する。EXPT1群及びEXPT2群における不快感の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、22%及び46%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における赤血球細胞数は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び30%増加する。血小板数がそれに対応して増加する。EXPT1群及びEXPT2群における頭痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、23%及び40%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における倦怠感の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、21%及び48%低下する。EXPT1群及びEXPT2群におけるリンパ球数及び顆粒球数は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び45%の範囲で増加する。EXPT1群及びEXPT2群における出血の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、18%及び38%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における骨髄不全の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び30%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における腎不全の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び35%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における感染症の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、顆粒球数の増加に伴って比例的に低下する。EXPT1群及びEXPT2群における肺臓炎の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、45%及び55%低下する。
【０１０３】
(実施例2)
原子力発電所の放射線曝露
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【０１０４】
核反応器のメルトダウンに由来する核放射線に曝露した25〜45歳の年齢の間の患者40名のコホートを特定する。各患者は、理想的には、症状の発生の最初の48時間内に、疼痛、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、意識消失、灼熱感、電解質不均衡、骨髄における幹細胞死、発熱、赤血球細胞数及び血小板数の低下、頭痛、倦怠感、皮膚変化、リンパ球数及び/又は顆粒球数の低下、細胞成熟の阻止(低い網状赤血球数)、骨髄不全(必要に応じて、骨髄生検により検証する)、感染症、肺臓炎又は食欲不振から選択される、ARSの1つ又は複数の症状を有するものとして特定される。実験群の患者(n=20)は、レボセチリジン及びモンテルカストの投与を受ける。対照群患者(n=20、「CONT」)は、放射線曝露に対する従来処置を受ける。
【０１０５】
年齢、性別、人種、身長、体重、BMI(肥満度指数/kg/m2)、バイタルサイン、室内空気のO2飽和、主要な医療的問題、医薬品、医薬品へのアレルギー、習慣、以前の手術及び患者の写真を最初の訪問時に記録し、管理環境において、患者の症状プロファイルを追跡する。
【０１０６】
利用可能な場合、線量測定を行う。
【０１０７】
可能な場合、適用可能なクオリティオブライフに関する質問表を、患者及び医療供給者によって書き込む。
【０１０８】
症状の発生、期間及び強度を、症状の解決までの時間と共に記録する(時間0から医薬品の最初の用量まで)。
【０１０９】
処置場所に応じて、以下の検討及び特殊化学を利用することができない。利用可能な場合、以下の試験を行う。
【０１１０】
完全血球算定、包括的代謝パネル、C反応性タンパク質、赤沈、T及びB細胞リンパ球パネル、PT、PTT、D-二量体、網状赤血球数、胸部x線、放射線曝露の性質及び程度によって示される、胸部、腹部及び脳のCTスキャン、EKG、ウイルス及び細菌培養物、血液培養物及び気道の好気性培養物からなる実験室/画像化検討のスクリーニングは、症状の時点に行う。
【０１１１】
追加の試験試料は、分析のために抜き取る/又は更なる研究のために保管する。
【０１１２】
レボセチリジン及びモンテルカストの血清中レベルは、7日間、1日1回から2回である。
【０１１３】
炎症のバイオマーカーである、ケモカイン、サイトカイン、及び血液凝固障害のバイオマーカーに関する試料。これらは、以下に限定されないが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF);GROα;インターフェロンα2(IFNα2);IFNβ;IFNγ;IL-10;インターロイキン12p70(IL-12p70);IL12p40;インターロイキン1α(IL-1α);IL-1β;IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1RA);IL-2;IL-4;IL-5;IL-6;IL-8;IFN-γ-誘発性タンパク質10(IP-10);単球走化性タンパク質1(MCP-1);マクロファージコロニー刺激因子(MCSF);MIP-α;MIP-1β;可溶性CD40リガンド(sCD40L);可溶性E-セレクチン(sE-セレクチン);可溶性Fasリガンド(sFasL);腫瘍壊死因子α(TNF-α);血管内皮細胞成長因子A(VEGF-A);D-二量体;組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA);プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1);血清アミロイド抗原(SAA);規制された活性化正常T細胞の発現と分泌(RANTES);sVCAM-1;フィブリノゲン;フェリチン;コルチゾール;組織因子(TF);トロンボモジュリン;S100Bタンパク質;正常プリオンタンパク質(PrPC);ユビキチンC-末端ヒドロラーゼ-L1(UCH-L1);コリン(細胞膜損傷);Myo-イノシトール(細胞膜損傷又は反応性アストログリオーシス);タウタンパク質;p-タウ(リン酸化タウ);ICAM-1(細胞間接着分子1);ICAM-5(細胞間接着分子5);GFAP(グリア細胞繊維性酸性タンパク質);NRGN(ニューログラニン);SNCB(ベータ-シヌクレイン);MT3(メタロチオネイン3);及び損傷特異的エキソソーム/マイクロRNAを含む。
【０１１４】
投与
レボセチリジンの場合、ピーク濃度は、5mgを単回及び1日1回の経口用量で繰り返した後、それぞれ、通常、270ng/ml及び308ng/mlとなる。
【０１１５】
モンテルカストの場合、薬物動態は、経口投与の場合、最大50mgまでほぼ線形であり、安全性検討は、1週間、最大900mg/日とする。標準の10mgの経口用量は、平均AUCは2689ng/時/ml(範囲は1521〜4595)及び平均Cmaxは353ng/mlによって反映される。
【０１１６】
分子の半減期及び他の薬物動態の考察を考慮すると、特に、吐き気及び嘔吐を有する急性疾病患者における、1日1回の経口投与は有効とならないことがある。したがって、特に処置が困難な環境では、持効性注射剤を使用してもよい。例えば、薬学的に許容される媒体内(例えば、再構成済み凍結乾燥粉末)に、レボセチリジン50〜100mg及びモンテルカスト100〜200mgを含む持効性注射剤が7日間、投与されて、定常状態レベルが維持される。注射剤は、患者に1日あたり、5mg〜20mgの間のレボセチリジン及び10mg〜40mgの間のモンテルカストとなる経口的に同等量分を送達するよう構成され得る(疾患過程の性質及び程度に依存する;患者の体重、年齢等を考慮する)。適切な場合、経口投与も使用されて、類似の血液レベルを達成することができる(例えば、1日1回、1日2回、1日3回又はそれ超)。
【０１１７】
放射線量に応じて高い致死率となる場合、プラセボ群を行うことは、非倫理的と考えられる。したがって、10名の実験群の患者は、7日間、持効性注射剤調製物(mg/kg基準でモデル化したコンピュータ)を服用し、レボセチリジンとモンテルカストのどちらも350ng/mlの範囲の持続血漿中レベルをもたらす(EXPT1群)。第2の群の10名の患者は、7日間、500ng/mlの範囲の血漿中レベルを維持するよう、より多い用量を服用した(EXPT2群)一方、CONT群は、従来的な放射線処置を受ける。EXPT1群及びEXPT2群はまた、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物に加えて、従来の放射線支持手段を受ける。
【０１１８】
転帰
検討の一次エンドポイントは、時間0における年齢及び症状の一致した対照と比較した場合の、致死及び症状の低下率である。持効性注射剤は、公表されている致死率に基づいて、致死が最大で55%低下することが分かる。用量-応答曲線は、好都合なことに、500ng/mlという高い平均血清中濃度範囲となる傾向がある。
【０１１９】
レボセチリジン及びモンテルカストを服用する患者は、CONT群に対して、転帰の統計的に有意な改善を示す。14日目のEXPT1群及びEXPT2群の死亡率は、それぞれ、CONT群より30%及び52%低い。生存者の中で、EXPT1群及びEXPT2群における疼痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び35%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における吐き気の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、39%及び48%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における嘔吐の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、52%及び72%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における痙攣の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、44%及び58%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における下痢の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、30%及び45%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における意識消失の期間は、CONT群と比較して、それぞれ、33%及び54%短縮する。EXPT1群及びEXPT2群における急性皮膚変化(紅斑、乾燥性及び湿性落屑、並びに潰瘍形成)の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、22%及び38%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における電解質不均衡の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び49%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における骨髄における幹細胞死の程度は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び35%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における発熱は、CONT群と比較して、それぞれ、2°F及び3°F低下する。EXPT1群及びEXPT2群における赤血球細胞数は、CONT群と比較して、それぞれ、22%及び37%高い。血小板数がそれに対応して増加する。EXPT1群及びEXPT2群における頭痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び46%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における倦怠感の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び43%低下する。EXPT1群及びEXPT2群におけるリンパ球数及び顆粒球数は、CONT群と比較して、それぞれ、30%及び39%の範囲で増加する。EXPT1群及びEXPT2群における出血重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、26%及び47%低い。EXPT1群及びEXPT2群における骨髄不全の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び30%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における感染症の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、72%及び81%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における肺臓炎の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、45%及び55%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における肺臓炎の出現率は、CONT群と比較して、それぞれ、45%及び55%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における食欲不振の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び45%低下する。
【０１２０】
(実施例3)
医療用放射線
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【０１２１】
がん処置の間の放射性核種に由来する放射線に曝露した25〜65歳の年齢の間の患者40名のコホートを特定する。各患者は、理想的には、症状の発生の最初の48時間以内に、疼痛、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、脱毛及び食欲不振から選択される1つ又は複数の症状を有すると特定される。実験群の患者(n=20、「EXPT」)は、レボセチリジン及びモンテルカストの投与を受ける。対照群患者(n=20、「CONT」)は、放射線曝露に対する従来処置を受ける。
【０１２２】
年齢、性別、人種、身長、体重、BMI(肥満度指数/kg/m2)、バイタルサイン、室内空気のO2飽和、主要な医療的問題、医薬品、医薬品へのアレルギー、習慣、以前の手術及び患者の写真を最初の訪問時に記録し、管理環境において、患者の症状プロファイルを追跡する。
【０１２３】
利用可能な場合、線量測定を行う。
【０１２４】
可能な場合、適用可能なクオリティオブライフに関する質問表を、患者及び医療供給者によって書き込む。
【０１２５】
症状の発生、期間及び強度を、症状の解決までの時間と共に記録する(時間0から医薬品の最初の用量まで)。
【０１２６】
処置場所に応じて、以下の検討及び特殊化学を利用することができない。利用可能な場合、以下の試験を行う。
【０１２７】
完全血球算定、包括的代謝パネル、C反応性タンパク質、赤沈、T及びB細胞リンパ球パネル、PT、PTT、D-二量体、胸部x線、EKG、ウイルス及び細菌培養物、血液培養物及び気道の好気性培養物からなる実験室検討のスクリーニングは、症状の時点に行う。
【０１２８】
追加の試験試料は、分析のために抜き取る/又は更なる研究のために保管する。
【０１２９】
レボセチリジン及びモンテルカストの血清レベルは、7日間、1日1回から2回である。
【０１３０】
投与
分割した用量のレボセチリジン5〜20mgをbidで、又は注射剤の形式で、少なくとも350ng/ml以上の持続血清中レベルを達成する。
【０１３１】
分割した用量のモンテルカスト10〜40mg/日をbidで、又は注射剤の形式で、少なくとも350ng/mlの持続投与を達成する。
【０１３２】
転帰
レボセチリジン及びモンテルカストを服用する患者は、CONT群に対して、転帰の統計的に有意な改善を示す。EXPT群における疼痛は、CONT群と比較して、35%減少する。EXPT群における吐き気の重症度は、CONT群と比較して、38%減少する。EXPT群における嘔吐の重症度は、CONT群と比較して、55%減少する。EXPT群における痙攣の重症度は、CONT群と比較して、34%減少する。EXPT群における下痢の重症度は、CONT群と比較して、34%減少する。EXPT群における脱毛は、CONT群と比較して、25%減少する。EXPT群における食欲不振は、CONT群と比較して、解決する。
【０１３３】
(実施例4)
水素爆弾
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【０１３４】
水素爆弾の爆発に由来する核放射線に曝露した5〜65歳の年齢の間の患者40名のコホートを特定する。各患者は、理想的には、症状の発生の最初の48時間内に、疼痛、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、骨髄における幹細胞死、発熱、赤血球細胞数及び血小板数の低下、頭痛、倦怠感、出血、リンパ球数及び/又は顆粒球数の低下、皮膚変化又は食欲不振から選択される、ARSの1つ又は複数の症状を有するものとして特定される。
【０１３５】
グラウンドゼロからの距離、及び曝露の期間を、爆発後の各患者について記録する。
【０１３６】
利用可能な場合、線量測定を行う。
【０１３７】
実験群の患者(n=20)は、レボセチリジン及びモンテルカストの投与を受ける。対照群患者(n=20、「CONT」)は、放射線曝露に対する従来処置を受ける。
【０１３８】
年齢、性別、人種、身長、体重、BMI(肥満度指数/kg/m2)、バイタルサイン、室内空気のO2飽和、主要な医療的問題、医薬品、医薬品へのアレルギー、習慣、以前の手術及び患者の写真を最初の訪問時に記録し、管理環境において、患者の症状プロファイルを追跡する。
【０１３９】
可能な場合、適用可能なクオリティオブライフに関する質問表を、患者及び医療供給者によって書き込む。
【０１４０】
症状の発生、期間及び強度を、症状の解決までの時間と共に記録する(時間0から医薬品の最初の用量まで)。
【０１４１】
処置場所に応じて、以下の検討及び特殊化学を利用することができない。利用可能な場合、以下の試験を行う。
【０１４２】
完全血球算定、包括的代謝パネル、C反応性タンパク質、赤沈、T及びB細胞リンパ球パネル、PT、PTT、D-二量体、胸部x線、放射線曝露の性質及び程度によって示される、胸部、腹部及び脳のCTスキャン、EKG、ウイルス及び細菌培養物、血液培養物及び気道の好気性培養物からなる実験室/画像化検討のスクリーニングは、症状の時点に行う。
【０１４３】
追加の試験試料は、分析のために抜き取る/又は更なる研究のために保管する。
【０１４４】
レボセチリジン及びモンテルカストの血清レベルは、7日間、1日1回から2回である。炎症のバイオマーカーである、ケモカイン、サイトカイン、及び血液凝固障害のバイオマーカーに関する試料。これらは、以下に限定されないが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF);GROα;インターフェロンα2(IFNα2);IFNβ;IFNγ;IL-10;インターロイキン12p70(IL-12p70);IL12p40;インターロイキン1α(IL-1α);IL-1β;IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1RA);IL-2;IL-4;IL-5;IL-6;IL-8;IFN-γ-誘発性タンパク質10(IP-10);単球走化性タンパク質1(MCP-1);マクロファージコロニー刺激因子(MCSF);MIP-α;MIP-1β;可溶性CD40リガンド(sCD40L);可溶性E-セレクチン(sE-セレクチン);可溶性Fasリガンド(sFasL);腫瘍壊死因子α(TNF-α);血管内皮細胞成長因子A(VEGF-A);D-二量体;組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA);プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1);血清アミロイド抗原(SAA);規制された活性化正常T細胞の発現と分泌(RANTES);sVCAM-1;フィブリノゲン;フェリチン;コルチゾール;組織因子(TF);トロンボモジュリン;S100Bタンパク質;正常プリオンタンパク質(PrPC);ユビキチンC-末端ヒドロラーゼ-L1(UCH-L1);コリン(細胞膜損傷);Myo-イノシトール(細胞膜損傷又は反応性アストログリオーシス);タウタンパク質;p-タウ(リン酸化タウ);ICAM-1(細胞間接着分子1);ICAM-5(細胞間接着分子5);GFAP(グリア細胞繊維性酸性タンパク質);NRGN(ニューログラニン);SNCB(ベータ-シヌクレイン);MT3(メタロチオネイン3);及び損傷特異的エキソソーム/マイクロRNAを含む。
【０１４５】
投与
レボセチリジンの場合、ピーク濃度は、5mgを単回及び1日1回の経口用量で繰り返した後、それぞれ、通常、270ng/ml及び308ng/mlとなる。極端な場合、これは、2倍、3倍、その他で増量することができる。軽度の場合、この量を半分、四分の1、又はその他に減量することができる。
【０１４６】
モンテルカストの場合、薬物動態は、経口投与の場合、最大50mgまでほぼ線形であり、安全性検討は、1週間、最大900mg/日とする。極端な場合、これは、2倍、3倍、その他で増量することができる。軽度の場合、この量を半分、四分の1、又はその他に減量することができる。標準の10mgの経口用量は、平均AUCは2689ng/時/ml(範囲は1521〜4595)及び平均Cmaxは353ng/mlによって反映される。
【０１４７】
放射線量に応じて高い致死率となる場合、プラセボ群を行うことは、非倫理的と考えられる。したがって、10名の実験群の患者は、7日間、持効性注射剤調製物(mg/kg基準でモデル化したコンピュータ)を服用し、レボセチリジンとモンテルカストのどちらも350ng/mlの範囲の持続血漿中レベルをもたらす(EXPT1群)。第2の群の10名の患者は、7日間、500ng/mlの範囲の血漿中レベルを維持するよう、より多い用量を服用した(EXPT2群)一方、CONT群は、従来的な放射線処置を受ける。EXPT1群及びEXPT2群はまた、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物に加えて、従来の放射線支持手段を受ける。
【０１４８】
転帰
検討の一次エンドポイントは、致死の低下率である。二次エンドポイントは、時間0における年齢及び症状の一致した対照と比較した場合の、症状の低下である。持効性注射剤は、公表されている致死率に基づいて、致死が最大で68%低下することが分かる。用量-応答曲線は、好都合なことに、500ng/mlという高い平均血清中濃度範囲となる傾向がある。
【０１４９】
レボセチリジン及びモンテルカストを服用する患者は、CONT群に対して、転帰の統計的に有意な改善を示す。14日目のEXPT1群及びEXPT2群の死亡率は、それぞれ、CONT群より30%及び52%、低い。生存者の中で、EXPT1群及びEXPT2群における疼痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び38%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における吐き気の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、32%及び48%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における嘔吐の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、53%及び70%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における痙攣の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、41%及び59%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における下痢の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、31%及び45%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における骨髄における幹細胞死の程度は、CONT群と比較して、それぞれ、20%及び35%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における発熱は、CONT群と比較して、それぞれ、2°F及び3°F低下する。EXPT1群及びEXPT2群における赤血球細胞数は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び33%高い。血小板数がそれに対応して増加する。EXPT1群及びEXPT2群における頭痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、22%及び46%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における倦怠感の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、38%及び53%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における出血重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、36%及び57%低い。EXPT1群及びEXPT2群におけるリンパ球数及び顆粒球数は、CONT群と比較して、それぞれ、30%及び38%の範囲で増加する。EXPT1群及びEXPT2群における急性皮膚徴候(紅斑、乾燥性及び湿性落屑、並びに潰瘍形成)の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び48%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における食欲不振の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び45%低下する。
【０１５０】
(実施例5)
汚染爆弾
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【０１５１】
汚染爆弾に由来する核放射線に曝露した5〜65歳の年齢の間の患者40名のコホートを特定する。各患者は、理想的には、症状の発生の最初の48時間内に、疼痛、吐き気、嘔吐、痙攣、下痢、骨髄における幹細胞死、発熱、赤血球細胞数及び血小板数の低下、頭痛、倦怠感、出血、リンパ球数及び/又は顆粒球数の低下又は皮膚変化から選択される、ARSの1つ又は複数の症状を有するものとして特定される。実験群の患者(n=20)は、レボセチリジン及びモンテルカストの投与を受ける。対照群患者(n=20、「CONT」)は、放射線曝露に対する従来処置を受ける。
【０１５２】
年齢、性別、人種、身長、体重、BMI(肥満度指数/kg/m2)、バイタルサイン、室内空気のO2飽和、主要な医療的問題、医薬品、医薬品へのアレルギー、習慣、以前の手術及び患者の写真を最初の訪問時に記録し、管理環境において、患者の症状プロファイルを追跡する。
【０１５３】
グラウンドゼロからの距離、及び曝露の期間を、爆発後の各患者について記録する。
【０１５４】
利用可能な場合、線量測定を行う。
【０１５５】
可能な場合、適用可能なクオリティオブライフに関する質問表を、患者及び医療供給者によって書き込む。
【０１５６】
症状の発生、期間及び強度を、症状の解決までの時間と共に記録する(時間0から医薬品の最初の用量まで)。
【０１５７】
処置場所に応じて、以下の検討及び特殊化学を利用することができない。利用可能な場合、以下の試験を行う。
【０１５８】
完全血球算定、包括的代謝パネル、C反応性タンパク質、赤沈、T及びB細胞リンパ球パネル、PT、PTT、D-二量体、胸部x線、放射線/爆発曝露の性質及び程度によって示される胸部、顔面、脳及び腹部のCTスキャン、EKG、ウイルス及び細菌培養物、血液培養物及び気道の好気性培養物からなる実験室/画像化検討のスクリーニングは、症状の時点に採取する。
【０１５９】
追加の試験試料は、分析のために抜き取る/又は更なる分析のために保管する。
【０１６０】
レボセチリジン及びモンテルカストの血清レベルは、7日間、1日1回から2回である。
【０１６１】
投与
レボセチリジンの場合、ピーク濃度は、5mgを単回及び1日1回の経口用量で繰り返した後、それぞれ、通常、270ng/ml及び308ng/mlとなる。極端な場合、これは、2倍、3倍、その他で増量することができる。軽度の場合、この量を半分、四分の1、又はその他に減量することができる。
【０１６２】
モンテルカストの場合、薬物動態は、経口投与の場合、最大50mgまでほぼ線形であり、安全性検討は、1週間、最大900mg/日とする。極端な場合、これは、2倍、3倍、その他で増量することができる。軽度の場合、この量を半分、四分の1、又はその他に減量することができる。標準の10mgの経口用量は、平均AUCは2689ng/時/ml(範囲は1521〜4595)及び平均Cmaxは353ng/mlによって反映される。
【０１６３】
放射線量に応じて高い致死率となる場合、プラセボ群を行うことは、非倫理的と考えられる。したがって、10名の実験群の患者は、7日間、持効性注射剤調製物(mg/kg基準でモデル化したコンピュータ)を服用し、レボセチリジンとモンテルカストのどちらも350ng/mlの範囲の持続血漿中レベルをもたらす(EXPT1群)。第2の群の10名の患者は、7日間、500ng/mlの範囲の血漿中レベルを維持するよう、より多い用量を服用した(EXPT2群)一方、CONT群は、従来的な放射線処置を受ける。EXPT1群及びEXPT2群はまた、レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物に加えて、従来の放射線支持手段を受ける。
【０１６４】
転帰
検討の一次エンドポイントは、致死の低下率である。二次エンドポイントは、時間0における年齢及び症状の一致した対照と比較した場合の、症状の低下である。持効性注射剤は、公表されている致死率に基づいて、致死が最大で42%低下することが分かる。用量-応答曲線は、好都合なことに、500ng/mlという高い平均血清中濃度範囲となる傾向がある。
【０１６５】
レボセチリジン及びモンテルカストを服用する患者は、CONT群に対して、転帰の統計的に有意な改善を示す。14日目のEXPT1群及びEXPT2群の死亡率は、それぞれ、CONT群より38%及び54%低い。生存者の中で、EXPT1群及びEXPT2群における疼痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、26%及び42%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における吐き気の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、33%及び47%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における嘔吐の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、43%及び65%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における痙攣の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、41%及び59%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における下痢の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、31%及び45%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における骨髄における幹細胞死の程度は、CONT群と比較して、それぞれ、25%及び33%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における発熱は、CONT群と比較して、それぞれ、2°F及び3°F低下する。EXPT1群及びEXPT2群における赤血球細胞数は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び32%高い。血小板数がそれに対応して増加する。EXPT1群及びEXPT2群における頭痛の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、22%及び46%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における倦怠感の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、38%及び53%低下する。EXPT1群及びEXPT2群における出血重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、38%及び42%低い。EXPT1群及びEXPT2群における急性皮膚徴候(紅斑、乾燥性及び湿性落屑、並びに潰瘍形成)の重症度は、CONT群と比較して、それぞれ、28%及び38%低下する。
【０１６６】
(実施例6)
宇宙旅行
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【０１６７】
年齢が34〜45歳の間の10名の宇宙飛行士を、宇宙飛行の延長前に特定する。実験群の患者(n=5)は、レボセチリジン及びモンテルカストの投与を受ける。対照群患者(n=5、「CONT」)は、処置を受けていない。
【０１６８】
年齢、性別、人種、身長、体重、BMI(肥満度指数/kg/m2)、バイタルサイン、主要な医療的問題、医薬品、医薬品へのアレルギー、喫煙及びアルコールの摂取、社会歴及び以前の手術を最初の訪問時に記録し、管理環境において、患者の症状プロファイルを追跡する。
【０１６９】
総合的なクオリティオブライフに関する質問表を、患者及び医療供給者によって書き込む。実験室/画像化検討のスクリーニングは、完全血球算定、包括的代謝パネル、C反応性タンパク質、T及びB細胞リンパ球パネル、胸部CTスキャン、脳の機能性及び分子MRI、EKG、ウイルス及び細菌培養物、血液培養物及び気道の好気性培養物を含む。
【０１７０】
追加の試験試料は、分析のために抜き取る/又は更なる研究のために保管する。
【０１７１】
6か月間、レボセチリジン及びモンテルカストの血清中レベルを毎週。
【０１７２】
炎症のバイオマーカーである、ケモカイン、サイトカイン、及び血液凝固障害のバイオマーカーに関する試料を、6か月間、毎週、抜き取る。これらは、以下に限定されないが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF);GROα;インターフェロンα2(IFNα2);IFNβ;IFNγ;IL-10;インターロイキン12p70(IL-12p70);IL12p40;インターロイキン1α(IL-1α);IL-1β;IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1RA);IL-2;IL-4;IL-5;IL-6;IL-8;IFN-γ-誘発性タンパク質10(IP-10);単球走化性タンパク質1(MCP-1);(MCSF);MIP-α;MIP-1β;可溶性CD40リガンド(sCD40L);可溶性E-セレクチン(sE-セレクチン);可溶性Fasリガンド(sFasL);腫瘍壊死因子α(TNF-α);血管内皮細胞成長因子A(VEGF-A);D-二量体;組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA);プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1);血清アミロイド抗原(SAA);規制された活性化正常T細胞の発現と分泌(RANTES);sVCAM-1;フィブリノゲン;フェリチン;コルチゾール;組織因子(TF);トロンボモジュリン;S100Bタンパク質;正常プリオンタンパク質(PrPC);ユビキチンC-末端ヒドロラーゼ-L1(UCH-L1);コリン(細胞膜損傷);Myo-イノシトール(細胞膜損傷又は反応性アストログリオーシス);タウタンパク質;p-タウ(リン酸化タウ);ICAM-1(細胞間接着分子1);ICAM-5(細胞間接着分子5);GFAP(グリア細胞繊維性酸性タンパク質);NRGN(ニューログラニン);SNCB(ベータ-シヌクレイン);MT3(メタロチオネイン3);及び損傷特異的エキソソーム/マイクロRNAを含む。
【０１７３】
投与
一部の実施形態では、宇宙放射線曝露に関連する症状及び/又は生物学的影響の処置(例えば、予防)では、所望の臨床的転帰を実現するため、持続組織レベルを使用して、H1及びロイコトリエン受容体を過飽和させる。上記のマーカーを使用して患者応答を解析し、更に医薬品の作用機序を規定する。一部の実施形態では、炎症のバイオマーカーである上記のサイトカイン、ケモカイン、及び血液凝固障害のバイオマーカーのうちの1つ又は複数が、CONT群に対して、正常/非曝露レベルに維持される。
【０１７４】
レボセチリジンの場合、ピーク濃度は、5mgを単回及び1日1回の経口用量で繰り返した後、それぞれ、通常、270ng/ml及び308ng/mlとなる。一部の実施形態では、放射線曝露が、例えば、予想される核爆弾又は汚染爆弾未満であるので、2.5mg、すなわち標準で5mgの錠剤の半分を、宇宙旅行の延長中に投与することができる。
【０１７５】
モンテルカストの場合、薬物動態は、経口投与の場合、最大50mgまでほぼ線形であり、安全性検討は、1週間、最大900mg/日とする。標準の10mgの経口用量は、平均AUCは2689ng/時/ml(範囲は1521〜4595)及び平均Cmaxは353ng/mlによって反映される。一部の実施形態では、放射線曝露が、例えば、予想される核爆弾又は汚染爆弾未満であるので、5mg、すなわち標準で10mgの錠剤の半分を、宇宙旅行の延長中に投与することができる。
【０１７６】
宇宙等の処置が困難な環境では、持効性注射剤を使用してもよい。例えば、薬学的に許容される媒体内(例えば、再構成済み凍結乾燥粉末)に、レボセチリジン50〜100mg及びモンテルカスト100〜200mgを含む持効性注射剤が最大2か月間又はそれより長く、投与されて定常状態レベルが維持される。注射剤は、患者に1日あたり、5mg〜20mgの間のレボセチリジン及び10mg〜40mgの間のモンテルカストとなる経口的に同等量分を送達するよう構成され得る(疾患過程の性質及び程度に依存する;患者の体重、年齢等を考慮する)。適切な場合、経口投与も使用されて、類似の血液レベルを達成することができる(例えば、1日1回、1日2回、1日3回又はそれ超)。一部の実施形態では、放射線曝露は、例えば、核爆弾由来の放射線曝露よりもやや低いので、約半分の投与範囲を利用することができる。
【０１７７】
転帰
検討の一次エンドポイントは、時間0において一致した対照と比較した場合の、症状及び生物学的マーカーの低下率である。持効性注射剤は、CONT群との比較に基づいて、症状及びバイオマーカーを減少させることが分かる。レボセチリジン及びモンテルカストを服用する宇宙飛行士は、CONT群に対して、総合的なクオリティオブライフの転帰の統計的に有意な改善を示す。レボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物を使用するEXPT宇宙飛行士は、時間0(宇宙旅行前)と比べると、類似のバイオマーカーレベルを有する。しかし、CONT群は、宇宙旅行による放射線曝露の蓄積に対応する、より高いレベルのバイオマーカー(統計的に有意)となることを示す。
【０１７８】
(実施例7)
ラット検討
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【０１７９】
動物モデル:WAG/Rij雌ラット
【０１８０】
事前設計:2つの群
(1)12匹の対照ラット
(2)12匹の処置ラット/アロメトリックスケーリング-レボセチリジン+モンテルカスト
【０１８１】
検討の長さ:12週間
【０１８２】
放射線量:胸部全体(量:1.43Gy/分)に13Gy;LD80/8週間
【０１８３】
分析:生存(一次エンドポイント)、剖検、剖検時に存在する場合に胸膜液量、呼吸数。
【０１８４】
試験計画設計(もう一組の経過観察ラット及び霊長類の検討用):7日間(単回用量)の持効性注射剤(LAI)を、12週間/平均ヒト体重と比較して、平均ラット重量に基づいて調節(量の変更)したラット用量で投与した。最終送達は、24時間〜2か月のLAIとして最適化することができる。
【０１８５】
転帰
持効性注射剤は、対照群に対して生存率が75%向上することが分かる。
【０１８６】
(実施例8)
ラット検討
レボセチリジン及びモンテルカストを使用する発明者の臨床経験に基づいて、以下の結果を、対照検討を使用して予測する。
【０１８７】
放射線曝露への対抗手段として、レボセチリジン及びモンテルカストを、非ヒト霊長類の検討及びヒトにおける使用前に、ラットの肺モデルで試験する。応答が支配的となる標的としてラットの肺を使用して、正常な肺の組織に対するインビボでの用量の応答曲線を算出することができる、すなわちこの応答曲線は既知であり、閾値を急速に超えて向上する、非常に急勾配のシグモイド曲線として検証することができる。
【０１８８】
線量修飾係数(DMF)--放射線の対抗手段としての治療法の有効性の尺度
【０１８９】
併用療法の有効性を測定するため、DMFすなわち線量修飾係数を測定する。このパラメータは、対照群(CONTR)中で同じ効果を達成するための、用量により除算した、実験(WAG/Rijラット)群(EXPR)における、所与の効果に必要な用量である。基準点として、有効な放射線防護用具又は緩和剤として、一般に許容されるDMFは、1.15過剰である。
【０１９０】
保護の代替的指数として、ラットにおける対抗手段が以下の時に、イヌ又は非ヒト霊長類等のより大型の動物モデルにおける、薬剤の更なる検討を考える。
1.少なくとも1Gy、より高い放射線量に用量-応答曲線がシフトする。
2.少なくとも50%、LD80/10(10週間時に80%の致死率)という生存期間の向上。
【０１９１】
転帰:WAG/Rijラットモデル-12週間/初期放射線量-胸部全体に13Gy
【０１９２】
検討の個々のパラメータ:胸部全体に13Gy(量:1.43Gy/分);LD80/8週間、アロメトリカルスケーリングして、持効性注射剤として毎週送達したレボセチリジンとモンテルカストとの組合せ物は、少なくとも1Gy、用量-応答曲線をシフトさせる/少なくとも50%の生存期間を延長する/DMFを1.15過剰にもたらす。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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