(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、タダラフィル、又はその塩若しくは誘導体と医薬品添加剤とを含む医薬組成物、それを調製するプロセス、及びそれらを含有する医薬組成物である。本医薬組成物は、物理化学的性質が改善されており、勃起不全の治療に対する作用発現が速い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
タダラフィル、その塩又はその誘導体から選ばれる活性化合物として；並びにモノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、コポビドン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン、ポビドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー、アミノメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１種の第１の医薬品添加剤を含む安定な医薬組成物において、前記医薬組成物が、次の性質：
ａ）生理的関連媒体中で即時に再分散可能である、
ｂ）固体形態で、並びにコロイド溶液及び／又は分散体中で安定である、
ｃ）見かけの水溶性が少なくとも０．７ｍｇ／ｍＬである、及び
ｄ）水、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦの生体関連媒体中に分散させた場合、少なくとも４×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも６カ月の期間、これが減少しない、
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記第１の医薬品添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー、及びｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記第１の医薬品添加剤がコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、塩化セチルピリジニウム、Ｄ−マンニトール、デオキシコール酸ナトリウム、ポロキサマー４０７及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種の第２の医薬品添加剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記第２の医薬品添加剤が、ジオクチルソジウムスルホサクシネート及びラウリル硫酸ナトリウムから選ばれることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の医薬組成物において、前記第２の医薬品添加剤がジオクチルソジウムスルホサクシネートであり、前記組成物が、図６に示す前記ラマンスペクトルにより特徴づけられることを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の医薬組成物において、前記第２の医薬品添加剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記組成物が、図７に示す前記ラマンスペクトルにより特徴づけられることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜５００ｎｍの間の範囲に制御された粒径を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物において、前記粒径が１０ｎｍ〜２００ｎｍの間であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、タダラフィルを含有する市販の薬物と比較して、ｔｍａｘ及び作用発現までの時間が短いことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、前記ａ）〜ｄ）に記載されている性質のうち少なくとも２つを有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、前記ａ）〜ｄ）に記載されている性質のうち少なくとも３つを有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物において、前記複合体が、固体形態でＸ線非晶質の特徴を示すことを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）と比較して、溶出速度が速いことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の医薬組成物において、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である少なくとも１種の第１の医薬品添加剤；及びジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を、前記医薬組成物の総重量を基準に、総量として約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物において、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である少なくとも１種の第１の医薬品添加剤；及びジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を、前記医薬組成物の総重量を基準に、総量として約５０．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
タダラフィル、その塩又はその誘導体の群から選択される活性化合物；コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である少なくとも１種の第１の医薬品添加剤；及びジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を含む安定な医薬組成物において、前記医薬組成物が混合プロセスによって得られることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物を調製するプロセスにおいて、タダラフィル、その塩又はその誘導体と、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である少なくとも１種の第１の医薬品添加剤とを薬学的に許容される溶媒中に含む薬学的に許容される溶液を、ジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を含有する水性溶液と混合するステップを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１９】
請求項１７に記載の医薬組成物を調製するプロセスにおいて、タダラフィル、その塩又はその誘導体と、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である少なくとも１種の第１の医薬品添加剤と、ジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１種の第２の医薬品添加剤とを、薬学的に許容される溶媒と水との薬学的に許容される溶媒混合物中に溶出するステップを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２０】
請求項１８又は１９に記載のプロセスにおいて、前記薬学的に許容される溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトン又はこれらの組合せから選ばれることを特徴とするプロセス。
【請求項２１】
請求項２０に記載のプロセスにおいて、前記薬学的に許容される溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とするプロセス。
【請求項２２】
請求項１８又は１９に記載のプロセスにおいて、前記薬学的に許容される溶媒が、最終溶液混合物の０．１〜９９．９重量％を占めることを特徴とするプロセス。
【請求項２３】
請求項２２に記載のプロセスにおいて、前記水性溶液が、前記最終溶液混合物の４０〜９９．９９重量％を占めることを特徴とするプロセス。
【請求項２４】
請求項２３に記載のプロセスにおいて、前記水性溶液が、前記最終溶液混合物の６０〜９９．９９重量％を占めることを特徴とするプロセス。
【請求項２５】
請求項１又は１５に記載の医薬組成物を、薬学的に許容される添加剤とともに含むことを特徴とする医薬剤形。
【請求項２６】
請求項２５に記載の医薬組成物を含む医薬剤形において、前記が経口投与に好適であることを特徴とする医薬剤形。
【請求項２７】
請求項１又は１５に記載の医薬組成物において、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療用の医薬品の製造に使用するためのものであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１又は１５に記載の医薬組成物の使用において、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のためであることを特徴とする使用。
【請求項２９】
勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法において、請求項１又は１５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３０】
ｔｍａｘ及び作用発現までの時間を現在の経口製剤と比較して短縮する方法において、請求項１又は１５に記載の医薬組成物又は請求項２５に記載の医薬剤形を経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】
ａ）１０〜４０重量％のタダラフィル、その塩又はその誘導体、
ｂ）３５〜７０重量％のコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、及び
ｃ）５〜５０重量％のジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウム
を含む安定な医薬組成物において、
前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜５００ｎｍの間の範囲に制御された粒径を有し、及び
前記医薬品が、粉砕プロセス、高圧均質化プロセス、及びカプセル化プロセスによって得ることができないことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月３０日に出願された米国仮出願第６２／４２８，３０９号明細書、２０１６年１２月２３日に出願された米国仮出願第６２／４３８，５３９号明細書、及び２０１７年５月５日に出願された米国仮出願第６２／５０２，１５７号明細書に基づく優先権を主張するものであり、これらの開示は、その内容全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書に開示されるのは、粒径が制御され、見かけの溶解性が高く、溶出速度が速く、活性化合物として、タダラフィル、その塩又はその誘導体を含み、勃起不全、良性前立腺肥大症（フィナステリド又はデュタステリドと組み合わせて）、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するのに有用な医薬組成物である。この医薬組成物は、ｔｍａｘがより短く、勃起不全の治療において作用発現がより速い。さらに開示されるのは、本明細書に記載される医薬製剤の製造方法である。
【背景技術】
【０００３】
タダラフィルは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に特異的な５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤である。タダラフィルは、実験式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４を有し、分子量は３８９．４１である。構造式は次の通りである。
2019536787.tif 000002
【０００４】
それは、水にはほとんど不溶性で、エタノールにはごくわずかにしか溶けない結晶性固体である。
【０００５】
ＣＩＡＬＩＳ（タダラフィル）は、経口投与用のアーモンド型の錠剤として入手可能である。各錠は、２．５、５、１０又は２０ｍｇのタダラフィル、並びに次の不活性成分：クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、酸化鉄、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン及びトリアセチンを含有する。
【０００６】
単回の経口用量の投与後、観測されるタダラフィルの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は３０分〜６時間の間（中央値時間は２時間）に得られる。経口投与後のタダラフィルの絶対的バイオアベイラビリティは決定されていない。タダラフィルの吸収の速度及び程度は食物に影響されない。このため、ＣＩＡＬＩＳは、食物を摂っても摂らなくても摂取することができる。
【０００７】
健常者において、タダラフィルへの曝露（ＡＵＣ）は、２．５〜２０ｍｇの用量範囲にわたり、用量に比例的に増加する。定常状態の血漿中濃度は、１日１回投与すると５日以内に得られ、曝露は単回投与後よりおよそ１．６倍大きい。タダラフィルは、主として肝代謝により、主にシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）によって排出される。リトナビル又はケトコナゾール等の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時使用すると、タダラフィルのＡＵＣ値が有意に増加した。
【０００８】
経口投与後の見かけの平均分布容積はおよそ６３Ｌであり、これは、タダラフィルが組織中に分布していることを示す。治療濃度では、血漿中のタダラフィルの９４％がタンパク質に結合している。投与した用量の０．０００５％未満が健常者の精液中に現れた。
【０００９】
タダラフィルは、主にＣＹＰ３Ａ４により代謝されて、カテコール代謝産物になる。カテコール代謝産物は、広範なメチル化及びグルクロン酸抱合を受けて、それぞれ、メチルカテコール及びメチルカテコールグルクロニド抱合体を形成する。主な循環代謝産物はメチルカテコールグルクロニドである。メチルカテコール濃度はグルクロニド濃度の１０％未満である。Ｉｎ−ｖｉｔｒｏデータは、代謝産物が、観測された代謝産物濃度では、薬理学的に活性であるとは考えられないことを示唆している。
【００１０】
健常者において、タダラフィルの平均経口クリアランスは２．５Ｌ／時であり、平均終末相半減期は１７．５時間である。タダラフィルは、主として代謝産物として、主に大便中に（用量のおよそ６１％）、それより少ない規模で尿中に（用量のおよそ３６％）排泄される。
【００１１】
タダラフィルに関する主な医学的関心は、吸収の緩慢さ、及びｔｍａｘ値が０．５〜６時間の範囲という作用発現の変わりやすさに関するものである。
【００１２】
これらの問題を克服しようと、様々な戦略が使用されてきた。例えば、国際公開第２０１４１２５３４３号パンフレット、国際公開第２００６０４９９８６号パンフレット、国際公開第２０１２０８５９２７号パンフレット、国際公開第２００６０９１９７４号パンフレット、国際公開第２００７０２７６１２号パンフレット、国際公開第２００８１３４５５７号パンフレット、国際公開第２０１２０９５１５１号パンフレット、国際公開第２０１４０９２６６１号パンフレット、国際公開第２０１４１２５３５２号パンフレット、国際公開第２０１１１３５４２６号パンフレット、国際公開第２０１６０１２５３９号パンフレット、国際公開第２０１３１０９２２１号パンフレット、国際公開第２０１３１０９２２３号パンフレット、国際公開第２０１６００１１４３号パンフレット、国際公開第２０１４１６８４５５号パンフレット、国際公開第２０１４２０２７９７号パンフレット、国際公開第２０１６０２１９７５号パンフレット、国際公開第２０１０１１５８８６号パンフレット、及び国際公開第２０１４２０９０２２号パンフレットを参照されたい。
【発明の概要】
【００１３】
本明細書に開示されるのは、タダラフィル、その塩又はその誘導体から選ばれる活性化合物と；モノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド（例えば；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４）、ポリエチレングリコール（例えば；ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ６０００）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば；Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＬＦ）、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）（例えば；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８）、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）（例えば；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（例えば；ＰＥＯＸ５０、ＰＥＯＸ２００、ＰＥＯＸ５００）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、例えば；Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  ４０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ＰＶＰ  １０）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（例えば；Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー（例えば；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １１０７）、アミノメタクリレートコポリマー（例えば；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば；ＨＰＭＣＡＳ）、及びｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選ばれる少なくとも１種の第１の医薬品添加剤とを含む医薬組成物であり、前記医薬製剤は、次の性質：
ａ）生理的関連媒体中で即時に再分散可能である、
ｂ）固体形態で、並びにコロイド溶液及び／又は分散体中で安定である、
ｃ）見かけの水溶性が少なくとも０．７ｍｇ／ｍＬである、及び
ｄ）絶食時刺激腸液（ＦａＳＳＩＦ：Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ）又は摂食時刺激腸液（ＦｅＳＳＩＦ：Ｆｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ）の生体関連媒体中に分散させた場合、少なくとも４×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも６カ月の期間、これが減少しない、
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。
【００１４】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成し、単にある特定の実施形態を説明するものであり、よって限定するものと解釈されるべきではない。それらは、特定の形態を当業者に説明する役目を果たすものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、タダラフィル医薬製剤の超純水中での再分散性を示す。
【図２】図２は、選択されたタダラフィル医薬製剤のＰＡＭＰＡ透過性及び再分散性を示す。
【図３】図３は、製剤化していない結晶性タダラフィル、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）、ＤＳＳを含むタダラフィル組成物、及びＳＤＳを含むタダラフィル組成物の溶出を示す。
【図４】図４は、製剤化していない結晶性タダラフィル、製造直後（ｔ０）及び４０℃で６カ月保管後（６Ｍ４０）の、ＳＤＳを含有するタダラフィル医薬製剤、製造直後（ｔ０）及び４０℃で５カ月保管後（５Ｍ４０）の、ＤＳＳを含有するタダラフィル医薬製剤、並びに結晶性ＳＤＳのｐＸＲＤディフラクトグラムを示す。
【図５】図５は、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）及びジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有するタダラフィル医薬製剤のＳＥＭ画像を示す。
【図６】図６は、Ａ）製剤化していない結晶性タダラフィル、Ｂ）凍結乾燥した対照タダラフィル、Ｃ）コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）及びジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有するタダラフィルの医薬製剤、Ｄ）コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）及びジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有するプラセボ試料、Ｄ）コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、Ｅ）ジオクチルソジウムスルホサクシネートのラマンスペクトルを示す。
【図７】図７は、Ａ）製剤化していない結晶性タダラフィル、Ｂ）凍結乾燥したタダラフィル、Ｃ）コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有するタダラフィルの医薬製剤、Ｄ）コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有するプラセボ試料、Ｄ）コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、Ｅ）ジオクチルソジウムスルホサクシネートのラマンスペクトルを示す。
【図８】図８は、２０ｍｇのＣｉａｌｉｓ（登録商標）、又はＤＳＳ及びＳＤＳを含む医薬組成物を、ビーグル犬に絶食状態で経口投与した後のタダラフィルの血漿中濃度を示す。Ｎ＝３。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、即時再分散性を有し、見かけの溶解性及び透過性が高く、これにより、現在入手可能な製剤と比較して、勃起不全の治療に対する作用発現が速い。
【００１７】
ある実施形態では、前記複合製剤は、固体形態でＸ線非晶質の特徴を示す。
【００１８】
本開示に開示されている第１の医薬品添加剤と第２の医薬品添加剤との選択された組合せのみが、物理化学的特性が改善され、生物学的性能が増強された医薬組成物をもたらすことがわかっている。
【００１９】
タダラフィルという表現は、一般に、タダラフィル、又はその塩若しくはその誘導体に使用される。
【００２０】
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド（例えば；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４）、ポリエチレングリコール（例えば；ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ６０００）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば；Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＬＦ）、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）（例えば；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８）、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）（例えば；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（例えば；ＰＥＯＸ５０、ＰＥＯＸ２００、ＰＥＯＸ５００）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、例えば；Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  ４０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ＰＶＰ  １０）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（例えば；Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー（例えば；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １１０７）、アミノメタクリレートコポリマー（例えば；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば；ＨＰＭＣＡＳ）及びｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選ばれる。
【００２１】
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー、及びｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる。
【００２２】
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である。
【００２３】
ある実施形態では、前記コポビドン（ビニルピロリドン（ＶＰ）と酢酸ビニル（ＶＡ）とのコポリマー）の組成は、ＶＰ：ＶＡ＝６０：４０である。
【００２４】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、Ｄ−マンニトール、デオキシコール酸ナトリウム（ＳＤＣ）、ポロキサマー４０７及びメグルミンの群から選択される少なくとも１種の第２の医薬品添加剤をさらに含む。
【００２５】
ある実施形態では、前記第２の医薬品添加剤は、ジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２６】
ある実施形態では、前記第２の医薬品添加剤はジオクチルソジウムスルホサクシネートであり、前記組成物は図６に示す前記ラマンスペクトルにより特徴づけられる。
【００２７】
ある実施形態では、前記第２の医薬品添加剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、前記組成物は図７に示す前記ラマンスペクトルにより特徴づけられる。
【００２８】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの間の範囲に制御された粒径を有する。
【００２９】
ある実施形態では、前記粒径は１０ｎｍ〜２００ｎｍの間である。
【００３０】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、見かけの水溶性が少なくとも０．７ｍｇ／ｍＬである。
【００３１】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、１種又は複数種の追加の活性化合物をさらに含んでもよい。
【００３２】
ある実施形態では、前記追加の活性化合物は、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に有用な薬剤から選ばれる。
【００３３】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）と比較して、勃起不全の治療に対する作用発現が速い。
【００３４】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、ａ）〜ｄ）に記載されている性質のうち少なくとも２つを有する。
【００３５】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、ａ）〜ｄ）に記載されている性質のうち少なくとも３つを有する。
【００３６】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）と比較して、溶出速度が速い。
【００３７】
本明細書にさらに開示されるのは、タダラフィル、その塩又はその誘導体の群から選択される活性化合物；コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である少なくとも１種の第１の医薬品添加剤；及びジオクチルソジウムスルホサクシネート及びラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を含む医薬組成物である。
【００３８】
ある実施形態では、前記コポビドン（ビニルピロリドン（ＶＰ）−酢酸ビニル（ＶＡ）のコポリマー）の組成は、ＶＰ：ＶＡ＝６０：４０である。
【００３９】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である第１の医薬品添加剤、及びジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである第２の医薬品添加剤を、医薬組成物の総重量を基準に、総量として約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む。
【００４０】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である第１の医薬品添加剤、及びジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウムである第２の医薬品添加剤を、医薬組成物の総重量を基準に、総量として約５０．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む。
【００４１】
本明細書にさらに開示されるのは、前記医薬組成物を調製するプロセスにおいて、タダラフィル、その塩又はその誘導体と、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド（例えば；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４）、ポリエチレングリコール（例えば；ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ６０００）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば；Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＬＦ）、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）（例えば；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８）、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）（例えば；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（例えば；ＰＥＯＸ５０、ＰＥＯＸ２００、ＰＥＯＸ５００）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、例えば；Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  ４０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ＰＶＰ  １０）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（例えば；Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー（例えば；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １１０７）、アミノメタクリレートコポリマー（例えば；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば；ＨＰＭＣＡＳ）及びｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選ばれる少なくとも１種の第１の医薬品添加剤とを、薬学的に許容される溶媒中に溶出させるステップと、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、Ｄ−マンニトール、デオキシコール酸ナトリウム（ＳＤＣ）、ポロキサマー４０７及びメグルミンの群から選択される少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を任意選択により含有する水性溶液を、薬学的に許容される溶媒混合物中に混合するステップとを含むプロセスである。
【００４２】
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）である。
【００４３】
ある実施形態では、前記第２の医薬品添加剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）又はジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）である。
【００４４】
ある実施形態では、前記タダラフィル、その塩又は誘導体、及び少なくとも１種の第１の医薬品添加剤の薬学的に許容される溶液は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトン又はこれらの組合せから選ばれる薬学的に許容される溶媒を使用して調製される。
【００４５】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒混合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトン又はこれらの組合せ及び水から選ばれる薬学的に許容される溶媒の溶媒混合物である。
【００４６】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒はテトラヒドロフランである。
【００４７】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶液及び前記水性溶液は、互いに混和性である。
【００４８】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、水と混和性である。
【００４９】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を占める。
【００５０】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜９０重量％を占める。
【００５１】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜８０重量％を占める。
【００５２】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜７０重量％を占める。
【００５３】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜６０重量％を占める。
【００５４】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の４５〜５５重量％を占める。
【００５５】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０重量％を占める。
【００５６】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５〜４５重量％を占める。
【００５７】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５〜３５重量％を占める。
【００５８】
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５〜２５重量％を占める。
【００５９】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の０．１〜９９．９重量％を占める。
【００６０】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５０〜９０重量％を占める。
【００６１】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５０〜８０重量％を占める。
【００６２】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５０〜７０重量％を占める。
【００６３】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５０〜６０重量％を占める。
【００６４】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の４５〜５５重量％を占める。
【００６５】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５０重量％を占める。
【００６６】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５〜４５重量％を占める。
【００６７】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５〜３５重量％を占める。
【００６８】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、薬学的に許容される溶媒混合物の５〜２５重量％を占める。
【００６９】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、追加の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【００７０】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、経口、経肺、経直腸、経結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、経眼、経耳、局部、頬側、経鼻、又は局所の各投与に好適である。
【００７１】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、経口投与に好適である。
【００７２】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療用の医薬品の製造に使用するためのものである。
【００７３】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に使用される。
【００７４】
本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される医薬組成物の治療有効量の投与を含む、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法である。
【００７５】
ある実施形態では、タダラフィルの治療有効投与量を、市販のＣｉａｌｉｓと比較して低減する方法は、本明細書に記載される医薬組成物の経口投与を含む。
【００７６】
本明細書にさらに開示されるのは、
ａ．１０〜４０重量％のタダラフィル、その塩又はその誘導体、
ｂ．３５〜７０重量％のコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、及び
ｃ．５〜５０重量％のジオクチルソジウムスルホサクシネート又はラウリル硫酸ナトリウム
を含む安定な医薬組成物において、
前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜５００ｎｍの間の範囲に制御された粒径を有し、及び
前記医薬組成物が、粉砕プロセスでも、高圧均質化プロセスでもカプセル化プロセスでも調製することができない、
医薬組成物である。
【００７７】
ある実施形態では、前記粒径は、１０ｎｍ〜２００ｎｍの間である。
【００７８】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）と比較して、曝露が有意に改善され、ｔｍａｘが短く、Ｃｍａｘが高く、このため、用量の低減が可能になり、作用発現がより速くなる。
【００７９】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）と比較して、作用発現が速い。
【００８０】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、生理的関連媒体中で即時に再分散可能である。
【００８１】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、固体形態で、並びにコロイド溶液及び／又は分散体中で安定である。
【００８２】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、見かけの水溶性が少なくとも０．７ｍｇ／ｍＬである。
【００８３】
ある実施形態では、タダラフィルは、前記医薬組成物中でＸ線非晶質の特徴を示す。
【００８４】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、水、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦの生体関連媒体中に分散させた場合、少なくとも４×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも６カ月の期間、これが減少しない。
【００８５】
ある実施形態では、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）及びジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有する前記医薬組成物は、図６に示すラマンスペクトルにより特徴づけられる。
【００８６】
ある実施形態では、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する前記医薬組成物は、図７に示すラマンスペクトルにより特徴づけられる。
【００８７】
一部の実施形態では、前記医薬組成物は、１種又は複数種の医薬品添加剤、助剤、担体、活性薬剤又はこれらの組合せをさらに含んでもよい。
【００８８】
一部の実施形態では、活性化合物は、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性肺高血圧症、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に有用な活性化合物を含んでもよい。
【００８９】
一部の実施形態では、医薬組成物の複合体構造は、コアシェル型の粉砕粒子、沈殿させてカプセル化した粒子、及びミセルとは異なる。
【００９０】
医薬組成物は、（ａ）経口、経肺、経直腸、経結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、経眼、経耳、局部、頬側、経鼻、及び局所の各投与からなる群から選択される投与のために；（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、サッシェ剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に；（ｃ）速放製剤、徐放製剤、速溶製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、及び即放と徐放との混合製剤からなる群から選択される剤形に；又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せで、製剤化することができる。
【００９１】
医薬組成物は、固体、液体での経口投与用に、局部投与用に（散剤、軟膏剤又は滴下剤）、又は局所投与用等に、様々な種類の医薬品添加剤を添加することによって製剤化することができる。
【００９２】
ある実施形態では、医薬剤形は固体剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。
【００９３】
経口投与用の固体剤形としては、以下に限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤（サッシェ剤）、及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形中で、医薬製剤は、以下のうち少なくとも１種と混合される：１種又は複数種の不活性添加剤（又は担体）：
（ａ）充填剤又は増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム；
（ｂ）甘味剤、香味剤及び芳香剤、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸；
（ｃ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリン；（ｄ）崩壊剤、例えば、クロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウム及び他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム及び他のデンプン誘導体、アルギン酸、ある特定の医薬用シリケート及び炭酸ナトリウム；
（ｅ）溶解遅延剤、例えば、アクリレート、セルロース誘導体、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、ポリソルベート、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；
（ｈ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸及びその誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリン、中鎖トリグリセリド、又はこれらの混合物。カプセル剤、錠剤、サッシェ剤及び丸剤については、これらの剤形はまた、緩衝剤も含んでもよい。
【００９４】
ある実施形態では、本発明の剤形は、液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性（ＩＲ）錠である。
【００９５】
ある実施形態では、前記液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠は、本発明の医薬製剤を、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム等の充填剤又は増量剤の群から選択される薬学的に許容される添加剤とともに含む。
【００９６】
ある実施形態では、前記液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性（ＩＲ）錠は、本発明の医薬製剤を、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸等の甘味剤、香味剤及び芳香剤の群から選択される薬学的に許容される添加剤とともに含む。
【００９７】
本明細書にさらに開示されるのは、
ａ．２５〜９５％の本発明の安定な医薬製剤；
ｂ．５〜７５％の充填剤又は増量剤；
ｃ．０．５〜２５％の結合剤；
ｄ．０．１〜５％の甘味剤、香味剤及び芳香剤；
を含み、１０分以内に液体若しくは生体関連媒体又は胃酸の中に分散する、液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠である。
【００９８】
ある実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜１０分の間である。
【００９９】
ある実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜５分の間である。
【０１００】
ある実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜３分の間である。
【０１０１】
ある実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜１分の間である。
【０１０２】
ある実施形態では、前記剤形の本発明の医薬製剤のＨａｕｓｎｅｒ比は、１．２５未満である。
【０１０３】
ある実施形態では、前記剤形の本発明の医薬製剤のＨａｕｓｎｅｒ比は、１．００〜１．１１の間である。
【０１０４】
ある実施形態では、医薬製剤の前記顆粒の粒径（Ｄ（９０））は、２０００マイクロメートル未満である。
【０１０５】
ある実施形態では、医薬製剤の前記顆粒の６０〜８０％は、８００マイクロメートル未満の粒度範囲にある。
【０１０６】
ある実施形態では、前記液体は、水、唾液、他の生理学的に又は生物学的に許容される流体又は液体である。
【０１０７】
ある実施形態では、本発明の剤形は、液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠である。
【０１０８】
ある実施形態では、前記液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠は、本発明の医薬製剤を、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、フマル酸、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、タルク、酸化アルミニウム、マグネシウム−ケイ酸アルミニウム、コロイド状二酸化ケイ素等の充填剤又は増量剤の群から選択される薬学的に許容される添加剤とともに含む。
【０１０９】
ある実施形態では、前記液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠は、本発明の医薬製剤を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセチルサクシネート、クロスポビドン、シクロデキストリン、カンテン、アルギン酸、カルボマー、カルナウバロウ、カラギーナン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ポリエチレンオキシド、ポリオキシグリセリド、ポリビニルアルコール、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリカルボフィル、セチルアルコール、キトサン等の溶出調節剤の群から選択される薬学的に許容される添加剤とともに含む。
【０１１０】
ある実施形態では、前記液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠は、医薬製剤本発明を、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸等の甘味剤、香味剤及び芳香剤の群から選択される薬学的に許容される添加剤とともに含む。
【０１１１】
本明細書にさらに開示されるのは、
ａ．２５〜９５％の安定な本発明の医薬製剤；
ｂ．０．５〜７５％の充填剤又は増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、フマル酸、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、タルク、酸化アルミニウム、マグネシウム−ケイ酸アルミニウム、コロイド状二酸化ケイ素；
ｃ．０．５〜２５％の溶出調節剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセチルサクシネート、クロスポビドン、シクロデキストリン、カンテン、アルギン酸、カルボマー、カルナウバロウ、カラギーナン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ポリエチレンオキシド、ポリオキシグリセリド、ポリビニルアルコール、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリカルボフィル、セチルアルコール、キトサン；
ｄ．０．１〜５％の甘味剤、香味剤及び芳香剤、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸；
ｅ．０．１〜１％の滑沢剤；
ｆ．０．１〜１５％のドクセートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アンモニウムラウリルエーテルスルフェート、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエテレンアルキルフェニルエテルスムポロキサマー（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ  ａｌｋｙｌｐｈｅｎｙｌｅｔｈｅｒｓｍ  ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、ポリオキシエテレン脂肪酸グリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ソルビタンエステル；
を含み、１０分以内に分散する、液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠である。
【０１１２】
ある実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜３分の間である。
【０１１３】
ある実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜１分の間である。
【０１１４】
ある実施形態では、剤形は、液分散性顆粒剤、サッシェ剤、液分散性錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、及び即放性錠から選ばれる。
【０１１５】
本開示のタダラフィル医薬組成物の利点としては、以下に限定されるものではないが、（１）物理的及び化学的安定性、（２）即時再分散性、（３）治療可能時間域内でのコロイド溶液又は分散体中の安定性、（４）従来のタダラフィル製剤と比較した際の、見かけの溶解性及び透過性の増加（５）勃起不全の治療に対する作用発現までの時間の短縮、及び（６）良好な加工性が挙げられる。
【０１１６】
ある実施形態では、タダラフィル医薬組成物は、薬物動態学的性能が増強されている。本タダラフィル医薬組成物は、市販のタダラフィル製剤と比較して、ｔｍａｘ及び作用発現までの時間が短縮されている。
【実施例】
【０１１７】
特定の、非制限的な実施形態が、以下の実施例によってさらに示される。
【０１１８】
材料特性が改善されたタダラフィル医薬組成物の選択
即時再分散性を有する組成物を決定するために、図１に示すように、幾つかの第１の医薬品添加剤及び第２の医薬品添加剤、並びにそれらの組合せを試験した。
【０１１９】
許容可能なレベルの再分散性を示した例を選択し、さらなる分析をした。
【０１２０】
最良のｉｎ−ｖｉｔｒｏ性能を有するタダラフィル医薬組成物を選択するために、選択した組成物のＰＡＭＰＡ透過性を測定した（図２）。ＰＡＭＰＡ透過性の測定は、Ｍ．Ｋａｎｓｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，（１９９８）ｐｐ  １００７）に記載されている通りとし、Ｓ．Ｂｅｎｄｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（２００６）ｐｐ  ２５２５）に基づく変更を加えて実施した。透過性は、９６ウェルプレートアッセイにおいて、２０％ダイズレシチンを含むドデカンをＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国）で支持して構成される人工膜で測定した。レシーバーコンパートメントは、１％ドデシル硫酸ナトリウムを添加したリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）とした。アッセイは室温で実施し、インキュベーション時間は、それぞれ、超純水中で４時間、又は模擬唾液中で１０〜２０分及び３０分とした。レシーバーコンパートメント中の濃度は、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度法（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｓｙｓ  Ｓ１０）で決定した。
【０１２１】
材料特性が改善されたタダラフィル医薬組成物を調製するために、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）；並びにジオクチルソジウムスルホサクシネート及びラウリル硫酸ナトリウムを、第１の医薬品添加剤及び第２の医薬品添加剤として、それぞれ選択した。
【０１２２】
高性能のタダラフィルの組成物
固体のタダラフィル医薬組成物は、第１の医薬添加剤及び第２の医薬品添加剤を様々な比で使用して調製した。第１の医薬添加剤と第２の医薬品添加剤の比は、調製した医薬組成物のＰＡＭＰＡ透過性に影響しなかった。タダラフィル：コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）：ジオクチルソジウムスルホサクシネートを１：３：０．５の重量比で含むタダラフィル医薬組成物を、さらなる研究のために選択した。タダラフィル：コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）：ラウリル硫酸ナトリウムを１：４：１の重量比で含む第２のタダラフィル医薬組成物もまた、さらなる研究のために選択した。
【０１２３】
タダラフィル医薬組成物の製造
タダラフィル医薬組成物の溶液混合物を、混合プロセスによって調製した。１〜１０ｍｇ／ｍＬのタダラフィル及び３〜３０ｍｇ／ｍＬのコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）をテトラヒドロフラン中に含有する溶液１を、０．１２５〜１．５ｍｇ／ｍＬのジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有する水性溶液２と、様々な比で混合した。得られたタダラフィル医薬製剤の溶液混合物は、大気圧及び環境温度で製造した。得られた溶液混合物をアセトン−ドライアイス混合物で凍結し、次いでこれを、−１１０℃アイスコンデンサー、真空ポンプを備えた凍結乾燥機を使用して凍結乾燥した。
【０１２４】
タダラフィル医薬組成物の溶液はまた、１０〜６０ｍｇ／ｍＬのタダラフィル、４０〜２４０ｍｇ／ｍＬのコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、及び１０〜６０ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを、テトラヒドロフラン：水＝２：１溶液混合物中に溶出することによっても調製した。得られた溶液は、大気圧及び環境温度で調製し、次いで噴霧乾燥機中に送り込んだ。
【０１２５】
最高性能をもたらす製造条件を決定するために、様々な濃度及び溶媒比を試験した。
【０１２６】
結果に基づいて、５ｍｇ／ｍＬのタダラフィル、１５ｍｇ／ｍＬのコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、及び０．６２５ｍｇ／ｍＬのジオクチルソジウムスルホサクシネートを開始濃度として選んだ。最高性能を発揮する溶液の比は、１：４であることがわかった。噴霧乾燥した医薬製剤をｉｎ−ｖｉｖｏでのイヌのＰＫ試験に使用した。
【０１２７】
結果に基づいて、５ｍｇ／ｍＬのタダラフィル、１５ｍｇ／ｍＬのコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、及び１．２５ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを開始濃度として選んだ。最高性能を発揮する溶液の比は、１：２であることがわかった。
【０１２８】
結果に基づいて、１７ｍｇ／ｍＬのタダラフィル、６２ｍｇ／ｍＬのコポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、及び１７ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを開始濃度として選んだ。溶媒混合物は、テトラヒドロフラン：水＝２：１とした。噴霧乾燥した医薬組成物を、ｉｎ−ｖｉｖｏでのイヌのＰＫ試験に使用した。
【０１２９】
最高性能のタダラフィル医薬製剤の溶液混合物を噴霧乾燥して（Ｙａｍａｔｏ  ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）、固体粉末を得た。使用した製造パラメーターは次の通りである：Ｔｉｎｌｅｔ＝９５℃、乾燥気流＝０．８ｍ３／分、溶液送り速度＝１８ｍＬ／分、噴霧圧＝１ｂａｒ、Ｔｏｕｔ＝６３〜６４℃。
【０１３０】
タダラフィル医薬組成物の見かけの溶解性の改善
タダラフィル医薬組成物の見かけの溶解性は、ＵＶ−ＶＩＳ分光法により、室温で測定した。固体のタダラフィル医薬組成物を、超純度に、０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬのタダラフィルの当量濃度範囲で分散させた。得られた溶液を、１００ｎｍの使い捨てシリンジフィルターで濾過した。濾液のタダラフィル含量をＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法で測定し、見かけの溶解性を計算した。濾液は、１００ｎｍ孔径のフィルターを使用すると、濾過除去することができないタダラフィル医薬組成物の粒子を含有している場合がある。
【０１３１】
１ｍｇ／ｍＬのタダラフィル当量の組成物を超純水中に分散させたとき、タダラフィル医薬組成物の見かけの溶解性はそれぞれ０．７ｍｇ／ｍＬであった。
【０１３２】
タダラフィル医薬組成物の見かけの溶解性は少なくとも０．７ｍｇ／ｍＬであった。
【０１３３】
タダラフィル医薬組成物の溶出プロファイルの改善
比較溶出試験を、タダラフィル医薬組成物、製剤化していない結晶性タダラフィル、及びＣｉａｌｉｓ（登録商標）（市販製剤）について実施した。試料を精製水中に０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で分散させた。３０分後、擬似胃液を各系に添加した。さらに３０分後、ｐＨをマレイン酸ナトリウム塩基で中和し、ＦａＳＳＩＦ溶液を添加した。０．１μｍ孔径のフィルターを用いて様々な時点で濾過した後に、溶出量をＵＶ−ＶＩＳ分光光度法で測定した。タダラフィルの溶出は、結晶性タダラフィル又はＣｉａｌｉｓ（登録商標）では１０％を超えなかった。医薬製剤では２時間にわたって６０％超であった（図３）。
【０１３４】
比較ｉｎ−ｖｉｔｒｏＰＡＭＰＡアッセイ
タダラフィル医薬組成物のＰＡＭＰＡ透過性は、水（Ｈ２Ｏ）、ＦａＳＳＩＦ（Ｆａ）及びＦｅＳＳＩＦ（Ｆｅ）の各媒体中で、それぞれ、７．６×１０−６ｃｍ／ｓ、７．２×１０−６ｃｍ／ｓ及び４．３×１０−６ｃｍ／ｓを超えていたが、製剤化していない結晶性対照については、水、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦの各媒体中で、０．６×１０−６ｃｍ／ｓ、０．６×１０−６ｃｍ／ｓ及び０．８×１０−６ｃｍ／ｓであった。Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）のＰＡＭＰＡ透過性は、水、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦの各媒体中で、それぞれ、０．９×１０−６ｃｍ／ｓ、０．８×１０−６ｃｍ／ｓ及び１．１×１０−６ｃｍ／ｓを超えていた。
2019536787.tif 000003
【０１３５】
固体形態の安定性
固体のタダラフィル医薬組成物のＰＡＭＰＡ透過性を使用して、医薬製剤の物理的安定性をモニターした。様々な条件で保管した後に、ＰＡＭＰＡ透過性を測定した。ＤＳＳ及びＳＤＳをそれぞれ含む組成物について、４０℃、相対湿度７５％で、２カ月及び６カ月保管したが、試験した何れの条件下においても、測定されたＰＡＭＰＡ透過性に有意な減少は見られなかった。表２を参照されたい。
2019536787.tif 000004
【０１３６】
粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）を使用して、固体のタダラフィル医薬製剤の安定性をモニターした。医薬製剤を様々な条件で保管した後に、ｐＸＲＤを測定した。４０℃／７５％相対湿度で１カ月保管したが、試験した何れの条件下においても、結晶化は見られなかった（図４）。
【０１３７】
構造分析
タダラフィル医薬品の形態を、ＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ３Ｄ走査型電子顕微鏡を使用して調査した。タダラフィル医薬製剤は、球状粒子を１１０ｎｍ未満の粒度範囲で含む（図７）。
【０１３８】
構造分析は、ＬａｂＲＡＭ  ＨＲ  ＵＶ−ＶＩＳ−ＮＩＲ分光計を使用して実施した。
【０１３９】
ある実施形態では、前記タダラフィル医薬組成物は、図６及び図７に示すラマンスペクトルにより特徴づけられる。
【０１４０】
タダラフィル医薬製剤の構造は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１０５０／１８７０  ＲＴＧ粉末回折計）により調査した。測定値により、医薬製剤中のタダラフィルはＸＲＤ非晶質であることが示された（図４中を参照）。タダラフィル医薬製剤のディフラクトグラムの、４３及び４４  ２θの特徴的な反射は、試料保持器による可能性がある。
【０１４１】
ｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態
大型動物でのｉｎ−ｖｉｖｏ  ＰＫ試験
タダラフィルの医薬組成物を２０ｍｇ／ｋｇの用量で使用するビーグル犬試験を絶食状態で実施した。医薬組成物を、再構成した分散体として投与した。タダラフィルの吸収は、ｔｍａｘ値が０．５〜０．７５時間で速やかであった。Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）錠でのタダラフィルの吸収は、ｔｍａｘ値が２〜４時間の範囲で緩慢であった。医薬組成物が投与された場合、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）錠について測定された最高血漿中濃度は、１５分以内に到達したものであった（図９）。公開されているビーグル犬の薬物動態学的データ（１０ｍｇ／ｋｇ用量）の結果と比較すると、粒状の医薬組成物の経口バイオアベイラビリティは、ＤＳＳを含む組成物及びＳＤＳを含む組成物では、それぞれ、７４％及び９２％であったが、Ｃｉａｌｉｓの経口バイオアベイラビリティは３３％であったことがわかる（図１０及び表３）。表３は、２０ｍｇのＣｉａｌｉｓ（登録商標）又は医薬製剤をビーグル犬に絶食状態で経口投与した後の薬物動態学的なパラメーターを示す（Ｎ＝３）。
2019536787.tif 000005
【０１４２】
上記の説明から、当業者は、本質的特性を容易に把握することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び変形を作製して、様々な使用及び条件に適応させることができる。
【図１】
2019536787.tif 000006
【図２】
2019536787.tif 000007
【図３】
2019536787.tif 000008
【図４】
2019536787.tif 000009
【図５】
2019536787.tif 000010
【図６】
2019536787.tif 000011
【図７】
2019536787.tif 000012
【図８】
2019536787.tif 000013
【国際調査報告】
2019536787.tif 000014
2019536787.tif 000015