(57)【要約】  A2A及びA2Bアデノシンレセプターの少なくとも1つの阻害剤である化合物、及び、該化合物を含む組成物、及び、該化合物の合成方法は本明細書に記載される。アデノシンA2Aレセプター及び／又はアデノシンA2Bレセプターによって少なくとも部分的に媒介される癌及び免疫関連障害を含む、多様な疾患、障害及び状態の治療のためのこのような化合物及び組成物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2019524638.tif 000474
（上式中、
G1 はN又はCR3aであり、
G2 はN又はCR3bであり、
G3はN又はCR3cであり、
R3a、R3b及びR3c は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
R1a 及びR1b は各々独立して、 
i)H又はデューテリウム、
ii) 1〜3個のR5 置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、
iii) 1〜3個のR5 置換基より場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
iv)-C(O)-R6、
v) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されているY、及び、
vi) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれ、又は、
vii)R1a 及びR1b はそれらが結合している窒素とともに、5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は1〜3個のR8 置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群より選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子環頂点を有し、
各YはC3-8 シクロアルキル又はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
R2 及びR4 は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
Ar1 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR9により場合により置換されており、
Ar2 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR10により場合により置換されており、
Ar1 及びAr2 の前記5〜6員ヘテロアリールは、各々独立して、O、N、N+-O- 及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有し、
各X1 はC1-6 アルキレンであり、
各R5 はヒドロキシル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa 及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R6 はC1-8 アルキル又はYであり、その各々はヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1-8 アルキルからなる群より選ばれる1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各R7 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル、-O-C1-8 アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各R8 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群より選ばれ、Z はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されており、
各R10 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)NRdRe及びO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12 により場合により置換されており、又は、Ar2 の隣接環頂点にある2個のR10 は場合により組み合わされて、5員複素環式環を形成し、該環は1〜2個のハロゲンにより場合により置換されており、
各R11 はヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-4 アルキルからなる群より独立して選ばれ、それはC(O)ORaにより場合により置換されており、
各R12 はハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、そして
各Ra はH、デューテリウム又はC1-6 アルキルであり、
各Rb 及びRc はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各Rd 及びRe はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキルからなる群より独立して選ばれ、
ただし、G1 及びG2 が各々Nであり、G3 がCHであり、R2 がCH3であり、そしてR1a 及びR1b が各々H又はデューテリウムであるときに、Ar2 は2-チエニル、フェニル、2-, 3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-もしくは4-メチルフェニル以外である）
を有する化合物又はその医薬上許容されうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ar1 は1〜3個のR9により場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ar1 は1〜3個のR9により場合により置換されているピリジル、ピリジルN-オキシド、イミダゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる群より選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ar1 は1〜3個のR9により場合により置換されているピリジルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
G3 はCR3cである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
式(I)の化合物は式(Ia)
【化２】
2019524638.tif 000475
（上式中、nは0〜2の整数である）
により表される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
式(I)の化合物は式(Ib)
【化３】
2019524638.tif 000476
により表される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ar2 は1〜3個のR10 により置換されており、そして少なくとも１個のR10 はシアノである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
式(I)の化合物は式(Ic)
【化４】
2019524638.tif 000477
（上式中、mは0〜2の整数である）
により表される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式(I)の化合物は式(Id)
【化５】
2019524638.tif 000478
により表される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキルからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
各R9 は-C(O)ORa、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなるより選ばれ、ZはO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式(I)の化合物は式(Ie)
【化６】
2019524638.tif 000479
により表される、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
G2 はNである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
G1 はNである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
G1 はCR3aである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
R2 はHである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
R4 はHである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
R1b はHである、請求項６〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
各R10 はC1-8 アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキルからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12により場合により置換されている、請求項６〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
各R10 はC1-8 アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキルからなる群より独立して選ばれる、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
表１の化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
【化７】
2019524638.tif 000480
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式
【化８】
2019524638.tif 000481
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物及び医薬上許容されうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
アデノシンA2A レセプター(A2AR)又はアデノシンA2B レセプター(A2BR)により少なくとも部分的に媒介される疾患、障害又は状態の治療方法であって、前記方法は請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物を、該治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記疾患、障害又は状態はA2ARにより少なくとも部分的に媒介される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患、障害又は状態はA2BR により少なくとも部分的に媒介される、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患、障害又は状態はA2AR 及びA2BR レセプターの両方により少なくとも部分的に媒介される、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物はA2AR-媒介免疫抑制の進行を逆行させ又は停止させるために有効な量で投与される、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患、障害又は状態は癌である、請求項２６〜３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記癌は前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頚部、皮膚（メラノーマ及び基底癌を含む）、中皮内壁、白血球（リンパ腫及び白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓又は骨の癌であるか、又は、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌又は睾丸セミノーマである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記癌はメラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、頭頸部癌及び食道癌からなる群より選ばれる、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患、障害又は状態は免疫関連疾患、障害又は状態である、請求項２６〜３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記免疫関連疾患、障害又は状態は関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触性皮膚炎及び他の湿疹、全身性硬化症及び多発性硬化症からなる群より選ばれる、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物及び少なくとも１種の追加の治療剤を含む、組み合わせ物。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の追加の治療剤は、化学療法剤、免疫及び／又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、抗感染剤又は放射線である、請求項３６記載の組み合わせ物。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の追加の治療剤は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３６記載の組み合わせ物。
【請求項３９】
前記免疫チェックポイント阻害剤はPD1、PDL1、CTLA4、TIGIT又はTIM3のうちの少なくとも1つの活性を遮断する、請求項３８記載の組み合わせ物。
【請求項４０】
前記免疫チェックポイント阻害剤はPD1又はPDL1の活性を遮断する、請求項３９記載の組み合わせ物。
【請求項４１】
前記免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ及びデュルバルマブからなる群より選ばれる、請求項４０記載の組み合わせ物。
【請求項４２】
TIGITの活性を遮断する追加の治療剤をさらに含む、請求項４０又は４１記載の組み合わせ物。
【請求項４３】
前記追加の治療剤は、そのリガンドを活性化することによってTIGITの活性を遮断する、請求項４２記載の組み合わせ物。
【請求項４４】
前記免疫チェックポイント阻害剤はTIGITの活性を遮断する、請求項３８記載の組み合わせ物。
【請求項４５】
前記免疫チェックポイント阻害剤はそのリガンドを活性化することによってTIGITの活性を遮断する、請求項４４記載の組み合わせ物。
【請求項４６】
化学療法剤をさらに含む、請求項３８〜４５のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項４７】
前記化学療法剤は白金系又はアントラサイクリン系化学療法剤を含む、請求項４６記載の組み合わせ物。
【請求項４８】
前記化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びドキソルビシンからなる群より選ばれる、請求項４７記載の組み合わせ物。
【請求項４９】
放射線をさらに含む、請求項３８〜４８のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項５０】
前記少なくとも１種の追加の治療剤は化学療法剤である、請求項３６記載の組み合わせ物。
【請求項５１】
前記化学療法剤は白金系又はアントラサイクリン系化学療法剤である、請求項５０記載の組み合わせ物。
【請求項５２】
前記化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びドキソルビシンからなる群より選ばれる、請求項５１記載の組み合わせ物。
【請求項５３】
放射線をさらに含む、請求項５１又は５２記載の組み合わせ物。
【請求項５４】
対象における癌の治療方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物及び少なくとも１種の追加の治療剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１種の追加の治療剤は化学療法剤、免疫及び／又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、抗感染剤又は放射線である、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記少なくとも１種の追加の治療剤は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記免疫チェックポイント阻害剤はPD1、PDL1、CTLA4、TIGIT又はTIM3のうちの少なくとも１つの活性を遮断する、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記免疫チェックポイント阻害剤はPD1又はPDL1の活性を遮断する、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ及びデュルバルマブからなる群より選ばれる、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
TIGITの活性を遮断する追加の治療剤をさらに含む、請求項５８又は５９記載の方法。
【請求項６１】
前記追加の治療剤はそのリガンドを活性化することによってTIGITの活性を遮断する、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記免疫チェックポイント阻害剤はTIGITの活性を遮断する、請求項５６記載の方法。
【請求項６３】
前記免疫チェックポイント阻害剤はそのリガンドを活性化することによってTIGITの活性を遮断する、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
化学療法剤をさらに含む、請求項５６〜６３のいずれか１項記載の方法。
【請求項６５】
前記化学療法剤は白金系又はアントラサイクリン系化学療法剤を含む、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びドキソルビシンからなる群より選ばれる、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
放射線をさらに含む、請求項５６〜６６のいずれか１項記載の方法。
【請求項６８】
前記少なくとも１種の追加の治療剤は化学療法レジメンである、請求項５４記載の方法。
【請求項６９】
前記化学療法レジメンは白金系又はアントラサイクリン系化学療法剤を含む、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びドキソルビシンからなる群より選ばれる、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
放射線をさらに含む、請求項６９又は７０記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療剤は組み合わせて投与される、請求項５４〜７１のいずれか１項記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療剤は逐次的に投与される、請求項５４〜７１のいずれか１項記載の方法。
【請求項７４】
前記化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療剤の投与のための治療期間は重複する、請求項５４〜７１のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年1月20日に出願された米国仮出願第62/448,608号及び2017年3月30日に出願された米国仮出願第62/479,005号に対する優先権の利益を主張し、その内容をすべての目的で参照により本明細書中に取り込む。
【０００２】
連邦支援研究開発の下でなされた発明の権利に関する声明
適用なし
【０００３】
コンパクトディスクに登録された「配列表」、表又はコンピュータ
プログラム一覧付録の参照
適用なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
アデノシンは、アデニンとリボース糖分子（リボフラノース）の複合体を含むプリンヌクレオシド化合物である。アデノシンは哺乳動物に天然に存在し、エネルギー移動（アデノシン三リン酸及びアデノシン一リン酸として）及びシグナル伝達（環状アデノシン一リン酸として）を含むいくつかの生化学プロセスにおいて重要な役割を果たす。アデノシンは、心臓血管拡張を含む血管拡張に関連するプロセスにおいても機能し、神経調節物質として作用する（例えば、睡眠を促進することに関与すると考えられる）。これらの生化学プロセスへの関与に加えて、アデノシンは、例えば、上室性頻拍症を治療するための治療的な抗不整脈薬として使用される。本明細書でさらに議論されるように、腫瘍は、免疫機能を阻害し、寛容を促進することによって宿主応答を回避し、アデノシンは、免疫系の腫瘍回避を媒介する上で重要な役割を果たすことが示されている。種々の免疫細胞サブセット及び内皮細胞上に発現されるA2AR及びA2BRを介したアデノシンシグナル伝達は、炎症反応中に組織を保護する上で重要な役割を果たすとして確立されている。このように、ある条件下では、アデノシンは腫瘍を免疫破壊から保護する（例えば、Fishman, Pら（2009）Handb Exp Pharmacol 193：399-441を参照されたい）。
【０００５】
アデノシンレセプターは、内因性リガンドとしてアデノシンを有するプリン作動性Gタンパク質共役レセプターのクラスである。ヒトにおける4種類のアデノシンレセプターは、A1、A2A、A2B及びA3と呼ばれる。A1の調節は、例えば、神経学的障害、喘息ならびに心及び腎不全の管理及び治療のために提案されている。A2Aアンタゴニストは、例えば、パーキンソン病の管理及び治療のために提案されており、A2Bの調節は、例えば、喘息を含む慢性肺疾患の管理及び治療のために提案されており、A3の調節は、例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患、緑内障、癌及び脳卒中の管理及び治療のために提案されている。
【０００６】
歴史的に、アデノシンレセプターのモジュレータは非選択的である。これは、心臓組織中の4つのアデノシンレセプターのすべてに作用する内因性アゴニストアデノシンが、重度の頻脈の治療のために非経口投与される場合のような、特定の適応症において許容されうる。しかしながら、サブタイプの選択的アデノシンレセプターアゴニスト及びアンタゴニストの使用は、副作用を最小化又は排除しながら所望の結果を達成する可能性を提供する。
【０００７】
このように、サブタイプの選択的アデノシンレセプターアゴニストの必要性が当該分野において存在する。本発明は、この必要性に対処し、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び／又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）を調節する化合物、及び、該化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。そのような化合物を、その合成方法及び組成物を含めて以下に詳細に説明する。
【０００９】
本発明はまた、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び/又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）によって全体的に又は部分的に媒介される多様な疾患、障害及び状態の治療及び／又は予防のための、そのような化合物及び組成物の使用に関する。このような疾患、障害及び状態は本明細書の他の箇所で詳細に記載されている。他に指示がない限り、本発明の化合物の使用が本明細書に記載されるときには、そのような化合物は組成物（例えば、医薬組成物）の形態であり得ることが理解されるべきである。
【００１０】
本明細書で後述するように、本発明の化合物は、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び／又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）を阻害することによってそれらの活性に影響を及ぼすと考えられるが、化合物の根底にある作用機構の正確な理解は本発明を実施するために要求されない。化合物は、代わりに、アデニリルシクラーゼの直接的又は間接的阻害を介してその活性に影響を及ぼし得ることが想定される。化合物は、両方のA2Aレセプター（A2AR）及び／又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）ならびにアデニリルシクラーゼの阻害を介してそれらの活性に影響を及ぼすことも想定される。本発明の化合物は、本明細書では一般に、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び／又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）阻害剤と呼ばれるが、用語「A2AR/A2BR阻害剤」は、A2AR、A2BR又はアデニリルシクラーゼの阻害を介して個々に作用する化合物、及び／又は、A2AR、A2BR及びアデニリルシクラーゼの阻害を介して作用する化合物を包含するものと理解されるべきである。
【００１１】
A2A及びA2B細胞表面アデノシンレセプターは種々の腫瘍細胞においてアップレギュレートされることが見出されている。したがって、A2A及び／又はA2Bアデノシンレセプターのアンタゴニストは有望な腫瘍学治療剤の新しいクラスを表す。
【００１２】
A2Aアデノシンレセプターの活性化はT制御細胞機能の抑制及びナチュラルキラー細胞の細胞毒性及び腫瘍特異的CD4+/CD8+活性の阻害を介して、腫瘍に対する免疫応答の阻害をもたらす。したがって、特異的アンタゴニストによるこのレセプターサブタイプの阻害は癌治療における免疫療法を強化し得る。A2Bアデノシンレセプターの活性化は、微小血管内皮細胞における血管新生因子の発現レベルのアップレギュレーションを介して腫瘍の発生に役割を果たす[例えば、P. Fishmanら、Handb Exp Pharmacol（2009）; 193：399-441を参照されたい]。さらに、アデノシンレセプター2A遮断は、増強された抗腫瘍T細胞応答を介して抗PD-1の効力を増加させることが示されている（P. Beavisら、Cancer Immunol Res DOI：10.1158/2326-6066。CIR-14-0211 2015年2月11日公開）。 A2AR及びA2BRの役割のより包括的な議論を以下に記載する。
【００１３】
アデノシン2Aレセプター（A2AR）
A2AR（ADORA2Aとも呼ばれる）はGタンパク質共役型レセプター（GPCR）であり、そのファミリーメンバーは7つの膜貫通αヘリックスを有する。その結晶学的構造に基づいて、A2ARは他の構造的に決定されたGPCR（例えば、β-2アドレナリン作動性レセプター）とは区別されるリガンド結合ポケットを含む。
【００１４】
本明細書の他の箇所に記載されているように、アデノシンは免疫系の腫瘍回避を媒介することに関与する。A2ARはアデノシン誘発性抗炎症応答の媒介において重要で非冗長性の役割を果たす。A2ARは免疫応答を負に調節し、したがって、A2AR活性化の薬理学的阻害は、免疫療法を強化する実行可能な手段であることが実証されている。
【００１５】
上記のように、A2ARの活性化は適応免疫応答に影響を与える。一例として、A2ARは、T細胞機能を激しく阻害するだけでなく、調節性T細胞の発生を促進することによって宿主を過剰な組織破壊から保護する。A2AR活性化は適応免疫応答の強力な阻害剤であるため、腫瘍由来アデノシンは抗腫瘍免疫を遮断するのに関与している。
【００１６】
他の役割に加えて、A2ARは抗炎症性サイトカインを選択的に増強し、PD-1及びCTLA-4のアップレギュレーションを促進し、LAG-3及びFoxp3+制御性T細胞の産生を促進し、調節性T細胞の阻害を媒介することに関与する。PD-1、CTLA-4及び他の免疫チェックポイントについては本明細書でさらに論じる。これらの免疫抑制特性のすべてが、腫瘍が宿主応答を回避する機序として同定されているので、A2ARアンタゴニストを含む癌免疫療法レジメンは腫瘍免疫療法を増強することになりうる[一般的に、Naganuma, M.ら（2006）J Immunol 177：2765-769を参照されたい]。
【００１７】
A2ARアンタゴニストは化学療法及び放射線療法において重要な役割を果たすと思われる。機構的には、化学療法又は放射線療法中のA2ARアンタゴニストの同時投与は腫瘍特異的調節性T細胞の誘発を同時に防止しながら、腫瘍特異的T細胞の増殖をもたらすために提案されている。さらに、A2ARアンタゴニストを腫瘍ワクチンと組み合わせることは、それらの発散作用機構を考慮して少なくとも相加効果をもたらすと考えられる。最後に、A2ARアンタゴニストは、腫瘍ワクチン及び他のチェックポイントブロッカーと組み合わせて最も効果的に使用され得る。例えば、PD-1の関与を遮断するだけでなくA2ARを阻害することにより、腫瘍特異的なエフェクターT細胞を消失させる腫瘍の能力を軽減することができる（例えば、Fishman, Pら（2009）Handb Exp Pharmacol 193：399-441）。さらに、A2ARレセプターを介したアデノシンシグナル伝達は有望な負のフィードバックループであることが判明しており、前臨床試験では、A2AR活性化の遮断が抗腫瘍免疫を顕著に増強することが確認されている（Sitkovsky, MVら（2014）Cancer Immun Res 2：598-605）。
【００１８】
アデノシン2Bレセプター（A2BR）
A2bR（ADORA2Bとも呼ばれる）は多くの異なる細胞型に見出されるGPCRである。それは、他のアデノシンレセプターサブタイプよりも活性化のために高濃度のアデノシンを必要とする（例えば、A1R、A2AR及びA3R）（Fredholm BBら（2001）Biochem Pharmacol 61：443-448）。そのような状態は、例えば低酸素症が一般的に観察される腫瘍において見られる。他のアデノシンレセプターサブタイプとは対照的に、A2BRは、大量のアデノシン放出に関連する病態生理学的状態において重要な役割を果たしうる。したがって、このアデノシンレセプターサブタイプの選択的遮断又は刺激は、他のアデノシンレセプターサブタイプを介して媒介されるアデノシンの多くの重要な生理学的機能を妨げないであろう。しかし、A2BR媒介性阻害を導く経路は完全には理解されていない。
【００１９】
血管新生は腫瘍増殖の中心的な機構を表す。血管新生プロセスは、一連の血管新生因子によって高度に調節され、低酸素に関連する特定の状況下でアデノシンによって誘発される。A2BRはヒト微小血管内皮細胞において発現され、それは血管内皮成長因子（VEGF）などの血管新生因子の発現の調節において重要な役割を果たす。特定の腫瘍型では、低酸素症はA2BRのアップレギュレーションを引き起こすことが観察されており、A2BRが血管新生に対するアデノシンの影響を媒介する上で重要な役割を果たすことを示唆している。したがって、A2BRの遮断は、腫瘍細胞への酸素供給を制限することによって腫瘍増殖を制限しうる。さらに、アデニル酸シクラーゼ活性化を含む実験は、A2BRが特定の腫瘍細胞において唯一のアデノシンレセプターサブタイプであることを示し、これは、A2BRアンタゴニストが特定の腫瘍型に影響を及ぼし得ることを示唆する（例えば、Feoktistov, I.ら（2003）Circ Res 92 ：485-492）。
【００２０】
最近のデータは、A2BRモジュレータの正確な役割の理解を複雑にする。上記のように、データは、A2BRが、アデノシンの腫瘍成長及び進行への影響を媒介する上で重要な役割を果たすことを確認している。実際、血管新生の阻害及びERK1/2リン酸化の阻害は、A2BRを標的とする潜在的な抗癌治療にとって最も興味深い効果を示す。しかし、血管新生の阻害はA2BRアンタゴニストの使用を必要とするが、他の臨床的に妥当な経路（例えば、MAPキナーゼ経路）を介する成長シグナル伝達の阻害は、A2BRアゴニストによる治療によって達成されうる（例えば、Graham, S.ら（2001）Eur J Pharmaol 420：19-26）。さらなる実験の結果は、アゴニスト及びアンタゴニストの両方が、疾患の異なる段階及びその治療において使用される場合に、他の治療手段と組み合わせて治療に有用な選択肢を提供することを示しうる。
【００２１】
１つの特定の態様において、本発明は式(I):
【化１】
2019524638.tif 000002
（上式中、
G1 はN又はCR3aであり、
G2 はN又はCR3bであり、
G3はN又はCR3cであり、
R3a、R3b及びR3c は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
R1a 及びR1b は各々独立して、
i)H又はデューテリウム、
ii) 1〜3個のR5 置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、
iii) 1〜3個のR5 置換基より場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
iv)-C(O)-R6、
v) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されているY、及び、
vi) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれ、又は、
vii)R1a 及びR1b はそれらが結合している窒素とともに、5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は1〜3個のR8 置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群より選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子環頂点を有し、
各YはC3-8 シクロアルキル又はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
R2 及びR4 は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
Ar1 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR9により場合により置換されており、
Ar2 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR10により場合により置換されており、
Ar1 及びAr2 の前記5〜6員ヘテロアリールは、各々独立して、O、N、N+-O- 及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有し、
各X1 はC1-6 アルキレンであり、
各R5 はヒドロキシル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa 及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R6 はC1-8 アルキル、又は、Yであり、その各々はヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1-8 アルキルからなる群より選ばれる1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各R7 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル、-O-C1-8 アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各R8 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群より選ばれ、Z はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されており、
各R10 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)NRdRe及びO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12 により場合により置換されており、又は、Ar2 の隣接環頂点にある2個のR10 は場合により組み合わされて、5員複素環式環を形成し、該環は1〜2個のハロゲンにより場合により置換されており、
各R11 はヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-4 アルキルからなる群より独立して選ばれ、それはC(O)ORaにより場合により置換されており、
各R12 はハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、そして
各Ra はH、デューテリウム又はC1-6 アルキルであり、
各Rb 及びRc はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各Rd 及びRe はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキルからなる群より独立して選ばれ、
ただし、G1 及びG2 が各々Nであり、G3 がCHであり、R2 がCH3であり、そしてR1a 及びR1b が各々H又はデューテリウムであるときに、Ar2 は2-チエニル、フェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-もしくは4-メチルフェニル以外である）
を有する化合物又はその医薬上許容されうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本発明には式:
【化２】
2019524638.tif 000003
を有する化合物、又は、その医薬上許容されうる塩、水和物もしくは溶媒和物が考えられる。後述するとおり、化合物IはA2AR 及びA2BRの強力なアンタゴニストであり、10 nM未満のレセプターの両方に対して効力がある。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本発明は対象（例えば、ヒト）において癌を治療又は予防するための方法を考え、該方法は本明細書に記載の少なくとも１つのA2AR/A2BR阻害剤の治療有効量を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態において、本発明はA2AR-媒介免疫抑制の進行を逆行させ又は停止させるのに有効な量で、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを対象に投与することを含む、対象における癌を治療又は予防する方法を含む。幾つかの実施形態において、A2AR-媒介免疫抑制は抗原提示細胞（APC）である。
【００２４】
本明細書に記載の化合物及び組成物を用いて治療することができる癌の例としては、限定するわけではないが、前立腺、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頚部、皮膚（メラノーマ及び基底癌を含む）、中皮内壁、白血球（リンパ腫及び白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓又は骨の癌、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌及び睾丸セミノーマが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態において、癌はメラノーマ、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、頭頚部癌、子宮頸癌又はカポジ肉腫である。本発明の化合物及び組成物による治療の候補である癌は以下でさらに議論される。
【００２５】
本発明は、腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を増加させ、移植後悪性腫瘍の再発までの時間を遅延させ、移植後の無再発生存期間を延長させ、及び／又は、移植後の長期生存期間を延長するのに十分な治療有効量のA2AR/A2BR阻害剤を投与することによって骨髄移植又は末梢血幹細胞移植を受ける対象を治療する方法を企図する。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明は、対象（例えば、ヒト）における感染性障害（例えば、ウイルス感染）を治療又は予防するための方法を企図し、該方法は治療有効量の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤（例えば、本発明の新規阻害剤）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、感染性疾患は、ウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）、細菌感染、真菌感染又は寄生虫感染である。特定の実施形態において、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス又はサイトメガロウイルスである。
【００２７】
さらに他の実施形態において、本発明は、対象（例えば、ヒト）における免疫関連疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法を企図し、該方法は、治療有効量の、本明細書に記載の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤を対象に投与することを含む。免疫関連疾患、障害及び状態の例を以下に記載する。
【００２８】
A2AR/A2BR活性の調節によって全体的又は部分的に治療又は予防することができる他の疾患、障害及び状態は、本発明のA2AR/A2BR阻害剤化合物のための候補症例である。
【００２９】
本発明はさらに、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤を1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することを企図する。1つ以上の追加の薬剤は、いくつかのアデノシンA2Aレセプター及び／又はアデノシンA2Bレセプター調節活性を有することができ、あるいは、別個の作用機構によって機能してもよい。いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、放射線（例えば、局在化放射線療法又は全身放射線療法）及び／又は非薬理学的性質の他の治療様式を含む。併用療法が利用される場合に、本明細書に記載の化合物及び追加の薬剤は、単一の組成物又は複数の組成物の形態であることができ、治療様式は、同時、逐次又はある他のレジメンで施用されうる。例として、本発明は、放射線段階の後に化学療法段階が続く治療レジメンを企図する。併用療法は相加的又は相乗的効果を有しうる。併用療法の他の利点を以下に記載する。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤を使用することを企図する。抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす免疫チェックポイントの遮断は、ヒト癌治療において有望なアプローチであることが示されている。遮断のための候補である免疫チェックポイント（リガンド及びレセプター）であって、その一部が種々のタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされるものの例としては、PD1（プログラム細胞死タンパク質1）; PDL1（PD1リガンド）; BTLA（B及びTリンパ球アテニュエーター）; CTLA4（細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4）; TIM3（T細胞膜タンパク質3）; LAG3（リンパ球活性化遺伝子3）;TIGIT（Ig及びITIMドーパミンを有するT細胞免疫レセプター）;及びキラー阻害性レセプターが挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤及びそれとの併用療法は本明細書の他の箇所で詳細に議論される。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は治療有効量の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与することを含む、対象における癌を治療するための方法を提供し、ここで、このような化学療法剤としては、限定するわけではないが、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソフラミド、メクロレタミン、メルファラン及びウラシルマスタードなどの窒素マスタード、チオテパなどのアジリジン、ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル、ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）、カルムスチン、ロムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロソ尿素、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン）、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどの白金錯体、生物還元アルキル化剤（例えば、マイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジン及びアルトレタミン）、アントラサイクリン系療法（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン）、DNA鎖切断剤（例えば、ブレオマイシン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド及びテニポシド）、DNA副溝結合剤（例えば、プリカミジン）、抗代謝剤（例えば、メトトレキセート及びトリメトレキセートなどの葉酸アンタゴニスト、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン、シタラビン及びフロクスウリジンなどのピリミジンアンタゴニスト、メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチンなどのプリンアンタゴニスト、アスパルギナーゼ、及び、ヒドロキシ尿素などのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤）、チュブリン相互作用剤（例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体及びパクリタキセル）、ホルモン剤（例えば、エストロゲン、結合エストロゲン、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベステロール、クロルトリアニセン、イデネストロール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン及びメゲストロールなどのプロゲスチン、及び、メゲストロール、及び、テストステロン、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン及びメチルテストステロンなどのアンドロゲン）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン）、黄体形成ホルモン放出剤又はゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト（例えば、ロイプロリドアセテート及びゴセレリンアセテート）、及び、抗ホルモン抗原（例えば、タモキシフェン、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、及び、ミトタン及びアミノグルテチミドなどの抗アドレナリン剤）が挙げられる。本発明はまた、当該分野で公知の他の薬剤（例えば、三酸化二ヒ素）及び将来開発される他の化学療法剤と組み合わせてA2AR/A2BR阻害剤を使用することを企図する。
【００３２】
癌を治療する方法に係るいくつかの実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤と組み合わせて治療有効量の本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤を投与すると、癌生存率がいずれか単独で投与することにより観察される癌生存率よりも大きくなる。癌を治療する方法に係るさらなる実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤を少なくとも1つの化学療法剤と組み合わせて投与すると、腫瘍サイズの縮小又は腫瘍成長の遅延が、1つの薬剤単独の投与により観察される腫瘍サイズの縮小又は腫瘍成長の遅延よりも優れていることになる。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤（STI）の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における癌を治療又は予防する方法を企図する。特定の実施形態において、少なくとも1つのSTIは、bcr/ablキナーゼ阻害剤、表皮成長因子（EGF）レセプター阻害剤、her-2/neuレセプター阻害剤、及び、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）からなる群より選ばれる。他の候補となるSTI薬剤は本明細書の他の箇所に記載されている。
【００３４】
本発明は、少なくとも1つの化学療法剤及び／又は放射線療法と併用してA2AR/A2BR阻害剤を投与することを含む、対象における腫瘍細胞の拒絶反応を増強する方法も企図し、ここで得られる腫瘍細胞の拒絶反応は、A2AR/A2BR阻害剤、化学療法剤又は放射線療法のいずれかを単独で投与することによって得られるものより大きい。
【００３５】
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤及びA2AR/A2BR阻害剤以外の少なくとも1つの免疫調節剤の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象の癌を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、少なくとも1つの免疫調節剤は、CD4OL、B7、B7RP1、抗CD40、抗CD38、抗ICOS、4-1BBリガンド、樹状細胞癌ワクチン、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-a/-13、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13、抗-IL-10及びインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）阻害剤からなる群より選ばれる。他の候補免疫調節剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【００３６】
本発明は、対象（例えば、ヒト）における感染性障害（例えば、ウイルス感染症）を治療又は予防するための方法を含む実施形態を企図し、該方法は治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤及び治療有効量の抗感染剤を対象に投与することを含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）又はflt3リガンドを含むサイトカインである。本発明はまた、限定するわけではないが、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタインバー（Epstein-Barr）ウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス及びヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む、ウイルス感染症（例えば、慢性ウイルス感染）を治療又は予防するための方法を企図する。本明細書に記載の化合物（単独で、又は、併用療法の成分として）の感染症を治療うるための使用は以下でさらに論じられる。
【００３８】
さらなる実施形態において、感染性障害の治療は治療有効量の本発明のA2AR/A2BR阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの同時投与によって行われる。いくつかの実施形態において、ワクチンは、例えば、抗HIVワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。他の実施形態において、ワクチンは、結核又はマラリアに対して有効である。さらに他の実施形態において、ワクチンは腫瘍ワクチン（例えば、メラノーマに対して有効なワクチン）であり、腫瘍ワクチンは、遺伝子修飾腫瘍細胞又は遺伝子修飾細胞株を含むことができ、それは顆粒球マクロファージ刺激因子（GM-C SF）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝子変性腫瘍細胞又は遺伝子変性細胞株を含む。特定の実施形態において、ワクチンは、1つ以上の免疫原性ペプチド及び／又は樹状細胞を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物を1つ以上の抗微生物剤と組み合わせて使用する方法を企図する。
【００４０】
A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療剤を投与することによる感染症の治療に係る特定の実施形態において、A2AR/A2BR阻害剤及び追加の治療剤の両方を投与した後に観察される感染症の症状は、いずれかを単独で投与した後に観察される感染症の同症状よりも改善されている。いくつかの実施形態において、観察される感染症の症状は、ウイルス量の減少、CD4+ T細胞数の増加、日和見感染の減少、生存時間の増加、慢性感染の根絶、又は、それらの組み合わせでありうる。
【００４１】
図面の簡単な説明
適用なし
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないことが理解され、本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定しようとするものではないことも理解される。
【００４３】
ある範囲の値が提供される場合に、明示的に別段の定めがない限り、その範囲の上限と下限との間に、下限の単位の10分の1までの各介在値と、その記載された範囲内の任意の記載された値又は介在値は本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、本発明に包含されるが、記載された範囲内の任意の特定的に除外された限界値に左右される。記載された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合に、含まれる限界値の一方又は両方を除く範囲も本発明に含まれる。他に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００４４】
本明細書で使用されるときに、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに別のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。請求項はあらゆる任意要素を排除するように作成されうることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、請求項要素の列挙又は「否定的」限定の使用に関連して、「専ら」、「唯一の」などのような排他的な用語の使用のための前提として役立つことが意図される。
【００４５】
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。さらに、提供される公開日は実際に公開された日付とは異なる場合があり、それは独立して確認する必要があるであろう。
【００４６】
一般
本明細書では、例えば、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び/又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）を阻害するための化合物及び組成物、ならびにそれを含む医薬組成物は提供される。また、本明細書には、例えば、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び/又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）の阻害によって媒介される疾患、障害又は状態、あるいはその症状を治療又は予防する方法も提供される。
【００４７】
定義
他に示されない限り、以下の用語は以下に示す意味を有することが意図される。他の用語は本明細書全体を通して他の箇所で定義される。
【００４８】
「アルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（すなわち、C1-8は1〜8個の炭素を意味する）。アルキルは、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及びC5-6などの任意の数の炭素を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。
【００４９】
「アルキレン」という用語は、示された炭素原子数を有し、少なくとも2つの他の基を連結する直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基、すなわち二価炭化水素基を指す。アルキレンに結合している2つの部分は、アルキレン基の同じ原子又は異なる原子に結合することができる。例えば、直鎖アルキレンは、-（CH2）n-の二価基であってよく、nは1,2,3,4,5又は6である。代表的なアルキレン基としては、限定するわけではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンが挙げられる。本出願においてX1又はX2基と呼ばれることが多いアルキレン基は置換されていても又は置換されていなくてもよい。X1又はX2を含む基が場合により置換されている場合に、場合により存在する置換基はその部分のアルキレン部分に存在し得ることが理解される。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子を有する炭化水素環（例えば、C3-6シクロアルキル）を指し、完全に飽和しているか、又は、環頂点間に1個を超える数の二重結合を有することはない。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指すことも意味する。幾つかの実施形態において、本開示のシクロアルキル化合物は単環式C3-6シクロアルキル部分である。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、指示された数の環頂点（又は員）を有し、N、O及びSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が炭素頂点の1〜5個を置換しているシクロアルキル環を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により第四級化されていてもよい。シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系であってもよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。
【００５２】
本明細書に使用されるときに、本明細書に記載の任意の化学構造における単結合、二重結合又は三重結合に交差する波線
【化３】
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は分子の残部への単結合、二重結合又は三重結合の結合点を表す。さらに、環（例えば、フェニル環）の中央に延びている結合は利用可能な環頂点のいずれかへの結合を示すことが意図される。当業者は、環に結合しているものとして示される複数の置換基は安定な化合物を提供し、さもなければ、立体的に適合性である環頂点を占有することが理解されるであろう。二価の成分に関して、表示はいずれの方向（順方向又は逆方向）をも含むことが意図される。例えば、基「-C(O)NH-」はいずれの方向の結合: -C(O)NH-又は-NHC(O)-も含み、同様に、「-O-CH2CH2-」は-O-CH2CH2-及び-CH2CH2-O-の両方を含む。
【００５３】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００５４】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一緒に縮合しているか又は共有結合している単環又は多環（3つまでの環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリール」という用語は、N、O及びSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により第四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環のための置換基は以下に記載する許容されうる置換基の群から選ばれることができる。
【００５６】
上記の用語(例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)は、幾つかの実施形態において、場合により置換されているであろう。各タイプの基のための選択される置換基は下記に提供される。
【００５７】
アルキル基(アルキレン、アルケニル及びアルキニルともしばしば呼ばれる基を含む)のための任意要素の置換基は様々な基であることができ、該基はハロゲン、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN (シアノ)、-NO2、アリール、アリールオキシ、オキソ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選ばれ、それは0〜(2m’+1)の範囲の数であり、ここで、m’ はこのような基にある炭素原子の総数である。R’、R” 及びR”’は各々独立して、水素、非置換C1-8 アルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲン、C1-8 アルコキシ又はC1-8 チオアルコキシ基により置換されたアリール、又は、非置換アリール-C1-4 アルキル基を指す。R’ 及びR” が同一の窒素原子に結合されている場合に、それらは窒素原子と組み合わされて、3-、4-、5-、6-又は7-員環を形成することができる。例えば、-NR’R” は1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。
【００５８】
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基のための任意要素の置換基はC(O)OR’により場合により置換されたアルキル、ハロゲン、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN (シアノ)、-NO2、アリール、アリールオキシ及びオキソから選ばれる種々の基であることができる。  R’、R”及びR”’は各々独立して、水素、非置換C1-8 アルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲン、C1-8 アルコキシ又はC1-8 チオアルコキシ基により置換されたアリール、又は、非置換アリール-C1-4 アルキル基を指す。
【００５９】
同様に、アリール及びヘテロアリール基のための任意要素の置換基は様々であり、そして一般に、-ハロゲン、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、ペルフルオロ (C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルから選ばれ、その数は０から芳香環系上の開放原子価の総数までの範囲であり、そしてR’、R”及びR”’は独立して、水素、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6 シクロアルキル、C2-8 アルケニル及びC2-8 アルキニルから選ばれる。他の適切な置換基としては1〜6個の炭素原子のアルキレンテザーにより環に結合された上記のアリール置換基の各々が挙げられる。
【００６０】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は式-T-C(O)-(CH2)q-U-（式中、T及びUは独立して、-NH-、-O-、-CH2-又は単結合であり、そしてqは0〜2の整数である）の置換基により場合により置き換えられていてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は式-A-(CRfRg)r-B-（式中、A及びBは独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-又は単結合であり、rは1〜3の整数であり、そしてRf 及びRg は各々独立してH又はハロゲンである）の置換基により場合により置き換えられていてよい。そのようにして形成された新たな環の単結合の１つは二重結合により場合により置き換えられていてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は式-(CH2)s-X-(CH2)t-（式中、s及びtは独立して0〜3の整数であり、そしてXは-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-又は-S(O)2NR’-である）の置換基により場合により置き換えられていてよい。-NR’-及び-S(O)2NR’-中の置換基R’は水素又は非置換C1-6 アルキルから選ばれる。
【００６１】
本明細書に使用されるときに、用語「ヘテロ原子」は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことが意図される。
【００６２】
用語「医薬上許容されうる塩」は活性化合物の塩を包含することが意図され、該塩は本明細書に記載の化合物に見いだされる特定の置換基に応じして、比較的に非毒性の酸又は塩基を用いて調製される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合には、塩基付加塩はこのような化合物の中性形態を、十分な量の、ニートであるか又は適切な不活性溶媒中のいずれかの所望の塩基と接触させることにより得ることができる。医薬上許容されうる塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬上許容されうる有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン（置換アミン、環式アミン、天然由来アミンなどを含む）の塩が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合には、酸付加塩はこのような化合物の中性形態を、十分な量の、ニートであるか又は適切な不活性溶媒中のいずれかの所望の酸と接触させることにより得ることができる。医薬上許容されうる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に非毒性の有機酸などに由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及び、グルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる(例えば、Berge, S.M.ら, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい)。本発明の特定の化合物は塩基及び酸の両方の官能基を含み、それにより、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転化させうる。
【００６３】
化合物の中性形態は、従来の方法で、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れたときに、本発明の化合物にゆっくりと転化することができる。プロドラッグは、本明細書の他の箇所でより詳細に記載される。
【００６４】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れたときに、本発明の化合物にゆっくりと転化することができる。
【００６５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は多結晶又は非晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は本発明によって企図される使用のために同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００６６】
本発明のある種の化合物は不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ混合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離されたエナンチオマー）はすべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。立体化学的描写が示されている場合に、異性体の1つが存在し、他の異性体が実質的に存在しない化合物を指すことが意図される。他の異性体を「実質的に含まない」とは、2つの異性体の比が少なくとも80/20の比、より好ましくは90/10又は95/5又はそれ以上であることを示す。いくつかの実施形態において、異性体の1つは少なくとも99％の量で存在するであろう。
【００６７】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。同位体の不自然な割合は、自然界に見出される量から問題の原子100％を構成する量までの範囲と定義することができる。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）又は炭素-14（14C）などの放射性同位体、又は、デューテリウム（2H）又は炭素-13（13C）などの非放射性同位体を含むことができる。このような同位体の変形体は、本出願内の他の箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変形体は、限定するわけではないが、診断及び/又は画像化試薬としての、又は、細胞傷害性/放射性毒性治療薬としての追加の用途を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変形体は治療中の安全性、忍容性又は有効性の向上に寄与することができる、変更した薬物動態特性及び薬力学特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変形体は放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６８】
用語「患者」又は「対象」はヒト又は非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を指すために相互互換的に使用される。
【００６９】
例えば、対象、細胞、組織、器官又は生物学的流体に適用されるときに、用語「投与」、「投与する」などは、例えば、A2AR/A2BRの阻害剤、それを含む薬学的組成物、又は、診断薬を対象、細胞、組織、器官又は生物学的流体に接触させることを指す。細胞との関連で、投与には、細胞に対する試薬の接触（例えば、インビトロ又はエクスビボ）、ならびに流体が細胞と接触している流体への試薬の接触を指す。
【００７０】
「治療（処置）する」、「治療（処置）すること」、「治療（処置）」などの用語は、疾患、障害又は状態が診断、観察などされた後に開始される行動（A2AR/A2BRの阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与など）を指し、それにより、対象を苦しめている疾患、障害又は状態の根底にある原因の少なくとも1つ、又は、対象を苦しめている疾患、障害、状態に関連する症状の少なくとも1つを一時的に又は永久的に排除、低減、抑制、緩和又は改善する。したがって、治療（処置）には活性疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害又は状態の発症又はさらなる推移又はそれに関連する臨床症状を阻止すること）が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用するときに、「治療（処置）を必要とする」という用語は、対象が治療を必要とするか又は治療から恩恵を受けるだろう医師又は他の介護者によって行われる判断を指す。この判断は、医師又は介護者の専門知識の領域にあるさまざまな要因に基づいて行われる。
【００７２】
用語「予防する」、「予防すること」、「予防」などは、疾患、障害、状態などを発症する対象のリスクを一時的に又は永久的に予防、抑制、阻害又は軽減（例えば、臨床症状がないことにより決定）するように（例えば、疾患、障害、状態又はそれらの症状の開始前に）開始される一連の行動（例えば、A2AR/A2BR阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与など）を指し、又は、一般的には、特定の疾患、障害又は状態を有する素因がある対象の関連で、その発症を遅らせることを指す。特定の場合には、この用語はまた、疾患、障害又は状態の進行を遅らせること、又は、有害な状態又は望ましくない状態になるその進行を阻害することを指す。
【００７３】
本明細書で使用されるときに、「予防が必要である」という用語は、対象が予防的ケアを必要とする、又は、それにより恩恵を受けるだろう医師又は他の介護者によってなされる判断を指す。この判断は、医師又は介護者の専門知識の領域にあるさまざまな要因に基づいて行われる。
【００７４】
「治療有効量」という語句は、単独又は医薬組成物の一部として、そして単回用量又は一連の用量のいずれかで、対象に薬剤を投与し、対象に投与されたときの疾患、障害又は状態のいずれかの症状、容態又は特徴に対していずれかの検出可能な、正の効果を有することができる量を指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投与レジメン及び対照の状態の診断分析などに関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時間におけるA2AR/A2BR阻害剤（又は、例えばその代謝産物）の血清レベルの測定は、治療有効量が使用されたかどうかの指標であることができる。
【００７５】
「変化を起こすのに十分な量で」という語句は、特定の療法の投与前（例えば、ベースラインレベル）及び投与後に測定された指標のレベルの間に検出可能な差があることを意味する。指標としては、客観的パラメータ（例えば、血清濃度）又は主観的パラメータ（例えば、対象の健康感）が挙げられる。
【００７６】
「小分子」という用語は、約10kDa未満、約2kDa未満又は約1kDa未満の分子量を有する化合物を指す。小分子としては、限定するわけではないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び、合成分子が挙げられる。治療上、小分子は、細胞に対してより透過性であり、分解しにくく、大きな分子よりも免疫応答を誘発しにくい傾向がある。
【００７７】
「リガンド」という用語は、例えば、レセプターのアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができるペプチド、ポリペプチド、メンブレン結合分子又は膜結合分子、又はその複合体を指す。リガンドは、天然及び合成リガンド、例えば、サイトカイン、サイトカイン変異体、類似体、突然変異タンパク質、及び、抗体由来の結合組成物、ならびに小分子を包含する。この用語はまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、その生物学的特性、例えばシグナル伝達又は接着に有意に影響を及ぼすことなくレセプターに結合することができる薬剤を包含する。さらに、この用語は、膜結合リガンドの可溶性形態に、例えば、化学的方法又は組換え方法によって変化された膜結合リガンドを包含する。リガンド又はレセプターは完全に細胞内にあることができ、すなわち、細胞質ゾル、核又は他のいくつかの細胞内コンパートメントに存在し得る。リガンドとレセプターとの複合体は、「リガンド-レセプター複合体」と呼ばれる。
【００７８】
「阻害剤 (inhibitors)」及び「アンタゴニスト」又は「活性化剤 (activators)」及び「アゴニスト」という用語は、それぞれ、例えば、リガンド、レセプター、補因子、遺伝子、細胞、組織又は器官の活性化などのための阻害又は活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプター又は細胞を減少させ、遮断させ、活性化を防止し、遅延し、不活性化し、脱感作し又はダウンレギュレートする分子である。活性化剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプター又は細胞を増加させ、活性化させ、促進させ、活性化を増強させ、感作させ又はアップレギュレートする分子である。阻害剤はまた、構成的活性を減少させ、遮断し又は不活性化する分子として定義されうる。 「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の増加を引き起こす又は促進する分子である。「アンタゴニスト」はアゴニストの作用に抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止し、低減し、阻害し又は中和し、アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが存在しない場合でさえ、標的、例えば、標的レセプターの構成的活性を予防し、阻害し又は低減させることができる。
【００７９】
「調節する (modulate)」、「調節 (modulation)」などの用語は、A2AR/A2BRの機能又は活性を直接又は間接的に増加又は減少させる分子（例えば、活性化剤又は阻害剤）の能力を指す。モジュレータは単独で作用してもよく、又は補因子、例えばタンパク質、金属イオン又は小分子を使用してもよい。モジュレータの例としては、小分子化合物及び他の生物有機分子が挙げられる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリー）は市販されており、モジュレータを同定するための出発点として役立ち得る。当業者は、所望の特性を有する1つ以上の化合物を同定するために、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングすることができ、その後、医薬化学の当業者が、例えば、その類似体及び誘導体の合成及び評価によって、そのような1つ以上の化合物を最適化することができる1つ以上のアッセイ（例えば、生化学又は細胞ベースのアッセイ）を開発することができる。合成及び/又は分子モデリング研究はまた、活性化剤の同定に利用することもできる。
【００８０】
分子の「活性」は、リガンド又はレセプターへの分子の結合性、触媒活性、遺伝子発現又は細胞シグナル伝達、分化又は成熟を刺激する能力、抗原性活性、他の分子の活性の調節などを記載し又は指すことができる。「増殖活性」という用語は、正常細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移及び血管形成を促進する、それを必要とする、又は、それと特に関連する活性を包含する。
【００８１】
本明細書で使用するときに、「匹敵する (comparable)」、「同等の活性 (comparable atcitivy)」、「と同等の活性 (activity comparable to)」、「同等の効果 (comparable effect)」、「と同等の効果 (effect comparable to)」などは、定量的及び/又は定性的に見ることができる相対的な用語である。用語の意味は、頻繁に使用される文脈に依存する。一例として、レセプターを活性化する2つの薬剤は、質的観点から匹敵する効果を有すると見なすことができるが、当該技術分野で認められているアッセイ（例えば、用量応答アッセイ）又は当該技術分野で認められている動物モデルにおいて決定して、一方の薬剤が他方の薬剤の活性の20％を達成することができるだけならば、2つの薬剤は定量的な観点から匹敵する効果がないと見ることができる。1つの結果を別の結果と比較するときに（例えば、1つの結果を参照標準と比較する）、「匹敵」とは、頻繁に（たとえ常にではなくとも）、1つの結果が参照標準から35％未満、30％未満、25％未満、20％未満、15％未満、10％未満、7％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2未満％又は1％未満だけずれている。特定の実施形態において、1つの結果が参照標準から15％未満、10％未満又は5％未満でずれた場合に、1つの結果は参照標準に匹敵する。例として、限定するものではないが、活性又は効果は、有効性、安定性、溶解性又は免疫原性を指すことができる。
【００８２】
「実質的に純粋」は、成分が組成物の全含有量の約50％を超え、典型的には全ポリペプチド含有量の約60％を超えて構成することを示す。より典型的には、「実質的に純粋」とは、全組成物の少なくとも75％、少なくとも85％、少なくとも90％又はそれ以上が目的の成分である組成物を指す。ある場合には、ポリペプチドは組成物の全含有量の約90％を超えるか、又は約95％を超える量を構成するであろう。
【００８３】
「特異的に結合する」又は「選択的に結合する」という用語は、リガンド/レセプター、抗体/抗原又は他の結合対を指す場合に、タンパク質及び他の生物製剤の異種集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を示す。したがって、指定条件下で、特定のリガンドは特定のレセプターに結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質に有意な量で結合しない。意図される方法の抗体又は抗体の抗原結合部位に由来する結合性組成物は、その抗原、又はその変異体もしくは突然変異タンパク質に親和性をもって結合し、その親和性は任意の他の抗体又はそれに由来する結合性組成物との親和性よりも少なくとも2倍大きく、少なくとも10倍大きく、少なくとも20倍大きく、又は、少なくとも100倍大きい。特定の実施形態において、抗体は、例えばScatchard分析（Munsenら、1980 Analyt. Biochem. 107：220-239）によって決定して、約109リットル/モルより大きい親和性を有する。
【００８４】
例えば、細胞、組織、器官又は生物の「応答」という用語は、生物学的区画内の濃度、密度、接着又は移動などの生化学的又は生理学的挙動、遺伝子発現の速度又は分化の状態の変化であって、該変化が活性化、刺激又は治療又は遺伝子プログラミングなどの内部機構と相関する変化を包含する。特定の状況において、「活性化」、「刺激」などの用語は、内部機構及び外部又は環境因子によって調節される細胞活性化を指す。一方、「阻害」、「ダウンレギュレーション」などは反対の効果を指す。
【００８５】
本明細書において相互互換的に使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、遺伝的にコードされたアミノ酸及び非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的又は生化学的修飾アミノ酸又は誘導体化アミノ酸、及び、修飾ポリペプチド骨格を有するポリペプチドを含むことができる任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指す。用語には、融合タンパク質が含まれ、限定するわけではないが、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、N末端メチオニン残基を有するか又は有しない、異種及び同種のリーダー配列を有する融合タンパク質、免疫学的に標識されたタンパク質などが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用されるときに、「変異体 (variants)」及び「ホモログ」という用語は、参照アミノ酸又は核酸配列にそれぞれ類似するアミノ酸配列又はDNA配列を指すために相互互換的に使用される。この用語は、天然に存在する変異体及び天然に存在しない変異体を包含する。天然に存在する変異体は、ホモログ（ある種と別の種でアミノ酸又はヌクレオチド配列がそれぞれ異なるポリペプチド及び核酸）、及び、対立遺伝子変異体（種の中の１つの個体と別の個体でそれぞれ異なるアミノ酸又はヌクレオチド配列）。したがって、変異体及びホモログは、天然に存在するDNA配列及びそれによってコードされるタンパク質及びそれらのアイソフォームならびにタンパク質又は遺伝子の接合変異体を包含する。この用語はまた、天然に存在するDNA配列から1つ以上の塩基が変化するが、遺伝子コードの縮重に起因して天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列になおも翻訳される核酸配列も包含する。天然に存在しない変異体及びホモログには、それぞれ、アミノ酸又はヌクレオチド配列の変化を含むポリペプチド及び核酸が含まれ、ここで、配列の変化は人為的に導入される（例えば、突然変異タンパク質）。例えば、変化はヒトの介入（「人間の手」）によって実験室で生成される。したがって、天然に存在しない変異体及びホモログは、1つ以上の保存的置換及び/又はタグ及び/又はコンジュゲートによって天然に存在する配列と異なるものを指すこともできる。
【００８７】
本明細書で使用されるときに、用語「突然変異タンパク質 (muteins)」は広く突然変異した組換えタンパク質を指す。これらのタンパク質は、通常、単一又は複数のアミノ酸置換を有し、部位特異的もしくはランダム突然変異誘発又は完全突然変異誘発に供されたクローン化遺伝子、又は、完全に合成された遺伝子に由来することが多い。
【００８８】
「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などの用語は、任意の長さのポリマー形態のヌクレオチドを指すために本明細書中で相互互換的に使用され、それはデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド、又は、その類似体のいずれかである。ポリヌクレオチドの非限定的な例としては、直鎖及び環状核酸、メッセンジャーRNA（mRNA）、相補DNA（cDNA）、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが挙げられる。
【００８９】
アデノシンA2Aレセプター及びアデノシンA2Bレセプター及びその阻害
上記のように、本発明の化合物がその活性に作用する化合物の根底にある作用機構の正確な理解は本発明の実施に必要とされず、化合物（又はそのサブセット）はアデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び／又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）を阻害するものと考えられる。あるいは、化合物（又はそのサブセット）は、アデニリルシクラーゼ機能を阻害することができる。化合物（又はそのサブセット）はまた、A2Aレセプター（A2AR）、アデノシンA2Bレセプター（A2BR）ならびにアデニリルシクラーゼに対する阻害剤活性を有することができる。本発明の化合物は、本明細書で、一般に、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）及び／又はアデノシンA2Bレセプター（A2BR）阻害剤と呼ばれるが、用語「A2AR/A2BR阻害剤」は、A2AR、A2BR又はアデニリルシクラーゼの阻害を介して個々に作用する化合物、及び／又は、A2AR、A2BR及びアデニリルシクラーゼの阻害を介して作用する化合物を包含することが理解されるべきである。
【００９０】
望ましい特性を有するアデノシンA2Aレセプター及びアデノシンA2Bレセプター阻害剤の同定
本発明は、部分的には、治療に妥当性がある少なくとも1つの特性又は特徴を有するアデノシンA2Aレセプター及び／又はアデノシンA2Bレセプターの阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、当該技術分野で受け入れられたアッセイ又はモデルを用いて同定することができ、その例は本明細書に記載されている。
【００９１】
同定後に、候補阻害剤は阻害剤の特性に関するデータ（例えば、薬物動態パラメータ、溶解度又は安定性の決定手段）を提供する技術を使用することによって、さらに評価することができる。候補阻害剤と参照標準（現在の阻害剤の「クラス最高」）との比較は、そのような候補の潜在的可能性の指標となる。
【００９２】
本発明の化合物
本明細書に式(I)
【化４】
2019524638.tif 000005
（上式中、
G1 はN又はCR3aであり、
G2 はN又はCR3bであり、
G3はN又はCR3cであり、
R3a、R3b及びR3c は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
R1a 及びR1b は各々独立して、
viii)H又はデューテリウム、
ix) 1〜3個のR5 置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、
x) 1〜3個のR5 置換基より場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
xi)-C(O)-R6、
xii) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されているY、及び、
xiii) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれ、又は、
xiv)R1a 及びR1b はそれらが結合している窒素とともに、5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は1〜3個のR8 置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群より選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子環頂点を有し、
各YはC3-8 シクロアルキル又はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
R2 及びR4 は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
Ar1 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR9により場合により置換されており、
Ar2 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR10により場合により置換されており、
Ar1 及びAr2 の前記5〜6員ヘテロアリールは、各々独立して、O、N、N+-O- 及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有し、
各X1 はC1-6 アルキレンであり、
各R5 はヒドロキシル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa 及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R6 はC1-8 アルキル、又は、Yであり、その各々はヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1-8 アルキルからなる群より選ばれる1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各R7 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル、-O-C1-8 アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各R8 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群より選ばれ、Z はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されており、
各R10 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)NRdRe及びO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12 により場合により置換されており、又は、Ar2 の隣接環頂点にある2個のR10 は場合により組み合わされて、5員複素環式環を形成し、該環は1〜2個のハロゲンにより場合により置換されており、
各R11 はヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-4 アルキルからなる群より独立して選ばれ、それはC(O)ORaにより場合により置換されており、
各R12 はハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、そして
各Ra はH、デューテリウム又はC1-6 アルキルであり、
各Rb 及びRc はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各Rd 及びRe はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキルからなる群より独立して選ばれ、
ただし、G1 及びG2 が各々Nであり、G3 がCHであり、R2 がCH3であり、そしてR1a 及びR1b が各々H又はデューテリウムであるときに、Ar2 は2-チエニル、フェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-もしくは4-メチルフェニル以外である）
を有する化合物又はその医薬上許容されうる塩、水和物もしくは溶媒和物は提供される。
【００９３】
1つの選択される実施形態の群において、式(I) （Ar1 は1〜3個のR9により場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールである）の化合物は提供される。
【００９４】
別の選択される実施形態の群において、式(I)（Ar1 は1〜3個のR9により場合により置換されているピリジル、ピリジルN-オキシド、イミダゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる群より選ばれる）の化合物は提供される。幾つかの選択される実施形態において、Ar1 は1〜3個のR9により置換されているピリジル又はピリジルN-オキシドである。
【００９５】
幾つかの選択された実施形態において、式(I)（G3 はCR3cである）の化合物は提供される。
【００９６】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)の化合物は式(Ia)
【化５】
2019524638.tif 000006
（式中、nは0〜2の整数である）により表される。
【００９７】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)の化合物は式(Ib)
【化６】
2019524638.tif 000007
により表される。
【００９８】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)及び(Ib)（式中、Ar2 は1〜3個のR10により置換されている。幾つかの実施形態において、少なくとも1つのR10 はシアノである。
【００９９】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)の化合物は式(Ic)
【化７】
2019524638.tif 000008
（式中、mは0〜2の整数である）により表される。
【０１００】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)の化合物は式(Id)
【化８】
2019524638.tif 000009
により表される。
【０１０１】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物（各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキルから独立して選ばれ、ここで、前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されている）の化合物は提供される。
【０１０２】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)（各R9 は-C(O)ORa、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群より選ばれ、ZはO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4-〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されている）の化合物は提供される。
【０１０３】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)の化合物は式(Ie)
【化９】
2019524638.tif 000010
により表される。
【０１０４】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie) （G2 はNである）の化合物は提供される。
【０１０５】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie) （G1 はNである）の化合物は提供される。
【０１０６】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie) （G1 はCR3aである）の化合物は提供される。
【０１０７】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie) （R2 はH又はデューテリウムである）の化合物は提供される。
【０１０８】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)（R4 はH又はデューテリウムである）の化合物は提供される。
【０１０９】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)（R1b はH又はデューテリウムである）の化合物は提供される。幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)
（R1b は:
i)H又はデューテリウム、
ii)1〜3個のR5置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、及び、
iii) 1〜3個のR5置換基により場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
からなる群より選ばれる）の化合物は提供される。
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)（R1b は:
i)H又はデューテリウム、
iv)-C(O)-R6、
v)1〜3個のR7置換基により場合により置換されているY、及び、
vi)1〜3個のR7置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれる）
の化合物は提供される。
【０１１０】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)（各R10 はC1-8 アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキルからなる群より独立して選ばれ、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12により場合により置換されている）の化合物は提供される。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)（各R10 は独立して、C1-8アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8アルキルからなる群より独立して選ばれる）の化合物は提供される。
【０１１２】
幾つかの選択される実施形態において、式(Ic)（mは少なくとも１であり、少なくとも１つのR10 はシアノである）の化合物は提供される。幾つかの選択される実施形態において、式(Id)及び(Ie)（少なくとも１つのR10 はシアノである）の化合物は提供される。
【０１１３】
幾つかの選択される実施形態において、表１の任意の１つの化合物は提供される。
【０１１４】
幾つかの選択される実施形態において、下記に示す化合物の群の任意の１つ:
【化１０】
2019524638.tif 000011
は提供される。
【０１１５】
幾つかの選択される実施施形態において、化合物I
【化１１】
2019524638.tif 000012
は提供される。
【０１１６】
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)の化合物のデューテリウム化形態は提供される。デューテリウムは、独立して、水素が存在しうる任意の箇所で水素の代わりとなることができる。
【０１１７】
合成方法
一般に、本明細書に提供される化合物は下記の実施例に記載されるような従来の方法によって調製することができる。
【０１１８】
ドラッグデリバリー及び／又は半減期延長のプロドラッグ及び他の手段
本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグ形態で投与される。
【０１１９】
治療活性の延長をもたらすために、デリバリーのためにキャリアを利用するように薬物分子を操作してもよい。このようなキャリアは、非共有結合様式で使用されて薬物部分が物理化学的に溶媒-キャリア混合物に配合されるか、又は、薬物部分の官能基の1つにキャリア試薬を永久的に共有結合させることによって使用されうる（一般にWO 20150202317を参照されたい）。
【０１２０】
いくつかの非共有結合的アプローチは好ましい。例としては、限定するわけではないが、特定の実施形態において、ポリマーキャリアへの非共有結合薬物カプセル封入物を含むデポー製剤は使用される。そのような製剤において、薬物分子はキャリア材料と組み合わされ、薬物分子がバルクキャリアの内部に分布するように処理される。例としては、注射可能な懸濁液として投与される微小粒子ポリマー-薬物凝集体（例えば、Degradex（登録商標）Microspheres（Phosphorex, Inc.））、単一のボーラス注射として投与されるゲル（例えば、Lupron Depot（登録商標）（AbbVie Inc.））として製剤化されたポリマー-薬物分子凝集体、キャリアが薬物を可溶化することができるポリマー又は非ポリマー物質であることができるリポソーム製剤（例えば、DepoCyt（登録商標）（Pacira Pharmaceuticals）が挙げられる。これらの製剤において、薬物分子の放出は、キャリアが膨潤し又は物理的に分解した場合に起こり得る。他の例では、化学的分解は薬物の生物学的環境への拡散を可能にする。このような化学分解プロセスは、自己加水分解もしくは酵素で触媒されうる。他の制限の中でも、非共有結合的な薬物カプセル封入は、薬物の制御されない放出の防止を必要とし、生分解に対する薬剤の放出機構の依存性は、患者間の変動性を引き起こす可能性がある。
【０１２１】
特定の実施形態において、小分子及び大分子の両方を含む薬物分子は永久共有結合によりキャリアに結合される。水性流体中で低い溶解度を示す特定の小分子治療剤は、親水性ポリマーへの結合によって可溶化されることができ、その例は本明細書の他の箇所に記載されている。大分子タンパク質に関して、半減期の延長は、例えば、パルミトイル部分による永続的な共有結合修飾、及び、延長された半減期を有する別のタンパク質による永続的な共有結合修飾によって達成されうる（例えば、Albuferon（登録商標））。一般に、薬物分子は、キャリアが薬物と共有結合した場合に、生物活性の低下を示す。
【０１２２】
ある場合に、非共有結合性ポリマー混合物を含むか又は永久共有結合を含む薬物分子に関連する制限は、薬物をポリマーキャリアに化学結合させるためのプロドラッグアプローチを用いることによって首尾よく取り組むことができる。これに関連して、不活性であるか又は薬物部分自体よりも活性の低い治療剤は活性分子物質に予測可能に転化される。放出された薬物と比較してのプロドラッグの生物学的活性の低下は、薬物の徐放又は制御放出が望ましい場合に有利である。そのような場合に、薬物の放出は時間の経過と共に起こり、それにより薬物の繰り返し投与及び頻繁な投与の必要性が低減される。プロドラッグアプローチはまた、薬物部分自体が胃腸管において吸収されないか、又は、最適吸収未満である場合に有利でありうる。これらの場合に、プロドラッグは薬物部分の吸収を促進し、その後、ある後の時間（例えば、第一パス代謝を介して）で切断される。生物学的に活性な薬物分子は、典型的には、キャリア部分と薬物分子のヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基との間に形成される一時的結合によってポリマーキャリア部分に連結される。
【０１２３】
上記のアプローチはいくつかの制限に関連している。プロドラッグの活性化は、キャリアと薬物分子との間の一時的結合の酵素的又は非酵素的切断、又は、両者の逐次的な組み合わせ（例えば、酵素的工程とそれに続く非酵素的修飾）によって生じうる。酵素を含まないインビトロ環境（例えば、水性緩衝溶液）では、エステル又はアミドなどの一時的結合が加水分解を受ける可能性があるが、対応する加水分解速度は治療上有用な範囲の範囲外にある。対照的に、インビボ環境では、エステラーゼ又はアミダーゼが典型的に存在し、エステラーゼ及びアミダーゼは、2倍から数桁まで大きさで加水分解の反応速度の有意な触媒促進を引き起こしうる（例えば、Greenwaldら、（1999）J Med Chem 42（18）：3857-67）。
【０１２４】
本明細書に記載されるように、プロドラッグは、i）生体前駆体及びii）キャリア結合プロドラッグに分類されうる。生物前駆体はキャリア基を含まず、官能基の代謝生成によって活性化される。対照的に、キャリア結合プロドラッグにおいて、活性物質は生物活性物質の官能基で一時的な結合を介してキャリア部分に結合される。好ましい官能基はヒドロキシル基又はアミノ基である。結合化学及び加水分解条件の両方は、使用される官能基のタイプに依存する。キャリアは生物学的に不活性（例えば、PEG）であってよく、又は、ターゲティング特性（例えば、抗体）を有してもよい。キャリア結合プロドラッグのキャリア部分の切断により、目的の生物活性物質をもたらし、生物活性物質の脱保護された官能基の性質はその生物活性にしばしば寄与する。
【０１２５】
特許及び科学文献には、一時的結合が不安定なエステル結合である多くの高分子プロドラッグが記載されている。これらの場合に、生物活性物質の官能基はヒドロキシル基又はカルボン酸のいずれかである（例えば、Chengら（2003）Bioconjugate Chem 14：1007-17を参照されたい）。さらに、生体高分子及び特定の小分子薬物が、生物活性物質のアミノ基（例えば、タンパク質のN末端又はリジンアミノ基）にキャリアを結合することがしばしば有利である。プロドラッグの調製の間に、アミノ基は、ヒドロキシル基又はフェノール基に比べてより大きな求核性のために、より化学選択的に取り扱われることができる。これは、非選択的結合反応が広範な特性化又は精製を必要とする望ましくない生成物混合物をもたらし、したがって活性成分の反応収率及び治療効率を低下させる、多種多様な異なる反応性官能基を含むタンパク質及びペプチドに特に関連する。
【０１２６】
一般に、アミド結合は、エステル結合よりも加水分解に対してより安定であり、アミド結合の切断速度は、キャリア結合プロドラッグにおける治療有用性のためには遅すぎる可能性がある。その結果、プロドラッグアミド結合の切断可能性を制御するために、構造化学成分を添加することが有利でありうる。キャリア自体によっても又は薬物によっても提供されないこれらの追加の切断制御化学成分は、一般に「リンカー」と呼ばれる。プロドラッグリンカーは、一時的結合の加水分解速度に大きな影響を与えることができ、リンカーの化学的性質の変化はしばしば特定の特性をもたらす。標的放出のための特定の酵素によるアミン含有生物活性部分のプロドラッグ活性化は、リンカーの構造が対応する内因性酵素によって基質として認識される構造モチーフを表示することを必要とする。これらの場合に、一時的結合の切断は、酵素によって触媒される一工程プロセスで起こる。例えば、シタラビンの酵素的放出は、様々な種類の腫瘍塊において比較的高いプロテアーゼプラスミンによって行われる。
【０１２７】
患者間の変動性は支配的な酵素切断の主要な欠点である。酵素レベルは、酵素的切断によるプロドラッグ活性化の生物学的変動性をもたらす対象間で有意に異なる場合がある。酵素レベルはまた、投与部位に依存して変動しうる（例えば、皮下注射の場合、身体のある領域は他の領域よりも予測可能な治療効果をもたらす）。さらに、酵素依存性キャリア結合プロドラッグの薬物動態的特性のインビボ-インビトロ相関を確立することは困難である。
【０１２８】
薬物部分中のアミノ基への一時的結合を使用する他のキャリアプロドラッグはカスケード機構に基づく。カスケード切断は、マスキング基と活性化基との構造的組み合わせからなるリンカー化合物によって可能になる。マスキング基は、エステル又はカルバメートなどの第一の一時的結合によって活性化基に結合されている。活性化基は、第二の一時的結合（例えば、カルバメート）を介して薬物分子のアミノ基に結合される。第二の一時的結合の安定性又は加水分解に対する感受性はマスキング基の存在又は非存在に依存する。マスキング基の存在下において、第二の一時的結合は非常に安定であり、薬物分子を治療的に有用な反応速度で放出しそうにないが、一方、マスキング基の非存在下において、この結合は非常に不安定になり、薬物部分の迅速な切断及び放出をもたらす。
【０１２９】
第一の一時的結合の切断はカスケード機構における律速段階である。第一の段階は、活性化基の分子転位を誘導することができ（例えば、Greenwaldら（1999）J Med Chem 42：3657-67に記載されているような1,6-脱離）、そして転位は第二の一時的結合を一層より不安定にし、それにより、その切断が誘発される。理想的には、第一の一時的結合の切断速度は、所与の治療シナリオにおける薬物分子の所望の放出速度と同一である。さらに、第二の一時的結合の切断は、その不安定性が第一の一時的な結合の切断によって誘発された後に実質的に瞬時に起こることが望ましい。
【０１３０】
別の実施形態は、トリメチルロックラクトン化に基づくポリマーアミノ含有プロドラッグを含む（例えば、Greenwaldら（2000）J Med Chem 43（3）：457-87を参照されたい）。このプロドラッグ系において、置換o-ヒドロキシフェニル-ジメチルプロピオン酸は、エステル、カーボネート又はカルバメート基を第一の一時的結合としてPEGに結合され、そして第二の一時的結合としてアミド結合によって薬物分子のアミノ基に結合される。薬物放出における律速段階は、第一の結合の酵素的切断であり、次いで、ラクトン化による速いアミド切断が起こり、芳香族ラクトン副生成物が放出される。Greenwaldらによって記載されたプロドラッグ系の主な欠点は、キノンメチド又は芳香族ラクトンなどの高度に反応性のある潜在的に毒性のある芳香族小分子副生成物の一時的結合の切断後の放出である。潜在的に毒性のある物質は、薬物と1：1の化学量論比で放出され、高いインビボ濃度をとることができる。
【０１３１】
1,6-脱離に基づく芳香族活性化基を含むカスケードプロドラッグの特定の実施形態において、マスキング基は構造的にキャリアから分離されている。これは、ポリマーキャリアと活性化基との間の安定な結合を用いることによって達成されることができ、安定な結合はカスケード切断機構に関与しない。キャリアがマスキング基として機能せず、そして活性化基が安定な結合によってキャリアに結合している場合に、潜在的に毒性のある副生成物（活性化基など）の放出は回避される。活性化基及びポリマーの安定した結合はまた、未定義の薬理学で薬物-リンカー中間体の放出を抑制する。
【０１３２】
前段落に記載されたアプローチの第一の例は、マンデル酸活性化基に基づくポリマープロドラッグ系を含む（例えば、Shabatら（2004）Chem Eur J 10：2626-34を参照されたい）。このアプローチでは、マスキング基はカルバメート結合によって活性化基に結合している。活性化基は、アミド結合を介してポリアクリルアミドポリマーに永久的に結合される。触媒抗体によるマスキング基の酵素的活性化の後に、マスキング基は環化によって切断され、薬物が放出される。活性化基は薬物放出後に依然としてポリアクリルアミドポリマーに結合している。同様のプロドラッグ系はマンデル酸活性化基及び酵素的に切断可能なエステル結合マスキング基に基づく（例えば、Leeら（2004）Angew Chem 116：1707-10を参照されたい）。
【０１３３】
上記のリンカーを使用する場合に、1,6-脱離工程は依然として反応性の高い芳香族中間体を生成する。芳香族部分がポリマーキャリアに永久に結合したままであっても、潜在的に毒性の副生成物又は免疫原性効果を伴う副反応が生じることがある。したがって、酵素依存性でなく、切断の間に反応性芳香族中間体を生成しない脂肪族プロドラッグリンカーを使用して、アミン含有活性剤のポリマープロドラッグを形成するためのリンカー技術を生成することが有利である。そのような1つの例は、組織型プラスミノーゲン活性化剤及びウロキナーゼにおけるアミノ基の可逆的修飾のためにPEG5000-無水マレイン酸を使用する（例えば、（1987）Garmanら、FEBS Lett 223（2）：361-65を参照されたい）。マレアミド酸結合の切断によるpH7.4緩衝液でのインキュベーション時のPEG-uPA結合体からの機能的酵素の再生は、約6時間の半減期の一次速度論に従う。マレアミド酸結合の欠点は、より低いpH値での結合体の安定性の欠如である。
【０１３４】
さらなるアプローチは、N,N-ビス-（2-ヒドロキシエチル）グリシンアミド（ビシン）リンカーに基づくPEGカスケードプロドラッグ系を含む（例えば、（2004）J Med Chem 47：726-34を参照されたい）。この系において、2つのPEGキャリア分子は一時的結合を介して、薬物分子のアミノ基に結合したビシン分子に結合される。プロドラッグ活性化の第一の工程は、両方のPEGキャリア分子をビシン活性化基のヒドロキシ基と結合させる第一の一時的結合の酵素的切断を含む。PEGとビシンとの間の異なる結合は、異なるプロドラッグ活性化反応速度をもたらす。プロドラッグの活性化の第二の工程は、ビシン活性化基を薬物分子のアミノ基に結合させる第二の一時的結合の切断を含む。この系の欠点は、この第二の一時的ビシンアミド結合のゆっくりとした加水分解速度であり、その結果、本来の親薬物分子と比較して異なる薬物動態的特性、免疫原性、毒性及び薬力学的特性を示すビシン修飾プロドラッグ中間体が放出される。
【０１３５】
特定の実施形態では、ジペプチドは、酵素又は生体輸送系の基質であるため、標的化する又は標的化される輸送のためのプロドラッグの開発に利用される。ジペプチドプロドラッグ形成のための非酵素的経路、すなわち、分子内環化を受けて対応するジケトピペラジン（DKP）を形成し、活性薬物を放出する能力は、明確に定義されていない。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ジペプチドは、薬物パラセタモールのジペプチドエステルについて記載されているように、エステル結合を介して薬物部分に結合される（Gomesら（2005）Bio＆Med Chem Lett）。この場合に、環化反応は、エステル炭素原子上のペプチドのN末端アミンの求核性攻撃で、テトラヘドラル中間体を形成し、続いてアミンから脱離基オキシアニオンへのプロトン移動が行われ、ペプチド結合が同時に形成され、環状DKP生成物及び遊離薬物を提供することからなる。この方法はインビトロでヒドロキシル含有薬物に適用可能であるが、緩衝液中よりもずっと速い速度で対応するジペプチドエステルがパラセタモールを放出するので、インビボでエステル結合の酵素加水分解と競合することがわかった（Gomesら（Molecules 12(2007)2484-2506）。ジペプチド系プロドラッグのペプチダーゼに対する感受性は、ジペプチドモチーフ中に少なくとも1つの非天然アミノ酸を組み込むことによって対処することができる。しかしながら、エステル結合を切断することができる内因性酵素はペプチダーゼに限定されず、そのようなプロドラッグ切断の酵素依存性は依然として予測不能なインビボ性能を生じる。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、酵素依存性は、DKPプロドラッグに意図的に操作され、例えば、ジペプチドエステルプロドラッグはジペプチドのアミノ末端でホルミル化され、そして酵素的脱ホルミル化を用いてジケトピペラジン形成を開始させ、その後に、エステルジペプチドを切断させ、次いで、薬物分子を放出させる（例えば、米国特許第7,163,923号明細書を参照されたい）。さらなる例として、オクタペプチドは、ビンブラスチンの4-ヒドロキシル基にエステル結合によって結合され、N末端ヘキサペプチドの特異的酵素除去後のDKP形成によるエステル結合切断を受ける（Bradyら（2002）J Med Chem 45：4706-15）。
【０１３８】
DKP形成反応の範囲はまた、アミドプロドラッグに拡張されている。例えば、米国特許第5,952,294号明細書は、シタラビンのジペプチジルアミドプロドラッグのジケトピペラジン形成を用いたプロドラッグ活性化を記載している。この場合に、ジペプチドのカルボニルとシタラビンの芳香族アミノ基との間に一時的結合が形成される。しかしながら、キャリア又は他の半減期延長部分又は官能基が存在しないような結合体については、徐放効果を達成することはできないようである。
【０１３９】
ジペプチド伸長のジケトピペラジン形成を介してペプチドを放出することができるGLP-1などの生物活性ペプチドを含むジペプチドプロドラッグも記載されている（例えば、WO2009/099763を参照されたい）。生物活性ペプチド部分は、生物活性ペプチドの延長循環を達成するために、そのアミノ酸側鎖残基の1つに追加のPEG鎖を含むことができる。しかしながら、このアプローチはいくつかの重大な欠点に関連している。第一に、PEG鎖は、その生物活性を損なうことなくペプチドに結合されなければならず、これは多くのペプチド系生物活性剤にとって達成するのが困難でありうる。第二に、ペグ化ペプチド自体が生物活性であるので、ジペプチド性プロ部分はペプチドの生物活性に影響を及ぼし、そのレセプター結合特性に悪影響を及ぼしうる。
【０１４０】
本発明の化合物と共に使用することができる特定の例示的な技術には、ProLynx(San Francisco, CA)及びAscendis Pharma (Palo Alto, CA)によって開発されたものが含まれる。ProLynx技術プラットフォームは、異なる速度で切断するようにあらかじめプログラムされた一連の新規リンカーを利用して、循環半固体高分子結合体からの小分子及びペプチドの制御された予測可能で持続的な放出を可能にする。この技術は、数週間から数ヶ月にわたり、所望の治療剤の定常状態血清レベルの維持を可能にする。
【０１４１】
Ascendis技術プラットフォームは、プロドラッグ及び持続放出技術の利点を組み合わせて、小分子及びペプチドの特性を向上させる。循環中、権利付きプロドラッグは、生理学的pH及び温度条件によって支配される所定の速度で未修飾活性親治療剤を放出する。治療剤はその未修飾形態で放出されるので、その元の作用機構を保持する。
【０１４２】
阻害剤の特性を促進するための修飾
本明細書中に開示される治療様式の1つ以上の物理的特性及び/又はそれらが適用される様式を改善することは、しばしば有益であり、時には不可欠である。物理的特性の改善としては、例えば、水溶性、生物学的利用能、血清半減期及び/又は治療的半減期を増加させる方法及び/又は生物活性を調節する方法が挙げられる。
【０１４３】
当該分野で公知の修飾としては、ペグ化、Fc融合及びアルブミン融合が挙げられる。一般に、大分子薬剤（例えば、ポリペプチド）に関連するが、このような修飾は最近、特定の小分子で評価されている。例として、Chiang, M. ら（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136（9）：3370-73）は、免疫グロブリンFcドメインに結合したアデノシン2aレセプターの小分子アゴニストを記載している。小分子Fc結合体は強力なFcレセプターとアデノシン2aレセプターとの相互作用を保持し、非結合小分子と比較して優れた特性を示した。小分子治療薬へのPEG分子の共有結合も記載されている（Li、W.ら、Progress in Polymer Science, 2013 38：421-44）。
【０１４４】
他の公知の修飾としては、薬物速度論、薬物動態学及び毒性プロフィールを改善するための重水素化が挙げられる。重水素（デューテリウム）の原子質量が大きいため、炭素-重水素（デューテリウム）結合の切断には炭素-水素結合よりも多くのエネルギーが必要である。これらの強力な結合は破壊するのがより困難であるため、薬物代謝の速度は、重水素化されていない形態と比較してより遅く、投与回数が少なくなり、毒性をさらに低下させることができる（Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017,35（6）：493-494; Harbeson, S.及びTung、R., Medchem News, 2014（2）：8-22）。
【０１４５】
治療的及び予防的使用
本発明は、広い範囲の疾患、障害及び/又は状態、及び/又はその症状の治療又は予防における本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤の使用を企図する。以下では、特定の用途について詳細に説明するが、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。さらに、特定の疾患、障害及び状態の一般的なカテゴリーが以下に述べられるが、いくつかの疾患、障害及び状態は1つより多くのカテゴリーの構成要素であることができ、そして他は、開示されるカテゴリーのいずれかの構成要素ではないこともありうる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害及び/又は状態は、少なくとも部分的に、アデノシンA2Aレセプター（A2AR）によって媒介される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害及び/又は状態は、少なくとも部分的に、アデノシンA2Bレセプター（A2BR）によって媒介される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害及び/又は状態は、少なくとも部分的にA2AR及びA2BRの両方によって媒介される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤は、A2AR媒介性免疫抑制の進行を逆行させるか、又は、停止させるのに有効な量で投与される。
【０１４８】
腫瘍関連障害
本発明によれば、A2AR/A2BR阻害剤は、癌、例えば、子宮、子宮頸部、乳房、前立腺、精巣、胃腸管（例えば、食道、口腔咽頭、胃、小腸又は大腸、結腸又は直腸）、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳（例えば、神経膠腫）、神経節、中枢神経系（CNS）及び末梢神経系（PNS）の癌、及び、造血系及び免疫系（例えば、脾臓又は胸腺）の癌を含む、増殖性状態又は障害を治療又は予防するために使用されうる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発性癌（例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮癌及びパピローマウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学的に誘導される癌、転移及び血管新生を含む、他の癌関連疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、例えば、調節性T細胞及び/又はCD8+T細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞又は癌細胞抗原に対する耐性を減少させることを企図する（例えば、Ramirez-Montagutら（2003）Oncogene 22 ：3180-87;及びSawayaら（2003）New Engl. J. Med. 349：1501-09）。特定の実施形態において、腫瘍又は癌は結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膠芽細胞腫又は白血病である。癌関連疾患、障害及び状態という用語の使用は、癌に直接的又は間接的に関連する状態を広く指すことが意図され、例えば、血管新生及び異形成などの前癌状態を含む。
【０１４９】
特定の実施形態において、癌は、転移性であるか又は転移性になる危険性があるか、又は、放散性組織中に存在することがあり、血液又は骨髄の癌（例えば、白血病）を含む。いくつかのさらなる実施形態において、本発明の化合物は、T細胞耐性を克服するために使用されうる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療剤又は診断剤（その例は本明細書の他の箇所に記載されている）を用いて増殖性状態、癌、腫瘍又は前癌状態を治療する方法を提供する。
【０１５１】
免疫及び炎症関連障害
本明細書中で使用されるときに、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症状態」、「炎症性障害」などの用語は、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤によって処置することができ、それにより、幾らかの治療的利益が得られる炎症性成分を有する免疫関連状態（例えば、自己免疫性疾患）又は障害を広く包含することが意図される。このような状態は、しばしば他の疾患、障害及び状態と密接に絡み合っている。例として、「免疫状態」は、癌、腫瘍及び血管新生などの増殖性状態を指すことができ、 （急性及び慢性）感染症、腫瘍及び免疫系による根治に抵抗性がある癌を含む。
【０１５２】
本発明のA2AR/A2BR阻害剤は免疫応答を増加又は増強するために、ワクチンの有効性の向上を含む予防接種を改善し、そして炎症を増加させるために使用することができる。免疫不全疾患、免疫抑制治療、急性及び/又は慢性感染症ならびに老化に関連する免疫不全は本明細書に開示される化合物を用いて治療することができる。A2AR/A2BR阻害剤はまた、骨髄移植、化学療法又は放射線療法を受けたものを含む、医原的に誘発された免疫抑制に苦しむ患者の免疫系を刺激するために使用することができる。
【０１５３】
本開示の特定の実施形態において、A2AR/A2BR阻害剤は、アジュバント活性を提供することによって、抗原に対する免疫応答を増加又は増強するために使用される。特定の実施形態において、少なくとも1つの抗原又はワクチンは、抗原又はワクチンに対する免疫応答を延長するために、本発明の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤と組み合わせて対象に投与される。限定するわけではないが、ウイルス、細菌及び真菌、又はその一部、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原及び核酸ワクチンを含む少なくとも1つの抗原剤又はワクチン成分を、本発明の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤と組み合わせて含む治療組成物も提供される。
【０１５４】
本発明の化合物及び組成物で治療又は予防することができる免疫及び炎症関連疾患、障害及び状態の非限定的なリストとしては、関節炎（例えば、関節リウマチ）、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、外科的合併症（例えば、炎症性サイトカインが治癒を妨げる場合）、貧血及び線維筋痛が挙げられる。慢性炎症に関連しうる他の疾患及び障害としては、アルツハイマー病、うっ血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、アレルギー性接触性皮膚炎及び他の湿疹、全身性硬化症、移植及び多発性硬化症が挙げられる。
【０１５５】
他の免疫関連障害の中でも、A2AR/A2BR機能の阻害が、免疫学的寛容及び子宮内の胎児拒絶の予防において役割を果たすができることも考えられる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤は、免疫エフェクター細胞の数を減少させるために免疫抑制剤と組み合わせることができる。
【０１５７】
A2AR/A2BR阻害剤が（例えば、現在の治療法の制限のために）特に有効でありうる前記疾患、障害及び状態のいくつかを以下でより詳細に説明する。
【０１５８】
関節の膜内層（滑膜）における慢性炎症を一般に特徴とする関節リウマチ（RA）は、米国人口の約1％（約210万人）が発症している。炎症プロセスにおけるTNF-a及びIL-1を含むサイトカインの役割のさらなる理解により、疾患変性抗リウマチ薬（DMARD）の新しいクラスの開発及び導入を可能になった。薬剤（そのいくつかはRAの治療法と重なる）としては、ENBREL（エタネルセプト）、REMICADE（インフリキシマブ）、HUMIRA（アダリムマブ）及びKINERET（アナキンラ）が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは、症状を緩和し、構造的損傷の進行を抑制し、特に患者集団において身体機能を改善するが、改善された有効性、相補的な作用機構及びより少ない/より軽度の副作用を有する代替薬剤が依然として必要とされている。
【０１５９】
一般的な免疫介在性の慢性皮膚疾患の一群である乾癬は、米国で450万人を超える人々が発症しており、そのうち150万人が中等度から重度の疾患を有すると考えられている。さらに、乾癬患者の10％以上が関節周囲の骨及び結合組織に損傷を与える乾癬性関節炎を発症する。乾癬の根底にある生理機能の改善された理解は、例えば、疾患の炎症性の原因であるTリンパ球及びサイトカインの活性を標的とする薬剤の導入をもたらした。このような薬剤として、TNF-α阻害剤（関節リウマチ（RA）の治療にも使用され、ENBREL（エタネルセプト）、REMICADE（インフリキシマブ）及びHUMIRA（アダリムマブ）を含む）、及び、AMEVIVE（アレファート）及びラピバ（エファリズマブ）などのT細胞阻害剤が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは、特定の患者集団においてある程度有効であるが、すべての患者を効果的に治療することは示されていない。
【０１６０】
微生物関連障害
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤による治療が有益でありうる任意のウイルス性、細菌性、真菌性、寄生虫性又は他の感染性疾患、障害又は状態の治療及び/又は予防における本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤の使用を企図する。
【０１６１】
考慮されるウイルス性疾患、障害及び状態の例としては、限定するわけではないが、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、HIV、AIDS（悪液質、認知症、下痢などの症状を含む）、ヘルペスシンプレックスウイルス（HSV）、エプスタイン-バーウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス及びサイトメガロウイルス（CMV）が挙げられる。
【０１６２】
このような疾患のさらなる例としては、ブドウ球菌及び連鎖球菌感染（例えば、それぞれ黄色ブドウ球菌及び連鎖球菌サングニス）、リーシュマニア、トキソプラズマ、トリコモナス、ジアルジア、カンジダアルビカンス、炭疽菌及び緑膿菌（pseudomonas aeruginosa）が挙げられる。いくつかの実施形態において、疾患又は障害としては、マイコバクテリウム感染（例えば、マイコバクテリウム・レプレー又はマイコバクテリウム・ツベルクローシス）又はリステリア・モノサイトゲネス又はトキソプラズマ・ゴンディによって引き起こされる感染が挙げられる。本発明の化合物は、敗血症の治療、細菌増殖の減少又は阻害、及び、炎症性サイトカインの低減又は阻害に使用することができる。
【０１６３】
さらなる実施形態は、限定するわけではないが、ドノバン‐リーシュマニア（Leishmania donovani）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）、大形リーシュマニア（Leishmania major）、リーシュマニアアエチオピカ（Leishmania aethiopica）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）又は     四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）を含む寄生虫感染の治療を企図する。しばしば、予防的に（例えば、対象が寄生虫感染の頻度が高い地域に移動する前に）抗寄生虫療法が施される。
【０１６４】
CNS関連および神経学的障害
A2AR/A2BRの阻害はまた、認知機能及び運動機能の障害に関連する障害を含む、神経系、神経精神医学的、神経変性又は中枢神経系との関連を有する他の疾患、障害及び状態を有する患者にとって重要な治療戦略でありうる。例としては、パーキンソン病、余分なピラミッド症候群（EPS）、錐体外路症候群（EPS）、ジストニア、座礁症、遅発性ジスキネジー、不穏下肢症候群（RLS）、てんかん、睡眠時周期的四肢運動（PLMS）、注意欠陥障害、うつ病、不安、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血及び外傷性脳損傷が挙げられる。
【０１６５】
脳及び脊髄におけるミエリンの炎症及び瘢痕の複数の領域を含む重度の衰弱性自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）に罹患している対象は、現在の治療が症状を緩和し又は障害の進行を遅らせるだけなので、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤によって特に助けられることができる。
【０１６６】
同様に、A2AR/A2BR阻害剤は、患者の思考、記憶及び言語プロセスを著しく損なう脳疾患であるアルツハイマー病（AD）、及び、異常な運動、剛性及び振戦などを特徴とするCNSの進行性障害であるパーキンソン病（PD）のような神経変性疾患に罹患している対象にとって特に有利であることができる。これらの障害は進行性であり、衰弱性であり、治癒薬は入手不能である。
【０１６７】
他の障害
本発明の実施形態は、少なくとも幾らかのレベルのA2AR/A2BR阻害から利益を得ることができる他の障害の治療又は予防のための、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤の対象への投与を企図する。このような疾患、障害及び状態としては、例えば、心臓血管（例えば、心臓虚血）、胃腸（例えば、クローン病）、代謝（例えば、糖尿病）、肝臓（例えば、肝線維症、NASH及びNAFLD）、肺（例えば、COPD及び喘息）、眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症）、及び、腎臓（例えば、腎不全）障害が挙げられる。
【０１６８】
医薬組成物
本発明のA2AR/A2BR阻害剤は、対象への投与に適した組成物の形態であることができる。一般に、そのような組成物は、A2AR/A2BR阻害剤及び1つ以上の医薬上許容されうる又は生理学的に許容されうる希釈剤、キャリア又は賦形剤を含む「医薬組成物」である。特定の実施形態において、A2AR/A2BR阻害剤は治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本発明の方法において使用することができる。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の治療及び予防方法及び使用を実施するために、エクスビボ又はインビボで対象に投与することができる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、意図された投与方法又は投与経路に適合するように製剤化することができる。例示的な投与経路を本明細書に記載する。さらに、医薬組成物は本発明によって企図される疾患、障害及び状態を治療又は予防するために、本明細書に記載される他の治療的に活性な薬剤又は化合物と組み合わせて使用されうる。
【０１７０】
活性成分（例えば、A2AR/A2BR機能の阻害剤）を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル、又は、シロップ、溶液、マイクロビーズ又はエリキシル剤であることができる。経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの1種以上の薬剤を含み、医薬的にエレガントで口当たりの良い製剤を提供することができる。錠剤、カプセル剤などは、錠剤の製造に適した無毒性の医薬上許容されうる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であることができる。
【０１７１】
経口投与に適した錠剤、カプセル剤などは、コーティングされていなくてよく、又は、公知の技術によってコーティングされてもよく、それにより、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、持続作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。これらはまた、当該技術分野で公知の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することができる。追加の薬剤としては、生分解性又は生体適合性の粒子又はポリマー物質を挙げることができ、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、エチレン-ビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン又はラクチド/グリコリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリドコポリマー又はエチレンビニルアセテートコポリマーが挙げられ、それにより、投与された組成物のデリバリーを制御することができる。例えば、経口剤は、コアセルベーション技術又は界面重合、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル又はポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルのそれぞれの使用によって、又は、コロイド薬物デリバリー系において調製されたマイクロカプセル中に封入することができる。コロイド分散系としては、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズ及び脂質ベースの系が挙げられ、水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル及びリポソームを含む。上記の製剤の調製方法は当業者に明らかであろう。
【０１７２】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン又は微結晶性セルロースと混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が、水又は、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油媒体と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供されてよい。
【０１７３】
水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、分散剤又は湿潤剤、例えば、天然由来ホスファチド（例えば、レシチン）、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤を含有してもよい。
【０１７４】
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油などの植物油、又は、流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び香味剤を添加することができる。
【０１７５】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は本明細書において例示される。
【０１７６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は、鉱油、例えば流動パラフィン、又は、これらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然起源のガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム、天然起源のホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステルなど、ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、及び、部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。
【０１７７】
医薬組成物は、典型的には、本発明によって企図される治療有効量のA2AR/A2BR阻害剤及び1種以上の医薬上及び生理学上許容されうる配合剤を含む。適切な医薬上許容されうる又は生理学上許容されうる希釈剤、キャリア又は賦形剤として、は、限定するわけではないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、p-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピル）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、洗浄剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤及び／又はアジュバントが挙げられる。例えば、適切なビヒクルは生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水であることができ、非経口投与のための医薬組成物に一般的な他の材料を補充されていてよい。中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンと混合した生理食塩水は、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は本明細書で企図される医薬組成物及び剤形において使用されうる様々な緩衝液を容易に認識するであろう。典型的な緩衝剤としては、限定するわけではないが、医薬上許容されうる弱酸、弱塩基又はそれらの混合物が挙げられる。一例として、緩衝剤成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸及びそれらの塩などの水溶性材料であることができる。許容されうる緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝剤、N-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-N'-（2-エタンスルホン酸）（HEPES）、2-（N-モルホリノ）エタンスルホン酸（MES）、2-（N-モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（MES）、3-（N-モルホリノ）プロパンスルホン酸（MOPS）及びN-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-3-アミノプロパンスルホン酸（TAPS）が挙げられる。
【０１７８】
医薬組成物を製剤化した後に、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体又は脱水又は凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存することができる。そのような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に再構成する必要がある凍結乾燥形態、使用前に希釈する必要がある液体形態、又は、他の許容可能な形態のいずれかで保存することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、一回使用容器（例えば、一回使用バイアル、アンプル、シリンジ又は自己注射器（例えば、EpiPen（登録商標）に類似））で提供され、一方、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）は他の実施形態で提供される。
【０１７９】
製剤はまた、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ及びマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む、制御放出製剤など、身体からの急速な分解又は除去から組成物を保護するためのキャリアを含むこともできる。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルステアレートなどの時間遅延材料を単独で、又は、ワックスと組み合わせて使用することができる。任意のドラッグデリバリー装置を用いてA2AR/A2BR阻害剤を送達することができ、それにはインプラント（例えば、移植可能なポンプ）及びカテーテルシステム、低速注入ポンプ及びデバイスを含み、これらの全ては当業者に周知である。
【０１８０】
一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射も、決められた時間にわたって本明細書に開示のA2AR/A2BR阻害剤を放出するために利用されうる。デポー注射は、通常、固体又は油ベースであり、一般に、本明細書に記載の製剤成分の少なくとも1つを含む。当業者は可能な製剤及びデポー注射の使用に精通している。
【０１８１】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、本明細書に記載の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液であってよく、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液とする。使用することができる許容される希釈剤、溶媒及び分散媒としては、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、Cremophor EL （商標）（BASF, Parsippany, NJ）又はリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、及び、それらの適切な混合物が挙げられる。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に用途を見い出す。吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めることによって、特定の注射可能な製剤の持続的な吸収を達成することができる。
【０１８２】
本発明は、直腸投与のための坐剤の形態のA2AR/A2BR阻害剤の投与を企図している。坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができ、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する。このような材料としては、限定するわけではないが、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１８３】
本発明によって企図されるA2AR/A2BR阻害剤は、現在知られているか又は将来開発される任意の他の適切な医薬組成物（例えば、鼻又は吸入使用のためのスプレイ）の形態であることができる。
【０１８４】
投与経路
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及びその組成物の投与を任意の適切な様式で企図する。投与の適切な経路としては、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば、注射又は移植）、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、大脳内（intraparenchymal）及び脳室内）、鼻、膣、舌下、眼内、直腸、直腸、局所（例えば、経皮）、頬側及び吸入が挙げられる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射もまた、決められた時間にわたって本明細書に開示されるA2AR/A2BR阻害剤を放出するために利用されうる。
【０１８５】
本発明の特定の実施形態は経口投与を企図する。
【０１８６】
併用療法
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤の単独の使用又は1種以上の活性治療剤との併用を企図する。追加の活性治療剤は、小化学分子、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、DNA、RNAなどの巨大分子又はそのような巨大分子の断片、又は、細胞療法又は遺伝子治療であることができる。そのような併用療法において、種々の活性薬剤はしばしば、異なる相補的な作用機構を有する。そのような併用療法は、薬剤の1つ以上の用量の減少を可能にし、それにより、1つ以上の薬剤に関連する有害作用を低減又は排除することによって特に有利でありうる。さらに、そのような併用療法は、根底にある疾患、障害又は状態に対して相乗的な治療又は予防効果を有しうる。
【０１８７】
本明細書中で使用されるときに、「併用」は、別々に投与されてよく、例えば、別個の投与のために別々に製剤化されうる療法（例えば、キットにおいて提供されうるように）、及び単一の製剤（すなわち、「共処方」）で一緒に投与されうる療法を含む。
【０１８８】
特定の実施形態において、A2AR/A2BR阻害剤は、例えば、1つの薬剤が1つ以上の他の薬剤の前に投与される場合に、順次に投与又は適用される。他の実施形態において、A2AR/A2BR阻害剤は、例えば、2つ以上の薬剤が同時に投与される場合に、同時に投与され、2つ以上の薬剤は、2つ以上の別個の製剤中に存在してよく、又は、単一の製剤（すなわち、共処方）に組み合わされてよい。2種以上の薬剤が順次に投与されるか又は同時に投与されるかどうかにかかわらず、それらは本発明の目的のために組み合わせて投与されると考えられる。
【０１８９】
本発明のA2AR/A2BR阻害剤は状況に適する任意の様式で、少なくとも1つの他の（活性な）薬剤と組み合わせて使用することができる。１つの実施形態において、少なくとも1つの活性薬剤及び本発明の少なくとも1つのA2AR/A2BR阻害剤による治療はある時間にわたって維持される。別の実施形態において、本発明のA2AR/A2BR阻害剤での治療が一定の投薬レジメンで維持されている間に、少なくとも1つの活性剤による治療は低減又は中止される（例えば、対象が安定している場合）。さらなる実施形態において、本発明のA2AR/A2BR阻害剤による治療が低減されている間に（例えば、より低用量、より低頻度投与又はより短い治療レジメン）、少なくとも1つの活性剤による治療は低減又は中止される（例えば、対象が安定している場合）。さらに別の実施形態において、少なくとも1つの活性薬剤による治療は、低減され又は中止され（例えば、対象が安定している場合）、本発明のA2AR/A2BR阻害剤による治療は増加される（例えば、より高用量、より高頻度投与又はより長い治療レジメン）。さらに別の実施形態において、少なくとも1つの活性薬剤による治療は維持され、そして本発明のA2AR/A2BR阻害剤による治療は低減又は中止される（例えば、より低用量、より低頻度投与又はより短い治療レジメン）。さらに別の実施形態において、少なくとも1つの活性薬剤による治療及び本発明のA2AR/A2BR阻害剤による治療は低減又は中止される（例えば、より低用量、より低頻度投与又はより短い治療レジメン）。
【０１９０】
腫瘍関連障害
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つのさらなる治療剤又は診断剤を用いて、増殖状態、癌、腫瘍又は前癌性疾患、障害又は状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、追加の治療剤又は診断剤は放射線、免疫調節剤又は化学療法剤、又は、診断剤である。本発明において使用されうる適切な免疫調節剤としては、CD4OL、B7及びB7RP1、抗CD40、抗CD38、抗ICOS及び4-1BBリガンドなどの刺激レセプターに対する活性化性モノクローナル抗体（mAb）、樹状細胞抗原負荷（インビトロ又はインビボ）、樹状細胞癌ワクチンなどの抗癌ワクチン、ILL IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及び抗-IL-10などのサイトカイン/ケモカイン、細菌性リポ多糖類（LPS）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）阻害剤及び免疫刺激性オリゴヌクレオチドが挙げられる。
【０１９１】
ある実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の相加的又は相乗的抑制を達成するために、シグナル伝達阻害剤（STI）と組み合わせて、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤を投与することを含む、腫瘍増殖の腫瘍抑制方法を提供する。本明細書に使用されるときに、「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路における1つ以上の工程を選択的に阻害する薬剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤（STI）としては、（i）bcr/ablキナーゼ阻害剤（例えば、GLEEVEC）、（ii）キナーゼ阻害剤及び抗体を含む表皮成長因子（EGF）レセプター阻害剤、（iii）her-2/neuレセプター阻害剤（例えば、HERCEPTIN）、（iv）Aktファミリーキナーゼ又はAkt経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）、（v）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール）、（vi）ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤が挙げられる。免疫調節に関与する薬剤はまた、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１９２】
化学療法剤の例としては、限定するわけではないが、チオテパ及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ及びウレドパなどのアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン、チオラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニミスチン、トロポスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デオルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ズルビシンなどの抗生物質、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル（5-FU）などの抗代謝物、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FUなどのピリミジン類似体、カロテストロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メチピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎、フォリン酸などの葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジノン、エルロチミシン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンティナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクノン、2,2', 2"-トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（Ara-C）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタ���ン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金及び白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、ビンブラスチン、エトポシド（VP-16）、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノヴァントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸塩、CPT11、トポイソメラーゼ阻害剤、ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン、アントラサイクリン、及び、上記のいずれかの医薬上許容されうる塩、酸又は誘導体が挙げられる。
【０１９３】
化学療法剤としてはまた、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4（5）-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキソキシン、ケオキシフェン、オナプリストン及びトレミフェンを含む抗エストロゲンなどの腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するよう作用する抗ホルモン剤、及び、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤、及び、上記のいずれかの医薬上許容されうる塩、酸又は誘導体が挙げられる。特定の実施形態において、併用療法は、1つ以上の化学療法剤を含む化学療法レジメンを含む。特定の実施形態において、併用療法は、ホルモン又は関連ホルモン剤の投与を含む。
【０１９４】
A2AR/A2BR阻害剤と組み合わせて使用されうるさらなる治療様式としては、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体及び毒素の複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植、又は、抗原提示細胞を刺激するために使用されるTLRアゴニストを含む、細胞提示細胞（例えば、樹状細胞療法）が挙げられる。
【０１９５】
特定の実施形態において、本発明は、抗腫瘍活性を有する免疫細胞が癌患者に投与されるパーソナライズされた免疫療法の新規かつ有望な形態である、養子細胞療法と組み合わせた本明細書に記載の化合物の使用を企図する。養子細胞療法は、例えば、キメラ抗原レセプター（CAR）又はT細胞レセプター（TCR）を発現するように操作された腫瘍浸潤リンパ球（TIL）及びT細胞を用いて探索されている。養子細胞療法は、一般に、個体からT細胞を収集し、それらを遺伝子改変して特異的抗原を標的化するか、又は、それらの抗腫瘍効果を増強し、それらを十分な数まで増幅し、癌患者への遺伝子改変T細胞の注入を含む。T細胞は、拡張された細胞が後で再注入（例えば、自己）される患者から収集することができ、又は、ドナー患者（例えば、同種異系）から収集することができる。
【０１９６】
特定の実施形態において、本発明は、遺伝子発現を抑制するRNA干渉に基づく治療と組み合わせて、本明細書に記載の化合物の使用を企図する。RNAiは、長い二本鎖RNAを小さな干渉RNA（siRNA）に切断することから始まる。siRNAの1つの鎖は、RNA誘導性サイレンシング複合体（RISC）として知られるリボ核タンパク質複合体に組み込まれ、それを、次いで、組み込まれたsiRNA鎖に少なくとも部分的に相補的なmRNA分子を同定するために使用する。RISCは、mRNAを結合又は切断することができ、両方とも翻訳を阻害する。
【０１９７】
免疫チェックポイント阻害剤
本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載のA2AR/A2BR機能の阻害剤の使用を企図する。
【０１９８】
すべての癌に特徴的な膨大な数の遺伝的及び後成的変化は、免疫系が腫瘍細胞を正常な対応物と区別するために使用できる多様な抗原を提供する。T細胞の場合に、T細胞レセプター（TCR）による抗原認識によって開始される応答の最終的な振幅（例えば、サイトカイン産生又は増殖のレベル）及び品質（例えば、サイトカイン産生のパターンなどの、生成される免疫応答のタイプ）は共刺激シグナルと阻害シグナル（免疫チェックポイント）との間のバランスによって調節される。正常な生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己免疫の予防（すなわち、自己寛容の維持）にとって、また免疫系が病原体感染に応答している場合の組織の損傷からの保護にとっても重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍によって調節不全になりうる。
【０１９９】
T細胞は、i）すべての細胞コンパートメント中のタンパク質に由来するペプチドの選択的認識のためのそれらの能力のために、ii）抗原発現細胞（細胞傷害性Tリンパ球（CTL）としても知られているCD8 +エフェクターT細胞による）を直接認識して殺傷する能力、及び、iii）適応性及び先天性エフェクター機構を統合するCD4 +ヘルパーT細胞による多様な免疫応答を調整する能力のために、内因性抗腫瘍免疫を治療的に操作する努力の主要な焦点であった。
【０２００】
臨床状況において、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす免疫チェックポイントの遮断は、ヒト癌治療において有望なアプローチであることが示されている。
【０２０１】
T細胞媒介性免疫は、応答を最適化するために刺激シグナル及び阻害シグナルを相殺することによってそれぞれ調節される複数の逐次工程を含む。免疫応答におけるほとんど全ての阻害シグナルは細胞内シグナル伝達経路を最終的に調節するが、その多くは膜レセプターを介して開始され、そのリガンドは膜結合又は可溶性（サイトカイン）のいずれかである。T細胞活性化を調節する共刺激性及び阻害性レセプター及びリガンドは、正常組織と比較して癌において過剰発現されないことが多いが、T細胞エフェクター機能を調節する阻害性リガンド及びレセプターは腫瘍細胞上で又は腫瘍微小環境に関連した非形質転換細胞上で一般に過剰発現される。可溶性及び膜結合レセプター-リガンド免疫チェックポイントの機能は、アゴニスト抗体（共刺激経路のため）又はアンタゴニスト抗体（阻害経路のため）を用いて調節することができる。したがって、現在、癌治療のために承認されているほとんどの抗体とは対照的に、免疫チェックポイントを遮断する抗体は、腫瘍細胞を直接的に標的とするのではなく、内在性抗腫瘍活性を増強するために、リンパ球レセプター又はそれらのリガンドを標的とする[Pardoll,（2012年4月）Nature Rev. Cancer 12：252-64を参照されたい]。
【０２０２】
免疫チェックポイント（リガンド及びレセプター）であって、その一部が遮断の候補である種々のタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされるもの例としては、PD1（プログラム細胞死タンパク質1）、PDL1（PD1リガンド）、BTLA（B及びTリンパ球アテニュエータ）、CTLA4（細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4）、TIM3（T細胞膜タンパク質3）、LAG3（リンパ球活性化遺伝子3）、TIGIT（Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫レセプター）、及び、i）キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（KIR）及びii）C型レクチンレセプター（II型膜貫通レセプターファミリーの構成要素）の2つのクラスに構造的特徴から分けることができるキラー阻害レセプターが挙げられる。レセプター（例えば、2B4（CD244としても知られる）レセプター）及びリガンド（例えば、B7-H3（CD276としても知られている）及びB7-H4（B7-S1、B7x及びVCTN1としても知られている）などの特定のB7ファミリー阻害性リガンド）の両方を含む、他のあまりうまく規定されていない免疫チェックポイントは文献に記載されている[Pardoll,（2012年4月）Nature Rev. Cancer 12：252-64を参照されたい]。
【０２０３】
本発明は、上述の免疫チェックポイントレセプター及びリガンドの阻害剤ならびに記載されていない免疫チェックポイントレセプター及びリガンドと組み合わせて、本明細書に記載のA2AR/A2BR機能の阻害剤の使用を企図する。免疫チェックポイントの特定のモジュレータは現在入手可能であるが、他のものは後期段階開発中である。説明するために、2011年にメラノーマの治療が承認された時点で、完全ヒト化CTLA4モノクローナル抗体イピリムマブ（YERVOY; Bristol-Myers Squibb）は米国で規制当局の承認を受ける最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。関節リウマチの治療にCTLA4及び抗体（CTLA4-Ig; abatcept（ORENCIA; Bristol-Myers Squibb））を含む融合タンパク質は使用されており、他の融合タンパク質は腎臓移植患者に有効であることが示されており、エプスタインバーウイルスに感作される。PD1抗体は開発中であり（例えば、ニボルマブ（nivolumab）（Bristol-Myers Squibb）及びラムブロリズマブ（lambrolizumab）（Merck））、抗PDL1抗体も評価されている（例えば、MPDL3280A（Roche））。ニボルマブは、メラノーマ、肺及び腎臓癌の患者に有望であることを示している。
【０２０４】
本発明の1つの態様において、特許請求されたA2AR/A2BR阻害剤は、（i）刺激性（共刺激性を含む）レセプターのアゴニスト、又は、（ii）T細胞上の阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストである免疫腫瘍剤と組み合わせられ、その両方は抗原特異的T細胞応答を増幅する。特定の刺激性及び阻害性分子は免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）の構成要素である。共刺激又は共抑制レセプターに結合する膜結合リガンドの1つの重要なファミリーはB7-1、B7-2、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2（ICOS-L）、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）及びB7-H6を含むB7ファミリーである。共刺激性又は共阻害性レセプターに結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、CD40及びCD4OL、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137（4-1BB）、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TLL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンフォトキシンa/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、リンフォトキシンa 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRを含む、同族TNFレセプターファミリー構成要素に結合する分子のTNFファミリーである。
【０２０５】
別の態様において、免疫腫瘍剤はT細胞活性化を刺激するサイトカイン（例えば、IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF及び他の免疫抑制性サイトカイン）又は免疫応答を刺激するためのT細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０２０６】
1つの態様において、T細胞応答は、開示されるA2AR/A2BR阻害剤と、（i）T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばCTAC-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及びTIM-4、及び/又は、（ii）T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX4OL、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及びCD2の1つ以上との組み合わせにより刺激されうる。癌の治療のために本発明のA2AR/A2BR阻害剤と組み合わせることができる他の薬剤としては、NK細胞上の阻害性レセプターのアンタゴニスト、又は、NK細胞上の活性化レセプターのアゴニストが挙げられる。例えば、本明細書の化合物は、KIRのアンタゴニスト、例えば、リリルマブと組み合わせることができる。
【０２０７】
併用療法のためのさらに他の薬剤としては、マクロファージ又は単球を阻害又は枯渇させる薬剤が挙げられ、限定するわけではないが、CSF-1Rアンタゴニストを含み、RG7155（W011/70024、WO11/107553、WO11/131407、W013/87699、W013/119716、W013/132044）又はFPA-008（W011/140249; W013169264; W014/036357）を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体を含む。
【０２０８】
別の態様において、開示されたA2AR/A2BR阻害剤は陽性補助刺激レセプターを連結するアゴニスト剤、抑制性レセプターを介したシグナル伝達を弱める遮断剤、アンタゴニスト、及び、抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増加させる1つ以上の薬剤、腫瘍微小環境内の明確な免疫抑制経路を克服する（例えば、阻害性レセプター関与（例えばPD-L1/PD-1相互作用）を遮断する、Tregを枯渇させる又は阻害する（例えば、抗CD25モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ））を用いて又はエクスビボ抗CD25ビーズ枯渇による）、又は、T細胞アネルギー又は疲労を逆行/予防する）薬剤、及び、腫瘍部位で自然免疫活性化及び/又は炎症を引き起こす薬剤と共に使用することができる。
【０２０９】
１つの態様において、免疫腫瘍剤はCTLA-4アンタゴニスト、例えばアンタゴニストCTLA-4抗体である。適切なCTLA-4抗体としては、例えば、YERVOY（イピリムマブ）又はトレメリムマブが挙げられる。
【０２１０】
別の態様において、免疫腫瘍剤はPD-1アンタゴニスト、例えばアンタゴニストPD-1抗体である。適切なPD-1抗体としては、例えば、OPDIVO（ニボルムマブ）、KEYTRUDA（ペンブロリズマブ）、又は、MEDI-0680（AMP-514; W02012/145493）が挙げられる。PD-1結合に対する特異性に疑問が持たれているが、免疫腫瘍剤にはピジリズマブ（CT-011）も含まれる可能性がある。PD-1レセプターを標的とする別のアプローチは、AMP-224と呼ばれるIgG1のFc部分に融合したPD-L2（B7-DC）の細胞外ドメインからなる組換えタンパク質である。
【０２１１】
別の態様において、免疫腫瘍剤はPD-L1アンタゴニスト、例えばアンタゴニストPD-L1抗体である。適切なPD-L1抗体としては、例えば、MPDL3280A（RG7446; W02010/077634）、ドゥバルマブ（MEDI4736）、BMS-936559（WO2007/005874）及びMSB0010718C（WO02013/79174）が挙げられる。
【０２１２】
別の態様において、免疫腫瘍剤はLAG-3アンタゴニスト、例えばアンタゴニストLAG-3抗体である。適切なLAG3抗体としては、例えば、BMS-986016（WO10/19570、WO04/08218）、又は、IMP-731又はIMP-321（W008/132601、W009/44273）が挙げられる。
【０２１３】
別の態様において、免疫腫瘍剤はCD137（4-1BB）アゴニスト、例えばアゴニストCD137抗体である。適切なCD137抗体としては、例えば、ウレルマブ及びPF-05082566（WO12/32433）が挙げられる。
【０２１４】
別の態様において、免疫腫瘍剤はGITRアゴニスト、例えばアゴニストGITR抗体である。適切なGITR抗体としては、例えば、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518（W006/105021、W009/009116）及びMK-4166（W011/028683）が挙げられる。
【０２１５】
別の態様において、免疫腫瘍剤はOX40アゴニスト、例えばアゴニストOX40抗体である。適切なOX40抗体としては、例えば、MEDI-6383又はMEDI-6469が挙げられる。
【０２１６】
別の態様において、免疫腫瘍剤はOX4OLアンタゴニスト、例えばアンタゴニストOX40抗体である。適切なOX4OLアンタゴニストとしては、例えば、RG-7888（W006/029879）が挙げられる。
【０２１７】
別の態様において、免疫腫瘍剤はCD40アゴニスト、例えばアゴニストCD40抗体である。さらに別の実施形態において、免疫腫瘍剤はCD40アンタゴニスト、例えばアンタゴニストCD40抗体である。適切なCD40抗体としては、例えば、ルカツムマブ又はダセツズマブが挙げられる。
【０２１８】
別の態様において、免疫腫瘍剤はCD27アゴニスト、例えばアゴニストCD27抗体である。適切なCD27抗体としては、例えば、バリリルマブが挙げられる。
【０２１９】
別の態様において、免疫腫瘍剤はMGA271（B7H3に対する）（W011/109400）である。
【０２２０】
本発明は、上記のいずれかの医薬上許容されうる塩、酸又は誘導体を包含する。
【０２２１】
代謝及び心臓血管疾患
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療剤又は診断剤を用いて、特定の心臓血管及び/又は代謝関連疾患、障害及び状態ならびにそれらに関連する障害を治療及び/又は予防する方法を提供する。
【０２２２】
高コレステロール血症（及びアテローム性動脈硬化症）の治療のための併用療法に有用な治療剤の例としては、コレステロールの酵素的合成を阻害するスタチン（例えば、CRESTOR、LESCOL、LIPITOR、MEVACOR、PRAVACOL及びZOCOR）、コレステロールを封鎖し、その吸収を阻止する胆汁酸樹脂（例えば、COLESTID、LO-CHOLEST、PREVALITE、QUESTRAN及びWELCHOL）、コレステロール吸収を遮断するエゼチミブ（ZETIA）、トリグリセリドを減少させ、適度にHDLを増加させるフィブリン酸（例えば、TRICOR）、LDLコレステロール及びトリグリセリドを適度に低減させるナイアシン（例えば、NIACOR）、及び、上記の組み合わせ（例えば、VYTORIN(シムバスタチンとエゼチミブ)が挙げられる。本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤と組み合わせて使用する候補となり得る代替のコレステロール治療剤としては、様々な補助剤及びハーブ（例えば、ニンニク、ポリコサノール及びググル）が挙げられる。
【０２２３】
本発明は、上記のいずれかの医薬上許容されうる塩、酸又は誘導体を包含する。
【０２２４】
免疫及び炎症関連障害
本発明は、免疫関連疾患、障害及び状態、ならびに、炎症成分を有する疾患、障害及び状態を、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つのさらなる治療剤又は診断剤を用いて治療及び/又は予防するための方法を提供する。
【０２２５】
併用療法に有用な治療剤の例としては、限定するわけではないが、以下のもの：非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えばアスピリン、イブプロフェン及び他のプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フイロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフラム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（イソオキシカム、ピロオキシカム、スドオキシカム及びテノオキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）が挙げられる。他の併用としては、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤が挙げられる。
【０２２６】
併用のための他の活性薬剤としては、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン又はヒドロコルチゾンなどのステロイドが挙げられる。そのような併用はステロイドの1つ以上の悪影響がステロイド必要用量を漸減させることによって低減し又は排除することができるので特に有利でありうる。
【０２２７】
例えば、関節リウマチを治療するために併用で使用されうる活性剤のさらなる例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（CSAID）、TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF又はPDGFなどの、他のヒトサイトカイン又は増殖因子に対する抗体又はアンタゴニストが挙げられる。
【０２２８】
活性剤の特定の組み合わせは、自己免疫及びその後の炎症性カスケードの様々な点で干渉することができ、そして、キメラ、ヒト化又はヒトTNF抗体、REMICADE、抗TNF抗体断片（例えばCDP870）などのTNFアンタゴニスト、及び、可溶性p55又はp75 TNFレセプター、その誘導体、p75TNFRIgG (ENBREL.)又はp55TNFR1gG (LENERCEPT)、可溶性IL-13レセプター、及びTNFa変換酵素（TACE）阻害剤が挙げられ、同様に、IL-1阻害剤（例えば、インターロイキン-1変換酵素阻害剤）も有効でありうる。他の組み合わせとしては、インターロイキン11、抗P7及びP-セレクチン糖タンパク質リガンド（PSGL）が挙げられる。本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤との併用で有用な薬剤の他の例としては、インターフェロン-131a（AVONEX）、インターフェロン-13b（BETASERON）、コパキソン、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラブリビン、及び、他のヒトサイトカイン又は成長因子に対する抗体又はそれらのアンタゴニスト（例えば、CD40リガンド及びCD80に対する抗体）が挙げられる。
【０２２９】
微生物病
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療薬又は診断薬（例えば、1つ以上の他の抗ウイルス剤及び/又は1つ以上のウイルス療法と関連しない薬剤）を用いて、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫の疾患、障害及び状態ならびにそれらに関連する障害を治療及び/又は予防する方法を提供する。
【０２３０】
このような併用療法としては、様々なウイルスライフサイクル段階を標的とし、異なる作用機構を有する抗ウイルス剤が挙げられ、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：ウイルスアンコーティングの阻害剤（例えば、アマンタジン及びリマンチジン）、逆転写酵素阻害剤（例えば、アシクロビル、ジドブジン及びラミブジン）、インテグラーゼを標的とする薬剤、転写因子のウイルスDNAへの結合を遮断する薬剤、翻訳に影響を及ぼす薬剤（例えば、アンチセンス分子）（例えば、ホルミルセン）、翻訳/リボザイム機能を調節する薬剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルス構築モジュレータ（例えば、リファンピシン）、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（例えば、アジドチミジン（AZT）、ddl、ddC、3TC、d4T）などの抗レトロウイルス剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ、ネビラピン）、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤、及び、ウイルス粒子の放出を防止する薬剤（例えば、ザナミビル及びオセルタミビル）が挙げられる。特定のウイルス感染（例えば、HIV）の治療及び/又は予防は、しばしば、抗ウイルス剤の群（「カクテル」）を用いる。
【０２３１】
本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤と併用して使用することが企図される他の抗ウイルス剤としては、限定するわけではないが、アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビルテット、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドックスジン、エムトリシタビン、エンフビルタイド、エンテカビル、ファモプレナビル、フォスプレナビル、フォスカーネット、フォスフォネット、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitorガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、様々なインターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ-2a）、ロピナビル、ロビリド、マラビロック、モロキシジン、メシザゾン、ネルフィナビル、ネクサビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン及びザルシタビンが挙げられる。
【０２３２】
本発明は、本明細書に記載のA2AR/A2BR機能の阻害剤を抗寄生虫剤と併用して使用することを企図する。そのような薬剤としては、限定するわけではないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニコロサミド、ビチオノール、オキサムニクイン、メトリフォネート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモクス及びニトロイミダゾールが挙げられる。当業者は、寄生虫疾患の治療に有用性を見い出すことができる他の薬剤を認識している。
【０２３３】
本発明の実施形態は、細菌障害の治療又は予防に有用な薬剤と併用して、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤を使用することを企図する。抗細菌剤は、化学構造に基づく作用機構に基づくこと及び活性スペクトルに基づくことを含む、様々な様式で分類することができる。抗細菌剤の例としては、細菌細胞壁を標的とする薬剤（例えば、セファロスポリン及びペニシリン）又は細胞膜（例えば、ポリミキシン）を標的とする薬剤、又は、必須細菌酵素に干渉する薬剤（例えば、スルホンアミド、リファマイシン及びキノリン）が挙げられる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗細菌剤（例えば、テトラサイクリン及びマクロライド）は静菌性であるが、アミノグリコシドなどの薬剤は殺細菌性である。抗細菌剤を分類する別の手段はそれらの標的特異性に基づき、「狭スペクトル」薬剤は特定のタイプの細菌（例えば、連鎖球菌などのグラム陽性細菌）を標的とし、「広域スペクトル」薬剤は広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染における使用に適切な抗細菌剤のタイプを認識している。
【０２３４】
本発明の実施形態は、真菌疾患の治療又は予防に有用な薬剤と併用して、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤を使用することを企図する。抗真菌剤としては、ポリエン（例えば、アンホテリシン、ナイスタチン及びピマリシン）、アゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール及びケトコナゾール）、アリルアミン（例えば、ナフチフィン及びテルビナフィン）及びモルホリン（例えば、アモロルフィン）、及び、代謝拮抗物質（例えば、5-フルオロシトシン）が挙げられる。
【０２３５】
本発明は、上記の薬剤（及び薬剤のクラスの構成要素）の医薬上許容されうる塩、酸又は誘導体を包含する。
【０２３６】
投薬
本発明のA2AR/A2BR阻害剤は、例えば、投与の目標（例えば、所望の解決の程度）、製剤が投与されている対象の年齢、体重、性別及び健康状態及び身体状態、投与経路、ならびに疾患、障害、状態又はその症状の性質に依存する量で対象に投与することができる。投薬レジメンはまた、投与される薬剤に関連するあらゆる有害作用の存在、性質及び程度を考慮に入れることができる。有効な投与量及び投与レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、インビボ研究（例えば、動物モデル）、及び、当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
【０２３７】
一般に、投薬パラメータは、投薬量が、対象に対して不可逆的に有毒でありうる量（最大耐量（MTD））未満であり、対象に対して測定可能な効果を生じさせるのに必要な量以上であることを指示する。そのような量は、例えば、投与経路及び他の因子を考慮して、ADMEに関連する薬物動態パラメータ及び薬力学パラメータによって決定される。
【０２３８】
有効用量（ED）は、それを摂取する対象のある割合で治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。薬剤の「中央有効量」又はED50は、投与される集団の50％において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。ED50は、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、必ずしも医師が関連するすべての因子を考慮して適切と考える用量ではない。したがって、ある状況では、有効量は計算されたED50よりも大きく、他の状況では有効量は計算されたED50よりも小さく、さらに他の状況では有効量は計算されたED50と同じである。
【０２３９】
さらに、本発明のA2AR/A2BR阻害剤の有効量は、対象に1回又は複数回投与したときに、健康な対象と比較して所望の結果を生じる量であることができる。例えば、特定の障害を経験している対象では、有効な用量は、その障害の診断パラメータ、測定値、マーカーなどを少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％であり、又は90％を超えて改善する用量であることができ、ここで、100％は正常な対象によって示される診断パラメータ、測定値、マーカーなどとして定義される。
【０２４０】
特定の実施形態において、本発明によって企図されるA2AR/A2BR阻害剤は、所望の治療効果を得るために、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、又は、約1mg/kg〜約25 mg/kgの対象の体重/日の用量で、1日当たり1回又はそれ以上（例えば、経口的に）投与される。
【０２４１】
経口剤の投与のために、組成物は、活性成分1.0〜1000ミリグラム、特に1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセル剤等の形態で提供することができる。
【０２４２】
特定の実施形態において、所望のA2AR/A2BR阻害剤の用量は「単位剤形」に含まれる。 「単位剤形」という語句は、所望の効果を生じるのに十分な所定量のA2AR/A2BR阻害剤を、単独で、又は、1種以上の追加の薬剤との組み合わせで含有する、物理的に区別される単位を指す。単位剤形のパラメータは、特定の薬剤及び達成されるべき効果に依存することが理解されるであろう。
【０２４３】
キット
本発明はまた、本明細書に記載の化合物及びその医薬組成物を含むキットを企図する。キットは、一般に、以下に記載されるように、様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、例えば、上記方法の実施において利用されうる。
【０２４４】
キットは本明細書に開示の1つ以上の化合物（例えば、滅菌容器中に提供される）を含むことができ、対象への投与に適した医薬組成物の形態でありうる。本明細書に記載の化合物は、投与の前に、使用準備が整った形態（例えば、錠剤又はカプセル）、又は、例えば再構成又は希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供することができる。本明細書に記載の化合物が、使用者によって再構成又は希釈される必要がある形態である場合に、キットはまた、本明細書に記載の化合物と共に又はそれとは別々にパッケージされる希釈剤（例えば、滅菌水）、緩衝剤、医薬上許容されうる賦形剤などを含みうる。併用療法が企図される場合に、キットは、いくつかの薬剤を別々に含有してよく、又は、キット中に既に組み合わされていてもよい。キットの各構成要素は、個々の容器内に封入され、様々な容器のすべてが単一のパッケージ内にあってもよい。本発明のキットは、そこに収容された構成要素を適切に維持するために必要な条件（例えば、冷蔵又は凍結）のために設計されることができる。
【０２４５】
キットは、その中の構成要素の同定情報及びそれらの使用説明書（例えば、投薬パラメータ、作用機構、薬物動態学及び薬力学を含む活性構成要素の臨床薬理学、有害作用効果、禁忌など）を含むラベル又はパッケージングインサートを含むことができる。ラベル又はインサートには、ロット番号又は有効期限などの製造元情報を含めることができる。ラベル又はパッケージングインサートは、例えば、構成要素を収容する物理的構造に組み込まれてよく、物理的構造内に別々に収容されてよく、又は、キットの構成要素に貼り付けられてもよい（例えばアンプル、チューブ又はバイアル）。
【０２４６】
ラベル又はインサートは、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク）、光ディスク、例えば、CD又はDVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁気テープなどのコンピュータ可読性媒体、又は、RAM及びROMなどの電気的記憶媒体、又は、これらのハイブリッド、例えば磁気/光記憶媒体、フラッシュ媒体又はメモリ型カードをさらに含み、又は、それに取り込まれることができる。いくつかの実施形態において、実際の指示書はキットには存在しないが、例えばインターネットを介して遠隔源から指示書を取得するための手段は提供される。
【実施例】
【０２４７】
実験
以下の実施例は、本発明をどのように製造し使用するかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、発明者が発明の範囲を限定することを意図するものでなく、また、発明者が以下の実験が行われたこと又は行われうる実験のすべてであることを示すことを意図するものではない。現在形で記載されている例示的な記述は、必ずしも実施されたものではなく、ここに記載された種類のデータ等を得るために記述を実施することができることが理解されるべきである。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確さを保つための努力がなされているが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
【０２４８】
他に示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏（℃）であり、圧力は大気圧又はそれに近い。次のような標準的な略語が使用される。wt = 野生型、bp =塩基対、kb =キロ塩基、nt =ヌクレオチド、as =アミノ酸、s又はsec=秒、min =分、h又はhr =時間、ng =ナノグラム、[tg =マイクログラム、mg =ミリグラム、g =グラム、kg =キログラム、dl又はdL =デシリットル、pl又は1AL =マイクロリットル、ml又はmL =ミリリットル、1又はL =リットル、[iM =マイクロモル濃度、mM =ミリモル濃度、M =モル濃度、kDa =キロダルトン、i.m. =筋肉内、i.p. =腹腔内、SC又はSQ =皮下、QD =毎日、BID = 1日2回、QW =毎週、QM =毎月、HPLC =高速液体クロマトグラフィー、BW =体重、U =単位、ns =統計的に有意ではない、PBS =リン酸緩衝食塩水、IHC =免疫組織化学、DMEM =イーグル培地のダルベッコ修飾、EDTA =エチレンジアミン四酢酸。
【０２４９】
材料及び方法
以下の一般的な材料及び方法を使用した（示されている場合）か、又は、以下の実施例で使用することができる。
【０２５０】
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えば、Sambrook and Russell（2001）Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;及びAusubelら（2001）Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (該文献には、細菌細胞におけるクローニング及びDNA突然変異誘発（Vol.1）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（Vol. 2）、複合糖質及びタンパク質の発現（Vol.3）及びバイオインフォマティクス（Vol.4））について記載されている））。
【０２５１】
科学文献には、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生及びタンパク質のグリコシル化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（例えば、 Coliganら（2000）Current Protocols in Protein Science, Vol.1-2、John Wiley and Sons, Inc., NY）。
【０２５２】
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースは利用可能である（例えば、GCG Wisconsin Package（Accelrys, Inc., San Diego, CA）及びDeCypherTM（TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV））。
【０２５３】
文献には、本明細書に記載の化合物の評価の基礎として役立ちうるアッセイ及び他の実験技術が充分に存在する。例として、質量分析に基づくリガンド結合アッセイ（例えば、Massink, A.ら、Purinergic Signaling（2015）11：581、https://doi.org/10.1007/s11302-015-9477-0 ; Dionisotti S.ら、J Pharmacol Exp Ther.（1996）298：726-732）を利用して、本発明の化合物の種々の特性を確認することができる。
【０２５４】
機能アッセイも、本発明の化合物を評価するために使用することができる。以下に詳細に記載するcAMPアッセイを用いて、本明細書に記載の特定の化合物を評価した。
【０２５５】
IFN-γ分泌を評価する代替の例示的な機能アッセイは、Yuan, G.ら（Int J Med Chem; Volume 2017（2017）, Article ID 4852537; https://doi.org/10.1155/2017/4852537）により記載されている。簡単に言えば、CD3リガンドによるT細胞レセプター（TCR）活性化の間に、C57BL/6マウス脾細胞T細胞はレセプターアゴニストと共にインキュベートされてレセプターA2A Rレセプターに起因するIFN-γ分泌を阻害し、細胞内cAMPによる免疫抑制を誘発する。有効なレセプターアンタゴニストは、レセプター活性化シグナルを遮断し、それによりサイトカインの分泌を回復させて免疫応答を増強及び延長する。
【０２５６】
A2AR/TRExCHOcAMP機能アッセイを用いた化合物Iのアデノシンレセプター活性の測定
非選択的アデノシンレセプターアゴニストであるNECA（5-N-エチルカルボキサミドアデノシン）の用量反応を、cAMP機能アッセイに用いたNECAのEC80を測定するために毎日行った。1000〜2500細胞/ウェルの安定発現されたA2AR TRex CHO細胞を384ウェルOptiプレート（Perkin Elmer）に播種し、次いで37℃で30分間、様々な濃度（10μM〜0μMの範囲）でNECAをインキュベートした。30分間インキュベートした後に、5μLのUlight抗cAMP（Perkin Elmerにより提供された結合体及び溶解緩衝液で1：150希釈）及び5μLのEucAMPトレーサー（Perkin Elmerによって提供された結合体及び溶解緩衝液で1:50希釈）を細胞刺激に添加し、1時間インキュベートした。FRETシグナルは、Envisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin Elmer）を用いて、615nmでのEu-cAMPトレーサー励起及び665nmでの発光時に検出された。 NECAのEC80を決定するためにGraphPad Prismを用いてデータ分析を行った。
【０２５７】
cAMPアンタゴニスト機能アッセイ（Perkin Elmer）を、A2AR TRex CHO安定細胞株で行った。 1x106個の細胞をT75フラスコに播種し、37℃及び5％CO2で一晩培養した。A2AR TRex CHOを、少なくとも16時間、約70％〜80％のコンフルエンシーで1μg/mLのテトラサイクリンで誘導した。次いで、1,000〜2,500細胞/ウェルの安定発現されたA2AR TREx CHO細胞を、白色384ウェルOptiプレートに播種し、次いで濃度を変化させて（10μM〜0μMの範囲）、化合物1を37℃で1時間インキュベートした。NECAのEC80（Sigma Aldrich）を細胞刺激混合物に添加し、37℃で30分間インキュベートした。30分間のインキュベーション後、5μLのUlight-anti-cAMP及び5μLのEu-cAMPトレーサーを細胞刺激に加え、1時間インキュベートした。 FRETシグナルは、615nmでのEu-cAMPトレーサー励起及び665nmでの発光時に検出された。
【０２５８】
データ解析をGraphPad Prismで行い、化合物IのKB（10nM未満）を測定した。
【０２５９】
例
一般方法：
当業者は、特許請求の範囲に示される分子を調製するために利用可能な様々な方法が存在することを認識するであろう。一般に、特許請求の範囲に記載の化合物を合成するための有用な方法は4つの部分からなり、a及びb断片の連結（又はb環の環化によるa-b-c部分の形成）、b及びc断片の連結（又はb環の環化によるa-b-c部分の形成）、c及びd断片の連結、及び、すべての断片に存在する官能基の修飾を任意の順序で行うことができる。化合物の構築に有用な本発明の化合物の断片a〜dへの逆合成切断を以下に示す：
【化１２】
2019524638.tif 000013
【０２６０】
特許請求された化合物の調製のためのいくつかの方法は例示的なものである（式1〜7）。式1は、スズキ反応による断片cとdとの間に結合を形成する1つの方法を示す。 式1の場合に、Zは、Cl、Br、I、OTfなどの適切な基から選ばれてよく、-B（OR）2は、ボロン酸又はエステルであり、カップリングは、遷移金属触媒、好ましくは 適切なリガンドを有する白金である。
【化１３】
2019524638.tif 000014
【０２６１】
カップリングは有機又は無機塩基の使用によって補助されてもよく、スズキカップリングを容易にするための様々な条件が当技術分野で公知である。カップリングパートナーの官能化は、式2に例示されるように逆転されてもよい。 当業者は、所望の生成物をもたらす他の可能な組み合わせが存在することを認識するであろう。
【化１４】
2019524638.tif 000015
【０２６２】
式3はc-d断片を形成する別の方法を示す。式3の場合に、適切なアリール酸とメルドラム酸との縮合、及び、適切な促進試薬（EDCI及びDMAPなど、他の薬剤も所望の生成物を与えるが）は対応するアリールケトエステルを与える。次いで、ケトエステルをグアニジンと縮合させると、対応する2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-アリールピリミジンが形成され、POCl3又は他の適切な試薬で処理することにより対応する塩化物に転化されうる。
【化１５】
2019524638.tif 000016
【０２６３】
c断片とb断片との間の結合の形成は、c断片とd断片との間の連結の形成の前又は後に起こることができ、基はc断片とb断片の連結の前又は後にさらに修飾されうる。式4は、スズキカップリングによりc及びb断片を連結する1つの方法を示す。
【化１６】
2019524638.tif 000017
【０２６４】
式4の場合に、ZはCl、Br、I、OTfなどの適切な基から選ばれ、-B（OR）2はボロン酸又はエステルであり、カップリングは遷移金属触媒、好ましくは適切なリガンドを有するパラジウムにより媒介される。カップリングは有機又は無機塩基の使用によって補助されうる。スズキカップリングを容易にするための様々な条件が当業界で知られている。カップリングパートナーの官能化も、式5に例示されるように逆転されてもよい。当業者は、所望の生成物をもたらす他の可能な組み合わせが存在することを認識するであろう。
【化１７】
2019524638.tif 000018
【０２６５】
あるいは、b断片は、アジド-アルキンのフイスゲン（Huisgen）1,3-双極子付加環化（式6）によりa断片とc断片との間の環付加により形成されうる。式6の場合に、適切に官能化されたa及びc断片は、アジドとアルキンとの付加環化反応において一緒に組み合わせることができる。この反応は、銅触媒又は他の触媒の使用によって促進されうる。
【化１８】
2019524638.tif 000019
【０２６６】
断片bがトリアゾールである場合に、環はまた、パラジウム媒介によるアジ化ナトリウムのアルケニルハライドへの付加（Barluengaら、Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896）、アジ化物のニトロアルケンへのAmberlyst-15触媒付加（Zhangら、Synthesis, 2016,48,131-135）、アニリンによるN-トシルヒドロゾンのI2/TBPB媒介酸化的付加環化（Caiら、Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111）及び他の多くの方法（www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtmの 「1,2,3-トリアゾールの合成」を参照されたい）により合成されうる。当業者であれば、この転化を行うために利用可能な多種多様な方法が存在することを理解するであろう。
【０２６７】
式7は、アルキル化により断片aとbとの間に結合を形成する1つの方法を示す。式7の場合に、図7において、ZはCl、Br、I、OTfなどの適切な求電子性試薬であり、カップリングは有機又は無機塩基により媒介される。本発明の任意の特定の化合物の最も効率的な調製のために、当業者は、断片の連結のタイミング及び順序、及び、断片中に存在する官能基の修飾は任意の所定の化合物の調製で変更しうる。
【化１９】
2019524638.tif 000020
【０２６８】
上記の様々な方法を用いて本発明の化合物を調製したが、そのいくつかは実施例に例示されている。以下の実施例の重水素化形態は適切な重水素化中間体を使用することによって合成することができる。
【０２６９】
例1: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]-2-メチルベンゾニトリルの合成
【化２０】
2019524638.tif 000021
【０２７０】
工程1:
マグネチックスターバーを備えた250mL丸底フラスコに、順次に、ボロン酸エステル(3.89 g, 16 mmol)及び2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン (3.67 g, 22,4 mmol)を装填した。無水エタノール (100 mL)を添加し、次いで、KHCO3 (4.81 g, 48 mmol)の脱イオン水(19 mL)中の溶液を添加した。得られた懸濁液を窒素で5分間脱気した。PdCl2(PPh3)2 (112 mg, 1 mol%)を、次いで、添加し、そして混合物を78 °Cに3 時間、窒素雰囲気下に加熱した。エタノールを減圧下に蒸発させ、そして脱イオン水(150 mL)を添加した。懸濁液をろ過し、そして固形分をさらなる水(100 mL)で洗浄した。固形分を、次いで、アセトン(220 mL)中に溶解し、そして500 mL丸底フラスコに収集した。シリカ及びセライトの混合物(1:1, 150 g)を添加し、そして減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル勾配液0%〜15%)により精製した。所望の生成物を白色固形分(1.91 g, 49%)として得た。LCMS: 方法A、保持時間= 2.93 min, C12H9ClN4についてのESI MS [M+H]+ 計算値245.7、実測値245.2。
【０２７１】
工程2:
丸底フラスコにおいて、5.1 g (20.8 mmol)のクロロピリミジンを42 mLの脱気されたTHF中で懸濁させた。この懸濁液に、8.68 mL (62.4 mmol)のEt3N及び5.95 mL (25.0 mmol)のTIPS-アセチレンを添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで、219 mg (0.312 mmol)のPdCl2(PPh3)2 及び119 mg (0.624 mmol)のCuIを添加した。反応混合物を50 °Cにて5時間、N2下に撹拌した。反応物を室温に冷却した後に、溶媒を除去し、そして粗製材料を100 mLのEtOAc中に再懸濁させ、それから不溶固形分をろ過した。ろ液を(1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL)及び10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、そしてさらなる精製なしに次の工程に送った。
【０２７２】
工程3:
丸底フラスコにおいて、上記の工程からの粗製TIPS生成物を42 mLの乾燥THF中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。これに、25 mL (25.0 mmol)のTBAF (THF中1.0 M)に添加した。反応物を0 °Cで15分間撹拌した。飽和NH4Cl (100 mL)を添加して、反応物をクエンチした。有機物を水性層からEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を(1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL)及び10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濃縮し、そして純粋な生成物5を40% CH2Cl2/ヘキセンとともに研和して淡褐色固形分として得た。収量: 3.71 g (76%、2-工程)。
【０２７３】
工程4:
メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3 M、40 mL, 120 mmol, 4.0 equiv)の溶液に、0 °Cにて、N2 下に、メチル 2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシレート (5.0 g, 29.9 mmol)のTHF (70 mL, 0.4 M)中の溶液を30分かけて添加した。得られた混合物を室温に温め、そして3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(55 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (50 mL)を添加した。有機相を分離し、そして水性相をEtOAc (3 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ナトリウムバイサルファイト(7 x 20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した(3.45 g, 69%収率; 96%純度、LCMSにより判断)。LCMS: 方法A、保持時間= 0.722及び1.06 min, C9H13NO2についてのESI MS [M+H]+ 、計算値167.09、実測値167.2。
【０２７４】
工程5:
2-ヒドロキシメチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン (5 g, 29.9 mmol, 1.0 equiv)のPhMe中の溶液(33 mL, 0.9 M)に、0 °Cにて、N2 下に、ジフェニルホスホリルアジド(7.73 mL, 35.9 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(5.37 mL, 35.9 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を室温に温め、そして14時間撹拌した。完了時に、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして濃縮した。残留物を1N  HCl水溶液 (2 eq, 60 mmol)溶解させ、そしてヘキサン中MTBEで抽出し(3:7, 100 mL)、有機層を水(50 mL)で洗浄し、そして合わせた水性層を2N水性NaOHで中和し、そして酢酸エチル (3×75 mL)で抽出し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、綿のプラグを通してろ過し、そしてろ液を濃縮し、純粋な化合物を淡黄色液体として提供した(3.75 g, 75%)。 LCMS: 方法A、保持時間= 2.67 min, C9H12N4OについてのESI MS [M+H]+ 、計算値193.1、実測値193.2。
【０２７５】
工程6:
アジ化物(3.34 g, 17.4 mmol)、アルキン(3.71 g, 15.8 mmol)、硫酸銅 (II) (39 mg; 0.158 mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(156 mg, 0.790 mmol)の2:1 t-BuOH/H2O (158 mL)中の混合物を60 °Cで13 時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルに乾燥装填し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、所望の生成物をオフホワイト色固形物を提供した(6.08 g, 90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。C23H23N8OについてのESI MS [M+H]+ 、計算値427.2、実測値427.3。
【０２７６】
例2: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]-2-メトキシベンゾニトリルの合成
【化２１】
2019524638.tif 000022
【０２７７】
工程1:
丸底フラスコにおいて、 26 g (157.5 mmol)の3-シアノ-2-フルオロ-安息香酸を315 mL (0.5 M)の乾燥MeOH中に懸濁させた。この懸濁液に、144 mL (630 mmol)のNaOMe (MeOH 中25 wt%)を添加した。得られた反応混合物を2時間、N2下に還流した。室温に冷却した後に、過剰のMeOHを減圧下に蒸発させ、濃いスラリーを得た。このスラリーに、158 mL (473 mmol)の3 M水性HClを添加した。生成物は白色固形分として沈殿し、それをろ過により単離した。残留水を、トルエンを用いて共沸的に除去し、26.2 g (94%)の純粋な生成物を得た。
【０２７８】
工程2:
メルドラム酸43 g (297 mmol)及び3-シアノ, 2-メトキシ-安息香酸 35 g (198 mmol) を660 mL (0.3 M)のCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液に、57 g (297 mmol)のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)及び24 g (198 mmol)の4-ジメチルアミノピリジン (DMAP)を添加した。反応混合物を室温にて2時間、N2下に撹拌した。この時点で、反応物は均一になる。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、そして200 mLのCH2Cl2 を添加した。有機層を1 M HCl (2x300 mL)及び飽和NaCl (300 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて乾燥し、濃縮し、そして粗製材料を更なる精製なしに次の工程で使用した。上記工程からの粗製メルドラム酸付加物を400 mLの無水EtOH中に懸濁させ、そして1.5時間還流した。室温に冷却した後に、反応物を減圧下に濃縮し、初期体積1/4 (約100 mL)とした。EtOH中の生成物β-ケトエステルを次の工程で更なる精製を行うことなく使用した。
【０２７９】
工程3;
丸底フラスコにおいて、19 g (198 mmol)のグアニジンヒドロクロリドを300 mL (0.7M) EtOH中に溶解させた。これに、74 mL (198 mmol)のNaOEt (EtOH中21 wt%)を添加した。得られた懸濁した溶液を10分間室温にて撹拌し、次いで、化合物4を100 mLの EtOH （前の工程から)に添加した。反応混合物を72時間、N2下に還流した。反応物を室温に冷却した後に、300 mLのヘキサンを添加した。沈殿した生成物をろ過により得て、次の工程で更なる精製なしに直接使用した。
【０２８０】
工程4:
前の工程からの粗製生成物5を200 mLのジオキサン中に懸濁させた。これに、POCl3 (186 mL, 2000 mmol)を添加した。反応混合物を70 °Cにて1.5時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を破砕した氷(約1000 g)に注ぎそして撹拌した(注意: 温度はゆっくりと上がり、氷が溶解するときに過剰のPOCl3 をクエンチした)。POCl3 がクエンチした後に、固形分K2CO3 (691 g, 5000 mmol)を小部分として添加し、得られたHCl及びH3PO4をクエンチした。水性層をCH2Cl2 (3x500 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (500 mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、褐色固形分を得た。粗製生成物を10% CH2Cl2/ヘキサンで研和し、純粋生成物を得た(28 g, 4工程で54%)。
【０２８１】
工程5:
丸底フラスコにおいて、7.7 g (29.3 mmol)のクロロピリミジン 6 を60 mL (1:1 ジオキサン/Et3N)中に懸濁させた。この懸濁液に、TMS-アセチレン (20.3 mL, 146 mmol)を添加し、次いで、PdCl2(PPh3)2 (2.6 g, 2.93 mmol)及びCuI (558 mg, 2.93 mmol)を添加した。反応混合物を80 °Cにて1時間、N2下に撹拌した。反応物を室温に冷却した後に、シリカゲル(約100 g)を添加し、そして溶媒を減圧下に除去した。シリカゲル上に吸着された粗製材料を80% (EtOAc/ヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。7の収率は5.5 g (58%)であることが判った。
【０２８２】
工程6:  丸底フラスコにおいて、 5.1 g (15.7 mmol)の7を乾燥THF (30 mL)中に溶解した。これに、16.5 mL (16.5 mmol)のTBAF (THF中1.0 M)を添加した。反応物を室温にて30分間撹拌した。シリカゲル(約100 g)を反応物に添加し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。シリカゲル上に吸着した粗製材料は50% (1:1 ヘキサン:CH2Cl2/EtOAc)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。収率3.2 g (80%)。
【０２８３】
工程7:
アジ化物(例1、工程5、294 mg, 1.53 mmol, 1.0 equiv.)及びアルキン(382 mg, 1.53 mmol, 1.0 equiv.)の2:1 t-BuOH/H2O (5 mL, 0.3 M)中の溶液に、CuSO4 (7.2 mg, 0.029 mmol, 5 mol%)及びアスコルビン酸ナトリウム(60.0 mg, 0.305 mmol, 20 mol%)を添加した。得られた混合物を55 °Cにて0.5時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そしてCH2Cl2 (10 mL)で希釈した。有機相を分離し、そして水性相をCH2Cl2 (10 mL)で再び希釈した。合わせた抽出物を濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2→95:5 CH2Cl2:MeOH) により精製し、題記の化合物を淡ベージュ色固形分として提供した(604 mg, 89%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.04 - 7.98 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.75 (brs, 2 H), 5.15 (brs, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 3.94 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 1.54 (d, J = 0.8 Hz, 6 H)。C23H23N8O2のESI[M+H]計算値: 443.19、実測値: 443.2。
【０２８４】
LCMS保持時間: 2.8分、方法A
【０２８５】
例3: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]-2-フルオロベンゾニトリルの合成
【化２２】
2019524638.tif 000023
【０２８６】
工程1:
3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル (26 g, 130 mmol)の溶液に、0 °Cにて、PrMgCl.LiCl 溶液(100 mL, 130 mmol, THF中1.3 M)を20分かけて滴下して加えた。得られた溶液を50分間 0 °Cにて撹拌し、そしてZnCl2 (17.72 g, 130 mmol)を0 °Cにて添加した。反応混合物を室温に温め、そして同一の温度で25分間撹拌した。次いで、化合物を1 (16.4 g, 100 mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。次いで、Pd(PPh3)4 (2.32 g, 2 mmol)を添加し、そして室温にて12時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(500 mL)でクエンチし、EtOAc (3x 300 mL)で抽出し、そしてNa2SO4上で乾燥した。合わせた有機層を蒸発させ、28 gの粗製物2を提供し、それを更なる精製なしに次の工程に供した。
【０２８７】
工程2:
化合物 3 (24 g, 96.52 mmol)の室温にて撹拌されている溶液に、PdCl2(PPh3)2 (3.38 g, 4.82 mmol)、CuI (1.84 g, 9.65 mol)、THF/Et3N (1:1, 482 mL)を添加し、そしてN2 で30分間脱気した。次いで、トリイソプロピルアセチレン (130 mL, 579.15 mmol)を15 分にわたって滴下して加え(反応混合物は赤みのある色に変化した)、そして反応混合物を90分間還流した。LCMS及びTLCは化合物2を完全に消費したことを示した。溶媒をロタベーパを用いて蒸発させた。過剰のEt3N をトルエン (2 x 200 mL)共沸物を用いて除去した。粗製反応混合物をシリカゲルと混合し、フラッシュカラムに直接装填した。溶媒勾配をヘキサン中10から20、それから30、それから40、それから50% EAに変化させた。純粋な固形分生成物3 (15.13 g、2つの工程にわたって46%)はヘキサン中40% EAで出た。
【０２８８】
工程3:
化合物4 (15 g, 37.97 mmol)の0 °Cの撹拌されている溶液に、TBAF (37. 97 mL, THF中1 M)を15分にわたって滴下して加え、そして0 °Cにて<30分撹拌した。TLCは SM (LC MS はnBuN+ カチオンのためにトリッキーである)を示さない。反応混合物を飽和水性NH4Cl 溶液(200 mL)で0 °Cにてクエンチし、EtOAc (3x 250 mL)で抽出し、Na2SO4 上で乾燥し、そして蒸発させて、粗製物4を提供した。この粗製物に、200 mlのヘキサン中の10% EtOAcを添加し、次いで、超音波処理した。上層液部分を分離し、そして固形物残留分にEtOAc/CH2Cl2 (200 mL, 1:1)を添加した。得られたスラリーにヘキサン (600 mL)を添加し、そして沈殿させ、そして5分間超音波処理した。沈殿物をろ過し、そして高真空下に乾燥し、化合物4 (7.2 g)を80%収率で提供した。
【０２８９】
工程4: 例１と同様に行った。
【０２９０】
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (brs, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 1.48 (s, 6H)。 C22H19FN8OのESI MS [M+H]+ 計算値431.4、実測値431.2。
【０２９１】
例4: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル
【化２３】
2019524638.tif 000024
題記の化合物を3-シアノ安息香酸から出発して例2と同様に調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.59 (q, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (dq, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.00 (dq, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 - 7.69 (m, 3 H), 7.61 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 5.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 1.38 (d, J = 1.2 Hz, 6 H)。C22H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０２９２】
例5: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]-2-クロロベンゾニトリル
【化２４】
2019524638.tif 000025
題記の化合物を2-クロロ-3-シアノボロン酸を用いて例１と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 1.48 (s, 6H). C22H19ClN8OのESI MS [M+H]+ 、計算値447.9、実測値447.2。
【０２９３】
例6: 2-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール
【化２５】
2019524638.tif 000026
題記の化合物を2,3-ジクロロボロン酸から出発して例1と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.48 (m, 9H); LC-MS 保持時間2.96 min, 方法B, C21H19Cl2N7OのESI MS [M+H]+ 計算値456.1、実測値456.2。
【０２９４】
例7: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル｝-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]-2-メトキシベンゾニトリル
【化２６】
2019524638.tif 000027
【０２９５】
工程1:
2-アセチル-6-メチルピリジン(3.0 g, 22.2 mmol, 1.0 equiv)のMeCN (100 mL, 0.2 M)中のN2 下でのスパージされた溶液に、ベンゾイルペルオキシド(538 mg, 2.2 mmol, 0.1 equiv)、次いで、N-ブロモスクシンイミド(4.7 g, 26.6 mmol, 1.2 equiv)を添加した。フラスコは還流凝縮器を装備し、そして混合物を85 °Cに加熱し、そして28時間撹拌した。完了時に、飽和水性Na2S2O3 (50 mL)を添加し、そして二相混合物を10分間撹拌した。混合物をEtOAc (100 mL) 及び1:1の水: 飽和Na2S2O3 (100 mL)を含む分液ロートに移した。有機相を回収し、そして水性相を2 x 50 mL EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4 上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残留物はカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、題記の化合物(2.65 g, 56% 収率)を薄いオレンジ色オイルとして提供した。
【０２９６】
工程2:
1-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(1.0 g, 4.7 mmol, 1.0 equiv)及び4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(997 mg, 5.1 mmol, 1.1 equiv)をMeCN (23 mL, 0.2 M)中で吸収し、そしてCs2CO3 (1.7 g, 5.1 mmol, 1.1 equiv)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。完了時に、混合物をCH2Cl2 (20 mL)で希釈し、 そしてフリット付漏斗を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、題記の化合物を提供し、それを更なる精製なしに次の反応で使用した。
【０２９７】
工程3:
1-(6-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(301 mg, 0.92 mmol, 1.2 equiv)及び3-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-メトキシベンゾニトリル (例2、工程4、200 mg, 0.77 mmol, 1.0 equiv)のDMF (33 mL, 0.9 M)及び2.0 M水性K2CO3 (0.8 mL, 2.0 equiv) 中の溶液をN2 で10分間スパージした。この後、Pd(dppf)Cl2 (55.6 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv)を添加し、そして反応混合物を100 °Cに16時間加熱した。完了時に、反応混合物をCH2Cl2 (10 mL)及びH2O (10 mL)で希釈した。二相混合物を分液漏斗に移し、そして有機相を回収した。水性相を2 x 10 mL CH2Cl2 で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。褐色残留物をカラムクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン:EtOAc →EtOAc)により精製し、題記の化合物(190 mg, 58% 収率)を黄色オイルとして提供した。
【０２９８】
工程4:
3-(6-(1-((6-アセチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-アミノピリミジン-4-イル)-2-メトキシベンゾニトリル (190 mg, 0.45 mmol, 1.0 equiv)のTHF中の0 °CでN2 下の溶液(8.2 mL, 0.05 M)に、MeMgBr (0.8 mL, 1.1 mmol, 2.5 equiv, 3:1 THF:トルエン中1.4 M)を添加した。得られた混合物を室温に温め、21時間撹拌した。完了時に、反応物を飽和水性NH4Cl (10 mL)の添加によりクエンチした。二相混合物を分液漏斗に移し、3 x 10 mL EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC (19:1→1:19 H2O:MeCN、0.1% CF3CO2Hを含む)により精製し、題記の化合物(10 mg, 5%収率)を白色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 3H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS保持時間2.52 min LC-MS, 方法B, C24H23N7O2についてのESI MS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
【０２９９】
例8: 2-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-プロパノール
【化２７】
2019524638.tif 000028
題記の化合物を例1と同様に調製した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (s, 6H); LC-MS 保持時間 2.89 min LC-MS, 方法A, C22H23FN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値436.2、実測値436.3。
【０３００】
例 9: 2-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-プロパノール
【化２８】
2019524638.tif 000029
題記の化合物を例1と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.55 (s, 6H); LC-MS 保持時間 3.04 min LC-MS, 方法A, C22H23ClN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値452.2、実測値452.3。
【０３０１】
例10: m-(2-アミノ-6-｛1-[(2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化２９】
2019524638.tif 000030
題記の化合物を例４と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.31 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.22 (s, 2H); C19H14N8のESI MS [M+H]+ 計算値355.1、実測値355.2。
【０３０２】
例11:  m-(2-アミノ-6-｛1-[(3-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化３０】
2019524638.tif 000031
題記の化合物を例4と同様に調製し、59 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.57 (dq, J = 3.1, 1.4 Hz, 2H), 8.46 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (dq, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.78 (s, 2H)。C19H14N8のESI MS [M+H]+ 計算値355.1、実測値355.3。
【０３０３】
例12: m-(2-アミノ-6-｛1-[(4-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化３１】
2019524638.tif 000032
題記の化合物を例4と同様に調製し、66 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 3H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H)。C19H14N8のESI MS [M+H]+ 計算値355.1、実測値355.3。
【０３０４】
例13: m-(2-アミノ-6-｛1-[(6-メチル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化３２】
2019524638.tif 000033
題記の化合物を例4と同様に調製し、14 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。C20H16N8のESI MS [M+H]+ 計算値369.2、実測値369.3。
【０３０５】
例14: 3-(2-アミノ-6-｛1-[(6-メチル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-フルオロベンゾニトリル
【化３３】
2019524638.tif 000034
題記の化合物を例3と同様に調製し、13 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。C20H15FN8のESI MS [M+H]+ 計算値387.1、実測値387.3。
【０３０６】
例15: 6-(2-アミノ-6-｛1-[(6-メチル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-トルオニトリル
【化３４】
2019524638.tif 000035
題記の化合物を例1と同様に調製し、75 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。C21H18N8のESI MS [M+H]+ 計算値383.2、実測値383.3。
【０３０７】
例16: 3-(2-アミノ-6-｛1-[(6-メチル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-アニソニトリル
【化３５】
2019524638.tif 000036
題記の化合物を例2と同様に調製し、84 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.65 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H)。C21H18N8OのESI MS [M+H]+ 計算値399.2、実測値399.3。
【０３０８】
例17: m-(2-アミノ-6-｛1-[(3-メチル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化３６】
2019524638.tif 000037
題記の化合物を例4と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 2.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.70 (bs, 2H), 2.41 (s, 3H); C20H16N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値369.2、実測値369.2。
【０３０９】
例18: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリルの合成
【化３７】
2019524638.tif 000038
題記の化合物を例4と同様に調製し、74 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (ddt, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (dq, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.99 (s, 2H)。C20H13F3N8のESI MS [M+H]+ 計算値423.1、実測値423.2。
【０３１０】
例19: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３８】
2019524638.tif 000039
【０３１１】
工程1.
ジオール(696 mg, 5 mmol)及びDBU (0.9 mL, 6 mmol)のジクロロメタン(15 mL)中の混合物を0 °Cに冷却した。DPPA (1.3 mL, 6 mmol)を滴下して加え、そして得られた混合物を0 °Cにて15分間撹拌し、そして室温にて一晩撹拌した。セライト(5 g)を添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製し、所望のアジ化物を提供した(83 mg, 10%)。
【０３１２】
工程2.
題記の化合物を例1の工程6と同様にアジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。C20H16N8OのMS [M+H]+ 計算値385.2、実測値385.2。
【０３１３】
例20：m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３９】
2019524638.tif 000040
【０３１４】
工程１：
窒素雰囲気下で室温にて、ジオキサン (100 mL)中の12 gの水素化ナトリウム(300 mmol, 鉱油中60 %分散体、1 e.q.)を、2,6-ピリジンジメタノール(41.8 g, 300 mmol)のジオキサン (600 mL)中の懸濁液に添加した。懸濁液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(42.6 g, 300 mmol)を添加し、そして得られた混合物を50 °Cに2時間を加熱した。TLC分析は約50 %の出発材料を転化したことを示唆した。反応を水でクエンチし、その後、酢酸エチル (500 mL x 3)で抽出した。酢酸エチル層を水(200 mL)及び塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で1時間乾燥し、ろ過しそして濃縮した。得られたオイル残留物をシリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(2 %〜5 %のメタノール)で抽出し、6.6 gの化合物1をピンクオイルとして15 %収率で提供した。
【０３１５】
工程2:
SOCl2 (30 mL)中の工程1からの生成物(3.4 g, 17.0 mmol)を40 °Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を白色固形分として得た(3.6 g, 100%)。
【０３１６】
工程3:
EtOH中の工程2からの生成物(1.16 g, 6.8 mmol, 1.0 eq)及びNaN3 (1.3 g, 20.3 mmol, 3.0 eq)を加熱して一晩還流した。混合物を濃縮して粗製物を得て、それをFCC (PE/ EA= 5/1)上で精製し、生成物を白色固形分として提供した(0.9 g, 74%)。
【０３１７】
工程4:
例1からの一般手順を用いて、題記の化合物を合成して、64 mgの黄褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。 C21H18N8OのESI MS [M+H]+ 計算値399.2、実測値399.3。
【０３１８】
上記の題記化合物は下記に示すように得ることができる。
【化４０】
2019524638.tif 000041
【０３１９】
例21: 6-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化４１】
2019524638.tif 000042
題記の化合物を例20と同様に調製した1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s,  H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C21H21FN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値422.2、実測値422.3。
【０３２０】
例22: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-アニソニトリル
【化４２】
2019524638.tif 000043
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C22H21N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値429.2、実測値429.3。
【０３２１】
例23: 6-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化４３】
2019524638.tif 000044
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 - 3.61 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。 C21H20ClN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値438.1、実測値438.3。
【０３２２】
例24: 5-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-3-トルオニトリル
【化４４】
2019524638.tif 000045
アジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。C22H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０３２３】
例25: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-5-クロロベンゾニトリル
【化４５】
2019524638.tif 000046
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.1, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C21H17ClN8OのESI MS [M+H]+ 計算値433.1、実測値433.2。
【０３２４】
例26: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-5-メチル-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化４６】
2019524638.tif 000047
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。C22H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.2。
【０３２５】
例27: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(o-メトキシフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化４７】
2019524638.tif 000048
例1の工程6と同様に2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-エチニル-6-(o-メトキシフェニル)-2-ピリミジニルアミン(これは例１の工程1〜3と同様に調製した)を用いて合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 3H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 3H)。C21H21N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値404.2、実測値404.2。
【０３２６】
例28: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(o-メチルフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化４８】
2019524638.tif 000049
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-エチニル-6-(o-メチルフェニル)-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて例1の工程6と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。C21H21N7OのESI MS [M+H]+ 計算値388.2、実測値388.3。
【０３２７】
例29: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(p-フルオロフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化４９】
2019524638.tif 000050
題記の化合物を2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-エチニル-6-(p-フルオロフェニル)-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて、例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。C20H18FN7OのMS [M+H]+ 計算値392.2、実測値392.2。
【０３２８】
例30: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(o-フルオロフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化５０】
2019524638.tif 000051
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-エチニル-6-(o-フルオロフェニル)-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて題記の化合物を例1の工程6と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 11.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.0.9 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。C20H18FN7OのMS [M+H]+ 計算値392.2、実測値392.3。
【０３２９】
例31: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(o-クロロフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化５１】
2019524638.tif 000052
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-エチニル-6-(o-クロロフェニル)-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて、題記の化合物を例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。C20H18ClN7OのMS [M+H]+ 計算値408.1、実測値408.3。
【０３３０】
例32: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(o-トリフルオロメトキシフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化５２】
2019524638.tif 000053
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-エチニル-6-(o-トリフルオロメトキシフェニル)-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて、題記の化合物を例1の工程6と同様に調製した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。C21H18F3N7O2のMS [M+H]+ 計算値458.1、実測値458.2。
【０３３１】
例33: 4-[o-(メトキシメチル)フェニル]-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化５３】
2019524638.tif 000054
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び6-エチニル-4-[o-(メトキシメチル)フェニル]-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて例1の工程6と同様に題記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz 1H), 5.72 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。 C22H23N7O2のMS [M+H]+ 計算値418.2、実測値。
【０３３２】
例34: 4-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-トルオニトリル
【化５４】
2019524638.tif 000055
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)-2-トルオニトリル(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０３３３】
例35: 6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化５５】
2019524638.tif 000056
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-エチニル-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 5H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。 C20H17F2N7OのMS [M+H]+ 計算値410.1、実測値410.2。
【０３３４】
例36: 6-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化５６】
2019524638.tif 000057
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び4-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-エチニル-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (brs, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (brs, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.35 (s, 3H)。C22H23N7O3のMS [M+H]+ 計算値434.2、実測値434.3。
【０３３５】
例37: p-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化５７】
2019524638.tif 000058
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。 C21H18N8OのMS [M+H]+ 計算値399.2、実測値: 399.3。
【０３３６】
例38: o-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化５８】
2019524638.tif 000059
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d,  J  = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d,  J  = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d,  J  = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.51 - 3.43 (s, 3H)。C21H18N8OのMS [M+H]+ 計算値399.2、実測値: 399.3。
【０３３７】
例39: 2-｛m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]フェニル｝-2-プロパノール
【化５９】
2019524638.tif 000060
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。C25H25N7O2のMS [M+H]+ 計算値432.2、実測値432.2。
【０３３８】
例40: 6-(m-クメニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化６０】
2019524638.tif 000061
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.00 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。C23H25N7OのMS [M+H]+ 計算値416.2、実測値416.4。
【０３３９】
例41: エチル3-｛m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]フェニル｝プロピオネート
【化６１】
2019524638.tif 000062
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。C25H27N7O3のMS [M+H]+ 計算値474.2、実測値474.3。
【０３４０】
例42: 4-[m-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化６２】
2019524638.tif 000063
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J  = 7.6 Hz, 1H) =, 7.09 - 7.03 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.08 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.83 -  3.75(m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。C23H25N7O3のMS [M+H]+ 計算値448.2、実測値448.3。
【０３４１】
例43: 3-｛m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]フェニル｝プロピオン酸
【化６３】
2019524638.tif 000064
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。C23H23N7O3のMS [M+H]+ 計算値446.2、実測値446.3。
【０３４２】
例44: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-4-フルオロベンゾニトリル
【化６４】
2019524638.tif 000065
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.53  (s, 3H)。C21H17FN8OのMS [M+H]+ 計算値 417.2、実測値417.3。
【０３４３】
例45: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-フルオロベンゾニトリル
【化６５】
2019524638.tif 000066
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。C21H17FN8OのMS [M+H]+ 計算値417.2、実測値: 417.3。
【０３４４】
例46: 6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化６６】
2019524638.tif 000067
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)。C20H17F2N7O2のMS [M+H]+ 計算値410.1、実測値。
【０３４５】
例47: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(m-トリル)-2-ピリミジニルアミン
【化６７】
2019524638.tif 000068
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、9 mgの黄色−褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 3H)。C21H21N7OのESI MS [M+H]+ 計算値388.1、実測値388.3。
【０３４６】
例48: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(m-メトキシフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化６８】
2019524638.tif 000069
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、37 mgの黄褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。C21H21N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値404.2、実測値404.2。
【０３４７】
例49: 6-(m-フルオロフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化６９】
2019524638.tif 000070
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、32 mgの黄色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 10.6, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C20H18FN7OのESI MS [M+H]+ 計算値392.2、実測値392.2。
【０３４８】
例50: 6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-[m-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジニルアミン
【化７０】
2019524638.tif 000071
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、オレンジ色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C21H18F3N7OのESI MS [M+H]+ 計算値442.2、実測値442.2。
【０３４９】
例51: 6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-[m-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリミジニルアミン
【化７１】
2019524638.tif 000072
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、黄褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.59 (m, 2H), 8.49 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m,1 H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。C21H21N7O3SのESI MS [M+H]+ 計算値452.2、実測値452.2。
【０３５０】
例52: 6-(m-クロロフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化７２】
2019524638.tif 000073
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、71 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 8.10 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C20H18ClN7OのESI MS [M+H]+ 計算値408.1、実測値408.2。
【０３５１】
例53: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-5-フルオロベンゾニトリル
【化７３】
2019524638.tif 000074
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、3 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (bs, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。C21H17FN8OのESI MS [M+H]+ 計算値417.2、実測値417.3。
【０３５２】
例54: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-5-アニソニトリル
【化７４】
2019524638.tif 000075
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、56 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (J = 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C22H20N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値429.2、実測値429.3。
【０３５３】
例55: 6-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-トルオニトリル
【化７５】
2019524638.tif 000076
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、78 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。C22H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０３５４】
例56: 6-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化７６】
2019524638.tif 000077
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、30 mgの黄色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.8, 0.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 0.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C21H17F2N7O3のESI MS [M+H]+ 計算値454.1、実測値454.3。
【０３５５】
例57: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(m-トリフルオロメトキシフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化７７】
2019524638.tif 000078
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、100 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.90 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C21H18F3N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値458.2、実測値458.3。
【０３５６】
例58: ｛m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]フェニル｝(ジメチルアミノ)ホルムアルデヒド
【化７８】
2019524638.tif 000079
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、48 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)。C23H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値445.2、実測値445.3。
【０３５７】
例59: ｛m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]フェニルアミノヒドロキシスルフェノ｝メタン
【化７９】
2019524638.tif 000080
3-(メチルスルホニルアミノ)フェニルボロン酸から出発して、例１と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.65 (m, 1H), 8.16-7.94 (m, 1H), 7.68-7.04 (m, 8H), 5.79 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 3H); LC-MS 保持時間 2.28 min LC-MS, 方法A, C21H23N8O3SのESI MS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.2。
【０３５８】
例60: 6-(メチルフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化８０】
2019524638.tif 000081
3-エチルフェニルボロン酸から出発して、例1と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 3H); LC-MS 保持時間 2.66 min LC-MS, 方法A, C22H24N7OのESI MS [M+H]+ 計算値402.2、実測値402.3。
【０３５９】
例61: ｛m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]フェニル｝アセトニトリル
【化８１】
2019524638.tif 000082
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、103 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。C22H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０３６０】
例62: 6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-[m-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-2-ピリミジニルアミン
【化８２】
2019524638.tif 000083
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、110 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 1.4 Hz, 3H)。C23H20N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
【０３６１】
例63: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(3-ピリジル)-2-ピリミジニルアミン
【化８３】
2019524638.tif 000084
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び6-エチニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジニルアミン(これは例1の工程1〜3と同様に調製した)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。C19H18N8OのMS [M+H]+ 計算値375.2、実測値375.3。
【０３６２】
例64: 6-(2-フリル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化８４】
2019524638.tif 000085
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及び6-エチニル-4-(2-フリル)-2-ピリミジニルアミンを用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); C18H17N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値364.1、実測値364.2。
【０３６３】
例65: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化８５】
2019524638.tif 000086
【０３６４】
工程１：
チアゾール酸誘導体(6.46 g, 50.0 mmol)及びTHF (100 mL)の0 °Cの溶液に、CDI (9.72 g, 60.0 mmol)を1回で添加した。次いで、混合物を室温にて4時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、マロン酸エチルカリウム(25.5 g, 150 mmol)、MgCl2 (14.3 g, 150 mmol)及びTHF (100 mL)を75 °Cにて4時間撹拌した。2つの反応の完了時に、活性化酸誘導体を含む混合物をもう一方のフラスコに室温にて添加した。合わせた反応混合物を50 °Cにて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして2M HCl（水性）(100 mL)を添加した。混合物を酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、そしてシリカゲルプラグを通してろ過し、所望のβ-ケトエステル生成物を褐色オイルとして提供した(9.11 g; 91%)。
【０３６５】
工程2:
グアニジンヒドロクロリド(1.91 g, 20.0 mmol)及びエタノール(40 mL)の溶液に、ナトリウムエトキシド(1.36 g, 20.0 mmol)を提供した。混合物を室温にて10分間撹拌し、そこで、上記β-ケトエステル(3.98 g, 20.0 mmol)を添加した。混合物を100 °Cにて16時間撹拌した。室温への冷却時に、ヘキサン(100 mL)を添加した。沈殿した固形分をろ過により回収し、所望の生成物を黄色固形分を提供した(2.88 g, 74%)。
【０３６６】
工程3:
工程2の生成物(2.88g, 14.8 mmol)及びPOCl3 (13.8 mL, 148 mmol)のジオキサン (59 mL)中の混合物を70 °Cにて2時間撹拌した。次いで、混合物を氷(75 g)上に注ぎ、飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物クロロピリミジン誘導体を褐色固形分として提供した(1.29 g; 41%)。
【０３６７】
工程4及び5:
工程3の生成物(1.29 g; 6.07 mmol)、トリメチルシリルアセチレン (2.59 mL, 18.2 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(428 mg; 0.61 mmol)、ヨウ化銅(I) (116 mg, 0.61 mmol)、トリエチルアミン (3 mL)及びDMF (3 mL)の混合物を80 °Cにて12時間撹拌した。揮発物を除去し、そして粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製し、アルキン誘導体を提供した。それをMeOH (30 mL)中に溶解し、アンモニア(4.3 mL, MeOH中7 M)を添加し、そして混合物を室温にて30分間撹拌した。揮発物を除去し、そして粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン(1:1)中0〜50% EtOAc)により精製し、所望の生成物をオレンジ色固形分として提供した(254 mg; 21%)。
【０３６８】
工程6:
生成物を例１の工程6と同様に合成した:オフホワイト色固形分(34 mg, 30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。C17H17N8OSのESI MS [M+H]+ 計算値381.1、実測値381.2。
【０３６９】
例66: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化８６】
2019524638.tif 000087
上記の例65と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。C18H18N8OSのESI MS [M+H]+ 計算値395.1、実測値395.2。
【０３７０】
例67: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(3-メチル-2-ピラジニルl)-2-ピリミジニルアミン
【化８７】
2019524638.tif 000088
【０３７１】
工程1〜4:
TMSアルキン誘導体を例65と同様に合成した: 褐色固形分(193 mg, 1.3% (4工程))。
【０３７２】
工程5:
TMSアルキン誘導体(193 mg, 0.682 mmol)のTHF (3.4 mL)中の0 °Cの溶液に、TBAF (3.4 mL, 0.750 mmol, THF中1 M)を滴下して加えた。混合物を0 °Cにて15分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を褐色固形分として提供した(93 mg; 65%)。
【０３７３】
工程6:
例１、工程6と同様に生成物を合成した: オフホワイト固形分(7 mg, 6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。C19H20N9OのESI MS [M+H]+ 計算値390.2、実測値。
【０３７４】
例68: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(2H-ピラゾール-3-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化８８】
2019524638.tif 000089
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、92 mgの淡黄色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (bs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C17H17N9Oの ESI MS [M+H]+ 計算値364.2、実測値364.3。
【０３７５】
例69: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化８９】
2019524638.tif 000090
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、2.4 mgの黄褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C17H17N9OのESI MS [M+H]+ 計算値364.2、実測値364.2。
【０３７６】
例70: 6-(1H-インダゾール-6-イル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化９０】
2019524638.tif 000091
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。C21H19N9OのMS [M+H]+ 計算値414.2、実測値414.3。
【０３７７】
例71: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(7-キノリル)-2-ピリミジニルアミン
【化９１】
2019524638.tif 000092
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、61 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (dd, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.36 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。C23H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値425.2、実測値425.3。
【０３７８】
例72: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(8-キノリル)-2-ピリミジニルアミン
【化９２】
2019524638.tif 000093
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製し、31 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (dt, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 4.2, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。C23H20N8Oの ESI MS [M+H]+ 計算値425.2、実測値425.3。
【０３７９】
例73: 4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化９３】
2019524638.tif 000094
【０３８０】
工程 1:
NaH (鉱油中60%分散液、840 mg, 21 mmol, 1.05 equiv.)をDMF (80 mL)中に懸濁させ、そしてその懸濁液を氷/水浴中で冷却した。ピラゾール(1.43 g, 21 mmol, 1.05 equiv.)を添加した。45分後に、固形分ジクロロピリミジン(3.26 g, 20 mmol, 1 equiv.)を添加し、そして氷浴を取り外した。2時間後に、水を添加し、そして反応混合物をろ過し、題記の化合物を2.99 gの淡黄色固形分として提供した。
【０３８１】
工程2及び3:
例１と同様に、30 mgの黄色固形分を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C17H17N9OのESI MS [M+H]+ 計算値364.2、実測値364.2。
【０３８２】
例74: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化９４】
2019524638.tif 000095
【０３８３】
工程1.
試薬としてプロピンを用いることにより例１の工程2と同様にしてアルキンを調製した。
【０３８４】
工程2.
トルエン(1 mL)中のアジ化物誘導体(18 mg, 0.1 mmol)及びアルキン(23 mg, 0.1 mmol)の混合物を120 °Cにシールされたチューブ中で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 70:30〜0:100)により精製し、所望の生成物(4 mg, 10%)をその位置異性体(2 mg, 5%)とともに提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (ddd, J = 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.8, 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０３８５】
例75: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(エトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化９５】
2019524638.tif 000096
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。C22H21N8Oの ESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０３８６】
例76: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(イソプロポキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化９６】
2019524638.tif 000097
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。C23H23N8OのESI MS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.3。
【０３８７】
例77: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化９７】
2019524638.tif 000098
【０３８８】
工程1.
ジオール(700 mg, 4.6 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)中に溶解した。イミダゾール(640mg, 9.4 mmol)及びTBSCl (754 mg, 5mmol)を添加し、そして混合物を出発材料の完全な転化まで撹拌した。粗製混合物をシリカゲルカラム(Hex/EtOAc 95:5)上に直接取り、モノ保護アルコール(794 mg, 65%)を提供した。上記工程からのTBS保護アルコール(794 mg, 3 mmol)をTHF (6 mL)中に溶解させ、そしてNaH (鉱油中60%、144 mg, 3.6 mmol)を添加し、10分間撹拌し、そしてヨウ化メチル(374 μL, 6 mmol)を添加した。出発アルコールの完全な転化時に、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 95:5)により精製し、所望のエーテル(800 mg, 96%)を提供した。
【０３８９】
上記のTBS誘導体 (800 mg, 2.8 mmol)をTHF (5 mL)中に溶解させ、そして溶液を0°Cに冷却し、その時点で、TBAFの溶液(THF中1M、3 mL)を滴下して加えた。反応の完了時に、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10〜60:40)により精製し、所望の一次アルコール(475 mg、定量的)を提供した。
【０３９０】
工程2.
工程1において得られたアルコール(475 mg, 2.8 mmol)をCH2Cl2 (3 mL)中に溶解させ、そしてSOCl2 (397 μL, 2 equiv., 5.6 mmol)を添加した。得られた溶液を出発アルコールの完全な転化まで撹拌し、その時点で、混合物を乾燥まで蒸発させた。得られた残留物をさらなる精製なしに使用した。得られた粗製材料をDMF (5 mL)中に溶解させ、そしてアジ化ナトリウム(273 mg, 4.2 mmol)を添加した。得られた混合物を50 °Cにて8時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。粗製物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10)により精製し、所望のアジ化物を提供した(200 mg, 2工程で37%)。
【０３９１】
工程3:
アジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０３９２】
例78: 4-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化９８】
2019524638.tif 000099
【０３９３】
工程1及び2:
ピリミジン誘導体(3.64 g, 10.0 mmol)、2-(トリ-n-ブチルスタニル)オキサゾール(2.10 mL, 10.0 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.16 g; 1.00 mmol)のDMF (20 mL)中の混合物を100 °Cにて5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル(200 mL)を添加した。有機物を塩水(4 x 200 mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30% EtOAc)により精製し、所望の生成物を提供した。これに、TFA (1 mL)及びCH2Cl2 (5 mL)を添加し、そして混合物を室温にて10分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3により中和し、酢酸エチルで希釈し、そしてNa2SO4 上で乾燥し、所望の生成物を黄色固形分を提供した(322 mg; 8%)。
【０３９４】
工程3及び4:
例65と同様に末端アルキンを合成した:褐色固形分(63 mg、21%、2工程)。
【０３９５】
工程5:
例1、工程6と同様に生成物を合成した: 黄色固形分(13 mg, 10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C18H19N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値379.2、実測値379.3。
【０３９６】
例79: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(1-メトキシプロピル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化９９】
2019524638.tif 000100
【０３９７】
工程1:
アルデヒドA (1.0 g, 4 mmol)のTHF (20 mL)中の溶液を乾燥氷/アセトン浴で冷却した。EtMgBr (THF中3 M 、2 mL, 6 mmol, 1.5 equiv.)をフラスコの側面に沿って添加した。1.5時間後に、反応物をNH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をセライト（登録商標）で濃縮し、そしてSiO2 上のクロマトグラフィーにより精製し、アルコールB (537 mg)を白色固形分として提供した。
【０３９８】
工程2:
アルコールB (537 mg, 1.9 mmol)のTHF (8 mL)中の溶液にNaH (鉱油中60% 分散液、99 mg, 2.5 mmol, 1.3 equiv.)を添加した。30分後に、MeI (0.18 mL, 2.9 mmol, 1.5 equiv.)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、H2Oでクエンチし、MTBEで抽出し、乾燥しそして濃縮して、エーテルC (559 mg)を黄色オイルとして提供した。
【０３９９】
工程3:
エーテルC (1.9 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液にTBAF (THF中1 M、2 mL)を添加した。1.5時間後に、反応混合物を濃縮し、そして粗製残留物をSiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、アルコールD (299 mg)を無色オイルとして提供した。
【０４００】
工程4及び5:
例1の手順を用いて、題記の化合物を合成して、81 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 8.58 (q, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.69 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 3H)。C23H22N8OのESI MS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.3。
【０４０１】
例80: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(1-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１００】
2019524638.tif 000101
例79と同様に題記の化合物を調製し、86 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.83 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 3H), 1.95 (dt, J = 12.2, 7.3 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H), 0.71 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H)。C24H24N8OのESI MS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.5。
【０４０２】
例81: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(シクロプロピルメトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１０１】
2019524638.tif 000102
例79と同様に題記の化合物を調製し、87 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.58 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.55 - 0.36 (m, 2H), 0.25 (ddd, J = 37.8, 9.0, 4.6 Hz, 2H)。C24H22N8OのESI MS [M+H]+ 計算値439.2、実測値439.3。
【０４０３】
例82: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(シクロペンチルメトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１０２】
2019524638.tif 000103
例79と同様に題記の化合物を調製し、81 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.16 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.09 (m, 7H)。C26H26N8OのESI MS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
【０４０４】
例83: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メトキシフェニルメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１０３】
2019524638.tif 000104
例79と同様に題記の化合物を調製し、90 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.8, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.26 (tt, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.85 - 5.76 (m, 2H), 5.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 3H)。C27H22N8O のESI MS [M+H]+ 計算値475.2、実測値475.3。
【０４０５】
例84: m-｛6-[1-(｛6-[(R)-1-メトキシエチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化１０４】
2019524638.tif 000105
【０４０６】
工程1:
トリエチルアミン(13.6 mL)に0 °Cにてギ酸(8.0 mL)を滴下して加えた。混合物を脱気し、その後に、ケトン(2.68 g, 10.0 mmol)、RuCl(p-シメン)-[(R,R)-Ts-DPEN] (129 mg, 0.200 mmol)及びCH2Cl2 (2.6 mL)を添加した。混合物を室温にて14時間撹拌し、飽和NaHCO3 （水性）でクエンチし、EtOAc (200 mL)で希釈し、塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を褐色オイルとして提供した(896 mg; 33%)。
【０４０７】
工程2:
工程2の生成物(1.14 g, 4.26 mmol)のTHF (21 mL)中の溶液に0 °Cにて、NaH (204 mg, 5.11 mmol, オイル中60%)を一回で添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、0 °Cに冷却し、そしてヨウ化メチル(265 μL, 4.26 mmol)を滴下して加えた。混合物を室温にて2時間撹拌し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(803 mg; 67%)。
【０４０８】
工程3〜4: アジ化物を例79と同様に合成し、そして生成物を無色オイルとして得た(373 mg, 68% (2つの工程))。
【０４０９】
工程5:
例1、工程6と同様に生成物を合成した:オフホワイト色固形分(97 mg, 79%)。化合物を例1、工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C22H21N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０４１０】
例85: 3-｛6-[1-(｛6-[(R)-1-メトキシエチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝-2-フルオロベンゾニトリル
【化１０５】
2019524638.tif 000106
対応するアルキンから例84と同様に化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C22H20FN8OのESI MS [M+H]+ 計算値431.2、実測値431.3。
【０４１１】
例86: m-｛6-[1-(｛6-[(S)-1-メトキシエチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化１０６】
2019524638.tif 000107
【０４１２】
合成:
例84と同様にしてアジ化物を合成したが、RuCl(p-シメン)-[(S,S)-Ts-DPEN]を工程2における触媒として使用した。
【０４１３】
工程6:
例1、工程6と同様にして生成物を合成した:オフホワイト色固形分(96 mg, 78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C22H21N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０４１４】
例87: 3-｛6-[1-(｛6-[(S)-1-メトキシエチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝-2-フルオロベンゾニトリル
【化１０７】
2019524638.tif 000108
対応するアルキンから化合物を例86と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.31 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C22H20FN8OのESI MS [M+H]+ 計算値431.2、実測値431.2。
【０４１５】
例88: m-[2-アミノ-6-(1-｛1-[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]エチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１０８】
2019524638.tif 000109
【０４１６】
工程1.
アルデヒド (756 mg, 5.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を-78°Cに冷却した。MeMgBr (Et2O中3N、2 mL, 1.2 equiv.)を滴下して加えた。得られた混合物を2時間にわたって0°Cまでゆっくりと温め、そして次いで、NH4Clの飽和溶液でクエンチした。通常のワークアップ(H2O/EtOAc)の後に、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10〜60:40)により精製し、対応するアルコールを提供した(635 mg, 76%)。
【０４１７】
工程1で得られたアルコール(600 mg, 3.6 mmol)をCH2Cl2(4 mL)中に溶解させ、そしてSOCl2 (525 μL, 2 equiv., 7.4 mmol)を添加した。得られた溶液を出発アルコールの完全転化まで撹拌し、その時点で、混合物を乾燥まで蒸発させた。得られた残留物をさらなる精製なしに使用した。
【０４１８】
工程2.
工程1において得られた粗製材料をDMF (7 mL)中に溶解させ、そしてアジ化ナトリウム(325 mg, 5 mmol)を添加した。得られた混合物を80 °Cにて8時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。粗製物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10)により精製し、所望のアジ化物(580 mg, 2つの工程で84%)を提供した。
【０４１９】
工程3:
アジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d,  J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
【０４２０】
例89: m-(6-｛1-[(6-｛[(S)-テトラヒドロフル-3-イルオキシ]メチル｝-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-2-アミノ-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化１０９】
2019524638.tif 000110
【０４２１】
工程1.
0 °Cの、3(S)-ヒドロキシテトラヒドロフラン(440 mg, 5 mmol)の乾燥THF (20 mL)中の撹拌されている溶液に、NaH (60%, 400 mg, 10 mmol)を5回で添加した。それをこの温度で30分間撹拌した。灰色懸濁液を得て、この反応混合物に、2,6-ビス(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリド(1.06 g, 5 mmol)を1回で0 °Cにて添加した。反応混合物を一晩、室温にて撹拌した。それを0 °Cに冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、MTBE (10 mL)で希釈し、層を分離させ、水性層をMTBEで抽出し、そして有機物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそしてロタベーパで濃縮した。油状残留物をジクロロメタン中に溶解させ、フラッシュカラム(ISCO, 40 g カラム5 - ヘキサン中60% 酢酸エチル)により精製し、純粋な化合物を無色の液体として得た(480 mg, 42%)。
【０４２２】
工程2.
上記の生成物(480 mg, 2.1 mmol)を乾燥DMSO (2 mL)に溶解させ、NaN3 (164 mg, 2.53 mmol)を添加し、そして室温にて2時間撹拌した。LCMS は反応の完了を示し、それを水(15 mL)で希釈し、MTBE (3 × 15 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそしてロタベーパで濃縮した。油状残留物を高真空下に乾燥し、生成物を提供した(455 mg, 92%)。
【０４２３】
工程3.
上記のアジ化物及び対応するアルキンから例1、工程6と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H); C24H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
【０４２４】
例90： m-(6-｛1-[(6-｛[(R)-テトラヒドロフル-3-イルオキシ]メチル｝-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-2-アミノ-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化１１０】
2019524638.tif 000111
対応するアジ化物及びアルキンから例89と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 4H), 1.97 - 1.92 (m, 2H); C24H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
【０４２５】
例91: m-｛2-アミノ-6-[1-(｛6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化１１１】
2019524638.tif 000112
対応するアジ化物及びアルキンから例89と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H); C23H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値443.2、実測値443.3。
【０４２６】
例92: 3-｛2-アミノ-6-[1-(｛6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝-2-アニソニトリル
【化１１２】
2019524638.tif 000113
対応するアジ化物及びアルキンから例89と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.41(s, 3H); C24H24N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値473.2、実測値473.3。
【０４２７】
例93: 3-(2-アミノ-6-｛1-[(6-シクロプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-アニソニトリル
【化１１３】
2019524638.tif 000114
【０４２８】
工程1:
2-ブロモ-ピリジン誘導体(14 g, 46.4 mmol)、シクロプロピル-ボロン酸 (8 g, 93 mmol)、K3PO4 (34.5 g, 162.4 mmol)及びPCy3 (1.3 g, 4.64 mmol)の210 mLの20:1 トルエン/H2O中の混合物に、Pd(OAc)2 (516 mg, 2.3 mmol)を添加した。反応混合物を100 °Cで12時間、N2下に撹拌した。飽和NH4Cl (50 mL)を添加して反応物をクエンチし、そして水性層をEtOAc (2x70 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてさらなる精製なしに次の工程に送った。
【０４２９】
工程2:
上記工程からの粗製TBS-エーテルを100 mL THF中に注ぎ、そしてTHF 中46.4 mLの1M TBAFを滴下して加えた。15分後に、50 mLの飽和NH4Clを加えて、反応物をクエンチし、そして水性層EtOAc (2x70 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアルコールを提供した(6.3 g, 2つの工程で91%)。
【０４３０】
工程3:
アジ化物を例１の工程5と同様に合成した:無色オイル(6.2 g, 85%)。
【０４３１】
工程4:
例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H)。C23H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値425.2、実測値425.3。
【０４３２】
例94: m-(2-アミノ-6-｛1-[(6-シクロプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化１１４】
2019524638.tif 000115
対応するアジ化物及びアルキンから例93と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 - 8.39 (m, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.05 - 0.92 (m, 4H); LC-MS 保持時間 3.15 min LC-MS, 方法A, C22H19N8のESI MS [M+H+]- 計算値395.2、実測値395.3。
【０４３３】
例95: 3-(2-アミノ-6-｛1-[(6-シクロプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-フルオロベンゾニトリル
【化１１５】
2019524638.tif 000116
対応するアジ化物及びアルキンから例93と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 - 8.18 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 4H); LC-MS 保持時間 3.15 min LC-MS, 方法A, C22H18FN8のESI MS [M+H+] 計算値413.2、実測値413.3。
【０４３４】
例96: 4-｛1-[(6-シクロプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化１１６】
2019524638.tif 000117
対応するアジ化物及びアルキンから例93と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.19 (brs, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 4H)。 C21H17F2N7のMS [M+H]+ 計算値406.2、実測値406.3。
【０４３５】
例97: 4-｛1-[(6-シクロプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-6-(m-フルオロフェニル)-2-ピリミジニルアミン
【化１１７】
2019524638.tif 000118
対応するアジ化物及びアルキンから例93と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 8.60 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.52 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 1 H), 0.98-0.91 (m, 4 H)。C21H18FN7のESI MS [M+H]+ 計算値388.4、実測値388.3。
【０４３６】
例98: 3-(2-アミノ-6-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-アニソニトリル
【化１１８】
2019524638.tif 000119
【０４３７】
工程1：
2-ブロモ-6-(｛[ジメチル(2-メチル-2-プロパニル)シリル]オキシ｝メチル)ピリジン (2.8 g, 9.2 mmol, 1.0 equiv)及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(2.3 g, 13.9 mmol, 1.5 equiv)のジオキサン(37 mL, 0.25 M)及び2.0 M 水性Na2CO3 (14 mL, 3.0 equiv)の溶液をN2 で10分間スパージした。この後、Pd(PPh3)4 (717 mg, 0.46 mmol, 0.05 equiv)を添加し、そして反応混合物を95 °Cに18時間加熱した。この後、反応混合物をCH2Cl2 (100 mL)で希釈し、分液漏斗に移し、そしてH2O (100 mL)で洗浄した。有機相を回収し、そして水性相をCH2Cl2 (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→1:9 EtOAc:ヘキサン)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(2.2 g, 90%収率)。
【０４３８】
工程2:
酢酸(0.1 mL)を含む工程1からのイソプロペニルピリジン(2.2 g, 8.4 mmol, 1.0 equiv)のメタノール(20 mL, 0.5 M)中の溶液をN2 で5分間スパージし、次いで、PtO2 (117 mg, 0.52 mmol, 0.05 equiv)を添加した。懸濁液をH2 のバルーンで10分間スパージし、次いで、反応物をH2 雰囲気(バルーン)下に20時間撹拌した。完了時に、反応混合物をセライト上でろ過し、フィルターケークをメタノール(2 x 10 mL)で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られたオイルを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０４３９】
工程3:
上記の工程からの中間体をTHF中の1.0 M TBAF (20 mL, 2.0 equiv)に吸収させ、そして溶液を室温にて45分間撹拌した。次いで、反応混合物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(0:1 MeOH:CH2Cl2→1:9 MeOH:CH2Cl2)により精製し、(6-イソプロピル-2-ピリジル)メタノール(1.1 g, 87%収率)を無色オイルとして提供した。
【０４４０】
工程4:
(6-イソプロピル-2-ピリジル)メタノール(1.1 g, 7.0 mmol, 1.0 equiv)のトルエン中の溶液(14 mL, 0.5 M)に、ジフェニルホスホリルアジド(1.8 mL, 8.4 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(1.3 mL, 8.4 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を60 °Cに1.5時間加熱した。反応混合物を次いで、SiO2 上に直接装填し、カラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→1:19 EtOAc:ヘキサン)により精製し、2-(アジドメチル)-6-イソプロピルピリジン (890 mg, 72%収率)を無色オイルとして提供した。
【０４４１】
工程5:
例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。C23H22N8OのESI MS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.3。
【０４４２】
例99: m-(2-アミノ-6-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化１１９】
2019524638.tif 000120
対応するアジ化物及びアルキンから例98と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, オーバーラップ、3H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.10 (sept, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。C22H20N8のESI MS [M+H]+ 計算値397.2、実測値397.3。
【０４４３】
例100: 6-(m-フルオロフェニル)-4-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-2-ピリミジニルアミン
【化１２０】
2019524638.tif 000121
対応するアジ化物及びアルキンから例98と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 8.65 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73-7.78 (m, 3 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.1 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2H), 3.04-3.07 (m, 1H), 1.28 (d, J = 4 Hz, 6 H)。C21H20FN7のESI MS [M+H]+ 計算値390.4、実測値390.3。
【０４４４】
例101: 3-(2-アミノ-6-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-フルオロベンゾニトリル
【化１２１】
2019524638.tif 000122
対応するアジ化物及びアルキンから例98と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 7.98 (dddd, J = 7.7, 6.0, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.03 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 6H)。C22H19FN8のESI MS [M+H]+ 計算値415.2、実測値415.3。
【０４４５】
例102: 6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-2-ピリミジニルアミン
【化１２２】
2019524638.tif 000123
対応するアジ化物及びアルキンから例98と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.89 - 7.87 (s, 2H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.07 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 6H)。C21H19F2N7のESI MS [M+H]+ 計算値408.2、実測値408.3。
【０４４６】
例103: 6-(2-アミノ-6-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-トルオニトリル
【化１２３】
2019524638.tif 000124
対応するアジ化物及びアルキンから例98と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 3H), 7.53 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.04 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 6H)。C23H22N8のESI MS [M+H]+ 計算値411.2、実測値411.3。
【０４４７】
例104: 3-(2-アミノ-6-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)-2-エトキシベンゾニトリル
【化１２４】
2019524638.tif 000125
対応するアジ化物及びアルキンから例98と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 4.16 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 4H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 6H)。C24H24N8OのESI MS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
【０４４８】
例105: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１２５】
2019524638.tif 000126
【０４４９】
工程1:
CuCN (2.24 g, 25.0 mmol)のTHF (50 mL)中の懸濁液に、-78 °Cにて、t-BuMgCl (50.0 mL, 50.0 mmol, THF中1 M)を添加した。混合物を-78 °Cにて30分間撹拌した。ブロモピリジン誘導体(1.51 g, 5.00 mmol)を滴下して加え、そして混合物を-78 °Cにて2時間撹拌した。混合物を室温に14時間にわたって温め、そしてNH3 (50 mL, 水中25%)、次いで、50 mLの酢酸エチルを添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、そしてろ過してあらゆる固形分をろ過した。有機相を塩水及びMgSO4 で乾燥し、そしてシリカゲルのプラグを通過させ、酢酸エチルで溶離した。有機相を濃縮し、所望の生成物を黄色オイルとして提供し、それを次の工程で直接使用した。
【０４５０】
工程2〜3:
アジ化物を例79と同様に合成した:無色オイル(253 mg, 27%, 3つの工程)。
【０４５１】
工程4:
生成物を例1、工程6と同様に合成した: 黄色固形分(86 mg, 70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。C23H23N8のESI MS [M+H]+ 計算値411.2、実測値411.3。
【０４５２】
例106: 6-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化１２６】
2019524638.tif 000127
対応するアジ化物及びアルキンから例105と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)。C23H24ClN7OのESI MS [M+H]+ 計算値450.2、実測値450.3。
【０４５３】
例107: 6-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化１２７】
2019524638.tif 000128
対応するアジ化物及びアルキンから例105と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。C23H25FN7OのESI MS [M+H]+ 計算値434.2、実測値434.4。
【０４５４】
例108: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-アニソニトリル
【化１２８】
2019524638.tif 000129
対応するアジ化物及びアルキンから例105と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。C24H25N8OのESI MS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
【０４５５】
例109: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-フルオロベンゾニトリル
【化１２９】
2019524638.tif 000130
対応するアジ化物及びアルキンから例105と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。C23H22FN8のESI MS [M+H]+ 計算値429.2、実測値429.3。
【０４５６】
例110: 6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化１３０】
2019524638.tif 000131
対応するアジ化物及びアルキンから例105と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.17 (brs, 2H), 1.35 (s, 9H)。C22H21F2N7のMS [M+H]+ 計算値422.2、実測値422.3。
【０４５７】
例111: 6-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-トルオニトリル
【化１３１】
2019524638.tif 000132
対応するアジ化物及びアルキンから例105と同様に題記の化合物を調製し、73 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 7.90 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 1.3 Hz, 9H)。C24H24N8のESI MS [M+H]+計算値425.2、実測値425.4。
【０４５８】
例112 : 6-(m-フルオロフェニル)-4-(1-｛[6-tert-ブチル)2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミン
【化１３２】
2019524638.tif 000133
対応するアジ化物及びアルキンから例105と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)。C22H22FN7のESI MS [M+H]+ 計算値404.4、実測値404.4。
【０４５９】
例113: 2-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(o-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-メチルプロピオノニトリル
【化１３３】
2019524638.tif 000134
対応するアジ化物及びアルキンから例1と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (brs, 2H), 1.74 (s, 6H)。C22H17FN8のMS [M+H]+ 計算値415.2、実測値415.2。
【０４６０】
例114: 5-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-3-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-3H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１３４】
2019524638.tif 000135
【０４６１】
工程1.
塩化物(500 mg, 2.17 mmol)及びプロピノール(0.5 mL)のDMF (3 mL)及びEt3N (5 mL)中の混合物を5分間脱気した。PdCl2(dppf) (79 mg, 5 mol%)及びCuI (41 mg, 10 mol%)を添加し、そして混合物を75°Cに1時間加熱した。通常のワークアップ、次いで、シリカゲル((ヘキサン/CH2Cl2) (1:1)/EtOAc 100:0〜0:100)上での精製により、所望のアルキン(210 mg, 39%)を提供した。
【０４６２】
工程2.
アルキン誘導体(70 mg)及びアジ化物誘導体(60 mg, 1.1 eq.,)の混合物をトルエン中で120 °Cにて30時間加熱した。過剰の溶媒を真空中で除去し、そして残留物をフラッシュカラムにより精製し、m-｛2-アミノ-6-[5-(ヒドロキシメチル)-1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリルを提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d,  J  = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.32 (d,  J  = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (brs, 2H), 1.24 (s, 9H)。C24H24N8OのMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.4。
【０４６３】
工程3.
m-｛2-アミノ-6-[5-(ヒドロキシメチル)-1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル (35 mg, 0.08 mmol)をCH2Cl2(3 mL)中に吸収させ、そしてMnO2 (1.05 g)を添加した。得られた混合物を室温にて24時間撹拌した。セライト上でのろ過、次いで、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 90:10〜20:80)により、対応するアルデヒド (15 mg, 43%)及び酸(11 mg, 31%)を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J  = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J  = 7.9, 7.9 Hz,  1H), 7.71 (dd, J  = 7.9, 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (brs, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 1.18 (s, 9H)。C24H22N8O2のMS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
【０４６４】
例 115: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１３５】
2019524638.tif 000136
【０４６５】
工程1:
丸底フラスコに、2.0 g (6.7 mmol)の市販の2-ブロモ-ピリジン誘導体を装填した。このフラスコに、13.0 mLの乾燥THFを添加し、そして-78 °CにN2下で冷却した。nBuLi 2.7 mL (THF中2.5 M)を反応物に-78°Cにて滴下して加え、そして30分間撹拌した。シクロブタノン(0.58 mL, 7.9 mmol)を次いで一回で添加し、反応物を室温に2時間にわたって温めた(LCMSは所望の付加生成物の生成を示す)。反応混合物を0 °Cまで冷却し、そして6.7 mLのTBAF (THF中1 M)を添加した。反応物を15分間 0 °Cにて撹拌した後に、50.0 mLの飽和水性NH4Clを添加して、反応物をクエンチした。水性層をEtOAc (2 x 50 mL)で抽出し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のピリジン-ジオール(570 mg, 48%、２つの工程で)を得た。
【０４６６】
工程2:
CH2Cl2 (4.0 mL)中の工程1からのジオール(570.0 mg, 3.2 mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.8 mL, 3.8 mmol)及びDBU (0.6 mL, 3.8 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて10時間、N2の下に撹拌した。CH2Cl2を除去した後に、残留物をEtOAc中に再懸濁させ、次いで、H2O (2 x 25 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥させ、そして濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアジ化物を得た(450 mg, 69%)。
【０４６７】
工程3:
対応するアジ化物及びアルキンから例1（工程6）と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.68 - 2.38 (m, 4H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 1H)。C23H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値425.2、実測値425.3。
【０４６８】
例116: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化１３６】
2019524638.tif 000137
対応するアジ化物及びアルキンから例115と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 8H)。C24H22N8OのESI MS [M+H]+ 計算値439.2、実測値439.3。
【０４６９】
例117: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロペンタノール
【化１３７】
2019524638.tif 000138
対応するアジ化物及びアルキンから例115と同様に題記の化合物を調製した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 8H)。C23H21F2N7OのMS [M+H]+ 計算値450.2、実測値450.3。
【０４７０】
例118: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-フルオロベンゾニトリル
【化１３８】
2019524638.tif 000139
対応するアジ化物及びアルキンから例115と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 2.13 - 1.61 (m, 8H)。C24H21FN8OのMS [M+H]+ 計算値457.2、実測値: 457.4。
【０４７１】
例119: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(o-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロペンタノール
【化１３９】
2019524638.tif 000140
対応するアジ化物及びアルキンから例115と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (dd, J  = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 2.12 - 1.77 (m, 8H)。C23H22FN7OのMS [M+H]+ 計算値432.2、実測値432.3。
【０４７２】
例120: 3-｛6-[1-(｛6-[(S)-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝-2-アニソニトリル
【化１４０】
2019524638.tif 000141
【０４７３】
工程1:
マグネチックスターバーを装備した8 mLガラスバイアルにアジ化物(96.2 mg, 0.451 mmol)、アルキン(113 mg, 0.451 mmol)、CuSO4・5H2O (6 mg, 22.6 μmol, 5 mol%), アスコルビン酸ナトリウム(17.9 mg, 90.3 μmol, 20 mol%)及び2:1 tBuOH/H2O (1.81 mL, 0.25 M)を装填した。得られた混合物を55 °Cにて2時間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、そしてCH2Cl2 (3 mL)で希釈した。相を分離し、そして水性相をCH2Cl2 (3 mL)で再び抽出した。合わせた有機抽出物真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物(176 mg, 84%収率)をベージュ色固形分を提供した。
【０４７４】
工程2:
マグネチックスターバーを装備した1ドラムバイアルに、ブロモピリジン基質(20.0 mg, 43.1 μmol, 1.0 equiv)、(S)-3-ヒドロキシピロリジン (4.50 mg, 51.7 μmol, 1.2 equiv)、NaOtBu (8.30 mg, 86.2 μmol, 2.0 equiv)、Pd G3 予備触媒(300 μg, 0.431 μmol, 1 mol%)、BrettPhos (200 μg, 0.431 μmol, 1 mol%)及びジオキサン (100 μL, 0.45 M)を装填した。得られた混合物を排気により脱気し、N2 (3x)をバックフィルし、次いで100 °Cにて3時間撹拌した。完了後に、反応混合物室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そしてセライト上でろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして粗製残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物(5 mg, 25% 収率)をオフホワイト色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.32 min LC-MS, 方法A, C24H24N9O2のESI MS [M+H+] 計算値470.2、実測値470.3。
【０４７５】
例121: 3-｛6-[1-(｛6-[(R)-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝-2-アニソニトリル
【化１４１】
2019524638.tif 000142
対応するアジ化物及びアルキンから例120と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.32 min LC-MS, 方法A, C24H24N9O2のESI MS [M+H+]計算値470.2、実測値470.4。
【０４７６】
例122: 1-｛[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]カルボニル｝-4-ピペリジンカルボン酸
【化１４２】
2019524638.tif 000143
【０４７７】
工程1.
シクロ付加を例1の工程6と同様に行い、メチル 6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジンカルボキシレートを生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.59 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.03 (m, 2 H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)。C21H16N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値413.1、実測値413.2。
【０４７８】
工程2.
メチル 6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジンカルボキシレート (10 mg, 0.024 mmol)のt-BuOH (0.2 mL)及びH2O (0.1 mL)中の溶液に、LiOH・H2O (1.5 mg, 0.036 mmol, 1.5 equiv.)を室温にて添加した。混合物を一晩撹拌し、そしてMTBEで洗浄した。反応物を1 M HClの添加 (約50 μL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、そして濃縮して、9.7 mgの化合物を褐色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.49 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.13 - 7.99 (m, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.36 (bs, 3 H)。C20H14N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値399.1、実測値399.2。
【０４７９】
工程3.
上記の酸(30 mg, 0.075 mmol)、アミン (50 mg, 0.15 mmol)、ピリジン(0.5 mL)及びT3P (0.2 mL)の混合物を50 °Cにて1時間撹拌した。混合物を精製のためにシリカゲルに直接吸収させ(CH2Cl2:MeOH 100:0〜95:5)、アミドを提供した(35 mg, 90%)。このエステルの加水分解により題記の酸を生じた(23 mg, 66%)。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J  = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (dd, J  = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 2H)。C26H23N9O3のMS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０４８０】
例123: 6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)ニコチン酸
【化１４３】
2019524638.tif 000144
【０４８１】
工程1.
メチル 6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)ニコチネートを例122と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.22 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。C21H16N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値413.1、実測値413.2。
【０４８２】
工程2.
メチル 6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)ニコチネートのけん化により題記の化合物を提供した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.94 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H)。C20H14N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値399.1、実測値399.2。
【０４８３】
例124: 2-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)イソニコチン酸
【化１４４】
2019524638.tif 000145
【０４８４】
工程1.
メチル 2-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)イソニコチネートを例122同様に合成し、88 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.71 (m, 2 H), 8.59 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 2 H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H)。C21H16N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値413.1、実測値413.2。
【０４８５】
工程2.
メチル 2-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)イソニコチネートのけん化により、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.62 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 - 7.71 (m, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.44 (bs, 3 H)。C20H14N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値399.1、実測値399.2。
【０４８６】
例125: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]プロピオン酸
【化１４５】
2019524638.tif 000146
【０４８７】
工程1:
アジ化物誘導体の合成は例1の工程5と同様であった。500 mg (2.6 mmol)のアルコールにより所望のアジ化物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30)の後に提供した(265 mg, 46%)。
【０４８８】
工程2:
アジ化物及びアルキン誘導体シクロ付加を例1の工程6と同様に行い、メチル3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]プロピオネートを提供した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (ddd, J = 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。C23H20N8O2のMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
【０４８９】
工程3:
メチルエステル(45 mg, 0.1 mmol)のTHF (1 mL)中に溶液に、LiOHの水溶液 (0.2 mL, 1M)を添加した。得られた混合物を室温にて6時間激しく撹拌した。次いで、酢酸の添加(過剰量)によりクエンチし、そしてシリカ上で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)により精製し、3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]プロピオン酸 (40 mg, 95%)を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。C22H18N8O2のMS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.2。
【０４９０】
例126: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2,2-ジメチルプロピオン酸
【化１４６】
2019524638.tif 000147
【０４９１】
工程1.
TBSCl (723 mg, 4.8 mmol)をアルコール(781 mg, 4 mmol)及びイミダゾール(465 mg, 8 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)中の混合物に添加した。出発材料の完全な転化の後に、シリカを添加し、そして得られた混合物を乾燥まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc 95:5〜80:20)により、シリルエーテルを薄い黄色オイルとして提供した(1.14 g, 92%)。
【０４９２】
工程2.
エステル(1.5 g, 5 mmol)のTHF (8 mL)中の混合物をLiHMDS (THF中1M, 12 mL)で-78 °Cにて処理した。溶液をこの温度で20分間撹拌し、そしてMeI (13 mmol)を添加した。この混合物を-78 °C〜室温で一晩撹拌した。通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、ジアルキル化エステルを提供した(350 mg, 21%)。シリルエーテル(350 mg, 1.05 mmol)をTHF (2 mL)中に溶解し、そして酢酸(20 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M、2 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン (1:1)/EtOAc 95:5〜70:30) により精製し、第一級アルコールを提供した(95 mg, 40%)。
【０４９３】
工程3.
アジ化物誘導体合成は例1の工程5と同様であった(100 mg, 94%)。
【０４９４】
工程4.
シクロ付加を例1の工程6と同様に行い、そして例125と同様の次のエステルの加水分解で題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 2H), 7.36 (d, J  = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J  = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。C24H22N8O2のMS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
【０４９５】
例 127: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]酪酸
【化１４７】
2019524638.tif 000148
【０４９６】
工程1.
ホスホネート(1.48 g, 6.6 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液をNaH (鉱油中60%、264 mg, 6.6 mmol)を添加し、そしてケトン(1.59 g, 6 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液を10分後に添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、セライトを添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させ、そして次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜80:20)により精製し、α,β-飽和エステルのZ:E混合物を提供した (1.22 g, 61%)。
【０４９７】
Pd/C (10%. 60 mg)をα,β-飽和エステル(660 mg, 1.96 mmol)のTHF (10 mL)中の脱気された溶液に添加した。懸濁液をH2(g) 下に配置し、そして4時間撹拌した。セライト上のろ過及び溶媒の乾燥までの蒸発により還元されたアルカンを得られた(660 mg, 定量的)。
【０４９８】
工程2.
アジ化誘導体合成は 例79と同様であった(468 mg, 2つの工程で96%)。
【０４９９】
工程3.
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz, , 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.67 (dd,  J  = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd,  J  = 15.8, 7.3 Hz, 1H),  2.52 - 2.38 (m, 4H), 1.16 (d,  J  = 7.0 Hz, 3H)。23H20N8O2のMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値: 441.3。
【０５００】
例128: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]酪酸
【化１４８】
2019524638.tif 000149
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.40 (qt, J = 7.0, 6.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.59 (dd,  J  = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.29 (dd, J = 7.0 Hz, 3H)。C22H21F2N7O2のMS [M+H]+ 計算値452.2、実測値452.3。
【０５０１】
例129: 2-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロプロパンカルボン酸
【化１４９】
2019524638.tif 000150
【０５０２】
工程1.
Me3SOI (1.93 g, 8.75 mmol)のDMSO (8 mL)中の溶液をNaH (鉱油中60%, 320 mg, 8 mmol)で処理した。得られた混合物を30分間撹拌し、その後、α,β-飽和エステル(1.5 g, 4.9 mmol)のDMSO (4 mL)中の溶液を添加した。得られた混合物をを 50 °Cで2時間撹拌し、その後、それをワークアップした(EtOAc/H2O)。有機物の蒸発後に得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、シクロプロピル誘導体(500 mg、シス/トランス異性体の混合物65:35, 32%)を生じた。シリルエーテル(500 mg, 3.1 mmol)をTHF (3 mL)中に溶解し、そして酢酸(40 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M、3 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン(1:1)/EtOAc 95:5〜50:50)により精製し、第一級アルコールを提供した(320 mg、シス/トランス異性体65:35の混合物、定量的)。
【０５０３】
工程2.
アジ化物誘導体合成は例1の工程5と同様であった(275 mg, 76%, 異性体の65:35混合物)。
【０５０４】
工程3.
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H)。C23H18N8O2のMS [M+H]+ 計算値439.2、実測値: 439.3。
【０５０５】
例130: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５０】
2019524638.tif 000151
【０５０６】
工程1:
n-ブチルリチウム(144 mL, 360 mmol, ヘキサン中2.5 M)のエーテル(120 mL)中の溶液を-78 °Cに冷却し、そして2-ブロモ-6-メチルピリジン(41.0 mL, 360 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0 °Cに温め、そしてこの温度で15分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、ジブチルスルフィド(54.5 mL, 312 mmol)及びヨウ化銅 (I)(34.3 g, 180 mmol)を合わせ、そして混合物を均一になるまで5分間撹拌した。エーテル(240 mL)を添加し、溶液を0 °Cに冷却し、そして上記のピリジン溶液を滴下して加えた。混合物をさらに20分間0°C で撹拌し、その時点で、エーテル(120 mL)中のアクリレート(16.7 g, 120 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を14時間にわたって室温に温めた。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そして酢酸エチル (2 x 200 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20% EtOAc)により精製し、所望のマイケル付加生成物を褐色オイル(16.44 g; 59%)として提供した。
【０５０７】
工程2:
工程1の生成物(16.44 g, 70.8 mmol)、塩化ナトリウム(1.24 g, 21.2 mmol)、水(1.42 mL)及びDMSO (71 mL)の混合物を160 °Cで3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、MTBE (500 mL)を添加し、有機相を水で洗浄し(4 x 400 mL)、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製材料を3.0 M メタノール性HCl (236 mL)中に溶解し、そして50 °Cで60時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムでゆっくりとクエンチし、ろ過しそして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中7.5% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無水オイルとして提供した(8.73 g; 59%)。
【０５０８】
工程3:
工程2の生成物(8.73 g, 42.1 mmol)のジクロロメタン(168 mL)中の溶液に、0 °Cにて、m-CPBA (19.9 g, 84.2 mmol, 水中75%)をゆっくりと固形分として5分間にわたって添加した。反応混合物を0 °Cで1時間撹拌し、そして室温にて14時間撹拌した。有機層を0.1 M NaOH溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗製材料をジクロロメタン(84 mL)中で再溶解し、0 °Cに冷却し、そしてTFAA (59 mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3 溶液でゆっくりとクエンチし、そして酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75% EtOAc)により精製し、所望の生成物を赤色オイルとして提供した(5.55 g; 59%)。
【０５０９】
工程4:
工程3の生成物(5.55 g, 24.9 mmol)、DPPA (6.42 g, 29.8 mmol)及びトルエン(25 mL)の混合物にDBU (4.46 mL, 29.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて14時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(5.53 g; 89%)。
【０５１０】
工程5:
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を白色固形分として提供した(33 mg, 24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。C24H23N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
【０５１１】
例131: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５１】
2019524638.tif 000152
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。C25H25N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値、実測値485.3。
【０５１２】
例132: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５２】
2019524638.tif 000153
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。C24H25FN7O3のESI MS [M+H]+ 計算値478.2、実測値478.2。
【０５１３】
例133: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５３】
2019524638.tif 000154
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)。C23H21F2N7O2のMS [M+H]+ 計算値466.2、実測値466.3。
【０５１４】
例134: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５４】
2019524638.tif 000155
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.7, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J  = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J  = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。C24H21FN8O2のMS [M+H]+ 計算値471.2、実測値471.2。
【０５１５】
例135: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(2-クロロ-3-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５５】
2019524638.tif 000156
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 10.71 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)。C24H21ClN8O2のMS [M+H]+ 計算値489.1、実測値489.2。
【０５１６】
例136: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノトリル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５６】
2019524638.tif 000157
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製し、73 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.81 (s, 1H), 8.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。C25H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０５１７】
例137: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(o-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５７】
2019524638.tif 000158
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (tt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.05 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H)。C23H22FN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値448.2、実測値448.3。
【０５１８】
例138: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５８】
2019524638.tif 000159
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.80 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。C23H22FN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値448.2、実測値448.3。
【０５１９】
例139: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１５９】
2019524638.tif 000160
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (ddt, J = 11.7, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dtd, J = 10.1, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 3H), 1.41 (d, J = 1.4 Hz, 6H)。C23H21F2N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値466.2、実測値466.3。
【０５２０】
例140: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１６０】
2019524638.tif 000161
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.79 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)。C23H21F2N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値466.2、実測値466.2。
【０５２１】
例141: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１６１】
2019524638.tif 000162
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m,1), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.50 (s, 6H)。C24H24ClN7O3のESI MS [M+H]+ 計算値494.2、実測値494.2。
【０５２２】
例142: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１６２】
2019524638.tif 000163
3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸 (22 mg, 0.044 mmo)をEtOH (1 mL)に吸収させ、そして過剰のEtONaを添加した。反応物を45°Cで一晩撹拌し、次いで、過剰の酢酸でクエンチした。溶媒の蒸発後に、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 100:0〜90:10)により精製し、所望の化合物を提供した (14 mg, 60%)。  1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J  = 7.7 Hz, J  = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J  = 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7 Hz, 2H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.37 (t, J  = 7.0 Hz, 3H)。C26H26N8O3のMS [M-H]- 計算値497.2、実測値497.3。
【０５２３】
例143: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化１６３】
2019524638.tif 000164
シクロ付加及び加水分解反応をそれぞれ例114及び125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J  = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)。C25H24N8O2のMS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０５２４】
例144: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-エチル吉草酸
【化１６４】
2019524638.tif 000165
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.75 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。C26H26N8O2のMS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.3。
【０５２５】
例145: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル吉草酸
【化１６５】
2019524638.tif 000166
【０５２６】
工程1:
メチルシアノアセテート(24.8 g, 250 mmol)、2-ブタノン(112 mL, 1.25 mol)、酢酸アンモニウム(1.93 g, 25.0 mmol)及び酢酸(2.86 mL, 50.0 mmol)の混合物を75 °Cで4時間撹拌した。過剰の2-ブタノンを減圧下に除去し、そして粗製材料をMTBE中に溶解させた。有機相を飽和NaHCO3 (aq) で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(23.53 g; 61%)。
【０５２７】
工程2〜5:
アジ化物を例130と同様に合成した:無色オイル(3.77 g, 25%, 4つの工程)。
【０５２８】
工程6:
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製し、オフホワイト色固形分を提供した(24 mg, 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.57 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.50 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。C25H24FN8O2のESI MS [M+H]+ 計算値487.2、実測値487.3。
【０５２９】
例146: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル吉草酸
【化１６６】
2019524638.tif 000167
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.60 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。C25H25N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０５３０】
例147: (S)-3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル吉草酸、及び、
例148: (R)-3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル吉草酸
【化１６７】
2019524638.tif 000168
【０５３１】
工程1:
例145から得られたメチル3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチルバレエートをキラルHPLC (AD-H; エタノール+ 0.5% DEA/CO2)により分離し、所望のキラルエステルを提供した。エナンチオマー147A (170 mg, 45%)及びエナンチオマー148B (174 mg, 46%)。
【０５３２】
工程2:
例125と同様のエナンチオマーエステル(147A及び148B)の加水分解により、題記の化合物を生じた(例147及び148)。
【０５３３】
例147: 白色固形分(86 mg, 52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。C25H22FN8O2のESI MS [M-H]- 計算値485.2、実測値485.2。
【０５３４】
例148: 白色固形分(89 mg, 53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。C25H22FN8O2のESI MS [M-H]- 計算値485.2、実測値485.3。
【０５３５】
例149: ｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロブチル｝酢酸
【化１６８】
2019524638.tif 000169
【０５３６】
工程1:
n-BuLi (ヘキサン中2.5 M、5.4 mL, 13.5 mmol, 1.5 equiv)のEt2O (4.5 mL)中の溶液、N2 下に-78 °Cで2-ブロモ-6-メチルピリジン (1.5 mL, 13.5 mmol, 1.5 equiv)をゆっくりと滴下して加えた。別個のフラスコにおいて、ジブチルスルフィド(2.6 mL, 13.5 mmol, 1.5 equiv)及びCuI (1.3 g, 6.8 mmol, 0.75 equiv)をN2下に合わせ、15分間撹拌し、次いで、Et2O (11.3 mL)中に吸収させ、そして0 °Cに冷却した。15分後に、2-ブロモ-6-メチルピリジンの溶液を、ジブチルスルフィド及びCuIを含むフラスコ中にゆっくりとカニューレ導入した。得られた混合物を0 °Cにて20分間撹拌した。この時点の後に、メチルシアノシクロブチリデンアセテート(1.4 g, 9.0 mmol, 1.0 equiv)のEt2O (9.0 mL)中の溶液を反応混合物に0 Cにて添加した。添加が完了した後に、反応物を室温に温めた。20時間後に、反応混合物を0 Cに冷却し、そして飽和水性NH4Cl (50 mL)の添加によりクエンチした。二相混合物をEtOAc (560 mL)で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機相を回収し、そして水性相をEtOAc (2 x 30 mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(1:9 EtOAc:ヘキサン→2:3 EtOAc:ヘキサン)により精製し、メチルシアノ[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテート(535 mg, 24%収率)を提供した。
【０５３７】
工程2:
メチルシアノ[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテート(535 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv)及びNaCl (38 mg, 0.65 mmol, 0.3 equiv)のDMSO (2.2 mL, 1.0 M)及びH2O (45 μL)中の溶液を160 °Cに3.5時間加熱した。この後に、反応混合物を室温に冷却し、MTBE (10 mL)及びH2O (10 mL)で希釈した。有機相を回収し、そして水性相をMTBE (2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(0:1 EtOAc:ヘキサン→2:3 EtOAc:ヘキサン)、[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセトニトリル(161 mg, 39%収率)を提供した。
【０５３８】
[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセトニトリル(161 mg, 0.86 mmol, 1.0 equiv)の、メタノール中3 M HCl (2.9 mL, 0.3 M)中の溶液を60 °Cに8.5時間加熱した。この後に、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2 (10 mL)中に吸収させ、そして1:1 H2O: 飽和水性NaHCO3 (10 mL)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、室温に冷却し、そしてMTBE (10 mL)及びH2O (10 mL)で希釈した。有機相を回収し、そして水性相をMTBE (2 x 10 mL)で抽出した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(1:9 EtOAc:ヘキサン→2:3 EtOAc:ヘキサン)により精製した、メチル [1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテート(148 mg, 78% 収率)を提供した。
【０５３９】
工程3:
メチル[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテート(148 mg, 0.67 mmol, 1.0 equiv)のCH2Cl2 (2.7 mL, 0.25 M)中の溶液に、0 °Cにて3-クロロペル安息香酸 (154.9 mg, 0.67 mmol, 1.0 equiv)を添加した。反応物を室温にゆっくりと温め、次いで、14 時間撹拌した。完了後に、反応物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(0:1 MeOH:CH2Cl2→1:9 MeOH:CH2Cl2)により精製し、メチル[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテートN-オキシド(157 mg, 99%収率)を提供した。
【０５４０】
メチル [1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテートN-オキシド(157 mg, 0.67 mmol, 1.0 equiv)のCH2Cl2 (1.3 mL, 0.5 M)中の溶液に、0 °Cにてトリフルオロ酢酸無水物(940 μL, 6.6 mmol, 10.0 equiv)を添加した。溶液を0 °Cで15分間撹拌し、次いで、室温に温めた。6時間後に、反応混合物を0 °Cに冷却し、そして2.0 M Na2CO3 (5 mL)でクエンチした。二相混合物を0 °Cにて1時間撹拌し、その後、CH2Cl2 (10 mL)で希釈した。有機相を回収し、H2O (10 mL)で洗浄し、次いで、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0:1 MeOH:CH2Cl2→1:9 MeOH:CH2Cl2)により精製し、メチル｛1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]シクロブチル｝アセテート: (128 mg, 82%収率)を提供した。
【０５４１】
工程4:
メチル｛1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]シクロブチル｝アセテート(128 mg, 0.55 mmol, 1.0 equiv)のトルエン中の溶液(1.1 mL, 0.5 M)に、ジフェニルホスホリルアジド(141 μL, 0.65 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(98 μL, 0.65 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を60 °Cに4時間加熱した。次いで、反応混合物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→3:7 EtOAc:ヘキサン)により精製し、メチル｛1-[6-(アジドメチル)-2-ピリジル]シクロブチル｝アセテート(101 mg, 72%収率)を無色オイルとして提供した。
【０５４２】
工程5:
題記の化合物を例130と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H)。C25H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
【０５４３】
例150: ｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロブチル｝酢酸
【化１６９】
2019524638.tif 000170
対応するアジ化物及びアルキンから例149と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H)。C25H21FN8O2のESI MS [M+H]+ 計算値485.2、実測値485.3。
【０５４４】
例151: ｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロブチル｝酢酸
【化１７０】
2019524638.tif 000171
対応するアジ化物及びアルキンから例149と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.16 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.98 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H)。C26H24N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値497.2、実測値497.3。
【０５４５】
例152: ｛3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]テトラヒドロフル-3-イル｝酢酸
【化１７１】
2019524638.tif 000172
【０５４６】
工程1:
CuI (8.57 g, 44.8 mmol, 1.5 equiv)を丸底フラスコに添加し、次いで、Bu2S (13.5 mL, 77.5 mmol, 2.6 equiv)を添加した。次いで、Et2O (70 mL)を添加し、そして溶液を0 °Cに冷却した。別個のフラスコにおいて、nBuLi (Et2O中3.8 M、89.5 mmol, 3.0 equiv)を-78 °Cに冷却した。次いで、ブロモピコリン(10.2 mL, 89.5 mmol, 3.0 equiv)をニートで添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで、CuI/Bu2Sを含むフラスコにカニューレで導入した。得られた混合物を20分間 0 °Cで撹拌し、次いで、マイケルアクセプター(5 g, 29.9 mmol, 1.0 equiv)のEt2O(37.5 mL, 0.8 M)中の溶液をカニューレにより添加した。得られた混合物を室温にゆっくりと温めながら20時間撹拌した。20時間後に、反応混合物を0 °Cに冷却し、飽和水性NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。空気を反応混合物を通して6時間バブリングした。次いで、反応混合物をEtOAc及びCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O (2x)で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→80% ヘキサン/EtOAc→100% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(488 mg, 6%収率)。
【０５４７】
工程2:
エステル(488 mg, 1.88 mmol, 1.0 equiv)及びNaCl (33 mg, 0.56 mmol, 0.3 equiv)のDMSO/H2O (100:1, 3.75 mL, 0.5 M)中の混合物を160 °Cに6 時間加熱した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そしてH2O 及びEtOAc (1:1, 10 mL)で希釈した。層を分離し、そして混合物をEtOAc (3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をさらなる精製なしに工程3で使用した。
【０５４８】
工程3:
工程2において得られた粗製残留物をMeOH (2.04 mL)中3 N HCl中に溶解した。反応混合物を60 °Cで3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2 中に吸収させ、そして飽和水性NaHCO3 溶液(3x)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物を提供した(72.8 mg, ２つの工程で16%収率)。
【０５４９】
工程4:
ピリジン (72.8 mg, 0.309 mmol, 1.0 equiv)のCH2Cl2 (0.31 mL, 1 M)中の氷冷された溶液に、mCPBA (89 mg, 0.387 mmol, 1.25 equiv)を添加した。得られた溶液を室温に温め、そして3時間室温にて撹拌した。完了時に、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性K2CO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗製残留物をさらなる精製なしに工程5で使用した。
【０５５０】
工程5:
工程4で得られた粗製生成物のCH2Cl2 (0.31 mL)中の溶液に、TFAA (0.15mL)を添加した。得られた溶液を40 °Cで8時間撹拌した。TFAエステルへの完全な転化時に、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。粗製残留物をCH2Cl2 (0.31 mL)中で再溶解し、そしてNa2CO3 の水溶液(2M, 0.31 mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。完了時に、反応混合物をCH2Cl2 (3x)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物を提供した(55 mg, 2つの工程で70%収率)。
【０５５１】
工程6:
アルコール(55.0 mg, 0.219 mmol, 1.0 equiv) のPhMe (0.23 mL, 0.9 M)中の室温での溶液に、DPPA (0.06 mL, 0.263 mmol, 1.2 equiv)を添加し、次いで、DBU (0.04 mL, 0.263 mmol, 1.2 equiv)を添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで40 °Cで4時間撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、生成物を青白い無色オイルとして提供した(31.6 mg, 52%収率)。
【０５５２】
工程7及び8:
例130と同様に行った。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 4H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.73 min LC-MS, 方法A, C25H23N8O3のESI MS [M-H+]- 計算値、実測値483.3。
【０５５３】
例153: ｛3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]テトラヒドロフル-3-イル｝酢酸
【化１７２】
2019524638.tif 000173
題記の化合物を例152と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.26 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.73 min LC-MS, 方法A, C25H22FN8O3のESI MS [M+H+]- 計算値501.2、実測値501.3。
【０５５４】
例154: ｛4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル｝酢酸
【化１７３】
2019524638.tif 000174
例152と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.76 min LC-MS, 方法A, C26H25N8O3のESI MS [M-H+]- 計算値497.2、実測値497.3。
【０５５５】
例155: ｛4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル｝酢酸
【化１７４】
2019524638.tif 000175
例152と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.76 min LC-MS, 方法A, C26H24FN8O3のESI MS [M-H+]- 計算値515.2、実測値515.3。
【０５５６】
例156: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１７５】
2019524638.tif 000176
【０５５７】
工程1.
(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)メタノール(75.0 g, 399.0 mmol, 1.0 equiv.)及びイミダゾール(29.9 g, 439 mmol, 1.1 equiv.)をCH2Cl2 (800 ml, 0.5 M)中で合わせ、そしてTBSCl (66.3 g, 439 mmol, 1.1 equiv.)を0 °Cにて溶液に小分けして加え、それで白色沈殿物を即座に形成する。反応物を室温に温め、そして20分間撹拌し、その時点で、出発材料の消費をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物をろ過し、塩化イミダゾリウムを除去し、そして１回のCH2Cl2 (100 ml)で固形分を洗浄した。メタノール(100 ml)をろ液に添加し、そしてそれを薄い、曇った、オイルに濃縮し、そこからより多くの塩を濃縮の間に沈殿させた。この粗製混合物を、750 mlのヘキサン中の15% 酢酸エチルとともにシリカゲルの3-インチプラグを通してろ過した。ろ液を薄いオイルに濃縮した (121.5 g, 100.8%収率)。
【０５５８】
工程2.
ジシクロヘシル（hecyl）アミン (9.08 ml, 9.95 g, 54.9 mmol, 1.3 equiv.) を火炎乾燥した2-つ口500 ml丸底フラスコに入れ、そして100 mlの無水トルエンにより希釈した。得られた溶液を0 °Cに冷却し、そしてn-BuLi (20.76 ml, ヘキサン中2.5 M、1.23 equiv.)を滴下して加え、そして反応物を20分間この温度で撹拌した。イソ酪酸メチル(5.40 ml, 4.80 g, 46.84 mmol, 1.11 equiv.)を、次いで、20〜30分間かけて滴下して加えた。この工程におけるゆっくりとした添加はイソブチレートの自己縮合を回避するために重要である。溶液をさらに30分間撹拌し、その後に、出発ブロモピリジン (12.76 g [約11 ml], 42.2 mmol, 1.0 equiv.)を1分間にわたって添加した。溶液はピリジンの添加時に赤褐色になる。この添加の次に、反応フラスコを空にし、窒素x3でバックフィルした。長い時間（１〜２分）の真空はHartwig prepにより推奨される。この工程の後に、ブロモ(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(I)ダイマー [P(tBu)3Pd(μ-Br)]2 を窒素流下に添加し(24.8 mg, 0.032 mmol, .00076 equiv.)、その後に、反応物をシールし、室温に温め、そして1時間撹拌した。この時点で、触媒の追加の装填物を添加し(27.6 mg, .036 mmol, .00084 equiv.)、そして反応物をさらに4時間撹拌した。出発臭化物の不完全転化があり、触媒のさらなる装填物(27.6 mg)を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。さらに14時間後に不完全転化であった。反応物をメチルtert-ブチルエーテル(100 ml)で希釈することによりクエンチし、次いで、1.0 Nの水性HCl (70 ml)を滴下して加えた。得られた固形分をろ過し、そして得られた二相溶液から水性相を除去した。有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製反応オイルをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し(5〜20% 酢酸エチル/ヘキサン)、淡黄色オイルを生じた(9.64 g, 29.85 mmol, 71%収率)。
注意：より大きい規模で(約100 mmol)、イソ酪酸メチルの滴下添加を滴下漏斗を用いて行う。このスケールでのニートのイソブチレートの添加は混乱させた。というのは、滴下漏斗の最も遅い添加速度はこの関係では速すぎた。イソブチレートの速すぎる添加は（下記の）副生成物Aの生成をもたらし、それはLiBH4 還元工程の後にカラムクロマトグラフィーによってのみ分離することができた。
【化１７６】
2019524638.tif 000177
【０５５９】
工程3.
ピリジルエステル出発材料(9.64 g, 29.85 mmol, 1.0 equiv)を60 mlの無水THF (0.5M)に入れ、そして0 °Cに冷却した。リチウムボロヒドリド(57.7 ml, THF中2.0 M 、115.4 mmol, 4 equiv)を添加漏斗により滴下して加え、その後、反応物を室温に温め、次いで、45 °Cに6 時間加熱した。反応の完了時に、反応物を0 °Cに冷却し、そして飽和水性NH4Clの滴下添加によりクエンチした。塩生成が反応混合物の撹拌を妨げるときに、水を間欠的に添加した。残りのボロヒドリドを完全にクエンチしたときに、反応物を水で希釈し、塩を完全に溶解し、そして反応物を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物オイルをシリカカラム上に湿潤充填し、5〜20% 酢酸エチル/ヘキサン勾配でクロマトグラフィー処理した。7.2グラムの透明オイルを分離した。
【０５６０】
工程4.
アルコール出発材料(11.5 g, 38.8 mmol, 1.0 equiv.)にCH2Cl2 (155 ml, 0.25 M)中で室温にてデスマーチンペリオジナン(18.16 g, 42.68 mmol, 1.1 equiv.)を添加した。反応は15分後に完了した。完了時に、反応物を0 °C に冷却し、そして200 mlの飽和重炭酸ナトリウム及び飽和チオ硫酸ナトリウムの1:1 混合物をゆっくりと反応混合物に添加した。25 °Cに温めたときに、重炭酸塩のプロトン化によるマイルドなガス発生を起こし−このガス発生は有意な量の酢酸副生成物がクエンチされる前に反応混合物が激しく振とうされるならば起こる。酢酸の完全な中和時に、有機層は分離され、そして水性層は別の部分のCH2Cl2で1回洗浄した。合わせた有機相を飽和NaHCO3で1回、水で1回、塩水で1回洗浄し、そして濃縮した。濃縮時に、粗製反応オイル中に塩を生成する。それをヘキサン中20% 酢酸エチル溶液とともに短シリカプラグを通してろ過し、濃縮して、淡黄色オイルとした(10.88 g, 96%収率)。
【０５６１】
工程5.
トリエチルホスホノアセテート(4.15 ml, 4.69 g, 20.9 mmol, 1.1 equiv.)をTHF (69 ml, 0.3 M)中に入れ、そして0 °Cに冷却した。NaH (836 mg, 20.9 mmol, 1.1 equiv., 鉱油中60%)を小分けして注意深く、得られた溶液に添加し、そして混合物を5分間撹拌し、ホスホノアセテートの脱プロトン化を完了させた。次いで、出発アルデヒド (5.59 g, 19.0 mmol) をTHF中の溶液 (19 ml, 1.0 M)として添加した。反応混合物を室温に温めさせ、そして一晩撹拌した(約14h)。反応の完了時に、反応物をセライト上で直接濃縮させ、そしてシリカゲルでカラム処理した(0〜20% 酢酸エチル/ヘキサン)。6.91 gの透明オイルを分離した(100%収率)。
【０５６２】
工程6.
炭素上パラジウム(10 wt%, 689 mg, 10 wt% equiv.)を、スターバーを備えた100-mlフラスコに入れた。フラスコの内を空にし、窒素ガスで3回再充填し、その後に、出発材料(6.89 g, 19.0 mmol)をメタノールの溶液として添加した(0.5M, 38 ml)。溶液を水素ガスで10分間スパージし、次いで、室温にてH2 雰囲気下で4時間撹拌した。反応をLCMS (SM イオンm/z 364, 生成物m/z 366)によりモニターした。LCMSによる新たなピーク又はTLCによる新たなスポットは観察されず、そのため、LCMS又はHNMRは反応の進行をモニターするために必要である。出発材料の完全な消費時に、反応物をシリカゲルの短プラグを通し、次いで、メタノール:CH2Cl2の1：1溶液で濯ぎ、次いで、濃縮し、そして次の工程にさらなる精製なしに送った。出発材料(6.94 g, 19.0 mmol, 1.0 equiv.)をTHF 中に溶解させた(19 ml, 1.0 M)。得られた溶液を0 °Cに冷却し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド(19.0 ml, THF中1.0 M、1.0 equiv.)を添加した。反応物を室温に温め、そしてこの転化を15分以内に完了した。反応混合物をセライト上に直接装填し、そしてカラム処理し(0〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)、4.46グラムの透明なオイル (94%収率、2工程)を生じさせた。
【０５６３】
工程7.
出発アルコール (4.46 g, 17.77 mmol, 1.0 equiv.)をトルエン中に溶解した(23.3 ml, 0.8 M)。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(4.62 ml, 5.87 g, 21.32 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いでDBU (3.21 ml, 3.25 g, 21.32 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた溶液はDBUの完全な添加の数秒後に即座に曇り、わずかな発熱を伴った。この発熱は小規模で許容可能であるが、より大規模で安全上の懸念がありうる− DPPA及びDBUのより大規模での添加の前に反応混合物を0 °Cまで冷却することが推奨される。反応物を室温にて14時間撹拌させ、その時点で、反応はピリジルホスフェートエステルの完全な消費時に完全と認めた。反応物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製反応混合物をシリカゲル上でカラム処理し(10% 酢酸エチル/ヘキサン、均一濃度)、4.77 gの生成物アジ化物を透明な薄いオイルとして提供した(97%収率)。
【０５６４】
工程8.
丸底フラスコにアジ化物(414 mg, 1.5 mmol)、アルキン(375 mg, 1.5 mmol)、CuSO4.5H2O (19 mg, 5 %mol)及びアスコルビン酸ナトリウム(59 mg, 20%mol)を装填した。tert-ブタノール及び水の2:1混合物 (mL)を添加し、そして得られた混合物を65Cに加熱した。LCMSにより判断して出発材料の完全な消費(2時間)の後に、混合物をシリカカラム上に直接装填し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 0〜100%)により精製し、所望の付加物を97%収率で黄色の薄い固形分として提供した(750 mg)。工程aからのエステル(750 mg, 1. 46 mmol)をTHF (8 mL)中に溶解させ、そして得られた溶液を激しく撹拌した。水酸化リチウムの溶液 (1M, 3.0 mL)を次いで添加し、出発エステルの完全な消費まで(12 時間)、混合物を35°Cで激しく撹拌した。媒体を室温に冷却し、そして過剰の酢酸(0.6 mL)を添加して、反応混合物をクエンチした。10分間の撹拌後に、シリカ(15 grams)を添加しそして反応物を乾燥まで蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル0.1% 酢酸0〜100%)により精製し、所望の酸を73%収率で白色固形分として提供した(530 mg)。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 1.34 (s, 6H)。C26H26N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値499.2、実測値499.3。
【０５６５】
例157: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１７７】
2019524638.tif 000178
例156と同様に題記の化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。C25H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０５６６】
例158: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノトリル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１７８】
2019524638.tif 000179
例156と同様に題記の化合物を調製し、65 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.93 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.73 (m, 2 H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.94 - 1.84 (m, 4 H), 1.28 - 1.20 (m, 6 H)。C26H26N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.2。
【０５６７】
例159: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１７９】
2019524638.tif 000180
例156と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 1.87 (brs, 4H), 1.21 (s, 6H)。C25H23FN8O2のESI MS [M+H]+ 計算値487.2、実測値487.3。
【０５６８】
例160: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１８０】
2019524638.tif 000181
例156と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.96 (d, J = 1.0 Hz, 4H), 1.34 (s, 6H)。C24H23Cl2N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値512.1、実測値512.2。
【０５６９】
例161: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１８１】
2019524638.tif 000182
例156と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.34 (s, 6H)。C25H26ClN7O3のESI MS [M+H]+ 計算値508.2、実測値508.2。
【０５７０】
例162: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１８２】
2019524638.tif 000183
例156と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.24 (s, 6H)。C25H25FN7O3のESI MS [M-H]- 計算値490.2、実測値490.2。
【０５７１】
例163: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル吉草酸
【化１８３】
2019524638.tif 000184
例142と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.38 (t, J  = 7.0 Hz, 3H), 1.36 -1.26 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)。C27H28N8O3のMS [M+H]+ 計算値513.2、実測値513.3。
【０５７２】
例164: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボン酸
例165: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボン酸
【化１８４】
2019524638.tif 000185
【０５７３】
工程1:
2-ブロモ-6-(｛[ジメチル(2-メチル-2-プロパニル)シリル]オキシ｝メチル)ピリジン(1.1 g, 3.6 mmol, 1.0 equiv)、4-エトキシカルボニル-1-シクロヘキセニルボロン酸 (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 equiv)及びK2CO3 (1.2 g, 10.7 mmol, 3.0 equiv)の9:1 ジオキサン/H2O中の溶液(18 mL, 0.2 M)をN2 で10分間スパージした。この後に、Pd(PPh3)4 (206 mg, 0.18 mmol, 0.05 equiv)を添加し、そして反応混合物を90 °Cに22時間加熱した。この後に、反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、分液漏斗に移し、そしてH2O (40 mL)で洗浄した。有機相を回収しそして水性相をEtOAc (2 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→3:17 EtOAc:ヘキサン)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(590 mg, 44%収率)。
【０５７４】
工程2:
上記の生成物(590 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv)のエタノール中に溶液(5.2 mL, 0.3 M) をN2 で5分間スパージし、次いで、PtO2 (36 mg, 0.16 mmol, 0.1 equiv)を添加した。懸濁液をH2 雰囲気(バルーン)下に4時間水素化した。完了後に、反応混合物をセライト上でろ過し、フィルターケークをEtOH (2 x 10 mL)で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→1:9 EtOAc:ヘキサン)により精製し、生成物を無色オイルとして提供した(270 mg, 46%収率)。
【０５７５】
工程3:
工程2からのTBS保護化合物(270 mg, 0.71 mmol, 1.0 equiv)をTHF中の1.0 M TBAF (1.4 mL, 1.4 mmol, 2.0 equiv) に吸収させ、そして溶液を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を、次いで、SiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン→1:0 EtOAc:ヘキサン)により精製し、エチル4-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボキシレート (156 mg, 83%収率)を黄色オイルとして提供した。
【０５７６】
工程4:
エチル4-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボキシレート (156 mg, 0.59 mmol, 1.0 equiv)のトルエン中の溶液(1.2 mL, 0.5 M)にジフェニルホスホリルアジド(150 μL, 0.71 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(110 μL, 0.71 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を60 °Cに4時間加熱した。次いで、反応混合物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(1:9 EtOAc:ヘキサン→3:7 EtOAc:ヘキサン)により精製し、エチル4-[6-(アジドメチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボキシレートを黄色オイルとして提供した (120 mg, 71%収率)。
【０５７７】
工程5:
目標化合物を例125と同様に調製し、そしてシス/トランス異性体を逆相HPLCにより分離した。第一の溶離された化合物をトランス異性体として、そして第二の溶離された化合物をシス異性体として裁量的に割り当てた。
【化１８５】
2019524638.tif 000186
【０５７８】
例164: 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.68 - 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.74 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.60 (tt, J = 24.6, 12.6 Hz, 4H)。C26H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値481.2、実測値481.3。
【化１８６】
2019524638.tif 000187
【０５７９】
例165: 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.70 - 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.70 (p, J = 4.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H)。C26H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値481.2、実測値481.3。
【０５８０】
例166: 4-｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【化１８７】
2019524638.tif 000188
【０５８１】
工程1:
シクロヘキシルカルボン酸誘導体(950 mg, 5.1 mmol)の10 mL CH2Cl2 中の溶液に、塩化オキサル(0.48 mL, 5.61 mmol)を滴下して加え、次いでDMFを一滴加えた。反応混合物を室温にて10時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして粗製酸塩化物をアシル化反応において使用した。別個のフラスコにおいて、2.5M nBuLi (2.8 mL, 6.96 mmol)を滴下して、ブロモピリジン誘導体(2.0 g 6.63 mmol)の22 mL THF中の冷たい-78 °Cの溶液に加え、そして15分間撹拌した。次いで、CuCN (653.5 mg, 7.3 mmol)及びLiCl (619 mg, 14.6 mmol)の7 mL THF中の溶液を添加し、そして15分間撹拌した。この反応混合物に、上記で調製した酸塩化物の5 mL THF溶液を-78 °Cにて滴下して加えた。次いで、反応物を徐々に3時間にわたって周囲温度に温めた。反応物をNH4Clでクエンチし、そして水性層をEtOAc (2x30 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を生じさせた(500 mg, 25%)。
【０５８２】
工程2:
乾燥したバイアルにおいて、KOtBu (172 mg, 1.53 mmol)を3.5 mLの乾燥THF中に懸濁させた。懸濁液を0 °Cに冷却し、そしてメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(548 mg, 1.53 mmol)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。上記の黄色反応混合物に、工程1から得られた1 mL THF溶液ケトン(500 mg, 1.3 mmol)を0 °Cにて添加した。次いで、反応物を徐々に2時間にわたって周囲温度に温めた。反応物を飽和NaHCO3 でクエンチし、そして水性層をEtOAc (2x30 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を生成した(276 mg, 55%)。
【０５８３】
工程3:
工程2からのアルケン(276 mg, 0.7 mmol)をMeOH中に溶解し、そして2-滴のHOAcを添加した。溶液をN2 でフラッシュし、そしてPtO2 (16 mg, 0.07 mmol)を添加した。反応バイアルをシールし、H2 でパージし、そして室温にて1 atmのH2 圧力下に1時間撹拌した。Pt-触媒をろ過により除去し、そして溶媒を減圧下に除去した。粗製材料を3 mL のTHFに再溶解し、そして0.8 mLの 1M TBAFを添加した。3時間後に、溶媒を減圧下に除去し、そして粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアルコールを得た(126 mg, 2つの工程で70 %)。
【０５８４】
工程4:
工程3の生成物(133 mg, 0.5 mmol)、DPPA (0.13 mL, 0.58 mmol)のClCH2CH2Cl (1 mL) 中の混合物に、DBU (0.087 mL, 0.58 mmol)を添加した。反応混合物を50 °Cにて12 時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアジ化物を無色オイルとして提供した(124 mg; 82%)。
【０５８５】
工程5:
例125と同様に題記の化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 - 11.82 (m, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.57 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.01 (m, 5H), 0.98 - 0.72 (m, 2H)。C28H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値509.2、実測値509.3。
【０５８６】
例167: メチル 4-｛(R)-1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]エチル｝シクロヘキサンカルボキシレート
例168: メチル 4-｛(S)-1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]エチル｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化１８８】
2019524638.tif 000189
【０５８７】
工程1:
2種のエナンチオマーをキラルAD-H カラム(L = 250 mm, ID = 30 mm、粒子サイズ5 μm)を用いることにより分離した。移動相: MeOH/CO2。流速(g/min): 80。共溶媒流速(mL/min): 10.4。エナンチオマー1: 収率= 37%; ee = 98%; エナンチオマー2: 収率= 38%; ee = 99%。完全な立体化学構造を裁量的に割り当てた。
【０５８８】
例169: 4-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]シクロヘキサンカルボン酸
【化１８９】
2019524638.tif 000190
対応するアジ化物及びアルキンから例125と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (dq, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 4H), 1.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.97 - 0.80 (m, 1H)。C29H30N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値539.2、実測値539.3。
【０５８９】
例170: 4-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]シクロヘキサンカルボン酸
【化１９０】
2019524638.tif 000191
対応するアジ化物及びアルキンから例125と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.59 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 6H), 0.99 - 0.74 (m, 2H)。C29H31N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値539.2、実測値539.3。
【０５９０】
例171: 2-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロペンタンカルボン酸
【化１９１】
2019524638.tif 000192
【０５９１】
工程1:
ブロモピリジン誘導体(2.22 g, 7.3 mmol)を THF (7.3 ml)中に溶解し、そして-78 °Cに冷却したn-BuLiの溶液(ヘキサン中2.5 M, 3.52 ml, 8.8 mmol)に滴下して加えた。30分間の撹拌後に、トリメチルボレート(0.68 ml, 8.8 mmol)を添加し、反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、さらなる精製なしに使用した。
【０５９２】
工程2:
工程1からの粗製生成物(7.3 mmol)をトルエン(3.0 ml)中に溶解した。トリフレート誘導体(200 mg, 0.73 mmol)を添加し、そして溶液を窒素で2分間のスパージングにより脱気した。Pd(PPh3)4 (13.0 mg, 0.011 mmol)及びNa2CO3 (2M aq., 0.44 ml, 0.88 mmol)を添加し、そして反応物を窒素下にシールし、そして75 °Cに2時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、そしてさらなる精製なしに使用した。
【０５９３】
工程3:
工程2からの粗製生成物(7.4 mmol)をTHF (7.4 ml)中に溶解し、そしてTBAF (THF中1.0 M, 7.4 ml, 7.4 mmol)を25 °Cで添加した。反応物を5時間撹拌し、セライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン10%〜20%)により精製した。収量: 253 mg (14%, 3つの工程)。
【０５９４】
工程4:
工程3において分離されたベンジル系アルコール(294 mg, 1.19 mmol)をPtO2 (27 mg, 0.12 mmol)とメタノール (12 ml)中で合わせ、そして得られた溶液を水素で5分間スパージした。反応物をシールし、3時間激しく撹拌した。反応溶液をセライト上で濃縮し、そして粗製材料をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン10% 〜50%)により精製した。収量: 198 mg, (67%)。
【０５９５】
工程5:
工程4からのベンジルアルコール生成物(198.2 mg, 0.80 mmol)をトルエン (1.0 ml) 中で溶解し、そして0 °Cに冷却し、その後に、DPPA (0.21 ml, 0.96 mmol)及びDBU (0.15 ml, 0.96 mmol)を逐次的に添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。完了後に、反応物を酢酸エチルと水との間で分離し、有機層を回収し、そしてセライト上で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0%〜20%)により精製した。収量: 207 mg (95%)。
【０５９６】
工程6:
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 0.5H) 8.70 (s, 0.5H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.76 (brs, 0.5H), 5.70-5.57 (m, 2H), 5.37 (brs, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 7.1, 7.1 7.1 Hz, 0.5H), 2.90 (ddd, J = 9.3, 9.3, 9.3 Hz, 0.5H), 2.36-1.75 (m, 5H)。C25H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
【０５９７】
例172: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロペンタンカルボン酸
【化１９２】
2019524638.tif 000193
【０５９８】
工程1.
ボロネート(830 mg, 1.95 mmol)、ビニルトリフレート(位置異性体の1:1混合物、432 mg, 1.5 mmol)、パラジウムテトラキス(69 mg, 4 mol%)の脱気したトルエン(4.5 mL)及び炭酸ナトリウム (2 M, 1.2 mL)中の混合物を75 °Cに2時間加熱した。通常のワークアップ及びシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)の後に、カップリングされた生成物を得た(366 mg, 68%)。生成物(366 mg, 1.0 mmol)をTHF (2 mL)中に溶解し、そして酢酸(10 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M, 1.2 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製し、第一級アルコールを提供した(171 mg, 69%)。
【０５９９】
工程2.
アルケン混合物(170 mg, 0.69 mmol)を脱気されたEtOH (2 mL)及びAcOH (30 μL) 中に吸収させた。PtO2 (5 mg)を添加し、そして懸濁液をH2の雰囲気に配置した。室温で4時間後に、混合物をセライト上でろ過し、乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製し、還元されたシクロペンタン(77 mg, 45%)を提供した。アジ化工程を例79に従って行い、所望のアジ化物誘導体(82 mg, 96%)を提供した。
【０６００】
工程3.
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物をジアステレオ異性体の95:5混合物として提供した。非主要異性体はここに記載しない。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.94 (m, 4H)。C25H22N8O2のMS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
【０６０１】
例173: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸
【化１９３】
2019524638.tif 000194
【０６０２】
工程1.
n-BuLi (ヘキサン中2.5M, 1.2 mL, 3 mmol)を-78 °Cの臭化物(903 mg, 3 mmol)の THF (5 mL)中に溶液に添加した。得られた混合物を-78 °Cで30 分間撹拌し、その後、ケトンの溶液(460 μL, 3 mmol)を添加した。さらに1時間後に、反応物をNH4Cl(sat.)でクエンチした。シリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により第三級アルコールを提供した(680 mg, 60%)。
【０６０３】
シリルエーテル(680 mg, 1.8 mmol)をTHF (2 mL)中に溶解させ、そして酢酸(20 μL) を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M, 2.5 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン(1:1)/EtOAc 95:5〜70:30)により精製し、第一級アルコールを提供した(274 mg, 57%)。
【０６０４】
工程2.
この工程を例172に従って行い、標的とするアジ化物を提供した(281 mg, 94%)。
【０６０５】
工程3.
シクロ付加を例1 の工程6と同様に行い、そして例125と同様の次の加水分解によりジアステレオ異性体の3:1混合物を生じた。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.79 (s, 0.25H, 非主要ジア), 8.65 (s, 0.75H, 主要ジア), 8.57 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J  = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H, 非主要ジア), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H, 主要ジア), 6.52 (brs, 0.5H, 非主要ジア), 6.32 (brs, 1.5H, 主要ジア), 5.85 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 0.25H, 非主要ジア), 3.18 - 3.08 (m, 0.75H, 主要ジア), 2.64 - 2.10 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H)。C25H22N8O3のMS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.3。
【０６０６】
例174: 3-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
【化１９４】
2019524638.tif 000195
例173と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, J  = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 2H)。C24H20N8O3のMS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０６０７】
例175: ｛4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル｝酢酸
【化１９５】
2019524638.tif 000196
【０６０８】
工程1.
n-BuLi (ヘキサン中の2.5M, 2.1 mL, 5.5 mmol)を、臭化物(1.5 g, 5 mmol)のTHF (10 mL)中の-78 °Cの溶液に添加した。得られた混合物を-78 °Cで30分間で撹拌し、その後に、ケトン(996 mg, 5 mmol)のTHF (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。さらに1時間後に、反応物をNH4Cl(sat.)でクエンチした。シリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜80:20)により第三級アルコール(1.3 g, 62%)を提供した。
【０６０９】
シリルエーテル(1.3 g, 3.1 mmol)をTHF (6 mL)中に溶解させ、そして酢酸(40 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M, 5 mL)を添加した。混合物を2時間室温にて撹拌し、通常のワークアップの後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン(1:1)/EtOAc 95:5〜50:50)により精製し、第一級アルコール(850 mg, 89%)を提供した。
【０６１０】
工程2.
この工程を例172に従って行い、標的とされるアジ化物を提供した(790 mg, 87%)。
【０６１１】
工程3.
アルキン(66 mg, 0.3 mmol)及びアジ化物(100 mg, 0.3 mmol)のtBuOH/H2O (2/1, 1 mL)中の混合物にCuSO4 (2.4 mg)及びアスコルビン酸ナトリウム(12 mg)を添加した。得られた混合物を60°Cで3時間撹拌した。粗製混合物をシリカ上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜0:100)により精製し、シクロ付加物(160 mg, 96%)を提供した。Boc 保護アミン (78 mg)をTFA (0.2 mL)中に吸収させ、そして室温にて30分間撹拌した。揮発分の蒸発により、アミンTFA塩を生じた(77 mg, 定量的)。
【０６１２】
工程4.
アミンTFA塩(77 mg)をTHF (1 mL)中に溶解させ、そしてトリエチルアミン (0. 3mL) を添加し、次いで、エチルブロモアセテート(60 μL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜60:40)により精製し、アルキル化アミン (74 mg, 定量的)を得た。このように得られたエステル(65 mg)をTHF (1.5 mL)中で溶解させ、そしてLiOH (1M, 0.4 mL)を添加した。40°Cで3時間激しく撹拌した後に、反応物を酢酸(0.2 mL)の添加によりクエンチし、そして粗製物をシリカ上に直接送り、カラム精製(CH2Cl2/MeOH 100:0〜70:30)を行い、目標とした酸を得た(70 mg, 98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd,  J  = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd,  J  = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.18 - 2.90 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.7 Hz, 2H)。C26H25N9O3のMS [M+H]+ 計算値512.5、実測値512.3。
【０６１３】
例176: ｛4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-1-ピペリジル｝酢酸
【化１９６】
2019524638.tif 000197
対応するアジ化物及びアルキンから例125と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (d, J = 36.7 Hz, 5H), 2.15 (q, J = 15.6, 13.3 Hz, 5H); C26H25N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.3。
【０６１４】
例177: [6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジルアミノ]酢酸
【化１９７】
2019524638.tif 000198
【０６１５】
工程1:
アミノピリジン (604 mg, 4.06 mmol)及びイミダゾール(332.3 mg, 4.88 mmol)の塩化メチレン(8 ml)中の溶液に、TBSCl (736.9 mg, 4.88 mmol)を添加した。反応を室温にて3時間を撹拌した。反応物をろ過し、そしてセライト上で濃縮し、そして得られた粗製材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配20〜40%)により精製した。得られた白色結晶固形分を次の工程に吸収させ、100%収率と思われた。
【０６１６】
工程2:
工程1からの粗製TBS保護生成物(4.06 mmol)を、圧力解放セプタムを備えたバイアル中に入れ、それにK2CO3 (673 mg, 4.87 mmol)及びアセトン (3.2 ml)を添加した。メチルブロモアセテート(384 μl, 4.06 mmol)を添加し、そして溶液を20時間加熱還流した。メチルブロモアセテート(192 μl, 2.03 mmol)の追加の部分を添加し、そして反応物をさらに22時間加熱した。完了時に、反応物を酢酸エチルと飽和NaHCO3との間で分割し、水性層を酢酸エチルで3回抽出し、そして合わせた有機層を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた溶液をセライト上で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0%〜10%)により精製した。収量: 100.1 mg (8%, 2つの工程)。
【０６１７】
工程3:
工程2からのアリールグリシン生成物(100.1 mg, 0.32 mmol)をTHF (0.33 ml)中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。TBAF (THF中1.0 M, 0.33 ml)を1回で添加し、そして溶液を室温に1時間で温めた。飽和NaHCO3 を次いで添加し、そして反応物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそしてさらなる精製なしに次の工程に送った。
【０６１８】
工程4:
工程3からの粗製アルコール生成物(0.32 mmol)を塩化メチレン(0.4 ml)中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。DPPA (84.5 μl, 0.39 mmol)及びDBU (58.8 μl, 0.39 mmol)を順次に添加し、そして反応物を室温に温め、そして3時間撹拌した。得られた溶液をセライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0%〜30%)により精製した。収量: 37.2 mg, (52%, 2つの工程)。
【０６１９】
工程5:
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.93 (s, 2H)。C21H17N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値428.2、実測値428.2。
【０６２０】
例178: 2-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジルアミノ]-2-メチルプロピオン酸
【化１９８】
2019524638.tif 000199
【０６２１】
工程1:
出発アミノピリジン誘導体(520 mg, 4.2 mmol)をアセトン (8.4 ml)中に溶解した。1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノール半水和物(1.17 g, 6.3 mmol)を添加し、そして溶液を0 °Cに冷却した。粉末KOH (939 mg, 16.8 mmol)を冷たい溶液に添加し、そして反応物を1時間 0 °Cにて撹拌し、そして室温にて16時間、一晩にわたって撹拌した。反応物を2 mlのAcOHでクエンチし、濃縮しそしてメタノール中で再構成した。溶液をろ過し、セライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン勾配0%〜10%)により黄色オイルとして精製した。
【０６２２】
工程2:
得られたカルボン酸 (457 mg, 1.41 mmol)を塩化メチレン(5.6 ml)及びメタノール (1.4 ml)に吸収させ、そして0 °Cに冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(1.75 ml, 3.5 mmol)を冷たい溶液に滴下して加えた。添加の完了時に、AcOHでクエンチし、濃縮しそして塩化メチレン中で再溶解し、その後、セライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配5%〜10%)により精製した。
【０６２３】
工程3:
工程2からのカルボキシレートエステル(206 mg, 0.61 mmol)をTHF (6.1 ml)中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。TBAF (THF中1.0M, 0.61 ml, 0.61 mmol)を0 °Cにて添加し、そして反応物を室温に温めた。1時間撹拌した後に、反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、そして酢酸エチルとH2Oとの間で分割した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた生成物をさらなる精製なしに次の工程に送った。
【０６２４】
工程4:
工程3からのベンジルアルコール(136 mg, 0.61 mmol)を塩化メチレン(6.1 ml)中に溶解し、そして0 °Cに冷却した。DPPA (158 μl, 0.72 mmol)及びDBU (110 μl, 0.72 mmol)を順次に添加し、そして反応物を40 °Cに温めた。24時間後に、反応物をセライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配 0%〜30%)により精製した。
【０６２５】
工程5:
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H, 1.49 (s, 6H)。C23H21N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値456.2、実測値456.3。
【０６２６】
例179: (S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化１９９】
2019524638.tif 000200
【０６２７】
工程1.
臭化物(2.33 g, 7.75 mmol)及びアミン (2.0 g, 15.5 mmol)の混合物をCuI (296 mg, 20 mol%)及びK2CO3 (2.14 g, 15.5 mmol)とともにDMF (7.8 mL)に吸収させた。得られた混合物を2時間 90 °Cで撹拌し、次いで、室温に冷却し、その時点で、ヨウ化メチル(965 μL, 15.5 mmol)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌した。通常のワークアップ (H2O/EtOAc)の後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜80:20)により精製し、カップリングされた生成物を得た(1.65 g, 61%)。
【０６２８】
上記からの生成物(1.65 g, 4.7 mmol)をTHF (4 mL)中に溶解させ、酢酸(40 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M, 6 mL)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、そして通常のワークアップの後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ ヘキサン(1:1)/EtOAc 95:5〜50:50)により精製し、第一級アルコールを提供した(730 mg, 66%)。
【０６２９】
工程2.
アジ化誘導体を上記のアルコール誘導体(380mg, 1.6 mmol)を用いて例1の工程5と同様に合成した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜85:15)による精製により生成物を得た(330 mg, 79%)。
【０６３０】
工程3.
(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボキシレートを例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J  = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 3H)。C25H23N9O2のMS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
【０６３１】
工程4.
(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボキシレート (80 mg, 0.17 mmol)のTHF (1 mL)中の溶液に、LiOHの水溶液(0.35 mL, 1M)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩激しく撹拌した。次いで、酢酸（過剰）の添加によりクエンチし、そしてシリカ上で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)により精製し、目標とする酸を提供した(40 mg, 52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d, J  = 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.2、実測値468.3。
【０６３２】
例180: (R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボキシレート
【化２００】
2019524638.tif 000201
題記の化合物を例179と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J  = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 3H)。C25H23N9O2のMS [M+H]+ 計算値482.4、実測値482.3。
【０６３３】
例181: (R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２０１】
2019524638.tif 000202
題記の化合物を例179と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d, J  = 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.2、実測値468.3。
【０６３４】
例182: (R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２０２】
2019524638.tif 000203
題記の化合物を例179と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.93 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J  = 7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J  = 7.8, 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.28 (brs, 2H), 5.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 3H)。C25H23N9O3のMS [M+H]+ 計算値498.2、実測値498.4。
【０６３５】
例183: 4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-モルホリンカルボン酸
【化２０３】
2019524638.tif 000204
題記の化合物を例179と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, J  = 11.2 Hz,  1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.39 (m, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 1H)。C24H21N9O3のMS [M+H]+ 計算値484.2、実測値: 484.3。
【０６３６】
例184: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-アゼチジンカルボン酸
【化２０４】
2019524638.tif 000205
【０６３７】
工程1.
アミン(690 mg, 6 mmol)、臭化物(1.51 g, 5 mmol)、Cs2CO3 (2.44 g, 7.5 mmol)、BrettPhosPd G3 (180 mg, 4 mol%)及びBrettPhos (107 mg, 4 mol%)の脱気されたtBuOH (12 mL)中の混合物を100°Cで一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そしてDMF (3 mL)、次いで、MeI (373 μL, 6 mmol)を添加した。得られた混合物をさらに4時間撹拌した。通常のワークアップ及びシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)の後に、カップリングされた生成物を提供した(180 mg, 10%)。
【０６３８】
シリルエーテル(180 mg, 0.5 mmol)をTHF (1 mL)中に溶解し、そして酢酸(10 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M, 1.5 mL)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、通常のワークアップの後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン(1:1)/EtOAc 95:5〜50:50)により精製し、第一級アルコール(108 mg, 定量的)を提供した。
【０６３９】
工程2.
アジ化物誘導体を上記のアルコールを用いて例1の工程5と同様に合成した(90 mg, 68%)。
【０６４０】
工程3.
メチル1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-アゼチジンカルボキシレートを例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd. J = 7.8 , 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 1H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.2、実測値: 468.2。
【０６４１】
工程4.
メチル1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-アゼチジンカルボキシレートをLiOHを用いて加水分解し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.48 (tt, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H)。C23H19N9O2のMS [M+H]+ 計算値454.2、実測値: 454.3。
【０６４２】
例185: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-ピロリジンカルボン酸
【化２０５】
2019524638.tif 000206
題記の化合物を例184と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.4、実測値: 468.3。
【０６４３】
例186: (R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-ピロリジンカルボン酸
【化２０６】
2019524638.tif 000207
題記の化合物を例184と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.2、実測値: 468.3。
【０６４４】
例187: (S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-ピロリジンカルボン酸
【化２０７】
2019524638.tif 000208
題記の化合物を例184と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H),  5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.2、実測値: 468.3。
【０６４５】
例188: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-ピペリジンカルボン酸
【化２０８】
2019524638.tif 000209
【０６４６】
工程1:
ブロモピリジン誘導体(1.51 g, 5.00 mmol)及びメチルピペリジン-3-カルボキシレート (1.07 g, 7.50 mmol)のトルエン (2.5 mL)の混合物を110 °Cにて14時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和NaHCO3 を添加し、そして混合物を酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を透明オイルとして提供した(481 mg; 26%)。
【０６４７】
工程2:
工程1の生成物(481 mg, 1.32 mmol)のTHF (2.9 mL)中の溶液に、0 °CにてTBAF (1.45 mL, 1.45 mmol, THF中1 M)を滴下して加えた。混合物を0 °Cで15分間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を提供した。
【０６４８】
工程3:
CH2Cl2 (1.3 mL)中の工程2の生成物及びDPPA (341 μL, 1.58 mmol)の溶液に、DBU (236 μL, 1.58 mmol)を添加した。混合物を40 °Cで14時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(144 mg; 40%, 2つの工程)。
【０６４９】
工程4:
生成物を例125と同様に合成した:黄色固形分(12 mg, 8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 1H)。C25H24N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
【０６５０】
例189: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-ピペリジンカルボン酸
【化２０９】
2019524638.tif 000210
【０６５１】
工程1〜3:
アジ化物を例188と同様に合成した: 無色オイル(154 mg, 11%, 3つの工程)。
【０６５２】
工程4:
生成物を例125と同様に合成した: 黄色固形分(12 mg, 19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.15 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 11.4 Hz, 2H)。C25H24N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
【０６５３】
例190: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピペリジンカルボン酸
【化２１０】
2019524638.tif 000211
【０６５４】
工程1:
窒素雰囲気下に、ブロモピリジン誘導体(3.02 g, 10.0 mmol)、ピエコリン酸(2.58 g, 20.0 mmol)、ヨウ化銅 (I)(380 mg, 2.00 mmol)、K2CO3 (2.74 g, 20.0 mmol)及びDMF (10 mL)の混合物を110 °Cで1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチルを滴下して加え、そして混合物を室温にて14時間撹拌した。酢酸エチル (100 mL)を添加し、有機相を塩水で洗浄し(4 x 75 mL)、そしてNa2SO4上で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を透明オイルとして提供した(778 mg; 21%)。
【０６５５】
工程2〜3:
アジ化物を例188と同様に合成した:無色オイル(354 mg, 60% (2つの工程))。
【０６５６】
工程4:
生成物を例125と同様に合成した:黄色固形分(40 mg, 28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H)。C25H24N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
【０６５７】
例191: ｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-ピペリジニル｝酢酸
【化２１１】
2019524638.tif 000212
【０６５８】
工程1:
ブロモピリジン誘導体(1.88 g, 10.0 mmol)、メチル4-ピペリジニルアセテート(1.57 g, 10.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.61 mL, 15.0 mmol)及びトルエンの混合物を110 °Cにて2日間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を提供し、それを次の工程で直接的に使用した。
【０６５９】
工程2:
アジ化物を例188と同様に合成し、生成物を黄色オイルとして得た(284 mg, 10%, ２つの工程)。
【０６６０】
工程3:
生成物を例125と同様に合成した:白色固形分(92 mg, 62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 12.8, 11.8 Hz, 2H)。C26H26N9OのESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.4。
【０６６１】
例192: 1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸
【化２１２】
2019524638.tif 000213
題記の化合物を例191と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.84 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)。C26H26N9OのESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.3。
【０６６２】
例193: ｛4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-1-ピペラジニル｝酢酸
【化２１３】
2019524638.tif 000214
【０６６３】
工程1:
ブロモピリジン(3.0 g, 16.0 mmol)、1-Boc-ピペラジン(2.48 g, 13.3 mmol)のトルエン(32 ml)中の溶液に、KOtBu (2.24 g, 20.0 mmol)を添加し、次いで、ラセミBINAP (165.6 mg, 0.266 mmol)及びPd(OAc)2 (29.9 mg, .133 mmol)を添加した。溶液を窒素で1分間スパージし、シールし、そして90 °Cに2.5時間加熱した。反応溶液をセライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー (酢酸エチル/[1:1 ヘキサン:CH2Cl2]勾配10%〜50%)により精製した。
【０６６４】
工程2:
得られたベンジルアルコール(1.0 g, 3.4 mmol)をトルエン(4.3 ml)中に溶解し、そして0 °Cに冷却し、その後に、DPPA (0.89 ml, 4.1 mmol)及びDBU (0.62 ml, 4.1 mmol)を順次に添加した。反応を35 °Cに温め、そして16時間撹拌した。完了時に、反応を酢酸エチルと水との間で分割し、有機層を回収しそしてセライト上で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中5% 酢酸エチル)。
【０６６５】
工程3:
得られたベンジルアジ化物(79.5 mg, 0.25 mmol)、アリールアルキン(55.1 mg, 0.25 mmol)、CuSO4 五水和物(6.2 mg, 0.025 mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(10 mg, 0.05 mmol)を2:1 t-BuOH/H2O (1.0 ml)及び塩化メチレン(0.5 ml)中で混合した。反応を60 °Cで1時間加熱し、次いで、セライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/[1:1 ヘキサン:CH2Cl2]勾配0%〜100%)により精製した。
【０６６６】
工程4:
工程3からの生成物(127.7 mg, 0.24 mmol)を塩化メチレン (1.2 ml) 中に溶解し、そして0 °Cに冷却し、その後、TFA (1.2 ml)を滴下して加えた。溶液を冷却浴から取り出し、そして2.5時間の撹拌にわたって室温に温めた。得られた溶液を濃縮し、そしてさらなる精製なしに次の反応に吸収させた。
【０６６７】
工程5:
トリフルオロアセテート塩生成物(130.9 mg, 0.24 mmol)をTHF (0.3 ml)中に溶解し、そしてトリエチルアミン (0.198 ml, 1.42 mmol)を溶液に添加した。2時間の撹拌の後に、反応物を飽和NaHCO3 と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を回収し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてセライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン0.5%〜5%)により精製した。
【０６６８】
工程6:
メチルエステル(93.7 mg, 0.18 mmol)のTHF (0.9 ml)中の溶液に、LiOH (aq., 3M, 0.061 ml)を室温にて添加した。反応物を16時間撹拌し、次いで、乾燥まで濃縮した。得られた固形分を1 mlのH2O中で再構成し、そして1N HCl (0.368 ml)を添加した。得られた溶液を10分間撹拌し、その後、それを凍結し、そして凍結乾燥し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.44 (brs, 8H)。C25H24N10O2のESI MS [M+H]+ 計算値497.2、実測値497.3。
【０６６９】
例194: [(S)-4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル-1-ピペラジニル]酢酸
【化２１４】
2019524638.tif 000215
題記の化合物を例193と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.01 (brs, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.26-3.11 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C26H26N10O2のESI MS [M+H]+ 計算値511.2、実測値511.3。
【０６７０】
例195: [(R)-4-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル-1-ピペラジニル]酢酸
【化２１５】
2019524638.tif 000216
題記の化合物を例193と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.73 (brs, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C26H26N10O2のESI MS [M+H]+ 計算値511.2、実測値511.3。
【０６７１】
例196:  1-｛[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]メチル｝-3-ピロリジンカルボン酸
【化２１６】
2019524638.tif 000217
【０６７２】
工程1:
ジクロロメチル-ピリジン誘導体(1.0 g, 4.7 mmol) 及びピロリジン3-メチルカルボキシレートのHCl塩の10 mL DMF中の混合物に、K2CO3 (2.6 g, 18.4 mmol)を添加した。反応物を90 °Cで10時間加熱した。反応物を室温に冷却した後に、固形分をろ過し、そして粗製生成物(DMF中の溶液として)をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０６７３】
工程2:
工程1からの粗製生成物(DMF中の溶液として)にNaN3 (336 mg, 5.2 mmol)を添加し、そして室温にて10時間撹拌した。反応混合物を30 mL EtOAcで希釈し、そして次いで、H2O (5x30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアジ化物を生成した(582 mg, 2つの工程で45%)。
【０６７４】
工程3:
題記の化合物を例125と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 2.05 (m, 1H)。C25H23N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
【０６７５】
例197: 1-｛[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]シクロプロピルメチル｝-4-ピペリジンカルボン酸
【化２１７】
2019524638.tif 000218
【０６７６】
工程1:
ブロモピリジン誘導体(6.05 g, 20.0 mmol)のTHF (80 mL)中の溶液に、-78 °Cにて、n-ブチルリチウム(8.4 mL, 21.0 mmol, ヘキサン中2.5 M)を滴下して加えた。混合物を-78 °Cにて30分間撹拌し、そしてN-メトキシ-N-メチルシクロプロパンアミド(2.84 g, 22.0 mmol)のTHF (20 mL)中の溶液をこの温度で滴下して加えた。混合物を14時間にわたって室温に温め、そして飽和NH4Cl(aq)でクエンチした。酢酸エチル (100 mL)を添加し、そして有機相を塩水及びMgSO4で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中0〜20% EtOAc)により精製し、所望の生成物を黄色オイルとして提供した(4.14 g; 71%)。
【０６７７】
工程2:
工程1の生成物(1.33 g, 4.55 mmol)のMeOH (23 mL)中の溶液に、0 °CにてNaBH4 (190 mg, 5.00 mmol)を数回分で添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。飽和NH4Clを添加し、有機物を酢酸エチル (2 x 50 mL)で抽出し、そしてNa2SO4 上で乾燥し、所望の生成物を提供し、それを次の工程において直接的に使用した。
【０６７８】
工程3:
工程2の生成物、DMAP (56 mg, 0.455 mmol)、Et3N (955 μL, 6.85 mmol)及びc (9 mL) の溶液に、0 °Cにて、MsCl (387 μL, 5.00 mmol)を滴下して加えた。混合物を0 °Cにて15分間撹拌しそして濃縮して、所望の生成物を提供し、それを次の工程において直接的に使用した。
【０６７９】
工程4:
工程3の生成物、メチルピペリジン-4-カルボキシレート (716 mg, 5.00 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.59 mL, 9.10 mmol)及びDMSO (5 mL)の混合物を100 °Cにて6時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル (100 mL)を添加し、そして有機相を塩水(4 x 100 mL)で洗浄した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を褐色オイルとして提供した(152 mg; 8% (3 の工程))。
【０６８０】
工程5〜6:
アジ化物を例79と同様に合成したが、ただし、TBAF 脱保護工程にAcOH (25 μL, 0.436 mmol)を含ませた:褐色オイル(69 mg, 58% (2つの工程))。
【０６８１】
工程7:
生成物を例125と同様に合成した: 白色固形分(43 mg, 38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 11.4 Hz, 2H)。C29H30N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値536.2、実測値536.3。
【０６８２】
例198: 1-｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル｝-4-ピペリジンカルボン酸
【化２１８】
2019524638.tif 000219
題記の化合物を例197と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.89 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C27H27N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０６８３】
例199: 1-｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル｝-3-ピロリジンカルボン酸
【化２１９】
2019524638.tif 000220
題記の化合物を例197と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C26H25N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.3。
【０６８４】
例200: 1-｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル｝-3-アゼチジンカルボン酸
【化２２０】
2019524638.tif 000221
題記の化合物を例197と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C25H23N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
【０６８５】
例201: (S)-1-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピロリジンカルボン酸
【化２２１】
2019524638.tif 000222
【０６８６】
工程1:
窒素雰囲気下において、2-アセチル-6-メチルピリジン(20.0 g, 148 mmol)、過酸化ベンゾイル(4.78 g, 14.8 mmol, 水中75%)、NBS (29.0 g, 163 mmol)及びアセトニトリル(300 mL)の混合物を85 °Cにて19時間撹拌した。混合物を冷却し、10% Na2S2O3 (aq) を添加し、そして減圧下にアセトアルデヒドニトリルを除去した。水(100 mL)及び飽和NaHCO3 を添加し、そして混合物を酢酸エチル (2 x 200 mL)で抽出し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物及び2-アセチル-6-メチルピリジンの混合物(それぞれ4:1 モル比)を黄色オイルとして提供した(19.98 g; 68%)。
【０６８７】
工程2:
工程1からの材料、アジ化ナトリウム(7.88 g, 121 mmol)及びDMSO (101 mL)の混合物を室温にて4時間撹拌した。酢酸エチル (500 mL)を添加した。有機相を水(4 x 300 mL)、塩水(300 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(13.8 g; 97%)。
【０６８８】
工程3:
トリエチルアミン (13.6 mL)に、0 °Cにて、ギ酸 (8.0 mL)を滴下して加えた。混合物を脱気し、その後に、工程2の生成物(1.76 g, 10.0 mmol)、RuCl(p-シメン)-[(R,R)-Ts-DPEN] (64 mg, 0.100 mmol)及びCH2Cl2 (2.7 mL)を添加した。混合物を室温にて5時間撹拌し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(1.52 g; 85%)。
【０６８９】
工程4:
NCS (1.48 g, 11.1 mmol)のTHF (21 mL)中の溶液に、0 °Cにて、トリフェニルホスフィン(2.91 g, 11.1 mmol)のTHF (21 mL)中の溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、そして工程3の生成物(1.52 g, 8.53 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液を添加した。混合物を50 °Cにて6時間撹拌し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(1.28 g; 77%)。
【０６９０】
工程5:
工程4の生成物(295 mg, 1.50 mmol)、(S)-メチルピロリジン-3-カルボキシレートヒドロクロリド(745 mg, 4.50 mmol)、K2CO3 (1.24 g, 9.00 mmol)及びアセトニトリル (1.5 mL)の混合物を60 °Cにて14時間撹拌した。水(20 mL)を添加し、そして粗製生成物を酢酸エチル (2 x 20 mL)で抽出し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(419 mg; 97%)。
【０６９１】
工程6:
題記の化合物を例125と同様に合成した:褐色固形分(111 mg, 72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J = 4.2 Hz, 3H)。C26H26N9O2の計算値496.2、実測値496.3。
【０６９２】
例202: (R)-1-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピロリジンカルボン酸
【化２２２】
2019524638.tif 000223
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 3H)。C26H26N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.3。
【０６９３】
例203: (S)-1-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２２３】
2019524638.tif 000224
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,  J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (brs, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.68 -  1.48 (m, 2H), 1.36 (d, J  = 6.8 Hz, 3H)。C26H25N9O2のMS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.3。
【０６９４】
例204: 1-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-4-ピペリジンカルボン酸
【化２２４】
2019524638.tif 000225
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.69 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LC-MS 保持時間 3.25 min LC-MS, 方法A, C27H28N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０６９５】
例205: (R)-1-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピペリジンカルボン酸
【化２２５】
2019524638.tif 000226
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H); LC-MS 保持時間 2.35 min LC-MS, 方法A, C27H28N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０６９６】
例206: (S)-1-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピペリジンカルボン酸
【化２２６】
2019524638.tif 000227
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.79 m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.53 (m, 1H)。C27H27N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０６９７】
例207: 1-[(R)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]プロピル]-4-ピペリジンカルボン酸
【化２２７】
2019524638.tif 000228
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 - 3.35  (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.28 (m, 8H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。C28H29N9O2のMS [M+H]+ 計算値524.2、実測値524.4。
【０６９８】
例208: 1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-アゼチジンカルボン酸
【化２２８】
2019524638.tif 000229
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04-8.95 (brm, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.22-4.09 (m 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.59-3.49 (m, 0.5H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。C25H23N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
【０６９９】
例209: (R)-1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピロリジンカルボン酸
【化２２９】
2019524638.tif 000230
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.93 - 5.78 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.32 - 2.97 (m, 4H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.60 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。C26H25N9O2のESI MS [M+H]+ の計算値496.2、実測値496.3。
【０７００】
例210: (S)-1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピロリジンカルボン酸
【化２３０】
2019524638.tif 000231
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (brs, 1H), 8.67-8.61 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.77 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H). 5.98 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 2H)。C26H25N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.3。
【０７０１】
例211: (R)-1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２３１】
2019524638.tif 000232
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H),  7.83 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C26H25N9O2のMS [M+H]+ の計算値496.2、実測値496.3。
【０７０２】
例212: (R)-1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピペリジンカルボン酸
【化２３２】
2019524638.tif 000233
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.82 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H); LC-MS 保持時間 2.27 min LC-MS, 方法A, C27H28N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.4。
【０７０３】
例213: (S)-1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-3-ピペリジンカルボン酸
【化２３３】
2019524638.tif 000234
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.89-8.85 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H),  5.91 (s, 2H), 4.64 (brs, 1H), 3.66-3.63 (m, 0.5H), 3.54-3.51 (m, 0.5H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.18-3.14 (m, 0.5H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 1H)。C27H27N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０７０４】
例214: (S)-1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-2-ピペリジンカルボン酸
【化２３４】
2019524638.tif 000235
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (td, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dq, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 2.81 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.32 (m, 8H); LC-MS 保持時間 2.32 min LC-MS, 方法A, C27H28N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.4。
【０７０５】
例215: (R)-1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-2-ピペリジンカルボン酸
【化２３５】
2019524638.tif 000236
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H),   3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 6H)。C27H27N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０７０６】
例216: 1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エチル]-4-ピペリジンカルボン酸
【化２３６】
2019524638.tif 000237
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。C27H27N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０７０７】
例217: 1-[(S)-1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]プロピル]-4-ピペリジンカルボン酸
【化２３７】
2019524638.tif 000238
題記の化合物を例201と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 - 3.35  (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.28 (m, 8H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。C28H29N9O2のMS [M+H]+ 計算値524.2、実測値524.4。
【０７０８】
例218: m-｛6-[1-(｛6-[(R)-1-(メチルスルホニルアミノ)エチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２３８】
2019524638.tif 000239
【０７０９】
工程1：
メタンスルホンアミド(68.2 mg, 0.717 mmol, 2.0 equiv)のDMF (0.2 mL)中の氷冷溶液に、NaH (油中60% 分散液, 29 mg, 0.717 mmol, 2.0 equiv)を添加した。得られた混合物を0 °Cで20分間撹拌した。2-[(S)-1-クロロエチル]-6-(アジドメチル)ピリジン誘導体(例201、工程4, 70.5 mg, 0.358 mmol, 1.0 equiv)のDMF (0.2 mL)中の溶液を添加し、そして得られた混合物を70 °Cに加熱し、そしてこの温度で16時間撹拌した。完了時に、反応混合物を0 °Cに冷却し、そして残留NaHをH2Oの添加によりクエンチした。混合物をEtOAc (3 x 3 mL)で抽出した。合わせた抽出物塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物を提供した(23.3 mg, 25%収率)。
【０７１０】
工程2:
例1と同様に行った(工程6)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 保持時間 2.61 min LC-MS, 方法A, C22H22N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値476.2、実測値476.3。
【０７１１】
例219: m-｛6-[1-(｛6-[(S)-1-(メチルスルホニルアミノ)エチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-アミノ-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２３９】
2019524638.tif 000240
題記の化合物を例218と同様に合成したが、ただし、2-[(R)-1-クロロエチル]-6-(アジドメチル)ピリジンを使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 保持時間 2.61 min LC-MS, 方法A, C22H22N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値476.2、実測値476.2。
【０７１２】
例220: m-[2-アミノ-6-(1-｛[6-(メチルスルホニルアミノ)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２４０】
2019524638.tif 000241
【０７１３】
工程1.
アミノ-アルコール(250 mg, 2 mmol)及びトリエチルアミン (1.5 mL)のCH2Cl2 (8 mL)中の混合物を-78°Cに冷却した。塩化メシル(575 μL, 6 mmol)を添加し、得られた混合物を-78°Cから室温に一晩撹拌した。セライトを添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜60:40)による精製で、トリメシル化生成物(538 mg, 75%)を提供した。
【０７１４】
上記で得られた化合物(538 mg, 1.5 mmol)をDMF (3 mL)中で溶解させ、そしてアジ化ナトリウム(146 mg, 2.25 mmol)を添加した。得られた混合物を50°Cで3時間撹拌した。通常のワークアップの後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製し、目標とするアジ化物(415 mg, 93%)を提供した。
【０７１５】
工程2.
m-｛2-アミノ-6-[1-(｛6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリルを、ビス (メチルスルホニル)[6-(アジドメチル)-2-ピリジル]アミン及びm-[6-エチニル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリルを用いて、例1の工程6と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.55 (s, 6H)。C21H19N9O4S2のMS [M+H]+ 計算値526.1、実測値526.3。
【０７１６】
工程3.
m-｛2-アミノ-6-[1-(｛6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル (110 mg, 0.2 mmol)をTHF (1 mL)中に溶解し、そしてTBAF (THF中1M, 0.3 mL)の溶液を添加した。溶液を室温にて2時間撹拌した。粗製混合物をシリカゲル上に直接装填し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜0:100)により精製し、題記の化合物を生じた(78 mg, 87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。C20H17N9O2SのMS [M+H]+ 計算値448.1、実測値448.3。
【０７１７】
例221: m-｛2-アミノ-6-[1-(｛6-[(メチルスルホニルアミノ)メチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２４１】
2019524638.tif 000242
【０７１８】
工程 1.
ジクロリドHCl塩(2.5 g, 11.8 mmol)をDMF (20 mL)中に溶解した。KHCO3 (2.36 g, 23.6 mmol)及びカリウムフタルイミド(4.37 g,23.6 mmol)を添加し、そして得られた混合物を2日間撹拌した。ワークアップ(CH2Cl2/H2O)の後に、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製し、フタルイミド誘導体(2.0 g, 59%)を生じた。
【０７１９】
上記の生成物(2.0 g, 7 mmol)及びアジ化ナトリウム(683 mg, 10.5 mmol)をDMF (10 mL)中で混合した。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、CH2Cl2 と水と間で分割した。有機層を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:15〜80:20)により精製し、対応するアジ化物を得た(1.8 g, 88%)。
【０７２０】
工程2.
工程1からの生成物(1.4 g, 4.77 mmol)をEtOH (12 mL)中に溶解し、そして ヒドラジン水和物(300 μL, 5.25 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、50 °Cにて5時間撹拌した。過剰の溶媒を真空中で除去し、そして粗製物をシリカ上に吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)により精製し、第一級アミン (500 mg, 64%)を得た。この第一級アミン (500 mg, 3 mmol)及びトリエチルアミン (1 mL)をCH2Cl2 (5 mL)中で混合し、そして混合物を-30 °Cに冷却した。塩化メシル(232 μL, 3 mmol)を添加し、そして混合物を-30°C 〜室温で一晩撹拌した。セライトを添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製し、メシル化アジ化物 (150 mg, 21%)を得た。
【０７２１】
工程3.
題記の化合物を例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.0.7 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.98 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。C21H19N9O2S のMS [M+H]+ 計算値462.1、実測値462.2。
【０７２２】
例222: m-｛2-アミノ-6-[1-(｛6-[1,1-ジメチル-2-(メチルスルホニルアミノ)エチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２４２】
2019524638.tif 000243
【０７２３】
工程1:
THF (390 ml)中のモノ保護2,6-ピリジンジメタノール(19.6 g, 77.4 mmol)に、0 °C にて、粉末化KOH (8.7 g, 154.8 mmol)を添加した。溶液を0 °Cにて30分間撹拌し、次いで、TsCl (19.2 g, 100.7 mmol)を添加した。反応物を室温に温め、そして18 時間撹拌し、ろ過しそしてろ液を濃縮してオイルとし、それをさらなる精製なしに送った。
【０７２４】
工程2:
DMSO (150 ml)中の工程1の生成物(77.4 mmol)に、室温にて、KCN (5.2 g, 80 mmol)を添加した。反応物を40 °Cに5時間温めた。得られた溶液を室温に冷却し、MTBEで2回洗浄した。回収されたMTBEを水で洗浄し、そして有機物をセライト上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配5%〜25%)により精製した。収量: 8.63 g (43%, 2つの工程)。
【０７２５】
工程3:
工程2からのベンジルニトリル生成物(5 g, 19.0 mmol)をTHF (38 ml)中に溶解し、そしてKOtBu (THF中1.0 M, 41.8 ml, 41.8 mmol)を室温にて添加し、そして1分間撹拌した。次いで、MeI (2.6 ml, 41.8 mmol)を1回で添加し、そして反応物を10分間撹拌した。溶液を酢酸エチルと水との間で分割し、有機層を回収し、セライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、0%〜10%)により精製した。収量: 2.79 g (51%)。
【０７２６】
工程4:
LiAlH4 の溶液(2-Me-THF中2.3 M, 0.87 ml, 2 mmol)を0 °Cに冷却し、そしてTHF (3.4 ml)中の工程3の第三級ニトリル生成物(500 mg, 1.72 mmol)をゆっくりと加えた。反応物を室温にて7時間撹拌し、0 °Cに冷却しなおし、そして水で注意深くクエンチした。反応物をセライトを通してろ過し、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン(9.0 ml)に吸収させ、そして0 °Cに冷却し、その後、TBSCl (260 mg, 1.72 mmol)及びイミダゾール(117 mg, 1.72 mmol)を添加した。30分後に、溶液をセライト上で濃縮し、そして粗製材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル 勾配0%〜70%)により精製した。収量: 370 mg (73%, 2つの工程)。
【０７２７】
工程5:
メタンスルホニルクロリド(0.1 ml, 1.26 mmol)を、工程4からのアミン生成物(370 mg, 1.26 mmol)及びトリエチルアミン (0.176 ml, 1.26 mmol)の塩化メチレン(2.5 ml)中の溶液に添加した。反応物を40 °Cに温め、そして16 時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分割し、有機層をセライト上で濃縮し、そして粗製材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、20%〜100%)により精製した。収量: 130.3 mg (28%)。
【０７２８】
工程6:
TBAF (1.0 M in THF, 0.35 ml, 0.35 mmol)を、工程5からのスルホンアミド生成物(130.3 mg, 0.35 mmol)のTHF (1.8 ml)中の溶液に添加した。反応物をセライト上で濃縮し、そして得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、30%〜100%)により精製した。収量: 74.3 mg (82%)。
【０７２９】
工程7:
工程5からのピリジルアルコール生成物(74.3 mg, 0.29 mmol)をトルエン中で溶解し、そしてDPPA (0.075 ml, 0.35 mmol)及びDBU (0.053 ml, 0.35 mmol)を順次に添加した。溶液を1時間で50 °Cに加熱した。次いで、反応物を酢酸エチルと水との間で分割し、そして有機層をセライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、20%〜40%)により精製した。収量: 75.2 mg (92%)。
【０７３０】
工程8:
この工程は例1の工程6に従って行った。1H NMR (400 MHz, CCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (brt, J = 6.6 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 3.35 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。C24H25N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値504.2、実測値504.3。
【０７３１】
例223: 3-｛2-アミノ-6-[1-(｛6-[1,1-ジメチル-2-(メチルスルホニルアミノ)エチル]-2-ピリジル｝メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル｝-2-フルオロベンゾニトリル
【化２４３】
2019524638.tif 000244
題記の化合物を例222と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (bs, 2H), 5.20 (brs, 1H), 3.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。C24H24FN9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値522.2、実測値522.2。
【０７３２】
例224: m-[2-アミノ-6-(1-｛[m-(メトキシメチル)フェニル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２４４】
2019524638.tif 000245
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); C22H19N7OのESI MS [M+H]+ 計算値398.2、実測値398.3。
【０７３３】
例225: m-[2-アミノ-6-(1-｛[p-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２４５】
2019524638.tif 000246
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H)。C23H21N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値428.2、実測値428.3。
【０７３４】
例226: m-(2-アミノ-6-｛1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化２４６】
2019524638.tif 000247
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例20と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.6, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dddd, J = 10.8, 7.8, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.12 (s, 2H); C20H13F2N7のESI MS [M+H]+ 計算値390.1、実測値390.2。
【０７３５】
例227: m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)安息香酸
【化２４７】
2019524638.tif 000248
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例125と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H); C21H15N7O2のESI MS [M-H]- 計算値396.1、実測値396.1。
【０７３６】
例228: o-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)安息香酸
【化２４８】
2019524638.tif 000249
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例125と同様に調製した。C21H15N7O2のESI MS [M-H]- 計算値396.1、実測値396.1。
【０７３７】
例229: [o-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェニル]酢酸
【化２４９】
2019524638.tif 000250
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例125と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.80 (s, 2H); C22H17N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値412.1、実測値412.2。
【０７３８】
例230: [m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェニル]酢酸
【化２５０】
2019524638.tif 000251
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を褐色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H)。１つの芳香族水素は残留溶媒により不明瞭になる。C22H17N7O2のESI MS [M+H]+ 計算値412.2、実測値412.3。
【０７３９】
例231: 2-[m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェニル]-2-メチルプロピオン酸
【化２５１】
2019524638.tif 000252
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例125と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 1.59 (s, 6H); LC-MS 保持時間 2.50 min LC-MS, 方法A, C24H21N7O2のESI MS [M-H+]- 計算値439.2、実測値440.3。
【０７４０】
例232: 3-[3-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-フルオロフェニル]-3-メチル酪酸
【化２５２】
2019524638.tif 000253
【０７４１】
工程1:
臭化物A (1.03 g, 5 mmol)、Pd(OAc)2 (34 mg, 0.15 mmol, 3 mol%)、dppf (166 mg, 0.3 mmol, 6 mol%)、Et3N (1.4 mL, 10 mmol, 2 equiv.)及びブチルビニルエーテル(1.94 mL, 15 mmol, 3 equiv.)をEtOH (10 mL)中にN2のバルーン下に溶解し、そして80 °Cに加熱した。反応混合物を一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却し、セライト（Celite）（登録商標）を通してろ過し、そして濃縮した。残留物を30 mLのCH2Cl2 及び30 mLの5% HCl中に溶解し、そして二相混合物を約1時間、激しく撹拌した。層を分離し、そして有機層を乾燥し、濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ケトンB (519 mg)をオイルとして提供した。
【０７４２】
工程2:
TBSCl (558 mg, 3.7 mmol, 1.2 equiv.)を、ケトンB (519 mg)及びイミダゾール(315 mg, 4.6 mmol, 1.5 equiv.)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液に添加した。30分後に、約3滴のMeOHを添加し、次いで、H2O及びCH2Cl2を添加した。層を分離し、そして有機層を乾燥し、そして濃縮して、粗製ケトンCを提供した。
【０７４３】
工程3:
NaH (鉱油中60%分散液、136 mg, 3.4 mmol, 1.1 equiv.)を、氷水浴中で冷却したトリエチルホスホノアセテート(0.67 mL, 3.4 mmol, 1.1 equiv.)のTHF (10 mL)中の溶液に添加した。20分後に、ケトンC (約3.09 mmol)のTHF (3 mL)中の溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、セライト（Celite）（登録商標）上で濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エステルD (999 mg, 約3:1 E:Z)をオイルとして提供した。
【０７４４】
工程4:
MeLi (THF中1.6 M, 5 mL, 8 mmol)を、氷水浴中で冷却したCuI (1.08 g, 5.7 mmol, 2 equiv.)のEt2O (6 mL)中の溶液に添加した。15分後に、溶液上にN2 を通過させることによりEt2Oを除去した。残留物をCH2Cl2 (6 mL)中に再溶解し、そしてエステルD (705 mg, 2 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液を添加した。次いで、TMSCl (0.72 mL, 5.7 mmol, 2 equiv.)を添加し、そして混合物を一晩で室温に温めた。混合物を氷水浴中で冷却し、そして反応物を20 mLの、H2O中1:1 NH4Cl/NH4OHでクエンチした。層を分離し、そして有機層を乾燥し、そして濃縮して、粗製エステルEを提供した。
【０７４５】
工程5.
上記の粗製エステルEを例79の手順を用いて、対応するアジ化物F に転化した。
【０７４６】
工程6.
例125と同様にシクロ付加及び加水分解反応を行い、題記の化合物を提供した(66 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。C25H22FN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値472.2、実測値472.4。
【０７４７】
例233: [m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェニル]グリコール酸
【化２５３】
2019524638.tif 000254
【０７４８】
工程1:
ケトエステルA (961 mg, 5 mmol)をMeCN (13.5 mL)中で溶解させ、そして得られた溶液をN2 で15分間脱気した。NBS (935 mg, 5.25 mmol, 1.05 equiv.)及びBz2O2 (61 mg, 0.25 mmol, 0.05 equiv.)を添加し、そして反応混合物を70 °Cに2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濃縮した。残留物をSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ ヘキサン)により精製し、臭化物(543 mg)を提供した。ベンジル系臭化物(543 mg)をDMSO 中のNaN3 (約400 mg)でアジ化物Bに転化させた。
【０７４９】
工程3:
アジ化物Bを用いたCuAAC (例1、工程6)の一般手順に従って、トリアゾールCを合成し、そして36 mg のオレンジ色ワックスを提供した。
【０７５０】
工程4:
トリアゾールD (35 mg, 0.08 mmol)のEtOH (1 mL)中の溶液に、NaBH4 (4.4 mg, 0.12 mmol, 1.5 equiv.)を周囲温度で添加した。反応混合物を80分間撹拌し、そして濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、乾燥しそして濃縮して、アルコールE (7.8 mg)を提供した。
【０７５１】
工程5:
THF中のアルコールEの溶液(7.8 mg, 0.017 mmol)に、1 M LiOH (34 μL, 0.034 mmol, 2 equiv.)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、そして濃縮し、題記の化合物(7.7 mg)を白色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.53 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。C22H17N7O3のESI MS [M+H]+ 計算値428.2、実測値428.2。
【０７５２】
例234: ｛[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]メトキシ｝酢酸
【化２５４】
2019524638.tif 000255
【０７５３】
工程1:
グリコール酸エチル(476 μL, 5.00 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液に、0 °Cで、NaH (400 mg, 10.0 mmol, オイル中60%)を一回で添加した。混合物を室温にて15分間撹拌した。次いで、ジクロリド(1.06 g; 5.00 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて14時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(534 mg; 44%)。
【０７５４】
工程2:
工程1の生成物(534 mg, 2.51 mmol)、アジ化ナトリウム(195 mg, 3.01 mmol)及びDMSO (5 mL)の混合物を室温にて2 時間撹拌した。MTBE (50 mL)を添加し、有機相を水(4 x 50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4 上で乾燥し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(719 mg; 100%)。
【０７５５】
工程3:
例125と同様にシクロ付加及び加水分解反応を行い、題記の化合物を提供した:白色固形分(67 mg, 51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (s, 2H)。C22H19N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値443.2、実測値443.2。
【０７５６】
例235: ｛1-[6-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]エトキシ｝酢酸
【化２５５】
2019524638.tif 000256
【０７５７】
工程1．
アルコール(660 mg, 2.47 mmol)のDMF (6 mL)中の溶液をNaH (鉱油中60%, 118 mg, 2.96 mmol)で処理した。混合物を10分間撹拌し、その後、メチルブロモアセテート(280 μL, 2.96 mmol)を添加した。2時間後に、反応物をワークアップし(EtOAc/H2O)、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、アルキル化アルコールを提供した(316 mg, 38%)。
【０７５８】
シリルエーテル(316 mg, 0.94 mmol)をTHF (3 mL)中に溶解し、そして酢酸(20 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M, 1.5 mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、そして通常のワークアップの後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ヘキサン (1:1)/EtOAc 95:5〜50:50)により精製し、第一級アルコールを提供した(210 mg, 定量的)。
【０７５９】
工程2.
この工程を例79に従って行い、アジ化物を提供した(165 mg, 71%)。
【０７６０】
工程3.
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例125と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.891H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J  = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.34 (d, J  = 6.5 Hz, 3H)。C23H20N8O3のMS [M+H]+ 計算値457.2、実測値: 457.2。
【０７６１】
例236: [m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェノキシ]酢酸
【化２５６】
2019524638.tif 000257
【０７６２】
工程1.
ジオール(2.4 g, 19 mmol)、K2CO3 (4.0 g, 28.5 mmol)及びメチルブロモアセテート(1.80 mL, 19 mmol)のアセトン (15 mL)中の混合物を一晩65 Cにて撹拌した。粗製混合物をろ過し、そして乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜65:35)により精製し、アルキル化フェノール(1.4 g, 38%)を得た。
【０７６３】
上記のアルコール(1.4 g, 7.1 mmol)及びDPPA (1.68 mL, 7.81 mmol)のトルエン(15 mL)中の混合物にDBU (1.17 mL, 7.81 mmol)を添加した。得られた溶液を65 °Cにて4時間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜90:10)により精製し、アジ化物(1.18 g, 75%)を提供した。
【０７６４】
工程2.
メチル[m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェノキシ]アセテートを例125と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7,  7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。C23H19N7O3のMS [M+H]+ 計算値442.2、実測値: 442.3。
【０７６５】
工程3.
メチル[m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェノキシ]アセテートを、LiOHを用いて加水分解し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.90 - 6.79 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (s, 3H)。C22H17N7O3のMS [M+H]+ 計算値428.1、実測値: 428.2。
【０７６６】
例237: 1-[m-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)フェニルスルホニル]-3-アゼチジンカルボン酸
【化２５７】
2019524638.tif 000258
【０７６７】
工程1:
スルホニルクロリド(1 g, 5.24 mmol, 1.0 equiv)及びアゼチジンヒドロクロリド(914 mg, 6.03 mmol, 1.15 equiv)をCH2Cl2 (5.24 mL, 1 M)中で室温にて合わせ、そしてEt3N (2.56 mL, 18.4 mmol, 3.5 equiv)を添加した。得られた混合物を3時間室温にて撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗製生成物を提供し、それをさらなる精製なしに使用した。
【０７６８】
工程2:
アレーン(1.40 g, 5.22 mmol, 1.0 equiv)のCH3CN (74 mL, 0.07 M)中の溶液に、NBS (1.02 g, 5.74 mmol, 1.10 equiv)を添加し、次いで、ベンゾイルペルオキシド(75%純度, 269 mg, 0.834 mmol, 0.16 equiv)を添加した。得られた混合物をN2 をバブリングすることにより10分間脱気し、次いで、混合物を18時間加熱還流した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、1:1 CH2Cl2/塩水(150 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3x)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 勾配)により精製し、生成物(1.36 g, 75%収率)を提供した。
【０７６９】
工程3:
臭化ベンジル(1.36 g, 3.92 mmol, 1.0 equiv)のDMSO中の溶液(6.5 mL, 0.6 M)を、NaN3 (382 mg, 5.88 mmol, 1.5 equiv)のDMSO中の溶液(9.19 mL, 0.64 M)に室温にて添加した。得られた混合物を室温にて24時間撹拌した。完了時に、反応混合物を1:1 H2O/EtOAc (50 mL)で希釈し、そして混合物をEtOAc (3x)にて抽出した。合わせた抽出物をH2O (50 mL)、塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 勾配)により精製し、生成物(699 mg, 58%収率)を提供した。
【０７７０】
工程4及び5:
例125と同様に行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 1H); LC-MS 保持時間 2.61 min LC-MS, 方法A, C24H19N8O4SのESI MS [M-H+]- 計算値515.1、実測値515.3。
【０７７１】
例238: m-(2-アミノ-6-｛1-[(o-アミノフェニル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化２５８】
2019524638.tif 000259
【０７７２】
工程1.
4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1-｛[o-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾールを例1、工程6と同様に合成し、41 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.58 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.0, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。C25H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.4。
【０７７３】
工程2.
4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1-｛[o-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール(20 mg, 0.04 mmol)のCH2Cl2 (0.4 mL)中の懸濁液に、TFA (40 μL)を室温にて添加した。混合物を一晩撹拌し、そして乾燥まで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮して、16 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.35 (s, 2H)。C20H16N8のESI MS [M+H]+ 計算値369.2、実測値369.3。
【０７７４】
例239: m-[2-アミノ-6-(1-｛[o-(メチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２５９】
2019524638.tif 000260
【０７７５】
工程1:
保護されたアニリン基質A (750 mg)をCH2Cl2 (12 mL)中に溶解させ、そしてTFA (1.5 mL)を室温にて添加した。反応混合物を3時間撹拌し、そして乾燥まで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮して、アニリンB (490 mg)を黄色オイルとして提供した。
【０７７６】
工程2:
アニリンB (148 mg, 1 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)中に溶解し、そしてEt3N (0.56 mL, 4 mmol, 4 equiv.)を添加した。混合物を氷水浴中で冷却し、そしてMsCl (0.23 mL, 3 mmol, 3 equiv.)を添加した。15分後に、反応物を1 M HClでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、スルホンアミドC (190 mg)を無色オイルとして提供した。
【０７７７】
工程3:
スルホンアミドCを用いたCuAACの例1、工程6の手順に従って、トリアゾールDを合成して、100 mgの白色固形分を提供した。
【０７７８】
工程4:
トリアゾールD (100 mg, 0.19 mmol)をTHF (2 mL)中で溶解させ、そしてTBAF (THF中1 M, 0.22 mL, 0.22 mmol, 1.2 equiv)を室温にて添加した。TLC分析により決定して反応が完了した後に、反応混合物を濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製し、白色固形分(30 mg)を提供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.02 (s, 3H)。C21H18N8O2SのESI MS [M+H]+ 計算値447.1、実測値447.3。
【０７７９】
例240: 3-[2-アミノ-6-(1-｛[o-(メチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]-2-アニソニトリル
【化２６０】
2019524638.tif 000261
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例239と同様に調製し、41 mgのピンクフォームを提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。C22H20N8O3SのESI MS [M+H]+ 計算値477.1、実測値477.3。
【０７８０】
例241: 1-[5-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ピペリジンカルボン酸
【化２６１】
2019524638.tif 000262
【０７８１】
工程1:
2-クロロ-5-(クロロメチル)-チアゾール(1.0 g, 6.0 mmol)をDMSO (30 ml)中に溶解させ、そしてNaN3 (506 mg, 7.8 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌し、MTBEと水との間で分割し、そして有機層をセライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 10%)により精製し、そして所望の生成物を白色固形分として提供した。
【０７８２】
工程2:
アジ化-アルキンシクロ付加を例１と同様に行った(工程6)。
【０７８３】
工程3:
工程2からのトリアゾール生成物(24 mg, 0.06 mmol)の湿潤THF (4% H2O, 0.6 ml)中の溶液に、メチルピペリジン-4-カルボキシレート (20.5 μl, 0.152 mmol)及びLiOH (H2O中1M、7 μl)を添加した。反応物を60 °Cに加熱した。ピペリジン(61.5 μl, 0.456 mmol)の追加の部分を36時間後に添加し、そして反応物を合計で48時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、そしてTHF (1.0 ml)及びメタノール(1.0 ml)中で再溶解させた。LiOH (H2O中1M, 250 μl)を添加し、そして溶液を50 °Cに4時間加熱した。溶液を濃縮し、最小体積のDMSO中に吸収させ、分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H)。C23H21N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値488.2、実測値488.2。
【０７８４】
例242: 1-[4-(｛4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ピペリジンカルボン酸
【化２６２】
2019524638.tif 000263
2-クロロ-4-(クロロメチル)-チアゾールから出発して、例241と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.55 (オーバーラップ、2H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H)。C23H21N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値488.2、実測値488.2。
【０７８５】
例243: m-(2-アミノ-6-｛1-[(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化２６３】
2019524638.tif 000264
【０７８６】
工程1:
市販のクロリド誘導体(306 mg, 2mmol)及びアジ化ナトリウム(390 mg, 6 mmol)のMeCN (6 mL)及びDMF (1 mL)中の混合物を50 °Cにて2時間撹拌した。次いで、それを室温にて冷却し、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 50:50〜0:100)により直接精製し、所望のアジ化物を提供した(150 mg, 61%)。
【０７８７】
工程2:
アジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて、例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.93 (s, 3H), 5.74 (s, 2H)。C17H13N9のMS [M+H]+ 計算値344.4、実測値344.2。
【０７８８】
例244: m-(2-アミノ-6-｛1-[(1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル
【化２６４】
2019524638.tif 000265
4-(アジドメチル)-1H-ピラゾール及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリルを用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.60 (s, 2H)。C17H13N9のMS [M+H]+ 計算値344.4、実測値344.3。
【０７８９】
例245: m-[2-(イソプロピルアミノ)-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２６５】
2019524638.tif 000266
【０７９０】
工程1.
イソプロピルアミン(1.48 mL, 18 mmol)を、ジクロロスルホン(3.4 g, 15 mmol)のEtOAc (20 mL)中の溶液に、0 °Cにて滴下して加えた。得られた混合物を0 °Cにて1時間撹拌し、次いで、室温にて1時間撹拌した。粗製混合物を水とEtOAcとで分割した。有機物を乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、ジクロロアミノピリミジン(2.0 g, 65%)を提供した。
【０７９１】
ジクロリド(930 mg, 4.5 mmol)及びボロン酸 (667 mg, 4.5 mmol)をジオキサン(15 mL)及び炭酸ナトリウム(水中2M, 5 mL)中に吸収させ、そして混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(PPh3)4 (255 mg, 0.23mmol)を添加し、そして混合物を75°Cに3時間加熱した。通常のワークアップの後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 100:0〜90:10)により精製し、目標とするモノ-クロリド (520 mg, 42%)を提供した。
【０７９２】
工程2.
この工程を例1の工程2〜3と同様に行い、TMS脱保護工程においてNH3 をTBAFの代わりに用いた(380 mg, クロリドから36%)。
【０７９３】
工程3.
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及びm-[6-エチニル-2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリルを用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。C24H24N8OのMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
【０７９４】
例246: m-[6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２６６】
2019524638.tif 000267
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及びm-[6-エチニル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリルを用いて、例245と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.21 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.11 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.2。
【０７９５】
例247: m-[2-(ジメチルアミノ)-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２６７】
2019524638.tif 000268
例245と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.28 (s, 6H)。C23H22N8OのMS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.3。
【０７９６】
例248: m-[2-(シクロプロピルアミノ)-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化２６８】
2019524638.tif 000269
例245と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 2H)。C24H22N8OのMS [M+H]+ 計算値439.2、実測値439.3。
【０７９７】
例249: m-｛2-[(R)-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２６９】
2019524638.tif 000270
例245と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (brs, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 3H)。C25H24N8O2のMS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０７９８】
例250: [6-(m-シアノフェニル)-4-｛1-[(6-シクロプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-2-ピリミジニルアミノ]酢酸
【化２７０】
2019524638.tif 000271
例245と同様に題記の化合物を合成し、そして加水分解反応を例125と同様に行った。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.80 (m, 2H)。C24H20N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値453.2、実測値453.3。
【０７９９】
例251: [6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]酢酸
【化２７１】
2019524638.tif 000272
【０８００】
工程1:
tert-ブチル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテートを例245と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。C27H28N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値513.2、実測値513.3。
【０８０１】
工程2:
上記の得られたtert-ブチル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテート)をTFAにより加水分解し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。C23H20N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値457.2、実測値457.3。
【０８０２】
例252: [6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]酢酸
【化２７２】
2019524638.tif 000273
【０８０３】
工程1.
tert-ビニル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテートを例245と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.17 - 1.62 (m, 8H), 1.47 (s, 9H)。C30H32N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値553.3、実測値553.3。
【０８０４】
工程2.
上記から得られたtert-ブチル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテートをTFAで加水分解し、そして題記の化合物を提供した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 4H)。C26H24N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値497.2、実測値497.3。
【０８０５】
例253: [6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]酢酸
【化２７３】
2019524638.tif 000274
例251と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。C24H22N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値471.2、実測値471.2。
【０８０６】
例254: [6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]酢酸
【化２７４】
2019524638.tif 000275
例251と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)。C22H15F3N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値481.2、実測値481.2。
【０８０７】
例255: [6-(m-シアノフェニル)-4-｛1-[(6-イソプロピル-2-ピリジル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル｝-2-ピリミジニルアミノ]酢酸
【化２７５】
2019524638.tif 000276
例251と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 2.97 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。C24H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
【０８０８】
例256: [6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]酢酸
【化２７６】
2019524638.tif 000277
例251と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS 保持時間 3.20 min LC-MS, 方法A, C25H25N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０８０９】
例257: 3-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]プロピオン酸
【化２７７】
2019524638.tif 000278
例250と同様に題記の化合物を合成し、53 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.79 (d, J = 32.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.00 (dq, J = 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 - 7.71 (m, 2 H), 7.50 - 7.35 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.31 - 1.22 (m, 9 H)。C26H26N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.4。
【０８１０】
例258: (S)-2-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]プロピオン酸
【化２７８】
2019524638.tif 000279
例250と同様に題記の化合物を合成し、121 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.94 - 7.85 (m, 1 H), 7.76 (td, J = 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 4.49 (d, J = 35.1 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H)。C26H26N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.4。
【０８１１】
例259: (R)-2-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]プロピオン酸
【化２７９】
2019524638.tif 000280
例250と同様に題記の化合物を合成し、121 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.76 (td, J = 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.49 (d, J = 35.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H)。C26H26N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.4。
【０８１２】
例260: 3-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]プロピオン酸
【化２８０】
2019524638.tif 000281
例250と同様に題記の化合物を合成し、54 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。C23H17F3N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値495.2、実測値495.2。
【０８１３】
例261: (S)-2-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]プロピオン酸
【化２８１】
2019524638.tif 000282
例250と同様に題記の化合物を合成し、38 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。C23H17F3N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値495.2、実測値495.3。
【０８１４】
例262: (R)-2-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]プロピオン酸
【化２８２】
2019524638.tif 000283
例250と同様に題記の化合物を合成し、50 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。C23H17F3N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値495.2、実測値495.3。
【０８１５】
例263: 3-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]-3-メチル酪酸
【化２８３】
2019524638.tif 000284
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.23 (s, 9H)。C28H30N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値511.2、実測値511.4。
【０８１６】
例264: 1-[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-｛[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸
【化２８４】
2019524638.tif 000285
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.34 (m, 2H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.13 (m, 11H); LC-MS 保持時間 3.35 min LC-MS, 方法A, C27H27N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値495.2。実測値495.3。
【０８１７】
例265: 1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-アゼチジンカルボン酸
【化２８５】
2019524638.tif 000286
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H),4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。C26H25N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.3。
【０８１８】
例266: 1-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-3-アゼチジンカルボン酸
【化２８６】
2019524638.tif 000287
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H),8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 5H), 3.87 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.26 - 2.17 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H)。C27H25N9O3のESI MS [M+H]+ 計算値524.2、実測値524.3。
【０８１９】
例266: メチル (S)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボキシレート
【化２８７】
2019524638.tif 000288
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (brs 1H), 5.52 - 5.36 (m, 2H), 4.56 -  4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.38 - 2.04 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。C29H31N9O3のMS [M+H]+ 計算値554.3、実測値554.4。
【０８２０】
例267: (S)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２８８】
2019524638.tif 000289
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.59 (d,  J = 15.2 Hz, 1H), 5.53 (d,  J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.14 (s, 6H)。C28H29N9O3のMS [M+H]+ 計算値540.3、実測値540.3。
【０８２１】
例268: メチル (R)-1-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-2-ピロリジンカルボキシレート
【化２８９】
2019524638.tif 000290
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H)。C29H29N9O3のMS [M+H]+ 計算値552.3、実測値: 552.4。
【０８２２】
例269: (R)-1-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９０】
2019524638.tif 000291
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (dd, J  = 7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J  = 7.2, 7,2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 15.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 2.42 - 2.95 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H)。C28H27N9O3のMS [M+H]+ 計算値538.2、実測値: 538.3。
【０８２３】
例270: (R)-1-｛6-[(4-｛2-[(S)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９１】
2019524638.tif 000292
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.48 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J  = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.95 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 1H)。C28H27N9O3のMS [M+H]+ 計算値538.2、実測値538.3。
【０８２４】
例271: (S)-1-｛6-[(4-｛2-[(S)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９２】
2019524638.tif 000293
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 - 9.34 (m, 1H), 9.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.41 (m, 4H); LC-MS 保持時間 3.15 min LC-MS, 方法A, C28H28N9O3のESI MS [M+H]+ 計算値538.2、実測値538.4。
【０８２５】
例272: (S)-1-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９３】
2019524638.tif 000294
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 - 9.34 (m, 1H), 9.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.41 (m, 4H); LC-MS 保持時間 3.15 min LC-MS, 方法A, C28H28N9O3のESI MS [M+H]+ 計算値538.2、実測値538.3。
【０８２６】
例273: (S)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９４】
2019524638.tif 000295
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.66 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.34 - 2.01 (m, 4H), 0.90 - 0.75 (m, 2H), 0.69 - 0.57 (m, 2H)。C27H25N9O2のMS [M+H]+ 計算値508.2、実測値508.4。
【０８２７】
例274: (R)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９５】
2019524638.tif 000296
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.67 (s 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (dd, J  = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H)。C27H25N9O2のMS [M+H]+ 計算値508.2、実測値508.3。
【０８２８】
例275: (S)-1-｛6-[(4-｛6-(m-シアノフェニル)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９６】
2019524638.tif 000297
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 1.95 (m, 3H), 1.37 - 1.10 (m, 2H), 0.57 - 0.49 (m, 2H), 0.37 - 0.28 (m, 2H); LC-MS 保持時間 3.50 min LC-MS, 方法A, C28H28N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値522.2、実測値522.3。
【０８２９】
例276: (S)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９７】
2019524638.tif 000298
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.67 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。C27H27N9O2のMS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
【０８３０】
例277: (R)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９８】
2019524638.tif 000299
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。C27H27N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値510.6、実測値510.4。
【０８３１】
例278: (S)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(2-メトキシエチルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化２９９】
2019524638.tif 000300
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 6.55 - 6.38 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.67- 3.34 (m, 7H), 3.28 (s, 3H), 2.30 - 1.89 (m, 2H)。C27H27N9O3のMS [M+H]+ 計算値526.2、実測値526.3。
【０８３２】
例279: (R)-1-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(2-メトキシエチルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボン酸
【化３００】
2019524638.tif 000301
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.54 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H)。C27H27N9O3のMS [M+H]+ 計算値526.2、実測値526.4。
【０８３３】
例280: 3-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝プロピオン酸
【化３０１】
2019524638.tif 000302
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (dq, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (brs, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.72 (brs, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H)。C26H24N8O3のMS [M+H]+ 計算値497.2、実測値497.3。
【０８３４】
例281: 3-｛6-[(4-｛2-[(S)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝酪酸
【化３０２】
2019524638.tif 000303
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 10.66 (brs, 1H), 8.72 (brs. 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。C27H26N8O3のMS [M+H]+ 計算値511.2、実測値511.4。
【０８３５】
例282: 3-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝酪酸
【化３０３】
2019524638.tif 000304
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 10.70 (brs, 1H), 8.72 (brs. 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。C27H26N8O3のMS [M+H]+ 計算値511.2、実測値511.3。
【０８３６】
例283: 3-[6-(｛4-[6-(m-シアノフェニル)-2-(2-メトキシエチルアミノ)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル｝メチル)-2-ピリジル]-3-メチル酪酸
【化３０４】
2019524638.tif 000305
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz,  1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (brs, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.95 (s, 6H)。C27H28N8O3のMS [M+H]+ 計算値513.2、実測値513.4。
【０８３７】
例284: 3-｛6-[(4-｛2-[(S)-2-メトキシ-1-メチルエチルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-3-メチル酪酸
【化３０５】
2019524638.tif 000306
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 10.70 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.4, 5.8  Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C28H30N8O3のMS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.4。
【０８３８】
例285: 3-｛6-[(4-｛2-[(R)-2-メトキシ-1-メチルエチルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-3-メチル酪酸
【化３０６】
2019524638.tif 000307
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.4, 5.8  Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C28H30N8O3のMS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.3。
【０８３９】
例286: (4-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-1-ピペリジニル)酢酸
【化３０７】
2019524638.tif 000308
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J  = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H),  7.62 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.62 (brs, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 4H)。C30H31N9O3のMS [M+H]+ 計算値566.3、実測値566.4。
【０８４０】
例287: (4-｛6-[(4-｛2-[(R)-2-メトキシ-1-メチルエチルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝-1-ピペリジニル)酢酸
【化３０８】
2019524638.tif 000309
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.66 (dd, J  = 8.0, 8.0 Hz, 1H),  5.79 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H),  3.34 (s, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C30H33N9O3のMS [M+H]+ 計算値568.3、実測値568.4。
【０８４１】
例288: 2-｛6-[(4-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-ピリジル｝シクロペンタンカルボン酸
【化３０９】
2019524638.tif 000310
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 0.5H), 3.51-3.47 (m, 0.5H), 3.26-3.21 (m, 0.5H), 3.14-3.08 (m, 0.5H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.19-1.65 (m, 8H)。C29H28N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値537.2、実測値537.3。
【０８４２】
例289: m-[6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３１０】
2019524638.tif 000311
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.03 (s, 4H)。C25H24N8OのESI MS [M+H]+ 計算値453.2、実測値453.3。
【０８４３】
例290: m-｛2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３１１】
2019524638.tif 000312
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), 0.26 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 2H); LC-MS 保持時間 3.48 min LC-MS, 方法A, C25H25N8OのESI MS [M+H]+ 計算値453.2、実測値453.2。
【０８４４】
例291: m-[2-(シクロペンチルアミノ)-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３１２】
2019524638.tif 000313
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (td, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.40 (m, 2H)。C26H26N8OのESI MS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
【０８４５】
例292: m-[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３１３】
2019524638.tif 000314
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。C25H26N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値471.2、実測値471.3。
【０８４６】
例293: m-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３１４】
2019524638.tif 000315
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.73 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。C24H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値457.2、実測値457.3。
【０８４７】
例294: m-｛2-[(S)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３１５】
2019524638.tif 000316
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.90 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.94 (m, 1H)。C25H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０８４８】
例295:  m-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３１６】
2019524638.tif 000317
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.94 (m, 1H)。C25H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.3。
【０８４９】
例296: m-[2-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３１７】
2019524638.tif 000318
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H)。C27H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値497.3、実測値497.3。
【０８５０】
例297: m-｛2-[(1R,2R)-2-メトキシシクロペンチルアミノ]-6-(1-｛[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３１８】
2019524638.tif 000319
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 1H)。C27H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値497.3、実測値497.3。
【０８５１】
例298: m-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３１９】
2019524638.tif 000320
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 1.94 (dddd, J = 13.0, 7.4, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C26H26N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.3。
【０８５２】
例299: m-[2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２０】
2019524638.tif 000321
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.72 (m, 3H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C24H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値457.2、実測値457.3。
【０８５３】
例300: m-｛2-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ]-6-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３２１】
2019524638.tif 000322
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。C27H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値497.2、実測値497.3。
【０８５４】
例301: m-[6-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(2-メトキシ-1-フェニルエチルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２２】
2019524638.tif 000323
例250と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。C31H30N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値547.3、実測値547.3。
【０８５５】
例302: m-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-6-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２３】
2019524638.tif 000324
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 C25H26N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値471.2、実測値471.3。
【０８５６】
例303: m-[6-(1-｛[6-(1-メトキシエチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(2-フェノキシエチルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２４】
2019524638.tif 000325
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C30H29N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値533.2、実測値533.3。
【０８５７】
例304: m-[2-(ジメチルアミノ)-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２５】
2019524638.tif 000326
例250と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.30 (m, 6H), 2.14 - 1.81 (m, 8H)。C26H26N8OのMS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
【０８５８】
例305: m-[2-(シクロプロピルアミノ)-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２６】
2019524638.tif 000327
例250と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (dd, J  = 7.6 Hz, 1H) 7.59 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz,1H), 5.75 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.90 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 8H), 0.97 - 0.76 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H)。C27H26N8OのMS [M+H]+ 計算値479.2、実測値479.3。
【０８５９】
例306: m-[6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２７】
2019524638.tif 000328
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 2.08 - 1.74 (m, 12H)。C28H28N8OのESI MS [M+H]+ 計算値493.2、実測値493.3。
【０８６０】
例307: m-[2-(シクロペンチルアミノ)-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２８】
2019524638.tif 000329
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.87 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。C29H30N8OのESI MS [M+H]+ 計算値507.3、実測値507.3。
【０８６１】
例308: m-[6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３２９】
2019524638.tif 000330
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 5.85 - 5.79 (m, 2H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.05 - 1.49 (m, 12H), 1.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H); LC-MS 保持時間 3.03 min LC-MS, 方法A, C29H31N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値523.3、実測値523.3。
【０８６２】
例309: m-[6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３３０】
2019524638.tif 000331
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.75 (m, 8H), 1.29 (s, 6H)。C28H30N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値511.3、実測値511.3。
【０８６３】
例310: m-[6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(2-メトキシエチルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３３１】
2019524638.tif 000332
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.10 - 1.73 (m, 8H)。C24H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値597.2、実測値597.2。
【０８６４】
例311: m-｛2-[(S)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３３２】
2019524638.tif 000333
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 9.9, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 9H)。C28H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値509.2、実測値509.2。
【０８６５】
例312: m-｛2-[(R)-テトラヒドロフル-3-イルアミノ]-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３３３】
2019524638.tif 000334
例250と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.55 - 5.33 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.76 (m, 9H)。C28H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値509.2、実測値509.3。
【０８６６】
例313: m-[2-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(1-｛[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル｝-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリル
【化３３４】
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