(57)【要約】  （Ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物と、（Ｂ）１つ以上の副腎皮質ステロイドパートナー、好ましくは、ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、ハロシノニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、デソニド、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびレドニカルベートあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物、特に、ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物から成る群から選択される副腎皮質ステロイドパートナーと、を含む医薬組成物。【化１】2019532980.tif 000022（式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、各Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、（式中、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されている）各ｐは、０〜３であり、各ｚは、１〜２である。）【選択図】なし
2019532980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物と、
（Ｂ）１つ以上の副腎皮質ステロイドパートナー、好ましくは、ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、ハロシノニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、デソニド、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびプレドニカルベートあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物、特に、ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物から成る群から選択される副腎皮質ステロイドパートナーと、
を含む医薬組成物。
【化７】
2019532980.tif 000015
（式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
（式中、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されている）
各ｐは、０〜３であり、
各ｚは、１〜２である。）
【請求項２】
前記組成物が、固定された併用物または固定されていない併用物である、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物（Ｉ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物（Ｂ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物とを含むキットを含む、同時使用、並行使用、逐次的使用または個別使用のための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物（Ｂ）が、ベタメタゾン、デキサメタゾンまたはフルオコルトロンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物（Ｂ）が、ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物（Ｂ）が、ジプロピオン酸ベタメタゾン（betamethasone diproprionate）、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾンまたはリン酸ベタメタゾンナトリウムである、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のものであるか、あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【化８】
2019532980.tif 000016
（式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に、１個以上のハロで置換されており、
各ｐは、０〜３である。）
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）のものであるか、あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【化９】
2019532980.tif 000017
（Ｒ6は、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキルまたは−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されており、
各ｐは、０〜３である。）
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）のものであるか、あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【化１０】
2019532980.tif 000018
（Ｒ6は、−ＣＯＯＣ1-6アルキルまたは−ＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されている。）
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【表６】
2019532980.tif 000019
2019532980.tif 000020
であるか、あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、化合物
【表７】
2019532980.tif 000021
またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物における化合物（Ａ）の（Ｂ）に対するモル比が、１：１〜１：２０である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１３】
クロトリマゾール、ゲンタマイシン、サリチル酸またはカルシポトリオールあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物をさらに含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１４】
乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療または予防に使用するための、請求項１〜１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療（例えば、その症候の軽減など）または予防を必要とする患者における前記治療または予防の方法であって、前記患者、好ましくはヒトに、請求項１〜１３に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療（例えば、その症候の軽減など）または予防を必要とする患者における前記治療または予防の方法であって、前記患者、好ましくはヒトに、請求項１〜１３に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することと、前記患者に、請求項１〜１３に記載の少なくとも１つの化合物（Ｂ）を、同時に、並行して、別々にまたは逐次的に投与することとを含む方法。
【請求項１７】
乾癬または皮膚炎などの皮膚障害などの治療（例えば、その症候の軽減など）または予防を必要とする患者における前記治療または予防の方法であって、
（ｉ）それぞれ、請求項１〜１３に記載の式（Ｉ）の化合物または化合物（Ｂ）のいずれかの投与を受けている患者であることを確認することと、
（ｉｉ）前記患者に、式（Ｉ）の化合物と化合物（Ｂ）のいずれもが投与されるように、請求項１〜１３に記載の少なくとも１つの化合物（Ｂ）または式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物のいずれかの有効量を前記患者に投与することと
を含む方法。
【請求項１８】
乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療（例えば、その症候の軽減など）または予防を必要とする動物対象における前記治療または予防の方法であって、前記動物に、組成物の有効量を、すなわち、請求項１〜１３に記載のように投与することを含む方法。
【請求項１９】
乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療（例えば、その症候の軽減など）または予防を必要とする動物対象における前記治療または予防の方法であって、前記動物に、請求項１〜１３に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することと、前記動物に、請求項１〜１３に記載の少なくとも１つの化合物（Ｂ）を、同時に、並行して、別々にまたは逐次的に投与することとを含む方法。
【請求項２０】
前記動物対象が、げっ歯類、サルまたはブタである、請求項１８または１９の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物または式Ｉの化合物および化合物Ｂの有効量が、陽性コントロールとして使用される、請求項１９または２０の方法。
【請求項２２】
乾癬または皮膚炎などの皮膚障害を治療または予防するための医薬品の製造における、組成物の、すなわち、請求項１〜１３に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を、任意に、１つ以上のさらなる副腎皮質ステロイドあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物との組み合わせで含む、請求項１〜１３のいずれかの医薬組成物。
【請求項２４】
前記さらなる副腎皮質ステロイドが、クロベタゾール、ハロメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、ハロシノニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、デソニド、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびプレドニカルベートあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される、２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
局所投与に好適な形態（例えば、クリーム、ゲル、フォームまたは軟膏など）の、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベタメタゾン（betamethasone）あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物などのある特定の副腎皮質ステロイドとの組み合わせで、ある特定のチアゾール誘導体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、皮膚炎および乾癬などの皮膚症状の治療または予防のための前記医薬組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、乾癬および皮膚炎などのある特定の皮膚症状の治療のための併用療法に関する。その最も広い意味において、皮膚炎とは皮膚の炎症である。皮膚炎は、迅速かつ効率的な治療を必要とする一般的な外観を損なう皮膚症状である。しかしながら、皮膚炎の症候は、症状の様々な形態によって異なる。症候は、皮膚発疹からぶつぶつの発疹、かさかさの（flaky）皮膚や水疱まで様々である。皮膚炎の種類によって症候は異なるが、それらすべてに共通の一定の徴候があり、皮膚の発赤、腫れ、かゆみ、皮膚病変、そして場合によっては、滲出および瘢痕化が含まれる。
【０００３】
また、症候が現れる皮膚の部位は、各種類の皮膚炎で異なる傾向がある。皮膚炎の種類は、症状の原因により分類される。接触性皮膚炎は、アレルゲンまたは刺激性物質により引き起こされる。刺激性接触皮膚炎は、接触性皮膚炎の全症例の８０％を占める。
【０００４】
アトピー性皮膚炎は、世界中で非常に一般的であり、有病率が高まっている。アトピー性皮膚炎は、湿疹の一種であり、炎症性、慢性再発性、非伝染性およびかゆみを伴う皮膚障害である。
【０００５】
他のあまり一般的でない形態の皮膚炎には、疱疹状皮膚炎が含まれる。疱疹状皮膚炎は、激しいかゆみ、慢性の丘疹状小疱疹を特徴とし、通常、首の後ろ、頭皮、肘、膝、背中、髪の毛の生え際、鼠径部または顔面などの伸筋表面上に対称的に分布する。
【０００６】
脂漏性皮膚炎は、皮脂腺の周辺で生じる皮膚炎であり、皮脂過剰産生により引き起こされる。この症状は、鱗状でかさかさの皮膚状態をもたらす傾向がある。
【０００７】
うっ血性皮膚炎は、血液と体液の蓄積により引き起こされる下肢の炎症であり、静脈瘤を有する人々において生じる可能性が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
他の一般的な皮膚障害には、乾癬が含まれる。これは、赤く、かゆみを伴う、鱗状の皮膚斑を特徴とする自己免疫性の慢性皮膚疾患である。一般的に皮膚障害、特に皮膚炎や乾癬は、外観を損なうものであるため、患者は、自分の症状を人々に見せることを嫌がることもある。したがって、これらの皮膚障害の効果的な治療が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
皮膚障害の一般的な治療は、一種以上の局所副腎皮質ステロイドの投与である。本発明者らは、ある特定のチアゾールと、ある特定の副腎皮質ステロイド（例えばベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物など）の併用により、性能の相乗的向上がもたらされることを見出した。
【００１０】
したがって、本発明は、一態様において、
（Ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、
【００１１】
【化１】
2019532980.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキルおよび−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
（式中、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されている）
各ｐは、０〜３であり、
各ｚは、１〜２である）
あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物と、
（Ｂ）１つ以上の副腎皮質ステロイドパートナーであって、好ましくは、ベタメタゾン、クロベタゾール（clobetasol）、ハロメタゾン（halometasone）、デキサメタゾン（dexamethasone）、フルオコルトロン（fluocortolone）、デスオキシメタゾン（desoximetasone）、ジフロラゾン（diflorasone）、フルオシノニド（fluocinonide）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ハロベタゾール（halobetasol）、アムシノニド（amcinonide）、ハロシノニド（halocinonide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、アクロメタゾン（aclometasone）、フルチカゾン（fluticasone）、モメタゾン（mometasone）、クロコルトロン（clocortolone）、フルオシノロン（fluocinolone）、デソニド（desonide）、プレドニゾン（prednisone）、プレドニゾロン（prednisolone）およびプレドニカルベート（prednicarbate）あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物から成る群から選択される副腎皮質ステロイドパートナーと
を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
好ましい一実施形態では、ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物が、副腎皮質ステロイドパートナーである。
【００１４】
本発明は、別の態様において、本明細書で定義されている少なくとも１つの化合物（Ｉ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物などの本明細書で定義されている副腎皮質ステロイドパートナーとして少なくとも１つの化合物（Ｂ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物とを含む、同時使用、並行使用、逐次的使用または個別使用のための医薬キット組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、特に、本明細書で先に定義されている医薬組成物またはキットに関し、前記医薬組成物またはキットにおいて、式（Ｉ）の化合物は、
【００１６】
【表１】
2019532980.tif 000004
【００１７】
あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。特に、副腎皮質ステロイドパートナー（Ｂ）は、ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００１８】
少なくとも１つの他の副腎皮質ステロイドパートナー（例えば、１つまたは２つのかかる化合物）をベタメタゾンと併用し、意図した結果を達成してもよい。また、ベタメタゾン（その塩、水和物または溶媒和物を含む）は、少なくとも１つの他の副腎皮質ステロイドパートナー（例えば、１つまたは２つのかかる他の化合物（かかる化合物の薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含む））により置換されてもよい。
【００１９】
本発明は、別の態様において、乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療または予防に使用するための本明細書で先に定義されている医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、別の態様において、動物対象、例えば、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ）、サル（または他の非ヒト霊長類）、ブタまたは皮膚障害を研究するためにモデルとして使用される他の実験動物などの哺乳動物における、乾癬または皮膚炎などの皮膚障害を治療または予防する方法を提供する。別の好適な哺乳動物対象は、それを必要としている患者である。本発明は、一実施形態では、本明細書で先に定義されている医薬組成物の有効量を前記対象（例えば、ヒト患者）に投与することを含む。
【００２１】
本発明は、別の態様において、乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療（例えば、その症候の軽減など）または予防を必要とする患者における前記治療または予防の方法であって、前記患者、好ましくはヒトに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することと、前記患者に、本明細書で定義されている少なくとも１つの化合物（Ｂ）（例えば、１つ、２つまたは３つのかかる化合物）の有効量を、同時に、並行して、別々にまたは逐次的に投与することとを含む方法を提供する。逐次投与では、どちらの化合物を最初に投与してもよい。
【００２２】
本発明は、別の態様において、乾癬または皮膚炎などの皮膚障害の治療（例えば、その症候の軽減など）または予防を必要とする患者における前記治療または予防の方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または化合物（Ｂ）のいずれかの投与を受けている患者であることを確認することと、
（ｉｉ）本明細書で定義されている少なくとも１つの化合物（Ｂ）または本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物のいずれかの有効量を前記患者に投与し、前記患者に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの化合物（Ｂ）のいずれもが投与されるようにすることと
を含む方法を提供する。
【００２３】
好ましい実施形態では、１つ、２つまたは３つの化合物Ｂが、本発明における使用に好適であり、１つまたは２つの化合物Ｂが、多くの発明用途において好ましい。
【００２４】
本発明は、別の態様において、乾癬または皮膚炎などの皮膚障害を治療または予防するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義されている医薬組成物の使用を提供する。
【００２５】
本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの化合物（Ｂ）あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物とを、少なくとも１つの医薬品賦形剤の存在下で配合することを含む、本明細書で先に定義されている医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２６】
［定義］
アルキル基において、これらは直鎖状または分岐状、好ましくは直鎖状であり得る。
【００２７】
本発明は、一実施形態では、少なくとも１つの化合物（Ｉ）と少なくとも１つの副腎皮質ステロイドパートナー（例えば、１つ、２つまたは３つのかかる化合物）が、単一の組成物中に共に配合されている医薬組成物に関する。本発明はまた、活性化合物が別々の組成物で提供されるが、同時投与、並行投与）、個別投与または逐次投与用に設計されているキットの形態の医薬組成物にも関する。本明細書で定義されている皮膚障害を治療または予防するいかなる方法も、活性成分または本発明の組成物の同時投与、並行投与、個別投与もしくは逐次投与を包含する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、「併用物（combination）」であり、これは、１投薬単位剤形において、固定された併用物であるか、あるいは、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの副腎皮質ステロイドパートナー（単数または複数）（例えば、１つ、２つまたは３つのかかる化合物）とを、個別で同時に（例えば並行して）または別々に時間間隔内に投与し得る、特に、これらの時間間隔により、併用物のパートナーが、協同効果、好ましくは相乗効果を示すことが可能になる併用投与のためのキットの一部などの、固定されていない併用物であるかのいずれかであることを意味する。
【００２９】
したがって、本明細書で使用される「医薬組成物」とは、２つ以上の有効成分を混合すること（mixing）、混ぜ合わすこと（admixing）または併用すること（combining）により生じる医薬用途に好適な生成物を意味し、有効成分の固定された併用物および固定されていない併用物の両方を含む。用語「固定された併用物」または「固定された用量」とは、有効成分（例えば、式（Ｉ）の化合物と、ベタメタゾンなどの副腎皮質ステロイドパートナー）の両方が単一実体または単回投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。医薬組成物はまた、「固定されていない併用物」であってもよく、これは、有効成分（例えば、式（Ｉ）の化合物と併用物のパートナーであるベタメタゾン）が、いずれも別々の実体として同時に、並行して、共にまたは逐次的に、特定の時間制限なく、患者に投与されることを意味し、かかる投与により、治療有効レベルの２つの化合物を、それらを必要としている動物の体内に供給する。
【００３０】
本明細書で使用されている「副腎皮質ステロイドパートナー」とは、本発明の意図する目的に一般的に好適な合成または半合成副腎皮質ステロイドを意味する。好ましい副腎皮質ステロイドパートナーとしては、以下のものが含まれる：ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、ハロシノニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、デソニド、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびプレドニカルベートあるいはそれらの薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物。ベタメタゾンおよびその薬学的に許容される塩、その水和物および溶媒和物が、特に好ましい副腎皮質ステロイドパートナーである。
【００３１】
本発明の好ましい化合物に関する以下の全ての考察は、本発明のこれらの態様のいずれにも等しく適用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１ａ】不死化ケラチノサイト細胞株ＨａＣａｔ細胞生存率に対する化合物Ａ１およびＡ２ならびにベタメタゾンの用量反応。提示されているデータは、処置当たり一連の８回の技術的反復で行われた３回の独立した実験の平均および標準偏差である。星印（*）は、コントロール（１００％）と比較した有意差を表す（*Ｐ≦０．０５、**Ｐ≦０．０１、***Ｐ≦０．００１、****Ｐ≦０．０００１）。
【図１ｂ】不死化ケラチノサイト細胞株ＨａＣａｔ細胞生存率に対する化合物Ａ１およびＡ２ならびにベタメタゾンの用量反応。提示されているデータは、処置当たり一連の８回の技術的反復で行われた３回の独立した実験の平均および標準偏差である。星印（*）は、コントロール（１００％）と比較した有意差を表す（*Ｐ≦０．０５、**Ｐ≦０．０１、***Ｐ≦０．００１、****Ｐ≦０．０００１）。
【図１ｃ】不死化ケラチノサイト細胞株ＨａＣａｔ細胞生存率に対する化合物Ａ１およびＡ２ならびにベタメタゾンの用量反応。提示されているデータは、処置当たり一連の８回の技術的反復で行われた３回の独立した実験の平均および標準偏差である。星印（*）は、コントロール（１００％）と比較した有意差を表す（*Ｐ≦０．０５、**Ｐ≦０．０１、***Ｐ≦０．００１、****Ｐ≦０．０００１）。
【図２】ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１およびＡ２と副腎皮質ステロイドホルモン受容体アゴニストであるベタメタゾンによる同時処置は、各阻害剤単独と比較して、ヒトケラチノサイト細胞生存率に対して相乗効果を示している。提示されているデータは、処置当たり一連の８回の技術的反復で行われた３回の独立した実験の平均および標準偏差である。星印（*）は、コントロール（１００％）と比較した有意差を表す（*Ｐ≦０．０５、**Ｐ≦０．０１、***Ｐ≦０．００１、****Ｐ≦０．０００１）。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの副腎皮質ステロイドパートナー、特に１つ、２つまたは３つのかかる化合物との併用療法に関するものであり、１つまたは２つの化合物が多くの発明用途に好ましい。好ましい一実施形態では、ベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物が、副腎皮質ステロイドパートナーである。驚くべきことに、我々は、この併用療法が相乗効果をもたらすことを見出した。我々の結果は、ＨａＣａＴ細胞の増殖および生存率の低下を示しており、この医薬組成物は、化合物の個別使用から予想されるよりも大幅な低下をもたらし、すなわち、化合物の併用物は、個々の成分の合計よりも大きい全体的な効果を生み出す。
【００３４】
［本発明の医薬組成物］
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの副腎皮質ステロイドパートナー（例えば、ベタメタゾンなど）あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物との治療用併用物に依存する。式（Ｉ）の化合物は、
【００３５】
【化２】
2019532980.tif 000005
【００３６】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
（式中、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されている）
各ｐは、０〜３であり、
各ｚは、１〜２である）
あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００３７】
Ｘが、Ｏであるのが好ましい。
【００３８】
Ｒ6が、−ＣＯＯＣ1-6アルキルまたは−ＣＯＮＨＣ1-6アルキル（例えば、−ＣＯＯＣ1-2アルキルまたは−ＣＯＮＨＣ1-2アルキル）であるのが好ましい。
【００３９】
Ｒ11が、Ｈまたはメチル、好ましくはＨであるのが好ましい。
【００４０】
ｚが、１であるのが好ましい。ｐが、０であるのが好ましい。
【００４１】
Ｒ5基が、環上のパラ位にあるのが好ましい。
【００４２】
Ｒ5が、−ＯＣ4-10アルキル、−ＳＣ4-10アルキル、−Ｃ4-10アルキルまたはＯＡｒ2であるのが好ましい。
（式中、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に、１個のハロで置換されている。）ハロは、ハロゲンを意味し、好ましくはＣｌまたはＦであり、特にＦである。
【００４３】
よりこのましくは、式（Ｉ）の化合物は、
【００４４】
【化３】
2019532980.tif 000006
【００４５】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に、１個以上のハロで置換されており、
各ｐは、０〜３である）
あるいは、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００４６】
本発明のより好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）のもの
【００４７】
【化４】
2019532980.tif 000007
【００４８】
（Ｒ6は、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキルまたは−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されており、
各ｐは、０〜３である。）
あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００４９】
本発明のより好ましい化合物は、式（ＩＶ）のもの
【００５０】
【化５】
2019532980.tif 000008
【００５１】
（Ｒ6は、−ＣＯＯＣ1-6アルキルまたは−ＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ5は、−ＯＣ1-10アルキル、−ＳＣ1-10アルキル、−Ｃ1-12アルキルまたはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されている）
あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００５２】
好ましい化合物は、
【００５３】
【表２】
2019532980.tif 000009
2019532980.tif 000010
【００５４】
あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００５５】
特に好ましい化合物は、
【００５６】
【表３】
2019532980.tif 000011
【００５７】
あるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００５８】
当然のことながら、本発明の医薬組成物は、本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の１つまたは１つ以上の化合物（例えば、１つ、２つまたは３つのかかる化合物）を含んでいてもよく、１つまたは２つの化合物が殆どの発明用途に好ましい。これらの化合物のいずれかの塩、水和物または溶媒和物も使用できる。
【００５９】
可能であれば、本発明の化合物は、塩、水和物または溶媒和物の形態、特に塩の形態で投与してもよい。
【００６０】
典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸を使用することにより容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し、濾過により採取してもよく、また溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合液を蒸発乾固（凍結乾燥）させ酸付加塩を固体として得てもよい。また、式（Ｉ）の化合物を、好適な溶媒（例えば、イソプロパノールなどのアルコール）に溶解し、酸を、同一の溶媒または別の好適な溶媒に添加してもよい。その後、得られた酸付加塩は、直接沈殿させるか、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の低い溶媒を添加し、濾過により単離してもよい。
【００６１】
好適な付加塩は、無毒性の塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩（例えば、ビストリフルオロ酢酸塩またはトリストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩またはジギ酸塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩が含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、公知の化学合成経路を用いて製造し得る。合成方法は、国際公開第２０１４／１１８１９５号および国際公開第２０１１／０３９５６３号、ならびにそれらに引用されている参考文献に概説されている。
【００６３】
［副腎皮質ステロイド］
本発明の組成物の第２の成分（化合物Ｂ、すなわち、副腎皮質ステロイドパートナー) は、副腎皮質ステロイド、好ましくは合成または半合成の副腎皮質ステロイド、特にベタメタゾンあるいはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。ベタメタゾンは、下記式の化合物である。
【００６４】
【化６】
2019532980.tif 000012
【００６５】
本発明の任意の組成物において、副腎皮質ステロイドは、塩の形態または非塩の形態で存在し得る。特に、本発明の任意の組成物において、ベタメタゾンは、塩の形態または非塩の形態で存在し得る。塩の形態が使用される場合、任意の従来の塩の形態が可能である。
【００６６】
ベタメタゾンは、公知の市販品であり、任意の公知の市販形態のベタメタゾンを使用することができる。好都合には、使用される塩の形態は、吉草酸塩、酢酸塩またはプロピオン酸塩である。塩は、塩が形成され得る複数のヒドロキシ基の存在を考えると、単塩の形態、二塩または三塩の形態であり得る。
【００６７】
単塩の形態のベタメタゾンが使用される場合、この塩は、１７位に存在し得る。二塩の形態は、典型的には分子の１７位および２１位に塩を含む。
【００６８】
好適な形態には、ジプロピオン酸ベタメタゾン（betamethasone diproprionate）、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾンおよびリン酸ベタメタゾンナトリウムが含まれる。
【００６９】
本発明は、主にベタメタゾンに関して説明されているが、他の副腎皮質ステロイドも、式（Ｉ）の化合物と併用し、相乗的な併用物を形成することができると考えられる。
【００７０】
考えられるさらなる副腎皮質ステロイドには、クロベタゾール、ハロメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、ハロシノニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、デソニド、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびプレドニカルベートが含まれる。
【００７１】
好ましい選択肢には、ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロベタゾール、ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、フルチカゾン、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、デソニド、フルオシノロンおよびアルクロメタゾンまたはその塩が含まれる。
【００７２】
具体的な副腎皮質ステロイド化合物には、プロピオン酸クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、トリアムシノロンアセトニド、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、デソニド、フルオシノロンアセトニドおよびジプロピオン酸アルクロメタゾンが含まれる。
【００７３】
ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびフルオコルトロンまたはそれらの塩などのベタメタゾン型副腎皮質ステロイドの使用が、特に好ましい。
【００７４】
本発明は、一実施形態では、下記（Ａ）および（Ｂ）を含む医薬組成物を提供する。
（Ａ）式（Ｉ）の化合物
【００７５】
【表４】
2019532980.tif 000013
【００７６】
またはその塩と、
（Ｂ）ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、ハロシノニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、デソニド、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびプレドニカルベートまたはその塩、特に、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびフルオコルトロンまたはその塩からなる群から選択される副腎皮質ステロイドパートナー。
【００７７】
また、上記のように、本発明の組成物は、ベタメタゾンを含み、さらに１つ以上のさらなる副腎皮質ステロイド（例えば、１つ、２つまたは３つ）を含み、本発明の組成物の特性を増強し得る。好適なさらなる副腎皮質ステロイドには、クロベタゾール、ハロメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、ハロシノニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、デソニド、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびプレドニカルベートまたはそれらの塩が含まれる。また、意図する発明の結果が得られる限り、１つ以上の前述の副腎皮質ステロイドが、ベタメタゾン（その塩、その水和物および溶媒和物を含む）の代わりになり得る。
【００７８】
本発明の組成物を、医薬品においてベタメタゾンなどの副腎皮質ステロイドと共に従来使用されている他の化合物と併用することも本発明の範囲内である。例えば、ベタメタゾンは、クロトリマゾールや、任意にゲンタマイシンと併用できる。ベタメタゾンは、例えば、乾癬性皮膚症状の治療に使用するため、サリチル酸と併用することができる。ベタメタゾンとカルシポトリオールとの併用もまた、乾癬に対する既知の治療法であり、よって本発明の組成物中にカルシポトリオールを含めることが考えられる。
【００７９】
したがって、本発明は、別の態様において、クロトリマゾール、ゲンタマイシンサリチル酸もしくはカルシポトリオールまたはその塩、水和物もしくは溶媒和物をさらに含む、前述した医薬組成物またはキットを提供する。
【００８０】
本発明の組成物中に存在する各化合物の量は、モル数で求められ、それぞれの比は、好ましくは、副腎皮質ステロイド対化合物（Ｉ）で、２０：１〜１：１モル、例えば、１５：１〜５：１モルなどである。したがって、一般に、モル数において過剰の副腎皮質ステロイドが存在する。
【００８１】
組成物中の本発明の化合物の量は、多くの場合、必要な投与量に応じて医師により決定されるであろう。
【００８２】
［皮膚障害］
上記のように、本発明は、皮膚障害、特に乾癬および皮膚炎を標的とする。特に、本発明の組成物は、問題となっている皮膚症状に関連する炎症および／またはかゆみを軽減し得ると考えられる。
【００８３】
本発明の併用療法は、アトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎などの様々な異なる形態の皮膚炎の治療に有用であり得る。したがって、本発明の化合物は、アレルギー性接触皮膚炎または刺激性接触皮膚炎などの接触性皮膚炎の治療に使用し得る。
【００８４】
接触性皮膚炎を引き起こすアレルギー物質または刺激物質の性質は、大きく異なる場合があり、多くの人々は、異なるアレルギー物質／刺激物質に対して異なる反応を示す。
【００８５】
アレルギー性接触皮膚炎の最も一般的な原因の１つは、ウルシ（Toxicodendron）属の植物（ツタウルシ（poison ivy）、アメリカツタウルシ（poison oak）およびドクウルシ（poison sumac））である。イチョウの実に含まれるビロボールなどのある特定のアルキルレゾルシノールは、強い皮膚刺激物質である。
他のアレルゲンには、ニッケル、金、ペルーバルサム（ペルーバルサムノキ（Myroxylon pereirae））およびクロムが含まれる。
【００８６】
刺激性接触皮膚炎の一般的な原因は、きつい（強アルカリ性の）石鹸、洗剤、および洗浄剤製品である。刺激性接触皮膚炎は、化学的刺激物質による形態と物理的刺激物質によるものとに分けられる。関係があるとされる一般的な化学的刺激物質には、溶媒（アルコール、キシレン、ターペンタイン、エステル、アセトン、ケトン、その他）、金属加工液（ニートオイル、界面活性剤を含む水性金属加工液）、ラテックス、灯油、エチレンオキシド、局所用医薬品および化粧品中の界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）、アルカリ（排水管洗浄剤、アルカリ残留物を含む強力な石鹸）が含まれる。物理的刺激性接触皮膚炎は、最も一般的には、空調による湿度の低さが原因であり得る。また、多くの植物は、直接皮膚を刺激する。
【００８７】
接触性皮膚炎のさらなる形態は、光接触皮膚炎である。この皮膚症状は、紫外線（３２０〜４００ｎｍＵＶＡ）にさらされることにより引き起こされる。
【００８８】
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療にもつながり得る。アトピー性皮膚炎は、湿疹の一種であり、炎症性、慢性再発性、非伝染性およびかゆみを伴う皮膚障害である。
【００８９】
他のあまり一般的でない形態の治療されるべき皮膚炎には、疱疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎およびうっ滞性皮膚炎が含まれる。
【００９０】
治療すること（treating）または治療（treatment）とは、少なくとも次の１つを意味する：
（ｉ）疾患を阻害すること、すなわち疾患の発症もしくはその再発またはその少なくとも１つの臨床的症候もしくは亜臨床的症候を抑止すること（arresting）、軽減すること（reducing）または遅延させること（delaying）、あるいは
（ｉｉ）疾患の１つ以上の臨床的症候もしくは亜臨床的症候を緩和すること（relieving）または減弱させること（attenuating）。
【００９１】
予防とは、（ｉ）哺乳動物において発症する疾患の臨床的症候の発現を予防することまたは遅延させることを意味する。
【００９２】
治療される対象にとっての恩恵は、統計的に有意であるか、または患者もしくは医師にとって少なくとも知覚可能である。一般に、当業者には、いつ「治療」が起こるか分かる。本発明の医薬組成物は、治療に、すなわち予防ではなく顕在化した症状を治療するために使用するのが特に好ましい。本発明の医薬組成物は、予防よりも治療に使用される場合により効果的であるかもしれない。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、任意の動物対象、特に哺乳動物、より具体的には、ヒトまたは疾患のモデルとしての役割を果たす動物（例えば、ラット、マウス、ブタ、サルなど）に使用することができる。例えば、一用途では、本発明の医薬併用物を、動物対象において陽性コントロールとして使用し、活性および／または副作用について他の化合物の試験を行う。
【００９４】
疾患を治療するためには、有効量の活性医薬組成物を患者に投与する必要がある。「治療有効量」とは、状態、障害または症状を治療するために動物に投与した場合、かかる治療を達成するのに十分な医薬組成物の量を意味する。「治療有効量」は、医薬組成物、疾患およびその重症度ならびに治療される対象の年齢、体重、体調および反応性に応じて変わり、最終的には担当医の裁量に任されるであろう。
【００９５】
本発明により皮膚障害を治療するために、本発明の医薬組成物を一定の間隔で再投与しなければならないかもしれない。好適な投薬計画は、医師により処方され得る。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、典型的には、意図する投与経路および標準的な薬務を考慮し選択された少なくとも１つの薬学的に許容される担体との混合物中に活性成分を含む。
【００９７】
「担体」という用語は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の併用物を含有していてもよい。かかる薬学的担体は、当技術分野において周知である。医薬組成物は、任意の好適な結合剤（単数または複数）、潤滑剤（単数または複数）、懸濁剤（単数または複数）、コーティング剤（単数または複数）および／または可溶化剤（単数または複数）なども含んでいてもよい。この医薬組成物はまた、他の活性成分（例えば、皮膚障害の治療のための他の薬剤）も含有し得る。
【００９８】
当然のことながら、本発明に従って使用するための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、舌下、局所、インプラント、経鼻または経腸投与（または他の粘膜投与）される懸濁剤、カプセル剤または錠剤の形態であってもよく、これは、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤化し得る。本発明の医薬組成物はまた、ナノ粒子製剤として製剤化することもできる。
【００９９】
しかしながら、皮膚障害を治療するために、本発明の医薬組成物は、好ましくは局所投与されるであろう。したがって、この医薬組成物は、クリーム、ゲル、フォーム、膏薬または軟膏の形態で提供し得る。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、活性物質を０．０１〜９９％（ｗ／ｖ）含んでいてもよい。治療用量は一般に、活性成分を合わせて約１０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは約３０〜１５００ｍｇ／日であろう。使用し得るその他の範囲としては、例えば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日（活性成分を合わせて）などが含まれる。
【０１０１】
投与は、１日１回、１日２回、またはそれ以上の頻度であってもよく、疾患または障害の維持期では、減らしてもよい（例えば、毎日または１日２回ではなく、２日または３日に１回など）。用量および投与頻度は、当業者に知られている急性期の少なくとも１つ、またはより好ましくは２つ以上の臨床徴候の減少または欠如により、寛解期の維持を確認できる臨床徴候により決まるであろう。
【０１０２】
以下、下記の非限定的な実施例および図面を参照し、本発明をさらに説明する。
【０１０３】
［図の説明］
図１ａ〜図１ｃ：不死化ケラチノサイト細胞株ＨａＣａｔ細胞生存率に対する化合物Ａ１およびＡ２ならびにベタメタゾンの用量反応。提示されているデータは、処置当たり一連の８回の技術的反復で行われた３回の独立した実験の平均および標準偏差である。星印（*）は、コントロール（１００％）と比較した有意差を表す（*Ｐ≦０．０５、**Ｐ≦０．０１、***Ｐ≦０．００１、****Ｐ≦０．０００１）。
【０１０４】
図２：ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１およびＡ２と副腎皮質ステロイドホルモン受容体アゴニストであるベタメタゾンによる同時処置は、各阻害剤単独と比較して、ヒトケラチノサイト細胞生存率に対して相乗効果を示している。提示されているデータは、処置当たり一連の８回の技術的反復で行われた３回の独立した実験の平均および標準偏差である。星印（*）は、コントロール（１００％）と比較した有意差を表す（*Ｐ≦０．０５、**Ｐ≦０．０１、***Ｐ≦０．００１、****Ｐ≦０．０００１）。
【０１０５】
［実施例］
［実施例１］
方法：細胞培養：
自発的に不死化した非腫瘍形成性皮膚ケラチノサイト細胞株ＨａＣａＴを、３７℃、５％ＣＯ2、加湿雰囲気で、５％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．３ｍｇ／ｍｌのグルタミンおよび０．１ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンを添加したＤＭＥＭ中において維持した。トリプシン−ＥＤＴＡを用いた継代培養を３〜４日毎に分割比１：３〜１：４で行い、細胞を活発に確実に増殖させた。
【０１０６】
レサズリンアッセイ：
９６ウェルプレートにおいて、完全に補充された培地に、１ウェルあたり３０００細胞の密度で細胞を播種した。７２時間の培養後、細胞を０．２５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ中で一晩、血清飢餓状態にし、増殖を停止させ、細胞を同調させ、処置に対する細胞感受性を増加させた。翌日、ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ｂ、化合物Ａ、ビタミンＤ類似体カルシポトリオールおよび副腎皮質ステロイドホルモン受容体アゴニストであるジプロピオン酸ベタメタゾンで細胞を２４時間処置した。翌日、製造者の説明書（RnD Systems、英国）に従ってレサズリンを加え、加湿雰囲気中、５％ＣＯ2、３７℃のインキュベーターにおいて２時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で蛍光を読み取った。細胞を顕微鏡下で観察し、レサズリン添加前に、可能性のある形態変化およびストレスの徴候を評価した。実験は、処置あたり一連の８ウェルで行い、３回繰り返した。
【０１０７】
以下の化合物が使用される。
【０１０８】
【表５】
2019532980.tif 000014
【０１０９】
［結果］
ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１およびＡ２ならびに副腎皮質ステロイドホルモン受容体アゴニストであるベタメタゾンは、不死化ケラチノサイト細胞株ＨａＣａｔ細胞生存率に対して用量反応を示す。
【０１１０】
ジプロピオン酸ベタメタゾンは、Ｈａｃａｔケラチノサイトの増殖を効果的に停止させることがすでに示されている。これらの結果に基づいて、ベタメタゾンの併用効果を、乾癬の治療に使用することが提案される。この研究では、先行結果を再確認するために、実験を行い、ジプロピオン酸ベタメタゾンの用量反応を測定した。さらに、ｃＰＬＡ２αの阻害剤である治療用分子（Ａ１およびＡ２）の用量反応も、Ｈａｃａｔケラチノサイト増殖研究で初めてテストされた。この実験の結果によると、Ｈａｃａｔケラチノサイトは、２００μＭまでベタメタゾンに対する耐性を示す（図１ｃ）。効果がほとんど見られないのは、ベタメタゾンよりも高濃度の溶媒ＤＭＳＯによるものである（図１ｃ）。
【０１１１】
ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ２および副腎皮質ステロイドホルモン受容体アゴニストであるベタメタゾンを用いた同時処置は、各阻害剤単独と比較して、不死化ケラチノサイト細胞株ＨａＣａｔ細胞生存率に対して相乗効果を示す。
【０１１２】
初期実験を行い、化合物Ａ２およびベタメタゾン単独の用量反応を測定した（図１）。阻害剤化合物Ａ２およびベタメタゾンに見られる生存率低下の最適以下の用量は、それぞれ１０μＭおよび５０μＭであった（図１ａ）。阻害剤化合物Ａ２と受容体アゴニストであるベタメタゾンとの併用物を、ベタメタゾンとカルシポトリオールのすでに確立された組み合わせとも比較した。２４時間の処置後、亜毒性用量のベタメタゾン（５０μＭ）およびカルシプトリオール（Calciptoriol）（１０μＭ）は、ＨａＣａｔ細胞の増殖において４５％の低下を示している。１０μＭの化合物Ａ２と５０μＭのベタメタゾンの併用物は、２５％の低下を示している（図２）。
この観察された細胞生存率低下に対する相乗効果の傾向は、皮膚障害に対する化合物Ａ１とベタメタゾンの同時処置の有益な効果を示す。
【０１１３】
ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１と副腎皮質ステロイドホルモン受容体アゴニストであるベタメタゾンとの同時処置は、各阻害剤単独と比較して、不死化ケラチノサイト細胞株ＨａＣａｔ細胞生存率に対して相乗効果を示す。
【０１１４】
初期実験を行い、化合物Ａ１およびベタメタゾン単独の用量反応を測定した（図１）。阻害剤化合物Ａ１およびベタメタゾンに見られる細胞生存率低下の最適以下の用量は、それぞれ１０μＭおよび５０μＭであった（図１）。阻害剤化合物Ａ１と受容体アゴニストであるベタメタゾンとの併用物を、ベタメタゾンとカルシポトリオールのすでに確立された組み合わせとも比較した。２４時間の処置後、亜毒性用量のベタメタゾン（５０μＭ）およびカルシプトリオール（Calciptoriol）（１０μＭ）は、ＨａＣａｔ細胞の増殖において４５％の低下を示している（図２）。１０μＭの化合物Ａ１と５０μＭのベタメタゾンの併用物は、２５％の低下を示している。この観察された細胞生存率の低下に対する相乗効果の傾向は、皮膚障害に対する化合物Ａ１およびベタメタゾンの同時処置の有益な効果を示している。
【図１ａ】
2019532980.tif 000023
【図１ｂ】
2019532980.tif 000024
【図１ｃ】
2019532980.tif 000025
【図２】
2019532980.tif 000026
【国際調査報告】
2019532980.tif 000027
2019532980.tif 000028