(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）2019503337.tif 000164の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書の上で定義した意味のいずれかを有する）；これらの調製のための方法、これらを含有する医薬組成物、ならびにがんの処置におけるこれらの使用に関する。
2019503337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019503337.tif 000162
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でＣ１〜３アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でＣ１〜３アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはクロロである）
の化合物または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２が、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２が、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２が、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、水素、メチルまたはクロロである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２が、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２が、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２が、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、水素、メチルまたはクロロである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項４】
Ｒ２が、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１から３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項５】
Ｒ２が、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イルである、請求項１から４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項６】
Ｒ２が、３−クロロフェニルである、請求項１から４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項７】
Ｒ２が、３，４−ジフルオロフェニルである、請求項１から４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項８】
Ｒ２が、３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１から４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項９】
前記化合物が、実施例１〜４１のいずれかの１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的付加体。
【請求項１０】
前記化合物が、
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；または
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項１１】
前記化合物が、
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項１２】
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加体。
【請求項１３】
請求項１２に記載の（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体の結晶形態。
【請求項１４】
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加体。
【請求項１５】
請求項１４に記載の（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体の結晶形態。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項１７】
温血動物、例えば、人間におけるがんの予防または処置において使用するための、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項１８】
ＮＳＣＬＣ、膵臓がんまたは結腸直腸がんの処置における使用のための、請求項１から１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
【請求項１９】
このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間におけるがんの予防または処置のための方法であって、前記動物に、有効量の請求項１から１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその付加体を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその付加体、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその付加体、および別の抗腫瘍剤を含む、がんの処置における使用に適した組合せ。
【請求項２２】
請求項１から１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその付加体、およびＭＥＫ阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）を含む、請求項２１に記載の組合せ。
【請求項２３】
式（ＶＩ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度もしくは高温の条件下での、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応；
【化２】
2019503337.tif 000163
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上で定義されており；
Ｌ１は、脱離基または脱離基の前駆体であり；
Ｐ３は、保護基であり；
Ｒ４は、アルキル基である）；ならびに
ｂ）任意選択で、中間体スルファミン酸は、酸性水溶液の条件下で、適切な溶媒中、除去される；ならびに
ｃ）適切な酸の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度下での保護基Ｐ３の除去
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＥＲＫを選択的に阻害し、かつ抗がん活性を有する、ある特定のジヒドロイミダゾピラジノン誘導体および薬学的に許容されるその塩に関する。本開示はまた、ヒトまたは動物体の処置の方法、例えば、がんの予防または処置における、前記ジヒドロイミダゾピラジノン誘導体および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本開示はまた、前記ジヒドロイミダゾピラジノン誘導体の調製に関与するプロセスおよび中間化合物、ならびに前記ジヒドロイミダゾピラジノン誘導体および薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞生物学の殆ど全ての態様において重要な調節的役割を果たしている。哺乳動物のＭＡＰキナーゼは、形質膜から細胞核への細胞のシグナル伝達に関与している細胞質タンパク質であるセリン／トレオニンキナーゼからなる。それぞれが、３つの構成要素：ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）、ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰ２Ｋ）およびＭＡＰＫからなる複数のＭＡＰＫシグナル伝達カスケードが存在する。活性化ＭＡＰキナーゼは、他のタンパク質キナーゼ、タンパク質ホスファターゼ、転写因子および他の機能タンパク質を含めた多数の基質をリン酸化する。ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードは、細胞周期進行、細胞増殖、生存、代謝および転写のレギュレーションに関与している。
【０００３】
ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードに関与している遍在的に発現しているＭＡＰＫキナーゼであり、これらは両方ともさらなる機能的特異性を実現するキナーゼドメインにおける３１個のアミノ酸残基挿入に加えて、シグナル伝達特異性を実現する特有のＮ末端およびＣ末端延長を含有する。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、分裂刺激および他の刺激によって多種多様の細胞型において活性化しており、ＲＡＳの複数のアイソフォーム（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＫＲＡＳ）の活性化がもたらされる。ＲＡＳの活性化は、ＲＡＦアイソフォーム（ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦおよびＣＲＡＦ）の動員および活性化、ならびにそれに続くＥＲＫ１およびＥＲＫ２のチロシンおよびトレオニンのリン酸化を媒介する二重特異性タンパク質キナーゼであるＭＥＫ１およびＭＥＫ２の活性化をもたらす。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、多数の同定された細胞質基質および核基質を有する（参照、非特許文献１）。
【０００４】
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードは、脳傷害、がん、心肥大、糖尿病および炎症を含めた種々の疾患において調節解除されている。特に、がんにおいて、ＫＲＡＳにおける変異は膵臓がんの概ね５８％、結腸直腸がんの３３％、および胆道がんの３１％において起こり、ＮＲＡＳ変異は黒色腫の１８％において起こる。ＲＡＳにおける発癌性変異は、複数の腫瘍に亘ってＥＲＫ活性の上昇をもたらす。さらに、ＢＲＡＦ変異は、黒色腫の概ね４０〜６０％、甲状腺がんの４０％、および結腸直腸がんの２０％において起こる（参照、非特許文献２）。これらの観察は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードが広範囲のヒト腫瘍に亘り抗がん療法についての興味を引き付ける経路であることを示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｙｏｏｎ  Ｓ，Ｓｅｇｅｒ  Ｒ．Ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ；Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ２００６，２４，２１−４４
【非特許文献２】Ｖａｋｉａｎｉ  Ｅ，Ｓｏｌｉｔ  ＤＢ．ＫＲＡＳ  ａｎｄ  ＢＲＡＦ；ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０１１，２２３，２１９−２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、同じシグナル伝達カスケード上の他のキナーゼについてよりも、ＥＲＫの阻害について選択性を有する一連の化合物を見出した。
【０００７】
ＥＲＫの阻害が本明細書において言及される場合、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２、特に、ＥＲＫ２の阻害を意味すると理解すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様によれば、式（Ｉ）
【化１】
2019503337.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でＣ１〜３アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でＣ１〜３アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはクロロである）；
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００９】
一実施形態では、上記に定義されているような式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
用語「任意選択で置換されている」は、「置換されているか、または置換されていない」を意味すると理解される。
【００１２】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を指す。個々のアルキル基、例えば、「プロピル」への言及は、直鎖バージョンのみに特異的であり、個々の分岐鎖アルキル基、例えば、「イソプロピル」への言及は、分岐鎖バージョンのみに特異的である。
【００１３】
Ｃ１〜３アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
【００１４】
Ｃ１〜４アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。ある特定の実施形態では、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、およびブロモを指し得る。ある特定の実施形態では、用語「ハロ」は、フルオロおよびクロロを指し得る。ある特定の実施形態では、用語「ハロ」は、フルオロを指し得る。ある特定の実施形態では、用語「ハロ」は、クロロを指し得る。ある特定の実施形態では、用語「ハロ」は、ブロモを指し得る。
【００１６】
一態様では、Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅである。
【００１７】
一態様では、Ｒ１は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅである。
【００１８】
一態様では、Ｒ１は、水素である。
【００１９】
一態様では、Ｒ１は、メチルである。
【００２０】
一態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＭｅである。
【００２１】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００２２】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００２３】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００２４】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００２５】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００２６】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００２７】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルである。
【００２８】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチルで任意選択で置換されているピリジニルである。
【００２９】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルである。
【００３０】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルである。
【００３１】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルである。
【００３２】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチルで任意選択で置換されているピリミジニルである。
【００３３】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルである。
【００３４】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルである。
【００３５】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００３６】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００３７】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロまたはメトキシから独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００３８】
一態様では、Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００３９】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００４０】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００４１】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００４２】
一態様では、Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００４３】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００４４】
一態様では、Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００４５】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロで任意選択で置換されているフェニルである。
【００４６】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でクロロで任意選択で置換されているフェニルである。
【００４７】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているフェニルである。
【００４８】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているフェニルである。
【００４９】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でメトキシで任意選択で置換されているフェニルである。
【００５０】
一態様では、Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上で−ＯＣＨＦ２で任意選択で置換されているフェニルである。
【００５１】
一態様では、Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロで任意選択で置換されているフェニルである。
【００５２】
一態様では、Ｒ２は、１個の環炭素原子上でクロロで任意選択で置換されているフェニルである。
【００５３】
一態様では、Ｒ２は、６−メチルピリジン−２−イル、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニルまたは４−フルオロ−３−メトキシフェニルである。
【００５４】
一態様では、Ｒ２は、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである。
【００５５】
一態様では、Ｒ２は、６−メチルピリジン−２−イルである。
【００５６】
一態様では、Ｒ２は、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イルである。
【００５７】
一態様では、Ｒ２は、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イルである。
【００５８】
一態様では、Ｒ２は、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルである。
【００５９】
一態様では、Ｒ２は、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルである。
【００６０】
一態様では、Ｒ２は、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルである。
【００６１】
一態様では、Ｒ２は、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルである。
【００６２】
一態様では、Ｒ２は、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルである。
【００６３】
一態様では、Ｒ２は、３−クロロフェニルである。
【００６４】
一態様では、Ｒ２は、３，４−ジフルオロフェニルである。
【００６５】
一態様では、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。
【００６６】
一態様では、Ｒ２は、３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００６７】
一態様では、Ｒ２は、３−（ジフルオロメトキシ）フェニルである。
【００６８】
一態様では、Ｒ２は、３−（ジフルオロメチル）フェニルである。
【００６９】
一態様では、Ｒ２は、３−メトキシフェニルである。
【００７０】
一態様では、Ｒ２は、４−フルオロ−３−メトキシフェニルである。
【００７１】
一態様では、Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００７２】
一態様では、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００７３】
一態様では、Ｒ３は、水素である。
【００７４】
一態様では、Ｒ３は、メチルである。
【００７５】
一態様では、Ｒ３は、クロロである。
【００７６】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００７７】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００７８】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００７９】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８０】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８１】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルであるか；あるいは
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００８２】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８３】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でメチルで任意選択で置換されているピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８４】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８５】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８６】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８７】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８８】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００８９】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９０】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９１】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９２】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９３】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９４】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９５】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、２個の環炭素原子上でフルオロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９６】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、６−メチルピリジン−２−イル、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニルまたは４−フルオロ−３−メトキシフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９７】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【００９８】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００９９】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【０１００】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、３−クロロフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【０１０１】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、３，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【０１０２】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはクロロである。
【０１０３】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１０４】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、３−クロロフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１０５】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、３，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１０６】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１０７】
さらなる態様では、具体例または薬学的に許容されるその塩の任意の１つもしくは複数を提供する。さらなる態様では、本明細書に記載されている具体例または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、例の任意の１つもしくは複数は除外される。さらなる態様では、
２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；および
（Ｒ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０８】
さらなる態様では、
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体；および
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体
から選択される化合物を提供する。
【０１０９】
さらなる態様では、
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１０】
さらなる態様では、（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１１】
さらなる態様では、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１２】
さらなる態様では、（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１３】
さらなる態様では、（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１４】
さらなる態様では、実施例１８の化合物または薬学的に許容されるその付加体を提供する。
【０１１５】
式（Ｉ）のいくつかの化合物はキラル中心を有し、このような式（Ｉ）の化合物は、さらに、任意の相対的割合の式（Ｉ）の化合物の他の２つの可能な鏡像異性体の１つもしくは複数の存在を伴って、または伴わずに、調製、単離および／または供給し得ることが認識される。エナンチオリッチ／エナンチオピュアな化合物の調製は、当技術分野で周知の有機化学の標準的な技術によって、例えば、エナンチオリッチもしくはエナンチオピュアな出発材料からの合成、合成の間の適当なエナンチオリッチもしくはエナンチオピュアな触媒の使用によって、および／または、例えば、キラルクロマトグラフィーによる立体異性体のラセミ混合物もしくは部分的に濃縮した混合物の分割によって行い得る。
【０１１６】
医薬の状況における使用のために、多量の他の立体異性体の形態が存在しない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することが好ましくあり得る。
【０１１７】
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の他の立体異性体の形態または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数と任意選択で一緒の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、≧９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ％）で組成物内に存在する。
【０１１８】
さらなる実施形態では、上記の組成物中のｅｅ％は、≧９５％である。
【０１１９】
さらなる実施形態では、上記の組成物中のｅｅ％は、≧９８％である。
【０１２０】
さらなる実施形態では、上記の組成物中のｅｅ％は、≧９９％である。
【０１２１】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の他の立体異性体の形態または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数を任意選択でさらに含む、薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、≧９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ％）を伴って組成物内に存在する。
【０１２３】
さらなる実施形態では、上記の組成物中のｅｅ％は、≧９５％である。
【０１２４】
さらなる実施形態では、上記の組成物中のｅｅ％は、≧９８％である。
【０１２５】
さらなる実施形態では、上記の組成物中のｅｅ％は、≧９９％である。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、アモルファス形態、結晶形態、または半結晶形態で調製、使用または供給し得、任意の所与の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、水和形態（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物もしくは他の化学量論の水和物）および／または溶媒和形態を含めた複数の結晶性／多形形態へと形成することができ得る。本開示は、ありとあらゆるこのような固体形態の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を包含することを理解すべきである。
【０１２７】
さらなる実施形態では、本明細書の下記の「実施例」セクションにおいて記載されている方法によって得ることができる式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２８】
本開示は、本化合物において起こる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するこれらの原子を含むと理解される。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物のさらなる適切な薬学的に許容される塩は、例えば、ヒトまたは動物体への式（Ｉ）の化合物の投与の後に前記ヒトまたは動物体において形成される塩である。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩はまた、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸を有する酸付加塩であり得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩はまた、酸、例えば、下記の１つ：酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、Ｌ−酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸、リン酸、サッカリン、コハク酸またはトルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を有する酸付加塩であり得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、本開示の一態様を形成することを理解すべきである。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、共結晶固体形態として調製し得る。疑義を回避するために、共結晶は、溶媒和物でも単純な塩でもない、一般に、化学量論比の、式（Ｉ）の化合物、ならびに本明細書でコフォーマーと称する、少なくとも１個の他の分子化合物および／またはイオン化合物から構成される結晶性単相材料である固体を指す。一般的に言えば、式（Ｉ）の化合物およびそのコフォーマーが、△ｐＫａ（ｐＫａ（塩基）−ｐＫａ（酸））＞１を有する場合、共結晶とは対照的に、塩の電離および電位形成をもたらす実質的なプロトン移動が存在する。他方、式（Ｉ）の化合物およびそのコフォーマーが、△ｐＫａ（ｐＫａ（塩基）−ｐＫａ（酸））＜１を有する場合、実質的なプロトン移動には満たない。この判断基準に合致する場合、化合物−コフォーマーの実体は共結晶として分類すべきである。共結晶において、化合物およびコフォーマー分子は、水素結合および恐らく他の非共有結合性相互作用によって相互作用する。共結晶はそれ自体が水和物を含めた溶媒和物を形成し得ることに留意し得る。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される共結晶は、例えば、アジピン酸またはフマル酸共結晶であり得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される共結晶は、本開示の別の態様を形成することを理解すべきである。
【０１３４】
用語「付加体」は、本明細書において記載されているように、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される共結晶の両方をカバーすることを理解すべきである。塩または共結晶が、本明細書の上記に記載のような化合物およびそのコフォーマーのｐＫａにおける差異に基づいて形成されるかどうかを当業者は決定することができる。一態様では、付加体は、塩である。別の態様では、付加体は、共結晶である。
【０１３５】
一般に、本明細書において、任意の実施形態または態様における「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」（または実施例の１つもしくは複数）への言及は、文脈が他に要求しない限り、薬学的に許容される共結晶として提示される、またはより一般には、（薬学的に許容される）付加体として記載される、式（Ｉ）の化合物（またはそれぞれ、実施例の任意の１つもしくは複数）を含むと理解される。
【０１３６】
用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される共結晶」は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される対イオン（コフォーマー）の間に形成される共結晶を指すことが理解される。同様に、用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加体」は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される対イオン（コフォーマー）の間に形成される付加体（塩または共結晶）を指すことが理解される。
【０１３７】
本明細書で形態１と称する（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体は、ＣｕＫα放射線を使用して測定した下記の２θ値：２３．３および１６．７の少なくとも１つを提供することにおいて特性決定される。
【０１３８】
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１は、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを提供することにおいて特性決定される。１０個のＸ線粉末回折ピークを、表１において示す。
【０１３９】
【表１】
2019503337.tif 000004
【０１４０】
本開示によれば、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体の結晶形態を提供する。
【０１４１】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝２３．３°において少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４２】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝１６．７°において少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４３】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝２３．３°および１６．７°において少なくとも２個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４４】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝２３．３、１６．７、２１．６、１３．６、７．３、１９．６、２５．８、２８．１、１４．５、１１．０°において特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４５】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じであるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４６】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝２３．３°プラスまたはマイナス０．２°２シータにおいて少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４７】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝１６．７°プラスまたはマイナス０．２°２シータにおいて少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４８】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝２３．３°および１６．７°において少なくとも２個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを伴い、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２シータであり得る。
【０１４９】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝２３．３、１６．７、２１．６、１３．６、７．３、１９．６、２５．８、２８．１、１４．５、１１．０°において特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２シータであり得る。
【０１５０】
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１のＤＳＣ分析は、２０３．８℃の開始および２０４．６℃のピークを伴う融解吸熱を示す（図２）。
【０１５１】
このように、ＤＳＣ分析は、約２０３．８℃での融解の開始および約２０４．６℃でのピークを伴う高融点固体である、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１を示す。
【０１５２】
本明細書で形態１と称する（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体は、ＣｕＫα放射線を使用して測定した下記の２θ値：８．６および９．８の少なくとも１つを提供することにおいて特性決定される。
【０１５３】
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１は、実質的に図３に示すようなＸ線粉末回折パターンを提供することにおいて特性決定される。１０個のＸ線粉末回折ピークを、表２において示す。
【０１５４】
【表２】
2019503337.tif 000005
【０１５５】
本開示によれば、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体の結晶形態を提供する。
【０１５６】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝８．６°において少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１５７】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝９．８°において少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１５８】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝８．６°および９．８°において少なくとも２個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１５９】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、約２シータ＝８．６、９．８、１７．８、６．３、１０．３、２５．８、１９．１、２２．８、２５．１、１３．２°において特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１６０】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、図３に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１６１】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝８．６°プラスまたはマイナス０．２°２シータにおいて少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１６２】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝９．８°プラスまたはマイナス０．２°２シータにおいて少なくとも１個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１６３】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝８．６°および９．８°において少なくとも２個の特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２シータであり得る。
【０１６４】
本開示によれば、結晶形態、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を提供し、これは、２シータ＝８．６、９．８、１７．８、６．３、１０．３、２５．８、１９．１、２２．８、２５．１、１３．２°において特定のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２シータであり得る。
【０１６５】
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１のＤＳＣ分析は、１８５．４℃の開始および１８６．２℃でのピークを有する融解吸熱を示す（図４）。
【０１６６】
このように、ＤＳＣ分析は、１８５．４℃の開始および１８６．２℃でのピークを有する高融点固体である、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１を示す。
【０１６７】
本開示が、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１の結晶形態、および／または（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１の結晶形態に関すると述べられているとき、結晶化度の程度は、好都合には、約６０％超、より好都合には、約８０％超、好ましくは、約９０％超、より好ましくは、約９５％超である。最も好ましくは、結晶化度の程度は、約９８％超である。
【０１６８】
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１は、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供し、表１において示す１０個の（角度２シータ値）を有する。（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１は、図３に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供し、表２において示す１０個の（角度２シータ値）を有する。Ｘ線粉末回折パターンの２シータ値は、機械毎にまたは試料毎に僅かに変動し得、そのため、引用した値は絶対的であると解釈されないことが理解される。
【０１６９】
測定条件（例えば、使用される装置または機械）によって１個もしくは複数の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンを得てもよいことは公知である。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は、測定条件によって変動し得ることは一般に公知である。したがって、本開示の（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１は、図１に示すＸ線粉末回折パターンと同一であるＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、図１に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供する任意の結晶は、本開示の範囲に含まれることを理解すべきである。さらに、本開示の（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１は、図３に示すＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、図３に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供する任意の結晶は、本開示の範囲に含まれることを理解すべきである。Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的なアイデンティティーを判断することができる。
【０１７０】
ピークの相対強度は、例えば、サイズが３０ミクロン超の粒子および非ユニタリアスペクト比によって影響を受け得、これは試料の分析に影響を与え得ることをＸ線粉末回折の当業者は理解する。反射の位置は、試料が回折計において位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響されることができることを当業者また理解する。試料表面の平面性はまた、小さな効果を有し得る。したがって、提示した回折パターンデータは、絶対値であると受け取らない。（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【０１７１】
一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は概ねプラスまたはマイナス０．２°２シータであり、図１においてＸ線粉末回折パターンを考慮するとき、および表１を読み取るとき、このような程度の測定誤差は考慮すべきである。さらに、強度は実験条件および試料調製（好ましい配向）によって変動し得ることを理解すべきである。
【０１７２】
本明細書において開示されているものと実質的に同一のＸＲＰＤディフラクトグラムまたはＤＳＣサーモグラムを実現する任意の結晶形は、本開示の範囲に含まれる。当業者はディフラクトグラム、スペクトルおよびサーモグラムの実質的なアイデンティティーを決定する能力を有する。
【０１７３】
ＸＲＰＤおよびＤＳＣ方法の条件を、本明細書の実施例において記載する。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグはまた、本開示の一態様を形成することを理解すべきである。したがって、本開示の化合物は、ヒトまたは動物体において分解され、本開示の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与し得る。プロドラッグを使用して、本開示の化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変化させ得る。本開示の化合物が、それに対して特性修飾基が付着することができる適切な基または置換基を含有するとき、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物におけるカルボキシ基において形成し得るｉｎ−ｖｉｖｏで切断可能なエステルまたはアミド誘導体を含む。
【０１７５】
したがって、本開示の一態様は、有機合成によって利用可能とされるとき、およびそのプロドラッグの切断によってヒトまたは動物体内で利用可能とされるとき、本明細書の上で定義されているようなこのような式（Ｉ）の化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成された式（Ｉ）のこれらの化合物、およびまた前駆体化合物の代謝によってヒトもしくは動物体において生成されたこのような化合物を含み、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成によって生成された化合物または代謝的に生成された化合物であり得る。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を伴わず、過度の毒性を伴わない、ヒトまたは動物体への投与に適しているとの妥当な医学的判断をベースとしたものである。
【０１７７】
プロドラッグの様々な形態は、例えば、下記の文献において記載されてきた。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６、編、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、編、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、編、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１  （１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ  （ｅｄｉｔｏｒ），「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１７８】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ−ｖｉｖｏで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物体において切断され、親酸を生じさせる、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシ基についての適切な薬学的に許容されるエステルは、（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えば、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、例えば、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルを含む。
【０１７９】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏで切断可能なアミド、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミド、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏでの効果は、式（Ｉ）の化合物の投与の後にヒトまたは動物体内で形成される１種もしくは複数の代謝物によって部分的に発揮し得る。本明細書の上で記述したように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏでの効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮し得る。
【０１８１】
疑義を避けるために、本明細書において基が「本明細書の上で定義されている」または「本明細書において定義されている」によって認定されている場合、前記基は、最初に出現し最も広範な定義、ならびにその基についての代替の定義のそれぞれ全てを包含することを理解すべきである。
【０１８２】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスを提供する。適切なプロセスを、下記の代表的なプロセスのバリアントによって例示し、ここで、特に明記しない限り、Ｒ１〜Ｒ３は、本明細書の上で定義した意味のいずれかを有する。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得てもよいか、または市販されている。このような出発材料の調製は、下記の代表的なプロセスのバリアントと併せて、および添付の実施例において記載する。代わりに、必要な出発材料は、例示されているものと類似の手順によって得ることができ、これは有機化学者の通常の技量の範囲内である。
【化２】
2019503337.tif 000006
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物は、周囲温度もしくは高温（例えば、加熱もしくはマイクロ波照射によって達成）の条件下での、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中の適切な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３）を伴う、または適切なＰｄ触媒およびホスフィンガンドの存在下で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中の適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を伴う、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｐ１は、水素である）との反応によって、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン、もしくは−ＳＯ２Ｍｅなど）である）から調製し得る。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、高温（例えば、加熱もしくはマイクロ波照射によって達成）の条件下での、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中の適切な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３）を伴う、または適切なＰｄ触媒およびホスフィンガンドの存在下で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中の適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を伴う、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｐ１は、水素以外の適切な基（例えば、ホルミルもしくはトリフルオロアセトアミド）である）との反応、それに続く、適切な溶媒および水中の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下での保護基Ｐ１の除去によって、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、ハロ、もしくは−ＳＯ２Ｍｅなど）である）から調製し得る。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の条件を使用して、別の式（Ｉ）の化合物に変換してもよいことを認識されたい。
【０１８５】
式（ＸＩＩ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で周知である。
【化３】
2019503337.tif 000007
【０１８６】
式（ＩＩ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３）および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン、または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−Ｔｏｓなど）である）との反応によって、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、Ｃｌまたは−ＳＯ２Ｍｅ）である）から調製し得る。
【０１８７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で周知である。
【０１８８】
【化４】
2019503337.tif 000008
代わりに、式（ＩＩ）の化合物は、適切な還元試薬（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下での、式（Ｘ）の化合物との反応、それに続く、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中の、適切な塩基（例えば、アンモニア）を伴う、またはルイス酸触媒（例えば、トリメチルアルミニウム）を伴う引き続くラクタム化条件によって、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）である）から調製し得る。
【０１８９】
式（Ｘ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で周知である。
【０１９０】
【化５】
2019503337.tif 000009
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、適切な脱離基の前駆体（例えば、−ＳＭｅなど）である）は、適切なＰｄ触媒およびホスフィンガンドの存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、水およびエタノールの混合物）中、適切な条件、例えば、熱的またはマイクロ波反応器における加熱下の、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、適切な脱離基（例えば、ハロ、またはＯＳＯ２ＣＦ３）である）との反応によって、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ３は、適切な金属基（例えば、トリメチルスタンナンなど）である）から調製し得る。
【０１９１】
式（ＸＩ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で周知である。
【０１９２】
【化６】
2019503337.tif 000010
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基（例えば、メチル）である）は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３）および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトン）の存在下での、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｌ４は、適切な脱離基（例えば、ハロ、またはＯＳＯ２ＣＦ３）である）との反応によって、式（ＶＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１９３】
式（ＸＩＶ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で周知である。
【０１９４】
【化７】
2019503337.tif 000011
式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）である）は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムもしくはＫ２ＣＯ３）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジオキサンもしくはＭｅＣＮ）中、周囲温度もしくは高温（例えば、加熱またはマイクロ波照射によって達成）の条件下で、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｌ５は、適切な脱離基（例えば、ハロ、−ＯＳＯ２Ｍｅもしくは−ＯＳＯ２ＣＦ３）であり、Ｐ３は、適切な保護基（例えば、−Ｂｏｃ）である）、または式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｐ３は、適切な保護基（例えば、−Ｂｏｃ）である）との反応によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製し得る。式（ＸＶＩ）の化合物が使用される場合、酸性水溶液（例えば、ＨＣｌ）の条件下で、適切な溶媒（例えば、エタノール）中で、中間体スルファミン酸を除去することが必要であり得る。保護基Ｐ３は、周囲温度の条件下での適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはエタノール）中の適切な酸（例えば、ＨＣｌ）の使用によって、式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物から除去することができる。式（ＶＩ）の化合物は、塩、例えば、塩酸塩または二塩酸塩として単離し得る。
【０１９５】
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で周知である。
【０１９６】
式（ＶＩ）の化合物を調製する式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は新規であり、本開示のさらなる態様を提供する。
【０１９７】
したがって、さらなる態様では、式（ＶＩ）の化合物を調製するプロセスを提供し、前記プロセスは、
ａ）適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度もしくは高温の条件下での、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応
【化８】
2019503337.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上で定義されており；
Ｌ１は、脱離基または脱離基の前駆体であり；
Ｐ３は、保護基であり；
Ｒ４は、アルキル基である）；
ｂ）任意選択で、中間体スルファミン酸は、酸性水溶液の条件下で、適切な溶媒中、除去される；ならびに
ｃ）適切な酸の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度下での保護基Ｐ３の除去
を含む。
【０１９８】
一実施形態では、Ｌ１は、−ＳＭｅまたはハロゲンである。
【０１９９】
一実施形態では、Ｌ１は、−ＳＭｅまたはＣｌである。
【０２００】
一実施形態では、Ｒ４は、アルキル基である。
【０２０１】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０２０２】
一実施形態では、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。
【０２０３】
一実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【０２０４】
一実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
【０２０５】
一実施形態では、適切な塩基は、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３である。
【０２０６】
一実施形態では、適切な塩基は、水素化ナトリウムである。
【０２０７】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、ジオキサンまたはＭｅＣＮ中で行われる。
【０２０８】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、ジオキサン中で行われる。
【０２０９】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、ＭｅＣＮ中で行われる。
【０２１０】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、約２０℃の温度で行われる。
【０２１１】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、１８〜２５℃の温度で行われる。
【０２１２】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度＞２０℃で行われる。
【０２１３】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度＞５０℃で行われる。
【０２１４】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度＞８０℃で行われる。
【０２１５】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度≧８５℃で行われる。
【０２１６】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度≧８５℃および≦１００℃で行われる。
【０２１７】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度≦１００℃で行われる。
【０２１８】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度≧８０℃および≦１１０℃で行われる。
【０２１９】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、温度≦１１０℃で行われる。
【０２２０】
一実施形態では、適切な酸性水溶液は、ＨＣｌである。
【０２２１】
一実施形態では、中間体スルファミン酸の除去は、エタノール中で行われる。
【０２２２】
一実施形態では、Ｐ３は、−Ｂｏｃである。
【０２２３】
一実施形態では、適切な塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
【０２２４】
一実施形態では、適切な酸は、ＨＣｌである。
【０２２５】
一実施形態では、保護基Ｐ３の除去は、ジオキサンまたはエタノール中で行われる。
【０２２６】
一実施形態では、保護基Ｐ３の除去は、エタノール中で行われる。
【０２２７】
一実施形態では、保護基Ｐ３の除去は、ジオキサン中で行われる。
【０２２８】
一実施形態では、保護基Ｐ３の除去は、１８〜２５℃の温度においてである。
【０２２９】
一実施形態では、保護基Ｐ３の除去は、２２〜２８℃の温度においてである。
【０２３０】
一実施形態では、保護基Ｐ３の除去は、約２０℃の温度においてである。
【０２３１】
一実施形態では、保護基Ｐ３の除去は、約２５℃の温度においてである。
【化９】
2019503337.tif 000013
【０２３２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン、または−ＳＯ２Ｍｅなど）である）は、（例えば、熱的またはマイクロ波反応器における加熱）の条件下で適切なＰｄ触媒およびホスフィンガンドの存在下で、適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよび水の混合物）中の適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）を伴う、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｌ５は、適切な脱離基（例えば、ハロ、またはＯＳＯ２ＣＦ３）である）との反応によって、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ４は、アルキル基（例えば、メチルなど）であり、Ｐ４は、保護基（例えば、ＳＥＭ）である）から調製し得る。
【０２３３】
式ＩＸの化合物は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
【化１０】
2019503337.tif 000014
【０２３４】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中、適切な塩基（例えば、アンモニア）による処理によって、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）である）から調製し得る。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が必要とされるとき、これは、例えば、前記化合物と適切な酸または適切な塩基との反応によって得てもよい。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグが必要とされるとき、これは通常の手順を使用して得てもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで切断可能なエステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容されるアルコールとの反応によって得てもよい。プロドラッグについてのさらなる情報は、本明細書の上で提供してきた。
【０２３７】
本明細書の上で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中の任意の敏感な基を保護することが必要または望ましくあり得ることをまた理解されたい。保護が必要または望ましい実例、および保護のための適切な方法は、当業者には公知である。標準実施法に従って通常の保護基を使用し得る（例示については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。このように、反応体が基、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含む場合、本明細書において記述した反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましくあり得る。
【０２３８】
アミノまたはアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。このように、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、適切な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解によって除去し得る。代わりに、アシル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸による処理によって除去し得、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、パラジウム担持カーボン上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去し得る。第一級アミノ基についての適切な代替の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理によって除去し得る。
【０２３９】
ヒドロキシ基についての適切な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。このように、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアロイル基は、例えば、適切な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解によって除去し得る。代わりに、アリールメチル基、例えば、ベンジル基は、例えば、触媒、例えば、パラジウム担持カーボン上の水素化によって除去し得る。
【０２４０】
カルボキシ基についての適切な保護基は、例えば、塩基、例えば、水酸化ナトリウムによる加水分解によって除去し得る、例えば、エステル化基、例えば、メチルもしくはエチル基、または例えば、酸、例えば、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理によって除去し得る、例えば、ｔ−ブチル基、または例えば、触媒、例えば、パラジウム担持カーボン上の水素化によって除去し得る、例えば、ベンジル基である。
【０２４１】
保護基は、化学の技術分野において周知の従来の技術を使用して、合成における任意の都合よい段階において除去し得る。
【０２４２】
本明細書において定義されている特定の中間体（例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ、特に、式ＩＩおよびＶＩの化合物）は新規であり、これらは本開示のさらなるフィーチャとして提供される。
【０２４３】
生物学的アッセイ
下記のアッセイを使用して、本開示の化合物の効果を測定した。
【０２４４】
化合物の取扱い
ＥＲＫ２質量分析法およびＡ３７５ホスホ−ｐ９０ＲＳＫアッセイのための全ての化合物またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物、または１００％ＤＭＳＯを含有するソースプレートから、Ｅｃｈｏ５５５音響ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ（商標））を使用して、直接アッセイプレートへと分注した。アッセイによって、２つの別々のプレート調製が続いた。ワークフローＡにおいて、１０ｍＭの化合物ストックを固定チップ９６ヘッドＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＰｒｅｐ液体ハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して１：１００希釈し、４つの中間希釈物（１０ｍＭ、１００μＭ、１μＭ、１０ｎＭ）を得た。ワークフローＢにおいて、１０ｍＭの化合物ストックを、Ｔｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏ（Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して１：１０希釈し、次いで、Ｅｃｈｏ５５５およびＬａｂｃｙｔｅ  ＬＸを使用して１：１００希釈し、３個のＬａｂｃｙｔｅ適格ソースプレートに亘って３つの中間希釈物を生じさせた（１ｍＭ、１０μＭ、１００ｎＭ）。次いで、これらの中間希釈プレートをＥｃｈｏ５５５によって使用し、化合物ＩＣ５０を計算するために、１％のアッセイにおける総ＤＭＳＯ濃度を伴って、１２ポイントの用量範囲（１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００２５μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ、０．０００１μＭ、０．００００１２５μＭ）を伴う最終アッセイレディー化合物プレートを生じさせた。ＥＲＫ２質量分析法のために、アッセイワークフローＢを使用した。Ａ３７５ホスホ−ｐ９０ＲＳＫ細胞アッセイのために、ワークフローＡにおいて記載した中間の１：１００希釈プレートをＥｃｈｏによって使用して、化合物ＩＣ５０を計算するために、０．３％のアッセイにおける総ＤＭＳＯ濃度を伴って、化合物およびＤＭＳＯを１２ポイントの用量範囲（３０μＭ、１０μＭ、３．１２５μＭ、１．２５μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３１２５μＭ、０．０１２５μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３１２５μＭ、０．００００３μＭ）を伴って、直接細胞プレート中へと分注した。
【０２４５】
触媒作用アッセイのＥＲＫ２  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ質量分析法阻害
ＭＥＫ  Ｕ９１１−活性化ＥＲＫ２タンパク質を、社内で発現および精製した。酵素および基質溶液を５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１０ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）および０．０１％（ｖ／ｖ）のＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）からなるアッセイ緩衝液中で作製した。１．２ｎＭのＥＲＫ２タンパク質をアッセイ緩衝液中で調製し、１０μｌを試験および参照対照化合物を含有するポリプロピレン３８４ウェルプレート（＃７８１２０１、Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェル中に分注した。室温での酵素および化合物の１５分のプレインキュベーションに続いて、アッセイ緩衝液中の１６μＭのＥｒｋｔｉｄｅ（ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ、＃６１７７７、ＡｎａＳｐｅｃ）および１２０μＭのＡＴＰ（アデノシン三リン酸）（測定したＫｍ）からなる１０μｌの基質溶液を加えた。反応を室温にて２０分間進行させ、その後、８０μｌの１％（ｖ／ｖ）ギ酸を加えることによってクエンチした。次いで、アッセイプレートをＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析プラットフォーム（Ａｇｉｌｅｎｔ）上で操作し、基質（非リン酸化Ｅｒｋｔｉｄｅ）および生成物（リン酸化Ｅｒｋｔｉｄｅ）レベルを測定した。データを分析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアを使用してＩＣ５０（最大半量阻害濃度）を計算した。
【０２４６】
Ａ３７５ホスホ−ｐ９０ＲＳＫ細胞アッセイ
ホスホ−ｐ９０ＲＳＫ細胞アッセイを、ＭＡＰＫ経路をアップレギュレートするＢＲＡＦ変異、したがって、上昇した内在的レベルのホスホ−ＥＲＫおよびホスホ−ｐ９０ＲＳＫを有する、ヒト悪性黒色腫であるＡ３７５細胞系において行った。Ａ３７５細胞を、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清および１％（ｖ／ｖ）Ｌ−グルタミンから構成される細胞培地中で培養した。収集の後、細胞をブラック３８４ウェルＣｏｓｔａｒプレート（＃３７１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に分注し、４０μｌの総容量の細胞培地中にウェル毎に２４００個の細胞を得て、回転インキュベーター中で３７℃、９０％相対湿度および５％ＣＯ２において一晩インキュベートした。試験化合物および参照対照を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５５音響ディスペンサーを使用して細胞プレートに直接投与した。次いで、細胞プレートを３７℃にて２時間インキュベートし、その後、ＰＢＳ／Ａ中の２０μｌの１２％ホルムアルデヒド（４％最終濃度）を添加することによって固定し、それに続いて２０分の室温でのインキュベーション、および次いで、ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄機を使用して１５０μｌのＰＢＳ／Ａ（アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩水）で２回洗浄した。細胞をＰＢＳ／Ａ中の２０μｌの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で２０分間室温にて透過処理し、次いで、１００μｌのＰＢＳ／Ａで１回洗浄した。一次ホスホ−ｐ９０ＲＳＫ（Ｔｈｒ３５９）（Ｄ１Ｅ９）ウサギモノクローナル抗体（＃８７５３、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、アッセイ緩衝液（０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ、５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、ＰＢＳ／Ａ中）において１：１０００希釈し、２０μｌをウェル毎に加え、プレートを４℃にて一晩インキュベートした。細胞プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔ（Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するリン酸緩衝食塩水）で２回洗浄し、次いで、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２の１：５０００希釈物を有する、アッセイ緩衝液中の２０μｌのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（＃Ａ３１５７３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１：５００希釈物を、ウェル毎に加えた。室温での９０分のインキュベーションに続いて、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔで２回洗浄し、ウェル毎に４０μｌのＰＢＳ／Ａを加えた。染色した細胞プレートを黒い蓋シールでカバーし、次いで、１０×対物レンズ、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（４０５ｎｍ）による核染色、およびホスホ−ｐ９０ＲＳＫ（６４７ｎｍ）の二次抗体染色を分析するように設定されたＬＥＤ光源を伴うＸＦ５３フィルターを使用して、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎＴＭ  ＶＴＩイメージングプラットフォーム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上で読み取った。データを分析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
【０２４７】
ここで特許請求されているような化合物は一般に、上記のアッセイにおいて＜０．５ｍＭ、例えば、＜０．２ｍＭの酵素活性を有する。
【０２４８】
下記のデータを実施例のために得た（下記のデータは、単一の実験、または２つもしくはそれよりも多い実験の平均からの結果であり得る；本出願が優先権を主張する出願において提示されているデータからのバリエーションは、平均値の僅かな変化をもたらす試験のさらなる反復による）。
【０２４９】
【表３】
2019503337.tif 000015
【０２５０】
【表４】
2019503337.tif 000016
【０２５１】
実施例１、２、３、４、６、７、９、１０、１１、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８の化合物は、下記のＭＥＫ自己リン酸化ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイにおいて、ＭＥＫよりもＥＲＫ２について少なくとも５００倍より選択的であることが示された。
【０２５２】
ＭＥＫ自己リン酸化ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイ
活性化ＭＥＫタンパク質はＭＲＣ−ＰＰＵ（ＤＵ９１１、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）によって供給されるか、または社内で発現および精製した。ＭＥＫアッセイは、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルホワイト低容量プレートにおいてＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）で行った。５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ２０および１０ｍＭのＭｇＣｌ２からなるアッセイ緩衝液中の２μｌの６ｎＭの活性化ＭＥＫタンパク質を、試験および参照対照化合物を含有するプレートの各ウェル中に分注した。室温での酵素および化合物の１５分のプレインキュベーションに続いて、アッセイ緩衝液中の２０μＭのＡＴＰ（ＫＭａｐｐＡＴＰ）からなる２μｌの基質溶液を加えた。アッセイ反応を９０分間室温にて進行させ、その後、２μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を加えることによって反応を停止させた。次いで、プレートをカバーし、室温にて４０分間インキュベートした。次いで、４μｌのキナーゼ検出試薬を加え、プレートを３０分間インキュベートし、その後、発光シグナルをＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で読み取った。
【０２５３】
組合せ研究
材料および方法
Ａ５４９は、ＫＲＡＳ遺伝子（Ｇ１２Ｓ）において発癌性変異を有するヒト非小細胞肺がん株である。マウス毎に５×１０６個のＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ）を、雌性ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ、ＵＫ）の左側腹部上の皮下（ｓ．ｃ．）に移植した。
【０２５４】
週２回のカリパス測定によって腫瘍成長をモニターし、楕円式（ｐｉ／６×幅×幅×長さ）を使用して体積を計算した。腫瘍が約２００〜３００ｍｍ３の体積に達すると、動物を７〜１１匹の群に無作為化し、セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、２５ｍｇ／ｋｇ、ＢｉＤおよび実施例１８ａ、２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ（最初のセルメチニブ投与の４時間後）（両方とも、経口経路によって投与した）の連続的な組合せスケジュールで処置した。投与を開始した後で、腫瘍体積を週２回測定した。
【０２５５】
セルメチニブをＨＰＭＣ／Ｔｗｅｅｎ（０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ［ヒドロキシプロピルメトセルロース］／０．１％ポリソルベート８０）中で製剤化し、懸濁液を一晩撹拌した。実施例１８ａを、１０％ＤＭＳＯ、９０％の４０％ｋｌｅｐｔｏｓｅ溶液中で製剤化した（ＫｌｅｐｔｏｓｅはＲｏｑｕｅｔｔｅ−Ｐｈａｒｍａから供給される、［商標］ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、ｉｎ−ｖｉｖｏでの使用および製剤に適している）。
【０２５６】
ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）と組み合わせた実施例１８ａによる腫瘍成長阻害
Ａ５４９異種移植モデルにおいて研究を行った。セルメチニブを、８時間間隔をあけて１日２回（ＢｉＤ）投与し、最初のセルメチニブ投与の４時間後に、実施例１８ａを１日１回（ＱＤ）投与した。両方の化合物を３週間連続的に投与した。ビヒクル群において両方のビヒクルを投与した。セルメチニブおよび実施例１８ａの両方は、ビヒクルのみの対照に対して腫瘍成長を低減させた（図５に示す）。セルメチニブおよび実施例１８ａの組合せは、腫瘍成長のさらなる低減をもたらし、いくつかの動物における退縮のエビデンスを伴った。
【０２５７】
組合せ研究−細胞成長阻害
細胞系および処理
Ａ５４９は、ＫＲＡＳ遺伝子（Ｇ１２Ｓ）において発癌性変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。Ｈ２１２２は、ＫＲＡＳ遺伝子（Ｇ１２Ｃ）において発癌性変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。Ｈ２００９は、ＫＲＡＳ遺伝子（Ｇ１２Ａ）において発癌性変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。Ｃａｌｕ６は、ＫＲＡＳ（Ｇ１３Ｋ）遺伝子において変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。全ての細胞系は、アメリカ培養細胞系統保存機関から得た。
【０２５８】
全ての細胞系を３７℃にて５％ＣＯ２加湿雰囲気下に維持し、１０％ＦＢＳおよび２ｍｍｏｌ／Ｌのグルタミンを補充したＲＰＭＩ−１６４０成長培地中で成長させた。全ての細胞系のアイデンティティーを、従前に記載されたような短いタンデム反復分析を使用して確認した（Ｄａｖｉｅｓ  ＢＲ，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ  Ｈ，Ｄｕｄｌｅｙ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＡＺＤ５３６３，ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＡＫＴ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  １１（４）：８７３−８７，２０１２）。化合物を１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度までＤＭＳＯに溶解し、窒素下で保存した。
【０２５９】
細胞成長の決定
細胞を３８４ウェルブラッククリアボトムプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ、ＵＫ）中に播種し、１８〜２４時間培養し、６×６投与マトリックスで増加する濃度の実施例１８およびセルメチニブ（０〜１０μｍｏｌ／Ｌ）で処理した。細胞を、アッセイの終わりにおいて未処理ウェル中の細胞が概ね８０％コンフルエントであるような濃度で播種した。３日の処置の後、従前に記載されているようなＳｙｔｏｘ  Ｇｒｅｅｎエンドポイントを使用して生細胞数を決定した（「Ｄａｖｉｅｓ  ＢＲ，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ  Ｈ，Ｄｕｄｌｅｙ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＡＺＤ５３６３，ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＡＫＴ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  １１（４）：８７３−８７，２０１２」）。手短に言えば、ＴＢＳ−ＥＤＴＡ緩衝液に希釈したＳｙｔｏｘ  Ｇｒｅｅｎ核酸染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、０．１３μｍｏｌ／Ｌの最終濃度で細胞に加え、死細胞の数をＡｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｍｅｌｂｏｕｒｎ、ＵＫ）を使用して検出した。次いで、細胞をサポニン（０．０３％最終濃度、ＴＢＳ−ＥＤＴＡ緩衝液に希釈）の一晩の添加によって透過処理し、総細胞数を測定した。次いで、細胞の総数からウェル毎の死細胞の数を減算することによって、生細胞数を決定した。投与前の測定を行って、実験の開始における生細胞の数を示し、このように、処置レジメンが細胞死をもたらしたかどうかが示された。データは、下記のようなＮＣＩ式を使用して成長％として提示する；
Ｔｉ＞／＝Ｔｚである値について、｛［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００｝＋１００
Ｔｉ＜Ｔｚである濃度について、｛［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００｝＋１００
式中、Ｔｚは、ゼロ時における生細胞の数を表し、Ｃは、対照成長を表し、Ｔｉは、各薬物レジメンの存在下での生細胞の数を表す。この式によって、０％〜２００％の百分率が得られる。抗増殖性効果は、０％（細胞成長に対して効果なし）から１００％（細胞成長の完全な阻害）のスコアによって示される；細胞殺滅は、１００％（細胞殺滅なし）から２００％（全ての細胞の死滅）のスコアによって示される。
【０２６０】
組合せ活性の分析
６×６用量マトリックスに亘る組合せ活性（相乗作用）は、従前に記載されたようなＬｏｅｗｅ用量加算性モデルを使用してＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ１２（Ｇｅｎｅｄａｔａ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において分析した（Ｌｅｈａｒ  Ｊ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＡＳ，Ａｖｅｒｙ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ：Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｔｅｎｄ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２７（７）：６５９−６６，２００９およびＲｉｃｋｌｅｓ  ＲＪ，Ｔａｍ  ＷＦ，Ｇｉｏｒｄａｎｏ  ＴＰ，３ｒｄ，ｅｔ  ａｌ：Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ａ  ａｎｄ  ｂｅｔａ−２  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  １１（７）：１４３２−４２，２０１２２９）。加算性のこのモデルは、２つの薬剤が同じ薬物であった場合、予期される応答によって予想されるヌル参照を提供する。２つの単剤応答曲線から予想した３次元モデル表面を、実験的に得られた３次元用量効果表面から減算し、差分容量を生じさせる。この過剰なマトリックス容量を統合して、相乗作用スコアを生じさせることができる。相乗作用スコアカットオフ＞５を使用して、最初のハイスループットスクリーニングにおける目的の組合せを同定した。
【０２６１】
結果（図６〜１７において示す）は、実施例１８が、単独療法としてＫＲＡＳ変異を有するがん細胞系のパネルの成長を阻害することができることを示し、この効果はセルメチニブによる処理によって相乗的に増進される。各細胞系についての相乗作用スコアは、２５（Ａ５４９）、１４．３（Ｈ２１２２）、６７．５（Ｈ２００９）、および３（Ｃａｌｕ６）である。上記の相乗作用スコアは、３つまたはそれ超の独立した実験の平均である。
【０２６２】
本開示のさらなる態様によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２６３】
錠剤製剤のための適切な薬学的に許容される添加剤は、例えば、不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、滑沢剤、保存剤および抗酸化剤を含む。さらなる適切な薬学的に許容される添加剤は、キレート剤であり得る。錠剤製剤は、いずれの場合でも、通常のコーティング剤および当技術分野で周知の手段を使用して、これらの崩壊および胃腸管内での活性成分のそれに続く吸収を修飾するために、またはこれらの安定性および／もしくは外見を改善するために、コーティングされていないか、またはコーティングし得る。
【０２６４】
経口使用のための組成物は代わりに、硬質ゼラチンカプセル剤の形態（ここでは、活性成分は不活性な固体賦形剤と混合される）、または軟質ゼラチンカプセル剤（ここでは、活性成分は水もしくは油と混合される）としてであり得る。
【０２６５】
水性懸濁剤は一般に、１種もしくは複数の懸濁化剤、分散化剤または湿潤剤と一緒に微粉状形態の活性成分を含有する。水性懸濁剤はまた、１種もしくは複数の保存剤、抗酸化剤、着色剤、香味剤、および／または甘味剤を含有し得る。
【０２６６】
油性懸濁剤は、活性成分を植物性油または鉱油に懸濁させることによって製剤化し得る。油性懸濁剤はまた、増粘剤を含有し得る。甘味剤、例えば、上で設定したもの、および香味剤を加えて、口当たりがいい経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤の添加によって保存し得る。
【０２６７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤もしくは顆粒剤は一般に、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくは複数の保存剤と一緒に活性成分を含有する。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤がまた、存在し得る。
【０２６８】
本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油性相は、植物性油もしくは鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であり得る。乳剤はまた、甘味剤、香味剤および保存剤を含有し得る。
【０２６９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤と共に製剤化してもよく、また粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有し得る。
【０２７０】
医薬組成物はまた、上記の適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤の１つもしくは複数を使用した公知の手順によって製剤化し得る、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態であり得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒系中の、無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤であり得る。
【０２７１】
吸入による投与のための組成物は、微粉化した固体または液滴を含有するエアゾールとして活性成分を分注するように配置された、通常の加圧式エアゾールの形態であり得る。通常のエアゾール噴射剤、例えば、揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用してもよく、エアゾールデバイスは計量した量の活性成分を分注するように好都合に配置される。乾燥粉末吸入器がまた適切であり得る。
【０２７２】
製剤についてのさらなる情報について、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．２章を参照されたい。
【０２７３】
単一の剤形を生成するために１種もしくは複数の添加剤を合わせる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与経路によって必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与は一般に、例えば、１ｍｇ〜２ｇの活性剤（より適切には、１００ｍｇ〜２ｇ、例えば、２５０ｍｇ〜１．８ｇ、例えば、５００ｍｇ〜１．８ｇ、特に、５００ｍｇ〜１．５ｇ、好都合には、５００ｍｇ〜１ｇ）が、総組成物の約３〜約９８重量パーセントで変化し得る、適当および都合よい量の添加剤と共に配合して投与されることが必要とされる。大きな投与量が必要とされる場合、複数の剤形、例えば、２個もしくはそれよりも多い錠剤またはカプセル剤が必要とされてもよく、活性成分の用量はこれらの間で好都合に分割されることが理解される。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本開示の化合物を含有するが、単位剤形は、１ｇまでを含有し得る。好都合に、単一の固体剤形は、１〜３００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０２７４】
本開示の化合物の、治療または予防の目的のための用量のサイズは、病態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって、医薬品の周知の原理によって当然変化する。
【０２７５】
治療または予防の目的のための本開示の化合物の使用において、例えば、必要に応じて分割用量で与えられる、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が投与されるように、これらは一般に投与される。一般に、非経口経路が用いられるときに、より低い用量が投与される。このように、例えば、静脈内投与のために、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与のために、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかし、特に、錠剤形態において、経口投与が好ましい。
【０２７６】
本開示の一態様では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物（または薬学的に許容されるその塩）を含む錠剤として投与され、ここで、１個もしくは複数の錠剤が、所望の用量を達成するために必要に応じ投与される。
【０２７７】
上記で記述したように、ＥＲＫを介したシグナル伝達は、がんおよび他の細胞の増殖を媒介すること、血管形成事象を媒介すること、ならびにがん細胞の運動性、移動および侵襲性を媒介することの効果の１つもしくは複数によって腫瘍発生をもたらすことは公知である。本開示の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与しているＥＲＫの阻害によって得られると考えられる、強力な抗腫瘍活性を有することを本発明者らは見出した。
【０２７８】
したがって、本開示の化合物は、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍成長および生存の阻害、ならびに転移性腫瘍の成長阻害をもたらす、哺乳動物のがん細胞の増殖、生存、運動性、播種および侵襲性の選択的阻害剤として貴重であり得る。特に、本開示の化合物は、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗増殖剤および抗浸潤剤として貴重であり得る。特に、本開示の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の移動能力および侵襲性をもたらすシグナル伝達ステップに関与しているＥＲＫの阻害に対して敏感であるこれらの腫瘍の予防または処置において有用であり得る。さらに、本開示の化合物は、単独でまたは部分的にＥＲＫの阻害によって媒介されるこれらの腫瘍の予防または処置において有用であり得、すなわち、これらの化合物を使用して、このような処置を必要としている温血動物においてＥＲＫ阻害効果を生じさせ得る。
【０２７９】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間における医薬としての使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２８０】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間における抗増殖性効果を生じさせることにおける使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２８１】
さらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗浸潤剤として温血動物、例えば、人間における使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２８２】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間における抗増殖性効果を生じさせるための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２８３】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間における抗増殖性効果を生じさせることにおける使用のための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２８４】
さらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗浸潤剤としての温血動物、例えば、人間における使用のための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２８５】
さらなる態様によれば、このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間に、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記動物において抗増殖性効果を生じさせる方法を提供する。
【０２８６】
さらなる態様によれば、このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間に、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記動物において固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤効果を生じさせるための方法を提供する。
【０２８７】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間におけるがんの予防または処置における使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２８８】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間におけるがんの予防または処置における使用のための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２８９】
さらなる態様によれば、このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間に、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記動物におけるがんの予防または処置のための方法を提供する。
【０２９０】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間において固形腫瘍疾患の予防または処置における使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２９１】
さらなる態様によれば、温血動物、例えば、人間における固形腫瘍疾患の予防または処置において使用するための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２９２】
さらなる態様によれば、このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間に、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記動物における固形腫瘍疾患の予防または処置のための方法を提供する。
【０２９３】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、このような処置を必要としている個体においてがん細胞の数を低減させる方法を提供する。
【０２９４】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、このような処置を必要としている腫瘍のサイズを低減させる方法を提供する。
【０２９５】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、このような処置を必要としている腫瘍の成長または増殖を低減または阻害する方法を提供する。
【０２９６】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、このような処置を必要としている転移を防止するか、または転移の程度を低減させる方法を提供する。
【０２９７】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、このような処置を必要としているがんを有するか、または有する危険性がある個体において、生存（これらに限定されないが、無進行生存期間（ＰＦＳ）または全生存期間を含めた）を延長させる方法を提供する。
【０２９８】
語句「有効量」または「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を処置し、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つもしくは複数の症状を弱めるか、回復させるか、または除去し、（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１つもしくは複数の症状の発生を遅延させるか、または予防する量を意味する。がんの場合、有効量は、がん細胞の数を低減させ；腫瘍のサイズを低減させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（例えば、ある程度、遅延させ、好ましくは、停止させ）；腫瘍転移を阻害し；ある程度、腫瘍成長を阻害し；かつ／またはある程度、がんと関連する症状の１つもしくは複数を軽減し得る。がん療法のために、有効性は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）をアセスメントすることによって、および／または応答率（ＲＲ）をアセスメントすることによって、測定することができる。
【０２９９】
さらなる態様によれば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼによってモジュレートされる過剰増殖性疾患または障害の予防または処置における使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３００】
さらなる態様によれば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼによってモジュレートされる過剰増殖性疾患または障害の予防または処置において使用するための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３０１】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼによってモジュレートされる過剰増殖性疾患または障害の予防または処置のための方法を提供する。
【０３０２】
さらなる態様によれば、ＥＲＫによって媒介される過剰増殖性疾患または障害の予防または処置における使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３０３】
さらなる態様によれば、ＥＲＫによって媒介される過剰増殖性疾患または障害の予防または処置における使用のための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３０４】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＥＲＫによって媒介される過剰増殖性疾患または障害の予防または処置のための方法を提供する。
【０３０５】
さらなる態様によれば、ＥＲＫの阻害に対して敏感であるこれらの腫瘍の予防または処置における使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３０６】
さらなる態様によれば、ＥＲＫの阻害に対して敏感であるこれらの腫瘍の予防または処置における使用のための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３０７】
さらなる態様によれば、前記動物に有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＥＲＫの阻害に対して敏感であるこれらの腫瘍の予防または処置のための方法を提供する。
【０３０８】
さらなる態様によれば、ＥＲＫに対する阻害効果の実現において使用するための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３０９】
さらなる態様によれば、ＥＲＫに対する阻害効果を実現することにおける使用のための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３１０】
さらなる態様によれば、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＥＲＫに対する阻害効果を実現させる方法をまた提供する。
【０３１１】
さらなる態様によれば、ＥＲＫ２に対する選択的阻害効果を実現することにおける使用のための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３１２】
さらなる態様によれば、ＥＲＫ２に対する選択的阻害効果を提供することにおける使用のための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３１３】
さらなる態様によれば、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＥＲＫ２に対する選択的阻害効果を実現する方法をまた提供する。
【０３１４】
式（Ｉ）の化合物は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼ経路が活性化されている任意のがんの処置において有効であり得る。このような活性化を有することが報告されてきたがんの例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、膀胱がん、頭頸部がん、脳がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、卵巣がん、睾丸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、黒色腫、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、胆管を含む。
【０３１５】
一態様では、化合物は、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、ＣＲＣ、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんから選択されるがんの処置において有効であり得る。
【０３１６】
一態様では、化合物は、ＫＲＡＳまたはＢＲＡＦ変異がんの処置において有効であり得る。
【０３１７】
一態様では、化合物は、ＭＡＰＫ経路依存性がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、膵臓がんおよびＣＲＣの処置において有効であり得る。一部の実施形態では、このようながんは、本明細書の下に記載のＫＲＡＳ変異がんである。
【０３１８】
別の態様では、化合物は、ＢＲＡＦ変異黒色腫の処置において有効であり得る。
【０３１９】
さらなる態様では、化合物は、ＮＲＡＳ変異黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんから選択されるがんの処置において有効であり得る。
【０３２０】
さらなる態様によれば、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、ＣＲＣ、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんの処置において使用するための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３２１】
さらなる態様によれば、ＮＳＣＬＣ、膵臓がんおよびＣＲＣの処置において使用するための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３２２】
さらなる態様によれば、ＢＲＡＦ変異黒色腫の処置において使用するための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３２３】
さらなる態様によれば、ＮＲＡＳ変異黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんの処置において使用するための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３２４】
さらなる態様によれば、ＥＲＫによって媒介されるがんの処置において使用するための、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、がんは、１種もしくは複数の他のＭＡＰＫ経路阻害剤への耐性を発生している。
【０３２５】
さらなる態様によれば、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、ＣＲＣ、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんから選択されるがんを処置する方法を提供する。
【０３２６】
さらなる態様によれば、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＮＳＣＬＣ、膵臓がんおよびＣＲＣから選択されるがんを処置する方法を提供する。
【０３２７】
さらなる態様によれば、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＢＲＡＦ変異黒色腫を処置する方法を提供する。
【０３２８】
さらなる態様によれば、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＮＲＡＳ変異黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんから選択されるがんを処置する方法を提供する。
【０３２９】
さらなる態様によれば、有効量の本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＥＲＫによって媒介されるがんを処置する方法を提供し、ここで、がんは、１種もしくは複数の他のＭＡＰＫ経路阻害剤への耐性を発生している。
【０３３０】
さらなる態様によれば、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、ＣＲＣ、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんから選択されるがんの処置において使用するための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３３１】
さらなる態様によれば、ＮＳＣＬＣ、膵臓がんおよびＣＲＣから選択されるがんの処置において使用するための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３３２】
さらなる態様によれば、ＢＲＡＦ変異黒色腫の処置において使用するための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３３３】
さらなる態様によれば、ＮＲＡＳ変異黒色腫、ブドウ膜黒色腫、小児ＮＦ１、分化型甲状腺がんおよび胆道がんの処置において使用するための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３３４】
さらなる態様によれば、ＥＲＫによって媒介されるがんの処置において使用するための医薬の製造における、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供し、ここで、がんは、１種もしくは複数の他のＭＡＰＫ経路阻害剤への耐性を発生している。
【０３３５】
本明細書の上で記述したように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏでの効果は、式（Ｉ）の化合物の投与の後にヒトまたは動物体内で形成される１種もしくは複数の代謝物によって部分的に発揮し得る。
【０３３６】
上記の組成物、方法および使用において、特に、式（Ｉ）の化合物は、実施例の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。組成物、方法および使用についてのさらなる例示的な例は、
２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体；
（Ｒ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；および
（Ｒ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
である。
【０３３７】
本明細書において定義されている抗がん処置は、単独療法として適用してもよいか、または、本開示の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法または化学療法が関与し得る。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、抗過剰増殖性特性を有するか、または過剰増殖性障害の処置において有用である、別の化合物と合わせる。さらなる化合物は、これらが互いに悪影響を与えないように、式（Ｉ）の化合物に対する相補的活性を適切に有し得る。いくつかの態様では、このような併用療法は、ＭＥＫ阻害で観察されるＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の活性化に起因する固有または獲得耐性を防止または遅延し、ＲＡＳ経路活性化によって媒介される固有または獲得耐性を防止または遅延し得る。
【０３３８】
所与の過剰増殖性障害についての改善された処置を提供することに加えて、ある特定の組合せの投与は、異なる処置を受けている同じ患者が経験する生活の質と比較して、患者の生活の質を改善させ得る。例えば、患者への組合せの投与は、同じ患者が治療として個々の薬剤の１つのみを受けた場合に経験するであろう生活の質と比較して、改善された生活の質を提供し得る。例えば、併用療法は、必要とされる治療剤の用量を低下し得る。組合せはまた、腫瘍量の低減をもたらし、それによって関連する有害事象を低減し得る。
【０３３９】
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびがんの共同処置のためのさらなる抗腫瘍物質を提供する。
【０３４０】
本明細書の上で定義した抗がん処置は、単独療法として適用してもよいか、または、本開示の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法または化学療法が関与し得る。このような化学療法は、抗腫瘍剤の下記のカテゴリーの１つもしくは複数を含み得る。
（ｉ）内科的腫瘍学において使用されるような抗増殖薬／抗新生物薬およびこれらの組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブーサルファン、テモゾールアミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えば、フルロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフル、ラルチトレキセド、メソトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えば、ｔａｘｏｌおよびｔａｘｏｔｅｒｅおよびｐｏｌｏキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉ）抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、ならびに５α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；
（ｉｉｉ）成長因子機能およびこれらの下流シグナル伝達経路の阻害剤：
含まれるのは、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，５４，ｐｐ１１−２９によって概説された任意の成長因子または成長因子受容体標的のＡｂモジュレーターである；また含まれるのは、このような標的の小分子阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤である。例には、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、ならびにｅｒｂＢ受容体ファミリーの阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ、および混合ｅｒｂ１／２阻害剤、例えば、アファタニブを含めたチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる；同様の戦略は、他のクラスの成長因子およびこれらの受容体について利用可能である。例えば、肝細胞成長因子ファミリー、またはｃ−ｍｅｔおよびｒｏｎを含めたこれらの受容体の阻害剤；インスリンおよびインスリン成長因子ファミリーまたはこれらの受容体（ＩＧＦＲ、ＩＲ）の阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーまたはこれらの受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤、ならびに他の受容体チロシンキナーゼ、例えば、ｃ−ｋｉｔ、ＡｎＬＫ、およびＣＳＦ−１Ｒによって媒介されるシグナル伝達の阻害剤；
また含まれるのは、より広範なＰＩ３−キナーゼシグナル伝達経路におけるシグナル伝達タンパク質を標的とするモジュレーター、例えば、他のＰＩ３−キナーゼアイソフォーム、例えば、ＰＩ３Ｋ−βおよびｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えば、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４ＫまたはＰＩＰ５Ｋの阻害剤である；
また含まれるのは、上で列挙されていないセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、ｒａｆ阻害剤、例えば、ベムラフェニブ、ＭＥＫ阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−１４２８８６）、コビメチニブまたはＧＤＣ−０６２３（例えば、国際公開第２０１５／０８３２８４０号パンフレットを参照されたい）、Ａｂｌ阻害剤、例えば、イマチニブまたはニロチニブ、Ｂｔｋ阻害剤、例えば、イブルチニブ、Ｓｙｋ阻害剤、例えば、フォスタマチニブ、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、他のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えば、ＪＡＫ、ＳＴＡＴおよびＩＲＡＫ４の阻害剤、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である；
ｉｖ）ＤＮＡ損傷シグナル伝達経路のモジュレーター、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ）、ＡＴＲ阻害剤またはＡＴＭ阻害剤；
ｖ）アポトーシス経路および細胞死経路のモジュレーター、例えば、Ｂｃｌファミリーモジュレーター（例えば、ＡＢＴ−２６３／Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ、ＡＢＴ−１９９）；
（ｖｉ）血管形成阻害剤、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブおよびバンデタニブ（ならびに他の機序によって機能する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉｉ）血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４；
（ｖｉｉｉ）抗浸潤剤、例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ｄａｓａｔｉｎｉｂ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｘ）例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏでのアプローチ、例えば、サイトカイン、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含めた免疫療法アプローチ。具体例には、ＰＤ−１を標的とするモノクローナル抗体（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８）、ＰＤＬ−１またはＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）が含まれる；
（ｘ）アンチセンスまたはＲＮＡｉをベースとする治療、例えば、列挙されている標的に方向付けされているもの。
（ｘｉ）例えば、異常な遺伝子、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法、例えば、多剤耐性遺伝子治療に対する患者の耐容性を上げるアプローチを含めた、遺伝子治療アプローチ。
【０３４１】
この態様によれば、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および別の抗腫瘍剤、特に、上記の（ｉ）〜（ｘｉ）の任意の１つにおいて列挙されている抗腫瘍剤を含む、がんの処置において使用するのに適した組合せを提供する。特に、上記の（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されている抗腫瘍剤は、処理される特定のがんについての標準治療である。当業者は、「標準治療」の意味を理解する。
【０３４２】
したがって、さらなる態様では、別の抗腫瘍剤、特に、本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３４３】
さらなる態様によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０３４４】
さらなる態様によれば、がんの処置において使用するための薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０３４５】
別のフィーチャによれば、温血動物、例えば、人間におけるがんにおける使用のための医薬の製造における、本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３４６】
別のフィーチャによれば、このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間に、本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記動物においてがんを処置する方法を提供する。
【０３４７】
さらなる態様では、別の抗腫瘍剤、特に、上記の（ｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３４８】
さらなる態様では、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および上記の（ｉ）において列挙されている抗腫瘍剤の任意の１つを含む、がんの処置において使用するのに適した組合せを提供する。
【０３４９】
さらなる態様によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、本明細書の上記における（ｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０３５０】
さらなる態様によれば、がんの処置において使用するための薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、本明細書の上記における（ｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０３５１】
別のフィーチャによれば、温血動物、例えば、人間におけるがんにおける使用のための医薬の製造における、本明細書の上記における（ｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３５２】
別のフィーチャによれば、このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間に、本明細書の上記における（ｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記動物においてがんを処置する方法を提供する。
【０３５３】
さらなる態様では、別の抗腫瘍剤、特に、上記の（ｉｉｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０３５４】
さらなる態様では、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および上記の（ｉｉｉ）において列挙されている抗腫瘍剤の任意の１つを含む、がんの処置において使用するのに適した組合せを提供する。
【０３５５】
さらなる態様によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、本明細書の上記における（ｉｉｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０３５６】
さらなる態様によれば、がんの処置において使用するための薬学的に許容される賦形剤または担体と共同して、本明細書の上記における（ｉｉｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０３５７】
別のフィーチャによれば、温血動物、例えば、人間におけるがんにおける使用のための医薬の製造における、本明細書の上記における（ｉｉｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０３５８】
別のフィーチャによれば、このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間に、本明細書の上記における（ｉｉｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記動物においてがんを処置する方法を提供する。
【０３５９】
一態様では、上記の（ｉｉｉ）において列挙されている抗腫瘍剤の適切な例は、ＭＡＰＫキナーゼに対して、特に、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードに対してまた作用するこれらの薬剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤である。
【０３６０】
さらなる態様では、本明細書の上で定義されているような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＭＥＫ阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）を含む、がんの処置において使用するのに適した組合せを提供する。
【０３６１】
一態様では、標準治療療法と任意選択で組み合わせた、式（Ｉ）の化合物およびセルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）の上記の組合せは、ＭＡＰＫ経路に依存している任意のがん、例えば、ＮＳＣＬＣ、膵臓がんまたはＣＲがんの処置において使用するのに適している。
【０３６２】
式（Ｉ）の化合物、および上記の（ｉｉｉ）において列挙されている抗腫瘍剤、特に、ＭＡＰＫキナーゼに対して、特に、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードに対して作用する別の薬剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤の組合せは、ＫＲＡＳまたはＢＲＡＦにおける変異がより多い腫瘍を処置することにおいて特に有用であり得る。
【０３６３】
本開示の特定の組合せは、本明細書における実施例の化合物（または薬学的に許容されるその塩）の任意の１つ、および本明細書の上記に記載のようなＭＥＫ阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）を含む。本開示およびＭＥＫ阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８）の組合せについてのさらなる例示的な例は、
２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体；
（Ｒ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；および
（Ｒ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンである。
【０３６４】
上記の組合せの全てにおいて、当業者が理解するように、組合せはまた、標準治療処置、例えば、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘｉ）からの他の処置と共に投与し得ることが理解される。他の態様では、適切に、標準治療は、上記の（ｉ）から選択し得る。
【０３６５】
したがって、本開示のさらなる態様では、がんの処置における使用に適した三重の組合せを提供する。
ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）上記の（ｉｉｉ）から選択される化合物（例えば、ＭＡＰＫキナーゼに対して作用する別の化合物）または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）処置されるがんについての標準治療療法。
【０３６６】
適切に、標準治療療法は、当業者が理解するようにその通常の投与レジメンによって投与し得る。
【０３６７】
さらなる態様によれば、本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキットを提供する。
【０３６８】
さらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形において式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）第２の単位剤形において本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤；ならびに
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０３６９】
さらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形において式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）第２の単位剤形において本明細書の上記における（ｉ）〜（ｘｉ）において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤；
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段；ならびに任意選択で
ｄ）使用のための説明書
を含むキットを提供する。
【０３７０】
本明細書において、用語「組合せ」が使用される場合、これが、同時投与、別々の投与または逐次投与を指すことを理解すべきである。本開示の一態様では、「組合せ」は、同時投与を指す。本開示の別の態様では、「組合せ」は、別々の投与を指す。本開示のさらなる態様では、「組合せ」は、逐次投与を指す。投与が逐次または別々である場合、第２の構成要素の投与における遅延によって、有益な効果を失うべきではない。
【０３７１】
式（Ｉ）の化合物は、（人間を含めた）温血動物における使用のための治療剤として主に貴重であるが、ＥＲＫが阻害されることが必要とされるときはいつでも、これらはまた有用である。このように、これらは、新規な動物実験の開発における、および新規な薬理学的薬剤についての探求における使用のために薬理学的標準として有用である。
【０３７２】
個別化ヘルスケア
本開示の別の態様は、ＫＲＡＳをコードする遺伝子の状態と、式（Ｉ）の化合物による処置に対する感受性との間の関連を同定することに基づいている。したがって、これは、式（Ｉ）の化合物による処置のための患者、特に、がん患者を選択するための、ならびに／または処置に対して治療的に応答する可能性がより低い患者の処置を回避し、このように、不必要な処置、およびこのような有効でない処置と関連し得る副作用を回避するための、機会、方法およびツールを提供する。
【０３７３】
本開示は、患者選択ツールおよび方法（個別化医薬品を含めた）に関する。選択は、処置される腫瘍細胞が野生型または変異ＫＲＡＳ遺伝子を有するかに基づいている。したがって、ＫＲＡＳ遺伝子状態は、ＥＲＫ阻害剤による処置に対する感受性のバイオマーカーとして使用することができる。
【０３７４】
その腫瘍がＥＲＫ阻害剤、例えば、式（Ｉ）の化合物による処置に応答する患者を高めるか、または選択するバイオマーカーが明らかに必要とされている。ある薬剤に応答可能性が最も高い患者を同定する患者選択バイオマーカーは、これらが非応答腫瘍を有する患者の、このような薬剤の可能性のある副作用に対する不必要な処置を低減させるため、がんの処置において理想的である。
【０３７５】
バイオマーカーは、「正常な生物学的過程、発病過程、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定および評価される特徴」と述べることができる。バイオマーカーは、そのバイオマーカーの存在またはレベルと、状態または疾患のいくつかの態様（その状態または疾患の、存在、レベルまたは変化レベル、タイプ、段階、その状態または疾患に対する感受性、またはその状態または疾患を治療するために使用される薬物に対する応答性が含まれる）との間に相関が存在する場合に、ある特定の状態または疾患と関連するあらゆる特定可能および測定可能な指標である。この相関は、質的、量的、または質的と量的の両方あり得る。一般的に、バイオマーカーは、化合物、化合物断片、または化合物の基である。こうした化合物は、生物中に見られる、または生物によって産生される、タンパク質（およびペプチド）、核酸、ならびに他の化合物を含めたあらゆる化合物であり得る。
【０３７６】
バイオマーカーは、予測力を有することができ、そのようなものとして、特定の状態または疾患の存在、レベル、タイプ、または段階（特定の微生物または毒素の存在またはレベルが含まれる）、特定の状態または疾患に対する感受性（遺伝的感受性が含まれる）、または特定の治療（薬物治療が含まれる）に対する応答を予測または検出するために使用することができる。バイオマーカーは、研究および開発プログラムの効率を高めることによって、薬物発見および開発の未来において、ますます重要な役割を果たすことになることが考えられる。バイオマーカーは、診断薬、疾患進行のモニター、治療のモニター、および臨床成績の予測因子として使用することができる。例えば、様々なバイオマーカー研究プロジェクトが、特定の癌の、また、特定の循環器および免疫疾患のマーカーを特定しようと試みている。新しい有効なバイオマーカーの開発は、医療および薬物開発の費用の有意な減少と、非常に様々な疾患および状態についての治療の有意な改善の両方をもたらすであろうと考えられている。
【０３７７】
臨床試験を最適に設計する、また、これらの試験から最高の情報を得るために、バイオマーカーが必要とされる可能性がある。マーカーは、代用物（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）および腫瘍組織において測定可能であり得る。理論上、これらのマーカーはまた、有効性と相関することとなり、したがって、最終的には患者選択のために使用される可能性がある。
【０３７８】
したがって、本開示のこの態様の根底をなす技術的問題は、式（Ｉ）の化合物での治療についての患者の層別化のための手段の特定である。この技術的問題は、特許請求の範囲および／または本明細書の説明において特徴付けられる実施形態の提供によって解決される。
【０３７９】
本開示は、式（Ｉ）の化合物への細胞の敏感性を決定する方法を提供する。この方法は、前記細胞におけるＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定することを含む。細胞が変異ＫＲＡＳ遺伝子を有する場合、細胞は、式Ｉの化合物に対して敏感である可能性が高いと同定される。したがって、変異ＫＲＡＳ遺伝子を有するこれらの患者は、式（Ｉ）の化合物による処置に対して特に感受性であることが予想される。細胞は、式（Ｉ）の化合物が（細胞増殖の阻害によって、および／または細胞死の増加によって）細胞成長アッセイにおいて細胞数の増加を阻害する場合、式（Ｉ）の化合物に対して敏感であると定義される。本開示の方法は、どの細胞が成長阻害によって式（Ｉ）の化合物に応答する可能性がより高いかを予想するのに有用である。
【０３８０】
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物を投与するかを決定することを含めた、式（Ｉ）の化合物に対する患者の応答性を決定するために使用することができる方法に部分的に基づいている。特に、本開示の方法は、ＫＲＡＳの遺伝子状態の決定を含む。変異ＫＲＡＳ遺伝子の存在は、式（Ｉ）の化合物と接触したとき、腫瘍細胞が成長阻害によって応答する可能性がより高いことを示す。したがって、ＫＲＡＳ遺伝子状態を使用して、式（Ｉ）の化合物による処置のための患者を選択することができる。
【０３８１】
「腫瘍を代表する」試料は単離した実際の腫瘍試料でよいか、またはさらに加工されている試料、例えば、腫瘍試料からのＰＣＲ増幅された核酸の試料であり得る。
【０３８２】
定義：
この個人的な健康管理の項目では、「アレル」は、その特定のヌクレオチドまたはアミノ酸配列によって他の形態と区別される、遺伝子座の特定の形態を指す。
【０３８３】
「増幅反応」は、標的核酸の、非標的核酸に対する特異的増幅をもたらす核酸反応である。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、よく知られている増幅反応である。
【０３８４】
「癌」は、本明細書では、腫瘍性形質への細胞の形質転換に起因する、腫瘍性成長成長を指すために使用される。こうした細胞の形質転換は、しばしば遺伝子変異を含む。
【０３８５】
「遺伝子」は、発現を制御する、５’または３’隣接領域内に位置し得る（遺伝子の転写される部分の範囲内ではない）プロモーター、エクソン、イントロン、および他の配列因子を含む、ＲＮＡ産物の調節された生合成のためのすべての情報を含有するＤＮＡのセグメントである。
【０３８６】
「遺伝子状態」は、遺伝子が、野生型か野生型でない（すなわち変異体）かということを指す。
【０３８７】
「標識」は、分析試料中の標的ポリヌクレオチドの存在を示す検出可能なシグナルを生じることが可能な組成物を指す。適切な標識としては、放射性同位体、ヌクレオチド発色団、酵素、基質、蛍光分子、化学発光部分、磁性粒子、生物発光部分などが挙げられる。したがって、標識は、分光、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、または化学的手段によって検出可能なあらゆる組成物である。
【０３８８】
「非同義多様性」は、別の（変更された）ポリペプチド配列の産生をもたらす、遺伝子のコード配列内の、または該コード配列とオーバーラップする多様性（相違（ｖａｒｉａｎｃｅ））を指す。これらの多様性は、タンパク質機能に影響を与える可能性も与えない可能性もあり、ミスセンスバリアント（別のアミノ酸に対するあるアミノ酸の置換をもたらす）、ナンセンスバリアント（未成熟終止コドンの産生により、切断されたポリペプチドをもたらす）、および挿入／欠失バリアントが含まれる。
【０３８９】
「同義多様性」は、コードされるポリペプチドの配列に影響を与えない、遺伝子のコード配列内の多様性（相違）を指す。これらの多様性は、タンパク質機能に間接的に（例えば、遺伝子の発現を変えることによって）影響を与える可能性があるが、反証がない限り、一般に、差しさわりがないと考えられる。
【０３９０】
「核酸」は、当技術分野で公知である通りの、天然に見られる天然の核酸、および／または改変された骨格または塩基を有する改変された人工核酸を含めた、一本鎖または二本鎖ＤＮＡおよびＲＮＡ分子を指す。
【０３９１】
「プライマー」は、コピーされるべき核酸鎖と相補的であるプライマー伸長生成物の合成のための開始点として作用することが可能な一本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド配列を指す。プライマーの長さおよび配列は、プライマーが伸長生成物の合成を予備刺激することが可能であるような長さでなければならない。典型的なプライマーは、標的配列と実質的に相補的な、長さが少なくとも約７ヌクレオチドの配列を含有するが、いくらか長いプライマーが好ましい。通常、プライマーは、約１５〜２６ヌクレオチドを含有するが、より長いまたは短いプライマーも用いることができる。
【０３９２】
「多型部位」は、ある集団において少なくとも２つの代替配列が見られる、遺伝子座内の位置である。
【０３９３】
「多型」は、多型部位での、個人において認められる配列多様性を指す。多型には、ヌクレオチド置換、挿入、欠失、およびマイクロサテライトが含まれ、必ずしもではないが、遺伝子発現またはタンパク質機能の検出可能な違いをもたらし得る。発現またはタンパク質機能に対する影響の証拠がない場合、非同義バリアントを含めた共通（ｃｏｍｍｏｎ）多型は、一般に、野生型遺伝子配列の定義に含まれるとみなされる。検証、観察される頻度、および疾患関連性を含めた、ヒト多型および関連するアノテーションの目録は、ＮＣＢＩによって管理されている（ｄｂＳＮＰ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／）。遺伝子配列の文脈で使用される場合の用語「多型」は、化合物の固体状態形態の文脈で使用される場合の用語「多型」（これは、化合物の結晶性または非結晶性の性質である）と混同されるべきではないことに留意されたい。当業者は、その文脈によって、意図される意味を理解するであろう。
【０３９４】
「プローブ」は、検出されるべきアレルの標的配列と厳密なに相補的である配列を有する、一本鎖の配列特異的なオリゴヌクレオチドを指す。
【０３９５】
「応答」は、患者の２つの主要群：部分応答または安定な疾患を示す群、および進行性の疾患の徴候を示す群への分類を含む固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って行われる測定によって定義される。
【０３９６】
「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」は、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（７５０ｍＭのＮａＣＩ、７５ｍＭのクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハート液、１０％硫酸デキストラン、および２０ｐｇ／ｍＩの変性断片化処理サケ精子ＤＮＡを含む溶液中の４２℃での一晩のインキュベーション、それに続く、０．１×ＳＳＣ中の約６５℃でのフィルターの洗浄を指す。
【０３９７】
「生存」は、患者の全生存期間および無増悪生存期間を包含する。
【０３９８】
「全生存」（ＯＳ）は、薬物投与の開始から、いずれかの原因による死亡までの時間と定義される。「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、薬物投与の開始から、進行性疾患の最初の出現またはいずれかの原因による死亡までの時間と定義される。
【０３９９】
一態様によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物による処置に適したがん患者を選択するための方法を提供し、この方法は、
（ａ）患者の腫瘍中のＫＲＡＳ遺伝子が野生型または変異体であるかを決定するためにがん患者を試験することと；それに基づいて、式（Ｉ）の化合物による処置について患者を選択することと
を含む。
【０４００】
一実施形態では、患者の腫瘍におけるＫＲＡＳ遺伝子の状態は、前記患者から得た生体試料から決定する。一実施形態では、生体試料は、腫瘍細胞を含有する試料である。一実施形態では、生体試料は、腫瘍ＤＮＡを含有するもの、例えば、血液試料である。本開示の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物による処置のために患者を選択するための方法を提供し、この方法は、腫瘍細胞、または腫瘍細胞からの核酸を含む、患者から試料を得ることと；患者の腫瘍細胞中のＫＲＡＳ遺伝子が野生型または変異体であるかを決定することと；それに基づいて、式（Ｉ）の化合物による処置について患者を選択することとを含む。
【０４０１】
方法は、実際の患者試料の単離ステップを含むか、または除外し得る。このように、本開示の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物による処置のための患者を選択するための方法を提供し、この方法は、患者から従前に単離した腫瘍細胞または核酸を含有する試料中のＫＲＡＳ遺伝子が、野生型または変異体であることを決定することと；それに基づいて、式（Ｉ）の化合物による処置について患者を選択することとを含む。
【０４０２】
一実施形態では、患者は、腫瘍細胞が変異ＫＲＡＳ遺伝子を有する場合、式（Ｉ）の化合物による処置のために選択される。
【０４０３】
本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物に対する患者の応答性を予想するための方法を提供し、この方法は、患者の腫瘍細胞中のＫＲＡＳ遺伝子が、野生型または変異体であるかを決定することと、それに基づいて、式（Ｉ）の化合物による処置に対する患者の応答性を予想することとを含む。
【０４０４】
本開示の別の態様によれば、患者の腫瘍細胞におけるＫＲＡＳ遺伝子（複数可）が、野生型または変異体であるかを決定し、それに基づいて、式（Ｉ）の化合物による処置に対する患者の応答性を予想することを含む、がんに冒されているヒト患者において式Ｉの化合物による処置の有効性の見込みを決定する方法を提供する。
【０４０５】
本発明の目的では、野生型の遺伝子状態は、遺伝子の正常または適切な発現、かつ、コードされるタンパク質の正常な機能を示すことが意図される。一方、変異状態は、癌（本明細書に記載する通りの）における、異常または不適切な遺伝子発現、または、変異したＫＲＡＳの公知役割と一致する変更された機能を有するタンパク質の発現を示すことが意図される。限定はされないが、変異、増幅、欠失、ゲノム再編成、またはメチル化プロファイルの変化を含めた、いずれかの数の遺伝的またはエピジェネティックな変更が、変異状態をもたらす可能性がある。しかし、それにもかかわらず、こうした変更が、正常なタンパク質の適切な発現、または機能的に等価なバリアントをもたらす場合、遺伝子状態は、野生型とみなされる。機能的変異遺伝子状態を一般的にもたらさないであろうバリアントの例としては、同義コーディングバリアントおよび共通多型（同義または非同義）が挙げられる。下に論じる通り、遺伝子状態は、機能分析によって評価することもできるし、参照配列から検出された逸脱の性質から推論することもできる。
【０４０６】
ある種の実施形態では、ＫＲＡＳ遺伝子の野生型または変異の状態は、遺伝子の非同義核酸多様性の存在または非存在によって決定される。アノテートされた機能的影響を伴わない、公知の共通多型に相当する、観察された非同義多様性は、変異体の遺伝子状態に関与しない。
【０４０７】
ＫＲＡＳ遺伝子バンク登録詳細：ＫＲＡＳ  ＮＭ＿００４９８５
ＫＲＡＳおよびＫＲＡＳタンパク質配列について開示された遺伝子およびｍＲＮＡ配列は、それぞれ代表的な配列であることが明らかであろう。正常な個人では、いくらかの配列の違いを有する可能性が高いであろう各遺伝子の２つのコピー、すなわち母系および父系のコピーが存在し、さらに、集団内には、遺伝子配列の多数のアレルバリアントが存在することとなる。野生型とみなされる他の配列には、核酸配列に対する１以上の同義変化（この変化は、コードされるタンパク質配列を変えない）、タンパク質配列を変えるがタンパク質機能に影響を与えない非同義共通多型（例えば生殖系列多型）、およびイントロンの非スプライス部位配列変化を有するものが含まれる。
【０４０８】
本開示の別の態様によれば、野生型遺伝子に対する、がんに冒されているヒト患者のＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの非同義の核酸可変性の存在または不存在を検出することを含む、前記患者において、式（Ｉ）の化合物による処置の有効性の見込みを決定する方法を提供し、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの体細胞の非同義の核酸可変性の存在は、式（Ｉ）の化合物による処置が有効である可能性が高いことを示す。
【０４０９】
本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物による処置に対する個体の感受性をアセスメントする方法を提供し、この方法は、（ｉ）ＫＲＡＳの非同義変異状態を決定することと、（ｉｉ）腫瘍細胞におけるＫＲＡＳ遺伝子の非同義変異状態を参照することによって、式（Ｉ）の化合物による処置に対する個体の感受性の可能性を決定することとを含む。
【０４１０】
ＫＲＡＳの遺伝子状態を決定するための、当業者に利用可能な多数の技術が存在する。該遺伝子状態は、核酸配列の決定によって決定することができる。これは、全長遺伝子のダイレクトシーケンシング、またはその遺伝子内の特定の部位、例えば共通に変異される部位の分析を介する可能性がある。
【０４１１】
ＫＲＡＳ遺伝子が野生型または変異体であるかどうかを決定するための代替手段は、転写遺伝子の機能をアセスメントすることである。このＫＲＡＳ遺伝子の機能的変異は、損なわれたＧＴＰ加水分解能力を有するタンパク質を生じさせる。変異ＫＲＡＳは活性のＧＴＰ結合状態で持続し、これらに限定されないが、Ｒａｆ、ＰＩ３ＫおよびＲａｌ経路の活性化を含めた、細胞における経路の下流シグナル伝達の恒常的で調節解除された刺激をもたらす。
【０４１２】
細胞中で発現したときに、ＫＲＡＳバリアントの機能状態をアセスメントするアッセイには、これらに限定されないが、
（ｉ）Ｒａｆ１のＲａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）への結合の増加
（ｉｉ）リン酸化ＥＲＫ１／２、ＭＥＫ１／２、またはＡｋｔのレベルの増加；
（ｉｉｉ）ＫＲＡＳのバリアントをトランスフェクトされたＮＩＨ−３Ｔ３細胞のフォーカスおよびコロニー形成の増加
が含まれる。
【０４１３】
試料
遺伝子状態について試験されることとなる患者の試料は、個人から入手したまたは入手可能なあらゆる腫瘍組織もしくは腫瘍細胞含有または腫瘍核酸含有試料であり得る。試験試料は、好都合には、個人から入手した血液、口腔スワブ、生検組織、または他の体液もしくは組織の試料である。具体例としては、循環腫瘍細胞、血漿または血清中の循環ＤＮＡ、卵巣癌患者の腹水から単離した細胞、肺内に腫瘍を有する患者の肺喀痰、乳癌患者からの穿刺吸引物、尿、末梢血、細胞擦過物、毛包、皮膚パンチ、または頬側試料が挙げられる。
【０４１４】
試験試料が、試験試料における配列に相当する核酸配列と同等のものであり得るということ、すなわち、試料核酸内の領域の全部または一部を、分析の前に、いずれかの好都合な技術、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、第一に増幅することができることを理解されたい。核酸は、ゲノムＤＮＡ、または分画された細胞もしくは細胞全体のＲＮＡであり得る。特定の実施形態では、ＲＮＡは、全細胞ＲＮＡであり、ランダムプライマーまたはポリＡプライマーを使用して第一鎖ｃＤＮＡを標識するための鋳型として直接使用される。試験試料中の核酸またはタンパク質は、標準の方法論に従って、試料から抽出することができる（Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。
【０４１５】
本開示の診断方法は、個人または患者からあらかじめ採取した試料を使用して実施することができる。こうした試料は、凍結によって保存する、または、ホルマリン−パラフィンまたは他の媒体中で固定および包埋することができる。あるいは、新鮮な腫瘍細胞含有試料を入手して使用することができる。
【０４１６】
本開示の方法は、任意の腫瘍からの細胞を使用して適用することができる。式（Ｉ）の化合物による処置に適した腫瘍は、本明細書の上記に記載されてきた。
【０４１７】
核酸の検出のための方法
本開示の状況では、薬物治療に対する応答を予測するために、変異したＫＲＡＳの検出を用いることができる。これらの遺伝子の変異は、ＤＮＡレベルで起こるので、本開示の方法は、ゲノムＤＮＡ、ならびに転写物およびタンパク質それ自体の変異または相違の検出に基づくことができる。検出される変異が、対象において実際に発現されることを確実にするために、転写物および／またはポリペプチドの分析によってゲノムＤＮＡの変異を確認することが望ましい可能性がある。
【０４１８】
ある遺伝子内の１以上の位置でのバリアントヌクレオチドの存在または非存在を検出するために使用することができる、数多くの分析手順が存在することが、当業者には明らかであろう。一般に、アレル多様性の検出は、変異識別技術、任意選択で増幅反応（ポリメラーゼ連鎖反応に基づくものなど）および任意選択でシグナル発生系を必要とする。当技術分野で利用可能な多数の変異検出技術が存在し、これらを、当技術分野で利用可能な多くのものが存在するうちのシグナル発生系と組み合わせて使用することができる。アレル多様性の検出のためのたくさんの方法が、Ｎｏｌｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４３，１１１４−１１２０；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＳＭ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．，２０１１，１１，６３５−６４２；Ｍｅｙｅｒｓｏｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．，２０１０，１１，６８５−６９６によって；また標準の教科書、例えば‘‘Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ’’，Ｅｄ．ｂｙ  Ｕ．Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、および‘‘ＰＣＲ’’，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｎｅｗｔｏｎ＆Ｇｒａｈａｍ，ＢＩＯＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，１９９７に概説されている。
【０４１９】
上に述べた通り、癌を有する患者におけるＫＲＡＳ遺伝子中のある特定の相違または複数の相違の存在または非存在を決定することは、様々な様式で実施することができる。こうした試験は、一般に、生体試料、例えば、組織生検、尿、便、喀痰、血液、細胞、組織擦過物、胸部吸引物、または他の細胞性材料から収集されたＤＮＡまたはＲＮＡを使用して実施され、また、限定はされないが、ＰＣＲ、アレル特異的プローブを用いるハイブリダイゼーション、酵素による変異検出、ミスマッチの化学的切断、質量分析、または（ミニシーケンシングを含めた）ＤＮＡシーケンシングを含めた様々な方法によって実施することができる。
【０４２０】
適切な変異検出技術としては、増幅不応性変異システム（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＲＭＳ（商標））、増幅不応性変異システム線形伸長（ｌｉｎｅａｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）（ＡＬＥＸ（商標））、競合的オリゴヌクレオチドプライミングシステム（ＣＯＰＳ）、Ｔａｑｍａｎ、分子標識（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｅａｃｏｎ）、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、および制限部位に基づくＰＣＲ、および蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）技術が挙げられる。
【０４２１】
特定の態様では、バイオマーカー遺伝子内のヌクレオチドを決定するために用いられる方法は、アレル特異的増幅（アレル特異的ＰＣＲ）−例えば増幅不応性変異システム（ＡＲＭＳ）、シーケンシング、アレル識別分析、ハイブリダイゼーション、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、またはオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）から選択される。
【０４２２】
試料からの、分析のための核酸の産生は、一般に、核酸増幅を必要とする。多くの増幅方法が、酵素による連鎖反応（ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応、または自家持続配列複製など）に、または、クローン化されているベクターのすべてまたは一部の複製に頼っている。好ましくは、本開示に従う増幅は、例えばポリメラーゼ連鎖反応によって示される通り、指数関数的な増幅である。
【０４２３】
多くの標的およびシグナル増幅方法が、文献に、例えば、これらの方法の一般的概説が、Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８  ２４２，２２９−２３７  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ  １９９０，１０，５４−５５に記載されてきた。これらの増幅方法は、本開示の方法において使用することができ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｉｎ  ｓｉｔｕ  ＰＣＲ、リガーゼ増幅反応（ＬＡＲ）、リガーゼハイブリダイゼーション、Ｑβバクテリオファージレプリカーゼ、転写に基づく増幅システム（ＴＡＳ）、転写産物シーケンシングを用いるゲノム増幅（ＧＡＷＴＳ）、核酸配列に基づく増幅（ＮＡＳＢＡ）、およびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションが含まれる。様々な増幅技術における使用に適したプライマーは、当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
【０４２４】
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ＰＣＲは、特に、米国特許第４，６８３，１９５号明細書および米国特許第４，６８３，２０２号明細書に記載されている核酸増幅方法である。ＰＣＲは、ＤＮＡポリメラーゼによってもたらされるプライマー伸長反応のサイクルの繰り返しからなる。標的ＤＮＡを、熱変性させ、増幅されるべきＤＮＡの逆鎖上の、標的配列を挟む２つのオリゴヌクレオチドをハイブリッド形成させる。これらのオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡポリメラーゼを伴う使用のためのプライマーとなる。ＤＮＡは、プライマー伸長によってコピーされて、両方の鎖の第２のコピーが作製される。加熱する変性、プライマーハイブリダイゼーション、および伸長のサイクルを繰り返すことによって、標的ＤＮＡを、約２から４時間で百万倍以上に増幅することができる。ＰＣＲは、増幅の結果を決定するための検出技術と共に使用されるべきである分子生物学ツールである。ＰＣＲの利点は、ＰＣＲが、標的ＤＮＡの量をおよそ４時間で百万から十億倍増幅することによって感受性を高めることである。ＰＣＲは、診断的状況において、あらゆる公知の核酸を増幅するために使用することができる（Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９４，５２：２４７−２５２，）。
【０４２５】
増幅不応性変異システム（ＡＲＭＳ（商標））（Ｎｅｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９８９，１７，２５０３−２５１６）などのアレル特異的増幅技術はまた、一塩基変異を検出するために使用することができる。適切なＰＣＲ増幅条件下では、プライマーの３’末端に位置する一塩基ミスマッチが、完璧に適合するアレルの優先的増幅のために十分であり（Ｎｅｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９、上記）、近縁の種の識別を可能にする。上に記載したプライマーを使用する増幅システムの基本は、ミスマッチした３’残基を有するオリゴヌクレオチドが、適切な条件下で、ＰＣＲにおいてプライマーとして機能しないこととなることである。この増幅システムは、アガロースゲル電気泳動後の反応混合物の目視検査のみによるジェノタイピングを可能にする。
【０４２６】
増幅産物の分析は、自動化されたおよび手動のゲル電気泳動、質量分析などを含めて、そのサイズに従って増幅産物を分離することが可能なあらゆる方法を使用して実施することができる。
【０４２７】
核酸の単離、増幅、および分析の方法は、当業者にとって慣行的であり、プロトコルの例は、例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．）で見ることができる。ＰＣＲ増幅において使用される方法に特に有用なプロトコル源は、Ｍ．Ｊ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、Ｓ．Ｇ．Ｍａｉｌｅｒ、Ｒ．Ｂｅｙｎｏｎ、Ｃ．ＨｏｗｅによるＰＣＲ（Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｂｅｎｃｈ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  １５，２０００），ＩＳＢＮ：０３８７９１６００８である。
【０４２８】
本開示の別の態様によれば、その腫瘍細胞が変異ＫＲＡＳ遺伝子を有すると同定されてきたがん患者を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０４２９】
本開示の別の態様によれば、変異ＫＲＡＳ遺伝子を有していると同定されている腫瘍細胞を有するがんを処置するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０４３０】
またさらなる実施形態では、本開示は、変異ＫＲＡＳ遺伝子を有していると同定されている腫瘍細胞を有するがんの予防および処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０４３１】
上記の全ての態様について、決定／同定したＫＲＡＳの変異型は、遺伝子に亘る全ての位置において存在する。
【０４３２】
さらなる態様では、本開示の化合物はまた、ＢＲＡＦ変異がんの処置において有用であり得る。ＫＲＡＳ変異がんについてこの個別化ヘルスケアセクションにおいて上記で提供した情報は、遺伝子バンク登録詳細以外には、ＢＲＡＦ耐性がんに類似して適用し得る。ＢＲＡＦ遺伝子バンク登録詳細：ＢＲＡＦ  ＮＭ＿００４３３３。
【図面の簡単な説明】
【０４３３】
【図１】（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１（実施例１８ａ）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１（実施例１８ａ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３】（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１（実施例３４）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１（実施例３４）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５】Ａ５４９異種移植モデルにおけるセルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８ａによる腫瘍成長阻害を示す。
【図６】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ａ５４９細胞系における細胞成長阻害。当てはめた用量応答曲線から取った成長阻害値パーセントを表す用量マトリックス。
【図７】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ａ５４９細胞系における細胞成長阻害。単独療法の用量応答曲線から計算した加算性のＬｏｅｗｅモデル。
【図８】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ａ５４９細胞系における細胞成長阻害。当てはめたデータから加算性データのＬｏｅｗｅモデルを減算することによって計算した過剰ヒートマップ（相乗作用）。
【図９】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｈ２１２２細胞系における細胞成長阻害。当てはめた用量応答曲線から取った成長阻害値パーセントを表す用量マトリックス。
【図１０】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｈ２１２２細胞系における細胞成長阻害。単独療法の用量応答曲線から計算した加算性のＬｏｅｗｅモデル。
【図１１】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｈ２１２２細胞系における細胞成長阻害。当てはめたデータから加算性データのＬｏｅｗｅモデルを減算することによって計算した過剰ヒートマップ（相乗作用）。
【図１２】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｈ２００９細胞系における細胞成長阻害。当てはめた用量応答曲線から取った成長阻害値パーセントを表す用量マトリックス。
【図１３】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｈ２００９細胞系における細胞成長阻害。単独療法の用量応答曲線から計算した加算性のＬｏｅｗｅモデル。
【図１４】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｈ２００９細胞系における細胞成長阻害。当てはめたデータから加算性データのＬｏｅｗｅモデルを減算することによって計算した過剰ヒートマップ（相乗作用）。
【図１５】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｃａｌｕ６細胞系における細胞成長阻害。当てはめた用量応答曲線から取った成長阻害値パーセントを表す用量マトリックス。
【図１６】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｃａｌｕ６細胞系における細胞成長阻害。単独療法の用量応答曲線から計算した加算性のＬｏｅｗｅモデル。
【図１７】セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）と組み合わせた実施例１８による、ＫＲＡＳ−変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ｃａｌｕ６細胞系における細胞成長阻害。当てはめたデータから加算性データのＬｏｅｗｅモデルを減算することによって計算した過剰ヒートマップ（相乗作用）。
【発明を実施するための形態】
【０４３４】
本開示を下記の実施例においてこれから例示する。下記の実施例では、一般に、下記の通りである。
（ｉ）オペレーションは、周囲温度にて、すなわち、１７〜２５℃の範囲で、および不活性ガス、例えば、特に明記しない限り、窒素の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって、またはＧｅｎｅｖａｃ装置もしくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０蒸発器を真空中で利用して行い、後処理手順は、濾過による残留する固体の除去の後に行った；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー精製は、事前パックしたＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（商標）シリカカラム（２０〜４０μｍ、球形粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）カートリッジ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍ）を使用して、自動式Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）上で行った。
（ｉｖ）分取クロマトグラフィーは、ＵＶ収集を伴うＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ機器上で行った；
（ｖ）キラル分取クロマトグラフィーは、ＵＶ収集（２３３インジェクター／フラクションコレクター、３３３および３３４ポンプ、１５５紫外吸光検出器）を有するＧｉｌｓｏｎ機器、またはＫｎａｕｅｒ  Ｋ２５０１紫外吸光検出器を有するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＰｕｒｉＦｌａｓｈ４２５０−２５０システムもしくはＮｏｖａｓｅｐ  ＬＣ５０システム上で行った；
（ｖｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確認した；ＮＭＲ化学シフト値は、デルタスケール上で測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ５００（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００（４００ＭＨｚ）機器を使用して決定した］；測定は、他に特定しない限り周囲温度にて行った；下記の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｂｓ、広範なシグナル；「ＤＭＳＯ」は、ＮＭＲにおいて使用される溶媒として言及される場合、これはｄ６−ＤＭＳＯであると理解される；
（ｖｉｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物はまた、液体クロマトグラフィーに続く質量分析（ＬＣＭＳまたはＵＰＬＣ）によって特性決定した；ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計（カラム温度４０、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ、質量スペクトル＝正／負の切り替えを伴うＥＳＩ）を装着したＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを使用して、１ｍｌ／分の流量で９７％Ａ＋３％Ｂから３％Ａ＋９７％Ｂの溶媒系を使用して１．５０分に亘り（出発条件へ戻る平衡化などを伴う総実行時間、１．７０分）行ったが、ここで、Ａ＝水中の０．１％ギ酸（酸処理のため）または水中の０．１％アンモニア（塩基処理のため）、Ｂ＝アセトニトリルである。酸分析のために、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍであり、塩基分析のために、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍであった；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５０×２．１ｍｍ、５μｍ）カラムを装着したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９５）を使用して、０．５分の保持を伴う１．１ｍｌ／分の９５％Ａから９５％Ｂの流量で４分に亘り行った。モディファイヤーは、これが酸性または塩基性方法であるかによって、一定の５％Ｃ（５０：５０アセトニトリル：水、０．１％ギ酸）またはＤ（５０：５０アセトニトリル：水、０．１％水酸化アンモニウム（０．８８ＳＧ）で保持する。
（ｉｘ）イオン交換精製は一般に、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ、プロピルスルホン酸、機能性シリカ。三官能性シランを使用して製造。エンドキャップされていない）カートリッジを使用して行った。
（ｘ）中間純度は、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）および／またはＮＭＲ分析によってアセスメントした。
（ｘｉ）Ｘ線粉末回折は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４を使用して行った。結晶性材料の試料をＢｒｕｋｅｒシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウエハーマウント上に乗せ、顕微鏡用スライドを用いて試料を薄層へと広げることによって、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを決定した。試料を毎分回転数３０で回転させ（計数統計を改善させるため）、１．５４１８オングストロームの波長を伴い４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動する銅製の長い微小焦点管によって生じたＸ線で照射した。平行なＸ線源を、Ｖ２０に設定した自動可変性発散スリットを通過させ、反射による放射線を５．８９ｍｍの散乱線除去スリットおよび９．５５ｍｍの検出器スリットを通して方向付けた。試料を、０．０２°増分毎に名目上０．１２秒の曝露を伴うスキャン範囲２°〜４０°２θに亘り、θ〜２θ配置の反射配置で測定した。機器は、位置敏感検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を備えていた。ピークの相対強度は、例えば、試料の分析に影響を与え得る、サイズが３０ミクロン超の粒子および非ユニタリアスペクト比によって影響を受け得ることをＸ線粉末回折の当業者は理解する。反射の位置は、試料が回折計において位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響されることができることを当業者はまた理解する。試料表面の平面性はまた、小さな効果を有し得る。したがって、提示した回折パターンデータは、絶対値として受け取らない。
（ｘｉｉ）ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００ＤＳＣを使用して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。典型的には、蓋を装着した標準的なアルミニウムパン中に含有される５ｍｇ未満の材料を、２５℃〜３００℃の温度範囲に亘り毎分１０℃の一定の加熱速度で加熱した。窒素を使用したパージガスを使用した−流量毎分５０ｍｌ。
【０４３５】
下記の略語を使用した。
第２世代キサントホスプレ触媒  クロロ［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
１８−クラウン−６  １，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン
ａｑ．水性
ａｔｍ  大気圧の単位
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒  ［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル］［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＤＡＳＴ  （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＩＰＡ  イソ−プロピルアルコール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＴＨＦ  ｒａｃ−２−メチルテトラヒドロフラン
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｒｔ／ＲＴ  室温
ｓａｔ．飽和
ＳＥＭ−Ｃｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｏｓ  トシル
ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折
【０４３６】
実施例１
２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１】
2019503337.tif 000017
ＮａＨ（１２．０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１；１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（中間体２；９４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２５℃にて３時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０×２５ｍＬ）中に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１；４０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２６℃）δ２．５１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．
【０４３７】
中間体１
７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２】
2019503337.tif 000018
過硫酸カリウム（１．０１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３；２７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で少しずつ加えた。このように得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。次いで、反応物を４０℃に加熱し、さらに６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１；２１０ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２６℃）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．
【０４３８】
中間体２
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド
【化１３】
2019503337.tif 000019
ギ酸（３．１ｍＬ、６７．３５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７．７ｍＬ、７５．４２ｍｍｏｌ）に加え、無色の溶液を得た。このように得られた溶液を４５℃にて４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を０℃にて１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、所望の生成物Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（中間体２；１．２１ｇ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２６℃）３．８０（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６．
【０４３９】
中間体３
７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４】
2019503337.tif 000020
４−トリブチルスタンニル−２−チオメチルピリミジン（２．６６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４；１．８７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１８（［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））（０．２０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた溶液を１５０℃にてマイクロ波反応器において８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で逐次的に洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配、水中の０〜５０％ＭｅＣＮによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３；０．２８ｇ、１３％）を灰色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．
【０４４０】
中間体４
２−ブロモ−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１５】
2019503337.tif 000021
酢酸ナトリウム（３．２４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル１−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体５；５．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−ピリジンカルボキサルデヒド（１．９２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に窒素下で少しずつ加えた。次いで、このように得られた溶液を０℃にて１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下で添加し、このように得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に調節し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＤＣＭ相を水（５０ｍＬ×２）で逐次的に洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜９％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、２−ブロモ−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４；２．５ｇ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（２Ｈ，ｍ）４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０４４１】
中間体５
エチル１−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド
【化１６】
2019503337.tif 000022
エチル４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体６；４．６ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のＨＣｌ（過剰）に加え、このように得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、このように得られた固体をヘプタンで滴定し、濾過し、エチル１−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体５；５．３０ｇ、１４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２５℃）δ１．３３（３Ｈ，ｔ），３．０３−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．６３（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｓ）．
【０４４２】
中間体６
エチル４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化１７】
2019503337.tif 000023
ＮＢＳ（１０．０５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）中のエチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７；１６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）に０℃にて窒素下で少しずつ加えた。次いで、このように得られた溶液を０℃の温度にて１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜２０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体６；４．６０ｇ、２２．４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ１．３９−１．４４（１２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４４（２Ｈ，ｑ），４．５３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．
【０４４３】
中間体７
エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化１８】
2019503337.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１７．５９ｇ、７８．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１０ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．８３ｇ、８５．６３ｍｍｏｌ）に窒素下で加え、このように得られた混合物を８０℃にて８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で逐次的に洗浄した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）でさらに抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７；１０．７ｇ、５３％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２１℃）δ１．２０（３Ｈ，ｔ），１．２９（９Ｈ，ｓ），３．２６−３．３４（２Ｈ，ｍ）４．２７（２Ｈ，ｑ），４．３２−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
【０４４４】
実施例２
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１９】
2019503337.tif 000025
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８；２１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５９．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（２５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に懸濁させ、窒素で１０分間脱気した。反応物を８０℃に窒素下で２日間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色の固体（２５０ｍｇ）を得た。固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、濾過した。次いで、粗生成物のＤＭＳＯ溶液を、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって精製した。溶媒を生成物含有画分から除去し、固体をＤＣＭおよびメタノールの混合物に溶解し、次いで、シリカゲル上に吸収させた。次いで、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＥｔＯＡｃ中の０〜１５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２；４３ｍｇ、１７．２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４５（３Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．
【０４４５】
中間体８
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化２０】
2019503337.tif 000026
水素化ナトリウム（６０％分散物）（２５．０３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９；１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌した。３−クロロベンジルクロリド（１０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、それに続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８；２２１ｍｇ、１００％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２１℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｔｄ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），４．３８（１Ｈ，ｄ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．
【０４４６】
中間体９
（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化２１】
2019503337.tif 000027
（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート・ＨＣｌ（中間体１０；２．１６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール中の７Ｎアンモニア（１０７ｍｌ、７４８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で室温にて１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、このように得られた固体をジエチルエーテルおよびＤＣＭで粉砕し、オフホワイト色の固体を得た。固体を水でさらに粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ＤＣＭ／メタノール混合物からシリカへと吸収させた。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９；０．６ｇ、３７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），３．９３−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．
【０４４７】
中間体１０
（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート塩酸塩
【化２２】
2019503337.tif 000028
（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１１；２．５６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、３９ｍＬ、１５６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度にて２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート・ＨＣｌ（中間体１０；２．１６ｇ）をガムとして得て、これをそれ以上精製することなく中間体９の調製へと取り入れた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．
【０４４８】
中間体１１
（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化２３】
2019503337.tif 000029
Ｋ２ＣＯ３（４．３２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体１２；２．２３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、エチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１４；１．５８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（０．４１３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に２２℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて３時間撹拌した。有機相の蒸発によってガムを得て、これをジクロロメタンに懸濁させ、水で抽出し、相分離器カートリッジを通過させることによって乾燥させた。蒸発によって、（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１１；２．５６ｇ、１００％）を固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．
【０４４９】
中間体１２
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【化２４】
2019503337.tif 000030
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７７８ｍＬ）および水（４１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−メチル−２−オキシド−オキサチアゾリジン−２−イウム−３−カルボキシレート（中間体１３；８７．３６ｇ、３９４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に１５℃にて加え、それに続いて過ヨウ素酸ナトリウム（９３ｇ、４３４．２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。二相性混合物を２０℃にて１時間撹拌した。水（６００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を水（５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体１２；８４．３ｇ、３５５ｍｍｏｌ、９０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（３Ｈ，ｄ），１．５５（９Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ），４．３７−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ）．
【０４５０】
中間体１３
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−メチル−２−オキシド−オキサチアゾリジン−２−イウム−３−カルボキシレート
【化２５】
2019503337.tif 000031
１Ｈ−イミダゾール（１０６ｇ、１５５３．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４ｍＬ、８９３．０９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１４２７ｍＬ）溶液に、−５５℃にて塩化チオニル（３２．６ｍＬ、４４６．５４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した（発熱性、Ｔ＜−４０℃に保持）。−６０℃に冷却しながら混合物を５分間撹拌し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；６８．０４ｇ、３８８．３０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１４２７ｍＬ）溶液を３．５時間に亘り滴下漏斗によって滴下で添加した。反応混合物を、室温へと一晩温めながら撹拌した。水を加え（７５０ｍＬ）、相を分離した。水溶液をジクロロメタン（５００ｍＬ）中にさらに抽出した。合わせた有機物を水（２５０ｍＬ）、飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−メチル−２−オキシド−オキサチアゾリジン−２−イウム−３−カルボキシレート（中間体１３；８７．３ｇ、３９５ｍｍｏｌ、１００％）を蒼白色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５０（３Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｔ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ）．
【０４５１】
中間体１４
エチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化２６】
2019503337.tif 000032
ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．４３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、脱気したエチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１５；３．８６ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２１ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．１７ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に周囲温度にて窒素下で加え、このように得られた溶液を８５℃に３時間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、炭酸セシウム（７．２０ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．６４６ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）、それに続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃にて２時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通過させ、ＭｅＯＨで洗浄し、揮発性物質を減圧下で除去した。水およびＤＣＭを加え、有機層を抽出し、相分離器カートリッジを通過させることによって乾燥させた。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、不純な茶色の固体エチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（４．２４ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を得た。２，２，２−トリフルオロ酢酸（８．４８ｍＬ、１１０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（４．２４ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）に加え、このように得られた溶液を周囲温度にて２時間撹拌し、次いで、周囲温度にて１６時間静置した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成した固体をＤＣＭおよび水に溶解し、セライトの層を通して濾過した。水層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出し、次いで、相分離器カートリッジを通過させることによって乾燥させ、溶媒を除去し、固体を得た。有機層を相分離器カートリッジを通過させ、固体と合わせ、シリカ上に事前吸収させ、ＤＣＭ中の０〜１００％ジエチルエーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、エチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１４；１．５８ｇ、５７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．３５（３Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｑ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ），１３．９５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．
【０４５２】
中間体１５
エチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化２７】
2019503337.tif 000033
ＮＢＳ（２６．３ｇ、１４７．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のエチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１６；４０ｇ、１４７．９３ｍｍｏｌ）に窒素下で加え、このように得られた混合物を２５℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１５；２１ｇ、４１％）を無色の油として得て、これは静置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）δ０．０２（９Ｈ，ｓ），０．９２−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ），３．５６−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｑ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９／３５１．
【０４５３】
中間体１６
エチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化２８】
2019503337.tif 000034
ＳＥＭ−Ｃｌ（１８．９８ｍＬ、１０７．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１０ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．２８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に０℃にて窒素下で加えた。次いで、このように得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の３０〜７０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体１６；２０ｇ、１００％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）δ０．００（９Ｈ，ｓ），０．０３−０．０８（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ），３．５３−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ），５．７６（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．
【０４５４】
実施例３
（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化２９】
2019503337.tif 000035
（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１７；２２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５９．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（２５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に懸濁させ、窒素で１０分間脱気した。反応物を８０℃に２日間窒素下で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色のガムを得た。このガムをＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、濾過した。次いで、粗生成物のＤＭＳＯ溶液を、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、粗材料を得た。これを最小限のＤＣＭに溶解し、減圧下での濃縮によってシリカゲル上に吸収させた。次いで、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＥｔＯＡｃ中の０〜１５％ＭｅＯＨによってさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３；４０ｍｇ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）δ１．１３（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），５．０４（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．
【０４５５】
中間体１７
（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化３０】
2019503337.tif 000036
水素化ナトリウム（６０％分散物、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９；１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌した。２−クロロ−４−（クロロメチル）−１−フルオロベンゼン（１１２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、それに続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｓ）−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１７；２３０ｍｇ、１００％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３３℃）δ１．１３（３Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｄｄｄ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｄ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．
【０４５６】
実施例４
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化３１】
2019503337.tif 000037
（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１８；２１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５９．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（２５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に懸濁させ、窒素で１０分間脱気した。反応物を８０℃に１８時間窒素下で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色の固体を得た。粗材料をＤＣＭに溶解し、真空中で濃縮し、シリカ上に吸着させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＥｔＯＡｃ中の０〜１５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例４；８８ｍｇ、３４．９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）δ１．１３（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ），７．３７−７．５（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．
【０４５７】
中間体１８
（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化３２】
2019503337.tif 000038
水素化ナトリウム（６０％分散物）（２５．０３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９；１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、それに続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｓ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１８；２２２ｍｇ、１００％）を茶色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）δ１．１４（３Ｈ，ｄ），３．９４−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．
【０４５８】
実施例５
２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化３３】
2019503337.tif 000039
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１０．７２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１９；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２．９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を１２０℃にて８時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、粗生成物を得た。粗生成物を、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例５；２３．５ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０．１℃）δ２．５１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｔ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．
【０４５９】
中間体１９
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化３４】
2019503337.tif 000040
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、３ｍＬ）を、エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２０；６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加え、このように得られた溶液を５０℃にて１２時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去し、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体１９；５０ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．
【０４６０】
中間体２０
エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化３５】
2019503337.tif 000041
６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル１−（２−アミノエチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２１；２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加えた。このように得られた溶液を４０℃にて３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に２５℃にて加え、このように得られた溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の２〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２０；６０ｍｇ、１９．６％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．
【０４６１】
中間体２１
１−（２−アミノエチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート・ＨＣｌ
【化３６】
2019503337.tif 000042
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、５０ｍＬ）を、エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２２；３．２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加え、このように得られた溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を得て、これを濾過によって集め、真空下で乾燥させ、エチル１−（２−アミノエチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート・ＨＣｌ（中間体２１；２．９０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０．１℃）δ１．３５（３Ｈ，ｔ），２．６０−２．６５（３Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．７５（２Ｈ，ｔ），８．３７（３Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ），１０．１７（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．
【０４６２】
中間体２２
エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化３７】
2019503337.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２．７６ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のエチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２３；３．０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．６６ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６エーテル（０．５９５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に１００℃にて空気下で少しずつ加えた。このように得られた溶液を１００℃にて２時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、このように得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の２５〜３０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２２；３．２０ｇ、６９．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０．２℃）δ１．２５（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄｄ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．４９（２Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｔ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．
【０４６３】
中間体２３
エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化３８】
2019503337.tif 000044
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２５９．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２４；５．６ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）に２５℃にて加え、このように得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。このように得られた形成された沈殿物を濾過によって集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２３；３．５０ｇ、９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．３５（３Ｈ，ｔ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），ＮＨは観察されなかった．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．
【０４６４】
中間体２３の調製のための代替方法：
エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２４；１７６ｇ、４４３．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＴＦＡ（５００ｍＬ、６４８９．９１ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。過剰な飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、このように得られた沈殿物を濾過によって集め、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗固体をＭｅＣＮで粉砕し、固体を得て、これを濾過によって集め、真空下で乾燥させ、エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２３；１０６ｇ、９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１９．７ｏＣ）δ１．３４（３Ｈ，ｔ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．４１（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１３．９９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．
【０４６５】
中間体２３のワンポット合成のための代替方法：
ステップ１：
撹拌した３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（３．７２ｇ、１５，４１ｍｍｏｌ）およびジ−μ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）二イリジウム（Ｉ）（５．２１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０８ｇ、４２３．８６ｍｍｏｌ）、およびエチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１１４．５ｇ、３８５．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて連続的に加えた。このように得られた混合物を窒素下で３回脱気し、７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、５００ｍＬに濃縮した。この溶液を、ステップ２において精製をせずに直接使用した。
【０４６６】
ステップ２：
ステップ１において生成したＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、水（５００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３水溶液（１６１ｇ、１１５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（７７ｇ、４６２．４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（９．４４ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に４０℃にて３時間に亘りゆっくりと加えた。完全な添加の後、層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、５００ｍＬに濃縮した。これをステップ３において精製をせずに直接使用した。
【０４６７】
ステップ３：
イソ−プロピルアルコール中のＨＣｌ（５〜６Ｎ、１１６ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）を、ステップ２において生成した溶液に室温にて加え、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４％ｗ／ｗ溶液、５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を半分に濃縮し、ヘプタン（１０００ｍＬ）と共に撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＴＨＦ／ヘプタン混合物（１：４、５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートを固体として得た（中間体２３、６０．５ｇ、５９％、３ステップに亘る全収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．３５（３Ｈ，ｔ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），ＮＨは観察されなかった．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．
【０４６８】
中間体２４
エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化３９】
2019503337.tif 000045
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（２−（エトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ボロン酸（中間体２５；６．３ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（３．２７ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．０７ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加え、このように得られた混合物を８５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２４；５．６０ｇ、７０．４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３℃）δ０．０２（９Ｈ，ｓ），０．９３−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ），２．７１−２．７６（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ），５．８５（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４２−８．４７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．
【０４６９】
中間体２４の調製についての代替方法：
バッチ１：Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．６５５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（２−（エトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ボロン酸（中間体２５；９ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（４．６７ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８．０ｇ、８５．９３ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。次いで、反応混合物を８５℃にて２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。
【０４７０】
バッチ２：Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４．８２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（７０．０ｇ、４２９．６４ｍｍｏｌ）、（２−（エトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ボロン酸（中間体２５；１３５ｇ、４２９．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２０ｇ、１２８８．９１ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。次いで、反応混合物を８５℃にて２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。上記のバッチ１および２を合わせ、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（３５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜５％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な生成物含有画分を蒸発乾固し、エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２４；１２３ｇ、６７．４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３℃）δ０．０２（９Ｈ，ｓ），０．９３−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ），２．７１−２．７６（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ），５．８５（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４２−８．４７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．
【０４７１】
中間体２５
エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化４０】
2019503337.tif 000046
第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．７８８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２５ａ、また市販されている；７ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．６３ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．９３ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。次いで、このように得られた混合物を８５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
【０４７２】
中間体２５を調製するための代替方法：
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．２８ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０００ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（１１．１１ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）に室温にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を撹拌し、次いで、室温にて４５時間撹拌した。エチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１５０ｇ、４２９．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３１ｇ、５１５．３２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２６ｇ、１２８８．２９ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を８０℃にて８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、（２−（エトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ボロン酸（中間体２５；１３５ｇ、１００％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
【０４７３】
中間体２５ａ
エチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化４１】
2019503337.tif 000047
ＮＢＳ（１５８ｇ、８８７．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１３００ｍＬ）中のエチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２５ｂ；１６０ｇ、５９１．７１ｍｍｏｌ）に０℃にて少しずつ加えた。このように得られた反応物を２５℃にて４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（７Ｌ）を加えた。次いで、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、水（１Ｌ）、および飽和ブライン（７５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜４％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２５ａ；１０６ｇ、５１．３％）を淡黄色の油として得て、これは静置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−０．０７（９Ｈ，ｓ），０．７７−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ），３．５３（２Ｈ，ｔ），４．３０（２Ｈ，ｑ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９／３５１．
【０４７４】
中間体２５ｂ
エチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化４２】
2019503337.tif 000048
ＳＥＭ−Ｃｌ（２８６ｇ、１７１２．５５ｍｍｏｌ）を、アセトン（３Ｌ）中のエチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（２００ｇ、１４２７．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９２ｇ、４２８１．３７ｍｍｏｌ）に０℃にて滴下で添加した。このように得られた混合物を周囲温度にて１６時間撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗材料を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２５ｂ；３２８ｇ、８５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０１（９Ｈ，ｓ），０９０−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ），３．５０−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｑ），５．８１（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．
【０４７５】
実施例６
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化４３】
2019503337.tif 000049
第２世代キサントホスプレ触媒（２０．９５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体２６；１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体２６；５７．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた、このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。生成物を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例６；１６．００ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２２℃）δ１．１５（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．３８−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．
【０４７６】
中間体２６
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化４４】
2019503337.tif 000050
（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２７；２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）溶液を、５０℃にて２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体２６；１００ｍｇ、５５．４％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．
【０４７７】
中間体２７
（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化４５】
2019503337.tif 000051
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７４．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２８；２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。４０℃にて３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２７；２００ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。生成物を次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．
【０４７８】
中間体２８
（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド
【化４６】
2019503337.tif 000052
（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２９；２．８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２８；２．５０ｇ、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２４℃）δ１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３７（３Ｈ，ｔ），３．７５（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｄ），８．０５（３Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
【０４７９】
中間体２９
（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化４７】
2019503337.tif 000053
１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）スルファミン酸（中間体３０；６ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加えた。このように得られた混合物を５０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２９；２．８０ｇ、５５．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）δ１．２４（３Ｈ，ｄ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４６（２Ｈ，ｔ），４．０３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ），４．５８−４．６９（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
【０４８０】
中間体３０
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）スルファミン酸
【化４８】
2019503337.tif 000054
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体１２；４．５９ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３１；３．７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３４ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）に８０℃にて窒素下で少しずつ加えた。このように得られた混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）スルファミン酸（中間体３０；６．００ｇ、８９％）を黄色の油として得た。生成物を、次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．
【０４８１】
中間体３１
エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化４９】
2019503337.tif 000055
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２５９．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３２；５．６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）に２５℃にて加えた。このように得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を過剰な飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。このように得られた形成された沈殿物を濾過によって集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３１；３．７０ｇ、９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２５℃）δ１．３６（３Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｑ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．
【０４８２】
中間体３２
エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化５０】
2019503337.tif 000056
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の（２−（エトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ボロン酸（中間体２５；６．２ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（３．６２ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．６４ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を８５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３２；５．６０ｇ、６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）δ０．０１（９Ｈ，ｓ），０．９３−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ），３．６０−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ），５．８９（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
【０４８３】
実施例７
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化５１】
2019503337.tif 000057
第２世代キサントホスプレ触媒（３１．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３３；１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例７；３１．０ｍｇ、１８．０５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ１．１３（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），５．０９（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．２４−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
【０４８４】
中間体３３
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化５２】
2019503337.tif 000058
ＴＥＡ（０．１６２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（３−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３４；１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加えた。このように得られた混合物を１４０℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３３；１５０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１８。（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３３）を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０４８５】
中間体３４
（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（３−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化５３】
2019503337.tif 000059
３−メトキシベンズアルデヒド（７１．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２８；２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。４０℃にて３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（３−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３４；１８０ｍｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．
【０４８６】
実施例８
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化５４】
2019503337.tif 000060
第２世代キサントホスプレ触媒（１２．４１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３５；６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３３．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加え、このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例８；１５．２ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０．１℃）δ１．２５（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ），４．６０−４．６９（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
【０４８７】
中間体３５
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化５５】
2019503337.tif 000061
ＴＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３６；１５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加えた。このように得られた混合物を１４０℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３５；６４．０ｍｇ、４５．２％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．
【０４８８】
中間体３６
（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化５６】
2019503337.tif 000062
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（１２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２８；３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加えた。このように得られた溶液を４０℃にて３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に２５℃にて加えた。このように得られた溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３６；１５６ｍｇ、４３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．２℃）δ１．２６−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｔ），２．８５（１Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｑ），４．３３−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．７４−８．８５（１Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．
【０４８９】
実施例９
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化５７】
2019503337.tif 000063
第２世代キサントホスプレ触媒（２４．２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３７；１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６６．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例９；２７ｍｇ、１９．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．２１（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｄ），４．４８−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５９−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｔ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．
【０４９０】
中間体３７
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化５８】
2019503337.tif 000064
（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３８；２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）溶液を、５０℃にて２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３７；１２０ｍｇ、６６．３％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
【０４９１】
中間体３８
（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化５９】
2019503337.tif 000065
６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（中間体３９；２２６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２８；２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。４０℃にて３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、所望の生成物（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体３８；２００ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．
【０４９２】
中間体３９
６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【化６０】
2019503337.tif 000066
ＬｉＡｌＨ４（１．１４１ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）中の６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（中間体４０；５ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）に窒素下で加え、このように得られた溶液を−７８℃にて１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１ｍＬ）で−７８℃にてクエンチした。ＮａＯＨ（１５％水性、３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加え、このように得られた固体を濾別した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（中間体３９；３．６０ｇ、９９％）を黄色の油として得た。生成物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．
【０４９３】
中間体４０
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化６１】
2019503337.tif 000067
二塩化オキサリル（７．９２ｇ、６２．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−（ジフルオロメチル）ピコリン酸（中間体４１；５．４ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２４２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で滴下で添加した。このように得られた混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物６−（ジフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（６．００ｇ、１００％）を黄色の油として得て、これを直ちに使用した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５８ｇ、４６．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−（ジフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（６．０ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．４６ｍＬ、１２５．２９ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で少しずつ加えた。次いで、このように得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（中間体４０；５．００ｇ、７３．８％）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ），７．７４（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
【０４９４】
中間体４１
６−（ジフルオロメチル）ピコリン酸
【化６２】
2019503337.tif 000068
メチル６−（ジフルオロメチル）ピコリネート（中間体４２；６．２ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３０ｍＬ、３６０．００ｍｍｏｌ）溶液を、９０℃にて８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物である６−（ジフルオロメチル）ピコリン酸（中間体４１；５．４０ｇ、９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ７．０５（１Ｈ，ｔ），７．９４（１Ｈ，ｔ），８．１６−８．２２（２Ｈ，ｍ），１３．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．
【０４９５】
中間体４２
メチル６−（ジフルオロメチル）ピコリネート
【化６３】
2019503337.tif 000069
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体４３；８．５ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．０２ｇ、８１．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４９５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、１０ａｔｍでのＣＯの雰囲気下で７０℃にて６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、メチル６−（ジフルオロメチル）ピコリネート（中間体４２；６．２０ｇ、８１％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）δ４．０６（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｔ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｔ），８．２４−８．３１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．
【０４９６】
中間体４３
２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン
【化６４】
2019503337.tif 000070
ＤＡＳＴ（１７．７６ｍＬ、１３４．４０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモピコリンアルデヒド（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）に１０分の期間に亘り滴下で添加した。このように得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の添加によって塩基性化した。水相をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、茶色の液体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜８％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体４３；９．００ｇ、８０％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）δ６．５９（１Ｈ，ｔ），７．５８−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８／２１０．
【０４９７】
実施例１０
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化６５】
2019503337.tif 000071
第２世代キサントホスプレ触媒（１４．９７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４４；７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４０．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の５〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の粗生成物を得た。この粗生成物を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１０；１８．５ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３．０℃）δ１．２２（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．５３−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｔ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．
【０４９８】
中間体４４
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化６６】
2019503337.tif 000072
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、３ｍＬ）を、（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体４５；９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた溶液を５０℃にて２時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去し、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４４；７７ｍｇ、８６％）を無色の油として得た。生成物を次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
【０４９９】
中間体４５
（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化６７】
2019503337.tif 000073
６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２８；２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に２０℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を４０℃にて４時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を２０℃にて加え、このように得られた溶液を２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の２〜２．５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体４５；９８ｍｇ、３２．５％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．
【０５００】
実施例１１
（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化６８】
2019503337.tif 000074
第２世代キサントホスプレ触媒（２６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４６；１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７２．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１１；５０ｍｇ、３６．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２２℃）δ１．１９（３Ｈ，ｄ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄ），４．３２−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ），５．１５（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．
【０５０１】
中間体４６
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化６９】
2019503337.tif 000075
酢酸ナトリウム（１１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２８；２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および６−メチルピコリンアルデヒド（６３．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に２０℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４６；１２０ｍｇ、６２．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２４℃）δ１．３３（３Ｈ，ｄ），２．６０（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄ），４．１９−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
【０５０２】
実施例１２
７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７０】
2019503337.tif 000076
第２世代キサントホスプレ触媒（６３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４７；２９２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を１００℃にて４時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去し、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１２；５９．７ｍｇ、１７．７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．１℃）δ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．２３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．
【０５０３】
中間体４７
７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７１】
2019503337.tif 000077
ＮａＨ（６８．３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４８；１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。次いで、このように得られた溶液を２５℃にて３０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（２５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を２５℃にて加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、このように得られた沈殿物を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４８；２９２ｍｇ、＞１００％）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０．１℃）δ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．
【０５０４】
中間体４８
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７２】
2019503337.tif 000078
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１５ｍＬ）を、エチル１−（２−アミノエチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２１；１．３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）に２０℃にて空気下で加え、このように得られた溶液を２０℃にて１２時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去し、このように得られた固体を水（５０ｍＬ）と共にスラリー化し、濾過し、真空下で乾燥させ、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４８；０．８０ｇ、８９％）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０．３℃）δ２．６２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄｄｄ），４．２９−４．３７（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｔ），８．５９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．
【０５０５】
実施例１３
７−（３−クロロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７３】
2019503337.tif 000079
第２世代キサントホスプレ触媒（６２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４９；２７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去し、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、７−（３−クロロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１３；４３．５ｍｇ、１３．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．１℃）δ２．６９（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄｄ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．
【０５０６】
中間体４９
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７４】
2019503337.tif 000080
ＮａＨ（６８．３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４８；１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２５℃にて３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（２３４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、このように得られた沈殿物を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４９；２７１ｍｇ）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．１℃）δ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．４８（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．
【０５０７】
実施例１４
７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７５】
2019503337.tif 000081
第２世代キサントホスプレ触媒（６１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体５０；２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨによって精製した。化合物を含有する画分を蒸発乾固し、不純な生成物を得た。この不純な生成物を、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１４；１４；６９．６ｍｇ、２１．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．２℃）δ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
【０５０８】
中間体５０
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７６】
2019503337.tif 000082
ＮａＨ（６８．３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加え、このように得られた溶液を２５℃にて３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２５１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、このように得られた沈殿物を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体５０；２８０ｍｇ）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１９．９℃）δ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔｄ），７．４９−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
【０５０９】
実施例１５
７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７７】
2019503337.tif 000083
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２２．９５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体５１；２０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加え、このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。化合物を含有する画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１５；１２２ｍｇ、５１．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｔ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｔ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．
【０５１０】
中間体５１
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７８】
2019503337.tif 000084
６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（中間体３９；１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル１−（２−アミノエチル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体２１；２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７４ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０９０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。２５℃にて１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌し、次いで、５０℃にて３時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体５１；２０５ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）δ２．７４（３Ｈ，ｄ），３．９５−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｔ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．
【０５１１】
実施例１６
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化７９】
2019503337.tif 000085
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３０．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体５２；１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加え、このように得られた混合物を１２０℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。このように得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１６；２７ｍｇ、１５．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２５℃）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｓ），４．５９（３Ｈ，ｄ），５．２４（１Ｈ，ｄ），６．２８−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５９−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．
【０５１２】
中間体５２
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化８０】
2019503337.tif 000086
（Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体５３；３６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２０ｍＬ、１４０．００ｍｍｏｌ）溶液を２５℃にて４８時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体５２；３００ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．
【０５１３】
中間体５３
（Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化８１】
2019503337.tif 000087
６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（４４２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル１−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体５４；４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。４０℃にて３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体５３；３６０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．
【０５１４】
中間体５４
（Ｒ）−エチル１−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド
【化８２】
2019503337.tif 000088
（Ｒ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体５５；１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｒ）−エチル１−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体５４；０．８０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２２℃）δ１．３６（３Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６６（５Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．６４−４．７９（２Ｈ，ｍ），８．３６（２Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．６２−８．６７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．
【０５１５】
中間体５５
（Ｒ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化８３】
2019503337.tif 000089
１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−イル）スルファミン酸（中間体５６；５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加え、このように得られた混合物を５０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体５５；１．０ｇ、２３．５３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）δ１．３２（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｑｄ），４．２４（１Ｈ，ｄ），４．４１−４．５７（３Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ），５．１１（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
【０５１６】
中間体５６
（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−イル）スルファミン酸
【化８４】
2019503337.tif 000090
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体５７；３．２６ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のエチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２３；２．５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８９ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４９６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に１００℃にて窒素下で少しずつ加え、このように得られた混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−イル）スルファミン酸（５．００ｇ、１００％）を黄色の油として得て、これを次の段階において直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．
【０５１７】
中間体５７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【化８５】
2019503337.tif 000091
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（中間体５８；３．３４ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて窒素下でメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．１３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．２７６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および水（３０．０ｍＬ）を逐次的に加え、次いで、０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、不溶性無機塩を除去した。このように得られた溶液をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体５７；２．８６ｇ、８０％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．５６（９Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｔ），３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ），４．３８（１Ｈ，ｄｄｄｄ），４．５２−４．６７（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．
【０５１８】
中間体５７の代替調製：
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（９５ｇ、４４４．４９ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（０．３４９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（中間体５８；１１１．７ｇ、４４４．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８００ｍＬ）溶液に１０℃にて加えた。添加の直後に、１Ｈ  ＮＭＲによって反応は完了したと示された。反応混合物をＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体５７；１１５ｇ、９５％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．５４（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｑｄ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ）．
【０５１９】
中間体５８
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド
【化８６】
2019503337.tif 000092
イミダゾール（１．６２９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中の塩化チオニル（１．７５ｍＬ、２３．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３３ｍＬ、２３．９２ｍｍｏｌ）に一度で加え、−７８℃に窒素下で冷却した。このように得られた溶液を２０分間撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバメート（中間体５９；４．９１ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６．７ｍＬ）溶液を、１０分に亘り滴下で添加した。このように得られた溶液を−７８℃にて３時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応混合物に、水（１００ｍＬ）を加え、次いで、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の１０％Ｅｔ２Ｏで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（中間体５８；３．３４ｇ、５５．６％）を無色の油として、およびジアステレオマーの２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．５５−１．５８（９Ｈ，ｄ），３．３１（０．５Ｈ，ｔ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９０（０．５Ｈ，ｄｄ），４．１７−４．４（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．０７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．
【０５２０】
中間体５８の代替調製：
１Ｈ−イミダゾール（６７２ｇ、９．７６ｍｏｌ）のジクロロメタン（５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（５６８ｇ、５．６１ｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を−６０℃に冷却した。塩化チオニル（３７７ｇ、３．１７ｍｏｌ）を、−５０℃未満の温度（２時間）に維持しながら混合物に滴下で添加した。次いで、ジクロロメタン（５Ｌ）に溶解した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバメート（中間体５９；５００ｇ、２．４４ｍｏｌ）を、添加を通して温度を−５５℃未満に保持しながら４〜５時間に亘って滴下で添加した。全ての出発材料を加えると、反応物を室温へと一晩温めた。次いで、反応混合物を水（約３Ｌ）に注ぎ入れ、層を分離し、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、混合物を、ジクロロメタンで溶出するシリカのプラグ（２Ｋｇ）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。この油を撹拌しながら高真空下に置いて、残留するジクロロメタンを除去し、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（中間体５８；４８９ｇ、８０％）を油として、およびジアステレオマーの３６：６４混合物として得た。
【０５２１】
中間体５９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化８７】
2019503337.tif 000093
イソ−ブチルクロロホルメート（０．５９９ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロパン酸（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５０１ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）に滴下で添加し、０℃に１５分の期間に亘り窒素下で冷却した。このように得られた懸濁液を０℃にてさらに１５分間撹拌した。水（１．２ｍＬ）に溶解した水酸化ホウ素ナトリウム（０．５００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を、反応物に０℃にてゆっくりと加えた。反応物を３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で中和した。水を加え（５０ｍＬ）、有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗生成物を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバメート（中間体５９；０．５１０ｇ、５４．５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８４（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋２２８．
【０５２２】
実施例１７
（Ｒ）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化８８】
2019503337.tif 000094
第２世代キサントホスプレ触媒（３０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６０；１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１７；３４．０ｍｇ、１９．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２４℃）δ２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｓ），４．３９−４．５７（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．３１−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．
【０５２３】
中間体６０
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化８９】
2019503337.tif 000095
１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１８７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６１；１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５４．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加え、このように得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６０；１５０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）δ２．８１（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．１７−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ），５．４４（１Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
【０５２４】
中間体６１
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化９０】
2019503337.tif 000096
（Ｒ）−エチル１−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体５４；４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（１５ｍＬ、１０５．００ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６１；２８０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３℃）δ２．７８（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．
【０５２５】
中間体６１の代替調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体５７；１０５ｇ、３８３．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液を、撹拌したエチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２３；９３ｇ、３４８．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７．８ｇ、４１８．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）および１，４ジオキサン（５００ｍＬ）の混合物の懸濁液に室温にて加えた。このように得られた混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を５００ｍＬに濃縮した。濃縮した溶液に、イソ−プロピルアルコール中のＨＣｌ（５〜６Ｎ、５００ｍＬ、２５００ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて２４時間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（４８６ｍＬ、３４８７．２６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、５５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）でクエンチし、このように得られた固体を濾過した。固体ケークを水（４００ｍＬ）およびアセトン／水の１：１混合物（２００ｍＬ×２）で洗浄し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（８２ｇ、７６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０ｏＣ）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．
【０５２６】
実施例１８
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化９１】
2019503337.tif 000097
第２世代キサントホスプレ触媒（０．７８４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６２；７．５ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．２０ｇ、４３．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．２７ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、残渣を得た。この残渣を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配、水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の５〜５０％ＭｅＣＮによってさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１８；５．５０ｇ、６４．３％）を固体として得た。（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンは、ＸＲＰＤによってアモルファスであると決定された。
【０５２７】
実施例１８の代替調製：
２−メチルテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６２；１０４．７ｇ、２２５．６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３３．５ｇ、３３８．４７ｍｍｏｌ）、および水（１２０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１４７ｇ、４５１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（７．１０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８．２７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を窒素下で３回脱気し、次いで、７０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を水（５００ｍＬ）、クエン酸水溶液（１Ｎ、６００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（Ｓｉ−ＳＨ、１５０ｇ）を４０℃にて有機層に加え、２０時間撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣を、Ｋｒｏｍａｓｉｌジオールカラム、溶出勾配、２５％ＥｔＯＨ／ＮＨ３、１００／０．５、ＣＯ２中、１４０バールを使用してＳＦＣクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１８；７２．６ｇ、６５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｔｄ），４．３８（１Ｈ，ｄ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．
【０５２８】
実施例１８ａ
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１の調製
【化９２】
2019503337.tif 000098
熱い（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１８；１１４ｇ、２００．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）溶液に、５５℃にてエタンスルホン酸（１７．０２ｍＬ、２１０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５℃に２４時間に亘りゆっくりと冷却し、このように得られた固体を濾過し、冷たいＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン形態１のエタンスルホン酸付加体、形態１（実施例１８ａ；１１９ｇ、９８％）を固体として得た。付加体は、１Ｈ  ＮＭＲによって、１：１モル比のエタンスルホン酸：（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンであると決定された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２４ｏＣ）δ１．０８（３Ｈ，ｔ），２．４４−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．６２（３Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ）．（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体、形態１は、ＸＲＰＤ（図１）によって結晶性であると決定され、２０３．８℃の融点（開始）を有した（図２）。
【０５２９】
中間体６２
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化９３】
2019503337.tif 000099
４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（６．０５ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６１；６ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６２；８．００ｇ、９５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７６（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ），５．３４（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．
【０５３０】
中間体６２の代替調製：
Ｃｓ２ＣＯ３（１１５ｇ、３５４．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６１：７９．５ｇ、２５３．１７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を４０℃に加熱し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を留去した。４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（６４．２ｇ、３０３．８０ｍｍｏｌ）を６０℃にて加え、６０〜７０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）およびヘプタン（４８０ｍＬ）の混合物中で４０℃にて撹拌し、このように得られた固体を濾過し、ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１００ｇ、９１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２４ｏＣ）δ２．３７（３Ｈ，ｓ，），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ），４．３５（２Ｈｄ），４．９５（１Ｈ，ｄ），７．０６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．
【０５３１】
実施例１９
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化９４】
2019503337.tif 000100
第２世代キサントホスプレ触媒（３３．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６３；１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１９；７１．０ｍｇ、４１．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２４℃）δ１．１４（３Ｈ，ｄ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｓ），４．３０−４．４８（３Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．３１−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．
【０５３２】
中間体６３
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化９５】
2019503337.tif 000101
１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１３３２ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６４；３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２５９ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の１０〜６０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６３；３００ｍｇ、６９．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）δ１．２４−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ），５．４５（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．
【０５３３】
中間体６４
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化９６】
2019503337.tif 000102
（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６５；２．８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（２．１ｇ、９７％）を白色の固体として得て、これを次のステップにおいて精製をせずに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．
【０５３４】
中間体６５
（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド
【化９７】
2019503337.tif 000103
３３％ＨＣｌ（ガス）中の（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体６６；３．４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６５；２．８０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２４℃）δ１．２８（３Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．５８−４．７６（２Ｈ，ｍ），８．３７（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．６１−８．６７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．
【０５３５】
中間体６６
（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化９８】
2019503337.tif 000104
１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）スルファミン酸（中間体６７；５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）に２５℃にて空気下で加えた。このように得られた混合物を５０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体６６；３．４０ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２４℃）δ１．２７（３Ｈ，ｄｄ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｔ），２．７２（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４７（３Ｈ，ｑｄ），４．６４（２Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．
【０５３６】
中間体６７
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）スルファミン酸
【化９９】
2019503337.tif 000105
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体１２；３．３４ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２３；３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１１ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）に８０℃にて窒素下で少しずつ加えた。このように得られた混合物を８５℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）スルファミン酸（５．００ｇ、８８％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．
【０５３７】
実施例２０
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１００】
2019503337.tif 000106
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６８；１８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４２．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１１０℃にて８時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の４〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の固体を得た。固体を、水（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２０；６３．８ｍｇ、２９．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２４．８℃）δ１．１４（３Ｈ，ｄ），２．５３（３Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．３７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
【０５３８】
中間体６８
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０１】
2019503337.tif 000107
ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６４；２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に０℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。次いで、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（３７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６８；１８９ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．
【０５３９】
実施例２１
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０２】
2019503337.tif 000108
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（１２．４４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６９；１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、残渣を得た。この残渣を、水（０．１％ギ酸を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２１；８５ｍｇ、５７．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．１２（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
【０５４０】
中間体６９
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０３】
2019503337.tif 000109
１−（ブロモメチル）−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６４；１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５６．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた混合物を２５℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、６６．５％）を淡黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．
【０５４１】
実施例２２
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０４】
2019503337.tif 000110
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（１２．８８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７０；１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、残渣を得た。粗生成物を、水（０．１％ギ酸を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２２；６０ｍｇ、４０．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．１５（３Ｈ，ｄ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５２（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
【０５４２】
中間体７０
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０５】
2019503337.tif 000111
１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（１９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６４；１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３７．４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に加え、このように得られた混合物を２５℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７０；１３０ｍｇ、６８．８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ１．１５（３Ｈ，ｄ），２．６４（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｓ），４．２６−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ），７．１５（３Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．
【０５４３】
実施例２３
（Ｓ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０６】
2019503337.tif 000112
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７１；１９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１２０℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨによって精製し、化合物を含有する画分を蒸発乾固し、黄色の固体を得た。この固体を、水（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２３；８１ｍｇ、３６．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２２．４℃）δ１．１２（３Ｈ，ｄ），２．５３（３Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４４（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．
【０５４４】
中間体７１
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０７】
2019503337.tif 000113
バッチ１：ＮａＨ（８．６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６４；２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２５℃にて３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（２９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、このように得られた溶液を２５℃にて２時間撹拌した。バッチ２：ＮａＨ（５６．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に２０℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２０℃にて３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１８８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、このように得られた溶液を２０℃にて２時間撹拌した。材料の２つのバッチを合わせ、合わせたバッチに下記の手順を適用した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７１；１９３ｍｇ、８９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３．０℃）δ１．２９（３Ｈ，ｄ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｄ），６．８４−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．
【０５４５】
実施例２４
（Ｓ）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０８】
2019503337.tif 000114
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７２；２０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１２０℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の固体を得た。この固体を、水（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２４；５９．０ｍｇ、２５．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２２．３℃）δ１．１３（３Ｈ，ｄ），２．５３（３Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），４．２３−４．４４（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄｄ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．
【０５４６】
中間体７２
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１０９】
2019503337.tif 000115
バッチ１：ＮａＨ（５６．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に２０℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２０℃にて３０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、このように得られた溶液を２０℃にて２時間撹拌した。バッチ２：ＮａＨ（８．６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に２０℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２０℃にて３０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（３１．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、このように得られた溶液を２０℃にて２時間撹拌した。材料の２つのバッチを合わせ、合わせたバッチに下記の手順を適用した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（２０５ｍｇ、９１％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．
【０５４７】
実施例２５
（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１０】
2019503337.tif 000116
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．５４１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１１．６７ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．４８ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７３；５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた混合物を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、残渣を得た。この残渣を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配、水（０．１％ＮＨ４ＣＯ３を含有）中の５〜４０％ＭｅＣＮによってさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２５；３．５０ｇ、６１．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．１９（３Ｈ，ｄ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．４５−４．５２０（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．０２（１Ｈ，ｔ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．
【０５４８】
中間体７３
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１１】
2019503337.tif 000117
酢酸ナトリウム（２．０４７ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（無水、９９．５％、１００ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７４；５．８ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた混合物を７０℃にて１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７３；５．００ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
【０５４９】
中間体７４
（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化１１２】
2019503337.tif 000118
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．６２ｇ、４５．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７．９２ｍＬ、４５．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６５；６ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）、６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（３ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６０ｍＬ、４５．３７ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７４；５．８ｇ、８２％）を淡黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
【０５５０】
実施例２６
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１３】
2019503337.tif 000119
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７５；６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３９．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１２．４２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１２０℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の固体を得た。この固体を、水（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２６；２１ｍｇ、３０．７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５．５℃）δ１．４４（３Ｈ，ｄ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ），４．３０（１Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ），５．４８（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．
【０５５１】
中間体７５
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１４】
2019503337.tif 000120
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１０ｍＬ）を、（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７６；１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に２０℃にて空気下で加えた。このように得られた溶液を５０℃にて１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７５；６０ｍｇ、６６．３％）を無色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．
【０５５２】
中間体７６
（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化１１５】
2019503337.tif 000121
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（１４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６５；２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に空気下で加えた。このように得られた溶液を４０℃にて１２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２０℃にて１２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の２〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７６；１１０ｍｇ、３２．８％）を無色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．
【０５５３】
実施例２７
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１６】
2019503337.tif 000122
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１１．９０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７７；１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製し、生成物を含有する画分を蒸発させ、固体を得た。この固体を、水（０．１％ギ酸を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２７；１００ｍｇ、６７．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．２０（３Ｈ，ｄ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ），４５１−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．２１２（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７６−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．
【０５５４】
中間体７７
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１７】
2019503337.tif 000123
（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７８；１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）溶液（１０ｍＬ）に加え、このように得られた混合物を５０℃にて５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。これによって、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７７；１１０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．
【０５５５】
中間体７８
（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化１１８】
2019503337.tif 000124
６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６４；２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に加え、このように得られた混合物を４０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体７８；１４０ｍｇ、４６％）を淡黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．
【０５５６】
実施例２８
（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１１９】
2019503337.tif 000125
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１１．９９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体７９、１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に窒素下で加え、このように得られた混合物を１００℃にて４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨによって精製し、化合物を含有する画分を蒸発させ、固体を得た。この固体を、水（０．１を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２８；８０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．１１（３Ｈ，ｄ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４５（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｄ），７．００−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．
【０５５７】
中間体７９
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２０】
2019503337.tif 000126
３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６４；２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に加え、このように得られた混合物を４０℃にて４時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、白色の固体を得た。次いで、この固体をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１５．００ｍＬ）で処理し、５０℃にて５時間加熱した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、４７．５％）を淡黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．
【０５５８】
実施例２９
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２１】
2019503337.tif 000127
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８０；３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。化合物を含有する画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例２８；１４１ｍｇ、４１．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ１．２１（３Ｈ，ｄ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．
【０５５９】
中間体８０
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２２】
2019503337.tif 000128
４−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６４；２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１２１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。２５℃にて１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて２時間撹拌し、次いで、５０℃にて８時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８０；３００ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）δ１．６０（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），４．３６−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），５．５４（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ）．
【０５６０】
実施例３０
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２３】
2019503337.tif 000129
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８１；３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。化合物を含有する画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３０；２００ｍｇ、５８．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ１．１８（３Ｈ，ｄ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｄ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．
【０５６１】
中間体８１
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２４】
2019503337.tif 000130
２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（１７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６４；３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。２５℃にて１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌し、５０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、８３％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．
【０５６２】
実施例３１
（Ｓ）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２５】
2019503337.tif 000131
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（５１．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８２；２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を１２０℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の４〜６％ＭｅＯＨによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、固体を得た。この固体を、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３１；９２ｍｇ、３３．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．２℃）δ１．３６（３Ｈ，ｄ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ），４．２２（１Ｈ，ｔｔ），４．３７−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｔ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．
【０５６３】
中間体８２
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１２６】
2019503337.tif 000132
４−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（中間体８３；１５４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６４；３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１３０ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。２５℃にて０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃にて０．５時間撹拌し、５０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８２；２４０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．５℃）δ１．３７（３Ｈ，ｄ），２．７９（３Ｈ，ｄ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（１Ｈ，ｔｄｄ），４．３５−４．５３（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
【０５６４】
中間体８３
４−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【化１２７】
2019503337.tif 000133
ＬｉＡｌＨ４（０．２７４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（中間体８４；１．２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた溶液を−７８℃にて２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、次いで、反応物を水（０．３ｍＬ）で−７８℃にてクエンチした。１５％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）、さらなる水（０．３ｍＬ）を加え、このように得られた固体を濾過によって除去した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（中間体８３；１．０９ｇ）を緑色の油として得た。生成物を次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．
【０５６５】
中間体８４
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１２８】
2019503337.tif 000134
トリメチルアルミニウム（ｎ−ヘキサン中２Ｍ、４０．１ｍＬ、８０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．２５ｇ、６４．１２ｍｍｏｌ）に０℃にて２０分の期間に亘り窒素下で加えた。このように得られた溶液を０℃にて２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル４−（ジフルオロメチル）ピコリネート（中間体８５；３．０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃にて加え、このように得られた溶液を０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、３０〜４０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（中間体８４；２．４７ｇ、７１．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，２０．３℃）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．８２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
【０５６６】
中間体８５
メチル４−（ジフルオロメチル）ピコリネート
【化１２９】
2019503337.tif 000135
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体８６；６．９ｇ、４２．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．２８ｇ、８４．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＯの雰囲気下１０ａｔｍで７０℃にて２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、メチル４−（ジフルオロメチル）ピコリネート（中間体８５；６．３０ｇ、８０％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，２０．１℃）δ４．０３（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．
【０５６７】
中間体８６
２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン
【化１３０】
2019503337.tif 000136
ＤＡＳＴ（２０．５３ｍＬ、１５５．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−クロロイソニコチンアルデヒド（１０ｇ、７０．６４ｍｍｏｌ）に０℃にて１０分の期間に亘り窒素下で滴下で添加した。温度を室温に上昇させ、１２時間撹拌した。反応混合物をクエンチし、０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に調節した。水相をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の５〜１０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体８６；７．００ｇ、６０．６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．５℃）δ６．６５（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．
【０５６８】
実施例３２
（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１３１】
2019503337.tif 000137
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１２．４２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８７；１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６６．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。この残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、さらに分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３２；６０ｍｇ、４３．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７１（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．
【０５６９】
中間体８７
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１３２】
2019503337.tif 000138
酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体８８；２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加え、このように得られた混合物を８０℃にて２０時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体８７；１２０ｍｇ、５３．１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．５℃）δ１．４５（ｄ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．
【０５７０】
中間体８８
（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化１３３】
2019503337.tif 000139
Ｃｐ２ＺｒＨＣｌ（４９２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８９；３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた混合物を２５℃にて２０分間撹拌し、次いで、直接使用した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１０４ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体６４；２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１７ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＭｅＯＨ中の０〜５％ＤＣＭによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体８８；２５０ｍｇ、８５％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．
【０５７１】
中間体８９
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３４】
2019503337.tif 000140
トリメチルアルミニウム（ｎ−ヘキサン中２Ｍ、７２．８ｍＬ、１４５．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６５ｇ、１０９．１６ｍｍｏｌ）に０℃にて２０分の期間に亘り窒素下で滴下で添加した。このように得られた溶液を０℃にて２０分間撹拌した。ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のメチル６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体９０；７．５ｇ、３６．３９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃にて滴下で添加した。次いで、反応混合物を１時間０℃にて撹拌した。反応物を２ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の０〜２５％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８９；５．６３ｇ、６５．８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．２℃）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．４１−９．４７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．
【０５７２】
中間体９０
メチル６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化１３５】
2019503337.tif 000141
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｇ、５４．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．７５ｇ、１０９．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、ＣＯの雰囲気下で１０ａｔｍおよび７０℃にて６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、メチル６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体９０；７．８６ｇ、６９．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．３℃）δ４．１１（３Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），９．５５−９．６１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．
【０５７３】
実施例３３
７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１３６】
2019503337.tif 000142
第２世代キサントホスプレ触媒（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９１；３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を１００℃にて１２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、固体を得た。この固体を、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、７−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３３；８９ｍｇ、２２．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０．１℃）δ２．６８（３Ｈ，ｄ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．
【０５７４】
中間体９１
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１３７】
2019503337.tif 000143
ＮａＨ（９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体４８；２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２５℃にて３０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（３１４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９１；３４０ｍｇ）を黄色の固体として得て、これをさらなる精製を伴って直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１９．９℃）δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．５１（３Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
【０５７５】
実施例３４（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１の調製
【化１３８】
2019503337.tif 000144
５０ｍｇの（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例１８）を、概ね０．５ｍＬのメタノールに溶解した。ヒートガンを使用して、溶解を助けた。１６ｍｇのアジピン酸を、概ね０．５ｍｌのメタノールに溶解した。ヒートガンを使用して、溶解を助けた。次いで、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン溶液を、アジピン酸溶液にゆっくりと加えた。これは溶液として残存した。磁気撹拌棒を加え、溶液を周囲温度にて撹拌した。沈殿物が概ね１５分後に見られた。易流動性沈殿物が達成されるまでさらなる容量のメタノールを加え、沈殿物を一晩撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、１Ｈ  ＮＭＲによって決定するように、（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体（実施例３４）、形態１を、１：２モル比のアジピン酸：（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンで得た。１Ｈ  ＮＭＲ．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，２７ｏＣ）δ８．２４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２８−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ），５．１８（１Ｈ，ｄ），４．５２−４．３９（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ）。交換可能なカルボン酸プロトンは観察されない。試料を、ＸＲＰＤ（図３を参照されたい）およびＤＳＣ（図４を参照されたい）によって分析した。（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体、形態１は、ＸＲＰＤによって結晶性であることが決定され、１８５．４℃の融点（開始）を有した。
【０５７６】
実施例３５
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのエタンスルホン酸付加体の調製
【化１３９】
2019503337.tif 000145
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３５ａ；２．２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．７５４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解し、窒素で脱気した。２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（０．１６０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．１８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でさらに脱気した。次いで、反応物を８０℃にて２４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、さらなる２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（０．１６０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．１８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で脱気した。次いで、反応物を８０℃にて１６時間撹拌した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（１．２ｇ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ  Ｔｈｉｏｌ）を加え、反応物を周囲温度に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトを通して濾過した。反応物を酢酸エチルで抽出し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ）および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉｌジオールカラム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相、ＣＯ２中の２５％ＥｔＯＨ／ＮＨ３、１００／０．５、１４０バール）による精製によって、（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１．３８ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく次の段階において使用した。従前のステップからの（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、６６℃に加熱した。次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）中のエタンスルホン酸（０．２２ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度にて１時間撹拌した。沈殿物が観察された。さらなるアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、アセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で６６時間乾燥させ、（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのエタンスルホン酸付加体（０．４１ｇ）を得た。濾液を減圧下で蒸発させ、アセトニトリル（３ｍＬ）およびＭＴＢＥ��２ｍＬ）を加えた。このように得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのさらなるエタンスルホン酸付加体（０．７３ｇ）を得た。２つのバッチを合わせ、１Ｈ  ＮＭＲによって決定するように、（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのエタンスルホン酸付加体（実施例３５；１．１４ｇ、７２％）を、１：２モル比のエタンスルホン酸：（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンで得た。１Ｈ  ＮＭＲ．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．０８（１．５Ｈ，ｔ），２．４２（１Ｈ，ｑ），２．５２（３Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｔｄ），４．３９（１Ｈ，ｄ），４．４３−４．５６（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．
【０５７７】
中間体３５ａ
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４０】
2019503337.tif 000146
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３５ｂ；１．８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中でスラリー化し、７０℃へと窒素下で加熱した。アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１．４８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）をシリンジによってスラリーに加え、反応物を７０℃にて２３時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）、次いで、水（２０ｍＬ）を残渣に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去した。このように得られた固体をヘプタン／ＭＴＢＥ（４：１、３０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃にて２時間撹拌した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させ、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３５ａ；２．３６ｇ、９３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）δ２．７７（３Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），５．３７（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．
【０５７８】
中間体３５ｂ
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４１】
2019503337.tif 000147
エチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（中間体２３；２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）に懸濁させた。アセトン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（中間体３５ｃ；２．１８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて３日間加えた。混合物をセライトに通して濾過し、固体をアセトン（１５ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を（１０ｍＬ）の総容量まで濃縮した。ＨＣｌの溶液（イソプロパノール中５Ｍ、１０．３９ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度にて１６時間撹拌した。トリエチルアミン（１０．３３ｍＬ、７４．２４ｍｍｏｌ）、それに続いてイソプロパノール（１５ｍＬ）をゆっくりと加え、懸濁液を得た。次いで、反応物を５０℃にて３時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、これによって、微細懸濁液がもたらされた。懸濁液を５０℃にて３０分間、次いで、周囲温度にて１６時間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、水中の５０％アセトン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて４日間減圧下で乾燥させ、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体３５ｂ；１．９５ｇ、８５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０ｏＣ）δ２．６１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．
【０５７９】
中間体３５ｃは、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバメートから出発して中間体５７と類似の様式で作製する。
【０５８０】
中間体３５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【化１４２】
2019503337.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．５４（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｑｄ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．
【０５８１】
実施例３６
（Ｒ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４３】
2019503337.tif 000149
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９１；１８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および第２世代キサントホスプレ触媒（３８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１１０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨによって精製した。生成物を、水（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１１２ｍｇ、５２．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０．９℃）δ１．２２（３Ｈ，ｄ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．５１−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｔ），８．３３（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．
【０５８２】
中間体９２
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４４】
2019503337.tif 000150
６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体９３；２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１１３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた溶液を２５℃にて２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、このように得られた溶液を２５℃にて１時間、次いで、５０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９２；１８７ｍｇ、６５．３％）を無色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．
【０５８３】
中間体９３
（Ｒ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド
【化１４５】
2019503337.tif 000151
中間体９３は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドを使用して、中間体６５と類似の様式で調製した。中間体９３は、下記の分析データを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２２℃）δ１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３６（３Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｓ），４．３３−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．７５（２Ｈ，ｍ），８．３３（３Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．
【０５８４】
実施例３７
（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４６】
2019503337.tif 000152
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（６０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９４；２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、黄色の残渣を得た。残渣を、水（０．０３％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３７；１１９ｍｇ、３７．１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ１．２０（３Ｈ，ｄ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ），４．３４−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．６１（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５９−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．
【０５８５】
中間体９４
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４７】
2019503337.tif 000153
６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（２１４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル１−（２−アミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（中間体９３；２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５７ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１１７ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。２５℃にて１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌し、５０℃にて５時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９４；２８０ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ１．２１（３Ｈ，ｄ），２．６４（３Ｈ，ｄ），４．０９−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ），４．４９−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ），６．８２−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．
【０５８６】
実施例３８
（Ｒ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４８】
2019503337.tif 000154
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９５；２８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６８．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（２９．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）に懸濁させ、１０分間脱気した。反応物を８０℃に１８時間窒素下で加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、茶色のガムを得た。粗生成物を、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３８；８８ｍｇ、２６．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．５３（２Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄ），３．３３（３Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（３Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｑ），４．０９（１Ｈ，ｑ），４．４−４．５７（３Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．
【０５８７】
中間体９５
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１４９】
2019503337.tif 000155
水素化ナトリウム（６０％分散物）（２８．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６１；２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌した。１−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、それに続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（２４．０１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２０℃にて１８時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９５；３２１ｍｇ、＞１００％）をガムとして得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．６４（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄｄ），３．９９−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５９（３Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｔ），７．５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．
【０５８８】
実施例３９
（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１５０】
2019503337.tif 000156
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９６；２０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４６．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（１９．５１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、１０分間脱気した。反応物を８０℃に窒素下で１８時間加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、茶色のガムを得た。粗生成物を、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例３９；６８ｍｇ、２９．９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）３．１８（１Ｈ，ｄ），３．２０（３Ｈ，ｄ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（３Ｈ，ｄ），４．５１−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ），５．２４（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｔ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．
【０５８９】
中間体９６
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１５１】
2019503337.tif 000157
水素化ナトリウム（６０％分散物）（１９．１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体６１；１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌した。２−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を２０℃にて１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９６；２０３ｍｇ、１００％）をガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．６３（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄｔ），４．５６（２Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｄ），５．２３（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｔ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．
【０５９０】
実施例４０
（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１５２】
2019503337.tif 000158
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９７；２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６８．９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（２９．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）に懸濁させ、１０分間脱気した。反応物を８０℃へと窒素下で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、茶色のガムを得た。粗生成物を、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例４０；８０ｍｇ、２５．１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．５２（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ），４．４８−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．１５（３Ｈ，ｔｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．
【０５９１】
中間体９７は、中間体６１および１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼンを使用して、中間体９６と類似の様式で作製した。
【０５９２】
中間体９７
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１５３】
2019503337.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．６４（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄｄ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），４．４−４．５９（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ），７．１３（３Ｈ，ｄｔ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．６２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．
【０５９３】
実施例４１
（Ｒ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１５４】
2019503337.tif 000160
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（中間体９８；１６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４０．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（１７．３７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、１０分間脱気した。反応物を８０℃に１８時間窒素下で加熱した。反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、茶色のガムを得た。粗生成物を、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固し、（Ｒ）−７−（３−メトキシベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（実施例４１；５８．０ｍｇ、３１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｄ），３．１９（１Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．３６（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．
【０５９４】
中間体９８は、中間体６１および１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンを使用して、中間体９６と類似の様式で作製した。
【０５９５】
中間体９８
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−（３−メトキシベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【化１５５】
2019503337.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．６４（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｓ），４．３３−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ），５．０４−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．
【図１】
2019503337.tif 000165
【図２】
2019503337.tif 000166
【図３】
2019503337.tif 000167
【図４】
2019503337.tif 000168
【図５】
2019503337.tif 000169
【図６】
2019503337.tif 000170
【図７】
2019503337.tif 000171
【図８】
2019503337.tif 000172
【図９】
2019503337.tif 000173
【図１０】
2019503337.tif 000174
【図１１】
2019503337.tif 000175
【図１２】
2019503337.tif 000176
【図１３】
2019503337.tif 000177
【図１４】
2019503337.tif 000178
【図１５】
2019503337.tif 000179
【図１６】
2019503337.tif 000180
【図１７】
2019503337.tif 000181
【国際調査報告】
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2019503337.tif 000183
2019503337.tif 000184
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