(57)【要約】  電気化学プローブ２は、互いに並んで配置された導電材料６でできた２つ以上のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料８を含むワイヤ束を備える。金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造のインピーダンス低減層が、束の第１の端部のワイヤ電極の先端の好ましくは凹所に堆積される。機能付与層が、束の第１の端部のインピーダンス低減層の上に堆積される。このようなプローブは、神経細胞走査などの電気化学知覚アプリケーションのためにとりわけ有用である。
2019536982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気化学プローブであって、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び前記電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束と、
前記ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部の前記ワイヤ電極の先端に堆積された金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層と
を備え、前記ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、前記第１の端部又は第２の端部の前記電極の前記先端が凹所を備え、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層が前記凹所の内側に堆積される電気化学プローブ。
【請求項２】
前記層が貴金属でできたナノ構造を備える、請求項１に記載の電気化学プローブ。
【請求項３】
前記層が金ナノ構造を備える、請求項１に記載の電気化学プローブ。
【請求項４】
前記ワイヤ束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層の上に堆積された機能付与層を備える、請求項１から３までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項５】
少なくとも１つのワイヤ電極が前記ワイヤ束の前記第１の端部の前記電極の前記先端に形成された前記凹所を有し、前記機能付与層が前記凹所の内側の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層の上に堆積される、請求項４に記載の電気化学プローブ。
【請求項６】
前記ワイヤ束が、
前記束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層の上に堆積された第１のタイプの機能付与層を有するワイヤ電極の第１のサブセットと、
前記束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層の上に堆積された第２のタイプの機能付与層を有するワイヤ電極の第２のサブセットと
を備える、請求項４又は５に記載の電気化学プローブ。
【請求項７】
前記機能付与層が自己組織化単分子膜を備える、請求項４から６までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項８】
金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層が前記ワイヤ束の前記第１の端部の前記ワイヤ電極の先端に堆積され、
金属ナノ構造の層が前記ワイヤ束の前記第２の端部の前記ワイヤ電極の先端に堆積される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項９】
個々のワイヤ電極が前記絶縁材料の個別の絶縁シースを有する、請求項１から８までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１０】
前記複数のワイヤ電極が前記絶縁材料の共通絶縁マトリックス中に配置される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１１】
前記ワイヤ電極が２５μｍ以下の直径を有する、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１２】
前記ナノ構造が５００ｎｍ以下の単位幅を有する、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１３】
前記ワイヤ電極が３ｃｍ以上の長さを有する、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１４】
前記ワイヤ束がハーネス層内に配置され、前記プローブが、前記ハーネス層に取り付けられた複数の糸のうちの１つ又は複数の選択された糸に力を加え、それにより前記第１の端部の前記ワイヤ束の前記先端の配向を制御するように構成されたドライブを備える、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１５】
前記絶縁材料によって取り囲まれた前記ワイヤ電極が前記ワイヤ電極の長さの一部に沿って第２のクラッド材料中に埋設され、前記ワイヤ電極の長さの残りの部分に沿ったそれぞれのワイヤ電極の前記絶縁材料間にギャップが形成される、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１６】
前記絶縁材料の内部に埋設された蛍光量子ドットを備える、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１７】
前記蛍光量子ドットがセレン化カドミウム量子ドットを含む、請求項１６に記載の電気化学プローブ。
【請求項１８】
前記プローブが前記ワイヤ電極と平行に配置された追加の中空コア・チャネルを備え、前記中空コア・チャネルが前記絶縁材料によって取り囲まれた中空コアを備える、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の電気化学プローブ。
【請求項１９】
請求項１から１８までのいずれか一項に記載の電気化学プローブと、
電極信号を受け取るための複数のコンタクト部分、及び前記コンタクト部分で受け取った前記電極信号を増幅するための増幅部分を備えた集積回路と
を備え、前記ワイヤ束の前記第２の端部の前記ワイヤ電極の前記先端の金属ナノ構造の接続層が前記集積回路の対応するコンタクト部分と接触する装置。
【請求項２０】
電気化学プローブを製造する方法であって、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び前記電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束を形成するステップと、
前記ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部の前記ワイヤ電極の先端に金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層を堆積させるステップと
を含み、前記ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、前記ワイヤ束の前記第１の端部又は第２の端部の前記電極の前記先端に凹所が形成され、前記凹所の内側に金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層が堆積される方法。
【請求項２１】
前記凹所が前記ワイヤ電極のうちの前記少なくとも１つの前記先端の一部を溶解させることによって形成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層が電着によって形成される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の前記層の上に機能付与層を堆積させるステップを含む、請求項２０から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記機能付与層が電着によって形成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層が前記ワイヤ束の前記第１の端部の前記ワイヤ電極の先端に堆積され、
金属ナノ構造の層が前記ワイヤ束の前記第２の端部の前記ワイヤ電極の先端に堆積される、請求項２０から２４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
正方形又は長方形の断面を有する通路の内側に前記複数のワイヤ電極を巻き付けるステップ、及び磁界を印加して前記ワイヤ束中の前記ワイヤ電極の相対位置を調整するステップを含む、請求項２０から２５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ワイヤ電極を結合して前記ワイヤ束を形成する前に、個々のワイヤ電極が絶縁材料のシースを有して個別に形成され、
前記方法が、前記複数のワイヤ電極の前記シースを共に融解させて前記複数のワイヤ電極を一体に結合して前記ワイヤ束にするステップを含む、請求項２０から２６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ワイヤ電極を結合して前記ワイヤ束を形成する前に、個々のワイヤ電極が、絶縁材料の第１のシース及び前記第１のシースの外側のクラッド材料の第２のシースを有して個別に形成され、
前記方法が、
クラッド材料の前記第２のシースを共に融解させて前記複数のワイヤ電極を一体に結合するステップと、
前記ワイヤ電極の長さの一部に沿って前記クラッド材料を溶解させて、それぞれのワイヤ電極の絶縁材料の前記第１のシース間にギャップを形成するステップと
を含む、請求項２０から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技法は電気化学プローブの分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的システムの電気的事象及び化学的事象を知覚するためのプローブは、例えば、電気化学顕微鏡法、広範囲にわたるイン・ビボ及び／又はイン・ビトロ生物電気的事象記録、生物学的に重要な１つ又は複数の物質（例えばタンパク質、神経伝達物質、過酸化水素、カルシウム、酸化窒素、ＤＮＡ）、又は毒物学的に関連する１つ又は複数の物質（例えば重金属）の広範囲にわたる決定、及び電気生理学的、細胞外及び細胞内電気生理学的用途、腫瘍走査及び電気療法又は心臓血管走査を含む広範囲にわたる用途のために有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】２００１年、「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｐｏｓｉｔｅｄ  ｉｒｉｄｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ」、Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ、９（１）、頁２〜１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
少なくともいくつかの実例は、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束と、
ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部のワイヤ電極の先端に堆積された金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層と
を備え、ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、第１の端部又は第２の端部の電極の先端が凹所を備え、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層が凹所の内側に堆積される電気化学プローブを提供する。
【０００５】
少なくともいくつかの実例は、
上で記載した電気化学プローブと、
電極信号を受け取るための複数のコンタクト部分、及びコンタクト部分で受け取った電極信号を増幅するための増幅部分を備えた集積回路と
を備え、ワイヤ束の第２の端部のワイヤ電極の先端の金属ナノ構造の接続層が集積回路の対応するコンタクト部分と接触する装置を提供する。
【０００６】
少なくともいくつかの実例は、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束を形成するステップと、
ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部のワイヤ電極の先端に金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層を堆積させるステップと
を含み、ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部の電極の先端に凹所が形成され、また、凹所の内側に金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層が堆積される、電気化学プローブを製造する方法を提供する。
【０００７】
本技法の他の態様、特徴及び利点は、添付の図面と共に読まれるべき実例についての以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】絶縁材料中に取り囲まれたワイヤ電極の束を備える電気化学プローブの実例を示す略図であって、金ナノ構造でできたインピーダンス低減層が前方端及び後方端のワイヤの先端に堆積され、且つ、酸化イリジウム機能付与層がワイヤの前方端の金ナノ構造の上に堆積された図である。
【図２】金ナノ構造を堆積させる前、及び金ナノ構造を堆積させた後のワイヤの画像を示す図である。
【図３】裸金属コアワイヤ、金ナノ構造を堆積させた後のワイヤの先端、及び金ナノ構造の上に酸化イリジウム機能付与層を堆積させた後の先端の画像を示す図である。
【図４】金ナノ構造の層を含むことによってワイヤの前方端界面のインピーダンスが小さくなる様子を示すグラフである。
【図５】典型的な商用プローブを使用してマウス脳中で測定された神経細胞記録の信号振幅を示す図である。
【図６】本技法の電気化学プローブを使用してマウス脳中で測定された神経細胞記録の信号振幅を示す図である。
【図７】電気化学プローブを製造する方法を示す流れ図である。
【図８】磁界を使用してワイヤ束中のワイヤ電極の相対位置を調整する実例を示す略図である。
【図９】ワイヤ電極の絶縁シースが共に融解され、それによりワイヤが一体に結合して束になる実例を示す画像である。
【図１０】電着時間による金ナノ構造バンプのサイズの変化を示すグラフである。
【図１１】ワイヤの尖った先端の実例を示す図である。
【図１２】圧電材料でできたハーネス層が提供される実例を示す図である。
【図１３】ワイヤの先端に凹所が形成され、また、凹所の内側にインピーダンス低減層及び機能付与層が堆積される実例を示す図である。
【図１４】集積回路の実例を示す図である。
【図１５】集積回路を使用して、電気化学プローブの対応するワイヤ電極から受け取った信号を読み出し、且つ、増幅する装置の実例を示す図である。
【図１６】ワイヤがハウジング中にパッケージされる様子を示す画像である。
【図１７】異なるタイプの機能付与層がインピーダンス低減層の上に堆積されたワイヤ電極のサブセットを備えるプローブの実例を示す図である。
【図１８】インピーダンス低減層及び機能付与層を堆積させるステップの間使用することができる、ワイヤ束を導電ワイヤに結合するためのコネクタ・インタフェースを示す図である。
【図１９】ワイヤ電極の先端の漂遊容量が、電極の長さ、及び総合径に対するコア径の異なる比率によって変化する様子を示す実験結果を示すグラフである。
【図２０】総合径に対するコア径の比率が異なる実例の画像を示す図である。
【図２１】ワイヤ電極がワイヤ電極の長さの一部に沿ってクラッド材料中に部分的に埋め込まれるプローブを製造する実例を示す図である。
【図２２】蛍光量子ドットがワイヤ電極の絶縁材料内に埋め込まれる実例を示す図である。
【図２３】少なくとも１つの中空コア・チャネルがワイヤ電極に対して平行に提供されるプローブの実例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
図１は電気化学プローブ２の実例を示したものである。電気化学プローブは、電流及び／又は電圧測定或いは生物学的試料における注入、及び広範囲にわたる電気生理学的用途のためのプローブ、或いは生物学的試料及び／又は液体試料中の１つ又は複数の生物学的及び／又は毒物学的に重要な物質の存在及び／又は量を決定するためのプローブであってもよい。電気化学プローブ２は、互いに並んで配置された多数のワイヤ電極４を含むワイヤ束を備えている（例えばワイヤ電極は、互いに平行に、或いはほぼ平行に配置することができる）。ワイヤは、規則的なパーンの束で配置することができ（正方形／長方形格子又はスタック配置、或いは六角形パック配置など）、或いは不規則なパターンの束で配置することができる。個々のワイヤ電極４は、絶縁材料８によって取り囲まれた導電材料（例えば金属又は合金）でできたコア６を含む。電極４は、直径が２５μｍ以下である超微小電極（ＵＭＥ：ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）である。この実例では、金属コア６は金でできているが、使用することができる導電材料の他の実例は、銅、銀、金、鉄、白金、鉛又は他の金属、並びに黄銅、青銅、白金イリジウム、鉛銀などの結晶質又は非晶質合金組成、及びＦｅＳｉＢなどの磁気合金を含む。この実例では、絶縁材料８はガラスであるが、他の実例はプラスチック又は他の絶縁体を使用することができる。
【００１０】
プローブ２は、知覚するターゲットとインタフェースするためのプローブの端部である前方端、及び知覚するターゲットから測定された信号を信号読出し電子工学又はデータ処理機器に伝送するためのプローブの端部である後方端を有している。前方端では、ワイヤ電極４は、ワイヤ電極の先端に堆積された金ナノ構造のインピーダンス低減層、及び金ナノ構造の先端に堆積された酸化イリジウムナノ構造の層を備えた酸化イリジウム（ＩｒＯｘ）機能付与層を個々に有している。後方端では、ワイヤ電極の先端は、電気コネクタ又は読出し電子工学への接続のための接続層を有している。この実例における接続層は、同じく金ナノ構造でできているが、後方端は追加機能付与層を有していない。
【００１１】
図２は、ワイヤの後方端に形成された金ナノ構造半球、及び半球堆積前の後方端の画像を示したものである。半球の個々の単結晶は、例えばナノメートルスケールの単位サイズを有することができ、例えば３００ｎｍ、１００ｎｍ又は５０ｎｍ未満の単位サイズを有することができる。一方、後方端のナノ構造の半球全体は、マイクロメートルスケール、例えばこの実例では約１０〜２０μｍの幅を有することができ、また、前方端では、半球は、ワイヤ・コアの直径の２０％を超えない幅を有することができる。図２から分かるように、半球は、ワイヤの絶縁シース並びに後方端のコア材料にわたって展開し、集積回路との接触を容易にして電子工学にプローブからの読出し信号を提供することができる。ワイヤ電極の前方端及び後方端に形成される金ナノ構造層は、完全に半球状である必要はなく、一般に、ワイヤ電極の先端の形成される任意のマウンド又はバンプで十分であり得ることは認識されよう。
【００１２】
図３は、ワイヤ電極の先端に堆積された様々な層を示す画像を示したものである。図３の左側の画像は、ワイヤの先端へのいずれかの層の堆積に先立つ、研磨された裸金属コアを示している。中央の画像は、金ナノ構造層を堆積させた後の電極を示している。金ナノ構造の層は、薄片状のコンシステンシーを有しており、電荷移動のための広い表面積を提供して、ワイヤの先端におけるインピーダンスの低減を促進している。図３の右側の画像は、金ナノ構造層の先端に酸化イリジウム層を堆積させた後のワイヤ電極の画像を示している。酸化イリジウム層は海綿状のコンシステンシーを有し、広範囲にわたる生物知覚用途又は電気化学的用途に適した表面改質を提供している。例えばＩｒＯｘ層はｐＨ知覚を容易にする。また、酸化イリジウムの化学的特性は大きい電荷蓄積容量を提供し、例えばドーパミンを検出するための電流注入及び電流滴定検体検出（電流に基づく溶液中のイオンの検出）を可能にする。これは、例えば神経細胞知覚及び刺激のために有用であり得る（刺激は、神経プローブによって引き渡される電気的インパルスを使用した脳の特定の部分の刺激を意味しており、これは、例えば神経学的疾病の治療に有用であり得る）。
【００１３】
ガラスのさやに収められた超微小電極（ＵＭＥ）を何らかの長さを介した電気信号の受取り及び伝送を必要とする何らかの電気生理学的アプリケーションに使用する場合、以下の特性が有利である。
・一方の側、通常は生物学的試料及び／又は液体試料と接触している側を表す制御可能周波数応答入力
・もう一方の側、通常は接続側即ち後方端の良好に絶縁された導電長／ボディ及び低オーム接続
・好ましくは反復変形可能な、表面から明確に突出する質量を特徴とする、機械的手段による、任意の微視的導体及び／又は巨視的導体への可逆的又は非可逆的のいずれかのＵＭＥ接続
【００１４】
脳は、ハッブル望遠鏡がその寿命の間に生成するであろう程の電気データを３０秒で生成し、莫大な量のデータが、化学的事象、生物化学的事象及び電気化学的事象から、細胞レベル、組織レベル及び系レベルで得られる。これらの相互作用が相俟って挙動をもたらす様子を理解することは重要な主要題目であるが、プローブ・サイズ、幾何構造、記録能力、チャネル数及び他のタイプの情報に対する汎用性に関する現在の技術的な限界は、脳がスロー・ペースで働く様子に対する本出願人らの理解の進歩を維持している。ガラスのさやに収められたＵＭＥは、すべて実験的神経科学における現在の技術的障害に対する解決法と見なされる、それらのサイズが小さいこと、どっしりとしたスケーラビリティ及び出現する高チャネル・カウント読出し技術とインタフェースされる能力のため、細胞外空間及び細胞内空間の両方からの脳アクティビティ・マッピングのための理想的なプラットホームを表している。ＵＭＥは、高絶縁体−導体比率、機械的ワーカビリティ、広範囲にわたる材料選択及び商用的入手可能性が与えられると、小さい漂遊容量（例えば０．５ｐＦｃｍ−２未満）を特徴としている。ＵＭＥは、通常、マイクロメートル・ドメイン又はナノメートル・ドメインの１つの寸法、及び少なくとも１つのミリメートル領域又はセンチメートル領域の寸法を有しており、したがって電化された界面の特性は、高周波電気信号をミクロン・サイズ又はナノ・サイズの界面を通過させなければならない場合、慎重に考慮しなければならない。
【００１５】
神経センサ小型化における現在の課題は、最終的に読出し回路機構に引き渡され、且つ、読出し回路機構によって処理されるよう、抵抗性ジャンクションへ向かう異なる導体長上での、界面を介した起電性細胞からの信号結合及び輸送である。センサが小さければ小さいほど、水性電解質中のインピーダンス（Ｚ）が大きくなり、そのために信号が著しく弱くなり、また、雑音レベルが高くなる。したがって界面の電気結合特性は、読出しシステムの設計に制限をもたらしている。第１に、記録される信号を条件付けるためには、より多くの増幅器段及びより大きい増幅器利得が必要である。第２に、周囲雑音を小さくし、且つ、微小信号をピック・アップするために前置フィルタ及びインピーダンス整合回路機構が含まれる。第３に、限られた電力源しか利用することができない場合、即ち電池電力供給慢性神経インプラントの場合、これらの追加増幅器段の電力消費は容易に重大な問題になり得るため、信号強度を改善し、その一方でミクロン・ドメイン及びサブミクロン・ドメインの電極寸法を維持することが最大の重要事である。
【００１６】
これらの問題は、上で考察した電気化学プローブを使用して対処することができる。前方端におけるＵＭＥの先端の２ステップ表面改質を実施して、高度にフラクタル化された薄片様金ナノ構造層、及び高度に多孔性の金属酸化物（例えば酸化イリジウム）の第２の層の両方を含むことにより、電極の前方端のインピーダンスを著しく小さくすることができる。これは、３つのプローブに対する異なる周波数にわたるインピーダンスを比較している図４のグラフに示されている。
・「研磨されたＡｕ」−前方端における先端の表面改質がない裸金金属ワイヤでできたプローブ
・「ＩｒＯｘ改質」−前方端におけるワイヤの先端がＩｒＯｘ層を有し、介在する金ナノ構造層がないプローブ
・「ｊＵＬＩＥ」−ワイヤの前方端先端に金ナノ構造層及びＩｒＯｘ層の両方を有する図１の実例のようなプローブ
【００１７】
図４に示されているように、ｊＵＬＩＥワイヤの前方端のインピーダンスは、他のタイプのワイヤより１桁小さい。ｊＵＬＩＥを試験するために、本出願人らは、ＰＺ２前置増幅器及びＲＡ１６ＡＣ−Ｚヘッドステージを有するＴｕｃｋｅｒ  Ｄａｖｉｓ  ＲＺ２増幅器を使用して、麻酔されたマウス（生後４〜６週間、ケタミン／キシラジン麻酔）の嗅球（ＯＢ：ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｂｕｌｂ）における記録を実施した。細胞外スパイクは、最大１．６ｍＶの振幅で高い信頼性で記録された。これに矛盾することなく、ｊＵＬＩＥが脳の中へ数ｍｍ下げられ、且つ、表面の記録位置へ戻されると、細胞外ユニットは、嗅球全体を通して高い信頼性で記録された。記録部位のサイズが小さく、また、組織の損傷が最小であるため、ｊＵＬＩＥは、神経細胞の近傍（２０〜３０μｍ）からの大きい振幅（５００〜１５００μＶ）の良好に隔離された信号を記録するのに例外的に適していることが分かった。図５及び６は、商用的に入手可能な典型的なプローブ及びｊＵＬＩＥプローブをそれぞれ使用してマウス脳中でなされた神経細胞記録の振幅を示したものである。図６から明らかなように、ｊＵＬＩＥプローブを使用して記録された振幅は、商用プローブに対する図５に示されている振幅よりはるかに大きい。したがって信号対雑音比を改善することができ、また、追加増幅の必要がより少なく、例えば電池電力供給インプラントにおける電力の低減を促進する。
【００１８】
プローブの他の利点は以下を含む。
（ｉ）  貫通するワイヤの寸法が従来のプローブの２ｘ分の１から５ｘ分の１であり、また、記録部位を従来のプローブの最大５０分の１にすることができる（例えば１μｍ）。また、以下で考察されるＴａｙｌｏｒ−Ｕｌｉｔｏｖｓｋｙ方法の使用により、従来のプローブよりも滑らかな側面を有するワイヤが得られる。これにより組織の変位及び損傷が小さくなり、且つ、高度に局部化された記録がより良好なユニット分離（個々の神経細胞からの信号のより良好な識別）で得られる。
（ｉｉ）  ナノ構造化された界面は、細胞外培地とのさらに改善された電気結合特性のための優れたプラットホームを表し、例えばナノ・サイズの金／ＩｒＯｘ界面は、実質的により高い信号対雑音を許容し、振幅は、従来の電極の典型的には２００〜５００μＶと比較すると最大１．５ｍＶである。
（ｉｉｉ）  材料選択により、解剖学的構造に適合するべく記録部位事前配置を半自動的に準備することができ、また、神経組織のシームレス貫通のために針のように鋭利にすることができる。
（ｉｖ）  同じく実質的に改善された電荷移動能力が存在し、即ち刺激目的のために電流を注入することができ、また、高度に局部化された方法で神経伝達物質又は他の検体を監視することができる（例えばアルコール、パラセタモール）。
【００１９】
図７は、電気化学プローブを製造する方法を示す流れ図である。ステップ２０で、Ｔａｙｌｏｒ−Ｕｌｉｔｏｖｓｋｙ方法を使用してワイヤ電極が形成される。Ｔａｙｌｏｒ−Ｕｌｉｔｏｖｓｋｙ方法は、極めて微細な直径、例えば数ミクロン程度の直径を有するガラス・シースワイヤ電極を形成するための技法である。プロセスでは、金属導電材料又は合金導電材料がガラス管の内側に置かれ、ガラス管は、一方の端部が閉じられ、また、管のもう一方の端部は、ガラスを軟化させるために、導体が融解する温度まで加熱される。次にガラスを引き延ばして、ガラスの内側に金属コアを有する微細ガラス毛管を生成することができる。したがってこの方法を使用して、直径の範囲が１ミクロンから１２０ミクロンの金属コアに数ミクロンの厚さのガラス・シースをコーティングすることができる。とりわけ、１０〜４０μｍのガラス中に取り囲まれた１〜１０μｍの範囲のコアを有するワイヤは、電気的知覚及び電気化学的知覚のために有用であり得る。使用される金属は、銅、銀、金、鉄、白金、鉛又は他の金属、並びに黄銅、青銅、白金イリジウムなどの結晶性合金組成又は非結晶性合金組成、或いは磁気合金を含むことができる。
【００２０】
ステップ２２で、電極が、ワイヤが互いに平行に走る束又はスタックに形成される。例えば微細ワイヤは、１０ｓ、１００ｓ、１０００ｓ、１００００ｓ又は１０００００ｓのワイヤ電極の束に機械ラップして、集積回路上の利用可能なコンタクト部分を記録し、又はカバーするための複数のチャネルを提供することができる。
【００２１】
ステップ２４で、図８に概略的に示されているように、磁界を使用して束の中のワイヤ電極の相対位置が調整される。図８の上の部分に示されているように、実質的に丸い断面を有するワイヤ電極４がまとめて束にされる場合、それらには、六角形パック配置でまとめてパックする傾向があり、１つの行の電極が別の行の電極に対してオフセットされる。しかしながら以下で考察されるように、電極を使用して測定された信号を読み出すためには、ワイヤ電極と、多重電極アレイ（ＭＥＡ：ｍｕｌｔｉ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ａｒｒａｙｓ）及び他のピクセル化された集積回路に使用されるコンタクト部分などの、集積回路（ＩＣ）のそれぞれのコンタクト部分とをインタフェースすることが有用であり得る。最も商用的に入手が可能なＩＣは、二次元正方形格子パターン又は長方形格子パターンで配置された読出し回路のピクセル化されたコンタクト部分を有している。したがって集積回路の工業規格長方形接点配置と整合させるためには、場合によっては束の中のワイヤを配置し直して正方形格子パターン又は長方形格子パターンを形成することが有用であり、電極は、図８の右上に示されているように行及び列を形成する。図８の下の部分は、これが実施され得る一技法を示している。ワイヤ電極４は、正方形又は長方形の断面を有する通路３０を通って巻かれている。例えば通路３０は、束の４つのすべての面を取り囲むことができる管であっても、或いは１つの面を外すことができる管であってもよい（例えばＵ字バーの内側を通してワイヤを巻き付けることで十分であり得る）。ワイヤがギャップを通過する際に、強力な磁界（ワイヤに作用する静電学より強い）をワイヤに印加することにより、ワイヤ電極の相対位置を調整して正方形格子アレイ又は長方形格子アレイを形成することができる。例えばワイヤが金コアを有している場合、金は反磁性体であり、したがって十分に強力な磁界によって金ワイヤをわずかに反発することができ、また、金ワイヤを正方形又は長方形の管の内側に押し上げることにより、これは、ワイヤを所望の正方形格子配置又は長方形格子配置に強制する。
【００２２】
別法としては、束内のワイヤのピッチ又はワイヤの後方端の金コンタクト・バンプのサイズが十分であって、それらが六角形パック配置に無関係に読出し回路とインタフェースすることができる場合、ステップ２４を省略することも可能である。
【００２３】
図７のステップ２６でワイヤ電極の束が一体に結合される。これは、様々な方法で実施することができる。一実例では、ワイヤ電極４のそれぞれの絶縁シートの間に充填剤材料又は接着剤を導入して、電極を束の中で一体に結合することができる。別法としては、図９の実例で示されているように、それぞれのワイヤの絶縁シースを共に融解させることによってワイヤ電極を一体に結合することも可能であり、それにより絶縁体を、導電ワイヤ電極を取り囲んでいる絶縁材料の共通マトリックスに合体させることができる。例えばこの手法は、絶縁材料がガラスである場合にとりわけ有用であり得る。したがって図９の実例で示されているように、異なるワイヤの個々のシースを見ることはもはや不可能であり、その代わりにワイヤ電極は、ガラスの共通絶縁マトリックスによって取り囲まれている。それぞれのワイヤの間に充填剤又は接着剤を含む必要を回避することにより、単位面積当たりに極めて多数の電極を束の中に含むことができるため、この手法は、チャネル密度を高くするためにとりわけ有用であり得る。
【００２４】
ワイヤ電極は、それらの全長にわたって結合する必要はないことに留意されたい。例えばターゲット試料中に挿入されると、ワイヤ電極の自由端が広がって、記録又は電流注入を実施することができる面積を広くすることができるよう、プローブの前方端に最も近いワイヤ電極の一部を非結合の状態で残すことは有用であり得る。
【００２５】
ステップ２８で、金属ナノ構造を備えた接続層がプローブの後方端のワイヤ電極の先端に堆積される。接続層は電着によって堆積させることができ、電極の束が電解液の槽の中に保持され、且つ、ワイヤ束と別の電極の間に電圧差が印加され、それにより電解液中のイオンがワイヤ電極束に引き付けられ、金属ナノ構造のコーティングが個々のワイヤの先端に堆積する。
【００２６】
特定の一実例では、金微小半球が、６０℃の消イオン化水（１８Ｍオーム）（Ｔｅｃｈ、ＵＫ）中で連続的に溶解された５０ｇＬ−１シアン化金カリウム（Ｉ）（Ｋ２［Ａｕ（ＣＮ）２］）及び５００ｇＬ−１ＫＨ２ＰＯ４を含有した二液性水性シアニド槽から堆積された。すべての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＫによって供給され、また、さらなる精製を加えることなく使用された。電着に先立って、研磨された基板がエタノール（９０％）を使用して洗浄され、消イオン化された水ですすがれ、糸くずがない布で拭われ（Ｋｉｍｗｉｐｅｓ、Ｋｉｍｔｅｃｈ、ＵＫ）、且つ、オートクレーブ中で１時間にわたって５０℃で乾燥された。電着プロトコルは、動作電極（ＷＥ）として金ＵＭＥ束、対電極（ＣＥ）としてコイル状白金ワイヤ（９９．９９％、ＧｏｏｄＦｅｌｌｏｗ、ＵＳ）、及びＢＡＳｉ、ＵＳＡによって供給されたＡｇ／ＡｇＣｌ｜ＫＣｌ／３．５Ｍ基準電極（ＲＥＦ）（Ｅ対ＮＨＥ＝０．２０５Ｖ）から構成された３電極セル・セットアップにおいて、ＥＣ−Ｌａｂ（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して制御されたＶＳＰ３００ポテンシオスタット−ガルバノスタット（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して実施された。ＲＥＦは、サポート電解液を含有したガラス管及び多孔性Ｖｙｃｏｒガラス・セパレータによって槽から離れた状態に維持された。金を堆積させている間、ＷＥ電位は、形成されるべき金半球の所望のサイズに従って決定された時間の間、Ｅｒｅｄ＝−１．１Ｖ対ＲＥＦに維持された。電着の間、槽は、活発な（５００ｒｐｍ）な鼓舞の下で、６０℃でサーモスタットされた。この技法は、金、白金、スズ、銅、黄銅、青銅、銀及び鉛を含む多くの異なるタイプの金属導体材料に対して成功であった。
【００２７】
図１０は、電着が実施される時間の変化が、ワイヤの端部に形成された金ナノ構造バンプのサイズに影響を及ぼす様子を示すグラフである。図１０の上側の線は、電着時間による金バンプの幅の変化を示しており、また、下側の線は、電着時間によるバンプの高さの変化を示している。したがって金バンプのサイズは、電着時間を変えることによって慎重に制御することができる。
【００２８】
金は後方端接続層のためにとりわけ有用な材料であり得る。一方、前方端知覚のためのそれらのアプリケーションの場合、集積回路への個々のＵＭＥ、又は束にされた高カウントＵＭＥの接続はほとんど調査されておらず、また、生物医学的アプリケーションにおけるそれらの有用性に対する重大な欠点を表している。文献は、巨視的導体又は集積回路機構への個々のＵＭＥ又は複数のＵＭＥの可逆インタフェース方法に関する文書をほとんど提供していないか、或いは全く提供しておらず、主要な実践は、はんだ付け、導電性銀−エポキシ・ボンディング又は水銀ディップに基づいている。適用されてはいるが、これらの方法は、ガラス−水銀／導電性エポキシ・ジャンクション部分に漂遊容量が与えられると、高い周波数ではＲＣセル時間定数を容易に長くすることがあり、また、個々のＵＭＥアセンブリ又は束にされたＵＭＥアセンブリへの可逆接触には関係しておらず、高カウントＵＭＥ束へのこのような実践のスケーリング（例えば最大１００万）は、かなりの工学的課題である。フォトリソグラフィ、スパッタリング及び蒸着を使用し、或いは後で電着を使用している、ピクセル化されたセンサ及び読出しチップ相互接続のために開発された最新技術のインジウム・バンプ・ボンディングは、適切な処理実践ではあり得るが、インジウムの引張り特性及び延性特性、機械的特性及び総合摩擦学的挙動のため、これは、可逆相互接続材料としてＵＭＥインタフェースに適用することはできない。相互接続としての銅バンプは、機械的な観点から考慮され得るが、電界が存在する中でのＳｉＯ中へのそれらのあり得る拡散が与えられると、トランジスタの信頼性を破壊し、また、酸化に対する親和力は、生理学的環境における相互接続材料としてＣｕを魅力に欠ける候補にしている。一方、金は、相互接続目的のための可逆、スケーリング可能、低コスト、超微細ピッチ及び高収率バンピングを渾然として一体的に可能にすることができる、中間摩耗状態における有望な接触材料である。
【００２９】
図７のステップ３２で、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造のインピーダンス低減層が前方端のワイヤ電極の先端に堆積される。これは、後方端のためのステップ２８に対して上で説明した電着プロトコルと同じ電着プロトコルによって実施することができる。前方端におけるナノ構造のために使用される材料は、後方端におけるナノ構造のために使用される材料と同じであっても、或いは異なっていてもよいが、一実例では、両方とも金ナノ構造を使用している。
【００３０】
ステップ３４で、前方端のインピーダンス低減層の上に機能付与層が堆積される。この場合も、これは電着によって堆積させることができる（スプレイ方式などの他の技法を使用することも同じく可能であるが）。例えば金属酸化物（例えば酸化イリジウム）の層は、前方端の金ナノ構造の先端に堆積させることができる。
【００３１】
特定の一実例では、電着プロトコルは、Ｍｅｙｅｒらによって報告されている（２００１年、「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｐｏｓｉｔｅｄ  ｉｒｉｄｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ」、Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ、９（１）、頁２〜１１）、１０ｇＬ−１イリジウム（ＩＶ）塩化水和物（９９．９％、微量金属主成分、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、２５．３ｇＬ−１シュウ酸二水和物（試薬グレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及び１３．３２ｇＬ−１炭酸カリウム（９９．０％、ＢｉｏＸｔｒａ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した調合物に基づく改質電解質溶液から実施された。試薬は、最初にシュウ酸が存在している中でＩｒＣｌを溶解させることによって溶媒の体積の５０％に連続的に加えられ、続いてｐＨ＝１２になるまで１６時間にわたってＫ２ＣＯ３が加えられた。電解液は、溶液が濃い青色になるまで、通常の照明状態の室温で、約２０日間にわたってエージングされた。ＩｒＯｘは、動作電極（ＷＥ）としてガラスのさやに収められたＡｕワイヤ束、対電極として白金ロッド（直径０．５ｍｍ、９９．９５％、Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ、ＵＳ）、及び基準電極（ＲＥＦ）としてＡｇ｜ＡｇＣｌ｜ＫＣｌ／３．５Ｍ（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳ）を備えた３電極セル・セットアップにおける多重チャネルＶＳＰ３００（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ、Ｆｒａｎｃｅ）ポテンシオスタット−ガルバノスタットを使用して電着された。電気化学プロトコルは、ガルバノスタティック分極プロトコル（ＧＰ：ｇａｌｖａｎｏｓｔａｔｉｃ  ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）、サイクリック・ボルタンメトリ・プロトコル（ＣＶ：ｃｙｃｌｉｃ  ｖｏｌｔａｍｍｅｔｒｙ）及びパルス化ポテンショスタティック・プロトコル（ＰＰ：ｐｕｌｓｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉｏｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を組みわせた３つの連続するステージから構成された。プロトコル間では、ＷＥの開放電圧（ＯＣＶ：ｏｐｅｎ  ｃｉｒｃｕｉｔ  ｖｏｌｔａｇｅ）が１８０秒間にわたって監視され、また、安定状態期間を表している。ガルバノスタティック堆積の間、ＷＥ電位は、５００秒の間、０．８Ｖ対ＲＥＦに設定された。ＣＶ堆積の間、ＷＥ電位は、正に向かう方向及び負に向かう方向の両方において１００ｍＶで、−０．５Ｖから０．６０Ｖ対ＲＥＦまでスイープされた。パルス化ポテンショスタティック堆積の間、ＷＥ電位は、５００秒の間、１秒ステップで、０Ｖから０．６０Ｖ対ＲＥＦまでステップされた。
【００３２】
図１１に示されているように、前方端のワイヤ電極の先端は、尖らせて、ある点まで角度が付いたテーパ表面を提供することができ、それにより脳又は他の試料材料中への挿入を容易にすることができる。束の異なる電極は、異なる配向で角度が付いた表面を有することができ、したがって束が試料中に挿入されると、角度が付いた表面が試料を押し付けて横に向かって偏向させる（電極の「先が尖った側」、即ち先端の点が例えば図１１の断面の下側のウィンドウに位置している端表面の側に向かって偏向させ、先が尖った側は、先端表面の下側に存在することになる）。例えば電極の先が尖った側が束の外側に向かって配置されるように束を配置することにより、束が試料中に挿入されると、ワイヤ電極の自由端は放射状に散開することができ、また、電極は、広がって、試料内の異なるターゲット領域へ到達することができ、これは、例えば脳を刺激し、或いは神経細胞を記録するためにはとりわけ有用であり得る。
【００３３】
また、挿入される際に、試料を介してワイヤ電極の方向を能動的に制御する能力を有するプローブを提供することも同じく可能である。例えば図１２に示されているように、ワイヤ電極の束３５は、ワイヤ電極の長さの少なくとも一部に沿ってハーネス層３６内に配置することができる（電極の全長にわたってハーネス層３６を提供する必要はない）。電極を取り囲んでいる絶縁材料は、簡潔にするために図１２には示されていないが、依然として提供されている。図１２は、ワイヤ電極がハーネス層３６の連続マトリックス中に埋設される実例を示したものであるが、束の内側のそれぞれのワイヤの間を延在しているワイヤ束の外側の周りに延在している膜又はディスクとしてハーネス層３６を提供することも同じく可能である。例えばディスクは、束の前方端から離れて、ワイヤの長さの３０〜４０％の周りに置くことができる。
【００３４】
多数の糸３８（例えば布でできた）をワイヤ束の周囲の回りの異なるポイントでハーネス層３６に取り付けることができる。例えば少なくとも３本の糸を提供することができる。糸の各々はドライブ・ユニット３９に取り付けられており、ドライブ・ユニット３９は、ハーネス層３６とドライブ３９の間の糸の長さを糸毎に個別に制御する。したがってドライブ・ユニット３９は、任意の所与の糸３８に選択的に力を加えてハーネス層を引っ張ることができ、したがって束先端配向に湾曲を付与することができる。したがって力が加えられる糸に応じてワイヤ束を所望の方向に「操る」ことができ、それにより試料中へのプローブの通過を制御することができ、また、ワイヤ電極を試料中の所望の部位へ到達させることができる。
【００３５】
図７の方法は、ステップ２０と２２の間に追加凹所形成ステップ３６を含むことができる。ステップ３６では、図１２の部分ａ）に示されているように電極４の端部表面に凹所４０を形成するために、電極の先端の一部が溶媒を使用して溶解される。例えば凹所は、電気化学浸出ステップによって（例えば電流が流れている状態で電解液中に溶解させることによって）形成することができる。溶解させてはならない電極４の部分は、先端の端部の部分のみが溶解されるよう、マスク材料を使用してそれらを覆うことによってマスクすることができる。次に、その先端に凹所を有するワイヤ電極に対して図７の後続するステップが実施される。したがって図１３の部分ｂ）に示されているように、引き続いて図７のステップ２８でインピーダンス低減層が堆積されると、ナノ構造４２が凹所４０の内側に堆積される。ナノ構造４２は、凹所の外側の電極先端の表面にも延在し得る。次にステップ３４で機能付与層（例えばＩｒＯｘ）がインピーダンス低減層の頂部に堆積されると、凹所の内側に機能付与層４４が堆積される。機能付与材料も、図１３の部分Ｃに示されているように、電極先端の端部を越えて凹所から突出し得る。
【００３６】
図１３に示されている手法はいくつかの利点を提供する。第１に、凹所を提供することは、体積がより大きい酸化イリジウム又は他の機能付与材料を電極の端部に堆積させることができることを意味し、これは、プローブの電気化学的特性を改善することができる。例えば利用可能な空間が与えられると、酸化イリジウム層の電荷容量を最大１０００倍に改善することができる。また、この手法は、電極先端の機械的な劣化に対する頑丈性を提供する。プローブの動作寿命の間、電極は、試料中に繰り返し挿入し、且つ、除去することができ、したがって電極の先端は、試料との接触によって徐々に摩耗し、そのためにプローブによって測定される信号が劣化することになり得る。凹所を含み、且つ、凹所の内側に表面層を堆積させることにより、たとえプローブの端部が摩耗しても（したがって例えば表面が図１３の線４６によって示されている位置にあるとしても）、依然としてインピーダンス低減ナノ構造の層及び機能付与材料の層が電極の端部に存在することになり、したがって電極は依然としてその機能を実施することができる。したがって凹所化設計はプローブ寿命の延長を促進する。
【００３７】
同様の凹所をプローブの後方端に形成することができ、金属ナノ構造の接続層が少なくとも部分的に凹所の内側に形成される。この場合も、これは機械的な劣化に対する頑丈性の提供を促進し、さもなければ、以下で考察されるように、接続層がピクセル読出し回路のコンタクト・バンプに繰り返し押し付けられると、接続層を摩耗させることになる。
【００３８】
図１４は、電気化学プローブを使用して測定された信号を読み出し、且つ、増幅するために使用することができる集積回路（ＩＣ）５０の実例を示したものである。ＩＣ５０は、多重電極アレイ（ＭＥＡ：ｍｕｌｔｉ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ａｒｒａｙ）、ＣＭＯＳベース・ポテンシオスタット又はピクセル化された光検出器であってもよい。これらはすべて、既に商用的に入手可能であり、したがってこの目的のための注文回路を設計する必要はなく、電気化学的測定のための装置を実現するコストが低減される。図１４に示されているように、ＩＣ５０は、正方形格子パターン又は長方形格子パターンで配置された多数のピクセル読出し回路５２を含み、個々のピクセル読出し回路は、増幅器読出し回路５６に接続された導電材料（例えば白金、金、インジウム）から構築されたコンタクト領域５４を含む。増幅器回路は、任意の知られている半導体（例えばＣＭＯＳベース）回路設計に従って形成することができる。個々のピクセル読出し回路によって増幅された信号は、次に、プロセッサ、メモリ又は記憶或いは分析のための外部装置に出力することができる。
【００３９】
図１５は、電気化学プローブ２を集積回路５０とインタフェースさせることができる様子を示したものである。図１５に示されているように、それぞれのワイヤ電極４の後方端の金コンタクト・バンプ５８は、単純に、ＩＣ５０のそれぞれのピクセル読出し回路のコンタクト・バンプ５４に直接押し付けることができ、それによりワイヤと対応するピクセルとの間の電気接続を提供することができる（ワイヤ束とＩＣ５０の間に介在するコネクタ・ユニットを全く必要とすることなく）。したがって集積回路は、それぞれのワイヤから電極信号を読み出すための多重チャネル増幅及び読出しシステムを提供する。ＩＣ５０のすべてのピクセル読出し回路が対応するワイヤ電極とインタフェースすることは本質ではない。束内のワイヤの配置に応じて、いくつかのピクセル読出し回路を対応するワイヤに接触させないことも可能である。
【００４０】
別法としては、ワイヤを同じく第２のクラッド保持ワイヤ中にまとめて埋設することができ、また、接続のためのバンプを有することも可能である。
【００４１】
図１６は、プローブと読出し電子工学又はデータ処理装置とをインタフェースさせるための代替技法を示したものである。この実例では、電気化学プローブ２を形成しているワイヤ束は、エンクロージャ中にパッケージすることができるが、エンクロージャは、上で考察した、プローブからの信号を増幅するための集積回路を含んでいない。その代わりに、個々のワイヤは、コネクタ（例えばソケット又はプラグ）の対応するチャネルに個別に結合されるか、或いははんだ付けされる。プローブが使用中である場合、コネクタは、電極の出力を処理するために外部増幅器又は他の電子デバイスに結合することができる。したがって個々の電極によって読まれた信号を増幅し、或いは処理するための回路機構をプローブ自体が含む必要はない。ワイヤ束の自由端（試料中に挿入するための）は、プローブ・ハウジング／パッケージングの端部を越えて延在することができる。図１６は、ワイヤ電極の異なる長さの自由端部分を有する実例を示しており、これは、試料の異なる領域からの局部化された記録を可能にするために有用である。例えばマウス脳中の神経細胞記録のために、図１６の左側の部分に示されているより短いプローブを使用して嗅球が探針され、一方、右側に示されているより長いプローブを使用して、梨状葉皮質などのより深い構造が探針された。
【００４２】
チャネル・カウントが比較的低い（例えば１束のワイヤが１０００未満の）ワイヤ束の場合、図１５及び図１６に示されている両方の手法を使用することができる。しかしながらチャネル・カウントがもっと高い（例えば１０００ワイヤを超える）場合、個々のワイヤをコネクタに個別に結合することが次第に度を増して実際的でなくなり、また、この事例では、図１５に示されている手法が場合によってはより有用であり、それにより個々のワイヤの端部のバンプがピクセル化された集積回路のコンタクト部分に単純に押し付けられる。
【００４３】
上の実例では、機能付与層は酸化イリジウムでできている。しかしながらこれは単なる一実例にすぎず、他のタイプの機能付与層を使用することも可能である。機能付与層は、プローブの意図した目的に応じて選択することができる。一般に、機能付与層は、プローブを特定の電気化学アプリケーションに適合させるための任意の層であってもよく、また、広範囲にわたる材料から構築することができる。ナノ構造インピーダンス低減層として金を使用する利点の１つは、金ナノ構造が、異なる生物知覚目的又は電気生理学的目的のための広範囲にわたる異なる機能付与層のための良好なプラットホームを提供することである。例えば機能付与層は、二酸化チタン、酸化マンガンなどの他の金属酸化物、カーボン・ナノチューブ、グラフェン、ＡＴＰ、ＤＮＡ、タンパク質、等々を含むことができる。
【００４４】
機能付与層の別の実例は、自己組織化単分子膜を備えることができる。自己組織は、より単純なサブユニットからの離散ナノメートル構造の自発的形成を記述している。自己組織のプロセスの間、原子、分子又は生物学的構造は、パッキング及びスタッキングのため、自由度がより少ない、より複雑な二次層を形成する。最も単純な自己組織化システムは、自己組織化単分子膜（ＳＡＭ：ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ）である。ＳＡＭは、固体表面での分子の吸着によって形成され、また、分子間力によって統制される。最も一般的な分子形成ＳＡＭはチオール及びジチオールであり、生物学及び医学においては、これらの分子は、インプラントのためのコーティングとして、また、表面への細胞及びバクテリアの粘着を変えるための表面活性剤として、生体認識試金のための生体分子担体を設計するための基礎的要素として使用されている。したがって微小ワイヤの先端の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造（例えばナノラフ金堆積）の層をＳＡＭで覆うことにより、本出願人らは先端を機能化することができ、また、高度に特定化された生物感応層を構築することができる。これは、組織、体液、神経又は血清中に存在するＤＮＡ断片、生体分子又は検体の識別を可能にすることができる。
【００４５】
機能付与層を全く備えていない電気化学プローブを提供することも同じく可能である（即ち図７の方法のステップ３４を省略することができる）。この場合、これは、プローブの下流側のユーザが自身で所望の機能付与層を加えることができるプラットホームを提供することができる。この手法は、時間と共に劣化し、したがって使用する少し前に加える必要があり得る材料を使用した他の表面機能改質をサポートするのに有用であり得る（例えばＤＮＡ知覚のために、金ナノ構造インピーダンス低減層の上にＤＮＡプローブ又はＲＮＡプローブを提供することができる）。
【００４６】
したがって異なる機能付与層を提供することにより、プローブは、広範囲にわたる様々な電気薬学デバイス（電気的刺激を使用して身体の機能に影響を及ぼし、或いは身体の機能を修正するデバイス）、又はプローブが挿入される試料の電気的特性又は電気化学的特性に関するデータを記録するための計器として機能することができる。いくつかの実例では、プローブは、電気薬学デバイス及び記録計器の両方として作用する二重機能を有することができる。プローブのためのいくつかの実例アプリケーションは、神経プローブ、神経刺激、神経知覚、脳深部刺激、脳機械インタフェース、脊髄調整、癌治療、薬物投与（局部薬物投与を含む）、神経伝達物質検出、電気療法又はリハビリテーション、走査電気化学顕微鏡法（複数の検出チャネルを並列に提供するプローブを使用した）、無標識親和力インペディメトリック生物知覚（容量及び抵抗測定）、ＤＮＡセンサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、ブドウ糖センサ、金属センサ、治療プラットホームのポイント、末梢神経スティミュレータ（例えば人工眼インプラント）、人工臓器、組織調節物質、外科計器又は複合材料を含む。
【００４７】
図１７に示されているように、ワイヤ電極の異なるサブセット８２がワイヤの前方端の金ナノ構造インピーダンス低減層の頂部に堆積された異なるタイプの機能付与層を有する電気化学プローブ８０を形成することができる。図１７に示されている実例では、上で説明したプロセスを使用して多数の束を個別に製造することができ、個々の束は異なるタイプの機能付与層を有し、また、次にそれぞれの束８２を組み立ててプローブにし、それにより単一のプローブ８０による２つ以上の異なるタイプの電気化学測定を可能にする。例えば束は、ｐＨ又は電流を知覚することができる酸化イリジウム機能付与層を備えることができ、別の束は、ＤＮＡを知覚するために取り付けられたＤＮＡプローブを有することができ、また、さらに他の束は、アルコールを検出するためにアルコール酸化酵素で改質された層を有することができる。この場合も、ワイヤ電極の異なるサブセットの結合は、接着剤層又は充填剤層を介して実施することができ、或いはワイヤのガラス絶縁シースを共に融解させることによって実施することができる。
【００４８】
別の代替では、それぞれの束８２を個別に形成し、次にそれらを一体に組み立てる代わりに、例えば機能付与層を堆積させるステップの間、いくつかのワイヤをマスキングすることによって、或いは異なるタイプの機能付与層のための複数の機能付与堆積ステップを使用して、ワイヤの一部にのみ電着電流が加えられることを保証することにより、束のそれぞれのワイヤの上に異なる機能付与層を有する単一のワイヤ束を構築することができる。
【００４９】
図１８は、導電ワイヤをワイヤ束に結合するためのコネクタ・インタフェースの実例を示したものであり、この実例は、ワイヤ束中の個々のチャネルへのワイヤの個々の到達を実際的なものにするためにはチャネル・カウントが高すぎるプローブを製造する場合に、電着ステップ２８、３２、３４を実施するための図７の製造プロセスの間、使用することができる。コネクタ・インタフェース１００は、図１８の下側に概略的に示されており、また、図１８の左上及び右上のイメージは、それぞれ方向Ａ及びＢに沿って見た場合のコネクタ・インタフェース１００の写真を示している。概略図に示されているように、コネクタ・インタフェース１００はケーシング１０２を含む。この実例では、ケーシングは円筒状であるが、他の形状であってもよい。ケーシングは、ワイヤ束を受け取るための開口１０４を備えた開放端を有している。開口の直径は、ワイヤ束及びあらゆる埋設材料の直径と対応するように設計される。ケーシング１０４のもう一方の端部は、絶縁された導電ワイヤ１１０が挿入されるより小さい孔１０８を除き、実質的に閉じられている。導電層（例えばこの実例では金属ディスク）はケーシング内に配置されており、また、導電ワイヤの端部は、例えばはんだ付けによって導電層１１２に結合されている。導電ワイヤ１１０の絶縁シースは、導電ワイヤの移動を防止するために、ケーシングの背面１０６の孔１０８の中に接着することができる。第２の層１１４は、ワイヤ１０８に接続されている面とは反対側の導電層１１２のもう一方の面に配置されている。第２の層１１４は炭素複合材料で形成されている。例えば複合層１１４は、ナノカーボン、鉱油及びイオン液体の複合物でできたディスク又はブロブであってもよい。
【００５０】
製造プロセス中の電着ステップの間、コネクタ・インタフェース・ケーシング１０２の開放端にワイヤ束を挿入することができ、また、しっかりとフィットするまで炭素複合物層１１４に押し付けることができる。導電ワイヤ１１０の自由端は、堆積プロセスを実施するためのポテンシオスタット又は他の装置に接続することができる。高チャネル・カウント・プローブの場合、このような多くのワイヤの電着を取り扱うための適当な電子工学が存在しないため、炭素複合物を使用することにより、本出願人らは、すべてのワイヤをまとめて短くし、且つ、本質的に束全体が単一の導体のように作用するよう、それらのすべてに対して全く同じ電気パラメータを同時に適用した。このようなコネクタ・インタフェース１００を使用することにより、いくつかの利点が提供される。炭素複合物層１１４は、ワイヤ束の両動作端のための、非変形で、洗浄可能で、安価で、非毒性で、且つ、可逆性の接続方法を提供する。これは、図７のステップ３４の時点では束の中のワイヤは、それらの上に堆積した金属半球又は金属酸化物半球を既に有しており、機能付与層を堆積させるためにワイヤを電着装置に接続する際のこれらの半球の変形を回避することが重要であり得るため、図７のステップ３４で機能付与層を堆積させる場合にとりわけ有用である。
【００５１】
図１９は、長さ及び内径／外径比を有する電極の漂遊容量のスケーリングを示すグラフである。図１９は、例えば示されているようにそれぞれ１０．７／２６．６、７．１／３０．１、５．４／２７．４及び１．１／２８．３の内径／外径（μｍ単位）を有する長さに対する漂遊容量をプロットしたものである。内径は導電コア６の直径を表しており、一方、外径は、コア６及び絶縁シース８を含むワイヤ電極４の全体径を表している。図２０は、異なる内径／外径比を有する実例を示す画像を示したものである。図１９に示されているように、漂遊容量は、電極の長さが長くなるにつれて大きくなり、また、コア径が外径に対して太くなるにつれて同じく大きくなる。それにもかかわらず、長さが比較的長い（例えば３〜５ｃｍ）ワイヤを有する電極であっても漂遊容量は比較的小さいままである。微小ワイヤ先端が改質されると、結合容量は先端を介して著しく大きくなり（最大１０ｘ）、したがって改質プロトコルを有する、外径：内径（絶縁体：コア）比が３：１の微小ワイヤの組合せは、驚くべきことには数センチメートルの長さのワイヤの使用を可能にし、これは、非改質ワイヤ及び従来のプローブでは不可能な長さである。漂遊容量による雑音がより小さいより長いワイヤの製造を許容することにより、これは、脳又は他の組織中へのプローブのより深い貫通を可能にする。
【００５２】
図２１は、ワイヤ電極４（それらのコア６及び絶縁シース８の両方を含む）がそれらの長さの一部に沿ってクラッド材料１５０のブロック中に部分的に埋設され、それぞれのワイヤ電極の間のギャップ１５２がそれらの長さのうちの残りの長さに沿って存在する実例を示したものである。電極の先端のナノ構造の層又は他の改質は、簡潔にするために図２１には示されていないが、電極の先端は、上で説明した任意の実例と同じ方法で改質することができることは認識されよう。クラッド材料１５０は、プローブのための剛直な支持を提供してワイヤ電極４の束の分離を防止し、その一方で電極４の自由端の間にギャップを提供し、これらのギャップは、試料中への挿入の際に、ワイヤ電極の何らかの分離を許容し（例えば絶縁材料は可撓性材料であってもよい）、それによりワイヤ電極が測値を収集することができ、或いは刺激を提供することができる面積を広くするために有用であり得る。図２１は、クラッド材料１５０がプローブの後方端に形成される実例を示したものであるが、他の実例では、電極の中間点にクラッド材料１５０を存在させることも可能であり、したがってワイヤの絶縁シース間にギャップが存在しているため、ワイヤ電極の両方の端部が自由に移動することができる。
【００５３】
図２１は、剛直クラッド材料１５０のブロックによって一体に保持された可撓性ワイヤ電極４を有するプローブを製造するための実例プロセスを示したものである。図２１の左側部分に示されているように、最初に、絶縁材料の第１のシース８及び第１のシース８の外側のクラッド材料の同心の第２のシース１５６によって取り囲まれたコア６を使用してワイヤ電極を個々に形成することができる。クラッド材料は、所与の溶媒に対して、第１のシース８のために使用される絶縁材料よりも溶解性が高い材料であってもよい。溶解度以外では、クラッド材料の物理的特性が絶縁材料と同様であり、例えば熱膨張及び組成が同様であることが好ましい。ワイヤ４は互いに平行に一体に束にされ、また、第２のクラッド層１５６を共に融解させて、一体に融解したクラッド１５０のブロックを形成するために熱が加えられ、コア材料６及び絶縁材料８のワイヤ４がクラッド・ブロックの内部に埋設される。次に、クラッド・ブロック１５０の一部を所与のレベルまで溶解させてワイヤの初期順序及び平行積重ねを確保し、また、間にギャップ１５２を有するワイヤの自由端が残され、その一方でワイヤの拘束部分がクラッド・ブロック１５０によって取り囲まれるよう、クラッドを溶解させることはできるが、絶縁を溶解させることはできない溶媒が加えられる。これらのステップは、広範囲にわたる可能な幾何構造で有効であり、例えば半球状、のこぎり様、平面状、無作為又は組合せで有効である。
【００５４】
図２２は、所与のワイヤ電極の絶縁材料８が蛍光量子ドット１６０と共に埋設される実例を示したものである（電極の端部における何らかの表面改質は、この場合も簡潔にするために図２２には示されていない）。量子ドットはナノスケール半導体粒子を備えている。電磁スペクトルの所与の帯域で蛍光を発する量子ドットの設計が知られている。量子ドットが励起されて蛍光光を放出することができる特定の波長は、半導体材料の特性を変えることによって同調することができる。したがってガラス管製造の早期にナノ材料をガラス絶縁材料８中に埋設して、所与の周波数帯域で蛍光を放出させることができる。量子ドットのために使用される材料は変更することができるが、好ましくは熱形成及び引出しに耐えるように選択されるべきである。例えば量子ドットは、セレン化カドミウム（ＣｄＳｅ）量子ドットを備えることができる。ＣｄＳｅが使用される場合、コア材料がスズ（Ｓｎ）であり、また、低温ガラスを使用してＣｄＳｅとの両立性が改善されることがとりわけ有用であり得る。使用される特定の量子ドット材料には無関係に、蛍光量子ドットを絶縁材料中に埋設することは、組織試料中に埋設された場合に、電極の位置を識別する目的のために有用であり得る。例えば使用中である場合、プローブが中に埋設された試料は、スペクトルの関連する帯域の電磁放射で照射することができ、また、量子ドットによって放出された蛍光光を検出して、プローブ位置の画像化を提供することができる。例えばプローブが脳組織と共に使用される場合、これは、神経記録又は刺激が実施された脳内の部位の識別を促進することができる。蛍光材料中で絶縁シースの外側をコーティングするのではなく、量子ドットを絶縁材料の内部に埋設することにより、プローブを使用している間の蛍光材料の摩耗が少なくなるようである。
【００５５】
図２３に示されているように、絶縁シース８によって取り囲まれた導電コア６を有するワイヤ電極４に加えて、プローブ２は、ワイヤ電極４のために使用される絶縁材料８と同じ絶縁材料８のシースによって取り囲まれた中空コア（空気でできた）を備えた中空コア・チャネル１７０を同じく含むことができる。中空コア・チャネル１７０はワイヤ電極４と平行に配置されている。例えば中空コア・チャネル１７０は、溶解可能材料の固体コアが絶縁シース中に被覆された束の中にいくつかのワイヤを提供し、且つ、所望のパターンの導電コア電極４でこれらをまとめて束にし、次に、中空コア・チャネル１７０のコアを溶解させてこれらのチャネルの中央に空ボイドを残すことによって形成することができる。中空コア・ファイバ１７０は、事実上任意の生物学的培地の表面又は内部への、或いはこれらからの液層物質又はほぼ液相物質の引渡し及び抽出の両方のために有用であり得る。例えばそれらは、薬剤、分子、細胞、遺伝子、組織の局部引渡しのための微小流体チャネルとして使用することができる。中空コア・ファイバと導電コアＵＭＥを同じプローブの中で組み合わせることにより、これは、例えば電気生理学的記録が達成された神経細胞の局部除去又は事後分析調査目的のための細胞試料採取のために使用することができる。したがって電気化学プローブを除去し、且つ、個別の液体引渡し／試料採取プローブを挿入する必要なく、単一のプローブを両方の目的のために使用することができる。中空チャネルは、液体引渡し及び液体抽出の両方のために使用することができる。両方の様式を平行して結合した中空チャネルのアレイ（引渡し及び抽出、例えば中空コア・チャネルの半分が引渡しのために使用され、また、残りの半分が吸引のために使用される）は、例えば生検及び除去の基礎を形成することができる。それらの微小サイズ特徴が与えられると、中空ファイバのアレイは、細胞成長を促すためのインプラント可能な足場を表すことも可能である。
【００５６】
いくつかの事例では、導電コアを有するファイバが全くない、すべてが中空コアを備える微小ファイバのアレイを提供することができる。この事例では、中空コア・チャネルのシースを製造するためのＴａｙｌｏｒ−Ｕｌｉｔｏｖｓｋｙプロセスの使用は、プローブが組織中に挿入される際の組織損傷を低減するために依然として有用であり得る。
【００５７】
要約すると、互いに平行に束にされた導電材料でできた多数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束を備えた電気化学プローブであって、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層がワイヤ束の第１の端部のワイヤ電極の先端に堆積される電気化学プローブを提供することにより、これは、前方端のインピーダンスがはるかに小さく、且つ、後方端の接続性がより良好な電気化学プローブを提供することができ、このプローブを使用して測定される電気化学信号、又は刺激目的のためにこのプローブによって伝送される電流の信号／雑音比が大きくなる。これは、神経細胞記録、脳マッピング又は脊髄傷害の刺激監視、心臓血管機能監視、腫瘍電気療法、毒物学的調査を含む広範囲にわたるアプリケーション、及び多くの他の生物医学的アプリケーション又は電気生理学的アプリケーションのために有用であり得る。コア材料は、例えば金、白金、銅、黄銅、ニッケル、スズ、銀、鉄、鉛、黄銅、青銅、白金イリジウム、銀鉛のうちの１つであってもよい。絶縁材料は、例えばガラス又はプラスチックであってもよい。
【００５８】
いくつかの実例では、ワイヤ電極は、絶縁材料の個別の絶縁シースを有することができる。別法としては、ワイヤ電極は、例えば上で説明したように個々のワイヤ電極のガラス・シースを共に融解させることによって形成することができる絶縁材料の共通絶縁マトリックスで配置することも可能である。
【００５９】
インピーダンス低減層におけるナノ構造のために使用される金属又は金属酸化物は、金、白金、ルテニウム、チタン、イリジウム、インジウム、マンガンのうちの任意の材料、或いは酸化マンガン又は酸化ルテニウムなどのこのような材料の酸化物であってもよい。詳細には、金又は白金などの貴金属でできたナノ構造の使用は、インピーダンスの低減にはとりわけ有用であり得る。詳細には、金ナノ構造は、図４のグラフに示されているようにとりわけ有効であることが分かっている。
【００６０】
いくつかの事例では、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層は、ワイヤ束の第１の端部（前方端）に形成することができる。この事例では、層は、測定される試料との界面におけるインピーダンスを小さくするためのインピーダンス低減層として作用することができ、また、機能改質のための表面として同じく作用することができる。
【００６１】
また、ワイヤ束の第１の端部とは反対側の第２の端部（後方端）には、ワイヤ電極の先端の金属ナノ構造の接続層が存在し得る。この端部は、信号を読出し電子工学に出力するためのプローブの後方端として使用される。ワイヤ束の第２の端部の接続層におけるナノ構造は、第１の端部のインピーダンス低減層におけるナノ構造と同じ材料でできていてもよく、或いは別法として、ワイヤ束のそれぞれの端部は、異なる材料のナノ構造を備えることも可能である（例えばプローブの前方端には金、また、後方端には白金）。金属酸化物は電気接続の抵抗を大きくし得るため、後方端のためには金属酸化物はそれほどには好ましくない場合があり、一方、前方端に対しては、それらは、それらの多孔性構造が与えられると比表面積が広くなるため、インピーダンスを小さくするために有用であり得る。後方端の場合、ナノ構造化された表面は、圧縮されるとクラッキングに代わって密集するため、有利であり得る。
【００６２】
いくつかの実例では、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層は、ワイヤ束の第１の端部に形成することができ、また、金属ナノ構造の層は、ワイヤ束の第２の端部に形成することができる。
【００６３】
ワイヤの第１の端部及び第２の端部に形成されたナノ構造の層のうちの一方又は両方は、ナノ構造の個別のバンプから形成することができ、個々のバンプはそれぞれのワイヤ電極の先端に形成される。バンプは、丸い輪郭又は半球状の輪郭を有することができる。
【００６４】
機能付与層は、ワイヤ束の第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層の上に堆積させることができる。
【００６５】
ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、第１の端部の電極の先端は凹所を備えることができ、この凹所の内側にナノ粒子の層を堆積させることができる。提供される場合、機能付与層は、この凹所の内側のナノ粒子の層の頂部に形成することができる。機能付与層は凹所から突出することができる。
【００６６】
ワイヤ束は、いくつかの実例では、第１のタイプの機能付与層が束の前記第１の端部のナノ粒子の層の上に堆積されたワイヤ電極の第１のサブセット、及び第２のタイプの機能付与層が束の前記第１の端部のナノ粒子の層の上に堆積されたワイヤ電極の第２のサブセットを備えることができる。いくつかの事例では、異なるタイプの機能付与層を有するワイヤ電極の３つ以上のサブセットが存在し得る。
【００６７】
一実例では、ワイヤ電極は超微小電極（ＵＭＥ）であってもよい。ワイヤ電極は２５μｍ以下の直径を有することができる。他の実例では、ワイヤ電極はさらに細くすることができ、例えば２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下又は５μｍ以下の直径を有することができる。
【００６８】
プローブの個々の端部のそれぞれの層におけるナノ構造は、５００ｎｍ以下の単位幅を有することができる。より詳細には、単位幅は４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１００ｎｍ以下又は５０ｎｍ以下であってもよい。「単位幅」という用語は、個々のナノ構造（例えば個々の薄片、粒又はナノ粒子）の最も長い寸法にわたる幅を意味しており、全体としてのナノ構造のかたまりの幅ではない。いくつかの事例では、第１の端部のナノ構造は、電極のワイヤ径の２０％以下、ワイヤ径の１５％パーセント以下、ワイヤ径の１０％以下又はワイヤ径の５％以下である単位幅を有することができる。第２の端部のナノ構造の幅も同じく電極のワイヤ径未満にすることができ、或いは別法としてワイヤ電極の先端のより広い面積を覆うことも可能であり、また、先端全体を覆うことも可能である。層内の異なるナノ構造は、実際には互いに異なる単位幅を有することになるが、すべてのナノ構造は、上で説明した閾値内で画定される単位幅を有することができることに留意されたい。同様に機能付与層も、上で説明した閾値内で画定される単位幅を有することができるナノ構造の層（例えば酸化イリジウム又は別の材料の層）を同じく備えることができる。機能付与層におけるナノ構造は、インピーダンス低減層又は接続層におけるナノ構造に対するサイズとは異なるサイズのナノ構造であってもよい。
【００６９】
ワイヤの先端は、試料中への挿入を容易にするために尖らせることができるか、或いはある点で合致するテーパが施された端部を有することができる。
【００７０】
ワイヤ電極の長さは１ｃｍ以上にすることができる。より詳細には、ワイヤ電極の長さは、１．５ｃｍ以上、２ｃｍ以上、２．５ｃｍ以上、３ｃｍ以上、３．５ｃｍ以上、４ｃｍ以上、４．５ｃｍ以上又は５ｃｍ以上にすることができる。長さ３〜５ｃｍの電極を有するプローブはとりわけ有用であり得る。金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層を電極の先端に準備することにより、試料との接触部分のインピーダンスを小さくすることができ、したがって信号対雑音比を大きくすることができるため、５ｃｍより長いプローブを含むより長いプローブを提供して、試料内のより深い部位における知覚又は刺激を可能にすることは実際的である。
【００７１】
本発明の別の態様は、本明細書において説明されている、被検者に対する診断又は治療オペレーションを実施するための電気化学プローブに関している。本発明の別の態様は、本明細書において説明されている、被検者に対する診断又は治療オペレーションを実施するための電気化学プローブを使用する方法に関している。好ましくは被検者はヒト又は動物被検者であり、より好ましくはヒトである。好ましくは、この実施例の場合、方法は、被検者、より好ましくはターゲット臓器中に電気化学プローブを導入するステップを含む。より好ましくは、方法は、プローブを使用して被検者中に電流を伝送するステップ、及び／又はプローブを使用して被検者から電流を読み出すステップをさらに含む。
【００７２】
本発明の一態様では、本明細書において説明されている電気化学プローブは、それらに限定されないが、電気療法、癌治療（例えば腫瘍電気療法）、神経刺激（例えば末梢神経刺激、人工眼インプラント、人工臓器）、深脳刺激、脊髄調整及び薬物投与（局部薬物投与を含む）を含む様々な治療方法のためのものであり、或いはそれらに使用するためのものである。
【００７３】
一実施例では、本発明は、被検者中の癌、好ましくは固形腫瘍を治療する方法に関しており、前記方法は、電気化学プローブを前記被検者と接触させるステップを含む。この態様の場合、電気化学プローブは、電流、例えば高周波電流を引き渡して、腫瘍又は周囲の組織内又はその近辺の組織を局部加熱することによって癌を治療することができる。別法としては、電気化学プローブは、以下でより詳細に説明されるように、１つ又は複数の薬物を投与することによって癌を治療することも可能である。
【００７４】
別の実施例では、本発明は、被検者中の神経細胞を刺激する方法に関しており、前記方法は、電気化学プローブを前記被検者中の１つ又は複数の神経細胞と接触させるステップを含む。
【００７５】
別の実施例では、本発明は、被検者に薬物を投与する方法に関しており、前記方法は、被検者を本明細書において説明されている電気化学プローブと接触させるステップを含み、薬物は、電気化学プローブの中又は上に存在している。好ましくは、薬物は、被検者中の局部化されたターゲット部位で解放される。例証として、薬物分子は、プローブ・ワイヤと平行の中空チャネルを介してターゲット部位に投与することができる。典型的には、この実施例の場合、薬物は、液体の形態で投与され、また、プローブの後方端に圧力を加えることによって解放される。別法としては、薬物分子は、電流パルスをプローブに印加して薬物を解放することによって活性化させることができるつなぎ役部分又は他の物質を介してプローブの表面に取り付けることも可能である。本発明の別の態様は、本明細書において説明されている、１つ又は複数の治療薬と共に使用される電気化学プローブに関している。したがって別の実施例は、本明細書において説明されている、被検者の増殖性疾患を治療するために使用される電気化学プローブに関しており、前記電気化学プローブは、１つ又は複数の治療薬を被検者に投与する。好ましくは増殖性疾患は癌であり、より好ましくは固形腫瘍である。好ましくは治療薬は被検者中の局部領域に投与され、より好ましくは腫瘍に直接投与され、及び／又は周囲組織に直接投与される。
【００７６】
本発明の別の態様では、本明細書において説明されている電気化学プローブは、神経アクティビティを知覚し、記録し、又はマッピングし（例えば神経プローブとして）、脳をマッピングし、腫瘍を走査し、心臓血管を走査し、脊髄傷害を監視し、電気化学顕微鏡法を走査し（例えば複数の検出チャネルを並列に提供するプローブを使用して）、及び／又は容量値又は抵抗値を知覚し、記録し、又はマッピングする（例えば無標識親和力インペディメトリック生物知覚）のためのものであり、或いはそれらに使用するためのものである。したがって一実施例では、本発明は、神経アクティビティを知覚し、記録し、又はマッピングし、脳をマッピングし、腫瘍を走査し、心臓血管を走査し、脊髄傷害を監視し、電気化学顕微鏡法を走査し、或いは被検者の容量又は抵抗を記録又はマッピングする方法に関しており、前記方法は、電気化学プローブを前記被検者の組織又は臓器と接触させるステップを含む。
【００７７】
本発明の別の態様では、本明細書において説明されている電気化学プローブは、それらに限定されないが、陽子（例えばｐＨ検出）、生物学的物質（例えばタンパク質、ブドウ糖、神経伝達物質、過酸化水素、組織調節物質、カルシウム、酸化窒素、ＤＮＡ／ＲＮＡ、免疫学的分子）及び／又は毒素（例えば重金属）を含む、試料又は被検者中の様々な物質の検出のためのものであり、或いはそれに使用するためのものである。好ましくは検出はイン・ビボで生じる。したがって一実施例では、本発明は、被検者中の上で説明した物質を検出する方法に関しており、前記方法は、電気化学プローブを被検者の組織又は臓器と接触させるステップを含む。例証として、ｐＨの変化を検出し、或いは知覚するために、酸化イリジウムを使用して、例えば電気化学プローブの少なくとも一部を酸化イリジウムでコーティングすることによって電気化学プローブを改質することができる。アルコールを検出するためには、１つ又は複数のアルコール酸化酵素を使用して、例えば適切なつなぎ部分を使用してアルコール酸化酵素をプローブに付着させることによって電気化学プローブを機能的に改質することができる。他の物質／分子（例えば酵素、タンパク質、ＲＮＡ、ＤＮＡ、オリゴヌクレオチド）を同様の方法でプローブの表面に付着させることも同じく可能である。電気化学プローブは特定の物質又は分子を検出するように適合し得ることを当業者は理解するであろうし、また、当業者は、プローブの表面を機能的に改質するための文献方法にも精通していることと思われる。
【００７８】
別の態様では、本発明は、本明細書において説明されている電気化学プローブを使用した１つ又は複数の診断方法に関している。例えば一実施例では、電気化学プローブを使用して、腫瘍の展開と関連する生物化学的及び／又は物理化学的変化を含む、腫瘍の進行と関連する変化などの被検者中の変化を検出することができ（例えば腫瘍の境界におけるｐＨを検出することによって）、或いは例えば被検者の血流中における１つ又は複数のバイオマーカのレベルの変化を検出することができる。したがって本発明の別の態様は、本明細書において説明されている電気化学プローブを使用して癌を検出し、或いは診断する方法に関している。好ましくは癌は固形腫瘍である。
【００７９】
他の実例構造は以下の条項に示されている。
（１）電気化学プローブであって、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束と、
ワイヤ束の第１の端部のワイヤ電極の先端に堆積された金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造のインピーダンス低減層と、
束の前記第１の端部のインピーダンス低減層の上に堆積された機能付与層と
を備える電気化学プローブ。
（２）個々のワイヤ電極が絶縁材料の個別の絶縁シースを有する、条項１に記載の電気化学プローブ。
（３）複数のワイヤ電極が絶縁材料の共通絶縁マトリックス中に配置される、条項１に記載の電気化学プローブ。
（４）インピーダンス低減層が貴金属でできたナノ構造を備える、条項１に記載の電気化学プローブ。
（５）インピーダンス低減層が金ナノ構造を備える、条項１に記載の電気化学プローブ。
（６）ワイヤ束の第１の端部とは反対側の第２の端部のワイヤ電極の先端に堆積された金属ナノ構造の接続層を備える、条項１に記載の電気化学プローブ。
（７）ワイヤ電極が２５μｍ以下の直径を有する、条項１に記載の電気化学プローブ。
（８）ナノ構造が５００ｎｍ以下の単位幅を有する、条項１に記載の電気化学プローブ。
（９）ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、第１の端部の電極の先端が凹所を備え、インピーダンス低減層が凹所の内側に堆積され、また、機能付与層が凹所の内側のインピーダンス低減層の上に堆積される、条項１に記載の電気化学プローブ。
（１０）ワイヤ束が、
束の前記第１の端部のインピーダンス低減層の上に堆積された第１のタイプの機能付与層を有するワイヤ電極の第１のサブセットと、
束の前記第１の端部のインピーダンス低減層の上に堆積された第２のタイプの機能付与層を有するワイヤ電極の第２のサブセットと
を備える、条項１に記載の電気化学プローブ。
（１１）ワイヤ束がハーネス層内に配置され、また、プローブが、ハーネス層に取り付けられた複数の糸のうちの１つ又は複数の選択された糸に力を加え、それにより第１の端部のワイヤ束の先端の配向を制御するように構成されたドライブを備える、条項１に記載の電気化学プローブ。
（１２）条項１に記載の電気化学プローブと、
電極信号を受け取るための複数のコンタクト部分、及びコンタクト部分で受け取った電極信号を増幅するための増幅部分を備えた集積回路と
を備え、ワイヤ束の第１の端部とは反対側の第２の端部のワイヤ電極の先端の金属ナノ構造の接続層が、集積回路の対応するコンタクト部分と接触する装置。
（１３）電気化学プローブを製造する方法であって、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束を形成するステップと、
ワイヤ束の第１の端部のワイヤ電極の先端に金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造のインピーダンス低減層を堆積させるステップと、
束の前記第１の端部のインピーダンス低減層の上に機能付与層を堆積させるステップと
を含む方法。
（１４）インピーダンス低減層及び機能付与層のうちの少なくとも１つが電着によって形成される、条項（１３）の方法。
（１５）ワイヤ束の第１の端部とは反対側の第２の端部のワイヤ電極の先端に金属ナノ構造の接続層を堆積させるステップを含む、条項（１３）の方法。
（１６）正方形又は長方形の断面を有する通路の内側に複数のワイヤ電極を巻き付けるステップ、及び磁界を印加してワイヤ束中のワイヤ電極の相対位置を調整するステップを含む、条項１３の方法。
（１７）ワイヤ電極を結合してワイヤ束を形成する前に、個々のワイヤ電極が絶縁材料のシースを有して個別に形成され、
方法が、複数のワイヤ電極のシースを共に融解させて複数のワイヤ電極を一体に結合してワイヤ束にするステップを含む、条項（１３）の方法。
（１８）ワイヤ電極のうちの少なくとも１つの先端の一部を溶解させて凹所を形成するステップを含み、インピーダンス低減層が凹所の内側に堆積される、条項１３の方法。
（１９）電気化学プローブであって、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束と、
ワイヤ束の第１の端部のワイヤ電極の先端に堆積された金ナノ構造のインピーダンス低減層と
を備える電気化学プローブ。
（２０）導電ワイヤを複数のワイヤ電極を備えるワイヤ束に結合するためのコネクタ・インタフェースであって、
ワイヤ束を受け取るための開口を備えるケーシングと、
開口内に配置された導電層であって、導電ワイヤが導電ディスクに結合され、且つ、ケーシングを通って外側へ延在する導電層と、
導電層の導電ワイヤに結合された側とは反対側の開口内に配置された炭素複合物層であって、炭素複合物層の方が導電層よりも開口の開放側に近い炭素複合物層と
を備えるコネクタ・インタフェース。
（２１）電気化学プローブであって、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束と、
ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部のワイヤ電極の先端に堆積された金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層と
を備える電気化学プローブ。
（２２）前記層が貴金属でできたナノ構造を備える、条項（２１）に記載の電気化学プローブ。
（２３）前記層が金ナノ構造を備える、条項（２１）に記載の電気化学プローブ。
（２４）ワイヤ束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層の上に堆積された機能付与層を備える、条項（２１）から（２３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（２５）少なくとも１つのワイヤ電極がワイヤ束の第１の端部の電極の先端に形成された凹所を有し、機能付与層が凹所の内側の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層の上に堆積される、条項（２４）に記載の電気化学プローブ。
（２６）ワイヤ束が、
束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層の上に堆積された第１のタイプの機能付与層を有するワイヤ電極の第１のサブセットと、
束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層の上に堆積された第２のタイプの機能付与層を有するワイヤ電極の第２のサブセットと
を備える、条項（２４）及び（２５）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（２７）機能付与層が自己組織化単分子膜を備える、条項（２４）から（２６）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（２８）ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、第１の端部又は第２の端部の電極の先端が凹所を備え、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層が凹所の内側に堆積される、条項（２１）から（２７）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（２９）金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層がワイヤ束の第１の端部のワイヤ電極の先端に堆積され、
金属ナノ構造の層がワイヤ束の第２の端部のワイヤ電極の先端に堆積される、
条項（２１）から（２８）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３０）個々のワイヤ電極が絶縁材料の個別の絶縁シースを有する、条項（２１）から（２９）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３１）複数のワイヤ電極が絶縁材料の共通絶縁マトリックス中に配置される、条項（２１）から（２９）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３２）ワイヤ電極が２５μｍ以下の直径を有する、条項（２１）から（３１）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３３）ナノ構造が５００ｎｍ以下の単位幅を有する、条項（２１）から（３２）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３４）ワイヤ電極が１ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３５）ワイヤ電極が１．５ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３６）ワイヤ電極が２ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３７）ワイヤ電極が２．５ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３８）ワイヤ電極が３ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（３９）ワイヤ電極が３．５ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４０）ワイヤ電極が４ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４１）ワイヤ電極が４．５ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４２）ワイヤ電極が５ｃｍ以上の長さを有する、条項（２１）から（３３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４３）ワイヤ束がハーネス層内に配置され、また、プローブが、ハーネス層に取り付けられた複数の糸のうちの１つ又は複数の選択された糸に力を加え、それにより第１の端部のワイヤ束の先端の配向を制御するように構成されたドライブを備える、条項（２１）から（４２）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４４）絶縁材料によって取り囲まれたワイヤ電極がワイヤ電極の長さの一部に沿って第２のクラッド材料中に埋設され、また、ワイヤ電極の長さの残りの部分に沿ったそれぞれのワイヤ電極の絶縁材料間にギャップが形成される、条項（２１）から（４３）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４５）絶縁材料の内部に埋設された蛍光量子ドットを備える、条項（２１）から（４４）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４６）蛍光量子ドットがセレン化カドミウム量子ドットを備える、条項（４５）に記載の電気化学プローブ。
（４７）プローブがワイヤ電極と平行に配置された追加の中空コア・チャネルを備え、中空コア・チャネルが絶縁材料によって取り囲まれた中空コアを備える、条項（２１）から（４６）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（４８）条項（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブと、
電極信号を受け取るための複数のコンタクト部分、及びコンタクト部分で受け取った電極信号を増幅するための増幅部分を備えた集積回路と
を備え、ワイヤ束の第２の端部のワイヤ電極の先端の金属ナノ構造の接続層が、集積回路の対応するコンタクト部分と接触する装置。
（４９）電気化学プローブを製造する方法であって、
互いに並んで配置された導電材料でできた複数のワイヤ電極、及び電極を取り囲んでいる絶縁材料を備えるワイヤ束を形成するステップと、
ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部のワイヤ電極の先端に金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層を堆積させるステップと
を含む方法。
（５０）ワイヤ電極のうちの少なくとも１つに対して、ワイヤ束の第１の端部又は第２の端部の電極の先端に凹所が形成され、また、金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層が凹所の内側に堆積される、条項（４９）の方法。
（５１）ワイヤ電極のうちの前記少なくとも１つの先端の一部を溶解させることによって凹所が形成される、条項（５０）の方法。
（５２）金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層が電着によって形成される、条項（４９）から（５１）のいずれかの方法。
（５３）束の前記第１の端部の金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層の上に機能付与層を堆積させるステップを含む、条項（４９）から（５２）のいずれかの方法。
（５４）機能付与層が電着によって形成される、条項（５３）の方法。
（５５）金属ナノ構造又は金属酸化物ナノ構造の層がワイヤ束の第１の端部のワイヤ電極の先端に堆積され、
金属ナノ構造の層がワイヤ束の第２の端部のワイヤ電極の先端に堆積される、条項（４９）から（５４）のいずれかの方法。
（５６）正方形又は長方形の断面を有する通路の内側に複数のワイヤ電極を巻き付けるステップ、及び磁界を印加してワイヤ束中のワイヤ電極の相対位置を調整するステップを含む、条項（４９）から（５５）のいずれかの方法。
（５７）ワイヤ電極を結合してワイヤ束を形成する前に、個々のワイヤ電極が絶縁材料のシースを有して個別に形成され、
方法が、複数のワイヤ電極のシースを共に融解させて複数のワイヤ電極を一体に結合してワイヤ束にするステップを含む、条項（４９）から（５６）のいずれかの方法。
（５８）ワイヤ電極を結合してワイヤ束を形成する前に、個々のワイヤ電極が、絶縁材料の第１のシース及び第１のシースの外側のクラッド材料の第２のシースを有して個別に形成され、
方法が、
クラッド材料の第２のシースを共に融解させて複数のワイヤ電極を一体に結合するステップと、
ワイヤ電極の長さの一部に沿ってクラッド材料を溶解させて、それぞれのワイヤ電極の絶縁材料の第１のシース間にギャップを形成するステップと
を含む、条項（４９）から（５６）のいずれかの方法。
（５９）被検者に対する診断又は治療オペレーションを実施するための条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブ。
（６０）被検者に対する診断又は治療オペレーションを実施するための条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブを使用する方法。
（６１）方法が、被検者中に電気化学プローブを導入するステップを含む、条項（６０）の方法。
（６２）方法が、プローブを使用して被検者中に電流を伝送するステップ、及び／又はプローブを使用して被検者から電流を読み出すステップを含む、条項（６１）の方法。
（６３）被検者中の癌を治療する方法であって、前記方法は、条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブを前記被検者と接触させるステップを含む。
（６４）被検者中の神経細胞を刺激する方法であって、前記方法は、条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブを前記被検者中の１つ又は複数の神経細胞と接触させるステップを含む。
（６５）被検者に薬物を投与する方法であって、前記方法は、被検者を条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブと接触させるステップを含み、薬物は、電気化学プローブの中又は上に存在する。
（６６）被検者中の増殖性疾患の治療に使用するための条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブであって、前記電気化学プローブは、電気機械プローブの中又は上に存在する１つ又は複数の治療薬を備える。
（６７）神経アクティビティを知覚し、記録し、又はマッピングし、脳をマッピングし、腫瘍を走査し、心臓血管を走査し、脊髄傷害を監視し、電気化学顕微鏡法を走査し、又は被検者中の容量又は抵抗値を記録し、又はマッピングする方法であって、前記方法は、条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブを前記被検者の組織又は臓器と接触させるステップを含む。
（６８）被検者中の物質を検出する方法であって、前記方法は、条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブを被検者の組織又は臓器と接触させるステップを含む。
（６９）物質が、陽子、生物学的物質及び／又は毒素（例えば重金属）のうちの少なくとも１つを含む、条項（６８）の方法。
（７０）条項（１）から（１１）、（１９）又は（２１）から（４７）のいずれかに記載の電気化学プローブを使用して癌を検出し、或いは診断する方法。
【００８０】
本出願においては、「…するように構成された」という語は、定義されている操作を実施することができる構成を装置の要素が有していることを意味するべく使用されている。この文脈においては、「構成」は、ハードウェア又はソフトウェアの相互接続の配置又は方式を意味している。例えば装置は、定義された操作を提供する専用ハードウェアを有することができ、或いはプロセッサ又は他の処理デバイスをプログラムして機能を実施することも可能である。「ように構成された」は、定義された操作を提供するために装置要素を何らかの方法で変更する必要があることを意味していない。
【００８１】
本発明の例証的実施例について、本明細書において添付の図面を参照して詳細に説明したが、本発明はこれらの厳密な実施例に限定されないこと、また、当業者は、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、様々な変更及び修正をそれらに実施することができることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ）】
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【図１３ｂ）】
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【図１３ｃ）】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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