(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性を調節する式Ａの化合物およびそれらの薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物は、体重管理、満腹感の誘発、および食物摂取の減少のような、５−ＨＴ２Ｃ受容体媒介性障害の治療に有用な方法、ならびに肥満、抗精神病薬誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダー−ウィリ症候群、タバコ／ニコチン依存症、薬物中毒、アルコール中毒など、強迫性スペクトラム障害および衝動制御障害（爪噛みおよび咬爪癖を含む）、睡眠障害、尿失禁、精神障害（統合失調症、神経性無食欲症、神経性過食症を含む）、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害（パーキンソン病および抗精神病薬誘発性運動障害を含む）、高血圧症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満関連腎疾患、ならびに睡眠時無呼吸の予防および治療方法を対象とする。2019524844.tif 000035【選択図】図１
2019524844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
【化１２】
2019524844.tif 000031
式中、
ｎが、１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々が、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ９が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して、
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）ハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから、各々独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
前記Ｃ６〜Ｃ１０アリールが、複素環と任意に縮合している、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であって、式中、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから独立して選択され、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つかつ２つ以下が、Ｎであり、
（ｉ）Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つのみが、Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、水素であるか、または
（ｉｉ）Ｘ２およびＸ４のみが、Ｎである、化合物。
【請求項２】
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから、各々独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリールが、複素環と任意に縮合している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、メチルカルバモイル、水素、２−クロロベンズアミド、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ベンジル、２−メトキシエチル、ペンチル、ペンタン−２−イル、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピル、イソブチル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、メチル、イソペンチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、ネオペンチル、シクロブチル（ヒドロキシ）メチル、（エトキシカルボニル）アミノ、２−フェニルアセトアミド、ブチルアミド、チオフェン−２−イル、シクロヘキシル、４−フルオロベンジル、ピロリジン−１−カルボキサミド、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、ブロモ、シクロブチルメチル、２，３−ジフルオロベンズアミド、ベンズアミド、（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロパンカルボキサミド、２−シアノエチル、ピリジン−２−イルメチル、ブト−２−エン−１−イル、イソプロポキシメチル、５−クロロピリジン−２−イル、シクロペンチル、シクロブチル、クロロ、シクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、フェネチル、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が、ＣＲ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２が、ＣＲ２であり、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、ＣＲ２であり、Ｒ２が、水素、プロピル、ベンジル、２−シアノエチル、イソプロポキシメチル、シクロヘキシルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、シクロブチル、クロロ、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ３が、ＣＲ３である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｒ３が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｒ３が、水素およびメチルチオからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ４が、ＣＲ４である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ４が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が、水素である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が、水素である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、メチルカルバモイル、水素、２−クロロベンズアミド、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ベンジル、２−メトキシエチル、ペンチル、ペンタン−２−イル、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピル、イソブチル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、メチル、イソペンチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、ネオペンチル、シクロブチル（ヒドロキシ）メチル、（エトキシカルボニル）アミノ、２−フェニルアセトアミド、ブチルアミド、チオフェン−２−イル、シクロヘキシル、４−フルオロベンジル、ピロリジン−１−カルボキサミド、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、ブロモ、シクロブチルメチル、２，３−ジフルオロベンズアミド、ベンズアミド、（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロパンカルボキサミド、２−シアノエチル、ピリジン−２−イルメチル、ブト−２−エン−１−イル、イソプロポキシメチル、５−クロロピリジン−２−イル、シクロペンチル、シクロブチル、クロロ、シクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、フェネチル、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
Ｘ２が、Ｎであるか、またはＸ２が、ＣＲ２であり、Ｒ２が、水素、プロピル、ベンジル、２−シアノエチル、イソプロポキシメチル、シクロヘキシルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、シクロブチル、クロロ、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
Ｘ３が、Ｎであるか、またはＸ２が、ＣＲ３であり、Ｒ３が、水素およびメチルチオからなる群から選択され、
Ｘ４が、Ｎであるか、またはＸ４が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、水素であり、
Ｒ６が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式Ａの化合物が、式Ｉａ−ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１３】
2019524844.tif 000032
式中、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して、
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ならびに
ｄ）ハロゲンから選択され、
Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式Ａの化合物が、式ＩＩａ−ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１４】
2019524844.tif 000033
式中、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して、
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ならびに
ｄ）ハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記式Ａの化合物が、式ＩＩＩａ−ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１５】
2019524844.tif 000034
式中、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して、
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ならびに
ｄ）ハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
下記化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｒ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−ペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（６ａＲ）−４−（ペンタン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−イソプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−ブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−イソブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−イソペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−ネオペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
シクロブチル（（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）メタノール、
（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｒ）−エチル、
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ブチルアミド、
（Ｒ）−４−（チオフェン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−シクロヘキシル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−エチル−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−３−ベンジル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（６ａＲ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−３−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）プロパンニトリル、
（Ｒ）−４−（ピリジン−２−イルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（ブト−２−エン−１−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（イソプロポキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−シクロペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−シクロブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−シクロプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン、
（Ｒ）−７−（シクロブチルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン、
（Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
５−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（Ｒ）−４−クロロ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（Ｒ）−４−フェネチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−３−（４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−３−イル）プロパンニトリル、
（Ｒ）−４−エチル−３−（イソプロポキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（６ａＲ）−４−エチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−３−シクロブチル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−８−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
（Ｒ）−４−（シクロペンチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン、
（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン、および
（Ｒ）−４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
それを必要とする個体において満腹感を誘発するための方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
それを必要とする個体における肥満の治療または予防方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
それを必要とする個体における体重管理方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
それを必要とする個体における２型糖尿病、薬物およびアルコール中毒、または発作性障害の治療または予防方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
食物摂取を減少させるための薬剤の製造のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
満腹感を誘発するための薬剤の製造のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
肥満の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
体重管理のための薬剤の製造のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
２型糖尿病、薬物およびアルコール中毒、または発作性障害の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
療法によるヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物。
【請求項４４】
食物摂取を減少させるための方法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物。
【請求項４５】
満腹感を誘発するための方法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物。
【請求項４６】
肥満の治療または予防方法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物。
【請求項４７】
体重管理における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物。
【請求項４８】
２型糖尿病、薬物およびアルコール中毒、または発作性障害の治療または予防方法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２に記載の組成物。
【請求項４９】
前記発作性障害が、てんかんまたはドラベ症候群である、請求項３７に記載の方法、請求項４２に記載の使用、または請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を混合することを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性を調節する式Ａの化合物およびそれらの薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物は、体重管理、満腹感の誘発、および食物摂取の減少方法のような、５−ＨＴ２Ｃ受容体媒介性障害の治療に有用な方法、ならびに肥満、抗精神病薬誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダー−ウィリ症候群、タバコ／ニコチン依存症、薬物中毒、アルコール中毒、病的賭博、報酬欠乏症候群、および性依存症、強迫性スペクトラム障害および衝動制御障害（爪噛みおよび咬爪癖を含む）、睡眠障害（不眠症、睡眠構造断片化、および徐波睡眠障害を含む）、尿失禁、精神障害（統合失調症、神経性無食欲症、および神経性過食症を含む）、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害（パーキンソン病および抗精神病薬誘発性運動障害を含む）、高血圧症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満関連腎疾患、ならびに睡眠時無呼吸の予防および治療方法を対象とする。いくつかの実施形態では、補足薬剤と任意に組み合わされた、本明細書における化合物を含む組成物、ならびに補足薬剤と任意に組み合わされた、本明細書における化合物を投与することを含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減するための方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助するための方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助するための方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御するための方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減するための方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するための方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減するための方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、癌、および胆嚢疾患のような付随する疾患から生じる罹患率および死亡率のリスクが増大する生命を脅かす障害である。
【０００３】
肥満は、現在、西欧諸国における主要な医療問題であり、いくつかの第三世界の国々では増加している。肥満者の数の増加は、主に高脂肪含有食物の嗜好性の高まりによるものであるが、ほとんどの人々の生活における活動の低下によるものでもある。現在、米国の人口の約３０％がここで肥満とみなされている。
【０００４】
過体重または肥満として分類されるかは、一般に、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることによって計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。したがって、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、寿命の１０年毎の最低死亡率と関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲内のＢＭＩとして定義され、肥満は、３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩとして定義される（以下の表を参照されたい）。
【表１】
2019524844.tif 000003
【０００５】
ＢＭＩが増加するにつれて、他のリスク因子とは無関係の様々な原因による死亡のリスクが増加する。肥満と関連した最も一般的な疾患は、心血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）、および生殖疾患である。肥満と特定の状態との間の関連性の強さは変動する。最も強いものは、２型糖尿病との関連性である。過剰な体脂肪は、男性の糖尿病症例の６４％および女性の症例の７７％の根底にある（Ｓｅｉｄｅｌｌ，Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ５：３−１４（２００５））。研究は、体重のわずかな減少でさえも冠状動脈性心疾患を発現するリスクの有意な低下に対応し得ることを示した。
【０００６】
しかしながら、ＢＭＩ定義には、脂肪（脂肪組織）に対して筋肉であるボディマスの割合を考慮していないという点で問題がある。これを説明するために、肥満は、体脂肪含有量：男性では２５％超、女性では３０％超に基づいて定義することもできる。
【０００７】
肥満は、同様に心血管疾患を発現するリスクをかなり高める。冠状動脈不全、アテローム性疾患、および心不全は、肥満によって誘発される心血管合併症の最前線にある。全人口が理想的な体重を有していれば、冠状動脈不全のリスクは２５％低下し、心不全および脳血管障害のリスクは３５％低下するであろうと推定される。冠状動脈疾患の発生率は、３０％過体重である５０歳未満の対象では２倍となる。糖尿病患者は、寿命の３０％短縮に直面する。４５歳以降、糖尿病を有する人々は、糖尿病を有さない人々よりも、重大な心疾患を有する可能性が約３倍高く、脳卒中を有する可能性が最大５倍高い。これらの発見は、糖尿病および冠状動脈性心疾患のリスク因子間の相互関係ならびに肥満の予防に基づくこれらの状態の予防への統合的アプローチの潜在的価値を強調する（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５））。
【０００８】
糖尿病は、腎臓病、眼病、および神経系問題の発現にも関与している。腎臓病は、腎症とも呼ばれ、腎臓の「フィルターメカニズム」が損傷し、タンパク質が尿中に過剰量漏出する場合に発生し、最終的に腎臓が機能不全となる。糖尿病は、眼底の網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障のリスクを高める。最後に、糖尿病は、特に脚および足の、神経損傷と関連しており、これは痛みを感じる能力を妨げ、重篤な感染症の一因となる。総合すると、糖尿病合併症は、全国の主な死因の１つである。
【０００９】
第一選択の治療は、食事の脂肪分を減らして身体活動を増やすことのような、食事およびライフスタイルの助言を患者に提供することである。しかしながら、多くの患者は、これを困難と感じ、これらの努力の結果を維持するために薬物療法からのさらなる助けを必要とする。
【００１０】
現在市販されている製品のほとんどは、有効性の欠如または許容できない副作用プロファイルのために、肥満の治療としては成功していない。これまでのところ最も成功した薬物は、間接作用型５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストｄ−フェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（商標））であったが、患者の最大３分の１における心臓弁欠損の報告は、１９９８年のＦＤＡによるその撤退につながった。
【００１１】
加えて、２つの薬：オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（商標））、膵リパーゼの阻害によって脂肪の吸収を防止する薬、およびシブトラミン（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商標））、５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が米国およびヨーロッパにおいて発売された。しかしながら、これらの製品と関連した副作用は、それらの長期的な有用性を制限し得る。Ｘｅｎｉｃａｌでの治療は、一部の患者において胃腸不快感を誘発することが報告されており、シブトラミンは、一部の患者において血圧上昇と関連付けられている。
【００１２】
セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達は、身体障害および精神障害の両方における多数の生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。５−ＨＴは、摂食行動の制御に関与している。５−ＨＴは、増強された５−ＨＴを有する対象がより早く食べるのをやめ、より少ないカロリーが消費されるように、満腹感を誘発することによって作用すると考えられている。５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する５−ＨＴの促進作用は、摂食の制御およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満効果において重要な役割を果たすことが示された。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳（特に辺縁構造、錐体外路、視床および視床下部、すなわち、室傍核および背内側核、主に脈絡叢）において高密度で発現し、末梢組織において低密度で発現するか、または存在しないので、本明細書で提供される化合物は、より効果的かつ安全な抗肥満剤であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、認知障害および発作感受性を有する過体重である。
【００１３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、強迫性障害、うつ病のいくつかの形態、およびてんかんにおいて役割を果たし得ると考えられている。したがって、アゴニストは、抗パニック特性、および性機能不全の治療に有用な特性を有することができる。
【００１４】
要するに、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、肥満および精神障害の治療のための受容体標的であり、食物摂取および体重を安全に減少させる５−ＨＴ２Ｃアゴニストの必要性があることがわかる。
【００１５】
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、１４の異なるセロトニン受容体サブタイプのうちの１つである。５−ＨＴ２Ｃ受容体と密接に関連した２つの受容体は、かなりの配列相同性を共有する５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体である。中枢５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、知覚の変化および幻覚を含む非選択的セロトニン作動薬の多数の有害な中枢神経系作用の原因であると考えられている。心血管系に位置する５−ＨＴ２Ｂ受容体の活性化は、フェンフルラミンおよびセロトニン作動機構を介して作用する多数の他の薬物の使用と関連した心臓弁膜症および肺高血圧症を引き起こすと仮定される。
【００１６】
（ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３／０８６３０３号に開示される）ロルカセリンは、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストであり、動物モデルおよびヒトにおいて肥満を低減するのに有効性を示す。２００９年１２月に、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ロルカセリンの新薬申請、またはＮＤＡを米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に提出した。ＮＤＡ提出は、合計８，５７６人の患者を対象とした１８件の臨床試験を含むロルカセリンの臨床開発プログラムからの広範なデータパッケージに基づく。極めて重要な第３相臨床試験プログラムは、最長２年間治療された７，２００人近くの患者を評価し、ロルカセリンが一貫して優れた忍容性と共に有意な体重減少をもたらしたことを示した。患者の約３分の２が少なくとも５％の体重減少を達成し、３分の１超が少なくとも１０％の体重減少を達成した。平均で、患者は、１７〜１８ポンド、または体重の約８％を減少させた。体組成、脂質、心血管リスク因子および血糖パラメータを含む副次的評価項目は、プラセボと比較して改善した。加えて、心拍数および血圧が低下した。ロルカセリンは、心臓弁膜症のリスクを増加させなかった。ロルカセリンは、生活の質を改善し、うつ病または自殺念慮のサインはなかった。プラセボ率を５％超えた唯一の有害事象は、一般的に軽度または中等度の一過性頭痛であった。２５の標準ＢＭＩに基づき、最初の第３相試験の患者は、超過体重の約３分の１を減少させた。２番目の第３相試験の患者の上位４分の１について、平均体重減少は、３５ポンドまたは体重の１６％であった。
【００１７】
第３相臨床試験プログラムの一部として、ロルカセリンは、経口血糖上昇剤（「ＢＬＯＯＭ−ＤＭ」）で治療された管理不良の２型糖尿病を有する６０４人の成人の無作為化プラセボ対照多施設二重盲検試験において評価された。全体的な試験結果の分析は、１年で≧５％もしく≧１０％の体重減少を達成する患者の割合、または平均体重変化として測定される、ロルカセリンでの有意な体重減少を示した（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６０，Ｓｕｐｐｌ  １，２０１１）。ロルカセリンは、患者集団全体において血糖管理を有意に改善した。したがって、体重管理に有用であることに加えて、ロルカセリンは、２型糖尿病の治療にも有用である。
【００１８】
２０１２年６月２７日、ＦＤＡは、少なくとも１つの体重関連併発状態（例えば、高血圧症、脂質異常症、２型糖尿病）の存在下で３０ｋｇ／ｍ２以上（肥満）、または２７ｋｇ／ｍ２以上（過体重）の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人患者における慢性的な体重管理のための減カロリー食および身体活動の増加の補助として、麻薬取締局（ＤＥＡ）による最終的なスケジュール判定を条件に、ロルカセリン（ＢＥＬＶＩＱ（登録商標））を仮承認した。２０１２年１２月１９日、ＤＥＡは、ロルカセリンは乱用のリスクが低いスケジュール４薬物として分類されるべきであると勧告した。連邦官報事務局は、ＢＥＬＶＩＱを規制物質法のスケジュール４とするＤＥＡの最終判定を一般閲覧のために記録した。２０１３年６月７日、連邦官報においてＤＥＡの最終判定が公表されてから３０日後、スケジュール指定は有効となり、ＢＥＬＶＩＱは米国で販売が開始された。
【００１９】
タバコ使用は、世界中の予防可能な病気および早期死亡の主要な原因である。世界保健機関ファクトシート（２０１３年７月）によると、全タバコ使用者の５０％がタバコ関連の病気で死亡しており、これは毎年約６００万人にのぼる。毎年５００万人超の死亡は直接タバコ使用によるものであり、残りの死亡は副流煙への曝露によるものであると推定される（世界保健機関ウェブサイトＦａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ  ３３９：Ｔｏｂａｃｃｏ．ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３３９／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．更新２０１３年７月アクセス２０１３年９月１０日）。疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によると、アメリカ合衆国（米国）における約４，３８０万人の成人は喫煙者である。米国では、タバコ使用は毎年５人に１人の死因となっている（世界保健機関ウェブサイトＦａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ  ３３９：Ｔｏｂａｃｃｏ．ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３３９／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．更新２０１３年７月アクセス２０１３年９月１０日）。たばこ使用は、心血管疾患、肺および他の癌、ならびに慢性下気道疾患（慢性気管支炎、気腫、喘息、および他の慢性下気道疾患）に直接関連する（Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  Ｓｍｏｋｉｎｇ．Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎウェブサイトｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｔｏｂａｃｃｏ／ｄａｔａ＿ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｆａｃｔ＿ｓｈｅｅｔｓ／ｈｅａｌｔｈ＿ｅｆｆｅｃｔｓ／ｅｆｆｅｃｔｓ＿ｃｉｇ＿ｓｍｏｋｉｎｇ／アクセス２０１３年９月１０日）。これらは、同様にタバコ使用と直接関連した慢性下気道疾患が脳血管疾患に取って代わった２００８年以来、米国における上位３つの主要な死因としての地位を保っている（Ｍｏｌｇａａｒｄ  ＣＡ，Ｂａｒｔｏｋ  Ａ，Ｐｅｄｄｅｃｏｒｄ  ＫＭ，ＲｏｔｈｒｏｃｋＪ．Ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｍｏｋｉｎｇ：ａ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．１９８６；５（２）：８８−９４）。
【００２０】
２００２年に始まって８年にわたり２１３８人の米国の喫煙者の喫煙行動を調査した研究は、対象の約３分の１が前年にかけて禁煙を試みたことを報告し、元のコホートの約８５％が調査期間にわたって少なくとも１回禁煙を試み、維持されたコホートについて平均禁煙率が３．８％であったことを見出した。したがって、大多数の喫煙者は禁煙を試みるが、継続的な禁断は依然として達成するのが困難である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＫＭ，Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ  ＭＥ，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｏｗ  Ｍａｎｙ  Ｓｍｏｋｅｒｓ  Ｈａｖｅ  Ｔｒｉｅｄ  ｔｏ  Ｑｕｉｔ？Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｏｂａｃｃｏ．Ｐｏｓｔｅｒ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  ２．Ｍａｒｃｈ  ２０１３．ＰＯＳ２−６５）。
【００２１】
既存の禁煙治療には、ＣＨＡＮＴＩＸ（バレニクリン）およびＺＹＢＡＮ（ブプロピオンＳＲ）が含まれる。しかしながら、ＣＨＡＮＴＩＸおよびＺＹＢＡＮの両方の処方情報には、黒枠警告が含まれる。ＣＨＡＮＴＩＸ処方情報は、焦燥、敵意、抑うつ気分変化、患者に典型的なものではない行動または思考、および自殺念慮または自殺行動を含む、重篤な神経精神医学的事象の警告を有する（ＣＨＡＮＴＩＸ（ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ）（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．；２０１２）。加えて、警告は、心血管事象の頻繁は低かったが、ＣＨＡＮＴＩＸで治療された個体ではより頻繁に報告されたものがあり、差異は統計的に有意ではなかったことがメタ分析によって見出されたと記載する（ＣＨＡＮＴＩＸ（ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ）（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．；２０１２）。ＺＹＢＡＮ処方情報には、治療中および治療中止後の重篤な神経精神医学的事象についての同様の黒枠警告が含まれる（ＺＹＢＡＮ（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ），Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；２０１２）。さらなる警告には、子ども、思春期、および若年成人、ならびに他の精神障害では自殺思考および行動のリスクが増加するので、抗うつ薬を使用する個体を監視することが含まれる（ＺＹＢＡＮ（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ），Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；２０１２）。
【００２２】
さらに、体重増加は、禁煙のよく認識されている副作用である。禁煙は、喫煙者の約８０％において体重増加を引き起こす。禁煙後１年目の平均体重増加は、４〜５ｋｇであり、そのほとんどは最初の３ヵ月間で増加する。この量の体重は、典型的には禁煙の健康上の利益と比較してわずかな不都合とみなされるが、禁煙者の１０〜２０％は１０ｋｇを超えて増加する。さらに、全対象の３分の１は、喫煙再開後に余分な体重を減少させることができなかったと述べ、複数回の禁煙の試みが累積的な体重増加をもたらすという仮説を支持した（Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ，Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ，Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ，Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ，Ｂｅｒｇ  Ａ，Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ，ＦｏｕｌｄｓＪ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４）６８：３８８−３９５）。
【００２３】
これらの統計を考慮すると、女性喫煙者の５０％および男性喫煙者の２５％が、禁煙に対する主な障壁として禁煙後体重増加（ＰＣＷＧ）のおそれを挙げ、ほぼ同じ割合が、以前の禁煙の試みにおける再発の原因として体重増加を挙げることは、おそらく驚くべきことではない（Ｍｅｙｅｒｓ  ＡＷ，Ｋｌｅｓｇｅｓ  ＲＣ，Ｗｉｎｄｅｒｓ  ＳＥ，Ｗａｒｄ  ＫＤ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＡ，Ｅｃｋ  ＬＨ．Ａｒｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ？Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ｃｏｎｓｕｌｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９９７）６５：４４８−４５２、Ｃｌａｒｋ  ＭＭ，Ｄｅｃｋｅｒ  ＰＡ，Ｏｆｆｏｒｄ  ＫＰ，Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ，Ｖｉｃｋｅｒｓ  ＫＳ，Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ，Ｈａｙｓ  ＪＴ，Ｈｕｒｔ  ＲＤ，Ｄａｌｅ  ＬＣ．Ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｍｏｎｇ  ｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００４）２９：１６３７−１６４１、Ｃｌａｒｋ  ＭＭ，Ｈｕｒｔ  ＲＤ，Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ，Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ，Ｎｏｖｏｔｎｙ  Ｐ，Ｓｌｏａｎ  ＪＡ，Ｄａｋｈｉｌ  ＳＲ，Ｃｒｏｇｈａｎ  ＧＡ，Ｗｏｓ  ＥＪ，Ｒｏｗｌａｎｄ  ＫＭ，Ｂｅｒｎａｔｈ  Ａ，Ｍｏｒｔｏｎ  ＲＦ，Ｔｈｏｍａｓ  ＳＰ，Ｔｓｃｈｅｔｔｅｒ  ＬＫ，Ｇａｒｎｅａｕ  Ｓ，Ｓｔｅｌｌａ  ＰＪ，Ｅｂｂｅｒｔ  ＬＰ，Ｗｅｎｄｅｒ  ＤＢ，Ｌｏｐｒｉｎｚｉ  ＣＬ．Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｉｎ  ａ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００６）３１：１１４４−１１５２．、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ．（１９９６）８：３７１−３７８、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１）３：５１−６０）。女性は、特に、禁煙中の体重増加に気が進まず、約４０％は、体重が少しでも増加したら喫煙を再開するであろうと述べる（Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ，Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ，Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ，Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ，Ｂｅｒｇ  Ａ，Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ，ＦｏｕｌｄｓＪ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４）６８：３８８−３９５、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ（１９９６）８：３７１−３７８、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ−ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１）３：５１−６０、Ｔｏｎｎｅｓｅｎ  Ｐ，Ｐａｏｌｅｔｔｉ  Ｐ，Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ  Ｇ，Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＭＡ，Ｓａｒａｃｃｉ  Ｒ，Ｇｕｌｓｖｉｋ  Ａ，Ｒｉｊｃｋｅｎ  Ｂ，Ｓａｗｅ  Ｕ．Ｈｉｇｈｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐａｔｃｈｅｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＣＥＡＳＥ  ｔｒｉａｌ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｎｔｉ−Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｅｕｒ  ＲｅｓｐｉｒＪ．（１９９９）１３：２３８−２４６）。
少量および中程度の喫煙者は、一般的には大量喫煙者よりも禁煙する気があるとみなされ、禁煙する可能性が低い「ハードコア」喫煙者の割合はますます高くなる（Ｈｕｇｈｅｓ  ＪＲ．Ｔｈｅ  ｈａｒｄｅｎｉｎｇ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ｉｓ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｑｕｉｔ  ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ？Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ．Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ．（２０１１）１１７：１１１−１１７）。一般的に体重増加懸念（ＷＧＣ）と関連した因子のうちの１つは、高いニコチン依存度であり、よって、禁煙の見込みは、高いニコチン依存度および体重懸念の両方を有する喫煙者にとってはさらにより困難であり得る。加えて、いささか逆説的だが、大量喫煙者は、より少量の喫煙者よりも高い体重および高い肥満の可能性を有し、体重と喫煙との間のより複雑な関係を示す（Ｃｈｉｏｌｅｒｏ  Ａ，Ｊａｃｏｔ−Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｉ，Ｆａｅｈ  Ｄ，Ｐａｃｃａｕｄ  Ｆ，ＣｏｒｎｕｚＪ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｓｍｏｋｅｄ  ｄａｉｌｙ  ｗｉｔｈ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｄｕｌｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）（２００７）１５：１３１１−１３１８、Ｊｏｈｎ  Ｕ，Ｈａｎｋｅ  Ｍ，Ｒｕｍｐｆ  ＨＪ，Ｔｈｙｒｉａｎ  ＪＲ．Ｓｍｏｋｉｎｇ  ｓｔａｔｕｓ，ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｐｅｒ  ｄａｙ，ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ｆｏｒｍｅｒ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｄｕｌｔ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓａｍｐｌｅ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）．（２００５）２９：１２８９−１２９４）。いくつかの研究は、過体重および肥満の喫煙者が、標準体重の喫煙者よりも高いレベルの喫煙に関連した体重増加懸念を示すことを見出した（Ａｕｂｉｎ  Ｈ−Ｊ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｉ，Ｓｍａｄｊａ  Ｅ，Ｗｅｓｔ  Ｒ．Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈｅｒ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ，ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎ，ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｑｕｉｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．（２００９）．  ６：９４３−９５７、Ｌｅｖｉｎｅ  ＭＤ，Ｂｕｓｈ  Ｔ，Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ  Ｂ，Ｃｈｅｎｇ，Ｙ，Ｃｈｅｎ  Ｘ．Ｓｍｏｋｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｍｏｎｇ  ｎｏｒｍａｌ  ｗｅｉｇｈｔ，ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  ｔｏｂａｃｃｏ  ｑｕｉｔｌｉｎｅ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２０１３）１５：１１３６−１１４０）。肥満喫煙者における高いニコチン依存度および高い体重増加懸念の収束を考えると、禁煙後の体重増加に対処する禁煙介入は、この部分集団にとって���に有益であり得る。
禁煙のためのいくつかの療法の存在にもかかわらず、長期的な成功率は低く、禁煙に対する主な障壁が残っている。これらの障壁に対処する安全かつ効果的な療法の満たされていない大きな必要性がある。５−ＨＴ２Ｃ受容体に関連した疾患および障害の治療のための代替化合物も依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８６３０３号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｓｅｉｄｅｌｌ，Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ５：３−１４（２００５）
【非特許文献２】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６０，Ｓｕｐｐｌ  １，２０１１
【非特許文献４】世界保健機関ウェブサイトＦａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ  ３３９：Ｔｏｂａｃｃｏ．ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３３９／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．更新２０１３年７月アクセス２０１３年９月１０日
【非特許文献５】Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  Ｓｍｏｋｉｎｇ．Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎウェブサイトｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｔｏｂａｃｃｏ／ｄａｔａ＿ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｆａｃｔ＿ｓｈｅｅｔｓ／ｈｅａｌｔｈ＿ｅｆｆｅｃｔｓ／ｅｆｆｅｃｔｓ＿ｃｉｇ＿ｓｍｏｋｉｎｇ／アクセス２０１３年９月１０日
【非特許文献６】Ｍｏｌｇａａｒｄ  ＣＡ，Ｂａｒｔｏｋ  Ａ，Ｐｅｄｄｅｃｏｒｄ  ＫＭ，ＲｏｔｈｒｏｃｋＪ．Ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｍｏｋｉｎｇ：ａ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．１９８６；５（２）：８８−９４
【非特許文献７】Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＫＭ，Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ  ＭＥ，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｏｗ  Ｍａｎｙ  Ｓｍｏｋｅｒｓ  Ｈａｖｅ  Ｔｒｉｅｄ  ｔｏ  Ｑｕｉｔ？Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｏｂａｃｃｏ．Ｐｏｓｔｅｒ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  ２．Ｍａｒｃｈ  ２０１３．ＰＯＳ２−６５
【非特許文献８】Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ，Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ，Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ，Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ，Ｂｅｒｇ  Ａ，Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ，ＦｏｕｌｄｓＪ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４）６８：３８８−３９５
【非特許文献９】Ｍｅｙｅｒｓ  ＡＷ，Ｋｌｅｓｇｅｓ  ＲＣ，Ｗｉｎｄｅｒｓ  ＳＥ，Ｗａｒｄ  ＫＤ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＡ，Ｅｃｋ  ＬＨ．Ａｒｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ？Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ｃｏｎｓｕｌｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９９７）６５：４４８−４５２
【非特許文献１０】Ｃｌａｒｋ  ＭＭ，Ｄｅｃｋｅｒ  ＰＡ，Ｏｆｆｏｒｄ  ＫＰ，Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ，Ｖｉｃｋｅｒｓ  ＫＳ，Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ，Ｈａｙｓ  ＪＴ，Ｈｕｒｔ  ＲＤ，Ｄａｌｅ  ＬＣ．Ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｍｏｎｇ  ｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００４）２９：１６３７−１６４１
【非特許文献１１】Ｃｌａｒｋ  ＭＭ，Ｈｕｒｔ  ＲＤ，Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ，Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ，Ｎｏｖｏｔｎｙ  Ｐ，Ｓｌｏａｎ  ＪＡ，Ｄａｋｈｉｌ  ＳＲ，Ｃｒｏｇｈａｎ  ＧＡ，Ｗｏｓ  ＥＪ，Ｒｏｗｌａｎｄ  ＫＭ，Ｂｅｒｎａｔｈ  Ａ，Ｍｏｒｔｏｎ  ＲＦ，Ｔｈｏｍａｓ  ＳＰ，Ｔｓｃｈｅｔｔｅｒ  ＬＫ，Ｇａｒｎｅａｕ  Ｓ，Ｓｔｅｌｌａ  ＰＪ，Ｅｂｂｅｒｔ  ＬＰ，Ｗｅｎｄｅｒ  ＤＢ，Ｌｏｐｒｉｎｚｉ  ＣＬ．Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｉｎ  ａ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００６）３１：１１４４−１１５２．
【非特許文献１２】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ．（１９９６）８：３７１−３７８
【非特許文献１３】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１）３：５１−６０
【非特許文献１４】Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ，Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ，Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ，Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ，Ｂｅｒｇ  Ａ，Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ，ＦｏｕｌｄｓＪ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４）６８：３８８−３９５
【非特許文献１５】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ（１９９６）８：３７１−３７８
【非特許文献１６】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ，Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ−ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１）３：５１−６０
【非特許文献１７】Ｔｏｎｎｅｓｅｎ  Ｐ，Ｐａｏｌｅｔｔｉ  Ｐ，Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ  Ｇ，Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＭＡ，Ｓａｒａｃｃｉ  Ｒ，Ｇｕｌｓｖｉｋ  Ａ，Ｒｉｊｃｋｅｎ  Ｂ，Ｓａｗｅ  Ｕ．Ｈｉｇｈｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐａｔｃｈｅｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＣＥＡＳＥ  ｔｒｉａｌ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｎｔｉ−Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｅｕｒ  ＲｅｓｐｉｒＪ．（１９９９）１３：２３８−２４６
【非特許文献１８】Ｈｕｇｈｅｓ  ＪＲ．Ｔｈｅ  ｈａｒｄｅｎｉｎｇ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ｉｓ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｑｕｉｔ  ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ？Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ．Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ．（２０１１）１１７：１１１−１１７
【非特許文献１９】Ｃｈｉｏｌｅｒｏ  Ａ，Ｊａｃｏｔ−Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｉ，Ｆａｅｈ  Ｄ，Ｐａｃｃａｕｄ  Ｆ，ＣｏｒｎｕｚＪ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｓｍｏｋｅｄ  ｄａｉｌｙ  ｗｉｔｈ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｄｕｌｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）（２００７）１５：１３１１−１３１８
【非特許文献２０】Ｊｏｈｎ  Ｕ，Ｈａｎｋｅ  Ｍ，Ｒｕｍｐｆ  ＨＪ，Ｔｈｙｒｉａｎ  ＪＲ．Ｓｍｏｋｉｎｇ  ｓｔａｔｕｓ，ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｐｅｒ  ｄａｙ，ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ｆｏｒｍｅｒ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｄｕｌｔ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓａｍｐｌｅ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）．（２００５）２９：１２８９−１２９４
【非特許文献２１】Ａｕｂｉｎ  Ｈ−Ｊ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｉ，Ｓｍａｄｊａ  Ｅ，Ｗｅｓｔ  Ｒ．Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈｅｒ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ，ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎ，ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｑｕｉｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．（２００９）．  ６：９４３−９５７
【非特許文献２２】Ｌｅｖｉｎｅ  ＭＤ，Ｂｕｓｈ  Ｔ，Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ  Ｂ，Ｃｈｅｎｇ，Ｙ，Ｃｈｅｎ  Ｘ．Ｓｍｏｋｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｍｏｎｇ  ｎｏｒｍａｌ  ｗｅｉｇｈｔ，ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  ｔｏｂａｃｃｏ  ｑｕｉｔｌｉｎｅ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２０１３）１５：１１３６−１１４０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
一実施形態では、本明細書において、式Ａの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が提供され、
【化１】
2019524844.tif 000004
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択され、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つかつ２つ以下は、Ｎであり、
（ｉ）Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つのみは、Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
（ｉｉ）Ｘ２およびＸ４のみは、Ｎである。
【００２７】
本明細書で提供される化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物も提供される。
【００２８】
本明細書で提供される化合物および薬学的に許容される担体を混合することを含む、組成物を調製するためのプロセスも提供される。
【００２９】
本明細書で提供される化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供される。
【００３０】
本明細書で提供される化合物薬学的に許容される担体を混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスも提供される。
【００３１】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法も提供される。
【００３２】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において満腹感を誘発するための方法も提供される。
【００３３】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の治療または予防方法も提供される。
【００３４】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の治療方法も提供される。
【００３５】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の予防方法も提供される。
【００３６】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における体重管理方法も提供される。
【００３７】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における２型糖尿病、薬物およびアルコール中毒、または発作性障害の治療または予防方法も提供される。
【００３８】
食物摂取を減少させるための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【００３９】
満腹感を誘発するための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【００４０】
肥満の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【００４１】
肥満の予防のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【００４２】
体重管理のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【００４３】
療法によるヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【００４４】
食物摂取を減少させるための方法における使用のための化合物も提供される。
【００４５】
満腹感を誘発するための方法における使用のための化合物も提供される。
【００４６】
肥満の治療または予防方法における使用のための化合物も提供される。
【００４７】
肥満の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【００４８】
肥満の予防方法における使用のための化合物も提供される。
【００４９】
体重管理における使用のための化合物も提供される。
【００５０】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減するための方法が提供される。
【００５１】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ製品の使用をやめるか、または減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、または減らすのを補助するための方法も提供される。
【００５２】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、禁煙および体重増加の防止を試みている個体において禁煙および関連体重増加の防止を補助するための方法も提供される。
【００５３】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御するための方法も提供される。
【００５４】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、ニコチン依存、中毒、および／または離脱症状を治療するよう試みている個体におけるニコチン依存、中毒、および／または離脱症状の治療方法も提供される。
【００５５】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、ニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される。
【００５６】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減するための方法も提供される。
【００５７】
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体を選択することと、
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与すること。
【００５８】
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
本明細書で提供される化合物を投与することと、
投与中に個体をＢＭＩについて監視することと、
投与中に個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ２となった場合、投与を中止すること。
【００５９】
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
本明細書で提供される化合物から選択される化合物を、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２を有する個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約１％を超えて減少する場合、投与を中止すること。
【００６０】
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
本明細書で提供される化合物を個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約１ｋｇを超えて減少する場合、投与を中止すること。
【００６１】
本明細書で提供される化合物と、少なくとも１つの補足薬剤とを含む組成物も提供される。
【００６２】
補足薬剤との組み合わせでの使用のための本明細書で提供される化合物も提供される。
【００６３】
本明細書で提供される化合物との組み合わせでの使用のための、ニコチン置換療法から選択される補足薬剤も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図２】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図３】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図４】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図５】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図６】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図７】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図８】本発明の化合物の代表的な合成法である。
【図９】本明細書における実施例６に従った、ビヒクル（「ＶＥＨ」）、１ｍｇ／ｋｇの化合物１５２、２ｍｇ／ｋｇの化合物１５２、および５ｍｇ／ｋｇの化合物１５２の投与の１時間後の食物摂取である。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本明細書で使用されるとき、下記の語および句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す場合を除いて、一般的に以下に記載される意味を有することを意図している。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「アゴニスト」という用語は、５−ＨＴ２Ｃセロトニン受容体のような受容体と相互作用してこれを活性化し、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始する部分を指す。
【００６７】
「組成物」という用語は、少なくとも１つの追加成分と組み合わされた、本明細書で提供される化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含むがこれらに限定されない化合物を指す。
【００６８】
「薬学的組成物」という用語は、これらに限定されないが、本明細書で提供される化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む、本明細書に記載される化合物のような、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を指し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定なしに、ヒト）における特定の有効な結果についての調査を受けることができる。当業者であれば、活性成分が当業者の必要性に基づいて望ましい有効な結果を有するかを決定するのに適した技法を理解および認識するであろう。
【００６９】
「個体」という用語は、ヒトを指す。個体は、成人または思春期前（子ども）であり得、任意の性別であり得る。個体は、患者または治療を求める他の個体であり得る。本明細書に開示される方法は、家畜またはペットのような非ヒト哺乳動物にも適用することができる。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、「複数の個体」とは、２つ以上の個体を意味する。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、「投与する」とは、化合物または他の療法、治療薬、もしくは治療を提供することを意味する。例えば、医療従事者は、化合物を個体にサンプルの形態で直接提供することができ、あるいは化合物の口頭または書面処方を提供することによって、化合物を個体に間接的に提供することができる。また、例えば、個体は、医療従事者の関与なしに、自分で化合物を入手することができる。化合物の投与は、個体が実際に化合物を内在化することを伴っても伴わなくてもよい。個体が化合物を内在化する場合、体は、化合物によって何らかの方法で変化する。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、「処方する」とは、薬物または他の療法、治療薬、もしくは治療の使用を指示、許可、または推奨することを意味する。いくつかの実施形態では、医療従事者は、化合物、投与計画、または他の治療の使用を個体に口頭で助言、推奨または許可することができる。この場合、医療従事者は、化合物、投与計画、または治療の処方を提供してもしなくてもよい。さらに、医療従事者は、推奨された化合物または治療を提供してもしなくてもよい。例えば、医療従事者は、化合物を提供せずに、個体に化合物をどこで入手すべきか助言することができる。いくつかの実施形態では、医療従事者は、化合物、投与計画、または治療の処方を個体に提供することができる。例えば、医療従事者は、書面または口頭処方を個体に与えることができる。処方は、紙または、例えば、手持ち型コンピュータ装置の、コンピュータファイルのような電子媒体に書くことができる。例えば、医療従事者は、化合物、投薬計画、または治療の処方を有する一枚の紙または電子媒体を変換することができる。加えて、処方は、薬局または調剤室に電話（口頭）またはファックス（書面）することができる。いくつかの実施形態では、化合物または治療のサンプルを個体に与えることができる。本明細書で使用されるとき、化合物のサンプルを与えることは、化合物の暗示的な処方を構成する。世界中の異なるヘルスケアシステムは、化合物または治療を処方および投与するための異なる方法を使用しており、これらの方法は、本開示によって包含される。
【００７３】
処方は、例えば、個体の名前および／または生年月日のような識別情報を含み得る。加えて、例えば、処方は、薬剤名、薬剤強度、用量、投与頻度、投与経路、調剤数もしくは量、再処方数、医師名、および／または医師署名を含み得る。さらに、例えば、処方は、ＤＥＡ番号または州番号を含み得る。
【００７４】
医療従事者は、例えば、体重管理、食物摂取の減少、満腹感の誘発、および肥満の治療または予防のための化合物（薬物）を処方または投与することができる、医師、看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、臨床医、または他の関連医療専門家を含み得る。加えて、医療従事者は、例えば、保険提供者を含む、個体が化合物または薬物を摂取することを推奨、処方、投与、または防止することができる者を含み得る。
【００７５】
肥満の予防のような、「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、特定の障害と関連した１つ以上の症状の発生または発症の予防を指し、必ずしも障害の完全な予防を意味するわけではない。例えば、個体の体重がいくらか増加しても、体重増加は予防され得る。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、最終的には疾患または状態の少なくとも１つの症状を発現し得るが、まだそうしていない個体に対する予防に基づく療法の投与を指す。そのような個体は、その後の疾患の発生と相関することが知られているリスク因子に基づいて特定することができる。あるいは、予防療法は、予防手段として、リスク因子の事前の特定なく投与することができる。少なくとも１つの症状の発症を遅らせることも、予防とみなすことができる。
【００７６】
例えば、「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、禁煙と関連した体重増加の予防を指し得る。
【００７７】
本明細書に記載される化合物を指すときに「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という句または「薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物」という句が使用される場合、これは化合物の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物ならびに薬学的に許容される塩を包含することが理解される。塩である本明細書に記載される化合物を指すときに「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という句が使用される場合、これはそのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することも理解される。水和物は溶媒和物の亜属であることも当業者によって理解される。
【００７８】
「プロドラッグ」という用語は、代謝産物または親薬物がその後望ましい薬理学的応答を示し得るように、投与後に活性または親薬物への化学または酵素変換を受けなければならない薬剤を指す。
【００７９】
「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を既に発現しているか、または疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を以前に発現した個体への療法の投与を含む。例えば、「治療すること」は、疾患もしくは状態の症状を軽減、緩和、もしくは改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝原因を改善もしくは予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例えば、疾患もしくは状態の進行を阻止すること、疾患もしくは状態を解消すること、疾患もしくは状態を後退させること、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を解消すること、または疾患もしくは状態の症状を予防的および／もしくは治療的のいずれかで止めることを含み得る。例えば、障害に関して「治療すること」という用語は、特定の障害と関連した１つ以上の症状の重症度の低下を意味し得る。したがって、障害を治療することは、障害と関連した全ての症状の重症度の低下を必ずしも意味せず、障害と関連した１つ以上の症状の重症度の完全な低下を必ずしも意味しない。例えば、肥満の治療方法は、体重減少をもたらし得るが、体重減少は、個体がもはや肥満ではないほど十分である必要はない。体重またはＢＭＩ、ウエスト周囲径、および体脂肪率のような関連パラメータのわずかな減少でさえも、健康の改善、例えば、血圧の低下、血中脂質プロファイルの改善、または睡眠時無呼吸の減少をもたらし得ることが示された。別の例として、中毒の治療方法は、渇望、探索行動、もしくは再発の数、頻度、もしくは重症度の低減をもたらし得るか、または禁断をもたらし得る。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状のような、疾患、障害、状態、依存、または行動の少なくとも１つの症状を既に発現しているか、または以前に発現した個体への療法の投与を指す。例えば、「治療すること」は、疾患、障害、状態、依存、または行動に関して下記のうちのいずれかを含み得る：軽減すること、緩和すること、改善すること、抑制すること（例えば、進行を阻止すること）、解消すること、または後退させること。「治療すること」は、症状を治療すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある生理学的原因を予防すること、または疾患もしくは状態の症状のような、疾患、障害、状態、依存、もしくは行動の症状を（予防的または治療的のいずれかで）止めることも含み得る。
【００８１】
「体重管理」という用語は、体重を制御することを指し、本開示の文脈において、体重減少および体重減少の維持（本明細書では体重維持とも呼ばれる）を対象とする。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関連したパラメータ、例えば、ＢＭＩ、体脂肪率、およびウエスト周囲径を制御することを含む。例えば、過体重または肥満である個体の体重管理は、体重をより健康的な範囲内に保つことを目的として体重を減少させることを意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体の体重管理は、体重減少の有無にかかわらず体脂肪またはウエスト周囲径を減少させることを含み得る。体重減少の維持（体重維持）は、体重減少後の体重増加を予防、低減、または制御することを含む。体重減少後にしばしば体重増加が起こることは周知である。体重減少は、例えば、ダイエット、運動、病気、薬物治療、手術、またはこれらの方法の任意の組み合わせから起こり得るが、多くの場合、体重を減少させた個体は、減少した体重の一部または全部を取り戻すであろう。したがって、体重を減少させた個体における体重維持は、体重減少後の体重増加を予防すること、体重減少後の体重増加の量を低減すること、体重減少後の体重増加を制御すること、または体重減少後の体重増加の速度を遅らせることを含み得る。本明細書で使用されるとき、「それを必要とする個体における体重管理」とは、個体が体重管理治療を必要とするか、またはそれから利益を得るであろうという医療従事者によってなされた判断を指す。この判断は、医療従事者の専門知識の範囲内にあるが、個体が本明細書で開示される方法によって治療可能な状態を有するという認識を含む、様々な因子に基づいてなされる。
【００８２】
「体重管理」は、体重増加を予防すること、体重増加を制御すること、体重増加を低減すること、体重を維持すること、または体重減少を誘発することも含む。体重管理とは、体重を制御すること（体重制御とも呼ばれる）ならびに／または体重に関連したパラメータ、例えば、ＢＭＩ、体脂肪率、および／もしくはウエスト周囲径を制御することも指す。加えて、体重管理は、ＢＭＩの増加を予防すること、ＢＭＩの増加を低減すること、ＢＭＩを維持すること、またはＢＭＩを低減すること、体脂肪率の増加を予防すること、体脂肪率の増加を低減すること、体脂肪率を維持すること、または体脂肪率を低減すること、およびウエスト周囲径の増加を予防すること、ウエスト周囲径の増加を低減すること、ウエスト周囲径を維持すること、またはウエスト周囲径を低減することも含む。
【００８３】
「それを必要とする個体において食物摂取を減少させる」という用語は、個体が食物摂取を減少させることを必要とするか、またはそれから利益を得るであろうという医療従事者によってなされた判断を指す。この判断は、医療従事者の専門知識の範囲内にあるが、個体が本明細書で開示される方法によって治療可能な状態、例えば、肥満を有するという認識を含む、様々な因子に基づいてなされる。いくつかの実施形態では、食物摂取を減少させる必要がある個体は、過体重である個体である。いくつかの実施形態では、食物摂取を減少させる必要がある個体は、肥満である個体である。
【００８４】
「満腹感」という用語は、容量以上まで食べたまたは満足したという性質または状態を指す。満腹感は、個体が有する感情であるので、多くの場合、食事中に時間間隔で個体に充足、飽き、または満足を感じるか口頭または書面で質問することによって決定される。例えば、飽きを感じる個体は、充足を感じること、空腹感の減少もしくは欠如を感じること、食欲の減少もしくは欠如を感じること、または摂食衝動の欠如を感じることを報告する場合がある。充足感は身体的な感覚であるが、満腹感は精神的な感情である。充足、飽き、または満足を感じる個体は、食べるのをやめる可能性が高いため、満腹感を誘発することは、個体における食物摂取の減少をもたらし得る。本明細書で使用されるとき、「それを必要とする個体において満腹感を誘発する」とは、個体が満腹感を誘発することを必要とするか、またはそれから利益を得るであろうという医療従事者によってなされた判断を指す。この判断は、医療従事者の専門知識の範囲内にあるが、個体が本開示の方法によって治療可能な状態、例えば、肥満を有するという認識を含む、様々な因子に基づいてなされる。
【００８５】
「それを必要とする個体における肥満の治療」という用語は、個体が肥満の治療を必要とするか、またはそれから利益を得るであろうという医療従事者によってなされた判断を指す。この判断は、医療従事者の専門知識の範囲内にあるが、個体が本開示の方法によって治療可能な状態を有するという認識を含む、様々な因子に基づいてなされる。個体が肥満であるかを決定するには、個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト周囲径閾値、または体脂肪率閾値を満たすかを決定するために個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト周囲径、または体脂肪率を決定することができる。
【００８６】
「それを必要とする個体における肥満の予防」という用語は、個体が肥満の予防を必要とするか、またはそれから利益を得るであろうという医療従事者によってなされた判断を指す。この判断は、医療従事者の専門知識の範囲内にあるが、個体が本明細書で開示される方法によって治療可能な状態を有するという認識を含む、様々な因子に基づいてなされる。いくつかの実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は、（前肥満とも呼ばれる）過体重である個体である。いくつかの実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は、肥満の家族歴を有する個体である。個体が過体重であるかを決定するには、個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト周囲径閾値、または体脂肪率閾値を満たすかを決定するために個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト周囲径、または体脂肪率を決定することができる。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、「有害事象」または「毒性事象」とは、治療中にそれ自体が引き起こし得る任意の不都合な医学的事態である。治療と関連した有害事象としては、例えば、頭痛、吐気、視界不良、感覚異常、便秘、疲労、口渇、めまい、異常な夢、不眠症、鼻咽頭炎、歯痛、副鼻腔炎、腰痛、眠気、ウイルス性胃腸炎、季節性アレルギー、または四肢痛が挙げられ得る。追加の考えられる副作用としては、例えば、胃腸障害（例えば、便秘、腹部膨満、および下痢）、無力症、胸痛、疲労、薬物過敏症、線維筋痛症、側頭下顎関節症候群、頭痛、めまい、片頭痛、不安、抑うつ気分、易怒性、自殺念慮、双極性障害、うつ病、薬物乱用、および呼吸困難が挙げられる。本明細書で開示される方法では、「有害事象」という用語は、「毒性」のような他のより一般的な用語によって置き換えることができる。有害事象の「リスクを低減すること」という用語は、有害事象または毒性事象が起こり得る可能性を低減することを意味する。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、「アゴニスト」という用語は、５−ＨＴ２Ｃセロトニン受容体のような受容体と相互作用してこれを活性化し、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始する部分を指す。
【００８９】
「即時放出剤形」という用語は、ヒトまたは他の動物への経口投与時に急速に崩壊し、製剤から医薬品有効成分（ＡＰＩ）を放出する製剤を指す。いくつかの実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は、３時間未満である。いくつかの実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は、１時間未満である。いくつかの実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は、３０分未満である。いくつかの実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は、１０分未満である。
【００９０】
「Ｔ８０％」という用語は、ＡＰＩを含む特定の製剤からＡＰＩの８０％累積放出を達成するのに必要な時間を指す。
【００９１】
「放出調節剤形」という用語は、ヒトまたは他の動物への経口投与時に、ＡＰＩを所与の時間後（すなわち、遅延放出）または長期間（持続放出）、例えば、ＡＰＩの即時放出剤形と比較した場合、長期間にわたってより遅い速度で（例えば、持続放出）放出する、任意の製剤を指す。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、（一般的にはＮＲＴと略される）「ニコチン置換療法」は、タバコ製品以外の手段による身体へのニコチンの治療的投与を指す。例として、ニコチン置換療法は、当該技術分野において、例えば、米国特許第４，５９７，９６１号、第５，００４，６１０号、第４，９４６，８５３号、および第４，９２０，９８９号において記載されるパッチおよび他のシステムを含む、経皮ニコチン送達システムを含み得る。ニコチンの吸入（例えば、肺経路を通したニコチンの送達）も知られている。経粘膜投与（例えば、経口薬物剤形による体循環へのニコチンの送達）も知られている。経口薬物剤形（例えば、ロゼンジ、カプセル、ガム、錠剤、坐剤、軟膏、ゲル、ペッサリー、膜、および粉末）は、典型的には、粘膜と接触して保持され、急速に崩壊および／または溶解して即時体内吸収を可能にする。当業者であれば、単一の個体を治療するために複数の異なる治療および投与手段を使用することができることを理解するであろう。例えば、個体は、経皮投与によるニコチンおよび粘膜に投与されるニコチンで同時に治療することができる。いくつかの実施形態では、ニコチン置換療法は、ニコチンガム（例えば、ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ）、ニコチンパッチ（例えば、ＨＡＢＩＴＲＯＬおよびＮＩＣＯＤＥＲＭ）のようなニコチン経皮システム、ニコチンロゼンジ（例えば、ＣＯＭＭＩＴ）、ニコチンマイクロタブ（例えば、ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ  Ｍｉｃｒｏｔａｂ）、ニコチンスプレーまたは吸入器（例えば、ＮＩＣＯＴＲＯＬ）、および当該技術分野において知られる他のニコチン置換療法から選択される。いくつかの実施形態では、ニコチン置換療法は、電子タバコ、パーソナルベーパライザー、および電子ニコチン送達システムを含む。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、薬物併用および／または選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストと少なくとも１つの補足薬剤との併用に関して使用される「併用」は、（１）２つ以上の成分からなる製品、すなわち、単一の実体として物理的、化学的、もしくは他の方法で複合もしくは混合および製造される薬物／装置、生物学的製剤／装置、薬物／生物学的製剤、もしくは薬物／装置／生物学的製剤、（２）単一のパッケージに共に包装された、もしくはユニットとしての、薬物製品と装置製品、装置製品と生物学的製剤製品、もしくは生物学的製剤製品と薬物製品からなる２つ以上の別個の製品、（３）その治験計画または提案されるラベル表示に従って、意図される用途、適応、もしくは効果を達成するために両方が必要である場合、および提案される製品の承認時に、例えば、意図される用途、剤形、強度、投与経路の変更、もしくは用量の大幅な変更を反映するために、承認された製品のラベル表示を変更する必要がある場合、承認された個別に指定された薬物、装置、もしくは生物学的製剤製品のみとの使用が意図される、別々に包装された薬物、装置、もしくは生物学的製剤製品、または（４）その提案されるラベル表示に従って、意図される用途、適応、もしくは効果を達成するために両方が必要である場合、別の個別に指定された治験薬物、装置、もしくは生物学的製剤製品のみとの使用のための、別々に包装された任意の治験薬物、装置、もしくは生物学的製剤製品を指す。併用は、限定なしに、２つ以上の別々の薬物成分が単一剤形に複合される、固定用量併用製品（ＦＤＣ）、併用を支援するために適切なラベル表示と共に包装された、それらの最終剤形で２つ以上の別々の薬物製品を含む、共包装製品、および相対用量は固定されず、薬物または生物学的製剤は必ずしも同時に与えられないが、一次治療と共に（すなわち、補助的に）使用される第２の薬物製品で患者が維持される、補助療法を含む。補助療法製品は、共包装されてもよく、併用についてラベル表示されてもされなくてもよい。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、「レスポンダー」とは、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの特定の投与期間中にタバコ使用の連続禁断を経験する個体を指す。いくつかの実施形態では、「レスポンダー」とは、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの投与の９週目〜１２週目に喫煙または他のニコチン使用がないことを報告し、≦１０ｐｐｍの呼気終末呼気一酸化炭素確認測定値を示す個体を指す。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、「タバコ製品」とは、タバコを組み込む製品、すなわち、タバコ属の植物の葉の農産物を指す。タバコ製品は、一般に２つのタイプ：限定なしにパイプタバコ、紙巻タバコ（電子タバコを含む）および葉巻、ならびにムアッセル、ドーハ、シーシャタバコ、フーカータバコ、または簡単にシーシャを含む、有煙タバコと、限定なしに噛みタバコ、ディップとしても知られるディッピングタバコ、湿式嗅ぎタバコ（または嗅ぎタバコ）、アメリカ製湿式嗅ぎタバコ、スヌース、イクミク、ナスワル、グトカ、トゥームバク、シャマー、タバコ水、スピットタバコ、クリーム状嗅ぎタバコまたはタバコペースト、溶解性タバコ、およびタバコガムを含む、無煙タバコとに分類することができる。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、「Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍテスト」とは、ニコチン中毒の強度を評価するためのテストである、ニコチン依存症の標準的なテストを指す。Ｈｅａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｔ．Ｆ．，Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ，Ｌ．Ｔ．，Ｆｒｅｃｋｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ，Ｋ．Ｏ．Ｔｈｅ  Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ａｄｄｉｃｔ  １９９１；８６：１１１９−２７を参照されたい。このテストは、ニコチン依存症を、１０を最高レベルの依存度として、０〜１０の尺度で測定する簡単な自己報告調査で構成される。０〜２のスコアは、非常に低い依存度に対応する。３〜４のスコアは、低い依存度に対応する。５のスコアは、中程度の依存度に対応する。６〜７のスコアは、高い依存度に対応する。８〜１０のスコアは、非常に高い依存度に対応する。
【００９７】
ニコチンへの渇望を評価するために、これに限定されないが、精神障害の診断と統計マニュアル、第３版改訂版（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ）によって規定されるニコチン渇望テストを含む、他の方法を利用してもよい。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「気分および身体症状尺度（Ｍｏｏｄ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ｓｃａｌｅ）」（ＭＰＳＳ）は、タバコ離脱症状を評価するのに使用される尺度を指す（Ｗｅｓｔ  Ｒ，Ｈａｊｅｋ  Ｐ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｏｄ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｓｃａｌｅ（ＭＰＳＳ）  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，１７７（１−２）：１９５−１９９）。ＭＰＳＳのコア要素は、抗うつ気分、易怒性、不穏、集中力低下、および空腹感の５点評価、ならびに喫煙衝動の強さおよびこれらの衝動の持続時間の６点評価を含む。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、ロルカセリンは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを指す。同様に、塩酸ロルカセリンは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの塩酸塩を指す（Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ  Ａｄｏｐｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＵＳＡＮ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｆｏｒ  Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ参照）。
【０１００】
「フェンテルミン」という用語は、１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミンを指し、これらに限定されないが、クロルフェンテルミン（２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン）などのような、フェンテルミン誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、フェンテルミンは、１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミンのＨＣｌ塩形態である。
【０１０１】
「アンフェタミン」という用語は、１−フェニルプロパン−２−アミンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１０２】
「置換アンフェタミン」という用語は、追加の置換を有するアンフェタミンに基づく化学物質のクラスを指す。置換アンフェタミンの例としては、これらに限定されないが、メタンフェタミン（Ｎ−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミン）、エフェドリン（２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール）、カチノン（２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノン）、ＭＤＭＡ（３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン）、およびＤＯＭ（２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン）、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物が挙げられる。
【０１０３】
「ベンゾジアゼピン」という用語は、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、シクロベンザプリン、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、エチル、ロフラゼペート、フルニトラゼパム、５−（２−ブロモフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、およびトリアゾラム、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０１０４】
「非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド」という用語は、これらに限定されないが、クロバザム、ＤＭＣＭ、フルマゼニル、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０１０５】
「マリファナ」という用語は、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、およびテトラヒドロカンナビバリン、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される１つ以上の化合物を含む組成物を指す。
【０１０６】
「コカイン」という用語は、ベンゾイルメチルエクゴニンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１０７】
「デキストロメトルファン」という用語は、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｓ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピイミノエタノ）フェナントレンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１０８】
「エスゾピクロン」という用語は、４−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１０９】
「ＧＨＢ」という用語は、４−ヒドロキシブタン酸ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１１０】
「ＬＳＤ」という用語は、リゼルグ酸ジエチルアミドならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１１１】
「ケタミン」という用語は、２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１１２】
「モノアミン再取り込み阻害剤」という用語は、１つ以上のそれぞれのモノアミン輸送体の作用を遮断することによって、３つの主要モノアミン神経伝達物質セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンのうちの１つ以上の再取り込み阻害剤として作用する薬物を指す。モノアミン再取り込み阻害剤の例としては、アラプロクレート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、ＲＴＩ−３５３、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、ＳＢ−６４９，９１５、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メタドン、プロポキシフェン、メセムブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、アンホネル酸、ベンゾチオフェニルシクロヘキシルピぺリジン、ＤＢＬ−５８３、ジフルオロピン、１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、４−｛１３−メチル−４，６−ジオキサ−１１，１２−ジアザトリシクロ［７．５．０．０］テトラデカ−１，３（７），８，１０−テトラエン−１０−イル｝アニリン、イオメトパン、［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−ピロリジン−１−イルメタノン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ（Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｅｓ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）、ヒペルホリン、アドヒペルホリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、４−インドリルアリールアルキルアミン、１−ナフチルアリールアルキルアミン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デキスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカムファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、２−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチル、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサン−１−オール、ネホパム、アミチファジン、ＥＢ−１０２０、テソフェンシン、ＮＳＤ−７８８、テダチオキセチン、ＲＧ７１６６、Ｌｕ−ＡＡ３７０９６、Ｌｕ−ＡＡ３４８９３、ＮＳ−２３６０、ビシファジン、ＳＥＰ−２２７１���２、ＳＥＰ−２２５２８９、ＤＯＶ−２１６，３０３、ブラソフェンシン、ＮＳ−２３５９、ジクロフェンシン、ＥＸＰ−５６１、タキシル、ナフィロン、５−ＡＰＢ、６−ＡＰＢ、およびヒペルホリン、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物が挙げられる。
【０１１３】
「ニコチン」という用語は、３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンを指す。
【０１１４】
「アヘン剤」という用語は、これらに限定されないが、下記化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物を含む：アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロプロポキシフェン、カルフェンタニル、コデイン、ジアモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ポピーストロー、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルフィン、エトルフィン、ヒドロクロリド、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボ−アルファアセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、オピウム、オリパビン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
【０１１５】
例えば、用語は、下記化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物を含む：アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、デキストロプロポキシフェン、カルフェンタニル、コデイン、ポピーストロー、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルフィン、エトルフィン、ヒドロクロリド、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボ−アルファアセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オリパビン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
【０１１６】
「ＰＣＰ」という用語は、１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペリジンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１１７】
「置換フェネチルアミン」という用語は、これらに限定されないが、下記化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物を含む：２−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、２−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、２−（４−ヨード−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェネチルアミン、１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノエタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−エチルフェニル）−２−アミノエタン、４−フルオロ−２，５−ジメトキシフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェネチルアミン、２−（２，５−ジメトキシ−４−プロピルフェニル）エタンアミン、２，５−ジメトキシ−４−エチルチオフェンエチルアミン、２−［２，５−ジメトキシ−４−（２−フルオロエチルチオ）フェニル］エタンアミン、２，５−ジメトキシ−４−イソプロピルチオフェンエチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ｎ−プロピルチオフェンエチルアミン、２−［４−［（シクロプロピルメチル）チオ］−２，５−ジメトキシフェニル］エタンアミン、２−［４−（ブチルチオ）−２，５−ジメトキシフェニル］エタンアミン、６−ヒドロキシドーパミン、ドーパミン、エピネフリン、メスカリン、メタ−オクトパミン、メタ−チラミン、メチルフェニデート、ｎ−メチルフェネチルアミン、ノルエピネフリン、パラ−オクトパミン、パラ−チラミン、フェンテルミン、フェニレフリン、サルブタモール、およびβ−メチルフェネチルアミン、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物。
【０１１８】
「サイロシビン」という用語は、リン酸［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］二水素、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１１９】
「アナボリックステロイド」という用語は、これらに限定されないが、下記化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物を含む：１−アンドロステンジオール、アンドロステンジオール、１−アンドロステンジオン、アンドロステンジオン、ボランジオール、ボラステロン、ボルデノン、ボルジオン、カルステロン、クロステボール、ダナゾール、デヒドロクロルメチルテストステロン、デスオキシメチルテストステロン、ジヒドロテストステロン、ドロスタノロン、エチルトレノール、フルオキシメステロン、フォルメボロン、フラザボール、ゲストリノン、４−ヒドロキシテストステロン、メスタノロン、メステロロン、メテノロン、メタンジエノン、メタンドリオール、メタステロン、メチルジエノロン、メチル−１−テストステロン、メチルノルテストステロン、メチルテストステロン、メトリボロン、ミボレロン、ナンドロロン、１９−ノルアンドロステンジオン、ノルボレトン、ノルクロステボール、ノルエタンドロロン、オキサボロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、プロスタノゾール、キンボロン、スタノゾロール、ステンボロン、１−テストステロン、テストステロン、テトラヒドロゲストリノン、およびトレンボロン。
【０１２０】
本明細書で使用されるとき、「〜超」という用語は、記号＞と互換的に使用され、「〜未満」という用語は、記号＜と互換的に使用される。同様に、〜以下という用語は、記号≦と互換的に使用され、〜以上という用語は、記号≧と互換的に使用される。
【０１２１】
本明細書で開示される方法において整数が使用されるとき、「約」という用語は、整数の前に挿入され得る。例えば、「２９ｋｇ／ｍ２超」という用語は、「約２９ｋｇ／ｍ２超」で置換され得る。
【０１２２】
本明細書において使用されるとき、下記略語は、それらが使用される文脈で別段の指示がある場合を除いて、一般的に以下に記載される意味を有することを意図している。
【表２】
2019524844.tif 000005
【０１２３】
本明細書を通して、別段に文脈の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載されるステップもしくは要素もしくは整数またはステップもしくは要素もしくは整数の群の包含を意味するが、いずれの他のステップもしくは要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の除外も意味しないことが理解されるであろう。
【０１２４】
本明細書を通して、別段に具体的な記述または文脈の要求がない限り、単一のステップ、組成物、ステップの群、または組成物の群への言及は、それらのステップ、組成物、ステップの群、または組成物の群のうちの１つおよび複数（すなわち、１つ以上）を包含すると解釈されるであろう。
【０１２５】
本明細書に記載される各実施形態は、別段に具体的な記述がない限り、各およびあらゆる他の各実施形態に準用されるものである。
【０１２６】
当業者であれば、本明細書に記載される本発明（複数可）が具体的に記載されるもの以外の変形および変更を受けやすいことを認識するであろう。本発明（複数可）は、全てのそのような変形および変更を含むことを理解されたい。本発明（複数可）は、別段に具体的な記述がない限り、個別または集合的に、本明細書において言及または表示される全てのステップ、特徴、組成物、および化合物、ならびにステップまたは特徴のいずれかおよび全ての組み合わせまたはいずれか２つ以上を含む。
【０１２７】
本発明（複数可）は、例示の目的のみを意図した本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。本明細書に記載されるように、機能的に等価な製品、組成物、および方法は、明らかに本発明（複数可）の範囲内である。
【０１２８】
明瞭さのために別々の実施形態の文脈で記載される本発明（複数可）の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明（複数可）の様々な特徴は、別々にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供することもできる。例えば、本明細書で提供される化合物を処方または投与することを列挙する方法は、２つの方法、本明細書で提供される化合物を処方することを列挙する方法および本明細書で提供される化合物を投与することを列挙する方法に分けられ得る。加えて、例えば、本明細書で提供される化合物を処方することを列挙する方法および本明細書で提供される化合物を投与することを列挙する別の方法は、本明細書で提供される化合物を処方および／または投与することを列挙する単一の方法に組み合わされ得る。加えて、例えば、本明細書で提供される化合物を処方または投与することを列挙する方法は、２つの方法、本明細書で提供される化合物を処方することを列挙する方法および本明細書で提供される化合物を投与することを列挙する方法に分けられ得る。加えて、例えば、本明細書で提供される化合物を処方することを列挙する方法および本明細書で提供される化合物を投与することを列挙する本発明の別の方法は、本明細書で提供される化合物を処方および／または投与することを列挙する単一の方法に組み合わされ得る。
【０１２９】
化学基、部分、またはラジカル
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを指し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見られるものと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜２個の炭素を含有する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを指し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見られるものと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜２個の炭素を含有する。例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソブチルチオ、およびｓｅｃ−ブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素を含有する直鎖または分岐炭素ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜２個の炭素を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素および炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐炭素ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、２〜５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、２個の炭素を含有する。アルケニル基の例としては、ビニル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、アリル、ブト−２−エン−１−イル、およびブト−１−エン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。適用可能である場合、かつ別段に特定されない限り、アルケニル基は、（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、およびそれらの混合物に及び、それらを包含する。
【０１３３】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素を含有する飽和環ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、６個の炭素を含有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３４】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」という用語は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環ラジカルを指す。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜８個の原子を含有する飽和環ラジカルを指し、そのうちの１個以上は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、環原子のうちの１、２、または３個は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、環原子のうちの１、２、または３個は、各々独立してＯ、Ｎ、またはＳである、ヘテロ原子である。例としては、アジリジニル、アゼタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【０１３６】
「５〜１０員ヘテロアリール」という用語は、単一の環または２つの縮合環を含有し得る、５〜１０個の環原子を含有する環系を指し、少なくとも１つの環は、芳香族であり、芳香族環の少なくとも１つの環原子は、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（すなわち、Ｎ−オキシドを形成する）Ｏで任意に置換され、Ｓは、１または２個の酸素で任意に置換される。いくつかの実施形態では、芳香族環は、１個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、芳香族環は、２個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、芳香族環は、３個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態は、５員ヘテロアリール環に関する。５員ヘテロアリール環の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、６員ヘテロアリール環に関する。６員ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
「炭素環」という用語は、３〜７個の炭素を含有する飽和環を指す。いくつかの実施形態は、３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、６個の炭素を含有する。
【０１３８】
「複素環」という用語は、３〜７個の原子を含有する飽和環を指し、そのうちの１個以上は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、環原子のうちの１、２、または３個は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、環原子のうちの１、２、または３個は、各々独立してＯ、Ｎ、またはＳである、ヘテロ原子である。
【０１３９】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。基に言及するとき、「フルオロ」および「フッ素」は、互換的に使用され得、「クロロ」および「塩素」は、互換的に使用され得、「ブロモ」および「臭素」は、互換的に使用され得、「ヨード」および「ヨウ素」は、互換的に使用され得る。
【０１４０】
化合物における所与の置換基の出現数は、（「ｎ」などのような）下付き文字によって特定され得る。下付き文字は、別段に特定されない限り、正の整数であってもよく、または０であってもよい。下付き文字についての０の値は、置換基が存在しないことを示すことを意図している。
【０１４１】
化合物
一実施形態では、本明細書において、式Ａの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が提供され、
【化２】
2019524844.tif 000006
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択され、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つかつ２つ以下は、Ｎであり、
（ｉ）Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つのみは、Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
（ｉｉ）Ｘ２およびＸ４のみは、Ｎである。
【０１４２】
本明細書に記載される一般化学式、例えば、式Ａ、Ｉａなどに含まれる変数（例えば、Ｘ、Ｒ１など）によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特徴分析され、生物学的活性について試験され得る化合物）をもたらす化合物を包含する限りにおいて、各およびあらゆる組み合わせが個別かつ明示的に記載されたかのように、本発明（複数可）によって具体的に包含される。加えて、そのような変数を記載する実施形態において列挙される化学基の全ての部分的な組み合わせ、ならびに本明細書に記載される使用および医学的適応の全ての部分的な組み合わせも、化学基の各およびあらゆる組み合わせならびに使用および医学的適応の部分的な組み合わせが本明細書において個別かつ明示的に列挙されたかのように、本発明（複数可）によって具体的に包含される。
【０１４３】
加えて、いくつかの実施形態は、本明細書に記載される変数および一般化学式によって表される化学基に関する１つ以上の実施形態のあらゆる組み合わせ、または本明細書において具体的に開示されるか、もしくは各およびあらゆる組み合わせが個別かつ明示的に列挙されたかのように本明細書において列挙されるいずれかの参考文献において具体的に開示される、ナトリウム／グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、グルコース増感剤、インクレチン模倣薬、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙ受容体ペプチド、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退薬、およびホルモンなどから選択される１つ以上の体重減少薬のあらゆる組み合わせと共に／組み合わされた、本明細書で開示される１つ以上の化合物のあらゆる組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、体重減少薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エムパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オルリスタット、セチリスタット、アラプロクレート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリアネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メタドン、プロポキシフェン、メセムブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ（Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｅｓ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）、ヒペルホリン、アドヒペルホリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デキスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルピロリノール、エチルフェニデート、フェンカムファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネホパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タキシル、ナフィロン、ヒペルホリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、アカルボース、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タス���グルチド、オビネピチド、パラムリンチド、ペプチドＹＹ、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノリドカチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デキスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバント、スリナバント、ミルタザピン、Ｄｉｅｔｅｘ（登録商標）、ＭＧ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（商標）、インスリン、およびレプチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および組み合わせから選択される。
【０１４４】
本明細書で使用されるとき、「置換されている」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が非水素置換基または基によって置き換えられていることを示し、非水素置換基または基は、一価または二価であり得る。置換基または基が二価である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。本明細書における化学基が「置換されている」場合、それは最大全原子価の置換を有し得、例えば、メチル基は、１、２、または３個の置換基によって置換することができ、メチレン基は、１〜４個の置換基によって置換することができ、フェニル基は、１、２、３、４、または５個の置換基によって置換することができ、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基などによって置換することができる。同様に、「１個以上の置換基で置換されている」とは、１個の置換基から基によって物理的に許容される置換基の総数まででの置換を指す。さらに、基が２つ以上の基で置換されている場合、それらは同一であり得るか、またはそれらは異なり得る。
【０１４５】
本明細書で提供される化合物は、ケト−エノール互変異性体のような互変異性形態も含み得る。互変異性形態は、平衡にあるか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。様々な互変異性形態が本明細書で提供される化合物の範囲内にあることが理解される。
【０１４６】
本開示を通して使用される式Ａ、Ｉａ、または他の式の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得、したがってエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体として存在し得ることが理解および認識される。本発明（複数可）は、ラセミ体を含むがこれらに限定されない、全てのそのようなエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物に及び、それらを包含することが理解される。本開示を通して使用される式Ａ、Ｉａ、または他の式の化合物は、別段に記述または表示がない限り、全ての個別のエナンチオマーおよびそれらの混合物を表すことが理解される。
【０１４７】
整数ｎ
いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
【０１５０】
基Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つかつ２つ以下は、Ｎであり、
（ｉ）Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つのみは、Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
（ｉｉ）Ｘ２およびＸ４のみは、Ｎである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つのみは、Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素である。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ３は、ＣＲ３であり、
Ｘ４は、Ｎである。
【０１５２】
基Ｒ１
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはハロゲンである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ペンチルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペンタン−２−イルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−プロピルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルである。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−ブチルである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソペンチルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ネオペンチルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたベンジルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されたベンジルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロベンジルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロベンジルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−フルオロベンジルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェネチルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシエチルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシメチルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシメチルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルメチルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルメチルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチル（ヒドロキシ）メチルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシプロピルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−シアノエチルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルメチルである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｅ）−ブト−２−エン−１−イルである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（化合物１２６のＲ１のような）チオフェン−２−イルである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロピリジン−２−イルである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシフェニルである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−トリフルオロメチルフェニルである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロフェニルである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロフェニルである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ３である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、塩素である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、臭素である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルチオである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、メチルカルバモイル、水素、２−クロロベンズアミド、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ベンジル、２−メトキシエチル、ペンチル、ペンタン−２−イル、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピル、イソブチル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、メチル、イソペンチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、ネオペンチル、シクロブチル（ヒドロキシ）メチル、（エトキシカルボニル）アミノ、２−フェニルアセトアミド、ブチルアミド、チオフェン−２−イル、シクロヘキシル、４−フルオロベンジル、ピロリジン−１−カルボキサミド、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、ブロモ、シクロブチルメチル、２，３−ジフルオロベンズアミド、ベンズアミド、（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロパンカルボキサミド、２−シアノエチル、ピリジン−２−イルメチル、ブト−２−エン−１−イル、イソプロポキシメチル、５−クロロピリジン−２−イル、シクロペンチル、シクロブチル、クロロ、シクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、フェネチル、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択される。
【０２３２】
基Ｘ２
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２である。
【０２３５】
基Ｒ２
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）任意にハロゲンで置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、プロピル、ベンジル、２−シアノエチル、イソプロポキシメチル、シクロヘキシルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、シクロブチル、クロロ、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ−プロピルである。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロポキシメチルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシルメチルである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、塩素である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルチオである。
【０２５６】
基Ｘ３
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ３である。
【０２５９】
基Ｒ３
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素およびメチルチオからなる群から選択される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｎ−プロピルである。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンジルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルチオである。
【０２６９】
基Ｘ４
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ４である。
【０２７２】
基Ｒ４
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ−プロピルである。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ベンジルである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、チオメチルである。
【０２８０】
基Ｒ５
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、任意にＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意にハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、３〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エトキシである。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｎ−プロピルである。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、２−クロロフェニルである。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピロリジニルである。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【０２９６】
基Ｒ６
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３００】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０３０１】
基Ｒ７
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【０３０５】
基Ｒ８
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
【０３０９】
基Ｒ９
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。
【０３１３】
式Ａの実施形態
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、メチルカルバモイル、水素、２−クロロベンズアミド、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ベンジル、２−メトキシエチル、ペンチル、ペンタン−２−イル、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピル、イソブチル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、メチル、イソペンチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、ネオペンチル、シクロブチル（ヒドロキシ）メチル、（エトキシカルボニル）アミノ、２−フェニルアセトアミド、ブチルアミド、チオフェン−２−イル、シクロヘキシル、４−フルオロベンジル、ピロリジン−１−カルボキサミド、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、ブロモ、シクロブチルメチル、２，３−ジフルオロベンズアミド、ベンズアミド、（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロパンカルボキサミド、２−シアノエチル、ピリジン−２−イルメチル、ブト−２−エン−１−イル、イソプロポキシメチル、５−クロロピリジン−２−イル、シクロペンチル、シクロブチル、クロロ、シクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、フェネチル、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
Ｘ２は、Ｎであるか、またはＸ２は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、プロピル、ベンジル、２−シアノエチル、イソプロポキシメチル、シクロヘキシルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、シクロブチル、クロロ、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
Ｘ３は、Ｎであるか、またはＸ２は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、水素およびメチルチオからなる群から選択され、
Ｘ４は、Ｎであるか、またはＸ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、水素であり、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物は、式Ｉａの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化３】
2019524844.tif 000007
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択され、
Ｒ２は、水素およびＣ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０３１５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０３１６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、ｎは、２である。
【０３１７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【０３１８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３１９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ペンチルである。
【０３３０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペンタン−２−イルである。
【０３３１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【０３３２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−プロピルである。
【０３３３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルである。
【０３３４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピルである。
【０３３５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−ブチルである。
【０３３６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０３３７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソペンチルである。
【０３３８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルである。
【０３３９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ネオペンチルである。
【０３４０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。
【０３４１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたベンジルである。
【０３４２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されたベンジルである。
【０３４３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロベンジルである。
【０３４４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロベンジルである。
【０３４５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−フルオロベンジルである。
【０３４６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェネチルである。
【０３４７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシエチルである。
【０３４８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシメチルである。
【０３４９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシメチルである。
【０３５０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチルである。
【０３５１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルメチルである。
【０３５２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルメチルである。
【０３５３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチル（ヒドロキシ）メチルである。
【０３５４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。
【０３５５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシプロピルである。
【０３５６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−シアノエチルである。
【０３５７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルである。
【０３５８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルメチルである。
【０３５９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【０３６０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【０３６１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｅ）−ブト−２−エン−１−イルである。
【０３６２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０３６３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【０３６４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【０３６５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。
【０３６６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０３６７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールである。
【０３６８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【０３６９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、チオフェン−２−イルである。
【０３７０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルである。
【０３７１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロピリジン−２−イルである。
【０３７２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０３７３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
【０３７４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシフェニルである。
【０３７５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０３７６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−トリフルオロメチルフェニルである。
【０３７７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロフェニルである。
【０３７８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロフェニルである。
【０３７９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。
【０３８０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０３８１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【０３８２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３８３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３８４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ３である。
【０３８５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０３８６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、任意にＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意にハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０３８７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。
【０３８８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、塩素である。
【０３８９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、臭素である。
【０３９０】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０３９１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルチオである。
【０３９２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、エトキシである。
【０３９３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｎ−プロピルである。
【０３９４】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。
【０３９５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。
【０３９６】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、２−クロロフェニルである。
【０３９７】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０３９８】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピロリジニルである。
【０３９９】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【０４００】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【０４０１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ−プロピルである。
【０４０２】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【化４】
2019524844.tif 000008
【０４０４】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【化５】
2019524844.tif 000009
【０４０５】
式Ｉａ、Ｉａ−ｉ、またはＩａ−ｉｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、
および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ならびに
ｄ）ハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素である。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物は、式ＩＩａの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化６】
2019524844.tif 000010
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される。
【０４０７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４０８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、ｎは、２である。
【０４０９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【０４１０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４２０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４２１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ペンチルである。
【０４２２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペンタン−２−イルである。
【０４２３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【０４２４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−プロピルである。
【０４２５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルである。
【０４２６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピルである。
【０４２７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−ブチルである。
【０４２８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０４２９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソペンチルである。
【０４３０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルである。
【０４３１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ネオペンチルである。
【０４３２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。
【０４３３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたベンジルである。
【０４３４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されたベンジルである。
【０４３５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロベンジルである。
【０４３６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロベンジルである。
【０４３７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−フルオロベンジルである。
【０４３８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェネチルである。
【０４３９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシエチルである。
【０４４０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシメチルである。
【０４４１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシメチルである。
【０４４２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチルである。
【０４４３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルメチルである。
【０４４４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルメチルである。
【０４４５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチル（ヒドロキシ）メチルである。
【０４４６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。
【０４４７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシプロピルである。
【０４４８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−シアノエチルである。
【０４４９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルである。
【０４５０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルメチルである。
【０４５１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【０４５２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【０４５３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｅ）−ブト−２−エン−１−イルである。
【０４５４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０４５５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【０４５６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【０４５７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。
【０４５８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０４５９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールである。
【０４６０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【０４６１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、チオフェン−２−イルである。
【０４６２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルである。
【０４６３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロピリジン−２−イルである。
【０４６４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０４６５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
【０４６６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシフェニルである。
【０４６７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０４６８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−トリフルオロメチルフェニルである。
【０４６９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロフェニルである。
【０４７０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロフェニルである。
【０４７１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。
【０４７２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０４７３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【０４７４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４７５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４７６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ３である。
【０４７７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０４７８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、任意にＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意にハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０４７９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。
【０４８０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、塩素である。
【０４８１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、臭素である。
【０４８２】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０４８３】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルチオである。
【０４８４】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、エトキシである。
【０４８５】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｎ−プロピルである。
【０４８６】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。
【０４８７】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。
【０４８８】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、２−クロロフェニルである。
【０４８９】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０４９０】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピロリジニルである。
【０４９１】
式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩａ−ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【化７】
2019524844.tif 000011
【０４９３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩａ−ｉｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【化８】
2019524844.tif 000012
【０４９４】
式ＩＩａ、ＩＩａ−ｉ、またはＩＩａ−ｉｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、
および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ならびに
ｄ）ハロゲンから選択される。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物は、式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化９】
2019524844.tif 000013
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｅ）ハロゲンで任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、
ｆ）各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、
複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリール、
ｇ）ハロゲンで任意に置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、
ｉ）ハロゲン、ならびに
ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される。
【０４９６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４９７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、ｎは、２である。
【０４９８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【０４９９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５００】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５０９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５１０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ペンチルである。
【０５１１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペンタン−２−イルである。
【０５１２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【０５１３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−プロピルである。
【０５１４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルである。
【０５１５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピルである。
【０５１６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉ−ブチルである。
【０５１７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０５１８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソペンチルである。
【０５１９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルである。
【０５２０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ネオペンチルである。
【０５２１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。
【０５２２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたベンジルである。
【０５２３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されたベンジルである。
【０５２４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロベンジルである。
【０５２５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロベンジルである。
【０５２６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−フルオロベンジルである。
【０５２７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェネチルである。
【０５２８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシエチルである。
【０５２９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシメチルである。
【０５３０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシメチルである。
【０５３１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチルである。
【０５３２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルメチルである。
【０５３３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルメチルである。
【０５３４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチル（ヒドロキシ）メチルである。
【０５３５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。
【０５３６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシプロピルである。
【０５３７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−シアノエチルである。
【０５３８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルである。
【０５３９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルメチルである。
【０５４０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【０５４１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【０５４２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｅ）−ブト−２−エン−１−イルである。
【０５４３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０５４４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【０５４５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【０５４６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。
【０５４７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０５４８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールである。
【０５４９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【０５５０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、チオフェン−２−イルである。
【０５５１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルである。
【０５５２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロピリジン−２−イルである。
【０５５３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであって、複素環と任意に縮合しているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０５５４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
【０５５５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシフェニルである。
【０５５６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０５５７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−トリフルオロメチルフェニルである。
【０５５８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロフェニルである。
【０５５９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロフェニルである。
【０５６０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。
【０５６１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０５６２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【０５６３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５６４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５６５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ３である。
【０５６６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０５６７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、任意にＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意にハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、３〜８員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０５６８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。
【０５６９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、塩素である。
【０５７０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、臭素である。
【０５７１】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０５７２】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルチオである。
【０５７３】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、エトキシである。
【０５７４】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｎ−プロピルである。
【０５７５】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。
【０５７６】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。
【０５７７】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、２−クロロフェニルである。
【０５７８】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０５７９】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピロリジニルである。
【０５８０】
式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、式ＩＩＩａ−ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【化１０】
2019524844.tif 000014
【０５８２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、式ＩＩＩａ−ｉｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【化１１】
2019524844.tif 000015
【０５８３】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩａ−ｉ、またはＩＩＩａ−ｉｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、
３〜８員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ＯＨ、
ＣＮ、
３〜８員ヘテロシクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、
および
ハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ならびに
ｄ）ハロゲンから選択される。
【０５８４】
式Ａのいくつかの実施形態は、表Ａに示される下記群から選択される１つ以上の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物のあらゆる組み合わせを含む。
【表Ａ−１】
2019524844.tif 000016
【表Ａ−２】
2019524844.tif 000017
【表Ａ−３】
2019524844.tif 000018
【表Ａ−４】
2019524844.tif 000019
【表Ａ−５】
2019524844.tif 000020
【表Ａ−６】
2019524844.tif 000021
【表Ａ−７】
2019524844.tif 000022
【表Ａ−８】
2019524844.tif 000023
【表Ａ−９】
2019524844.tif 000024
【表Ａ−１０】
2019524844.tif 000025
【表Ａ−１１】
2019524844.tif 000026
【表Ａ−１２】
2019524844.tif 000027
【０５８５】
いくつかの実施形態では、本明細書において、図１〜８に開示される中間体が提供され、図中の変数は、本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。
【０５８６】
本開示を通して使用される式Ａ、Ｉａ、または他の式の化合物は、例えば、本明細書における図１〜８の合成スキームにおいて開示されるように調製され得る。そのようなスキームは、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない。当業者は、スキームが同じまたは異なる化合物に到達するように当該技術分野において知られる方法で変更され得ることを容易に理解および認識することができる。
【０５８７】
加えて、それらの異性体、ジアステレオ異性体、およびエナンチオマーを含む、本明細書で提供される個別の化合物および化学属は、それらの全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を包含する。さらに、本明細書で提供される個別の化合物および化学属のメソ異性体は、それらの全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物、および特に水和物を包含する。
【０５８８】
本明細書で提供される化合物は、当業者によって使用される関連公開文献手順に従って調製され得る。これらの反応のための例示的な試薬および手順は、実施例において後述する。保護および脱保護は、当該技術分野で一般に知られる手順によって実施され得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］を参照されたい）。
【０５８９】
本発明（複数可）は、本明細書で開示される各化合物および一般式の各異性体、各ジアステレオ異性体、各エナンチオマー、およびそれらの混合物を、それらが各々個別に各キラル炭素の特定の立体化学的名称で開示されたかのように包含することが理解される。（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶などによる）個別の異性体およびエナンチオマーの分離または個別の異性体の（例えば、エナンチオマー選択的合成などによる）選択的合成は、当業者には周知である様々な方法の適用によって達成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１０％未満の他の立体異性体、例えば、５％未満の他の立体異性体、例えば、２％未満の他の立体異性体、例えば、２％未満の他の立体異性体が存在することを意味する。
【０５９０】
療法によるヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０５９１】
食物摂取を減少させるための方法における使用のための化合物も提供される。
【０５９２】
満腹感を誘発するための方法における使用のための化合物も提供される。
【０５９３】
肥満の治療または予防方法における使用のための化合物も提供される。
【０５９４】
肥満の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０５９５】
肥満の予防方法における使用のための化合物も提供される。
【０５９６】
体重管理における使用のための化合物も提供される。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、体重管理は、外科的体重減少処置をさらに含む。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少を含む。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０６００】
いくつかの実施形態では、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連併発状態の存在下で初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、体重関連併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能異常、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０６０６】
抗精神病薬誘発性体重増加の治療における使用のための化合物も提供される。
【０６０７】
２型糖尿病の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６０８】
１つ以上の２型糖尿病薬剤と組み合わされた２型糖尿病の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、１つ以上の２型糖尿病治療の必要性が減少する。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、１つ以上の２型糖尿病治療の必要性が排除される。
【０６１１】
２型糖尿病の予防方法における使用のための化合物も提供される。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、他の２型糖尿病治療の必要性が減少する。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、他の２型糖尿病治療の必要性が排除される。
【０６１４】
プラダー−ウィリ症候群の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６１５】
中毒の治療のための化合物も提供される。
【０６１６】
薬物およびアルコール中毒の治療のための化合物も提供される。
【０６１７】
アルコール中毒の治療のための化合物も提供される。
【０６１８】
薬物中毒の治療のための化合物も提供される。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、アヘン剤、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、サイロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
【０６２０】
いくつかの実施形態では、薬物は、ニコチンである。
【０６２１】
いくつかの実施形態では、薬物は、アンフェタミンである。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、薬物は、置換アンフェタミンである。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、薬物は、メタンフェタミンである。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、薬物は、ベンゾジアゼピンである。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、薬物は、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、薬物は、マリファナである。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、薬物は、コカインである。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、薬物は、デキストロメトルファンである。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＧＨＢである。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＬＳＤである。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、薬物は、ケタミンである。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、薬物は、モノアミン再取り込み阻害剤である。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、薬物は、アヘン剤である。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＰＣＰである。
【０６３５】
いくつかの実施形態では、薬物は、置換フェネチルアミンである。
【０６３６】
いくつかの実施形態では、薬物は、サイロシビンである。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、薬物は、アナボリックステロイドである。
【０６３８】
禁煙を補助するための化合物も提供される。
【０６３９】
タバコ依存症の治療のための化合物も提供される。
【０６４０】
ニコチン依存症の治療のための化合物も提供される。
【０６４１】
アルコール依存症の治療のための化合物も提供される。
【０６４２】
病的賭博の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６４３】
報酬欠乏症候群の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６４４】
性依存症の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６４５】
強迫スペクトル障害の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６４６】
衝動制御障害の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６４７】
爪噛みの治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６４８】
咬爪癖の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６４９】
睡眠障害の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５０】
不眠症の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５１】
睡眠構造断片化の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５２】
徐波睡眠障害の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５３】
尿失禁の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５４】
精神障害の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５５】
統合失調症の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５６】
神経性無食欲症の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５７】
神経性過食症の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５８】
アルツハイマー病の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６５９】
性機能不全の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６０】
勃起不全の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６１】
てんかんの治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６２】
運動障害の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６３】
パーキンソン病の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６４】
抗精神病薬誘発性運動障害の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６５】
高血圧症の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６６】
脂質異常症の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６７】
非アルコール性脂肪性肝疾患の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６８】
肥満関連腎疾患の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６６９】
睡眠時無呼吸の治療方法における使用のための化合物も提供される。
【０６７０】
適応
体重管理
体重減少についてＦＤＡが承認した、ＢＥＬＶＩＱは、少なくとも１つの体重に関連した医学的状態（例えば、高血圧、高コレステロール、または２型糖尿病）を有する肥満（３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）または過体重（２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）である成人における慢性的な体重管理のための減カロリー食および身体活動の増加と共に使用される（ｗｗｗ．ｂｅｌｖｉｑ．ｃｏｍ）。
【０６７１】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、過体重である個体である。いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、過剰な内臓脂肪を有する個体である。いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、肥満である個体である。個体が過体重または肥満であるかを決定するには、個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト周囲径閾値、または体脂肪率閾値を満たすかを決定するために個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト周囲径、または体脂肪率を決定することができる。
【０６７２】
体重の決定は、体重の目測の使用、電子体重計または機械的竿秤のような体重測定装置の使用によって行うことができる。いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約９０ｋｇ超、約１００ｋｇ超、または約１１０ｋｇ超の体重を有する成人男性である。いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約８０ｋｇ超、約９０ｋｇ超、または約１００ｋｇ超の体重を有する成人女性である。いくつかの実施形態では、個体は、思春期前であり、約３０ｋｇ超、約４０ｋｇ超、または約５０ｋｇ超の体重を有する。
【０６７３】
個体が過体重または肥満であるかは、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることによって計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定することができる。したがって、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ２であり、寿命の１０年毎の最低死亡率と関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能である。世界保健機関（ＷＨＯ）の分類によれば、過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２範囲のＢＭＩとして定義され、肥満は、３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩとして定義される（詳細なＷ．Ｈ．Ｏ．ＢＭＩ分類については以下を参照されたい）。
【表３】
2019524844.tif 000028
【０６７４】
ＢＭＩの健康的な範囲、および過体重または肥満であるかの他の尺度は、遺伝的または人種的差異によっても異なり得る。例えば、アジア人集団は白人よりも低いＢＭＩで否定的な健康結果を生じるので、いくつかの国はその国民について肥満を再定義した。例えば、日本では２５を超えるいかなるＢＭＩも肥満と定義され、中国では２８を超えるいかなるＢＭＩも肥満と定義される。同様に、個体の異なる集団について、体重、ウエスト周囲径、または体脂肪率の異なる閾値が使用され得る。上の表に含まれる追加カットオフポイント（例えば、２３、２７．５、３２．５、および３７．５）は、公衆衛生措置のポイントとして追加された。ＷＨＯは、国際比較を容易にする観点から、各国が報告目的で全てのカテゴリーを使用すべきであると推奨する。
【０６７５】
ＢＭＩの決定は、ＢＭＩの目測の使用、スタジオメーターまたはハイトロッドのような身長測定装置の使用、および電子体重計または機械的竿秤のような体重測定装置の使用によって行うことができる。いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約２５ｋｇ／ｍ２超、約２６ｋｇ／ｍ２超、約２７ｋｇ／ｍ２超、約２８ｋｇ／ｍ２超、約２９ｋｇ／ｍ２超、約３０ｋｇ／ｍ２超、約３１ｋｇ／ｍ２超、約３２ｋｇ／ｍ２超、約３３ｋｇ／ｍ２超、約３４ｋｇ／ｍ２超、約３５ｋｇ／ｍ２超、約３６ｋｇ／ｍ２超、約３７ｋｇ／ｍ２超、約３８ｋｇ／ｍ２超、約３９ｋｇ／ｍ２超、または約４０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する成人である。いくつかの実施形態では、個体は、約２０ｋｇ／ｍ２超、約２１ｋｇ／ｍ２超、約２２ｋｇ／ｍ２超、約２３ｋｇ／ｍ２超、約２４ｋｇ／ｍ２超、約２５ｋｇ／ｍ２超、約２６ｋｇ／ｍ２超、約２７ｋｇ／ｍ２超、約２８ｋｇ／ｍ２超、約２９ｋｇ／ｍ２超、約３０ｋｇ／ｍ２超、約３１ｋｇ／ｍ２超、約３２ｋｇ／ｍ２超、約３３ｋｇ／ｍ２超、約３４ｋｇ／ｍ２超、または約３５ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する思春期前である。
【０６７６】
ウエスト周囲径の決定は、ウエスト周囲径の目測の使用または巻尺のようなウエスト周囲径測定装置の使用によって行うことができる。
【０６７７】
個体におけるウエスト周囲径および体脂肪率の健康的な範囲の決定は、性別によって異なる。例えば、女性は典型的には男性よりも小さいウエスト周囲径を有するので、女性についての過体重または肥満のウエスト周囲径閾値はより低い。加えて、女性は典型的には男性よりも高い体脂肪率を有するので、女性についての過体重または肥満の体脂肪率閾値は男性よりも高い。さらに、ＢＭＩの健康的な範囲および過体重または肥満であるかの他の尺度は、年齢によって異なり得る。例えば、子ども（思春期前の個体）について過体重または肥満であるかを考慮するための体重閾値は、成人よりも低い。
【０６７８】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約１００ｃｍ超、約１１０ｃｍ超、約１２０ｃｍ超、約１１０ｃｍ超のウエスト周囲径を有する成人男性、または約８０ｃｍ超、約９０ｃｍ超、もしくは約１００ｃｍ超のウエスト周囲径を有する成人女性である。いくつかの実施形態では、個体は、約６０ｃｍ超、約７０ｃｍ超、または約８０ｃｍ超のウエスト周囲径を有する思春期前である。
【０６７９】
体脂肪率の決定は、体脂肪率の目測の使用もしくは生体電気インピーダンス、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴画像法、近赤外インタラクタンス、二重エネルギーＸ線吸収測定法のような体脂肪率測定装置の使用、超音波の使用、体平均密度測定の使用、皮下脂肪法の使用、または身長および周囲径法の使用によって行うことができる。いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約２５％超、約３０％超、もしくは約３５％超の体脂肪率を有する成人男性、または約３０％超、約３５％超、もしくは約４０％超の体脂肪率を有する成人女性である。いくつかの実施形態では、個体は、約３０％超、約３５％超、または約４０％超の体脂肪率を有する思春期前である。
【０６８０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の投与を調節することは、本明細書で提供される化合物との組み合わせで使用される個体に体重減少薬または手順を処方または投与することを含む。
【０６８１】
抗精神病薬誘発性体重増加
抗精神病薬誘発性体重増加は、患者の罹患率、死亡率、および服薬不履行の増加につながり得る、抗精神病薬の重篤な副作用である。抗精神病薬に起因する体重増加の根底にあるメカニズムは、完全には理解されていないが、５−ＨＴ２Ｃ受容体の拮抗作用が寄与する可能性がある。動物研究は、体重増加を引き起こす可能性が最も高い薬物、クロザピンおよびオランザピンが、視床下部の神経ペプチドＹ含有ニューロンに直接作用することを示し、これらのニューロンは、食物摂取の制御に対する循環食欲抑制ホルモンであるレプチンの作用を媒介する（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  Ｒａｐｉｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｏｖｅｒ  Ｏｎｅ  Ｙｅａｒ  ｏｆ  Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｋｉｎｏｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５），２５（３），２５５−２５８）。さらに、有意な全体的な体重増加が、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、オランザピンでの療法を受けている統合失調症または関連障害の患者において見られた（Ｔｈｅ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ−Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｇ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６），２０（４  Ｓｕｐｐｌ），１５−８）。したがって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗精神病薬誘発性体重増加を治療するのに有用である。
【０６８２】
糖尿病
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、肥満および２型糖尿病のネズミモデルにおいて、摂取行動、エネルギー消費、歩行活動、体重、または脂肪量に影響を及ぼさないアゴニストの濃度で、有意に耐糖能を改善し、血漿インスリンを低下させることが知られる（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｖｉａ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙｓ；Ｌｉｇａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２００７  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ７；６（５）：３９８−４０５）。
【０６８３】
第３相臨床試験プログラムの一部として、ＢＥＬＶＩＱは、経口血糖上昇剤（「ＢＬＯＯＭ−ＤＭ」）で治療された管理不良の２型糖尿病を有する６０４人の成人の無作為化プラセボ対照多施設二重盲検試験において評価された。血糖、脂質、および血圧ファミリー内で、ＢＥＬＶＩＱ群の患者は、ＨｂＡ１ｃおよび空腹時血糖においてプラセボと比較して統計的に有意な改善を達成した。ＢＥＬＶＩＱ（１０ｍｇ  ＢＩＤ）患者は、プラセボ群の０．４％低下と比較してＨｂＡ１ｃの０．９％低下（ｐ＜０．０００１）、およびプラセボ群の１１．９％低下と比較して空腹時血糖の２７．４％低下（ｐ＜０．００１）を達成した。２型糖尿病を有する患者の中で、糖尿病を治療する薬剤の使用は、血糖管理の平均的な改善と同時に、ＢＥＬＶＩＱを服用する患者において減少した。特に、スルホニルウレアおよびチアゾリジンジオンの平均１日用量は、ＢＥＬＶＩＱ群では１６〜２４％減少し、プラセボ群では増加した（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｐｈａｓｅ  ３  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｖａｒｇａｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ３０ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｘａｓ，Ｓｅｐｔ．２０−２４  ２０１２，（２０１２），４７１−Ｐ）。糖尿病を有する患者を除外した試験では、集団は、１．５超のベースラインホメオスタシスモデルアセスメント−インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）値によって示されるように、インスリン抵抗性であった。平均空腹時血糖は、プラセボ（＋０．６ｍｇ／ｄＬ）と比較してＢＥＬＶＩＱ（−０．２ｍｇ／ｄＬ）によって統計的に有意に低下し、ＢＥＬＶＩＱは、ＨｂＡ１ｃの小さいが統計的に有意な低下を引き起こした。一試験では、空腹時インスリンは、プラセボ（−１．３μＩＵ／ｍＬ）と比較してＢＥＬＶＩＱ群（−３．３μＩＵ／ｍＬ）では有意に低下し、プラセボ（−０．２）と比較してＢＥＬＶＩＱ群（−０．４）における（ＨＯＭＡ−ＩＲで示される）インスリン抵抗性の有意な改善をもたらした。したがって、本明細書で提供される化合物は、２型糖尿病の予防および治療に有用である。
【０６８４】
プラダー−ウィリ症候群
プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）は、認知障害、乳児筋緊張低下症および成長障害、低身長症、性腺機能低下症、ならびに病的肥満を引き起こし得る過食症を含む、複合表現型を特徴とする染色体１５ｑ１１−１３での父系遺伝子発現の喪失に起因する母系刷り込みヒト障害である（Ｇｏｌｄｓｔｏｎｅ，２００４、Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ａｎｄ  Ｋｎｅｐｐｅｒ，２００１）。文献では、ＰＷＳを治療するための本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用が支持されている（Ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＮＡ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｍｏｒａｂｉｔｏ，Ｍ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ３９  ２０１０）１６９−１８０、およびＳｅｌｆ−ｉｎｊｕｒｉｏｕｓ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｉｎ  Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｈｅｌｌｉｎｇｓ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ  Ｗａｒｎｏｃｋ，Ｊ．Ｋ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９４），３０（２），２４５−５０）。
【０６８５】
薬物乱用および他の中毒
中毒は、脳の報酬、動機、記憶、および関連回路の主要な慢性疾患である。これらの回路の機能不全は、特徴的な生物学的、心理的、社会的、および精神的な徴候を引き起こす。これは、薬物使用および他の行動によって報酬および／または救済を病的に追求する個体において反映される。中毒は、一貫して禁断することができないこと、行動制御障害、渇望、行動および対人関係での重大な問題の認識の低下、ならびに情動応答機能不全を特徴とする。他の慢性疾患と同様に、中毒は、再発および寛解のサイクルを伴うことが多い。治療または回復活動への関与なしでは、中毒は、進行性であり、障害または早期死亡を引き起こし得る。
【０６８６】
渇望および薬物使用を誘発する、ならびに他の潜在的な中毒行動への関与の頻度を増加させる外的因子の力も、中毒の特徴であり、海馬は、以前の幸福または不快な経験の記憶において重要であり、扁桃体は、これらの過去の経験と関連した行動を選択することに集中した動機を有するのに重要である。中毒を有する人々とそうでない人々との間の相違は、アルコール／薬物使用の量もしくは頻度、中毒行動（例えば、賭博または浪費）への関与、または他の外的報酬（例えば、食物またはセックス）への曝露であると考えられるが、中毒の特徴的な態様は、個体がそのような曝露、ストレス因子、および環境因子に応答する質的方法である。中毒を有する人々が薬物使用または外的報酬を追求する方法の特に病的な態様は、報酬（例えば、アルコールおよび他の薬物使用）への没頭、執着、および／またはその追求が、有害結果の蓄積にもかかわらず持続することである。これらの徴候は、制御低下を反映して、強迫的または衝動的に発生し得る。
【０６８７】
本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストは、薬物乱用、中毒、および再発の齧歯類モデルにおいて活性であり、文献では、そのようなアゴニストがドーパミン機能の調節によって作用することが強く支持されている。
【０６８８】
１．喫煙およびタバコ使用
タバコ使用は、タバコ／ニコチン依存症および重篤な健康問題を引き起こし得る。禁煙は、喫煙関連疾患に罹患するリスクを有意に低減することができる。タバコ／ニコチン依存症は、度重なる介入を必要とすることが多い慢性状態である。
【０６８９】
２．薬物中毒
文献では、薬物中毒を治療するための本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用が支持されている（Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒａｖｉｎｇ；Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５），５（１），１０７−１１８）。
【０６９０】
３．アルコール依存症
文献では、アルコール依存症を治療するための本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用が支持されている（Ａｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｓｅｌｆ−Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ；Ｔｏｍｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ（２００２），７１（４），７３５−４４）。
【０６９１】
４．病的賭博
文献では、病的賭博を治療するための本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用が支持されている。Ｍａｒａｚｚｉｔｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．は、病的賭博患者の血小板５−ＨＴ輸送体の最大結合能が、健康な対象よりも有意に低いことを見出した。病的賭博患者は、この状態における５−ＨＴシステムの関与を示すであろう血小板５−ＨＴ輸送体のレベルでの機能不全を示した。（Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｇａｍｂｌｅｒｓ；Ｍａｒａｚｚｉｔｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００８），５７（１−２），３８−４３．）
【０６９２】
５．報酬欠乏症候群、性依存症
ドーパミン作動系、および特にドーパミンＤ２受容体は、報酬メカニズムに関与している。中脳辺縁系脳領域での神経伝達物質相互作用の正味の効果は、ドーパミン（ＤＡ）が側坐核のニューロンから放出され、ドーパミンＤ２受容体と相互作用するときに「報酬」を誘発する。「報酬カスケード」は、セロトニンの放出を含み、それが次に視床下部でエンケファリンを刺激し、それが次に黒質でＧＡＢＡを阻害し、それが次に側坐核または「報酬部位」で放出されるＤＡの量を微調整する。正常の状態では、報酬部位において、ＤＡが正常な衝動を維持するように機能することは周知である。実際に、ＤＡは、「快楽分子」および／または「抗ストレス分子」として知られるようになった。ＤＡは、シナプスに放出されると、多数のＤＡ受容体（Ｄ１〜Ｄ５）を刺激し、幸福感の増加およびストレスの低減をもたらす。文献の総意は、特に低ドーパミン作動性を引き起こすＤＡ系において、特定の遺伝子変異体（多遺伝子）によって引き起こされ得る、脳報酬カスケードにおける機能不全がある場合、その人の脳は気持ちよくなるためにＤＡ注入を必要とすることを示す。この特性は、複数の薬物探索行動につながる。これは、アルコール、コカイン、ヘロイン、マリファナ、ニコチン、およびグルコースが全て脳ＤＡの活性化およびニューロン放出を引き起こし、それが異常な渇望を癒し得るためである。確実に１０年の研究後、我々は、ＤＡＤ２受容体Ａ１対立遺伝子の保因者がＤ２受容体を損なっていると自信を持って述べることができた。したがって、Ｄ２受容体の欠如によって、個体は、重度のアルコール依存症、コカイン、ヘロイン、マリファナ、およびニコチン使用、グルコース過剰摂取、病的賭博、性依存症、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群、自閉症、慢性的な暴力、心的外傷後ストレス障害、統合失調型／回避性クラスタ、行為障害、ならびに反社会的行動のような、複数の中毒、衝動、および強迫行動性向の高いリスクを有する。複数の遺伝子および環境刺激（多面発現性）ならびに結果としての異常な行動の両方に起因する報酬カスケードの崩壊を説明するために、Ｂｌｕｍは、この低ドーパミン作動性を報酬欠乏症候群の尺度に統合した。（Ｒｅｗａｒｄ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  Ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｍｐｕｌｓｉｖｅ，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ；Ｂｌｕｍ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ（２０００），３２  Ｓｕｐｐｌ，ｉ−ｉｖ，１−１１２．）したがって、本明細書で提供される化合物は、報酬欠乏症候群、重度のアルコール依存症、コカイン、ヘロイン、マリファナ、およびニコチン使用、グルコース過剰摂取、病的賭博、性依存症、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群、自閉症、慢性的な暴力、心的外傷後ストレス障害、統合失調型／回避性クラスタ、行為障害、ならびに反社会的行動のような、複数の中毒、衝動、および強迫行動性向の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、性依存症の治療に有用である。
【０６９３】
強迫性スペクトラム障害、衝動制御障害、咬爪癖
強迫性スペクトル障害（ＯＣＳＤ）、現象学的および病因学的類似性による強迫性障害（ＯＣＤ）に関連した状態の群の罹患率がますます認識されている。セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、抜毛狂、病的賭博、および買い物依存症におけるいくらかの利点と共に、身体醜形障害、心気症、咬爪癖、および心因性擦創の第一選択短期治療としての利点を示した。（Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｒａｖｉｎｄｒａｎ  Ａ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎａｄｉａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００９），５４（５），３３１−４３）。さらに、抜毛狂（毛抜き）、病的賭博、放火狂、窃盗狂、および間欠性爆発性障害、ならびに咬爪癖（爪噛み）のような衝動制御障害は、クロミプラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、ジメリジン、およびセルトラリン、またはそれらの塩のようなセロトニン再取り込み阻害剤を投与することによって治療される。５週間の試験においてクロミプラミンで有意な改善が認められた（Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｔｒｉｃｈｏｔｉｌｌｏｍａｎｉａ  ａｎｄ  Ｏｎｙｃｈｏｐｈａｇｉａ，Ｓｗｅｄｏ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（１９９２），ＷＯ  ９２１８００５  Ａ１  １９９２１０２９）。したがって、本明細書で提供される化合物は、身体醜形障害、心気症、咬爪癖、心因性擦創、抜毛狂、病的賭博、買い物依存症、放火狂、窃盗狂、および間欠性爆発性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、咬爪癖の治療に有用である。
【０６９４】
睡眠
文献では、不眠症を治療するための、徐波睡眠を増加させるための、睡眠固定のための、および睡眠構造断片化を治療するための、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用が支持されている。（Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｄｏｒｓａｌ  Ｒａｐｈｅ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｎｓ，ａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｉｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ｗａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒａｐｉｄ  Ｅｙｅ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ（ＲＥＭ）Ｓｌｅｅｐ；Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｌｅｅｐ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１０），１４（５），３１９−２７）。さらに、５−ＨＴ２Ｃ受容体ノックアウトマウスは、野生型よりも多い覚醒および少ない徐波睡眠を示す（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  １Ｂ  ａｎｄ  ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ；Ｄａｌｔｏｎ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６），１８５（１），４５−５７）。しかしながら、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、ｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）は、ヒトにおいて徐波睡眠を減少させることが示された（Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｂｕｔ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｏｓｔ−Ｓｙｎａｐｔｉｃ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｖａｓｓａｌｌｏ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１），３１（４），５８５−９１）。
【０６９５】
尿失禁
セロトニン作動系は、膀胱機能の制御に広く関与している。５−ＨＴ３および５−ＨＴ４受容体を発現する節前線維および神経節セロトニン作動性ニューロン、ならびに５−ＨＴ１および５−ＨＴ２受容体を発現するエフェクター平滑筋細胞は、ウサギにおいて膀胱収縮活動の制御に積極的に関与することが実証された（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  Ｒａｂｂｉｔｓ；Ｌｙｃｈｋｏｖａ，Ａ．Ｅ．ａｎｄ  Ｐａｖｏｎｅ，Ｌ．Ｍ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１３  Ｍａｒ；８１（３）：６９６）。さらに、文献では、尿失禁を治療するための本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用が支持されている（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｚｅｐｉｎｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ；Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９），１９（１７），４９９９−５００３）。
【０６９６】
精神障害
文献では、精神障害を治療するための、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストおよびそれらのプロドラッグの使用が支持されている（５−ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  ｎｅｗｓ＆ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ（２００７），２０（９），５６５−７１、および  Ｎａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００），１５（６），３９７−４１５）。
【０６９７】
１．統合失調症
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳全体に広く分布する非常に複雑な高度に制御された受容体である。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、多数の細胞内シグナル伝達分子の関与をもたらす複数のシグナル伝達経路に連結する。さらに、５−ＨＴ２Ｃ受容体には複数の対立遺伝子変異体があり、受容体はコード領域においてＲＮＡ編集を受ける。この受容体の複雑さは、統合失調症の治療におけるアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの有用性を示す研究によってさらに強調される。神経化学的、電気生理学的、および行動的観点からの５−ＨＴ２Ｃアゴニストの前臨床プロファイルは、錐体外路症状または体重増加を伴わない抗精神病薬様の有効性を示す。最近、選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストであるバビカセリンは、統合失調症患者での第ＩＩ相試験において、体重増加を伴わず、錐体外路系副作用のおそれが少ない、臨床的有効性を示した。これらのデータは、非常に有望であり、本明細書で提供される化合物が統合失調症のような精神障害の治療に有用であることを示す（５−ＨＴ２Ｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２），２１３（Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ），１４７−１６５）。
【０６９８】
２．摂食障害
本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、これらに限定されないが、神経性無食欲症および神経性過食症のような摂食障害を有する個体における精神症状および行動の治療に有用である。神経性無食欲症を有する個体は、多くの場合、社会的孤立を示す。拒食症の個体は、多くの場合、うつの症状、不安、強迫観念、完璧主義な性格、および頑固な認知スタイル、ならびに性的無関心を示す。他の摂食障害としては、神経性無食欲症、神経性過食症、むちゃ食い障害（強制摂食）、およびＥＤ−ＮＯＳ（すなわち、特定不能の摂食障害−公式診断）が挙げられる。ＥＤ−ＮＯＳと診断された個体は、個体が特定の診断の基準のうちのいくつかを除いて全てを満たす状況を含む、非定型摂食障害を有する。個体が食物および体重に関してしていることは、正常でも健康でもない。
【０６９９】
アルツハイマー病
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、アルツハイマー病（ＡＤ）において役割を果たす。現在ＡＤに処方される治療薬剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって作用するコリン様薬剤である。得られる効果は、アセチルコリンのレベルの増加であり、それはＡＤを有する患者におけるニューロン機能および認知を適度に向上させる。コリン作動性脳ニューロンの機能不全は、ＡＤの早期徴候であるが、これらの薬剤で疾患の進行を遅らせるようとする試みは、おそらくは投与することができる用量が振戦、吐気、嘔吐、および口渇のような末梢コリン作動性副作用によって制限されるため、中程度しか成功していない。加えて、ＡＤが進行するにつれて、これらの薬剤は、持続するコリン作動性ニューロン消失のためにその有効性を失う傾向がある。
【０７００】
したがって、特に、現在の療法で観察される副作用なく、認知の向上および疾患進行の遅延または阻害によって症状を軽減することにおいて、ＡＤに有益な効果を有する薬剤が必要とされている。したがって、脳内で独占的に発現するセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、魅力的な標的であり、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストは、ＡＤの治療に有用である。
【０７０１】
性機能不全、勃起不全
５−ＨＴ２Ｃ受容体の機能と関連し得る別の疾患、障害、または状態は、勃起不全（ＥＤ）である。勃起不全とは、性交、射精、またはその両方のために十分に堅い勃起を達成または維持することができないことである。米国における推定２〜３千万人の男性が、人生のある時期にこの状態を有する。状態の有病率は年齢と共に増加する。４０歳の男性の５パーセントがＥＤを報告する。この割合は、６５歳までに１５〜２５％、７５歳超の男性では５５％に増加する。
【０７０２】
勃起不全は、多数の異なる問題に起因し得る。これには、欲望または性欲の喪失、勃起を維持することができないこと、早漏、射精の欠如、およびオーガズムを達成することができないことが含まれる。しばしば、これらの問題のうちの複数が同時に発生する。状態は、他の病態（典型的には慢性状態）に続発するもの、泌尿生殖器系または内分泌系の特定の障害の結果、薬理学的物質（例えば、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗精神病薬など）での治療に続発するもの、または精神的問題の結果であり得る。勃起不全は、器質性の場合、主にアテローム性動脈硬化症、糖尿病、および高血圧症と関連した血管不整によるものである。
【０７０３】
男性および女性における性機能不全の治療のためのセロトニン５−ＨＴ２Ｃアゴニストの使用の証拠がある。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、感覚情報の処理および統合、中枢モノアミン作動系の制御、ならびに神経内分泌応答、不安、摂食行動、および脳脊髄液産生の調節に関与している（Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３７４：５４２−５４６（１９９５））。加えて、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ラット、サル、およびヒトにおける陰茎勃起の媒介に関与している。したがって、本明細書で提供される化合物は、性機能不全および勃起不全の治療に有用である。
【０７０４】
発作性障害
発作性障害の病態生理学には、モノアミン、ノルエピネフリン、およびセロトニンの役割を示す証拠がある（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｏｆ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  Ｂｒａｉｎｓ；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ，Ｂ．Ｄ．；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８６），３９（９），８０７−１８）。したがって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、発作性障害の治療に有用である。
【０７０５】
てんかんは、再発予測不可能な自発発作を特徴とするエピソード脳機能不全の症候群である。小脳機能不全は、側頭葉てんかんの認識された合併症であり、発作発生、運動障害、および記憶障害と関連している。セロトニンは、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介して小脳機能に対して調節作用を発揮することが知られる。（Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  Ｒａｔｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ  Ｅｘｔｒａｃｔ；Ｋｒｉｓｈｎａｋｕｍａｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００９），２８４（１−２），１２４−１２８）。機能的５−ＨＴ２Ｃ受容体を欠く変異マウスも、発作による自発死の傾向がある（Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｌａｃｋｉｎｇ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９５  Ａｐｒ  ６；３７４（６５２２）：５４２−６）。さらに、管理不良のてんかんを有する非うつ病患者における追加治療としての選択的セロトニン再取り込み阻害剤シタロプラムの予備試験では、発作頻度の中央値が５５．６％低下した（Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｆａｖａｌｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｉｚｕｒｅ．２００３  Ｊｕｌ；１２（５）：３１６−８）。したがって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、てんかんの治療に有用である。例えば、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、全身性非痙攣性てんかん、全身性痙攣性てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、または持続性部分てんかんの治療に有用である。
【０７０６】
乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）としても知られるドラベ症候群は、子どもたちが標準的な抗てんかん薬に応答しない、小児てんかんの最悪の形態である。平均死亡年齢は、４〜６歳である。患者がこの年齢を超えて生存する場合、彼らにはおそらく知的障害があるであろう。２０年にわたる事例研究からのデータは、低用量の間接作用型セロトニンアゴニストであるフェンフルラミンを投与することが、患者にドラベ症候群発作を起こさせないようにすることを示す。したがって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、ドラベ症候群の治療に有用である。
【０７０７】
運動障害
大脳基底核は、運動の制御だけではなく、いくつかの認知機能および行動機能においても重要な役割を果たす、脊椎動物の脳における皮質下核の高度に相互接続した群である。いくつかの最近の研究は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるセロトニン作動性経路が、大脳基底核の調節およびヒト不随意運動障害の病態生理学に密接に関与していることを強調した。これらの観察は、大脳基底核の大きなセロトニン作動性神経支配を示す解剖学的証拠によって支持される。実際に、セロトニン作動性末端は、線条体、淡蒼球、視床下部、および黒質においてドーパミン（ＤＡ）含有ニューロンおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）含有ニューロンとシナプス結合することが報告された。これらの脳領域は最高濃度のセロトニン（５−ＨＴ）を含有し、黒質網様部が最大入力を受信する。さらに、これらの構造では、５−ＨＴの異なる受容体サブタイプの高発現が明らかにされた（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂａｓａｌ  Ｇａｎｇｌｉａ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：Ｃｏｕｌｄ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅ  ａ  Ｎｅｗ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ？Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），１３（２５），３０６９−８１）。したがって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、運動障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、パーキンソン病の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、抗精神病薬使用と関連した運動障害の治療に有用である。
【０７０８】
高血圧症
２型糖尿病を有さない患者における臨床試験では、ＢＥＬＶＩＱ投与患者の２．２％およびプラセボ投与患者の１．７％が、抗高血圧薬剤の総１日用量を減少させたが、それぞれ２．２％および３．０％が、総１日用量を増加させた。２型糖尿病を有さない患者では、ＢＥＬＶＩＱで治療された患者と比較して、数値的により多くのプラセボで治療された患者が、脂質異常症および高血圧症の療法を開始した。２型糖尿病を有する患者では、ＢＥＬＶＩＱ投与患者の８．２％およびプラセボ投与患者の６．０％が、抗高血圧薬剤の総１日用量を減少させたが、それぞれ６．６％および６．３％が、総１日用量を増加させた（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｐｈａｓｅ  ３  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｖａｒｇａｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ３０ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｘａｓ，Ｓｅｐｔ．２０−２４  ２０１２，（２０１２），４７１−Ｐ）。したがって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、高血圧症の治療に有用である。
【０７０９】
脂質異常症
２型糖尿病を有さない患者における臨床試験では、ＢＥＬＶＩＱ投与患者の１．３％およびプラセボ投与患者の０．７％が、脂質異常症の治療に使用される薬剤の総１日用量を減少させ、それぞれ２．６％および３．４％が、試験中にこれらの薬剤の使用を増加させた。２型糖尿病を有さない患者では、ＢＥＬＶＩＱで治療された患者と比較して、数値的により多くのプラセボで治療された患者が、脂質異常症および高血圧症の療法を開始した。２型糖尿病を有する患者では、ＢＥＬＶＩＱ  ＢＩＤ投与患者の５．５％およびプラセボ投与患者の２．４％が、脂質異常症の治療に使用される薬剤の総１日用量を減少させ、それぞれ３．１％および６．７％が、試験中にこれらの薬剤の使用を増加させた。（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｐｈａｓｅ  ３  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｖａｒｇａｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ３０ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｘａｓ，Ｓｅｐｔ．２０−２４  ２０１２，（２０１２），４７１−Ｐ）。したがって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、脂質異常症の治療に有用である。
【０７１０】
非アルコール性脂肪性肝疾患
非アルコール性脂肪性肝疾患は、様々な肝疾患を包含する。単純性脂肪症、または脂肪肝は、現在、成人の最大３１％および子どもの１６％に見られる。脂肪症を有する人々のうち、約５％は、脂肪症が炎症および線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を発症するであろう。ＮＡＳＨ患者の最大２５％は、肝硬変まで進行するであろう。ＮＡＳＨは、米国における肝移植の３番目の主要な適応であり、現在の傾向が続けば最も一般的となるであろう。したがって、その病因および治療を理解することが最も重要である。カロリー摂取の減少および身体活動の増加による体重の全体的な減少が現在のＮＡＳＨ治療の中心である（Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；Ｐｅｒｉｔｏ，Ｅ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．；Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１３；２９（２）：１７０−１７６）。したがって、食物摂取を減少させ、満腹感を誘発するそれらの能力によって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に有用である。
【０７１１】
肥満関連腎疾患
肥満は、増加した糖尿病、高血圧症、および心血管疾患の重要な一因として確立されており、これらの全ては、慢性腎疾患を促進し得る。最近、これらのリスクの非存在下でも、肥満自体が慢性腎疾患を有意に増加させ、その進行を加速させるという認識が高まっている。（Ｓｃｏｐｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｈｕｎｌｅｙ，Ｔ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２０１０），１９（３），２２７−２３４）。したがって、肥満を治療するそれらの能力によって、本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、肥満関連腎疾患の治療に有用である。
【０７１２】
カテコールアミン抑制
本明細書で提供される化合物を個体に投与することは、体重減少とは無関係に個体のノルエピネフリンレベルの低下を引き起こす。本明細書で提供される化合物のような５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、個体のノルエピネフリンレベルの低下によって改善する障害の治療に有用であり、障害としては、高ノルエピネフリン血症、心筋症、心肥大、心筋梗塞後リモデリングにおける心筋細胞肥大、心拍数上昇、血管収縮、急性肺血管収縮、高血圧症、心不全、脳卒中後の心機能不全、心臓不整脈、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常、高熱症、クッシング症候群、褐色細胞腫、てんかん、閉塞性睡眠時無呼吸、不眠症、緑内障、変形性関節症、関節リウマチ、および喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７１３】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ製品の使用をやめるか、または減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、または減らすのを補助するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、タバコ製品の使用をやめるのを補助することは、禁煙を補助することであり、タバコ製品の使用をやめるよう試みている個体は、禁煙を試みている個体である。
【０７１４】
有効量の本明細書で提供される化合物をタバコ製品の使用をやめるよう試みている個体に処方および／または投与するステップを含む、タバコ製品の使用をやめることおよび関連体重増加の予防を補助するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、タバコ製品の使用をやめるのを補助することは、禁煙を補助することであり、タバコ製品の使用をやめるよう試みている個体は、禁煙を試みている個体である。
【０７１５】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減するための方法も提供される。
【０７１６】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御するための方法も提供される。
【０７１７】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減するための方法も提供される。
【０７１８】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、ニコチン依存、中毒、および／または離脱症状を治療するよう試みている個体におけるニコチン依存、中毒、および／または離脱症状の治療方法も提供される。
【０７１９】
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および／または投与するステップを含む、ニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される。
【０７２０】
ニコチン中毒および禁煙に関連した方法
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体を選択することと、
個体に有効量の本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を少なくとも１年間処方および／または投与すること。
【０７２１】
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を個体に投与することと、
投与中に個体をＢＭＩについて監視することと、
投与中に個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ２となった場合、投与を中止すること。
【０７２２】
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２を有する個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約１％を超えて減少する場合、投与を中止すること。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、投与中に個体の体重が約２％を超えて減少する場合、投与は中止される。いくつかの実施形態では、投与中に個体の体重が約３％を超えて減少する場合、投与は中止される。いくつかの実施形態では、投与中に個体の体重が約４％を超えて減少する場合、投与は中止される。いくつかの実施形態では、投与中に個体の体重が約５％を超えて減少する場合、投与は中止される。
【０７２４】
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される：
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約１ｋｇを超えて減少する場合、投与を中止すること。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、化合物は、禁煙治療の補助として使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、タバコ喫煙をやめるための補助として使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、禁煙治療および関連体重増加の予防の補助として使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、禁煙のための体重中立的介入として使用される。いくつかの実施形態では、体重増加は、禁煙中に起こる。いくつかの実施形態では、体重増加は、禁煙後に起こる。
【０７２６】
禁煙またはタバコ製品の使用をやめることもしくは減らすことに関する本発明の任意の実施形態は、タバコ製品（またはそれらの特定の例）、タバコ置換療法（またはその特定の例）、および／または任意の電子ニコチン送達システム（例えば、電子タバコまたはパーソナルベーパライザー）を含む、任意の全ての供給源または任意の個別の供給源からのニコチン投与の使用をやめることまたは減らすことに適合させることができる。本発明は、全てのそのような実施形態を具体的に包含する。
【０７２７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前に、個体は、一日あたり≧１０本のタバコを吸う。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前に、個体は、一日あたり１１〜２０本のタバコを吸う。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前に、個体は、一日あたり２１〜３０本のタバコを吸う。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前に、個体は、一日あたり≧３１本のタバコを吸う。
【０７２８】
いくつかの実施形態では、個体は、下記：≧２４ｋｇ／ｍ２、≧２３ｋｇ／ｍ２、≧２２．５ｋｇ／ｍ２、≧２２ｋｇ／ｍ２、≧２１ｋｇ／ｍ２、≧２０ｋｇ／ｍ２、≧１９ｋｇ／ｍ２、または≧１８．５ｋｇ／ｍ２のうちの１つから選択される初期ＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、≧２３ｋｇ／ｍ２の初期ＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、≧２２．５ｋｇ／ｍ２の初期ＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、≧２２ｋｇ／ｍ２の初期ＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、≧１８．５ｋｇ／ｍ２の初期ＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、≧１８ｋｇ／ｍ２の初期ＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、≧１７．５ｋｇ／ｍ２の初期ＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、初期ボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２および少なくとも１つの体重関連併発状態を有する。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２および少なくとも１つの体重関連併発状態を有する。
【０７３０】
いくつかの実施形態では、体重関連併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能異常、および睡眠時無呼吸から選択される。いくつかの実施形態では、体重関連併発状態は、高血圧症、脂質異常症、および２型糖尿病から選択される。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、投与前に、個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７３２】
いくつかの実施形態では、投与前の個体の初期ＢＭＩは、１８．５〜２５ｋｇ／ｍ２である。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が投与される前に、うつ病に罹患している。
【０７３４】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が投与される前に、既往の精神疾患に罹患している。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、既往の精神疾患は、統合失調症、双極性障害、または大うつ病性障害から選択される。
【０７３６】
いくつかの実施形態では、個体は、Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアに基づいて、ニコチン依存症について評価される。いくつかの実施形態では、個体は、０、１、または２のスコアを有する。いくつかの実施形態では、個体は、３または４のスコアを有する。いくつかの実施形態では、個体は、５のスコアを有する。いくつかの態様では、個体は、６または７のスコアを有する。いくつかの実施形態では、個体は、８、９、または１０のスコアを有する。いくつかの実施形態では、個体は、スコア≧３を有する。いくつかの実施形態では、個体は、スコア≧５を有する。いくつかの実施形態では、個体は、スコア≧６を有する。いくつかの実施形態では、個体は、スコア≧８を有する。
【０７３７】
いくつかの実施形態では、個体は、０、１、または２のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、０、１、または２のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、０、１、または２のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７３８】
いくつかの実施形態では、個体は、３または４のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、３または４のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、３または４のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７３９】
いくつかの実施形態では、個体は、５のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、５のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、５のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７４０】
いくつかの実施形態では、個体は、６または７のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、６または７のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、６または７のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、個体は、８、９、または１０のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、８、９、または１０のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、８、９、または１０のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７４２】
いくつかの実施形態では、個体は、≧３のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧３のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧３のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、個体は、≧５のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧５のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧５のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７４４】
いくつかの実施形態では、個体は、≧６のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧６のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧６のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７４５】
いくつかの実施形態では、個体は、≧８のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧８のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧８のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍスコアおよびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０７４６】
いくつかの実施形態では、喫煙衝動、離脱症状、または増強効果のような禁煙中に経験する症状を評価するために、調査票が使用される。いくつかの実施形態では、調査票は、ミネソタ式ニコチン禁断症状調査票（ＭＮＷＳ）、喫煙衝動に関する調査票（ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）、マクネットコーピング有効性調査票（ｍＣＥＱ）、三因子摂食調査票（ＴＦＥＱ）、および食物渇望インベントリ（ＦＣＩ）から選択される。
【０７４７】
いくつかの実施形態では、ニコチン依存、中毒、および／または離脱症状は、タバコ製品の使用から生じる。いくつかの実施形態では、ニコチン依存、中毒、および／または離脱症状は、喫煙から生じる。
【０７４８】
いくつかの実施形態では、ニコチン依存、中毒、および／または離脱症状は、ニコチン置換療法の使用から生じる。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、個体は、目標禁煙日に、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物がまず投与される。いくつかの実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５日前に、化合物が投与される。いくつかの実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも７日前に、化合物が投与される。いくつかの実施形態では、個体は、目標禁煙日の約７〜約３５日前に、化合物が投与される。いくつかの実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも１４日前に、化合物が投与される。いくつかの実施形態では、個体は、目標禁煙日の約１４〜約３５日前に、化合物が投与される。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、個体は、治療の８〜３５日目に禁煙する。いくつかの実施形態では、個体は、治療の１５〜３５日目に禁煙する。いくつかの実施形態では、個体は、治療の２２〜３５日目に禁煙する。いくつかの実施形態では、個体は、治療の８日目に禁煙する。いくつかの実施形態では、個体は、治療の１５日目に禁煙する。いくつかの実施形態では、個体は、治療の２２日目に禁煙する。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を投与する前に、方法は、個体に禁煙日を設定するように指示するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物の投与は、禁煙するように設定された日の約７日前に開始される。
【０７５２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を投与した後に、方法は、個体に禁煙日を設定するように指示するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、禁煙するように設定された日は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与の少なくとも７日後に起こる。いくつかの実施形態では、禁煙するように設定された日は、化合物の投与の３５日前に起こる。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、個体は、以前に禁煙を試みたが、禁煙には成功しなかった。いくつかの実施形態では、個体は、以前に禁煙を試みたが、その後喫煙を再発および再開した。
【０７５４】
いくつかの実施形態では、投与は、ＭＰＳＳテストからのデータの分析によって測定されるように、禁煙を許容する能力における統計的に有意な改善をもたらす。
【０７５５】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を処方および／または投与する前の１２週間、ニコチン使用を控えた。
【０７５６】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を処方および／または投与する前の２４週間、ニコチン使用を控えた。
【０７５７】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を処方および／または投与する前の９ヶ月間、ニコチン使用を控えた。
【０７５８】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を処方および／または投与する前の５２週間、ニコチン使用を控えた。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、禁断は、自己報告される。いくつかの実施形態では、自己報告は、調査票への回答に基づく。いくつかの実施形態では、調査票は、ニコチン使用インベントリである。いくつかの実施形態では、個体は、タバコを全く（一服でさえも）吸っていないと自己報告する。いくつかの実施形態では、個体は、いずれの他のニコチン含有製品も使用していないと自己報告する。いくつかの実施形態では、個体は、タバコを全く（一服でさえも）吸っておらず、かついずれの他のニコチン含有製品も使用していないと自己報告する。
【０７６０】
いくつかの実施形態では、治療期間は、１２週間、６ヶ月、９ヶ月、１年、１８ヶ月、２年、３年、４年、および５年から選択される。
【０７６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、少なくとも約２週間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも約４週間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも約８週間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも約１２週間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも約６ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも約１年間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも約２年間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約７週間〜約１２週間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１２週間〜約５２週間投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約６ヶ月〜約１年間投与される。
【０７６２】
いくつかの実施形態では、個体は、治療を第１の治療期間にわたって受ける。いくつかの実施形態では、個体は、例えば、長期禁断の可能性を高めるために、治療を追加の治療期間にわたって受ける。いくつかの実施形態では、第１の治療期間において失敗した個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が、補足薬剤と組み合わされて、第２の治療期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、第１の治療中に再発した個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が、補足薬剤と組み合わされて、第２の治療期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、第１の治療後に再発した個体は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が、補足薬剤と組み合わされて、第２の治療期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、１２週間である。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、１２週間以下である。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、１２週間である。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、１２週間超である。いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、１年である。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、１年以下である。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、１年である。いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、第２の治療期間より長い。いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、第２の治療期間より短い。いくつかの実施形態では、第１の治療期間および第２の治療期間は、同じ時間の長さを有する。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、体重増加の防止もしくは低減、または体重減少の誘発は、個体が禁煙を試みるときに典型的に経験される体重増加または減少の量に対して測定される。いくつかの実施形態では、体重増加の防止もしくは低減、または体重減少の誘発は、個体が別の薬物で禁煙を試みるときに典型的に経験される体重増加または減少の量に対して測定される。
【０７６４】
いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、体重増加を防止すること含む。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、体重減少を誘発すること含む。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、少なくとも約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の体重減少を誘発することを含む。いくつかの実施形態では、体重減少は、少なくとも１％である。いくつかの実施形態では、体重減少は、少なくとも１．５％である。いくつかの実施形態では、体重減少は、少なくとも約２％である。いくつかの実施形態では、体重減少は、少なくとも３％である。いくつかの実施形態では、体重減少は、少なくとも４％である。いくつかの実施形態では、体重減少は、少なくとも５％である。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、ＢＭＩを減少させること含む。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、体脂肪率を減少させること含む。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、ウエスト周囲径を減少させること含む。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、ＢＭＩを少なくとも約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｋｇ／ｍ２減少させることを含む。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、少なくとも１ｋｇ／ｍ２減少する。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、少なくとも１．５ｋｇ／ｍ２減少する。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、少なくとも２ｋｇ／ｍ２減少する。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、少なくとも２．５ｋｇ／ｍ２減少する。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、少なくとも５ｋｇ／ｍ２減少する。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、少なくとも１０ｋｇ／ｍ２減少する。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、体脂肪率を少なくとも約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％減少させることを含む。いくつかの実施形態では、体脂肪率の減少は、少なくとも１％である。いくつかの実施形態では、体脂肪率の減少は、少なくとも２．５％である。いくつかの実施形態では、体脂肪率の減少は、少なくとも５％である。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、ウエスト周囲径を少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｃｍ減少させることを含む。いくつかの実施形態では、ウエスト周囲径の減少は、少なくとも１ｃｍである。いくつかの実施形態では、ウエスト周囲径の減少は、少なくとも２．５ｃｍである。いくつかの実施形態では、ウエスト周囲径の減少は、少なくとも５ｃｍである。いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、体重を少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｋｇ減少させることを含む。いくつかの実施形態では、体重の減少は、少なくとも１ｋｇである。いくつかの実施形態では、体重の減少は、少なくとも２．５ｋｇである。いくつかの実施形態では、体重の減少は、少なくとも５ｋｇである。
【０７６５】
いくつかの実施形態では、個体のＢＭＩは、下記のうちの１つから選択されるＢＭＩとなる：≧１８ｋｇ／ｍ２、≧１７．５ｋｇ／ｍ２、≧１７ｋｇ／ｍ２、≧１６ｋｇ／ｍ２、および≧１５ｋｇ／ｍ２。
【０７６６】
いくつかの実施形態では、体重の減少は、下記のうちの１つから選択される：約１．５％超、約２％超、約２．５％超、約３％超、約３．５％超、約４％超、約４．５％超、および約５％超。
【０７６７】
いくつかの実施形態では、体重の減少は、下記のうちの１つから選択される：約１．５ｋｇ超、約２ｋｇ超、約２．５ｋｇ超、約３ｋｇ超、約３．５ｋｇ超、約４ｋｇ超、約４．５ｋｇ超、および約５ｋｇ超。
【０７６８】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、≧２５ｋｇ／ｍ２、≧２４ｋｇ／ｍ２、≧２３ｋｇ／ｍ２、≧２２ｋｇ／ｍ２、≧２１ｋｇ／ｍ２、≧２０ｋｇ／ｍ２、≧１９ｋｇ／ｍ２、および≧１８．５ｋｇ／ｍ２から選択されるＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｋｇ／ｍ２を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、１ｋｇ／ｍ２を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、１．５ｋｇ／ｍ２を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、２ｋｇ／ｍ２を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、２．５ｋｇ／ｍ２を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、５ｋｇ／ｍ２を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ＢＭＩは、１０ｋｇ／ｍ２を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、体脂肪率は、約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、体脂肪率は、１％を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、体脂肪率は、２．５％を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、体脂肪率は、５％を超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ウエスト周囲径は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｃｍを超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ウエスト周囲径は、１ｃｍを超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ウエスト周囲径は、２．５ｃｍを超えて減少しない。いくつかの実施形態では、ウエスト周囲径は、５ｃｍを超えて減少しない。いくつかの実施形態では、体重は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｋｇを超えて減少しない。いくつかの実施形態では、体重の減少は、１ｋｇ以下である。いくつかの実施形態では、体重の減少は、２．５ｋｇ以下である。いくつかの実施形態では、体重の減少は、５ｋｇ以下である。
【０７６９】
いくつかの実施形態では、体重増加を制御することは、少なくともいくらかの体重減少を少なくとも約１２週間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、または少なくとも約２年間維持することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、個体は、第１の治療中に５ｋｇ体重を減少させ、第２の治療中にその体重減少のうちの少なくとも１ｋｇを維持する。いくつかの実施形態では、個体は、治療の最初の１２週間中に３ｋｇ体重を減少させ、治療の１年間後に合計５ｋｇ体重を減少させる。
【０７７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の使用は、中止される。例えば、いくつかの実施形態では、個体のＢＭＩが、≦約１５ｋｇ／ｍ２、≦約１５．５ｋｇ／ｍ２、≦約１６ｋｇ／ｍ２、≦約１６．５ｋｇ／ｍ２、≦約１７ｋｇ／ｍ２、≦約１７．５ｋｇ／ｍ２、≦約１８ｋｇ／ｍ２、≦約１８．５ｋｇ／ｍ２、≦約１９ｋｇ／ｍ２、≦約１９．５ｋｇ／ｍ２、≦約２０ｋｇ／ｍ２、≦約２０．５ｋｇ／ｍ２、≦約２１ｋｇ／ｍ２、≦約２１．５ｋｇ／ｍ２、≦約２２ｋｇ／ｍ２、≦約２２．５ｋｇ／ｍ２、または≦約２３ｋｇ／ｍ２となる場合、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の使用は、中止される。
【０７７１】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記載されるように、少なくとも１つの補足薬剤と任意に組み合わされた、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与の結果としての１つ以上の追加の有益な効果を経験する。
【０７７２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、体重の評価の低下、心血管徴候の改善、および／または血糖症の改善から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、体重の評価の低下、心血管徴候の改善、および／または脂質症の改善から選択される。
【０７７３】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、体重の評価の低下を含む。いくつかの実施形態では、体重の評価の低下は、体重減少を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の有益な効果は、空腹感の低下、食物渇望の低下、または食事間隔の増加を含む。
【０７７４】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、１つ以上の心血管徴候の改善を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の心血管徴候の改善は、収縮期および拡張期血圧（それぞれ、ＳＢＰおよびＤＢＰ）の低下、心拍数の低下、総コレステロールの低下、ＬＤＬコレステロールの低下、ＨＤＬコレステロールの低下、ならびに／またはトリグリセリドレベルの低下のうちの１つ以上を含む。
【０７７５】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、ＳＢＰの低下を含む。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＳＢＰの低下は、少なくとも約２ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＳＢＰの低下は、２〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＳＢＰの低下は、少なくとも約２ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＳＢＰの低下は、約２〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＳＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＳＢＰの低下は、約１〜５ｍｍＨｇである。
【０７７６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、ＤＢＰの低下を含む。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＤＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＤＢＰの低下は、少なくとも約１〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＤＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＤＢＰの低下は、約１〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＤＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＤＢＰの低下は、約１〜５ｍｍＨｇである。
【０７７７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、心拍数の低下を含む。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における心拍数の低下は、少なくとも約２ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における心拍数の低下は、約２〜５ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体における心拍数の低下は、少なくとも約２ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体における心拍数の低下は、約２〜５ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体における心拍数の低下は、少なくとも約２ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体における心拍数の低下は、約２〜５ＢＰＭである。
【０７７８】
いくつかの実施形態では、脂質症の改善は、総コレステロールレベルの低下を含む。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの低下は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの低下は、約１．５〜２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの低下は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの低下は、約０．５〜１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体における総コレステロールレベルの低下は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体における総コレステロールレベルの低下は、約２〜３ｍｇ／ｄＬである。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、脂質症の改善は、ＬＤＬコレステロールレベルの低下を含む。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約１〜２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約１〜１．５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約２〜３ｍｇ／ｄＬである。
【０７８０】
いくつかの実施形態では、脂質症の改善は、ＨＤＬコレステロールレベルの低下を含む。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約４ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約３〜６ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約７〜１０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約２〜３ｍｇ／ｄＬである。
【０７８１】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の有益な効果は、血糖症の改善を含む。いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、空腹時血漿グルコースの低下および／または糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下を含む。いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、空腹時血漿グルコースの低下を含む。いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下を含む。いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、トリグリセリドレベルの低下を含む。
【０７８２】
本明細書で提供される化合物は、多種多様な剤形で投与することができる。
【０７８３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、経口投与に適した錠剤で投与される。
【０７８４】
いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、当該技術分野において既知の技法を使用して、即時放出剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、当該技術分野において既知の技法を使用して、放出調節剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、当該技術分野において既知の技法を使用して、持続放出剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、当該技術分野において既知の技法を使用して、遅延放出剤形として製剤化される。
【０７８５】
いくつかの実施形態では、方法は、任意の２回の連続投与間の平均間隔が、少なくとも約２４時間、または約２４時間である頻度での、放出調節剤形の複数回の投与を含む。
【０７８６】
いくつかの実施形態では、方法は、放出調節剤形の複数回の投与を含み、放出調節剤形は、１日１回投与される。
【０７８７】
いくつかの実施形態では、複数回の投与は、少なくとも約３０回、少なくとも約１８０回、少なくとも約３６５回、または少なくとも約７３０回である。
【０７８８】
併用療法
化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、単独の活性薬剤（すなわち、単剤療法）として投与され得るか、あるいは共にまたは別々に投与される１つ以上の体重減少薬と組み合わされて使用され得る。それを必要とする個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、体重管理方法、満腹感誘発方法、食物摂取減少方法、禁煙補助方法、ならびに肥満、抗精神病薬誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダー−ウィリ症候群、タバコ依存症、ニコチン依存症、薬物中毒、アルコール中毒、病的賭博、報酬欠乏症候群、性依存症、強迫性スペクトラム障害、衝動制御障害、爪噛み、咬爪癖、睡眠障害、不眠症、睡眠構造断片化、徐波睡眠障害、尿失禁、精神障害、統合失調症、神経性無食欲症、神経性過食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソン病、抗精神病薬誘発性運動障害、高血圧症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満関連腎疾患、および睡眠時無呼吸の予防および治療方法が提供される。
【０７８９】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法も提供される。
【０７９０】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において満腹感を誘発するための方法も提供される。
【０７９１】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の治療方法も提供される。
【０７９２】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の予防方法も提供される。
【０７９３】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における体重管理方法も提供される。
【０７９４】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において２型糖尿病を予防するための方法も提供される。
【０７９５】
本明細書で開示される化合物が体重減少薬との併用療法として投与される場合、化合物および体重減少薬は、同時にまたは異なる時点で与えられる別々の薬学的組成物として製剤化され得るか、あるいは、本明細書で開示される化合物および薬剤は、単一の単位投与量として共に製剤化され得る。
【０７９６】
療法によるヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物が提供される。
【０７９７】
それを必要とする個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、体重管理方法、満腹感誘発方法、食物摂取減少方法、禁煙補助方法、ならびに肥満、抗精神病薬誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダー−ウィリ症候群、中毒、タバコ依存症、ニコチン依存症、薬物中毒、アルコール中毒、病的賭博、報酬欠乏症候群、性依存症、強迫性スペクトラム障害、衝動制御障害、爪噛み、咬爪癖、睡眠障害、不眠症、睡眠構造断片化、徐波睡眠障害、尿失禁、精神障害、統合失調症、神経性無食欲症、神経性過食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソン病、抗精神病薬誘発性運動障害、高血圧症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満関連腎疾患、および睡眠時無呼吸の予防および治療方法のための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０７９８】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０７９９】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において満腹感を誘発するための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０８００】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の治療のための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０８０１】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の予防のための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０８０２】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における体重管理のための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０８０３】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において２型糖尿病を治療するための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０８０４】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において２型糖尿病を予防するための体重減少薬との組み合わせでの使用のための本明細書に記載される化合物も提供される。
【０８０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および体重減少薬は、同時に投与される。
【０８０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および体重減少薬は、別々に投与される。
【０８０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および体重減少薬は、連続して投与される。
【０８０８】
いくつかの実施形態では、体重減少薬は、本明細書において具体的に開示されるか、または各およびあらゆる組み合わせが個別かつ明示的に列挙されたかのように本明細書において列挙されるいずれかの参考文献において具体的に開示される、ナトリウム／グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、グルコース増感剤、インクレチン模倣薬、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙ受容体ペプチド、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退薬、およびホルモンなどから選択される。いくつかの実施形態では、体重減少薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エムパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オルリスタット、セチリスタット、アラプロクレート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリアネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メタドン、プロポキシフェン、メセムブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エジボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ（Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｅｓ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）、ヒペルホリン、アドヒペルホリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デキスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルピロリノール、エチルフェニデート、フェンカムファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネホパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タキシル、ナフィロン、ヒペルホリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、パラムリンチド、ペプチドＹＹ、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノリドカチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル���ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デキスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバント、スリナバント、ミルタザピン、Ｄｉｅｔｅｘ（登録商標）、ＭＧ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（商標）、インスリン、およびレプチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、体重減少薬は、フェンテルミンである。
【０８０９】
いくつかの実施形態では、体重管理は、外科的体重減少処置をさらに含む。
【０８１０】
いくつかの実施形態では、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０８１１】
いくつかの実施形態では、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０８１２】
いくつかの実施形態では、個体は、初期ボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０８１３】
いくつかの実施形態では、個体は、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０８１４】
いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１つの体重関連併発状態を有する。
【０８１５】
いくつかの実施形態では、体重関連併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能異常、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０８１６】
いくつかの実施形態では、体重関連併発状態は、高血圧症、脂質異常症、および２型糖尿病から選択される。
【０８１７】
いくつかの実施形態では、個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０８１８】
個体に、本明細書に記載される１つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において２型糖尿病を治療するための方法も提供される。
【０８１９】
代表的な方法
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法が提供される。
【０８２０】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において満腹感を誘発するための方法も提供される。
【０８２１】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の治療方法も提供される。
【０８２２】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満の予防方法も提供される。
【０８２３】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における体重管理方法も提供される。
【０８２４】
いくつかの実施形態では、体重管理は、外科的体重減少処置をさらに含む。
【０８２５】
いくつかの実施形態では、体重管理は、外科的体重減少処置をさらに含む。
【０８２６】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少を含む。
【０８２７】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０８２８】
いくつかの実施形態では、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０８２９】
いくつかの実施形態では、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０８３０】
いくつかの実施形態では、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０８３１】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０８３２】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連併発状態の存在下で初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
【０８３３】
いくつかの実施形態では、体重関連併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能異常、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０８３４】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における抗精神病薬誘発性体重増加の治療方法も提供される。
【０８３５】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における２型糖尿病の治療方法も提供される。
【０８３６】
個体に、１つ以上の２型糖尿病薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における２型糖尿病の治療方法も提供される。
【０８３７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の２型糖尿病治療の必要性が減少する。
【０８３８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の２型糖尿病治療の必要性が排除される。
【０８３９】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における２型糖尿病の予防方法も提供される。
【０８４０】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるプラダー−ウィリ症候群の治療方法も提供される。
【０８４１】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における中毒の治療方法も提供される。
【０８４２】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における薬物およびアルコール中毒の治療方法も提供される。
【０８４３】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるアルコール中毒の治療方法も提供される。
【０８４４】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における薬物中毒の治療方法も提供される。
【０８４５】
いくつかの実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、アヘン剤、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、サイロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
【０８４６】
いくつかの実施形態では、薬物は、ニコチンである。
【０８４７】
いくつかの実施形態では、薬物は、アンフェタミンである。
【０８４８】
いくつかの実施形態では、薬物は、置換アンフェタミンである。
【０８４９】
いくつかの実施形態では、薬物は、メタンフェタミンである。
【０８５０】
いくつかの実施形態では、薬物は、ベンゾジアゼピンである。
【０８５１】
いくつかの実施形態では、薬物は、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
【０８５２】
いくつかの実施形態では、薬物は、マリファナである。
【０８５３】
いくつかの実施形態では、薬物は、コカインである。
【０８５４】
いくつかの実施形態では、薬物は、デキストロメトルファンである。
【０８５５】
いくつかの実施形態では、薬物は、エスゾピクロンである。
【０８５６】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＧＨＢである。
【０８５７】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＬＳＤである。
【０８５８】
いくつかの実施形態では、薬物は、ケタミンである。
【０８５９】
いくつかの実施形態では、薬物は、モノアミン再取り込み阻害剤である。
【０８６０】
いくつかの実施形態では、薬物は、アヘン剤である。
【０８６１】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＰＣＰである。
【０８６２】
いくつかの実施形態では、薬物は、置換フェネチルアミンである。
【０８６３】
いくつかの実施形態では、薬物は、サイロシビンである。
【０８６４】
いくつかの実施形態では、薬物は、アナボリックステロイドである。
【０８６５】
いくつかの実施形態では、薬物は、ゾルピデムである。
【０８６６】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において禁煙を補助するための方法も提供される。
【０８６７】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるタバコ依存症の治療方法も提供される。
【０８６８】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるニコチン依存症の治療方法も提供される。
【０８６９】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるアルコール依存症の治療方法も提供される。
【０８７０】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における病的賭博の治療方法も提供される。
【０８７１】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における報酬欠乏症候群の治療方法も提供される。
【０８７２】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における性依存症の治療方法も提供される。
【０８７３】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における強迫性スペクトラム障害の治療方法も提供される。
【０８７４】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における衝動制御障害の治療方法も提供される。
【０８７５】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における爪噛みの治療方法も提供される。
【０８７６】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における咬爪癖の治療方法も提供される。
【０８７７】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における睡眠障害の治療方法も提供される。
【０８７８】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における不眠症の治療方法も提供される。
【０８７９】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における睡眠構造断片化の治療方法も提供される。
【０８８０】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における徐波睡眠障害の治療方法も提供される。
【０８８１】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における尿失禁の治療方法も提供される。
【０８８２】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における精神障害の治療方法も提供される。
【０８８３】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における統合失調症の治療方法も提供される。
【０８８４】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における神経性無食欲症の治療方法も提供される。
【０８８５】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における神経性過食症の治療方法も提供される。
【０８８６】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるアルツハイマー病の治療方法も提供される。
【０８８７】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における性機能不全の治療方法も提供される。
【０８８８】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における勃起不全の治療方法も提供される。
【０８８９】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における発作性障害の治療方法も提供される。
【０８９０】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるてんかんの治療方法も提供される。
【０８９１】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるドラベ症候群の治療方法も提供される。
【０８９２】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における運動障害の治療方法も提供される。
【０８９３】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体におけるパーキンソン病の治療方法も提供される。
【０８９４】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における抗精神病薬誘発性運動障害の治療方法も提供される。
【０８９５】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における高血圧症の治療方法も提供される。
【０８９６】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における脂質異常症の治療方法も提供される。
【０８９７】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における非アルコール性脂肪性肝疾患の治療方法も提供される。
【０８９８】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における肥満関連腎疾患の治療方法も提供される。
【０８９９】
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体における睡眠時無呼吸の治療方法も提供される。
【０９００】
食物摂取を減少させるための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９０１】
本明細書で提供される化合物の満腹感を誘発するための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９０２】
肥満の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９０３】
肥満の予防のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９０４】
体重管理のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９０５】
いくつかの実施形態では、体重管理は、外科的体重減少処置をさらに含む。
【０９０６】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少を含む。
【０９０７】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０９０８】
いくつかの実施形態では、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０９０９】
いくつかの実施形態では、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０９１０】
いくつかの実施形態では、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０９１１】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０９１２】
いくつかの実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連併発状態の存在下で初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
【０９１３】
いくつかの実施形態では、体重関連併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能異常、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０９１４】
抗精神病薬誘発性体重増加の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９１５】
２型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９１６】
１つ以上の２型糖尿病薬との組み合わせでの、２型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９１７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の２型糖尿病治療の必要性が減少する。
【０９１８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の２型糖尿病治療の必要性が排除される。
【０９１９】
２型糖尿病の予防のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９２０】
プラダー−ウィリ症候群の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９２１】
中毒の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９２２】
薬物およびアルコール中毒の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９２３】
アルコール中毒の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９２４】
薬物中毒の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９２５】
いくつかの実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、アヘン剤、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、サイロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
【０９２６】
いくつかの実施形態では、薬物は、ニコチンである。
【０９２７】
いくつかの実施形態では、薬物は、アンフェタミンである。
【０９２８】
いくつかの実施形態では、薬物は、置換アンフェタミンである。
【０９２９】
いくつかの実施形態では、薬物は、メタンフェタミンである。
【０９３０】
いくつかの実施形態では、薬物は、ベンゾジアゼピンである。
【０９３１】
いくつかの実施形態では、薬物は、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
【０９３２】
いくつかの実施形態では、薬物は、マリファナである。
【０９３３】
いくつかの実施形態では、薬物は、コカインである。
【０９３４】
いくつかの実施形態では、薬物は、デキストロメトルファンである。
【０９３５】
いくつかの実施形態では、薬物は、エスゾピクロンである。
【０９３６】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＧＨＢである。
【０９３７】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＬＳＤである。
【０９３８】
いくつかの実施形態では、薬物は、ケタミンである。
【０９３９】
いくつかの実施形態では、薬物は、モノアミン再取り込み阻害剤である。
【０９４０】
いくつかの実施形態では、薬物は、アヘン剤である。
【０９４１】
いくつかの実施形態では、薬物は、ＰＣＰである。
【０９４２】
いくつかの実施形態では、薬物は、置換フェネチルアミンである。
【０９４３】
いくつかの実施形態では、薬物は、サイロシビンである。
【０９４４】
いくつかの実施形態では、薬物は、アナボリックステロイドである。
【０９４５】
いくつかの実施形態では、薬物は、ゾルピデムである。
【０９４６】
禁煙を補助するための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９４７】
タバコ依存症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９４８】
ニコチン依存症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９４９】
アルコール依存症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５０】
病的賭博の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５１】
報酬欠乏症候群の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５２】
性依存症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５３】
強迫性スペクトラム障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５４】
衝動制御障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５５】
爪噛みの治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５６】
咬爪癖の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５７】
睡眠障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５８】
不眠症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９５９】
睡眠構造断片化の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６０】
徐波睡眠障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６１】
尿失禁の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６２】
精神障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６３】
統合失調症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６４】
神経性無食欲症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６５】
神経性過食症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６６】
アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６７】
性機能不全の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６８】
勃起不全の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９６９】
発作性障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７０】
てんかんの治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７１】
ドラベ症候群の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７２】
運動障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７３】
パーキンソン病の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７４】
抗精神病薬誘発性運動障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７５】
高血圧症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７６】
脂質異常症の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７７】
非アルコール性脂肪性肝疾患の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７８】
肥満関連腎疾患の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９７９】
睡眠時無呼吸の治療のための薬剤の製造のための本明細書で提供される化合物の使用も提供される。
【０９８０】
いくつかの実施形態では、個体はまた、補足薬剤が処方および／または投与されている。
【０９８１】
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、少なくとも１つの補足薬剤とを含む組成物も提供される。
【０９８２】
本明細書で使用されるとき、「補足薬剤」とは、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法に関するので、本明細書に記載される５−ＨＴ２Ｃアゴニストの活性を補完する追加の治療薬剤を指す。いくつかの実施形態では、「補足薬剤」は、フェンテルミンではない。
【０９８３】
補足薬剤としては、ニコチン置換療法、抗うつ薬、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどのような抗不安薬が挙げられる。デュロキセチン、ベンラファキシンなどのようなセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤も使用され得る。ブプロピオンのようなノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤も使用され得る。ミルタザピンのような四環系抗うつ薬、トラゾドン、ネファゾドン、マプロチリンのような組み合わされた再取り込み阻害剤および受容体遮断薬、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、およびトリミプラミンのような三環系抗うつ薬、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムのようなベンゾジアゼピン、ブスピロン、アリピプラゾール、クエチアピン、タンドスピロン、およびビフェプルノックスのようなセロトニン１Ａ受容体アゴニスト、ならびにプロプラノロールのようなβ−アドレナリン受容体遮断薬も使用され得る。他の補足薬剤としては、ＵＴＰ、アミロリド、抗生物質、気管支拡張薬、抗炎症剤、および粘液溶解薬（例えば、Ｎ−アセチル−システイン）のような他の薬理学的物質が挙げられる。
【０９８４】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ニコチン置換療法から選択される。いくつかの実施形態では、ニコチン置換療法は、ニコチンガム、ニコチン経皮システム、ニコチンロゼンジ、ニコチンマイクロタブ、およびニコチンスプレーまたは吸入器から選択される。いくつかの実施形態では、補足薬剤は、電子タバコである。
【０９８５】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ニコチンガムであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ニコチンガムとを含む組成物である。
【０９８６】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ニコチン経皮システムであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ニコチン経皮システムとを含む組成物である。
【０９８７】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ニコチンロゼンジであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ニコチンロゼンジとを含む組成物である。
【０９８８】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ニコチンマイクロタブであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ニコチンマイクロタブとを含む組成物である。
【０９８９】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ニコチンスプレーまたは吸入器であり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ニコチンスプレーまたは吸入器とを含む組成物である。
【０９９０】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、電子タバコであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、電子タバコとを含む組成物である。
【０９９１】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、抗うつ薬から選択され、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、抗うつ薬から選択される補足薬剤とを含む組成物である。
【０９９２】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、抗うつ薬であり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、抗うつ薬とを含む組成物である。
【０９９３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、抗うつ薬とは、固定用量併用製品として製剤化される。
【０９９４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、抗うつ薬とは、共包装製品として製剤化される。
【０９９５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、抗うつ薬とは、補助療法のために製剤化される。
【０９９６】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ノルトリプチリンとを含む組成物である。
【０９９７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ノルトリプチリンとは、固定用量併用製品として製剤化される。
【０９９８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ノルトリプチリンとは、共包装製品として製剤化される。
【０９９９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ノルトリプチリンとは、補助療法のために製剤化される。
【１０００】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ブプロピオンとを含む組成物である。
【１００１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ブプロピオンとは、固定用量併用製品として製剤化される。
【１００２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ブプロピオンとは、共包装製品として製剤化される。
【１００３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ブプロピオンとは、補助療法のために製剤化される。
【１００４】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、クロニジンとを含む組成物である。
【１００５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、クロニジンとは、固定用量併用製品として製剤化される。
【１００６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、クロニジンとは、共包装製品として製剤化される。
【１００７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、クロニジンとは、補助療法のために製剤化される。
【１００８】
いくつかの実施形態では、補足薬剤は、ノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、バレニクリンとを含む組成物である。
【１００９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、バレニクリンとは、固定用量併用製品として製剤化される。
【１０１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、バレニクリンとは、共包装製品として製剤化される。
【１０１１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、バレニクリンとは、補助療法のために製剤化される。
【１０１２】
いくつかの実施形態では、個体は、以前に補足薬剤での治療を受けた。いくつかの実施形態では、個体は、補足薬剤での以前の治療に抵抗性であった。
【１０１３】
いくつかの実施形態では、個体は、以前にニコチン置換療法での治療を受けた。いくつかの実施形態では、個体は、ニコチン置換療法での以前の治療に抵抗性であった。
【１０１４】
下記のための本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、少なくとも１つの補足薬剤とを含む組成物も提供される：
タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減すること、
タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助すること、
禁煙および関連体重増加の防止を補助すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減すること、
ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療すること、または
ニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減すること。
【１０１５】
下記のための薬剤としての使用のための本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、少なくとも１つの補足薬剤とを含む組成物も提供される：
タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減すること、
タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助すること、
禁煙および関連体重増加の防止を補助すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減すること、
ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療すること、または
ニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減すること。
【１０１６】
下記のための薬剤の製造における本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、少なくとも１つの補足薬剤とを含む組成物も提供される：タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減すること、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助すること、禁煙および関連体重増加の防止を補助すること、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御すること、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減すること、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療すること、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減すること。
【１０１７】
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、少なくとも１つの補足薬剤とを含む組成物の単位剤形も提供される。
【１０１８】
下記のための、補足薬剤との組み合わせでの使用のための本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物も提供される：タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減すること、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助すること、禁煙および関連体重増加の防止を補助すること、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御すること、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減すること、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療すること、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減すること。
【１０１９】
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物との組み合わせでの使用のための、ニコチン置換療法から選択される補足薬剤も提供される。
【１０２０】
下記のための本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物との組み合わせでの使用のための補足薬剤も提供される：タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減すること、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助すること、禁煙および関連体重増加の防止を補助すること、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御すること、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減すること、ニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および／もしくは離脱症状を治療すること、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減すること。
【１０２１】
いくつかの実施形態では、化合物は、即時放出剤形として製剤化され、補足薬剤も、即時放出剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、５−ＨＴＣアゴニストは、即時放出剤形として製剤化され、補足薬剤は、放出調節剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物は、放出調節剤形として製剤化され、補足薬剤は、即時放出剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、放出調節剤形として製剤化され、補足薬剤も、放出調節剤形として製剤化される。
【１０２２】
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、本明細書で特定される１つ以上の他の補足薬剤と連続してまたは同時に投与され得る。製剤および薬理学的物質の量は、例えば、どのタイプの薬物（複数可）が使用されるか、ならびに投与計画および経路に依存する。
【１０２３】
補足薬剤は、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と同時に送達されてもよく、または独立して投与されてもよい。補足薬剤送達は、経口、吸入、注射などを含む当該技術分野において知られる任意の適切な方法によるものであり得る。
【１０２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、個体に教育材料および／またはカウンセリングを提供するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、カウンセリングは、禁煙に関する。いくつかの実施形態では、カウンセリングは、限定なしに食事および運動に関するカウンセリングを含む、体重管理に関する。いくつかの実施形態では、カウンセリングは、限定なしに食事および運動に関するカウンセリングを含む、禁煙および体重管理の両方に関する。
【１０２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、個体に生化学的フィードバック、鍼、催眠、行動的介入、支援サービス、および／または心理社会的治療を提供するステップをさらに含む。
【１０２６】
本明細書に記載される剤形が、活性成分として、本明細書に記載される化合物、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、本明細書に記載される化合物の溶媒和物もしくは水和物、または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物を含み得ることは、当業者には明らかであろう。さらに、本明細書に記載される化合物およびそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体としての用途を見出すであろう。本明細書で言及されるもの以外の、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり、例えば、ｐａｇｅｓ  ２０２−２０９  ｏｆ  Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ，”ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい。したがって、本開示の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分光法、ＴＧＡ−赤外線分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などのような、当該技術分野で知られる方法によって単離および特徴分析することができる、本明細書に記載される化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。日常的に溶媒和物および水和物を同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの事業体がある。これらのサービスを提供する会社の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が含まれる。
【１０２７】
擬似多形性
多形性とは、結晶格子中の分子の異なる配置および／または立体配座を有する２つ以上の結晶相として存在する物質の能力である。多形体は、液体または気体状態では同じ特性を示すが、固体状態では挙動が異なり得る。
【１０２８】
単一成分多形体の他に、薬物は、塩および他の多成分結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストおよびゲストとしてそれぞれ溶媒または水分子のいずれかを含有し得る。類似して、ゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態は、しばしば共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、多形性も示し得る。同じＡＰＩホストを共有するが、それらのゲストに関しては異なる結晶相は、互いの擬似多形体と称され得る。
【１０２９】
溶媒和物は、明確な結晶格子における結晶化の溶媒の分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と呼ばれる。水は大気の構成要素であるため、薬物の水和物は、かなり容易に形成され得る。
【１０３０】
最近、２４５個の化合物の多形体スクリーニングにより、それらの約９０％が複数の固体形態を示すことが明らかとなった。全体として、化合物のおよそ半分は、多くの場合１〜３つの形態を有する、多形である。化合物の約３分の１は水和物を形成し、約３分の１は溶媒和物を形成した。６４個の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した。（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６．）
【１０３１】
同位体
本開示は、本塩およびそれらの結晶形態において発生する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられる、本塩およびそれらの結晶形態における１つ以上の原子のあらゆる組み合わせを含む。１つのそのような例は、本塩およびそれらの結晶形態の１つにおいて見られる、１Ｈまたは１２Ｃのような、最も天然に豊富な同位体である原子の、（１Ｈを置き換える）２Ｈもしくは３Ｈ、または（１２Ｃを置き換える）１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃでの置換である。そのような置換が行われた塩は、一般的には同位体標識されていると称される。本塩およびそれらの結晶形態の同位体標識は、当業者に知られる様々な異なる合成方法のうちのいずれか１つを用いて達成することができ、彼らは、そのような同位体標識を行うのに必要な合成方法および利用可能な試薬を理解すると容易に認められる。一般的な例として、限定なしに、水素の同位体としては、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）が挙げられる。炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。窒素の同位体としては、１３Ｎおよび１５Ｎが挙げられる。酸素の同位体としては、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃが挙げられる。フッ素の同位体としては、１８Ｆが挙げられる。硫黄の同位体としては、３５Ｓが挙げられる。塩素の同位体としては、３６Ｃｌが挙げられる。臭素の同位体としては、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが挙げられる。ヨウ素の同位体としては、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられる。本発明の別の態様は、本塩およびそれらの結晶形態のうちの１つ以上を含み、組成物中の同位体の天然に発生する分布が摂動される、合成、予備製剤化などの間に調製されるもののような組成物、および本明細書に記載される障害のうちの１つ以上の治療のために哺乳動物において使用することを意図して調製されるもののような薬学的組成物を含む。本発明の別の態様は、塩が１つ以上の位置で最も天然に豊富な同位体以外の同位体で濃縮される、本明細書に記載される塩およびそれらの結晶形態を含む組成物および薬学的組成物を含む。質量分析のような、そのような同位体摂動または濃縮を測定する方法が容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される放射線検出器のような、追加の方法が利用可能である。
【１０３２】
所望の薬理学的プロファイルを維持しながら、吸収、分布、代謝、排泄、および毒性（ＡＤＭＥＴ）特性を改善することは、薬物開発における主要な課題である。ＡＤＭＥＴ特性を改善するための構造的変化は、しばしばリード化合物の薬理学を変更する。ＡＤＭＥＴ特性に対する重水素置換の効果は予測不可能であるが、選択事例では、重水素は、その薬理学の摂動を最小限に抑えながら化合物のＡＤＭＥＴ特性を改善することができる。重水素が治療実体の改善を可能にした２つの例は、ＣＴＰ−３４７およびＣＴＰ−３５４である。ＣＴＰ−３４７は、パロキセチンで臨床的に観察されるＣＹＰ２Ｄ６の機序に基づく不活性化のおそれが低減した、パロキセチンの重水素化バージョンである。ＣＴＰ−３５４は、薬物動態（ＰＫ）特性が乏しいために開発されなかった有望な前臨床γ−アミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ）モジュレーター（Ｌ−８３８４１７）の重水素化バージョンである。両方の事例において、重水素置換は、全水素化合物に対して生化学的効力および選択性を有意に変更することなく、改善した安全性、有効性、および／または忍容性の可能性を提供する改善したＡＤＭＥＴプロファイルをもたらした。対応する全水素化合物に対して改善したＡＤＭＥＴプロファイルならびに実質的に類似した生化学的効力および選択性を有する本発明の重水素置換化合物が提供される。
【１０３３】
他の有用性
ヒトを含む組織サンプル中の５−ＨＴ２Ｃ受容体を局在化および定量化するため、ならびに放射性標識化合物の結合阻害によって５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドを同定するため、放射線イメージングだけでなくインビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用な本明細書で提供される放射性標識化合物も提供される。そのような放射性標識化合物を含む新規５−ＨＴ２Ｃ受容体アッセイも提供される。
【１０３４】
本明細書で提供される特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期または低減した投与量要件）に起因する特定の治療利点をもたらし得、よっていくつかの状況において好まれ得る。本明細書で提供される同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することにより、下記の図面および実施例で開示されるものと類似の手順に従うことによって調製することができる。有用な他の合成方法を下記で議論する。
【１０３５】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本明細書で提供される化合物に適用可能であり、当該技術分野において周知である。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込むこれらの合成方法は、下記を含む：
Ａ．トリチウムガスでの接触還元：この手順は、通常は高比活性生成物をもたらし、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【１０３６】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順は、かなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【１０３７】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］での還元：この手順は、ほぼ理論的な比活性で生成物を提供する。これも、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【１０３８】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、適切な触媒の存在下で交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに曝露することを含む。
【１０３９】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化：この手順は、通常は、適切な前駆体を高比活性ヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために用いられる。この方法は、一般に、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌのようなより高い比活性を可能にする。
【１０４０】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法は、下記を含む：
Ａ．サンドマイヤーおよび類似反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩のようなジアゾニウム塩に、続いてＮａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な手順は、Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，９４３−９４８によって報告された。
【１０４１】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６によって報告されるように、フェノールのオルト位での１２５Ｉの組み込みを可能にする。
【１０４２】
Ｃ．１２５Ｉでの臭化アリールおよびヘテロアリール交換：この方法は、一般に２ステッププロセスである。第１のステップは、ハロゲン化トリアルキルスズまたはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下、例えば、Ｐｄ触媒反応［例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いるか、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを介した、臭化アリールまたはヘテロアリールの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２によって報告された。
【１０４３】
本明細書で開示される放射性標識化合物は、化合物を同定／評価するスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般的には、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、放射性標識化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合を低減するその能力について評価することができる。試験化合物が５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合について本明細書で開示される放射性標識化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【１０４４】
本明細書で提供される特定の標識化合物は、特定の５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する。一実施形態では、標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約０．００５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【１０４５】
開示される受容体および方法の他の用途は、とりわけ、本開示の再考察に基づいて当業者には明らかとなるであろう。
【１０４６】
組成物および製剤
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には活性化合物（複数可）を、液体もしくは微細固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次いで必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【１０４７】
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤のような従来の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性または油性懸濁液、およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味剤および着色剤のような追加の添加剤を、液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本明細書で提供される化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填および密封する前に溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当該技術分野で周知の多くの適切な方法のほんの数例である。
【１０４８】
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知の技法を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書で言及されるもの以外の適切な薬学的に許容される担体は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。
【１０４９】
予防または治療における使用のために、本明細書で提供される化合物は、代替用途において、未加工または純粋化学物質として投与され得ることが考えられるが、しかしながら化合物または活性成分を薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的製剤または組成物として提供することが好ましい。
【１０５０】
薬学的製剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に適した形態であるものを含む。経皮パッチは、薬物の分解を最小限に抑えながら効率的な方法での吸収のために薬物を提供することによって、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性バッキング層、単一感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて望ましい有効な経皮パッチを製造するのに適した技法を理解および認識するであろう。
【１０５１】
本明細書で提供される化合物はしたがって、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、そのような形態で、全て経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセルのような固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、もしくはそれが充填されたカプセルのような液体として使用され得る、薬学的製剤およびそれらの単位投与の形態、直腸投与用の坐剤の形態、あるいは非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射可能溶液の形態にすることができる。そのような薬学的組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される意図した一日投与量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
【１０５２】
経口投与について、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。そのような投与単位の例としては、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンのような従来の添加剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムのような崩壊剤、およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を有する、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液がある。活性成分は、例えば、食塩水、デキストロース、または水が適切な薬学的に許容される担体として使用され得る組成物として注射によっても投与され得る。
【１０５３】
本明細書で提供される化合物は、薬学的組成物中の活性成分として、具体的には５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターとして使用することができる。「薬学的組成物」の文脈で定義される「活性成分」という用語は、一般的に薬学的利益をもたらさないと認識されるであろう「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果をもたらす薬学的組成物の成分を指す。
【１０５４】
本明細書で提供される化合物を使用するときの用量は、広範囲内で変動することができ、慣例であり、医師に知られるように、各個別の事例における個別の状態に調整されるものである。それは、例えば、治療される疾患の性質および重症度、患者のような個体の状態、使用される化合物、急性もしくは慢性病態が治療されるか、または予防が行われるか、あるいは本明細書で提供される化合物に加えて、さらなる活性化合物が投与されるかに依存する。代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。特に比較的多量が必要であるとみなされる場合、日中に複数回の用量、例えば、２、３、または４回の用量が投与され得る。個体に応じて、医療提供者から適切とみなされるように、本明細書に記載される用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【１０５５】
本明細書で開示される全ての投与量は、活性部分、すなわち、意図される薬理学的または生理学的作用を与える分子またはイオンに関して計算される。
【１０５６】
治療における使用に必要な活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに個体の年齢および状態でも変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量によるであろう。一般に、当業者は、モデルシステム、典型的には動物モデルにおいて得られるインビボデータをヒトのような別のものに外挿する方法を理解する。いくつか状況では、これらの外挿は単に、哺乳動物、好ましくはヒトのような別のものと比較した動物モデルの体重に基づき得るが、より多くの場合、これらの外挿は、単純に体重に基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込む。代表的な因子には、個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒性学プロファイルのような薬理学的考察、薬物送達システムが利用されるか、急性もしくは慢性病態が治療されているか、または予防が行われているか、あるいは薬物組み合わせの一部のような本明細書で提供される化合物に加えて、さらなる活性化合物が投与されるかが含まれる。本明細書で提供される化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投与計画は、上記のような様々な因子に従って選択される。よって、使用される実際の投与計画は、広く変動し得、したがって好ましい投与計画から逸脱し得、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の投与量および投与計画を試験することができ、適切な場合、本明細書で開示される方法において使用され得ることを認識するであろう。
【１０５７】
所望の用量は、簡便には、単回の用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４回以上の部分用量として提供され得る。部分用量自体は、例えば、多数の別個の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割され得る。１日用量は、特に適切であるとみなされる比較的多量が投与される場合、いくつかの、例えば、２、３、または４回の投与に分割することができる。適切な場合には、個体の行動に応じて、指示される１日用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【１０５８】
本明細書で提供される化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。
【１０５９】
本明細書で提供される化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体、または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【１０６０】
粉末では、担体は、微細活性成分との混合物中にある微細固体である。
【１０６１】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【１０６２】
粉末および錠剤は、変動する割合量の活性化合物を含有し得る。粉末または錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得るが、当業者であれば、いつこの範囲外の量が必要であるかわかるだろう。粉末および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、活性成分が、担体の有無にかかわらず、担体に囲まれ、したがってそれと会合しているカプセルを提供する、担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を指す。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ、およびロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【１０６３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、活性成分をその中に撹拌などによって均質に分散させる。溶融均質混合物を次いで、便利なサイズの型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固化させる。
【１０６４】
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提供され得る。
【１０６５】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見出す。
【１０６６】
本明細書で提供される化合物は、よって（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化され得、保存剤が添加されたアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入または多用量容器における単位用量形態で提供され得る。薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態をとり得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような配合剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前の適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去水での構成のための、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
【１０６７】
経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望に応じて適切な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【１０６８】
経口使用に適した水性懸濁液は、微細活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤のような粘性材料を有する水に分散させることによって作製することができる。
【１０６９】
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【１０７０】
表皮への局所投与のために、本明細書で提供される化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。
【１０７１】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性基剤で製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤で製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
【１０７２】
口腔内の局所投与に適した製剤は、風味を付けた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【１０７３】
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用される。製剤は、単一または多用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定量の溶液または懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。
【１０７４】
気道への投与は、活性成分が適切な噴射剤を有する加圧パックで提供されるエアロゾル製剤によっても達成され得る。本明細書で提供される化合物またはそれらを含む薬学的組成物がエアロゾルとして、例えば、鼻腔エアロゾルとして、または吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器、またはドライパウダー吸入器を用いて実施することができる。本明細書で提供される化合物のエアロゾルとしての投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物、または適切な食塩水溶液中の本明細書で提供される化合物の溶液または分散液は、慣用の添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合、慣用の噴射剤は、例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなＣＦＣなどを含む。エアロゾルは、便利に、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御され得る。
【１０７５】
鼻腔内製剤を含む、気道への投与を意図した製剤では、化合物は一般に、例えば、１０ミクロン以下の小粒径を有するであろう。そのような粒径は、当該技術分野において知られる手段によって、例えば、微粉化によって得ることができる。望ましい場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合された製剤を使用してもよい。
【１０７６】
あるいは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。便利なことに、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックで提供され得る。
【１０７７】
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジ自体であり得るか、または包装形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【１０７８】
経口投与用の錠剤またはカプセルおよび静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
【１０７９】
本明細書で提供される化合物は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として任意に存在し得る。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含有する本明細書で提供される特定の化合物は、非毒性の薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基由来のカチオンを含有する薬学的に許容される塩として任意に存在し得る。代表的な金属としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される金属は、ナトリウムである。代表的な有機塩基としては、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（４−（クロロアミノ）安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、プロカイン（４−アミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に列挙される。
【１０８０】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として入手され得る。代替では、遊離塩基は、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解され、塩は、溶媒を蒸発させるか、またはそうでなければ塩および溶媒を分離することによって単離され得る。本明細書で提供される化合物は、当業者に知られる方法を用いて標準的な低分子量溶媒で溶媒和物を形成し得る。
【１０８１】
本明細書で提供される化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野において知られる特定の化学基で修飾された化合物を指し、個体に投与されるとき、これらの基は、生体内変化を受けて親化合物をもたらす。プロドラッグは、したがって、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つ以上の特殊化された非毒性保護基を含有する本明細書で提供される化合物とみなすことができる。１つの一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【１０８２】
いくつかの実施形態は、本明細書で開示される化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載される少なくとも１つの既知の薬学的製剤および薬学的に許容される担体と共に混合することを含む、「併用療法」のための薬学的組成物の生成方法を含む。
【１０８３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターが薬学的組成物中の活性成分として利用される場合、これらは、ヒトのみではなく、非ヒト哺乳動物における使用も意図されることが留意される。動物の健康管理の分野における最近の進歩により、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウマ、ウシなど）における５−ＨＴ２Ｃ受容体関連疾患または障害の治療のための、５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターのような活性剤の使用が考慮される。当業者は、そのような環境におけるそのような化合物の有用性を理解すると容易に認められる。
【１０８４】
認識されるように、本明細書で提供される方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行われる必要はない。本発明（複数可）の追加の目的、利点、および新規特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない、それらの下記実施例の検討に基づいて当業者には明らかとなるであろう。
【実施例】
【１０８５】
実施例１：表Ａの化合物の合成。
本明細書で開示される化合物およびそれらの合成を、下記実施例によってさらに説明する。下記実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明をこれらの実施例の詳細に限定するものではない。本明細書において上記および下記に記載される化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．２．１０７６が化学名を生成しなかった表Ａにおける化合物１０１、１０５、１０８、１１３、１１４、１１６、１２９、１３０、１３３、および１３４を除き、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．２．１０７６に従って命名される。特定の場合では、一般名が使用され、これらの一般名は当業者によって認識されるであろうことが理解される。
【１０８６】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、５ｍｍＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ−４００で記録された。化学シフトは、参照として使用される残留溶媒シグナルと共に百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。ＮＭＲ略語は、以下のように使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝ブロードな一重線、ｓｘｔ＝六重線。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行われた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行われ、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行われ、カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いたシリカゲルカラムで行われた。蒸発は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターで減圧下で行われた。パラジウムの濾過にはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５が使用された。
【１０８７】
ＬＣＭＳスペック：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００、ポンプ：Ｇ１３１２Ａ、ＤＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ、オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ、質量分析計−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａ、イオン化源：ＥＳＩ、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧力：４０ｐｓｉｇ、乾燥ガス温度：３５０℃、キャピラリー電圧：２５００Ｖ）ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０３。
【１０８８】
実施例１．１：（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１３１）の調製。
ステップＡ：４−（ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｒ）−ベンジルの調製。
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１５ｇ、４６．３９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（９．５７５ｇ、４６．３９ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、２−（ベンジルアミノ）酢酸エチル（８．９６５ｇ、４６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＭＴＢＥに溶解し、室温で１時間放置した。形成された追加の沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２３．１３ｇ、１００％）を淡黄色の粘性油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８９】
ステップＢ：２−（４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ベンジルの調製。
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−（ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｒ）−ベンジル（２３．１３ｇ、４６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＩＰＡ（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間加熱し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムおよび水を添加した。オフホワイトの固体を回収し、水で洗浄して表題化合物（１５．８３８ｇ、９６．９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６および３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．６および１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ＡＢ、Ｊ＝２７．６および１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ、１０Ｈ）。
【１０９０】
ステップＣ：４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ベンジル（２５．９３５ｇ、７３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液（９６．００ｍＬ、１９２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、氷水浴においてゆっくり添加した。反応物を６０℃で一晩加熱した。氷水浴において冷却した後、反応物を水（７．２８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（７．２８ｍＬ）、および水（３×７．２８ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、ＴＨＦ−ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．２８ｇ、８８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１７．２２ｇ、７３．０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４８（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【１０９１】
ステップＤ：１，１−二酸化（Ｒ）−６−ベンジルヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアジンの調製。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）／ＴＦＡ（２５ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．２２ｇ、５３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、氷水浴において冷却し、イミダゾール（１４．６３ｇ、２１５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．４７ｍＬ、１６１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物をＮ２下で塩化チオニル（５．８６６ｍＬ、８０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。複合有機物を乾燥させ、濃縮した。残渣を溶媒混合物ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、１：１）に溶解し、氷水浴において冷却した。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．１１１ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（２０．６９ｇ、９６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくり室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．２０７ｇ、２１．１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３８〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５０および３．５６（ＡＢ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．７０〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。
【１０９２】
ステップＥ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．０７ｍＬ、１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（７．２７ｍＬ、１８．１７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）（９．８８ｍＬ、５６．７９ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．１９８ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１−二酸化（Ｒ）−６−ベンジルヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアジン（３．２０７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を氷水浴に切り替えた。反応物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌの溶液によってクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水性ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理した。反応物を６０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分割した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．３３ｇ、５７．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６３〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４８および３．５８（ＡＢ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０９３】
ステップＦ：（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製。
２重量％ＴＰＧＳ−７５０Ｍ／Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（３０ｍｇ、８３．７３μｍｏｌ）、ピロリジン−１−カルボキサミド（１０．５１ｍｇ、９２．１１μｍｏｌ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー（３０６．４μｇ、０．８３７μｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２，２−ジフェニルシクロプロピル）ホスフィン（１．１８１ｍｇ、３．３μｍｏｌ）の脱気混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．０９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（７．７ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、６Ｈ）、２．１２〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４７〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０９４】
ステップＧ：（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１３１）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（６．５ｍｇ、１６．６０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン（６．９４２μｌ、４９．８１μｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（５．３９５μｌ、４９．８１μｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。複合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（５．２ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７３〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｂｓ、４Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．６５（ｍ、７Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０９５】
実施例１．２：（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｒ）−エチル（化合物１２３）の調製。
ステップＡ：（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｒ）−エチルの調製。
２重量％ＴＰＧＳ−７５０Ｍ／Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（６８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸エチル（１８．６０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー（１．３８９ｍｇ、３．８μｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２，２−ジフェニルシクロプロピル）ホスフィン（５．３５２ｍｇ、１５．１８μｍｏｌ）の脱気混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．９５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１４．２ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９６】
ステップＢ：（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｒ）−エチル（化合物１２３）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｒ）−エチル（１４ｍｇ、３８．２０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン（１５．９７μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（１２．４１μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。複合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（１５．６ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８３〜７．９０（ｍ、２Ｈ）。
【１０９７】
実施例１．３：（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物１４０）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸の調製。
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（０．０５０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタンアミン（３３．９４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２９．５８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘルマン−ベラー触媒（７．８６８ｍｇ、８．４μｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（４．８４２ｍｇ、１６．７５μｍｏｌ）、およびモリブデンヘキサカルボニル（３６．８５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下、１７０℃で２０分間加熱した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（２９．７ｍｇ、３８．６％）および（Ｒ）−８−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．５ｍｇ、１．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６７〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５９（ｍ、５Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０９８】
ステップＢ：（Ｒ）−８−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミドの調製。
ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸（２９．７ｍｇ、５３．８６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．６２ｍｇ、７０．０２μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２２．５２μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジフルオロエタンアミン（５．６７６ｍｇ、７０．０２μｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して表題化合物のＴＦＡ塩を得た。上記ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、１０μＬのトリエチルアミンを添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（９．３ｍｇ、４４．７％）の遊離塩基を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６６〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．６６〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３〜６．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０９９】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物１４０）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド（９．３ｍｇ、２４．０７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン（１０．０６μｌ、７２．２０μｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（７．８２０μＬ、７２．２０μｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。複合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（７．３３３μｌ、５２．６１μｍｏｌ）、および（ＢＯＣ）２Ｏ（５．７４１ｍｇ、２６．３１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して４−（（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｍｇ、８０．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．８８〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、５．８４〜６．１８（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１００】
上記材料に、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を５５℃で１時間加熱し、濃縮して表題化合物（２．８ｍｇ、２２．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７５〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．９５〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．９０〜６．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０１】
実施例１．４：（Ｒ）−Ｎ−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物１０２）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−Ｎ−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミドの調製。
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（０．０５０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、エタノール中のメタンアミン（０．４３４ｍＬ、３．４８９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２９．５８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘルマン−ベラー触媒（７．８６８ｍｇ、８．４μｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（４．８４２ｍｇ、１６．７５μｍｏｌ）、およびモリブデンヘキサカルボニル（２５．７９ｍｇ、９７．６９μｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下、１７０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過した。濾液を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（５．９ｍｇ、１２．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０２】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物１０２）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−Ｎ−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド（５．９ｍｇ、１７．５４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン（７．３３３μＬ、５２．６１μｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（５．６９８μｌ、５２．６１μｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。複合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。得られた材料に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（７．３３３μｌ、５２．６１μｍｏｌ）、および（ＢＯＣ）２Ｏ（５．７４１ｍｇ、２６．３１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣ精製によって精製して４−（メチルカルバモイル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４９（ｓ、９Ｈ）、１．６１〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．３１〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．１８（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０３】
上記材料に、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を５５℃で１時間加熱し、濃縮して表題化合物（２．４ｍｇ、４２．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７４〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．９５〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０４】
実施例１．５：（Ｒ）−４−シクロヘキシル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２７）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−シクロヘキシル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
４％Ｂｒｉｊ（商標）３０（２．３９７ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）中のジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２．９７３ｍｇ、４．２μｍｏｌ）および亜鉛末（２７．３７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４４．２３μｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロヘキサン（３４．１３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（３０ｍｇ、８３．７３μｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で９６時間撹拌した。混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、ＡＣＮで洗浄した。濾液をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（６．１ｍｇ、１２．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２６〜１．５６（ｍ、５Ｈ）、１．６８〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．４５〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０５】
ステップＢ：（Ｒ）−４−シクロヘキシル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２７）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−シクロヘキシル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２．６ｍｇ、７．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン（３．００７μｌ、２１．５８μｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（２．３３７μｌ、２１．５８μｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。複合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（２．２ｍｇ、６１．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２７〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．６９〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４７〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０６】
実施例１．６：５−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５８）の調製。
ステップＡ：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソブト−２−エン酸エチルの調製。
ジイソプロピルアミン（２．１７８ｍＬ、１５．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴において冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６．２１７ｍＬ、１５．５４ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、反応物を３０分間撹拌してＬＤＡを形成した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のプロピオル酸エチル（１．５２５ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の溶液を−７７℃まで冷却し（ドライアイス／ＩＰＡ）、ＬＤＡの溶液をカニューレを介して添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロニコチンアルデヒド（２．０ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７７℃で１時間撹拌した。ドライアイス浴を除去し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。複合有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して４−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブト−２−イン酸エチル（２．６ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、７６．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０７】
上記からの４−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブト−２−イン酸エチルをジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１５１ｍＬ、２２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱し、乾固まで濃縮して表題化合物（２．６ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、７６．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０８】
ステップＢ．６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−５，７（８Ｈ）−ジジオンの調製。
ＤＭＦ中の４−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソブト−２−エン酸エチル（２．６ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（０．７１７ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、乾燥させ、濃縮して表題化合物（０．４ｇ、１．８４１ｍｍｏｌ、１７．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ８．３９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１０９】
ステップＣ：５−メチル−６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オンの調製。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（０．３２９ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４５ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−５，７（８Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応を４０分間継続した。水を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して５−メチレン−６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、３７．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１０】
メタノール（３ｍＬ）中の５−メチレン−６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オンの溶液に、パラジウム／Ｃ（３．９１９ｍｇ、３６．８３μｍｏｌ）を添加した。反応物を水素の雰囲気下に配置し、２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して表題化合物をジアステレオマーの９：１混合物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．２３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１１１】
ステップＤ：５−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５８）の調製。
ＴＨＦ中の５−メチル−６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２０７ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでロッシェル塩で注意深くクエンチした。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（１０ｍｇ、３１．５２μｍｏｌ、２２．８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、１２．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝５．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１１２】
実施例１．７：（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１５９）の調製。
ステップＡ：４−ベンジル−２−（２−オキソエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
Ｎ２下、−７８℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）でさらに希釈した塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２．０Ｍ）（５．９８０ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（１．４８７ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。トリエチルアミン（６．２５１ｍＬ、４４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後に混合物を０℃まで温め、４５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、相を分離した。有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１．２ｇ、３．６１０ｍｍｏｌ、６０．４％）を透明の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、０．５１Ｈ）、４．４９（ｍ、０．４９Ｈ）、３．８３（ｍ、０．４９Ｈ）、３．７４〜３．６３（ｍ、２．５１Ｈ）、３．０３〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、４．４１Ｈ）、１．４８（ｓ、４．５９Ｈ）。
【１１１３】
ステップＢ：（６ａＲ）−８−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オールの調製。
窒素下のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．５０ｇ、２．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／ＰｈＭｅ中の１．０Ｍ）（３．０７６ｍＬ、３．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−ベンジル−２−（２−オキソエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５２ｇ、２．５６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してさらなる精製なしで４−ベンジル−７−（２−（４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１４】
４−ベンジル−７−（２−（４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２．２３２ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（３２５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、３２．４％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１５】
ステップＣ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンの調製。
（６ａＲ）−８−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オール（３２５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン（２．６５６ｍＬ、１６．６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５４６ｍＬ、３３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して表題化合物（０．３１ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、９９．５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１６】
ステップＤ：（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１５９）の調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンから、表題化合物を実施例１．１、ステップＧに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．０８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄｔ、Ｊ＝９．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．４６〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）。
【１１１７】
実施例１．８：（Ｒ）−４−クロロ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１６０）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンの調製。
ＴＨＦ中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（１４．１９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．４２６ｍＬ、２．６６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１８】
ステップＢ：（Ｒ）−４−クロロ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（化合物１６０）の調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンから、表題化合物を実施例１．１、ステップＧに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．９８〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝９．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。
【１１１９】
実施例１．９：（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１６９）の調製。
ステップＡ：（６ａＲ）−８−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オールの調製。
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンおよび４−ベンジル−２−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、表題化合物をジアステレオマーの混合物として実施例１．７、ステップＢに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２０】
ステップＢ．（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１６９）の調製。
（６ａＲ）−８−ベンジル−４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オールから、表題化合物を実施例１．１、ステップＧに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．７、１１．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｔ、Ｊ＝１６．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）。
【１１２１】
実施例１．１０：（Ｒ）−３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１６７）の調製。
ＤＣＭ中の（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（１５ｍｇ、５２．５７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（８．４２５ｍｇ、６３．０９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（３．１ｍｇ、７．１μｍｏｌ、１３．６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．５、１１．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７〜３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１〜３．５３（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。
【１１２２】
実施例１．１１：（Ｒ）−８−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１６８）の調製。
エタノール中の（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（１５ｍｇ、５２．５７μｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（９．４７２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５．９６７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（２．７ｍｇ、６．５μｍｏｌ、１２．４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．０５〜１．９０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．６０（ｍ、３Ｈ）２．６６〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）４．２１（ｍ、１Ｈ）６．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１２３】
実施例１．１２：（Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０５）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（中間体１）および（Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（中間体２）の調製。
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１３２ｍｌ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．３１２ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロピリジン（１４１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その時点でＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１，１−二酸化（Ｒ）−６−ベンジルヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアジン（１４５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴に切り替えることによって、反応物を直ちに０℃まで加熱した。１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。反応物を次いでマイクロ波照射によって２時間６０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分割した。相を分離し、有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して下記を得た。
【１１２４】
中間体１、白色の固体として（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、１２．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８〜２．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１２５】
続いて、
中間体２、（Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率２６％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２、１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１２６】
ステップＢ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
ジオキサン／水（９：１、１ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１０時間マイクロ波で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２、４．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００〜２．８４（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１２７】
ステップＣ：（Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０５）の調製。
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（９２．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波照射によって１０時間６５℃まで加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、トリエチルアミン（８１．２μｌ、０．５８３ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（７９．５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２８】
上記４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルをジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。真空濃縮した後、得られた残渣を水に溶解し、凍結し、凍結乾燥して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１２９】
実施例１．１３：（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５２）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
ＰｈＭｅ／水（９：１、３ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（３００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−トリフルオロホウ酸カリウム（３４２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５８．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．１ｍｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で１０時間マイクロ波で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２７２ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３、１２．１、５．６、Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１３０】
ステップＢ：（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５２）の調製。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２７２ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリデート（０．２３５ｍｌ、２．１６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間マイクロ波で加熱した。材料をＳｔｒａｔａ（登録商標）ＳＣＸ（５ｇ）カートリッジに装填した。ＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）をカラムに通過させて未結合不純物を除去した。生成物を次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３の溶液（１５ｍＬ）をカラムに通過させることによって溶出した。溶出液を濃縮し、得られた遊離塩基を水（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０当量）で処理した。２分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を凍結および凍結乾燥して表題化合物（２１０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．９７〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３１９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１３１】
実施例１．１４：（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１４８）の調製。
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（１４．０ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１４．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間のマイクロ波照射によって６０℃まで加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液にトリエチルアミン（２１．８μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１７．１ｍｇ、７８．２μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３２】
上記で得られた６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。真空濃縮した後、材料を水に溶解し、凍結乾燥して表題化合物（２．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９４〜７．８１（ｍ、２Ｈ）。
【１１３３】
実施例１．１５：（Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（化合物１５５）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−３−ベンジル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジンの調製。
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（２３ｍｇ、６４．２μｍｏｌ）の溶液に、臭化（シクロブチルメチル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液の０．７７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（７．９ｍｇ、９．６μｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１０時間マイクロ波で加熱した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３４】
ステップＢ：（Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（化合物１５５）の調製。
（Ｒ）−３−ベンジル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジンから、表題化合物を実施例１．１２、ステップＣに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１３５】
実施例１．１６：（Ｒ）−７−（シクロブチルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（化合物１５４）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−３−ベンジル−７−（シクロブチルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジンの調製。
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジンの溶液に、新たに供給された臭化（シクロブチルメチル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液の０．７７０ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（７．９ｍｇ、９．６μｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１０時間マイクロ波で加熱した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（６．０ｍｇ、１７μｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．９５〜１．４８（ｍ、７Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３、１２．１、５．６、Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．９７〜２．８３（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１３６】
ステップＢ：（Ｒ）−７−（シクロブチルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（化合物１５４）の調製。
（Ｒ）−３−ベンジル−７−（シクロブチルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジンから、表題化合物を実施例１．１２、ステップＣに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．９７〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．８、１０．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１３７】
実施例１．１７：（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５６）の調製。
ステップＡ：３−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．６１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５６．９ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１０％水性ＮａＯＨとに分割した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）−２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−２−イル）エタノール（５．３３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．３３（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ、４Ｈ）。
【１１３８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−２−イル）エタノール（５．３３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。混合物を７５ｐｓｉ  Ｈ２で１８時間Ｐａｒｒシェーカー上に配置した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して（Ｒ）−２−（１，４−ジアゼパン−２−イル）エタノール（２．８４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を透明の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ  １．４２〜１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．７７（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．００（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３９】
（Ｒ）−２−（１，４−ジアゼパン−２−イル）エタノール（２．８４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（ＢＯＣ）２Ｏ（４．２２１ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）をシリンジポンプによって１時間かけて滴下した。混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌとに分割した。水相が確実に酸性になるように、少量の水性１Ｎ  ＨＣｌを添加した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで抽出した。有機相を廃棄した。水相を１０％水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物（３．７５６ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから収率６８％）を透明の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６５〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜２．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、３Ｈ）。
【１１４０】
ステップＢ：１，１−二酸化ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアジノ［３，４−ａ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のイミダゾール（７．８２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化チオニル（２．７９４ｍｌ、３８．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、層を分離した。水相をＤＣＭで逆抽出し、複合有機物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×）およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−酸化ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアジノ［３，４−ａ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０６ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、収率８７％）、透明の油をジアステレオマーの混合物（１．１２：１）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．４５（ｍ、９Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜１．６９（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、０．４７Ｈ）、３．２９〜２．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２９〜３．５１（ｍ、４．５３Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、４．２Ｈｚ、０．４７Ｈ）、４．８７（ｍ、０．５３Ｈ）。
【１１４１】
ＲｕＣｌ３−水和物（７．５ｍｇ、３３μｍｏｌ）を水（７．０ｍＬ）に溶解した。小部分の過ヨウ素酸ナトリウムを添加した（水溶液に完全に溶解した約１．００ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを添加した）。水性溶液および残りの過ヨウ素酸ナトリウムを、撹拌棒を含有する５００ｍＬＲＢフラスコにおいてシリカゲル（１５ｇ）に添加した。５分後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴において冷却した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の１−酸化ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアジノ［３，４−ａ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル（上記から３．５０６ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の溶液をシリカゲル／酸化剤のスラリーに滴下した。混合物をゆっくり室温まで温めながら３時間撹拌した。スラリーをシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物（２．３９６ｇ、７．８２０ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｏｃ−ロータマーの１：１混合物、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４７（ｓ、４．５Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．７４（ｍ、Ｊ＝３Ｈ）、２．９３（ｍ、０．５Ｈ）、３．２９〜２．９９（ｍ、２．５Ｈ）、３．８０〜３．６２（ｍ、１．５Ｈ）、３．９８〜３．８１（ｍ、１．５Ｈ）、４．４９〜４３２（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）。
【１１４２】
ステップＣ：４−ブロモ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（９Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３９７ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の０．９４０ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（１．２９ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン（４１４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、その時点でＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，１−二酸化ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアジノ［３，４−ａ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴に切り替えることによって、混合物を直ちに０℃まで加熱した。混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌し、その時点で酢酸（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封バイアルに移し、１８時間８０℃まで加熱した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃと１０％水性ＮａＯＨとに分割した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（８８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｏｃ−ロータマーの１．８：１混合物、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．４１（ｓ、３．２４Ｈ）、１．４６（ｓ、５．７６Ｈ）、２．０５〜１．７９（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、０．６４Ｈ）、３．２１〜２．５５（ｍ、５Ｈ）、３．７２〜３．５３（ｍ、２．３６Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．７Ｈｚ、０．６４Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１４３】
ステップＤ：（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５６）の調製。
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、１．０ｍＬ）中の４−ブロモ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（９Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（６．８ｍｇ、１７μｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ２．１４〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４１（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１４４】
実施例１．１８：（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５７）の調製。
ステップＡ：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（９Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
４−ブロモ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（９Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、表題化合物を実施例１．１３、ステップＡに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｏｃ−ロータマーの２：１混合物、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．４４（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７９〜３．５６（ｍ、２．３３Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．９Ｈｚ、０．６６Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、６．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１４５】
ステップＢ：（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５７）の調製。
４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（９Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、表題化合物を実施例１．１７、ステップＤに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ２．１９〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４、１１．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ、３Ｈ）、３．４２〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、６．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１４６】
実施例１．１９：（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１５３）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンの調製。
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１３６ｍｌ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の０．３２３ｍｌ、０．８０７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１３３ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を４５分間撹拌し、その時点でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１，１−二酸化（Ｒ）−６−ベンジルヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアジン（１４２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴に切り替えることによって、混合物を直ちに０℃まで加熱した。２時間撹拌した後、混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、マイクロ波照射によって２時間６０℃まで加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製した。複合画分を濃縮し、ＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分割した。相を分離し、水相をＤＣＭで逆抽出した。複合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）−１−ベンジル−３−（２−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４７】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ベンジル−３−（２−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）ピペラジンの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃まで加熱し、マイクロ波照射によって６時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（９．４ｍｇ、２６μｍｏｌ、収率％５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．９、１１．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００〜２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。
【１１４８】
ステップＢ：（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１５３）の調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンから、表題化合物を実施例１．１２、ステップＣに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。
【１１４９】
実施例１．２０：４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３６）の調製。
ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブト−２−イン酸エチルの調製。
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のプロプ−２−イン酸エチル（２．９２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液の１４．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＴＨＦ中の４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（５．７９ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、複合有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１．４７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、収率１７％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１５０】
ステップＢ：４−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブト−２−エン酸（Ｅ）−エチルの調製。
１５℃のジオキサン（４０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブト−２−イン酸エチル（１．３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６５３ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（９０３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１５１】
ステップＣ：４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３６）の調製。
室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチル（２００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（３５．８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その時点で混合物を濾過し、濾液を濃縮して４−ブロモ−６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−５，７（８Ｈ）−ジオンを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（上記からの）４−ブロモ−６，６ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−５，７（８Ｈ）−ジオンの溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ溶液の０．３３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。混合物を１５〜２０℃で１５時間撹拌した。反応物を６０〜８０℃まで加熱し、さらに１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して表題化合物（１９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率１１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．６、１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１５３】
実施例１．２１：４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３７）の調製。
ステップＡ：４−ブロモ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
室温のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（１７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１３μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その時点で追加のＢｏｃ２Ｏ（２８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに６６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でさらに希釈し、追加のＢｏｃ２Ｏ（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射によって１０時間６０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１６ｍｇ、４０μｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．４８（ｓ、９Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔｄ、Ｊ＝１２．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１５４】
ステップＢ：４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３７）の調製。
４−ブロモ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．２ｍｇ、３９．６μｍｏｌ）をＴＨＦ中の臭化（シクロブチルメチル）亜鉛（ＩＩ）の溶液（０．５Ｍ溶液の０．３９６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（３．２ｍｇ、４．０μｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射によって２時間９０℃まで加熱した。追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（６．４ｍｇ、８．０μｍｏｌ）および新たなＴＨＦ中の臭化（シクロブチルメチル）亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ溶液の０．３９６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０時間１００℃まで加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製して４−ブロモ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５５】
４−ブロモ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−８（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）中、２．５時間室温で撹拌し、真空濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結し、凍結乾燥して表題化合物（２．０ｍｇ、５．３μｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５６】
実施例１．２２：（Ｒ）−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５０）の調製。
室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３３．３μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（２０．７μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解した。反応物を還流で１時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物（１２ｍｇ、４１．７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４．０［Ｍ＋Ｈ＋］、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４および１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００〜３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．４５〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、４．８８〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１５７】
実施例１．２３：（Ｒ）−４−シクロプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５１）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−シクロプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
Ｎ２下、室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２６ｍｇ、８２．８５μｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８．５ｍｇ、１６．５７μｍｏｌ）およびＴＨＦ中の臭化シクロプロピル亜鉛の０．５Ｍ溶液（０．３３１ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で一晩撹拌した。反応混合物に、０．２当量の追加のビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムおよび２当量の追加のＴＨＦ中の臭化シクロプロピル亜鉛の０．５Ｍ溶液を添加した。反応物をマイクロ波照射下１００℃で４時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１９ｍｇ、７１．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５８】
ステップＢ：（Ｒ）−４−シクロプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１５１）の調製。
室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−シクロプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（１９ｍｇ、５９．４８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３２．７μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（２０．３μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物（１３ｍｇ、４５．４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．８８〜０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．８０〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１５９】
実施例１．２４：（Ｒ）−４−シクロブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１４９）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化シクロブチル亜鉛を用いて実施例１．２３に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４および１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６０】
実施例１．２５：（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０６）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−４，８−ジベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
Ｎ２下、室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（４２４ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１３８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の臭化ベンジル亜鉛の０．５Ｍ溶液（５．４０４ｍＬ、２．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６２℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（４２２ｍｇ、８４．５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６２〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５３および３．６３（ＡＢ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６１】
ステップＢ：（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０６）の調製。
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４，８−ジベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（４７０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．６６５ｍＬ、３．８１６ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（０．４１３ｍＬ、３．８１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物をＴＦＡ塩として得、それをメタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌの溶液に溶解し、次いで濃縮した。このプロセスを３回繰り返して表題化合物をＨＣｌ塩（３８８ｍｇ、８６．６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．８９〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．４０〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６２】
実施例１．２６：（Ｒ）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１０）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
Ｎ２下、室温のＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２５ｍｇ、６９．７８μｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７．２ｍｇ、１３．９６μｍｏｌ）およびヘキサン中のジエチル亜鉛の１Ｍ溶液（０．１４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６２℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１８ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６３】
ステップＢ：（Ｒ）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１０）の調製。
室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上記で得られた（Ｒ）−８−ベンジル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３６．４μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（２２．６μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物（２６ｍｇ、８３．７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６４】
実施例１．２７：（Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１６）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化（２−フルオロベンジル）亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｔ、Ｊ＝１６．７および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５２〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６５】
実施例１．２８：（Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１５）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化（３−フルオロベンジル）亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７０〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６６】
実施例１．２９：（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２８）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２  ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化（４−フルオロベンジル）亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７０〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１６．６および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６７】
実施例１．３０：（Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２０）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化（シクロヘキシルメチル）亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．００〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜１．８３（ｍ、７Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４および１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７７〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６８】
実施例１．３１：（Ｒ）−４−ネオペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２１）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化ネオペニル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．０１（ｓ、９Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１６９】
実施例１．３２：（Ｒ）−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１３）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化ｎ−プロピル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７０】
実施例１．３３：（Ｒ）−４−イソブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１４）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化イソブチル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２×３Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．８０〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７１】
実施例１．３４：（Ｒ）−４−イソプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１１）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化イソプロピル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．８３〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７２】
実施例１．３５：（Ｒ）−４−ブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１２）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化ブチル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。
【１１７３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．８２〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７４】
実施例１．３６：（Ｒ）−４−シクロペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１４７）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化シクロペンチル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２８〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９９〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７５】
実施例１．３７：（Ｒ）−４−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１７）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび塩化メチル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。
【１１７６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７７〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１６．７および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．７および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．８７〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７７】
実施例１．３８：（Ｒ）−３−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）プロパンニトリル（化合物１４２）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化（２−シアノエチル）亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．２４〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７８】
実施例１．３９：（Ｒ）−４−（ピリジン−２−イルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１４３）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび塩化２−ピリジニルメチル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．６２〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．３および０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１７９】
実施例１．４０：（Ｒ，Ｅ）−４−（ブト−２−エン−１−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１４４）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化３−ブテニル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．９および１．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．７９〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．４８〜５．６４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８０】
実施例１．４１：（Ｒ）−４−イソペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１８）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化イソペニル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２×３Ｈ）、１．４４〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８１】
実施例１．４２：（Ｒ）−４−（チオフェン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２６）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化２−チエニル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７０〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．１１（ｍ、３Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．１および３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．６および１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．１および１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８２】
実施例１．４３および４４：（６ａＲ）−４−（ペンタン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０９）および（Ｒ）−４−ペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０８）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化ペンタン−２−イル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。
【１１８３】
（６ａＲ）−４−（ペンタン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０９）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．８８〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．８および６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５７〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８４】
（Ｒ）−４−ペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０８）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９０〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８５】
実施例１．４５：（Ｒ）−４−（イソプロポキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１４５）の調製
Ｎ２下、室温の混合溶媒ＴＨＦ（１．５ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２５ｍｇ、６９．７８μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ（イソプロポキシメチル）ホウ酸カリウム（２５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（１１．４ｍｇ、１３．９６μｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）−８−ベンジル−４−（イソプロポキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンを得、それをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。室温でＤＩＥＡ（３６．４μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（２２．７μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物（１５ｍｇ、４３．９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２×３Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１６．７および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．７２〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．４７〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５４および４．６１（ＡＢ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８６】
実施例１．４６：（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１１９）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびトリフルオロ（メトキシメチル）ホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同じ方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７７〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１６．７および４．９Ｈｚ）、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．８８〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５２および４．５９（ＡＢ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８７】
実施例１．４７：（Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０７）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびトリフルオロ（２−メトキシエチル）ホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８８】
実施例１．４８：（６ａＲ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３２）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびトリフルオロ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３３〜１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．１５（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８０〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１８９】
実施例１．４９：（Ｒ）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３３）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびトリフルオロ（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル）ホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３２〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１６．６および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．８２〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４６〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５５および４．６１（ＡＢ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１９０】
実施例１．５０：（Ｒ）−４−フェネチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１６１）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびトリフルオロ（フェネチル）ホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５６〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｔ、Ｊ＝１６．６および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１９１】
実施例１．５１：（Ｒ）−４−（シクロペンチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１７０）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび（シクロペンチルメチル）トリフルオロホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２２〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．０８〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｄｔ、Ｊ＝１６．６および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．８６〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１１９２】
実施例１．５２：（Ｒ）−４−エチル−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２９）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２６２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．１６７ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２８９ｍｇ、８７．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４８および３．５８（ＡＢ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
【１１９３】
ステップＢ：（Ｒ）−４−エチル−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１２９）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化プロピル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）。
【１１９４】
実施例１．５３：（Ｒ）−３−ベンジル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３０）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化ベンジル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）。
【１１９５】
実施例１．５４：（Ｒ）−３−（４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−３−イル）プロパンニトリル（化合物１６２）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化（２−シアノエチル）亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．９７〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
【１１９６】
実施例１．５５：（Ｒ）−４−エチル−３−（イソプロポキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１６３）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびトリフルオロ（イソプロポキシメチル）ホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２×３Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【１１９７】
実施例１．５６：（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１６４）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化シクロヘキシルメチル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９７〜１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．４２〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ、６Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）。
【１１９８】
実施例１．５７：（６ａＲ）−４−エチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１６５）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびトリフルオロ（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．６７〜１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
【１１９９】
実施例１．５８：（Ｒ）−３−シクロブチル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１６６）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび臭化シクロブチル亜鉛を用いて実施例１．２６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１６．４および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）。
【１２００】
実施例１．５９：（Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１７１）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび（シクロペンチルメチル）トリフルオロホウ酸カリウムを用いて実施例１．４５に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１６．６および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．７６〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）。
【１２０１】
実施例１．６０：（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ブチルアミド（化合物１２５）の調製。
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２０ｍｇ、５５．８２μｍｏｌ）、ブチルアミド（７．３ｍｇ、８３．７３μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８ｍｇ、８．７μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２７．３ｍｇ、８３．７３μｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、１７．６７μｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してＮ−（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ブチルアミドを得、それをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。室温のＤＩＥＡ（２１．５μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（１３．４μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物（９．１ｍｇ、４４．０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．８４（ｍ、３Ｈ）、２．１８〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２０２】
実施例１．６１：（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１２４）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび２−フェニルアセトアミドを用いて実施例１．６０に記載されるものと同様の方法によって調製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６８〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２０３】
実施例１．６２：（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１４１）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびシクロプロパンカルボキサミドを用いて実施例１．６０に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９２〜１．０３（ｍ、４Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２０４】
実施例１．６３：（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド（化合物１３９）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびベンズアミドを用いて実施例１．６０に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．９９（ｍ、２Ｈ）。
【１２０５】
実施例１．６４：（Ｒ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド（化合物１３８）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび２，３−ジフルオロベンズアミドを用いて実施例１．６０に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７７〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｔ、Ｊ＝１６．５および４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２０６】
実施例１．６５：（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド（化合物１０４）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび２−クロロベンズアミドを用いて実施例１．６０に記載されるものと同様の方法によって調製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．０３〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６１〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２０７】
実施例１．６６：（Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１４６）の調製。
ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１００μＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（２５ｍｇ、６９．７８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（１１．４ｍｇ、１３．９６μｍｏｌ）、（５−クロロピリジン−２−イル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩Ｎ２下で撹拌した。混合物をシリンジフィルターによって濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）−８−ベンジル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンを得、それをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（３６．４μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（２２．７μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物（８ｍｇ、２１．７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６７〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．４および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０および０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．５および０．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２０８】
実施例１．６７：（Ｒ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３４）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて実施例１．６６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７７〜６．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２０９】
実施例１．６８：（Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１３５）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび（４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて実施例１．６６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８６〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２１０】
実施例１．６９：（Ｒ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０１）の調製。
表題化合物を（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて実施例１．６６に記載されるものと同様の方法によって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２１１】
実施例１．７０：シクロブチル（（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）メタノール（化合物１２２）の調製。
ステップＡ：８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンおよび（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノールの調製。
−７８℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．１２３ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、シクロブタンカルバルデヒド（２５．８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めながら２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（４４ｍｇ、５６．４％）および（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノール（１５ｍｇ、１４．８％）を２つのジアステレオマー（１３ｍｇおよび２ｍｇ）として得た。
【１２１２】
８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６５〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４９および３．５９（ＡＢ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．１および５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．９７〜８．００（ｍ、１Ｈ）。
【１２１３】
（８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノール。
メジャー異性体：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９９（ｍ、５Ｈ）、３．２６〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５１および３．６１（ＡＢ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９〜４．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。マイナー異性体：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６３〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５０および３．６０（ＡＢ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２１４】
ステップＢ：シクロブチル（（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）メタノール（化合物１２２）の調製。
室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上記で得られたメジャー異性体（１３ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１８．７μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（１１．６μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物をＴＦＡ塩（７．６ｍｇ、４２．４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．７０〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．８３〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．９０（水ピークに埋没、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２１５】
実施例１．７１：（Ｒ）−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０３）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（４４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（３４ｍｇ、６０．３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．５５〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．８９（ｍ、３Ｈ）、３．１８〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４１および３．５１（ＡＢ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．９０〜７．９２（ｍ、１Ｈ）。
【１２１６】
ステップＢ：（Ｒ）−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１０３）の調製。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−３−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（３０ｍｇ、８３．７３μｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８．６ｍｇ、１６．７５μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、室温の臭化プロピル亜鉛（ＩＩ）（０．３３５ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）−８−ベンジル−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンを得、それを室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（３２．５μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）、続いて１−クロロエチルカルボノクロリデート（２０μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物（１６ｍｇ、５６．０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。
【１２１７】
実施例１．７２：（Ｒ）−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１７２）の調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をＨＰＬＣによって精製したことを除いて、実施例１．１３、ステップＢに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜２．６７（ｍ、８Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
【１２１８】
実施例１．７３：（Ｒ）−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１７３）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンの調製。
Ｎ２雰囲気下、１５℃のトルエン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（１３９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびプロピルボロン酸（１７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（ＳｐｈｏｓビフェニルＰｄ−プレ触媒）（２７．９ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間９０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して表題化合物（１０５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１９】
ステップＢ：（Ｒ）−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１７３）の調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をＨＰＬＣによって精製したことを除いて、実施例１．１３、ステップＢに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４〜１．５３（ｍ、３Ｈ）、２．０２〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．９６〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
【１２２０】
実施例１．７４：（Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１７４）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンの調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンから、表題化合物を実施例１．７３、ステップＡに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２１】
ステップＢ：（Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１７４）の調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をＨＰＬＣによって精製したことを除いて、実施例１．１３、ステップＢに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．０８〜０．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
【１２２２】
実施例１．７５：（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１７５）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−４，８−ジベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンの調製。
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（１３９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびベンジル（トリフルオロ）ボラヌイドカリウム（ＢｎＢＦ３Ｋ、３０７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、１５℃のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６３．２ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間９０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して表題化合物（５３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２３】
ステップＢ：（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン（化合物１７５）の調製。
（Ｒ）−４，８−ジベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をＨＰＬＣによって精製したことを除いて、実施例１．１３、ステップＢに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【１２２４】
実施例１．７６：（Ｒ）−４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１７６）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンの調製。
ニートな（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、新たに供給された臭化（シクロブチルメチル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液の１．１２ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（９．１ｍｇ、１１μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で５時間マイクロ波で加熱した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物は、かなりの量（１Ｈ  ＮＭＲによって＞３０重量％）の出発材料［（Ｒ）−８−ベンジル−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン］を含有したので、材料を臭化（シクロブチルメチル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液の１．１２ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）に再溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（９．１ｍｇ、１１μｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間マイクロ波で加熱した。ワークアップを上記のように行った。混合物を逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、９５％Ｈ２Ｏまで勾配するＨ２Ｏ（１％体積／体積ＴＦＡ含有）中の５％（体積／体積）ＣＨ３ＣＮ（１％体積／体積ＴＦＡ含有）、２０ｍＬ／分、λ＝２１４ｎｍ］によって精製した。所望の中間体を含有する画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分割した。相を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎ添加物でヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃまで勾配する０．５％Ｅｔ３Ｎを含有するヘキサン中０．５％Ｅｔ３Ｎを含有する２％ＥｔＯＡｃ）によるさらなる精製は、（Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（６．８ｍｇ、２０μｍｏｌ、収率１８％）をもたらした。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２、５．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．７４〜１．６２（ｍ、３Ｈ）。
【１２２５】
ステップＢ：（Ｒ）−４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン（化合物１７６）の調製。
（Ｒ）−８−ベンジル−４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をＨＰＬＣによって精製したことを除いて、実施例１．１３、ステップＢに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ７．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．７４〜２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６６（ｍ、３Ｈ）。
【１２２６】
実施例２−安定細胞株の生成。
目的の受容体をコードするプラスミドＤＮＡは、標準的な分子生物学的手段を用いて生成される。プラスミドは、典型的には、目的の受容体のコード配列が挿入されるマルチクローニング部位、宿主細胞に導入されるとき受容体の発現を駆動するプロモーター、および宿主細胞に抗生物質耐性を付与するタンパク質を産生させる耐性遺伝子配列を含有する。一般的に使用されるプロモーターは、サイトメガロウイルスプロモーター（ＣＭＶ）であり、一般的に使用される耐性遺伝子は、ネオマイシンに対する耐性を付与するネオ遺伝子である。プラスミドＤＮＡは、リポフェクションまたはエレクトロポレーションのような方法を用いて親細胞（一般的に使用される細胞系はＣＨＯ−Ｋ１およびＨＥＫ２９３を含む）に導入される。細胞は次いで、培養において１〜２日間回復させる。この時点で、選択剤（例えば、発現プラスミドがネオ遺伝子を含有した場合はネオマイシン）が細胞培地に、プラスミドＤＮＡを取り込まず、したがってネオマイシン耐性とならなかったいかなる細胞も死滅させるのに十分な濃度で添加される。
【１２２７】
一過性トランスフェクションは、プラスミドＤＮＡを細胞に導入するための効率的な方法であるので、培養物中の多くの細胞は、最初はネオマイシン耐性を示すであろう。数回の細胞分裂の過程で、プラスミドによってコードされるタンパク質の発現は、典型的には喪失され、ほとんどの細胞は、最終的には抗生物質によって死滅するであろう。しかしながら、少数の細胞において、プラスミドＤＮＡは、染色体ＤＮＡにランダムに組み込まれることがあり得る。プラスミドＤＮＡがネオ遺伝子の継続的な発現を可能にするように組み込まれる場合、これらの細胞は、ネオマイシンに対して永久的に耐性となる。典型的には、トランスフェクト細胞を２週間培養した後、残りの細胞のほとんどは、このようにプラスミドを組み込んだものである。
【１２２８】
得られた安定な細胞のプールは、非常に不均質であり、大きく異なるレベルの受容体を発現し得る（または受容体を全く発現しない）。これらのタイプの細胞集団は、目的の受容体に対する適切なアゴニストで刺激されるとき機能的応答を生じ得るが、それらは典型的には、高い発現レベルによって引き起こされる受容体予備効果の観点から慎重な薬理学的研究には適さない。
【１２２９】
クローン細胞系はしたがって、この細胞集団に由来する。細胞は、マルチウェルプレートに１ウェルあたり１細胞の密度で播種される。細胞播種後、プレートが検査され、複数の細胞を含有するウェルが棄却される。細胞は次いで、一定期間培養され、ネオマイシンの存在下で分裂し続けるものを最終的には、細胞が評価に十分となるまでより大きな培養容器へと増殖させる。
【１２３０】
細胞の評価
細胞を評価するために多数の方法を使用することができる。機能アッセイにおける特徴分析は、いくつかの細胞がアゴニストの効力および有効性を誇張することを明らかにし得、おそらく受容体予備の存在を示す。放射性リガンド結合アッセイにおける評価のための細胞膜の調製は、膜受容体密度の定量的決定を可能にする。細胞表面受容体密度の評価は、典型的にはＧＰＣＲのＮ末端で、受容体または受容体に操作することができるエピトープタグに対する抗体を使用するフローサイトメトリーによっても実施され得る。フローサイトメトリー法は、（予想されるように）クローン細胞集団が均質に受容体を発現するかを決定し、各クローン細胞集団間の相対的発現レベルを定量化することを可能にする。しかしながら、それは絶対的受容体発現レベルを提供しない。
【１２３１】
細胞株が受容体予備効果を含まないことが意図される場合、受容体発現は、（評価される他のクローンと比較して）低く、（フローサイトメトリー評価が可能な場合）均質であるべきである。機能アッセイでは、適切なクローンは、他のクローンよりも低いアゴニスト効力（すなわち、より高いＥＣ５０値）を生じるであろう。部分アゴニストが利用可能である場合、受容体予備の欠如は、完全アゴニストと比較して低い有効性に反映され、一方、より高い受容体発現レベルを有する細胞は、部分アゴニスト有効性を誇張するであろう。高受容体レベルを発現する細胞では、部分アゴニストは、もはや完全アゴニストよりも低い有効性を示し得ない。
【１２３２】
目的の受容体に不可逆的に結合するか、または共有結合的に相互作用する薬剤が利用可能である場合、受容体予備を含まない細胞株の処理は、放射性リガンド結合によって測定される利用可能な受容体密度を低減するはずであり、アゴニストに対する機能的応答の大きさを低減し得る。しかしながら、受容体密度の低減は、アゴニスト効力または部分アゴニスト有効性の低減を生じることなく起こるはずである。
【１２３３】
実施例３：放射性リガンド結合アッセイのための膜調製物。
表Ａの化合物について、下記手順を用いた。組換え５−ＨＴ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を採取し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）に懸濁し、次いで４℃で２０分間４８，０００ｇで遠心分離した。次いで得られた細胞ペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する洗浄バッファーに再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて氷上でホモジナイズし、遠心分離した（４℃で２０分間４８，０００ｇ）。次いでペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４に再懸濁し、氷上でホモジナイズし、遠心分離した（４℃で２０分間４８，０００ｇ）。粗膜ペレットを放射性リガンド結合アッセイに使用されるまで−８０℃で保存した。
【１２３４】
実施例４：放射性リガンド結合アッセイ。
表Ａの化合物について、下記手順を用いた。放射性リガンドとして市販の５−ＨＴ２受容体アゴニスト［１２５Ｉ］ＤＯＩを用いて放射性リガンド結合アッセイを行い、１０μＭの飽和濃度の非標識ＤＯＩの存在下で非特異的結合を決定した。競合実験は、実施例３に記載されるように得られた５−ＨＴ２受容体発現ＨＥＫ２９３細胞膜（１５〜２５μｇ膜タンパク質／ウェル）および０．４〜０．６ｎＭの最終アッセイ濃度の放射性リガンドを利用した。実験は、９５μＬのアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、５０μＬの膜、５０μＬの放射性リガンドストック、およびアッセイバッファーで希釈された５μＬの試験化合物の９６ウェルマイクロタイタープレートへの添加を含み、それを次に室温で１時間インキュベートした。９６ウェルＰａｃｋａｒｄ濾過装置を用いた減圧下でのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆ／Ｃ濾過プレートを通した急速濾過、続いて氷冷アッセイバッファーで３回洗浄することによってアッセイインキュベーションを終了した。次いでプレートを４５℃で最低２時間乾燥させた。最後に、２５μＬのＢｅｔａＳｃｉｎｔ（商標）シンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターで計数した。各競合試験において、試験化合物は、各試験濃度での三重決定を伴う１０の濃度で投与した。
【１２３５】
５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ａ受容体で試験された表Ａの化合物について観察されたＤＯＩ結合Ｋｉ値を表Ｂに列挙する。
【表Ｂ】
2019524844.tif 000029
【１２３６】
実施例５：ＩＰ蓄積アッセイ。
組換え５−ＨＴ２受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を滅菌ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルマイクロタイタープレート（３５，０００細胞／ウェル）に添加し、ミオイノシトールを含まないＤＭＥＭ中の０．６μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］イノシトールで１８時間標識した。取り込まれなかった［３Ｈ］イノシトールを吸引によって除去し、ＬｉＣｌ（最終１０ｍＭ）およびパルギリン（最終１０μＭ）が補足された新たなミオイノシトールを含まないＤＭＥＭで置き換えた。次いで段階希釈された試験化合物を添加し、インキュベーションを３７℃（５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ）およびＲＴ（５−ＨＴ２Ｃ）で２時間行った。次いで氷冷０．１Ｍギ酸の添加で細胞を溶解し、続いて−８０℃で凍結することによってインキュベーションを終了した。解凍後、総［３Ｈ］イノシトールリン酸をＡＧ１−Ｘ８イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いて［３Ｈ］イノシトールから分解し、［３Ｈ］イノシトールリン酸をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターを用いてシンチレーション計数によって測定した。全てのＥＣ５０決定は、１０の異なる濃度を用いて行われ、各試験濃度で三重決定が行われた。５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ａ受容体で試験された表Ａの化合物について観察されたＩＰ蓄積ＥＣ５０値を表Ｃに列挙する。
【表Ｃ】
2019524844.tif 000030
【１２３７】
実施例６：雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取に対する化合物の効果。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３００ｇ）をケージあたり３匹ずつ温度および湿度が制御された環境（１２時間：１２時間の明：暗サイクル、０６００時に点灯）に収容した。試験前日の１６００時に、ラットを新たなケージに入れ、食物を除去した。試験日に、ラットを１０００時に食物にアクセスすることなくグリッドフロアを有する個別のケージに入れた。１１３０時に、ラット（ｎ＝８）にビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または試験化合物を経口胃管栄養法（ＰＯ、１ｍＬ／ｋｇと、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量の試験化合物）によって食物提供の３０分前に投与した。食物摂取は、薬物投与の６０分後（食物提供の３０分後）に測定した。
【１２３８】
図９に示されるように、累積食物摂取は、化合物１５２の投与の１時間後にプラセボと比較して有意に減少した。
【１２３９】
開示される方法の他の用途は、とりわけ、本特許文書の再考察に基づいて当業者には明らかとなるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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