(57)【要約】  本発明は、治療および美容の目的のための皮膚および／または毛の修復の分野に関する。本発明は、より具体的には、皮膚および／または毛の修復を増強するために使用するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体を刺激する剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
病的な組織、皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患う患者における皮膚および／または毛の修復の増強剤としての、治療的使用のための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤。
【請求項２】
抗うつ剤および抗片頭痛薬、その薬学的に許容される誘導体、アナログ、異性体、代謝物、塩、溶媒和物、クラスレート、多形体、および共結晶、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための剤。
【請求項３】
前記抗うつ剤が、
−  非定型抗うつ剤、好ましくは、ボルチオキセチンなどのビスアリールスルファニルアミン、およびチアネプチン、アゴメラチン、ネファゾドン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミン；
−  選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、好ましくは、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、ノルセルトラリン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、アラプロクレート、セリクラミン、イフォキセチン、ジメリジン、ダポキセチン、エトペリドン、および、デスメチルシタロプラム、ジデスメチルシタロプラム、およびセプロキセチンなどのこれらの代謝物；
−  セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、好ましくは、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミナルシプラン、およびシブトラミン；
−  セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）、好ましくは、ビシファジン、ブラソフェンシン、テソフェンシン、およびノミフェンシン；
−  三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、好ましくは、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、マプロチリン、トリミプラミン、イミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリン；
−  モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ）、好ましくは、イプロニアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、セレギリンおよびラサギリン；および
−  ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）、好ましくは、ミルタザピン、ミアンセリン、アプタザピン、エスミルタザピン、セチプチリンおよびＳ３２２１２（Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボ−キサミドとしても公知）
からなる群から選択される、請求項２に記載の使用のための剤。
【請求項４】
前記抗片頭痛薬がエルゴタミンまたはトリプタンであり、前記トリプタンが、好ましくは、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン  アビトリプタン、およびドニトリプタンからなる群から選択される、請求項２に記載の使用のための剤。
【請求項５】
前記５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤が、非定型抗うつ剤、好ましくは、ボルチオキセチンなどのビスアリールスルファニルアミン、チアネプチン、アゴメラチン、ネファゾドン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための剤。
【請求項６】
前記剤が、少なくとも１つの荷電した化学的部分、好ましくは正荷電した化学的部分を含むように修飾されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための剤。
【請求項７】
前記正荷電した化学的部分が、第４級アンモニウム基または第３級スルホニウム基である、請求項６に記載の使用のための剤。
【請求項８】
前記第４級アンモニウム基が、式（Ｉ）
−（ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）＋Ｚ−    （Ｉ）
（式中、
Ｚは有機または無機の陰イオンであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される）
を有するか；または
前記第３級スルホニウム基が、式（ＩＩ）
−（ＳＲ４Ｒ５）＋Ｚ−    （ＩＩ）
（式中、
Ｚは有機または無機の陰イオンであり；かつ
Ｒ４およびＲ５はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される）
を有する、
請求項７に記載の使用のための剤。
【請求項９】
前記剤が、ボルチオキセチンの塩、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどの正荷電したアミノ酸に連結したボルチオキセチン、ピロリジニウム−ボルチオキセチン、ピペラジニウム−ボルチオキセチン、ジメチルアンモニウム−ボルチオキセチン、スルホニウム−ボルチオキセチン、Ｎ−オキシド−ボルチオキセチン、スルホキシド−ボルチオキセチン、およびホスホニウム−ボルチオキセチンからなる群から選択される正荷電したボルチオキセチンである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の使用のための剤。
【請求項１０】
病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を治療または修復するための治療用組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に定義される少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と、少なくとも１つの許容される製剤添加物とを含む、組成物。
【請求項１１】
請求項３〜９のいずれか一項に定義される剤の局所投与のための第１の製品と、請求項３〜９のいずれか一項に定義される剤の全身投与のための第２の製品とを含むパッケージ製品であって、第１の製品および第２の製品の両方が、病的な組織、皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患う患者における同時の、別々のまたは付随的な使用のためにパッケージ化されており、前記第１の製品が、皮膚、組織または頭皮の移植を受けている区画における前記移植の前、後または両方における局所投与のために配合されており、かつ前記第２の製品が、治療される区画における経口経路または皮下注射などの全身投与のためのものである、パッケージ製品。
【請求項１２】
皮膚または頭皮などの移植材料が、外科手術の前に請求項３〜９のいずれか一項に定義される剤でイン・ビボで前処理される、請求項１１に記載のパッケージ製品。
【請求項１３】
皮膚または頭皮などの移植材料を外科手術の前に請求項３〜９のいずれか一項に定義される剤でエクス・ビボで前処理するための製品からなる第３の製品を含む、請求項１１に記載のパッケージ製品。
【請求項１４】
請求項１１、１２または１３に定義される前記第１の製品および前記第３の製品または前記第２の製品および前記第３の製品を含む、パッケージ製品。
【請求項１５】
前記剤がフルオキセチンまたはボルチオキセチンである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のパッケージ製品。
【請求項１６】
組織、毛または皮膚の修復を加速させるため、組織、毛、または皮膚の機能を改善させるため、あるいは、組織、毛、または皮膚の元々の自然な見た目、構造、機能、またはこれら３つを有意に回復させるのに繋がる程度まで、前記組織、毛、または皮膚の構造を改善させるための有効量で請求項３〜９のいずれか一項に定義される剤を含む、予め含有するシリンジ。
【請求項１７】
前記剤がフルオキセチンまたはボルチオキセチンである、請求項１６に記載の予め含有するシリンジ。
【請求項１８】
少なくとも６個、１２個または２４個の、請求項１６または１７に定義される予め含有するシリンジを含む、パッケージキット。
【請求項１９】
前記病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害が、皮膚の潮紅もしくはただれ、皮膚の炎症、水疱、創傷、熱傷、膿瘍、褥瘡および皮膚潰瘍からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための剤、または請求項１０に記載の使用のための治療用組成物。
【請求項２０】
前記病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害が、脱毛症、好ましくは、瘢痕性脱毛症などの頭皮の炎症を伴う脱毛症である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための剤、または請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
例えば、マイクロアブレーションまたはマイクロダームアブレーションなどのアブレーション、マイクロ切開などの切開、マイクロインジェクションなどの注射、マイクロ穿孔などの穿孔、ピーリング、除毛または剃毛、電気刺激、レーザー、毛または皮膚の移植、外科手術、およびこれらの組合せからなる群から選択される手段によって為された誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復するための、請求項２〜９に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用。
【請求項２２】
対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させるため、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための、請求項２〜９に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用。
【請求項２３】
対象において皮膚を若返らせるためおよび／または毛の自然な喪失を制限するための、請求項２〜９に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用。
【請求項２４】
病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患う対象を治療するための同時の、別々のまたは逐次的な投与のための組合せ製剤としての、請求項１〜９のいずれか一項に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および活性剤。
【請求項２５】
病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患う対象を治療するための同時の、別々のまたは逐次的な投与のための、請求項１３に定義される皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導するための手段と組み合わせた請求項１〜９のいずれか一項に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤。
【請求項２６】
皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させるための、
ａ）対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する少なくとも１つの手段をさらに施すこと
を含む、美容方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
導入
本発明は、治療および美容の目的のための皮膚および／または毛の修復の分野に関する。本発明は、より具体的には、皮膚および／または毛の修復を改善または増強するために使用するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体を刺激する剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
外傷は欧州および米国において死亡の一番多い原因であり、加えて何百万もの外科的創傷が日常医療の過程で毎年生み出されている（Ｓｅｎら、２００９年）。これらの損傷の治癒、患者に対する美的影響の最小化、および組織機能の最大の回復を促進することは、依然として臨床ケアにおける中心的な関心事である。健常個体では軽微な損傷は概ねよく治癒するが、より大きい損傷、または、年齢、感染症、糖尿病／血管疾患、およびがんなどの様々な生理学的もしくは一般的な疾患状態の存在は、現在よく理解されていない様式で治癒プロセスに否定的に影響することがある。さらに、肥厚性瘢痕およびより極度のケロイド形成などの病的な瘢痕の基礎となる機序ははっきりしておらず、効率的な治療オプションは現在存在しない（ＲｅｉｓｈおよびＥｒｉｋｓｓｏｎ、２００８年）。
【０００３】
人口統計上、慢性創傷および治癒状態の障害を患う患者の数は大流行に達しようとしており、人間の健康および経済の両面でいっそうより大きな負担となるであろう（ＢｒｅｍおよびＴｏｍｉｃ−Ｃａｎｉｃ、２００７年）。したがって、非治癒創傷の新たな治療を見付けること、または急性創傷の修復を早め、瘢痕形成を低減することが重要である。
【０００４】
外側の障壁として、皮膚は、様々な外界からの刺激因子からの問題を最も受ける器官であり、結果として頻繁な細胞および障壁の損傷がもたらされる。そのため、皮膚は、自身を保護し、かつ損傷を受けた時に敗血症を生じることなく組織の完全性を回復するための一連の複雑な機構を開発させた。実験的に、そのアクセス容易性のために、皮膚は、組織損傷に対するおよび修復の間の応答機構を研究するための最良の器官の１つである。皮膚におけるそのような研究からの知見は、再生生物学における新規の根本原理の解明に寄与してきた。通常の生理的条件において、機能的な上皮障壁の回復は非常に効率的であるが、より深い真皮層の生後修復の効率はより低く、元々の組織構造および機能のかなりの喪失を伴う瘢痕形成を結果としてもたらす。正常な修復応答が適切に働かない場合、潰瘍性の皮膚欠陥（慢性創傷）または瘢痕の過度の形成（肥厚性瘢痕またはケロイド）という２つの主要な結果のいずれかとなる。この瘢痕化（ｓｃａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）および繰返しの瘢痕化はまた、多くの慢性炎症性もしくは自己免疫性の障害において、または自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）などの特定の精神医学的障害を罹患した患者における自己瘢痕化においても起こり、それは適切な治療により軽減または治癒され得るが、皮膚の赤みが残り、美的な修復は起こらない。以下に充分に記載するように、本発明は、元々の自然な見た目、構造、機能または両方を有意に回復させるのに繋がる程度まで、組織および皮膚の修復を加速させ、かつ機能を改善させる他に、組織および皮膚の構造を改善させるための解決策を提供する。
【０００５】
皮膚は、その極めて優れた再生能力、アクセス容易性、および再生生物学における多くの根本的なプロセスの原理が明らかになっていることにより、再生プロセスを研究するための非常に興味深い規範である。したがって、治療目的、すなわち、瘢痕（ｓｃａｒｅｓ）、熱傷または創傷などの皮膚の任意の喪失、損傷または障害を治療するためだけでなく、美容目的のためにも、皮膚を再生できる新たな剤を同定することが当該技術分野において必要とされている。以下に示される本発明は、幹細胞による組織または皮膚の自然な再構築または交換の加速を促進させて、皮膚老化を遅延または減速させるための解決策を提供する。より具体的には、本発明は、自然な老化と誘導された老化との間のバランスを組織または皮膚の交換に有利に働くように動かし、これは幹細胞の蓄えを使い果たすのを観察することなく為される。
【０００６】
それ以外に皮膚の重要な部分は毛である。毛の成長は、真皮細胞と上皮細胞との間の誘導性の相互作用を必要とし、大人の間を通じてサイクルで起こり、哺乳動物のシグナル伝達経路の研究のための独特なアクセス可能なシステムを提供する。正常な毛の成長は、活性の毛嚢の毛球領域における多能性上皮細胞の増殖と分化との間の繊細なバランスの維持を必要とする。濾胞上皮細胞の分化の欠陥は、全身性脱毛症などの脱毛疾患に繋がることがある（Ａｈｍａｄら、１９９８年）。したがって、脱毛症などの病的な脱毛を治療するためだけでなく、美容目的のために自然な毛の成長を促進するための、毛の成長を刺激できる新たな剤を同定することが当該技術分野において必要とされている。
【０００７】
これまで、毛の成長を促進するための化合物または植物抽出物について多くの主張が為されてきたが、それらは実際には、最良の場合でも脱毛の減速を結果としてもたらすに過ぎなかった。そのような効果を有する最もよく知られた化合物は、ステモキシジン（ｓｔｅｍｏｘｙｄｉｎ）、アミネキシル、ミノキシジン（ｍｉｎｏｘｉｄｉｎ）およびフィナステリンである。例えば、ステモキシジンに関して、９０日のうちに平均で１５００本の新たな毛が約１００人の患者において示されており、これは、毎日成長する５０〜１００本の新たな毛という正常な平均と比べて＋４％である。したがって、この技術分野における結果を改善するための大きな余地がまだ存在する。実際、頭皮および毛の治療のエンドポイントはむしろ、経時的な自然なおよび誘導された毛のディーミング（ｄｅｅｍｉｎｇ）または脱毛を減速させるための予防的なものである。本発明者らは、幹細胞活性化を加速させて、この予防的な必要性に（単独で、またはステモキシジンなどの上記分子と組み合わせて）取り組む新たなクラスの化合物を同定した。
【発明の概要】
【０００８】
上記に関して、本発明者らは、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体を刺激する剤（すなわち、本明細書中のフルオキセチンおよびボルチオキセチン）が、直接的または間接的に、マウスにおいて皮膚損傷の誘導後に皮膚再生を誘発できること、そしてまた剃毛マウスにおいて毛の成長を促進できることを初めて実際に観察および実証した。
【０００９】
これらの結果は非常に有望であり、皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させることができる新たな薬物および化粧品の開発に対して道を開くものである。
【発明の具体的説明】
【００１０】
別段の記載がなければ、本発明との関連で使用される科学技術用語は、当業者によって通常理解される意味を有する。さらには、文脈上別様に要求されない限り、本明細書で使用される学名、ならびに分子生物学、細胞培養、および薬理学の技術は、当該技術分野において周知かつ通常使用されるものである。そのような技術は文献において充分に説明されている（Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｅｄｓ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２０１３年；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２２ｎｄ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、２０１２年を参照）。
【００１１】
定義は本明細書の全体を通じて提供される。
【００１２】
本明細書に記載される本発明の異なる態様および実施形態によれば、「対象」または「宿主」は、セロトニン作動性のシステムを持つ対象を指し、前記システムは、より具体的には、とりわけ５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体などの、５−ヒドロキシトリプタミン受容体を含む。したがって、前記対象として、好ましくは、動物およびヒトが挙げられる。それ以外に、本発明の文脈では、対象は、片頭痛、頭痛、および／または、少数を挙げればうつ病、不安または双極性障害などの精神医学的障害を患っていない、またはこれらについて治療されていないことが好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態、および本明細書に含まれる実施例を含めて、以下の詳細な説明を参照することにより、本発明はより容易に理解されるであろう。
【００１４】
本発明による応用
上記に指し示したように、セロトニン再取込みの周知の阻害剤であるボルチオキセチンまたはフルオキセチンの投与は、損傷したマウスの創傷閉鎖を加速させ、剃毛後の毛の成長を増加させることを本発明者らは発見した。興味深いことに、創傷治癒および毛の成長は、同じ時間枠で評価した時に、フルオキセチンよりもボルチオキセチンでより高かった。これらの効果は５−ＨＴ１ＢＲセロトニン受容体を介してこれらの阻害剤によって媒介されることを本発明者らはさらに確立した。
【００１５】
本発明は、皮膚および／または毛の修復の増強剤としての治療的使用のための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤、ならびに、皮膚および／または毛の修復を増強するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用を対象とする。
【００１６】
より的確には、本発明は、皮膚および／または毛の修復を増強することを意図した医薬または美容組成物を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。別言すれば、本発明は、皮膚および／または毛を修復するためあるいは皮膚および／または毛の修復を増強するための方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【００１７】
皮膚および／または毛の修復の「増強剤」、または皮膚および／または毛の修復を「増強する」は、本明細書では、生きている対象において自然に起こる皮膚および／または毛の修復の促進および／または加速を意味する。
【００１８】
「皮膚修復」または「皮膚再生」は、本明細書では、完全に成熟した皮膚細胞に分化できる幹細胞などの、生きている対象の皮膚の部分である細胞または組織の修復または再生を意味する。後述の実施例に示すように、皮膚再生は、皮膚生検試料の再上皮化および／または肉芽組織形成の程度を測定することによって、または当該技術分野における任意の他の従来の方法によって評価することができる（Ｚｈａｎｇら、２０１５年；Ｂｒａｉｍａｎ−Ｗｉｋｓｍａｎら、２００７年）。上記の想定される使用は、瘢痕化または繰返しの瘢痕化の治療を包含する。これらの瘢痕は、自ら与えたものであってもよいし、あるいは慢性炎症性または自己免疫障害に起因するものであってもよい。一実施形態では、「自己瘢痕化」は、引っ掻き、刻み込み、焼き付け、または皮膚の表面へのデザイン、絵、もしくは語のカッティング、永久的な身体改変としての、タトゥーである。別の実施形態では、本発明は、本明細書で定義される好適な量の５−ＨＴ１ＢＲ活性化剤の投与を含む、特定の精神医学的障害またはＡＳＤに罹患した患者における自ら与えた皮膚病変（ＳＩＳＬ）の治療の使用または方法を対象とする。本発明は、より具体的には、強迫性および衝動性皮膚摘み取り症、衝動制御障害、強迫スペクトラム障害、トリコチロマニア、人工皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｒｔ  ｆａｃｔａ）、人工皮膚炎（ｆａｃｔｉｔｉａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、表皮剥離性アクネ、ならびに神経性および心因性の表皮剥離を伴う患者における投与に関する。特定の実施形態では、治療は、全身性または局所的なものであり、例えばフルオキセチンまたはボルチオキセチンなどの５−ＨＴ１ＢＲ活性化剤で以前に治療されていない患者に適用される。
【００１９】
以下に充分に記載されるように、本発明は、組織および皮膚の元々の自然な見た目、構造、機能、またはこれら３つを有意に回復させるのに繋がる有意な程度まで、組織および皮膚の修復を加速させ、かつ機能を改善させる他に、組織および皮膚の構造を改善させるための解決策を提供する。
【００２０】
上記に定義されるＳＩＳＬ患者への適用では、本発明の化合物は、パッチ、クリーム、軟膏、バンドエイドまたは絆創膏の形態で、単独でまたは前記化合物の全身投与と組み合わせて、皮膚の局所治療として投与することができる。したがって、それは、本明細書で定義される剤の局所投与のための第１の製品および本明細書で定義される剤の全身投与のための第２の製品を含むキットであって、第１の製品および第２の製品の両方が、患者による同時の、別々のまたは付随的な使用のためにパッケージ化されている、キットに関する。
【００２１】
全般的な実施形態では、本発明は、幹細胞による組織、毛または皮膚の自然な再構築または交換の加速を促進させて、皮膚または毛の老化を遅延または減速させるための、フルオキセチンまたはボルチオキセチンなどの５−ＨＴ１ＢＲ活性化剤を提供する。より具体的には、本発明は、自然な老化と誘導された老化との間のバランスを組織または皮膚の交換に有利に働くように動かし、これは幹細胞の蓄えを使い果たすのを観察することなく為される。この態様では、本発明は、元々の自然な見た目、構造、機能、またはこれら３つを有意に回復させるのに繋がる程度まで、組織、毛または皮膚の修復を加速させ、機能を改善させる他に、組織、毛、または皮膚の構造を改善させるための方法に関する。
【００２２】
「組織、毛または皮膚の元々の自然な見た目、構造、機能（またはこれら３つ）を有意に回復させる」は、本明細書では、例えば、ある期間の後に毛の数を少なくとも４％、５％または１０％増加させること、脱毛の速度を少なくとも１０％または２０％遅くすること、穴（ｒｉｄｄｌｅｓ）の深さを少なくとも１０％、２０％または３０％減少させること、組織の機能を少なくとも１０％、２０％または３０％回復させることを意味する。
【００２３】
「毛の修復」または「毛の再生」は、本明細書では、生きている対象の毛の部分である細胞または組織の修復または再生を意味する。毛の修復または再生は、より具体的には、毛の成長によって起こることができる。
【００２４】
「毛の成長」という用語は、身体の任意の部分上での、生きている対象における毛の産生または発生の維持、誘導、または刺激として本明細書では定義される。この用語は、不完全な毛の成長、毛サイクルの成長期の延長、および／または産毛の終毛への転換を包含することがある。しかしながら、毛の大きさおよび／または毛嚢の長さの増加は、必ずしも毛の成長に付随しない。後述の実施例に示すように、毛の成長は、皮膚の色を評価することによって、または当該技術分野における任意の他の従来の方法によって評価することができる（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｒｏｖｅｒら、２００１年）。
【００２５】
好ましい実施形態によれば、前記皮膚および／または毛の修復または再生は、対象における外的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害によって誘導され、または、別言すれば、対象において故意に誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害に付随する。
【００２６】
したがって、本発明の文脈では、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、対象に本来備わっているものであってもよいし、または前記対象において自発的に誘導されたものであってもよい。例えば、対象は、（内因的に）病的な状態を患っており、前記状態に起因する皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復することを望んでいることもあるし、または、対象は、病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患っておらず、（自発的に）皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導して自然な皮膚および／または毛の修復を促進することを望んでいることもある。
【００２７】
１つの特定の態様では、本発明は、脱毛を減速させるための本明細書に定義される剤の使用、あるいはその治療または予防の方法を対象とする。治療されていない対象と比べて＋４％を上回る毛の数の増加は、脱毛の有意な減速と当該技術分野において考えられる。これは、経時的な自然なおよび誘導された毛のディーミングまたは喪失を包含する。それはまた、組織、毛または皮膚において幹細胞活性化を加速させる方法またはそのための前記剤の使用に関する。幹細胞の蓄えを使い果たすことのないそのようなモビリゼーションは、数週、数ヶ月または数年にもわたって適用される本発明による使用、方法、および／または組成物を可能とする。
【００２８】
毛の場合、上記の方法および使用を、毛の強度または再生に対して有益な作用を有することが当該技術分野において公知である任意のおよび全ての活性成分または添加物と、同じ製品中でまたはパッケージとして別々の製品中で、組み合わせることができる。これらの成分は、例えば、ステモキシジン、アミネキシル、ミノキシジンまたはフィナステリンの他に、亜鉛、マグネシウム、ビタミン、またはアルギニンなどのアミノ酸、または天然抽出物であり得る。本発明はまた、５ＨＴ１ＢＲ活性化剤に対してナイーブな患者における本明細書で定義される剤の全身投与を包含する。以下に詳述するように、前記全身性の剤は、好ましくは、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えないように配合（処方）または改良される。全身投与用製品は、全ての患者のために、本明細書で定義される局所治療用製品と共にパッケージ化されてよい。
【００２９】
皮膚の場合、上記の方法および使用を、皮膚の強度、引っ張り、水和または再生に対して有益な作用を有することが当該技術分野において公知である任意のおよび全ての活性成分または添加物と、同じ製品中でまたはパッケージとして別々の製品中で、組み合わせることができる。これらの成分は、例えば、ヒアルロン酸、ビタミン、アルギニンなどのアミノ酸、または天然抽出物であり得る。本発明はまた、５−ＨＴ１ＢＲ活性化剤に対してナイーブな患者における本明細書で定義される剤の全身投与を包含する。以下に詳述するように、前記全身性の剤は、好ましくは、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えないように配合または改良される。全身投与用製品は、全ての患者のために、本明細書で定義される局所治療用製品と共にパッケージ化されてよい。
【００３０】
上記製品、または製品パッケージは、例えば、重篤な熱傷もしくは創傷、または褥瘡などの繰返しの創傷などの深部の修復を必要とする組織においても使用することができ、特に、高齢者または寝たきりの人においてそれが壊死になる前に使用することができる。局所投与用の製品は、前処置、後処置または両方として、皮膚移植片を必要とする大きな区画に、または頭皮移植を受けている患者において適用される。
【００３１】
別の特定の態様では、本発明は、本明細書で定義される剤の全身投与、あるいは、皮膚、組織または頭皮の移植を受けている区画における移植の前、後（または両方）における局所投与を包含する。皮膚または頭皮などの移植材料もまた、一実施形態では、手術の前に前記剤で前処理することができる。
【００３２】
本出願では、「パッケージ」、「パッケージ製品」および「パッケージ化された製品」という用語は、交換可能に使用される。
【００３３】
別の特定の態様では、本発明は、本発明の化合物が、パッチ、クリーム、軟膏、バンドエイドまたは絆創膏の形態で、単独でまたは前記化合物の全身投与と組み合わせて、皮膚の局所治療として投与することができる、キットまたはパッケージを包含する。したがって、本発明は、本明細書で定義される剤の局所投与のための第１の製品および本明細書で定義される剤の全身投与のための第２の製品を含むキットまたはパッケージであって、第１の製品および第２の製品の両方が、同時の、別々のまたは付随的な使用のためにパッケージ化されており、かつ、第１の製品は、皮膚、組織または頭皮の移植を受けている区画における移植の前、後（または両方）における局所投与のために配合されており、かつ第２の製品が、治療される区画における経口経路または皮下（ｓｃ）注射などの全身投与のために配合されている、キットまたはパッケージに関する。皮膚または頭皮などの移植材料もまた、一実施形態では、手術の前に前記剤で前処理することができ、また、第３の製品としてパッケージに加えることができる。本発明はまた、上記の第１の製品および第３の製品または第２の製品および第３の製品を含むキットまたはパッケージ製品にも関する。本発明はまた、皮下投与用に配合された、フルオキセチンまたはボルチオキセチンなどの５−ＨＴ１ＢＲを刺激する剤、および予め含有するシリンジ（ｓｅｒｉｎｇｅ）または空のシリンジを含む上述した第３の製品にも関する。前記第３の製品は、前記刺激剤を充填したシリンジ（以下、「予め含有するシリンジ」と呼ぶ）または空のシリンジを含有することができる。この製品は、患者への移植前に移植片をエクス・ビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）で前処理するため、あるいは、手術を行う前にドナー対象中で移植片をまたは患者上で移植される区画をイン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で調製するために使用することができる。
【００３４】
本発明は、組織、毛、または皮膚の元々の自然な見た目、構造、または機能、あるいはこれら３つ（見た目、機能および構造）を有意に回復させるのに繋がる程度まで、組織、毛または皮膚の修復を加速させるため、組織、毛、または皮膚の機能を改善させるため、あるいは組織、毛、または皮膚の構造を改善させるために有効な量の本明細書で定義される５−ＨＴ１ＢＲを刺激する剤を含む「予め含有するシリンジ」に関する。一態様では、シリンジ中に含有される流体は、皮下投与のために配合される。このパッケージは、一実施形態では、刺激剤フルオキセチンまたはボルチオキセチンを含む。本発明はまた、組織、毛、または皮膚の元々の自然な見た目、構造、または機能、あるいはこれら３つ（見た目、機能および構造）を有意に回復させるのに繋がる程度まで、組織、毛または皮膚の修復を加速させるため、組織、毛、または皮膚の機能を改善させるため、あるいは組織、毛、または皮膚の構造を改善させるために有効な量の本明細書で定義される剤を含む予め含有するシリンジも包含する。好ましくは、シリンジ中の剤は、フルオキセチンまたはボルチオキセチンであり、かつ、シリンジは、本明細書で上記に定義される少なくとも６個、１２個または２４個の予め含有したシリンジを含むパッケージ中で提供され得る。
【００３５】
「組織、毛または皮膚の元々の自然な見た目、構造、または機能（あるいはこれら３つ）を有意に回復させる」は、本明細書では、例えば、ある期間の後に毛の数を少なくとも４％、５％または１０％増加させること、脱毛の速度を少なくとも１０％または２０％遅くすること、穴の深さを少なくとも１０％、２０％または３０％減少させること、組織の機能を少なくとも１０％、２０％または３０％回復させることを意味する。
【００３６】
好ましい実施形態によれば、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、前記対象における病的な状態に起因する。この場合、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、「病的」であると言われる。
【００３７】
この好ましい実施形態では、本発明は、病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を治療するために使用するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を対象とする。
【００３８】
「治療する」は、本明細書では、療法に干渉しかつ／または療法に起因するものなどの、不全、機能障害、疾患、または他の有害なプロセスを予防し、改善し、阻害し、または治癒することを意味する。
【００３９】
「病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害」という用語は、自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害に起因しない任意の種類の皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を包含する。この皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、前記喪失、損傷または障害を患う対象の健康および／または完全性に影響する。例えば、皮膚および／または毛の病的な喪失、損傷または障害は、疾患または障害に起因することがあり、かつ／または、皮膚および／または毛への外傷または損傷に起因することがある。後者の場合、前記外傷または損傷は、好ましくは、実質的なものである。また、前記病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、対象に本来備わったものなので（すなわち、自発的に誘導されるものではないので）、「受動的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害」とも本明細書では称される。
【００４０】
病的な皮膚の喪失、損傷または障害の例としては、皮膚の潮紅またはただれ、皮膚の炎症、水疱、創傷（開放性創傷、非開放性創傷、急性創傷、または慢性創傷など）、熱傷、膿瘍、褥瘡および／または皮膚潰瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
創傷は、本発明にしたがって修復される特に好ましい病的な皮膚の喪失、損傷または障害である。したがって、本発明は、好ましくは、それを必要とする対象において修復を増強し、創傷を修復しまたは治癒させるための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。より的確には、本発明は、それを必要とする対象において修復を増強し、創傷を修復しまたは治癒させることを意図した医薬を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において修復を増強し、創傷を修復しかつ／または治癒させるための方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【００４２】
病的な毛の喪失、損傷または障害の例としては、脱毛症および関連する障害が挙げられるがこれらに限定されない。脱毛症は、より具体的には、毛が通常存在する皮膚の区画における毛の病的な部分的または全的な喪失を指す。それは典型的には、例えば、遺伝的要因、局所性または全身性疾患、熱性条件、ホルモンの問題、および薬物の副作用の結果として、毛のサイクルが乱された時に起こる。最も頻繁な現象は、細胞増殖の停止による毛の成長サイクルまたは成長期の短縮である。これは退行期の初期発症、そして結果的に、休止期にある多数の毛をもたらし、休止期の間に毛嚢が真皮乳頭から脱着し、毛が抜け落ちる。脱毛症は、遺伝的要因、加齢、局所性および全身性疾患、熱性条件、精神的ストレス、ホルモンの問題、および薬物の副作用などの多数の病因を有する。異なる種類の脱毛症が同定されており、これらとしては、アンドロゲン性脱毛症、全頭脱毛症、全身性脱毛症、脱毛性毛瘡（ａｌｏｐｅｃｉａ  ｂａｒｂａｅ）、ムチン性脱毛症、閉経後脱毛症、産後脱毛症、疾患誘発性脱毛症（例えば、感染症、皮膚疾患、腫瘍、内分泌障害、代謝障害、栄養障害に起因する）、薬物性脱毛症（医原性脱毛症としても知られ、例えば化学療法に起因する）、中毒性脱毛症、ストレス性脱毛症、瘢痕性脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ｃｉｃａｔｒｉｓａｔａ）または瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ  ａｌｏｐｅｃｉａ）、円形脱毛症またはＢｒｏｃｑの萎縮性脱毛症、先天性脱毛症、成長期脱毛、休止期脱毛、牽引性脱毛症、およびトリコチロマニアが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
脱毛症は、本発明にしたがって修復または治療される特に好ましい病的な毛の喪失、損傷または障害である。したがって、本発明は、好ましくは、それを必要とする対象において脱毛症を治療または修復するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。本発明はまた、それを必要とする対象において脱毛症を治療または修復するために使用するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤に関する。別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において脱毛症を治療または修復する方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【００４４】
本発明による特により好ましい脱毛症は、瘢痕性脱毛症などの頭皮の炎症を伴う脱毛症である。
【００４５】
別の好ましい実施形態によれば、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、対象に対して適用された故意の作用に起因する。この場合、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、「誘導され」たと言われる。
【００４６】
好ましくは、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、対象において（例えば、機械的に）誘導される。実際、皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害が５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の投与と組み合わせて行われた時に、皮膚および／または毛の修復を大きく加速できることを本発明者らは発見した。皮膚老化または自然な脱毛などの自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を弱めかつ／または対抗することのみを望む場合に、この好ましい実施形態は特に有利である。
【００４７】
この好ましい実施形態では、本発明は、誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用を対象とする。
【００４８】
「誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害」という用語は、本明細書では、自然なプロセスに起因せず、かつ対象の健康および／または完全性に影響しないまたは実質的に影響しない、任意の種類の皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を包含する。すなわち、対象は、病的な皮膚の喪失、損傷または障害を患わない。好ましくは、対象は健常である。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、病的な皮膚の喪失、損傷または障害あるいは自ら与えた皮膚病変（ＳＩＳＬ）を患う対象において（例えば、機械的に）誘導される。この場合、本発明は、上記に定義される病的な皮膚の喪失、損傷または障害、あるいはＳＩＳＬを患う対象において誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復するために使用するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤に関する。
【００５０】
さらに、前記誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、対象に自発的に誘導されるので（すなわち、前記対象に本来備わっていないので）、それは、「能動的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害」とも本明細書では称される。
【００５１】
「誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害」は、アブレーション、切開、注射、穿孔、ピーリング、除毛もしくは剃毛、電気刺激、レーザー、毛もしくは皮膚の移植、または外科手術などの機械的および／または物理的手段を使用して得られ得る。
【００５２】
本発明のこの目的のために好適な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する手段の例としては、マイクロアブレーションまたはマイクロダームアブレーションなどのアブレーション、マイクロ切開などの切開、マイクロインジェクションなどの注射、マイクロ穿孔などの穿孔、ピーリング、除毛または剃毛、電気刺激、レーザー、毛もしくは皮膚の移植、外科手術、およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５３】
「有効量」は、より具体的には、本発明の剤が、それが意図する効果、すなわち、上記の通りに評価できる皮膚および／または毛の修復を提供するのに充分な量で投与されることを意味する。例えば、前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、特に前記剤が経口投与される場合に、約５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１８ｍｇ／ｋｇで含まれる有効量で対象に投与することができる。また、別の好ましい実施形態によれば、前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、特に前記剤が局所投与される場合に、約０．５μＭから約１００μＭ、好ましくは１μＭから約５０μＭ、より好ましくは約５μＭから約２５μＭ、最も好ましくは約１０μＭで含まれる有効量で対象に投与することができる。当該技術分野においてルーチンの方法によって送達される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の所望の量を決定することは当業者の技術的範囲内である。
【００５４】
本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤はまた、追加の活性剤を含んでもよい治療または美容組成物においても用いることができる。
【００５５】
したがって、別の態様では、本発明は、皮膚および／または毛の修復の増強剤として使用するための治療用組成物であって、少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および少なくとも１つの許容される製剤添加物を含む組成物をさらに提供する。具体的には、前記組成物は、皮膚および／または毛の修復を増強するため；あるいは皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復するため；あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害（脱毛症など）を治療するために使用するためのものである。
【００５６】
より的確には、本発明は、病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害の修復を増強すること、それを治療すること、または修復することを意図した医薬を製造するための前記組成物の使用に関する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、対象において皮膚および／または毛の修復を増強するため、あるいは皮膚および／または毛を修復するため、あるいは皮膚および／または毛を再生させるための、少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および少なくとも１つの許容される製剤添加物を含む美容組成物の使用をさらに提供する。
【００５８】
本発明はまた、皮膚および／または毛を再生させるため、あるいは誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復し、またはその修復を増強するための、少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および少なくとも１つの許容される製剤添加物を含む美容組成物の使用も提供する。
【００５９】
より的確には、本発明は、皮膚および／または毛を再生させること、あるいは病的でない皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復し、またはその修復を増強することを意図した美容組成物を製造するための前記組成物の使用に関する。
【００６０】
別言すれば、本発明は、皮膚および／または毛を再生させるため、あるいは皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復し、またはその修復を増強するための美容方法であって、前記対象に有効量の前記組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６１】
前記組成物中に含まれる「許容される製剤添加物」は、活性がないまたは不活性であり、したがって生理学的作用を有しないので非毒性の成分であり、貯蔵寿命、適用部位での保持時間、消費者の受容性などの前記組成物の特性を向上させるために使用することができる。そのような製剤添加物としては、生理学的に適合性の、界面活性剤（陽イオン性、陰イオン性、または中性）；表面安定化剤；防腐剤、湿潤剤または乳化剤などの他の促進剤；溶媒；緩衝剤；塩溶液；分散媒体；等張剤および吸収遅延剤などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６２】
特に好ましい実施形態によれば、前記組成物は、これもまた皮膚および／または毛の修復に有利に働き得る少なくとも１つの活性剤をさらに含む。そのような剤は、当該技術分野において周知である。
【００６３】
皮膚および／または毛の修復のいずれにしても本発明の目的のために５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と共に好適な活性剤の非限定的な例としては、パルミチン酸アスコルビルリポソーム、リン酸アスコルビルナトリウム（ＩＮＣＩ）、ユビキノール（すなわち、コエンザイムＱ１０）、アルファリポ酸（ＡＬＡ）などのリポ酸、フェルラ酸などの尿酸、カロテン（例えば、ベータカロテン）、ルテイン、リコピン、セレニウム、コーヒー酸、ケルセチン、ルチン、ブチルヒドロキシアニゾール（ｂｕｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｚｏｌｅ）（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ｂｕｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）（ＢＨＴ）、グリコール酸および乳酸などのフルーツ酸（ＡＨＡ酸）などの酸化防止剤；ビタミンＥ（ａ−トコフェロール、これもまた酸化防止剤である）およびその誘導体である酢酸トコフェリル、ビタミンＡ（アスコルビン酸、これもまた酸化防止剤である）、レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイド、ビタミンＢ２（リブロフラビン（ｒｉｂｌｏｆｌａｖｉｎ））、ビタミンＢ３（ナイアシドおよびナイアシンアミド）、プロビタミンＢ５（パントテノール（ｐａｎｔｈｏｔｅｎｏｌ））、ビタミンＢ５（パントテン酸（ｐａｎｔｈｏｔｅｎｉｃ  ａｃｉｄ））、Ｄ−パントテン酸カルシウム、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、塩酸ピリドキシン、ビタミンＢ８（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１０（パラアミノ安息香酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＣ（酸化防止剤でもある）、イノシトール、ミオイノシトールなどのビタミン、その前駆体および誘導体；フィトエストロゲン、オーキシン、エチレン、ジャスモン酸（ＪＡ）、ブラシノステロイド（ＢＲ）、およびストリゴラクトン（ＳＬ）などの植物ホルモン；グルタチオン（酸化防止剤でもある）、コラーゲン、エラスチン、小麦抽出物などのペプチド；必須および非必須アミノ酸；リノレン酸およびアルファリノレン酸などの必須脂肪酸；アゼライン酸；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；チロシナーゼ阻害剤；特許出願ＵＳ２００２００５２４９８（参照することにより援用される）に記載される化合物などの毛マトリックス細胞活性化剤および特許出願ＵＳ２００４００７１６４７（参照することにより援用される）に記載されるものなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；銅、亜鉛、セレニウム（酸化防止剤でもある）、マンガンおよびケイ素などの微量元素；およびこれらの組合せが挙げられる。
【００６４】
より具体的に皮膚修復を促進することが公知の活性剤としては、コルチステロイド（ｃｏｒｔｉｓｔｅｒｏｉｄｓ）、Ａｌｏｅ  Ｖｅｒａ、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ  Ｌ．、Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅｕｓ  ｐｌａｎｔ、Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ  ｓｅｒｒａｔｕｍ、Ｓｅｓａｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｒａｄｉｘｐａｅｏｎｉａｅ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ  Ｌｉｎｎ、Ｔｅｒｍｉｎａ  ｌｉａｂｅｌｌｉｒｉｃａＲｏｘｂ、Ｍｏｒｉｎｇａｏｌｅｉｆｅｒａ  Ｌｉｎｎからの植物抽出物、ナルトレキソン、プラスミン、デオキシリボヌクレアーゼと混合されたプラスミン、フィブリン、硝酸銀、増殖因子、エカベトナトリウム、プラセンタ抽出物、トロンビン、ベカプレルミン、およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
より具体的に毛の修復を促進することが公知の活性剤としては、ミノキシジルならびに特許出願ＵＳ２００４０１５７８５６およびＵＳ２００５００５３５７２（全て参照することにより援用される）に記載される化合物などの血管拡張剤；フィナステリドならびに特許出願ＵＳ２００６０００９４３０、ＵＳ２００６０００９４２７、ＵＳ２００５００８５４６７、ＵＳ２００５０１１８２８２、ＵＳ２００６０００９４２９、ＵＳ２００３０００７９４１、ＵＳ２００３００７３６１６およびＥＰ０２７９０１０（全て参照することにより援用される）に記載される化合物などの抗アンドロゲン；特許出願ＵＳ２００６００５２４０５、ＵＳ２００５０１２３５７７、ＵＳ６４４７７６２（全て参照することにより援用される）に記載される化合物などの血管拡張剤（ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｏｒｓ）および抗アンドロゲンの両方として作用する剤；ＰＵＶＡ療法と組み合わせた時のソラレン；ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）、スクアリン酸ジブチルエステル（ＳＡＤＢＥ）およびジフェンシクロン（ＤＰＣＰ）などの接触アレルゲン、およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
本発明の目的のために５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤と活性剤との適切な組合せを選択することは当業者の技術的範囲内である。
【００６７】
上記に指し示したように、本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を上記の活性剤と組み合わせることが特に有利である。
【００６８】
したがって、皮膚および／または毛の修復を必要とする対象における同時の、別々のまたは逐次的な投与のための組合せ治療製剤としての、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および活性剤を提供することが本発明の別の態様である。
【００６９】
具体的には、この組合せ製品は、病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害（脱毛症など）を修復または治療するために使用するためのものである。
【００７０】
活性剤は上記の通りである。
【００７１】
別の態様では、本発明は、対象を治療するための美容または治療方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に少なくとも１つの活性剤をさらに投与すること
を含む方法に関する。
【００７２】
活性剤は上記の通りである。
【００７３】
この特定の態様では、対象は、皮膚および／または毛の修復を必要とし得る。あるいは、対象は、健常であるか、または少なくとも、病的な皮膚の喪失、損傷または障害を患っていない対象であり得る。好ましくは、対象は、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、静脈不全または肥満症を患っていない。
【００７４】
具体的な実施形態では、本発明は、対象において皮膚および／または毛の修復を増強するためあるいは皮膚および／または毛を再生させるための美容方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に少なくとも１つの活性剤をさらに投与すること
を含む方法に関する。
【００７５】
活性剤は上記の通りである。
【００７６】
この具体的な実施形態では、対象は、病的な皮膚の喪失、損傷または障害を患っていない。好ましくは、対象は、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病、静脈不全または肥満症を患っていない。より好ましくは、対象は健常である。
【００７７】
別の具体的な実施形態では、本発明は、対象において病的な皮膚の喪失、損傷または障害を修復または治療するための治療方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に少なくとも１つの活性剤をさらに投与すること
を含む方法に関する。
【００７８】
活性剤は上記の通りである。
【００７９】
この具体的な実施形態では、対象は、上記に定義される病的な皮膚の喪失、損傷または障害を患っている。しかし、好ましくは、対象は、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病、静脈不全または肥満症を患っていない。
【００８０】
後述の実施例に示すように、本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を、皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する外的手段と組み合わせることも有利なことがある。
【００８１】
前記外的手段は、例えば、アブレーション、切開、注射、穿孔、ピーリング、除毛または剃毛、電気刺激、レーザー、毛または皮膚の移植、または外科手術などの機械的および／または物理的手段である。
【００８２】
したがって、対象における同時の、別々のまたは逐次的な投与のための、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤、および皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する外的手段を提供することが本発明の別の態様である。
別言すれば、本発明は、それを必要とする対象を治療する方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する少なくとも１つの手段をさらに施すこと
を含む方法に関する。
【００８３】
皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する好ましい手段は上記の通りである
【００８４】
この特定の態様では、対象は、上記に定義される病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患っているので、対象は、皮膚および／または毛の修復を必要とし得る。好ましくは、対象は、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病、静脈不全または肥満症を患っていない。
【００８５】
別の態様では、本発明は、
−  皮膚の潮紅もしくはただれ、皮膚の炎症、水疱、創傷、熱傷、膿瘍、褥瘡および／または皮膚潰瘍または脱毛症などの、受動的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害と組み合わさった、あるいは
−  皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する上記の手段による能動的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害と組み合わさった、
皮膚および／または毛の修復の増強剤としての、あるいは皮膚および／または毛を修復しまたは再生させるための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用を対象とする。
【００８６】
この後者の場合、本発明は、対象において皮膚および／または毛を再生させまたは修復するためあるいは皮膚および／または毛の修復を増強するための美容方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する少なくとも１つの手段をさらに施すこと
を含む方法に関する。
【００８７】
前記手段は上記の通りである。
【００８８】
この実施形態では、対象は、健常であるか、または少なくとも病的な皮膚の喪失、損傷または障害を患っていない対象であり得る。好ましくは、対象は、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病、静脈不全または肥満症を患っていない。
【００８９】
本発明にしたがって個体に５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤または組成物を投与するための方法は当業者に周知である。そのような方法としては、非経口投与（例えば、皮内、静脈内、皮下など）、または局所適用（例えば、創傷、熱傷などの皮膚区画上、または毛の喪失、損傷または障害を示す皮膚上）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
目的の部位への局所投与が本発明では特に好ましく、皮膚および／または毛のいずれの修復（すなわち、局所投与）を望むにせよ、前記部位は、本発明では、好ましくは皮膚であるが、経口投与もまた本発明の目的のために好適である。局所投与が特によりいっそう好ましい。
【００９１】
したがって、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤または組成物は、好ましくは、本発明の目的のために好適な形態のものである。例えば、前記剤または組成物は、液体  懸濁液、固体剤形（顆粒剤、丸剤、カプセル剤または錠剤）、またはペーストもしくはゲルなどの、非経口、経口（すなわち、経腸または経口（ｐｅｒ  ｏｓ））または局所投与（ｌｏｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（例えば、局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））のために好適な形態であってよい。
【００９２】
局所適用の場合、本発明の５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤または組成物は、水性もしくは油性の溶液、またはローションもしくは血清型の分散物、シリコーン相中への水相の分散（Ｗ／Ｓｉ）、水相中への脂肪相の分散（Ｏ／Ｗ：水中油エマルション）、または反対に脂肪相中への水相の分散（Ｗ／Ｏ：油中水エマルション）によって得られる、液体もしくは半液体の稠密度を有するミルク型のエマルション、またはクリームもしくはゲル型の軟性の稠密度を有する水性もしくは無水の懸濁液もしくはエマルション、またはマイクロカプセルもしくはマイクロ粒子、またはイオン性および／または非イオン性のタイプの小胞分散物、またはフォームの形態を有することができる。これらの剤または組成物は、当該技術分野における従来法を使用して調製することができる。
【００９３】
本発明の５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤または組成物は、毛をクレンジングし、保護し、トリートメントし、またはケアするためのシャンプー、あるいは皮膚をクレンジングし、保護し、トリートメントし、またはケアするためのクリーム（例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、化粧落としクリーム、ファンデーションクリーム、日焼け止めクリーム）の形態であってよいだけでなく、液体ファンデーション、化粧落としミルク、身体保護もしくはケアミルク、日焼け止めミルク、クレンジングローションなどのスキンケアローション、ジェルもしくはフォーム、日焼け止めローション、人工的なタンニングローション、入浴用組成物、例えば殺菌剤を含むデオドラント組成物、アフターシェーブジェルもしくはローション、脱毛クリームであってもよい。
【００９４】
本発明による５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤または組成物はまた、例えば、スティック、圧粉体、クレンジング石鹸またはバーの形態の、粉末または非粉末固体の調製物からなるものであってもよい。それはまた、皮膚または毛への局所化された適用を可能とするパッチ、ブラシおよびアプリケーターとして提供されてもよい。それは、ケア製品またはメークアップ製品として使用され得る。
【００９５】
本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤または組成物の投与のスキームは、年齢、体重、修復される皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害の重篤度に応じて、当業者によって適合され得る。
【００９６】
したがって、本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）または組成物は、１日１回、好ましくは、約６週間の期間（特に、フルオキセチンなどの遅効性の５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の場合）または約１２日の期間（特に、ボルチオキセチンなどの即効性の５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の場合）にわたり投与することができる。
【００９７】
本発明による治療応用
より具体的には、本明細書では、それを必要とする患者、または、別言すれば、皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患っているまたは患うリスクのある患者において、皮膚および／または毛の修復を刺激するための新規の治療薬として５−ＨＴ１  ＢＲ活性を刺激する剤を使用することが提案される。
【００９８】
したがって、この態様では、本発明は、それを必要とする対象における皮膚および／または毛の修復の増強および／または促進および／または加速における治療的使用のため、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害の修復および／または治療における使用のための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を対象とする。
【００９９】
より的確には、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させること、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を治療しかつ／または修復することを意図した医薬を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。
【０１００】
別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させるための治療方法、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復しかつ／または治療するための方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０１】
本明細書で使用される「治療すること」、「治療」、または「治療する」という用語は、療法に干渉しかつ／または起因するものなどの、不全、機能障害、疾患、または他の有害なプロセスを、特に、予防し、改善し、阻害し、または治癒することを包含する。
【０１０２】
本発明の治療的な態様に関して、「それを必要とする対象」は、皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させる療法を必要とする、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害のための治療を必要とする上記に定義される対象をより具体的には指し、別言すれば、前記対象は、皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させることによって治療できる疾患、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患っていることが理解されるべきである。好ましくは、前記対象は、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病、静脈不全または肥満症を患っていない。
【０１０３】
上述したように、本発明の組成物の病理学的使用の文脈における「それを必要とする対象」は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）などの特定の精神医学的障害に罹患した患者であり得る。
【０１０４】
これらの患者は、実際に、強迫性および衝動性皮膚摘み取り症、衝動制御障害、強迫スペクトラム障害、トリコチロマニア、人工皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｒｔ  ｆａｃｔａ）、人工皮膚炎（ｆａｃｔｉｔｉａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、表皮剥離性アクネ、ならびに神経性および心因性の表皮剥離を患っていることがある。
【０１０５】
これらの患者は、自ら与えた皮膚病変（ＳＩＳＬ）を患っていることがある。この場合、本発明は、ＳＩＳＬを患う対象における誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復するために使用するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤に関する。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明の治療は、全身性または局所性のものであり、例えばフルオキセチンまたはボルチオキセチンなどの５−ＨＴ１ＢＲ活性化剤で以前に治療されていない患者に対して適用される。
【０１０７】
病的な皮膚の喪失、損傷または障害の例としては、本明細書では、皮膚の潮紅もしくはただれ、皮膚の炎症、水疱、創傷（開放性創傷、非開放性創傷、急性創傷、または慢性創傷など）、熱傷、膿瘍、褥瘡および／または皮膚潰瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０８】
創傷は、本発明にしたがって修復および／または治療される特に好ましい病的な皮膚の喪失、損傷または障害である。したがって、本発明は、好ましくは、それを必要とする対象において創傷の修復を増強するため、創傷を治癒させ、修復しかつ／または治療するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の治療的使用に関する。より的確には、本発明は、それを必要とする対象において創傷の修復を増強し、創傷を治癒させ、修復しかつ／または治療することを意図した医薬を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において創傷の修復を増強し、創傷を治癒させ、修復しかつ／または治療するための治療方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０９】
病的な毛の喪失、損傷または障害の例としては、本明細書では、上記されるような脱毛症および関連する障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１０】
脱毛症は、本発明にしたがって治療される特に好ましい病的な毛の喪失、損傷または障害である。したがって、本発明は、好ましくは、それを必要とする対象において脱毛症を治療するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の治療的使用に関する。より的確には、本発明は、それを必要とする対象において脱毛症を治療することを意図した医薬を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において脱毛症を治療するための治療方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【０１１１】
本発明による特により好ましい脱毛症は、瘢痕性脱毛症などの頭皮の炎症を伴う脱毛症である。
【０１１２】
好ましい実施形態によれば、前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、特に前記剤が経口投与される場合に、約５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１８ｍｇ／ｋｇで含まれる有効量で対象に投与することができる。また、別の好ましい実施形態によれば、前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、特に前記剤が局所投与される場合に、約０．５μＭから約１００μＭ、好ましくは１μＭから約５０μＭ、より好ましくは約５μＭから約２５μＭ、最も好ましくは約１０μＭで含まれる有効量で対象に投与することができる。当該技術分野においてルーチンの方法によって送達される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の所望の治療的な量を決定することは当業者の技術的範囲内である。
【０１１３】
本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤はまた、追加の活性剤を含んでもよい医薬組成物における治療的使用のためにも用いることができる。
【０１１４】
したがって、別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における皮膚および／または毛の修復の増強および／または促進および／または加速における治療的使用のため、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害の修復および／または治療における使用のための医薬組成物をさらに提供し、前記組成物は、少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および少なくとも１つの薬学的に許容される製剤添加物を含む。より的確には、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させること、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復しかつ／または治療することを意図した医薬を製造するための前記組成物の使用に関する。
【０１１５】
別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させるための治療方法、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復しかつ／または治療するための方法であって、前記対象に有効量の前記組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１１６】
特に好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含み、該少なくとも１つの活性剤もまた、皮膚および／または毛の修復に有利に働き得るか、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害の治療に寄与し得る。好ましい活性剤は上記の通りである。
【０１１７】
本発明の治療的な目的のために、５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤と活性剤との適切な組合せを選択することは当業者の技術的範囲内である。
【０１１８】
上記に指し示したように、本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を上記される活性剤と組み合わせることが特に有利である。
【０１１９】
したがって、皮膚および／または毛の修復を増強させかつ／または促進しかつ／または加速させる療法を必要とし、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患う対象における同時の、別々のまたは逐次的な投与のための組合せ製剤としての、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および活性剤を提供することが本発明の別の態様である。
【０１２０】
別言すれば、本発明は、皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させる療法を必要とし、あるいは病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患う対象を治療するための治療方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に少なくとも１つの活性剤をさらに投与すること
を含む方法に関する。
【０１２１】
したがって、対象における同時の、別々のまたは逐次的な投与のために、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤、および皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する外的手段を提供することが本発明の別の態様である。
【０１２２】
別言すれば、本発明は、それを必要とする対象を治療する方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する少なくとも１つの手段をさらに施すこと
を含む方法に関する。
【０１２３】
皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する好ましい手段は上記の通りである。この特定の態様では、対象は、上記に定義される病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患っているので、対象は、皮膚および／または毛の修復を必要とし得る。好ましくは、対象は、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病、静脈不全または肥満症を患っていない。
【０１２４】
本発明の別の実施形態では、前記皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害は、自ら与えた皮膚病変（ＳＩＳＬ）を伴う精神医学的障害を患う対象において（例えば、機械的に）誘導される。この場合、本発明は、上記の精神医学的障害の１つを患う対象における誘導された皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を修復するために使用するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤に関する。
【０１２５】
本発明にしたがって個体に５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤または医薬組成物を投与するための方法、および投与のスキームは上記の通りである。
【０１２６】
本発明による美容的応用
本明細書に提示される実験データに基づいて、当業者は、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤はまた、美容目的のみのために、特に、皮膚を若返らせるため、および／または毛の自然な喪失を制限するために、使用できることを容易に理解するであろう。
【０１２７】
したがって、別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させるための、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用を対象とする。
【０１２８】
より的確には、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させること、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗することを意図した美容組成物を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。
【０１２９】
別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を増強しかつ／または促進しかつ／または加速させるため、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための美容方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【０１３０】
「自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害」という用語は、自然なプロセスに起因し、したがって対象の健康および／または完全性に影響しない任意の種類の皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を包含する。例えば、皮膚および／または毛の自然な喪失、損傷または障害は、加齢に起因し得る。
【０１３１】
本発明による自然な皮膚の喪失、損傷または障害の非限定的な例は、皮膚老化である。
【０１３２】
「皮膚老化」という表現は、本明細書では、最も広い意味に考えられ、コラーゲン線維束構造の崩壊、しわの形成、皮膚弾性の喪失、皮膚の質感の変化、および皮膚表面の凹部と凸部との間の差の減少から選択される少なくとも１つの状態に関連し得る。「皮膚老化」という用語は、本明細書では、内因性の加齢および外因性の加齢を包含する。
【０１３３】
「正常な」または時間生物学的な加齢としても知られる「内因性の皮膚老化」は、本明細書では、内因性因子を伴うプログラムされた老化に起因する対象皮膚の分子、細胞および／または組織レベルでの生理学的変化を意味する。この内因性の加齢は特に、皮膚細胞であるケラチノサイトの再生の遅延を引き起こし、これを反映して、主に、皮下脂肪組織の減少などの臨床的変化が現れ、細かい線またはしわが現れ、弾性線維の数および厚さの増加、弾性組織の膜の縦線維（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｆｉｂｅｒｓ）の喪失、およびこの弾性組織の細胞における大きい不規則な線維芽細胞の存在などの組織学的変化が起こる。
【０１３４】
「外因性の皮膚老化」は、本明細書では、皮膚の正常な機能を劣化させることがあるが、それにもかかわらず病的な皮膚老化を誘導しない化学的および物理的刺激などの外因性因子への曝露に起因する対象皮膚の分子、細胞および／または組織レベルでの生理学的変化を意味する。そのような刺激としては、特に、太陽、光、ＵＶ、ストレスおよび栄養不良への曝露が挙げられる。この外因性の加齢は、深いしわ、ならびに堅固性、柔軟性および弾性を失った皮膚の形成などの臨床的変化を結果としてもたらす。これらの変容は、真皮上層の弾性組織の過度の変化、ならびにコラーゲン線維の定量的および定性的な変性などの組織学的変化に主に起因する。
【０１３５】
細かいしわ、および対象の顏、首、ネックライン下部または手に現れることがあるしわなどの皮膚老化は、本発明にしたがって遅延させ、減弱させかつ／または対抗するための特に好ましい自然な皮膚の喪失、損傷または障害である。加齢のこれらの徴候は、本発明の５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤によって平滑化することができる。したがって、本発明は、好ましくは、それを必要とする対象において、皮膚老化を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用に関する。より的確には、本発明は、それを必要とする対象において皮膚老化を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗することを意図した美容組成物を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において皮膚老化を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための美容方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【０１３６】
本発明は、好ましくは、それを必要とする対象において、自然な脱毛を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の美容的使用に関する。より的確には、本発明は、それを必要とする対象において自然な脱毛を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗することを意図した美容組成物を製造するための本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に関する。別言すれば、本発明は、それを必要とする対象において自然な脱毛を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための美容方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与するステップを含む方法に関する。
【０１３７】
「自然な脱毛」は、より具体的には、生理学的に正常な毛のサイクル（すなわち、障害のない毛のサイクル）を呈する対象において観察される毛の喪失として本明細書で定義することができる。より好ましくは、そのような対象における脱毛は、１日あたり約１００本の毛であり、かつ／または、前記対象の毛の密度は、頭皮の１ｃｍ２あたり約２００本から約３００本の毛、顏の１ｃｍ２あたり約５０本の毛、かつ／または顏の１ｃｍ２あたり約１０本の毛である。また、いっそうより好ましくは、前記対象は、脱毛症を患っていない。
【０１３８】
本発明の美容的態様に関して、「それを必要とする対象」は、皮膚および／または毛の修復を増強させかつ／または促進しかつ／または加速させる美容処置を必要とし、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗することを望む対象をより具体的には指し、別言すれば、前記対象は、病的な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を患っていないことが理解されるべきである。この意味では、前記対象は、「健常」と考えることができる。
【０１３９】
この態様では、対象は、好ましくは、いかなる変性疾患も、いかなる血管障害も患っていない。特に、対象は、糖尿病、静脈不全または肥満症を患っていない。
【０１４０】
本発明はまた、対象において皮膚および／または毛を再生させまたは修復するためならびに／あるいは皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させかつ／または増強するための美容方法であって、前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与することを含む方法にも関する。
【０１４１】
好ましい実施形態によれば、前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、特に前記剤が経口投与される場合に、約５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１８ｍｇ／ｋｇで含まれる有効量で対象に投与することができる。また、別の好ましい実施形態によれば、前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、特に前記剤が局所投与される場合に、約０．５μＭから約１００μＭ、好ましくは１μＭから約５０μＭ、より好ましくは約５μＭから約２５μＭ、最も好ましくは約１０μＭで含まれる有効量で対象に投与することができる。当該技術分野においてルーチンの方法によって送達される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の所望の美容的な量を決定することは当業者の技術的範囲内である。
【０１４２】
本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤はまた、追加の活性剤を含んでもよい美容組成物においても用いることができる。
【０１４３】
したがって、別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させるため、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための美容組成物の使用であって、前記組成物は、少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および少なくとも１つの美容的に許容される製剤添加物を含む使用にさらに関する。
【０１４４】
より的確には、本発明は、それを必要とする対象において皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させるため、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗するための美容方法であって、前記対象に有効量の前記組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１４５】
特に好ましい実施形態によれば、前記美容組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含み、該少なくとも１つの活性剤もまた、皮膚および／または毛の修復に有利に働き得るか、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗することに寄与し得る。好ましい活性剤は上記の通りである。
【０１４６】
この好ましい実施形態によれば、本発明の美容方法は、以下の通りに行うことができる：
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に少なくとも１つの活性剤をさらに投与すること。
【０１４７】
本発明の美容目的のために、５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤と活性剤との適切な組合せを選択することは当業者の技術的範囲内である。
【０１４８】
上記に指し示したように、本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を活性剤と組み合わせることが特に有利である。
【０１４９】
したがって、皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させ、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗する美容処置を必要とする対象における同時の、別々のまたは逐次的な投与のための組合せ製剤としての、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および活性剤を提供することが本発明の別の態様である。
【０１５０】
別言すれば、本発明は、皮膚および／または毛の修復、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗することを必要とする対象を美容的に処置する方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に少なくとも１つの活性剤をさらに投与すること
を含む方法に関する。
【０１５１】
好ましい活性剤は上記の通りである。
【０１５２】
本発明はまた、少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を含有する美容組成物であって、対象において皮膚および／または毛を再生させまたは修復するためならびに／あるいは皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させかつ／または増強するために使用するための上記で定義される活性剤を加えてもよい。
【０１５３】
本発明はまた、対象において皮膚および／または毛を再生させまたは修復するためならびに／あるいは皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させかつ／または増強するための、少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤および上記で定義される活性剤を含有する美容組成物の使用にも関する。好ましい活性剤は上記の通りである。
【０１５４】
また、本発明の美容的態様において、本発明による５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を、皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する外的手段と組み合わせることが特に好ましい。実際、本発明者らは、そのような誘導を５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の投与と組み合わせて行った時に、皮膚および／または毛の自然な修復を大いに加速できることを発見した。
【０１５５】
したがって、皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させ、あるいは自然な皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を遅延させ、減弱させかつ／またはそれに対抗する美容処置を必要とする対象における同時の、別々のまたは逐次的な投与のために、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤、および皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する外的手段を提供することが本発明の別の態様である。
【０１５６】
別言すれば、本発明は、それを必要とする対象を美容的に処置する方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する少なくとも１つの手段をさらに施すこと
を含む方法に関する。
【０１５７】
皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する好ましい手段は、上記の通り、アブレーション、切開、注射、穿孔、ピーリング、除毛もしくは剃毛、電気刺激、レーザー、毛もしくは皮膚の移植、または外科手術などの機械的および／または物理的手段である。
【０１５８】
本発明はまた、対象において皮膚および／または毛を再生させまたは修復するためならびに／あるいは皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させかつ／または増強するための美容方法であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する少なくとも１つの手段をさらに施すこと
を含む方法にも関する。
【０１５９】
前記手段は上記の通りである。
【０１６０】
本発明はまた、対象において皮膚および／または毛を再生させまたは修復するためならびに／あるいは皮膚および／または毛の修復を促進しかつ／または加速させかつ／または増強するための美容方法の使用であって、
ａ）前記対象に少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与すること、および
ｂ）前記対象にステップａ）と同時に、別々にまたは逐次的（すなわち、前または後）に皮膚および／または毛の喪失、損傷または障害を誘導する少なくとも１つの手段をさらに施すこと
を含む使用にも関する。
【０１６１】
前記手段は上記の通りである。
【０１６２】
本発明にしたがって個体に５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤または美容組成物を投与するための方法、および投与のスキームもまた、上記の通りである。
【０１６３】
５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤
本発明の異なる態様および実施形態は、５−ＨＴ１  ＢＲに直接的または間接的のいずれかで作用し得る５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤の使用に依拠する。
【０１６４】
好ましい実施形態によれば、前記５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤は、本明細書に記載されるものであるが、但しパロキセチンではない。
【０１６５】
好ましい実施形態によれば、本発明において使用される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、抗うつ剤および抗片頭痛薬、これらの薬学的または美容的に許容される誘導体、アナログ、異性体、代謝物、塩、溶媒和物、クラスレート、多形体、および共結晶、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１６６】
「誘導体」は、本明細書では、目的の化学的化合物（すなわち、５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤）に直接的に由来し、前記化合物に構造的に類似するが非同一であり、かつ同じ生物学的活性および／または物理化学的特性を保持する化合物を意味する。
【０１６７】
「アナログ」、または「機能的アナログ」は、本明細書では、目的の化学的化合物に直接的には由来せず、したがって構造的に異なるが、同じ生物学的活性および／または物理化学的特性を呈する、同配体などの化合物を意味する。
【０１６８】
本発明による５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の「誘導体」および「アナログ」は、本明細書では、上記に定義される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激活性を保持するが、さらに以下に記載するように、血液脳関門を越えない化合物を包含する。
【０１６９】
「異性体」は、本明細書では、目的の化合物と同じ化学式であるが異なる化学構造を有する化合物を意味する。この用語は、構造異性体および立体異性体を包含する。本発明の異性体が立体異性体である場合、個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明による化合物の一部は、互変異性体（構造異性体の一種）として存在してもよく、これもまた本発明の範囲内に含まれる。
【０１７０】
本明細書で使用される「代謝物」は、代謝の中間体および／または産物である任意の化合物を意味する。化学的化合物からの代謝物は、通常、目的の化合物を投与される対象における該化合物の分解および除去の自然な生化学的プロセスの一部として形成される。本発明による抗うつ剤の代謝物の例は、以下においてさらに提供される。
【０１７１】
本明細書で使用される「薬学的または美容的に許容される塩」または「塩という用語は、本発明の文脈で適切な様式で使用された時に、特に哺乳動物に使用された時に、生理学的に忍容される（すなわち、非毒性の）塩を指す。薬学的または美容的に許容される塩としては、薬学的または美容的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。本発明による好適な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸、ベンゼンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ビス−メチレンサリチル酸、エタン二スルホン酸、プロピオン酸、ｐ−アミノ−安息香酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸およびスルファミン酸の他に、テオフィリン酢酸および８−ブロモテオフィリンなどの８−ハロテオフィリンが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体では薬学的または美容的に許容されないが、化合物およびそれらの薬学的または美容的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられることがある。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）４＋の塩が挙げられる。
【０１７２】
本発明による「溶媒和物」という用語は、本発明による活性剤（すなわち、５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤）が非共有結合性相互作用を通じて別の分子（通常、極性溶媒）に結合した、特に水和物およびアルコラート（メタノラートなど）などの、任意の形態の前記化合物として理解されるべきである。溶媒和の方法は当該技術分野において周知である。
【０１７３】
「クラスレート」は、本明細書では、第２の種類の目的の分子／化合物を捕捉または含有し、かつ目的の分子／化合物の水中での安定性および溶解性を増加するために使用できる格子またはケージからなる化学的物質を意味する。クラスレートは、典型的には、高分子である。
【０１７４】
「多形体」という用語は、本明細書では、分子が異なる配置および／または異なる分子コンフォメーションを有する、目的の化合物の異なる結晶形態を意味する。それは、目的の化合物の結晶性液体形態または結晶性固体形態を包含する。水和物およびクラスレートは、多形体であり得る。
【０１７５】
「共結晶」は、本明細書では、原子、イオンまたは分子であってよい少なくとも２つの成分から構成された結晶構造を意味する。溶媒和物およびクラスレートは、ある特定の条件では共結晶であり得る。
【０１７６】
本発明の文脈では、上記に定義される薬学的または美容的に許容される誘導体、アナログ、異性体、代謝物、塩、溶媒和物、クラスレート、多形体、および共結晶は、活性であり、すなわち、それらは５−ＨＴ１  ＢＲ刺激活性を呈する。前記活性は、Ｈｉｎｔｏｎ  ＪＭら（２０００年）に記載されるように、５−ＨＴ１  ＢＲに関するサイクリックＡＭＰの増加またはＭＡＫキナーゼの活性化を測定することによって評価することができる。５ＨＴ１  ＢＲ受容体の活性化はまた、Ｃｈａｂｂｉ−Ａｃｈｅｎｇｌｉ  Ｙら（２０１２年）に記載されるように、ＮＦｋＢの活性化（核における転座およびその標的遺伝子の転写）を介して、または百日咳毒素感受性Ｇタンパク質の活性化およびより一般にはＧタンパク質の活性化を測定すること（Ｐａｕｗｅｌｓ  ＰＪら、１９９８年）によっても測定することができる。
【０１７７】
本明細書に記載される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤、またはそれらの誘導体、アナログ、異性体、代謝物、塩、溶媒和物、クラスレート、多形体、および共結晶は、好ましくは、薬学的または美容的に許容される形態あるいは実質的に純粋な形態であることがさらに理解されるはずである。薬学的または美容的に許容される形態は、薬学的または美容的に許容されるレベルの純度を有すること、すなわち、希釈剤および担体などの通常の薬学的または美容的添加物を除いて、通常の投与量レベルにおいて毒性と考えられるあらゆる材料を除去することを特に意味する。本発明の文脈では、純度レベルは、好ましくは９８％より高く、より好ましくは９９％より高く、よりいっそう好ましくは９９．９％より高い。好ましい実施形態では、前記純度レベルは９９．９％である。
【０１７８】
上記の通り、本発明による５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、トリプタンまたはエルゴタミンなどの抗片頭痛薬から選択することができる。トリプタンは、５−ＨＴ１  ＢＲおよび５−ＨＴ１  ＤＲに対するその拮抗効果により片頭痛およびクラスター頭痛の治療において使用されるトリプタミンベースの薬物として当該技術分野において周知である。本発明によるトリプタンの例としては、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、アビトリプタン、およびドニトリプタンが挙げられるがこれらに限定されない。前記化合物の塩の非限定的な例は、ドニトリプタン塩酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、およびリザトリプタン安息香酸塩である。
【０１７９】
【化１】
2019524723.tif 000002
2019524723.tif 000003
2019524723.tif 000004
【０１８０】
本発明による特に好ましいトリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、およびフロバトリプタンからなる群から選択される。
【０１８１】
本発明による５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、代替的には、抗うつ剤から選択することができる。
【０１８２】
「抗うつ剤」は、本明細書では、うつ病（重篤なうつ病など）および／または気分変調症などの気分障害を治療できる活性剤を意味する。本発明による抗うつ剤としては、セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ）、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）、非定型抗うつ剤または抗うつ促進剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８３】
セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）は、シナプス前末端中へのセロトニン神経伝達物質の再取込みを阻害することによってセロトニンの細胞外レベルを増加させ、したがってセロトニン作動性の伝達を増加させることによって典型的に作用する化合物のクラスを指す。そのような化合物は、神経伝達物質セロトニンに選択的または非選択的に作用することができる。ＳＲＩは実際にまた、他のモノアミン再取込み系、特にノルエピネフリンおよびドーパミンのトランスポーターに対して様々な程度の選択性を示すことができる。ＳＲＩとしては、典型的に、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅ）およびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）が挙げられる。
【０１８４】
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の例としては、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、ノルセルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、アラプロクレート、セリクラミン、イフォキセチン、ジメリジン  ダポキセチン、およびエトペリドン、好ましくは、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、ノルセルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、アラプロクレート、セリクラミン、イフォキセチン、およびジメリジンが挙げられるがこれらに限定されない。上記の通り、パロキセチンは、好ましくは、本発明によって包含されないＳＳＲＩである。
【０１８５】
【化２】
2019524723.tif 000005
【０１８６】
活性のＳＳＲＩ代謝物の例としては、デスメチルシタロプラム、ジデスメチルシタロプラム、およびセプロキセチン（すなわち、（Ｓ）−ノルフルオキセチン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８７】
セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）の例としては、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミナルシプラン（ｌｅｖｏｍｉｎａｌｃｉｐｒａｎ）、およびシブトラミンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８８】
セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）（トリプル再取込み阻害剤またはＴＲＩとしても公知）の例としては、ビシファジン、ブラソフェンシン、テソフェンシンおよびノミフェンシン、好ましくはビシファジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８９】
本発明による三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）の例としては、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、マプロチリン、トリミプラミン、イミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９０】
本発明によるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ）の例としては、イプロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄｅ）、フェネルジン、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｉｐｒｏｍｉｎｅ）、モクロベミド、セレギリンおよびラサギリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９１】
好ましくはシナプス前アルファ−２アドレナリン作動性受容体を遮断することによって作用するノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）の例としては、特に、ミルタザピン、ミアンセリン、アプタザピン、エスミルタザピン、セチプチリンおよびＳ３２２１２（Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボ−キサミドとしても公知）、好ましくはミルタザイン（ｍｉｒｔａｚａｉｎｅ）およびミアンセリンが挙げられる。
【０１９２】
非定型抗うつ剤（以上の抗うつ剤のクラスのいずれにも属さないものとして定義される）または抗うつ促進剤の例としては、ボルチオキセチンなどのビスアリールスルファニルアミンの他に、チアネプチン、アゴメラチン、ネファゾドン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミン、好ましくは、ボルチオキセチン、チアネプチン、アゴメラチン、ネファゾドン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９３】
ビスアリールスルファニルアミンは、特許出願ＷＯ２００３／０２９２３２（参照することにより援用される）に開示されており、本発明による５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の範囲内である。前記化合物は、以下の一般式（Ａ）：
【化３】
2019524723.tif 000006
（式中、
ｍは１または２であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｑは０、１、２、３または４であり、
ｓは１または２であり、
各Ｒ１’はＣ１〜６−アルキルにより表される基から独立して選択されるか、または同じ炭素原子に結合した２つのＲ１’は３〜６員のスピロ結合したシクロアルキルを形成してもよく、
各Ｒ２’はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシ、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、ハロ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、ハロ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシ、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イル、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イル−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、アシル、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルスルホニル、または−ＮＲｘＲｙ；−ＮＲｘＣＯ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルにより表される基から独立して選択され、
各Ｒ３’はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシ、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、ハロ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、ハロ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシ、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イル、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イル−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルスルホニル、アリール、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシカルボニル、アシル、−ＮＲｘＣＯ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、ＣＯＮＲｘＲｙ またはＮＲｘＲｙにより表される基から独立して選択されるか、
または２つの隣接するＲ３’置換基は一緒になって、
【０１９４】
【化４】
2019524723.tif 000007
（式中、ＷはＯまたはＳであり、かつＲａおよびＲｂは水素またはＣ１〜６−アルキルである）からなる群から選択されるフェニル環に縮合した複素環を形成するか、
または２つの隣接するＲ３’置換基は一緒になって、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含有する縮合した複素環式芳香族系を形成し、
各ＲｘおよびＲｙは水素、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イル、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イル−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、またはアリールにより表される基から独立して選択されるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する窒素と共に、１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の環を形成する）、
またはその薬学的または美容的に許容される塩にしたがって記述することができる。
【０１９５】
一般式（Ａ）の化合物の合成は、ＷＯ２００３／０２９２３２に充分に記載されており、したがって本明細書で詳述する必要はない。
【０１９６】
一般式（Ａ）の好ましい実施形態では、ｐは０である。
【０１９７】
一般式（Ａ）の好ましい実施形態では、ｍは１または２である。
【０１９８】
一般式（Ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ２’はトリフルオロメチル、またはＣ１〜６−アルキルである。
【０１９９】
一般式（Ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ３’はハロゲン、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−スルファニル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０２００】
一般式（Ａ）のより好ましい実施形態では、ｍ＝１、ｐ＝０、ｑ＝０、Ｒ３’はメチル、かつｓ＝２である。
【０２０１】
一般式（Ａ）の特に好ましい実施形態では、式（Ａ）の化合物は、以下：
１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル］フェニル｝ピペラジン、
１−［２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）］フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（ボルチオキセチン
【化５】
2019524723.tif 000008
としても公知）、
１−［２−（３，５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２，６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２，５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］［１，４］ジアゼパン、
１−［２−（３−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−［１，４］−ジアゼパン、
２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル−１−ピペラジン、
１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−メチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３−メチルピペラジン、
１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３，５−ジメチルピペラジン、
またはこれらの薬学的または美容的に許容される塩のいずれかである。
【０２０２】
最も好ましい実施形態では、式（Ａ）の化合物は１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（すなわち、ボルチオキセチン）である。
【０２０３】
「ハロゲン」は、本明細書では、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を意味する。
【０２０４】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および「アリール」は以下でさらに詳述される。
【０２０５】
Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルという表現は、Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ２〜６−アルケニル基またはＣ２〜６−アルキニル基を意味する。
【０２０６】
Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イルという表現は、Ｃ３〜８−シクロアルキル基またはシクロアルケニル基を意味する。
【０２０７】
Ｃ１〜６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を指し、Ｃ１〜６アルキルとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピルおよび２−メチル−１−プロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０８】
同様に、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、１つの二重結合および１つの三重結合をそれぞれ含む、２〜６個の炭素原子を有する基をそれぞれ指し、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルとしては、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０９】
Ｃ３〜８シクロアルキルという用語は、３〜８個のＣ原子を有する単環式または二環式の炭素環を指し、Ｃ３〜８シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１０】
Ｃ３〜８シクロアルケニルという用語は、３〜８個のＣ原子を有し、かつ１つの二重結合を含む単環式または二環式の炭素環を指す。
【０２１１】
Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イル−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルという用語において、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イルおよびＣ１〜６−アルカ（エン／イン）イルは上記の通りである。
【０２１２】
Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシ、Ｃ１〜６アルカ（エン／イン）イルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、ハロ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル、ハロ−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシ、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルスルホニルなどの用語は、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルが上記の通りであるような基を指す。
【０２１３】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシカルボニルという用語は、式Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル−Ｏ−ＣＯ−（式中、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルは上記の通りである）の基を指す。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、アシルという用語は、ホルミル基、Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イルカルボニル基、Ｃ３〜８−シクロアルカ（エン）イルカルボニル基またはＣ３〜８−シクロアルカ（エン）イル−Ｃ１〜６−アルカ（エン／イン）イル−カルボニル基を指す。
【０２１５】
本明細書で使用される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の環という用語は、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、１−イミダゾリル、１−ピロリルまたはピラゾリルなどの環系を指し、これらの全てはＣ１〜６−アルキルでさらに置換されていてもよい。
【０２１６】
２つの隣接するＲ３’置換基によって形成され、元の環に縮合した複素環は一緒になって、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾール、１，３，２−オキサチアゾール、１，３，２−ジオキサゾール、３Ｈ−１，２，３−ジチアゾール（ｄｉｔｈｉａｚｏｔｅ）、１，３，２−ジチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピロール、フランまたはチオフェンなどの５員の単環式環、および１，２，３−オキサチアジン、１，２，４−オキサチアジン、１，２，５−オキサチアジン、１，４，２−オキサチアジン、１，４，３−オキサチアジン、１，２，３−ジオキサジン、１，２，４−ジオキサジン、４Ｈ−１，３，２−ジオキサジン、１，４，２−ジオキサジン、２Ｈ−１，５，２−ジオキサジン、１，２，３−ジチアジン、１，２，４−ジチアジン、４Ｈ−１，３，２−ジチアジン、１，４，２−ジチアジン、２Ｈ−１，５，２−ジチアジン、２Ｈ−１，２，３−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，５−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，ｂ−オキサジアジン、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，３−チアジアジン、２Ｈ−１，２，４−チアジアジン、２Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ−１，２，６−チアジアジン、２Ｈ−１，３，４−チアジアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，２−チアジン、２Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、４Ｈ−１，３−オキサチイン、１，４−オキサチイン、４Ｈ−１，３−ジオキシン、１，４−ジオキシン、４Ｈ−１，３−ジチイン、１，４−ジチイン、ピリジン、２Ｈ−ピランまたは２Ｈ−チインなどの６員の単環式環などの環を形成してもよい。
【０２１７】
さらに、一般式（Ａ）の化合物は、溶媒和されていない状態の他に、水、エタノールなどの薬学的または美容的に許容される溶媒と共に溶媒和形態で存在することができる。
【０２１８】
一般式（Ａ）の化合物の一部はキラル中心を含有し、そのような化合物は異性体（すなわち、エナンチオマー）の形態で存在する。そのような異性体およびラセミ混合物などの任意のこれらの混合物もまた本発明の範囲内である。
【０２１９】
本発明による特に好ましい抗うつ剤は、フルオキセチン、ボルチオキセチンなどの上記のビスアリールスルファニルアミン、およびシタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、アラプロクレート、ジメリジン、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミナルシプラン、シブトラミン、ビシファジン、クロミプラミン、アモキサピン、マプロチリン、イミプラミン、デシプラミン、モクロベミド、セレギリン、ミルタザピン、ミアンセリン、チアネプチン、アゴメラチン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミンからなる群から選択される。パロキセチンは、好ましくは、これらの好ましい抗うつ剤に包含されない。
【０２２０】
より好ましくは、本発明による抗うつ剤は、フルオキセチンおよびボルチオキセチンなどの上記のビスアリールスルファニルアミンからなる群から選択される。よりいっそう好ましくは、本発明による５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、上記に定義されるビスアリールスルファニルアミンからなる群から選択される。
【０２２１】
本発明による他の好適な５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、アンピルトリン塩酸塩、ＣＧＳ−１２０６６Ａ、ＣＧＳ  １２０６６Ｂ二マレイン酸塩、オキシメタゾリン、５−カルボキサミドトリプタミン、ＣＰ−９３１２９およびＣＰ−９３１２９二塩酸塩などのその塩、ＣＰ−９４２５３およびＣＰ−９４２５３塩酸塩などのその塩、ＣＰ−１２２，２８８、ＣＰ−１３５，８０７、ＲＵ−２４９６９およびＲＵ−２４９６９ヘミコハク酸塩などのその塩、ジプラシドン、アセナピン、５−ノニルオキシトリプタミンシュウ酸塩、ピンドロールおよび（Ｓ）−（−）−ピンドロールであり得る。
【０２２２】
好ましくは、本発明による５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、式：
【化６】
2019524723.tif 000009
のＣＰ−９４２５３である。
【０２２３】
好ましい実施形態によれば、本発明において使用される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、ＳＲＩ、好ましくはＳＳＲＩ、および非定型抗うつ剤からなる群から選択される抗うつ剤であり、好ましくは非定型抗うつ剤である。
【０２２４】
より好ましくは、本発明の５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、ＳＳＲＩのフルオキセチンまたは非定型抗うつ剤ボルチオキセチンである。最も好ましくは、本発明の５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は非定型抗うつ剤ボルチオキセチンである。
【０２２５】
それにもかかわらず、本発明の５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤が望ましくないＣＮＳ関連の悪影響を呈する場合、前記剤の効果を末梢セロトニン系に制限することが特に有利である。抗うつ剤はそのような副作用を呈することが非常によく知られている。副作用は、前記剤の構造を化学的に修飾することによって、そして特には、荷電した化学的部分をグラフトして血液脳関門を越えることを防止することによって防止することができる。
【０２２６】
したがって、好ましい実施形態では、本発明において使用される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、少なくとも１つの荷電した化学的部分、好ましくは正荷電した化学的部分を含むように修飾される。顕著なことに、正電荷は、広いｐＨ範囲、特に生理的ｐＨで保持されることができる。
【０２２７】
他の点では、本発明によるそのような修飾された５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、血液脳関門を越えることができない。このように修飾された抗うつ剤および抗片頭痛薬は、したがって、それぞれ不能化された抗うつ剤および不能化された抗片頭痛薬である。
【０２２８】
そのような化学修飾は特許出願ＷＯ２００７／１４８３４１（参照することにより本明細書に援用される）に大規模に記載されており、化合物が血液脳関門を越えることを防止しながら５−ＨＴ１  ＢＲ刺激活性を保持するように行うことができる。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、「荷電した化学的部分」、「荷電部分」、「荷電化学基」または「荷電基」という用語は、有機分子の一部分を形成し、かつ正または負の静電荷によって特徴付けられる原子または原子群を指す。
【０２３０】
「正荷電した化学的部分」、「正荷電部分」、「正荷電化学基」または「正荷電基」は、したがって、本明細書では、正の静電荷によって特徴付けられる、上記に定義される荷電した化学的部分を意味する。１つまたは複数の正荷電部分を含む化合物は、しばしば分子カチオンと称される分子イオンである。原子の正荷電基は、これらの原子中のプロトンの数より少ない少なくとも１つの電子を有する。正荷電した化学的部分としては、アンモニウム基およびスルホニウム基が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３１】
生理的ｐＨでその電荷を保持する正荷電基は、５−ＨＴ１−ＢＲ刺激剤が活性である身体中の生理的環境に典型的なｐＨ範囲においてプロトン交換相互作用に参加できない基である。典型的に、生理的ｐＨは約７．４であり、したがって、生理的ｐＨでその電荷を保持する正荷電基は、約５〜８のｐＨ範囲中でイオン化したままとなる正荷電化学基を指す。なお、ｐＨレベルが生理的ｐＨの点で極めて低いＧＩ中においてさえ、本発明による正荷電した化学的部分は正荷電したままであり、したがって本発明による修飾された５−ＨＴ１−ＢＲ刺激剤は、ＧＩのｐＨレベルによって悪影響を受けない。しかし、それでもなお、さらなる好ましい実施形態によれば、前記正荷電した化学的部分は、第４級アンモニウム基または第３級スルホニウム基である。
【０２３２】
「第４級アンモニウム」とは、本明細書では、４つの非水素置換基に結合し、したがって正荷電した分子（アミン）の一部分を形成する窒素原子を意味する。「アミン」という用語は、−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素脂肪族環（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、アリールまたはヘテロアリールである）を表す。
【０２３３】
「第３級スルホニウム基」とは、本明細書では、３つの非水素置換基に結合し、したがって正荷電した分子（スルホニウム）の一部分を形成する硫黄原子を意味する。「スルホニウム」という用語は、−Ｓ＋Ｒ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、複素脂肪族環、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。
【０２３４】
本発明によれば、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族基を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、よりいっそう好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。本明細書で数値範囲（例えば、「１〜１０」）が述べられる場合は常に、基（この場合、アルキル基）は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、１０個を含めて１０個までの炭素原子を含有できることを含意する。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基およびイソプロピル基が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基はさらに置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化物、ヒドロキシ、アルコキシおよびヒドロキシアルキルであり得る。本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和または不飽和炭化水素をさらに包含し、したがって、この用語はアルケニルおよびアルキニルをさらに包含する。
【０２３５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族の単環式または二環式の環を指し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ上記される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、本明細書で定義される不飽和アルキルを表す。「アルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ上記される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい不飽和アルキルである。
【０２３７】
「アリール」という用語は、完全に共役されたパイ電子系を有する、全炭素の単環式または縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を表す。
【０２３８】
「アリール基またはヘテロアリール基」は、本明細書では、好ましくは４〜１５個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む単環式または多環式芳香族基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。本発明によるアリール基は、上記される１つまたは複数の置換基によってさらに置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、典型的には、窒素、酸素、および硫黄などの少なくとも１つのヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、炭素または水素ではない任意の原子である。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、上記される１つまたは複数の置換基によってさらに置換されていてもよく、代表的な例は、チアジアゾール、ピリジン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリンなどである。
【０２３９】
より好ましい実施形態では、前記第４級アンモニウム基は、式（Ｉ）
−（ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）＋Ｚ−    （Ｉ）
（式中、
Ｚは、ＮＯ３−、Ｈ２ＰＯ４２−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−、ＣＨ３ＳＯ３−、または酒石酸の陰イオンなどの、有機または無機の陰イオンであり、かつ
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される）
を有する。
【０２４０】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、正荷電基を結果としてもたらすメチル、または第４級アンモニウム基−（ＮＭｅ３）＋である。
【０２４１】
別の好ましい実施形態では、前記第３級スルホニウム基は、式（ＩＩ）
−（ＳＲ４Ｒ５）＋Ｚ−    （ＩＩ）
（式中、
Ｚは、ＮＯ３−、Ｈ２ＰＯ４２−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−、ＣＨ３ＳＯ３−、または酒石酸の陰イオンなどの、有機または無機の陰イオンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される）
を有する。
【０２４２】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、より好ましくは、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、正荷電基を結果としてもたらすメチル、またはスルホニウム−（ＳＭｅ２）＋である。
【０２４３】
正荷電基は、５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の一部分を形成する既存の基から５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤に形成されてもよく、すなわち、部分荷電基または非荷電基を正荷電基にすることによって、またはプロトン交換相互作用に参加できる既存の正荷電基をそのような相互作用に参加できないものにして、それを非可逆的な正電荷、または永久的な正荷電とし、それによって５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤を修飾することによって形成されてもよい。
【０２４４】
あるいは、１つまたは複数の炭素原子を正荷電基に置換することによって、例えば、水素原子または任意の他の置換基を第４級アンモニウム基または第３級スルホニウム基に置換することによって、正荷電基を５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤に加えることができる。
【０２４５】
本明細書に記載される化合物に誘導できる好ましい５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の例としては、フルオキセチン、ボルチオキセチンなどの上記されるビスアリールスルファニルアミンの他に、シタロプラム、アラプロクレート、ダポキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ジメリジン、エトペリドン、デンスバラファキシン（ｄｅｎｓｖａｌａｆａｘｉｎｅ）、デュロキセチン、ミナルシプラン、ネファゾドン、ベンラファキシン、ブラソフェンシン、テソフェンシンおよびノミフェンシン、好ましくは、ボルチオキセチン、フルオキセチン、シタロプラム、アラプロクレート、ダポキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシンおよびジメリジンが挙げられるがこれらに限定されない。実際、全てのこれらの剤は少なくとも１つのアミン基を既に含んでおり、それを第４級アンモニウム、すなわち上記に定義される正荷電基に容易に変換することができる。特に、前記剤は、上記される式（Ｉ）の少なくとも１つの第４級アンモニウム基を含むように修飾することができる。上記の通り、パロキセチンは、好ましくは、本発明によって包含されない。
【０２４６】
そのような第４級アンモニウム基を含むシタロプラムの誘導体の例はｎ−メチル−シタロプラム（ＮＭＣ）であり、その合成は特許出願ＷＯ２００７／１２８３４１に充分に詳述されている。
【０２４７】
式（Ａ）のビスアリールスルファニルアミンはまた、アミン基を含むだけでなく、硫黄基も含み、それらはそれぞれ第４級アンモニウム基および／または第３級スルホニウム基に容易に変換できるので、本発明において特に有利である。正荷電部分はまた、前記化合物のピペラジン基の炭素原子に結合することもできる。
【０２４８】
前記ビスアリールスルファニルアミンの特に好ましい誘導体は、下記の式（Ｂ）：
【化７】
2019524723.tif 000010
（式中、
Ｚは、ＮＯ３−、Ｈ２ＰＯ４２−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−、ＣＨ３ＳＯ３−、または酒石酸の陰イオンなどの、上記に定義される有機または無機の陰イオンであるか、または、その全体的な電荷が式（Ｂ）の化合物が中性となるようなものである有機または無機の陰イオンの混合物であり、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ｍ、ｐ、ｑおよびｓは上記の通りであり、Ｒ３’は、上記に定義されるアンモニウム基またはスルホニウム基によって置換されているＣ１〜６−アルカ（エン／イン）イルオキシ基であってもよく、好ましくはＲ３’はコリンであり、
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７または８、好ましくは０または１、より好ましくは０であり、但しｔ＋ｐ≦８であり、
各Ｒ４’は、同一または異なって、スルホニウム基またはアンモニウム基などの、上記に定義される少なくとも１つの荷電した化学的部分、好ましくは正荷電した化学的部分であり、
Ｘ’は、
−（ＮＲ５’Ｒ６’）＋−（式中、
Ｒ５’およびＲ６’はそれぞれ、本明細書で定義される水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキル、好ましくは水素、Ｃ１〜６−アルキル、およびＣ３〜８−シクロアルキルにより表される基から独立して選択されるか、または
Ｒ５’Ｒ６’はそれらが結合する窒素と共にシクロヘテロアルキル、好ましくは３〜８員のシクロヘテロアルキル、より好ましくは３〜６員のシクロヘテロアルキルを形成し、
−ＮＨ−、
−ＮＲ７’−（式中、Ｒ７’はＣ１〜６−アルキルである）、
−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ８’−（式中Ｒ８’はＣ１〜６−アルキルである）、
−ＮＣ（Ｏ）Ｒ９’−（式中、Ｒ９’はアミノ酸であり、前記アミノ酸は、好ましくは、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどの正荷電したアミノ酸であり、または、Ｒ９’はアミノ酸誘導体であり、前記誘導体は、好ましくは、コリンまたはカルニチンなどの正荷電したアミノ酸誘導体であり、または、Ｒ９’はＣ１〜６−アルキルホスホニウムである）
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｓ−、
−（ＳＲ１０’）＋−（式中、Ｒ１０’は、本明細書で定義される水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルにより表される基から選択され、好ましくはＣ１〜６−アルキルである）、および
−Ｓ＋（Ｏ）−−
からなる群から選択される）
の化合物である。
【０２４９】
陰イオンＺは、分子上の正電荷と釣り合うように存在することを当業者は容易に理解するであろう。したがって、式（Ｂ）の化合物は、分子の正電荷を中性化させるのに必要な数だけ陰イオンＺを含む。ｐ＞０かつｔ＞０の場合、Ｒ１’およびＲ４’は、異なる炭素であるが、複素環式環の炭素原子のいずれかに結合していることを当業者はさらに理解するであろう。
【０２５０】
好ましい実施形態では、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４’（ｔ＞０の場合）およびＲ３’（アンモニウム基またはスルホニウム基によって置換されている場合）の１つのみが正荷電した化学的部分である。
【０２５１】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ｍ、ｐ、ｑおよびｓに関する好ましい実施形態は上記の通りである。
【０２５２】
本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載される化合物に誘導される、特に好ましくは荷電した化学的部分を含むように誘導される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、ＳＲＩ、好ましくはＳＳＲＩ、および上記に定義されるビスアリールスルファニルアミンなどの非定型抗うつ剤からなる群から選択される。
【０２５３】
より好ましくは、修飾される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤は、ＳＳＲＩのフルオキセチンまたは非定型抗うつ剤ボルチオキセチンである。
【０２５４】
最も好ましくは、修飾される５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤はボルチオキセチンである。
例えば、ボルチオキセチンは、以下：
【化８】
2019524723.tif 000011
（式中、Ｚ、ｔ、Ｒ４’、Ｘ’およびＹ’は上記の通りであり、より好ましくはｔ＝０である）
のように化学修飾され得る。
【０２５５】
少なくとも１つの荷電した化学的部分、好ましくは正荷電した化学的部分を含む、ボルチオキセチンの特に好ましい塩、誘導体および／またはアナログは、以下からなる群から選択される：
【化９】
2019524723.tif 000012
（式中、ＨＺは好ましくはＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、または酒石酸（ボルチオキセチンの塩）である）、
【化１０】
2019524723.tif 000013
（式中、ＡＡはアミノ酸である）、好ましくは、
【化１１】
2019524723.tif 000014
（式中、ＡＡ＋は、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどの、正荷電したアミノ酸である）、
【化１２】
2019524723.tif 000015
2019524723.tif 000016
2019524723.tif 000017
【０２５６】
好ましくは、少なくとも１つの荷電した化学的部分、好ましくは正荷電した化学的部分を含むボルチオキセチンの前記塩、誘導体および／またはアナログは、以下：
・上記されるボルチオキセチンの塩；
・上記される、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどの正荷電したアミノ酸（好ましくは少なくとも１つ）に連結したボルチオキセチン；
・ピロリジニウム−ボルチオキセチン；
・ピペラジニウム−ボルチオキセチン；
・ジメチルアンモニウム−ボルチオキセチン；
・スルホニウム−ボルチオキセチン；
・Ｎ−オキシド−ボルチオキセチン；
・スルホキシド−ボルチオキセチン；
・ホスホニウム−ボルチオキセチン；および
・テンポール−カルバメート−ボルチオキセチン
からなる群から選択される。
【０２５７】
より好ましくは、少なくとも１つの正荷電した化学的部分を含むボルチオキセチンの前記塩、誘導体および／またはアナログは、
・上記されるボルチオキセチンの塩；
・上記される、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどの正荷電したアミノ酸（好ましくは少なくとも１つ）に連結したボルチオキセチン；
・ピロリジニウム−ボルチオキセチン；
・ピペラジニウム−ボルチオキセチン；
・ジメチルアンモニウム−ボルチオキセチン；
・スルホニウム−ボルチオキセチン；
・Ｎ−オキシド−ボルチオキセチン；
・スルホキシド−ボルチオキセチン；および
・ホスホニウム−ボルチオキセチン
からなる群から選択される。
【０２５８】
また、よりいっそう好ましくは、少なくとも１つの正荷電した化学的部分を含むボルチオキセチンの前記塩、誘導体および／またはアナログは、
・上記されるボルチオキセチンの塩；
・上記される、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどの正荷電したアミノ酸（好ましくは少なくとも１つ）に連結したボルチオキセチン；
・ピロリジニウム−ボルチオキセチン；
・ピペラジニウム−ボルチオキセチン；
・ジメチルアンモニウム−ボルチオキセチン；
・スルホニウム−ボルチオキセチン；および
・ホスホニウム−ボルチオキセチン
からなる群から選択される。
【０２５９】
さらに、よりいっそう好ましくは、前記正荷電したボルチオキセチンは、ヒスチジン−ボルチオキセチンおよびピロリジニウム−ボルチオキセチンからなる群から選択される。
【０２６０】
上記化合物は、当該技術分野における従来法にしたがって調製することができる。そのような方法を以下にさらに詳細に記載する。
【０２６１】
例えば、ピロリジニウム−ボルチオキセチンまたはピペラジニウム−ボルチオキセチンを合成するために、当業者は、以下の通りに進めることができる：
【化１３】
2019524723.tif 000018
【０２６２】
より具体的には、４−アリールピペラジン上のピロリジニウム（ｎ＝１）の形成のために、Ｋ２ＣＯ３、エタノール（ＥｔＯＨ）および１０時間の還流（Ｍｏｋｒｏｓｚら、１９９２年；参照することにより本明細書に援用される）、またはＫ２ＣＯ３、アセトンおよび１５時間の還流（ＷＯ２００４／９９１４Ａ１を参照；参照することにより本明細書に援用される）のいずれかを使用して、反応を行うことができる。
【０２６３】
さらに、例えば、ジメチルアンモニウム−ボルチオキセチンを合成するために、当業者は、以下の通りに進めることができる：
【化１４】
2019524723.tif 000019
【０２６４】
より具体的には、４−アリールピペラジンのジメチル化のために、Ｒｏｍａｎｅｌｌｉら（２００１年）（参照することにより本明細書に援用される）を参照することができ、第１のステップはエシュヴァイラー−クラーク反応、第２のステップはメチル化である。
【０２６５】
別の説明用の例では、ボルチオキセチン、コリン−ボルチオキセチンおよびカルニチン−ボルチオキセチンのアミノ酸誘導体を合成するために、当業者は、以下の通りに進めることができる：
【化１５】
2019524723.tif 000020
【０２６６】
より具体的には、カルニチン上にアミドを形成するために、ピリジン、エチレンジクロリド（ＥＤＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびエタノール（ＥｔＯＨ）を使用してアシルヒドラジンに対して（Ｋｕｒｏｄａら、１９９６年；参照することにより本明細書に援用される）、またはピリジン、エチレンジクロリド（ＥＤＣ）、メタノール（ＭｅＯＨ）およびアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を使用して第一級アミンに対して（Ｎａｋａｙａら、２００１年；参照することにより本明細書に援用される）、反応を行うことができる。
【０２６７】
別の説明用の例では、ホスホニウム−ボルチオキセチンを合成するために、当業者は、以下の通りに進めることができる：
【化１６】
2019524723.tif 000021
【０２６８】
別の説明用の例では、Ｎ−オキシド−ボルチオキセチンを合成するために、当業者は、以下の通りに進めることができる：
【化１７】
2019524723.tif 000022
【０２６９】
より具体的には、４−アリール−ピペラジンのＮ酸化のために、２０〜４５℃でメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）およびＣＨ２Ｃｌ２を使用して（ＵＳ ２００８／１５３８１２Ａ１、ＷＯ ２０１１／１６２５１５Ａ２またはＷＯ ２００４／１０４００７Ａ１を参照；参照することにより本明細書に援用される）、反応を行うことができる。
【０２７０】
別の説明用の例では、テンポール−カルバメート−ボルチオキセチンを合成するために、当業者は、以下の通りに進めることができる：
【化１８】
2019524723.tif 000023
【０２７１】
別の説明用の例では、ベンジル−コリン−ボルチオキセチンを合成するために、当業者は、以下の通りに進めることができる：
【化１９】
2019524723.tif 000024
【０２７２】
より具体的には、ベンジル位の臭素化（ｂｒｏｍａｔｉｏｎ）のために、Ｎ−ブロモスクシンイミド、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）およびテトラクロロメタン（ＣＣｌ４）（ＵＳ２０１０／４１５９Ａ１を参照；参照することにより本明細書に援用される）、またはＮ−ブロモスクシンイミド、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）およびテトラクロロメタン（ＣＣｌ４）（Ｆａｒｍａｃｏ、１９８９年、４４巻、６８３頁を参照；参照することにより本明細書に援用される）を使用して、反応を行うことができる。
【０２７３】
実施例を含む実験の以下の詳細な説明に照らして本発明はよりよく理解されるであろう。しかしながら、この詳細な説明は限定的なものではなく、様々な改良、置換え、省略、および変更を本発明の範囲から離れることなく行うことができることを当業者は認めるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２７４】
【図１】フルオキセチンおよびボルチオキセチンは創傷治癒プロセスを速める。肉眼での観察。（Ａ）フルオキセチンおよびボルチオキセチンの送達スキームおよび試料採取の時点。（Ｂ）治療マウスおよびプラセボマウスにおける経時的な創傷の大きさ。治療は損傷の前に与え、治癒プロセスの間に続けた。（Ｃ−Ｋ）異なる治療下での異なる時点における創傷の実例。（Ｌ）損傷後およびボルチオキセチンの局所適用後の創傷の大きさ。前処置は行わなかった。スケールバーは４ｍｍ、＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１；ｎｏｔｈｉｎｇ：有意でない。全ての統計処理はマン・ホイットニー試験を用いて行い、プラセボと比較した。
【図２】フルオキセチンおよびボルチオキセチンは創傷治癒プロセスを速める。組織学的観察。（Ａ−Ｃ）損傷の直後Ｔ０での創傷のＨ＆Ｅ染色。生検をホルモル中に固定し、Ｈ＆Ｅ染色した。矢印は血管を示す。（Ｄ）プラセボ、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスにおける１ｍｍ２あたりの血管数の定量化。（Ｅ−Ｇ）損傷の５日後の創傷周囲の皮膚のＨ＆Ｅ。矢印は創傷の大きさを示す。（Ｈ−Ｊ）損傷の１６日後の創傷周囲の皮膚のＨ＆Ｅ。矢印は創傷の大きさを示す。スケールバーは２ｍｍ、＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１；ｎｏｔｈｉｎｇ：有意でない。全ての統計処理はマン・ホイットニー試験を用いて行い、プラセボと比較した。
【図３】フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療後の創傷治癒の部位での細胞挙動。（Ａ）創傷面積の組織学的測定。（Ｂ）損傷の５日後の上皮の先端間の距離。（Ｃ）損傷の５日後の上皮舌部（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｏｎｇｕｅ）の長さ。（Ｄ）損傷の５日後の真皮における細胞浸潤。（Ｅ）フルオキセチン、ボルチオキセチンおよびプラセボ治療マウスにおける損傷の５日後および１４日後の細胞周期が進行している細胞を表すＫｉ６７＋のパーセンテージ。＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１；ｎｏｔｈｉｎｇ：有意でない。全ての統計処理はマン・ホイットニー試験を用いて行い、プラセボと比較した。
【図４】治療下で毛の長さの変化は検出されないが、剃毛後の毛の成長はより速い。（Ａ）プラセボ、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスにおいて１本ずつ測定した毛の長さ（１マウスあたりｎ＝５０本の毛、ｎ＝４匹のマウス）。（Ｂ）治療後の毛嚢の大きさ。（Ｃ−Ｅ）治療後の皮膚の横断的切断を表すＨ＆Ｅ。矢印は毛嚢を示す。（Ｆ）プラセボ、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療後の皮膚の厚さ。（Ｇ）同じマウスに使用した２つのプロトコールの代表的な写真。右部分は電気クリッパーでの剃毛、左部分はワックスでの剃毛である。（Ｈ−Ｍ）脱毛の５日後および１０日後のプラセボ、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療動物におけるマウスの皮膚の写真。（Ｎ）写真撮影後に測定したプラセボ、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスにおける皮膚の暗さの相対強度およびｉｍａｇｅ  Ｊでの発光の相対強度。（Ｏ）剃毛の５日後および１０日後のプラセボ、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスにおける皮膚の厚さ。
【図５】実施例３に開示される対照マウス、ＣＰ  ９４２５３（０．５μｍｏｌ）で局所的に治療したマウス、および５ＨＴ１  ＢＲアゴニストＣＰ  ９４２５３および５ＨＴ１  ＢＲアンタゴニストＧＲ１２７９３５で局所的に治療したマウスにおける損傷の６日後の創傷の大きさ。
【実施例】
【０２７５】
フルオキセチンおよびボルチオキセチンは創傷治癒および毛の成長を加速させる
１．材料および方法
１．１．マウスおよび注入
本研究における全ての手順は、パスツール研究所の動物のケアおよび使用委員会によって承認された（ＣＥＴＥＡ  ２０１６−０００７）。記載しなければ、６週齢の雄マウスＣ５７Ｂｌ／６Ｒｊを本研究に使用し、温度および湿度が制御された病原体フリーの施設において１２：１２の明／暗サイクルで飼育した。食料および飲料は随時与えた。フルオキセチンを０．９％  ＮａＣｌ中に溶解し、１８ｍｇ／Ｋｇで腹膜内注入または経口経路のいずれかにより送達した。対照群には０．９％  ＮａＣｌの注入を毎日与えた。ボルチオキセチンについて、マウスにはまた、９６％エタノール中に溶解した後で水中に１／２００で希釈した製品を２０ｍｇ／ｋｇで随時与えるか、または９６％エタノール中に溶解した後で０．９％  ＮａＣｌ中に１／２００で希釈し、最終濃度を２０ｍｇ／ｋｇ体重に正したものを与えた。局所適用のために、ボルチオキセチンを０．９％  Ｎａｃｌ中に溶解し、最初の３日は創傷中に、そして翌日以降毎日創傷の上に直接的に塗布した。
【０２７６】
１．２．創傷の生検
最初に誘導チャンバー中でイソフルランを使用してマウスを麻酔した。麻酔したマウスを麻酔用ノーズコーンに移し、加熱されたブロックに手順（典型的に約５分間）の全体を通じて維持した。例えば、３０μｌの滅菌水に希釈した５％ｗ／ｖのブプレノルフィンの溶液１．５μｌを皮下注射することによって鎮痛剤を投与した。生検の区画を剃毛した。次いで、Ｖｉｄｅｎｅ手術用スクラブおよびそれに続いて滅菌水で拭くことによって背側皮膚の区画を滅菌した。８ｍｍの滅菌したパンチ生検を使用して、表皮／真皮を通って筋膜までの切開を作出した。このステップでのあらゆる出血を注意深く回避した。パンチ生検を除去し、鉗子または鈍はさみを使用して筋肉結合組織から皮膚を分離した。次いで、マウスを麻酔用ノーズコーンから外し、ペーパーライナーおよびペーパーベッドを含有する滅菌されたケージ中で飼育した。麻酔薬の作用から完全に回復するまで（熱マット上に置かれたケージを使用して）それらを温かく保った。
【０２７７】
１．３．マウスの剃毛
２つの異なるプロトコールを使用してマウスから毛を除去した。最初に誘導チャンバー中でイソフルランを使用してマウスを麻酔した。麻酔したマウスを麻酔用ノーズコーンに移し、加熱されたブロックに手順（典型的に約５分間）の全体を通じて維持した。プロトコール１では、剃毛は毛を切除することによって行い、マウスを手で優しく拘束し、背の半分を携帯型電気ヘアクリッパーで剃毛した。プロトコール２では、最初に一部の毛を鉗子で除去し、ワックスを使用して毛を除去した。最大の効率のためにワックスを２回適用した。
【０２７８】
１．４．組織学的解析
前脛骨筋を注意深く解剖し、液体窒素で冷却したイソペンタン中で数分間スナップ冷却し、凍結切片化（１０μｍの切片）の前に−８０℃で貯蔵した。染色前に切片を終夜室温に保った。次いで、ＰＢＳ中で１０分間切片を再加水し、３分間１０％ホルマリン中に固定した。次いで、自動染色装置を使用して切片を通常の手順によりヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。スライドを二重盲検により評価し、可能な場合には自動化した（線維直径、細胞数）。
【０２７９】
１．５．再上皮化および上皮舌部の測定
創傷の幅および上皮の横断距離をＨ＆Ｅ上で測定した。再上皮化のパーセントを以下の式：［上皮が覆った距離］／［創傷床の間の距離］×１００にしたがって算出した。
【０２８０】
上皮化および肉芽組織形成の程度をＨ＆Ｅ染色パラフィン組織切片に対して決定した。非創傷皮膚中の毛嚢の存在によって定義される創傷の縁から新生上皮が及んだ距離として上皮舌部の長さを決定した。
【０２８１】
１．６．皮膚の色
ＩｍａｇｅＪを使用して、１６×１６ｍｍ２の視野内の無作為かつ平均化された剃毛された皮膚の５つの異なる場所においてマウス皮膚の皮膚の色を３回測定した。測定された輝度は、白（０）から黒（１  ０  ０）に及ぶ相対的な暗さを反映する。
【０２８２】
１．７．免疫染色
ホルモル固定切片に対して免疫染色を行った。室温で２０分間０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過処理し、洗浄し、３０分間１０％  ＢＳＡでブロッキングした。４℃で一次抗体と共に終夜、およびＡｌｅｘａコンジュゲート化二次抗体１／２５０およびヘキストと共に４５分間、切片をインキュベートした。次いで、自動ａｘｉｏｓｃａｎ（Ｚｅｉｓｓ）または倒立Ｏｂｓｅｒｖｅｒ．  Ｚ１  Ａｐｏｔｏｍｅ（Ｚｅｉｓｓ）を使用して切片を解析した。
【０２８３】
１．８．統計解析
適切な試験（記載しなければ、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー）および有意性について９５％の最小信頼区画を使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して統計解析を行った。図に指し示したｐ値は＜０．０５（*）、＜０．０１（**）、および＜０．００１（***）である。図は、試験した全ての動物の平均値±ＳＤまたはＲＴ−ｑＰＣＲについて±ＳＥＭ、または指し示した通りのものを提示する。
【０２８４】
２．結果
２．１．創傷治癒の肉眼での観察
皮膚の再生能力を評価するために、皮膚の８ｍｍの生検をＣ５７ＢＬ／６マウスで行い、それを１８ｍｇ／ｋｇのフルオキセチンまたは２０ｍｇ／ｋｇのボルチオキセチンのいずれかでそれぞれ６週間および１２日間（図１Ａ）、および治癒プロセスの間、経口的に治療した。
【０２８５】
最初の２４時間にわたり創傷の大きさに差異は認められなかった。損傷の２日後に、プラセボと比べて治療された動物においてフルオキセチンの創傷でより小さい大きさが観察された（図１Ｂ）。損傷の４日後に、プラセボ群と比べてフルオキセチンおよびボルチオキセチンの両方の治療動物において創傷はより小さかった（図１Ｂ）。創傷閉鎖の過程において、損傷の１６日後まで、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療動物において大きさは常により小さかった（図１Ｂ〜Ｋ）。損傷の６日後に、創傷の面積はプラセボにおいて１５．６７ｍｍ２±４．２、フルオキセチン治療動物において１１．４８ｍｍ２±３．１、ボルチオキセチン治療動物において１０．１０ｍｍ２±４．４であった（図１Ｂ、Ｄ、Ｇ）。損傷の１６日後に、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療動物の皮膚は、肉眼レベルで実質的に完全に再生された。実際、創傷の面積はプラセボで依然として０．５ｍｍ２±０．０３であったのに対し、フルオキセチン治療動物およびボルチオキセチンにおいて０．０５ｍｍ２±０．００４であった（図１Ｂ、Ｈ、Ｋ）。
【０２８６】
データをさらに確認するために、８ｍｍの生検により創傷を持つＣ５７ＢＬ／６マウスに対して同じプロトコールを行ったが、今度は、マウスを前処置せず、９６％エタノールで希釈した２０ｍｇ／ｍｌの濃度のボルチオキセチンの局所（３００μｌ）適用を与えた。プラセボには同じ量の９６％エタノールを与えた。Ｔ０（創傷が作られた時）から損傷の４日後までは創傷の大きさに差異は観察されなかった。損傷の６日後に、ボルチオキセチンで局所的に治療した動物において創傷の大きさはより小さかった（図１Ｌ）。損傷の８日後に、創傷の大きさはプラセボより１０倍小さかった（図１Ｌ）。損傷の１６日後に、創傷の大きさは０．２０ｍｍ２±０．０７であったが、局所ボルチオキセチン治療において実質的に完全に閉鎖した（図１Ｌ）。
【０２８７】
２．２．損傷の５日後および１４日後の組織学的観察
創傷閉鎖をさらに特徴付けるために、生検（Ｔ０）、損傷の５日後および損傷の１４日後の時点で組織学的解析を行った。
【０２８８】
生検の時点に、皮膚を創傷から回収し、血管数をＨ＆Ｅ染色によって数えた。フルオキセチンまたはボルチオキセチンで治療した動物はプラセボを与えたマウスよりも多くの血管を有した（図２Ａ〜Ｄ）。実際、プラセボは１ｍｍ２あたり４．８±１．３本の血管を示したのに対し、フルオキセチン治療マウスは１ｍｍ２あたり８．２±２．７本の血管を示し、ボルチオキセチン治療マウスは１ｍｍ２あたり８．７±３．５本の血管を示した（図２Ｄ）。
【０２８９】
これらの肉眼での観察をさらに確認するために、生検の５日後および１４日後に損傷を負った皮膚に対してＨ＆Ｅ染色も行った。損傷の５日後にフルオキセチン治療マウスおよびボルチオキセチン治療マウスの両方においてより小さい開放性創傷の面積が観察された（図２Ｅ〜Ｊ）。デジタル画像での創傷面積の測定は、損傷の５日後および１４日後にフルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスとプラセボマウスとの間の差異は統計的に有意であることを示した（図３Ａ）。
【０２９０】
皮膚再生の別の現れは、再上皮化の程度である。創傷の長手方向の直径を表すＨ＆Ｅ染色パラフィン切片において、上皮舌部の先端の間の有意により短い距離が、プラセボ動物と比べてフルオキセチンおよびボルチオキセチンマウスの創傷について創傷の５日目に測定された（図３Ｂ）。非創傷皮膚中の毛嚢の存在によって定義される創傷の縁から新生上皮が及んだ距離として上皮舌部それ自体の長さを決定した。同様に、上皮舌部の長さは、損傷の５日後にプラセボマウスと比較してフルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスにおいて有意に増加した（図３Ｃ）。興味深いことに、損傷の５日後にプラセボ治療マウスと比べた時にフルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスにおいてより多くの細胞が検出された（図３Ｄ）。この浸潤は、より多い細胞分裂および免疫細胞浸潤（炎症）によるものであった。第１の証拠は、損傷の５日後にプラセボと比べてフルオキセチンおよびボルチオキセチン治療マウスの創傷においてより多いＫＩ６７＋細胞（増殖細胞のマーカー）の数に由来するものであった（図３Ｅ）。細胞周期が進行している細胞の数において損傷の１４日後に差異は検出されなかった（図３Ｅ）。
【０２９１】
２．３．毛の成長は創傷治癒と相関する
毛嚢（ＨＦ）は哺乳動物の身体中の最も機能的に多様な小器官の１つであり、温度ホメオスタシス、構造タンパク質およびホルモンの生合成、免役防御、ＵＶ保護、知覚などの多様な機能を媒介する（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、２００９年）。数十年にわたる重点的な研究により、ホメオスタシスの条件下でのＨＦ細胞の表現型の柔軟性および計り知れない増殖能力が特徴付けられてきた。対照的に、ＨＦと皮膚創傷治癒／再生との間の相関が長い間留意されてきたが、これらの観察のための分子および細胞的基礎に取り組まれ始めたのは最近になってからである。ＨＦの部分が完全なままである浅い創傷はより迅速に治癒されることが初期の証拠により明らかにされた。創傷皮膚における新生表皮の実体的な部分はＨＦに存在する上皮幹細胞によって提供されることを最近の研究は示した（Ｉｔｏら、２００５年；Ｌｅｖｙら、２００７年；Ｓｎｉｐｐｅｒｔら、２０１０年）。ＨＦは生理的条件下で上皮のホメオスタシスに寄与しないようであるため、この反応は、創傷に特異的なようである。
【０２９２】
フルオキセチンまたはボルチオキセチンでの治療後の皮膚のより良好な再生を本発明のデータが実証することを考慮し、そしてＨＦと皮膚再生との間のその幹細胞を介した既存の強い結び付きから、ＨＦがそのような治療から利益を受け得るかどうかをさらに調べた。
【０２９３】
毛の成長に対するフルオキセチンおよびボルチオキセチンの効果の可能性を試験するために、フルオキセチン（１８ｍｇ／ｋｇ）またはボルチオキセチン（２０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに経口的にそれぞれ６週間および１２日間与えた。毛の大きさにおいても（図４Ａ）、毛嚢の長さ（図４Ｂ〜Ｅ）においても差異は検出されなかった。そして、毛嚢の長さに対応することが示されており、かつ上皮顆粒層から筋肉層の上端までの距離として定義される皮膚の厚さは変化しなかった（図４Ｆ）。しかしながら、毛を剃毛または脱毛した時に、毛のより速い成長が観察された。
【０２９４】
ストレス後の毛の成長に対するフルオキセチンまたはボルチオキセチンの影響を試験するために、２つの異なるプロトコールを同じマウスに使用した。マウス背側の右半分をヘアクリッパーで毛を切除することによって剃毛し、それと並行して、ワックスを使用して背側の左半分の毛を脱毛して毛を除去した（図４Ｇ）。両方のプロトコールにおいて毛のより速い成長が観察された（図４Ｇ〜Ｏ）。プラセボと比べてフルオキセチンまたはボルチオキセチンで治療した動物において、剃毛の５日後により向上した毛の成長が観察された（図４Ｉ，Ｌ，Ｎ）。剃毛の１０日後にもこれはまだ事実であり、プラセボと比べて治療動物はより長い毛を有した（図４Ｊ、Ｍ、Ｎ）。しかしながら、毛が完全に再生されたと思われる剃毛の２４日後に、群間に差異は認められなかった。Ｈ＆Ｅ染色によって測定した皮膚の厚さにより、フルオキセチンおよびボルチオキセチン治療下での剃毛後の毛のより向上した、より早い再生という以前の観察が確認された（図４Ｏ）。これらの観察は、より速い成長およびより速い再生を支持するが、より大きいまたはより長い毛を支持するものではない。
【０２９５】
２．考察
本研究では、フルオキセチンまたはボルチオキセチンのいずれかの送達が損傷したマウスの創傷閉鎖を速めることを本発明者らは示した。実際、創傷は、損傷の４日後から１４日後の間に、フルオキセチン治療後に平均で２７％小さく、ボルチオキセチン治療後に３５％小さかった。いかなる前処置もせずに皮膚に直接的に（すなわち、局所的に）ボルチオキセチンを送達した時にも同じことが観察されたが、より長い遅延が観察された。興味深いことに、休止状態（休止期）にある時には、毛嚢または毛の長さは変化しなかったので毛は治療に反応しないようであった。しかしながら、プラセボと比べて治療マウスにおいて剃毛後に毛嚢の成長は向上するようであった。
【０２９６】
皮膚は単独（剃毛も生検も伴わない）でのフルオキセチンまたはボルチオキセチン治療後にも影響を受けるようであるが、この特定の条件は、より精密なツールを用いたさらなる調査が必要であった。例えば、血管数の明確な増加が観察され、また皮膚はより厚いようである。本発明者らは、フルオキセチンおよびボルチオキセチンは５−ＨＴ１ｂ受容体の刺激を介して作用していることをさらに示した。
【０２９７】
３．５−ＨＴ１ｂ受容体の刺激は再生促進プロセスを伴う
創傷損傷の１２時間後に０．５μｍｏｌの濃度で直接的に創傷に（局所投与）別の５ＨＴ１  ＢＲアゴニスト（ＣＰ  ９４２５３）でマウスを治療した。
【０２９８】
この一連の実験では前処置を行わず、創傷閉鎖の継続期間の全体にわたり１日１回薬物を投与した。対象群には、治療の全継続期間にわたり１日１回、ＰＢＳを局所的にのみ与えた。
【０２９９】
５ＨＴ１  ＢＲのこの直接的な刺激は、創傷のより速い再生およびより速い閉鎖を誘発する。実際、損傷の６日後に、創傷は１５．０９±２．３から７．７±２．５（ｐ＝０．００１９）に低下した（図５、第２カラム）。
【０３００】
興味深いことに、４ｍｇ／ｋｇでの浸透圧ポンプによって送達された５ＨＴ１  ＢＲに対するアンタゴニスト（ＧＲ１２７９３５塩酸塩阻害剤）の付随的な投与は、アゴニストで観察された正の効果を部分的にブロックした。創傷の大きさは、１５．０９±２．３から１０．３±３．１に減少した（ｐ＝０．０１）（図５、最終カラム）。
【０３０１】
これらの結果は、５ＨＴ１  ＢＲ受容体の直接的な刺激は創傷の閉鎖を速めることを示す。
【０３０２】
５ＨＴ１  ＢＲアンタゴニストの使用は、この治癒効果の部分的な減少を示した。これは、５ＨＴ１  ＢＲは皮膚で観察された再生促進効果を誘発するのに充分であるが、他の受容体も関与する可能性があることを意味する。
【０３０３】
以上を合わせると、これらの結果は、５ＨＴ１ｂの刺激は再生促進プロセスに関与するが、他の機構が影響を及ぼす可能性があることを実証する。
【０３０４】
参照文献
2019524723.tif 000025
2019524723.tif 000026
【図１−１】
2019524723.tif 000027
【図１−２】
2019524723.tif 000028
【図２−１】
2019524723.tif 000029
【図２−２】
2019524723.tif 000030
【図３−１】
2019524723.tif 000031
【図３−２】
2019524723.tif 000032
【図４−１】
2019524723.tif 000033
【図４−２】
2019524723.tif 000034
【図５】
2019524723.tif 000035
【国際調査報告】
2019524723.tif 000036
2019524723.tif 000037
2019524723.tif 000038
2019524723.tif 000039