(57)【要約】  ＲＯＲγによって媒介される疾患及び障害の治療に有用な、式Ｉの新規化合物、これらの薬学的に許容される塩、及びこれらの医薬組成物が提供される。式Ｉの新規化合物を含む医薬組成物、及び１つ以上の炎症性、代謝性、自己免疫性及び他の疾患又は障害の治療におけるこれらの使用方法も提供される。2019503385.tif 000178【選択図】なし
2019503385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2019503385.tif 000164
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲｄＲｅ、単環式ヘテロシクリル、又は単環式シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ＯＲｃで任意に置換され、前記単環式ヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は＝Ｏで任意に置換され、前記単環式シクロアルキルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＮ、又は１つ以上のハロで任意に置換され；
Ｌ２は、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、又はシクロプロピルであり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、その各々は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され；
Ｃｙ２は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜４−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜４−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６における前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜４−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロシクリル、アリール、−（ＣＨ２）１〜４−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール置換基の各々に存在するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分は、１つ以上のハロ、ＯＲｃ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで更に任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、単環式ヘテロシクリル、ハロフェニル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、又はハロフェニルで任意に置換され；
ｋは、０、１、又は２であり；
各Ｒｂは、水素、及びＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、及び１つ以上のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄ及びＲｅは、水素、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される］。
【請求項２】
Ｃｙ２は、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｙ２は、二環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロアリールであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙ２は、以下：
【化２】
2019503385.tif 000165
から選択され、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙ２は、以下：
【化３】
2019503385.tif 000166
から選択され、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ２は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換された
【化４】
2019503385.tif 000167
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙ２は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃｙ２は、ピリジル又はピリミジニルであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される、請求項１、２、及び７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ２は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ２は、ＣＨ２又はＣＨＭｅである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、式ＩＩの化合物：
【化５】
2019503385.tif 000168
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2019503385.tif 000169
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式ＩＶの化合物：
【化７】
2019503385.tif 000170
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式Ｖの化合物：
【化８】
2019503385.tif 000171
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃｙ１は、アリール、単環式ヘテロアリール、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、その各々は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙ１は、フェニル、ピリジル、及びピペリジニルから選択され、その各々は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙ１は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されたフェニル又はピリジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７は、水素、ＯＲｃ、又はＯＲｃ若しくはＮＲｄＲｅで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ８は、存在する場合、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７は、水素、又はＯＲｃで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ８は、存在する場合、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７は、水素又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨであり、Ｒ８は、存在する場合、水素である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択され、前記シクロブチル及びシクロプロピルは、各々Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＮ、又は１〜３個のハロで任意に置換される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シクロブチル、及びシクロプロピルから選択され、前記シクロブチル及びシクロプロピルは、各々１〜３個のハロで任意に置換される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロブチル、又はシクロプロピルであり、前記シクロブチル及びシクロプロピルは、１〜３個のハロで任意に置換される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロブチル、又はシクロプロピルであり、前記シクロブチル及びシクロプロピルは、１〜２個のフルオロで任意に置換される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲｄＲｅ、単環式ヘテロシクリル、又は単環式シクロアルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はシクロプロピルであり、前記シクロブチル及びシクロプロピルは、各々Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＮ、又は１〜３個のハロで任意に置換される、請求項１〜２０及び２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シクロブチル、及びシクロプロピルから選択され、前記シクロブチル及びシクロプロピルは、各々１〜３個のハロで任意に置換される、請求項１〜２０、２５、及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｂ、及び１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−ＳＯ２Ｒｂから選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−ＳＯ２Ｒｂから選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｂ、及び１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＣ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＣ、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、Ｒｃは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
【化９】
2019503385.tif 000172
前記化合物は、式ＶＩの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は１〜３個のハロで任意に置換されたシクロアルキルであり；Ｌ２は、ＣＨ２又はＣＨＭｅであり；
Ｃｙ２は、二環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、１〜３個のハロで任意に置換され；
Ｒ７は、水素又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【化１０】
2019503385.tif 000173
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化１１】
2019503385.tif 000174
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｚは、酸素又は窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロシクリル環であり；Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は１〜３個のハロで任意に置換される、請求項１、３６、及び３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物は、式ＩＸ若しくはＸの化合物：
【化１２】
2019503385.tif 000175
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はハロである、請求項１及び３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物は、式ＸＩの化合物：
【化１３】
2019503385.tif 000176
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素又はハロである、請求項１及び３６〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１０及びＲ１１は、各々ハロである、請求項１及び３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１０及びＲ１１は、各々フルオロである、請求項１及び３６〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
シクロプロピル、又はシクロブチルであり、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、各々１〜３個のハロで任意に置換される、請求項１及び３６〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はシクロブチルである、請求項１及び３６〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項１及び３６〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌ２は、ＣＨ２である、請求項１及び３６〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７は、ＣＨ２ＯＨであり、Ａは、Ｎである、請求項１及び３６〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物は、式ＸＩＩの化合物：
【化１４】
2019503385.tif 000177
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、１〜３個のハロで任意に置換されたシクロブチル、又は１〜３個のハロで任意に置換されたシクロプロピルであり；
Ｌ２は、ＣＨ２又はＣＨＭｅであり；
各Ｒ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＣ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２であり；
Ｒは、水素又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
対象におけるＲＯＲ−ガンマによって媒介される１つ以上の疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４９に記載の組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
前記疾患又は障害は、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性線維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝硬変、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性ぜんそく、グレーブス病、強膜炎、大うつ病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、睡眠異常及び／又は概日リズムに関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変症、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性多腺性内分泌不全症Ｉ型、自己免疫性多腺性内分泌不全症ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、高血圧症、変形性関節炎、皮膚リーシュマニア症、鼻咽喉ポリープ症、及び癌から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患又は障害は、ぜんそく、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性ぜんそく、及び関節リウマチから選択される、請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、座瘡、皮膚筋炎、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、及び関節リウマチから選択される、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療有効量は、局所投与される、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１６年１月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／２８８，４８７号、及び２０１６年４月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／３２０，８９３号の優先権を主張し、その各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
［技術分野］
本開示は、新規なレチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（「ＲＯＲγ」又は「ＲＯＲ−ガンマ」）モジュレータ、それらの調製プロセス、これらのモジュレータを含有する医薬組成物、及びＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性、自己免疫性及び他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーの転写因子のサブファミリーである（Ｊｅｔｔｅｎ  ＆  Ｊｏｏ（２００６）Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００６，１６，３１３〜３５５）。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、各々が別々の遺伝子でコードされる（ヒトにおいてそれぞれ：ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ及びＲＯＲＣ、マウスにおいてそれぞれ：ｒｏｒａ、ｒｏｒｂ及びｒｏｒｃ）。ＲＯＲは、Ｎ末端ドメイン、２つのジンクフィンガーモチーフ、ヒンジドメイン、及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）からなる高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を核内受容体の大部分が共有する４つの主要ドメインを含む。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端ドメインのみが異なるいくつかのアイソフォームを産生する。ＲＯＲγは、２つのアイソフォーム：ＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られる）を有する。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１及び／又はＲＯＲγｔを指す。ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓及び肝臓などの様々な組織で発現されるが、ＲＯＲγｔは免疫系の細胞内でのみ発現され、胸腺形成及びいくつかの二次リンパ系組織の発達に重要な役割を果たし、Ｔｈ１７細胞分化の重要な調節因子である（Ｊｅｔｔｅｎ，２００９，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．，７：ｅ００３，ｄｏｉ：１０．１６２１／ｎｒｓ．０７００３，Ｅｐｕｂ  ２００９  Ａｐｒ  ３）。
【０００３】
Ｔｈ１７細胞は、炎症性サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を優先的に生成するＴヘルパー細胞のサブセットである。ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＧＭ−ＣＳＦ及びＣＣＬ２０などのＴｈ１７細胞及びそのエフェクター分子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギー及びぜんそくなどのいくつかの自己免疫性疾患及び炎症性疾患の病因と関連している（Ｍａｄｄｕｒｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１８１：８〜１８）。最近の知見は、座瘡の病因におけるＩＬ１７細胞及びＴｈ１７細胞の役割を支持している（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３４（２）：３０７〜１０，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．４００；Ａｇａｋｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３４（２）：３６６〜７３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．３３４，Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ａｕｇ  ７）。Ｔｈ１７細胞は、慢性炎症性疾患である子宮内膜症に関連する炎症の強力な誘発剤でもある（Ｈｉｒａｔａｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５１：５４６８〜５４７６；Ｈｉｒａｔａｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．，Ｊｕｌ；９６（１）：１１３〜７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２０１１．０４．０６０，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｍａｙ  ２０）。更に、Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）及びアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）のマウス自己免疫モデルにおいて重要な役割を果たす（Ｂｅｄｏｙａｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３：９８６７８９．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｄｅｃ  ２６）。Ｔｈ１７細胞は、炎症性疾患及び自己免疫性疾患プロセス中に活性化され、他の炎症性細胞型、特に好中球を動員して、標的組織における病理を媒介する役割を果たす  （Ｍｉｏｓｓｅｃ  ＆  Ｋｏｌｌｓ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，１１：７６３〜７７６；Ｋｏｒｎｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：４８５〜５１７）。異常なＴｈ１７細胞機能は、多発性硬化症及び関節リウマチなどの様々な自己免疫性疾患に関与している。自己免疫性疾患は、エフェクターＴ細胞と制御性Ｔ細胞との間の平衡の破壊から生じると考えられている（Ｓｏｉｔｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７：１５１５〜１５１９，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｊｕｌｙ  ９）。Ｔｈ１７細胞分化に対するＲＯＲγｔの重要性及びＴｈ１７細胞の病理的役割は、ＲＯＲγｔ欠損マウスのＴｈ１７細胞が非常に少なく、ＥＡＥの重篤度の低下を有するという事実によって証明される（Ｉｖａｎｏｖｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ，１２６：１１２１〜１１３３）。
【０００４】
最近、ＩＬ−１７産生好中球は、角膜及び他の組織における微生物クリアランス及びＩＬ−１７関連組織損傷の両方をもたらす炎症を促進すると同定されており（Ｔａｙｌｏｒｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９２：３３１９〜３３２７；Ｔａｙｌｏｒｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５：１４３〜１５１）、角膜潰瘍及びＩＬ−１７発現好中球に関連する他の疾患及び障害の治療においてＲＯＲγ活性を阻害する化合物の役割を支持する。
【０００５】
概日リズムは、内因性の概日時計によって制御される行動的及び生理学的変化の毎日のサイクルである。多くの研究により、核内受容体（ＲＯＲγなど）の機能と発現、概日調節回路、及び様々な生理学的プロセスの調節における関連が確立されている（Ｊｅｔｔｅｎ（２００９）ｏｐ．ｃｉｔ．）。
【０００６】
閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）は、Ｔリンパ球によって調節される慢性炎症性疾患である。ＯＳＡＳ患者は、末梢Ｔｈ１７細胞頻度、ＩＬ−１７及びＲＯＲγｔレベルの有意な増加を有する（Ｙｅｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．，８１５３０８，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／８１５３０８，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｄｅｃ  ３１）。
【０００７】
多くの研究によって、癌におけるＲＯＲの役割の証拠が提供されている。ＲＯＲγの発現が欠損したマウスは、肝臓及び脾臓に頻繁に転移する胸腺リンパ腫の高い発生率を示す。腫瘍微小環境におけるＴｈ１７関連遺伝子（ＲＯＲγなど）の高発現、及びＴｈ１７細胞の高レベルは、肺癌、胃癌、乳癌及び結腸癌などの様々な癌における予後不良と相関することが示されている（Ｔｏｓｏｌｉｎｉｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，７１：１２６３〜１２７１，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−２９０７，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｆｅｂ  ８；Ｓｕｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，５８：１１８〜１２４，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０２６−０１３−８４８３−ｙ，Ｅｐｕｂ  ２０１４  Ｊａｎ  ９；Ｃａｒｍｉｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８６：３４６２〜３４７１，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００２９０１，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｆｅｂ  ７；Ｃｈｅｎｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６３：２２５〜２３３，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｉｓ．１２１５６，Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｊｕｎ  ６）。転移性去勢抵抗性前立腺癌腫瘍においてＲＯＲγが過剰発現され、増幅され、ＲＯＲγアンタゴニストが複数のアンドロゲン受容体発現異種移植前立腺癌モデルにおいて腫瘍増殖を抑制したことも、最近になって証拠が示されている。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１６，ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４０７０を参照のこと。
【０００８】
ＲＯＲγは、脂質／グルコース恒常性において調節的役割を果たすことも確認されており、メタボリックシンドローム、肥満（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，３：６３７〜６５１）、肝硬変、インスリン抵抗性及び糖尿病に関係があるとされている。
【０００９】
炎症、代謝、概日作用、癌、及び自己免疫性疾患並びに障害の病因におけるＲＯＲγの役割に対する更なる裏付けは、以下の文献に見出すことができる：Ｃｈａｎｇｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４：１４１〜１４８；Ｊｅｔｔｅｎｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，４：１〜８；Ｈｕｈ  ＆  Ｌｉｔｔｍａｎ，２０１２，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４２：２２３２〜２２３７；Ｍａｒｔｉｎｅｚｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１１４３：１８８〜２１１；Ｐａｎｔｅｌｙｕｓｈｉｎｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２２：２２５２〜２２５６；Ｊｅｔｔｅｎ  ＆  Ｕｅｄａ，２００２，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎ．，９：１１６７〜１１７１；Ｓｏｉｔｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，２１：２０４〜２１１。
【００１０】
ＲＯＲγが疾患の病因において果たす役割という観点から、ＲＯＲγ活性及びＴｈ１７細胞分化及び活性（ＩＬ１７産生など）の阻害は、有意な治療上の利益をもたらす。ＲＯＲγ活性を阻害するため、例えば、炎症性、自己免疫性、代謝性、概日作用、癌、及びＲＯＲγによって媒介される他の疾患の治療に有用な化合物は、国際公開第２０１４／１７９５６４号及び国際公開第２０１５／１１６９０４号に記載されている。しかしながら、ＲＯＲγを調節し、疾患の治療に有用な新規で改善された薬剤の開発が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書に記載の化合物、及びこれらの薬学的に許容される組成物は、ＲＯＲγの有効なモジュレータであることが現在見出されている（例えば、表３参照）。かかる化合物としては、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１】
2019503385.tif 000003
【００１３】
又は、これらの薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、及びＸの各々は、本明細書で定義及び記載されるとおりである。
提供される化合物は、単独（すなわち、単独療法として）、又は本明細書に記載の適応症のいずれかを治療するのに有効な１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３０．１）ＨＣｌ塩の粉末Ｘ線解析図を示す。
【図２】（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３０．１）遊離塩基の粉末Ｘ線解析図を示す。
【図３】（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１．１）形態Ｉの粉末Ｘ線解析図を示す。
【図４】（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１．１）形態ＩＩの粉末Ｘ線解析図を示す。
【図５】（Ｒ）１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１．１）形態ＩＩＩの粉末Ｘ線解析図を示す。
【図６】（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３１．１）ＨＣｌ塩の粉末Ｘ線解析図を示す。
【図７】（Ｒ）−２−シクロブチル−１− （（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．１）遊離塩基の粉末Ｘ線回析図を示す。
【特定の実施形態の詳細な説明】
【００１５】
１．化合物の概要
特定の実施形態では、本開示は式Ｉの化合物：
【００１６】
【化２】
2019503385.tif 000004
【００１７】
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲｄＲｅ、単環式ヘテロシクリル、又は単環式シクロアルキルであり、ここで、当該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ＯＲｃで任意に置換され、当該単環式ヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は＝Ｏで任意に置換され、当該単環式シクロアルキルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＮ、又は１つ以上のハロで任意に置換され；
Ｌ２は、ＣＨ２、ＣＨＭｅ又はシクロプロピルであり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、その各々は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され；
Ｃｙ２は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜４−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜４−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜４−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロシクリル、アリール、−（ＣＨ２）１〜４−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール置換基の各々に存在するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分は、１つ以上のハロ、ＯＲｃ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで更に任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、単環式ヘテロシクリル、ハロフェニル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、又はハロフェニルで任意に置換され；
ｋは、０、１、又は２であり；
各Ｒｂは、水素、及びＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、及び１つ以上のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄ及びＲｅは、水素、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される。
【００１８】
２．化合物及び定義
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００１９】
単独、又は例えば「ハロアルキル」などのより大きい部分の一部として使用される用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子を有する飽和一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。「一価」は、分子の残りの部分に一点で結合することを意味する。
【００２０】
用語「ハロアルキル」又は「ハロシクロアルキル」としては、ハロゲンが、フッ素、塩素及び臭素から独立して選択されるモノ、ポリ及びペルハロアルキル基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３〜１０個の炭素環原子を有する環状炭化水素を指す。単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。指定される場合、シクロアルキル又は脂環式基上に任意の置換基が、任意の置換可能な位置に存在してよく、例えば、シクロアルキル又は脂環式基が結合する位置が含まれることが理解される。
【００２１】
単独、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、特に明記しない限り、合計６〜１０環員を有する芳香族炭素環系を指す。用語「アリール」は、「アリール環」、「アリール基」、「アリール部分」又は「アリールラジカル」という用語と互換可能に使用され得る。特定の実施形態では、「アリール」としては、フェニル（「Ｐｈ」と略記する）、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない芳香環系を指す。指定される場合、アリール基上に任意の置換基が、任意の置換可能な位置に存在してよく、例えば、アリールが結合する位置が含まれることが理解される。
【００２２】
単独、又は「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」、又は「ヘテロアリールアミノアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の芳香族ラジカルを指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。単環式ヘテロアリールとしては、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられる。
【００２３】
二環式ヘテロアリールとしては、単環式ヘテロアリール環が１つ以上のアリール又はヘテロアリール環に縮合した基を含む。非限定的な例には、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。指定される場合、ヘテロアリール基上に任意の置換基が、任意の置換可能な位置に存在してよく、例えば、ヘテロアリールが結合する位置が含まれることが理解される。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１２員の飽和又は部分不飽和の複素環を意味する。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換可能に使用され得る。ヘテロシクリル環は、安定的な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。ヘテロシクリル基は、単環式又は二環式であり得る。単環式の飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロシクリル基としては、例えば、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、キノリノン、ジオキサスピロデカンなどの、別の不飽和複素環式ラジカル、シクロアルキル、又は芳香族又はヘテロアリール環に縮合する不飽和複素環式ラジカルなどが挙げられる。指定される場合、ヘテロシクリル基上に任意の置換基が、任意の置換可能な位置に存在してよく、例えば、ヘテロシクリルが結合する位置が含まれることが理解される。
【００２５】
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」及び「患者」は、互換可能に使用されてよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験体は、治療を必要とするヒトである。
【００２６】
開示された化合物のいくつかは、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはそれらがキラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含有するため、鏡像が重なり合わない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有する立体異性体である。構造式中の記号は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子周辺の置換基の配置を表す。したがって、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１つ以上のキラル炭素原子周辺の置換基の相対配置を指す。
【００２７】
本明細書では、列挙された基の最初又は最後のハイフン（「−」）は、列挙された基が定義された基に結合される点を指定する。例えば、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキルは、基がスルホニルを介して結合していることを意味する。
【００２８】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、かかる混合物は光学活性を示さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合との関係、シクロアルキル環との関係、又は架橋二環系との関係において置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の両側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）、又はＺ（置換基が同じ側に配向されている）配置にあり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」及び「トランス」は、コア分子に対する配置を示す。開示された化合物が、特定の幾何異性体形態を示さずに、構造によって命名又は表される場合、その名称又は構造は、他の幾何異性体、幾何異性体の混合物、又は全ての幾何異性体の混合物を含まない１つの幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
【００２９】
本明細書の化合物は、エナンチオ特異的合成、又はエナンチオマー豊富化混合物から分割されて、個々のエナンチオマーとして調製され得る。従来の分割技術には、光学活性酸を使用してエナンチオマー対の各異性体の遊離塩基の塩を形成（続いて、分別結晶化及び遊離塩基の再生）すること、光学活性アミンを使用してエナンチオマー対の各エナンチオマーの酸形態の塩を形成（続いて、分別結晶化及び遊離酸の再生）すること、光学的に純粋な酸、アミン又はアルコールを使用してエナンチオマー対の各エナンチオマーのエステル又はアミドを形成（続いてクロマトグラフィ分離及びキラル補助剤の除去）すること、又は様々な周知のクロマトグラフィ法を使用して出発物質又は最終生成物のエナンチオマー混合物を分割すること、が含まれる。
【００３０】
開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は表される場合、命名又は表される立体異性体は、他の全ての立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％の純度である。他の全立体異性体に対する純度重量パーセントは、他の立体異性体の重量に対する一方の立体異性体の重量の比である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は表される場合、表された又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％の光学純度である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を添加したものに対するエナンチオマーの重量の比である。
【００３１】
開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は表され、命名又は表された構造が、２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー対のように）を包含する場合、包含される立体異性体の１つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解されるべきである。命名又は表される立体異性体の立体異性体純度は、他の全ての立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％の純度であることを更に理解すべきである。この場合の立体異性体純度は、名称又は構造によって包含される立体異性体の混合物中の全重量を、立体異性体の全ての混合物中の全重量で割ることによって決定される。
【００３２】
開示された化合物が立体化学を示さずに、構造によって命名又は表され、その化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、対応する光学異性体、化合物のラセミ混合物、又はその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが豊富化された混合物を含まない、化合物の１つのエナンチオマーを包含することが理解されるべきである。
【００３３】
開示された化合物が、立体化学を示さずに、構造によって命名又は表され、例えば、その化合物が２つ以上のキラル中心（例えば、少なくとも２つのキラル中心）を有する場合、その名称又は構造は、他の立体異性体、立体異性体の混合物、又は１つ以上の立体異性体が他の立体異性体に対して豊富化された立体異性体の混合物を含まない、１つの立体異性体を包含することが理解されるべきである。例えば、名称又は構造は、他のジアステレオマー、立体異性体の混合物、又は他のジアステレオマーに対して１つ以上のジアステレオマーが豊富化された立体異性体の混合物を含まない、１つの立体異性体を包含し得る。
【００３４】
本明細書の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬品における使用においては、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を意味する。薬学的に許容される塩形態には、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩が含まれる。
【００３５】
薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。
【００３６】
薬学的に許容される酸性／アニオン性塩としては、例えば、アセテート、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸アニサレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びトシル酸塩が挙げられる。
【００３７】
３．例示的な化合物の説明
第１の実施形態では、本開示は式Ｉの化合物：
【００３８】
【化３】
2019503385.tif 000005
【００３９】
又はその薬学的に許容される塩を提供し、変数は上記のとおりである。
第２の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉについて上述したとおりである。
【００４０】
第３の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、二環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロアリールであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第２の実施形態において上述したとおりである。
【００４１】
第４の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、以下：
【００４２】
【化４】
2019503385.tif 000006
【００４３】
から選択され、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第２又は第３の実施形態において上述したとおりである。
第５の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、以下：
【００４４】
【化５】
2019503385.tif 000007
【００４５】
から選択され、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３又は第４の実施形態において上述したとおりである。
【００４６】
第６の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、以下：
【００４７】
【化６】
2019503385.tif 000008
【００４８】
であり、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４又は第５の実施形態において上述したとおりである。
第７の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、単環式ヘテロアリールであり、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第２の実施形態において上述したとおりである。
【００４９】
第８の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、ピリジル又はピリミジニルであり、その各々は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第２又は第７の実施形態において上述したとおりである。
【００５０】
第９の実施形態では、式Ｉ中のＣｙ２は、フェニルであり、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉについて上述したとおりである。
第１０の実施形態では、式Ｉ中のＬ２は、ＣＨ２又はＣＨＭｅであり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の実施形態において上述したとおりである。
【００５１】
第１１の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
【００５２】
【化７】
2019503385.tif 000009
【００５３】
又は、その薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９又は第１０の実施形態において上述したとおりである。
【００５４】
第１２の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【００５５】
【化８】
2019503385.tif 000010
【００５６】
又は、その薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０又は第１１の実施形態において上述したとおりである。
【００５７】
第１３の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物：
【００５８】
【化９】
2019503385.tif 000011
【００５９】
又は、その薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１又は第１２の実施形態において上述したとおりである。
【００６０】
第１４の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物：
【００６１】
【化１０】
2019503385.tif 000012
【００６２】
又は、その薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２又は第１３の実施形態において上述したとおりである。
【００６３】
第１５の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＣｙ１は、アリール、単環式ヘテロアリール、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、その各々は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３又は第１４の実施形態において上述したとおりである。
【００６４】
第１６の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＣｙ１は、フェニル、ピリジル、及びピペリジニルから選択され、その各々は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４又は第１５の実施形態において上述したとおりである。
【００６５】
第１７の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＣｙ１は、フェニル又はピリジルであり、その各々は、Ｒ５から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５又は第１６の実施形態において上述したとおりである。
【００６６】
第１８の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ７は、水素、ＯＲｃ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｅで任意に置換され；Ｒ８は、存在する場合、水素であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６又は第１７の実施形態において上述したとおりである。
【００６７】
第１９の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ７は、水素、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＯＲｃで任意に置換され；Ｒ８は、存在する場合、水素であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７又は第１８の実施形態において上述したとおりである。
【００６８】
第２０の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ７は、水素、又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨであり；Ｒ８は、存在する場合、水素であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８又は第１９の実施形態において上述したとおりである。
【００６９】
第２１の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択され、当該シクロブチル及びシクロプロピルは、各々Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＮ、又は１〜３個のハロで任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、又は第２０の実施形態において上述したとおりである。
【００７０】
第２２の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シクロブチル、及びシクロプロピルから選択され、当該シクロブチル及びシクロプロピルは、各々１〜３個のハロで任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、又は第２１の実施形態において上述したとおりである。
【００７１】
第２３の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ１は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロブチル、又はシクロプロピルであり、当該シクロブチル及びシクロプロピルは、各々１〜３個のハロで任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、又は第２２の実施形態において上述したとおりである。
【００７２】
第２４の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロブチル、又はシクロプロピルであり、当該シクロブチル及びシクロプロピルは、各々１〜２個のフルオロで任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、又は第２３の実施形態において上述したとおりである。
【００７３】
第２５の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲｄＲｅ、単環式ヘテロシクリル、又は単環式シクロアルキルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、又は第２４の実施形態において上述したとおりである。
【００７４】
第２６の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ１は、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はシクロプロピルであり、当該シクロブチル及びシクロプロピルは、各々Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＮ、又は１〜３個のハロで任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、又は第２５の実施形態において上述したとおりである。
【００７５】
第２７の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シクロブチル、及びシクロプロピルから選択され、当該シクロブチル及びシクロプロピルは、各々１〜３個のハロで任意に置換され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、又は第２６の実施形態において上述したとおりである。
【００７６】
第２８の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ５は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｂ、及び１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、又は第２７の実施形態において上述したとおりである。
【００７７】
第２９の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ５は、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−ＳＯ２Ｒｂから選択され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、又は第２８の実施形態において上述したとおりである。
【００７８】
第３０の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−ＳＯｉＲｂから選択され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、又は第２９の実施形態において上述したとおりである。
【００７９】
第３１の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ５は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、又は第３０の実施形態において上述したとおりである。
【００８０】
第３２の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ５は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、又は第３１の実施形態において上述したとおりである。
【００８１】
第３３の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｂ、及び１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、又は第２２の実施形態において上述したとおりである。
【００８２】
第３４の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第２２、又は第２３の実施形態において上述したとおりである。
【００８３】
第３５の実施形態では、式Ｉ〜Ｖ中のＲ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第２２、第２３、又は第２４の実施形態において上述したとおりである。
【００８４】
第３６の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物：
【００８５】
【化１１】
2019503385.tif 000013
【００８６】
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、ＡはＮ又はＣＨであり；Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は１〜３個のハロで任意に置換されたシクロアルキルであり；Ｌ２は、ＣＨ２又はＣＨＭｅであり；Ｃｙ２は、二環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、当該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、１〜３個のハロで任意に置換され；Ｒ７は、水素又は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００８７】
第３７の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【００８８】
【化１２】
2019503385.tif 000014
【００８９】
又は、その薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、式Ｉ及び第３６の実施形態において上述したとおりである。
第３８の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【００９０】
【化１３】
2019503385.tif 000015
【００９１】
又は、その薬学的に許容される塩であり、式中、Ｚは、酸素又は窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロシクリル環であり；Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は１〜３個のハロで任意に置換され、残りの変数は式Ｉ及び第３６又は第３７の実施形態について上述したとおりである。
【００９２】
第３９の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＸ若しくはＸの化合物：
【００９３】
【化１４】
2019503385.tif 000016
【００９４】
又は、その薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はハロであり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７又は第３８の実施形態について上述したとおりである。
【００９５】
第４０の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物：
【００９６】
【化１５】
2019503385.tif 000017
【００９７】
又は、その薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素又はハロであり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８又は第３９の実施形態について上述したとおりである。
【００９８】
第４１の実施形態では、式ＩＸ〜ＸＩ中のＲ１０及びＲ１１は、各々がハロであり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８、第３９、又は第４０の実施形態について上述したとおりである。
【００９９】
第４２の実施形態では、式ＩＸ〜ＸＩ中のＲ１０及びＲ１１は、各々がフルオロであり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、又は第４１の実施形態について上述したとおりである。
【０１００】
第４３の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＩ中のＲ１は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、又はシクロブチルであり、当該シクロプロピル及びシクロブチルは、各々１〜３個のハロで任意に置換され、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、又は第４２の実施形態について上述したとおりである。
【０１０１】
第４４の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＩ中のＲ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はシクロブチルであり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、又は第４３の実施形態について上述したとおりである。
【０１０２】
第４５の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＩ中のＲ９は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、又は第４４の実施形態について上述したとおりである。
【０１０３】
第４６の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＩ中のＬ２は、ＣＨ２であり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、又は第４５の実施形態について上述したとおりである。
【０１０４】
第４６の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＩ中のＲ７は、ＣＨ２ＯＨであり、ＡはＮであり、残りの変数は式Ｉ及び第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、第４５、又は第４６の実施形態について上述したとおりである。
【０１０５】
第４７の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩの化合物：
【０１０６】
【化１６】
2019503385.tif 000018
【０１０７】
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、１〜３個のハロで任意に置換されたシクロブチル、又は１〜３個のハロで任意に置換されたシクロプロピルであり；
Ｌ２は、ＣＨ２又はＣＨＭｅであり；
各Ｒ６は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＣ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され；
ｍは１又は２であり；
Ｒ７は、水素又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０８】
第４８の実施形態では、式Ｉの化合物は、表１中の化合物のうちのいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０９】
【表１−１】
2019503385.tif 000019
【０１１０】
【表１−２】
2019503385.tif 000020
【０１１１】
【表１−３】
2019503385.tif 000021
【０１１２】
【表１−４】
2019503385.tif 000022
【０１１３】
【表１−５】
2019503385.tif 000023
【０１１４】
【表１−６】
2019503385.tif 000024
【０１１５】
【表１−７】
2019503385.tif 000025
【０１１６】
【表１−８】
2019503385.tif 000026
【０１１７】
【表１−９】
2019503385.tif 000027
【０１１８】
【表１−１０】
2019503385.tif 000028
【０１１９】
【表１−１１】
2019503385.tif 000029
【０１２０】
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３０．１）の結晶性塩酸塩形態が更に提供される。以下の実施例３を参照のこと。
【０１２１】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１２°、及び２１．７１°から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。代替的に、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１２°、及び２１．７１°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１２°、及び２１．７１°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１２°、及び２１．７１°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、表２から選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、実質的に図１と同様のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。
【０１２２】
【表２】
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【０１２３】
１つの態様では、（Ｒ）−１（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１９°、及び２１．７１°から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。代替的に、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１９°、及び２１．７１°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１９°、及び２１．７１°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、１１．２０°、１２．６０°、１７．８６°、１９．０４°、２１．１９°、及び２１．７１°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、表２−１から選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。
【０１２４】
【表３】
2019503385.tif 000031
【０１２５】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩は、少なくとも５０重量％純度、少なくとも７５重量％純度、少なくとも８０重量％純度、少なくとも９０重量％純度、少なくとも９５重量％純度、又は少なくとも９８重量％純度である。
【０１２６】
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３０．１）の結晶性遊離塩基形態が更に提供される。以下の実施例３を参照のこと。
【０１２７】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性遊離塩基形態は、１７．２５°、１８．８９°、１９．３３°、２０．４９°、２１．９７°、及び２３．７３°から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。代替的に、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性遊離塩基形態は、１７．２５°、１８．８９°、１９．３３°、２０．４９°、２１．９７°、及び２３．７３°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性遊離塩基形態は、１７．２５°、１８．８９°、１９．３３°、２０．４９°、２１．９７°、及び２３．７３°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性遊離塩基形態は、１７．２５°、１８．８９°、１９．３３°、２０．４９°、２１．９７°、及び２３．７３°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性遊離塩基形態は、表２ａから選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性遊離塩基形態は、実質的に図２と同様のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。
【０１２８】
【表４】
2019503385.tif 000032
【０１２９】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性遊離塩基形態は、少なくとも５０重量％純度、少なくとも７５重量％純度、少なくとも８０重量％純度、少なくとも９０重量％純度、少なくとも９５重量％純度、又は少なくとも９８重量％純度である。
【０１３０】
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１．１）の結晶形態Ｉが更に提供される。以下の実施例２を参照のこと。
【０１３１】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態Ｉは、１５．５２°、１７．３０°、１９．３９°、２１．６８°、２３．３２°、及び２３．８２°から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。代替的に、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態Ｉは、１５．５２°、１７．３０°、１９．３９°、２１．６８°、２３．３２°、及び２３．８２°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態Ｉは、１５．５２°、１７．３０°、１９．３９°、２１．６８°、２３．３２°、及び２３．８２°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態Ｉは、１５．５２°、１７．３０°、１９．３９°、２１．６８°、２３．３２°、及び２３．８２°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態Ｉは、表２ｂから選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態Ｉは、実質的に図３と同様のＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。
【０１３２】
【表５】
2019503385.tif 000033
【０１３３】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態Ｉは、少なくとも５０重量％純度、少なくとも７５重量％純度、少なくとも８０重量％純度、少なくとも９０重量％純度、少なくとも９５重量％純度、又は少なくとも９８重量％純度である。
【０１３４】
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１．１）の結晶形態ＩＩが更に提供される。以下の実施例２を参照のこと。
【０１３５】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩは、１３．１８°、１４．４６°、１６．４７°、１７．９７°、１９．８０°、及び２６．５２から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。代替的に、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩは、１３．１８°、１４．４６°、１６．４７°、１７．９７°、１９．８０°、及び２６．５２°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩは、１３．１８°、１４．４６°、１６．４７°、１７．９７°、１９．８０°、及び２６．５２°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩは、１３．１８°、１４．４６°、１６．４７°、１７．９７°、１９．８０°、及び２６．５２°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、表２ｃから選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、実質的に図４と同様のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。
【０１３６】
【表６】
2019503385.tif 000034
【０１３７】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩは、少なくとも５０重量％純度、少なくとも７５重量％純度、少なくとも８０重量％純度、少なくとも９０重量％純度、少なくとも９５重量％純度、又は少なくとも９８重量％純度である。
【０１３８】
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１．１）の結晶形態ＩＩＩが更に提供される。以下の実施例２を参照のこと。
【０１３９】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩは、６．６２°、１４．４８°、１６．５３°、１７．９６°、１９．８９°、及び２６．５３°から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。
【０１４０】
代替的に、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩは、６．６２°、１４．４８°、１６．５３°、１７．９６°、１９．８９°、及び２６．５３°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩは、６．６２°、１４．４８°、１６．５３°、１７．９６°、１９．８９°、及び２６．５３°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩは、６．６２°、１４．４８°、１６．５３°、１７．９６°、１９．８９°、及び２６．５３°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、表２ｄから選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、実質的に図５と同様のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。
【０１４１】
【表７】
2019503385.tif 000035
【０１４２】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩは、少なくとも５０重量％純度、少なくとも７５重量％純度、少なくとも８０重量％純度、少なくとも９０重量％純度、少なくとも９５重量％純度、又は少なくとも９８重量％純度である。
【０１４３】
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３１．１）の結晶性ＨＣｌ塩形態が更に提供される。以下の実施例４を参照のこと。
【０１４４】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩形態は、７．６７°、１２．６０°、１３．３５°、１５．３９°、１８．８６°、及び２５．３８°から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。代替的に、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩形態は、７．６７°、１２．６０°、１３．３５°、１５．３９°、１８．８６°、及び２５．３８°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩形態は、７．６７°、１２．６０°、１３．３５°、１５．３９°、１８．８６°、及び２５．３８°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩形態は、７．６７°、１２．６０°、１３．３５°、１５．３９°、１８．８６°、及び２５．３８°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩形態は、表２ｅから選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩形態は、実質的に図６と同様のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。
【０１４５】
【表８】
2019503385.tif 000036
【０１４６】
１つの態様では、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶性ＨＣｌ塩形態は、少なくとも５０重量％純度、少なくとも７５重量％純度、少なくとも８０重量％純度、少なくとも９０重量％純度、少なくとも９５重量％純度、又は少なくとも９８重量％純度である。
【０１４７】
（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．１）の結晶形態が更に提供される。以下の実施例５を参照のこと。
【０１４８】
１つの態様では、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、１２．２３°、１４．００°、１５．７８°、１６．４１°、１７．７７°、及び１９．７０°から選択される２θ角における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。代替的に、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、１２．２３°、１４．００°、１５．７８°、１６．４１°、１７．７７°、及び１９．７０°から選択される２θ角における少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。別の代替においては、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、１２．２３°、１４．００°、１５．７８°、１６．４１°、１７．７７°、及び１９．７０°から選択される２θ角における少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の代替においては、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、１２．２３°、１４．００°、１５．７８°、１６．４１°、１７．７７°、及び１９．７０°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、表２ｆから選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークで特徴付けられる。更に別の実施形態では、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、実質的に図７と同様のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。
【０１４９】
【表９】
2019503385.tif 000037
【０１５０】
１つの態様では、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの結晶形態は、少なくとも５０重量％純度、少なくとも７５重量％純度、少なくとも８０重量％純度、少なくとも９０重量％純度、少なくとも９５重量％純度、又は少なくとも９８重量％純度である。
【０１５１】
特に指示のない限り、本明細書で定義される結晶形態のＸＲＰＤパターン／同定は、絶対値として解釈されるべきではなく、±０．２度で変化し得る。
化合物の特定例は、実施例において提供される。薬学的に許容される塩並びにこれらの化合物の中性形態が、本明細書に含まれる。
【０１５２】
特定の実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の任意の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は組成物を患者に投与する工程を含む、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法を提供する。
【０１５３】
４．使用、処方及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本開示は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む組成物を使用して、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する対象（例えば、ヒト）を治療する方法を提供する。
【０１５４】
用語「薬学的に許容される担体」は、それが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本開示の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、医薬用途に好適な有機又は無機担体、賦形剤又は希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、又は埋め込み式リザーバーを介して投与され得る。
【０１５６】
本明細書で使用されるとき、用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が挙げられる。化合物の局所又は経皮投与における、液体剤形、注射製剤、固体分散形態及び剤形が本明細書に含まれる。
【０１５７】
単一の剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせ得る化合物の提供量は、治療される患者及び特定の投与様式に応じて変化する。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び治療レジメンは、年齢、体重、健康全般、性別、食事療法、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療にあたる医師の判断、及び治療される特定の疾患の重篤度などの様々な因子に応じて変化することも理解されるべきである。組成物中の化合物の提供量は、組成物中の特定の化合物に応じても変化する。
【０１５８】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＲＯＲγを調節する上で、一般的に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物又は組成物を投与する工程を含む、炎症性、代謝性及び自己免疫性疾患又はＲＯＲγによって媒介される障害を治療する方法を提供する。より詳細には、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＲＯＲγの逆アゴニスト又はアンタゴニストとして作用する。
【０１５９】
本明細書中で使用されるとき、用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」は、本明細書に記載されるように、疾患又は障害、又はそれらの症状のうちの１つ以上の進行を逆転させる、緩和する、発症を遅延させる、ことを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発現した後、すなわち、治療処置の後に施され得る。他の実施形態では、治療は、症状のない状態で施され得る。例えば、治療は、症状の発症前の（例えば、症状の病歴及び／又は遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）感受性個体に、すなわち、予防処置が施され得る。治療は、例えば再発を予防又は遅延させるなど、症状が改善した後に継続され得る。
【０１６０】
ＲＯＲγの調節（又はＲＯＲγの調節）は、ＲＯＲγの活性の変化又は変更が、本明細書に記載される１つ以上の化合物の投与から生じることを意味する。調節は、ＲＯＲγの活性又は機能の規模における上方調節（増加）又は下方調節（減少）であり得る。例示的な活性及び機能としては、例えば、結合特性、酵素活性、細胞受容体活性化、転写活性、及びシグナル伝達が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、ＲＯＲγを阻害する。更なる態様において、本明細書に記載される化合物は、ＲＯＲγのアゴニスト、アンタゴニスト、又は逆アゴニストとして作用する。
【０１６１】
別の態様では、本明細書に記載される化合物及び組成物は、被験体におけるＩＬ−１７の量を減少させるのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の提供される化合物又は組成物を投与する工程を含む、対象におけるＩＬ−１７の量を減少させる方法が本明細書に提供される。国際公開第２０１４／１７９５６４号、国際公開第２０１５／１１６９０４号、国際公開第２０１６／０６１１６０号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０４５３１８号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０６２４２２号、及び米国特許出願公開第２０１６−０１２２３１８号及び同第２０１６−０１２２３４５号に開示されているＲＯＲγモジュレータもまた、このような方法で使用され得る。
【０１６２】
別の態様では、本明細書に記載される化合物及び組成物は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の提供される化合物又は組成物を投与する工程を含む、対象におけるＩＬ−１７を阻害する方法が本明細書に提供される。国際公開第２０１４／１７９５６４号、国際公開第２０１５／１１６９０４号、国際公開第２０１６／０６１１６０号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０４５３１８号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０６２４２２号、及び米国特許出願公開第２０１６−０１２２３１８号及び同第２０１６− ０１２２３４５号に開示されているＲＯＲγモジュレータもまた、このような方法で使用され得る。
【０１６３】
本明細書の方法による治療可能な疾患及び病状としては、ＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性及び自己免疫性疾患又は障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの疾患及び病状としては、例えば、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、蕁麻疹、発疹、血管浮腫、嚢胞性線維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、バロー同心円（円状）硬化症、バロー病、同心円性軸索周囲性白質脳炎、同心円性軸索周囲性脳炎、強皮症、限局型全身性強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、反応性関節炎、ライター症候群、変形性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝硬変、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性表皮過形成、表皮過形成、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性ぜんそく、グレーブス病、強膜炎、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変症、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性多腺性内分泌不全症Ｉ型、自己免疫性多腺性内分泌不全症ＩＩ型、セリアック病、セリアックスプルー、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、高血圧症、変形性関節炎、皮膚リーシュマニア症、鼻咽喉ポリープ症、及び、肺癌、胃癌、乳癌及び結腸癌を含むがこれらに限定されない癌、が挙げられる。１つの態様では、本明細書の方法による治療可能な癌の例示的な形態としては、前立腺癌、例えば、（転移性去勢抵抗性前立腺癌腫瘍）も挙げられる。別の態様では、本明細書の方法による治療可能な癌の例示的な形態としては、例えば、悪性腫瘍、血管新生緑内障、乳児血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、結腸直腸癌（例えば、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、及び胃腸間質腫瘍）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌及び悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌）、胃癌（例えば、乳頭状腺癌、粘液癌及び腺扁平上皮癌）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌及び転移性乳癌）、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、性腺外生殖細胞腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、及び卵巣低悪性度腫瘍）、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、肝癌（例えば、原発性肝癌及び肝外胆管癌）、甲状腺癌（例えば、髄質甲状腺癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、及び腎臓及び尿管における移行上皮癌）、子宮癌、子宮内膜癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫、毛細血管星状細���腫、びまん性星状細胞腫及び未分化星状細胞腫）、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、血液癌、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜芽細胞腫、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵臓内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、皮膚癌、悪性真菌症、基底細胞腫瘍、軟部組織肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、悪性骨髄腫、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌、癌原発性骨髄造血、腫瘍増殖及び転移が挙げられる。
【０１６４】
ＩＬ−１７発現によって媒介され、本明細書に記載される化合物を使用して、治療可能な疾患及び障害としては、例えば、肺気腫、肺線維症、特発性肺線維症、後腹膜線維症、巨細胞性動脈炎、巨細胞性心筋炎、動脈硬化症、肝炎、慢性活動性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、ウイルス性肝炎、Ｂ型肝炎ウイルス性肝障害、自己免疫性肝炎、軟骨炎症、骨分解、若年性関節炎、少関節型若年性突発性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、血清陰性膠原症及び関節症（ＳＥＡ）症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性硬皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型突発性関節リウマチ、腸炎性関節炎、脈管炎、白血球攣縮性脈管炎、筋炎、若年性筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、変形性関節炎、結節性多発動脈炎、動脈炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈硬化症自己免疫、多発性筋痛症、リウマチ熱、硬化症、原発性胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、腱炎、腱付着部症、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、プロゲステロン皮膚炎、アトピー性湿疹、接触性湿疹、湿疹、アテローム性動脈硬化症、スティル病、アディソン病、レイノー現象、びらん性乾癬、非感染性ブドウ膜炎、末梢ブドウ膜炎、ドレッシャー症候群、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維化肺胞炎、フォークト・小柳・原田症候群、粘膜リーシュマニア症、川崎病又は症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、血小板減少性紫斑病、免疫性血小板減少性紫斑病（免疫性血小板減少症、特発性免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、原発性免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、原発性免疫血小板減少性紫斑病、又は自己免疫性血小板減少性紫斑病としても知られる）、無ガンマグロブリン血症、腎臓炎、間質性腎臓炎、腎疾患、慢性腎疾患、腎不全、急性腎不全、末期腎疾患、急性腎損傷、シスプラチン誘発急性腎不全、敗血症誘発急性腎不全、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）腎炎、抗管状基底膜（ＴＢＭ）腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、腎炎、腎毒性腎炎、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、ウェゲナー肉芽腫症、筋萎縮性側索硬化症、ループス腎炎、アレルギー性湿疹、移植片拒絶、非レントゲン性体軸性脊椎関節炎、眼科疾患、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎不全、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、膵島炎、結核、侵襲性性ブドウ球菌、侵襲性黄色ブドウ球菌感染、白内障手術後の炎症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、円形脱毛症、慢性蕁麻疹、アレルギー性ぜんそく、好中球性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、心筋症、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、心内膜炎、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、血管拡張症、再狭窄、再灌流障害、自己免疫性膵炎、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、気管支ぜんそく、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、虚血発作、一過性虚血発作、全身性炎症反応症候群、緑内障、眼窩蜂巣炎、急性眼窩炎症、術後炎症、外傷後炎症、アレルギー性炎症、腸炎症、粘膜炎症、前立腺炎症、前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、精巣炎症、慢性精巣炎症、睾丸炎、睾丸炎媒介不妊症、肝障害、肝損傷、肝毒性、肺炎、髄膜炎、膀胱炎、間質性膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜損傷、慢性肺炎、肺梗塞、ケイ肺症、サルコイドーシス、肺サルコイドーシス、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自立神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性貧血、自己免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫蕁麻疹、グッドパスチャー症候群、副鼻腔炎、慢性肥大性鼻炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、混合結合組織疾患、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、認知障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、進行性核上麻痺、フィッシャー症候群、円板状ループス、中枢神経系ループス、神経脊髄炎（ＮＭＯ；デヴィック病又はデヴィック症候群としても知られている）、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、横断性脊髄炎、急性壊死性出血性白質脳炎、多系統萎縮症、ハンチントン病、脳血管性痴呆、びまん性レヴィー小体病、アミロイドーシス、脳血管障害、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳内出血、脊髄血管疾患、脊髄梗塞、ランバート・イートン症候群、筋ジストロフィー、代謝性ミオパチー、炎症性ミオパチー、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、コガン症候群、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性神経障害、封入体筋炎、脳炎、類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、眼粘液性類天疱瘡、良性粘膜類天疱瘡、キャッスルマン病（巨細胞又は血管濾胞リンパ節過形成、リンパ様過誤腫、及び巨大リンパ節過形成としても知られている）、深在性ループスエリテマトーデス、慢性甲状腺炎、自己免疫性胃炎、敗血症、熱傷、軸索型及び神経型神経障害、疼痛、神経障害、末梢性神経障害、慢性疼痛、視神経炎、視神経症、外傷性視神経症、虚血性脳損傷、深部静脈血栓症、好中球減少症、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、異常免疫応答、放射線皮膚炎、骨粗鬆症、寄生虫感染、肝吸虫症、クリプトスポリジウム感染症、肺炎連鎖球菌帯菌、慢性肺炎球菌帯菌、病原性リンパ球の活性に関連するか又はそれから生じる免疫障害、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、ランバート・イートン症候群、扁平苔癬、強皮苔癬、結膜炎、直腸ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、ムーレン潰瘍、ミュシャ−ハバーマン病、ナルコレプシー、回帰性リウマチ、連鎖球菌（ＰＡＮＤＡＳ）に関連する小児自己免疫神経精神障害、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、パーソンズ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎、静脈周囲脳炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、多腺性自己免疫性症候群１型、多腺性自己免疫性症候群２型、多腺性自己免疫性症候群３型、壊疽性膿皮症、赤血球糸無形成、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、不穏下肢症候群、シュミット症候群、精子自己免疫疾患、全身硬直症候群、スサック症候群、交感神経眼症、トロサ・ハント症候群、水疱性皮膚病、及び白斑、もまた挙げられる。
【０１６５】
また、個体の概日リズムの調節に関与する疾患又は障害も含まれ、例えば、大うつ病、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、及び睡眠異常（altered sleep）及び／又は概日リズムに関連する他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害が挙げられる。
【０１６６】
好中球におけるＳＴＡＴ３媒介性ＩＬ−１７発現などのＩＬ−１７発現によって媒介される疾患及び障害が更に含まれ、例えば、角膜真菌感染症；角膜真菌感染症の危険性；角膜潰瘍；真菌性角膜炎に起因する角膜潰瘍；真菌性感染症に起因する角膜潰瘍；角膜真菌感染症及び関連炎症；角膜炎；真菌性角膜炎；角膜炎症；角膜疾患；眼疾患；真菌媒介性角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、又は眼潰瘍、炎症又は感染症；細菌媒介性角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、又は眼潰瘍、炎症又は感染症；微生物病；細菌感染症；真菌感染症；アスペルギルス角膜炎；フザリウム角膜炎；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；肺炎症；急性腎虚血再灌流傷害；皮膚炭疽、吸入炭疽、消化管炭疽及び注射炭疽などの炭疽病；肺アスペルギルス症、慢性肺アスペルギルス症（ＣＰＡ）、慢性アスペルギルス症、慢性冠動脈アスペルギルス症（ＣＣＰＡ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性アスペルギルス副鼻腔炎、アスペルギルス腫、浸潤性アスペルギルス症、慢性壊死アスペルギルス症及び皮膚性（皮膚）アスペルギルス症などのアスペルギルス症；及び全身性ヒストプラスマ症などのヒストプラスマ症；が挙げられる。特定の実施形態では、上記の疾患又は障害を媒介する真菌又は真菌感染には、アスペルギルス、フザリウム、アルテルナリア、カンジダ、キュブラリア又はヒストプラスマのうちの１つ以上が含まれる。
【０１６７】
本明細書に記載される化合物は、異常皮質発達又は精神障害、（例えば、胎児における自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、統合失調症、及び／又は鬱病の危険性を治療又は低減するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染又は細菌感染などの感染に関連するか、又は妊娠中の環境毒素への曝露に関連する重篤な炎症状態にある妊娠中の女性を治療するのにも使用され得る。特定の実施形態では、胎児は、妊娠中の女性の子宮内で、本明細書に開示された化合物で治療され、胎児が精神障害を発症する危険性を低減し、妊娠中の女性の炎症を軽減し、胎児における異常皮質発達の危険性を低減し、及び／又は妊娠中の女性の子孫の精神障害の症状を減少させるのに使用され得る。
【０１６８】
１つの実施形態では、ヒト患者は、式ＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、当該化合物は、上記の疾患及び状態のうちの１つ以上を治療又は改善する量で存在する。代替の実施形態では、式Ｉの化合物によって治療又は改善される疾患及び状態としては、例えば、患者における、ぜんそく、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性ぜんそく及び関節リウマチが挙げられる。代替の実施形態において、式Ｉの化合物によって治療又は改善される疾患及び状態としては、例えば、アトピー性皮膚炎、座瘡、皮膚筋炎、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）及び関節リウマチが挙げられる。
【０１６９】
本開示は更に、本明細書に記載される疾患又は障害を治療又は改善するための併用療法に関する。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性及び自己免疫性疾患又は障害を治療又は改善するための１つ以上の薬剤と組み合わせて、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物を、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性線維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝硬変、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性ぜんそく、グレーブス病、強膜炎、大うつ病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、睡眠異常及び／又は概日リズムに関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変症、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性多腺性内分泌不全症Ｉ型、自己免疫性多腺性内分泌不全症ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、高血圧症、変形性関節炎、皮膚リーシュマニア症、鼻咽喉ポリープ症、及び、肺癌、胃癌、乳癌及び結腸癌を含むがこれらに限定されない癌などを含む疾患を治療するための１つ以上の薬剤と組み合わせて、投与する工程を含む。
【０１７０】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されている疾患又は障害の治療のために、単独で、又は免疫療法と併用されてもよい。
併用療法としては、例えば、本明細書に記載される化合物及び１つ以上の他の薬剤の同時投与、本明細書に記載される化合物及び１つ以上の他の薬剤の連続投与、本明細書に記載される化合物及び１つ以上の他の薬剤を含有する組成物の投与、又は本明細書に記載される化合物及び１つ以上の他の薬剤を含有する別々の組成物の同時投与が挙げられる。
【０１７１】
本開示は、上記の障害又は疾患の１つに罹患している、ヒトなどの対象を治療する方法を更に提供する。
１つの態様では、国際公開第２０１４／１７９５６４号、国際公開第２０１５／１１６９０４号、国際公開第２０１６／０６１１６０号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０４５３１８号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０６２４２２号、及び米国特許出願公開第２０１６−０１２２３１８号及び同第２０１６−０１２２３４５号に開示されているＲＯＲγモジュレータは、対象において、本明細書中に列挙される疾患及び／又は障害及び／又は状態のうちの１つ以上を治療又は改善するために、本明細書中に開示される方法において使用され得る。１つの実施形態では、対象は、国際公開第２０１４／１７９５６４号、国際公開第２０１５／１１６９０４号、国際公開第２０１６／０６１１６０号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０４５３１８号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０６２４２２号、及び米国特許出願公開第２０１６−０１２２３１８号及び同第２０１６−０１２２３４５号に開示されている１つ以上のＲＯＲγモジュレータ、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ＲＯＲγモジュレータは、角膜真菌感染症；角膜真菌感染症の危険性；角膜潰瘍；真菌性角膜炎に起因する角膜潰瘍；真菌性感染症に起因する角膜潰瘍；角膜真菌感染症及び関連炎症；角膜炎；真菌性角膜炎；角膜炎症；角膜疾患；眼疾患；真菌媒介性角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、又は眼潰瘍、炎症又は感染症；細菌媒介性角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、又は眼潰瘍、炎症又は感染症；微生物病；細菌感染症；真菌感染症；アスペルギルス角膜炎；フザリウム角膜炎；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；肺炎症；急性腎虚血再灌流傷害；皮膚炭疽、吸入炭疽、消化管炭疽及び注射炭疽などの炭疽病；肺アスペルギルス症、慢性肺アスペルギルス症（ＣＰＡ）、慢性アスペルギルス症、慢性冠動脈アスペルギルス症（ＣＣＰＡ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性アスペルギルス副鼻腔炎、アスペルギルス腫、浸潤性アスペルギルス症、慢性壊死アスペルギルス症及び皮膚性（皮膚）アスペルギルス症などのアスペルギルス症；及び全身性ヒストプラスマ症などのヒストプラスマ症；及び前立腺癌；から選択される疾患及び／又は障害する量で存在する。いくつかの実施形態では、国際公開第２０１４／１７９５６４号、国際公開第２０１５／１１６９０４号、国際公開第２０１６／０６１１６０号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０４５３１８号、ＰＣＴ／ＵＳ第２０１６／０６２４２２号、及び米国特許出願公開第２０１６−０１２２３１８号及び同第２０１６−０１２２３４５号に開示されている１つ以上のＲＯＲγモジュレータは、疾患又は障害を治療するための１つ以上の追加薬剤と組み合わせて投与される。
【０１７２】
本開示は更に、本明細書に記載される疾患及び障害の治療及び／又は予防及び／又は改善のために用いられる医薬組成物の製造において提供される化合物の使用に関する。
本明細書に記載される化合物又は組成物は、本明細書に記載される１つ以上の疾患及び状態の重症度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに異なるであろう。提供される化合物は、投与のし易さ及び投与量の均一性のために、好ましくは単位剤形で処方される。本明細書で使用されるとき、表現「単位剤形」は、治療される患者に適した物理的に個別の薬剤単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の１日の総使用量は、医学的良識の範囲内で、主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物体の具体的な有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の化合物；患者の年齢、体重、健康全般、性別及び食事療法；投与時間、投与経路、及び用いられる特定の化合物の排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、及び医学分野において周知の同様の因子、などの様々な因子に応じて変化する。
【０１７３】
本開示の薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、経口又は経鼻スプレーとして、経口的に、直腸に、非経口的に、口腔内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、クリーム剤、軟膏又は滴剤によって）、頬側などに、治療される感染の重篤度に応じて投与され得る。特定の実施形態では、提供される化合物は、対象の体重／日で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、所望の治療効果を得るために、１日に１回以上、経口的又は非経口的に投与され得る。
【０１７４】
他の実施形態では、提供される化合物は局所投与される。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせ得る、提供される化合物及び追加の治療薬（上述されるような追加の治療薬を含む組成物）の双方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。
【０１７５】
更なる治療薬を含む組成物において、その追加の治療薬及び提供される化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の追加の治療薬の量は、治療薬のみを利用する単独療法において必要とされる量よりも少ないであろう。
【０１７６】
本開示の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、治療薬を唯一の活性剤として含む組成物中に通常投与されるであろう量を超えない。
実施例
以下の実施例に示すように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。本明細書中の特定の化合物の合成を一般的な方法で表すが、以下の一般的な方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるように、これらの各々の全ての化合物及びサブクラス及び種に適用され得ることが理解される。
【０１７７】
合成の一般的な説明
本明細書に記載される化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して、以下の反応スキーム及び実施例、又は改変に従って容易に調製され得る。反応の多くはまた、マイクロ波（ＭＷ）条件下で、又は従来の加熱を使用して、又は固相試薬／スカベンジャー又はフロー化学などの他の技術を利用して実施され得る。これらの反応において、それ自体が当業者に既知の変異体を使用することも可能であるが、これらは詳細には言及されていない。更には、本明細書に記載される化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すると、当業者には容易に明らかであろう。合成中間体及び最終生成物が潜在的に反応性の官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基）を含有し、所望の反応を妨害し得る場合、中間体の保護された形態を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去のための方法は、当業者に周知である。以下の議論において、変数は、特に指示のない限り上記の意味を有する。これらの実験の詳細で使用される略語を以下に列挙し、追加されるものは合成技術の当業者に既知でなければならない。更に、好適な合成方法において、以下：Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８５）、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，（１９９１）、及びＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第４版、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，（１９８９）に記載されるような参考文献が参照され得る。
【０１７８】
一般的には、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用されるが；特定の場合には、反応を完了させるために１つの試薬を過剰に使用することが望ましい場合がある。これは、特に、過剰の試薬が蒸発又は抽出によって容易に除去され得る場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために用いられる塩基は、一般的には、実質的にわずかに過剰（１．０５〜５当量）で使用される。
【０１７９】
ＮＭＲデータが提示される場合、スペクトルはＶａｒｉａｎ  ４００（４００ＭＨｚ）又は３００（３００ＭＨｚ）で得られ、重水素化溶媒に関連して括弧内に示されるプロトン数、多重度及び結合定数を有するテトラメチルシランから低磁場として報告される。
【０１８０】
本発明は、以下の実施例によって例示され、以下の略語が用いられ得る。
【０１８１】
【表１０−１】
2019503385.tif 000038
【０１８２】
【表１０−２】
2019503385.tif 000039
【０１８３】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物を、以下に概説する一般的な手順に従って調製した。
第１のプロセスでは、ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ又はＨＡＴＵを含むＥＤＣなどのペプチド結合形成試薬を使用して、式Ｉの化合物（式中、Ｘ＝ＣＯＮＨ）は、式１００のベンズイミダゾールカルボン酸及び式１０５のアミンから調製される。代替的に、１００の酸塩化物が使用される。
【０１８４】
【化１７】
2019503385.tif 000040
【０１８５】
第２のプロセスでは、ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ又はＨＡＴＵを含むＥＤＣなどのペプチド結合形成試薬を使用して、式Ｉの化合物（式中、Ｘ＝ＮＨＣＯ）は、式１１０のアミノベンズイミダゾールカルボン酸及び式１１５のカルボン酸から調製される。代替的に、１１５の酸塩化物が使用される。
【０１８６】
【化１８】
2019503385.tif 000041
【０１８７】
第３のプロセスでは、式Ｉの化合物は、式１２５のジアミンと式１２０のカルボン酸とともに加熱することによって調製される。式１２５のカルボン酸は、文献の方法によって購入又は調製され得る。
【０１８８】
【化１９】
2019503385.tif 000042
【０１８９】
第３のプロセスの代替においては、式Ｉの化合物は、式１２５のジアミンから２段階工程で調製される。第１の工程では、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ又はＨＡＴＵなどのペプチド結合形成試薬を使用して、式１２０のカルボン酸を、式１２５のジアミンと反応させて、式１３０のモノアミドを得る。代替的に、１２０の酸塩化物が使用される。第２の工程では、式１３０のモノアミドを、ＨＯＡｃ又はＴＦＡなどの酸とともに加熱して、式Ｉの化合物を得る。
【０１９０】
【化２０】
2019503385.tif 000043
【０１９１】
第４のプロセスでは、式１２５のジアミンを式１３５のα，α−ジクロロエステルと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃである）を得る。
【０１９２】
【化２１】
2019503385.tif 000044
【０１９３】
第５のプロセスでは、式１２５のジアミンを式１４０のジクロロイミニウム塩と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、ＮＲｄＲｅである）を得る。
【０１９４】
【化２２】
2019503385.tif 000045
【０１９５】
第６のプロセスでは、式Ｉの化合物は、式１４５のベンズイミダゾールと式１５０の化合物との反応により調製され、ここでＲ１００は、有機又は無機塩基の存在下において、ヨウ化物、臭化物、塩化物、メタンスルホン酸塩、トシレート又はトリフレートなどの脱離基である。
【０１９６】
【化２３】
2019503385.tif 000046
【０１９７】
第７のプロセスでは、式Ｉの化合物は、式Ｉの別の化合物から調製される。このプロセスの非限定的な例としては、：（１）式Ｉの化合物（式中、Ｒ５又はＲ６はＯＭｅである）をＢＢｒ３又はＭｅ３ＳｉＩで処理して式Ｉの化合物（式中、Ｒ又はＲはＯＨである）を得ること；（２）式Ｉの化合物（式中、Ｃｙ又はＣｙは、遊離ＮＨを担持するアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである）を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハライド又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルトリフレートなどのアルキル化剤と反応させて式Ｉの化合物（式中、Ｒ５又はＲ６は、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環のＮに結合した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）を得ること；（３）式Ｉの化合物（式中、Ｃｙ１又はＣｙ２は、遊離ＮＨを担持するアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである）を、置換基を有していてもよい２−クロロピリジン、２−クロロピリミジン又は４−クロロピリミジンなどのヘテロアリールハライドと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５又はＲ６は、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環のＮに結合した、置換基を有していてもよいピリジニル又はピリミジニル基などのヘテロアリール基である）を得ること；（４）式Ｉの化合物（式中、Ｃｙ１又はＣｙ２は、ｍ−ＣＰＢＡなどの過酸を有するピリジン環である）を式Ｉの対応するピリジンＮ−オキシドに酸化すること；（５）式Ｉの化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃで置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである）を、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４／ＣａＣｌ２又はＬｉＢＨ４などのヒドリド還元剤で還元させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）を得ること；（６）式Ｉの化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）を得ること；（７）式Ｉの化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）を、ペプチド結合条件下でアミンＲｄＲｅＮＨと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）を得ること；（８）式Ｉの化合物（式中、Ｃｙ１及び／又はＣｙ２は、−ＳＲｂであるＲ５又はＲ６で置換されている）を、ｍ−ＣＰＢ  Ａなどの過酸で酸化して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５及び／又はＲ６は、−Ｓ（Ｏ）ｋＲｂ（ｋは１又は２である）を得ること；が挙げられる。
【０１９８】
第８のプロセスでは、式Ｉの化合物の前駆体である式１００のベンズイミダゾールカルボン酸は、４段階工程で調製される。式１５５のアミン及び式１６０のハロニトロエステル（式中、Ｒ１１０は、Ｆ又はＣｌである）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの有機塩基の存在下で反応させて、式１６５のニトロアニリンを得る。１６５のニトロ基は、例えば、ＮＨ４Ｃｌ存在下の亜鉛末、ＨＯＡｃ、ＳｎＣｌ２中の鉄粉、又はパラジウム炭素存在下のＨ２中を使用して還元され、式１７０のジアミノエステルを得る。第３のプロセスに記載の手順を使用して、ジアミノエステル１７０は、ベンズイミダゾールエステル１７５に変換される。最終的に、１７５中のエステルは、アルカリ金属水酸化物を使用して加水分解されて、１００を得る。
【０１９９】
【化２４】
2019503385.tif 000047
【０２００】
第９のプロセスでは、式Ｉの化合物の前駆体である式１１０のアミノベンズイミダゾールは、４段階工程で調製される。アミン１５５をニトロベンゼン１８０（式中、Ｒ１１０は、Ｆ又はＣｌである）と反応させて、ニトロアニリン１８５を得る。例えば、ＳｎＣｌ２を使用して１８５を還元して、ジアミン１９０を得る。第３のプロセスに記載の手順を使用して、ジアミン１９０は、ブロモベンズイミダゾール１９５に変換される。ブロモベンズイミダゾール１９５は、例えば、ＮａＮ３、ＣｕＩを使用して、アミノベンズイミダゾール１１０に変換される。
【０２０１】
【化２５】
2019503385.tif 000048
【０２０２】
第１０のプロセスでは、式Ｉの化合物の前駆体である式１２５のジアミンは、３段階工程で調製される。ペプチドカップリング条件下で、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＥＤＣによって媒介される、式２００の安息香酸と式１０５のアミンとの反応により、式２０５のアミドを得る。２０５と式１５５のアミンとの反応により、式２１０のニトロアニリンが得られ、これを、例えばＳｎＣｌ２を使用して還元して、ジアミン１２５を得る。
【０２０３】
【化２６】
2019503385.tif 000049
【０２０４】
第１１のプロセスでは、式Ｉの化合物の前駆体である式１４５のベンズイミダゾールは、３段階工程で調製される。第３のプロセスに記載されるとおりに、ジアミノエステル２１５を式１２０のカルボン酸と反応させて、式２２０のベンズイミダゾールエステルを得る。エステル２２０をアルカリ金属水酸化物で処理することで、式２２５の酸が得られ、これを、ペプチドカップリング条件下で、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＥＤＣによって媒介される、式１０５のアミンと反応させて、式１４５のアミドを得る。
【０２０５】
【化２７】
2019503385.tif 000050
【０２０６】
例示的なＬＣ−ＭＳ法としては、以下が挙げられる：
【０２０７】
【表１１】
2019503385.tif 000051
【０２０８】
【表１２】
2019503385.tif 000052
【０２０９】
【表１３】
2019503385.tif 000053
【０２１０】
式Ｉの化合物の前駆体の調製
カルボン酸ＡＣ１〜ＡＣ６を購入した：
【０２１１】
【表１４】
2019503385.tif 000054
【０２１２】
調製Ｉ
２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（ＡＣ７）
【０２１３】
【化２８】
2019503385.tif 000055
【０２１４】
工程１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ  ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｎ）を滴下した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗２−（ピペリジン−４−イル）酢酸メチルＨＣｌ塩（７５ｍｇ、９９％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２１５】
工程２
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の粗２−（ピペリジン−４−イル）酢酸メチルＨＣｌ塩（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で０℃で１０分間撹拌した。ＭｓＣｌ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって、新たなスポットが観察されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（４１ｍｇ、９９％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ）
工程３
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／１）中の粗２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５）によって、出発物質が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２ＮＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及び生理食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（１５ｍｇ、８０％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
調製２
２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）酢酸（ＡＣ８）
及び
２，２’−（１，４−フェニレン）二酢酸（ＡＣ９）
【０２１７】
【化２９】
2019503385.tif 000056
【０２１８】
３：１：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２，２’−（１，４−フェニレン）二酢酸ジエチル（９５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化した。酸性溶液をエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。これらのエーテル抽出物を合わせ、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、所望のモノエステル（ＡＣ８、Ｒ＝Ｅｔ）及び二酸（ＡＣ９、Ｒ＝Ｈ）の約２：１混合物が示され、これを更に精製することなく使用した。
【０２１９】
調製３
２−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソ酢酸（ＡＣ１０）
【０２２０】
【化３０】
2019503385.tif 000057
【０２２１】
表題化合物は、ＡＣ８について記載されるものと同様の手順に従って、２−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から調製される。
【０２２２】
以下のアミンを購入した。
【０２２３】
【表１５】
2019503385.tif 000058
【０２２４】
調製４
（４−（プロピルスルホニル）フェニル）メタンアミン（ＡＭ３）
【０２２５】
【化３１】
2019503385.tif 000059
【０２２６】
工程１
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１．１ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパン−１−チオール酸ナトリウム（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄（３×２０ｍＬ）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗４−（プロピルチオ）ベンゾニトリル（１．６ｇ、１００％）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２７】
工程２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の粗４−（プロピルチオ）ベンゾニトリル（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン（６．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって、反応が完了したことが示された。混合物を直接凍結乾燥した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、濾過した。混合物を減圧下で濃縮して、粗４−（プロピルスルホニル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、４２％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２８】
工程３
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗４−（プロピルスルホニル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって、反応が完了したことが示された。混合物を水（０．０４ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（０．０４ｍＬ、１０％）で０℃でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、（４−（プロピルスルホニル）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ、２４％）を黄色の油状物として得た。
【０２２９】
調製５
（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（ＡＭ４）
【０２３０】
【化３２】
2019503385.tif 000060
【０２３１】
この化合物は、ＡＭ５について記載したものと同様の手順に従って調製される。
調製６
（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（ＡＭ５）
【０２３２】
【化３３】
2019503385.tif 000061
【０２３３】
工程１
撹拌バーを備えた加熱乾燥したフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（２．９２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、エタンスルフィン酸ナトリウム塩（２．３６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８１．３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２でパージした後、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃まで加熱し、１５時間撹拌した。次に、フラスコを室温まで冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４  Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）とに分画した。有機相を分離し、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ、６０％勾配で溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（５９％）（１．８１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７４分（１分のクロマトグラフィ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３４】
工程２
０℃のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１．８１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（４．３０ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。溶液を室温まで加温し、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１．６４ｇの（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミンビス塩酸塩（約１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２５分（１分のクロマトグラフィ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
調製７
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール（ＡＭ７．１）
【０２３６】
【化３４】
2019503385.tif 000062
【０２３７】
この化合物は、工程１でＥｔＢｒの代わりにＭｅＩを用いて、ＡＭ８．１について記載したものと同様の手順を使用して調製される。
調製８
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール（ＡＭ７．２）
【０２３８】
【化３５】
2019503385.tif 000063
【０２３９】
この化合物は、工程１でＥｔＢｒの代わりにヨウ化メチルを使用し、工程４で（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、ＡＭ８．１について記載したものと同様の手順に従って調製される。
【０２４０】
調製９
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール（ＡＭ８．１）
【０２４１】
【化３６】
2019503385.tif 000064
【０２４２】
工程１：（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン
アセトニトリル（１Ｌ）中の４−ブロモベンゼンチオール（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ブロモエタン（５８ｇ、０．５３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８ｇ、０．７８ｍｏｌ）の混合物を還流下で１７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルで溶出）で精製して、（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（５５ｇ、９６％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４０〜７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１〜２．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０〜１．３３（ｔ，７＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
工程２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）中のエタン−１，２−ジオール（１１０ｇ、１．７７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１５．２ｇ、２９６ｍＬ、２．１３ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃まで冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２６７．１ｇ、１．７７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、分離した。水相をＭＴＢＥで抽出した（２×４００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に再溶解した。ＭＴＢＥ層を水（２×５００ｍＬ）及び生理食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（２８０ｇ、９０％）を微油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ３．６４〜３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７〜３．６０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０２４４】
工程３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド
−３０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１．８Ｌ）の溶液に、塩化オキサリル（７９．２ｇ、５２．８ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃に冷却した後、ＤＭＳＯ（６２．５ｇ、８８．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１００ｇ、５６７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（２８７ｇ、３９５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）、１ＮのＨＣｌ（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）及び生理食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（９８．５ｇ、９９．８％）を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０２４５】
工程４：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（９３．５ｇ、０．５４ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８．８ｇ、０．６５ｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（２１５ｇ、１．３５ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチし、分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１Ｌ）。合わせた有機層を、水（１Ｌ）及び生理食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１で溶出）で精製して（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８．５ｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９６−７．９７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４５（ｄ，７＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０２４６】
工程５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（２８．９ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（７３ｍＬ、１８１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で混合物に添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）及び生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出）で３回精製して（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２ｇ、４４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２１〜７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２〜４．４５（ｄｄ，７＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９〜３．７３（ｄｄ，７＝１０．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．５６（ｔ，７＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７〜２．９２（ｑ，７＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５〜１．２９（ｔ，７＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．０１０分ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝３．６０７及び４．０１４分（１２分のクロマトグラフィ）（ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３  ５ＭＬ）、ｅｅ＝９０．８５％。
【０２４７】
工程６：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノール
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（２６．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質が残されていないことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノールＨＣｌ塩（１２．３ｇ、１００％）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２２６分（０−３０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィ）（Ｘｔｉｍａｔｅ  ３μｍ、Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０．９［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０２４８】
工程７：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール
メタノール（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノール（１５．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン試薬（８０．０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳによって、出発物質が残されていないことが示された。混合物を濾過し、メタノールを減圧下で除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍＬ）後、水層を０℃で固形炭酸ナトリウムで少しずつｐＨ＝８〜９に塩基性化し、次に、この溶液を凍結乾燥した（Ｎａ２ＣＯ３を含有する）。固体をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：１、６００ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌し、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：０〜４：１で溶出）により精製して、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール（１１．５ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．７３８分（０−３０ＣＤ＿ＰＯＳクロマトグラフィ）（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝６．９９分（３０分のクロマトグラフィ）（ＣＤ−ＰＨ＿１０−８０＿Ｂ＿０８  ＭＬ）、ｅｅ＝９７．４２％．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８２〜７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３〜４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１９〜３．２５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３〜１．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
調製１０
ＡＭ８．１の代替調製
【０２５０】
【化３７】
2019503385.tif 000065
【０２５１】
工程１：４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒド
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２４．６ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム（４６ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２５℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を３５０ｍＬのＨ２Ｏで粉砕した。生成物を濾過し、１０ｍＬずつのＥｔＯＨで２回洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒドを明黄色の固体として得た（３１．２ｇ、収率８０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１９分（２分のクロマトグラフィ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５２】
工程２：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシラン
室温でＤＭＦ（８５ｍＬ）中の４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化トリメチルスルホニウム（１１．９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続けて水酸化カリウム粉末（５．６６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチする前に、室温で２０分間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液（５５ｍＬ）で注意深く中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッド（ＥｔＯＡｃで溶出）を通過させた。それを減圧下で濃縮して、粗２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシランを黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１３分（２分のクロマトグラフィ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程３：２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール
０℃のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の粗２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシラン（５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（５．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質が消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。室温で８時間撹拌を続けた後、４５℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物のｐＨを１ＮのＮａＯＨ溶液（９０ｍＬ）の添加により３〜４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで抽出した（２×３０ｍＬ）。次に、合わせた水層を１ＮのＮａＯＨ溶液（１１０ｍＬ）でｐＨ＝９に塩基性化し、１−ブタノールで抽出した（５×６０ｍＬ）。合わせた有機層（１−ブタノール抽出物からなる）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これを高真空下で乾燥して、粗２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オールをオフホワイト色の固体として得た。４ｇ、３５％収率（３工程にわたる）。中間体４−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール：ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７、０．８１分（２分のクロマトグラフィ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール：ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６１分（２分のクロマトグラフィ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５４】
工程４：２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オールモノマンデレート塩
５０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−マンデル酸（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度までゆっくりと放冷した。１日撹拌した後、得られた結晶を真空濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、モノマンデレート塩を白色結晶として得た（１０７ｍｇ（収率２８％）、９２．５％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５５】
調製１１
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール（ＡＭ８．２）
【０２５６】
【化３８】
2019503385.tif 000066
【０２５７】
この化合物は、工程４で（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、ＡＭ８．１について記載されたものと同様の手順に従って調製される。
調製１２
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）エタン−１−オール（ＡＭ９．１）
【０２５８】
【化３９】
2019503385.tif 000067
【０２５９】
この化合物は、工程５で（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（エチル）スルファンを使用して、ＡＭ８．１について記載されたものと同様の手順に従って調製される。
調製１３
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール（ＡＭ１０．１）
【０２６０】
【化４０】
2019503385.tif 000068
【０２６１】
この化合物は、工程１でＮａＳＭｅを使用して、ＡＭ１１．１について記載したものと同様の手順を使用して調製される。
調製１４
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール（ＡＭ１０．２）
【０２６２】
【化４１】
2019503385.tif 000069
【０２６３】
この化合物は、工程１でＮａＳＭｅを使用し、工程２で（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、ＡＭ１１．１について記載したものと同様の手順に従って調製される。
【０２６４】
調製１５
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール（ＡＭ１１．１）
【０２６５】
【化４２】
2019503385.tif 000070
【０２６６】
工程１：２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６．２８ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、エタンチオール酸ナトリウム（３ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって、出発物質が完全には消費されていないことが示された。追加のエタンチオール酸ナトリウム（０．９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を生理食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１で溶出）で精製して、２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン（７．０ｇ、９０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７１７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トルエン（６０ｍＬ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、２６．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した；内部温度は−５０℃を超えなかった。次に、トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン（３．８５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で反応混合物に添加した；内部温度は−６５℃を超えなかった。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．９０ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で反応混合物に添加した；内部温度は−６０℃を超えなかった。混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。混合物を−７８℃で生理食塩水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を生理食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１で溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０ｇ、４１％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．０１４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程３：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エタノール
調製９の工程６と同様の手順を用いる。
【０２６９】
工程４：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール
調製９の工程７と同様の手順を用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７０】
調製１６
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール（ＡＭ１１．２）
【０２７１】
【化４３】
2019503385.tif 000071
【０２７２】
この化合物は、工程２で（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、ＡＭ１１．１について記載したものと同様の手順用いて調製された。
【０２７３】
調製１７
２−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸メチル（ＡＭ１３）
【０２７４】
【化４４】
2019503385.tif 000072
【０２７５】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（クロロスルホニル）酢酸メチル（８９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、新たなスポットが観察され、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸メチル（１００ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
工程２
ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）を添加した後、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗２−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸メチルＨＣｌ塩（３６ｍｇ、７３％）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２７８】
調製１８
（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタン−１−アミン（ＡＭ１６）
【０２７９】
【化４５】
2019503385.tif 000073
【０２８０】
工程１
無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＮａＨ（８７ｇ、２１７９．０８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−ブタ−２−エン−１，４−ジオール（８０ｇ、９０７．９５ｍｍｏｌ）に、氷水浴を用いてＮ２下で滴下漏斗を介して２０分間かけて滴下した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（７５８ｇ、５３４０．２８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。得られた混合物を１６〜１９℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって、出発物質が消費されたことが示された。反応物を氷水浴で冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。混合物を生理食塩水で洗浄（３×５００ｍＬ）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して（Ｅ）−１，４−ジメチルブタ−２−エン（９４．９ｇ（粗）、純度９０％、９０％）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ５．７１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０２８１】
工程２
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）及び無水ＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中の（Ｅ）−１，４−ジメトキシブタ−２−エン（８６．９ｇ、７４８．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でオゾンでバブリングした。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物が青色に変化した。アルゴンを反応混合物にバブリングすることで、過剰のオゾンを除去した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって、出発物質が消費されたことが示された。２−メトキシアセトアルデヒド（ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ中の粗製物、１００％）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２８２】
工程３
上述の２−メトキシアセトアルデヒド（ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ中の粗製物、７４８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０９ｇ、８９７．９３ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中のＣｕＳＯ４（１７９ｇ、１１２７．４２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で添加した。反応混合物を１８〜２０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１で溶出）で精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４７ｇ、純度９２％、３５％）を褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
【０２８３】
工程４
無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（５１．２ｇ、２３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２８．６ｍＬ、３２１．５５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下で滴下漏斗を介して−７８℃で３０分間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８ｇ、２１４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗を介して３０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物にＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）を添加し、生理食塩水で洗浄（３×５００ｍＬ）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：３で溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９ｇ、純度９３％）、及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとのラセミ体の混合物（３５ｇ）を得た。ラセミ体を分取ＨＰＬＣ（中性）で更に精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｇ、純度９９％、４０％）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．０ｇ、純度９９％、１０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．３０６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：１５０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊７７ｍｍ＊１０μｍ
カラム温度：３０℃
【０２８５】
【表１６】
2019503385.tif 000074
【０２８６】
工程５
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８．０ｇ、５７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２８．５ｍＬ、１１４．１０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）をＮ２下で滴下漏斗を介して１０分間かけて滴下した。次に、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって、出発物質が消費されたことが示された。溶媒を減圧下で除去して、粗（Ｒ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエタンアミンＨＣｌ塩（２０ｇ（粗）、純度８９．４８％、１００％）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２５分（０−６０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィ）（Ａ：Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、Ｂ：ＸＢｒｉｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９５．２［Ｍ−ＮＨ３］＋。
【０２８７】
工程６
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−メトキシエタンアミン（２０ｇ（粗）、５７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（６３ｇ、１０２．６９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（５００ｍＬ）を、氷水浴を用いて、０〜５℃で滴下漏斗を介して３０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質が消費されたことが示された。混合物を氷水浴で０〜５℃まで１０分間冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、１０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１２〜１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し（３×１．２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１で溶出）により精製して、（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンアミン（１２．５ｇ、純度９７％、９０％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４２８分（０−６０ＣＤ＿３．０分のクロマトグラフィ）（Ａ：Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、Ｂ：ＸＢｒｉｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
調製１９
（Ｒ）−１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシエタン−１−アミン（ＡＭ１７）
【０２８９】
【化４６】
2019503385.tif 000075
【０２９０】
この化合物は、ＡＭ１７について記載したものと同様の手順を使用して調製された。
調製２０
４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド（ＡＭ１８）
【０２９１】
【化４７】
2019503385.tif 000076
【０２９２】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メチルスルファモイル（２１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって、新たな主要なスポットが観察されたことが示された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（Ｎ−メチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３  ４００ＭＨｚ）：Ｓ  ４．６６−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
工程２
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（Ｎ−メチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ ／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルフォンアミドＨＣｌ塩（２８ｍｇ、１００％）を淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２９４】
調製２１
２−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＡＭ１９）
【０２９５】
【化４８】
2019503385.tif 000077
【０２９６】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（クロロスルホニル）酢酸メチル（８９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、所望のスポットが観察され、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸メチル（１００ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
工程２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸（９６ｍｇ、１００％）を淡黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２９９】
工程３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸（９６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＮＨ２ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって、新たなスポットが観察されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水で洗浄した（３×３０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６５ｍｇ、６５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ６．４７−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
工程４
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗２−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣｌ塩（２８ｍｇ、１００％）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３０１】
調製２２
２−アミノ−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（ＡＭ２１）
【０３０２】
【化４９】
2019503385.tif 000078
【０３０３】
工程１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＥｔ３Ｎ（０．３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、Ｎ２下でＭｓＣｌ（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって、反応が完了したことが示された。混合物に氷水（１０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（３６０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３０４】
工程２
ＡＭ２６の調製の工程２で使用したものと同様の手順を用いる。
調製２３
２−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）アセトアミド（ＡＭ２２）
【０３０５】
【化５０】
2019503385.tif 000079
【０３０６】
表題化合物は、工程３においてＭｅＮＨ２．ＨＣｌの代わりにＮＨ４Ｃｌを用いて、ＡＭ１９について使用したものと同様の手順に従って調製される。
調製２４
（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチル（ＡＭ２５）
【０３０７】
【化５１】
2019503385.tif 000080
【０３０８】
工程１
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、９９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、持続的に黄色の溶液が得られるまで、ヘキサン中の２ＭのＭｅ３ＳｉＨＮ２（２分間隔で１ｍＬのアリコートで５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間撹拌し、氷状ＨＯＡｃを、黄色が消色し、ガス発生が止むまで滴下した。溶液を濃縮し、残渣を１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により精製して、（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル（８９０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  １．５分法ｔＲ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３６０、３５８、３０４、３０２。
【０３０９】
工程２
（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸メチル（８９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＳＯ２Ｅｔ（１．１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンナトリウム塩（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をフラスコに充填した。フラスコをセプタムでキャップし、乾燥Ｎ２で１０分間フラッシュした。乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）をシリンジで導入し、混合物を１００℃で１日間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると油状物（９０９ｍｇ）が残った。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜８０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により精製して、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチル（４９４ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  １．５分法ｔＲ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝３１６。未反応の出発物質（１４７ｍｇ、１６％）もまた回収された。
【０３１０】
工程３
ＡＭ２６の調製の工程２で使用したものと同様の手順を用いる。
調製２５
２−アミノ−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（ＡＭ２６）
【０３１１】
【化５２】
2019503385.tif 000081
【０３１２】
工程１
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ、ＶＴＨＦ／ＶＥｔＯＨ＝１／１）中のＣａＣｌ２（１５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＮａＢＨ４（１０８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間Ｎ２下で撹拌した。次に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ、ＶＴＨＦ／ＶＥｔＯＨ＝１／１）中の粗２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で反応混合物に添加した。混合物を室温まで加温し、Ｎ２下で室温で終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で０℃でゆっくりとクエンチした。混合物を直接凍結乾燥した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（４５ｍｇ、９８％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ４．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
工程２
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を室温で添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を添加した。混合物をＭＴＢＥで抽出した（３×５ｍＬ）。水層を直接凍結乾燥して、粗２−アミノ−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エタノールＨＣｌ塩（３６ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ  ３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
調製２６
２−（（４−（アミノメチル）フェニル）スルホニル）酢酸メチル（ＡＭ２７）
【０３１５】
【化５３】
2019503385.tif 000082
【０３１６】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（（４−シアノフェニル）スルホニル）酢酸メチル（１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下（０．２ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で２時間室温で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって、反応が完了したことが示された。混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加して、濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（（４−（アミノメチル）フェニル）スルホニル）酢酸メチル（１０ｍｇ、１００％）を淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．７０２分（０−３０ＣＤ＿３．０分のクロマトグラフィ）（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
調製２７
（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エトキシ）酢酸エチル（ＡＭ２８）
【０３１８】
【化５４】
2019503385.tif 000083
【０３１９】
工程１
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ  −（（Ｒ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（５５１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（２００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）をＮ２下で添加した。添加後、混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、生成物：副生成物（２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エトキシ）酢酸）の比率は３：５であった。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製して、２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−（４−エチルチオ）フェニル）エトキシ）酢酸エチル（１５０ｍｇ、２３．５％）を淡褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７８０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程２
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エトキシ）酢酸エチル（１５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を１４℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗（Ｒ）−エチル２−（２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エトキシ）アセテートＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、＞１００％）を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３２１】
工程３
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／２ｍＬ）中の粗（Ｒ）−エチル２−（２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エトキシ）アセテートＨＣｌ塩（粗製１５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）オキソン（４７５ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、ほとんどが所望のＭＳであることが示された。この混合物にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＮａ２ＳＯ３（９５ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した後、直接乾式凍結させて、粗（Ｒ）−エチル２−（２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エトキシ）アセテート（６７０ｍｇ、＞１００％、多くの塩を含む）を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．４７１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
調製２８
４−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−（アミノメチル）−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（ＡＭ２９）
【０３２３】
【化５５】
2019503385.tif 000084
【０３２４】
調製２９
２−（アミノメチル）−５−（エチルスルホニル）フェノール（ＡＭ３０）
【０３２５】
【化５６】
2019503385.tif 000085
【０３２６】
ジアミン調製
調製３０
４−ブロモ−Ｎ１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０３２７】
【化５７】
2019503385.tif 000086
【０３２８】
工程１
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミン（２６５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ  ２  ＮＥｔ（０．５３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間、及び５０℃で１７時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、粗４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−ニトロアニリン（８２０ｍｇ）が黄色の固体として残った。
【０３２９】
工程２
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗４−ブロモ−Ｎ−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−ニトロアニリン（８２０ｍｇ、≦１．４ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（１．０８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。ＳｎＣｌ２（１．０８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を追加し、加熱を０．５時間続けた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、続けてセライトを添加した。混合物を１５分間撹拌し、追加のセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発させて褐色の油状物を得た。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により、４−ブロモ−Ｎ１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３０５ｍｇ、２工程にわたって６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ＝３５９、３５７。
【０３３０】
調製３１
３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル
【０３３１】
【化５８】
2019503385.tif 000087
【０３３２】
工程１
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２．９８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、３．３３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。濃黄色の沈殿物（ｐｐｔ）が形成された。混合物を濃縮し、残渣を５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（６．０７ｇ、１０４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ２．５分法ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝３６７。
【０３３３】
工程２
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２：１）（１５０ｍＬ）中の４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（５．８８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）の存在下、Ｈ２（１気圧、バルーン）下で４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、固体（６．６９ｇ）を得た。８０ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により、３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（４．７５ｇ、８７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ２．５分法ｔＲ＝１．５６分、ｍ／ｚ＝３３７。
【０３３４】
代替工程２
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２０ｍＬ、Ｖ／Ｖ／Ｖ＝１：１：１）中の４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（７．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１２．８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０．４ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２２℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって、反応が完了したことが示された。混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加して、濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（６．６ｇ、９９％）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７０８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
以下に列挙するジアミンは、工程１において（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミンの代わりに適切なアミンＣｙ２−Ｌ２−ＮＨ２を使用して、同様の手順に従って調製される。
【０３３６】
【表１７】
2019503385.tif 000088
【０３３７】
調製３２
３−アミノ−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンズアミド
【０３３８】
【化５９】
2019503385.tif 000089
【０３３９】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡＭ２（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体ＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色の泡状物（１．７２ｇ）が残った。４０ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により、Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（１．０８ｇ、％）を粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝３６７。
【０３４０】
工程２
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシベンジルアミン（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍＬ、）．８２ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）の混合物を６０℃の油浴中で１６時間加熱した。残渣をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３／生理食塩水（１：１）の飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して、粗Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）アミノ）−３−ニトロベンズアミド（１３０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝５０２。
【０３４１】
工程３
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の粗Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）アミノ）−３−ニトロベンズアミド（２６ｍｇ、５２ｍｏｌ）の溶液をＨ２（０．１ＭＰａ（１気圧）バルーン）下で、１０％パラジウム炭素（触媒量）の存在下で４５分間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、粗３−アミノ−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンズアミド（１６ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４７２。
【０３４２】
以下の化合物は、工程２において２−フルオロ−３−メトキシベンジルアミンの代わりに適切なアミンＣｙ２−Ｌ２−ＮＨ２を使用して、同様の手順に従って調製される。
【０３４３】
【表１８】
2019503385.tif 000090
【０３４４】
ベンズイミダゾール調製
調製３３
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【０３４５】
【化６０】
2019503385.tif 000091
【０３４６】
工程１
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間加熱し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物（２８３ｍｇ）を得た。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により、５−ブロモ−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３８ｍｇ、３７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝４３７、４３５。
【０３４７】
工程２
５−ブロモ−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＥＤＡ（１７．５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をフラスコに充填した。フラスコをセプタムで封止し、Ｎ２で５分間フラッシュした。乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）をシリンジを使用して導入し、混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると油状物（３７ｍｇ）が残り、これを１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中の０〜１００％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により精製し、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（２７ｍｇ、７９％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３７２。
【０３４８】
調製３４
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【０３４９】
【化６１】
2019503385.tif 000092
【０３５０】
工程１
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（２９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、生理食塩水／飽和ＮａＨＣＯ３（＝９：１）水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると油状物（３６８ｍｇ）が残った。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２９２ｍｇ、８２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．８１分、ｍ／ｚ＝４１５。
【０３５１】
工程２
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（＝２：１：１）（８ｍＬ）中の１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２９２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した後、濃縮した。残渣混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）と５％  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（３０６ｍｇ、１０８％）を固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４０１。
【０３５２】
以下のベンズイミダゾールカルボン酸は、同様の手順によって調製される。
【０３５３】
【表１９】
2019503385.tif 000093
【０３５４】
以下のベンズイミダゾールカルボン酸を、工程１においてＭｅＣＦ２ＣＯ２Ｈを使用し、８０℃に加熱して、上述のものと同様の手順により調製した。
【０３５５】
【化６２】
2019503385.tif 000094
【０３５６】
調製３５
２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【０３５７】
【化６３】
2019503385.tif 000095
【０３５８】
工程１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（６．６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（３．９４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．２ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で２２℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、水で洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１０：１〜５：１で溶出）により精製して、３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（８．２ｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７８９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程２
ＴＦＡ（８０ｍＬ）中の３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（８．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で７０℃で８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝６〜７に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１で溶出）により精製して、２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールー５−カルボン酸メチル（６．７ｇ、８５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７０１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０３６０】
工程３
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：５）中の２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２２℃で１６時間、４０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に調整して、沈殿物を得た。濾過後、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸）（７．６８ｇ、９９％）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．６５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
調製３６
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【０３６２】
【化６４】
2019503385.tif 000096
【０３６３】
工程１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（１６ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸（９．１ｇ、９５．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．９ｇ、９５．２４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１８．４ｇ、９５．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１２〜２１℃で１６時間Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質の１０％がまだ残っていることが示された。混合物に水（６００ｍＬ）を添加すると、多くの沈殿物が見られた。濾過後、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄（３×５０ｍＬ）し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：１、４００ｍＬ）で溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗３−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（１４．４ｇ、７３％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．８８８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
工程２
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の３−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（１５ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＝７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７／３で溶出）により精製して、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールー５−カルボン酸メチル（９．３ｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７８７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程３
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１、１８０ｍＬ）中の１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１５ｇ、３７．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５〜１９℃で１６時間、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１４．５ｇ、１００％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７１７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
調製３７
２−シクロプロピル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【０３６７】
【化６５】
2019503385.tif 000097
【０３６８】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（２５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７０℃に冷却し、塩化シクロプロパンカルボニル（６５μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。終了するまでドライアイス浴を行った。２．５時間後、混合物が室温まで到達し、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（３０７ｍｇ）が油状物として残り、これを更に精製することなく使用した。
【０３６９】
工程２
粗３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（３０７ｍｇ）をＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）であらかじめ湿らせた１０ｍＬのＣｈｅｍＥｌｕｔカートリッジに適用した。カートリッジをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で溶出した。溶出液を濃縮して、褐色の油状物（２６１ｍｇ）を得た。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により、２−シクロプロピル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（６３ｍｇ、２工程にわたって２２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３８７。
【０３７０】
工程３
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（＝２：１：１）（２ｍＬ）中の２−シクロプロピル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去した。水性残渣を５％  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た（７０ｍｇ、定量）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３７３。
【０３７１】
以下のベンズイミダゾールカルボン酸は、工程１において酸Ｒ１ＣＯ２Ｈ又は酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌを使用して、調製３５、３６及び３７に記載したものと同様の手順に従って調製される。
【０３７２】
【表２０】
2019503385.tif 000098
【０３７３】
調製３８
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【０３７４】
【化６６】
2019503385.tif 000099
【０３７５】
工程１
ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（＝２：１）（６ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４当量）、続けてトリホスゲン（０．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌した。水性処理により、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（６６ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３６３。
【０３７６】
工程２
ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）中の１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、砕氷中に注入した。氷が融解した後、この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水と生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗２−クロロ−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２１ｍｇ）が残り、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝３８１。
【０３７７】
工程３
粗２−クロロ−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２５重量％  ＮａＯＭｅ及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１％  ＨＣｌ水溶液、水及び生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を４ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により精製して、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（７．５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝３７７。
【０３７８】
工程４
調製３７、工程３に記載したものと同様の手順を使用して、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（７．５ｍｇ）をＬｉＯＨと反応させて表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝３６３。
【０３７９】
調製３９
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０３８０】
【化６７】
2019503385.tif 000100
【０３８１】
工程１
３，４−ジアミノ安息香酸メチル（２．９３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間で分画した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると暗色の固体（４．３８ｇ）が残った。４０ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により精製して、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３．０６ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝２４５。
【０３８２】
工程２
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＝３：１）（８ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を４０℃で２日間加熱し、濃縮した。残渣を５％  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、再濃縮して粗２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。
【０３８３】
工程３
工程２の粗２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の半分（≦０．５５ｍｍｏｌ）、ＡＭ２（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（＝５：１）（６ｍＬ）中で撹拌し、固体ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると油状物（３４８ｍｇ）が残った。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により精製して、Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１２７ｍｇ、６２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４１２。
【０３８４】
調製４０
３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−アミン
【０３８５】
【化６８】
2019503385.tif 000101
【０３８６】
工程１
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７０℃まで冷却し、シクロヘキサン中の２．２Ｍのｎ−ＢｕＬＩ（２．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（９３６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を２分間かけて滴下した。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、冷却浴から取り出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物を得た（１．６６ｇ）。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により精製して、Ｎ−（３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタンラン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンイミド（１．０７ｍｇ、７１％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝３１４。
【０３８７】
工程２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、濃縮して表題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ−ＮＨ２］＋
式Ｉの化合物の調製
実施例１
Ｎ−（１−（（２，２−ジフルオロ−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−１）
【０３８８】
【化６９】
2019503385.tif 000102
【０３８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（１−（（２，２−ジフルオロ−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（１３．５ｍｇ、３６ｐｍｏｌ）、ＡＣｌ（１３ｍｇ、５８ｐｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（１−（（２，２−ジフルオロ−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（１６ｍｇ、％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  １．２０（ｔ，３Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０４〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．８０分、ｍ／ｚ＝５８２。
【０３９０】
以下の化合物は、ＡＣ１〜ＡＣ９から選択される適切な酸ｐ−Ｒ６−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＯ２Ｈを使用して、同様の手順に従って調製される：
【０３９１】
【表２１】
2019503385.tif 000103
【０３９２】
化合物Ｉ−１０は、同様の手順によって調製された。
【０３９３】
【化７０】
2019503385.tif 000104
【０３９４】
実施例２
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１．１）
【０３９５】
【化７１】
2019503385.tif 000105
【０３９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の粗１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１７ｍｇ、４２μｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール（ＡＭ８．１、１２．７ｍｇ、６４μｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体ＨＡＴＵ（２５  ｍｇ、６５μｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２２ｍｇ、８４％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  １．２４（ｔ，３Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ２．５分法ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝６１２。
【０３９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＩ−１１．１（１００ｍｇ）の溶液をｎ−Ｐｒ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。更なるＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を添加して沈殿物を溶解し、Ｉ−１３０．１の種結晶を添加した。混合物を密封したバイアル瓶に３６日間放置し、濾過し、真空中で乾燥させて、融点１３４〜１３６℃のＩ−１１．１（６４ｍｇ）を得た。この物質は、図３に示されるＸ線粉末回折パターンを与えた。
【０３９８】
ｉ−ＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）中のＩ−１１．１（１５０ｍｇ）の溶液をＣＣＩ４（８ｍＬ）で希釈した。混合物を終夜放置し、濾過した。回収した白色の固体を真空中で乾燥させて、９７〜１０２℃で軟化し、１３５〜１３７℃で融解するＩ−１１．１（１０６ｍｇ）を得た。この物質は、図４に示されるＸ線粉末回折パターンを与えた。
【０３９９】
ｔ−ＢｕＯＡｃ（１ｍＬ）中のＩ−１１．１（１００ｍｇ）の溶液をベンゼン（２ｍＬ）で希釈した。すぐ上で記載したとおりに調製した固体を溶液に播種し、終夜放置した。白色の固体を回収し、真空中で乾燥させて、９７℃で軟化し、約１０５℃で融解するＩ−１１．１（７７ｍｇ）を得た。この物質は、図５に示されるＸ線粉末回折パターンを与えた。
【０４００】
ＡＭ８．２を使用して、同様の手順を使用してＩ−１１．１のエナンチオマーである化合物Ｉ−１１．２が調製される。
【０４０１】
【化７２】
2019503385.tif 000106
【０４０２】
以下に列挙する化合物は、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、適切なベンズイミダゾールカルボン酸を使用して、Ｉ−１１．１について記載したものと同様の手順に従って調製される。
【０４０３】
【表２２】
2019503385.tif 000107
【０４０４】
以下に列挙する化合物は、アミンＡＭ７．１及びＡＭ７．２を使用して、同様の手順に従って調製される。
【０４０５】
【表２３】
2019503385.tif 000108
【０４０６】
以下の化合物は、同様の手順に従って調製される。
【０４０７】
【表２４】
2019503385.tif 000109
【０４０８】
以下の化合物は、同様の手順に従って調製される。
【０４０９】
【表２５】
2019503385.tif 000110
【０４１０】
以下の化合物は、同様の手順に従って調製される。
【０４１１】
【表２６】
2019503385.tif 000111
【０４１２】
以下の化合物は、同様の手順に従って調製される。
【０４１３】
【表２７】
2019503385.tif 000112
【０４１４】
以下の化合物は、同様の手順に従って調製される。
【０４１５】
【表２８】
2019503385.tif 000113
【０４１６】
【表２９】
2019503385.tif 000114
【０４１７】
【化７３】
2019503385.tif 000115
【０４１８】
【化７４】
2019503385.tif 000116
【０４１９】
実施例３
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３０．１）
及び
（Ｓ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３０．２）
【０４２０】
【化７５】
2019503385.tif 000117
【０４２１】
無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５．４、１３．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノールＨＣｌ塩（５．４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８．２ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（６．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を２５℃で４時間Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物を別の３．６ｇのバッチと合わせ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及び生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４で溶出）により精製して、ラセミ化合物（１２．４ｇ、９０％）を得た。ラセミ化合物をＳＦＣ分離（ＡＤ）、塩基性分取ＨＰＬＣ分離により分離した後、凍結乾燥して、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３０１．１、６．７３ｇ、４９％、ＥＥ＝９９．５４％）及び（Ｓ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３０．２、１．１７ｇ、９％、ＥＥ＝９８．８４％）を白色の固体として得た。
【０４２２】
ＳＦＣ分離前：異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝４．８３及び５．３７分（１０分のクロマトグラフィ）（カラム：ＡＤ−Ｈ；方法名：ＡＤ＿３＿ＩＰＡ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、ｅｅ＝６６％）
ＳＦＣ分離条件：
装置：Ｔｈａｒ  ８０
カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０（２００ｍＬ／分）
カラム温度：３８℃
ノズル圧：１０ＭＰａ（１００バール）
ノズル温度：６０℃
エバポレータ温度：２０℃
トリマ温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
化合物番号Ｉ−１３０．１（６．７３ｇ、４８．８％、ＥＥ＝９９．５４％）（白色の固体として）ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７２９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．５２−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝５．３９５分（１０分のクロマトグラフィ）（カラム：ＡＤ−３；方法名：
ＡＤ＿３＿ＩＰＡ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ  １０ｍｉｎ．ｍｅｔ、ｅｅ＝９９．５４％）
塩基性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：１２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ
カラム温度：４０℃
【０４２３】
【表３０】
2019503385.tif 000118
【０４２４】
化合物番号Ｉ−１３０．２（１．１７ｇ、８．５％、ＥＥ＝９８．８４％）（白色の固体として）ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７２８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．５１−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝４．８４０分（１０分のクロマトグラフィ）（カラム：ＡＤ−３；方法名：ＡＤ＿３＿ＩＰＡ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ＿１０ｍｉｎ．ｍｅｔ、ｅｅ＝９８．８４％）
塩基性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：１２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５μ
カラム温度：４０℃
【０４２５】
【表３１】
2019503385.tif 000119
【０４２６】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の化合物番号Ｉ−１３０．１（０．５ｇ）の溶液を、溶液が乳白色になるまで５％  ＨＣｌ水溶液（約２０ｍＬ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴中で直ちに凍結させた。得られた固体を凍結乾燥して、Ｉ−１３０．１．ＨＣｌ塩を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【０４２７】
ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）中の凍結乾燥されたＩ−１３０．１．ＨＣｌ塩（３〜５ｍｇ）の溶液へエーテルを蒸気拡散することによって、種結晶を得られた。
ＭｅＣＮ（３６ｍＬ）中の凍結乾燥されたＩ−１３０．１．ＨＣｌ塩（１．８０ｇ）の溶液をＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈し、種結晶を添加した。終夜放置した後、固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥して、Ｉ−１３０．１．ＨＣｌ塩（１．３９ｇ）を融点１３９〜１４２℃の白色の固体として得た。この物質は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンを与えた。
【０４２８】
ＸＲＰＤ分析は、発散スリットが０．６０ｍｍ／２．５°であるＮｉフィルターを通して、４０ｋＶ、４０ｍＡのＣｕ放射線源で操作するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線回折装置を使用して行った。
【０４２９】
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＩ−１３０．１（０．３０ｇ）の遊離塩基の溶液をヘキサン（７ｍＬ）で希釈し、ゆるく覆って５日間放置した。濾過により融点１４９〜１５２℃の固体（２２４ｍｇ）を得た。この物質は、図２に示されるＸ線粉末回折パターンを与えた。
【０４３０】
実施例４
（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３１．１）
及び
（Ｓ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３１．２）
【０４３１】
【化７６】
2019503385.tif 000120
【０４３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（８．５ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．７ｇ、６６．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノールＨＣｌ塩（７．７ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、混合物を０℃で５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１０．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０〜１６℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物を別の１３．２ｇのバッチと合わせ、水（３×３００ｍＬ）及び生理食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４〜０／１で溶出）により精製し、ＳＦＣ（ＡＤ）、分取ＨＰＬＣ分離によって分離し、凍結乾燥して、（Ｒ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３１．１、７．９６ｇ、２８％、中性分取ＨＰＬＣ分離）、及び（Ｓ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３１．２、１．７１ｇ、６％、塩基性分取ＨＰＬＣ分離）を白色の固体として得た。
【０４３３】
ＳＦＣ分離前：異性体ＳＦＣｔＲ＝０．５５６及び０．７６０分（３分のクロマトグラフィ）（カラム：ＡＤ−Ｈ；方法名：ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿４０＿４ＭＬ＿３ＭＩＮ．Ｍ、ｅｅ＝６８％）
ＳＦＣ分離条件：
装置：Ｔｈａｒ  ８０
カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０（２００ｍＬ／分）
カラム温度：３８℃
ノズル圧：１０ＭＰａ（１００バール）
ノズル温度：６０℃
エバポレータ温度：２０℃
トリマ温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
化合物番号Ｉ−１３１．１（７．９６ｇ、２５％）（白色の固体として）
ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７１３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．４９−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，７＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。異性体ＳＦＣｔＲ＝０．８１４分（３分のクロマトグラフィ）（カラム：ＡＤ−Ｈ；方法名：ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿４０＿４ＭＬ＿３ＭＩＮ．Ｍ、ｅｅ＝９９．４７％）
中性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：１２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ
カラム温度：４０℃
【０４３４】
【表３２】
2019503385.tif 000121
【０４３５】
化合物番号Ｉ−１３１．２（１．７１ｇ、５％）（白色の固体として）
ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７１９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，７＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．４９−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。異性体ＳＦＣｔＲ＝０．５７７分（３分のクロマトグラフィ）（カラム：ＡＤ−Ｈ；方法名：ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿４０＿４ＭＬ＿３ＭＩＮ．Ｍ、ｅｅ＝９５．６０）
塩基性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：１１０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍカラム温度：４０℃
【０４３６】
【表３３】
2019503385.tif 000122
【０４３７】
ＭｅＣＮ（３６ｍＬ）中の凍結乾燥されたＩ−１３１．１．ＨＣｌ塩（２．０３ｇ）の溶液をＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈し、Ｉ−１３０．１．ＨＣｌ塩の種結晶を添加した。週末にかけて放置した後、混合物を冷凍庫に２週間入れた。白色の固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥して、融点１２９〜１３４℃のＩ−１３１．１．ＨＣｌ塩（１．３０ｇ）を得た。この物質は、図６に示されるＸ線粉末回折パターンを与えた。
【０４３８】
実施例５
（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．１）
（Ｓ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．２）
【０４３９】
【化７７】
2019503385.tif 000123
【０４４０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（３．６ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノールＨＣｌ塩（３．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で分割して添加した。混合物を２２℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物（別の５．５ｇのバッチと共に）に水（３００ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を生理食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２５：１で溶出）により精製して、２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１１．７２ｇ）を得、これをＳＦＣ分離（セルロースー２）によって分離して、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．１、６．２ｇ＋２．４ｇ）、及び（Ｓ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．２、１．６ｇ）を、黄色の固体として得た。
【０４４１】
Ｉ−１３２．１（６．２ｇ）を塩基性分取ＨＰＬＣ分離及び凍結乾燥により精製して、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．１、４．８８ｇ、３５％）を白色の固体として得た。
【０４４２】
Ｉ−１３２．２（１．６ｇ）を塩基性分取ＨＰＬＣ分離及び凍結乾燥により精製して、（Ｓ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．２、７８４ｇ、６％）を白色の固体として得た。
【０４４３】
Ｉ−１３２．１（２．４ｇ）をＨＣｌ分取ＨＰＬＣ分離及び凍結乾燥により精製して、（Ｒ）−２−シクロブチル−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３２．１、１．２９ｇ、９％）を白色の固体として得た。
【０４４４】
ＳＦＣ分離前：異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝７．５２５及び１０．１０７分（１２分のクロマトグラフィ）（カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２；方法名：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿２＿１２ｍｉｎ．ｍｅｔ、ｅｅ＝６７．５７％）
ＳＦＣ分離条件：
装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍＴＭ  ＳＦＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ，Ｌｔｄ
カラム：Ｃ２  ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％  ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０（２００ｍＬ／分）
カラム温度：４０℃
ノズル圧：１０ＭＰａ（１００バール）
ノズル温度：６０℃
エバポレータ温度：２０℃
トリマ温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
化合物番号Ｉ−１３２．１（４．８８ｇ、遊離塩基）（白色の固体として）ＬＣ−ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ  ３  ｔＲ＝０．６４９ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝１０．４８０分（１４分のクロマトグラフィ）（カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２；方法名：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿２，５Ｍ−１４ｍｉｎ．ｍｅｔ、ｅｅ＝９９．６６％）
塩基性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：１５０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ
カラム温度：３０℃
【０４４５】
【表３４】
2019503385.tif 000124
【０４４６】
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＩ−１３２．１（０．２５ｇ）の遊離塩基の溶液をヘキサン（３ｍＬ）で希釈し、ゆるく覆った。濾過及び真空下での乾燥により、融点９６〜１１０℃の固体としてＩ−１３２．１（１７７ｍｇ）を得た。この物質は、図７に示されるＸ線粉末回折パターンを与えた。
【０４４７】
化合物番号Ｉ−１３２．２（０．７８４ｇ、遊離塩基）（白色の固体として）
ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．６５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１５−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝７．４６６分（１３分のクロマトグラフィ）（カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２；方法名：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿２，５Ｍ−１３ｍｉｎ．ｍｅｔ、ｅｅ＝９５．１７％）
塩基性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：２５ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ
カラム温度：３０℃
【０４４８】
【表３５】
2019503385.tif 000125
【０４４９】
化合物番号Ｉ−１３２．１（１．２９ｇ、ＨＣｌ塩）（白色の固体として）ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．６６３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝９．６７３分（１３分のクロマトグラフィ）（カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２；方法名：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−２＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿２，５Ｍ−１３ｍｉｎ．ｍｅｔ、ｅｅ＝９９．７７％）。
【０４５０】
ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：水（０．０５％  ＨＣｌ）−ＡＣＮ移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ流速：１２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ
カラム温度：３０℃
【０４５１】
【表３６】
2019503385.tif 000126
【０４５２】
以下の化合物は、実施例３、４及び５の手順と同様の手順を使用して調製される。
【０４５３】
【表３７】
2019503385.tif 000127
【０４５４】
実施例６
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３６）
【０４５５】
【化７８】
2019503385.tif 000128
【０４５６】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンズアミド（１６．５ｍｇ、ｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６ｍｇ、３１％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  １．２０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．３４−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝５５０。
【０４５７】
以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される。
【０４５８】
【表３８】
2019503385.tif 000129
【０４５９】
以下の化合物は、同様の手順によって調製される。
【０４６０】
【化７９】
2019503385.tif 000130
【０４６１】
実施例７
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１５１）
【０４６２】
【化８０】
2019503385.tif 000131
【０４６３】
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（３７ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチルメタンスルホネート（３１ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、粉末ＮａＨＣＯ３（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると油状物が（１１１ｍｇ）を残り、これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（示された位置異性体との１：１混合物として）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．５６分、ｍ／ｚ＝５４５。
【０４６４】
以下の化合物は、同様の手順によって、また位置異性体の混合物としても調製される。
【０４６５】
【化８１】
2019503385.tif 000132
【０４６６】
実施例８
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１５３）
【０４６７】
【化８２】
2019503385.tif 000133
【０４６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの撹拌した氷冷溶液（２８ｍｇ、４８ｍｏｌ）に、１ＭのＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中）を添加した。混合物を室温まで温め、終夜撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１１ｍｇ、４０％）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），６．５７〜６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），２．３７〜２．４７（ｍ，１Ｈ），１．２５〜１．４５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝５７４。
【０４６９】
以下の化合物は、同様の手順を使用して、化合物番号Ｉ−１１９から調製される：
【０４７０】
【化８３】
2019503385.tif 000134
【０４７１】
実施例９
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５ −カルボキサミド（Ｉ−１５５）
【０４７２】
【化８４】
2019503385.tif 000135
【０４７３】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（＝４：１）（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート４２ｍｇ、６９ｐｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮して粗Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドをそのＴＦＡ塩（５３ｍｇ、定量的）として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝５０９。
【０４７４】
工程２
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドＴＦＡ塩（１８ｍｇ、２９ｐｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５μＬ、３５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩（８ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８２〜７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．１５〜２．３０（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝５９１。
【０４７５】
以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される。
【０４７６】
【化８５】
2019503385.tif 000136
【０４７７】
実施例１０
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン）−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５ −カルボキサミド（Ｉ−１５８）
【０４７８】
【化８６】
2019503385.tif 000137
【０４７９】
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドＴＦＡ塩（１８ｍｇ、２９ｐｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１１．５ｍｇ、８６ｐｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波中、１００℃で３時間加熱した。分取ＨＰＬＣにより、表題化合物をそのＴＦＡ塩（５ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８６〜７．９８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．１５〜３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．４２（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝６０５。
【０４８０】
以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される。
【０４８１】
【化８７】
2019503385.tif 000138
【０４８２】
実施例１１
２−（（１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）メチル）−５−（エチルスルホニル）ピリジン１−オキシド（Ｉ−１６１）
【０４８３】
【化８８】
2019503385.tif 000139
【０４８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２８ｍｇ、４９ｐｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６ｍｇ、純度７０％と仮定して６５ｐｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（５．６ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．０８〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法１ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝５９９。出発物質（１４ｍｇ、５０％）もまた回収された。
【０４８５】
実施例１２
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１６２）
【０４８６】
【化８９】
2019503385.tif 000140
【０４８７】
３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、塩化ホスゲンイミニウム（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び生理食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ３ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると油状物（５０ｍｇ）が残った。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物（５ｍｇ、７％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２〜７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１５〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝５５７。
【０４８８】
実施例１３
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１６３）
【０４８９】
【化９０】
2019503385.tif 000141
【０４９０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（（４−（（１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）酢酸メチル（化合物番号Ｉ−７４、２５ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．１９７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、生成物の６３％が観察された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝２／１）及び塩基性分取ＨＰＬＣ分離により精製し、直接凍結乾燥して、１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１６３、９．９０  ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７３１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
塩基性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：０．０５％のアンモニア溶液を含む水移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５μ
カラム温度：４０℃
【０４９２】
【表３９】
2019503385.tif 000142
【０４９３】
実施例１４
（Ｓ）−３（１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸（Ｉ−１６５）
【０４９４】
【化９１】
2019503385.tif 000143
【０４９５】
工程１
（Ｓ）−３（１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルは、実施例２に記載したものと同様の条件に従って調製される。
【０４９６】
工程２
Ｉ−１６５を得るためのメチルエステルの加水分解は、調製２１、工程２に記載したものと同様の条件の下で達成される。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４１（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９７】
以下に示される化合物は、同様の手順に従って調製される。
【０４９８】
【化９２】
2019503385.tif 000144
【０４９９】
実施例１５
（Ｓ）−１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１６７）
【０５００】
【化９３】
2019503385.tif 000145
【０５０１】
標題化合物は、実施例２と同様の手順に従って、Ｉ−１６５から調製される。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ９．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．５７−５．５１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０２】
以下の化合物は、同様の手順によって調製される。
【０５０３】
【化９４】
2019503385.tif 000146
【０５０４】
実施例１６
Ｎ−（１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｉ−１７０）
【０５０５】
【化９５】
2019503385.tif 000147
【０５０６】
工程１
実施例１の手順と同様の手順に従った。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
工程２
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＝１：１）中の０．０５Ｍのチオエーテル溶液をオキソン（３当量）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗スルフォンを得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
工程３
実施例１３の手順と同様の手順に従って、Ｉ−１７０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。エナンチオマー（Ｉ−１７０．１及びＩ−１７０．２）を、キラルカラムでのクロマトグラフィによって分離した。
【０５０９】
実施例１７
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（（４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１７１）
【０５１０】
【化９６】
2019503385.tif 000148
【０５１１】
実施例１８
１−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１７２）
【０５１２】
【化９７】
2019503385.tif 000149
【０５１３】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＯＡｃ（＝４：２：１）（３．５ｍＬ）中のＩ−９５（８ｍｇ）溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（触媒量）の存在下、Ｈ２下（０．１ＭＰａ（１気圧）、バルーン）で室温で終夜撹拌した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物（１．１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０５１４】
実施例１９
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−５−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル（Ｉ−１７３）
【０５１５】
【化９８】
2019503385.tif 000150
【０５１６】
工程１
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミド（４７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に、１８℃で２，２−ジクロロ−２−メトキシ酢酸メチル（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１８℃で０．５時間、４０℃で１時間、及び６０℃で０．５時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによって、ほとんどが生成物であることが示された。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。分画後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中性分取ＨＰＬＣ分離により精製し、凍結乾燥して表題化合物（１１．６０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。
【０５１７】
ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝０．７２５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１８】
中性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液を含む水移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：２２ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ
カラム温度：３０℃
【０５１９】
【表４０】
2019503385.tif 000151
【０５２０】
実施例２０
１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１７４）
【０５２１】
【化９９】
2019503385.tif 000152
【０５２２】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−アミンＨＣｌ塩（１２６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると油状物（５７０ｍｇ）が残った。１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出）により、油状物（１４２ｍｇ）を得た。この油状物の２３ｍｇ分を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ中、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により粗１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（２−（４−（エチルチオ）フェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１６ｍｇ）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝６１０。
【０５２３】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の粗１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（２−（４−（エチルチオ）フェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１６ｍｇ、２６μｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（純度：≦７７％、１２ｍｇ、≦５３μｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で１時間撹拌し、ｍ−ＣＰＢＡ（≦７７％、１６ｍｇ、≦７０μｍｏｌ）の第２のアリコートを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物（１９ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物を油状物として得た（１０ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝６４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．０８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０５２４】
【表４１−１】
2019503385.tif 000153
【０５２５】
【表４１−２】
2019503385.tif 000154
【０５２６】
【表４１−３】
2019503385.tif 000155
【０５２７】
選択された化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータ
【０５２８】
【表４２−１】
2019503385.tif 000156
【０５２９】
【表４２−２】
2019503385.tif 000157
【０５３０】
【表４２−３】
2019503385.tif 000158
【０５３１】
【表４２−４】
2019503385.tif 000159
【０５３２】
バイオアッセイ
放射性リガンドＲＯＲγ結合アッセイ（アッセイ１）
本明細書に記載される化合物を、市販の放射性リガンド（ＲＬ）、２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロール（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号：ＮＥＴ６７４２５０ＵＣ）を用いて、６ｘＨｉｓ−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合体として発現された組換えＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質上のリガンド結合部位において、無細胞拮抗アッセイでのＲＯＲγに結合する能力について試験した。アッセイは、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％（ｖ／ｖ）のグリセロール、２ｍＭのＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭのβ−オクチルグルコピラノシド及び５ｍＭのＤＴＴを含有する、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中の９６ウェルＳＰＡプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号：１４５０−４０１）中で実行した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、同じ溶媒中で化合物の片対数（３．１６２ｘ）系列希釈を調製した。２μＬのＤＭＳＯ溶液を２８μＬの８．６ｎＭの２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロール及び５０μＬの２４ｎＭのＲＯＲγＬＢＤと混合した。プレートを７００ｒｐｍで２０分間振とうし、室温で１０分間インキュベートした後、４０μＬのポリ−Ｌｙｓ  ＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号：ＲＰＮＱ００１０）を添加して１ウェルあたり５０μｇのビーズを得た。プレートをオービタルシェーカー上で２０分間インキュベートした後、１０分間、室温で撹拌せずにインキュベートした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーにトリチウムベータ線のＳＰＡシグナルを登録した。ＤＭＳＯ対照で得られた高シグナル及び１０μＭ標準ＲＯＲγ逆アゴニストＴ０９０１３１７（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｔ２３２０）で観察された低シグナルに基づいて阻害パーセント値を計算した。阻害パーセント対濃度データを四要素モデルに適合させ、用量反応曲線上の変曲点に対応する濃度との一致点からＩＣ５０値を計算した。以下の等式を用いて阻害定数（Ｋｉ）を計算した：式中、［ＲＬ］はアッセイにおける濃度であり、Ｋｄは２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロールの解離定数である：
【０５３３】
【数１】
2019503385.tif 000160
【０５３４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＲＯＲγ５ｘＲＯＲＥアッセイ（アッセイ２）
本明細書に記載される化合物を、細胞ベースの転写活性アッセイにおけるＲＯＲγ逆アゴニスト活性について試験した。分泌されたＮａｎｏｌｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼを、Ｊｕｒｋａｔ細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号：ＴＩＢ−１５２）における全長ＲＯＲγｔの転写活性のレポーターとして使用した。ＫｐｎＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を使用して、ＲＯＲ応答配列（ＲＯＲＥ）ＡＡＡＧＴＡＧＧＴＣＡ（配列番号１）の５つのリピートを市販のプロモーターを持たないプラスミドｐＮＬ１．３［ｓｅｃＮｌｕｃ］（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｎ１０２１）に挿入することによってレポータープラスミドを構築した。ＲＯＲγｔの発現プラスミドを購入した（Ｇｅｎｅｏｃｏｐｏｅｉａ、カタログ番号：ＥＸ−Ｔ６９８８−Ｍ０２）。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）ＬＴＸ及びＰｌｕｓ（商標）試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：１５３３８−１００）を使用して、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）培地において、Ｊｕｒｋａｔ細胞（３０００万細胞）を１１μｇＥＸ−Ｔ６９８８−Ｍ０２及び２６μｇのリポータープラスミドでトランスフェクトした。３７℃／５％  ＣＯ２での５〜６時間のインキュベート後、細胞を回収し、１０％（ｖ／ｖ）脱脂ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３０８５５．０３）を含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ培地に再懸濁し、９６ウェル透明底組織培養プレート（ＣｏＳｔａｒ、カタログ番号：３６０３）に、１ウェルあたり８０，０００細胞で分注した。試験化合物を同じ培地（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％（ｖ／ｖ）であった）中の細胞に添加し、プレートを３７℃／５％  ＣＯ２下で１６〜１８時間インキュベートした。ＮａｎｏＧｌｏ（登録商標）アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｎ１１３０）を用いて、馴化上清中のルシフェラーゼ活性を測定した。阻害パーセント値は、完全阻害型、及び非阻害型（ＤＭＳＯ）対照に基づいて計算し、四要素非線形適合モデルを使用してＩＣ５０値を導出する試験化合物の濃度に対する値は回帰した。
【０５３５】
アッセイ１及び２の結果を以下の表３に示す。
【０５３６】
【表４３−１】
2019503385.tif 000161
【０５３７】
【表４３−２】
2019503385.tif 000162
【０５３８】
【表４３−３】
2019503385.tif 000163
【０５３９】
いくつかの実施形態を記載してきたが、本発明の化合物及び方法を用いる他の実施形態を提供するために、本発明の基本的な実施例を変更することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されるであろう。
【０５４０】
本出願を通して引用される全ての参考文献（文献参照、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願など）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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