(57)【要約】  本発明は少なくとも３種のマーカーを含むシグネチャーに関する。本発明は、対象から得られた試料において本発明のシグネチャーのマーカーの発現を評価することを含む、前記対象におけるドライアイ疾患の予後のための方法およびこの方法を実施するためのキットにも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるドライアイ疾患（ＤＥＤ）の予後のための方法であって、前記対象からの試料において、（ｉ）表２または表９の一覧から選択される少なくとも１種のＤＥＤマーカーと、（ｉｉ）少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーと、（ｉｉｉ）少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーと、を含むシグネチャーのマーカーの発現を評価することを含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種のＤＥＤマーカーは表３または表９の一覧から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、軽度のＤＥＤに罹患している患者と「正常な」患者との間または軽度のＤＥＤに罹患している患者と重度のＤＥＤに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、表１１の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表１２の一覧から、より好ましくは表１３の一覧から、さらにより好ましくは表１４の一覧から、および／または表１５の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表１６の一覧から、より好ましくは表１７の一覧から、さらにより好ましくは表１８の一覧から、選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、重度のＤＥＤに罹患している患者と「正常な」患者との間または重度のＤＥＤに罹患している患者と軽度のＤＥＤに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、表１９の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表２０の一覧から、より好ましくは表２１の一覧から、より好ましくは表２２の一覧から、さらにより好ましくは表２３の一覧から、および／または表２４の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表２５の一覧から、より好ましくは表２６の一覧から、さらにより好ましくは表２７の一覧から、選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記試料は前記対象の結膜の表層細胞である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象はヒトである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記発現を参照発現プロファイルと比較することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象から得られた試料から全ＲＮＡを抽出するステップと、
前記シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
非侵襲的方法である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
表１または表９、表１１、表１５、表１９および表２４の一覧のマーカーを含む群から選択される遺伝子あるいはそれらの相同体のうちの少なくとも３種を含む、ドライアイ疾患に対して特異的な遺伝子チップ。
【請求項１３】
前記シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法を実施するためのキット。
【請求項１４】
表２８、好ましくは表２９、より好ましくは表３０、さらにより好ましくは表３１または表３２、から選択される少なくとも１種のマーカーについてマーカーの発現を評価することを含む、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有するがシェーグレン症候群を有しない患者の同定のための方法。
【請求項１５】
ＣＦＤ、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１、ＣＤ４、ＩＬ７、ＣＤ５５およびＴＧＦＢＲ１を含む群から選択される少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む、シェーグレン症候群に罹患していない対象におけるドライアイ疾患（ＤＥＤ）の重症度の同定のための方法。
【請求項１６】
表３３、好ましくは表３４、より好ましくは表３５、さらにより好ましくは表３６から選択される少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の予後のための方法。
【請求項１７】
ＩＬ６、ＣＣＲ１、ＣＣＬ４、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＩＴＧＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１５、ＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２を含む群から選択される少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の重症度の同定のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はドライアイ疾患の予後の分野に関する。より具体的には、本発明は対象におけるドライアイ疾患の予後のための、当該疾患の異なる状態における差次的遺伝子発現に基づくシグネチャーに関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）は、炎症がその病態のコアメカニズムとしてみなされることが多い複雑な多因子疾患である。ＤＥＤは同時に生じたり生じなかったりする徴候および症状の存在を特徴とする。角膜上皮の変性（角膜のフルオレセイン染色によって測定される）はＤＥＤ徴候の典型であり、眼の刺痛、灼熱感またはチクチク感、眼の赤み、光に対する過敏症、眼の異物感、涙目、かすみ目および眼精疲労はＤＥＤに関連する最も一般的な症状の典型である。ＤＥＤの治療選択肢の選択は当該疾患の重症度に基づき、例えば重度のＤＥＤ患者は軽度の患者と同じ方法では治療されない。
【０００３】
ＤＥＤ重症度の不適切な評価は不適当な治療戦略に繋がるだけでなく、患者に視覚の質の低下のリスクや最終的には視力喪失のリスクをもたらす。従って、臨床医が患者を冒す疾患の重症度を適切に評価し、患者の状態にとって最も有効な治療を患者に施し得ることが非常に重要である。
【０００４】
しかし、ＤＥＤの重症度の決定は実際には徴候および症状の分析に基づく。徴候と症状は一般に相関していないため、この決定は難しく容易ではない。さらに、症状は非常に主観的なものであり、患者の感覚に左右される。重度の症状を有するがＤＥＤの徴候がほとんどない患者がいたり、重度の徴候を有するが症状がほとんどないか全くない患者がいたりすることが非常によくある。
【０００５】
従って、患者に適当な治療を提供するために、ＤＥＤ患者において軽度から重度までの当該疾患の重症度を正確に同定することが必要とされている。
【０００６】
本発明者らは本明細書において、軽度から重度までの各ドライアイ段階がいくつかの転写物の発現において共通の変化を生じる可能性があることを示す。従って、本発明は、対象におけるドライアイ疾患の重症度の予後のための、特定の臨床的関連性を有する当該疾患のシグネチャーに関する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、対象から得られた試料において（ｉ）少なくとも１種のＤＥＤマーカー、（ｉｉ）少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーおよび（ｉｉｉ）少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーを含むシグネチャーのマーカーの発現を評価することを含む、前記対象におけるＤＥＤの予後のための方法に関する。
【０００８】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは表２または表９の一覧から選択されるマーカーである。
【０００９】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、ＤＥＤ患者と「正常な」患者との間でその発現が異なるマーカーである。
【００１０】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、軽度のＤＥＤに罹患している患者と「正常な」患者との間または軽度のＤＥＤに罹患している患者と重度のＤＥＤに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである。
【００１１】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、重度のＤＥＤに罹患している患者と「正常な」患者との間または重度のＤＥＤに罹患している患者と軽度のＤＥＤに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである。
【００１２】
一実施形態では、本シグネチャーは、少なくとも３種、好ましくは少なくとも４種、より好ましくは少なくとも５種のマーカーを含む。
【００１３】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、表３の一覧から、好ましくは表４の一覧から、より好ましくは表５の一覧から、さらにより好ましくは表６、表７または表８の一覧から選択される。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは表９または表１０の一覧から選択される。
【００１４】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、表１１の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表１２の一覧から、より好ましくは表１３の一覧から、さらにより好ましくは表１４の一覧から、および／または表１５の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表１６の一覧から、より好ましくは表１７の一覧から、さらにより好ましくは表１８の一覧からから選択される。
【００１５】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、表１９の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表２０の一覧から、より好ましくは表２１の一覧から、より好ましくは表２２の一覧から、さらにより好ましくは表２３の一覧から、および／または表２４の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表２５の一覧から、より好ましくは表２６の一覧から、さらにより好ましくは表２７の一覧から選択される。
【００１６】
一実施形態では、当該試料は前記対象の結膜の表層細胞である。
【００１７】
一実施形態では、当該対象はヒトである。
【００１８】
一実施形態では、本発明の方法は、前記発現を参照発現プロファイルと比較することをさらに含む。
【００１９】
一実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全ＲＮＡを抽出するステップと、
本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
【００２０】
一実施形態では、本方法は非侵襲的方法である。
【００２１】
本発明の別の目的は、表１または表９、表１１、表１５、表１９および表２４の一覧のマーカーを含む群から選択される遺伝子あるいはそれらの相同体のうちの少なくとも３種を含むドライアイ疾患に対して特異的な遺伝子チップである。
【００２２】
本発明はさらに、本発明に係る方法を実施するためのキットに関する。一実施形態では、本発明のキットは本シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段を含む。
【００２３】
本発明の別の目的は、表２８、好ましくは表２９、より好ましくは表３０、さらにより好ましくは表３１または表３２から選択される少なくとも１種のマーカーについてマーカーの発現を評価することを含む、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有するがシェーグレン症候群を有しない患者の同定のための方法である。
【００２４】
本発明はさらに、ＣＦＤ、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１、ＣＤ４、ＩＬ７、ＣＤ５５およびＴＧＦＢＲ１を含む群から選択される少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む、シェーグレン症候群に罹患していない対象におけるドライアイ疾患（ＤＥＤ）の重症度の同定のための方法に関する。
【００２５】
本発明はさらに、表３３、好ましくは表３４、より好ましくは表３５、さらにより好ましくは表３６から選択される少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の予後のための方法にも関する。
【００２６】
本発明の別の目的は、ＩＬ６、ＣＣＲ１、ＣＣＬ４、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＩＴＧＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１５、ＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２を含む群から選択される少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の重症度の同定のための方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２８】
「予後」とは、ドライアイ疾患の自然経過の間の当該疾患の進行の可能性または特定の治療に対する有益な応答の可能性を指し、ここで有益な応答とは、限定されるものではないが、モル浸透圧濃度、眼の灼熱感、眼のチクチク感、眼の赤み、光に対する過敏症、涙目、かすみ目および眼精疲労などの患者の状態の任意の尺度における改善を意味する。従って、「予後シグネチャー」とは、対象の予後のために使用することができるシグネチャーを指す。一実施形態では、「予後シグネチャー」という用語は「予測的シグネチャー」も含み、ここで前記用語は、対象の特定の治療に対する応答を予測するために使用することができるシグネチャーを指す。
【００２９】
「シグネチャー」とは、その１つに組み合わせられた発現プロファイルが対象の治療に対する生物学的状態または特定の予後または特定の応答を示すマーカーの群（すなわち、少なくとも２種、好ましくは少なくとも３種、より好ましくは少なくとも５種、さらにより好ましくは少なくとも１０種のマーカー）を指す。
【００３０】
「マーカー」はゲノム、好ましくはゲノム中の遺伝子から単離されたヌクレオチド配列に対応し、すなわち、各マーカーは遺伝子の全てまたは一部として同定可能である。従って、マーカーは遺伝子全体またはこの遺伝子由来のＥＳＴ（ＥＳＴは発現配列タグを表す）に対応してもよい。
【００３１】
「発現」は互換可能に、コード化ポリペプチドまたはタンパク質などのマーカーの発現を指す。マーカーの発現は、例えばポリペプチドと結合する１種以上の抗体を用いる免疫学的検定によって決定してもよい。あるいは、マーカーの発現はｍＲＮＡレベルの測定、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ（ｑＰＣＲは定量的ＰＣＲを表す）によって、あるいはマイクロアレイを用いて、あるいは配列決定法を用いて決定してもよい。また一実施形態では、マーカーの「発現」という用語は、タンパク質またはペプチドの修飾、好ましくはタンパク質またはペプチドの翻訳後修飾を指してもよい。
【００３２】
「対象」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを指す。一実施形態では、当該対象は患者、すなわち保健医療サービスの利用者である。一実施形態では、当該対象はＤＥＤ患者であり、すなわち以前にＤＥＤと診断された患者である。別の実施形態では、当該対象はシェーグレン症候群に罹患している患者（ＳＳ患者ともいう）である。別の実施形態では、当該対象はＤＥＤおよびシェーグレン症候群に罹患している患者である。別の実施形態では、当該対象はＤＥＤに罹患しているがシェーグレン症候群には罹患していない患者（ＤＥＤ−ＳＳ患者ともいう）である。別の実施形態では、当該対象は、健康な対象または「正常な」対象、すなわちＤＥＤまたはシェーグレン症候群に罹患していない対象である。
【００３３】
数字の前の「約」は前記数字の値の±１０％を意味する。
【００３４】
詳細な説明
ＤＥＤに関与する炎症のバイオマーカーの同定は、疾患の発症および重症度に関与する経路の評価ならびにＤＥＤの診断に有用である。当該疾患の背景のより良好な評価および疾患の発症に関与する機序および経路のさらなる理解は、その合併症およびその治療のより良好な管理に繋がる。
【００３５】
マイクロアレイ分析を用いて、軽度から重度までのドライアイ疾患に罹患している患者または健康な人々において２４９種のｍＲＮＡの発現を分析した。分析した２４９種の遺伝子のうち、６１種がＤＥＤ患者において健康な対照と比較した場合に１．２５倍超で誘発または下方制御され、２２種の他の遺伝子が軽度のＤＥＤ患者において健康な対照と比較した場合に１．２５倍超で誘発または下方制御され、１２種のなお他の遺伝子が重度のＤＥＤ患者において健康な対照と比較した場合に１．２５倍超で誘発または下方制御された。
【００３６】
この分析結果は、ＤＥＤの同定およびＤＥＤの重症度のための「シグネチャー」として使用することができる差次的に発現される遺伝子のセットを含む。
【００３７】
本発明はドライアイ疾患のためのシグネチャーに関し、ここで前記シグネチャーは、（ｉ）ＤＥＤ患者と「正常な」患者、すなわちＤＥＤを有しない患者との間でその発現が異なるＤＥＤマーカー、（ｉｉ）軽度のＤＥＤに罹患している患者と「正常な」患者との間または軽度のＤＥＤに罹患している患者と重度の患者との間でその発現が異なる軽度のマーカーおよび（ｉｉｉ）重度のＤＥＤに罹患している患者と「正常な」患者との間または重度のＤＥＤに罹患している患者と軽度の患者との間でその発現が異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【００３８】
一実施形態では、ＤＥＤ患者はＤＥＤに罹患している患者である。本明細書で使用される「ＤＥＤ患者」という用語は、全ての種類のＤＥＤ（重症度に関わらないＤＥＤ、すなわち軽度から重度までのＤＥＤ）を包含する。
【００３９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも３種のマーカー、好ましくは少なくとも４種のマーカー、より好ましくは少なくとも５種のマーカー、さらにより好ましくは少なくとも６種のマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも１種のマーカー（ｉ）、好ましくは少なくとも２種のマーカー；少なくとも１種のマーカー（ｉｉ）、好ましくは少なくとも２種のマーカー；および少なくとも１種のマーカー（ｉｉｉ）、好ましくは少なくとも２種のマーカーを含む。
【００４０】
マーカーを決定するための方法は当業者には周知であり、限定されるものではないが、ＤＥＤ患者、軽度のＤＥＤ患者または重度のＤＥＤ患者および例えば「正常な」患者においてトランスクリプトーム（発現がマーカーの転写に関する一実施形態）またはプロテオーム（発現がマーカーの翻訳に関する一実施形態）を比較することが挙げられる。トランスクリプトームの比較に基づくそのような方法の例は、実施例に示されている。
【００４１】
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約１．１倍の差、好ましくは少なくとも約１．２倍、１．２５倍、１．３倍、１．４倍または１．５倍の差が存在する場合に、ＤＥＤ、軽度のＤＥＤまたは重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約２倍の差が存在する場合に、ＤＥＤ、軽度のＤＥＤまたは重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約２．３倍の差が存在する場合に、ＤＥＤ、軽度のＤＥＤまたは重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍および５倍などの少なくとも約２．５倍の差が存在する場合に、ＤＥＤ、軽度のＤＥＤまたは重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。但し、いくつかの遺伝子は発現においてそれ以外の遺伝子よりも高い差を示す可能性がある。これらの遺伝子は、あまり差次的に発現されない遺伝子よりも多く疾患の発現に関与するか同等に関与することができる。
【００４２】
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のＤＥＤと少なくとも約１．２５倍の差、好ましくは少なくとも約１．３倍、１．４倍または１．５倍の差が存在する場合に、軽度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のＤＥＤと少なくとも約２倍の差が存在する場合に、軽度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のＤＥＤと少なくとも約２．３倍の差が存在する場合に、軽度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のＤＥＤと少なくとも約２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍および５倍などの少なくとも約２．５倍の差が存在する場合に、軽度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
【００４３】
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のＤＥＤと少なくとも約１．２５倍の差、好ましくは少なくとも約１．３倍、１．４倍または１．５倍の差が存在する場合に、重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のＤＥＤと少なくとも約２倍の差が存在する場合に、重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のＤＥＤと少なくとも約２．３倍の差が存在する場合に、重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のＤＥＤと少なくとも約２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍および５倍などの少なくとも約２．５倍の差が存在する場合に、重度のＤＥＤにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
【００４４】
一実施形態では、発現における差は正または負である。言い換えると、一実施形態では、遺伝子はそれぞれ誘発または下方制御されてもよい。
【００４５】
その発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを以後「ＤＥＤマーカー」と呼ぶ。
【００４６】
従って、本発明は「ＤＥＤマーカー」にも関する。一実施形態では、本発明に係るドライアイ疾患のためのシグネチャーは少なくとも１種のＤＥＤマーカーを含む。
【００４７】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表１の６１種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００４８】
【表１】
2019508039.tif 000002
2019508039.tif 000003
2019508039.tif 000004
2019508039.tif 000005
【００４９】
一実施形態では、配列番号Ｘのヌクレオチド配列のバリアントは、前記配列番号Ｘのヌクレオチド配列の少なくとも２５個の隣接するヌクレオチド、好ましくは少なくとも５０個、１００個、１５０個、２００個または少なくとも５００個の隣接するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列である。
【００５０】
別の実施形態では、配列番号Ｘのヌクレオチド配列のバリアントは、配列番号Ｘのヌクレオチド配列と、配列番号Ｘの３’および／または５’にさらなる核酸とを含むヌクレオチド配列であり、さらなる核酸の数は１〜５００個、好ましくは１〜２００個、より好ましくは１〜１００個のヌクレオチドの範囲である。
【００５１】
別の実施形態では、配列番号Ｘのヌクレオチド配列のバリアントは、典型的には１つ以上の置換、欠失、付加および／または挿入という点で前記配列番号Ｘのヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列である。一実施形態では、前記置換、欠失、付加および／または挿入は、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種または１０種の核酸に影響を与え得る。
【００５２】
別の実施形態では、配列番号Ｘのヌクレオチド配列のバリアントは、配列番号Ｘのヌクレオチド配列と少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％または少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有する、少なくとも２５個、好ましくは少なくとも５０個、１００個、１５０個、２００個、３００個、４００個、５００個、１０００個、１５００個、２０００個または３０００個のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列である。
【００５３】
「同一性」または「同一の」という用語は、２つ以上のポリペプチド配列間の関係において使用される場合、２つ以上のアミノ酸残基からなる配列間の一致数によって決定されるポリペプチド間の配列関連性（ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｒｅｌａｔｅｄｎｅｓｓ）の程度を指す。「同一性」とは、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち「アルゴリズム」）によって扱われるギャップアラインメント（存在すれば）を有する２つ以上の配列のより短い配列間の完全な一致率の尺度である。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。そのような方法としては、限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（コンピューターを使用した分子生物学），Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．編，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ（バイオコンピューティング：情報科学およびゲノムプロジェクト），Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  １（配列データのコンピューター解析、パート１），Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．およびＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．編，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学における配列分析），ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ（配列解析プライマー），Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．編，Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９１；およびＣａｒｉｌｌｏら，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．４８，１０７３（１９８８）に記載されているものが挙げられる。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間の最大の一致を与えるように設計されている。同一性の決定方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムに記述されている。好ましいコンピュータプログラムによる２つの配列間の同一性の決定方法としては、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１２：３８７（１９８４），遺伝学コンピューターグループ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ），ウィスコンシン大学，ウィスコンシン州マディソン）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮおよびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌら，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３−４１０（１９９０））などのＧＣＧプログラムパッケージが挙げられる。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）および他の提供源（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌら，ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ，メリーランド州ベセズダ，２０８９４，Ａｌｔｓｃｈｕｌら，上記）から公的に入手可能である。また、周知のＳｍｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用して同一性を決定してもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態では、断片は少なくとも２５個のヌクレオチド、好ましくは少なくとも５０個、１００個、１５０個、２００個または少なくとも５００個のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列である。本発明の一実施形態では、配列番号Ｘの配列の断片は、配列番号Ｘの少なくとも２５個の隣接するヌクレオチド、好ましくは少なくとも５０個、１００個、１５０個、２００個または少なくとも５００個の隣接するヌクレオチドからなる配列である。
【００５５】
一実施形態では、配列番号Ｘのヌクレオチド配列、好ましくは配列番号Ｘの配列を有する遺伝子の同等物は、配列番号Ｘのヌクレオチド配列と同じ経路に関与するヌクレオチド配列、好ましくは遺伝子である。
【００５６】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表２の５８種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００５７】
【表２】
2019508039.tif 000006
2019508039.tif 000007
2019508039.tif 000008
2019508039.tif 000009
【００５８】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表３の５１種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００５９】
【表３】
2019508039.tif 000010
2019508039.tif 000011
2019508039.tif 000012
2019508039.tif 000013
【００６０】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表４の４２種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表４は、実施例の条件で同定され、かつ１．５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００６１】
【表４】
2019508039.tif 000014
2019508039.tif 000015
2019508039.tif 000016
【００６２】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表５の３７種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表５は、実施例の条件で同定され、かつ１．５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００６３】
【表５】
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2019508039.tif 000018
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【００６４】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表６の２１種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表６は、実施例の条件で同定され、かつ２以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００６５】
【表６】
2019508039.tif 000020
2019508039.tif 000021
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【００６６】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表７の１９種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表７は、実施例の条件で同定され、かつ２以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００６７】
【表７】
2019508039.tif 000023
2019508039.tif 000024
【００６８】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表８の６種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表８は、実施例の条件で同定され、かつ５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００６９】
【表８】
2019508039.tif 000025
2019508039.tif 000026
【００７０】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表９の９種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表９は、実施例の条件で同定され、かつ５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００７１】
【表９】
2019508039.tif 000027
【００７２】
さらに、当該遺伝子の発現レベルおよびそれらの変動係数を考慮することも重要である。実際に、より高い平均発現レベルを有する遺伝子はより低い発現レベルを有するものよりも容易に検出される。従って、選択された遺伝子のうち、より高い発現レベルを有するもの（例えば、１回のアッセイ当たり１００個超の転写物の平均発現レベルを有するもの）が当該アッセイの感度を高めるためには好ましい。
【００７３】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有する。
【００７４】
変動係数（標準偏差と平均との比）は群内のばらつきの尺度である。ＣＶ（変動係数）（％）は、（例えば患者の）群内の同質性の指標である。従って、より低いＣＶを有する遺伝子が好ましい。
【００７５】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【００７６】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有するか、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有し、かつ最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【００７７】
従って一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーは、以下の表１０の６種のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１０は、実施例の条件で同定され、かつ５以上の正または負の倍率変化を示すＤＥＤマーカー、すなわちその発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
【００７８】
【表１０】
2019508039.tif 000028
2019508039.tif 000029
【００７９】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種または１０種のＤＥＤマーカーを含む。
【００８０】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３の一覧から、さらにより好ましくは表４、表５、表６、表７、表８、表９または表１０の一覧から選択される少なくとも１種のＤＥＤマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２または表９の一覧から選択される少なくとも１種のＤＥＤマーカー、好ましくは表２または表１０の一覧から選択される少なくとも１種のＤＥＤマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２の一覧から選択される少なくとも１種のＤＥＤマーカーと、表９、好ましくは表１０の一覧から選択される少なくとも１種のマーカーとを含む。
【００８１】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３の一覧から、さらにより好ましくは表４、表５、表６、表７、表８、表９または表１０の一覧から選択される少なくとも２種のＤＥＤマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２または表９の一覧から選択される少なくとも２種のＤＥＤマーカー、好ましくは表２または表１０の一覧から選択される少なくとも２種のＤＥＤマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２の一覧から選択される少なくとも２種のＤＥＤマーカーと、表９、好ましくは表１０の一覧から選択される少なくとも１種のマーカーとを含む。
【００８２】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３の一覧から、さらにより好ましくは表４、表５、表６、表７または表８の一覧から選択される２種または３種のＤＥＤマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２または表９の一覧から選択される２種または３種のＤＥＤマーカー、好ましくは表２または表１０の一覧から選択される２種または３種のＤＥＤマーカーを含む。
【００８３】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１の一覧から選択される少なくとも３種のＤＥＤマーカーを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２または表９の一覧から選択される少なくとも３種のＤＥＤマーカー、好ましくは表２または表１０の一覧から選択される少なくとも３種のＤＥＤマーカーを含む。
【００８４】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＡＲＥＧ、ＣＣＬ２０およびＰＴＧＦＲのうちの１種、２種または３種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも３種のマーカーＡＲＥＧ、ＣＣＬ２０およびＰＴＧＦＲを含む。
【００８５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表８の一覧から選択される１種、２種または３種のＤＥＤマーカー、好ましくはＡＲＥＧ、ＣＣＬ２０および／またはＰＴＧＦＲ、および表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６、表７、表９または表１０の一覧から選択される１種、２種または３種の他のＤＥＤマーカーを含む。
【００８６】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１、ＣＤ４、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含むかそれらからなる群のうちの少なくとも１種、２種または３種のＤＥＤマーカーを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群のうちの少なくとも１種、２種または３種のＤＥＤマーカーを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１、ＣＤＣ４２およびＳＨＣを含むかそれらからなる群のうちの少なくとも１種、２種または３種のＤＥＤマーカーを含む。本発明の特定の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａのうちの少なくとも１種、２種または３種を含む。本発明の別の特定の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａのうちの少なくとも１種、２種または３種を含む。本発明の別の特定の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａのうちの少なくとも１種、２種または３種を含む。
【００８７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＫＥＡＰ１を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＳＴＡＴ１を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＧＮＧＴ１を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＨＭＧＢ２を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＧＮＡＱを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＣＦＬ１を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＣＤＣ４２を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＳＨＣ１を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＣＤ４を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＴＧＦＢＲ１を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２およびＣＸＣＲ４を含む。
【００８８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＳＴＡＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＧＮＧＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【００８９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＧＮＧＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーはＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＸＣＲ４を含む。
【００９３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＳＴＡＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＧＮＧＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＫＥＡＰ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【００９９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＧＮＧＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１００】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＧＴ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＨＭＧＢ２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＧＮＡＱおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＸＣＬ２、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１０９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＧＮＧＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＴＡＴ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＧＴ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＨＭＧＢ２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＡＱおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＡＱおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＡＱおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＡＱおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＡＱおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＧＮＡＱおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１１９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＫＥＡＰ１、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＨＭＧＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＴＡＴ１、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１２９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＧＮＡＱを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＧＮＡＱおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＧＮＡＱおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＧＮＡＱおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＧＴ１、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＧＮＡＱおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１３９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＨＭＧＢ２、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１４９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＧＮＡＱ、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１およびＣＤＣ４２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＣＤＣ４２およびＳＨＣ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＣＤＣ４２およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＣＤＣ４２およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＦＬ１、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１５９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２、ＳＨＣ１およびＣＤ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２、ＳＨＣ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１６０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１６１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤＣ４２、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１６２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＨＣ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＨＣ１、ＣＤ４およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１６３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＳＨＣ１、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１６４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＤＥＤマーカーＣＤ４、ＴＧＦＢＲ１およびＣＸＣＲ４を含む。
【０１６５】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも２種のＤＥＤマーカーＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも２種のＤＥＤマーカーＧＮＡＱおよびＳＴＡＴ１を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも２種のＤＥＤマーカーＧＮＡＱおよびＳＨＣ１を含む。
【０１６６】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ２である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＫＥＡＰ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＳＴＡＴ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＧＮＧＴ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＨＭＧＢ２である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＧＮＡＱである。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＰＬＡ２Ｇ４Ａである。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＦＬ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＤＣ４２である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＤ４である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＴＧＦＢＲ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＸＣＲ４である。
【０１６７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表８の一覧から選択される１種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６または表７の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表８の一覧から選択される２種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６または表７の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表８の一覧から選択される３種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６または表７の一覧から選択される１種、２種または３種の他のＤＥＤマーカーとを含む。
【０１６８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表９、好ましくは表１０の一覧から選択される１種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６、表７または表８の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表９、好ましくは表１０の一覧から選択される２種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６、表７または表８の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表９、好ましくは表１０の一覧から選択される３種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６、表７または表８の一覧から選択される１種、２種または３種の他のＤＥＤマーカーとを含む。
【０１６９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表８または表９、好ましくは表８または表１０の一覧から選択される１種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６または表７の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表８または表９、好ましくは表８または表１０の一覧から選択される２種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６または表７の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表８または表９、好ましくは表８または表１０の一覧から選択される３種のＤＥＤマーカーと、表１の一覧から、好ましくは表２の一覧から、より好ましくは表３、表４、表５、表６または表７の一覧から選択される１種、２種または３種の他のＤＥＤマーカーとを含む。
【０１７０】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＯＡＳＬではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ９ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＴＣＦ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ１０ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＣＣＬ２０ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＤＥＦＢ２ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＦＮＧではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＬ１Ｂではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＬ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＬ６ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＬ７ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＬ８ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＬ１５ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＩＬ２３またはＩＬ２３Ａではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＭＭＰ９ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＭＵＣ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＴＧＦＢ１ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤマーカーはＴＮＦではない。
【０１７１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１７２】
本明細書で使用される「軽度のＤＥＤマーカー」という用語は、その発現が軽度のＤＥＤに罹患している患者（すなわち、軽度のＤＥＤ患者）と「正常な」患者との間で異なるマーカー、およびその発現が軽度のＤＥＤに罹患している患者（すなわち、軽度のＤＥＤ患者）と重度のＤＥＤに罹患している患者（すなわち、重度のＤＥＤ患者）との間で異なるマーカーを包含する。
【０１７３】
本発明によれば、「軽度のＤＥＤ」という用語は軽度および中度のＤＥＤを包含する。
【０１７４】
従って、本発明は「軽度のＤＥＤマーカー」にも関する。一実施形態では、本発明に係るシグネチャーは少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１７５】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種または１０種の軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１７６】
一実施形態では、軽度のＤＥＤマーカーは、その発現が軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーから選択される。
【０１７７】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１１の２２種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１１は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１７８】
【表１１】
2019508039.tif 000030
2019508039.tif 000031
2019508039.tif 000032
【０１７９】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１２の２１種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１２は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１８０】
【表１２】
2019508039.tif 000033
2019508039.tif 000034
【０１８１】
別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１３の１２種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１３は、実施例の条件で同定され、かつ２以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１８２】
【表１３】
2019508039.tif 000035
2019508039.tif 000036
【０１８３】
別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１４の６種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１４は、実施例の条件で同定され、かつ３以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１８４】
【表１４】
2019508039.tif 000037
2019508039.tif 000038
【０１８５】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１１の一覧から、好ましくは表１２の一覧から、より好ましくは表１３、さらにより好ましくは表１４の一覧から選択される少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカー、好ましくは少なくとも２種の軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０１８６】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ２、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＩＦＩ４４、ＩＴＧＢ２、ＬＴＢ４Ｒ２、ＭＡＦＦ、ＭＸ２、ＮＯＸ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳＬおよびＴＮＦＡＩＰ３からなる一覧から選択される。
【０１８７】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＸＣＬ９、ＬＴＢ４Ｒ２、ＭＡＦＦ、ＭＸ２、ＮＯＸ１およびＯＡＳＬからなる一覧から選択される。
【０１８８】
一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ９である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＲ２である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＬＴＢ４Ｒ２である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＭＡＦＦである。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＭＸ２である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＮＯＸ１である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＯＡＳＬである。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＴＮＦＡＩＰ３である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＯＡＳ２である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＴＧＢ２である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＨＬＡ−ＤＲＡである。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＦＩ４４である。
【０１８９】
一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＸＣＬ９、ＬＴＢ４Ｒ２、ＭＡＦＦ、ＭＸ２、ＮＯＸ１およびＯＡＳＬを含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＸＣＬ９、ＬＴＢ４Ｒ２、ＭＡＦＦ、ＭＸ２およびＮＯＸ１を含むかそれらからなる群から選択される。
【０１９０】
一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＸＣＬ９、ＭＡＦＦ、ＭＸ２およびＮＯＸ１を含むかそれらからなる群から選択される。
【０１９１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１４の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の軽度のＤＥＤマーカー、好ましくはＣＸＣＬ９、ＭＡＦＦ、ＭＸ２および／またはＮＯＸ１と、表１１の一覧から、好ましくは表１２の一覧から、さらにより好ましくは表１３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０１９２】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＯＡＳＬおよびＮＯＸ１のうちの１種または２種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも２種の軽度のＤＥＤマーカーＯＡＳＬおよびＮＯＸ１を含む。
【０１９３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９およびＬＴＢ４Ｒ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９およびＭＡＦＦを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９およびＭＸ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９およびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９およびＯＡＳＬを含む。
【０１９４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２およびＭＡＦＦを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２およびＭＸ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２およびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２およびＯＡＳＬを含む。
【０１９５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＦおよびＭＸ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＦおよびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＦおよびＯＡＳＬを含む。
【０１９６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＸ２およびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＸ２およびＯＡＳＬを含む。
【０１９７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＮＯＸ１およびＯＡＳＬを含む。
【０１９８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＬＴＢ４Ｒ２およびＭＡＦＦを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＬＴＢ４Ｒ２およびＭＸ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＬＴＢ４Ｒ２およびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＬＴＢ４Ｒ２およびＯＡＳＬを含む。
【０１９９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＭＡＦＦおよびＭＸ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＭＡＦＦおよびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＭＡＦＦおよびＯＡＳＬを含む。
【０２００】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＭＸ２およびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＭＸ２およびＯＡＳＬを含む。
【０２０１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ９、ＮＯＸ１およびＯＡＳＬを含む。
【０２０２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２、ＭＡＦＦおよびＭＸ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２、ＭＡＦＦおよびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２、ＭＡＦＦおよびＯＡＳＬを含む。
【０２０３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２、ＭＸ２およびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２、ＭＸ２およびＯＡＳＬを含む。
【０２０４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＴＢ４Ｒ２、ＮＯＸ１およびＯＡＳＬを含む。
【０２０５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＦ、ＭＸ２およびＮＯＸ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＦ、ＭＸ２およびＯＡＳＬを含む。
【０２０６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＦ、ＮＯＸ１およびＯＡＳＬを含む。
【０２０７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＸ２、ＮＯＸ１およびＯＡＳＬを含む。
【０２０８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１４の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の軽度のＤＥＤマーカー、好ましくはＯＡＳＬおよび／またはＮＯＸ１と、表１１の一覧から、好ましくは表１２の一覧から、さらにより好ましくは表１３の一覧から選択される１種、２種または３種の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２０９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１４の一覧から選択される１種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１１の一覧から、好ましくは表１２の一覧から、さらにより好ましくは表１３の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１４の一覧から選択される２種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１１の一覧から、好ましくは表１２の一覧から、さらにより好ましくは表１３の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１４の一覧から選択される３種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１１の一覧から、好ましくは表１２の一覧から、さらにより好ましくは表１３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２１０】
一実施形態では、軽度のＤＥＤマーカーはさらに、その発現が軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で異なるマーカーから選択される。
【０２１１】
一実施形態では、その発現が軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で異なるマーカーは、その発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間よりも軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で実質的に異なるマーカーである。非限定的な例示として、軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との発現における差が４倍であると共に重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との発現における差が２倍であるマーカーは、本発明に係る軽度のＤＥＤマーカーである。
【０２１２】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１５の１９種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１５は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２１３】
【表１５】
2019508039.tif 000039
2019508039.tif 000040
【０２１４】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１６の１７種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１６は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２１５】
【表１６】
2019508039.tif 000041
2019508039.tif 000042
【０２１６】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１７の８種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１７は、実施例の条件で同定され、かつ２以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２１７】
【表１７】
2019508039.tif 000043
【０２１８】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、以下の表１８の６種の軽度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１８は、実施例の条件で同定され、かつ２以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で異なる軽度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２１９】
【表１８】
2019508039.tif 000044
2019508039.tif 000045
【０２２０】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１、ＩＬ２３Ａ、ＬＹ９６、ＭＡＦＫ、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２からなる一覧から選択される。
【０２２１】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＣＬ２２、ＩＦＩＴ１、ＬＹ９６、ＭＡＦＫ、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２からなる一覧から選択される。
【０２２２】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１５の一覧から、好ましくは表１６の一覧から、より好ましくは表１７の一覧から、さらにより好ましくは表１８の一覧から選択される少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカー、好ましくは少なくとも２種のマーカーを含む。
【０２２３】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１、ＩＬ２３Ａ、ＬＹ９６、ＭＡＦＫ、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１、ＩＬ２３Ａ、ＭＡＦＫ、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１、ＩＬ２３Ａ、ＬＹ９６、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１、ＩＬ２３Ａ、ＬＹ９６、ＭＡＦＫおよびＮＯＤ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１、ＩＬ２３ＡおよびＮＯＤ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１、ＩＬ２３ＡおよびＮＯＤ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ１およびＮＯＤ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＣＣＬ２２である。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ１０である。別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＦＩＴ１である。別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ２３Ａである。別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＬＹ９６である。別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＭＡＦＫである。別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＮＯＤ２である。別の実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＮＯＳ２である。
【０２２４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２およびＩＦＩＴ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２およびＬＹ９６を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２およびＭＡＦＫを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２およびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２およびＮＯＳ２を含む。
【０２２５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１およびＬＹ９６を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１およびＭＡＦＫを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１およびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１およびＮＯＳ２を含む。
【０２２６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＹ９６およびＭＡＦＫを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＹ９６およびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＹ９６およびＮＯＳ２を含む。
【０２２７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＫおよびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＫおよびＮＯＳ２を含む。
【０２２８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含む。
【０２２９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＩＦＩＴ１およびＬＹ９６を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＩＦＩＴ１およびＭＡＦＫを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＩＦＩＴ１およびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＩＦＩＴ１およびＮＯＳ２を含む。
【０２３０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＬＹ９６およびＭＡＦＫを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＬＹ９６およびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＬＹ９６およびＮＯＳ２を含む。
【０２３１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＭＡＦＫおよびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＭＡＦＫおよびＮＯＳ２を含む。
【０２３２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＣＣＬ２２、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含む。
【０２３３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１、ＬＹ９６およびＭＡＦＫを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１、ＬＹ９６およびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１、ＬＹ９６およびＮＯＳ２を含む。
【０２３４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１、ＭＡＦＫおよびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１、ＭＡＦＫおよびＮＯＳ２を含む。
【０２３５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＦＩＴ１、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含む。
【０２３６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＹ９６、ＭＡＦＫおよびＮＯＤ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＹ９６、ＭＡＦＫおよびＮＯＳ２を含む。
【０２３７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＬＹ９６、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含む。
【０２３８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＭＡＦＫ、ＮＯＤ２およびＮＯＳ２を含む。
【０２３９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１８の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の軽度のＤＥＤマーカー、好ましくはＭＡＦＫ２、ＮＯＤ２、ＣＣＬ２２および／またはＬＹ９６と、表１５の一覧から選択される１種、２種または３種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２４０】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のＤＥＤマーカーＩＬ２３Ａ、ＣＣＬ２２およびＬＹ９６のうちの１種、２種または３種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも３種の軽度のＤＥＤマーカーＩＬ２３Ａ、ＣＣＬ２２およびＬＹ９６を含む。
【０２４１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１７の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の軽度のＤＥＤマーカー、好ましくはＩＬ２３Ａ、ＣＣＬ２２および／またはＬＹ９６と、表１５の一覧から選択される１種、２種または３種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２４２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１６の一覧から選択される少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１５の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１６の一覧から選択される少なくとも２種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１５の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１６の一覧から選択される少なくとも３種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１５の一覧から選択される１種、２種または３種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２４３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１８の一覧から選択される少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１５、表１６または表１７の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１８の一覧から選択される少なくとも２種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１５、表１６または表１７の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１８の一覧から選択される少なくとも３種の軽度のＤＥＤマーカーと、表１５、表１６または表１７の一覧から選択される１種、２種または３種の他の軽度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２４４】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＯＡＳＬではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ９ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ１０ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＴＣＦ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＣＣＬ２０ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＤＥＦＢ２ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＦＮＧではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ１Ｂではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ６ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ７ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ８ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ１５ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＩＬ２３またはＩＬ２３Ａではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＭＭＰ９ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＭＵＣ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＴＧＦＢ１ではない。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＴＮＦではない。
【０２４５】
一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＩＴＧＢ２およびＩＬ７を含むかそれらからなる群から選択される。
【０２４６】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有する。
【０２４７】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【０２４８】
一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有するか、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有し、かつ最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【０２４９】
従って、一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーは、ＴＮＦＡＩＰ３、ＭＡＦＦおよびＮＯＳ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＴＮＦＡＩＰ３である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＭＡＦＦである。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の軽度のＤＥＤマーカーはＮＯＳ２である。
【０２５０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２５１】
本明細書で使用される「重度のＤＥＤマーカー」という用語は、その発現が重度のＤＥＤに罹患している患者（すなわち、重度のＤＥＤ患者）と「正常な」患者との間で異なるマーカー、およびその発現が重度のＤＥＤに罹患している患者（すなわち、重度のＤＥＤ患者）と軽度のＤＥＤに罹患している患者（すなわち、軽度のＤＥＤ患者）との間で異なるマーカーを包含する。
【０２５２】
従って、本発明は、「重度のＤＥＤマーカー」にも関する。一実施形態では、本発明に係るシグネチャーは、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２５３】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種または１０種の重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２５４】
一実施形態では、重度のＤＥＤマーカーはその発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーから選択される。
【０２５５】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表１９の１２種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表１９は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２５６】
【表１９】
2019508039.tif 000046
【０２５７】
別の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２０の１０種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２０は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２５８】
【表２０】
2019508039.tif 000047
【０２５９】
別の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２１の６種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２１は、実施例の条件で同定され、かつ２以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２６０】
【表２１】
2019508039.tif 000048
2019508039.tif 000049
【０２６１】
別の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２２の５種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２２は、実施例の条件で同定され、かつ２以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２６２】
【表２２】
2019508039.tif 000050
【０２６３】
別の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２３の３種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２３は、実施例の条件で同定され、かつ２．５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０２６４】
【表２３】
2019508039.tif 000051
【０２６５】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１９の一覧から、好ましくは表２０の一覧から、より好ましくは表２１の一覧から、さらにより好ましくは表２２の一覧から、さらにより好ましくは表２３の一覧から選択される少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカー、好ましくは少なくとも２種のマーカーを含む。
【０２６６】
一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＣＣＬ２２である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ１である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＧＲＢ２である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＨＬＡ−ＤＲＢ１である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ１Ｂである。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ２２ＲＡ２である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＬＴＢである。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＰＴＧＳ２である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＣＦ４である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＹＧＦＢ２である。別の実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＮＦＳＦ１４である。
【０２６７】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＧＲＢ２および／またはＴＮＦＳ１４のうちの１種または２種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも２種のマーカーＧＲＢ２およびＴＮＦＳ１４を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは少なくともＧＲＢ２を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは少なくともＴＮＦＳ１４を含む。
【０２６８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１９の一覧から選択される１種、２種または３種の重度のＤＥＤマーカーと、表２０、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２６９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１９の一覧から選択される少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーと、表２０、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１９の一覧から選択される少なくとも２種の重度のＤＥＤマーカーと、表２０、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表１９の少なくとも３種の重度のＤＥＤマーカーと、表２０、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２７０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２０の一覧から選択される１種、２種または３種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２７１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２０の一覧から選択される少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２０の一覧から選択される少なくとも２種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２０の少なくとも３種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２１、表２２または表２３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２７２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２２の一覧から選択される１種、２種または３種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２７３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２２の一覧から選択される１種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２３の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２２の一覧から選択される２種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２３の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２２の３種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２３の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２７４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２３の一覧から選択される１種、２種または３種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２２の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２７５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２３の一覧から選択される１種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２２の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他のマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２３の一覧から選択される２種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２２の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２３の３種の重度のＤＥＤマーカーと、表１９、表２０、表２１または表２２の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０２７６】
一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＣＣＬ３である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ１である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＧＲＢ２である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＨＬＡ−ＤＲＢ１である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ１Ｂである。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ２２ＲＡ２である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＬＴＢである。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＰＴＧＳ２である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＣＦ４である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＧＦＢ２である。一実施形態では、本発明の少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＮＦＳＦ１４である。
【０２７７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＣＸＣＬ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＧＲＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＨＬＡ−ＤＲＢ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２７８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＧＲＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＨＬＡ−ＤＲＢ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２７９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＢおよびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＢおよびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＧＲＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＨＬＡ−ＤＲＢ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＧＲＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２８９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ１ＢおよびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ１ＢおよびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ１ＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ１ＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ１ＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ１ＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ２２ＲＡ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ２２ＲＡ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＬＴＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＬＴＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＬＴＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＬＴＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＣＬ３、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＧＲＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＢおよびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＢおよびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０２９９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３００】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＬＴＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＬＴＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＬＴＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＬＴＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ１、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ１Ｂを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ１ＢおよびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ１ＢおよびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ１ＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ１ＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ１ＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ１ＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ２２ＲＡ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ２２ＲＡ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＬＴＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＬＴＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＬＴＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＬＴＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３０９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＧＲＢ２、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＢおよびＩＬ２２ＲＡ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＢおよびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＬＴＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＬＴＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＬＴＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＬＴＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＩＬ２２ＲＡ２およびＬＴＢを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＩＬ２２ＲＡ２およびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＩＬ２２ＲＡ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＬＴＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＬＴＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＬＴＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＬＴＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３１９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１Ｂ、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＬＴＢおよびＰＴＧＳ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＬＴＢおよびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＬＴＢおよびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＬＴＢおよびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ２２ＲＡ２、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢ、ＰＴＧＳ２およびＴＣＦ４を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢ、ＰＴＧＳ２およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢ、ＰＴＧＳ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢ、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢ、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＬＴＢ、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３２９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＰＴＧＳ２、ＴＣＦ４およびＴＧＦＢ２を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＰＴＧＳ２、ＴＣＦ４およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３３０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＰＴＧＳ２、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３３１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＴＣＦ４、ＴＧＦＢ２およびＴＮＦＳＦ１４を含む。
【０３３２】
一実施形態では、重度のＤＥＤマーカーはさらに、その発現が重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で異なるマーカーから選択される。
【０３３３】
一実施形態では、その発現が重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で異なるマーカーは、その発現が軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間よりも重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で実質的に異なるマーカーである。非限定的な例示として、重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との発現における差が４倍であると共に軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との発現における差が２倍であるマーカーは、本発明に係る重度のＤＥＤマーカーである。
【０３３４】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２４の６種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２４は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０３３５】
【表２４】
2019508039.tif 000052
【０３３６】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２５の５種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２５は、実施例の条件で同定され、かつ１．２５以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０３３７】
【表２５】
2019508039.tif 000053
【０３３８】
別の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２６の４種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２６は、実施例の条件で同定され、かつ３以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０３３９】
【表２６】
2019508039.tif 000054
2019508039.tif 000055
【０３４０】
別の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、以下の表２７の３種の重度のＤＥＤマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２７は、実施例の条件で同定され、かつ３以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で異なる重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０３４１】
【表２７】
2019508039.tif 000056
【０３４２】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２４の一覧から、好ましくは表２５の一覧から、より好ましくは表２６の一覧から、さらにより好ましくは表２７の一覧から選択される少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカー、好ましくは少なくとも２種の重度のＤＥＤマーカーを含む。
【０３４３】
特定の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＣＤ５５、ＣＸＣＬ３およびＰＲＫＣＡを含むかそれらからなる一覧から選択される。
【０３４４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５およびＣＸＣＬ３を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５およびＩＬ１５を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５およびＩＬ１ＲＮを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５およびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５およびＰＲＫＣＡを含む。
【０３４５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３およびＩＬ１５を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３およびＩＬ１ＲＮを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３およびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３およびＰＲＫＣＡを含む。
【０３４６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１５およびＩＬ１ＲＮを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１５およびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１５およびＰＲＫＣＡを含む。
【０３４７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＲＮおよびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＲＮおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３４８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＰＤＧＦＡおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３４９】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＣＸＣＬ３およびＩＬ１５を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＣＸＣＬ３およびＩＬ１ＲＮを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＣＸＣＬ３およびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＣＸＣＬ３およびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５０】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＩＬ１５およびＩＬ１ＲＮを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＩＬ１５およびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＩＬ１５およびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５１】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＩＬ１ＲＮおよびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＩＬ１ＲＮおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５２】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＰＤＧＦＡおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５３】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３、ＩＬ１５およびＩＬ１ＲＮを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３、ＩＬ１５およびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３、ＩＬ１５およびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５４】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３、ＩＬ１ＲＮおよびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３、ＩＬ１ＲＮおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３、ＰＤＧＦＡおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１５、ＩＬ１ＲＮおよびＰＤＧＦＡを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１５、ＩＬ１ＲＮおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５７】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１５、ＰＤＧＦＡおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＲＮ、ＰＤＧＦＡおよびＰＲＫＣＡを含む。
【０３５９】
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５、ＣＸＣＬ３および／またはＰＲＫＣＡのうちの１種または２種または３種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のＤＥＤマーカーＣＤ５５を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のＤＥＤマーカーＣＸＣＬ３を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のＤＥＤマーカーＩＬ１５を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のＤＥＤマーカーＩＬ１ＲＮを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のＤＥＤマーカーＰＤＧＦＡを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のＤＥＤマーカーＰＲＫＣＡを含む。
【０３６０】
特定の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＣＤ５５、ＣＸＣＬ３、ＩＬ１５、ＩＬ１ＲＮ、ＰＤＧＦＡおよびＰＲＫＣＡを含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＣＤ５５、ＣＸＣＬ３、ＩＬ１ＲＮ、ＰＤＧＦＡおよびＰＲＫＣＡを含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＣＤ５５、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＲＮおよびＩＬ１５を含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＣＤ５５、ＣＸＣＬ３、ＰＤＧＦＡおよびＩＬ１５を含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＣＤ５５、ＣＸＣＬ３およびＰＤＧＦＡを含むかそれらからなる一覧から選択される。
【０３６１】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有する。
【０３６２】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【０３６３】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有するか、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有し、かつ最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【０３６４】
従って、一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＲＮおよびＩＬ１５を含むかそれらからなる一覧から選択される。好ましい実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーは、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ１ＲＮまたはＩＬ１５である。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＨＬＡ−ＤＲＢ１である。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ１ＲＮである。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ１５である。
【０３６５】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２６の一覧から選択される１種、２種または３種の重度のＤＥＤマーカーと、表２４または表２５の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０３６６】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２７の一覧から選択される１種の重度のＤＥＤマーカーと、表２４、表２５または表２６の一覧から選択される１種、２種、３種、４種または５種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２７の一覧から選択される２種の重度のＤＥＤマーカーと、表２４、表２５または表２６の一覧から選択される１種、２種、３種または４種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表２７の３種の重度のＤＥＤマーカーと、表２４、表２５または表２６の一覧から選択される１種、２種または３種の他の重度のＤＥＤマーカーとを含む。
【０３６７】
一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＣＦ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＣＸＣＬ１０ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＣＣＬ２０ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＤＥＦＢ２ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＦＮＧではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ１Ｂではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ６ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ７ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ８ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ１５ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＩＬ２３またはＩＬ２３Ａではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＭＭＰ９ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＭＵＣ４ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＧＦＢ１ではない。一実施形態では、少なくとも１種の重度のＤＥＤマーカーはＴＮＦではない。
【０３６８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、１種または全て（すなわち軽度のＤＥＤから重度のＤＥＤまで）のＤＥＤの発現において差次的に発現されるものとして同定される、遺伝子を含むアレイまたは遺伝子チップであり、これを「ヒトのドライアイ疾患遺伝子チップ」と呼ぶことができる。一実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップはドライアイ疾患に対して特異的である。
【０３６９】
当該疾患の異なる側面に対して特異的な様々な遺伝子チップを作製することができる。一実施形態では、軽度の疾患または重度の疾患において発現される遺伝子のみを含む遺伝子チップを作製することができる。さらなる実施形態では、当該疾患の各側面において重要な役割を有するものとして同定される遺伝子のみを有する遺伝子チップを作製することができる。
【０３７０】
一実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表１または表９、表１１、表１５、表１９および表２４のマーカーを含む群から選択される遺伝子あるいはそれらの相同体のうちの少なくとも３種を含む。
【０３７１】
特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表１、好ましくは表２、より好ましくは表３、さらにより好ましくは表４、さらにより好ましくは表５、表６、表７または表８の少なくとも１種のマーカー、表１１、好ましくは表１２、より好ましくは表１３、さらにより好ましくは表１４の少なくとも１種のマーカー、および表１９、好ましくは表２０、より好ましくは表２１、さらにより好ましくは表２２、さらにより好ましくは表２３の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７２】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表１、好ましくは表２、より好ましくは表３、さらにより好ましくは表４、さらにより好ましくは表５、表６、表７または表８の少なくとも１種のマーカー、表１５、好ましくは表１６、さらにより好ましくは表１７、さらにより好ましくは表１８の少なくとも１種のマーカー、および表２４、好ましくは表２５、さらにより好ましくは表２６、さらにより好ましくは表２７の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７３】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表１、好ましくは表２、より好ましくは表３、さらにより好ましくは表４、さらにより好ましくは表５、表６、表７または表８の少なくとも１種のマーカー、表１１、好ましくは表１２、より好ましくは表１３、さらにより好ましくは表１４の少なくとも１種のマーカー、および表２４、好ましくは表２５、さらにより好ましくは表２６、さらにより好ましくは表２７の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７４】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表１、好ましくは表２、より好ましくは表３、さらにより好ましくは表４、さらにより好ましくは表５、表６、表７または表８の少なくとも１種のマーカー、表１５、好ましくは表１６、さらにより好ましくは表１７、さらにより好ましくは表１８の少なくとも１種のマーカー、および表１９、好ましくは表２０、より好ましくは表２１、さらにより好ましくは表２２、さらにより好ましくは表２３の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７５】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表１、好ましくは表２、より好ましくは表３、さらにより好ましくは表４、さらにより好ましくは表５、表６、表７または表８の少なくとも１種のマーカー、表１１、好ましくは表１２、より好ましくは表１３、さらにより好ましくは表１４の少なくとも１種のマーカー、表１５、好ましくは表１６、さらにより好ましくは表１７、さらにより好ましくは表１８の少なくとも１種のマーカー、表１９、好ましくは表２０、より好ましくは表２１、さらにより好ましくは表２２、さらにより好ましくは表２３の少なくとも１種のマーカー、および表２４、好ましくは表２５、さらにより好ましくは表２６、さらにより好ましくは表２７の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７６】
特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表９、好ましくは表１０の少なくとも１種のマーカー、表１１、好ましくは表１２、より好ましくは表１３、さらにより好ましくは表１４の少なくとも１種のマーカー、および表１９、好ましくは表２０、より好ましくは表２１、さらにより好ましくは表２２、さらにより好ましくは表２３の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７７】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表９、好ましくは表１０の少なくとも１種のマーカー、表１５、好ましくは表１６、さらにより好ましくは表１７、さらにより好ましくは表１８の少なくとも１種のマーカー、および表２４、好ましくは表２５、さらにより好ましくは表２６、さらにより好ましくは表２７の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７８】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表９、好ましくは表１０の少なくとも１種のマーカー、表１１、好ましくは表１２、より好ましくは表１３、さらにより好ましくは表１４の少なくとも１種のマーカー、および表２４、好ましくは表２５、さらにより好ましくは表２６、さらにより好ましくは表２７の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３７９】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表９、好ましくは表１０の少なくとも１種のマーカー、表１５、好ましくは表１６、さらにより好ましくは表１７、さらにより好ましくは表１８の少なくとも１種のマーカー、および表１９、好ましくは表２０、より好ましくは表２１、さらにより好ましくは表２２、さらにより好ましくは表２３の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３８０】
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表９、好ましくは表１０の少なくとも１種のマーカー、表１１、好ましくは表１２、より好ましくは表１３、さらにより好ましくは表１４の少なくとも１種のマーカー、表１５、好ましくは表１６、さらにより好ましくは表１７、さらにより好ましくは表１８の少なくとも１種のマーカー、表１９、好ましくは表２０、より好ましくは表２１、さらにより好ましくは表２２、さらにより好ましくは表２３の少なくとも１種のマーカー、および表２４、好ましくは表２５、さらにより好ましくは表２６、さらにより好ましくは表２７の少なくとも１種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
【０３８１】
本発明は、対象におけるＤＥＤの同定のための本明細書の上に記載されているシグネチャーにも関する。
【０３８２】
本明細書で使用される「対象におけるＤＥＤの同定」という用語は、ＤＥＤに罹患している対象の同定を意味する。一実施形態では、「同定」という用語は、「決定」、「検出」または「診断」と置き換えてもよい。
【０３８３】
本発明はさらに、対象におけるＤＥＤの予後のための本明細書の上に記載されているシグネチャーに関する。
【０３８４】
本発明はさらに、その発現がＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で異なる対象の試料においてマーカーの発現を評価することを含む、前記対象におけるＤＥＤの予後のための方法に関する。
【０３８５】
本発明は、対象におけるＤＥＤ重症度の予後のため、すなわち対象が軽度のＤＥＤまたは重度のＤＥＤに罹患しているか否かを決定するための方法にも関する。一実施形態では、本発明の方法は、前記対象の試料におけるその発現が軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間または軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で異なるマーカーの発現、および／またはその発現が重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間または重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で異なるマーカーの発現を評価することを含む。
【０３８６】
一実施形態では、本発明の方法は非侵襲的方法である。
【０３８７】
本発明の一実施形態では、本発明の方法は当該対象の個別化された治療過程を決定するためのものである。実際には、得られる予後に従って個別化された治療を当該対象に与えてもよい。
【０３８８】
本発明の一実施形態では、少なくとも２種、好ましくは少なくとも３種、より好ましくは少なくとも６種のマーカーの発現を評価する。
【０３８９】
一実施形態では、当該対象はＤＥＤを有しやすいかＤＥＤを有している疑いがあるものである。一実施形態では、当該対象は、以下の徴候：角膜上皮の変性、眼における刺痛、灼熱感またはチクチク感、眼の赤み、光に対する過敏症、眼の異物感、涙目、かすみ目および眼精疲労のうちの少なくとも１つに罹患している。
【０３９０】
一実施形態では、当該対象はＤＥＤを発症するリスクがあるものである。一実施形態では、ＤＥＤを発症するリスクは、年齢、糖尿病、関節リウマチ、狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群、甲状腺疾患およびビタミンＡ欠乏症などの特定の病状、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、ホルモン補充療法薬、抗鬱薬ならびに高血圧、座瘡、避妊およびパーキンソン病のための薬物を含む特定の薬物療法、レーザー眼科手術または炎症もしくは放射線による涙腺損傷である。
【０３９１】
一実施形態では、当該対象はＤＥＤ患者である。本実施形態によれば、当該疾患の重症度はまだ決定されていない。
【０３９２】
さらに本実施形態によれば、本シグネチャーまたは本方法は、患者が軽度のＤＥＤまたは重度のＤＥＤに罹患しているか否かを同定し、かつそれにより例えば、人工涙液、抗炎症治療薬（コルチコステロイド、シクロスポリンなど）などの適当な治療を同定するためのものであってもよい。
【０３９３】
一実施形態では、本シグネチャーまたは本方法は、患者が軽度のＤＥＤまたは重度のＤＥＤに罹患しているか否かを同定し、それにより適当な治療を同定するためのものであってもよい。
【０３９４】
一実施形態では、本シグネチャーまたは本方法は、特定の抗ＤＥＤ治療に対する患者の有益な応答の可能性を評価するためのものであってもよい。
【０３９５】
シェーグレン症候群は、眼、口および他の体の部分を濡れた状態および潤滑された状態に維持する役割を担う腺を攻撃して破壊する自己免疫疾患である。そのような理由から、ドライアイはシェーグレン症候群の一般的な症状である。
【０３９６】
ドライアイはシェーグレン症候群のそのような示差的特徴であるため、当該疾患の多くの症例が報告されずに終わっている。研究者によれば、１０人中１人のドライアイ患者がシェーグレン症候群も有しているものと推定されており、正確な診断を得るのに当該疾患の発症から最長４年以上を要し得る。
【０３９７】
従って、ドライアイのみを有する患者からシェーグレン症候群を有する患者を適切に同定することが緊急に必要とされている。本明細書で使用される「ドライアイのみ」という用語は、シェーグレン症候群を有しないドライアイまたはシェーグレン症候群を伴わないドライアイ疾患と置き換えてもよい。
【０３９８】
本発明は、対象におけるシェーグレン症候群（ＳＳ）を伴わないドライアイ疾患の予後のための方法にも関する。一実施形態では、本方法は少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む。
【０３９９】
従って一実施形態では、本発明に係る方法は、患者におけるＤＥＤの同定のため、および患者がシェーグレン症候群に罹患していないという同定のためのものである。
【０４００】
一実施形態では、本発明の方法は、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群を有する患者を、ドライアイを有するがシェーグレン症候群を有していない患者から識別するためのものである。一実施形態では、本発明の方法は、ドライアイを有するがシェーグレン症候群を有していない患者の同定のためのものである。一実施形態では、本発明の方法は、ＤＥＤ患者集団におけるドライアイを有するがシェーグレン症候群を有していない患者の同定のためのものである。
【０４０１】
一実施形態では、少なくとも１種のマーカーは、シェーグレン症候群に罹患していないＤＥＤ患者（ＤＥＤ−ＳＳ患者ともいう）とシェーグレン症候群に罹患している患者（ＳＳ患者ともいう）との間で異なって発現される。
【０４０２】
本明細書で使用される「ＤＥＤ−ＳＳマーカー」という用語は、シェーグレン症候群に罹患していないＤＥＤ患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーを指す。
【０４０３】
一実施形態では、当該遺伝子は、発現においてＳＳと少なくとも約１．２５倍の差、好ましくは少なくとも約１．３倍、１．４倍または１．５倍の差が存在する場合に、ＤＥＤ−ＳＳにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は発現においてＳＳと少なくとも約２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍またはそれ以上の差が存在する場合に、ＤＥＤ−ＳＳにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
【０４０４】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、以下の表２８の一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２８は、実施例の条件で同定され、かつ１．２以上の正または負の倍率変化を示す、シェーグレン症候群に罹患していないＤＥＤ患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なる１６種のマーカーを含む。
【０４０５】
【表２８】
2019508039.tif 000057
2019508039.tif 000058
【０４０６】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、以下の表２９の１３種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表２９は、実施例の条件で同定され、かつ１．２以上の正または負の倍率変化を示す、シェーグレン症候群に罹患していないＤＥＤ患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なる１３種のマーカーを含む。
【０４０７】
【表２９】
2019508039.tif 000059
【０４０８】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、以下の表３０の１０種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３０は、実施例の条件で同定され、かつ１．２以上の正または負の倍率変化を示す、シェーグレン症候群に罹患していないＤＥＤ患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なる１０種のマーカーを含む。
【０４０９】
【表３０】
2019508039.tif 000060
【０４１０】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、以下の表３１の７種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３１は、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個の転写物を有するか最大で１００の変動係数を有する６種のＤＥＤ−ＳＳマーカーを含む。
【０４１１】
【表３１】
2019508039.tif 000061
2019508039.tif 000062
【０４１２】
別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、以下の表３２の５種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３２は、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個の転写物を有するか最大で１００の変動係数を有する５種のＤＥＤ−ＳＳマーカーを含む。
【０４１３】
【表３２】
2019508039.tif 000063
【０４１４】
一実施形態では、本方法は、少なくとも１種のマーカー、好ましくは少なくとも２種のマーカー、より好ましくは少なくとも３種のマーカーの発現を評価することを含む。一実施形態では、本方法は、表２８、好ましくは表２９、より好ましくは表３０、さらにより好ましくは表３１または表３２の少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表２８、好ましくは表２９、より好ましくは表３０、さらにより好ましくは表３１または表３２の少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表２８、好ましくは表２９、より好ましくは表３０、さらにより好ましくは表３１または表３２の少なくとも３種のＤＥＤ−ＳＳマーカーの発現を評価することを含む。
【０４１５】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、ＣＣＬ２２０、ＣＤ５５、ＣＦＤ、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、ＣＣＬ２０、ＣＦＤ、ＧＮＡＱ、ＣＤ５５およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。
【０４１６】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＤである。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＧＮＡＱである。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＰＬＡ２Ｇ４Ａである。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＬ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤＣ４２である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＳＨＣ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＴＧＦＢＲ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＮＯＤ１である。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４である。
【０４１７】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＣＤ４である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＣＤ５５である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＣＦＤである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＧＮＡＱである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＰＬＡ２Ｇ４Ａである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＣＦＬ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＣＤＣ４２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＣＬ２０およびＴＧＦＢＲ１である。
【０４１８】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＣＤ５５である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＣＦＤである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＧＮＡＱである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＰＬＡ２Ｇ４Ａである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＣＦＬ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＣＤＣ４２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１である。
【０４１９】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５およびＣＦＤである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５およびＧＮＡＱである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５およびＰＬＡ２Ｇ４Ａである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５およびＣＦＬ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５およびＣＤＣ４２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５およびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤ５５およびＴＧＦＢＲ１である。
【０４２０】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＤおよびＧＮＡＱである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＤおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＤおよびＣＦＬ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＤおよびＣＤＣ４２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＤおよびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＤおよびＴＧＦＢＲ１である。
【０４２１】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＧＮＡＱおよびＰＬＡ２Ｇ４Ａである。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＧＮＡＱおよびＣＦＬ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＧＮＡＱおよびＣＤＣ４２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＧＮＡＱおよびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＧＮＡＱおよびＴＧＦＢＲ１である。
【０４２２】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＦＬ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＴＧＦＢＲ１である。
【０４２３】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＬ１およびＣＤＣ４２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＬ１およびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＦＬ１およびＴＧＦＢＲ１である。
【０４２４】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤＣ４２およびＳＨＣ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＣＤＣ４２およびＴＧＦＢＲ１である。
【０４２５】
一実施形態では、少なくとも２種のＤＥＤ−ＳＳマーカーはＳＨＣ１およびＴＧＦＢＲ１である。
【０４２６】
さらに、当該遺伝子の発現レベルおよびそれらの変動係数を考慮することも重要である。実際に、より高い平均発現レベルを有する遺伝子はより低いレベルの発現を有するものよりも容易に検出される。従って、選択された遺伝子のうち、より高い発現レベルを有するもの（例えば、１回のアッセイ当たり１００個超の転写物の平均発現レベルを有するもの）が当該アッセイの感度を高めるためには好ましい。
【０４２７】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有する。
【０４２８】
変動係数（標準偏差と平均との比）は群内のばらつきの尺度である。ＣＶ（変動係数）（％）は（例えば患者の）群内の同質性の指標である。従って、より低いＣＶを有する遺伝子が好ましい。
【０４２９】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【０４３０】
一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有するか、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有し、かつ最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【０４３１】
従って一実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＦＬ１、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＳＨＣ１、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＤＥＤ−ＳＳマーカーは、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤ４およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。
【０４３２】
本発明は、シェーグレン症候群（ＳＳ）を伴わないドライアイ疾患（ＤＥＤ）の重症度の同定のための方法にも関する。
【０４３３】
一実施形態では、本発明の方法は、シェーグレン症候群に罹患していない患者集団において軽度、中度および／または重度のドライアイ疾患を有する患者を識別するためのものである。
【０４３４】
一実施形態では、本発明の方法は、シェーグレン症候群に罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度の同定のためのものである。一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む。
【０４３５】
一実施形態では、少なくとも１種のマーカーはドライアイのための少なくとも１種の他の試験と相関する。ドライアイ疾患は現在のところ、例えばＯＳＤＩ（眼表面疾患指数）質問表、涙液層破壊時間（ＢＵＴ）、シルマー試験、モル浸透圧濃度および角膜のフルオレセイン染色（ＣＦＳ）などのいくつかの試験によって評価されている。
【０４３６】
一実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも１種のマーカーと少なくとも１種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。好ましい実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも１種のマーカーと、ＯＳＤＩ、ＢＵＴ、シルマー試験、モル浸透圧濃度およびＣＦＳを含むかそれらからなる群から選択され、好ましくはＯＳＤＩ、ＢＵＴおよびＣＦＳを含むかそれらからなる群から選択される少なくとも１種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。
【０４３７】
一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１種のマーカー、好ましくは少なくとも２種のマーカー、より好ましくは少なくとも３種のマーカーの発現を評価することを含む。
【０４３８】
一実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーは、ＣＦＤ、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＣＤＣ４２、ＳＨＣ１、ＣＤ４、ＩＬ７、ＣＤ５５およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーは、ＣＦＤ、ＧＮＡＱ、ＰＬＡ２Ｇ４ＡおよびＣＤＣ４２を含むかそれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーは、ＳＨＣ１、ＣＤ４、ＩＬ７、ＣＤ５５およびＴＧＦＢＲ１を含むかそれらからなる群から選択される。
【０４３９】
好ましい実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＣＦＤである。好ましい実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＳＨＣ１である。好ましい実施形態では、ＳＳに罹患していない患者におけるＤＥＤの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＣＤ５５である。
【０４４０】
本発明はさらに、シェーグレン症候群（ＳＳ）の予後のための方法に関する。一実施形態では、本方法は少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む。
【０４４１】
従って一実施形態では、本発明に係る方法は患者におけるシェーグレン症候群の同定のためのものである。
【０４４２】
一実施形態では、本発明の方法は、シェーグレン症候群を有する患者を健康な対象から識別するためのものである。一実施形態では、少なくとも１種のマーカーはシェーグレン症候群を有する患者（ＳＳ患者ともいう）と健康な対象との間で異なって発現される。
【０４４３】
本明細書で使用される「ＳＳマーカー」という用語は、その発現がＳＳ患者と健康な対象との間で異なるマーカーを指す。
【０４４４】
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において健康な対象と少なくとも約１．２５倍の差、好ましくは少なくとも約１．３倍、１．４倍または１．５倍の差が存在する場合に、ＳＳにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において健康な対象と少なくとも約２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍またはそれ以上の差が存在する場合に、ＳＳにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
【０４４５】
一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、以下の表３３の一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３３は、実施例の条件で同定され、かつ１．２以上の正または負の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
【０４４６】
【表３３】
2019508039.tif 000064
2019508039.tif 000065
【０４４７】
別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、以下の表３４のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３４は、実施例の条件で同定され、かつ１．２以上の正または負の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
【０４４８】
【表３４】
2019508039.tif 000066
2019508039.tif 000067
【０４４９】
別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、以下の表３５のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３５は、実施例の条件で同定され、かつ１．５以上の正または負の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
【０４５０】
【表３５】
2019508039.tif 000068
2019508039.tif 000069
【０４５１】
別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、以下の表３６のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表３６は、実施例の条件で同定され、かつ１．８以上の正または負の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
【０４５２】
【表３６】
2019508039.tif 000070
【０４５３】
一実施形態では、本方法は、少なくとも１種のＳＳマーカー、好ましくは少なくとも２種のＳＳマーカー、より好ましくは少なくとも３種のＳＳマーカーの発現を評価することを含む。
【０４５４】
一実施形態では、本方法は、表３３、好ましくは表３４、より好ましくは表３５、さらにより好ましくは表３６の少なくとも１種のＳＳマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表３３、好ましくは表３４、より好ましくは表３５、さらにより好ましくは表３６の少なくとも２種のＳＳマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表３３、好ましくは表３４、より好ましくは表３５、さらにより好ましくは表３６の少なくとも３種のＳＳマーカーの発現を評価することを含む。
【０４５５】
一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＩＬ２３Ａ、ＣＣＲ１、ＣＣＬ４、ＧＮＧＴ１、ＬＴＢ４Ｒ２、ＨＳＰＢ２、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＩＴＧＢ２、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮ、ＨＭＧＢ２およびＫＥＡＰ１を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＩＬ２３Ａ、ＣＣＲ１、ＣＣＬ４、ＧＮＧＴ１およびＬＴＢ４Ｒ２を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＩＬ２３Ａ、ＣＣＲ１、ＣＣＬ４、ＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＩＬ２３Ａ、ＣＣＲ１およびＣＣＬ４を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＬＴＢ４Ｒ２、ＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＩＬ２３Ａ、ＣＣＲ１およびＧＮＧＴ１を含むかそれらからなる群から選択される。
【０４５６】
一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＬ２３Ａである。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＣＣＲ１である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＣＣＬ４である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＧＮＧＴ１である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＨＳＰＢ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＬＴＢ４Ｒ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＭＡＦＦである。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＮＯＳ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＴＧＢ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＣＸＣＬ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＳＴＡＴ１である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＬ１ＲＮである。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＨＭＧＢ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＫＥＡＰ１である。
【０４５７】
一実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＩＬ２３ＡおよびＣＣＲ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＩＬ２３ＡおよびＣＣＬ４である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＩＬ２３ＡおよびＬＴＢ４Ｒ２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＩＬ２３ＡおよびＧＮＧＴ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＩＬ２３ＡおよびＨＳＰＢ２である。
【０４５８】
一実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＣＣＲ１およびＣＣＬ４である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＣＣＲ１およびＬＴＢ４Ｒ２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＣＣＲ１およびＧＮＧＴ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＣＣＲ１およびＨＳＰＢ２である。
【０４５９】
一実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＣＣＬ４およびＬＴＢ４Ｒ２である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＣＣＬ４およびＧＮＧＴ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＣＣＬ４およびＨＳＰＢ２である。
【０４６０】
一実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＬＴＢ４Ｒ２およびＧＮＧＴ１である。別の実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＬＴＢ４Ｒ２およびＨＳＰＢ２である。
【０４６１】
一実施形態では、少なくとも２種のＳＳマーカーはＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２である。
【０４６２】
一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＬ６ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＬ１Ｂではない。一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＬ８ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＭＭＰ９ではない。一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＴＮＦではない。
【０４６３】
一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有するか、最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、１回のアッセイ当たり少なくとも１００個、好ましくは少なくとも１５０個、より好ましくは少なくとも２００個、さらにより好ましくは少なくとも３００個の転写物を有し、かつ最大で１００、好ましくは最大で９０、より好ましくは最大で８０、より好ましくは最大で７０の変動係数を有する。
【０４６４】
従って一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＴＮＦＡＩＰ３、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１５、ＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＫＥＡＰ１を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮ、ＧＮＧＴ１、ＨＭＧＢ２およびＫＥＡＰ１を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＮＯＳ２、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮ、ＧＮＧＴ１およびＫＥＡＰ１を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーは、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮおよびＫＥＡＰ１を含むかそれらからなる群から選択される。
【０４６５】
一実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＴＮＦＡＩＰ３である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＭＡＦＦである。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＮＯＳ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＨＬＡ−ＤＲＢ１である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＣＸＣＬ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＳＴＡＴ１である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＬ１ＲＮである。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＩＬ１５である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＧＮＧＴ１である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＨＭＧＢ２である。別の実施形態では、少なくとも１種のＳＳマーカーはＫＥＡＰ１である。
【０４６６】
本発明は、患者におけるシェーグレン症候群（ＳＳ）の重症度の同定のための方法にも関する。
【０４６７】
一実施形態では、本発明の方法は、軽度、中度および／または重度のシェーグレン症候群を有する患者を識別するためのものである。
【０４６８】
一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１種のマーカーの発現を評価することを含む。一実施形態では、少なくとも１種のマーカーは、ドライアイのための少なくとも１種の他の試験と相関する。ドライアイ疾患は現在のところ、例えばＯＳＤＩ（眼表面疾患指数）質問表、涙液層破壊時間（ＢＵＴ）、シルマー試験、モル浸透圧濃度および角膜のフルオレセイン染色（ＣＦＳ）などのいくつかの試験によって評価されている。
【０４６９】
一実施形態では、患者におけるＳＳの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも１種のマーカーと少なくとも１種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも１種のマーカーと、ＯＳＤＩ、ＢＵＴ、シルマー試験、モル浸透圧濃度およびＣＦＳを含むかそれらからなる群から選択され、好ましくはＯＳＤＩ、ＢＵＴおよびＣＦＳを含むかそれらからなる群から選択される少なくとも１種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。
【０４７０】
一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１種のマーカー、好ましくは少なくとも２種のマーカー、より好ましくは少なくとも３種のマーカーの発現を評価することを含む。
【０４７１】
一実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーは、ＩＬ６、ＣＣＲ１、ＣＣＬ４、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＩＴＧＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１５、ＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２を含むかそれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーは、ＣＣＲ１、ＣＣＬ４、ＭＡＦＦ、ＮＯＳ２、ＩＴＧＢ２、ＣＸＣＬ２、ＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２を含むかそれらからなる群から選択される。別の特定の実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーは、ＣＣＲ１、ＳＴＡＴ１、ＧＮＧＴ１およびＨＳＰＢ２を含むかそれらからなる群から選択される。
【０４７２】
好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＩＬ６である。別の好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＣＣＲ１である。別の好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＳＴＡＴ１である。別の好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＧＮＧＴ１である。別の好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＨＳＰＢ２である。
【０４７３】
好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＩＬ６ではない。好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＩＬ１Ｂではない。好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＩＬ８ではない。好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＭＭＰ９ではない。好ましい実施形態では、患者におけるＳＳの重症度の同定のための少なくとも１種のマーカーはＴＮＦではない。
【０４７４】
一実施形態では、本発明の対象は高齢者である。本明細書で使用される「高齢者」という用語は、当該対象が少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、８５歳または９０歳であることを意味する。
【０４７５】
一実施形態では、当該対象は女性である。別の実施形態では、当該対象は男性である。
【０４７６】
本発明の一実施形態では、対象におけるＤＥＤの予後、ＤＥＤの重症度の予後、シェーグレン症候群を伴わないＤＥＤの予後、シェーグレン症候群を伴わないＤＥＤの重症度の予後、シェーグレン症候群の予後またはシェーグレン症候群の重症度の予後のための本発明の方法は、前記対象の試料において本発明の少なくとも１種のマーカーの発現プロファイルを決定することを含む。
【０４７７】
好ましい実施形態によれば、当該試料は以前に当該対象から採取したものであり、すなわち、本発明の方法は当該対象から試料を採取するステップを含まない。従って本実施形態によれば、本発明の方法は非侵襲的方法である。
【０４７８】
本発明の一実施形態では、当該試料は、結膜の表層細胞または涙からの細胞である。好ましい実施形態では、当該試料は結膜の表層細胞である。
【０４７９】
本明細書で使用される「結膜の表層細胞」という用語は、眼表面上皮の表層からの細胞を意味する。一実施形態では、眼表面上皮は細胞の２つ、３つまたはそれ以上の層を包む。一実施形態では、結膜の表層細胞は、当該組織、すなわち眼表面上皮に一体化された結膜の上皮細胞および炎症性細胞を含む。
【０４８０】
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、当該対象の当該試料において測定された本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルを参照試料において測定された参照発現プロファイルと比較するステップを含む。
【０４８１】
参照発現プロファイルは、限定されるものではないが、同様の年齢層の対象、同じまたは同様の民族に含まれる対象、同様のＤＥＤ歴を有する対象を含む集団研究から得られる発現プロファイルに対するものであってもよい。
【０４８２】
一実施形態では、参照発現プロファイルは、アルゴリズムならびに統計学的および構造的分類の他の方法を用いて構築される。
【０４８３】
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、１人以上の実質的に健康な対象（「正常な」患者とも呼ぶ）由来の対照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。本明細書で使用される「実質的に健康な対象」は、ＤＥＤを有しているまたはＤＥＤに罹患しているものと以前に診断または同定されたことのないものである。
【０４８４】
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、１人以上の実質的に軽度のＤＥＤに罹患しているＤＥＤ患者由来の対照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。
【０４８５】
本発明の別の実施形態では、参照発現プロファイルは、１人以上の実質的に重度のＤＥＤに罹患しているＤＥＤ患者由来の対照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。
【０４８６】
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、例えば、１ヶ月前、好ましくは６ヶ月前、より好ましくは１年以上前に測定された発現プロファイルなど、同じ対象由来の参照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの以前の測定から得られる。
【０４８７】
本発明の別の実施形態では、参照発現プロファイルは、参照集団における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。従って一実施形態では、参照試料は参照集団から得られる。
【０４８８】
一実施形態では、参照集団は、実質的に健康な対象、好ましくは少なくとも５人、より好ましくは少なくとも１０人、より好ましくは少なくとも２０人、さらにより好ましくは少なくとも５０人の実質的に健康な対象（または「正常な」患者）を含む。
【０４８９】
別の実施形態では、参照集団は、ＤＥＤと診断された対象、好ましくは少なくとも５人、より好ましくは少なくとも１０人、より好ましくは少なくとも２０人、さらにより好ましくは少なくとも５０人のＤＥＤと診断された対象を含む。一実施形態では、参照集団は軽度のＤＥＤ患者を含むかそれからなる。別の実施形態では、参照集団は重度のＤＥＤ患者を含むかそれからなる。
【０４９０】
一実施形態では、参照発現プロファイルは、参照集団において測定された本発明のシグネチャーのマーカーの平均発現プロファイルに対応する。
【０４９１】
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、参照集団において測定された本発明の遺伝的シグネチャーのマーカーの中央値発現プロファイルに対応する。
【０４９２】
本発明の一実施形態では、本発明のＤＥＤマーカー、軽度のＤＥＤマーカー、重度のＤＥＤマーカーの発現は、当該マーカーの転写レベル（すなわちＲＮＡの発現）または翻訳レベル（すなわちタンパク質の発現）に対応する。
【０４９３】
本発明の一実施形態では、ＤＥＤマーカー、軽度のＤＥＤマーカー、重度のＤＥＤマーカーの発現をタンパク質レベルで評価する。試料中のタンパク質レベルを測定するための方法は当該技術分野でよく知られている。そのような方法の例としては、限定されるものではないが、免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、固相蛍光免疫測定法（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）などが挙げられる。
【０４９４】
本発明の別の実施形態では、ＤＥＤマーカー、軽度のＤＥＤマーカー、重度のＤＥＤマーカーの発現をＲＮＡレベルで評価する。マーカーの転写レベルを評価するための方法は先行技術において周知である。そのような方法の例としては、限定されるものではないが、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、ハイブリダイゼーション法、例えばマイクロアレイの使用など、および限定されるものではないが、ＲＴ−ＰＣＲ、配列決定法、例えば次世代ＤＮＡシークエンシング（ＮＧＳ）またはＲＮＡ−ｓｅｑ（「全トランスクリプトームショットガンシークエンシング」としても知られている）などによって得られる単位複製配列のハイブリダイゼーションなどのそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４９５】
一実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全ＲＮＡを抽出するステップと、
本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
【０４９６】
本実施形態によれば、当該試料からの全ＲＮＡは、ｃＤＮＡを得るために逆転写されることはない。
【０４９７】
別の実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全ＲＮＡを抽出するステップと、
これらの全ＲＮＡを逆転写し、それにより全ｃＤＮＡを得るステップと、
ＰＣＲによって、好ましくはｑＰＣＲによって、本発明のシグネチャーのＤＥＤマーカー、軽度のＤＥＤマーカーまたは重度のＤＥＤマーカーに対応するｃＤＮＡを特異的に増幅させ、それにより本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
【０４９８】
一実施形態では、本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルは、本発明のシグネチャーの各マーカーの発現プロファイルが同時に測定されるように、ポリヌクレオチドマイクロアレイを用いて測定される。
【０４９９】
一実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全ＲＮＡを抽出し、これらの全ＲＮＡを逆転写し、それにより当該試料から全ｃＤＮＡを得、かつ当該対象の当該試料からの全ｃＤＮＡを配列決定するステップと、
参照試料から全ＲＮＡを抽出し、これらの全ＲＮＡを逆転写し、それにより参照試料から全ｃＤＮＡを得、かつ参照試料から得られた全ｃＤＮＡを配列決定するステップと、
ｃＤＮＡの配列決定の結果を比較し、かつ当該対象から得られた試料と参照試料との間で差次的に発現されるマーカーを同定するステップと、
を含む。
【０５００】
別の実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全ＲＮＡを抽出し、かつ当該対象の試料から得られた全ＲＮＡ、好ましくは全ｍＲＮＡを配列決定するステップと、
参照試料から全ＲＮＡを抽出し、かつ参照試料からの全ＲＮＡ、好ましくは全ｍＲＮＡを配列決定するステップと、
ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの結果を比較し、当該対象から得られた試料と参照試料との間で差次的に発現されるマーカーを配列決定および同定するステップと、
を含む。
【０５０１】
本発明の一実施形態では、本発明のマーカーは、両方の発現レベルが少なくとも１．１倍、好ましくは少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２倍、さらにより好ましくは少なくとも５倍で異なれば、当該対象から得られた試料において参照試料と比較した場合に差次的に発現されるものとみなされる。
【０５０２】
一実施形態では、本発明の方法は、マーカー発現の結果をＤＥＤおよび／またはシェーグレン症候群において通常試験される徴候および症状と比較するステップをさらに含む。
【０５０３】
従って一実施形態では、本発明の方法は、マーカー発現の結果をＯＳＤＩ、ＢＵＴ、フルオレセイン染色、モル浸透圧濃度の結果および／または年齢と比較するステップを含む。
【０５０４】
本発明は、本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルを測定し、かつ／または本発明の方法を実施するためのキットにも関する。一実施形態では、当該キットは、本発明のシグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段を含む。
【０５０５】
本発明の一実施形態では、当該発現プロファイルはタンパク質レベルで測定され、かつ本発明のキットは、総タンパク質抽出のための手段ならびに本発明のマーカーを検出するための抗体を含む。
【０５０６】
別の実施形態では、当該発現プロファイルはＲＮＡレベルで測定され、かつ本発明のキットは、全ＲＮＡ抽出のための手段、全ＲＮＡの逆転写のための手段および本発明のマーカーに対応するＲＮＡの発現を定量化するための手段を含む。
【０５０７】
別の実施形態では、当該発現プロファイルはＲＮＡレベルで測定され、かつ本発明のキットは、全ＲＮＡ抽出のための手段と、全ＲＮＡの逆転写を行うことなく本発明のマーカーに対応するＲＮＡの発現を定量化するための手段とを含む。
【０５０８】
一実施形態では、当該マーカーの発現を決定するための手段は、前記マーカーに特異的なＰＣＲプライマー、例えばｑＰＣＲプライマーである。一実施形態では、当該マーカーの発現を決定するための前記手段は、本明細書の上に記載されているｑＰＣＲプライマーにより得られるｑＰＣＲ単位複製配列を検出するためのプローブである。
【０５０９】
一実施形態では、本発明のマーカーに対応するＲＮＡの発現を定量化するための前記手段はＰＣＲ、例えばｑＰＣＲである。
【０５１０】
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、参照遺伝子を増幅するためのプライマーも含む。参照遺伝子は、異なる組織および／または条件の中で一定レベルで発現される遺伝子である。参照遺伝子の例としては、限定されるものではないが、β−アクチンおよびリボソームタンパク質をコードする遺伝子などが挙げられる。
【０５１１】
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、全ＲＮＡ抽出のための手段、全ＲＮＡの逆転写のための手段および／または本明細書の上に記載されている定量的ＰＣＲを実施するための試薬（例えば、プライマー、緩衝液および酵素など）を含む。
【０５１２】
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、全ＲＮＡ抽出のための手段と、本発明のマーカーに対応するＲＮＡの発現の定量化のための手段とを含む。
【０５１３】
一実施形態では、本発明のキットは参照試料も含む。
【０５１４】
一実施形態では、本シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段は、前記マーカーに特異的なプローブを含む。一実施形態では、プローブは、ＲＮＡと共に標的プローブ複合体を生成するために使用されるレポーターおよび捕捉プローブおよび／またはレポータープローブを数えるためのプレートである。
【０５１５】
別の実施形態では、本シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段は、前記マーカーに特異的なプローブを含むマイクロアレイである。
【０５１６】
一実施形態では、本発明のマーカーに対応するＲＮＡの発現を定量化するための前記手段はマイクロアレイである。従って、本発明は、本発明のシグネチャーのマーカーのＲＮＡ発現プロファイルを測定し、かつ／または本発明の非侵襲的方法を実施するためのマイクロアレイにも関する。
【０５１７】
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、本発明のマーカーに対応する逆転写されたＲＮＡとハイブリッド形成することができるＤＮＡプローブを含む。
【実施例】
【０５１８】
以下の実施例により、本発明をさらに例示する。
【０５１９】
実施例１
材料および方法
軽度のＤＥＤを有する患者および重度のＤＥＤを有する患者および健康な個体（「正常な」患者に対応する）を含む、各種病因のドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者からインプレッションサイトロジーによって結膜の表層細胞を採取した。ＯＳＤＩ（眼表面疾患指数）、ＢＵＴ（涙液層破壊時間）、フルオレセイン染色、シルマー試験およびモル浸透圧濃度試験などのＤＥＤの通常の徴候および症状に従って、軽度および重度のＤＥＤ患者を同定した。
【０５２０】
市販されている抽出および精製キットを用い、標準的な手順に従って、全ＲＮＡを抽出した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００バイオアナライザーを用いたＲＮＡ完全性数（ＲＩＮ：ＲＮＡ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｎｕｍｂｅｒ）の決定によりｍＲＮＡの品質および量を確認し、ＵＶ分光法を使用してｍＲＮＡを定量化した。
【０５２１】
炎症性ヒトコードセット（Ｃｏｄｅ  Ｓｅｔ）を用いるＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ法を使用して発現された転写物を分析した（ｎＣｏｕｎｔｅｒ  ＧＸ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）。簡単に言うと、全ｍＲＮＡ（１００ｎｇ）をレポーターおよび捕捉プローブとハイブリッド形成させて標的プローブ複合体を生成する。過剰なこのプローブを洗い流し、標的プローブ複合体をレポーター（呈色）プローブを数えるためにプレートに結合させる。
【０５２２】
呈色プローブの数を標的配列の数に直接関連づけ、発現された標的配列の直接定量化を可能にする。発現レベルをＥｘｃｅｌファイルで集計し、対照と比較分析して「倍率変化」値を得る。
【０５２３】
結果
ＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表３７に示されている。発現における差（平均「倍率変化」）およびＰ値も示されている。
【０５２４】
表３７：ＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表３７】
2019508039.tif 000071
2019508039.tif 000072
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊
【０５２５】
軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧ならびにそれらの倍率変化およびＰ値が表３８に示されている。
【０５２６】
表３８：軽度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表３８】
2019508039.tif 000073
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊
【０５２７】
軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧およびそれらの倍率変化およびＰ値が表３９に示されている。
【０５２８】
表３９：軽度のＤＥＤ患者と重度のＤＥＤ患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表３９】
2019508039.tif 000074
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊
【０５２９】
重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧ならびにそれらの倍率変化およびＰ値が表４０に示されている。
【０５３０】
表４０：重度のＤＥＤ患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表４０】
2019508039.tif 000075
2019508039.tif 000076
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊
【０５３１】
重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧ならびにそれらの倍率変化およびＰ値が表４１に示されている。
【０５３２】
表４１：重度のＤＥＤ患者と軽度のＤＥＤ患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表４１】
2019508039.tif 000077
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊
【０５３３】
本実施例に示されている全ての表について、１．２超または−１．２未満の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。
【０５３４】
実施例２
材料および方法
８８人のドライアイ疾患（ＤＥＤ）患者（そのうち５８人がＤＥＤ患者（各種重症度および病因を有する）であり、３０人がシェーグレン症候群（ＳＳ）患者である）および１５人の高齢の対応する健康な対照において研究を行った。眼の症状スコア、角膜における眼の染色グレード（オックスフォードスケールに従ってグレード付けされる角膜のフルオレセイン染色（ＣＦＳ）、本明細書ではＦｌｕｏ  Ｏｘｆｏｒｄという）および結膜における眼の染色グレード（Ｖａｎ  Ｂｉｊｓｔｅｒｖｅｌｄスケールに従ってグレード付けされるフルオレセイン染色、本明細書ではＦｌｕｏ  ＶＢという）、涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）およびシルマー試験およびモル浸透圧濃度（流体中の溶質濃度）の決定を行って、患者の臨床的徴候および症状を評価した。インプレッションサイトロジー（Ｅｙｅｐｒｉｍ（商標））によって結膜の表層細胞を採取し、標準的な抽出手順（Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙミニキット）によって全ＲＮＡを抽出し、Ａｇｉｌｅｎｔバイオアナライザーを用いてＲＮＡの完全性を評価した。発現された転写物をｎＣｏｕｎｔｅｒヒト炎症コードセット（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標））を用いて定量化した。対照（健康な対照）の平均発現値とＤＥＤまたはＳＳ患者の平均発現値とを比較することにより倍率変化を計算した。Ｅｘｃｅｌを用いてｔ検定統計分析を行い、ここでは統計的有意性を０．０５のｐ値に設定した。スピアマンの順位相関を使用して、各種炎症性遺伝子（２４９種の遺伝子）とＤＥＤ患者およびＳＳ患者における臨床的徴候および症状の両方との相関を調査した。アッセイごとにマーカーのＲＮＡレベルを平均して平均発現レベルも決定した。最後に、全てのアッセイを通してマーカーの発現レベルの変動係数を測定して群内でのマーカーの同質性を決定した。変動係数を発現レベルの標準偏差と平均との比として計算した。
【０５３５】
結果
ＳＳ患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表４２に示されている。発現における差（平均「倍率変化」）およびＰ値が示されている。他のドライアイ試験との相関係数（Ｒ）も示されている。
【０５３６】
表４２：ＳＳ患者と「正常な」対象との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表４２】
2019508039.tif 000078
2019508039.tif 000079
2019508039.tif 000080
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊、Ｒ≧０．５：強い正の相関、０．３≦Ｒ＜０．５：弱い正の相関、−０．５＜Ｒ≦−０．３：弱い負の相関、および−０．５≦Ｒ：強い負の相関。Ｎ／Ａ：分析せず。
【０５３７】
１．２超または−１．２未満の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。例えば、ＣＣＬ１７は１．２超の倍率変化を示しているが、０．０５超のＰ値を示しているため、関連するものとしてみなさなかった。
【０５３８】
さらに、各マーカーとＯＳＤＩ、ＶＢ  ＣＦＳおよびＯｘｆｏｒｄ  ＣＦＳのうちの少なくとも１種のドライアイ試験との相関を分析して当該疾患の重症度を決定した。０．３超または−０．３未満の相関を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。例えば、ＮＦＡＴＣ３は−１．２未満の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示しているが、いずれの他のドライアイ試験とも有意な相関を示していないため、関連するものとしてみなさなかった。
【０５３９】
平均発現レベルおよび変動係数も分析し、任意に当該マーカーの関連性を決定するために使用した。結果は表４３に示されている。
【０５４０】
表４３：ＳＳ患者と「正常な」対象との間で差次的に発現されたマーカーの平均発現レベルおよび変動係数
【表４３】
2019508039.tif 000081
【０５４１】
小さいサイズの試料において（当該遺伝子チップアッセイのような場合）、より高い発現レベルを有するマーカーは、より低いレベルの発現を有するものよりも容易に検出される。従って、選択された遺伝子のうち、より高い発現レベルを有するもの（例えば、１回のアッセイ当たり１００個超の転写物の平均発現レベルを有するもの）が遺伝子チップアッセイ感度を向上させるためには好ましい。変動係数（標準偏差と平均との比）は群内のばらつきの尺度である。ＣＶ（％）は（例えば患者の）群内の同質性の指標である。従って、より低いＣＶを有する遺伝子が好ましい。
【０５４２】
さらに、ＳＳ患者とＳＳに罹患していないＤＥＤ患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表４４に示されている。発現における差（平均「倍率変化」）およびＰ値が示されている。他のドライアイ試験との相関係数（Ｒ）も示されている。
【０５４３】
表４４：ＳＳ患者とＳＳに罹患していないＤＥＤ患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表４４】
2019508039.tif 000082
2019508039.tif 000083
2019508039.tif 000084
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊、Ｒ≧０．５：強い正の相関、０．３≦Ｒ＜０．５：弱い正の相関、−０．５＜Ｒ≦−０．３：弱い負の相関、および−０．５≦Ｒ：強い負の相関。Ｎ／Ａ：分析せず。
【０５４４】
さらに、ＳＳに罹患していないＤＥＤ患者と健康な対象との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表４５に示されている。発現における差（平均「倍率変化」）およびＰ値が示されている。他のドライアイ試験との相関係数（Ｒ）も示されている。
【０５４５】
表４５：ＳＳに罹患していないＤＥＤ患者と健康な対象との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
【表４５】
2019508039.tif 000085
2019508039.tif 000086
2019508039.tif 000087
ｐ＜０．０５＊、ｐ＜０．０１＊＊、ｐ＜０．００１＊＊＊、Ｒ≧０．５：強い正の相関、０．３≦Ｒ＜０．５：弱い正の相関、−０．５＜Ｒ≦−０．３：弱い負の相関、および−０．５≦Ｒ：強い負の相関。Ｎ／Ａ：分析せず。
【０５４６】
１．２超または−１．２未満の倍率変化および０．０５未満のＰ値を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。
【０５４７】
さらに、各マーカーとＯＳＤＩ、ＶＢ  ＣＦＳおよびＯｘｆｏｒｄ  ＣＦＳのうちの少なくとも１種のドライアイ試験との相関を分析して当該疾患の重症度を決定した。０．３超または−０．３未満の相関を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。
【０５４８】
平均発現レベルおよび変動係数も決定した。結果は表４６に示されている。
【０５４９】
表４６：ＤＥＤ−ＳＳ患者と「正常な」対象との間で差次的に発現されたマーカーの平均発現レベルおよび変動係数
【表４６】
2019508039.tif 000088
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月31日(2018.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2019508039000001.app
【国際調査報告】
2019508039.tif 000089
2019508039.tif 000090
2019508039.tif 000091
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