(57)【要約】  本発明は、（ｉ）少なくとも１つのチオホスフェート誘導体と、（ｉｉ）ヒトに対して、局所、経口および／または腸管外投与のための、受容可能な担体とを含む、皮膚色素脱失組成物に関する。本発明は、さらに、皮膚および／または毛の色素沈着を減少させるための、それらの化粧用および治療の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、
以下の（ｉｉｉ）および（ｉｉ）
（ｉｉｉ）式Ｉ
【化１】
2019517479.tif 000009
のチオホスフェート誘導体またはその薬学的に受容可能な塩の色素脱失有効量、
ここで、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基であり、
Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、および、式Ａ
【化２】
2019517479.tif 000010
で表される−ＮＲ１Ｒ２を含むグループから選択され、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
ただし、Ｒが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合にはＲ１はＨではない、
（ｉｉ）局所、経口および／または腸管外投与のための、受容可能な担体
を含むことを特徴とする皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項２】
Ｒは、ベンゼン環または−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項３】
Ｒは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項４】
Ｘは、ＯＨ、ジ−イソプロピルアミン、ジ−フェニルアミン、ジ−エチルアミン、ジ−メチルアミンを含むグループから選択されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項５】
チオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、２−ジメチルアミノエタンチオホスフェート、およびパラ−フェノール−チオホスフェートまたはその薬学的に受容可能な塩を含むグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項６】
チオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、およびパラ−フェノール−チオホスフェートを含むグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項７】
チオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、および２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェートを含むグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項８】
皮膚および毛は、哺乳類の皮膚および毛であり、好ましくは、ヒトの皮膚および毛であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項９】
色素脱失組成物は、
ローション、クリーム、ジェル、溶液、スプレー、貼布剤、クレンザー、粉末、軟膏、ワックス、口紅、石鹸、シャンプー、浴用ジェル、浴用オイル、浴用バブル、水性アルコール溶液、懸濁液、こすり磨き、飽和パッド、皮膚または毛の品質改良剤を含むグループから選択される、局所適用に対する適切な形式であり、または、
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、ゲル、懸濁液、水性または非水性の溶液を含むグループから選択される、ヒトへの経口投与に対する適切な形式であり、または、
（皮内、皮下、筋内または静脈内注射のための）注射剤、吸入スプレー、座剤または経皮貼布剤を含むグループから選択される、腸管外投与に対する適切な形式であることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項１０】
上記皮膚および／または毛の色素脱失組成物はさらに、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ニコチンアミド、コウジ酸、アルブチン、デオキシアルブチン、色素脱失オリゴペプチド、大豆抽出物、甘草抽出物、フィランツスエンビカ抽出物、ベリスペレニス抽出物、グラブリジン、ポリフェノール抗酸化剤、チオール性抗酸化剤、システアミン塩酸塩、ヒドロキノン、メチマゾール、ピリジン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＢ誘導体、ジオール酸、レチノイド、４−置換レゾルシノール誘導体、トラネキサム酸またはその誘導体、コルチコステロイドおよびその混合物を含むグループから選択される、皮膚および／または毛に役立つ薬剤を含むことを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【請求項１１】
皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用であって、正常な皮膚および／または正常な毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させるための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用。
【請求項１２】
皮膚の色素脱失組成物であって、異常な過度のメラニン形成および／または異常な増大したメラニン形成細胞数に関する皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法における使用のための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の皮膚の色素脱失組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の、皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法における使用のための、皮膚の色素脱失組成物であって、上記色素沈着障害は、色素沈着過度、黒皮症、炎症後色素沈着過度、日光黒子または老年性黒子、異常な過度のメラニン形成によるそばかす、薬剤によって誘導される色素沈着過度、光によって誘導される色素沈着過度、および科学的に誘導される色素沈着過度を含むグループから選択される、皮膚の色素脱失組成物。
【請求項１４】
正常な皮膚および／または毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させる方法であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚および／または毛に局所適用することを含む、方法。
【請求項１５】
皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の皮膚の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚に局所適用することを含む、方法。
【請求項１６】
皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の皮膚の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者に経口および／または腸管外投与することを含む、方法。
【請求項１７】
上記色素沈着障害は、色素沈着過度、黒皮症、炎症後色素沈着過度、日光黒子または老年性黒子、そばかす、薬剤によって誘導される色素沈着過度、光によって誘導される色素沈着過度、および科学的に誘導される色素沈着過度を含むグループから選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、（ｉ）少なくとも１つのチオホスフェート誘導体と、（ｉｉ）ヒトに対して、局所、経口および／または腸管外投与のための、受容可能な担体とを含む、皮膚色素脱失組成物に関する。本発明は、さらに、皮膚および／または毛の色素沈着を減少させるための、それらの化粧用および治療の使用に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
ヒトの皮膚および毛の色は世界中で非常に多彩である。ヒトの皮膚の色は、表皮の低い部分にあるメラニン形成細胞（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ）の中で、および、毛穴（ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）の中で、行われる、複雑な一連の細胞処理から生じる。これらの処理によって、色素、メラニンの合成および転送が起こり、これは、皮膚の色と階調を招くことの他に、日焼け、光老化および光発癌に対する鍵の生理学的防御である。
【０００３】
色素沈着過度、色素沈着減少およびその他の色素沈着障害は、非常に一般的であり、過度の日光曝露、薬剤などを含む多くの原因から起こりうる。一般的な色素沈着障害は、黒皮症（妊娠中またはその後に経験される暗い斑点）および肝斑（加齢とともにしばしば出る）を含み、経口避妊薬の副作用として、および／または、にきび、日焼け、刺し傷および他の皮膚の傷の持続的な結果として起こりうる。同様に、そばかす、黒皮症および日光曝露後の色素沈着は、加齢とともに、発生し、または増加し、または消しにくくなる傾向があり、したがって、中年ないし高年の人間にとって、より当惑させるような、および／または、一般的な、皮膚ケアの問題の一つである。
【０００４】
化学火傷またはその後のレーザー治療などの皮膚の任意の炎症状態の後に、炎症後色素沈着過度が起こりうる。
【０００５】
より明るい／薄い皮膚を平易に得るための、または、色素沈着障害に対処するための、努力において、種々の組成物が考案されてきた。このような組成物の使用は、色素沈着の治療での使用に限定されず、日との天然の健康的な皮膚および毛の色を変更または修飾するだけを目的とするいくつかの文化／市場でも用いられている。
【０００６】
皮膚色素脱失のための多くの薬剤および方法が開発され、市場に出されている。このような方法は、大量のビタミンＣの経口投与、グルタチオンの腸管外投与、皮膚および毛の色素脱失のための過酸化水素などの過酸化物漂白剤、過酸化亜鉛、過酸化ナトリウムなどの局所適用、および、ビタミンＣおよび／またはシステインの局所適用を含む。しかしながら、ビタミンＣは、安定性の問題があり、特に、水に基づく処方では、色と臭いが変化する。
【０００７】
最も一般的に採用されている色素脱失剤は、ハイドロキノンおよびその誘導体である。しかしながら、これらの化合物は、効果的である一方で、深刻な有害副作用を有する。２％未満の濃度でも、ハイドロキノンはメラニン形成細胞に対して刺激性で毒性がある。同様の問題は、過酸化水素色素脱失剤でも起こっている。他の公知の色素脱失剤はトレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）であり、皺と皮膚色素沈着に対する効果的な治療であるが、皮膚を暗くしうる皮膚刺激を起こすことも知られている。
【０００８】
植物に存在する広範囲のポリフェノールも、皮膚色素脱失目的で使用されている。このような天然ポリフェノールは、例えば、アントラキノン、アリールベンゾフラン、カルコン、クマリンおよびフラボノイドである。多くの注意を引いているある分類のポリフェノール化合物は、置換レゾルシノールおよびその誘導体に基づく。しかしながら、それらの比較的良好な皮膚薄色化（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）にかかわらず、それらは、安定性の問題がある傾向があり、これはまた、しばしば、皮膚薄色化効率の消失と一致し、局所適用に対して一般的に不適切となる。
【０００９】
興味深い色素脱失効果を示した他の薬剤はニコチンアミドであるニコチンアミドは、３−置換ピリジンであり、メラニン形成細胞からケラチン生成細胞（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）へのメラノソームの転送を抑制することによってその皮膚色素脱失効果を発揮する。ニコチンアミドは、ヒトの皮膚への耐用性は良好だが、皮膚色素脱失効果が弱く、また、皮膚薄色化効果を全く示さない。
【００１０】
したがって、効果的な薄色化能力を提供し、また、著しい炎症、刺激または、皮膚のその後の適用の光感受性の原因とならない、皮膚／毛の色素脱失組成物が今なお必要である。
【００１１】
多くのチオール（ＳＨ−基を含む分子）は、顕著な皮膚色素脱失活性を示す。例は、パラ−チオフェノール、チオ−エチルアミン塩酸塩およびジ−メチル−メルカプトエチルアミン塩酸塩である。しかしながら、チオールは、顕著な皮膚色素脱失活性にもかかわらず、通常、２つの主要な特徴により皮膚色素脱失製品では使用不能である：（ｉ）チオールは通常、局所的に使用されると皮膚に刺激があること、（ｉｉ）これらの分子は通常非常に悪臭で、製品で不快な「スカンク」のような臭いを生み、これは、皮膚色素脱失を目的としたその化粧品としての使用を著しく制限すること、および、（ｉｉｉ）チオールは通常、不安定な分子であり、空気または酸化剤との接触で容易に酸化されること。チオールは、酸化されると色素脱失活性を失う。それゆえ、安定性の問題は、チオールを含む製品の主要な問題の一つである。
【００１２】
理想的な皮膚色素脱失組成物は、メラニン形成細胞に対して、強力で、迅速で、選択的な色素脱失効果を有し、短期間および長期間で副作用を起こさず、所望しない色素を持続的に除去し、色素沈着処理のうちの１つ以上のステップに対して作用するべきである。化粧品として受容可能にするために、組成物は、悪臭がなく、また、受容可能な保管期限を有するために十分安定であるべきである。
【００１３】
〔発明の概要〕
本発明の一態様は、以下の皮膚および／または毛の色素脱失組成物を提供する：
皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、
以下の（ｉ）および（ｉｉ）
（ｉ）式Ｉ
【００１４】
【化１】
2019517479.tif 000002
【００１５】
のチオホスフェート誘導体またはその薬学的に受容可能な塩の色素脱失有効量、
ここで、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基であり、
Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、および、式Ａ
【００１６】
【化２】
2019517479.tif 000003
【００１７】
で表される−ＮＲ１Ｒ２を含むグループから選択され、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
ただし、Ｒが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合にはＲ１はＨではなく、または、システアミン−Ｓ−ホスフェートが除かれ、
（ｉｉ）局所、経口および／または腸管外投与のための、受容可能な担体
を含む皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００１８】
本発明の他の態様は、皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用であって、正常な皮膚および／または正常な毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させるための、本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用を提供する。
【００１９】
本発明の他の態様は、本発明の皮膚色素脱失組成物であって、異常な過度のメラニン生成または異常な増大したメラニン形成細胞数に関する皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法における使用のための、皮膚色素脱失組成物を提供する。
【００２０】
本発明の他の態様は、正常な皮膚および／または毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させる方法であって、本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚および／または毛に局所適用することを含む、方法を提供する。
【００２１】
本発明の他の態様は、皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法であって、本発明の皮膚色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚に局所適用することを含む、方法を提供する。
【００２２】
本発明の他の態様は、皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の皮膚色素脱失組成物を、それを必要としている対象者に経口または腸管外投与することを含む、方法を提供する。
【００２３】
〔発明の詳細な実施形態〕
ここで述べられる全ての公報、特許出願、特許および他の文献は、参照によってその全体がここに盛り込まれる。ここで述べられる公報および出願は、単に、本願の出願日より前のその開示のために提供されている。本発明が従来の発明のおかげでこのような公報より日時が前である資格がないことを認めるものと解釈されてはならない。また、物質、方法および実施例は、説明のためだけのものであり、限定するためのものではない。
【００２４】
本発明は、衝突する場合には、定義を含めて調整する。他に定義しない限り、全ての技術的および科学的用語は、その主題がここで属する分野の当業者によって共通に理解される。ここで用いられるとき、以下の定義は、本発明の理解を補助するために供給される。
【００２５】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、一般に、含む、すなわち、１つ以上の特徴または成分の存在を許容する意味で用いられる。本明細書および請求項で用いられるように、語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および／または「本質的に〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」の用語で述べられた類似の実施形態を含みうる。
【００２６】
本明細書および請求項で用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他のことを明確に要求していない限り、複数の参照を含む。
【００２７】
本明細書および請求項で用いられるように、ここで「Ａおよび／またはＢ」などの語句で用いられる用語「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」「Ａ」、および「Ｂ」を含む。
【００２８】
本発明は、衝突する場合には、定義を含めて調整する。他に定義しない限り、全ての技術的および科学的用語は、その主題がここで属する分野の当業者によって共通に理解される。ここで用いられるとき、以下の定義は、本発明の理解を補助するために供給される。
【００２９】
ここで用いられるとき、用語「対象者（subject）」は、この分野で十分認識されており、ここでは、哺乳類を指すのに用いられ、最も好ましくはヒトを指すのに用いられる。いくつかの実施形態において、対象者は、治療の必要な対象者、すなわち、色素沈着過度などの、皮膚色素沈着疾病または障害を持った対象者である。しかしながら、他の実施形態において、対象者は、正常な健康的な皮膚を持って、自分の皮膚の色を薄く（白く）する必要がある正常な対象者でありうる。この用語は、特定の年齢や性別を意味しない。それゆえ、成人および新生児の対象者が、男性でも女性でも含まれることを意図する。
【００３０】
ここで用いられるとき、用語「色素脱失（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）」（または、ここで交換可能に用いられる薄色化、漂白、白化および増白（ｂｒｉｇｈｔｅｎｉｎｇ））は、皮膚および／または毛の薄色化、または、色素の消失である。皮膚の色素脱失剤または組成物は、また、「皮膚薄色化剤（ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｅｒ）」、「皮膚白化剤（ｓｋｉｎ  ｗｈｉｔｅｎｅｒ）」、「皮膚均等化粧水（ｓｋｉｎ  ｅｖｅｎ−ｔｏｎｅｒ）」、および「皮膚増白剤（ｓｋｉｎ  ｂｒｉｇｈｔｅｎｅｒ）」とも称される。毛の色素脱失剤または組成物は、「毛薄色化剤（ｈａｉｒ  ｌｉｇｈｔｅｎｅｒ）」、「毛白化剤（ｈａｉｒ  ｗｈｉｔｅｎｅｒ）」、「毛増白剤（ｈａｉｒ  ｂｒｉｇｈｔｅｎｅｒ）」と称される。どのような用語が採用されても、一般的な前提は、それらが全て、皮膚および／または毛のメラニン化を減少またはメラニン化速度（割合）（ｒａｔｅ）を減少させて、色素を消失させることに関係するということである。
【００３１】
ここで用いられるとき、用語「受容可能な担体（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）」は、ここで記載されている組成物または成分が、過度の毒性、不適合、不安定性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトの皮膚および／または毛と接触して使用されるのに適している、または、人体への他の任意の投与手段に適しているということを意味する。
【００３２】
ここで用いられるとき、用語「局所（ｔｏｐｉｃａｌ、ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）」は、皮膚および／または毛などのその一部分の表面への、本発明の組成物の適用を指す。
【００３３】
ここで用いられるとき、人体に対する用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、人体またはその一部分の上へおよび／またはその中へ、本発明の組成物を導入する任意の手段を指す（例えば経口使用、皮膚貼布剤使用、注射、座剤使用、吸入など）。
【００３４】
ここで用いられるとき、用語「色素脱失有効量（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、前向きな利益を顕著に誘導するのに、好ましくは、皮膚および／または毛のメラニン化を減少またはメラニン化速度（割合）（ｒａｔｅ）を減少させることを顕著に誘導するのに、十分であり、かつ、深刻な副作用を回避するのに十分低い、組成物または成分の量を意味する。
【００３５】
ここで用いられるとき、用語「炎症後色素沈着過度（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）」は、特に、より暗い皮膚階調または色の個人において、炎症事象（例えば、にきび、擦り傷、レーザー治療、虫刺され、日焼けなど）への反応としてのメラニン含量の変化を意味する。
【００３６】
哺乳類の皮膚におけるメラニン合成すなわちメラニン形成は、表皮のメラニン形成細胞で起きる。そのようにして形成されたメラニンは、メラノソーム、メラニン形成細胞の中で見られる小胞で蓄積／沈着され、これは次いでメラニン形成細胞から転送され、ケラチン生成細胞によって取り込み・吸収され、ケラチン生成細胞はその後、それを皮膚の表面に運ぶ。通常、皮膚の着色は、主として、表皮のメラニン形成細胞によって合成されるメラニンの量とタイプによって調節される。この合成処理は、アミノ酸のチロシンを水酸化してＤＯＰＡにすることによって開始し、これはさらに酸化されてドパキノン（ｄｏｐａｑｕｉｎｏｎｅ）になる。これらのステップはどちらも、酵素チロシナーゼによって成し遂げられる。ドパキノンはその後、自発的にドパクロムに変換され、これはさらに、２つのインドールメラニン単量体であるジヒドロキシインドールおよびジヒドロキシインドール−２−カルボン酸を生じる。これらの単量体は、次いで、ペルオキシダーゼ−Ｈ２Ｏ２システムによって代謝されて、ユーメラニン（茶色−黒色メラニン）を生成する。ドパキノンが、グルタチオンまたはシステインなどの、細胞のチオールと出会うと、フェオメラニン（黄色−赤色メラニン）が形成される。ペルオキシダーゼ−Ｈ２Ｏ２システムは、フェオメラニン中間体を代謝してフェオメラニン色素を形成するのに重要な役割を演ずる（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２００２；２０５：３２９−３９）。
【００３７】
典型的には、色素脱失は、（ｉ）チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１（ＴＲＰ−１）、チロシナーゼ関連タンパク質−２（ＴＲＰ−２）、および／または、ペルオキシダーゼ、の転写（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）と活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ）、（ｉｉ）受容体のケラチン生成細胞でのメラノソームの吸収および分布、および、（ｉｉｉ）メラニンおよびメラノソームの分解および「色素化（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ）」されたケラチン生成細胞の代謝回転、を調節することによって達成されうる。
【００３８】
メラニン形成中間体の重合におけるペルオキシダーゼの関与は、５，６−ジヒドロキシインドール（ＤＨＩ）の酸化および副産物としての過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の生成におけるペルオキシダーゼの高効率によって示唆されている。ＵＶ照射後または腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ−α）または形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）などのサイトカインへの反応にて生じた細胞内Ｈ２Ｏ２は、ＭＩＴＦ転写因子の下方調節（ダウンレギュレーション）によって、チロシナーゼと他のメラニン形成タンパク質活性との一時的な減少を誘導することができる。しかしながら、それは、ペルオキシダーゼＨ２Ｏ２システムに過酸化水素を提供し、それゆえ、インドールの（ｉｎｄｏｌｉｃ）ユーメラニン単量体ＤＨＩおよびＤＨＩＣＡの重合のようなメラニン形成処理において、ペルオキシダーゼ依存ステップを誘導する。ペルオキシダーゼの抑制は、ユーメラニン単量体の重合速度（割合）（ｒａｔｅ）を減少させ、色素脱失を招く。
【００３９】
驚くことに、出願人は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、またはパラ−フェノール−チオホスフェートのようなチオホスフェート誘導体の局所適用が、ヒトの皮膚に適用されたときに皮膚および／または毛の色素脱失を生むことを見出した。
【００４０】
本発明の態様は、以下の皮膚および／または毛の色素脱失組成物を提供する：
皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、
以下の（ｉ）および（ｉｉ）
（ｉ）式Ｉ
【００４１】
【化３】
2019517479.tif 000004
【００４２】
のチオホスフェート誘導体またはその薬学的に受容可能な塩の色素脱失有効量、
ここで、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基であり、
Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、および、式Ａ
【００４３】
【化４】
2019517479.tif 000005
【００４４】
で表される−ＮＲ１Ｒ２を含むグループから選択され、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
ただし、Ｒが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合にはＲ１はＨではなく、または、システアミン−Ｓ−ホォスフェートが除かれ、
（ｉｉ）局所、経口および／または腸管外投与のための、受容可能な担体
を含む皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００４５】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、式Ｉのチオホスフェート誘導体において、
Ｒは、ベンゼン環または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｘは、ＯＨ、ジ−イソプロピルアミン、ジ−フェニルアミン、ジ−エチルアミン、ジ−メチルアミンを含むグループから選択される。
【００４６】
本発明の他の好ましい実施形態において、式Ｉのチオホスフェート誘導体において、
Ｒは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｘは、ＯＨ、ジ−イソプロピルアミン、ジ−フェニルアミン、ジ−エチルアミン、ジ−メチルアミンを含むグループから選択される。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施形態において、式Ｉのチオホスフェート誘導体において、
Ｒは、ベンゼン環または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、好ましくは、Ｒは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４８】
本発明の他の好ましい実施形態において、式Ｉのチオホスフェート誘導体において、
Ｘは、ＯＨ、ジ−イソプロピルアミン、ジ−フェニルアミン、ジ−エチルアミン、ジ−メチルアミンを含むグループから選択される。
【００４９】
用語「Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状または分岐状の炭化水素基」は、ここで用いられるとき、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドセシルなどだがこれに限定されない１個ないし１８個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する飽和または不飽和の、直線状（まっすぐ）または分岐状の鎖の炭化水素ラジカルを指す。いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉのチオホスフェート誘導体において、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状または分岐状の炭化水素基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドセシルを含むグループから選択される。
【００５０】
Ｃ１−Ｃ１８の、環状または芳香族の炭化水素基は、飽和または部分的飽和の、単環または融合またはスピロ環状であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。これは、シクロプロピルおよびシクロヘキシル、などの単環系、デカリンなどの二環系、および、アダマンタンなどの多環系を含む。このグループは、末端基または架橋基であってもよい。芳香族の炭化水素基も含まれ、ベンゼン環またはその誘導体を指す。いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉのチオホスフェート誘導体では、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびベンゼンを含むグループから、Ｃ１−Ｃ１８の環状または芳香族の炭化水素基が選択される。
【００５１】
他の好ましい実施形態において、本発明のチオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、２−ジメチルアミノエタンチオホスフェート、およびパラ−フェノール−チオホスフェートまたはその薬学的に受容可能な塩を含むグループから選択される。
【００５２】
さらに他の好ましい実施形態において、本発明のチオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、およびパラ−フェノール−チオホスフェートを含むグループから選択される。
【００５３】
さらに他の好ましい実施形態において、本発明のチオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、および２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェートを含むグループから選択される。
【００５４】
式Ｉのチオホスフェート誘導体に加えて、本発明のチオホスフェート誘導体は、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【００５５】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、ここで用いられるとき、本発明のチオホスフェート誘導体の所望の生物学的活性を保持する塩を指し、薬学的に受容可能な酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔｓ）および塩基付加塩（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔｓ）を含む。式Ｉのチオホスフェート誘導体の適切な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製されてもよく、または、本発明のチオホスフェート誘導体の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製されてもよい。このような無機酸の例は塩酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、ヘテロ環状のカルボキシル基およびスルホン基の有機酸クラスから選択されてもよく、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。式Ｉのチオホスフェート誘導体の適切な薬学的に受容可能な塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムおよび亜鉛から出来た金属塩、および、コリン、ジエタノールアミン、モルフォリンなどの有機塩基から出来た有機塩を含む。有機塩の他の例は、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの第四級塩、グリシンおよびアルギニンとの塩などのアミノ酸付加塩である。薬学的に受容可能な塩のさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ  １９９５に見出すことができる。固体の薬剤の場合には、当業者には、本発明の化合物、薬剤および塩は、種々の結晶または多形相で存在していてもよく、それらの全てが、本発明および指定した式の範囲内にあることが意図されることが理解される。
【００５６】
【表１】
2019517479.tif 000006
【００５７】
本発明の実施形態によれば、出願人は、初めて、ヒトの皮膚への、本発明のチオホスフェート、好ましくは、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートまたは２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、の反復の局所適用が、皮膚の刺激や炎症の徴候が全くなしに、皮膚の色素脱失を生み出すこと、および、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートまたは２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェートは、いずれも、それらのリン酸化されていない対照物である２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオールおよび２−ジフェニルアミノエタンチオールと比べて、顕著に、より効果的で、刺激がより少ないことを示した。さらに、出願人は，初めて、それらのリン酸化されていない、化粧品での使用を抑制する不快なスカンクのような臭いを有するチオール対照物と比べて、無臭の皮膚色素脱失剤としてのチオホスフェートを導入する。例えば、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートおよび２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェートは、無臭の皮膚色素脱失剤であり、一方、それらのリン酸化されていない色素脱失対照物である２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオールおよび２−ジフェニルアミノエタンチオールは、不快なスカンクのような臭いを有する。出願人は、また、熱と湿気に曝されたときに、それらのリン酸化されていないチオール対照物と比べて、リン酸化された色素脱失チオールが、顕著に、より安定であったことを見出した。
【００５８】
本発明の皮膚色素脱失組成物は、１つ以上のチオホスフェートの濃度を含んでもよく、好ましくは、組成物の、約０．００１−５０重量％、好ましくは０．０１−１０．０重量％、最も好ましくは０．１−５．０重量％からなるグループから選択される。
【００５９】
本発明の皮膚色素脱失組成物は、化粧用、皮膚用または薬学的な組成物であってもよく、また、ヒトに対し、局所、経口または腸管外の投与のための広範囲の形式で存在してもよい。これらの組成物は、乳濁液、懸濁液、溶液などの局所適用を意図したものとすることができる。ある実施形態において、本発明の組成物は、ローション、クリーム、ジェル、溶液、スプレー、クレンザー、粉末、軟膏、ワックス、口紅、貼布剤、石鹸、シャンプー、水性アルコール溶液、懸濁液、こすり磨き、飽和パッド、皮膚または毛の品質改良剤および他のタイプの化粧用組成物の形式である。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、例えば、無水調製物、油を使ってない調製物、油中水型（Ｗ／Ｏ）のまたは水中油型（Ｏ／Ｗ）の乳濁液またはマイクロエマルジョン、例えば水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）の多重乳濁液（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）、固体の棒、または、エアロソルでさえあってもよい。
【００６０】
本発明の局所皮膚色素脱失組成物の好ましい形式は、ステアリン酸、ワセリン、セチルアルコール、パラフィン、ソルビトール、グリセリン、トリエタノールアミン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエンおよび５％（ｗ／ｗ）の２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートと合わせた蒸留水を含有する水中油の親水性物質クリーム（バニシングクリーム）である。
【００６１】
本発明の皮膚色素脱失組成物は、経口形式でヒトに投与されてもよい。本組成物は、錠剤、カプセル、粉末、水性または非水性の溶液、シロップなどのように、ヒトによる経口摂取が意図されることができる。
【００６２】
本発明の皮膚色素脱失組成物は、ヒトに腸管外投与されてもよい。本組成物は、注射（静脈内、動脈内、筋内、皮内または皮下の注射などの全ての形式）、吸入、舌下、座剤などのように、ヒトによる腸管外使用が意図されることができる。
【００６３】
投与のために、本発明の化粧用または皮膚用の組成物は、化粧品のための従来のやり方で、局所効果、すなわち全身効果と対照的な局所効果を有する適切な色素脱失有効量を、皮膚および／または毛に（身体の表面に）適用されてもよい。本発明の経口または腸管外の組成物は、経口および腸管外の製品のための従来のやり方で、反復投与の後に皮膚および／または毛の色素脱失効果を有する適切な色素脱失有効量を、ヒトに投与されてもよい。
【００６４】
本発明の皮膚色素脱失組成物は、このような組成物で従来から用いられるように、局所、経口または腸管外投与の使用のための受容可能な担体を含み、例えば、保存料、抗酸化剤、殺菌剤、防かび剤、溶剤、香料、泡立ち防止物質、色づけ効果を有する染料、顔料、増粘剤、高圧ガス、界面活性剤、乳化剤、柔軟剤、保湿剤および／または水分保持物質、蒸留水、油脂、油、ワックスまたは他の従来の局所、経口または腸管外の組成物の成分、例えばアルコール、ポリオール、ポリマー、泡安定剤、電解質、有機溶剤またはシリコーン誘導体を含む。受容可能な担体の必要量は、当業者によって、所望の製品に基づいて、容易に選択されることができる。
【００６５】
局所使用が意図される本発明の皮膚色素脱失組成物に保湿物質を導入して、加湿を保持しまたは皮膚を再度加湿するようにしてもよい。保護コーティングを与えることによって皮膚から水が蒸発するのを防ぐ保湿剤は皮膚軟化剤と呼ばれる。さらに、皮膚軟化剤は、皮膚表面にて柔軟化効果または鎮静効果を与え、一般に、局所使用に対して安全とみなされている。好ましい皮膚軟化剤は、鉱油、ラノリン、ワセリン、カプリン酸／カプリル酸トリグリセルアルデヒド、コレステロール、ジメチコーンなどのシリコーン、シクロメチコーン、アーモンド油、ホホバ油、アボカド油、ヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ココナッツ油およびぶどう種油、カカオバター、オリーブオイル、アロエ抽出物、オレイン酸およびステアリン酸などの脂肪酸、セチルアルコールおよびヘキサデシルアルコール（ＥＮＪＡＹ）などの脂肪アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、ヒドロキシ安息香酸エステル、Ｃ９−Ｃ１５−アルコールの安息香酸エステル、イソノナン酸イソノニル、ポリオキシプロピレンブチルエーテルおよびポリオキシプロピレンセチルエーテルなどのエーテルおよび安息香酸Ｃ１２−Ｃ１５−アルキルおよびそれらの混合物を含む。水を結合させてそれによって皮膚表面に水を保持する保湿物質は、湿潤剤と呼ばれる。グリセリン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、乳酸、ピロリドンカルボン酸、尿素、リン脂質、コラーゲン、エラスチン、セラミド、レシチンソルビトールＰＥＧ−４およびそれらの混合物などの、適切な湿潤剤を本発明の皮膚色素脱失組成物に導入することができる。
【００６６】
本発明の皮膚色素脱失組成物はまた、通常のアルコール、特に低級アルコール、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノール、低級ジオールまたはポリオールおよびそれらのエーテル、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルまたはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルまたはモノエチルまたはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルおよび類縁製品、ポリマー、泡安定化剤、電解質および特に１つ以上の増粘剤を含有することができる。
【００６７】
製品の粘度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を安定にするのに役立たせるために本発明の皮膚色素脱失組成物で使用されうる増粘剤は、カルボマー、二酸化ケイ素、マグネシウムおよび／またはアルミニウムケイ酸塩、蜜蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール多糖およびキサンタンゴムなどのそれらの誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、アクリレートクロスポリマー、好ましくはカルボマー、９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４のタイプのカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌｅ）（登録商標）の単独またはそれらの混合物を含む。
【００６８】
例えば乳化剤または泡形成剤／安定化剤などの成分を中和するために本発明の皮膚色素脱失組成物に含まれてもよい適切な中和剤は、限定されないが、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、アミノメチルプロパノールおよびそれらの混合物、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸、および上述のものの任意の組み合わせを含む。
【００６９】
本発明の皮膚色素脱失組成物は、ＵＶ照射を吸収するフィルター物質すなわち日焼け止め剤を含有してもよく、フィルター物質の全量は、調製物の全量に基づいて、例えば０．００１ないし３０％、好ましくは０．５ないし１０％である。本組成物は、皮膚に対する日焼け止め剤としても働いてもよい。このようなＵＶフィルター物質は、例えば、以下のもの：アベノベンゼン、シノキセート、ジオキシベンゼン、ホモサラート、メチルアントラニレート、オクトクリレン、オクチルメトキシシナメート、オクチルサリチレート、オキシベンゼン、パジメートＯ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、スルイソベンゾン、二酸化チタン、トロラミンサリチレートおよび酸化亜鉛を含む。
【００７０】
本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物はまた、１つ以上の皮膚浸透剤を含んでもよい。これらは、皮膚に適用されたときに、皮膚バリアの浸透性への直接的効果を有する添加物であり、特定の他の化合物が皮膚層に浸透することができる速度および／または浸透することができる量を増加させる。例示的な有機浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド、イソプロピルミリステート、デシル、ウンデシルまたはドデシルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｃ９−Ｃ１１またはＣ１２−Ｃ１５の脂肪アルコール、アゾン、アルキルピロリドン、ジエトキシグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、レシチンなどを含む。浸透促進剤として、界面活性剤を用いることもできる。
【００７１】
本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物はまた、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、コウジ酸、アルブチン、デオキシアルブチン、色素脱失オリゴペプチド、大豆抽出物、甘草抽出物、フィランツスエンビカ抽出物、ベリスペレニス抽出物、グラブリジン、ポリフェノール抗酸化剤、チオール性抗酸化剤、システアミン塩酸塩、ヒドロキノン、メチアゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、（トコフェロールなどの）ビタミンＥ誘導体、ピリジン、（チアミンなどの）ビタミンＢ誘導体、ジオール酸、レチノイド、コルチコステロイド、４−置換レゾルシノール誘導体、トラネキサム酸、エブセレンおよびその混合物を含むグループから選択される、皮膚および／または毛に役立つ薬剤（ｂｅｎｅｆｉｔ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。
【００７２】
いくつかの好ましい実施形態において、ビタミンＣ誘導体は、アスコルビン酸のフラグメント（アスコルビル）と、（パルミテートまたはホスフェートなどの）他の酸のフラグメントから成っている。好ましいビタミンＣ誘導体は、アスコルビルパルミテートおよびマグネシウムアスコルビルホスフェートである。
【００７３】
本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物はまた、色素脱失組成物の任意の成分をその作用部位に送るのを助けるために、リポソーム（任意のサイズの単層および／または多層のリポソーム）を含んでもよい。リポソームの最適なタイプとサイズと、リポソームが分散する媒体の性質は、当業者によって容易に選択されることができる。
【００７４】
本発明はさらに、本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用であって、正常な皮膚および／または正常な毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させるための、皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用を提供する。本発明の色素脱失組成物は、毛を、その天然の色と比べて、より薄色化しうる。例えば、本発明の色素脱失組成物は、その天然の黒色と比べて、毛を、茶色、赤または金毛にしうる。皮膚および毛は、好ましくは、顔の皮膚および／または髪、首の皮膚および／または毛、腕の皮膚および／または毛、手の皮膚および／または毛、脚の皮膚および／または毛、および頭皮の皮膚および／または毛、のうちの少なくとも１つである。用語「正常な皮膚」および用語「正常な毛」は、色素沈着障害のない健康的な皮膚および健康的な毛を指す。
【００７５】
本発明はまた、皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法における使用のための、本発明の皮膚の色素脱失組成物を提供する。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態において、非化粧用の障害、傷害および／または損傷などの皮膚の色素沈着障害は、異常な過度のメラニン生成または異常な増大したメラニン形成細胞数に関する。
【００７７】
メラニンの産生および蓄積の増加は、多くの皮膚（表皮および／または真皮）の色素沈着障害の特性を示し、これは、黒皮症、炎症後色素沈着過度、日光黒子、老年性黒子などの後天的な色素沈着過度を含む。表皮および真皮の色素沈着過度は、増加したメラニン形成細胞の数またはメラニン形成酵素の活性のいずれかに依存しうる。紫外線、ホルモン、慢性炎症、および皮膚の摩擦、および、異常なα−メラニン形成細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）の放出は、これらの障害の要因である。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態において、色素沈着障害は、色素沈着過度、黒皮症、炎症後色素沈着過度、黒子、そばかす（好ましくは、異常な過度のメラニン生成によるそばかす）、薬剤によって誘導される色素沈着過度、光によって誘導される色素沈着過度、および科学的に誘導される色素沈着過度を含むグループから選択される。
【００７９】
本発明はまた、正常な皮膚および／または毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させる方法であって、本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚および／または毛に局所、経口または腸管外投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
本発明はまた、一般的な白斑を有する患者において、病気の皮膚と正常な皮膚との間のコントラストを減少させるために、正常な皮膚の色素沈着を減少させるための方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法であって、本発明の皮膚色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚に局所、経口または腸管外投与することを含む、方法を提供する。
【００８２】
用語「防止する」は、ここで用いられるとき、正常な（健康的な）色素沈着または疾病に関連する色素沈着が皮膚、好ましくはヒトの皮膚に起こらないことを意味する。用語「減少させる」は、ここで用いられるとき、皮膚および／または毛、好ましくはヒトの皮膚および／または毛の色素沈着の形成または形成速度（割合）（ｒａｔｅ）の顕著な減少が誘導されることを意味する。
【００８３】
本発明に係る方法において、皮膚および／または毛の色素脱失組成物は、皮膚および／または毛、好ましくはヒトの皮膚および／または毛またはそれを必要としている対象者の皮膚および／または毛に適用される。皮膚および／または毛に適用される皮膚および／または毛の色素脱失組成物の量は、皮膚／毛の色素脱失組成物の形式およびその適用様態（ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）に依存する。例えば、スプレー処方は、皮膚および／または毛の上に薄くて均一なコーティングを与えるように適用されてもよい。同様に、ローション、クリーム、ジェル、シャンプーなどは、典型的には、局所的医薬品の軟膏、クリーム、ローションなどの適用と一致して、処置領域に薄いコーティングを与えるような量を適用される。一般的に、適用割合（ｒａｔｅ）は、特に、毛のあるまたは毛のない皮膚を含めて皮膚表面の全てまたは実質的に全てが処置される場合、身体全体に対して、すなわち、水着を着て身長１．６５ｍ、体重６８ｋｇ、ウエスト０．８１ｍの「平均的な個人」の露出した皮膚に対して、約２０ないし６０ｍｌである。これは、毛のあるまたは毛のない皮膚表面を含めて皮膚表面の約２ｍｇ／ｃｍ２の適用割合になる。顔では、典型的な適用割合は１．２ないし１．７ｍｌである。このような適用レベルでは、適用される皮膚および／または毛の色素脱失組成物溶液の量は、皮膚および／または毛について、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは約１ないし約３ｍｇ／ｃｍ２の範囲にある。
【００８４】
本発明の組成物は、特定の対象者が関与している活動を含めて種々の要因に依存して、１日あたり１回以上、局所、経口または腸管外で投与されてもよい。例えば、通常の平日の活動に関与している対象者は、通常の身繕いと結合させて、１日に２回、朝に１回、および晩に１回、本組成物を適用することを望んでもよい。他方、もし対象者が日光浴および陸上競技などの戸外の活動を計画するのであれば、本組成物は、このような活動の前に、およびその最中に適用されてもよく、例えば日焼け止め剤組成物はその日の間に周期的に適用される。本組成物は、頭皮、顔および首の領域に適切な皮膚および／または毛の色素脱失組成物を適用することによって、顔および首の色素沈着過度のために用いられても、または、頭皮または体毛の暗い正常な色を薄い色に変えるために用いられてもよい。しかしながら、本発明の皮膚および／または毛の色素脱失組成物はまた、身体全体、特に、腕、首および下肢のような、衣服で覆われていない領域に適用されてもよい。
【００８５】
本発明の皮膚色素脱失組成物は、化粧用、皮膚用または薬学的な組成物の技術で公知の任意の方法によって調製されることができる。一般的には、本方法は、成分の単純な混合または調合を含むが、しかし、特に、不溶性のまたは不混和性の成分が用いられる場合には、適切な組成物、例えば乳濁液または懸濁液などを調製するために、より高い撹拌または均質化が必要になりうる。さらに、特に塩基性の成分が用いられる場合には、局所適用または経口または腸管外の投与のための本組成物の適切なｐＨを維持するために、調製中に、公知のｐＨ調節剤を加えることが望ましいこともありうる。一般的に、ｐＨは、中性ないしわずかに酸性側またはわずかに塩基性側、おそらく、低くはｐＨ４、高くはｐＨ８、にすべきである。しかしながら、好ましくは、ｐＨは、約５ないし約６．９の範囲とする。
【００８６】
本開示のさらなる事例は以下の通りである。
【００８７】
１．皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、
以下の（ｉｉ）および（ｉｉ）
（ｉｉ）式Ｉ
【００８８】
【化５】
2019517479.tif 000007
【００８９】
のチオホスフェート誘導体またはその薬学的に受容可能な塩の色素脱失有効量、
ここで、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基であり、
Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、および、式Ａ
【００９０】
【化６】
2019517479.tif 000008
【００９１】
で表される−ＮＲ１Ｒ２を含むグループから選択され、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状、分岐状、環状または芳香族の、炭化水素基、を含むグループから選択され、
ただし、Ｒが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合にはＲ１はＨではない、
（ｉｉ）局所、経口および／または腸管外投与のための、受容可能な担体
を含む皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９２】
２．事例１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、式Ｉのチオホスフェート誘導体において、Ｃ１−Ｃ１８の、飽和または不飽和の、直線状または分岐状の炭化水素基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドセシルを含むグループから選択される、皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９３】
３．事例１−２のうちの任意の一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、式Ｉのチオホスフェート誘導体において、Ｃ１−Ｃ１８の、環状または芳香族の炭化水素基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびベンゼンを含むグループから選択される、皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９４】
４．事例１−３のうちの任意の一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、Ｒは、ベンゼン環または−ＣＨ２−ＣＨ２−である皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９５】
５．事例１−４のうちの任意の一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、Ｒは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９６】
６．事例１−５のうちの任意の一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、Ｘは、ＯＨ、ジ−イソプロピルアミン、ジ−フェニルアミン、ジ−エチルアミン、ジ−メチルアミンを含むグループから選択される皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９７】
７．事例１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、チオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、２−ジメチルアミノエタンチオホスフェート、およびパラ−フェノール−チオホスフェートまたはその薬学的に受容可能な塩を含むグループから選択される皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９８】
８．事例１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、チオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェート、およびパラ−フェノール−チオホスフェートを含むグループから選択される皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【００９９】
９．事例１に記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、チオホスフェート誘導体は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート、および２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェートを含むグループから選択される皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【０１００】
１０．事例１−９のうちの任意の一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、皮膚および毛は、哺乳類の皮膚および毛であり、好ましくは、ヒトの皮膚および毛である皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【０１０１】
１１．事例１−１０のうちの任意の一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、色素脱失組成物は、
ローション、クリーム、ジェル、溶液、スプレー、貼布剤、クレンザー、粉末、軟膏、ワックス、口紅、石鹸、シャンプー、浴用ジェル、浴用オイル、浴用バブル、水性アルコール溶液、懸濁液、こすり磨き、飽和パッド、皮膚または毛の品質改良剤を含むグループから選択される、局所適用に対する適切な形式であり、または、
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、ゲル、懸濁液、水性または非水性の溶液を含むグループから選択される、ヒトへの経口投与に対する適切な形式であり、または、
（皮内、皮下、筋内または静脈内注射のための）注射剤、吸入スプレー、座剤または経皮貼布剤を含むグループから選択される、腸管外投与に対する適切な形式である皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【０１０２】
１２．事例１−１１のうちの任意の一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物であって、上記組成物はさらに、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ニコチンアミド、コウジ酸、アルブチン、デオキシアルブチン、色素脱失オリゴペプチド、大豆抽出物、甘草抽出物、フィランツスエンビカ（ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｅｍｂｌｉｃａ）抽出物、ベリスペレニス（Ｂｅｌｌｉｓ  ｐｅｒｅｎｎｉｓ）抽出物、グラブリジン（ｇｌａｂｒｉｄｉｎ）、ポリフェノール抗酸化剤、チオール性抗酸化剤、システアミン塩酸塩、ヒドロキノン、メチマゾール、ピリジン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＢ誘導体、ジオール酸（ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、レチノイド、４−置換レゾルシノール誘導体、トラネキサム酸またはその誘導体、コルチコステロイドおよびその混合物を含むグループから選択される、皮膚および／または毛に役立つ薬剤を含む皮膚および／または毛の色素脱失組成物。
【０１０３】
１３．皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用であって、正常な皮膚および／または正常な毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させるための、事例１ないし１２のいずれか一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物の使用。
【０１０４】
１４．皮膚の色素脱失組成物であって、異常な過度のメラニン生成または異常な増大したメラニン形成細胞数に関する皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法における使用のための、事例１ないし１２のいずれか一つに記載の皮膚の色素脱失組成物。
【０１０５】
１５．事例１４に記載の、皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法における使用のための、皮膚の色素脱失組成物であって、上記色素沈着障害は、色素沈着過度、黒皮症、炎症後色素沈着過度、日光黒子または老年性黒子、異常な過度のメラニン生成によるそばかす、薬剤によって誘導される色素沈着過度、光によって誘導される色素沈着過度、および科学的に誘導される色素沈着過度を含むグループから選択される、皮膚の色素脱失組成物。
【０１０６】
１６．正常な皮膚および／または毛の色素沈着を防止するおよび／または減少させる方法であって、事例１ないし１２のいずれか一つに記載の皮膚および／または毛の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚および／または毛に局所適用することを含む、方法。
【０１０７】
１７．皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法であって、事例１ないし１２のいずれか一つに記載の皮膚の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者の皮膚に局所適用することを含む、方法。
【０１０８】
１８．皮膚の色素沈着障害を防止するおよび／または減少させる方法であって、事例１ないし１２のいずれか一つに記載の皮膚の色素脱失組成物を、それを必要としている対象者に経口および／または腸管外投与することを含む、方法。
【０１０９】
１９．上記色素沈着障害は、色素沈着過度、黒皮症、炎症後色素沈着過度、日光黒子または老年性黒子、そばかす、薬剤によって誘導される色素沈着過度、光によって誘導される色素沈着過度、および科学的に誘導される色素沈着過度を含むグループから選択される、事例１７または１８に記載の方法。
【０１１０】
当業者は、ここに記載の発明が、これらの特別に記載したもの以外の変形および修正を許容しうることを理解するだろう。本発明が、精神またはその本質的な特徴から離れることなくこのような全ての変形および修正を含むことが理解されるべきである。本発明は、また、個々にまたは集合的に、この明細書に関連するまたは示された全てのステップ、特徴、組成物および化合物、また、任意のおよび全ての組み合わせまたはこれらのステップまたは特徴のうちの任意の２つ以上を含む。それゆえ、本開示は、示された全ての態様として考慮されるべきであり、限定的にみなされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求項によって示されており、等価物の意味と範囲に入る全ての変化がそこに含まれることを意図している。
【０１１１】
上述の開示は、次の実施例を参照して、よりよく理解されるだろう。しかしながら、このような実施例は、本発明を実施する方法の例であり、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【０１１２】
〔実施例〕
〔実施例１〕
６個の異なる局所調製が行われた：親水性物質クリーム媒体中に、第１調製物は、５％（ｗ／ｗ）の２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートを含有し、第２調製物は、５％（ｗ／ｗ）の２−ジフェニルアミノエタンチオホスフェートを含有し、第３調製物は、５％（ｗ／ｗ）のパラ−フェノール−チオホスフェートを含有し、第４調製物は、５％（ｗ／ｗ）の２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオールを含有し、第５調製物は、５％（ｗ／ｗ）の２−ジフェニルアミノエタンチオールを含有し、第６調製物は、５％（ｗ／ｗ）のパラ−チオフェノールを含有した。これらの６個の局所調製物はそれぞれ３つの別個の領域に適用され、この領域はそれぞれ、フォトタイプＩＶの６人の健康なボランティアの上背にて９ｃｍ２の表面積を有していた。同じ対象者の背中の別個の領域に親水性物質クリームのみを適用し、ネガティブコントロールの役目をさせた。適用は、連続した６週間の間、毎日行った。研究の終わりに、処置の識別について知らされていない臨床医によって、および、色度計（ｃｈｒｏｍａｍｅｔｅｒ）を用いて、製品の皮膚薄色化効果を評価した。
【０１１３】
皮膚色素脱失効果について、第１、第２および第３調製物は、それぞれ、第４、第５および第６調製物よりも効果的であった。第１、第２および第３調製物は、研究中に皮膚刺激を誘導しなかったが、第４、第５および第６調製物はそれぞれ、試験領域にて、皮膚の赤み、乾燥およびときには痒みを誘導した。
【０１１４】
第１、第２および第３調製物は無臭であったが、第４、第５および第６調製物は不快なスカンク臭を有していた。このように、チオホスフェート色素脱失分子は、それらのリン酸化されていないチオール対照物と比べて、より効果的であり、皮膚に対して刺激がより少なく、無臭であった。
【０１１５】
〔実施例２〕
黒皮症を有し、ヒドロキノンまたはシステアミンを含有する種々の局所色素脱失処方に抵抗性のある２人の女性ボランティアが、親水性物質クリーム基剤中に５％（ｗ／ｗ）の２−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートを含有する調製物の局所適用によって６週間の間毎日１回処置された。研究の終わりに、両方の患者において、黒皮症傷害の顕著な改善が観察された。改善は、患者によって確認され、また、処置の前後に色度計試験によって量的にも確認された。患者に副作用は観察されなかった。
【０１１６】
〔実施例３〕
〔システアミンホスフェートと比べて、より高い色素脱失効果〕
培養したＢ１６メラニン形成細胞を１０マイクロモル濃度のシステアミンホスフェートまたは２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートで処理し、連続する５日間の処理の後に、処理しなかった細胞と比較して、各分子の、メラニン合成の抑制に関する効果を判断した。
【０１１７】
２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートは、１０５．７マイクログラム／ｍｌのメラニンを含有していたコントロールと比べて、存能力のあるＢ１６メラニン形成細胞のメラニン含有量を８５．５マイクログラム／ｍｌにまで減少させたことが示された（ｐ＜０．００１、有意）。一方、１０マイクロモル濃度のシステアミンホスフェートは、存能力のあるＢ１６メラニン形成細胞のメラニン含有量に対する効果を有さなかった。
【０１１８】
〔システアミンおよびシステアミンホスフェートと比べて、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、より高い色素脱失効果〕
２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートおよびシステアミンおよびシステアミンホスフェートを５％（ｗ／ｗ）のクリームとし、６週間の間、フォトタイプＩＩＩの６人のボランティアのヒトの皮膚に毎日１回適用した。媒体単独を、コントロールとして適用した。皮膚の比色計（ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）としてＤｅｒｍａｃａｔｃｈを用いて、処置期間の前後で各領域にて皮膚の色を測定した。３つ全てのケースで、メラニン値が顕著に減少した（一方、媒体単独で処置した領域では減少しなかった）。色素脱失効果の順序は、
２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェート  ＞＞  システアミンホスフェート  ＞＞  システアミン
であった。
【０１１９】
媒体で処置した皮膚のＤｅｒｍａｃａｔｃｈ値
処置前：  ６２５±１２
処置後：  ６３４±６
システアミンで処置した皮膚のＤｅｒｍａｃａｔｃｈ値
処置前：  ６２３±１４
処置後：  ５４６±８
システアミンホスフェートで処置した皮膚のＤｅｒｍａｃａｔｃｈ値
処置前：  ６２６±１０
処置後：  ５２５±５
２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートで処置した皮膚のＤｅｒｍａｃａｔｃｈ値
処置前：  ６２５±８
処置後：  ４７８±１４。
【０１２０】
〔システアミンおよびシステアミンホスフェートと比べて無臭〕
システアミンは悪臭のする分子であり、それを含有するクリームにスカンクのような臭いを与える。システアミンホスフェートは、その乾燥粉末状では無臭だが、クリーム状態では悪臭を生成する。臭いを減少させた、システアミンを含有する処方は存在するが、しかしながら、それでもなお臭いは存在し、使用者にとって厄介である。システアミンおよびシステアミンホスフェートと比べて、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートは、無臭であり、クリーム処方でなんの臭いも生成せず、このことは、局所製品での使用について、他の２つの分子に対する顕著な利点である。
【０１２１】
〔製品の、より高い安定性、色の無変化〕
システアミンおよびシステアミンホスフェートはどちらも、クリーム状態では不安定であり、数時間で酸化されて、クリームの色を変化させるオレンジ−赤の副産物を形成する。この色の変化は、３０℃より高い温度への曝露の場合には、より迅速に（１０分未満で）起こる。この望ましくない色変化は、２−ジ−イソプロピルアミノエタンチオホスフェートでは、高温（７日間４５℃）への曝露の場合でさえ発生せず、この分子を含有するクリームは、その色に関して損なわれないままである。
【国際調査報告】
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