(57)【要約】  本発明は、ベンゾピペリジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途に関する。具体的には、本発明は、一般式（I）により示されるようなベンゾピペリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物、並びにエストロゲン受容体介在性または依存性疾患または症状の予防及び/または治療におけるエストロゲン受容体調節薬としてのその使用に関する。好ましくは、疾患は乳癌である。一般式（I）における置換基は明細書で定義したものと同じである。2019503346.tif 000106 【選択図】なし
2019503346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、
【化１】
2019503346.tif 000097
（式中：
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され；
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各R1は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R4は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｘは、０、１、２または３であり；そして
ｙは、０、１、２、３、４または５である。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
環Aがヘテロアリール、好ましくはピラゾリルまたはチアゾリルである、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項３】
任意に式（II）の化合物：
【化２】
2019503346.tif 000098
（式中：環B、R1〜R6、ｍ、ｎ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的である、請求項１または２に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項４】
環Bがアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項５】
任意に式（III）の化合物：
【化３】
2019503346.tif 000099
（式中：R1〜R6、ｍ、ｎ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的である、請求項３または４に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項６】
任意に式（III-1）の化合物：
【化４】
2019503346.tif 000100
（式中：R1〜R6、ｍ、ｎ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的である、請求項５に記載の式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項７】
R1が水素及びハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項８】
R2が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、アルコキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項９】
R3が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
R4が水素、重水素化アルキル、ハロアルキル及びアルキルから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項１１】
R5が水素またはアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項１２】
R6が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物が、
【化５】
2019503346.tif 000101
2019503346.tif 000102
2019503346.tif 000103
から成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項１４】
式（IV）の化合物：
【化６】
2019503346.tif 000104
（式中：
Rは、アルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
環A、環B、R1〜R6、ｍ、ｎ、ｘ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項１５】
式（IV）の化合物をアルカリ条件下で加水分解して式（I）の化合物を得るステップ：
【化７】
2019503346.tif 000105
（式中：
Rはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
環A、環B、R1〜R6、ｍ、ｎ、ｘ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
を含む、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量、及び1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
エストロゲン受容体調節薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を予防及び/または治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状が、癌、中枢神経系障害、心血管系障害、血液系障害、免疫及び炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害及び生殖障害から成る群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
癌が乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病及び白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌から成る群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩または請求項１６に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、アルコール依存症、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ADHD）、認知症、重症抑うつ障害、精神障害、初潮年齢、子宮内膜症または哺乳動物における不妊症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野に属し、ベンゾピペリジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途に関する。本発明は、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状、特に好ましくは乳癌の予防及び/または治療におけるエストロゲン受容体調節薬としてのその用途を開示する。
【背景技術】
【０００２】
長期間にわたる基礎研究と臨床モニタリングの後に、乳癌、卵巣癌、骨粗しょう症、統合失調症及びアルツハイマー病などの疾患はエストロゲンシグナル経路の異常に密接に関連していることが判った。エストロゲンは内分泌系によって分泌されるステロイドホルモンであり、生殖器系、骨組織、心血管系、免疫系及び中枢神経系において重要な役割を果たす。エストロゲンシグナル伝達系は細胞増殖、分化及びアポトーシスの調節において重要な役割を果たす。乳癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌などのエストロゲン依存性腫瘍の発生や発達は、エストロゲンと密接に関連している。今日、乳癌に対する主要な化学療法は、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤の使用である。しかしながら、タモキシフェンは、子宮においてエストロゲンアゴニスト特性を発揮し、それにより子宮におる癌細胞を刺激する。これらの重篤な副作用のために、新しい安全で効果的な治療法を探索することは急務である。
【０００３】
エストロゲンシグナル経路の１つの重要なタンパク質は、エストロゲン受容体（ER）である。ERはステロイドホルモン受容体であり、それぞれ異なる遺伝子によってコードされている２つのサブタイプ：ERα（１９５０年に発見）とERβ（１９９６年に発見）を含む核内受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子に属する。ERαとERβは、アミノ酸レベルで高度な類似性を示し、DNA結合ドメインにおけるそれらの類似性は最大97%であり、そしてリガンド結合ドメインにおける類似性は最大56%であるが、N末端ではたった24%の低い相同性である。ERはA~Fの６つのドメインを含んでいて、4つの主な機能領域から成っている。N末端A/Bドメインの機能領域はリガンド非依存性転写活性化機能AF-1を有し、AF-1は恒常的活性を有している。標的遺伝子の転写は、基礎的転写因子、再活性化因子及び他の転写因子との相互作用によって活性化される。この機能には複数のリン酸化部位があり、AF-1の役割はタンパク質のリン酸化に依存することが報告されている。Cドメインから成るDNA結合領域（DBD）は高度に保存的であり、標的DNAに特異的に結合することができる２つのZnフィンガー領域を含み、同時にこの領域は受容体の二量化に重要な役割を果たす。Dドメインは、DBDとリガンド結合領域（LBD）を結合するヒンジ領域であり、低い保存性（2つのサブタイプの間の30%だけの相同性）を有している。C末端側のE領域からなるリガンド結合領域（LBD）は、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、及び選択的エストロゲン受容体抑制薬（SERD）などのリガンドへのERの特異的結合を決定する。LBDはリガンド依存性転写活性化機能AF-2を有し、AF-1と協力反応して標的遺伝子の転写の活性化でER受容体の役割を果たす。同時に、LBDは強い二量化界面を有し、リガンドなしでもなお機能することができる。従って、LBDは受容体二量化にとってキーとなる部位である。
【０００４】
ERαは、主に子宮、卵巣、精巣、下垂体、腎臓、精巣上体及び副腎に分布しており、一方、ERβは、主に前立腺、卵巣、肺、膀胱、脳及び血管に分布している。完全アゴニストまたは完全アンタゴニストの重篤な副作用のために、SERMの研究が生じた。“選択性”は、SERMがERβの多い骨、肝臓及び心血管系などの幾つかの組織でアゴニストとして働き、一方でそれは乳腺などの幾つかの他の組織でアンタゴニストとして働く。ERαの重要な領域である子宮において、それはアゴニストであるか、またはアンタゴニストである。今までのところ、市販のSERMとしては、タモキシフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、トレミフェンなどが挙げられる。しかしながら、研究から市販のSERMは、まだ重篤な副作用を有することが判った。例えば、タモキシフェンやトレミフェンの長期間の使用は子宮内膜過形成、ポリープ及び子宮内膜癌を引き起こし、ラロキシフェンの一般的な副作用としては、のぼせ、下肢痛、乳房圧痛及び静脈血栓症などが挙げられる。従って、新しい化合物の研究と開発が、なお緊急の解決すべき課題である。
【０００５】
タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）として知られるクラスの化合物に属し、ERαを安定化してERα受容体のレベルを僅かに増加させる能力を有している。対照的に、フルべストラントはERαの急速な分解を引き起こして、ER受容体シグナル経路の封鎖を強化し、そのような化合物は選択的エストロゲン受容体抑制物質（SERD）と呼ばれる。これらのSERMとSERDの作用機序の違いは、これらの化合物の抵抗性の原因となるメカニズムのようである。タモキシフェン耐性でER陽性である大多数の腫瘍は、なおフルベストラントに感受性がある。フルベストラントなどのSERDはERα陽性でタモキシフェン耐性である幾つかの乳癌を効果的に治療できることが臨床的に分かっている。従って、ERαの分解の原因となる化合物は、抗エストロゲン療法でうまく治療された乳癌患者における効力の持続を延長するために用いることができ、異なるSERM、アロマターゼ阻害剤及びSERDを連続して用いることができる。
【０００６】
選択的エストロゲン受容体介在の調節薬を開示する特許出願としては特許文献１〜７が挙げられ、特許文献８は構造的に類似したエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2014165723
【特許文献２】WO2014151899
【特許文献３】WO2014141292
【特許文献４】WO2014191726
【特許文献５】WO2015092634
【特許文献６】WO2014135834
【特許文献７】WO2014106848
【特許文献８】EP1113007A
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
より良い治療効果を達成し、市場の要求によりよく適合するために、発明者らはエストロゲンシグナル経路を標的とする新世代の効果が高くて毒性の低いSERDを開発することを望んでいる。それ故、この分野における現在の研究、特に臨床第I相にあるAstraZeneca社の化合物AZD-9496を考慮して、本発明は、AZD-9496に比べて、EのERへの結合、ERの分解、及びMCF7細胞の増殖等の抑制に良い活性を示す、特にER分解のEmax値により卓越した利点を示す新規構造のSERDを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩に関し、式（I）の化合物の構造は、次の通りである：
【化１】
2019503346.tif 000003
式中：
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され；
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各R1は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R4は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルデヒド、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり； 
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｘは、０、１、２または３であり；そして
ｙは、０、１、２、３、４または５である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、環Aはヘテロアリール、好ましくはピラゾリルまたはチアゾリルである。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩は、任意に式（II）の化合物：
【化２】
2019503346.tif 000004
（式中、環B、R1〜R6、ｍ、ｎ、ｘ及びｙは、式（I）で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、環Bはアリールである。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩は、任意に式（III）の化合物：
【化３】
2019503346.tif 000005
（式中、R1〜R6、ｍ、ｎ及びｙは、式（I）で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩は、任意に式（III-1）の化合物：
【化４】
2019503346.tif 000006
（式中、R1〜R6、ｍ、ｎ及びｙは、式（I）で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、R1は水素またはハロゲンである。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、R2は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、アルコキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、R3は水素である。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、R4は水素、重水素化アルキル、ハロアルキル及びアルキルから成る群から選択される。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、R5は水素またはアルキルである。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、R6は水素である。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、ｎは０または２である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、ｙは０、１または２である。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩で、ｍは０である。
【００２４】
代表的な式（I）の化合物としては、これらに限定されないが：
2019503346.tif 000007
2019503346.tif 000008
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またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【００２５】
本発明は、更に式（IV）の化合物：
【化５】
2019503346.tif 000021
（式中：
Rは、アルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
環A、環B、R1〜R6、ｍ、ｎ、ｘ及びｙは、式（I）で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明の他の態様は、式（IV）の化合物をアルカリ条件下で加水分解して式（I）の化合物を得るステップ：
【化６】
2019503346.tif 000022
（式中：
Rは、アルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
環A、環B、R1〜R6、ｍ、ｎ、ｘ及びｙは、式（I）で定義した通りである。）
を含む、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を製造する方法に関する。
【００２７】
本発明の他の態様は、それぞれ前述した式の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量、及び1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。本発明は、更に、それぞれ前述した式の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合するステップを含む、前述の医薬組成物を製造する方法に関する。
【００２８】
本発明は、更に、エストロゲン受容体調節薬の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２９】
本発明は、更に、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を予防及び/または治療するための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に関し、該エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状は、癌、中枢神経系（CNS）障害、心血管系障害、血液系障害、免疫及び炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害及び生殖障害から成る群から選択され；該癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病、白血病または平滑筋腫（例、子宮筋腫）であり；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌であり；より好ましくは乳癌であり；中枢神経系（CNS）障害は、アルコール依存症または偏頭痛であり；該心血管系障害は、大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患または高血圧症であり；該免疫及び炎症疾患は、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症または肝硬変であり；該易感染性は、B型肝炎または慢性肝疾患であり；該代謝異常は、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨減少症または骨粗しょう症であり；該神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、またはめまいであり；該精神障害は、神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ADHD）、認知症、重症抑うつ障害または精神障害であり；該生殖障害は、初潮年齢、子宮内膜症及び不妊症などである。
【００３０】
本発明は、更に、薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩に関する。
【００３１】
本発明は、更に、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状が上記で定義した通りである、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療するための薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩に関する。
【００３２】
本発明は、更に、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、エストロゲン受容体介在性または依存性疾患または症状を治療する方法に関する。この方法は顕著な有効性とより少ない副作用を示す。エストロゲン受容体介在性または依存性疾患または症状は、上記で定義した通りである。
【００３３】
他の態様において、本発明は、癌を予防及び/または治療するための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の使用に関する。癌は、上記で定義した通りである。
【００３４】
他の態様において、本発明は、癌を治療する薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩に関する。それは、癌の治療において顕著な有効性とより少ない副作用を示す。癌は、上記で定義した通りである。
【００３５】
他の態様において、本発明は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、癌を治療する方法に関する。この方法は顕著な有効性とより少ない副作用を示す。癌は、上記で定義した通りである。
【００３６】
他の態様において、本発明は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、アルコール依存症、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨粗しょう症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ADHD）、認知症、重症抑うつ障害、精神障害、初潮年齢、子宮内膜症または哺乳動物における不妊症を治療する薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩に関する。
【００３７】
他の態様において、本発明は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、アルコール依存症、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨粗しょう症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ADHD）、認知症、重症抑うつ障害、精神障害、初潮年齢、子宮内膜症または哺乳動物における不妊症を治療する方法に関する。
【００３８】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、技術分野で公知の医薬組成物の製造方法に従って製造することができる。そのような組成物は、気持ちがよくて美味な医薬製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択される１以上の添加剤を含んでいてもよい。錠剤は、活性成分と錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤を含有する。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤、崩壊剤及び滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングしなくても、または公知の技術でコーティングして薬物の味をマスクし、または消化管での崩壊と活性成分の吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続放出を供給してもよい。例えば、水溶性の味覚をマスキングする物質が用いられる。
【００３９】
経口製剤は、また、活性成分が不活性な固体希釈剤と混合された、または活性成分が水溶性担体と混合されたソフトゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【００４０】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性成分が含まれている。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤であり、天然由来のリン脂質であってもよい。水性懸濁剤は、また、１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味料、及び１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
【００４１】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油に、または鉱物油に懸濁させて製造される。油性懸濁剤は、増粘剤を含んでいてもよい。前述の甘味料や香味料は味の良い製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存できる。
【００４２】
活性成分と分散剤または湿潤剤、懸濁剤または１以上の保存剤は、水を加えることによって水性懸濁剤を製造するのに適した分散性粉末または顆粒として調製してもよい。適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したもので例示される。甘味料、香味料及び着色剤などの更なる賦形剤も添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存できる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、または鉱物油、またはそれらの混合物である。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質であってもよい。甘味料も用いられる。そのような製剤は、また、モデレータ（moderators）、保存剤、着色剤及び抗酸化剤も含んでいてもよい。
【００４４】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態でもよい。用いることができる許容される溶剤または溶媒は、水、リンゲル液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、また、活性成分が油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所迅速注入により個々の血流中に導入できる。或いは、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で溶液またはマイクロエマルションを投与するのも有利である。そのような一定の濃度を維持するために、連続性静脈送達デバイスが用いられる。そのようなデバイスの例としては、Deltec CADD-PLUS. TM. 5400静脈内注入ポンプがある。
【００４５】
医薬組成物は、筋肉内または皮下投与用の無菌の注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。そのような懸濁液は、上記のような適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製造できる。無菌の注射用製剤は、また、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で調製された無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。更に、無菌の不揮発性オイルが溶媒または懸濁媒体として容易に用いることができ、脂肪酸もまた注射剤を調製するために用いることができる。
【００４６】
本発明化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸では液体であり、それにより直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造できる。
【００４７】
薬物の用量は、限定されないが、次の因子：特定化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康、挙動、食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬剤などの種々の因子に依存することが当業者によく知られている。更に、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日用量またはその薬剤的に許容される塩のタイプなどのベストの治療が、従来の治療計画によって証明できる。
【発明の詳細な説明】
【００４８】
特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
【００４９】
「アルキル」とは、C1〜C20の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つものである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル及びそれらの分岐鎖異性体が含まれる。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル及び2,3-ジメチルブチル等が含まれる。アルキル基は置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合には、置換基は任意な結合可能なポイントで置換してもよい。置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５０】
「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子を持つ飽和及び/または部分的に非飽和の単環式または多環式の炭化水素基をいう。好ましくは３〜１２個の炭素原子を持つ、より好ましくは３〜６個の炭素原子を持つものである。単環式シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル及びシクロオクチル等が含まれる。多環式シクロアルキルにはスピロ環、縮合環または架橋環を持つシクロアルキルが含まれる。
【００５１】
「スピロシクロアルキル」とは、１つの共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じてつながっている環を持つ５〜２０員の多環式基であって、ここで１つまたはそれ以上の環は１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくはスピロシクロアルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルは単環式スピロ環、双環式スピロ環または多環式スピロ環のものに分けられるが、好ましくは単環式スピロ環または双環式スピロ環のものである。より好ましいスピロシクロアルキルは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化７】
2019503346.tif 000023
【００５２】
「縮合シクロアルキル」とは、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、ここで１つまたはそれ以上の環が１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。縮合シクロアルキル基は、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式及び多環式縮合シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルである。より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化８】
2019503346.tif 000024
【００５３】
「架橋シクロアルキル」とは、５〜２０員の全炭素多環式基であって、ここで系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない原子を共有していて、これらの環は１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは、架橋シクロアルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式及び多環式架橋シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキルである。より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化９】
2019503346.tif 000025
シクロアルキルの環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、ここで親構造と結合する環がシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル及びベンゾシクロヘプチル等が含まれる。シクロアルキルは任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５４】
「ヘテロシクリル」とは、３〜２０員の飽和及び/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有するが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものをいう。ヘテロシクリルは、好ましくは３〜１２個の原子を有し、うち１〜４個の原子がヘテロ原子であり；より好ましくは３〜６個の原子を有するものである。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びホモピペラジニル等が含まれる。好ましくはピペリジニルまたはピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を持つヘテロシクリルが含まれる。
【００５５】
「スピロヘテロシクリル」とは、１つの共通原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じて結合している環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロシクリルであって、ここで該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であって、１つまたはそれ以上の環は１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは、スピロヘテロシクリルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員のものである。環で共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは単環式スピロヘテロシクリル、双環式スピロヘテロシクリル及び多環式スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは単環式スピロヘテロシクリルまたは双環式スピロヘテロシクリルである。より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員の単環式スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化１０】
2019503346.tif 000026
【００５６】
「縮合ヘテロシクリル」とは、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、ここで系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、１つまたはそれ以上の環が１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式及び多環式縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルである。より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化１１】
2019503346.tif 000027
【００５７】
「架橋ヘテロシクリル」とは、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、ここで系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない原子を共有していて、これらの環は１つまたはそれ以上の二重結合を持っていてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そしてこれらの環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式及び多環式架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリルである。より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化１２】
2019503346.tif 000028
ヘテロシクリル環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、ここで親構造と結合する環がヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化１３】
2019503346.tif 000029
ヘテロシクリルは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５８】
「アリール」とは、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環(即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している)であって、完全に共役したπ電子系を持っているものをいう。好ましくは６〜１０員のものであり、例えば、フェニル及びナフチルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造に結合する環がアリール環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化１４】
2019503346.tif 000030
アリール基は任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環原子として持つ、５〜１４員のヘテロ芳香族系をいう。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員のものである。より好ましくは５員または６員のものである。例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾール及びピラジニル等。好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはピラゾリルまたはチアゾリルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、ここでは親構造に結合する環がヘテロアリール環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
【化１５】
2019503346.tif 000031
ヘテロアリールは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００６０】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)または−Ｏ−(無置換のシクロアルキル)基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシで置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
「ハロアルキル」とは、ハロゲンで置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
「ジュウテロアルキル」とは、重水素原子で置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
「カルボキシ」とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基をいう。
「アルデヒド」とは、−ＣＨＯ基をいう。
「アルコキシカルボニル」とは、“−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(シクロアルキル)基をいい、ここでアルキル及びシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「アシルハライド」とは、−Ｃ(Ｏ)−ハロゲン基を含む化合物をいう。
【００６２】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味する。そのような記載は出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味する。その記載はアルキルで置換されているヘテロシクリルとアルキルで置換されていないヘテロシクリルの場合を含んでいる。
【００６３】
「置換された」とは、基内の１つまたはそれ以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることをいう。置換基はそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく実験や理論により置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシが不飽和結合を持つ炭素原子(例、オレフィン)と結合する場合は不安定となりうる。
【００６４】
「医薬組成物」とは、本発明の１つまたはそれ以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグ及び生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤等の他の化学成分の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収を助け、生物活性を実現できる。
【００６５】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳類において安全で有効であり、期待の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。
【００６６】
本発明において、「ＸはＡ、ＢまたはＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、ＢまたはＣである。」及び「ＸはＡ、Ｂ及びＣである。」等は全て同様な意味を有し、ＸはＡ、ＢまたはＣの中の任意の１つまたはそれ以上のものであることを意味する。
【００６７】
本発明化合物の合成方法
発明の目的を達成するために、本発明は以下の合成の技術的解決法を適用する：
以下のステップ：
【化１６】
2019503346.tif 000032
スキーム１
を含む、本発明の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の製造方法。
【００６８】
式（I-a）の化合物をアルカリ条件下で式（I-b）の化合物と反応させて式（I-c）の化合物を得る、ここでこの反応のアルカリ試薬は、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。得られた式（I-c）の化合物を室温で三臭化ホウ素と反応させて式（I-d）の化合物を得る。得られた式（I-d）の化合物を加熱下に式（I-e）の化合物及びトリイソプロピルシリルクロリドと反応させて式（I-f）の化合物を得る。得られた式（I-f）の化合物を、更に低温でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて式（I-g）の化合物を得る。得られた式（I-g）の化合物を触媒の存在下にボラン化合物と反応させて式（IV）の化合物を得る、ここで反応の触媒は、好ましくは[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムである。得られた式（IV）の化合物をアルカリ条件下に加水分解して式（I）の化合物を得る、ここでこの反応のアルカリ試薬は、好ましくは水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
【００６９】
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド及びカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムが挙げられる。
【００７０】
関与する触媒としては、限定されないが、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリフェニルホスフィン、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが挙げられる。
【００７１】
本発明で用いる溶媒としては、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水及びN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００７２】
式中：
Rはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
環A、環B、R1〜R6、ｍ、ｎ、ｘ及びｙは、式（I）で定義した通りである。
【００７３】
本発明の式（I）の化合物は、以下のようにして製造することもできる。
【化１７】
2019503346.tif 000033
スキーム２
【００７４】
式（I-i）の化合物をニトロアルカン化合物、メチルアミン及び酢酸アンモニウムと加熱下に反応させて式（I-j）の化合物を得る。得られた式（I-j）の化合物を酸性条件下にラネーニッケルと反応させて式（I-k）の化合物を得る、ここでこの反応の酸性試薬は、好ましくは酢酸である。得られた式（I-k）の化合物をアルカリ条件下に式（I-b）の化合物と反応させて式（I-d）の化合物を得る、ここでこの反応のアルカリ試薬は、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びトリエチルアミンである。得られた式（I-d）の化合物を加熱下に式（I-e）の化合物及びトリイソプロピルシリルクロリドと反応させて式（I-f）の化合物を得る。得られた式（I-f）の化合物を、更に低温でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて式（I-g）の化合物を得る。得られた式（I-g）の化合物を触媒の存在下にボラン化合物と反応させて式（IV）の化合物を得る、ここで反応の触媒は、好ましくは[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムである。得られた式（IV）の化合物をアルカリ条件下に加水分解して式（I）の化合物を得る、ここでこの反応のアルカリ試薬は、好ましくは水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
【００７５】
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド及びカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムが挙げられる。
【００７６】
本発明で用いる溶媒としては、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水及びN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００７７】
式中：
Rはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ及びシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
環A、環B、R1〜R6、ｍ、ｎ、ｘ及びｙは、式（I）で定義した通りである。
【好ましい実施態様】
【００７８】
以下の実施例に基づいて本発明を更に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【００７９】
実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/または質量分析(MS)で同定した。NMRケミカルシフト(δ)は10-6(ppm)で示している。NMRはBruker AVANCE-400装置で測定した。測定に用いた溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)及び重水素化メタノール(CD3OD)であった。また、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
MSはFINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計(メーカー：Thermo、型式：Finnigan LCQ advantage MAX)で測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー装置(Sunfire C18 150×4.6 mm クロマトグラフィーカラム)及びWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー装置(Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)で測定した。
キラルHPLCはLC-10A vp(島津)またはSFC-analytical(Berger Instruments Inc.)で測定した。
平均酵素阻害率及びIC50値はNovoStar ELISA(BMG Co., ドイツ)で測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)には、Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCに使用したシリカゲルプレートの寸法は0.15 mm〜0.2 mmであった。生成物の精製に使用したシリカゲルプレートの寸法は0.4 mm〜0.5 mmであった。
カラムクロマトグラフィー用の担体として、Yantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルを用いた。
キラル調製用カラムクロマトグラフィーには、Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)またはSFC-multigram (Berger Instruments Inc.)を用いた。
【００８０】
本発明の公知の原料は、当業における従来の合成法により調製でき、または、ABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.またはDari Chemical Company等から購入できる。
特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で行った。
用語「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌのアルゴンまたは窒素風船を備えていることを意味する。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの水素風船を備えていることを意味する。
高圧水素化反応は、Parr 3916EKX型水素化装置及びQL-500型水素発生器またはHC2-SS型水素化装置で行った。
水素化反応では、反応系を通常真空にして水素で満たし、前記の操作を３回繰り返して行った。
マイクロ波反応には、CEM ジscover-S 908860型マイクロ波反応器を用いた。
特に明記しない限り、反応に用いる溶液とは、水溶液をいう。
特に明記しない限り、反応における反応温度とは、20℃〜30℃の室温をいう。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターした。展開溶媒系としては、Ａ：ジクロロメタンとメタノール、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチル、Ｃ：石油エーテルと酢酸エチル及びＤ：アセトンが含まれる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節した。化合物の精製に用いるカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィーの溶出系としては、Ａ：ジクロロメタンとメタノール、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチル及びＣ：ジクロロメタンとアセトンが含まれる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節し、時には、少量のアルカリ性試薬、例えば、トリエチルアミンまたは酢酸のような酸性試薬を添加した。
【００８１】
実施例1
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
【化１８】
2019503346.tif 000034
工程1
4-エチル-N-(1-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アニリン 1c
1-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-オン1a(820 mg, 5 mmol)、4-エチルアニリン1b(0.75mL, 6 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.58 g, 7.5 mmol)を30 mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。混合物を16時間撹拌した。30 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液をジクロロメタン(30 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物1c(700 mg, 収率 51.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 270.2 [M+1]
工程2
3-(2-((4-エチルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 1d
1c(640 mg, 2.37 mmol)を18 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で1 M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(4.7 mL, 4.7 mmol)を滴下した。添加終了後、反応を室温で16時間撹拌した。30 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを除去した。更に30 mLの水を加えた。混合物を均一に撹拌し、酢酸エチル(25 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物1d(540 mg, 収率 89.4%)を得た。
工程3
(E)-メチル3-(4-(2-(4-エチルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 1f
1d(270 mg, 1.06 mmol)、(E)-メチル3-(4-ホルミルフェニル)アクリレート1e(402 mg, 2.11 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(1.02 g, 5.29 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、3時間撹拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に冷却し、30 mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物1f(292 mg, 収率 64.6%)を得た。
工程4
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 1g
1f(292 mg, 0.68 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(110 mg, 1.02 mmol)を加えた。添加終了後、氷浴中で反応を0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(289 mg, 1.02 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で16時間撹拌した。30 mLの水を加え、反応を急冷させ、２つの層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、淡い黄色の固体の標記化合物1g(163 mg, 収率 42.7%)を得た。
工程5
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 1i
1g(163 mg, 0.29 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(91 mg, 0.44 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(21 mg, 0.03 mmol)を12 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=7:1)に溶解した。2M炭酸ナトリウム溶液(0.29 mL, 0.58 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で40分間撹拌した。室温に冷却した後、30 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物1iの粗製品(143 mg)を得た。これを直接に次の工程に用いた。
工程6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 1
化合物1iの粗製品(143 mg, 0.29 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(0.73 mL, 1.45 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間撹拌した。1N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、灰色がかった白色固体の標記化合物1(85 mg, 収率 61.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).
【００８２】
実施例2及び3
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 2
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 3
【化１９】
2019503346.tif 000035
1(310mg, 0.65mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製カラムSuperchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D.*25 cm, 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸 = 50:50:0.01, 流速: 10 mL/min)。関連のフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、標記化合物2(108 mg, 黄色固体)及び3(95 mg, 黄色固体)を得た。
化合物 2:
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析: 保持時間 17.940 分間, キラル純度: 99.1% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D.*25 cm, 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸 = 50:50:0.01 (v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 3H), 0.95 (d, 3H).
化合物 3:
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析: 保持時間 23.198 分間, キラル純度: 99.3% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D.*25 cm, 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸 = 50:50:0.01 (v/v/v)).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 3H), 1.06 (d, 3H).
【００８３】
実施例4
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
【化２０】
2019503346.tif 000036
工程1
3-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェノール 4b
3-ヒドロキシベンズアルデヒド4a(10 g, 81.9 mmol)、ニトロエタン(60 g, 819 mmol)及び酢酸アンモニウム(1.54 g, 20 mmol)を反応フラスコに入れた。混合物を80℃に加熱し、メチルアミン(1 g, 32.2 mmol)を加えた。添加終了後、反応を2時間撹拌した。50 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物4b(9.5 g, 収率 64.6%)を得た。
工程2
1-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン-2-オン 4c
4b(9.5 g, 53 mmol)を110 mLのメタノールと水の混合物(V:V=10:1)に加えた後、ラニー・ニッケル(10%, 9.5 g)及び酢酸(3.2 g, 53 mmol)を加えた。添加終了後、反応系を水素で３回パージし、反応を16時間攪拌した。濾過後、濾液を蒸発させ、大部分の溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物4c(3.7 g, 収率 46.8%)を得た。
工程3
3-(2-((4-シクロプロピルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 4e
4-塩酸シクロプロピルアニリン(390 mg, 2.30 mmol, Bidepharmatech)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリエチルアミン(233 mg, 2.30 mmol)を加えた。混合物を5分間攪拌した後、4c(345 mg, 2.30 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(730 mg, 3.45 mmol)を加え、反応を12時間攪拌した。10 mLの水を加え、混合物をジクロロメタン(10 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、褐色の粘性物質の標記化合物4e(540 mg, 収率 87.8%)を得た。
工程4
(E)-メチル3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリレート
アルゴン雰囲気下で4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド4f(10 g, 45.2 mmol)、メチルアクリレート4g(6.1 mL, 67.9 mmol)、トリ(o-メチルフェニル)ホスフィン(1.4 g, 4.52 mmol)、酢酸パラジウム(507 mg, 2.26 mmol)及びトリエチルアミン(12.5 mL, 90.4 mmol)を100 mLのN',N'-ジメチルアニリンに加えた。添加終了後、混合物を80℃に加熱し、16時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に自然冷却し、300 mLの水を加えた。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを水(50 mL×3)及びn-ヘキサン(50 mL×3)で順次に洗浄し、乾燥し、黄色固体の標記化合物4h(10 g, 収率 98.0%)を得た。
工程5
(E)-メチル3-(4-(2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリレート 4i
4e(4.8 g, 18.7 mmol)、4h(8.5 g, 37.4 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(7.2 g, 37.4 mmol)を120 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、3時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に冷却し、50 mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(100 mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物4i(7.0 g, 収率 85.4%)を得た。
工程6
(E)-メチル3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリレート 4j
4i(3 g, 6.8 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(1.1 g, 10.2 mmol)を加えた。添加終了後、氷浴中で混合物を0℃冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.5 g, 8.87 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で16時間攪拌した。30 mLの水を加え、反応溶液をジクロロメタン(15 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物4j(1.6 g, 収率 39.0%)を得た。
工程7
(E)-メチル3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリレート 4k
4j(1.0 g, 1.65 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(514 mg, 2.47 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(120 mg, 0.165 mmol)を14 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=5:2)に溶解した。2M炭酸ナトリウム溶液(1.65 mL, 3.3 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、50 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物4k(420 mg, 収率 47.3%)を得た。
工程8
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸 4
4k(420 mg, 0.78 mmol)を20 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(2 mL, 4.0 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。1N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物4(180 mg, 収率 61.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 525.6 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
【００８４】
実施例5
(E)-3-(4-(2-(2-エチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
【化２１】
2019503346.tif 000037
工程1
N-(2-エチルフェニル)-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド 5c
3-メトキシフェニル酢酸5a(1.66 g, 10 mmol)、2-エチルアニリン5b(1.21 g, 10 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.3 g, 12 mmmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(122 mg, 1 mmol)を30 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、白色固体の標記化合物5c(2.45 g, 収率 91.1%)を得た。
工程2
2-エチル-N-(3-メトキシフェネチル)アニリン 5d
5c(2.45 g, 9.1 mmol)を60 mLのテトラヒドロフランに加えた後、リチウムアルミニウムテトラハイドライド(1.73 g, 45.5 mmol)を数回に分けて加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。2 mLの水を加え、反応を急冷させ、水酸化ナトリウム溶液(5%, 5.2 mL)を滴下した。混合物を均一に撹拌し、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、褐色油の標記化合物5d(1.05 g, 収率 45.0%)を得た。
工程3
3-(2-((2-エチル)アミノ)エチル)フェノール 5e
5d(1.05 g, 4.11 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解した。ドライアイス浴中で反応を-78℃に冷却した後、臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M, 8.2 mL)を滴下した。添加終了後、ドライアイス浴を撤去した。反応溶液を室温まで加熱し、16時間攪拌した。30 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを除去した。更に30 mLの水を加えた。混合物を均一に攪拌し、酢酸エチル(25 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物5e(620 mg, 収率 62.6%)を得た。
工程4
(E)-メチル3-(4-(2-(2-エチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリレート 5f
5e(520 mg, 2.15 mmol)、4h(975 mg, 4.31 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(2.07 g, 10.75 mmol)を15 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、2時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に冷却し、50 mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(80 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、無色油の標記化合物5f(720 mg, 収率 74.6%)を得た。
工程5
(E)-メチル3-(4-(2-(2-エチルフェニル)-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリレート 5g
5f(720 mg, 1.6 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(0.28 mL, 2.4 mmol)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.4 mL, 2.4 mmol)を加えた。添加終了後、反応を3時間攪拌した。0.5 mLの水を加え、反応溶液をジクロロメタン(15 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、白色固体の標記化合物5g(660 mg, 収率 71.0%)を得た。
工程6
(E)-メチル3-(4-(2-(2-エチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリレート 5h
5g(104.6 mg, 0.18 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(56.1 mg, 0.27 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(13 mg, 0.018 mmol)を2.4 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=7:1)に溶解した後、2M炭酸ナトリウム溶液(0.18 mL, 0.36 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、20 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(15 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、無色油の標記化合物5h(60 mg, 収率 65.0%)を得た。
工程7
(E)-3-(4-(2-(2-エチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸 5
5h(60 mg, 0.12 mmol)を6 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(1 mL, 2.0 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。1N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを3に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、黄色固体の標記化合物5(40 mg, 収率 68.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 500.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 4H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.00-7.02 (d, 1H), 6.69-6.71 (d, 1H), 6.51-6.55 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 2H), 1.01-1.06 (t, 3H).
【００８５】
実施例6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
【化２２】
2019503346.tif 000038
工程1
2-エチル-N-(1-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アニリン 6a
1a(820 mg, 5 mmol)、5b(0.75mL, 6 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.58 g, 7.5 mmol)を30 mLのトリクロロエタンに溶解した。混合物を16時間攪拌した。30 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液をジクロロメタン(25 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物6a(800 mg, 収率 59.3%)を得た。
工程2
3-(2-((2-エチルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 6b
6a(800 mg, 2.97 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で1 M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(6 mL, 6.0 mmol)を滴下した。添加終了後、反応を室温で16時間攪拌した。15 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを除去した後、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油の標記化合物6b(540 mg, 収率 71.2%)を得た。
工程3
(E)-メチル3-(4-(2-(2-エチルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 6c
6b(400 mg, 1.56 mmol)、1e(596 mg, 3.13 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(1.5 g, 7.8 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、3時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に冷却し、30 mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物6c(440 mg, 収率 65.7%)を得た。
工程4
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 6d
氷浴中で6c(440 mg, 1.03 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(165 mg, 1.54 mmol)を加えた。次に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(436 mg, 1.54 mmol)を加えた。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で16時間攪拌した。反応溶液に50 mLの水を加え、２つの層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、淡い黄色の固体の標記化合物6d(61 mg, 収率 10.6%)を得た。
工程5
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 6e
6d(47 mg, 0.084 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(26 mg, 0.13 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(6 mg, 0.0084 mmol)を2.4 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=7:1)に溶解した後、2M炭酸ナトリウム溶液(0.08 mL, 0.16 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で40分間攪拌した。室温に冷却した後、20 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物6eの粗製品(40 mg, 収率 97.6%)を得た。
工程6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 6
化合物6eの粗製品(40 mg, 0.08 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(0.2 mL, 0.4 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。1N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチル(10 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、灰色がかった白色固体の標記化合物6(4 mg, 収率 10.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H) , 2.38-2.35 (m, 1H), 0.84 (d, 3H), 0.81 (t, 3H).
【００８６】
実施例7
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
【化２３】
2019503346.tif 000039
2019503346.tif 000040
工程1
4-イソプロピル-N-(1-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アニリン 7b
1a(2.0 g, 12 mmol)、4-イソプロピルアニリン7a(1.95 g, 14.4 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.81 g, 18 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した。混合物を5時間攪拌した。20 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液をジクロロメタン(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、褐色油の標記化合物7b(2.5 g, 収率 75.3%)を得た。
工程2
3-(2-((4-イソプロピルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 7c
7b(2.5 g, 8.82 mmol)を70 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で1 M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(17.6 mL, 17.6 mmol)を滴下した。添加終了後、反応を室温で16時間攪拌した。50 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液ジクロロメタン(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、褐色油の標記化合物7c(2.3 g, 収率 96.6%)を得た。
工程3
(E)-メチル3-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 7d
1e(2.44 g, 12.8 mmol)、7c(2.3 g, 8.6 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(8.23 g, 42.69 mmol)を50 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、3時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。20 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌し、酢酸エチル(20 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物7d(2.3 g, 収率 61.0%)を得た。
工程4
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 7e
7d(2.3 g, 5.21 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(840 mg, 7.82 mmol)を加えた。添加終了後、反応を氷浴中で0℃に冷却した。その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.91 g, 6.77 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で16時間攪拌した。20 mLの水を加え、反応を急冷させ、反応溶液をジクロロメタン(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物7e(1.36 g, 収率 45.5%)を得た。
工程5
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 7f
7e(300 mg, 0.52 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(173 mg, 0.78 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(38 mg, 0.052 mmol)を4.8 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=7:1)に溶解した後、2M炭酸ナトリウム溶液(0.52 mL, 1.04 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で40分間攪拌した。室温に冷却した後、10 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、淡い黄色の固体の標記化合物7fの粗製品(200 mg, 収率 74.1%)を得た。
工程6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 7
7f(200 mg, 0.38 mmol)を12.8 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(1 mL, 2 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌した。その後、2N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(10 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物7(180 mg, 収率 92.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]                
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
【００８７】
実施例8及び9
(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 8
(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 9
【化２４】
2019503346.tif 000041
7(500 mg, 0.96 mmol)をキラル分離した(分離条件: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール: ジエチルアミン=60:40:0.05, 流速: 50 mL/min)。関連のフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、標記化合物8(160 mg, 黄色固体)及び9(160 mg, 黄色固体)を得た。
化合物 8: 
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]
キラルHPLC分析: 保持時間 9.84 分間, キラル純度: 100% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール: ジエチルアミン=60:40:0.05).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
化合物 9: 
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
キラルHPLC分析: 保持時間 14.26 分間, キラル純度: 99.0% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール: ジエチルアミン=60:40:0.05).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
【００８８】
実施例10
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
【化２５】
2019503346.tif 000042
工程1
(E)-メチル3-(4-(2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 10a
4e(540 mg, 2.02 mmol)、1e(576 mg, 3.03 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(1.95 g, 10.10 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。20 mLの水を加え、残渣を生成した。その後、混合物を均一に撹拌し、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、褐色固体の標記化合物10a(490 mg, 収率 55.2%)を得た。
工程2
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 10b
10a(490 mg, 1.11 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で2,6-ルチジン(180 mg, 1.67 mmol)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸(409 mg, 1.45 mmol)を連続に加えた。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を16時間攪拌した。その後、10 mLの水を加え、反応を急冷させ、反応溶液をジクロロメタン(10 mL×2) で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物10b(230 mg, 収率 36.3%)を得た。
工程3
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-12,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 10c
10b(100 mg, 0.17 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(55 mg, 0.26 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(12 mg, 0.017 mmol)を1.6 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=7:1)に溶解した後、2M炭酸ナトリウム溶液(0.17 mL, 0.34 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で30分間攪拌した。室温に冷却した後、10 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物10c(55 mg, 収率 64%)を得た。
工程4
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 10
10c(55 mg, 0.1 mmol)を4 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(0.25 mL, 0.5 mmol)を加えた。添加終了後、反応を60時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌した。その後、2N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを2〜3に調整した。混合物を酢酸エチル(10 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物10(50 mg, 収率 100%)を得た。
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).
【００８９】
実施例11及び12
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 11
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 12
【化２６】
2019503346.tif 000043
10(390 mg, 0.797 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラルカラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. *  25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール =60:40, 流速: 50 mL/min)。関連のフラクションを収集し、 減圧下で濃縮し、標記化合物11(165 mg, 黄色固体)及び12(165 mg, 黄色固体)を得た。
実施例11:
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
キラルHPLC分析: 保持時間 8.822 分間, キラル純度: 100% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. *  15 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール =60:40).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.82-2.77 (d, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H).
実施例12:
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
キラルHPLC分析: 保持時間 12.539 分間, キラル純度: 99.4% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 15 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール =60:40).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.82-2.77 (d, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H).
【００９０】
実施例13
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
【化２７】
2019503346.tif 000044
工程1
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 13a
10b(485 mg, 0.85 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(283 mg, 1.275 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(63 mg, 0.085 mmol)を8 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=7:1)に溶解した後、2M炭酸ナトリウム溶液(0.85 mL, 1.7 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、20 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物13aの粗製品(352 mg, 収率 80%)を得た。
MS m/z (ESI): 518.5 [M+1]
工程2
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 13
13a(350 mg, 0.676 mmol)を28 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V/V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(1.7 mL, 3.38 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌した。その後、2N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを2〜3に調整した。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物13(260 mg, 収率 76%)を得た。
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.58 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 7H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 6.34-6.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.75-2.79 (d, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.00-1.02 (d, 3H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.50-0.51 (m, 2H).
【００９１】
実施例14及び15
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 14
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 15
【化２８】
2019503346.tif 000045
2019503346.tif 000046
13(250 mg, 0.497 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラルカラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 2cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール =60:40, 流速: 50 g/min)。関連のフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、標記化合物14(105 mg, 黄色固体)及び15(110 mg, 黄色固体)を得た。
化合物 14: 
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析: 保持時間 9.317 分間, キラル純度: 100% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 15 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール =60:40).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.58 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 7H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 6.34-6.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.75-2.79 (d, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.00-1.02 (d, 3H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.50-0.51 (m, 2H).
化合物: 
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析: 保持時間 14.061 分間, キラル純度: 100% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 15 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール =60:40).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.58 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 7H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 6.34-6.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.75-2.79 (d, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.00-1.02 (d, 3H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.50-0.51 (m, 2H).
【００９２】
実施例16
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 16
【化２９】
2019503346.tif 000047
実施例7の合成経路に従って、工程5に使用した原料の代わりに7e及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物16を調製した。
MS m/z (ESI): 492.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
【００９３】
実施例17
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 17
【化３０】
2019503346.tif 000048
実施例１の合成経路に従って、工程5に使用した原料の代わりに1g及び1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物17を調製した。
MS m/z (ESI): 492.5[M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  8.17 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.33-7.55 (m, 8H), 6.98 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.39-2.51 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 3H), 1.08-1.12 (m, 3H), 0.95 (d, 3H).
【００９４】
実施例18
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソブチルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 18
【化３１】
2019503346.tif 000049
実施例7の合成経路に従って、工程1に使用した原料の代わりに1a及び4-イソプロピルアニリンを用い、標記化合物18を調製した。
MS m/z (ESI): 520.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37-7.44 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.38 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).
【００９５】
実施例19
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-イソブチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 19
【化３２】
2019503346.tif 000050
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料の代わりに1a及び4-イソプロピルアニリンを用い、標記化合物19を調製した。
MS m/z (ESI): 506.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.389-7.34 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).
【００９６】
実施例20
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-プロピルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 20
【化３３】
2019503346.tif 000051
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料の代わりに1a及び4-イソプロピルアニリンを用い、標記化合物20を調製した。
MS m/z (ESI): 492.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 6H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.93-6.95 (d, 2H), 6.70-6.72 (d, 2H), 6.36-6.42 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.51-4.52 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.74-2.78 (d, 1H), 2.35-2.39 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 2H), 0.92-0.94 (d, 2H), 0.82-0.86 (m, 3H).
【００９７】
実施例21
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-d5-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 21
【化３４】
2019503346.tif 000052
工程1
1-エチル-d5-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 21a
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2 g, 10.3 mmol)及び炭酸カリウム(2.14 g, 15.5 mmol)を20 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた後、ヨードエタン-d5(2 g, 12.4 mmol)を加えた。反応を16時間攪拌した。原料が完全に反応していなかったため、反応を50℃に加熱し、3時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を50 mLの酢酸エチルで洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記生成物21aの粗製品(2.13 g, 固体と液体の混合物)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 228.5 [M+1]
工程2
N-(4-シクロプロピルフェニル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド 21d
4-シクロプロピルアニリン21c(80.8 g, 0.61 mol, "JournaLのthe American Chemical Society, 2016, 138(27), 8533-8537に開示された既知の方法で調製)及び2,6-ルチジン(97.5 g, 0.91 mol)を400 mLのジクロロメタンに溶解した。アルゴン雰囲気下で反応溶液を0〜5℃に冷却した。その後、40 mLの塩化4-ニトロベンゼン-1-スルホニル21b(134.5 g, 0.61 mol)のジクロロメタン溶液を前記反応溶液に滴下した。添加終了後、反応を20分間攪拌した。反応溶液を室温まで加熱し、500 mLの水を加えた。固体が析出するまでに混合物を攪拌した。濾過後、 濾過ケーキ及び濾液を収集し、標記化合物21dの粗製品(340.3 g, 黒色の粘性液体)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
工程3
(R)-N-(1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-(4-シクロプロピルフェニル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド 21e
化合物21dの粗製品(305.5 g, 0.78 mol)、(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-オール21k(188.8 g, 0.78 mol, 特許出願“WO2014133361A1”に開示された方法で調製)及びトリフェニルホスフィン(306.5 g, 1.17 mol)を2 Lのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液をアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジエチル(203.5 g, 1.17 mol)を上記反応溶液に滴下した。反応温度を0〜10℃に保持した。添加終了後、反応を室温で12時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、2 Lのtert-ブチルメチルエーテル及び2 Lの石油エーテルで順次に粉砕し、淡い黄色の固体の標記化合物21eの粗製品(701.7 g)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
工程4
(R)-N-(1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-4-シクロプロピルアニリン塩酸塩 21f
化合物21eの粗製品(550 g, 0.66 mol)、水酸化リチウム水和物(273.1 g, 6.65 mol)及び2-アミノ-3-メルカプトプロピオン酸(96.6 g, 0.80 mol)を3.5 LのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。18時間攪拌した後、6 Lの水を加え、反応溶液を酢酸エチル(1.5 L×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(500 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。170 mLの6 N塩酸及び2 Lの酢酸エチルと石油エーテルの混合物(V:V=1:1)を加え、残渣を生成した。混合物を濾過し、濾過ケーキを収集し、淡い黄色の固体の標記化合物21fの粗製品(120.1 g)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
工程5
(R)-3-(2-((4-シクロプロピルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 21g
化合物21fの粗製品(120.1 g, 0.30 mol)及びヨウ化ナトリウム(182.8 g, 1.22 mol)を840 mLのアセトニトリルに溶解した後、アルゴン雰囲気下で塩化トリメチルシリル(132.5 g, 1.22 mol)を滴下した。混合物を12時間攪拌し、360 mLの1N塩酸を加えた。反応を5分間攪拌した。ヨウ素の赤色が消失するまでに亜ジチオン酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。混合物を酢酸エチル(300 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。無色の粘性物質の標記化合物21gの粗製品(140.6 g)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
工程6
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)/(1S,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 21h
化合物21gの粗製品(127.2g, 0.48 mmol)、1e(144.8g , 0.76 mol)及び塩化トリイソプロピルシリル(183.4g, 0.95 mol)を1200 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、アルゴン雰囲気下で混合物を140℃に加熱し、2時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。その後、500 mLの水及び500 mLの酢酸エチルを連続に加え、濾過した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル(300 mL×2)で洗浄した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(300 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、オレンジ色固体の標記化合物21h(78.7 g, 収率 37.6%)を得た。
工程7
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 21i
21h(20 g, 45.5 mmol)及び2,6-ルチジン(7.3 g, 68.3 mmol)を400 mLのジクロロメタンに溶解した。添加終了後、氷浴中及びアルゴン雰囲気下で反応を0℃に冷却した。その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(16.7 g, 59.2 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で12時間攪拌した。100 mLの水を加え、反応を急冷させた。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、オレンジ色の粘性固体の標記化合物21i(4.5 g, 収率 17.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 572.2 [M+1]
工程8
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-d5-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 21j
化合物21aの粗製品(2.04 g, 9 mmol)、21i (4.1 g, 7.2 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(1.31 g, 1.8 mmol)を44 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=10:1)に溶解した後、炭酸カリウム(3.72 mL, 26.9 mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。室温に冷却した後、100 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物21の粗製品(1.8 g, 収率 38.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 523.6 [M+1]
工程9
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-d5-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 21
21j(1.71 g, 3.3 mmol)を24 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:5)に溶解した後、水酸化ナトリウム(982 mg, 24.5 mmol)及び20 mLの水を加えた。反応をアルゴン雰囲気下及び暗所で16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣に20 mLのクエン酸飽和溶液を加えた後、混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、黄色固体の標記化合物21(1.05 g, 収率 63.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 509.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.74-1.81 (m,1H), 1.04 (d, 3H), 0.82-0.84 (d, 2H), 0.53-0.54 (m, 2H).
【００９８】
実施例22
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 22
【化３５】
2019503346.tif 000053
実施例7の合成経路に従って、工程1に使用した原料7aの代わりに4-シクロプロピル-2-フルオロアニリン("Tetrahedron Lett, 2002, 43, 6987"に開示された既知の方法で調製)を用い、標記化合物22(270 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.78 (ddd, 1H), 1.49 (t, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.61-0.51 (m, 2H).
【００９９】
実施例23
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-クロロ-4-エチルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 23
【化３６】
2019503346.tif 000054
実施例7の合成経路に従って、工程1に使用した原料7aの代わりに2-クロロ-4-エチルアニリン ("JournaLのChemical and Engineering Data, 1963,8,122-130"に開示された既知の方法で調製)を用い、標記化合物23(390 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 527.1 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.50 (q, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.08 (d, 3H).
【０１００】
実施例24
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 24
【化３７】
2019503346.tif 000055
工程1
2-クロロ-4-シクロプロピルアニリン 24a
4-ブロモ-2-クロロアニリン(5 g, 24.2 mmol)、シクロプロピルボロン酸(4 g, 48.4 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(680 mg, 2.42 mmol)、酢酸パラジウム(271 mg, 1.21 mmol)及び炭酸カリウム(15.4 g, 72.6 mmol)を130 mLのトルエンと水の混合物(V:V=25:1)に加えた。混合物を100℃に加熱し、12時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色液体の標記化合物24a(2.5 g, 収率 61.7% )を得た。
MS m/z (ESI): 168.1 [M+1]
工程2
3-(2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニルアミノ)プロピル)フェノール 24b
4c(2.46 g, 16.4 mmol)、24a(2.5 g, 14.9 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.2 g, 24.6 mmol)を60 mLのジクロロエタンに溶解した。混合物を12時間攪拌した。20 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液をジクロロメタン(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物24b(1.5 g, 収率 33.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 302.1 [M+1]
工程3
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 24c
24b(1.5 g, 5 mmol)、1e(1.9 g, 10 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(1.9 g, 10 mmol)を30 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を140℃に加熱し、3時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。その後、20 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌し、酢酸エチル(20 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物24c(1.5 g, 収率 65.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 474.2 [M+1]
工程4
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 24d
24c(1.5 g, 3.16 mmol)及び2,6-ルチジン(508 mg, 4.74 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解した。反応を0℃に冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.16 g, 4.11 mmol)を滴下した。反応を室温で12時間攪拌した。20 mLの水を加え、反応を急冷させ、反応溶液をジクロロメタン(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物24d(0.95 g, 収率 49.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 606.2 [M+1]
工程5
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 24e
24d(750 mg, 1.24 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(412 mg, 1.86 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(91 mg, 0.124 mmol)を13.5 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=8:1)に溶解した後、2N炭酸ナトリウム溶液(1.24 mL)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で45分間攪拌した。室温に冷却した後、20 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、黄色固体の標記化合物24e(480 mg, 収率 70.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 552.3 [M+1]
工程6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 24
24e(480 mg, 0.87 mmol)を10 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 N水酸化ナトリウム溶液(2.17 mL)を加えた。添加終了後、反応を12時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌した。その後、1N塩酸を滴下し、反応溶液のpHを5に調整した。混合物を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物24(200 mg, 収率 64.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 538.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H).
【０１０１】
実施例25
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アクリル酸 25
【化３８】
2019503346.tif 000056
2019503346.tif 000057
工程1
(E)-メチル3-(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリレート 25b
アルゴン雰囲気下で4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド25a(10 g, 50 mmol)、4g(6.8 mL, 75 mmol)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(1.52 g, 5 mmol)、酢酸パラジウム(561 mg, 2.5 mmol)及びトリエチルアミン(14 mL, 100 mmol)を100 mLのN,N-ジメチルアセトアミドに加えた。添加終了後、混合物を80℃に加熱し、16時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に自然冷却し、300 mLの水を加え、濾過した。濾過ケーキを水(50 mL×3)及びn-ヘキサン(50 mL×3)で順次に洗浄し、乾燥し、黄色固体の標記化合物25b(8 g, 収率 77.0% )を得た。
工程2
(E)-メチル3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アクリレート 25c
4e(2.02 g, 7.6 mmol)、25b(3.2 g, 15.2 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(2.93 g, 15.2 mmol)を50 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を140℃に加熱し、3時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その後、50 mLの水を残渣に加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物25c(968 mg, 収率 31.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 458.3 [M+1]
工程3
(E)-メチル3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アクリレート 25d
25c(968 mg, 2.1 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(0.37 mL, 3.15 mmol)を加えた。添加終了後、反応を氷浴中で0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.45 mL, 2.73 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で3時間攪拌した。30 mLの水を加え、反応溶液をジクロロメタン(15 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物25d(530 mg, 収率 42.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 590.2 [M+1]
工程4
(E)-メチル3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アクリレート 25e
25d(530 mg, 0.9 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(300 mg, 1.35 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(66 mg, 0.09 mmol)を8 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=7:1)に溶解した後、2M炭酸ナトリウム溶液(0.9 mL, 1.8 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で45分間攪拌した。室温に冷却した後、50 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物25e(306 mg, 収率 64.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 536.2 [M+1]
工程5
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アクリル酸 25
25e(306 mg, 0.57 mmol)を10 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(1.4 mL, 2.8 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。1M塩酸を滴下し、反応溶液のpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物25(135 mg, 収率 47.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.90-6.74 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.56 (t, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.88 (q, 2H), 0.61 (q, 2H).
【０１０２】
実施例26
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 26
【化３９】
2019503346.tif 000058
実施例24の合成経路に従って、工程1に使用した原料4-ブロモ-2-クロロアニリンの代わりに4-ブロモ-3-フルオロアニリンを用い、標記化合物26(140 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 6H), 6.73 (t, 1H), 6.52-6.38 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.34 (dd, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.51 (t, 3H), 1.06 (d, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H), 0.58 (q, 2H).
【０１０３】
実施例27
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 27
【化４０】
2019503346.tif 000059
実施例5の合成経路に従って、工程1に使用した原料5bの代わりにアニリンを用い、標記化合物27(36 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 472.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H).
【０１０４】
実施例28
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピル-2-メチルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 28
【化４１】
2019503346.tif 000060
工程1
4-シクロプロピル-2-メチルアニリン 28b
4-ブロモ-2-メチルアニリン28a(5 g, 26.9 mmol)、シクロプロピルボロン酸(4.6 g, 53.8 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(754 mg, 2.69 mmol)、酢酸パラジウム(302 mg, 1.35 mmol)及びリン酸カリウム(17.1 g, 80.7 mmol)を105 mLのトルエンと水の混合物(V:V = 20:1)に加えた。混合物を100℃に加熱し、12時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色液体の標記化合物28b(3.5 g, 収率 43.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 148.4 [M+1]
工程2
(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル メタンスルホネート 28d
21k(25 g, 103 mmol)及びトリエチルアミン(29 mL, 206 mmol)を500 mLのジクロロメタンに加えた。0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(13.5 mL, 154 mmol)をゆっくり滴下した。反応を0℃で1時間攪拌した。100 mLの水を加え、反応を急冷させ、反応溶液をジクロロメタン(500 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オレンジ色油の標記化合物28dの粗製品(35 g)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
工程3
(R)-N-(1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-4-シクロプロピル-2-メチルアニリン 28e
化合物28dの粗製品(2.4 g, 7.5 mol)、28b(3.3 g, 22.4 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.9 g, 15 mmol)を反応フラスコに入れ、80℃で12時間攪拌した。室温に冷却した後、20 mLの水を加え、反応溶液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物28e(1.3 g, 収率 46.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 372.4 [M+1]
工程4
(R)-3-(2-((4-シクロプロピル-2-メチルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 28f
28e(2 g, 5.4 mmol)を20 mLのトルエンとトリフルオロ酢酸の混合物(V:V=1:1)に加えた。混合物を130℃に加熱し、5時間攪拌した。反応溶液に20 mLの水を加えた。2 M水酸化ナトリウム溶液を加え、pHを7〜8に調整した。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物28f(1 g, 収率 44.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 282.2 [M+1]
工程5
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピル-2-メチルフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 28g
28g(1 g, 3.6 mol)、1e(1.37 g, 7.2 mol)及び塩化トリイソプロピルシリル(1.4 g, 7.2 mmol)を20 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を130℃に加熱し、4時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。20 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌し、酢酸エチル(20 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物28g(800 mg, 収率 50.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 454.4 [M+1]
工程6
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピル-2-メチルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 28h
28g(700 mg, 1.54 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解下後、2,6-ルチジン(7.3 g, 68.3 mmol)を加えた。添加終了後、反応を氷浴中で0℃に冷却した。その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(654 mg, 2.31 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で16時間攪拌した。20 mLの水を加え、反応を急冷させ、２つの層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、淡い黄色の固体の標記化合物28h(420 mg, 収率 40.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 586.3 [M+1]
工程7
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピル-2-メチルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 28i
28h(420 mg, 0.72 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(240 mg, 1.08 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(53 mg, 0.072 mmol)を13 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=10:3)に溶解した後、炭酸ナトリウム(152 mg, 1.44 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で45分間攪拌した。室温に冷却した後、10 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物28i(200 mg, 収率 52.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 532.4 [M+1]
工程8
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-シクロプロピル-2-メチルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 28
28i(200 mg, 0.38 mmol)を7 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2M水酸化ナトリウム溶液(0.9 mL, 1.9 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成した後、混合物を均一に撹拌した。1M塩酸を滴下し、反応溶液のpHを5に調整した。混合物を酢酸エチル(10 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物28(130 mg, 収率 66.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 518.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.76-6.65 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.82-0.79 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H).
【０１０５】
実施例29
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 29
【化４２】
2019503346.tif 000061
実施例10の合成経路に従って、工程3に使用した原料1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに1-(ジフルオロメチル)-4-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(特許出願"US20100197651A1"に開示された方法で調製)を用い、標記化合物29(60 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI):526.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.13-0.94 (m, 2H).
【０１０６】
実施例30
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸 30
【化４３】
2019503346.tif 000062
実施例4の合成経路に従って、工程7に使用した原料1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物30(200 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 540.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
【０１０７】
実施例31及び32
(E)-3-(4-((1R,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸 31
(E)-3-(4-((1S,3R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸 32
【化４４】
2019503346.tif 000063
30(200 mg, 0.44 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラルカラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 2cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール: ジエチルアミン = 60:40:0.05, 流速: 50 g/min)。関連のフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、標記化合物31(65 mg, 黄色固体)及び32(65 mg, 黄色固体)を得た。
化合物 31: 
キラルHPLC分析: 保持時間 2.15 分間, キラル純度: 99.0% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール: ジエチルアミン = 60:40:0.05).
MS m/z (ESI): 540.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
化合物 32: 
キラルHPLC分析: 保持時間 4.06 分間, キラル純度: 100% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール: ジエチルアミン = 60:40:0.05).
MS m/z (ESI): 540.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
【０１０８】
実施例33
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 33
【化４５】
2019503346.tif 000064
2019503346.tif 000065
工程1
(R)-N-(1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)アニリン 33a
化合物28dの粗製品(1 g, 1.89 mmol)及びアニリン(0.52 g, 6.2 mmol)を反応フラスコに入れた。混合物を70℃で12時間攪拌した。室温に冷却した後、20 mLの水を加え、反応溶液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物33a(630 mg, 収率: 64.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 318.2 [M+1]
工程2
(R)-3-(2-(フェニルアミノ)プロピル)フェノール 33b
33a(600 mg, 1.89 mmol)を15 mLのメタノールに加えた後、パラジウム/炭素(120 mg)を加えた。反応系を真空させ、水素を充填した。前記操作を3回繰り返した。反応を12時間攪拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物33b(300 mg, 収率 70.0%)を得た。
工程3
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)-6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 33c
33b(300 mg, 1.32 mmol)、1e(501 mg, 2.64 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(509 mg, 2.64 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を140℃に加熱し、2時間攪拌した。加熱終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。20 mLの水を加え、残渣を生成し、混合物を均一に撹拌し、酢酸エチル(20 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物33c(300 mg, 収率 56.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 400.2 [M+1]
工程4
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R)-3-メチル-2-フェニル-6-(((トリフルオロメチル) スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 33d
33c(100 mg, 0.25 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(54 mg, 0.5 mmol)を加えた。添加終了後、氷浴中で反応を0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(106 mg, 0.38 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で16時間攪拌した。20 mLの水を加え、反応を急冷させ、２つの層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物33d (80 mg, 収率 60.6%)を得た。
工程5
(E)-メチル3-(4-((1R,3R)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート  33e
33d(50 mg, 0.056 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(18 mg, 0.085 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(4 mg, 0.0056 mmol)を3 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=2:1)に溶解した後、炭酸ナトリウム(12 mg, 0.112 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で45分間攪拌した。室温に冷却した後、10 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 33e(40 mg, 収率 93.0%)を得た。
工程6
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 33
33e(40 mg, 0.086 mmol)を5 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(0.2 mL, 0.4 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成し、混合物を均一に撹拌した。その後、1M塩酸を加え、反応溶液のpHを5に調整した。混合物を酢酸エチル(10 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物33(30 mg, 収率 77.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 450.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
【０１０９】
実施例34
(E)-3-(4-(1R,3R)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 34
【化４６】
2019503346.tif 000066
実施例33の合成経路に従って、工程1に使用した原料アニリンの代わりにメチルアニリンを用い、標記化合物34(9 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 464.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, 3H).
【０１１０】
実施例35
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 35
【化４７】
2019503346.tif 000067
2019503346.tif 000068
工程1
(E)-メチル3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 35a
10b(300 mg, 0.52 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(160 mg, 0.63 mmol)、酢酸カリウム(102 mg, 1.05 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(4 mg, 0.0056 mmol)を15 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。混合物を90℃に加熱し、2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成し、混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物35a(55 mg, 収率: 77.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 550.3 [M+1]
工程2
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 
35a(30 mg, 0.054 mmol)、5-ブロモ-2-メチルチアゾール(15 mg, 0.082 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(3 mg, 0.007 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2 mg, 0.002 mmol)を2 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=4:1)に溶解した後、リン酸カリウム(23 mg, 0.11 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び100℃で45分間攪拌した。室温に冷却した後、10 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物35b(10 mg, 収率 35.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 521.2 [M+1]
工程3
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 35
35b(10 mg, 0.02 mmol)を5 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(0.05 mL, 0.096 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、残渣を生成し、混合物を均一に撹拌した。その後、1M塩酸を加え、反応溶液のpHを5に調整した。混合物を酢酸エチル(10 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物35(6 mg, 収率 60.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 507.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.13-0.94 (m, 2H).
【０１１１】
実施例36
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 36
【化４８】
2019503346.tif 000069
実施例10の合成経路に従って、工程3に使用した原料1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを用い、tert-ブチルオキシカルボニルを除去した後、標記化合物36(30 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 476.58 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.13-0.94 (m, 2H).
【０１１２】
実施例37
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-ジメチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 37
【化４９】
2019503346.tif 000070
実施例6の合成経路に従って、工程1に使用した原料2-エチルアニリンの代わりに2,4-ジメチルアニリンを用い、標記化合物37(60 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 478.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.72 (d, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.04 (d, 3H).
【０１１３】
実施例38
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸 38
【化５０】
2019503346.tif 000071
工程1
(R)-N-(1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-4-イソプロピルアニリン 38a
化合物28dの粗製品(29 g, 85 mmol) 及び4-イソプロピルアニリン(20 g, 153 mmol)を反応フラスコに入れた。混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、150 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(300 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物38a(21 g, 収率: 70.0%)を得た。
工程2
(R)-3-(2-((4-イソプロピルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 38b
38a(10.5 g, 29.2 mmol)を200 mLの メタノールに加えた後、パラジウム/炭素(10%, 2 g) を加えた。反応系を真空させ、水素を充填し、前記操作を３回繰り返した。反応を12時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、赤色固体の標記化合物 38b(7 g, 収率 88.6%)を得た。
工程3
(E)-メチル3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-6-ヒドロキシ-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 38c
38b(5 g, 18.6 mmol)、4h(8.4 g, 37.2 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(7.2 g, 37.2 mmol)を100 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を140℃に加熱し、2時間撹拌した。加熱終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。その後、50 mLの水を加え、残渣を生成させ、混合物を均一に撹拌した。混合物を酢酸エチル(50 mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物38c(8.8 g, 収率 100%)を得た。
工程4
(E)-メチル3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 38d
38c(8.8 g, 18.6 mmol)を200 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(3 g, 27.9 mmol)を加えた。添加終了後、氷浴中で反応を0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.82 g, 24.2 mmol)を滴下した。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を室温で16時間撹拌した。100 mLの水を加え、反応を急冷させ、２つの層を分離した。水層をジクロロメタン(150 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物38d(3.5 g, 収率 30.9%)を得た。
工程5
(E)-メチル3-(4-((1S,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリレート 38c
38d(1.6 g, 2.62 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.87 g, 3.94 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(190 mg, 0.26 mmol)を25 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=4:1)に溶解した後、炭酸ナトリウム(555 mg, 5.24 mmol)を加えた。混合物をマイクロ波及び120℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、50 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物38e(1.0 g, 収率 69.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 556.5 [M+1]
工程6
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸 38
38e(1 g, 1.8 mmol)を30 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:2)に溶解した後、2 M水酸化ナトリウム 溶液(5.4 mL, 10.8 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。50 mLの水を加え、残渣を生成させ、混合物を均一に撹拌した。次に、2M塩酸を滴下し、反応溶液のpHを5に調整した。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物38(700 mg, 収率 71.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 542.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.43 (m,3H), 7.27-7.25 (dd, 1H), 7.05-6.98 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.64 (dd, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.11-1.18 (m, 6H) , 0.96 (d, 3H).
【０１１４】
実施例39
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 39
【化５１】
2019503346.tif 000072
実施例38の合成経路に従って、工程5に使用した原料1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物39(330 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 528.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.53 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.13 (d, 6H), 0.87 (d, 3H).
【０１１５】
実施例40
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 40
【化５２】
2019503346.tif 000073
実施例4の合成経路に従って、工程3に使用した原料4dの代わりに4-イソプロピルアニリンを用い、標記化合物40(60 mg, 淡い黄色の固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 528.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38-7.42 (m,3H), 7.27-7.25 (dd, 1H), 7.05-6.98 (m, 5H), 6.96(d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.12(s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.2 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.11-1.18 (m, 6H).
【０１１６】
実施例41
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 41
【化５３】
2019503346.tif 000074
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料1bの代わりに4-tert-ブチルアニリンを用い、標記化合物41(15 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 506.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d,1H), 7.43 (s, 4H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.17(d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.38(d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
【０１１７】
実施例42
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 42
【化５４】
2019503346.tif 000075
実施例33の合成経路に従って、工程1に使用した原料アニリンの代わりに4-イソプロピルアニリンを用い、標記化合物42(457 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 492.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 9H).
【０１１８】
実施例43
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 43
【化５５】
2019503346.tif 000076
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料1b の代わりに4-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリンを用い、標記化合物43(40 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 532.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
【０１１９】
実施例44
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-エトキシフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 44
【化５６】
2019503346.tif 000077
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料1bの代わりに4-エトキシアニリンを用い、標記化合物44(20 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 494.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.26 (d, 3H).
【０１２０】
実施例45
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-ジエチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 45
【化５７】
2019503346.tif 000078
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料1bの代わりに 2,4-ジエチルアニリンを用い、標記化合物45(53 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 506.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 5H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.22-1.16 (m, 6H).
【０１２１】
実施例46
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 46
【化５８】
2019503346.tif 000079
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料1bの代わりに4-メトキシアニリンを用い、標記化合物46(50 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 480.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.04 (d, 3H).
【０１２２】
実施例47
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(シクロプロピルメチル)フェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 47
【化５９】
2019503346.tif 000080
実施例１の合成経路に従って、工程1に使用した原料1b の代わりに4-(シクロプロピルメチル)アニリン(特許出願“US5455252A1”に開示された方法で調製)を用い、標記化合物47(120 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 504.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.33-0.27 (m, 2H), 0.07-0.03 (m, 2H).
【０１２３】
実施例48
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 48
【化６０】
2019503346.tif 000081
実施例7の合成経路に従って、工程5に使用した原料1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりにtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、tert-ブチルオキシカルボリルを除去した後、標記化合物48 (130 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 478.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6) d 12.58 (br, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.55-7.43 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.59 (br, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.11 (d, 6H), 0.94 (d, 3H).
【０１２４】
実施例49
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 49
【化６１】
2019503346.tif 000082
実施例7の合成経路に従って、工程5に使用した原料1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物49(35 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): [M+1] 528.6
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 10.9 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.11-7.25 (m, 7H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.31-6.33 (d, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 9H).
【０１２５】
実施例50
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 50
【化６２】
2019503346.tif 000083
2019503346.tif 000084
工程1
2-エチル-N-(1-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アニリン 50b
1a(820 mg, 5 mmol)、2-エチルアニリン 50a(0.75 mL, 6 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.58 g, 7.5 mmol)を30 mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。混合物を16時間撹拌した。30 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液をジクロロメタン(25 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物50b(0.8 g, 収率 59.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 270.1 [M+1]
工程2
3-(2-((2-エチルフェニル)アミノ)プロピル)フェノール 50c
50b(800 mg, 2.97 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で6 mLの1 M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を滴下した。添加終了後、反応を室温で16時間撹拌した。15 mLの水を加え、反応を急冷させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物50cの粗製品(500 mg)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
工程3
(E)-メチル3-(4-((1R,3S/1S,3R)-6-ヒドロキシ-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 50d
化合物50cの粗製品(400 mg, 1.57 mmol)、1e(596 mg, 3.13 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(1.51 g, 7.83 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、3時間撹拌した。加熱終了後、20 mLの水を加え、反応溶液を酢酸エチル(20 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物50d(440 mg, 収率 65.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 428.3 [M+1]
工程4
(E)-メチル3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 50e
50d(440 mg, 1.03 mmol)及び2,6-ルチジン(165 mg, 1.54 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した。反応を0℃に冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(436 mg, 1.54 mmol)を滴下した。反応を室温で12時間撹拌した。20 mLの水を加え、反応を急冷させ、反応溶液をジクロロメタン(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、淡い黄色の固体の標記化合物50e(176 mg, 収率 30.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 560.2 [M+1]
工程5
(E)-メチル3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 50f
50e(101 mg, 0.18 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(56 mg, 0.27 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(13 mg, 0.018 mmol)を3.6 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=5:1)に溶解した後、0.18 mLの2N 炭酸ナトリウム溶液を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で40分間撹拌した。室温に冷却した後、20 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物50fの粗製品(80 mg)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 492.3[M+1]
工程6
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 50
50f(80 mg, 0.16 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、0.4 mLの 2 M水酸化ナトリウム溶液を加えた。添加終了後、反応を16時間撹拌した。1M塩酸を滴下し、反応溶液のpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(10 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物50(44 mg, 収率 56.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 5H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.09 (d, 3H).
【０１２６】
実施例51
(E)-3-(4-(2-(4-エチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 51
【化６３】
2019503346.tif 000085
2019503346.tif 000086
工程1
N-(4-エチルフェニル)-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド 51a
5a(1.77 g, 10.65 mmol)、1b(1.29 g, 10.65 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.45 g, 12.78 mmmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(130 mg, 1.07 mmol)を20 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。反応を18時間撹拌した。30 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、灰色がっかた白色の固体の標記化合物51a(2.35 g, 収率 81.9%)を得た。
工程2
4-エチル-N-(3-メトキシフェネチル)アニリン 51b
リチウムアルミニウムテトラハイドライド(1.33 g, 34.90 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに懸濁させた後、51a(2.35 g, 8.73 mmol)を加えた。反応を18時間撹拌し、水で急冷させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色油の標記化合物51b(1.68 g, 収率: 75.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 256.2 [M+1]
工程3
3-(2-((4-エチルフェニル)アミノ)エチル)フェノール 51c
51b(1.68 g, 6.58 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した。-78℃に冷却した後、1M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(13.2 mL, 13.20 mmol)を滴下した。添加終了後、反応を室温まで加熱し、16時間撹拌した。2 mLの2M 塩酸溶液を加え、反応を急冷させた後、5 mLの水を加え、固体を析出させた。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。固体を乾燥し、黄色固体の標記化合物51c(1.19 g, 収率 74.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 242.1 [M+1]
工程4
(E)-メチル3-(4-(2-(4-エチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 51d
51c(367 mg, 1.52 mmol)、1e(578 mg, 3.04 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(1.47 g, 7.60 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。添加終了後、混合物を120℃に加熱し、3時間撹拌した。加熱終了後、反応溶液を室温に冷却し、30 mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物51d(437 mg, 収率 69.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 414.2 [M+1]
工程5
(E)-メチル3-(4-(2-(4-エチルフェニル)-6-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 51e
51d(437 mg, 1.06 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(170 mL, 1.59 mmol)を加えた。添加終了後、氷浴中で混合物を0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(447 mg, 1.59 mmol)を加えた。添加終了後、氷浴を撤去し、反応を16時間撹拌した。30 mLの水を加え、反応を急冷させ、２つの層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、淡い黄色の固体の標記化合物51e(359 mg, 収率 62.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
工程6
(E)-メチル3-(4-(2-(4-エチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリレート 51f
51e(359 mg, 0.66 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(205 mg, 0.99 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(48 mg, 0.07 mmol)を12 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V:V=5:1)に溶解した後、2M炭酸ナトリウム溶液(0.66 mL, 1.32 mmol)を加えた。添加終了後、混合物をマイクロ波及び120℃で40分間撹拌した。室温に冷却した後、30 mLの水を加え、混合物を酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物51fの粗製品(190 mg)を得た。これを更に精製せず、直接に次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 478.3 [M+1]
工程6
(E)-3-(4-(2-(4-エチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 51
51fの粗製品(190 mg, 0.40 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、2 M水酸化ナトリウム溶液(1 mL, 2.0 mmol)を加えた。添加終了後、反応を16時間撹拌した。1M塩酸を滴下し、反応溶液のpHを4に調整し、混合物を酢酸エチル(30 mL × 2)で抽出した。有機層を合わせ、10 mLの塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、黄色固体の標記化合物51(141 mg, 収率 76.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 464.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.55-2.49 (dd, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０１２７】
実施例52
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(4-エチルフェニル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 52
【化６４】
2019503346.tif 000087
実施例50の合成経路に従って、工程1に使用した原料50aの代わりに4-エチルアニリンを用い、標記化合物52(58 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 478.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
【０１２８】
実施例53
(E)-3-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 53
【化６５】
2019503346.tif 000088
実施例51の合成経路に従って、工程1に使用した原料1bの代わりに4-フルオロアニリンを用い、標記化合物53(108 mg, 黄色固体)を調製した。
MS m/z (ESI): 453.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.94-6.84 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H).
【０１２９】
生物学的試験
本発明を、以下の試験例を参照して更に説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【試験例１】
【０１３０】
エストロゲン（E）のエストロゲン受容体（ER）への結合に対する本発明化合物の抑制作用
１．実験目的
本発明化合物はE（エストロゲン）のER（エストロゲン受容体）への結合に対して抑制作用を有しており、それによりEとERの複合体のERE（エストロゲン応答エレメント）への結合を抑制して、引き続いて下流のルシフェラーゼタンパクの発現をブロックする。
in vitroでのEのERへの結合に対する化合物の抑制作用を次の方法で試験した。
この実験の目的はEのERへの結合に対する化合物の抑制作用を測定することであり、化合物のin vitro活性をIC50値により評価した。
２．実験材料と機器
２．１実験機器
2019503346.tif 000089
２．２実験材料
2019503346.tif 000090
３．実験方法
EREをルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローン化し、MCF-7/ ERE-ルシフェラーゼモノクローナル細胞をMCF-7（Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TCHu74）のトランスフェクションにより選んだ。MCF-7/ ERE-ルシフェラーゼ細胞を30,000細胞/ウェルの密度で96穴プレート中の10%活性炭処理FBS（Moregate、FBSF）、1%ピルビン酸ナトリウム（sigma、S8636）、1%非必須アミノ酸（sigma、M7145）及び500 μg/ml G418を含有するMEM培地（hyclone、SH30024.01B）に接種し、細胞を37℃、5%CO2の条件下に培養した。薬物は、後に10倍濃度勾配に100%DMSOで希釈する20mMストック溶液として調製し、次いでDMEMで20倍希釈した。24時間培養後、培地を除去し、次いで0.1nMエストラジオール（sigma, E2758）と培地で希釈した10μlの薬物を各ウェルに添加し、コントロール群はDMSOを添加した。プレートを穏やかに振とうして、37℃、5%CO2でインキュベーター中で培養した。24時間後、細胞培養培地を廃棄し、次いで50 μLの調製したルシフェラーゼ基質（Promega、E6110）を各ウェルに添加し、プレートを10-15分間、室温で暗闇に置き、次いで化学発光シグナル値を測定した。
４．試験結果
EのERへの結合に対する本発明化合物の抑制作用を上記の実験により試験した。化学発光シグナル値対化合物の対数濃度をGraghpad Prismを用いてプロットし、測定したIC50値を表１に示した。
【表１】
2019503346.tif 000091
結論：本発明化合物は、EのERへの結合に対して顕著な抑制作用を有している。
【試験例２】
【０１３１】
MCF7細胞の増殖に対する本発明化合物の抑制作用
１．実験目的
この実験の目的は、MCF7細胞の増殖活性に対する化合物の抑制作用を測定することであり、化合物のin vitro活性をIC50値により評価した。
２．実験試薬と材料
2019503346.tif 000092
３．実験方法
MCF-7細胞（Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TCHu74）を40,000細胞/ウェルの密度で96穴プレート中の10%FBS（Gibco、10099-141）、1%ピルビン酸ナトリウム（sigma、S8636）、及び1%非必須アミノ酸（sigma、M7145）を含有するMEM培地（hyclone、SH30024.01B）に接種し、細胞を37℃、5%CO2の条件下で培養した。化合物は、後に100%DMSOで1000×最終濃度に希釈する20mMストック溶液として調製し、次いで2%FBSを含有する20倍培地で希釈した。24時間培養後、培地を除去して、90μlの2%FBSを含有する培地と10μlの薬物を各ウェルに添加し、10μlのDMSOをコントロール群に添加し、そしてブランク群は100μlの2%FBSを含有する培地のみを含めた。プレートを穏やかに振とうして、37℃、5%CO2でインキュベーター中で培養した。72時間後、50 μLの混合Cell Titer-Glo（Promega, G7571）を各ウェルに添加した。プレートは、成分がよく混ざるまで振とうし、10分間、室温に置いて、次いで化学発光シグナル値を測定した。MCF-7細胞の増殖に対する100nMでの化合物AZD9496の抑制作用を100%にセットし、他の化合物の最大抑制率 = (化学発光シグナル値negative control - 化学発光シグナル値化合物100 nM) / (化学発光シグナル値negative control - 化学発光シグナル値AZD9496 100 nM)×100%、そして陰性対照（negative control）は0.5% DMSOの入ったウェルであった。
４．分析結果
化学発光シグナル値対化合物の対数濃度をGraghpad Prismを用いてプロットし、IC50値を得た。結果は表２に示した。
【表２】
2019503346.tif 000093
2019503346.tif 000094
結論：本発明化合物は、MCF7細胞の増殖に対して顕著な抑制作用を有している。
【試験例３】
【０１３２】
ERαに対する本発明化合物の分解作用
１．実験目的
本発明化合物により誘起されたERに対する分解作用を測定するために、以下の方法をERに対する本発明化合物の分解作用を測定するために用いた。
２．物質と装置
BioTek Synergy HT Flatbedリーダー
MCF-7細胞株（TChu 74, Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee）
ERα Duoset Kit（#DYC5715E, R&D System）
３．実験方法
MCF-7細胞ウェルを、10%FBSを含有するDMEM/F-12培地中でインキュベートした。
実験の第１日目に、MCF-7細胞を、活性炭で処理した10%FBSを含有するDMEM/F-12培地に再懸濁し、次いで50,000細胞/ウェルの密度で48穴プレートに接種して、22-24時間、培養した。
実験の第２日目に、試験化合物を培地で希釈し、48穴プレートに添加した。ERα-捕捉抗体をPBSで1μg/mlに希釈し、100μl/ウェルで96穴プレートに添加した。プレートは、室温で終夜、密封して被覆した。
実験の第３日目に、被覆した96穴プレートをPBSで２回洗浄し、110μl/ウェルでシーリング液（PBS中1%BSA）を加えて、室温で1時間密封した。48穴プレートを１回洗浄し、残留液体を除去した。次いで、60μlの溶解バッファー（6 Mウレア、1 mM EDTA、0.5% Triton X-100、1 mM PMSF、プロテアーゼ阻害剤混合物）を各ウェルに添加した。１５分間氷上で溶解した後、希釈液（1 mM EDTA、PBSに溶解した0.5% TritonX-100）を添加した。細胞希釈溶解液を100μl/ウェルで96穴プレートへ移し、次いでプレートを室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄液（PBST）で４回洗浄した後、希釈した一次抗体を添加した。１時間インキュベーションした後、96穴プレートを４回洗浄して、二次抗体を添加し、次いでプレートを３０分間インキュベートした。プレートを洗浄液で洗浄した後、TMB発色溶液を加え、１５分間インキュベートした。反応は1 M H2SO4を加えて停止し、次いで波長450nmでの光吸収を読み取った。3μMでの化合物AZD9496の分解作用を100%にセットし、他の化合物のEmax = (ODnegative control -OD化合物3μM) / (OD negative control -ODAZD9496 3μM)×100%、そして陰性対照（negative control）はDMSOのウェルであった。
４．試験結果
ERαに対する本発明化合物による分解作用について測定したEC50値を表3に示す。
【表３】
2019503346.tif 000095
結論：本発明化合物はERαに対して顕著な分解作用を有し、そしてERαに対する本発明化合物の分解作用のEmax（%）値は、陽性対照AZD-9496のものより著しく高い。
薬物動態試験
【試験例４】
【０１３３】
本発明の実施例1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39及び42の化合物の薬物動態試験
１．要約
BALB/Cヌードマウスを試験動物として用いた。異なる時点での血漿中の薬物濃度は、BALB/Cヌードマウスに実施例1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39及び42の化合物を胃内投与した後にLC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をBALB/Cヌードマウスで研究し、評価した。
２．プロトコール
２．１サンプル
実施例1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39及び42の化合物
２．２試験動物
81匹の雌のBALB/Cヌードマウスを等分に9群に分割したが、これらはSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, with Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入した。
２．３試験化合物の調製
各試験化合物の適切な量を秤量し、続いて9%PEG400 + 0.5%tween80 + 0.5%PVP +90%の0.5%CMC水溶液を加えた。
２．４投与
一晩絶食後、81匹の雌BALB/Cヌードマウスを等分に9群に分け；次いで0.2 mL/10gの投与容量で試験化合物を胃内に投与した。
３．方法
一晩絶食後、81匹の雌BALB/Cヌードマウスに試験化合物を胃内に投与した。血液（0.1mL）を投与後0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0及び24.0時間で採取した（各時点につき３マウス）。サンプルは、ヘパリン処理した試験管に貯蔵し、3,500rpmで10分間、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20℃で保存した。
血漿中及び投与溶液中のプロトタイプ薬物の濃度は、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（LC/MS/MS）により測定した。
４．BALB/Cヌードマウスにおける薬物動態パラメータの結果
本発明の実施例1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39及び42の化合物の薬物動態パラメータを下記に示す。
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結論：本発明化合物は、良く吸収され、顕著な薬理学的吸収効果を有している。
【国際調査報告】
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