(57)【要約】  本発明は、メニン（menin）とＭＬＬ及びＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤と、それを含有する医薬組成物と、メニン−ＭＬＬ相互作用によって媒介される癌及び他の疾患の治療におけるそれらの使用とに関する。
2019517548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019517548.tif 000447
又はその医薬的に許容し得る塩［式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−ＮＲA3−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）−から選択され、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥの１個以下は、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−ＮＲA3−、  −Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）−であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲUであり、ここでＲUは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又はＣ2-8ジアルキルアミノであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲWであり、ここでＲWは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又はＣ2-8ジアルキルアミノであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲXであり、ここでＲXは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又はＣ2-8ジアルキルアミノであり、ここでＸがＮである場合、Ｘと直接結合しているＬの原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ以外であり；
Ｌは、−Ｃ1-6アルキレン−及び−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−から選択され、ここで−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−基のＣ1-6アルキレン基及び任意の−（Ｃ1-4アルキレン）b−基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1-3アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３個の置換基で場合により置換され；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲq1−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲq1−、−ＮＲq1−、−ＮＲq1Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲq1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲq1、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲq1−、−Ｃ（＝ＮＲq2）−、又は−Ｃ（＝ＮＲq2）−ＮＲq1−であり、ここでＲq1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
Ｃｙは、連結Ｃ6-14アリール、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、又は４〜１８員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々はは、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
各ＲCyは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立して選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、 ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｙ1、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＲY1ＲY2、又はＮＲY3であり、ここで、ＲY1、ＲY2、及びＲY3は、それぞれＨ及びＣ1-4アルキルから独立して選択され；
Ｚは、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、及びＰ（Ｏ）Ｒc3Ｒd3であり、ここで前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ、Ｃｙ2、ハロ、ＣＮ，ＮＯ2、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3により場合により置換され；
各Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立して選択され、ここで前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立して選択され；
各ＲA1は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＣＮ，ＮＯ2、及びＯＨから独立して選択され；
各ＲA2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＣＮ，ＮＯ2、及びＯＨから独立して選択され；
各ＲA3は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒz、及びＣ（Ｏ）ＯＲzから独立して選択され、ここで前記Ｃ1-4アルキルは、フェニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＣＮ，ＮＯ2、又はＯＨにより場合により置換され；
Ｒzは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり；
各Ｃｙ1は、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、及び４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、ＲＣy1から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
各Ｃｙ2は、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、及び４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、ＲＣy2から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
各ＲＣy1及びＲＣy2は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立して選択され、ここで前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
各Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒa3、Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒa4、Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒa5、Ｒb5、Ｒc5、及びＲd5は、Ｈ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-6アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アルゴン、Ｃ−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-6アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-6アルキルは、それぞれ、Ｒg-から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換されて；
各Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3、Ｒe4、及びＲe5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
各Ｒ9は、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ1-3アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルコキシカルボニルから独立して選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
ａは、０又は１であり；そして
ｂは、０又は１であり、
ここで任意のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、場合により１又は２個のオキソ基でさらに置換される］。
【請求項２】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＹがＮＲY3である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＵがＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
ＵがＣＲUである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
ＷがＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
ＷがＣＲWである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
ＸがＣＲXである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥが、それぞれ独立して、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−又は−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥが、それぞれ独立して、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
以下の式
【化２】
2019517548.tif 000448
（ここで、ｅ及びｆは分子の残りの部分への結合点を示す）で表されるスピロ部分が、以下：
【化３】
2019517548.tif 000449
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
以下の式
【化４】
2019517548.tif 000450
（ここで、ｅ及びｆは分子の残りの部分への結合点を示す）で表されるスピロ部分が、以下：
【化５】
2019517548.tif 000451
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｌが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1-3アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換された−Ｃ1-6アルキレン−から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｌが、メチレン、エチレン、及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｌがメチレンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｌが、−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−から選択され、ここで、−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−基の任意のＣ1-4アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1-3アルキル）アミノから独立して選択される１，２、又は３個の置換基で場合により置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｃｙが、連結フェニル、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は４〜９員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｃｙが、連結フェニル、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は４〜９員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｃｙが式：
【化６】
2019517548.tif 000452
（その各々は、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される）を有する連結基である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｃｙが式：
【化７】
2019517548.tif 000453
を有する連結基である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２３】
ＺがＣｙ2又はＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２４】
ｎが０である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２５】
ｎが１である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２６】
ｍが０である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２７】
ｍが１である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２８】
ｐが０である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２９】
ｐが１である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３０】
ｑが０である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３１】
ｑが１である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３２】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂを有する、請求項１及び６〜２７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩：
【化８】
2019517548.tif 000454
【請求項３３】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、又はＩＶｆを有する、請求項１，４，５、及び１４〜２７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩：
【化９】
2019517548.tif 000455
【請求項３４】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−（（７−（５−（２−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（２−（シクロペンチル（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−（シクロペンチル（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メチル）アセトアミド；
６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチリルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−２−（（４−（６−（３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン；
４−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール；
Ｎ−（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン；
５−フルオロ−２−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−（（７−（５−（２−（ジメチルホスホリル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−アミン；
４−（（（２−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
２−（（４−（７−アミノ−７−（４−シアノベンジル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−２−（（４−（７−ヒドロキシ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
２−（（４−（７−アミノ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−２−（（４−（８−（４−フルオロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
６−（（７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（７−（３−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−アミン；
２−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシブタン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル；
２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
６−（（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２−（６−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
５−（（７−（２−クロロ−５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（（４，５−ジフルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５'−フルオロ−２−メチル−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
５−（（７−（５−（（２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（トリフルオロメチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５'−フルオロ−２，６−ジメチル−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−シクロプロピル−３'，５'−ジフルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド；
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド；
７−ベンジル−２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
４−（（６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサノール；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（６−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
５−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（７−（５−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（（６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
７−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルイソブチラミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイソブチラミド；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（４−（（２−（５−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
５−（（７−（５−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−（５−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−アミン；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（Ｎ−エチルイソブチラミド）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（Ｎ−エチルイソブチラミド）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
２−（（４−（６−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジメチドブタンアミド）シクロヘキシル）エチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−（５−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−フルオロ−２−（（４−（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
２−（（４−（７−（（３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸メチルエチル；
５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−アミン；
２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−２−（（４−（７−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−２−（（４−（６−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
２−（（４−（７−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（６−ネオペンチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
２−（（４−（６−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
２−（（４−（６−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（６−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ピバルアミドシクロヘキシル）エチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−（６−（シクロヘキシルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−エチルイソブチラミド；
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
２−（５−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン；
２−（５−（２−シクロプロポキシ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
２−（（４−（６−（２−（４−シアノフェニル）アセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
５−フルオロ−２−（（４−（６−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（（４−（６−（２−（４−シアノフェニル）アセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−２，６ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
３−（（（２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ヘプタン−１−カルボニトリル；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
Ｎ−（２−（（４−（６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−エチルイソブチラミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
２−（（４−（７−（（１−（２−アセトアミドエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（（４−（７−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（（４−（７−（（３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−（（４−（２−（２−（４−シアノフェニル）アセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（（４−（７−（（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチドベンズアミド；
４−（２−（６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１−オン；
６−（２−（６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（６−イソブチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
Ｎ−（２−（（４−（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−エチルイソブチラミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−メチドイソブチラミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン；
４−（（（２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニトリル；
４−（１−（（２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）アセトアミド；
（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）（イソプロピル）カルバミン酸メチル；
２−（（４−（７−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（（４−（７−（（３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（５−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（（２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボニトリル；
４−（２−（２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（６−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
４−（（（２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
５−（（７−（５−（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチラミド；
７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−３−アミン；
Ｎ−（２−（（４−（６−（シクロヘキシルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−エチルイソブチラミド；
Ｎ−ベンジル−２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−アミン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）（メチル）カルバミン酸エチル；
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（（４−（６−（シクロヘキシルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（５−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
（３−（（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸メチル；
２'−（（４−（７−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
１−（７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（５−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（（７−（５−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
５−（（７−（５−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
４−（（（２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソブチラミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニド）イソブチラミド；
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソブチラミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−シクロプロピル−２'−（（４−（７−（（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
３−（（７−（５−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
６−（（７−（５−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２−（（４−（７−（（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソインドリン−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール；
２−シクロプロピル−３'，５'−ジフルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
３−（（７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−（（７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
２−（（４−（７−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
２'−（（４−（６−（４−シアノフェネチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソインドリン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−シクロプロピル−２'−（（４−（７−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）エタノン；
（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）（メチル）カルバミン酸メチル；
５−（（７−（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イド）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（２−（（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（（２'−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−オキソピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−アミン；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸エチル；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５'−フルオロ−２−メチル−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
４−（２−（６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
４−（２−（６−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
１−（６−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オン；
５'−フルオロ−２−メチル−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボニトリル；
２−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
２−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
４−（（（２−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
５−（（７−（５−（２−（２−エチルピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−イソペンチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン；
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（６−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（５−（（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（（６−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール；
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２'−イソプロポキシ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−アミン；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（２−（４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド；
５−（（７−（３−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
２'−（（４−（７−アミノ−７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（（４−（３−（４−アセトアミドベンジル）−２−アミノ−４−オキソ−１，３，７−ｔｒｉアザスピロ［４．４］ｎｏｎ−１−ｅｎ−７−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；及び
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３５】
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドである請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩。
【請求項３６】
ビス−メタンスルホン酸塩である、請求項３５に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３７】
ビス−塩酸塩である、請求項３５に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３８】
セスキフマル酸塩である、請求項３５に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３９】
請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の塩の結晶形態。
【請求項４０】
実質的に無水である、請求項３９に記載の結晶形態。
【請求項４１】
水和又は溶媒和されている、請求項３９に記載の結晶形態。
【請求項４２】
水和されている、請求項３９に記載の結晶形態。
【請求項４３】
一水和物である、請求項３９に記載の結晶形態。
【請求項４４】
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドである請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩。
【請求項４５】
ビス−メタンスルホン酸塩である、請求項４４に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４６】
ビス−塩酸塩である、請求項４４に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４７】
セスキフマル酸塩である、請求項４４に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４８】
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の塩の結晶形態。
【請求項４９】
実質的に無水である、請求項４８に記載の結晶形態。
【請求項５０】
水和又は溶媒和されている、請求項４８に記載の結晶形態。
【請求項５１】
水和されている、請求項４８に記載の結晶形態。
【請求項５２】
一水和物である、請求項４８に記載の結晶形態。
【請求項５３】
請求項１〜３５及び４４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５４】
請求項３６〜４３及び４５〜５２のいずれか１項に記載の塩又は結晶形態と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項５５】
メニンとＭＬＬとに、請求項１〜３５及び４４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を接触させることを含む、メニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する方法。
【請求項５６】
メニンとＭＬＬとに、請求項３６〜４３及び４５〜５２のいずれか１項に記載の塩又は結晶形態を接触させることを含む、メニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する方法。
【請求項５７】
請求項１〜３５及び４４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項５８】
請求項３６〜４３及び４５〜５２のいずれか１項に記載の塩又は結晶形態の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項５９】
前記癌が血液癌である、請求項５７又は５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌が白血病である、請求項５７又は５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌がリンパ腫である、請求項５７又は５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌が、混合型白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ関連白血病（MLL-related leukemia）、ＭＬＬ陽性白血病（MLL-associated leukemia）、ＭＬＬ誘導白血病、再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ−ｒ）、ＭＬＬ再構成又はＭＬＬ遺伝子の再構成に伴う白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫瘍、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、Ａｌｉｂｅｒｔ−Ｂａｚｉｎ症候群、肉芽腫息肉腫、セザリー症候群、毛状細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大きな顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性レプトミングティス、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項５７又は５８に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜３５及び４４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、又は糖尿病のリスクを治療する方法。
【請求項６４】
請求項３６〜４３及び４５〜５２のいずれか１項に記載の塩又は結晶形態の治療有効量を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、又は糖尿病のリスクを治療する方法。
【請求項６５】
請求項１〜３５及び４４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の高血糖症を治療する方法。
【請求項６６】
請求項３６〜４３及び４５〜５２のいずれか１項に記載の塩又は結晶形態の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の高血糖症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メニン（menin）とＭＬＬ及びＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤と、それを含有する医薬組成物と、メニン−ＭＬＬ相互作用によって媒介される癌及び他の疾患の治療におけるそれらの使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
混合系統白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、臨床的及び生物学的に特徴的な急性白血病のサブセットにおいて突然変異されたヒストンメチルトランスフェラーゼである。再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ−ｒ）は、１１ｑ２３染色体遺伝子座の再発性転座を伴い、治療選択肢の限られた急性白血病の攻撃的形態につながる。これらの転座はＭＬＬ遺伝子を標的とし、６０以上の異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合したＭＬＬのアミノ末端を含む発癌性融合タンパク質を生成する。多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）腫瘍抑制遺伝子によってコードされる遍在的に発現する核タンパク質であるメニンは、ＭＬＬ融合タンパク質との高い親和性結合相互作用を有し、発癌性ＭＬＬ−ｒ融合タンパク質の必須補助因子である（Yokoyama et al., 2005, Cell, 123:207-18; Cierpicki & Grembecka, 2014, Future Med. Chem., 6:447-462）。この相互作用の破壊は、インビトロ（Grembecka et al., 2012, Nat. Chem. Biol., 8:277-284）及びインビボ（Yokoyama et al., 2005, op. cit.; Borkin et al., 2015, Cancer Cell, 27:589-602）でＭＬＬ−ｒ白血病細胞の選択的増殖阻害及びアポトーシスをもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
メニン−ＭＬＬ複合体は、去勢抵抗性／進行性前立腺癌において役割を果たし、メニン−ＭＬＬ阻害剤は、インビボで腫瘍増殖を低下させることが示されている（Malik et al., 2015, Nat. Med., 21:344-352）。また、メニン−ＭＬＬ阻害剤は、ヒトβ細胞増殖を増強することが示されており（Chamberlain et al., 2014, J. Clin. Invest., 124:4093-4101）、糖尿病の治療におけるメニン−ＭＬＬ相互作用阻害剤についての役割を支持している（Yang et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A., 107:20358-20363）。メニンと、ＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質との相互作用は治療介入の魅力的な標的であり、白血病、他の癌及び糖尿病を含む様々な疾患や状態の治療のために、メニン−ＭＬＬ相互作用を阻害する新規薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2019517548.tif 000003
【０００５】
又はその医薬的に許容し得るその塩などの、メニン−ＭＭＬ相互作用の阻害剤を提供し、ここで構成変数は本明細書で定義される。
【０００６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩形態を提供する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の結晶形態を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、メニンとＭＬＬを式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と接触させることを含む、メニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、糖尿病リスク、又は高血糖症を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図４】Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−塩酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−塩酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ＋形態Ａ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態Ｆに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１３】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＤＶＳパターンを示す。
【図１４】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的な可変温度（ＶＴ）−ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｂに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１６】スケールアップ製造から、スラリーとして（上部トレース；形態Ｂ）、真空濾過後の湿潤ケーキとして（中間トレース；形態Ｂ）、及び４５℃で一晩湿潤ケーキを乾燥後（底部トレース；形態Ｄ）に、単離された５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩、結晶形態Ｂ及び形態Ｄに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｄに特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１８】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｄに特徴的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１９】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｆに特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩（５０％の確率熱振動楕円体ｓを有する）のＯＲＴＥＰ表示を示す。
【図２１】図２１の説明に同じ。
【図２２】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩（５０％の確率熱振動楕円体を有する）に特徴的なＯＲＴＥＰ表示を示す。
【図２３】５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｄに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物などのメニン−ＭＬＬ相互作用の阻害剤：
【化２】
2019517548.tif 000004
【００１０】
又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで
【００１１】
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−ＮＲA3−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）−から選択され、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥの１個以下は、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−ＮＲA3−、  −Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）−であり；
【００１２】
Ｕは、Ｎ又はＣＲUであり、ここでＲUは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又はＣ2-8ジアルキルアミノであり；
【００１３】
Ｗは、Ｎ又はＣＲWであり、ここでＲWは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又はＣ2-8ジアルキルアミノであり；
【００１４】
Ｘは、Ｎ又はＣＲXであり、ここでＲXは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又はＣ2-8ジアルキルアミノであり、ここでＸがＮである場合、Ｘと直接結合しているＬの原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ以外であり；
【００１５】
Ｌは、−Ｃ1-6アルキレン−及び−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−から選択され、ここで−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−基のＣ1-6アルキレン基及び任意の−（Ｃ1-4アルキレン）b−基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1-3アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３個の置換基で場合により置換され；
【００１６】
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲq1−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲq1−、−ＮＲq1−、−ＮＲq1Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲq1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲq1、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲq1−、−Ｃ（＝ＮＲq2）−、又は−Ｃ（＝ＮＲq2）−ＮＲq1−であり、ここでＲq1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、及びここでＲq2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル及びＣＮから独立して選択され；
【００１７】
Ｃｙは、連結Ｃ6-14アリール、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、又は４〜１８員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々はは、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００１８】
各ＲCyは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、 ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００１９】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｙ1、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（＝ＮＲe2）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００２０】
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＲY1ＲY2、又はＮＲY3であり、ここで、ＲY1、ＲY2、及びＲY3は、それぞれＨ及びＣ1-4アルキルから独立して選択され；
【００２１】
Ｚは、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、及びＰ（Ｏ）Ｒc3Ｒd3であり、ここで前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ、Ｃｙ2、ハロ、ＣＮ，ＮＯ2、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（＝ＮＲe3）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００２２】
各Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立して選択され、ここで前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（＝ＮＲe4）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００２３】
各ＲA1は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＣＮ，ＮＯ2、及びＯＨから独立して選択され；
【００２４】
各ＲA2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＣＮ，ＮＯ2、及びＯＨから独立して選択され；
【００２５】
各ＲA3は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒz、及びＣ（Ｏ）ＯＲzから独立して選択され、ここで前記Ｃ1-4アルキルは、フェニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＣＮ，ＮＯ2、又はＯＨにより場合により置換され；
【００２６】
Ｒzは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり；
【００２７】
各Ｃｙ1は、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、及び４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、ＲＣy1から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００２８】
各Ｃｙ2は、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、及び４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、ＲＣy2から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００２９】
各ＲＣy1及びＲＣy2は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立して選択され、ここで前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ＣＮ，ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（＝ＮＲe5）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され；
【００３０】
各Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒa3、Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒa4、Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒa5、Ｒb5、Ｒc5、及びＲd5は、Ｈ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-6アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-6アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-6アルキルは、それぞれ、Ｒg-から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換されて；
【００３１】
各Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3、Ｒe4、及びＲe5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
【００３２】
各Ｒgは、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ1-3アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルコキシカルボニルから独立して選択され；
【００３３】
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
ａは、０又は１であり；そして
ｂは、０又は１であり、
ここで任意のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、場合により１又は２個のオキソ基でさらに置換される。
【００３４】
いくつかの実施態様において、ＹはＯである。
いくつかの実施態様において、ＹはＮＲY3である。いくつかの実施態様において、ＹはＮＨである。
いくつかの実施態様において、ＵはＣＲUである。いくつかの実施態様において、ＵはＣＨである。
いくつかの実施態様において、ＷはＮである。
いくつかの実施態様において、ＷはＣＲWである。いくつかの実施態様において、ＷはＣＨである。
いくつかの実施態様において、ＸはＮである。
いくつかの実施態様において、ＸはＣＲXである。いくつかの実施態様において、Ｘは、ＣＨ又はＣＮＨ2から選択される。
【００３５】
いくつかの実施態様において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥの１つ以下は、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３６】
いくつかの実施態様において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−、及び−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−から選択され、ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥの１つ以下は、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｏ−である。
【００３７】
いくつかの実施態様において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−又は−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−Ｃ（ＲA1）（ＲA2）−から選択される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、各ＲA1及びＲA2は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、及びＮＨ2から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＣＨ2Ｏ−から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−から選択される。
【００３９】
いくつかの実施態様において、以下の式：
【化３】
2019517548.tif 000005
【００４０】
（ここで、ｅ及びｆは分子の残りの部分への結合点を示す）で表されるスピロ部分は、以下から選択される：
【化４】
2019517548.tif 000006
【００４１】
いくつかの実施態様において、以下の式：
【化５】
2019517548.tif 000007
【００４２】
（ここで、ｅ及びｆは分子の残りの部分への結合点を示す）で表されるスピロ部分は、以下から選択される：
【化６】
2019517548.tif 000008
【００４３】
いくつかの実施態様において、以下の式：
【化７】
2019517548.tif 000009
【００４４】
（ここで、ｅ及びｆは分子の残りの部分への結合点を示す）で表されるスピロ部分  は、以下から選択される：
【化８】
2019517548.tif 000010
【００４５】
いくつかの実施態様において、Ｌは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1-3アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換された−Ｃ1-6アルキレン−から選択される。
【００４６】
いくつかの実施態様において、Ｌは、メチレン、エチレン、及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｌはメチレンである。
【００４７】
いくつかの実施態様において、Ｌは−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−から選択され、ここで、−（Ｃ1-4アルキレン）a−Ｑ−（Ｃ1-4アルキレン）b−基のＣ1-4アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1-3アルキル）アミノから独立して選択される１，２、又は３個の置換基で場合により置換される。
【００４８】
いくつかの実施態様において、ａは１である。
いくつかの実施態様において、ａは０である。
いくつかの実施態様において、ｂは１である。
いくつかの実施態様において、ｂは０である。
いくつかの実施態様において、ａ及びｂはそれぞれ１である。
いくつかの実施態様において、ａ及びｂはそれぞれ０である。
いくつかの実施態様において、ａは１であり、ｂは０である。
いくつかの実施態様において、ａは０であり、ｂは１である。
【００４９】
いくつかの実施態様において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−ＣＨ2−、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択される。
【００５０】
いくつかの実施態様において、Ｃｙは、連結フェニル、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は４〜９員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される。
【００５１】
いくつかの実施態様において、Ｃｙは、連結フェニル、Ｃ3-18シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は４〜９員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される。
【００５２】
いくつかの実施態様において、Ｃｙは、以下の式：
【化９】
2019517548.tif 000011
【００５３】
を有する連結基であり、その各々は、ＲCyから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｃｙは、以下の式を有する連結基である：
【化１０】
2019517548.tif 000012
【００５５】
いくつかの実施態様において、ＺはＣｙ2又はＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3である。
いくつかの実施態様において、各Ｃｙ2は、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、ＲCy2から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される。
【００５６】
いくつかの実施態様において、各Ｃｙ2は、フェニル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、ＲCy2から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換される。
【００５７】
いくつかの実施態様において、ｎは０である。
いくつかの実施態様において、ｎは１である。
いくつかの実施態様において、ｍは０である。
いくつかの実施態様において、ｍは１である。
いくつかの実施態様において、ｐは０である。
いくつかの実施態様において、ｐは１である。
いくつかの実施態様において、ｑは０である。
いくつかの実施態様において、ｑは１である。
【００５８】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、はＩＩＩｂ：
【化１１】
2019517548.tif 000013
【００５９】
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、又はＩＶｆ：
【化１２−１】
2019517548.tif 000014
【化１２−２】
2019517548.tif 000015
【００６１】
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
【００６２】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩は結晶性である。本明細書中で使用される「結晶性」又は「結晶形態」は、結晶性物質の特定の格子配置であることを意味する。同じ物質の異なる結晶形態は、典型的には結晶形態のそれぞれに特徴的な異なる物理的特性に起因する異なる結晶格子（例えば単位格子）を有する。いくつかの例では、異なる格子構造は、異なる水又は溶媒含量を有する。
【００６３】
同じ化合物又は塩の異なる結晶形態は、例えば吸湿性、溶解性、安定性などに関連して、異なるバルク特性を有することができる。高い融点を有する形態は、しばしば、良好な熱力学的安定性を有し、これは固体形態を含む薬物製剤の貯蔵寿命を延長する上で有利である。より低い融点を有する形態は、しばしば熱力学的に安定ではないが、それらが水溶性を増加させ、薬物バイオアベイラビリティの上昇につながるという点で有利である。弱吸湿性の形態は、熱及び湿度に対するそれらの安定性のために望ましく、長期保存中の分解に対して抵抗性である。
【００６４】
異なる結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの固体状態の特性決定方法によって同定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）などの他の特性決定方法は、さらに形態を特定するのに役立ち、安定性及び溶媒／水含有量を決定するのに役立つ。
【００６５】
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には、特定の結晶形態の指紋と考えられている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特に、試料調製技術、結晶サイズ分布、使用される様々なフィルター、試料取り付け手順、及び使用される特定の機器によって大きく異なることがよく知られている。場合によっては、機器の種類や設定によっては、新しいピークが観測されたり、既存のピークが消えたりすることがある。本明細書で使用される用語「ピーク」は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約５％の相対的高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器のばらつきやその他の要因が、２θ値に影響する可能性がある。従って、本明細書中に報告されているようなピーク割り当ては、±約０．２°（２θ）変動し、本明細書のＸＲＰＤの文脈で使用される用語「実質的に」及び「約」は、上記の測定変動を包含することが意図される。
【００６６】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、又は他の熱実験に関連する温度読み値は、装置、特定の設定、試料調製などに依存して約±３℃変動し得る。従って、ＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告された結晶形態において、図のいずれかに示される「実質的に」又は「約」という用語は、そのような変動を考慮していると理解される。
【００６７】
本発明は、特定の化合物の結晶形態又はその塩を提供する。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド、又はその医薬的に許容し得る塩である。
【００６８】
いくつかの実施態様において本発明は、例えば、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤプロフィールによって特徴付けられた、結晶性５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドを提供する。
【００６９】
いくつかの実施態様において、結晶性５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、２θの点から、約６．２°、約８．３°、約１６．１°、約１６．６°、約１７．３°、約１９．０°、約２３．５°、約２５．３°、及び約２６．９°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００７０】
いくつかの実施態様において、結晶性５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、２θの点から、約６．２°、約８．３°、約１６．１°、約１６．６°、及び約約１９．０°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００７１】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、実質的に図６に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する、結晶性であり得るビス−メタンスルホン酸塩として単離することができる。
【００７２】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩の結晶形態は、２θの点から、約５．６°、約８．８°、約１０．２°、約１２．６°、約１３．８°、約１５．３°、約１６．２°、約１６．８°、約１７．６°、約１８．６°、約２０．３°、約２０．９°、約２１．２°、約２２．７°、及び約２４．６から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００７３】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩の結晶形態は、２θの点から、約５．６°、約８．８°、約１０．２°、約１２．６°、約１３．８°、約１５．３°、約１６．２°、約１６．８°、約１７．６°、約１８．６°、約２０．３°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００７４】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、実質的に図８に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する、結晶性であり得るビス−塩酸塩として単離することができる。
【００７５】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、結晶性であることができるセスキフマル酸塩などのフマル酸塩として単離することができる。結晶性セスキフマル酸塩は、水和物（例えば一水和物）、溶媒和物（例えば水以外の溶媒を含む）、又は無水物及び非溶媒和物であり得る。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、実質的に無水物又は実質的に非溶媒和物である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、水和物又は溶媒和物である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は水和物である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は一水和物である。
【００７６】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドのセスキフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する。
【００７７】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、２θの点から、約２．９°、約５．８°、約８．７°、約１３．２°、約１６．０°、約１７．６°、約１９．１°、約２０．３°、約２０．４°、約２０．８°、約２１．８°、約２２．９°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．９°、及び約２６．０°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００７８】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、２θの点から、約２．９°、約５．８°、約８．７°、約１３．２°、約１６．０°、約１７．６°、約１９．１°、約２０．３°、約２０．４°、約２０．８°、約２１．８°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．９°、及び約２６．０°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００７９】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、２θの点から、約２．９°、約５．８°、約８．７°、約１３．２°、約１６．０°、約１９．１°、約２１．８°、約２４．９°、及び約２６．０°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００８０】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、２θの点から、約２．９°、約５．８°、約８．７°、約１３．２°、約１６．０°、約１９．１°、及び約２１．８から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００８１】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、及び結晶形態Ｆから選択される。
【００８２】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Ａは、実質的に図１０に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する。
【００８３】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ａは、２θの点から、約５．８°、約１３．２°、約１５．９°、約１９．２°、約２０．３°、約２１．８°、約２３．０°、及び約２３．３°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００８４】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Ａは、約１８３℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００８５】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Ａは、実質的に図１２に示されるようなサーモグラフィ分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【００８６】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Ａは、実質的に図１３に示されるような動的蒸気吸着分析によって特徴付けられる。
【００８７】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｂは、実質的に図１５に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する。
【００８８】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｂは、２θの点から、約６．２°、約７．８°、約８．５°、約１０．９°、約１２．６°、約１３．２°、約１３．５°、約１６．１°、約１９．０°、約１９．３°、約２１．２°、約２１．４°、約２１．６°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００８９】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｄは、実質的に図２３に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する。
【００９０】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｄは、２θの点から、約７．２°、約８．５°、約１１．８°、約１４．５°、約１６．０°、約１７．４°、約１９．３°、約１９．７°、及び約２１．８°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【００９１】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｄは、約１６７℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００９２】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｄは、実質的に図１８に示されるようなサーモグラフィー分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【００９３】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する。
【００９４】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｆは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する。
【００９５】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Ｆは、実質的に図１８に示されるようなサーモグラフィー分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【００９６】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、結晶性であり得るベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）である。
【００９７】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、結晶性であり得るナフタレンジスルホン酸（ナパジシル酸）塩である。いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、結晶性であり得るナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩である。
【００９８】
いくつかの実施態様において、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドは、結晶性であり得るトルエンスルホン酸（トシル酸）塩である。
【００９９】
本発明はさらに、化合物Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、又はその医薬的に許容し得る塩の結晶形態を提供する。
【０１００】
いくつかの実施態様において本発明は、例えば図１に実質的に示されるＸＲＰＤプロフィールを有する、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの結晶形態を提供する。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの結晶形態は、２θの点から、約９．７°、１１．６°、約１２．６°、約１６．６°、約１７．５°、約１８．８°、約１９．２°、約１９．８°、約２１．０°、及び約２５．３°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドは、結晶性であり得るセスキフマル酸塩のようなフマル酸塩として単離することができる。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、実質的に無水である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、水和又は溶媒和されている。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は水和されている。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は一水和物である。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩は、実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、２θの点から、約５．８°、約８．７°、約１３．２°、約１６．０°、約１７．４°、約１７．６°、約１９．１°、約２０．３°、約２１．８°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．９°、及び約２６．０°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、２θの点から、約５．８°、約８．７°、約１３．２°、約１６．０°、約１７．４°、約１７．６°、約１９．１°、約２０．３°、約２１．８°、及び約２３．０°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、２θの点から、約５．８°、約８．７°、約１３．２°、約１６．０°、約１７．４°、約１７．６°、及び約１９．１°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドは、例えば、図３に実質的に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する結晶性であり得るビス−メタンスルホン酸塩である。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩の結晶形態は、２θの点から、約５．６°、約１１．０°、約１３．３°、約１６．７°、約２０．１°、約２０．９°、約２２．１°、約２３．６°、約２４．９°、及び約２９．６°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩の結晶形態は、２θの点から、約５．６及び約１６．７°から選択される、少なくとも１個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドは、例えば、実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤプロフィールを有する、結晶性であり得るビス−塩酸塩である。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−塩酸塩の結晶形態は、２θの点から、約４．７°、約１０．７°、約１３．４°、約１５．９°、約１７．０°、約１９．５°、約２０．１°、約２３．８°、約２５．８°、及び約２８．１°から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−塩酸塩の結晶形態は、２θの点から、約４．７°、約１７．０°、及び約１９．５°から選択される、少なくとも１個又は２個のＸＲＰＤピークを有する。
【０１１３】
明確にするために別々の実施態様の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供し得ることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の適切な部分組合せで提供することもできる。
【０１１４】
本明細書中で使用される語句「場合により置換される」は、置換されないか又は置換されることを意味する。本明細書で使用される場合用語「置換される」は、水素原子が除去され、置換基によって置換されることを意味する。「置換される」という用語はまた、２つの水素原子が除去され、オキソ又はスルフィド基のような２価の置換基によって置換されることを意味し得る。特定の原子における置換は原子価によって制限されることは理解されるべきである。
【０１１５】
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明は、そのような群及び範囲のメンバーの個々の部分組合せをそれぞれを含むことが特に意図される。例えば用語「Ｃ1-6アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル、及びＣ6アルキルを個々に開示することを意図する。
【０１１６】
用語「ｚ員」（ｚは整数）は、典型的には、環形成原子の数がｚである部分における環形成原子の数を表す。例えばピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
【０１１７】
本明細書の様々な箇所で、連結置換基が記載される。各連結置換基は、連結置換基の順方向形態及び逆方向形態の両方を含むことが特に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ'Ｒ”）n−は、−ＮＲ（ＣＲ'Ｒ”）n−及び−（ＣＲ'Ｒ”）nＮＲ−の両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基について列挙されたマーカッシュ変数は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数のマーカッシュ基の定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙する場合、「アルキル」又は「アリール」は連結アルキレン基又はアリーレン基をそれぞれ表すことが理解される。
【０１１８】
本明細書の様々な箇所で、種々のアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、及びヘテロシクロアルキル環が記載されている。特に別の指定がなければ、これらの環は、原子価によって許容される場合、分子の残りに任意の環員で結合することができる。例えば「ピリジン環」又は「ピリジニル」という用語は、ピリジン−２−イル環、ピリジン−３−イル環、又はピリジン−４−イル環を指すことができる。
【０１１９】
変数が複数回現れる本発明の化合物について、各変数は、変数を規定する基から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、２つのＲ基は、Ｒについて規定された基から独立して選択される異なる部分を表すことができる。
【０１２０】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルキル」は、ｉ〜ｊ個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖でもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施態様においてアルキル基は、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子、又は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例には、特に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルのような化学基が含まれる。いくつかの実施態様において、アルキル基が連結基である場合、それは「Ｃi-jアルキレン」と称され得る。
【０１２１】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルコキシ」は、アルキル基がｉ〜ｊ個の炭素を有する式−Ｏ−アルキルの基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が含まれる。いくつかの実施態様において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１２２】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「Ｃi-jアルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、ｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施態様において、アルケニル部分は、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、特に限定されるものではないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが含まれる。
【０１２３】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「Ｃi-jアルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、ｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、特に限定されるものではないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが含まれる。いくつかの実施態様において、アルキニル部分は、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を含む。
【０１２４】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルキルアミノ」は、アルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有する式−ＮＨ（アルキル）の基を指す。いくつかの実施態様において、アルキル基は、１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する。
【０１２５】
本明細書で使用される用語「ジ−Ｃi-j−アルキルアミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される式−Ｎ（アルキル）2の基を指し、ここで、２つのアルキル基のそれぞれは独立してｉ〜ｊ個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、各アルキル基は、独立して１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様においてジアルキルアミノ基は、例えばジメチルアミノ又はジエチルアミノなどの−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2である。
【０１２６】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルキルチオ」は、アルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有する式Ｓ−アルキルの基を指す。いくつかの実施態様において、アルキル基は１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様においてアルキルチオ基は、例えばメチルチオ又はエチルチオなどのＣ1-4アルキルチオである。
【０１２７】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「チオール」は、−ＳＨを指す。
【０１２８】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アミノ」は、式−ＮＨ2−の基を指す。
【０１２９】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jハロアルコキシ」は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ3である。さらなるハロアルコキシ基の例はＯＣＨＦ2である。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシ基はフッ素化されるのみである。いくつかの実施態様において、アルキル基は、１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシ基はＣ1-4ハロアルコキシである。
【０１３０】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施態様において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施態様において、ハロ置換基はＦである。
【０１３１】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jハロアルキル」は、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個以上のハロゲン原子（これは、同じでも異なっていてもよい）を有するアルキル基を指し、ここで、「ｓ」はアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基は炭素原子数がｉ〜ｊ個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基はフッ素化されるのみである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は２，２，２−トリフルオロエチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は２，２−ジフルオロエチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は、１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する。
【０１３２】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「Ｃi-jシアノアルキル」は、式ＣＮ−（Ｃi-jアルキル）−の基を指す。
【０１３３】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、芳単環式又は多環式（例えば２、３、又は４個の縮合環を有する）香族炭化水素、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルが含まれる。いくつかの実施態様において、アリールはＣ6-10アリールである。いくつかの実施態様において、アリールはＣ6-14アリールである。いくつかの実施態様において、アリール基はナフタレン環又はフェニル環である。いくつかの実施態様において、アリール基はフェニルである。
【０１３４】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jシクロアルキル」は、ｉ〜ｊ個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分を指し、これは、場合により１個以上のアルケニレン基を環構造の一部として含み得る。シクロアルキル基は、単環式又は多環式環系を含み得る。多環式環系は、縮合環系及びスピロ環を含み得る。またシクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１種以上の芳香環を有する部分、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ又はピリド誘導体を含み得る。縮合芳香族（例えばアリール又はヘテロアリール）部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかからの原子を介して分子に結合することができる。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成することができる。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ5-6シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが含まれる。さらなる例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基が縮合アリール又はヘテロアリール部分を有するさらなるシクロアルキル基には、テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル；２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−７−イル；２，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インダゾール−４−イル；及び５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−３−イルが含まれる。
【０１３５】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１種以上のヘテロ原子環員を有する、単環式又は多環式（例えば２、３、又は４個の縮合環を有する）芳香族複素環式部分を指す。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１個、２個、又は３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１個又は２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は１個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は５〜１０員又は５〜６員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は５員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は６員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は９員又は１０員の二環式である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは９員二環式である。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子環員を含む場合、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環中の窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成することができる。ヘテロアリール基の例には、特に限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニル、などが含まれる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、９Ｈ−カルバゾール−２−イル；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル；１Ｈ−インドール−６−イル；１Ｈ−インダゾール−６−イル；２Ｈ−インダゾール−４−イル；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル；ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル；キノリン−６−イル；又はベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルである。
【０１３６】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の一部として１個以上の不飽和を場合により含むことができ、そして窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する非芳香族複素環式環系を指す。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は１個、２個又は３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は１又は２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基が環内に２個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。環形成員の例には、ＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、Ｎ，ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば２、３、又は４個の縮合環を有する）環系を含むことができる。多環式環は、縮合系及びスピロ環の両方を含むことができる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン等が含まれる。縮合芳香族部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかからの原子を介して分子に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニル、又はスルホニル基（又は他の酸化結合）を形成することができ、又は窒素原子は四級化され得る。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、５員、又は６員である。ヘテロシクロアルキル基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピラニルが含まれる。１つ以上の縮合芳香族基（例えばアリール又はヘテロアリール）を含むヘテロシクロアルキル基の例には、Ｎ−（２'−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３'−インドリン］−６'−イル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル；１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３'−インドリン］−６'−イル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル；１，２−ジヒドロキノリン−７−イル；インドリン−６−イル；スピロ［シクロペンタン−１，３'−インドリン］−６'−イル；スピロ［シクロヘキサン−１，３'−インドリン］−６'−イル；クロマン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルが含まれる。
【０１３７】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１３８】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃi-jアルキル）の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃi-jアルキル）の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【０１３９】
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃi-jアルキル）の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃi-jアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃi-jアルキル）の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2の基を指す。
【０１４０】
本明細書に記載の化合物は、非対称であってもよい（例えば１つ以上の立体中心を有する）。特に別の指定がなければ、鏡像異性体及びジアステレオ異性体などのすべての立体異性体が意図される。化合物の名称又は構造が立体中心の立体化学を表していない場合、立体中心におけるすべての可能な立体配置が意図される。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体形態又はラセミ体形態で単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、例えばラセミ混合物の分割又は立体選択的合成のように当技術分野で公知である。オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども本明細書に記載の化合物中に存在することができ、このような安定な異性体のすべてが本発明において意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分離された異性体として単離することができる。
【０１４１】
本発明の化合物がキラル中心を含む場合、化合物は可能な立体異性体のいずれかであり得る。単一のキラル中心を有する化合物において、キラル中心の立体化学は、（Ｒ）又は（Ｓ）であり得る。２つのキラル中心を有する化合物において、キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）又は（Ｓ）であり得るため、キラル中心の立体配置は、（Ｒ）と（Ｒ）、（Ｒ）と（Ｓ）、（Ｓ）と（Ｒ）、又は（Ｓ）と（Ｓ）を含む。３つのキラル中心を有する化合物では、３つのキラル中心のそれぞれの立体化学は、それぞれ独立して（Ｒ）又は（Ｓ）であり得るため、キラル中心の立体配置は（Ｒ）、（Ｒ）、（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｒ）、（Ｓ）；（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｒ）、（Ｒ）；（Ｓ）、（Ｒ）、（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｓ）、（Ｒ）；又は（Ｓ）、（Ｓ）（Ｓ）であり得る。
【０１４２】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。例示的な方法は、光学活性のある塩生成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶法を含む。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はβ−樟脳スルホン酸などの種々の光学活性樟脳スルホン酸のＤ体及びＬ体などである。分別結晶化法に適した他の分割剤には、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えばＳ体及びＲ体、又はジアステレオ異性体的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が含まれる。
【０１４３】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を投入したカラム上の溶出によって行うこともできる。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
【０１４４】
開示された化合物が、１つ以上の立体中心の立体化学を示さずに命名又は記述されている場合、定義されていない立体中心で可能な立体化学から生じる各立体異性体が包含されることが意図される。例えば、立体中心がＲ又はＳとして指定されていない場合、いずれか又は両方が意図される。
【０１４５】
本発明の化合物は、互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴う単結合と隣接二重結合との交換から生じる。互変異性体は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン性互変異性体を含む。プロトン性互変異性体の例には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば１Ｈ−及び３Ｈ−イソインドール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イミダゾール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性体は、平衡状態であるか、又は適切な置換によって立体的に１つの形態に固定されていてもよい。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことができる。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の化合物の構成原子の同位体は、天然又は非天然の存在量で存在することができる。水素の同位体の例には、重水素及びトリチウムが含まれる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は重水素化されており、これは、少なくとも１つの重水素原子が水素原子の代わりに存在することを意味する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物中の１、２、３、４、５、６、７、又は８個の水素が重水素によって置換される。分子中の水素を重水素で置換する方法は、当技術分野で公知である。
【０１４７】
本明細書で使用される用語「化合物」は、記載された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性体としての名称又は構造によって本明細書で特定される化合物は、特に別の指定がなければ他の互変異性体を含むことを意味する（例えばプリン環の場合、特に別の指定がなければ、化合物名又は構造が９Ｈ互変異性体を有する場合、これは、７Ｈ互変異性体も包含すると理解される）。
【０１４８】
全ての化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、水や溶媒のような他の物質と共に見出すことができるか（例えば水和物及び溶媒和物）、又は単離することができる。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物又はその塩、又は前記のいずれかの結晶形態は、精製されているか、又は実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成又は検出された環境から、化合物が少なくとも部分的又は実質的に分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば本発明の化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％の本発明の化合物又はその塩を含む組成物を含むことができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物又はその塩、又は前述のいずれかの結晶形態は、約７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の純度で調製することができる。
【０１５０】
本明細書において「医薬的に許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題、又は合併症無しで、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態を指す。
【０１５１】
本明細書で使用される表現「周囲温度」及び「室温」は、当技術分野で理解されており、一般に、反応が実施される部屋の温度付近の温度、例えば約２０℃〜約３０℃の反応温度で行われる。
【０１５２】
本発明は、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩も含む。本明細書中で使用される「医薬的に許容し得る塩」は、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容し得る塩の例としては、特に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などが含まれる。本発明の医薬的に許容し得る塩は、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中又はその２種の混合物中で反応させることによって調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノール）、又はアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, 及びStahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)に記載されている。
【０１５３】
本明細書中で使用される用語「被験体」及び「患者」は、交換可能に使用することができ、治療を必要とする哺乳動物、例えばペット動物（例えばイヌ、ネコなど）、家畜（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えばラット、マウス、モルモットなど）である。典型的には、被験体又は患者は、治療を必要とするヒトである。
【０１５４】
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１５５】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲の温度で、出発物質（反応物）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適した溶媒は当業者が選択することができる。
【０１５６】
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性及び適切な保護基（「Ｐｇ」）の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基（「Ｐｇ」）の化学は、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬及び出発物質を使用する従来の方法を使用して調製することができる。本発明の中間体の調製に使用される試薬は、商業的に入手することができるか、又は文献に記載されている標準的な手順によって調製することができる。固相化学、マイクロ波化学、又はフロー化学などの様々な技術を使用して、中間体又は最終化合物を合成することもできる。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応及びスキーム及び実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかであろう。特に別の指定がなければ、すべての変数は以下に定義される。適切な合成方法は、以下の文献に記載されている：March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985; Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第２版, John Wiley & Sons 1991; 及び Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第４版, VCH publishers Inc., 1989；さらに、いずれの合成においても、反応の完了を確実にするために、試薬、中間体、又は化学物質のうちの１つ以上を過剰量で使用することができる。好適な反応温度は、一般に約０℃〜溶媒のほぼ沸点の範囲である。より典型的には、温度は還流を可能にするのに十分に高く、例えばテトラヒドロフランについては約６８℃である。マイクロ波条件などのいくつかの場合には、反応温度は溶媒の沸点を超えてもよい。
【０１５８】
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜３に記載の方法によって合成することができる。合成工程の多くは、F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum publication in 1983 に記載されている。種々のヒドロキシル置換複素環の合成は、前記文献に詳細に記載されており、公知の文献の方法によって合成することができる。有用な複素環式環の一般的な合成は、The Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky; Pergamon Press, NY, USA, 1st ed. 1986 を参照されたい。示された中間体はまた、多数の供給業者から市販の試薬として入手可能である。
【０１５９】
スキーム１
【化１３】
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【０１６０】
本発明の化合物は、最終標的のレトロ合成分析に基づいて、多数の方法によって合成することができる。例示的な方法は経路Ａ、Ｂ、及びＣに示されている。
【０１６１】
経路Ａ：この方法は、アミン中間体Ｉと、種々のアルデヒド、アミン、酸、ハロゲン化アリールなどとのカップリングを含む。アルデヒド及びケトンは、還元的アミノ化によって中間体Ｉと縮合させることができる。この方法は、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下での、アルデヒド又はケトンとアミンとの反応を含む。還元条件下でのアミンとアルデヒド及びケトンとの反応のための様々な代替方法は、当該技術分野において公知である。例えば、これらの反応は、様々なプロトン性及び非プロトン性溶媒中で、−７８℃から還流温度までの温度で行うことができる。１つの方法は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、もしくは１，２−ジクロロエタン、又はこれらの組み合わせなどの溶媒中で、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、室温と還流条件との間でマイクロ波反応器の存在下又は非存在下での、アミンとアルデヒド又はケトンとの反応を含む。
【０１６２】
経路Ｂ：この方法は、中間体ＩＩと中間体ＩＩＩとのカップリングを含む。中間体ＩＩ（Ｗ＝ＮＨ）は、例えば種々のスピロ環式アミンから、文献に記載された公知の合成手順及び当業者に公知の方法を使用して合成することができる。例えば中間体ＩＩＩは、以下に記載される種々の方法のいずれかによって合成することができる。脱離基（ＬＶＧ）は、例えばハロゲン、メシル酸塩、トシル酸塩、又は塩基よって触媒される求核置換もしくは金属触媒置換に適し得る他の任意の基（例えば銅、パラジウムなど）であり得る。これらの方法は、Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Catalyst Components for Coupling Reactions; Gary Molander, 第１版, 2013; John Wiley & sonsに詳細に記載されている。１つの方法は、プロトン性又は非プロトン性溶媒下で、有機又は無機塩基の存在下、高温での中間体ＩＩＩのハロ誘導体とアミンとの反応を含む。さらなる例は、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン又はピリジン）の存在下、高温で、中間体ＩＩＩのクロロ誘導体をアミンで処理することを含む。Ｗが炭素である中間体ＩＩの化合物について、反応は、例えばスピロアミンのボロン酸ビニルと中間体ＩＩＩとのクロスカップリング反応、続いて水素化による炭素類縁体の生成によって行うことができる。
【０１６３】
経路Ｃ：最終化合物は、中間体ＩＶから官能基修飾によって合成することができる。官能基は、例えば酸、アルコール、アミン、ハロゲン化アリールなどであってもよい。この反応は、様々なアシル化剤（例えば塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアネートなど）を使用したアミンを使用する。あるいは、酸などの官能基をアミドに変換することができる。ハロゲン化アリールは、他の官能基について知られている従来の方法を使用して所望の生成物に変換することができ、これらの官能基変換の多くは文献で周知されており、“Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” by Richard C. Larock, 第２版, 1999, Wiley & Sonsに記載されている。１つの官能基変換は、非プロトン性溶媒及び塩基の存在下での、アミンと種々のアシル化剤（例えば塩化アシル又は塩化スルホニル）との反応を含む。他の例は、有機塩基（例えばピリジン、トリメチルアミンなど）の存在下で、ジクロロメタン中でアミンに塩化スルホニルを反応させることを含む。
【０１６４】
スキーム２
【化１４】
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【０１６５】
中間体Ｉは、スキーム２に示されるような多数の方法によって合成することができる。例示的な方法は、経路Ｄ、Ｅ、びＦに示されている。
【０１６６】
経路Ｄ：経路Ｄで使用される方法は、経路Ｂ（スキーム１）で使用される方法に類似している。スピロジアミンについては、アミン官能基の１つを選択的に保護して、位置選択的な方法で反応を実施することができる。保護基は、他の官能基及びそれらの変換体と適合するように選択され、選択的に除去できる。種々のアミン保護基は文献において公知であり、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis by Peter G. M. Wuts  & Theodora W. Greene; 第４版,; 2006, Wiley-Interscience に詳しく記載されている。通常使用されるアミン保護基には、例えば、非プロトン性溶媒中で酸性条件下で開裂されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。１つの例示的な方法は、室温で非プロトン性溶媒（例えば１，４−ジオキサン、ジクロロメタンなど）中でトリフルオロ酢酸又は塩酸塩ガスを使用することを含む。
【０１６７】
経路Ｅ：中間体Ｖの官能基Ｆｇは、種々の官能基変換を受けて中間体Ｉを調製することができる。このような変換は、例えばAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, by Jerry March, Wiley-Interscience; 第６版、2007に詳しく記載されている。例示的反応は、中間体Ｖのハロゲン化アリール（例えばＦｇがハロゲンである）と種々のホウ酸塩、スズ試薬などとのクロスカップリングを含む。これらのクロスカップリング反応は、種々の金属触媒（例えば銅、パラジウム、ロジウム）を使用して、種々のプロトン性／非プロトン性溶媒又はそれらの組み合わせ中で、無機又は有機塩基の存在下で、室温〜高温で行われ得る。場合によりマイクロ波反応器も使用することができる。例示的な方法は、様々な溶媒（例えばＤＭＦ、トルエン／水）中のパラジウム触媒の存在下で、高温で、無機塩基（例えば炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下での、中間体Ｖのクロロ−又はブロモ−誘導体とアリールスズキ試薬との反応を含む。特定の場合には、所望の化合物に到達するために、さらなる官能化を行うことができる。例えば、中間体ＶのＦｇハロ基を酸に変換し、さらにアミド、アルコール、エーテルなどに変換することができる。同様に、中間体ＶのＦｇハロ基はシアノ基に変換することができ、シアノ基は当技術分野で公知のようにさらに他の官能基に変換することができる。
【０１６８】
経路Ｆ：この方法は、金属媒介反応を使用した、フェノール、チオール、アニリンと３−ハロピリジン又は５−ハロピリミジンとの反応を含む。フェノール、アニリン、及びアリールチオールによる３−ハロピリジン又は５−ハロピリミジンの求核置換は、例えばCopper-Mediated Cross-Coupling Reactions by Gwilherm Evano  & Nicolas Blanchard by John Wiley & Sons, 第１版, 2013に記載されているように文献で公知である。例えば中間体ＶＩＩは、３，４−ジハロピリジン又は４，５−ジハロピリミジンから、経路Ｂに記載されたものと同様の方法を使用して、スピロアミンとの反応によって合成することができる。さらに炭素類似体は、例えば“Applied Cross-Coupling Reactions” by Yasushi Nishihara Springer Science Edition 1, 2013に記載のように、金属触媒の存在下で、中間体ＶＩＩと種々のハロゲン化アルキル亜鉛とのクロスカップリング反応によって合成することができる。例示的方法は、非プロトン性溶媒（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中で、高温でマイクロ波反応器の存在下又は非存在下で、臭化ベンジル亜鉛にパラジウム触媒を反応させることを含む。フルオロ置換フェノール、アニリン、及びチオールは、文献で公知であり、当業者に公知の様々な方法によって合成することができる。
【０１６９】
ピリミド−フェノールエーテルを含有する中間体ＩＩＩの合成には、様々な方法が使用可能である。いくつかの方法をスキーム３、経路Ａ及びＢに示す。
【０１７０】
スキーム３、経路Ａ
【化１５】
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【０１７１】
スキーム３の経路Ａは、フェノールと２−ハロアセテートとの反応を含む。この方法は文献において公知であり、例えばJournal of Medicinal Chemistry (1980), 23(9), 1026-31に記載されている。この反応は、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ）中の金属水素化物との反応により、フェノールを対応するフェノラートに変換することによって達成される。１つの例は、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）中のフェノールと水素化ナトリウムとの反応、続いて−７８℃から室温に変化する温度での同じポット内でのメチルクロロアセテートの添加を含む。２−フェノキシアセテート中間体は、第１工程に記載したように非プロトン性溶媒中で金属水素化物（例えばＮａＨ）の存在下で、ホルムアルデヒドでさらに縮合される。次にこの中間体を、高温でプロトン性溶媒（例えばアルコール）中でチオ尿素と反応させて２−チオピリミジン中間体を得る。チオピリミジンは、還元してピリミジンにするか、又は文献で公知の様々な合成経路によって２−置換ピリミジンに変換することができる。例示的な方法は、金属触媒水素化条件（例えばエタノールなどのプロトン性溶媒中のニッケル）下で、チオピリミジンをピリミジンに還元することを含む。次に４−ピリミドン中間体は、そのまま又は非プロトン性溶媒（例えばトルエン、ＴＨＦ）中で高温で、塩素化溶媒（例えば塩化チオニル、三塩化リン）との反応によって、４−ハロピリミドンに変換することができる。あるいは、４−ピリミドンを、塩化スルホニル（例えばメタン塩化スルホニル又はトリフルオロメタン塩化スルホニル）と反応させて、求核置換に適した脱離基としてスルホネートを生成することができ、これはさらに、スキーム１及び２で本明細書に記載のような所望の化合物を調製するのに使用することができる。
【０１７２】
スキーム３、経路Ｂ
【化１６】
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【０１７３】
スキーム３の経路Ｂの第１工程は、例えばOrganic Letters, 14(1), 170-173; 2012, 又は Journal of Organic Chemistry, 75(5), 1791-1794; 2010に記載されているような、フェノールと５−ハロピリミジンとのカップリングを含む。次に得られたピリミジンを、室温で非プロトン性溶媒中の過酸で酸化して、ピリミジンＮ−オキシドを得ることができる。例示的な方法は、J. Org. Chem., 1985, 50 (17), pp 3073-3076に記載されているように、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）中でのピリミジンエーテルとメタ−パークロロ過安息香酸との反応を含む。粗中間体は、国際公開第２００９／１３７７３３号に記載のように、さらにオキシ三塩化リン又は五塩化リンで処理して中間体ＩＩＩを得ることができる。
【０１７４】
使用方法
本発明の化合物は、メニンとＭＬＬ及びＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施態様において、本発明は、メニンとＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質と本発明の化合物とを接触させることによって、メニンとＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を阻害する方法に関する。接触はインビトロ又はインビボで行うことができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物はメニンに結合することができ、それにより、ＭＬＬとメニンへの結合を妨げることができる。いくつかの実施態様において本発明は、ＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質の存在下でメニンに本発明の化合物を接触させることによって、メニンの活性を阻害する方法を提供する。さらなる実施態様において本発明は、ＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質の存在下でメニンに本発明の化合物を接触させることを含む、ＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質とメニンとの結合を阻害する方法を提供する。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、メニン−ＭＬＬ相互作用、又はメニン−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用に関連する疾患の治療にも有用である。例えば、本発明の方法に従って治療可能な疾患及び状態には、白血病などの癌、及び糖尿病などのメニン−ＭＬＬ相互作用又はメニン−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用によって媒介される他の疾患又は障害が含まれる。
【０１７６】
従って本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、血液癌（例えば白血病及びリンパ腫）、膀胱癌、脳癌（例えば神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、乳癌（例えば三重陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌（すなわち、ＥＲ＋乳癌））、結腸直腸癌、子宮頸癌、消化器癌（例えば結腸直腸癌、胃癌）、泌尿生殖器癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌（例えば去勢抵抗性前立腺癌）、腎臓癌（例えば腎細胞癌）、皮膚癌、甲状腺癌（例えば乳頭状甲状腺癌）、精巣癌、肉腫（例えばユーイング肉腫）、及びＡＩＤＳ関連癌を含む広範囲の癌に対して有効である。いくつかの実施態様において、癌は、再構成されたＭＬＬ遺伝子と関連している。いくつかの実施態様において、癌の病態生理学は、ＭＬＬ遺伝子に依存する。いくつかの実施態様において、癌は突然変異ｐ５３機能獲得型（p53 gain of function）と関連している。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法によって治療することができる特定の癌には、心臓癌、例えば肉腫（例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺癌、例えば気管支原性肺癌（例えば扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、及び腺癌）、肺胞及び細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、気管支腺腫／カルチノイド、及び胸膜肺芽腫；胃腸癌、例えば、食道の癌（例えば扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫）、胃の癌（例えば癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫）、膵臓の癌（例えば腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及び血管腫）、小腸の癌（例えば腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫）、大腸又は結腸の癌（例えば腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫及び平滑筋腫）、及び消化管の他の癌（例えば肛門癌、直腸癌、虫垂癌、肛門管の癌、舌の癌、胆嚢癌、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、結腸直腸癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、直腸癌、及び小腸癌）；泌尿生殖器癌、例えば腎臓の癌（例えば腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫及び白血病）、膀胱及び尿道の癌（例えば扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、及び腺癌）、前立腺の癌（例えば腺癌及び肉腫）、精巣の癌（例えばセミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫）、ならびに移行細胞癌、腎盂、及び尿管、及び他の泌尿器の移行細胞癌、尿道癌、及び膀胱癌；肝癌、例えば肝細胞腫（例えば肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫；骨癌、例えば骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網膜肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨芽細胞腫、及び巨細胞腫；神経系癌、例えば頭蓋の癌（例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎）；髄膜の癌（例えば髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫症）；脳の癌（例えば星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体）、多形性グリア芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、及び先天性腫瘍）；脊髄の癌（例えば神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫）、及びその他の神経系癌（例えば脳幹グリオーマ、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、脳腫瘍、中枢神経系癌、小脳星細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星状細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚経路及び視床下部神経膠腫、神経系リンパ腫、胸部原始神経原性腫瘍、松果体芽腫、及び胸部原始神経原性腫瘍）；婦人科癌、例えば、子宮癌（例えば子宮内膜癌）、子宮頸部の癌（例えば子宮頸部癌及び前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣の癌（例えば卵巣癌、例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫、異常細胞腫、及び悪性奇形腫）、外陰部の癌（例えば扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及び黒色腫）、膣の癌（例えば明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ボツロイド肉腫、及び胚性横紋筋肉腫）及び卵管の癌（例えば癌腫）;他の生殖管癌、例えば、子宮体癌、子宮内膜性子宮癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、陰茎癌、膣癌、外陰癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、子宮癌、子宮体癌、子宮肉腫；リンパ管及び血液学的癌、例えば、血液の癌（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症）、及び他のリンパ性又は血液学的癌、例えば、小児白血病、骨髄増殖性障害（例えば原発性骨髄線維症）、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、菌状息肉腫、及びセザリー症候群；皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、脂肪性異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚腺腫、メラノーマ、及びカルチノイド腫瘍；副腎腺癌、例えば、神経芽細胞腫；内分泌系に関連する他の癌、例えば、副腎皮質癌、多発性内分泌腫瘍（例えば多発性内分泌腫瘍Ｉ型）、多発性内分泌新生物症候群、副甲状腺癌、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、膵島細胞膵臓癌、及び膵島細胞腫瘍）；結合組織癌（例えば骨癌、骨及び関節癌、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫）；頭部、頸部、及び口に関連する癌（例えば頭頸部癌、副鼻腔、及び鼻腔癌、転移性扁平上皮癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌、下咽頭癌、口腔及び口腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口腔咽頭癌、及び唾液腺癌）；及び目に付随する癌（例えば眼癌、眼内メラノーマ）が含まれる。いくつかの実施態様では、癌はユーイング肉腫である。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、癌は、白血病又はリンパ腫などの血液癌である。 本発明の化合物によって治療可能な白血病及びリンパ腫の例には、混合型白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導白血病、再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ−ｒ）、ＭＬＬ再構成又はＭＬＬ遺伝子の再構成に伴う白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球性白血病とも呼ばれる）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（慢性リンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（慢性骨髄性白血病とも呼ばれる）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば原発性骨髄線維症（ＰＭＦ））、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫瘍、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、Ａｌｉｂｅｒｔ−Ｂａｚｉｎ症候群、肉芽腫息肉腫、セザリー症候群、毛状細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大きな顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性レプトミングティス、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症が含まれる。いくつかの実施態様において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、アブストラクトヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異急性骨髄性白血病（すなわち、ＮＰＭ１mut急性骨髄性白血病）である。
【０１７９】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＬＬ再構成に伴う白血病、ＭＬＬ再構成に伴う急性リンパ球性白血病、ＭＬＬ再構成に伴う急性リンパ芽球性白血病、ＭＬＬ再構成に伴う急性リンパ性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄性白血病、又はＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄芽球性白血病を治療するために使用される。本明細書で使用される「ＭＬＬ再構成」は、ＭＬＬ遺伝子の再構成を意味する。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療可能な疾患及び状態には、インスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病（例えば２型糖尿病又は１型糖尿病）、及び糖尿病リスクが含まれる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療可能な疾患及び状態には、高血糖症が含まれる。いくつかの実施態様において高血糖症は、２型糖尿病などの糖尿病に関連する。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、患者又は対象における他の抗糖尿病薬及び／又はベータ細胞機能の低下に対する応答の喪失を治療するために使用される。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、患者又は被験体における、他の抗糖尿病薬に対する応答を回復させ、及び／又はベータ細胞機能を回復させ、及び／又はインスリンの必要性を低減するために使用される。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体において、インスリン抵抗性を低下させるか、糖尿病のリスクを低下させるか、又はスタチンによって引き起こされる血糖上昇を低下させるために使用される。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、スタチンを摂取している被験体において糖尿病を治療するために、又はスタチンを摂取する被験体において糖尿病を予防するために使用される。本発明の方法には、患者の血糖値の上昇を、低下、阻害、抑制、制限、又は制御することが含まれる。さらなる態様において、本発明の方法は、被験体のインスリン感受性を上昇、刺激、増強、促進、誘導、又は活性化することを含む。スタチンとしては、特に限定されるものではないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルスバスタチン、及びシンバスタチンが含まれる。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、患者は、上記の疾患及び状態の１つ以上を治療又は改善するのに十分な量（例えば治療有効量）の本発明の化合物で治療（例えば投与）される。本発明の化合物はまた、その中に列挙された疾患の１つ以上の予防において有用であり得る。
【０１８２】
併用療法
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための併用療法に関する。いくつかの実施態様において併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物を、メニン／ＭＬＬによって媒介される癌又は他の障害を治療するための１種以上の他の薬学的に活性な物質と、組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施態様において併用療法は、例えば癌の治療のための１種以上の他の薬学的に活性な物質と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。薬学的に活性な物質は、単一剤形で本発明の化合物と組み合わせることができ、又は治療薬を別々の剤形として同時に又は連続して投与することができる。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患又は障害の治療のための、特に限定されるものではないが、細胞ベースの療法、抗体療法、及びサイトカイン療法を含む免疫療法と組み合わせて使用され得る。
【０１８４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、裸のモノクローナル抗体薬物及び結合体形成モノクローナル抗体薬物を含む１種以上の受動免疫療法と組み合わせて使用される。使用可能な裸のモノクローナル抗体薬物の例としては、特に限定されるものではないが、ＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（Rituxan（登録商標））；ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（Herceptin（登録商標））；ＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（Lemtrada（登録商標）、Campath（登録商標））；ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（Erbitux（登録商標））；ＶＥＧＦタンパク質の抗血管新生阻害剤であるベバシズマブ（Avastin（登録商標））が含まれる。
【０１８５】
使用可能な結合体形成モノクローナル抗体の例には、放射標識抗体イブリツモマブチウキセタン（Zevalin（登録商標））；放射標識抗体トシツモマブ（Bexxar（登録商標））；カリケアマイシンを含む免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（Mylotarg（登録商標））；抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−免疫毒素結合体ＢＬ２２；OncoScint（登録商標）及びProstaScint（登録商標）のような放射標識抗体；ブレンツキシマブベドチン（Adcetris（登録商標））；アド−トラスツズマブエムタンシン（Kadcyla（登録商標）、ＴＤＭ−１とも呼ばれる）が含まれる。
【０１８６】
使用可能な治療用抗体のさらなる例には、特に限定されるものではないが、血小板上の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体であるREOPRO（登録商標）（アブシキシマブ）；免疫抑制性のヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるZENAPAX（登録商標）（ダクリズマブ）；ネズミ抗１７−１Ａ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるPANOREX（商標）；ネズミ抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるVITAXIN（商標）；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるキャンパス（Campath）１Ｈ／ＬＤＰ−０３；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるLYMPHOCIDE（商標）；LYMPHOCIDE（商標）Ｙ−９０；リンフォスキャン；Nuvion（登録商標）（ＣＤ３に対する）；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＣＭ３；霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ−１１４；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ−１３１；霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ−１５１；霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ−１５２；ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３；ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１；ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体であるＤ２Ｅ７；ヒト化抗ＴＮＦ−αＦａｂ断片であるＣＤＰ８７０；霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ−１５１；ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４；ＣＤ２０−ストレプトダビジン（＋ビオチン−イットリウム９０）；ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１；ヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２；ヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるOrthoClone OKT4A；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体であるANTOVA（商標）；ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体であるANTEGREN（商標）；及び、ヒト抗ＴＧＦ−β2抗体であるＣＡＴ−１５２が含まれる。
【０１８７】
特定の実施態様において本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、ジフテリア毒素に結合したＩＬ−２であるデニロイキンジフチトックス（Ontak（登録商標））を含む抗体ではない毒素を含む１つ以上の標的化免疫療法と組み合わせて使用される。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患又は障害の処置のためのアジュバント免疫療法と併用してもよい。そのようなアジュバント免疫療法には、特に限定されるものではないが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症タンパク質（ＭＩＰ）−１α、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファを含む）、及びインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、及びＩＦＮ−ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミゾール；及び、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）；及びこれらの組合せ、例えばインターロイキンの組合せ、例えばＩＦＮ−アルファのような他のサイトカインと組み合わせたＩＬ−２が含まれる。
【０１８９】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、自己及び同種腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含む）、樹状細胞ワクチン、及びウイルスワクチンを含むワクチン療法と組み合わせて使用される。
【０１９０】
別の実施態様において、本発明の開示は、有効量の本発明の化合物と、外科手術、抗癌剤／抗癌薬、生物学的療法、放射線療法、抗血管新生療法、免疫療法、エフェクター細胞の養子移入、遺伝子療法又はホルモン療法から選択される１種以上の追加の抗癌療法を、癌を有する被験体に投与することを含む。抗癌剤／抗癌薬の例は、後述される。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、抗癌剤／抗癌薬は、例えばアドリアマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼルジン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレジン；セドフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソマプラチン；デザグアニン；メシル酸デサグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルシシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロムミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ロゲレチミド；サフィンゴール；塩酸サファンゴール；セムスチン；シムトラジン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スルフォフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロンゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポリン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；パルボシクリブ；Yervoy（登録商標）（イピリムマブ）；Mekinist（商標）（トラメチニブ）；ペギンテルフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ；Sylatron（商標）（ペギンテルフェロンアルファ−２ｂ）；Tafinlar（登録商標）（ダブラフェニブ）；Zelboral（登録商標）（ベムラフェニブ）；又はニボルマブである。
【０１９２】
本発明の化合物は、例えば化学療法、放射線照射、又は外科手術などの、癌を治療する既存の方法と組み合わせて投与することができる。従って、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の形態の有効量を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含む癌を治療する方法がさらに提供され、ここで、有効量の少なくとも１種のさらなる癌化学療法剤が前記被験体に投与される。適切な癌化学療法剤の例には、アバレリックス、アドトラスツズマブエムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチニン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ、ボルテゾミブ、静脈ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカラバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロキスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペファスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマ、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツムマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチノブ、ボリノスタット、及びゾレドロネートが含まれる。
【０１９３】
特定の実施態様において本発明の化合物は、乳癌の治療のための、メトトレキセート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロネート二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、イクサベピロン、ラパチニブ二トシレート、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、パミドロネート二ナトリウム、パルボシクリブ、及びペルツズマブから選択される１種以上の抗癌剤と組合せて使用される。
【０１９４】
他の抗癌剤／抗癌薬には、特に限定されるものではないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼルジン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アンドログラフォライド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク質−1；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節物質；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスティン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラチンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デキサラゾキサン；デクスベバラミル；ジアジクオン；ディデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコスティン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリド���ル；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；ライナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルーテテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチした二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑制物質１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトリルン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリソキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピ���；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル化；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレゾール；ベラミン；バーデン；ベルテポルリン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラストルブ；ジノスタチンスチマラマー；５−フルオロウラシル；及びロイコボリンが含まれる。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、抗癌剤／抗癌薬は、微小管を安定化させる薬剤である。本明細書中で使用される「マイクロチューブリン安定剤」は、微小管の安定化によりＧ２−Ｍ期で細胞を停止させることによって作用する抗癌剤／抗癌薬を意味する。マイクロチューブリンの例には、ACLITAXEL（登録商標）及びTaxol（登録商標）類似体が含まれる。マイクロチューブリン安定剤のさらなる例には、特に限定されるものではないが、以下の市販の薬物及び開発中の薬物が含まれる：ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）；エポチロン類（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏ−Ａとも呼ばれる）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られている）；、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（Fujisawa、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＢＳＦ−２２３６５１（BASF、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られている）；ＡＣ−７７３９（Ajinomoto、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌとしても知られている）；ＡＣ−７７００（Ajinomoto、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）；フィジアノリＢ；ラウリマリド；カリバエオシド；カリバエオリン；タカロノリド；エロイテロビン；サルコジクチイン；ラウリマリド；ジクチノスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびに、これらの類似体及び誘導体が含まれる。
【０１９６】
別の実施態様において、抗癌剤／抗癌薬は、微小管を阻害する薬剤である。本発明において「マイクロチューブリン阻害剤」は、チューブリン重合又は微小管組み立てを阻害することによって作用する抗癌剤を意味する。マイクロチューブリン阻害剤の例には、特に限定されるものではないが、以下の市販の薬物及び開発中の薬物が含まれる：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）；ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られている）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（Abbott、Ｅ−７０１０としても知られている）；アルトリチン（アルトリチンＡ及びアルトリチンＣなど）；スポンジスタチン類（例えばスポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンチスタチン８、及びスポンジスタチン９）；塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られている）；オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Pharmacia、ＬＳ−４５７７としても知られる）；ＬＳ−４５７８（Pharmacia、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）。ＬＳ−４４７７（Pharmacia）、ＬＳ−４５５９（Pharmacia）：ＲＰＲ−１１２３７８（Aventis）；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（Daiichi）；ＧＳ−１６４（Takeda）；ＧＳ−１９８（Takeda）；ＫＡＲ−２（Hungarian Academy of Sciences）；ＳＡＨ−４９９６０（Lilly/Novartis）；ＳＤＺ−２６８９７０（Lilly/Novartis）；ＡＭ−９７（Armad/Kyowa Hakko）；ＡＭ−１３２（Armad）；ＡＭ−１３８（Armad/Kyowa Hakko）；ＩＤＮ−５００５（Indena）；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）；ビチレブアミド；チューブリシンＡ；カナデンソル；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）；Ｔ−１３８０６７（Tularik、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７としても知られている）；ＣＯＢＲＡ−１（Parker Hughes Institute、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）；Ｈ１０（Kansas State University）；Ｈ１６（Kansas State University学）；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られている）；ＤＤＥ−３１３（Parker Hughes Institute）；ＳＰＡ−２（Parker Hughes Institute）；ＳＰＡ−１（Parker Hughes Institute、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）；３−ＩＡＡＢＵ（Cytoskeleton/Mt-Sinai School of Medicine、ＭＦ−５６９としても知られている）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）；ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Asta Medica）、Ａ−１０５９７２（Abbott）；ヘミアステルリン；３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン/Mt. Sinai School of Medicine、ＭＦ−１９１としても知られる）；ＴＭＰＮ（Arizona State University）；バナドセンアセチルアセトネート；Ｔ−１３８０２６（Tularik）；モンサトロール；イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）；３−ＩＡＡＢＥ（Cytoskeleton/Mt。Sinai School of Medicine）；Ａ−２０４１９７（Abbott）；Ｔ−６０７（Tularik、Ｔ−９００６０７としても知られている）；ＲＰＲ−１１５７８１（Aventis）；エロイテロビン類（例えばデスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビン）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Asta Medica）；Ｄ−６８１４４（Asta Medica）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Abbott）；ＮＰＩ−２３５０（Nereus）；ＴＵＢ−２４５（Aventis）；Ａ−２５９７５４（Abbott）；ジオスタスタチン；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）；Ｄ−６８８３８（Asta Medica）；Ｄ−６８８３６（Asta Medica）；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Zentaris、Ｄ−８１８６２としても知られている）；Ａ２８９０９９（Abbott）；Ａ−３１８３１５（Abbott）；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Wyeth）；Ｄ−８２３１７（Zentaris）；Ｄ−８２３１８（Zentaris）；ＳＣ−１２９８３（NCI）；レスベラスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（National Health Research Institutes）；ＳＳＲ−２５０４１１（Sanofi）；コンブレタスタチンＡ４；エリブリン（Halaven（登録商標））；ならびにこれらの類似体及び誘導体が含まれる。
【０１９７】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、１種以上のアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物、又はホルモンと組み合わせて使用される。
【０１９８】
本発明の方法に有用なアルキル化剤の例には、特に限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン類（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン類（デカルバジンなど）が含まれる。
【０１９９】
本発明の方法に有用な代謝拮抗剤の例には、特に限定されるものではないが、葉酸類似体（例えばメトトレキセート）、又はピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、及びプリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。本発明の方法に有用な天然生成物の例には、特に限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えばアクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）、又は酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）が含まれる。
【０２００】
癌の治療に有用なホルモン及びアンタゴニストの例には、特に限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン類（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン類（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン類（例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド）、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えばロイプロリド）が挙げられる。
【０２０１】
癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて使用可能な他の薬剤には、白金配位錯体（例えばシスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、及び副腎皮質抑制剤（例えばミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用可能な他の抗癌剤/抗癌薬には、特に限定されるものではないが、ＬＸＲアゴニスト及びＬＸＲベータ選択的アゴニストを含む肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節物質；アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）阻害剤；オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブを含む、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤；セジラニブを含む血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの阻害剤；ニボルマブ（Bristol-Myers Squibb Co.）及びペンブロリズマブ（Merck&Co., Inc.；ＭＫ−３４７５）を含むプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤；コビメチニブを含むＭＥＫ阻害剤；ベムラフェニブを含むＢ−Ｒａｆ酵素阻害剤；トレメリムマブを含む細胞傷害性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ−４）阻害剤；ＭＥＤＩ４７３６（AstraZeneca）を含むプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤；Ｗｎｔ経路の阻害剤；ＡＺＤ９２９１（AstraZeneca）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、及びセツキシマブを含む表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤；アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤；アデノシンＡ２Ｂ受容体阻害剤；ＰＬＸ３３９７（Plexxikon）を含むコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤、及びＣＤ７３の阻害剤が含まれる。
【０２０２】
本発明の化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＣＴＬＡ−４の阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害剤を含む１つ以上の治療戦略と組み合わせて使用することができる。
【０２０３】
本発明の化合物は、以下から選択される１種以上の抗癌剤と組み合わせて使用することができる：ＭＣＬ−１阻害剤、例えばホモハリングトニン（ＨＨＴ）及びオマセタキシン；ＢＣＬ−２阻害剤、例えばベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９）、ナビトラックス（ＡＢＴ−２６３）、ＡＢＴ−７３７、ゴシポール（ＡＴ−１０１）、アポゴシポロン（ＡｐｏＧ２）、及びオバトクラックス；例えばセリネキソール（ＫＰＴ−３３０）などの核外輸送の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ）。
【０２０４】
特定の実施態様において本発明の化合物は、以下から選択される１種以上の抗癌剤と組み合わせて使用することができる：メトトレキセート（Abitrexate（登録商標）；Folex（登録商標）；Folex PFS（登録商標）；Mexate（登録商標）；Mexate-AQ（登録商標））；ネララビン（Arranon（登録商標））；ブリナツモマブ（Blincyto（登録商標））；塩酸ルビドマイシン又は塩酸ダウノルビシン（Cerubidine（登録商標））；シクロホスファミド（Clafen（登録商標）；Cytoxan（登録商標）；Neosar（登録商標））；クロファラビン（Clofarex（登録商標）；Clolar（登録商標））；シタラビン（Cytosar-U（登録商標）；Tarabine PFS（登録商標））；ダサチニブ（Sprycel（登録商標））；塩酸ドキソルビシン；アスパラギナーゼErwinia chrysanthemi（エルウィナーゼ）；メシル酸イマチニブ（Gleevec（登録商標））；塩酸ポナチニブ（Iclusig（登録商標））；メルカプトプリン（プリントール；プリキサン）；ペガススパルガーゼ（Oncaspar（登録商標））；プレドニゾン；硫酸ビンクリスチン（Oncovin（登録商標）、Vincasar PFS（登録商標）、Vincrex（登録商標））；硫酸ビンクリスチンリポソーム（Marqibo（登録商標））；ハイパーＣＶＡＤ（分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、アドリアマイシン、及びデキサメタゾン）；三酸化ヒ素（Trisenox（登録商標））；塩酸イダルビシン（Idamycin（登録商標））；塩酸ミトキサントロン；チオグアニン（Tabloid（登録商標））；ＡＤＥ（シタラビン、ダウノルビシン、及びエトポシド）；アレムツズマブ（Lemtrada（登録商標）、Campath（登録商標））；クロルアンブチル（Ambochlorin（登録商標）、Amboclorin（登録商標）、Leukeran（登録商標）、Linfolizin（登録商標））；オファツムマブ（Arzerra（登録商標））；塩酸ベンダムスチン（Treanda（登録商標））；リン酸フルダラビン（Fludara（登録商標））；オビヌツズマブ（Gazyva（登録商標））；イブルチニブ（Imbruvica（登録商標））；イデラリシブ（Zydelig（登録商標））；塩酸メクロレタミン（Mustargen（登録商標））；リツキシマブ（Rituxan（登録商標））；クロラムブシル−プレドニゾン；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；ボスチニブ（Bosulif（登録商標））；ブスルファン（Busulfex（登録商標）；Myleran（登録商標））；オマセタキシンメペスクシネート（Synribo（登録商標））；ニロチニブ（Tasigna（登録商標））；Intron（登録商標）Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）；ＥＰＺ−５６７６（Epizyme、Inc.）を含むＤＯＴ１Ｌ阻害剤；及び白血病の治療のためのＭＳ４１７、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ  ７６２及びＩ−ＢＥＴ  １５１を含む、ブロモドマイン及び余剰末端モチーフ（ＢＥＴ）タンパク質の阻害剤（ＢＥＴ阻害剤）。
【０２０５】
本発明の化合物は、インスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病（例えば２型糖尿病又は１型糖尿病）、及び糖尿病リスクを治療するための、特に限定されるものではないが、以下の１つ以上の他の薬剤又は治療法と組合せて使用することができる：インスリン及びインスリン類似体、例えばHumulin（登録商標）（EIi Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（登録商標）（Novo Nordisk）、及びExubera（登録商標）（Pfizer）；Avandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；Glucovance（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばAvandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリチゾン、GSK）、及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）；スルホニル尿素、例えばAmaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）/Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）/Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）；メグリチニド、例えばPrandin（登録商標）/NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）；ビグアニド、例えばGlucophase（登録商標）/Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）、及びGlumetza（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体；ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばJanuvia（登録商標）（シタグリプチン、Merck）及びGalvus（登録商標）（ビルダグリプチン、Novartis）；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばGlycet（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）；スタチン、フィブラート、及びZetia（登録商標）（エゼチミベ）；アルファ遮断薬；ベータ遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬；利尿薬；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；二重ＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）；アルドステロンシンターゼ阻害剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；エンドセリン受容体アンタゴニスト；オルリスタット；フェンテルミン；シブトラミン；Acomplia（登録商標）（リモナバント）；チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）；ＳＧＬＴ２阻害剤（例えばダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、カナグリフロジン、及び１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（'Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ））−ベンジル］−ベンゼン）；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えばＧＩ２６２５７０）及びアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−ガンマ/アルファ調節物質（例えばＫＲ��２９７）；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）；ＤＰＰＩＶ阻害剤（例えばJanuvia（登録商標）（シタグリプチン）、Galvus（登録商標）/Zomelis（登録商標）（ビルダグリプチン）、Onglyza（登録商標）（サクサグリプチン）、Nesina（登録商標）/Vipidia（登録商標）（アログリプチン）、Tradjenta（登録商標）/Trajenta（登録商標）（リナグリプチン））；アルファ２−アンタゴニスト；グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト及び類似体（例えばエキセンディン−４）；アミリン；タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤；肝臓における調節解除されたグルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ及びグルコキナーゼ活性化剤；脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトルバスタチン）；フィブラート（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）；エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミンのような胆汁酸結合物質；回腸胆汁酸輸送の阻害剤；ＣＥＴＰ阻害剤及びＡＢＣ１調節物質などのＨＤＬ上昇化合物；シブトラミン及びテトラヒドロリポスタチンのような肥満を治療するための活性物質；ＳＤＲＩ；アキソキン；レプチン；レプチン模倣物；カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト；及びＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５及びＮＰＹ２アンタゴニスト；ＳＢ−４１８７９０及びＡＤ−９６７７のようなβ３アドレナリン作動性アゴニスト；５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト；ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト；Ｎａチャネルブロッカー；トピラメート；プロテインキナーゼＣ阻害剤；高度な糖化最終生成物阻害剤；及びアルドースレダクターゼ阻害剤。
【０２０６】
医薬製剤、投与、及び剤形
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体との、組み合わせである医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で公知の方法で調製することができ、局所的又は全身的治療が所望されるかどうか及び治療される領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（例えば鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む眼の膜及び粘膜に）、肺投与（例えば、噴霧器；気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮を含む、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹送による）、眼、又は、非経口投与であり得る。眼内送達のための方法は、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲又は硝子体内への注射、又は結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテル又は眼科用インサートによる導入を含み得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射もしくは注入；又は頭蓋内、例えば髄腔内又は脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であってもよく、又は例えば、連続灌流ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基剤、増粘剤などが、必要又は望ましいことがある。
【０２０７】
本発明はまた、活性成分として、上記の本発明の化合物の１つ以上を、１つ以上の医薬的に許容し得る担体と、組み合わせて含む医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、又は例えばカプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態の担体中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であり得る。すなわち組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体又は液体媒体中で）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉末の形成でもよい。
【０２０８】
本明細書に記載の化合物又は組成物は、本明細書に記載の１種以上の疾患及び状態の重篤度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び投与経路を使用して、患者に投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身的な状態、感染、疾患、又は障害の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、被験体ごとに異なるであろう。提供される化合物は、好ましくは投与の容易さ及び投与量の均一性のために、特定の単位剤形で処方される。本明細書で使用される表現「単位剤形」は、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。
【０２０９】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康状態、及び担当医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合又は濃度は、投与量、化学的特性（例えば疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に依存して変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液中に提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患又は障害の進行のタイプ及び進行の程度、具体的な患者の全身の健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方、及びその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロ又は動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
【実施例】
【０２１０】
以下の実施例に示すように、本発明の化合物は、以下の一般的な手順に従って調製、単離された。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を示すことができるが、以下の一般的な方法、及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載のように、すべての化合物、及びそれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び種類に適用できることは、理解されるであろう。
【０２１１】
マイクロ波反応は、ディスカバリーＳＰシステムを使用してＣＥＭ反応器中で行った。ＮＭＲデータが示される場合、スペクトルはVarian-400（４００ＭＨｚ）で得られた。スペクトルは、プロトンの数、多重度、いくつかの例では重水素化溶媒を基準にした括弧で示した結合定数とともに、テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍとして報告されている。化合物はまた、マニュアルに記載されている標準的な方法を使用するＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製した。
【０２１２】
化合物は、以下のＨＰＬＣ方法Ａ〜Ｇに記載したように、酸性、塩基性、又は中性の分取ＨＰＬＣ方法により精製した。
【０２１３】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、Boston Green ODS  １５０×３０ｍｍ×５μｍ；溶出液勾配：水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＝８１：１９〜５１：４９）。
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Boston Green ODS  １５０×３０ｍｍ×５μm；カラム温度：３０℃。
【表１】
2019517548.tif 000020
【０２１４】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、Phenomenex Synergi C18  ２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ；溶出液勾配：水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＝７５：２５〜４５：５５）。
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Phenomenex Synergi C18  ２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ；カラム温度：３０℃。
【表２】
2019517548.tif 000021
【０２１５】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｃ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、Phenomenex Synergi C18  ２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ；溶出液勾配：水＋０．０５％ＨＣｌ／アセトニトリル＝８２：１８〜５２：４８）。
移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを含む水；移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Phenomenex Gemini  １５０×３０ｍｍ×４μm；カラム温度：３０℃。
【表３】
2019517548.tif 000022
【０２１６】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、Phenomenex Gemini  １５０×２５ｍｍ×１０ｍ；溶出液勾配：水＋０．０５％アンモニア水／アセトニトリル＝３０：７０〜０：１００）。
移動相Ａ：０．０５％アンモニア水を含む水；移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Phenomenex Gemini  １５０×２５ｍｍ×１０ｍ；カラム温度：３０℃。
【表４】
2019517548.tif 000023
【０２１７】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅ：
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：C-18 Synergi Max-RP  １５０×３０ｍｍ×４μm；カラム温度：３０℃。
【表５】
2019517548.tif 000024
【０２１８】
中性分取ＨＰＬＣ方法Ｆ：
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
流速：１２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Phenomenex Synergi Max-RP  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ
カラム温度：３０℃
【表６】
2019517548.tif 000025
【０２１９】
分取ＨＰＬＣ方法Ｇ：
移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3）
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
流速：２５ｍＬ／分
検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Xtimate C18  １５０×２５ｍｍ×５μｍ
カラム温度：３０℃
【表７】
2019517548.tif 000026
【０２２０】
ＬＣＭＳデータは、以下のクロマトグラフィー条件を使用して得た：
ＬＣＭＳ方法Ａ：
ＨＰＬＣシステム：Waters ACQUITY；カラム：Waters ACQUITY CSH（商標） C18  １．７μＭ。ガードカラム：Waters Assy. Frit.  ０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃。
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）；移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流速：０．６５ｍＬ／分；注入量：２μＬ；採取時間：約１．５分。
勾配プログラム：
【表８】
2019517548.tif 000027
【０２２１】
質量分析計：Waters SQD；イオン化：陽電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）。ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５Ｖ。
ソース温度：１２０℃；脱溶媒温度：５００℃；脱溶媒ガス流：窒素設定６５０（Ｌ／ｈ）。コーンガス流量：窒素設定５０（Ｌ／ｈ）。
【０２２２】
ＬＣＭＳ方法Ｂ：
ＨＰＬＣシステム：Waters ACQUITY；カラム：Waters ACQUITY CSH（商標） C18  １．７μＭ。ガードカラム：Waters Assy. Frit.  ０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃。
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）。移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）。流速：０．６５ｍＬ／分；注入量：２μＬ；採取時間：約１．５分。
【表９】
2019517548.tif 000028
【０２２３】
質量分析計：Waters SQD；イオン化：陽電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）。ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ。
ソース温度：１２０℃；脱溶媒温度：５００℃；脱溶媒ガス流：窒素設定６５０（Ｌ／ｈ）。コーンガス流量：窒素設定５０（Ｌ／ｈ）。
【０２２４】
ＬＣＭＳ方法Ｃ：
【表１０】
2019517548.tif 000029
【０２２５】
ＬＣＭＳ方法Ｄ：
【表１１】
2019517548.tif 000030
【０２２６】
ＬＣＭＳ方法Ｅ：
【表１２】
2019517548.tif 000031
【０２２７】
ＬＣＭＳ方法Ｆ：
【表１３】
2019517548.tif 000032
【０２２８】
ＬＣＭＳ方法Ｇ：
ＨＰＬＣシステム：Waters ACQUITY ；カラム：Waters ACQUITY  CSH（商標）Ｃ１８  １．７μＭ；
ガードカラム：Waters Assy. Frit.  ０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃。
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）；;移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）。流速：１ｍＬ／分；注入量：２μＬ；採取時間：約１１５分。
【表１４】
2019517548.tif 000033
【０２２９】
質量分析計：Waters SQD；イオン化：陽電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）。ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ。
ソース温度：１２０℃；脱溶媒温度：５００℃；脱溶媒ガス流：窒素設定６５０（Ｌ／ｈ）。コーンガス流量：窒素設定５０（Ｌ／ｈ）。
【０２３０】
以下は、ラセミ化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離法である。
【０２３１】
方法Ａ
装置：Thar SFC80；カラム：AD  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（６０ｍＬ／分で）。カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０２３２】
方法Ｂ
装置：SFCMG2；カラム：OJ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝９０：１０（７０ｍＬ／分で）。カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０２３３】
以下は、最終化合物を特性決定するために使用されるＳＦＣ分析（ａｎａｌ．）方法である。
【０２３４】
ＳＦＣ分析方法Ａ：装置：Thar SFC80；カラム：AD_H  ４ｍｍ×４０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（４ｍＬ／分で）。３分間運転、カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０２３５】
ＳＦＣ分析方法Ｂ：装置：Thar SFC80；カラム：AD_H  ４ｍｍ×４０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（２．４ｍＬ／分で）、１０分間運転、カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０２３６】
ＳＦＣ分析方法Ｃ：装置：Thar SFC80；カラム：AD_H  ４ｍｍ×４０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（２．８ｍＬ／分で）、１３分間運転、カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０２３７】
ＳＦＣ分析方法Ｄ：装置：Thar SFC80；カラム：AD-3，５ｍｍ×４０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（２５ｍＬ／分で）。５分間運転、カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０２３８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法Ａ
高速D/teX検出器を備えたRigaku MiniFlex 600 Ｘ線回折装置を、以下の条件で使用した：４０ｋＶ、１５ｍＡ、Ｃｕ  Ｋα線（波長＝１．５４Å）。２θ走査範囲は３〜４５°であり、走査速度は１０°／ｍｉｎであった。
【０２３９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法Ｂ
【表１５】
2019517548.tif 000034
【０２４０】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法Ｃ
透過配置
ＸＲＰＤパターンは、PANalytical X'Pert PRO MPD回折計を使用して、Optix社製の長焦点微小焦点線源（long, fine−focus source）を使用して生成したＣｕ放射線の入射ビームを使用して採取した。楕円状に傾斜した多層ミラーを使用して、ＣｕＫα  Ｘ線を試料を通して検出器上に集束させた。分析前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ−１１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致することを確認した。試料を厚さ３μｍのフィルムの間に置き、透過配置で分析した。空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、ビームストップ、短い乱反射エクステンション、及び飛散防止ナイフエッジを使用した。入射ビーム用のソラースリットと回折ビームを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍのところに位置する走査位置感知型検出器（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して採取した。
【０２４１】
反射配置
ＸＲＰＤパターンは、PANalytical X'Pert PRO MPD回折計を使用して、長焦点微小焦点線源及びニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕ  Ｋα線の入射ビームを使用して採取した。回折計は、対称Bragg-Brentano 配置を使用して構成した。分析前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ−１１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致することを確認した。試料は、シリコンのゼロ−バックグラウンド基板上に中心を置く薄い円形層として準備された。空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、飛散防止スリット（ＳＳ）を使用した。入射ビーム用のソーラスリットと回折ビームを使用して、軸方向発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍのところに位置する走査位置感知型検出器（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して採取した。
【０２４２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定は、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度較正は、ＮＩＳＴ追跡可能インジウム金属を使用して行った。
【０２４３】
動的蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ）
水分吸着／脱着データをVTI SGA-100蒸気吸着分析器で採取した。ＮａＣｌ及びＰＶＰを較正基準として使用した。分析前に試料を乾燥しなかった。吸着及び脱着のデータは、窒素パージ下で、１０％ＲＨ刻みで５％〜９５％ＲＨの範囲で採取した。分析に使用した平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。試料の初期含水量についてデータを補正しなかった。
【０２４４】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧ分析は、TA Instruments Q5000 ＩＲ熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケル及びALUMEL（商標）を使用して行った。各試料を白金パンに調製し、炉を窒素下で加熱した。
【０２４５】
本発明を以下の実施例により説明するが、その中で以下の略語を用いる場合がある：
【表１６】
2019517548.tif 000035
【０２４６】
中間体１
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン
【化１７】
2019517548.tif 000036
【０２４７】
工程１：２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル
【化１８】
2019517548.tif 000037
【０２４８】
ＣＨ3ＣＮ（２Ｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２５０ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２７０ｇ、１．９７ｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（２１９ｇ、１．３１ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を９０℃で１．５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を合わせて、粗２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルを褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。収量：３１２ｇ；1H NMR (CDCl3): δ 7.32 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1F NMR (CDCl3): δ -120.06 (s, 1F)。
【０２４９】
工程２：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化１９】
2019517548.tif 000038
【０２５０】
無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（１００ｇ）の溶液に、蟻酸エチル（１０８ｇ）とＮａＨ（２０ｇ）を０℃で加えた。混合液を３５〜４５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）とチオ尿素（２５ｇ、３２４．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、水（２Ｌ）で希釈し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１；５００ｍＬ×３）で抽出した。塩酸（１Ｎ、２００ｍＬ）で水層をｐＨ＝４に酸性化すると、白色の固体が沈殿した。混合液を濾過し、得られた濾過ケーキを乾燥して、粗５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（６２ｇ）を白色固体として得て、これを、精製することなく次の工程に直接使用した。収量：６２ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６３８分；(M+H)+=316.9, 318.9（塩素同位体）。
【０２５１】
工程３：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オール
【化２０】
2019517548.tif 000039
【０２５２】
無水ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（６２ｇ）の溶液に、ラネーニッケル（６２ｇ）を加え、混合液を６時間加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）を加えた。混合液を濾過し、濾液ストックを濃縮して、粗５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オールを灰色固体として得た。収量：５５ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６１９分、(M+H)+=284.9, 287.0（塩素同位体）。
【０２５３】
工程４：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン
ＳＯＣｌ2（５００ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オール（５５ｇ）の溶液に、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合液を７０℃で４時間加熱した。混合液を濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（５００ｍＬ）に注ぎ、室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残留物をシリカゲルのＩＳＣＯカラム（１００％石油エーテルからＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝９：１）で精製して、５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジンを淡黄色固体として得た。収量：３２ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８５８分、(M+H)+=302.9, 304.9（塩素及び臭素同位体）；1H NMR (CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H). 1F NMR (CDCl3): δ -113.64 (s, 1F)。
【０２５４】
中間体２〜１０ａ
以下の中間体を、中間体１について記載した手順に従って調製した。
【表１７−１】
2019517548.tif 000040
【表１７−２】
2019517548.tif 000041
【０２５５】
中間体１１
７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
2019517548.tif 000042
【０２５６】
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン（中間体１、４ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（７．３ｇ、５２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で８時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：２で溶出）により精製して、７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１）を黄色油状物として得た。収量：９．５ｇ；ＨＰＬＣ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４９分；(M+H)+=493.0, 495.1（臭素同位体）；1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7-16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.67-3.81 (t, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 1.87-1.96 (t, 4H), 1.44 (s, 9H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.01。
【０２５７】
中間体１２〜１９
以下の中間体を、中間体１１について記載した手順に従って調製した。
【表１８−１】
2019517548.tif 000043
【表１８−２】
2019517548.tif 000044
【表１８−３】
2019517548.tif 000045
【０２５８】
中間体２０
６−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2019517548.tif 000046
【０２５９】
ＣＨ3ＣＮ（８０ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン（中間体１、５．５５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３．８９ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０〜９５℃で１６時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、６−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。収量：６．５ｇ；ＨＰＬＣ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４２分、(M+H)+=465.0, 467.0（臭素同位体）。
【０２６０】
中間体２０ａ〜２５
以下の中間体を、中間体２０について記載した手順に従って調製した。
【表１９−１】
2019517548.tif 000047
【表１９−２】
2019517548.tif 000048
【０２６１】
中間体２６
２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
【化２３】
2019517548.tif 000049
【０２６２】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４】
2019517548.tif 000050
【０２６３】
ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エスホスパラダサイクル（１４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で加え、混合液を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒf＝０．２５）により精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：１１０ｍｇ；ＨＰＬＣ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７５９分；(M+H)+=535.2。
【０２６４】
工程２：２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合液をＮＨ3−Ｈ2Ｏ（ｐＨ＝８）で中和し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：９０ｍｇ；ＨＰＬＣ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５７５分；(M+H)+=435.2。
【０２６５】
中間体２７〜３２
以下の中間体を、中間体２６について記載した手順に従って調製した。
【表２０−１】
2019517548.tif 000051
【表２０−２】
2019517548.tif 000052
【０２６６】
中間体３３
２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２５】
2019517548.tif 000053
【０２６７】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2019517548.tif 000054
【０２６８】
７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、９．５ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７．１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１３．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。次に反応混合液を６５℃でＣＯ（５０ｐｓｉ）下で約１６時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１で溶出）により精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。収量：９．０ｇ；ＬＣ−ＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９１４分；(M+H)+=473.2。
【０２６９】
工程２：２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸
【化２７】
2019517548.tif 000055
【０２７０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．７８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１３〜２３℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝３〜４に調整した。混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。収量：３．２ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７０２分、(M+H)+=459.0。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1 H), 7.39-7.69 (m, 3 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 3.60-3.72 (m, 5 H), 3.17 (s, 3 H), 1.77-1.88 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H). 19F NMR (DMSO-d6): δ -119.13。
【０２７１】
工程３：７−（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2019517548.tif 000056
【０２７２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸（２．９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルプロパン−２−アミン（０．６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１３〜２１℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、残留物を中性分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収量：２．１ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７３１分、(M+H)+=514.1。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30-8.33 (m, 1 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.19-7.29 (m, 2 H), 6.87-6.97 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.56-3.78 (m, 6 H), 3.15-3.17 (m, 2 H), 2.67-2.83 (m, 3 H), 1.79-1.84 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.06-1.11 (m, 6 H). 19F NMR (DMSO-d6): δ -111.36。
【０２７３】
工程４：２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ2下で、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中４ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり加えた。反応液を１７〜２３℃で１６時間撹拌した。混合液をＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝１１〜１２に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを褐色固体として得た。収量：０．８ｇ（９５％粗生成物）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５０８分、(M+H)+=414.0。
【０２７４】
中間体３５〜３９
以下の中間体を、中間体３３について提供された手順に従って調製した。
【表２１−１】
2019517548.tif 000057
【表２１−２】
2019517548.tif 000058
【０２７５】
中間体４０
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド
【化２９】
2019517548.tif 000059
【０２７６】
ＨＣＯ2Ｈ（１８７ｍＬ）及びＨ2Ｏ（６３ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１０ｇ、５７．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎｉ−Ａｌ合金（６．１９ｇ、１４４．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に混合液を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液をＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥して、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドを灰白色固体として得た。収量：９．１ｇ（９７．２％）。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４０４分、(M+H)+=163.0。1H NMR (CD3OD): δ 9.87 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０２７７】
中間体４１
２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化３０】
2019517548.tif 000060
【０２７８】
工程１：５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸メチル
【化３１】
2019517548.tif 000061
【０２７９】
アセトン（１０００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１００ｇ、６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１９０ｇ、１３８０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２６８．３ｇ、１８９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５０℃で１６時間撹拌した。混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と混合し、Ｈ2Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸メチルを得た。収量：７８ｇ（６６％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.50 (dd, J = 3.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
【０２８０】
工程２：５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸
【化３２】
2019517548.tif 000062
【０２８１】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸メチル（２５ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２５ｇ、４４６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で３時間撹拌した。次に混合液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨ３〜４に調整し、濃縮してＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と混合し、Ｈ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：２３ｇ。
【０２８２】
工程３：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−メトキシベンズアミド
【化３３】
2019517548.tif 000063
【０２８３】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（２０ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２３．８ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２．８ｇ、１７６．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３．６ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２５℃で１６時間撹拌した。次に混合液をＨ2Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−メトキシベンズアミドを白色固体として得た。収量：２２ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ値：０．７８５分、(M+H)+=254.0。
【０２８４】
工程４：５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化３４】
2019517548.tif 000064
【０２８５】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−メトキシベンズアミド（１５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ3（１１ｍＬ、１１６．６ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。混合液を５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を−７８℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ７〜８に調整した。混合液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを白色固体として得た。収量：１１ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４４分；(M+H)+=240.0。
【０２８６】
工程５：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
【化３５】
2019517548.tif 000065
【０２８７】
無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（１１．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリミジン（２１．８ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（４５．０ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１３０℃で１６時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に加え、Ｈ2Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミドを白色固体として得た。収量：１４ｇ（９７％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７３１分；(M+H)+=317.9。
【０２８８】
工程６：５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−１−オキシド
【化３６】
2019517548.tif 000066
【０２８９】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（１４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２７ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ3（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン１−オキシドを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：１６ｇ（１０９％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７０５分、(M+H)+=333.9。
【０２９０】
工程７：２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
ＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（７．３ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ3（１２．５ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合液を、ＣＨＣｌ3（２７０ｍＬ）中の５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−１−オキシド（１６．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり加えた。混合液を６５℃で１６時間撹拌した。次に混合液をゆっくり飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍＬ）に加え、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3溶液で７〜８に調整した。混合液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（６ｇ）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７３５分、(M+H)+=351.9。1H NMR (CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -114.5。
【０２９１】
中間体４１ａ
２−（（４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化３７】
2019517548.tif 000067
【０２９２】
標題化合物を、中間体４１及び２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、中間体２０の製造について記載した方法により合成した。ＬＣＭＳ−方法Ｃ：０．６２０分、(M+H)+=413.2。
【０２９３】
中間体４１ｂ〜４１ｆ
以下の中間体を、中間体４１及び４１ａについて記載した手順に従って調製した。
【表２２】
2019517548.tif 000068
【０２９４】
中間体４２及び４２ｃ
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド及び蟻酸２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル
【化３８】
2019517548.tif 000069
【０２９５】
工程１：４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル
【化３９】
2019517548.tif 000070
【０２９６】
無水ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（１１．０ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下でＫ2ＣＯ3（３７．４ｇ、２７１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、混合液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリルを得た。残留物を、さらに精製することなく、黄色固体として次の工程に使用した。収量：１７．３ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．０１６分；(M+H)+=207.9。
【０２９７】
工程２：３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリル
【化４０】
2019517548.tif 000071
【０２９８】
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４００ｍＬ）中の４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（１７．３ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２３．４ｇ、４１８．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（４４．８ｇ、８３６．０ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。反応混合液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリルを得た。残留物を、さらに精製することなく、赤褐色固体として次の工程に使用した。収量：１１．６ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９４１分；(M+H)+=178.2。
【０２９９】
工程３：３−アミノ−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ベンゾニトリル
【化４１】
2019517548.tif 000072
【０３００】
無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリル（１１．６ｇ、６５．４６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１１．８４ｇ、７８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１１．１４ｇ、１６３．６５ｍｍｏｌ）を加え、次に反応液を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合液を水（１０００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ベンゾニトリルを黒色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：２５ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８７８分；(M+H)+=292.1。
【０３０１】
工程４：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【化４２】
2019517548.tif 000073
【０３０２】
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ベンゾニトリル（１４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＴＣ（２８．５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次にＥｔ3Ｎ（３３ｍＬ）を混合液に０℃で滴加した。添加後、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１で溶出）により精製して、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを得た。収量：４．８ｇ（３１％）。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝１．３７８分、(M+H)+=318.3、1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (brs, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.94-3.96 (m, 2 H), 3.83-3.85 (m, 2 H), 0.67 (s, 9 H), -0.198 (s, 6H)。
【０３０３】
工程５：１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド及び蟻酸２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル
【化４３】
2019517548.tif 000074
【０３０４】
ＨＣＯＯＨ（１２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中の１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下でＮｉ−Ａｌ（８．２７ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に反応混合液を９０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）により精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドを白色固体として、及び蟻酸２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルを黄色固体として得た。
【０３０５】
中間体４２：蟻酸２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル：収量：１．７ｇ（２７％）。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．８５８分；(M+H)+= 235.2、1H NMR (DMSO-d6): δ 11.27 (brs, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.35-4.38 (m, 2 H), 4.12-4.14 (m, 2 H)。
【０３０６】
中間体４２ｃ：１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド：収量：１．５ｇ（２７％）。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．７８８分；(M+H)+ = 207.2、1H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (brs, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.85-3.86 (m, 2 H), 3.63-3.65 (m, 2 H)。
【０３０７】
中間体４２ａ
１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド
【化４４】
2019517548.tif 000075
【０３０８】
標題生成物を、２−メトキシエタン−１−アミンから出発して、中間体４１について提供された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．８２８分；(M+H)+=221.2。
【０３０９】
中間体４２ｂ
１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド
【化４５】
2019517548.tif 000076
【０３１０】
標題生成物を、エチルアミンから出発して中間体４１について提供された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．８６８分；(M+H)+=191.2。
【０３１１】
中間体４３
２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４６】
2019517548.tif 000077
【０３１２】
工程１：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン
【化４７】
2019517548.tif 000078
【０３１３】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（６ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリミジン（５．７ｇ、３６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下でＣｓ2ＣＯ3（３０．７ｇ、９４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１３０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合液をセライトで濾過し、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジンを褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。収量：６．５ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．９６９分、(M+H)+=269.1。
【０３１４】
工程２：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
【化４８】
2019517548.tif 000079
【０３１５】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン（５．５ｇ、粗製物、２０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルプロパン−２−アミン（１２ｇ、１６３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１４ｍＬ、１０２．２５ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｍＬ）をＣＯ雰囲気下で加えた。反応液を５０ｐｓｉで８０℃で２０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１で溶出）により精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミドを褐色油状物として得た。収量：３．５ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７００分；(M+H)+=290.1。
【０３１６】
工程３：５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−１−オキシド
【化４９】
2019517548.tif 000080
【０３１７】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（１．８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．６ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。反応液を１１〜２０℃で３０時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＳＯ3溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍＬ）、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５−（４−フルオロ−２（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−１−オキサイドを黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。収量：１．６ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．８８６分；(M+H)+=306.1。
【０３１８】
工程４：２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５０】
2019517548.tif 000081
【０３１９】
ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（１．１ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｍＬ）及びＰＯＣｌ3（１．２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−１−オキシド（１．６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＮ2下でゆっくり加えた。反応混合液を６５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）により精製して、２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色固体として得た。収量：４７０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９８２分；(M+H)+=324.2。
【０３２０】
中間体４３ａ
５−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン
【化５１】
2019517548.tif 000082
【０３２１】
標題生成物を、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノールから出発して、中間体４３について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝２．１３分；(M+H)+ = 313.3。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.02 (s, 2H)。
【０３２２】
中間体４３ｂ
７−（５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
2019517548.tif 000083
【０３２３】
工程１：７−（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2019517548.tif 000084
【０３２４】
ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の５−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン（０．８０ｍｍｏｌ）及び２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（２８５μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をマイクロ波反応器中で１２０℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、混合液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇの７−（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．７１分；(M+H)+=521.7。
【０３２５】
工程２：７−（５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持炭素（５％乾燥基準、３３ｍｇ、３０μｍｏｌ）を加えた。混合液を水素バルーンの雰囲気下で３時間室温で撹拌し、セライトパッドで濾過した。次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．５６分；(M+H)+=431。
【０３２６】
中間体４４
Ｎ−（２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【化５４】
2019517548.tif 000085
【０３２７】
工程１：Ｎ−（２−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド
【化５５】
2019517548.tif 000086
【０３２８】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（２４５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４９６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、次に反応混合液を１４〜２０℃で４時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）アセトアミドを得た。残留物を、さらに精製することなく、黄色固体として次の工程に使用した。収量：２５０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．２５６分、(M+H)+=249.1。
【０３２９】
工程２：Ｎ−（２−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド
【化５６】
2019517548.tif 000087
【０３３０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（５３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。反応混合液を８０℃で２時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）エチル）アセトアミドを得た。残留物を、さらに精製することなく、褐色固体として次の工程に使用した。収量：２００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．９９２分、(M+H)+=219.1。
【０３３１】
工程３：Ｎ−（２−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【化５７】
2019517548.tif 000088
【０３３２】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−（２−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、次にこの混合液に、０℃で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＢＴＣ（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、反応混合液を３〜１４℃で１２時間撹拌した。反応混合液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１で溶出）により精製して、Ｎ−（２−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミドを褐色油状物として得た。収量：２０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝１．１７５分；(M+H)+=245.2。
【０３３３】
工程４：Ｎ−（２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
ＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−（２−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎｉ−Ａｌ（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、次に反応液を９０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（１５ｍｇ、純度９２％、７５％）を得た。残留物を、さらに精製することなく、褐色固体として次の工程に使用した。収量：１５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝Ｒｔ値：０．７７３分；(M+H)+=248.1。
【０３３４】
中間体４４ａ
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド
【化５８】
2019517548.tif 000089
【０３３５】
標題生成物を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン及び４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリルから出発して、中間体４４について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．７７３分；(M+H)+=233.1。
【０３３６】
中間体４５
３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルバルデヒド
【化５９】
2019517548.tif 000090
【０３３７】
Ｎ2雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（５０２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルサッカリン（６６２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｂ（３９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３１５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3ＳｉＨ（３１６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。次に濾液を濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．６３分；(M+H)+=190。
【０３３８】
中間体４６
６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル
【化６０】
2019517548.tif 000091
【０３３９】
工程１：４−（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ニトロ安息香酸メチル
【化６１】
2019517548.tif 000092
【０３４０】
０℃の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液に、２−シアノ酢酸エチル（５．３３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合液を０℃でさらに３０分間撹拌した。得られた灰色の懸濁液に、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（７．９７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた濃赤色混合液を０℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温に加温した。反応混合液を０℃に冷却し、ＭｅＩ（７．８ｍＬ）を加え、続いてＫＯｔＢｕ（８．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合液を室温で２日間撹拌し、続いてＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。次に得られた混合液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。収量６．０４ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．６３分。
【０３４１】
工程２：３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル
【化６２】
2019517548.tif 000093
【０３４２】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の４−（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ニトロ安息香酸メチル（６．０３９ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）及び鉄粉（５．８０３ｇ、９８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を一晩加熱還流した。次に混合液を室温に冷却し、セライトの短いパッドを通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチルを得た。収量４．４０４ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０７分；（M+H)+=231。
【０３４３】
工程３：６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル
【化６３】
2019517548.tif 000094
【０３４４】
Ｎ2雰囲気下で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（２．１０１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ4（９．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。混合液を２時間加熱還流し、続いてＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。次に混合液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリルを得た。収量１．４２ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７９分；(M+H)+=203.1。
【０３４５】
工程４：６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ中の６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル（０．５９７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性ＭｎＯ2（２．５７ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、次にセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリルを得た。収量０．３４７ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２５分、(M+H)+=201.1。
【０３４６】
中間体４７
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
【化６４】
2019517548.tif 000095
【０３４７】
工程１：（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【化６５】
2019517548.tif 000096
【０３４８】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（５０ｇ、０．２５９ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１３０．８ｇ、１．２９５ｍｏｌ）の混合液を、室温で２０分間撹拌した。０℃でＮ2下でＭｓＣｌ（２９．８ｇ、０．２５９ｍｏｌ）を滴加し、混合液を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ反応混合液をＨ2Ｏ（３×８００ｍＬ）及び食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１（溶離液として１Ｌの石油エーテル／酢酸エチルに２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより混合液を精製して、（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（５８ｇ、８９．５％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H)。
【０３４９】
工程２：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
【化６６】
2019517548.tif 000097
【０３５０】
無水トルエン（５００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２０ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を、４０℃で３０分間Ｎ2下で撹拌した。得られた溶液を−７０℃（内部温度）に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2下で１１０分以内に滴加した（内部温度を−７０℃未満に保った）。添加後、混合液を−７０℃で４時間激しく撹拌した。次にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を３０分間かけて注意深く滴加した（内部温度を−７０℃未満に保った）。１０分間撹拌した後、飽和ロッシェル塩溶液（６００ｍＬ）を−７０℃で加え、混合液を室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、混合液を室温で１６時間撹拌した。混合液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（１９ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3): δ 9.65 (s, 0.035H), 9.62 (s, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 5H), 1.38-1.28 (m, 4H)。
【０３５１】
工程３：（Ｒ）−ヒドロキシ（（１ｒ、４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メタンスルホン酸ナトリウム
【化６７】
2019517548.tif 000098
【０３５２】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（１９ｇ）の溶液に、ＮａＨＳＯ3溶液（４Ｍ、１１０ｍＬ）を４５℃で１０分間かけて加えた。４５℃で３０分間撹拌した後、混合液を室温に冷却し、さらに１時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、（Ｒ）−ヒドロキシ（（１ｒ、４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メタンスルホン酸ナトリウム（１６．５ｇ、工程２〜３で５５％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (s, 0.17H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.61 (brs, 1H), 1.23-1.06 (m, 4H)。
【０３５３】
工程４：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ヒドロキシ（（１ｒ、４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メタンスルホン酸ナトリウム（１６．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、１６０ｍＬ）を加えた。混合液を室温で３０分間撹拌した。混合液を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（７．５ｇ、６９％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3): δ 9.66 (s, 0.021H), 9.62 (s, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 4H)。
【０３５４】
中間体４８
２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸メチル
【化６８】
2019517548.tif 000099
【０３５５】
工程１：２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル
【化６９】
2019517548.tif 000100
【０３５６】
ＭｅＣＮ（２Ｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２５０ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２７０ｇ、１．９７ｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（２１９ｇ、１．３１ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を９０℃で１．５時間加熱した。この混合液を濾過し、濾液を濃縮して、粗２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルを褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した（３１２ｇ）；1H NMR (CDCl3): δ 7.32 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 6.95-6.97 (m, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 1F NMR (CDCl3): δ -120.06 (s, 1F)。
【０３５７】
工程２：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化７０】
2019517548.tif 000101
【０３５８】
無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（１００ｇ）の溶液に、蟻酸エチル（１０８ｇ）及びＮａＨ（２０ｇ）を０℃で加えた。混合液を３５〜４５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）及びチオ尿素（２５ｇ、３２４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、水（２Ｌ）で希釈し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１；５００ｍＬ×３）で抽出した。水層を塩酸（１Ｎ、２００ｍＬ）によりｐＨ＝４に酸性化すると、白色固体が沈殿した。混合液を濾過し、得られた濾過ケーキを乾燥して、粗５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（６２ｇ）を白色固体として得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６３８分；(M+H)+=316.9, 318.9（塩素同位体）。
【０３５９】
工程３：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オール
【化７１】
2019517548.tif 000102
【０３６０】
無水ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（６２ｇ）の溶液に、ラネーニッケル（６２ｇ）を加え、混合液を６時間加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）を加えた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して、粗５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オールを灰色固体（５５ｇ）として得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２分、(M+H)+=284.9, 287.0（臭素同位体）。
【０３６１】
工程４：５−フルオロ−２−（（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）オキシ）安息香酸メチル
【化７２】
2019517548.tif 000103
【０３６２】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オール（６０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２５．５ｇ、０．２５２ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を５０ＰＳＩのＣＯ下で、８０℃で２４時間撹拌した。次に混合液を濃縮し、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥して、粗５−フルオロ−２−（（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）オキシ）安息香酸メチルを褐色固体として得た（２０ｇ、４５％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５６分；(M+H)+=264.9。
【０３６３】
工程５：２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸メチル
ＳＯＣｌ2（５ｍＬ）中の粗５−フルオロ−２−（（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）オキシ）安息香酸メチル（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を７０℃で２時間加熱した。混合液を濃縮して残留物を得て、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で中和した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸メチルを褐色固体として得た（８．３ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４分；(M+H)+=283.5。
【０３６４】
中間体４９
５−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）安息香酸
【化７３】
2019517548.tif 000104
【０３６５】
工程１：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン
【化７４】
2019517548.tif 000105
【０３６６】
１００Ｌのジャケット付き反応器に、２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１１．００ｋｇ、５７．５９モル）、５−ブロモピリミジン（９．４３ｋｇ、５９．３２モル）、炭酸セシウム（２４．３９ｋｇ、７４．８７モル）、及びＤＭＡ（６６．００Ｌ）を投入し、混合液を２．５時間かけて１１５〜１２５℃に加熱した。次にバッチを１２０℃で４日間撹拌した。次にバッチの内部温度を２０〜３０℃に調節した。一旦バッチが冷却されたら、これを２５０Ｌのショット（Schott）反応器中で、脱イオン水（１３２．００Ｌ）とＭＴＢＥ（４４．００Ｌ）とに分配した。反応器の内容物を室温で３０分間撹拌した。この時間後、撹拌を停止し、層分離を生じさせた。上部の有機層を取り出し、別の容器に入れた。全部で４回のＭＴＢＥ抽出を行った。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウム（２２．００Ｌ）、次に０．５Ｍクエン酸溶液（１１．００Ｌ）、最後に５重量％重炭酸ナトリウム溶液（１１．００Ｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレーター（２５インチＨｇ真空、４０℃の水浴）を使用してＭＴＢＥ溶液を濃縮した。残留物をワイプトフィルムエバポレーター（ＷＦＥ）システムに通して、揮発性物質（ＭＴＢＥ）及び残りの５−ブロモピリミジンの一部を除去した。ＷＦＥ蒸留の条件は以下の通りであった：最初のパス−真空１０〜１５インチＨｇ、ワイパー速度６００ｒｐｍ、ジャケット温度１５０〜１６０℃、添加速度４ｍＬ／分；第２パス−真空０．７Ｔｏｒｒ、ワイパー速度６００ｒｐｍ、ジャケット温度１６０〜１７０℃、添加速度４ｍＬ／分。生成物５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−ピリミジンを、収率４５％（７．１５ｋｇ）でＨＰＬＣ純度９５．３％（ＡＵＣ）で単離した。
【０３６７】
工程２：５−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）安息香酸メチル
【化７５】
2019517548.tif 000106
【０３６８】
８０Ｌのジャケット付きステンレス反応器に、パラジウム触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2  ＤＣＭ錯体）（１．００ｋｇ、１．２２ｍｏｌ）、５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン（８．５４ｋｇ、３１．５９ｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．３８ｋｇ、６３．１８ｍｏｌ）、及びメタノール（４２．５０Ｌ）を投入した。反応器を窒素でパージした（最大５０ｐｓｉｇの窒素圧で３回）及び次に一酸化炭素気体でパージした(最大５０ｐｓｉｇの一酸化炭素で３回)。反応器の内部温度を７５分かけて６５〜７５℃に調整した。一旦温度になったら、容器の内圧を一酸化炭素ガスで５０ｐｓｉｇに調整した。反応器内容物を特定の温度及び圧力で少なくとも３４時間撹拌した。この時間後、反応混合液を１５〜２５℃に冷却し、５０ｐｓｉｇの圧力で窒素で３回パージして、５−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）安息香酸メチルを含むメタノール溶液を得た。バッチをCelite（商標）パッド上で濾過して、パラジウム触媒を除去した。
【０３６９】
工程３：５−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）安息香酸
工程２の化合物５−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）安息香酸メチルを含有するメタノール性溶液を、１００Ｌのジャケット付きガラス反応器に入れ、水（１７．００Ｌ）で希釈した。その後、５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１０．１１ｋｇ、１２６．３６ｍｏｌ）を、バッチ内温度を３５〜４５℃に保ちながら加えた。添加が完了後、温度を３５〜４５℃に調整し、バッチを少なくとも１４時間撹拌した。真空蒸留によって反応容量を、８７から３３リットルに低下させた（２７インチＨｇの真空が達成された；最終的にバッチ温度は３２．４℃であった）。次にバッチを水（４２．５Ｌ）で希釈し、２０〜３０℃に冷却し、Celite（商標）パッドで濾過して触媒を除去した。水層をＭＴＢＥ（１７Ｌ）で２回抽出した。内部バッチ温度を１０〜２０℃に保ちながら、６Ｍ塩酸（約１７Ｌ）を使用してバッチをｐＨ＝２に調整した。酸の添加が完了したら、バッチを０〜１０℃に冷却し、フィルター／ドライヤーを使用してポリプロピレン布で濾過した。濾過ケーキを水（１７．００Ｌ）で洗浄し、ＫＦ分析により水分が０．３重量％になるまで数日間４０〜４５℃の窒素気流下で乾燥した。生成物を１０２％収率（７．５７ｋｇ）でＨＰＬＣ純度９７．５％（ＡＵＣ）及びＮＭＲ分析により９４重量％純度で単離した。
【０３７０】
中間体５０
（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化７６】
2019517548.tif 000107
【０３７１】
工程１：（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【化７７】
2019517548.tif 000108
【０３７２】
無水ＤＣＭ（２．５Ｌ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１２０ｇ、０．６２ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３４６ｍＬ、２．４８ｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。塩化エタンスルホニル（８０．６ｇ、０．６３ｍｏｌ）を０〜５℃で３０分かけて反応混合液に滴加した。添加後、混合液を０℃で３時間撹拌した。混合液を０℃で水（２５０ｍＬ）でクエンチした。分配後、有機層をＨ2Ｏ（６００ｍＬ、５容量）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２×６００ｍＬ、２×５容量）、Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ、５容量）、及び食塩水（６００ｍＬ、５容量）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１１７．６ｇ、７６％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.29-3.22 (m, 1 H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-2.21 (m, 1 H), 2.15-2.09 (m, 2 H), 2.08-2.01 (m, 2 H), 1.58-1.51 (m, 2 H), 1.39-1.25 (m, 5 H)。
【０３７３】
工程２：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エタンスルホンアミド
【化７８】
2019517548.tif 000109
【０３７４】
無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の粗（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（４０３ｍＬ、４０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、０〜５℃でＮ2下で約１時間かけて滴加した。次に混合液を０℃で２時間、Ｎ2下で撹拌した。次に追加のＬｉＡｌＨ4（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を反応混合液に加えた。混合液を０℃で１時間、Ｎ2下で撹拌した。混合液を０℃で２０％ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、ＴＨＦ（５００ｍＬ、５容量）で希釈した。混合液を１５℃に加温し、１５分間撹拌した。混合液を濾過し、ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。濾過ケーキをＴＨＦ（１Ｌ、１０容量）中に３０分間懸濁させた。懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。濾過ケーキの懸濁及び濾過をＴＨＦ（１Ｌ、１０容量）中で２回繰り返し、次にＴＨＦ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エタンスルホンアミド（７２ｇ、８１％）を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した；1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.25-3.18 (m, 1 H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2 H), 1.46-1.35 (m, 4 H), 1.29-1.24 (m, 2 H), 1.09-1.00 (m, 2 H)。
【０３７５】
工程３：（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の粗Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エタンスルホンアミド（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２５．８４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（４１．２ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＮ2下で１０℃で６時間撹拌した。次に混合液をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。分配後、有機層をＨ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３７ｇ、７３％）を白色固体として得た；1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.19-3.14 (m, 1 H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.79-1.74 (m, 2 H), 1.66-1.56 (m, 1 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.28-1.18 (m, 2 H), 1.09-1.01 (m, 2 H)。
【０３７６】
実施例１
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（ラセミ混合物）
【化７９】
2019517548.tif 000110
【０３７７】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2019517548.tif 000111
【０３７８】
７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、９００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。次に反応混合液を６５℃でＣＯ（５０ｐｓｉ）下で約１６時間撹拌した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜０：１で溶出）により精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物として得た。収量：８５０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７３９分；(M+H)+=473.2。
【０３７９】
工程２：２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸
【化８１】
2019517548.tif 000112
【０３８０】
７−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１４３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2下でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合液を２１〜２７℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。次に１Ｎ  ＨＣｌを加えて溶液をｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を減圧下で濃縮して、２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸を得た。収量：７００ｍｇ（８５％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７０５分；(M+H)+=459.2。
【０３８１】
工程３：７−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
2019517548.tif 000113
【０３８２】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸（８００ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５５３ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６７７ｍｇ、５．２３８ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を９〜２０℃で３０分間撹拌した。次にジイソプロピルアミン（２６５ｍｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合液を９〜２０℃で１２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１で溶出）により精製して、７−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。収量：９００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝１．２３８分；(M+H)+=542.4。
【０３８３】
工程４：２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化８３】
2019517548.tif 000114
【０３８４】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の７−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）をＮ2下で加えた。反応混合液を１０〜２２℃で２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を１０％ＮａＯＨを使用してｐＨ９〜１０に調整した。次に混合液をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを得た。残留物を、さらに精製することなく、褐色油状物として次の工程に使用した。収量：７３０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．８８８分；(M+H)+=442.4。
【０３８５】
工程５：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（７３０ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、５３６ｍｇ、３．３０８ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物に、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、次に反応液をＮ2下で６０℃で３０分間撹拌した。次に溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（５１３ｍｇ、８．２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で４時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、混合液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｃ（ＨＣｌ）により精製して、化合物５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドを白色固体として得た。収量：５４０ｍｇ（５５％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９３１；(M+H)+=588.5。1H NMR (CD3OD): δ 8.30-8.38 (m, 1 H), 7.62-7.84 (m, 1 H), 6.86-7.15 (m, 6 H), 4.22-4.30 (m, 3 H), 3.20-4.03 (m, 9 H), 1.87-2.04 (m, 5 H), 0.81-1.30 (m, 11 H).19F NMR (CD3OD): δ -117.14。
【０３８６】
実施例１Ａ及び１Ｂ
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（異性体１及び２）
【化８４】
2019517548.tif 000115
【０３８７】
実施例１のラセミ化合物をＳＦＣ方法Ａにより分離して２つの異性体を得た。
異性体１（実施例１Ａ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９３１；(M+H)+=588.5. 1H NMR (CD3OD): δ 8.54-8.61 (m, 1 H), 7.86-8.09 (m, 1 H), 7.20-7.31 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 36.4 Hz, 1 H), 4.41-4.51 (m, 3 H), 3.40-4.02 (m, 9 H), 2.15-2.25 (m, 4 H), 1.06-1.48 (m, 12 H).19F NMR (CD3OD): δ -117.11. ＳＦＣ分析方法Ａ:ｔR＝０．５６９分、ｅｅ＝１００％。
【０３８８】
異性体２（実施例１Ｂ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９３０；(M+H)+=588.5. 1H NMR (CD3OD): δ 8.58-8.65 (m, 1 H), 7.90-8.14 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5 H), 7.18 (d, J = 44.8 Hz, 1 H), 4.45-4.54 (m, 3 H), 3.43-4.06 (m, 9 H), 2.18-2.30 (m, 4 H), 1.10-1.52 (m, 12 H). 19F NMR (CD3OD 400 MHz): δ -117.10. ＳＦＣ分析方法Ａ: t：ｔR＝０．８０９分、ｅｅ＝９８．８７％。
【０３８９】
実施例２
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（ラセミ混合物）
【化８５】
2019517548.tif 000116
【０３９０】
標題生成物を実施例１に記載の方法により合成した。工程３では、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１６４；(M+H)+=574.1。
【０３９１】
実施例２Ａ及び２Ｂ
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（異性体１〜２）
【化８６】
2019517548.tif 000117
【０３９２】
実施例２のラセミ化合物をＳＦＣ方法Ａにより分離して２つの異性体を得た。
異性体１（実施例２Ａ）：収量：９２．５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．１３２分；(M+H)+ = 574.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.20-8.29 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 1 H), 6.85-7.16 (m, 6 H), 4.35-4.41 (m, 1 H), 3.45-3.89 (m, 8H), 3.12-3.23 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 4 H), 1.76-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.27 (m, 8 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.380. ＳＦＣ分析方法Ａ：ｔR＝０．７２２分、ｅｅ＝１００％。
【０３９３】
異性体２（実施例２Ｂ）：収量：１１５．８ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．１２１分；(M+H)+=574.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.21-8.29 (m, 1 H), 7.71-7.80 (m, 1 H), 6.85-7.16 (m, 6 H), 4.35-4.42 (m, 1 H), 3.45-3.90 (m, 8H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.48-2.71 (m, 4 H), 1.76-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.27 (m, 8 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.390. ＳＦＣ分析方法Ａ：ｔR＝１．４５５分、ｅｅ＝９９．６５％。
【０３９４】
実施例３Ａ及び３Ｂ
５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜２）
【化８７】
2019517548.tif 000118
【０３９５】
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４２ｃ、３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。反応液を５５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、分取ＳＦＣ方法Ｂ及びＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅによりさらに精製して、化合物を２つの異性体として得た。
【０３９６】
異性体１（実施例３Ａ）：白色固体。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７３６分；(M+H)+=632.4. 1H NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.15 (m, 5H), 6.89-6.90 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.85 (m, 10H), 2.52-2.72 (m, 4H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 4.8 Hz, 3H).19F NMR (CD3OD): δ -120.25 - 120.33. ＳＦＣ分析方法Ｂ:ｔR＝７．２６分、ｅｅ＝１００％。
【０３９７】
異性体２（実施例３Ｂ）：白色固体。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７３８分；(M+H)+=632.4. 1H NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.15 (m, 5H), 6.89-6.90 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.85 (m, 10H), 2.52-2.72 (m, 4H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 4.8 Hz, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.27 - 120.35. ＳＦＣ分析方法Ｂ:ｔR＝７．９２分、ｅｅ＝９７．０４％。
【０３９８】
実施例４
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化８８】
2019517548.tif 000119
【０３９９】
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（実施例２の合成中に中間体として調製、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４２ｃ、７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2下で５分間撹拌した。次にＮａＢＨ3ＣＮ（７１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６５℃で２時間撹拌した。この反応混合液を、追加の２０ｍｇの２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドとともに、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜１０：１で溶出）により精製して、Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを黄色油状物として得た。収量：７０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５８３分；(M+H)+=618.1。
【０４００】
実施例４Ａ及び４Ｂ
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（異性体１〜２）
【化８９】
2019517548.tif 000120
【０４０１】
７０ｍｇのＮ−エチル−５−フルオロ−２−（（４−（７−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（実施例４）をＳＦＣ方法Ａで分離して、異性体１及び２を白色固体として得た。
【０４０２】
異性体１（実施例４Ａ）：収量：８．７０ｍｇ。Ｒｔ＝１．１４分；(M+H)+=618.3. 1H NMR (CD3OD):δ 8.27-8.29 (m, 1 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 6.89-7.18 (m, 6 H), 3.33-4.01 (m, 13 H), 2.48-2.75 (m, 4 H), 1.75-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.26 (m, 9 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.390。ＳＦＣ分析方法Ｃ：ｔR＝１．８７０分、ｅｅ＝９８．６０％。
【０４０３】
異性体２（実施例４Ｂ）：収量：９．２ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝Ｒｔ値：１．１４０分；(M+H)+=618.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.25-8.31 (m, 1 H), 7.76-7.25 (m, 1 H), 6.85-7.20 (m, 6 H), 3.48-4.00 (m, 13 H), 2.48-2.75 (m, 4 H), 1.75-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.33 (m, 9 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.398.ＳＦＣ分析方法Ｃ：ｔR＝２．９２２分、ｅｅ＝９９．４３％。
【０４０４】
実施例５
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
【化９０】
2019517548.tif 000121
【０４０５】
工程１：７−（５−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９１】
2019517548.tif 000122
【０４０６】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸（中間体３３、工程２、５０ｍｇ、０．１０９２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）プロパン−２−アミン（３６ｍｇ、０．１６３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１８３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２８ｍｇ、０．２１８３ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ2下で１６℃で６時間撹拌した。次に混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより精製して、７−（５−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。収量：５０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８５１分、(M+H)+=658.1。
【０４０７】
工程２：２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化９２】
2019517548.tif 000123
【０４０８】
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の７−（５−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合液を１６℃で３時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ＝８〜９に調整し、水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ2Ｃｌ2：ｉＰｒＯＨ（３：１，３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：３４ｍｇ。
【０４０９】
工程３：５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３４ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、２５ｍｇ、０．１５２２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（２４ｍｇ、０．３８０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＮ2下で６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合液を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより直接精製して、５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドを淡黄色固体として得た。収量：１０．００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５６０分、(M+H)+=590.2. 1H NMR (CDCl3): δ 10.35-10.15 (m, 0.5H), 9.75-9.60 (m, 0.5H), 9.01-8.77 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 0.5H), 7.18-7.08 (m, 0.5H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 4.05-3.25 (m, 12H), 2.97-2.25 (m, 4H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.30-1.07 (m, 6H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.3。
【０４１０】
実施例６Ａ
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
【化９３】
2019517548.tif 000124
【０４１１】
工程１：２−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
2019517548.tif 000125
【０４１２】
iＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（中間体４１、１．８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．３２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の混合液を７０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、混合液を石油エーテル：酢酸エチル＝３：７で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、２−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。収量：２．９ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７６７分；(M+H)+=542.2。
【０４１３】
工程２：２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化９５】
2019517548.tif 000126
【０４１４】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の２−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合液を２５℃で２時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物に３０％ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ＝１１〜１２にした。次に水層をＣＨ2Ｃｌ2／iＰｒＯＨ（４／１，３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：２．３ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５８４分、(M+H)+=442.1。
【０４１５】
工程３：（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９９Ａ）
【化９６】
2019517548.tif 000127
【０４１６】
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（２．３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨでｐＨ６〜７に調整した。次に（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で５分間撹拌した後、ＮａＢＨ3ＣＮ（６５６ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７０℃で１時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、Ｈ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝３：７で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：３．０ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９２９分；(M+H)+=653.3。
【０４１７】
工程４：２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化９７】
2019517548.tif 000128
【０４１８】
無水エチルＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合液を２５℃で２時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮して、粗２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：４．０ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５１３分；(M+H)+=553.2。
【０４１９】
工程５：（５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド）
【化９８】
2019517548.tif 000129
【０４２０】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（３．６ｇ、粗製物、約４．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．４７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（８４４ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下で加え、混合液を０℃で２時間撹拌した。次に混合液をＨ2Ｏ（３×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝１９：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドを白色固体として得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドを白色固体として得た。収量：１．５９ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５６５分；(M+H)+=631.1. 1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 6H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08-1.07 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.7。
【０４２１】
実施例６Ａ〜６Ｂ
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（実施例６Ａ）及び５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｓ、４ｓ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（実施例６Ｂ）の代替合成。
【化９９】
2019517548.tif 000130
【０４２２】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍＬ）中の２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（実施例６Ａ、工程２、１１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４７（７．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。混合液を室温でさらに２時間撹拌した。混合液をＨ2Ｏ（３×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝２４／１〜１０／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９７：３のトランス：シス比を有する遊離塩基として標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ  ｔR＝０．５５５分、ＭＳ（m/z 631.3 [M +H]+）。ＳＦＣ方法Ａによりトランス及びシス異性体を分離した。
【０４２３】
トランス異性体（実施例６Ａ）：ＬＣ−ＭＳ方法Ｅ：ｔR＝３．８８１分、m/z 631.3 [M+H]+。１０分のクロマトグラフィー中の異性体ＳＦＣ  ｔR＝４．４３０分（カラム：ＯＤ−３；方法名：ＯＤ−３＿ＥｔＯＨ／ジエチルアミン＿５＿４０＿２５ｍＬ、トランス＝１００％）。1H NMR (CD3OD ): δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 4.08-3.80 (m, 5H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.48-2.25 (m, 4H), 2.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.711。
【０４２４】
シス異性体（実施例６Ｂ）：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ：ｔR＝０．５８２分／z631.1 [M+H]+。１０分のクロマトグラフィー中の異性体ＳＦＣ  ｔR＝４．４６１分（カラム：ＯＤ−３；方法名：ＯＤ−３＿ＥｔＯＨ／ジエチルアミン＿５＿４０＿２５ｍＬ、トランス／シス＝２．１％／９７．９％）。1H NMR (CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 5H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 6H), 1.85-1.65 (m, 10H), 1.60-1.45 (m, 7H), 1.44-1.19 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -118.583。
【０４２５】
実施例７
５−（（７−（５−（２−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化１００】
2019517548.tif 000131
【０４２６】
工程１：７−（５−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
2019517548.tif 000132
【０４２７】
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、４０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ  ＢｕＬｉ溶液（０．７８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ2雰囲気下で滴加した。添加後、混合液をさらに３０分間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４６１ｍｇの所望の生成物７−（５−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３２分、(M+H)+=616.3。
【０４２８】
工程２：Ｎ−（（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）（ジクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０２】
2019517548.tif 000133
【０４２９】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７−（５−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて３７ｍｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４３０】
工程３：Ｎ−（シクロペンチル（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０３】
2019517548.tif 000134
【０４３１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）（シクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４３２】
工程４：５−（（７−（５−（２−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
上記粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、５−（（７−（５−（２−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．１５分、(M+H)+=558.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.57 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.64-3.34 (m,4H), 2.48 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 5 H), 1.78-1.48 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。
【０４３３】
実施例８
５−（（７−（５−（２−（シクロペンチル（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化１０４】
2019517548.tif 000135
【０４３４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（（７−（５−（２−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オントリ−ＴＦＡ塩（実施例７、８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１滴）、パラホルムアルデヒド（４ｍｌ）、続いてＮａＢＨ3（ＯＡｃ）3（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．５３分、(M+H)+=586.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.57 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  4.43 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.20-2.06 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H), 0.99 (m, 1H)。
【０４３５】
実施例９
Ｎ−（シクロペンチル（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メチル）アセトアミド
【化１０５】
2019517548.tif 000136
【０４３６】
実施例７の化合物をピリジン中の無水酢酸でアシル化することにより、標題生成物を合成した。最終生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製した．ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．５３分、(M+H)+=600.3。
【０４３７】
実施例１０
６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１０６】
2019517548.tif 000137
【０４３８】
工程１：１−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１０７】
2019517548.tif 000138
【０４３９】
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、５２６ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソブチルアミド（２６８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ2雰囲気下で、１．６Ｍ  ＢｕＬｉ（０．７ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合液をさらに１０分間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４９ｍｇの７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチリルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４１ｂ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔR：１．７６分、(M+H)+=485.3。
【０４４０】
０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／０．５ｍＬ）中の中間体４１ｂ（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＮａＢＨ4（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をさらに２０分間撹拌し、アセトンでクエンチした。溶媒を除去して粗生成物を得た。次に粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、混合液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をビス−ＨＣｌ塩として得た。
【０４４１】
工程２：６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
工程１からの粗生成物を、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）を含有するＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、中間体４５（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０７５分、(M+H)+=560.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.10 (m, 6H), 4.53-3.78 (m, 11H), 2.22 (m, 4 H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４４２】
実施例１１
６−（（７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチリルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−２−イル）３−カルボニトリル
【化１０８】
2019517548.tif 000139
【０４４３】
標題化合物を、７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチリルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４１ｂ）から、実施例１０の合成中の工程２及び３について記載した方法により合成した。工程３において、６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリルを使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．５７分、(M+H)+=569.3。
【０４４４】
実施例１２
５−フルオロ−２−（（４−（６−（３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化１０９】
2019517548.tif 000140
【０４４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４１ｂ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）を後処理のために加えた。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、蒸発させた。粗残留物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、５−フルオロ−２−（（４−（６−（３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ方法Ｇ：ｔR＝６．７２８分、MS (ESI) m/z 578.56 [M+H]+ . 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.20 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 )d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４４６】
実施例１３
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１０】
2019517548.tif 000141
【０４４７】
工程１：２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１１１】
2019517548.tif 000142
【０４４８】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、１６℃〜３４℃で１時間撹拌した。混合液を濃縮して、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（ＨＣｌ塩、粗製物）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。収量：９００ｍｇ（ＨＣｌ塩）。
【０４４９】
工程２：７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１１２】
2019517548.tif 000143
【０４５０】
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、粗製物）の溶液に、５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン（中間体１、１．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８５℃で２４時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オンを無色油状物として得た。収量：１．２ｇ（７３％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５９分。(M+H)+=407.0, 409.0（ブロモ同位体）。
【０４５１】
工程３：７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１１３】
2019517548.tif 000144
【０４５２】
ジオキサン：Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ、１：１）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（８５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（３８５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、エスホスパラダサイクル−ゲン２（Sphos Pallacycle-gen ２）（７５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（１．３４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をマイクロ波で１１５℃で３０分間加熱した。次に混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、褐色固体を得た。この固体を塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オンを白色固体として得た。収量：３５０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２９分；(M+H)+=437.2. 1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 9.2 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 143 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.08。
【０４５３】
工程４：７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１１４】
2019517548.tif 000145
【０４５４】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ4Ｉ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次に４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｍＬのＴＨＦに溶解）を混合液に滴加し、混合液を０℃で３０分間撹拌した。次に混合液を１６〜２５℃で２時間撹拌した。混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ、水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オンをＴＦＡ塩として白色固体として得た。収量：２１ｍｇ（３２％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４０分；(M+H)+=589.9.1H NMR (MeOD): δ 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.94 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 2.00-2.25(m, 4H), 1.30-1.45 (m, 6H). 19F NMR (MeOD): δ -77.21, -117.66, -122.07。
【０４５５】
工程５：２−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１１５】
2019517548.tif 000146
【０４５６】
ＮＨ3−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、オートクレーブ中で７０℃で３６時間加熱した。次にこの混合液を濃縮し、シリカゲルの分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オンを黄色固体として得た。収量：６５ｍｇ（８０％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７１３分；(M+H)+=587.2. 1H NMR (MeOD): δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0 2.8 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.38-4.43 (m, 3H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 1.84-2.06 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 6H).19F NMR (MeOD): δ -120.79。
【０４５７】
工程６：２−（３，４−ジアミノベンジル）−７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１１６】
2019517548.tif 000147
【０４５８】
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（１０ｍｇ、湿潤）を加え、１７〜２６℃でＨ2（１５ｐｓｉ）下で１８時間撹拌した。この混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２−（３，４−ジアミノベンジル）−７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オンを白色固体として得た。収量：２０ｍｇ（４２％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２４分。(M+H)+=557.3。
【０４５９】
工程７：５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノベンジル）−７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０μＬ）及びビス（トリクロロメチル）カーボネート（７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１８〜２６℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒf＝０．７）は新たなスポットを示し、２−（３，４−ジアミノベンジル）−７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オンは完全には消費されなかった。混合液を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。収量：２．９ｍｇ（２２％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝１．５９６分、(M+H)+=583.2. 1H NMR (MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 6H).19F NMR (MeOD): δ -120.78。
【０４６０】
実施例１４Ａ〜１４Ｂ
Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン（実施例１４Ａ）及び４−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール（実施例１４Ｂ）
【化１１７】
2019517548.tif 000148
【０４６１】
工程１：５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール及び３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール
【化１１８】
2019517548.tif 000149
【０４６２】
ＥｔＯＨ中の５−メチルヘキサン−２，４−ジオン（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンＨＣｌ（１９４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３０℃のマイクロ波で３分間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）に分配した。Ｅｔ2Ｏ層をＭｇＳＯ4を使用して乾燥し、続いて蒸発させて、イソオキサゾール位置異性体の４：１混合物として粗生成物を得た。主要異性体を５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾールとし、マイナー異性体を３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾールとした。この粗混合液をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．４８５；[M+H]+=126.28。
【０４６３】
工程２：４−ブロモ−５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール及び４−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール
【化１１９】
2019517548.tif 000150
【０４６４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール（工程１からの４：１粗混合液、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（６２５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１５時間撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を後処理のために加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ5水溶液、続いて食塩水で洗浄した。次にＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、２００ｍｇ（２工程で４２％）の生成物を位置異性体の４：１混合物として得た。主要異性体を４−ブロモ−５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾールとし、及びマイナー異性体を４−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾールとした。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．７８７；[M]+=204.25及び206.26. 1H NMR (CDCl3): 主要なイソオキサゾール位置異性体（４−ブロモ−５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール）δ 3.21-3.14 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０４６５】
工程３：５−イソプロピル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール及び３−イソプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール
【化１２０】
2019517548.tif 000151
【０４６６】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−ブロモ−５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール（工程２の位置異性体の４：１混合物、１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＭｅＣＮ）2（３ｍｇ、２ｍｏｌ％）、エスホス配位子（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、及びＥｔ3Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合液を、密閉バイアル内でＮ2ブランケット下で１００℃で１時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）を使用して精製して、１００ｍｇの５−イソプロピル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール及び３−イソプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを、位置異性体の４：１混合物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４６７】
工程４：６−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２１】
2019517548.tif 000152
【０４６８】
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロピリミジン（１．６７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヘミシュウ酸塩（２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ2ＮＥｔ（１．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５時間加熱還流した。後処理のために、反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、６−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、オフホワイトの泡状の固体（２ｇ、７０％）を得て、これはＬＣＭＳ分析によってほとんど純粋であり、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．３３０分；[M+H]+=355.41及び357。
【０４６９】
工程５：６−（５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２２】
2019517548.tif 000153
【０４７０】
トルエン（２ｍＬ）中の６−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロアニリン（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、エクスホス（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合液を、ＣＥＭマイクロ波中で１６０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応液を５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させて粗固体を得て、これをヘキサンを使用して一晩粉砕した。固体物質を濾過して、９２ｍｇ（７９％）の６−（５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これはＬＣＭＳ分析によりほぼ純粋であり、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．４１１；[M+H]+=420.54及び422.55。
【０４７１】
工程６：６−（５−（（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び６−（５−（（４−フルオロ−２−（３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２３】
2019517548.tif 000154
【０４７２】
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ／０．４０ｍＬ）中の、６−（５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及び異性体の４：１混合物（工程３，２１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）としての５−イソプロピル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールと３−イソプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを、Ｋ3ＰＯ4（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びエスホス−パラダサイクル（ＣＡＳ＃：１３７５３２５−６４−６、３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の混合液を、ＣＥＭマイクロ波中で１２０℃で１５分間加熱した。冷却後、反応混合液をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、６−（５−（（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、出発物質の異性体混合物からの主要なイソオキサゾール異性体（４：１混合物）として得た。この生成物の異性体混合物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．３６７；[M+H]+=509.70。
【０４７３】
工程７：Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン及びＮ−（４−フルオロ−２−（３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン
【化１２４】
2019517548.tif 000155
【０４７４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−（５−（（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び６−（５−（（４−フルオロ−２−（３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程６からのイソオキサゾール位置異性体の４：１混合物、４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を除去した。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えて、ＴＦＡ塩から遊離塩基アミンを形成した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して、Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン及びＮ−（４−フルオロ−２−（３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミンを遊離塩基（イソオキサゾール位置異性体の４：１混合物）として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４７５】
工程８：Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン及びＮ−（４−フルオロ−２−（３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン
ジクロロエタン（２ｍＬ、１％ＡｃＯＨを含む）中の、粗Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン及びＮ−（４−フルオロ−２−（３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン（工程７からイソオキサゾール位置異性体の４：１混合物、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間撹拌し、ＬＣＭＳ分析によって完了を確認した。溶媒を蒸発後、ＨＰＬＣ方法Ａを使用して精製して、Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミンＴＦＡ塩及びＮ−（４−フルオロ−２−（３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミンＴＦＡ塩を、イソオキサゾール位置異性体の４：１混合物（１５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔR＝１．１２４；[M+H]+=507.70。
【０４７６】
実施例１４Ａ
：主要イソオキサゾール位置異性体  ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔR＝１．０１３；[M+H]+=507.70 1H NMR (CD3OD). δ 8.55 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.60-4.35 (m, 8H), 3.93 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21-1.16 (1H, m)。
【０４７７】
実施例１４Ｂ
：マイナーイソオキサゾール位置異性体  ＬＣＭＳ方法Ｂ  ｔR＝１．１２４；[M+H]+=507.70。
【０４７８】
実施例１５
Ｎ−（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−アミン
【化１２５】
2019517548.tif 000156
【０４７９】
標題生成物を、実施例１４Ａ〜１４Ｂに記載の方法によって合成した。工程３では、２−イソプロピルフェニルボロン酸を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝４．８８分；M+H+=502.85. 1H NMR (d4-MeOH) 8.45 (s, 1H), 7.72, (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.32 - 4.56 (m, 8H), 3.94 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.59 (d, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.13 (d, 3H) ppm。
【０４８０】
実施例１６
５−フルオロ−２−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化１２６】
2019517548.tif 000157
【０４８１】
工程１：２−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸
【化１２７】
2019517548.tif 000158
【０４８２】
丸底フラスコに、７−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７１、工程１、５００ｍｇ、１当量）、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（２１６ｍｇ、１．２当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２１ｍｇ、０．０２当量）、キサントホス（５４ｍｇ、０．０８当量）、及びＣｓ2ＣＯ3（１．３３ｇ、３．５当量）を加えた。この固体混合物に、ジオキサン（８ｍＬ、７−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに対して０．１５Ｍ）を加えた。不均一溶液を窒素気流で１分間パージした。フラスコに蓋をし、反応液を１００℃で一晩加熱した。次にＣｓ2ＣＯ3を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌを加えた。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥した。収量：４００ｍｇ。
【０４８３】
工程２：７−（５−（（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２８】
2019517548.tif 000159
【０４８４】
丸底フラスコに、２−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（１８４ｍｇ）を加えた。この固体混合物に、ＤＭＦ（３．６５ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（１ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ）を加え、続いてＢＯＰ試薬（５３２ｍｇ、１．１当量）を加え、混合液を一晩撹拌した。次に混合液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ2、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−（５−（（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）を得た。
【０４８５】
工程３：５−フルオロ−２−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
丸底フラスコに７−（５−（（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で３０分間撹拌した。次に揮発性物質を真空下で除去した。粗残留物をＤＣＭで２回共蒸発させて、２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドビス−ＴＦＡ塩を得た。丸底フラスコに、ビス−ＴＦＡ塩（２０ｍｇ）、２，２−ジメチルオキシラン（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（２１μＬ）、及びＴＨＦ：エタノール（２ｍＬ、１：１の比）を加えた。フラスコに蓋をし、混合液を６５℃で一晩加熱した。反応が完了したら、揮発性物質を真空下で除去した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、５−フルオロ−２−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（３．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｇ  Ｒｔ＝３．６５分；(M+H)+=513.61. 1H NMR (d4-MeOH) 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.82 - 3.89 (m, 6H), 1.93 - 1.99 (m, 4H), 1.26 - 1.34 (m, 18H)。
【０４８６】
実施例１７
５−（（７−（５−（２−（ジメチルホスホリル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２９】
2019517548.tif 000160
【０４８７】
工程１：７−（５−（２−（ジメチルホスホリル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３０】
2019517548.tif 000161
【０４８８】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（ＣＨ3）2ＰＯ（３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５０℃でマイクロ波下で３０分間撹拌した。反応液をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１０：１で溶出）により精製して、７−（５−（２−（ジメチルホスホリル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物として得た。収量：１２０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８３６分、(M+H)+=491.2。
【０４８９】
工程２〜３：５−（（７−（５−（２−（ジメチルホスホリル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
工程２〜３は、実施例１の工程４〜５の手順に従って実施した。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．３４４分；(M+H)+=537.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.22-7.60 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 3 H), 6.73-6.77 (m, 1 H), 3.59 (s, 6 H), 2.43-2.67 (m, 4 H), 1.90 (d, J = 14 Hz, 8 H), 1.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.92。
【０４９０】
実施例１８
２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−アミン
【化１３１】
2019517548.tif 000162
【０４９１】
工程１：５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オントリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2019517548.tif 000163
【０４９２】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７−オキソ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オンＴＦＡ塩を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．２６９分；[M+H]+=128.28。
【０４９３】
工程２：２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オン
【化１３３】
2019517548.tif 000164
【０４９４】
ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オンＴＦＡ塩（１６８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン（中間体１、４８１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．９２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合液を、１００℃で１２時間加熱した。ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出）を使用して精製して、４０６ｍｇの２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オンを得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．９６１分；[M+H]+=394.35及び396.37。
【０４９５】
工程３：２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オン
【化１３４】
2019517548.tif 000165
【０４９６】
ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（１４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）ボロン酸（９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合液を、ＣＥＭマイクロ波中で１２０℃で２時間加熱した。混合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出）を使用して精製して、１５１ｍｇの２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オンを得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．９２６分；[M+H]+=436.48。
【０４９７】
工程４：２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−アミン
ＭＥＯＨ（２ｍＬ）中の２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．００６ｍｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ギルソンＨＰＬＣを使用して精製して、４．６ｍｇの２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−アミンＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．５７２分；[M+H]+=545.60. 1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 3H), 4.19 (bs, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０４９８】
実施例１９
４−（（（２−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
【化１３５】
2019517548.tif 000166
【０４９９】
標題化合物を、実施例１８に記載の方法に従って合成した。工程３では、２−イソプロピルフェニルボロン酸を使用した。工程４では、４−シアノベンズアルデヒドを使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝１．１２５分；(M+H)+=550.68. 1H NMR (CD3OD): δ 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.21-7.05 (m, 5H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.40 (bs, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 6H)。
【０５００】
実施例２０
７−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−３−アミン
【化１３６】
2019517548.tif 000167
【０５０１】
実施例１８について記載した方法に従って、３−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、標題化合物を合成した．ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．５８５；[M+H]+=559.61. 1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.09-6.95 (m, 3H), 4.42 (bs, 1H), 3.97-3.47 (m, 8H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 6H)。
【０５０２】
実施例２１
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
【化１３７】
2019517548.tif 000168
【０５０３】
工程１：（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【化１３８】
2019517548.tif 000169
【０５０４】
標題化合物を、実施例１８の工程４について記載した方法により、２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１８ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１００μＬ）との間の還元的アミノ化により合成した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７３分、(M+H)+=568.5。
【０５０５】
工程２：（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１３９】
2019517548.tif 000170
【０５０６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を乾燥するまで除去し、残留物を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６３分、(M+H)+=554.6。
【０５０７】
工程３：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の工程２からの粗生成物の溶液に、ＭｅＮＨ2ＨＣｌ（１５ｍｇ）及びＥｔ3Ｎ（２００μＬ）、続いてＨＡＴＵ（２０ｍｇ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドをＴＦＡ塩（７ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６０分、(M+H)+=567.6; 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.38, 8.37 (s, 1 H), 7.73, 7.61 (br.s, 1 H), 7.24-7.12 (m, 3 H), 4.65 (m, 1 H), 4.52-3.96 (m, 4 H), 3.45 (m, 2 H), 2.88 (m, 4 H), 2.82, 2.68 (two s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 3 H), 1.74 (m, 5 H), 1.41 (m, 2 H), 1.12-0.92 (m, 8 H)。
【０５０８】
実施例２２Ａ及び２２Ｂ
２−（（４−（７−アミノ−７−（４−シアノベンジル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜２）
【化１４０】
2019517548.tif 000171
【０５０９】
工程１：７−（４−ブロモベンジル）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４１】
2019517548.tif 000172
【０５１０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５０Ａ〜２５０Ｂ、工程１，０．７３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、４−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中０．２５Ｍ、２０ｍＬ）を加え、溶液を室温に加温した。２時間後、別の２０ｍＬのグリニャール試薬を加え、混合液をさらに２時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、７−（４−ブロモベンジル）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４．４ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝２．２２分；(M+H)+=513.6。
【０５１１】
工程２：７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−７−（４−シアノベンジル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
2019517548.tif 000173
【０５１２】
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の７−（４−ブロモベンジル）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を脱気し、油浴中で１１０℃、Ｎ2下で一晩加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラム（０〜９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−７−（４−シアノベンジル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．６７分；(M+H)+=460.6。
【０５１３】
工程３：４−（（７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化１４３】
2019517548.tif 000174
【０５１４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−７−（４−シアノベンジル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０μＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌して、４−（（７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）メチル）ベンゾニトリルを得た。溶媒を除去し、得られた残留物を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．３２分；(M+H)+=256.6。
【０５１５】
工程４：２−（（４−（７−アミノ−７−（４−シアノベンジル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜２）
イソプロパノール（０．５ｍＬ）中の工程３からの粗生成物の溶液に、２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（中間体４１、３０ｍｇ）及びＥｔ3Ｎ（２００μＬ）を加え、得られた溶液をＣＥＭマイクロ波反応器中で１１０℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、以下を得た：
ＴＦＡ塩として異性体１（１．２２ｍｇ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８３分；(M+H)+=571.4.  1H NMR (MeOH-d4): δ 8.49 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J =6.8  Hz , 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.07 (br, 1 H),  4.04-3.66 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.08 (s, 2 H), 2.28-1.76 (m, 8 H), 1.49 (m, 3 H), 1.40 (m, 3 H), 1.17 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.10 (m, 3 H)；及び
ＴＦＡ塩として異性体２（１．３６ｍｇ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８９分；(M+H)+=571.4.  1H NMR (MeOH-d4): δ 8.36 (s, 1 H), 7.86 (br, 1 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J =7.6  Hz , 2 H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.96 (br, 1 H),  3.80-3.48 (m, 5 H), 3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.86-1.58 (m, 4 H), 1.49 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 6. 4 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
【０５１６】
実施例２３Ａ〜２３Ｃ
５−フルオロ−２−（（４−（７−ヒドロキシ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜３）
【化１４４】
2019517548.tif 000175
【０５１７】
工程１：７−オキソ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４５】
2019517548.tif 000176
【０５１８】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、０．２３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−プロリン（４０ｍｇ）、３−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（［ＥＭＩｍ］［ＣＦ3ＣＯＯ］）（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（０．３２ｇ）を加えた。得られた混合液を８０℃で４日間加熱し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−オキソ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約１９０ｍｇ、約４２％、アルデヒド出発物質がまだ存在する）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１６分；(M-55)+=328.3;  1H NMR (MeOH-d4): δ 9.62 (br 1 H), 9.46 (br, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.28, 3.20 (two s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 2.40 (s, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1.4, 1.40 (two s, 9 H)。
【０５１９】
工程２：７−ヒドロキシ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び７−オキソ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４６】
2019517548.tif 000177
【０５２０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−オキソ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を加え、溶液を室温でＨ2バルーンで一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、７−ヒドロキシ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び７−オキソ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を示した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラム（３〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−オキソ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約５０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１７分；(M-55)+=330.3；及び７−ヒドロキシ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約８０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１７分；(M-55)+=332.3。
【０５２１】
工程３：５−（（８−ヒドロキシ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化１４７】
2019517548.tif 000178
【０５２２】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に溶媒を乾燥状態まで除去して、５−（（８−ヒドロキシ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンのＴＦＡ塩を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．４７分；(M+H)+=288.3。
【０５２３】
工程４：５−フルオロ−２−（（４−（７−ヒドロキシ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜３）
イソプロパノール（０．３ｍＬ）中の工程３からの粗生成物の溶液に、２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（中間体４１、２０ｍｇ）及びＥｔ3Ｎ（１５０μＬ）を加え、得られた溶液をＣＥＭマイクロ波反応器中で１１０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、１：１：５の比で、ｔR＝０．８８、０．９０、及び０．９５分の３つの生成物を示した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより単離して以下を得た：
ＴＦＡ塩として異性体１（１．４ｍｇ）、ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８８分；(M+H)+=603.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.37 (s, 1 H), 7.68, 7.54 (two br, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.84-6.72 (m, 3 H), 4.08-3.94 (m, 2 H), 3.94-3.50 (m, 5 H), 3.00-2.74 (m, 1 H), 2.52-2.26 (m, 1 H), 2.14-1.78 (m, 5 H), 1.68-1.30 (m, 6 H), 1.24-1.02 (m, 6 H), 1.02-0.82 (m, 2 H)；
ＴＦＡ塩として異性体２（０．８２ｍｇ）、ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９０分；(M+H)+=603.5.  1H NMR (MeOH-d4): δ 8.33 (s, 1 H), 7.62, 7.50 (two br, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.84-6.70 (m, 3 H), 3.98-3.54 (m, 6 H), 3.52-3.34 (m, 1 H), 3.02-2.92 (m, 1 H), 2.78, 2.48 (two br, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.08-1.92 (m, 2 H), 1.90-1.72 (m, 2 H), 1.68-1.46 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.28-0.84 (m, 7 H)；及び
ＴＦＡ塩として異性体３（５ｍｇ）、ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９５分；(M+H)+=603.5.   1H NMR (MeOH-d4): δ 8.35 (s, 1 H), 7.68-7.50 (m, 1 H), 7.22-7.04 (m, 3 H), 6.77 (m, 3 H), 4.08-3.90 (m, 2 H), 3.90-3.56 (m, 4 H), 3.56-3.32 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.88-1.58 (m, 4 H), 1.55-1.24 (m, 6 H), 1.22-0.98 (m, 6 H), 0.92 (br, 1 H), 0.84 (br, 1 H)。
【０５２４】
実施例２４Ａ〜２４Ｂ
２−（（４−（７−アミノ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜２）
【化１４８】
2019517548.tif 000179
【０５２５】
工程１：７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４９】
2019517548.tif 000180
【０５２６】
標題生成物を、実施例２３Ａ〜２３Ｃの工程１と、引き続く実施例２５０Ａ〜２５０Ｂの工程１に記載された手順に従って、７−オキソ−８−（（２−オキソ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３Ａ〜２３Ｃ、工程２参照）から出発して、複数のジアステレオ異性体の混合物として合成した。標題生成物を、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２９〜１．３２分、複数のピーク；(M+H)+=489.4。
【０５２７】
工程２：７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
2019517548.tif 000181
【０５２８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程１からの残留物の溶液に、ＮａＢＨ4（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び水１滴を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を分取ＲＦＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、ジアステレオ異性体の２つの画分を得た：画分１（５．８ｍｇ、ＴＦＡ塩）：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２６分、(M+H)+=491.4；画分２（１８．８ｍｇ、ＴＦＡ塩）：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３２分、(M+H)+=491.4。
【０５２９】
工程３：２−メチル−Ｎ−（８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化１５１】
2019517548.tif 000182
【０５３０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、画分２、工程２）の溶液に、ＴＦＡ（５０μＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にＥｔ3Ｎを溶液に加えて酸を中和した。溶媒を除去して、残留物を精製することなく次の工程に使用した。
【０５３１】
工程４：２−（（４−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化１５２】
2019517548.tif 000183
【０５３２】
イソプロパノール（０．３ｍＬ）中の工程３からの粗生成物の溶液に、２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（中間体４１、２０ｍｇ）及びＥｔ3Ｎ（１００μＬ）を加え、得られた溶液をＣＥＭマイクロ波反応器中、１１０℃で１時間加熱した。溶媒を除去して粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０６分、(M+H)+=706.6。
【０５３３】
工程５：２−（（４−（７−アミノ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１−２）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程４からの粗生成物に６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１：６の比でｔr＝０．６５、０．６７分の２つの生成物を示した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより単離し、２つの異性体を得た：
【０５３４】
異性体１をＴＦＡ塩として（０．６７ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６５分、(M+H)+=602.5; 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.33, 8.31  (two s, 1 H), 7.78, 7.71 (two br, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.96 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.76 (m, 2 H), 3.78-3.62 (m, 3 H), 3.56-3.40 (m, 2 H), 3.38-3.28 (m, 1 H), 3.08-2.82 (m, 1 H), 2.58-2.12 (m, 2 H), 1.92-1.54 (m, 4 H), 1.36 (m, 6 H), 1.22 (m, 1 H), 1.06 (m, 6 H), 1.02-0.88 (m, 2 H)。
異性体２をＴＦＡ塩として（４．２４ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６９分、(M+H)+=602.5.  1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (s, 1 H), 7.80 (br, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.76 (m, 2 H), 3.84-3.62 (m, 3 H), 3.58-3.42 (m, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.45-2.12 (m, 2 H), 1.88-1.54 (m, 4 H), 1.37 (m, 6 H), 1.22 (m, 1 H), 1.05 (m, 6 H), 0.95 (m, 2 H)。
【０５３５】
実施例２５
２−（（４−（７−アミノ−８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体３）
【化１５３】
2019517548.tif 000184
【０５３６】
実施例２４Ａ〜２４Ｂの工程２で調製した画分１（５．８ｍｇ）を使用して、実施例２４Ａ〜２４Ｂの手順に従って、標題化合物合成した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６９分、(M+H)+=602.5。
【０５３７】
実施例２６Ａ〜２６Ｂ
５−フルオロ−２−（（４−（８−（４−フルオロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜２）
【化１５４】
2019517548.tif 000185
【０５３８】
工程１：７−ベンジル−３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
2019517548.tif 000186
【０５３９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１．０４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（６６２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、混合液を室温で２日間撹拌した。Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇの７−ベンジル−３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（収率５６％）。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．７３分、[M+H]+=331.4。
【０５４０】
工程２：（（１−ベンジル−３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
2019517548.tif 000187
【０５４１】
０℃で、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−ベンジル−３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ（５．０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中の０．２５Ｍ  ４−フルオロベンジル）マグネシウムクロリドをＮ2下でゆっくり加えた。混合液を０℃で１時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次に混合液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇの（（１−ベンジル−３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た（収率６５％）。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．１０分、[M+H]+=441.4。
【０５４２】
工程３：７−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５７】
2019517548.tif 000188
【０５４３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（（１−ベンジル−３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。
【０５４４】
得られた粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡで中和し、続いてＮａＣＮＢＨ3（３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１時間撹拌した。Ｂｏｃ2Ｏ（１３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、室温で４時間撹拌した。混合液をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８４ｍｇの７−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル無色油状物として得た（収率８０％）。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．１７分、[M+H]+=425.5。
【０５４５】
工程４：３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５８】
2019517548.tif 000189
【０５４６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2担持活性炭（５％乾燥量基準、１２３ｍｇ、４３μｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で水素バルーン下で４０時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。残留物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程反応に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．０１分、[M+H]+=335.5。
【０５４７】
工程５：７−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５９】
2019517548.tif 000190
【０５４８】
ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（中間体４１、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２７ｍｇの７−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（収率７０％）。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．４８分、[M+H]+=650.4。
【０５４９】
工程６：５−フルオロ−２−（（４−（８−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化１６０】
2019517548.tif 000191
【０５５０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−（５−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合液を１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。次に混合液をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６５ｍｇの５−フルオロ−２−（（４−（８−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを無色油状物として得た（収率８０％）。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．９２分、[M+H]+=550.5。
【０５５１】
工程６：２−（（４−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【化１６１】
2019517548.tif 000192
【０５５２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（（４−（８−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ2ＣＯ3（７ｍｇ、４５μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝１．３４分、[M+H]+=708.5。
【０５５３】
工程７：５−フルオロ−２−（（４−（８−（４−フルオロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（異性体１〜２）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の粗２−（（４−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（４−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドの溶液に、室温でＴＨＦ溶液中のＴＢＡＦ（１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をギルソン−ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を２つのラセミ化合物の混合物として得た。
【０５５４】
異性体１：ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．９３分、[M+H]+=594.3.  1H NMR (CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 8H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.55 - 1.52 (m, 3H), 1.39 - 1.37 (m, 3H), 1.23 - 1.21 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.90, -77.38, -117.20。
異性体２：ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔR＝０．９２分、[M+H]+=594.3.  1H NMR (CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 8H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.51 (m, 3H), 1.29 - 1.27 (m, 3H), 1.21 - 1.19 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (m, 3H)。
【０５５５】
実施例２７
６−（（７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６２】
2019517548.tif 000193
【０５５６】
工程１：７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６３】
2019517548.tif 000194
【０５５７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ、無水）中のＬｉＨＭＤＳ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ、無水）中の７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合液を−７８℃で１時間Ｎ2下で撹拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ、無水）中のＰｈＮＴｆ2（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２〜２１℃に加温し、Ｎ2下で１６時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１％〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（不純物）を無色油状物として得た。収量：９５０ｍｇ。1H NMR (MeOD-d4): δ 5.69 (s, 1 H), 3.38-3.50 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 2 H), 2.65-2.80 (m, 2 H), 1.90-2.10 (m, 3 H), 1.77-1.85 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H)。
【０５５８】
工程２：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６４】
2019517548.tif 000195
【０５５９】
ジオキサン（１０ｍＬ、無水）中の７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、５５％純度）及び４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。得られた混合液をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル中１％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（不純な粗製物）を無色油状物として得た。収量：８００ｍｇ。1H NMR (MeOD-d4): δ 6.27 (s, 1 H), 3.38-3.50 (m, 2 H), 3.15-3.30 (m, 2 H), 2.40-2.60 (m, 2 H), 1.65-1.90 (m, 2 H), 1.40-1.50 (m, 9 H), 1.26 (s, 12 H), 0.80-0.95 (m, 2 H)。
【０５６０】
工程３：７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６５】
2019517548.tif 000196
【０５６１】
ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン（中間体１０Ａ、５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５０％純度）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。得られた混合液をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：１）により精製して、７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。収量：５０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９１４分；(M+H)+=446.0, 448.0（塩素同位体）。
【０５６２】
工程４：７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６６】
2019517548.tif 000197
【０５６３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ、無水）及びＴＨＦ（５ｍＬ、無水）中の７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナ−７−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ2（５ｍｇ、１０％）を加えた。得られた混合液をＨ2（２０ｐｓｉ）下で２５℃で約１６時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルの分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５）により精製して、７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。収量：３０ｍｇ（６１％）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９２３分、(M+H)+=448.0, 450.0（塩素同位体）。
【０５６４】
工程５：７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン
【化１６７】
2019517548.tif 000198
【０５６５】
ＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：４）中の７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０〜２１℃で約３時間撹拌した。次に混合液を濃縮した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナンを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：３０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４２分；(M+H)+=348.0, 350.0（塩素同位体）。
【０５６６】
工程６：６−（（７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ、無水）中の７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、粗製物）及び１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１０〜２１℃で約１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、６−（（７−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：１５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９０２分；(M+H)+=508.3, 510.3（塩素同位体）。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.70-8.85 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.35-7.50 (m, 1 H), 7.10-7.35 (m, 5 H), 4.35-4.50 (m, 2 H), 3.80-3.95 (m, 1 H), 3.35-3.70 (m, 6 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 1.75-2.40 (m, 8 H). 19F NMR (MeOD-d4): δ -77.02, -116.39。
【０５６７】
実施例２８
５−（（７−（３−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化１６８】
2019517548.tif 000199
【０５６８】
工程１：４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノール
【化１６９】
2019517548.tif 000200
【０５６９】
ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（６５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）ボロン酸（６２２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（７２０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＮ2で脱気し、Ｎ2下の油浴中９０℃で約２０時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。懸濁液をシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノールを黄色固体として得た。収量：３００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７０５分；(M+H)+=233.1。
【０５７０】
工程２：７−（３−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７０】
2019517548.tif 000201
【０５７１】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノール（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（２６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（９１６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＮ2で１０分間パージし、Ｎ2下で油浴中１１０℃で約２４時間撹拌した。反応混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（３−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。収量：２５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４７分；(M+H)+=534.1。
【０５７２】
工程３〜４：５−（（７−（３−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
工程３及び４は、実施例１の工程４〜５に記載のように行った．ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝１．１９０分；(M+H)+=580.3。1H NMR (MeOD-d4): δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91-8.10 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 3.37-3.87 (m, 8H), 3.00-3.14 (m, 1H), 1.99-2.25 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 6H). 19F NMR (MeOD-d4): δ -118.50, -76.93。
【０５７３】
実施例２９
５−（（７−（５−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（ラセミ混合物）
【化１７１】
2019517548.tif 000202
【０５７４】
工程１：２−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシピリジン
【化１７２】
2019517548.tif 000203
【０５７５】
丸底フラスコに３−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシピリジン（１０．５７ｇ）、シクロプロピルボロン酸（４．２８ｇ）、酢酸パラジウム（５３３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．３３ｇ）、及びリン酸カリウム（３５．２ｇ）を加え、この固体混合物に、トルエン：Ｈ2Ｏ（１５８ｍＬ；９：１比）を加えた。不均一混合液を窒素気流で１分間パージし、次に一晩加熱還流した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（各１００ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８．６ｇの２−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシピリジンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．６１分；(M+H)+=222.2, 224.2。1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.20-3.55 (m, 4H), 1.80-2.0 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。
【０５７６】
工程２：６−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７３】
2019517548.tif 000204
【０５７７】
丸底フラスコに、２−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシピリジン（１５．６ｇ）及びアセトニトリル（１７０ｍＬ）を加えた。この溶液に、クロロトリメチルシラン（２１．６ｍＬ）、続いてヨウ化ナトリウム（２５．６ｇ）を加えた。不均一溶液を５０℃で３時間加熱した。次にメタノール（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、揮発性物質を真空下で除去した。ジクロロメタンを加え（２５０ｍＬ）、溶液を３０分間撹拌した。固体を沈殿させ、濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ2、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、淡褐色油状物（１４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．０．５４分；(M+H)+=222.,224.2. 1H NMR (CDCl3): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 1H), 0.90-1.05 (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 4H)。
【０５７８】
工程３：６−クロロ−５−シクロプロピル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７４】
2019517548.tif 000205
【０５７９】
丸底フラスコに、６−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７．９ｇ）、炭酸カリウム（１２．９ｇ）、臭化リチウム（８．１２ｇ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．５ｇ）を加えた。この固体混合物に、トルエン：Ｈ2Ｏ（１５６ｍＬ、１００：１の比）、続いてヨウ化メチル（１４．６ｍＬ）を加え、不均一混合液を５０℃で加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ2、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、４．５ｇの６−クロロ−５−シクロプロピル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：：Ｒｔ＝０．０.６３分；(M+H)+=222.2, 224.2。
【０５８０】
工程４：５−シクロプロピル−６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７５】
2019517548.tif 000206
【０５８１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８５２ｍｇ）、エスホスパラダサイクルゲン２（３９ｍｇ）、フッ化カリウム（９５１ｍｇ）、及び６−クロロ−５−シクロプロピル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ）を加えた。この固体混合物に、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えた。溶液をＮ2で１分間パージし、次に２時間加熱還流した。トルエン：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、１：１の比）を加え、続いて水（３０ｍＬ）を加えた。固体を濾別し、１５ｍＬのトルエン：ＥｔＯＡｃ（１：１）ですすいで、５８１ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１６分法）−Ｒｔ＝５．４０分。M+H=260.56.  1H NMR (d4-MeOH) - 7.27 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.99-6.3 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 1H), 0.49 - 0.60 (m, 3H) ppm。
【０５８２】
工程５〜７：５−（（７−（５−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
標題生成物を、実施例２８の工程２〜４に記載のように調製した．ＬＣ／ＭＳ方法Ｇ  Ｒｔ＝３．１５分。M+H=608.64.  1H NMR (d4-MeOH) 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 - 7.06 (m, 4 H), 6.54 (d, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.31 (d, 3H), 2.72 (bm, 2H), 2.55 (bm, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.55 (m, 1H), 0.48 (m, 1H)  ppm。
【０５８３】
実施例２９Ａ〜２９Ｂ
５−（（７−（５−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（異性体１〜２）
【化１７６】
2019517548.tif 000207
【０５８４】
実施例２９の化合物をＳＦＣ方法Ａにより分離して２つの異性体を得た。
実施例２９Ａ（異性体１）：1H NMR (CD3OD ): δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.95-7.07 (m, 4H), 6.50-6.60 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 1H), 0.40-0.85 (m, 4H). 19F NMR: (CD3OD 400 MHz): δ -119.20 ~ -119.12。ＳＦＣ：ｔR＝１７．５５６分、ＥＥ＝９８．９３％。回転：ＯＲ°弧＝０．３８９。
実施例２９Ｂ（異性体２）：1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 6.50-6.60 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 1H), 0.45-0.85 (m, 4H). 19F NMR: (CD3OD): δ -119.21 ~ -119.13。ＳＦＣ：ｔR＝１４．３６３分、ＥＥ＝９８．４６％。
【０５８５】
実施例３０
Ｎ−（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−アミン
【化１７７】
2019517548.tif 000208
【０５８６】
標題生成物を、実施例２８について記載した方法により合成した。工程１では、２−ブロモ−４−フルオロアニリン及び２−イソプロピルフェニルボロン酸を使用した。工程２では、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用した。工程５では、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドを使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．９６分；(M+H)+= 500.   1H NMR (CD3OD) δ: 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H)。
【０５８７】
実施例３１
２−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化１７８】
2019517548.tif 000209
【０５８８】
工程１：２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル
【化１７９】
2019517548.tif 000210
【０５８９】
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ、無水）中の２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４．００ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ2（３．２６ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を６８℃で１８時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により所望の生成物を確認した。混合液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と混合し、ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチルを無色油状物として得た。収量：２．７ｇ、ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７７分。
【０５９０】
工程２：２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
【化１８０】
2019517548.tif 000211
【０５９１】
Ｎ2下０℃でＴＨＦ（８５ｍＬ、無水）中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（２．７０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（９．６６ｍＬ、２８．９７ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ）を滴加し、混合液を２３〜２８℃で４時間撹拌した。混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オールを無色油状物として得た。収量：２．５ｇ（９４％）.  1H NMR (CDCl3): δ 7.42-7.57 (m, 2H), 6.77-6.88 (m, 1H), 1.75 (s, 6H)。
【０５９２】
工程３：１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゼン
【化１８１】
2019517548.tif 000212
【０５９３】
−７８℃で２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（２．５４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．２８ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合液を２１〜２７℃で１８時間撹拌した。混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゼンを無色油状物として得た。収量：２．２ｇ。1H NMR (CDCl3): δ 7.49-7.56 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
【０５９４】
工程４：４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−オール
【化１８２】
2019517548.tif 000213
【０５９５】
ジオキサン（９ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（７２０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2で１分間バブリングし、次にエスホスパラダサイクル（６２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をマイクロ波下で１１５℃で０．５時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−オールを淡黄色のゲルとして得た。収量：３８０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝１．０７０分；(M+H)+=247.1。
【０５９６】
工程５：６−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８３】
2019517548.tif 000214
【０５９７】
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2を１分間バブリングし、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−オール（１８３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合液を１１０℃で２２時間加熱した。次に混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色のゲルとして得た。収量：９０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８０８分；(M+H)+=541.2。
【０５９８】
工程６：２−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化１８４】
2019517548.tif 000215
【０５９９】
０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ、無水）中の６−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃で４時間撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。次にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを淡黄色のゲルとして得て、これを次の工程に直接使用した。収量：４４ｍｇ。
【０６００】
工程７：２−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
ＭｅＯＨ（２ｍＬ、無水）中の２−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、粗製物）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２０〜２５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が約３０％の収率で生成し、副生成物も約３２％の収率で生成したことを示した。混合液を濃縮し、残留物を塩基性ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、２−（５−（（４'，５−ジフルオロ−２'−（２−フルオロプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを無色のゲルとして得た。収量：６．７ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８８分；(M+H)+=539.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04-7.20 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 6H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.66 (m, 8H), 1.19-1.33 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -115.50, -121.33, -132.73。
【０６０１】
実施例３２
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化１８５】
2019517548.tif 000216
【０６０２】
工程１：６−（５−（２−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８６】
2019517548.tif 000217
【０６０３】
ジオキサン中の６−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（０．０６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、キサントホス（５０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、及びｉＰｒＮＥｔ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合液を、１１０℃でＣＥＭマイクロ波中で２．５時間加熱した。次に反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃで溶出）を使用して精製して、２１０ｍｇの６−（５−（２−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（９６％）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．５４４分；(M+H)+=509.6。
【０６０４】
工程２：６−（５−（２−（クロロスルホニル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８７】
2019517548.tif 000218
【０６０５】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０．１０ｍＬ）、及びＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）中の６−（５−（２−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで温め、２時間撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）を後処理のために加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出）を使用して精製して、２１ｍｇの６−（５−（２−（クロロスルホニル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４９２分；(M+H)+=485.47及び487.50。
【０６０６】
工程３：６−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８８】
2019517548.tif 000219
【０６０７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（５−（２−（クロロスルホニル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にプロパン−２−アミン（０．２０ｍＬ）を室温で加えた。１時間後、溶媒を除去し、粗生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで粉砕して、１５ｍｇの６−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３７４分；(M+H)+=508.64
【０６０８】
工程４：２−（（４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化１８９】
2019517548.tif 000220
【０６０９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を除去して、２−（（４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドＴＦＡ塩を得た。この物質をＤＣＭと混合し、Ｅｔ3Ｎ（０．１０ｍＬ）を加えた。この物質が完全に溶解後、溶媒を除去すると、生成物が遊離塩基として得られた。この粗物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０６１０】
工程５：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロエタン（２ｍＬ、１％ＡｃＯＨを含む）中の粗２−（（４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カルバルデヒド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間撹拌し、ＬＣＭＳ分析によって反応が完了したことを確認した。溶媒を蒸発させた後、ギルソンＨＰＬＣを使用して精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２９３分；(M+H)+=506.57。1H NMR (CD3OD): δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 8H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０６１１】
実施例３３
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシブタン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化１９０】
2019517548.tif 000221
【０６１２】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９１】
2019517548.tif 000222
【０６１３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びブタン−２−オン（５当量）の溶液に、−７８℃でヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（０．０８ｍＬ）を加えた。反応混合液を１時間かけて室温まで温め、室温に達した後、後処理のために、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）以外に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。粗残留物を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）を使用して精製して、２０ｍｇの７−（５−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．５８９分；(M+H)+=487.62。1H NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 3.80-3.25 (m, 8H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 5H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０６１４】
工程２：２−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ブタン−２−オール
【化１９２】
2019517548.tif 000223
【０６１５】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、７−（５−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ）を室温で加え、反応混合液を２時間撹拌した。溶媒を除去して生成物をＨＣｌ塩として得た。生成物にＤＣＭ（２ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（０．１０ｍＬ）を加え、溶媒を除去して、粗２−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ブタン−２−オールを遊離塩基として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６１６】
工程３：５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシブタン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の粗２−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ブタン−２−オール及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ3ＣＮ（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシブタン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝４．０１分；(M+H)+=547.62。1H NMR (CD3OD): δ 8.52 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.20-3.95 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34-2.05 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０６１７】
実施例３４
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化１９３】
2019517548.tif 000224
【０６１８】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９４】
2019517548.tif 000225
【０６１９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びペンタン−３−オン（０．１０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（０．６６ｍＬ）を加えた。反応液を１時間かけて室温まで温めた。室温に達した後、後処理のために、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）以外に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）を使用して粗残留物を精製して、３２ｍｇの７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６２０】
工程２：３−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ペンタン−３−オール
【化１９５】
2019517548.tif 000226
【０６２１】
ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液を、７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ）に室温で加え、反応混合液を２時間撹拌した。次に溶媒を除去して、生成物をＨＣｌ塩として得た。生成物にＤＣＭ（２ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（０．１０ｍＬ）を加え、溶媒を除去して、粗３−（２−（（４−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ペンタン−３−オールを遊離塩基として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６２２】
工程３：５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の上記からの粗３−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ペンタン−３−オール及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合液を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより、５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝３．１９７分；(M+H)+=547.61.  1H NMR (CD3OD): δ 8.52 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8, 10.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.34-1.90 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０６２３】
実施例３５〜３６
２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例３５）及び５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３６）
【化１９６】
2019517548.tif 000227
【０６２４】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９７】
2019517548.tif 000228
【０６２５】
無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３７、工程１、４５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を加えた。混合液をＨ2（３０ｐｓｉ）下で１４〜２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合液を濾過し濃縮して、７−（５−（４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色のゲルとして得た。収量：４０２ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４９分；(M+H)+=501.2。
【０６２６】
工程２：７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９８】
2019517548.tif 000229
【０６２７】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．５３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間滴加した。混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、シリカゲルのＩＳＣＯカラム（１００％ＤＣＭ〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た。収量：１８０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４４分；(M+H)+=501.3。
【０６２８】
工程３：７−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９９】
2019517548.tif 000230
【０６２９】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴加し、次に混合液を１７〜２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の化合物を示し、７−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。収量：８４ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７９０分；(M+H)+=503.3。
【０６３０】
工程４：２−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
【化２００】
2019517548.tif 000231
【０６３１】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合液を１６〜２５℃で２時間撹拌した。次に混合液を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、２−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：５０ｍｇ。
【０６３２】
工程５：５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物を示し、２−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが消費されたことを示した。混合液を塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの両方の生成物を白色固体として得た。
【０６３３】
実施例３５．ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．６１８分；(M+H)+=610.3.  1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 3.63-3.83 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 6H), 1.33 (d, J = 21.6 Hz, 6H).19F NMR (CD3OD): δ -120.97, -140.72。
【０６３４】
実施例３６．ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５８６分；(M+H)+=547.3.  1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 2.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8 4.8 Hz, 1H), 3.69-3.83 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.49-2.75 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). 19F NMR (MeOD): δ -121.18。
【０６３５】
実施例３７
２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化２０１】
2019517548.tif 000232
【０６３６】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０２】
2019517548.tif 000233
【０６３７】
ＴＨＦ（２４ｍＬ、無水）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、１．２０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（８３８ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（２４６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）3（２９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（４４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。混合液を密封管中８０℃で１７時間加熱した。次に混合液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を濾過し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルを無色のゲルとして得た。収量：４８２ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．００５分；(M+H)+=499.3。
【０６３８】
工程２：７−（５−（４−フルオロ−２−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０３】
2019517548.tif 000234
【０６３９】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＮａＨ（４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に、Ｍｅ3ＳＯＩ（３８３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。次にＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１８〜２３℃で４時間撹拌した。次に混合液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色のゲルとして得た。収量：３００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．０１４分；(M+H)+=513.3。
【０６４０】
工程３：２−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化２０４】
2019517548.tif 000235
【０６４１】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（１．６ｍＬ、４Ｎ）を加えた。混合液を１１〜１６℃で４時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は反応が完了したことを示した。混合液を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と混合し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルを無色のゲルとして得た。収量：２２０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８４６分；(M+H)+=413.3。
【０６４２】
工程４：２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１１〜１６℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルを白色固体として得た。収量：８０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８９８分；(M+H)+=599.3.  1H NMR (CDCl3): δ 9.95-10.20 (s, 2H), 8.32-8.39 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.77-6.86 (m, 1H), 6.58-6.72 (m, 2H), 3.51-3.79 (m, 9H), 2.41-2.81 (m, 5H), 1.75-1.98 (m, 5H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.00。
【０６４３】
実施例３８
２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２０５】
2019517548.tif 000236
【０６４４】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（実施例３７、３６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＮＨ2（１ｍＬ、水溶液）を加え、混合液を１４〜１８℃で７２時間撹拌した。次に混合液を濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：２２ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８９２分；(M+H)+=558.1.  1H NMR (CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05-4.20 (m, 4H), 3.35-3.78 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.02-2.40 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.27-1.47 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -77.03, -116.71。
【０６４５】
実施例３９
６−（（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化２０６】
2019517548.tif 000237
【０６４６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、中間体２４Ａから酸脱保護によって合成した２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、純度８１％）、中間体４５（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ3ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合液を、７０℃（油浴）で１８時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物を塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、６−（（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを白色固体として得た。収量：１７ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．５８４分；(M+H)+=508.0, 510.0（塩素同位体）.  1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.20 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.21-4.26 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ -118.54 ~ -117.89。
【０６４７】
実施例４０
２−（６−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド
【化２０７】
2019517548.tif 000238
【０６４８】
工程１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル
【化２０８】
2019517548.tif 000239
【０６４９】
ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ、無水）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（８．４０ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ2ＳＯ4（４．４ｍＬ）を加え、混合液を７０℃で１７時間加熱した。混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル（８．７０ｇ、９５％）を淡黄色油状物として得た。収量：８．７ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．０４５分；(M+H)+=177.2。
【０６５０】
工程２：５−（クロロスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル
【化２０９】
2019517548.tif 000240
【０６５１】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、予め冷却したＣｌＳＯ3Ｈ（５ｍＬ）溶液に２０分かけて加え、得られた混合液を１３〜２１℃で３時間撹拌した後、これを、氷冷水、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−（クロロスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルを無色油状物として得た。収量：１．４ｇ。1H NMR (CDCl3): δ 7.82-7.89 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.77 (m, 3H), 3.28-3.50 (m, 5H)。
【０６５２】
工程３：５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル
【化２１０】
2019517548.tif 000241
【０６５３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１００μＬ）を加え、混合液を０℃で１時間撹拌した。次に混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルを無色のゲルとして得た。収量：８０ｍｇ。1H NMR (CDCl3): δ 7.65-7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 4H)。
【０６５４】
工程４：５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【化２１１】
2019517548.tif 000242
【０６５５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの溶液（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１８〜２３℃で４時間撹拌した。塩酸でｐＨを２〜３に調整し、混合液を濃縮して、粗５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を白色固体として得た。収量：１３１ｍｇ。
【０６５６】
工程５：２−（６−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ、無水）中の、５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び酸脱保護により中間体２０Ａから合成した２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、１５４μＬ）を加えた。混合液を１３〜２０℃で１７時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、所望の生成物が約１７％の収率で生成したことを示した。混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２−（６−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：９ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８４３分；(M+H)+=544.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 4.71-4.86 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 4H). 19F NMR (CD3OD): δ -77.02, -115.29。
【０６５７】
実施例４１
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１２】
2019517548.tif 000243
【０６５８】
工程１：７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１３】
2019517548.tif 000244
【０６５９】
ＣＨ3ＣＮ（３００ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジン（中間体１、１５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（２０．９ｇ、１９７．６ｍｍｏｌ）の混合液を、還流下で３時間撹拌した。次に混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製して、７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、中間体１１）を黄色固体として得た。収量：２３ｇ。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．７５９分；(M+H)+=492.8, 494.9（臭素同位体）。1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31-7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 3.50-3.85 (m, 4H), 3.10-3.45 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
【０６６０】
工程２：７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１４】
2019517548.tif 000245
【０６６１】
ジオキサン（３６０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（９０ｍＬ）中の中間体１１（１５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、（２−イソプロピルフェニル）ボロン酸（７．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（１９．４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）の脱気混合液に、Ｎ2下でエスホスパラダサイクル（２．２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で１８時間撹拌した。次に混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。得られた残留物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２〜１：３で溶出）により精製して、７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。収量：８．６ｇ。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．７８５分；(M+H)+=533.1。1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.3-7.38 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 6.70-6.80 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 6H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.11-1.16 (m, 6H)。
【０６６２】
工程３：２−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
【化２１５】
2019517548.tif 000246
【０６６３】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合液に、氷冷水下でＨＣｌ−ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｎ）を加え、混合液を１４〜１８℃で２時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物を１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２〜１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：６．８ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４９分；(M+H)+=433.1。
【０６６４】
工程４：５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の２−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（６．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、３．０５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（３．９ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（３．４ｍＬ）の溶液を、７０℃で１８時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンをわずかに黄色の固体として得た。収量：７．２ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６６３分；(M+H)+=579.1.  1H NMR (CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95-7.35 (m, 10H), 3.62 (s, 2H), 3.40-3.55 (m, 3H), 2.55-2.85 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.00-1.10 (m, 6H)。
【０６６５】
実施例４１Ａ〜４１Ｂ
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（異性体１〜２）
【化２１６】
2019517548.tif 000247
【０６６６】
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−イソプロピル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例４０、１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離法Ａにより精製して、２つの異性体を白色固体として得て、これらをＨＣｌ塩として単離した。
【０６６７】
異性体１：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６６０分；(M+H)+=579.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.10-7.37 (m, 10H), 4.45 (s, 2H), 3.71-3.34 (m, 8H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 4H), 1.06-1.14 (m, 6H).  19F NMR (CD3OD): δ -119.18。ＳＦＣ分析方法Ｄ：８．１２２分、ｅｅ＝９１．３２％。
【０６６８】
異性体２：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５９分；(M+H)+=579.1. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.10-7.37 (m, 10H), 4.44 (s, 2H), 3.33-3.70 (m, 8H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 4H), 1.06-1.14 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD 400 MHz): δ -119.30。ＳＦＣ分析方法Ｄ：８．１２２分、ｅｅ＝９３．８４％。
【０６６９】
実施例４２
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル（ラセミ混合物）
【化２１７】
2019517548.tif 000248
【０６７０】
標題生成物を実施例４１に記載の方法に従って合成した。工程２において、４−シアノ−２−シクロプロピルフェニルボロン酸を使用した。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝１．４２分、602(M+H)+.   1H NMR  CD3OD) δ: 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (m,1H), 7.29 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.58-3.41 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.47 (m, 2H),1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 0.87 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
【０６７１】
実施例４２Ａ〜４２Ｂ
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル（異性体１〜２）
【化２１８】
2019517548.tif 000249
【０６７２】
実施例４２の化合物をＳＦＣ方法Ａにより分離して２つの異性体を得た。
異性体１：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ値：１．４３５分、(M+H)+=602.2；1H NMR (CD3OD ) : δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.66 (s, 2H).19F NMR (CD3OD): δ -120.38。ＳＦＣ分析方法Ｄ：ｔR＝５．３０６分、ｅｅ＝９９．７０％。
異性体２：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ値：１．４３５分、(M+H)+=602.2；1H NMR (CD3OD  400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 3H), 6.95-7.10 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.65 (s, 2H).19F NMR (CD3OD 400 MHz) : δ -120.383。ＳＦＣ分析方法Ｄ：ｔR＝７．１８８分、ｅｅ＝９９．３２％。
【０６７３】
実施例４３〜４４
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボキサミド（実施例４３）及び２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸（実施例４４）
【化２１９】
2019517548.tif 000250
【０６７４】
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリルビス−ＨＣｌ塩（実施例４２、４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び２Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）の混合液を、１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波試験管に入れ、ＣＥＭマイクロ波反応器中で１２０℃で４．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、約１：１の比の２つの生成物を示した。反応混合液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で中和し、蒸発乾固し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボキサミドＴＦＡ塩及び２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た。
【０６７５】
実施例４３：ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．６８分、(M+H)+=620.3.   1H NMR (CD3OD) δ: 8.38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.91-3.34 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 1.62 (s, 1H), 0.91-0.70 (m, 4H)。
【０６７６】
実施例４４：ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．７５分、(M+H)+=621.3.  1H NMR (CD3OD) δ: 8.38 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.33 (td, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.82-3.46 (m, 8H), 2.07 (m, 4H), 1.63 (s, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
【０６７７】
実施例４５
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２０】
2019517548.tif 000251
【０６７８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸（実施例４４、１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のＴＥＡ（０．０５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び２．０Ｍ  Ｍｅ2ＮＨを加えた。得られた混合液を一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。次に残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２−シクロプロピル−５'−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。収量：８．５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．７４分、(M+H)+=648.3.  1H NMR (CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.85-3.42 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.62 (s, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.62 (m, 2H)。
【０６７９】
実施例４６
５−（（７−（２−クロロ−５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化２２１】
2019517548.tif 000252
【０６８０】
２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジンから出発して、実施例４１に記載のように標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４５分、(M+H)+=603.6;  1H NMR (MeOH-d4): δ 7.90 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 3.90-3.65 (m, 3 H), 3.64- 3.34 (m, 4 H), 3.26 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.32-1.92 (m, 3 H), 1.36 (m, 6 H)。
【０６８１】
実施例４７〜５２
実施例４１に提供された手順に従って実施例４７〜５２を調製した。
【表２３】
2019517548.tif 000253
【表２４−１】
2019517548.tif 000254
【表２４−２】
2019517548.tif 000255
【０６８２】
実施例５３
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２２】
2019517548.tif 000256
【０６８３】
工程１：１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化２２３】
2019517548.tif 000257
【０６８４】
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２．０ｇ、７０．５９ｍｍｏｌ）、２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（７．０ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１．７３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５ｍＬ、１９２．５１ｍｍｏｌ）をＯ2（３０ｐｓｉ）下で加え、得られた混合液を２０℃で１６時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、粗１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを黒色油状物として得て、これを次の工程に使用した。収量：１５．０ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９４８分、(M+H)+=253.3。
【０６８５】
工程２：４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール
【化２２４】
2019517548.tif 000258
【０６８６】
ＨＣｌ−Ｐｙ（１５０ｇ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１５．０ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１９５℃で２時間Ｎ2下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応液に水（５００ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ約１０に調整した。混合液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）により精製して、４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノールを白色固体として得た。約７６０ｍｇの４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノールをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出）でさらに精製して、化合物４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール（５４１．４０ｍｇ）を白色固体として得た。収量：１．４１ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９８０分、(M+H)+=221.2.  1H NMR (CD3OD): δ 10.06 (s, 1 H), 7.15-7.20 (m, 2 H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.88 (s, 1H), 2.73-2.76 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H).  19F NMR (CD3OD): δ -124.63。
【０６８７】
工程３：２−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸エチル
【化２２５】
2019517548.tif 000259
【０６８８】
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール（０．６５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（４９２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６１０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、次に反応液をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２で溶出）により精製して、２−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル））フェノキシ）酢酸エチルを黄色油状物として得た。収量：７２０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．６１９分、(M+H)+=307.0。
【０６８９】
工程４：５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化２２６】
2019517548.tif 000260
【０６９０】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸エチル（７２０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及び蟻酸エチル（７８２ｍｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下でＮａＨ（１４１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、反応混合液を３５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−２−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−３−ヒドロキシアクリル酸エチルを明褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。中間体を無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（１７９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。次に反応混合液を９０℃で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜１０：１で溶出）により精製して、５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンを黄色油状物として得て、約３００ｍｇの２−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸エチルを再生利用した。収量：２８０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９４５分、(M+H)+=347.1
【０６９１】
工程５：５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−オール
【化２２７】
2019517548.tif 000261
【０６９２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったラネーニッケル（１ｇ）を加え、反応混合液をＮ2下で９０℃で１６時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−オール（２５６ｍｇ、９８％純度、粗製物１００％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：２５６ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９５８分、(M+H)+=315.1。
【０６９３】
工程６：４−クロロ−５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン
【化２２８】
2019517548.tif 000262
【０６９４】
無水ＳＯＣｌ2（５ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−オール（２５６ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）をＮ2下で加え、反応混合液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）と混合し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジンを黄色油状物として得た。収量：２１０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９５８分、(M+H)+=333.1。
【０６９５】
工程７：７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２９】
2019517548.tif 000263
【０６９６】
プロパン−２−オール（３ｍＬ）中の４−クロロ−５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮して、粗７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得て、これを次の工程に使用した。収量：１５７ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．６７５分、(M+H)+=523.1。
【０６９７】
工程８：２−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
【化２３０】
2019517548.tif 000264
【０６９８】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃でＮ2下でゆっくり加え、反応混合液を４〜１０℃で２時間撹拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（水中１０％）でｐＨ１０に調整した。水層をＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（１０：１，３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを黄色固体として得て、これを次の工程に使用した。
【０６９９】
工程９：５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ2下で５分間撹拌した。次にＮａＢＨ3ＣＮ（７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を６５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｇにより精製して、５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。収量：２．７ｍｇ（２０％）、ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．６７５分、(M+H)+=569.1.  1H NMR (CD3OD): δ 8.27 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30-7.40 (m, 2 H), 6.98-7.11 (m, 6 H), 3.41-3.65 (m, 6 H), 2.81-2.96 (m, 1 H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 2 H), 1.71-1.96 (m, 4 H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 6 H).  19F NMR (CD3OD): δ -119.023。
【０７００】
実施例５４
５−（（７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化２３１】
2019517548.tif 000265
【０７０１】
工程１：７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３２】
2019517548.tif 000266
【０７０２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の中間体４３ｂ（４０ｍｇ、９０μｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１１μＬ、１１０μｍｏｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（２０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加え、得られた混合液を５０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、混合液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４２ｍｇの７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た（収率９０％）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．６９分；(M+H)+=485.6.  1H NMR (CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.46 (s, 11H), 1.10 - 1.09 (m, 1H), 0.54 - 0.52 (m, 2H), 0.20 - 0.19 (m, 2H)。
【０７０３】
工程２：５−（（７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、８７μｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合液を１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。混合液をＤＣＭ（５×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０７０４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の粗生成物（１２ｍｇ、３０μｍｏｌ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、５ｍｇ、３０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（１０ｍｇ、４５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で１５時間撹拌し、ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、５−（（７−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンＴＦＡ塩を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝３．８３分；(M+H)+=531.7.  1H NMR (CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 1.29 -1.20 (m, 5H), 0.90 - 0.88 (m, 1H),  0.51 - 0.48 (m, 2H), 0.15 - 0.13 (m, 2H)。
【０７０５】
実施例５５
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化２３３】
2019517548.tif 000267
【０７０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をマイクロ波中で１００℃で１６時間加熱した。次に混合液をセライトで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を合わせ、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを褐色油状物として得た。収量：１００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７８３分、(M+H)+=610.9.  1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.35-7.50 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 2 H), 6.95-7.10 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 4.30-4.45 (m, 2 H), 3.60-3.75 (m, 2 H), 3.40-3.60 (m, 6 H), 1.85-2.05 (m, 4 H), 1.55-1.80 (m, 1 H), 1.20-1.50 (m, 3 H), 0.85-0.95 (m, 2 H), 0.60-0.75 (s, 2 H). 19F NMR (CDCl): δ -118.94。
【０７０７】
実施例５６
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化２３４】
2019517548.tif 000268
【０７０８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合液を１８〜２６℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸を固体として得た。収量：６ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２６分、(M+H)+=582.9.  1H NMR (CD3OD): δ 8.46 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.50-7.55 (m, 2 H), 7.20-7.45 (m, 5 H), 3.70-4.05 (m, 4 H), 3.45-3.65 (m, 4 H), 2.00-2.20 (m, 4 H), 1.70-1.75 (m, 1 H), 0.60-1.00 (m, 4 H). 19F NMR (CD3OD): δ -117.77。
【０７０９】
実施例５７
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
【化２３５】
2019517548.tif 000269
【０７１０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２'−（（４−（７−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦのメタンアミン溶液（３０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、２Ｎ）を加えた。次に反応液を１６〜２５℃で１６時間撹拌した。混合液をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：２．７ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４４分、(M+H)+=596.1.  1H NMR (CD3OD): δ 8.47 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25-7.48 (m, 7 H), 3.49-3.92 (m, 8 H), 2.92 (s, 3 H), 1.95-2.20 (m, 4 H), 1.70 (s, 1 H), 0.89-0.90 (m, 2 H), 0.67 (s, 2 H). 19F NMR: (CD3OD  400 MHz): δ -117.725 (s 1 F)。
【０７１１】
実施例５８
２−（７−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド
【化２３６】
2019517548.tif 000270
【０７１２】
メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して実施例５７について記載した方法に従って、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１９１分、(M+H)+=610.3.  1H NMR  (CD3OD): δ 8.45 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30-7.40 (m, 3 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 3.70-4.10 (m, 4 H), 3.35-3.65 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.00-2.20 (m, 4 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 0.60-0.95 (m, 4 H). 19F NMR (CD3OD  ): δ -119.19。
【０７１３】
実施例５９
７−ベンジル−２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン
【化２３７】
2019517548.tif 000271
【０７１４】
工程１：７−ベンジリデン−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３８】
2019517548.tif 000272
【０７１５】
ＴＨＦ（８ｍＬ、無水）中のＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（６ｍＬ、無水）中のジエチルベンジルホスホネート（９２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＮ2下で０℃で滴加し、混合液を０℃で２０分間撹拌した。反応混合液に、０℃でＴＨＦ（６ｍＬ、無水）中の７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（８８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合液を滴加し、次に混合液を１４〜１７℃に加温し、Ｎ2下で１６時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７−ベンジリデン−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。収量：２３０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９１１分、(M+H)+=258.0。
【０７１６】
工程２：７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３９】
2019517548.tif 000273
【０７１７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、無水）中の７−ベンジリデン−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、炭素上１０％、乾燥）を加え、得られた混合液をＨ2（４０ｐｓｉ）下で３０℃で約１６時間撹拌した。懸濁液をフリット漏斗で濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中のおＥｔＯＡｃ  １０％〜１００％）により精製して、７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た。収量：１２０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９６５分、(M+H)+=338.0。
【０７１８】
工程３：７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン
【化２４０】
2019517548.tif 000274
【０７１９】
ＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：４）中の７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２〜１８℃約２時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液によりｐＨ＝８に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナンを無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：１２０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２７分、(M+H)+=216.1。
【０７２０】
工程４：７−ベンジル−２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン
【化２４１】
2019517548.tif 000275
【０７２１】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、粗製物）及び４−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン（９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を９０℃で約４時間撹拌した。混合液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、７−ベンジル−２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：８０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１４４分、(M+H)+=483.8.  1H NMR (CD3OD ): δ 8.43-8.59 (m, 1 H), 7.60-7.79 (m, 1 H), 7.40-7.55 (m, 1 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.10-7.30 (m, 6 H), 3.65-4.30 (m, 4 H), 2.60-2.75 (m, 2 H), 2.20-2.45 (m, 1 H), 1.55-2.10 (m, 6 H), 1.25-1.50 (m, 2 H). 19F NMR (MeOD): δ -77.26, -115.69。
【０７２２】
工程５：７−ベンジル−２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の７−ベンジル−２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下でエスホスパラダサイクル（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液をマイクロ波下で１１５℃で４５分間撹拌した。得られた混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、７−ベンジル−２−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：４５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１３５分、(M+H)+=524.4.  1H NMR (CD3OD): δ 9.03-9.20 (m, 1 H), 8.55-8.67 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.21-7.40 (m, 5 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 3.35-3.93 (m, 4 H), 2.95-3.12 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.20-2.40 (m, 1 H), 1.49-1.96 (m, 6 H), 1.10-1.30  (m, 8 H) 19F NMR (MeOD): δ -77.23, -117.91。
【０７２３】
実施例６０
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（混合物）
【化２４２】
2019517548.tif 000276
【０７２４】
工程１：７−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４３】
2019517548.tif 000277
【０７２５】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（２−アセチルフェニル）ボロン酸（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（３２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、得られた混合液をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。収量：４００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７６１分、(M+H)+=533.2。
【０７２６】
工程２：７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４４】
2019517548.tif 000278
【０７２７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、無水）及びＴＨＦ（１０ｍＬ、無水）中の７−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（９８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を５０℃でＮ2下で約２時間撹拌した。次に得られた混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黒色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：３８０ｍｇ。
【０７２８】
工程３：１−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）エタノール
【化２４５】
2019517548.tif 000279
【０７２９】
ＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：８）中の７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、粗製物）の溶液を、１７〜２４℃で約２時間撹拌した。混合液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）エタノールを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：３３０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５８１分、(M+H)+=435.2。
【０７３０】
工程４：５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、無水）中の１−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）エタノール（３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、粗製物）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、１０６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。混合液を１７〜２５℃で約３０分間撹拌し、次にＮａＢＨ3ＣＮ（８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１７〜２５℃で約１６時間撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：２９０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５９３分、(M+H)+=581.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.00-8.15 (m, 1 H), 7.50-7.70 (m, 2 H), 6.90-7.40 (m, 9 H), 4.67 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.35-3.95 (m, 8 H), 1.90-2.25 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 3 H).19F NMR (CD3OD): δ -76.92, -117.29 ~ -118.17。
【０７３１】
実施例６０Ａ〜６０Ｄ
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（異性体１〜４）
【化２４６】
2019517548.tif 000280
【０７３２】
実施例６０の標題化合物をＳＦＣ方法Ａによりジアステレオ異性体として分離し、各ジアステレオ異性体をＳＦＣ方法２によりさらに鏡像異性体として分離した。
【０７３３】
異性体１：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０６分、(M+H)+=581.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.30-8.45 (m, 1 H), 7.52-7.79 (m, 2 H), 7.10-7.40 (m, 8 H), 6.95-7.10 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.35-4.50 (m, 2 H), 3.55-3.95 (m, 5 H), 3.35-3.50 (m, 3 H), 1.82-2.26 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.99, -117.37 ~ -118.33. SFC: tR = 3.036 分 (ee = 100%)。
【０７３４】
異性体２：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０８分、（M+H)+=581.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.30-8.45 (m, 1 H), 7.50-7.75 (m, 2 H), 7.25-7.40 (m, 3 H), 7.10-7.25 (m, 5H), 6.95-7.10 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.35-4.45 (m, 2 H), 3.55-4.00 (m, 8 H), 1.95-2.30 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.98 8, -117.39 ~ -118.17. SFC: tR = 3.353 分 (ee = 100%)。
【０７３５】
異性体３：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０６分、(M+H)+=581.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.15 (s, 1 H), 7.57-7.66 (m, 2 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.10-7.25 (m, 3 H), 6.83-7.10 (m, 5 H), 4.72-4.82 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.35-3.60 (m, 4 H), 2.55-2.75 (m, 2 H), 2.35-2.50 (m, 2 H), 1.65-1.90 (m, 4 H), 1.20-1.30 (m, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.89 ~ -121.17. SFC: tR = 7.926 分 (ee = 100%)。
【０７３６】
異性体４：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０９分、(M+H)+=581.2.  1H NMR (CD3OD ): δ 8.15 (s, 1 H), 7.55-7.68 (m, 2 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 6.81-7.27 (m, 8 H), 4.71-4.82 (m, 1 H), 3.40-3.72 (m, 6 H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 1.65-1.90 (m, 4 H), 1.28 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.79 ~ -121.27 (m, 1 F). SFC: tR = 9.407 分 (ee = 100%)。
【０７３７】
実施例６１
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
【化２４７】
2019517548.tif 000281
【０７３８】
工程１：３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化２４８】
2019517548.tif 000282
【０７３９】
無水ジオキサン（１５ｍＬ）中のオキサゾリジン−２−オン（２４０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びトランス−シクロヘキサンジアミン（３２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合液を１１０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に加え、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量：７５ｍｇ。1H NMR (CDCl3): δ 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H)。
【０７４０】
工程２：３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアルデヒド
【化２４９】
2019517548.tif 000283
【０７４１】
ＨＣＯ2Ｈ（１１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）中の３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎｉ−Ａｌ合金（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２０℃−２４℃に加え、次に混合液を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合液をさらに６時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（５０ｍＬ）に加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量：６０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９１１分、(M+H)+=192.2。
【０７４２】
工程３：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
標題化合物を、実施例４１の工程４に記載の手順に従って調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．２３０分、(M+H)+=589.2.   1H NMR (CD3OD): δ 8.20-8.30 (m, 1H), 7.70-7.85 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 6H), 2.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 6H).19F NMR (MeOD) : δ -120.09 ~ -120.54。
【０７４３】
実施例６２
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（（４−（７−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
【化２５０】
2019517548.tif 000284
【０７４４】
標題生成物を、実施例６１に記載した手順と同様の方法に従って４−ブロモシアノベンゼンから出発して合成した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０７分、(M+H)+=589.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.29-8.33 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H),7.60-7.62 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 6.83-6.97 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 3H), 3.55-3.76 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.75-2.90 (m,3H), 1.93-2.05 (m, 5H), 1.18-1.35 (m, 7H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.17 ~ -120.58。
【０７４５】
実施例６３
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２５１】
2019517548.tif 000285
【０７４６】
工程１：１−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）エタノン
【化２５２】
2019517548.tif 000286
【０７４７】
ＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：５）中の７−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６〜２４℃で約２時間撹拌した。得られた混合液を濃縮し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨ＝８に調整した。次に混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗１−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）エタノンを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０７４８】
工程２：５−（（７−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２５３】
2019517548.tif 000287
【０７４９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ、無水）中の１−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、粗製物）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合液を５０℃でＮ2下で約２時間撹拌し、次にＮａＢＨ3ＣＮ（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を５０℃で約１６時間撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ  １０％〜１００％）により精製して、５−（（７−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを黄色固体として得た。収量：１００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０６分、(M+H)+=579.2。
【０７５０】
工程３：５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ、無水）中の５−（（７−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を−７８℃でＮ2下で滴加し、得られた混合液を−７８℃でＮ2下で約４時間撹拌した。次に混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。収量：６ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６１４分、(M+H)+=595.2.   1H NMR (CD3OD): δ 8.10-8.31 (m, 1 H), 7.58-7.86 (m, 2 H), 7.24-7.40 (m, 1 H), 6.81-7.22 (m, 8 H), 4.04 (s, 2 H), 3.45-3.63 (m, 4 H), 2.69-3.20 (m, 4 H), 1.80-2.03 (m, 4 H), 1.23-1.55 (m, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.92, -121.82。
【０７５１】
実施例６４
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２５４】
2019517548.tif 000288
【０７５２】
標題化合物を、中間体２７（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（１０１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、実施例１１の工程４に記載の還元的アミノ化によって調製した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを淡黄色油状物として得た。収量：５０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８０３分、(M+H)+=561.4.   1H NMR (CD3OD): δ 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.15-1.26 (m, 8H). 19F NMR (CD3OD ): δ -119.88。
【０７５３】
実施例６５
４−（（６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサノール
【化２５５】
2019517548.tif 000289
【０７５４】
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で室温で６時間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と混合し、ＮａＢＨ4（３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を３０分間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、４−（（６−（５−（４−フルオロ−２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサノール（ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。収量：６．３ｍｇ  ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８５４分、(M+H)+=519.4.   1H NMR (CD3OD ): δ 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25-7.41 (m, 3H), 4.22-4.65 (m, 8H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 3H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.03-1.33 (m, 10H). 19F NMR (CD3OD): δ -117.71, -77.02。
【０７５５】
実施例６６
２−シクロプロピル−５'−フルオロ−２'−（（４−（６−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化２５６】
2019517548.tif 000290
【０７５６】
標題化合物を、２'−（（４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル（中間体３２）から出発して、実施例６５に記載の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１５４分、(M+H)+=540.4。
【０７５７】
実施例６７
２−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２５７】
2019517548.tif 000291
【０７５８】
工程１：６−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５８】
2019517548.tif 000292
【０７５９】
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の６−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０、１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、（２−アセチルフェニル）ボロン酸（６３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（２０５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、エスホスパラダサイクル（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。反応混合液を密封し、マイクロ波で１１５℃で０．５時間加熱した。次に混合液をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：３で溶出）により精製して、６−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。収量：１８０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７５５分、(M+H)+=505.2。
【０７６０】
工程２：６−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５９】
2019517548.tif 000293
【０７６１】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（５−（（２'−アセチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を−３０℃でＮ2下で加え、反応混合液を室温で２時間撹拌した。混合液をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：１８１ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４５分、(M+H)+=507.2。
【０７６２】
工程３：６−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６０】
2019517548.tif 000294
【０７６３】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃でＮ2下で加え、反応混合液を０℃で０．５時間撹拌した。次にＭｅＩ（２．１９ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１８時間撹拌した。混合液をＨ2Ｏ（０．１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：３で溶出）により精製して、６−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。収量：４３ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４８分、(M+H)+=521.2。
【０７６４】
工程４：２−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２６１】
2019517548.tif 000295
【０７６５】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合液を１９〜２６℃で２時間撹拌した。混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７６６】
工程５：２−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、粗製物）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（２０μＬ）の溶液を、１９〜２５℃で０．５時間撹拌した。次にＮａＢＨ3ＣＮ（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは所望の生成物が生成したことを示した。次に混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−メトキシエチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：２２ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７３５分、(M+H)+=519.2.   1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H),  7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.13-7.28 (m, 2H), 4.4.25-4.60 (m, 9H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.62 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27-1.37 (m, 5H).19F NMR (MeOD): δ -76.83, 117.75。
【０７６７】
実施例６８
５−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン
【化２６２】
2019517548.tif 000296
【０７６８】
工程１：２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２６３】
2019517548.tif 000297
【０７６９】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の中間体２０（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を氷冷水下で加え、得られた混合液を室温で２時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０〜１２に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７７０】
工程２：２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２６４】
2019517548.tif 000298
【０７７１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ）の混合液を、７０℃で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を加えてｐＨを８に調整した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを白色固体として得た。収量：９０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５３９分、(M+H)+=463.0, 465.0（臭素同位体）。
【０７７２】
工程３：（５−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６５】
2019517548.tif 000299
【０７７３】
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合液に、エスホスパラダサイクル（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、混合液をマイクロ波中で１１５℃で３０分間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、（５−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。収量：３５ｍｇ。
【０７７４】
工程４：５−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の（５−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を氷冷水下で加え、混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、５−（５−フルオロ−２−（（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを白色固体として得た。収量：１．２ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５１６分、(M+H)+=516.2.   1H NMR (CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.10-7.23 (m, 3H), 4.31 (s 4H), 3.90-4.05 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 8H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.37-2.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.62-1.64 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 2H).  19F NMR (CD3OD): δ -76.93, -119.56。
【０７７５】
実施例６９
５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２６６】
2019517548.tif 000300
【０７７６】
工程１：７−（５−（（２'−ブロモ−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６７】
2019517548.tif 000301
【０７７７】
窒素バルーン及び冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、トルエン（８ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（８ｍＬ）をそれぞれ投入した。得られた混合液に、（２−ブロモフェニル）ボロン酸（０．４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（６３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ、Ｎ2下で撹拌しながら加えた。添加後、最終混合液をＮ2で脱気し３回パージし、次に７５〜８０℃でＮ2下で１６時間加熱した。次に混合液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）を残留物に加え、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、７−（５−（（２'−ブロモ−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：０．２６ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０７４分、(M+H)+=569.2。
【０７７８】
工程２：７−（５−（（５−フルオロ−２'−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６８】
2019517548.tif 000302
【０７７９】
ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）中の７−（５−（（２'−ブロモ−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、エスホスパラダサイクル（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液をＮ2で脱気し３回パージし、続いて７０〜７５℃でＮ2下で２４時間加熱した。追加のバッチの４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びエスホスパラダサイクル（７ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、得られた混合液を７０〜７５℃でＮ2下でさらに１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。冷却後、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）を混合液に加え、次にこれをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２）により精製して、７−（５−（（５−フルオロ−２'−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：０．２０ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１０８分、(M+H)+=531.2.   1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 6.65-6.75 (m 1H), 5.03 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.50-3.65 (m 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). 19F NMR (CDCl3): δ -120.31。
【０７８０】
工程３：７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６９】
2019517548.tif 000303
【０７８１】
窒素バルーンを備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、７−（５−（（５−フルオロ−２'−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ、無水）を窒素雰囲気下で投入し、得られた混合液をＮ2下で０〜３℃に冷却した。次にＢＨ3−ＴＨＦ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０−３℃でＮ2下で撹拌しながら滴加し、反応混合液を０〜３℃でＮ2下で１時間撹拌し、次に室温まで一晩ＲＴ温めた。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合液を室温で３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。食塩水（３０ｍＬ）を残留物に加え、混合液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：４）を使用して精製して、７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：７１ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０１９分、(M+H)+=549.2。
【０７８２】
工程４：２−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）プロパン−１−オール
【化２７０】
2019517548.tif 000304
【０７８３】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｍ）を０℃〜３℃で撹拌しながら加え、反応混合液を１時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２に調整した。食塩水（１０ｍＬ）を加え、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）プロパン−１−オールを黄色の粘性固体として得た。
【０７８４】
工程５：５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２７１】
2019517548.tif 000305
【０７８５】
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（２'−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）プロパン−１−オール（２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、７．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（５．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合液を６０〜６５℃で１６時間撹拌した。追加のバッチの２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０〜６５℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、５−（（７−（５−（（５−フルオロ−２'−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。収量：１３ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．７５２分、(M+H)+ = 595.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.07-7.44 (m, 10 H), 4.35-4.50 (m, 2H), 3.40-3.95 (m, 9H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.95-2.20 (m, 4H), 1.00-1.25 (m, 3H). 19F NMR (C MeOD): δ -117.47, -76.69 ~ -77.90。
【０７８６】
実施例７０
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２７２】
2019517548.tif 000306
【０７８７】
工程１：７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７３】
2019517548.tif 000307
【０７８８】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸（中間体３３、工程２、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７℃で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、粗７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。収量：６０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７００分、(M+H)+=528.2。
【０７８９】
工程２：７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７４】
2019517548.tif 000308
【０７９０】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（０．２ｍＬ、Ｍｅ2Ｓ中１０．０Ｍ）を０℃で加え、混合液を６０℃でＮ2下で４時間撹拌した。反応混合液を０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、６０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：３５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４２分、(M+H)+=514.2。
【０７９１】
工程３：４−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロベンジル）モルホリン
【化２７５】
2019517548.tif 000309
【０７９２】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合液を１０℃でＮ2下で０．５時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロベンジル）モルホリンを褐色油状物として得て、これを次の工程に使用した。
【０７９３】
工程４：５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロベンジル）モルホリン（２０ｍｇ、粗製物、０．０５ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を５５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｆにより精製して、化合物５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（モルホリノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。収量：７．１０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．６３５分、(M+H)+=560.2.  1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.00-7.05 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 4H), 3.74-3.81 (m, 3H), 3.57-3.68 (m, 9H), 2.59-2.74 (m, 3H), 2.45-2.51 (m, 5H), 1.93-1.99 (s, 2H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -121.05。
【０７９４】
実施例７１
１−（７−（５−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２７６】
2019517548.tif 000310
【０７９５】
工程１：７−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７７】
2019517548.tif 000311
【０７９６】
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨードピリミジン（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を９０℃で１６時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のＩＳＣＯカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、７−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。収量：３．４ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７１８分、(M+H)+=431.1。
【０７９７】
工程２：７−（５−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７８】
2019517548.tif 000312
【０７９８】
無水トルエン（５ｍＬ）中の７−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１８６ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯtＢｕ（２３４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を密封し、マイクロ波中で１２０℃で１時間加熱した。次に混合液をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（５−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色固体として得た。収量：４８５ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝２．２２９分、(M+H)+=492.1, 494.1（臭素同位体）。
【０７９９】
工程３：７−（５−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７９】
2019517548.tif 000313
【０８００】
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の７−（５−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、（２−エチルフェニル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（２２６ｍｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を１００℃で１８時間撹拌した。次に混合液をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜３：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（５−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを赤色油状物として得た。収量：３００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８０３分、(M+H)+=518.3。
【０８０１】
工程４：Ｎ−（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−アミン
【化２８０】
2019517548.tif 000314
【０８０２】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−（５−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合液を２０〜２４℃で２時間撹拌した。得られた残留物を減圧下及び高真空下で濃縮して、Ｎ−（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−アミンＨＣｌ塩を灰色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０８０３】
工程５：１−（７−（５−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−４−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（２４ｍｇ、０．４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、１−（７−（５−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。収量：１５．８ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６１６分、(M+H)+=490.1.  1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 1.27 (s, 1H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).  19F NMR (CD3OD): δ -76.88, -122.09。
【０８０４】
実施例７２
１−（（６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール
【化２８１】
2019517548.tif 000315
【０８０５】
工程１：６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８２】
2019517548.tif 000316
【０８０６】
丸底フラスコに、６−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０、１ｇ、１当量）、（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（５９８ｍｇ、１．２５当量）、エスホスパラダサイクル第２世代（４７ｍｇ、０．０３当量；ＣＡＳ＃１３７５３２５−６４−６）、及びリン酸三カリウム（１．３７ｇ、３当量）を加えた。この固体混合物に、ジオキサン（５．６ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を窒素気流で１分間パージし、一晩加熱還流した。次に反応混合液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾液を濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ2、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を白色固体として得た。
【０８０７】
工程２：２−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（中間体１０１）
【化２８３】
2019517548.tif 000317
【０８０８】
丸底フラスコに６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で３０分間撹拌した。次に揮発性物質を真空下で除去し、粗残留物をジクロロメタンと共に２回共蒸発させて、２−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンビス−ＴＦＡ塩（すなわち、中間体１０１）を得た。
【０８０９】
工程３：１−（（６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール
丸底フラスコに、２−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンビス−ＴＦＡ塩（２０ｍｇ、１当量）、１−オキサスピロ［２．５］オクタン（１６ｍｇ、５当量）、トリエチルアミン（２１μＬ、５当量）、及びイソプロパノール（２ｍＬ）を加えた。フラスコに蓋をして、混合液を７０℃で一晩加熱した。次に揮発性物質を真空下で除去し、得られた粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、１−（（６−（５−（４−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール（２．４２ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝５．５８分。M+H=575.68.  1H NMR (d4-MeOH) 8.41 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.58 (bs, 2H), 4.20 - 4.49 (m, 6H), 3.12 - 3.32 (m, 7H), 1.39 (m , 5H), 1.24 - 1.30 (m, 6H)。
【０８１０】
実施例７３
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチルアミド
【化２８４】
2019517548.tif 000318
【０８１１】
工程１：７−（５−（２−（Ｎ−（シアノメチル）イソブチルアミド）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８５】
2019517548.tif 000319
【０８１２】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチルアミドフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、次に反応混合液を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（５ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７−（５−（２−（Ｎ−（シアノメチル）イソブチルアミド）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。収量：１００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．１９０分、(M+H)+=539.3。
【０８１３】
工程２：Ｎ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）イソブチルアミド
【化２８６】
2019517548.tif 000320
【０８１４】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の７−（５−（２−（Ｎ−（シアノメチル）イソブチルアミド）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００  ０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＮ2下で加え、反応混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、１０％ＮａＯＨでｐＨを９〜１０に調整した。次に混合液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）イソブチルアミドを褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：８０ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．７１４分、(M+H)+=457.2。
【０８１５】
工程３：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチルアミド
無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）イソブチルアミド（４０ｍｇ、粗製物）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を加え、次に反応液を５０℃でＮ2下で２時間撹拌した。２時間後、溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で１２時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｇにより精製して、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）イソブチルアミドを白色固体として得た。収量：７．００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４９８分、(M+H)+=603.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87-7.03 (m, 4 H), 4.73 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J =16.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.56-3.85 (m, 5 H), 2.45-2.69 (m, 5 H), 1.81-1.94 (m, 5 H), 1.05 (dd, J = 36.8, 6.8 Hz, 6 H).19F NMR (CD3OD): δ -119.24。
【０８１６】
実施例７４
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２８７】
2019517548.tif 000321
【０８１７】
工程１：２−（５−（４−フルオロ−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８８】
2019517548.tif 000322
【０８１８】
フラスコに７−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−プロパン−２−スルホンアミド（０．７２７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（１．３４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びピコリン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2脱気し３回再投入した。無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、混合液をＮ2で脱気再投入し、反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、得られた残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．３３ｇの２−（５−（４−フルオロ−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３５分、(M+H)+=536.3。
【０８１９】
工程２：Ｎ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミド
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−（４−フルオロ−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミドをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５６分、(M+H)+=436.1。
【０８２０】
工程３〜５：Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド
工程３〜５は、実施例６Ａの工程３〜５について記載したように行った。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝０．６８分、(M+H)+=625.1.   1H NMR (CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.35 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 7H), 2.28 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.81 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (m, 2H), 1.17 (m, 2H)。
【０８２１】
実施例７５
７−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８９】
2019517548.tif 000323
【０８２２】
工程１：７−（５−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０２）
【化２９０】
2019517548.tif 000324
【０８２３】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＮａＮ3（１．６３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合液に、ＣｕＩ（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１で溶出）により精製して、７−（５−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明褐色固体として得た。収量：１．４ｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２４分、(M+H)+=430.1。
【０８２４】
工程２：７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチルアミドフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３）
【化２９１】
2019517548.tif 000325
【０８２５】
ピリジン（２０ｍＬ）中の７−（５−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合液に、塩化イソブチリル（１．７３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を１９〜２１℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチルアミドフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。収量：７００ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７３２分、(M+H)+=500.1。
【０８２６】
工程３：７−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチルアミドフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＣＨ3Ｉ（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合液に、ＮａＨ（９６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を１２〜２１℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１で溶出）により精製して、７−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：２０１ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９９５分、(M+H)+=514.1.   1H NMR (CD3OD): δ 8.29-8.34 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 6.85-7.05 (m, 1 H), 3.35-3.81 (m, 8 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 1.88-1.97 (m, 5 H), 1.45 (s, 11 H), 1.05 (dd, J = 18.8, 6.8 Hz, 6 H).19F NMR (CD3OD): δ -119.09。
【０８２７】
実施例７６
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
【化２９２】
2019517548.tif 000326
【０８２８】
工程１：Ｎ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
【化２９３】
2019517548.tif 000327
【０８２９】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の７−（５−（４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７５、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＮ2下で加え、反応混合液を１９〜２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を１０％ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨ９〜１０に調整した。次に粗残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミドを褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０８３０】
工程２：Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）中のＮ−（２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体４０、４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（４３．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＮ2下で加え、反応混合液を６５℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ方法Ｇにより精製して、Ｎ−（５−フルオロ−２−（（４−（７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ：ダゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミドを白色固体として得た。収量：７．８ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９３６分、(M+H)+=560.1.   1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (brs, 1 H), 6.87-6.91 (m, 4 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.61 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.45-2.67 (m, 6 H), 1.79-1.95 (m, 5 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.16。
【０８３１】
実施例７７
５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−イソブチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化２９４】
2019517548.tif 000328
【０８３２】
工程１：７−（５−（２−ベンジル−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９５】
2019517548.tif 000329
【０８３３】
丸底フラスコに７−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、５０ｍｇ、１当量）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、溶液を窒素気流で１分間パージした。臭化ベンジル亜鉛（６１０μＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を加え、溶液を窒素気流でパージした。Ｐｄ（ＰｔＢｕ3）2（３ｍｇ、０．０５当量）を加え、溶液を窒素気流で１分間パージし、溶液を６０℃に加熱した。次に反応混合液を室温に冷却した。セライトを溶液に加え、真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン）により、乾燥投入技術を使用して精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、７−（５−（２−ベンジル−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ）を得た。
【０８３４】
工程：２〜４。５−（（７−（５−（２−ベンジル−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
標題化合物を、実施例４１の３〜４に記載の方法に従って、７−（５−（２−ベンジル−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。ＬＣＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝４．０７分。M+H=551.59。
【０８３５】
実施例７８
２−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２９６】
2019517548.tif 000330
【０８３６】
工程１：６−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９７】
2019517548.tif 000331
【０８３７】
Ｎ2雰囲気下で無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の（２−クロロ−４−フルオロフェニル）臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（０．７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）、続いてＰｄ（ＰＢｕ3）2（６ｍｇ、７ｍｏｌ％）を加え、混合液を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、２９ｍｇの６−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１７分。M+H=418.1。
【０８３８】
工程２：６−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９８】
2019517548.tif 000332
【０８３９】
６−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＴＦＡ塩（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（２−エチルフェニル）ボロン酸（９．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、エスホス−Ｐｄ−Ｇ２（８ｍｇ）、及びジオキサン（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）をＮ2雰囲気下で混合し、マイクロ波中１１０℃で１５分間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１６ｍｇの６−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３４分。M+H=488.1。
【０８４０】
工程３：２−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２９９】
2019517548.tif 000333
【０８４１】
６−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して、２−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンをＴＦＡ塩として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０８４２】
工程４：２−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
２−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（４０ｍｇ）を加え、得られた混合液を１０分間撹拌し、ＨＰＬＣマイクロフィルターで濾過した。濾液を濃縮乾固して遊離アミンを得た。アミンの３分の１をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に１滴のＨＯＡｃ及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１滴）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３０分間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、１．９３ｍｇの２−（３−（（２'−エチル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル）−２−イル）メチル］ピリジン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８９分。M+H=496.1.  1H NMR (CD3OD) δ: 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.84 (d, J = 16.4 Hz, 2H), ), 3.71 (d, J = 16.4 Hz, 2H),3.41 (m, 2H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.06 (t,  J = 7.6 Hz, 3H)。
【０８４３】
実施例７９〜２４０
実施例７９〜２４０を、表９に記載の手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した。実施例７９〜２４０の特性決定データを表１０に示す。
【表２５−１】
2019517548.tif 000334
【表２５−２】
2019517548.tif 000335
【表２５−３】
2019517548.tif 000336
【表２５−４】
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【表２５−５】
2019517548.tif 000338
【表２５−６】
2019517548.tif 000339
【表２５−７】
2019517548.tif 000340
【表２５−８】
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【表２５−９】
2019517548.tif 000342
【表２５−１０】
2019517548.tif 000343
【表２５−１１】
2019517548.tif 000344
【表２５−１２】
2019517548.tif 000345
【表２５−１３】
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【表２５−１４】
2019517548.tif 000347
【表２５−１５】
2019517548.tif 000348
【表２５−１６】
2019517548.tif 000349
【表２５−１７】
2019517548.tif 000350
【表２５−１８】
2019517548.tif 000351
【表２５−１９】
2019517548.tif 000352
【表２５−２０】
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【表２５−２１】
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【表２５−２２】
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【表２５−２３】
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【表２５−２４】
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【表２５−２５】
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【表２５−２６】
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【表２５−２７】
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【表２５−２８】
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【表２５−２９】
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【表２５−３０】
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【表２５−３１】
2019517548.tif 000364
【表２５−３２】
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【表２５−３３】
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【表２５−３４】
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【表２５−３５】
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【表２５−３６】
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【表２５−３７】
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【表２５−３８】
2019517548.tif 000371
【表２５−３９】
2019517548.tif 000372
【表２５−４０】
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【表２５−４１】
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【表２６−１】
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【表２６−２】
2019517548.tif 000376
【表２６−３】
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【表２６−４】
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【表２６−５】
2019517548.tif 000379
【表２６−６】
2019517548.tif 000380
【表２６−７】
2019517548.tif 000381
【表２６−８】
2019517548.tif 000382
【表２６−９】
2019517548.tif 000383
【表２６−１０】
2019517548.tif 000384
【表２６−１１】
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【表２６−１２】
2019517548.tif 000386
【表２６−１３】
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【表２６−１４】
2019517548.tif 000388
【表２６−１５】
2019517548.tif 000389
【表２６−１６】
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【表２６−１７】
2019517548.tif 000391
【表２６−１８】
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【０８４４】
実施例２４１〜２４９
実施例２４１〜２４９を、表１１に記載の手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した。実施例２４１〜２４９の特性決定データを表１２に示す。
【表２７−１】
2019517548.tif 000393
【表２７−２】
2019517548.tif 000394
【表２７−３】
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【表２８】
2019517548.tif 000396
【０８４５】
実施例２５０Ａ〜２５０Ｂ
２'−（（４−（７−アミノ−７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル（異性体１〜２）
【化３００】
2019517548.tif 000397
【０８４６】
工程１：７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０１】
2019517548.tif 000398
【０８４７】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０６．２ｍｇ、１．２当量）の溶液に、テトラエトキシチタン（２８３ｍｇ、２６０μＬ、１．７当量）を加え、得られた溶液をＮ2下で５時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、食塩水（１０滴）を溶液に加え、室温で１時間撹拌した。混合液をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を除去して、７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４８分；(M+H)+=343.1。
【０８４８】
工程２：７−ベンジル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０２】
2019517548.tif 000399
【０８４９】
０℃でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌して室温に加温し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出して、７−ベンジル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０８５０】
工程３：Ｎ−（７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０３】
2019517548.tif 000400
【０８５１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−ベンジル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２００μＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２７分；(M+H)+=335.2。
【０８５２】
工程４：Ｎ−（７−ベンジル−２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０４】
2019517548.tif 000401
【０８５３】
ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのＴＦＡ塩（０．１８ｍｍｏｌ）に、トリメチルアミン（１００μＬ）及び４−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン（中間体１０ａ）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＣＥＭマイクロ波中、１１０℃で１時間加熱した。冷却後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を１００％ＥｔＯＡｃを使用するＩＳＣＯシリカカラムにより精製して、Ｎ−（７−ベンジル−２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．７２分；(M+H)+=558.1。
【０８５４】
工程５：Ｎ−（７−ベンジル−２−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０５】
2019517548.tif 000402
【０８５５】
１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のＮ−（７−ベンジル−２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（２４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'、６'−ジメトキシ−１，１'−ビフェニル）［２−（２'−アミノ−１，１'−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。得られた溶液を脱気し、Ｎ2でフラッシュし、ＣＥＭマイクロ波反応器中１１０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固して粗生成物を得て、これを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．７９分；(M+H)+=664.7。
【０８５６】
工程５：２'−（（４−（７−アミノ−７−ベンジル−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−２−シクロプロピル−５'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル（異性体１〜２）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（７−ベンジル−２−（５−（（４'−シアノ−２'−シクロプロピル−５−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの溶液に、６Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で、出発物質がなくなるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅにより精製して、所望の生成物を２つの異性体として得た。
【０８５７】
異性体１をＴＦＡ塩として（１．８１ｍｇ）：ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４１分；(M+H)+=560.6. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45-7.21 (m, 11 H), 3.72 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.96 (s, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 1.88 (m, 8 H), 1.84 (m, 1 H), 0.78 (m, 2 H), 0.60 (m, 2 H)。
【０８５８】
異性体２をＴＦＡ塩として（１．７６ｍｇ）：ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４５分；(M+H)+=560.6.  1H NMR (MeOH-d4): δ 8.24 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.18 (m, 8 H), 7.13 (m, 2 H), 3.70-3.40 (m, 3 H), 3.28 (m, 1 H), 2.92 (s, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.86-1.50 (m, 6 H), 1.49 (m, 1 H), 0.78 (m, 2 H), 0.60 (m, 4 H)。
【０８５９】
実施例２５１
２−（（４−（３−（４−アセトアミドベンジル）−２−アミノ−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−７−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３０６】
2019517548.tif 000403
【０８６０】
工程１：４−アセトアミドベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０７】
2019517548.tif 000404
【０８６１】
０℃でピリジン（５ｍＬ）中の４−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、塩化アセチル（２１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１で溶出）により精製して、４−アセトアミドベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８９４分；(M+Na)+=287.2。
【０８６２】
工程２：Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）アセトアミド
【化３０８】
2019517548.tif 000405
【０８６３】
無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−アセトアミドベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ2下でＴＦＡ（３ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合液を０℃で１．５時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）アセトアミドを得て、これをさらに精製することなく次の工程に白色固体としてＴＦＡ塩として使用した。収量：３４２ｍｇ（１００％粗製物）。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．１３３８分；(2M+H)+=329.1。
【０８６４】
工程３：Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレイド）メチル）フェニル）アセトアミド
【化３０９】
2019517548.tif 000406
【０８６５】
Ｎ，Ｎ'−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合液に、６０％ＮａＨ（８７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を１４〜１７℃で１時間撹拌し、次にＴＦＡＡ（１９３ｍｇ／０．１２９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。次に無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（アミノメチル）フェニル）アセトアミド（２４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）を加え、得られた反応液を１４〜１７℃で１８時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１で溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレイド）メチル）フェニル）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９９８分；(M+Na)+=346.2。
【０８６６】
工程４：３−（４−アセトアミドベンジル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１０】
2019517548.tif 000407
【０８６７】
５ｍＬのＤＭＦ中の３−アミノピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレイド）メチル）フェニル）アセトアミド（１５９ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１で溶出）により精製して、３−（４−アセトアミドベンジル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収量：１１４ｍｇ（５５％、２工程）。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０９０分；(M+H)+=502.4。
【０８６８】
工程５：Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化３１１】
2019517548.tif 000408
【０８６９】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（４−アセトアミドベンジル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ2下でＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル）メチル）フェニル）アセトアミドを得て、これをさらに精製することなく次の工程で無色油状物として使用した。収量：６８ｍｇ（１００％粗製物）。
【０８７０】
工程６：２−（（４−（３−（４−アセトアミドベンジル）−２−アミノ−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−７−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（（２−アミノ−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及び中間体４３（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を還流下で１１０℃に１８時間加熱還流した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、標題生成物を白色固体として得た。収量：１０．２０ｍｇ（２２％）。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９９５分；(M+H)+=589.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.55-8.79 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 4.16-4.88 (m, 6H), 3.91 (brs, 1H), 2.72-3.03 (m, 3H), 2.43-2.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.02-1.30 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ -116.87, 117.22。
【０８７１】
実施例２５２
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３１２】
2019517548.tif 000409
【０８７２】
工程１：２−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１３】
2019517548.tif 000410
【０８７３】
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸メチル（中間体４８、０．３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（ＣＡＳ＃：１０２３３０１−８４−９）（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合液を、ＣＥＭマイクロ波反応器で１１０℃で１時間加熱した。冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、白色固体が形成されるまで撹拌し、次にCelite（商標）パッドで濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗生成物２−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（０．５９ｇ、１００％変換）を黒い固体として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１３分；(M+H)+=473.5。
【０８７４】
工程２：２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸
【化３１４】
2019517548.tif 000411
【０８７５】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｇ、約１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ＝３に酸性化し、乾燥して、２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸を固体（０．４７ｇ、９７％）として得て、これを精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０２分；(M+H)+=458.6。
【０８７６】
工程３：２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１５】
2019517548.tif 000412
【０８７７】
０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−２−アミン（１１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２００μＬ）の溶液に、ＢＯＰ試薬（２３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温までゆっくり加温し、４時間撹拌した。水を加え、混合液をＤＣＭ（４ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮乾固し、ＩＳＣＯフラッシュカラム（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、７０％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１６分；(M+H)+=528.6。
【０８７８】
工程４：２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３１６】
2019517548.tif 000413
【０８７９】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ．０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮乾固して、粗ＴＦＡ塩として次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５７分、(M+H)+=427.6。
【０８８０】
工程５：（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１７】
2019517548.tif 000414
【０８８１】
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１４０ｍｇ）を加えてｐＨを６〜７に調整した。次に（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１８１３０８−５７−６）（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ3ＣＮ（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を濃縮し、残留物をＩＳＣＯフラッシュカラム（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（１５６．５ｍｇ、２工程で８２％）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８７分；(M+H)+=639.5。
【０８８２】
工程６：２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３１８】
2019517548.tif 000415
【０８８３】
１．２５Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に溶媒を除去して、２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドをＨＣｌ塩として１００％の変換率で得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５２分；(M+H)+=539.6。
【０８８４】
工程７：Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
０℃で無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エタンスルホニル（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を０℃で２時間撹拌した。反応混合液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、８〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩＳＣＯフラッシュカラムにより精製して、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを白色固体として得た（４１ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７３分；(M+H)+=631.6;  1H NMR (MeOD-d4): δ 8.23, 8.22 (two s, 1 H), 7.74, 7.70 (two s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 4.45, 3.51 (two m, 1 H), 4.08-3.82 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12-2.94 (m, 3 H), 2.32 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 6 H), 1.48 (m, 1 H), 1.20-1.04 (m, 14 H), 1.02 (m, 2 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -119.7。
【０８８５】
実施例２５３
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドのスケールアップ合成
【化３１９】
2019517548.tif 000416
【０８８６】
工程１：Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
【化３２０】
2019517548.tif 000417
【０８８７】
０℃で無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）安息香酸（中間体４９、５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合液を０℃で３０分間撹拌すると、溶液は混濁した。次にトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を３０分ごとに反応器に少しずつ加えた。添加の完了後、水浴を周囲温度に温め、反応混合液を約３時間撹拌した。次にイソプロピルエチルアミン（６．５ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合液にゆっくり加え、混合液を室温で１０時間撹拌した。反応器の内容物を１Ｎ塩酸及び１Ｎ水酸化ナトリウムで連続的に洗浄した。有機層を濃縮し、高真空下で乾燥して、粗生成物Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミドを褐色油状物として得た（６．２ｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔR＝１．１８分；[M+H]+ = 304.2。
【０８８８】
工程２：５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン１−オキシド
【化３２１】
2019517548.tif 000418
【０８８９】
室温で丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の工程１からの粗Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド及び尿素過酸化水素粉末（１５〜１７％活性酸素基準、１４．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に投入した。次に無水トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を反応混合液にゆっくり加えた。添加が完了した後、混合液を室温で４５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で処理した。二相混合液をＫＩ−デンプン試験紙で試験すると、陰性結果を示した。次に相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に粗生成物５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）−ピリミジン１−オキシドを高真空下で乾燥して、橙色油状物（５．８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔR＝１．０３分；[M+H]+=320.3。
【０８９０】
工程３：２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３２２】
2019517548.tif 000419
【０８９１】
ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の工程２からの粗５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン１−オキシド（５．８ｇ、約９０％純度）及びＤＩＥＡ（１６．２ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ3（２．０ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加後、得られた反応混合液を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を食塩水、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮し、真空下で乾燥して、粗生成物２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを暗色固体として得て、それをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔR＝１．４０分；[M+H]+=338.2。
【０８９２】
工程４：２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２３】
2019517548.tif 000420
【０８９３】
ｉＰｒＯＨ（３５ｍＬ）中の工程３からの粗２−（（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（ＣＡＳ＃：１０２３３０１−８４−９）（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９．８ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。次に混合液をＨ2Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュカラム（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色固体として得た（４．９５ｇ、４工程で４４％）。ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔR＝１．１７分；[M+H]+=528.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.21- 7.15 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.95-3.90 (m, 3 H), 3.31-3.27 (m, 2 H), 1.75-1.70 (m, 5 H), 1.45 (s, 9 H), 1.31 - 1.10 (m, 12 H)。
【０８９４】
工程５：２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３２４】
2019517548.tif 000421
【０８９５】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の工程４からの２−（５−（２−（エチル（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（１１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合液を５〜９℃で４時間撹拌した。混合液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。水層を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１２〜１４に調整し、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（４６ｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．４１６分；[M+H]+=428.2。
【０８９６】
工程６：Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４００ｍＬ）中の工程５からの２−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３９．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の混合液に、（１ｒ、４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（中間体５０、４１ｇ、１０９．５６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６．９ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（６３ｇ、４５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合液を７０〜７５℃でＮ2雰囲気下で６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、追加の（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（中間体５０、４．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０−７５℃でＮ2雰囲気下でさらに１２時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を中性分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（２０．９ｇ、３６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝１．８２分； [M+H]+ = 631.3;  1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ ppm 8.36-8.37 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.99-7.04 (m, 2 H), 6.74-6.80 (m, 1 H), 4.59-4.66 (m, 0.2 H), 4.04-4.06 (m, 1 H), 3.83-3.93 (m, 4 H), 3.48-3.53 (m, 0.8 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 3.17-3.21 (m, 1 H), 3.02-3.06 (m, 2 H), 2.25 (s, 4 H), 2.03-2.05 (s, 4 H), 1.73-1.84 (m, 7 H), 1.12-1.36 (m, 14 H), 0.89-0.98 (m, 2 H); 19F NMR (CDCl3 400 MHz): δ ppm -118.57; ＳＦＣ方法Ａ：ｔR＝１．３５７分；ＨＰＬＣ方法Ａ：ｔR＝６．８４分。
【０８９７】
実施例２５４
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド遊離アミン結晶化
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．５０ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）及びヘキサン（９ｍＬ）の混合液に溶解して透明な溶液を得て、これに＜１ｍｇの５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド遊離アミン結晶（実施例６Ａ）を接種した。得られた溶液を２５℃で２日間撹拌し、濾過して白色固体を集め、高真空下で一晩乾燥した（０．３９ｇ、７６％）。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.23, 8.22 (two s, 1 H), 7.74, 7.70 (two s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 4.45, 3.51 (two m, 1 H), 4.08-3.82 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12-2.94 (m, 3 H), 2.32 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 6 H), 1.48 (m, 1 H), 1.20-1.04 (m, 14 H), 1.02 (m, 2 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -119.7；融点＝１５６．６〜１５７．６℃。ｐＨ＝７を達成するため水で濃縮：７．６ｍｇ／ｍＬ。
【０８９８】
遊離アミン結晶化合物（ＸＲＰＤ方法Ａ）についてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し、図１に示す。２θピークのリストを以下の表１３に示す。
【表２９】
2019517548.tif 000422
【０８９９】
実施例２５５
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩（セスキフマル酸塩）結晶化
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド遊離アミン（４９７．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びフマル酸（１３７．２ｍｇ、１．５当量）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解して透明な溶液を得た；ＥｔＯＨを真空下で除去し、塩を高真空下で一晩乾燥した。
【０９００】
塩（０．５４ｇ）をＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（２１．８ｍＬ、約４％ＥｔＯＨ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、その間に白色固体がゆっくり沈殿した。濾過して白色固体を集め、高真空下で２４時間乾燥した（０．４１ｇ、７６％）。1H-NMR (DMSO-d6, 25 s 遅延時間): δ 8.26, 8.25 (two s, 1 H), 7.72, 7.66 (two s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.59 (s, 3 H), 4.39, 3.72 (two m, 1 H), 3.98-3.76 (m, 4 H), 3.38 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.98 (m, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 2.20 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.74 (m, 6 H), 1.43 (m, 1 H), 1.28-0.82 (m, 16 H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -118.43；融点＝１７６．１〜１７７．８℃。ｐＨ＝７を達成するための水で濃縮：２２４．７ｍｇ／ｍＬ。
【０９０１】
セスキフマル酸結晶塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し（ＸＲＰＤ方法Ｂ）、これを図２に示す。２θピークのリストを以下の表１４に示す。Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド：フマル酸の比＝１：１．５。
【表３０】
2019517548.tif 000423
【０９０２】
実施例２５６
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩（ビス−メシル酸塩）結晶化
ｉＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＮ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド遊離アミン（４１９．７ｍｇ）の透明な溶液に、ＭｅＳＯ3Ｈ（＞９９．５％、Sigma-Aldrich）（０．１３ｇ、８８．６μＬ、２．０５当量）を滴加した。得られた溶液にさらに３ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合液を室温で一晩撹拌した。次に白色固体を濾過して集め、全ての固体を母液とともに２回移し、高真空下で２日間乾燥した（５３５．１ｇ、９７％）。1H-NMR (MeOD-d4): δ 8.53, 8.52 (two s, 1 H), 7.92, 7.82, 7.71 (three s, 1 H), 7.38-7.22 (m, 3 H), 4.69-4.16 (br, m, 4 H), 3.90 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.98 (m, 4 H), 2.68 (s, 6 H), 2.22-2.02 (m, 6 H), 1.92-1.74 (m, 3 H), 1.44-1.06 (m, 16 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -116.53, -116.79, -117.27；融点＝２０７．６〜２０９．７℃。ｐＨ＝７を達成するため水で濃縮：２６１ｍｇ／ｍＬ。
【０９０３】
ビスメタンスルホン酸結晶塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し（ＸＲＰＤ方法Ａ）、これを図３に示す。２θピークのリストを以下の表１５に示す。Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド：メタンスルホン酸＝１：２。
【表３１】
2019517548.tif 000424
【０９０４】
実施例２５７
Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドビス−塩酸塩（ビス−塩酸塩）結晶化
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド遊離アミン（０．７１ｇ）の透明な溶液に、１Ｎ塩酸（２．２５ｍＬ、２当量）を滴加した。得られた溶液を混合し、高真空下で溶媒を蒸発乾固させた。
【０９０５】
得られた塩（０．７１ｇ）をｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶解して透明な溶液を得た。実施例２５２（約５ｍｇ）をＥｔＯＨ（１００μＬ）に溶解し、続いてｉＰｒＯＨ（約５ｍＬ）を含むチャンバー内でゆっくり溶媒を蒸発させて、種結晶を生成した。ビス−塩酸塩溶液に種結晶を接種し、溶液を２５℃で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で２日間乾燥した（０．５４ｇ、７６％）。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.54, 8.52 (two s, 1 H), 7.92, 7.82, 7.71 (three s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 3 H), 4.68-4.12 (br, m, 4 H), 3.88 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.99 (m, 4 H), 2.34-2.02 (m, 6 H), 1.94-1.76 (m, 3 H), 1.44-1.06 (m, 16 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -116.48, -116.77, -117.26；融点＝２１９〜２２０℃。ｐＨ＝７を達成するため水で濃縮：３１７．６ｍｇ／ｍＬ。
【０９０６】
ビス−塩酸結晶塩についてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し（ＸＲＰＤ方法Ａ）、これを図４に示す。２θピークのリストを以下の表１６に示す。Ｎ−エチル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド：塩酸＝１：２。
【表３２】
2019517548.tif 000425
【０９０７】
実施例２５８
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド遊離アミン結晶化
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（実施例６Ａ、０．７９ｇ）の遊離アミンを、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液（２８ｍＬ、約３８％容量のＥｔＯＡｃ）に溶解した。すべての材料が溶液に入ったら、透明な溶液は徐々に混濁した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次に濾過して白色固体を集め、高真空下で一晩乾燥した（０．５８ｇ、７３％）。1Ｈ  ＮＭＲは、微量のＥｔＯＡｃを含む純粋な化合物を示した。融点＝１７７〜１７８℃。
【０９０８】
遊離アミン結晶化合物についてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し（ＸＲＰＤ方法Ｂ）、これを図５に示す。２θピークのリストを以下の表１７に示す。
【表３３】
2019517548.tif 000426
【０９０９】
実施例２５９
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩（ビス−メシル酸塩）結晶化
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（実施例６Ａ）遊離アミン（１．０２ｇ）をｉＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＭｅＳＯ3Ｈ（＞９９．５％、Sigma-Aldrich）（０．３１ｇ、２０７．５μＬ、２．０５当量）をゆっくり加えた。得られた溶液に５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩（実施例２６４）の単結晶を接種し、室温で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で４日間乾燥した（０．９４ｇ、７３％）。1Ｈ  ＮＭＲは溶媒ピークのないビス−メシル酸塩を確認した；融点＝２１７．６〜２１９．６℃。
【０９１０】
ビスメタンスルホン酸結晶塩についてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し（ＸＲＰＤ方法Ｂ）、これが結晶性であることを確認し、これを図６に示す。２θピークのリストを以下の表１８に示す。
【表３４】
2019517548.tif 000427
【０９１１】
実施例２６０
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩（セスキフマル酸塩）結晶化
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（実施例６Ａ）遊離アミン（０．３４ｇ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。フマル酸（８２．３ｍｇ、１．３当量）をＥｔＯＨに溶解した（１．５ｍＬ、溶解するまで温めた）。次にフマル酸溶液をアミン溶液に移し、よく混合し、次に溶媒を真空下で除去して乾燥した。得られた残留物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）の混合液に再溶解して透明な溶液を得た。セスキフマル酸塩（実施例２６５）の単結晶を接種した後、溶液を３０℃で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で２４時間乾燥した（０．３５ｇ、８３％）。融点＝１７６〜１７８℃。
【０９１２】
セスキフマル酸結晶塩についてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し（ＸＲＰＤ方法Ｂ）、これを図７に示す。２θピークのリストを以下の表１９に示す。
【表３５】
2019517548.tif 000428
【０９１３】
実施例２６１
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−塩酸塩（ビス−塩酸塩）
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（約８６ｇ、約９２％純度）の粗遊離塩基に、室温でＥｔＯＨ（１３容量）を加えた。この溶液にＥｔＯＨ中の３当量の１〜２Ｍ  ＨＣｌ溶液を室温で加えた。溶液を約１５分間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル（ｉＰｒ2Ｏ、７容量）を撹拌ＥｔＯＨ溶液に室温でゆっくり加えた。混合液を室温で撹拌して、約１日かけて白色沈殿物を形成させた。白色沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨとｉＰｒ2Ｏの１：１混合液で洗浄して、ＨＰＬＣ分析によって約９６％の純度の６７ｇのビスＨＣｌ塩を得た。得られた物質は非晶質形態と結晶形態の混合物であると思われた。残存するＥｔＯＨ（約４．５重量％）を約８容量の水で凍結乾燥することによって除去した。凍結乾燥後の物質は、約２１０〜２１５℃の融点を有し、融点分析中にこれらの温度で分解するようであった。
【０９１４】
ビス塩酸塩についてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを測定し（ＸＲＰＤ方法Ｂ）、これを図８に示す。図８に示す粉末パターンは、非結晶性物質の本質的に滑らかで連続的なプロフィール特性を示した。
【０９１５】
実施例２６２
結晶応答分析
デジタルフィルタ法
実施例２５８〜２６１について、結晶応答パーセントを測定した。Ｘ線粉末回折データにおいて、結晶性物質の存在は、鋭く明確に画定された回折ピークの存在によって示される。結晶応答パーセントは、本質的に試料からの全回折信号に対するパーセントとして表される全ての結晶ピークに含まれる全回折信号である。試料からの回折応答を測定するために、測定されたデータを、まず装置のバックグラウンドを除去することによって前処理し、次に共通領域に標準化した。次に前処理されたデータを２つのデジタルフィルタに通した：１つはコンプトン及び熱拡散散乱を除去するため、もう１つはパターンから非結晶試料応答を除去するためである。データをデジタルフィルタに通した後に残っている全標準化強度のパーセントは、試料中の完全な結晶性物質のパーセントを示す。デジタルフィルタを使用して測定された結晶応答値パーセントは表２０に要約される。これらの数値は、欠陥のある結晶性物質を含まず、その結果、試料の絶対結晶性値パーセントではない。表２０に示されるような結晶性値パーセントは、同じ結晶多形を含む試料間の結晶性パーセントの相対比較を可能にする。
【表３６】
2019517548.tif 000429
【０９１６】
ベイズ（Bayesian）モデル
実施例２６１で観察された本質的に非結晶性の応答を、全ての試料について代表的な非結晶性パターンであると見なすと、観察されたデータによって許容される最大の非結晶性成分を推定するために使用できるベイズモデルの定義が可能になる。ベイズモデルを使用する組み合わせの結晶性パーセント結果を表２１に示す。ベイズモデルは、データセット実施例２５９で観察された拡散Ｘ線散乱の良好な近似を与え、７１％〜７５％の結晶値パーセントが妥当であることを示唆した。ベイズモデルは、例２５８及び２６０についてはあまり良好な適合度を与えなかった。両方のデータセットは本質的に結晶質であるように見える。
【表３７】
2019517548.tif 000430
【０９１７】
実施例２６３
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態スクリーニング
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩
固体形態のスクリーニングアッセイに使用されたフマル酸塩は、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド遊離アミン塩基から、以下の手順に従って調製された：
【０９１８】
遊離アミン塩基を、水に加え、一晩撹拌することにより精製した。次に得られた固体を窒素下で乾燥した。次に１．６モル当量のフマル酸を、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の４．４ｇの５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド遊離塩基に加え、反応混合液を撹拌した。追加のＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応混合液をＭｇＳＯ4で乾燥した。次に混合液を濾過し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、スラリーを一晩撹拌した。スラリー固形物の試料は形態Ｂであると同定された（下記参照）。次に得られた固体を真空濾過して集めた。得られた湿潤ケーキの試料もまた、形態Ｂであると同定された。湿潤ケーキを真空下で４５℃で１日乾燥し、得られた乾燥試料は形態Ｄであると同定された（下記参照）。
【０９１９】
固体形態の同定
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の７個の異なる固体形態が観察され、それらは以下に記載される。同定されたセスキフマル酸塩形態についてのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＸＲＰＤ方法Ｃ）を図９に示す。
【０９２０】
非晶質：高速蒸発によりＥｔＯＨから形成された。
形態Ａ：セスキフマル酸一水和物；比率２：３：２の５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド：フマル酸：水。
【０９２１】
・ＸＲＰＤ：図１０に示すように、セスキフマル酸水和物と一致した（ＸＲＰＤ方法Ｃ）。２θピークのリストを以下の表２２に示す。
・ＤＳＣ／ＴＧ：７０〜１３０℃のＴＧでの重量減少と同時に起こる広範な吸熱。図１１に示すように、最終吸熱事象は１７９℃で開始した。図１２に示すように、１．７％の重量減少が９０℃まで観察された。
・ＤＶＳ：５から９５％ＲＨへ０．９２％の重量増加。脱着時に失われた重量を図１３に示す。
・可変温度（ＶＴ）−ＸＲＰＤ：形態変化は観察されなかった。図１４に示すように、ピークシフトは加熱時の熱膨張と一致した。１６５℃でのＸＲＰＤパターンは形態Ａと一致した。
・真空乾燥又は加熱時の変化は無かった。
・形態Ｂ及び形態Ｄは、０．２２ａw以上の水分活性スラリー中で、形態Ａに変換された。
【表３８】
2019517548.tif 000431
【０９２２】
形態Ｂ：ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとの等構造性溶媒和物。
・形態Ｂは、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨ実験から観察された。ＸＲＰＤパターン（ＸＲＰＤ方法Ｃ）は指数化され、図１５に示すように溶媒和物と一致した．２θピークのリストを以下の表２３に示す。
・1Ｈ−ＮＭＲは、分析した試料中で限られた量のＭｅＯＨを示した。
・スケールアップ実験中に、２つのサブ試料（スラリー及び湿潤ケーキ）が単離され、Ｂ型であることが観察された。図１６に示すように４５℃の真空オーブン中でバルク物質を乾燥すると、Ｄ型に変換された（ＸＲＰＤ方法Ｃ）。
・安定性：水分活性スラリー（０．２２ａw）中で形態Ａに変換された。
【表３９】
2019517548.tif 000432
【０９２３】
形態Ｃ：形態Ａ  ＥｔＯＨとの混合物として生成されることが観察された。形態Ｃはエタノールからのみ観察された。
【０９２４】
形態Ｄ：「乾燥」条件を使用したスケールアップから、及びＭｅＯＨ／ヘプタンのゆっくりした蒸発から形成された。
・ＸＲＰＤ：図１６及び２３に示すように、より低い結晶性（ＸＲＰＤ方法Ｃ）。２θピークのリストを以下の表２４に示す。
・1Ｈ  ＮＭＲはセスキフマル酸塩と一致し、有機溶媒は観察されなかった。
・ＤＳＣ／ＴＧ：図１８に示すように、１５７℃で開始される広範な吸熱事象がＤＳＣ（図１７）で観察され、９０℃まで加熱すると０．４％の重量減少があった。
・安定性：水分活性スラリー（０．２２ａw）中で形態Ａに変換された。
【表４０】
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【０９２５】
形態Ｅ：ＴＨＦ溶媒和物
・４５℃の真空オーブン中で１日後に、ＸＲＰＤに変化は観察されなかった（ＸＲＰＤ方法Ｃ）。
・1Ｈ−ＮＭＲはＴＨＦ溶媒和物を示す。真空乾燥後、０．６モルのＴＨＦが依然として明らかである。
【０９２６】
形態Ｆ：
・ＤＳＣ：６５℃付近で最大の広範な低温吸熱が、１０９℃付近で最大の発熱に至った。図１９に示すように、１４３℃付近で最終吸熱が始まった。
・ＡＣＮ／水混合液中でスラリー化すると、形態Ａへの変換が観察された。
【０９２７】
水分活性分析
表２５は、種々の水性溶媒系及び有機溶媒系での、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の水分活性分析の結果を示す。
【表４１】
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【０９２８】
物理的安定性分析
表２６は、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の物理的安定性分析の結果を示す。
【表４２】
2019517548.tif 000435
【０９２９】
実施例２６４
単結晶５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩（ビス−メシル酸塩）の調製
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−メタンスルホン酸塩の単結晶を、ＥｔＯＡｃからｉＰｒＯＨ溶液へのゆっくりした拡散によって得て、Ｘ線構造解析によって確認した。単結晶Ｘ線構造解析の概要を以下の表２７に示す．５０％確率熱振動楕円体を有するビスメタンスルホン酸塩のＯＲＴＥＰ表示を図２０〜２１に示す。
【表４３】
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【０９３０】
実施例２６５
単結晶５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩（セスキフマル酸塩）の調製
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩の単結晶を、ＭｅＣＮ溶液中でゆっくり蒸発させることにより得た。単結晶のＸ線分析は、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドとフマル酸の比率１：１．５を示した。単結晶Ｘ線構造解析の概要を以下の表２８に示す．５０％熱振動楕円体を有する５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩のＯＲＴＥＰ表示を図２２に示す。
【表４４】
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【０９３１】
実施例２６６
単結晶５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−塩酸塩の調製
ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の５Ｎ塩酸を、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド遊離塩基（１４０ｍｇ）に室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を除去して、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドのビス−塩酸塩を得た。この白色非晶質物質の一部（約２５ｍｇ）を採取し、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた懸濁液を、この物質が完全に溶解するまで２分間穏やかに加熱した。次にこの溶液を一晩放置して室温に冷却して、結晶性５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドビス−塩酸塩を得た。融点：約２１０〜２１５℃。
【０９３２】
実施例２６７
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミドの結晶塩スクリーニング
医薬的に許容し得る対イオンを既知のｐＫａ値に基づいて選択し、溶液又は懸濁液にの５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（（４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド遊離塩基（実施例６Ａ）に対する対イオンの約１又は２モル当量を直接添加する一般的手順に従って、塩結晶化実験を行った。十分な量の沈殿が生じたときに固体物質を採取した。冷却、逆溶媒添加、及び／又はスラリー化などの追加の工程を実施して、結晶化を誘導し、又は必要に応じて収率を増加させた。生成物は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）及び／又はＸＲＰＤによって結晶性について定性的に評価した。真空乾燥を使用して、潜在的な塩の非溶媒和結晶形態を同定した。溶液1Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用して、組成及び化学量論（化学分解は起きていないこと）を確認し、存在する溶媒の量を評価した。塩酸塩については、エネルギー分散型Ｘ線（ＥＤＸ）分光法を使用して化学量論を確認した。表２９は、塩スクリーニング実験で同定された医薬的に許容し得る塩のリストを示す。「ｎ／ａ」は、データが入手できないことを意味する（例えば、円が結晶形態で単離できなかった；相対湿度７５％で潮解した；円が別の形態に変換した；又は乱れたＸＲＰＤパターンが観察された）。
【表４５】
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【０９３３】
生物学的アッセイ
アッセイ１（結合アッセイ）
メニン／ＭＬＬ結合に対する阻害剤化合物の効力を、ビオチン化した（１）野生型メニン、又は（２）変異型メニン（Huang et al, 2012, Nature, 482, 542-546に記載）、及びそのＣ末端にＦＬＡＧエピトープを有するＭＬＬ−ＡＦ９融合タンパク質を使用するＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイにより評価した。メニンタンパク質を大腸菌で発現させ、EZ-Link（商標）スルホ−ＮＨＳ−ビオチン（ThermoFisher カタログ番号２１２１７）を製造業者のプロトコールに従って使用して、ビオチンを用いて共有結合的に修飾した。ＡＦ９１−９２及びＣ末端ＦＬＡＧペプチドに融合したＭＬＬ１−１，３９６をＨＥＫ２９３細胞で発現させ、２１，０００×ｇで１０分間清澄化した溶解物として使用した。
【０９３４】
化合物（ＤＭＳＯ中２μＬの溶液）を白色９６ウェルハーフエリアプレート（half-area plate）（Corning カタログ番号３６９３）に分注し、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、及び１ｍＭ  ＤＴＴを含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の４０μＬ中の、５ｎＭのビオチン化メニンと適切な量のＭＬＬ−ＡＦ９−ＦＬＡＧ溶解物とともに、室温で３０分間インキュベートした。このインキュベーション混合液に、４０μＬのＡｌｐｈａＬＩＳＡ抗ＦＬＡＧアクセプター（PerkinElmer、カタログ番号ＡＬ１１２Ｃ）及びストレプトアビジンドナー（PerkinElmer、カタログ番号６７６０００２）ビーズ（それぞれ１０／ｍｌ）を加え、インキュベーションを室温で６０分間続けた。Ａｌｐｈａ（増幅された発光近接均一アッセイ）信号を、インキュベーションの終わりにEnvisionマルチラベルプレートリーダーで測定した。全ての工程は暗い蛍光灯下で行った。
【０９３５】
非阻害（ＤＭＳＯ）及び完全阻害（１０μＭ  ＭＩ−２−２、EMD Millipore、カタログ番号４４４８２５）対照に基づいて、パーセント阻害値を計算した。これらのパーセント阻害値を、４パラメーターロジット非線形曲線適合（ＸＬＦｉｔ、ＩＤＢＳ）を使用して、アッセイ中の化合物濃度に対して回帰させた。ＩＣ50値は、用量応答曲線上の変曲点としてカーブフィッティングから得られ、以下の表３０に示されている。
【０９３６】
アッセイ２：（細胞増殖アッセイ）
細胞増殖に対する阻害化合物の効力を、ＡＴＰ定量に基づいて、ヒト急性単球性白血病細胞株ＭＶ−４−１１（ATCC（登録商標）CRL-9591（商標））に対して評価した。ＭＶ−４−１１細胞又は毒性対照ＨＬ−６０細胞（ATCC（登録商標）CCL-240（商標））を、９６ウェル組織培養プレート（１ウェル当たり１０％ＦＢＳを含む２００μＬ培養培地中１．６７×１０4細胞）中で、試験化合物有り又は無しで、３７℃、５％ＣＯ2で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、各ウェルをピペッティングにより混合し、各ウェルから９５μＬを９６ウェルブラックOptiPlate（登録商標）プレート（PerkinElmer）中のウェルに移した。等量のCellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存率アッセイ試薬（Promega）を各ウェルに加え、続いてオービタルプレートシェーカーで５分間混合した。Wallac EnVision 2104 Multilabel Reader（PerkinElmer）を用いて発光を測定して、ＡＴＰを定量」た。少なくとも１００ｘＬＤ50を生じる濃度の強力なメニン阻害剤で処理した細胞に対する阻害されていない細胞増殖（ＤＭＳＯ）に基づいて、試験化合物による細胞増殖の阻害パーセントを計算した。阻害パーセント対化合物濃度の用量応答曲線に基づいてＥＣ50値を計算し、これを以下の表３０に示す。
【０９３７】
アッセイ１及び２のデータは以下の表２７に提供される（「ｎ／ａ」はデータが使用できないことを意味する；「＋＋＋」は＜１００ｎＭを意味する；「＋＋」は１００ｎＭ以上及び１０００ｎＭ未満を意味する；及び「＋」は１０００ｎＭ以上を意味する）。
【表４６−１】
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【表４６−２】
2019517548.tif 000440
【表４６−３】
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【表４６−４】
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【表４６−５】
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【表４６−６】
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【表４６−７】
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【表４６−８】
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【０９３８】
本発明のいくつかの実施態様を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を使用する他の実施態様を提供するために、本発明の基本的な実施例を変更することができることは明らかである。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定されるものであり、例として示された特定の実施態様によるものではないことは理解されるであろう。
【０９３９】
本出願を通して引用される全ての参考文献（文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味に一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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