(57)【要約】  消化器系と生体適合性であるようにすることができ、かつカプセルに内蔵されている電子およびセンサ装置を保護するように構成されている壁材料からなるカプセル形状の容器からなる、哺乳類の消化器系および胃腸（ＧＩ）管の中に導入されるように構成されたカプセル。本カプセルは、短い期間にわたっていくつかの温度点で動作可能なガス組成センサ、温度センサ、マイクロコントローラ、電源および無線送信装置を内蔵する。本カプセルの壁には前記ガスセンサに隣接してガス透過膜が組み込まれている。マイクロプロセッサは、データ信号を当該センサから受信し、かつその信号を外部計算装置への伝送に適したガス組成および濃度データおよび温度データに変換するようにプログラムされている。【選択図】図１Ｂ
2019524337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素、水素、二酸化炭素およびメタンを選択的に検出することができるようにそれぞれのガスセンサが所定の期間にわたって２つの異なる温度で動作し、かつどちらのガスセンサも前記ガスを識別するようにソフトウェアによりプログラムされたマイクロプロセッサの制御下で動作する半導体式ガスセンサおよび熱伝導式ガスセンサを備えた、胃腸（ＧＩ）管ガスを検出するためのガス分光計。
【請求項２】
動作温度の変化により前記ＧＩ管中の前記ガスに対する選択性を変えて、前記マイクロプロセッサは前記ガスを識別するようにパターン認識ソフトウェアによりプログラムされている、請求項１に記載のガス分光計。
【請求項３】
消化器系と生体適合性であるようにすることができ、かつカプセルに内蔵されている電子およびセンサ装置を保護するように構成されている壁材料からなるカプセル形状の容器からなる、哺乳類の消化器系および胃腸（ＧＩ）管の中に導入されるように構成されたカプセルであって、
前記カプセルは、短い期間にわたっていくつかの温度点で動作可能なガス組成センサ、温度センサ、マイクロコントローラ、電源および無線送信装置を内蔵し、
前記カプセルの壁には前記ガスセンサに隣接してガス透過膜が組み込まれており、かつ
前記マイクロプロセッサは、データ信号を前記センサから受信し、かつ前記信号を外部計算装置への伝送に適したガス組成および濃度データおよび温度データに変換するようにプログラムされていることを特徴とするカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトなどの哺乳類の胃腸（ＧＩ）管において生成されるガスを監視するための経口摂取可能なセンサカプセルにおいて有用なガスセンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在のところ、カプセル内視鏡検査および呼気分析計などの利用可能な診断手段は存在するが、胃腸管内のガス成分の分析のための機器は存在しない。これらのガス成分は様々な病気に関連している可能性が高いという多くの報告がある。しかし、どんな好適な手段も存在せず、かつこれらの測定が患者のために行われるという不都合により、この領域の可能性はまだ完全に理解されていない。
【０００３】
結腸を可視化し、かつポリープを評価するためのカプセルカメラ（Ｐｉｌｌｃａｍ（商標））が市販されている。胃腸（ＧＩ）管を通過する間にｐＨ、圧力および温度を測定する経口摂取可能なカプセルである入手可能なＳｍａｒｔＰｉｌｌも存在する。
【０００４】
米国特許第８４６９８５７号は、呼気分析においてガスを分析することによってＧＩの状態を診断する方法を開示している。
【０００５】
国際公開第２０１３／００３８９２号特許出願は、反芻動物で使用するためのガスセンサおよびガス透過膜を備えたカプセルを開示している。
【０００６】
光学式ガスセンサ（一般に赤外線−ＩＲ）は、これまでに開発され、かつ反芻動物のために国際公開第２０１３／００３８９２号においても使用されている最も多いガス選択的装置である。しかし、そのようなカプセルのサイズは大きく、ヒトのために使用することはできない。ヒトのために小型のＩＲベースのガスセンサを作製するための技術はまだ存在しない。ヒトのための最も小型の丸薬寸法基準はＯＯＯであり、現在の光技術の中にはそのような光学ベースのガスカプセルの開発を可能にするものはない。米国特許出願第２００９／０３１８７８３号は、センサを内蔵する経口摂取可能なカプセルを用いてＧＩ管からのデータを分析し、かつ時間に対してプロットされる測定に関するデータを提供するコンピューター化された方法を開示している。
【０００７】
米国特許出願第２０１３／０２８９３６８号は、ＧＩ管の疾患を診断するのを支援するためのガス検出器を備えた経口摂取可能なカプセルを開示している。
【０００８】
先行技術の装置に関する難点はガスセンサの選択性の欠如である。例えば、純粋なＰＤＭＳ膜により全てのガス種が透過することが可能になる。これは非常に選択的なガスセンサを使用した場合に許容可能になり得る。しかし、大部分の利用可能なガスセンサは非選択的である。例えば、現在の水素（Ｈ２）ガスセンサは、メタン（ＣＨ４）などの他のガス種に対しもて感度を有する。そのような特異性の欠如により測定の正確性がひどく損なわれる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、複数のガスを検出することができるＧＩ管カプセルのためのガスセンサを提供することにある。
【００１０】
この目的を達成するために、本発明は、酸素、水素、二酸化炭素およびメタンを選択的に検出することができるようにそれぞれのガスセンサが所定の期間にわたって異なる温度で動作し、かつどちらのガスセンサもそれらのガスを識別するようにソフトウェアによりプログラムされたマイクロプロセッサの制御下で動作する半導体式ガスセンサおよび熱伝導式ガスセンサを備えた、ＧＩ管ガスを検出するためのガス分光計を提供する。
【００１１】
ガスセンサの動作温度を変えることによって腸内の特定のガスに対して多少の感度を有するようになる。ヒータの温度を変える（加熱期間を変える）ことによって、ガスセンサは加熱期間に応じて各種ガスに対して異なる値を生成する単一の装置として機能することができる。１回でサンプリングされた各値は疑似分光計のための画素とみなすことができる。これは、当該センサを２回サンプリングした場合に２画素のスペクトルが生成されることを意味する。当該センサ装置を１００回サンプリングした場合、１００画素のスペクトルが生成される。各スペクトルはセンサ装置に対してより特異的である。本発明では、１つのセンサにつき２画素からなる最も単純な疑似装置が提供される。半導体式および熱伝導式センサは、どちらのセンサもそれらの動作温度の強力かつ反復可能な関数であるガス応答を示すので本発明のベースとなる。
【００１２】
半導体および熱伝導ベースのセンサの別の利点はそれらの非常に小型のサイズ（ｍｍオーダーの範囲）である。従って、それらはＯＯＯカプセル寸法よりも小さいヒトのガスセンサカプセルにおけるガスセンサ装置として最良の候補である。
【００１３】
半導体式および熱伝導式ガスセンサはどちらも、好ましくはガスを識別するようにニューラルネットワークソフトウェアなどのパターン認識ソフトウェアによりプログラムされたマイクロプロセッサの制御下で動作する。
【００１４】
これらの２つのガスセンサは好ましくは電池および電子部品から密閉された経口摂取可能なカプセルの１つの部分に内蔵されている。カプセルのこの部分の外面は選択的透過性膜からなる。当該センサの表面は、当該センサが各スペクトルのために取得される画素の数に応じて２種以上の異なる温度まで１秒未満の短い期間で加熱されるように、マイクロヒータの上に位置している。異なるガスへの感度は温度に従って変化し、これはニューラルネットワークソフトウェアと協働して、ガスの識別のために異なるデータ点からの読み取り値をクラスタリングすることを可能にする。
【００１５】
本カプセルは、当該センサの選択性を支援するためにガス透過膜を備える。これらは好ましくは国際公開第２０１６０３３６３８号に開示されている膜である。
【００１６】
別の態様では、本発明は、消化器系と生体適合性であるようにすることができ、かつカプセルに内蔵されている電子およびセンサ装置を保護するように構成されている壁材料からなるカプセル形状の容器からなる、哺乳類の消化器系およびＧＩ管の中に導入されるように構成されたカプセルであって、前記カプセルは上記ガス分光計、任意に温度センサ、マイクロコントローラ、電源および無線送信機を内蔵し、マイクロプロセッサは、データ信号を当該センサから受信し、かつその信号を外部計算装置への伝送に適したガス組成および濃度データおよび温度データに変換するようにプログラムされていることを特徴とするカプセルを提供する。データ取得時間の間に、マイクロコントローラはヒータをセンサに切り換えて、電力を節約するためにスリープモードに入る。
【００１７】
本カプセルが体内にある場合、データ受信機は極めて近接して、通常は５メートル未満の距離に維持され、本カプセルが胃、小腸および結腸を通過する時間の間にデータ信号を本カプセルから連続的に収集する。
【００１８】
本ガスセンサカプセルは、標的ガスが生成される原位置での正確な識別を可能にし、かつそれらのガスをより確実に健康状態、食事の影響、環境の影響および病気の存在と結びつけるのを支援する。これらのカプセルは、アクセス可能な部分だけでなく胃腸管全体を調べるのを可能にする。また、その手順は非侵襲的であり、カプセルはそのプロセスの終了時に対象の体から排出される。
【００１９】
特にヒトへの用途では、「ガスセンサカプセル」は、飲み込まれた後に、胃腸科専門医が食道、胃、十二指腸、空腸および回腸（小腸）ならびに盲腸、結腸および直腸（大腸）におけるヒト対象のガス種およびそれらの濃度を調べるのを助ける。本カプセルは、他の哺乳類において生成されるガス種を理解するのも助け、それらのガス種をその哺乳類の食事、健康状態およびガス生成体積と関連づけることができる（ガスの緩和または生成効率の増加のため）。本装置により、既存のガス種と胃腸の医学的疾患との相関を正確に調べて完全に理解することができる。そのような相関の確立および個々の対象の消化管のガス含有量の正確な評価は、消化管内の既存の微生物の影響を明らかにするのを助け、かつ胃腸病のより正確な標的が得られる正確な薬を処方するのを助ける。従って、本ガスセンサカプセルは、非侵襲的診断法を用いて健康状態を評価するための非常に貴重な手段である。
【００２０】
本発明のガスセンサカプセルは飲み込むことができ、かつ胃腸管全体を通してガス成分を正確にサンプリングする能力を有する診断および監視手段である。その利点は胃腸管に沿ったガス成分の高い選択性および感度測定である。
【００２１】
図面を参照しながら本発明の好ましい実施形態について説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】本発明の好ましいカプセルの概略図である。
【図１Ｂ】好ましいカプセルの断面図である。
【図２Ａ】較正のために腸のいくつかの典型的なガスに対する２つのセンサの応答を示す。
【図２Ｂ】較正のために腸のいくつかの典型的なガスに対する２つのセンサの応答を示す。
【図３】高繊維食への体の応答に関する経時的な２つのガスセンサからのデータ点のグラフィカル出力である。
【図４】低繊維食への体の応答に関する２つのセンサからのグラフィカル出力である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
好ましいカプセルの主な構成要素が図１に示されている。
【００２４】
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、典型的なカプセルは、ガス透過膜１２によって覆われた開口部を有するガス不透過性シェル１１からなる。
【００２５】
本カプセルは内部に、ガスセンサ１３、温度センサ１４、マイクロコントローラ１５を備える。本電子装置は、酸化銀電池１６、アンテナ１７、無線送信機１８およびリードスイッチ１９も備える。
【００２６】
本カプセルの主な構成要素は、以下のとおりである。
【００２７】
センサ１３：２種類のガスセンサはそれぞれが数ｍｍ未満の寸法であり、酸素、水素、二酸化炭素およびメタンを検出するために使用される。嫌気性センサは熱伝導式センサであり、好気性センサは半導体式センサである。２つのガスセンサは、電池および電子部品から密閉された本カプセルの１つの部分に内蔵されている。本カプセルのこの１つの部分の外面は選択的透過性膜からなる。当該センサ表面は、当該センサが２種または３種の異なる温度まで１秒未満の短い期間で加熱されるようにマイクロヒータの上に位置している（グラフの例では加熱期間が図２Ａおよび図２Ｂに示されている）。当該センサは、センサ読み取り値を使用して特定のガスの組成および濃度を同定することができるように事前に較正されている。異なるガスに対する感度は動作温度に従って変化し、これはニューラルネットワークまたは別のパターン認識ソフトウェアと協働して、ガスの識別のために異なるデータ点からの読み取り値をクラスタリングするのを可能にする。図２から明らかなように、当該センサはガスの検知において小さいクロストークを示すことがある。センサの数の増加は、数学的アルゴリズムを用いて各標的ガスに対する正確な応答を抽出するのを助ける。例えば、半導体式センサは１５０℃、２００℃または３００℃まで加熱することができ、より低い温度で水素に対してより感度を有し、かつより高い温度でメタンに対してより感度を有する（図２Ａ）。半導体式センサは二酸化炭素に対しては感度を有しない。熱センサは、１００℃および２５０℃の２種類の温度で二酸化炭素ならびに水素およびメタンを検知するために使用される。ミリ秒（ｍｓ）の期間で２つのセンサからの４つのデータ点を読み取ることができ、従って濃度の連続的な線グラフを作成することができる。
【００２８】
ＮＯｘおよびＨ２Ｓなどの他のガスセンサならびに揮発性有機化合物センサを使用してもよい。
【００２９】
また温度センサ１４が含められている。ｐＨセンサなどの他のセンサを含めてガス分析のために環境情報を提供してもよい。
【００３０】
当該ガスセンサは、電子部品から密閉された本カプセルの区画に取り囲まれている。この区画は、好ましくその表面を細菌増殖から保護するための銀ナノ粒子を含むグラフェンポリマーからなるガス透過膜１２によって取り囲まれている。
【００３１】
電子回路１５、１８（既に利用可能な技術を適応してもよい）：当該センサ間で切り替わるデータ取得システム、ならびにデジタルデータを生成し、かつそれを関連づけられたデータ受信機に伝送するためにアンテナ１７に送信する符号器および変調器からなる。この用途のために市販の帯域（４３３ＭＨｚなど）が使用されるが、それは、この周波数範囲内の電磁波がヒトの組織を安全に透過することができるからである。他の市販の帯域を各種用途で使用してもよい。確実に固有のデータが各個々のカプセルから送信されるようにするために符号化が必要となる。送信アンテナ１７は、データを体外のデータ取得システムに伝送するために疑似パッチ型である。電源１６は、当該センサおよび電子回路のために電力を供給することができる電池または超コンデンサである。消化管カプセルのために少なくとも４８時間の寿命が必要となる。本カプセルのために必要な寿命および他の仕様に応じてより少ない酸化銀電池が存在してもよい。
【００３２】
本カプセルの寸法は好ましくは、ヒトのカプセルのためのＯＯＯ標準寸法を満たすために直径が１．１ｍｍ未満であって長さが２．６ｍｍ未満である。本カプセルの本体は好ましくは消化不可能な生体適合性ポリマーで作られている。本体は好ましくは最も短い可能な時間でのその通過を可能にするために滑らかで非粘着性であり、かつあらゆるカプセル保持の機会を減らす。
【００３３】
当該ガスセンサを較正するために行われる測定の例が図２Ａおよび図２Ｂに示されている。異なるガス濃度における半導体式および熱伝導式センサ測定：（Ａ）半導体（中間測定は１ｍｓ後であり、最終測定は７ｍｓ後である）および（Ｂ）熱伝導率（中間測定は４００ｍｓ後であり、最終測定は１０００ｍｓ後である）。
【実施例】
【００３４】
本カプセルからの信号は図３および図４に示されている。
【００３５】
高繊維
高繊維食下でのヒト志願者のガスプロファイルが図３に示されている。食物繊維摂取量は１日当たり５５ｇ超であった。カプセルは午前９時に摂取され、翌日の午前６時に体から排出された。斜線の領域は小腸の異なる部分（十二指腸、空腸および回腸）の通過を表す。
【００３６】
低繊維
低繊維食下でのヒト志願者のガスプロファイルが図４に示されている。食物繊維摂取量は１日当たり１５ｇ以下であった。カプセルは午前９時に摂取され、その日から３日後に体から排出された。最初の２日のみが示されている。斜線の領域は小腸の異なる部分（十二指腸、空腸および回腸）の通過を表す。
【００３７】
タンパク質摂取量は８２ｋｇの体重の志願者では２，２００ｃａｌ以下に維持された。志願者には１日３回の食事とその間に間食を与えた。志願者は通常の日々の日課を続けることが許された。
【００３８】
低繊維および高繊維
志願者を低繊維食および高繊維食下に維持し、ヒト用ガスカプセルを用いてガスプロファイルを測定した。
【００３９】
本カプセルを摂取する前の２日間にわたって志願者を厳格な高繊維食または低繊維食下に維持した。その３日目の午前９時に本カプセルを摂取させ、本カプセルが体から排出されるまでその食事を継続させた。
【００４０】
高繊維食：志願者にはオート麦、ナッツ、レンズマメ、インゲンマメおよび西洋梨などの高繊維食を与えた。総繊維摂取量は１日当たり５５ｇ超であった。
【００４１】
低繊維食：志願者には、白パン、白米、キュウリ、トマト、魚および鶏肉などの低繊維食を与えた。総繊維摂取量を１日当たり１５ｇ以下に維持した。
【００４２】
各センサからの出力読み取り値は図３および図４に示されており、これは図上に記載されているイベントに関するガス濃度および体温におけるばらつきを示す。
【００４３】
グラフのガス濃度の変化は、以下のような同じ期間にわたる酸素、水素、二酸化炭素およびメタンガスの濃度を示すために、ニューラルネットワークソフトウェアおよび当該センサ較正データを用いて調べた。
【００４４】
低繊維の例：図４
・胃の中のＣＯ２は約３５％であった
・胃の中の酸素含有量はカプセルが胃の中にあった１７時間で５％増加した
・小腸通過時に最大０．５％までΗ２が生成された
・小腸通過後にＣＯ２が７％増加し、次いで昼間の間に６％減少した
・高繊維食の摂取後に結腸中のＨ２濃度は１．５％超増加した
・ＣＯ２およびＣＨ４に対してのみ感度を有するサイクル（午後１２時に最大、午後１０時に最小）が認められる（最も低い繊維線：右辺軸の７８０）
【００４５】
高繊維の例：図３
・胃の中のＣＯ２は約５０％である
・胃の中のＯ２は本カプセルが摂取された後に大気濃度（２１％）を基準にして５％超増加した
・昼食にレンズマメサラダを摂取した後に胃の中のＨ２における０．２５％の増加
・Ｈ２は小腸通過時に０．１％未満である
・約０．２５％のＨ２が結腸中に存在する
・志願者の結腸への通過時のＣＯ２は１２．５％増加した
・結腸環境は非常に好気性のままである。酸素含有量は結腸領域において１０％を超えているように見える。
【００４６】
（ｉ）本カプセルおよび（ｉｉ）呼気検査を用いることにより得られたガス濃度の結果を比較するベンチマーキング研究を行った。呼気検査はガス相バイオマーカーを健康の指標として使用する利用可能な唯一の他の手段である。これらの研究は、本発明のカプセルが著しく優れており、他の呼気検査と比較した場合に５，０００〜１０，０００回の間でいくつかのガスのためにガス濃度をより正確に同定することを証明した。
【００４７】
当業者であれば、本発明がヒトの消化器系における疾患の診断への貴重な貢献を行うことを理解するであろう。本発明はヒトの健康状態およびそれらのヒトの消化器系におけるガス生成に関する情報も生成する。当業者であれば、本発明の核となる教示から逸脱することなくここに記載されている実施形態以外の実施形態において本発明を実施することができることも理解するであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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