(57)【要約】  本発明の面は、１種以上の有効成分を含有しているコアおよび速放性外部コーティングを含む経口剤形に関する。速放性外部コーティングは水溶性ポリマー、糖類もしくは糖アルコール、またはそれらの組み合わせ、および香味料を含んでいる。香味料は使用者が口の中で経口剤形を入れた後に口腔内で放出される温感覚惹起剤でもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の有効成分を含有しているコア;ならびに
水溶性ポリマー、
糖類もしくは糖アルコールまたはその組み合わせ、および
香味料
を含んでなる速放性外部コーティング
を含んでなる経口剤形。 
【請求項２】
前記水溶性ポリマーが約１０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の間の量で前記コーティング中に存在している、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーが、アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースである、請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーがヒドロキシアルキルセルロースである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項６】
前記糖類もしくは糖アルコールまたはその組み合わせが、約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の合計量で前記コーティング中に存在している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項７】
前記糖類が単糖類、二糖類、多糖類またはそれらの混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項８】
前記糖類がマルトデキストリンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項９】
前記香味料が温感覚惹起剤または冷感覚惹起剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記温感覚惹起剤または冷感覚惹起剤が使用者の口腔内で感覚的効果をもたらす、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記香味料が、メントール、ペパーミント、冬緑樹、スイートミント、スペアミント、バニリン、チョコレート、コーヒー、シナモン、クローブ、タバコ、柑橘類、および果実風味またはそれらの混合物からなる群から選択されるフレーバーを含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１２】
前記コーティングが約１０μｍ〜約１００μｍの間の厚さを有している、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記コーティングが前記経口剤形の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の重量を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１４】
前記感覚惹起剤が、使用者によって口内に前記経口剤形を置いてから約１０秒以内に気付かれる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記コアがカプレットである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１６】
約２５０ｍｇ〜約２，５００ｍｇの間の総重量を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１７】
前記コアが３種の有効成分を含有している、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１８】
前記３種の有効成分がアセトアミノフェン、フェニレフリン、およびデキストロメトルファンである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１９】
前記３種の有効成分がアセトアミノフェン、フェニレフリン、およびジフェンヒドラミンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項２０】
前記コアと前記速放性コーティングとの間に中間コーティングをさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項２１】
前記中間コーティングが水溶性ポリマーを含んでなる、請求項２０に記載の経口剤形。
【請求項２２】
前記水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２０に記載の経口剤形。
【請求項２３】
前記中間コーティングが約１０μｍ〜約１００μｍの間の厚さを有している、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項２４】
アセトアミノフェン、デキストロメトルファンおよびフェニレフリンを含有しているコア;
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる中間コーティング;ならびに
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、および温感覚惹起剤を含んでなる速放性外部コーティング
を含んでなる経口剤形。
【請求項２５】
アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンおよびフェニレフリンを含有しているコア;
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる中間コーティング;ならびに
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、および温感覚惹起剤を含んでなる速放性外部コーティング
を含んでなる経口剤形。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の経口剤形を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、風邪および／もしくはインフルエンザ、アレルギーまたはニコチン渇望の症状を治療する方法。
【請求項２７】
風邪および／またはインフルエンザを治療するための請求項１〜２５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の面は、香味料(flavoring)を含有している速放性外部コーティング(exterior coating)を含有している経口剤形、特に使用者の口腔内での感覚惹起剤（sensate）の放出を可能にする速放性コーティングを含有している経口剤形に関する。  
【背景技術】
【０００２】
錠剤、カプレットおよびカプセルなどの経口剤形は様々な病気と関係する症状を治療または緩和するために一般的に使用されている。１種の有効成分または複数の有効成分を剤形中に製剤化することで、使用者が投与に際し、剤形を飲み込み、剤形が使用者の胃内で溶解し、有効成分（actives）が吸収され、使用者を治療する。また、投与する上で、剤形を劣化から防ぐため、または剤形の放出プロフィルの変化から防ぐために、剤形を種々のコーティングでコーティングしてもよいことは公知である。例えば、剤形が胃内で溶解することを防ぎ、むしろｐＨがより高い小腸で溶解するために、剤形は、腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【０００３】
経口剤形の欠点のうちの１つは、それらが使用者により経口的に投与されて飲み込まれるので、使用者が直ちに薬の効果を感じないかもしれないということである。経口剤形には、例えば、ニコチン含有トローチ剤など、口腔内で溶解するように設計されているものがある。これらの事例では、トローチ剤は完全に溶解するまでの長期間の間、口内で保持する必要がある。その後、ニコチンは使用者の口腔内を介して吸収され、使用者は短期間に有効成分の効果を体験する。
【０００４】
多くの事例では、しかしながら、上で言及される剤形は実用的ではない。第一に、多くの有効成分は、例えば有効成分が口腔のｐＨでは不溶性であるなど、様々な理由で口腔内を介して吸収されないかもしれない。しかしながら、より実用的なレベルでは、多くの使用者は、長期間の間口内で錠剤またはカプレットを保持することを望まず、使用者順守の問題につながる。  
【０００５】
これらの前述の問題のために、使用者に即時の有益性をもたらすために口腔内に味または感覚惹起剤を素早く放出するであろう外部コーティングを有する経口剤形をコーティングすることが好ましいだろう。この有益性は、身体的な有益性、例えば、鎮痛効果でもよい。例えば、使用者が風邪および／またはインフルエンザ(flu)の症状を治療するために経口剤形を摂取している場合、身体的な有益性としては使用者の咽頭炎に対しての鎮痛効果かもしれない。他の実例では、有益性は心理的であってもよい。例えば、うずきや暖まる感覚は、使用者にとって、彼らの症状を軽減または除去するために薬が効いているか、または間もなく効いてくるという引き金となるだろう。ニコチンが有効成分である場合など、経口剤形が口腔内で溶解されることが意図されている場合、ニコチンが放出される前に味または感覚惹起剤を放出する速放性層でトローチ剤をコーティングすることが有益となるだろう。そのような香味料または感覚惹起剤の放出は、渇望されている緩和をもたらし得るが、ニコチンの強力な不快な風味のために口腔内を準備（prepare）することももたらし得る。従前の試みでは、使用者が剤形を飲み込む前に、香味料または感覚惹起剤を、有益性または体験を付与するのに十分に素早く放出しない外部コーティングがもたらされたために、使用者にそのような有益性を提供することは困難であると分かった。したがって、使用者が剤形を飲み込む前に、使用者に、より素早く有益性または経験を付与することができる、経口投与剤形のためのコーティングが高く所望されるだろう。  
【発明の概要】
【０００６】
本発明の面は、１種以上の有効成分を含有しているコア;ならびに水溶性ポリマー、糖類もしくは糖アルコールまたはその組み合わせ、および香味料を含んでなる速放性外部コーティングを含んでなる経口剤形に関する。 
【０００７】
本発明の追加の面は、アセトアミノフェン、デキストロメトルファンおよびフェニレフリンを含有しているコア;ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる中間コーティング;ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、および温感覚惹起剤（warming sensate）を含んでなる速放性外部コーティングを含んでなる経口剤形に関する。
【０００８】
本発明の追加の面は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの間のアセトアミノフェン、約５ｍｇ〜約１５ｍｇの間のデキストロメトルファン、および約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの間のフェニレフリンを含むコア；約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む中間コーティング；ならびに約２ｍｇ〜約６ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約３ｍｇ〜約５ｍｇの間のマルトデキストリン、および約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの間の温感覚惹起剤を含む速放性外部コーティングを含む経口剤形に関する。
【０００９】
本発明の追加の面は、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンおよびフェニレフリンを含むコア;ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる中間コーティング；ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、および温感覚惹起剤を含んでなる速放性外部コーティングを含んでなる経口剤形に関する。
【００１０】
本発明の追加の面は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの間のアセトアミノフェン、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇの間のジフェンヒドラミン、および約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの間のフェニレフリンを含むコア；約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む中間コーティング；ならびに、約２ｍｇ〜約６ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約３ｍｇ〜約５ｍｇの間のマルトデキストリン、および約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの間の温感覚惹起剤を含む速放性外部コーティングを含む経口剤形に関する。
【００１１】
本発明の追加の面は、使用者の口腔内に前記請求項のうちのいずれか１つの経口剤形を入れること;感覚的な経験が使用者によって観察されるまで使用者の口腔内に経口剤形を保持すること;および経口剤形を飲み込むことを含む方法に関する。
【００１２】
本発明の追加の面は、本明細書に記載の経口剤形を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、風邪および／もしくはインフルエンザ、アレルギーまたはニコチン渇望の症状を治療する方法に関する。  
【００１３】
本発明の追加の面は、本明細書に記載の経口剤形を、それを必要とする被験者に投与することを含む、風邪および／またはインフルエンザの症状を治療する方法に関する。  
【００１４】
本発明の追加の面は、風邪および／もしくはインフルエンザ、アレルギーまたはニコチン渇望の症状を治療するための本明細書に記載の経口剤形の使用に関する。
【００１５】
本発明の追加の面は、風邪および／またはインフルエンザを治療するための本明細書に記載の経口剤形の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図1は、応答者が本発明の経口剤形から感覚惹起剤をどの程度素早く体験したかのグラフを示す。
【発明の具体的な説明】
【００１７】
本発明の面は、１種以上（one more）の有効成分を含むコア、および速放性外部コーティングを含む経口剤形に関する。速放性外部コーティングは水溶性ポリマー;糖類もしくは糖アルコールまたはその組み合わせ;および香味料を含んでいる。
【００１８】
今回開示されている経口剤形は、速放性外部コーティングが従来のコーティングを施した経口剤形より素早く香味料を放出することを可能にするために、少なくとも従前の経口剤形に対する改善である。そのような加速された香味料の放出は、症状の迅速な軽減の必要性に直面している使用者に有益性を提供し得る。香味料は必ずしも症状の軽減をもたらさないかもしれないものの、速放性の感覚惹起剤は使用者に鎮静効果をもたらし得るか、または渇望もしくは彼らが苦しんでいる病気の症状から気をそらし得る。さらに、感覚惹起剤は、剤形の有効成分が効いているかまたは間もなく効いてくるであろうという兆候をもたらし得る。
【００１９】
速放性外部コーティングは水溶性ポリマー；糖類または糖アルコール、またはその組み合わせ；および香味料を含む。反対の記載がない限り、水溶性ポリマーは、単一の水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーの混合物であってもよい。好適な水溶性ポリマーの例として、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、カルボキシアルキルセルロースエステルメタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンのコポリマー；ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーの組み合わせ、またはそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施態様では、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシドまたはそれらの組み合わせである。特定の実施態様では、水溶性ポリマーはアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースである。好ましい実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシアルキルセルロースである。より好ましい実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシアルキルセルロース（hydroxyalkylcelloluse）とポリエチレングリコールとの組み合わせである。好ましい実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcelloluse）とポリエチレングリコールとの組み合わせである。水溶性ポリマーは、約１０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の間、好ましくは約１５％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の間、より好ましくは約２０％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）の間の量でコーティング中に存在していてもよい。
【００２０】
また速放性外部コーティングは糖類もしくは糖アルコールまたはその組み合わせを含む。反対の記載がない限り、糖類または糖アルコールは、単独の糖類もしくは糖アルコール、または糖類もしくは糖アルコールの混合物であってもよい。好適な糖類は単糖類、二糖類、多糖類またはその混合物を含んでいてもよい。例えば、糖類はマルトース、フルクトース、グルコース、トレハロース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ポリデキストロースまたはその混合物を含んでいてもよい。好ましい実施態様では、速放性外部コーティングは糖類のみを含有している。より好ましい実施態様では、速放性外部コーティングはマルトデキストリンのみを含有している。好適な糖アルコールは例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、イソマルト（isomalt）、エリスリトール、ラクチトールまたはそれらの混合物を含んでいてもよい。
【００２１】
糖類、糖アルコールまたはそれらの組み合わせは、約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の間、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）の間、より好ましくは約２０％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）の間の量でコーティング中に存在していてもよい。
【００２２】
速放性外部コーティングは香味料も含んでいる。香味料は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の間、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）の間、より好ましくは約０．０９％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の間の量でコーティング中に存在していてもよい。
【００２３】
好ましくは、香味料は１種の感覚惹起剤を含んでいる。本明細書で使用されるように、感覚惹起剤は、使用者に感覚的経験をもたらす化合物または化合物の組み合わせを指し、具体的には、米国公開公報第２０１１／００１５２２７号および国際特許出願公開公報第ＷＯ２００７／１４４８００号に記載されているように、三叉神経を刺激して、使用者に加温感覚、加冷感覚、唾液分泌感覚または刺激性感覚を引き起こす化合物または化合物の組み合わせである。感覚的な経験は加温経験でもよいし、加冷経験でもよい。好ましい実施態様では、感覚惹起剤は温感覚惹起剤である。好適な温感覚惹起剤としては、例えばＵＳ２０１１／００１５２２７、ＷＯ２００７／１４４８００に記載のもの、カプサイシン、ピペリン、ジヒドロカプサイシン、チャビシン、ノニバミド（nonivamide）、シス−ペリトリン（cis-pellitorine）、エチルエーテル、バニリルプロピルエーテル、バニリンプロピレングリコールアセタール、エチルバニリンプロピレングリコールアセタール、ギンゲロール、バニリルブチルエーテル、４−（Ｉ−メントキシ−メチル）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（Ｉ−メントキシ−メチル）−２−（３’，４’−ジヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジオキソラン、４−（Ｉ−メントキシ−メチル）−２−（２’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−フェニル）−１，３−ジオキソラン、４−（Ｉ−メントキシ−メチル）−２−（４’−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、４−（Ｉ−メントキシ−メチル）−２−（３’４’−メチレンジオキシ−フェニル）−１，３−ジオキソラン、トウガラシ油、トウガラシ含油樹脂（capsicum oleoresin）、ショウキョウ樹脂油(ginger oleoresin)、ノニル酸バニリルアミド、および４−（Ｉ−メントキシ−メチル）−２−（３’−メトキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、Ａｒｔ  Ｓｅｎｓａｔｅ  ５５３４０９  Ｔ（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）またはそれらの組み合わせが挙げられる。Ａｒｔ  Ｓｅｎｓａｔｅ  ５５３４０９Ｔ（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）は、１０〜２５％（ｗ／ｗ）の温感覚惹起剤を含んでいる。
【００２４】
好適な加冷感覚惹起剤は、例えば、ＵＳ２０１１／００１５２２７、ＷＯ２００７／１４４８００に記載のもの、イソプレゴール（isopulegole）、３−（Ｉ−メントキシ）プロパン−１  ２−ジオール、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、６−イソプロピル−９−メチル−１，４−ジオキサスピロ−（４，５）−デカン−２−メタノール、コハク酸メンチル、コハク酸メンチルのアルカリ土類塩、トリメチルシクロヘキサノール、Ｎ−エチル−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、３−（Ｉ−メントキシ）−２−メチル−プロパン−１，２−ジオール、ミント油、はっか油、冬緑樹(winter green)、メントン、メントングリセリンケタール、乳酸メンチル、［１’Ｒ、２’Ｓ、５’Ｒ］−２−（５’−メチル−２’−（メチルエチル）シクロヘキシルオキシ）エタン−１−オール、［１’Ｒ、２’Ｓ、５’Ｒ］−３−（５’−メチル−２’−（メチルエチル）シクロヘキシルオキシ）プロパン−１−オール、［１’Ｒ、２’Ｓ、５’Ｒ］−４−（５’−メチル−２’−（メチルエチル）シクロヘキシルオキシ）ブタン−１−オール、スペアミント、ガルダミド（gardamide）、Ｎ−置換ｐ−メンタンカルボキサミド、メントキシプロパン−１，２−ジオール、メントールおよびメンチルエステル、Ｈａｚｌｅｔ  Ｎ．Ｊ．のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｎｇｒａｎｃｅｓより入手可能なＣｏｏｌｅｒ＃２など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２５】
好ましい実施態様では、感覚惹起剤は温感覚惹起剤、好ましくはＡｒｔ  Ｓｅｎｓａｔｅ  ５５３４０９Ｔ（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）である。上記にて説明されているように、Ａｒｔ  Ｓｅｎｓａｔｅ  ５５３４０９Ｔは１０〜２５％の温感覚惹起剤を含む。好ましい実施態様では、感覚惹起剤は、使用者の口腔内で感覚的な経験をもたらす。
【００２６】
また香味料は、感覚惹起剤に加えて第二の香味料を含んでいてもよい。好適な香味料としては例えば、ミント、メントール、ペパーミント、冬緑樹、スイートミント、スペアミント、バニリン、カラメル、チョコレート、コーヒー、シナモン、クローブ、タバコ、柑橘類、レモン、ライム、オレンジ、ブドウ、チェリー、イチゴ、フルーツポンチ、はちみつ、はちみつレモン、他の果物味またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
好ましくは、水溶性ポリマー；糖類または糖アルコール、またはそれらの組み合わせ；および香味料は、速放性外部コーティングの全体にわたって均一に分配される。同様に、速放性外部コーティングはコアの少なくとも一部に存在していてもよいし、またはコアのほぼ全体に分配されていてもよく、好ましくは速放性外部コーティングはコアのほぼ全体に均一に分配されている。特定の実施態様では、速放性外部コーティングは、約１０μｍ〜約１００μｍの間、好ましくは約４０μｍ〜約８０μｍの間、より好ましくは約５０μｍ〜訳７０μｍの間の厚さを有していてもよい。コーティングは約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の間の重量での経口剤形、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の間の重量での経口剤形、より好ましくは約２％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の間の重量での経口剤形を有していてもよい。
【００２８】
特定の実施態様において、速放性外部コーティングは、保存料、溶媒、甘味料またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。好適な保存料は安息香酸ナトリウム、安息香酸、プロピルパラベン、メチルパラベンを含んでいてもよい。１つの実施態様において保存料は安息香酸である。速放性外部コーティング中の保存料の好適な量は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の間であってもよい。好適な溶媒としては例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリソルベートが挙げられてもよい。１つの実施態様では、溶媒はポリソルベート６０（ＮＦ）（Ｔｗｅｅｎ  ６０）である。速放性外部コーティング中の溶媒の好適な量は、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の間であってもよい。好適な甘味料としては例えば、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース、サッカリン、ステビア、スクロースが挙げられてもよい。１つの実施態様では、甘味料はスクラロースでもよい。速放性外部コーティング中の甘味料の好適な量は、約１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の間であってもよい。
【００２９】
本発明が先行技術より有益であることは、従来のコーティングにおけるよりも外部コーティングからより素早く放出されるという香味料、特に感覚惹起剤の性能である。伝統的には飲み込まれることが意図された経口剤形については、使用者は口内で剤形を保持せずに、むしろ直ちに剤形を飲み込んでしまうだろう。使用者が剤形を飲み込んだ場合に、感覚惹起剤がコーティング内に依然として含まれていれば、望まれるならば感覚惹起剤は口内または喉内で使用者によって経験されないだろう。より速放性のコーティングによって、使用者は口内での感覚惹起剤を経験することが可能になる。
【００３０】
いくつかの実施態様では、使用者は経口剤形を口内に置いた後に約１０秒以内に感覚惹起剤に気付く。好ましい実施態様では、使用者は経口剤形を口内に置いた後に約５秒以内に感覚惹起剤に気付く。より好ましい実施態様では、使用者は経口剤形を口内に置いた後に約３秒以内に感覚惹起剤に気付く。より好ましい実施態様では、使用者は経口剤形を口内に置いた後に約２秒以内に感覚惹起剤に気付く。
【００３１】
また本発明の経口剤形は、１種以上の有効成分を含有しているコアを含んでいる。コアは口腔内で可溶性でも不溶性でもよい。特定の実施態様では、コアは口腔内で不溶性であるか、および／または使用者によって飲み込まれることが意図されている。コアは、例えば錠剤、カプレット、カプセル、チューインガムまたはトローチ剤などの一般に知られた幾つかの形態のうちの１つであってもよい。好ましい実施態様では、コアはカプレットである。
【００３２】
経口剤形の全重量は、約２５０ｍｇ〜約２，５００ｍｇの間、または約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間、または約６００ｍｇ〜約７００ｍｇの間であってもよい。１つの実施態様では、経口剤形は、約６２５ｍｇの重量を有している。
【００３３】
コアは１種以上の有効成分を含有していてもよい。好適な有効成分は、例えば、経口剤形として伝統的に投与されてきた有効成分が挙げられ、例えば鎮痛薬、抗炎症剤、うっ血除去薬、咳止め薬、去痰薬および抗ヒスタミン剤である。特定の実施態様では、有効成分は、アセトアミノフェン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ニコチン、グアイフェネシン、アセチルシステイン、クロルフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、それらの任意の塩、またはそれらの組み合わせでもよい。いくつかの実施態様では、コアは３種の有効成分を含有している。３種の有効成分はアセトアミノフェン、フェニレフリンおよびデキストロメトルファンでもよい。特定の実施態様では、３種の有効成分はアセトアミノフェン、フェニレフリンＨＣｌおよびデキストロメトルファンＨＢｒでもよい。他の実施態様では、３種の有効成分はアセトアミノフェン、フェニレフリンおよびジフェンヒドラミンでもよい。さらに別の実施態様では、３種の有効成分はアセトアミノフェン、フェニレフリンＨＣｌおよびジフェンヒドラミンＨＣｌでもよい。
【００３４】
特定の実施態様では、１種以上の有効成分は約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間の量で存在していてもよい。コアがアセトアミノフェンを含有している実施態様では、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇの間の量で存在している。好ましい実施態様では、アセトアミノフェンは約３２５ｍｇの量で存在している。コアがフェニレフリンを含有している実施態様では、それは約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの間で存在している。好ましい実施態様では、フェニレフリンは約５ｍｇの量で存在している。コアがデキストロメトルファンを含有している実施態様では、それは約５ｍｇ〜約３０ｍｇの間で存在している。好ましい実施態様では、デキストロメトルファンは約１０ｍｇの量で存在している。コアがジフェンヒドラミンを含有している実施態様では、それは約５ｍｇ〜約４０ｍｇの間の量で存在している。好ましい実施態様では、ジフェンヒドラミンは約１２．５ｍｇの量で存在している。
【００３５】
さらに、コアはフィラー、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、酸化防止剤、または当業者に理解されているようなそれらの組み合わせを含有していてもよい。好適なフィラーとしては、例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、およびＡｖｉｃｅｌＰＨ２００などの様々な等級の結晶セルロース；コーンスターチ；またはそれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施態様では、フィラーはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２である。フィラーは、コア内に、約１０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の間、または約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）の間の量で存在していてもよい。好適な崩壊剤としては例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン［Ｅｘｐｌｏｔａｂ］、架橋ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、アカシア、クロスカルメロースナトリウム［Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ］、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ｖｅｅｇｕｍ、アルギネート、またはそれらの組み合わせが挙げられてもよい。１つの実施態様では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は、コア内に、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）の間の量で存在していてもよい。好適な流動促進剤としては例えば、タルク、コーンスターチ、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、野菜油、鉱油およびそれらの混合物が挙げられてもよい。１つの実施態様では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。流動促進剤は、コア内に、約．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の間、約．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の間の量で存在していてもよい。好適な滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびその薬学的に許容可能なアルカリ金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、またはそれらの組み合わせが挙げられてもよい。１つの実施態様では、滑沢剤はステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、コア内に約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の間、または約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の間の量で存在していてもよい。好適な酸化防止剤としては例えば、アルファトコフェロール、ベータトコフェロール、ガンマトコフェロール、デルタトコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせが挙げられてもよい。
【００３６】
いくつかの実施態様では、経口剤形はコアと速放性外部コーティングの間に中間コーティングをさらに含んでいてもよい。好ましい実施態様において、中間コーティングは速放性外部コーティングより遅く溶解する。中間コーティングは、コア中の有効成分の分解を防ぐ役割を果たしてもよい。中間コーティングは、さらにコアが口腔内で溶解するのを防ぐ役割を果たしてもよい。これは有効成分が使用者の口の中で後味が悪い場合に特に有用であり得る。外部コーティング中の香味料分子間の相互作用がコア内で有効成分と有害な相互作用になり得るかもしれない実例において、中間コーティングは香味料分子と有効成分との間の障壁としての役割を果たし得る。中間コーティングは水溶性ポリマーを含んでいてもよく、これは速放性外部コーティング中の水溶性ポリマーと同一でも異なっていてもよい。好適な水溶性ポリマーにはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、カルボキシアルキルセルロースエステルメタクリルレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンのコポリマー；ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーの組み合わせ、またはそれらの組み合わせが含まれていてもよい。特定の実施態様では、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、またはそれらの組み合わせである。特定の実施態様では、水溶性ポリマーはアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースである。好ましい実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシアルキルセルロースである。より好ましい実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシアルキルセルロースとポリエチレングリコールの組み合わせである。好ましい実施態様では、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコールの組み合わせである。水溶性ポリマーは、中間コーティングの約５０％（ｗ／ｗ）〜約１００％（ｗ／ｗ）の間、または中間コーティングの約９０％（ｗ／ｗ）〜約１００％（ｗ／ｗ）の間で存在していてもよい。
【００３７】
中間コーティングは約１０μｍ〜約１００μｍの間、または約５０μｍ〜約７０μｍの間の厚さを有していてもよい。中間コーティングは経口剤形の約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の間、または経口剤形の約２％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の間の重量を有していてもよい。
【００３８】
中間コーティングは保存料を含んでいてもよく、これは速放性外部コーティング中の保存料と同一でも異なっていてもよい。好適な保存料は安息香酸ナトリウム、安息香酸、プロピルパラベン、メチルパラベンを含んでいてもよい。１つの実施態様において、保存料は安息香酸である。中間コーティング中の保存料の好適な量は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の間であってもよい。 
【００３９】
本発明の1つの実施態様はアセトアミノフェン、デキストロメトルファンおよびフェニレフリンを含有しているコア;ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる中間コーティング;ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、および温感覚惹起剤を含んでなる速放性外部コーティングを含んでなる経口剤形に関する。
【００４０】
本発明の別の実施態様は約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの間のアセトアミノフェン、約５ｍｇ〜約１５ｍｇの間のデキストロメトルファン、および約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの間のフェニレフリンを含むコア；約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む中間コーティング；ならびに約２ｍｇ〜約６ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール、約３ｍｇ〜約５ｍｇの間のマルトデキストリン、および約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの間の温感覚惹起剤を含む速放性外部コーティングを含む経口剤形に関する。
【００４１】
本発明の別の実施態様はアセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンおよびフェニレフリンを含有しているコア；ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる中間コーティング；ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、および温感覚惹起剤を含んでなる速放性外部コーティングを含んでなる経口剤形に関する。
【００４２】
本発明の別の実施態様は約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの間のアセトアミノフェン、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇの間のジフェンヒドラミン、および約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの間のフェニレフリンを含むコア；約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む中間コーティング；ならびに約２ｍｇ〜約６ｍｇの間のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール、約３ｍｇ〜約５ｍｇの間のマルトデキストリン、および約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの間の温感覚惹起剤を含む速放性外部コーティングを含む経口剤形に関する。
【００４３】
本発明の更なる面は本発明の経口剤形の投与方法に関する。使用者は、口腔内へ本明細書に記載された経口剤形を差し込み、感覚惹起剤が感じられるまでそこにそれを保持していてもよい。感覚惹起剤を感じた後に、経口剤形を飲み込んでもよい。いくつかの実施態様では、経口剤形は、約１０秒未満の、または約５秒未満、または約３秒未満、または約２秒未満の間、口腔内で保持されてもよい。方法は口腔内に経口剤形を入れる直前または入れた後に液体を消費することを含んでいてもよい。
【００４４】
本発明の更なる面は、本明細書に記載の経口剤形を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、風邪および／もしくはインフルエンザ、アレルギーまたはニコチン渇望の症状の治療方法に関する。特定の実施態様では、前記方法は風邪および／またはインフルエンザの治療に関係する。本発明の更なる面は、風邪および／もしくはインフルエンザ；アレルギー、またはニコチン渇望を治療するための本明細書に記載の経口剤形の使用に関する。特定の実施態様では、本明細書に記載の経口剤形の使用は、風邪および／またはインフルエンザを治療するためである。さらなる実施態様は、風邪および／またはインフルエンザを治療するための本明細書に記載の経口剤形に関する。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は、本発明の範囲内の実施態様についてさらに説明し、かつ実証する。実施例はもっぱら例証の目的に提供され、本発明の制限として解釈されるべきではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、これらの多くの変更が可能である。
【００４６】
コーティング錠調製
次の調合物がある上塗りを施したカプレットは次工程を使用して準備された。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
【表２】
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【００４９】
製造方法
以下の方法を使用して、実施例の処方を有するコーティングを施したカプレットを調製した。
【００５０】
コアの調製
コア成分を適切なサイズにしたメッシュスクリーニングに通してスクリーニングし、クランピングを排除し、かつ予備ブレンド物へと組み合わせて有効成分の適切な分布がもたらされた。その後、予備ブレンド物をV−Blenderで混合して最終ブレンド物（Final Blend）を生成した。最終ブレンド物を錠剤プレスに仕込み、以下の重量および硬度パラメーターを有している錠剤コアに圧縮した。
【００５１】
【表３】
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【００５２】
錠剤コーティング
中間コーティング
中間コーティング成分を十分に混合し、下記条件下で６０Ｄ  Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ噴霧器を使用して、錠剤コア上に噴霧した。
【００５３】
【表４】
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【００５４】
適正量のコーティングが施されたことを確保するために、コーティング中に錠剤を計量した。
【００５５】
外部コーティング
外部コーティング成分を十分に混合し、下記条件下で６０Ｄ  Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ噴霧器を使用して、錠剤コア上に噴霧した。
【００５６】
【表５】
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【００５７】
適正量のコーティングが施されたことを確保するために、コーティング中に錠剤を計量した。
【００５８】
実施例３−使用者試験
実施例１または実施例２に従ったコーティングを施した２つのプラセボカプレットを試験して温感覚惹起剤の効果発現時間を決定した。下記は、感覚惹起剤の効果発現時間に関係する試験デザイン、手順および試験の一部の概要である。
【００５９】
試験デザイン(Study Design)
少なくとも１００人の完了者(completers)（ｎ＝１００）を得るためにおよそ１１５人（ｎ＝１１５）の健常な成人男性および成人女性の応答者(respondent)（１８〜６５歳の間）を採用した。
【００６０】
採用した応答者はそれぞれ１日当たり１つのセッションで２つのセッションに参加した。各セッションは、最大６０分の長さであった。各セッションにおいて、応答者は２つの試料を評価し、各試料の質問表のすべての項目に記入した。試料と試料の使用の間には最短で３０分の休憩時間があった。試料提示の後にランダム化完全ブロック計画（randomized complete block design）によるシークエンシャルモナディック法(sequential monadic fashion)が続いた。
【００６１】
一度再スクリーニングが成功すると、各個人はそれぞれ個別のワークステーションへと移り、ブラインドした(blind)３桁のコードを有する試料を消費し、紙面の質問表のすべての項目に記入した。３０分の休憩後、応答者は第二の試料を消費し、質問表のすべての項目に記入した。第２のセッションで同一の手順を追った。
【００６２】
手順：
応答者には試験セッションの少なくとも１時間前は飲食をしない（水以外）ように指示した。投与直前に試料を準備することは試験コーディネーターの責任であった。試験コーディネーターは、試料（カプレット２つ）を合致した３桁のコードが付いた１オンスの投薬カップへ分配し、試料および水を供給した。
【００６３】
セッションの前半の間に、各応答者は１つの試料および１つの使用説明書を受け取った。応答者は、質問を読み、彼らが香味の付けられた(flavored)カプレット製品を飲み込むような方法でカプレット試料を普通に飲み込むか、または同時に２つのカプレットを飲み込み、彼らが飲み込んだ後に投票用紙に回答するように依頼された。水を一口飲みつつ飲み込むことを好む者には室温の水が提供された。
【００６４】
セッションの後半の間、各応答者は１つの試料および１つの使用説明書を受け取った。セッションの前半におけるように、課題を繰り返した。
【００６５】
試料と使用説明書は以下のとおりである。
【００６６】
【表６】
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【００６７】
他の質問に加えて、各応答者には次の質問がされた:どれくらい速く温感を感じ始めたか？可能な回答は以下のとおりであった。
【００６８】
【表７】
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【００６９】
結果
図１は、上に列挙された質問の結果を示す。表４に列挙された仕様説明にかかわらず、すべての実例において、大多数の応答者は、約１〜２秒（カプレットを使用して直ちに）で感覚惹起剤を経験し、何人かは約３〜１０秒（カプレットを使用して間もなく）で感覚惹起剤を経験し、少数は１０秒超の後（感覚惹起剤を感じるまで少し時間がかかった）に感覚惹起剤を経験した。
【図１】
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【国際調査報告】
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