(57)【要約】  本発明は、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。本発明は、構造ベースの仮想スクリーニングによって得られるＮ−置換ピリジン−２−アミノピリミジンをリード化合物として、新しいシリーズの小分子Ｃｈｋ１阻害剤を設計及び合成した。また、該当化合物について、分子レベルのＣｈｋ１キナーゼ阻害活性試験を行った。実験により、前記化合物は、強い抗がん効果、Ｃｈｋ１キナーゼ阻害活性を有し、有望なＣｈｋ１阻害剤、ヒトまたは動物における細胞増殖に関連する固形腫瘍または血液癌の治療に使用できることが確認された。前記化合物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の抗腫瘍薬の調製における応用は、癌治療のための新しい薬物を提供した。本発明によって提供される２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、一般式Ｉの構造を有する：【化１】2019536766.tif 000120。【選択図】図１
2019536766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの構造を有することを特徴とする、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１】
2019536766.tif 000112
[式中、
環Ａは、置換または無置換の１〜３個のＯ、Ｎ及びＳから選択されるものを含む五員または六員の複素環芳香基であり、前記置換の置換基はＲ４基から選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
【化２】
2019536766.tif 000113
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
【請求項２】
一般式ＩＩの構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３】
2019536766.tif 000114
[  式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
【化４】
2019536766.tif 000115
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【請求項３】
一般式ＩＩＩの構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化５】
2019536766.tif 000116
[式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
【化６】
2019536766.tif 000117
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【請求項４】
一般式ＩＶの構造を有することを特徴とする、請求項２に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化７】
2019536766.tif 000118
[式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【請求項５】
前記化合物は、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体。
【請求項６】
一般式Ｖの構造を有することを特徴とする、請求項３に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化８】
2019536766.tif 000119
[式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【請求項７】
前記化合物は、
５−フェニル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（５−メトキシカルボニルフラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−シアノピリジン−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジンから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
＜方法1＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換と芳香族複素環アミン基置換を経て、次に、鈴木カップリングを経て、標的化合物を得る；
＜方法２＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得、次に、鈴木カップリングを経て、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る；
＜方法３＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得た後、次いで、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、鈴木カップリングを経て、またＢｏｃ保護基を脱離させ、標的化合物を得る；
＜方法４＞：
５−ブロモ−２，４−アミン基ピリミジンを出発材料として、まず、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、順次に鈴木カップリング、還元的アミノ化及びＢｏｃ保護基を脱離を経て、標的化合物を得る；
＜方法５＞：
５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得、次に、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る、
ことによって達成されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の調製方法。
【請求項９】
腫瘍は、乳癌、卵巣癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、大腸癌、直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝臓癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫を含み、
前記２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
抗腫瘍薬の調製における請求項１〜７のいずれか一項に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の応用。
【請求項１０】
薬物は、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の単独及び／または他の放射線治療薬物との組み合わせて調製され、
２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
Ｃｈｋ１を介して引き起こされる疾患の薬物の調製における請求項１〜７のいずれか一項に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物分野に関する。具体的には、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、それを含有する薬物組成物及びその抗腫瘍分野における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人々の生存環境の変化及び人口の高齢化に伴い、悪性腫瘍は人々の生命に深刻な脅威をもたらしており、中国では悪性腫瘍が第一番目の致死性疾患となっている。通常の癌治療法には、主に外科手術、放射線療法及び薬物化学療法などが含まれており、その中で薬物化学療法が最も重要である。近年、腫瘍分子標的が徐々に解釈されることによって、多くの標的抗腫瘍薬物が臨床応用に入っているが、腫瘍の複雑さ、遺伝の多様性のため、単一の標的薬物は腫瘍を治癒するのに十分ではない。伝統的な化学療法薬物はほとんどがＤＮＡ損傷薬物であり、それらは腫瘍細胞のＤＮＡ合成を直接妨害し、ＤＮＡの転写、修復などの過程を調節して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することによって、癌症患者の生存期間を延ばしている。ただし、選択性が悪いため、様々な有毒な副作用を引き起こす可能性がある。また、治療過程で明らかな薬剤耐性を生じる。したがって、ＤＮＡ損傷薬物の作用特性に基づき、自身毒性の低い薬物を開発し、それをＤＮＡ損傷薬物と併用してＤＮＡ損傷薬物の投与量を減らしながら、ＤＮＡ損傷薬物の治療効果を高めることにより、有毒な副作用及び多剤耐性の発生リスクを減少できる。その中、細胞周期に関する薬物の開発及びそれとＤＮＡ損傷薬物を併用する策略は、近年、薬物研究者から大きな関心と注目を集めている。
【０００３】
真核細胞は自己調節メカニズムを有する。放射線療法や化学療法などの外部刺激を受けると、ＤＮＡ修復のためにＧ１、Ｓ、またはＧ２／Ｍ期に一時的に停止され、修復が完了すると次の時相に移行する。細胞内における大量のプロテインキナーゼは、同じまたは異なるシグナル伝達経路と互いに作用し、細胞の成長、増殖、血管新生、転移、アポトーシスなどの生命活動を共通に調節する複雑なシグナルネットワークを形成される。その中、腫瘍遺伝子抑制タンパク質ｐ５３は、主にＧ１期チェックポイントの調節に関与し、Ｓ及びＧ２／Ｍ期は主に細胞周期チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  １）によって調節される。ほとんどの腫瘍細胞は、ｐ５３機能の欠失のため、ＤＮＡ損傷誘導性アポトーシスの防御メカニズムとしてＳまたはＧ２／Ｍ期停止をより依存している。ｐ５３欠損腫瘍細胞において、Ｃｈｋ１タンパク質の阻害は、細胞周期停止をクリアでき、直接に腫瘍細胞アポトーシスを誘導する一方、正常細胞は、インタクトなｐ５３調節メカニズムの存在のために、Ｇ１期に一時的に停止され影響を受けない。したがって、Ｃｈｋ１阻害剤は、放射線療法または化学療法に対する腫瘍細胞の敏感性を選択的に増強し、治療効果を改善するための補助治療薬として使用できる。
【０００４】
また、特定の遺伝子欠陥の背景において、例えば、固有のＤＮＡ損傷が大きすぎて大きい複製圧力が存在する場合、Ｃｈｋ１阻害剤を単独で使用し、「合成致死」のメカニズムによって腫瘍細胞を殺し、治療の目的を達成することもできる。この治療策略に基づき、Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫及び一部の乳癌と肺癌などのがん原遺伝子の高発現に伴う敏感腫瘍の治療に単独で使用することができる。
【０００５】
過去２０年間に、異なる構造タイプの小分子化合物が既にＣｈｋ１阻害剤として発見されている。これらの化合物は、前臨床評価において強力な抗腫瘍効果を示した。現在、１１個の小分子Ｃｈｋ１阻害剤が既に臨床研究に入っており、腫瘍治療標的としてのＣｈｋ１の正確さをさらに検証した。
【０００６】
本発明は、構造ベースの仮想スクリーニングによって得られるＮ−置換ピリジン−２−アミノピリミジンをリード化合物として、新しいシリーズの小分子Ｃｈｋ１阻害剤を設計及び合成した。また、該当化合物について、分子レベルのＣｈｋ１キナーゼ阻害活性試験を行った。その結果、ほとんどの化合物が中〜強のＣｈｋ１阻害活性を示し、有望なＣｈｋ１阻害剤であって、癌治療のための新しい薬物を提供した。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供することである。強力な抗癌効果とＣｈｋ１阻害効果を有する新規な２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体である。
【０００８】
本発明は、一般式Ｉの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【化１】
2019536766.tif 000003
[式中、
環Ａは、置換または無置換の１〜３個のＯ、Ｎ及びＳから選択されるものを含む五員または六員の複素環芳香基であり、前記置換の置換基はＲ４基から選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
【化２】
2019536766.tif 000004
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
【０００９】
さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【化３】
2019536766.tif 000005
[式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
【化４】
2019536766.tif 000006
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【００１０】
さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩＩの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【化５】
2019536766.tif 000007
[式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
【化６】
2019536766.tif 000008
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【００１１】
さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＶの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【化７】
2019536766.tif 000009
[  式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【００１２】
より具体的には、本発明の一般式ＩＶの好ましい化合物は、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択される。
【００１３】
さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式Ｖの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【化８】
2019536766.tif 000010
[  式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ1−3アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
【００１４】
より具体的には、本発明の一般式ＩＶの好ましい化合物は、
５−フェニル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（５−メトキシカルボニルフラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−シアノピリジン−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジンから選択される、及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００１５】
本発明は、当業者が周知られる方法により本発明に係る２−置換ピリミジン化合物の塩を調製することができる。前記塩は、有機酸塩、無機酸塩などにすることができる。前記有機酸塩は、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩などを含む。前記無機酸塩は、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などを含む。例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸とは、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩を形成することができ、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸とは、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩を形成することができ、酢酸、フマル酸、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、コハク酸またはクエン酸などの有機カルボン酸とは、対応する塩を形成することができ、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸とは、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩を形成することができる。ハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸など）、硝酸、炭酸、硫酸またはリン酸などの無機酸を用いて対応する塩を形成することもできる。
【００１６】
本発明の第二の目的は、少なくとも一つの活性成分及び一つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬物組成物を提供することである。前記活性成分は、本発明に係る２−置換ピリミジン系誘導体化合物、前記化合物の光学異性体、前記化合物またはその光学異性体の薬学的に許容可能な塩、前記化合物またはその光学異性体の溶媒和物の中のいずれかの一つ以上にすることができる。
【００１７】
前記担体には、薬学分野における通常の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤などが含まれる。必要に応じて、香料、甘味料などを加えることもできる。本発明の薬物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、経口液剤及び注射剤などの種々の形態に調製されることができ、上記各剤形の薬物は、いずれも薬学分野における通常の方法に従って調製できる。
【００１８】
また、本発明は、一般式Ｉ〜Ｖの構造を有する前記化合物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が単独及び／または放射線療法、他の薬物との組み合わせてＣｈｋ１が仲介する疾患（腫瘍を含む）の治療における応用を提供する。前記細胞増殖性疾患には、腫瘍が含まれる。前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、肝臓癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、多発性骨髄腫が挙げられる。本発明で提供される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬物は、少なくとも、代謝拮抗薬物（ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ペメトレキセド）、アルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカン、ドキソルビシン）、小分子阻害剤（ＭＥＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｓｃｒファミリーキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など）の一つを含むが、それらに限定されない。
【００１９】
本発明の他の目的は、以下のステップにより達成される前記標的化合物の調製方法を提供することである。
【００２０】
＜方法1＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換と芳香族複素環アミン基置換を経て、次に、鈴木カップリングを経て、標的化合物を得る；
＜方法２＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得、次に、鈴木カップリングを経て、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る；
＜方法３＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得た後、次いで、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、鈴木カップリングを経て、またＢｏｃ保護基を脱離させ、標的化合物を得る；
＜方法４＞：
５−ブロモ−２，４−アミン基ピリミジンを出発材料として、まず、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、順次に鈴木カップリング、還元的アミノ化及びＢｏｃ保護基を脱離を経て、標的化合物を得る；
＜方法５＞：
５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得、次に、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る。
【００２１】
以下の合成経路に従って化合物１−６を調製する：
【化９】
2019536766.tif 000011
以下の合成経路に従って化合物７−２７を調製する：
【化１０】
2019536766.tif 000012
【００２２】
以下の合成経路に従って化合物２８−２９を調製する：
【化１１】
2019536766.tif 000013
以下の合成経路に従って化合物３０−３３を調製する：
【化１２】
2019536766.tif 000014
以下の合成経路に従って化合物３４−３６を調製する：
【化１３】
2019536766.tif 000015
。
【００２３】
本発明は、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、前記化合物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の抗腫瘍薬の調製における応用を提供する。本発明は、構造ベースの仮想スクリーニングによって得られるＮ−置換ピリジン−２−アミノピリミジンをリード化合物として、新しいシリーズの小分子Ｃｈｋ１阻害剤を設計及び合成した。また、該当化合物について、分子レベルのＣｈｋ１キナーゼ阻害活性試験を行った。その結果、ほとんどの化合物が中〜強のＣｈｋ１阻害活性を示し、有望なＣｈｋ１阻害剤であって、癌治療のための新しい薬物を提供した。実験により、前記化合物は、強い抗がん効果、Ｃｈｋ１キナーゼ阻害活性を有し、有望なＣｈｋ１阻害剤、癌治療のための新しい薬物であって、ヒトまたは動物における細胞増殖に関連する固形腫瘍または血液癌の治療に使用できることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、ＣＨＫ１阻害剤と他の薬物を組み合わせてＭＶ４−１１細胞に使用した場合の活性を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
調製実施例１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１）
【化１４】
2019536766.tif 000016
ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−２）の合成
【化１５】
2019536766.tif 000017
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１００  ｍｇ，  ０．４４  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６  ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（８８  ｍｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３  ｍＬ）を滴下し、トリエチルアミン（０．０８  ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を回収し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ：  ７２−７４°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０８  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．７６−１．７２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．６１−１．５１  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９１  ［Ｍ＋１］＋。
【００２６】
ステップ２、５−ブロモ−Ｎ２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３）の合成
【化１６】
2019536766.tif 000018
窒素雰囲気下で、３−メチル−５−アミノピラゾール（１４６  ｍｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１０．３  ｍｇ，  ０．０１５  ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６．４  ｍｇ，  ０．０１５  ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０３  ｍｇ，  ３．１５  ｍｍｏｌ）の混合物中に、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）と中間体１−２（７３６  ｍｇ，  １．８８  ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分割した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２  ／ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて金黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：３５％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６５  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  １．８７−１．８２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．６０−１．５２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４７４  ［Ｍ＋１］＋。
【００２７】
ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１）の合成
【化１７】
2019536766.tif 000019
窒素雰囲気下で、化合物１−３（６４７  ｍｇ，  １．４３  ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３３４  ｍｇ，  １．７２  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４  ｍｇ，  ０．０７  ｍｍｏｌ）の混合物にエチレングリコールジメチルエーテル（１４  ｍＬ）、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．８  ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（２５：１）を用いて白色固体を得た。トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を脱離させ、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７４％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９２  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），    ２．０６−２．０３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．９２−１．８６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝４５２  ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２）
【化１８】
2019536766.tif 000020
ステップ１、５−ブロモ−Ｎ２−（３−メチルオキサゾール−５−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−４）の合成
【化１９】
2019536766.tif 000021
合成ステップは実施例１のステップ２を参照する。化合物１−４と類似の合成方法によって、中間体１−２と３−メチル−５−アミノオキサゾールを原料として、中間体１−４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：２８％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４８  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０８  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  １．８６−１．８０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．５７−１．５２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４５３  ［Ｍ＋１］＋。
【００２８】
ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２）の合成
【化２０】
2019536766.tif 000022
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−４と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、化合物２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２８  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１０  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ２．０９−２．０７  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．９３−１．８５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝３５５  ［Ｍ＋１］＋。
【００２９】
調製実施例３、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３）
【化２１】
2019536766.tif 000023
ステップ１、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３）
【化２２】
2019536766.tif 000024
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−３とチオフェン−２−ボロン酸を原料として、化合物３を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝３５６  ［Ｍ＋１］＋。
【００３０】
調製実施例４、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４）
【化２３】
2019536766.tif 000025
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４）
【化２４】
2019536766.tif 000026
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−４とチオフェン−２−ボロン酸を原料として、化合物４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％； ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝３５７  ［Ｍ＋１］＋。
【００３１】
調製実施例５、５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物５）
【化２５】
2019536766.tif 000027
ステップ１、５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物５）
【化６】
2019536766.tif 000028
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−３とフラン−２−ボロン酸を原料として、化合物２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３４０［Ｍ＋１］＋。
【００３２】
調製実施例６、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物６）
【化７】
2019536766.tif 000029
ステップ１、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物６）
【化８】
2019536766.tif 000030
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−４とフラン−２−ボロン酸を原料として、化合物６を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３４１［Ｍ＋１］＋。
【００３３】
調製実施例７、５−フェニル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物７）
【化９】
2019536766.tif 000031
【００３４】
ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−４−アミノピリミジン（中間体１−５）の合成
【化１０】
2019536766.tif 000032
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンを原料として、中間体１−５を合成した。Ｙｉｅｌｄ：９２％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８５−１．７６  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．７３−１．７１  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ），  １．２５−１．１６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４０５  ［Ｍ＋１］＋。
【００３５】
ステップ２、５−ブロモ−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−６）
【化１１】
2019536766.tif 000033
中間体１−５（５００  ｍｇ，  １．２３  ｍｍｏｌ）をシーリングチューブに入れ、アンモニア飽和エタノール溶液（２０  ｍＬ）を添加し、１００℃で２４時間撹拌した。室温までに冷却した後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８５％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，    ＮＨ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｂｒ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．７８−１．７４  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．７２−１．６９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ），  １．２０−１．１４  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８６  ［Ｍ＋１］＋。
【００３６】
ステップ３、５−フェニル−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−７）の合成
【化１２】
2019536766.tif 000034
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−６とフェニルボロン酸を原料として、中間体１−７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８４％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．  ０９  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｂｒ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．６７−１．５９  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．６３−１．６０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ），  １．１０−１．０２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８４  ［Ｍ＋１］＋。
【００３７】
ステップ４、５−フェニル−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物７）の合成
【化１３】
2019536766.tif 000035
窒素雰囲気下で、中間体１−７（３７８  ｍｇ，  ０．９８６  ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（１８０  ｍｇ，  ０．９８６  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９  ｍｇ，  ０．００９８６  ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルオキサゼアピン（１５  ｍｇ，  ０．０２６  ｍｍｏｌ）、炭酸バリウム（４５０  ｍｇ，  １．３８  ｍｍｏｌ）の混合物中に無水ジオキサン（６  ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて白色固体を得た。トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を脱離させ、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６７％；ｍｐ：２３９−２４１°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９７  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４７  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３８  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ３Ｈ），  ６．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），１．９３−１．８４  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．２２−１．１６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８６  ［Ｍ＋１］＋。
【００３８】
調製実施例８、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物８）
【化１４】
2019536766.tif 000036
ステップ１、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−８）の合成
【化１５】
2019536766.tif 000037
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−６と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、中間体１−８を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８７％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．  １４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２３  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｂｒ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．７１−１．６５  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．７３−１．７０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ），  １．１９−１．０５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４０２  ［Ｍ＋１］＋。
【００３９】
ステップ２、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物８）
【化１６】
2019536766.tif 000038
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−８と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ｍｐ：２０６−２０８°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．００  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．２２−１．１７  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４０４  ［Ｍ＋１］＋。
【００４０】
調製実施例９、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物９）
【化１７】
2019536766.tif 000039
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−９）の合成
【化１８】
2019536766.tif 000040
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−６と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−９を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７０％；ｍｐ：１７４−１７６°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｂｒ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．７６−１．６９  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．６７−１．６４  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ），  １．１７−１．０９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８８  ［Ｍ＋１］＋。
【００４１】
ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物９）
【化１９】
2019536766.tif 000041
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−９と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６９％；ｍｐ：２３１−２３３°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９４  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９２  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．４０−３．３７  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９６  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４５−１．３６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９０  ［Ｍ＋１］＋。
【００４２】
調製実施例１０、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１０）
【化２０】
2019536766.tif 000042
ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−アミノピリミジン（中間体１−１０）の合成
【化２１】
2019536766.tif 000043
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エタンジアミンを原料として、中間体１−１０を合成した。Ｙｉｅｌｄ：９４％；ｍｐ：１１５−１１７°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．１６−３．１３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３５１  ［Ｍ＋１］＋。
【００４３】
ステップ２、５−ブロモ−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１１）
【化２２】
2019536766.tif 000044
合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−１１を得た。Ｙｉｅｌｄ：８１％；ｍｐ：１１７−１１９°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３３２  ［Ｍ＋１］＋。
【００４４】
ステップ３、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１２）の合成
【化２３】
2019536766.tif 000045
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１１と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、中間体１−１２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７８％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６０−７．５７  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ７．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｂｒ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３４  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．１３−３．１０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３４８  ［Ｍ＋１］＋。
【００４５】
ステップ４、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１０）の合成
【化２４】
2019536766.tif 000046
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１２と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６８％；ｍｐ：１４８−１５０°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０２  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４９  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３５０  ［Ｍ＋１］＋。
【００４６】
調製実施例１１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１１）
【化２５】
2019536766.tif 000047
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１３）の合成
【化２６】
2019536766.tif 000048
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１１と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−１３を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８０％；ｍｐ：５２−５４°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．３６−３．３５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ５．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３３４  ［Ｍ＋１］＋。
【００４７】
ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１１）の合成
【化２７】
2019536766.tif 000049
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１３と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物１１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６４％；ｍｐ：１８９−１９１°Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９１  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５４−３．５０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １５９．５１，  １５７．６２，  １５３．２０，  １４１．２６，  １３７．４２，  １２９．１８，  １２９．１０，  １２３．４０，  １２２．３８，  １１８．３５，  １１３．９２，  １０４．４６，  ６６．３３，  ５６．３４，  ５３．０７，  ３８．６７，  ３７．３７．  ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０６  ［Ｍ＋１］  ＋。
【００４８】
調製実施例１２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１２）
【化２８】
2019536766.tif 000050
ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリンエチル）−４−アミノピリミジン（中間体１−１４）の合成
【化２９】
2019536766.tif 000051
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と２−モルホリニルアミンを原料として、中間体１−１４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：９５％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３２１  ［Ｍ＋１］＋。
【００４９】
ステップ２、５−ブロモ−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１５）
【化３０】
2019536766.tif 000052
合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−１５を得た。Ｙｉｅｌｄ：７８％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｂｒ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝    ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５２−２．５１  （ｍ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３０２  ［Ｍ＋１］＋。
【００５０】
ステップ３、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１６）の合成
【化３１】
2019536766.tif 000053
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１５と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、中間体１−１７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７９％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８−７．５５  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０９  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３１８  ［Ｍ＋１］＋。
【００５１】
ステップ４、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１２）の合成
【化３２】
2019536766.tif 000054
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１６と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８１％；ｍｐ：１８８−１９０°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０１  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２９  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２２  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５３−３．４９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５１  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４２０  ［Ｍ＋１］＋。
【００５２】
調製実施例１３、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１３）
【化３３】
2019536766.tif 000055
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１７）の合成
【化３４】
2019536766.tif 000056
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１５と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−１７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７６％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３０４  ［Ｍ＋１］＋。
【００５３】
ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１３）の合成
【化３５】
2019536766.tif 000057
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１７と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物１３を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８４％；ｍｐ：１８９−１９１°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９１  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５４−３．５０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５９．５１，  １５７．６２，  １５３．２０，  １４１．２６，  １３７．４２，  １２９．１８，  １２９．１０，  １２３．４０，  １２２．３８，  １１８．３５，  １１３．９２，  １０４．４６，  ６６．３３，  ５６．３４，  ５３．０７，  ３８．６７，  ３７．３７；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４０６  ［Ｍ＋１］＋。
【００５４】
調製実施例１４、化合物１４〜１９の合成
【化３６】
2019536766.tif 000058
【００５５】
ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−１８）の合成
【化３７】
2019536766.tif 000059
合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−１８を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ：  ７２−７４°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０８  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．７６−１．７２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．６１−１．５１  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９１  ［Ｍ＋１］＋。
【００５６】
ステップ２、中間体１−１９〜１−２４の合成
実施例１のステップ３を参照する。中間体１−２と対応するホウ酸またはボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−１９〜１−２４を合成した。
【００５７】
ステップ３、化合物１４−１９の合成
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１９〜１−２４と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物１４−１９を合成し、白色固体を得た。
【００５８】
調製実施例１５、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２０）
【化３８】
2019536766.tif 000060
【００５９】
ステップ１、（Ｒ）−２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−２５）の合成
【化３９】
2019536766.tif 000061
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを原料として、中間体１−２５を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８５％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０６  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９１  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．７３−１．６９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．６０−１．４９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９１  ［Ｍ＋１］＋。
【００６０】
ステップ２、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−２６）
【化４０】
2019536766.tif 000062
合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−２６を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７９％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．００  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８３−１．８０  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６８−１．６３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４１−１．３７  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７２  ［Ｍ＋１］＋。
【００６１】
ステップ３、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−２７）の合成
【化４１】
2019536766.tif 000063
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−２６と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−２７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８１％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９９  （ｂｒ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．７１−３．４３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８１−１．７８  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．５９−１．５６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４２−１．３３  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７４  ［Ｍ＋１］＋。
【００６２】
ステップ４、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２０）の合成
【化４２】
2019536766.tif 000064
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２７と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６８％；ｍｐ：８２−８４°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９１  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０４  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ２．９７−２．９４  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ２．７３−２．６９  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ２．６１−２．５４  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８２−１．７８  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６８−１．６３  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６１−１．５５  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．４８−１．４１  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５８．８６，  １５７．６４，  １５３．５０，  １４１．２８，  １４１．１９，  １３７．３２，  １２９．２４，  １２９．１７，  １２３．３２，  １２２．３６，  １１８．３３，  １１３．９２，  １０４．４４，  ５０．８１，  ４７．０８，  ４５．９８，  ３８．６９，  ２９．５０，  ２４．１３；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７６  ［Ｍ＋１］＋。
【００６３】
調製実施例１６、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２１）
【化４３】
2019536766.tif 000065
ステップ１、（Ｓ）−２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−２８）の合成
【化４４】
2019536766.tif 000066
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを原料として、中間体１−２８を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８２％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０６  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９１  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．７３−１．６９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．６０−１．４９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９１  ［Ｍ＋１］＋。
【００６４】
ステップ２、（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−２９）
【化４５】
2019536766.tif 000067
合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−２９を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７５％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．００  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８３−１．８０  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６８−１．６３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４１−１．３７  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７２  ［Ｍ＋１］＋。
【００６５】
ステップ３、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３０）の合成
【化４６】
2019536766.tif 000068
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−２９と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−３０を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７８％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９９  （ｂｒ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．７１−３．４３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８１−１．７８  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．５９−１．５６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４２−１．３３  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７４  ［Ｍ＋１］＋。
【００６６】
ステップ４、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２１）の合成
【化４７】
2019536766.tif 000069
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−３０と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物２１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６３％；ｍｐ：２０６−２０８°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９２  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０６  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ２．９８−２．９５  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ２．６２−２．５６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８３−１．７９  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６９−１．６４  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６１−１．５８  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．４８−１．４２  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５８．８６，  １５７．６４，  １５３．５０，  １４１．２８，  １４１．１９，  １３７．３２，  １２９．２４，  １２９．１７，  １２３．３２，  １２２．３６，  １１８．３３，  １１３．９２，  １０４．４４，  ５０．８１，  ４７．０８，  ４５．９８，  ３８．６９，  ２９．５０，  ２４．１３；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７６  ［Ｍ＋１］＋。
【００６７】
調製実施例１７、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（化合物２２）
【化４８】
2019536766.tif 000070
ステップ１、（Ｒ）−２−クロロ−５−ブロモ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）ピリミジン（中間体１−３１）の合成
【化４９】
2019536766.tif 000071
【００６８】
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と（Ｒ）−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを原料として、中間体１−３１を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８１％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０１  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ３．６０−２．５６  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．３１−３．０６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．９８−２．９４  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８５−１．６０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．５３−１．４３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９１  ［Ｍ＋１］＋。
【００６９】
ステップ２、（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（中間体１−３２）
【化５０】
2019536766.tif 000072
合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−３２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７２％；ｍｐ：８７−８９°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  ＮＨ２，  ２Ｈ），  ３．９５−３．８８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６７  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８７−１．８４  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．７６−１．７３  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６１−１．５２  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ），  １．３８−１．３４  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７２  ［Ｍ＋１］＋。
【００７０】
ステップ３、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（中間体１−３３）の合成
【化５１】
2019536766.tif 000073
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−３２と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−３３を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６８％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．６４−３．６１  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ３．４４−３．４１  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６９  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ２．６２−２．６０  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．８１−１．７９  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６３−１．６１  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．５７−１．５４  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ），  １．３２−１．２１  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７４  ［Ｍ＋１］＋。
【００７１】
ステップ４、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（化合物２２）の合成
【化５２】
2019536766.tif 000074
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−３３と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物２２を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６０％；ｍｐ：１８２−１８４°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１０  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９１  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．７９−３．７６  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ３．６７−３．６５  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  ２．７４−２．７０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８７−１．８２  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．６４−１．６０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．５１−１．４３  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ），  １．２０−１．１３  （ｍ，  ＣＨ２，  １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７６  ［Ｍ＋１］＋。
【００７２】
調製実施例１８、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２３）
【化５３】
2019536766.tif 000075
ステップ１、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２３）の合成
【化５４】
2019536766.tif 000076
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１６と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物２３を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ：２１４−２１６°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１９  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２３  （ｍ，  Ａｒ−Ｈ，  ３Ｈ），  ６．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４２１  ［Ｍ＋１］＋。
【００７３】
調製実施例１９、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２４）
【化５５】
2019536766.tif 000077
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２４）の合成
【化５６】
2019536766.tif 000078
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１７と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物２４を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８０％；ｍｐ：１７０−１７２  °Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１０  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ５．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５９．５４，  １５７．１３，  １５３．１５，  １４５．７６，  １３８．７６，  １３７．４２，  １３３．９６，  １２９．１５，  １１６．７１，  １１３．７４，  １０４．９３，  ６６．３１，  ５６．２４，  ５３．０７，  ３８．６８，  ３７．４５；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４０７  ［Ｍ＋１］＋。
【００７４】
調製実施例２０、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２５）
【化５７】
2019536766.tif 000079
【００７５】
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２５）の合成
【化５８】
2019536766.tif 000080
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２０と５−ブロモピリダジンを原料として、化合物２５を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４０％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０５  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ５．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ，  ＣＨ２×２，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３５２  ［Ｍ＋１］＋。
【００７６】
調製実施例２１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−シアノピリジン−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２６）
【化５９】
2019536766.tif 000081
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２６）の合成
【００７７】
【化６０】
2019536766.tif 000082
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２０と６−ブロモ−３−シアノピリジンを原料として、化合物２６を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：５７％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１２  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０９  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．１１−２．０８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝３７６  ［Ｍ＋１］＋。
【００７８】
調製実施例２２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２７）
【化６１】
2019536766.tif 000083
【００７９】
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２７）の合成
【化６２】
2019536766.tif 000084
【００８０】
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２０と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物２７を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４２％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２８  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７９５  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１０  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０７  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．９３−１．８５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝３７７  ［Ｍ＋１］＋。
【００８１】
調製実施例２３、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２８）
【化６３】
2019536766.tif 000085
【００８２】
ステップ１、リチウム（４−メチルチアゾール−２−イル）ボラートトリイソプロピルエステル（中間体１−３５）の合成
【化６４】
2019536766.tif 000086
窒素雰囲気下で、４−メチルチアゾール（１  ｇ，  １０．０９  ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルボレート（２．３５  ｍＬ，  １０．０９  ｍｍｏｌ）を無水トルエンとＴＨＦの混合溶液中に溶解した。−７８℃に冷却し、約８５分間をかけてｎ−ブチルリチウム（３．８３  ｍＬ，２．５  ｍｏｌ／Ｌ，９．５８  ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１３５分間撹拌した。０℃にゆっくり温め（約１．５時間）、イソプロパノール（２．８４  ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を回収した後、無水アセトン（１７  ｍＬ）を添加し、減圧下で均質になるまで回転蒸発した後、室温まで冷却した。窒素雰囲気下で、吸引ろ過後、５５℃のアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し、白色固体を得た。精製せずに、直接に次の反応を実施した。
【００８３】
ステップ２、５−ブロモ−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３６）の合成
【化６５】
2019536766.tif 000087
【００８４】
窒素雰囲気下で、化合物１−１８（３６７  ｍｇ，  ０．９８６  ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（１８０  ｍｇ，  ０．９８６  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９  ｍｇ，  ０．００９８６  ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルオキサゼアピン（１５  ｍｇ，  ０．０２６  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５０  ｍｇ，  １．３８  ｍｍｏｌ）の混合物中に無水ジオキサン（６  ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７７％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０６  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０９  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８５−１．８２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．６１−１．５２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４７４  ［Ｍ＋１］＋。
【００８５】
ステップ３、５−ブロモ−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２８）の合成
【化６６】
2019536766.tif 000088
化合物１−３６（１２３  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解した。氷浴下で、トリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。室温で４．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを９に中和した。酢酸エチル（４０  ｍＬ）を添加し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を回収して残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（ＮＨ３）（１００  ：  ３）を用いて、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７９％；ｍｐ：２２８−２３０°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０１  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９５  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．００−２．９８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５８−２．５３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８０−１．７８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．５７−１．４９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７４  ［Ｍ＋１］＋。
【００８６】
調製実施例２４、５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２９）
【化６７】
2019536766.tif 000089
【００８７】
ステップ１、５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３７）の合成
【化６８】
2019536766.tif 000090
【００８８】
窒素雰囲気下で、化合物１−３６（１００  ｍｇ，  ０．２１１  ｍｍｏｌ）、１−３５（１２４  ｍｇ，  ０．４２２  ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．７  ｍｇ，  ０．０１１  ｍｍｏｌ），ＣｕＣｌ（２．１  ｍｇ，  ０．０２１  ｍｍｏｌ），ＺｎＣｌ２（２８．８ｍｇ，  ０．２１１  ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（１３７．５  ｍｇ，  ０．４２２  ｍｍｏｌ）の混合物中に無水ＤＭＦ（１０  ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４５％；ｍｐ：２０８−２１０°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３３  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１９  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．５３−１．４５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ＣＨ３×３，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４９３  ［Ｍ＋１］＋。
【００８９】
ステップ２、５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２９）の合成
【化６９】
2019536766.tif 000091
【００９０】
合成ステップは実施例２３のステップ３を参照する。黄色固体の化合物２９を得た。Ｙｉｅｌｄ：７７％；ｍｐ：＞  ２５０°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２９  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ３．００−２．９６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６５  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ＣＨ３，  ３Ｈ），  ２．０１−１．９８  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．４８−１．４０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６３．９７，  １５８．３３，  １５６．８３，  １５５．３７，  １５１．０３，  １４１．６７，  １４０．６２，  １２９．２５，  １２４．２５，  １２３．３７，  １１８．１９，  １１１．５９，  １０３．５５，  ４７．７５，  ４４．４２，  ３２．５７，  １６．６４；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９３  ［Ｍ＋１］＋。
【００９１】
調製実施例２５、５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３０）
【化７０】
2019536766.tif 000092
【００９２】
ステップ１、５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３０）の合成
【化７１】
2019536766.tif 000093
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。原料１−３８と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物３０を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７０％；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６４  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２７６  ［Ｍ＋１］＋。
【００９３】
調製実施例２６、５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３１）
【化７２】
2019536766.tif 000094
【００９４】
ステップ１、５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３１）の合成
【化７３】
2019536766.tif 000095
【００９５】
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。化合物３０と２−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルを原料として、化合物３１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７０％；ｍｐ：  １９３−１９５°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４  （ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ３．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｂｒ，  ＮＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２８９  ［Ｍ＋１］＋。
【００９６】
調製実施例２７、５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３２）
【化７４】
2019536766.tif 000096
【００９７】
ステップ１、５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３２）の合成
【化７５】
2019536766.tif 000097
【００９８】
化合物３１（１７５  ｍｇ，  ０．６０７  ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１４５  ｍｇ，  ０．７２８  ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．８  ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０５６  ｍＬ）を添加し、何回に分けてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７９  ｍｇ，  ２．７３  ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させ、酢酸エチル（３０  ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＣｌ溶液（３０  ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、減圧下で溶媒を回収した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液として石油エーテル／アセトン（３：１）を用い、トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を脱離させ、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６９％；ｍｐ：  ２１３−２１５°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ３．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ＮＨ），  ３．３１−３．２７  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．５６−２．４９  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．８３−１．８０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．３０−１．２０  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７２  ［Ｍ＋１］＋。
【００９９】
調製実施例２８、５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３３）
【化７６】
2019536766.tif 000098
【０１００】
ステップ１、５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３３）の合成
【化７７】
2019536766.tif 000099
【０１０１】
合成ステップは実施例２８のステップ１を参照する。化合物３１とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンホルムアルデヒドを原料として、化合物３２を合成し、黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：６９％；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５７  （ｂｒ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  Ａｒ−Ｈ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ３．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ＮＨ），  ３．７４−３．７２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  ２．４７−２．４２  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．５９−１．５２  （ｍ，  ＣＨ，  １Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ），  １．０２−０．９４  （ｍ，  ＣＨ２，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８６  ［Ｍ＋１］＋。
【０１０２】
調製実施例２９、化合物３４〜３６の調製
【化７８】
2019536766.tif 000100
【０１０３】
ステップ１、中間体１−４０〜１−４２の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−３９と相応するアミノピペリジンを原料として、中間体１−４０〜１−４２を合成した。質量分析データは、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９５  ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８１  ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８１  ［Ｍ＋１］＋である。
【０１０４】
ステップ２、中間体１−４３〜１−４５の合成
中間体１−４０〜１−４２（１．２３  ｍｍｏｌ）をそれぞれシーリングチューブに入れ、アンモニア（１０  ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０  ｍＬ）を添加し、１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて白色固体を得た。質量分析データは、それぞれＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７６  ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３６２  ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３６２  ［Ｍ＋１］＋である。
【０１０５】
ステップ３、化合物３４〜３６の合成
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。１−４３〜１−４５のそれぞれと５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物３４−３６を合成し、白色固体を得た。質量分析データは、それぞれＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３７８［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３６４  ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３６４  ［Ｍ＋１］＋である。
【０１０６】
中間体１−１９〜１−２４と化合物１４−１９の核磁気及び質量分析データを表１−１、１−２に示す。
【表１−１】
2019536766.tif 000101
2019536766.tif 000102
2019536766.tif 000103
【０１０７】
【表１−２】
2019536766.tif 000104
2019536766.tif 000105
2019536766.tif 000106
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【０１０８】
＜本発明に開示されている化合物のＣｈｋ１阻害効果について＞
スタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）を陽性対照として、  ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキットを用いてＣｈｋ１酵素阻害活性（ＩＣ５０）を評価した。化合物は、Ｃｈｋ１プロテインキナーゼに作用し、そのリン酸化基質Ｃｄｃ２５Ｃを阻害し、リン酸化過程ではＡＴＰを消費する必要がある。反応が完了された後、ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ  Ｒｅａｇｅｎｔによって残りのＡＴＰを消費した。反応過程中で生成されたＡＤＰは、ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＲｅａｇｅｎｔによってＡＴＰに変換される。ＡＴＰは、Ｕｌｔｒａ−ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ触媒反応の基質として機能し、光シグナルを生成する。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭのストック溶液を作製し、試験のために特定の比率で１２個の異なる濃度に希釈した。３８４ウェルプレートで、各ウェルに１μＬの試験化合物及び２μＬの２．５Ｘ  Ｃｈｋ１キナーゼを添加した。対照群には、２μＬの１Ｘ緩衝液を添加した。室温で１０分間インキュベートし、２μＬの２．５Ｘ基質を添加した。３７℃で１時間インキュベートし、５μＬのＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ  Ｒｅａｇｅｎｔを添加し、反応を停止させ、３７℃で１時間インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  １０μＬを添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。各試料について３つの平行なウェルを設定し、ルミネセンス（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）蛍光マイクロプレートリーダーを使用して吸光度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを使用してデータを処理し、ＩＣ５０値を計算した。
【０１０９】
＜本発明に開示されている化合物のＣｈｋ１キナーゼに対する阻害活性について＞
表２は化合物のＣｈｋ１キナーゼに対するＩＣ５０（μＭ）を示したものである。
【表２】
2019536766.tif 000109
表のデータから分かるように、ほとんどの化合物はＣｈｋ１プロテインキナーゼの効率的な阻害剤であり、３個化合物のＣｈｋ１阻害活性が陽性化合物スタウロスポリンに匹敵する。従って、本発明におけるＣｈｋ１阻害剤として使用可能な２−置換ピリミジン系誘導体は広い抗腫瘍用途の見込みを有する。
【０１１０】
＜本発明に開示されている化合物の様々な腫瘍細胞に対する増殖阻害活性について＞
細胞株：ヒト多発性骨髄腫細胞ＲＰＭＩ  ８２２６、ヒトマントル細胞リンパ腫細胞Ｍｉｎｏ、Ｊｅｋｏ−１、ヒトリンパ腫細胞Ｒｏｍａｓ、ヒト急性単球性白血病細胞ＭＶ−４−１１、ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７、ヒト肺癌細胞Ａ５４９、ヒト前立腺癌細胞ＬｎＣＡＰ、ヒト胃癌細胞ＢＧＣ−８２３、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ヒト卵巣癌細胞ＯＶＣＡＲ−８試験方法：ＭＴＳ方法によって、化合物の異なる腫瘍細胞株に対するインビトロ増殖阻害活性（ＩＣ５０）を測定した。
対数増殖期の細胞をトリプシン消化し、計数し、１×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μＬで播種した。５％のＣＯ２を含有する３７℃のインキュベーターで一晩培養し、各化合物を６つの濃度勾配に設定し、各濃度を３組の複製ウェルに設定して添加後、７２時間培養し、２０μＬのＭＴＳを添加した。３７℃で２時間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  ３４０マイクロプレートリーダーを使用して４９０ｎｍ（Ｌ１）での吸光度を測定した。参照波長は６９０ｎｍ（Ｌ２）である。阻害剤の異なる濃度に対する（Ｌ１−Ｌ２）値をプロットし、式に当てはめて、半阻害濃度のＩＣ５０を得た。
【０１１１】
表３は各腫瘍細胞株における化合物の増殖抑制効果について示したものである。
【表３−１】
2019536766.tif 000110
【表３−２】
2019536766.tif 000111
ａ    ＩＣ５０：  ３回の試験平均値
【０１１２】
＜本発明に開示されている化合物と他の薬物とを組み合わせた活性について＞
ＭＶ４−１１細胞を５０００／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。組み合わせて使用する場合、２種類の薬剤のＩＣ５０の比率に応じて薬物の割合を決定する。各薬物の濃度選択範囲は、ＩＣ２０〜ＩＣ８０（またはＩＣ５０の１／８、１／４、１／２、１、２及び４）である。７２時間後、ＭＴＳ試薬を添加して細胞生存率を検出し、薬剤を添加していない組を１００％として阻害率Ｆａを計算した。Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法を用いた分析のために、阻害率Ｆａ及び対応する薬物濃度をＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアに入力し、単一濃度の薬物の組み合わせ使用におけるＣＩ値及びＦａ−ＣＩ曲線を求めた。ＣＩ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ、組み合わせ指数）の計算式は、ＣＩ  ＝  ＤＡ  ／  ＩＣＸ，Ａ  ＋  ＤＢ  ／  ＩＣＸ，Ｂ（Ａ、Ｂは２つの異なる薬物を表す、ＩＣＸ，Ａ及びＩＣＸ，Ｂは、２つの薬物を単独で使用した場合に成長阻害率がＸに達した時の薬物濃度である、ＤＡ及びＤＢは、２つの薬物を組み合わせた場合に成長阻害率がＸに達した時の２つの薬物の濃度である）である。結果を図１に示した。図中：ＣＨＫ１阻害剤（３５）；Ｓｔａｔ５阻害剤ピモジドＰｉｍｏｚｉｄｅ（ＰＭＺ）；  ＦＬＴ３  阻害剤ＴＣＳ３５９（ＴＣＳ）、  Ａｋｔ阻害剤Ｈｕ７１５１（Ｈｕ）；  ＣＩ  ＝組み合わせ指数であって、ソリアーノ（Ｓｏｌｉａｎｏ）などの判断方法によれば、０．９≦ＣＩ≦１．１は重ね合わせ効果であり、０．８≦ＣＩ  ＜０．９は低相乗効果であり、０．６≦ＣＩ  ＜０．８は中相乗効果であり、０．４≦ＣＩ  ＜０．６は高相乗効果であり、０．２≦である。  ＣＩ  ＜０．４は強相乗効果である。
【図１】
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【国際調査報告】
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