(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中に定義されているとおりである］を有する新規化合物、当該化合物を含む組成物、当該化合物を使用する方法を提供する。
2019517476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019517476.tif 000076
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、
ｉ）メチル、
ｉｉ）エチル、
ｉｉｉ）トリフルオロメチル
ｉｖ）ヒドロキシメチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
ｖｉ）シアノ
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ１’及びＲ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルを形成し；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）エチル、
ｉｖ）イソプロピル、
ｖ）tert−ブチル、
ｖｉ）シクロプロピル、
ｖｉｉ）シクロプロピルメチル、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、
ｉｖ）メチル
ｖ）イソプロピル、
ｖｉ）メトキシ、
ｖｉｉ）シアノ、
ｖｉｉｉ）シクロプロピル、及び
ｉｘ）トリフルオロメチル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、及び
ｉｖ）メチル
からなる群より選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ｉｉ）エチル、
ｉｉｉ）イソプロピル、
ｉｖ）tert−ブチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
ｖｉ）シクロプロピルメチル
からなる群より選択される、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、
ｉｖ）メチル
ｖ）イソプロピル、
ｖｉ）メトキシ、
ｖｉｉ）シアノ、
ｖｉｉｉ）シクロプロピル、及び
ｉｘ）トリフルオロメチル
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、
ｉ）塩素、
ｉｉ）フッ素、
ｉｉｉ）シアノ、及び
ｉｖ）トリフルオロメチル
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１’及びＲ１が、共にメチルであり；
Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ｉｉ）エチル、
ｉｉｉ）イソプロピル、
ｉｖ）tert−ブチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
ｖｉ）シクロプロピルメチル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、
ｉｖ）メチル
ｖ）イソプロピル、
ｖｉ）メトキシ、
ｖｉｉ）シアノ、及び
ｖｉｉｉ）シクロプロピル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、及び
ｉｖ）メチル
からなる群より選択される、請求項１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−プロパン−２−イルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−フェニル−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−プロパン−２−イルフェニル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−シアノフェニル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−シアノフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物の存在下における式（ＩＩ）の化合物の反応：
【化２】
2019517476.tif 000077
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されているとおりである］
又は、
ｂ）式（Ｖ）の化合物の存在下における式（ＩＶ）の化合物の反応：
【化３】
2019517476.tif 000078
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されているとおりである］
又は、
ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物の存在下における式（ＸＶＩＩ）の化合物の反応：
【化４】
2019517476.tif 000079
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されているとおりである］
又は、
ｄ）式（ＸＶＩ）の化合物の存在下における式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の反応：
【化５】
2019517476.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されているとおりである］
を含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
眼の状態の治療又は予防のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
眼の状態の治療又は予防のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
眼の状態の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、眼の状態の治療又は予防のための方法。
【請求項１７】
請求項１０記載の方法にしたがって製造される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療又は予防に有用な有機化合物、特に、ＥＡＡＴ３介在性疾患（例えば、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害）の治療又は予防のためのＥＡＡＴ３阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019517476.tif 000003
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、
ｉ）メチル、
ｉｉ）エチル、
ｉｉｉ）トリフルオロメチル
ｉｖ）ヒドロキシメチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
ｖｉ）シアノ
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ１’及びＲ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルを形成し；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）エチル、
ｉｖ）イソプロピル、
ｖ）tert−ブチル、
ｖｉ）シクロプロピル、
ｖｉｉ）シクロプロピルメチル、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、
ｉｖ）メチル
ｖ）イソプロピル、
ｖｉ）メトキシ、
ｖｉｉ）シアノ、
ｖｉｉｉ）シクロプロピル、及び
ｉｘ）トリフルオロメチル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、及び
ｉｖ）メチル
からなる群より選択される］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【背景技術】
【０００４】
ヒトの研究では溶質輸送体ファミリー１のメンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）として、また、げっ歯類では興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＣ１）としても称される興奮性アミノ酸トランスポーター３（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体にわたるニューロンにおいて並びに海馬、基底核（線条体、視床）及び嗅球において見出される高親和性のアニオン性アミノ酸トランスポーターである。ＥＡＡＴ３は、例えば海馬において、興奮性シナプスでの局所的なグルタミン酸濃度を緩衝するように機能し、シナプス外の部位でのグルタミン酸受容体サブタイプの異なる動員を調節する。更に、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成の促進に関与していると考えられている。ＥＡＡＴ３は、哺乳動物のＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞内へのグルタミン酸の取り込みを媒介するＥＡＡＴファミリーのメンバーである。グリアに主に発現する２つのトランスポーター（ＥＡＡＴ１及びＥＡＡＴ２）は、成体の哺乳動物の脳におけるグルタミン酸ホメオスタシスにとって、及びシナプス間隙からのグルタミン酸の急速なクリアランスにとって、重要である。神経細胞の３つのトランスポーター（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４及びＥＡＡＴ５）は、細胞の興奮性の制御及び処理において更なる機能を有するようであり、ＥＡＡＴ３は、ＣＮＳの至るところに豊富に発現している（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、ＥＡＡＴ５は、網膜の桿体視細胞及び双極細胞に発現する）。
【０００５】
ＥＡＡＴは、三量体として構築され、複数のアイソフォームが存在することにより、特定のアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成できるかどうかの問題を提起する。哺乳動物の脳では、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタミン酸の急速な拡散、及びアストロサイトにおけるグルタミン酸トランスポーターの強力な取り込み能に依存する。神経細胞のグルタミン酸トランスポーターが細胞外空間におけるグルタミン酸の寿命に影響を与える程度は、依然として不明であるが、軽微であると考えられている。海馬領域ＣＡ１における興奮性シナプスでの主な神経細胞グルタミン酸トランスポーターであるＥＡＡＴ３は、シナプスが関与する事象の間に放出されるグルタミン酸を緩衝し、アストロサイトによるグルタミン酸クリアランスの時間経過を延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を著しく変化させることはない。その代わり、ＥＡＡＴ３は、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を抑制することで、短いバーストの高頻度刺激による長期増強の誘導を促進する。特定のＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する能力を有し得る。
【０００６】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害に含まれ（罹患率１〜３％）、統合失調症及び双極性障害と少なくとも同程度に蔓延している。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは、小児及び青年並びに成人に発症する。ＯＣＤに罹患している成人のおよそ１／３〜１／２が、幼児期にこの障害を発症していると報告されており、この障害は、典型的には本質的に慢性である。処置は、主に、認知行動療法（ＣＢＴ）と組み合わせた、セロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。概して、これらの介入に対する応答は、多少はあるものの、依然として効果が限定的であり（ＭＤＤにおける抗うつ応答とほぼ同等）、ＯＣＤの慢性化に鑑みて、満たされていない医学的必要性は非常に高いままである。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタミン酸の異常に関連している。ＯＣＤにおけるグルタミン酸シグナル伝達の機能障害の仮説は、ニューロイメージング、動物モデル、ポジショナルクローニング及び処置研究からの知見に基づいている。
【０００７】
ＯＣＤにおける強迫性の総体的症状は、主な自閉症スペクトラム障害基準：「行動、興味、又は活動の限局された反復的な様式」（提案されているＤＳＭ−５改訂版から）と現象学的、疫学的、そして恐らく（病因）病態生理学にかなり重複している。この概念を支持して、ヒトの遺伝学的研究では、セロトニントランスポーター及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の両遺伝子を、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける硬直的強迫性行動と、及びＯＣＤと、関連付けている。
【０００８】
加えて、統合失調性双極性障害の患者において、抗精神病薬によって誘導される強迫性症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体と関連付けられている。死後脳研究では、古典的抗精神病薬及び非定型抗精神病薬のいずれもがＥＡＡＴ３を減少させることが示され、このことは、ドーパミン及びセロトニンの調節を超える神経遮断性メカニズムにおけるこのトランスポーターの関与を示唆している。更に、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）における遺伝的変異は、抗精神病薬の応答に関連付けられている。
【０００９】
ＥＡＡＴ３がＯＣＤ並びに自閉症及び統合失調症における硬直的強迫性行動において重要な病態生理学的要素である、神経生物学的データ、ヒト遺伝学、イメージング研究及び実験的処置からの集束した証拠がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116-123, 2015
【非特許文献２】J. Neurosci., 32, 2552-2563, 2012
【非特許文献３】J. Neurosci 29, 14581-14595, 2009
【非特許文献４】Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408-416, 2009
【非特許文献５】Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005
【非特許文献６】J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006
【非特許文献７】Nat. Neurosci., 9, 119-126, 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びその上述の塩及びエステル並びに治療的活性物質としてのそれらの使用と、当該化合物、中間体、医薬組成物、当該化合物を含有する医薬、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルの製造方法と、ＥＡＡＴ３の活性に関連する障害若しくは症状の治療又は予防のための（特に、統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害などの精神障害の治療又は予防における）当該化合物、塩又はエステルの使用と、統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害などの精神障害の治療又は予防用の医薬の製造のための当該化合物、塩又はエステルの使用とである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はそれ以外においても望ましくないものではない塩を意味する。当該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に塩酸）、及び、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。有機塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などといった、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。式（Ｉ）で示される化合物の具体的な薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００１３】
「薬学的に許容し得るエステル」とは、一般式（Ｉ）で示される化合物が、インビボで親化合物へと変換して戻ることができる誘導体を提供するように官能基で誘導体化されてもよいことを意味する。このような化合物の例としては、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。加えて、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物（インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成可能な代謝的に不安定なエステルに類似のもの）は、本発明の範囲内である。
【００１４】
「保護基」（ＰＧ）と言う用語は、合成化学において慣用的にその用語に関連する意味で、他の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実行できるように、多官能性化合物の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去できる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、及びベンジル（Ｂｎ）基である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００１５】
略語uMは、マイクロモラーを意味し、記号μMに相当する。
【００１６】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLに相当する。
【００１７】
略語ugは、マイクログラムを意味し、記号μgに相当する。
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含むことができるし、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００１９】
Cahn-Ingold-Prelog順位則にしたがって、不斉炭素原子は、「Ｒ」配置又は「Ｓ」配置であることができる。
【００２０】
また、本発明の一実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）に従う化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）に従う化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に従う化合物である。
【００２１】
本発明のある具体的な実施態様は、Ｒ１が、メチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００２２】
本発明のある具体的な実施態様は、Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ｉｉ）エチル、
ｉｉｉ）イソプロピル、
ｉｖ）tert−ブチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
ｖｉ）シクロプロピルメチル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００２３】
本発明のある具体的な実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、
ｉｖ）メチル
ｖ）イソプロピル、
ｖｉ）メトキシ、
ｖｉｉ）シアノ、
ｖｉｉｉ）シクロプロピル、及び
ｉｘ）トリフルオロメチル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００２４】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）塩素、
ｉｉ）フッ素、
ｉｉｉ）シアノ、及び
ｉｖ）トリフルオロメチル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００２５】
本発明のある具体的な実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００２６】
本発明のより具体的な実施態様は、
Ｒ１’及びＲ１が、共にメチルであり；
Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ｉｉ）エチル、
ｉｉｉ）イソプロピル、
ｉｖ）tert−ブチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
ｖｉ）シクロプロピルメチル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、
ｉｖ）メチル
ｖ）イソプロピル、
ｖｉ）メトキシ、
ｖｉｉ）シアノ、及び
ｖｉｉｉ）シクロプロピル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）水素、
ｉｉ）塩素、
ｉｉｉ）フッ素、及び
ｉｖ）メチル
からなる群より選択される本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２７】
本明細書に記載される式（Ｉ）で示される化合物の具体的な例は、
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−プロパン−２−イルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−フェニル−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−プロパン−２−イルフェニル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−シアノフェニル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００２８】
本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の更なる具体的な例は、
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−シアノフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００２９】
本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明の一目的である。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次型合成経路又は収束型合成経路で実施してよい。本発明の合成を以下の一般的スキームに示す。本反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、それらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載の方法、又は、例えば（キラル）クロマトグラフィー若しくは結晶化などの当業者に公知の方法によって分離することができる。プロセスの以下の説明で使用する置換基及びしるしは、本明細書中に与えられている意味を有する。
【００３１】
一般に、ピラゾール誘導体Ｉは、
市販のピラゾールボロン酸ＩＩＩとのカップリング反応：
【化２】
2019517476.tif 000004
によって中間体ヨード誘導体ＩＩから、又は
ヨード誘導体ＩＶと市販のボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応：
【化３】
2019517476.tif 000005
によるか
のいずれかで調製することができる。
【００３２】
ヨード誘導体ＩＩは、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸ＶＩから出発して調製することができる。標準的な条件を用いて、市販のアミンＶＩＩとのアミド形成によって、アミドＶＩＩＩがもたらされ、これを市販のボロン酸誘導体Ｖとカップリングさせることでニトロ化合物ＩＸを生成することができ、これを塩化スズ（ＩＩ）で還元してアニリン誘導体Ｘを生成することができる。アニリンのヨウ素への周知の変換によって、ヨード構成要素ＩＩがもたらされる。
【化４】
2019517476.tif 000006
【００３３】
ヨード誘導体ＩＶの合成は、上記のヨード誘導体ＶＩＩＩから出発することができ、これを市販のピラゾールボロン酸ＩＩＩとのカップリング反応によってピラゾール誘導体ＸＩへと変換することができる。先に記載したように、ニトロ基のアニリンへの還元によって、誘導体ＸＩＩがもたらされる。ヨード誘導体ＩＶは、アニリンのヨウ素への公知の変換によって、誘導体ＸＩＩから調製することができる。
【化５】
2019517476.tif 000007
【００３４】
ピラゾール誘導体Ｉを合成する別の経路は、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸ＶＩから出発することができる。市販のボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応によってニトロ誘導体ＸＩＩを生成し、これを、先に記載したように、ニトロ基の還元、それに続くアニリンのヨウ素への周知の変換、及びその後のエステル形成によって、ヨード誘導体ＸＩＶへと変換することができる。ヨード誘導体ＸＩＶは、公知の方法によってボロナート誘導体ＸＶへと変換することができる。市販のブロモピラゾール誘導体ＸＶＩとのカップリング反応、及びその後の公知の方法によるエステル加水分解により、酸誘導体ＸＶＩＩが生成された。標準的な条件を用いる、市販のアミンＶＩＩとのアミド形成によって、最終アミドＩがもたらされる。
【化６】
2019517476.tif 000008
【００３５】
最終化合物Ｉを、市販のブロモピラゾール誘導体ＸＶＩとボロナートＸＶＩＩＩ（これは、公知の方法によってヨード構成要素ＩＩから調製することができる）とのカップリング反応によって調製することも可能である。
【化７】
2019517476.tif 000009
【００３６】
また、本発明の一実施態様は、上記の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物の存在下における式（ＩＩ）の化合物の反応：
【化８】
2019517476.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されるとおりである）
又は、
ｂ）式（Ｖ）の化合物の存在下における式（ＩＶ）の化合物の反応：
【化９】
2019517476.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである）
又は、
ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物の存在下における式（ＸＶＩＩ）の化合物の反応：
【化１０】
2019517476.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されるとおりである）
又は、
ｄ）式（ＸＶＩ）の化合物の存在下における式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の反応
【化１１】
2019517476.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されるとおりである）
を含む方法である。
【００３７】
また、本発明の一目的は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物である。
【００３８】
同様に、本発明の一目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物である。
【００３９】
本発明のある具体的な実施態様は、眼の状態（特に、緑内障）の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物である。
【００４０】
本発明はまた、眼の状態（特に、緑内障）の治療又は予防用の医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物の使用に関する。
【００４１】
また、本発明の一目的は、眼の状態（特に、緑内障）の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）に従う化合物を投与することを含む方法である。
【００４２】
また、本発明の一実施態様は、記載した方法のいずれか一つに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４３】
アッセイ手順
ＦＬＩＰＲ膜電位（ＦＭＰ）アッセイ
ヒトＥＡＡＴ３を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した底部が透明な９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中の増殖培地（グルタミン酸フリーのＤＭＥＭ（Invitrogen 11960-044）、１％ Pen Strep（GIBCO BRLナンバー15140-023 １０ml/l）、１０％ 非透析熱非働化ＦＣＳ、ピューロマイシン ５mg/l）中に、５５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、増殖培地を除去し、１００μl／ウェルのKrebs緩衝液（ＮａＣｌ １４０mM、ＫＣｌ ４．７mM、ＣａＣｌ２ ２．５mM、ＭｇＣｌ２ １．２mM、ＨＥＰＥＳ １１mM、Ｄ−グルコース １０mM、ｐＨ＝７．４）を添加した。次いで、１００μl／ウェルのＦＭＰアッセイ色素（ＦＬＩＰＲ膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）を添加することによって、細胞に取り込ませた。次いで、９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素が細胞へ導入され、そこで、細胞内タンパク質及び脂質に結合し、蛍光シグナルの増加がもたらされる。最大応答の８０％を引き起こす濃度のＬ−グルタミン酸をアゴニストとして用いることによって、ヒトＥＡＡＴ３でのアンタゴニスト力価を決定した。アゴニストであるＬ−グルタミン酸を添加する１５分前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR、Molecular Devices）及びフィルター＃２を用いることによって測定を行った。蛍光のピーク増加から基準値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸を添加しない蛍光）を減算したものとして応答を測定した。Cheng-Prusoff式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［ｌ＋（Ａ／ＥＣ５０）］（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害を生じるアンタゴニストの濃度であり；Ａは、ＩＣ５０をそれに対して（ＥＣ８０で）決めるアゴニストの濃度であり；ＥＣ５０は、５０％阻害を生じるアゴニストの濃度である）を用いてＫｂを決定した。
【００４４】
【表１】
2019517476.tif 000014
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）などの内服で、経鼻で（例えば、点鼻スプレーの形態で）、直腸内で（例えば、坐剤の形態で）、又は局所で眼に（例えば、液剤、軟膏、ゲル剤、又は水溶性高分子挿入物の形態で）、投与できる。しかし、投与は、筋肉内、静脈内、又は眼内に、非経口で（例えば、無菌注射液剤の形態で）も達成できる。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【００４７】
軟ゼラチンカプセル剤用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体材料及び液体のポリオールなどである。
【００４８】
液剤及びシロップ剤の製造のための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００４９】
注射液剤用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００５０】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体の又は液体のポリオールなどである。
【００５１】
局所眼製剤用の好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知の他の多くの担体及び賦形剤である。
【００５２】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、医薬製剤は、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００５３】
投薬量は、広い範囲内で変動することができ、当然のことながら、各具体的な症例における個別の要求に適合される。一般的に、経口投与の場合、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人当たり約３００mg）の、好ましくは１〜３回の個別の用量（これらは例えば同じ量からなり得る）に分割された、１日投薬量が適当であるはずである。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有し得、０．１〜２５mgの間であり得る必要な用量は、１日あたり１回の用量若しくは１週あたり１回の用量によって、又は１日あたり複数回の用量（２〜４回）によって、又は１週あたり複数回の用量によってのいずれかで投与され得る。しかし、本明細書に示される上限又は下限は、これが明記されている場合には超えてもよいことは明らかである。
【００５４】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【００５５】
【表２】
2019517476.tif 000015
【００５６】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で圧縮する。
【００５７】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【００５８】
【表３】
2019517476.tif 000016
【００５９】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６０】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械により、適切なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）中に充填する。
【００６１】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【００６２】
【表４】
2019517476.tif 000017
【００６３】
本発明を実施例によって以下に説明するが、これらは限定的なものではない。
【００６４】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、本明細書に記載の方法によって、又は、例えばキラルクロマトグラフィー若しくは結晶化などの当業者に公知の方法によって、純粋なエナンチオマーを得ることができる。
【実施例】
【００６５】
中間体１：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
【化１２】
2019517476.tif 000018
【００６６】
工程Ａ
ＴＨＦ（４９．１ml）中の市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２ｇ、６．８３mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、２．９８ml、１７．１mmol）、２−メチルプロパン−２−アミン（６１１mg、８７８μl、８．１９mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（３．５１ｇ、１０．９mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、エバポレートし、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３１ｇ、９７％）をオフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６６℃として生成した。
【００６７】
工程Ｂ
１，２−ジメトキシエタン（４４ml）及び２M Ｎａ２ＣＯ３（１１ml、２２mmol）中のＮ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３ｇ、６．６１mmol）と（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、８．５９mmol）との混合物を、超音波浴中、アルゴンで５分間パージし、トリフェニルホスフィン（３４７mg、１．３２mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４８mg、６６１μmol）を加えて、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ml）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ml）。合わせた有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートして、粗生成物（３．０９ｇ）を褐色の固体として得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、９２％）を褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃として生成した。
【００６８】
工程Ｃ
ＭｅＯＨ（４９．８ml）中のＮ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、６．５８mmol）の撹拌した溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．９４ｇ、２６．３mmol）を室温で加え、反応混合物を還流条件下で２時間撹拌し、エバポレートし、水（５０ml）及び２N ＮａＯＨ（５０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５ml）。合わせた有機層を水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物（褐色の固体、２．０８ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１〜５％）］により精製して、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（１．９０ｇ、９５％）を淡褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３１℃として生成した。
【００６９】
工程Ｄ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（１．８９９ｇ、６．２７mmol）、亜硝酸イソアミル（４．５９ｇ、５．２７ml、３７．６mmol）及びジヨードメタン（１０．２ｇ、３．０７ml、３７．６mmol）の混合物を、室温で１時間、その後、６５℃で５時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、トルエン（３０ml）を加え、混合物を蒸発乾固し、これを３回繰り返した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％）］により精製して、標題化合物（１．４１ｇ、５５％）を淡黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として生成した。
【００７０】
中間体２：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
【化１３】
2019517476.tif 000019
【００７１】
工程Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸、淡褐色の固体（４．３３ｇ、９７％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２６０．１［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１８２℃を、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、１７．１mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（２．６３ｇ、１８．８mmol）から、調製した。
【００７２】
工程Ｂ
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド、黄色の固体（１．０３ｇ、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃を、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（９１４mg、３．５０mmol）及び市販の２−メチルプロパン−２−アミン（３０７mg、４４１μl、４．２０mmol）から、調製した。
【００７３】
工程Ｃ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド、淡黄色の固体（０．９３ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１５℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（１．０３ｇ、３．２６mmol）から、調製した。
【００７４】
工程Ｄ
標題化合物、オフホワイト（０．８３ｇ、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４６℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（０．９３ｇ、３．２５mmol）から、調製した。
【００７５】
中間体３：  Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化１４】
2019517476.tif 000020
【００７６】
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、淡褐色の固体（０．５２ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８７．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（０．５０ｇ、１．４４mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ボロン酸（３５５mg、１．８７mmol）から、調製した。
【００７７】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、淡黄色の固体（０．４８ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２８．５℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．５２ｇ、１．４２mmol）から、調製した。
【００７８】
工程Ｃ
標題化合物、淡黄色の固体（０．４４ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３９℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．４６ｇ、１．３７mmol）から、調製した。
【００７９】
中間体４：  Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化１５】
2019517476.tif 000021
【００８０】
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド、オフホワイトの固体（１．２９ｇ、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５６℃を、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（１．７４ｇ、５．０mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（１．０ｇ、６．５mmol）から、調製した。
【００８１】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド、白色の固体（１．１５ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９５℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（１．２９ｇ、３．９０mmol）から、調製した。
【００８２】
工程Ｃ
標題化合物、淡黄色の泡状物（１．２３ｇ、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６６℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（１．１５ｇ、３．８３mmol）から、調製した。
【００８３】
中間体５：  ３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
【化１６】
2019517476.tif 000022
【００８４】
工程Ａ
３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド、オフホワイトの固体（１．４４ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１７℃を、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１．１７ｇ、４．０mmol）及び市販の２−メチルブタン−２−アミン（０．４２ｇ、４．８mmol）から、調製した。
【００８５】
工程Ｂ
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド、淡褐色の固体（０．６９ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７１．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（０．７２ｇ、１．９９mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（４０５mg、２．５９mmol）から、調製した。
【００８６】
工程Ｃ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド、淡黄色の固体（０．６２ｇ、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９２℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．２５ｇ、３．４８mmol）から、調製した。
【００８７】
工程Ｄ
標題化合物、淡黄色の固体（０．６５ｇ、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３６℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（０．６２ｇ、１．９６mmol）から、調製した。
【００８８】
中間体６：  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド
【化１７】
2019517476.tif 000023
【００８９】
工程Ａ
トルエン（６８ml）及びエタノール（１１．３ml）中の市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（３．６０ｇ、１２．３mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４５４mg、３９３μmol）の撹拌した溶液に、市販の４−クロロ−フェニルボロン酸（２．１１ｇ、１３．５mmol）、及び水（４．５６ml）中のＣｓ２ＣＯ３（４．４０ｇ、１３．５mmol）の溶液を、室温で加えた。反応混合物を還流条件下で１８時間撹拌し、次に室温に冷やした。混合物に、２N ＮａＯＨ（５０ml）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。いくらかの沈殿した物質を濾過により回収した。有機層を分け、当該沈殿した物質と一緒の水層に、濃塩酸（１８ml）を加えて、ｐＨ＜４にした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×７５ml）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートして、粗３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（３．２６ｇ、１１．７mmol）を褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２７６．１［（Ｍ−Ｈ）−］として生成し、続いてこれをメタノール（２９ml）に溶解した。撹拌した溶液に、塩化チオニル（１．５４ｇ、０．９４ml、１２．９mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を放置して室温まで昇温し、その後、還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗メチル ３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンゾアート（３．２６ｇ、１１．２mmol）を褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］として生成し、続いてこれをメタノール（２９ml）に溶解した。撹拌した溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（８．４８ｇ、４４．７mmol）を室温で加え、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌し、エバポレートし、残留物を水（１５０ml）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をジクロロ−メタンで抽出し（３×７５ml）、合わせた有機層を水（１５０ml）、ブライン（１５０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜５０％）］により精製して、メチル ３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ベンゾアート（２．２９ｇ、７１％）を黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２０℃として生成した。
【００９０】
工程Ｂ
ＴＨＦ（２４．１ml）中のメチル ３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ベンゾアート（２．４５ｇ、９．３６mmol）、亜硝酸イソアミル（６．８５ｇ、７．８６ml、５６．２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７８ｇ、９．３６mmol）及びジヨードメタン（１５．２ｇ、４．５８ml、５６．２mmol）の懸濁液を、室温で１時間、その後還流条件下で３時間、撹拌したままにした。反応混合物に、トルエン（３０ml）を室温で加え、混合物をエバポレートし、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、メチル ５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−ベンゾアート（３．１７ｇ、９１％）を淡黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９０．５℃として生成した。
【００９１】
工程Ｃ
ＴＨＦ（２．２４ml）、メタノール（２．２４ml）及び水（２．２４ml）中のメチル ５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−ベンゾアート（４９９mg、１．３４mmol）の撹拌した混合物に、水酸化リチウム一水和物（７３．１mg、１．７４mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌したままにし、３分の１に濃縮し、２N ＨＣｌ溶液（２．５８ml）を加え、沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−安息香酸（４４０mg、９２％）をオフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ−Ｈ）−］、融点２２２．５℃として生成した。
【００９２】
工程Ｄ
標題化合物、淡黄色の油状物（０．５１ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−安息香酸（４４１mg、１．２３mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチル−プロパンニトリル（１５５mg、１６９μl、１．８４mmol）から、調製した。
【００９３】
中間体７：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド
【化１８】
2019517476.tif 000024
【００９４】
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−ニトロベンズアミド、黄色の固体（１．５６ｇ、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（１．９５ｇ、５．６mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８２ｇ、７．２８mmol）から、調製した。
【００９５】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド、オフホワイトの固体（１．４１ｇ、１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１９．５℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．５４ｇ、４．４７mmol）から、調製した。
【００９６】
工程Ｃ
標題化合物、オフホワイトの固体（１．２８ｇ、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０６℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（１．４２ｇ、４．５２mmol）から、調製した。
【００９７】
中間体８：  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド
【化１９】
2019517476.tif 000025
【００９８】
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド、淡黄色の固体（１．２５ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃を、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販の２−シクロプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、４．５４mmol）から、調製した。
【００９９】
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、淡黄色の固体（０．９８ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９９℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．２５ｇ、３．４８mmol）から、調製した。
【０１００】
工程Ｃ
標題化合物、淡褐色の固体（１．０ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５２℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．９７ｇ、２．９５mmol）から、調製した。
【０１０１】
中間体９：  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド
【化２０】
2019517476.tif 000026
【０１０２】
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド、淡黄色の泡状物（１．３６ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．５０ｇ、５．４０mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．５８ｇ、６．４８mmol）から、調製した。
【０１０３】
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、淡黄色の泡状物（０．５４ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５０℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（０．６０ｇ、１．７２mmol）から、調製した。
【０１０４】
工程Ｃ
標題化合物、淡黄色の泡状物（０．５２ｇ、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７９℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．５２ｇ、１．６３mmol）から、調製した。
【０１０５】
中間体１０：  ３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化２１】
2019517476.tif 000027
【０１０６】
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、オフホワイトの固体（０．６３ｇ、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃を、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販の１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（５７７mg、４．５４mmol）から、調製した。
【０１０７】
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、淡黄色の固体（０．５７ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５０℃を、中間体１、工程Ｃの一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．６３ｇ、１．６３mmol）から、調製した。
【０１０８】
工程Ｃ
標題化合物、淡黄色の固体（０．５３ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃を、中間体１、工程Ｄの一般的方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．５６ｇ、１．５８mmol）から、調製した。
【０１０９】
実施例１：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化２２】
2019517476.tif 000028
密閉管中で、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）、市販の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６７．６mg、３２５μmol）、１，２−ジメトキシエタン（１．６７ml）及び２M 炭酸ナトリウム溶液（４１６μl、８３３μmol）の混合物を、超音波浴中、アルゴンで５分間パージし、トリフェニルホスフィン（１３．１mg、５０μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．６１mg、２５μmol）を加えて、反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌したままにした。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（１０〜６０％）］により精製して、標題化合物（７３mg、７９％）を淡褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９１℃として生成した。
【０１１０】
実施例２：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化２３】
2019517476.tif 000029
標題化合物、白色の固体（６１mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１０℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から、調製した。
【０１１１】
実施例３：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化２４】
2019517476.tif 000030
標題化合物、オフホワイトの固体（６３mg、５７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から、調製した。
【０１１２】
実施例４：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
【化２５】
2019517476.tif 000031
標題化合物、白色の固体（３９mg、３４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０９℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から、調製した。
【０１１３】
実施例５：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化２６】
2019517476.tif 000032
標題化合物、白色の泡状物（７０mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８４℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（４６．２mg、３００μmol）から、調製した。
【０１１４】
実施例６：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化２７】
2019517476.tif 000033
標題化合物、淡黄色の固体（９１mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１１５】
実施例７：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化２８】
2019517476.tif 000034
標題化合物、オフホワイトの泡状物（１０４mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８１℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１１６】
実施例８：  Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化２９】
2019517476.tif 000035
標題化合物、オフホワイトの固体（９５mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８２℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１１７】
実施例９：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３０】
2019517476.tif 000036
標題化合物、淡黄色の固体（８８mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販のｐ−トリル−ボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１１８】
実施例１０：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３１】
2019517476.tif 000037
標題化合物、白色の泡状物（９６mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８６℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルフェニル）−ボロン酸（５３．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１１９】
実施例１１：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３２】
2019517476.tif 000038
標題化合物、淡褐色の泡状物（９６mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７９℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メトキシフェニル）−ボロン酸（４９．４mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２０】
実施例１２：  Ｎ−tert−ブチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３３】
2019517476.tif 000039
標題化合物、オフホワイトの泡状物（１０３mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８１℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２１】
実施例１３：  Ｎ−tert−ブチル−３−フェニル−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３４】
2019517476.tif 000040
標題化合物、淡赤色の固体（８６mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６８℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販のフェニル−ボロン酸（３９．６mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２２】
実施例１４：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３５】
2019517476.tif 000041
標題化合物、オフホワイトの泡状物（９６mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８３℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シクロプロピル−フェニル）−ボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２３】
実施例１５：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３６】
2019517476.tif 000042
標題化合物、オフホワイトの固体（８５mg、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２４】
実施例１６：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３７】
2019517476.tif 000043
標題化合物、オフホワイトの泡状物（９８mg、％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８７℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２５】
実施例１７：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化３８】
2019517476.tif 000044
標題化合物、淡赤色の泡状物（９１mg、％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９４℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シアノ−フェニル）−ボロン酸（４７．８mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２６】
実施例１８：  ３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−ブタン−２−イル）−ベンズアミド
【化３９】
2019517476.tif 000045
標題化合物、白色の固体（４０mg、３８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８３．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（中間体５）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２７】
実施例１９：  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−ブタン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化４０】
2019517476.tif 000046
標題化合物、白色の泡状物（８０mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７２．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（中間体５）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２８】
実施例２０：  Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化４１】
2019517476.tif 000047
標題化合物、淡赤色の泡状物（９３mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８１℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１２９】
実施例２１：  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化４２】
2019517476.tif 000048
標題化合物、淡黄色の泡状物（８０mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９６℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体６）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３０】
実施例２２：  ３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化４３】
2019517476.tif 000049
標題化合物、白色の泡状物（７０mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１９℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体６）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３１】
実施例２３：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化４４】
2019517476.tif 000050
標題化合物、白色の泡状物（７０mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６６℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７６．１mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３２】
実施例２４：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化４５】
2019517476.tif 000051
標題化合物、オフホワイトの泡状物（７４mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６８℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３３】
実施例２５：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（シクロプロピル−メチル）−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
【化４６】
2019517476.tif 000052
標題化合物、白色の固体（８４mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８０．６mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３４】
実施例２６：  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化４７】
2019517476.tif 000053
標題化合物、淡黄色の泡状物（９９mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６９℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体８）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３５】
実施例２７：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド
【化４８】
2019517476.tif 000054
標題化合物、白色の固体（６１mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３６】
実施例２８：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−フェニル−ベンズアミド
【化４９】
2019517476.tif 000055
標題化合物、白色の固体（５６mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９９．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販のフェニル−ボロン酸（３９．６mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３７】
実施例２９：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド
【化５０】
2019517476.tif 000056
標題化合物、白色の固体（６５mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０２℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３８】
実施例３０：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−メチル−フェニル）−ベンズアミド
【化５１】
2019517476.tif 000057
標題化合物、白色の固体（５７mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９３℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販のｐ−トリル−ボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１３９】
実施例３１：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【化５２】
2019517476.tif 000058
標題化合物、白色の固体（６８mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メトキシフェニル）−ボロン酸（４９．４mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４０】
実施例３２：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド
【化５３】
2019517476.tif 000059
標題化合物、白色の固体（５２mg、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４１】
実施例３３：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド
【化５４】
2019517476.tif 000060
標題化合物、白色の固体（６９mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４２】
実施例３４：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
【化５５】
2019517476.tif 000061
標題化合物、白色の固体（６４mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０９．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルフェニル）−ボロン酸（５３．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４３】
実施例３５：  ３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化５６】
2019517476.tif 000062
標題化合物、黄色の固体（４８mg、４４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６６℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体８）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４４】
実施例３６：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ベンズアミド
【化５７】
2019517476.tif 000063
標題化合物、白色の固体（５３mg、５２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４５】
実施例３７：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−シクロプロピル−フェニル）−ベンズアミド
【化５８】
2019517476.tif 000064
標題化合物、白色の固体（６０mg、５８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９８．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シクロプロピル−フェニル）−ボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４６】
実施例３８：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−シアノ−フェニル）−ベンズアミド
【化５９】
2019517476.tif 000065
標題化合物、白色の固体（６３mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０１．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シアノ−フェニル）−ボロン酸（４７．８mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４７】
実施例３９：  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化６０】
2019517476.tif 000066
標題化合物、オフホワイトの泡状物（８０mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８０．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体９）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４８】
実施例４０：  ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化６１】
2019517476.tif 000067
標題化合物、オフホワイトの泡状物（９０mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７７．５℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１０）（１１７mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１４９】
実施例４１：  ３−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化６２】
2019517476.tif 000068
標題化合物、オフホワイトの泡状物（６０mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８３℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体９）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１５０】
実施例４２：  ３−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化６３】
2019517476.tif 000069
標題化合物、淡黄色の泡状物（３０mg、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８１℃を、実施例１の一般的方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１０）（１１７mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１５１】
実施例４３：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化６４】
2019517476.tif 000070
標題化合物、白色の泡状物（８５mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７２℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７６．１mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１５２】
実施例４４：  Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化６５】
2019517476.tif 000071
標題化合物、白色の泡状物（８７mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６９℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８０．６mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１５３】
実施例４５：  Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化６６】
2019517476.tif 000072
標題化合物、オフホワイトの泡状物（５５mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７２℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（８０．０mg、０．１９mmol）及び市販の１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５８．９mg、０．２５mmol）から、調製した。
【０１５４】
実施例４６：  Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化６７】
2019517476.tif 000073
標題化合物、白色の固体（９０mg、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８８℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８０．６mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１５５】
実施例４７：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化６８】
2019517476.tif 000074
標題化合物、オフホワイトの固体（８７mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロニック（４５．５mg、３２５μmol）から、調製した。
【０１５６】
実施例４８：  Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化６９】
2019517476.tif 000075
標題化合物、白色の泡状物（６７mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７０℃を、実施例１の一般的方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロニック（４５．５mg、３２５μmol）から、調製した。
【国際調査報告】
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