(57)【要約】  本発明は、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートの即時放出性製剤および障害を治療するためにそれを使用する方法に関する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートの経口送達のための即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、
前記錠剤の約９０〜９８重量％の量の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩；
前記錠剤の約１〜５重量％の量の少なくとも１つのバインダー；および
前記錠剤の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；
を含み、
ここで、前記錠剤は、その中に含まれる前記の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への前記錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２】
請求項１の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、その中に含まれる前記の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも９５％を、対象への前記錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項３】
請求項１または２の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、崩壊剤を含まない、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記の少なくとも１つのバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、アルファ化澱粉、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、澱粉、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー（架橋したポリアクリレート）、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油（１型）、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、および、アルギン酸ナトリウムの少なくとも１つから選択される、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記の少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸亜鉛の少なくとも１つから選択される、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤の約９０〜９８重量％の量の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩；
前記錠剤の約１〜５重量％の量のヒドロキシプロピルセルロース；および
前記錠剤の約０．１〜２重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
コーティングをさらに含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項８】
請求項７の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記コーティングは、カラーオーバーコートである、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩は、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートハイドロクロライドである、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、楕円形の形状である、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、約３００ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、約１５０ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、約７５ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、約３７．５ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項１５】
それを必要とする対象における睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満を治療する、または、それを必要とする対象における禁煙を促進する方法であって、
請求項１から１４のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤を前記対象に投与するステップを含む、
方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法であって、
前記錠剤は、１日あたり１回投与される、
方法。
【請求項１７】
請求項１５の方法であって、
前記錠剤は、１日あたり１回よりも多く投与される、
方法。
【請求項１８】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートの経口送達のための即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、前記錠剤の約９０〜９８重量％の量の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含み；
ここで、前記錠剤は、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５、およびｐＨ６．８において、前記（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩の実質的に同一の溶解速度を示す、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項１９】
請求項１８の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、その中に含まれる前記の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への前記錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２０】
請求項１８または１９の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、その中に含まれる前記の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも９５％を、対象への前記錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２１】
請求項１８から２０のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、崩壊剤を含まない、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２２】
請求項１８から２１のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、
前記錠剤の約９０〜９８重量％の量の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩；
前記錠剤の約１〜５重量％の量の少なくとも１つのバインダー；および
前記錠剤の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤
を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２３】
請求項２２の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記の少なくとも１つのバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、アルファ化澱粉、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、澱粉、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー（架橋したポリアクリレート）、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油（１型）、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、および、アルギン酸ナトリウムの少なくとも１つから選択される、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２４】
請求項２２または２３のいずれかの即時放出性圧縮錠剤であって、
前記の少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸亜鉛の少なくとも１つから選択される、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２５】
請求項１８から２４のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤の約９０〜９８重量％の量の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩；
前記錠剤の約１〜５重量％の量のヒドロキシプロピルセルロース；および
前記錠剤の約０．１〜２重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２６】
請求項１８から２５のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
コーティングをさらに含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２７】
請求項２６の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記コーティングは、カラーオーバーコートである、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２８】
請求項１８から２７のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩は、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートハイドロクロライドである、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項２９】
請求項１８から２８のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、楕円形の形状である、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項３０】
請求項１８から２９のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は約３００ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項３１】
請求項１８から２９のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、約１５０ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項３２】
請求項１８から２９のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、約７５ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項３３】
請求項１８から２９のいずれか一項の即時放出性圧縮錠剤であって、
前記錠剤は、約３７．５ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩を含む、
即時放出性圧縮錠剤。
【請求項３４】
それを必要とする対象における睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満を治療する、または、それを必要とする対象における禁煙を促進する方法であって、
請求項１８から３３のいずれか一項の圧縮錠剤または経口剤形を前記対象に投与するステップを含む、
方法。
【請求項３５】
請求項３４の方法であって、
前記の錠剤または経口剤形は、１日あたり１回投与される、
方法。
【請求項３６】
請求項３４の方法であって、
前記の錠剤または経口剤形は、１日あたり１回よりも多く投与される、
方法。
【請求項３７】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩の即時放出性経口剤形であって、
前記経口剤形は、
前記経口剤形の約９０〜９８重量％の量の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩；
前記経口剤形の約１〜５重量％の量の少なくとも１つのバインダー；および
前記経口剤形の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；
を含み、
ここで、前記経口剤形は、その中に含まれる前記の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への前記経口剤形の投与後１５分未満の期間内に放出する、
即時放出性経口剤形。
【請求項３８】
それを必要とする対象における睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満を治療する、または、それを必要とする対象における禁煙を促進する方法であって、
請求項３７の圧縮錠剤または経口剤形を前記対象に投与するステップを含む、
方法。
【請求項３９】
請求項３８の方法であって、
前記の錠剤または経口剤形は、１日あたり１回投与される、
方法。
【請求項４０】
請求項３８の方法であって、
前記の錠剤または経口剤形は、１日あたり１回よりも多く投与される、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［優先権の陳述］
本発明は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の下で、２０１６年９月６日に出願された米国仮出願番号６２／３８３，８１８の利益を主張し、その内容全体は本明細書中に参照により援用される。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）の即時放出性製剤および障害を治療するためにそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＰＣは、過剰な日中の眠気、脱力発作、睡眠発作、疲労、鬱病、双極性障害、線維筋痛、およびその他を含む様々な障害の治療において有用であることが示されているフェニルアラニンアナログである。例えば、米国特許番号８，２３２，３１５；８，４４０，７１５；８，５５２，０６０；８，６２３，９１３；８，７２９，１２０；８，７４１，９５０；８，８９５，６０９；８，９２７，６０２；９，２２６，９１０；および９，３５９，２９０；および米国公開番号２０１２／０００４３００および２０１５／００１８４１４を参照。ＡＰＣ（他の名称も有する）および関連する化合物を生産する方法は、米国特許番号５，９５５，４９９；５，７０５，６４０；６，１４０，５３２および５，７５６，８１７に見ることができる。全ての上記の特許および出願は、全ての目的に関してそれらの全体で参照により本明細書中に援用される。
【０００４】
本発明は、ＡＰＣに応答する障害の治療に適切なＡＰＣの即時放出性製剤を提供することによって、当該分野における欠点を克服する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＡＰＣの即時放出性製剤の開発に関する。本発明は、さらに、ＡＰＣに応答する障害の治療のための製剤の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の一実施態様は、ＡＰＣの経口送達のための即時放出性圧縮錠剤に関し、錠剤は、
錠剤の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩；
錠剤の約１〜５重量％の量の少なくとも１つのバインダー；および
錠剤の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；を含み、
ここで、錠剤は、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する。
【０００７】
本発明は、さらにＡＰＣの即時放出性経口剤形に関し、経口剤形は、
経口剤形の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩；
経口剤形の約１〜５重量％の量の少なくとも１つのバインダー；および
経口剤形の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；を含み、
ここで、経口剤形は、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への経口剤形の投与後１５分未満の期間内に放出する。
【０００８】
また、本発明は、ＡＰＣの経口送達のための即時放出性圧縮錠剤にも関し、錠剤は、錠剤の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩を含み；ここで、錠剤は、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５、およびｐＨ６．８において、ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の実質的に同一の溶解速度を示す。
【０００９】
本発明は、さらに、ＡＰＣによる治療に適している障害、例えば、それを必要とする対象における睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満を治療する、または、それを必要とする対象における禁煙を促進する方法に関し、本発明の圧縮錠剤を対象に投与するステップを含む。
【００１０】
本発明は、本明細書における図面および以下に示される明細書において、より詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】即時放出性ＡＰＣ錠剤の溶解速度を示す。
【図２】即時放出性ＡＰＣ錠剤の溶解速度に対するコーティングの効果を示す。
【図３】即時放出性ＡＰＣ錠剤の溶解速度に対する錠剤サイズの効果を示す。
【図４】即時放出性ＡＰＣ錠剤の溶解速度に対する崩壊剤の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、異なる形態で具体化され得て、本明細書に示される実施態様に限定されると解釈されるべきでない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が徹底的かつ完全であるように、そして、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるように提供される。例えば、一実施態様に関して説明される特徴は、他の実施態様へ組み込まれ得て、特定の実施態様に関して説明される特徴は、その実施態様から削除され得る。加えて、本明細書において示唆される実施態様に対する非常に多くの変動および追加は、本開示に照らして当業者に明らかであり、本発明から逸脱しない。
【００１３】
別段の定義がされない限り、本明細書において用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者の一人によって一般に理解されるのと同一の意味を持つ。本明細書において、本発明の説明において用いられる専門用語は、特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、本発明の制限を意図しない。
【００１４】
文脈が別段の指示をしない限り、本明細書に記載される本発明の様々な特徴は、任意の組み合わせで用いられ得ることが明確に意図される。
【００１５】
さらに、本発明は、本発明の一部の実施態様では、本明細書において示される任意の特徴または特徴の組み合わせが、除外または省略され得ることも検討する。
【００１６】
説明すると、複合体は構成要素Ａ、ＢおよびＣを含む、と明細書が述べる場合、Ａ、ＢまたはＣのいずれか、またはそれらの組み合わせが、単独または任意の組み合わせで省略および放棄され得ることが明確に意図される。
【００１７】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、全ての目的に関してそれらの全体で本明細書において参照により援用される。
【００１８】
本明細書において用いられる「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、１つまたは１つよりも多くを意味し得る。例えば、「ａ」細胞は、単一の細胞または多数の細胞を意味し得る。
【００１９】
また、本明細書において用いられる「および／または」は、関係がある挙げられた項目の１つまたは複数の任意および全てのあり得る組み合わせ、ならびに、代替において解釈された場合（「または」）は、組み合わせの欠失を指し、および包含する。
【００２０】
さらに、本明細書において用いられる用語「約」は、本発明の化合物または薬剤の量、投与量、時間、温度などのような測定可能な値を指す場合、規定の量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、または、実に±０．１％の変動を包含することを意味する。
【００２１】
用語「からなる本質的になる」（および文法上の変形）は、本発明の組成物に適用される場合、さらなる構成要素が組成物を実質的に変更しない限り、組成物がさらなる構成要素を含んでよいことを意味する。用語「実質的に変更される」は、組成物に適用される場合、挙げられた構成要素からなる組成物の有効性と比較して、少なくとも約２０％以上の組成物の治療的有効性における増大または低減を指す。
【００２２】
本明細書において用いられる用語「治療的有効量」または「有効量」は、調節効果を与える、例えば、当技術分野でよく知られているように、対象の状態の改善（例えば、１つまたは複数の症候における）、状態の進行の遅延または減少、障害の発症の遅延、および／または、臨床パラメーター、疾患または病気などの変化を含む、障害、疾患または病気を煩う対象に対して有益な効果であり得る、本発明の組成物、化合物、または薬剤の量を指す。例えば、治療的有効量または有効量は、少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％、対象における状態を改善する、組成物、化合物、または薬剤の量を指し得る。
【００２３】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、調節効果を与える、例えば、当技術分野でよく知られているように、対象の状態の改善（例えば、１つまたは複数の症候における）、状態の進行の遅延または減少、および／または臨床パラメーター、疾患または病気などの変化を含む、障害、疾患または病気を煩う対象に対して有益な効果であり得る、任意のタイプの作用を指す。
【００２４】
「ＡＰＣによる治療に適している障害」は、対象へのＡＰＣの投与が、対象における障害の１つまたは複数の症候の治療をもたらす任意の障害を指す。そのような障害の例は、制限されずに、睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満を含む。
【００２５】
本明細書において用いられる「薬学的に許容できる」は、生物学的または他の点で望ましくないものでない材料を意味し、すなわち、材料は、実質的な有害な生物学的効果を引き起こさずに、または、それが含まれる組成物の任意の他の構成要素と有害な様式で相互作用せずに、本発明の組成物と共に個人に投与され得る。材料は、当業者がよく知るように、通常は、活性成分の任意の分解を最小限にするように、および、対象における任意の有害な副作用を最小限にするように選択される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；２１ｓｔｅｄ．２００５を参照）。
【００２６】
「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」は、組み合わせた効果を生じさせるのに時間が十分に近いことを意味する（すなわち、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）は、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であり得て、または、互いに前後の短い期間内に生じる２以上のイベントであり得る）。一部の実施態様では、２以上の化合物の「同時」の投与は、２つの化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分に時間が近くに投与されることを意味する。２つの化合物は、同一または異なる製剤において、または連続して投与されてよい。同時的な投与は、投与の前に化合物を混合することによって、または、２つの異なる製剤内に、例えば、同じ時点であるが異なる解剖的部位に化合物を投与する、または異なる投与経路を用いることによって、行なわれてよい。
【００２７】
本発明は、ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の即時放出性のための製剤および剤形を提供する。本明細書に記載の製剤は、非常に水可溶性である高い投与量の薬物の即時放出性に適している。特定の実施態様では、即時放出性製剤は単位投与形態として提供されて、特定の実施態様では、即時放出性製剤は即時放出性錠剤として提供される。
【００２８】
特定の実施態様では、本明細書に記載の即時放出性ＡＰＣ組成物は、治療的有効量のＡＰＣまたはその代替塩を含む。ＡＰＣの遊離塩基の構造は、式Ｉとして以下に提供される。
2019533640.tif 000003
【００２９】
固形形態でのＡＰＣの投与は、いくつかの挑戦を与える。ＡＰＣによって治療される患者は、取扱および飲み込みを困難にさせる病状を有するので、口で固形医薬を飲むことが困難であり得る。したがって、最も多い量の活性成分を取り込んで所望の溶解プロファイルを満たしながら、錠剤のサイズを出来るだけ小さく維持することが望ましい。加えて、溶解を速めるための高レベルの賦形剤を伴わずに迅速に溶解する製剤を有することが望ましい。
【００３０】
したがって、本発明の一態様は、ＡＰＣの経口送達のための即時放出性圧縮錠剤に関し、錠剤は、
錠剤の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩；
錠剤の約１〜５重量％の量の少なくとも１つのバインダー；および
錠剤の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；を含み、
ここで、錠剤は、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する。
【００３１】
一実施態様では、錠剤は、
錠剤の約９１〜９５重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩；
錠剤の約２〜３重量％の量の少なくとも１つのバインダー；
錠剤の約０．１〜１重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；および
任意選択で、錠剤の約３〜４重量％の量の表面的フィルムコート；を含み、
ここで、錠剤は、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する。
【００３２】
一実施態様では、錠剤は、
錠剤の約９３．２２重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩；
錠剤の約２．８７重量％の量の少なくとも１つのバインダー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）；
錠剤の約０．５２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および
任意選択で、錠剤の約３〜４重量％の量の表面的フィルムコート（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ｙｅｌｌｏｗ）；を含み、
ここで、錠剤は、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する。
【００３３】
本発明は、さらに、ＡＰＣの即時放出性経口剤形に関し、経口剤形は、
経口剤形の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩；
経口剤形の約１〜５重量％の量の少なくとも１つのバインダー；および
経口剤形の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；を含み、
ここで、経口剤形は、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への経口剤形の投与後１５分未満の期間内に放出する。
【００３４】
本明細書において提供される製剤および単位投与形態は、ＡＰＣ、ならびに、ＡＰＣの互変異性体、溶媒和物および複合体を含む、薬学的に許容できる塩、水和物、異性体の即時放出を達成するために使用され得る。
【００３５】
ＡＰＣの適切な塩は、制限されずに、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｏａｔｅ）、ペクチン塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。シュウ酸塩のような他の塩は、それら自体では薬学的に許容できないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩の取得における中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。特定の実施態様では、塩は、塩酸塩である。
【００３６】
本明細書における式の化合物は、任意の基礎的な窒素含有基の四級化を有するものをその中に含む。
【００３７】
本明細書における議論は、単純性のために、立体異性に言及せずに提供される。当業者は、本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含んでよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物および単一の光学異性体として生じることを理解する。これらの化合物の全てのそのような異性体は、明白に本発明に含まれる。
【００３８】
特に記載のない限り、本明細書に描かれる構造は、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除く、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３９】
本明細書における議論はまた、多型、水和物、包接体、溶媒和物、包含化合物、異性体、または化合物の他の形態にも言及せずに提供される。これらの化合物の全てのそのような形態は、明白に本発明内に含まれる。
【００４０】
さらに、本発明の化合物は、インビボで活性化合物に変換される化合物のプロドラッグを含む。例えば、化合物は、細胞の透過性を高めるように改変され得て（例えば、極性基のエステル化によって）、それから、細胞の酵素によって、活性薬剤を生産するように変換される。プロドラッグとして帯電または反応性部分をマスクする方法は、当業者に公知である（例えば、Ｐ．Ｋｏｒｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｕ．Ｋ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１を参照）。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、インビボで急速に変換されて、例えば、加水分解によって血中に上記の式の親化合物を生じさせる化合物を指し、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照し、その両方とも、本明細書中に参照により援用される。また、米国特許番号６，６８０，２９９も参照。例示的なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の活性を有する活性薬物へ対象によってインビボで代謝されるプロドラッグを含み、ここで、プロドラッグは、アルコールまたはカルボン酸基のエステル（そのような基が化合物内に存在するならば）；アミン基またはカルボン酸基のアミド（そのような基が化合物内に存在するならば）；アミン基のウレタン（そのような基が化合物内に存在するならば）；アルコール基のアセタールまたはケタール（そのような基が化合物内に存在するならば）；アミン基のイミンまたはＮ−マンニッヒ塩基（そのような基が化合物内に存在するならば）；または、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、またはチアゾリジン（そのような基が化合物内に存在するならば）であり、例えば、米国特許番号６，６８０，３２４および米国特許番号６，６８０，３２２に記載される。
【００４２】
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容できるプロドラッグ」（および同様の用語）は、ヒトおよび／または他の動物の組織と接触して使用するのに適切な、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などのない、合理的な危険／利益比に見合ってそれらの使用目的に効率的な、十分な医学的判断の範囲内の本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能である場合は本発明の化合物の双性イオン性形態を指す。
【００４３】
一部の実施態様では、錠剤は、対象への錠剤の投与後１５分未満、例えば、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、または５分未満の期間内に、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を放出する。一部の実施態様では、錠剤は、対象への錠剤の投与後３０分未満の期間内に、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を放出する。
【００４４】
特定の実施態様では、錠剤は、崩壊剤を含まない。本明細書において用いられる用語「崩壊剤」は、水性環境内で錠剤の分解を促進するために錠剤に添加される薬剤を指す。本発明の錠剤は、崩壊よりむしろ溶解するという点で利点がある。本発明では、製剤内の崩壊剤の存在は、ＡＰＣの放出を実際には遅くさせ得る。
【００４５】
特定の実施態様では、ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩は、錠剤の約９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、または９８重量％の量またはその中の任意の値または範囲で存在する。特定の実施態様では、ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩は、約９０％〜約９８％、約９２％〜約９８％、約９４％〜約９８％、約９６％〜約９８％、約９０％〜約９２％、約９０％〜約９４％、約９０％〜約９６％、約９２％〜約９４％、約９２％〜約９６％、または約９４％〜約９６％の量で存在する。
【００４６】
特定の実施態様では、少なくとも１つのバインダーは、錠剤の約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、または５重量％の量またはその中の任意の値または範囲で存在する。特定の実施態様では、少なくとも１つのバインダーは、約１％〜約５％、約２％〜約５％、約３％〜約５％、約４％〜約５％、約１％〜約２％、約１％〜約３％、約１％〜約４％、約２％〜約３％、約２％〜約４％、または約３％〜約４％の量で存在する。錠剤は、少なくとも１つのバインダー、例えば、１、２、３、４、５、またはそれよりも多くのバインダーを含んでよい。
【００４７】
特定の実施態様では、少なくとも１つのバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、アルファ化澱粉、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、澱粉、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー（架橋したポリアクリレート）、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油（１型）、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、および、アルギン酸ナトリウムの少なくとも１つまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。一部の実施態様では、少なくとも１つのバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４８】
特定の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、錠剤の約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、または２．０重量％の量またはその中の任意の値または範囲で存在する。特定の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、約０．１％〜約２．０％、約０．５％〜約２．０％、約１．０％〜約２．０％、約１．５％〜約２．０％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約１．０％、約０．１％〜約１．５％、約０．５％〜約１．０％、約０．５％〜約１．５％、または約１．０％〜約１．５％の量で存在する。錠剤は、少なくとも１つの潤滑剤、例えば、１、２、３、４、５、またはそれよりも多くの潤滑剤を含んでよい。即時放出性製剤が錠剤の剤形として提供される場合、さらにより低い潤滑剤レベルが、錠剤化中の「パッファー（ｐｕｆｆｅｒ）」システムの使用によって達成され得る。そのようなシステムは、当技術分野で知られていて、市販されていて、そして、製剤全体よりむしろパンチおよび金型の表面に直接的に潤滑剤を適用する。
【００４９】
特定の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸亜鉛の少なくとも１つまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。一部の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の実施態様では、ステアリン酸マグネシウムは、１つまたは複数の他の潤滑剤または界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせて用いられ得る。特に、ステアリン酸マグネシウムの潜在的な疎水性特性を克服する必要がある場合は、ラウリル硫酸ナトリウムが、ステアリン酸マグネシウムを用いるときに含められてもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００））。
【００５０】
一部の実施態様では、少なくとも１つのバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施態様では、少なくとも１つのバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロースであり、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００５１】
特定の実施態様では、錠剤は、コーティングされる。コーティングは、制限されずに、カラーオーバーコートであってよい。
【００５２】
一部の実施態様では、ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩は、ＡＰＣ塩酸塩である。
【００５３】
錠剤は、即時放出に適切であって、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％の放出を可能にする任意の形状であってよい。一部の実施態様では、錠剤は、表面積対体積比を最大化して、迅速な溶解を促進する。一部の実施態様では、錠剤は、楕円形の形状である。
【００５４】
錠剤は、単位投与形態としての投与に適切な任意の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩を含んでよい。一部の実施態様では、錠剤は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの薬物またはその中の任意の範囲または値、例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含む。
【００５５】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩は、当技術分野で知られていて本明細書において説明される方法によって得られてよく、または合成されてよい。ＡＰＣを合成する反応スキームの詳細は、米国特許番号５，７０５，６４０；５，７５６，８１７；５，９５５，４９９；および６，１４０，５３２に記載されていて、全て、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
【００５６】
本明細書において用いられる「即時放出」は、ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩、水和物、異性体、互変異性体、溶媒和物または複合体を、約１５分未満の期間内に、通常は経口摂取から約１分〜約１５分に、実質的に完全にユーザーの消化管内に放出する組成物を指す。そのような送達速度は、薬物が、経口溶液に対して生物学的同等性である様式で消化管によって吸収されるのを可能にする。そのような迅速な吸収は、典型的に、そのような剤形内に包含された薬物が消化管のより上側の部分において溶解する場合、即時放出性の単位投与形態、例えば、錠剤、カプレットまたはカプセルに関して生じる。
【００５７】
放出速度は、標準的な溶解試験方法を用いて測定され得る。例えば、標準的な条件は、ＦＤＡガイダンスに記載されるものであってよい（例えば、５０ｒｐｍ、３７℃、ＵＳＰ  ２パドル、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８媒体、９００ｍｌ、１試験品目／容器）。
【００５８】
本明細書において用いられる「溶解速度」は、放出媒体へ単位時間あたりに剤形からインビトロで放出される薬物の量を指す。
【００５９】
本明細書において用いられる「バイオアベイラビリティー」は、概算の曲線下面積、または、活性薬物の静脈内投与後の体循環内の活性薬物のＡＵＣと比較した場合の本明細書において開示される剤形を用いた経口投与後の体循環内の活性薬物のＡＵＣを指す。ＡＵＣは、薬物がＧＩ管内で吸収される程度によって影響を受ける。
【００６０】
産物は、参照産物に対する試験産物の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）が８０％〜１２５％の範囲内である場合、「生物学的同等性」であると考えられる。
【００６１】
用語「ＡＵＣ（０−ｔ）」は、時間０から時間ｔまでの血漿濃度曲線の下の領域を意味する。
【００６２】
用語「ＡＵＣ（０−∞）」または「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」は、時間０から無限大までの血漿濃度時間曲線の下の領域を意味する。
【００６３】
「Ｃｍａｘ」は、ＡＰＣの最大血漿濃度を指す。
【００６４】
「Ｔｍａｘ」は、所定の薬物に関する最大血漿濃度に対する時間を指す。
【００６５】
「ｔ１／２」は、薬物の最終除去段階中に血漿濃度を５０％減少させるための時間を指す。
【００６６】
経口投与に適切な即時放出性製剤は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプレットまたは充填カプセルを含んでよく、前記剤形の１つまたは複数の患者によるその摂取の際に、治療的に効果的な投与量のＡＰＣを送達することができ、そのそれぞれは、例えば、約１〜約１０００ｍｇのＡＰＣの投与量を提供することができる。さらに、即時放出性剤形は、錠剤の分割を通して投与量の調節を容易にする形状にされ得て、またはスコアされ得る。
【００６７】
本明細書に開示される即時放出性剤形の製剤および構造は、必要とされる特定の投与に合う即時放出性の性能を提供するように調節され得る。特に、本明細書に記載の剤形の製剤および構造は、本明細書に記載の即時放出の性能特性の任意の組み合わせを提供するように調節され得る。特定の実施態様では、例えば、本明細書に開示される即時放出性剤形は、作用の迅速発生を提供して、投与後１５分未満、１２分未満、１０分未満、および５分未満から選択される期間内に、そこに包含される薬物の約８５％よりも多く、例えば、約９０％または９５％より多くを放出する。
【００６８】
さらに、本明細書に開示される即時放出性剤形からの薬物放出の速度は、所望の投与レジメンを促進または標的化された投与を達成するために、必要に応じて調節され得る。一実施態様では、即時放出性剤形は、１，０００ｍｇものＡＰＣを送達するように製剤化され得る。特定の実施態様では、本説明によって即時放出性剤形内に包含される薬物の合計量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇであってよい。例えば、特定のそのような実施態様では、薬物の合計量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、または１０００ｍｇ、またはその中の任意の範囲または値から選択されてよい。特定のそのような実施態様では、薬物の合計量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであってよい。
【００６９】
本明細書において提供される即時放出性製剤は、一般に、ＡＰＣ、および、単位投与形態への製剤の処理を促進するための少しのレベルの潤滑剤を含む。一部の実施態様では、したがって、本明細書に記載の製剤化は、本明細書に記載のようにＡＰＣおよび潤滑剤の組み合わせを含み、特定のそのような実施態様では、即時放出性製剤は、他の賦形剤またはアジュバントから実質的にフリーである。他の実施態様では、本明細書に記載の即時放出性製剤は、本明細書に記載のように、ＡＰＣ、潤滑剤、およびバインダーの組み合わせを含み、特定のそのような実施態様では、即時放出性製剤は、他の賦形剤またはアジュバントから実質的にフリーである。本明細書に記載の即時放出性製剤は、薬物および１つまたは複数の潤滑剤およびバインダーの組み合わせを用いて製剤化され得るが、特定の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、例えば、フィラー、圧縮補助剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、緩衝剤、コーティング、滑剤、または他の適切な賦形剤から選択される１つまたは複数のさらなる賦形剤を含んでよい。
【００７０】
本明細書に記載の即時放出性製剤は、標準的な技術、例えば、湿式造粒法、ローラー圧縮、流動層造粒法、および乾燥粉末ブレンドを用いて製造されてよい。本明細書に記載の即時放出性製剤および単位投与形態の製造に適切な方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４５（Ｏｒａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）に提供される。バインダーまたは非潤滑賦形剤、例えば、圧縮補助剤の補助がなくても、湿式造粒技術は、本明細書に記載のように単位投与形態を形成するのに適切な圧縮特性を有する流動性顆粒を与えることができることが分かっている。したがって、特定の実施態様では、約８５％、９０％または９５重量％よりも多い薬物含有量が即時放出性製剤に所望である場合、湿式造粒技術を用いて本明細書に記載の即時放出性製剤が調製され得る。そのような実施態様では、本明細書において提供される実施例において説明されるように、従来の有機または水性溶媒が、湿式造粒プロセスにおいて用いられ得る。適切な湿式造粒プロセスは、当技術分野で知られているように、流動層、高せん断力、または、低せん断力（湿潤質量）造粒技術として行なわれ得る、
【００７１】
１つまたは複数のＡＰＣ、潤滑剤、およびバインダーに加えて、所望の場合、本明細書に記載の即時放出性製剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能な糖類、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、カオリン、炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、およびスクロースの少なくとも１つから選択される圧縮補助剤またはフィラーを含んでもよい。フィラーまたは圧縮補助剤が用いられる場合、特定の実施態様では、即時放出性製剤内に約１％〜１５重量％の範囲の量で含まれてよい。
【００７２】
本明細書に記載の即時放出性製剤は、従来の技術を用いて、経口投与に適切な単位投与形態、例えば、充填カプセル、圧縮錠剤またはカプレット、または、経口投与に適切な他の剤形に処理され得る。記載されるように調製される即時放出性剤形は、事前に選択された間隔にわたって治療的レベルのＡＰＣを達成して維持するように、経口投与のために適合され得る。特定の実施態様では、本明細書に記載の即時放出性剤形は、円形、卵形、長円形、円柱状、または多角形を含む任意の所望の形状およびサイズの固形経口剤形を含んでよい。１つのそのような実施態様では、即時放出性剤形の表面は、平ら、円形、凹面、または凸面であってよい。一部の実施態様では、形状は、表面積を最大化するように、例えば、剤形の溶解の速度を増大させるように選択されてよい。
【００７３】
特に、即時放出性製剤が錠剤として調製される場合、即時放出性錠剤は、相対的に大きなパーセンテージおよび絶対量のＡＰＣを含むので、大量の液体または液体／固体懸濁液を摂取する必要性を置き換えることによって、患者コンプライアンスおよび利便性を改善することが期待される。本明細書に記載の１つまたは複数の即時放出性錠剤は、経口摂取によって、相対的に短い期間で治療的に効果的な投与量のＡＰＣを対象に提供するために、例えば間隔を近くして投与され得る。例えば、本説明に従って調製された１０ｍｇ〜１０００ｍｇの錠剤の溶解は、約１０〜１５分で対象にＡＰＣの約８０〜１００％を提供することができる。
【００７４】
所望または必要な場合、本明細書に開示される即時放出性剤形の外側表面は、当技術分野で知られている材料および方法を用いて防湿層によってコーティングされ得る。例えば、単位投与形態によって送達されるＡＰＣが非常に吸湿性である場合は、本明細書に開示されるように即時放出性剤形の上に防湿層を提供することが望ましくあり得る。例えば、保管中の水分からの、本明細書に開示される即時放出性剤形の保護は、実質的に水可溶性または不溶性ポリマーのコーティングによって錠剤をコーティングすることによって提供または高められ得る。有用な水不溶性または水耐性のコーティングポリマーは、エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルを含む。さらに、水不溶性または水耐性コーティングポリマーは、ポリアクリレート類、ポリメタクリレートなどを含む。適切な水可溶性ポリマーは、ポリビニルアルコールおよびＨＰＭＣを含む。さらに適切な水可溶性ポリマーは、ＰＶＰ、ＨＰＣ、ＨＰＥＣ、ＰＥＧ、ＨＥＣなどを含む。
【００７５】
所望または必要な場合は、本明細書に開示される即時放出性剤形の外側表面は、当技術分野で知られている材料および方法を用いたカラーオーバーコートまたは他の美的または機能的な層によってコーティングされてよい。
【００７６】
ＡＰＣは、非常に水可溶性化合物であるがｐＨ依存性である。溶解度は、表１に示されるように、ｐＨ７付近で約２０倍低減する。当業者は、溶解度は典型的に溶解を決定する勾配を駆り立てるので、溶解度のそのような大きな低下は、溶解の変化をもたらすことを予期する。驚くべきことに、ＡＰＣは、溶解度転換点の上および下の異なるｐＨで一貫した溶解速度を示す。さらに、媒体のｐＨ効果の欠如が、３７．５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲の投与量にわたって一貫して観察されている。
【００７７】
したがって、本発明の一態様は、ＡＰＣの経口送達のための即時放出性圧縮錠剤に関し、錠剤は、錠剤の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩を含み；ここで、錠剤は、酸性ｐＨおよび中性ｐＨ、例えば、約ｐＨ１．２、ｐＨ４．５、および約ｐＨ６．８において、ＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の実質的に同一の溶解速度を示す。本明細書において用いられる用語「実質的に同一の溶解速度」は、一方の条件において剤形から放出されるＡＰＣのパーセンテージに関する時間の、約１．３〜約０．７の範囲内である他方の条件において剤形から放出されるＡＰＣの同一パーセンテージに関する時間に対する比として定義される。
【００７８】
一部の実施態様では、錠剤は、対称への錠剤の投与後１５分未満の期間内に、その中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％、例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を放出する。
【００７９】
特定の実施態様では、錠剤は、上述の構成要素を含み、から本質的になり、またはからなり、そして上述の特性の１つまたは複数を有する。
【００８０】
本明細書に記載の有効量の１つまたは複数の剤形を投与することによって、ＡＰＣによる治療に適している状態を治療するための方法が、本明細書において開示される。例えば、本剤形は、睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満に関する治療を必要とする対象を治療するため、または、それを必要とする対象における禁煙を促進するために投与され得る。例えば、米国特許番号８，２３２，３１５；８，４４０，７１５；８，５５２，０６０；８，６２３，９１３；８，７２９，１２０；８，７４１，９５０；８，８９５，６０９；８，９２７，６０２；９，２２６，９１０；および９，３５９，２９０；および米国公開番号２０１２／０００４３００および２０１５／００１８４１４を参照；それぞれ、治療されるべき障害に関してその全体で参照により援用される。
【００８１】
また、本明細書に開示される剤形は、別個にパッケージされた、複数の即時放出性錠剤を含むコンテナーを含むキットとして提供されてもよく、錠剤は、ホイルエンベロープまたはブリスターパック内に個々にパッケージされてよい。錠剤は、乾燥剤または水が入るのを防ぐための他の材料とともにまたは伴わずに、多くの構造でパッケージされてよい。事前に選択された状態を治療するために事前に選択された期間、所望のレベルのＡＰＣをインビボで生じるために、例えば、事前に選択された期間にわたって連続して、および／または、事前に選択された間隔で、それらの投与に関する指示材料または手段、例えばプリントラベルが含められてもよい。
【００８２】
約１〜約２０００ｍｇのＡＰＣまたはその薬学的に許容できる塩の毎日の投与量が、本明細書に開示される治療的結果を達成するために投与され得る。例えば、約１０〜１０００ｍｇ、例えば、約２０〜５００ｍｇの毎日の用量が、単一または分割された投与量で投与される。一部の実施態様では、毎日の投与量は、約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．２〜約１８ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。
【００８３】
本発明の一実施態様では、ＡＰＣは、障害を治療するために、必要に応じて対象に投与される。化合物は、連続的または間欠的に投与され得る。一実施態様では、化合物は、１日に１回よりも多く、例えば、１日あたり２、３、または４回、または、１、２、３、４、５、６、または７日ごとに１回、対象に投与される。別の実施態様では、化合物は、１週間にたった１回、例えば、２週間ごとにたった１回、１ヶ月に１回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、６ヶ月ごとに１回、またはそれよりも長く、対象に投与される。さらなる実施態様では、化合物は、２以上の異なるスケジュールを用いて、例えば、初めはより頻繁に（例えば、特定のレベルまで作り上げるために、例えば、１日に１回またはそれよりも多く）、それから、より少ない頻度で（例えば、１週間に１回またはそれよりも少ない）、投与される。他の実施態様では、化合物は、任意の不連続な投与レジメンによって投与され得る。一例では、化合物は、多くとも３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、または１０日ごとに１回、またはそれよりも長く、投与され得る。投与は、１、２、３、または４週間、または、１、２、または３ヶ月、またはそれよりも長く続いてよい。任意選択で、休止期間後に、化合物は、同一または異なるスケジュールの下で投与され得る。休止期間は、対象に対する化合物の薬力学的効果によって、１、２、３、または４週間、またはそれよりも長くてよい。別の実施態様では、化合物は、特定のレベルまで作り上げるために投与されてよく、それから、一定レベルで、それから尾を引く用量で維持される。
【００８４】
本発明の一態様では、ＡＰＣは、さらなる治療的薬剤と同時に対象に送達される。さらなる治療的薬剤は、化合物と同一の組成物において、または別個の組成物において送達され得る。さらなる治療的薬剤は、化合物と比較して異なるスケジュールで、または異なる経路によって、対象に送達され得る。さらなる治療的薬剤は、対象に利益を提供する任意の薬剤であってよい。さらなる薬剤は、制限されずに、刺激薬、抗精神病薬、抗うつ薬、神経障害に関する薬剤、および化学療法剤を含む。同じ期間中に投与され得る１つの治療的薬剤は、Ｊａｚｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって市販されるＸｙｒｅｍ（登録商標）であり、睡眠発作および脱力発作を治療するために用いられる。米国特許番号８，９５２，０６２および９，０５０，３０２を参照。
【００８５】
本発明は、研究ならびに獣医および医療適用での使用を見いだす。適切な対象は一般に、哺乳類対象である。本明細書において用いられる用語「哺乳類」は、制限されないが、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、齧歯類（例えば、ラットまたはマウス）などを含む。ヒト対象は、新生児、幼児、青年、成人および老人対象を含む。
【００８６】
特定の実施態様では、対象は、ＡＰＣによる治療に適している障害を有するヒト対象である。他の実施態様では、本発明の方法において用いられる対象は、ＡＰＣによる治療に適している障害の動物モデルである。
【００８７】
対象は、本発明の方法を「必要とする」、例えば、本発明の方法の治療的効果を必要とする対象であってよい。例えば、対象は、ＡＰＣによる治療に適している障害を経験している対象であってよく、ＡＰＣによる治療に適している障害を有する疑いがあり、および／または、ＡＰＣによる治療に適している障害を経験することが予期されていて、本発明の方法および組成物は、治療的および／または予防的治療のために用いられる。
【００８８】
本発明は、以下の非限定的な例においてより詳細に説明される。
【実施例】
【００８９】
実施例１
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートハイドロクロライドの即時放出性製剤
ＡＰＣの即時放出性錠剤製剤は、１５分未満で８５％溶解を達成するゴールによって開発された。７５ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇの用量強度が標的化された。錠剤あたりのＡＰＣの量は、放出速度を増大させるために最大化された。バインダーおよび潤滑剤を含むＡＰＣの製剤は、溶解を最大にすることが見いだされた。
【００９０】
錠剤は、最初に乾燥ブレンドのスクリーニングされたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＥｘＦ、Ａｓｈｌａｎｄ，１．００ｇ））およびＡＰＣ（未製粉、１９．００ｇ）によって調製されて、それから、４ｇの水を０．５ｇの増加で添加しながら、ブレットタイプ（ｂｕｌｌｅｔ−ｔｙｐｅ）ブレンダー内でそれらを湿潤造粒した。十分な顆粒が３ｇで形成されて、４ｇではわずかに湿り過ぎであった。顆粒を湿式でふるいにかけて、部分的に乾燥させて、０．７ｇの水分を除去して、６０℃で約１時間、乾燥の前に再び湿式でふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウム（製剤の０．７５％）を、プラスチックコンテナー内で２４回ブレンドしながら添加した。
【００９１】
活性の顆粒を、Ｃａｒｖｅｒプレスによってかけられる１３／３２”標準ラウンドツーリング、３８０ｍｇ、１トンの力で圧縮して、３００ｍｇの強度を生産した。残りの錠剤は、１トンの力および様々なサイズのツーリングを用いて圧縮された。
【００９２】
錠剤を、カラーオーバーコート（Ａｑｕａｒｉｕｓ  Ｃｏｏｌ  Ｖａｎｉｌｌａ  ＢＩ−１８００，Ａｓｈｌａｎｄ／Ａｑｕａｌｏｎ；ヒドロキシプロピルメチルエルロース、二酸化チタン、トリアセチン、ポリソルベート）によって、Ｃａｌｅｖａエア−懸濁液コータ―を用いて２〜４重量％にコーティングした。
【００９３】
溶解試験を、標準的な条件下（５０ｒｐｍ、３７℃、ＵＳＰ  ２パドル、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８媒体、９００ｍｌ、１試験品目／容器、カプセル用シンカー）で、ＦＤＡガイダンスのとおりに行なった。サンプルを、２秒の許容誤差で、０、２、５、１０、１５、２０、２５、および３０分に得た。３０分後、少なくとも１分間、または全ての材料が見ため的に溶解または分散するまで、撹拌スピードを１５０ｒｐｍに増大させた。それから、スピードを５０ｒｐｍに戻して、合計の溶解した投与量を示すサンプルを得た。サンプルを８．００ｍｌのＤＩ水中１．００ｍｌに希釈して、それから、ＵＶによって分析した（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ−１２００）。
【００９４】
溶解試験は再現可能であることが示された（図１）。参照の１５０ｍｇ錠剤（コーティング無し）を、同じ種類の異なる媒体調製を用いて、異なる順序の媒体リサイクルにおいて、別々の日に試験した。
【００９５】
カラーオーバーコートは、溶解を有意義に妨害しなかったが（図２）、わずかな傾向が２分に観察された（より高い重量は、少しの遅延、より低い溶解を生じさせた）。プロファイルは、参照のコーティングされていない錠剤と比較して、２分を超えてより速いことが分かる。しかしながら、これは、コーティング自体よりむしろ、プロセスの効果であり得る（エア懸濁液コータ―内の乾燥および水の噴霧）。３％標的コーティングを参照として用いて、全てのプロファイルは同様であり（Ｆ２＞５０）、１５分でほぼ完全に溶解した。
【００９６】
様々な錠剤サイズの一般的な顆粒によって達成される３つの投与量を図３に表わす。溶解は、錠剤サイズが増大するにつれて遅くなり、予想されるとおり表面積／体積のより低い値を反映する。全ての強度は、１５分で＞８５％を溶解するが、最も強い強度は限界である（８６％）。楕円形の錠剤を用いることによる表面積／体積の増大は、溶解速度の統計的に有意な増大をもたらした。
【００９７】
実質的な懸念は、媒体ｐＨの効果であった。ＡＰＣは即時放出性の商品として開発されるが、ＦＤＡガイダンスは、ｐＨ６．８（腸ｐＨを表わす）を含む３つの媒体におけるプロファイルの比較を必要とする。ＡＰＣは、水または酸性媒体（５３０ｍｇ／ｍｌ）に非常に可溶性であるが、その溶解度は、ｐＨ６．８でよりいっそう低い（２６ｍｇ／ｍｌ）（表１を参照）。驚くべきことに、溶解度における２０倍の低下は、表２に示されるように、溶解の挙動に影響しないようだ。用いられた媒体は、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ１．２、酢酸バッファーｐＨ４．５、およびリン酸バッファーｐＨ６．８であった。溶解試験は、１２錠剤／投与量、器具１（バスケット）、９００ｍｌ媒体容量、３７℃、１００ｒｐｍを用いて行なわれた。錠剤は、Ｏｐａｄｒｙホワイトポリマーシステムによってコーティングされた。
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【００９８】
ｐＨ６．８における予測されるより低い溶解の緩和として（上述のように見られなかった）、１つの溶解セットを、３％超崩壊剤（ＰＶＰ−ＸＬ１０）を含む製剤から作られた錠剤に対して行なった。図４に示される結果は、超崩壊剤が、錠剤の放出を速めず、崩壊よりむしろ分解することを確認する。実際に、それが引き起こし得るわずかな膨張によって、後の段階において溶解を妨害し得る。
【００９９】
実施例２
即時放出性錠剤に関する製剤範囲
材料は、バインダー、薬物、任意選択の希釈剤、および潤滑剤を含んだ。バインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥｘＦ  ＰＨ，Ａｓｈｌａｎｄ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ５  ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ，Ｄｏｗ）、ポビドン（ＰＶＰ  Ｋ３０、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ３０，ＢＡＳＦ）、および澱粉１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）から選択された。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ／Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびフマル酸ステアリルナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）から選択された。任意選択の希釈剤は、マンニトール（ＥＭＤ）であった。
【０１００】
別段の記載がない限り、全ての実験は以下の様式で行なわれた。バインダー、薬物、および任意選択の希釈剤は、プラスチックコンテナー内で勢いよく混合されて、それから、乾燥質量のおよそ１３％の量になる水を添加して手の撹拌によって湿潤集合させた（ｗｅｔ  ｍａｓｓｅｄ）。それから、１６メッシュスクリーンに湿潤顆粒を通して、１時間以上６０℃オーブンで乾燥させて、それから、２度目に１６メッシュスクリーンを通した。乾燥顆粒の収量に基づき、潤滑剤の処方量を計量して、円柱状のプラスチックコンテナーに加えて、蓋をして、それから、約４５度の角度で２４回転、手で穏やかにブレンドした。５ｇまたはそれよりも多くの材料を含む顆粒およびブレンドを、２×２インチ（直径×長さ）の円柱状のポリプロピレンコンテナー内で行ない、より少ない量は１×２インチのコンテナーを用いた。
【０１０１】
ブレンドされた顆粒を、４つの３７５±２ｍｇアリコートに計量して、それぞれを次々、１３／３２”標準ラウンドコンベックスツーリングに加えて、１メートルトンの力および約５秒ドウェルの適用によって圧縮した。２つの錠剤は、それぞれ、重量、Ｓｃｈｅｕｎｉｇｅｒ  ６Ｄ硬度計を用いた硬度、および、カリパスを用いた厚さについて特徴付けられた。他の２つの錠剤は、ＵＳＰタイプ２器具（パドル）、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体（３７℃）、５０ｒｐｍ、および２つの錠剤／容器を用いて溶解試験された。それぞれの容器の０．５ｍＬサンプルを、０、５、１０、１５、および３０分に取った。３０分後に、撹拌スピードを１５０〜２００ｒｐｍに増大させて、錠剤の残部が溶解するまで維持した。それから、合計サンプルのために容器を再度サンプリングして、標準化のために、基礎として溶解された合計量を示した。それから、それぞれのサンプルを８．５０ｍＬのＤＩ水で希釈して、ＵＶ分光光度計によって２１５ｎｍで（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ−１２００）、１．０ｃｍ石英フローセルを用いてスキャンした。達成される吸光度の範囲に及ぶ検量線を、標準に対する二次フィット（ｑｕａｄｒａｔｉｃ  ｆｉｔ）に基づいて構築して、そこから濃度が得られた。溶解の結果を、溶解試験の最後にそれぞれの容器に関して合計濃度に標準化した。
【０１０２】
バインダーレベルの効果を試験するために、標準的な手順を用いてバインダー（ＨＰＣ  ＥｘＦ  ０〜０．５０ｇ）および薬物（ＡＰＣ  ４．５〜５．０ｇ）をブレンドすることによって、０〜１０％の範囲のバインダーレベルに対応する５つの個々の５ｇの顆粒をそれぞれ作製した。乾燥顆粒（４．８〜５．０ｇ）を３７ｍｇ潤滑剤（０．７５％）とブレンドして圧縮した。錠剤の特性および溶解プロファイルを表３に示す。結果は、バインダーの増大は硬度を改善するが、溶解速度の減少ももたらすことを示す。
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【０１０３】
潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）レベルの効果を試験するために、標準的な手順に従って１５ｇの顆粒を最初に作製した。それからこれを、２．０ｇのポーションにさらに分割して、それぞれのポーションを異なる量のステアリン酸マグネシウムと個々にブレンドした。バインダーレベルは３％であった。結果を表４に示す。結果は、潤滑剤は、レベルが増大すると、硬度に対する効果はほとんどないが、溶解の実質的な減少をもたらすことを示す。
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【０１０４】
ＡＰＣレベルの効果を試験するために、潤滑剤およびバインダーを一定に維持して、３％  ＨＰＣ  ＥｘＦをバインダーとして用いて、２つの６グラムの顆粒を最初に調製した。一方の顆粒は、希釈剤を用いずに生産されて、したがって９７％ＡＰＣであり、他方は、ＡＰＣローディングを８６％まで減少させるのに十分なマンニトールを有した。２つの顆粒をそれから、ブレンドの前に、８６％〜９７％の範囲の５つの２ｇ顆粒を作製する比でブレンドした。比は、高いおよび低い顆粒の、それぞれ、２．０／０ｇ、０／２．０ｇ、１．５／０．５ｇ、１．０／１．０ｇ、および０．５／１．５ｇブレンドであった。それから、それぞれを１５ｍｇのステアリン酸マグネシウム（０．７５％レベル）とブレンドした。結果を表５に示す。データは、溶解が、試験されたＡＰＣの範囲に対して実質的に影響しないことを示す。
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【０１０５】
バインダータイプの効果を試験するために、４つのバインダー（ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＨＰＣ  ＥｘＦ、および澱粉１５００）を、個々の５ｇ顆粒を作製することによって、２つのレベル（２％および５％）でそれぞれ評価した。結果を表６に示す。
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【０１０６】
潤滑剤タイプの効果を評価するために、単一の１５グラム顆粒を、３％  ＨＰＣ  ＥｘＦを用いて、希釈剤なしで作製した。それから、乾燥顆粒を５ｇアリコートにさらに分割した。それから、それぞれのアリコートを、標準的な２４回転を用いて、３つの潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウム−「ＳＳＦ」）の１つとブレンドした。錠剤の最初のセットが作製された後に、それから、それぞれの顆粒の残りのポーションを、１分間激しく振とうして、過剰ブレンドの結果を評価した。標準および過剰ブレンドの結果を表７に示す。過剰ブレンドは、錠剤の特性に対して実質的な効果は無かったが、全ての潤滑剤に関して溶解に影響した。
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【０１０７】
前述は本発明の例示であって、その限定と解釈されるべきでない。本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義されて、特許請求の範囲の等価物はその中に含まれるべきである。本明細書において引用される全ての刊行物、特許出願、特許、特許公報、および任意の他の参考文献は、参考文献が示される文章および／または段落に関連する教示のために、それらの全体で参照により援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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