(57)【要約】  本発明は、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンの新規の、安定な、薬学的に許容される塩形態を、それらの製造法および使用法ならびにそれらを含む医薬組成物と共に記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シュウ酸塩、４−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩から選択される、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)の塩。
【請求項２】
結晶形態である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
図１に実質的に対応するＸ線回折パターンを有するシュウ酸塩結晶である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
図２に実質的に対応するＸ線回折パターンを有する４−アミノサリチル酸塩結晶である、請求項２に記載の塩。
【請求項５】
図３に実質的に対応するＸ線回折パターンを有するシクラミン酸塩結晶である、請求項２に記載の塩。
【請求項６】
上記の塩１〜１.１８、塩２〜２.１８または塩３〜３.１８から選択される、請求項１に記載の塩。
【請求項７】
請求項１に記載の塩の製造方法であって、
(ａ)１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)遊離塩基とシュウ酸、４−アミノサリチル酸およびシクラミン酸から選択される塩を、例えば、有機溶媒と共に反応させ、
(ｂ)こうして形成した塩を回収する
ことを含む、方法。
【請求項８】
遊離または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)を精製する方法であって、粗製ＩＴＩ−００７とシュウ酸、４−アミノサリチル酸およびシクラミン酸から選択される塩を反応させ、こうして形成した塩を回遊し、所望により４−アミノサリチル酸塩をＩＴＩ−００７遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む、方法。
【請求項９】
５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態を有するヒトを予防または処置する方法であって、該ヒトに請求項１〜６の何れかに記載の塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して請求項１〜６の何れかに記載の塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２８日出願の米国仮出願６２／３１４,３２６号に基づく優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
分野
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンのある新規塩類および結晶形態、その製造方法、その医薬組成物および、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンまたはＩＴＩ−００７と称されることもある)は、次の構造を有する。
【化１】
2019513143.tif 000002
【０００４】
ＩＴＩ−００７は、強力な５−ＨＴ２Ａ受容体リガンド(Ｋｉ＝０.５nM)であり、ドーパミン(ＤＡ)Ｄ２受容体(Ｋｉ＝３２nM)およびセロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)(Ｋｉ＝６２nM)に強い親和性を有するが、抗精神病剤の認知および代謝副作用と関連する受容体(例えば、Ｈ１ヒスタミン作動性、５−ＨＴ２Ｃおよびムスカリン)にほとんど結合しない。ＩＴＩ−００７は、現在、とりわけ統合失調症の処置について治験中である。ＩＴＩ−００７は有望な薬物であるが、その製造および製剤は難題がある。遊離塩基形態で、ＩＴＩ−００７は油性、粘性固体であり、水だけでなく、大多数の有機溶媒に溶解性が乏しい。本化合物の塩の製造は、極めて困難であることが証明されている。ＩＴＩ−００７の塩酸塩形態はＵＳ７１８３２８２に開示されているが、この塩は吸湿性であり、安定性が悪いことが示されている。最後にＩＴＩ−００７のトルエンスルホン酸付加塩(トシル酸塩)がＷＯ２００９／１１４１８１で特定され、記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＩＴＩ−００７の、代替となる安定なおよび薬学的に許容される塩類および多形に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
ＩＴＩ−００７の新規塩類および多形を発見する努力の過程で、広範な塩スクリーニングを実施した。最初の努力において、塩酸塩のみ特定されたが、吸湿性であり、安定性が悪いことが証明された。本化合物は、他の一般的な薬学的に許容される酸類と容易に塩を形成しない。最終的に、ＷＯ２００９／１１４１８１に記載のとおり、トルエンスルホン酸付加塩(トシル酸塩)が製造されたが、他の安定な塩類は発見されなかった。最後に、可能な塩形態を特定するために、主要な塩スクリーニングを実施し、そこで、遊離塩基化合物を種々の溶媒系および種々の条件下で試験し、次いで、種々の条件および種々の溶媒、共溶媒および貧溶媒系を用いる、１００を超える酸類のセレクションを使用した体系的スクリーニングを行った。広範なスクリーニングおよび実験後、次の新規塩が発見され、特徴付けされ、再現可能かつ安定であることが判明した：シュウ酸塩、４−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩。
【０００７】
本発明は、故に、ガレヌス製剤の製造における使用に特に有利である、ＩＴＩ−００７の新規シュウ酸塩、４−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩形態およびその多形を、その製造法および使用法と共に提供する。
【０００８】
本発明の適応性のさらなる領域は、次に提供する詳細な記載から明らかとなる。詳細な記載および特定の例は、本発明の好ましい実施態様を示すが、説明のみを目的とすることを意図し、本発明の範囲を限定する意図はないことは理解されるべきである。
【０００９】
図面の簡単な説明
本発明は、詳細な記載および添付する図面からより完全に理解される。図面は次のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＩＴＩ−００７シュウ酸塩結晶のＸ線粉末回折パターンを記載する。
【図２】図２は、ＩＴＩ−００７  ４−アミノサリチル酸塩結晶のＸ線粉末回折パターンを記載する。
【図３】図３は、ＩＴＩ−００７シクラミン酸塩結晶のＸ線粉末回折パターンを記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な記載
好ましい実施態様の次の記載は本質的に単なる例示であり、本発明、その適用または使用を限定する意図は決してない。
【００１２】
本明細書を通して使用する、範囲は、該範囲内の各および全ての値を述べるための略号として使用される。該範囲内のあらゆる値が、範囲の終点として選択され得る。さらに、ここに引用する全ての参考文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本開示と引用した参考文献における定義の矛盾がある場合、本開示が優先する。
【００１３】
特に断らない限り、ここにおよび本明細書の他の箇所に示す全てのパーセンテージおよび量は重量パーセントをいうと理解されるべきである。示される量は、物質の活性重量に基づく。
【００１４】
シュウ酸塩類
第一の実施態様において、本発明は、シュウ酸塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)(塩１)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
１.１. 固体形態の塩１。
１.２. 乾燥結晶形態の塩１または１.１。
１.３. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、なお好ましくは約１wt.％未満、なお好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満である、塩１.２。
１.４. 例えば、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物を含む、例えば、有機溶媒中、シュウ酸とＩＴＩ−００７の混合物から結晶化したときの、ここで、例えば、シュウ酸およびＩＴＩ−００７が約１：１のモル比であり、溶媒が酢酸エチルである、前記塩１の何れか。
１.５. 溶媒和物、例えば、酢酸エチル溶媒和物である、前記塩１の何れかの形態。
１.６. 溶媒和物ではない、前記塩１の何れかの形態。
１.７. 水和物である、前記塩１の何れかの形態。
１.８. 水和物ではない、前記塩１の何れかの形態。
１.９. 遊離ＩＴＩ−００７遊離塩基とシュウ酸を１：１モル比で合わせることにより形成した、前記塩１の何れかの形態。
１.１０. ＤＳＣ分析が８３℃および２１９℃に２つの吸熱事象を示す；例えばＤＳＣ／ＴＧＡ分析が第一吸熱事象をＴ開始＝７４.５℃、Ｔピーク＝８３.３℃およびΔＥ＝−６.０Ｊ／ｇおよび第二をＴ開始＝１９４.２℃、Ｔピーク＝２１８.６℃およびΔＥ＝−１６２.１.０Ｊ／ｇで示す、前記塩１の何れかの形態。
１.１１. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のｄ−スペーシングおよび／または角度(２シータ)値に対応するＸ線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８有する、例えば、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも０.４、例えば、少なくとも０.５、例えば、少なくとも０.６の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク１、２、６、７、８および９を含む結晶形態である、前記塩１の何れかの形態：
【表１】
2019513143.tif 000003
【００１５】
１.１２. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、図１に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成した図１に対応するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩１の何れかの形態。
１.１３. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約１１.３７、１１.５０、１３.６３、１４.９０、１６.２８、１７.０６、１７.０９、１８.９３、１８.９９、２０.９１、２２.８４、２３.８０および２４.７７からなる群から選択される角度(２シータ)値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記塩１の何れかの形態。
１.１４. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約７.７８、７.６９、６.４９、５.９３、５.４４、５.１９、５.１８、４.６８、４.６７、４.２４、３.８９、３.７４および３.５９からなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態であって、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記塩１の何れかの形態。
１.１５. １.１３および１.１４に提供される角度(２シータ)値および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩１の何れかの形態。
１.１６. 実施態様１.１１の表に提供する相対的角度(２シータ)値を有するＸ線粉末回折粉末を有する結晶であって、ここで、値は±０.２°までシフトしている、例えば、値は±０.２°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩１の何れかの形態。
１.１７. ＩＴＩ−００７が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素：プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも２ｘ、例えば少なくとも１０ｘ高い；例えば、ＷＯ２０１５／１５４０２５(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ＩＴＩ−００７のメチル化窒素部分に隣接するおよび／またはカルボニル部分に隣接する−ＣＨ２−が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−ＣＨＤ−または−ＣＤ２−の形態であるおよび／またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでＣＤ３−である、例えば、塩１の形態である、前記塩１の何れかの形態。
１.１８. １.１〜１.１７に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩１の何れかの形態。
【００１６】
他の実施態様において、本発明は、塩１を製造する方法(方法１)を提供し、方法は、
(ａ)１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)遊離塩基とシュウ酸を、例えば、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物を含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ；例えば、ここで、シュウ酸およびＩＴＩ−００７が約１：１のモル比であり、溶媒が酢酸エチルであり；そして
(ｂ)こうして形成させたシュウ酸塩を回収する、例えば、上記塩１以降の何れかのシュウ酸塩を回収する
ことを含む。
【００１７】
他の実施態様において、本発明は遊離または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)を精製する方法を提供し、該方法はＩＴＩ−００７の粗製溶液とシュウ酸を反応させ、例えば、方法１によりこうして形成したシュウ酸塩を回収し、所望によりシュウ酸塩をＩＴＩ−００７遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む。
【００１８】
他の実施態様において、本発明は、ＩＴＩ−００７の単離および／または精製法における、シュウ酸の使用を提供する。
【００１９】
他の実施態様において、本発明は、塩１、例えば、塩１.１〜１.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は、塩１、例えば、塩１.１〜１.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供し、ここで、塩１は、主にまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である。
【００２１】
特定の実施態様において、本発明は、塩１、例えば、塩１.１〜１.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、ＩＴＩ−００７の持続放出を提供するための注射可能デポー形態の形の医薬組成物を提供する。
【００２２】
他の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害の処置に使用するための、塩１、例えば、塩１.１〜１.１８の何れかまたは塩１、例えば、塩１.１〜１.１８を含む医薬組成物の何れかを提供する。
【００２３】
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の塩１以降の何れかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害を有するヒトを予防または処置する方法を提供する。
【００２４】
４−アミノサリチル酸塩類
他の実施態様において、本発明は、４−アミノサリチル酸塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)(塩２)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
２.１. 固体形態の塩２。
２.２. 乾燥結晶形態の塩２または２.１。
２.３. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、なお好ましくは約１wt.％未満、なお好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満である、塩２.２。
２.４. ４−アミノサリチル酸の混合物を、例えば、メタノールを含む、有機溶媒中で結晶化させたときの；例えば、ここで、４−アミノサリチル酸およびＩＴＩ−００７が約１：１のモル比であり、溶媒がメタノールであり、ジブチルエーテルが、結晶沈殿のための貧溶媒として添加される、前記塩２の何れか。
２.５. 溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物である、前記塩２の何れかの形態。
２.６. 溶媒和物ではない、前記塩２の何れかの形態。
２.７. 水和物である、前記塩２の何れかの形態。
２.８. 水和物ではない、前記塩２の何れかの形態。
２.９. 遊離ＩＴＩ−００７遊離塩基と４−アミノサリチル酸を１：１モル比で合わせることにより形成した、前記塩２の何れかの形態。
２.１０. ＤＳＣ分析が１２５℃および１６６℃に２つの吸熱事象を示す；例えばＤＳＣ／ＴＧＡ分析が第一吸熱事象をＴ開始＝１１９.１℃、Ｔピーク＝１２５.４℃およびΔＥ＝−２６.８Ｊ／ｇおよび第二をＴ開始＝１４２.３℃、Ｔピーク＝１６６.３℃およびΔＥ＝−１１５.９Ｊ／ｇで示す；例えば、ＴＧＡが３つの異なる質量損失を示す、４０℃〜１２０℃の温度範囲で１.８％、１２０℃〜１９０℃の温度範囲で１０.８％および１９０℃〜２６０℃の温度範囲で１３.８％を示す、前記塩２の何れかの形態。
２.１１. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のｄ−スペーシングおよび／または角度(２シータ)値に対応するＸ線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８有する、例えば、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも０.４、例えば、少なくとも０.５、例えば、少なくとも０.６の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク５、６および１９を含む結晶形態である、前記塩２の何れかの形態：
【表２】
2019513143.tif 000004
【００２５】
２.１２. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、図２に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成した図３に対応するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩２の何れかの形態。
２.１３. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約６.７４、７.１２、８.３７、１１.１０、１２.２５、１２.４４、１３.２２、１３.４０、１４.８５、１５.２１、１６.１２、１６.７７、１７.７０、１７.７１、１８.１９、１８.８０、１８.９７、１９.７０、２０.１８、２０.６７、２１.４９、２２.０７、２２.４７、２３.８７、２４.２９、２４.４０、２４.９４、２５.２４、２５.９９、２６.４２、２７.２９、２７.３０、２８.０５、３０.１２、３３.５３、３５.９６、３６.２１および３６.０７からなる群から選択される角度(２シータ)値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記塩２の何れかの形態。
２.１４. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約１３.１０、１２.４１、１０.５５、７.９６、７.２２、７.１１、６.６９、６.６０、５.９６、５.８２、５.４９、５.２８、５.０１、５.００、４.８８、４.７２、４.６７、４.５０、４.４０、４.２９、４.１３、４.０２、３.９５、３.７３、３.６６、３.６５、３.５７、３.５３、３.４３、３.３７、３.２７、３.２６、３.１８、２.９６、２.６７、２.５０、２.４９および２.４８からなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記塩２の何れかの形態。
２.１５. ２.１３および２.１４に提供される角度(２シータ)値および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩２の何れかの形態。
２.１６. 実施態様２.１１の表に提供する相対的角度(２シータ)値を有するＸ線粉末回折粉末を有する結晶形態であって、ここで、値は±０.２°までシフトしている、例えば、値は±０.２°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩２の何れかの形態。
２.１７. ＩＴＩ−００７が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素：プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも２ｘ、例えば少なくとも１０ｘ高い；例えば、ＷＯ２０１５／１５４０２５(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ＩＴＩ−００７のメチル化窒素部分に隣接するおよび／またはカルボニル部分に隣接する−ＣＨ２−が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−ＣＨＤ−または−ＣＤ２−の形態であるおよび／またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでＣＤ３−である、例えば、塩２の形態である、前記塩２の何れかの形態。
２.１８. ２.１〜２.１７に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩２の何れかの形態。
【００２６】
他の実施態様において、本発明は、塩２を製造する方法(方法２)を提供し、方法は、
(ａ)１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)遊離塩基と４−アミノサリチル酸を、例えば、メタノールを含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ；例えば、ここで、４−アミノサリチル酸およびＩＴＩ−００７が約１：１のモル比であり、溶媒がメタノールであり；
(ｂ)所望により貧溶媒、例えば、ジブチルエーテルを添加し；
(ｂ)こうして形成させた４−アミノサリチル酸塩を回収する、例えば、上記塩２以降の何れかの４−アミノサリチル酸塩を回収する
ことを含む。
【００２７】
他の実施態様において、本発明は、遊離または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)を精製する方法を提供し、該方法はＩＴＩ−００７の粗製溶液と４−アミノサリチル酸を反応させ、例えば、方法２によりこうして形成した４−アミノサリチル酸塩を回収し、所望により４−アミノサリチル酸塩をＩＴＩ−００７遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む。
【００２８】
他の実施態様において、本発明は、ＩＴＩ−００７の単離および／または精製法における、４−アミノサリチル酸の使用を提供する。
【００２９】
他の実施態様において、本発明は、塩２、例えば、塩２.１〜２.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００３０】
他の実施態様において、本発明は、塩２、例えば、塩２.１〜２.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供し、ここで、塩２は、主にまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、塩２、例えば、塩２.１〜２.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、ＩＴＩ−００７の持続放出を提供するための注射可能デポー形態の形の医薬組成物を提供する。
【００３２】
他の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害の処置に使用するための、塩２、例えば、塩２.１〜２.１８の何れかまたは塩２、例えば、塩２.１〜２.１８の何れかを含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の塩２以降の何れかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害を有するヒトを予防または処置する方法を提供する。
【００３４】
シクラミン酸塩類
第一の実施態様において、本発明は、シクラミン酸塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)(塩３)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
３.１. 固体形態の塩３。
３.２. 乾燥結晶形態の塩３または２.１。
３.３. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、なお好ましくは約１wt.％未満、なお好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満である、塩３.２。
３.４. シクラミン酸の混合物を、例えば、アセトニトリルを含む、例えば有機溶媒で結晶化させたときの；例えば、ここで、シクラミン酸およびＩＴＩ−００７が約１：１のモル比であり、溶媒がアセトニトリルである、前記塩３の何れか。
３.５. 溶媒和物、例えば、アセトニトリル溶媒和物である、前記塩３の何れかの形態。
３.６. 溶媒和物ではない、前記塩３の何れかの形態。
３.７. 水和物である、前記塩３の何れかの形態。
３.８. 水和物ではない、前記塩３の何れかの形態。
３.９. 遊離ＩＴＩ−００７遊離塩基とシクラミン酸を１：１モル比で合わせることにより形成した、前記塩３の何れかの形態。
３.１０. ＤＳＣ分析が１９２℃、２４５℃および３０１℃で３つの吸熱事象；例えばＤＳＣ／ＴＧＡ分析が第一吸熱事象をＴ開始＝１８０.４℃、Ｔピーク＝１９２.２℃およびΔＥ＝−１０９.８Ｊ／ｇ、第二をＴ開始＝２３６.８℃、Ｔピーク＝２４４.７℃およびΔＥ＝−１４３.６Ｊ／ｇおよび第三をＴ開始＝２６８.１℃、Ｔピーク＝３０１.４℃およびΔＥ＝−９５４.６１Ｊ／ｇで示す、前記塩３の何れかの形態。
３.１１. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のｄ−スペーシングおよび／または角度(２シータ)値に対応するＸ線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８有する、例えば、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも０.４、例えば、少なくとも０.５、例えば、少なくとも０.６の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク２、７、１０および１１を含む結晶形態である、前記塩３の何れかの形態：
【表３】
2019513143.tif 000005
【００３５】
３.１２. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばＸ線波長変動による２θシフトの可能性を考慮に入れて、図３に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成した図３に対応するＸ線粉末回折パターンを有する、前記塩３の何れかの形態。
３.１３. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約６.４５、７.１１、８.９２、１１.６３、１４.２１、１４.９８、１７.３５、１８.４５、１９.４４、１９.９５、２１.４２、２１.８１、２３.４４、２４.７１、２５.７９、２７.４４、２７.７６、２８.６９、３０.１３、３０.８７、３１.３５、３１.８４、３３.４７、３３.８８、３５.０９、３６.１０、３７.１３、３７.３４、３８.７５、３９.５６、４１.０２、４２.０３、４３.３３、４３.６９および４４.５７からなる群から選択される角度(２シータ)値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記塩３の何れかの形態。
３.１４. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約１３.６９、１２.４２、９.９０、７.６０、６.２３、５.９１、５.１１、４.８０、４.５６、４.４５、４.１５、４.０７、３.７９、３.６０、３.４５、３.２５、３.２１、３.１１、２.９６、２.８９、２.８５、２.８１、２.６８、２.６４、２.５６、２.４９、２.４２、２.４１、２.３２、２.２８、２.２０、２.１５、２.０９、２.０７および２.０３からなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、Ｘ線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して作成される、前記塩３の何れかの形態。
３.１５. ３.１３および３.１４に提供する角度(２シータ)値および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７または少なくとも８ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩３の何れかの形態。
３.１６. 実施態様３.１１に提供する相対的角度(２シータ)値を有するＸ線粉末回折粉末を有する結晶形態であって、ここで、値は±０.２°までシフトしている、例えば、値は±０.２°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩３の何れかの形態。
３.１７. ＩＴＩ−００７が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素：プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも２ｘ、例えば少なくとも１０ｘ高い；例えば、ＷＯ２０１５／１５４０２５(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ＩＴＩ−００７のメチル化窒素部分に隣接するおよび／またはカルボニル部分に隣接する−ＣＨ２−が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−ＣＨＤ−または−ＣＤ２−の形態であるおよび／またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素：プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素：プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでＣＤ３−である、例えば、塩３の形態である、前記塩３の何れかの形態。
３.１８. ２.１〜２.１７に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩３の何れかの形態。
【００３６】
他の実施態様において、本発明は、塩３を製造する方法を提供し、方法は、
(ａ)１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)遊離塩基とシクラミン酸を、例えば、アセトニトリルを含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ；例えば、ここで、シクラミン酸およびＩＴＩ−００７が約１：１のモル比であり、溶媒がアセトニトリルであり；そして
(ｂ)こうして形成させたシクラミン酸塩を回収する、例えば、上記参照の何れかの塩のシクラミン酸塩を回収する
ことを含む。
【００３７】
他の実施態様において、本発明は、遊離または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(ＩＴＩ−００７)を精製する方法を提供し、該方法はＩＴＩ−００７の粗製溶液と４−アミノサリチル酸を反応させ、例えば、方法２によりこうして形成した４−アミノサリチル酸塩を回収し、所望により４−アミノサリチル酸塩をＩＴＩ−００７遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む。
【００３８】
他の実施態様において、本発明は、ＩＴＩ−００７の単離および／または精製法における、４−アミノサリチル酸の使用を提供する。
【００３９】
他の実施態様において、本発明は、塩３、例えば、塩３.１〜３.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００４０】
他の実施態様において、本発明は、塩３、例えば、塩３.１〜３.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供し塩３は、主にまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である。
【００４１】
特定の実施態様において、本発明は、塩３、例えば、塩３.１〜３.１８の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、ＩＴＩ−００７の持続放出を提供するための注射可能デポー形態の形の医薬組成物を提供する。
【００４２】
他の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害の処置に使用するための、塩３、例えば、塩３.１〜３.１８の何れかまたは塩３、例えば、塩３.１〜３.１８の何れかを含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の塩３以降の何れかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害を有するヒトを予防または処置する方法を提供する。
【実施例】
【００４４】
次の装置および方法を例示塩形態の単離および特徴付けに使用する。
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)：Ｘ線粉末回折試験は、Bragg-Brentano型Bruker AXS D2 PHASER、装置#1549/#2353を使用して実施する。装置は、３０kV、１０mAのＣｕアノード；サンプルステージ標準回転；Κβ−フィルター(０.５％Ｎｉ)による単色化を使用する。スリット：固定発散スリット１.０mm(＝０.６１°)、一次軸ソーラースリット２.５°、二次軸ソーラースリット２.５°。検出器：受容スリット５°検出器開口を備えた直線的検出器LYNXEYE。標準サンプルホルダー((５１０)シリコンウェーハに０.１mm腔)は、背景シグナルに最小寄与を有する。測定条件：走査範囲５〜４５°２θ、サンプル回転５rpm、０.５秒／ステップ、０.０１０°／ステップ、３.０mm検出器スリット；および全測定条件を装置制御ファイルに記録する。システム適性として、コランダムサンプルA26-B26-S(ＮＩＳＴ標準)を毎日測定する。データ回収に使用するソフトウェアはDiffrac.Commander v2.0.26である。データ分析はDiffrac.Eva v1.4を使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
【００４５】
同時熱重量分析(ＴＧＡ)および示差走査熱量測定(ＤＳＣ)またはＴＧＡ／ＤＳＣ分析：ＴＧＡ／ＤＳＣ試験を、オートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 Stare System、装置#1547を使用して、４０μlのピンホールを開けたＡｌるつぼを使用して行う。測定条件：５分、３０.０℃、１０℃／分で３０.０〜３５０.０℃、４０ml／分のＮ２流。装置制御およびデータ分析のためのソフトウェアはSTARe v12.10である。
【００４６】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)：ＤＳＣ試験は、Mettler Toledo DSC1 STARe System, 装置#1564を使用して行う。サンプルをＡｌるつぼ(４０μｌ；穿刺)を使用して調製する。一般に１〜８mgサンプルを予め秤量したＡｌるつぼに載せ、３０℃に５分維持し、その後１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱し、３５０℃で１分に維持する。４０ml／分の窒素パージをサンプル上に維持する。システム適性確認として、インジウムおよび亜鉛を対照として使用する。データ採取および評価に使用するソフトウェアは、STARe Software v12.10 build 5937である。サーモグラムに補正は適用しない。
【００４７】
偏光顕微鏡検査(ＰＬＭ)：顕微鏡試験を、AxioCamERc 5s、装置#1612を備えたAxioVert 35Mを使用して行う。顕微鏡は４つのレンズを備える：Zeiss A-Plan 5x/0.12、Zeiss A-Plan 10x/0.25、LD A-Plan 20x/0.30およびAchros TIGMAT 32x/0.40。データ回収および評価を、Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0ソフトウェアを使用して行う。少量のサンプルを対物レンズに載せ、薄層が得られるまで注意深く広げる。
【００４８】
動的水蒸気吸脱着(ＤＶＳ)：動的水蒸気吸脱着試験を、Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 No Video、装置#2126を使用して実施する。サンプルを上皿秤に、一般に２０〜３０mg載せ、０％ＲＨで秤量する。物質を乾燥させたら、ＲＨを１ステップあたり１０％で増分あたり１時間で増加させ、９５％ＲＨで終わる。吸着サイクル完了後、サンプルを同じ方法を使用して乾燥させた。データ採取に使用するソフトウェアはDVSWin v3.01 No Videoである。データ分析をDVS Standard Analysis Suite v6.3.0(Standard)を使用して実施する。
【００４９】
粒子径分布(ＰＳＤ)：粒子径分布試験をMalvern Instruments Mastersizer、装置#1712を使用して実施する。Mastersizerは、０.０５μm〜９００mm範囲の300RFレンズを使用する。多分散系を分析モデルとして使用する。測定条件：各サンプル測定前、背景測定を実施し、背景捜査時間は１２秒(１２０００スナップ)である。各サンプルを、１.４２の屈折率でMultipar Gに分散する。サンプル分散上の遮蔽範囲は１０％〜３０％である。各サンプルをｔ＝０およびｔ＝３０分に６回測定し、測定走査時間は１０秒(１００００スナップ)である。サンプル分散単位の目標撹拌速度は２０００±１０rpmである。データ回収および評価をMastersizer S Version 2.19ソフトウェアを使用して行う。
【００５０】
毛管融点：毛管融点を、ＵＳＰガイドラインに合うBuechi Melting Point B-545、装置#000011を使用して決定する。
【００５１】
Ｘ線蛍光(ＸＲＦ)：Ｘ線蛍光試験を、Bruker AXS S2 RANGER、装置#2006を使用して行う。優れた光要素分析のためにパラジウムアノードおよび極薄ベリリウム窓(７５μm)を備えた端窓Ｘ線測定管を使用。ディテクターとして、Ｃｒ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｔａコリメーター(１０００００cpm  Ｍｎｋαでエネルギー分解能＜１２９eV  ＦＷＨＭ)を備えたXflash V5ディテクターを使用する。S2 Rangerは、交換可能トレイを有する集積２８位置Ｘ−Ｙ自動サンプルチェンジャーを備えたオートサンプラーを備え、これにより最大サンプル直径４０mmを可能とする。サンプルを、自動操作のために５１.５mm直径の鋼リングにマウントする。測定条件：ポリプロピレンホイル５μmを備えた使い捨て液体カップ(３５mm内径、４０mm外径)。システム適性確認として、銅ディスクを毎日測定し、数要素を含むガラスディスクを毎週測定する。データ回収に使用するソフトウェアはS2 Ranger Control Software V4.1.0である。データ分析をSPECTRA EDX V2.4.3評価ソフトウェアを使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
【００５２】
フーリエ変換赤外分光分析(ＦＴ−ＩＲ)：ＦＴ−ＩＲ試験を、Thermo Scientific Nicolet iS50、装置# 357を使用して行う。全反射測定法(ＡＴＲ)技術をＫＢｒビームスピリッターと共に使用した。回収サンプルの実験設定は、４００cm−１〜４０００cm−１の４解像度を用いて、１６走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアOMNIC version 9.2を使用する
【００５３】
熱重量分析(ＴＧＡ)と赤外分光法(ＴＧＡ−ＩＲ)：ＴＧＡ−ＩＲにおいて、オフガス処理した物質をトランスファーラインを介してガスセルに指向させ、そこで、赤外光がガスと相互作用する。ＴＧＡからの温度勾配および第一誘導体重量減少情報がGram-Schmidt(ＧＳ)プロファイルとして示される；ＧＳプロファイルは、本質的に初期状態に対するＩＲシグナルの総変化を示す。ほとんどの場合、ＧＳおよび誘導体重量減少は形が類似するが、２つの強度は異なり得る。このため、実験は互いに連結した２デバイスである。ＴＧＡ試験は、３４位置オートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 STARe System、装置#1547を使用して行う。サンプルをＡｌるつぼ(１００μｌ；穿刺)を使用して調製する。一般に２０〜５０mgサンプルを予め秤量したＡｌるつぼに載せ、３０℃で５分維持し、その後１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱する。４０ml／分の窒素パージをサンプル上に維持する。Nicolet iS50のＴＧＡ−ＩＲモジュールをＴＧＡ／ＤＳＣ１と連結する。ＩＲ試験を、Thermo Scientific Nicolet iS50、装置#2357を使用して行う。回収シリーズの実験設定、プロファイルGram-Schmidtを、４の解像度で１０の走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアOMNIC version 9.2を使用する
【００５４】
高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)：高速液体クロマトグラフィー分析を、Agilent 1100シリーズG1322A脱気装置#1894Agilent 1100シリーズG1311Aクォータナリポンプ装置＃１８９５、Agilent 1100シリーズG1313A  ＡＬＳ装置#1896、Agilent 1100シリーズG1318Ａカラム装置#1897およびAgilent 1100シリーズG1314Ａ  ＶＷＤ装置＃１８９８を備えたＬＣ−３１／Agilent 1200シリーズG1379Ｂ脱気装置＃２２５４、Agilent 1100シリーズG1311Aクォータナリポンプ装置#2255、Agilent 1100シリーズG1367Ａ  ＷＰＡＬＳ装置#1656、Agilent 1100シリーズG1316Aカラム装置#2257およびAgilent 1100シリーズG1315Ｂ  ＤＡＤ装置＃２２５８を備えたＬＣ−３４で行う。データをLC systems Rev. B.04.02用Agilent ChemStation[96]を使用して回収および評価する。溶液を次のとおり調製する：移動相Ａ：８００mlのＭｉｌｌｉＱ水を１Ｌメスフラスコに入れる。１mlのＴＦＡを入れ均質化する。ＭｉｌｌｉＱで印まで満たす；移動相Ｂ：８００mlのアセトニトリルを１Ｌメスフラスコに入れる。１mlのＴＦＡを入れ均質化する。アセトニトリルで印まで満たす；希釈剤：５０／５０  ＭｅＯＨ／ＡＣＮ。
【００５５】
実施例１：シュウ酸塩結晶
種々の溶媒への遊離塩基の溶解度を評価し、溶解度範囲の結果に基づき、適当な溶媒を塩スクリーニングに選択する。塩スクリーニングを、９０の異なるカウンターイオン、６つの異なる溶媒を使用して、７つの別々のスクリーニングに分け、４つの異なる結晶化方法、スラリー実験、冷却結晶化、蒸発および沈殿実験を含む。カウンターイオンは、利用可能性および薬学的に許容される酸付加塩類を形成する潜在的適合性に基づき、選択する。それらは、Stahl P. H., Wermuch C.G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, IUPAC (2008)で同定されたクラスＩ、IIおよびIII酸を含む。
【００５６】
ＩＴＩ−００７のシュウ酸塩は、酢酸エチル中のスラリーからの塩スクリーニングの過程で得られる。シュウ酸を使用した実験において形成されたＩＴＩ−００７シュウ酸塩のＦＴ−ＩＲは、遊離塩基のＦＴ−ＩＲと８０％類似性およびシュウ酸自体と５〜１０％類似性を示す。さらに、ＬＣ分析は、形成された塩の遊離塩基部分の分解を示さず、ＩＴＩ−００７のシュウ酸塩が形成されたことを示す。この実験を次いでグラムスケールで繰り返し、ＩＴＩ−００７遊離塩基１００mg／mL濃度を使用する。遊離塩基およびシュウ酸を１：１比で添加し、次いで酢酸エチルを添加する。混合物を５０℃で２時間スラリー化する。混合物を室温に冷却し、濾過し、乾燥させて、黄色(粘性)固体を得る。ＸＲＰＤ分析は、シュウ酸塩が乏しい結晶性固体であることを示す。ＸＲＰＤパターンを図１に示す；ピークを表１に表形式で特定する：
【表４】
2019513143.tif 000006
【００５７】
シュウ酸塩をＤＳＣ／ＴＧＡ、ＤＶＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＦＴ−ＩＲでも分析する。ＤＳＣ／ＴＧＡ分析は２吸熱事象を示し、第一はＴ開始＝７４.５℃、Ｔピーク＝８３.３℃およびΔＥ＝−６.０Ｊ／ｇおよび第二はＴ開始＝１９４.２℃、Ｔピーク＝２１８.６℃およびΔＥ＝−１６２.１.０Ｊ／ｇである。両吸熱事象は、それぞれ８.５％および１２.０％の質量損失と関連し、溶媒和物が形成されていることを意味する。ＨＰＬＣデータの分析は９１面積％の純度を示す。１Ｈ−ＮＭＲデータの分析は、遊離塩基と比較して幾分かのシフトを示し、これは塩形成を確認する。ＦＴ−ＩＲ分析は化学構造を確認する。ＤＶＳ分析はある程度の段階的吸着を示す；９５ＲＨ％での総質量取り込みは５％であり、シュウ酸塩は中程度に吸湿性である。
【表５】
2019513143.tif 000007
【００５８】
実施例２：４−アミノサリチル酸塩結晶
４−アミノサリチル酸塩は、メタノールを使用する沈殿実験のスクリーニングで得られる。この実験をグラムスケールで繰り返す。ＩＴＩ−００７遊離塩基および４−アミノサリチル酸(比１：１)をメタノール(５mL)に溶解し、次いでジブチルエーテルを貧溶媒(１０mL)として添加する。混合物を室温で振盪し、黄色固体が沈殿する。黄色固体を濾過し、乾燥させ、ＸＲＰＤで分析する。ＸＲＰＤ分析は、４−アミノサリチル酸塩が結晶であることを示す。ＸＲＰＤパターンを図２に示す；ピークを表３に表形式で特定する：
【表６】
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【００５９】
４−アミノサリチル酸塩をＤＶＳ、ＤＳＣ／ＴＧＡおよびＨＰＬＣでも分析し、結果を表４に要約する。ＤＳＣ／ＴＧＡ分析は２つの吸熱事象を示し、第一はＴ開始＝１１９.１℃、Ｔピーク＝１２５.４℃およびΔＥ＝−２６.８Ｊ／ｇおよび第二はＴ開始＝１４２.３℃、Ｔピーク＝１６６.３℃およびΔＥ＝−１１５.９Ｊ／ｇである。ＴＧＡは、４０℃〜１２０℃の温度範囲で１.８％、１２０℃〜１９０℃の温度範囲で１０.８％および１９０℃〜２６０℃の温度範囲で１３.８％の３つの異なる質量損失を示す。物質は２６０℃以上で分解する。ＨＰＬＣデータの分析は、７８面積％の純度を示す。１Ｈ−ＮＭＲデータの分析は遊離塩基と比較してシフトを示し、遊離塩基および４−アミノサリチル酸が存在し、これは、塩形成を確認する。ＦＴ−ＩＲ分析は化学構造を確認する。ＤＶＳデータの分析は、総質量取り込み５％(９５ＲＨ％で)の段階的吸着を示し、これは、４−アミノサリチル酸塩は中程度に吸湿性であることを示す。
【表７】
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【００６０】
実施例３：シクラミン酸塩結晶
ＩＴＩ−００７のシクラミン酸塩は、アセトニトリルでのスラリー実験のスクリーニングにより得られる。この実験を、１００mg／mL  ＩＴＩ−００７遊離塩基濃度を使用して、グラムスケールで繰り返す。遊離塩基およびシクラミン酸を１：１比で添加し、次いでアセトニトリルを添加し、混合物を５０℃で２時間スラリー化する。混合物を室温に冷却し、次いで濾過し、乾燥させて、灰白色粉末を得る。ＸＲＰＤ分析は、シクラミン酸塩が結晶粉末であることを示す。ＸＲＰＤパターンを図３に示す；ピークを表５に表形式で特定する：
【表８】
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【００６１】
ＩＴＩ−００７のシクラミン酸塩をＤＶＳ、ＤＳＣ／ＴＧＡおよびＨＰＬＣでも分析する。結果を表２０に要約する。ＤＳＣ／ＴＧＡ分析は３吸熱事象を示し、第一はＴ開始＝１８０.４℃、Ｔピーク＝１９２.２℃およびΔＥ＝−１０９.８Ｊ／ｇ、第二はＴ開始＝２３６.８℃、Ｔピーク＝２４４.７℃およびΔＥ＝−１４３.６Ｊ／ｇおよび第三はＴ開始＝２６８.１℃、Ｔピーク＝３０１.４℃およびΔＥ＝−９５４.６１Ｊ／ｇである。第三吸熱事象は化合物の分解を示し、５６.３％の対応する質量損失により確認される。ＴＧＡは、１８０℃〜２６０℃の温度範囲で他の１９.９％の質量損失を示す。ＨＰＬＣデータの分析は６７面積％の純度を示す。１Ｈ−ＮＭＲデータの分析は遊離塩基と比較して幾分かのシフトを示し、遊離塩基およびシクラミン酸の両方が存在し、これはシクラミン酸塩形成を確認する。ＦＴ−ＩＲ分析は化学構造を確認する。ＤＶＳデータの分析は、９５ＲＨ％で８％の総質量取り込みの段階的吸着を示し、シクラミン酸塩がいくぶん吸湿性であることを示す。
【表９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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