(57)【要約】本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）を伴う不適応を後退させるための方法に関する。全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ、慢性疲労症候群または筋痛性脳脊髄炎としても公知）、およびいくつかのその他を含めた、重複する症状を有する疾患群である機能性身体症候群（ＦＳＳ）では、この受容体がアップレギュレーションされ、縫線核、大脳辺縁系および皮質を含めた主要な脳領域のニューロン膜に再配置されると仮定される。この配置は、機能障害性ストレス応答に繋がる。本発明の一実施形態によると、ＣＲＦＲ２不適応を後退させるための方法は、ある期間にわたり受容体を持続的に刺激して存続性の受容体エンドサイトーシスをもたらし、測定可能な症状改善を招くことを含む。
2019533021.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記投与することが、前記ヒト患者において前記ＣＲＦＲ２アゴニストの最小エンドサイトーシス濃度よりも大きい前記ＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度を達成するために有効であり、前記最小血漿中濃度が、少なくとも１つの処置期間にわたり維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストの前記最小血漿中濃度が、少なくとも約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの処置期間の持続時間が、約０．５〜２時間、約２〜３時間、約３〜４時間、約４〜８時間、約８〜１２時間、約１２〜２４時間、および約２４〜４８時間からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記最小血漿中濃度が、２つまたはそれよりも多い別々の処置期間にわたり維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記最小血漿中濃度が、２〜２８個の別々の処置期間にわたり維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒト患者において前記ＣＲＦＲ２アゴニストの前記血漿中濃度がもはや検出不能であることを保証するのに十分な期間だけ、前記別々の処置期間が離れている、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
処置期間の持続時間が、同じ患者における後続の処置で調整される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、任意の処置期間内の任意の１５分の時間窓において、前記ヒト患者における前記アゴニストの前記血漿中濃度を最大変化量よりも大きく増加させない速度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記最大変化量が、任意の処置期間内の任意の１５分の時間窓において約０．２ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与することが、制御放出による、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
制御放出が、皮下注入、皮下デポー、静脈内注入、消化管送達、経粘膜送達、および経皮パッチ送達からなる群から選択される送達方法論を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
制御放出が、皮下注入を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アゴニストが、高い効力のアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、比速度で投与され、前記最小血漿中濃度、処置期間の持続時間、別々の処置期間の数、または投与の速度が、利用されている前記ＣＲＦＲ２アゴニストの効力を考慮に入れて調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
処置期間の前記持続時間、および／または別々の処置期間の数が、処置されている前記ＦＳＳにおける症状の重症度を考慮に入れて調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、成体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、小児である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＦＳＳが、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＦＳＳが、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、および湾岸戦争病（ＧＷＩ、または湾岸戦争症候群）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＦＳＳが、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非典型的胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、およびシックビル症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＦＳＳが、慢性痛、不安、および嗜癖からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＦＳＳが、自律神経障害症状を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記自律神経障害症状が、原発性自律神経障害に起因する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記原発性自律神経障害が、体位性起立性頻拍症候群、神経心臓性失神、多系統萎縮症、およびホームズアディー症候群からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記原発性自律神経障害が、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記自律神経障害症状が、二次性自律神経障害に起因する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記二次性自律神経障害が、自己免疫疾患の症状を示す、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が、狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糖尿病（１型）、セリアック病、シェーグレン症候群、およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ヒト対象における前記ストレス誘発性不適応の程度を決定するための方法であって、
（ｉ）前記ヒト対象における生理的パラメーターを測定することであって、前記生理的パラメーターが、心拍数、血圧、および体温からなる群から選択される、測定すること；
（ｉｉ）ＣＲＦＲ２アゴニストのある特定の濃度の体重調整済み初回ボーラス用量および前記ＣＲＦＲ２アゴニストの少なくとも１つまたは複数の後続のボーラス用量を投与することであって、前記ＣＲＦＲ２アゴニストの濃度が、前記１つまたは複数の後続のボーラス用量において段階的に増大する、投与すること；
（ｉｉｉ）前記初回ボーラス用量および前記１つまたは複数の後続のボーラス用量の投与に続いて前記ヒト対象における前記生理的パラメーターを測定すること；
（ｉｖ）前記生理的パラメーターにおける変化が最初に測定された前記ＣＲＦＲ２アゴニストの濃度を特定し、それにより、前記生理的パラメーターにおける変化を誘導するために必要な、前記ＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量を決定すること；ならびに
（ｖ）前記生理的パラメーターに関して、前記対象における前記ＣＲＦＲ２アゴニストの前記最小刺激ボーラス用量を前記ＣＲＦＲ２アゴニストの基準最小刺激ボーラス用量と比較し、それにより、前記ヒト対象におけるストレス誘発性不適応の程度を決定すること
を含む、方法。
【請求項３３】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記初回ボーラス用量が、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０２μｇ／ｋｇ、約０．０３μｇ／ｋｇ、約０．０４μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．０６μｇ／ｋｇ、約０．０７μｇ／ｋｇ、約０．０８μｇ／ｋｇ、約０．０９μｇ／ｋｇ、および約０．１０μｇ／ｋｇからなる群から選択される体重調整済みボーラス用量である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記初回ボーラス用量が、約０．０５μｇ／ｋｇの体重調整済みボーラス用量である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つまたは複数の後続のボーラス用量が、約０．０６μｇ／ｋｇ、約０．０７μｇ／ｋｇ、約０．０８μｇ／ｋｇ、約０．０９μｇ／ｋｇ、約０．１０μｇ／ｋｇ、約０．１１μｇ／ｋｇ、約０．１２μｇ／ｋｇ、約０．１３μｇ／ｋｇ、約０．１４μｇ／ｋｇ、約０．１５μｇ／ｋｇ、約０．１６μｇ／ｋｇ、約０．１７μｇ／ｋｇ、約０．１８μｇ／ｋｇ、約０．１９μｇ／ｋｇ、および約０．２０μｇ／ｋｇからなる群から選択される体重調整済みボーラス用量である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記ストレス誘発性不適応が、ＦＳＳである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記ストレス誘発性不適応が、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記ストレス誘発性不適応が、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、および湾岸戦争病（ＧＷＩ、ときに湾岸戦争症候群）からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記ストレス誘発性不適応が、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非典型的胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、およびシックビル症候群からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記ストレス誘発性不適応が、慢性痛、不安、および嗜癖からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記ストレス誘発性不適応が、原発性自律神経障害および二次性自律神経障害からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
自律神経障害症状を示している機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの有効量を投与することを含む方法。
【請求項４５】
自律神経障害症状が、原発性自律神経障害に起因する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記原発性自律神経障害が、体位性起立性頻拍症候群、神経心臓性失神、多系統萎縮症、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、およびホームズアディー症候群からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記自律神経障害症状が、自己免疫疾患の症状を示している二次性自律神経障害に起因する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記自己免疫疾患が、狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患、セリアック病、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与することが、前記ヒト患者において前記ＣＲＦＲ２アゴニストの最小エンドサイトーシス濃度よりも大きい前記ＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度を達成するために有効であり、前記最小血漿中濃度が、少なくとも１つの処置期間にわたり維持される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストの前記最小血漿中濃度が、少なくとも約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＲＦＲ２アゴニストが、高い効力のＣＲＦＲ２アゴニストである、請求項３、１０、または５２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１０月２０日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｍａｌａｄａｐｔｅｄ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」とのタイトルの米国仮特許出願第６２／４１０，７６４号の利益および優先権を主張し、以下に記載されるかのようにその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、ウイルス感染後疲労症候群（ＰＶＦＳ）または慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）としても公知の全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）は、慢性消耗性疾患である。ＳＥＩＤの症状は、幅広く、複数の身体系を冒し、それらの身体系に関して、機能障害の明らかな証拠がある（例えば、免疫系および代謝系に）。しかし、本疾患の動物モデルはなく、一般に認められた病因もないので、多くの研究者は、ＳＥＩＤが複数の病因経路の共通のエンドポイントを表すと考えている。承認された治療薬がないので、患者は、周縁の症状の軽減をもたらす治療法を利用する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、ＳＥＩＤが、ストレス応答の不適応をもたらす十分に強いまたは長期のストレスから生じると考え、その不適応では、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）がアップレギュレーションされ、脳内のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５ＨＴ）ニューロンの膜に再配置される。そのような配置では、その後の小さなストレスが大きなストレスの応答を誘導し、脳内の５ＨＴ放出を阻害するよりはむしろ刺激する。ＳＥＩＤ患者の症状は、結果として生じる過剰の５ＨＴにより、もっともらしく説明される。本開示は、ＣＲＦＲ２不適応を後退させる治療薬としてのＣＲＦＲ２アゴニストの使用を含む、治癒的であり得る処置パラダイムを提案する。本開示は、提案された処置の形式および程度に関するガイドを提供する。
【０００４】
縫線核（脳幹にあり、脳内の５ＨＴの供給源である）および大脳辺縁系（すなわち、海馬、扁桃体、分界条床核またはＢＮＳＴ、脳弓、海馬傍回、視床、視床下部、帯状回、腹側被蓋野、中隔野、中脳水道周囲灰白質、側坐核など）を含めた、脳のある特定の小領域において、ストレスは、ＣＲＦＲ２のアップレギュレーションおよび５ＨＴニューロンの形質膜への再配置を引き起こし、同時にＣＲＦＲ１をサイトゾルにインターナリゼーションさせる場合がある（例えば、Ｗａｓｅｌｕｓら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６６巻（２００９年）：７６〜８３頁およびＷｏｏｄら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．７３巻（２０１３年）：１０８７〜９４頁参照）。これは正常な適応過程であるが、ストレスが十分に強いまたは長期ならば、そのストレスは、通常、ホメオスタシスを回復させるメカニズムを脱感作させ、それにより、ＣＲＦＲ２（およびＣＲＦＲ１）における変化がそれらの基礎配置に回復することを阻止する可能性がある。後続のストレス下で、そのような不適応は、５ＨＴおよび他の神経伝達物質の放出を変化させ、系は、小さなストレスと、そのストレスがまるで大きなストレスであるかのように有効に反応する。若齢マウスにおけるストレスが成マウスのＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２の存続性のアップレギュレーションを誘発する動物モデルに基づき、本開示は、ＳＥＩＤが前述の脳の小領域におけるＣＲＦＲ２のそのようなストレス誘発アップレギュレーション／再配置の結果であること、およびトリガーとなるストレスが寛解した後にこれらの変化が長く存続すると仮定する（例えば、Ｖｉｃｔｏｒｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．３８巻（２０１３年）：３０１５〜２８頁）。これは、不適応のストレス応答および疾患前の配置へのＣＲＦＲ２の回復不能に繋がる。本開示は、不適応を後退させ、疾患前の配置を回復させるためにＣＲＦＲ２アゴニストを利用する方法を記載する。
【０００５】
ヒト患者における機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、ＣＲＦＲ２アゴニストまたはその任意の類似体もしくは誘導体を含む組成物の安全で有効な量を、主要な脳領域中のＣＲＦＲ２の持続的刺激がＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスをもたらす期間に、制御放出により投与することを含む方法が、本明細書に開示され、このエンドサイトーシスは、不適応のストレス応答に正常な機能を回復させると予測される。一部の例では、本明細書に記載の方法を用いた基礎疾患の処置は、疾患の治癒に繋がる。
【０００６】
一部の実施形態では、本開示は、機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、投与することは、ヒト患者においてＣＲＦＲ２アゴニストの最小エンドサイトーシス濃度よりも大きいＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度を達成するために有効であり、その際、最小血漿中濃度は、少なくとも１つの処置期間にわたり維持される。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度は、少なくとも約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度は、少なくとも約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌであり、その際、ＣＲＦＲ２アゴニストは、高い効力のＣＲＦＲ２アゴニストである。他の実施形態では、少なくとも１つの処置期間の持続時間は、約０．５〜２時間、約２〜３時間、約３〜４時間、約４〜８時間、約８〜１２時間、約１２〜２４時間、および約２４〜４８時間からなる群から選択される。他の実施形態では、最小血漿中濃度は、２つまたはそれよりも多い別々の処置期間にわたり維持される。他の実施形態では、最小血漿中濃度は、２〜２８個の別々の処置期間にわたり維持される。他の実施形態では、別々の処置期間は、ヒト患者においてＣＲＦＲ２アゴニストの血漿中濃度がもはや検出不能であることを保証するのに十分な期間だけ離れている。他の実施形態では、処置期間の持続時間は、同じ患者における後続の処置で調整される。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、任意の処置期間内の任意の１５分の時間窓において、ヒト患者におけるアゴニストの血漿中濃度を最大変化量（ｍａｘｉｍｕｍ  ｒａｔｅ）よりも大きく増加させない速度で投与される。他の実施形態では、最大変化量は、任意の処置期間内の任意の１５分の時間窓において約０．２ｎｇ／ｍｌ以下である。他の実施形態では、最大変化量は、任意の処置期間内の任意の１５分の時間窓において約０．２ｎｇ／ｍｌ以下であり、その際、ＣＲＦＲ２アゴニストは、高い効力のＣＲＦＲ２アゴニストである。
【０００７】
一部の実施形態では、本開示は、機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法を提供し、その際、投与することは制御放出による。他の実施形態では、制御放出は、皮下注入、皮下デポー、静脈内注入、消化管送達、経粘膜送達、および経皮パッチ送達からなる群から選択される送達方法論を含む。他の実施形態では、制御放出は、皮下注入を含む。
【０００８】
一部の実施形態では、本開示は、機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法を提供し、その際、アゴニストは、高い効力のアゴニストである。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、本開示は、機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法を提供し、その際、最小血漿中濃度、処置期間の持続時間、別々の処置期間の数、および／または投与速度は、利用されているＣＲＦＲ２アゴニストの効力を考慮に入れて調整される。他の実施形態では、最小血漿中濃度、処置期間の持続時間、別々の処置期間の数、および／または投与速度は、投与経路を考慮に入れて調整される。
【００１０】
一部の実施形態では、本開示は、機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法を提供し、その際、処置期間の持続時間、および／または別々の処置期間の数は、処置されているＦＳＳにおける症状の重症度を考慮に入れて調整される。
【００１１】
一部の実施形態では、本開示は、成体における機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法を提供する。他の実施形態では、本開示は、小児における機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法を提供する。
【００１２】
一部の実施形態では、本開示は、機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法を提供し、その際、ＦＳＳは、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である。他の実施形態では、ＦＳＳは、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、および湾岸戦争病（ＧＷＩ、または湾岸戦争症候群）からなる群から選択される。他の実施形態では、ＦＳＳは、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非典型的胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、およびシックビル症候群からなる群から選択される。他の実施形態では、ＦＳＳは、慢性痛、不安、および嗜癖からなる群から選択される。他の実施形態では、ＦＳＳは、自律神経障害症状を示す。他の実施形態では、自律神経障害症状は、原発性自律神経障害に起因する。他の実施形態では、原発性自律神経障害は、体位性起立性頻拍症候群、神経心臓性失神、多系統萎縮症、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、およびホームズアディー症候群からなる群から選択される。他の実施形態では、自律神経障害症状は、二次性自律神経障害に起因する。他の実施形態では、二次性自律神経障害は、自己免疫疾患の症状を示す。他の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（狼瘡）、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糖尿病（１型）、セリアック病、シェーグレン症候群、およびパーキンソン病からなる群から選択される。
【００１３】
一部の実施形態では、本開示は、（ｉ）ヒト対象における生理的パラメーターを測定することであって、生理的パラメーターが、心拍数、血圧、および体温からなる群から選択される、測定すること；（ｉｉ）ＣＲＦＲ２アゴニストのある特定の濃度の体重調整済み初回ボーラス用量およびＣＲＦＲ２アゴニストの少なくとも１つまたは複数の後続のボーラス用量を投与することであって、ＣＲＦＲ２アゴニストの濃度が、１つまたは複数の後続のボーラス用量において段階的に増大する、投与すること；（ｉｉｉ）初回ボーラス用量および１つまたは複数の後続のボーラス用量の投与に続いてヒト対象における生理的パラメーターを測定すること；（ｉｖ）生理的パラメーターにおける変化が最初に測定されたＣＲＦＲ２アゴニストの濃度を特定し、それにより、生理的パラメーターにおける変化を誘導するためのＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量を決定すること；ならびに（ｖ）生理的パラメーターに関して、対象におけるＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量をＣＲＦＲ２アゴニストの基準最小刺激ボーラス用量と比較し、それにより、ヒト対象におけるストレス誘発性不適応の程度を決定することを含む、ヒト対象におけるストレス誘発性不適応の程度を決定するための方法を提供する。
【００１４】
一部の実施形態では、本開示は、ＣＲＦＲ２アゴニストのある特定の濃度の体重調整済み初回ボーラス用量およびＣＲＦＲ２アゴニストの少なくとも１つまたは複数の後続のボーラス用量を投与することを含む、ヒト対象におけるストレス誘発性不適応の程度を決定するための方法を提供し、その際、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１を含む。他の実施形態では、初回ボーラス用量は、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０２μｇ／ｋｇ、約０．０３μｇ／ｋｇ、約０．０４μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．０６μｇ／ｋｇ、約０．０７μｇ／ｋｇ、約０．０８μｇ／ｋｇ、約０．０９μｇ／ｋｇ、および約０．１０μｇ／ｋｇからなる群から選択される体重調整済みボーラス用量である。他の実施形態では、初回ボーラス用量は、約０．０５μｇ／ｋｇの体重調整済みボーラス用量である。他の実施形態では、少なくとも１つまたは複数の後続のボーラス用量は、約０．０６μｇ／ｋｇ、約０．０７μｇ／ｋｇ、約０．０８μｇ／ｋｇ、約０．０９μｇ／ｋｇ、約０．１０μｇ／ｋｇ、約０．１１μｇ／ｋｇ、約０．１２μｇ／ｋｇ、約０．１３μｇ／ｋｇ、約０．１４μｇ／ｋｇ、約０．１５μｇ／ｋｇ、約０．１６μｇ／ｋｇ、約０．１７μｇ／ｋｇ、約０．１８μｇ／ｋｇ、約０．１９μｇ／ｋｇ、および約０．２０μｇ／ｋｇからなる群から選択される体重調整済みボーラス用量である。
【００１５】
一部の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるストレス誘発性不適応の程度を決定するための方法であって、ストレス誘発性不適応がＦＳＳである方法を提供する。他の実施形態では、ストレス誘発性不適応は、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である。他の実施形態では、ストレス誘発性不適応は、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、および湾岸戦争病（ＧＷＩ、ときに湾岸戦争症候群）からなる群から選択される。他の実施形態では、ストレス誘発性不適応は、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非典型的胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、およびシックビル症候群からなる群から選択される。他の実施形態では、ストレス誘発性不適応は、慢性痛、不安、および嗜癖からなる群から選択される。他の実施形態では、ストレス誘発性不適応は、原発性自律神経障害および二次性自律神経障害からなる群から選択される。
参照による組込み
【００１６】
本明細書において言及されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個別の刊行物、特許、または特許出願が、それらの全体で具体的および個別に参照により組み込まれていると示された場合と同程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【００１７】
本発明の新規な特徴は、特に別記の特許請求の範囲に示される。本発明の原理が利用される例証的な実施形態を示す以下の詳細な説明および添付の図面の参照により、本発明の特徴および利点のよりよい理解が得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、正常ラットにおいて皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される、最大心拍数（図１Ａ）、最低平均動脈圧（図１Ｂ）、最低体温（図１Ｃ）に対する効果を示す。
【００１９】
【図２】図２は、正常ラットにおいて皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される、呼吸数に対する効果を示す。
【００２０】
【図３】図３は、正常ラットにおいて皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される、消化管通過に対する効果を示す。
【００２１】
【図４】図４は、正常ラットにおいて皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される、尿量に対する効果を示す。
【００２２】
【図５】図５は、正常ラットにおいて皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）のボーラス用量によって誘導される、ノルエピネフリンおよびコルチコステロン分泌に対する効果を示す。
【００２３】
【図６】図６は、正常ラットにおいて皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される、総移動距離（図６Ａ）および上下移動の数（図６Ｂ）に対する効果を示す。
【００２４】
【図７】図７は、正常ラットにおいてボーラス（三角、破線）または連続注入（丸、実線）のいずれかによって皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）の単回用量の最大または定常状態血漿中濃度（ＣｍａｘまたはＣｓｓ）によって誘導される、最大心拍数（図７Ａ）、最低平均動脈圧（図７Ｂ）および最低体温（図７Ｃ）に対する効果を示す。
【００２５】
【図８】図８は、正常ラットにおいて連続注入（投薬の停止なし）によって皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）の段階的に増大する用量の定常状態血漿中濃度（Ｃｓｓ）によって誘導される、最大心拍数（図８Ａ）および最低平均動脈圧（図８Ｂ）に対する効果を示す。
【００２６】
【図９】図９は、健康なヒト対象においてボーラスにより皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）の単回漸増用量の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）によって誘導される最大心拍数（図９Ａ）および最低平均動脈圧（図９Ｂ）を示す。図９Ｃは、特定のＣＴ３８用量および特定時点におけるＣＴ３８の血漿中濃度および心拍数を示す。
【００２７】
【図１０】図１０は、健康なヒト対象または安定うっ血性心不全患者のいずれかにおける専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）、ウロコルチン２およびストレススコピン（ｓｔｒｅｓｓｃｏｐｉｎ）を含めた様々なＣＲＦＲ２アゴニストの最大または定常状態血漿中濃度によって誘導される最大心拍数に対する効果を示す。
【００２８】
【図１１】図１１は、ある特定のＣＲＦＲ２アゴニストの配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載してきたが、このような実施形態がほんの一例として提供されていることは、当業者に明らかであろう。今や、本開示から逸脱せずに数多くの変形、変更、および代用が当業者に思い浮かぶであろう。本明細書に記載の開示の実施形態の様々な代替が、本開示の実施に採用される場合があることを理解すべきである。添付の特許請求の範囲が本開示の範囲を定義すること、ならびにこれらの特許請求の範囲内の方法および構造と、それらの等価物とがそれによって包含されることが意図される。
【００３０】
特に定義しないかぎり、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の技術者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において参照されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれている。
【００３１】
明細書および特許請求の範囲に使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを定めないかぎり、複数の参照を含む。
【００３２】
本明細書に使用される「処置」または「処置すること」または「緩和すること」および「回復させること」または「軽減すること」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、治療上の利益を非限定的に含めた、有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチを表す。治療上の利益は、処置されている基礎障害の根絶または回復を意味する。また、治療上の利益は、患者がまだ基礎障害を患っている場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状のうちの少なくとも１つの根絶または回復で達成される。予防上の利益のために、処置は、特定の疾患を発生するリスクのある患者に、またはたとえ疾患の診断が下されていない場合があるとしても、この疾患の生理的症状のうちの１つもしくは複数を報告している患者に、施される場合がある。
【００３３】
「治療効果」は、この用語が本明細書に使用されるとき、上記の治療上の利益を包含する。
【００３４】
本明細書に使用される「アンタゴニスト」という用語は、本明細書に開示の天然ポリペプチド（例えば、ＣＲＦＲ２）の生物学的活性を部分的または完全に遮断する、阻害する、または中和する任意の分子を含む。ポリペプチドのアンタゴニストを同定するための方法は、天然ポリペプチドをアンタゴニスト分子の候補と接触させることおよび天然ポリペプチドに通常関連する１つまたは複数の生物学的活性における検出可能な変化を測定することを含み得る。
【００３５】
「アゴニスト」という用語は、最も広い意味で使用され、それには、本明細書に開示の天然ポリペプチド（例えば、ＣＲＦＲ２）の生物学的活性を模倣する任意の分子が含まれる。適切なアゴニスト分子には、特に、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント、ペプチド、小有機分子などが含まれる。天然ポリペプチドのアゴニストを同定するための方法は、天然ポリペプチドを候補アゴニスト分子と接触させることおよび天然ポリペプチドに通常関連する１つまたは複数の生物学的活性における検出可能な変化を測定することを含み得る。
【００３６】
「リガンド」という用語は、最も広い意味で使用され、それには、別の分子と結合する任意の分子が含まれる。例えば、本明細書に開示の天然ポリペプチド（例えば、ＣＲＦＲ２）のアゴニストおよびアンタゴニストの両方は、天然ポリペプチドのリガンドである。
【００３７】
本明細書のための「活性」は、対応する天然の生物学的に活性なタンパク質の構成成分と一致する天然ポリペプチドの構成成分の作用または効果を表し、その際、「生物学的活性」は、受容体の結合、アンタゴニストの活性、アゴニストの活性、または細胞もしくは生理応答を非限定的に含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの生物学的機能または効果を表す。
【００３８】
ＣＲＦＲ２アゴニストと関係する「高い効力」という用語は、本明細書において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで２０ｎＭまたはそれよりも低い最大半値有効濃度（ＥＣ５０）を有するアゴニストを意味するために使用される。
【００３９】
本明細書に使用される「同時投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的に等価の語は、薬剤および／またはその代謝物の両方がヒト対象において同時に存在するように、２つまたはそれよりも多い薬剤を対象に投与することを包含する。同時投与には、別々の組成物としての同時期投与、別々の組成物としての異なる時間の投与、または両方の薬剤が存在する組成物としての投与が含まれる。
【００４０】
「安全で有効な量」は、処置されるべき状態にプラスの改変を、それを必要とする動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト対象に有意に誘導するために十分であるが、重篤な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー応答など）を回避するために十分低い、本開示による化合物（例えば、ＣＲＦＲ２アゴニスト）の量であって、本開示の方式で使用するときに合理的な損益比に見合う量を意味する。特定の「安全で有効な量」は、処置されている特定の状態、対象の身体状態、処置の持続時間、併用療法（もしあれば）の性質、使用されるべき特定の剤形、使用される特定の送達経路、採用される担体、その中の化合物の溶解性、および組成物についての投薬レジメンのような要因に応じて明らかに変動するであろう。当業者は、本開示にしたがって「安全で有効な量」を決定するために以下の教示を使用する場合がある。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において、多様な有機および無機対イオン由来の塩を表し、これらの用語には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基性官能基を含有するとき、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。
【００４２】
本明細書に使用される「薬剤」または「生物学的活性薬剤」は、本明細書において、生物学的化合物、薬学的化合物、もしくは化学化合物または他の部分を表す。非限定的な例には、単純もしくは複合有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、糖質、毒素、または化学療法化合物が含まれる。様々な化合物、例えば小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々な中核構造ベースの合成有機化合物を合成することができる。加えて、植物または動物抽出物などの様々な天然源が、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者は、本開示の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを難なく認識することができる。
【００４３】
「約」という用語は、一般的に、表示の値から１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％プラスまたはマイナスを表す。例えば、約５０％は、４１％〜５１％、４２％〜５３％、または４５％〜５５％の間として解釈することができる。
【００４４】
本明細書に使用される「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの動物を表す。
【００４５】
本明細書に記載の「制御放出」は、物質、または治療薬をある期間にわたり投与するための送達方法論を表す。ヒトを含めた哺乳動物への薬剤（例えば、ＣＲＦＲ２アゴニスト）の制御放出は、哺乳動物において薬剤の濃度を、ある期間にわたり限られた範囲内に、かつ所与の治療効果を達成するために十分な治療レベルに維持することが意図される任意の送達方法論を含む。制御放出は、連続放出（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｒｅｌｅａｓｅ）、時間放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）、長時間放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、または長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）であり得る。制御放出は、安全で有効な処置についてある特定のパラメーターを満たすように（例えば、薬剤の投薬の濃度および持続時間を維持しながら）薬物の溶解、吸収、または対象への投与を維持または延長するために有効である。物質または治療薬は、本明細書に記載のペプチド、薬物、またはプロドラッグであり得る。例えば、ペプチド、薬物、またはプロドラッグは、静脈内注入、皮下注入、植込み型浸透圧ポンプ、皮下デポー、経皮パッチ、リポソーム、生分解性材料を含有する皮下デポー注射剤、または他の投与様式を使用する制御放出により投与することができる。一部の例では、ポンプが使用される。一部の例では、ポリマー材料が使用される。一部の例では、ペプチド、薬物、またはプロドラッグの流速は、制御放出系またはデバイスを経由した圧力によって制御される。制御放出系またはデバイスは、治療標的の近くに置くことで、全身用量のほんの一部を要するようにすることができる。一部の例では、薬物がポリマーまたは脂質系から送達されるポリマーベースの薬物送達系である。これらの系は、以下の３つの一般メカニズムによって薬物を送達する：（１）系からのまたは系を通過した薬物種の拡散；（２）系の分解または系からの薬物の切断に繋がる化学反応または酵素反応；および（３）浸透または系の膨張のいずれかを介した溶媒の活性化。適切な系は、以下の総説に記載されている：Ｌａｎｇｅｒ，  Ｒｏｂｅｒｔ、「Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ」、Ｎａｔｕｒｅ：３９２巻（補遺）：５〜１０頁（１９９６年）；Ｋｕｍａｒ、Ｍａｊｅｔｉ  Ｎ．Ｖ．、「Ｎａｎｏ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ、３巻（２号）：２３４〜２５８頁（２０００年）；Ｂｒａｎｎｏｎ−Ｐｅｐｐａｓ、「Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、（１９９７年１１月）。Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、上記；Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒより、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５３〜３６５頁（１９８９年）；Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９巻：１５２７〜���５３３頁（１９９０年）も参照されたい。適切な系には、Ａｔｒｉｘ  ＬａｂｓからのＡｔｒｉｇｅｌ（商標）薬物送達系；ＳｋｙＰｈａｒｍａからのＤｅｐｏＦｏａＭ（商標）；Ｉｎｆｉｍｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのポリエチレングリコールベースのヒドロゲル；ＭａｃｒｏＭｅｄからのＲｅＧｅｌ（商標）、ＳＱＺＧｅｌ（商標）経口用、ＨｙＳｏｌｖ（商標）およびＲｅＳｏｌｖ（商標）可溶化薬物送達系；ＰｒｏＧｅｌｚ’ＰｒｏｄｕｃｔｓからのＰｒｏＧｅｌｚ（商標）；ならびにＡｌｋｅｒｍｅｓからのＰｒｏＬｅａｓｅ（商標）注射用が含まれる場合がある。
【００４６】
「連続放出」、「徐放」、「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）」または「長時間放出」という語句は、ヒトまたは他の哺乳動物の体内に導入され、１つまたは複数の治療剤の量を予め決定された期間にわたり、予め決定された期間の全体にわたり所与の治療効果を達成するために十分な治療レベルで連続的にまたは頻繁に放出または注入する、物質、または治療薬、または１つもしくは複数の治療剤を投与するための送達方法論を表すために本明細書において使用される。連続的または頻繁な放出への参照は、薬物デポー、またはそのマトリックスもしくは構成成分のｉｎ  ｖｉｖｏ生分解の結果、あるいは治療剤または治療剤のコンジュゲートの代謝変換または溶解の結果として起こる放出を包含することが意図される。
【００４７】
「瞬時放出」、「ボーラス用量」、「即時放出」という語句は、体内に導入され、急速に溶解させられる、またはそれが投与された位置で吸収されるようになる、（制御放出または連続放出の場合と異なり）薬物の溶解、吸収、または投与を遅延、延長、または持続させる意図のない物質、または治療薬、または１つもしくは複数の治療剤を投与するための送達方法論を表すために本明細書において使用される。したがって、制御放出または連続放出とは異なり、ヒト患者への物質のボーラス用量投与は、ある期間にわたり（例えば、２〜３時間）、物質の濃度を安定的に維持するとは予想されない。
【００４８】
本明細書に記載の「生物学的マーカー」、または「バイオマーカー」は、一般的に、ある生物学的状況または状態の測定可能な指標を表す。生物学的マーカーは、多くの場合に、正常な生物学的過程、病原性過程、または治療剤もしくは治療薬に対する薬理学的応答を調べるために測定および評価される。
【００４９】
本明細書に使用される「機能性身体症候群」または「ＦＳＳ」は、１つまたは複数のある特定の脳領域におけるＣＲＦＲ２不適応（例えば、ＣＲＦＲ２のアップレギュレーション）に関連する不適応のストレス応答に起因するストレス関連（またはストレス誘発）疾患を示すことを意味する。ＦＳＳの例には、非限定的に、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、湾岸戦争病（ＧＷＩ、ときに湾岸戦争症候群）、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非典型的胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、およびシックビル症候群などのストレス関連疾患が含まれる。機能性身体症候群に対する処置の用語および従来アプローチの概要は、例えば、Ｈｅｎｎｉｎｇｓｅｎら（Ｌａｎｃｅｔ  ３６９巻（２００７年）：９４６〜５５頁）に見出すことができる。
【００５０】
本明細書に使用される「自律神経障害」は、自律神経系ならびに５ＨＴおよび／またはＣＲＦ系によるそのモジュレーションの障害を示すつもりである。自律神経障害は、一般的に、心拍数の変動、高い安静時心拍数、運動による心拍数の変更不能、および運動不耐性、起立不耐性／低血圧症、体温調節不耐性、消化または尿の異常によって特徴付けられる。原発性自律神経障害は、一般的に、遺伝因子または神経変性疾患のいずれかにより起こると考えられるのに対し、二次性自律神経障害は、後天性障害からの自律神経系の傷害または調節解除が原因で起こり得る。
対象
【００５１】
機能性身体症候群（ＦＳＳ）の調節または処置は、多様な対象に利益を与えることができる。対象は、哺乳動物であり得る。好ましい実施形態では、対象は、ヒトであり得る。一部の実施形態では、対象は、成体であり得る。他の実施形態では、対象は、小児である。
概要
【００５２】
本出願は、ＦＳＳを処置することに関する組成物、方法およびキットであって、処置期間にわたりＣＲＦＲ２の持続的刺激をもたらすために、それを必要とするヒト対象にＣＲＦＲ２アゴニストの安全で有効な量を投与することによる組成物、方法およびキットに関する。一部の実施形態では、ＦＳＳは、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である。他の実施形態では、ＦＳＳは、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、湾岸戦争病（ＧＷＩ、ときに湾岸戦争症候群）である。
全身性労作不耐疾患
【００５３】
ＳＥＩＤは、通常突然に発症し、多くの場合に、感染または非限定的に免疫処置、麻酔、身体外傷、環境化学物質、および輸血を含めた他のストレスによってトリガーされる複合多重症状障害である（例えば、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍｙａｌｇｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ／Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（ＤＣ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ（ＵＳ）；２０１５年２月参照）。その特徴は、活動と共に悪化し（労作後倦怠またはＰＥＭと呼ばれる）、睡眠によって改善せず、数年存続するおそれがあり、大部分の患者が、自分の疾患前の健康または機能レベルを決して取り戻さない、重度の身体的および精神的疲労である。現在、ＳＥＩＤに対する承認された治療法はない。患者は、日常の生活活動に対処することができず、がん、多発性硬化症、糖尿病またはうつなどの他の慢性疾患よりも悪い生活の質を経験する。
【００５４】
ＳＥＩＤの患者は、多様な下位系の異常を示す場合がある。これらには、（ｉ）視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸応答の変化、例えば、誘発に対する応答低下、概日リズムの変化、糖質コルチコイドの負のフィードバック増加、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびコルチゾールのレベル低下；（ｉｉ）免疫系機能障害、例えば、存続性のインフルエンザ様状態、易感染性、急性期タンパク質、サイトカイン、ケモカインおよび免疫細胞における変化（機能障害の程度は、疾患の重症度および持続時間と相関する）；（ｉｉｉ）代謝異常、例えば、基質の欠如または化学阻害のいずれかからのミトコンドリア機能障害、腹部肥満、高トリグリセリド、空腹時血糖上昇、高密度脂質の減少、メタボリックシンドローム易発性；（ｉｖ）交感神経系機能障害、例えば、ノルエピネフリンおよび／またはノルエピネフリン受容体感受性の増加、ＨＰＡおよび視床下部−下垂体−甲状腺軸との異常な相互作用；ならびに（ｖ）５ＨＴ系の異常、例えば、５ＨＴおよび／もしくは５ＨＴ１Ａ自己抗体の増加、５ＨＴ受容体の発現減少ならびに／または５ＨＴ１Ａ結合能の減少が含まれる。
【００５５】
ＳＥＩＤの患者は、酸化ストレスおよびニトロソ化ストレス、皮質血流量低下、起立不耐性、高い安静時心拍数、体温定常性不安定、筋肉痛および衰弱、不眠、記憶不良、情報処理遅延および注意欠陥などの認知障害、非定型うつ病、ならびに脳の解剖学的乱れの証拠も示し得る。これらの症状は、その多くが悪化する疲労に意味づけられている、疼痛、衰弱、悪心、感覚、認知、うつ／不安、および睡眠の運動誘発性増悪を経験している患者で活動に伴って悪化する場合がある（すなわち、ＰＥＭ）。
【００５６】
ＳＥＩＤの病因は未知であるものの、トリガーが多様であることは、上流の原因を示唆しており、ＳＥＩＤの症状と慢性ストレスの症状との間にかなりの重複があることは、ストレス応答およびＨＰＡ軸の関与を示唆している。若齢期ストレス、小児期逆境／外傷、および累積した生活ストレスなどのリスク因子、ならびにＳＥＩＤの発症直前の期間における生活ストレスが、公知のトリガーに対する感受性を増加させるという事実は、すべて、ストレス系が関与しているという考えを裏付けている。しかし、大部分の患者が開始トリガーの後まで顕性のストレス系の機能障害をまったく示さないことは、ストレス応答が関与している場合、開始トリガーがストレス応答をトリガー後に存続する方式で適応させた可能性があることを示唆している（ストレスは一生を通じて脳の適応を誘起するので、なおさらそうである）。さらに、ＳＥＩＤに対する感受性は、性格によって影響され（神経質、不健康な完全主義および内向性と相関）、症状の重症度は、コーピングのスタイル（特に回避逃避型）およびストレス管理のスキルによって影響される。これらの影響の行動的性質は、認知行動療法が症状を改善できるという事実と一緒になって、不適応のストレス応答がＳＥＩＤにおける原因ならば、そのような不適応のありそうなローカスが、ストレスに対する行動応答に影響する系の構成成分中にあることを示唆している。
【００５７】
ストレスに対する行動応答は、主として、脳内の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）系とセロトニン（５ＨＴ）系との間の相互作用によって媒介される。
ＣＲＦ系
【００５８】
ＣＲＦおよびその関連ペプチド、ウロコルチン１、２および３（Ｕｃｎ１、Ｕｃｎ２およびＵｃｎ３）は、２つの受容体：ＣＲＦＲ１（脳内に広く分布）およびＣＲＦＲ２（皮質下領域に限られる）を経由してストレス応答を媒介する。ＣＲＦは、ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２の両方に選択的であるが、ＣＲＦＲ１に優先的に選択的であり；Ｕｃｎ１は、ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２に等しく選択的であり；Ｕｃｎ２およびＵｃｎ３は、ＣＲＦＲ２選択的である。Ｕｃｎ１およびＵｃｎ２は、ＣＲＦＲ２に対して高い結合親和性を示す。一部の例では、ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）と呼ばれる。ＣＲＦＲ［１／２］は、ＣＲＦ［１／２］、ＣＲＦ［１／２］Ｒ、ＣＲＦ−Ｒ［１／２］、ＣＲＦ−［１／２］Ｒ、ＣＲＨＲ［１／２］、ＣＲＨ［１／２］、ＣＲＨ［１／２］Ｒ、ＣＲＨ−Ｒ１／２、ＣＲＨ−［１／２］Ｒとも呼ばれる場合がある。
セロトニン系
【００５９】
脳内のセロトニン（５ＨＴ）は、脳幹の縫線核から、大脳辺縁系（海馬、扁桃体、分界条床核またはＢＮＳＴ、脳弓、海馬傍回、視床、視床下部、帯状回、腹側被蓋野、中隔野、中脳水道周囲灰白質、側坐核）および皮質全体に伸びる５ＨＴニューロンを経由して放出される。これらの５ＨＴニューロンは、受容体の発現および他のニューロンとの共局在の両方の領域特異性および小領域特異性を有して組織分布的に編成されており、それらのニューロンは、一緒になって脳全体にわたり多様な神経伝達物質／神経ペプチド（例えば、ＣＲＦ、Ｕｃｎ１、ガンマ−アミノ酪酸またはＧＡＢＡ、ドーパミン、ノルエピネフリン、グルタミン酸塩、アセチルコリン、ヒスタミン）を放出する。５ＨＴの放出は、脳全体にわたり受容体サブタイプ特異的に発現する受容体（７つのファミリーに分類される１４個のサブタイプ）を経由して作用して（しばしば、複数の受容体サブタイプを発現している個別のニューロンと共に）、行動（例えば、気分、知覚、報酬、怒り、攻撃性、注意、食欲、記憶、セクシュアリティー）および生理（例えば、疼痛感覚、骨量、組織再生、血小板凝固、消化管機能）を調節する。
ＣＲＦ−５ＨＴ相互作用
【００６０】
ストレスは、視床下部の室傍核からＣＲＦ、下垂体から副腎皮質刺激ホルモン、副腎からコルチゾールおよびエピネフリン（すなわち、ＨＰＡ軸）、ならびに青斑核からノルエピネフリンの放出をトリガーする。コルチゾールは、知覚されたストレスに対処するために系をプライミングし、外傷の場合は炎症誘発性であり、グルコースを提供するためにインスリン抵抗性であり、視床下部−下垂体−甲状腺および視床下部−下垂体−性腺軸などの可欠機能を阻害する、応答を促進する。
【００６１】
ストレスは、５ＨＴ系も活性化する。動物モデルにより、縫線核に低レベルのＣＲＦを放出している低ストレスが、基礎状態においてＧＡＢＡニューロンの膜に存在するＣＲＦＲ１を優位に活性化し、これがＧＡＢＡの放出を増加させることが示されている。ＧＡＢＡは、トニックに（ｔｏｎｉｃａｌｌｙ）５ＨＴを阻害し、ＧＡＢＡの放出増加は、下流の標的、例えば大脳辺縁系および皮質における５ＨＴの放出を減少させる。対照的に、縫線核に高レベルのＣＲＦを放出している高ストレスは、ＣＲＦＲ１がインターナライズし、ＣＲＦＲ２がアップレギュレーションされ、かつ５ＨＴニューロンの膜に再配置される急性の調整をもたらし、そこで、５ＨＴニューロンの活性化は、５ＨＴの放出を増加させる。ストレス下での縫線核からの５ＨＴの放出は、大脳辺縁系および皮質の全部分に達し、行動ストレス応答のモジュレーションに欠かせない。大脳辺縁系内で個別の構造の多く（例えば、海馬、扁桃体、ＢＮＳＴ、視床下部、中脳水道周囲灰白質、側坐核）は、ＣＲＦＲ１、ＣＲＦＲ２および５ＨＴニューロンの共局在を示し、縫線核のように、ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２の発現を伴う類似のストレス誘発適応を受ける。ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２がこれらの構造内に実際に局在するのに対し、それらは、重複しない傾向であることにも留意されたい。ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２は、同じ構造の異なる領域に発現される場合がある。この配置は、ストレスに応答した５ＨＴおよび他の神経伝達物質／神経ペプチドの正確なモジュレーションを可能にする。
【００６２】
この方式の５ＨＴの放出は、興奮性および抑制性神経伝達を媒介して、免疫応答をモジュレートし、インスリン、グレリンおよびレプチンの循環レベルに影響して、代謝およびエネルギーバランスを調節する。扁桃体および／または中脳水道周囲灰白質中の５ＨＴおよび後角ニューロン中の下行性５ＨＴは、疼痛のモジュレーションまたは知覚に関連し得る。視床下部中の５ＨＴは、体温調節を制御する。５ＨＴは、ノルエピネフリンと共に覚醒を促進することができる。ストレス管理技術は、ストレス下で５ＨＴの放出を低減することができる。
【００６３】
ストレス停止時に、主要なストレス伝達物質の上昇が後退してホメオスタシスが回復する。コルチゾールレベルは、海馬および前頭前皮質における糖質コルチコイドの負のフィードバックによって減少するのに対し、末梢におけるＵｃｎ２およびＵｃｎ３のコルチゾール誘導発現は、免疫系（急性期タンパク質、サイトカイン、ケモカインおよび免疫細胞のダウンレギュレーションによる）および代謝系（インスリン／グルカゴンおよび筋カルシウムのモジュレーションによる）のホメオスタシスを回復させる。脳内で、抑制性５ＨＴ１Ａ自己受容体は、５ＨＴの上昇を後退させるのに対し、Ｕｃｎ１は、ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２刺激の効果（例えば、視床下部−下垂体−性腺および視床下部−下垂体−甲状腺軸、ノルエピネフリンの放出に対する）を後退させ、５ＨＴニューロンに対してＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスをもたらすと考えられる。
ストレス応答の不適応
【００６４】
動物モデルにより、強いまたは長期の閾値下ストレス下、特に若齢期ストレス下で、回復メカニズムが脱感作するおそれがあり、縫線核およびそれらの下流の標的内のＣＲＦＲ２における急性変化は、ストレス停止後に長く存続するおそれがあることが示されている。いかなる理論に縛られることなく、可能性があることには抑制性５ＨＴ１Ａ自己受容体の脱感作に付随したＣＲＦＲ２のアップレギュレーションならびに縫線核および／またはそれらの標的領域における５ＨＴニューロンの膜への再配置を引き起こすに足るほど強いまたは長期のストレスは、５ＨＴニューロンの膜にＣＲＦＲ２を残してストレス前ホメオスタシスへの復帰を妨害する場合がある。通常ＣＲＦＲ１を刺激し、５ＨＴの放出を阻害する、縫線核において二者選択的ＣＲＦを放出している後続の低レベルストレスは、そのような不適応下で、代わりにＣＲＦＲ２を刺激し、５ＨＴの放出を増加させ、小さなストレスを大きなストレスに有効に変換し、下流のストレス応答およびコルチゾール放出を増加させる。このようにして、ストレス系は、後続のストレス下で５ＨＴ放出に関して機能障害になる。
【００６５】
したがって、本開示は、ＳＥＩＤが、おそらくＣＲＦＲ１のインターナリゼーションに付随して、縫線核および／またはそれらの下流の標的におけるニューロンの形質膜にＣＲＦＲ２をアップレギュレーション／再配置する、十分な強度または持続時間のストレッサー／トリガーへの曝露に起因すると考える。これは、ホメオスタシスの回復を阻害し、後続のストレス下で５ＨＴおよび他の神経伝達物質の放出に影響する不適応のストレス応答を残す。
【００６６】
ＣＲＦＲ２およびＣＲＦＲ１の不適応は、それによって、小さなストレス下であっても脳５ＨＴの放出増加および／または長期放出を引き起こすが、５ＨＴ系、ＨＰＡ軸およびノルエピネフリン、免疫系ならびに代謝系の異常を含めた事実上すべてのＳＥＩＤの病理を説明する。脳５ＨＴの増加は、起立不耐性（視床下部、大脳辺縁系および縫線核によって影響される）、高い安静時心拍数および心拍数の変動（ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２によって影響される）、体温調節不耐性（視床下部における５ＨＴによって制御される）、認知機能障害（健忘性軽度認知障害ステージのアルツハイマー病患者に見られる）、不眠（５ＨＴがノルエピネフリンと一緒に覚醒を促進する）、疼痛（扁桃体および／または中脳水道周囲灰白質における５ＨＴおよび後角ニューロンにおける下行性５ＨＴ）、筋肉衰弱（長期ストレスおよび長時間の不活動のインスリン抵抗性の影響）、疲労（過剰な５ＨＴは運動ニューロンの興奮を阻害する）、およびＰＥＭ（運動は脳５ＨＴの増加を誘導する）に意味づけられている。過剰な脳５ＨＴは、多様なトリガー（すべてがＨＰＡ軸を刺激し、したがって縫線核、大脳辺縁系および／または皮質内で不適応により影響されるので）、家族性関連（部分的に遺伝性である、または類似のストレス曝露が原因であり得る）、ジェンダーバイアス（男性と比べて、女性は、主としてＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２関連メカニズムによりストレス応答が増大している場合があるので）、リスク因子としての若齢期ストレス（すなわち、脳が最も適応可能なとき）、発情期に関連する症状悪化（縫線核におけるＣＲＦＲ２をアップレギュレーションしているエストラジオールに関連し得る）、認知行動療法のプラスの効果（ストレス管理技術がストレス応答を低減するので）、患者間のばらつき（性格、コーピングスタイルおよび個別のストレス歴に関係する）、および良い日（低ストレス）および悪い日（高ストレス）の出現を含めた、ＳＥＩＤの他の特徴も説明する。
【００６７】
ＳＥＩＤの患者は、心拍数の変動、高い安静時心拍数、運動による心拍数の変更不能、および運動不耐性、起立不耐性／低血圧症、体温調節不耐性、消化または尿の異常を含めた、自律神経障害の主要症状の多くを示す場合がある。原発性自律神経障害は、一般的に、遺伝因子または神経変性疾患のいずれかにより起こると考えられるのに対し、二次性自律神経障害は、後天性障害からの自律神経系の傷害または調節解除が原因で起こり得る。本開示は、ＳＥＩＤにおける自律神経障害を、ストレス途中の大脳辺縁系内の過剰な５ＨＴに帰しており、過剰な５ＨＴは、自律神経系自体への損傷よりも、縫線核、大脳辺縁系および／または皮質におけるＣＲＦＲ２不適応に起因したおそれがある。これは、ＳＥＩＤ患者における自律神経障害症状が、なぜ患者間および患者内の両方でかなり変動する場合があるかも説明するであろう。
治療アプローチ
【００６８】
一態様では、本開示は、ＳＥＩＤが、ＣＲＦＲ２／ＣＲＦＲ１−５ＨＴ不適応に起因し、ストレス応答に対する５ＨＴおよび／またはＣＲＦＲ２の効果をモジュレートすることが有利であるという考えに関する。それを行う選択肢の中に、５ＨＴアンタゴニストにより５ＨＴを遮断すること、ＣＲＦ／Ｕｃｎ１抗体により脳内のＣＲＦＲ２と結合する内因性リガンド（すなわち、ＣＲＦおよびＵｃｎ１）を遮断すること、またはＣＲＦＲ２アンタゴニストによりＣＲＦＲ２の異所性発現を遮断することが含まれる。これらのアプローチは、いくつかの理由から問題である。それらは、ストレス応答を有効に遮断し、そのことが追加的な健康リスクに患者を曝露するおそれがある。それらは、慢性的に、かつ末梢性でなく中枢性に特異的に作用する方式で投与しなければならないであろう。ＣＲＦＲ１、ＣＲＦＲ２、および５ＨＴ受容体が中枢および末梢の両方に分布することを考えれば、このようなアプローチは、非特異的であり得、数多くの副作用を引き起こすおそれがある。そのうえ、多数の受容体サブタイプがあること、および５ＨＴが媒介する莫大な数の機能を考えれば、５ＨＴを遮断することは、非実用的であろう。ＣＲＦ／Ｕｃｎ１に対する抗体は、ＣＲＦＲ２および／またはＣＲＦＲ１刺激の両方を有効に阻止し、それでストレス応答を遮断するので、同じく非実用的である。ＣＲＦＲ２の不適応な発現を後退させることによってＦＳＳを処置するための方法、組成物、およびキットが、本明細書に開示される。
【００６９】
一態様では、本開示は、脳の主要領域におけるＣＲＦＲ２の仮定されたアップレギュレーションがストレス応答の不適応を引き起こすＳＥＩＤにおいて、ＣＲＦＲ２アゴニストを使用して存続性の受容体脱感作またはエンドサイトーシス（インターナリゼーション）をもたらすことに関する。大部分のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と同様に、ＣＲＦＲ２は、シグナル伝達出力を迅速に減弱し、細胞の過刺激を防止する細胞内メカニズムに感受性である。そのような脱感作は、ＧＰＣＲキナーゼによるリン酸化、ならびに形質膜へのβ−アレスチン２（β−アレスチン１の程度は少ない）およびクラスリンの一過性動員に続く、迅速なエンドサイトーシスを伴う。アゴニストは、比較的迅速に（ｉｎ  ｖｉｔｒｏで１５分）、時間およびアゴニストの効力に依存する方式で、特異的に低効力ＣＲＦを経由せずに、ＣＲＦＲ２αおよびＣＲＦＲ２βのエンドサイトーシスをもたらすことが示されている。したがって、別の態様では、本開示は、本質的に以前のストレス不適応を後退させる、あるレベルのＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスをもたらす、重大な脳領域におけるストレス誘発性のＣＲＦＲ２のアップレギュレーション／再配置に起因すると仮定される疾患において、症状の軽減を与える場合があり、これらの脳領域における本来の受容体配置を回復させる場合さえあり、これは、治癒的であるという考えに関する。
【００７０】
ＣＲＦＲ２がアップレギュレーションされ得る疾患を処置するためにＣＲＦＲ２アゴニストを使用するという考えは、それが症状を悪化させると予想されるので、反直感的である。実施例１、２、３および４は、それぞれ、専売ＣＲＦＲ２選択的アゴニスト、ＣＴ３８ｓのボーラス用量が、正常ラットにおいて心拍数、血圧、体温、呼吸数、消化管通過時間および腎機能の変化（すべてＳＥＩＤに様々な程度で存在する）などの自律神経障害の主症状を一過性に誘導したことを示している。実施例５は、正常ラットにおけるＣＴ３８のボーラス用量が、ストレス応答も一過性に増加させ、コルチゾールおよびノルエピネフリン（ＳＥＩＤ患者において上昇している）を放出したことを示す。実施例６は、ＣＴ３８ｓのボーラスが、ＳＥＩＤの疲労の代理指標である総移動距離および上下移動の数によって評価される自発運動活性に大きな減少を引き起こしたことを示す。実施例９は、健康なヒト対象におけるＣＴ３８ｓのボーラス用量が、一過性に心拍数を増加させ、血圧を低下させたことを示す。最後に、内因性ＣＲＦＲ２選択的アゴニストであるＵｃｎ３の過剰発現は、マウスにおいて不安を誘導し、ＨＰＡ軸およびストレス応答を減弱することが示されている。
【００７１】
ＣＲＦＲ２のアップレギュレーションのバックグラウンドに対する高ストレスまたは低ストレスの作用を本質的に模倣しているＣＲＦＲ２アゴニストのボーラス用量は、ＳＥＩＤの主症状を誘導し、それが、ＳＥＩＤにおけるＣＲＦＲシグナル伝達の関与と矛盾しないことは、注目に値する。
治療アプローチの意味
【００７２】
上述の事項は、処置にとって重要な意味をもつ。第一に、ストレスを受けている生きた脳内の５ＨＴ放出もＣＲＦＲ２発現も測定することはできず、いわんや、個別の構成成分、または縫線核、大脳辺縁系および皮質のニューロンのレベルであってもそうである。これは、ＳＥＩＤの病因を同定する以前の研究の失敗のもっともらしい説明を与えるだけでなく、ヒトにおける原因診断バイオマーカーがありそうもないことを示唆している。したがって、ＳＥＩＤの診断は、除外診断のままの可能性がある。
【００７３】
第二に、所与のＳＥＩＤ患者における機能障害の程度は、縫線核、大脳辺縁系および皮質内のＣＲＦＲ２のアップレギュレーションのレベルと関係する。例えば、ＳＥＩＤの患者は、多くの場合に、症状の重症度と相関することが示された高い安静時心拍数を示す。ストレス下の心拍数（しかし、トニック調節（ｔｏｎｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）ではない）は、ＢＮＳＴによってモジュレートされ、したがって、ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２のアップレギュレーションのレベルと直接関係した。したがって、一態様では、本開示は、軽症のＳＥＩＤ患者と比べて、重症および高い安静時心拍数を有するＳＥＩＤ患者は、ＣＲＦＲ２アゴニストの効果に対してより感受性が高く、それは、心拍数のより激しい増加を経験することを招く場合があり、ＣＲＦＲ２のアップレギュレーションを後退させるためにより大きいエンドサイトーシス、および結果としてより長く持続するＣＲＦＲ２刺激を要するという考えに関する。一部の実施形態では、初回用量および処置の持続時間の両方が、患者特異的である。患者の機能障害の程度および患者特異的な治療用量の両方を計測するための方法を下に記載する。
【００７４】
第三に、測定可能なバイオマーカーの不在下では、いかなるレベルの治療効果（対象の障害の治癒を含む）も、全般尺度または個別の症状測定基準により間接的にしか測定することができず、その際、２０％またはそれよりも大きい改善が、臨床的に意味があると一般的に見なされる。全般尺度の例には、非限定的に、疲労重症度尺度（Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）、多次元疲労尺度（Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＭＦＩ−２０）、患者の全般的印象の変化（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）尺度（ＰＧＩＣ）、臨床的全般的印象の変化（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）尺度（ＣＧＩＣ）、カルノフスキーパフォーマンス尺度、線維筋痛症質問票（Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＦＩＱ）、ショートフォーム３６（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６）（ＳＦ−３６）、メンタルヘルスインベントリー（Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＭＨＩ）、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ−Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ＰＴＳＤ）（ＣＡＰＳ）、抑うつ症状尺度（Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍｏｌｏｇｙ）（ＩＤＳ（Ｃ））、ハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭＤ−１７）、日常生活活動度指標、病院／救急室への来診、およびその他多数が含まれる。加えて、疲労／運動不耐性（静止自転車による心肺運動負荷試験、修正疲労影響尺度（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ））、疼痛（視覚的アナログ尺度）、睡眠（ピッツバーグ睡眠質問票、睡眠の質的満足感についての米国睡眠医学会に承認された尺度および昼間の機能発揮の改善）、認知機能障害（知覚された欠陥の質問票（Ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ  Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ショートチェックリスト９０（Ｓｈｏｒｔ  Ｃｈｅｃｋ  Ｌｉｓｔ−９０）改訂版）、起立不耐性（傾斜試験）、血液検査（コルチゾール、ノルエピネフリン、免疫／代謝系マーカーなどのレベルを測定する）、生命徴候の変化（すなわち、心拍数、血圧、体温、呼吸数）、併用薬の使用について数多くの個別の症状尺度がある。上記は、ＳＥＩＤを含めたＦＳＳにおける臨床改善を評価するための、可能性のある測定基準の網羅的な記載であると意図されない。実際に、ＳＥＩＤを含めたＦＳＳの１つまたは複数の症状に取り組む、事実上任意の臨床的に検証された装置を利用することができる。ＳＥＩＤなどのＦＳＳの治癒は、処置後少なくとも６ヶ月間維持されたより複雑な行動の正常化（例えば、規則的な作業スケジュールの再開）と一緒になった、処置後の所与の患者における１つもしくは複数の全般尺度または１つもしくは複数の個別の症状の測定基準における臨床的に意味のある改善を観察することを意味する。
治療的介入
【００７５】
本開示の一態様は、適切に強力なＣＲＦＲ２アゴニストの制御放出による持続的刺激が、縫線核、大脳辺縁系および皮質において存続性のＣＲＦＲ２エンドサイトーシスを誘導し、ＳＥＩＤに長期継続性の症状改善をもたらす、投薬レジメンを伴う。実施例７および８では、ＣＴ３８の連続注入が、心拍数の効果を脱感作することができた。高ストレスがＣＲＦＲ２を経由して作用し、ストレス下の心拍数が、ＢＮＳＴ中のＣＲＦＲ２によって媒介されるので、ＣＲＦＲ２の持続的刺激による心拍数効果の喪失は、（ＣＲＦＲ２により制御される血圧が部分的にのみ脱感作した心血管系ではなく）ＢＮＳＴにおける存続したＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスに起因した可能性が最も高い。さらに、ＢＮＳＴは、ＣＲＦＲ２のアップレギュレーション／再配置を伴う類似のストレス誘発性不適応を受けると考えられる、脳内のいくつかの小領域（縫線核、大脳辺縁系および皮質を含む）の１つであるので、ＣＲＦＲ２アゴニストを経由するＣＲＦＲ２の持続的刺激は、脳のこれらの他の小領域において存続性のＣＲＦＲ２エンドサイトーシスをもたらすと予想するのが合理的である（このとき、ＣＲＦＲ２のアップレギュレーションおよび後続のエンドサイトーシスは正常な適応過程の一部である）。これは、１５日にわたる連続刺激にかかわらずＣＲＦＲ２再感作の証拠を示さなかった実施例８によってさらに裏付けられる。例えば、ＳＥＩＤを有するヒト患者に皮下注入により少なくとも１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌ（実施例７参照）の血漿中濃度を誘導するレベルで投薬された強力ＣＲＦＲ２選択的アゴニストであるＣＴ３８ｓ（１７．１ｎｍｏｌのＥＣ５０が最大のＣＲＦＲ２刺激を達成する、実施例１０参照）の制御放出は、投薬の停止後に存続する縫線核および／または大脳辺縁系内のＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスをもたらし、それにより、長期継続性の症状改善を招くと推定される。
【００７６】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体の一過性エンドサイトーシスを誘導し、それにより、ステロイド依存状態（例えば、子宮内膜症、平滑筋腫、不妊症、乳がんまたは前立腺がん）の進行に役割を果たす黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの放出を阻止するアゴニストを通じて、処置としての受容体エンドサイトーシスの概念が利用されている。このエンドサイトーシスを維持するために長期作用型アゴニストが必要である。対照的に、縫線核、大脳辺縁系および皮質におけるＣＲＦＲ２は、適応することが意図されており、したがって、いかなる達成されたＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスも存続すると予測される。したがって、本開示の一態様では、ＣＲＦＲ２アゴニストを用いた限られた数の処置が、ＳＥＩＤなどのＦＳＳに長期継続性の症状軽減を誘導するために十分であり得る。
【００７７】
ＣＲＦＲ２の持続的刺激を達成し、それにより受容体のエンドサイトーシスを引き起こすための制御放出用量は、４つの大きな要因：（ｉ）ＣＲＦＲ２アゴニストの効力；（ｉｉ）用量が、最小エンドサイトーシス濃度（健康なヒトにおいて約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌのＣＴ３８、実施例７参照）またはそれよりも高い血漿中濃度を達成し、維持しなければならないこと；（ｉｉｉ）最小エンドサイトーシス濃度を約２〜３時間にわたり維持しなければならないこと（少なくとも１５分ベースで、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）；および（ｉｖ）投薬速度は、ボーラス投薬による副作用に関連する血漿中濃度を誘導するほど高くてはならないこと（すなわち、健康なヒトにおいて任意の１５分期間において約０．２ｎｇ／ｍｌ以下のＣＴ３８、図９Ｃ参照）によって決定される。しかし、上述のように、副作用誘発用量および治療効果のために必要な最終的なエンドサイトーシスレベルの両方は、所与の患者において処置の開始時にＣＲＦＲ２がアップレギュレーションされている程度に依存する。これらの制約は、症状の重症度が大きいほど、投与されるべき初回制御放出用量レベルが低くなるが、治療効果を達成するためにより長く制御放出用量を維持しなければならないという投薬パラダイムを定義している。
【００７８】
したがって、本明細書に記載のＦＳＳを処置するために必要なＣＲＦＲ２アゴニストの用量は、異なる程度の疾患重症度を患う個別の患者間で変動する場合がある。
【００７９】
一般に、ヒトにおいて、投薬の持続時間にかかわらず、比較的低い血漿中濃度（約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌおよびそれよりも下）を誘導する方式で投与されるＣＴ３８などの強力ＣＲＦＲ２アゴニストは、受容体の脱感作またはエンドサイトーシスの証拠なしに（非常にわずかに）心拍数を増加させ、血圧および体温を低下させると予想される。投薬の持続時間にかかわらず、比較的高い血漿中濃度（約３．２ｎｇ／ｍｌおよびそれよりも上）は、低い血漿レベルで見られる効果、すなわち、心拍数の増加または血圧および体温の低下を誘導する能力の喪失または低減を部分的に後退させると予想され、受容体の脱感作またはエンドサイトーシスを示唆している。
【００８０】
しかし、高濃度の強力ＣＲＦＲ２アゴニストを使用する処置は、望ましくない副作用を誘導する心配があり、非実用的である。対照的に、比較的中間の血漿レベル（約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌよりも大きく、約３．２ｎｇ／ｍｌ未満）について、このような中間濃度が維持される期間が、心拍数、血圧および体温に対する誘導効果を決定する。具体的には、ＣＴ３８（ＥＣ５０は１７．１ｎｍｏｌ）またはＵｃｎ２（ＥＣ５０は４．３ｎｍｏｌ）などの強力ＣＲＦＲ２アゴニストがこのような中間血漿中濃度を誘導する方式で投与される場合、瞬時（ボーラス）投薬が心拍数を増加させ、血圧および体温を低下させると予想されるのに対し、連続投薬（注入）は、心拍数増加、血圧低下、または体温低下を誘導する能力の喪失を招くと予想される。したがって、閾値の中間血漿中濃度を超えた、一過性でなく持続的なＣＲＦＲ２刺激は、受容体の脱感作またはエンドサイトーシスを引き起こすと予想される。本開示は、少なくとも１つの処置期間で限られた数の投薬期間にわたり血漿中濃度を中間レンジ（特異的アゴニストの効力および薬物動態により正確に定義される）内に維持するように選択されたレベルでＣＲＦＲ２アゴニストの制御放出投薬を行うことにより、ＳＥＩＤなどのＦＳＳを処置する方法に関する。
【００８１】
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＦＳＳを有する対象に、症状または全般的改善により測定したときに主要な脳領域（例えば、縫線核、大脳辺縁系、皮質）におけるＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを保証するのに十分長い期間維持された、エンドサイトーシスについての閾値を上回るＣＲＦＲ２アゴニストの血漿中濃度（すなわち、高い効力のＣＲＦＲ２アゴニストについて約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌを上回る）を保証するのに十分な用量レベルで、ＣＲＦＲ２アゴニストを投与することに関する。一部の実施形態では、処置期間が、約０．５〜２時間、約２〜３時間、約３〜４時間、約４〜８時間、約８〜１２時間、約１２〜２４時間、または約２４〜４８時間続くＣＲＦＲ２の持続的刺激を含むような、ＣＲＦＲ２アゴニストを用いた単一の処置期間が利用される。他の実施形態では、各処置期間が、約０．５〜２時間、約２〜３時間、約３〜４時間、約４〜８時間、約８〜１２時間、約１２〜２４時間、または約２４〜４８時間続くＣＲＦＲ２の持続的刺激を含むような、ＣＲＦＲ２アゴニストを用いた２〜２８回の別々の処置が利用される。一実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、１〜２８個の別々の処置期間にわたり、約０．５〜２時間、約２〜３時間、約３〜４時間、約４〜８時間、約８〜１２時間、約１２〜２４時間、または約２４〜４８時間続く処置期間の間、ＦＳＳを有する対象に制御放出（例えば、皮下注入）により投与される。
【００８２】
本発明の別の態様では、受容体の持続的刺激が脱感作およびエンドサイトーシスをもたらす血漿中濃度が、ＣＲＦＲ２アゴニストの効力だけでなく、受容体でのＣＲＦＲ２アゴニストの血漿中濃度を変える用量レベルおよび投与経路にも依存することは、当業者に難なく明らかであろう。特異的なＣＲＦＲ２アゴニストの効力および投与経路についての薬物動態が分かっていることから考えて、標的血漿中濃度を達成するための投薬モデルを構築することができる。投与経路、投薬モデル、および計算方法に関する例示的な情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，  Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９年）に見出すことができる。別の実施形態では、制御放出は、皮下注入、静脈内注入、消化管送達、経粘膜送達および経皮パッチ送達からなる群から選択される連続送達方法論を含む。
【００８３】
本開示の別の態様は、ＳＥＩＤなどのＦＳＳを患う所与の患者における機能障害レベルを計測するための方法であって、所与の投与経路について患者を処置するために必要なＣＲＦＲ２アゴニストの血漿中濃度を推定するための方法を組み込んでいる。ＳＥＩＤの患者は、症状の重症度と相関関係にある高い安静時心拍数を示す場合があり、それは、ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２のアップレギュレーション／再配置と一致する。心拍数は、年齢、性別、体重、生活習慣などの他の変数により影響されるので、高い安静時心拍数は、集団をまたぐ診断として不適切である。しかし、本発明の一実施形態では、心拍数は、以前のストレス誘発性不適応の程度に関するマーカーとして、所与の患者における（すなわち、患者内の）粗診断として利用される。例えば、所与のＣＲＦＲ２アゴニストについて、心拍数における増加を誘起するために必要な最小刺激ボーラス用量は、正常な対象よりも（ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２の相対的アップレギュレーションのせいで）ＳＥＩＤ患者の方が小さいはずである。ＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量が小さいほど、脳の重大な小領域においてより多くのＣＲＦＲ２がアップレギュレーションされ、その患者における機能障害レベルは、より大きくなる。別の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量は、非常に低いボーラス用量で開始し（例えば、ヒトにおいて０．０５μｇ／ｋｇ体重のＣＴ３８ｓを皮下注射による）、（適切なウォッシュアウト後に）心拍数の増加に最初に気付いた時点までこの量を増加させる、段階的増大によって決定される。心拍数の増加を誘導するためのＣＲＦＲ２アゴニストのこの最小刺激ボーラス用量は、所与の患者における機能障害レベルの尺度であり、健康な若齢男性における最小刺激ボーラス用量（例えば、０．２μｇ／ｋｇ体重のＣＴ３８ｓ、実施例９参照）と比較することができる。一部の実施形態では、ＦＳＳを患う所与の患者における機能障害レベルは、ＣＲＦＲ２アゴニストの制御放出を用いた処置を開始する前に計測される。他の実施形態では、記載のように決定された最小刺激ボーラス用量は、ＣＲＦＲ２アゴニストの制御放出のための開始用量として使用される。
【００８４】
本開示の別の態様は、所与の患者における処置をいつ停止すべきかを決定する予備能力を組み込んでいる。例えば、所与の患者において心拍数増加を誘導するための最初に決定されたＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量を、上記のように処置後に増加させるべきである。ＳＥＩＤ患者についての最小刺激ボーラス用量が、健康な対象の用量（例えば、健康な若齢男性において０．２μｇ／ｋｇ体重のＣＴ３８ｓ、実施例９参照）に近い場合、ＣＲＦＲ２は、ＢＮＳＴにおいてもはやアップレギュレーションされない。したがって、一部の実施形態では、心拍数増加を誘導するためのＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量は、ＣＲＦＲ２アゴニストを用いた制御放出投薬を含む処置期間後の患者から測定される。一部の実施形態では、患者についての最小刺激ボーラス用量が健康対象の用量に近い場合に、処置は中止される。ＣＲＦＲ２が脳の他の領域中でアップレギュレーションされたままの可能性があり、これは心拍数に影響しないので、ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２の発現が基礎レベルに戻ったことを心拍数が示唆した後であっても、処置を続けることが依然として適切であり得ることに留意されたい。
【００８５】
ＳＥＩＤ患者が多くの場合に起立不耐性（低血圧に関係）を示すことを認識している本発明の別の実施形態は、所与のＳＥＩＤ患者における機能障害のレベルを決定する方法、およびその患者における処置をいつ停止するべきかを決定する方法の両方として、心拍数とほぼ同じように血圧を使用することができるという考えを伴う。
【００８６】
ＳＥＩＤ患者が多くの場合に低体温を有する温度調節不耐性を示す場合があると認識している本開示の別の態様は、所与のＳＥＩＤ患者における機能障害のレベルを決定する方法、およびその患者における処置をいつ停止するべきかを決定する方法の両方として、心拍数とほぼ同じように体温を使用することができるという考えを伴う。具体的には、例えば、ＳＥＩＤのヒト患者において皮下注入により送達され、少なくとも１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を少なくとも２時間達成および維持するＣＴ３８ｓの制御放出は、大脳辺縁系内に幾分のエンドサイトーシスをもたらし、それにより、心拍数、血圧および体温の異常に測定可能な改善を招くと推定されている。
【００８７】
実際上、皮下注入によるＣＴ３８ｓ（または類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）のヒト投薬範囲は、エンドサイトーシスをもたらすために必要な下限、約３〜９μｇ／ｋｇ／日（すなわち、ラットにおいて１〜３ｎｇ／ｍｌ、ラットにおける約１８〜５４μｇ／ｋｇ／日の注入に相当、またはアロメトリーによりヒトにおいて約３〜９μｇ／ｋｇ／日）を有すると予想される。一実施形態では、約４時間にわたり皮下注入により送達されたＣＴ３８ｓ（または類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）の単回ヒト用量レベル、約０．９μｇ／ｋｇ（すなわち、ラットにおいて３０μｇ／ｋｇ／日、アロメトリーによりヒトにおいて４．９μｇ／ｋｇ／日に相当するが、４時間送達される、実施例８参照）で幾分のエンドサイトーシスが達成され得る。一部の実施形態では、０．３μｇ／ｋｇ／時間のＣＴ３８ｓ（または類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）は、約３時間にわたる皮下注入（総用量＝０．９μｇ／ｋｇ）により対象に送達される。他の実施形態では、薬物送達速度は、約１μｇ／ｋｇ／時間である。他の実施形態では、送達速度は、約２〜３μｇ／ｋｇ／時間以下である。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、約３時間以下の期間にわたり注入される。なお別の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、約２時間以下の期間にわたり注入される。別の実施形態では、濃度は、増加し、投薬持続時間は減少する（例えば、皮下注入により１．７μｇ／ｋｇを３時間、およびそれ未満の可能性）。
【００８８】
当業者は、本開示において詳記されたアゴニストの濃度、投薬持続時間、および投薬間隔は、患者特異的であり、利用される特異的ＣＲＦＲ２アゴニストの投与経路および効力によっても影響されることを理解するであろう。例えば、皮下注入は、目的濃度のＣＲＦＲ２アゴニストを脳に提供するために、静脈内注入と比較して比較的長い時間がかかる。したがって、比較的遅い薬物送達（および／または系からの比較的速い薬物クリアランス）に関連する投与経路は、比較的速い薬物送達（および／または系からの比較的遅い薬物クリアランス）に関連する投与経路と比較して、長い処置期間（すなわち、より長い期間の薬物注入および／またはより多い繰り返し）を必要とする場合がある。日常的な実験を採用して、ある特定の投与経路を経由して投薬されたＣＲＦＲ２アゴニストの薬物動態および薬力学を特徴付ける場合があり、このようなデータは、異なる投与経路間で投薬パラメーター（例えば、投薬濃度、処置の長さ、間隔）を変換可能にするであろう。
【００８９】
他の実施形態では、投薬パラダイムは、ＣＲＦＲ２アゴニストの所望の最小血漿中濃度を迅速に達成するために、約０．０５〜０．１μｇ／ｋｇ体重のＣＲＦＲ２アゴニストという比較的低レベルの初回刺激ボーラス用量を利用する。このような実施形態では、初回刺激用量は、ＣＲＦＲ２アゴニストの制御放出前に投与される。他の実施形態では、初回刺激用量は、幾分のレベルの初回投薬（およびＣＲＦＲ２のエンドサイトーシス）に続いて、（例えば、心拍数、血圧または体温の変化から見て）安全でないと見なされ得るレベルに投薬レベルを増加させ、その後あるレベルのエンドサイトーシスを達成するが、このようなＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスが原因で危険にならない、段階的に増大させるやり方で送達される（実施例８参照）。他の実施形態では、総用量は、数回のセッションに分散することができる、または総用量を１回（または２、３回）の投与で送達するために持続的送達方法論（皮下デポー、経皮パッチまたは他の薬物送達技法など）を利用する。これらの実施形態のすべてにおいて、達成された受容体エンドサイトーシスが十分であることは、症状の軽減により試験しなければならないであろう。
【００９０】
本開示により、症状の重症度が高度（例えば、比較的高い程度のＣＲＦＲ２アップレギュレーションによって示される）の、ＳＥＩＤなどのＦＳＳを患う患者は、比較的長いおよび／またはより多い処置期間にわたり投与されるＣＲＦＲ２アゴニストの比較的低い出発用量を受ける。逆に、症状の重症度が軽度（例えば、比較的低い程度のＣＲＦＲ２アップレギュレーションによって示される）のＳＥＩＤなどのＦＳＳを患う患者は、比較的短いおよび／またはより少ない処置期間にわたり投与されるＣＲＦＲ２アゴニストの比較的高い出発用量を受ける。
【００９１】
本開示の別の態様では、ＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスは、受容体が存在する範囲で起こる可能性がある。すなわち、受容体がアップレギュレーション／ニューロン膜に再配置されないかぎり、エンドサイトーシスは、持続的刺激によって影響されない。
【００９２】
別の態様では、特異的ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８またはＣＴ３８ｓ）が実施例１〜９において使用されたが、実施例１０は、健康なヒト対象および安定うっ血性心不全患者の両方において静脈内投与経路によって送達されたＵｃｎ２およびストレススコピン（Ｕｃｎ３の推定上の前駆ペプチド）などの他のＣＲＦＲ２選択的アゴニストを用いても、持続的刺激の効果に対して類似の結論を引き出している。そのうえ、本明細書に示される考えは、エンドサイトーシスの自然過程に関し、したがって、ＣＲＦよりも少なくとも強力なすべてのＣＲＦＲ２アゴニスト（ならびに公表された研究の本体は、ＣＴ３８等価物、および内因性ＣＲＦＲ２アゴニスト、Ｕｃｎ１、Ｕｃｎ２およびＵｃｎ３を有するそれに近い類似体を示す）に関連し、エンドサイトーシスの使用が、処置直後に不適応が再発するようにする生得のドライバーがない、不適応（すなわち、以前に正常になりつつある機能障害）を伴う状況に限られる。本明細書における用量、濃度および範囲は、皮下投与経路によって送達されるＣＴ３８に関するが、代替的ＣＲＦＲ２アゴニストについてのヒト等価物、投与経路などは、容易に決定することができる。したがって、一実施形態では、使用されるＣＲＦＲ２アゴニストは、図１１から選択することができる。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、もしくは配列番号８のアミノ酸配列、またはその組合せを含む。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１〜８の配列と９０％、９１％、９２％、９３％  ９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、式：ＺＧＰＰＩＳＩＤＬＰＸ１１Ｘ１２ＬＬＲＫＸ１７ＩＥＩＥＫＱＥＫＥＫＱＱＡＸ３１Ｘ３２ＮＡＸ３５Ｘ３６Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０（配列番号８）［式中、Ｘ１１は、Ｆ、Ｙ、Ｌ、Ｉ、およびＴから選択され；Ｘ１２は、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され；Ｘ１７は、ＶおよびＭから選択され；Ｘ３１は、ＴおよびＡから選択され；Ｘ３２は、ＮおよびＴから選択され；Ｘ３５は、ＲおよびＬから選択され；Ｘ３６は、ＬおよびＩから選択され；Ｘ３８は、ＤおよびＡから選択され；Ｘ３９は、ＴおよびＲから選択され；Ｘ４０は、ＩおよびＶから選択され、Ｚ（すなわち、Ｇｌｘまたはピロリドンカルボン酸）は、任意選択で内部環状ラクタムを形成した、Ｎ末端のグルタミン酸またはグルタミンを示すために使用される］に示されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストの酢酸塩が使用される。
【００９３】
アンタゴニストの結合は、一部のＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進するので、本開示に沿ってＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスが強力ＣＲＦＲ２選択的アンタゴニストを用いた処置によっても誘導され得ると仮定される。一部の例では、ＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、もしくは配列番号８、またはその組合せと異なる強力ＣＲＦＲ２選択的アンタゴニストを用いた処置によって誘導される場合もある。一部の例では、ＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスは、ＣＴ３８ｓと異なる強力ＣＲＦＲ２選択的アンタゴニストを用いた処置によっても誘導される場合がある。
【００９４】
ある特定の態様では、身体的苦痛症候群（ｂｏｄｉｌｙ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）とも呼ばれるＦＳＳは、ＳＥＩＤ、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、湾岸戦争病（ＧＷＩ、ときに湾岸戦争症候群）およびその他（例えば、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非定型的または非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、シックビル症候群など）を含めた、根底にある単一の共通基本症候群を表すと論じられている、病因不明疾患の群のうちの１つである。そのような議論は、（ｉ）中核症状、例えば、疲労、びまん性疼痛、全身倦怠感および自律神経障害の証拠の広範囲な重複；（ｉｉ）１つの症候群についての基準を満たす患者が、同様に他の症候群についての基準を満たす場合が多いこと；（ｉｉｉ）異なる症候群の患者が、非症状的特徴、例えば特に若齢時の以前のストレスの多い生活上の出来事の履歴を共有すること；（ｉｖ）すべての症候群が共通の精神医学共存症、主に不安およびうつ障害を共有すること；（ｖ）女性の方が男性よりもリスクが大きいジェンダーバイアスの証拠；（ｖｉ）公知のトリガー、可能性があることには累積するトリガーが、症状のカスケードを突然引き起こすまで、患者が見かけ上正常であるという類似の疾患発症；（ｖｉｉ）ストレス応答およびＨＰＡ軸の共通の関与；（ｖｉｉｉ）推定上のメカニズムが重複すること、例えば、５ＨＴの異常がこれらの症候群の多くに見出されること；ならびに（ｉｘ）中程度に成功する処置戦略、特に認知行動療法などのある形式の能動的リハビリテーションを伴う処置戦略がかなり重複することに言及している。単一の基礎障害の概念を中傷する人々は、これらの疾患にわたる症状類似性にかかわらず、重要な違いがあると論じたが、その違いについてもっともらしい説明は存在しない。しかし、受容体発現（ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２を含む）、ならびに５ＨＴおよび他の神経伝達物質および神経ペプチドを発現しているニューロンとの共局在の両方に小領域特異性を有する縫線核（およびそれらの標的領域）の組織分布的編成は、ＣＲＦＲ２／ＣＲＦＲ１発現の事前適応に対するストレスの効果（ＣＲＦを経由する）に一致し、不適応の正確な位置に応じて５ＨＴおよび他の神経伝達物質の顕著に変動する放出を生じる。これは、異なる種類のストレスが、受容体の配置および行動に異なるストレス誘発適応を招くことができる動物モデルにおいて見られる。ヒトにおいて、これらの系は、情動、性格および個性のまさに中核にあり、これらの系の個別の構成成分は、完全に異なる機能と関連することが公知である（例えば、中脳水道周囲灰白質は、疼痛のモジュレーションに関与し、外側中隔は、不安の抑制に関与する）。これらの系の生化学的複雑さ、ならびにそれらが可能にするヒトの情動および行動応答の豊富なスペクトルからして、本開示は��これらの疾患がすべてＣＲＦＲ２／ＣＲＦＲ１−５ＨＴ不適応から生じるが、これらの疾患内および疾患間で見られる症状の違いを考慮に入れると、縫線核およびそれらの標的内でこのようなＣＲＦＲ２／ＣＲＦＲ１−５ＨＴ不適応のレベルおよび正確な位置の両方が異なると仮定する。
【００９５】
ＦＭＳ、ＰＴＳＤ、ＩＢＳ、非定型うつ病およびＭＣＳにおいてＣＲＦＲ２／ＣＲＦＲ１−５ＨＴ不適応の証拠がある。例えばＦＭＳでは、疼痛に決定的な特徴は、それぞれ後角ニューロンの感作および疼痛の知覚の原因となる脊髄および扁桃体の中の５ＨＴによって説明され、ＦＭＳは、低い血清５ＨＴに関連していたものの、脳５ＨＴを（選択的セロトニン再取込み阻害剤により）増加させることは無効である。動物において、ＰＴＳＤ様行動は、ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２のアップレギュレーションと連結している。ＩＢＳにおいて、５ＨＴは、蠕動および腸運動および分泌をモジュレートし、ストレスは、内臓感受性、透過性、腸内微生物叢および消化管免疫に影響し得る（実施例３で部分的に実証）。非定型うつ病において、脳５ＨＴの過剰は、患者がモノアミンオキシダーゼ、特に、５ＨＴを（ならびにメラトニン、エピネフリンおよびノルエピネフリンも）優先的に脱アミノ化するＡ型アイソフォームの阻害剤に応答するという事実によって示唆される。ＭＣＳにおいて、扁桃体および前帯状回において５ＨＴ１Ａ結合能が低下しているという証拠がある。
【００９６】
ある特定の他の疾患は、前述の疾患の特別な例として見ることができる。例えば、ＣＬＤは、トリガーが細菌性である（ダニ咬傷を経由）ことを除き、ＳＥＩＤの臨床症状の事実上すべてを共有するが、ウイルストリガーがＳＥＩＤにおいてＣＲＦＲ２／ＣＲＦＲ１−５ＨＴ不適応に繋がるのと正確に同じ方法で、細菌感染がＣＲＦＲ２／ＣＲＦＲ１−５ＨＴ不適応に繋がると考えることができる。トリガーが連鎖球菌感染であり、５ＨＴが、これらの疾患の強迫性行動特徴に意味づけられているので、ＰＡＮＳおよびＰＡＮＤＡＳも、ＳＥＩＤの特別な場合と見ることができる。同様に、ＧＷＩ、または食品性過敏症およびシックビル症候群さえも、ＭＣＳの特別な場合と見ることができる。
【００９７】
他の態様では、提唱された処置パラダイムは、同じく大脳辺縁系における適応に少なくとも部分的に起因する、慢性痛、不安および嗜癖などの状態を処置するために使用される。
【００９８】
他の態様では、提唱された処置パラダイムは、体位性起立性頻拍症候群、神経心臓性失神、多系統萎縮症、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、ホームズアディー症候群を含めた原発性自律神経障害、および／または狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糖尿病（１型）、セリアック病、シェーグレン症候群、パーキンソン病などの自己免疫疾患を含めた二次性自律神経障害を処置するために使用される。したがって、ある特定の他の実施形態では、原発性または二次性自律神経障害を有するヒト患者は、ＦＳＳの処置に向けた現在記載の投薬レジメンによるＣＲＦＲ２アゴニストの制御放出を経由して投与することによって処置される。
剤形および医薬組成物
【００９９】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＣＲＦＲ２アゴニストを含むボーラス用量または剤形を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、さらに、医薬用担体または賦形剤を含み得る。
【０１００】
組成物を医薬組成物として製剤化して、ＣＲＦＲ２アゴニストを含む組成物の有効量を提供することができる。ＣＲＦＲ２アゴニストは、製剤化された医薬組成物中の活性成分であり得る。
【０１０１】
本開示は、（ａ）ＦＳＳの処置、緩和および／または軽減に安全で有効な量で存在する、ＣＲＦＲ２アゴニストの量、ならびに（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本組成物の単位剤形は、多様な異なる形で製剤化することができる。単位剤形は、様々な投与経路に対応するように製剤化することができる。単位剤形は、液体、ゲル、半流動体、半固体、クリーム、オーナメント（ｏｒｎａｍｅｎｔ）、シロップ、トニック、または固形として製剤化することができる。単位剤形は、錠剤、カプセル剤、粘膜付着性カプセル、または丸剤として製剤化することができる。単位剤形は、食品、飲料、半固形食品、栄養補助食品、ドリンク、またはエリキシル剤として製剤化することができる。単位剤形は、静脈内または皮下注入用に製剤化することができる。
【０１０３】
一実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、対象への投与のために治療的に有効な体重調整済みのＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその誘導体を含む。制御放出またはボーラス用量または剤形は、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０２μｇ／ｋｇ、約０．０３μｇ／ｋｇ、約０．０４μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．０６μｇ／ｋｇ、約０．０７μｇ／ｋｇ、約０．０８μｇ／ｋｇ、約０．０９μｇ／ｋｇ、約０．１０μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．４μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約０．７μｇ／ｋｇ、約０．８μｇ／ｋｇ、約０．９μｇ／ｋｇ、約１．０μｇ／ｋｇ、約１．１μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約１．３μｇ／ｋｇ、約１．４μｇ／ｋｇ、約１．５μｇ／ｋｇ、約１．６μｇ／ｋｇ、約１．７μｇ／ｋｇ、約１．８μｇ／ｋｇ、約１．９μｇ／ｋｇ、約２．０μｇ／ｋｇ、約４．０μｇ／ｋｇ、約６．０μｇ／ｋｇ、約８．０μｇ／ｋｇ、約１０．０μｇ／ｋｇ、約１２．０μｇ／ｋｇ、約１４．０μｇ／ｋｇ、約１６．０μｇ／ｋｇ、約１８．０μｇ／ｋｇ、約２０．０μｇ／ｋｇ、約２２．０μｇ／ｋｇ、または約２４．０μｇ／ｋｇのＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含み得る。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約０．０１μｇ／ｋｇから約０．０５μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニストなど）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約０．０５μｇ／ｋｇから約０．５０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約０．５０μｇ／ｋｇから約１．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１．０μｇ／ｋｇから約１．２μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１．２μｇ／ｋｇから約１．３μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１．３μｇ／ｋｇから約１．５μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１．５μｇ／ｋｇから約１．７μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１．７μｇ／ｋｇから約２．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約２．０μｇ／ｋｇから約４．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の���力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約４．０μｇ／ｋｇから約６．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約６．０μｇ／ｋｇから約８．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約８．０μｇ／ｋｇから約１０．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１０．０μｇ／ｋｇから約１２．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１２．０μｇ／ｋｇから約１４．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１４．０μｇ／ｋｇから約１６．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１６．０μｇ／ｋｇから約１８．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約１８．０μｇ／ｋｇから約２０．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約２０．０μｇ／ｋｇから約２２．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。一部の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、約２２．０μｇ／ｋｇから約２４．０μｇ／ｋｇの間のＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓまたは類似の効力のＣＲＦＲ２アゴニスト）を含む。
【０１０４】
他の実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、それを必要とする対象において、ＦＳＳの処置および／またはその重症度の評価に使用するために製剤化される。一部の実施形態では、ボーラス用量または投薬量は、皮下投与用に製剤化される。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、図１１に示されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、もしくは配列番号７、もしくは配列番号８のアミノ酸配列、またはその組合せを含む。一部の例では、ポリペプチドは、図１１に示される配列番号１〜８の配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％  ９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を有する。一実施形態では、制御放出またはボーラス用量または剤形は、図１１に示される配列（例えば、配列番号１）を有するタンパク質および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１０５】
別の態様では、本開示は、ＣＲＦＲ２アゴニストの組成物、医薬組成物、および用量を提供する。他の一実施形態では、医薬組成物または用量は、図１１に示される配列、または配列番号１の配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する配列を有するポリペプチドを含む。一部の例では、ポリペプチドは、配列番号１〜８の配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％  ９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を有する。別の実施形態では、用量は、患者の体重ベースでヒト患者に対するものである。治療での使用に必要な活性薬剤の治療有効量は、数ある要因の中で、活性が所望される時間の長さ、ならびに処置されるべき患者の年齢および状態に応じて変動し、最終的に担当の医師によって決定される。しかし一般に、ヒトの処置のために採用される用量は、概して、１日約３μｇ／ｋｇから約２４μｇ／ｋｇ、例えば１日約１μｇ／ｋｇから約２．５μｇ／ｋｇまたは１日約２．５μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇの範囲である。最適な治療応答を提供するために投薬レジメンが調整される場合がある。所望の用量は、単回の制御放出で、または適切な間隔で投与される複数回の制御放出用量として、例えば２、３、４またはそれよりも多い日数にわたって好都合に投与され得る。一部の場合では、前記範囲の下限を下回る投薬レベルは、十分すぎる場合があり得、一方で他の場合では、有害副作用を全く起こさずに、例えば、エンドサイトーシスが達成されるように段階的に増大させることにより、いっそう大きい用量が採用される場合もあり得る。
【０１０６】
本開示の組成物は、開始時の患者の機能障害レベルによって支配される投薬の合計持続時間で単回制御放出用量として投与することができる。
【０１０７】
本開示の組成物は、複数の制御放出用量として投与することができる。このような場合、投薬の合計持続時間は、開始時の患者の機能障害レベルによって依然として支配され、用量の数および投薬間隔は、次の用量が始まる前に患者の機能障害レベルを再評価する便宜および／または要望により設定される。
【０１０８】
症状の重症度および化合物の薬物動態の両方における対象間のばらつきのせいで、最適な治療のために投薬レジメンの個別化が必要である。本開示の化合物についての投薬は、本開示に照らして日常的な実験により見出すことができる。
【０１０９】
他の一実施形態では、医薬組成物または用量は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０１１０】
他の一実施形態では、ヒト患者は、成体である。他の一実施形態では、ヒト患者は、小児である。追加的な一実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、医薬組成物、組成物、または用量中にある特定の量として提供される。別の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその誘導体を含む医薬組成物は、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１２μｇ、約１８μｇ、または約２４μｇの間の量で提供される。他の一実施形態では、医薬組成物または用量は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０１１１】
ＣＲＦＲ２アゴニストの量をおよそ第１のμｇとおよそ第２のμｇとの間に含む組成物、医薬組成物または用量が参照され、「第１のμｇ」という用語が第１のμｇの値を含む場合があり、「第２のμｇ」という用語が第２のμｇの値を含む場合があることに留意すべきである。
投与経路
【０１１２】
ＦＳＳをモジュレートまたは緩和するために、ＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその誘導体を含む組成物の有効量を様々な経路により投与することができる。組成物の有効量を多様な異なる経路を介して対象に投与することができる。類似の有用性を有する組成物の一般に認められている投与様式のさらなる例には、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内的、腹腔内的、非経口的、筋肉内的、皮下的、経口的、局所的、または吸入薬としてが含まれ得る。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストまたはその誘導体を含む組成物は、皮下注入、静脈内注入、消化管送達、経粘膜および経皮パッチ送達から選択される制御放出を経由して投与される。制御放出は、連続送達方法論を含む場合がある。
【０１１３】
本明細書におけるＣＲＦＲ２アゴニストを含む組成物は、対象への投与のために製剤化される。組成物の製剤は、部分的に投与経路に依存する場合がある。
組合せ
【０１１４】
本明細書に記載のアゴニストまたは組成物は、他の治療剤と共に製剤化または同時投与することができる。組合せ療法に有用な追加的な治療剤の例には、非限定的に、ＣＲＦＲ１アゴニストおよびコルチコステロイドが含まれる。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、ＣＲＦＲ１アゴニスト、および／またはコルチコステロイド（もしくはコルチゾール）と組み合わせて本明細書に記載の方法により投与される。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストおよびＣＲＦＲ１アゴニストからなる組合せの代わりに、ＣＲＦＲ１およびＣＲＦＲ２の両方に選択的な単一のアゴニストを利用することができる。
注射用医薬組成物
【０１１５】
本開示は、ＣＲＦＲ２アゴニストまたはその任意の類似体もしくは誘導体を含有する注射用組成物をさらに提供する。組成物は、注射に適した医薬組成物であり得る。組成物は、注射に適した医薬用賦形剤をさらに含み得る。
【０１１６】
本開示の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはラッカセイ油ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および類似の医薬用ビヒクルを有する水性または油性の懸濁液、またはエマルションが含まれる。
【０１１７】
注射用に製剤化された組成物には、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液、およびエマルションが含まれる場合がある。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。
【０１１８】
食塩水中の水溶液も、注射用に慣習的に使用される。水性担体には、食塩水および緩衝媒を含めた水、アルコール／水性溶液、エマルションまたは懸濁液が含まれる。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も採用される場合がある。適当な流動性は、例えば、分散させる場合は所要の粒子サイズを維持するために例えばレシチンなどのコーティング剤の使用により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらすことができる。
【０１１９】
注射用に製剤化された組成物は、非経口用ビヒクル、保存剤および他の添加剤を含む場合がある。非経口用ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、または固定油が含まれる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどの保存剤および他の添加剤も存在し得る。
【０１２０】
無菌注射用液は、本開示の化合物を所要の量で、必要に応じて上に挙げたような様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に混ぜ、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散物は、様々な無菌活性成分を、基本分散媒および上に挙げた成分からの所要の他の成分を含有する無菌ビヒクル中に混ぜることによって調製される。無菌注射用液を調製するための無菌粉末の場合、ある特定の望ましい調製方法は、任意の追加的な成分が加わった活性成分の粉末を、予め滅菌濾過したその溶液から回収する、真空乾燥および凍結乾燥技法である。
局所（例えば、経皮）送達用医薬組成物
【０１２１】
本開示は、経皮送達に適した、ＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその任意の類似体もしくは誘導体を含有する経皮送達用組成物をさらに提供する。この組成物は、経皮送達用の医薬組成物であり得る。組成物は、経皮送達に適した医薬用賦形剤をさらに含み得る。
【０１２２】
本開示の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、オイル、ペースト、坐剤、噴霧剤、エマルション、食塩溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液、および粉末などの、局部または局所投与に適した固体、半固体、または液体形態の調製物に製剤化することができる。一般に、より高い密度を有する担体は、活性成分に長期曝露された領域を提供することが可能である。従来の医薬用担体、水性、粉末性または油性の基剤、増粘剤などが、有用または望ましい場合がある。開示された組成物は、例えば、マイクロファイバー、ポリマー（例えば、コラーゲン）、ナノスフェア、エアロゾル、ローション、クリーム、ファブリック、プラスチック、組織工学足場、マトリックス材料、錠剤、植込み型容器、粉末、オイル、樹脂、創傷包帯、ビーズ、マイクロビーズ、低速放出ビーズ、カプセル、粘膜付着性カプセル、静脈内点滴、ポンプデバイス、または任意の生物工学材料中で投与することができる。溶液製剤は、選ばれた領域に活性成分のより即時的な曝露を提供する場合がある。
【０１２３】
医薬組成物は、皮膚の角層透過性バリアを通過した治療用分子の浸透増加を可能にする、またはその送達を援助する化合物である、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。このような担体および賦形剤の例には、非限定的に、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０１２４】
組成物を投与するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用することができる。このような経皮パッチは、本開示の化合物を制御された量で、別の薬剤と一緒にまたは一緒でなく連続または不連続注入するために使用される場合がある。
【０１２５】
医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、確立されている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続、パルス状、またはオンデマンド送達用に構築される場合がある。
他の医薬組成物
【０１２６】
医薬組成物は、本明細書に記載の組成物および舌下、膣内、口腔、直腸、眼内、鼻腔内、硬膜外、または髄腔内投与に適した１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤から調製される場合もある。このような医薬組成物用の調製物は、どこか他に報告されている。
投薬および投与レジメン
【０１２７】
ＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその任意の類似体もしくは誘導体の有効量は、それを必要とする対象に様々な投薬レジメンにより投与される場合がある。ＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその任意の類似体もしくは誘導体の有効量を含む組成物は、単一用量または１つよりも多い用量として投与され得る。ＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその任意の類似体もしくは誘導体の有効量は、約１つの用量から約２８個の用量として投与され得る。組成物は、１つよりも多い用量として投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、用量単位を順次に増加させて、１つよりも多い用量として投与することができる。
【０１２８】
投与は、ＦＳＳの発症時または疾患発症後の時点で開始することができる。ＣＲＦＲ２アゴニスト、またはその任意の類似体もしくは誘導体を含む組成物は、ＦＳＳと診断された対象に投与することができる。一部の実施形態では、ＦＳＳは、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である。他の実施形態では、ＦＳＳは、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、湾岸戦争病（ＧＷＩ、ときに湾岸戦争症候群）である。組成物は、ある期間にわたり対象に投与することができる。一例として、組成物は、約１．０時間から約８．０時間の間、約１．５時間から約６．５時間の間、約２．０時間から約４時間の間、約３．０時間から約４．０時間の間、約３．５時間から約５．０時間の間、または約２．５時間から約７．５時間の間の期間、対象に投与することができる。組成物は、１時間、１．２時間、１．４時間、１．６時間、１．８時間、２．０時間、２．２時間、２．４時間、２．６時間、２．８時間、３．０時間、３．２時間、３．４時間、３．６時間、３．８時間、４．０時間、４．２時間、４．４時間、４．６時間、４．８時間、５．０時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、２４時間、または４８時間以下の期間にわたり対象に投与することができる。
【０１２９】
別の例として、組成物は、約１分から約６０分の間、約５分から約５０分の間、約２０分から約４０分の間、約３０分から約４５分の間、約３５分から約５５分の間、または約２分から約２０分の間、対象に投与することができる。組成物は、１分、２分、４分、６分、８分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、または６０分以下の期間にわたり、対象に投与することができる。
【０１３０】
組成物は、少なくとも１つの処置期間にわたり患者に制御放出により投与することができる。例えば、組成物は、約１時間から約４８時間の間、約３時間から約４時間の間、約８時間から約１２時間の間、約２４時間から約４８時間の間、約２時間から５時間の間、約６時間から約８時間の間の期間にわたり患者に制御放出により投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、約３時間から約４時間の間の期間にわたり患者に制御放出により投与される。一部の実施形態では、組成物は、約８時間から約１２時間の間の期間にわたり患者に制御放出により投与される。一部の実施形態では、組成物は、約２４時間から約４８時間の間の期間にわたり患者に制御放出により投与される。
【０１３１】
組成物は、別々の処置期間にわたり患者に制御放出により投与することができる。例えば、組成物は、１から２８個、２から２５個、４から２０個、５から１５個、または２から１２個の別々の処置期間にわたり患者に制御放出により投与することができる。組成物は、２から６個の別々の処置期間にわたり、患者に制御放出により投与することができ、その際、各期間は、約１時間から約４８時間の間、約３時間から約４時間の間、約８時間から約１２時間の間、約２４時間から約４８時間の間、約２時間から５時間の間、約６時間から約８時間の間、続く。一部の実施形態では、組成物は、約３時間から約４時間の間の期間にわたり患者に制御放出により投与される。一部の実施形態では、組成物は、約８時間から約１２時間の間の期間にわたり患者に制御放出により投与される。一部の実施形態では、組成物は、約２４時間から約４８時間の間の期間にわたり患者に制御放出により投与される。
製品
【０１３２】
本開示は、キットも提供する。キットは、適切なパッケージ中の、本明細書に記載の本開示の化合物または組成物、および使用説明書、臨床研究の考察、副作用の記載などを含み得る資料を含む。このようなキットは、組成物の活性および／もしくは利点を示すもしくは立証し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者に有用な他の情報を説明する、参考科学文献、添付文書資料、臨床試験の結果、および／またはこれらの要約などの情報も含み得る。このような情報は、様々な研究、例えば、ヒト臨床試験に基づくｉｎ  ｖｉｖｏモデルおよび研究を伴う実験動物を使用した研究の結果に基づく場合がある。
【０１３３】
本発明の別の態様は、ボーラス（最小刺激ボーラス用量の決定を容易にするため）、および注入（受容体のエンドサイトーシスをもたらすため）の両方を送達するための装置と一緒に、ＣＲＦＲ２アゴニストを供給することを含むキットを考えている。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、疾患（例えば、ＦＳＳ）の処置および／または診断に有用な材料を含有するキットおよび製品も提供する。別の実施形態では、本発明は、パッケージ材と、前述の実施形態の剤形または医薬組成物ならびに剤形または医薬組成物および保存および取扱い条件を特定するラベルを含む少なくとも第１の容器と、剤形または医薬組成物を再構成および／または対象に投与するための説明シートとを含むキットを提供する。他の一実施形態では、キットは、容器と、容器上に位置するまたは容器に不随する場合があるラベルとを含む。容器は、ボトル、バイアル、シリンジ、カートリッジ（オートインジェクターのカートリッジを含む）、または任意の他の適切な容器の場合があり、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されている場合がある。容器は、ＣＲＦＲ２アゴニスト、類似体またはその誘導体を有する組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有する場合がある。容器の例には、皮下注射針により刺通することができる栓を備えるバイアルが含まれる。キットは、様々な試薬、例えば、希釈剤、保存剤、および緩衝剤を収容する追加的な容器を有し得る。ラベルは、組成物の説明および目的の使用のための説明を提供し得る。
【０１３５】
他の一態様では、容器は、予め充填されたシリンジである。一実施形態では、シリンジに、本明細書に記載のＣＲＦＲ２アゴニストを有する組成物が予め充填されている。追加的な一態様では、本発明は、本明細書に記載のＣＲＦＲ２アゴニストを有する組成物の容器であって、組成物のオートインジェクションに適した容器を提供する。一実施形態では、容器は、カートリッジである。別の実施形態では、容器は、オートインジェクションペン中のカートリッジである。他の適切なオートインジェクションデバイスが、本発明のために使用され得る。一部の実施形態では、オートインジェクションデバイスは、注射前に針の先端を保護する円筒形ハウジング内にばね荷重シリンジを含む。一実施形態では、患者が、デバイスのボタンを押下し、シリンジの針が自動的に挿入されて内容物を送達する。
【０１３６】
別の実施形態では、デバイスは、ガスジェット型オートインジェクションデバイスである。他の実施形態では、ガスジェットデバイスは、圧縮ガスのシリンダーを備えるが、針は不在である。起動すると、デバイスは、針を使用せずに、皮膚を通過して液体の微細ジェットを噴射する。他の一実施形態では、デバイスは、イオン泳動デバイスまたは電動薬物投与（ＥＭＤＡ）デバイス（例えば、針を使用せずに皮膚を通過して薬剤を送達するために小さい電荷を使用）である。
【０１３７】
キットは、本明細書に記載のＣＲＦＲ２アゴニストを活性薬剤として含む分子を含む少なくとも１つの容器を有する。容器は、ＣＲＦＲ２アゴニストの剤形または医薬組成物を含み得る。疾患を処置するために剤形または組成物が使用され得ることを表示するラベルが用意される場合がある。ラベルは、処置を必要とする対象に投与するための説明も与える場合がある。キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を有する追加的な容器をさらに含有する場合がある。最後に、キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた任意の他の適切な材料も含有する場合がある。
【０１３８】
一態様では、本発明は、ヒト患者に投与するための、ＣＲＦＲ２アゴニストを含む医薬組成物を収容する容器を備えるキットを提供する。一実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、図１１に示される配列の１つと少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、キットは、前記容器に付随する添付文書をさらに含む。他の一実施形態では、添付文書は、前記組成物が、組成物の１つよりも多い用量の投与によるＳＥＩＤまたはＦＳＳの処置のためのものであることを表示している。
【０１３９】
キットは、ＣＲＦＲ２アゴニストを含む組成物の有効量を含み得る。キットは、ＦＳＳを処置または軽減するために組成物の有効量を静脈内投与するための説明書をさらに含み得る。
【０１４０】
使用に適するパッケージおよび追加的な物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への曝露を最小限にするためのラップホイルなど）がキット中に含まれる場合がある。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、処方集担当職員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｏｆｆｉｃｉａｌ）などを含めた医療提供者に提供、販売および／または販売促進することができる。キットは、消費者に直接販売される場合もある。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載するが、このような実施形態がほんの一例として提供されていることは、当業者に明らかであろう。本発明から逸脱せずに、今や数多くの変形、変更、および代用が、当業者に思い浮かぶであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替が、本発明の実施に採用され得ることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義すること、ならびにこれらの特許請求の範囲内の方法および構造と、それらの等価物とが、それにより包含されることが意図される。
【０１４２】
下に含まれる実施例は、ＣＲＦＲ２アゴニストを送達する治療上の潜在性を実証するものである。
【実施例】
【０１４３】
とりわけ、ＣＴ３８（もともとは「ＰＧ−８７３６３８」）、ＣＴ３８ｓ（ＣＴ３８の酢酸塩、もともとは「ＰＧ−９６８０４１」）、ＣＴ３７（もともとは「ＰＧ−８７３６３７」）（それぞれ効力および薬物動態パラメーターが内因性Ｕｃｎ２とほぼ同等）を含めた専売ＣＲＦＲ２アゴニストを用いた実験研究により、Ｕｃｎ２によって誘導される効果と類似である心拍数および血圧に対する効果などのある特定の特性を、受容体の持続的刺激を経由して減弱することができ、そのことが、おそらく存続性の受容体脱感作またはエンドサイトーシス（インターナリゼーション）に繋がることが示された。一般に、以下の実験でＣＴ３８またはＣＴ３８ｓのいずれかを投薬したが、血漿中濃度は、ＣＴ３８（遊離塩基）に換算して測定した。
（実施例１）
正常ラットにおいて皮下投与されたボーラス用量の専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）によって誘導される最大心拍数、最低平均動脈圧、および最低体温に対する効果
【０１４４】
実験（６４５．８０−５４７９５）では、ビヒクルまたはＣＴ３８ｓのいずれかを様々な用量レベルの１日１回ボーラスで各動物がすべての用量を受ける（ラテン方格投薬パターン）、皮下投与経路による投薬を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに行った。本実験の目的は、心拍数、血圧および体温（植込みテレメトリーデバイスにより監視）に対するＣＴ３８ｓの効果を検討することであった。
【０１４５】
図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃは、それぞれ、ＣＴ３８ｓのボーラス投薬が、正常ラットにおいて心拍数に有意な用量応答性増加（投薬３０分後にビヒクルと比べて最大、投薬４時間後までに対照値に戻る）、血圧に減少（投薬３０分後にビヒクルと比べて最小、投薬４時間後までに対照値に戻る）および体温に減少（投薬１時間後にビヒクルと比べて最小、投薬８時間後までに対照値に戻る）を引き起こしたことを示す。
（実施例２）
正常ラットにおける専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）の皮下投与ボーラス用量によって誘導される呼吸数に対する効果
【０１４６】
実験（６４５．８０−５４３１３）では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与経路によりビヒクル、様々な用量レベルのＣＴ３８ｓ、またはモルヒネ（陽性対照）のいずれかの単回ボーラスを投薬した。本実験の目的は、呼吸数および一回換気量（トランスデューサーにより身体の呼吸運動から頭を隔離するように設計されたボディープレチスモグラフィーのチャンバー内で監視）に及ぼすＣＴ３８ｓの効果を検討することであった。
【０１４７】
図２は、ＣＴ３８ｓのボーラス投薬が正常ラットにおける呼吸数に有意な用量応答性減少（投薬１時間後、投薬２時間後までに対照値に戻り、一回換気量の変化はより小さい、図に示さず）を引き起こしたことを示す。
（実施例３）
正常ラットにおける皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される消化管通過に対する効果
【０１４８】
実験（６４５．８０−５４４７３）では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与経路により、ビヒクルまたは様々な用量レベルのＣＴ３８ｓのいずれかの単回ボーラスを投薬した。本実験の目的は、炭入りの餌（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌ）に関する消化管通過（安楽死後、腸の長さに対する炭が移動した距離の比として測定される）に対するＣＴ３８ｓの効果を検討することであった。
【０１４９】
図３は、ＣＴ３８ｓのボーラス投薬が正常ラットにおいて消化管通過（投薬の３０分後）に有意な用量応答性遅延を引き起こしたことを示す。
（実施例４）
正常ラットにおける皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される尿量に対する効果
【０１５０】
実験（６４５．８０−５４３１５）では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与経路により、ビヒクルまたは様々な用量レベルのＣＴ３８ｓのいずれかの単回ボーラスを投薬した。本実験の目的は、腎機能（尿の収集のために設計された代謝ケージによる尿量および化学的性質により測定）に対するＣＴ３８ｓの効果を検討することであった。
【０１５１】
図４は、ＣＴ３８ｓのボーラス投薬が正常ラットにおいて腎機能に有意な用量応答性変化（投薬から０〜４時間後に尿量および電解質排泄の減少、ならびに投薬の４〜８時間後に尿量および電解質排泄の増加）を引き起こしたことを示す。
（実施例５）
正常ラットにおける皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）のボーラス用量によって誘導されるノルエピネフリンおよびコルチコステロンの分泌に対する効果
【０１５２】
実験（６４０．８０−５３８７９）では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与経路により、ビヒクルまたはＣＴ３８のいずれかの単回ボーラスを投薬した。本実験の目的は、ストレスホルモン、エピネフリン、ノルエピネフリン、コルチコステロンおよびアルドステロンに対するＣＴ３８の効果（ストレスおよびストレスホルモンの測定のばらつきを最小限にすることを意図して、異なる時点に頸静脈留置カテーテルを経由して収集した静脈血試料から測定）を検討することであった。
【０１５３】
図５は、ＣＴ３８のボーラス投薬が正常ラットにおいてノルエピネフリンおよびコルチコステロンに有意な増加（投薬の２時間後、投薬の４時間後に対照値に戻る）を引き起こしたことを示す。ノルエピネフリンおよびコルチコステロンレベルをそれぞれｎｇ／ｍｌおよびμｇ／ｍｌ単位で測定することに留意されたい。エピネフリンおよびアルドステロンの変化は、有意ではなかった。
（実施例６）
正常ラットにおける皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）のボーラス用量によって誘導される総移動距離および上下移動の数に対する効果
【０１５４】
実験（６４５．８０−５４３１１）では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与経路により、ビヒクルまたは様々な用量レベルのＣＴ３８ｓのいずれかの単回ボーラスを投薬した。本実験の目的は、自発運動活性に対するＣＴ３８ｓの効果（明暗ケージ中で活動監視システムにより総移動距離および上下移動の数として測定）を検討することであった。
【０１５５】
図６Ａおよび６Ｂは、ＣＴ３８ｓのボーラス投薬が正常ラットにおいて総移動距離および上下移動の数に有意な用量応答性減少を引き起こしたことを示す。
（実施例７）
正常ラットにおいてボーラス（三角、破線）または連続注入（丸、実線）のいずれかにより皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）の単回用量の最大または定常状態の血漿中濃度（ＣｍａｘまたはＣｓｓ）によって誘導された最大心拍数、最低平均動脈圧および最低体温に対する効果
【０１５６】
４つの別々の実験（６４５．８０−５４７９５、６４０．８０−５３１４４、６４５．８０−５６５６９、６４０．８０−５３１８０）では、雄性および雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与経路により、ビヒクル、様々な用量レベルのＣＴ３８ｓまたはＣＴ３８のいずれかの１日１回ボーラスまたは連続注入（浸透圧ミニポンプにより２４または７２時間）を投薬した。これらの実験の目的は、瞬時（ボーラス）または連続的（注入）のいずれかで投薬したときの心拍数、血圧および体温（植込みテレメトリーデバイスにより監視）に対する血漿中濃度および曝露（ＣＴ３８に換算して測定）の効果を比較することであった。瞬時（ボーラス）および連続（注入）投薬により最大または定常状態の血漿中濃度に到達するまでの時間は、それぞれ約０．６および約５．２時間であった。
【０１５７】
図７Ａ、７Ｂおよび７Ｃは、投薬の持続時間が、ＣＴ３８が心拍数、血圧および体温に変化を誘導する能力に影響したことを示す。低い血漿中濃度（約１ｎｇ／ｍｌおよびそれを下回る）で、投薬持続時間にかかわらず、ＣＴ３８の血漿中濃度を段階的に増大させることにより、心拍数が増加し、血圧および体温が（非常にわずかに）低下した。高い血漿レベル（約１１ｎｇ／ｍｌおよびそれを上回る）で、投薬持続時間にかかわらず、ＣＴ３８の血漿中濃度を段階的に増大させることにより、低レベルで見られた効果が後退した、すなわち、心拍数の増加または血圧および体温の低下を誘導する能力が喪失した。中間の血漿レベル（約１から約１１ｎｇ／ｍｌの間）で、瞬時投薬（ボーラス）は、心拍数の増加ならびに血圧および体温の低下を引き起こしたのに対し、連続投薬（注入）は、心拍数の増加または血圧もしくは体温の低下を誘導する能力の喪失を招いた。
【０１５８】
より具体的には、ラットにおいて約０．３から約３．０ｎｇ／ｍｌ範囲のＣＴ３８の所与の血漿中濃度について、ＣＲＦＲ２の持続的刺激（注入投薬）は、心拍数に対する効果を最小限にしたのに対し、一過性刺激（ボーラス投薬）では、そうならなかった。この範囲内の血圧および体温の効果は、管理可能であった。
【０１５９】
図７Ａ、７Ｂおよび７Ｃの心拍数、血圧および体温における誘導変化の強度は、代謝（アゴニストの濃度を減少させる）およびＣＲＦＲ２のエンドサイトーシス（受容体の利用能を低下させる）の両方により、アゴニストの直接効果（ＣＲＦＲ２アゴニストの濃度に依存）およびアゴニスト効果の喪失との間の均衡に起因する可能性が高い。独立したｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、ＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスが、アゴニスト特異的メカニズムにより、時間、アゴニストの効力および受容体でのアゴニスト濃度により支配される速度で起こることが示されており、受容体でのアゴニストの濃度自体は、アゴニストの半減期（所与のアゴニストについて一定）、投与経路、および受容体の刺激が一過性（ボーラス投薬などによる）または持続的（注入投薬などによる）であるかどうかに依存する。したがって、実施例７における特定のアゴニスト（ＣＴ３８）および投与経路（皮下）について、受容体での所与のアゴニスト濃度に関するボーラスと注入投薬との間の差は、ＣＲＦＲ２刺激の持続時間だけに帰することができた。
【０１６０】
ストレス下（しかし、トニック調節ではない）の心拍数は、ＢＮＳＴにおいてＣＲＦＲ２によりモジュレートされる。したがって、図７Ａは、瞬時（ボーラス）投薬、すなわち、短い持続時間の投薬により投与されたとき、低〜中間の血漿中濃度のＣＴ３８が、用量応答的にＣＲＦＲ２を刺激し、心拍数を増加させるのに十分強力であったが、ＢＮＳＴにおいてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するのに足るほど強力ではなかったのに対し、高い血漿中濃度のＣＴ３８は、ＢＮＳＴにおいてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するのに十分強力であったが、最初に心拍数に大きな許容されない増加を引き起こした後でようやくであったことを示唆している。対照的に、連続（注入）投薬、すなわち、長期持続時間の投薬により投与したとき、低い血漿中濃度のＣＴ３８は、用量応答的にＣＲＦＲ２を刺激し、心拍数を増加させるのに十分強力であったが、ＢＮＳＴにおいてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するのに足るほど強力ではなく、中間の血漿中濃度のＣＴ３８は、心拍数に大きな増加を引き起こさずにＢＮＳＴにＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するのに十分強力および長期であり；高い血漿中濃度のＣＴ３８は、心拍数に大きな増加を引き起こさずにＢＮＳＴにＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するのに十分強力および／または十分長期であった。したがって、ラットのＢＮＳＴにおいてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを引き起こした２４時間皮下注入のＣＴ３８の最低濃度（すなわち、連続投薬についての曲線が最大心拍数の減少点を通過するところ）は、ラットにおける持続的刺激の約１．０〜２．０ｎｇ／ｍｌまたは１．１〜１．６ｎｇ／ｍｌのヒト当量であった（実施例９からのヒトデータを使用して薬物動態−薬力学モデリングに基づく）。ラットのＢＮＳＴにおいてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するためのＣＴ３８の皮下ボーラスの最低濃度（すなわち、瞬時投薬についての曲線が最大心拍数増加点を通過するところ）は、２０．０ｎｇ／ｍｌ（または実施例９からのヒトデータを使用して薬物動態−薬力学モデリングに基づき約３．２ｎｇ／ｍｌのヒト当量）であったが、心拍数、血圧および体温に許容されない変化を誘導した後でようやくであった。
【０１６１】
他のＣＲＦＲ２アゴニストのように、ＣＴ３８は、心血管系におけるＣＲＦＲ２誘導血管拡張および心拍数におけるＣＲＦＲ２誘導増加に応答した心拍出量の減少の組合せ効果に起因することが示されている、血圧低下を引き起こした。図７Ｂは、この考えを裏付けている。すなわち、瞬時（ボーラス）投薬により投与されたとき、ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するために不十分であった低〜中間血漿中濃度のＣＴ３８が、血圧に用量応答性の低下を招き、これは、血管拡張および心拍出量減少の組合せ効果を表している。同様に、連続（注入）投薬により投与されたとき、ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するために不十分であったＣＴ３８の低い血漿中濃度が、血圧に用量応答性の低下も招き、これは、血管拡張および心拍出量の減少の組合せ効果を表している。しかし、連続（注入）投薬により投与されたとき、ＢＮＳＴにおけるＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスおよび心拍数効果の喪失を誘導するために十分であったＣＴ３８の中間血漿中濃度と対照的に、おそらく心拍出量の減少ではなく血管拡張を反映して、血圧の効果は、ほんのわずかに減少した。このように、図７Ｂは、ＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスが心血管系内で起こらなかったことを示唆している。
【０１６２】
重要なことに、連続（注入）投薬が心血管系内ではなくＢＮＳＴ内でエンドサイトーシスを誘導した可能性が高いという事実は、ＢＮＳＴが存続性の適応を起こしやすいのに対し、心血管系はそうではないことを示唆している。
【０１６３】
体温は、シナプス後５ＨＴ２受容体およびシナプス前５ＨＴ１Ａ受容体を特異的に含む視床下部の内側視索前野における５ＨＴ放出によって制御されている。図７Ｃは、ラット視床下部の内側視索前野においてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを引き起こしたＣＴ３８の２４時間皮下注入の最低濃度（すなわち、瞬時および連続投薬についての曲線が分かれるところ）が、ラットにおいて約１．０〜３．０ｎｇ／ｍｌの持続的刺激、または１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌのヒト当量（実施例９からのヒトデータを使用した薬物動態−薬力学モデリングに基づく）であったことを特定するものである。ラット視床下部の内側視索前野においてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを誘導するＣＴ３８の皮下ボーラスの最低濃度（すなわち、瞬時投薬についての曲線が最低体温に近づくところ）は、２０．０ｎｇ／ｍｌ（または実施例９からのヒトデータを使用して薬物動態−薬力学モデリングに基づき約３．２ｎｇ／ｍｌのヒト当量）であったが、心拍数、血圧および体温に許容されない変化を誘導した後でようやくであった。
（実施例８）
正常ラットにおける連続注入（投薬の停止なし）により皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）の段階的増大用量の定常状態血漿中濃度（Ｃｓｓ）により誘導される最大心拍数および最低平均動脈圧に対する効果
【０１６４】
実験（６４０．８０−５３１８０）では、雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、カテーテルを経由して連続的に皮下投与経路により、ＣＴ３８を０μｇ／ｋｇ／日（ビヒクル）の用量から開始し、３０、３００、１，０００および１０，０００μｇ／ｋｇ／日にわたり継続的に段階的に増大させた用量で投薬し、投薬を停止せずに各用量を７２時間維持した。この実験の目的は、長期にわたり連続（注入）投薬したときの心拍数、血圧および体温（植込みテレメトリーデバイスにより監視）に対するＣＴ３８の効果を理解することであった。
【０１６５】
図８は、各用量レベルについて定常状態の血漿中濃度（すなわち、定常状態が達成された、投薬開始から５時間後）での平均心拍数および平均動脈圧の平均を示す。図８Ａの心拍数のデータは、ＣＲＦＲ２の持続的刺激（連続注入による）が、心拍数の増加を誘導するＣＲＦＲ２アゴニストの能力を低下させたが、それは漸進的および時間依存的であったことをさらに強調した。すなわち、所与の用量レベルで７２時間持続的刺激後に次の用量レベルに段階的に増大させることにより、血漿中濃度が上昇したにもかかわらず、心拍数は以前のレベルまで増加することができなかった。そのうえ、１５日の持続的刺激期間にわたり、受容体の再感作を示唆する証拠がなかった。心拍数に対するＣＲＦＲ２誘導（またはストレス誘発）の効果のこの減少（図８Ａ）は、血圧または血管拡張効果の対応する減少（図８Ｂ）を伴わなかったが、これは、心血管系ではなくＢＮＳＴにおいてＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスが起こったという考えをさらに裏付けている。
【０１６６】
また、図８Ａに示さないものの、３０μｇ／ｋｇ／日（第１のＣＴ３８用量）で投薬した場合、血漿中濃度は、約４時間以内に１．３０ｎｇ／ｍｌに達したであろう。これは、瞬時（ボーラス）投薬により投薬したときにＣＴ３８が頻脈を引き起こした血漿中濃度であるが、頻脈が全く観察されなかったことにより、４時間以内にＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスがすでに幾分起こっていたことが示唆される。
（実施例９）
健康なヒト対象においてボーラスにより皮下投与された専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）の単回漸増用量の、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）によって誘導される最大心拍数および最低平均動脈圧、ならびに血漿中濃度（Ｃ）によって誘導される時間特異的心拍数に対する効果
【０１６７】
単回漸増用量の第１相ヒト臨床試験（２００５０５１）では、ヒト対象のコホート（各コホートは同じ用量を受ける；コホート間で上昇用量）において皮下注射（ボーラス）によってＣＴ３８ｓを投薬した。本試験の目的は、健康なヒト対象においてＣＴ３８ｓの最大許容ボーラス用量を決定することであった。
【０１６８】
図９に、皮下注射に起因する健康な男性対象のＣＴ３８の最大血漿中濃度ならびに最大心拍数（図９Ａ）および最低平均動脈圧（図９Ｂ）に対するその効果を示す。図９Ｃに、特定時点におけるＣＴ３８の血漿中濃度（目盛が左軸の線）および心拍数（目盛が右軸の棒線）を示す（灰色から黒色は、ＣＴ３８ｓの用量レベルの増加を表す）。
【０１６９】
投与の単回瞬時（ボーラス）性および高い血漿中濃度の回避を考えると、この試験は、ＣＲＦＲ２のエンドサイトーシスを達成せず、達成しないと予想された。この試験は、ヒトにおいて心拍数および血圧のボーラス誘導変化が、ラットにおいて観察された変化を密接に反映することを実際に示したが、これは、ヒトにおける連続（注入）投薬がラットにおける投薬に近似することを示唆している。実施例９は、ラット研究に基づく薬物動態−薬力学予測を可能にする、ヒトにおけるＣＴ３８ｓの皮下投与ボーラスの血漿中濃度プロファイルを立証したものである。心拍数および頻脈（１００拍／分と定義される）の統計的に有意な増加ならびに血圧の低下を引き起こすＣＴ３８の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の最小値は、それぞれ０．３２ｎｇ／ｍｌ（０．２００μｇ／ｋｇ体重の用量）、１．５６ｎｇ／ｍｌ（０．８３３μｇ／ｋｇ体重の用量）および２．４６ｎｇ／ｍｌ（１．６６７μｇ／ｋｇ体重の用量）であった。図９Ｃは、心拍数の増加を招いた濃度速度パラメーターを立証したものである。具体的には、任意の１５分期間において約０．２ｎｇ／ｍｌを上回る血漿中濃度を達成するＣＴ３８ｓの迅速導入速度が、心拍数の増加を引き起こした（エンドサイトーシスが起こらなかったせいである可能性）。
（実施例１０）
健康なヒト対象または安定うっ血性心不全患者のいずれかにおける専売ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８ｓ）、ウロコルチン２およびストレススコピンを含めた様々なＣＲＦＲ２アゴニストの最大または定常状態の血漿中濃度によって誘導される最大心拍数に対する効果
【０１７０】
独立した臨床試験において、Ｕｃｎ２を健康なヒト対象および安定うっ血性心不全患者に１時間かけて静脈内注入した。別の独立した臨床試験において、ストレススコピン（Ｕｃｎ３の推定上の前駆ペプチド）を、３つの用量レベルにわたり段階的に増大させて３時間かけて静脈内注入した。これらの試験からの公表データを実施例９からのデータと一緒に図１０に組み合わせるが、図１０は、（ｉ）健康な男性対象において皮下注射（ボーラス）により投与されたＣＴ３８（三角、実線）；または（ｉｉ）健康なヒト対象（丸、実線）もしくは安定うっ血性心不全の患者（丸、破線）のいずれかにおいて１時間かけた静脈内注入によって投与されたＵｃｎ２；または（ｉｉｉ）安定うっ血性心不全患者において３時間かけて段階的に増大する静脈内注入（３つの用量レベル）によって投与されたストレススコピン（ＳＣＰ）（丸、破線）のいずれかの最大または定常状態の血漿中濃度（それぞれＣｍａｘまたはＣｓｓ）に起因する最大心拍数を示す。図１０の表は、Ｕｃｎ２およびＣＴ３８がＣＲＦＲ２（最大、低濃度で）およびＣＲＦＲ１（最小、高濃度で）に対して非常に類似したｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能を示し、ｉｎ  ｖｉｖｏ（ラット）で類似の半減期を有することを示す。ＳＣＰについての代理指標であるＵｃｎ３も、ＣＲＦＲ２に対して強い結合能を示す（最大、低濃度で）が、ＣＲＦＲ１に対して弱い結合能を示す（最小、中濃度で）。
【０１７１】
図１０は、ＣＲＦＲ２アゴニスト（ＣＴ３８）の瞬時（ボーラス）血漿中濃度が健康なヒトの心拍数に増加する効果を誘導した場合に、この効果が、類似の薬物動態および薬力学特性を有する（図７Ａのボーラスおよび注入投薬（約０．３ｎｇ／ｍｌ）についての曲線が分かれることに似る）ＣＲＦＲ２アゴニスト（Ｕｃｎ２）の連続（注入）血漿中濃度下でずっと減少したことを実証するものである。そのうえ、健康な対象の心拍数に対するＵｃｎ２の効果のパターンは、安定うっ血性心不全患者でも変化せず、そのパターン自体は、ストレススコピン（Ｕｃｎ３とおよそ等しい効力）で観察されたものと非常に類似していた。すなわち、強い効力のＣＲＦＲ２アゴニストおよび比較的中間の血漿中濃度に関して、心拍数増加を誘導する能力の連続投薬による喪失は、投薬持続時間により推進され、ヒト対象の状態に無関係に異なる選択的ＣＲＦＲ２アゴニスト（例えば、Ｕｃｎ２、ストレススコピン）で起こるように見えた。これらのＣＲＦＲ２アゴニストの配列を図１１に示す。
実施形態
【０１７２】
以下の非限定的な実施形態は、本発明の説明となる例を与えるものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１７３】
実施形態１。機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの安全で有効な量を投与することを含む方法。
【０１７４】
実施形態２。投与することが、ヒト患者においてＣＲＦＲ２アゴニストの最小エンドサイトーシス濃度よりも大きいＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度を達成するために有効であり、最小血漿中濃度が、少なくとも１つの処置期間にわたり維持される、実施形態１に記載の方法。
【０１７５】
実施形態３。ＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度が、少なくとも約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌである、実施形態２に記載の方法。
実施形態４。少なくとも１つの処置期間の持続時間が、約０．５〜２時間、約２〜３時間、約３〜４時間、約４〜８時間、約８〜１２時間、約１２〜２４時間、および約２４〜４８時間からなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１７６】
実施形態５。最小血漿中濃度が、２つまたはそれよりも多い別々の処置期間にわたり維持される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１７７】
実施形態６。最小血漿中濃度が、２〜２８個の別々の処置期間にわたり維持される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１７８】
実施形態７。ヒト患者においてＣＲＦＲ２アゴニストの血漿中濃度がもはや検出不能であることを保証するのに十分な期間だけ、別々の処置期間が離れている、実施形態５または実施形態６に記載の方法。
【０１７９】
実施形態８。処置期間の持続時間が、同じ患者における後続の処置で調整される、実施形態５〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０１８０】
実施形態９。ＣＲＦＲ２アゴニストが、任意の処置期間内の任意の１５分の時間窓において、ヒト患者におけるアゴニストの血漿中濃度を最大変化量よりも大きく増加させない速度で投与される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０１８１】
実施形態１０。最大変化量が、任意の処置期間内の任意の１５分の時間窓において約０．２ｎｇ／ｍｌ以下である、実施形態９に記載の方法。
【０１８２】
実施形態１１。投与することが、制御放出による、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１８３】
実施形態１２。制御放出が、皮下注入、皮下デポー、静脈内注入、消化管送達、経粘膜送達、または経皮パッチ送達を含む送達方法論である、実施形態１１に記載の方法。
【０１８４】
実施形態１３。制御放出が、皮下注入を含む、実施形態１１に記載の方法。
【０１８５】
実施形態１４。アゴニストが、高い効力のアゴニストである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１８６】
実施形態１５。ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１８７】
実施形態１６。ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１を含む、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１８８】
実施形態１７。最小血漿中濃度、処置期間の持続時間、別々の処置期間の数、および／または投与速度が、利用されているＣＲＦＲ２アゴニストの効力を考慮に入れて調整される、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【０１８９】
実施形態１８。処置期間の持続時間、および／または別々の処置期間の数が、処置されているＦＳＳにおける症状の重症度を考慮に入れて調整される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０１９０】
実施形態１９。患者が、成体である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１９１】
実施形態２０。患者が、小児である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１９２】
実施形態２１。ＦＳＳが、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１９３】
実施形態２２。ＦＳＳが、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、または湾岸戦争病（ＧＷＩ、もしくは湾岸戦争症候群）である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１９４】
実施形態２３。ＦＳＳが、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非典型的胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、またはシックビル症候群である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１９５】
実施形態２４。ＦＳＳが、慢性痛、不安、または嗜癖である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１９６】
実施形態２５。ＦＳＳが、自律神経障害症状を示す、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１９７】
実施形態２６。自律神経障害症状が、原発性自律神経障害に起因する、実施形態２５に記載の方法。
【０１９８】
実施形態２７。原発性自律神経障害が、体位性起立性頻拍症候群、神経心臓性失神、多系統萎縮症、またはホームズアディー症候群である、実施形態２６に記載の方法。
【０１９９】
実施形態２８。原発性自律神経障害が、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーである、実施形態２６に記載の方法。
【０２００】
実施形態２９。自律神経障害症状が、二次性自律神経障害に起因する、実施形態２５に記載の方法。
【０２０１】
実施形態３０。二次性自律神経障害が、自己免疫疾患の症状を示す、実施形態２９に記載の方法。
【０２０２】
実施形態３１。自己免疫疾患が、狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糖尿病（１型）、セリアック病、シェーグレン症候群、およびパーキンソン病からなる群から選択される、実施形態３０に記載の方法。
【０２０３】
実施形態３２。
（ｉ）ヒト対象における生理的パラメーターを測定することであって、生理的パラメーターが、心拍数、血圧、および体温からなる群から選択される、測定すること；
（ｉｉ）ＣＲＦＲ２アゴニストのある特定の濃度の体重調整済み初回ボーラス用量およびＣＲＦＲ２アゴニストの少なくとも１つまたは複数の後続のボーラス用量を投与することであって、ＣＲＦＲ２アゴニストの濃度が、１つまたは複数の後続のボーラス用量において段階的に増大する、投与すること；
（ｉｉｉ）初回ボーラス用量および１つまたは複数の後続のボーラス用量の投与に続いてヒト対象における生理的パラメーターを測定すること；
（ｉｖ）生理的パラメーターにおける変化が最初に測定されたＣＲＦＲ２アゴニストの濃度を特定し、それにより、生理的パラメーターにおける変化を誘導するために必要なＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量を決定すること；ならびに
（ｖ）生理的パラメーターに関して、対象におけるＣＲＦＲ２アゴニストの最小刺激ボーラス用量をＣＲＦＲ２アゴニストの基準最小刺激ボーラス用量と比較し、それにより、ヒト対象におけるストレス誘発性不適応の程度を決定すること
を含む、ヒト対象におけるストレス誘発性不適応の程度を決定するための方法。
【０２０４】
実施形態３３。ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む、実施形態３２に記載の方法。
【０２０５】
実施形態３４。ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１を含む、実施形態３２に記載の方法。
【０２０６】
実施形態３５。初回ボーラス用量が、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０２μｇ／ｋｇ、約０．０３μｇ／ｋｇ、約０．０４μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．０６μｇ／ｋｇ、約０．０７μｇ／ｋｇ、約０．０８μｇ／ｋｇ、約０．０９μｇ／ｋｇ、および約０．１０μｇ／ｋｇからなる群から選択される体重調整済みボーラス用量である、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【０２０７】
実施形態３６。初回ボーラス用量が、約０．０５μｇ／ｋｇの体重調整済みボーラス用量である、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【０２０８】
実施形態３７。少なくとも１つまたは複数の後続のボーラス用量が、約０．０６μｇ／ｋｇ、約０．０７μｇ／ｋｇ、約０．０８μｇ／ｋｇ、約０．０９μｇ／ｋｇ、約０．１０μｇ／ｋｇ、約０．１１μｇ／ｋｇ、約０．１２μｇ／ｋｇ、約０．１３μｇ／ｋｇ、約０．１４μｇ／ｋｇ、約０．１５μｇ／ｋｇ、約０．１６μｇ／ｋｇ、約０．１７μｇ／ｋｇ、約０．１８μｇ／ｋｇ、約０．１９μｇ／ｋｇ、および約０．２０μｇ／ｋｇからなる群から選択される体重調整済みボーラス用量である、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【０２０９】
実施形態３８。ストレス誘発性不適応が、ＦＳＳである、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１０】
実施形態３９。ストレス誘発性不適応が、全身性労作不耐疾患（ＳＥＩＤ）である、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１１】
実施形態４０。ストレス誘発性不適応が、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型うつ病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、または湾岸戦争病（ＧＷＩ、ときに湾岸戦争症候群）である、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１２】
実施形態４１。ストレス誘発性不適応が、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、腰痛症、反復運動過多損傷、非典型的胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、ヒステリー球症候群、食品性過敏症、またはシックビル症候群である、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１３】
実施形態４２。ストレス誘発性不適応が、慢性痛、不安、または嗜癖である、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１４】
実施形態４３。ストレス誘発性不適応が、原発性自律神経障害または二次性自律神経障害である、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１５】
実施形態４４。自律神経障害症状を示している機能性身体症候群（ＦＳＳ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの有効量を投与することを含む方法。
【０２１６】
実施形態４５。自律神経障害症状が、原発性自律神経障害に起因する、実施形態４４に記載の方法。
【０２１７】
実施形態４６。原発性自律神経障害が、体位性起立性頻拍症候群、神経心臓性失神、多系統萎縮症、またはホームズアディー症候群である、実施形態４５に記載の方法。
【０２１８】
実施形態４７。原発性自律神経障害が、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーである、実施形態４５に記載の方法。
【０２１９】
実施形態４８。自律神経障害症状が、自己免疫疾患の症状を示している二次性自律神経障害に起因する、実施形態４４に記載の方法。
【０２２０】
実施形態４９。自己免疫疾患が、狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患、セリアック病、またはシェーグレン症候群である、実施形態４８に記載の方法。
【０２２１】
実施形態５０。ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される配列を含む、実施形態４４に記載の方法。
【０２２２】
実施形態５１。ＣＲＦＲ２アゴニストが、配列番号１を含む、実施形態４４に記載の方法。
【０２２３】
実施形態５２。投与することが、ヒト患者においてＣＲＦＲ２アゴニストの最小エンドサイトーシス濃度よりも大きいＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度を達成するために有効であり、最小血漿中濃度が、少なくとも１つの処置期間にわたり維持される、実施形態４４〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０２２４】
実施形態５３。ＣＲＦＲ２アゴニストの最小血漿中濃度が、少なくとも約１．１〜１．９ｎｇ／ｍｌである、実施形態５２に記載の方法。
【０２２５】
実施形態５４。ＣＲＦＲ２アゴニストが、高い効力のＣＲＦＲ２アゴニストである、実施形態３、１０、または５３のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
2019533021.tif 000003
【図２】
2019533021.tif 000004
【図３】
2019533021.tif 000005
【図４】
2019533021.tif 000006
【図５】
2019533021.tif 000007
【図６】
2019533021.tif 000008
【図７】
2019533021.tif 000009
【図８】
2019533021.tif 000010
【図９】
2019533021.tif 000011
【図１０】
2019533021.tif 000012
【図１１】
2019533021.tif 000013
【配列表】
2019533021000001.app
【国際調査報告】
2019533021.tif 000014
2019533021.tif 000015
2019533021.tif 000016
2019533021.tif 000017
2019533021.tif 000018