(57)【要約】  式（Ｉ） 2019513716.tif 000057式中Ｘ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に示された意味を有する、で表される化合物は、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）のインヒビターであり、とりわけ、がんなどの疾患の処置のために採用され得る。
2019513716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019513716.tif 000050
式中、
Ｘは、ＮＨまたはＯを示し、
Ｑは、Ｃ（ＣＨ３）２または１，１−シクロプロピレンを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ａおよび／またはＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、前記環は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ａおよび／またはＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２によって単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ２基は、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子によって置き換わられていてもよく、および／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換わられていてもよく、
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換わられていてもよく、
Ｃｙｃは、非置換であるか、またはＯＨによって単置換されている、３、４、５、６または７個のＣ原子をもつ環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ａ、Ｃｙｃ、ＡｒまたはＨｅｔを示す、
請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３を示す、
請求項１または２に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＲ３によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されている、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ａが、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換わられていてもよい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｃｙｃが、３、４、５、６または７個のＣ原子をもつ環状アルキルを示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｘが、ＮＨまたはＯを示し、
Ｑが、Ｃ（ＣＨ３）２または１，１−シクロプロピレンを示し、
Ｒ１が、Ａ、Ｃｙｃ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＲ３によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し、
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されており、
Ａが、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換わられていてもよく、
Ｃｙｃが、３、４、５、６または７個のＣ原子をもつ環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
以下の群
【表１】
2019513716.tif 000051
【表２】
2019513716.tif 000052
【表３】
2019513716.tif 000053
【表４】
2019513716.tif 000054
【表５】
2019513716.tif 000055
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉ
式中Ｘが、ＮＨを示す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の製造のためのプロセスであって、
式ＩＩ
【化２】
2019513716.tif 000056
式中ＱおよびＲ２は、請求項１に示される意味を有する、
で表される化合物が、式ＩＩＩ
Ｒ１−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ３          ＩＩＩ
式中Ｒ１は、請求項１に示される意味を有する、
で表される化合物と反応させられること
および／または
式Ｉで表される塩基または酸が、その塩の１つへ変換させられること
を特徴とする、前記プロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項１３】
がん、糖尿病、心臓の虚血、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置および／または予防のための使用のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、およびあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１４】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に許容し得る溶媒和物塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１６】
（ａ）請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ(pyruvate dehydrogenase kinase)（ＰＤＨＫ）を阻害する新規ピペリジニル−プロパノン誘導体に、それらを含む医薬組成物に、それらの製造のためのプロセスに、およびがんの処置のための治療におけるそれらの使用に、関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ（またピルバートデヒドロゲナーゼ複合体キナーゼ、ＰＤＣキナーゼ、またはＰＤＨＫ）は、酵素ピルバートデヒドロゲナーゼを、ＡＴＰを使用してリン酸化することによって、不活性化するよう作用するキナーゼ酵素である。
【０００３】
よって、ＰＤＨＫは、ピルバートデヒドロゲナーゼが第１構成要素であるピルバートデヒドロゲナーゼ複合体の調節に関与する。ＰＤＨＫとピルバートデヒドロゲナーゼ複合体との両者は、真核生物のミトコンドリアマトリックス中に位置する。複合体は、ピルバート（サイトゾル中の解糖の生成物）をアセチルｃｏＡへ変換するよう作用し、これは次いで、クエン酸回路において、ミトコンドリア中で酸化されることでエネルギーを生成する。この複合体の活性を下方調節することによって、ＰＤＨＫは、ミトコンドリア中でのピルバートの酸化を低減させ、サイトゾル中でのピルバートのラクタートへの変換を増大させるであろう。
【０００４】
ＰＤＨＫの相反作用、すなわちピルバートデヒドロゲナーゼの脱リン酸化および活性化は、ピルバートデヒドロゲナーゼホスファターゼと称されるリンタンパク質ホスファターゼによって触媒される。
（ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼを、時に「ＰＤＫ１」としてもまた知られているホスホイノシチド依存性キナーゼ１と混同するべきではない。）
【０００５】
ヒトのＰＤＨＫとして、４種のアイソザイム：ＰＤＨＫ１〜ＰＤＨＫ４が知られている。いくつかの研究によって、インスリンが欠如している（またはインスリンに対して非感受性である）細胞が、ＰＤＨＫ４を過剰発現することが示された。結果として、解糖から形成されたピルバートは酸化され得ず、このことによって、血中のグルコースが効率的に使用され得ないという事実に起因して高血糖がもたらされる。したがって、数種の薬物は、ＩＩ型糖尿病を処置することが望まれるＰＤＨＫ４を標的としている。
【０００６】
ＰＤＨＫ１は、ＨＩＦ−１の存在に起因して低酸素のがん細胞において活性を増大させることを示している。ＰＤＨＫ１は、ピルバートをクエン酸回路から遠ざけ、低酸素細胞を生かし続ける。したがって、ＰＤＨＫ１は、これらのがん性細胞におけるアポトーシスを妨げることから、ＰＤＨＫ１阻害が、抗腫瘍治療として考えられてきた。同様に、ＰＤＨＫ３は、結腸がん(colon cancer)細胞株において過剰発現されることが示された。提案される３つのインヒビターは、AZD7545およびジクロロアセタート（ともにＰＤＨＫ１へ結合する）、およびＰＤＨＫ３へ結合するラディシコールである。
【０００７】
ＰＤＨＫ活性を阻害することによって活性形態のＰＤＣを増大させることは、糖尿病、心臓疾患およびがんのための薬物標的である。
【０００８】
EP 2 345 629 A1には、グルコース利用障害、例えば、糖尿病（例として、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖および高乳酸血症に関する疾患の処置または予防に有用であると検討されたＰＤＨＫインヒビターが開示される。加えて、ＰＤＨＫインヒビターは、糖尿病合併症（例として、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）の処置または予防に有用であると検討されている。さらにまた、ＰＤＨＫインヒビターは、組織への限定されたエネルギー基質供給によって引き起こされる疾患、例えば、心不全、心筋症、心筋虚血、脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防に有用であると検討されている。
【０００９】
加えて、ＰＤＨＫインヒビターは、脳虚血または脳卒中の処置または予防に有用であるとも検討されている。その上、ＰＤＨＫインヒビターは、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、がん等々の処置または予防に有用であると検討されている。それはまた、肺高血圧の処置または予防にも有用であると検討されている。
【００１０】
文献：
ウィキペディア(Wikipedia)、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ；
T.E. Roche et al., Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 830-849;
A. Kumar et al., Chemico-Biological Interactions 199 (2012) 29-37;
I.Papandreou et al., Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011);
G. Sutendra et al., frontiers in oncology, 2013, vol. 3, 1-11.
【００１１】
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、とくに医薬の製造のために使用され得るもの、を見出す目的を有していた。
本発明に従う化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有益な薬理学的特性を有することが見出された。
【００１２】
本発明は具体的には、ＰＤＨＫ、好ましくはＰＤＨＫ２を阻害する式Ｉで表される化合物に、これらの化合物を含む組成物に、およびＰＤＨＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用のためのプロセスに、関する。
【００１３】
さらにまた、式Ｉで表される化合物は、ＰＤＨＫの活性または発現の単離および調査のために使用され得る。加えて、それらは、非調節のまたは妨害されたＰＤＨＫ活性と関係する疾患のための診断方法における使用にとりわけ好適である。
【００１４】
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば、霊長類種、とくにヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等にも属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１５】
本発明に従う化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養物が、抗ＩｇＭなどの活性剤が表面マーカーの発現などの細胞応答を誘導させるのに十分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明に従う化合物と組み合わせられる。in vitro試験を行うことは、血液からまたは生検試料から培養された細胞を使用して実行され得る。発現された表面マーカーの量は、マーカーを認識する特異的な抗体を使用するフローサイトメトリーによって査定される。
【００１６】
用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態等に依存して変動する。治療的用量は典型的には、患者のバイアビリティが維持されつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を低減させるのに相当十分なものである。処置は一般に、相当の低減（例えば、細胞負荷において少なくとも約５０％の低減）が生じるまで継続され、本質的に、望ましくない細胞が身体からもはや検出されなくなるまで、継続されてもよい。
【００１７】
先行技術
フルオレン誘導体は、糖尿病およびがんなどの疾患の処置のためのＰＤＨＫインヒビターとしてEP 2 345 629 A1に記載されている。
ＴＧＲ５アゴニストとしての使用のための他のピラゾール誘導体は、WO 2012/082947に開示されている。
ＬＲＲＫ２モジュレーターとしての使用のためのピラゾリルアミノピリミジン誘導体の製造は、WO 2012/062783に記載されている。
【００１８】
ＥＲＫインヒビターとしての使用のためのフェニルメチル−ピペリジニル−トリアゾリル−ピリジニル−インダゾール誘導体の製造は、WO 2012/058127に記載されている。
新規プロリルカルボキシペプチダーゼインヒビターとしての置換ピラゾールおよびトリアゾールの製造は、WO 2011/143057に記載されている。
糖尿病および代謝障害の処置のための置換ピペリジニルチアゾール誘導体および類似体は、WO 2008/083238に開示されている。
ｐ３８キナーゼインヒビターとしてのヘテロアリールピラゾールは、US 6,979,686 B1に記載されている。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
2019513716.tif 000003
式中
Ｘは、ＮＨまたはＯを示し、
Ｑは、Ｃ（ＣＨ３）２または１，１−シクロプロピレンを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３，を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’を示し、
【００２０】
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ａおよび／またはＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、前記環は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ａおよび／またはＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２によって単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ２基は、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子によって置き換わられていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換わられていてもよく、
【００２１】
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換わられていてもよく、
Ｃｙｃは、非置換であるか、またはＯＨによって単置換されている、３、４、５、６または７個のＣ原子をもつ環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明はまた、これらの化合物の、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物にも関する。
【００２３】
その上、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、不活性な溶媒分子が化合物上へ付加されたもの(adductions)（これは、それらの相互引力によって形成している）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコキシドである。
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に従う化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味するものと解釈される。
【００２４】
本明細書に使用されるときであって、別段示されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解するか、酸化するか、またはそうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）下で反応することで、活性化合物、とくに式Ｉで表される化合物を提供し得る、式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、生加水分解性(biohydrolyzable)アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスファート類似体などの生加水分解性部分を包含する式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を包含する。
【００２５】
ある態様において、カルボキシル官能基をもつ化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、好都合なことに、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することによって形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編, 2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法などの周知の方法を使用して製造され得る。
【００２６】
表現「有効量」は、例えば研究者または医師によって求められるかまたは所望される生物学的または薬学的な応答を、組織、系、動物またはヒトに引き起こさせる、医薬のまたは薬学的に活性な成分の量を示す。
【００２７】
加えて、表現「治療的有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の、改善された処置、治癒、予防または解消を及ぼすか、または疾患、愁訴または障害の進行の低減もまた及ぼす量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量をも網羅する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物、例えば、比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００におけるその混合物、の使用にも関する。
これらは、とくに好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２９】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存するであろうし、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液中または水溶液中にあるかに依存して、異なっていてもよい。
【００３０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に、および式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造のための方法に関し、式中Ｘは、ＮＨを示し、
式ＩＩ
【化２】
2019513716.tif 000004
（式中、ＱおよびＲ２は、請求項１中に表明された意味を有する）
で表される化合物が、式ＩＩＩ
Ｒ１−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ３          ＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、請求項１中に表明された意味を有する）
で表される化合物と反応させられること
および／または
式Ｉで表される塩基または酸が、その塩の１つに変換させられること
を特徴とする。
【００３１】
以上以下、ラジカルＸ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は、別段はっきりと明言しない限り、式Ｉについて表明された意味を有する。
【００３２】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルをもまた、さらにまた好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００３３】
Ａは、好ましくは、１〜１０個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ２基は、Ｎ原子および／またはＯ原子によって置き換えられていてもよく、およびここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよい。
Ａは、極めてとくに好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３４】
その上、Ａは、好ましくは、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示し、好ましくは非置換であるか、またはＯＨによって単置換されている。
【００３５】
Ａ’は、アルキルを示し、これは、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルもまた、さらにまた好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００３６】
Ａ’は、極めてとくに好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい。
Ｒ１は、好ましくはＡ、Ｃｙｃ、ＡｒまたはＨｅｔを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨまたはメチルを、最も好ましくはＨを示す。
【００３７】
Ａｒは、好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロポキシ］フェニル、
【００３８】
さらにまた好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３９】
Ａｒは、さらにまた好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＲ３によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示す。
【００４０】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらにまた好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４１】
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化をもなされていてもよい。
さらなる置換に関係なく、よって、Ｈｅｔはまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００４２】
さらにまた好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらにまた好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルをも示し得る。
【００４３】
Ｈｅｔは、好ましくは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されている。
【００４４】
さらにまた、Ｈｅｔは、好ましくは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されている。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを、しかしまたＩをも、とくに好ましくはＦまたはＣｌを、示す。
【００４５】
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり相互に独立している。
式Ｉで表される化合物は、１以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を網羅する。
キラルアルコールでの好ましい立体配置は、Ｒである。
【００４６】
その結果、本発明は、とりわけ、該ラジカルの少なくとも１つが、上に表明された好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈによって表現されてもよく、前記従属式は、式Ｉに準拠するものであって、前記従属式において、より詳細には表示されないラジカルは、式Ｉについて表明された意味を有するが、ここで、
【００４７】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ａ、Ｃｙｃ、ＡｒまたはＨｅｔを示す；
Ｉｂにおいて、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３を示す；
Ｉｃにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＲ３によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示す；
【００４８】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されている；
【００４９】
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されている；
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換わられていてもよい；
Ｉｇにおいて、Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子をもつ環状アルキルを示す；
【００５０】
Ｉｈにおいて、Ｘは、ＮＨまたはＯを示し、
Ｑは、Ｃ（ＣＨ３）２または１，１−シクロプロピレンを示し、
Ｒ１は、Ａ、Ｃｙｃ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＲ３によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し、
【００５１】
Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されており、
Ａは、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換わられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子をもつ環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する。
【００５２】
加えて、式Ｉで表される化合物は、これらの製造のための出発材料もまた、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書に）記載されるとおり、それ自体知られている方法によって、正確には、知られておりかつ該反応に好適な反応条件下で、製造される。より詳細にはここでは述べられない、それ自体知られている変形(variants)の使用もまた、ここではなされ得る。
【００５３】
式Ｉで表される化合物の製造のための出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法によって製造され得る。
式Ｉ（式中Ｘは、ＮＨを示す）で表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を、式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得られ得る。
【００５４】
反応は、一般に、酸結合剤、好ましくは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実行される。
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０°と１４０°との間、通常０°と１１０°との間、とりわけ約２０°と約１００°との間である。
【００５５】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの、炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの、塩素化された炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどの、アルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどの、エーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などの、グリコールエーテル；
【００５６】
アセトンまたはブタノンなどの、ケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの、アミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などの、カルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどの、ニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または該溶媒の混合物である。
とくに好ましいのは、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００５７】
薬学的塩および他の形態
本発明に従う該化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用され得る。他方、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から誘導され得るこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用をも網羅する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分が、従来の方法によって製造される。式Ｉで表される化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、化合物を好適な塩基と反応させることで対応する塩基付加塩が与えられることによって、生成され得る。
【００５８】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含する、アルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどの、アルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの、様々な有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式Ｉで表される、ある化合物のケースにおいて、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素（塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素など）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）等、および、アルキル−およびモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩など）、および他の有機酸およびそれらの対応する塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）等で処置することによって、形成され得る。
【００５９】
その結果、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファ―スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を包含するが、このことは制限を表すものではない。
【００６０】
さらにまた、本発明に従う化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。上述の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、およびアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００６１】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミンの塩、天然に存在する置換アミンもまた包含する置換アミン、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩、を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。
【００６２】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル）；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル）；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）；およびアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物（例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの剤を使用して、四級化され得る。本発明に従う水溶性化合物と油溶性化合物とは両者とも、かかる塩を使用して製造され得る。
【００６３】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。
【００６４】
とくに好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００６５】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させること、従来のやり方で塩の形成を引き起こさせること、によって製造される。遊離塩基は、塩形態を塩基に接触させること、および従来のやり方で遊離塩基を単離すること、によって再生され得る。遊離塩基形態は、ある点で、極性溶媒への溶解性などのある物性に関して対応するその塩形態とは異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点で、夫々のその遊離塩基形態に相当する。
【００６６】
述べられたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６７】
本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させること、従来のやり方で塩の形成を引き起こさせること、によって製造される。遊離酸は、塩形態を酸に接触させること、および従来のやり方で遊離酸を単離すること、によって再生され得る。遊離酸形態は、ある点で、極性溶媒への溶解性などのある物性に関して対応する塩形態とは異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点で、夫々のその遊離酸形態に相当する。
【００６８】
本発明に従う化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる１より多い基を含有する場合、本発明はまた、多重塩をも網羅する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。
【００６９】
上で述でられたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、この塩形態が、遊離形態の活性成分または以前使用されたいずれか他の塩形態の活性成分と比較して、活性成分に対し、改善された薬物動態学的特性を付与する場合はなおさらである。薬学的に許容し得る塩形態の活性成分は、以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めてもつ活性成分をもまた提供し得、身体への治療的有効性に関しこの活性成分の薬力学に対して正の影響さえも有し得る。
【００７０】
同位体
さらにまた、式Ｉで表される化合物が、同位体で標識されたその形態を包含することも意図される。同位体で標識された形態の式Ｉで表される化合物は、化合物の１以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、この化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であって、周知の方法によって式Ｉで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを包含する。
【００７１】
式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、それらのいずれかが、上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有するものであっても、本発明の一部であることが意図される。式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、利益が得られるような多数の手段で使用され得る。例えば、式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、例えばその中へ３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれていると、医薬および／または基質の組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な製造および優れた検出可能性のために、とくに好ましい。
【００７２】
より重い同位体、例えば、重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への組み込みは、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、in vivoでの増加した半減期またはより低い投薬量に直接転換するが、これらは、ほとんどの状況の下で、本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物は通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載、例の部および製造の部において開示された手順を実行すること、同位体で標識していない反応体を、容易に入手可能な同位体で標識した反応体によって置き換えること、によって製造され得る。
【００７３】
重水素（２Ｈ）はまた、一次速度論的同位体効果によって化合物の酸化的代謝を操作するための目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、これは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、ひいては律速的な結合破壊における速度の低減を引き起こす。
【００７４】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその近辺において生じる場合、生成物分布比率は、実質的に改変され得る。説明のために：重水素が、交換可能でない位置にて炭素原子へ結合される場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用される場合、in vivoでのこの化合物のプロファイルは大幅に修正され、改善された薬物動態学的特性をもたらし得る。
【００７５】
治療剤を発見、開発するとき、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化しつつ、所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロファイルの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有益な情報を提供するが、これは次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通じて改善された安定性をもつ式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計を可能にする。
【００７６】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロファイルにおける著しい改善は、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ１／２）、最大の治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦにおける増大の点において；および、低減したクリアランス、用量および材料コストの点において、定量的に表され得る。
【００７７】
以下は、上のものを説明することが意図される：酸化的代謝のための複数の潜在的な攻撃部位（例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合された水素原子）を有する式Ｉで表される化合物は、これらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられ得るように、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられた一連の類似体として製造される。
【００７８】
半減期の決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の、好ましくかつ正確な決定が可能になる。このようにして、親化合物(the parent compound)の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として、最大１００％まで延長され得ることが決定される。
【００７９】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少または消失させるために、出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するためにも使用され得る。例えば、有毒な代謝産物が、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断を通じて生じる場合、重水素化された類似体は、特定の酸化が律速ステップではない場合であっても、不要な代謝産物の生成を大幅に減少または消失させるであろうことが合理的に推測され得る。
【００８０】
重水素−水素交換に関しての最新技術のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993から見出されてもよい。
【００８１】
本発明はさらにまた、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８２】
医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、とくに好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含み得るか、または医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。
【００８３】
好ましい投薬単位製剤は、上に示されるとおり、１日用量または部分的１日用量(a daily dose or part-dose)を含むもの、または活性成分の、その対応する一部(a corresponding fraction thereof of an active ingredient)である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、薬学分野において一般に知られているプロセスを使用して製造され得る。
【００８４】
医薬製剤は、いずれの所望する好適な方法を介する、例えば、経口（口腔内または舌下を包含する）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下または経皮的を包含する）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含する）による、投与に適合させられ得る。かかる製剤は、薬学分野において知られているすべてのプロセスを使用して、例えば、活性成分を賦形剤（単数または複数）または補助剤（単数または複数）(adjuvant(s))と組み合わせることによって、製造され得る。
【００８５】
経口投与に適合される医薬製剤は、別個の単位、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；食用発泡体または発泡体食品；または水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルションなどとして投与され得る。
【００８６】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与するケースにおいて、活性成分構成要素は、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせられ得る。粉末は、化合物を好適な微細な大きさまで粉砕すること、およびこれを、類似のやり方で粉砕された薬学的賦形剤（例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなど）と混合することによって製造される。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在していてもよい。
【００８７】
カプセルは、上に記載のとおりの粉末混合物を製造すること、およびこれを成形されたゼラチン殻に充填することによって製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどは、充填操作の前に粉末混合物へ加えられ得る。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天(agar-agar)、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどは、カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティを改善するために、同時に加えられてもよい。
【００８８】
加えて、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料は同時に、混合物中へ組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースまたはベータ−ラクトースなど）、トウモロコシから作られる甘味剤、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を包含する。
【００８９】
これらの投薬形態で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、これらに制限されることなく、デンプン、メチルセルロース、アガー(agar)、ベントナイト、キサンタンゴム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造すること、混合物を顆粒化または乾燥圧縮すること、潤滑剤および崩壊剤を加えること、および混合物全体を圧縮することで錠剤を得ること、によって製剤化される。
【００９０】
粉末混合物は、上に記載のとおり、好適なやり方で粉砕された化合物を、希釈剤または塩基とともに、および任意に、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）、吸収促進剤（例えば、第四級塩など）、および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）とともに、混合することによって製造される。粉末混合物は、それを、結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)またはセルロースの溶液またはポリマー材料など）で湿潤させること、およびそれをふるいに通して押圧すること、によって顆粒化され得る。
【００９１】
顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤流延型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑化され得る。次いで、潤滑化された混合物は、圧縮されることで、錠剤が与えられる。
【００９２】
本発明に従う化合物はまた、流動性の良い(free-flowing)不活性な賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮されることでも、顆粒化も乾燥圧縮ステップも実行せずに錠剤が得られ得る。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明または不透明な保護層が、存在していてもよい。色素は、異なる投薬単位同士を区別することができるように、これらのコーティングへ加えられ得る。
【００９３】
例えば、溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液体は、既定量が予め特定された量の化合物を含み得るように、投薬単位の形態で製造され得る。シロップは、化合物を水溶液に好適な風味剤とともに溶解させることによって製造され得る一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造される。
【００９４】
懸濁液は、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、風味添加剤（例えば、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンなど）、または他の人工甘味料等は同時に、加えられ得る。
【００９５】
経口投与のための投薬単位製剤は、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入され得る。製剤はまた、例えば、粒子状材料をポリマー、ろう等でコーティングするか、またはそれらの中に包埋することによって、放出が延長されるかまたは遅延されるようにも、製造され得る。
【００９６】
式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)などの形態でも投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成され得る。
【００９７】
式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および生理学的に機能的な(physiologically functional)誘導体はまた、化合物分子がカップリングされている個別の担体としてモノクローナル抗体を使用しても送達され得る。化合物はまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーへもカップリングされ得る。
【００９８】
かかるポリマーは、パルミトイルラジカルによって置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを網羅してもよい。化合物はさらにまた、医薬の制御された放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたはその両親媒性ブロックコポリマーへカップリングされていてもよい。
【００９９】
経皮投与に適合される医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期間の密接な接触のための独立した硬膏剤として施与され得る。よって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論として記載されるとおり、イオン泳動によって硬膏剤から送達され得る。
【０１００】
局所投与に適合される医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化され得る。
【０１０１】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のため、製剤は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を与えるための製剤のケースにおいて、活性成分は、パラフィン系のまたは水混和性のクリーム基材のいずれかとともに採用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基材または油中水型の基材をもつクリームを与えるために製剤化され得る。
【０１０２】
目への局所適用に適合される医薬製剤は、点眼剤を包含するが、前記剤中、活性成分が、好適な担体、とくに水性溶媒に溶解されているかまたは懸濁されている。
【０１０３】
口における局所適用に適合される医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を網羅する。
直腸内投与に適合される医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与され得る。
【０１０４】
担体物質が固体である、鼻腔内投与に適合される医薬製剤は、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲にある粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これは、鼻呼吸をするやり方で(in the manner in which snuff is taken)、つまり、鼻へ近づけたまま、粉末を含有する容器から鼻道を介して迅速に吸入することによって、投与される。担体物質として液体をもつ鼻腔内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに好適な製剤は、水または油中の活性成分溶液を網羅する。
【０１０５】
吸入による投与に適合される医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを網羅するが、これらは、エアロゾール噴霧器(aerosols)、噴霧器(nebulisers)または吸入器(insufflators)を備える様々なタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせられ得る。
【０１０６】
膣内投与に適合される医薬製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレーの製剤として投与され得る。
【０１０７】
非経口投与に適合される医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む、水性および非水性の無菌注射溶液であって、これを用いることで、製剤が、処置されるべきレシピエントの血液と等張にされる；および、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよい、水性のおよび非水性の無菌懸濁液を包含する。
【０１０８】
製剤は、無菌の担体液体（例えば、注射目的のための水）を使用直前に加えることしか要されないように、単回用量または複数回用量の容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）において管理され、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵され得る。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から製造され得る。
【０１０９】
上でとくに言及された構成成分に加えて、製剤はまた、具体的なタイプの製剤に関し当該技術分野において通常の他の剤をも含んでもよいことは、言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適な製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１１０】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および重量、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を包含する、多数の因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明に従う化合物の有効量は一般に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲にあり、とくに典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲にある。
【０１１１】
よって、７０ｋｇの重さがある成体の哺乳動物(an adult mammal)について１日あたりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、ここでこの量は、合計の１日用量が同じになるように、１日あたりの単回用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば、２回分、３回分、４回分、５回分または６回分など）で、投与され得る。その塩または溶媒和物の、またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明に従う化合物自体の有効量の画分(the fraction)として決定され得る。類似の用量が、上に言及される他の状態の処置に好適であると推測され得る。
【０１１２】
このタイプの併用処置は、処置の個々の構成要素の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成され得る。このタイプの併用生成物は、本発明に従う化合物を採用する。
【０１１３】
本発明はさらにまた、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【０１１４】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１１５】
セットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、個別のアンプルを含んでもよく、各々は、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および、溶解されたかまたは凍結乾燥された形態でのさらなる医薬活性成分の有効量を含有する。
【０１１６】
「処置」は、本明細書中で使用されるとき、障害または疾患と関連する徴候の全体的なまたは部分的な軽減、またはそれら徴候のさらなる進行または悪化の緩徐化または停止、または疾患または障害を発症するリスクがある対象における疾患または障害の予防(prevention)または予防法(prophylaxis)を意味する。
【０１１７】
式（Ｉ）で表される化合物に関係する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的にまたは部分的に軽減するか、またはそれら徴候のさらなる進行または悪化を緩徐化または停止するか、または本明細書に開示される疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象における疾患または障害（炎症性状態、免疫学的状態、がんまたは代謝的状態など）を予防するかまたは予防法を提供することができる量を意味し得る。
【０１１８】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるＰＤＨＫを、例えばin vitroまたはin vivoなどで阻害する量である。いくつかの態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるＰＤＨＫを、処置されていない細胞におけるＰＤＨＫの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、例えば医薬組成物中、所望の効果を発揮するであろうレベルで；例えば、経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬量中、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１１９】
使用
本発明は具体的に、がん、糖尿病および心臓虚血の処置のための、使用のための式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２０】
その上、本発明は、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置のための、使用のための式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２１】
本発明は具体的に、がん、糖尿病および心臓虚血を処置または予防するための方法に関し、前記方法は、これを必要とする対象へ、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体または溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【０１２２】
また網羅されるのには、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるＰＤＨＫによって誘導される疾患またはＰＤＨＫによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の製造のための使用もあり、その方法において、本発明に従う化合物の治療的有効量が、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物へ投与される。治療量は、具体的な疾患に従って変動し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定され得る。
【０１２３】
表現「ＰＤＨＫによって誘導される疾患または状態」は、ＰＤＨＫの活性に依存する病理学的状態を指す。ＰＤＨＫ活性に関連する疾患は、がん、糖尿病および心臓虚血を包含する。
【０１２４】
本発明は具体的に、ＰＤＨＫの阻害、調節および／またはモジュレーションが疾患の処置における役割を果たすところの前記疾患の処置のための、使用のための式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は具体的に、ＰＤＨＫの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２５】
式Ｉで表される化合物が処置または予防するのに有用である代表的ながんは、これらに限定されないが、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を包含する。
【０１２６】
その上、式Ｉで表される化合物が処置または予防するのに有用である代表的ながんは、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳房、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫および甲状腺のがんを包含する。
【０１２７】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
とくに好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、ここで投与が、同時であるか、連続的であるか、または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与と交互に行う。
【０１２８】
開示される式Ｉで表される化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。
【０１２９】
上に定義される抗がん処置を、単独治療として適用されてもよく、または本明細書に開示される式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療を伴ってもよい。かかる薬物治療、例として、化学治療または標的治療は、以下の抗腫瘍剤の１種以上、しかし好ましくは１種を包含してもよい：
【０１３０】
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４など；
【０１３１】
白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
【０１３２】
ＤＮＡ変化剤(altering agents)
アムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)１，３など；
【０１３３】
トポイソメラーゼインヒビター
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシンなど；
【０１３４】
微小管修正剤(modifiers)
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；
【０１３５】
代謝拮抗薬
アスパラギナーゼ３、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール２，３、トリメトレキサートなど；
【０１３６】
抗がん抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
【０１３７】
ホルモン／アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド１，３など；
【０１３８】
アロマターゼインヒビター
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
【０１３９】
小分子キナーゼインヒビター
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ(cipatinib)４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ(fedratinib)1、ＸＬ−６４７４など；
【０１４０】
光線感作物質
メトキサレン３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
【０１４１】
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)１，２，３、オナルツズマブ(onartuzumab)１，３、ラコツモマブ(racotumomab)１、タバルマブ(tabalumab)１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３など；
【０１４２】
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２，３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組み換えインターフェロンベータ−１ａ４など；
【０１４３】
薬物複合体
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３など；
【０１４４】
ワクチン
シプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト(rindopepimut)３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４など；
【０１４５】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)４、ピシバニール４、レオリシン(reolysin)４、レタスピマイシン塩酸塩１，３、トレバナニブ(trebananib)２，３、ビルリジン(virulizin)４、カーフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル(immucothel)４、ベリノスタット(belinostat)３、ＭＧＮ−１７０３４；
【０１４６】
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name)）
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names)）３USAN（米国一般名(United States Adopted Name)）
４INNなし。
【０１４７】
以下の略語は夫々、下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ｄ（日）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ジＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、
【０１４８】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１４９】
in vitroアッセイの記載
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート
【０１５０】
ＰＤＨＫ２の生化学的活性試験：ＰＤＣ不活性化アッセイ
ＰＤＨＫ２についての生化学的活性アッセイは、ＰＤＨＫ２によるリン酸化を通したＰＤＣの不活性化に基づく。アッセイは、２つのステップ：単離されたＰＤＣが、補助基質としてのＡＴＰとともにＰＤＨＫ２によってリン酸化される酵素的ＰＤＨＫ２反応、およびピルベートおよびＮＡＤが、アセチルＣｏＡおよびＮＡＤＨへ変換されるＰＤＣ活性アッセイ、で行われる。ＰＤＣ活性は、ＮＡＤＨの増大に対して相関し、それによって、増大する蛍光シグナル（Ｅｘｃ ３４０ｎｍ、Ｅｍ ４５０ｎｍ）を介して直接検出可能となる。ＰＤＨＫ２の阻害は、より低いリン酸化状態をもたらし、それによってＰＤＣの活性の減少がより小さくなり、ＮＡＤＨ蛍光シグナルの増大がより大きくなる。
【０１５１】
ＰＤＣ不活性化アッセイは、Greiner３８４ウェルマイクロタイタープレート中で実施され、ハイスループットスクリーニングのために使用される。４μｌのＰＤＨＫ２（ヒト、rec, Carna Bioscience、１０ｎｇ／μｌ−１３７ｎＭ最終濃度）およびＰＤＣ（ブタ心臓から単離された、Sigma-Aldrich、２０ｍＵ／ｍｌ最終濃度）が、試験化合物（１０倍希釈濃度）の不存在下または存在下、室温にて３０ｍｉｎ、キナーゼ緩衝液（１５ｍＭ リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．０、６０ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１２５％（ｗ／ｖ） ＢＳＡ、０．１２５％ Pluronic F-68）中でインキュベートされる。キナーゼ反応は、４μｌ ＡＴＰ基質溶液（キナーゼ緩衝液中ｆｃ ５μＭ）の添加によって開始される。３７℃での３０ｍｉｎのインキュベーションの後、４０μｌのＰＤＣ反応溶液（１００ｍＭ トリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．８、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＦ、０．２５ｍＭ 補酵素Ａ、５ｍＭ ピルベート、１ｍＭ ＮＡＤ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ チアミンピロホスファート）が加えられる。
【０１５２】
第１蛍光測定は、Perkin Elmer Envision（Ｅｘｃ ３４０ｎｍ、Ｅｍ ４５０ｎｍ）上で実施される。反応物は室温にて４５ｍｉｎインキュベートされる。その後、第２蛍光測定が実施され、ＰＤＣ活性は、両方の測定値間の差異によって計算される。ＰＤＨＫ２アッセイにおける最大値(full value)として、インヒビターなしのＰＤＨＫ２反応物が使用される。使用される薬理学的ゼロ値は、３ｍＭの最終濃度におけるＤＣＡ（Sigma-Aldrich）である。阻害値（ＩＣ５０）は、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定された。
【０１５３】
等温滴定熱量測定
ＩＴＣ測定は、ＶＰ−ＩＴＣマイクロ熱量計(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Sweden)で実施された。一般に、滴定は、タンパク質（５０μＭ）を試験化合物（５μＭ）に対し１２μｌ注入において滴定することによって実施された。すべての結合実験は、３０℃にて実行された。一般に、試験化合物は、１％ ＤＭＳＯの最大の最終濃度をもつ測定緩衝液中への希釈形態ＤＭＳＯ原液であった。
【０１５４】
測定緩衝液は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５であった。ヒトＰＤＨＫ２（12-407）は、E. coli中、Ｈｉｓタグタンパク質として生成され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製された。タグは、サイド特異的タンパク質分解(side specific proteolysis)によって取り除かれた。滴定の前に、タンパク質緩衝液は、試験化合物希釈と同じＤＭＳＯ濃度を含有する測定緩衝液へ代えられた。ＩＴＣデータ分析は、同じ供給者からのOrigin 7熱量測定ソフトウェアを使用して実施された。
【０１５５】
ほとんどの測定について、１つの結合部位の結合モデルが推定された。適用された数学的モデルに従って、形成された複合体の、結合定数（ＫＡ）、観察された結合エンタルピー（ΔＨｏｂｓ）ならびに化学量論（Ｎ）を計算することは、可能である。分析に先立って、生データは、希釈熱に対して、滴定の終了時からの飽和値から予想することにより補正された。夫々の実験シリーズとタンパク質製造との間の直接的な比較を可能にするために、タンパク濃度は、良好に挙動する標準インヒビターに対する滴定を参照することにより補正された。
【０１５６】
明白な化学量論値は、結合するコンピテントタンパク質の画分を定め、タンパク濃度測定値における相対誤差を補償した。この補正されたタンパク濃度は、試験化合物を用いるＩＴＣ実験シリーズを構成するために使用された。ここで観察された理想的な１：１化学量論からのすべての偏差は、化合物濃度における誤差に起因した。この名目上の化合物濃度も同様に補正されて、フィッティングにおける(in the fit)１：１化学量論を達成した。
【０１５７】
化合物活性の決定のための細胞アッセイ
化合物活性は、細胞免疫蛍光アッセイにおいて決定された。ヒトＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、透明な底をもつ黒色３８４ウェルプレート中へ播種され、終夜成長させられた。
【０１５８】
翌日、試験化合物がウェルへ加えられ、プレートは５時間インキュベートされた。これに続き、細胞は、ホルムアルデヒドで固定され、透過化され、ブロッキングされた(blocked)。一次抗体、抗ＰＤＨ−Ｅ１アルファ（ｐＳｅｒ３００）、AP1064（Merck Millipore）が加えられ、プレートウェル中で終夜インキュベートされた。次に、細胞は洗浄され、二次抗体、Alexa Fluor 488、ヤギ抗ウサギａｂ（A-11008、Invitrogen）が、Hoechst 33258（H3569, Invitrogen）と一緒に加えられ、プレートウェル中で１時間インキュベートされた。最後に、細胞が洗浄され、プレートは、レーザー走査血球計算器acumen hci（TTpLabtech）上で測定された。
【０１５９】
生データは、薬理学的インヒビター対照に対して標準化され、用量反応曲線は、ソフトウェアパッケージGenedata screener（Genedata）を使用してパーセント有効値をプロットすることによって作成された。
【０１６０】
以上以下、すべての温度は、℃で示される。以下の例において、「従来の後処理(work-up)」は、以下を意味する：水は必要に応じて加えられ、ｐＨは必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２と１０との間の値へ調整され、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、相は分離され、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥されて蒸発させられ、残渣はシリカゲル上のクロマトグラフィーによっておよび／または結晶化によって精製される。
【０１６１】
１Ｈ ＮＭＲは、内部標準としての重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400またはBRUKER５００ＭＨｚ分光計上に記録された。化学シフト（δ）は、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中、１Ｈ ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に対しｐｐｍで報告される。１Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおりに報告される：化学シフト（多重度、結合定数、および水素の数）。多重度は以下とおりに略される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。
絶対立体配置は、Ｘ線構造分析によって決定された。
【０１６２】
ピラゾリル−ピペリジン誘導体：合成プロトコル
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法：
勾配：３．３ｍｉｎ；流量：２．４ｍＬ／ｍｉｎ、０ｍｉｎから４％ Ｂ、２．８ｍｉｎ １００％ Ｂ、３．３ｍｉｎ １００％ Ｂ
Ａ：水＋ＨＣＯＯＨ（０．０５％Ｖｏｌ．）；Ｂ：アセトニトリル＋ＨＣＯＯＨ（０．０４％Ｖｏｌ．）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
【０１６３】
例1
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１」）
【化３】
2019513716.tif 000005
【０１６４】
１．１    １−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ピリジン−４−イル−酢酸エチルエステル（２．００ｇ；１２．１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；１８．１６ｍＬ；１８．１６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。１，２−ジブロモエタン（１．２５ｍＬ；１４．５２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃にて１ｈ撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；１８．１６ｍＬ；１８．１６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をもう１ｈ撹拌した。混合物を、酢酸（４ｍＬ）での氷冷下でクエンチし、蒸発させた。
【０１６５】
残渣を、ＮＨ４Ｃｌ溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion）によって精製した。収量：１．９０ｇ（８２％）茶色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．９４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９２．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6/TFA)δ8.96-8.84 (m、2H)、8.17-8.08 (m、2H)、4.14 (q、J = 7.1 Hz、1H)、1.81-1.77 (m、1H)、1.56-1.48 (m、1H)、1.17 (t、J = 7.1 Hz、3H)。
【０１６６】
１．２    １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
化合物１．１（３．３９ｇ；１７．７２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．９２ｍＬ；１９．５００ｍｍｏｌ）に溶解し、室温および標準圧にて１４ｈ、酸化白金（ＩＶ）水和物上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。収量：４．１４ｇ（１００％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９８．２。
【０１６７】
１．３    １−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
化合物１．２（１．７５ｇ；７．４８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（１．２１ｇ；７．４８７ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（２．９３ｇ；７．４８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．１４ｍＬ；２９．９４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash RF 200）によって精製した。収量：２．５３ｇ（１００％）茶色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３３８．２。
【０１６８】
１．４    １−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
化合物１．３（２．５３ｇ；６．２３８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；５０．０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃にて２ｄ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣＯＯＨで〜ｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。収量：１．９３ｇ（１００％）オレンジ色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３１０．１。
【０１６９】
１．５    Ｎ’−｛１−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１．４（１．１０ｇ；３．５５７ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（０．５６ｇ；４．２６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（１．７６ｇ；４．６２４ｍｍｏｌ）および続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．８２ｍＬ；１０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、冷却装置(cooling)を取り除き、混合物を２５℃にて２０ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion）に供した。収量：１．１０ｇ（７３％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３６８．１。
【０１７０】
１．６    １−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド塩酸塩
化合物１．５（１．１０ｇ；２．５９８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ；５０．０ｍＬ）に溶解し、２５℃にて２０ｈ撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢ−エーテル（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を吸引濾過によって回収し、２５℃にて２０ｈ乾燥させた。収量：０．９３ｇ（９９％）灰白色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３２４．２。
【０１７１】
１．７    （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
化合物１．６（１００．０ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）およびメチルベンゼンカルボキシイミダート、塩酸塩（７１．６ｍｇ；０．４１７ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２．０ｍＬ）に溶解しＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ；１．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、この温度にて２ｄ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。
【０１７２】
残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。合わせた画分を凍結乾燥させた。収量：４２．０ｍｇ（３７％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０９．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ13.72 (s、br、1H)、8.01-7.89 (m、2H)、7.51-7.35 (m、3H)、6.97 (s、1H)、4.96-4.29 (m、2H)、3.03-2.53 (m、2H)、1.81-1.62 (m、3H)、1.51 (s、3H)、1.48-1.21 (m、2H)、1.03-0.95 (m、2H)、0.95-0.78 (m、2H)。
【０１７３】
例２
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２」）
【化４】
2019513716.tif 000006
【０１７４】
例１について記載されるとおりに製造。収量：１６９ｍｇ（３６％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２７．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ14.24-13.35 (m、1H)、8.25-7.71 (m、2H)、7.56-7.11 (m、2H)、6.97 (s、1H)、5.16-4.23 (m、2H)、3.08-2.42 (m、2H)、1.88-1.08 (m、8H)、1.12-0.67 (m、4H)。
【０１７５】
例３
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ３」）
【化５】
2019513716.tif 000007
【０１７６】
３．１    ２−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル
ピリジン−４−イル−酢酸エチルエステル（３．００ｇ；１７．６１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）に溶解し、室温にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；２２．０２ｍＬ；２２．０２０ｍｍｏｌ）で処置し、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ヨードメタン（１．６８ｍＬ；２６．４２４ｍｍｏｌ）で処置し、室温まで徐々に加温し、１ｈ撹拌した。さらにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；２２．０２ｍＬ；２２．０２０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、追加分の(another portion of)ヨードメタン（１．６８ｍＬ；２６．４２４ｍｍｏｌ）を冷却下で加えた。
【０１７７】
その結果得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：２．９５ｇ（８６％）無色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９４．２。
【０１７８】
３．２    ２−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸
化合物３．１（３．６１ｇ；１８．６６３ｍｍｏｌ）をエタノール（５５．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；５０．０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃にて２０ｈ撹拌した。エタノールを蒸発によって取り除き、水性の残渣を、塩酸を使用して氷冷下で中和した（ｐＨ〜７）。混合物を蒸発乾固させ、無色の残渣をジクロロメタン／メタノールで３回すりつぶし、合わせた濾過物を蒸発乾固させた。収量：２．６３ｇ（８５％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．４３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１６６．１。
【０１７９】
３．３    Ｎ’−（２−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物３．２（１．８５ｇ；１１．１９９ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（１．６４ｇ；１２．３１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（５．０５ｇ；１２．８７９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．８３ｍＬ；３３．５９８ｍｍｏｌ）を加え、冷却装置を取り除き、混合物を室温にて２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：２．７４ｇ（８８％）淡黄色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３４／１．０４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２８０．２。
【０１８０】
３．４    ２−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸ヒドラジド塩酸塩
ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１６．０ｍＬ）を化合物３．３（２．０９ｇ；７．４８２ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を室温にて撹拌した。１０ｍｉｎ後、無色懸濁液が形成され、これを周辺温度にて終夜撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させ、生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
【０１８１】
３．５    ４−［１−メチル−１−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−ピリジン
化合物３．４（７４４．０ｍｇ；３．４５０ｍｍｏｌ）およびメチルベンズイミダート塩酸塩（８８８．０ｍｇ；５．１７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１４．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．７６ｍＬ；１０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜８０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：６５７ｍｇ（７２％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
３．６    ４−［１−メチル−１−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−ピペリジン塩酸塩
化合物３．５（４８５．０ｍｇ；１．８３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．３４ｍＬ；３．５１１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温および標準圧にて４８ｈ、Ｐｄ−Ｃ（５％）上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。収量：５３２ｍｇ（９４％）黄色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２７１．２。
【０１８３】
３．７    （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（２５５．０ｍｇ；１．６１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（２１３μｌ；１．６１２ｍｍｏｌ）を加え、無色溶液を室温にて９０ｍｉｎ撹拌した。この溶液を、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中の化合物３．６（４３０．０ｍｇ；１．４０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８３μｌ；４．２０４ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくり加え、反応混合物を室温にて９０ｍｉｎ撹拌した。
【０１８４】
反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製し、フリーズドライに供した。収量：１１８ｍｇ（２０％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１１．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ14.1-13.46 (m、1H)、8.05-7.92 (m、2H)、7.58-7.32 (m、3H)、6.96 (s、1H)、4.91-4.28 (m、2H)、3.03-2.70 (m、1H)、1.95-1.79 (m、1H)、1.61-1.42 (m、5H)、1.32 (s、6H)、1.28-0.96 (m、3H)。
【０１８５】
例４
（Ｒ）−１−｛４−［１−（５−シクロヘキシル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４」）
【化６】
2019513716.tif 000008
【０１８６】
４．１    ４−［１−（５−シクロヘキシル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン
化合物３．５（９７．０ｍｇ；０．３６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、室温および標準圧にて３５ｈ、酸化白金（ＩＶ）水和物上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。収量：９８ｍｇ（９７％）赤茶色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２７７．４。
【０１８７】
４．２    （Ｒ）−１−｛４−［１−（５−シクロヘキシル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
例３（ステップ３．７）について記載されるとおりの製造。収量：３ｍｇ（２％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１７．３。
【０１８８】
例５
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ５」）
【化７】
2019513716.tif 000009
【０１８９】
５．１    ４−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（６０．０ｍＬ）中の化合物１．２（４．１４ｇ；１７．７１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４−ジオキサン（１１０．０ｍＬ）に溶解された重炭酸ナトリウム（４．５１ｇ；５３．１３７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（３．８３ｍＬ；１７．７１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２ｈ撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：３．９２ｇ（７４％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．５７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）１９８．２。
【０１９０】
５．２    ４−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物５．１（３．４６ｇ；１１．６３０ｍｍｏｌ）をエタノール（７５．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；７５．０ｍｌ；１５０．０００ｍｍｏｌ）で処置し、溶液を４ｄ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ギ酸で酸性化し（〜ｐＨ４）、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収量：３．１２ｇ（１００％）黄色固体；さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
【０１９１】
５．３    ４−［１−（Ｎ’−ベンゾイル−ヒドラジノカルボニル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物５．２（４３３．２ｍｇ；１．６０８ｍｍｏｌ）および安息香酸ヒドラジド（２１０．０ｍｇ；１．６０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６，００ｍｌ；４７，９７８ａｑ．）に溶解した。［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（７０３．２ｍｇ；１．８４９ｍｍｏｌ）、および続けてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８２ｍＬ；４．８２５ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を室温にて１ｄ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：３１８ｍｇ（５１％）淡黄色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２８８．２。
【０１９２】
５．４    ４−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）に溶解された化合物５．３（１１４．８ｍｇ；０．２９６ｍｍｏｌ）とバージェス試薬（４２３．４ｍｇ；１．７７７ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃にて２０ｍｉｎ、ＣＥＭマイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：１０８ｍｇ（９９％）黄色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．５７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３１４．１。
【０１９３】
５．５    ４−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン塩酸塩
塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ；５．０ｍＬ）を化合物５．４（３８４．０ｍｇ；１．０３９ｍｍｏｌ）へ加え、ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、周辺温度にて１４ｈ撹拌した。反応物をin vacuoで濃縮し、残渣を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。収量：３１７ｍｇ（１００％）ベージュ色固体。
【０１９４】
５．６    （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
化合物５．５（１２７．０ｍｇ；０．４１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６５．６ｍｇ；０．４１５ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１５７．９ｍｇ；０．４１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８３．０μＬ；１．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。
【０１９５】
反応混合物を室温にて６ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：１４９ｍｇ（８７％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１０．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.97-7.91 (m、2H)、7.64-7.54 (m、3H)、7.01 (s、1H)、4.89-4.40 (m、2H)、3.06-2.81 (m、1H)、2.65-2.50 (m、1H)、1.85-1.67 (m、3H)、1.64-1.39 (m、5H)、1.28-1.21 (m、2H)、1.12-1.03 (m、2H)。
【０１９６】
例６
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６」）
【化８】
2019513716.tif 000010
【０１９７】
例５について記載されるとおりの製造。収量：１６６ｍｇ（５９％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２８．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ8.04-7.97 (m、2H)、7.46-7.38 (m、2H)、7.01 (s、1H)、4.93-4.35 (m、2H)、3.06-2.83 (m、1H)、2.64-2.44 (m、1H)、1.84-1.67 (m、2H)、1.64-1.38 (m、6H)、1.29-1.19 (m、2H)、1.13-1.02 (m、2H)。
以下の化合物を、類似して製造した：
【０１９８】
例７
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ７」）
【化９】
2019513716.tif 000011
収量：１１４ｍｇ（５２％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３４８．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ6.99 (s、1H)、5.27-3.99 (m、4H)、3.06-2.70 (m、1H)、2.41 (s、3H)、1.79-1.31 (m、7H)、1.15-0.45 (m、4H)。
【０１９９】
例８
（Ｒ）−１−｛４−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ８」）
【化１０】
2019513716.tif 000012
収量：２６６ｍｇ（９３％）無色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９０．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.00 (s、1H)、4.91-4.36 (m、2H)、3.02-2.78 (m、1H)、1.78-1.64 (m、2H)、1.64-1.34 (m、7H)、1.30 (s、9H)、1.13-1.06 (m、2H)、1.03-0.96 (m、2H)。
【０２００】
例９および１０
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ９」）
【化１１】
2019513716.tif 000013
および（Ｒ）−１−｛４−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０」）の製造
【化１２】
2019513716.tif 000014
【０２０１】
９．１    ４−［１−メチル−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ピリジン
化合物３．２（５００．０ｍｇ；３．０２７ｍｍｏｌ）、ベンゾヒドラジド（４１２．１ｍｇ；３．０２７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（５１１．７ｍｇ；３．０２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（１．７０ｍＬ；１２．１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１４ｈ撹拌した。さらに、２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（５１１．７ｍｇ；３．０２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４８μｌ；６．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて４８ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：１３０ｍｇ（１６％）オレンジ色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２６６．１。
【０２０２】
９．２    ４−［１−メチル−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン塩酸塩および４−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン塩酸塩
化合物９．１（１２０．０ｍｇ；０．４５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ；０．５ｍｍｏｌ）に溶解し、室温および標準圧にて２ｈ、酸化白金（ＩＶ）水和物上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物のおよそ１／１混合物を含有する残渣を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
【０２０３】
９．３    （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンおよび（Ｒ）−１−｛４−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
例３（ステップ３．７）について記載されるとおりの製造および後処理。化合物を分取ＨＰＬＣによって分離した。合わせた画分を蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２０４】
「Ａ９」：３１ｍｇ（３３％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１２．２；1H NMR (500 MHz、DMSO-d6)δ8.02-7.97 (m、2H)、7.65-7.57 (m、3H)、6.98 (s、1H)、4.87-4.68 (m、1H)、4.54-4.36 (m、1H)、3.01-2.81 (m、1H)、2.59-2.45 (m、1H)、1.99-1.90 (m、1H)、1.66-1.55 (m、2H)、1.48 (s、3H)、1.39 (s、6H)、1.32-1.06 (m、2H)。
「Ａ１０」：４８ｍｇ（５１％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１８．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.00 (s、1H)、4.86-4.65 (m、1H)、4.54-4.33 (m、1H)、2.96-2.79 (m、2H)、2.01-1.92 (m、2H)、1.87-1.76 (m、1H)、1.75-1.67 (m、2H)、1.67-1.59 (m、1H)、1.58-1.44 (m、7H)、1.43-1.34 (m、2H)、1.34-0.98 (m、10H)。
【０２０５】
例１１
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛３−メチル−４−［１−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、ジアステレオマーの混合物（「Ａ１１」）
【化１３】
2019513716.tif 000015
【０２０６】
１１．１    （３−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
３，４−ジメチルピリジン（２．３０ｍＬ；２０．４９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２０％溶液；６１．５０ｍＬ；６１．４９６ｍｍｏｌ）を室温にて、窒素雰囲気下で加え、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。炭酸ジエチル（３．２３ｍＬ；２６，６４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１ｈ撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液を加え、水性の混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion）によって精製した。収量：１．４０ｇ（３８％）黄色油；Ｒｔ：１．４４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１８０．１。
【０２０７】
１１．２    １−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
化合物１１．１（１．４０ｇ；７．８１０）を乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；９．３７ｍＬ；９．３７０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。１，２−ジブロモエタン（９４２．５μｌ；１０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１ｈ撹拌した。さらに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；９．３７ｍＬ；９．３７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１ｈ撹拌した。混合物を氷冷下、酢酸（４ｍＬ）でクエンチし、蒸発乾固させた。残渣を、ＮＨ４Ｃｌ溶液とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion）によって精製した。収量：５９０ｍｇ（３７％）黄色油；Ｒｔ：１．６３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２０６．１。
【０２０８】
１１．３    １−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
化合物１１．２（５９０．０ｇ；２．８７５ｍｍｏｌ）の水素化を、化合物１．２について記載されるとおりに実施した。収量：６７６ｍｇ（９５％）油。生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
【０２０９】
１１．４    １−［３−メチル−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
化合物１１．３（６７６．０ｍｇ；２．７２８ｍｍｏｌ）のアシル化を、化合物１．３について記載されるとおりに実施した。粗生成物をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：７２７ｍｇ（７６％）油；Ｒｔ：２．１８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３５２．２。
【０２１０】
１１．５    １−［３−メチル−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
化合物１１．４（７２７．０ｍｇ；１．７２１ｍｍｏｌ）を、化合物１．３について記載されるとおりに鹸化した。収量：５１０ｍｇ（９２％）油；Ｒｔ：１．７１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３２４．２。生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
【０２１１】
１１．６    Ｎ’−｛１−［３−メチル−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１１．５（５１０．０ｍｇ；１．５７７ｍｍｏｌ）を使用する標題化合物の製造を、化合物１．５について記載されるとおりに実施し、ＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion）によって精製した。収量：４０２ｍｇ（５８％）固体；Ｒｔ：１．７９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３８２．２。
【０２１２】
１１．７    １−［３−メチル−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド塩酸塩
Ｂｏｃの切断を、化合物１．５（ステップ１．６）について記載されるとおり、化合物１１．６（４０２．０ｍｇ；０．９１９ｍｍｏｌ）で実施した。収量：３４３ｍｇ（１００％）油；Ｒｔ：１．２７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８２．２。生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
【０２１３】
１１．８    （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛３−メチル−４−［１−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
化合物１１．７（３０６．０ｍｇ；０．８１９ｍｍｏｌ）およびメチルベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩（２１５．０ｍｇ；１．２２８ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（３．３ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４２ｍＬ；２．４５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃にて１５ｈ加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。収量：８１ｍｇ（２３％）無色固体；Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２３．２。
【０２１４】
例１２
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛３−メチル−４−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、ジアステレオマーの混合物（「Ａ１２」）
【化１４】
2019513716.tif 000016
【０２１５】
化合物１１．７（３４３．０ｍｇ；０．９１８ｍｍｏｌ）およびメチルベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩（２３６．２ｍｇ；１．３７６ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３１ｍＬ；１．８３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで加熱し、この温度にて４４ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：１５２ｍｇ（３９％）固体；２．２０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２４．２。
【０２１６】
例１３および１４
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［１−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１３」）
【化１５】
2019513716.tif 000017
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［１−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１４」）の製造
【化１６】
2019513716.tif 000018
【０２１７】
例１１のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−８５：１５）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２１８】
「Ａ１３」：２９．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．００ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２３．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.54 (s、1H)、8.04-7.87 (m、2H)、7.56-7.32 (m、3H)、6.66 (s、1H)、4.81-4.63 (m、1H)、4.44-4.24 (m、1H)、2.98-2.76 (m、2H)、2.44-2.36 (m、1H)、2.16-2.01 (m、1H)、1.65-1.49 (m、4H)、1.49-1.36 (m、1H)、1.31-1.17 (m、1H)、1.00-0.88 (m、2H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.75-0.67 (m、1H)。
「Ａ１４」：２６ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２３．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.52 (s、1H)、8.04-7.87 (m、2H)、7.55-7.32 (m、3H)、6.65 (s、1H)、4.80-4.63 (m、1H)、4.44-4.30 (m、1H)、2.96-2.77 (m、2H)、2.43-2.28 (m、1H)、2.17-1.93 (m、1H)、1.67-1.46 (m、4H)、1.46-1.34 (m、1H)、1.34-1.13 (m、1H)、1.06-0.86 (m、2H)、0.82 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.76-0.58 (m、1H)。
【０２１９】
例１５および１６
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（Ｓ）−３−メチル−４−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１５」）
【化１７】
2019513716.tif 000019
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（Ｒ）−３−メチル−４−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１６」）の製造
【化１８】
2019513716.tif 000020
【０２２０】
例１２のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−８６：１４）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２２１】
「Ａ１５」：５８ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２４．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.00-7.92 (m、2H)、7.64-7.53 (m、3H)、6.68 (s、1H)、4.79-4.69 (m、1H)、4.41-4.32 (m、1H)、2.96-2.82 (m、2H)、2.29-2.22 (m、1H)、2.22-2.13 (m、1H)、1.75-1.62 (m、1H)、1.56 (s、3H)、1.54-1.47 (m、1H)、1.34-1.25 (m、1H)、1.16-1.05 (m、3H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
【０２２２】
「Ａ１６」：６２ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２４．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.00-7.93 (m、2H)、7.64-7.55 (m、3H)、6.69 (s、1H)、4.80-4.71 (m、1H)、4.45-4.38 (m、1H)、2.94-2.83 (m、2H)、2.25-2.12 (m、2H)、1.75-1.63 (m、1H)、1.58-1.47 (m、4H)、1.32-1.25 (m、1H)、1.14-1.06 (m、3H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
以下の化合物を、類似して製造した：
【０２２３】
例１７
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１７」）、ジアステレオマーの混合物
【化１９】
2019513716.tif 000021
収量：１１０ｍｇ（４１％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４１．２
【０２２４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１８」）
【化２０】
2019513716.tif 000022
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１９」）の製造
【化２１】
2019513716.tif 000023
【０２２５】
例１７のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−９０：１０）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２２６】
「Ａ１８」：２５．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４１．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.51 (s、1H)、8.13-7.93 (m、2H)、7.38-7.16 (m、2H)、6.68 (s、1H)、4.74 (d、J = 13.8 Hz、1H)、4.34 (d、J = 13.0 Hz、1H)、2.97-2.79 (m、2H)、2.40 (dt、J = 12.2、3.9 Hz、1H)、2.17-2.00 (m、1H)、1.71-1.50 (m、4H)、1.50-1.39 (m、1H)、1.39-1.20 (m、1H)、1.06-0.77 (m、5H)、0.77-0.62 (m、1H)。
【０２２７】
「Ａ１９」：２６ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４１．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.56 (s、1H)、8.13-7.91 (m、2H)、7.40-7.16 (m、2H)、6.67 (s、1H)、4.74 (d、J = 13.2 Hz、1H)、4.39 (d、J = 13.1 Hz、1H)、2.98-2.74 (m、2H)、2.38 (dt、J = 12.4、4.0 Hz、1H)、2.18-1.96 (m、1H)、1.67-1.48 (m、4H)、1.47-1.36 (m、1H)、1.33-1.19 (m、1H)、1.05-0.88 (m、2H)、0.84 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.78-0.55 (m、1H)。
【０２２８】
例２０
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛３−メチル−４−［１−（５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ２０」）、ジアステレオマーの混合物
【化２２】
2019513716.tif 000024
収量：５２ｍｇ（２０％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４３７．３。
【０２２９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［１−（５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ２１」）
【化２３】
2019513716.tif 000025
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［１−（５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ２２」）の製造
【化２４】
2019513716.tif 000026
【０２３０】
例２０のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール（０．５％ ジエチルアミンを含有する）−８０：２０）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２３１】
「Ａ２１」：１８ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４３７．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.33 (s、br、1H)、7.83 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.24 (d、J = 7.9 Hz、2H)、6.62 (s、1H)、4.69 (d、J = 13.0 Hz、1H)、4.30 (d、J = 12.8 Hz、1H)、2.94-2.75 (m、2H)、2.42-2.28 (m、4H)、2.13-1.98 (m、1H)、1.62-1.46 (m、4H)、1.44-1.34 (m、1H)、1.29-1.16 (m、1H)、0.95-0.84 (m、2H)、0.80 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.73-0.59 (m、1H)。
【０２３２】
「Ａ２２」：１８ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４３７．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.44 (s、br、1H)、7.83 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.24 (d、J = 7.9 Hz、2H)、6.62 (s、1H)、4.69 (d、J = 12.5 Hz、1H)、4.34 (d、J = 12.8 Hz、1H)、2.91-2.76 (m、2H)、2.41-2.27 (m、4H)、2.12-1.97 (m、1H)、1.59-1.44 (m、4H)、1.43-1.33 (m、1H)、1.29-1.15 (m、1H)、0.98-0.84 (m、2H)、0.80 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.71-0.60 (m、1H)。
【０２３３】
例２３
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛３−メチル−４−［１−（５−ｐ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ２３」）、ジアステレオマーの混合物
【化２５】
2019513716.tif 000027
収量：１４４ｍｇ（５２％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４３８．２。
【０２３４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［１−（５−ｐ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ２４」）
【化２６】
2019513716.tif 000028
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［１−（５−ｐ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ２５」）の製造
【化２７】
2019513716.tif 000029
【０２３５】
例２３のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：エタノール−８０：２０）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２３６】
「Ａ２４」：４５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４３８．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.83 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.0 Hz、2H)、6.66 (s、1H)、4.72 (d、J = 12.6 Hz、1H)、4.34 (d、J = 12.9 Hz、1H)、2.94-2.76 (m、2H)、2.39 (s、3H)、2.22 (dt、J = 12.4、3.8 Hz、1H)、2.18-2.10 (m、1H)、1.66 (qd、J = 12.6、4.3 Hz、1H)、1.58-1.44 (m、4H)、1.33-1.21 (m、1H)、1.14-1.01 (m、3H)、0.81 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
【０２３７】
「Ａ２５」：４５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４３８．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.83 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.0 Hz、2H)、6.67 (s、1H)、4.73 (d、J = 12.8 Hz、1H)、4.39 (d、J = 13.0 Hz、1H)、2.92-2.79 (m、2H)、2.39 (s、3H)、2.23-2.10 (m、2H)、1.66 (qd、J = 12.6、4.4 Hz、1H)、1.57-1.44 (m、4H)、1.31-1.20 (m、1H)、1.14-1.02 (m、3H)、0.81 (d、J = 6.9 Hz、3H)。
【０２３８】
例２６
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２６」）、ジアステレオマーの混合物
【化２８】
2019513716.tif 000030
収量：６０ｍｇ（２１％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５３．２
【０２３９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２７」）
【化２９】
2019513716.tif 000031
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２８」）の製造
【化３０】
2019513716.tif 000032
【０２４０】
例２６のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：Luc Cellulose-2；溶離剤：ＣＯ２：エタノール（０．５％ ジエチルアミンを含有する）−８５：１５）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２４１】
「Ａ２７」：２１ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５３．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.38 (s、br、1H)、7.90 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.02 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.66 (s、1H)、4.72 (d、J = 12.5 Hz、1H)、4.32 (dt、J = 12.8、2.1 Hz、1H)、3.83 (s、3H)、2.97-2.77 (m、2H)、2.38 (dt、J = 12.3、3.8 Hz、1H)、2.16-2.04 (m、1H)、1.64-1.48 (m、4H)、1.42 (dq、J = 12.8、2.9 Hz、1H)、1.26-1.15 (m、1H)、0.96-0.86 (m、2H)、0.82 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.74-0.61 (m、1H)。
【０２４２】
「Ａ２８」：２１ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５３．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.39 (s、br、1H)、7.90 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.02 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.65 (s、1H)、4.72 (d、J = 11.8 Hz、1H)、4.37 (d、J = 12.9 Hz、1H)、3.83 (s、3H)、2.95-2.79 (m、2H)、2.37 (dt、J = 12.4、3.8 Hz、1H)、2.15-2.02 (m、1H)、1.62-1.47 (m、4H)、1.45-1.37 (m、1H)、1.32-1.18 (m、1H)、0.96-0.86 (m、2H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.74-0.64 (m、1H)。
【０２４３】
例２９
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２９」）、ジアステレオマーの混合物
【化３１】
2019513716.tif 000033
収量：１０８ｍｇ（３９％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５４．２
【０２４４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３０」）
【化３２】
2019513716.tif 000034
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３１」）の製造
【化３３】
2019513716.tif 000035
【０２４５】
例２９のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：エタノール−７５：２５）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２４６】
「Ａ３０」：３４ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５４．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.90 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.13 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.69 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.37 (dt、J = 13.0、2.2 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、2.96-2.82 (m、2H)、2.24 (dt、J = 12.4、3.8 Hz、1H)、2.20-2.11 (m、1H)、1.68 (qd、J = 12.6、4.2 Hz、1H)、1.57 (s、3H)、1.51 (dq、J = 12.8、3.3 Hz、1H)、1.32-1.24 (m、1H)、1.16-1.03 (m、3H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
【０２４７】
「Ａ３１」：３５．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５４．２；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.90 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.13 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.70 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.6 Hz、1H)、4.42 (d、J = 13.0 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、2.96-2.81 (m、2H)、2.26-2.11 (m、2H)、1.68 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.55 (s、3H)、1.54-1.46 (m、1H)、1.30-1.23 (m、1H)、1.15-1.02 (m、3H)、0.83 (d、J = 6.9 Hz、3H)。
【０２４８】
例３２
（Ｒ）−１−（４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３２」）、ジアステレオマーの混合物
【化３４】
2019513716.tif 000036
収量：６８ｍｇ（２５％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５７．２／４５９．１
【０２４９】
（Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３３」）
【化３５】
2019513716.tif 000037
および（Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３４」）の製造
【化３６】
2019513716.tif 000038
【０２５０】
例３２のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール（０．５％ ジエチルアミンを含有する）−８５：１５）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２５１】
「Ａ３３」：２０ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５７．２／４５９．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ12.82 (s、br、1H)、7.98 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.66 (s、1H)、4.72 (d、J = 13.4 Hz、1H)、4.32 (d、J = 12.8 Hz、1H)、2.90 (t、J = 13.0 Hz、1H)、2.84 (d、J = 12.2 Hz、1H)、2.38 (dt、J = 12.2、3.9 Hz、1H)、2.09-2.00 (m、1H)、1.62-1.48 (m、4H)、1.48-1.39 (m、1H)、1.30-1.21 (m、1H)、0.99-0.90 (m、2H)、0.82 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.76-0.65 (m、1H)。
【０２５２】
「Ａ３４」：２１ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５７．２／４５９．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.28 (s、br、1H)、7.98 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.66 (s、1H)、4.72 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.37 (d、J = 13.0 Hz、1H)、2.95-2.76 (m、2H)、2.37 (dt、J = 12.3、3.8 Hz、1H)、2.11-1.97 (m、1H)、1.65-1.46 (m、4H)、1.46-1.36 (m、1H)、1.32-1.20 (m、1H)、0.99-0.88 (m、2H)、0.82 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.75-0.65 (m、1H)。
【０２５３】
例３５
（Ｒ）−１−（４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３５」）、ジアステレオマーの混合物
【化３７】
2019513716.tif 000039
収量：１７０ｍｇ（５８％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５８．１／４６０．１。
【０２５４】
（Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３６」）
【化３８】
2019513716.tif 000040
および（Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３７」）の製造
【化３９】
2019513716.tif 000041
【０２５５】
例３５のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：エタノール−７５：２５）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２５６】
「Ａ３６」：５３ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．４０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５８．１／４６０．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.03-7.94 (m、2H)、7.68-7.60 (m、2H)、6.69 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.37 (d、J = 12.9 Hz、1H)、2.96-2.81 (m、2H)、2.27 (dt、J = 12.5、3.9 Hz、1H)、2.23-2.13 (m、1H)、1.68 (qd、J = 12.6、4.3 Hz、1H)、1.61-1.55 (m、3H)、1.55-1.45 (m、1H)、1.40-1.25 (m、1H)、1.18-1.02 (m、3H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
【０２５７】
「Ａ３７」：５４．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５８．１／４６０．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.04-7.93 (m、2H)、7.70-7.57 (m、2H)、6.70 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.42 (d、J = 13.1 Hz、1H)、2.96-2.83 (m、2H)、2.24 (dt、J = 12.5、3.8 Hz、1H)、2.21-2.12 (m、1H)、1.67 (qd、J = 12.6、4.2 Hz、1H)、1.55 (s、3H)、1.53-1.45 (m、1H)、1.34-1.25 (m、1H)、1.16-1.06 (m、3H)、0.84 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
【０２５８】
例３８
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−｛１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３８」）、ジアステレオマーの混合物
【化４０】
2019513716.tif 000042
収量：１０３ｍｇ（２９％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５４．２
【０２５９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３９」）
【化４１】
2019513716.tif 000043
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４０」）の製造
【化４２】
2019513716.tif 000044
【０２６０】
例３８のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール（０．５％ ジエチルアミンを含有する）−６５：３５）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２６１】
「Ａ３９」：４０ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５４．２；1H NMR (500 MHz、DMSO-d6)δ13.54 (s、br、1H)、8.77-8.70 (m、1H)、8.19 (dd、J = 8.6、2.0 Hz、1H)、7.03 (s、1H)、6.92 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.94-4.18 (m、2H)、3.91 (s、3H)、2.97 (s、1H)、2.77-2.62 (m、1H)、2.48-2.37 (m、1H)、1.97 (s、1H)、1.54 (s、3H)、1.49-1.37 (m、2H)、1.30-1.23 (m、1H)、1.00-0.91 (m、2H)、0.77 (s、3H)、0.60 (d、J = 10.5 Hz、1H)。
【０２６２】
「Ａ４０」：３０ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５４．２；1H NMR (500 MHz、DMSO-d6)δ13.66 (s、br、1H)、8.78-8.68 (m、1H)、8.19 (dd、J = 8.6、2.4 Hz、1H)、6.98 (s、1H)、6.92 (d、J = 8.7 Hz、1H)、4.97-4.15 (m、2H)、3.91 (s、3H)、3.17-2.84 (m、1H)、2.75-2.63 (m、1H)、2.44 (d、J = 11.3 Hz、1H)、2.03-1.90 (m、1H)、1.51 (s、3H)、1.50-1.32 (m、2H)、1.32-1.22 (m、1H)、0.98-0.71 (m、5H)、0.64-0.56 (m、1H)。
【０２６３】
例４１
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−｛１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４１」）、ジアステレオマーの混合物
【化４３】
2019513716.tif 000045
収量：１０１ｍｇ（２９％）ベージュ色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５５．２
【０２６４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４２」）
【化４４】
2019513716.tif 000046
および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロプロピル｝−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４３」）の製造
【化４５】
2019513716.tif 000047
【０２６５】
例４１のジアステレオマーの分取をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：エタノール−８０：２０）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状の残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
【０２６６】
「Ａ４２」：３２．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５５．２；1H NMR (500 MHz、DMSO-d6)δ8.81-8.77 (m、1H)、8.23 (dd、J = 8.7、2.4 Hz、1H)、7.14-6.98 (m、2H)、5.01-4.19 (m、2H)、3.96 (s、3H)、3.10-2.66 (m、2H)、2.33 (s、1H)、2.20-2.11 (m、1H)、1.59 (s、1H)、1.54 (s、3H)、1.46 (d、J = 11.4 Hz、1H)、1.37-1.28 (m、1H)、1.17-1.06 (m、2H)、1.06-0.98 (m、1H)、0.84-0.70 (m、3H)。
【０２６７】
「Ａ４３」：３２ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５５．２；1H NMR (500 MHz、DMSO-d6)δ8.78 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.23 (dd、J = 8.7、2.3 Hz、1H)、7.07-6.93 (m、2H)、4.96-4.17 (m、2H)、3.96 (s、3H)、3.19-2.55 (m、2H)、2.29 (d、J = 11.9 Hz、1H)、2.21-2.09 (m、1H)、1.74-1.54 (m、1H)、1.52 (s、3H)、1.50-1.39 (m、1H)、1.36-1.29 (m、1H)、1.15-0.98 (m、3H)、0.96-0.68 (m、3H)。
【０２６８】
薬理学的データ
表１    式Ｉで表されるいくつかの代表的な化合物のＰＤＨＫの阻害
【表１−１】
2019513716.tif 000048
【０２６９】
【表１−２】
2019513716.tif 000049
ＩＣ５０［Ｍ］  例として：５．９０Ｅ−０７＝５．９０×１０−７
【０２７０】
表１中に示される化合物は、本発明に従うとくに好ましい化合物である。
以下の例は、医薬に関する：
【０２７１】
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ 塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
【０２７２】
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中へ注入し、放冷する。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０２７３】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中、１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を製造する。ｐＨを６．８へ調整し、溶液を最大１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用し得る。
【０２７４】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、無菌条件下９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２７５】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように錠剤が与えられる。
【０２７６】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと類似して錠剤を圧縮し、続いて従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
【０２７７】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中へ、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように従来のやり方で導入する。
【０２７８】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉで表される活性成分の溶液を、滅菌濾過し、アンプル中へ移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
2019513716.tif 000058
2019513716.tif 000059