(57)【要約】  本発明は、３−ピロリジンカルボン酸誘導体の調製方法、特に、５−置換３−ピロリジンカルボン酸誘導体の簡単な調製方法に関する。加えて、本発明は、新規ピロリジンカルボン酸誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物、ならびに触媒としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化８８】
2019524762.tif 000093
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、２〜６であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、またはアミノ保護基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の調製方法であって、
工程Ａ：式ＩＩ：
【化８９】
2019524762.tif 000094
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化９０】
2019524762.tif 000095
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物と、以下の群：
【化９１】
2019524762.tif 000096
から選択される化合物Ｘの少なくとも１つの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化９２】
2019524762.tif 000097
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む、方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化９３】
2019524762.tif 000098
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、２〜５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、またはアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、またはアミノ保護基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の請求項１に記載の調製方法であって、
工程Ａ：式ＩＩ：
【化９４】
2019524762.tif 000099
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化９５】
2019524762.tif 000100
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物と、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＦ’の群から選択される化合物Ｘの少なくとも１つの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化９６】
2019524762.tif 000101
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む、方法。
【請求項３】
式Ｉ：
【化９７】
2019524762.tif 000102
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、４または５であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、ベンゾイル、またはベンジルオキシカルボニルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の請求項１または２に記載の調製方法であって、
工程Ａ：式ＩＩ：
【化９８】
2019524762.tif 000103
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化９９】
2019524762.tif 000104
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物と、ＦおよびＦ’の群から選択される化合物Ｘの少なくとも１つの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化１００】
2019524762.tif 000105
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む、方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法であって、
式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物とを添加剤の存在下で反応させることをさらに含む、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
添加剤が、酢酸、安息香酸、およびイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１つである、方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、
工程Ｂ：式ＩＶ：
【化１０１】
2019524762.tif 000106
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉ’：
【化１０２】
2019524762.tif 000107
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることをさらに含む、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
還元剤が、亜鉛および酢酸、またはＰｄ／Ｃおよび水素である、方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法であって、
工程Ｃ：アミノ保護基を、式Ｉ’：
【化１０３】
2019524762.tif 000108
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物の窒素原子に導入して、式Ｉ：
【化１０４】
2019524762.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることをさらに含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法によって製造される、式Ｉ、Ｉ’、およびＩＶで示される化合物。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物：
【化１０５】
2019524762.tif 000110
（３Ｒ，５Ｓ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１０６】
2019524762.tif 000111
（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１０７】
2019524762.tif 000112
（３Ｒ，５Ｒ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１０８】
2019524762.tif 000113
（３Ｓ，５Ｓ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１０９】
2019524762.tif 000114
（３Ｒ，５Ｓ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１０】
2019524762.tif 000115
（３Ｓ，５Ｒ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１１】
2019524762.tif 000116
（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１２】
2019524762.tif 000117
（３Ｓ，５Ｓ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１３】
2019524762.tif 000118
（３Ｒ，５Ｓ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１４】
2019524762.tif 000119
（３Ｓ，５Ｒ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１５】
2019524762.tif 000120
（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１６】
2019524762.tif 000121
（３Ｓ，５Ｓ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１１７】
2019524762.tif 000122
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化１１８】
2019524762.tif 000123
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化１１９】
2019524762.tif 000124
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化１２０】
2019524762.tif 000125
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化１２１】
2019524762.tif 000126
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸、
【化１２２】
2019524762.tif 000127
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸、
【化１２３】
2019524762.tif 000128
（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化１２４】
2019524762.tif 000129
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化１２５】
2019524762.tif 000130
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、
【化１２６】
2019524762.tif 000131
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、
【化１２７】
2019524762.tif 000132
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、および
【化１２８】
2019524762.tif 000133
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の式ＩＶで示される化合物：
【化１２９】
2019524762.tif 000134
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化１３０】
2019524762.tif 000135
エチル  ２−（２−ニトロプロパン−２−イル）−４−オキソペンタノアート、
【化１３１】
2019524762.tif 000136
エチル  ２−（１−ニトロシクロペンチル）−４−オキソペンタノアート、
【化１３２】
2019524762.tif 000137
エチル  ２−（１−ニトロシクロヘキシル）−４−オキソペンタノアート、
【化１３３】
2019524762.tif 000138
イソプロピル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化１３４】
2019524762.tif 000139
ベンジル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化１３５】
2019524762.tif 000140
tert−ブチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化１３６】
2019524762.tif 000141
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソヘキサノアート、
【化１３７】
2019524762.tif 000142
ベンジル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソヘキサノアート、および
【化１３８】
2019524762.tif 000143
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソブタノアート。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ピロリジンカルボン酸誘導体の調製方法、特に、５−置換３−ピロリジンカルボン酸誘導体の簡便な調製方法に関する。加えて、本発明は、新規ピロリジンカルボン酸誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物および治療活性物質、ならびに触媒としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロリジンカルボン酸誘導体は、生物学的に重要な化合物中に見いだされる部分構造である。加えて、３−ピロリジンカルボン酸誘導体は、分子変換のための触媒である。
【０００３】
ピロリジンカルボン酸誘導体に関して、それらの製造方法が文献において公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０１１７９８６号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Mitsumori, S et al, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1040
【非特許文献２】Zhang, H et al, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 875
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明によって解決しようとする課題は、新規の化学的かつ生物学的に重要な３−ピロリジンカルボン酸誘導体、および、３−ピロリジンカルボン酸誘導体の高立体選択的で温和な原子効率の高い調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、集中的な研究を実施し、結果として、本発明者らは、ニトロアルカン類およびα，β−不飽和ケトン類（またはα，β−不飽和アルデヒド類）のカルボン酸エステル置換誘導体を用いたアミン触媒の存在下でのエナンチオ選択的なマイケル付加反応によって、β−カルボン酸エステル置換エノン類を得ることができ、続いて、還元剤の存在下での環化によって、３−ピロリジンカルボン酸誘導体を高立体選択的で温和な原子効率の高い反応条件下で合成することができることを見いだし、それによって本発明が成し遂げられた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下に関する。
【０００９】
（１）式Ｉ：
【化１】
2019524762.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、２〜６であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、またはアミノ保護基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の調製方法であって、
工程Ａ：式ＩＩ：
【化２】
2019524762.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
2019524762.tif 000004
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物と、以下の群：
【化４】
2019524762.tif 000005
から選択される化合物Ｘの少なくとも１つの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化５】
2019524762.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む、方法。
【００１０】
（２）式Ｉ：
【化６】
2019524762.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、２〜５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、またはアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、またはアミノ保護基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の（１）に係る調製方法であって、
工程Ａ：式ＩＩ：
【化７】
2019524762.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化８】
2019524762.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物と、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＦ’の群から選択される化合物Ｘの少なくとも１つの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化９】
2019524762.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む、方法。
【００１１】
（３）式Ｉ：
【化１０】
2019524762.tif 000011
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、４または５であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、ベンゾイル、またはベンジルオキシカルボニルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の（１）または（２）に係る調製方法であって、
工程Ａ：式ＩＩ：
【化１１】
2019524762.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１２】
2019524762.tif 000013
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物と、ＦおよびＦ’の群から選択される化合物Ｘの少なくとも１つの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化１３】
2019524762.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む、方法。
【００１２】
（４）（１）〜（３）のいずれか１つに係る方法であって、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物とを添加剤の存在下で反応させることをさらに含む、方法。
【００１３】
（５）（４）に係る方法であって、
添加剤が、酢酸、安息香酸、およびイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１つである、方法。
【００１４】
（６）（１）〜（５）のいずれか１つに係る方法であって、
工程Ｂ：式ＩＶ：
【化１４】
2019524762.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉ’：
【化１５】
2019524762.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることをさらに含む、方法。
【００１５】
（７）（６）に係る方法であって、
還元剤が、亜鉛および酢酸、またはＰｄ／Ｃおよび水素である、方法。
【００１６】
（８）（１）〜（７）のいずれか１つに係る方法であって、
工程Ｃ：アミノ保護基を、式Ｉ’：
【化１６】
2019524762.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物の窒素原子に導入して、式Ｉ：
【化１７】
2019524762.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることをさらに含む、方法。
【００１７】
（９）（１）〜（８）のいずれか１つに係る方法によって製造される、式Ｉ、Ｉ’、およびＩＶで示される化合物。
【００１８】
（１０）以下からなる群より選択される、（１）に係る式Ｉで示される化合物：
【化１８】
2019524762.tif 000019
（３Ｒ，５Ｓ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化１９】
2019524762.tif 000020
（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２０】
2019524762.tif 000021
（３Ｒ，５Ｒ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２１】
2019524762.tif 000022
（３Ｓ，５Ｓ）−ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２２】
2019524762.tif 000023
（３Ｒ，５Ｓ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２３】
2019524762.tif 000024
（３Ｓ，５Ｒ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２４】
2019524762.tif 000025
（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２５】
2019524762.tif 000026
（３Ｓ，５Ｓ）−エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２６】
2019524762.tif 000027
（３Ｒ，５Ｓ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２７】
2019524762.tif 000028
（３Ｓ，５Ｒ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２８】
2019524762.tif 000029
（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化２９】
2019524762.tif 000030
（３Ｓ，５Ｓ）−エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート、
【化３０】
2019524762.tif 000031
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化３１】
2019524762.tif 000032
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化３２】
2019524762.tif 000033
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化３３】
2019524762.tif 000034
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化３４】
2019524762.tif 000035
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸、
【化３５】
2019524762.tif 000036
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸、
【化３６】
2019524762.tif 000037
（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化３７】
2019524762.tif 000038
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化３８】
2019524762.tif 000039
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、
【化３９】
2019524762.tif 000040
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、
【化４０】
2019524762.tif 000041
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、および
【化４１】
2019524762.tif 000042
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート、またはその薬学的に許容し得る塩。
【００１９】
（１１）以下からなる群より選択される、（１）に係る式ＩＶで示される化合物：
【化４２】
2019524762.tif 000043
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化４３】
2019524762.tif 000044
エチル  ２−（２−ニトロプロパン−２−イル）−４−オキソペンタノアート、
【化４４】
2019524762.tif 000045
エチル  ２−（１−ニトロシクロペンチル）−４−オキソペンタノアート、
【化４５】
2019524762.tif 000046
エチル  ２−（１−ニトロシクロヘキシル）−４−オキソペンタノアート、
【化４６】
2019524762.tif 000047
イソプロピル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化４７】
2019524762.tif 000048
ベンジル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化４８】
2019524762.tif 000049
tert−ブチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート、
【化４９】
2019524762.tif 000050
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソヘキサノアート、
【化５０】
2019524762.tif 000051
ベンジル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソヘキサノアート、および
【化５１】
2019524762.tif 000052
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソブタノアート。
【００２０】
（１２）（９）〜（１１）のいずれか１つに係る化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、化学合成のための触媒として重要な新規の化学的かつ生物学的に重要な３−ピロリジンカルボン酸誘導体、および、３−ピロリジンカルボン酸誘導体の高立体選択的で温和な原子効率の高い調製方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下は、本発明の詳細な説明を提供する。
【００２３】
用語「アルキル」は、単独または組み合わせのいずれかで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。直鎖または分岐鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、またはペンチルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルである。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせのいずれかで、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせのいずれかで、式：アルキル−Ｏ−で示される基（式中、用語「アルキル」は、上に定義した通りである）を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシを指す。
【００２６】
用語「ハロ」は、単独または組み合わせのいずれかで、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素、および塩素を指す。用語「ハロ」は、他の基との組み合わせで、少なくとも１つの基が、少なくとも１個のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３、または４個のハロゲンで置換されていることを意味する。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、単独または組み合わせのいずれかで、少なくとも１個のハロゲン、好ましくは１〜５個のハロゲン、より好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。例えば、ハロアルキルは、トリフルオロ−メチルを指す。
【００２８】
用語「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、単独または組み合わせのいずれかで、少なくとも１個のハロゲン、好ましくは１〜５個のハロゲン、より好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を示す。例えば、ハロアルキルは、トリフルオロ−メトキシを指す。
【００２９】
用語「アリール」は、単独または他の基との組み合わせのいずれかで、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの芳香族環または縮合環（その環の少なくとも１つが芳香族である）を有する、芳香族炭化水素環基を意味する。「アリール」の例としては、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などが挙げられる。好ましくい「アリール」の例としては、フェニルが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、単独または他の基との組み合わせのいずれかで、６〜１４個の環原子、好ましくは６〜１０個の環原子を有し、かつ、Ｎ、Ｏ、およびＳ、特にＮおよびＯから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単一の４〜８員環または縮合環（その複素環の少なくとも１つが芳香族である）を有する、芳香族炭化水素環基を意味する。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリールの例としては、１Ｈ−ピラゾリル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、およびピリミジニルが挙げられる。より好ましいヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが挙げられる。最も好ましいヘテロアリールの例としては、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、およびピリミジン−２−イルが挙げられる。
【００３１】
用語「保護基」（ＰＧ）は、これまで合成化学においてそれに関連した意味で、化学反応が他の保護されていない反応部位で選択的に起こることができるよう、多官能性化合物の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時点に除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基またはヒドロキシル保護基である。
【００３２】
アミノ保護基としては、フェニルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジル（Ｂｎ）が挙げられる。アミノ保護基は、好ましくは、ＣｂｚまたはＢｎである。
【００３３】
ヒドロキシル保護基としては、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＭＤＭＳ）、tert−ブチルジメチルフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、およびベンジル（Ｂｎ）が挙げられる。
【００３４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸と、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどと形成される。加えて、塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。塩は、当業者によって通常使用される方法によって形成され得る。
【００３５】
略称
ＰｈＣＨ３：トルエン
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＰｈＣＯＯＨ：安息香酸
Ｚｎ：亜鉛金属
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム活性炭またはパラジウム炭素
Ｐ−ＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
【００３６】
工程Ａ
【００３７】
工程Ａは、式ＩＩ：
【化５２】
2019524762.tif 000053
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、２〜６である］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化５３】
2019524762.tif 000054
［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アリール−Ｃ１−７−アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルである］
で示される化合物と、化合物Ｘの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化５４】
2019524762.tif 000055
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む。
【００３８】
工程Ａは、好ましくは、式ＩＩ：
【化５５】
2019524762.tif 000056
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、２〜５である］
で示される化合物を、
【化５６】
2019524762.tif 000057
［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、またはアリール−Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、またはハロ−Ｃ１−７−アルキルである］
と、化合物Ｘの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化５７】
2019524762.tif 000058
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む。
【００３９】
工程Ａは、より好ましくは、式ＩＩ：
【化５８】
2019524762.tif 000059
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−７−アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、そして、ｎは、４または５である］
で示される化合物を、
【化５９】
2019524762.tif 000060
［式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキルまたはベンジルであり；そして
Ｒ５は、水素またはＣ１−７−アルキルである］
と、化合物Ｘの存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化６０】
2019524762.tif 000061
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む。
【００４０】
工程Ａにおいて、式ＩＩで示される化合物を、式ＩＩＩで示される化合物に対して、例えば、２〜２０モル当量、好ましくは３〜１５モル当量、より好ましくは４〜１０モル当量の範囲内で使用することができる。
【００４１】
工程Ａにおいて、Ｘの化合物は、例えば、以下の群から選択される少なくとも１つである：
【化６１】
2019524762.tif 000062
【００４２】
工程Ａにおいて、Ｘの化合物は、好ましくは、上記のＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＦ’の群から選択される少なくとも１つである。
【００４３】
工程Ａにおいて、Ｘの化合物は、より好ましくは、上記のＦ、およびＦ’の群から選択される少なくとも１つである。
【００４４】
工程Ａにおいて、Ｘの化合物を、式ＩＩＩで示される化合物に対して、例えば、０．０５〜１．０モル当量、好ましくは０．１〜０．５モル当量、より好ましくは０．１〜０．２モル当量の範囲内で使用することができる。
【００４５】
工程Ａは、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と、化合物Ｘおよび場合により添加剤の存在下で反応させて、式ＩＶで示される化合物を得ることを含む。
【００４６】
工程Ａにおいて、添加剤は、例えば、カルボン酸および複素環式芳香族アミンからなる群より選択される少なくとも１つである。
【００４７】
工程Ａにおいて、添加剤は、好ましくは、酢酸、安息香酸、およびイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１つである。
【００４８】
工程Ａにおいて、添加剤は、より好ましくは、酢酸からなる群より選択される少なくとも１つである。
【００４９】
工程Ａにおいて、添加剤を、式ＩＩＩで示される化合物に対して、例えば、０．０５〜１．０モル当量、好ましくは０．１〜０．５モル当量、より好ましくは０．１〜０．２モル当量の範囲内で使用することができる。
【００５０】
工程Ａにおいて、反応を溶媒中で実施することができ、工程Ａにおいて使用される溶媒は、反応に関与しない限りは特に限定されることなく、例えば、ＰｈＣＨ３、ｏ−キシレン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃなど、好ましくはＰｈＣＨ３、ｏ−キシレン、およびＣＨ２Ｃｌ２、より好ましくはＣＨ２Ｃｌ２である。
【００５１】
工程Ａにおいて、反応時間は、式ＩＩＩの化合物が反応混合物から消失するのであれば特に限定されることなく、例えば、２〜１５０時間、好ましくは５〜７２時間、より好ましくは５〜４８時間の範囲内である。
【００５２】
工程Ａにおいて、反応温度は、例えば、−１０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃、より好ましくは０〜２５℃の範囲内である。
【００５３】
工程Ｂ
【００５４】
工程Ｂは、式ＩＶ：
【化６２】
2019524762.tif 000063
で示される化合物を、還元剤と反応させて、式ＩＶ’：
【化６３】
2019524762.tif 000064
で示される化合物を介して、式Ｉ’：
【化６４】
2019524762.tif 000065
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上に定義した通りである］
で示される化合物を得ることを含む。
【００５５】
工程Ｂにおいて、還元剤は、亜鉛および酢酸、またはＰｄ／Ｃ（Ｐｄ活性炭）および水素（Ｈ２ガス）を、場合により、例えばＰ−ＴＳＡなどの酸の存在下で含む。
【００５６】
工程Ｂにおいて、還元剤は、必要に応じて、式ＩＶの化合物と共に使用される。
【００５７】
工程Ｂにおいて、反応を溶媒中で実施することができ、工程Ｂにおいて使用される溶媒は、反応に関与しない限りは特に限定されることなく、例えば、ＭｅＯＨなどである。
【００５８】
工程Ｂにおいて、反応時間は、式ＩＶの化合物が反応混合物から消失するのであれば限定されることなく、例えば、１〜７２時間の範囲内である。
【００５９】
工程Ｂにおいて、反応温度は、例えば、１０〜３０℃の範囲内である。
【００６０】
工程Ｃ
【００６１】
工程Ｃは、アミノ保護基を、式Ｉ’：
【化６５】
2019524762.tif 000066
で示される化合物の窒素原子に、当技術分野において一般的な方法（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, 2006を参照のこと）によって導入して、式Ｉ：
【化６６】
2019524762.tif 000067
［式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、上に定義した通りであり、
Ｒ６は、例えば、水素、またはアミノ保護基であり；Ｒ６は、好ましくは、水素、ベンゾイル、またはベンジルオキシカルボニルである］
で示される化合物を得ることを含む。
【００６２】
本発明の一態様は、治療活性物質としての使用のための式Ｉ、Ｉ’、ＩＶ、またはＩＶ’で示される化合物である。
【００６３】
医薬組成物
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＶ、またはＩＶ’で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る補助剤とを含む医薬組成物である。
【００６４】
式Ｉ、Ｉ’、ＩＶ、またはＩＶ’で示される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用される。医薬製剤は、経口で、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬質および軟質カプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし、投与は、また、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、または、例えば注射用液剤の剤形で非経口的にも実施することができる。
【００６５】
式Ｉ、Ｉ’、ＩＶ、またはＩＶ’で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤の生産ため、薬学的に不活性な無機または有機の賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として使用することができる。
【００６６】
軟質ゼラチンカプセル剤のための好適な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００６７】
液剤およびシロップ剤の生産のための好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００６８】
注射用液剤のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００６９】
坐剤のための好適な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００７０】
医薬製剤は、さらに、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することもできる。
【００７１】
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に調整されるべきであろう。一般に、経口投与の場合、一人当たり約１０〜１０００mgの式ＩまたはＩＩで示される化合物の１日投与量が適切であるが、必要であればその上限を超えてもよい。
【実施例】
【００７２】
本発明は、実施例を示すことによって以降より詳細に説明されるが、本発明は、これらの実施例によって限定されることを意図していない。
【００７３】
実施例１
以下に示す条件を試験し、そして、触媒をスクリーニングした。
【００７４】
表１．触媒系と条件のスクリーニングａ
【表１】
2019524762.tif 000068
ａ反応条件：溶媒（０．２mL）中、エノン２ａ（０．２mmol、１．０当量）、ニトロメタン（１．０mmol、５．０当量）、触媒（０．０４mmol、０．２当量）、および添加剤（加える場合、０．０４mmol、０．２当量）。ＲＴ＝２４℃．Ｎ．Ｄ．＝未決定
【００７５】
触媒系のスクリーニングの手順（表１）
溶媒（０．２mL）中の触媒（０．０４mmol）の溶液に、添加剤（使用する場合、０．０４mmol）、エノン２ａ（０．２mmol）およびニトロメタン（１．０mmol）を室温（２４℃）で加えた。混合物（最初は懸濁液）を同温度で撹拌し、そして、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。表の表示の時点で、混合物を１M ＨＣｌ溶液（１．０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、３ａを得た。精製の前に１Ｈ  ＮＭＲ解析によってｄｒを決定し、キラル相ＨＰＬＣによってｅｅを決定した。
マイケル付加生成物３ａのラセミ標準物を、（±）−アミン触媒Ｆを触媒として用いたエノン２ａとニトロメタンとの反応によって、反応に使用した類似の手順によって調製した。
【００７６】
＜エントリー８＞
エチル  ４−オキソペンタノアート（２８．４mg、０．２０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２  ０．２mLに溶解し、次いで、ニトロメタン（５４μL、１．０mmol）および触媒Ｆ（１５．４mg、０．０４mmol）を加え、続いて、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標的共役付加生成物（４８．２mg、７０％）を与えた。エントリー８の方法に従って他のエントリーも行った。
【００７７】
実施例２
以下に示す条件を使用して、以下の表２の化合物３を、実施例１のエントリー８の方法に従って合成した。
【表２】
2019524762.tif 000069
【００７８】
実施例３
以下に示す条件を使用して、以下の表３の化合物３を、実施例１のエントリー８の方法に従って合成した。
【表３】
2019524762.tif 000070
【００７９】
実施例４
表４．マイケル付加反応ａ
【表４】
2019524762.tif 000071
ａＣＨ２Ｃｌ２（０．２mL）中、エノン（０．２mmol）、ニトロメタン（１．０mmol、５当量）、および触媒（０．０４mmol、０．２当量）、２４℃で４８時間。ｂＡｃＯＨ（０．０４mmol、０．２当量）を加えた。ｃイミダゾール（０．０４mmol、０．２当量）を加えた。ｄＺ−エノンを使用した。ｅ４５℃。ｆ１０℃で１２０時間。
【００８０】
マイケル付加反応の一般手順（表４）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２mL）中の触媒（０．０４mmol）の溶液に、添加剤（使用する場合、０．０４mmol）、エノン（０．２mmol）およびニトロメタン（１．０mmol）を室温（２４℃）で加えた。混合物（最初は懸濁液）を同温度で撹拌し、そして、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。表の表示の時点で、混合物を１M ＨＣｌ溶液（１．０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３を得た。精製の前に１Ｈ  ＮＭＲ解析によってｄｒを決定し、キラル相ＨＰＬＣによってｅｅを決定した。
【００８１】
・エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート３ａ
【化６７】
2019524762.tif 000072
＜手順＞
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２mL）中の触媒Ｆ（１５．４mg、０．０４mmol）の溶液に、酢酸（１．８μL、０．０４mmol）、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアート（２８．４mg、０．２mmol）およびニトロメタン（５４．２μL、１．０mmol）を１０℃で加えた。混合物（最初は懸濁液）を同温度で撹拌し、そして、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。１２０時間（５日）後、混合物を１M ＨＣｌ溶液（１．０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、生成物３ａ（３０．９mg、７６％、９４％ｅｅ）を得た。
＜ラージスケール＞
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０mL）中の触媒Ｆ（８１９．５mg）の溶液に、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアート（２．１４ｇ、１５．０mmol）およびニトロメタン（４．０mL）を室温（２４℃）で加えた。混合物（最初は懸濁液）を同温度で撹拌し、そして、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。４日後、混合物を１M ＨＣｌ溶液（１５mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、生成物３ａ（２．１ｇ、６９％）を得た。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.77-4.66 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 18.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.9, 170.5, 61.9, 41.4, 28.2, 29.9, 13.9. ESI-HRMS：Ｃ８Ｈ１４Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２０４．０８７２、実測値２０４．０８４９．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IA、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝２７．０分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝２４．４分
【００８２】
・エチル  ２−（１−ニトロエチル）−４−オキソペンタノアート３ｂ
【化６８】
2019524762.tif 000073
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、ニトロメタンの代わりにニトロエタンを使用することによって、酢酸の添加なしに、室温（２４℃）で４８時間かけて合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.01-4.90 (m, 2H), 4.26-4.13 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 17.9 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.9, 170.6, 82.5, 61.8, 44.2, 40.5, 29.9, 16.8, 14.0. ESI-HRMS：Ｃ９Ｈ１６Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２１８．１０２８、実測値２１８．１００４．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝３８．４分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝４４．８分
他のジアステレオマー：
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.99-4.88 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 18.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 18.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.8, 170.5, 82.0, 61.8, 43.6, 40.3, 30.0, 16.2, 14.0. ESI-HRMS：Ｃ９Ｈ１６Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２１８．１０２８、実測値２１８．１００４．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝７５／２５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝１４．１分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝１３．６分
【００８３】
・エチル  ２−（２−ニトロプロパン−２−イル）−４−オキソペンタノアート３ｃ
【化６９】
2019524762.tif 000074
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、ニトロメタンの代わりに２−ニトロプロパンを使用することによって、かつ、酢酸の代わりにイミダゾールを使用することによって、室温（２４℃）で４８時間かけて合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 17.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.9, 170.8, 88.3, 61.6, 48.3, 41.4, 29.8, 25.5, 23.1, 14.0. ESI-HRMS：Ｃ１０Ｈ１８Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２３２．１１７９、実測値２３２．１１７３．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９７／３、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝２７．７分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝２５．７分
【００８４】
・エチル  ２−（１−ニトロシクロペンチル）−４−オキソペンタノアート３ｅ
【化７０】
2019524762.tif 000075
＜手順＞
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２mL）中の触媒Ｆ（１５．４mg、０．０４mmol）の溶液に、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアート（２８．４mg、０．２mmol）およびニトロシクロペンタン（１０６．０μL、１．０mmol）を室温（２４℃）で加えた。混合物（最初は懸濁液）を同温度で撹拌し、そして、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。４８時間（２日）後、混合物を１M ＨＣｌ溶液（１．０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、生成物３ｅ（４３．７mg、８５％、９３％ｅｅ）を得た。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.21-4.12 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 18.0 Hz, 10.8 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.3, 170.7, 100.3, 61.5, 47.3, 42.1, 36.8, 35.3, 29.8, 24.0, 23.6, 14.0. ESI-HRMS：Ｃ１２Ｈ２０Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２５８．１３４１、実測値２５８．１３１９．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９８／２、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝２８．４分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝２７．２分
【００８５】
・エチル  ２−（１−ニトロシクロヘキシル）−４−オキソペンタノアート３ｄ
【化７１】
2019524762.tif 000076
＜手順＞
化合物３ｅの調製に従って、ニトロシクロペンタンの代わりにニトロシクロヘキサンを使用することによって、４５℃で合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 11.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 18.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 2.57-2.42 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.46-1.12 (m, 7H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.3, 170.6, 91.8, 61.5, 49.2, 40.9, 33.3, 31.4, 29.9, 24.4, 22.2, 22.1, 14.0. ESI-HRMS：Ｃ１３Ｈ２２Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２７２．１４９８、実測値２７２．１４７０．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IA、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝２０．１分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝１７．９分
【００８６】
・イソプロピル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート３ｆ
【化７２】
2019524762.tif 000077
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアートの代わりにイソプロピル  ４−オキソペンタ−２−エノアートを使用することによって、室温（２４℃）で４８時間かけて合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11-4.99 (m, 1H), 4.71 (ddd, J = 20.1 Hz, 14.2 Hz, 5.8 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 18.5 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.9, 170.0, 69.7, 41.4, 38.4, 29.9, 21.6, 21.5. ESI-HRMS：Ｃ９Ｈ１６Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２１８．１０２８、実測値２１８．１００４．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝４５．１分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝４３．２分
【００８７】
・ベンジル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート３ｇ
【化７３】
2019524762.tif 000078
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアートの代わりにベンジル  ４−オキソペンタ−２−エノアートを使用することによって、酢酸の添加なしに、室温（２４℃）で４８時間かけて合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73-7.28 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.80-4.67 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 18.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.6 Hz, 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.8, 170.4, 135.0, 128.7, 128.6, 128.3, 74.6, 67.6, 41.4, 38.3, 29.8. ESI-HRMS：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２６６．１０２８、実測値２６６．１００３．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝４４．８分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝３９．０分
【００８８】
・tert−ブチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート３ｈ
【化７４】
2019524762.tif 000079
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアートの代わりにtert−ブチル  ４−オキソペンタ−２−エノアートを使用することによって、酢酸の添加なしに、室温（２４℃）で４８時間かけて合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.73-4.61 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 18.5 Hz, 5.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.2, 169.5, 82.6, 74.9, 41.5, 39.0, 29.9, 27.8. ESI-HRMS：Ｃ１０Ｈ１８Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２３２．１１７９、実測値２３２．１１７３．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IA、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９９／１、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝３４．３分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝３２．３分
【００８９】
・エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソヘキサノアート３ｉ
【化７５】
2019524762.tif 000080
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアートの代わりにエチル  ４−オキソヘキサ−２−エノアートを使用することによって、室温（２４℃）で４８時間かけて合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.78-4.67 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 18.3 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.3 Hz, 6.5 Hz, 1H), 2.57-2.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 207.9, 170.6, 74.8, 61.8, 40.1, 38.2, 36.0, 14.0, 7.6. ESI-HRMS：Ｃ９Ｈ１６Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２１８．１０２８、実測値２１８．１００４．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝４０．４分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝３７．１分
【００９０】
・ベンジル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソヘキサノアート３ｊ
【化７６】
2019524762.tif 000081
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアートの代わりにベンジル  ４−オキソヘキサ−２−エノアートを使用することによって、室温（２４℃）で４８時間かけて合成した。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.28 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.82-4.68 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 18.3 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 18.3 Hz, 6.5 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 207.8, 170.5, 135.0, 128.7, 128.6, 128.3, 74.7, 67.6, 40.1, 38.2, 36.0, 7.6. ESI-HRMS：Ｃ１４Ｈ１８Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２８０．１１７９、実測値２８０．１１７３．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２２０nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝５６．７分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝４８．８分
【００９１】
・エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソブタノアート３ｋ
【化７７】
2019524762.tif 000082
＜手順＞
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２mL）中の触媒Ｆ（１５．４mg、０．０４mmol）の溶液に、エチル（Ｅ）−４−オキソブタ−２−エノアート（２５．６mg、０．２mmol）およびニトロメタン（５４．２μL、１．０mmol）を室温（２４℃）で加えた。混合物（最初は懸濁液）を同温度で撹拌し、そして、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。４８時間（２日）後、混合物を１M ＨＣｌ溶液（１．０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、生成物３ｋ（１７．８mg、４７％）を得た。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 14.4 Hz, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.4 Hz, 6.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 19.1 Hz, 5.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 19.1 Hz, 5.7 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.9, 170.1, 74.4, 62.1, 42.0, 37.0, 14.0. ESI-HRMS：Ｃ７Ｈ１２Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値１９０．０７１０、実測値１９０．０７０４
【００９２】
・エチル  ２−メチル−２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート３ｌ
【化７８】
2019524762.tif 000083
＜手順＞
トルエン（０．２mL）中の触媒Ｆ（１５．４mg、０．０４mmol）の溶液に、エチル（Ｅ）−２−メチル−４−オキソペンタ−２−エノアート（０．２mmol、３１．２mg）およびニトロメタン（５４．２μL、１．０mmol）を室温（２４℃）で加えた。混合物（最初は懸濁液）を４５℃で撹拌し、そして、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。４８時間（２日）後、混合物を１M ＨＣｌ溶液（１．０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、生成物３ｌ（１８．７mg、４３％）を得た。
＜化学データ＞
淡黄色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.04 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.6, 173.0, 79.2, 61.8, 47.3, 43.5, 30.3, 22.1, 13.9. ESI-HRMS：Ｃ９Ｈ１６Ｏ５Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２１８．１０２８、実測値２１８．１００４
【００９３】
実施例６
以下に示す条件を使用して、以下に示す３−ピロリジンカルボン酸誘導体を合成した。
【化７９】
2019524762.tif 000084
＜Ｚｎ／ＡｃＯＨ下の条件＞
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート（２８５．７mg、０．８２７mmol）、Ｚｎ（２．７６ｇ）、およびＡｃＯＨ  ２０mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、６５℃で２日間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、そして、減圧下で濃縮した。次いで、エチル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラートを得た。残留物に、ＣＤＣｌ３およびＣＨ２Ｂｒ２（０．８２７mmol）を加え、１ＨＮＭＲによって測定し、ＣＨ２Ｂｒ２の積分値と比較することによって収率（定量的）を決定した。
＜Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２下の条件＞
ベンジル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート（１０８．０mg、０．４０７mmol）、Ｐｄ／Ｃ（９７．５mg）、Ｐ−ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１０１．０mg）、およびＭｅＯＨ  ５．０mlの混合物を、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、そして、シリカゲルフラッシュカラム（塩化メチレン／メタノール＝４：１）で精製した。次いで、５−メチルピロリジン−３−カルボン酸をｐ−ＴＳＡ塩として得た。収集した画分に、一定量のＣＨ２Ｂｒ２を加え、１ＨＮＭＲによって測定し、ＣＨ２Ｂｒ２の積分値と比較することによって収率を決定した（９０％）。
エチル  ２−（ニトロメチル）−４−オキソペンタノアート（９３％ｅｅ）を出発物質として使用したとき、反応を同様にして実施し、エチル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラートを得た。収率を同様にして決定した。生成物の一部を通常の様式でベンゾイル化し、主要ジアステレオマーをシリカゲルフラッシュカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。ＨＰＬＣによって、エナンチオマー純度が保持されたことを確認した（９３％ｅｅ）。
【００９４】
実施例７
ピロリジンへの変換
【化８０】
2019524762.tif 000085
【００９５】
３ｇから４への変換
化合物３ｇ（１９０mg）を無水ＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、そして、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４３mg）を加えた。混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で２日間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、そして、濾液を真空下で濃縮して、４（８３．３mg、９０％）を得た。
【００９６】
・（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化８１】
2019524762.tif 000086
＜化学データ＞
無色の固体．1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.29-3.22 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 182.8, 57.1, 51.2, 48.6, 40.1, 19.3
【００９７】
３ａから６への変換
化合物３ａ（２０３mg）を無水ＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、そして、１０％Ｐｄ−Ｃ（１７３mg）およびｐ−ＴＳＡ（１８７mg）を加えた。混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で２日間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、そして、濾液を真空下で濃縮して、５（ｐ−ＴＳＡ塩）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の５（ｐ−ＴＳＡ塩）の溶液に、トリエチルアミン（５３０μL）を滴下した。３０分後、クロロギ酸ベンジル（２７０μL）を滴下し、そして、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、６を得た。
【００９８】
・（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化８２】
2019524762.tif 000087
＜化学データ＞
無色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.28 (m, 5H), 5.24-5.03 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04-3.77 (m, 2H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.02-1.77 (m, 1H), 1.43-1.14 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.8, 154.5, 136.8, 128.5, 128.0, 127.9, 66.7, 61.0, 53.7, 48.2, 42.3, 36.6, 20.2, 14.1. ESI-HRMS：Ｃ１６Ｈ２２Ｏ４Ｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値２９２．１５４３、実測値２９２．１５３６．ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速０．５mL／分、λ＝２５４nm）：ｔＲ（主要ジアステレオマー）＝２６．６分、ｔＲ（少量ジアステレオマー）＝２５．５分
【００９９】
【化８３】
2019524762.tif 000088
【０１００】
３ｅから８への変換
化合物３ｅ（１１５．０mg、０．４４７mmol）を無水ＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、１０％Ｐｄ活性炭（６２．０mg）およびｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）（９１．４mg）を加えた。混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で２日間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、そして、濾液を真空下で濃縮して、７（ｐ−ＴＳＡ塩）を得た。７（ｐ−ＴＳＡ塩）の溶液に加えたＣＨ２Ｂｒ２を内部標準として使用したＮＭＲ解析によって、収率が５０％であると決定された。
【０１０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の７（ｐ−ＴＳＡ塩）の溶液に、トリエチルアミン（２２６μL）を滴下した。３０分後、クロロギ酸ベンジル（１１５．５μL）を滴下し、そして、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝２：１）によって精製して、８を得た。
【０１０２】
・（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル  ４−エチル  ２−メチル−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１，４−ジカルボキシラート
【化８４】
2019524762.tif 000089
＜化学データ＞
無色の油状物．1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.28 (m, 5H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.26-4.06 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 6H), 1.44-1.00 (m, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.7, 153.8, 136.7, 128.4, 128.1, 128.0, 73.4, 66.4, 60.7, 54.2, 53.3, 35.4, 34.4, 29.7, 26.9, 25.5, 22.6, 14.1
【０１０３】
・ベンジル  ５−メチルピロリジン−３−カルボキシラート
【化８５】
2019524762.tif 000090
＜手順＞
実施例６の調製に従って、化合物３ｇを使用することによって合成した。
【０１０４】
・エチル  ５−エチルピロリジン−３−カルボキシラート
【化８６】
2019524762.tif 000091
＜手順＞
実施例７の調製に従って、化合物３ｉを使用することによって合成した。
【０１０５】
・エチル  ５−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシラート
【化８７】
2019524762.tif 000092
＜手順＞
化合物３ａの調製に従って、マイケル付加反応に、エチル  ４−オキソペンタ−２−エノアートの代わりにエチル  ５−メチル−４−オキソヘキサ−２−エノアート、および実施例７の調製によって合成した。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明は、新規の化学的かつ生物学的に重要な３−ピロリジンカルボン酸誘導体、および、３−ピロリジンカルボン酸誘導体の高立体選択的で温和な原子効率の高い調製方法を提供することができる。
【国際調査報告】
2019524762.tif 000144
2019524762.tif 000145
2019524762.tif 000146
2019524762.tif 000147