(57)【要約】神経刺激のタイトレーション方法を開示する。この方法は、埋め込み式の医療装置によってもたらされる電気信号のタイトレーションパラメータを設定する工程と、前記タイトレーションパラメータおよび或る積極性プロファイルでタイトレーションを開始する工程と、しきい値に達するかまたは副作用が検出されるまで、電気信号の電流振幅、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つを増加させることによってタイトレーションを実行する工程と、タイトレーションを一時停止して患者または介護者からの命令を待つ工程と、外部の装置からの許可の受信に応答してタイトレーションを再開する工程とを含む。2019517374.tif 000003
2019517374.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込み式のパルス発生装置から患者へともたらされる神経刺激信号をタイトレーションする方法であって、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての第1の値を有している第1組のパラメータに一致する前記神経刺激信号をもたらす工程と、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第1の値よりも大きさが大きい第2の値を有している第2組のパラメータに一致するように、前記神経刺激信号を変更する工程と、
予め定められたタイトレーションホールド点かまたは前記第2組のパラメータに一致する前記神経刺激信号に応答して前記患者が被る副作用の表れかの少なくとも一方に関するホールドインジケータを受信する工程と、
前記ホールドインジケータに応答して前記神経刺激信号のタイトレーションの中間ホールドを開始する工程であって、前記予め定められたタイトレーションホールド点に対応する前記中間ホールドは、前記第2組のパラメータに一致する前記神経調節信号の継続であり、前記副作用の表れに対応する前記中間ホールドは、前記第1組のパラメータに一致する前記神経調節信号への復帰である、工程と、
前記中間ホールドを終わらせるタイトレーション再開の指示を受信する工程と
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記タイトレーション再開の指示の受信後に、前記第2組のパラメータに一致する前記神経刺激信号をもたらす工程と、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第2の値よりも大きさが大きい第3の値を有している第3組のパラメータに一致するように、前記神経刺激信号を変更する工程と
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記予め定められたタイトレーションホールド点かまたは前記第3組のパラメータに一致する前記神経刺激信号に応答して前記患者が被るさらなる副作用の表れかの少なくとも一方に関するさらなるホールドインジケータを受信する工程と、
前記さらなるホールドインジケータに応答して前記神経刺激信号のタイトレーションのさらなる中間ホールドを開始する工程であって、前記予め定められたタイトレーションホールド点に対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第3組のパラメータに一致する前記神経調節信号の継続であり、前記さらなる副作用の表れに対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第2組のパラメータに一致する前記神経調節信号への復帰である、工程と、
前記さらなる中間ホールドを終わらせるタイトレーション再開のさらなる指示を受信する工程と
をさらに含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記タイトレーション再開の指示の受信後に、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第2の値よりも大きさが大きい第3の値を有している第3組のパラメータに一致する前記神経刺激信号をもたらす工程と、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第3の値よりも大きさが大きい第4の値を有している第4組のパラメータに一致するように、前記神経刺激信号を変更する工程と
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記予め定められたタイトレーションホールド点かまたは前記第4組のパラメータに一致する前記神経刺激信号に応答して前記患者が被るさらなる副作用の表れかの少なくとも一方に関するさらなるホールドインジケータを受信する工程と、
前記さらなるホールドインジケータに応答して前記神経刺激信号のタイトレーションのさらなる中間ホールドを開始する工程であって、前記予め定められたタイトレーションホールド点に対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第4組のパラメータに一致する前記神経調節信号の継続であり、前記さらなる副作用の表れに対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第1、第2、または第3組のパラメータのうちの少なくとも1つに一致する前記神経調節信号への復帰である、工程と、
前記さらなる中間ホールドを終わらせるタイトレーション再開のさらなる指示を受信する工程と
をさらに含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記タイトレーション再開の指示を受信する工程の前に、前記患者が医療提供者からの支援を得ることを可能にするのに、および/または前記埋め込み式のパルス発生装置と通信するセンサを作動させるのに十分な時間間隔が存在する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記タイトレーション再開のさらなる指示を受信する工程の前に、前記患者が医療提供者からの支援を得ることを可能にするのに、および/または前記埋め込み式のパルス発生装置と通信するセンサを作動させるのに十分な時間間隔が存在する、請求項3記載の方法。
【請求項８】
前記タイトレーション再開のさらなる指示を受信する工程の前に、前記患者が医療提供者からの支援を得ることを可能にするのに、および/または前記埋め込み式のパルス発生装置と通信するセンサを作動させるのに十分な時間間隔が存在する、請求項5記載の方法。
【請求項９】
前記予め定められたタイトレーションホールド点が、タイトレーションシーケンスの開始からの経過時間、振幅の変化の大きさ、振幅値、パルス幅の変化の大きさ、またはパルス幅値のうちの少なくとも1つである、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記予め定められたタイトレーションホールド点が、タイトレーションの積極性プロファイルに対応し、前記タイトレーションの積極性プロファイルは、より積極的なレベルと、より消極的なレベルとを有し、
より積極的なレベルは、より消極的なレベルと比べて、
前記第1組のパラメータから前記第2組のパラメータへの移行に関する時間間隔がより短いこと、
目標強度がより大きいこと、または
前記第1の値と前記第2の値との間の増分値がより大きいこと
のうちの少なくとも1つによって定められる、
請求項1記載の方法。
【請求項１１】
神経刺激信号を患者へと提供することができる神経刺激システムであって、該神経刺激システムは、
プロセッサによって実行されるタイトレーションプロトコルに従って前記神経刺激信号を発生させる埋め込み式のパルス発生装置と、
前記神経刺激信号を前記患者へともたらすように構成された電極と、
前記電極を前記埋め込み式のパルス発生装置に結合させるリードと
を備えており、
前記プロセッサは、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての第1の値を有している第1組のパラメータに一致する前記神経刺激信号をもたらすことと、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第1の値よりも大きさが大きい第2の値を有している第2組のパラメータに一致するように、前記神経刺激信号を変更することと、
予め定められたタイトレーションホールド点かまたは前記第2組のパラメータに一致する前記神経刺激信号に応答して前記患者が被る副作用の表れかの少なくとも一方に関するホールドインジケータを受信することと、
前記ホールドインジケータに応答して前記神経刺激信号のタイトレーションの中間ホールドを開始することであって、前記予め定められたタイトレーションホールド点に対応する前記中間ホールドは、前記第2組のパラメータに一致する前記神経調節信号の継続であり、前記副作用の表れに対応する前記中間ホールドは、前記第1組のパラメータに一致する前記神経調節信号への復帰である、前記中間ホールドを開始することと、
前記中間ホールドを終わらせるタイトレーション再開の指示を受信することと
を前記埋め込み式のパルス発生装置に行わせる制御信号
を発することによって、前記タイトレーションプロトコルを実施するように構成されている、
前記神経刺激システム。
【請求項１２】
前記プロセッサが、
前記タイトレーション再開の指示の受信後に、前記第2組のパラメータに一致する前記神経刺激信号をもたらすことと、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第2の値よりも大きさが大きい第3の値を有している第3組のパラメータに一致するように、前記神経刺激信号を変更することと
を前記埋め込み式のパルス発生装置に行わせるさらなる制御信号
を発するようにさらに構成されている、
請求項11記載のシステム。
【請求項１３】
前記プロセッサが、
前記予め定められたタイトレーションホールド点かまたは前記第3組のパラメータに一致する前記神経刺激信号に応答して前記患者が被るさらなる副作用の表れかの少なくとも一方に関するさらなるホールドインジケータを受信することと、
前記さらなるホールドインジケータに応答して前記神経刺激信号のタイトレーションのさらなる中間ホールドを開始することであって、前記予め定められたタイトレーションホールド点に対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第3組のパラメータに一致する前記神経調節信号の継続であり、前記さらなる副作用の表れに対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第2組のパラメータに一致する前記神経調節信号への復帰である、前記さらなる中間ホールドを開始することと、
前記さらなる中間ホールドを終わらせるタイトレーション再開のさらなる指示を受信することと
を前記埋め込み式のパルス発生装置に行わせるまたさらなる制御信号
を発するようにまたさらに構成されている、
請求項12記載のシステム。
【請求項１４】
前記プロセッサが、
前記タイトレーション再開の指示の受信後に、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第2の値よりも大きさが大きい第3の値を有している第3組のパラメータに一致する前記神経刺激信号をもたらすことと、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルのうちの少なくとも1つについての、前記第3の値よりも大きさが大きい第4の値を有している第4組のパラメータに一致するように、前記神経刺激信号を変更することと
を前記埋め込み式のパルス発生装置に行わせるさらなる制御信号
を発するようにさらに構成されている、
請求項11記載のシステム。
【請求項１５】
前記プロセッサが、
前記予め定められたタイトレーションホールド点かまたは前記第4組のパラメータに一致する前記神経刺激信号に応答して前記患者が被るさらなる副作用の表れかの少なくとも一方に関するさらなるホールドインジケータを受信することと、
前記さらなるホールドインジケータに応答して前記神経刺激信号のタイトレーションのさらなる中間ホールドを開始することであって、前記予め定められたタイトレーションホールド点に対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第4組のパラメータに一致する前記神経調節信号の継続であり、前記さらなる副作用の表れに対応する前記さらなる中間ホールドは、前記第1、第2、または第3組のパラメータのうちの少なくとも1つに一致する前記神経調節信号への復帰である、前記さらなる中間ホールドを開始することと、
前記さらなる中間ホールドを終わらせるタイトレーション再開のさらなる指示を受信することと
を前記埋め込み式のパルス発生装置に行わせるまたさらなる制御信号
を発するようにまたさらに構成されている、
請求項14記載のシステム。
【請求項１６】
前記タイトレーション再開の指示の受信の前に、前記患者が医療提供者からの支援を得ることを可能にするのに、および/または前記埋め込み式のパルス発生装置と通信するセンサを作動させるのに十分な時間間隔が存在する、請求項11記載のシステム。
【請求項１７】
前記タイトレーション再開のさらなる指示の受信の前に、前記患者が医療提供者からの支援を得ることを可能にするのに、および/または前記埋め込み式のパルス発生装置と通信するセンサを作動させるのに十分な時間間隔が存在する、請求項13記載のシステム。
【請求項１８】
前記タイトレーション再開のさらなる指示の受信の前に、前記患者が医療提供者からの支援を得ることを可能にするのに、および/または前記埋め込み式のパルス発生装置と通信するセンサを作動させるのに十分な時間間隔が存在する、請求項15記載のシステム。
【請求項１９】
前記予め定められたタイトレーションホールド点が、タイトレーションシーケンスの開始からの経過時間、振幅の変化の大きさ、振幅値、パルス幅の変化の大きさ、またはパルス幅値のうちの少なくとも1つである、請求項11記載のシステム。
【請求項２０】
前記予め定められたタイトレーションホールド点が、タイトレーションの積極性プロファイルに対応し、前記タイトレーションの積極性プロファイルは、より積極的なレベルと、より消極的なレベルとを有し、
より積極的なレベルは、より消極的なレベルと比べて、
前記第1組のパラメータから前記第2組のパラメータへの移行に関する時間間隔がより短いこと、
目標強度がより大きいこと、または
前記第1の値と前記第2の値との間の増分値がより大きいこと
のうちの少なくとも1つによって定められる、
請求項11記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2016年6月13日に出願された米国特許出願第15/181,177号の優先権および恩典を主張する。
【０００２】
本開示は、広くには、神経刺激に関し、より具体的には、刺激のタイトレーションを管理するための改善されたシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性心不全（CHF）および他の形態の慢性心機能不全（CCD）は、未処置のまま放置すると心臓不整脈を引き起こし、心機能を次第に悪化させ、最終的には患者の死につながりかねない交感神経系および副交感神経系の自律神経の失調に関係し得る。CHFは、病理学的には、高い神経興奮状態を特徴とし、迷走神経の活動の低下による動脈および心肺の圧反射機能の低下として生理学的に表れる。
【０００４】
CHFは、交感神経副腎（交感神経）神経系およびレニン-アンギオテンシン-アルドステロンホルモン系の代償性活性化を引き起こし、これは、初期には心拍出機能の補償に役立つが、時が経つにつれて、進行性の左心室機能障害および有害な心臓リモデリングを促進する。CHFを患う患者は、とりわけ根底にある病的状態が冠動脈疾患、心筋症、僧帽弁逸脱、または他の弁膜心疾患の一形態である場合に、心房細動（AF）、心室頻脈（心室頻拍（VT）および心室細動（VF））、および心房粗動など、頻脈性不整脈のリスクが高い。さらに、交感神経副腎の活性化は、すでに高い心拍をさらに悪化させる可能性がある心臓の内部、表面、または周囲の交感神経線維のニューロン作用ならびにエピネフリン（アドレナリン）の放出によって、頻脈性不整脈のリスクおよび重症度を大いに高める。
【０００５】
CCD全般に対処する看護の標準は、発展を続けている。例えば、根底にある心臓自律神経系の失調および調節障害に直接的に対処する神経構造の電気刺激を使用する新たな治療の手法が提案されている。一形態においては、頸部迷走神経の制御された刺激が、心血管調節機能を有益に調節する。迷走神経刺激（VNS）が、薬物不応性のてんかんおよびうつ病の臨床治療に使用されており、より最近では、CHFなどの心臓病の治療処置として提案されている。
【０００６】
VNS療法は、一般に、神経刺激装置の埋め込みを必要とするが、これは、神経刺激装置を作動させることが可能になり、患者がVNS療法を受け始めることができるようになる前に、数週間の回復を必要とする外科的処置である。回復および神経刺激装置の作動の後でさえも、患者の重大な苦痛および他の望ましくない副作用を引き起こすことがないように、治療用のVNSの全量が、直ちに患者へと与えられるわけではない。代わりに、患者がVNS療法に慣れることができるように、医師の管理下で或る期間を通じて強度が徐々に強められ、VNS療法の強度の順次の増大の間の時間が新たな強度に慣れるために患者に与えられるタイトレーションプロセスが利用される。刺激が各々の新たな強度レベルにおいて慢性的に加えられるにつれて、患者の許容しきい値または許容ゾーン境界が次第に広がり、後のタイトレーションセッションにおいて強度を増すことが可能になる。タイトレーションプロセスは、強度の増大が通常は医師または他の医療提供者によって実行され、したがってタイトレーションプロセスの各段階を行うために、患者が提供者のオフィスを訪れてタイトレーションの調整を実行してもらう必要があるため、実際にはかなりの時間を要する可能性がある。提供者のオフィスにおけるスケジュールの競合により、タイトレーションセッションの間の時間が延び、結果として全体としてのタイトレーションプロセスが長期化する可能性があるが、そのようなタイトレーションプロセスの間は、VNSを必要とする患者がVNSを完全な治療の強度では受けていない。
【０００７】
てんかんの治療のためにVNS療法を受ける患者において、6〜12ヵ月などの長期間にわたって続くタイトレーションプロセスは、患者の健康状態が典型的にはそのような期間では悪化しないと考えられるため、或る程度は許容できるかもしれない。しかしながら、CHFなどの他の健康状態ゆえに治療中の患者においては、処置されずに放置されると、患者の状態が急速に悪化する可能性がある。結果として、CHFなどの時間的に厳しい病状の患者を処置する場合には、VNSタイトレーションプロセスを完了させることに、きわめて高い緊急性が存在する。
【０００８】
したがって、慢性の心機能障害および他の病状を治療するための神経刺激療法のタイトレーションを、タイトレーションまたはVNS療法自体によって引き起こされる副作用および関連の苦痛を最小にしつつ効率的に行うための手法について、ニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
概要
患者に神経刺激療法をもたらすためのシステムおよび方法が提供される。タイトレーションプロセスが、刺激強度を所望の治療レベルへと徐々に増加させるために使用される。このタイトレーションプロセスは、治療に望ましいレベルでの刺激の提供を開始させるべくタイトレーションを完了させるために必要な時間を最小にすることができる。
【００１０】
一態様は、神経刺激のタイトレーションを実施する方法に関する。この方法は、埋め込み式のパルス発生装置から患者へともたらされる神経刺激信号のタイトレーションを含むことができ、神経刺激信号は、第1組のパラメータに従ってもたらされ、次いで第2組のパラメータに従ってもたらされる。第1組のパラメータは、出力電流、周波数、パルス幅、および/またはデューティサイクルについての第1の値を有することができ、第2組のパラメータは、出力電流、周波数、パルス幅、および/またはデューティサイクルについての第2の値を有することができ、第2の値は、第1の値よりも大きさが大きくてよい。この方法は、予め定められたタイトレーションホールド点かまたは神経刺激信号に応答して患者が被る副作用の表れかに関するホールドインジケータを受信することを含む。タイトレーションにおける中間ホールドを、第2のパラメータ組の神経調節信号の継続である前記予め定められたタイトレーションホールド点に関する中間ホールド、および前記第1組のパラメータに一致する神経調節信号への復帰である前記副作用の表れに関する中間ホールドによって、開始させることができる。タイトレーション再開の指示の受信により、中間ホールドを終わらせることができる。この方法は、その後の第2または第3組のパラメータに一致する神経刺激信号の供給と、その後の第3または第4のそれぞれの組のパラメータへの神経刺激信号の変更とによって継続でき、第3または第4組のパラメータは、出力電流、周波数、パルス幅、および/またはデューティサイクルについて、第2の値と比較してより大きな大きさを有する。この方法は、前記予め定められたタイトレーションホールド点に関するおよび/またはさらなる副作用のさらなる表れに関するさらなるホールドインジケータの受信によって続くことができ、さらなるホールドインジケータは、これまでの神経刺激信号の提供を継続する前記予め定められたタイトレーションホールド点に関するさらなる中間ホールドの開始をもたらすことができ、神経調節信号を第2または第3組のパラメータへと戻す前記さらなる副作用の表れに関するさらなる中間ホールドの開始をもたらすことができ、前記さらなる中間ホールドは、タイトレーション再開のさらなる指示の受信にて終わる。
【００１１】
別の態様は、神経刺激システムに関する。このシステムは、神経刺激信号を患者へともたらすことができる神経刺激システムを含むことができ、神経刺激システムは、神経刺激信号のタイトレーションを管理するタイトレーションプロトコルに従って神経刺激信号を生成する埋め込み式のパルス発生装置と、神経刺激信号を患者へともたらすように構成された電極と、電極を埋め込み式のパルス発生装置に結合させるリードとを有する。プロセッサは、第1組のパラメータに一致する神経刺激信号をもたらすことと、次いで神経刺激信号を第2組のパラメータに一致するように変更することとを埋め込み式のパルス発生装置に行わせる制御信号を発することにより、タイトレーションプロセスを実施するように構成することができる。第1および第2組のパラメータは、出力電流、周波数、パルス幅、および/またはデューティサイクルについての第1および第2の値を有することができ、第2の値は、第1の値よりも大きさが大きくてよい。タイトレーションプロトコルの実施は、予め定められたタイトレーションホールド点に関するおよび/または副作用の表れに関するホールドインジケータの受信によって続くことができ、ホールドインジケータは、これまでの神経刺激信号を継続する前記予め定められたタイトレーションホールド点に関する中間ホールドの開始をもたらし、第1組のパラメータに一致する神経調節信号へと戻る前記副作用の表れに関する中間ホールドの開始をもたらし、前記中間ホールドは、タイトレーション再開の指示の受信にて終わる。タイトレーションプロトコルの実施は、タイトレーション再開の指示の受信に続く第2組または第3組のパラメータに一致する神経刺激信号の提供と、第3組または第4組のパラメータに一致させるための神経刺激信号の変更とを促すさらなる制御信号によって続くことができ、第3または第4組のパラメータは、それぞれ第2または第3組よりも大きさが大きい値を有する。プロセッサは、前記予め定められたタイトレーションホールド点に関するおよび/または副作用の表れに関するさらなるホールドインジケータを受信し、これまでの神経刺激信号の継続である前記予め定められたタイトレーションホールド点に関するさらなる中間ホールドを開始させることができ、第2または第3組のパラメータに一致する神経調節信号への復帰である前記さらなる副作用の表れに関するさらなる中間ホールドを開始させることができ、前記さらなる中間ホールドは、タイトレーション再開のさらなる指示の受信にて終わる。
【００１２】
上述の方法およびシステムのさらなる変種においては、タイトレーション再開の指示の受信の前に、患者が医療提供者からの支援を得ることを可能にするのに、および/または埋め込み式のパルス発生装置と通信するセンサを作動させるのに十分な時間間隔が存在できる。さらなる変種において、前記予め定められたタイトレーションホールド点は、タイトレーションシーケンスの開始からの経過時間、振幅の変化の大きさ、振幅値、パルス幅の変化の大きさ、および/またはパルス幅値である。またさらなる変種において、前記予め定められたタイトレーションホールド点は、より積極的なレベルと、より消極的なレベルとを有するタイトレーションの積極性プロファイルに対応し、より積極的なレベルは、（より消極的なレベルと比べて）パラメータ変更の間の時間間隔がより短いこと、目標強度がより大きいこと、および/またはパラメータ変更の間の増分値がより大きいことによって定められる。
【００１３】
以上の概要は、あくまでも例示にすぎず、決して限定を意図していない。上述の例示の局面、態様、および特徴に加えて、さらなる局面、態様、および特徴が、図面および以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本開示のさらなる特徴、特性、および利点が、添付の図面を参照して行われる本開示の態様の以下の詳細な説明から、当業者にとって明らかになるであろう。添付の図面において、類似の参照符号は、類似の要素を指している。
【００１５】
【図１】一態様による男性患者における埋め込み式の迷走神経刺激装置の配置を一例として示している正面からの身体構造図である。
【図２】図2Aおよび図2Bは、例示的な態様による図1の埋め込み式の神経刺激装置および刺激療法用リードをそれぞれ示す図である。
【図３】例示的な態様による図1の埋め込み式の神経刺激装置と共に使用するための外部のプログラマを示す図である。
【図４】例示的な態様によるインサイチューの迷走神経上の適所に配置された図2の刺激療法用リード上に設けられた電極を示す図である。
【図５】例示的な態様による迷走神経刺激療法をもたらすための方法のフロー図である。
【図６Ａ】例示的な態様によるタイトレーションプロセスのフロー図である。
【図６Ｂ】例示的な態様によるタイトレーションプロセスのフロー図である。
【図７】図7Aおよび図7Bは、例示的な態様による神経刺激システムのブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
次に、本開示の種々の局面を特定の実施例および態様に関して説明するが、これらの実施例および態様は、例示を意図しており、本開示を限定しようとするものではない。本開示における何物も、開示される態様の特定の特徴または特性が必須であることを意味するものではない。保護の範囲は、本明細書に添付の特許請求の範囲によって定められ、本明細書において記載のいずれの特定の態様によっても定められるものではない。例示的な態様を詳細に説明する図面に目を向ける前に、本出願が、本明細書に記載され、あるいは図面に示される詳細または方法に限定されないことを、理解されたい。また、用語は、あくまでも説明を目的とするものにすぎず、それらの用語を限定として見なすべきではないことを、理解すべきである。
【００１７】
CHFおよび他の心血管疾患は、心臓血管系の自律性調節の乱れを引き起こし、交感神経の中央アウトフローを増加させ、副交感神経の中央アウトフローを減少させる。これらの変化は、神経心臓軸に沿った慢性交感神経過反応から生じる基礎心拍数の上昇を伴う。
【００１８】
迷走神経は、交感神経線維および副交感神経線維の両方ならびに求心性線維および遠心性線維の両方を含む多様な神経幹である。これらの線維は、さまざまな直径および髄鞘形成を有し、したがって、さまざまな活性化しきい値を有する。これは、強度が増大するときに段階的な応答をもたらす。低強度の刺激は、徐々に大きくなる頻脈をもたらし、これが、強度がさらに大きくなるにつれて減少し、徐々に大きくなる徐脈応答に置き換わる。自律神経系の変動を標的とする末梢神経刺激療法が、一部の患者において臨床転帰を改善することが示されている。具体的には、自律調節療法は、頸部迷走神経を含む神経線維における遠心性および求心性の活動電位の同時の発生および伝播をもたらす。この療法は、自律神経系の髄質反射調節成分および心血管系反射調節成分の両方に関与することによって、自律平衡を直接的に改善する。頸部迷走神経の刺激により、活動電位が刺激部位から2つの方向へと伝播し、すなわち心臓に向かって遠心に伝播し、脳に向かって求心に伝播する。遠心の活動電位が、内在の心臓神経系ならびに心臓および他の器官系に影響を及ぼす一方で、求心の活動電位は、神経系の中心的要素に影響を及ぼす。
【００１９】
薬物不応性のてんかんおよびうつ病を治療するために使用される迷走神経刺激装置などの埋め込み式の迷走神経刺激装置を、治療用の双方向の迷走神経刺激による慢性心機能不全（CCD）の管理における使用に適合させることができる。図1は、例示的な態様による男性患者10における埋め込み式の医療装置（例えば、図1に示されるとおりの迷走神経刺激（VNS）システム11）の配置を一例として示している正面からの身体構造図である。刺激システム11を介してもたらされるVNSは、いくつかの作用機構のもとで働く。これらの機構は、ノルエピネフリンの放出およびアドレナリン受容体の活性化を阻害することによって、副交感神経のアウトフローを増加させ、交感神経作用を抑えることを含む。さらに重要なことに、VNSは、内因性神経伝達物質であるアセチルコリンおよび他のペプチド性物質のシナプス間隙への放出を誘発し、これは、いくつかの有益な抗不整脈作用、抗アポトーシス作用、および抗炎症作用、ならびに中枢神経系のレベルにおける有益な効果を有する。
【００２０】
埋め込み式の迷走神経刺激システム11は、埋め込み式の神経刺激装置またはパルス発生装置12と、刺激用神経電極アセンブリ125とを備える。神経刺激装置またはパルス発生装置は、電圧刺激装置であってよく、あるいは、より好ましくは電流刺激装置であってよい。少なくとも電極対を備える刺激用神経電極アセンブリ125は、絶縁された導電リードアセンブリ13の遠位端および電極14に導通可能に接続される。電極14は、例えば、らせん電極、プローブ電極、カフ電極、ならびに他の種類の電極など、さまざまな形態で設けることが可能である。
【００２１】
埋め込み式の迷走神経刺激システム11は、埋め込み後に、図3に示され、以下でさらに詳細に説明するプログラマ40などの外部のプログラマによって、間接的にアクセス可能である。医療専門家は、プログラマ40を使用して、患者10への埋め込み後に神経刺激装置12をチェックおよびプログラムし、刺激タイトレーションプロセスにおいて刺激パラメータを調整することができる。いくつかの態様においては、外部の磁石が基本的な制御を提供することができる。例えば、電磁コントローラによって、患者10または医療専門家は、埋め込まれた神経刺激装置12とやり取りをして、治療の提供および休止についてより良好な制御を行使することができる。さらなる例として、外部のプログラマは、例えば無線RF伝送などの他の有線または無線の通信方法を介して神経刺激システム11と通信することができる。全体として、埋め込み式の迷走神経刺激システム11および1つまたは複数の外部の構成要素が、VNS治療提供システムを形成する。
【００２２】
神経刺激装置12は、典型的には、刺激されるべき迷走神経15,16と同じ側（同側）に位置する患者の右または左の胸部領域に埋め込まれるが、反対側および両側などの他の神経刺激装置-迷走神経の構成も可能である。迷走神経は、典型的には、図1に見られるように、脳幹から患者の左側および右側のそれぞれを下方へと延びる2つの枝を備える。電極14は、一般に、鎖骨19a、19bと乳様突起との間のほぼ中ほどにおいて迷走神経15,16上に埋め込まれる。電極を、左側または右側のいずれかに埋め込むことができる。リードアセンブリ13および電極14は、最初に頸動脈鞘および迷走神経15,16の選択された枝を、患者の頸部18の同側の（脊柱の長軸に垂直な）側頸部の切開によって露出させることによって埋め込まれる。次いで、らせん電極14が、露出した神経鞘上に配置され、固定される。皮下トンネルが、神経刺激装置12およびらせん電極14のそれぞれの埋め込み部位の間に形成され、リードアセンブリ13が、皮下トンネルを通って神経刺激装置12へと導かれ、しっかりと接続される。
【００２３】
一態様において、神経刺激は、心周期とは独立した低レベルの維持用量としてもたらされる。刺激システム11は、左迷走神経15または右迷走神経16のいずれかを双方向に刺激する。しかしながら、複数の電極14および複数のリード13を利用して、同時の刺激、交互の刺激、または他のさまざまな組み合わせでの刺激が可能であると考えられる。刺激は、保存された刺激パラメータおよびタイミングサイクルによってパラメータ的に定義される連続的に循環する間欠的および周期的な電気刺激の多様な印加によることができる。迷走交感神経複合体における交感神経および副交感神経の両方の神経線維が刺激される。一般に、頸部迷走神経刺激は、刺激の部位からの活動電位の双方向への伝播をもたらす。頸部迷走神経を含む神経線維における活動電位の求心性および遠心性の両方の方向への双方向伝播の適用は、心臓の自律平衡を改善する。求心性の活動電位は、疑核、孤束核、および背側運動核の髄質内の副交感神経系の起始部に向かって伝播すると共に、脊髄の中間外側細胞柱内の交感神経系の起始部に向かって伝播する。遠心性の活動電位は、心臓17に向かって伝播し、心臓の内在の神経系の構成要素を活性化させる。左または右の迷走神経15、16のいずれかを、刺激システム11によって刺激することができる。右の迷走神経16は、同じ刺激周波数およびパルス幅において、心拍数の効果に関して左の迷走神経15よりも多少（約30％）低い刺激しきい値を有する。
【００２４】
VNS療法は、神経刺激装置12、リードアセンブリ13、および電極14を含む3つの埋め込まれた構成要素を介して患者の迷走神経15,16へと自律的にもたらされる。図2Aおよび図2Bは、それぞれ図1の埋め込み式の神経刺激装置12および刺激リードアセンブリ13を示す図である。一態様において、神経刺激装置12は、テキサス州ヒューストンのCyberonics, Inc.によって製造および販売されているVNS Therapy Demipulse Model 103またはAspireSR Model 106パルス発生装置からの改作であってよいが、他の製造者および種類の埋め込み式の神経刺激装置も使用可能である。刺激リードアセンブリ13および電極14は、一般に、組み合わされたアセンブリとして製造され、例えばらせん電極の内径に基づく3つのサイズでやはりCyberonics, Inc.によって製造および販売されているModel 302リード、PerenniaDURA Model 303リード、またはPerenniaFLEX Model 304リードからの改作であってよいが、他の製造者および種類の単一ピンレセプタクル適合治療用リードおよび電極も使用可能である。
【００２５】
最初に図2Aを参照すると、システム20は、多様な迷走神経刺激を提供するように構成することができる。維持モードにおいて、神経刺激装置12は、VNSの連続的に循環する間欠的および周期的なオン-オフサイクルを提供するようにパラメータによってプログラムされる。そのような提供は、内在する神経に求心性および遠心性の両方で双方向に伝播する活動電位を生じさせる。
【００２６】
神経刺激装置12は、迷走神経15,16内を求心性および遠心性の両方に伝播する活動電位を生じさせることによって自律調節機能を改善するように調整された電気パルス発生装置を含む。神経刺激装置12は、チタンなどの生体適合性材料で構成された密封ハウジング21に収められている。ハウジング21は、リチウム一フッ化炭素一次電池または充電式の二次電池などの電池23によって動作する電子回路22を収容する。電子回路22は、保存された刺激パラメータおよびタイミングサイクルに従って制御プログラムを実行するマイクロプロセッサコントローラと、システム電力を調節する電圧レギュレータと、刺激パラメータを保存した記録可能メモリ29を含んでおり、全体としてのパルス発生装置の機能を制御し、外部のプログラマまたは他の外部のソースからのプログラミング命令を受信および実行し、テレメトリ情報を収集および保存し、感覚入力を処理し、計画および感覚に基づく治療出力を制御する論理および制御回路と、無線周波数信号を使用して外部のプログラマと遠隔通信するトランシーバと、プログラミング指令を受信し、テレメトリ情報を外部のプログラマへと送信するアンテナと、外部のプログラマ、単純な患者磁石、または電磁コントローラを用いた神経刺激装置12の動作への遠隔アクセスを提供するリードスイッチ30とを含む相補型金属酸化膜半導体集積回路を使用して実現することができる。記録可能メモリ29は、刺激パラメータおよびタイミングサイクルを保存することができる揮発性（ダイナミック）および不揮発性/永続性（スタティック）の形態のメモリを含むことができる。他の電子回路および構成要素も可能である。
【００２７】
神経刺激装置12は、リードアセンブリ13の確実な受け入れおよび接続のためのヘッダ24を含む。一態様において、ヘッダ24は、リードアセンブリ13のための単一のピンを受け入れることができるレセプタクル25を囲むが、2つ以上のレセプタクルを対応する電子回路22と共に設けることも可能である。ヘッダ24は、リードコネクタブロック（図示せず）と、止めねじと、リードリングに電気的につながって電気回路を完成させるばねコンタクト（図示せず）とを内部に含むことができる。
【００２８】
いくつかの態様において、ハウジング21は、患者の感知した心拍数を感覚入力として受信する、論理および制御回路と電気的にやり取りする心拍センサ31をさらに収容することができる。心拍センサ31は、ECG型電極を用いて心拍数を監視する。電極によって、心室脱分極を検出することによって患者の心拍を感知することができる。さらなる態様においては、複数の電極を使用し、例えばP波、QRS群、およびT波の検出などの心臓の生理学的な尺度に関する信号処理を行うことができる電極対の間の電圧差を感知することができる。心拍センサ31は、感知した心拍数を、不整脈、特にはVTの発症または存在を判断するために使用することができ、および/または患者の心拍数の時間変化または加えられた刺激信号に応答した変化を監視および記録するために使用することができる感覚入力として、制御および論理回路へと提供することができる。
【００２９】
次に図2Bを参照すると、リードアセンブリ13は、神経刺激装置12からの電気信号を、電極14を介して迷走神経15,16へともたらす。近位端において、リードアセンブリ13は、絶縁された電気リード本体を、金属コネクタリングを有する金属コネクタピン28に移行させるリードコネクタ27を有する。埋め込みの際に、コネクタピン28は、レセプタクル25を通ってヘッダ24へと案内され、止めねじ（図示せず）を使用して所定の位置にしっかりと固定され、リードアセンブリ13の一方の電極を神経刺激装置12に電気的に結合させる一方で、ばねコンタクト（図示せず）が他方の電極に接続されたリングに電気的に接触する。遠位端において、リードアセンブリ13は、（図4を参照して以下でさらに説明するように）1対のアノードおよびカソード電極62へと分岐する電極14を終端とする。一態様において、リードコネクタ27は、シリコーンを使用して製造され、コネクタピン28およびリングは、ステンレス鋼で製作されるが、他の適切な材料も使用可能である。絶縁リード本体13は、シリコーンで絶縁された合金導体材料を利用する。
【００３０】
いくつかの態様において、電極14は、らせん状であり、頸部迷走神経から上心臓枝および下心臓枝が分離する場所の下方の位置において頸部迷走神経15,16の周囲に配置される。別の態様においては、らせん電極を、上心臓枝および下心臓枝の一方または両方が頸部迷走神経から分離する場所の上方の位置に配置することができる。一態様において、らせん電極14は、らせん電極14の端部を患者の頭部の方に向けて、患者の迷走神経の周囲に配置される。別の態様において、らせん電極14は、らせん電極14の端部を患者の心臓17の方に向けて、患者の迷走神経15、16の周囲に配置される。遠位端において、絶縁された電気リード本体13は、1対の電極へと接続された1対のリード本体へと分岐している。電極の極性を、近位側のアノードおよび遠位側のカソード、あるいは近位側のカソードおよび遠位側のアノードへと構成することができる。
【００３１】
神経刺激装置12を、埋め込みの前および治療期間の全体を通して、適切な動作の確認、記録されたデータのダウンロード、問題の診断、および動作パラメータのプログラミングのために、外部のプログラマおよびプログラミングワンド（図3に示す）を含む医療提供者による操作が可能な制御システムによって呼び出すことができる。図3は、図1の埋め込み式の神経刺激装置12と共に使用するための外部のプログラマ40を示す図である。外部のプログラマ40は、医療提供者による操作が可能なプログラミングコンピュータ41と、プログラミングワンド42とを含む。一般に、外部のプログラマの使用が医療提供者に限定される一方で、より制限された手動制御が、「磁石モード」を通じて患者に提供される。
【００３２】
一態様において、外部のプログラマ40は、神経刺激装置12を呼び出すように特に設計されたアプリケーションソフトウェア45を実行する。プログラミングコンピュータ41は、有線または無線のデータ接続を介してプログラミングワンド42とやり取りをする。プログラミングワンド42を、Cyberonics, Inc.によって製造および販売されているModel 201 Programming Wandから改作することができ、アプリケーションソフトウェア45を、Cyberonics, Inc.によってライセンスされたModel 250 Programming Softwareスイートから改作することができる。外部のプログラマ40、プログラミングワンド42、およびアプリケーションソフトウェア45について、他の構成および組み合わせも可能である。
【００３３】
プログラミングコンピュータ41は、汎用のプログラマブルコンピュータを使用して実現可能であり、パーソナルコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ウルトラブックコンピュータ、ネットブックコンピュータ、ハンドヘルドコンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン、または他の形態の計算装置であってよい。プログラミングコンピュータ41は、例えば、中央処理装置、揮発性および永続性メモリ、タッチセンシティブディスプレイ、制御ボタン、周辺入出力ポート、およびネットワークインターフェースなど、このような装置に従来から存在する構成要素によって機能する。コンピュータ41は、プログラムされたコンピュータハードウェアによって一連のプロセスあるいは方法のモジュールまたは工程としてのプログラムコードとして実行されるアプリケーションソフトウェア45の制御下で動作する。コンピュータハードウェア、ファームウェア、およびソフトウェアの他の組み合わせまたは構成も可能である。
【００３４】
動作に関し、プログラミングコンピュータ41が、プログラミングワンド42を使用して無線テレメトリを介して神経刺激装置12に接続されたときに、医療提供者は、神経刺激装置12を遠隔にて呼び出して、保存された刺激パラメータを変更するためにプログラミングコンピュータ41を使用することができる。プログラミングワンド42は、プログラミングコンピュータが受け付けるデジタルデータおよびプログラミングコンピュータから出力されるデジタルデータと、神経刺激装置12との通信に必要な無線周波数信号フォーマットとの間のデータ変換を提供する。他の態様において、プログラミングコンピュータは、無線RF伝送などの他の無線通信方法を使用して、埋め込まれた神経刺激装置12と通信することができる。さらに、プログラミングコンピュータ41を、患者センサ（例えば、埋め込み式または外部型）から受信した生理学的信号などの入力を受信するように構成することができる。これらのセンサを、例えば体温、脈拍数、呼吸数、血圧などの生命兆候など、1つまたは複数の生理学的信号を監視するように構成することができる。これらのセンサを、プログラミングコンピュータ41に直接結合させることができ、あるいはセンサ入力を受け取り、プログラミングコンピュータ41に入力を伝達する他の機器またはコンピューティングデバイスに結合させることができる。プログラミングコンピュータ41は、いくつかの態様による刺激の提供を達成するために、生理学的信号を監視し、記録し、および/または生理学的信号に応答することができる。
【００３５】
医療提供者は、一式の入力制御部43と、進行を監視し、ダウンロードされたテレメトリおよび記録された生理機能を眺め、プログラム可能な刺激パラメータを検討および変更するためタッチセンサ型であってよい視覚表示部44とを含むユーザインターフェースを介して、プログラミングコンピュータ41を操作する。テレメトリは、患者識別子、埋め込み日、モデル番号、シリアル番号、磁石作動、総オン時間、総動作時間、製造日、ならびに装置設定および刺激統計値を提供する装置履歴についてのレポートや、患者識別子、モデル識別子、シリアル番号、ファームウェアビルド番号、埋め込み日、通信ステータス、出力電流ステータス、測定された供給電流、リードインピーダンス、およびバッテリステータスを含む装置診断についてのレポートを含むことができる。他の種類のテレメトリまたはテレメトリレポートも可能である。
【００３６】
呼び出しの際に、プログラミングワンド42は、ハンドル46によって保持され、プログラミングワンド42の底面47が、埋め込まれた神経刺激装置12の位置にかざされる状態で患者の胸部に配置される。一式のインジケータライト49は、ワンドの適切な配置を支援することができ、一式の入力制御部48は、プログラミングワンド42を直接的に操作すること（プログラミングコンピュータ41を介した制御入力へと物理的なワンドの操作を不器用に協調させることを医療提供者に要求するのではなく）を可能にする。プログラミング指令の送信およびテレメトリ情報の受信は、無線周波数信号のやり取りを通じて無線で行われる。他のプログラミングコンピュータおよびプログラミングワンドの操作も可能である。
【００３７】
図4は、インサイチュー50において迷走神経15,16上に配置された図2の刺激リードアセンブリ13上に設けられたらせん電極14を示す図である。埋め込みの特定のやり方および方向に関して説明しているが、具体的な外科手法および埋め込み場所の選択の詳細は、医師の裁量および患者の身体構造に応じて、さまざまであってよい。
【００３８】
一態様においては、らせん電極14を、らせん電極14の端部を患者の頭部の方に向けて、患者の迷走神経61上に配置することができる。遠位端において、絶縁された電気リード本体13は、1対の電極51、52へと接続された1対のリード本体57、58へと分岐している。電極51、52の極性を、近位側のアノードおよび遠位側のカソード、あるいは近位側のカソードおよび遠位側のアノードへと構成することができる。さらに、アンカーテザー53が、リード本体57,58を覆い、あるいはリード本体57,58に関連して固定され、埋め込み後の迷走神経61上のらせん電極の位置を維持する。一態様においては、電極51,52の導体が、白金およびイリジウム合金を用いて製造される一方で、電極51,52およびアンカーテザー53のらせん状材料は、シリコーンエラストマである。
【００３９】
手術の際に、電極51,52およびアンカーテザー53は、外科医がそれぞれのらせんを広げるうえで助けとなるポリエステルまたは他の適切な材料で作られた1対の縫合糸54,55,56の助けをそれぞれ借りて、患者の頭部に近い迷走神経61の周囲に巻き付けられる。電極51,52のリード本体57,58は、患者の頭部に対して末梢側に向けられ、互いに平行かつ迷走神経61に平行に並べられる。絶縁された電気リード本体13を例えばらせん電極14に平行に並べ、複数のタイダウン59a,59bによって隣接する筋膜に取り付けることで、歪み緩和用の曲げ部60を遠位端に形成することができる。
【００４０】
神経刺激装置12は、電子回路22の制御下でVNSをもたらす。保存された刺激パラメータは、プログラム可能である。各々の刺激パラメータを、患者10のための最適な刺激を保証するよう、治療の刺激および抑制のサイクルの特性を定めるために、独立してプログラムすることができる。プログラム可能な刺激パラメータとして、出力電流、信号周波数、パルス幅、信号オン時間、信号オフ時間、磁石起動（「磁石モード」によって特にトリガされるVNSの場合）、およびリセットパラメータが挙げられる。他のプログラム可能なパラメータも可能である。さらに、予め選択された刺激パラメータのセットまたは「プロファイル」を、外部のプログラマによって医師へと提供し、神経刺激装置12へのプログラムに先立って患者の生理学的要件に合わせて微調整することができる。
【００４１】
治療において、VNSを、ファームウェアに実装されかつマイクロプロセッサコントローラによって実行される保存された刺激パラメータおよびタイミングサイクルによって神経刺激装置12内に予め指定されたシステム出力挙動である治療用量の多様な組としてもたらすことができる。治療用量は、パルス振幅が0mAより大きい期間（「治療オン」）およびパルス振幅が0mAである期間（「治療オフ」）における電気刺激の連続的に循環する間欠的および周期的なサイクルを含む維持用量を含む。
【００４２】
神経刺激装置12は、一体型の心拍センサの有無にかかわらず動作することができる。さらに、一体型のリードレス心拍モニタが利用可能である場合、神経刺激装置12は、自律的な心血管の駆動評価および自動制御によるタイトレーションを提供することができる。最後に、神経刺激装置12を、覚醒時の自然の24時間周期の交感神経サージに対抗し、睡眠中または睡眠に付随する心不整脈、特に睡眠時無呼吸の発作のリスクを管理するために使用することができる。
【００４３】
いくつかの種類の埋め込み式の医療装置が、電流を刺激媒体として使用する治療を提供する。そのようなシステムが、迷走神経などの特定の臓器または身体構造を刺激する場合、電気刺激の治療レベルは、通常は、タイトレーションとして知られるプロセスを経なければ、患者によって十分には許容されない。タイトレーションは、刺激療法を中断する可能性のある副作用を最小限に抑えつつ、治療的有用性を達成または改善する高いレベルで患者へと刺激電流をもたらすために、埋め込まれた装置によって使用される刺激パラメータを徐々に増加させる体系的な方法またはプロセスである。タイトレーションは、通常は、患者を患者にとって許容可能な初期刺激レベル（すなわち、初期許容しきい値未満）にすること、患者が継続的にもたらされる初期刺激レベルに適応するための、および患者のより高い許容しきい値を定めるための期間を待つこと、次いで初期刺激レベルを、一部の患者においては初期許容しきい値を上回るより高い刺激レベルへと高めること、などを含む。このプロセスは、待機期間にわたってもたらされる刺激の提供から、刺激提供の次のシーケンスおよび次の待機期間を定める刺激レベルの増大へと進行するシーケンスにて繰り返される。
【００４４】
図5が、例示的な態様による迷走神経刺激療法をもたらすための方法を示すフロー図である。タイトレーションプロセス400は、刺激強度を所望の治療レベルまたは維持用量レベルへと徐々に増加させるために使用される。患者が刺激信号に十分に適応する前に刺激強度があまりにも速く高められた場合、患者は、例えば咳、嗄声、喉の炎症、または呼気反射などの望ましくない副作用を被る可能性がある。タイトレーションプロセスは、許容可能なレベル内で刺激強度を徐々に増加させ、強度の各々の増加に患者が適応することを許す期間にわたってその強度を維持することで、後の強度の増加を受け入れるように患者の副作用の許容ゾーン境界を次第に大きくする。タイトレーションプロセスは、適切な適応が達成されるまで続けられる。態様において、タイトレーションプロセスは、自動化され、対象または医療提供者による刺激強度の手動調整を必要とせずに、埋め込まれた装置によって実行される。以下でさらに詳しく説明するように、適切な適応は、許容可能な副作用レベル、目標強度レベル、および目標生理学的応答のうちの1つまたは複数を含む複合しきい値である。いくつかの態様において、適切な適応は、3つの目的、すなわち許容可能な副作用レベル、目標強度レベル、および目標生理学的応答をすべて含む。
【００４５】
いくつかの態様において、タイトレーションプロセスは、自動化および医師の入力の組み合わせである。以下でさらに詳しく説明するように、医師は、中間ホールドを用いることで、自動化されたタイトレーションを特定のしきい値（例えば、特定の日数または週数、特定の刺激パラメータ値、など）において停止させ、患者を評価し、その後に自動化されたタイトレーションを再開することができる。医師は、自動化されたタイトレーションプロセスが或るシーケンスから次のシーケンスへとどのように進行しているかを調べるために、グラフィカルなタイトレーション履歴を受け取ることができる。グラフィカルなタイトレーション履歴は、マーカーを含むことができる。マーカーは、隣接するシーケンスの間で目標パラメータに到達したときなどに、中間ホールドを表すことができる。医師が自動タイトレーションを再開した後に、自動化されたタイトレーションの次のシーケンスは、次の中間ホールドに達するまで進行することができる。
【００４６】
上述したように、とりわけ患者がCHFなどの緊急状態に関して治療されている場合に、治療に望ましいレベルでの刺激の提供を開始するために、タイトレーションプロセスの完了に要する時間を最小にすることが望ましいかもしれない。さらに、所望の治療効果の達成に必要な最小レベルで維持用量強度を利用することが望ましい。これにより、神経刺激装置の出力要件および患者の苦痛を低減することができる。
【００４７】
患者の副作用プロファイルは、周波数、パルス幅、およびデューティサイクルなどの他の刺激パラメータよりも、刺激出力電流に対してより敏感であることが観察されている。結果として、刺激出力電流への適応が、タイトレーションプロセスの完了における主たる因子である。他の刺激パラメータが目標レベルよりも低いレベルに維持される場合に、他のパラメータが目標レベルにあるときに生じると考えられる望ましくない副作用を誘発することなく、出力電流をより高いレベルに増加させることができることも観察されている。結果として、他の刺激パラメータ（特には、パルス幅）を低いレベルに維持しながら目標出力電流を増加させると、目標パルス幅で刺激を行いつつ出力電流の増加を試みることによって達成されると考えられるよりも速い適応および短い全体としてのタイトレーション時間をもたらすことができる。
【００４８】
再び図5を参照すると、工程401において、神経刺激装置12、神経刺激リードアセンブリ13、および1対の電極14を含む刺激システム11が、患者に埋め込まれる。工程402において、随意による術後回復期間が患者に与えられ、この時間において、外科的切開の治癒が可能であり、VNS療法は行われない。この期間は、例えば手術後の2週間であってよい。工程403において、刺激療法が、タイトレーションプロセスの開始によって開始される。このタイトレーションプロセスにおいて、VNS療法は、以下でさらに詳しく説明するように、出力電流、パルス幅、信号周波数、およびデューティサイクルを含む刺激パラメータのうちの1つまたは複数を調整することによってタイトレーションされる。タイトレーションプロセスの完了により、工程404においてもたらされる後続の維持用量に使用される刺激強度が決定される。これらの維持用量を、所望の治療結果をもたらすために必要な最小刺激強度をもたらすように選択することができる。
【００４９】
図6Aが、例示的な態様によるタイトレーションプロセス500を示すフロー図である。プロセス500は、タイトレーションパラメータの設定（工程501）、タイトレーションの開始（工程502）、中間ホールドにおけるタイトレーションの停止（工程503）、およびタイトレーションの再開（工程504）を含む。
【００５０】
工程501において、医師は、埋め込み式の迷走神経刺激システム11によって受信されるタイトレーションパラメータを、プログラマ40を介して設定する。いくつかの態様においては、タイトレーションパラメータを、医師によって選択されてよい1つまたは複数のタイトレーションアルゴリズムによって定めることができ、あるいはプログラミングを行う医師が採用することができる好ましいタイトレーションパラメータのリストまたは推奨されるタイトレーションパラメータのリストとして医師に提示することができる。他の態様においては、固定されたアルゴリズム値を有する設定済みのタイトレーションアルゴリズムを医師に提示するのではなく、手動で調整することができるデフォルト値を医師に提示することができる。振幅、パルス幅、周波数、および/またはデューティサイクルに関するタイトレーションパラメータの開始値、目標値、および/または増分値、ならびにタイトレーション工程とタイトレーション工程の間の時間間隔は、調整可能であってよい。時刻および治療の開始までの遅延も、タイトレーションパラメータとしてプログラム可能であってよい。さらに、タイトレーションパラメータは、自動化されたタイトレーションを継続できることを医師が示すまで特定のパラメータを維持する1つまたは複数の中間ホールドを含むことができる。医師は、選択されたパラメータ群についてのみ変更を加えることができるように制限されてもよく、あるいはいくつかのパラメータは、医師によってロックが解除されるまでロック状態にあると見なされてもよい。いくつかの態様において、医師は、多数のタイトレーションパラメータ（例えば、10〜12個のパラメータ）を変更することができる。あるいは、医師にタイトレーションパラメータ値そのものを制御させるのではなく、タイトレーションプロセスのための医師の選択肢を、各々が使用すべき値を決定するためにシステムによって使用される一式の「積極性」の選択肢として提示してもよい。例えば、医師は、詳細なタイトレーションパラメータのプログラミングを必要とせずに、積極的なプロファイル、中間のプロファイル、または軽度のプロファイル（敏感）から、特定の種類の患者に適したプロファイルを選択することが可能であってよい。より多数またはより少数の積極性プロファイルを使用することができ、積極性プロファイルは、患者の全体的な健康状態、刺激療法またはタイトレーションプロセスに対する患者の感受性、あるいは患者の病歴に対応することができる。医師によって選択された積極性プロファイルは、所定の一式のタイトレーションパラメータの選択をもたらすことができる。所定のタイトレーションパラメータは、異なる積極性プロファイルの間で変化してもよく、いくつかのタイトレーションパラメータは、種々の積極性プロファイルの間で一定または類似のままであってもよい。例えば、積極的なプロファイルは、タイトレーションプロセスに関する許容度が高い患者に好適であってよく、（例えば、中間または軽度のプロファイルと比べて）タイトレーション工程とタイトレーション工程の間のより短い時間間隔、より高い強度の目標値、および/またはより大きな増分値を含むことができ、中間または軽度のプロファイルと��べてより迅速に適切な治療レベルを達成することができる。いくつかのパラメータは、より積極的なタイトレーションの進行を促進することができるが、いくつかのパラメータは、他のプロファイルのパラメータと一致してよい（例えば、タイトレーションのホールド）。いくつかの態様においては、各々の積極性プロファイルを、システムによって一式のパラメータまたはパラメータの範囲へとマッピングすることができる。例えば、ユーザが積極的なプロファイルを選択した場合、システムは、このユーザの選択を受信し、1つまたは複数のパラメータ（例えば、振幅、パルス幅、周波数、デューティサイクル、タイトレーション工程とタイトレーション工程の間の間隔、および/または他のパラメータ）の値を第1組の値に設定する。ユーザが中間のプロファイルを選択した場合、システムは、積極的なプロファイルに組み合わせられた組とは異なる第2の所定の値の組または範囲にパラメータの値を設定することができる。いくつかの態様において、医師は、境界値の範囲内でのパラメータの変更に制限される。範囲は、デフォルトパラメータに関する範囲であってよく、あるいは積極性の選択肢に対して個別に設定されてもよい（例えば、積極的なプロファイルについての範囲と中間のプロファイルについての範囲とが異なってよいが、いくつかのパラメータに関して重なり合ってもよい）。医師は、予め設定されたプロファイルのパラメータをカスタマイズすることが可能であってよい。工程502において、医師は、501で定められたタイトレーションパラメータを用いてタイトレーションを開始する。
【００５１】
工程503において、タイトレーションが、タイトレーションホールドにおいて停止される。タイトレーションホールドは、工程501において医師によって設定された中間ホールドであってよい。VNSシステム11は、後述されるプロセス600に従って自動化されたタイトレーションを行うことができる。しかしながら、医師には、タイトレーションアルゴリズムを一時停止させ、医師による手作業での（プログラマに基づく）作動まで待機させる中間点を指定する（プログラマ40を介する）選択肢が与えられる。これらのホールド点は、時間に基づくことができ（例えば、タイトレーションの2、4、6、および/または8週間後）、あるいは刺激に基づくことができる（例えば、刺激振幅が1.0、1.5、2.0、および/または2.5mAに達したとき）。これは、医師が、タイトレーションの続行を決定する前に、診療室において患者を評価することを可能にする。医者は、ひとたび患者を評価すると、プログラマ40によってタイトレーションのホールドを解除する。医師は、臨床評価の最中にパラメータを変更することもできる。
【００５２】
ホールドを、初期の設定の際にタイトレーションプロセスの全体について予め定めることができる。あるいは、医師は、患者を評価するときに新たな中間ホールドを設定する選択肢を有することができる。中間ホールドは、タイトレーションプロセスの全体を通して一貫していてもよい（例えば、2週間毎、0.5mA毎など）。別の態様において、中間ホールドは、少なくとも1つのホールドは異なる（例えば、最初のホールドまで4週間、その後の各ホールドについて2週間など）。別の態様において、中間ホールドは、パラメータ（例えば、振幅およびパルス幅）の組み合わせであってよい。いくつかの態様においては、ホールドを、両方のパラメータが満たされたとき、または1つのパラメータが満たされたときに開始するように設定することができる。別の態様においては、一方のパラメータは、第2のパラメータが達成されるまで、ホールド値を超えることができず一定のままである。いくつかの態様においては、両方のパラメータは、中間ホールド値を両方のパラメータが満たすまで自動化されたタイトレーションに従って進行するが、一方のパラメータは、第2のパラメータが中間ホールド値に達するまでに、中間ホールドを超えることがあってもよい。医師は、所望のとおりの数のホールドを設定する選択肢を有することができる。
【００５３】
中間ホールドと中間ホールドの間の自動化されたタイトレーションにおいて、VNSシステム11は、完全に自動化されていても、部分的に自動化されていてもよい。いくつかの態様において、タイトレーションは、患者または医療提供者からのいかなる介入も必要とせずに実行される。また、この態様は、図6Bに関して説明するように、患者の副作用および非許容を自動的に検出し、副作用しきい値を下回ったままとなるように刺激パラメータを調整する。別の態様において、VNSシステム11は、医療提供者からのいかなる追加の介入も必要とせずに、刺激パラメータを時間の経過と共にゆっくりと自動的に調整することができる。システムは、刺激が耐え難い副作用を引き起こすかどうかを判断することができない可能性があるため、患者が磁石を滑らせることによって副作用が耐え難いレベルであることを示すことに依存するように、システムを構成することができる。これにより、VNSシステム11は、患者による磁石の操作に応答して刺激パラメータを調整することができる。
【００５４】
例えば、患者は、目標刺激強度に達するために、10週間にわたって合計10±2回の診療所訪問を必要とする可能性がある。必要な診療所訪問の頻度は、患者および提供者の両方にとって煩わしく、治療の採用に対する障壁となる。さらに、必要とされる診療所訪問の頻度は、患者を目標刺激強度へとタイトレーションするために必要な時間を長くする。しかしながら、医師は、完全に自動化されたタイトレーションについて不信感を持つ可能性があり、患者が耐え難い副作用を感じておらず、刺激に適切に適応していることを、確認したいと望むかもしれない。医師によるパラメータの設定および中間段階での患者の評価を可能にしつつ、診察間の自動的なタイトレーションの実行を依然として可能にすることにより、タイトレーションプロセスについてより多くの制御を医師に与えつつ、目標刺激に達するまでの期間を短縮することができる。好ましくは、必要とされる診療所訪問の回数およびタイトレーションプロセスの全体的な時間は、中間ホールドを使用するだけで低減される。中間ホールドに関連する時間の不利益は、副作用を引き起こし、最終的には再タイトレーションの手順を経ることを患者に強いる自動化されたタイトレーションプロセスから生じる時間の不利益よりも、大幅に少ないと考えられる。
【００５５】
工程504において、タイトレーションが再開される。医師は、患者の評価後に、プログラマ40を用いてタイトレーションを再開することができる。医師は、タイトレーションを再開するときに、刺激パラメータおよび/または中間ホールドを変更する選択肢を有することができる。タイトレーションは、次の中間ホールドに達するまで自動化されたタイトレーションを使用して再開することができる。このプロセスを、治療パラメータに達するまで継続することができる。
【００５６】
図6Bが、例示的な態様によるタイトレーションプロセス600を示すフロー図である。最初にタイトレーションプロセスを開始するとき、神経刺激装置11は、初期刺激パラメータセットを有する刺激信号を生成するように構成される。初期パラメータセットは、初期出力電流、初期周波数、初期パルス幅、および初期デューティサイクルを含むことができる。種々の初期パラメータ設定は、さまざまであってよいが、タイトレーションプロセスが適切な適応を達成すべく強度パラメータを徐々に増加させるために使用されるよう、パラメータのうちの1つまたは複数が所定の目標パラメータセットレベル未満のレベルに設定されるように選択されてよい。いくつかの態様においては、初期周波数が、目標周波数レベルに設定される一方で、初期出力電流、初期パルス幅、および初期デューティサイクルは、それぞれの目標レベルより低く設定される。一態様において、目標パラメータセットは、10Hzの周波数、250μ秒のパルス幅、14秒間のオンおよび1.1分間のオフのデューティサイクル、ならびに1.5mA〜3.0mAの間の出力電流（例えば、右側刺激のための2.5mAおよび左側刺激のための3.0mA）を含み、初期パラメータセットは、10Hzの周波数、130μ秒のパルス幅、14秒間のオンおよび1.1分間のオフのデューティサイクルならびに0.25mA〜0.5mAの間の出力電流を含む。他の態様において、目標パラメータセットは、10Hzの周波数の代わりに使用される5Hzの周波数を含む。初期パラメータセットは、図6Aに関して説明したように、1つまたは複数の中間ホールドを含むこともできる。しかしながら、これは例示的な態様であり、これらの値は限定を意味するものではない。他の周波数、パルス幅、デューティサイクル、および出力電流を実施することも可能である。初期および目標パラメータは、刺激に対する患者の感受性に基づいて、患者毎にさまざまであってよい。初期パラメータは、いくつかの例示的なパラメータ（例えば、周波数およびデューティサイクル）について、目標パラメータに等しくなるように示されているが、パラメータの一部または全部が、目標パラメータとは異なる初期パラメータを有してもよい。
【００５７】
工程601において、刺激システムは、刺激を患者へともたらす。これが最初のタイトレーションセッションである場合、刺激は、上述の初期刺激パラメータセットにてもたらされると考えられる。これが後続のタイトレーションセッションである場合、刺激強度は、以前のタイトレーションセッションの終わりにおいてもたらされたレベルと同じレベルのままである。あるいは、後続のタイトレーションセッションは、例えば以前のタイトレーションセッションの終わりにおいてもたらされたレベルに続く次のタイトレーションレベルなど、医師によって設定されたレベルで開始することができる。
【００５８】
工程602において、出力電流は、刺激が耐え難い副作用レベルをもたらすか、目標出力電流（例えば、2.5mA）に達するか、あるいは適切な適応が達成されるまで、徐々に増やされる。上述のように、適切な適応は、許容可能な副作用レベル、目標強度レベル、および目標生理学的応答のうちの1つまたは複数を含む複合しきい値である。いくつかの態様によれば、目標生理学的応答は、刺激の最中の目標心拍数変化を含む。患者の心拍数を、埋め込み式または外部の心拍数モニタを使用して監視することができ、刺激の最中の患者の心拍数を患者のベースライン心拍数と比較して、心拍数変化の程度が判断される。いくつかの態様によれば、目標心拍数変化は、4％〜5％の間の心拍数変化である。タイトレーションプロセス600の最中の任意の時点において適切な適応が達成された場合、タイトレーションプロセスは終了し、適切な適応をもたらした刺激強度が、継続的な維持用量治療の提供に使用される。
【００５９】
出力電流を、任意の所望の増分にて増加させることができるが、より正確な調整を可能にするために、0.1mAまたは0.25mAなどの小さな増分が望ましいかもしれない。いくつかの場合、出力電流の増分は、神経刺激装置の最大制御能力によって決定されてもよい。初期のタイトレーションセッションにおいては、出力電流が目標レベルに達するよりもかなり前、または適切な適応が達成されるよりもかなり前に、患者の副作用許容ゾーンの境界に達する可能性が高い。判定工程603において、目標出力電流が達成されていないが、最大許容副作用を超えている場合、プロセスは工程604へと進む。
【００６０】
工程604において、出力電流が、副作用を許容レベルの範囲内にするために、1段階だけ減らされる。さらに、周波数が下げられる。初期周波数が10Hzであった態様においては、工程604において、周波数を、例えば5Hzまたは2Hzへと下げることができる。
【００６１】
次に、工程605において、刺激が耐え難い副作用レベルをもたらすか、あるいは目標出力電流（例えば、2.5mA）に達するまで、下げられた周波数レベルにおいて出力電流が再び徐々に増やされる。判定工程606において、目標出力電流に達しており、かつ最大許容副作用を超えていない場合、プロセスは工程607に進み、タイトレーションセッションは終了する。刺激システムを、タイトレーションセッションの終了前に達成された最後のパラメータ設定で刺激信号をもたらし続けるようにプログラムすることができる。或る期間の後に、さらなるタイトレーションセッションを始めることができ、プロセスは工程601に戻る。これは、高められた刺激レベルに患者が適応するのを許すのに十分な任意の期間であってよい。これは、例えば、わずかに約2〜3日、約1〜2週間、約4〜8週間、または任意の他の所望の期間であってよい。
【００６２】
いくつかの態様において、タイトレーションセッションは、医療提供者によるいかなる介入も必要とせず、刺激システムによって自動的に開始され、あるいは患者によって開始される。これにより、その後の医療提供者への訪問を患者が予定する必要をなくすことができるため、タイトレーションプロセスの完了に要する総時間を減らすことができる可能性がある。これらの態様において、刺激システムは、刺激システムの制御システムと通信して、患者または医療提供者からの入力をあまり必要とせず、あるいは全く必要とせずに、タイトレーションへの患者の生理学的な応答を検出しかつ本明細書において記載のタイトレーションプロセスを自動的に調整することを制御システムができるようにする生理学的な監視装置、例えば埋め込み式の心拍センサなどを含むことができる。さらに、監視信号は、目標の生理学的応答が達成されたことを検出しかつタイトレーションプロセスを終了させることを、制御システムができるようにすることができる。これに加え、あるいはこれに代えて、刺激システムは、患者が許容可能な副作用レベルを超えたことを制御システムに伝えることを可能にする患者制御入力を含むことができる。この制御入力は、患者が埋め込まれた神経刺激装置にかざした状態で移動させることができる外部制御磁石、あるいは患者が制御システムへと入力を提供するために使用することができる他の内部または外部の通信装置を含むことができる。これらの自動的に開始されるタイトレーションセッションにおいて、刺激システムを、或る1つのセッションの完了後に次のセッションを始めるまで或る期間だけ待機するように構成することができる。この期間は、例えば2日または3日など、予め定められていてよく、あるいはプログラム可能であってよい。別の態様において、刺激システムは、次のセッションを開始する前に許可が受信されるまで待機するように構成される（すなわち、中間ホールド）。
【００６３】
判定工程606に戻ると、目標出力電流に達していないが、最大許容副作用を超えている場合、プロセスは工程608へと進む。工程608において、許容可能な副作用状態に戻るように出力電流が1段階だけ減らされ、刺激による副作用が許容できないレベルになるか、あるいは目標周波数（例えば、10Hz）に達するまで、周波数が徐々に高められる。判定工程609において、目標周波数に達していないが、最大許容副作用を超えている場合、許容可能な副作用レベルに戻るように周波数が下げられ、プロセスは工程607へと進む。やはり、工程607において、現在のタイトレーションセッションは完了し、刺激システムを、タイトレーションセッションの終了前に達成された最後のパラメータ設定で刺激信号をもたらし続けるようにプログラムすることができる。
【００６４】
判定工程609において、最大許容副作用を超える前に目標周波数に達した場合、デューティサイクルが、刺激による副作用が許容できないレベルになるか、あるいは目標デューティサイクル（例えば、14秒間のオンおよび1.1分間のオフ）に達するまで徐々に増やされ、刺激による副作用が許容できないレベルになり、あるいは目標デューティサイクルに達した時点で、プロセスは工程607に進み、タイトレーションセッションが終了し、現在の刺激が、許容可能な副作用レベルを引き起こす最後の強度でもたらされる。
【００６５】
判定工程603に戻ると、最大許容副作用を超える前に目標出力電流が達成された場合、プロセスは工程611へと進む。工程611において、パルス幅が、刺激による副作用が許容できないレベルになるか、あるいは目標パルス幅（例えば、250μ秒）に達するまで、徐々に増やされる。いくつかの態様においては、工程611の前に、出力電流が（例えば、最大50％だけ）減らされ、その減らされた出力電流の状態で、工程611においてパルス幅を増やすことができる。目標パルス幅に達した後に、出力電流を目標出力電流に戻すことができる。他の態様においては、出力電流を減らす（あるいは、上述のように工程611の前に確立された低減レベルに保つ）ことができ、周波数およびデューティサイクルが、その減らされた出力電流の状態で、工程613において徐々に増やされる。目標出力電流を達成した後の出力電流のこの低減は、その後のタイトレーション工程におけるパルス幅、周波数、およびデューティサイクルの増加において患者が許容を維持することを可能にすることができる。
【００６６】
判定工程612において、最大許容副作用を超える前に目標パルス幅に達していない場合、許容可能な副作用レベルに戻るようにパルス幅が減らされ、プロセスは工程607へと進む。やはり、工程607において、現在のタイトレーションセッションが終了する。
【００６７】
判定工程612において、最大許容副作用を超える前に目標パルス幅が達成された場合、プロセスは工程613へと進む。工程613において、周波数および/またはデューティサイクルが、刺激による副作用が許容できないレベルになるか、あるいは目標周波数および目標デューティサイクルに達するまで増やされる。周波数およびデューティサイクルを、工程612において、同時、順次、または交互に増加させることができる。
【００６８】
判定工程614において、最大許容副作用を超える前に目標周波数および/または目標デューティサイクルに達していない場合、許容可能な副作用レベルに戻るようにパルス幅および/または周波数が減らされ、プロセスは工程607へと進み、タイトレーションセッションは終了する。いくつかの態様において、工程607で表されるタイトレーションセッションの終了は、中間ホールドに達したことを示す。その後に、医師を訪問して中間ホールドを解除した後に、新しいタイトレーションセッションを始めることができる。
【００６９】
判定工程614において、最大許容副作用を超える前に目標パルス幅および目標周波数が達成された場合、刺激パラメータのすべてがそれぞれの目標レベルに到達したと考えられ、タイトレーションプロセスは工程615で終了する。刺激療法を、目標刺激レベルでの維持用量で続けることができる。いくつかの態様において、達成された目標周波数およびデューティサイクルは、中間ホールドを有する所与のタイトレーションセッションに関する目標周波数およびデューティサイクルである。この場合、患者は、評価のために医療提供者または医師を訪問する。次いで、医師は、タイトレーションプロセスのホールドを解除し、あるいは治療の開始を始める。
【００７０】
いくつかの態様においては、工程604において、出力電流の増加を促進するために周波数を減少させる代わりに、パルス幅を減少させることができる。例えば、目標パルス幅が250μ秒である態様において、パルス幅を、例えば150μ秒以下に減少させることができる。次に、方法は工程605に進み、刺激による副作用が許容できないレベルになるか、あるいは目標出力電流（例えば、2.5mA）に達するまで、減少させたパルス幅レベルで再び出力電流が徐々に増やされる。
【００７１】
さらに、療法を、神経刺激装置12によって自律的にタイトレーションすることができ、タイトレーションを自己ペースで自己監視の様相で漸進的に行うことができる。タイトレーションセッションの進行は、自律的な計画でなされてもよく、あるいはタイトレーションセッションの進行は、患者からの入力を受けて開始されてもよい。通常は、患者10は、神経刺激装置12によって記録可能メモリ29内に記憶された刺激パラメータを外部のプログラマを使用して再プログラミングするために医療提供者を訪問すると予想される。あるいは、神経刺激装置12を、上述のタイトレーションセッションを使用し、周期的な段階的増加によってVNSをタイトレーションすることによって、療法を自動的にタイトレーションするようにプログラムすることができる。タイトレーションプロセス600は、最終的な治療目標に達するまで続けられる。
【００７２】
タイトレーション期間の後に、維持用量動作モードによってパラメータ的に定められる治療用VNSが、迷走神経の少なくとも1つへともたらされる。刺激システム11は、心周期とは無関係に左または右のいずれかの迷走神経のニューロン線維における活動電位の生成および伝播（求心および遠心の両方向）をもたらすやり方で患者10の頸部迷走神経に電気的治療刺激をもたらす。
【００７３】
図7Aは、例示的な態様による埋め込まれた神経刺激システム700の簡単なブロック図である。埋め込まれた神経刺激システム700は、システム700を動作させるようにプログラムされたプロセッサを備える制御システム702と、メモリ703と、随意による生理学的センサ704と、刺激サブシステム706とを備える。生理学的センサ704を、患者のさまざまな生理学的信号のいずれかを監視するように構成することができ、刺激サブシステム706を、刺激信号を患者へともたらすように構成することができる。一例において、生理学的センサ704は、心拍数を監視するためのECGセンサまたは加速度計を備え、刺激サブシステム706は、刺激のオン-オフサイクルを患者の迷走神経へともたらすようにプログラムされた神経刺激装置12を備える。埋め込まれたシステム700は、以下でさらに詳しく説明する患者入力センサ705を含むことができる。
【００７４】
制御システム702は、さまざまな刺激強度の刺激信号を患者へともたらすように神経刺激装置12を動作させると共に、もたらしたそれらの刺激信号に応答した生理学的信号を監視するように構成される。
【００７５】
図7Aに示される外部のプログラマ707は、パラメータを調整し、治療を開始させ、システム700によって収集されたデータを読み出し、あるいは他の入力をシステム700へと提供するように、埋め込まれたシステム700と通信するために臨床医または患者によって利用され得る。いくつかの態様においては、外部のプログラマ707を、埋め込まれたシステム700から離れて（例えば、患者が診療所にいないときに）使用することができる。例えば、患者がタイトレーションホールドにおいて診察のために診療所を訪れる代わりに、臨床医は、患者を遠方から診察することができる（例えば、電話、ビデオ通話など）。次いで、臨床医は、外部のプログラマ707を使用し、次のタイトレーションセッションを開始させることができ、あるいはタイトレーションのパラメータを変更することができる。いくつかの態様において、外部のプログラマ707は、患者がタイトレーションホールドに達したことを示す警報を提供することができる。いくつかの態様において、患者は、タイトレーションホールドに達したことを示す警報（例えば、電子メール、テキストメッセージなど）を受信する。いくつかのこのような態様において、外部のプログラマ707は、1つまたは複数のプロトコル（例えば、セルラー、インターネットなど）を使用して長距離通信を行うように構成された通信回路を含むことができる。いくつかの態様においては、外部のプログラマ707は、タイトレーションセッションが開始され得る所定の時間または時間枠を、埋め込まれたシステム700にプログラムするように構成され得る。これは、患者の睡眠が刺激強度の増大および結果として生じる副作用によって妨害される可能性がある夜間において、タイトレーションセッションが生じることがないようにするために使用することができる。
【００７６】
埋め込まれたシステム700への患者入力を、さまざまなやり方でもたらすことができる。埋め込まれたシステム700は、患者入力センサ705を含むことができる。上述のように、患者磁石730を使用して、システム700に外部入力をもたらすことができる。患者磁石730が、埋め込まれたシステム700に近接して患者の胸部に配置されると、患者入力センサ705が患者磁石730によって生成される磁場の存在を検出し、制御システム702へと制御入力をもたらす。システム700は、タイトレーションセッションを開始させるべき時刻を設定するために患者入力を受信するようにプログラムされ得る。
【００７７】
他の態様において、患者入力センサ705は、患者の胸部の表面がタップされたことを検出するように構成された加速度計などの運動センサを備えることができる。患者は、指での1つまたは複数の所定のパターンでのタップを使用して、埋め込まれたシステム700へと制御入力をもたらすことができる。例えば、運動センサが患者の胸部への3回の素早いタップを検出すると、それは、埋め込まれたシステム700に対する操作（例えば、タイトレーションセッションを開始させる）を生じさせることができる。あるいは、運動センサがタイトレーションセッションの最中に所定のパターンのタップを検出した場合、埋め込まれたシステム700は、それらのタップを、患者の許容範囲の限界を超えたことを知らせる患者入力と解釈する。
【００７８】
他の態様において、患者入力センサ705は、音響信号を検出するように構成された音響トランスデューサまたは他のセンサを備えることができる。システム700を、特定の音響の検出を患者入力と解釈するようにプログラムすることができる。例えば、患者は、スマートフォンまたは他の携帯オーディオデバイスなどの電子デバイスを利用して、音の1つまたは複数の所定の連なりを発生させることができる。システム700を、音のこれらの連なりの各々を異なる患者入力として解釈するようにプログラムすることができる。
【００７９】
もたらされる刺激信号のタイトレーションおよび患者の生理学的応答（例えば、心拍数）の監視を、刺激サブシステム706および生理学的センサ704の両方と通信する制御システム702を使用して、例えばこれらの構成要素のすべてを単一の埋め込み式の装置700へと組み込むことによって、好都合に実施することができる。他の態様によれば、外部の制御システム712は、図7Bに示されるように、別個の埋め込まれた装置あるいは外部のプログラマ720または他の外部の装置に実装され、図6Aに関して説明した生理学的センサおよび刺激サブシステムと同様の埋め込まれた生理学的センサ714および刺激サブシステム716を制御し、これらと通信することができる。図7Bの外部のプログラマ720を、臨床医または患者が刺激パラメータを調整するために利用してもよい。外部のプログラマ720は、刺激サブシステム716およびメモリ713を含む埋め込まれた医療装置710と無線で通信することができる。例示の態様において、生理学的センサ714は埋め込まれた医療装置710に組み込まれているが、他の態様において、センサ714は、別個の埋め込まれた装置に組み込まれても、外部に設けられて外部のプログラマ720と通信しても、あるいは外部のプログラマ720の一部として設けられてもよい。
【００８０】
いくつかの態様を詳しく図示および説明したが、当業者であれば、精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における前述の変更および他の変更を行うことができることを、理解できるであろう。例えば、上述の種々の態様において、刺激は迷走神経に印加される。これに代え、脊髄刺激（SCS）を、上述の療法のために、迷走神経刺激に代え、あるいは迷走神経刺激に加えて使用することができる。SCSは、硬膜上腔に埋め込まれた刺激電極、下腹部または臀部に埋め込まれた電気パルス発生装置、ならびに刺激電極を発生装置に結合させる導線を利用することができる。
【００８１】
本開示は、さまざまな動作を達成するための方法、システム、および任意の機械可読媒体上のプログラム製品を想定する。本開示の態様は、既存のコンピュータプロセッサを使用して実現可能であり、あるいはこの目的または別の目的のために組み込まれた適切なシステムのための専用コンピュータプロセッサ、もしくはハードワイヤードシステムによって実現可能である。本開示の範囲内の態様は、機械実行可能命令またはデータ構造を担持または保持する機械可読媒体を含むプログラム製品を含む。このような機械可読媒体は、汎用または専用コンピュータ、あるいはプロセッサを備えた他の機械によってアクセス可能な任意の利用可能な媒体であってよい。一例として、このような機械可読媒体は、RAM、ROM、EPROM、EEPROM、CD-ROMまたは他の光ディスク記憶装置、磁気ディスク記憶装置または他の磁気記憶装置、あるいは機械実行可能命令またはデータ構造の形態の所望のプログラムコードを担持または保存するために使用することができ、汎用または専用コンピュータあるいはプロセッサを備えた他の機械によってアクセスすることができる任意の他の媒体を含むことができる。情報がネットワークまたは他の通信接続（有線、無線、あるいは有線または無線の組み合わせ）を介して機械へと伝達され、あるいは提供されるとき、その機械は、その接続を、機械可読媒体と適切に見なす。したがって、そのような接続は、いずれも機械可読媒体と適切に称される。上記の組み合わせも、機械可読媒体の範囲に含まれる。機械実行可能命令は、例えば、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または専用処理機械に特定の機能または機能群を実行させる命令およびデータを含む。
【００８２】
図は、方法の工程の特定の順序を示しているかもしれないが、工程の順序は、図示された順序と違ってもよい。また、2つ以上の工程が同時に実行されても、部分的に同時に実行されてもよい。そのような変化は、選択されたソフトウェアおよびハードウェアシステムならびに設計者の選択に依存する。このようなすべての変形は、本開示の範囲内である。同様に、ソフトウェアの実装は、種々の接続工程、処理工程、比較工程、および判定工程を達成するために、ルールベースのロジックおよび他のロジックを備えた標準的なプログラミング技術によって達成することができる。
【００８３】
また、用語「または」は、（排他的な意味ではなく）包括的な意味で使用され、例えば、要素の列挙を接続するために使用される場合、用語「または」は、列挙された要素のうちの1つ、一部、またはすべてを意味する。特に述べられない限り、「X、Y、およびZのうちの少なくとも1つ」という表現などの接続的な言葉は、項目や用語などがX、Y、Z、XとY、XとZ、YとZ、またはXとYとZのいずれかであってよいことを伝達するために一般的に用いられるとおりの文脈において理解される。したがって、このような接続的な言葉は、一般に、特定の態様が少なくとも1つのX、少なくとも1つのY、および少なくとも1つのZの各々の存在を必要とすることを意味するようには意図されていない。
【００８４】
さまざまな局面および態様が本明細書において開示されているが、他の局面および態様が当業者には明らかであろう。本明細書において開示されたさまざまな局面および態様は、例示のためのものであり、限定を意図しておらず、真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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