(57)【要約】  本発明は、ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも    ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の基礎インスリンと、    ｂ）プランディアルインスリン又は消化管ホルモンと、    ｃ）カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、  を含む水性注射剤の形態の物理的に安定した組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも、
ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）プランディアルインスリン及び／又は消化管ホルモンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の組成物であって、
上記コポリアミノ酸はグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットからなり、上記疎水性基Ｈｙは、次式Iの基であり：
【化１】
2019517555.tif 000138
式中、
−ＧｐＲは式II又はII'の基であり：
【化２】
2019517555.tif 000139
−ＧｐＡは式III又はIII'の基であり：
【化３】
2019517555.tif 000140
−ＧｐＣは式IVの基であり：
【化４】
2019517555.tif 000141
−Ｈｙは３０個超の炭素原子を含み；
−＊は、アミド官能基により結合された異なる群の結合部位であり；
−ａは整数０又は１であり；
−ｂは整数０又は１であり；
−ｐは整数１又は２であり、
○ ｐが１の場合は、ａは０又は１であり、ＧｐＡは式III'の基であり、
○ ｐが２の場合は、ａは１であり、ＧｐＡは式IIIの基であり；
−ｃは整数０又は１であり、ｃが０の場合は、ｄは１又は２であり；
−ｄは整数０、１又は２であり；
−ｒは整数０又は１であり、
○ ｒが０の場合は、式Iの疎水性基は、疎水性基のカルボニルとコポリアミノ酸のＮ末端位置の窒素原子との共有結合を介して、アミド官能基を形成し、
○ ｒが１の場合は、式Iの疎水性基のコポリアミノ酸への結合は、
■  疎水性基の窒素原子とコポリアミノ酸のカルボニルとの共有結合を介して行われ、従って、アミド官能基を形成するか、又は、
■  疎水性基のカルボニルとコポリアミノ酸のＮ末端位置の窒素原子との共有結合を介して行われ、従って、アミド官能基を形成し；
−Ｒは、以下のものからなる群から選択された基であり：
○ ＧｐＲが式IIの基である場合は、２〜１２個の炭素原子を含み、ＧｐＲが式II'の基である場合は、1〜１1個の炭素原子を含む直鎖又は分岐二価アルキル基であり；、
○ ＧｐＲが式IIの基である場合は、２〜１１個の炭素原子を含み、ＧｐＲが式II'の基である場合は、1〜１1個の炭素原子を含む直鎖又は分岐二価アルキル基であって、前記アルキル基は１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を含み；
○ ４〜１４個の炭素原子及び1〜５個の酸素原子を含む非置換エーテル又はポリエーテル基であり；
−Ａは、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基であり；
−Ｂは、任意選択で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基であり；
−Ｃｘは、ｘが炭素原子の数を示す直鎖又は分岐一価アルキル基であり；
○ｐが１の場合は、ｘは１１〜２５（１１≦ｘ≦２５）であり；
○ｐが２の場合は、ｘは９〜１５（９≦ｘ≦１５）であり、
−疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットとの比率ｉは、０＜ｉ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が数個の疎水性基を有する場合は、その数は同一の場合も、異なる場合もあり； 
−グルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットにおける重合度ＤＰは５〜２５０であり；
−遊離酸官能基は、Ｎａ＋及びＫ＋からなる群から選択されたアルカリ性カチオンの塩の形態である、
組成物。
【請求項２】
前記疎水性基が、次式Vにより示されたｐ＝１の式Ｉの疎水性基から選択されされ、
【化５】
2019517555.tif 000142
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ及びａは上記定義のものである、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記疎水性基が、次式VIにより示されたａ＝１及びｐ＝２の式Iの疎水性基から選択され、
【化６】
2019517555.tif 000143
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ，ｒ及びａは上記定義のものである、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸が、次式VIIのコポリアミノ酸から選択され、
【化７】
2019517555.tif 000144
式中、
●Ｄは、個別に、−ＣＨ２−群（アスパラギン酸ユニット）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−群（グルタミン酸ユニット）を表し、
●Ｈｙは、ｒ＝１で、ＧｐＲは式IIの基である式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基であり、
●Ｒ１は、ｒ＝０又はｒ＝１で、ＧｐＲは式II'の基である式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基、又は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル群、Ｃ４〜Ｃ１０分岐アシル群、ベンジル、末端「アミノ酸」ユニット及びピログルタミン酸塩からなる群から選択された基であり、
●Ｒ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基であって、そこでは、ｒ＝１で、ＧｐＲは式IIの基、又ＮＲ'Ｒ"基であり、同一又は異なるＲ'及びＲ"は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖又は分岐又は環式アルキル、ベンジルからなる群から選択され、前記アルキルＲ'及びＲ"は任意選択で１つ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族炭素環を形成し、及び／又は、任意選択でＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含み、
●Ｘは、アルカリ性カチオンを含む群から選択されたカチオンエンティティを表し、
●ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわち、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマーユニットの平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸が、Ｒ１＝次式VIIａのＲ１'、Ｒ２＝次式VIIａのＲ２'である式VIIのコポリアミノ酸から選択され、
【化８】
2019517555.tif 000145
式中、
−ｍ、ｎ、Ｘ、Ｄ及びＨｙは上記定義のものであり、
−Ｒ'１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル群、Ｃ４〜Ｃ１０分岐アシル群、ベンジル、末端「アミノ酸」ユニット及びピログルタミン酸塩からなる群から選択された基であり、
−Ｒ'２は、そのＲ'及びＲ"が同一又は異なり、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖又は分岐又は環式アルキル、ベンジルからなる群から選択された−ＮＲ'Ｒ"基であり、前記アルキルＲ'及びＲ"は任意選択で１つ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族炭素環を形成し、及び／又は、任意選択でＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含む、
ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸が、ｎ＝次式VIIｂの０である式VIIのコポリアミノ酸から選択され、
【化９】
2019517555.tif 000146
式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は上記定義のものであり、少なくともＲ１又はＲ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基である、ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸が、ｎ＝式VIIｂの０であり、Ｒ１又はＲ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基である式VIIのコポリアミノ酸から選択される、ことを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式I、Ｖ又はVIの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基である式VIIｂまのコポリアミノ酸から選択される、ことを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル群、Ｃ４〜Ｃ１０分岐アシル群、ベンジル、末端「アミノ酸」群及びピログルタミン酸塩からなる群から選択された基である、ことを特徴とする請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル群又はＣ４〜Ｃ１０分岐アシル群からなる群から選択された基である、ことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸が、Ｄ群は−ＣＨ２−群（アスパラギン酸ユニット）であるコポリアミノ酸からコポリアミノ酸が選択される式VII、VIIａ又はVIIｂのコポリアミノ酸から選択される、ことを特徴とする請求項４〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸が、Ｄ群は−ＣＨ２−ＣＨ２−群（グルタミン酸ユニット）であるコポリアミノ酸からコポリアミノ酸が選択される式VII、VIIａ又はVIIｂのコポリアミノ酸から選択される、ことを特徴とする請求項４〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
等電点５．８〜８．５の前記基礎インスリンはインスリングラルギンである、ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
４０〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含む、ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸の濃度は最大６０ｍｇ／ｍＬである、ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸の濃度は最大４０ｍｇ／ｍＬである、ことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸の濃度は最大２０ｍｇ／ｍＬである、ことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
カルボン酸塩電荷と疎水性基を有する前記コポリアミノ酸の濃度は最大１０ｍｇ／ｍＬである、ことを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも
ａ）等電点（ｐI）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）プランディアルインスリンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と式Iの少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の組成物。
【請求項２０】
前記プランディアルインスリンがヒトインスリンである、ことを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合で合計４０〜５００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む、ことを特徴とする請求項１９又は２０に記載の組成物。
【請求項２２】
等電点が５．８〜８．５の前記基礎インスリンと前記プランディアルインスリンとの比率が、パーセンテージで表すと、２５／７５、３０／７０、４０／６０、５０／５０、６０／４０、７０／３０、８０／２０又は９０／１０である、ことを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも
ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）消化管ホルモンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と式Iの少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の組成物。
【請求項２４】
ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも
ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）プランディアルインスリン及び消化管ホルモンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と式Iの少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の組成物。
【請求項２５】
前記消化管ホルモンは、エキセナチド、リラグルチド、リキセナチド、アルビグルチド、又はデュラグルチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記消化管ホルモンはデュラグルチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である、ことを特徴とする請求項２３又は２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記消化管ホルモンはエキセナチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である、ことを特徴とする請求項２３又は２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記消化管ホルモンはリラグルチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である、ことを特徴とする請求項２３又は２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記消化管ホルモンはリキセナチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である、ことを特徴とする請求項２３又は２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記消化管ホルモンの濃度は０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ範囲内である、ことを特徴とする請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む、ことを特徴とする請求項２４又は２６に記載の組成物。
【請求項３２】
４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む、ことを特徴とする請求項２４又は２７に記載の組成物。
【請求項３３】
４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む、ことを特徴とする請求項２４又は２８に記載の組成物。
【請求項３４】
等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及びプランディアルインスリンを含むｐＨ７〜７．８の単回投与製剤。
【請求項３５】
等電点が５．８〜８．５の基礎インスリン及び消化管ホルモンを含むｐＨ７〜７．８の単回投与製剤。
【請求項３６】
等電点５．８〜８．５の基礎インスリン、プランディアルインスリン及び消化管ホルモンを含むｐＨ７〜７．８の単回投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療のためのインスリン注射療法に関する。
【０００２】
本発明は、ｐＨ６．０〜８．０で、等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の少なくとも１つの基礎インスリンと、プランディアルインスリン、又は消化管インスリンホルモン、又は、プランディアルインスリン及び消化管ホルモン、及びカルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸とを組合せた水性注射剤の形態の物理的に安定した組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
インスリン療法、又は糖尿病のインスリン注射療法は、特に、ヒトインスリンよりも患者の血糖値の改善効果が高く、膵臓の生理的活性の促進効果に優れた新規なインスリンによって、近年目覚ましい進歩を遂げている。
【０００４】
患者がII型糖尿病であると診断されると、段階的治療が開始される。最初に、患者にメトホルミンのような経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）が投与される。ＯＡＤ単独では血中の血糖値を調整するのに不十分な場合は、治療の変更が必要になり、患者の特徴に応じて、異なる組合せの治療が開始できる。例えば、患者は、ＯＡＤに加えて、インスリングラルギン又はインスリンデテミル型の基礎インスリンに基づく治療が受けられ、病状の進行に応じて、基礎インスリン及びプランディアルインスリンに基づく治療が受けられる。
【０００５】
さらに、今日では、これまでの治療法では血中の血糖値がコントロールできなくなった場合、ＯＡＤによる治療から基礎インスリン／プランディアルインスリン治療への移行を確実にするために、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体の注射が推奨されている。
【０００６】
グルカゴン類似ペプチド−１受容体刺激薬の略号ＧＬＰ−１  ＲＡはインスリン分泌刺激ペプチド又はインクレチンであり、例えば、食後に、血糖値が上がりすぎた場合、インスリンの分泌を刺激する消化管ホルモン（又は腸管ホルモン）の群に属する。
【０００７】
消化管ホルモン（腸管ホルモン）は飽満ホルモンとも呼ばれる。かかるホルモンとしては、特に、ＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン類似ペプチド−１受容体刺激薬）及びＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド）、オキシントモジュリン（プログルガゴンの誘導体）、ペプチドＹＹ、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、ペプチド又はタンパク質構造を有するグレリン及びエンテロスタチンがある。これらは、グルコース及び脂肪酸にも反応してインスリンの分泌を刺激し、従って、糖尿病治療用の潜在的候補である。
【０００８】
上記消化管ホルモンの中では、ＧＬＰ−１  ＲＡが、現状では、薬の開発に最も貢献している消化管ホルモンである。II型糖尿病患者が減量と同時に、その血糖値を上手にコントロールしている。
【０００９】
ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体も、その安定性を高めるために、すでに開発されている。
【００１０】
さらに、糖尿病患者は、毎日必要量のインスリンを補うために、補完作用を有する２つのタイプのインスリン、すなわち、プランディアルインスリン（又は、いわゆる速効型インスリン）及び基礎インスリン（又は、いわゆる短時間作用型インスリン）を従来よりも入手しやすくなっている。
【００１１】
プランディアルインスリンは、食事及び間食により取り込まれるグルコースの迅速な管理（代謝及び／又は貯蔵）を可能にする。患者は、食物を摂取する前に必ず、プランディアルインスリンの注射を、すなわち、毎日２〜３回の注射を自ら実施しなければならない。最もよく使用されるプランディアルインスリンは、ヒト組み換えインスリン、Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標）（ノボノルディスク製インスリンアスパルト）、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）（イーライリリー製インスリンリスプロ）及びＡｐｉｄｒａ（登録商標）（サノフィ製インスリングルリジン）である。
【００１２】
基礎インスリンは、食物摂取の期間外における患者の血糖恒常性の維持を保証する。これは基本的には、内因性グルコース産生（肝臓のグルコース）を遮断することによって行われる。基礎インスリンの１日用量は一般的には毎日の総インスリン必要量の４０〜５０％である。使用される基礎インスリンに応じて、この用量は１日に一定の間隔で行われる１〜２回の注射により投与される。最もよく使用される基礎インスリンは、Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標）（ノボノルディスク製インスリンデテミル）及びＬａｎｔｕｓ（登録商標）（サノフィ製インスリングラルギン）である。
【００１３】
完全を期すために、ＮＰＨ（中間型プロタミンハーゲドンインスリンの略号であるインスリンＮＰＨ；Ｈｕｍｕｌｉｎｅ  ＮＰＨ（登録商標）、Ｉｎｓｕｌａｔａｒｄ（登録商標））が最古の基礎インスリンであることを指摘しておくべきであろう。この製剤は、カチオン性タンパク質、プロタミンによるヒトインスリン（ｐＨ中性でアニオン性）の沈殿の結果である。このようにして形成された微結晶は水性懸濁液中に分散しており、皮下注射の後に低速で溶解する。この低速溶解がインスリンの持続的放出を保証する。しかし、この放出は長期間にわたる一定のインスリン濃度を保証するものではない。放出プロファイルはベル型であり、１２〜１６時間持続するに過ぎない。従って、上記インスリンは１日２回注射される。この基礎インスリンＮＰＨは現在の基礎インスリンＬｅｖｅｍｉｒ（登録商標）及びＬａｎｔｕｓ（登録商標）よりもはるかに効き目が劣っている。ＮＰＨは中間作用型基礎インスリンである。
【００１４】
ＮＰＨの原理は速効型インスリン類似体の登場により進化して、速攻性と中間作用性を同時に提供するいわゆる「プレミックス」が生まれた。ＮｏｖｏＬｏｇ  Ｍｉｘ（登録商標）（ノボノルディスク）及びＨｕｍａｌｏｇ  Ｍｉｘ（登録商標）（イーライリリー）は、プロタミンにより部分的に錯化された速効型インスリン類似体Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標）及びＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）を含む製剤である。従って、これらの製剤は、その作用が中間作用と呼ばれるインスリン類似体と、その作用が速効型である溶性を保つインスリンの一部の微結晶を含んでいる。これらの製剤はもちろん速効型インスリンの利点を提供するが、ＮＰＨの欠点、すなわち、１２〜１６時間に限定された作用時間及び「ベル」型インスリン放出プロファイルという欠点も有している。しかし、これらの製品は、患者が、速効型プランディアルインスリンと共に中間作用型基礎インスリンを１回の注射で自ら投与することを可能にしている。しかし、多くの患者は注射の回数を減らすことを希望している。
【００１５】
現在販売されている基礎インスリンは、作用の延長を可能にする技術的解決法に基づいて分類することができ、現状では、２つのアプローチが使用されている。
【００１６】
第１のアプローチ、インスリンデテミルのアプローチは、アルブミンへの生体内結合である。これには、位置Ｂ２９で結合しており、生体内でこのインスリンがアルブミンと結合することを可能にする脂肪酸（テトラデカノイル）の側鎖を含み、ｐＨ７で溶性の類似体が関与している。その作用の延長は、主として、皮下注射後のアルブミンに対するこの親和性によるものである
【００１７】
しかし、その薬物動態プロファイルは１日をカバーすることができず、その結果として、通常は１日２回の注射が行われる。
【００１８】
ｐＨ７で溶性のもう１つのインスリンは、Ｔｒｅｓｉｂａ（登録商標）ｄという名称で販売されているインスリンデグルデクである。これも、インスリン（ヘキサデカンディオイル−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）に結合した脂肪酸の側鎖を含む。
【００１９】
第２のアプローチ、インスリングラルギンのアプローチは生理学的ｐＨにおける沈殿である。インスリングラルギンは、２つのアルギニン残基によるヒトインスリンB鎖Ｃ末端部の延長と、グリシン残基によるアスパラギン酸残基Ａ２１の置換とによって得られるヒトインスリンの類似体である（ＵＳ５，６５６，７２２）。２つのアルギニン残基の添加は、生理学的ｐＨにおけるインスリングラルギンのｐＩ（等電点）を調節し、この方法によって、ヒトインスリンの類似体を生理学的媒質中で不溶性にすることを目的としたものであった。
【００２０】
それに加えて、Ａ２１の置換は、インスリングラルギンを酸性ｐＨにおいて安定化させ、酸性ｐＨにおいては注射剤である溶液の形態への製剤を可能にすることを目的としたものであった。皮下注射中には、酸性ｐＨ（ｐＨ４〜４．５）から生理学的ｐＨ（中性ｐＨ）へのインスリングラルギンの移行によって、皮下ではその沈殿が起こる。インスリングラルギン微粒子の再溶解が低速かつ長期の作用を保証する。
【００２１】
インスリングラルギンの血糖降下作用は２４時間にわたってほぼ一定であり、それにより、患者の大多数が注射の回数を１日１回に抑えることが可能になる。
【００２２】
インスリングラルギンは最も多用されている基礎インスリンであると今日では考えられている。
【００２３】
しかし、インスリングラルギンタイプの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンの製剤をやむを得ず酸性ｐＨにすることによって、インスリングラルギンの製剤のこの酸性ｐＨが注射の際に時には患者に痛みを感じさせることがあり、その他のタンパク質との、特に、酸性ｐＨにおいては不安定であるという理由から、プランディアルインスリンとの製剤化が妨げられるということから、それが大きな欠点となっている。酸性ｐＨにおいてプランディアルインスリンを製剤化できないのは、これらの条件下では、プランディアルインスリンには位置Ａ２１において脱アミノ化という２次反応が起こり、それによって、注射剤に適用される安定性要件を満たせないことによる。
【００２４】
現状では、出願ＷＯ２０１３／０２１１４３Ａ１、ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１、ＷＯ２０１４／１２４９９４Ａ１及びＷＯ２０１４／１２４９９３Ａ１において、等電点５．８〜８．５のインスリングラルギンタイプのこれらの基礎インスリンを中性ｐＨにおいて可溶化すると共に、ｐＨとは無関係に（それを含む）体外媒質と（皮下の）体内媒質との溶解度差を維持することが可能であることが実証されている。
【００２５】
特に、出願ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１は、ｐＨ６．０〜８．０で、（ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の基礎インスリンと、（ｂ）カルボン酸塩電荷を有し、疎水性基により置換されたコポリアミノ酸とを含む水性注射剤の形態の組成物を記載している。
【００２６】
先行技術の組成物には、製剤処方に適用される仕様を満たすのに十分な安定性がないという大きな欠点がある。
【００２７】
本特許出願の実験部分の実施例においては、特に、ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１に記載の組成物は長時間にわたる安定性が十分ではないことが実証されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
従って、等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の基礎インスリンを、注射後の基礎プロファイルを維持しつつ、溶解させることを可能にすると共に、インスリンに基づく医薬品の標準物理的安定性条件を満たすことを可能にするための解決法を見出す必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
驚くことに、出願人は、本発明によるカルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸によって、ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１に記載の要件を満たすだけでなく、それに加えて、添加剤の使用量を増やさずに上記組成物の物理的安定性を改善することも可能な溶液の形態の組成物を得ることが可能になることを発見している。
【００３０】
これまで達成されなかったこれらの成果は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを組成物中でプランディアルインスリン及び／又は消化管ホルモンと結合させた場合にも維持される。
【００３１】
従って、驚くことに、先行技術の場合よりも低い［Ｈｙ］／［基礎インスリン］比率でインスリングラルギンの可溶化及び安定化を実現可能であるという点において、インスリングラルギンに対する本発明によるコポリアミノ酸の親和性が増大している。それに加えて、これらの結果は、実験部分で実証されているように、インスリングラルギンの沈殿傾向の変化なしで、改善さえ伴って得られる。
【００３２】
親和性のこの改善によって、さらに、慢性の治療という状況における上記添加剤に対する曝露水準を抑えることも可能になる。
【００３３】
本発明によるカルボン酸塩電荷と疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸は卓越した耐加水分解性を示している。これは、特に、加速条件の下で、例えば、アルカリ性ｐＨ（ｐＨ１２）における加水分解テストによって明らかにできる。
【００３４】
それに加えて、例えば、フェントン酸化タイプの強制酸化テストにより、カルボン酸塩電荷と疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸は優れた耐酸化性を有することが明らかになっている。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
従って、本発明は、ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも、
ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）プランディアルインスリン及び／又は消化管ホルモンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と式Iの少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の物理的に安定した組成物に関する。
【００３６】
実施形態において、本発明は、ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも、
ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）プランディアルインスリンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と式Iの少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の組成物に関する。
【００３７】
実施形態において、本発明は、ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも、
ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）消化管ホルモンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と式Iの少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の組成物に関する。
【００３８】
実施形態において、本発明は、ｐＨ６．０〜８．０で、少なくとも、
ａ）等電点（ｐＩ）５．８〜８．５の１つの基礎インスリンと、
ｂ）プランディアルインスリン及び消化管ホルモンと、
ｃ）カルボン酸塩電荷と式Iの少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸と、
を含む水性注射剤の形態の組成物に関する。
【００３９】
実施形態において、カルボン酸塩電荷と疎水性基Ｈｙを有する上記コポリアミノ酸はグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットからなり、上記疎水性基Ｈｙは、次式Iの基であり：
【化１】
2019517555.tif 000002
式中、
−ＧｐＲは式II又はII'の基であり：
【化２】
2019517555.tif 000003
−ＧｐＡは式III又はIII'の基であり：
【化３】
2019517555.tif 000004
−ＧｐＣは式IVの基であり：
【化４】
2019517555.tif 000005
−Ｈｙは３０個超の炭素原子を含み；
−＊は、アミド官能基によって結合された異なる群の結合部位であり；
−ａは整数０又は１であり；
−ｂは整数０又は１であり；
−ｐは整数１又は２であり、
○ ｐが１の場合は、ａは０又は１であり、ＧｐＡは式III'の基であり、
○ ｐが２の場合は、ａは１であり、ＧｐＡは式IIIの基であり；
−ｃは整数０又は１であり、ｃが０の場合は、ｄは１又は２であり；
−ｄは整数０、１又は２であり；
−ｒは整数０又は１であり、
○ ｒが０の場合は、式Iの疎水性基は、疎水性基のカルボニルとコポリアミノ酸のＮ末端位置の窒素原子との共有結合を介して、ポリアミノ酸に結合され、従って、コポリアミノ酸の前駆体のＮ末端位置におけるアミン官能基と疎水性基の前駆体が有する酸官能基との反応によって生じるアミド官能基を形成し、
○ ｒが１の場合は、式Iの疎水性基のコポリアミノ酸への結合は、
■  疎水性基の窒素原子とコポリアミノ酸のカルボニルとの共有結合を介して行われ、従って、疎水性基の前駆体のアミン官能基と、コポリアミノ酸の前駆体が有する酸官能基との反応によって生じるアミド官能基を形成するか、又は、
■  疎水性基のカルボニルとコポリアミノ酸のＮ末端位置の窒素原子との共有結合を介して行われ、従って、疎水性基の前駆体の酸官能基と、コポリアミノ酸の前駆体が有するＮ末端位置のアミン官能基との反応によって生じるアミド官能基を形成し；
−Ｒは、以下の群から選択された基であり：
○ ＧｐＲが式IIの基である場合は、２〜１２個の炭素原子を含み、ＧｐＲが式II'の基である場合は、1〜１1個の炭素原子を含む直鎖又は分岐二価アルキル基であり；、
○ ＧｐＲが式IIの基である場合は、２〜１１個の炭素原子を含み、ＧｐＲが式II'の基である場合は、1〜１1個の炭素原子を含む直鎖又は分岐二価アルキル基であって、上記アルキル基は１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を含み；
○ ４〜１４個の炭素原子及び1〜５個の酸素原子を含む非置換エーテル又はポリエーテル基であり；
−Ａは、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基であり；
−Ｂは、任意選択で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基であり；
−Ｃｘは、ｘが炭素原子の数を示す直鎖又は分岐一価アルキル基であり；
○ｐが１の場合は、ｘは１１〜２５（１１≦ｘ≦２５）であり；
○ｐが２の場合は、ｘは９〜１５（９≦ｘ≦１５）であり、
−疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットとの比率ｉは、０＜ｉ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が数個の疎水性基を有する場合は、その数は同一の場合も、異なる場合もあり； 
−グルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットにおける重合度ＤＰは５〜２５０であり；
−遊離酸官能基は、Ｎａ＋及びＫ＋からなる群から選択されたアルカリ性カチオンの塩の形態である。
【００４０】
本発明の組成物のｐＨは６．０〜８．０、好ましくは、６．６〜７．８、より好ましくは、６．８〜７．６である。
【００４１】
カルボン酸塩電荷と疎水性基Ｈｙを有する上記コポリアミノ酸は、ｐＨ６〜８、温度２５℃及び濃度６０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶液中で溶性である。
【００４２】
「物理的に安定した組成物」とは、欧州、米国及び国際薬局方に記載の目視検査基準を満たす組成物、すなわち、透明で、可視粒子を含まず、無色でもある組成物を意味するものとする。
【００４３】
「水性注射剤」とは、溶剤が水であり、欧州及び米国薬局方の条件を満たす注射剤を意味するものとする。
【００４４】
「グルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットからなるコポリアミノ酸」とは、ペプチド結合によって相互に結合されたグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットの単環式直鎖であって、一端のカルボン酸に対応するＣ末端部と他端のアミンに対応するＮ端末部を有する上記直鎖を意味するものとする。
【００４５】
「溶性」とは、２５℃の蒸留水中で濃度６０ｍｇ／ｍＬ未満の粒子無含有の透明な溶液の調製を可能にすることを意味するものとする。
【００４６】
「アルキル基」とは、ヘテロ原子を含まない直鎖又は分岐炭素鎖を意味するものとする。
【００４７】
コポリアミノ酸は、グルタミン酸及び／又はアスパラギン酸ユニットの鎖中のランダムコポリアミノ酸である。
【００４８】
式中、＊は、示されている異なる要素の結合部位を示している。
【００４９】
実施形態においては、本発明の組成物は、Ｈｙが３０個超の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００５０】
実施形態においては、本発明の組成物は、Ｈｙが３０〜７０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００５１】
実施形態においては、ｐ＝１の場合、ｘは１１〜２５（１１≦ｘ≦２５）である。特に、ｘが１５〜１６（ｘ＝１５又は１６）の場合、ｒ＝１であり、Ｒはエ−テル又はポリエ−テル基であり、ｘが１７以上（ｘ≧１７）の場合、ｒ＝１であり、Ｒはエ−テル又はポリエーテル基である。
【００５２】
実施形態においては、ｐ＝２の場合、ｘは９〜１５（９≦ｘ≦１５）である。
【００５３】
実施形態においては、本発明の組成物は、上記疎水性基が、次式Vにより示されたｐ＝１の式Ｉの疎水性基から選択され、
【化５】
2019517555.tif 000006
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ及びａは上記定義のものであることを特徴とする。
【００５４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、ｒが１（ｒ＝１）、ａが０（ａ＝０）の式Vの基であることを特徴とする。
【００５５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、ｒが１（ｒ＝１）、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であることを特徴とする。
【００５６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが式IIの基であることを特徴とする。
【００５７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜１２個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【００５８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜６の個の炭素原子を含む二価アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【００５９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜６個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【００６０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜４個の炭素原子を含む二価アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【００６１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜４個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【００６２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２個の炭素原子を含む二価アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【００６３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは６個の炭素原子を含む二価アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【００６４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが式II'の基であることを特徴とする。
【００６５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは１〜１１個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式II'の基であることを特徴とする。
【００６６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは１〜６個の炭素原子を含む二価アルキル基である式II'の基であることを特徴とする。
【００６７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜５個の炭素原子を含むと共に、１つ以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価アルキル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００６８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜５個の炭素原子を含むと共に、１つ以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価直鎖アルキル基である式II'又はIIの基であることを特徴とする。
【００６９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは次式により示された基からなる群から選択される基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７０】
式Ｘ１及びＸ２
【表１】
2019517555.tif 000007
【００７１】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ１の基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７２】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ２の基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７３】
実施形態においては、本発明の組成物は、基Ｒが、デルタ又はイプシロン位置（又はアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関する位置４又は５）に炭素が有するアミド官能基を介して、コポリアミノ酸に結合されていることを特徴とする。
【００７４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは４〜１４個の炭素原子及び１〜５個の酸素原子を含む非置換直鎖エーテル又はポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒはエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは４〜６個の炭素原子を含むエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ７の下記式
【化６】
2019517555.tif 000008
により示されたエーテル基である、式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒはポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００７９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは６〜１０個の炭素原子及び２〜３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００８０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒが次式により示された基からなる群から選択されるポリエーテル基である、式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００８１】
式Ｘ３〜Ｘ６
【表２】
2019517555.tif 000009
【００８２】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ３の基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００８３】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ４の基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００８４】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ５の基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００８５】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ６の基である、式II又はII'の基であることを特徴とする。
【００８６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは次式により示された基からなる群から選択されるポリエーテル基である、基であることを特徴とする。
【表３】
2019517555.tif 000010
【００８７】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ５のポリエーテル基である、式IIの基であることを特徴とする。
【００８８】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ６のポリエーテル基である、式IIの基であることを特徴とする。
【００８９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、ａが０（ａ＝０）、ｒが０（ｒ＝０）の式Vの基であることを特徴とする。
【００９０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが、次式により示された基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表４】
2019517555.tif 000011
【００９１】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ１の基であることを特徴とする。
【００９２】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ２の基であることを特徴とする。
【００９３】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ３の基であることを特徴とする。
【００９４】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ４の基であることを特徴とする。
【００９５】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ５の基であることを特徴とする。
【００９６】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ６の基であることを特徴とする。
【００９７】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ７の基であることを特徴とする。
【００９８】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が、ａが１（ａ＝１）の式Vの基であり、式III'の基ＧｐＡが式Ｙ８の基であることを特徴とする。
【００９９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、次式により示された式IVａ、IVｂ又はIVｃの基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表５】
2019517555.tif 000012
【０１００】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、基ＧｐＣが式IVａの基であることを特徴とする。
【０１０１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、ｂが０で、以下に示された式IVｄ、IVｅ及びIVｆをそれぞれ有する式IVａ、IVｂ又はIVｃの基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表６】
2019517555.tif 000013
【０１０２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、基ＧｐＣが、ｂ＝０の式IV又はIVａに対応し、式IVｄに対応することを特徴とする。
【０１０３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ｂ＝１の式IVの基ＧｐＣが、Ｂは次式により示された基からなる群から選択されるアミノ酸残基である基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１０４】
【表７】
2019517555.tif 000014
【０１０５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、ｂ＝１の式IV又はIVａに対応する式の基ＧｐＣが、Ｂは次式により示された基からなる群から選択されたアミノ酸残基である基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表８】
2019517555.tif 000015
【０１０６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは直鎖アルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１０７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは分岐アルキル基かなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１０８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１１〜１４個の炭素原子を含む基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１０９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示された基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表９】
2019517555.tif 000016
【０１１０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１５〜１６個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１１１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示された基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表１０】
2019517555.tif 000017
【０１１２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示された基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表１１】
2019517555.tif 000018
【０１１３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１７〜２５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１１４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、１７〜１８個の炭素原子を含むアルキル基からなる群からＣｘを選択する基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１１５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示されたアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表１２】
2019517555.tif 000019
【０１１６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１９〜２５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１１７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示されたアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表１３】
2019517555.tif 000020
【０１１８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Vの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１８〜１９個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１１９】
実施形態においては、本発明の組成物は、上記式Iの疎水性基が、次式VIにより示されたａ＝１及びｐ＝２の式Iの疎水性基から選択され、
【化７】
2019517555.tif 000021
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ，ｒ及びａは上記定義のものであることを特徴とする。
【０１２０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、ＧｐＲは式IIの基である式VIの基であることを特徴とする。
【０１２１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜１２個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【０１２２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜６個の炭素原子を含む二価アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【０１２３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜６個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【０１２４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜４個の炭素原子を含む少なくとも１つのアルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【０１２５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜４個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルル基である式IIの基であることを特徴とする。
【０１２６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式IIの基であることを特徴とする。
【０１２７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、ＧｐＲは式II'の基である式VIの基であることを特徴とする。
【０１２８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは１〜１１個の炭素原子を含む二価直鎖アルキル基である式II'の基であることを特徴とする。
【０１２９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは１〜６個の炭素原子を含む二価アルキル基である式II'の基であることを特徴とする。
【０１３０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜５個の炭素原子を含むと共に、１つ以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価アルキル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１３１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは２〜５個の炭素原子を含むと共に、１つ以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価直鎖アルキル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１３２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは次式により示された基からなる群から選択される式II又はII'の基であることを特徴とする。
【表１４】
2019517555.tif 000022
【０１３３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲ基をコポリアミノ酸に結合するアミド官能基の形成に関与する上記ＧｐＲのアミン官能基を有するのは、アミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関するデルタ又はイプシロン位置（又は位置４又は５）の炭素であることを特徴とする。
【０１３４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは４〜１４個の炭素原子及び１〜５個の酸素原子を含む非置換直鎖エーテル又はポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１３５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒはエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１３６】
実施形態においては、本発明の組成物は、エーテル基Ｒが４〜６個の炭素原子を含む基であることを特徴とする。
【０１３７】
実施形態においては、本発明の組成物は、エーテル基が下記式
【化８】
2019517555.tif 000023
であることを特徴とする。
【０１３８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒはポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１３９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは６〜１０個の炭素原子及び２〜３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１４０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは次式により示された基からなる群から選択された直鎖ポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【表１５】
2019517555.tif 000024
【０１４１】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ３の直鎖ポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１４２】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ４の直鎖ポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１４３】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ５の直鎖ポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１４４】
実施形態においては、組成物は、疎水性基が式VIの基であり、ＧｐＲが、Ｒは式Ｘ６の直鎖ポリエーテル基である式II又はII'の基であることを特徴とする。
【０１４５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IIIの基ＧｐＡが、以下に示された式IIIａ及びIIIｂの基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表１６】
2019517555.tif 000025
【０１４６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IIIの基ＧｐＡが、以下に示された式IIIｂの基であることを特徴とする。
【表１７】
2019517555.tif 000026
【０１４７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IIIの基ＧｐＡが式IIIｃの基であることを特徴とする。
【０１４８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、次式IVａ、IVｂ及びIVｃの基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表１８】
2019517555.tif 000027
【０１４９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、基ＧｐＣが式IVａの基であることを特徴とする。
【０１５０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、ｂが０で、次式IVｄ、IVｅ及びIVｆにそれぞれ対応する式IVａ、IVｂ又はIVｃの基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表１９】
2019517555.tif 000028
【０１５１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、基ＧｐＣが、ｂ＝０である式IV又はIVａに対応すると共に、式IVｄに対応することを特徴とする。
【０１５２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは９〜１５個の炭素原子を含む直鎖アルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１５３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは９〜１５個の炭素原子を含む分岐アルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１５４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは９又は１０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１５５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示された基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表２０】
2019517555.tif 000029
【０１５６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１１〜１５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１５７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１１〜１３個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１５８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示された基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表２１】
2019517555.tif 000030
【０１５９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは１４又は１５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１６０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIの基であり、式IVの基ＧｐＣが、Ｃｘは次式により示された基からなる群から選択される基からなる群から選択されることを特徴とする。
【表２２】
2019517555.tif 000031
【０１６１】
式I、Ｖ及びVIにおいては、＊はコポリアミノ酸への疎水性基の結合部位を示す。基Ｈｙはアミド官能基を介してコポリアミノ酸に結合される。
【０１６２】
式II及びII'においては、＊は、左から右に、それぞれ、
−コポリアミノ酸への、及び、
−ａ＝１の場合は、ＧｐＡへの、a＝０の場合は、ＧｐＣへの、
ＧｐＲの結合部位を示す。
【０１６３】
式III及びIII'においては、＊は、左から右に、それぞれ、
−ｒ＝１の場合は、ＧｐＲへの、ｒ＝０の場合は、コポリアミノ酸への、及び、
−ＧｐＣへの、
ＧｐＡの結合部位を示す。
【０１６４】
式IVにおいては、＊は
−ａ＝１の場合は、ＧｐＡへの、ｒ＝１及びａ＝０の場合は、ＧｐＲへの、
又は、ｒ＝０及びａ＝０の場合は、コポリアミノ酸への
ＧｐＣの結合部位を示す。                              
【０１６５】
異なる群ＧｐＲ、ＧｐＡ及びＧｐＣ間の全ての結合はアミド官能基である。
【０１６６】
基Ｈｙ、ＧｐＲ、ＧｐＡ，ＧｐＣ及びＤは残基ごとにそれぞれが個別に同一であるか、又は異なっている。
【０１６７】
コポリアミノ酸が１アスパラギン酸ユニット又は数アスパラギン酸ユニットを含む場合は、構造的再配置が行われることがある。
【０１６８】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、次式VIIのコポリアミノ酸から選択され、
【化９】
2019517555.tif 000032
式中、
●Ｄは、個別に、−ＣＨ２−群（アスパラギン酸ユニット）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−群（グルタミン酸ユニット）を表し、
●Ｈｙは、ｒ＝１で、ＧｐＲは式IIの基である式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基であり、
●Ｒ１は、ｒ＝０又はｒ＝１で、ＧｐＲは式II'の基である式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基、又は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル群、Ｃ４〜Ｃ１０分岐アシル群、ベンジル、末端「アミノ酸」ユニット及びピログルタミン酸塩からなる群から選択された基であり、
●Ｒ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基であり、ｒ＝１で、ＧｐＲは式IIの基、又ＮＲ'Ｒ"基であり、同一又は異なるＲ'及びＲ"は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖又は分岐又は環式アルキル、ベンジルからなる群から選択され、上記アルキルＲ'及びＲ"は任意選択で１つ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族炭素環を形成し、及び／又は、任意選択でＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含み、
●Ｘは、アルカリ性カチオンを含む群から選択されたカチオンエンティティを表し、
●ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわち、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマーユニットの平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である、
ことを特徴とする。
【０１６９】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸がアスパラギン酸ユニットを含む場合は、コポリアミノ酸が、それに加えて、次式VIII及び／又はVIII'のモノマーユニットを含むことができることを特徴とする。
【化１０】
2019517555.tif 000033
【０１７０】
カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸、すなわち、式VIIａのコポリアミノ酸を表すためには、「ランダムグラフティングを伴うコポリアミノ酸」が使用される。
【０１７１】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ１＝次式VIIａのＲ１'、Ｒ２＝次式VIIａのＲ２'である式VIIのコポリアミノ酸から選択され、
【化１１】
2019517555.tif 000034
式中、
−ｍ、ｎ、Ｘ、Ｄ及びＨｙは上記定義のものであり、
−Ｒ'１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル群、Ｃ４〜Ｃ１０分岐アシル群、ベンジル、末端「アミノ酸」ユニット及びピログルタミン酸塩からなる群から選択された基であり、
−Ｒ'２は、そのＲ'及びＲ"が同一又は異なり、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖又は分岐又は環式アルキル、ベンジルからなる群から選択された−ＮＲ'Ｒ"基であり、上記アルキルＲ'及びＲ"は任意選択で１つ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族炭素環を形成し、及び／又は、任意選択でＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含む、
ことを特徴とする。
【０１７２】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙは式Ｖの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１７３】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙは式Ｖを有し、ＧｐＣは式IVｄの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１７４】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙは式Ｖの基、ＧｐＣはｘ＝１９の式IVｄの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１７５】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙは式VIの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１７６】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙはｒ＝１の式VIの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１７７】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙはｒ＝１、ＧｐＣについてはｂ＝０の式VIの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１７８】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙは式VIの基、ＧｐＣは式IVｄの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１７９】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙは式VIの基、ＧｐＣは式IVｄの基で、ｒ＝１の式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１８０】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｈｙは式VIの基、ＧｐＣは、ｘが１１〜１５の式IVｄの基である式VIIａのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１８１】
「確定グラフティングを伴うコポリアミノ酸」とは、カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸、すなわち、式VIIｂのコポリアミノ酸を表す。
【０１８２】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ｎ＝次式VIIｂの０である式VIIのコポリアミノ酸から選択され、
【化１２】
2019517555.tif 000035
式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は上記定義のものであり、少なくともＲ１又はＲ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基である、ことを特徴とする。
【０１８３】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ１＝式VIIｂ'のＲ'１である式VIIｂのコポリアミノ酸から選択され、
【化１３】
2019517555.tif 000036
式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は上記定義のものであり、少なくともＲ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基である、ことを特徴とする。
【０１８４】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２＝式VIIｂ"のＲ'２である式VIIｂのコポリアミノ酸から選択され、
【化１４】
2019517555.tif 000037
式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１及びＲ'２は上記の意味のものであり、少なくともＲ１は式I、Ｖ又はVIの疎水性基であることを特徴とする。
【０１８５】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ｎ＝式VIIｂの０であり、Ｒ１又はＲ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基である式VIIのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１８６】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ１はｒ＝０又はｒ＝１の式I、Ｖ又はVIの疎水性基、ＧｐＲは式II'の基である式VIIｂ又はVIIｂ"のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１８７】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ１は式VIの疎水性基、ＧｐＲは式II'の基である式VIIｂ又はVIIｂ"のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１８８】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ１は式VIの疎水性基、ＧｐＲは式II'の基、ＧｐＣは式IVａの基である式VIIｂ又はVIIｂ"のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１８９】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ１は式VIの疎水性基、ＧｐＲは式II'の基、ＧｐＣは式IVｄの基である式VIIｂ又はVIIｂ"のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９０】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式I、Ｖ又はVIの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基である式VIIｂ又はVIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９１】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式Ｖの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基であり、ａ＝０の式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９２】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式Ｖの疎水性基、ＧｐＲはａ＝０の式IIの基、ＧｐＣは式IVａ又はIVｃの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９３】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式Ｖの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝０であり、ＧｐＣは式IVａの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９４】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式Ｖの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝０であり、ＧｐＣは式IVｃの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９５】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式Ｖの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝０であり、ＧｐＣは式IVｄ又はIVｆの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。  実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式Ｖの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝０であり、ＧｐＣは式IVｄの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９６】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式Ｖの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝０であり、ＧｐＣは式IVｆの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９７】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式VIの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝1である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９８】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式VIの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝１であり、ＧｐＣは式IVａ又はIVｄの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０１９９】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式VIの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝１であり、ＧｐＣは式IVｄの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０２００】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式VIの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝１であり、ＧｐＣはｘ＝１１の式IVｄの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０２０１】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式VIの疎水性基、ＧｐＲはａ＝０の式IIの基、ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０２０２】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｒ２はｒ＝１の式VIの疎水性基、ＧｐＲは式IIの基で、ａ＝１であり、ＧｐＣはｘ＝１５の式IVｄの基である式VIIｂ'のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０２０３】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が次式ＸＸのコポリアミノ酸から選択され、
【化１５】
2019517555.tif 000038
式中、
●Ｄは、個別に、−ＣＨ２−群（アスパラギン酸ユニット）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−群（グルタミン酸ユニット）を表し、
●Ｈｙは、ｒ＝１で、ＧｐＲは式IIの基である式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基であり、
●Ｒ１は、ｒ＝０又はｒ＝１で、ＧｐＲは式II'の基である式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基、又は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル群、Ｃ３〜Ｃ１０分岐アシル群、ベンジル、末端「アミノ酸」ユニット及びピログルタミン酸塩からなる群から選択された基であり、
●Ｒ２は式I、Ｖ又はVIの疎水性基から選択された疎水性基であって、そこでは、ｒ＝１で、ＧｐＲは式IIの基、又ＮＲ'Ｒ"基であり、同一又は異なるＲ'及びＲ"は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖又は分岐又は環式アルキル、ベンジルからなる群から選択され、上記アルキルＲ'及びＲ"は任意選択で１つ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族炭素環を形成し、及び／又は、任意選択でＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含み、
●Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、上記定義のような疎水性基であり、
●Ｘは、Ｈ、または金属性カチオンを含む群から選択されたカチオンエンティティを表し、
ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわち、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマーユニットの平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である、
ことを特徴とする。
【０２０４】
実施形態においては、本発明の組成物は、Ｒ１がＣ２〜Ｃ１０直鎖アシル群、Ｃ４〜Ｃ１０分岐アシル群、ベンジル、末端「アミノ酸」群及びピログルタミン酸塩からなる群から選択された基であることを特徴とする。
【０２０５】
実施形態においては、本発明の組成物は、Ｒ１がＣ２〜Ｃ１０直鎖アシル群又はＣ４〜Ｃ１０分岐アシル群からなる群から選択された基であることを特徴とする。
【０２０６】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｄ群は−ＣＨ２−群（アスパラギン酸ユニット）であるコポリアミノ酸からコポリアミノ酸が選択される式VII、VIIａ又はVIIｂのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０２０７】
実施形態においては、本発明の組成物は、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、Ｄ群は−ＣＨ２−ＣＨ２−群（グルタミン酸酸ユニット）であるコポリアミノ酸からコポリアミノ酸が選択される式VII、VIIａ又はVIIｂのコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
【０２０８】
基礎インスリンに対する疎水性基の比率は、その個々のモル濃度［Ｈｙ］／期待の性能すなわち、ｐＨ６．０〜８．０での基礎インスリンの可溶性、基礎インスリンの沈殿及び本発明の組成物の安定性が得られるまでの［基礎インスリン］（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の比率であると定義される。
【０２０９】
測定された基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］の最小値は、可溶性が獲得されるべき最小効果であることから、基礎インスリンが可溶化される際の値である。この可溶性が、基礎インスリンがｐＨ６．０〜８．０で可溶化された場合にしか観察できないその他の全ての技術的作用を決定する。
【０２１０】
本発明の組成物においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］を、可溶化限度によって決定される最小値よりも大きくすることができる。
【０２１１】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦２である。
【０２１２】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦１．７５である。
【０２１３】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦１．５である。
【０２１４】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦１．２５である。
【０２１５】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦１．００である。
【０２１６】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦０．７５である。
【０２１７】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦０．５である。
【０２１８】
実施形態においては、基礎インスリンに対する疎水性基の比率［Ｈｙ］：［基礎インスリン］は≦０．２５である。
【０２１９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．００７〜０．３であることを特徴とする。
【０２２０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１〜０．３であることを特徴とする。
【０２２１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０２〜０．２であることを特徴とする。
【０２２２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．００７〜０．１５であることを特徴とする。
【０２２３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１〜０．１であることを特徴とする。
【０２２４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式VIに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０２〜０．０８であることを特徴とする。
【０２２５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、９〜１０個の炭素原子を基Ｃｘが含む式VIに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニットの数との比率ｉが０．０３〜０．１５であることを特徴とする。
【０２２６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１１〜１２個の炭素原子を基Ｃｘが含む式VIに対応し、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１５〜０．１であることを特徴とする。
【０２２７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１１〜１２個の炭素原子を基Ｃｘが含む式VIに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０２〜０．０８であることを特徴とする。
【０２２８】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１３〜１５個の炭素原子を基Ｃｘが含む式VIに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１〜０．１であることを特徴とする。
【０２２９】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１３〜１５個の炭素原子を基Ｃｘが含む式VIに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１〜０．０６であることを特徴とする。
【０２３０】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．００７〜０．３であることを特徴とする。
【０２３１】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１〜０．３であることを特徴とする。
【０２３２】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１５〜０．２であることを特徴とする。
【０２３３】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１１〜１４個の炭素原子を基Ｃｘが含む式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．１〜０．２であることを特徴とする。
【０２３４】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１５〜１６個の炭素原子を基Ｃｘが含む式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０４〜０．１５であることを特徴とする。
【０２３５】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１７〜１８個の炭素原子を基Ｃｘが含む式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０２〜０．０６であることを特徴とする。
【０２３６】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１９〜２５個の炭素原子を基Ｃｘが含む式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１〜０．０６であることを特徴とする。
【０２３７】
実施形態においては、本発明の組成物は、疎水性基が、１９〜２５個の炭素原子を基Ｃｘが含む式Ｖに対応し、疎水性基数とグルタミン酸又はアスパラギン酸ユニット数との比率ｉが０．０１〜０．０５であることを特徴とする。
【０２３８】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが１０〜２００であることを特徴とする。
【０２３９】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが１５〜１５０であることを特徴とする。
【０２４０】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが１５〜１００であることを特徴とする。
【０２４１】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが１５〜８０であることを特徴とする。
【０２４２】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが１５〜６５であることを特徴とする。
【０２４３】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが２０〜６０であることを特徴とする。
【０２４４】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが２０〜５０であることを特徴とする。
【０２４５】
実施形態においては、本発明の組成物は、ｎ＋ｍが２０〜４０であることを特徴とする。
【０２４６】
実施形態においては、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１で、ＧｐＲはＲが次式
【化１６】
2019517555.tif 000039
の式IIに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１５の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化１７】
2019517555.tif 000040
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２４７】
実施形態においては、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１で、ＧｐＲはＲが次式
【化１８】
2019517555.tif 000041
の式IIに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１９の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化１９】
2019517555.tif 000042
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２４８】
実施形態においては、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝９の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化２０】
2019517555.tif 000043
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２４９】
実施形態においては、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１１の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化２１】
2019517555.tif 000044
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５０】
実施形態においては、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化２２】
2019517555.tif 000045
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５１】
実施形態においては、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、ＧｐＲはＲが次式
【化２３】
2019517555.tif 000046
の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化２４】
2019517555.tif 000047
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５２】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０５±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１で、
ＧｐＲはＲが次式
【化２５】
2019517555.tif 000048
の式IIに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１９の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化２６】
2019517555.tif 000049
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５３】
重合度（ＤＰ）の値及び比率ｉは、Ｄ２Ｏ中の１Ｈ  ＮＭＲによって、疎水性群から生じる信号の積分をコポリアミノ酸の主鎖から生じる信号の積分と比較することによって推定する。
【０２５４】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２５±５、ｉ＝０．０７±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１で、
ＧｐＲはＲが次式
【化２７】
2019517555.tif 000050
の式IIに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１５の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化２８】
2019517555.tif 000051
である式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５５】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２３±５、ｉ＝０．０５±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１で、
ＧｐＲはＲが次式
【化２９】
2019517555.tif 000052
の式IIに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１９の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化３０】
2019517555.tif 000053
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５６】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２５±５、０．０３３≦ｉ≦０．０５の式VII又はVIIｂのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１で、
ＧｐＲはＲが次式
【化３１】
2019517555.tif 000054
の式IIに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１９の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化３２】
2019517555.tif 000055
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５７】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０５±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１１の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化３３】
2019517555.tif 000056
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５８】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝３５±５、ｉ＝０．０５±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１１の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化３４】
2019517555.tif 000057
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２５９】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝６５±５、ｉ＝０．０５±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１１の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化３５】
2019517555.tif 000058
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６０】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０４±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化３６】
2019517555.tif 000059
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６１】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０３±０．０１の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが次式
【化３７】
2019517555.tif 000060
の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化３８】
2019517555.tif 000061
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６２】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２２±５、ｉ＝０．０７±０．０２の式VII又はVIIａのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが次式
【化３９】
2019517555.tif 000062
の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝９の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化４０】
2019517555.tif 000063
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６３】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２７±５、０．０３１≦ｉ≦０．０４５の式VII又はVIIｂのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１１の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化４１】
2019517555.tif 000064
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６４】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２２±５、０．０３７≦ｉ≦０．０５５の式VII又はVIIｂのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化４２】
2019517555.tif 000065
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６５】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝２２±５、０．０３７≦ｉ≦０．０５５の式VII又はVIIｂのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが次式
【化４３】
2019517555.tif 000066
の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化４４】
2019517555.tif 000067
である式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６６】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝６０±１０、０．０１４≦ｉ≦０．０２の式VII又はVIIｂのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化４５】
2019517555.tif 000068
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６７】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸が、ＤＰ＝４０±５、０．０２２≦ｉ≦０．０２９の式VII又はVIIｂのコポリアミノ酸であり、式Iの少なくとも１つの疎水性基が、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２で、
ＧｐＲはＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式IIに対応し、
ＧｐＡは式IIIｂに対応し、
ＧｐＣはｘ＝１３の式IVｄに対応し、
Ｃｘは次式
【化４６】
2019517555.tif 000069
である
式Iの基から選択されることを特徴とする。
【０２６８】
本発明は、カルボン酸塩電荷と式Ｉ、Ｖ又はVIの疎水性基を有する上記コポリアミノ酸にも関する。
【０２６９】
実施形態においては、本発明は、式Ｉ'、Ｖ'又はVI'の上記疎水性基の前駆体にも関し、
【化４７】
2019517555.tif 000070
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ａ、ｐは上記の意味のものである、
【０２７０】
本発明は、安定した注射剤を調製する方法にも関する。
【０２７１】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、重合化により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２７２】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の開環重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２７３】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、レビュー論文Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００６、２０２、１−１８（Ｄｅｍｉｎｇ、Ｔ．Ｊ．）に記載のグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２７４】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２７５】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸メチルＮ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）、ポリグルタミン酸ベンジルＮ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）及びポリグルタミン酸ｔ-ブチルＮ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯｔＢｕ−ＮＣＡ）からなる群から選択されたグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２７６】
実施形態においては、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体が、ポリ−Ｌ−グルタミン酸メチルＮ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）であることを特徴とする。
【０２７７】
実施形態においては、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体が、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ベンジルＮ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）であることを特徴とする。
【０２７８】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、Ｎａｔｕｒｅ誌  １９９７、３９０、３８６−３８９（Ｄｅｍｉｎｇ、Ｔ．Ｊ．）の記載のように、遷移金属の有機金属錯体を開始剤として使用するグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２７９】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、特許ＦＲ２，８０１，２２６（Ｔｏｕｒａｕｄ，Ｆ．他）及び本特許の引例の記載のように、アンモニア又は１級アミンを開始剤として使用するグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２８０】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．誌、２００７、１２９、１４１１４−１４１１５（Ｌｕ  Ｈ．；他）に記載のようなヘキサメチルジシラザン又はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ．誌、２００８、１３０、１２５６２−１２５６３（Ｌｕ  Ｈ．；他）に記載のようなシリル化アミンを開始剤として使用するグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２８１】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸を生じさせるグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸を合成する方法が、エステル官能基の加水分解のステップを含むことを特徴とする。
【０２８２】
実施形態においては、このエステル官能基の加水分解のステップが酸性媒質中での加水分解又はアルカリ性媒質中での加水分解からなることができ、又は水素化によって実施することもできることを特徴とする。
【０２８３】
実施形態においては、このエステル官能基の加水分解のステップが酸性媒質中での加水分解であることを特徴とする。
【０２８４】
実施形態においては、このエステル官能基の加水分解のステップが水素化によって実施されることを特徴とする。
【０２８５】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、高分子量のポリアミノ酸の解重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２８６】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、高分子量のポリアミノ酸の酵素的解重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２８７】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、高分子量のポリアミノ酸の化学的解重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２８８】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、高分子量のポリアミノ酸の酵素的及び化学的解重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２８９】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸ナトリウム及びポリアスパラギン酸ナトリウムからなる群から選択された高分子量のポリアミノ酸の解重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２９０】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、高分子量のポリグルタミン酸ナトリウムの解重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２９１】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、高分子量のポリアスパラギン酸ナトリウムの解重合により得られるポリアミノ酸に由来することを特徴とする。
【０２９２】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、当業者には周知のアミドボンドを形成する方法を使用するポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸への疎水性群のグラフティングにより得られることを特徴とする。
【０２９３】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、ペプチド合成に使用されるアミドボンドを形成する方法を使用するポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸への疎水性群のグラフティングにより得られることを特徴とする。
【０２９４】
実施形態においては、本発明の組成物は、コポリアミノ酸が、特許ＦＲ２，８４０，６１４（Ｃｈａｎ，Ｙ．Ｐ.；他）に記載のような、ポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸への疎水性群のグラフティングにより得られることを特徴とする。
【０２９５】
以下では、インスリンに使用されるユニットは、薬局方推奨のユニットであり、関連対応を単位ｍｇ／ｍＬで次表に表示する。
【表２３】
2019517555.tif 000071
【０２９６】
等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとは、ｐＨ７では不溶性で、その作用持続時間が標準糖尿病モデルでは８〜２４時間以上のインスリンを意味するものとする。
【０２９７】
等電点５．８〜８．５のこれらの基礎インスリンは、アルギニン又はリシンのようなアルカリ性アミノ酸の導入によってその一次構造が主として修飾されている組み換えインスリンである。これらのインスリンは、例えば、以下の特許、すなわち、この参照により内容が開示に含まれる特許出願又は公報ＷＯ２００３／０５３３３９、ＷＯ２００４／０９６８５４、ＵＳ５，６５６，７２２及びＵＳ６，１００，３７６に記載されている。
【０２９８】
実施形態においては、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンはインスリングラルギンである。インスリングラルギンは、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（１００Ｕ／ｍＬ）又はＴｏｕｊｅｏ（登録商標）（３００Ｕ／ｍＬ）の商品名でサノフィにより販売されている。
【０２９９】
実施形態においては、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンはバイオシミラーインスリングラルギンである。
【０３００】
バイオシミラーインスリングラルギンはＡｂａｓａｇｌａｒ（登録商標）又はＢａｓａｇｌａｒ（登録商標）の商品名でイーライリリーにより販売中である。
【０３０１】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０２】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０３】
実施形態においては、本発明の組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（又は約３．６ｍｇ／ｍＬ）の等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０４】
実施形態においては、本発明の組成物は、１５０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０５】
実施形態においては、本発明の組成物は、２００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０６】
実施形態においては、本発明の組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０７】
実施形態においては、本発明の組成物は、２５０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０８】
実施形態においては、本発明の組成物は、３００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３０９】
実施形態においては、本発明の組成物は、４００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３１０】
実施形態においては、本発明の組成物は、５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリンを含むことを特徴とする。
【０３１１】
実施形態においては、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとコポリアミノ酸との重量比率、又は、コポリアミノ酸／基礎インスリンは０．２〜８である。
【０３１２】
実施形態においては、重量比率は０．２〜６である。
【０３１３】
実施形態においては、重量比率は０．２〜５である。
【０３１４】
実施形態においては、重量比率は０．２〜４である。
【０３１５】
実施形態においては、重量比率は０．２〜３である。
【０３１６】
実施形態においては、重量比率は０．２〜２である。
【０３１７】
実施形態においては、重量比率は０．２〜１である。
【０３１８】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は最大６０ｍｇ／ｍＬである。
【０３１９】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は最大４０ｍｇ／ｍＬである。
【０３２０】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は最大２０ｍｇ／ｍＬである。
【０３２１】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は最大１０ｍｇ／ｍＬである。
【０３２２】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は最大５ｍｇ／ｍＬである。
【０３２３】
実施形態においては、カルボン酸塩電荷と疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は最大２．５ｍｇ／ｍＬである。
【０３２４】
実施形態においては、本発明の組成物はプランディアルインスリンを含む。プランディアルインスリンはｐＨ７で溶性である。
【０３２５】
実施形態においては、プランディアルインスリンとは、いわゆる速効型又は「規定」インスリンを意味するものとする。
【０３２６】
いわゆる速効型プランディアルインスリンとは、食事中のタンパク質及びサッカリドの摂取により生じるニーズに対応しなければならないインスリンである。これらのインスリンは３０分未満以内に作用しなければならない。
【０３２７】
実施形態においては、いわゆる「規定」プランディアルインスリンはヒトインスリンである。
【０３２８】
実施形態においては、プランディアルインスリンは、欧州薬局方及び米国薬局方に記載のような組み換えヒトインスリンである。
【０３２９】
ヒトインスリンは、例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）（イーライリリー）及びＮｏｖｏｌｉｎ（登録商標）（ノボノルディスク）の商品名で販売されている。
【０３３０】
いわゆる極速効型（即効型）プランディアルインスリンは、組み換えと、作用時間を短縮するために修飾された一次構造とにより得られるインスリンである。
【０３３１】
実施形態においては、いわゆる極速効型（即効型）プランディアルインスリンは、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））及びインスリンアスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標））を含む群から選択される。
【０３３２】
実施形態においては、プランディアルインスリンはインスリンリスプロである。
【０３３３】
実施形態においては、プランディアルインスリンはインスリングルリジンである。
【０３３４】
実施形態においては、プランディアルインスリンはインスリンアスパルトである。
【０３３５】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計６０〜８００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３３６】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計１００〜５００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３３７】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計８００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３３８】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計７００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３３９】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計６００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３４０】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計５００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３４１】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計４００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３４２】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計３００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３４３】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計２６６Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３４４】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計２００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３４５】
実施形態においては、本発明の組成物は、プランディアルインスリンと等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとの組合せで合計１００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０３４６】
等電点５．８〜８．５の基礎インスリンとプランディアルインスリンとの比率は、６０〜８００Ｕ／ｍＬを含む上記製剤の場合は、単位がパーセントで、２５／７５、３０／７０、４０／６０、５０／５０、６０／４０、６３／３７、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８３／１７、９０／１０である。しかし、その他の比率を任意選択することもできる。
【０３４７】
実施形態においては、本発明の組成物は消化管ホルモンを含む。
【０３４８】
実施形態においては、「消化管ホルモン」とは、ＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）及びＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌促進作用ペプチド）、オキシントモジュリン（プログルガゴン誘導体）、ペプチドＹＹ、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、グレリン及びエンテロスタチン、その類似体又は誘導体、及び／又はその薬学的に許容される塩から選択されたホルモンを意味するものとする。
【０３４９】
実施形態においては、消化管ホルモンは、エキセナチド又はＢｙｅｔｔａ（登録商標）（アストラゼネカ）、リラグルチド又はＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）（ノボノルディスク）、リキセナチド又はＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）（サノフィ）、アルビグルチド又はＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）（ＧＳＫ）、又はデュラグルチド又はＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（イーライリリー＆  Ｃｏ）、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩からなる群から選択されたＧＬＰ−１  ＲＡ類似体又は誘導体である。
【０３５０】
実施形態においては、消化管ホルモンはプラムリンチド又はＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（アストラゼネカ）である。
【０３５１】
実施形態においては、消化管ホルモンはエキセナチド又はＢｙｅｔｔａ（登録商標）、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である。
【０３５２】
実施形態においては、消化管ホルモンはリラグルチド又はＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である。
【０３５３】
実施形態においては、消化管ホルモンはリキセナチド又はＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である。
【０３５４】
実施形態においては、消化管ホルモンはアルビグルチド又はＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である。
【０３５５】
実施形態においては、消化管ホルモンはデュラグルチド又はＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である。
【０３５６】
実施形態においては、消化管ホルモンはプラムリンチド又はＳｙｍｌｉｎ（登録商標）、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩である。
【０３５７】
ペプチド又はタンパク質に関連して使用される「類似体」とは、アミノ酸の１つ以上の構成残基がアミノ酸のその他の残基によって置換され、及び／又は、アミノ酸の１つ以上の構成残基が除去され、及び／又は、アミノ酸の１つ以上の構成残基が添加されたペプチド又はタンパク質を意味するものとする。本定義の類似体の場合の同族の許容パーセンテージは５０％である。
【０３５８】
ペプチド又はタンパク質に関連して使用される「誘導体」とは、ペプチド又はタンパク質又は関連の類似体中には存在しない置換基によって化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質又は類似体を、すなわち、置換基を導入するために、共有結合を生み出すことにより修飾されたペプチド又はタンパク質を意味するものとする。
【０３５９】
実施形態においては、置換基は、脂肪鎖からなる群から選択される。
【０３６０】
実施形態においては、消化管ホルモンの濃度は０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０３６１】
実施形態においては、エキセナチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩の濃度は０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０３６２】
実施形態においては、リラグルチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩の濃度は１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０３６３】
実施形態においては、リキセナチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩の濃度は０．０１〜１ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０３６４】
実施形態においては、アルビグルチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩の濃度は５〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０３６５】
実施形態においては、デュラグルチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩の濃度は０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０３６６】
実施形態においては、プラムリンチド、その類似体又は誘導体、及び、その薬学的に許容される塩の濃度は０．１〜５ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０３６７】
実施形態においては、本発明の組成物は、等電点５．８〜８．５の市販の基礎インスリン溶液を、市販のＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体溶液と、体積比率１０／９０〜９０／１０の範囲で混合することにより生成する。
【０３６８】
実施形態においては、本発明の組成物は１日用量の基礎インスリン及び１日用量の消化管ホルモンを含む。
【０３６９】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０３７０】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０３７１】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０３７２】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０３７３】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０３７４】
実施形態においては、本発明の組成物は、５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０３７５】
実施形態においては、本発明の組成物は、５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０３７６】
実施形態においては、本発明の組成物は、５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０３７７】
実施形態においては、本発明の組成物は、５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０３７８】
実施形態においては、本発明の組成物は、５００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０３７９】
実施形態においては、本発明の組成物は、４００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０３８０】
実施形態においては、本発明の組成物は、４００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０３８１】
実施形態においては、本発明の組成物は、４００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０３８２】
実施形態においては、本発明の組成物は、４００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０３８３】
実施形態においては、本発明の組成物は、４００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０３８４】
実施形態においては、本発明の組成物は、３００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０３８５】
実施形態においては、本発明の組成物は、３００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０３８６】
実施形態においては、本発明の組成物は、３００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０３８７】
実施形態においては、本発明の組成物は、３００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０３８８】
実施形態においては、本発明の組成物は、３００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０３８９】
実施形態においては、本発明の組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０３９０】
実施形態においては、本発明の組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０３９１】
実施形態においては、本発明の組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０３９２】
実施形態においては、本発明の組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０３９３】
実施形態においては、本発明の組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０３９４】
実施形態においては、本発明の組成物は、２００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０３９５】
実施形態においては、本発明の組成物は、２００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０３９６】
実施形態においては、本発明の組成物は、２００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０３９７】
実施形態においては、本発明の組成物は、２００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０３９８】
実施形態においては、本発明の組成物は、２００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０３９９】
実施形態においては、本発明の組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（又は約３．６ｍｇ／ｍＬ）の等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０４００】
実施形態においては、本発明の組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（又は約３．６ｍｇ／ｍＬ）の等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０４０１】
実施形態においては、本発明の組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（又は約３．６ｍｇ／ｍＬ）の等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０４０２】
実施形態においては、本発明の組成物は、１００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０４０３】
実施形態においては、本発明の組成物は、１００Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０４０４】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０４０５】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０４０６】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキセナチドを含む。
【０４０７】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０４０８】
実施形態においては、本発明の組成物は、４０Ｕ／ｍＬの等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０４０９】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度０〜５０００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１０】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度０〜４０００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１１】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度０〜３０００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１２】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度０〜２０００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１３】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度０〜１０００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１４】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度５０〜６００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１５】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度１００〜５００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１６】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度２００〜５００μＭの亜鉛塩を含む。
【０４１７】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、緩衝剤を含む。
【０４１８】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度０〜１００ｍＭの緩衝剤を含む。
【０４１９】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、濃度１５〜５０ｍＭの緩衝剤を含む。
【０４２０】
実施形態においては、本発明の組成物は、リン酸塩緩衝剤、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）及び硝酸ナトリウムからなる群から選択された緩衝剤を含む。
【０４２１】
実施形態においては、緩衝剤はリン酸ナトリウムである。
【０４２２】
実施形態においては、緩衝剤はトリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）である。
【０４２３】
実施形態においては、緩衝剤は硝酸ナトリウムである。
【０４２４】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、保存剤を含む。
【０４２５】
実施形態においては、保存剤は、ｍ−クレゾール及びフェノールからなる群から単独又は混合物で選択される。
【０４２６】
実施形態においては、保存剤の濃度は１０〜５０ｍＭである。
【０４２７】
実施形態においては、保存剤の濃度は１０〜４０ｍＭである。
【０４２８】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、界面活性剤を含む。
【０４２９】
実施形態においては、界面活性剤は、プロピレングリコール及びポリソルベートからなる群から選択される。
【０４３０】
実施形態においては、本発明の組成物は、さらに、等張化剤のような添加剤を含むことができる。
【０４３１】
実施形態においては、等張化剤は、グリセロール、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリシンからなる群から選択される。
【０４３２】
本発明の組成物は、それに加えて、薬局方に準拠し、従来の濃度で混合可能な全ての添加剤を含むことができる。
【０４３３】
本発明は、乾燥及び／又は凍結乾燥によって得られること特徴とする本発明の医薬品にも関する。
【０４３４】
局所及び全身放出の場合、考えられる投与のモードは、静脈内、皮下、皮内又は筋肉内投与法によるものとなる。
【０４３５】
経皮、経口、経鼻、膣内、眼球、口腔、経肺投与法も考えられる。
【０４３６】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及びプランディアルインスリンを含むｐＨ６．０〜８．０の単回投与製剤にも関する。
【０４３７】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び上記定義の消化管ホルモンを含むｐＨ６．０〜８．０の単回投与製剤にも関する。
【０４３８】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン、プランディアルインスリン及び上記定義の消化管ホルモンを含むｐＨ６．０〜８．０の単回投与製剤にも関する。
【０４３９】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及びプランディアルインスリンを含むｐＨ６．６〜７．８の単回投与製剤にも関する。
【０４４０】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び上記定義の消化管ホルモンを含むｐＨ６．６〜７．８の単回投与製剤にも関する。
【０４４１】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン、プランディアルインスリン及び上記定義の消化管ホルモンを含むｐＨ６．６〜７．８の単回投与製剤にも関する。
【０４４２】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及びプランディアルインスリンを含むｐＨ６．６〜７．６の単回投与製剤にも関する。
【０４４３】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン及び上記定義の消化管ホルモンを含むｐＨ６．６〜７．６の単回投与製剤にも関する。
【０４４４】
本発明は、等電点５．８〜８．５の基礎インスリン、プランディアルインスリン及び上記定義の消化管ホルモンを含むｐＨ６．６〜７．６の単回投与製剤にも関する。
【０４４５】
実施形態においては、単回投与製剤は、それに加えて、上記定義のコポリアミノ酸を含む。
【０４４６】
実施形態においては、製剤は注射剤の形態である。
【０４４７】
実施形態においては、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンはインスリングラルギンである。
【０４４８】
実施形態においては、プランディアルインスリンはヒトインスリンである。
【０４４９】
実施形態においては、インスリンは、欧州薬局方及び米国薬局方に記載のような組み換えヒトインスリンである。
【０４５０】
実施形態においては、プランディアルインスリンは、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））及びインスリンアスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標））を含む群から選択される。
【０４５１】
実施形態においては、プランディアルインスリンはインスリンリスプロである。
【０４５２】
実施形態においては、プランディアルインスリンはインスリングルリジンである。
【０４５３】
実施形態においては、プランディアルインスリンはインスリンアスパルトである。
【０４５４】
実施形態においては、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体は、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、リキセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標））又はデュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））、又はその誘導体の１つを含む群から選択される。
【０４５５】
実施形態においては、消化管ホルモンはエキセナチドである。
【０４５６】
実施形態においては、消化管ホルモンはリラグルチドである。
【０４５７】
実施形態においては、消化管ホルモンはリキセナチドである。
【０４５８】
実施形態においては、消化管ホルモンはアルビグルチドである。
【０４５９】
実施形態においては、消化管ホルモンはデュラグルチドである。
【０４６０】
カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸による等電点５．８〜８．５の基礎インスリンのｐＨ６．０〜８．０での可溶化は、溶液の外観の変化によって、肉眼で簡単に観察かつ対照することができる。
【０４６１】
カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸による等電点５．８〜８．５の基礎インスリンのｐＨ６．６〜７．８における可溶化は、溶液の外観の変化によって、肉眼で簡単に観察かつ対照することができる。
【０４６２】
さらに、重要なことには、出願人は、カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸の存在下でｐＨ６．８〜８．０で可溶化された等電点５．８〜８．５の基礎インスリンが、単独又はプランディアルインスリン又は消化管ホルモンとの組合せのいかんに関わらず、その遅効性を維持することを検証することができた。
【０４６３】
出願人は、カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸及び等電点５．８〜８．５の基礎インスリンの存在下でｐＨ６．８〜８．０において混合されたプランディアルインスリンがその速効性を維持することを検証することもできた。
【０４６４】
本発明の組成物の調製には、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンの水溶液と、カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸とを、水溶液中又は凍結乾燥の形態で単純に混合することによって、この調製を実施することができるという利益がある。必要があれば、製剤のｐＨは６〜８に調節する。
【０４６５】
本発明の組成物の調製には、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンの水溶液と、プランディアルインスリンの溶液と、カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸とを、水溶液中又は凍結乾燥の形態で単純に混合することによって、この調製を実施することができるという利益がある。必要があれば、製剤はｐＨ６〜８に調節する。
【０４６６】
本発明の組成物の調製には、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンの水溶液と、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体の溶液と、カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸とを、水溶液中又は凍結乾燥の形態で単純に混合することによって、この調製を実施することができるという利益がある。必要があれば、製剤はｐＨ６〜８に調節する。
【０４６７】
本発明の組成物の調製には、等電点５．８〜８．５の基礎インスリンの水溶液と、プランディアルインスリンの溶液と、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体又は誘導体の溶液と、カルボン酸塩電荷と少なくとも１つの疎水性基を有する本発明のコポリアミノ酸とを、水溶液中又は凍結乾燥の形態で単純に混合することによって、この調製を実施することができるという利益がある。必要があれば、製剤はｐＨ６〜８に調節される。
【０４６８】
実施形態においては、基礎インスリンとコポリアミノ酸との混合物は、水溶液中又は凍結乾燥の形態でのプランディアルインスリンとの混合の前に、限外濾過によって濃縮する。
【０４６９】
必要があれば、混合物中にグリセロール、ｍ−クレゾール、塩化亜鉛及びポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））のような添加剤の濃縮溶液を添加することにより、混合物の組成をこれらの添加剤により調節する。必要があれば、製剤はｐＨ６〜８に調節する。
【図面の簡単な説明】
【０４７０】
【図１】実施例ＣＢ３ｊに記載の本発明に係る組成物の投与との比較におけるインスリンリスプロ及びインスリングラルギンの同時投与時の基礎インスリンレベルの偏差±平均からの標準偏差の平均曲線を示すグラフである。
【図２】実施例ＣＢ３ｊに記載の本発明に係る組成物の投与との比較におけるインスリンリスプロ及びインスリングラルギンの同時投与時の血糖±平均からの標準偏差の平均曲線を示すグラフである。
【図３】実施例ＣＢ３ｏに記載の本発明に係る組成物の投与との比較におけるインスリンリスプロ及びインスリングラルギンの同時投与時の基礎インスリンレベルの偏差±平均からの標準偏差の平均曲線を示すグラフである。
【図４】実施例ＣＢ３ｏに記載の本発明に係る組成物の投与との比較におけるインスリンリスプロ及びインスリングラルギンの同時投与時の血糖±平均からの標準偏差の平均曲線を示すグラフである。
【図５】組成物ＣＢ２ａ及び組成物ＣＢ２ｃの投与後の基礎インスリンレベルの偏差±平均からの標準偏差の平均曲線を示すグラフである。
【図６】組成物ＣＢ２ａ及び組成物ＣＢ２ｃの投与後の基礎レベルの偏差のパーセンテージによる血糖±平均からの標準偏差の平均曲線を示すグラフである。
【図７】組成物ＣＢ２ｃの投与ならびに、インスリングラルギン及びエキセナチドの個別及び同時投与後の基礎レベルの偏差のパーセンテージによる血糖±平均からの標準偏差の平均曲線を示すグラフである。
【０４７１】
図１は、実施例ＣＢ３ｊに記載の本発明の組成物（２６６Ｕ／ｍＬ、０．８Ｕ／ｋｇ）（白四角）の投与との比較におけるインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．２０ＩＵ／ｋ（黒丸）及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．６０Ｕ／Ｕｋｇ）の同時投与時の基礎インスリンレベルの偏差±平均からの標準偏差の平均曲線である。投与は皮下注射により犬（ｎ＝１０）に対して実施した。（横座標：注射後時間、縦軸：ｐｍｏｌ／Ｌによるインスリンのデルタ濃度）。
図２は、実施例ＣＢ３ｊに記載の本発明の組成物（２６６Ｕ／ｍＬ、０．８Ｕ／ｋｇ）（白四角）の投与との比較におけるインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．２０ＩＵｋｇ）及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．６０Ｕ／ｋｇ）（黒丸）の同時投与時の血糖±平均からの標準偏差の平均曲線である。投与は皮下注射により犬（ｎ＝１０）に対して実施した。（横座標：注射後時間、縦軸：パーセンテージによるグルコースレベル）。
【０４７２】
図３は、実施例ＣＢ３ｏに記載の本発明の組成物（２６６Ｕ／ｍＬ、０．８Ｕ／ｋｇ）（白四角）の投与との比較におけるインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．２０ＩＵ・ｋｇ）及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．６０Ｕ／ｋｇ）（黒丸）の同時投与時の基礎インスリンレベルの偏差±平均からの標準偏差の平均曲線である。投与は皮下注射により犬（ｎ＝１０）に対して実施した。（横座標：注射後時間、縦軸：ｐｍｏｌ／Ｌによるインスリンのデルタ濃度）。
【０４７３】
図４は、実施例ＣＢ３ｏに記載の本発明の組成物（２６６Ｕ／ｍＬ、０．８Ｕ／ｋｇ）（白四角）の投与との比較におけるインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．２０ＩＵｋｇ）及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．６０Ｕ／ｋｇ（黒丸）の同時投与時の血糖±平均からの標準偏差の平均曲線である。投与は皮下注射により犬（ｎ＝１０）に対して実施した。（横座標：注射後時間、縦軸：パーセンテージによるグルコースレベル）。
【０４７４】
図５は、組成物ＣＢ２ａ（２６６Ｕ／ｍＬ、０．６７Ｕ／ｋｇのインスリン）（黒丸）及び組成物ＣＢ２ｃ（２６６Ｕ／ｍＬ、０．６７Ｕ／ｋｇのインスリン、０．１２５μｇ／ｋｇのエキセナチド）（白四角）の投与後の基礎インスリンレベルの偏差±平均からの標準偏差の平均曲線である。投与は皮下注射により犬（ｎ＝１０）に対して実施した。（横座標：注射後時間、縦軸：ｐｍｏｌ／Ｌによるインスリンのデルタ濃度）。
【０４７５】
図６は、組成物ＣＢ２ａ（２６６Ｕ／ｍＬ、０．６７Ｕ／ｋｇのインスリン）（黒丸）及び組成物ＣＢ２ｃ（２６６Ｕ／ｍＬ、０．６７Ｕ／ｋｇのインスリン及び０．１２５μｇ／ｋｇのエキセナチド）（白四角）の投与後の基礎レベルの偏差のパーセンテージによる血糖±平均からの標準偏差の平均曲線である。投与は皮下注射により犬（ｎ＝１０）に対して実施した。（横座標：注射後時間、縦軸：基礎レベルからの偏差のパーセンテージによるグルコースレベル）。
【０４７６】
図７は、組成物ＣＢ２ｃ（２６６Ｕ／ｍＬ、１Ｕ／ｋｇのインスリン及び０．１９μｇ／ｋｇのエキセナチド）（白丸）の投与ならびにインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．２５Ｕ／ｋｇ）、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（１００Ｕ／ｍＬ、０．７５Ｕ／ｋｇ）及びエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））（０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．１９μｇ／ｋｇ）（黒丸）の個別及び同時投与後の基礎レベルの偏差のパーセンテージによる血糖±平均からの標準偏差の平均曲線である。投与は皮下注射により犬（ｎ＝１０）に対して実施した。（横座標：注射後時間、縦軸：基礎レベルからの偏差のパーセンテージによるグルコースレベル）。
【実施例】
【０４７７】
本発明を、以下の実施例を参照しつつ、非限定的にさらに詳細に説明する。
【０４７８】
パートＡ
ＡＡ：ｐ＝１の疎水性分子の合成
基を、コポリアミノ酸へのグラフティング前の対応疎水性分子によって次表１ａに示す。
【表２４】
2019517555.tif 000072
【０４７９】
実施例ＡＡ４：分子ＡＡ４
分子Ａ１：塩化パルミトイルとＬ−プロリンとの反応により得られる生成物。
【０４８０】
塩化パルミトイル（２３．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１６７ｍＬ）溶液を滴下により９０分以内でＬ−プロリン（１０．６ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）溶液の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）に添加する。室温での１４時間の攪拌後に、不均一混合物を０℃に冷却し、次に焼結フィルターにより濾過して、白色の固形物を生成し、この白色固形物を水（２ｘ１００ｍＬ）により、次にジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）により洗浄する。固形物は減圧下で乾燥させる。次に固形物を還流下で２００ｍＬの水に溶解させ、次に、ｐＨ１になるまで、８ｍＬの３７％塩酸溶液を添加する。次に乳白色の反応媒質を０℃に冷却する。得られた沈殿物を焼結フィルターにより濾過し、次に、中性ｐＨの沈殿物が得られるまで、水（５ｘ５０ｍＬ）により洗浄し、次に炉中で５０℃の真空下で一晩乾燥させる。生成物をジイソプロピルエーテル中での再結晶化により浄化する。白色の固形物が得られる。
【０４８１】
収率：２２．７ｇ（７７％）
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９〜１．４５（２４Ｈ）；１．５８〜１．７４（２Ｈ）；１．８８〜２．１４（３Ｈ）；２．１５〜２．５４（３Ｈ）；３．４７（１Ｈ）；３．５８（１Ｈ）；４．４１（０．１Ｈ）；４．６１（０．９Ｈ）；６．６０〜８．６０（１Ｈ）
【０４８３】
分子Ａ２：分子Ａ１とボック１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンとの反応により得られる生成物。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、次にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（３．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を連続的に室温で分子Ａ１（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の９０ｍＬのクロロホルム溶液に添加する。室温での１５分の攪拌後に、ボック１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（４．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのクロロホルム溶液を添加する。室温での１８時間の攪拌後に、０．１Ｎ  ＨＣＬ溶液（１００ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加する。相を分離し、次に有機相を０．１Ｎ  ＨＣＬ溶液／飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフ（メタノール、ジクロロメタン）による浄化後に、黄色の油が得られる。
【０４８４】
収率：７．７ｇ（９２％）
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２２〜１．３７（２４Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５９〜１．６７（２Ｈ）；１．６７〜２．００（６Ｈ）；２．０６〜２．４５（４Ｈ）；３．１８〜３．７６（１８Ｈ）；４．２８（０．２Ｈ）；４．５２（０．８Ｈ）；４．６９〜５．０４（１Ｈ）；６．７７（０．２Ｈ）；７．２０（０．８Ｈ）。
【０４８６】
分子ＡＡ４
【０４８７】
０℃で、４Ｍ塩酸のジオキサン（２９．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）溶液を滴下により分子Ａ２（７．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の９０ｍＬのジクロロメタン溶液に添加する。室温での３時間３０分の攪拌後に、溶液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフ（メタノール、ジクロロメタン）により浄化し黄色の油を得る。ジイソプロピルエーテルによる共蒸発及び５０℃の真空下での乾燥により、分子ＡＡ４を塩酸塩形態で得ることが可能になる。
【０４８８】
収率：５．４ｇ（７６％）
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．０８〜１．４０（２４Ｈ）；１．４９〜１．６５（２Ｈ）；１．７６〜２．３９（１０Ｈ）；３．０７〜３．２８（３Ｈ）；３．３４〜３．８０（１５Ｈ）；４．３４（０．０５Ｈ）；４．６４（０．９５Ｈ）；７．３５（０．０５Ｈ）；７．６６〜８．５８（３．９５Ｈ）。
【０４９０】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．７；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５５６．５）。
【０４９１】
実施例ＡＡ７：分子ＡＡ７
分子Ａ３：アラキドン酸とＬ−プロリンとの反応により得られる生成物。
【０４９２】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）（１０．４５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（５．８３ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を０℃でアラキドン酸（１５．５１ｇ、４９．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に連続的に添加する。室温での１７時間の攪拌後に、媒質を２０分間で０℃に冷却し、焼結フィルターにより濾過する。Ｌ−プロリン（６ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０．５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）をその濾過液に添加する。室温での４８時間の攪拌後に、混合物をＨＣＬ  １Ｎ水溶液により処理して、ｐＨ１にし、得られる固形物を焼結フィルターにより濾過し、母液のｐＨが中性になるまで水により洗浄し、次に真空下で乾燥させて、帯黄色の固形物を生成する。シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）関するクロマトグラフィーによる浄化後に、白色の固形物が得られる。
【０４９３】
収率：１０．９６ｇ（５４％）
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２８（３４Ｈ）；１．６６（２Ｈ）；１．９５〜２．１５（２Ｈ）；２．３４（２Ｈ）；２．４５（１Ｈ）；３．４７（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６０（１Ｈ）。
【０４９５】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．４；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１０．６）。
【０４９６】
分子Ａ４：分子Ａ３とボック１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンとの反応により得られる生成物。
【０４９７】
室温のＤＩＰＥＡ（９．３２ｍＬ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルテトラフルオロホウ酸ウロニウム（ＴＢＴＵ）（９．４５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を分子Ａ３（１０．９６ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液に添加する。３０分の攪拌の後に、ボック１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカン（１０．２９ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を添加する。室温での１８時間の攪拌後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）により希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液、１Ｎ  ＨＣＬ水溶液、水、飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣はフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）により浄化して、固化する無色の油を生成する。固形物が得られる。
【０４９８】
収率：１４．２ｇ（７５％）
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２４（３４Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．５７〜２．００（８Ｈ）；２．１０〜２．４５（４Ｈ）；３．２０〜３．７５（１８Ｈ）；４．３０（０．２０Ｈ）；４．５５（０．８０Ｈ）；５．０３（１Ｈ）；６．７５（０．２０Ｈ）；７．２０（０．８０Ｈ）。
【０５００】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１２．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７１３．１）。
【０５０１】
分子ＡＡ７
４Ｎ  ＨＣＬのジオキサン（２５ｍＬ）溶液を０℃で分子Ａ４（１４．２５ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に添加する。０℃での２０時間の攪拌及び２５℃での４時間の攪拌後に、媒質を真空下で濃縮する。残渣をメタノールに４回溶解させ、減圧下で蒸発させて、分子ＡＡ７の白色の固形物を塩酸塩の形態で生成する。
【０５０２】
収率：１２．７ｇ（９８％）
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．２３（３２Ｈ）；１．４５（２Ｈ）；１．６４（２Ｈ）；１．７０〜２．０５（６Ｈ）；２．１０〜２．３０（２Ｈ）；２．８２（２Ｈ）；３．０８（２Ｈ）；３．３０〜３．６０（１４Ｈ）；４．１５〜４．３０（１Ｈ）；７．７３〜８．１３（４Ｈ）；
【０５０４】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１２．７；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６１２．９）。
ＡＢ：コポリアミノ酸の合成
ランダムグラフティングを伴うコポリアミノ酸（式VII又はVIIａ）
【表２５】
2019517555.tif 000073
【表２６】
2019517555.tif 000074
【表２７】
2019517555.tif 000075
【表２８】
2019517555.tif 000076
【表２９】
2019517555.tif 000077
確定グラフティングを伴うコポリアミノ酸（式VII又はVIIｂ）
【表３０】
2019517555.tif 000078
【０５０５】
実施例ＡＢ６：コポリアミノ酸ＡＢ６−分子ＡＡ７により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）４０００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ６−１：ヘキシルアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物の重合に由来する相対数平均分子量（Ｍｎ）３５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸。
【０５０６】
炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（８９．９ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れる。次に、完全に溶解するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次にヘキシルアミン（２．０５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を迅速に入れる。混合物を４℃と室温の間で２日間攪拌する。次に反応混合物を６５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、次に、攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル（３Ｌ）中に注入する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、ポリ（ガンマ−ベンジル−Ｌ−グルタミン）酸（ＰＢＬＧ）を生成する。
【０５０７】
３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（２４０ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）溶液を４℃で滴下によりＰＢＬＧ（７４．８ｇ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３４０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（４Ｌ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（３４０ｍＬ）により、次に水（３４０ｍＬ）により洗浄する。
【０５０８】
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（１．５Ｌ）中で可溶化する。可溶化後に、水の添加により最終容量を２．１Ｌとすることにより、理論濃度を２０ｇ／Ｌ理論に調節する。
【０５０９】
溶液を０．４５μｍフィルターにより濾過し、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を濃縮して、最終容量を１．８Ｌとする。
【０５１０】
次に、ｐＨ２に達するまで３７％塩酸溶液を添加することにより、水溶液を酸性化する。４時間の攪拌後に、得られた沈殿物を濾過し、水（２ｘ３４０ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させ、ポリオキシエチレン（ＰＥＧ）基準に関して数平均分子量（Ｍｎ）３５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸を生成する。
【０５１１】
コポリアミノ酸ＡＢ６
数平均分子量（Ｍｎ）３５００ｇ／ｍｏｌのコポリアミノ酸ＡＢ６（１０．０ｇ）をＤＭＦ（４２０ｍＬ）中で３０℃〜４０℃において可溶化し、次にこの温度に維持する。並行して、分子ＡＡ７の塩酸塩（１．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、完全に溶解するまで、混合物を攪拌しながら若干加熱する。ＮＭＭ（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＡＡ７の溶液、次に２−ヒドロキシピロリジンＮ酸化物（ＨＯＰＯ、０．８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を連続的にコポリアミノ酸のＤＭＦ溶液に添加する。反応媒質を次に０℃に冷却し、次にＥＤＣ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、媒質を２時間かけて室温に戻す。反応媒質を０．２ｍｍ布フィルターにより濾過し、攪拌しながら滴下により１５重量％のＮａＣｌ及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含む３．５Ｌの水に注ぐ。添加の最後に、３７％ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に再調節し、懸濁液を一晩放置する。沈殿物を濾過により採取し、次に１００ｍＬの水ですすぐ。ｐＨ７になるまで攪拌しながら１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加することにより、得られた白色の固形物を５００ｍＬの水の中で可溶化し、次に、溶液を０．４５μｍフィルターにより濾過する。得られた透明な溶液を、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、２〜８℃で貯蔵する。
【０５１２】
乾燥抽出物：２１．６ｍｇ／ｇ
【０５１３】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２０
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０２５
【０５１５】
コポリアミノ酸ＡＢ６の計算平均分子量は３３６９ｇ／ｍｏｌである。
【０５１６】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４０００ｇ／ｍｏｌ
【０５１７】
実施例ＡＢ７：コポリアミノ酸ＡＢ７−アセチル群の分子ＡＡ７によりその一端がキャッピングされた数平均分子量（Ｍｎ）３３００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ７−１：ヘキシルアミンにより開始され、アセチル群によりその一端がキャッピングされたγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物の重合に由来する相対数平均分子量（Ｍｎ）３６００ｇ／ｍｏｌ及びＤＰ２１のポリ−Ｌ−グルタミン酸。
【０５１８】
炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＮＣＡ、１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（２２５ｍＬ）を入れる。次に、完全に溶解するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次にヘキシルアミン（１．７８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を迅速に入れる。混合物を４℃と室温の間で２日間攪拌し、次にジイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）中で沈殿させる。沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２２５ｍＬ）により２回洗浄し、次に乾燥させて、４５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した白色の固形物を生成する。ＤＩＰＥＡ（３１ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）、次に無水酢酸（１７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を連続的にこの溶液に添加する。室温での一晩の攪拌後に、溶液を攪拌しながらゆっくりとジイソプロピルエーテル（３Ｌ）中に注入する。１時間の攪拌後に、沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）により２回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させ、アセチル群によりその一端がキャッピングされたポリ（ガンマ−ベンジル−Ｌ−グルタミン）酸を生成する。
【０５１９】
３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（２３５ｍＬ）溶液を４℃で滴下により上記コポリアミノ酸（７２ｇ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３３５ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間３０分攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（４Ｌ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（３４０ｍＬ）により、次に水（３４０ｍＬ）により洗浄する。
【０５２０】
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（１．５Ｌ）中で可溶化する。可溶化後に、水の添加により溶液を希釈して、最終容量を２．１Ｌとする。溶液を０．４５μｍフィルターにより濾過し、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を濃縮して、最終容量を１．８Ｌとする。
【０５２１】
次に、ｐＨ２に達するまで３７％塩酸溶液を添加することにより、水溶液を酸性化する。４時間の攪拌後に、得られた沈殿物を濾過し、水（３３０ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させ、ポリオキシエチレン（ＰＥＧ）基準に関する数平均分子量（Ｍｎ）３６００ｇ／ｍｏｌ及び平均重合度２１のポリ−Ｌ−グルタミン酸を生成する。
【０５２２】
コポリアミノ酸ＡＢ７
【０５２３】
コポリアミノ酸ＡＢ６の調製に使用したものと類似の方法を分子ＡＡ７の塩酸塩（１．４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＡＢ７−１（１０．０ｇ）に適用することにより、分子ＡＡ７により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩が得られる。
【０５２４】
乾燥抽出物：２４．３ｍｇ／ｇ
【０５２５】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２１
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０３
【０５２７】
コポリアミノ酸ＡＢ７の計算平均分子量は３６７７ｇ／ｍｏｌである。
【０５２８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
【０５２９】
実施例ＡＢ８：コポリアミノ酸ＡＢ８−分子ＡＡ７により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム。
コポリアミノ酸ＡＢ８−１：アンモニアにより開始されるγ−メチル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物の重合に由来する相対数平均分子量（Ｍｎ）３８００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸。
【０５３０】
特許出願ＦＲ−Ａ−２  ８０１２２６に記載のものと類似の方法をγ−メチル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物分（２５．０ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）及び０．５Ｎアンモニアのジオキサン（１２．１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）溶液に適用することにより、ポリ−Ｌ−グルタミン酸が得られる。
【０５３１】
コポリアミノ酸ＡＢ８
【０５３２】
コポリアミノ酸ＡＢ６の調製に使用したものと類似の方法を分子ＡＡ７の塩酸塩（２．１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＡＢ８−１（１４．３ｇ）に適用することにより、分子ＡＡ７により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０５３３】
乾燥抽出物：２５．２ｍｇ／ｇ
【０５３４】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２４
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０３
【０５３６】
コポリアミノ酸ＡＢ８の計算平均分子量は４０９９ｇ／ｍｏｌである。
【０５３７】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ１０：コポリアミノ酸ＡＢ１０−分子ＡＡ４により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
【０５３８】
コポリアミノ酸ＡＢ７の調製に使用したものと類似の方法を分子ＡＡ４の塩酸塩、及びコポリアミノ酸ＡＢ６−１の調製に使用したものと類似の方法により得られるポリ−Ｌ−グルタミン酸に適用することにより、分子ＡＡ４により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０５３９】
乾燥抽出物：１８．３ｍｇ／ｇ
【０５４０】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２５
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０８
【０５４２】
コポリアミノ酸ＡＢ１０の計算平均分子量は４８７０ｇ／ｍｏｌである。
【０５４３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２６００ｇ／ｍｏｌ
【０５４４】
実施例ＡＢ２１：コポリアミノ酸ＡＢ２１−分子ＡＡ７により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３４００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ６の調製に使用したものと類似の方法を分子ＡＡ７の塩酸塩（２．４４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＡＢ６−１の調製に使用したものと類似の方法により得られるポリ−Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ）に適用することにより、分子ＡＡ７により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０５４５】
乾燥抽出物：２２．７ｍｇ／ｇ
【０５４６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２２
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０５６
【０５４８】
コポリアミノ酸ＡＢ２１の計算平均分子量は４０９０ｇ／ｍｏｌである。
【０５４９】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ
【０５５０】
実施例ＡＢ１７：コポリアミノ酸ＡＢ１７−分子ＡＡ７によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
分子ＡＡ７の塩酸塩（２．８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍＬ）、分子篩４Å（１．３ｇ）ならびにアンバーライトＩＲＮ１５０イオン交換樹脂（１．３ｇ）を連続的に適当な容器内に入れる。ローラーによる１時間の攪拌後に、媒質を濾過し、樹脂をクロロホルムによりすすぐ。混合物を蒸発させ、次にトルエンにより共蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で可溶化して、重合反応において直接使用する。
【０５５１】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（２５．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）を入れる。次に、可溶化が完全になるまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次に上記のように調製した分子ＡＡ７の溶液を迅速に入れる。混合物を４℃と室温の間で２日間攪拌し、次に６５℃で２時間加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、次に、攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル（１．７Ｌ）中に注入する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（１４０ｍＬ）により２回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させ、白色の固形物を得る。固形物をＴＦＡ（１６０ｍＬ）中で希釈し、３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（６２ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下により添加する。溶液を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１．９Ｌ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２８０ｍＬ）により、次に水（１４０ｍＬ）により連続的に洗浄する。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（５３０ｍＬ）中で可溶化する。可溶化後に、水の添加により最終容量を８００ｍＬとすることにより、理論濃度を２０ｇ／Ｌ理論に調節する。混合物を０．４５μｍフィルターにより濾過し、次に、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を約３０ｇ／Ｌ理論に濃縮し、ｐＨを７．０に調節する。水溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、４℃で貯蔵する。
【０５５２】
乾燥抽出物：２５．２ｍｇ／ｇ
【０５５３】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）＝２６、従って、ｉ＝０．０３８
【０５５４】
コポリアミノ酸ＡＢ１７の計算平均分子量は４５００ｇ／ｍｏｌである。
【０５５５】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３５００ｇ／ｍｏｌ
【０５５６】
実施例ＡＢ１８：コポリアミノ酸ＡＢ１８−分子ＡＡ７によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３７００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム。
開始剤として分子ＡＡ７の塩酸塩（２．８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を使用し、特許出願ＦＲ−Ａ−２  ８０１２２６に記載の方法による３７％塩酸溶液を使用してメチルエステルの脱保護を行うγ−メチル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（２５．０ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）の重合により、分子ＡＡ７によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０５５７】
乾燥抽出物：４４．３ｍｇ／ｇ
【０５５８】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）＝２２、従って、ｉ＝０．０４５
【０５５９】
ポリアミノ酸ＡＢ１８の計算平均分子量は３８９６ｇ／ｍｏｌである。
【０５６０】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌ
【０５６１】
パートＢ：疎水性基
ＢＢ：ｐ＝２の疎水性分子の合成
基を、コポリアミノ酸へのグラフティング前の対応疎水性分子によって次表１ｃ'に示す。
【表３１】
2019517555.tif 000079
【表３２】
2019517555.tif 000080
【表３３】
2019517555.tif 000081
【０５６２】
実施例ＢＡ１：分子ＢＡ１
分子Ｂ１：デカン酸とＬ−プロリンとの反応により得られる生成物。
【０５６３】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１６．２９ｇ、７８．９６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（９．０９ｇ、７８．９６ｍｍｏｌ）を０℃で連続的にデカン酸（１４．２８ｇ、８２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に添加する。室温での６０時間の攪拌の後に、混合物を２０分間０℃に冷却し、焼結フィルターにより濾過する。Ｌ−プロリン（１０ｇ、８６．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６８．８ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を濾液に添加する。室温での２４時間の攪拌後に、媒質を水（３００ｍＬ）により希釈する。水性相を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）により洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ〜１に酸性化し、次にジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）により抽出する。結合有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）に関するクロマトグラフィーにより浄化する。
【０５６４】
収率：１４．６ｇ（６９％）
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．２６（１２Ｈ）；１．６５（２Ｈ）；２．０２（３Ｈ）；２．３４（２Ｈ）；２．４１（１Ｈ）；３．４８（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．５８（１Ｈ）。
【０５６６】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．２；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７０．４）。
【０５６７】
分子Ｂ２：分子Ｂ１とＬ−リシンとの反応により得られる生成物。
【０５６８】
分子Ｂ１の調製に使用したものと類似の方法を分子Ｂ１（１４．５７ｇ、５４．０７ｍｍｏｌ）及びＬ−リシン（４．１５ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）に適用することにより、黄色の油が得られる。
【０５６９】
収率：１６．４ｇ（９３％）
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ）；１．２６（２４Ｈ）；１．３５〜１．６５（８Ｈ）；１．８５〜２．３５（１２Ｈ）；２．５３（０．２Ｈ）；２．９０（０．８Ｈ）；３．４５〜３．７５（５Ｈ）；４．５０〜４．７０（３Ｈ）；７．８２（１Ｈ）。 
【０５７１】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６４９．６；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６４９．９）。
【０５７２】
分子Ｂ３：分子Ｂ２とボック−エチレンジアミニルとの反応により得られる生成物。
【０５７３】
室温のＤＩＰＥＡ（８．８０ｍＬ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ，８．５２ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）を分子Ｂ２（１６．４ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液に添加する。３０分の攪拌後に、ボック−エチレンジアミン（４．４５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加する。室温での２時間の攪拌後に、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）により希釈する。有機相を水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。濾過及び真空下での濃縮後に、得られた残渣をシリカゲル（酢酸エチル、メタノール）に関するクロマトグラフィーにより浄化して、無色の油が生成される。
【０５７４】
収率：１２．８ｇ（６４％）
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．２５〜１．６０（４２Ｈ）；１．８０〜２．０５（４Ｈ）；２．１５〜２．４５（９Ｈ）；３．１０〜３．７５（１０Ｈ）；４．３０（１Ｈ）；４．５０（２Ｈ）；５．５０（０．６Ｈ）；５．８９（０．２Ｈ）；６．１５（０．２Ｈ）；７．０３（１Ｈ）；７．４７（１Ｈ）。 
【０５７６】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７９１．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７９２．１）。
【０５７７】
分子ＢＡ１
【０５７８】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（２０．２ｍＬ）溶液を５℃で分子Ｂ３（１２．７８ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に添加する。５℃での２０時間の攪拌後に、媒質を真空下で濃縮する。得られた残渣をメタノールに溶解させ、真空下で蒸発させる。この作業を４回繰り返して、分子ＢＡ１の白色の固形物を塩酸塩の形態で生成する。
【０５７９】
収率：１１．４ｇ（９７％）
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．２５〜１．５０（３３Ｈ）；１．５７（１Ｈ）；１．７０〜２．４０（１２Ｈ）；２．８２（２Ｈ）；３．００（２Ｈ）；３．２５〜３．７０（６Ｈ）；４．０５〜４．５０（３Ｈ）；７．７５〜８．４５（６Ｈ）。
【０５８１】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６９１．６；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６９２．０）。
【０５８２】
実施例ＢＡ２：分子ＢＡ２
分子Ｂ４：ラウリン酸とＬ−プロリンとの反応により得られる生成物。
【０５８３】
分子Ｂ１の調製に使用したものに類似の方法をラウリン酸（３１．８３ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２０ｇ、１７３．７ｍｍｏｌ）に適用することにより、黄色の油が得られる。
【０５８４】
収率：３４．３ｇ（７３％）
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．２６（１６Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０〜２．１０（３Ｈ）；２．３５（２Ｈ）；２．４９（１Ｈ）；３．４８（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６０（１Ｈ）。
【０５８６】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．２；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９８．４）。
【０５８７】
分子Ｂ５：分子Ｂ４とＬ−リシンとの反応により得られる生成物。
【０５８８】
分子Ｂ１の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ４（３３．７２ｇ、１１３．３６ｍｍｏｌ）及びＬ−リシン（８．７０ｇ、５９．５１ｍｍｏｌ）に適用することにより、白色の固形物が得られる。
【０５８９】
収率：２６．２ｇ（６６％）
【０５９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ）；１．２６（３２Ｈ）；１．３５〜１．６５（８Ｈ）；１．８５〜２．３５（１５Ｈ）；２．８７（１Ｈ）；３．４０〜３．７５（５Ｈ）；４．５０〜４．７５（３Ｈ）；７．８７（１Ｈ）。
【０５９１】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７０５．６；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７０６．０）。
【０５９２】
分子Ｂ６：ボック−エチレンジアミンと分子Ｂ５との反応により得られる生成物。
【０５９３】
分子Ｂ３の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ５（２５．７４ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）及びボック−エチレンジアミン（６．４３ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ）に適用することより、無色の油が得られる。
【０５９４】
収率：３０．９ｇ（定量的）
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ）；１．３５〜１．６５（５０Ｈ）；１．８５〜２．３５（１３Ｈ）；；３．０５〜３．７５（１０Ｈ）；４．２５〜４．６５（３Ｈ）；５．５０（０．４Ｈ）；５．８８（０．２Ｈ）；６．１６（０．２Ｈ）；７．０８（１Ｈ）；７．２６（１Ｈ）；７．４９（０．２Ｈ）。
【０５９６】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８４７．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８４８．２）。
【０５９７】
分子ＢＡ２
分子ＢＡ１の調製に使用したものと類似の方法を分子Ｂ６（３０．９ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ）に適用することにより、真空下での濃縮後に得られた残渣をメタノールに溶解させ、真空下で蒸発させる。この作業を４回繰り返して、減圧下での乾燥後に、分子ＢＡ２の白色の固形物を塩酸塩形態で生成する。
【０５９８】
収率：２７．６５ｇ（９７％）
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１０〜２．４０（５４Ｈ）；２．７５〜３．１５（４Ｈ）；３．２５〜３．６０（６Ｈ）；４．０５〜４．５０（３Ｈ）；７．５０〜８．５０（６Ｈ）。
【０６００】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７４７．６；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７４８．１）。
【０６０１】
実施例ＢＡ３：分子ＢＡ３
分子Ｂ７：ミリスチン酸とＬ−プロリンとの反応により得られる生成物。
【０６０２】
分子Ｂ１の調製に使用したものに類似の方法をミリスチン酸（１８．９３ｇ、８２．９１ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１０ｇ、８６．８６ｍｍｏｌ）に適用することにより、帯黄色の油が得られる。
【０６０３】
収率：２０ｇ（７８％）
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２８（２０Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０〜２．１０（３Ｈ）；２．３６（２Ｈ）；２．５１（１Ｈ）；３．４７（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６１（１Ｈ）。
【０６０５】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．２；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２６．６）。
【０６０６】
分子Ｂ８：分子Ｂ７とＬ−リシンとの反応により得られる生成物。
【０６０７】
分子Ｂ１の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ７（２０．０２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びＬ−リシン（４．７２ｇ、３２．２９ｍｍｏｌ）に適用することにより、白色の固形物が得られる。
【０６０８】
収率：１２．３ｇ（５３％）
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．２６（４０Ｈ）；１．３５〜１．５０（６Ｈ）；１．５０〜２．１０（１０Ｈ）；２．１０〜２．２５（４Ｈ）；３．０１（２Ｈ）；３．３１〜３．５５（４Ｈ）；４．１０〜４．４０（３Ｈ）；７．６８（０．６Ｈ）；７．９７（１Ｈ）；８．２７（０．４Ｈ）；１２．５０（１Ｈ）。
【０６１０】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７６２．１）。
【０６１１】
分子Ｂ９：ボック−エチレンジアミンと分子Ｂ８との反応により得られる生成物。
【０６１２】
分子Ｂ３の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ８（１２ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及びボック−エチレンジアミン（３．０３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）に適用することより、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）に関するクロマトグラフィーカラムによる浄化後に、無色の油が得られる。
【０６１３】
収率：１２．５ｇ（８８％）
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．２０〜１．５５（５５Ｈ）；１．５０〜２．２５（１４Ｈ）；２．９５〜３．１０（６Ｈ）；３．３１〜３．５５（４Ｈ）；４．１０〜４．４０（３Ｈ）；６．７４（１Ｈ）；７．６０〜８．２５（３Ｈ）。
【０６１５】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９０４．１；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：９０４．３）。
【０６１６】
分子ＢＡ３
分子ＢＡ１の調製に使用したものと類似の方法を分子Ｂ９（１２．５ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）に適用した後に、真空下での濃縮後に得られた残渣をメタノールに溶解させ、真空下で蒸発させる。この作業を４回繰り返して、減圧下での乾燥後に、分子ＢＡ３の白色の固形物を塩酸塩形態で生成する。
【０６１７】
収率：９．２ｇ（７９％）
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１０〜１．６５（４８Ｈ）；１．７０〜２．３５（１２Ｈ）；２．８５（２Ｈ）；３．０１（２Ｈ）；３．２５〜３．６５（６Ｈ）；４．１０〜４．５０（３Ｈ）；７．７０〜８．４０（６Ｈ）。
【０６１９】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８０３．９；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８０４．２）。
【０６２０】
実施例ＢＡ４：分子ＢＡ４
分子Ｂ１０：分子Ｂ８とボック−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンとの反応により得られる生成物。
【０６２１】
分子Ｂ３の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ８（２９．８０ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）及びボック−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカン（１５．０５ｇ、４９．９６ｍｍｏｌ）に適用することにより、濃い無色の油が得られる。
【０６２２】
収率：２５．３ｇ（６１％）
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．２５〜２．３５（７５Ｈ）；２．８５〜３．２０（６Ｈ）；３．２５〜３．６５（１６Ｈ）；４．１０〜４．４５（３Ｈ）；６．３８（０．１Ｈ）；６．７２（０．９Ｈ）；７．５０〜８．２５（３Ｈ）。
【０６２４】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１０６４．２；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１０６４．５）。
【０６２５】
分子ＢＡ４
分子ＢＡ１の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ１０（２５．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）に適用した後に、真空下での濃縮後に得られた残渣をメタノールに溶解させ、真空下で蒸発させる。この作業を４回繰り返して、減圧下での乾燥後に、分子ＢＡ４の白色の固形物を塩酸塩形態で生成する。
【０６２６】
収率：２０．０２ｇ（８４％）
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１５〜２．３５（６６Ｈ）；２．８０〜３．２０（６Ｈ）；３．３０〜３．６５（１６Ｈ）；４．１０〜４．４５（３Ｈ）；７．５５〜８．６０（６Ｈ）。
【０６２８】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９６４．９；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：９６４．６）。
【０６２９】
分子Ｂ１２：分子Ａ１とＬ−リシンとの反応により得られる生成物。
分子Ｂ１の調製に使用したものに類似の方法を分子Ａ１（１９．１０ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ）及びＬ−リシン（４．１５ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）に適用することにより、減圧下での反応媒質の濃縮後に、油性残渣が得られる。この残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）により洗浄し、次に、６Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加することにより、水性相をｐＨ１に酸性化する。生成物をジクロロメタンにより３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して、１１．２ｇの黄色の油性残渣を生成する。並行して、酢酸エチルの以前の有機相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次に濾過し、濃縮して、１０．２ｇの黄色の油性残渣を生成する。これらの残渣のそれぞれをアセトン中で再結晶化させることにより、白色の残渣が得られる。
収率：１１．８３ｇ（５４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０６〜２．４４（７０Ｈ）；２．７８〜２．９６（１Ｈ）；３．３５〜３．７５（５Ｈ）；４．２８〜４．４３（０．１Ｈ）；
４．４３〜４．５２（０．２Ｈ）；４．５２〜４．６１（１．８Ｈ）；４．６１〜４．７５（０．９Ｈ）；７．７４〜８．０２（２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８１８．０；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８１８．７）。
【０６３０】
分子Ｂ１３：分子Ｂ１２とボック−エチレンジアミンとの結合より得られる生成物。
ＤＩＰＥＡ（３．４２ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を室温の分子Ｂ１２（１８．００ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に添加する。反応媒質を０℃に冷却し、次に、ＨＯＢｔ（３３７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．６４ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）及びボック−エチレンジアミン（４．２３ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ１２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ１２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮する。アセトニトリル中での２回の再結晶化後に、白色の固形物が得られる。
【０６３１】
収率：１７．５ｇ（８３％）
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１５〜２．２９（７９Ｈ）；２．９２〜３．１２（６Ｈ）；３．３０〜３．５９（４Ｈ）；４．０６〜４．１３（０．６５Ｈ）；４．１６〜４．２９（２Ｈ）；４．３８〜４．４２（０．３５Ｈ）；６．７１〜６．７６（１Ｈ）；７．６０〜７．６９（１．３Ｈ）；７．７６〜７．８１（０．６５Ｈ）；７．９３〜７．９７（０．３５Ｈ）；８．００〜８．０４（０．３５Ｈ）；８．１０〜８．１７（０．３５Ｈ）。
【０６３３】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９６０．４；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：９６０．８）。
【０６３４】
分子ＢＡ５
分子ＢＡ１の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ１３（２４．４ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）に適用することにより、真空下での濃縮後に得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で可溶化させ、有機相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）により２回洗浄する。アセトニトリル（１２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンを減圧下での濃縮により除去する。媒質を次に７２時間放置し、濾過及びアセトニトリルによるすすぎ、次に減圧下での乾燥後に白色の固形物が得られる。この作業を４回繰り返す。
【０６３５】
収率：１４．２８ｇ（６５％）
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．０６〜２．３２（７０Ｈ）；２．５３〜２．６３（２Ｈ）；２．８９〜３．６１（１０Ｈ）；４．０４〜４．４３（３Ｈ）；７．５５〜７．６２（０．６５Ｈ）；７．６５〜７．７２（０．６５Ｈ）；７．８０（０．６５Ｈ）；７．９１（０．３５Ｈ）；８．０３（０．３５Ｈ）；８．１４〜８．２３（０．３５Ｈ）。
【０６３７】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８６０．０；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８６０．８）。
【０６３８】
実施例ＢＡ６：分子ＢＡ６
分子Ｂ１４：分子Ｂ７と２，３−ジアミノプロピオン酸との結合により得られる生成物。
分子Ｂ１の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ７（８０．００ｇ、２４５．７８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジアミノプロピオン酸二塩酸塩（２２．８４ｇ、１２９．０４ｍｍｏｌ）に適用することにより、アセトニトリル中での再結晶化後に、白色の固形物が得られる。
【０６３９】
収率：６９ｇ（７８％）
【０６４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０８〜１．３８（４０Ｈ）；１．４０〜１．５５（４Ｈ）；１．６８〜２．３０（１２Ｈ）；３．１６〜３．６６（６Ｈ）；４．２０〜４．３９（３Ｈ）；７．６９〜８．３１（２Ｈ）；１２．７０（１Ｈ）。
【０６４１】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１９．４；７４１．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７１９．６；［Ｍ＋Ｎａ］＋）：７４１．６）。
【０６４２】
分子Ｂ１５：Ｂ１４とボック−エチレンジアミンとの結合により得られる生成物。
分子Ｂ１３の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ１４（３２．００ｇ、４４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液及びボック−エチレンジアミン（８．５６ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ）に適用することにより、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）に関するクロマトグラフィーによる浄化後に、無色の油が得られる。
【０６４３】
収率：２４．５ｇ（６４％）
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１６〜２．４２（６５Ｈ）；２．８９〜３．１４（４Ｈ）；３．１７〜３．６６（６Ｈ）；４．１１〜４．４３（３Ｈ）；６．７７（１Ｈ）；７．３８〜８．２３（３Ｈ）。
【０６４５】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８６１．７；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８６１．７）。
【０６４６】
分子ＢＡ６
分子ＢＡ５の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ１５（２４．５０ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）に適用することにより、アセトニトリル中での再結晶化後に、白色の固形物が得られる。
【０６４７】
収率：１９．７ｇ（９１％）
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１０〜２．４０（５８Ｈ）；２．５１〜２．６２（２Ｈ）；２．９０〜３．１６（２Ｈ）；３．１６〜３．６７（６Ｈ）；４．０４〜４．４７（３Ｈ）；７．３３〜８．２７（３Ｈ）。
【０６４９】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７６１．６）。
【０６５０】
実施例ＢＡ７：分子ＢＡ７
分子Ｂ１６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサンと分子Ｂ８との反応により得られる生成物。
分子Ｂ１３の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ８（１０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサン（３．４１ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に適用することにより、アセトニトリル中での再結晶化後に、白色の固形物が得られる。
【０６５１】
収率：１０．７ｇ（８５％）
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ）；１．１７〜２．４０（７９Ｈ）；３．００〜３．７１（１０Ｈ）；４．２６〜４．５８（３Ｈ）；４．６７（１Ｈ）；６．４７（１Ｈ）；７．３４〜７．４９（２Ｈ）。
【０６５３】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９６９．９；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：９５９．８）。
【０６５４】
分子ＢＡ７
分子ＢＡ１の調製に使用したものに類似の方法を分子Ｂ１６（１０．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）に適用した後に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を、０℃に冷却された反応媒質に滴下により添加する。水性相をジクロロメタンにより抽出し、次に有機相を５％ＮａＣｌ溶液により３回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４による乾燥後に、有機相を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル中で再結晶化させる。
【０６５５】
収率：５．４ｇ（５８％）
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ）；１．１９〜２．４０（７２Ｈ）；２．６７（２Ｈ）；３．０３〜３．７２（８Ｈ）；４．２６〜４．５７（３Ｈ）；６．７１（１Ｈ）；７．３９〜７．４９（２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８５９．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８５９．７）。
【０６５７】
ＢＢ：コポリアミノ酸の合成
ランダムグラフティングを伴うコポリアミノ酸（式VII及びVIIａ）
【表３４】
2019517555.tif 000082
【表３５】
2019517555.tif 000083
【表３６】
2019517555.tif 000084
【表３７】
2019517555.tif 000085
【表３８】
2019517555.tif 000086
【表３９】
2019517555.tif 000087
【表４０】
2019517555.tif 000088
【表４１】
2019517555.tif 000089
【表４２】
2019517555.tif 000090
【表４３】
2019517555.tif 000091
【表４４】
2019517555.tif 000092
【表４５】
2019517555.tif 000093
【表４６】
2019517555.tif 000094
確定グラフティングを伴うコポリアミノ酸（式VII及びVIIｂ）
【表４７】
2019517555.tif 000095
【表４８】
2019517555.tif 000096
【表４９】
2019517555.tif 000097
【表５０】
2019517555.tif 000098
【表５１】
2019517555.tif 000099
【表５２】
2019517555.tif 000100
【表５３】
2019517555.tif 000101
【表５４】
2019517555.tif 000102
【表５５】
2019517555.tif 000103
【表５６】
2019517555.tif 000104
【表５７】
2019517555.tif 000105
【表５８】
2019517555.tif 000106
【０６５８】
実施例ＢＢ１：コポリアミノ酸ＢＢ１−分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２４００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１−１：ヘキシルアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物の重合に由来する相対数平均分子量（Ｍｎ）３８６０ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸。
【０６５９】
炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（９０．０ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（４６５ｍＬ）を入れる。次に、完全に溶解するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次にヘキシルアミン（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を迅速に入れる。混合物を４℃と室温の間で２日間攪拌する。次に反応混合物を６５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、次に、攪拌しながら滴下により低温のジイソプロピルエーテル（６Ｌ）中に注入する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ、次に２５０ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）（ＰＢＬＧ）を生成する。
【０６６０】
３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（１３５ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）溶液を４℃で滴下によりＰＢＬＧ（４２．１ｇ）のフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３２５ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１．６Ｌ）に注ぐ。１時間３０分の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２００ｍＬ）により洗浄する。
【０６６１】
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（１Ｌ）中で可溶化する。可溶化後に、水の添加により最終容量を１．５Ｌとすることにより、理論濃度を２５ｇ／Ｌ理論に調節する。
【０６６２】
溶液を０．４５μｍフィルターにより濾過し、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。
【０６６３】
次に、ｐＨ２に達するまで３７％塩酸溶液を添加することにより、水溶液を酸性化する。４時間の攪拌後、得られた沈殿物を濾過し、水（２ｘ３４０ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、ポリオキシエチレン（ＰＥＧ）基準に関して数平均分子量（Ｍｎ）３８６０ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸を生成する。
【０６６４】
コポリアミノ酸ＢＢ１
コポリアミノ酸ＢＢ１（１０．０ｇ）を３０〜４０℃においてＤＭＦ（７００ｍＬ）中で可溶化し、次に０℃に冷却する。分子ＢＡ２の塩酸塩（２．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に添加し、次に、完全に溶解するまで、混合物を攪拌しながら若干加熱する。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液及びクロロホルム酸エチル（ＥＣＦ，８．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を０℃においてコポリアミノ酸の溶液に添加する。０℃で１０分後に、ＢＡ２の溶液を添加し、媒質を１時間３０℃に維持する。反応媒質を滴下により１５重量％のＮａＣｌ及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含む６Ｌの水に注ぎ、一晩放置する。沈殿物を濾過により採取し、ｐＨ２の塩化ナトリウム溶液（１Ｌ）により洗浄し、真空下で約１時間乾燥させる。得られた白色の固形物を水（６００ｍＬ）に入れ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加することによりｐＨを７に調節する。水の添加により容量を７００ｍＬに調節する。０．４５μｍフィルターによる濾過後に、得られた透明な溶液を、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。放出後に、溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、２〜８℃で貯蔵する。
【０６６５】
乾燥抽出物：１９．７ｍｇ／ｇ
【０６６６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２３
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０５
【０６６８】
コポリアミノ酸ＢＢ１の計算平均分子量は４３５０ｇ／ｍｏｌである。
【０６６９】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２４００ｇ／ｍｏｌ
【０６７０】
実施例ＢＢ２：コポリアミノ酸ＢＢ２−分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）４９００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量（Ｍｎ）４１００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸を３０〜４０℃においてＤＭＦ（２０５ｍＬ）中で可溶化し、次にこの温度に維持する。並行して、分子ＢＡ２の塩酸塩（１．４４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加する。次に、完全に溶解するまで、混合物を攪拌しながら若干加熱する。ＮＭＭ（３．７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、分子ＢＡ２の溶液、次に２−ヒドロキシピロリジンＮ酸化物（ＨＯＰＯ、０．３１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を連続的にコポリアミノ酸のＤＭＦ溶液に添加する。反応媒質を次に０℃に冷却し、次にＥＤＣ（０．５３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、媒質の温度を３時間かけて室温に上昇させる。反応媒質を攪拌しながら滴下により１５重量％のＮａＣｌ及びＨＣｌ（ｐＨ２）を含む１．５５Ｌの水に注ぐ。添加の最後に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に再調節し、懸濁液を一晩放置する。沈殿物を濾過により採取し、次に１００ｍＬの水ですすぐ。ｐＨ７になるまで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を攪拌しながらゆっくりと添加することにより、得られた白色の固形物を２００ｍＬの水の中で可溶化し、次に、溶液を０．４５μｍフィルターにより濾過する。得られた透明な溶液を、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、２〜８℃で貯蔵する。
【０６７１】
乾燥抽出物：１６．３ｍｇ／ｇ
【０６７２】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２１
【０６７３】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｌｉ＝０．０４７
【０６７４】
コポリアミノ酸ＢＢ２の計算平均分子量は３９３２ｇ／ｍｏｌである。
【０６７５】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ
【０６７６】
実施例ＢＢ３：コポリアミノ酸ＢＢ３−分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）６４００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ３−１：Ｌ−ロイシンアミドにより開始されるγ−メチル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物の重合に由来する数平均分子量（Ｍｎ）１７５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸。
【０６７７】
開始剤としてＬ−ロイシンアミドを使用し、特許出願ＦＲ−Ａ−２８０１２２６に記載の３７％塩酸溶液の使用によるメチルエステルの脱保護を行うγ−メチル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物の重合により、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）基準に関して数平均分子量（Ｍｎ）１７５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０６７８】
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ２の塩酸塩（３．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＢＢ３−１（１１ｇ）に適用することにより、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０６７９】
乾燥抽出物：２７．５ｍｇ／ｇ
【０６８０】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：３４
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｌｉ＝０．０４９
【０６８２】
コポリアミノ酸ＢＢ３の計算平均分子量は６４０５ｇ／ｍｏｌである。
【０６８３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝６４００ｇ／ｍｏｌ
【０６８４】
実施例ＢＢ４：コポリアミノ酸ＢＢ４−分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）１０５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ２の塩酸塩（５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝１０８００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（２１．７ｇ）に適用することにより、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０６８５】
乾燥抽出物：２８．２ｍｇ／ｇ
【０６８６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：６５
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０４
【０６８８】
コポリアミノ酸ＢＢ４の計算平均分子量は１１７２１ｇ／ｍｏｌである。
【０６８９】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１０５００ｇ／ｍｏｌ
【０６９０】
実施例ＢＢ５：コポリアミノ酸ＢＢ５−アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム。
コポリアミノ酸ＢＢ５−１：ヘキシルアミンにより開始され、アセチル群によりその一端がキャッピングされたγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物の重合に由来するＭｎ３７００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸。
【０６９１】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）を入れる。次に、完全に溶解するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次にヘキシルアミン（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を迅速に入れる。混合物を４℃と室温の間で２日間攪拌し、次にジイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）中で沈殿させる。沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２２５ｍＬ）により２回洗浄し、次に乾燥させて、４５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した白色の固形物を生成する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３１ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）、次に無水酢酸（１７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を連続的にこの溶液に添加する。室温での一晩の攪拌後に、溶液を攪拌しながら３０分かけてゆっくりとジイソプロピルエーテル（３Ｌ）中に注入する。１時間の攪拌後に、沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）により２回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、アセチル群によりその一端がキャッピングされたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）を生成する。
【０６９２】
滴下により３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（２３５ｍＬ、１．３４ｍｏｌ）溶液を４℃でキャッピングコポリアミノ酸（７２ｇ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３３５ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間３０分攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（４Ｌ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（３４０ｍＬ）により、次に水（３４０ｍＬ）により洗浄する。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（１．５Ｌ）中で可溶化する。可溶化後に、水の添加により最終容量を２．１Ｌとすることにより、理論濃度を２０ｇ／Ｌ理論に調節する。溶液を０．４５μｍフィルターにより濾過し、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を濃縮して、最終容量を１．８Ｌとする。次に、ｐＨ２に達するまで３７％塩酸溶液を添加することにより、水溶液を酸性化する。４時間の攪拌後に、得られた沈殿物を濾過し、水（３３０ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、ポリオキシエチレン（ＰＥＧ）基準に関して数平均分子量（Ｍｎ）３７００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸を生成する。
【０６９３】
コポリアミノ酸ＢＢ５
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ２の塩酸塩（６．９２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＢＢ５−１（３０．０ｇ）に適用することにより、アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０６９４】
乾燥抽出物：２９．４ｍｇ／ｇ
【０６９５】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２３
【０６９６】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０４２
【０６９７】
コポリアミノ酸ＢＢ５の計算平均分子量は４３０２ｇ／ｍｏｌである。
【０６９８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ
【０６９９】
実施例ＢＢ６：コポリアミノ酸ＢＢ６−アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）４１００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ２の塩酸塩（５．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、及びヘキシルアミンの代わりにアンモニアを使用するコポリアミノ酸ＢＢ５−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３８００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（２５ｇ）に適用することにより、アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７００】
乾燥抽出物：２７．６ｍｇ／ｇ
【０７０１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２４
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０４
【０７０３】
コポリアミノ酸ＢＢ６の計算平均分子量は４３８７ｇ／ｍｏｌである。
【０７０４】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４１００ｇ／ｍｏｌ
【０７０５】
実施例ＢＢ７：コポリアミノ酸ＢＢ７−分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）４２００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ２の塩酸塩（７．０７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（３０．０ｇ）に適用することにより、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７０６】
乾燥抽出物：２８．３ｍｇ／ｇ
【０７０７】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２２
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０４２
【０７０９】
コポリアミノ酸ＢＢ７の計算平均分子量は４０３９ｇ／ｍｏｌである。
【０７１０】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４２００ｇ／ｍｏｌ
【０７１１】
実施例ＢＢ８：コポリアミノ酸ＢＢ８−分子ＢＡ２により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）５２００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ２の塩酸塩（０．８５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝４１００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（５．０ｇ）に適用することにより、分子ＢＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７１２】
乾燥抽出物：２８．６ｍｇ／ｇ
【０７１３】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２１
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０２６
【０７１５】
コポリアミノ酸ＢＢ８の計算平均分子量は３６２０ｇ／ｍｏｌである。
【０７１６】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝５２００ｇ／ｍｏｌ
【０７１７】
実施例ＢＢ９：コポリアミノ酸ＢＢ９−分子ＢＡ３により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）４７００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム。
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ３の塩酸塩（３．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝４１００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（１０．０ｇ）に適用することにより、分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７１８】
乾燥抽出物：２８．６ｍｇ／ｇ
【０７１９】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２６
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０５
【０７２１】
コポリアミノ酸ＢＢ９の計算平均分子量は４９８２ｇ／ｍｏｌである。
【０７２２】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４７００ｇ／ｍｏｌ
【０７２３】
実施例ＢＢ１０：コポリアミノ酸ＢＢ１０−分子ＢＡ３により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）４２００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム。
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ３の塩酸塩（１．９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（１０．０ｇ）に適用することにより、分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７２４】
乾燥抽出物：２５．９ｍｇ／ｇ
【０７２５】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２２
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０２９
【０７２７】
コポリアミノ酸ＢＢ１０の計算平均分子量は３８７２ｇ／ｍｏｌである。
【０７２８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４２００ｇ／ｍｏｌ
【０７２９】
実施例ＢＢ１１：コポリアミノ酸ＢＢ１１−アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ４により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３９００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ４の塩酸塩（２．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ５−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（１０．０ｇ）に適用することにより、アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ４により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７３０】
乾燥抽出物：２８．１ｍｇ／ｇ
【０７３１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２２
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０３２
【０７３３】
コポリアミノ酸ＢＢ１１の計算平均分子量は４１１８ｇ／ｍｏｌである。
【０７３４】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３９００ｇ／ｍｏｌ
【０７３５】
実施例ＢＢ１２：コポリアミノ酸ＢＢ１２−アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ３により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３９００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ３の塩酸塩（１．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ５−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ）に適用することにより、アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７３６】
乾燥抽出物：２６．７ｍｇ／ｇ
【０７３７】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２３
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０３
【０７３９】
コポリアミノ酸ＢＢ１２の計算平均分子量は４１４５ｇ／ｍｏｌである。
【０７４０】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３９００ｇ／ｍｏｌ
【０７４１】
実施例ＢＢ１３：コポリアミノ酸ＢＢ１３−分子ＢＡ１により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２８００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ１の塩酸塩（３．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ）に適用することにより、分子ＢＡ１により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７４２】
乾燥抽出物：２５．６ｍｇ／ｇ
【０７４３】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２５
【０７４４】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０８
【０７４５】
コポリアミノ酸ＢＢ１３の計算平均分子量は５２５３ｇ／ｍｏｌである。
【０７４６】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
【０７４７】
実施例ＢＢ１４：コポリアミノ酸ＢＢ１４−分子ＢＡ２によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）４０２０ｇ／ｍｏｌポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
【０７４８】
分子ＢＡ２の塩酸塩（２．１２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（４０ｍＬ）、分子篩４Å（１．５ｇ）ならびにアンバーライトＩＲＮ１５０イオン交換樹脂（１．５ｇ）を連続的に適当な容器内に入れる。ローラーによる１時間の攪拌後に、媒質を濾過し、樹脂をクロロホルムによりすすぐ。混合物を蒸発させ、次にトルエンにより共蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で可溶化して、重合反応において直接使用する。
【０７４９】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１８ｇ、６８．４２ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れる。次に、完全に可溶化するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次に上記のように調製した分子ＢＡ２の溶液を迅速に入れる。混合物を４℃と室温の間で２日間攪拌し、次に６５℃で２時間加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、次に、攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル（１．２Ｌ）中に注入する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）により２回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、白色の固形物を得る。固形物をＴＦＡ（１０５ｍＬ）中で希釈し、３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（３８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下により添加する。溶液を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（６００ｍＬ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２００ｍＬ）により、次に水（１００ｍＬ）により連続的に洗浄する。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（４５０ｍＬ）中で可溶化する。混合物を０．４５μｍフィルターにより濾過し、次に、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を約３０ｇ／Ｌ理論に濃縮し、ｐＨを７．０に調節する。水溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、４℃で貯蔵する。
【０７５０】
乾燥抽出物：２２．３ｍｇ／ｇ
【０７５１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）＝２９、従って、ｉ＝：０．０３４
【０７５２】
コポリアミノ酸ＢＢ１４の計算平均分子量は５０８９ｇ／ｍｏｌである。
【０７５３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４０２０ｇ／ｍｏｌ
【０７５４】
実施例ＢＢ１５：コポリアミノ酸ＢＢ１５−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３６１０ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ３の塩酸塩（３．６２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及び２５ｇ（９４．９７ｍｍｏｌ）のγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７５５】
乾燥抽出物：２６．５ｍｇ／ｇ
【０７５６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２４、従って、ｉ＝０．０４２
【０７５７】
コポリアミノ酸ＢＢ１５の計算平均分子量は４３９０ｇ／ｍｏｌである。
【０７５８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３６１０ｇ／ｍｏｌ
【０７５９】
実施例ＢＢ１６：コポリアミノ酸ＢＢ１６−分子ＢＡ４によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３３００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ４の塩酸塩（５．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）及び２９．９９ｇ（１１３．９ｍｍｏｌ）のγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物に適用することにより、分子ＢＡ４によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７６０】
乾燥抽出物：３２．３ｍｇ／ｇ
【０７６１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２３、従って、ｉ＝０．０４３
【０７６２】
コポリアミノ酸ＢＢ１６の計算平均分子量は４３９９ｇ／ｍｏｌである。
【０７６３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
【０７６４】
実施例ＢＢ１７：コポリアミノ酸ＢＢ１７−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）１０７００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ３の塩酸塩（２．５１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び５２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）のγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７６５】
乾燥抽出物：２４．５ｍｇ／ｇ
【０７６６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：６５、従って、ｉ＝０．０１５
【０７６７】
コポリアミノ酸ＢＢ１７の計算平均分子量は１０５８５ｇ／ｍｏｌである。
【０７６８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１０７００ｇ／ｍｏｌ
【０７６９】
実施例ＢＢ１８：コポリアミノ酸ＢＢ１８−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）６６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ３の塩酸塩（２．５１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び３１．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７７０】
乾燥抽出物：２７．３ｍｇ／ｇ
【０７７１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：４０、従って、ｉ＝０．０２５
【０７７２】
コポリアミノ酸ＢＢ１８の計算平均分子量は６８８９ｇ／ｍｏｌである。
【０７７３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝６６００ｇ／ｍｏｌ
【０７７４】
実施例ＢＢ１９：コポリアミノ酸ＢＢ１９−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３４００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を分子ＢＡ３の塩酸塩（３６．２６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（２５０．０ｇ、９４９．７ｍｍｏｌ）に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７７５】
乾燥抽出物：２２．４ｍｇ／ｇ
【０７７６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２５、従って、ｉ＝０．０４
【０７７７】
コポリアミノ酸ＢＢ１９の計算平均分子量は４５４０ｇ／ｍｏｌである。
【０７７８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ
【０７７９】
実施例ＢＢ２０：コポリアミノ酸ＢＢ２０−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を遊離アミン形態の分子ＢＡ３（１．０１７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７８０】
乾燥抽出物：１１．２ｍｇ／ｇ
【０７８１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：１７、従って、ｉ＝０．０５９
【０７８２】
コポリアミノ酸ＢＢ２０の計算平均分子量は３３３２ｇ／ｍｏｌである。
【０７８３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２５００ｇ／ｍｏｌ
【０７８４】
実施例ＢＢ２１：コポリアミノ酸ＢＢ２１−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）１１００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を遊離アミン形態の分子ＢＡ３（３．８１４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７８５】
乾燥抽出物：１６．１ｍｇ／ｇ
【０７８６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：９、従って、ｉ＝０．１１
【０７８７】
コポリアミノ酸ＢＢ２１の計算平均分子量は２１２３ｇ／ｍｏｌである。
【０７８８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１１００ｇ／ｍｏｌ
【０７８９】
実施例ＢＢ２２：コポリアミノ酸ＢＢ２２−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２９００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を遊離アミン形態の分子ＢＡ３（２．７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾されたポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０７９０】
乾燥抽出物：１５．２ｍｇ／ｇ
【０７９１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２１、従って、ｉ＝０．０４８
【０７９２】
コポリアミノ酸ＢＢ２２の計算平均分子量は３９３６ｇ／ｍｏｌである。
【０７９３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２９００ｇ／ｍｏｌ
【０７９４】
実施例ＢＢ２３：コポリアミノ酸ＢＢ２３−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２８００ｇ／ｍｏｌのユニットＤ−又はＬ−グルタミン酸ナトリウムのランダムコーポリマー
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．００ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．００ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）を入れる。次に、完全に可溶化するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次に、遊離アミン形態の分子ＢＡ３（５．５５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４．５ｍＬ）溶液を迅速に入れる。混合物を４℃と室温の間で１８時間攪拌し、次に６５℃で２時間加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、次に、攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル（１．２Ｌ）中に注入する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）により３回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、白色の固形物を得る。固形物をＴＦＡ（１５２ｍＬ）中で希釈し、３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（１０６ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下により添加する。溶液を室温で３時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１．８４Ｌ）に注ぐ。水性相を滴下ファンネル内で分離し、１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨを７．２に調節する。水（２５０ｍＬ）の添加後に、。混合物を０．４５μｍフィルターにより濾過し、次に、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を約２５ｇ／Ｌに濃縮し、０．２μｍフィルターにより濾過し、４℃で貯蔵する。
【０７９５】
乾燥抽出物：２８．２ｍｇ／ｇ
【０７９６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）＝２１、従って、ｉ＝：０．０４８
【０７９７】
コポリアミノ酸ＡＢ２３の計算平均分子量は３９３６ｇ／ｍｏｌである。
【０７９８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
【０７９９】
実施例ＢＢ２４：コポリアミノ酸ＢＢ２４−分子ＢＡ３によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２８００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリウムとポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムのブロックコーポリマー
γ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１３．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（５２ｍＬ）を入れる。次に、完全に可溶化するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、４℃に冷却し、次に、遊離アミン形態の分子ＢＡ３（３．４３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．６ｍＬ）溶液を迅速に入れる。混合物を０℃で２４時間攪拌し、次に、γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１３．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を添加する。次に混合物を０℃〜室温の間で２１時間攪拌し、６５℃で２時間加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、次に、攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル（０．８Ｌ）中に注入する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５３ｍＬ）により３回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、白色の固形物を得る。固形物をＴＦＡ（９６ｍＬ）中で希釈し、３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（６８ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下により添加する。溶液を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１．２Ｌ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１００ｍＬ）により、次に水（１００ｍＬ）により連続的に洗浄する。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（９００ｍＬ）中で可溶化する。混合物を０．４５μｍフィルターにより濾過し、次に、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を約２０ｇ／Ｌ理論に濃縮し、ｐＨを７．０に調節する。水溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、４℃で貯蔵する。
【０８００】
乾燥抽出物：２３．９ｍｇ／ｇ
【０８０１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）＝２５、従って、ｉ＝：０．０４
【０８０２】
コポリアミノ酸ＢＢ２４の計算平均分子量は４５４１ｇ／ｍｏｌである。
【０８０３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
【０８０４】
実施例ＢＢ２５：コポリアミノ酸ＢＢ２５−分子ＢＡ５によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２８００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を遊離アミン形態の分子ＢＡ５（１．７０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１１．４６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）に適用することにより、分子ＢＡ５によりその一端が修飾されたＬ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８０５】
乾燥抽出物：１９．８ｍｇ／ｇ
【０８０６】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２３、従って、ｉ＝０．０４３
【０８０７】
コポリアミノ酸ＢＢ２５の計算平均分子量は４２９５ｇ／ｍｏｌである。
【０８０８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
【０８０９】
実施例ＢＢ２６：コポリアミノ酸ＢＢ２６−分子ＢＡ６によりその一端が修飾された数平
均分子量（Ｍｎ）２９００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を遊離アミンの形態分子ＢＡ６（３．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（２２．７８ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）に適用することにより、分子ＢＡ６によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８１０】
乾燥抽出物：１６．９ｍｇ／ｇ
【０８１１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２１、従って、ｉ＝０．０４８
【０８１２】
コポリアミノ酸ＢＢ２６の計算平均分子量は３８９４ｇ／ｍｏｌである。
【０８１３】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２９００ｇ／ｍｏｌ
【０８１４】
実施例ＢＢ２７：コポリアミノ酸ＢＢ２７−分子ＢＡ３によりその一端が修飾され、分子ＢＡ３により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２３００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２７−１：分子ＢＡ３によりその一端が修飾され、他端がピドル酸によりキャッピングされた数平均分子量（Ｍｎ）３６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸
【０８１５】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１２２．５８ｇ、４６６ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（２２０ｍＬ）を入れる。次に、完全に可溶化するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、−１０℃に冷却し、次に、遊離アミン形態の分子ＢＡ３（１７．０８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を迅速に入れる。混合物を０℃と室温の間で２日間攪拌し、次に６５℃で４時間加熱する。次に反応混合物を２５℃に冷却し、ピドル酸（１３．６６ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０．２８ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）を添加する。２５℃での２４時間の攪拌後に、溶液を真空下で濃縮して、クロロホルム、及びＤＭＦの５０％を除去する。反応媒質を次に５５℃で加熱し、１１５０ｍＬのメタノールを１時間以内に入れる。反応混合物を次に０℃に冷却する。１８時間後に、白色の沈殿物を濾過により回収し、２７０ｍＬのジイソプロピルエーテルにより３回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、白色の固形物を得る。固形物をＴＦＡ（３９０ｍＬ）中で希釈し、３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸（２７１ｍＬ、１５４７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下により添加する。溶液を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（９７０ｍＬ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（３８０ｍＬ）により、次に水（３８０ｍＬ）により２回連続的に洗浄する。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（３．６Ｌ）中で可溶化する。混合物を０．４５μｍフィルターにより濾過し、次に、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、０．９％ＮａＣｌ溶液、リン酸塩緩衝溶液（１５０ｍＭ）、０．９％ＮａＣｌ溶液、次に水に対する限外濾過により浄化する。次に、コポリアミノ酸の溶液を約３０ｇ／Ｌ理論に濃縮し、０．２μｍフィルターにより濾過し、攪拌しながら３７％ＨＣｌ溶液を添加することによりｐＨ２に酸性化する。沈殿物を次に濾過により回収し、水により２回洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、白色の固形物を得る。
【０８１６】
コポリアミノ酸ＢＢ２７
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を遊離アミン形態の分子ＢＡ３（１．２０６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＢＢ２７−１（５．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）に適用することにより、分子ＢＡ３によりその一端が修飾され、分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８１７】
乾燥抽出物：１９．０ｍｇ／ｇ
【０８１８】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２２
【０８１９】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０８９
【０８２０】
コポリアミノ酸ＢＢ２７の計算平均分子量は４８２６ｇ／ｍｏｌである。
【０８２１】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２３００ｇ／ｍｏｌ
【０８２２】
実施例ＢＢ４２：コポリアミノ酸ＢＢ４２−分子Ｂ８によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３２００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
ＤＣＣ（０．６５９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．３６５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を分子Ｂ８（２．３６６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．５ｍＬ）溶液に添加する。室温での１６時間の攪拌後に、溶液を濾過して、以下の反応において直接使用する。
【０８２３】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（１８．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を入れる。次に、完全に溶解するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、０℃に冷却し、ヘキシルアミン（０．４１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を迅速に入れる。０℃での３０時間の攪拌後に、上記のように調製した分子Ｂ８の溶液を添加する。溶液を０℃と室温の間で７２時間攪拌し、次に、攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル（０．９Ｌ）中に注入する。沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５回、１００ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、白色の固形物を得る。固形物をＴＦＡ（６９ｍＬ）中で希釈し、次に溶液を４℃に冷却する。３３％ＨＢｒの酢酸（４８ｍＬ、０．２７４ｍｏｌ）溶液を滴下により添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（０．８Ｌ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（７０ｍＬ）により、次に水（７０ｍＬ）により連続的に洗浄する。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７に調節することにより、得られた固形物を水（０．４２Ｌ）中で可溶化する。可溶化後に、水の添加により最終容量を０．６３Ｌとすることにより、理論濃度を２０ｇ／Ｌ理論に調節する。混合物を０．４５μｍフィルターにより濾過し、次に、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。得られた溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、２〜８℃で貯蔵する。
【０８２４】
乾燥抽出物：２２．２ｍｇ／ｇ
【０８２５】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）＝２２
【０８２６】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝：０．０４５
【０８２７】
コポリアミノ酸ＢＢ４２の計算平均分子量は４１６０ｇ／ｍｏｌである。
【０８２８】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ
【０８２９】
実施例ＢＢ４３：コポリアミノ酸ＢＢ４３−分子ＢＡ３によりその一端が修飾され、分子Ｂ８により他端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）２０００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
ＤＣＣ（０．２５７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．１４３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を分子Ｂ８（０．９４６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に添加する。室温での１６時間の攪拌後に、溶液を濾過して、以下の反応において直接使用する。
【０８３０】
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物（６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を炉内で事前に乾燥させた丸底フラスコ内に真空下で３０分間置き、次に無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）を入れる。次に、完全に溶解するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、０℃に冷却し、遊離アミン形態の分子ＢＡ３（０．８３２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液を迅速に入れる。０℃での１８時間の攪拌後に、事前に調製した分子Ｂ８の溶液を添加する。溶液を０℃と室温の間で２２時間攪拌し、次に、攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテル（０．３４Ｌ）中に注入する。沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（７回、１５ｍＬ）により洗浄し、次に３０℃の真空下で乾燥させて、白色の固形物を得る。固形物をＴＦＡ（２３ｍＬ）中で希釈し、次に溶液を４℃に冷却する。３３％ＨＢｒの酢酸（１５ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下により添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次に攪拌しながら滴下によりジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（０．２８Ｌ）に注ぐ。２時間の攪拌後に、不均一混合物を一晩放置する。白色の沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２４ｍＬ）により２回、次に水（２４ｍＬ）により２回洗浄する。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１２に調節することにより、得られた固形物を水（０．１６Ｌ）中で可溶化する。３０分後に、１Ｎ  ＨＣｌの水溶液をゆっくり添加することにより、ｐＨを７に調節する。溶液を０．４５μｍフィルターにより濾過し、次に、透過物の伝導度測定値が５０μＳ／ｃｍ未満になるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対する、次に水に対する限外濾過により浄化する。得られた溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、２〜８℃で貯蔵する。
【０８３１】
乾燥抽出物：１８．９ｍｇ／ｇ
【０８３２】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）＝２２
【０８３３】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ１＝：０．０９
【０８３４】
コポリアミノ酸ＢＢ４３の計算平均分子量は４８７１ｇ／ｍｏｌである。
【０８３５】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２０００ｇ／ｍｏｌ
【０８３６】
実施例ＢＢ４４：コポリアミノ酸ＢＢ４４−分子ＢＡ７によりその一端が修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３３００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の調製に使用したものと類似の方法を遊離アミン形態の分子ＢＡ７（４．４５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び３０．０ｇ（１１３．９６ｍｍｏｌ）のγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩Ｎ−カルボキシ無水物に適用することにより、分子ＢＡ７によりその一端が修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８３７】
乾燥抽出物：２９．０ｍｇ／ｇ
【０８３８】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２５、従って、ｉ＝０．０４
【０８３９】
コポリアミノ酸ＢＢ４４の計算平均分子量は４５９７ｇ／ｍｏｌである。
【０８４０】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
【０８４１】
パートＣＥ：反例コポリアミノ酸
ＣＥＡ：反例疎水性分子の合成
【表５９】
2019517555.tif 000107
【０８４２】
実施例ＣＥＡ１：分子ＣＥＡ１
分子ＣＥ１：ラウリン酸とＬ-リシンとの反応により得られる生成物。
分子Ｂ１の調製に使用したものと類似の方法をラウリン酸（１９．５８ｇ、９７．７２ｍｍｏｌ）及びＬ−リシン（７．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）に適用することにより、ベージュ色の固形物が得られる。
【０８４３】
収率：１８．８ｇ（７５％）
【０８４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１２〜１．７８（４２
Ｈ）；１．９６〜２．１６（４Ｈ）；２．９２〜３．０７（２Ｈ）；４．０６〜４．２０（１Ｈ）；７．７０（１Ｈ）；７．９５（１Ｈ）；１２．４０（１Ｈ）。
【０８４５】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１１．８）。
【０８４６】
分子ＣＥ２：分子ＣＥ１とボック−エチレンジアミンとの反応により得られる生成物。
【０８４７】
分子Ｂ３の調製に使用したものと類似の方法を分子ＣＥ１（１８．７０ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ）に適用することにより、減圧下での反応媒質の濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル／ＴＨＦ混合物（１／１容量）中で粉砕し、濾過し、アセトニトリルにより洗浄する。乾燥後に、淡黄色の固形物が得られる。
【０８４８】
収率：１３．７ｇ（５７％）
【０８４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９〜１．８９（５１Ｈ）；２．０８〜２．３１（４Ｈ）；３．１３〜３．４８（６Ｈ）；４．３５（１Ｈ）；５．２０（１Ｈ）；５．８５（１Ｈ）；６．４６（１Ｈ）；６．９４（１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６５３．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６５４．０）。
分子ＣＥＡ１
【０８５０】
分子ＢＡ１の調製に使用したものと類似の方法を分子ＣＥ２（２２．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）に適用した後に、真空下での濃縮後に得られた残渣を高温メタノール中で再結晶化させる。室温への冷却後に、固形物を濾過し、低温メタノール、次にアセトンにより洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固形物を生成する。
【０８５１】
収率：１６．３ｇ（８１％）
【０８５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２０〜１．８５（４２Ｈ）；２．１５〜２．３０（４Ｈ）；３．０６（２Ｈ）；３．１９（２Ｈ）；３．４０（１Ｈ）；３．５５（１Ｈ）；４．１３（１Ｈ）。
【０８５３】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５５３．９）。
【０８５４】
分子ＣＥＡ２及び分子ＣＥＡ３
分子ＣＥＡ２及びＣＥＡ３は、特許Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８２６，８１８（Ｋｅｎｊｉ  Ｍ．他）に記載の手順に従って合成した。
【０８５５】
パートＣＥＢ：反例コポリアミノ酸の合成
【表６０】
2019517555.tif 000108
【表６１】
2019517555.tif 000109
【表６２】
2019517555.tif 000110
【表６３】
2019517555.tif 000111
【表６４】
2019517555.tif 000112
【０８５６】
実施例ＣＥＢ１：コポリアミノ酸ＣＥＢ１−分子ＣＥＡ１により修飾された数平均分子量３８００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量（Ｍｎ）８５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（２．０ｇ）を３０〜４０℃においてＤＭＦ（２７ｍＬ）中で可溶化し、次に溶液を０℃に冷却する。この溶液に、ＥＤＣ（０．５９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液、ＨＯＢｔ（０．４１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液、及びＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加する。分子ＣＥＡ１（０．２１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液を次に添加し、混合物を２５℃で３時間攪拌する。反応媒質を滴下添加の１１ｍＬの水により希釈し、０．９％ＮａＣｌ水溶液、次に水に対する透析により浄化する。得られた溶液を０．２μｍフィルターにより濾過し、２〜８℃で貯蔵する。
乾燥抽出物：１６．３ｍｇ／ｇ
【０８５７】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：４２ 
【０８５８】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０２４
【０８５９】
ＣＥＢ１の計算平均分子量は６９２４ｇ／ｍｏｌである。
【０８６０】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３８００ｇ／ｍｏｌ
【０８６１】
実施例ＣＥＢ２：コポリアミノ酸ＣＥＢ２−アセチル群によりその一端がキャッピングされ、ロイシン酸コレステリルにより修飾された数平均分子量２５７５ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
ロイシン酸コレステリルのパラトルエンスルホン酸塩を特許Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８２６，８１８（Ｋｅｎｊｉ  Ｍ．他）に記載の方法により調製する。
【０８６２】
コポリアミノ酸ＢＢ１３の調製に使用したものと類似の方法をロイシン酸コレステリルのパラトルエンスルホン酸塩（１．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ５−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（５ｇ）に適用することにより、アセチル群によりその一端がキャッピングされ、ロイシン酸コレステリルより修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８６３】
乾燥抽出物：１５．４ｍｇ／ｇ
【０８６４】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２２
【０８６５】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０５
【０８６６】
コポリアミノ酸ＣＥＢ２の計算平均分子量は３９７３ｇ／ｍｏｌである。
【０８６７】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２５７５ｇ／ｍｏｌ
【０８６８】
実施例ＣＥＢ３：コポリアミノ酸ＣＥＢ３−アセチル群によりその一端がキャッピングされ、アスパラギン酸ジラウリルにより修飾された数平均分子量５８２０ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
アスパラギン酸ジラウリルのパラトルエンスルホン酸塩を特許Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８２６，８１８（Ｋｅｎｊｉ  Ｍ．他）に記載の方法により調製する。
【０８６９】
コポリアミノ酸ＢＢ１３の調製に使用したものと類似の方法をアスパラギン酸ジラウリルのパラトルエンスルホン酸塩（０．８９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ５−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝８５００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（５ｇ）に適用することにより、アセチル群によりその一端がキャッピングされ、アスパラギン酸ジラウリルにより修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８７０】
乾燥抽出物：１９．３ｍｇ／ｇ
【０８７１】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：４３ 
【０８７２】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０５
【０８７３】
コポリアミノ酸ＣＥＢ３の計算平均分子量は７５６５ｇ／ｍｏｌである。
【０８７４】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝５８２０ｇ／ｍｏｌ
【０８７５】
実施例ＣＥＢ４：コポリアミノ酸ＣＥＢ４−（±）−アルファトコフェロールにより修飾された数平均分子量５０８５ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
特許ＦＲ２、８４０、６１４（Ｐｉｎｇ，Ｃ．Ｕ．他）に記載されたものと類似の方法を±）−アルファトコフェロール（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び特許ＦＲ２９８５４２９Ａ１に記載のものと類似の方法により得られたポリ−Ｌ−グルタミン酸（３ｇ）に適用することにより、（±）−アルファトコフェロールにより修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８７６】
乾燥抽出物：１０．９ｍｇ／ｇ
【０８７７】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２０ 
【０８７８】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０５
【０８７９】
コポリアミノ酸ＣＥＢ４の計算平均分子量は３４７３ｇ／ｍｏｌである。
【０８８０】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝５０８５ｇ／ｍｏｌ
【０８８１】
実施例ＣＥＢＸ４：コポリアミノ酸ＣＥＢＸ４−アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＣＥＡ１により修飾された数平均分子量（Ｍｎ）３３００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２の調製に使用したものと類似の方法を分子ＣＥＡ１の塩酸塩（０．９１８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及びコポリアミノ酸ＢＢ５−１の調製に使用したものと類似の方法により得られた数平均分子量Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌのポリ−Ｌ−グルタミン酸（５．０ｇ）に適用することにより、アセチル群によりその一端がキャッピングされ、分子ＣＥＡ１により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが得られる。
【０８８２】
乾燥抽出物：１７．４ｍｇ／ｇ
【０８８３】
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲに基づく推定）：２２ 
【０８８４】
１Ｈ  ＮＭＲに基づく：ｉ＝０．０４２
【０８８５】
コポリアミノ酸ＣＥＢＸ４の計算平均分子量は３９４１ｇ／ｍｏｌである。
【０８８６】
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ（検量体ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
【０８８７】
パートＣ−インスリングラルギン、プランディアルインスリン又はＧＬＰ−１  ＲＡ組成物
実施例Ｃ１：１００Ｕ／ｍＬの速効型インスリン類似体溶液（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））
この溶液は、イーライリリー社によりＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）の名称で販売されている市販のインスリンリスプロ溶液である。この製品は速効型インスリン類似体である。Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）の添加剤はメタクレゾール（３．１５ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（１６ｍｇ／ｍＬ）、リン酸二ナトリウム（１．８８ｍｇ／ｍＬ）、（０．０１９７ｍｇの亜鉛イオン／ｍＬを得るための）酸化亜鉛、ｐＨ調節（ｐＨ７〜７．８）用の過酸化ナトリウム及び塩酸、及び水である。
【０８８８】
実施例Ｃ２：１００Ｕ／ｍＬの速効型インスリン類似体溶液（Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標））
この溶液は、ノボノルディスク社により米国ではＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標）の名称で、欧州ではＮｏｖｏｌｏｇ（登録商標）の名称で販売されている市販のインスリンアスパルト溶液である。この製品は速効型インスリン類似体である。Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標）の添加剤はグリセロール（１６ｍｇ）、フェノール（１．５０ｍｇ／ｍＬ）、メタクレゾール（１．７２ｍｇ／ｍＬ）、亜鉛（１９．６μｇ／ｍＬ）、リン酸二ナトリウム二水和物（１．２５ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ調節（ｐＨ７．２〜７．６）用の過酸化ナトリウム及び塩酸、及び水である。
【０８８９】
実施例Ｃ３：１００Ｕ／ｍＬの速効型インスリン類似体溶液（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））
この溶液は、サノフィ社によりＡｐｉｄｒａ（登録商標）の名称で販売されている市販のインスリングルリジン溶液である。この製品は速効型インスリン類似体である。Ａｐｉｄｒａ（登録商標）の添加剤はメタクレゾール（３．１５ｍｇ／ｍＬ）、トロメタミン（６ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（５ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルビン酸塩２０（０．０１ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ調節（ｐＨ７．３）用の過酸化ナトリウム及び塩酸、及び水である。
【０８９０】
実施例Ｃ４：１００Ｕ／ｍＬの遅効型インスリン類似体溶液（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））
この溶液は、サノフィ社によりＬａｎｔｕｓ（登録商標）の名称で販売されている市販のインスリンインスリングラルギン溶液である。この製品は遅効型インスリン類似体である。Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）の添加剤は塩化亜鉛（３０μｇ／ｍＬ）、メタクレゾール（２．７ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（８５％）（２０ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ調節（ｐＨ４）用の過酸化ナトリウム及び塩酸、及び水である。
【０８９１】
実施例Ｃ５：１００ＩＵ／ｍＬのヒトインスリン溶液（ＡｃｔＲａｐｉｄ（登録商標））
この溶液は、ノボノルディスク社によりＡｃｔＲａｐｉｄ（登録商標）の名称で販売されている市販のヒトインスリン溶液である。この製品ヒトインスリンである。ＡｃｔＲａｐｉｄ（登録商標）の添加剤は塩化亜鉛、グリセロール、メタクレゾール、ｐＨ調節（ｐＨ６．９〜７．８）用の過酸化ナトリウム及び塩酸、及び水である。
【０８９２】
実施例Ｃ６：１００ＩＵ／ｍＬのヒトインスリン溶液（Ｕｍuｌｉｎｅ  ｒａｐｉｄｅ（登録商標））
この溶液は、イーライリリー社によりＵｍuｌｉｎｅ  ｒａｐｉｄｅ（登録商標）の名称で販売されている市販のヒトインスリン溶液である。この製品はヒトインスリンである。Ｕｍuｌｉｎｅ  ｒａｐｉｄｅ（登録商標）の添加剤はグリセロール、メタクレゾール、ｐＨ調節（ｐＨ７．０〜７．８）用の過酸化ナトリウム及び塩酸、及び水である。
【０８９３】
実施例Ｄ１：３ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ−１  ＲＡデュラグルチド溶液（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））
この溶液は、イーライリリー社によりＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）の名称で販売されているデュラグルチド溶液である。Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）の添加剤は無水クエン酸（０．１４ｍｇ／ｍＬ）、マンニトール（４６．４ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルビン酸塩８０（０．２０ｍｇ／ｍＬ）、クエン酸三ナトリウム二水和物（２．７４ｍｇ／ｍＬ）及び水である。
【０８９４】
実施例Ｄ２：０．２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ−１  ＲＡエキセナチド溶液（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））
この溶液は、イーライリリー社によりＢｙｅｔｔａ（登録商標）の名称で販売されているエキセナチド溶液である。Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）の添加剤はメタクレゾール（２０ｍＭ）、マンニトール、氷酢酸、酢酸ナトリウム三水和物及び水である。
【０８９５】
実施例Ｄ３：６ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ−１  ＲＡリラグルチド溶液（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））
この溶液は、ノボノルディスク社によりＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）の名称で販売されているリラグルチド溶液である。Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）の添加剤はリン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール（１．４２ｍｇ／ｍＬ）、フェノール（５．５ｍｇ／ｍＬ）及び水である。
【０８９６】
実施例Ｄ４：０．１ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ−１  ＲＡリキセナチド溶液（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））
この溶液は、サノフィ社によりＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）の名称で販売されているリキセナチド溶液である。Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標）の添加剤はグリセロール、酢酸ナトリウム、メチオニン、メタクレゾール（２５ｍＭ）、ｐＨ調節用の過酸化ナトリウム及び塩酸、及び水である。
【０８９７】
実施例Ｄ５：６０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ−１  ＲＡアルビグルチド溶液（Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標））
アルビグルチドは再構成すべき固形物の形態で提供され、ＧＳＫ社によりＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）の名称で販売されている。当初はは別々の区画に入っている粉末と可溶化に必要な容量の水を、特徴的な「クリック」音が聞こえるまで注射器の遠位端を回してペンを作動させることにより、注射器内で混合する。製品の取扱説明書に記載の混合ステップ及び静止時間からなる手順後には、溶液の注射がいつでも可能である。Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標）の添加剤はマニトール（１５３ｍＭ）、ポリソルビン酸塩８０（０．０１％ｗ／ｗ）、リン酸ナトリウム（１０ｍＭ）、トレハロース二水和物（１１７ｍＭ）である。
【０８９８】
Ｉ．インスリングラルギン可溶化のための最小比率の決定
実施例Ｇ３：ｐＨ７で５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギンを可溶化するための最小濃度の決定手順
濃度Ｃコポリアミノ酸ストック／添加剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸溶液が得られるように、ｍ−クレゾールとグリセロールの濃縮溶液をｐＨ７のコポリアミノ酸ストック溶液に添加する。ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの組成物に中でｍ−クレゾール３５ｍＭ及びグリセロール１８４ｍＭの濃度が得られるように、添加剤の数量を調節する。
【０８９９】
ｐＨ７．１のＣコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの組成物が得られるように、３−ｍＬバイアル中で、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）の名称で販売されている市販の濃度１００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン溶液を、容量０．５ｍＬの濃度Ｃコポリアミノ酸ストック／添加剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸溶液に添加する。混濁が生じる。濃縮水酸化ナトリウムの添加によりｐＨをｐＨ７．１に調節し、溶液を静的条件で４０℃の炉内に一晩置く。コポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）を最大０．２５ｍｇ／ｍＬずつ変化させるように、この作業は異なる濃度のＣコポリアミノ酸ストック／添加剤（ｍｇ／ｍＬ）について実施する。４０℃での一晩後に、試料を目視検査し、ゼータザイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して、角度１７３°で静的光散乱測定を行う。インスリングラルギンの可溶化を可能にするコポリアミノ酸の最小濃度は、ｐＨ７のコポリアミノ酸／インスリングラルギン混合物が視覚的に透明で、散乱強度が３０００ｋｃｐｓ／ｓ未満となる最低濃度であると定義される。
【表６５】
2019517555.tif 000113
II．可溶化／沈殿
ａ）インスリングラルギンを含む組成物
調製方法ＣＡ１：液体形態の（溶液中の）インスリングラルギン及び液体形態の（溶液中の）コポリアミノ酸を使用する方法によるｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの希釈組成物の調製
【０９００】
濃度Ｃコポリアミノ酸ストック／添加剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸溶液が得られるように、ｍ−クレゾールとグリセロールの濃縮溶液をｐＨ７．１のコポリアミノ酸ストック溶液に添加する。ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの組成物中でｍ−クレゾール３５ｍＭ及びグリセロール１８４ｍＭの濃度が得られるように、添加剤の数量を調節する。
【０９０１】
５０Ｕ／ｍＬのｐＨ７．１のコポリアミノ酸Ｃ希釈コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギンの希釈組成物が得られるように、殺菌瓶中で、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）の名称で販売されている容量Ｖインスリングラルギンの市販の濃度１００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン溶液を、容量Ｖコポリアミノ酸ストック／添加剤で濃度Ｃコポリアミノ酸ストック／添加剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸溶液に添加する。混濁が生じる。濃縮水酸化ナトリウムの添加によりｐＨをｐＨ７．１に調節し、完全に可溶化するまで、溶液を静的条件で４０℃の炉内に２時間置く。この視覚的に透明な溶液は＋４℃で貯蔵する。
調製方法ＣＡ２：希釈組成物を濃縮する方法によるコポリアミノ酸を使用するｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギンの濃縮組成物の調製
【０９０２】
実施例ＣＡ１に記載の５０Ｕ／ｍＬのｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギンの組成物を、再生セルロース製３ｋＤａ膜（ミリポア社販売のＡｍｉｃｏｎ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ−１５）による限外濾過によって濃縮する。この限外濾過ステップ後に、リテンテートは透明になり、組成物中のインスリングラルギンの濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により決定する。次に、ｍ−クレゾール３５ｍＭの最終濃度及び３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度が得られるように、添加剤クレゾール／グリセロールの溶液中での希釈により、インスリングラルギンの濃度を所望の値に調節する。ｐＨを測定し、濃縮ＮａＯＨ及びＨＣｌの添加によりｐＨ７．１に調節する。ｐＨ７．１のこの溶液は視覚的に透明であり、インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）、及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ希釈コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）ｘＣインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。
【０９０３】
この調製方法ＣＡ２により、例えば、インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ及び４００Ｕ／ｍＬの濃度を有するコポリアミノ酸／インスリングラルギンの組成物が調製された。
【０９０４】
実施例ＣＡ３：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬの組成物の調製
インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬ及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）が得られるように、実施例ＣＡ２に記載の方法により、コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬの組成物を調製する。これらの組成物は次表３に示す。
【０９０５】
実施例ＣＡ４：コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬの組成物中でのインスリングラルギンの沈殿
１ｍＬの実施例ＣＡ３で調製したコポリアミノ酸／インスリングラルギンの溶液を、２０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む２ｍＬのＰＢＳ溶液に添加する。ＰＢＳ／ＢＳＡ混合物は皮下環境の構成を模倣する。沈殿が起こる。
【０９０６】
４０００ｒｐｍでの遠心分離により、沈殿物を上澄みから分離する。次に、インスリングラルギンをＲＰ−ＨＰＬＣにより上澄み中で分析する。その結果によれば、インスリングラルギンは大部分が沈殿形態で存在している。
【０９０７】
結果を表３に示す。
【表６６】
2019517555.tif 000114
【０９０８】
ｂ）インスリングラルギン及びインスリンリスプロを含む組成物
調製方法ＣＢ１：コポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ１３．５（Ｕ／ｍＬ）の希釈組成物の調製
コポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ１３．５（Ｕ／ｍＬ）の組成物が得られるように、容量Ｖインスリンリスプロの市販の１００Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロ溶液Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）及び水を、実施例ＣＡ１に記載のｐＨ７．１で、容量Ｖコポリアミノ酸／希釈インスリングラルギンのコポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの希釈組成物に添加する。
【０９０９】
調製方法ＣＢ２：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン／濃縮インスリンリスプロの組成物の調製
実施例ＣＢ１に記載のコポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）インスリンリスプロ１３．５（Ｕ／ｍＬ）の組成物を、再生セルロース製３ｋＤａ膜（ミリポア社販売のＡｍｉｃｏｎ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ−１５）による限外濾過によって濃縮する。この限外濾過ステップの完了後に、リテンテートは透明になり、組成物中のインスリングラルギンの濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により決定する。次に、ｍ−クレゾール３５ｍＭの最終濃度及び３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度が得られるように、添加物ｍ−クレゾール／グリセロール中での希釈により、組成物中のインスリングラルギン及びインスリンリスプロの濃度を所望の値に調節する。ｐＨを測定し、必要があれば、濃縮ＮａＯＨ及びＨＣｌの添加によりｐＨを７．１に調節する。ｐＨ７．１のこの溶液は視覚的に透明であり、インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）、インスリンリスプロの濃度Ｃインスリンリスプロ＝Ｃインスリングラルギンｘ０．３３、及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ希釈コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）ｘＣインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。
【０９１０】
実施例ＣＢ３：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ６６Ｕ／ｍＬの組成物の調製
インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬ、インスリンリスプロの濃度Ｃインスリンリスプロ＝６６Ｕ／ｍＬ、及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）の濃度が得られるように、実施例ＣＢ２に記載の方法により、コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ６６Ｕ／ｍＬの組成物を調製する。これらの組成物を表４ａに示す。
【０９１１】
実施例ＣＢ４：２００／６６Ｕ／ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロの組成物におけるインスリングラルギンの沈殿
１ｍＬの実施例ＣＢ３で調製したコポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロの溶液を、２０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む２ｍＬのＰＢＳ溶液に添加する。ＰＢＳ／ＢＳＡ混合物は皮下環境の構成を模倣する。沈殿が起こる。
【０９１２】
４０００ｒｐｍでの遠心分離により、沈殿物を上澄みから分離する。次に、インスリングラルギンをＲＰ−ＨＰＬＣにより上澄み中で分析する。その結果によれば、インスリングラルギンは大部分が沈殿形態で存在している。結果を表４ａ及び４ｂに示す。
【表６７】
2019517555.tif 000115
【０９１３】
実施例ＣＢ５：ｐＨ７のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２２５Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ７５ＩＵ／ｍＬの組成物の調製
グラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン＝２２５／ｍＬ、インスリンリスプロの濃度Ｃインスリンリスプロ＝７５ＩＵ／ｍＬ及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）が得られるように、コポリアミノ酸／インスリングラルギン２２５Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ７５ＩＵ／ｍＬの組成物を、実施例ＣＢ２に記載の方法により調製する。これらの組成物を表４ｂに示す。
【表６８】
2019517555.tif 000116
【０９１４】
実施例ＣＢ６：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ２００ＩＵ／ｍＬの組成物の調製
調製方法ＣＢ７：コポリアミノ酸／インスリングラルギン３３Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ３３Ｕ／ｍＬの希釈組成物の調製
コポリアミノ酸／インスリングラルギン３３（Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ３３（Ｕ／ｍＬ）の組成物が得られるように、容量Ｖインスリンリスプロの市販の１００Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロ溶液Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）及び水を、実施例ＣＡ１に記載の容量Ｖコポリアミノ酸／希釈インスリングラルギンのｐＨ７．１のポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの希釈組成物に添加する。
【０９１５】
調製方法ＣＢ８：ｐＨ７．１で濃縮したコポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロの濃縮組成物の調製
実施例ＣＢ７に記載のコポリアミノ酸／インスリングラルギン３３（Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ３３（Ｕ／ｍＬ）の組成物を、再生セルロース製３ｋＤａ膜（ミリポア社販売のＡｍｉｃｏｎ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ−１５）による限外濾過により濃縮する。この限外濾過ステップの完了後に、リテンテートは透明になり、組成物中のインスリングラルギンの濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により決定する。３５ｍＭのｍ−クレゾールの最終濃度及び３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度が得られるように、添加剤ｍ−クレゾール／グリセロールの溶液中での希釈により、組成物中のインスリングラルギン及びインスリンリスプロの濃度を所望の値に調節する。ｐＨを測定し、必要があれば、濃縮ＮａＯＨ及びＨＣｌの添加によりｐＨを７．１に調節する。ｐＨ７．１のこの溶液は視覚的に透明であり、インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）、インスリンリスプロの濃度Ｃインスリンリスプロ＝Ｃインスリングラルギン、及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ希釈コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）ｘＣインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。
【０９１６】
ｃ）インスリングラルギン及びＵｍｕｌｉｎｅ  Ｒａｐｉｄｅヒトインスリンを含                む組成物
実施例ＣＢ９：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／ヒトインスリン６６ＩＵ／ｍＬの組成物の調製
調製方法ＣＢ１０：コポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／ヒトインスリン１３．５（Ｕ／ｍＬ）の希釈組成物の調製
コポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／ヒトインスリン１３．５Ｕ／ｍＬ）の組成物が得られるように、例Ｃ６に記載の容量Ｖヒトインスリンの市販の１００Ｕ／ｍＬのヒトインスリン溶液及び水を、実施例ＣＡ１に記載の容量Ｖコポリアミノ酸／希釈インスリングラルギンで、ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン（５０Ｕ／ｍＬ）の希釈組成物に添加する。
【０９１７】
調製方法ＣＢ１１：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン／ヒトインスリンの濃縮組成物の調製
実施例ＣＢ１０に記載のコポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／ヒトインスリン１３．５（Ｕ／ｍＬ）の組成物を、再生セルロース製３ｋＤａ膜（ミリポア社販売のＡｍｉｃｏｎ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ−１５）による限外濾過によって濃縮する。この限外濾過ステップの完了後に、リテンテートは透明になり、組成物中のインスリングラルギンの濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により決定する。３５ｍＭのｍ−クレゾールの最終濃度及び３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度が得られるように、添加剤クレゾール／グリセロールの溶液中での希釈により、組成物中のインスリングラルギン及びヒトインスリンの濃度を所望の値に調節する。ｐＨを測定し、必要があれば、濃縮ＮａＯＨ及びＨＣｌの添加によりｐＨを７．１に調節する。ｐＨ７．１のこの溶液は視覚的に透明であり、インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）、ヒトインスリンの濃度Ｃヒトインスリン＝Ｃインスリングラルギンｘ０．３３、及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ希釈コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）ｘＣインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。
【０９１８】
実施例ＣＢ１２：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／ヒトインスリン６６Ｕ／ｍＬの組成物の調製
インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬ、ヒトインスリンの濃度Ｃヒトインスリン＝６６Ｕ／ｍＬ、及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）が得られるように、コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／ヒトインスリン６６Ｕ／ｍＬの組成物を実施例ＣＢ１１に記載の方法により調製する。組成物を下表４ｃに示す。
【表６９】
2019517555.tif 000117
【０９１９】
ｄ）インスリングラルギン及びデュラグルチドを含む組成物
実施例ＤＢ１：ｐＨ７．１のインスリングラルギン（５０Ｕ／ｍＬ）／デュラグルチド（０．２５（ｍｇ／ｍＬ）の組成物の調製
０．８３３ｍＬの水を例Ｄ１の０．１６７ｍＬのデュラグルチドの溶液に添加し、ｐＨを４に調節する。１ｍＬの例Ｃ４のインスリングラルギンの溶液をこの溶液に添加して、混合物中において２ｍＬのｐＨ４の組成物を得る。５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び０．２５ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む組成物は透明であり、これらの調製条件（ｐＨ４）下ではインスリングラルギン及びデュラグルチドは優れた可溶性を示す。次に０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液により、ｐＨを７．１に調節する。組成物はその後混濁し、ｐＨ７．１のインスリングラルギン／デュラグルチドの組成物の可溶性は不良である。
【０９２０】
実施例ＤＢ２：ｐＨ７．１のインスリングラルギン（５０Ｕ／ｍＬ）／デュラグルチド（０．２５（ｍｇ／ｍＬ）の組成物の調製
０．８３３ｍＬの水を例Ｄ１の０．１６７ｍＬのデュラグルチドの溶液に添加する。次に、１ｍＬの例Ｃ４のインスリングラルギンの溶液をこの溶液に添加して、混合物中において２ｍＬのｐＨ５．２の組成物を得る。５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び０．２５ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む組成物は混濁しており、これらの調整条件（ｐＨ５．２）下ではインスリングラルギン／デュラルクルチドの組成物の可溶性は不良である。次に０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液により、ｐｈを７．１に調節する。組成物はまだ混濁してり、ｐＨ７．１のインスリングラルギン／デュラグルチドの組成物の可溶性は不良である。
【０９２１】
実施例ＤＢ３：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン／デュラグルチドの組成物の調製
例Ｄ１の２ｍＬのデュラグルチドの溶液及び１ｍＬの水を、インスリングラルギンの濃度が４００Ｕ／ｍＬである実施例ＣＡ２の手順に従って調製した３ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギンの溶液に添加して、６ｍＬのｐＨ７の組成物を得る。０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液により、ｐＨを７．１に調節する。７ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ６、２００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン、及び１ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む組成物は透明であり、インスリングラルギン及びデュラグルチドはコポリアミノ酸の存在下においてはｐＨ７．１で優れた可溶性を示す。この透明な溶液は＋４℃で保存される。
実施例ＤＢ３の手順に従って、異なるコポリアミノ酸を含む組成物が調製され、それらを次表５に示す。
【０９２２】
実施例ＤＢ４：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン／デュラグルチドの組成物の沈殿
実施例ＤＢ３の手順に従って調製した０．０４５ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギン／デュラグルチドの組成物を、２０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む０．１０５ｍＬのＰＢＳ溶液に添加する。ＰＢＳ／ＢＳＡ混合物は皮下環境の構成を模倣する。沈殿が起こる。
【０９２３】
４０００ｒｐｍでの遠心分離により、沈殿物を上澄みから分離する。次に、インスリングラルギンをＲＰ−ＨＰＬＣにより上澄み中で分析する。その結果によれば、インスリングラルギンは大部分が沈殿形態で存在している。結果を次表５に示す。
【表７０】
2019517555.tif 000118
【０９２４】
実施例ＤＢ５：ｐＨ７．２のコポリアミノ酸／インスリングラルギン／デュラグルチドの組成物の調製
実施例ＤＢ３の手順に従って、異なるコポリアミノ酸を含む組成物をｐＨ７．２において調製し、それらを下表６に示す。
【表７１】
2019517555.tif 000119
【０９２５】
実施例ＤＢ６：ｐＨ７．２のコポリアミノ酸／インスリングラルギンの組成物の調製
実施例ＤＢ５の手順に従って、無水酢酸を除いては同じ添加剤を含み、デュラグルチドは含まないＤ１と同等の溶液を出発材料として、以下の組成物をｐＨ７．２において調製し、それを下表７に示す。
【表７２】
2019517555.tif 000120
【０９２６】
ｅ）コポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ／エキセナチドの組成物の調製
コポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロの組成物を、実施例ＣＢ２及びＣＢ８に記載の方法により調製する。注射のためにエキセナチド（Ｂａｃｈｅｍ）を水に溶解させることにより調製した容量１０ｍｇ／ｍＬのエキセナチドの溶液をこれらの溶液に添加する。３５ｍＭのｍ−クレゾールの最終濃度及び３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度が得られるように、添加剤ｍ−クレゾール／グリセロール又はｍ−クレゾール／グリセロール／メチオニンの溶液中での希釈により、組成物中のインスリングラルギン、インスリンリスプロ及びエキセナチドの濃度を所望の値に調節する。ｐＨを測定し、必要があれば、濃縮ＮａＯＨ又はＨＣｌの添加によりｐＨを７．２に調節する。これらの組成物を表８に示す。
【表７３】
2019517555.tif 000121
【０９２７】
パートＤ'−反例
調製手順
インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬ及び反例コポリアミノ酸の濃度Ｃ反例コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）が得られるように、反例コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬの組成物を実施例ＣＡ２に記載の方法により調製する。これらの組成物を下表９に示す。
【表７４】
2019517555.tif 000122
【０９２８】
インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬ、インスリンリスプロの濃度Ｃインスリンリスプロ＝６６Ｕ／ｍＬ及び反例コポリアミノ酸の濃度Ｃ反例コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）が得られるように、コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ６６Ｕ／ｍＬの組成物を実施例ＣＢ２に記載の方法により調製する。これらの組成物を下表１０に示す。
【表７５】
2019517555.tif 000123
【０９２９】
インスリングラルギンの濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬ、ヒトインスリンの濃度Ｃヒトインスリン＝６６Ｕ／ｍＬ及びコポリアミノ酸の濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）が得られるように、実施例ＣＢ１２（ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／ヒトインスリン６６Ｕ／ｍＬの組成物の調製）に従って、コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／ヒトインスリン６６Ｕ／ｍＬの組成物を実施例ＣＢ１１に記載の方法により調製する。組成物を下表１１に示す。
【表７６】
2019517555.tif 000124
【０９３０】
実施例ＤＢ５の手順に従って、異なる反例コポリアミノ酸を含むｐＨ７．２の組成物を調製し、それらを次表１２に示す。
【表７７】
2019517555.tif 000125
【０９３１】
III．沈殿物を得るのに必要なアルブミンの数量の決定
実施例Ｇ１：ｐＨ７．１の希釈コポリアミノ酸／インスリングラルギン６５Ｕ／ｍＬの組成物の調製
濃度Ｃコポリアミノ酸ストック／添加剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸の溶液が得られるように、ｍ−クレゾール及びグリセロールの濃縮溶液をｐＨ７のコポリアミノ酸のストック溶液に添加する。ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン６５Ｕ／ｍＬの組成物中において３５ｍＭのｍ−クレゾール及び１８４ｍＭのグリセロールの最終濃度が得られるように、添加する添加剤の数量を調節する。
【０９３２】
ｐＨ７．１の希釈コポリアミノ酸Ｃ希釈コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギン６５Ｕ／ｍＬの希釈組成物が得られるように、殺菌瓶中で、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）の名称で販売されている市販容量Ｖインスリングラルギンの濃度１００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン溶液を、容量Ｖコポリアミノ酸ストック／添加剤の濃度Ｃコポリアミノ酸ストック／添加剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸溶液に添加する。混濁が生じる。濃縮ＮａＯＨの添加によりｐＨをｐＨ７．１に調節し、完全に可溶化するまで、溶液を静的条件下の４０℃の炉内に２時間置く。この視覚的に透明な溶液は＋４℃で貯蔵する。
【０９３３】
実施例Ｇ２：アルブミンの濃度を変化させることによるｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン６５Ｕ／ｍＬの組成物の沈殿
ＰＢＳ緩衝剤中において、５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギンを含み、アルブミン濃度ＣＢＳＡ（ｍｇ／ｍＬ）を有する混合物が得られるように、０．３ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）のｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝剤（リン酸塩緩衝塩）溶液及び１ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギン６５Ｕ／ｍＬの希釈組成物をそれぞれ使い捨てＵＶキュベットに入れる。いくつかのＢＳＡの可変濃度ＰＢＳ緩衝剤溶液を調製して、ＰＢＳ緩衝剤により最終混合物中のアルブミンの濃度を１〜１２．７ｍｇ／ｍＬ（１；２．９；３．９；６．８；９．７；１２．７ｍｇ／ｍＬ）に変化させ、生理食塩の濃度を変化させる。
【０９３４】
ＢＳＡのＰＢＳ緩衝剤溶液の添加後に、混合物をピペットの数回の往復行程により迅速に均質化する。混合の１時間後に、５００ｎｍにおける吸光度測定をＪＡＳＣＯ  Ｖ−５３０  ＵＶ−Ｖｉｓ分光器により実施する。
【０９３５】
５００ｎｍにおける吸光度測定により、インスリングラルギンの沈殿に由来する混合物の混濁度を評価することが可能になる。混濁度はアルブミン濃度に応じて上昇し、インスリングラルギンの完全な沈殿を反映する平坦域に達する。
【０９３６】
定量的沈殿を可能にする臨界アルブミン濃度は、５００ｎｍにおける吸光度値が平坦域において測定された吸光度の８０％に達するアルブミン濃度であると定義する。
【０９３７】
本発明の組成物中の方が臨界ＢＳＡ数量が少ないことが注目される。
【０９３８】
結果を次表１３に示す。
【表７８】
2019517555.tif 000126
【０９３９】
IV．本発明の組成物の安定性の研究
パートＥ：コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬの組成物及びコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／リスプロ６６Ｕ／ｍＬの組成物の研究による本発明の組成物の物理的安定性の実証
実施例Ｅ１：動的条件下の２５℃における安定性の促進
１ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギンの組成物を満たした３３ｍＬのバイアルを軌道攪拌器内に垂直に置く。攪拌器を２５℃で炉内に置き、バイアルを２５０ｒｐｍで攪拌する。バイアルを毎日／週１回目視検査して、可視粒子又は混濁の出現を検出する。この検査は欧州薬局方の勧告（ＥＰ２．９．２０）に従って実施する。バイアルに少なくとも２０００ルクスの照明を当て、白い背景又は黒い背景上で観察を行う。安定性の日数は、少なくとも２個のバイアルが可視粒子又は混濁を示すまでの期間に相当する。
【０９４０】
これらの結果は米国薬局方（ＵＳＰ＜７９０＞）と一致している。
【０９４１】
（異なる組成物により得られた）安定性の促進結果を下表１４に示す。
【表７９】
2019517555.tif 000127
【０９４２】
実施例ＣＢ１２の表の組成物により得られた安定性の促進結果を下表１５に示す。
【表８０】
2019517555.tif 000128
【０９４３】
実施例ＤＢ５の表の組成物により得られた安定性の促進結果を下表１６に示す。
【表８１】
2019517555.tif 000129
【０９４４】
コポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ／エキセナチドの組成物の研究による本発明の組成物の物理的安定性の実証
実施例Ｅ１'：動的条件下の２５℃における安定性の促進
１ｍＬの表８の組成物を満たした３個の３ｍＬバイアルを軌道攪拌器内に垂直に置く。攪拌器を２５℃の炉内に置き、バイアルを２５０ｒｐｍで攪拌する。バイアル週１回目視検査して、可視粒子又は混濁の出現を検出する。この検査は欧州薬局方の勧告（ＥＰ２．９．２０）に従って実施する。バイアルに少なくとも２０００ルクスの照明を当て、白い背景又は黒い背景上で観察を行う。安定性の週数は、少なくとも２個のバイアルが可視粒子又は混濁を呈するまでの期間に相当する。
【０９４５】
これらの結果は米国薬局方（ＵＳＰ＜７９０＞）と一致している。
【０９４６】
表８の組成物により得られた安定性の促進結果を下表１７に示す。
【表８２】
2019517555.tif 000130
【０９４７】
実施例Ｅ２：静的条件下の３０℃における安定性の促進
１ｍＬの組成物を満たした５個の３ｍＬバイアルを３０℃に維持した炉内に垂直に置く。バイアルを毎日目視検査して、可視粒子又は混濁の出現を検出する。この検査は欧州薬局方の勧告（ＥＰ２．９．２０）に従って実施する。バイアルに少なくとも２０００ルクスの照明を当て、白い背景又は黒い背景上で観察を行う。安定性の週数は、少なくとも２個のバイアルが可視粒子又は混濁を呈するまでの期間に相当する。
【０９４８】
これらの結果は米国薬局方（ＵＳＰ＜７９０＞）と一致している。
【０９４９】
（異なるの組成物により得られた）安定性の促進の結果を下表１８ａ及び１８ｂに示す。
【表８３】
2019517555.tif 000131
【表８４】
2019517555.tif 000132
【０９５０】
Ｖ．本発明の組成物の実施例
実施例Ｈ４：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸、２００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び６６Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの組成物の調製
コポリアミノ酸、２００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び６６Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの組成物の実施例を実施例ＣＢ３に記載すると共に、表４ａに示す。
【０９５１】
実施例Ｈ５：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸、１５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び５０Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの組成物の調製
実施例Ｈ４と類似の方法で、コポリアミノ酸、１５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び５０Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの組成物を調製する。これらの組成物を表１９に示す。
【表８５】
2019517555.tif 000133
【０９５２】
実施例Ｈ６：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸、３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び１００Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの組成物の調製
実施例Ｈ４と類似の方法で、コポリアミノ酸、３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン１００Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの組成物を調製する。これらの組成物を表２０に示す。
【表８６】
2019517555.tif 000134
【０９５３】
実施例Ｈ７：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸及び１ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドの組成物の調製
実施例ＤＢ３と類似の方法で、２００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン、１ｍｇ／ｍＬのデュラグルチド及びコポリアミノ酸の組成物を調製する。これらの組成物を表２１に示す。
【表８７】
2019517555.tif 000135
【０９５４】
実施例Ｈ８：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸、１５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び０．７５ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドの組成物の調製
実施例Ｈ７と類似の方法で、１５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン、０．７５ｍｇ／ｍＬのデュラグルチド及びコポリアミノ酸の組成物を調製する。これらの組成物を表２２に示す。
【表８８】
2019517555.tif 000136
【０９５５】
実施例Ｈ９：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸、３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン及び１．５ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドの組成物の調製
実施例７と類似の方法で、３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン、１．５ｍｇ／ｍＬのデュラグルチド及びコポリアミノ酸の組成物を調製する。これらの組成物を表２３に示す。
【表８９】
2019517555.tif 000137
【０９５６】
パートＦ：犬における薬物動態的及び薬力学的研究
実施例Ｆ１：犬におけるコポリアミノ酸ＢＢ７（７ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギン（２００Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ（６６Ｕ／ｍＬ）の組成物の薬物動態的及び薬力学的研究
インスリン溶液組成物の薬物動態及び薬力学を評価する目的で、犬における研究を実施した。
【０９５７】
この組成物の薬物動態プロファイル及び血糖低下作用と、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（ｐＨ４）（例Ｃ４）及びプランディアルインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））（例Ｃ１）のインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））７５％／インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））２５％の割合での同時及び単独注射時の薬物動態プロファイル及び血糖低下作用との比較を行った。
【０９５８】
Ｊｕｎｉｏｒ  Ｓｔａｒペンを使用して、約１８時間絶食させた１０頭の動物の首の肩甲骨間部の上方に、１回分０．８Ｕ／ｋｇの注射を行った。インスリン注射の１時間前に、血液サンプルを２回採取して、基礎グルコース及びインスリンレベルを測定する。次に、注射後２０時間の間に、血液サンプルの採取を行う。血糖を血糖計により測定する。インスリンレベルをＥＬＩＳＡテストにより測定する。
【０９５９】
基礎レベルからの偏差で表したインスリンの平均薬物動態曲線を図１に示す。
【０９６０】
基礎レベルの偏差のパーセンテージで表したグルコースの平均薬物力学曲線を図２に示す。
【０９６１】
インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））の個別及び同時投与により得られた薬物動態的結果と、実施例ＣＢ３ｊに記載の組成物により得られた薬物動態的結果との比較を図１に示す。プロファイルは二相性である。第１の相は、注射後非常に速効で、注射後３０分以内に現れるインスリンピークに相当する。ピークは投与後最大約３時間持続する。第２の相を観察すると、この相は投与の約３時間後に始まり、プロファイルの終了時に終わり、平坦なプロファイルをもたらすインスリンの吸収の延長に相当する。この第２の相はインスリンプロファイルの基礎部分であるのに対して、第１の相はそのプランディアル部分に相当する。これらの２つの相はプランディアルインスリンと基礎インスリンの同時投与に特徴的なものであり、実施例ＣＢ３ｊに記載の本発明の組成物によっても再現される。
【０９６２】
インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））の個別及び同時投与により得られた薬物力学的結果と、実施例ＣＢ３ｊに記載の組成物により得られた薬物力学的結果との比較を図２に示す。実施例ＣＢ３ｊに記載の組成物の血糖降下活性は二相性である。第１の速効性相は、インスリンリスプロの速効性に特徴的な約６０分間での血糖の顕著な低下という特徴を有する。この第１の相は、二重Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）／Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）注射によっても見ることができ、本発明の組成物がＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）の速効性を変えるものではないということを示している。約６０分後から、血糖は最大３時間上昇し、次に、血糖降下活性の低下に特徴がある注射後最大１８〜２０時間持続する第２の遅効性相が現れる。この第２の基礎相はインスリングラルギンの基礎作用に特徴的なものであり、二重注射によっても見ることができ、実施例ＣＢ３ｊに記載の本発明の組成物によってもこの作用が維持されることを示している。
【０９６３】
実施例Ｆ２：犬におけるコポリアミノ酸ＢＢ１５（６ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギン（２００Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ（６６Ｕ／ｍＬ）の組成物の薬物動態的及び薬力学的研究
この組成物の薬物動態プロファイル及び血糖低下作用と、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（ｐＨ４）（例Ｃ４）及びプランディアルインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））（例Ｃ１）のインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））７５％／インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））２５％の割合での同時及び単独注射時の薬物動態プロファイル及び血糖低下作用との比較を行った。
【０９６４】
Ｊｕｎｉｏｒ  Ｓｔａｒペンを使用して、約１８時間絶食させた１０頭の動物の首の肩甲骨間部の上方に、１回分０．８Ｕ／ｋｇの注射を行った。インスリン注射の１時間前に、血液サンプルを２回採取して、基礎グルコース及びインスリンレベルを測定する。次に、注射後２０時間の間に、血液サンプルの採取を行う。血糖を血糖計により測定する。インスリンレベルをＥＬＩＳＡテストにより測定する。
【０９６５】
基礎レベルからの偏差で表したインスリンの平均薬物動態曲線を図３に示す。
【０９６６】
基礎レベルの偏差のパーセンテージで表したグルコースの平均薬物力学曲線を図４に示す。
【０９６７】
インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））の同時投与により得られた薬物動態的結果と、実施例ＣＢ３ｏに記載の組成物により得られた薬物動態的結果との比較を図３に示す。プロファイルは二相性である。第１の相は、注射後非常に速効で、注射後３０分以内に現れるインスリンピークに相当する。ピークは投与後最大約３時間持続する。第２の相を観察すると、この相は投与の約３時間後に始まり、プロファイルの終了時に終わり、平坦なプロファイルをもたらすインスリンの吸収の延長に相当する。この第２の相はインスリンプロファイルの基礎部分であるのに対して、第１の相はそのプランディアル相に相当する。これらの２つの相はプランディアルインスリンと基礎インスリンの同時投与に特徴的なものであり、実施例ＣＢ３ｏに記載の本発明の組成物によっても再現される。
【０９６８】
インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））及びインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））の個別及び同時投与により得られた薬力学的結果と、実施例ＣＢ３ｏに記載の組成物により得られた薬力学的結果との比較を図４に示す。実施例ＣＢ３ｏに記載の組成物の血糖降下活性は二相性である。第１の速効性相は、インスリンリスプロの速効性に特徴的な約６０分間での血糖の顕著な低下という特徴を有する。この第１の相は、二重インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））／インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））注射によっても見ることができ、本発明の組成物がインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））の速効性を変えるものではないということを示している。約６０分後から、血糖は最大３時間上昇し、その後、血糖降下活性の低下に特徴がある注射後最大１８〜２０時間持続する第２の遅効性相が現れる。この第２の基礎相はインスリングラルギンの基礎作用に特徴的なものであり、二重注射によっても見ることができ、実施例ＣＢ３ｏに記載の本発明の組成物によってもこの作用が維持されることを示している。
【０９６９】
実施例Ｆ３：犬におけるコポリアミノ酸ＢＢ１５（５ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギン（２００Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ（６６Ｕ／ｍＬ）／エキセナチドの組成物の薬物動態的及び薬力学的研究
インスリンの薬物動態及び薬力学を評価する目的で、コポリアミノ酸とインスリンの組成物（組成物ＣＢ２ａ）、及びコポリアミノ酸、インスリン及びエキセナチドの組成物（組成物ＣＢ２ｃ）の投与後に、犬における研究を実施した。  
【０９７０】
組成物ＣＢ２ｃの薬物動態プロファイル及び血糖低下作用と、エキセナチド無含有の同一組成の組成物ＣＢ２ａの薬物動態プロファイル及び血糖低下作用との比較を行った。
【０９７１】
約１８時間絶食させた１０頭の動物の首の肩甲骨間部の上方に、組成物ＣＢ２ａの場合は１回分０．６７Ｕ／ｋｇのインスリン、組成物ＣＢ２ｃの場合は０．６７Ｕ／ｋｇのインスリン及び０．１２５μｇ／ｋｇのエキセナチドの注射を行った。食事から長時間後のこれらの投与条件下では、薬学力学的効果はインスリンだけによるものであると考えることができる。注射の１時間前に、血液サンプルを１回採取して、基礎インスリンレベルを測定し、血液サンプルを３回採取して、基礎グルコースレベルを測定する。次に、投与後２３時間の間に、血液サンプルを採取して、インスリンの薬物動態を記述する。２４時間の血糖を血糖計により測定する。インスリンレベルをＥＬＩＳＡテストにより測定する。
【０９７２】
基礎レベルからの偏差で表したインスリンの平均薬物動態曲線を図５に示す。
【０９７３】
基礎レベルの偏差のパーセンテージで表したグルコースの平均薬物力学曲線を図６に示す。
【０９７４】
エキセナチド無含有組成物（組成物ＣＢ２ａ）の投与後に得られたインスリン薬物動態的結果と、エキセナチド含有組成物（組成物ＣＢ２ｃ）の薬物動態的結果との比較図５に示す。プロファイルは二相性である。第１の相は、注射後非常に速効で、注射後３０〜４５分で現れるインスリンピークに相当する。ピークは投与後最大約３時間持続する。第２の相をプロファイルの終了まで投与後約３時間観察すると、第２の相は、平坦なプロファイルをもたらすインスリンの吸収の延長に相当する。この第２の相はインスリンプロファイルの基礎部分であるのに対して、第１の部分はそのプランディアル部分に相当する。これらの２つの相はプランディアルインスリンと基礎インスリンの個別及び同時投与に特徴的なものである。プロファイルはこれら２つの組成物については類似しており、そのことは、エキセナチドの存在が組成物ＣＢ２ｃのインスリンの生物活性を変えるものではないということを実証している。
【０９７５】
組成物ＣＢ２ａ及び組成物ＣＢ２ｃの投与により得られた薬力学的結果を図６に示す。組成物の血糖降下活性は二相性である。第１の速効性相は、インスリンリスプロの速効性に特徴的な約６０分間での血糖の顕著な低下という特徴を有する。約６０分後から、血糖は最大３時間上昇し、その後、血糖降下活性の低下に特徴がある注射後最大１８〜２４時間持続する第２の遅効性相が現れる。この第２の基礎相はインスリングラルギンの基礎作用に特徴的なものである。プロファイルはこれら２つの組成物（ＣＢ２ａ及びＣＢ２ｃ）については類似しており、そのことは、エキセナチドの存在が組成物ＣＢ２ｃの生物活性を変えるものではないということを実証している。
【０９７６】
実施例Ｆ４：犬におけるコポリアミノ酸ＢＢ１５（５ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギン（２００Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ（６６Ｕ／ｍＬ）／エキセナチドの組成物の薬力学的研究
インスリンとエキセナチドの液体共製剤（組成物ＣＢ２ｃ）の薬力学を評価する目的で、犬における研究を実施した。
【０９７７】
組成物ＣＢ２ｃの血糖低下作用と、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））の存在下におけるインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））（４ｐＨ）とインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））の個別及び同時注射の血糖低下作用との比較を行った。
【０９７８】
３時間絶食させた１０頭の動物の肩甲骨間部の上方の首に、１回分１Ｕ／ｋｇのインスリン及び０．１９μｇ／ｋｇのエキセナチドの注射を行った。食事直後のこれらの投与条件下では、薬学力学的効果はインスリン及びエキセナチドによるものであると考えることができる。注射の前に、血液サンプルを３回採取して、基礎グルコースレベルを測定する。次に、投与後６時間の間に血液サンプルを採取する。血糖を血糖計により測定する。
【０９７９】
基礎レベルからの偏差のパーセンテージで表したグルコースの平均薬力学曲線を図７に示す。
【０９８０】
組成物ＣＢ２ｃの投与後に得られた薬物力学的結果と、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））及びエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））の個別及び同時注射（三重注射と呼ぶ）により得られた薬物力学的結果との比較を図７に示す。組成物ＣＢ２ｃの血糖降下活性は二相性である。第１の速効性相は、三重注射のプロファイルから分かるように、エキセナチド及びインスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））の速効作用に特徴的な約６０分間での血糖の顕著な低下という特徴を有する。約６０分後から、血糖は最大３時間上昇し、その後、血糖降下活性の低下に特徴がある注射後最大６時間持続する第２の遅効性相が現れる。この第２の基礎相はインスリングラルギンの基礎作用に特徴的であり、三重注射及び組成物ＣＢ２ｃのプロファイルにも同様に観察される。これらの結果は、エキセナチド及びインスリンの作用が組成物ＣＢ２ｃによっても維持されることを示している。
【図１】
2019517555.tif 000147
【図２】
2019517555.tif 000148
【図３】
2019517555.tif 000149
【図４】
2019517555.tif 000150
【図５】
2019517555.tif 000151
【図６】
2019517555.tif 000152
【図７】
2019517555.tif 000153
【国際調査報告】
2019517555.tif 000154
2019517555.tif 000155
2019517555.tif 000156
2019517555.tif 000157