(57)【要約】  例えば、癌などの過剰増殖性障害を治療する方法、癌細胞における細胞周期を停止させる方法、癌細胞におけるグルタチオン合成を阻害する方法において有用な化合物、ならびに薬剤における使用のための関連化合物およびそれらの使用が開示される。ある特定の実施形態において、本方法、使用、および化合物が、構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）の化合物に関連して提供され、式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりである。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、特に、変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する癌に対して活性がある。2019536785.tif 000048
2019536785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれかを有し、
【化１】
2019536785.tif 000047
任意選択に、薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態である、化合物であって、式中、
Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６−、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−からなる群から選択され、
Ｒ１が、
水素、
それぞれ、非置換またはフッ素化された、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、およびＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ、１〜２個のＲ１Ｅで任意選択に置換された、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、
ならびにそれぞれ、１〜５個のＲ１Ｅで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ（式中、ｎは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ（式中、ｎは０〜３である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから選択され、
各Ｒ１Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑが、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、および−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、
各Ｒ２Ａが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
各Ｒ２Ｂが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｌ３が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリールまたはヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
Ｌ４が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６−、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−からなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、および任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ５が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、および−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各Ｌ５Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ５Ｄが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、および−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ５Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
式中、
各Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または１個もしくは２個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、３〜１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環が、３〜８個の環員を有し、
各ヘテロシクロアルキルが、３〜１０個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択にそれぞれ、３〜８個の環員を有する１または２個の縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールが、フェニルまたはナフチルであり、任意選択に１個または２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、４〜８個の環員を有し、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意選択に１個または２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、４〜８個の環員を有する、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、前記構造式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、前記構造式（Ｉｂ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、前記構造式（Ｉｃ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、前記構造式（Ｉｄ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、前記構造式（Ｉｅ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、および１〜５個のＲ１Ｅで任意選択に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、例えばブテニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１〜５個のＲＥで任意選択に置換されたフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、トリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、またはフルオロ置換フェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ（式中、ｎは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ（式中、ｎは０〜３である）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇで置換されたフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ１が、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１が−Ｓ−である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１が結合である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ１が−ＮＲ６−である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ２が結合である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ２が、結合または−ＣＨ２−である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ３が結合である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ３が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール）である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン）である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン）である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、およびピリミジニルからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｒ３置換基が、いかなるＲ３Ｅでも置換されていない、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ３Ｃが、メチレンまたは−Ｏ−である、請求項３０〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換されたアリール（例えば、フェニル）である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換されたヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン）である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、または任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルである、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、水素または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌ４が結合である、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌ４が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ６−から選択される、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌ４が−Ｏ−である、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌ５が結合である、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｌ５が、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）１−２−である、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が、それぞれ、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）である、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたフェニルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、それぞれ、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、およびピラゾリルからなる群から選択される、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）置換基で置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
Ｌ５Ｃが結合である、請求項５３〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌ５Ｃが、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５３〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５が、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５が、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）置換基で置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子を介して前記−Ｌ５−に結合した窒素含有ヘテロシクロアルキルである、請求項５８または５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
前記ヘテロシクロアルキルが単環式である、請求項５８〜６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
前記ヘテロシクロアルキルが二環式である、請求項５８〜６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
前記ヘテロシクロアルキルが飽和している、請求項５８〜６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５が、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたシクロアルキルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
前記シクロアルキルが、１〜５個のＲ５Ｅで置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記シクロアルキルが単環式である、請求項６４または請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
前記シクロアルキルが飽和している、請求項６４〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
Ｌ１が、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｒ１が、非置換もしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、非置換もしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニル、または１〜５個のＲ１Ｅで置換されたフェニルであり、
式中、
各Ｒ１Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ（式中、ｎは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ（式中、ｎは０〜３である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから選択され、
各Ｒ１Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｌ２が、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｑが、−ＣＯＯＨであり、
Ｌ３が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された単環式Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄが独立して、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
Ｌ４が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ６−からなる群から選択され、
Ｒ４が、非置換、ヒドロキシル化、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル化またはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換またはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、および非置換またはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ６−であり、
Ｒ５が、それぞれ、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
式中、
各Ｒ５Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、および−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ５Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
式中、
各Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または１個もしくは２個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、３〜７個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルが、３〜７個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３が、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換されたフェニルであり、
各Ｌ３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄが独立して、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
Ｒ５が、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニル、モルホリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、
各Ｒ５Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、および−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ５Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌ１が、−Ｓ−であり、
Ｌ２が、結合であり、
Ｌ３が、結合である、請求項６８または６９に記載の方法、化合物、または使用。
【請求項７１】
Ｌ４が、結合であり、
Ｌ５が、結合である、請求項６８〜７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｌ１が、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｒ１が、非置換もしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、非置換もしくはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニル、または１〜５個のＲ１Ｅで置換されたフェニルであり、
式中、
各Ｒ１Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ（式中、ｎは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ（式中、ｎは０〜３である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから選択され、
各Ｒ１Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｌ２が、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｑが、−ＣＯＯＨであり、
Ｌ３が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された単環式Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄが独立して、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
Ｌ４が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ６−からなる群から選択され、
Ｒ４が、非置換、ヒドロキシル化、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル化またはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換またはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、および非置換またはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ６−であり、
Ｒ５が、それぞれ、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
式中、
各Ｒ５Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、および−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ５Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
式中、
各Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または１個もしくは２個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、３〜７個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルが、３〜７個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールである、請求項１および３〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換されたフェニルであり、
各Ｌ３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄが独立して、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
Ｒ５が、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニル、モルホリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、
各Ｒ５Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、および−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ５Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｌ１が、−Ｓ−であり、
Ｌ２が、結合であり、
Ｌ３が、結合である、請求項７２または７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｌ４が、結合であり、
Ｌ５が、結合である、請求項７２〜７４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ５が、トリフルオロメチルフェニル、ハロフェニル、またはジハロフェニルである、請求項１〜４９および６８〜７５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ５が、トリフルオロメチル、フッ素、および塩素から選択される１個または２個の置換基で置換された（例えば、３−置換、４−置換、３，４−二置換、２，４−二置換、または２，５−二置換された）フェニルである、請求項１〜４９および６８〜７５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７８】
各任意選択に置換されたアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンが非置換である、請求項１〜７７のいずれかに記載の化合物。
【請求項７９】
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが非置換である、請求項１〜７８のいずれかに記載の化合物。
【請求項８０】
各シクロアルキルが、３〜７員の単環式シクロアルキルである、請求項１〜７９のいずれかに記載の化合物。
【請求項８１】
各ヘテロシクロアルキルが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８０のいずれかに記載の化合物。
【請求項８２】
各ヘテロアリールが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１〜８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項８３】
各アリールがフェニルである、請求項１〜８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
前記化合物が、上記段落６１に記載の化合物のうちの１つではない、請求項１〜８３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８５】
１−（４−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール、
２−（４−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−モルホリノチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−イソブチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
１−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４，５−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（メトキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（５−（４−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（１−メトキシエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、および
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、から選択され、
任意選択に薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、または溶媒和物もしくは水和物の形態である、化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、Ｎ−オキシドの形態である、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が、塩基化合物の形態である、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物が、溶媒和物または水和物の形態である、請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物。
【請求項９０】
治療を必要とする対象において過剰増殖性疾患、例えば癌を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９１】
過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に使用するための、請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項９２】
過剰増殖性障害、例えば癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９３】
癌細胞における細胞周期の進行を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９４】
細胞周期の進行が、前記細胞周期のＧ０／Ｇ１期で阻害される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
癌細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９６】
癌細胞における細胞毒性効果を誘導するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９７】
癌細胞におけるグルタチオン合成を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９８】
前記癌が造血器癌である、請求項９０〜９７のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項９９】
前記癌が、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、進行性ＮＫ細胞白血病、急性混合型白血病、ならびに真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、ならびに形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）から選択される、請求項９０〜９７のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１００】
前記癌が、副腎皮質癌腫、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（例えば、小児小脳または大脳）、胆管癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、骨癌（例、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫）脳腫瘍（例えば、多形性膠芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ならびに視覚伝導路および視床下部神経膠腫）、脳幹神経膠腫、乳癌、気管支腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓（心臓）腫瘍、中枢神経系腫瘍（例えば、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、胚性腫瘍、および胚細胞腫瘍）、子宮頸癌、小児癌、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、上皮性血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌（例えば、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫）、卵管癌、胆嚢癌、胃（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患（ＧＴＤ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、下咽頭癌、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、喉頭癌および乳頭腫症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）、進行性ＮＫ細胞白血病、急性混合型白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の癌腫、および肺の扁平上皮癌）、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、男性乳癌、髄膜腫、中皮腫、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物および慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、口内癌、口唇および口腔癌および口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌および膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、基底細胞癌および扁平上皮癌、メンケル細胞癌、およびメラノーマ）、小腸癌、軟部組織肉腫、���平上皮癌、胃（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮癌および子宮肉腫、膣癌、血管癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍から選択される、請求項９０〜９７のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１０１】
前記癌が、虫垂癌、骨癌（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫）、気管支腫瘍、原発不明癌、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を含む）、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、進行性ＮＫ細胞白血病、急性混合型白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物および慢性骨髄増殖性新生物、膵臓癌および膵臓内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、小腸癌、軟部組織肉腫、ならびに扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項９０〜９７のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１０２】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項９０〜９７のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１０３】
前記癌が、結腸直腸癌である、請求項９０〜９７のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１０４】
前記癌が、変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する、請求項９０〜１０３のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１０５】
前記癌が、ヘテロ変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する、請求項９０〜１０３のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１０６】
前記過剰増殖性疾患または癌が、バーキットリンパ腫ではない、請求項８６〜１０５のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／４２８，２７１号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、化合物、それらを含む薬学的組成物、ならびに化合物および組成物を使用する方法の分野に関する。本開示は、より具体的には、癌などの過剰増殖性疾患の治療のためのある特定の化合物を使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞の制御されない増殖である癌は、腫瘍の形成、増殖、および場合によっては転移によって特徴付けられる多因子性疾患である。米国では、今年、１５０万人以上が癌と診断され、５０万人以上が癌で死亡する。概して、３人のうちの少なくとも１人が一生のうちに何らかの癌を発症すると推定される。米国では、すべての新規の症例のうちの半分以上を占める、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および前立腺癌を含む、２００を超える異なる病理組織学的癌型が存在する。現行の癌療法は、癌の局在および病期により異なるが、一般に、手術、全身療法、放射線療法、および化学療法の組み合わせを含む。抗癌戦略の開発に専念してきた努力にもかかわらず、それらの多くは、特定の癌に対して効果がないままである。
【０００４】
癌の本質を表す制御されていない細胞増殖は、細胞増殖の制御解除だけでなく、細胞の増殖および分裂を促進するためのエネルギー代謝の対応する調節も含む。細胞代謝の再プログラミングは、癌細胞の重要な分子的特徴として浮上する。好気的条件下では、正常細胞は、最初に細胞質ゾル中で解糖を介してピルビン酸になり、その後、ミトコンドリア中で二酸化炭素になるまでグルコースを処理し、嫌気性条件下では、解糖が好まれ、比較的少ないピルビン酸が酸素消費ミトコンドリアに送られる。増殖因子および栄養素が豊富にある場合、発癌シグナル伝達経路は、代謝の促進を導き、脂質、タンパク質、および核酸などの高分子の合成の増加をもたらす。正味の効果は、細胞の成長および増殖の支援である。しかしながら、腫瘍形成の間、細胞および代謝恒常性を維持するその能力に挑む、苛酷で無酸素の栄養枯渇環境が存在する。癌細胞は、初期の生化学者によって原始的で非効率的であると見られていた、解糖にそれらのエネルギー代謝を主として制限することによって、それらのグルコース代謝、したがってそれらのエネルギー産生を再プログラムすることができる。これらの初期の信念にもかかわらず、癌細胞の代謝シグネチャーは、損傷したミトコンドリアに対する受動的な反応ではないが、同化増殖を支えるために必要とされる癌遺伝子指向代謝リプログラミングから生じる。希少な栄養素の増加し、より効率的な利用を可能にする癌遺伝子変異は、癌の治療において独特の標的を提示する。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、本開示は、構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれかを有し、
【化１】
2019536785.tif 000003
任意選択に、薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態である、化合物を提供し、式中、
Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６−、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−からなる群から選択され、
Ｒ１が、
水素、
それぞれ、非置換またはフッ素化された、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、およびＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ、１〜２個のＲ１Ｅで任意選択に置換された、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、
ならびにそれぞれ、１〜５個のＲ１Ｅで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ（式中、ｎは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ（式中、ｎは０〜３である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから選択され、
各Ｒ１Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑが、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、および−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、
各Ｒ２Ａが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
各Ｒ２Ｂが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｌ３が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ３が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリールまたはヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ３Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
Ｌ４が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６−、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−からなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、および任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ５が、それぞれ、（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、および−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各Ｌ５Ｃが、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ５Ｄが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、および−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｅが独立して、オキソ、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、および−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆから選択され、
各Ｒ５Ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
各Ｒ５Ｇが独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
式中、
各Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または１個もしくは２個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、３〜１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環が、３〜８個の環員を有し、
各ヘテロシクロアルキルが、３〜１０個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択にそれぞれ、３〜８個の環員を有する１または２個の縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールが、フェニルまたはナフチルであり、任意選択に１個または２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、４〜８個の環員を有し、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意選択に、１個または２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、４〜８個の環員を有する。
ある特定のそのような実施形態において、それぞれおよびすべての任意選択に置換された、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、およびアルキニレンが、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、それぞれおよびすべての任意選択に置換された、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、およびアルキニレンは、非置換である。
【０００６】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は、治療を必要とする対象において癌などの過剰増殖性疾患を治療するための方法を提供する。この方法は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
【０００８】
別の態様において、本開示は、癌などの過剰増殖性疾患を治療するのに使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、癌などの過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の調製のための本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
【００１０】
本開示の様々な態様のある特定の実施形態において、過剰増殖性疾患は、造血癌である。本開示のある特定の代替の実施形態において、過剰増殖性疾患は、固形腫瘍である。
【００１１】
本開示の様々な態様のある特定の実施形態において、過剰増殖性疾患は、変異体ＫＲＡＳ遺伝子、例えばヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する癌（例えば、結腸直腸癌、肺癌、または膵臓癌などの固形腫瘍）である。
【００１２】
本開示の別の態様は、癌細胞における細胞周期の進行を阻害するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態において、癌細胞は、造血癌細胞である。他のそのような実施形態において、癌細胞は、固形腫瘍（例えば、膵臓癌、肺癌、または結腸直腸癌）の癌細胞である。ある特定のそのような実施形態において、癌細胞は、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する。細胞周期の進行は、例えば、Ｇ０／Ｇ１期で阻害され得る。
【００１３】
本開示の別の態様は、癌細胞のアポトーシスを誘導するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態において、癌細胞は、造血癌細胞である。
【００１４】
本開示の別の態様は、癌細胞の細胞毒性効果を誘導するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態において、癌細胞は、造血癌細胞である。他のそのような実施形態において、癌細胞は、固形腫瘍（例えば、膵臓癌、肺癌、または結腸直腸癌）の癌細胞である。ある特定のそのような実施形態において、癌細胞は、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する。
【００１５】
本開示の別の態様は、癌細胞におけるグルタチオン合成を阻害するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態において、癌細胞は、造血癌細胞である。他のそのような実施形態において、癌細胞は、固形腫瘍（例えば、膵臓癌、肺癌、または結腸直腸癌）の癌細胞である。ある特定のそのような実施形態において、癌細胞は、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法、化合物、および使用において使用される化合物は、以下の構造式（Ｉ）のいずれかの化合物である。
【００１７】
本開示の他の態様および実施形態は、本明細書に提供される詳細な説明を考慮して認められる。
【００１８】
本明細書で引用されたすべての刊行物は、それらが本明細書で提供される具体的な開示と矛盾しない範囲で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】細胞株のＫＲＡＳ遺伝子型およびＫＲＡＳの接合性に関して、広範な開示の試験化合物での処理に対する細胞株の反応性を示す棒グラフである。
【図２】試験化合物で処理した後の３つの細胞株（ＢＪＡＢ、ＨＣＴ１１６、およびＮＨＦＬ）におけるグルタチオンレベルを示すグラフである。ＢＪＡＢは濃い灰色（下）線で表され、ＨＣＴ１１６は黒色（中央）線で表され、ＮＨＦＬは薄い灰色（上）線で表される。
【図３】Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の存在下および非存在下の両方で、試験化合物による処理（上）およびメナジオンによる処理（下）後のＨＣＴ−１１６細胞におけるグルタチオンレベルの減少を示す一対の棒グラフである。
【図４Ａ】試験化合物による処理後のＨＣＴ１１６細胞における代表的な細胞周期実験から収集したフローサイトメトリーデータを表す一連のグラフである。
【図４Ｂ】細胞周期の各期における細胞の割合としての図４Ａのデータを表す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を用いて様々な過剰増殖性疾患を治療するための方法、化合物、および使用を提供する。化合物は、上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のうちのいずれか、または構造式Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５は、以下に定義されるように（例えば、化合物が以下の実施形態の任意の組み合わせにおいて定義される構造式のものである）、任意選択に独立して、群（Ｉａ）以下参照、（１ａ）以下参照、（２ａ）以下参照、（３ａ）以下参照、（４ａ）以下参照、（５ａ）以下参照、（６ａ）以下参照、（７ａ）以下参照、（８ａ）以下参照、（９ａ）以下参照、および（１０ａ）以下参照から選択される、様々な亜属化合物に関して一般的に定義され得る。
【００２１】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造式のうちの１つを有する。
（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、
（Ｉc）、
（Ｉｄ）、
（Ｉｅ）
【００２２】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の群（１ａ）〜（１ｋ）のうちの１つから選択される。
（１ａ）Ｒ１は、水素、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、および１〜５個のＲ１Ｅで任意選択に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
（１ｂ）Ｒ１は、水素であり、
（１ｃ）Ｒ１は、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
（１ｄ）Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えば、プロピルまたはブチルであり、
（１ｅ）Ｒ１は、非置換シクロアルキルであり、
（１ｆ）Ｒ１は、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニルであり、
（１ｇ）Ｒ１は、１〜５個のＲＥで任意選択に置換されたフェニルであり、
（１ｈ）Ｒ１は、プロピル、ブチル、またはブテニルであり、
（１ｉ）Ｒ１は、トリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、またはフルオロ置換フェニルであり、
（１ｊ）Ｒ１は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ（式中、ｎは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ（式中、ｎは０〜３である）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇで置換されたフェニルであり、
（１ｋ）Ｒ１は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである。
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ１の各任意選択に置換されたアルキル（Ｒ１Ｅのものを含む）は、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、Ｒ１の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル（Ｒ１Ｅのものを含む）は、非置換である。
【００２３】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｌ１は、以下の群（２ａ）〜（２ｅ）のうちの１つから選択される。
（２ａ）Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
（２ｂ）Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ６−から選択され、
（２ｃ）Ｌ１は、−Ｏ−または−Ｓ−である。
（２ｄ）Ｌ１は、結合（例えば、Ｒ１が上記の（１ｄ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｉ）、（１ｊ）、または（１ｋ）であるとき）であり、
（２ｅ）Ｌ１は、−ＮＲ６−である。
【００２４】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｌ２は、以下の群（３ａ）〜（３ｃ）のうちの１つから選択される。
（３ａ）Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
（３ｂ）Ｌ２は、結合であり、
（３ｃ）Ｌ２は、結合または−ＣＨ２−である。
【００２５】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｑは、以下の群（４ａ）〜（４ｄ）のうちの１つから選択される。
（４ａ）Ｑは、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、および−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、
（４ｂ）Ｑは、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される。
（４ｃ）Ｑは、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａであり、
（４ｄ）Ｑは、−ＣＯＯＨである。
【００２６】
本明細書に別途記載される化合物の特定の実施形態において、Ｌ３は、以下の群（５ａ）〜（５ｃ）のうちの１つから選択される。
（５ａ）Ｌ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
（５ｂ）Ｌ３は、結合であり、
（５ｃ）Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００２７】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、以下の群（６ａ）〜（６ｋ）のうちの１つから選択される。
（６ａ）Ｒ３は、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール）であり、
（６ｂ）Ｒ３は、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換されたアリール（例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（６ｃ）Ｒ３は、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（６ｄ）Ｒ３は、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（６ｅ）Ｒ３は、（６ａ）〜（６ｄ）で定義されたとおりであり、アリールは、いかなるＲ３Ｅでも置換されず、
（６ｆ）Ｒ３は、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換されたヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン）であり、
（６ｇ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換されたヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン）であり、
（６ｈ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン）であり、
（６ｉ）Ｒ３は、（６ｆ）〜（６ｈ）で定義されたとおりであり、ヘテロアリールは、いかなるＲ３Ｅでも置換されておらず、
（６ｊ）Ｒ３は、それぞれ、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１〜５個のＲ３Ｄで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、およびピリミジニルからなる群から選択される。
（６ｋ）Ｒ３は、１〜５個のＲ３Ｅで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ３の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル（Ｒ３ＤおよびＲ３Ｅのものを含む）は、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、Ｒ３の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル（Ｒ３ＤおよびＲ３Ｅのものを含む）は、非置換である。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ３Ｃは、メチレンまたは−Ｏ−である。ある特定のそのような実施形態において、Ｒ３Ｅ置換基の任意の数は、１〜３または１〜２である。
【００２８】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４は、以下の群（７ａ）〜（７ｄ）のうちの１つから選択される。
（７ａ）Ｒ４は、水素であり、
（７ｂ）Ｒ４は、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、または任意選択に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルであり、
（７ｃ）Ｒ４は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（７ｄ）Ｒ４は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ４の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、Ｒ４の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換である。
【００２９】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｌ４は、以下の群（８ａ）〜（８ｃ）のうちの１つから選択される。
（８ａ）Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ６−から選択され、
（８ｂ）Ｌ４は、結合であり、
（８ｃ）Ｌ４は、−Ｏ−（例えば、Ｒ４が上記の（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、または（７ｄ）のうちのいずれかであるとき）である。
【００３０】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｌ５は、以下の群（９ａ）〜（９ｃ）のうちの１つから選択される。
（９ａ）Ｌ５は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
（９ｂ）Ｌ５は、結合であり、
（９ｃ）Ｌ５は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）１−２−である。
【００３１】
本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５は、以下の群（２１ｏ）〜（２１ｑ）のうちの１つから選択される。
（１０ａ）Ｒ５は、それぞれ、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）であり、
（１０ｂ）Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたフェニルであり、
（１０ｃ）Ｒ５は、それぞれ、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、およびピラゾリルからなる群から選択され、
（１０ｄ）Ｒ５は、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニルであり、
（１０ｅ）Ｒ５は、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニルであり、
（１０ｆ）Ｒ５は、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、フェニルであり、
（１０ｇ）上記の（１０ｄ）、（１０ｅ）、または（１０ｆ）において、Ｌ５Ｃは、結合であり、
上記の（１０ｈ）、（１０ｄ）、（１０ｅ）、または（１０ｆ）において、Ｌ５Ｃは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
（１０ｈ）Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
（１０ｉ）Ｒ５は、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）置換基、および（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された、ヘテロシクロアルキルであり、
（１０ｊ）上記の（１０ｈ）または（１０ｉ）において、ヘテロシクロアルキルは、窒素原子を介して−Ｌ５−に結合した窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
（１０ｋ）上記の（１０ｈ）、（１０ｉ）、または（１０ｊ）において、ヘテロシクロアルキルは、単環式であり、
（１０ｌ）上記の（１０ｈ）、（１０ｉ）、または（１０ｊ）において、ヘテロシクロアルキルは、二環式であり、
（１０ｍ）上記の（１０ｈ）〜（１０ｌ）のうちのいずれかにおいて、ヘテロシクロアルキルは、飽和されており、
（１０ｎ）Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたシクロアルキルであり、
（１０ｏ）上記の（１０ｎ）において、シクロアルキルは、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されており、
（１０ｐ）上記の（１０ｎ）または（１０ｏ）において、シクロアルキルは、単環式であり、
（１０ｑ）上記の（１０ｎ）、（１０ｏ）、または（１０ｐ）のいずれかにおいて、シクロアルキルは、飽和されておらず、
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ５の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル（Ｒ５ＤおよびＲ５Ｅのものを含む）は、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、Ｒ５の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル（Ｒ５ＤおよびＲ５Ｅのものを含む）は、非置換である。
【００３２】
本開示の方法、化合物、および使用に使用するための化合物の様々な特定の実施形態１〜１０２４は、それぞれ、以下の列のそれぞれに定義される、式（Ｉ）の化合物（またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、各項目は、上で定義される、群数である。
【表１】
2019536785.tif 000004
2019536785.tif 000005
2019536785.tif 000006
2019536785.tif 000007
2019536785.tif 000008
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2019536785.tif 000028
2019536785.tif 000029
【００３３】
本開示の化合物のある特定の実施形態は、上の表の実施形態１〜５１２の化合物であり、式中、構造式は、（Ｉａ）である。
【００３４】
例えば、本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）または（Ｉｅ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、Ｒ１は、非置換またはフッ素化されたＣ１−Ｃ８アルケニルである。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、結合である。
【００３５】
例えば、本明細書に別途記載される化合物のある特定の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）または（Ｉｅ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、Ｒ１は、１〜５個のＲＥで任意選択に置換されたフェニルである。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、結合である。
【００３６】
例えば、本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、Ｒ１は、それぞれ、独立して、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される、１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルである。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、結合である。
【００３７】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、Ｒ１は、トリフルオロメチル置換されたフェニル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ置換されたフェニル、またはフルオロ置換されたフェニルである。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、結合である。
【００３８】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、Ｒ１は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ（式中、ｎは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ（式中、ｎは、０〜３である）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇで置換された−フェニルである。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、結合である。
【００３９】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、およびＲ５の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシエチルである。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、結合である。
【００４０】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ５、およびＲ５の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ４−Ｒ４は、−ＯＨまたは−Ｏ−（非置換またはフッ素化されたＣ１−Ｃ８アルキル）、例えば、メトキシである。
【００４１】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、およびＲ４の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）、および−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたフェニルである。
【００４２】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、およびＲ４の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、Ｒ５は、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｄで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたフェニルである。単環式ヘテロアリールは、例えば、オキサジアゾールであり得る。
【００４３】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、およびＲ４の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、Ｒ５は、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール）置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたフェニルである。単環式ヘテロシクロアルキルは、例えばモルホリニル、例えばモルホリン−１−イル、またはオキセタニル、例えばオキセタン−３−イルであり得る。
【００４４】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、およびＲ４の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、例えば、窒素原子を介して−Ｌ５−に結合した窒素含有ヘテロシクロアルキルであり得る。ある特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、単環式である。他のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、二環式である。ある特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、飽和している。本明細書に別途記載される様々な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル（例えば、モルホリン−１−イル）、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−エニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−エン−８−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル（例えば、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、またはアザスピロ［２．５］オクタニル（例えば、アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）である。
【００４５】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、およびＲ４の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、単一の−Ｌ５Ｃ−（１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換された単環式シクロアルキル）置換基で置換され、（ｉｉ）１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、例えば、窒素原子を介して−Ｌ５−に結合した窒素含有ヘテロシクロアルキルであり得る。ある特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、単環式である。他のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、二環式である。ある特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、飽和している。本明細書に別途記載される様々な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル（例えば、モルホリン−１−イル）、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−エニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−エン−８−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル（例えば、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、またはアザスピロ［２．５］オクタニル（例えば、アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）である。シクロアルキルは、例えば、飽和Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルなどの飽和シクロアルキル、例えばシクロプロピルであり得る。
【００４６】
本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、およびＲ４の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ｅで任意選択に置換されたシクロアルキルである。ある特定のそのような実施形態において、シクロアルキルは、単環式である。他のそのような実施形態において、シクロアルキルは、二環式である。ある特定のそのような実施形態において、シクロアルキルは、飽和している。本明細書に別途記載される様々な実施形態において、シクロアルキルは、シクロヘキセニル（例えば、シクロヘキセン−１−イル、例えば、４−トリフルオロメチルシクロヘキセン−１−イル）またはシクロヘキシルである。
【００４７】
例えば、本明細書に別途記載される化合物の他の実施形態は、上記の構造式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のうちのいずれか、例えば構造式（Ｉａ）を有し、変数は、（例えば、本明細書に記載の変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、およびＲ４の代替の定義のうちのいずれかに関して、ならびに適用される場合は、上記の表の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかに関して）本明細書のあらゆる実施形態において別途記載されるとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、それぞれ、独立して、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される、１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルである。ある特定のそのような実施形態において、Ｌ５は、結合である。
【００４８】
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各任意選択に置換されたアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、非置換である。式（Ｉ）〜（Ｉｏ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４のうちのいずれかを含む、代替のさらなる実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各任意選択に置換されたアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、非置換またはフッ素化される。
【００４９】
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換である。式（Ｉ）〜（Ｉｏ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、代替のさらなる実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換である。
【００５０】
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の２つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各シクロアルキルは、３〜７員の単環式シクロアルキルである。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の２つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定の実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルである。
【００５１】
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の３つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）を参照して記載される実施形態のいずれかを含む。式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の３つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに列挙される各ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【００５２】
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の４つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の４つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、各ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。
【００５３】
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の４つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、ある特定のさらなる実施形態において、各アリールは、フェニルである。
【００５４】
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に関して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１〜１０２４および真上の５つの段落に記載されるあらゆる実施形態のうちのいずれかを含む、上記の特定のさらなる実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、クロロ−またはフルオロ−）およびフッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル）から選択される１個、２個、または３個の置換基で置換される。例えば、上記のある特定の実施態様において、Ｒ５は、トリフルオロメチル、フッ素、および塩素から選択される１個または２個の置換基で置換された（例えば、３−置換、４−置換、３，４−二置換、２，４−二置換、または２，５−二置換）フェニルである。例えば、特定の実施形態において、Ｒ５は、ジクロロフェニル、例えば、３，４−ジクロロフェニル、またはトリフルオロメチルフェニル、例えば、４−トリフルオロメチルフェニルであり得る。
【００５５】
ある特定の実施形態において、化合物は、任意選択に薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、および／または溶媒和物もしくは水和物として提供される、以下の表の化合物のうちの１つである。ＢＪＡＢ細胞増殖データを表に示し、「Ａ」は、１μＭ以下の測定されたＥＣ５０を示し、「Ｂ」は、１μＭより大きく５μＭ以下の測定されたＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、５μＭより大きく１０μＭ以下の測定されたＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１０μＭより大きく２５μＭ以下の測定されたＥＣ５０を示し、「Ｅ」は、２５μＭより大きく５０μＭ以下の測定されたＥＣ５０を示し、「Ｆ」は、５０μＭより大きく１００μＭ以下の測定されたＥＣ５０を示し、「Ｇ」は、実施した実験において、８０μＭ以下の測定されたＥＣ５０がなかったことを示し、「Ｈ」は、実施した実験において、５０μＭ以下の測定されたＥＣ５０がなかったことを示し、「Ｉ」は、実施した実験において、４０μＭ以下の測定されたＥＣ５０がなかったことを示し、「Ｊ」は、実施した実験において、２５μＭ以下の測定されたＥＣ５０がなかったことを示し、「Ｋ」は、実施した実験において、２０μＭ以下の測定されたＥＣ５０がなかったことを示し、「Ｌ」は、実施した実験において、５μＭ以下の測定されたＥＣ５０がなかったことを示す。
【表２】
2019536785.tif 000030
2019536785.tif 000031
2019536785.tif 000032
2019536785.tif 000033
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2019536785.tif 000035
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2019536785.tif 000038
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2019536785.tif 000040
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、ある特定の実施形態において、１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、その結果、化合物は、異なる立体異性体の形態で存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体、キラル非ラセミ体、またはジアステレオマーであり得る。これらの状況において、単一のエナンチオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成によってまたはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーによって、またはラセミ混合物を分割試薬で誘導体化して、ジアステレオマーを生成することと、ジアステレオマーをクロマトグラフィーを介して分離することと、分割剤を除去して、元の化合物をエナンチオマー濃縮形態で生成することとによって達成することができる。化合物のエナンチオマー純度を高めるために、上記の手順のいずれかを繰り返すことができる。
【００５７】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含むとき、他に特定されない限り、化合物は、シス、トランス、Ｚ−およびＥ−配置を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図されている。
【００５８】
本明細書に別途記載される方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、化合物は、以下に列挙される化合物のうちのものではない。
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（エチルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（エチルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（プロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（プロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル１−（５−（ブチルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（５−（ブチルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（プロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
Ｎ−（２−（（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（プロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル））−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
４−ブロモ−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（５−（シクロヘキシルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−２’、５，５’−トリメチル−４，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル１−（５−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（５−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
メチル１−（５−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
１−（５−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−ｍ−トリルチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−ｏ−トリルチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（フェニルエチニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルスルフィニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルスルホニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−２’，５−ジメチル−４，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３−カルボン酸、
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルスルホニル）チアゾール−２−イル）−２’，５−ジメチル−４，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２’−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−２，５，５’−トリメチル−３，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３’−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−シアノ−５−メチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−ベンジル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
（１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ＭｅＯＨ、
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（イソチアゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（３−メチル−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２−（アゼチジン−１−イル）−６−メチルピリジン−４−イル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−メチル−６−モルホリノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソペンチルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（５−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−５−メチル−４，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（４−アセトアミドフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（４−アミノフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−２’−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール、
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−２’−エチル−５−メチル−４，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）（１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−）ピラゾール−５−イル）メタノン、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−２’−イソブチル−５−メチル−４，４’−ビ（２Ｈ−ピラゾール）−３−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−１’−ジメチルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−５−カルボン酸、
（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（３−アミノアゼチジン−１−イル）（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（モルホリノ）メタノン、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソブチルチアゾール−２−イル）−１’，３−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール、
１−（４−（２−クロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３−クロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（フェニルエチニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−ベンジル−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（シクロプロピルエチニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−シクロプロピル−１−（４−シクロプロピル−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−シクロプロピル−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３−クロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−ブロモ−１−（４−（６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
（Ｒ）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
（Ｓ）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（２−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−４−（３−メチル−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（５−（イソプロピルチオ）−４−フェニルチアゾール−２−イル）−１’，３−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−５−カルボン酸、
４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピリミジン−５−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−シアノフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（２−シアノフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロポキシチアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−エチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
２−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（ベンゾフラン−３−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（４−フルオロフェニル−３−メトキシフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（４−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−４−（４−クロロ−３−（エチルカルバモイル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル（ｓｕｌｆａｎｅｙｌ））フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、および
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸。
【００５９】
本明細書に別途記載される方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、化合物は、Ｎ−オキシドの形態である。しかし、上記のようなある特定の実施形態において、化合物は、Ｎ−オキシドの形態ではない。
【００６０】
本明細書に別途記載の化合物のある特定の実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの形態である。当業者は、以下にさらに詳細に記載されるように、種々の薬学的に許容される塩が提供され得ることを理解するであろう。当業者は、「任意選択に薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、または溶媒和物もしくは水和物の形態の」という語句は、Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩の形態の化合物を含むことを理解するであろう。しかし、上記のようなある特定の実施形態において、化合物は、薬学的に許容される塩の形態ではない。
【００６１】
本明細書に別途記載の方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド、または塩の形態である。当業者は、種々の溶媒和物および／または水和物が形成され得ることを理解するであろう。当業者は、「任意選択に薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、または溶媒和物もしくは水和物の形態の」という語句は、上記のような塩基化合物、薬学的に許容される塩、およびＮ−オキシドの溶媒和物および水和物の形態の化合物を含むことを理解するであろう。しかし、上記のようなある特定の実施形態において、化合物は、溶媒和物または水和物の形態ではない。
【００６２】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と共に、本明細書に記載の前述の態様または実施形態のうちのいずれか１つに従う化合物、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、または水和物を含む薬学的組成物の形態で有用に提供され得る。薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、または非経口製剤の形態であり得るが、当業者は化合物が多種多様な薬学的組成物で提供され得ることを理解するであろう。
【００６３】
上記のように、希少な栄養素の増加し、より効率的な利用を可能にする突然変異は、腫瘍形成の間に好まれる。発癌性Ｒａｓは、ＧＬＵＴ１の発現増強を介したグルコースの取り込み、ならびに同化経路によるグルコースの利用および重要な細胞抗酸化物質であるグルタチオンへの変換の両方を刺激する。Ｒａｓはまた、グルタミン代謝を調節し、特にグルコースおよびグルタミン炭素を生合成、酸化還元ホメオスタシスならびに最終的には細胞の生存および増殖を支持する経路に向ける。
【００６４】
細胞代謝に対するこれらの効果に加えて、Ｒａｓはまた、細胞周期に沿った細胞の進行に対する効果を有することも記載されている。具体的には、Ｒａｓは、Ｇ１初期、さらにはＧ２において制限点を通過する通過において役割を果たすとされている。Ｇ１制限点でのＲａｓ活性は、この事象が細胞をさらなる分裂またはＧ０もしくは静止期への進入に委ねる成長因子シグナル伝達のための重要な統合点であるため、特に重要である。Ｒａｓは、成長因子シグナル伝達を調整して、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ、および拮抗性サイクリン依存性キナーゼ阻害剤のレベルを調節する。
【００６５】
さらなる情報については、一般に、Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ（２０１１）  Ｈａｌｌｍａｒｋｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  １４４（５）：６４６−６７４、Ｗａｒｄ  ＰＳ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＣＢ（２０１２）  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ：Ａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｈａｌｌｍａｒｋ  Ｅｖｅｎ  Ｗａｒｂｕｒｇ  Ｄｉｄ  Ｎｏｔ  Ａｎｔｉｃｉｐａｔｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２１（３）：２９７−３０８、Ｐｒａｂａｋａｒａｎ  Ｓ（２０１６）  Ｋｒａｓ  ｒｅｗｉｒｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ  ９（４１８）：ｅｃ５６−ｅｃ５６、Ｋｅｒｒ  ＥＭ，Ｇａｕｄｅ  Ｅ，Ｔｕｒｒｅｌｌ  ＦＫ，Ｆｒｅｚｚａ  Ｃ，Ｍａｒｔｉｎｓ  ＣＰ（２０１６）  Ｍｕｔａｎｔ  Ｋｒａｓ  ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｉｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ５３１（７５９２）：１１０−１１３、Ｆｌｉｅｒ  ＪＳ，Ｍｕｅｃｋｌｅｒ  ＭＭ，Ｕｓｈｅｒ  Ｐ，Ｌｏｄｉｓｈ  ＨＦ（１９８７）  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  ａｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｒａｓ  ｏｒ  ｓｒｃ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３５（４７９５）：１４９２−１４９５、Ｙｕｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＫＲＡＳ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２５（５９４７）：１５５５−１５５９、Ｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）  Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ＫＲＡＳ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔｕｒｅ  ４９６（７４４３）：１０１−１０５、Ｋｉｍ  ＭＨ，Ｋｉｍ  Ｈ（２０１３）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ  １８（３）：２２１−２２６、Ｇａｇｌｉｏ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｋ−Ｒａｓ  ｄｅｃｏｕｐｌｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｔｏ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ．Ｍｏｌ  Ｓｙｓｔ  Ｂｉｏｌ  ７：５２３、Ｈｉｔｏｍｉ  Ｍ，Ｓｔａｃｅｙ  ＤＷ（１９９９）  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒａｓ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｅｒｉｏｄｓ  ｉｎ  ｃｙｃｌｉｎｇ  ＮＩＨ  ３Ｔ３  ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９（７）：４６２３−４６３２、Ｈｉｔｏｍｉ  Ｍ，Ｓｔａｃｅｙ  ＤＷ（２００１）  Ｒａｓ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｇ２  ｐｈａｓｅ．ＦＥＢＳ  Ｌ��ｔｔ  ４９０（３）：１２３−１３１、Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＡ，Ｙｅｌｌｅｎ  Ｐ，Ｘｕ  Ｌ，Ｓａｑｃｅｎａ  Ｍ（２０１０）  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇ１  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  Ｐｏｉｎｔ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ−Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ（ｓ）．Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １（１１）：１１２４−１１３１、Ｍａｓｓａｇｕｅ  Ｊ（２００４）  Ｇ１  ｃｅｌｌ−ｃｙｃｌｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ  ４３２（７０１５）：２９８−３０６、Ｐａｒｄｅｅ  ＡＢ（１９７４）  Ａ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｉｍａｌ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ７１（４）：１２８６−１２９０、Ｍａｒｔｉｎｓｓｏｎ  Ｈ−Ｓ，Ｓｔａｒｂｏｒｇ  Ｍ，Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎ  Ｆ，Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ  Ａ（２００５）  Ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｇ１  ｃｈｅｃｋ  ｐｏｉｎｔｓ−ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐＲｂ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ３０５（２）：３８３−３９１、Ｌａｒｓｓｏｎ  Ｏ，Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ  Ａ（１９９５）  Ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｍｉｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  Ｇ１  ｉｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ  ２８（１）：３３−４３、Ｙｅｎ  Ａ，Ｐａｒｄｅｅ  ＡＢ（１９７８）  Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ３Ｔ３  ｃｅｌｌｓ  ｅｓｃａｐｅ  ｉｎ  ｍｉｄ−Ｇ１  ｆｒｏｍ  ｔｈｅｉｒ  ｈｉｇｈ  ｓｅｒｕｍ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  １１６（１）：１０３−１１３、Ｎｏｖａｋ  Ｂ，Ｔｙｓｏｎ  ＪＪ（２００４）  Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ．Ｊ  Ｔｈｅｏｒ  Ｂｉｏｌ  ２３０（４）：５６３−５７９、Ｗｅｂｅｒ  ＪＤ，Ｈｕ  Ｗ，Ｊｅｆｃｏａｔ  ＳＣ，Ｒａｂｅｎ  ＤＭ，Ｂａｌｄａｓｓａｒｅ  ＪＪ（１９９７）  Ｒａｓ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ＲｈｏＡ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｇ１  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１  ａｎｄ  ｐ２７ＫＩＰ１．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２（５２）：３２９６６−３２９７１、Ｋａｗａｄａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ２７Ｋｉｐ１  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｂｙ  Ｒａｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １５（６）：６２９−６３７、Ｄｅ��ｇ  Ｘ，Ｍｅｒｃｅｒ  ＳＥ，Ｓｈａｈ  Ｓ，Ｅｗｔｏｎ  ＤＺ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ  Ｅ（２００４）  Ｔｈｅ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐ２７Ｋｉｐ１  ｉｓ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｉｎ  Ｇ（０）  ｂｙ  Ｍｉｒｋ／ｄｙｒｋ１Ｂ  ｋｉｎａｓｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９（２１）：２２４９８−２２５０４、Ｌａｄｈａ  ＭＨ，Ｌｅｅ  ＫＹ，Ｕｐｔｏｎ  ＴＭ，Ｒｅｅｄ  ＭＦ，Ｅｗｅｎ  ＭＥ（１９９８）  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｉｔ  ｆｒｏｍ  ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ  ｂｙ  ｐ２７  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１−ＣＤＫ４．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １８（１１）：６６０５−６６１５、Ｆａｎ  Ｊ，Ｂｅｒｔｉｎｏ  ＪＲ（１９９７）  Ｋ−ｒａｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｖｉａ  ｂｏｔｈ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４（２１）：２５９５−２６０７を参照のこと。
【００６６】
Ｒａｓ関連発癌遺伝子、特にＫＲＡＳ（ｋ−ＲａｓまたはＶ−Ｋｉ−ｒａｓ２Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体としても知られている）もまた、細胞代謝への直接効果を有することも示されている。結果は、代謝回路の世界的な再配線である。ＫＲＡＳは、グルコース利用、グルタチオン合成、ならびに酸化還元平衡およびグルタミン代謝に対する多面的な効果を及ぼすことが注目されている。遍在する細胞内ペプチドであるグルタチオンは、細胞増殖の調節、解毒、および抗酸化防御を含む多様な機能を有する（Ｌｕ，Ｓｈｅｌｌｙ  Ｃ．，Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２００９；３０（１−２）：４２−５９）。増加したグルタチオンレベルは、初期の増殖反応（例えば、細胞周期のＧ０期からＧ１期に移行するように細胞を刺激すること）と関連しており、細胞がＳ期に入るためには必須である（同上）。グルタチオンはまた、細胞死の調節にも関与しており、恐らくアポトーシスと壊死の両方を調節している（同上）。加えて、グルタチオンの増加したレベルが多くの腫瘍において報告されており、薬物および／または放射線耐性を与え、化学療法を妨げることが関係している（同上）。したがって、グルタチオン合成の阻害剤は、独特の化学療法標的を提示する。
【００６７】
理論に拘束されることを意図しないが、本発明者らは、本明細書に記載の化合物は、細胞周期をＧ０／Ｇ１期で停止させることによって癌細胞に対して活性があると考える。したがって、上記で示唆したように、本明細書に記載の化合物は、様々な方法および使用において使用することができる。例えば、本開示のある特定の実施形態において、治療を必要とする対象において過剰増殖性障害を治療するための方法は、当該対象に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。本開示の他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、過剰増殖性障害の治療における使用のために提供される。本開示の他の実施形態は、過剰増殖性障害の治療のための薬剤を調製するための本明細書に記載の化合物を提供する。これらの実施形態のそれぞれにおいて、過剰増殖性障害は、例えば癌であり得る。
【００６８】
本発明者らは、ある特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、癌細胞における細胞周期の進行を阻害すると判断した。したがって、本開示の別の実施形態は、癌細胞における細胞周期の進行を阻害するための方法を提供し、本方法は、この癌細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。ある特定のこのような実施形態において、細胞周期の進行は、Ｇ０／Ｇ１期で阻害される。
【００６９】
Ｇ０／Ｇ１期での細胞周期の進行を阻害することは、ある特定の実施形態において、癌細胞のアポトーシスを誘導し得る。したがって、本開示の別の実施形態は、造血癌細胞などの癌細胞のアポトーシスを誘導するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。しかしながら、他の実施形態において、例えば、ある特定の固形腫瘍では、アポトーシスは、重要な治療効果があるために必要ではない場合がある。
【００７０】
本発明者らは、本明細書に記載の化合物が、ある特定の実施形態において、癌細胞への細胞毒性効果（例えば、上記のアポトーシス機序を介して、または代替の機序を介して）を誘導することができると決定した。したがって、本開示の別の実施形態は、癌細胞への細胞毒性効果を誘導するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
【００７１】
本発明者らは、本明細書に記載の化合物が、ある特定の実施形態において、癌細胞におけるグルタチオン合成を阻害し得ることを決定した。したがって、本開示の別の実施形態は、癌細胞におけるグルタチオン合成を阻害するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
【００７２】
本明細書に記載の方法、化合物、および使用は、様々な異なる癌に関して、または様々な異なる癌タイプの細胞に関して使用することができる。例えば、本明細書に別途記載される方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、この癌は、造血癌である。他の実施形態において、この癌は、固形腫瘍である。
【００７３】
本明細書に別途記載の方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、この癌は、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））である。他のそのような実施形態において、この癌は、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、進行性ＮＫ細胞白血病、急性混合型白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）である。他のそのような態様において、この癌は、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）である。
【００７４】
しかしながら、当業者は、本明細書に記載の方法、化合物、および使用が、様々な他の癌タイプと共に使用できることを理解するであろう。例えば、本明細書に別途記載の方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、この癌は、虫垂癌、骨癌（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫）、気管支腫瘍、原発不明癌、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を含む）、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、進行性ＮＫ細胞白血病、急性混合型白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物および慢性骨髄増殖性新生物、膵臓癌および膵臓内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、小腸癌、軟部組織肉腫、ならびに扁平上皮癌から選択される。
【００７５】
また、本明細書に別途記載の方法、化合物、および使用の他の実施形態において、この癌は、副腎皮質癌腫、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（例えば、小児小脳または大脳）、胆管癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、骨癌（例、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫）脳腫瘍（例えば、多形性膠芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ならびに視覚伝導路および視床下部神経膠腫）、脳幹神経膠腫、乳癌、気管支腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓（心臓）腫瘍、中枢神経系腫瘍（例えば、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、胚性腫瘍、および胚細胞腫瘍）、子宮頸癌、小児癌、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、上皮性血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌（例えば、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫）、卵管癌、胆嚢癌、胃（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患（ＧＴＤ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、下咽頭癌、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、喉頭癌および乳頭腫症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）、進行性ＮＫ細胞白血病、急性混合型白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺癌、および肺の扁平上皮癌）、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、男性乳癌、髄膜腫、中皮腫、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物および慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、口内癌、口唇および口腔癌および口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌および膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、基底細胞���および扁平上皮癌、メンケル細胞癌、およびメラノーマ）、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮癌および子宮肉腫、膣癌、血管癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍から選択される。
【００７６】
例えば、本明細書に別途記載の方法、化合物、および使用のいくつかの特定の実施形態において、この癌は、固形腫瘍である。固形腫瘍は、様々な実施形態において、例えば、肺癌、結腸直腸癌、または膵臓癌であり得る。
【００７７】
本明細書に別途記載の方法、化合物、および使用の特定の一実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００７８】
本明細書に提供されるデータは、化合物がヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する癌に対して特に有効であることを実証する。ＫＲＡＳ変異は、９０％超の膵臓癌、５０％の結腸癌、および２５％の肺腺癌に見られる。したがって、本明細書に別途記載される方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、この癌は、突然変異ＫＲＡＳ遺伝子、例えば、ヘテロ接合変異体である。
【００７９】
しかしながら、本明細書に別途記載される方法、化合物、および使用のある特定の実施形態において、癌または過剰増殖障害は、バーキットリンパ腫ではない。
【００８０】
当業者は、現在の最先端を考慮して、本開示に基づいて本明細書に記載の化合物の有効量および投与量を決定するであろう。
【００８１】
定義
本明細書で使用される用語の前および／または後に、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示す１本線ダッシュ記号「−」もしくは２本線ダッシュ記号「＝」が付いている場合があり、１本線ダッシュ記号は単結合を示し、２本線ダッシュ記号は二重結合を示すか、またはスピロ置換基の場合、単結合の対を示す。１本線または２本線ダッシュ記号がない場合、単結合が置換基とその親部分との間に形成されると理解され、さらに、ダッシュ記号が別段指示しない限り、置換基は、「左から右」に読むことを意図している。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−、および−アルキルアリールは同じ官能基を示す。
【００８２】
簡易化のために、化学部分は、全体を通して主に一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義され、言及される。それにもかかわらず、そのような用語はまた、当業者に明らかな適切な構造的状況下で対応する多価部分を示すためにも用いられる。例えば、「アルキル」部分は一価のラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができるが、場合によっては、二価の連結部分は「アルキル」であり得、これは、「アルキレン」という用語と等価である二価のラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり得る（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」であると記載される状況では、当業者は、「アリール」という用語が対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解するであろう）。すべての原子は、結合形成に対してそれらの通常の価数（すなわち、Ｓの酸化状態に応じて、炭素に対して４、Ｎに対して３、Ｏに対して２、およびＳに対して２、４、または６）を有すると理解される。本開示の化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩であり得る。場合によっては、部分は、例えば、−Ｂ−（Ａ）ａ（式中、ａは０または１である）と定義され得る。そのような場合、ａが０のとき、その部分は−Ｂであり、ａが１のとき、その部分は−Ｂ−Ａである。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、設計された数の炭素原子、例えば、１〜１０個の炭素（すなわち、１〜１０個を含む）、１〜８個の炭素、１〜６個の炭素、１〜３個の炭素、または１、２、３、４、５、もしくは６個を有する飽和炭化水素を含む。アルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもよく、文脈に応じて一価のラジカルまたは二価のラジカル（すなわちアルキレン基）であり得る。例えば、「−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−」という部分は、１〜６個の炭素を有するアルキレン架橋を介した酸素の結合を意味し、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、およびプロピル部分を表す。「アルキル」の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ならびにヘキシルが含まれる。
【００８４】
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して親分子部分に結合している表示された数の炭素原子のアルキル基を表す。「アルコキシ」の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが含まれる。
【００８５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、他に特定されない限り、２〜１０個の炭素（すなわち、２〜１０個を含む）、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、または２、３、４、５、もしくは６個の炭素を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素である。アルケニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、文脈に応じて、一価のラジカルまたは二価のラジカル（すなわちアルケニレン基）であってもよい。例えば、「−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−」という部分は、２〜６個の炭素を有するアルケニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、他に特定されない限り、２〜１０個の炭素（すなわち、２〜１０個を含む）、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、または２、３、４、５、もしくは６個の炭素を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。アルキニル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、文脈に応じて、一価のラジカルまたは二価のラジカル（すなわちアルキニレン基）であってもよい。例えば、「−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−」という部分は、２〜６個の炭素を有するアルキニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「アリール」という用語は、任意選択に、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環もしくは複素環に縮合している単環（例えばフェニル）を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有し、少なくとも１つが炭素環式および芳香族である環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を含む。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが含まれる。「アリール」はまた、非芳香族複素環に縮合した第１の炭素環式芳香族環を有する環系、例えば、１Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフラニルおよびテトラヒドロイソキノリニルも含む。本明細書中のアリール基は、非置換であるか、または「任意選択に置換されている」と指定されている場合、他に特定されない限り、示されている様々な基で１つ以上の置換可能な位置で置換され得る。
【００８８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。本明細書で他に記載されているありとあらゆる実施形態のうちのある特定の実施形態において、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素または塩素を指す。本明細書で他に記載されているありとあらゆる実施形態のうちのある特定の実施形態において、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素を指す。「フルオロアルキル」という用語は、少なくとも１個のフッ素で置換されている（すなわち、本明細書に別途記載されているとおりの）アルキル基を示す。「フルオロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基などの、複数のフッ素で置換されたアルキル基を含む。フルオロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロプ−２−イル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロプ−１−イルが含まれる。
【００８９】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中に窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つの芳香族ヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。最も一般的には、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するであろう。ヘテロアリールは、１個以上の非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、本明細書に記載されている。本化合物の一実施態様において、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基芳香族環中の原子を介して構造の残りの部分に結合している。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、非芳香環原子を介して構造の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、イソインドリニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノイル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルが含まれる。ある特定の実施形態において、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、およびテトラゾリルＮ−オキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書中のヘテロアリール基は、非置換であるか、または「任意選択に置換されている」と指定されている場合、他に特定されない限り、示されている様々な基で１つ以上の置換可能な位置で置換され得る。
【００９０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を指し、当該ヘテロ原子は非芳香族環にある。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有していてもよい。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分的に不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、３〜８個の環原子の単環式基、ならびに架橋および縮合系を含む二環式および多環式環系を含み、各環は３〜８個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキル環は、任意選択に、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環と縮合している。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３〜７員を有する。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に５員または６員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３、４、５、６、または７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（それぞれの場合において、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体も）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、およびホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシドが含まれる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブトロラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書中のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または「任意選択に置換されている」と指定されている場合、他に特定されない限り、示されている様々な基で１つ以上の置換可能な位置で置換され得る。
【００９１】
「シクロアルキル」という用語は、飽和（すなわち、シクロアルキル）または部分的に不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であってもよい非芳香族炭素環または環系を指す。シクロアルキル環は、任意選択に、他のシクロアルキル環と縮合しているか、またはそうでなければ結合している（例えば、架橋系）。開示された化合物中に存在するシクロアルキル基のある特定の例は、単環中に５または６員を有するなどの単環中に３〜７員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環中に３、４、５、６、または７員を有する。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。本明細書中のシクロアルキル基は、非置換であるか、または「任意選択に置換されている」と指定されている場合、示されている様々な基で１つ以上の置換可能な位置で置換されてもよい。
【００９２】
「環系」という用語は、単環、ならびに縮合および／または架橋多環を包含する。
【００９３】
「オキソ」という用語は、＝Ｏとして示されることがある二重結合酸素を意味するか、または例えばカルボニル「Ｃ（Ｏ）」を記載する際に使用して、オキソ置換炭素を示してもよい。
【００９４】
特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合の「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルの１つ以上の水素原子が、互いに独立して、他に特定されない限り、以下で定義されるのと同じまたは異なる置換基で置き換えられることを意味する。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩ならびに溶媒和物の両方を指す。そのような薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎが０〜４である）などのような酸の塩が含まれる。非毒性の薬学的塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当業者は、多種多様の非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識するであろう。
【００９６】
医薬化学の当業者はまた、開示された構造が同位体が濃縮された形態の本発明の化合物を含むことを意図していることを理解するであろう。本明細書で使用される「同位体」は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。当業者に知られているように、水素などのある特定の原子は異なる同位体形態で存在する。例えば、水素は、３つの同位体の形態、プロチウム、重水素、およびトリチウムを含む。本発明の化合物を考慮すると当業者に明らかであるように、ある特定の化合物は、その位置にある原子の特定の同位体を用いて所与の位置で濃縮することができる。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射性フッ素同位体１８Ｆに富む形態で合成してもよい。同様に、化合物は、水素の重同位体に富んでいてもよく、同様に、１３Ｃなどの炭素の放射性同位体に富むことができる。そのような同位体のバリアント化合物は、異なる代謝経路を経て、例えば、ユビキチン化経路および疾患におけるその役割を研究する際に有用であり得る。当然のことながら、ある特定の実施形態において、化合物は、天然に存在する物質と実質的に同じ同位体特性を有する。
【００９７】
本明細書で使用される、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物に存在する細胞である。
【００９８】
本明細書で使用される、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、互換的に使用され、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【００９９】
本明細書で使用される、「治療有効量」または「有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が追求する組織、系、動物、個体、またはヒトの生物学的または医学的な反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１００】
ある特定の実施形態において、有効量は、
（ｉ）疾患の進行を阻害すること、
（ｉｉ）例えば、疾患、病態、または障害の素因がある、またはそうでなければリスクにさらされ得るが、疾患の病状または兆候をまだ経験しないか、または示していない個体における疾患、病態、または障害の発症を予防または制限する、予防的使用、
（ｉｉｉ）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または兆候を経験しているか、または示している個体における疾患、病態、または障害を阻害すること、
（ｉｖ）疾患の重症度度を低下させるなどの、言及された疾患状態を改善すること、例えば、疾患、病態、もしくは障害の病状もしくは兆候を経験しているか、または示している個体における疾患、病態、もしくは障害を改善すること（すなわち、病状および／もしくは兆候を逆転または改善すること）、あるいは
（ｖ）言及された生物学的効果を引き出すこと、に適した量であり得る。
【０１０１】
本明細書で使用される、「治療」および「治療すること」という用語は、（ｉ）例えば、疾患もしくはその症状の重症度を低下させるか、または疾患の進行を阻害することのような、例えば、疾患、病態、もしくは障害の病状または兆候を経験しているか、または示している個体における疾患、病態、または障害を改善すること（すなわち、病状および／もしくは兆候を逆転または改善すること）のような、言及された疾患状態、病態、もしくは障害（もしくはその症状）を改善すること、あるいは（ｉｉ）言及された生物学的効果を引き出すこと（例えば、アポトーシスを誘導すること、またはグルタチオン合成を阻害すること）を意味する。
【０１０２】
薬学的製剤および剤形
本開示の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む投与単位製剤で、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーによって、または直腸で投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、経皮、皮下、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、もしくは髄腔内注射、または注入技術などを含む。本開示の化合物を含む薬剤は、本明細書に記載されるような任意の適切な製剤および剤形で提供することができる。
【０１０３】
薬学的組成物は、現在開示されている化合物を用いて作製することができる。例えば、一実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および構造式のうちのいずれか１つを参照して上述したような化合物を含む。
【０１０４】
本明細書に開示されている薬学的組成物において、本開示の１つ以上の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および必要に応じて他の活性成分と共に存在してもよい。本開示の化合物を含有する薬学的組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってもよい。
【０１０５】
経口使用を意図した組成物は、薬学的組成物の製造のための任意の適切な方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練され、口当たりの良い調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適している、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴムなどの結合剤、および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは既知の技術によってコーティングされていてもよい。場合によっては、そのようなコーティングは、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用を提供するための好適な技術によって調製され得る。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を使用し得る。
【０１０６】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンなど不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水、もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などと混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【０１０７】
経口使用のための製剤はまた、ロゼンジとしても提示され得る。
【０１０８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムなどの懸濁剤、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、または例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから由来する部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来する部分エステルとの縮合生成物などの分散剤または湿潤剤であり得る。水性懸濁剤はまた、例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含み得る。
【０１０９】
油性懸濁剤は、活性成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油、もしくはココナッツ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって製剤化し得る。油性懸濁剤は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。口当たりの良い経口製剤を提供するために、甘味剤および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤または懸濁剤は、既に上述したものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤もまた存在し得る。
【０１１１】
薬学的組成物はまた、水中油型乳剤の形態でもあり得る。油相は、植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、例えば、大豆、レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来するエステルまたは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤も含み得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、水ではない。他の実施形態において、水は、５０％未満の組成物を含む。いくつかの実施形態において、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％、または５％の水を有する。他の実施形態において、含水量は、組成物中に微量で存在する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、アルコールではない。他の実施形態において、アルコールは、５０％未満の組成物を含む。いくつかの実施形態において、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％、または５％のアルコールを有する。他の実施形態において、アルコール含有量は、組成物中に微量で存在する。
【０１１４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、またはスクロースなどの甘味剤を用いて製剤化し得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、および着色剤も含み得る。薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化し得る。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁剤であり得る。使用し得る、許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張食塩水である。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用調製物において使用される。
【０１１５】
本開示の化合物はまた、例えば、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１６】
本開示の化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物は、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルに溶解することができる。
【０１１７】
組成物は、活性成分の単位剤形に製剤化し得る。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量に適している物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。
【０１１８】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される病態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に従って医師によって決定されることが理解されよう。
【０１１９】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主要な活性成分を、薬学的賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物の均質混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質として言及するとき、活性成分は、典型的には組成物中に均一に分散されているので、組成物は、錠剤、丸剤、およびカプセルのような同等に有効な単位剤形に容易に細分することができる。次いで、この固体予備処方物を、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本明細書に記載の化合物の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分する。
【０１２０】
錠剤または丸剤は、持続作用の利点をもたらす剤形が得られるようにコーティングするか、またはそうでなければ配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側剤形構成要素と外側剤形構成要素とを含むことができ、外側剤形構成要素は、内側剤形構成要素の上にエンベロープの形態で存在する。２つの構成要素は、胃での崩壊を抑える働きがある腸溶層によって隔てられ、内側構成要素が無傷で十二指腸に入るか、または放出を遅延させることができる。多様な材料を、そのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【０１２１】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変わるであろう。治療的適用において、組成物は、すでに疾患を患っている患者に、その疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療されている疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態などの要因に応じた主治医の判断によって異なるであろう。
【０１２２】
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌させることができるか、または滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのまま使用のために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であるだろう。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定化剤の使用は、薬学的塩の形成をもたらすだろうことが理解されるだろう。
【０１２３】
化合物の治療投与量は、例えば、治療が行われるための特定の使用、化合物の投与の方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に従って異なり得る。薬学的組成物中の本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多数の要因に応じて異なり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与用の化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含有する水性生理緩衝液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇ〜約１ｇ／体重ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。投与量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の健康状態全般、選択される化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の製剤、およびその投与経路などの変数に依存する傾向がある。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られる用量反応曲線から推定することができる。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのような任意の薬学的薬剤を含むことができる１つ以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤化し得る。
【０１２５】
当業者は、例えば、化合物の物理化学的性質、薬学的に有効な量に必要な化合物の量、および所望の投与経路に基づいて、本明細書に記載の薬学的製剤に記載の化合物を製剤化するであろう。
【実施例】
【０１２６】
一般合成方法論
開示された化合物を合成するのに有用な、一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照のこと）。
【０１２７】
本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法を含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相を含む、任意の適切な固定相ならびにイオン性樹脂を使用することができる。最も典型的には、開示された化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【０１２８】
対象化合物を調製するためのいずれかのプロセスの間に、関心のある任意の分子上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，ｉｎ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９，ｉｎ  “Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，ｉｎ  “Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，”  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４，ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２，ａｎｄ／ｏｒ  ｉｎ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，”Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４のような標準的な研究に記載されているように、従来の保護基を用いて達成してもよい。保護基は、当該技術分野で既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去することができる。
【０１２９】
本明細書で開示されている化合物は、本明細書に記載されている特定の調製手順を考慮して、当業者によく知られている手順を用いて作製することができる。当業者は、以下の実施例に記載の反応順序を所望の標的分子に適合するように適合させることができる。もちろん、ある特定の状況において、当業者は、１つ以上の個々のステップに影響を及ぼすため、またはある特定の置換基の保護バージョンを使用するために異なる試薬を使用するであろう。さらに、当業者は、本開示の化合物が全く異なる経路を用いて合成され得ることを認識するであろう。
【０１３０】
本明細書に開示されている薬学的組成物における使用に適した化合物は、上記の表の化合物を含む。様々な例示的な合成を以下に提供し、当業者は、本明細書に記載の化合物を作製するために、本明細書に記載の手順および／または当業者によく知られている他の手順を適合させるであろう。
【０１３１】
以下の合成例および生化学データは、ある特定の実施形態をさらに説明することを意図しており、本開示の化合物の範囲を限定することを意図していない。
【０１３２】
化合物１：１−（４−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３−（２−ブロモ−５−クロロフェノキシ）オキセタン
ジイソプロピルジアゾカルボキシレート（２９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロフェノール（２００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オール（８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮのＮａＯＨ（３回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン（１０％）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【０１３３】
２−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
脱気したジオキサンを、３−（２−ブロモ−５−クロロフェノキシ）オキセタン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１１６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、パッドをジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、そのまま使用される表題化合物（２１９ｍｇ、１８６％、ＮＭＲ分析から５０％ｗ／ｗ）を得た。
【０１３４】
２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール
ヘキサン（２０．５ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液を、−７８℃で２−クロロチアゾール（４．９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１７ｍＬ）に添加した。反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド（１３．１ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、同じ温度で１．５時間撹拌した。水を添加して、反応をクエンチし、次いで、Ｅｔ２Ｏを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔ２Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（０〜５％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（２．３１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２９％）を黄色液体として得た。
【０１３５】
４−ブロモ−２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール
ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中の２Ｍの臭素溶液（７２．７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３の溶液を添加し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（５０〜１００％勾配）中のＤＣＭ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２７１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、７７％）を無色液体として得た。
【０１３６】
４−ブロモ−２−ヒドラジニル−５−（イソプロピルチオ）チアゾール
ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ガラス製マイクロ波バイアル中の塩酸ヒドラジン（１３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＰ（２ｍＬ）に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射で１５０℃で１時間加熱した。粗生成物を、逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈ緩衝液を含むＨ２Ｏ中０〜４０〜７０％のＭｅＣＮの勾配を使用）によって精製して、Ｅｔ２Ｏで抽出し、真空下で濃縮した後、表題化合物（２９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固体として得た。
【０１３７】
メチル２−（メトキシイミノ）−３−（２−ニトロベンジル）−４−オキソペンタノエート
メチルアセトピルベート（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、メトキシヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および分子篩（２．５ｇ）を、窒素入口を備えた火力乾燥した丸底フラスコに入れた。乾燥ＤＭＦ（２３ｍＬ）を添加し、丸底フラスコをアルミ箔で覆い、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．０７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、８９％）を赤色液体として得た。
【０１３８】
メチル１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル２−（メトキシイミノ）−３−（２−ニトロベンジル）−４−オキソペンタノエート（４．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）に溶解した。４−ブロモ−２−ヒドラジニル−５−（イソプロピルチオ）チアゾール（６．１９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１２ＮのＨＣｌ（７．７０ｍＬ、９２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を一晩加熱還流した。粗生成物を真空下で濃縮し、ヘキサン（５〜２０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、ヘキサン（１０〜５０％勾配）中のＤＣＭ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって２回目の精製を行い、表題化合物（１．８９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２２％）を橙色油として得た。
【０１３９】
メチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ＭｅＣＮ中の２Ｍの臭素溶液（３．３２ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（７ｍＬ、１：１）の溶液中のメチル１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に滴加した。反応物を室温で５時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３の溶液を添加し、水層をＥｔ２Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（２０％）中のＤＣＭ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４２１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、７０％）を橙色固体として得た。
【０１４０】
メチル１−（４−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
脱気したＴＨＦ（２ｍＬ）を、メチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、５０％ｗ／ｗ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物をシリカと混合し、溶媒を、ヘキサン（２〜４０％）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの精製のために蒸発させて、標題化合物（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１６％）を淡黄色油として得た。
【０１４１】
１−（４−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル１−（４−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＭｅＯＨの１：１の溶液（０．３５ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＮａＯＨ（０．０７０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、続いて、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水中ＭｅＣＮの溶液（１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有する）（５０〜７０％）を用いる半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０）によって精製した。生成物を凍結乾燥して、表題化合物（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１２％）を淡黄色固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４３】
化合物２：１−（４−（４−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）オキセタン
ジイソプロピルジアゾカルボキシレート（２９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロフェノール（２００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オール（８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮのＮａＯＨ（３回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン（１０％）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【０１４４】
２−（４−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
脱気したジオキサンを、３−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）オキセタン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１１６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、パッドをジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、そのまま使用される表題化合物（２３８ｍｇ、２０２％、ＮＭＲ分析から５０％ｗ／ｗ）を得た。
【０１４５】
メチル１−（４−（４−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
脱気したＴＨＦ（２ｍＬ）を、実施例２７で調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、５０％ｗ／ｗ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物をシリカと混合し、溶媒を、ヘキサン（２〜４０％）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの精製のために蒸発させて、表題化合物（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６６％）を淡橙色油として得た。
【０１４６】
１−（４−（４−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル１−（４−（４−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＭｅＯＨの１：１溶液（０．１３ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＮａＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、続いて、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ溶液（１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有する）（５０〜７０％）を用いた半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０）によって精製した。生成物を凍結乾燥して、表題化合物（１．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、２０％）を淡黄色固体として得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
化合物３：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸（３８．１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れて、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン（０〜５０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（５７．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、４９％）を茶色油として得た。
【０１４９】
メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５７．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１８．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５７．３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。粗生成物を、ヘキサン（５〜４０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（２５．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、４３％）を黄色固体として得た。
【０１５０】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２５．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１ＭのＮａＯＨ溶液（９２．４μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、粗生成物を真空下で濃縮した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、４０〜６０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３．９９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
化合物４：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４１．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れて、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン（０〜１０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（４５．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、４４％）を黄色油として得た。
【０１５３】
メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４４．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１４．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４５．２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．８６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。粗生成物を、ヘキサン（１％アイソクラチック）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭを用いた湿式充填）によって精製し、表題化合物（４０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、９７％）を黄色油として得た。
【０１５４】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
丸底フラスコに、メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１ＭのＮａＯＨ溶液（１６５μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、粗生成物を真空下で濃縮した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ３０×５０、６０〜８０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（２．５５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、７％）を黄色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
化合物５：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５１．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れて、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン（０〜１０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（４７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４１％）を黄色油として得た。
【０１５７】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１５．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４７．９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）および１ＭのＮａＯＨ（１８１μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５５〜７５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１２．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固体として得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
化合物６：１−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中で１０分間バブリングし、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の勾配０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
１−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下１１０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、７０〜９０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２４％）を黄色固体として得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．２７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
化合物７：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−６−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中で１０分間バブリングし、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の勾配０〜２０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４９％）を黄色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応混合物を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１／１の混合物（２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（１０２μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、さらに１ＮのＮａＯＨ（１０２μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５５〜７５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２６％）を黄色固体として得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．２８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６５】
化合物８：１−（４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
脱気したＴＨＦ（２ｍＬ）を、化合物１について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン（２〜１０％）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、４７％）を淡橙色油として得た。
【０１６６】
１−（４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
脱気した１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏ（４：１、１．６ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−１−（４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１８時間加熱した。ＬｉＯＨ水和物（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下、９５℃で４５分間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、続いて、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有する）（４５〜６５％）を用いた半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０）によって精製した。生成物を凍結乾燥して、表題化合物（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３３（１Ｈ，水シグナル以下），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
化合物９：４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３８．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、銅クロマイト（１２．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびキノリン（０．６ｍｌ）を、マイクロ波照射下、２３０℃で１５分間加熱した。粗生成物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（５５〜８０〜１００％）を用いるＣ−１８カラム上での逆クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥後、表題化合物（２４．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、７１％）をベージュ色の固体として得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
化合物１０：２−（４−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬのＴＦＡに溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳはきれいな反応を示した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。有機相を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。２３０ｍｇの粗生成物（１．０４ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。
【０１７１】
４−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２３１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ボロン酸（２８１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．２ｍｌ）、および水（１．３ｍｌ）を、スクリューキャップチューブに入れた。混合物を１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、混合物を８５℃に加熱した。１時間後、反応はなかった。１６時間後、ヨードピラゾール：生成物の比は１：６であった。混合物を１１０℃に加熱した。６時間後、ヨードピラゾール出発物質は残っていなかったので、混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をブラインで洗浄した。ＳｉＯ２を有機相に添加し、それを濃縮乾固させた。シリカ上の粗物を、ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配を用いたＩｓｃｏ上で精製した。１４４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ、７３％）の生成物を無色油として得た。
【０１７２】
２−チオシアナト−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
チオシアン酸カリウム（９．５５ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１７８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２５．０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間加熱還流し（９０℃）、次いで、室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３．３ｇ、９４．９ｍｍｏｌ、９７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７３】
２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ジオキサン（１４２ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）中の、２−チオシアナト−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２３．３ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（２５．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１００％）を茶色固体として得た。
【０１７４】
２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ヘキサン（１８．８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液を、２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０７ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド（１０．３ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、同じ温度で２時間撹拌した。水を添加し、反応をクエンチし、次いで、Ｅｔ２Ｏを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（０〜１％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル（乾燥充填）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．０５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、２８％）を黄色油として得た。
【０１７５】
２−（４−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、上で調製したチアゾール（３７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３．３ｍｌ）を入れた。窒素をＤＭＳＯに１０分間バブリングした。次いで、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に蓋をして、マイクロ波で１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、４０％の変換率（ピラゾール：生成物の比率）およびきれいな反応を示した。混合物を油浴中で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、７４％の変換率を示した。加熱を１６時間継続した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離し、有機相を水で３回、次いで、ブラインで洗浄した。シリカを有機相に添加し、それを濃縮乾固させた。ＳｉＯ２上の粗物を、ヘキサンから１０％のＤＣＭの勾配を用いたＩｓｃｏ上で精製した。１５１ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ、３１％）の黄色油を得た。この混合物を、５０〜１００％のＭｅＣＮ／水（１０ｍＭのギ酸アンモニウム、ｐＨ３．８）の勾配で溶出するＣ１８カラムを用いて逆相Ｉｓｃｏで再精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、水を添加し、フラスコを冷凍し、凍結乾燥した。生成物（９９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率２０％）を淡黄色固体として得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．３［Ｍ＋１］＋。
【０１７７】
化合物１１：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れて、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスをジオキサン（２ｍＬ）およびピペリジン（２１．７μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１７．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン（１％アイソクラチック）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、標題化合物（４１．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４１％）を黄色油として得た。
【０１７８】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４１．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１５．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４７．３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（１８．７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび０．１ＭのＨＣｌで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５５〜７５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３．２４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、８％）を黄色固体として得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
化合物１２：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（４１．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れて、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスをジオキサン（２ｍＬ）を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１７．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン（１％アイソクラチック）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、標題化合物（５２．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、４５％）を黄色油として得た。
【０１８１】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５２．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１６．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５２．３ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（４２．０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび０．１ＭのＨＣｌで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５５〜７５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３．４１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、７％）を黄色固体として得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．１［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
化合物１３：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２−チオシアナト−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
チオシアン酸カリウム（９．５５ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１７８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２５．０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間加熱還流し（９０℃）、次いで、室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３．３ｇ、９４．９ｍｍｏｌ、９７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８４】
２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ジオキサン（１４２ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）中の、２−チオシアナト−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２３．３ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（２５．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１００％）を茶色固体として得た。
【０１８５】
２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ヘキサン（１８．８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液を、２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０７ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド（１０．３ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、同じ温度で２時間撹拌した。水を添加し、反応をクエンチし、次いで、Ｅｔ２Ｏを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（０〜１％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル（乾燥充填）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．０５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、２８％）を黄色油として得た。
【０１８６】
２−ヒドラジニル−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内で、塩酸ヒドラジン（１．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（３．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＰ（１８ｍＬ）に添加した。フラスコを油浴中で１３５℃に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物（２．８５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、９５％）を青色油として得た。
【０１８７】
メチル３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１．９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のジメチル２，５−ジオキソキサ−３−インジオエート（９００ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン（５〜３０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（７１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８％）を黄色油として得た。
【０１８８】
メチル１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた丸底フラスコに、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＡＤＤＰ（１７１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、メチル３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０．６μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏに溶解して、トリブチルホスフィンオキシドを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン（１０〜３０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（１１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、７４％）を黄色油として得た。
【０１８９】
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
アセトニトリル（０．４５ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）中の２Ｍの臭素溶液を、ＭｅＣＮ／ＤＣＭ（４ｍＬ、１：１ｍＬ）中のメチル１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン（２〜１０％）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（９８．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、６１％）を黄色油として得た。
【０１９０】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９８．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（６０．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（９６．８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（３８．３ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび０．１ＭのＨＣｌで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、４０〜６０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（２．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、３％）を黄色固体として得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．２［Ｍ＋１］＋。
【０１９２】
化合物１４：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−モルホリノチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−モルホリノチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（３００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）について上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３８．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を入れて、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン（３ｍＬ）およびモルホリン（５７．４μＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（５３．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン（５〜２０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（１０８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、３６％）を黄色油として得た。
【０１９３】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−モルホリノチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−モルホリノチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３９．３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（４９．１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび０．１ＭのＨＣｌで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、３０〜５０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１８．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１６％）を黄色固体として得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋１］＋。
【０１９５】
化合物１５：４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２−チオシアナト−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
チオシアン酸カリウム（９．５５ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１７８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２５．０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間加熱還流し（９０℃）、次いで、室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３．３ｇ、９４．９ｍｍｏｌ、９７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９６】
２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ジオキサン（１４２ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）中の、２−チオシアナト−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２３．３ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（９５ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（２５．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１００％）を茶色固体として得た。
【０１９７】
２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ヘキサン（１８．８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液を、２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０７ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド（１０．３ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、同じ温度で２時間撹拌した。水を添加して、反応をクエンチし、次いで、Ｅｔ２Ｏを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（０〜１％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル（乾燥充填）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．０５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、２８％）を黄色油として得た。
【０１９８】
２−ヒドラジニル−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内で、Ｎ−メチルピロリジン（「ＮＭＰ」）（１８ｍＬ）中の塩酸ヒドラジン（１．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（３．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。フラスコを油浴中で１３５℃に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物（２．８５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、９５％）を青色油として得た。
【０１９９】
メチル３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１．９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のジメチル２，５−ジオキソキサ−３−インジオエート（９００ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン（５〜３０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（７１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８％）を黄色油として得た。
【０２００】
メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／ＤＣＭ（８ｍＬ、１：１）中のメチル３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応物を室温で５分間撹拌した。次いで、水および数滴のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（０〜３０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（１３９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、２５％）をピンク色の固体として得た。
【０２０１】
メチル３−アセトキシ−４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（５．００ｍＬ）に入れ、続いて、ピリジン（２滴）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン（５％アイソクラチック）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。
【０２０２】
メチル４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル３−アセトキシ−４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（８．９３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（１０．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（２．７２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、室温で７２時間撹拌した。粗生成物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（４０〜８０％）を用いるＣ−１８カラム上の逆クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．００ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１４％）を白色固体として得た。
【０２０３】
４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
１０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４．００ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１ＭのＮａＯＨ溶液（１５μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（３５〜６５％）を用いるＣ−１８カラム上での逆クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥後、表題化合物（０．５４８ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、１４％）を淡緑色粉末として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３３−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２０５】
化合物１６および１７：１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３，４−ジクロロベンゾヒドラジド
ヒドラジン水和物（２０．２ｍｌ、３２４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０８ｍｌ）中のメチル３，４−ジクロロベンゾエート（４．５２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１．５時間還流した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。大部分のエタノールを蒸発させ、生成物を水中で粉砕した。高真空下で乾燥させた後、生成物（４．４２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２０６】
Ｎ−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニトラミド
ニトログアニジン（３．０４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（１９．５ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）に懸濁した。３，４−ジクロロベンゾヒドラジド（２．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加した（表面上に留まったが、加熱すると溶液になった）。反応物を７５℃で３時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して、混合物を酸性化した（生成物が砕けた）。混合物を濾過し、水で洗浄した。ＬＣＭＳは、生成物が主要であることを示した。高真空下で乾燥させた後、生成物（２．３６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０７】
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドラジニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｎ−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニトラミド（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、酢酸（４．５６ｍＬ）を添加した。懸濁液を１０℃まで撹拌し、水（４．５６ｍＬ）中の亜鉛粉末（２９８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、ｐＨが塩基性（ｐＨ＞１０）であることを確認した。混合物を次のステップに使用した。
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート
水中の５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドラジニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの粗溶液（ｐＨ＜１０、前のステップからの水相、２２３ｍｇの理論量、０．９１ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に、ＴＨＦ（９ｍＬ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４９９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ＬＣＭＳは、ｓ．ｍ．および多くの生成物を示さなかった。混合物を分液漏斗のＥｔＯＡｃに移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｏｃ生成物とＢｏｃ不純物との混合物を淡茶色油として得た。次のステップで直接使用した。
【０２０９】
メチル１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
前のステップの粗Ｂｏｃ保護物質（３１４ｍｇの理論量、０．９１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ（９．１ｍＬ）を添加した。ケト−オキシム（３３２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３７％の濃ＨＣｌ水溶液（０．３３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中で８０℃に加熱し、１時間後および３時間後に、ＬＣＭＳは微量の生成物しか示さなかった。さらに３７％のＨＣｌ水溶液（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間加熱した後に、ｓ．ｍ．は発生しなかった。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて分液漏斗に移し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物を、３５〜５５％のＭｅＣＮ／水（１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有、ｐＨ３．８）の勾配で溶出して、Ｃ１８カラムを用いてＤＭＳＯを充填してＩｓｃｏで精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、生成物（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１０】
メチル１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
前のステップのトリアゾリルピラゾール（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、出発物質およびきれいな生成物を示さなかった。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて分液漏斗に移し、有機相を水で、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１００％）を淡黄色油として得て、そのまま次のステップで使用した。
【０２１１】
メチル１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートおよびメチル１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
前のステップの生成物（９８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、次いで、ヨウ化イソブチル（１８９μＬ、３０２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ｓ．ｍ．ピラゾールはなく、生成物の比率は７７：１３の生成物であった。混合物をＣ１８カラムに添加し、６５〜１００％のＭｅＣＮ／水（１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有、ｐＨ３．８）の勾配で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、エステル生成物の混合物（１１０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１２】
１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
前のステップの混合物（５：１の比、１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ボロン酸（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．１ｍｌ）、および水（０．５ｍＬ）を、スクリューキャップタイプチューブに入れた。混合物を１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、混合物を８５℃に加熱した。１６時間後、ＬＣＭＳは生成物を示さなかったので、さらにボロン酸（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、および脱気した水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＬＣＭＳはヨードピラゾールｓ．ｍ．を示さなかったので、混合物を室温に冷却し、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＭＳＯと共にＣ１８カラムに添加した。混合物を、２５〜１００％のＭｅＣＮ／水（１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有、ｐＨ３．８）の勾配を用いたＩｓｃｏで精製した。エステル画分の凍結乾燥により、エステルの混合物（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、３７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１３】
１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
前のステップのエステルの混合物（１：３の異性体比、３５ｍｇ、７０μｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアル中に、ジオキサン（０．７０ｍＬ）、メタノール（７０μＬ）、および１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃に２０分間加熱した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。１ＭのＨＣｌ水溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｃ１８カラムを用いて逆相Ｉｓｃｏで精製し、３０〜７０％のＭｅＣＮ／水（１０ｍＭのギ酸アンモニウム、ｐＨ３．８）の勾配で溶出させた。１回目の溶出生成物を含有する純粋な画分を組み合わせ、濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、冷凍し、凍結乾燥した。１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。２回目の溶出生成物を含有する純粋な画分を組み合わせ、濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、冷凍し、凍結乾燥した。１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固体として得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。カルボン酸ＯＨシグナルは水シグナルの下に見られないか隠されていない（ｂｒ  ｓ、３．７〜２．５ｐｐｍ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．１２［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．１２［Ｍ＋１］＋。
【０２１６】
化合物１８：１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、上記の調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン（１０４ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３８．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン（３ｍＬ）を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（５３．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン（１００％アイソクラチック）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（１７３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、５３％）を黄色油として得た。
【０２１７】
メチル１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（５８．６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（０〜１％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、８４％）を黄色油として得た。
【０２１８】
１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１ＭのＮａＯＨ溶液（５８８μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液（５８８μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（４０〜７０％）を用いるＣ−１８カラム上での逆クロマトグラフィーによって直接精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３１．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２２％）を黄色粉末として得た。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
化合物１９：メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（エナンチオピュア−未知の立体化学）
２５ｍＬの丸底フラスコに、エナンチオピュアなメチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（上記のように作製し、分解（１２．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１ＭのＮａＯＨ溶液（２３５μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液（２３５μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、凍結乾燥後、表題化合物（９．００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、７３％）を黄色固体として得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
化合物１９：メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（エナンチオピュア−未知の立体化学）
２５ｍＬの丸底フラスコに、エナンチオピュアなメチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３０．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）（上記のように作製し、分解した）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１ＭのＮａＯＨ溶液（５６９μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液（５６９μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、凍結乾燥後、表題化合物（２０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６７％）を黄色固体として得た。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
化合物２０：４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラス製バイアル中に、酢酸（４ｍＬ）中に化合物５（２０．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を溶解した。活性炭上のＰｄ（３．９４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。凍結乾燥後、粗生成物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（３５〜６５％）を用いるＣ−１８カラム上での逆クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．００ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１８％）を白色粉末として得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２６】
化合物２２：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−イソブチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル１−（５−ヨード−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ブチルチオ類似体（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）に関して上記の通りに一般的に調製されたメチル３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを、ＴＦＡ（１．４ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中の勾配０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５９％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．９［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
メチル３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素流を備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル１−（５−ヨード−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中に１０分間バブリングし、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。生成物を、ヘキサン中の勾配０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（６４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、３８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．３［Ｍ＋１］＋。
【０２２８】
メチル１−（５−イソブチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１６ｍｇ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を、２回の追加サイクルで反応条件に再び付して、蒸発後に表題化合物（３６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、５５％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２９】
メチル４−ブロモ−１−（５−イソブチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル１−（５−イソブチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＣＮ（２１０μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ臭素溶液を滴加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．０［Ｍ＋１］＋。
【０２３０】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−イソブチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−イソブチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．３ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（８．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、６０〜８０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｓ，４Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．０［Ｍ＋１］＋。
【０２３２】
化合物２３：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トリフルオロヨードエタン（０．７９４ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を、ｂｏｃ−ピペラジン（１．２５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．２５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン（２０〜１００％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（２５３ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１４％）を黄色油として得た。
【０２３３】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（４．７２ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、生成物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで３回共蒸発させて、表題化合物（２００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、１００％）をベージュ色の固体として得た。
【０２３４】
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（３００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）に関して上記のように調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（１３５ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３８．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を入れて、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスをジオキサン（３ｍＬ）を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（５３．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン（１０〜３０％の勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（１２３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、３４％）を黄色油として得た。
【０２３５】
メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３８．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（０〜１５％の勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（４１．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、３３％）を黄色油として得た。
【０２３６】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４１．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３８１μＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液（３８１μＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（４０〜７０％）を用いるＣ−１８カラム上での逆クロマトグラフィーによって直接精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３２．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７７％）を黄色粉末として得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５６−７．４６（ｍ，Ｊ＝１４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．１［Ｍ＋１］＋。
【０２３８】
化合物２４：１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）について上述で調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、ピペリジン−４−カルボニトリル（３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中に１０分間バブリングし、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。生成物を半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、７０〜９０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、蒸発後、表題化合物（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ＋１］＋。
【０２３９】
１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（９．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．８ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５０〜７０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（２．３ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ、８％）を黄色がかった固体として得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４１】
化合物２５：１−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）について上述で調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、１−シウロプロピルピペラジン（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中に１０分間バブリングし、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。生成物を、ヘキサン中の勾配０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．０［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
１−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（９．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（６．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、３５〜５５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）、さらに３５〜５５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ１０／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３．０ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ、１１％）を黄色固体として得た。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９５−０．８１（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４４】
化合物２６：１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）について上述で調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、１−エチルピペラジン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中に１０分間バブリングし、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。生成物を半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５０〜７０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で１回溶出）を用いて精製し、蒸発後、表題化合物（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．０［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、３５〜５５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で１回溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１．１ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ、２％）を白色固体として得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ギ酸アンモニウム塩。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４７】
化合物２７：１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）について上述で調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中に１０分間バブリングし、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。生成物を半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、６５〜８５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で１回溶出）を用いて精製し、蒸発後、表題化合物（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１８％）を黄色油として得た。
【０２４８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．０［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（７．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、４０〜６０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で１回溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（４．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１４％）を黄色固体として得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１［Ｍ＋１］＋。
【０２５１】
化合物２８：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物１（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）について上述で調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、４−メチルピペリジン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中に１０分間バブリングし、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。生成物を半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、８０〜１００％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で１回溶出）を用いて精製し、蒸発後、表題化合物（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２５２】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（３．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、６５〜８５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で１回溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１７％）を黄色固体として得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，２Ｈ）  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５４】
化合物２９：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．４３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１［Ｍ＋１］＋
【０２５５】
化合物３０：４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
チオセミカルバジド（４８０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１．４０ｍＬ）に懸濁し、７５℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、水（５．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌しながら６ＮのＮａＯＨ溶液を滴加することによってｐＨ８に塩基性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物（１．０９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
【０２５６】
２−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール
濃塩酸（２．８ｍＬ）および酢酸（１４ｍＬ）中の５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および銅（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を０℃に冷却した。この懸濁液に、水（０．９４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２０６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、水（０．２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のさらなる溶液を添加し、撹拌を室温で３時間継続した。反応混合物を冷水溶液（１５０ｍＬ）に滴加して、沈殿物を濾過して、表題化合物（６２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、８３％）を黄色固体として得た。
【０２５７】
２−ヒドラジニル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール
２−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール（４２５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１７６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中８２℃で撹拌した。３時間後、さらにヒドラジン水和物（６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８２℃で１６時間継続した。さらにヒドラジン水和物（６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、反応を完了させるのにさらに４時間を要した。黄色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいで、表題化合物（３４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、８３％）を黄色固体として得た。
【０２５８】
メチル３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（１２７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジニル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール（１９１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１２ＮのＨＣｌ（２４５μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ中で粉砕することによって、残留出発物質を除去した。濾液を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン（０〜５０％の勾配）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５５．６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、２１％）を黄色油として得た。
【０２５９】
メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．２ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間継続した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および撹拌をさらに１６時間継続した。反応混合物を氷水にゆっくりと添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７８％）を黄色固体として得た。
【０２６０】
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（５−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（１．２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０００９５ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１５℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、４０〜６０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（６．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１５％）を白色固体として得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．９［Ｍ＋１］＋
【０２６２】
化合物３１：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（１．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、記載されるように調製した４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドラジニルチアゾール（１．５２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、１２ＮのＨＣｌ（１．８２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、１：９のＤＣＭ／ヘキサン（０〜１００％勾配）中の１：２：１８のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサンの溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製して、表題化合物（１．２３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３８％）を黄色固体として得た。
【０２６３】
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／ＤＣＥ（４ｍＬ、１：１）に溶解した。ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（５７７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。粗生成物を真空下で濃縮し、ヘキサン（５〜２０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭを用いた湿式充填）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。
【０２６４】
メチル４−ブロモ−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
臭素（０．１２６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１ｍＬ）中のメチル１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン（１０〜４０％）中のＤＣＭ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、表題化合物（４２．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１９％）を白色固体として得た。
【０２６５】
１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４２．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１５．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４８．５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（１９．２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５５〜７５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（８．９３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，Ｊ＝１５．４，９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（１Ｈ，水シグナル以下），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．９［Ｍ＋１］＋。
【０２６７】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、１−（５−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および（２−メトキシエチル）メチルアミン（２４６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに蓋をして、８０℃の油浴中に１６時間入れた。反応混合物を９０℃に加温し、さらに３日間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、５５〜７５％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３．３ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、２９％）を黄色がかった固体として得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．１［Ｍ＋１］＋
【０２６９】
化合物３２：１−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋１］＋。
【０２７０】
化合物３３：１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｓ，４Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．２［Ｍ＋１］＋。
【０２７１】
化合物３４：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７，Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７２】
化合物３５：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７３】
化合物３６：４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ヨード−１−（５−ヨード−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
上記のように調製したメチル３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．８６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．３９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌し、続いて、さらにＮ−ヨードスクシンイミド（１９０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４時間継続した。反応混合物を氷水にゆっくりと添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２．４５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、７８％）をピンク色の固体として得た。
【０２７４】
メチル４−ヨード−３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えたガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ヨード−１−（５−ヨード−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ボロン酸（１２９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８９３ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ＴＨＦ（１３ｍＬ）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８４．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン（０〜１０％勾配）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、２４％）を黄色固体として得た。
【０２７５】
メチル４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ヨード−３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（５２．８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（３ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．３ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。粗生成物を、ヘキサン（０〜１０％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１１１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、６９％）を黄色固体として得た。
【０２７６】
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン／水の溶液（２ｍＬ、４：１）を添加した。バイアルをマイクロ波照射下で１１０℃で１５分間加熱した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、６０〜８０％のＭｅＣＮ／ＡｍＦｏｒｍ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４２％）を黄色固体として得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．０［Ｍ＋１］＋。
【０２７８】
化合物３７：４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−１−（４，５−ジブロモチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（５７０ｍＬ）中の化合物１（２７．９ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）に関して上記のように調製したメチル１−（４−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの溶液に、ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）中のＢｒ２（２１ｍＬ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物生成物（８．７６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、２６％）を黄色固体として得た。
【０２７９】
メチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた２０ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４，５−ジブロモチアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６１９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ＴＨＦ（１１ｍＬ）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２１２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン（１〜５％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、次いで、凍結乾燥後、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（６０〜１００％）を用いたＣ−１８カラム上での逆クロマトグラフィーによって再度精製し、表題化合物（４９０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、２９％）を白色粉末として得た。
【０２８０】
メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ボロン酸（３８．０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２４．８ｍｇ、０．０３８１ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン（０〜５％勾配）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填）によって精製し、標題化合物（６２．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、３３％）を白色固体として得た。
【０２８１】
メチル４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６２．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（２０．８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６５．７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを行った（２回）。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。粗生成物を、ヘキサン（１％アイソクラチック）中のＥｔＯＡｃ溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２７．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４２％）を無色油として得た。
【０２８２】
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２７．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。１ＭのＮａＯＨ溶液（２６２μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液（２６２μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈを含有する）（３５〜７５％）を用いるＣ−１８カラム上での逆クロマトグラフィーによって直接精製し、凍結乾燥後、表題化合物（３．００ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１１％）を白色粉末として得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．０９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋１］＋。
【０２８４】
化合物３８：１−（４，５−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３７と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．６Ｈｚ，４Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８５】
化合物３９：２−（４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
表題化合物を上記の化合物３７と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８６】
化合物４０：１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８７】
化合物４１：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，２Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８８】
化合物４２：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２８９】
化合物４３：４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３７と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．０［Ｍ＋１］＋。
【０２９０】
化合物４４：１−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３７と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．４［Ｍ＋１］＋。
【０２９１】
化合物４５：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３７と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．９［Ｍ＋１］＋。
【０２９２】
化合物４６：１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１［Ｍ＋１］＋。
【０２９３】
化合物４７：４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−ヨード−３−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物３６のように調製したメチル４−ヨード−１−（５−ヨード−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１１３μＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５８ｍｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）、および触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（８．１ｍＬ、０．１Ｍ）をマイクロ波管に添加し、窒素フローを、茶色混合物を介して５分間バブリングした。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間撹拌した。１６時間後、反応物を、ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、標題化合物（２１５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、４３％）をオフホワイト色の発泡体として得た。
【０２９４】
メチル１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（２４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）を入れた。窒素フローで５分間脱酸素したＴＨＦ：水（１．７ｍＬ、４：１、０．１Ｍ）を、マイクロ波管に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間撹拌した。１６時間後、反応物を、ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物（６９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、７０％）を無色油として得た。
【０２９５】
メチル１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ＯＨ）２（１５ｍｇ）およびＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１ｍＬ、１：１、０．１Ｍ）を入れた。フラスコに水素バルーンを備えた。反応物を水素および真空で３回パージした。反応物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応物をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。反応物を、ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物（５０ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ、７５％）を黄色油として得た。
【０２９６】
３−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）プロパン酸
室温で磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）ＮａＩ（１６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．７ｍＬ、０．１Ｍ）を入れた。反応物を２時間加熱還流した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＭのＨＣｌで処理した。化合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物（３８ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ、８６％）を橙色固体として得た。
【０２９７】
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（０．９ｍＬ、０．１Ｍ）中の、３−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）プロパン酸（４８ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（６７μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（３９μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を入れた。橙色色溶液は、５分以内に黄色味を帯びた。５分後、ＨＰＬＣ−ＭＳによる反応混合物の分析は、反応が完了したことを示した。化合物を蒸発乾固した。黄色がかった残渣を、マイクロ波バイアルに移し、これにＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：水（４：１、２ｍＬ、０．０４Ｍ）を添加した。マイクロ波バイアルに蓋をして、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間加熱した。反応物を濾過し、粗生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、４０〜６０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１７％）を白色固体として得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９３−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．０［Ｍ＋１］＋。
【０２９９】
化合物４８：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１１と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋１］＋。
【０３００】
化合物４９：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．２［Ｍ＋１］＋。
【０３０１】
化合物５０：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７５−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．２［Ｍ＋１］＋。
【０３０２】
化合物５１：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１．２［Ｍ＋１］
【０３０３】
化合物５２：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５．１［Ｍ＋１］＋
【０３０４】
化合物５３：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物４７と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７．１［Ｍ＋１］＋。
【０３０５】
化合物５４：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物４７と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３０６】
化合物５５：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７３−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．２［Ｍ＋１］＋
【０３０７】
化合物５６：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９．４［Ｍ＋１］＋
【０３０８】
化合物５７：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（メトキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９０−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．０［Ｍ＋１］＋
【０３０９】
化合物５８：１−（５−（４−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６６−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６．３［Ｍ＋１］＋
【０３１０】
化合物５９：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．０［Ｍ＋１］＋
【０３１１】
化合物６０：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９１−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．１［Ｍ＋１］＋
【０３１２】
化合物６１：４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物３７（１３１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）について上述で調製したメチル４−ブロモ−１−（４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（４７．３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２．５ｍＬ）を入れた。窒素を溶媒中に１０分間バブリングし、続いて、触媒ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、１０５℃の油浴中に１６時間入れた。粗生成物を、ヘキサン（０〜１０％の勾配）中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５０％）を黄色油として得た。
【０３１３】
４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（５−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを、ジオキサン／水（２ｍＬ、４：１）の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルに蓋をして、８５℃の油浴中に１６時間入れた。ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、１１５℃で１５分間撹拌した。生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、６０〜８０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１０分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（４．２ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ、６％）を黄色がかった固体として得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９．１［Ｍ＋１］＋
【０３１５】
化合物６２：４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．１［Ｍ＋１］＋
【０３１６】
化合物６３：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物６４と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ＋１］＋。
【０３１７】
化合物６４：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ビニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物３６について上述で調製したメチル４−ブロモ−１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（５１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、および触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（１．９ｍＬ、０．２Ｍ）をマイクロ波管に添加し、窒素フローを、茶色混合物を介して５分間バブリングした。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間撹拌した。１６時間後、反応物を、ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１０４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、５８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３１８】
メチル４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ビニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル４−ブロモ−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ビニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）を入れた。窒素フローで５分間脱酸素したＴＨＦ：水（２．１ｍＬ、４：１、０．１Ｍ）を、マイクロ波管に添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴中に１６時間撹拌した。１６時間後、反応物を、ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物（７７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。
【０３１９】
４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のメチル４−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ビニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ボラン・ＤＭＳ（２２５μＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。１６時間後、水（２５０μＬ）中の３０％過酸化物および水（２５０μＬ）中のＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を０℃で。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。白色固体をマイクロ波バイアルに移し、これにＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：水（１．５ｍＬ、４：１、０．０３Ｍ）を添加した。マイクロ波バイアルに蓋をして、マイクロ波照射下、１１０℃で１５分間加熱した。反応物を濾過し、粗生成物を、半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０、４０〜６０％のＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ  １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、５％）を白色固体として得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ＋１］＋。
【０３２１】
化合物６５：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．２［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
化合物６６：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（１−メトキシエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物６４と類似の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋１］＋。
【０３２３】
化合物６７：４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルチオ）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物１２と同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋１］＋。
【０３２４】
化合物６８：４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（イソプロピルチオ）−４−（３−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物を上記の化合物４７と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．１［Ｍ＋１］＋。
【０３２５】
ＢＪＡＢデータ
ＢＪＡＢ細胞（ＤＳＭＺ）を、ＲＰＭＩ  １６４０増殖培地＋１０％のＦＢＳ中、３７℃／５％のＣＯ２で維持し、継代３４代の前に使用した。細胞を、５０μＬの培地中に２５００個の細胞／ウェルで白色のＣｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェルアッセイプレートに播種した。試験化合物の連続希釈物を、細胞培養培地／ＦＢＳ＋０．２％のＤＭＳＯ中で作製し、５０μＬの容量でアッセイプレートに移した（最終０．１％のＤＭＳＯ）。プレートを３７℃で約７２時間維持した。細胞増殖における化合物の効果は、製造業者の指示書に従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。簡言すれば、１ウェルあたり１００μＬの試薬を添加し、１０分間インキュベートした後、発光値をプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｆ２００ＰＲＯ）で判定した。未処理対照に対する発光シグナルの割合を、各化合物濃度について計算し、ＥＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用する非線形回帰分析によって用量反応データから判定した。データを、上記の化合物表に示す。ｍＴｏｒ阻害剤Ｔｏｒｉｎ１（Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３，７１４６．）を、対照として使用した。データを、上記の化合物表に要約する。
【０３２６】
種々の試験化合物についてのさらなる研究は、細胞生存率が用量依存的に減少し、試験化合物が処理から４８時間後、用量依存的な様式で細胞死を誘導したことを示した。
【０３２７】
生物学的実施例
本発明者らは、それらがＲＮＡの翻訳の開始を阻害することを示唆する最初のデータにもかかわらず、本明細書に記載の化合物によって引き起こされる重要な生物学的効果は本明細書に提供されるデータによって記載される、細胞周期の進行の阻害であると判断した。理論に拘束されることを意図しないが、本発明者らは、本明細書に開示されている化合物がＧ０／Ｇ１期で細胞周期を破壊し、癌細胞がさらに増殖するのを妨げると推定する。
【０３２８】
以下の実施例は、「Ａ」範囲のＩＣ５０値を有する、特に本明細書に記載の化合物の広範囲内に含まれる試験化合物に関して、本開示の化合物の活性の４つの尺度を提供する。試験化合物は、本明細書に記載の活性化合物を代表すると考えられている。第１は、試験化合物に対する腫瘍細胞株の全体的な感受性である。第２は、試験化合物に対する細胞の感受性に対するＫＲＡＳ遺伝子型の役割である。第３は、主要な細胞代謝産物、グルタチオンに対する試験化合物の効果である。そして第４は、細胞周期に対する試験化合物の効果である。
【０３２９】
実施例１：抗癌活性
９６個の腫瘍および３個の正常細胞株のパネルを、試験化合物に対する感受性について試験した。細胞株を、標準培地で培養し、必要な播種密度で９６ウェルプレートにピペットで移した。細胞を、化合物試験の前に２４時間順応させた。化合物を、ＤＭＳＯ中の２０ｍＭのストックとして調製した。用量反応曲線を作成するために、化合物を、ＤＭＳＯで連続希釈し、Ｔｅｃａｎ  Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを用いてプレートウェルに分配した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１５％であった。７２時間のインキュベーション後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）プロトコルを用いて細胞数を決定した。このアッセイにおいて、ＡＴＰは、細胞数の代理として測定される。化合物の活性は、未処理細胞を処理細胞と比較し、保持されたシグナルの割合（％）を計算することによって決定される。化合物の活性は、最大レベルの効力のＥＣ５０として測定され、その２つは、活性面積曲線を計算するために使用される。
【０３３０】
９６個の腫瘍細胞株のうち、３９個の腫瘍（４０％）が試験化合物に対して有意な反応を示した（ＩＣ５０を推定する能力により定義されるように；表１）。これらのうち、造血器腫瘍は反応の大幅な強化を示した。すべての造血器腫瘍の８９％以上が化合物に反応したのに対し、固形腫瘍の２８．５％は同様に反応した。
【表３】
2019536785.tif 000041
【０３３１】
様々な細胞株についてのデータを、以下の表２に提供する。
【表４】
2019536785.tif 000042
2019536785.tif 000043
2019536785.tif 000044
【０３３２】
実施例２：活性に対するＫＲＡＳの役割
次に、固形腫瘍株に対するＫＲＡＳ対立遺伝子の遺伝子型を決定した。ＣＯＳＭＩＣデータベースを用いて、ＫＲＡＳ遺伝子型および接合性（ホモ接合性またはヘテロ接合性）を７７個の固形腫瘍細胞株のうち７４個について決定し得た（表３）。
【表５】
2019536785.tif 000045
野生型ＫＲＡＳ対立遺伝子を有する細胞型の２０％のみが試験化合物に反応した。対照的に、ＫＲＡＳ対立遺伝子に突然変異を有する細胞型の６５％が試験化合物に反応した。分析をＫＲＡＳ対立遺伝子がホモ接合性であるか、またはヘテロ接合性であるかまで拡大するとき、結果にはっきりとした分裂がある（表４）。ＫＲＡＳ対立遺伝子においてヘテロ接合変異を有する細胞株は、最大の反応性を示した。
【表６】
2019536785.tif 000046
【０３３３】
試験化合物に対する反応におけるＫＲＡＳの役割の最終分析は、化合物活性領域に基づいてプールしたデータを使用した。全ての細胞株の反応は、全てのペアのＴｕｋｅｙのＨＳＤ検定を用いた分析に含まれた。データは、ＫＲＡＳ遺伝子型およびＫＲＡＳ接合性による活性領域のプロットとして図１に提示されている。ＫＲＡＳ変異ヘテロ接合遺伝子型を含む細胞株における試験化合物の平均反応性は、対応するＷＴ細胞株よりも有意に高かった。
【０３３４】
実施例３：細胞代謝および活性
３つの細胞系：ＢＪＡＢ、ＨＣＴ１１６、および正常ヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ）を用いた処理後のグルタチオンレベルの測定は、それぞれ、ＲＰＭＩ（Ｗｉｓｅｎｔ）培地、ＭｃＣｏｙ（Ｗｉｓｅｎｔ）培地、またはＦＧＭ−２（Ｌｏｎｚａ）培地中で維持された。総グルタチオン測定のために、５０００個の細胞／ウェル（ＢＪＡＢまたはＨＣＴ１１６）または１０，０００個の細胞／ウェル（ＮＨＬＦ）を、５０μＬの容量で透明底９６ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に移した。プレートを、湿った紙の入った密封されていないプラスチック製バッグ中で、５％のＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物を、培地＋０．４％のＤＭＳＯで連続希釈し、５０μＬ／ウェルの各希釈物をアッセイプレートに移した。アッセイプレートを、湿った紙の入った密封されていないプラスチック製バッグ中で、５％のＣＯ２中、３７℃で示された時間インキュベートした。総グルタチオン測定のために、供給されたルシフェリン−ＮＴ（１：１００）、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（１：１００）、およびＤＴＴ（１ｍＭの最終物）をＧＳＨ−Ｇｌｏ（商標）反応緩衝液に希釈することによって、ＧＳＨ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を調製し、１００μＬをアッセイプレートに添加し、続いて、室温で３０分間インキュベートし、次いで、１００μＬのルシフェリン検出試薬を添加した。プレートを、室温で１０分間暗所に維持した。発光は、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００Ｐｒｏを用いて測定した。
【０３３５】
図２は、試験化合物が用量依存的な様式で細胞グルタチオンレベルを低下させることを示す典型的な実験からのデータを表す。増殖および生存が試験化合物に対して感受性である細胞株（ＢＪＡＢおよびＨＣＴ１１６）は、細胞グルタチオンレベルの用量依存的な減少を示す一方、感受性でない細胞株（ＮＨＬＦ）は変化しないことを示す。
【０３３６】
（グルタチオンレベルの測定と並行して）増殖を評価するために、上記の培地中の５０μＬ／ウェルの細胞を、透明な９６ウェルプレート（ＴＰＰ）に添加した。示された時間で、５０μＬの冷たい５０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ  Ｓｉｇｍａ）を添加することによって、細胞を固定し、蒸留水ですすぐ前に４℃で少なくとも４５分間インキュベートした。１％の酢酸中の５０μＬ／ウェルの０．４％（ｗ／ｖ）％のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ、Ｓｉｇｍａ）の体積をウェルに添加して、総タンパク質含有量を決定した。プレートを大量の１％の酢酸で数回すすいで、過剰の色素を除去し、次いで、全タンパク質を２００μｌの１０ｍＭの緩衝化されていないトリス塩基に可溶化し、３０分間撹拌した。吸光度は、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００Ｐｒｏにおいて５６０ｎｍで測定した。
【０３３７】
グルタチオンレベルに対する効果：ＢＪＡＢ細胞およびＨＣＴ１１６細胞は、それぞれ、ＲＰＭＩ培地（Ｗｉｓｅｎｔ）またはＭｃＣｏｙ培地（Ｗｉｓｅｎｔ）中で維持された。５０００個の細胞／ウェルを、５０μＬの容量で透明底９６ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に移した。プレートを、湿った紙の入った密封されていないプラスチック製バッグ中で、５％のＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。メナジオン（Ｓｉｇｍａ）をＤＭＳＯに溶解し、１０％の熱不活性化ＦＢＳ＋培地中で２０μＭおよび５μＭ（それぞれ、０．２％のＤＭＳＯ）に希釈した。培養培地を、細胞から穏やかに吸引し、５０μｌの希釈したメナジオンまたは対照用に０．２％のＤＭＳＯと交換した。試験化合物を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ＋培地中で８０μＭ（０．２％のＤＭＳＯ）に希釈し、次いで、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、および０．０５μＭ（０．２％のＤＭＳＯ中）にさらに希釈した。５０μＬの試験化合物溶液を、メナジオンを伴って、またはメナジオンを伴わずに各ウェルに添加した。示されている場所に、水中１００ｍＭのＮ−アセチルシステイン（Ｓｉｇｍａ）溶液１μＬを添加した。アッセイプレートを、湿った紙の入った開いたプラスチック製バッグ中で、３７℃、５％のＣＯ２で示した時間インキュベートした。総グルタチオンレベルを、上記の手順に従って決定した。
【０３３８】
培地中にＮ−アセチルシステインを含めることは、メナジオンによって引き起こされるグルタチオンの減少を防ぐ。図３の上は、ＨＣＴ１１６細胞における試験化合物が媒介するグルタチオンレベルの減少を表す。Ｎ−アセチル−システインの存在下または非存在下でグルタチオンのレベルに差はなかった。図３の下は、ＨＣＴ１１６細胞におけるメナジオンが媒介するグルタチオンレベルの減少を示す。このデータは、試験化合物がミトコンドリア機能に影響を及ぼし、細胞のＲＯＳを誘導する薬剤とは異なる様式で細胞のグルタチオンを減少させることを示唆している。特定の理論に拘束されないが、Ｎ−アセチルシステインはグルタチオンレベルを回復することができないので、処理した細胞におけるグルタチオンレベルの異常は試験化合物による処理後にグルタチオンを合成できないことによって引き起こされると考えられている。
【０３３９】
実施例３：化合物で処理した細胞の細胞周期分析
熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＭｃＣｏｙ培地中で増殖させたＨＣＴ１１６細胞（３×１０５個の細胞）を、６ウェルプレートに播種し、一晩付着させた。細胞を、血清飢餓（０％のＦＢＳ）、５μＭの試験化合物、またはＤＭＳＯビヒクル対照で２４時間処理することによって、二重の試料を調製した。採取する２時間前に、複製ＤＮＡを、１０μＭのＥｄＵ（５−エチニル−２’−デオキシウリジン、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）で標識した。付着細胞および浮遊細胞の両方を収穫し、ＰＢＳ中の４％のパラホルムアルデヒドの溶液中で、室温で１５分間固定した。次に、細胞を、０．２５％ｖ／ｖのトリトンＸ−１００／０．５％のＢＳＡ／ＰＢＳの溶液中で、室温で２０分間透過処理した。これに続いて、ＯＧ４８８−アジドとクリック反応させて、以下のようにＥｄＵの取り込みを検出した：細胞を、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、４ｍＭのＣｕＳＯ４、１０μＭのＯＧ４８８−アジド、および１００ｍＭのアスコルビン酸を含む反応混合物中で、３０分間インキュベートした。酸。０．５％のＢＳＡ／ＰＢＳ洗浄緩衝液中で繰り返し洗浄することによって、過剰な試薬を除去した。細胞を、５００μＬのＤＡＰＩ染色溶液（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩおよび５０μｇ／ｍＬのＲＮＡｓｅ  Ａ）に再懸濁した。
【０３４０】
フローサイトメトリー分析は、青色（４８８ｎｍ）、赤色（６３３ｎｍ）、および紫色（４０５ｎｍ）のレーザーを備えたＬＳＲＩＩフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。ＯＧ４８８分析は、４８８ｎｍの励起および５０５ＬＰミラーおよび５３０／３０ＢＰフィルターによる検出を用いて行った。ＤＡＰＩ分析は、４０５ｎｍの励起および４４２／１６ＢＰフィルターによる検出を用いて行った。電圧設定は、ＦＳＣ＝３２４、ＳＳＣ＝２７６、ＯＧ４８８＝２１５、ＤＡＰＩ＝３５１であった。直線軸スケールを用いて、ＤＡＰＩによる細胞周期分析を行った。対数スケールをＥｄＵに使用した。データ分析は、ＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェアバージョン６（ＤｅＮｏｖｏ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて行った。
【０３４１】
図４Ａは、試験化合物による処理後のＨＣＴ１１６細胞における代表的な細胞周期実験から収集したフローサイトメトリーデータを表す。データは、細胞標識データのドットプロットとして提示され、各チャンネルは検出および定量のためにゲート化されている。図４Ｂは、細胞周期の各期における細胞の割合としての図４Ａのデータの棒グラフである。データは、細胞をＧ０／Ｇ１期で停止させることによって、細胞における血清飢餓の影響を明らかに実証している。試験化合物は、Ｇ１、Ｓ、およびＧ２／Ｍで同様の細胞分布を示し、試験化合物が細胞をＧ０／Ｇ１期で停止させていることを示唆している。
【０３４２】
本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであることを理解されたい。
【図１】
2019536785.tif 000049
【図２】
2019536785.tif 000050
【図３】
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【図４Ａ】
2019536785.tif 000052
【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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