(57)【要約】  ２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩を用いて、糖尿病に関連する非全身性障害を治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病に関連する非全身性障害を改善する方法において使用するための、２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記非全身性障害が、ＭＮＣＶの低下、接触性アロディニア、熱痛覚鈍麻、小径線維病理、または短期もしくは長期の記憶喪失である、請求項１に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
２−アミノ置換ニコチンアミドが、次式：
【化１】
2019532046.tif 000007
［式中、Ｒ１は、３〜８Ｃのアルキルであり、環Ａは、置換されていないもしくは追加の窒素原子含有置換基で置換された追加の窒素原子を含んでもよい、５員もしくは６員の飽和環またはその開環形態である］
で表される、請求項１に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−アミノ置換ニコチンアミドが、次式：
【化２】
2019532046.tif 000008
2019532046.tif 000009
または
【化３】
2019532046.tif 000010
［式中、Ｒ１は、式（２）または（３）では３〜５Ｃの分岐アルキル基であり、式（４）では５員または６員の飽和環を含むアルキル基である］
で表される、請求項３に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
２−アミノ置換ニコチンアミドが、次式：
【化４】
2019532046.tif 000011
または
【化５】
2019532046.tif 000012
で表される、請求項４に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がイソアミルである、請求項５に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
２−アミノ置換ニコチンアミドが、次式：
【化６】
2019532046.tif 000013
で表される、請求項４に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がイソアミルである、請求項７に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
２−アミノ置換ニコチンアミドがリン酸塩の形態である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記方法が、それに続いて、前記障害の改善について前記対象者を試験することをさらに含む、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／３９３，５１４号からの優先権を主張するものである。当該出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、糖尿病に関連する非全身性障害（ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）を改善する化合物を用いて、糖尿病患者を治療することに関する。さらに特定すると、本発明は、この目的のために、２−アミノ置換ニコチンアミドを使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、工業化社会において子供と大人の両方で増加しつつある。Ｉ型糖尿病は、子供に最も高い頻度で起こり、インスリン産生細胞に対する免疫系の攻撃の結果として、インスリンを供給する膵臓の能力が失われることに関係している。ＩＩ型糖尿病は、成人に最も高い頻度で起こり、グルコース代謝の機構を提供するのに十分なインスリンを膵臓が産生できないようなインスリン抵抗性と関連している。糖尿病は、高血糖および糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベル増加の直接的な生理学的結果に加えて、ネガティブな結果の複雑なパターンに関連している。糖尿病のこうした全身的指標は、さらなる障害、例えば、熱痛覚鈍麻、小径線維の病理（例えば、角膜神経および真皮の感覚線維に関連するもの）、および神経損傷による精神障害を伴うことが多い。
【０００４】
例えば、米国特許第８，３６２，２６２号に代表される、一群の米国登録特許は、ニューロンの成長を刺激することができる低分子量化合物を開示している。その後、ある種の２−アミノ置換ニコチンアミドは、うつ病の治療に、特に、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／１９５５６７に記載されるようなヒトにおける大うつ病性障害の治療に、有用であることが見出された。しかしながら、糖尿病に関連した障害、特に神経異常に関連するものは、これらの特許文書では扱われていない。
【発明の概要】
【０００５】
発明の開示
今回、ある種の２−アミノ置換ニコチンアミドが、Ｉ型糖尿病とＩＩ型糖尿病の両方の続発性障害の様々な様相を予防または治療するのに特に有用であることが見出された。
【０００６】
したがって、一態様では、本発明は、糖尿病に関連する非全身性障害を改善する方法であって、活性成分が２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩である医薬組成物を、そのような改善を必要とする対象者に投与することによる方法に関する。特に、２−アミノ置換ニコチンアミドは、次式：
【０００７】
【化１】
2019532046.tif 000002
［式中、Ｒ１は、３〜８Ｃのアルキルであり、環Ａは、置換されていないかもしくは追加の窒素原子含有置換基で置換された追加の窒素原子を含んでもよい、５員もしくは６員の飽和環であるか、またはその開環形態である］
のものである。
【０００８】
特定の例示化合物には、式（２）の化合物：
【０００９】
【化２】
2019532046.tif 000003
または式（３）の化合物：
【００１０】
【化３】
2019532046.tif 000004
［式中、Ｒ１は、３〜５Ｃの分岐アルキル基である］または式（４）の化合物：
【００１１】
【化４】
2019532046.tif 000005
［式中、Ｒ１は、５員または６員環を含むアルキル基である］
が含まれる。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物、および本発明の化合物の薬学的に許容される塩、特にそれらのリン酸塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の方法は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病のいずれかに関連する非全身性障害を改善することに向けられる。本明細書で定義される「糖尿病の非全身性障害」（ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）とは、原発性の高血糖症、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルの上昇、および糖尿病に伴う体重減少を除いた症状である。こうした非全身性障害には、とりわけ、大径運動線維機能の尺度である運動神経伝導速度（ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ：ＭＮＣＶ）の低下、接触性アロディニア（ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、小径感覚線維が関係する熱反応潜時、学習と記憶を測定するバーンズ迷路（Ｂａｒｎｅｓ  ｍａｚｅ）の劣った成績、および物体認識テストの成績不振が含まれる。
【００１４】
上記リストは網羅的なものではないが、糖尿病の一次徴候ではない測定可能な障害の典型である。非全身性障害は、視力の低下、運動制御の喪失、ならびに例えば腎障害、脳卒中、心疾患、高血圧などの他の影響および重篤な合併症を含む、様々な症状として現れることがある。他の合併症には、ニューロパシー、胃不全麻痺、および足と皮膚の合併症が含まれる。これらの合併症は糖尿病の初期結果ではなく、二次的な続発障害であり、本発明の方法はこれらを改善するように設計された。
【００１５】
本発明の方法で有用な活性薬剤は、上記の一般式（１）を有し、ここで、Ｒ１が３〜８Ｃのアルキルであり、環Ａが追加の窒素原子を含んでもよい５員もしくは６員の飽和環またはその開環形態であるものである。式（１）におけるＲ１は、少なくとも３Ｃの直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、ヘキシル、イソヘキシルなどであり得、または飽和環を含んでもよい。好ましくは、式（２）または（３）において、Ｒ１は３〜５Ｃの分岐アルキル、特にイソアミルであり、式（４）において、Ｒ１は５または６員の飽和環を含む。環Ａの好ましい実施形態は、ピペリジンもしくはピペラジン環、またはそれらの開環形態、またはピロリジン環である。典型的には、環Ａは、少なくとも追加の窒素含有置換基で置換されており、該置換基は、例えばピリジルメチルもしくはピリジルエチルなどの追加のピリジン環を含む置換基であるか、またはカルボキサミドなどのより単純な置換基である。環Ａの好ましい形態は、適切な置換基と共に上記の式（２）、（３）および（４）に示されている。
【００１６】
本発明の化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  最新版，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見られる製剤などの、標準的な医薬製剤に製剤化され、経口投与用および非経口投与用の製剤が含まれる。典型的には、該化合物は、錠剤、カプセル剤の形態で、あるいはシロップ剤として投与される製剤、または他のいずれかの標準的な製剤で、経口的に投与される。場合によっては、該製剤は遅延放出用に設計されてもよく、またはより瞬間的な送達用に設計されてもよい。本発明の化合物に好適であると考えられる様々な製剤が当技術分野において公知であり、投与経路に関しては医師の決定に従うことになる。
【００１７】
投与量レベルもまた医師の判断に左右されるが、一般的には０．０１ｍｇ／ｋｇから１〜２ｇ／ｋｇの範囲である。
【００１８】
一般に、治療の対象はヒトであるが、適切な投与量、投与経路および製剤を評価するために実験動物を使用することも有用である。したがって、本発明の対象には、ヒトだけでなく、ウサギ、ラット、マウスなどの実験室研究用の動物も含まれる。場合によっては、他の哺乳動物対象も獣医学的に適切であり得、その場合の対象はヒツジ、ウシまたはウマや、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物であり得る。
【００１９】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、例えばハロゲン化物、マレイン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩などの形態で投与することができる。特に好ましいのはリン酸塩である。
【００２０】
投与頻度および投与スケジュールもまた医師に依存しており、服用は長期にわたって、毎日、毎週、若しくはより高頻度であり得、または単回投与で十分であり得る。本発明の化合物はまた、他の活性薬剤と組み合わせて、同じ組成物中でまたは逐次的に投与することもできる。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。
【実施例】
【００２２】
実施例１
Ｉ型糖尿病モデルに対する試験化合物の効果
雌の成体Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（２０〜２５グラム）を試験に使用した。それらを６５〜８２°Ｆおよび相対湿度３０〜７０％の室内に維持し、１２時間の明／暗サイクルで蛍光灯を用いて照らした。動物をケージあたり２〜３匹で飼育し、固形飼料と水道水を自由に摂取できるようにした。一晩の絶食後に、２日間連続してストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を注射（０．９％無菌食塩水で９０ｍｇ／ｋｇを腹腔内（ｉｐ）投与）することにより糖尿病を誘発させた。４日後に、尾穿刺（ｔａｉｌ  ｐｒｉｃｋ）によって得られた血液のサンプルについて、ストリップ操作型反射率計を用いて高血糖を確認した。試験期間中は動物を毎日観察し、体重を毎週測定した。
【００２３】
糖尿病の発症直後（パートＡ）に、またはパートＢでは７〜８週間の糖尿病後に治療を開始することにより、試験化合物を評価した。各群１０匹の動物を用いて開始し、対照マウスと糖尿病マウスとの間の神経伝導、足熱反応潜時（ｐａｗ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）および表皮内神経線維（ｉｎｔｒａ−ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒ：ＩＥＮＦ）密度の差を確認し、日常的に観察される群間の差を２０〜４０％、測定変動係数を１０〜２０％と仮定した。
パートＡ（発症）
対照＋ビヒクル
糖尿病＋ビヒクル
糖尿病＋インスリン（移植したペレットによる）
糖尿病＋ＮＳＩ−１５８
糖尿病＋ＮＳＩ−１８９
糖尿病＋ＮＳＩ−１９０
パートＢ（７〜８週間）
対照＋ビヒクル
糖尿病＋ビヒクル
糖尿病＋ＮＳＩ−１５０
糖尿病＋ＮＳＩ−１８２
糖尿病＋ＮＳＩ−１８３
糖尿病＋ＮＳＩ−１８９
【００２４】
移植したインスリンペレット（ＬｉｎＢｉｔ（商標），ＬｉｎＳｈｉｎ社，カナダ）によってインスリンを供給し、必要に応じて該ペレットを毎月交換した。試験化合物は経口胃管栄養法によって供給した。試験化合物の送達の２４時間後に以下の測定を行った：
・体重：糖尿病発症から毎週；
・血糖値：糖尿病発症時とその後は毎月；
・ＭＮＣＶ（大径運動線維機能）：糖尿病発症前とその後は毎月；
・手動式ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによる足触覚反応閾値（大径感覚線維機能）：糖尿病の発症から毎月；
・足熱反応潜時（小径感覚繊維）：糖尿病の発症から毎月；
・角膜神経密度（小径感覚線維構造）：糖尿病発症前とその後は毎月画像を集めた；
・バーンズ迷路の成績（学習と記憶）：糖尿病１０週間後と試験終了時；および
・物体認識テスト（記憶）：糖尿病１０週間後と試験終了時。
【００２５】
いくつかの場合には、足の皮膚組織をＩＥＮＦ密度について評価した。
【００２６】
上記の様々な手法は、以下のように当技術分野で記載されたものである：
Jolivalt, C. G., et al., Exp. Neurol. (2010) 223:422 431;
Jolivalt, C. G., et al., Diabetes Obes. Metab. (2011) 13:990 1000;
Jolivalt, C. G., et al., Neuroscience (2012) 202:405 412;および
Chen, D. K., et al., J. Peripher. Nerv. Syst. (2013) 18:306 315。
【００２７】
予想通り、ＳＴＺ注射は、Ｉ型糖尿病の指標として、体重増加を少なくし、高血糖を誘導し、かつ末端ＨｂＡ１ｃレベルを上昇させた。パートＡで発症当初から投与されたインスリン治療は、体重増加を部分的に回復させ、高血糖を軽減し、かつＨｂＡ１ｃレベルを低下させた。これらの全身性指標はいずれも、どの試験化合物を処置しても変化しなかった。
【００２８】
試験した薬剤は次のとおりである：
【化５】
2019532046.tif 000006
【００２９】
結果は以下のとおりであった：
【００３０】
ＭＮＣＶ：この非全身性指標では、糖尿病マウスは、示されたパートＡおよびＢの方で進行性のＭＮＣＶの低下を発症し、これはパートＡではインスリンの投与により予防された。パートＡにおいて、薬剤ＮＳＩ−１５８、ＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１９０は、試験期間の終わりにＭＮＣＶ低下の緩やかな減衰を生じたものの、試験薬剤ＮＳＩ−１５０、ＮＳＩ−１８２およびＮＳＩ−１８３ではこのような減衰は生じなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９がＭＮＣＶ低下を部分的に逆転させた。
【００３１】
足接触性アロディニア：糖尿病マウスは、予想通り、糖尿病発症から４週間以内に接触性アロディニアを発症し、これはインスリン治療によって減弱された。パートＡにおける試験薬剤ＮＳＩ １５８、ＮＳＩ １８９およびＮＳＩ １９０は、最後の処置から２４時間後に測定したとき、接触性アロディニアを軽減したが、パートＢにおける試験薬剤ＮＳＩ １５０、ＮＳＩ １８２およびＮＳＩ １８３は軽減しなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９が足接触性アロディニアを部分的に逆転させた。
【００３２】
熱に対する足の反応：糖尿病マウスは、糖尿病の発症から８〜１２週間後に足熱痛覚鈍麻を発症するが、予想通り、インスリンはこれを予防する。パートＡでは、試験薬剤ＮＳＩ １５８、ＮＳＩ １８９およびＮＳＩ １９０は足熱痛覚鈍麻を予防したが、パートＢでは、試験薬剤ＮＳＩ １５０、ＮＳＩ １８２およびＮＳＩ １８３は予防しなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９が足熱痛覚鈍麻の進行を予防した。
【００３３】
小径線維病理（ｓｍａｌｌ  ｆｉｂｅｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）：ボーマン膜（Ｂｏｗｍａｎ’ｓ  ｌａｙｅｒ）および角膜実質（ｓｔｒｏｍａ）における角膜神経密度を含む、糖尿病マウスで顕著に減少する小径線維病理の多くの様相が研究されている；糖尿病マウスでは、三叉神経由来の小径感覚線維の遠位領域の喪失が、より近位の領域における喪失と同様に、インスリンによって防止された。パートＡでは、ＮＳＩ−１８９のみがボーマン膜におけるその喪失を軽減し、ＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１９０は角膜実質におけるその喪失を軽減した。しかし、パートＡでは、ＮＳＩ １５８およびＮＳＩ １９０によるボーマン膜の保護効果はなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９はボーマン膜と角膜実質の両方で保護作用を有したが、パートＢにおけるＮＳＩ−１５０、ＮＳＩ−１８２またはＮＳＩ−１８３による角膜実質の保護効果はなかった。しかし、パートＢでは、ＮＳＩ １８２およびＮＳＩ １８３はボーマン膜において保護的であった。
【００３４】
表皮下神経叢における神経密度：これは糖尿病マウスでは減少し、インスリン処置によって予防された。パートＡでは、ＮＳＩ １５８、ＮＳＩ １８９およびＮＳＩ １９０によって軽減し、パートＢではＮＳＩ １８９のみが保護的であった。
【００３５】
摘出組織におけるＩＥＮＦ密度：糖尿病マウスにおけるこの密度の減少は、インスリン処置によって予防され、パートＡではＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１５８によってのみ軽減され、パートＢではＮＳＩ−１８９によってのみ逆転された。
【００３６】
物体認識：糖尿病マウスは１０週目と１６週目に短期記憶障害を示したが、これは全身性インスリンによって予防されなかった。パートＡでは、ＮＳＩ−１９０のみがこの記憶喪失を予防し、パートＢの薬剤はどれも成功しなかった。
【００３７】
バーンズ迷路テスト：糖尿病マウスは初期習得障害を示したが、強化学習と短期記憶保持は完全に正常であり、長期記憶保持は損なわれた。インスリンによる処置はこれを全て予防した。パートＡにおける全ての試験薬剤ＮＳＩ−１５８、ＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１９０は、他のパラメータを変更することなく長期記憶保持を改善したが、パートＢで試験した薬剤は成功しなかった。
【００３８】
実施例２
ＩＩ型糖尿病
ＩＩ型糖尿病は、ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ−Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ）マウスによってモデル化された。これらのマウスを実施例１に記載したのと同様の方法で維持した。ＭＮＣＶの低下、接触性アロディニアおよび熱痛覚鈍麻の漸進的発症は、ＮＳＩ−１８９によって１７〜２２週間の処置後にかなり逆転された。
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月14日(2019.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病に関連する非全身性障害を改善する方法において使用するための、２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩であって、ここで、前記２−アミノ置換ニコチンアミドが、下記式
【化１】
2019532046.tif 000014
または一般式（３）
【化２】
2019532046.tif 000015
［式中、Ｒ１は、３〜５Ｃの分岐アルキル基である］で表される、２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記非全身性障害が、ＭＮＣＶの低下、接触性アロディニア、熱痛覚鈍麻、小径線維病理、または短期もしくは長期の記憶喪失である、請求項１に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がイソアミルである、請求項１に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−アミノ置換ニコチンアミドが、次式：
【化３】
2019532046.tif 000016
で表される、請求項１に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
２−アミノ置換ニコチンアミドがリン酸塩の形態である、請求項１に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記方法が、それに続いて、前記障害の改善について前記対象者を試験することをさらに含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／３９３，５１４号からの優先権を主張するものである。当該出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、糖尿病に関連する非全身性障害（ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）を改善する化合物を用いて、糖尿病患者を治療することに関する。さらに特定すると、本発明は、この目的のために、２−アミノ置換ニコチンアミドを使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、工業化社会において子供と大人の両方で増加しつつある。Ｉ型糖尿病は、子供に最も高い頻度で起こり、インスリン産生細胞に対する免疫系の攻撃の結果として、インスリンを供給する膵臓の能力が失われることに関係している。ＩＩ型糖尿病は、成人に最も高い頻度で起こり、グルコース代謝の機構を提供するのに十分なインスリンを膵臓が産生できないようなインスリン抵抗性と関連している。糖尿病は、高血糖および糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベル増加の直接的な生理学的結果に加えて、ネガティブな結果の複雑なパターンに関連している。糖尿病のこうした全身的指標は、さらなる障害、例えば、熱痛覚鈍麻、小径線維の病理（例えば、角膜神経および真皮の感覚線維に関連するもの）、および神経損傷による精神障害を伴うことが多い。
【０００４】
例えば、米国特許第８，３６２，２６２号に代表される、一群の米国登録特許は、ニューロンの成長を刺激することができる低分子量化合物を開示している。その後、ある種の２−アミノ置換ニコチンアミドは、うつ病の治療に、特に、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／１９５５６７に記載されるようなヒトにおける大うつ病性障害の治療に、有用であることが見出された。しかしながら、糖尿病に関連した障害、特に神経異常に関連するものは、これらの特許文書では扱われていない。
【発明の概要】
【０００５】
発明の開示
今回、ある種の２−アミノ置換ニコチンアミドが、Ｉ型糖尿病とＩＩ型糖尿病の両方の続発性障害の様々な様相を予防または治療するのに特に有用であることが見出された。
【０００６】
したがって、一態様では、本発明は、糖尿病に関連する非全身性障害を改善する方法であって、活性成分が２−アミノ置換ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩である医薬組成物を、そのような改善を必要とする対象者に投与することによる方法に関する。
【０００７】
特定の例示化合物には、下記式の化合物：
【０００８】
【化１】
2019532046.tif 000017
または一般式（３）の化合物：
【０００９】
【化２】
2019532046.tif 000018
［式中、Ｒ１は、３〜５Ｃの分岐アルキル基である］が含まれる。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物、および本発明の化合物の薬学的に許容される塩、特にそれらのリン酸塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の方法は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病のいずれかに関連する非全身性障害を改善することに向けられる。本明細書で定義される「糖尿病の非全身性障害」（ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）とは、原発性の高血糖症、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルの上昇、および糖尿病に伴う体重減少を除いた症状である。こうした非全身性障害には、とりわけ、大径運動線維機能の尺度である運動神経伝導速度（ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ：ＭＮＣＶ）の低下、接触性アロディニア（ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、小径感覚線維が関係する熱反応潜時、学習と記憶を測定するバーンズ迷路（Ｂａｒｎｅｓ  ｍａｚｅ）の劣った成績、および物体認識テストの成績不振が含まれる。
【００１２】
上記リストは網羅的なものではないが、糖尿病の一次徴候ではない測定可能な障害の典型である。非全身性障害は、視力の低下、運動制御の喪失、ならびに例えば腎障害、脳卒中、心疾患、高血圧などの他の影響および重篤な合併症を含む、様々な症状として現れることがある。他の合併症には、ニューロパシー、胃不全麻痺、および足と皮膚の合併症が含まれる。これらの合併症は糖尿病の初期結果ではなく、二次的な続発障害であり、本発明の方法はこれらを改善するように設計された。
【００１３】
本発明の方法で有用な活性薬剤は、上記の式又は一般式（３）を有し、ここで、Ｒ１が３〜８Ｃのアルキルである。Ｒ１は、少なくとも３Ｃの直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、ヘキシル、イソヘキシルなどであり得、または飽和環を含んでもよい。好ましくは、式（３）において、Ｒ１は３〜５Ｃの分岐アルキル、特にイソアミルである。
【００１４】
本発明の化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  最新版，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見られる製剤などの、標準的な医薬製剤に製剤化され、経口投与用および非経口投与用の製剤が含まれる。典型的には、該化合物は、錠剤、カプセル剤の形態で、あるいはシロップ剤として投与される製剤、または他のいずれかの標準的な製剤で、経口的に投与される。場合によっては、該製剤は遅延放出用に設計されてもよく、またはより瞬間的な送達用に設計されてもよい。本発明の化合物に好適であると考えられる様々な製剤が当技術分野において公知であり、投与経路に関しては医師の決定に従うことになる。
【００１５】
投与量レベルもまた医師の判断に左右されるが、一般的には０．０１ｍｇ／ｋｇから１〜２ｇ／ｋｇの範囲である。
【００１６】
一般に、治療の対象はヒトであるが、適切な投与量、投与経路および製剤を評価するために実験動物を使用することも有用である。したがって、本発明の対象には、ヒトだけでなく、ウサギ、ラット、マウスなどの実験室研究用の動物も含まれる。場合によっては、他の哺乳動物対象も獣医学的に適切であり得、その場合の対象はヒツジ、ウシまたはウマや、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物であり得る。
【００１７】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、例えばハロゲン化物、マレイン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩などの形態で投与することができる。特に好ましいのはリン酸塩である。
【００１８】
投与頻度および投与スケジュールもまた医師に依存しており、服用は長期にわたって、毎日、毎週、若しくはより高頻度であり得、または単回投与で十分であり得る。本発明の化合物はまた、他の活性薬剤と組み合わせて、同じ組成物中でまたは逐次的に投与することもできる。
【００１９】
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。
【実施例】
【００２０】
実施例１
Ｉ型糖尿病モデルに対する試験化合物の効果
雌の成体Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（２０〜２５グラム）を試験に使用した。それらを６５〜８２°Ｆおよび相対湿度３０〜７０％の室内に維持し、１２時間の明／暗サイクルで蛍光灯を用いて照らした。動物をケージあたり２〜３匹で飼育し、固形飼料と水道水を自由に摂取できるようにした。一晩の絶食後に、２日間連続してストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を注射（０．９％無菌食塩水で９０ｍｇ／ｋｇを腹腔内（ｉｐ）投与）することにより糖尿病を誘発させた。４日後に、尾穿刺（ｔａｉｌ  ｐｒｉｃｋ）によって得られた血液のサンプルについて、ストリップ操作型反射率計を用いて高血糖を確認した。試験期間中は動物を毎日観察し、体重を毎週測定した。
【００２１】
糖尿病の発症直後（パートＡ）に、またはパートＢでは７〜８週間の糖尿病後に治療を開始することにより、試験化合物を評価した。各群１０匹の動物を用いて開始し、対照マウスと糖尿病マウスとの間の神経伝導、足熱反応潜時（ｐａｗ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）および表皮内神経線維（ｉｎｔｒａ−ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒ：ＩＥＮＦ）密度の差を確認し、日常的に観察される群間の差を２０〜４０％、測定変動係数を１０〜２０％と仮定した。
パートＡ（発症）
対照＋ビヒクル
糖尿病＋ビヒクル
糖尿病＋インスリン（移植したペレットによる）
糖尿病＋ＮＳＩ−１５８
糖尿病＋ＮＳＩ−１８９
糖尿病＋ＮＳＩ−１９０
パートＢ（７〜８週間）
対照＋ビヒクル
糖尿病＋ビヒクル
糖尿病＋ＮＳＩ−１５０
糖尿病＋ＮＳＩ−１８２
糖尿病＋ＮＳＩ−１８３
糖尿病＋ＮＳＩ−１８９
【００２２】
移植したインスリンペレット（ＬｉｎＢｉｔ（商標），ＬｉｎＳｈｉｎ社，カナダ）によってインスリンを供給し、必要に応じて該ペレットを毎月交換した。試験化合物は経口胃管栄養法によって供給した。試験化合物の送達の２４時間後に以下の測定を行った：
・体重：糖尿病発症から毎週；
・血糖値：糖尿病発症時とその後は毎月；
・ＭＮＣＶ（大径運動線維機能）：糖尿病発症前とその後は毎月；
・手動式ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによる足触覚反応閾値（大径感覚線維機能）：糖尿病の発症から毎月；
・足熱反応潜時（小径感覚繊維）：糖尿病の発症から毎月；
・角膜神経密度（小径感覚線維構造）：糖尿病発症前とその後は毎月画像を集めた；
・バーンズ迷路の成績（学習と記憶）：糖尿病１０週間後と試験終了時；および
・物体認識テスト（記憶）：糖尿病１０週間後と試験終了時。
【００２３】
いくつかの場合には、足の皮膚組織をＩＥＮＦ密度について評価した。
【００２４】
上記の様々な手法は、以下のように当技術分野で記載されたものである：
Jolivalt, C. G., et al., Exp. Neurol. (2010) 223:422 431;
Jolivalt, C. G., et al., Diabetes Obes. Metab. (2011) 13:990 1000;
Jolivalt, C. G., et al., Neuroscience (2012) 202:405 412;および
Chen, D. K., et al., J. Peripher. Nerv. Syst. (2013) 18:306 315。
【００２５】
予想通り、ＳＴＺ注射は、Ｉ型糖尿病の指標として、体重増加を少なくし、高血糖を誘導し、かつ末端ＨｂＡ１ｃレベルを上昇させた。パートＡで発症当初から投与されたインスリン治療は、体重増加を部分的に回復させ、高血糖を軽減し、かつＨｂＡ１ｃレベルを低下させた。これらの全身性指標はいずれも、どの試験化合物を処置しても変化しなかった。
【００２６】
試験した薬剤は次のとおりである：
【化３】
2019532046.tif 000019
【００２７】
結果は以下のとおりであった：
【００２８】
ＭＮＣＶ：この非全身性指標では、糖尿病マウスは、示されたパートＡおよびＢの方で進行性のＭＮＣＶの低下を発症し、これはパートＡではインスリンの投与により予防された。パートＡにおいて、薬剤ＮＳＩ−１５８、ＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１９０は、試験期間の終わりにＭＮＣＶ低下の緩やかな減衰を生じたものの、試験薬剤ＮＳＩ−１５０、ＮＳＩ−１８２およびＮＳＩ−１８３ではこのような減衰は生じなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９がＭＮＣＶ低下を部分的に逆転させた。
【００２９】
足接触性アロディニア：糖尿病マウスは、予想通り、糖尿病発症から４週間以内に接触性アロディニアを発症し、これはインスリン治療によって減弱された。パートＡにおける試験薬剤ＮＳＩ １５８、ＮＳＩ １８９およびＮＳＩ １９０は、最後の処置から２４時間後に測定したとき、接触性アロディニアを軽減したが、パートＢにおける試験薬剤ＮＳＩ １５０、ＮＳＩ １８２およびＮＳＩ １８３は軽減しなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９が足接触性アロディニアを部分的に逆転させた。
【００３０】
熱に対する足の反応：糖尿病マウスは、糖尿病の発症から８〜１２週間後に足熱痛覚鈍麻を発症するが、予想通り、インスリンはこれを予防する。パートＡでは、試験薬剤ＮＳＩ １５８、ＮＳＩ １８９およびＮＳＩ １９０は足熱痛覚鈍麻を予防したが、パートＢでは、試験薬剤ＮＳＩ １５０、ＮＳＩ １８２およびＮＳＩ １８３は予防しなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９が足熱痛覚鈍麻の進行を予防した。
【００３１】
小径線維病理（ｓｍａｌｌ  ｆｉｂｅｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）：ボーマン膜（Ｂｏｗｍａｎ’ｓ  ｌａｙｅｒ）および角膜実質（ｓｔｒｏｍａ）における角膜神経密度を含む、糖尿病マウスで顕著に減少する小径線維病理の多くの様相が研究されている；糖尿病マウスでは、三叉神経由来の小径感覚線維の遠位領域の喪失が、より近位の領域における喪失と同様に、インスリンによって防止された。パートＡでは、ＮＳＩ−１８９のみがボーマン膜におけるその喪失を軽減し、ＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１９０は角膜実質におけるその喪失を軽減した。しかし、パートＡでは、ＮＳＩ １５８およびＮＳＩ １９０によるボーマン膜の保護効果はなかった。パートＢでは、ＮＳＩ−１８９はボーマン膜と角膜実質の両方で保護作用を有したが、パートＢにおけるＮＳＩ−１５０、ＮＳＩ−１８２またはＮＳＩ−１８３による角膜実質の保護効果はなかった。しかし、パートＢでは、ＮＳＩ １８２およびＮＳＩ １８３はボーマン膜において保護的であった。
【００３２】
表皮下神経叢における神経密度：これは糖尿病マウスでは減少し、インスリン処置によって予防された。パートＡでは、ＮＳＩ １５８、ＮＳＩ １８９およびＮＳＩ １９０によって軽減し、パートＢではＮＳＩ １８９のみが保護的であった。
【００３３】
摘出組織におけるＩＥＮＦ密度：糖尿病マウスにおけるこの密度の減少は、インスリン処置によって予防され、パートＡではＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１５８によってのみ軽減され、パートＢではＮＳＩ−１８９によってのみ逆転された。
【００３４】
物体認識：糖尿病マウスは１０週目と１６週目に短期記憶障害を示したが、これは全身性インスリンによって予防されなかった。パートＡでは、ＮＳＩ−１９０のみがこの記憶喪失を予防し、パートＢの薬剤はどれも成功しなかった。
【００３５】
バーンズ迷路テスト：糖尿病マウスは初期習得障害を示したが、強化学習と短期記憶保持は完全に正常であり、長期記憶保持は損なわれた。インスリンによる処置はこれを全て予防した。パートＡにおける全ての試験薬剤ＮＳＩ−１５８、ＮＳＩ−１８９およびＮＳＩ−１９０は、他のパラメータを変更することなく長期記憶保持を改善したが、パートＢで試験した薬剤は成功しなかった。
【００３６】
実施例２
ＩＩ型糖尿病
ＩＩ型糖尿病は、ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ−Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ）マウスによってモデル化された。これらのマウスを実施例１に記載したのと同様の方法で維持した。ＭＮＣＶの低下、接触性アロディニアおよび熱痛覚鈍麻の漸進的発症は、ＮＳＩ−１８９によって１７〜２２週間の処置後にかなり逆転された。
【国際調査報告】
2019532046.tif 000020
2019532046.tif 000021