(57)【要約】  本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤として有用な化合物の新規な調製方法に関する。これらの方法は、大規模調製を行い易く、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＡ）および化合物（ＩＢ）を含む、式（Ｉ）の安定な３−（２−ピリミジニル）ピラゾールを高純度および収率で生成する。本発明は、容易な反応条件という付加的な利点を有し、大規模製造のための拡張を行い易い。本開示はまた、前記化合物の調製において有用な新規な中間体も提供する。2019524712.tif 000180
2019524712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物：
【化１】
2019524712.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１）
【化２】
2019524712.tif 000080
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で無水または水性の条件下で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１）をアミド化して、アミド（２）
【化３】
2019524712.tif 000081
［式中、Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環である］
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３）
【化４】
2019524712.tif 000082
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４）
【化５】
2019524712.tif 000083
［式中、Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有する］
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ）
【化６】
2019524712.tif 000084
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５Ａ）またはアミジン塩（５Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６）
【化７】
2019524712.tif 000085
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７）
【化８】
2019524712.tif 000086
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８）
【化９】
2019524712.tif 000087
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９）
【化１０】
2019524712.tif 000088
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０）
【化１１】
2019524712.tif 000089
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化１２】
2019524712.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７）
【化１３】
2019524712.tif 000091
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）
【化１４】
2019524712.tif 000092
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０）
【化１５】
2019524712.tif 000093
を提供するステップと、
３）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物：
【化１６】
2019524712.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン（７）
【化１７】
2019524712.tif 000095
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で選択的に脱塩素化するステップを含む方法。
【請求項４】
式ＩＩＩの化合物：
【化１８】
2019524712.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１３）
【化１９】
2019524712.tif 000097
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジン
【化２０】
2019524712.tif 000098
とカップリングするステップを含む方法。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物：
【化２１】
2019524712.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ｃ）適切な量のアミン（１３）
【化２２】
2019524712.tif 000100
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化２３】
2019524712.tif 000101
とカップリングして、式ＶＩＩの中間体
【化２４】
2019524712.tif 000102
を得るステップと、
Ｄ）式ＶＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項６】
式ＩＶの化合物：
【化２５】
2019524712.tif 000103
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１’）
【化２６】
2019524712.tif 000104
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１’）をアミド化して、アミド（２’）
【化２７】
2019524712.tif 000105
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２’）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３’）
【化２８】
2019524712.tif 000106
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３’）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式ＮＨ２ＮＨ−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４’）
【化２９】
2019524712.tif 000107
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４’）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ’）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ’）
【化３０】
2019524712.tif 000108
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５’Ａ）またはアミジン塩（５’Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６’）
【化３１】
2019524712.tif 000109
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７’）
【化３２】
2019524712.tif 000110
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７’）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８’）
【化３３】
2019524712.tif 000111
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８’）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９’）
【化３４】
2019524712.tif 000112
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９’）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０’）
【化３５】
2019524712.tif 000113
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび、任意選択で、適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物：
【化３６】
2019524712.tif 000114
を調製する方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７’）
【化３７】
2019524712.tif 000115
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）
【化３８】
2019524712.tif 000116
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０’）
【化３９】
2019524712.tif 000117
を提供するステップと、
３）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項８】
式ＩＶの化合物：
【化４０】
2019524712.tif 000118
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン（７’）
【化４１】
2019524712.tif 000119
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で選択的に脱塩素化するステップを含む方法。
【請求項９】
式Ｖの化合物：
【化４２】
2019524712.tif 000120
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１３）
【化４３】
2019524712.tif 000121
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化４４】
2019524712.tif 000122
とカップリングするステップを含む方法。
【請求項１０】
式Ｖの化合物：
【化４５】
2019524712.tif 000123
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、且つ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１３）
【化４６】
2019524712.tif 000124
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化４７】
2019524712.tif 000125
とカップリングして、式ＶＩＩＩの中間体
【化４８】
2019524712.tif 000126
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項１１】
式ＶＩの化合物、
【化４９】
2019524712.tif 000127
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４）
【化５０】
2019524712.tif 000128
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジン
【化５１】
2019524712.tif 000129
とカップリングするステップを含む方法。
【請求項１２】
式ＶＩの化合物：
【化５２】
2019524712.tif 000130
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化５３】
2019524712.tif 000131
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化５４】
2019524712.tif 000132
とカップリングして、式ＩＸの中間体
【化５５】
2019524712.tif 000133
を得るステップと、
Ｂ）式ＩＸの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項１３】
ａ）ブロモ中間体１５
【化５６】
2019524712.tif 000134
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６
【化５７】
2019524712.tif 000135
を提供するステップと、
ｂ）中間体１６を、好適な温度で、適切な量の強鉱酸水溶液で処理して、中間体１７
【化５８】
2019524712.tif 000136
を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン１４を提供するステップと
をさらに含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物Ｉ：
【化５９】
2019524712.tif 000137
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４）
【化６０】
2019524712.tif 000138
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン：
【化６１】
2019524712.tif 000139
とカップリングするステップを含む方法。
【請求項１５】
化合物Ｉ：
【化６２】
2019524712.tif 000140
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化６３】
2019524712.tif 000141
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化６４】
2019524712.tif 000142
とカップリングして、式Ｘの中間体
【化６５】
2019524712.tif 000143
を得るステップと、
Ｂ）式Ｘの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
ａ）ブロモ中間体１５
【化６６】
2019524712.tif 000144
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）
【化６７】
2019524712.tif 000145
を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化６８】
2019524712.tif 000146
を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）を提供するステップと
をさらに含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物ＩＡ：
【化６９】
2019524712.tif 000147
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４Ａ）
【化７０】
2019524712.tif 000148
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化７１】
2019524712.tif 000149
とカップリングするステップを含む方法。
【請求項１８】
化合物ＩＡ：
【化７２】
2019524712.tif 000150
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ａ）
【化７３】
2019524712.tif 000151
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化７４】
2019524712.tif 000152
とカップリングして、式ＸＡの中間体
【化７５】
2019524712.tif 000153
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＡの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項１９】
化合物ＩＡ：
【化７６】
2019524712.tif 000154
を調製する方法であって、
ａ）ブロモ中間体１５
【化７７】
2019524712.tif 000155
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体（１６）
【化７８】
2019524712.tif 000156
を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化７９】
2019524712.tif 000157
を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）
【化８０】
2019524712.tif 000158
を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｄ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との１対１塩
【化８１】
2019524712.tif 000159
を提供し、
続いて結晶化により、前記塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ｂ）から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｄ）−リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ａ）
【化８２】
2019524712.tif 000160
を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で、式ＩＶ
【化８３】
2019524712.tif 000161
の中間体フルオロクロロピリミジンと反応させるステップと
を含む方法。
【請求項２０】
化合物ＩＢ：
【化８４】
2019524712.tif 000162
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４Ｂ）
【化８５】
2019524712.tif 000163
を、好適な極性非プロトン性溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化８６】
2019524712.tif 000164
とカップリングするステップを含む方法。
【請求項２１】
化合物ＩＢ：
【化８７】
2019524712.tif 000165
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ｂ）
【化８８】
2019524712.tif 000166
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化８９】
2019524712.tif 000167
とカップリングして、式ＸＢの中間体
【化９０】
2019524712.tif 000168
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＢの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
【請求項２２】
化合物ＩＢ：
【化９１】
2019524712.tif 000169
を調製する方法であって、
ａ）ブロモ中間体１５
【化９２】
2019524712.tif 000170
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体（１６）を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）
【化９３】
2019524712.tif 000171
を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化９４】
2019524712.tif 000172
を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）
【化９５】
2019524712.tif 000173
を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性極性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｌ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ｂ）と（Ｌ）−リンゴ酸との１対１塩
【化９６】
2019524712.tif 000174
を提供し、
続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ａ）
【化９７】
2019524712.tif 000175
から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｌ）リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ｂ）
【化９８】
2019524712.tif 000176
を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で、式ＩＶ
【化９９】
2019524712.tif 000177
の中間体フルオロクロロピリミジンと反応させるステップと
を含む方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール環である、請求項１〜５、１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、イソオキサゾリルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、３−イソオキサゾリルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、３個までの環窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環である、請求項１〜５、１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が、ピリジンまたはピリミジンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、フェニルである、請求項１〜５、１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が、３例までのＲ５で任意選択で置換された、６員のヘテロアリール環である、請求項１〜５、１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が、３例までのＲ５で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１〜５、１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が、１例のＲ５で置換されたフェニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ５が、フルオロである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２が、２−フルオロフェニルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が、２例のＲ５で置換されたフェニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
それぞれの例のＲ５が、ハロゲンから独立して選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
それぞれの例のＲ５が、フルオロである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルである、請求項４、５、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ６が、水素である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ７が、３例までのＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項４、５、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ７が、３例までのＲ８で置換されたＣ１〜２アルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ７が、３例のＲ８で置換されたエチルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
３例のＲ８のうちの１例が−ＯＨである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ８の例のうちの１例が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、Ｃ１〜３ハロアルキルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
１例のＲ８が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、トリフルオロメチルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
１例のＲ８が、−ＯＨである、請求項４、５、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
【化１００】
2019524712.tif 000178
から選択される、化合物。
【請求項４８】
【化１０１】
2019524712.tif 000179
から選択される化合物、または（１４Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との薬学的に許容される塩および（１４Ｂ）と（Ｌ）−リンゴ酸との薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤として有用な化合物の新規な調製方法に関する。これらの方法は、大規模調製を行い易く、式Ｉ
【０００２】
【化１】
2019524712.tif 000003
【０００３】
の安定な３−（２−ピリミジニル）ピラゾールを高純度および収率で生成する。本発明は、大規模製造のための拡張を行い易い容易な反応条件を含むという付加的な利点を有する。本開示はまた、前記化合物の調製において有用な新規な中間体も提供する。
【０００４】
[0002]一態様では、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ｓＧＣ刺激からまたは一酸化窒素（ＮＯ）および／もしくは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害を処置するのに有用なｓＧＣ刺激剤である。別の態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉの他の化合物を含む他のｓＧＣ刺激剤の調製において有用な中間体である。
【背景技術】
【０００５】
[0003]ｓＧＣは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＮＯの主要な受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ−依存性およびＮＯ−非依存性の機構の両方を介して活性化され得る。この活性化に応答して、ｓＧＣは、グアノシン−５’−三リン酸塩（ＧＴＰ）を二次伝達物質のｃＧＭＰに変換する。ｃＧＭＰの上昇されたレベルは、次々に、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を含む下流エフェクターおよびイオンチャネルの活性を調節する。
【０００６】
[0004]身体内で、ＮＯは、様々な一酸化窒素合成（ＮＯＳ）酵素によりかつ無機硝酸塩の連続的還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３種の異なるアイソフォーム、活性化マクロファージ細胞中で見出される誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩ）、神経伝達および長期増強に関与する常在性の神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ  Ｉ）、ならびに平滑筋弛緩および血圧を調節する常在性の内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩＩ）が同定された。実験的および臨床的なエビデンスは、低減されたＮＯ濃度、低減されたＮＯ生物学的利用能および／または内因的に産生されたＮＯに対する低減された応答性が、疾患の発生の一因となることを示す。
【０００７】
[0005]ＮＯ−非依存性、ヘム−依存性のｓＧＣ刺激剤は、ＮＯ−非依存性、ヘム−非依存性のｓＧＣ活性剤と比較すると、いくつかの重要な区別的特徴を示した。これらの特徴は、その活性に関する、低減された補欠分子ヘム部分の存在への重大な依存性、ＮＯと結合された時の強い相乗的な酵素活性化、およびＮＯに非依存性のｓＧＣの直接的刺激によるｃＧＭＰ合成の刺激を含む。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ−１は、同定された最初のｓＧＣ刺激剤であった。改善された効力およびｓＧＣ特異性を有する付加的なｓＧＣ刺激剤が、その後、開発されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[0006]ＮＯ−非依存性の方式でｓＧＣを刺激する化合物は、異常なＮＯ経路を標的とする他の現在の代替治療を超えるかなりの利点をもたらす。新規なｓＧＣの刺激剤を開発する必要性がある。また、これらの新しいｓＧＣ刺激剤の合成に対する、詳細には、式Ｉの化合物に対する、大規模製造を行い易い効率的な方法を開発する必要性もある。安定なｓＧＣ刺激剤を高純度および収率で提供する、大規模製造を行い易い効率的な方法に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[0007]式Ｉの化合物
【００１０】
【化２】
2019524712.tif 000004
【００１１】
を調製する新規な方法が、本明細書に記載される。
[0008]式Ｉのいくつかの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ｓＧＣ刺激からまたはＮＯおよび／もしくはｃＧＭＰの濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害を処置するのに有用なｓＧＣ刺激剤である。式Ｉの他の化合物は、式Ｉの他の化合物を含む他のｓＧＣ刺激剤の合成において中間体として有用である。
【００１２】
[0009]式Ｉの化合物について、以下の定義を適用する：
Ｒ１は、非置換のフェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２はフェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は２個までの窒素環原子を含有し、
Ｒ４は、ハロゲンまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される。
【００１３】
[0010]式Ｉの化合物の調製において有用な新規な中間体もまた本明細書に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[0011]本発明の特定の実施形態がここで詳細に参照され、その例が添付の構造および式において説明される。本発明は、列挙される実施形態と関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することが目的とされるものではないことが理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正および同等物を包含することが目的とされる。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に限定されないが、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を含む。１つまたは複数の組み込まれた文献参照、特許または同様の材料が、定義された用語、用語使用、記載された技術などを含むがこれらに限定されず、本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願が規定する。
【００１５】
定義および一般的用語
[0012]本開示の目的上、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年に基づいて同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、これらはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
[0013]本開示により想定される置換基および組み合わせの選択は、単に、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。そのような選択および組み合わせは、当業者には明白であり、かつ過度の実験をすることなく決定され得るであろう。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、その生成、検出を可能にし、かついくつかの実施形態では、その回収、精製を可能にし、かつ本明細書に開示される１つまたは複数の目的のための使用を可能にする条件にさらされた時、実質的に変化されない化合物を表す。いくつかの実施形態では、安定な化合物は、２５℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性のある条件の非存在下で、少なくとも１週間置かれた時、実質的に変化されない化合物である。化学的に実行可能な化合物は、本明細書に付記される開示に基づいて、必要であれば、当技術分野の関連する知識を用いて、当業者により調製され得る化合物である。
【００１７】
[0014]本明細書に開示される、式Ｉの化合物または他の化合物などの化合物は、その遊離形態（例えば、非晶質体、または結晶体もしくは多形体）で存在し得る。特定の条件下で、化合物はまた、共同形態（ｃｏ−ｆｏｒｍ）も形成し得る。本明細書で使用される場合、共同形態という用語は、多成分結晶体という用語と同義である。共同形態中の成分のうちの１つが、明らかにプロトンを移動させるかまたは失うと、得られた共同形態は、「塩」と表される。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間の、ｐＫａにおける差異の大きさにより決定される。
【００１８】
[0015]本明細書に記載される全ての場合において、用語「化合物」はまた、「薬学的に許容される塩」という語句が実際に使用されていてもまたはされていなくても、該化合物の薬学的に許容される塩も含む。語句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物の、薬学的に許容される有機塩または無機塩を表す。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、医薬に使用される。しかしながら、薬学的に許容されない塩は、本明細書に記載される化合物または他の薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容される塩は、対イオンとして作用する別の原子または分子の包含を含む。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる、任意の有機または無機の部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１個より多い荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することができる。場合によっては、対イオンは同一であってもよい。他の場合には、これらは、それぞれの荷電原子によって異なってもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、１個もしくは複数個の荷電原子および／または１個もしくは複数個の対イオンを有することができる。
【００１９】
[0016]本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される化合物と、無機または有機の塩基との反応から生じる塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、化合物のｉｎ  ｓｉｔｕにおける最終的な単離および精製中に調製され得る。他の実施形態では、塩は、本明細書に記載される化合物の遊離形態から別個の合成ステップにおいて調製され得る。
【００２０】
[0017]上述の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７年：６６：１〜１９ページにより十分に記載されており、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
[0018]異性体のうちの１種のみが特に図示されるかまたは名称付けされるのではない限り、本明細書に示される構造は、該構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体）の形態、例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳの立体配置、各非対称軸に関するＲａおよびＳａの立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合立体配置、ならびにシスおよびトランス配座異性体を含むことも意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに、ラセミ体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、およびシス−トランス異性体（二重結合または配座の）の混合物は、本開示の範囲内である。
【００２２】
[0019]特に明記されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性形態もまた、本発明の範囲内である。一例として、以下に図示される置換基は
【００２３】
【化３】
2019524712.tif 000005
【００２４】
であり、式中、Ｒは、水素であってもよく、以下に示される両方の化合物を含む。
【００２５】
【化４】
2019524712.tif 000006
【００２６】
[0020]本開示はまた、同位体標識された化合物も包含し、これは、１つまたは複数の原子が、通例、自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられること以外は、本明細書に引用されたものと同一である。規定されたあらゆる特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物、およびその使用の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどを含む。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出可能性の容易さのために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝的安定性から生じる特定の治療的利点をもたらし得て（例えば、増加されたｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期または低減された必要投薬量）、したがって、状況次第で好ましくなり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質の受容体占有を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、本明細書中以下の図式におよび／または実施例に開示される手順と類似の以下の手順により、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を置き換えることによって、一般に調製され得る。
【００２７】
[0021]本明細書で使用される場合、用語「適切な（ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ）」および「好適な（ｓｕｉｔａｂｌｅ）」は、互換的に使用され得る。
[0022]本明細書で使用される場合、同時に１例より多い置換基が可能である場合、それぞれの例のその置換基は、それぞれの例において独立して選択される。例えば、フェニルが２例のＲ１００で置換され得て、Ｒ１００がハロゲンおよびメチルから選択される場合、それぞれの例のＲ１００は、ハロゲンまたはメチルから別個に選択され、例えば、１個のＲ１００はフルオロであってもよくかつ１個はメチルであってもよく、または両方ともクロロなどであってもよいことなどを意味する。
【００２８】
[0023]基は、Ｚ例「まで」の置換基で置換され得て、「ｎ」は整数である。例えば、「Ｚ」が３である場合、基は、０、１、２、または３個の置換基で置換され得る。特に指示がない限り、これらの「Ｚ」例のそれぞれは、常に独立して選択される。
【００２９】
[0024]用語「アルキル」（「アルキル鎖」または「アルキル基」における）は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐鎖１価の炭化水素ラジカルを表す。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を含有するアルキル鎖であり、ｘは０とは異なる整数である。「Ｃｘ〜ｙアルキル」は、ｘおよびｙが２種の異なる整数であり、両方とも０とは異なり、ｘとｙも含めたｘとｙとの間の数の炭素原子を含有するアルキル鎖である。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１と６との間の任意の数の炭素原子を含有する、上に定義したアルキルである。アルキル基の例は、メチル（Ｃ１アルキル）、エチル（Ｃ２アルキル）、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
[0025]本明細書で使用される場合、用語「アリール」（「アリール環」または「アリール基」における）は、芳香族であり、分子残部との単一の結合点を有する炭素環系を表す。アリール環の一例はフェニルである。
【００３１】
[0026]用語「ヘテロアリール」（「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール基」または「ヘテロアリール環」における）は、芳香族でありかつ１個または複数個のヘテロ原子を含有し、分子残部との単一の結合点を有する環系を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、５〜６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、これは、５員のヘテロアリール環である。さらに他の実施形態では、これは、６員のヘテロアリール環である。ヘテロアリール環の例は、以下の単環式、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
[0027]用語「環原子」は、フェニル環またはヘテロアリール環の一部である、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子を表す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子と結合された環炭素または環窒素の原子である。該水素は、好適な置換基で、任意選択で置き換えられ得る。環炭素または環窒素の原子が、水素以外の１つまたは複数の部分と既に結合されており、置換のための水素が得られないことをその構造が示している場合は、「置換可能な環原子」は、該環炭素または環窒素の原子を含まない。特定の環、基または鎖が任意選択で置換される場合、任意のまたはいくつかのまたは全てのその置換可能な環原子において置換され得ることが理解されよう。
【００３３】
[0028]「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、または窒素を表し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおける）を含む。
【００３４】
[0029]本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
[0030]用語「ハロアルキル」とは、１個または複数個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば、Ｃ１〜３ハロアルキルは、−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であり得る。用語「フルオロアルキル」とは、１個または複数個のフッ素原子で置換されたアルキルを意味する。用語「フルオロアルキル」は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの全フッ素置換されたアルキル基を含む。
【００３５】
[0031]本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、前に定義した通り、分子、または別の鎖もしくは環と、酸素原子を通して結合されたアルキル基を表す。「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃｘ〜ｙアルキルまたはＣｘ〜ｙアルコキシと記載され得る。
【００３６】
[0032]用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを表す。
[0033]用語「溶媒」は、本明細書で使用される場合、個々の溶媒、または溶媒混合物の所望の特性をもたらす溶媒の混合物を表す。例えば、以下に定義されるように、非プロトン性有機溶媒または非プロトン性溶媒は、トルエンであり得て、またはトルエンとＤＭＦなどの別の非プロトン性溶媒との混合物であり得る。したがって、本明細書で使用される場合、非プロトン性有機溶媒または非プロトン性溶媒という用語は、混合物の得られた特性が、非プロトン性溶媒の特性である限り、トルエン／ＤＭＦ混合物も包含し得る。別の例として、プロトン性溶媒は、以下に定義されるように、水または水とメタノールとの混合物を包含し得る。
【００３７】
[0034]本明細書で使用される場合、「プロトン性溶媒」は、酸素（ヒドロキシル基における）または窒素（アミン基における）などの極性基に結合された水素原子を有する溶媒である。一般的な用語では、不安定なＨ＋を含有する任意の溶媒が、プロトン性溶媒と呼ばれる。そのような溶媒の分子は、プロトン（Ｈ＋）を容易に試薬に供与する。逆に、「非プロトン性溶媒」は、水素を容易に供与することはできない。プロトン性溶媒は、高比誘電率および高極性を有するため、通例、極性溶媒である。非プロトン性溶媒は、その比誘電率の値に応じて、通例、極性の非プロトン性または非極性（もしくは無極性）の非プロトン性のいずれかとして分類される。用語「非プロトン性溶媒」および「非プロトン性有機溶媒」は、互換的に使用される。
【００３８】
[0035]プロトン性溶媒のいくつかの一般的な特徴は、水素結合を示す能力、酸性水素（たとえエタノールなどの非常に弱い酸性でもよい）を有すること、塩を溶解することができることである。非限定的な例は、水、ほとんどのアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノールなど）、ギ酸、フッ化水素、ニトロメタン、酢酸およびアンモニアを含む。
【００３９】
[0036]非プロトン性溶媒のいくつかの一般的な特徴は、水素結合を受け入れることができ、酸性水素を有することがなくかつ、時々のみ塩を溶解することができることである。これらの基準は、相対的かつ非常に定性的なものである。ある範囲の酸性度は、非プロトン性溶媒として認識される。これらの塩を溶解する能力は、塩の性質に強く依存する。
【００４０】
[0037]極性非プロトン性溶媒は、通例、塩を溶解することができる。これらは、酸性水素が欠如している。したがって、これらは、水素結合供与体ではない。これらの溶媒は、一般に、中程度の比誘電率および極性を有する。用語「極性の非プロトン性」の使用を妨げるけれども、ＩＵＰＡＣは、そのような溶媒は高比誘電率および高双極子モーメントの両方を有し、一例はアセトニトリルであると記載している。ＩＵＰＡＣの基準にかなう他の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスポルアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。
【００４１】
[0038]無極性または非極性の非プロトン性溶媒は、通例、低比誘電率を有する。無極性または非極性の非プロトン性（有機）溶媒のいくつかの例は、ヘキサン、ペンタン、デカンおよび他のアルカン、ベンゼン、トルエン、１、４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどである。
【００４２】
[0039]用語「当量」は、本明細書で使用される場合、使用される試薬の量を考察する時には「モル当量」を表す。例えば、試薬Ｂ各１当量に対して１当量の試薬Ａとは、反応において、試薬Ｂ各１モルに対して１当量の試薬Ａが使用されることを意味する。モルは、使用される物質の総重量が前記物質の分子量で除された時の結果の数と定義され、両方の重量は同一の単位である（例えば、グラム）。
【００４３】
[0040]本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造および／または化学名により定義される。ある化合物が化学構造および化学名の両方により表され、かつ化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が、その化合物の固有情報を決定する。
【００４４】
[0041]置換基Ｒｎは、一般に、導入された時に定義され、本明細書および全ての独立クレームの全体にわたり、その定義を保持する。
実施形態
[0042]式Ｉの化合物
【００４５】
【化５】
2019524712.tif 000007
【００４６】
を調製する新規な方法が、本明細書に記載される。
[0043]式Ｉのいくつかの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ｓＧＣ刺激からまたはＮＯおよび／もしくはｃＧＭＰの濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害を処置するのに有用なｓＧＣ刺激剤である。式Ｉの他の化合物は、式Ｉの他の化合物を含む他のｓＧＣ刺激剤の合成において中間体として有用である。式Ｉの化合物について、以下の定義を適用する：
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
Ｒ４は、ハロゲンまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される。
【００４７】
[0044]一態様では、本明細書に記載されるのは、以下に示される、式ＩＩの化合物を作製する方法であり、前記方法は、
ｉ）出発物質（１）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性溶媒との好適な混合物中で無水または水性の条件下で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１）をアミド化して、アミド（２）
【００４８】
【化６】
2019524712.tif 000008
【００４９】
［式中、Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環である］
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３）
【００５０】
【化７】
2019524712.tif 000009
【００５１】
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で（塩酸塩形態のヒドラジンが使用される時、ヒドラジン塩酸塩からの酸を中和するため）、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４）
【００５２】
【化８】
2019524712.tif 000010
【００５３】
［式中、Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有する］
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ）
【００５４】
【化９】
2019524712.tif 000011
【００５５】
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５Ａ）またはアミジン塩（５Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６）
【００５６】
【化１０】
2019524712.tif 000012
【００５７】
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７）
【００５８】
【化１１】
2019524712.tif 000013
【００５９】
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８）
【００６０】
【化１２】
2019524712.tif 000014
【００６１】
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９）
【００６２】
【化１３】
2019524712.tif 000015
【００６３】
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０）
【００６４】
【化１４】
2019524712.tif 000016
【００６５】
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式ＩＩのクロロピリミジン
【００６６】
【化１５】
2019524712.tif 000017
【００６７】
を得るステップと
を含む。
[0045]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＩＩの化合物の代替的な合成方法であり、
１）ジクロロピリミジン（７）を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）
【００６８】
【化１６】
2019524712.tif 000018
【００６９】
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０）
【００７０】
【化１７】
2019524712.tif 000019
【００７１】
を提供するステップと、
３）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式ＩＩのクロロピリミジン
【００７２】
【化１８】
2019524712.tif 000020
【００７３】
を得るステップと
を含む。
[0046]式８Ｂの化合物は、式ＩＩの化合物の調製において中間体として有用である。
【００７４】
[0047]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＩＩの化合物の代替的な１ステップの合成方法であり、ジクロロピリミジン（７）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で直接選択的に脱塩素化して、式ＩＩのモノ−クロロピリミジンを提供するステップを含む。
【００７５】
[0048]式ＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物ならびに中間体（１）〜（１０）および（８Ｂ）に関して、Ｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、非置換の５員のヘテロアリール環である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、イソオキサゾリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、３−イソオキサゾリルである。
【００７６】
[0049]式ＩＩの化合物を作製する上記方法の他の実施形態では、式ＩＩの化合物ならびに中間体（１）〜（１０）および（８Ｂ）に関して、Ｒ１は、非置換のフェニルまたは３個までの環窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジンまたはピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【００７７】
[0050]式ＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物、中間体（４）〜（１０）および（８Ｂ）、ならびに式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジン、またはその相当する塩酸塩に関して、Ｒ２は、３例までのＲ５で任意選択で置換された６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２は、３例までのＲ５で任意選択で置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ２は、２−フルオロフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５は、ハロゲンから独立して選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５はフルオロである。
【００７８】
[0051]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＩＩＩの化合物
【００７９】
【化１９】
2019524712.tif 000021
【００８０】
を作製する１ステップの方法である。
[0052]式ＩＩＩの化合物を作製する１ステップの方法は、適切な量のアミン（１３）
【００８１】
【化２０】
2019524712.tif 000022
【００８２】
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジンとカップリングして、式ＩＩＩの化合物を得るステップを含む。
【００８３】
[0053]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＩＩＩの化合物を作製する代替方法であり、
Ａ）適切な量のアミン（１３）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）とカップリングして、式ＶＩＩの中間体
【００８４】
【化２１】
2019524712.tif 000023
【００８５】
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式ＩＩＩの化合物を提供するステップと
を含む。
【００８６】
[0054]式ＩＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物に関して、ならびに式ＩＩおよび式ＶＩＩの中間体に関して、Ｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する、非置換の５員のヘテロアリール環である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、イソオキサゾリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、３−イソオキサゾリルである。
【００８７】
[0055]式ＩＩＩの化合物を作製する上記方法の他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物に関して、ならびに式ＩＩおよび式ＶＩＩの中間体に関して、Ｒ１は、非置換のフェニルまたは３個までの環窒素原子を含有する６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピリミジンまたはピリジンである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、ピリジンである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【００８８】
[0056]式ＩＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物ならびに式ＩＩおよび式ＶＩＩの中間体に関して、Ｒ２は、３例までのＲ５で任意選択で置換された６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２は、３例までのＲ５で任意選択で置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ２は、２−フルオロフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５は、ハロゲンから独立して選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５はフルオロである。
【００８９】
[0057]式ＩＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、中間体（１３）中で、式ＩＩＩの化合物中で、および式ＶＩＩの中間体中で、水素、メチルまたはエチルである。式ＩＩＩの化合物を作製する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、中間体（１３）中で、式ＩＩＩの化合物で、および式ＶＩＩの中間体中で、水素である。
【００９０】
[0058]式ＩＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、前記中間体１３および前記式ＩＩＩの化合物および式ＶＩＩの中間体中で、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、３例までのＲ８で置換される。他の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜２アルキルであり、前記Ｃ１〜２アルキルは、３例までのＲ８で置換される。他の実施形態では、Ｒ７は、３例のＲ８で置換されたエチルである。
【００９１】
[0059]式ＩＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物および前記中間体１３、または式ＶＩＩの中間体に関して、１例のＲ８は−ＯＨである。他の実施形態では、１例のＲ８は−ＯＨであり、１例はＣ１〜３ハロアルキルである。他の実施形態では、１例のＲ８は−ＯＨであり、１例はトリフルオロメチルである。
【００９２】
[0060]式ＩＩＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、Ｒ７は前記中間体１３および前記式ＩＩＩの化合物および式ＶＩＩの中間体中でエチルであり、前記エチルは３例のＲ８で置換され、３例のＲ８のうちの１例は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ７は３例のＲ８で置換されたエチルであり、前記例のＲ８のうちの１例は−ＯＨであり、別の例のＲ８は、Ｃ１〜３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１例のＲ８は−ＯＨであり、別の例のＲ８はトリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ７は３例のＲ８で置換されたエチルであり、１例のＲ８は−ＯＨであり、１例のＲ８はトリフルオロメチルであり、かつ第３例のＲ８は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００９３】
[0061]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＩＶの化合物を作製する方法であり、前記方法は、
ｉ）出発物質（１’）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１’）をアミド化して、アミド（２’）
【００９４】
【化２２】
2019524712.tif 000024
【００９５】
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２’）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３’）
【００９６】
【化２３】
2019524712.tif 000025
【００９７】
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３’）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で（塩酸塩形態のヒドラジンが使用される時、ヒドラジン塩酸塩からの酸を中和するため）、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式ＮＨ２ＮＨ−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４’）
【００９８】
【化２４】
2019524712.tif 000026
【００９９】
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４’）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５’Ａ）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５’Ｂ）
【０１００】
【化２５】
2019524712.tif 000027
【０１０１】
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５’Ａ）またはアミジン塩（５’Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６’）
【０１０２】
【化２６】
2019524712.tif 000028
【０１０３】
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７’）
【０１０４】
【化２７】
2019524712.tif 000029
【０１０５】
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７’）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８’）
【０１０６】
【化２８】
2019524712.tif 000030
【０１０７】
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８’）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９’）
【０１０８】
【化２９】
2019524712.tif 000031
【０１０９】
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９’）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０’）
【０１１０】
【化３０】
2019524712.tif 000032
【０１１１】
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式ＩＶ
【０１１２】
【化３１】
2019524712.tif 000033
【０１１３】
のクロロピリミジンを得るステップと
を含む。
[0062]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＩＶの化合物の代替的な合成方法であり、
１）ジクロロピリミジン（７’）を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）
【０１１４】
【化３２】
2019524712.tif 000034
【０１１５】
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、および適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０’）
【０１１６】
【化３３】
2019524712.tif 000035
【０１１７】
を提供するステップと、
３）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式ＩＶ
【０１１８】
【化３４】
2019524712.tif 000036
【０１１９】
のクロロピリミジンを得るステップと
を含む。
[0063]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＩＶの化合物の代替的な１ステップの合成方法であり、ジクロロピリミジン（７’）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、および適切な量の好適な金属触媒で直接選択的に脱塩素化して、式ＩＶのモノ−クロロピリミジンを提供するステップを含む。
【０１２０】
[0064]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｉ）に関して、塩化オキサリルに対して好適な同等な試薬は、例えば、塩化チオニルまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）である。
【０１２１】
適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬は、出発物質（１）または出発物質（１’）１当量当たり、少なくとも１当量の塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、適切な量は、約１〜約３当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約１〜約２当量の間である。さらに他の実施形態では、適切な量は、約１〜約１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、適切な量は、約１．１〜約１．３当量の間である。さらに他の実施形態では、適切な量は、約１．１当量または約１．２当量である。
【０１２２】
好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、トルエンである。他の好適な溶媒は、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランである。
好適な触媒はＤＭＦである。
【０１２３】
適切な量のＤＭＦは、触媒量、すなわち、出発物質（１）または出発物質（１’）各１当量当たり、１当量未満のＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な量は、約０．０１〜約０．０９当量の間である。他の実施形態では、これは、約０．０１〜約０．０７当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約０．０２〜約０．０７当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約０．０４〜約０．０６当量の間である。
【０１２４】
出発物質（１）または出発物質（１’）と、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応にとって好適な温度は、約４５℃〜約６０℃の間の温度である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約４５℃〜約５０℃の間である。他の実施形態では、これは、約５０℃の温度である。
【０１２５】
出発物質（１）または出発物質（１’）と、ＥＤＡＣとの反応にとって好適な温度は、約−１０℃〜約２５℃の間の温度である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−１０℃〜約２０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−１０℃〜約０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−１０℃〜約−５℃の間である。
【０１２６】
適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩は、出発物質（１）または出発物質（１’）各１当量当たり、少なくとも１当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。他の実施形態では、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩は、出発物質（１）または出発物質（１’）各１当量当たり、約１当量〜約２当量の間である。他の実施形態では、これは、約１当量〜約１．５当量の間である。他の実施形態では、これは、約１当量〜約１．２当量の間である。他の実施形態では、これは、約１．１当量〜約１．２当量の間である。
【０１２７】
好適な塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨである。他の好適な無機塩基は、例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、またはヒューニッヒ塩基である。
適切な過剰の前記好適な塩基は、使用されるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１当量当たり、少なくとも１．１当量の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１当量当たり、約１．１〜約５当量の間の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１当量当たり、約１．２〜約５当量の間の塩基である。他の実施形態では、これは、約２〜約３当量である。さらに他の実施形態では、これは、約２〜約４当量の間である。他の実施形態では、これは、約１．２〜約３当量である。他の実施形態では、これは、約１．２〜約３当量である。他の実施形態では、これは、約１．５〜約３当量である。他の実施形態では、これは、約１．２〜約４当量である。さらに他の実施形態では、これは、約１．５〜約４当量の間である。他の実施形態では、これは、約１．２〜約２当量である。
【０１２８】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と好適な塩基との反応に好適な温度は、約−１０℃〜約２５℃の間の温度である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−１０℃〜約２０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−１０℃〜約０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−１０℃〜約−５℃の間である。
【０１２９】
水／非プロトン性有機溶媒混合物に好適な溶媒は、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である。他の好適な溶媒は、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。
【０１３０】
[0065]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｉｉ）に関して、
適切な量のプロピオル酸エチルは、中間体（２）または中間体（２’）１当量当たり、少なくとも１当量のプロピオル酸エチルである。いくつかの実施形態では、適切な量のプロピオル酸エチルは、約１〜約２当量の間である。他の実施形態では、これは、約１〜約１．８当量の間である。他の実施形態では、これは、約１〜約１．６当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１．１〜約１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１．１当量である。さらに他の実施形態では、これは、約１．５当量である。
【０１３１】
好適な非プロトン性有機溶媒は、無水有機溶媒である。例えば、好適な溶媒は、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。このステップにおける他の好適な溶媒は、例えば、２−メチルテトラヒドロフランおよびトルエンである。
【０１３２】
好適な温度は、約−７５℃〜約−３０℃の温度である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−７０℃〜約−５０℃の間の温度である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約−６５℃〜約−５０℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約−６５℃〜約−５５℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約−７０℃〜約−６０℃の間である。
【０１３３】
好適な塩基は、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である。他の好適な塩基は、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドである。
【０１３４】
適切な量の好適な塩基は、中間体（２）または中間体（２’）各１当量当たり、約１当量〜約１．６５当量の間である。いくつかの実施形態では、これは、約１当量〜約１．５当量の間である。いくつかの実施形態では、これは、約１当量〜約１．３当量の間である。他の実施形態では、これは、約１．１当量〜約１．６５当量の間である。他の実施形態では、これは、約１．１当量〜約１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１．１当量〜約１．４当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、１．１当量〜約１．３当量の間である。
【０１３５】
[0066]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｉｉｉ）に関して、
適切な量のヒドラジンは、中間体（３）または中間体（３’）各１当量当たり、少なくとも１当量のヒドラジンである。いくつかの実施形態では、適切な量のヒドラジンは、約１当量〜約２当量の間である。他の実施形態では、これは、約１当量〜約１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１当量〜約１．３当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１．１当量〜約１．４当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、１．１当量〜約１．３当量の間である。
【０１３６】
任意選択の好適な塩基は、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。このステップにおける他の任意選択の好適な有機塩基は、例えば、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）および重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）である。
【０１３７】
適切な量の好適な塩基は、塩酸塩形態のヒドラジンが使用される時、ヒドラジン塩酸塩からの酸を中和する量である。例えば、ヒドラジン塩酸塩各１当量当たり、約０．５〜約１．１当量の塩基である。他の実施形態では、適切な量は、約０．５〜約０．９当量である。さらに他の実施形態では、これは、約０．６５当量である。
【０１３８】
好適なプロトン性溶媒は、例えば、無水エタノールまたはイソプロパノールである。このステップで使用され得る他の溶媒は、例えば、ジクロロメタン、イソプロパノールおよびメタノールである。
【０１３９】
好適な温度は、約０℃〜約４０℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約０℃〜約３０℃の間である。いくつかの実施形態では、これは、約０℃〜約２５℃の間である。他の実施形態では、これは、約０℃〜約１５℃の間である。他の実施形態では、これは、約０℃〜約１０℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１０℃〜約２５℃の間である。
【０１４０】
[0067]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｉｖ）に関して、
適切な量の塩化アンモニウムは、中間体（４）または中間体（４’）各１当量に対して、約２．５〜約６当量の間の塩化アンモニウムである。いくつかの実施形態では、適切な量は、約２．５〜約５．５当量の間である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約３．５〜約４当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約３．８当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、約３．５当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約４．５当量〜約５．０当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約４．８当量である。
【０１４１】
適切な量のトリメチルアルミニウムは、中間体（４）または中間体（４’）各１当量に対して、約２．５〜約５．５当量の間のトリメチルアルミニウムである。いくつかの実施形態では、適切な量は、約３．５〜約５．５当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約３．５〜約４．５当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約３．５〜約４当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約３．５当量である。
【０１４２】
好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、トルエンである。他の好適な溶媒は、例えば、キシレンである。
トルエンに好適な温度は、約６０℃〜約１１５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約７０℃〜約１１０℃の間である。他の実施形態では、これは、約７０℃〜約１１０℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約８０℃〜約１１０℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約９０℃〜約１１０℃の間である。
【０１４３】
キシレンに好適な温度は、約７０℃〜約１３０℃の間である。
好適な鉱酸水溶液は、濃ＨＣｌ、例えば、３ＮのＨＣｌまたは３７重量％ＨＣｌである。中間体（４）または中間体（４’）の沈殿を誘起するために使用され得る他の好適な鉱酸は、例えば、Ｈ２ＳＯ４である。
【０１４４】
[0068]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｖ）に関して、
適切な量のフルオロマロネートは、中間体（５Ａ）もしくは（５Ｂ）または中間体（５’Ａ）もしくは（５’Ｂ）各１当量当たり、少なくとも１当量のフルオロマロネートである。いくつかの実施形態では、これは、約１当量〜約２当量の間のフルオロマロネートである。さらに他の実施形態では、これは、約１．２当量〜約２当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１．３〜約１．９当量の間である。他の実施形態では、これは、１．４〜１．６当量の間である。他の実施形態では、これは、約１．７〜１．９当量の間である。
【０１４５】
好適な塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）である。典型的には、ＮａＯＭｅは、ＭｅＯＨ中の溶液として添加される。例えば、ＭｅＯＨ中の２３重量％溶液が使用され得る。他の実施形態では、ＭｅＯＨ中の３０重量％溶液として使用され得る。代替的に、ＭｅＯＨ中の５．４Ｍ溶液が使用され得る。このステップで使用され得る他の塩基は、ＥｔＯＮａを含む。
【０１４６】
適切な量の好適な塩基は、中間体（５Ａ）もしくは（５Ｂ）または中間体（５’Ａ）もしくは（５’Ｂ）の量に対して過剰である。いくつかの実施形態では、適切な量は、中間体（５Ａ）もしくは（５Ｂ）または中間体（５’Ａ）もしくは（５’Ｂ）各１当量当たり、約３〜約１０当量の間のＮａＯＭｅである。他の実施形態では、適切な量は、約３〜約６当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約３〜約５当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約４〜約５当量の間である。さらに他の実施形態では、適切な量は、約４．５当量である。
【０１４７】
好適なプロトン性溶媒は、例えば、ＭｅＯＨである。このステップで使用され得る他の好適な溶媒は、ＥｔＯＨを含む。
好適な温度は、約１０℃〜約４０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約１５℃〜約３５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約１５℃〜約３０℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約３５℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約３０℃の間である。
【０１４８】
好適な鉱酸は、例えば、１．５ＮのＨＣｌである。このステップで使用され得る他の好適な鉱酸は、硫酸を含む。
適切な量の鉱酸は、使用される好適な塩基の量に対して少なくとも過剰である。いくつかの実施形態では、適切な量は、使用される塩基各１当量当たり（例えば、ＮａＯＭｅ）、少なくとも１当量の鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量は、塩基各１当量当たり、約１．１当量の鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量の鉱酸は、中間体（５Ｂ）または中間体（５’Ｂ）各１当量当たり、約４．５〜約５．５当量の間の鉱酸である。他の実施形態では、適切な量の鉱酸は、約４．７〜約５．０当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約４．９当量である。
【０１４９】
[0069]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｖｉ）に関して、
適切な量のＰＯＣｌ３は、使用される中間体（６）または中間体（６’）各１当量当たり、少なくとも２当量のＰＯＣｌ３である。いくつかの実施形態では、適切な量のＰＯＣｌ３は、少なくとも４当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも５当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体（６）または中間体（６’）各１当量当たり、約６当量のＰＯＣｌ３である。
【０１５０】
好適な温度は、約６０℃〜約９０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約６５℃〜約９０℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約７０℃〜約９０℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約７５℃〜約９０℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約７０℃〜約８０℃の間である。
【０１５１】
好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、アセトニトリル（ＣＮＭｅ）である。反応はまた、純（ｎｅａｔ）ＰＯＣｌ３中で、いかなる溶媒もない状態で実行され得る。
好適な任意選択の塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
【０１５２】
適切な量の好適な塩基は、使用される中間体（６）または中間体（６’）各１当量当たり、約０．２〜約２当量の間の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量の塩基は、約１．５〜約１．８当量の間である。他の実施形態では、これは、約０．８当量〜約１．２当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約１当量である。
【０１５３】
[0070]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｖｉｉ）に関して、
適切な量のナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）は、中間体（７）または中間体（７’）各１当量当たり、約１当量のＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、適切な量のＮａＯＭｅは、中間体（７）または中間体（７’）各１当量当たり、わずかに過剰のＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、適切な量のＮａＯＭｅは、中間体（７）または中間体（７’）各１当量当たり、１．１〜１．３当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約１．２当量である。
【０１５４】
好適な温度は、約１５℃〜約３０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約３０℃の間である。他の実施形態では、これは、約１５℃〜約２８℃の間である。他の実施形態では、約２０℃〜約２８℃の間である。さらに他の実施形態では、約２３℃〜約２７℃の間である。
【０１５５】
好適なプロトン性溶媒は、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）である。
[0071]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｖｉｉｉ）に関して、
好適な移動水素化試薬は、ＨＣＯＯＨである。ＨＣＯＯＨは、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３などの有機／無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。ＨＣＯＯＮＨ４、ＨＣＯＯＮａ、ＨＣＯＯＫ、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
【０１５６】
好適な金属触媒は、例えば活性炭上の１０％Ｐｄのような、活性炭上のパラジウムである。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体（８）または中間体（８’）１当量当たり、１当量未満のＰｄである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体（８）または中間体（８’）１当量当たり、０．０１〜０．０３当量の間のＰｄである。他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体（８）または中間体（８’）１当量当たり、０．０１〜０．０２５当量の間のＰｄである。さらに他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体（８）または中間体（８’）１当量当たり、０．０１５〜０．０２５当量の間のＰｄである。さらに他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体（８）または中間体（８’）１当量当たり、０．０１〜０．０２当量の間のＰｄである。
【０１５７】
好適な塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。使用され得る他の好適な塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、および酢酸ナトリウムである。
【０１５８】
適切な量の好適な塩基は、中間体（８）または中間体（８’）各１当量当たり、少なくとも１当量の塩基である。いくつかの実施形態では、好適な量の塩基は、少なくとも１．５当量である。他の実施形態では、好適な量は、約１．６当量である。
【０１５９】
好適な温度は、約３５℃〜約６０℃の間である。好適な温度は、約３５℃〜約５５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約４０℃〜約５０℃の間である。
好適な有機溶媒は、例えば、ＴＨＦである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−メチル−テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
【０１６０】
[0072]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｉｘ）に関して、
好適な酸水溶液はＨＣｌである。使用され得る他の酸は、例えば、メチルスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）またはＨＢｒを含む。
【０１６１】
適切な量の酸は、約３〜約６当量の間である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約４〜約６当量の間である。他の実施形態では、これは、約４．５当量〜約６当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約４．９０〜約５当量である。ＨＣｌは、例えば、濃ＨＣｌ（例えば、３７重量％ＨＣｌ）の形態で提供され得る。
【０１６２】
好適なプロトン性溶媒は、例えば、ＭｅＯＨである。他の好適なプロトン性溶媒は、ＥｔＯＨおよびｉＰｒＯＨである。
好適な温度は、約５０℃〜約７０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約５５℃〜約６５℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約６０℃〜約６５℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約６２℃〜約６５℃の間である。
【０１６３】
[0073]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップｘ）に関して、
適切な量のＰＯＣｌ３は、使用される中間体（１０）または中間体（１０’）各１当量当たり、少なくとも２当量のＰＯＣｌ３である。いくつかの実施形態では、適切な量のＰＯＣｌ３は、少なくとも４当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも３当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも２当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも１当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体（１０）または中間体（１０’）各１当量当たり、約１〜約４当量の間のＰＯＣｌ３である。
【０１６４】
好適な温度は、約５０℃〜約９０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約６０℃〜約９０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約６５℃〜約９０℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約７０℃〜約９０℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約７５℃〜約９０℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約７５℃〜約８５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約７５℃〜約８０℃の間である。
【０１６５】
好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、アセトニトリル（ＣＮＭｅ）である。反応はまた、純ＰＯＣｌ３中で、いかなる溶媒もない状態で実行され得る。
好適な任意選択の塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
【０１６６】
適切な量の好適な塩基は、使用される中間体（１０）または中間体（１０’）各１当量当たり、約０．２〜約２当量の間の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量の塩基は、約１．３〜約１．６当量の間である。いくつかの実施形態では、適切な量の塩基は、約１．２〜約１．８当量の間である。他の実施形態では、これは、約１当量である。
【０１６７】
[0074]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップ１）に関して、
適切な量の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）は、中間体（７）または中間体（７’）各１当量当たり、約２〜約２．５当量の間ＮａＯＨである。他の実施形態では、適切な量は、約２．２当量である。
【０１６８】
好適な温度は、約４５℃〜約７０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約５００℃〜約６５℃の間である。他の実施形態では、これは、約５５℃〜約６０℃の間である。
【０１６９】
好適な相間移動触媒は、水酸化テトラブチルアンモニウムである。使用され得る他の好適な相間移動触媒は、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、および塩化メチルトリオクチルアンモニウムを含む。
【０１７０】
適切な量の好適な相間移動触媒は、触媒量、すなわち中間体（７）または中間体（７’）１当量当たり、１当量未満の相間移動触媒である。いくつかの実施形態では、触媒量は、約０．１〜約０．５当量の間である。他の実施形態では、触媒量は、約０．１〜約２．５当量の間である。さらに他の実施形態では、触媒量は、約０．１〜約０．１５当量の間である。
【０１７１】
好適なプロトン性溶媒は、例えば、水である。好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフランである。
[0075]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップ２）に関して、
好適な移動水素化試薬は、ＨＣＯＯＨである。ＨＣＯＯＨは、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３などの有機／無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。ＨＣＯＯＮＨ４、ＨＣＯＯＮａ、ＨＣＯＯＫ、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
【０１７２】
好適な金属触媒は、例えば活性炭上の１０％Ｐｄのような、活性炭上のパラジウムである。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体（８Ｂ）または中間体（８’Ｂ）１当量当たり、１当量未満のＰｄである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体（８Ｂ）または中間体（８’Ｂ）１当量当たり、０．０１〜０．０２当量の間のＰｄである。
【０１７３】
好適な塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。使用され得る他の好適な塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、および酢酸ナトリウムである。
【０１７４】
適切な量の好適な塩基は、中間体（８Ｂ）または中間体（８’Ｂ）各１当量当たり、少なくとも１当量の塩基である。いくつかの実施形態では、好適な量の塩基は、少なくとも１．５当量である。他の実施形態では、これは、約１．６当量である。
【０１７５】
好適な温度は、約３５℃〜約６０℃の間である。好適な温度は、約３５℃〜約５５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約４０℃〜約５０℃の間である。
好適な有機溶媒は、例えば、ＴＨＦである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−メチル−テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
【０１７６】
[0076]式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の合成のためのステップ３）に関して、
適切な量のＰＯＣｌ３は、使用される中間体（１０）または中間体（１０’）各１当量当たり、少なくとも２当量のＰＯＣｌ３である。いくつかの実施形態では、適切な量のＰＯＣｌ３は、少なくとも４当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも３当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも２当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも１当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体（１０）または中間体（１０’）各１当量当たり、約１〜約４当量の間のＰＯＣｌ３である。
【０１７７】
好適な温度は、約５０℃〜約８０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約６０℃〜約８０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約６５℃〜約８０℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約７０℃〜約８０℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約７５℃〜約８０℃の間である。
【０１７８】
好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、アセトニトリル（ＣＮＭｅ）である。反応はまた、純ＰＯＣｌ３中で、いかなる溶媒もない状態で実行され得る。
好適な任意選択の塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
【０１７９】
適切な量の好適な塩基は、使用される中間体（１０）または中間体（１０’）各１当量当たり、約０．２〜約２当量の間の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量の塩基は、約１．３〜約１．６当量の間である。いくつかの実施形態では、適切な量の塩基は、約１．２〜約１．８当量の間である。他の実施形態では、これは、約１当量である。
【０１８０】
[0077]式ＩＩの化合物または式ＩＶの化合物の合成のための上記１ステップの方法に関して、
好適な移動水素化試薬は、ＨＣＯＯＨである。ＨＣＯＯＨは、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３などの有機／無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。ＨＣＯＯＮＨ４、ＨＣＯＯＮａ、ＨＣＯＯＫ、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
【０１８１】
好適な金属触媒は、例えば活性炭上の１０％Ｐｄのような、活性炭上のパラジウムである。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体（７）または中間体（７’）１当量当たり、１当量未満のＰｄである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体（７）または中間体（７’）１当量当たり、０．０１〜０．０２当量の間のＰｄである。
【０１８２】
好適な塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。使用され得る他の好適な塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、および酢酸ナトリウムである。
【０１８３】
適切な量の好適な塩基は、中間体（７）または中間体（７’）各１当量当たり、少なくとも１当量の塩基である。いくつかの実施形態では、好適な量の塩基は、少なくとも１．５当量である。他の実施形態では、好適な量は、約１．６当量である。
【０１８４】
好適な温度は、約３５℃〜約６０℃の間である。好適な温度は、約３５℃〜約５５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約４０℃〜約５０℃の間である。
好適な有機溶媒は、例えば、ＴＨＦである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−メチル−テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
【０１８５】
[0078]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式Ｖの化合物を作製する１ステップの方法であり、適切な量のアミン（１３）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジンとカップリングして、式Ｖの化合物を得るステップを含む。
【０１８６】
【化３５】
2019524712.tif 000037
【０１８７】
[0079]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式Ｖの化合物を作製する代替方法であり、
Ａ）適切な量のアミン（１３）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）とカップリングして、式ＶＩＩＩの中間体
【０１８８】
【化３６】
2019524712.tif 000038
【０１８９】
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式Ｖの化合物を提供するステップと
を含む。
【０１９０】
[0080]式Ｖの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、中間体（１３）、式Ｖの化合物および式ＶＩＩＩの中間体中で、水素、メチルまたはエチルである。式Ｖの化合物を作製する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、中間体（１３）、式Ｖの化合物および式ＶＩＩＩの中間体中で、水素である。
【０１９１】
[0081]式Ｖの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、中間体１３、式ＶＩＩＩの中間体および式Ｖの化合物中で、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、３例までのＲ８で置換される。他の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜２アルキルであり、
前記Ｃ１〜２アルキルは、３例までのＲ８で置換される。他の実施形態では、Ｒ７は、３例のＲ８で置換されたエチルである。
【０１９２】
[0082]式Ｖの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、式Ｖの化合物、式ＶＩＩＩの中間体および中間体１３に関して、１例のＲ８はＯＨである。他の実施形態では、１例のＲ８はＯＨであり、１例はＣ１〜３ハロアルキルである。他の実施形態では、１例のＲ８はＯＨであり、１例はトリフルオロメチルである。
【０１９３】
[0083]式Ｖの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、Ｒ７は前記中間体１３、式ＶＩＩＩの中間体および式Ｖの化合物中でエチルであり、前記エチルは３例のＲ８で置換され、３例のＲ８のうちの１例はＯＨである。他の実施形態では、Ｒ７はエチルであり、前記エチルは３例のＲ８で置換され、前記例のＲ８のうちの１例はＯＨであり、別の例のＲ８はＣ１〜３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１例のＲ８はＯＨであり、別の例のＲ８はトリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ７は３例のＲ８で置換されたエチルであり、１例のＲ８はＯＨであり、以前の例のＲ８はトリフルオロメチルであり、第３例のＲ８は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１９４】
[0084]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＶＩの化合物
【０１９５】
【化３７】
2019524712.tif 000039
【０１９６】
を作製する１ステップの方法である。
[0085]式ＶＩの化合物を作製する１ステップの方法は、適切な量のアミン（１４）
【０１９７】
【化３８】
2019524712.tif 000040
【０１９８】
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジンとカップリングして、式ＶＩの化合物
を得るステップを含む。
【０１９９】
[0086]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式ＶＩの化合物を作製する代替方法であり、
Ａ）適切な量のアミン（１４）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）とカップリングして、式ＩＸの中間体
【０２００】
【化３９】
2019524712.tif 000041
【０２０１】
を得るステップと、
Ｂ）式ＩＸの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式ＶＩの化合物を提供するステップと
を含む。
【０２０２】
[0087]別の態様では、式ＶＩの化合物を作製する方法は、
【０２０３】
【化４０】
2019524712.tif 000042
【０２０４】
ａ）ブロモ中間体１５を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６を提供するステップと、
ｂ）中間体１６を、好適な温度で、適切な量の強鉱酸水溶液で処理して、中間体１７を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン１４を提供するステップと
を含む。
【０２０５】
[0088]式ＶＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物に関して、および式ＩＩの中間体、ならびに式ＩＸの中間体に関して、Ｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する、非置換の５員のヘテロアリール環である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、イソオキサゾリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、３−イソオキサゾリルである。
【０２０６】
[0089]式ＶＩの化合物を作製する上記方法の他の実施形態では、式ＶＩの化合物に関して、および式ＩＩの中間体、ならびに式ＩＸの中間体に関して、Ｒ１は、非置換のフェニルまたは３個までの環窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【０２０７】
[0090]式ＶＩの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物および式ＩＩの中間体および式ＩＸの中間体に関して、Ｒ２は、３例までのＲ５で任意選択で置換された６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２は、３例までのＲ５で任意選択で置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ２は、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ２は、２−フルオロフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５はハロゲンである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５はフルオロである。
【０２０８】
[0091]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物Ｉを作製する１ステップの方法である。化合物Ｉは、３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミドであり、以下に示される構造を有する。化合物Ｉは、前臨床モデルにおいて、多数のＮＯ関連の障害の処置に関する実証された有効性を有するｓＧＣ刺激剤である。
【０２０９】
【化４１】
2019524712.tif 000043
【０２１０】
[0092]化合物Ｉを作製する１ステップの方法は、適切な量のアミン（１４）
【０２１１】
【化４２】
2019524712.tif 000044
【０２１２】
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジンとカップリングして、化合物Ｉを得るステップを含む。
【０２１３】
[0093]式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または化合物Ｉを作製する上記１ステップの方法に関して、式ＩＩの中間体もしくは式ＩＶの中間体とアミン（１３）とを、または代替的に、式ＩＩの中間体もしくは式ＩＶの中間体とアミン（１４）とを反応させることにより、
適切な量のアミン（１３）またはアミン（１４）は、式ＩＩの化合物または式ＩＶの化合物各１当量当たり、少なくとも１当量のアミン（１３）またはアミン（１４）である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン（１３）またはアミン（１４）が使用され得る。いくつかの実施形態では、約１〜約５当量の間の量のアミン（１３）またはアミン（１４）が使用され得る．他の実施形態では、適切な量は、約１〜約４当量の間である。他の実施形態では、これは、約１〜約３当量の間である。
【０２１４】
好適な任意選択の塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基である。他の好適な任意選択の塩基は、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨＣＯ３、およびＫＨＣＯ３である。アミン（１３）またはアミン（１４）自体もまた、塩基として使用されてもよい。
【０２１５】
適切な量の好適な塩基は、式ＩＩの中間体または式ＩＶの中間体各１当量当たり、少なくとも１当量の任意選択の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約２当量である。
【０２１６】
好適な非プロトン性有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。他の好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）である。
【０２１７】
好適な温度は、約１００℃〜約１３５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約１２０℃〜約１３０℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約１２５℃〜約１３０℃の間である。
【０２１８】
[0094]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物Ｉを作製する代替方法であり、
Ａ）適切な量のアミン（１４）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）とカップリングして、式Ｘの中間体
【０２１９】
【化４３】
2019524712.tif 000045
【０２２０】
を得るステップと、
Ｂ）式Ｘの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、化合物Ｉを提供するステップと
を含む。
【０２２１】
[0095]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物Ｉを作製する別の方法である。
[0096]化合物Ｉを作製するこの方法は、
ａ）ブロモ中間体１５を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）を提供するステップと
を含む。
【０２２２】
[0097]式ＶＩの化合物または化合物Ｉを調製する上記方法におけるステップａ）に関して、
適切な量のトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）、ＫＣＮまたはＮａＣＮは、ブロモ中間体（１５）の量に対してわずかに不足量であり、すなわち、ブロモ中間体（１５）各１当量当たり、１当量よりわずかに少ないＴＭＳＣＮ、ＮａＣＮまたはＫＣＮである。いくつかの実施形態では、適切な量のＴＭＳＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮは、ブロモ中間体（１５）各１当量当たり、約０．９〜約１．１当量の間のＴＭＳＣＮ、ＮａＣＮまたはＫＣＮである。他の実施形態では、適切な量は、約０．９５〜約１当量の間である。
【０２２３】
好適な有機アミンは、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。別の好適なアミンは、例えば、ヒューニッヒ塩基である。
適切な量の好適な有機アミンは、触媒量である。いくつかの実施形態では、触媒量は、ブロモ中間体（１５）各１当量当たり、約０．０１当量〜約０．１当量の間のアミンである。他の実施形態では、触媒量は、約０．０１当量〜約０．０５当量の間である。他の実施形態では、触媒量は、約０．０１〜約０．０３当量の間である。
【０２２４】
好適な温度は、約０℃〜約２５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約５℃〜約２５℃の間である。他の実施形態では、これは、約１０℃〜約２０℃の間である。
【０２２５】
[0098]式ＶＩの化合物または化合物Ｉを調製する上記方法におけるステップｂ）に関して、
好適な強鉱酸水溶液は、例えば、濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である。使用され得る他の鉱酸水溶液は、例えば、濃ＨＣｌである。
【０２２６】
適切な量の強鉱酸水溶液は、過剰の酸、すなわち、中間体１６各１当量当たり、１当量より多い鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量は、２当量より多い。他の実施形態では、これは、３当量より多い。さらに他の実施形態では、これは、約４当量である。他の実施形態では、適切な量は、約３〜約８当量の間である。
【０２２７】
好適な温度は、約５０℃〜約９０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約５０℃〜約７５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約６５℃〜約７５℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約６０℃〜約８０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約６０℃〜約７５℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約７５℃未満の温度である。
【０２２８】
[0099]式ＶＩの化合物または化合物Ｉを調製する上記方法におけるステップＣ）に関して、
適切な量のアンモニアは、大過剰、すなわち、中間体（１７）の当量数に対して大過剰である。いくつかの実施形態では、大過剰は、５当量より多い。他の実施形態では、これは、約５〜約１２当量の間である。他の実施形態では、これは、約１０当量以上である。
【０２２９】
好適なプロトン性溶媒は、例えば、ＭｅＯＨである。使用され得る他のプロトン性溶媒は、例えば、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨおよび水である。
好適な温度は、約１８℃〜約３０℃の間である。他の実施形態では、これは、約１８℃〜約２５℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約２０℃〜約２８℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約２０℃〜約２５℃の間である。
【０２３０】
[00100]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物ＩＡの１ステップの合成方法である。化合物ＩＡは、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミドであり、以下に示される構造を有する。化合物Ｉは、前臨床モデルにおいて、多数のＮＯ関連の障害の処置に関する実証された有効性を有するｓＧＣ刺激剤である。
【０２３１】
【化４４】
2019524712.tif 000046
【０２３２】
[00101]化合物ＩＡを作製する１ステップの方法は、適切な量のアミン（１４Ａ）
【０２３３】
【化４５】
2019524712.tif 000047
【０２３４】
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジンとカップリングして、化合物ＩＡを得るステップを含む。
【０２３５】
[00102]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物ＩＡを作製する代替方法であり、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ａ）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）とカップリングして、式ＸＡの中間体
【０２３６】
【化４６】
2019524712.tif 000048
【０２３７】
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＡの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、化合物ＩＡを提供するステップと
を含む。
【０２３８】
[00103]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物ＩＡを作製する別の方法であり、
ａ）ブロモ中間体１５を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｄ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との１対１塩を提供し、続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ｂ）から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｄ）−リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ａ）を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で、式ＩＶの中間体フルオロクロロピリミジンと反応させて、化合物ＩＡを提供するステップと
を含む。
【０２３９】
【化４７】
2019524712.tif 000049
【０２４０】
[00104]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物ＩＢの１ステップの合成方法である。化合物ＩＢは、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミドであり、以下に示される構造を有する。化合物ＩＢは、前臨床モデルにおいて、多数のＮＯ関連の障害の処置に関する実証された有効性を有するｓＧＣ刺激剤である。
【０２４１】
【化４８】
2019524712.tif 000050
【０２４２】
[00105]化合物ＩＢを作製する１ステップの方法は、適切な量のアミン（１４Ｂ）
【０２４３】
【化４９】
2019524712.tif 000051
【０２４４】
を、好適な極性非プロトン性溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジンとカップリングして、化合物ＩＢを得るステップを含む。
【０２４５】
[00106]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物ＩＢを作製する代替方法であり、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ｂ）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）とカップリングして、式ＸＢの中間体
【０２４６】
【化５０】
2019524712.tif 000052
【０２４７】
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＢの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、化合物ＩＢを提供するステップと
を含む。
【０２４８】
[00107]別の態様では、本明細書に記載されるのは、化合物ＩＢを作製する別の方法である。
[00108]化合物ＩＢを作製するこの方法は、
ａ）ブロモ中間体１５を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体（１６）を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性極性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｌ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ｂ）と（Ｌ）−リンゴ酸との１対１塩を提供し、続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ａ）から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｌ）リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ｂ）を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で式ＩＶの中間体フルオロクロロピリミジンと反応させて、化合物ＩＢを提供するステップと
を含む。
【０２４９】
【化５１】
2019524712.tif 000053
【０２５０】
[00109]化合物ＩＡまたは化合物ＩＢの化合物を調製する上記方法におけるステップａ）に関して、
適切な量のトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）、ＮａＣＮまたはＫＣＮは、ブロモ中間体（１５）の量に対してわずかに不足量であり、すなわち、ブロモ中間体（１５）各１当量当たり、１当量よりわずかに少ないＴＭＳＣＮ、ＮａＣＮまたはＫＣＮである。いくつかの実施形態では、適切な量のＴＭＳＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮは、ブロモ中間体（１５）各１当量当たり、約０．９〜約１．１当量の間のＴＭＳＣＮ、ＮａＣＮまたはＫＣＮである。他の実施形態では、適切な量は、約０．９５〜約１当量の間である。
【０２５１】
好適な有機アミンは、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。別の好適なアミンは、例えば、ヒューニッヒ塩基である。
適切な量の好適な有機アミンは、触媒量である。いくつかの実施形態では、触媒量は、ブロモ中間体（１５）各１当量当たり、約０．０１当量〜約０．１当量の間のアミンである。他の実施形態では、これは、約０．０１当量〜約０．０５当量の間である。他の実施形態では、これは、約０．０１〜約０．０３当量の間である。
【０２５２】
好適な温度は、約０℃〜約２５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約５℃〜約２５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約１０℃〜約２０℃の間である。
【０２５３】
[00110]化合物ＩＡまたは化合物ＩＢを調製する上記方法におけるステップｂ）に関して、
好適な強鉱酸水溶液は、例えば、濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である。使用され得る他の鉱酸水溶液は、例えば、濃ＨＣｌである。
【０２５４】
適切な量の強鉱酸水溶液は、過剰の酸、すなわち、中間体（１６）各１当量当たり、１当量より多い鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量は、２当量より多い。他の実施形態では、これは、３当量より多い。さらに他の実施形態では、これは、約４当量である。他の実施形態では、適切な量は、約３〜約８当量の間である。
【０２５５】
好適な温度は、約５０℃〜約９０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約５０℃〜約７５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約５０℃〜約７５℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約７５℃未満の温度である。
【０２５６】
[00111]化合物ＩＡまたは化合物ＩＢを調製する上記方法におけるステップｃ）に関して、
適切な量のアンモニアは、大過剰、すなわち中間体（１７）の当量数に対して大過剰である。いくつかの実施形態では、大過剰は、５当量より多い。他の実施形態では、これは、約５〜約１２当量の間である。他の実施形態では、これは、約１０当量以上である。
【０２５７】
好適なプロトン性溶媒は、例えば、ＭｅＯＨである。使用され得る他のプロトン性溶媒は、例えば、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨおよび水である。
好適な温度は、約１０℃〜約４０℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約１５℃〜約３５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約３０℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約２５℃の間である。
【０２５８】
[00112]化合物ＩＡまたは化合物ＩＢを調製する上記方法におけるステップｄ）に関して、
適切な量の（Ｌ）−リンゴ酸または（Ｄ）−リンゴ酸は、アミン（１４）１当量当たり、１当量の（Ｌ）または（Ｄ）−リンゴ酸である。
【０２５９】
好適な非プロトン性極性溶媒は、アセトンである。
好適な温度は、約１５℃〜約５５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約５５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約４０℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約３２℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約２８℃〜約３２℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約２０℃〜約２５℃の間である。
【０２６０】
[00113]化合物ＩＡまたは化合物ＩＢを調製する上記方法におけるステップｅ）に関して、
アミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）を溶液中に遊離させるために、ステップｄ）で得られた中間体（１８Ａ）または（１８Ｂ）の１：１リンゴ酸塩を加熱するのに好適な溶媒は、水である。別の好適な溶媒は、水とＤＭＳＯとの混合物である。
【０２６１】
アミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）を溶液中に遊離させるために、ステップｄ）で得られた中間体（１８Ａ）または（１８Ｂ）の１：１リンゴ酸塩を加熱するのに好適な温度は、１０℃〜４０℃の間である。いくつかの実施形態では、これは、約１０℃〜約５０℃の間である。他の実施形態では、これは、約４０℃である。
【０２６２】
式ＩＶの中間体と反応させるために、溶液中で遊離させた、好適な量の中間体アミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）は、式ＩＶの中間体各１当量当たり、少なくとも１当量のアミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）である。他の実施形態では、アミンの量は、少なくとも２当量である。他の実施形態では、これは、約２．５当量である。他の実施形態では、これは、約１当量〜約１．５当量の間である。
【０２６３】
中間体アミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）と、式ＩＶの中間体との反応に好適な溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。他の実施形態では、これは、ＤＭＳＯと水の混合物である。さらに他の実施形態では、使用され得る好適な溶媒は、ＤＭＦまたはアセトニトリルである。
【０２６４】
好適な温度は、約８０℃〜約１００℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約８５℃〜約９５℃の間である。他の実施形態では、これは、約９０℃である。
好適な任意選択の有機アミンは、ヒューニッヒ塩基である。別の好適な有機アミンは、例えば、Ｅｔ３Ｎである。
【０２６５】
適切な量の好適な有機アミンは、少なくとも１当量のアミンであり、これは、前ステップで遊離させた、各１当量の中間体アミン１４Ａまたはアミン１４Ｂである。いくつかの実施形態では、適切な量のアミンは、約１〜約５当量の間の式ＩＶの中間体である。他の実施形態では、これは、約２〜約４当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約２．５〜約３当量の間である。
【０２６６】
[00114]式ＩＶの中間体とアミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）とを反応させることによる、化合物ＩＡまたは化合物ＩＢを作製する上記１ステップの方法に関して、
適切な量のアミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）は、式ＩＶの化合物各１当量当たり、少なくとも１当量のアミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）が使用され得る。いくつかの実施形態では、約１〜約５当量の間の量のアミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）が、使用され得る。他の実施形態では、適切な量は、約１〜約４当量の間である。他の実施形態では、これは、約１〜約３当量の間である。
【０２６７】
好適な任意選択の塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基である。他の好適な任意選択の塩基は、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨＣＯ３およびＫＨＣＯ３である。中間体アミン（１４Ａ）およびアミン（１４Ｂ）はまた、過剰で使用される時、塩基としても使用され得る。
【０２６８】
適切な量の好適な任意選択の塩基は、式ＩＶの中間体各１当量当たり、少なくとも１当量の任意選択の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約２当量である。他の実施形態では、適切な量は、約０〜約２当量の間である。
【０２６９】
好適な非プロトン性有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。他の好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨである。
好適な温度は、約１００℃〜約１３５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約１２５℃〜約１３０℃の間である。
【０２７０】
[00115]式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、化合物Ｉ、化合物ＩＡまたは化合物ＩＢを作製する上記方法におけるステップＡ）に関して、
適切な量のアミン（１３）、アミン（１４）、アミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）は、中間体（７）または中間体（７’）各１当量当たり、少なくとも１当量のアミン（１３）、アミン（１４）、アミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン（１３）またはアミン（１４）が使用され得る。いくつかの実施形態では、約１〜約３当量の間の量のアミン（１３）またはアミン（１４）が使用され得る。他の実施形態では、適切な量は、約１〜約２．９当量の間である。他の実施形態では、これは、約１〜約２．７当量の間である。他の実施形態では、これは、約２．６当量である。
【０２７１】
好適な任意選択の塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基である。他の好適な任意選択の塩基は、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨＣＯ３、およびＫＨＣＯ３である。アミン（１３）、アミン（１４）、アミン（１４Ａ）またはアミン（１４Ｂ）自体もまた、過剰に使用される場合、塩基として使用されてもよい。
【０２７２】
適切な量の好適な塩基は、中間体（７）または中間体（７’）各１当量当たり、少なくとも１当量の任意選択の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約２当量である。
【０２７３】
好適な非プロトン性有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。他の好適な非プロトン性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）である。
【０２７４】
好適な温度は、約５０℃〜約６５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約５５℃〜約６５℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約５７℃〜約６３℃の間である。
【０２７５】
式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、化合物Ｉ、化合物ＩＡまたは化合物ＩＢを作製する上記方法におけるステップＢ）に関して、
好適な金属触媒は、例えば活性炭上の１０％Ｐｄのような、活性炭上のパラジウムである。
【０２７６】
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＡまたは式ＸＢの中間体１当量当たり、１当量未満のＰｄである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＡまたは式ＸＢの中間体１当量当たり、０．０１〜０．０２当量の間のＰｄである。
【０２７７】
好適な塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。使用され得る他の好適な塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、および酢酸ナトリウムである。
【０２７８】
適切な量の好適な塩基は、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＡまたは式ＸＢの中間体各１当量当たり、少なくとも１当量の塩基である。いくつかの実施形態では、好適な量の塩基は、少なくとも１．５当量である。他の実施形態では、これは、約１．６当量である。
【０２７９】
好適な温度は、約３５℃〜約６０℃の間である。好適な温度は、約３５℃〜約５５℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約４０℃〜約５０℃の間である。
好適な有機溶媒は、例えば、ＴＨＦである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−メチル−テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
【０２８０】
[00116]本明細書に記載される方法は、ｓＧＣ刺激剤および式Ｉの中間体の高収率および純度における調製を可能にするという利点を有する。本発明は、大規模調製のために容易に拡張される、容易な反応条件という付加的な利点を有する。
【０２８１】
[00117]上記方法の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物である。別の実施形態では、これは、式Ｖの化合物である。さらに他の実施形態では、これは、式ＶＩの化合物である。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｉの（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール）である。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物である。さらに他の実施形態では、これは、式ＩＡの化合物である。さらに他の実施形態では、これは、式ＩＢの化合物である。
【０２８２】
[00118]式ＩＩおよび式ＩＶの化合物の代替的な調製方法は、ＵＳ８７４８４４２Ｂ２、ＷＯ２０１３１０１８３０およびＷＯ２０１４１４４１００に既に記載された。
[00119]これらの刊行物において、中間体（４）および（４’）の合成は、中間体（４’）を１例として使用して、以下に示される、図式１に基づいて実行された。
【０２８３】
【化５２】
2019524712.tif 000054
【０２８４】
[00120]図式１に基づいて、中間体（４）および（４’）の合成は、２ステップで実行され得る。例えば、化合物（４’）に関して、第１のステップは、ケトン（１９）とジエチルオキサレートとの反応を含み、中間体（２０）を提供する。第２のステップでは、中間体（２０）を、好適に置換されたヒドラジンまたはその相当する塩酸塩と反応させる。化合物（４’）の特定の場合には、ヒドラジンは、式ＮＨ２ＮＨ−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）のうちの１つである。
【０２８５】
[00121]本明細書に記載されるのは、以下に示される、化合物（４’）に関して例示された、図式２に基づいて実行される化合物（４）および（４’）の調製である。
【０２８６】
【化５３】
2019524712.tif 000055
【０２８７】
[00122]図式２に基づく中間体（４）または（４’）の調製は、図式１に基づくそれらの調製と比較すると、いくつかの利点をもたらすことが見出された。図式２に基づく合成は、図式１に基づく合成と比較して、付加的な１ステップを導入するけれども、図式２に基づく合成は、大規模製造のための拡張をさらに行い易く、全般的により高収率およびより高純度をもたらす。図式２は、ステップｉ）において、化合物（１’）を出発物質として使用する。この出発物質は、室温で固体であり、商業的供給源から安価に入手可能である。化合物（１９）は、図式１において出発物質として使用され、室温で液体であり、このため、大規模な操作において処理するのがより困難になる。化合物（１９）はまた、商業的供給源からの化合物（１’）より実質的により高価である。
【０２８８】
[00123]図式２に基づく合成の別の利点は、中間体（３’）が、ステップｉｉ）で生成され、再結晶されかつ高純度で得られ得ることである。図式１の中間体（２０）は、付加的な精製をすることなく、反応の第２のステップにおいて使用され、より低純度の最終生成物およびより複雑な精製プロセスをもたらす。さらに、図式１に基づく合成における化合物（４）または化合物（４’）の調製の第２のステップは、上記図式に示される、（４）または（４’）の所望の位置異性体に関する非常に低度の位置選択性を共にもたらす。構造（４Ｂ）および（４’Ｂ）のあまり望ましくない位置異性体が、以下に示される。図式１に基づく合成中に見られる低い位置選択性は、所望の異性体の全般的収率の減少を引き起こし、ならびに、純粋な所望の異性体を単離するために、長くかつあまり効率的でない精製プロセスを必要とする。
【０２８９】
【化５４】
2019524712.tif 000056
【０２９０】
[00124]ＵＳ８７４８４４２Ｂ２、ＷＯ２０１３１０１８３０およびＷＯ２０１４１４４１００の刊行物において、中間体アミジン（５Ａ）もしくは（５Ａ’）、または中間体アミジン塩（５Ｂ）もしくは（５’Ｂ）のいずれかからの、式ＩＩの化合物または式ＩＶの化合物の調製は、以下の式ＩＶの最終化合物に関して例示されるように、図式３に基づいて、中間体（１０’）の形成を介して実行された。
【０２９１】
【化５５】
2019524712.tif 000057
【０２９２】
[00125]本明細書に開示されるのは、相当するアミジン（５Ａ）もしくは（５Ａ’）またはアミジン塩（５Ｂ）もしくは（５Ｂ’）からの、いくつかの代替的方法のうちの１つによる、式ＩＩの化合物または式ＩＶの化合物の調製である。これらは、以下の図式４における式ＩＶの最終化合物に関して例示される。
【０２９３】
【化５６】
2019524712.tif 000058
【０２９４】
[00126]図式４に基づく式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の調製は、図式３に基づくそれらの調製と比較すると、いくつかの利点をもたらすことが見出された。図式３に要約される方法は、非常に短いけれども、大規模製造のための拡張は図式４におけるほど行い易くはない。中間体（１０）または（１０’）の調製のための、非対称的試薬（２５）および（２６）、または同様の試薬の使用は、多数の不純物の形成をもたらす。これらの不純物は、最終生成物内に持ち越されるのを回避するために、次のステップが実行される前に分離される必要がある。これは、長くかつ複雑な精製および低収率を伴う。
【０２９５】
[00127]図式４に要約される方法は、第１のステップとして対称的試薬（２７）の反応を利用し、対称的中間体（６）または（６’）を高純度および収率で提供するという利点を有する。この中間体は、次に、いくつかの代替的方法により式ＩＩの化合物または式ＩＶの化合物に変換され得て、ステップｖｉ）〜ｘ）を有する５ステップの方法を通して；１ステップの方法を通して直接に最終生成物に、またはステップｖｉ）および１）〜３）を有する４ステップの方法を通して変換される。全ての場合において、それぞれの得られたステップは高収率であり、かつ中間体は全て、クロマトグラフィーの使用を回避し、単純な沈殿または結晶化後に、高純度および収率で単離される。方法全般は、したがって、高効率でありかつ大規模製造のための拡張を行い易い。
【０２９６】
[00128]本明細書に記載されるのはまた、式ＩＩＩ、式Ｖ、式ＶＩの化合物または化合物Ｉの新規な調製方法であり、中間体（７）または中間体（７’）を使用し、これ自体は中間体（６）および（６’）から生成される。該方法は、以下の図式５に要約される。該方法は、以下に式Ｖの化合物の調製に関して例示される。類似の方法が、式ＩＩＩおよびＶＩの化合物ならびに化合物Ｉの調製に使用される。
【０２９７】
【化５７】
2019524712.tif 000059
【０２９８】
[00129]この方法は、対称的中間体（７）または（７’）を出発物質として使用するという点で、式ＩＩＩ、式Ｖ、式ＶＩの化合物および化合物Ｉを生成する代替的方法よりも有利である。対称的中間体（６）および（６’）から生成された、この対称的中間体から出発することは、上記で考察されたように、後続ステップの全般的な高収率および純度をもたらす。２つの高収率ステップは、最終的な式Ｖのアミンを生じる。方法全般は、大規模製造のための拡張を行い易い。
【０２９９】
[00130]式ＶＩの化合物、化合物Ｉ、化合物ＩＡおよび化合物ＩＢのいくつかの調製方法は、ＷＯ２０１４１４４１００に既に記載された。その刊行物において、キラル液体クロマトグラフィーを使用することにより、相当するラセミ体混合物の化合物Ｉのキラル分割後、エナンチオマー的に純粋な化合物ＩＡおよび化合物ＩＢが得られた。式ＶＩの化合物および化合物Ｉは、式ＩＩの中間体または式ＩＶの中間体と、相当するラセミ体アミン（１４）との反応により調製され得た。ラセミ体アミン（１４）は、以下の図式６に基づいて、市販の化合物（１７）から、中間体エポキシドの形成を介して調製され、これは単離されたが次のアミノ化ステップの前には精製されなかった。
【０３００】
【化５８】
2019524712.tif 000060
【０３０１】
[00131]本明細書に記載されるのは、式ＶＩの化合物、化合物Ｉ、化合物ＩＡおよび化合物ＩＢの調製のための、式ＩＶまたは（７’）の中間体からの、いくつかの新規な代替的経路である。これらは、化合物ＩＡに関して例示されるように、以下の図式７に要約される。これらの経路は、既に記載された経路を上回る、いくつかの利点をもたらす。
【０３０２】
[00132]図式５のエポキシド中間体は、公知の遺伝毒性不純物であり、したがって、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および潜在的に他の規制当局による特別処理を必要とする。最終生成物（例えば、化合物Ｉまたは化合物ＩＡ）がヒト臨床試験に使用される場合は、したがって、エポキシド中間体の使用を回避する方法が望ましい。
【０３０３】
[00133]図式６に要約される方法は、単一ステップにおいて、アミン（１４）を中間体（１７）から直接調製することにより、そのような中間体の形成を回避する。中間体（１７）は、容易に入手可能な出発物質（１５）から、公知の手順を使用して、大規模に調製される。
【０３０４】
【化５９】
2019524712.tif 000061
【０３０５】
[00134]図式７に要約される方法は、ラセミ体混合物（１４）ではなく、式ＩＶまたは（７’）の中間体とのカップリングに、キラルアミンを使用する。これは、ラセミ体アミン（１４）が使用された場合に形成される化合物Ｉまたは式ＶＩの２種のエナンチオマーのキラル分離の必要を回避する。これはまた、特に２種のエナンチオマーのうちの１種のみが所望される時、大規模に作製するのが高価でかつ長い、式ＩＶまたは（７’）の中間体の無益な消費を最小限にするため、該方法をさらにより効率的にする。
【０３０６】
[00135]予期しなかったことだが、アセトン中の、ラセミ体アミン（１４）と（Ｄ）−リンゴ酸との反応が、これまでに未知の（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸とのジアステレオマーの１：１塩の形成をもたらすことが見出された。この塩は、望まれないアミンエナンチオマー（１４Ｂ）を溶解させたままで、溶液から沈殿し、式ＩＶまたは（７’）の高価な中間体を用いる反応の前に、アミンの２種のエナンチオマーを分離するための容易な手段を提供する。同様に、ラセミ体アミン（１４）を、ケトン中で、（Ｌ）−リンゴ酸と反応させた時、所望されないアミンエナンチオマー（１４Ａ）を溶液中に残したままで、これまでに未知の新規な中間体（１８Ｂ）と（Ｌ）−リンゴ酸とのジアステレオマーの１：１塩のみが溶液から沈殿した。このようにして得られた（１８Ａ）または（１８Ｂ）のキラル塩は、次に溶液中で加熱され得て、後続のカップリングステップにおいて使用される前に、アセトンを除き、キラルの所望のアミンを遊離させる。
【０３０７】
[00136]本明細書に記載されるのは、中間体との反応の前にキラル的に分割された、相当するエナンチオマー的に純粋なアミン（１４Ａ）および（１４Ｂ）を使用することによる、化合物ＩＡおよび化合物ＩＢのキラル調製である。
【０３０８】
[00137]本明細書に記載される方法において有用な新規な中間体もまた、開示される。
[00138]本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明を限定することが目的とされるものではない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈よりそうでない旨が明確に示されない限り、同様に複数形を含むことが目的とされる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのｃｏｍｐｒｉｓｅの任意の形態）、「有する（ｈａｖｅ）」（ならびに「有する（ｈａｓ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などのｈａｖｅの任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのｉｎｃｌｕｄｅの任意の形態）、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのｃｏｎｔａｉｎの任意の形態）、ならびに他の任意のそれらの文法的変形は、オープンエンド型の連結動詞であることがさらに理解されよう。結果として、１つまたは複数のステップまたは要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」方法または装置は、これらの１つまたは複数のステップまたは要素を所有するが、これらの１つまたは複数のステップまたは要素のみを所有することに限定されない。同じく、１つまたは複数の特色を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」方法のステップまたは装置の要素は、これらの１つまたは複数の特色を所有するが、これらの１つまたは複数の特色のみを所有することに限定されない。さらに、特定の方式で構成される装置または構造は、少なくともそのように構成されるが、収載されない方式でも構成され得る。
【０３０９】
[00139]本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および他のそれらの文法的変形は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【０３１０】
[00140]語句「から本質的になる」またはその文法的変形は、本明細書で使用される場合、述べられた特色、整数、ステップまたは成分を規定するために使われるが、その付加的な特色、整数、ステップ、成分または基が、請求項に記載される組成物、装置または方法の基本的かつ新規な特徴を著しく変えない場合に限り、１つまたは複数のその付加的な特色、整数、ステップ、成分または基を付加することを妨げるものではない。
【０３１１】
[00141]本明細書に引用される全ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が詳細にかつ個別的に本明細書に参照により組み込まれると示されているかの如く、完全に明示されているかのように、本明細書に参照により組み込まれる。
【０３１２】
[00142]参照により組み込まれた主題は、特に明示的に示されない限り、請求項の任意の限定に変わるものと考えられるべきではない。
[00143]本明細書の全体にわたり、１つまたは複数の範囲が示される場合、各範囲は、情報を与えるための簡潔な書式であることが目的とされ、これと同一のものは、離散点が本明細書に完全に明示されているかの如く、その範囲内にそれぞれの離散点を包含すると理解される。
【０３１３】
[00144]本発明のいくつかの態様および実施形態が、本明細書に記載されかつ示されるが、代替の態様および実施形態が、同一の目標を成し遂げるために、当業者により変えられ得る。したがって、本開示および添付された特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨および範囲内に入るように、全てのそのようなさらなるかつ代替的な態様および実施形態を包含することが目的とされる。
【実施例】
【０３１４】
[00145]以下の調製例は、本発明がより十分に理解されるために明示される。これらの実施例は、例示のみの目的のためであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈されるべきではない。
【０３１５】
方法
ＨＰＬＣ分析
装置：
Ａ．ＨＰＬＣ分析を、ポンプ、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ＵＶ  ＶＷＤまたはＤＡＤ検出器、自動注入装置、およびカラムヒーター、または同等のものからなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して行った。ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを、ＧＸ２７０または同等のものにインストールした。カラムは、ＨＡＬＯ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍであった。
【０３１６】
Ｂ．カラム：ＨＡＬＯ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ  ２．７ミクロンまたは同等のもの
Ｃ．オートサンプラーバイアル、シリコン／テフロン  セプタム、１２×３２ｍｍ
Ｄ．１００−ｍＬ  クラスＡ  メスフラスコ
Ｅ．秤量漏斗
Ｆ．スパチュラ
Ｇ．使い捨てのガラスパスツールピペット
Ｈ．０．０１ｍｇを正確に秤量できる秤
Ｉ．２×２−Ｌの溶媒容器
試薬：
Ａ．水、ＨＰＬＣグレードまたは同等のもの
Ｂ．アセトニトリル（ＡＣＮ）、ＨＰＬＣグレード、または同等のもの
Ｃ．トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＰＬＣグレードまたは同等のもの
Ｄ．中間体試験試料
Ｅ．入手可能な場合、中間体の真正物質または参照標準
溶媒および希釈剤：
Ａ．溶媒Ａ：水中の０．１％  ＴＦＡ（すなわち、１Ｌの水中の１ｍＬ）
Ｂ．溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％  ＴＦＡ（すなわち、１ＬのＡＣＮ中の１ｍＬ）
Ｃ．希釈剤：アセトニトリル／水
カラム温度：４０℃
【０３１７】
【表１】
2019524712.tif 000062
【０３１８】
選択された化合物の保持時間：
【０３１９】
【表２】
2019524712.tif 000063
【０３２０】
核磁気共鳴分光分析法
全ての化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、５００ＭＨｚで、室温で操作して、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ分光計で記録した。ＣＤＣｌ３に溶解した試料を、７．２７ｐｐｍにおける残留溶媒ピークに対して参照した。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した試料を、２．５０ｐｐｍにおける残留溶媒ピークに対して参照した。得られたＦＩＤをＰＣに移し、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ＮＭＲ処理ソフトウェアを使用して処理した。
【０３２１】
実施例１
ｉ）：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２’）を提供するための、化合物（１’）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング
【０３２２】
【化６０】
2019524712.tif 000064
【０３２３】
[00146]イソオキサゾール−３−カルボン酸（（１’）、２４１．６ｇ、２１３７ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、トルエン（１４５０ｍＬ）およびＤＭＦ（７．８ｇ、１０７ｍｍｏｌｅ、０．０５当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。得られたスラリーを４５〜５０℃に加熱した。次に、塩化オキサリル（３２５ｇ、２５５９ｍｍｏｌｅ、１．２当量）を、反応温度を４５〜５０℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して２時間にわたり投入し、活発なガス発生が観察された。添加後、褐色混合物を得た。該褐色混合物を、８７〜９２℃に１時間にわたり加熱し、８７〜９２℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。加熱中に、該褐色混合物は、暗色溶液に変化した。反応を、反応混合物の一部をピペリジンにクエンチし、ピペリジンアミドをＨＰＬＣによりモニタリングすることにより監視した。暗色混合物を２０〜２５℃に冷却し、次に、焼結ガラス漏斗を通して濾過して、いかなる不溶性物質も除去した。暗色濾液を、４００ｍＬの体積の暗色油状物まで減圧下で濃縮した。
【０３２４】
[00147]炭酸カリウム（４１３ｇ、２９８８ｍｍｏｌｅ、１．４当量）および水（１０００ｍＬ）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。反応溶液を、−１０〜−５℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２２９ｇ、２３４８ｍｍｏｌｅ、１．１当量）を、好適な反応容器に投入し、水（１０００ｍＬ）に溶解した。次に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン溶液およびジクロロメタン（２５００ｍＬ）を、炭酸カリウム溶液に投入した。
【０３２５】
[00148]次に、上記の暗色油状物（４００ｍＬ）を、反応温度を−１０〜０℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した。添加はわずかに発熱性であり、添加後に褐色混合物を得た。この混合物を、０〜５℃で２０分間にわたり撹拌し、次に、２０〜２５℃に加温した。下部の有機層を収集し、上部の水性層をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１５％塩化ナトリウム溶液（１２００ｍＬ）で洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムで脱水させ、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、中間体（２’）を暗色油状物として得た（１Ｈ−ＮＭＲにより、２６１．９ｇ、９７重量％、７６％収率、３重量％のトルエン、ＫＦにより、０．０４重量％の水含有量）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1 H); 6.71(s, 1 H); 3.78 (s, 3 H); 3.38 (s, 3 H)。
【０３２６】
ｉｉ）：（Ｅ）−エチル４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（３’）を提供するための、化合物（２’）とプロピオル酸エチルとのアルキル化
【０３２７】
【化６１】
2019524712.tif 000065
【０３２８】
[00149]中間体（２’）（７２．２ｇ、９６重量％、４４４ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、プロピオル酸エチル（６５．７ｇ、６７０ｍｍｏｌｅ、１．５当量）および無水ＴＨＦ（６５０ｍＬ）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。この溶液を、−６５〜−５５℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、６５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌｅ、１．４６当量）を、反応温度を−６５〜−５５℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した。この混合物を、添加が完了した後、−５５℃未満で１０分間にわたり撹拌した。次に、１ＮのＨＣｌ（６５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌｅ、１．４６当量）を投入し、反応温度を−２０℃未満に維持しながら、反応をクエンチし、続いて直ちに酢酸エチル（１５００ｍＬ）および水（６５０ｍＬ）を添加した。上部の酢酸エチル層を収集し、下部の水性層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％のクエン酸（１０００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（６５０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を、減圧下で濃縮し、暗色油状物を得た。
【０３２９】
[00150]該暗色油状物を、ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘプタン（１５０ｍＬ／１００ｍＬ／１００ｍＬ）の溶液に溶解した。この溶液を、シリカパッド（４１０ｇ）に載せ、該シリカパッドを、酢酸エチル／ヘプタン（１／１  ｖ／ｖ）で溶離した。濾液（約３０００ｍＬ）を収集し、次に、１５０ｍＬの体積に減圧下で濃縮して、放置時にスラリーを得た。次に、ヘプタン（２００ｍＬ）を該スラリーに添加し、該スラリーを、１５０ｍＬの体積に減圧下で濃縮した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次に、該濾過ケーキを終夜、空気乾燥させ、中間体（３’）を褐色固体として得た（６３．４ｇ、５６％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.76 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 4.47 (q, J=7.07 Hz, 2H); 3.75 (s, 3 H); 3.21 (s, 3 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H)。
【０３３０】
ｉｉｉ）：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４’）を提供するための、化合物３’および２−フルオロベンジルヒドラジンの環化
【０３３１】
【化６２】
2019524712.tif 000066
【０３３２】
[00151]中間体（３’）（７２．９ｇ、２８７ｍｍｏｌｅ、１．０当量）および無水エタノール（７３０ｍＬ）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。この混合物を、０〜５℃に冷却した。次に、２−フルオロベンジルヒドラジン（４８．２ｇ、３４４ｍｍｏｌｅ、１．２当量）を、該混合物に投入した。この混合物を、０〜１０℃で１時間にわたり撹拌し、次に、２０〜２５℃に加温し、２０〜２５℃で１６時間にわたり撹拌した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。濃ＨＣｌ（３３．９ｇ、３７重量％、３４４ｍｍｏｌｅ、１．２当量）を、反応混合物に１分間にわたり投入し、発熱してバッチ温度は２０℃から３８℃となった。スラリーを得た。この混合物を、０〜１０℃に１時間にわたり冷却し、０〜１０℃で１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをエタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で３０〜４０℃で１６時間にわたり乾燥し、中間体（４’）を灰色がかった白色固体として得た（８１．３ｇ、９０％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.15 - 7.26 (m, 2 H); 6.94 - 7.08 (m, 2H); 6.77 - 6.87 (m, 1 H); 6.55 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.95 (s, 2 H); 4.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H)。
【０３３３】
ｉｖ）：１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミド塩酸塩（５’）を提供するための、化合物（４’）のアミノ化
【０３３４】
【化６３】
2019524712.tif 000067
【０３３５】
[00152]無水塩化アンモニウム（２６７ｇ、４９９１ｍｍｏｌｅ、５．０当量）およびトルエン（５４００ｍＬ）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。トルエン中のトリメチルアルミニウム（２Ｍ、２４００ｍＬ、４８００ｍｍｏｌｅ、４．８当量）を、反応温度を２０〜４０℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した（注釈：添加中にメタンガス発生が観察された）。次に、この混合物を７５〜８０℃に３０分間にわたり加熱し、澄んだ白色溶液を得た。中間体（４’）（３１５ｇ、９９９ｍｍｏｌｅ、１．０当量）を、４つの等量分に分けて、７５〜９０℃で１時間にわたり、反応混合物に投入した。この反応物を、８０〜９０℃で３０分間にわたり撹拌し、次に、１００〜１１０℃に加熱し、１００〜１１０℃で３時間にわたり撹拌した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。反応混合物を１０〜２０℃に冷却し、メタノール（４６１ｇ、１４．４ｍｏｌｅ、１４．４当量）を、反応温度を１０〜４０℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した。（注釈：クエンチは非常に発熱性であり、多くのガス発生が観察された）。濃いスラリーを得た。次に、３ＮのＨＣｌ（６４００ｍＬ、３Ｎ、１９．２ｍｏｌｅ、１９．２当量）を、反応温度を２０〜４５℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した。この混合物を、８０〜８５℃に加熱し、８０〜８５℃で１０分間にわたり撹拌し、澄んだ二相混合物を得た。この混合物を、０〜５℃に３時間にわたり冷却し、０〜５℃で１時間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水（３０００ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で４０〜５０℃で２４時間にわたり乾燥し、中間体（５’）を灰色がかった白色固体として得た（２９２ｇ、９１％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 2 H); 9.33 (s, 2 H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.29 - 7.38 (m, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.16 (m, 1 H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.92 - 6.98 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H). M.P. 180-185℃。
【０３３６】
ｖ）：５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（６’）を提供するための、化合物（５’）およびジエチルフルオロマロネートの環化
【０３３７】
【化６４】
2019524712.tif 000068
【０３３８】
[00153]中間体（５’）（２２４．６ｇ、６９８ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、メタノール（２２５０ｍＬ）およびジエチルフルオロマロネート（１８７ｇ、１０５０ｍｍｏｌｅ、１．５当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。次に、メタノール溶液中のナトリウムメトキシド（５６７ｇ、３０重量％、３１４９ｍｍｏｌｅ、４．５当量）を、反応温度を２０〜３５℃に維持しながら、添加漏斗を介して投入した。この混合物を２０〜３５℃で３０分間にわたり撹拌し、薄い懸濁液を得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。１．５ＮのＨＣｌ溶液（２３００ｍＬ、３４５０ｍｍｏｌｅ、４．９当量）を、反応温度を２０〜３０℃に維持しながら、添加漏斗を介して１時間にわたり投入した。白色懸濁液を得た。反応混合物のｐＨは、ｐＨ試験紙により約１であった。スラリーを、２０〜３０℃で３０分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の溶液で、次に水（１０００ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で５０〜６０℃で１６時間にわたり乾燥して、中間体（６’）を灰色がかった白色固体として得た（２６４ｇ、９７％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br. s., 1 H); 12.31 (br. s., 1 H); 9.14 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 7.31 - 7.37 (m, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.15 (m, 2 H); 6.97 - 7.02 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.88 (s, 2 H)。
【０３３９】
ｖｉ）：３−（３−（４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（７’）を提供するための、化合物（６’）の塩素化
【０３４０】
【化６５】
2019524712.tif 000069
【０３４１】
[00154]中間体（６’）（２６４ｇ、７１１ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、アセトニトリル（４０００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１３８ｇ、１１３７ｍｍｏｌｅ、１．６当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。スラリー混合物を、７０〜８０℃に加熱した。次に、亜リン酸オキシクロリド（６５５ｇ、４２７０ｍｍｏｌｅ、６．０当量）を、反応温度を７０〜８０℃に維持しながら、添加漏斗を介して１時間にわたり投入した。この混合物を７５〜８０℃で２２時間にわたり撹拌し、褐色溶液を得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。次に、該混合物を０〜５℃の間に冷却し、２５℃で綿状固体が沈殿した。水（３０００ｍＬ）を、反応温度を０〜１０℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した。スラリーを、０〜１０℃で３０分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、事前混合したアセトニトリルおよび水（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の溶液で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で３５〜４５℃で１６時間にわたり乾燥し、中間体（７’）を灰色がかった白色固体として得た（２８３ｇ、９８％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 6.96 - 7.08 (m, 2 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H)。
【０３４２】
ｖｉｉ）：３−（３−（４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（８’）を提供するための、化合物（７’）のメトキシドを用いた置換
【０３４３】
【化６６】
2019524712.tif 000070
【０３４４】
[00155]メタノール（３４００ｍＬ）およびメタノール中のナトリウムメトキシド（１５４ｍＬ、５．４Ｍ、８３２ｍｍｏｌｅ、１．２当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。この反応混合物を、２３〜２７℃に加熱した。中間体（７’）（２８３ｇ、６９３ｍｍｏｌｅ、１．０当量）を、反応温度を２３〜２７℃に維持しながら、少量に分けて（それぞれ５〜１０ｇ）、４０分間にわたり該混合物に投入した。スラリーを２３〜２７℃で３０分間にわたり撹拌した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、メタノール（８５０ｍＬ）で、次に水（８５０ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で３５〜４５℃で１６時間にわたり乾燥し、中間体（８’）を灰色がかった白色固体として得た（２７７ｇ、９９％収率、ＨＰＬＣにより９７％純度）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 1 H); 7.01 - 7.08 (m, 1 H); 6.94 - 7.00 (m, 1 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.00 (s, 2 H); 4.21 (s, 3 H)。
【０３４５】
ｖｉｉｉ）：３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（９’）を提供するための、化合物（８’）の水素化
【０３４６】
【化６７】
2019524712.tif 000071
【０３４７】
[00156]中間体（８’）（２２６ｇ、５６０ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、パラジウム（活性炭上の１０％、公称上５０％水湿潤、２２．６ｇ、０．０１ｍｏｌｅ、０．０１８当量）、テトラヒドロフラン（３４００ｍＬ）およびトリエチルアミン（９１ｇ、８９７ｍｍｏｌｅ、１．６当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。窒素を、テフロン管を介して、２０〜３０℃で１０分間にわたり、反応混合物に吹き込んだ。次に、該混合物を４０〜５０℃に加熱し、反応温度を４０〜５０℃に維持しながら、水素ガスを、テフロン管を介して６時間にわたり、該反応混合物に吹き込んだ。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。次に、窒素を、テフロン管を介して、４０〜５０℃で１０分間にわたり該反応混合物に吹き込んだ。該反応混合物を、Ｈｙｐｏ  Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（商標）を通して熱濾過し、濾過ケーキを、テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、約１３００ｍＬの体積に減圧下で濃縮し、スラリーを得た。次に、減圧下でメタノール（３０００ｍＬ）の連続供給を介して、テトラヒドロフランをメタノールに溶媒交換した。溶媒交換後の最終体積は１３００ｍＬであった。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で２０〜２５℃で１６時間にわたり乾燥して、中間体（９’）を白色固体として得た（１９２ｇ、９３％収率、ＨＰＬＣにより９８％純度）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=2.59 Hz, 1 H); 7.36 (s, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 6.95 - 7.07 (m, 2 H); 6.83 - 6.90 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.99 (s, 2 H); 4.19 (s, 3 H)。
【０３４８】
ｉｘ）：５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−オール（１０’）を提供するための、化合物（９’）の脱メチル化
【０３４９】
【化６８】
2019524712.tif 000072
【０３５０】
[00157]中間体（９’）（２３０ｇ、６２３ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（３４５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３０７ｇ、３７重量％、３１１７ｍｍｏｌｅ、５．０当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。この混合物を６０〜６５℃に加熱し、溶液を得た。次に、該混合物を６０〜６５℃で１７時間にわたり撹拌し、スラリーを得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。該スラリーを、２０〜２５℃に２時間にわたり冷却し、２０〜２５℃で３０分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０００ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で３５〜４５℃で１６時間にわたり乾燥し、中間体（１０’）を白色固体として得た（２１４ｇ、９７％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 - 13.61 (br. s., 1 H); 9.11 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.29 - 7.42 (m, 1 H); 7.17 - 7.28 (m, 2 H); 7.08 - 7.15 (m, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 5.91 (s, 3 H)。
【０３５１】
ｘ）：３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（式ＩＶ）を提供するための、化合物（１０’）の塩素化
【０３５２】
【化６９】
2019524712.tif 000073
【０３５３】
[00158]中間体（１０’）（２１４ｇ、６０２ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、アセトニトリル（３０００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０９ｇ、８９９ｍｍｏｌｅ、１．５当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。スラリー混合物を、７０〜８０℃に加熱した。次に、亜リン酸オキシクロリド（２７６ｇ、１８０２ｍｍｏｌｅ、３．０当量）を、反応温度を７０〜８０℃に維持しながら、添加漏斗を介して３０分間にわたり投入した。この混合物を７５〜８０℃で２時間にわたり撹拌し、緑色溶液を得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。次に、該混合物を、０〜５℃に冷却した。水（１５００ｍＬ）を、反応温度を０〜１０℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した。スラリーを、０〜１０℃で３０分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、事前混合したアセトニトリルおよび水（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の溶液で、ならびに水（５００ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で３０〜４０℃で１６時間にわたり乾燥し、式ＩＶの中間体を灰色がかった白色からピンク色の固体として得た（２１４ｇ、９５％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (s, 1 H); 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.21 - 7.25 (m, 1 H); 6.97 - 7.06 (m, 2 H); 6.83 - 6.87 (m, 1 H); 6.61 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H)。
【０３５４】
ａ）：２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル（１６）を提供するための、中間体（１５）のシアノ化
【０３５５】
【化７０】
2019524712.tif 000074
【０３５６】
[00159]トリメチルシランカルボニトリル（１５３ｇ、１．５４ｍｏｌｅ、０．９７当量）およびトリエチルアミン（４．４４ｍＬ、３．２２ｇ、０．０３２ｍｏｌｅ、０．０２当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。この混合物を、５℃に冷却した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（（１５）、３０４ｇ、１．５９ｍｏｌｅ、１．０当量）を、反応温度を１０〜２０℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して３５分間にわたり投入した。添加後、この混合物を、２０〜３０℃で３時間にわたり撹拌し、中間体（１６）を濃い油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34 - 0.37 (m, 9 H)。
【０３５７】
ｂ）：２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１７）を提供するための、ニトリル化合物（１６）のアミドへの変換
【０３５８】
【化７１】
2019524712.tif 000075
【０３５９】
濃硫酸（３３９ｍＬ、６．３７ｍｏｌｅ、４．０当量）を、機械式撹拌機、デジタル温度計および添加漏斗を装備した好適な反応容器中で撹拌した。この硫酸を、４５℃に加熱した。上記中間体（１６）を、温度を７５℃未満に保ちながら、添加漏斗を介して５０分間にわたり添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、次に室温まで放冷した。１Ｈ−ＮＭＲは、反応の完了を示した。反応混合物を、−１５℃に冷却し、温度を−１５〜５℃の間に保ちながら、酢酸エチル（１８２４ｍＬ）で添加漏斗を介して４５分間にわたり希釈した（非常に発熱性）。水（１５２０ｍＬ）を、−１０〜０℃の間で、１時間２０分添加漏斗を介してゆっくり添加した（非常に発熱性）。層を分離し、有機層を、１５％の塩化ナトリウム水溶液（１５２０ｍＬ）、２５％の炭酸ナトリウム水溶液（９１１ｍＬ）、続いて１５％の塩化ナトリウム水溶液（９１１ｍＬ）で洗浄した。該有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、３４８ｇの中間体（１７）を淡黄色油状物として得た。該油状物を、メタノール（１２００ｍＬ）に溶解し、濃縮して、３８０ｇの中間体（１７）を得た。（２９６ｇの補正重量、７９％収率）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 - 4.00 (m, 1 H); 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H)。
【０３６０】
ｃ）：２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１４）を提供するための、化合物（１７）のＮ−アルキル化
【０３６１】
【化７２】
2019524712.tif 000076
【０３６２】
メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液（６００ｍＬ、４．２８ｍｏｌｅ、１０当量）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。この溶液を、０〜５℃に冷却した。次に、中間体（１７）（１０２ｇ、０．４３２ｍｏｌｅ、１当量）を、添加漏斗を介して０〜５℃で３０分間にわたり添加した。反応混合物を、２０〜２５℃に１時間にわたり加温し、７２時間保持した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（７８ｍＬ、５．４Ｍ、０．４２１ｍｏｌｅ、０．９７当量）を２分間にわたり添加した。次に、該反応混合物を、３００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮した。２Ｌの酢酸エチルを添加し、７００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮を継続し、スラリーを得た。７００ｍＬの酢酸エチルを該スラリーに添加し、最終体積を１４００ｍＬとした。１０２ｍＬの水を添加し、２分間撹拌して、二相溶液を得た。この層を分離した。酢酸エチル層を、６００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮した。次に、酢酸エチル層を＞６０℃に加熱し、ヘプタン（６００ｍＬ）を、５５〜６０℃の間でゆっくり添加した。この混合物を、１５〜２０℃に冷却し、スラリーを得た。該スラリーを１５〜２０℃で２時間撹拌し、濾過した。固体を、真空下で２５℃で１６時間乾燥して、アミン（１４）を白色固体として得た（４８ｇ、６４％収率）。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.94 (d, J= 13.73 Hz, 1H); 3.24 (d, J= 13.58 Hz, 1H)。
【０３６３】
ｄ）：（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド（Ｒ）−２−ヒドロキシスクシネート（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸塩との１：１塩としてのアミン（１４）のキラル分割
【０３６４】
【化７３】
2019524712.tif 000077
【０３６５】
[00160]アミン（１４）（１０５ｇ、０．６０８ｍｏｌｅ、１．０当量）、（Ｄ）−リンゴ酸（８２ｇ、０．６０８ｍｏｌｅ、１．０当量）およびアセトン（１５７１ｍＬ）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ウェットケーキをアセトン（３００ｍＬ）で洗浄した。該ウェットケーキを、反応容器に戻し、アセトン（６２５ｍＬ）を投入した。このスラリーを５３℃に加熱し、６時間保持した。該スラリーを、２０〜２５℃に冷却し、この温度で１６時間保持した。該スラリーを濾過し、ウェットケーキをアセトン（２００ｍＬ）で洗浄した。該ウェットケーキを、真空下で４０℃で４時間乾燥して、８２．４ｇの（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との１：１塩を白色固体として得た（８２．４ｇ、３９％収率、９７％  ｅｅ）。1H-NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 4.33 (br, s, 1H); 3.61 (br, d, J= 13.58 Hz, 1H); 3.40 - 3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d, J= 15.87 Hz, 1H); 2.53 - 2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H)。
【０３６６】
ｅ）：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（化合物ＩＡ）を提供するための、中間体（１８Ａ）の１：１（Ｄ）−リンゴ酸塩と、式ＩＶとのカップリング
【０３６７】
【化７４】
2019524712.tif 000078
【０３６８】
[00161]中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との１：１塩（７４．１ｇ、０．２１４ｍｏｌｅ、２．５当量）および水（４４．８ｍＬ）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した好適な反応容器に投入した。反応混合物を７０℃に加熱し、２０分間撹拌した。反応中に生成されたアセトンを、窒素を吹き付けることにより除去した。反応混合物を３０〜４０℃に冷却し、式ＩＶ（３２ｇ、０．０８６ｍｏｌｅ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（４４８ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（４４．７ｍＬ、０．２５７ｍｏｌｅ、３．０当量）を投入した。反応混合物を９０℃に加熱し、９０℃で１７時間にわたり撹拌した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた。次に、この混合物を、６０℃に冷却した。さらなるヒューニッヒ塩基（１０４ｍＬ、０．５９９ｍｏｌｅ、７．０当量）を投入し、続いて水（２２４ｍＬ）を５５〜６２℃で投入した。反応混合物を、５５〜６０℃で１５分間撹拌し、反応種源（ｓｅｅｄ  ｂｅｄ）を形成した。水（３２０ｍＬ）を、添加漏斗を介して５５〜６２℃で３０分間にわたり添加し、得られたスラリーを、５５〜６０℃で１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水（３２０ｍＬ／３２０ｍＬ）の溶液で、続いて水（６４０ｍＬ）で洗浄した。次に、該濾過ケーキを、真空下で４０℃で１６時間にわたり乾燥し、化合物ＩＡを灰色がかった白色固体として得た（４０ｇ、９２％収率、ＨＰＬＣにより９９％純度、９８％  ｅｅ）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H)。
【０３６９】
実施例２：キロ−規模の手順
ｉ）：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２’）を提供するための、化合物（１’）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング
[00162]イソオキサゾール−３−カルボン酸（（１’）、３．８５７ｋｇ、３４．１ｍｏｌｅ、１．０当量）、トルエン（１９．３Ｌ）およびＤＭＦ（０．１３１Ｌ、１．６９２ｍｏｌｅ、０．０５当量）を、窒素入出口、オーバーヘッド撹拌器、熱電対および添加漏斗を装備した３０Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。得られたスラリーを４５〜５０℃に加熱した。次に、塩化オキサリル（４．８ｋｇ、３７．８ｍｍｏｌｅ、１．１１当量）を、反応温度を４５〜５５℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して４時間３０分にわたり投入し、活発なガス発生が観察された。添加後、褐色混合物を得た。該褐色混合物を、４５〜５５℃で３０分間保持し、次に、８５〜９５℃に加熱し、８５〜９５℃で１時間撹拌した。加熱中に、該褐色混合物は、暗色混合物に変化した。該暗色混合物を、２０〜２５℃に４時間にわたりゆっくり冷却し、反応混合物の一部をピペリジンにクエンチし、かつピペリジンアミドの消失を、（１’）：ピペリジンアミドの面積／面積％が＜１．９となるまで、ＨＰＬＣによりモニタリングすることにより、反応を監視した。ＨＰＬＣにより反応が完了とされた後、該暗色混合物を、２０Ｌロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）フラスコにインライン濾過した。トルエン（３．９Ｌ）を使用して反応器をすすぎ、２０Ｌロタベーパーフラスコにインライン濾過した。濾過した反応混合物を、ほとんどのトルエンが蒸留されるまで減圧下で濃縮し、４．４ｋｇの塩化アシルを暗色油状物として得た。
【０３７０】
[00163]別個に、炭酸カリウム（７．０６ｋｇ、５１．１ｍｏｌｅ、１．５当量）および水（３１Ｌ）を、１００Ｌのジャケット付き反応器中で撹拌した。反応溶液を、−１０〜１０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９３ｋｇ、４０．３ｍｏｌｅ、１．１８当量）を反応器に投入し、続いてジクロロメタン（３９Ｌ）を投入した。反応混合物を、−１０〜０℃に冷却した。次に、暗色油状物としての上記の塩化アシル中間体（４．４ｋｇ）を、激しく撹拌して、反応温度を−１０〜０℃の間に維持しながら、３０分間にわたり、ジクロロメタン中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを含有する１００Ｌのジャケット付き反応器にゆっくり投入した。添加は少し発熱性であり、添加後に褐色混合物を得た。この反応混合物を、−１０〜０℃で２０分間撹拌し、次に、１５〜２５℃に加温し、１０分間撹拌した。層を分離し、下部の有機層を収集し、上部の水性層をジクロロメタン（７．７Ｌ）で抽出した。水性層を廃棄し、合わせた有機層を、１００Ｌのジャケット付き反応器に移し、１５重量％塩化ナトリウム溶液（１１．６Ｌ）で洗浄した。層を分離し、下部の有機層を収集し、上部の水性層をジクロロメタン（３．９Ｌ）で抽出した。水性層を廃棄し、合わせた有機層を、ほとんどのジクロロメタンが除去されるまで、減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン（７．７Ｌ）を、この暗色油状物に投入し、ほとんどのテトラヒドロフランが除去されるまで、減圧下で濃縮して、中間体（２’）を暗色油状物として得た（４．６ｋｇ、８６％収率、ＫＦにより０．０１重量％の水含有量、ＨＰＬＣにより９８．９％純度）。
【０３７１】
ｉｉ）：（Ｅ）−エチル４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（３’）を提供するための、化合物（２’）とプロピオル酸エチルとのアルキル化
[00164]中間体（２’）（２．９９ｋｇ、１９．１５ｍｏｌｅ、１．０当量）、プロピオル酸エチル（２．０８ｋｇ、２１．２ｍｏｌｅ、１．１当量）および無水ＴＨＦ（１５Ｌ）を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した５０Ｌの丸底フラスコ中で混合した。反応溶液を、−７０〜−６０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０重量％、９．５２ｋｇ、２１ｍｏｌｅ、１．１当量）を、反応温度を−６５〜−５０℃に維持しながら、添加漏斗を介して１時間３０分にわたりゆっくり投入した。添加後、反応混合物を、−５５℃未満で１０分間撹拌した。次に、２ＮのＨＣｌ（１０．７Ｌ、２１．６ｍｏｌｅ、１．１４当量）を、反応温度を２０℃未満に維持しながら、２分間にわたり投入し、反応をクエンチした（−６５℃から１８℃に発熱）。
【０３７２】
[00165]別個に、酢酸エチル（３９Ｌ）を、１００Ｌのジャケット付き反応容器に前もって投入し、５０Ｌの丸底フラスコからの上記反応混合物を、酢酸エチルを含有する１００Ｌのジャケット付き反応容器に素早く移した。２０％のクエン酸（１０．５Ｌ、１０．９３ｍｏｌｅ、０．５７当量）を投入して、バッチのｐＨを約４〜５に調節し、５分間撹拌した。下部の水性層を廃棄し、上部の酢酸エチル層を収集し、１５重量％塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した（１洗浄当たり９．０Ｌ）。有機層をインライン濾過し、９．０Ｌの体積に減圧下で濃縮した。エタノール（９．０Ｌ）を投入し、水を共沸で除去するために９．０Ｌの体積まで減圧下で濃縮して、８．１ｋｇの粗生成物（３’）をエタノール中で暗褐色油状物として得た。（１Ｈ−ＮＭＲアッセイにより３．５９ｋｇ、７４％収率）。
【０３７３】
ｉｉｉ）：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４’）を提供するための、化合物３’および２−フルオロベンジルヒドラジンの環化
[00166]２−フルオロベンジルヒドラジン（３．２３４ｋｇ、１８．３ｍｏｌｅ、１．３当量）、水（０．９Ｌ）および無水エタノール（７．２Ｌ）を、１００Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。反応溶液を、１０〜２５℃に冷却した。別個に、炭酸カリウム（１．２７ｋｇ、９．１９ｍｏｌｅ、０．６５当量）を好適な反応容器に投入し、水（１．８Ｌ）に溶解した。次に、この炭酸カリウム溶液を、２−フルオロベンジルヒドラジン溶液を含有する１００Ｌのジャケット付き反応容器に、１５〜２５℃の間で投入し、続いて無水エタノール（２５．２Ｌ）を投入した。反応溶液を１０〜２０℃に冷却し、無水エタノール中の中間体（３’）（３．５９ｋｇ、１４．１２ｍｏｌｅ、１．０当量）を、温度を３０℃未満に維持しながら、添加漏斗を介して５分間にわたり投入した。この添加はわずかに発熱性であった。最短で１２時間、１５〜２５℃で撹拌した後、ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％（３’）（４’）＝０．７）。濃ＨＣｌ（１．５３Ｌ、３７重量％、１８．４ｍｏｌｅ、１．３当量）を、反応混合物に１分間にわたり投入し、発熱してバッチ温度は２０℃から３８℃となった。この混合物を、０〜５℃に２時間にわたり冷却し、０〜５℃で１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、エタノール（１１．５Ｌ）と水（２．９Ｌ）との混合物で、続いて水（２８．７Ｌ）で洗浄した。該濾過ケーキを、高真空下で４０℃で１６時間にわたり乾燥し、中間体（４’）を灰色がかった白色固体として得た（２．５３８ｋｇ、５７％収率、ＨＰＬＣにより９８．８％純度）。
【０３７４】
ｉｖ）：１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミド塩酸塩（５’Ｂ）を提供するための、化合物（４’）のアミノ化
[00167]無水塩化アンモニウム（１．３９ｋｇ、２６．０ｍｏｌｅ、３．８当量）およびトルエン（３４．１Ｌ）を、１００Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。トルエン中のトリメチルアルミニウム（２Ｍ、１２Ｌ、２４ｍｏｌｅ、３．５当量）を、反応温度を２０〜４０℃に維持しながら、２時間にわたり添加漏斗を介して投入した（注釈：添加中にメタンガス発生が観察された）。反応混合物を、最短で３０分間２０〜４０℃で撹拌した。トルエン（６．５Ｌ）中の中間体Ｉ−４（２．１６ｋｇ、６．８５ｍｏｌｅ、１．０当量）をスラリーとして、反応混合物に一度に２０〜４０℃で投入した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱し、３０分間保持した。次に、該混合物を、１００〜１１０℃に３０分間にわたり加熱し、１００〜１１０℃で３時間保持した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（Ｉ−４：ＮＤ対Ｉ−５）。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、メタノール（２．９４Ｌ、７２．６ｍｏｌｅ、１０．６当量）を、反応温度を２０〜４０℃に維持しながら、１時間にわたり添加漏斗を介して投入した。（注釈：非常に発熱性のクエンチおよび多量のガス発生が観察された）。濃いスラリーを得た。３ＮのＨＣｌ（２６．３Ｌ、７８．９ｍｏｌｅ、１１．５当量）を、反応温度を２０〜４５℃に維持しながら、添加漏斗を介して投入した。この混合物を、８２〜８５℃に加熱し、１０分間撹拌し、澄んだ二相混合物を得た。この混合物を、２０〜２５℃に２時間にわたり冷却し、３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水（１０．８Ｌ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で６０℃で１６時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体（５’Ｂ）を灰色がかった白色固体として得た（２．０１５ｋｇ、９１％収率、ＨＰＬＣにより９６％純度）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 2 H); 9.33 (s, 2 H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.29 - 7.38 (m, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.16 (m, 1 H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.92 - 6.98 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H). M.P. 180-185℃。
【０３７５】
ｖ）：５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（６’）を提供するための、化合物（５’）およびジエチルフルオロマロネートの環化
[00168]中間体（５’）（３．３４ｋｇ、１０．３８ｍｏｌｅ、１．０当量）、メタノール（３３．４Ｌ）およびジエチルフルオロマロネート（２．９５Ｌ、３．３３ｋｇ、１８．６９ｍｏｌｅ、１．８当量）を、１００Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。メタノール溶液中のナトリウムメトキシド（５．４Ｍ溶液、８．７５Ｌ、４７．２ｍｏｌｅ、４．５当量）を、反応温度を２０〜３０℃に維持しながら、１時間３０分にわたり添加漏斗を介して投入した。反応混合物を２０〜３０℃で３０分間にわたり撹拌し、薄い懸濁液を得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（Ｉ−５：ＮＤ対Ｉ−６）。１．５ＮのＨＣｌ（３４Ｌ、５１ｍｏｌｅ、４．９当量）を、反応温度を２０〜３０℃に維持しながら、添加漏斗を介して１時間２０分にわたり投入した。白色懸濁液を得た。反応混合物のｐＨは、ｐＨ試験紙により約１であった。スラリーを、２０〜３０℃で３０分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水（８．３５Ｌ／８．３５Ｌ）の溶液で、ならびに水（１６．７Ｌ）で、続いてアセトニトリル（１０Ｌ）で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で６０℃で１６時間にわたり乾燥し、中間体（６’）を灰色がかった白色固体として得た（３．７６ｋｇ、９８％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純度）。
【０３７６】
ｖｉ）：３−（３−（４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（７’）を生成するための、化合物（６’）の塩素化
[00169]中間体（６’）（３．６ｋｇ、９．６９５ｍｏｌｅ、１．００当量）、アセトニトリル（５０．４Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．９８Ｌ、１５．６ｍｏｌｅ、１．６当量）を、窒素入出口、熱電対、コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッド撹拌器を装備した１００Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。次に、この混合物を、７０〜８０℃に加熱した。塩化ホスホリル（５．４４Ｌ、８．９５ｋｇ、５８．３７ｍｏｌｅ、６．０当量）を、反応温度を７０〜８０℃に維持しながら、添加漏斗を介して１時間４０分にわたり投入した。反応混合物を７５〜８０℃で２１時間にわたり撹拌し、褐色溶液を得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％（６）：（７’）＝０．４）。反応混合物を、激しく撹拌しながら、０〜５℃に４０分間にわたり冷却し、固体が２８〜３０℃で沈殿した。水（３９．６Ｌ）を、反応温度を０〜１０℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して２時間２０分にわたりゆっくり投入した。スラリーを０〜５℃で３０分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを、４５．７２ｃｍ（１８インチ）のブフナー漏斗で濾過した。アセトニトリル（９Ｌ）および水（９Ｌ）の溶液を、反応器中で混合し、１０〜１５℃に冷却し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。水（１８Ｌ）を、反応器中で１６℃に冷却し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で２１時間乾燥し、次に該ウェットケーキを、真空下で５０℃で５０時間、一定重量まで乾燥して、中間体（７’）を灰色がかった白色固体として得た（３．７５５ｋｇ、９５％収率、ＨＰＬＣにより９９％純度）。
【０３７７】
ｖｉｉ）：３−（３−（４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（８’）を提供するための、化合物（７’）のメトキシドを用いた置換
[00170]メタノール（４５Ｌ）およびメタノール中のナトリウムメトキシド（２．０２Ｌ、５．４Ｍ、１０．９１ｍｏｌｅ、１．１９当量）を、窒素入口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた１００Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。反応混合物を、２３〜２７℃に加熱した。中間体（７’）（３．７５５ｋｇ、９．２ｍｏｌｅ、１．０当量）を、反応温度を２３〜２７℃に維持しながら、少量に分けて（それぞれ４０〜６０ｇ）、１時間３０分にわたり反応混合物に投入した。スラリーを１５〜２７℃で１時間にわたり撹拌した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％（７’）：（８’）＝１．８）。スラリーを、４５．７２ｃｍ（１８インチ）のブフナー漏斗を通して濾過した。メタノール（７．５Ｌ）を反応器に投入し、次に、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。この濾過ケーキを、水（１１．３Ｌ）で、次にメタノール（７．５Ｌ）で洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で１時間乾燥し、次に真空下で４０℃で１８時間、一定重量まで乾燥して、中間体（８’）を灰色がかった白色固体として得た（３．５９ｋｇ、９７％収率、ＨＰＬＣにより９６．４％純度）。
【０３７８】
ｖｉｉｉ）：３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（９’）を提供するための、化合物（８’）の水素化
[00171]中間体（８’）（１．８７ｋｇ、４．６３ｍｏｌｅ、１．０当量）、パラジウム（活性炭上の１０％、公称上５０％水湿潤、０．１８８ｋｇ、８７ｍｍｏｌｅ、０．０２当量）、テトラヒドロフラン（２６．２Ｌ）およびトリエチルアミン（１．０３Ｌ、７．３９ｍｏｌｅ、１．６当量）を、窒素入口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた３０Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。窒素を、テフロン管を介して、１５〜３０℃で２４分間にわたり反応混合物に吹き込んだ。次に、該混合物を４０〜５０℃に加熱し、反応温度を４０〜５０℃に維持しながら、水素ガスを、テフロン管を介して３時間にわたり反応混合物に吹き込んだ。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％（８’）：（９’）＝１．７）。次に、窒素を、テフロン管を介して、４０〜５０℃で２５分間にわたり反応混合物に吹き込んで、濾過前に、該混合物を４５〜５０℃に加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒｃｅｌを通して熱濾過した。テトラヒドロフラン（１１．２Ｌ）を反応器に投入し、４５℃に加熱し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。濾液を、９．４Ｌの体積まで減圧下で濃縮し、スラリーを得て、次に、減圧下でメタノール（２２．５Ｌ）の連続供給を介して、テトラヒドロフランをメタノールに溶媒交換した。溶媒交換後の最終体積は１１．２Ｌであり、テトラヒドロフラン含有量は、１Ｈ−ＮＭＲにより＜１重量％であることが確認された。得られたスラリーを、４５．７２ｃｍ（１８インチ）のブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキをメタノール（３．７Ｌ）で洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で２５分間乾燥し、次に真空下で４０℃で４時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体（９’）を白色固体として得た（１．５４ｋｇ、９０％収率、ＨＰＬＣにより９８．４％純度）。
【０３７９】
ｉｘ）：５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−オール（１０’）を提供するための、化合物（９’）の脱メチル化
[00172]中間体（９’）（４．４４ｋｇ、１２．０ｍｏｌｅ、１．０当量）、メタノール（６４．４Ｌ）および濃塩酸（４．８８Ｌ、３７重量％、５９．４ｍｏｌｅ、４．９５当量）を、窒素入出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を装備した７５Ｌのジャケット付き反応容器に投入した。この混合物を６２〜６５℃に加熱し、６３℃で溶液となった。次に、反応混合物を６２〜６５℃で２０時間にわたり撹拌し、スラリーを得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％（９’）：（１０’）＝０．４）。該スラリーを、２０〜２５℃に５０分間にわたり冷却し、４５分間保持した。得られたスラリーを、４５．７２ｃｍ（１８インチ）のブフナー漏斗を通して濾過した。メタノール（１３．３Ｌ）を反応器に投入し、次に、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で１時間３０分乾燥し、次にその固体を真空下で４０℃で８時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体（１０’）を白色固体として得た（４．１１ｋｇ、９６％収率、ＨＰＬＣにより９９．７％純度）。
【０３８０】
ｘ）：３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（式ＩＶ）を提供するための、化合物（１０’）の塩素化
[00173]中間体（１０’）（２．６６ｋｇ、７．４８ｍｏｌｅ、１．０当量）、アセトニトリル（３７．２Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４１Ｌ、１．３４８ｋｇ、１１．１２ｍｏｌｅ、１．４９当量）を、窒素入口、熱電対、添加漏斗、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた１００Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。スラリーを、７０〜８０℃に加熱した。亜リン酸オキシクロリド（２．１Ｌ、３．４６ｋｇ、２２．５ｍｏｌｅ、３．０当量）を、反応温度を７０〜８０℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して１時間２０分にわたり投入した。この混合物を７５〜８０℃で２時間にわたり撹拌し、緑色溶液を得た。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％（１０’）：式ＩＶ＝０．２）。次に、この混合物を、−５〜５℃に１時間にわたり冷却した。水（１８．６Ｌ）を、反応温度を−５〜５℃に維持しながら、添加漏斗を介して４０分間にわたりゆっくり投入した。スラリーを、０〜５℃で３０分間にわたり撹拌し、次に、４５．７２ｃｍ（１８インチ）のブフナー漏斗で濾過した。アセトニトリル（６．６Ｌ）および水（６．６Ｌ）を反応器に投入し、３分間撹拌し、次に、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。水（６．６Ｌ）を、反応器中で１３℃に冷却し、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で２時間乾燥し、次に真空下で４０℃で１６時間にわたり乾燥して、式ＩＶの中間体を灰色がかった白色からピンク色の固体として得た（２．６７ｋｇ、９６％収率、ＨＰＬＣにより９９．３％純度）。
【０３８１】
ａ）：２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル（１６）を提供するための、中間体（１５）のシアノ化
[00174]トリメチルシランカルボニトリル（２．５２ｋｇ、２５．４ｍｍｏｌｅ、０．９７当量）およびトリエチルアミン（０．０７３Ｌ、０．０５３ｋｇ、０．５２ｍｏｌｅ、０．０２当量）を、機械式撹拌機、添加漏斗およびデジタル温度計を装備した１２Ｌの丸底フラスコ中で混合した。この混合物を、１０〜１５℃に冷却した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（（１５）、５．０ｋｇ、２６．２ｍｏｌｅ、１．０当量）を、反応温度を０〜１５℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して４０分間にわたり投入した。次に、反応混合物を２０〜２５℃で１時間にわたり撹拌した。反応試料の１Ｈ−ＮＭＲは、反応が完了したことを示し（面積：面積％（１５）：（１６）＜１％））、中間体（１６）を濃い油状物として得た。この中間体（１６）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34 - 0.37 (m, 9 H)。
【０３８２】
ｂ）：ニトリル中間体（１６）の２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１７）への変換
[00175]濃硫酸（７．５Ｌ、１３６ｍｏｌｅ、５．２当量）を、７５Ｌのジャケット付き反応器中で撹拌した。硫酸を４０〜４５℃で加熱し、次に、上で得られた中間体（１６）を、温度を７５℃未満に保ちながら、添加漏斗を介して１時間にわたり添加した。反応混合物を、６５〜７５℃で２時間撹拌し、次に、２０〜２５℃まで放冷し、この温度で１７時間保持した。反応混合物を、−１５〜−５℃に冷却し、温度を−１５〜−５℃の間に保ちながら、酢酸エチル（３５Ｌ）で、添加漏斗を介して２時間にわたり希釈した（非常に発熱性）。水（２５Ｌ）を、温度を−１５〜−５℃の間に保ちながら、添加漏斗を介して１時間３０分、添加した（非常に発熱性）。反応混合物を加温し、０〜５℃で保持した。層を分離し、１５％の塩化ナトリウム水（１３．５Ｌ）を有機層に添加し、続いて２０％の重炭酸ナトリウム水（１３Ｌ）を、温度を５〜２０℃の間に維持しながら、５分間にわたり、添加した。この混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。有機層を、１５％の塩化ナトリウム水（１３．５Ｌ）で洗浄した。有機層を、インライン濾過を介して、ガス拡散管（粗いフリット）を介して、２０Ｌのロタベーパーに移し、蒸留物がそれ以上観察されなくなるまで減圧下で濃縮し、８．３８ｋｇの粗製の中間体（１７）を淡黄色油状物として得て、これは、１Ｈ−ＮＭＲアッセイに基づき、７２重量％の中間体（１７）を含有した。この油状物を、メタノール（１０Ｌ）に溶解し、再び濃縮して、８．４７ｋｇの粗製の中間体（１７）を得た（６．０４ｋｇの補正重量、９８％収率）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 - 4.00 (m, 1 H); 3.68 (d, J = 11.14 Hz, 1 H)。
【０３８３】
ｃ）：２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１４）を提供するための、化合物（１７）のＮ−アルキル化
[00176]メタノール中の７Ｎのアンモニア（４１．５Ｌ、２９１ｍｏｌｅ、１１．４当量）を、７５Ｌの反応器中で撹拌した。この溶液を、−１０〜１０℃に冷却した。次に、上記の粗製の中間体（１７）（６．０４ｋｇ、２５．６ｍｏｌｅ、１．０当量）を、添加漏斗を介して３分間にわたり添加した。反応混合物を、２０〜３０℃に１時間にわたり加温し、この温度で１６時間保持した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（４．５３Ｌ、５．４Ｍ、２４．５ｍｏｌｅ、０．９６当量）を２分間にわたり添加した。次に、反応混合物を４つの等量分に分けて処理した。各分を、６．０Ｌの体積まで減圧下で濃縮し、メタノールの共沸除去のため６．０Ｌの体積に蒸留しながら、酢酸エチル（１５．１Ｌ）を連続投入して、スラリーとした。この方法を、残る３つの分に対して繰り返した。４つの分からの全ての酢酸エチルスラリーを、７５Ｌのジャケット付き反応器に移し、６５Ｌの体積になるまで、さらに酢酸エチルを添加した。水（６．０Ｌ）を添加し、反応混合物を２０〜３０分間激しく撹拌し、次に、最短で１２時間、分離させた。
【０３８４】
次に、酢酸エチル層を４つの等量分に分けて処理した。各分を、６．０Ｌの体積まで減圧下で濃縮した。この方法を、残る３つの分に対して繰り返した。全ての４つの分を、７５Ｌのジャケット付き反応器に移し、３６．２Ｌの体積になるまで、酢酸エチルを添加した。反応混合物を５５〜６０℃に加熱し、温度を５０℃超に維持しながら、ヘプタン（３６．２Ｌ）を３０分間にわたり添加した。得られたスラリーを、２０〜２５℃に３０分間にわたり冷却し、２０〜２５℃で１時間保持し、４５．７２ｃｍ（１８インチ）のブフナー漏斗を通して濾過した。酢酸エチル（６．０Ｌ）およびヘプタン（１２．１Ｌ）を反応器に投入し、この混合物を２分間撹拌し、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で２時間乾燥し、次に真空下で２５〜３０℃で３６時間にわたり、一定重量まで乾燥して、アミン（１４）を灰色がかった白色固体として得た（２．５２ｋｇ、５７％収率）。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.94 (d, J= 13.73 Hz, 1H); 3.24 (d, J= 13.58 Hz, 1H)。
【０３８５】
ｄ）：１：１の（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド（Ｒ）−２−ヒドロキシスクシネート（１８Ａ）：（Ｄ）−リンゴ酸塩としてのアミン（１４）のキラル分割
[00177]アミン（１４）（２．０ｋｇ、１１．６ｍｏｌｅ、１．０当量）およびアセトン（１０．０Ｌ）を、機械式撹拌機、添加漏斗およびデジタル温度計を装備した２２Ｌの丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、低速度で２０〜２５℃で撹拌し、溶液を得た。
【０３８６】
別個に、Ｄ−（＋）−リンゴ酸（１．５６ｋｇ、１１．６ｍｏｌｅ、１．０当量）およびアセトン（３０Ｌ）を、１００Ｌのジャケット付き反応器中で撹拌した。この反応溶液を、３３〜３８℃に加熱した。次に、アセトン中の上記のアミン（１４）の２０％を、１００Ｌのジャケット付き反応器に一度に投入し、続いてアセトン（２０ｍＬ）中の中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸の１：１塩のスラリー（０．５２ｇ）を、反応種（ｓｅｅｄ）として添加した。次に、アセトン中のアミン（１４）の残りの８０％を、反応温度を３３〜３８℃の間に維持しながら、最短で１時間にわたり１００Ｌのジャケット付き反応器に投入した。反応混合物を、２８〜３２℃に均一に最短で２時間にわたり冷却し、２８〜３２℃で最短で１２時間にわたり撹拌した。得られたスラリーを２８〜３２℃で濾過し、濾過ケーキをアセトン（１６．０Ｌ）で洗浄した（注釈：該濾過ケーキが濾過開始時に乾燥していないように注意した）。次に、該濾過ケーキを、真空下で３０℃で８時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸の１：１塩を、灰色がかった白色固体として得た（１．５３ｋｇ、３８％収率、キラルＧＣによりＲＲ：ＳＲ＝９７：３）。1H-NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 4.33 (br, s, 1H); 3.61 (br, d, J= 13.58 Hz, 1H); 3.40 - 3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d, J= 15.87 Hz, 1H); 2.53 - 2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H)。
【０３８７】
ｅ）：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（化合物ＩＡ）を提供するための、式ＩＶと、中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸の１：１塩とのカップリング
[00178]中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸の１：１塩（０．８１ｋｇ、２．３４ｍｏｌｅ、１．２５当量）および水（０．９８Ｌ）を、３０Ｌのジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を低速度で撹拌し、ジャケットを６５〜７０℃に加熱し、この温度で３０分間保持した。反応中に生成されたアセトンを、穏やかな真空をもたらすことより除去した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、式ＩＶ（０．７０ｋｇ、１．８７ｍｏｌｅ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（９．８Ｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．８２Ｌ、４．７１ｍｏｌｅ、２．５当量）を投入した。反応混合物を、８８〜９３℃に２時間にわたり加熱し、８８〜９３℃で２０時間保持した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％式ＩＶ：化合物ＩＡ＝０．５）。次に、この混合物を、５０〜６０℃に冷却した。さらなるヒューニッヒ塩基（１．９６Ｌ、１１．３ｍｏｌｅ、６．０当量）を投入し、続いて水（４．９Ｌ）を、５０〜６０℃で１５分間にわたり投入した。反応混合物を、５０〜６０℃で１５分間撹拌し、反応種源を形成した。水（７．０Ｌ）を、添加漏斗を介して、５０〜６０℃で３０分間にわたり添加し、この混合物を、５０〜６０℃で３０分間保持した。得られたスラリーを５０〜６０℃で濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水（３．５Ｌ／３．５Ｌ）の溶液で洗浄した。次に、該濾過ケーキを、真空下で５０℃で１６時間にわたり、一定重量まで乾燥して、粗製の化合物ＩＡを灰色がかった白色固体として得た（０．８３ｋｇ、８７％収率）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H)。
【国際調査報告】
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