(57)【要約】  本発明は、第１の薬理学的活性成分及び第２の薬理学的活性成分を含む三次元的にプリントされた薬学的剤形に関し、本薬学的剤形における第１の薬理学的活性成分の第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜１：１の範囲内にある。本発明は、三次元プリントによる、好ましくは溶融積層モデリングによる、そのような薬学的剤形の調製のための工程にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第１の薬理学的活性成分、及び
（ｉｉ）第２の薬理学的活性成分
を含む、経口投与のための三次元的にプリントされた薬学的剤形であって、前記薬学的剤形における前記第１の薬理学的活性成分の前記第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜２０：１の範囲内にある、前記薬学的剤形。
【請求項２】
前記薬学的剤形における前記第１の薬理学的活性成分の前記第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜５０：１の範囲内にある、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項３】
前記薬学的剤形における前記第１の薬理学的活性成分の前記第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜１００：１の範囲内にある、請求項２に記載の薬学的剤形。
【請求項４】
前記薬学的剤形における前記第１の薬理学的活性成分の前記第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜２５０：１の範囲内にある、請求項３に記載の薬学的剤形。
【請求項５】
前記第１の薬理学的活性成分を含む第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物、及び前記第２の薬理学的活性成分を含む第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項６】
前記第２の薬学的組成物は、１つのボクセル、または空間的に互いに分離している少なくとも２つのボクセルを形成する、請求項５に記載の薬学的剤形。
【請求項７】
前記第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物はまとまった塊を形成する、請求項５または６に記載の薬学的剤形。
【請求項８】
少なくとも１つのボクセルは多くとも０．５ｍｍ３の容積を有する、請求項６または７に記載の薬学的剤形。
【請求項９】
前記ボクセルは多くとも０．１ｍｍ３の容積を有する、請求項８に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
少なくとも１つのボクセルは、前記第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物内に埋め込まれている、請求項６〜９のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
それぞれが前記第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成され及び空間的に互いに分離している少なくとも２つのボクセルを含む、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
前記２つのボクセルは同じ容積を有する、請求項１１に記載の薬学的剤形。
【請求項１３】
前記２つのボクセルは異なる容積を有する、請求項１１に記載の薬学的剤形。
【請求項１４】
外面を有し、前記２つのボクセルは前記外面までの異なる最短距離を有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１５】
インビトロ条件下で、前記２つのボクセルからの前記第２の薬理学的活性成分の放出は同時に開始しない、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１６】
前記第１の薬理学的活性成分及び前記第２の薬理学的活性成分は、異なる特定の効能を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１７】
前記第２の薬理学的活性成分は、特定の効能という観点において、前記第１の薬理学的活性成分よりも効能がある、請求項１６に記載の薬学的剤形。
【請求項１８】
前記第１の薬理学的活性成分及び前記第２の薬理学的活性成分は、異なる特定の効力を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１９】
前記第２の薬理学的活性成分は、特定の効力という観点において、前記第１の薬理学的活性成分よりも効力がある、請求項１８に記載の薬学的剤形。
【請求項２０】
インビトロ条件下で、第１の放出動態に従った前記第１の薬理学的活性成分の放出を提供し、及び第２の放出動態に従った前記第２の薬理学的活性成分の放出を提供し、前記第１の放出動態は前記第２の放出動態とは異なる、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項２１】
インビトロ条件下で、
（ｉ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、または
（ｉｉ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、または
（ｉｉｉ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、または
（ｉｖ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出
を提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項２２】
インビトロ条件下で、任意の時点において、前記第１の薬理学的活性成分の放出量は、前記第２の薬理学的活性成分の放出量とは、絶対的に多くて１０％異なる、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項２３】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して少なくとも１０重量％である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項２４】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して少なくとも２０重量％である、請求項２３に記載の薬学的剤形。
【請求項２５】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して少なくとも３０重量％である、請求項２４に記載の薬学的剤形。
【請求項２６】
前記第２の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して多くとも１０重量％である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項２７】
前記第２の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して多くとも５．０重量％である、請求項２６に記載の薬学的剤形。
【請求項２８】
前記第２の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して多くとも２．０重量％である、請求項２７に記載の薬学的剤形。
【請求項２９】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は少なくとも２５ｍｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項３０】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は少なくとも５０ｍｇである、請求項２９に記載の薬学的剤形。
【請求項３１】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は少なくとも１００ｍｇである、請求項３０に記載の薬学的剤形。
【請求項３２】
前記第２の薬理学的活性成分の含有量は多くとも１０ｍｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項３３】
前記第２の薬理学的活性成分の含有量は多くとも５．０ｍｇである、請求項３２に記載の薬学的剤形。
【請求項３４】
前記第２の薬理学的活性成分の含有量は多くとも１．０ｍｇである、請求項３３に記載の薬学的剤形。
【請求項３５】
ポリ乳酸、セルロースエーテル、ビニルポリマー、及びそれらの混合物より選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項３６】
前記薬学的剤形は錠剤である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項３７】
前記錠剤は円形または長円形である、請求項３６に記載の薬学的剤形。
【請求項３８】
前記薬学的剤形は１日１回または１日２回投与される、療法における使用のための、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項３９】
先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形の調製のための工程であって、前記工程は、
（ａ）前記第１の薬理学的活性成分を含む、第１の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
（ｂ）前記第２の薬理学的活性成分を含む、第２の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、及び
（ｃ）前記第１の薬学的組成物及び前記第２の薬学的組成物から前記薬学的剤形を三次元的にプリントするステップ
を含む、前記工程。
【請求項４０】
前記薬学的剤形における前記第１の薬理学的活性成分の前記第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜２５０：１の範囲内にある、請求項３９に記載の工程。
【請求項４１】
ステップ（ｃ）は溶融積層モデリングを伴う、請求項３９または４０に記載の工程。
【請求項４２】
ステップ（ｃ）で、前記第１の薬学的組成物及び／または前記第２の薬学的組成物は、多くとも０．１ｍｍの直径を有する押出金型により堆積する、請求項４１に記載の工程。
【請求項４３】
ステップ（ｃ）で、前記第１の薬学的組成物及び前記第２の薬学的組成物は、別個の押出金型により堆積する、請求項４１または４２に記載の工程。
【請求項４４】
ステップ（ｃ）で、前記第１の薬学的組成物及び前記第２の薬学的組成物は、互いから独立してプリントされる、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項４５】
ステップ（ｃ）で、前記第１の薬学的組成物及び前記第２の薬学的組成物は、後続のステップでプリントされる、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の工程。
【請求項４６】
プリントステップ（ｃ）で、前記薬学的剤形は、多くとも０．５ｍｍ３の個々の容積を有する個々の三次元微細構造を堆積させることによってプリントされる、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の工程。
【請求項４７】
前記個々の容積は多くとも０．１ｍｍ３である、請求項４６に記載の工程。
【請求項４８】
前記第１の薬学的組成物は、前記第２の薬学的組成物における前記第２の薬理学的活性成分の濃度とは異なる濃度で前記第１の薬理学的活性成分を含む、請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の工程。
【請求項４９】
前記第１の薬学的組成物における前記第１の活性成分の濃度は、前記第２の薬学的組成物における前記第２の活性成分の濃度の少なくとも２倍高い、請求項４８に記載の工程。
【請求項５０】
前記第１の薬学的組成物における前記第１の活性成分の濃度は、前記第２の薬学的組成物における前記第２の活性成分の濃度よりも少なくとも５倍高い、請求項４９に記載の工程。
【請求項５１】
前記第１の薬学的組成物における前記第１の活性成分の濃度は、前記第２の薬学的組成物における前記第２の活性成分の濃度よりも少なくとも１０倍高い、請求項５０に記載の工程。
【請求項５２】
（ｉ）前記第１の薬学的組成物は、前記第１の薬学的組成物の総重量に対して、少なくとも２０重量％の前記第１の薬理学的活性成分を含み、及び／または
（ｉｉ）前記第２の薬学的組成物は、前記第２の薬学的組成物の総重量に対して、多くとも５．０重量％の前記第２の薬理学的活性成分を含む
請求項３９〜５１のいずれか一項に記載の工程。
【請求項５３】
（ｉ）前記第１の薬学的組成物は、前記第１の薬理学的活性成分の総量を含み、及び／または
（ｉｉ）前記第２の薬学的組成物は、前記第２の薬理学的活性成分の総量を含む
請求項３９〜５１のいずれか一項に記載の工程。
【請求項５４】
少なくとも１つの押出金型は、１００±６５℃の範囲内の温度に加熱される、請求項３９〜５３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項５５】
前記第１及び／または前記第２の薬学的組成物は、腸溶材料を含むまたは本質的にそれからなる、請求項３９〜５４のいずれか一項に記載の工程。
【請求項５６】
請求項３９〜５５のいずれか一項に記載の工程によって得ることができる薬学的剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第１の薬理学的活性成分及び第２の薬理学的活性成分を含む三次元的にプリントされた薬学的剤形に関し、本薬学的剤形における第１の薬理学的活性成分の第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜２０：１の範囲内にある。本発明は、三次元プリントによる、好ましくは溶融積層モデリングによる、そのような薬学的剤形の調製のための工程にも関する。
【０００２】
併用療法に適しており有利に有用である多くの薬物は、高度に多様な特定の効能を有する。すなわち組み合わせのうちの一方の薬物は、例えばほんの数μｇという、比較的低用量で投与される必要があるのに対し、組み合わせのうちの他方の薬物は、例えば数百ｍｇという、比較的高用量で投与される必要がある。
【０００３】
ほんの低用量の薬物を含有する薬学的剤形が従来的製造技法で作り上げられる場合、バッチの各薬学的剤形が同じ薬物含有量（含有量均一性）を有することを確保することは特に課題である。低含有量の薬物を含有する薬学的剤形において、薬学的剤形の大部分は、薬物よりむしろ他の賦形剤からなる。例えば直接圧縮または押出技法などの従来的技法で薬学的剤形を作り上げる場合、まずすべての賦形剤及び薬物が混合され、次いで結果として生じた混合物は区分化され、薬学的剤形に形作られる。ゆえに、低含有量の薬物を含有する薬学的剤形が従来的技法で作り上げられる場合、含有量均一性を達成するために、少量の薬物は、多量の他の賦形剤中に均質に配分されなければならない。
【０００４】
さらには、併用療法に適しており有利に有用である多くの薬物は、種々の放出プロファイルに従って薬学的剤形から放出される必要がある。例えば、組み合わせのうちの一方の薬物が即時に放出される必要があるのに対し、組み合わせのうちの他方の薬物が長期にわたるまたは遅延した様式で放出される必要がある、薬物の組み合わせが知られている。ある場合には、組み合わせのうちの一方の薬物の放出が、組み合わせのうちの他方の薬物の本質的に総量がすでに放出された後にのみ開始することがさらに望ましい。
【０００５】
上記の要件を満足させる薬学的剤形の調製のための従来的工程は、比較的労力を要し及び費用がかかる。正確な投薬、及び含有量均一性を確保することは、複雑であり得及び高性能な設備を要し得る、特定の方策を要する。
【０００６】
ＷＯ９３／３６７３８は、２種またはそれを上回る種類の医薬を組み入れ得及び三次元プリントによって獲得され得る、急速分散性の薬学的剤形に関する。
【０００７】
ＷＯ２０１４／０７５１８５は、追加の製造工程によって産生される、哺乳類対象への埋め込みのための抗生物質溶出品を開示しており、選択された抗生物質と同時にポリマー材料が堆積する。
【０００８】
Ｓｈａｂａｎ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．；“３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４９４，（２０１５），ｐ．６４３−６５０は、各薬物が種々のプロファイルで放出される、３Ｄプリントされた複合多種薬物錠剤を開示しており、成分は区画で分離された。
【０００９】
Ｓｈａｂａｎ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．；“３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｏｆ  ｆｉｖｅ−ｉｎ−ｏｎｅ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｏｌｙｐｉｌｌ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ”，Ｊ．ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２１７，（２０１５），ｐ．３０８−３１４は、独立して制御され及び明確に規定された２つの放出プロファイルを有する５つに区画化された薬物を含有する多重活性の固形薬学的剤形を製造するための３Ｄプリントを開示している。
【００１０】
従来の薬学的剤形は、あらゆる点において満足のいくものではなく、少なくとも２種の薬物の組み合わせを含み及び容易に調製され得る薬学的剤形に対する需要がある。薬学的剤形は、一方の薬物が典型的に他方の薬物と比較して過剰に存在するような、高度に多様な特定の効能を有する薬物の製剤化を可能にすべきであり、及び／または個々の薬物に異なる放出プロファイルを提供すべきである。
【００１１】
先行技術と比較して利点を有する薬学的剤形を提供することが本発明の目的である。
【００１２】
この目的は、特許請求の範囲の対象物によって達成されている。
【００１３】
三次元プリント技術によって、先行技術の欠点が克服され得ること、すなわち高度に多様な特定の効能及び／または特定の効力を有し、及び／または種々の放出プロファイルに従って放出される薬物を含む薬学的剤形が容易に提供され得ることが驚くべきことに見出された。さらには、多医薬を調製する経過において、三次元プリント技術は、工程ステップの数を低下させ得、ゆえに調製を容易にすることが驚くべきことに見出された。
【００１４】
本発明の第１の態様は、
−第１の薬理学的活性成分、
−第２の薬理学的活性成分、
−任意で、第３の薬理学的活性成分、及び
−任意で、第４の薬理学的活性成分
を含む、好ましくは経口投与のためのものである薬学的剤形の調製のための工程に関し、薬学的剤形における第１の薬理学的活性成分の第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜１：１、好ましくは１０，０００：１〜２０：１の範囲内にあり、当該工程は、
（ａ）第１の薬理学的活性成分を含む、第１の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
（ｂ）第２の薬理学的活性成分を含む、第２の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
（ｂ’）任意で、第３の薬理学的活性成分を含む、第３の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
（ｂ’’）任意で、第４の薬理学的活性成分を含む、第４の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
（ｃ）第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物から薬学的剤形を三次元的にプリントするステップ
を含む。
【００１５】
三次元プリント技術は、大幅に異なる特定の効力を有する２種の異なる薬理学的活性成分を組み合わせるのに特に有用であることが驚くべきことに見出された。単一ステップの製造（すなわち、単一の三次元プリントステップ）で大幅に異なる特定の効力を有する２種の異なる薬理学的活性成分を正確に投薬することを可能にする技術は他にはない。
【００１６】
より高い特定の効力を有する薬理学的活性成分を含む薬学的組成物は、例えばフィラメントを押し出すことによって提供され得る。そのようなフィラメントにおいて、低用量の薬理学的活性成分は均質に配分され、及び正確にプリントされ得、ゆえに投薬され得る形態で提供される。例えば、０．１ｍｍの直径を有するプリントノズルを採用する場合、投薬が非常に正確に達成され得るように、プリント解像度は約０．１ｍｍ３である。これは、薬学的剤形の調製に用いられるいかなる従来的技術によっても、例えば直接圧縮によって、達成され得ない。
【００１７】
さらに、コンピューター支援プリント技術も、大幅に異なる特定の効力を有する２種の異なる薬理学的活性成分が製剤化されるべきであるいずれかの場合に、いかなる従来的技術によっても達成され得ない、様々な薬学的剤形の調製の経過における含有量均一性を確保する。
【００１８】
従来の錠剤化技術において、低用量で含有される、すなわち高い効力を有する薬理学的活性成分に対する含有量均一性は、典型的に、当該薬理学的活性成分と大過剰の賦形剤とを混和し、及びそのような混和物から薬学的剤形を製造することによって達成される。混和物における賦形剤の希釈効果は、薬学的剤形における薬理学的活性成分の最終用量の精密で正確な調整を容易にする。しかしながら、本発明に従った薬学的剤形は三次元プリント技術によって調製され、当該２種の異なる薬理学的活性成分は、２種の異なるフィラメントに含まれ得る。従来の錠剤化技術とは対照的に、当該２種のフィラメントは、均質な混合または大過剰の賦形剤による希釈を要することなく、薬学的剤形内のあらかじめ定められた異なる位置に正確に（例えば、ボクセルの形態で）堆積し得る。それゆえ、低用量の活性成分を含む薬学的剤形を作り上げる場合、従来的製造技法とは対照的に、大過剰の他の賦形剤中に少量の当該活性成分を均質に配分することは強制的ではないが、依然として有利であり得る。
【００１９】
本発明によれば、含有量均一性は、各フィラメント中の各薬理学的活性成分の濃度を独立して調整することによって、及びプリントの間に堆積する各フィラメントの量を調整することによっても達成され得、それによって薬学的剤形が産出される。例えば、一方で、フィラメントが薬理学的活性成分を比較的高濃度で含む場合、薬学的剤形においてこの活性成分の所望の全含有量に達するために、プリントの間に比較的低量のこのフィラメントが堆積する必要がある。他方で、フィラメントが当該活性成分を比較的低濃度で含む場合、薬学的剤形において活性成分の所望の全含有量に達するために、プリントの間に比較的高量のこのフィラメントが堆積する必要がある。
【００２０】
プリント装置の正確性（例えば、解像度）に応じて、より低い用量を有する、すなわちより高い効力を有する薬理学的活性成分が、好ましくは、他方のフィラメントにおけるより高い用量を有する、すなわちより低い効力を有する他方の薬理学的活性成分の濃度よりも低い濃度でフィラメント中に含有される。例えば、より低い用量を有する、すなわちより高い効力を有する薬理学的活性成分の所望の総用量が例えば５．０μｇである場合、当該薬理学的活性成分を、それが比較的高含有量の賦形剤によって相対的に希釈されるフィラメント中に提供することが有利であり得る。そうでなければ、プリント中に堆積した材料の量のわずかな偏差は、用量の顕著な偏差をもたらし、それによって含有量均一性を悪化させる。ゆえに、本発明によれば、賦形剤の従来的な希釈効果は、より低い用量を有する薬理学的活性成分を含有するフィラメントにとりわけ適用され得、それによって投薬の精度、それゆえ含有量均一性をさらに向上させる。
【００２１】
本発明に従った薬学的剤形内に含有される第１の薬理学的活性成分及び第２の薬理学的活性成分は、互いに異なって形成される、すなわち同一ではないが、特に限定されない。
【００２２】
これに関して、本明細書の目的のために、１種で同じ薬物の異なる誘導体、例えば異なる塩は、異なる薬理学的活性成分と見なされるものとする。薬学的剤形は、唯一の薬理学的活性成分としての第２の薬理学的活性成分と組み合わせて第１の薬理学的活性成分を含有し得る。薬学的剤形は、追加の薬理学的活性成分、例えば第３の薬理学的活性成分を含有することも可能である。
【００２３】
好ましくは、第１の薬理学的活性成分及び第２の薬理学的活性成分は、異なる特定の効能を有する。より好ましくは、第２の薬理学的活性成分は、特定の効能という観点において、第１の薬理学的活性成分よりも強力である。
【００２４】
好ましくは、第１の薬理学的活性成分及び第２の薬理学的活性成分は、異なる特定の効力を有する。より好ましくは、第２の薬理学的活性成分は、特定の効力という観点において、第１の薬理学的活性成分よりも有効である。
【００２５】
効能及び効力は、薬理学的活性成分の種々の特性を記述する。薬理学的活性成分の特定の効能とは、所定の効果を達成するために要される、活性成分の濃度を指す。それは、通常、活性成分に対する最大可能応答の５０％をもたらす、活性成分の濃度であるＥＣ５０値によって表現される。ゆえに、最も効能のある活性成分は、最も低いＥＣ５０値を有するものである。薬理学的活性成分の特定の効力とは、用量にかかわらず、活性成分によって引き出され得る応答の最大レベルを指す。例えば、活性成分が高い特定の効能及び高い特定の効力を有する場合、高レベルの応答を達成するためには、ほんの低い濃度が必要である。活性成分が低い特定の効能及び高い特定の効力を有する場合、高レベルの応答を達成するためには、高い濃度が必要である。
【００２６】
好ましい実施形態において、第１の薬理学的活性成分は、神経系の疾患または障害の治療のためのもの［ＡＴＣコードＮ］；より好ましくは鎮痛剤［ＡＴＣコードＮ０２］、または抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３］、または精神賦活剤［ＡＴＣコードＮ０６］；最も好ましくはオピオイド［ＡＴＣコードＮ０２Ａ］、抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３Ａ］、または精神刺激薬［ＡＴＣコードＮ０６Ｂ］である。
【００２７】
好ましい実施形態において、第２の薬理学的活性成分は、独立して、神経系の疾患または障害の治療のためのもの［ＡＴＣコードＮ］；より好ましくは鎮痛剤［ＡＴＣコードＮ０２］、または抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３］、または精神賦活剤［ＡＴＣコードＮ０６］；最も好ましくはオピオイド［ＡＴＣコードＮ０２Ａ］、抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３Ａ］、または精神刺激薬［ＡＴＣコードＮ０６Ｂ］である。
【００２８】
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、第１の薬学的組成物内、第２の薬学的組成物内、第３の薬学的組成物内に含有され得る、または種々の薬学的組成物にわたって分割され及び配分され得る、第３の薬理学的活性成分を付加的に含む。好ましい実施形態において、第３の薬理学的活性成分は、独立して、神経系の疾患または障害の治療のためのもの［ＡＴＣコードＮ］；より好ましくは鎮痛剤［ＡＴＣコードＮ０２］、または抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３］、または精神賦活剤［ＡＴＣコードＮ０６］；最も好ましくはオピオイド［ＡＴＣコードＮ０２Ａ］、抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３Ａ］、または精神刺激薬［ＡＴＣコードＮ０６Ｂ］である。
【００２９】
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、第１の薬学的組成物内、第２の薬学的組成物内、第３の薬学的組成物内（もしあれば）、第４の薬学的組成物内に含有され得る、または種々の薬学的組成物にわたって分割され及び配分され得る、第４の薬理学的活性成分を付加的に含む。好ましい実施形態において、第４の薬理学的活性成分は、独立して、神経系の疾患または障害の治療のためのもの［ＡＴＣコードＮ］；より好ましくは鎮痛剤［ＡＴＣコードＮ０２］、または抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３］、または精神賦活剤［ＡＴＣコードＮ０６］；最も好ましくはオピオイド［ＡＴＣコードＮ０２Ａ］、抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３Ａ］、または精神刺激薬［ＡＴＣコードＮ０６Ｂ］である。
【００３０】
薬学的剤形における第１の薬理学的活性成分の第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜１：１、好ましくは１０，０００：１〜２０：１の範囲内にある。別様に明示的に述べられていない限り、重量は、第１及び第２の薬理学的活性成分の塩でない形態に関する当量という観点で表現される。
【００３１】
好ましくは、薬学的剤形における第１の薬理学的活性成分の第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜２：１、または１０，０００：１〜５：１、または１０，０００：１〜１０：１、または１０，０００：１〜２０：１、または１０，０００：１〜２５：１、または１０，０００：１〜５０：１、または１０，０００：１〜１００：１、または１０，０００：１〜１５０：１、または１０，０００：１〜２００：１、または１０，０００：１〜２５０：１；より好ましくは５０００：１〜２：１、または５０００：１〜５：１、または５０００：１〜１０：１、または５０００：１〜２０：１、または５０００：１〜２５：１、または５０００：１〜５０：１、または５０００：１〜１００：１、または５０００：１〜１５０：１、または５０００：１〜２００：１、または５０００：１〜２５０：１；さらにより好ましくは２５００：１〜２：１、または２５００：１〜５：１、または２５００：１〜１０：１、または２５００：１〜２０：１、または２５００：１〜２５：１、または２５００：１〜５０：１、または２５００：１〜１００：１、または２５００：１〜１５０：１、または２５００：１〜２００：１、または２５００：１〜２５０：１；なおより好ましくは１０００：１〜２：１、または１０００：１〜５：１、または１０００：１〜１０：１、または１０００：１〜２０：１、または１０００：１〜２５：１、または１０００：１〜５０：１、または１０００：１〜１００：１、または１０００：１〜１５０：１、または１０００：１〜２００：１、または１０００：１〜２５０：１；なおさらにより好ましくは９００：１〜２：１、または９００：１〜５：１、または９００：１〜１０：１、または９００：１〜２０：１、または９００：１〜２５：１、または９００：１〜５０：１、または９００：１〜１００：１、または９００：１〜１５０：１、または９００：１〜２００：１、または９００：１〜２５０：１；最も好ましくは８００：１〜２：１、または８００：１〜５：１、または８００：１〜１０：１、または８００：１〜２０：１、または８００：１〜２５：１、または８００：１〜５０：１、または８００：１〜１００：１、または８００：１〜１５０：１、または８００：１〜２００：１、または８００：１〜２５０：１；及び特に７５０：１〜２：１、または７５０：１〜５：１、または７５０：１〜１０：１、または７５０：１〜２０：１、または７５０：１〜２５：１、または７５０：１〜５０：１、または７５０：１〜１００：１、または７５０：１〜１５０：１、または７５０：１〜２００：１、または７５０：１〜２５０：１の範囲内にある。
【００３２】
好ましくは、ステップ（ｃ）は溶融積層モデリングを伴う。
【００３３】
溶融積層モデリング（ＦＤＭ）のための機械は市販されている。機械は複数の材料を分配して、種々の目標を達成し得る。例えば、一つの材料を用いて薬学的剤形を構築し得、及び別の材料を用いて可溶性の支持構造を構築し得る。
【００３４】
ＦＤＭにおいて、材料はノズルからの押出の直後に硬化するため、薬学的剤形は、融解した材料の小さい扁平な糸状のものを押し出して層を形成することによって産生される。熱可塑性フィラメントがコイルから解かれ、流れをオン及びオフにし得る押出ノズルに材料を供給する。ウォーム駆動は、制御された速度でフィラメントをノズル内に押し込み得る。ノズルを加熱して、材料を融解する。熱可塑性材料は、そのガラス転移温度よりも上に加熱され、次いで押出金型によって堆積する。ノズルは、数値的に制御されたメカニズムによって、水平及び垂直の両方向に動き得る。ノズルは、コンピューター支援製造（ＣＡＭ）ソフトウェアパッケージによって制御された工具経路をたどり、薬学的剤形は、一度につき１つの層で、ボトムアップ式に構築される。ステッピングモーターまたはサーボモーターが典型的に採用されて、押出金型を動かす。用いられるメカニズムはＸ−Ｙ−Ｚ直線設計であることが多いが、デルタボットなどの他の機械的設計も採用されている。他の多くの中でもポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリアミド（ＰＡ）など、多数の材料が市販されている（Ｕｒｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ（２００３）２０１３，５３（２），１３６．４４；Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  ２０１５，１−１３を参照されたい）。
【００３５】
本発明に従った三次元プリントステップにおいて、好ましくは溶融積層モデリングにおいて採用するのに適切である薬学的組成物は、従来の加熱溶融押出技術による加工に適切であることが公知である薬学的組成物と好ましくは同一であるまたは少なくとも同様である。溶融積層モデリングは、従来の加熱溶融押出と多くの類似点を有する。
【００３６】
本発明に従った工程の好ましい実施形態によれば、第１の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物の総重量に対して、少なくとも１．０重量％、または少なくとも２．０重量％、または少なくとも３．０重量％、または少なくとも４．０重量％、または少なくとも５．０重量％；より好ましくは少なくとも６．０重量％、または少なくとも７．０重量％、または少なくとも８．０重量％、または少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％；さらにより好ましくは少なくとも１１重量％、または少なくとも１２重量％、または少なくとも１３重量％、または少なくとも１４重量％、または少なくとも１５重量％；なおより好ましくは少なくとも１６重量％、または少なくとも１７重量％、または少なくとも１８重量％、または少なくとも１９重量％、または少なくとも２０重量％；なおさらにより好ましくは少なくとも２１重量％、または少なくとも２２重量％、または少なくとも２３重量％、または少なくとも２４重量％、または少なくとも２５重量％；最も好ましくは少なくとも２６重量％、または少なくとも２７重量％、または少なくとも２８重量％、または少なくとも２９重量％、または少なくとも３０重量％；及び特に少なくとも３１重量％、または少なくとも３２重量％、または少なくとも３３重量％、または少なくとも３４重量％、または少なくとも３５重量％の第１の薬理学的活性成分を含む。
【００３７】
本発明に従った工程の好ましい実施形態によれば、第２の薬学的組成物は、第２の薬学的組成物の総重量に対して、多くとも２５重量％、または多くとも２４重量％、または多くとも２３重量％、または多くとも２２重量％、または多くとも２１重量％；より好ましくは多くとも２０重量％、または多くとも１９重量％、または多くとも１８重量％、または多くとも１７重量％、または多くとも１６重量％；さらにより好ましくは多くとも１５重量％、または多くとも１４重量％、または多くとも１３重量％、または多くとも１２重量％、または多くとも１１重量％；なおより好ましくは多くとも１０重量％、または多くとも９．０重量％、または多くとも８．０重量％、または多くとも７．０重量％、または多くとも６．０重量％；なおさらにより好ましくは多くとも５．０重量％、または多くとも４．０重量％、または多くとも３．０重量％、または多くとも２．０重量％、または多くとも１．０重量％；最も好ましくは多くとも０．９重量％、または多くとも０．８重量％、または多くとも０．７重量％、または多くとも０．６重量％；及び特に多くとも０．５重量％、または多くとも０．４重量％、または多くとも０．３重量％、または多くとも０．２重量％、または多くとも０．１重量％の第２の薬理学的活性成分を含む。
【００３８】
本発明に従った工程の別の好ましい実施形態によれば、
（ｉ）第１の薬学的組成物は、第１の薬理学的活性成分の総量を含み、及び／または
（ｉｉ）第２の薬学的組成物は、第２の薬理学的活性成分の総量を含む。
【００３９】
好ましくは、第１の薬学的組成物は、第２の薬学的組成物における第２の薬理学的活性成分の濃度とは異なる濃度で第１の薬理学的活性成分を含む。
【００４０】
好ましくは、第１の薬学的組成物における第１の薬理学的活性成分の濃度は、第２の薬学的組成物における第２の薬理学的活性成分の濃度よりも、それぞれの場合において、少なくとも２倍高い、または少なくとも３倍高い、または少なくとも４倍高い、または少なくとも５倍高い、または少なくとも６倍高い、または少なくとも７倍高い、または少なくとも８倍高い、または少なくとも９倍高い、または少なくとも１０倍高い、または少なくとも１２倍高い、または少なくとも１４倍高い、または少なくとも１６倍高い、または少なくとも１８倍高い、または少なくとも２０倍高い、または少なくとも２２倍高い、または少なくとも２４倍高い、または少なくとも２６倍高い、または少なくとも２８倍高い、または少なくとも３０倍高い。
【００４１】
好ましくは、薬学的剤形は、好ましくはそれぞれが溶融積層モデリングに有用なフィラメントの形態で提供される、少なくとも２種の異なる薬学的組成物、つまり第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物を三次元的にプリントすることによって調製される。好ましい実施形態において、薬学的剤形は、好ましくは薬理学的活性成分を含有しない別の薬学的組成物をさらに三次元的にプリントすることによって調製される。
【００４２】
好ましくは、プリントステップ（ｃ）は溶融積層モデリングを伴い、ならびに第１の薬学的組成物及び／または第２の薬学的組成物は、多くとも０．１ｍｍの、または多くとも０．２ｍｍの、または多くとも０．３ｍｍの、または多くとも０．４ｍｍの、または多くとも０．５ｍｍの、または多くとも０．６ｍｍの、または多くとも０．７ｍｍの、または多くとも０．８ｍｍの、または多くとも０．９ｍｍ、より好ましくは多くとも１．０ｍｍの、または多くとも１．１ｍｍの、または多くとも１．２ｍｍの、または多くとも１．３ｍｍの、または多くとも１．４ｍｍの、または多くとも１．５ｍｍの、または多くとも１．６ｍｍの、または多くとも１．７ｍｍの、または多くとも１．８ｍｍの、または多くとも１．９ｍｍの、または多くとも２．０ｍｍの、または多くとも２．１ｍｍの、または多くとも２．２ｍｍの、または多くとも２．３ｍｍの、または多くとも２．４ｍｍの、または多くとも２．５ｍｍの、または多くとも２．６ｍｍの、または多くとも２．７ｍｍの、または多くとも２．８ｍｍの、または多くとも２．９ｍｍの、または多くとも３．０ｍｍの、または多くとも３．１ｍｍの、または多くとも３．２ｍｍの、または多くとも３．３ｍｍの、または多くとも３．４ｍｍの、または多くとも３．５ｍｍの、または多くとも３．６ｍｍの、または多くとも３．７ｍｍの、または多くとも３．８ｍｍの、または多くとも３．９ｍｍの、または多くとも４．０ｍｍの、または多くとも４．１ｍｍの、または多くとも４．２ｍｍの、または多くとも４．３ｍｍの、または多くとも４．４ｍｍの、または多くとも４．５ｍｍの、または多くとも４．６ｍｍの、または多くとも４．７ｍｍの、または多くとも４．８ｍｍの、または多くとも４．９ｍｍの、または多くとも５．０ｍｍの直径を有する押出金型により堆積する。
【００４３】
好ましくは、プリントステップ（ｃ）は溶融積層モデリングを伴い、ならびに第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物は、別個の押出金型（ノズル）により堆積する。好ましくは、当該別個の押出金型は、異なる寸法、好ましくは異なる直径を有する。別個の押出金型は、第１及び／または第２の薬学的組成物の特性、例えば粘性に従って異なる形状も有し得る。
【００４４】
本発明に従った工程の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ）で、第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物は、互いから独立してプリントされる。好ましくは、第１の薬学的組成物は、薬学的剤形内で第２の薬学的組成物とは異なる配置でプリントされる。
【００４５】
本発明に従った工程の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ）で、第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物は、後続のステップでプリントされる。好ましくは、第１の薬学的組成物は、第２の薬学的組成物がプリントされた後にプリントされる、または第２の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物がプリントされた後にプリントされる。後続のプリントステップ間の時間は、数秒間、数時間、またはさらに数日間に及び得る。
【００４６】
好ましくは、第１の薬学的組成物を含む薬学的剤形のすべての部分は、第２の薬学的組成物を含む薬学的剤形の部分がプリントされる前にプリントされる。例えば、剤形がほんの少量の第２の薬学的組成物を含む場合、この量は、第１の薬学的組成物を含むまたは本質的にそれからなる構造の上または中にプリントされ得る。それに続くステップにおいて、当該構造は変更され得る、または当該構造の外側の形状は、さらなるプリントステップによって完成され得る。
【００４７】
本発明に従った工程の別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ）で、第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物は、同時にプリントされる。
【００４８】
本発明に従った工程の好ましい実施形態において、プリントステップ（ｃ）で、プリント装置の解像度に従い、薬学的剤形は、多くとも１．５ｍｍ３の、または多くとも１．４ｍｍ３の、または多くとも１．３ｍｍ３の、または多くとも１．２ｍｍ３の、または多くとも１．１ｍｍ３の、または多くとも１．０ｍｍ３の、または多くとも０．９ｍｍ３の、または多くとも０．８ｍｍ３の、または多くとも０．７ｍｍ３の、または多くとも０．６ｍｍ３の、または多くとも０．５ｍｍ３の、または多くとも０．４ｍｍ３の、または多くとも０．３ｍｍ３の、または多くとも０．２ｍｍ３の、または多くとも０．１ｍｍ３の個々の容積を有する個々の三次元微細構造を堆積させることによってプリントされる。
【００４９】
好ましくは、薬学的剤形をプリントすることは溶融積層モデリングを伴い、及び少なくとも１つの押出金型は、４０±５℃の、または４０±１０℃の、または４０±１５℃の、または５０±５℃の、または５０±１０℃の、または５０±１５℃の、または５０±２０℃の、または５５±５℃の、または５５±１５℃の、または５５±１０℃の、または５５±１５℃の、または５５±２０℃の、または６０±５℃、または６０±１０℃、または６０±１５℃、または６０±２０℃、または６０±２５℃、または６０±３０℃、または６５±５℃、または６５±１０℃、または６５±１５℃、または６５±２０℃、または６５±２５℃、または６５±３０℃、または７０±１５℃、または７０±２０℃、または７０±２５℃、または７０±３０℃、８０±１５℃、または８０±２０℃、または８０±２５℃、または８０±３０℃、９０±１５℃、または９０±２０℃、または９０±２５℃、または９０±３０℃、１００±５℃、または１００±１０℃、１００±１５℃、または１００±２０℃、または１００±２５℃、または１００±３０℃、または１００±３５℃、または１００±４０℃、または１００±４５℃、または１００±５０℃、または１００±５５℃、または１００±６０℃、または１００±６５℃、１１０±５℃、または１１０±１０℃、１１０±１５℃、または１１０±２０℃、または１１０±２５℃、または１１０±３０℃、１２０±５℃、または１２０±１０℃、１２０±１５℃、または１２０±２０℃、または１２０±２５℃、または１２０±３０℃、１３０±５℃、または１３０±１０℃、１３０±１５℃、または１３０±２０℃、または１３０±２５℃、または１３０±３０℃、１４０±５℃、または１４０±１０℃、１４０±１５℃、または１４０±２０℃、または１４０±２５℃、または１４０±３０℃、１５０±５℃、または１５０±１０℃、１５０±１５℃、または１５０±２０℃、または１５０±２５℃、または１５０±３０℃、または１５０±３５℃、または１５０±４０℃、または１５０±４５℃、または１５０±５０℃、１６０±５℃、または１６０±１０℃、１６０±１５℃、または１６０±２０℃、または１６０±２５℃、または１６０±３０℃、１００±５℃、または１８０±１０℃、１８０±１５℃、または１８０±２０℃、または１８０±２５℃、または１８０±３０℃、１９０±５℃、または１９０±１０℃、１９０±１５℃、または１９０±２０℃、または１９０±２５℃、または１９０±３０℃、１００±５℃、または２００±１０℃、２００±１５℃、または２００±２０℃、または２００±２５℃、または２００±３０℃の範囲内の温度に加熱される。
【００５０】
好ましい実施形態において、第１の薬理学的活性成分の総量は第１の薬学的組成物内に含有され、一方で第２の薬理学的活性成分の総量は第２の薬学的組成物内に含有される。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理学的活性成分は部分に分割され、一部分は第１の薬学的組成物内に含有され、一方で別の部分は第２の薬学的組成物内に第２の薬理学的活性成分と一緒に含有される。
【００５２】
さらに別の好ましい実施形態において、第２の薬理学的活性成分は部分に分割され、一部分は第１の薬学的組成物内に第１の薬理学的活性成分と一緒に含有され、一方で別の部分は第２の薬学的組成物内に含有される。
【００５３】
好ましくは、第１及び／または第２の薬学的組成物は、腸溶材料を含むまたは本質的にそれからなる。腸溶材料は当業者に公知である。好ましくは、腸溶材料は、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸トリメリット酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００５４】
これらの薬学的組成物は、薬学的剤形の製造において、好ましくは三次元プリント技術、とりわけ溶融積層モデリングの経過において、従来的に採用される薬学的賦形剤を好ましくは含有する。以下の好ましい実施形態は、第１の薬学的組成物、第２の薬学的組成物、任意的な第３の薬学的組成物、任意的な第４の薬学的組成物、及び別の任意の薬学的組成物（以下では、「薬学的組成物」と共通して称される）に、それらが薬理学的活性成分を含有するか否かにかかわらず、適用される。
【００５５】
好ましくは、薬学的組成物は可塑剤を含む。適切な可塑剤は当業者に公知である。例には、ＰＥＧ１５００またはＰＥＧ４０００またはＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコール；シトレート、フタレート、グリセリン、糖アルコール、様々な内容のコポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）／酢酸ビニル（ＶＡ））、及び前述のもののいずれかの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５６】
可塑剤の含有量は、好ましくは、薬学的組成物の総重量に対して、０．１〜２０重量％、より好ましくは５．０〜１７．５重量％、さらにより好ましくは７．５〜１５重量％の範囲内にある。
【００５７】
好ましくは、薬学的組成物は、１種または複数種のマトリックスポリマーを含む。適切なマトリックスポリマーは当業者に公知である。例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル；ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（登録商標）ＰＦ１２）などのビニルポリマー、またはポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（登録商標）ＳＲ）などのそれらの混和物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の適切なポリマーには、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニル、テレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリレート、及び前述のもののいずれかの混合物が含まれる。
【００５８】
薬学的組成物は、１種または複数種のマトリックスポリマーからなり得る。マトリックスポリマーの総含有量は、好ましくは、薬学的組成物の総重量に対して、５．０〜９５重量％、より好ましくは１０〜９０重量％、さらにより好ましくは２５〜８５重量％の範囲内にある。
【００５９】
本発明の目的のために有用である代表的な薬学的組成物が、ここで下記の表にまとめられている。組成物１は薬理学的活性成分を含み、それゆえそれぞれ第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物として働き得、一方で組成物２は、同じ賦形剤を同じ絶対量で含むが薬理学的活性成分を含まず、それゆえ別の薬学的組成物として働き得る。
【００６０】
【表１】
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【００６１】
フィラメント調製に関して、マトリックスポリマーまたは様々なマトリックスポリマーの混合物、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、４０℃にてオーブン内で２４時間保管され得、必要な場合には、それは、ＰＥＧ１５００またはＰＥＧ４０００とすり鉢内で混合され得る（乾燥ポリマーに関して算出された重量で２％、５％、１０％）。加熱溶融押出（ＨＭＥ）は、アルミニウム棒の形状をした金型（φ２．００ｍｍ）を備えた２軸押出機（Ｈａａｋｅ  ＭｉｎｉＬａｂ  ＩＩ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）で実行され得る。押し出された棒は、目盛りを付けられ得、糸巻きに巻き上げられ得る。
【００６２】
本発明の別の態様は、
−第１の薬理学的活性成分、及び
−第２の薬理学的活性成分
を含む、好ましくは経口投与のためのものである三次元的にプリントされた薬学的剤形に関し、薬学的剤形における第１の薬理学的活性成分の第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜１：１、好ましくは１０，０００：１〜２０：１の範囲内にある。
【００６３】
本発明に従った薬学的剤形は、好ましくは、上で記載される本発明に従った工程によって得ることができる。
【００６４】
本発明に従った薬学的剤形は、三次元プリント技術によって、好ましくは溶融積層モデリングによって製造されている。そのような薬学的剤形と、直接圧縮、押出、湿式造粒、乾式造粒などの従来的技法によって製造されている他の薬学的剤形とを区別する方法は、当業者に公知であり、ならびに顕微鏡法及び電子顕微鏡法を含むがそれらに限定されるわけではない。
【００６５】
好ましくは、薬学的剤形は、第１の薬理学的活性成分を含む第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物、及び第２の薬理学的活性成分を含む第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含み、当該第２の薬学的組成物は、１つのボクセル、または空間的に互いに分離している少なくとも２つのボクセルを形成する。
【００６６】
本明細書の目的のために、ボクセル（セグメント、エレメント、サブユニット、パーツ）は、プリント装置の解像度に従ってプリントされ得る最小の三次元微細構造、または多数のそのような微細構造の集塊であり得る。
【００６７】
好ましくは、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物は、まとまった塊を形成する。好ましくは、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物は、薬学的剤形内に連続相を形成し、好ましくはボクセルは、第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含んで埋め込まれ、それは今度は第２の薬理学的活性成分を含む。好ましい実施形態において、薬学的剤形は、第１の三次元的にプリントされた薬学的剤形、及び任意で第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって形成されるまとまった塊から本質的になる。
【００６８】
好ましくは、第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含む少なくとも１つのボクセルは、多くとも１．５ｍｍ３の、または多くとも１．４ｍｍ３の、または多くとも１．３ｍｍ３の、または多くとも１．２ｍｍ３の、または多くとも１．１ｍｍ３の、または多くとも１．０ｍｍ３の、または多くとも０．９ｍｍ３の、または多くとも０．８ｍｍ３の、または多くとも０．７ｍｍ３の、または多くとも０．６ｍｍ３の、または多くとも０．５ｍｍ３の、または多くとも０．４ｍｍ３の、または多くとも０．３ｍｍ３の、または多くとも０．２ｍｍ３の、または多くとも０．１ｍｍ３の容積を有する。
【００６９】
好ましくは、第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含む少なくとも１つのボクセルは、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物内に埋め込まれている。好ましくは、少なくとも１つのボクセルの全外面は、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって取り囲まれている、または少なくとも１つのボクセルの外面の一部のみが、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって取り囲まれている。好ましくは、少なくとも１つのボクセルは、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって形成されるまとまった塊の中に不連続性を形成する。
【００７０】
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、それぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成され及び空間的に互いに分離している、少なくとも２つのボクセルを含む。好ましくは、少なくとも２つのボクセルのそれぞれの全外面または少なくとも２つのボクセルの一方のみの全外面は、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって取り囲まれている。好ましくは、少なくとも２つのボクセルのそれぞれは、第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって形成されるまとまった塊の中に不連続性を形成する。
【００７１】
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、それぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される少なくとも２つのボクセルを含み、当該２つのボクセルは同じ容積を有する。好ましくは、ボクセルのそれぞれは、多くとも１．５ｍｍ３の、または多くとも１．４ｍｍ３の、または多くとも１．３ｍｍ３の、または多くとも１．２ｍｍ３の、または多くとも１．１ｍｍ３の、または多くとも１．０ｍｍ３の、または多くとも０．９ｍｍ３の、または多くとも０．８ｍｍ３の、または多くとも０．７ｍｍ３の、または多くとも０．６ｍｍ３の、または多くとも０．５ｍｍ３の、または多くとも０．４ｍｍ３の、または多くとも０．３ｍｍ３の、または多くとも０．２ｍｍ３の、または多くとも０．１ｍｍ３の容積を有する。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、薬学的剤形は、それぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される少なくとも２つのボクセルを含み、当該２つのボクセルは異なる容積を有する。好ましくは、薬学的剤形内に含まれる、それぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成されるすべてのボクセルの総容積は、多くとも３．０ｍｍ３、２．９ｍｍ３、または多くとも２．８ｍｍ３、または多くとも２．７ｍｍ３、または多くとも２．６ｍｍ３、または多くとも２．５ｍｍ３、または多くとも２．４ｍｍ３、２．３ｍｍ３、または多くとも２．２ｍｍ３、または多くとも２．１ｍｍ３、または多くとも２．０ｍｍ３、または多くとも１．９ｍｍ３、または多くとも１．８ｍｍ３、または多くとも１．７ｍｍ３、または多くとも１．６ｍｍ３、または多くとも１．５ｍｍ３、または多くとも１．４ｍｍ３、または多くとも１．３ｍｍ３、または多くとも１．２ｍｍ３、または多くとも１．１ｍｍ３、または多くとも１．０ｍｍ３、または多くとも０．９ｍｍ３、または多くとも０．８ｍｍ３、または多くとも０．７ｍｍ３、または多くとも０．６ｍｍ３、または多くとも０．５ｍｍ３、または多くとも０．４ｍｍ３、または多くとも０．３ｍｍ３、または多くとも０．２ｍｍ３である。
【００７３】
好ましくは、薬学的剤形は、外面、及びそれぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成され、当該外面までの異なる最短距離を有する少なくとも２つのボクセルを有する。経口摂取後、薬学的剤形は胃液中で溶解し始め、当該溶解は、薬学的剤形の外面または外部から始まり、薬学的剤形の中心へ進む。薬学的剤形の溶解の間、第１及び第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物内に含まれる薬理学的活性成分は、薬学的剤形から放出される。ゆえに、薬学的剤形の放出プロファイルは、外部からそれぞれ第１の薬理学的活性成分への及び第２の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数である。それぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成されるボクセルが、薬学的剤形の外面までの異なる最短距離を有する場合、ボクセル内に含まれる薬理学的活性成分は、薬学的剤形の経口摂取後の異なる時点で放出され、当該時点は外面からの各ボクセルの個々の距離に依存する。薬学的剤形の外面からの異なる最短距離にボクセルを配置することによって、薬学的剤形からの第２の薬理学的活性成分の放出プロファイルを所望の放出プロファイルに適合させることが可能である。そのような放出プロファイルは、薬物の特性（効能、効力）に、及び／または患者のニーズに依存し得る。
【００７４】
好ましくは、インビトロ条件下で、２つのボクセルからの第２の薬理学的活性成分の放出は同時に開始しない。好ましくは、少なくとも２つのボクセルの一方に含まれる第２の薬理学的活性成分の放出は、少なくとも２つのボクセルの他方に含まれる第２の薬理学的活性成分の放出が開始した、少なくとも５分後、または少なくとも１０分後、または少なくとも２０分後、または少なくとも３０分後、または少なくとも４０分後、または少なくとも５０分後、または少なくとも６０分後、または少なくとも７０分後、または少なくとも８０分後、または少なくとも９０分後、または少なくとも１００分後、または少なくとも１１０分後、または少なくとも１２０分後、または少なくとも１３０分後、または少なくとも１４０分後、または少なくとも１５０分後、または少なくとも１６０分後、または少なくとも１７０分後、または少なくとも１８０分後、または少なくとも１９０分後、または少なくとも２００分後、または少なくとも２１０分後に開始する。
【００７５】
好ましくは、少なくとも２つのボクセルは、薬学的剤形の外面までの異なる最短距離を有し、及び薬学的剤形は、ｎ−モードである放出プロファイルを提供し、ｎは、外面までの異なる距離を有するボクセルの数を表す。例えば、薬学的剤形が、それぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される４つのボクセルを含み、当該ボクセルのうちの３つが外面に近い同じ距離に配置され、及び他のボクセルが薬学的剤形の中心に配置される場合には、剤形の外面までの異なる距離を有する２種のボクセルが存在し、及び薬学的剤形は第２の薬理学的活性成分の２モード放出プロファイルを提供する。外面までの同じ距離に配置される３つのボクセルは、最初に溶解され及び本質的に同じ時点で第２の活性成分を放出するのに対し、薬学的剤形の中心に配置されるボクセルは、次に溶解され及び当該３つのボクセルよりも遅い時点で第２の活性成分を放出する。
【００７６】
好ましくは、それぞれが第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される２つのボクセルの少なくとも一方は薬学的剤形の外面に配置され、当該ボクセルの少なくとも一方は薬学的剤形の中間層に位置し及び／または薬学的剤形のコア（内部本体）に位置する。
【００７７】
好ましい実施形態において、第１及び第２の薬学的組成物は、好ましくは互いに近接している及び／または平行である、薬学的剤形の異なる層を形成する。別の好ましい実施形態において、第１及び第２の薬学的組成物は、薬学的剤形の共通の層を一緒に形成し、好ましくは第１の薬学的組成物は、当該層の平面内で第２の薬学的組成物を少なくとも部分的に取り囲む。
【００７８】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第１の放出動態に従った第１の薬理学的活性成分の放出を提供し、及びそれは、第２の放出動態に従った第２の薬理学的活性成分の放出を提供し、当該第１の放出動態は当該第２の放出動態とは異なる。
【００７９】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出を提供する。
【００８０】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出を提供する。
【００８１】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出を提供する。
【００８２】
なお別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出を提供する。
【００８３】
本明細書の目的のために、即時放出とは、インビトロ条件下で３０分後に、薬学的剤形が、薬学的剤形内にもともと含有された薬理学的活性成分の総量の少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％を放出していることを好ましくは意味する。
【００８４】
本明細書の目的のために、長期放出とは、インビトロ条件下で３０分後に、薬学的剤形が、薬学的剤形内にもともと含有された薬理学的活性成分の総量の多くて５０重量％、好ましくは多くて２０重量％を放出していることを好ましくは意味する。
【００８５】
本明細書の目的のために、インビトロ条件とは、５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工腸液（ｐＨ６．８）を好ましくは意味する。
【００８６】
好ましくは、インビトロ条件下で、第１の薬理学的活性成分の放出プロファイルは、第２の薬理学的活性成分の放出プロファイルに本質的に相当する。好ましくは、任意の時点において、インビトロ条件下で、第１の薬理学的活性成分の放出量は、第２の薬理学的活性成分の放出量とは、絶対的に多くて１０％、より好ましくは多くて８％、さらにより好ましくは多くて６％異なる。
【００８７】
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、第１の薬理学的活性成分及び／または第２の薬理学的活性成分の長期放出を提供する。好ましくは、５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工腸液（ｐＨ６．８）中のインビトロ条件下で、本発明に従った薬学的剤形は、ここで下記の表にまとめられるように、実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれかに従った、第１の薬理学的活性成分及び／または第２の薬理学的活性成分に関して互いから独立した放出プロファイルを呈する。
【００８８】
【表２】
2019508449.tif 000003
【００８９】
別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、第１の薬理学的活性成分及び／または第２の薬理学的活性成分の即時放出を提供する。好ましくは、５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工腸液（ｐＨ６．８）中のインビトロ条件下で、本発明に従った薬学的剤形は、ここで下記の表にまとめられるように、実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに従った、第１の薬理学的活性成分及び／または第２の薬理学的活性成分に関して互いから独立した放出プロファイルを呈する。
【００９０】
【表３】
2019508449.tif 000004
【００９１】
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれかに従った第１の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれかに従った第２の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
【００９２】
別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれかに従った第１の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに従った第２の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
【００９３】
さらに別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに従った第１の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれかに従った第２の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
【００９４】
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに従った第１の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに従った第２の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
【００９５】
なお別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、薬学的剤形内にもともと含有された第２の薬理学的活性成分の、少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも８０重量％、なおより好ましくは少なくとも８５重量％、なおさらにより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％、及び特に本質的に総分量がすでに放出された後に、第１の薬理学的活性成分の放出が開始するような放出プロファイルを提供する。
【００９６】
なお別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、薬学的剤形内にもともと含有された第１の薬理学的活性成分の、少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも８０重量％、なおより好ましくは少なくとも８５重量％、なおさらにより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％、及び特に本質的に総分量がすでに放出された後に、第２の薬理学的活性成分の放出が開始するような放出プロファイルを提供する。
【００９７】
好ましくは、第１の薬理学的活性成分の含有量は、薬学的剤形の総重量に対して、少なくとも１．０重量％、または少なくとも２．０重量％、または少なくとも３．０重量％、または少なくとも４．０重量％、または少なくとも５．０重量％；より好ましくは少なくとも６．０重量％、または少なくとも７．０重量％、または少なくとも８．０重量％、または少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％；さらにより好ましくは少なくとも１１重量％、または少なくとも１２重量％、または少なくとも１３重量％、または少なくとも１４重量％、または少なくとも１５重量％；なおより好ましくは少なくとも１６重量％、または少なくとも１７重量％、または少なくとも１８重量％、または少なくとも１９重量％、または少なくとも２０重量％；なおさらにより好ましくは少なくとも２１重量％、または少なくとも２２重量％、または少なくとも２３重量％、または少なくとも２４重量％、または少なくとも２５重量％；最も好ましくは少なくとも２６重量％、または少なくとも２７重量％、または少なくとも２８重量％、または少なくとも２９重量％、または少なくとも３０重量％；及び特に少なくとも３１重量％、または少なくとも３２重量％、または少なくとも３３重量％、または少なくとも３４重量％、または少なくとも３５重量％である。
【００９８】
好ましくは、第１の薬理学的活性成分の含有量は、少なくとも１ｍｇ、または少なくとも２ｍｇ、または少なくとも３ｍｇ、または少なくとも４ｍｇ、または少なくとも５ｍｇ、または少なくとも６ｍｇ、または少なくとも７ｍｇ、または少なくとも８ｍｇ、または少なくとも９ｍｇ、または少なくとも１０ｍｇ；より好ましくは少なくとも１１ｍｇ、または少なくとも１２ｍｇ、または少なくとも１３ｍｇ、または少なくとも１４ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇ、または少なくとも１６ｍｇ、または少なくとも１７ｍｇ、または少なくとも１８ｍｇ、または少なくとも１９ｍｇ、または少なくとも２０ｍｇ；さらにより好ましくは少なくとも２１ｍｇ、または少なくとも２２ｍｇ、または少なくとも２３ｍｇ、または少なくとも２４ｍｇ、または少なくとも２５ｍｇ、または少なくとも２６ｍｇ、または少なくとも２７ｍｇ、または少なくとも２８ｍｇ、または少なくとも２９ｍｇ、または少なくとも３０ｍｇ；なおより好ましくは少なくとも３１ｍｇ、または少なくとも３２ｍｇ、または少なくとも３３ｍｇ、または少なくとも３４ｍｇ、または少なくとも３５ｍｇ、または少なくとも３６ｍｇ、または少なくとも３７ｍｇ、または少なくとも３８ｍｇ、または少なくとも３９ｍｇ、または少なくとも４０ｍｇ；なおさらにより好ましくは少なくとも４１ｍｇ、または少なくとも４２ｍｇ、または少なくとも４３ｍｇ、または少なくとも４４ｍｇ、または少なくとも４５ｍｇ、または少なくとも４６ｍｇ、または少なくとも４７ｍｇ、または少なくとも４８ｍｇ、または少なくとも４９ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ；最も好ましくは少なくとも５１ｍｇ、または少なくとも５２ｍｇ、または少なくとも５３ｍｇ、または少なくとも５４ｍｇ、または少なくとも５５ｍｇ、または少なくとも５６ｍｇ、または少なくとも５７ｍｇ、または少なくとも５８ｍｇ、または少なくとも５９ｍｇ、または少なくとも６０ｍｇ；及び特に少なくとも６１ｍｇ、または少なくとも６２ｍｇ、または少なくとも６３ｍｇ、または少なくとも６４ｍｇ、または少なくとも６５ｍｇ、または少なくとも６６ｍｇ、または少なくとも６７ｍｇ、または少なくとも６８ｍｇ、または少なくとも６９ｍｇ、または少なくとも７０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも８０ｍｇ、または少なくとも８５ｍｇ、または少なくとも９０ｍｇ、または少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１２５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ、または少なくとも２７５ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも４５０ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇである。
【００９９】
好ましくは、第２の薬理学的活性成分の含有量は、薬学的剤形の総重量に対して、多くとも２５重量％、または多くとも２４重量％、または多くとも２３重量％、または多くとも２２重量％、または多くとも２１重量％；より好ましくは多くとも２０重量％、または多くとも１９重量％、または多くとも１８重量％、または多くとも１７重量％、または多くとも１６重量％；さらにより好ましくは多くとも１５重量％、または多くとも１４重量％、または多くとも１３重量％、または多くとも１２重量％、または多くとも１１重量％；なおより好ましくは多くとも１０重量％、または多くとも９．０重量％、または多くとも８．０重量％、または多くとも７．０重量％、または多くとも６．０重量％；なおさらにより好ましくは多くとも５．０重量％、または多くとも４．０重量％、または多くとも３．０重量％、または多くとも２．０重量％、または多くとも１．０重量％；最も好ましくは多くとも０．９重量％、または多くとも０．８重量％、または多くとも０．７重量％、または多くとも０．６重量％；及び特に多くとも０．５重量％、または多くとも０．４重量％、または多くとも０．３重量％、または多くとも０．２重量％、または多くとも０．１重量％である。
【０１００】
好ましくは、第２の薬理学的活性成分の含有量は、多くとも４０ｍｇ、または多くとも３９ｍｇ、または多くとも３８ｍｇ、または多くとも３７ｍｇ、または多くとも３６ｍｇ、または多くとも３５ｍｇ、または多くとも３４ｍｇ、または多くとも３３ｍｇ、または多くとも３２ｍｇ、または多くとも３１ｍｇ；より好ましくは多くとも３０ｍｇ、または多くとも２９ｍｇ、または多くとも２８ｍｇ、または多くとも２７ｍｇ、または多くとも２６ｍｇ、または多くとも２５ｍｇ、または多くとも２４ｍｇ、または多くとも２３ｍｇ、または多くとも２２ｍｇ、または多くとも２１ｍｇ；さらにより好ましくは多くとも２０ｍｇ、または多くとも１９ｍｇ、または多くとも１８ｍｇ、または多くとも１７ｍｇ、または多くとも１６ｍｇ、または多くとも１５ｍｇ、または多くとも１４ｍｇ、または多くとも１３ｍｇ、または多くとも１２ｍｇ、または多くとも１１ｍｇ；なおより好ましくは多くとも９．０ｍｇ、または多くとも８．０ｍｇ、または多くとも７．０ｍｇ、または多くとも６．０ｍｇ、または多くとも５．０ｍｇ、または多くとも４．０ｍｇ、または多くとも３．０ｍｇ、または多くとも２．０ｍｇ、または多くとも１．０ｍｇ；なおさらにより好ましくは多くとも９００μｇ、または多くとも８００μｇ、または多くとも７００μｇ、または多くとも６００μｇ、または多くとも５００μｇ、または多くとも４００μｇ、または多くとも３００μｇ、または多くとも２００μｇ、または多くとも２００μｇ；最も好ましくは多くとも９０μｇ、または多くとも８０μｇ、または多くとも７０μｇ、または多くとも６０μｇ、または多くとも５０μｇ、または多くとも４０μｇ、または多くとも３０μｇ、または多くとも２０μｇ、または多くとも１０μｇ；及び特に多くとも９．０μｇ、または多くとも８．０μｇ、または多くとも７．０μｇ、または多くとも６．０μｇ、または多くとも５．０μｇ、または多くとも４．０μｇ、または多くとも３．０μｇ、または多くとも２．０μｇ、または多くとも１．０μｇである。
【０１０１】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、ポリ乳酸、セルロースエーテル、ビニルポリマー、及びそれらの混合物より選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスを含む。
【０１０２】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、経口投与のための錠剤である。好ましくは、錠剤は円形または長円形である。
【０１０３】
本発明に従った薬学的剤形の総重量は、特に限定されない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、２００±５０ｍｇ、または２００±２００ｍｇ、または３００±１５０ｍｇ、または４００±２００ｍｇ、または５００±２５０ｍｇ、または６００±３００ｍｇ、または７００±３５０ｍｇ、または８００±４００ｍｇ、または９００±４５０ｍｇ、または２０００±５００ｍｇの範囲内の総重量を有する。
【０１０４】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は単体である。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は多粒子ではなく、例えば多数の中空ミクロスフェアまたは多孔質材料を含有しない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は錠剤である。
【０１０５】
本発明に従った薬学的剤形の外側の形状は、特に限定されない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、
−円形もしくは長円形、及び／または
−平坦もしくは両凸
である。
【０１０６】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、療法における使用のためのものであり、薬学的剤形は１日１回または１日２回、好ましくは経口で投与される。
【０１０７】
本発明に従った薬学的剤形の好ましい実施形態は、また、図１〜３によって図解される。
【０１０８】
図１は、第１の薬理学的活性成分を含む第１の薬学的組成物から構成される本体（２）、及び第２の薬理学的活性成分を含む第２の薬学的組成物から構成されるボクセル（３）を含む、本発明に従った薬学的剤形（１）を概略的に図解している。ボクセル（３）は、薬学的剤形（１）の外面に配置される。ボクセル（３）は、プリント装置の解像度に従ってプリントされ得る最小の三次元微細構造、または多数のそのような微細構造の集塊であり得る。第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第１の薬理学的活性成分への及び第２の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第２の薬理学的活性成分の比較的速い放出を提供する。
【０１０９】
図２は、本発明に従った薬学的剤形（１）の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、３つのボクセル（３）は、薬学的剤形の中間層に位置する。ゆえに、本体（２）の材料は、ボクセル（３）からの第２の薬理学的活性成分の放出が開始し得る前に溶解されていなければならない。これは、中心のボクセル（３ｂ）と比較して、外側の２つのボクセル（３ａ）及び（３ｃ）に対してより早い状況であり得る。
【０１１０】
図３は、本発明に従った薬学的剤形（１）の別の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、３つのボクセル（３）は、また薬学的剤形の中間層に位置するが、薬学的剤形（１）の中心に位置する。
【０１１１】
図４は、図１及び３に示される実施形態の組み合わせを概略的に図解している。第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第１の薬理学的活性成分への及び第２の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第２の薬理学的活性成分の２モード放出プロファイルを提供する。
【０１１２】
図５は、本発明に従った薬学的剤形（１）の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、２つのボクセル（３）は、薬学的剤形の異なる中間層に位置する。
【０１１３】
図６は、図１、２、及び３に示される実施形態の組み合わせを概略的に図解している。第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第１の薬理学的活性成分への及び第２の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第２の薬理学的活性成分の多モード放出プロファイルを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】図１は、第１の薬理学的活性成分を含む第１の薬学的組成物から構成される本体（２）、及び第２の薬理学的活性成分を含む第２の薬学的組成物から構成されるボクセル（３）を含む、本発明に従った薬学的剤形（１）を概略的に図解している。ボクセル（３）は、薬学的剤形（１）の外面に配置される。ボクセル（３）は、プリント装置の解像度に従ってプリントされ得る最小の三次元微細構造、または多数のそのような微細構造の集塊であり得る。第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第１の薬理学的活性成分への及び第２の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第２の薬理学的活性成分の比較的速い放出を提供する。
【図２】図２は、本発明に従った薬学的剤形（１）の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、３つのボクセル（３）は、薬学的剤形の中間層に位置する。ゆえに、本体（２）の材料は、ボクセル（３）からの第２の薬理学的活性成分の放出が開始し得る前に溶解されていなければならない。これは、中心のボクセル（３ｂ）と比較して、外側の２つのボクセル（３ａ）及び（３ｃ）に対してより早い状況であり得る。
【図３】図３は、本発明に従った薬学的剤形（１）の別の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、３つのボクセル（３）は、また薬学的剤形の中間層に位置するが、薬学的剤形（１）の中心に位置する。
【図４】図４は、図１及び３に示される実施形態の組み合わせを概略的に図解している。第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第１の薬理学的活性成分への及び第２の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第２の薬理学的活性成分の２モード放出プロファイルを提供する。
【図５】図５は、本発明に従った薬学的剤形（１）の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、２つのボクセル（３）は、薬学的剤形の異なる中間層に位置する。
【図６】図６は、図１、２、及び３に示される実施形態の組み合わせを概略的に図解している。第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第１の薬理学的活性成分への及び第２の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第２の薬理学的活性成分の多モード放出プロファイルを提供する。
【図１】
2019508449.tif 000005
【図２】
2019508449.tif 000006
【図３】
2019508449.tif 000007
【図４】
2019508449.tif 000008
【図５】
2019508449.tif 000009
【図６】
2019508449.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月23日(2018.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第１の薬理学的活性成分、及び
（ｉｉ）第２の薬理学的活性成分
を含む、経口投与のための三次元的にプリントされた薬学的剤形であって、
前記薬学的剤形における前記第１の薬理学的活性成分の前記第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜２０：１の範囲内にあり、
前記薬学的剤形は、前記第１の薬理学的活性成分を含む第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物、及び前記第２の薬理学的活性成分を含む第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含み、ならびに
前記第１の薬学的組成物における前記第１の薬理学的活性成分の濃度は、前記第２の薬学的組成物における前記第２の薬理学的活性成分の濃度の少なくとも２倍高い
前記薬学的剤形。
【請求項２】
前記薬学的剤形における前記第１の薬理学的活性成分の前記第２の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、１０，０００：１〜２５０：１の範囲内にある、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項３】
前記第２の薬学的組成物は、１つのボクセル、または空間的に互いに分離している少なくとも２つのボクセルを形成する、請求項１または２に記載の薬学的剤形。
【請求項４】
前記第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物はまとまった塊を形成する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項５】
少なくとも１つのボクセルは多くとも０．５ｍｍ３の容積を有する、請求項３または４に記載の薬学的剤形。
【請求項６】
前記ボクセルは多くとも０．１ｍｍ３の容積を有する、請求項５に記載の薬学的剤形。
【請求項７】
少なくとも１つのボクセルは、前記第１の三次元的にプリントされた薬学的組成物内に埋め込まれている、請求項３〜６のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項８】
それぞれが前記第２の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成され及び空間的に互いに分離している少なくとも２つのボクセルを含む、請求項３〜７のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項９】
外面を有し、前記２つのボクセルは前記外面までの異なる最短距離を有する、請求項８に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
インビトロ条件下で、第１の放出動態に従った前記第１の薬理学的活性成分の放出を提供し、及び第２の放出動態に従った前記第２の薬理学的活性成分の放出を提供し、前記第１の放出動態は前記第２の放出動態とは異なる、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
インビトロ条件下で、
（ｉ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、または
（ｉｉ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、または
（ｉｉｉ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、または
（ｉｖ）前記第１の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び前記第２の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出
を提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して少なくとも１０重量％である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１３】
前記第２の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して多くとも１０重量％である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１４】
前記第１の薬理学的活性成分の含有量は少なくとも２５ｍｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
【請求項１５】
先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形の調製のための工程であって、前記工程は、
（ａ）前記第１の薬理学的活性成分を含む、第１の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
（ｂ）前記第２の薬理学的活性成分を含む、第２の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、及び
（ｃ）前記第１の薬学的組成物及び前記第２の薬学的組成物から前記薬学的剤形を三次元的にプリントするステップ
を含む、前記工程。
【国際調査報告】
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