(57)【要約】  本発明は、一般式（I）または（Ib）、2019508384.tif 000107の5−置換2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増性疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
2019508384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物
【化１】
2019508384.tif 000098
（式中、
R1は
【化２】
2019508384.tif 000099
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−SiR10R11R12、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−NR7（CO）R10、−NR8（CO）OR7、−NR8（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10、−（PO）（R10）2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されており；
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R5はC1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルまたはC1〜C6−アルコキシを表し；
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換された4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し；
R9はC1〜C4−アルキルまたはフェニルを表し、各C1〜C4−アルキルまたはフェニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、R13で置換されており；
R10はC1〜C4−アルキルを表す；あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R11は水素、C1〜C4−アルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8またはCNを表し；
R12は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
R13はハロゲン、OH、−NR7R8、CN、NO2、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、−（CO）OR7または−（CO）NR7R8を表す）
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
R1が基
【化３】
2019508384.tif 000100
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2が水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−NR7（CO）R10、−NR8（CO）OR7、−NR8（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し；
R3、R4が、互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R5がC1〜C4−アルキルを表し；
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルから選択される置換基で置換された5員または6員環状アミン基を表し、前記5員または6員環状アミン基が場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し；
R9がC1〜C4−アルキルを表し；
R10がC1〜C4−アルキルを表す；あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R11が水素またはC1〜C4−アルキルを表す、
請求項1に記載の一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項３】
前記一般式（I）の化合物が一般式（Ib）の化合物
【化４】
2019508384.tif 000101
であり、
R1が基
【化５】
2019508384.tif 000102
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2が−NR7R8、C1〜C4−アルコキシ、C4〜C6−シクロアルケニル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−NR7（SO2）R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し；
R4がメチルを表し；
R5がメチルを表し；
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し；
R9がメチルまたはエチルを表し；
R10がメチルまたはエチル表す；あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5員ヘテロシクロアルキル基を表す、
請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項４】
前記一般式（I）の化合物が一般式（Ib）の化合物であり、
R1が基
【化６】
2019508384.tif 000103
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2が−N−メチル−（2，2−ジメチルプロピル）、プロパン−2−イルオキシ、シクロペンタ−1−エン−1−イル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）O−メチル、−N＝（SO）ジエチル、−N＝（SO）（CH2）4、−（PO）（O−エチル）メチル、−（PO）（O−（2−メチルプロピル））メチルまたは−（PO）（メチル）2を表し、
各6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−NR7（SO2）R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し；
R4がメチルを表し；
R5がメチルを表し；
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C5−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたは非置換フェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し；
R9がメチルまたはエチルを表し；
R10がメチルまたはエチル表す；あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、テトラメチレン基を表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項５】
前記一般式（I）の化合物が一般式（Ib）の化合物であり、
R1が基
【化７】
2019508384.tif 000104
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2がプロパン−2−イルオキシ、−N＝（SO）ジエチル、−（PO）（O−エチル）メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、モルホリン−4−イル、4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル、4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルまたは2−メチル−1，3−チアゾール−5−イルを表し；
R4がメチルを表し；
R5がメチルを表す、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項６】
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（プロパン−2−イルオキシ）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2−フルオロピリジン−3−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−4−［2−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2，3−ジフルオロフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
N−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イルテトラヒドロ−1H−1λ4−チオフェン−1−イミン1−オキシド
4−［ジエチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］アミノ−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
（1−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペリジン−4−イル）メタノール
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
N−（2，2−ジメチルプロピル）−N，5−ジメチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン
メチル5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート
5−メチル−4−（1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
エチルメチル｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート
4−（ジメチルホスホリル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
2−メチルプロピルメチル｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−フェニル−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2，3−ジヒドロ−1，4−ベンゾジオキシン−6−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2，4−ジクロロフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
（3−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）メタノール
4−（4−フルオロフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（4−メトキシフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（2，3，5−トリフルオロフェニル）−1，7−ナフチリジン
4−（6−メトキシピリジン−3−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
メチル3−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンゾエート
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルフィニル）フェニル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2−フルオロ−3−メトキシフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［2−（メチルスルホニル）フェニル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
N−（4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
4−（シクロペンタ−1−エン−1−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（キノリン−3−イル）−1，7−ナフチリジン
N，N−ジメチル−4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンズアミド
4−（4−クロロ−3−メチルフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2，3−ジメトキシフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（4−クロロ−2−メトキシフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルファニル）フェニル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
N，N−ジメチル−3−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［3−（メチルスルホニル）フェニル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（3，5−ジメトキシフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（キノリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（1H−インドール−4−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（1H−インドール−6−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチルピリジン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
（5−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝チオフェン−2−イル）メタノール
2−フルオロ−4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンゾニトリル
4−（6−フルオロピリジン−3−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（2−メトキシピリジン−3−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［2−（プロパン−2−イル）フェニル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンズアミド
（4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）（ピロリジン−1−イル）メタノン
N−ベンジル−4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンズアミド
N，N−ジメチル−3−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンズアミド
4−［3−（メトキシメチル）フェニル］−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−4−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（イソキノリン−4−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−（5−メトキシピリジン−3−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［3−（プロパン−2−イルオキシ）フェニル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（4−メチルピリジン−3−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
N−tert−ブチル−4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンズアミド
3−メチル−4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェノール
4−［4−（メトキシメチル）フェニル］−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
N−メチル−4−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
疾患の治療または予防に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）または（Ib）の化合物。
【請求項８】
前記疾患が過剰増殖性疾患である、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
疾患を治療または予防するための医薬品の製造における請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）または（Ib）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）または（Ib）の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
過剰増殖性疾患の治療または予防に使用するための請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）または（Ib）の化合物から選択される、1種または複数の有効成分と、
癌を治療するための抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質から選択される、1種または複数の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１３】
一般式8
【化８】
2019508384.tif 000105
（式中、R1、R3、R4およびR5は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の化合物。
【請求項１４】
一般式39
【化９】
2019508384.tif 000106
（式中、YはOH、−O−SO2−CF3、Cl、Br、I、SHまたは−SO2Clを表し、R5は請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換5−アルキル−または5−アルコキシ−2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン化合物、その製造方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞のゲノムの完全性は、DNA損傷応答（DDR）と呼ばれる複雑なシグナル伝達経路、および複数のDNA修復機構によって守られている。DNA損傷を認識すると、DDR経路の活性化により、細胞周期停止、一般的翻訳の抑制、DNA修復の誘導、および最終的に、細胞生存または細胞死がもたらされる。異常なDNA構造を直接認識するタンパク質、例えば、二本鎖DNA末端に結合することによってDNA二本鎖切断を認識するMRE11−Rad50−Nbs1複合体、または一本鎖DNAに結合するRPA（複製タンパク質A）は、DDR経路の最も上流のキナーゼ、ATM（血管拡張性失調症変異）、ATR（ATM−およびRad3−関連、UniProtKB／スイスプロットQ13535）およびDNA−PKcs（DNA依存性プロテインキナーゼ）を補充および活性化する。ATMはDNA二本鎖切断によって主に活性化され、DNA−PKcsはDNA修復の非相同末端結合過程に主に関与するが、ATRはDNA複製の妨害に由来する二本鎖切断および障害を含む広範囲のDNA損傷に反応する。ATMの下流シグナル伝達の主要構成要素にはChk2およびp53が含まれるが、ATRシグナル伝達はChk1およびcdc25を伴う。マウスにおけるATR遺伝子のノックアウトは胚性致死性であり、ATRノックアウト細胞は染色体切断を発達し、アポトーシスを受ける［E．J．Brown、D．Baltimore：ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality．Genes Dev．14、397〜402、2000］。対照的に、ATMノックアウト細胞は電離放射線およびDNA二本鎖切断を引き起こす薬剤に過敏であるが、ATMは細胞生存にとって必須ではない。
【０００３】
ATRは、ATRIP（ATR相互作用タンパク質、UniProtKB／スイスプロットQ8WXE1）との複合体を形成し、複製失速時にヘリカーゼの継続したDNA巻き戻しによって産生される一本鎖DNAの長い伸展によって主に活性化される。失速した複製フォークによるこの複製ストレスは、増加した複製開始もしくは起点発火をもたらす紫外線、一定の化学療法薬、ヒドロキシ尿素または異常な発癌性シグナル伝達によって誘導され得る。ATRの活性化は、Chk1−cdc25経路を介したSまたはG2期における細胞周期の阻害、および後期起点発火の抑制をもたらす。細胞は複製ストレスを解決し、最終的に、ストレス源が除去された後に複製を再開するために時間をかせぐ。ATR経路は複製ストレス後の細胞生存を保証するので、これは化学療法に対する耐性に潜在的に寄与する。よって、ATRキナーゼ活性の阻害は癌治療に有用となり得るだろう。
【０００４】
癌遺伝子駆動腫瘍細胞（例えば、Ras突然変異／上方制御、Myc上方制御、サイクリンE過剰発現）では、健康な正常細胞と比べて増加した複製ストレスが観察された。Ras癌遺伝子駆動細胞におけるATR抑制が、実質的な腫瘍細胞致死をもたらすことが報告された［O．Gilad、BY Nabetら：Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability，causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage−dependent manner．Cancer Res．70、9693〜9702、2010］。
【０００５】
ATMおよびATRは異なる種類のDNA損傷によって主に活性化されるが、そのシグナル伝達はあるクロストークを含むので、これらは少なくとも部分的に互いの機能の代わりをすることができる。この知見は、ATRの医薬阻害のある腫瘍細胞選択性を示唆している。健康な正常細胞は、ATMおよびATR経路を並行して有しており、ATR阻害剤の存在下でさえ、DNA損傷が誘導されると細胞周期のG1期で停止する。対照的に、多くの場合ATMおよび／またはp53シグナル伝達が欠けている腫瘍細胞は、ATR経路に依拠し、ATR阻害剤の存在下では細胞死を経験する。これは、欠陥のあるATMシグナル伝達および／またはp53機能を有する腫瘍の治療にATR阻害剤を使用することができることを示唆している。
【０００６】
DDRシグナル伝達の詳細ならびにATMおよびATRの機能的役割は、近年、E．Fokas、R．Prevoら：Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics．Cancer Treatment Rev 40、109〜117、2014．J．M．Wagner＆S．H．Kaufmann：Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer．Pharmaceuticals 3、1311〜1334、2010．D．Woods＆J．J．Tuchi：Chemotherapy induced DNA damage response．Cancer Biol．Thera．14、379〜389、2013．A．Marechal＆L．Zou：DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases．Cold Spring Harb．Perspect．Biol．5、a012716、2013．M．K．Zeman＆K．A．Cimprich：Causes and consequences of replication stress．Nat．Cell Biol．16、2〜9、2014．S．Llona−Minguez、A．Hoglundら：Chemical strategies for development of ATR inhibitors．Exp．Rev．Mol．Med．16、e10、2014に概説された。
【０００７】
ATRキナーゼのいくつかの阻害剤が知られている（J．Med．Chem．2013、56、2125〜2138；Exp．Rev．Mol．Med．16、e10，2014；国際公開第2010054398号パンフレット；国際公開第2010071837号パンフレット；国際公開第2010073034号パンフレット；国際公開第2011143399号パンフレット；国際公開第2011143419号パンフレット；国際公開第2011143422号パンフレット；国際公開第2011143423号パンフレット；国際公開第2011143425号パンフレット；国際公開第2011143426号パンフレット；国際公開第2011154737号パンフレット；国際公開第2011163527号パンフレット；国際公開第2012138938号パンフレット；国際公開第2012178123号パンフレット；国際公開第2012178124号パンフレット；国際公開第2012178125号パンフレット；国際公開第2013049719号パンフレット；国際公開第2013049720号パンフレット；国際公開第2013049722号パンフレット；国際公開第2013049859号パンフレット；国際公開第2013071085号パンフレット；国際公開第2013071088号パンフレット；国際公開第2013071090号パンフレット；国際公開第2013071093号パンフレット；国際公開第2013071094号パンフレット；国際公開第2013152298号パンフレット；国際公開第2014062604号パンフレット；国際公開第2014089379号パンフレット；国際公開第2014143240号パンフレット）。
【０００８】
国際公開第0058307号パンフレットは、NK3受容体リガンドとしてのアリール縮合2，4−二置換ピリジンを記載している。しかしながら、1，7−ナフチリジン化合物は例示されていない。
【０００９】
国際公開第2006039718号パンフレットは、プロテインキナーゼ媒介疾患を予防および治療するためのアリール窒素含有二環式化合物を記載している。しかしながら、1，7−ナフチリジン化合物は例示されていない。
【００１０】
国際公開第2008017461号パンフレットおよびJournal of Medicinal Chemistry 2011、54（22）、7899〜7910は、p38 MAPキナーゼ阻害剤として1，7−ナフチリジン誘導体を記載している。1，7−ナフチリジン誘導体の8位がフェニル環で置換されている。1，7−ナフチリジンの8位がヘテロアリール基で置換されている1，7−ナフチリジン化合物は例示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第2010054398号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2010071837号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2010073034号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2011143399号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2011143419号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2011143422号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2011143423号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2011143425号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2011143426号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2011154737号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2011163527号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2012138938号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2012178123号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2012178124号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2012178125号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2013049719号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第2013049720号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第2013049722号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第2013049859号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第2013071085号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第2013071088号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第2013071090号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第2013071093号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第2013071094号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第2013152298号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第2014062604号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第2014089379号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第2014143240号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第0058307号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第2006039718号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第2008017461号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】E．J．Brown、D．Baltimore：ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality．Genes Dev．14、397〜402、2000
【非特許文献２】O．Gilad、BY Nabetら：Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability，causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage−dependent manner．Cancer Res．70、9693〜9702、2010
【非特許文献３】E．Fokas、R．Prevoら：Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics．Cancer Treatment Rev 40、109〜117、2014
【非特許文献４】J．M．Wagner＆S．H．Kaufmann：Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer
【非特許文献５】Pharmaceuticals 3、1311〜1334、2010
【非特許文献６】D．Woods＆J．J．Tuchi：Chemotherapy induced DNA damage response．Cancer Biol．Thera．14、379〜389、2013
【非特許文献７】A．Marechal＆L．Zou：DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases．Cold Spring Harb．Perspect．Biol．5、a012716、2013
【非特許文献８】M．K．Zeman＆K．A．Cimprich：Causes and consequences of replication stress．Nat．Cell Biol．16、2〜9、2014
【非特許文献９】S．Llona−Minguez、A．Hoglundら：Chemical strategies for development of ATR inhibitors．Exp．Rev．Mol．Med．16、e10、2014
【非特許文献１０】J．Med．Chem．2013、56、2125〜2138；Exp．Rev．Mol．Med．16、e10，2014
【非特許文献１１】Journal of Medicinal Chemistry 2011、54（22）、7899〜7910
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
疾患、特に過剰増殖性疾患を治療するためのATR阻害剤の開発が必要とされている。本発明によって解決される課題は、ATRを阻害するさらなる化合物を提供することである。驚くべきことに、一般式（I）または（Ib）の5−アルキル−および5−アルコキシ−2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジンがATRを阻害することが分かった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物
【化１】
2019508384.tif 000003
（式中、
R1は
【化２】
2019508384.tif 000004
（式中、＊は前記基との残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−SiR10R11R12、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−NR7（CO）R10、−NR8（CO）OR7、−NR8（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10、−（PO）（R10）2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されており；
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R5はC1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルまたはC1〜C6−アルコキシを表し；
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換された4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し；
R9はC1〜C4−アルキルまたはフェニルを表し、各C1〜C4−アルキルまたはフェニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、R13で置換されており；
R10はC1〜C4−アルキルを表す；あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R11は水素、C1〜C4−アルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8またはCNを表し；
R12は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
R13はハロゲン、OH、−NR7R8、CN、NO2、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、−（CO）OR7または−（CO）NR7R8を表す）
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
【００１５】
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００１６】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソ−プロピルである。
【００１７】
「C1〜C6−ハロアルキル」という用語は、「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1−C6−ハロアルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００１８】
「C1〜C4−ヒドロキシアルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1，2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2，3−ジヒドロキシプロピル、1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル基を意味するものと理解されるべきである。
【００１９】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、前記「C1〜C6−アルコキシ」は、1、2、3、4または5個の炭素原子（「C1〜C5−アルコキシ」）、好ましくは1、2、3または4個の炭素原子（「C1〜C4−アルコキシ」）を含むことができる。
【００２０】
「C1〜C6−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1−C6−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２１】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5もしくは6個の炭素原子、または2、3もしくは4個の炭素原子（「C2〜C4−アルケニル」）、特に2もしくは3個の炭素原子（「C2〜C3−アルケニル」）を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２２】
「C3〜C10−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C10−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）、好ましくはシクロプロピルである。
【００２３】
「C4〜C6−シクロアルケニル」という用語は、4、5または6個の炭素原子を含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C6−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
【００２４】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキルもしくはC1〜C6−ハロアルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合することが可能である。
【００２５】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００２６】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。前記ヘテロシクロアルキルがベンゾ縮合していてもよい。好ましくは、3〜6員ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルである。
【００２７】
前記ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。
【００２８】
上記のように、前記窒素原子含有環は部分的不飽和であってもよい、すなわち、1個または複数の二重結合を含んでもよい、例えば、限定されないが、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、4，5−ジヒドロキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル環である、またはベンゾ縮合していてもよい、例えば、限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環である。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語が上で定義されるものである、式−O−ヘテロシクロアルキルの「3〜10員ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C6−ハロアルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含み、酸素原子を介して分子の残りと結合している飽和一価単環または二環式炭化水素環、例えば、ピロリジンオキシ、テトラヒドロフランオキシまたはテトラヒドロピラノキシを意味すると理解されるべきである。
【００３０】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキルもしくはC1〜C6−ハロアルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリル、4H−［1，4］チアジニルもしくは5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル基である、またはベンゾ縮合していてもよい。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、5もしくは6もしくは9もしくは10個の環原子（「5〜10員ヘテロアリール」基）、または特に5もしくは6個の環原子（「5〜6員ヘテロアリール」基）を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニルまたは1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イル等から選択される。
【００３２】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。
【００３３】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３４】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３５】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３６】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C4−アルケニル」の文脈で使用される「C2〜C4」という用語は、2〜4個、すなわち、2、3または4個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C4」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３７】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３８】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００３９】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００４２】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００４３】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００４４】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、指定される化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００４５】
本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：
【化３】
2019508384.tif 000005
（式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。
【００４６】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００４７】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００４８】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００４９】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００５０】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体またはE−もしくはZ−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化４】
2019508384.tif 000006
としてさえ存在することができる。
【００５２】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００５３】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００５４】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００５５】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００５９】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【００６０】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００６１】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６２】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００６３】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００６４】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患（「疾患」という用語はそれだけに限らないが、状態、障害、傷害または健康問題を含む）の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００６５】
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００６６】
疾患の治療または予防は部分的であっても完全であってもよい。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、一般式（I）の化合物
【化５】
2019508384.tif 000007
（式中、
R1は基
【化６】
2019508384.tif 000008
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−NR7（CO）R10、−NR8（CO）OR7、−NR8（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し；
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R5はC1〜C4−アルキルを表し；
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルから選択される置換基で置換された5員または6員環状アミン基を表し、前記5員または6員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し；
R9はC1〜C4−アルキルを表し；
R10はC1〜C4−アルキルを表す；あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R11は水素またはC1〜C4−アルキルを表す）
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００６８】
他の実施形態では、本発明は、一般式（I）の化合物
【化７】
2019508384.tif 000009
（式中、
R1は
【化８】
2019508384.tif 000010
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−SiR10R11R12、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−NR7（CO）R10、−NR8（CO）OR7、−NR8（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10、−（PO）（R10）2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されており；
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R5は水素、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルまたはC1〜C6−アルコキシを表し；
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換された4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し；
R9はC1〜C4−アルキルまたはフェニルを表し、各C1〜C4−アルキルまたはフェニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、R13で置換されており；
R10はC1〜C4−アルキルを表す；あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R11は水素、C1〜C4−アルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8またはCNを表し；
R12は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
R13はハロゲン、OH、−NR7R8、CN、NO2、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、−（CO）OR7または−（CO）NR7R8を表す）
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００６９】
別の実施形態によると、本発明は、一般式（Ib）
【化９】
2019508384.tif 000011
（式中、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は上記または下記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、
R1が基
【化１０】
2019508384.tif 000012
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2が−NR7R8、C1〜C4−アルコキシ、C4〜C6−シクロアルケニル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−NR7（SO2）R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し；
R4がメチルを表し；
R5がメチルを表し；
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し；
R9がメチルまたはエチルを表し；
R10がメチルまたはエチル表す；あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5員ヘテロシクロアルキル基を表す、
一般式（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７１】
別の実施形態によると、本発明は、
R1が基
【化１１】
2019508384.tif 000013
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2が−N−メチル−（2，2−ジメチルプロピル）、プロパン−2−イルオキシ、シクロペンタ−1−エン−1−イル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）O−メチル、−N＝（SO）ジエチル、−N＝（SO）（CH2）4、−（PO）（O−エチル）メチル、−（PO）（O−（2−メチルプロピル））メチルまたは−（PO）（メチル）2を表し、
各6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−NR7（SO2）R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し；
R4がメチルを表し；
R5がメチルを表し；
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C5−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたは非置換フェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し；
R9がメチルまたはエチルを表し；
R10がメチルまたはエチル表す；あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、テトラメチレン基を表す、
一般式（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７２】
別の実施形態によると、本発明は、
R1が基
【化１２】
2019508384.tif 000014
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
R2がプロパン−2−イルオキシ、−N＝（SO）ジエチル、−（PO）（O−エチル）メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、モルホリン−4−イル、4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル、4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルまたは2−メチル−1，3−チアゾール−5−イルを表し；
R4がメチルを表し；
R5がメチルを表す、
一般式（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７３】
別の実施形態によると、本発明は、
R1が
【化１３】
2019508384.tif 000015
（式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す、
一般式（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７４】
別の実施形態によると、本発明は、
R1が
【化１４】
2019508384.tif 000016
（式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す、
一般式（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、R1が
【化１５】
2019508384.tif 000017
（式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、R1が
【化１６】
2019508384.tif 000018
（式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、R1が
【化１７】
2019508384.tif 000019
（式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、
R2が水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−SiR10R11R12、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−NR7（CO）R10、−NR8（CO）OR7、−NR8（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10、−（PO）（R10）2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルが、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されている、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、
R2が水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）2、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−NR7（CO）R10、−NR8（CO）OR7、−NR8（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−（SO2）NR7R8、−NR7（SO2）R9、−（（SO）＝NR11）R10、−N＝（SO）R9R10、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し；
前記フェニル基の2個の置換基が、隣接する環原子に結合している場合、場合によりメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成するように互いに結合している、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、
R2が−NR7R8、C1〜C4−アルコキシ、C4〜C6−シクロアルケニル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR7、−N＝（SO）R9R10、−（PO）（OR7）R10または−（PO）（R10）2を表し、
各C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−NR7（SO2）R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成する、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、
R2が−N−メチル−（2，2−ジメチルプロピル）、プロパン−2−イルオキシ、シクロペンタ−1−エン−1−イル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）O−メチル、−N＝（SO）ジエチル、−N＝（SO）（CH2）4、−（PO）（O−エチル）メチル、−（PO）（O−（2−メチルプロピル））メチルまたは−（PO）（メチル）2を表し、
各6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−（CO）OR7、−（CO）NR7R8、−（SO2）R9、−（SO）R9、−SR9、−NR7（SO2）R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成する、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、
R2がプロパン−2−イルオキシ、−N＝（SO）ジエチル、−（PO）（O−エチル）メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、モルホリン−4−イル、4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル、4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルまたは2−メチル−1，3−チアゾール−5−イルを表す、
式（I）もしくは（Ib）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、R3がメチルを表し、R4がHを表す、式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、R3がHを表し、R4がメチルを表す、式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、R3がHを表し、R4がHを表す、式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、R3がメチルを表し、R4がメチルを表す、式（I）の化合物に関する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、R4がHまたはメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、R4がHを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００８９】
好ましい実施形態では、本発明は、R4がメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4が絶対配置Rのメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルまたはC1〜C6−アルコキシを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、R5がC1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルまたはC1〜C4−アルコキシを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、R5がC1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、R5がC1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、R5がメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、R5がC1〜C4−アルキルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、R5がメチル、エチルまたはプロピルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、R5がメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、R5が水素を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、R7、R8が互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基が場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7、R8が互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている5または6員環状アミン基を表し、前記5または6員環状アミン基が場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7、R8が互いに独立に、水素、C1〜C5−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたは非置換フェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7が水素を表し、R8が水素を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、R7が水素を表し、R8がC1〜C4−アルキルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、R7が水素を表し、R8がC1〜C5−アルキル、シクロプロピルまたは非置換フェニル−CH2−を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、R7がC1〜C4−アルキルを表し、R8がC1〜C4−アルキルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、R9がメチル、エチル、プロピルまたは場合によりR13で置換されているフェニルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、R9がメチル、エチルまたはプロピルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、R9がメチルまたはエチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、R10がメチル、エチルまたはプロピルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、R10がメチルまたはエチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、R10がメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、R10がエチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、R9およびR10が一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、5員ヘテロシクロアルキル基を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、R9およびR10が一緒になって、−N＝（SO）R9R10基の場合、テトラメチレン基を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１１３】
さらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１１４】
本発明は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【０１１５】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）または（Ib）の標記化合物を網羅する。
【０１１６】
別の態様によると、本発明は、スキーム1〜6および／または実験節で以下に記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０１１７】
特に、本発明は、
一般式4（式中、R3、R4およびR5は一般式（I）または（Ib）の化合物について定義されるのと同じ意味を有する）の化合物を、塩基、好ましくは強塩基を用いて、好ましくは−20℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは−5℃〜30℃の間の温度で、有機溶媒中で反応させて、一般式（5）の化合物を得ることを特徴とする、
一般式5の化合物を調製する方法
【化１８】
2019508384.tif 000020
を網羅する。好ましくは、一般式5の化合物の調製は、非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。
【０１１８】
一般式5の化合物を調製するために使用することができる好ましい強塩基は、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAである。
【０１１９】
特に、本発明は、
一般式7（式中、R1、R3、R4およびR5は一般式（I）または（Ib）の化合物について定義されるのと同じ意味を有する）の化合物を、塩基、好ましくは強塩基を用いて、好ましくは−20℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは−5℃〜30℃の間の温度で、有機溶媒中で反応させて、一般式（8）の化合物を得ることを特徴とする、
一般式8の化合物を調製する方法
【化１９】
2019508384.tif 000021
を網羅する。
【０１２０】
好ましくは、一般式8の化合物の調製は、非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。
【０１２１】
一般式8の化合物を調製するために使用することができる好ましい強塩基は、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAである。
【０１２２】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式5
【化２０】
2019508384.tif 000022
（式中、R3、R4およびR5は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。
【０１２３】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式8
【化２１】
2019508384.tif 000023
（式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。
【０１２４】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式9
【化２２】
2019508384.tif 000024
（式中、R3、R4およびR5は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。
【０１２５】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式11
【化２３】
2019508384.tif 000025
（式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。
【０１２６】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式12
【化２４】
2019508384.tif 000026
（式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りであり、Xはクロロ、ブロモまたはヨードである）
の化合物を網羅する。
【０１２７】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式15
【化２５】
2019508384.tif 000027
（式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。
【０１２８】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式16
【化２６】
2019508384.tif 000028
（式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。
【０１２９】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式39
【化２７】
2019508384.tif 000029
（式中、YはOH、−O−SO2−CF3、Cl、Br、I、SHまたは−SO2Cl、好ましくはOH、−O−SO2−CF3またはClを表し、R5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。
【０１３０】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式5
【化２８】
2019508384.tif 000030
（式中、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３１】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式8
【化２９】
2019508384.tif 000031
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３２】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式9
【化３０】
2019508384.tif 000032
（式中、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３３】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式11
【化３１】
2019508384.tif 000033
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３４】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式12
【化３２】
2019508384.tif 000034
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りであり、Xはクロロ、ブロモまたはヨードである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３５】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式15
【化３３】
2019508384.tif 000035
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３６】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式16
【化３４】
2019508384.tif 000036
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３７】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式39
【化３５】
2019508384.tif 000037
（式中、YはOH、−O−SO2−CF3、Cl、Br、I、SHまたは−SO2Cl、好ましくはOH、−O−SO2−CF3またはClを表し、R5は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りであり、好ましくはR5はメチルである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３８】
本発明による一般式（I）または（Ib）の化合物は、予想され得なかった有用な作用範囲を示す。そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための医薬品として使用するのに適している。
【０１３９】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、ATRキナーゼを有効に阻害することが分かったので、ATRキナーゼによって媒介される疾患、特に過剰増殖性疾患を治療または予防するために使用することができる。
【０１４０】
本発明は、疾患、特に過剰増殖性疾患の治療または予防に使用するための、本発明の一般式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１４１】
本発明は、疾患、特に過剰増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物および／または医薬組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、疾患を治療するのに有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与するステップを含む。過剰増殖性疾患には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの疾患にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０１４２】
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０１４３】
気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０１４４】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０１４５】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０１４６】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
【０１４７】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０１４８】
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０１４９】
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０１５０】
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
【０１５１】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０１５２】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０１５３】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０１５４】
これらの疾患はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の化合物または医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０１５５】
本発明は、欠陥のあるATMシグナル伝達および／またはp53機能を有する過剰増殖性疾患、特に肺癌、特に小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、リンパ腫、神経膠腫および卵巣癌の治療に関する。
【０１５６】
特に、本発明は、肺癌、特に小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、リンパ腫、特にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBC）およびマントル細胞リンパ腫（MCL）、前立腺癌、特に去勢抵抗性前立腺癌、神経膠腫ならびに卵巣癌の治療に関する。
【０１５７】
本発明はさらに、疾患、とりわけ上記疾患、特に過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【０１５８】
本発明のさらなる主題は、障害、特に上述の障害を治療および／または予防するための医薬品の製造における一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物の使用である。
【０１５９】
本発明はさらに、疾患、特に過剰増殖性疾患を治療および／または予防する方法に使用するための一般式（I）または（Ib）の化合物に関する。
【０１６０】
本発明はさらに、有効量の一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物を用いて、疾患、とりわけ上記疾患、特に過剰増殖性疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１６１】
本発明はさらに、疾患、とりわけ上記疾患、特に過剰増殖性疾患の治療および／または予防に使用するための一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物を提供する。本発明はさらに、上記疾患、特に過剰増殖性疾患の治療および／または予防に使用するための一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物を提供する。
【０１６２】
本発明はさらに、一般式（I）もしくは（Ib）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に不活性で非毒性の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０１６３】
本発明はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に医薬品、および上述の目的のためのその使用に関する。
【０１６４】
薬学的に許容される賦形剤には、特に、以下が含まれる
・充填剤および賦形剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばDi−Cafos（登録商標）、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール、例えばLanette（登録商標）、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSpan（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTween（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、例えばCremophor（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えばPluronic（登録商標））、
・緩衝剤および酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および／またはバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸、例えばCarbopol（登録商標）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばExplotab（登録商標）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、例えばAcDiSol（登録商標））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ、例えばAerosil（登録商標））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜（例えば、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon（登録商標）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標）、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
・香味料、甘味料、香味および／または臭気マスキング剤。さらなる賦形剤および手順は、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明による化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組成物、特に医薬品に関する。
【０１６５】
本発明はさらに、
1種または複数の一般式（I）または（Ib）の化合物から選択される有効成分と、
1種または複数の癌を治療するための抗過剰増殖（antihyperproliferative）、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質から選択される有効成分と
を含む医薬組み合わせを提供する。
【０１６６】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０１６７】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の有効成分および第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分および第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０１６８】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分および第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１６９】
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬有効成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤および／または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
【０１７０】
例えば、本発明の化合物を、癌を治療するために既知の抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。
【０１７１】
適切な抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性組み合わせ有効成分との例としては以下が挙げられる：
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングア��（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン（lasocholine）、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセト
ロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド（orilotimod）、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルフ
ァン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０１７２】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組み合わせが、
一般式（I）または（Ib）の化合物と、
1種または複数のカルボプラチンおよびシスプラチンから選択される有効成分と
を含む。
【０１７３】
一般的に、本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせた抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性組み合わせ有効成分の使用は、
（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または
（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらす
のに役立つ。
【０１７４】
さらに、一般式（I）化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
【０１７５】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
【０１７６】
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
【０１７７】
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
【０１７８】
本発明の別の実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
【０１７９】
別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
【０１８０】
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０１８１】
別の態様では、細胞はインビトロである。別の実施形態では、細胞はインビボである。
【０１８２】
一般式（I）または（Ib）の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１８３】
一般式（I）または（Ib）化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１８４】
経口投与に適した投与形態は、一般式（I）または（Ib）の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、先行技術により作用し、一般式（I）または（Ib）の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で放出するもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、一般式（I）または（Ib）化合物の放出を制御する、腸溶または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１８５】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤が含まれる。
【０１８６】
他の投与経路については、適当な例に、吸入のための医薬形態または吸入医薬品（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤（例えば、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳散剤、耳リンス、耳タンポン）、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラント、子宮内コイル、膣リングまたはステントがある。
【０１８７】
一般式（I）または（Ib）の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、薬学的に許容される賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。
【０１８８】
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または医薬品の結果との比較による、過剰増殖性疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０１８９】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０１９０】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０１９１】
これにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体挙動、製剤型および投与時間または間隔に応じて、指定する量から逸脱することが必要となり得る。例えば、いくつかの場合、上記最小量未満で十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。
【０１９２】
以下の試験および実施例中の百分率は、特に指示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１９３】
化合物の合成（概要）：
本発明の化合物は、以下の部に記載の通り調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示した変換の順序をさまざまに変更できることは当業者には明らかである。したがって、スキームに例示した変換の順序は、限定するためのものではない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適切な保護基およびその導入および切断は、当業者に周知である（例えば、P．G．M．Wuts and T．W．Greene in“Protective Groups in Organic Synthesis”，4th edition，Wiley 2006を参照）。具体例を以下の段落で説明する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０１９４】
本発明による2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン誘導体の合成を、好ましくはスキーム1〜6に示される一般的合成順序により行う。
【化３６】
2019508384.tif 000038
【０１９５】
スキーム1：一般式8の化合物の調製のための経路。式中、R1、R3、R4およびR5は一般式（I）のために記載された意味を有する。さらに、置換基R1は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R1のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０１９６】
式3の出発物質は、市販されている、または文献に従って調製することができる。
【０１９７】
ステップ1→2（スキーム1）
アミド形成
第1のステップ（スキーム1）で、モルホリン誘導体1（これは商業的に入手可能であるまたは文献に記載されている）を、アセチル化剤を用いて対応するアセトアミド2に変換することができる。出発モルホリンは、塩（例えば、HCl塩）として使用しても、遊離アミンとして使用してもよい。
【０１９８】
例えば、モルホリン1を、塩基（K2CO3など）の存在下、有機溶媒（ジクロロメタンなど）中で塩化アセチルを用いてアセチル化することができる。アセチル化は、ピリジン中無水酢酸を用いて行うこともできる。あるいは、有機溶媒中原位置で活性エステルを生成する酢酸、塩基および活性化試薬を変形に使用することができる。概要については、C．A．G．N．MontalbettiおよびV．Falque Tetrahedron 2005、61、10827〜10852およびその中の参考文献を参照されたい。
【０１９９】
ステップ3→4（スキーム1）
アミジン形成
式3の化合物をアミジン形成反応で式2のモルホリンアミドと反応させて、一般式4の化合物を得る。典型的には、反応を、0℃〜選択された溶媒の沸点の間の温度範囲で、ニートまたは有機溶媒中でPOCl3を用いて行う。好ましくは、ハロゲン化溶媒（クロロホルム、DCEまたはDCMなど）を反応に使用する。
【０２００】
ステップ4→5（スキーム1）
ナフチリジン形成
式4のアミジンを式5の対応する化合物に変換することができる。典型的には、反応を、強塩基を用いて、−20℃〜選択された溶媒の沸点の間の温度で、有機溶媒中で行う。好ましくは、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAを塩基として使用する。
【０２０１】
ステップ5→8（スキーム1）
ボロン酸を用いるパラジウム触媒反応
式5のクロロナフチリジンをボロン酸誘導体R1−B（OR）2と反応させて式8の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体はボロン酸（R＝−H）またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R＝−CH（CH3）2）、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R−R＝−C（CH3）2−C（CH3）2−）を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の複素環R1のNH基を適当な保護基によって隠すことができる（Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley＆Sonsおよびその中に引用される参考文献参照）。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。好ましくはTHP（テトラヒドロピラニル）、BOC（tertブトキシカルボニル）またはPMB（パラ−メトキシベンジル）を合成中に保護基として使用する。
【０２０２】
カップリング反応はパラジウム触媒、例えば、Pd（0）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）［Pd（PPh3）4］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）［Pd2（dba）3］またはPd（II）触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）［Pd（PPh3）2Cl2］、酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィン、または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって触媒される。
【０２０３】
反応を、好ましくは溶媒、例えば、1，2−ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DME、THFまたはイソプロパノールと水の混合物中で、および塩基、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下で行う。
【０２０４】
（概説：D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびその中に引用される参考文献）。
【０２０５】
反応を、室温（すなわち、約20℃）〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに続けて、反応を、圧力管および電子レンジを用いて、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜36時間の反応時間後に完了する。
【化３７】
2019508384.tif 000039
【０２０６】
スキーム2：一般式11の化合物の調製のための経路。式中、R1、R3、R4およびR5は一般式（I）のために記載された意味を有する。さらに、置換基R1は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R1のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０２０７】
ステップ8→11（スキーム2）
トリフラート形成
一般式8のヒドロキシ−ナフチリジンを式11の対応するトリフラートに変換することができる。典型的には、ヒドロキシ−ナフチリジン8を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基を用いてまたは用いないで、トリフラート化試薬（triflating reagent）（例えば、N−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）など）と反応させる。
【化３８】
2019508384.tif 000040
【０２０８】
スキーム3：一般式12および13の化合物の調製のための経路。式中、R1、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、R’’はC1〜C6−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルとしての意味を有する。R1は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R1のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０２０９】
ステップ5→12（スキーム3）
ヒドロキシからエーテルへの変換
式5のヒドロキシ−ナフチリジンを、一般式13（式中、R’’はC1〜C6−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルである）の対応するエーテルに変換することができる。ハロゲン化物（好ましくは、Cl、BrまたはI）、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1：1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO3またはK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。
【０２１０】
あるいは、一般式12のエーテルを、溶媒（例えば、THFなど）中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下、アルコールからMitsunobu反応を介して合成することができる。
【０２１１】
ステップ12→13（スキーム3）
ボロン酸を用いるパラジウム触媒反応
式12のクロロナフチリジンをボロン酸誘導体R1−B（OR）2と反応させて式13の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体はボロン酸（R＝−H）またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R＝−CH（CH3）2）、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R−R＝−C（CH3）2−C（CH3）2−）を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の複素環R1のNH基を適当な保護基によって隠すことができる（Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley＆Sonsおよびその中に引用される参考文献参照）。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。好ましくはTHP（テトラヒドロピラニル）、BOC（tertブトキシカルボニル）またはPMB（パラ−メトキシベンジル）を合成中に保護基として使用する。
【０２１２】
カップリング反応はパラジウム触媒、例えば、Pd（0）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）［Pd（PPh3）4］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）［Pd2（dba）3］またはPd（II）触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）［Pd（PPh3）2Cl2］、酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィン、または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって触媒される。
【０２１３】
反応を、好ましくは溶媒、例えば、1，2−ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DME、THFまたはイソプロパノールと水の混合物中で、および塩基、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下で行う。
【０２１４】
（概説：D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびその中に引用される参考文献）。
【０２１５】
反応を、室温（すなわち、約20℃）〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに続けて、反応を、圧力管および電子レンジを用いて、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜36時間の反応時間後に完了する。
【化３９】
2019508384.tif 000041
【０２１６】
スキーム3：一般式12、13、18、19および20の化合物の調製のための経路。式中、R1、R3、R4、R5、R7、R8およびR9は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、R’’はC1〜C6−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルとしての意味を有する。さらに、置換基R1は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R1のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０２１７】
ステップ8→12（スキーム3）
ヒドロキシからハロゲン（F、Br、Cl、I）への変換
ヒドロキシ−ナフチリジン8から式12のハロゲン化合物への変形は、（ハロゲン＝Clについて）例えば、有機溶媒を用いてまたは用いないで、トリクロロホスフェートなどの塩素化試薬を用いて行うことができる。典型的には、反応を高温で行う。ハロゲン＝Brについては、三臭化リンまたはオキシ三臭化リン（phosphorus oxytribromide）などの試薬を使用することができる。ハロゲン＝Fについては、例えば、J．of Org．Chem．、2013、78、4184〜4189を参照されたい。ハロゲン＝Iについては、例えば、Journal of Organic Chemistry、2009、74、5111〜5114およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２１８】
ステップ8→13（スキーム3）
ヒドロキシからエーテルへの変換
式8のヒドロキシ−ナフチリジンを、一般式13（式中、R’’はC1〜C6−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルである）の対応するエーテルに変換することができる。ハロゲン化物（好ましくは、Cl、BrまたはI）、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1：1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO3またはK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。
【０２１９】
あるいは、一般式13のエーテルを、溶媒（例えば、THFなど）中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下、アルコールからMitsunobu反応を介して合成することができる。
【０２２０】
ステップ8→15（スキーム3）
ヒドロキシからチオールへの変換
式8のヒドロキシ−ナフチリジンの式15のチオールへの変換のために、例えば、有機溶媒中ローソン試薬または五二硫化リンを使用することができる。典型的には、これらの反応を高温で行う。
【０２２１】
ステップ15→20（スキーム3）
チオールからスルホンアミドへの変換
一般式15のチオールを、文献手順と同様に、式16の中間体スルホニルクロリドを介して対応するスルホンアミド20に変換することができる。例えば、European J．of Medicinal Chemistry 2013、60、42〜50およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２２２】
ステップ15→17（スキーム3）
チオールからチオエーテルへの変換
式15のチオールを対応するチオエーテル17にアルキル化することができる。ハロゲン化アルキル（好ましくは、Cl、BrまたはI）、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1：1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO3またはK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。
【０２２３】
ステップ17→18（スキーム3）
チオエーテルからスルホキシドへの変換
式17のチオエーテルを対応するスルホキシド18に酸化することができる。典型的には、有機溶媒中酸化試薬を使用する（例えば、ジクロロメタン中3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸）。
【０２２４】
ステップ17→19（スキーム3）
チオエーテルからスルホンへの変換
一般式17のチオエーテルを対応するスルホキシド19に酸化することができる。典型的には、有機溶媒中酸化試薬を使用する（例えば、ジクロロメタン中3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸）。
【化４０】
2019508384.tif 000042
【０２２５】
スキーム4：一般式17、19、21、23、24、26および27の化合物の調製のための経路。式中、R1、R3、R4、R5、R7、R8およびR9は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。基AはC2〜C6−アルケニル、C5〜C6−シクロアルケニル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表し、基DはC2〜C6−アルキル、C5〜C6−シクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルキルを表す。さらに、置換基R1は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R1のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０２２６】
ステップ12→17（スキーム4）
チオエーテルへの変換
一般式12のハロゲン化合物を、チオールによる求核置換によって一般式17の対応するチオエーテルに変換することができる。典型的には、有機溶媒（例えば、tert−ブタノール、DMSOまたはDMFなど）中塩基（例えば、KOtBu、NaH、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）を使用する。典型的には、反応を高温で行う。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、3466〜3479およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２２７】
ステップ11または12→21（スキーム4）
C−Nクロスカップリング反応または求核置換
一般式11のトリフラートを、C−Nクロスカップリング反応によって対応するアミン21に変換することができる。典型的には、有機溶媒中金属触媒、配位子および塩基を使用する。近年の概要については、例えば、Chem．Soc．Rev．、2013、42、9283または「Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions（2 Volume Set）」、2004 Armin de Meijere（編者）、Francois Diederich（編者）およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２２８】
あるいは、一般式12のハロゲン化合物を、求核置換反応を介して対応するアミン21に変換することができる。典型的には、有機溶媒（例えば、iPrOH、DCM、DMSO、DMF）中塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸カリウム）と組み合わせた求核アミンを使用する。例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2011、21、5502〜5505およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２２９】
ステップ11または12→22（スキーム4）
ヒドロカルボニル化
一般式11のトリフラートを、金属触媒カルボニル化反応によって対応するエステル22に変換することができる。典型的には、有機溶媒（例えば、DMF、メタノール、エタノール）中一酸化炭素および配位子を含むまたは含まないパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム／1，3−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン；ビス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（II）クロリド／−トリフェニル−ホスフィン）、求核試薬としてのアルコール（例えば、メタノール、エタノール）を使用する。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、1649〜1667またはSynthesis、2001、7、1098〜1109  およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２３０】
ステップ22→23（スキーム4）
アミド形成
一般式22のエステルを一般式23の対応するアミドに変換することができる。典型的には、アミンを、溶媒（例えば、メタノール、イソプロパノール、水など）中塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはマグネシウムメタノレートなど）と組み合わせて反応させる。あるいは、エステル22を有機溶媒（例えば、THF、トルエンなど）中アミンおよびn−ブチルリチウムまたはトリメチルアルミニウムと反応させて式23のアミドを形成することができる。例えば、Chem．Commun．、2008、1100〜1102およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２３１】
あるいは、一般式22のエステルを、古典的なアミドカップリング条件下で、（例えば、エステル加水分解条件としてKOH、水、メタノールを用いて）対応するカルボン酸に加水分解し、さらに反応させて対応するアミド23にすることができる。活性化剤と組み合わせて遊離カルボン酸およびアミンを使用するアミドカップリング条件のための概要については、例えば、Chem．Soc．Rev．、2009、38、606〜631およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２３２】
ステップ11または12→24（スキーム4）
ニトリル形成
一般式12のハロゲン化合物または一般式11のトリフラートを、対応するニトリル24に変換することができる。典型的には、溶媒（例えば、N，N−ジメチルアセトアミド／水など）中パラジウム触媒および配位子（例えば、1，1’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0））、シアン化亜鉛（II）を使用する。例えば、Tetrahedron Letters、2006、47、3303〜3305およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２３３】
ステップ11または12→25（スキーム4）
C−Cクロスカップリング反応
一般式11のトリフラートをボロン酸誘導体A−B（OR）2と反応させて式25の化合物を得ることができる。基AはC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリールを表す。ボロン酸誘導体はボロン酸（R＝−H）またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R＝−CH（CH3）2）、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R−R＝−C（CH3）2−C（CH3）2−）を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の基Aを適当な保護基によって隠すことができる（Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley＆Sons参照）。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。
【０２３４】
カップリング反応はパラジウム触媒、例えば、Pd（0）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）［Pd（PPh3）4］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）［Pd2（dba）3］またはPd（II）触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）［Pd（PPh3）2Cl2］、酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィン、または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって触媒される。
【０２３５】
反応を、好ましくは溶媒、例えば、1，2−ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DME、THFまたはイソプロパノールと水の混合物中で、および塩基、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下で行う。
【０２３６】
（概説：D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびその中に引用される参考文献）。
【０２３７】
反応を、室温〜溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに続けて、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜36時間後に完了する。
【０２３８】
ステップ25→26（スキーム4）
二重結合の水素化
式25（式中、基AはC2〜C6−アルケニル、C5〜C6−シクロアルケニル、4〜10員ヘテロシクロアルケニルを表す）の不飽和誘導体を、一般式26（式中、基DはC2〜C6−アルキル、C5〜C6−シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルを表す）の対応する飽和誘導体に水素化することができる。典型的には、水素（大気圧または高圧）を有機溶媒（酢酸エチル、メタノールまたは酢酸など）中不均一または均一触媒（例えば、パラジウム炭など）と組み合わせて使用する。
【０２３９】
ステップ12→27（スキーム4）
脱ハロゲン化反応
一般式12のハロゲン化物を、例えば、水素化反応によって脱ハロゲン化して一般式27のナフチリジンを得ることができる。典型的には、有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、酢酸など）中、水素（大気圧または高圧）、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）および不均一金属触媒（例えば、パラジウム活性炭）を使用する。
【０２４０】
ステップ11または12→19（スキーム4）
スルホニル化反応
一般式12のハロゲン化物または一般式11のトリフラートを、有機溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジンまたはピリジンなど）を用いてアルキルスルフィン酸ナトリウム塩またはアリールスルフィン酸ナトリウム塩と反応させることによって、一般式19の対応するスルホンに変換することができる。典型的には、反応を高温で行う。反応を銅によって媒介することもできる（例えば、European Journal of Medicinal Chemistry、2004、第39巻、735〜744参照）。
【化４１】
2019508384.tif 000043
【０２４１】
スキーム5：一般式38の化合物の調製のための経路。式中、R1、R3、R4、R5、R9およびR11は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。さらに、置換基R1は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R1のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０２４２】
ステップ18→31（スキーム5）
スルホキシイミン形成
スルホキシド18を2段階手順で対応するスルホキシイミン31に変換する。典型的には、スルホキシド18を、記載される手順（Org．Lett．、2004、6、1305〜1307およびその中の参考文献）を用いて保護されたスルホキシイミン中間体に変換する。スルホキシイミン31への脱保護を、メタノール中塩基（例えば、K2CO3など）を用いて行う。スルホキシド18を保護されていないスルホキシイミン31に変換するためのさらなる選択肢は、原位置で調製されるアジ化水素酸の使用（例えば、ChemMedChem、2013、8、1021）またはO−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）の使用（例えば、J．Org．Chem．、1973、38、1239）である。
【０２４３】
ステップ31→38（スキーム5）
スルホキシイミン窒素の官能化
一般式31のスルホキシイミンの窒素の官能化を、以前記載された方法を用いて行うことができる：式31のN−未保護スルホキシイミンを反応させて式38のN−官能化誘導体を得ることができる。スルホキシイミン基の窒素の官能化によりN−官能化スルホキシイミンを調製するための複数の方法が存在する：
アルキル化：例えば、a）U．Luckingら、米国特許出願公開第2007／0232632号明細書；b）C．R．Johnson、J．Org．Chem．1993、58、1922；c）C．Bolmら、Synthesis 2009、10、1601参照。
イソシアネートとの反応：例えば、a）V．J．Bauerら、J．Org．Chem．1966、31、3440；b）C．R．Johnsonら、J．Am．Chem．Soc．1970、92、6594；c）S．Allenmarkら、Acta Chem．Scand．Ser．B 1983、325；d）U．Luckingら、米国特許出願公開第2007／0191393号明細書参照。
クロロホルメートとの反応：例えば、a）P．B．Kirbyら、ドイツ特許2129678号明細書；b）D．J．Cramら、J．Am．Chem．Soc．1974、96、2183；c）P．Stossら、Chem．Ber．1978、111、1453；d）U．Luckingら、国際公開第2005／37800号パンフレット参照。
ブロモシアンとの反応：例えば、a）D．T．Sauerら、Inorganic Chemistry 1972、11、238；b）C．Bolmら、Org．Lett．2007、9、2951；c）U．Luckingら、国際公開第2011／29537号パンフレット参照。
【化４２】
2019508384.tif 000044
【０２４４】
スキーム6：一般式32、33、34、35、36および37の化合物の調製のための経路。式中、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。さらに、置換基R1は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R1のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０２４５】
ステップ11→32（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するスルホンアミド32に変換することができる。例えば、J．Am．Chem．Soc．、2009、131、16720〜16734およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２４６】
ステップ11→33（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するスルホキシイミン33に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2001／144345号明細書を参照されたい。
【０２４７】
ステップ11→34（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するシリル化化合物34に変換することができる。例えば、Org．Lett．2007、9、3785〜3788およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２４８】
ステップ11→35（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスホネート35に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2008／9465号明細書を参照されたい。
【０２４９】
ステップ11→36（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスフィネート36に変換することができる。例えば、Adv．Synth．Cat．、2013、355、1361〜1373およびその中の参考文献を参照されたい。
【０２５０】
ステップ11→37（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスフィンオキシド37に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2007／4648号明細書を参照されたい。
【０２５１】
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
Boc  tert−ブチルオキシカルボニル
BuLi  ブチルリチウム
conc．  濃縮
DCE  ジクロロエタン
DCM  ジクロロメタン
DMAP N，N−ジメチルアミノピリジン
DME  ジメトキシエタン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EA  酢酸エチル
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
HPLC、LC  高速液体クロマトグラフィー
h  時間
LiHMDS  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
KHMDS  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
KOtBU  カリウムtert−ブトキシド
min  分
LCMS、LC−MS、LC／MS  液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
MS  質量分析
NMR  核磁気共鳴
NMO  N−メチルモルホリン−N−オキシド
NaHMDS  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
PE  ガソリンエーテル
Pd（dppf）Cl2［1，1’−ビス−ジフェニルホスフィノ−フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド
rac  ラセミ体
Rf  遅延係数
Rt  保持時間
sat．飽和
rt、RT  室温
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
【０２５２】
化学名は、ACD／Name Batch Version 12．01またはAutonom 2000を用いて作成した。
【０２５３】
合成が実験部で記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能であるまたは参考文献に記載されているように合成される。
【０２５４】
分析法
LC−MS方法1：
カラム：Ascentis Express C18、2．7μm、3cm×2．1mm
カラム温度：30℃
注入体積：1μl
検出：MM−ES＋APCI＋DAD（254nm）
フラグメントポテンシャル：50V
質量範囲：80〜800m／z
移動相A：水／0．1％ギ酸
移動相B：メタノール／0．1％ギ酸
システム時間遅延：0．2分
勾配：
【０２５５】
【表１】
2019508384.tif 000045
【０２５６】
LC−MS方法2：
MS機器型：Micromass Quatro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Chromolith Flash RP−18E 25−2mm；移動相A：水中0．0375％TFA、移動相B：アセトニトリル中0．01875％TFA；勾配：0．0分100％A→1．0分95％A→3．0分95％A→3．5分5％A→3．51分5％A→4．0分95％A；流量：0．8ml／分；カラム温度：50℃；UV検出：220nm＆254nm。
【０２５７】
LC−MS方法3：
システム：MS（LBA639）
Binary Solvent Manager
Sample Manager
Organizer
Column Manger
PDA
ELSD
注入体積：1μl
カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm
溶離液A1：H2O＋0．1％体積HCOOH（99％）
A2：H2O＋0．2％体積NH3（32％）
B1：アセトニトリル
流量：0．8ml／分
温度：60℃
溶離液  勾配A1＋B1：0〜1．6分1〜99％B1；1．6〜2．0分99％B1
【０２５８】
LC−MS方法4：
機器MS：Waters ZQ；機器HPLC：Waters UPLC Acquity；カラム：Acquity BEH C18（Waters）、50mm×2．1mm、1．7μm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（Lichrosolv Merck）；勾配：0．0分99％A−1．6分1％A−1．8分1％A−1．81分99％A−2．0分99％A；温度：60℃；流量0．8mL／分；UV検出PDA210〜400nmnm−＋固定波長254nm；MS ESI（＋）、スキャン領域170〜800m／z
【０２５９】
LC−MS方法5：
システム：PDA DetectorおよびWaters ZQ質量分析計を備えたUPLC Acquity（Waters）；カラム：Acquity BEH C18 1．7μm 2．1×50mm；温度：60℃；溶媒A：水＋0．1％ギ酸；溶媒B：アセトニトリル；勾配：99％A→1％A（1．6分）→1％A（0．4分）；流量：0．8mL／分；注入体積：1．0μl（0．1mg〜1mg／mL試料濃度）；検出：PDAスキャン領域210〜400nm−固定波長254nm；ESI（＋）、スキャン範囲170〜800m／z
【０２６０】
分取HPLC
【０２６１】
【表２】
2019508384.tif 000046
【０２６２】
【表３】
2019508384.tif 000047
【０２６３】
中間体の調製
中間体−1
ステップa：
メチル3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−クロロ−5−メチルイソニコチネート
【化４３】
2019508384.tif 000048
トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル中溶液（2M；0．35mL；0．7mmol）を、3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−クロロ−5−メチルイソニコチン酸（100mg；0．35mmol）のTHF（1．30mL）およびMeOH（0．14mL）中撹拌溶液に0℃で滴加した。混合物を一晩撹拌し、ゆっくり室温に戻した。混合物をEEで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物（106mg）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400 MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．42（9H），2．28（3H），3．83（3H），8．27（1H），9．21（1H）．
【０２６４】
ステップb：
メチル3−アミノ−2−クロロ−5−メチルイソニコチネート塩酸塩
【化４４】
2019508384.tif 000049
HClのジオキサン中溶液（4N；56．5mL；226mmol）を、粗メチル3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−クロロ−5−メチルイソニコチネート（5．10g）のDCM（172mL）およびMeOH（17mL）中溶液に添加した。混合物をRTで90分間撹拌し、濃縮した。DCM（3×）と共蒸発させて粗生成物（3．56g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400 MHz，DMSO）：δ［ppm］＝2．22（3H），3．88（3H），5．99（2H），7．50−7．57（1H）．
【０２６５】
ステップc：
1−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］エタノン
【化４５】
2019508384.tif 000050
無水酢酸（14．0mL；148mmol）を、（3R）−3−メチルモルホリン（1．50g；14．8mmol）のピリジン（36mL）中撹拌溶液に室温で滴加した。反応物を室温で72時間撹拌し、濃縮した。トルエン（3×）と共蒸発させて所望の粗生成物（2．27g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６６】
ステップd：
メチル2−クロロ−5−メチル−3−［（E）−｛1−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］エチリデン｝アミノ］イソニコチネート
【化４６】
2019508384.tif 000051
アルゴン下で、オキシ塩化リン（7．60g；49．6mmol）を、1−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］エタノン（4．95g；34．5mmol）のDCE（22mL）中撹拌溶液に0℃で滴加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、粗メチル3−アミノ−2−クロロ−5−メチルイソニコチネート塩酸塩（3．56g；15．0mmol）を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を氷水と重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に撹拌しながら添加した。混合物を、温度が室温に達するまで撹拌した。混合物をDCMで抽出し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル60％）によって精製すると、所望の生成物（3．15g；9．7mmol）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：Shift［ppm］＝1．18（3H），1．74（3H），2．18（3H），3．06−3．22（1H），3．37−3．44（1H），3．50−3．59（1H），3．63−3．80（m，5H），3．86（1H），4．15−4．35（1H），7．91（s，1H）．
【０２６７】
ステップe：
8−クロロ−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール
【化４７】
2019508384.tif 000052
アルゴン下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのTHF中溶液（1M；29．0mL、29．0mmol）を、メチル2−クロロ−5−メチル−3−［（E）−｛1−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］エチリデン｝アミノ］イソニコチネート（3．15g；9．7mmol）のTHF（120mL）中撹拌溶液に0℃で滴加した。混合物を一晩撹拌し、ゆっくり室温に加温した。混合物を0℃に冷却し、撹拌しながら氷水を添加した。HCl（2N）の添加によって、pHを5．5に調整した。固体NaClを添加した後、混合物をEE／THF（1：1）で抽出した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル30％〜50％）によって精製すると、所望の生成物（1．20g；4．1mmol）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．20（3H），2．63（3H），3．11−3．30（1H），3．39−3．54（1H），3．65（1H），3．77（1H），3．98（1H），4．11（1H），4．34（1H），6．54（1H），7．72（1H）．
【０２６８】
中間体−2
8−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン
【化４８】
2019508384.tif 000053
炭酸カリウム（141mg；1．02mmol）を、8−クロロ−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（200mg；0．68mmol）のMeCN（11mL）中撹拌溶液に添加し、引き続いて2−ヨードプロパン（289mg；1．70mmol）を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をEEで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物（247mg）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400 MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．21（3H），1．40（6H），2．60（3H），3．13−3．23（1H），3．36−3．55（1H），3．66（1H），3．78（1H），3．95−4．04（1H），4．23−4．31（1H），4．60（1H），5．03（1H），6．70（1H），7．74（1H）．
【０２６９】
中間体−3
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−オール
【化４９】
2019508384.tif 000054
アルゴン下、8−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン（300mg；1．02mmol）、1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール（426mg；1．53mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（83mg；0．10mmol）および炭酸セシウム（525mg；1．61mmol）のジオキサン（2．7mL）中混合物を80℃で150分間撹拌した。冷却後、混合物をDCMで希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を10分間撹拌した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（369mg；0．90mmol）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．17（5H），1．39−1．61（2H），2．30−2．40（1H），2．71（3H），3．04−3．15（1H），3．19−3．31（1H），3．38−3．50（1H），3．60（1H），3．67−3．77（2H），3．83−4．06（3H），4．14−4．30（1H），5．89−5．99（1H），6．54（1H），6．77（1H），7．57（1H），8．07（1H），11．38（1H）．
【０２７０】
中間体−4
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化５０】
2019508384.tif 000055
アルゴン下で、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．17mL；0．98mmol）を、5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−オール（200mg；0．49mmol）および1，1，1−トリフルオロ−N−フェニル−N−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（195mg；0．55mmol）のDCM（2．8mL）中撹拌混合物に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、これを濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル50％）によって精製すると、所望の生成物（228mg；0．42mmol）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．16−1．26（3H），1．40−1．63（3H），1．90−2．02（2H），2．30−2．41（1H），2．70（3H），3．18−3．30（2H），3．38−3．52（1H），3．59−3．80（3H），3．94−4．09（2H），4．40（1H），5．91−5．98（1H），6．84（1H），7．42（1H），7．62（1H），8．32（1H）．
【０２７１】
中間体−5
メチル5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート
【化５１】
2019508384.tif 000056
オートクレーブ中で、5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（1000mg；1．85mmol）、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（79mg；0．19mmol）、酢酸パラジウム（II）（41mg；0．19mmol）およびトリエチルアミン（0．5mL）のDMF（13mL）およびメタノール（7mL）中混合物を、室温で、一酸化炭素でパージした。オートクレーブを一酸化炭素で13．8barに加圧し、混合物を室温で30分間撹拌した。オートクレーブを減圧し、次いで、一酸化炭素で15．5barに加圧した。混合物を80℃で21時間撹拌した。オートクレーブを減圧し、冷却後、混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配Hex／EtOAc505〜100％EtOAc）によって精製すると、所望の生成物（350mg；0．78mmol）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13−1．30（4H），1．38−1．63（3H），1．89−2．01（2H），2．32−2．46（4H），3．14−3．31（2H），3．35−3．50（1H），3．57−3．78（3H），3．92−4．16（5H），4．46（1H），5．87−5．98（1H），6．80（1H），7．61（1H），8．27（1H）．
【０２７２】
実施例1
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（プロパン−2−イルオキシ）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化５２】
2019508384.tif 000057
アルゴン下で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（21mg；0．03mmol）を、8−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メチル−2−（3−メチルモルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン（100mg；0．30mmol）、1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール（248mg；0．89mmol）および炭酸カリウム（123mg；0．89mmol）のDME（0．8mL）および水（0．4mL）中混合物に添加した。混合物を電子レンジ中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。
残渣をMeOH（3．2mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．8mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（9mg；0．02mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（3H），1．42（6H），2．69（3H），3．15−3．31（1H），3．56（1H），3．71（1H），3．82（1H），4．04（1H），4．11（1H），4．56（1H），5．04（1H），6．74（1H），7．27（1H），7．57（1H），8．07（1H），13．29（1H）．
【０２７３】
実施例2
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化５３】
2019508384.tif 000058
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（110mg；0．20mmol）、1−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール（42mg；0．20mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；17mg；0．02mmol））および炭酸カリウム（70mg；0．51mmol）のMeCN（4．2mL）および水（1．4mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（1．5mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．4mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（10mg；0．03mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．24−1．33（3H），1．80（3H），3．48−3．62（4H），3．64−3．75（1H），3．81（1H），4．03（1H），4．19（1H），4．60（1H），6．48（1H），7．34（1H），7．42（1H），7．59（1H），7．62（1H），8．16（1H），13．36（1H）．
【０２７４】
実施例3
4−（2−フルオロピリジン−3−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化５４】
2019508384.tif 000059
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（110mg；0．20mmol）、（2−フルオロピリジン−3−イル）ボロン酸（29mg；0．20mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；17mg；0．02mmol））および炭酸カリウム（70mg；0．51mmol）のMeCN（4．2mL）および水（1．4mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（1．5mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．4mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（30mg；0．07mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．29（3H），1．86（3H），3．29−3．40（1H），3．55（1H），3．70（1H），3．81（1H），4．03（1H），4．18（1H），4．60（1H），7．34（1H），7．45（1H），7．54−7．59（1H），7．62（1H），8．00−8．23（2H），8．38−8．45（1H），13．36（1H）．
【０２７５】
実施例4
5−メチル−4−［2−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化５５】
2019508384.tif 000060
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（190mg；0．35mmol）、2−メチル−6−（メチルスルホニル）−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン（104mg；0．35mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；29mg；0．04mmol））および炭酸カリウム（121mg；0．88mmol）のMeCN（7．4mL）および水（2．5mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（1．6mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．4mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（68mg；0．14mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．23−1．31（3H），1．74（3H），2．33（3H），3．35−3．37（3H），3．56（1H），3．66−3．85（2H），4．03（1H），4．12−4．22（1H），4．56（1H），7．36（1H），7．39（1H），7．53−7．67（1H），8．02（1H），8．08（2H），13．31−13．40（1H）．
【０２７６】
実施例5
4−（2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化５６】
2019508384.tif 000061
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（190mg；0．35mmol）、2−クロロ−1−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−イミダゾール（85mg；0．35mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；29mg；0．04mmol））および炭酸カリウム（121mg；0．88mmol）のMeCN（7．4mL）および水（2．5mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（1．6mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．4mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（22mg；0．05mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．23−1．32（3H），1．92（3H），3．29（3H），3．35−3．41（1H），3．46−3．63（1H），3．66−3．74（1H），3．81（1H），4．03（1H），4．17（1H），4．57（1H），7．07（1H），7．33（1H），7．47（1H），7．61（1H），8．14−8．18（1H），13．35（1H）．
【０２７７】
実施例6
4−［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化５７】
2019508384.tif 000062
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（190mg；0．35mmol）、［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］ボロン酸（79mg；0．35mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；29mg；0．04mmol））および炭酸カリウム（121mg；0．88mmol）のMeCN（7．4mL）および水（2．5mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（1．6mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．4mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（16mg；0．03mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．22−1．32（3H），1．96（3H），2．82−2．89（4H），3．11−3．24（4H），3．29（1H），3．54（1H），3．69（1H），3．79（1H），4．01（1H），4．15（1H），4．57（1H），6．82−6．93（2H），7．21−7．35（3H），7．61（1H），8．10（1H），13．32（1H）．
【０２７８】
実施例7
4−（2，3−ジフルオロフェニル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化５８】
2019508384.tif 000063
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（190mg；0．35mmol）、（2，3−ジフルオロフェニル）ボロン酸（55mg；0．35mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；29mg；0．04mmol））および炭酸カリウム（121mg；0．88mmol）のMeCN（7．4mL）および水（2．5mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（1．6mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．4mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（56mg；0．13mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．28（3H），1．89（3H），3．44−3．61（1H），3．69（1H），3．80（1H），4．02（1H），4．17（1H），4．58（1H），7．30−7．43（4H），7．56−7．67（2H），8．13（1H），13．35（1H）．
【０２７９】
実施例8
N−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イルテトラヒドロ−1H−1λ4−チオフェン−1−イミン1−オキシド
【化５９】
2019508384.tif 000064
窒素下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（11mg；0．018mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（8mg；0．009mmol）を、5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（100mg；0．185mmol）、テトラヒドロ−1H−1λ4−チオフェン−1−イミン1−オキシド（29mg；0．24mmol）および炭酸セシウム（90mg；0．277mmol）のトルエン（1mL）中混合物に添加した。混合物を110℃で8時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
残渣をMeOH（4mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．2mL）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物（24mg；0．06mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．24（3H），2．10−2．35（4H），2．77（3H），3．05−3．33（2H），3．36−3．63（4H），3．71（1H），3．81（1H），3．89−3．99（1H），4．04（1H），4．28−4．41（1H），6．60（s，1H），7．24（1H），7．56（1H），8．03（1H）．
【０２８０】
実施例9
4−［ジエチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］アミノ−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化６０】
2019508384.tif 000065
窒素下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（11mg；0．018mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（8mg；0．009mmol）を、5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（100mg；0．185mmol）、（S−エチルスルホンイミドイル）エタン（29mg；0．24mmol）および炭酸セシウム（90mg；0．277mmol）のトルエン（1mL）中混合物に添加した。混合物を110℃で7時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
残渣をMeOH（4mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．2mL）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物（29mg；0．07mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．23（3H），1．31（6H），2．77（3H），3．24（1H），3．55（5H），3．70（1H），3．76−3．86（1H），3．88−3．98（1H），4．03（1H），4．18−4．40（1H），6．81（1H），7．23（1H），7．56（1H），8．02（1H）．
【０２８１】
実施例10
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化６１】
2019508384.tif 000066
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）およびモルホリン（82mg；0．94mmol）のMeCN（0．4mL）中混合物を70℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物をEEおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
残渣をMeOH（1．3mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE／THF（1：1；2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（17mg；0．04mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．26（3H），2．76−2．93（5H），3．10−3．17（2H），3．21−3．33（1H），3．53（1H），3．66−3．91（6H），3．98−4．12（2H），4．51−4．58（1H），6．80（1H），7．24（1H），7．57（1H），8．07（1H），13．26（1H）．
【０２８２】
実施例11
（1−｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペリジン−4−イル）メタノール
【化６２】
2019508384.tif 000067
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）およびピペリジン−4−イルメタノール（108mg；0．94mmol）のMeCN（0．4mL）中混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物をEEおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
残渣をMeOH（1．3mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE／THF（1：1；2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（19mg；0．04mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（3H），1．38−1．56（2H），1．69−1．85（2H），2．52−2．69（2H），2．76（3H），3．24−3．39（6H），3．52（1H），3．68（1H），3．80（1H），3．98−4．10（2H），4．48−4．58（2H），6．78（1H），7．23（1H），7．56（1H），8．06（1H），13．26（1H）．
【０２８３】
実施例12
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化６３】
2019508384.tif 000068
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）および1−（メチルスルホニル）ピペラジン（155mg；0．94mmol）のMeCN（0．4mL）中混合物を70℃で10時間撹拌した。さらなる1−（メチルスルホニル）ピペラジン（155mg；0．94mmol）を添加し、混合物を70℃で72時間撹拌した。冷却後、混合物をEEおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
残渣をMeOH（1．3mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE／THF（1：1；2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（34mg；0．07mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．26（3H），2．78（3H），2．86（3H），2．99（3H），3．08−3．20（3H），3．24−3．32（1H），3．49−3．62（3H），3．68（1H），3．81（1H），3．99−4．06（1H），4．10（1H），4．55（1H），6．88（1H），7．24（1H），7．57（1H），8．09（1H），13．26（1H）．
【０２８４】
実施例13
N−（2，2−ジメチルプロピル）−N，5−ジメチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン
【化６４】
2019508384.tif 000069
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）およびN，2，2−トリメチルプロパン−1−アミン（95mg；0．94mmol）のMeCN（0．4mL）中混合物を70℃で72時間撹拌した。冷却後、混合物をEEおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
残渣をMeOH（1．3mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE／THF（1：1；2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（9mg；0．02mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．88−0．95（9H），1．23（3H），2．66−2．82（7H），3．22−3．31（1H），3．50−3．73（3H），3．77−3．84（1H），4．01−4．15（2H），4．53（1H），6．99（1H），7．24（1H），7．56（1H），8．07（1H），13．26（1H）．
【０２８５】
実施例14
メチル5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート
【化６５】
2019508384.tif 000070
メチル5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート（50mg；0．11mmol）をMeOH（0．5mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．1mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、所望の生成物（30mg；0．08mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．15−1．32（3H），2．39（3H），3．47−3．61（1H），3．69（1H），3．75−3．87（1H），3．95−4．05（4H），4．14（1H），4．57（1H），7．31（1H），7．60（1H），7．66（1H），8．23（1H），13．35（1H）．
【０２８６】
実施例15
5−メチル−4−（1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化６６】
2019508384.tif 000071
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）、1−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−イミダゾール（115mg；0．55mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；23mg；0．03mmol））および炭酸カリウム（96mg；0．70mmol）のMeCN（2．9mL）および水（1．5mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（2．4mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（17mg；0．04mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．28（3H），1．83（3H），3．34（3H），3．55（1H），3．69（1H），3．75−3．85（1H），3．97−4．07（1H），4．12−4．23（1H），4．59（1H），7．04（1H），7．28−7．42（2H），7．61（1H），7．82（1H），8．14（1H），13．34（1H）．
【０２８７】
実施例16
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化６７】
2019508384.tif 000072
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）、2−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，3−チアゾール（125mg；0．55mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl2；23mg；0．03mmol））および炭酸カリウム（96mg；0．70mmol）のMeCN（2．9mL）および水（1．5mL）中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間撹拌した。冷却後、反応混合物をEEで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をMeOH（2．4mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（5mg；0．01mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．27（3H），2．08（3H），2．76（3H），3．54（1H），3．68（1H），3．80（1H），4．02（1H），4．15（1H），4．58（1H），7．32（1H），7．42（1H），7．61（2H），7．71（1H），8．14（1H），13．34（1H）．
【０２８８】
実施例17
エチルメチル｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート
【化６８】
2019508384.tif 000073
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）、エチルメチルホスフィネート（30mg；0．28mmol）、酢酸パラジウム（II）（1mg；0．006mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（3mg；0．006mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（47mg；0．36mmol）のDMF（1．2ml）および1，2−ジメトキシエタン（0．1ml）中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を室温で10分間、次いで、110℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
残渣をMeOH（1．2mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物（3mg；0．01mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．10−1．34（6H），2．01−2．10（3H），2．89（3H），3．39−3．45（1H），3．46−3．61（1H），3．69（1H），3．75−3．89（1H），3．96−4．19（4H），4．53−4．63（1H），7．24（1H），7．60（1H），7．75（1H），8．25（1H），13．31（1H）．
【０２８９】
実施例18
4−（ジメチルホスホリル）−5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
【化６９】
2019508384.tif 000074
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）、ジメチルホスフィンオキシド（22mg；0．28mmol）、酢酸パラジウム（II）（1mg；0．006mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（3mg；0．006mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（47mg；0．36mmol）のDMF（1．2ml）および1，2−ジメトキシエタン（0．1ml）中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を室温で10分間、次いで、110℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
残渣をMeOH（1．3mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物（9mg；0．02mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），1．95（6H），2．99（3H），3．35−3．40（1H），3．54（1H），3．69（1H），3．83（1H），4．02−4．07（1H），4．14−4．20（1H），4．61（1H），7．24（1H），7．55−7．61（2H），8．24（1H），13．31（1H）．
【０２９０】
実施例19
2−メチルプロピルメチル｛5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート
【化７０】
2019508384.tif 000075
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg；0．28mmol）、イソブチルメチルホスフィネート（38mg；0．28mmol）、酢酸パラジウム（II）（1mg；0．006mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（3mg；0．006mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（47mg；0．36mmol）のDMF（1．2ml）および1，2−ジメトキシエタン（0．1ml）中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を室温で10分間、次いで、110℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
残渣をMeOH（1．2mL）に溶解し、塩化水素水溶液（2N；0．3mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル／THF（1：1、2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物（10mg；0．02mmol）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．72−0．96（6H），1．31（3H），1．84−2．00（1H），2．06（3H），2．90（3H），3．37−3．44（1H），3．48−3．64（1H），3．65−3．86（3H），4．05（1H），4．09−4．25（2H），4．58（1H），7．24（1H），7．60（1H），7．75（1H），8．24（1H），13．30（1H）．
以下の実施例を、以下の手順を用いて、自動化された医薬品化学的方法によって調製した：
5−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート0．2mmol（NMP中0．25M、800μL）に、2当量のボロン酸誘導体（0．4mmol、800μL、NMP中0．5M）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）40μmol（NMP中0．04M、1000μL）および炭酸カリウム0．6mmol（水中1M、600μL）を添加し、混合物を110℃の加熱ブロック中で一晩加熱した。冷却後、HCl1．2mmol（水中2M、600μL）を添加し、混合物を加熱ブロック中50℃で10時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、NMPで洗浄し、分取HPLCに供すると標的生成物が得られた。
【０２９１】
【表４Ａ】
2019508384.tif 000076
【表４Ｂ】
2019508384.tif 000077
【表４Ｃ】
2019508384.tif 000078
【表４Ｄ】
2019508384.tif 000079
【表４Ｅ】
2019508384.tif 000080
【表４Ｆ】
2019508384.tif 000081
【表４Ｇ】
2019508384.tif 000082
【表４Ｈ】
2019508384.tif 000083
【表４Ｉ】
2019508384.tif 000084
【表４Ｊ】
2019508384.tif 000085
【表４Ｋ】
2019508384.tif 000086
【表４Ｌ】
2019508384.tif 000087
【０２９２】
前記表の実施例は、以下の表に示される名称を有する:
【０２９３】
【表５Ａ】
2019508384.tif 000088
【表５Ｂ】
2019508384.tif 000089
【表５Ｃ】
2019508384.tif 000090
【０２９４】
実施例節に記載される標記化合物を、選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０２９５】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０２９６】
HEK293−6E細胞中でのATR／ATRIPの発現：
完全長ヒトATR配列（Q13535）とN末端融合Flagタグならびに完全長ヒトATRIP（Q8WXE1）のタンパク質配列をコードするcDNAを真核細胞での発現について最適化し、Life TechnologiesのGeneArt Technologyによって合成した。両cDNAはまた、Gateway Technologyを用いる以下のデスティネーションベクターにサブクローニングするための5’末端および3’末端のatt部位配列もコードしていた：GST−タグと目的の組み込み遺伝子のN末端融合を提供するpD−MamA（EdgeBioSystemsのベクターpEAKのインハウス誘導体であるが、ヒトCMVプロモーターを含む）；STREP II−タグと組み込み遺伝子のN末端融合を提供するpD−MamB（NRCC，Y．DurocherのpTT5のインハウス誘導体）。ATRおよびATR−DNのcDNAをpD−MamAにクローニングし、ATRIP−FLをpD−MamBにクローニングした。
【０２９７】
GSTタグを含むコドン最適化ATRのcDNA配列を添付の配列一覧の配列番号1に記載し、その対応するタンパク質配列を配列番号3に記載する。
【０２９８】
STREP IIタグを含むコドン最適化ATRIPのcDNA配列を添付の配列番号2に記載し、その対応するタンパク質配列を配列番号4に記載する。
【０２９９】
HEK293−6E細胞中での一過性形質転換によるATRとATRIPの共発現：
HEK293−6E浮遊細胞の一過性形質転換のために、20L培養袋中5L培養体積（開始体積）のBiostat Cultibag Bioreactorを使用した。細胞を、以下の補助剤Pluronic F68（10％溶液10mL／L Gibco番号24040）、Gluta−Max（100×溶液／L 20ml、L−アラニル−グルタミン（200mM、Invitrogen番号25030）、G418（最終濃度25μg／ml、PAA番号P02−012）を含むF17培地（Gibco、Invitrogen、カタログ番号05−0092DK）で培養した。適用した培養条件は37℃、揺動速度18rpm、pH7．0、pO2 55％であった。形質転換の日に、細胞培養液は細胞密度1．6×106個細胞／mLおよび生存率99％に達した。500mLのF17培地（補助剤を含まない）に対する形質転換溶液を調製するために、その後、ATRコードプラスミド4mg、ATRIPコードプラスミド1mgおよびPEI（ポリエチレンイミン、直鎖、Polysciences番号23966、1mg／mLストック溶液として）10mgを添加し、慎重に混合し、室温で15分間インキュベートした。次いで、この形質転換溶液を培養袋中の5L細胞培養液に添加した。この細胞培養液を5時間インキュベートし、その後、言及した補助剤を含むF17培地5Lを添加し、揺動速度を19rpmに増加した。形質転換48時間後、細胞を遠心分離（30分、1000g、15℃）によって回収し、細胞ペレットを−80℃で保存した。
【０３００】
精製：
ATR（Flag−Tag）／ATRIP（Strep−Tag）複合体の精製を、抗FLAG樹脂（Sigma、番号A220）を用いるアフィニティクロマトグラフィーによって達成した。
【０３０１】
細胞を遠心分離（4000×g）によって回収し、緩衝液A（50mM Tris−HCl pH7．5；150mM NaCl、5％グリセロール、1mM Na3VO4、1mM NaF、10mM β−グリセロホスフェート、1％Tween 20；0．1％NP40；EDTAで仕上げる）に4℃で1時間溶解した。次いで、上清（20．000×g）をFlag−Agaroseに結合させ、緩衝液B（50mM Tris−HCl pH7．4；150mM NaCl；10％グリセリン、200μg／ml FlagペプチドSigma製、番号F3290）を用いた数洗浄ステップ後に溶出した。溶出分画を一定分量にし、液体窒素を用いて衝撃凍結した。最終調製物中のATRの最終濃度は、クーマシー染色ゲル中標準としてBSAを用いて比重計算された250μg／mlであった。同時精製したATRIPの収率はATRと比べて1：1よりはるかに低かったが、ATR活性に必須であった。
【０３０２】
トレーサーA：
3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−5−カルボキサミド
ステップa：
tert−ブチル（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）カルバメート
【化７１】
2019508384.tif 000091
出発材料4−［4−クロロ−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−2−イル］−1H−インドールを文献（国際公開第2008／125833号パンフレット）により合成した。4−［4−クロロ−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−2−イル］−1H−インドール（980mg、3．11mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（805mg、1．09ml、6．23mmol）およびN−BOC−1，4−ジアミノブタン（879mg、4．67mmol）の1−メチル−2−ピロリジノン（24．5ml）中溶液を150℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却させた。酢酸エチル（50ml）および食塩水（50ml）を添加し、層を分離し、有機層を食塩水（3×50ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物が粗混合物（純度40％、2．37g）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０３】
ステップb：
N−［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］ブタン−1，4−ジアミン
【化７２】
2019508384.tif 000092
tert−ブチル（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）カルバメート（2．37g、2．03mmol）をHCl／ジオキサン（4M、20ml）に溶解し、周囲温度で10分間撹拌した。酢酸エチル（50ml）および水（50ml）を添加し、相を分離した。NaOH水溶液（2N、50ml）を添加することによって、水層のpHを塩基性化し、酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物が77％収率（770mg）で得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０４】
ステップc：
3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−6−カルボキサミド
および
3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−5−カルボキサミド
【化７３】
2019508384.tif 000093
N−［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］ブタン−1，4−ジアミン（70mg、0．14mmol）をDMF（3mL）に溶解した。DIPEA（74μl、0．43mmol、3当量）および商業的に入手可能な5−カルボキシテトラメチルローダミンN−スクシンイミジルエステルと6−カルボキシテトラメチルローダミンN−スクシンイミジルエステルの混合物（75mg、0．14mmol、1当量）を順次添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌し、減圧下で濃縮した。2種の標記化合物を分取HPLC（H2O（NH4OH）／CH3CN：85：15〜45：55）によって分離した。
【０３０５】
異性体1が22％収率（25mg）で得られた。1H−NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：1．56（4H），2．92（12H），3．49（4H），3．69（4H），5．53（1H），6．48（6H），6．74（1H），7．06（1H），7．33（2H），7．43（1H），7．63（1H），8．03（2H），8．15（1H），8．71（1H），11．11（1H）．
【０３０６】
異性体2が34％収率（31mg）で得られた。1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：1．67（4H），2．93（12H），3．38（4H），3．52（4H），3．71（4H），5．58（1H），6．47（6H），6．80（1H），7．09（1H），7．28（1H），7．36（2H），7．44（1H），8．02（1H），8．22（1H），8．44（1H），8．83（1H）．
【０３０７】
異性体2を、以下に記載されるATR結合アッセイのためのリガンドとして使用した。
【０３０８】
1．結合アッセイATR
試験化合物の結合活性を測定するために、完全長ヒトATRタンパク質を上記のATRIPと一緒に発現し、精製した。さらに、蛍光標識化合物（上記のトレーサーA）をトレーサー分子として使用した。トレーサーの結合事象の検出を、時間分解蛍光エネルギー転移（TR−FRET）によって達成した。ATRキナーゼのN末端のGSTタグに結合する抗GST−テルビウム抗体（CisBio）を使用した。337nm光のテルビウムの励起が、545nmの蛍光の発光をもたらす。四量体複合体が形成した場合（抗GST−Tb＋GST−ATR＋Strp2−ATRIP＋トレーサー）、エネルギーの一部がテルビウムから、それ自体が570nmの光を発する発蛍光体に転移するだろう。蛍光トレーサーを試験化合物に置換すると、TR−FRETシグナルの低下がもたらされる。
【０３０９】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（MTP、Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れた。ATR使用液を調製するために、ATR／ATRIPストック溶液をアッセイ緩衝液［50mM HEPES（pH7．0）、10mM MgCl2、1mM DTT、0．01％（w／v）Igepal（登録商標）、0．01％（w／v）BSA］に希釈して4．2nMのタンパク質濃度にした（濃度はタンパク質調製のロット毎に異なり得る）。抗GST−Tb抗体を4．2nMに希釈した。ATR使用液を、抗GST−Tb＋GST−ATR＋ATRIPの複合体の予備形成物に分注する前に22℃で30分間インキュベートした。次いで、ATR使用液3μlを試験化合物に添加し、混合物を22℃で10分間インキュベートして試験化合物をATR／ATRIPと予備結合させた。次いで、トレーサーAのアッセイ緩衝液中100nM溶液2μlをATR使用液に添加した。得られた混合物を22℃で30分間インキュベートした。337〜350nmでの励起後の545nmおよび570nmでの蛍光発光を記録することによって、標準的HTRF互換性MTPリーダー機器（例えば、BMG Pherastar）でTR−FRETシグナルの測定を行った。570nmでの発光÷545nmでの発光の比を計算してウェル比（well ratio）を得た。実験データ（ウェル比）を以下の方法によって正規化した：陽性対照はATR使用液＋トレーサーA溶液を含んでおり（＝0％阻害）、陰性対照はGST−ATR／ATRIPを除く全ての成分を含んでいた（＝100％阻害）。通常は、化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM）、同じMTPで試験した。各濃度について2連値で、段階1：3．4希釈によって、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に別々に希釈系列を調製した。標準的なソフトウェア（GraphPad prismまたは同等物）を用いて、4パラメータ当てはめによってIC50値を計算した。
【０３１０】
【表６Ａ】
2019508384.tif 000094
【表６Ｂ】
2019508384.tif 000095
【０３１１】
2．ATR活性アッセイ
ATRキナーゼは、Rad17に由来するビオチン化ペプチド（配列：ビオチン−PEG2−ASELPASQPQPFS−アミド、Biosyntan GmbH、ベルリンによって製造されている）をリン酸化する。アッセイは、時間分解蛍光法（TR−FRET）によってリン酸化ペプチドの量を測定する。ストレプトアビジン−XL665（Cisbio、参照番号610SAXLB）、抗Rad17−ホスホ−セリン645特異抗体（Imgenex／Biomol、参照番号IMG−6386AまたはLifespan、参照番号LS−C43028から入手可能）および抗ウサギ−IgG−ユーロピウム（Perkin Elmer、参照番号AD0083）を使用してリン酸化ビオチンペプチドを特異的に検出し、非リン酸化ペプチドは検出しない。337nm光のユーロピウムの励起が、620nmの蛍光の発光をもたらす。四量体検出複合体が形成した場合、エネルギーの一部が、それ自体が665nmの光を発するストレプトアビジン−XL665発蛍光体に転移するだろう。リン酸化されていないペプチドは、FRET−適格検出複合体を形成することができないので、665nmでの発光を生じない。
【０３１２】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（MTP、Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れた。ATR使用液を調製するために、ATR／ATRIPストック溶液（発現および精製：上記を参照）をアッセイ緩衝液［50mM HEPES（pH7．0）、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール（DTT）、0．01％（w（v）Igepal（登録商標）、0．2％（w／v）ウシγグロブリン（BGG）］に希釈して10nMのタンパク質濃度にした（濃度はタンパク質調製のロット毎に異なり得る）。ATPを20μMにするのと一緒にビオチン化Rad17ペプチドを0．5μMにアッセイ緩衝液に希釈することによって、基質使用液を調製した。50mM Hepes pH7．0、0．15％（w／v）ウシ血清アルブミン（BSA）、150mM EDTA、200nMストレプトアビジン−XL665、2．5nM抗ホスホRad17−pS645（IMG−6386A）および1．5nM抗ウサギ−IgG−Euを含む停止／検出使用液を調製した。抗体の量は使用するバッチに依存し、バッチの活性の変動によって最適化された。全ての溶液を20℃に保った。最初に、ATR−使用液2．5μlを、試験化合物を含むMTPのウェルに分注した。化合物とATRの結合を可能にするプレインキュベーション10分後に、基質使用液2．5μlをウェルに分注した。180分後、停止／検出溶液5μlをウェルに分注した。得られた混合物を20℃で60分間インキュベートした。337〜350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を記録することによって、標準的HTRF互換性MTPリーダー機器（例えば、BMG PherastarまたはPerkin Elmer ViewLux）でTR−FRETシグナルの測定を行った。665nmでの発光÷620nmでの発光の比を計算してウェル比を得た。実験データ（ウェル比）を以下の方法によって正規化した：陽性対照はATR使用液＋基質溶液を含んでおり（＝0％阻害）、陰性対照は同じ試薬を含んでいるが、ATR使用液がアッセイ緩衝液に置き換えられている（＝100％阻害）。通常、化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM）同じMTPで試験した。希釈系列は、各濃度につき2連の値で、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製した。標準的なソフトウェア（GraphPad prismまたは同等物）を用いて、4パラメータ当てはめによってIC50値を計算した。
【０３１３】
3．増殖アッセイ
ヒト腫瘍細胞を、American Type Culture Collection（ATCC）、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen（DSMZ、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures）またはEpo GmbHベルリンから最初に得た。
【０３１４】
付着性増殖細胞（HeLa、HeLa−MaTu−ADR、HT−144、Lovo、HT−29、NCI−H460、DU145、Caco2、B16F10）を、細胞系の増殖速度に応じて、1500〜4000個細胞／測定点の密度で、96ウェルマルチタイタープレートの増殖培地（DMEM／HAMS F12、2mM L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清）200μlに蒔いた。24時間後、1プレート（0プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地を、試験物質を種々の濃度（0μM、および0．001〜10μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1または0．5％とした）で添加した新鮮な培養培地（200μl）に取り替えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：20μl／測定点の11％濃度グルタルアルデヒド溶液を添加することによって、室温で15分間細胞を固定した。固定細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の0．1％濃度クリスタルバイオレット溶液（酢酸を添加することによってpHをpH3に調整）を添加することによって、細胞を染色した。細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の10％濃度酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長で、吸光度を測光法で測定した。測定値を、ゼロプレートの吸光度値（＝0％）および未処理（0μM）細胞の吸光度（＝100％）に正規化することによって、細胞増殖の変化百分率を計算した。4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
【０３１５】
浮遊増殖細胞（GRANTA−519、Jeko−1）を、細胞系の増殖速度に応じて、2000〜4000個細胞／測定点の細胞密度で、黒色壁、透明底の96ウェルマルチタイタープレートの増殖培地（DMEM／HAMS F12、2mM L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清）100μlに蒔いた。24時間後、60μl／測定点のCTG溶液（Promega Cell Titer−Glo溶液（カタログ番G755BおよびG756B））を添加し、その後2分間インキュベーションし、引き続いて10分間振盪（暗所中）し、発光を測定する（VICTOR V、Perkin Elmer）ことによって、細胞密度を1プレート（0プレート）で測定した。
【０３１６】
試験プレートのために、試験物質を新鮮な増殖培地中3倍濃縮溶液として、種々の濃度（0μM、および0．001〜10μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1または0．5％とした）で調製した。それぞれ50μl分割量を細胞懸濁液に添加し、細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。その後、上記のCTG溶液を用いて細胞密度を測定し、4パラメータ当てはめによってIC50値を計算した。
【０３１７】
物質を以下の細胞系（例として、特定の適応症を表す）で調査した。
【０３１８】
【表７】
2019508384.tif 000096
【０３１９】
増殖アッセイの結果は、調査したヒト腫瘍細胞での試験化合物の有効性を証明している。これらのデータは、調査した腫瘍型への試験化合物の使用可能性を示唆している。
【０３２０】
上記のように測定される、本発明による化合物による、HeLa細胞の増殖の阻害。全てのIC50（最大効果の50％の阻害濃度）値をMで示し、「n．t．」は化合物をそれぞれのアッセイで試験しなかったことを意味する。
【０３２１】
【表８】
2019508384.tif 000097
【０３２２】
4．ホスホ−H2AXアッセイ
ホスホ−Ser139ヒストンH2AX（H2AX、UniProtKB／Swiss−Prot P16104としても知られている）は、DNA損傷応答についての細胞初期マーカーに相当する。特に、H2AXは、DNA複製ストレスでATRによってリン酸化される。DSMZから最初に得た、HT−29ヒト結腸直腸腺癌細胞を、12000個細胞／測定点の細胞密度で、黒色壁、透明底の96ウェルマルチタイタープレートの増殖培地（DMEM／HAMS F12、2mM L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清）100μlに蒔いた。24時間後、試験物質を種々の濃度（4連で0μM、および0．001〜10μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1％とした）で添加し、引き続いてヒドロキシ尿素溶液を添加して最終濃度2．5mMおよび最終アッセイ体積200μLとした。1つの対照プレートを未処理のままとし、並列でさらに処理した。細胞を37℃で30分間インキュベートした。その後、増殖培地を慎重に蒸発させ、細胞を50μL／ウェルの氷冷メタノールで15分間固定した。細胞を100μL／ウェルのPBSで1回洗浄し、引き続いて50μL／ウェルのブロッキング緩衝液（Liqor、927−40000）を用いて室温で1時間インキュベーションした。その後、細胞を、50μL／ウェルの、ブロッキング緩衝液に1：500希釈した抗ホスホ−H2AX（Ser 139）抗体（Merck Millipore、クローンJBW301、05−636）を用いて室温で1時間（または4℃で一晩）インキュベートした。細胞を100μL／ウェルのPBSで3回洗浄し、引き続いて50μL／ウェルのAlexa Fluor 488複合ロバ抗マウスIgG抗体（Life Technologies、A−21202）のTBST中1：500希釈溶液を用いて室温でおよび光から保護して1時間インキュベートした。細胞を100μL／ウェルのPBSで3回洗浄した後、ウェルにPBS100μLを満たし、Acumenレーザー走査サイトメーター（TTP Labtech）を用いて蛍光を測定した。測定値を未処理対照ウェルの蛍光値（＝0％）および試験化合物を含まないヒドロキシ尿素対照ウェルの蛍光（0μM、＝100％）に正規化することによって、ヒドロキシ尿素誘導ホスホ−H2AX含量の変化百分率を計算した。4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
【０３２３】
5．Caco−2透過性アッセイ
Caco−2細胞（DSMZ Braunschweig、ドイツから購入した）を、24ウェル挿入プレート、0．4μ孔径に4．5×104個細胞／ウェルの密度で播種し、10％ウシ胎仔血清、1％GlutaMAX（100x、GIBCO）、100U／mlペニシリン、100μg／mlストレプトマイシン（GIBCO）および1％非必須アミノ酸（100×）を補足したDMEM培地で15日間培養した。細胞を腐食化5％CO2大気中37℃に維持した。培地を2〜3日毎に交換した。透過性アッセイを実施する前に、培養培地をFCSフリーhepes−炭酸輸送緩衝液（pH7．2）に置き換えた。単層完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（TEER）を測定した。試験化合物をDMSOに事前溶解（predissolved）し、最終濃度2μMで頂端または側底区画のいずれかに添加した。37℃で2時間のインキュベーションの前および後に、試料を両区画から採取した。LC／MS／MS分析によってメタノールによる沈殿後に化合物含量の分析を行った。頂端から側底（A→B）および側底から頂端（B→A）方向に、透過性（Papp）を計算した。以下の等式を用いて、見かけの透過性を計算した：
Papp＝（Vr／Po）（1／S）（P2／t）
【０３２４】
Vrは受容チャンバーの媒体の体積であり、Poはt＝oのドナーチャンバー中の試験薬物の測定ピーク面積であり、Sは単層の表面積であり、P2はインキュベーション2時間後の受容チャンバー中の試験薬物の測定ピーク面積であり、tはインキュベーション時間である。Papp B−AをPapp A−Bで割ることによって、流出比側底（B）対頂端（A）を計算した。さらに、化合物回収を計算した。アッセイ対照のように、基準化合物を並列で分析した。
【配列表】
2019508384000001.app
【国際調査報告】
2019508384.tif 000108
2019508384.tif 000109