(57)【要約】  多価不飽和ケトン及び葉酸パートナーを含む、同時、並行、逐次、別々の使用のための相乗的医薬組成物。該組成物は、皮膚障害の治療及び予防に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式（Ｉ）：Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ（Ｉ）
（式中、
Ｒは、任意に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の基が間に入っているＣ10〜24の不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯの間に１〜５つの原子の架橋を形成する連結基であり、Ｌは、連結基の骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；
Ｘは電子吸引基である）
の少なくとも１つの化合物、又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物；及び、
（Ｂ）メトトレキサート、葉酸又はアミノプテリン、又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物、特に、メトトレキサート又はアミノプテリン又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物から選択される少なくとも１種の葉酸パートナー、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、固定の組み合わせ又は非固定の組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
請求項１で定義した少なくとも１つの化合物（Ｉ）及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む第１の組成物、並びに
請求項１で定義した少なくとも１つの化合物（Ｂ）及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む第２の組成物を含むキットを含む、
同時、並行、逐次又は別々の使用のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物（Ｂ）が、メトトレキサート、又はアミノプテリン、好ましくは、メトトレキサート又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物（Ｂ）が、メトトレキサート又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物（Ｂ）が、メトトレキサート水和物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、基ＸがＣＨａｌ3であり、好ましくは、ＣＦ3である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、基Ｒが、少なくとも４つの非共役二重結合を含む直鎖状の非置換Ｃ10〜24の不飽和アルキレン基である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
Ｌが−ＳＣＨ2−である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記化合物が式：
【化１１】
2019517520.tif 000012
（式中、Ｘは請求項１で定義した通りである、例えば、ＣＦ3である）
を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
特に、化合物（Ｂ）が、メトトレキサート又はアミノプテリン又はその塩、水和物若しくは溶媒和物であるときに、式（Ｉ）の前記化合物が、化合物Ａ１又は化合物Ａ２：
【化１２】
2019517520.tif 000013
Ｘ＝ＣＦ3＝化合物Ａ１
【化１３】
2019517520.tif 000014
Ｘ＝ＣＦ3＝化合物Ａ２
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物中の化合物（Ａ）対（Ｂ）のモル比が、１０：１〜１：１０、好ましくは、１：５〜５：１である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１３に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要とする患者における乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の症状の低減、又は皮膚障害の予防などの治療の方法であって、前記患者、好ましくはヒトに、請求項１〜１２に記載の有効量の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
それを必要とする患者における乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の症状の低減、又は皮膚障害の予防などの治療の方法であって、前記患者、好ましくはヒトに、請求項１〜１２に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること、かつ請求項１〜１２に記載の化合物（Ｂ）を前記患者に同時に、別々に又は逐次的に投与すること、を含む、方法。
【請求項１６】
それを必要とする患者における乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の症状の低減、又は皮膚障害の予防などの治療の方法であって、
（ｉ）請求項１〜１２に定義される式（Ｉ）の化合物又は化合物（Ｂ）のいずれかを与えられた患者をそれぞれ特定すること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物及び化合物（Ｂ）の両方が投与されるように、請求項１〜１２に記載の有効量の少なくとも１つの化合物（Ｂ）又は少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物のいずれかを前記患者に投与すること、を含む、方法。
【請求項１７】
それを必要とする動物対象における乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の症状の低減、又は皮膚障害の予防などの治療の方法であって、有効量の組成物又は請求項１〜１２に記載の組成物を前記動物に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
それを必要とする動物対象における乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の症状の低減、又は皮膚障害の予防などの治療の方法であって、請求項１〜１２に記載の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を前記動物に投与すること、かつ請求項１〜１２に記載の少なくとも１つの化合物（Ｂ）を同時に、並行して、別々に又は逐次的に前記動物に投与すること、を含む、方法。
【請求項１９】
前記動物対象が、げっ歯類、サル、又は豚である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物又は有効量の式Ｉの化合物及び化合物Ｂが陽性対照として使用される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１２に記載の組成物の使用。
【請求項２２】
任意に、１種以上の追加の葉酸パートナーと組み合わせて、メトトレキサート又はアミノプテリン又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物の生成物。
【請求項２３】
局所投与に適する形態、例えば、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤又は軟膏剤である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、葉酸又は葉酸誘導体のメトトレキサート、アミノプテリン又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物と組み合わせた特定の多価不飽和長鎖ケトンを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、皮膚炎及び乾癬などの皮膚の状態の治療又は予防のための前記医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
本発明は、乾癬及び皮膚炎などの特定の皮膚の状態の治療のための併用療法に関する。その最も広い意味では、皮膚炎は、皮膚の炎症である。それは、迅速かつ効率的な治療が必要である一般的な外観を損なう皮膚の状態である。しかしながら、皮膚炎の症状は、異なる状態の形態で変化する。症状は、皮膚の発疹から、でこぼこの発疹を経て、フレーク状の皮膚及び水ぶくれへと変化する。異なる種類の皮膚炎は様々な症状を有するが、皮膚の赤み、腫れ、痒み、皮膚病変、時には滲出及び瘢痕化を含めて、それらの全てに共通する特定の兆候がある。
【０００３】
また、症状が現れた皮膚の領域は、全ての種類の皮膚炎で異なる傾向にある。皮膚炎の種類は、状態の原因に応じて分類されている。接触皮膚炎は、アレルゲン又は刺激性物質によって引き起こされる。刺激性接触皮膚炎は、接触皮膚炎の全症例の８０％を占める。
【０００４】
アトピー性皮膚炎は、世界中で非常に一般的で、有病率が増加している。アトピー性皮膚炎は、湿疹の種類であり、炎症性で、慢性的に再発する、非伝染性の、痒みのある皮膚障害である。
【０００５】
皮膚炎の他の一般的でない形態には、疱疹状皮膚炎が含まれる。それは、激しい痒み、通常、首の後ろ、頭皮、肘、膝、背中、ヘアライン、鼠径部又は顔などの伸筋表面上に対称に分布する慢性丘疹発疹を特徴とする。
【０００６】
脂漏性皮膚炎は、皮脂腺の近傍で発生し、皮脂過剰生産によって引き起こされる皮膚炎である。該状態は、うろこ状、フレーク状の皮膚の状態になる傾向がある。
【０００７】
うっ滞性皮膚炎は、血液及び体液の蓄積によって引き起こされる下肢の炎症であり、静脈瘤を有する人々に発生する可能性が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
他の一般的な皮膚障害には、乾癬が含まれる。これは、赤く、痒みがあるうろこ状の皮膚のパッチによって特徴付けられる皮膚の自己免疫誘導慢性疾患である。一般に皮膚障害、特に、皮膚炎及び乾癬は外観を損ない、それらの状態を人々に見られてしまうことに悩まされ得る。そのため、これらの皮膚障害の治療の成功が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
皮膚障害の一般的な治療は、１以上の局所葉酸誘導体の投与である。本発明者らは、特定の多価不飽和ケトンと、葉酸又はメトトレキサート及びアミノプテリンなどのその特定の誘導体又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物の組み合わせが、性能の相乗的改善をもたらすことを見出した。
【発明の効果】
【００１０】
そのため、一態様から見て、本発明は、
（Ａ）式（Ｉ）：Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ（Ｉ）
（式中、
Ｒは、必要に応じて、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の基が間に入っているＣ10〜24の不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯの間に１〜５個の原子の架橋を形成する連結基であり、Ｌは、連結基の骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｘは電子吸引基である）
の１以上の化合物、又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物；並びに、
（Ｂ）メトトレキサート、葉酸又はアミノプテリンから選択される１以上の葉酸パートナー、又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物、特に、メトトレキサート又はアミノプテリン又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物から選択される１以上の葉酸パートナー、
を含む、医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１及びメトトレキサートの同時処理は、それぞれの阻害剤単独に比べてケラチノサイト細胞の増殖及び生存率の減少に対して相乗効果を示す。処理当たり８の技術的反復の連続で行った２〜４回の独立した実験の平均値及び標準偏差。
【図２】図２ａ〜ｃは、炎症促進性メディエーターＰＧＥ２、ＴＮＦ及びＩＬ−１ｂの相乗的低下は、準最適濃度の化合物Ａ１（５μＭ）及びＭＴＸ（１μＭ）を組み合わせた場合に観察される（１×１０6  ＰＢＭＣ、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳでの７２時間の刺激）  Ａ）ＰＧＥ２、Ｂ）ＴＮＦ、Ｃ）ＩＬ−１β。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましい実施形態において、メトトレキサート又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物は、化合物（Ｂ）パートナーである。
【００１３】
別の態様から見ると、本発明は、本明細書で定義する化合物（Ｉ）及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む第１の組成物、並びにメトトレキサート又はアミノプテリンなどの本明細書で定義する葉酸パートナーとしての化合物（Ｂ）又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物及び医薬として許容される希釈剤若しくは担体を含む第２の組成物を含む、同時、並行、逐次又は別々の使用のための医薬キット組成物を提供する。
【００１４】
特に、本発明は、本明細書上記で定義した医薬組成物又はキットに関し、その中の式（１）の化合物は、
【化１】
2019517520.tif 000002
Ｘ＝ＣＦ3＝化合物Ａ１
又は、
【化２】
2019517520.tif 000003
Ｘ＝ＣＦ3＝化合物Ａ２
又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物である。特に、葉酸パートナー（Ｂ）は、メトトレキサート又はアミノプテリン又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００１５】
少なくとも１種の他の葉酸パートナーは、メトトレキサートと組み合わせて、意図される結果、例えば、そのような化合物の１又は２種を得ることができる。あるいは、（その医薬として許容される塩、又は水和物又は溶媒和物を含む）メトトレキサートは、少なくとも１種の他の葉酸パートナー、例えば、そのような他の化合物の１又は２種（そのような化合物の塩、水和物及び溶媒和物を含む）と置換され得る。
【００１６】
別の態様から見ると、本発明は、本明細書上記で定義した乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の治療又は予防における使用のための医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の態様から見ると、本発明は、動物対象、例えば、齧歯類（マウス、ラット、ウサギ）、サル（若しくは他の非ヒト霊長類）、豚又は皮膚障害を研究するためのモデルとして使用される他の実験動物などの哺乳動物における乾癬若しくは皮膚炎などの皮膚障害を治療又は予防する方法を提供する。別の好適な哺乳動物対象は、それを必要とする患者である。一実施形態において、本発明は、前記対象（例えば、ヒト患者）に、本明細書上記で定義した有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【００１８】
別の態様から見て、本発明は、それを必要とする患者における乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の症状の低減、又は皮膚障害の予防などの治療の方法であって、前記患者、好ましくはヒトに、本明細書で定義する有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与すること、並びに、同時に、並行して、別々に又は逐次的に有効量の少なくとも１種の化合物（Ｂ）（例えば、そのような化合物の１、２、又は３種）を前記患者に投与すること、を含む方法を提供する。連続投与において、いずれかの化合物を最初に投与することができる。
【００１９】
別の態様から見て、本発明は、それを必要とする患者における乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害の症状の低減、又は皮膚障害の予防などの治療の方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は化合物（Ｂ）のいずれかを与えられた患者を特定すること、
（ｉｉ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の化合物（Ｂ）の両方が投与されるように、有効量の本明細書で定義した少なくとも１種の化合物（Ｂ）又は本明細書上記で定義した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物のいずれかを前記患者に投与すること、を含む方法を提供する。
【００２０】
好ましい実施形態において、化合物Ｂの１、２又は３種は、本発明と共に使用するのに適しており、化合物Ｂの１又は２種が多くの本発明の用途に好ましい。
【００２１】
別の態様から見ると、本発明は、乾癬又は皮膚炎などの皮膚障害を治療又は予防するための医薬の製造における、本明細書上記で定義した医薬組成物の使用を提供する。
【００２２】
別の態様から見ると、本発明は、本明細書上記で定義した医薬組成物の調製のプロセスであって、少なくとも１種の医薬賦形剤の存在下で少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の化合物（Ｂ）又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物を混合することを含むプロセスを提供する。
【００２３】
定義
低級アルキルという用語は、Ｃ１〜６アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基、特に、Ｃ１〜３アルキル基を指すために本明細書で使用される。これらのアルキル基は、直鎖状又は分枝状、好ましくは直鎖状であり得る。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１種の化合物（Ｉ）及び少なくとも１種の葉酸パートナー（例えば、そのような化合物の１、２、又は３種）が単一組成物中で共に混合される医薬組成物に関する。本発明はまた、活性化合物が別々の組成物で提供されるが、同時に（並行して）、別々に又は逐次的に投与されるように設計されたキットの形態の医薬組成物に関する。本明細書で定義する皮膚障害を治療又は予防するための任意の方法は、活性成分の、又は本発明の組成物の同時、並行、別々又は逐次的な投与を包含する。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の式（１）の化合物及び少なくとも１種の葉酸パートナー（例えば、そのような化合物の１、２又は３種）が、時間間隔内で同時に（例えば、並行して）又は別々に独立して投与され得る場合、特に、組み合わせパートナーが協調効果、好ましくは相乗効果を示すことをこれらの時間間隔が可能にする場合に、１つの投与単位形態の固定の組み合わせ、又は組み合わせ投与用のパーツのキットなどの非固定の組み合わせのいずれかを意味する「組み合わせ」である。
【００２６】
そのため、本明細書で使用する「医薬組成物」は、２種以上の活性成分の混合（ｍｉｘｉｎｇ）、混合（ａｄｍｉｘｉｎｇ）又は組み合わせから生じる薬学的使用に適する生成物を意味し、活性成分の固定の組み合わせと非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」又は「固定用量」という用語は、活性成分、例えば、式（１）の化合物とメトトレキサートなどの葉酸パートナーの両方を単一の実体の形態又は投薬量で同時に患者に投与することを意味する。該医薬組成物はまた、活性成分、例えば、式（１）の化合物と組み合わせパートナーの両方を、特定の時間制限なく、同時に、並行して、共に又は逐次的のいずれかで別々の実体として患者に投与することを意味する「非固定の組み合わせ」でもあり得、そのような投与は、その必要のある動物の体内に治療有効レベルの２つの化合物を提供する。
【００２７】
本明細書で使用する葉酸パートナーという用語は、本発明の意図する目的に一般的に適する葉酸又は葉酸の誘導体を意味する。好ましいパートナーには、以下のもの：メトトレキサート又はアミノプテリンが含まれる。メトトレキサート及びその医薬として許容される塩、水和物及び溶媒和物は、特に、葉酸パートナーが好ましい。
【００２８】
本発明の好ましい化合物に関連する以下の全ての議論は、本発明のこれらの態様の両方に等しく適用可能である。
【００２９】
詳細な説明
本発明は、少なくとも式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の葉酸パートナー、特に、そのような化合物の１、２、又は３種の併用療法に関し、１又は２種の化合物が多くの本発明の用途に好ましい。好ましい実施形態において、メトトレキサート又はアミノプテリン又はその塩、水和物若しくは溶媒和物は、葉酸パートナーである。発明者らは、驚くことに、この併用療法が相乗効果をもたらすことを見出した。発明者らの結果は、ＨａＣａＴ細胞の増殖及び生存率の低下を実証し、該組成物が、個々の化合物の使用から予想され得る減少よりも大きい減少を提供する、すなわち、該化合物の組み合わせが、個々の要素の合計よりも大きい全体効果をもたらすことを実証する。
【００３０】
本発明の医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物と、メトトレキサートなどの少なくとも１種の葉酸パートナーの治療的組み合わせに依存する。式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ（Ｉ）
（式中、
Ｒは、必要に応じて、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の基が間に入っているＣ10〜24の不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は少なくとも４つの非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯの間に１〜５個の原子の架橋を形成する連結基であり、Ｌは、連結基の骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｘは電子吸引基である）
又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物である。
【００３１】
基Ｒは、好ましくは５〜９個の二重結合、好ましくは５又は８個の二重結合、例えば、５又は６個の二重結合などの５〜７個の二重結合を含む。これらの結合は非共役でなければならない。二重結合がカルボニル官能基と共役していない場合も好ましい。
【００３２】
しかしながら、基Ｒに存在する二重結合は、シス又はトランス配置であってよく、存在する二重結合の大部分（すなわち、少なくとも５０％）がシス配置である場合が好ましい。さらに有利な実施形態において、基Ｒ内の全ての二重結合がシス配置であるか、又は全ての二重結合がシス配置であるが、カルボニル基に最も近い二重結合はトランス配置であり得ることを除く。
【００３３】
基Ｒは、１０〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜２０個の炭素原子、特に１７〜１９個の炭素原子を有してよい。
【００３４】
Ｒ基は、少なくとも１種のヘテロ原子又はヘテロ原子の基が割り込むことができる一方で、これは好ましくなく、Ｒ基の骨格は、好ましくは、炭素原子のみを含有する。
【００３５】
Ｒ基は、例えば、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、又はＣ1〜6アルコキシから選択される３個の置換基まで保有することができる。存在する場合、置換基は、好ましくは非極性で、小さい、例えば、メチル基である。しかしながら、Ｒ基が無置換のままである場合が好ましい。
【００３６】
Ｒ基は、好ましくはアルキレン基である。
【００３７】
Ｒ基は、好ましくは直鎖状である。それは、好ましくは、長鎖脂肪酸又はエステルなどの天然源に由来する。特に、Ｒ基は、ＡＡ、ＥＰＡ又はＤＨＡに由来し得る。
【００３８】
そのため、別の態様から見て、本発明は、式（Ｉ’）
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ  （Ｉ’）
（式中、
Ｒは、少なくとも４つの非共役二重結合を含むＣ10〜24の非置換不飽和アルキレン基であり；
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯの間に１〜５個の原子の架橋を形成する連結基であり、Ｌは、連結基の骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；かつ
Ｘは電子吸引基である）
の化合物、又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物を用いる。
【００３９】
理想的には、Ｒは直鎖状である。したがって、Ｒは、好ましくは、不飽和Ｃ10〜24ポリアルキレン鎖である。
【００４０】
連結基Ｌは、Ｒ基とカルボニルの間に２個の原子などの１〜５の骨格原子、好ましくは２〜４個の骨格原子の架橋基を提供する。リンカーの骨格原子は、炭素であり得、かつ／又は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2などのヘテロ原子であり得る。該原子は、環の一部を形成してはならず、連結基の骨格原子は、側鎖、例えば、Ｃ1〜6アルキル、オキソ、アルコキシ、又はハロなどの基で置換することができる。
【００４１】
連結基の好ましい成分は、連結基を形成する任意の（化学的に意味のある）順番で、互いに組み合わせることができる−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−である。そのため、２つのメチレン基及び−Ｓ−基を用いることによって、リンカー−ＳＣＨ2ＣＨ2−が形成される。リンカーの少なくとも１種の成分が骨格にヘテロ原子を提供することを理解されたい。
【００４２】
連結基Ｌは、骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。Ｒ基に結合した連結基の最初の骨格原子がヘテロ原子又はヘテロ原子の基である場合も好ましい。
【００４３】
連結基Ｌが、骨格中に少なくとも１つの−ＣＨ2−リンクを含有する場合が非常に好ましい。理想的には、カルボニルに隣接する連結基の原子は−ＣＨ2−である。
【００４４】
基Ｒ又は基Ｌ（Ｌ基のサイズに応じて）が、カルボニルに対してα、β、γ、又はδに配置される、好ましくはカルボニルに対してβ又はγに配置されるヘテロ原子又はヘテロ原子の基を提供することが好ましい。好ましくは、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳ又はＳＯなどの硫黄誘導体である。
【００４５】
したがって、非常に好ましい連結基Ｌは、−ＮＨ2ＣＨ2、−ＮＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、又は−ＣＯＣＨ2−である。
【００４６】
連結基は環を含むべきではない。
【００４７】
非常に好ましい連結基Ｌは、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、及びＮ（Ｍｅ）ＣＨ2である。
【００４８】
別の態様から見て、本発明は、式（ＩＩ）
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ（ＩＩ）
（式中、
Ｒは、少なくとも４つの非共役二重結合を含む直鎖状のＣ10〜24非置換不飽和アルキレン基であり；
Ｌは、−ＳＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2、又は−ＳＯ2ＣＨ2−であり；かつ
Ｘは電子吸引基である）
の化合物、又はその塩を用いる。
【００４９】
基Ｘは、電子吸引基である。この点に関して適切な基には、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＯＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ＣＨａｌ3、ＣＨａｌ2Ｈ、ＣＨａｌＨ2が含まれ、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素を表す。
【００５０】
好ましい実施形態において、電子求引基は、ＣＨａｌＨ3、特に、ＣＦ3である。
【００５１】
そのため、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
Ｒ−Ｙ１−Ｙ２−ＣＯ−Ｘ  （ＩＩＩ）
Ｒ及びＸは、本明細書上記で定義したとおりであり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）、ＳＯ又はＳＯ2から選択され、かつ
Ｙ２は、（ＣＨ2）n又はＣＨ（Ｃ1〜6アルキル）であり；又は
ｎは１〜３、好ましくは１である）
の化合物である。
【００５２】
さらに、式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＶ）
Ｒ−Ｙ１−ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ  （ＩＶ）
（式中、
Ｒは、少なくとも４つの非共役二重結合を含む直鎖状のＣ10〜24非置換不飽和アルキレン基であり；
Ｘは、本明細書上記で定義したとおりであり（例えば、ＣＦ3）；かつ
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される）
の化合物である。
【００５３】
本発明における使用に非常に好ましい化合物を以下に示す。
【化３】
2019517520.tif 000004
（式中、Ｘは、ＣＦ3などの本明細書上記で定義したとおりである）。
【００５４】
以下の化合物は、本発明における使用に非常に好ましい：
【化４】
2019517520.tif 000005
Ｘ＝ＣＦ3＝化合物Ａ１
【化５】
2019517520.tif 000006
Ｘ＝ＣＦ3＝化合物Ａ２
【００５５】
これらの化合物のいずれかの塩、水和物又は溶媒和物を使用することもできる。本発明の医薬組成物は、本明細書上記で定義した１又は２以上の式（Ｉ）の化合物、例えば、そのような化合物の１、２又は３種を含むことができ、そのような化合物の１又は２種が多くの本発明の用途に好ましい。
【００５６】
化合物（Ｂ）
本発明の組成物の第２の成分（化合物Ｂ、すなわち、葉酸パートナー）は、葉酸又は葉酸誘導体のメトトレキサート若しくはアミノプテリン又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物である。メトトレキサートは、式：
【化６】
2019517520.tif 000007
の化合物である。
【００５７】
【化７】
2019517520.tif 000008
アミノプテリンを上に示す。
【００５８】
本発明の任意の組成物において、葉酸パートナーは、塩形態若しくは非塩形態で存在してよい。特に、本発明の任意の組成物において、メトトレキサート又はアミノプテリンなどの化合物（Ｂ）は、塩形態又は非塩形態で存在してよい。塩形態が使用される場合、任意の従来の塩形態が可能である。塩は、その上に塩を形成することができる複数のヒドロキシ基の存在を考慮して、一塩形態、又は二塩形態であってよい。
【００５９】
メトトレキサートは、公知の市販品であり、ナトリウムメトトレキサート又はメトトレキサート水和物などのメトトレキサートの任意の公知の市販形態を使用することができる。
【００６０】
アミノプテリンは、公知の市販品であり、メトトレキサートの任意の公知の市販形態は、ナトリウムアミノプテリンを使用することができる。
【００６１】
メトトレキサート又はその塩の使用が、特に好ましい。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2019517520.tif 000009
Ｘ＝ＣＦ3又は
【化９】
2019517520.tif 000010
Ｘ＝ＣＦ3
又はその塩；及び
（Ｂ）メトトレキサート、アミノプテリン又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物、特に、アミノプテリン又はメトトレキサート又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物、最も特に、メトトレキサート又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物若しくは溶媒和物からなる群から選択される葉酸又はその誘導体、
を含む組成物を提供する。
【００６３】
あるいは、本発明の組成物は、メトトレキサート又はアミノプテリンを含むことができ、本発明の組成物の特性を増強するために、さらなる葉酸パートナーをさらに含む。適切なさらなる葉酸パートナーには、葉酸それ自体が含まれる。
【００６４】
葉酸又はメトトレキサートなどのその誘導体と組み合わせて従来使用される他の化合物と、本発明の組成物を組み合わせることも、本発明の範囲内である。例えば、化合物（Ｂ）は、シクロスポリン、エタネルセプト、アレファセプト、プバソル（ｐｕｖａｓｏｌ）、アシトレチン又は硫酸亜鉛と組み合わせることができる。
【００６５】
本発明の組成物中に存在する各化合物の量は、モル換算で決定され、それぞれの比率は、好ましくは、５：１〜１：５モル、又は３：１〜１：１モルなどの１０：１〜１：１０モルの葉酸パートナー：式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
該組成物中の本発明の化合物の量は、多くの場合、必要な投与量に依存し、医師により決定される。
【００６７】
皮膚障害
上述したように、本発明は、皮膚障害、特に乾癬及び皮膚炎を対象とする。特に、本発明の組成物は、問題の皮膚の状態に関連する炎症及び／又は痒みを低減することができることが想定される。
【００６８】
本発明の併用療法は、アトピー性皮膚炎又は接触皮膚炎などの皮膚炎の様々な異なる形態の治療に有用性を有し得る。そのため、本発明の化合物を用いて、アレルギー性接触皮膚炎又は刺激性接触皮膚炎などの接触皮膚炎を治療することができる。
【００６９】
接触皮膚炎の原因となるアレルゲン又は刺激物の性質は、かなり変化し得、多くの人々が異なるアレルゲン／刺激物に異なる反応を有する。
【００７０】
アレルギー性接触皮膚炎の最も一般的な原因の１つは、トキシコデンドロン属の植物：ツタウルシ、アメリカツタウルシ、及び毒ウルシである。イチョウの果物で見出されたビロボールなどの特定のアルキルレゾルシノールは、強い皮膚刺激物である。他のアレルゲンには、ニッケル、金、ペルーバルサム（Ｍｙｒｏｘｙｌｏｎ  ｐｅｒｅｉｒａｅ）、及びクロムが含まれる。
【００７１】
刺激性接触皮膚炎の一般的な原因は、刺激の強い（高アルカリ）石鹸、洗剤、及びクリーニング製品である。刺激性接触皮膚炎は、化学刺激物によって引き起こされる形態及び物理的刺激によって引き起こされる形態に分割することができる。関与する一般的な化学刺激物には、溶媒（アルコール、キシレン、テルペンチン、エステル類、アセトン、ケトンなど）；金属加工流体（ニートオイル、界面活性剤を有する水性金属加工流体）；ラテックス；灯油；エチレンオキシド；局所薬及び化粧品中の界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）；アルカリ（ドレインクリーナー、灰汁残渣を有する強い石鹸）が含まれる。物理的刺激性接触皮膚炎は、最も一般的には、エアコンからの低湿度によって引き起こされ得る。また、多くの植物が皮膚を直接刺激する。
【００７２】
接触皮膚炎のさらなる形態は、光接触皮膚炎である。皮膚の状態は、紫外線（３２０〜４００ｎｍ  ＵＶＡ）への暴露によって引き起こされる。
【００７３】
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療につながり得る。アトピー性皮膚炎は、湿疹の一種であり、炎症性の、慢性的に再発する、非伝染性で痒みのある皮膚障害である。
【００７４】
治療すべき皮膚の他のより一般的でない形態には、疱疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎及びうっ血性皮膚炎が含まれる。該組成物はまた、湿疹を治療するために使用され得る。
【００７５】
治療すること又は治療とは、
（ｉ）疾患を抑制すること、すなわち疾患の発症若しくはその再発又はその少なくとも１種の臨床症状若しくは準臨床症状を阻止、低減又は遅延させること、又は
（ｉｉ）疾患の臨床症状若しくは準臨床症状の１以上を緩和又は減衰させること、
のうちの少なくとも１つを意味する。
【００７６】
予防とは、（ｉ）哺乳動物において発症する疾患の臨床症状の出現を予防又は遅らせることを意味する。
【００７７】
治療される対象への利益は、統計学的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師に知覚される。一般的に、当業者は、「治療」が生じる時を理解することができる。本発明の医薬組成物は、予防的よりむしろ治療的に、すなわち、現れた状態を治療するために使用される場合が特に好ましい。本発明の医薬組成物は、予防よりも治療的に使用される場合に、より効果的であり得る。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、任意の動物対象、特に、哺乳動物、より特に、ヒト又は疾患のモデルとして役立つ動物（例えば、ラット、マウス、ブタ、サルなど）で使用することができる。例えば、１つの使用において、本発明の医薬組成物は、活性及び／又は副作用について他の化合物を試験するための動物対象における陽性対照として使用される。
【００７９】
疾患を治療するために、有効量の該活性医薬組成物を患者に投与する必要がある。「治療有効量」は、容態、障害又は状態を治療するために動物に投与された場合、そのような治療を達成するのに十分である医薬組成物の量を意味する。「治療有効量」は、医薬組成物、疾患及びその重症度、治療される対象の年齢、体重、健康状態及び反応性に応じて変化し、最終的には、主治医の裁量による。
【００８０】
本発明に従って皮膚障害を治療するためには、本発明の医薬組成物が一定の間隔で再投与されなければならない。適切な投与計画は、医師によって処方され得る。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、典型的には、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択される少なくとも１種の医薬として許容される担体と混合された活性成分を含む。
【００８２】
用語「担体」は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤、及び／又はビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、２以上の担体の組み合わせを含有し得る。そのような医薬担体は、当技術分野で周知である。該医薬組成物はまた、任意の適切な結合剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、及び／又は可溶化剤（複数可）などを含んでよい。該医薬組成物はまた、他の活性成分、例えば、皮膚障害の治療のための他の薬物を含有することができる。
【００８３】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、舌下、局所、インプラント、経鼻、又は経腸投与（又は他の粘膜投与）され、１以上の医薬として許容される担体又は賦形剤を用いて従来の方法で製剤化され得る懸濁液、カプセル又は錠剤の形態であり得ることを理解されたい。本発明の医薬組成物はまた、ナノ粒子製剤として製剤化することができる。
【００８４】
しかしながら、皮膚障害の治療のために、本発明の医薬組成物は、好ましくは局所投与される。したがって、該医薬組成物は、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、膏薬又は軟膏剤の形態で提供され得る。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、活性物質の体積当たり０.０１〜９９重量％含有し得る。治療用量は、一般に、組み合わされた活性成分の約１０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、約３０〜１５００ｍｇ／日である。例えば、組み合わされた活性成分の５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日を含む他の範囲を使用することができる。
【００８６】
投与は、１日１回、１日２回、又はより多くの回数であり得、疾患又は障害の維持期中に、例えば、毎日若しくは１日２回のかわりに、２日ごとに若しくは３日ごとに１回に減少させることができる。用量及び投与頻度は、臨床徴候に依存し、当業者に知られている急性期の少なくとも１以上、好ましくは２以上の臨床徴候の低下又は非存在下で、寛解期の維持を確認する。
【００８７】
本発明を、非限定的な実施例及び図面を参照して以下にさらに説明する。
【００８８】
［図面の簡単な説明］
［図１］ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１及びメトトレキサートの同時処理は、それぞれの阻害剤単独に比べてケラチノサイト細胞の増殖及び生存率の減少に対して相乗効果を示す。処理当たり８の技術的反復の連続で行った２〜４回の独立した実験の平均値及び標準偏差。
［図２ａ〜ｃ］炎症促進性メディエーターＰＧＥ２、ＴＮＦ及びＩＬ−１ｂの相乗的低下は、準最適濃度の化合物Ａ１（５μＭ）及びＭＴＸ（１μＭ）を組み合わせた場合に観察される（１×１０6  ＰＢＭＣ、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳでの７２時間の刺激）  Ａ）ＰＧＥ２、Ｂ）ＴＮＦ、Ｃ）ＩＬ−１β。
【００８９】
実施例１
以下の化合物を実験に使用した：
【化１０】
2019517520.tif 000011
Ｘ＝ＣＦ3＝化合物Ａ１
【００９０】
化合物Ａ１＆メトトレキサートの同時処理：
方法：
細胞培養：
自発的に不死化した非腫瘍形成性皮膚ケラチノサイト細胞株ＨａＣａＴを、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、０.３ｍｇ／ｍｌのグルタミン及び０.１ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ2加湿雰囲気中、３７℃で維持した。活発に増殖する細胞を確保するために、トリプシン−ＥＤＴＡを用いる継代培養を、１：３〜１：４のスプリット比で３〜４日ごとに行った。
【００９１】
レサズリンアッセイ：
細胞を、９６ウェルプレートに、ウェル当たり２５００個の細胞密度で完全補充培地に播種した。培養の７２時間後、細胞を、一晩０.２５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ中で血清飢餓させ、増殖を停止し、同期させ、処理に対する細胞の感受性を高めた。４日目に、細胞をｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１及び葉酸類似体メトトレキサート水和物（ＭＴＸ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ番号Ａ６７７０）で処理し、５％ＣＯ2加湿雰囲気中、３７℃のインキュベーター中で２時間インキュベートさせた後、５４４ｎｍ励起及び５９０ｎｍ発光の波長で蛍光を読み取った。レサズリンの添加前に、細胞を顕微鏡下で観察し、可能な形態変化及びストレスの徴候を評価した。実験を、処理当たり８ウェル連続して行い、２〜３回繰り返した。
【００９２】
結果：
ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１及び葉酸類似体メトトレキサート水和物の同時処理は、それぞれの阻害剤単独と比較して、ケラチノサイト細胞の増殖及び生存率の減少に対して相乗効果を示す。
【００９３】
処理の２４時間後、１０μΜのＭＴＸは、約１５％のささやかな低減をもたらし、５μΜの化合物Ａ１単独は、ＨａＣａＴ細胞の増殖及び生存率の低下にほとんど又は全く影響を示さなかった（図１）。しかしながら、準有効用量の化合物Ａ１とＭＴＸを組み合わせると、増殖及び生存率の約２５％の有意な低下が観察された（図１）。この観察された細胞増殖及び生存率に対する相乗効果の傾向は、皮膚障害に対する同時処理の有益な効果を示す。
【００９４】
実施例２
ＰＢＭＣの単離及び実験：
血液を、Ｓｔ．Ｏｌａｖｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ＨＦで健康なドナーから集め、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの指示に従って、ＳｅｐＭａｔｅ（商標）分離チューブ及びＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ密度勾配培地を用いて単離した。実験のために、炎症の有力な誘導因子としてのリポ多糖（γ照射した大腸菌０２６：Ｂ６からのＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，番号Ｌ２６５４）の添加の前に、阻害剤化合物Ａ１、メトトレキサート水和物（ＭＴＸ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，番号Ａ６７７０）又は２種類の阻害剤の組み合わせを含める場合と含めない場合で、１×１０6細胞／ウェル／１ｍＬのＲＰＭＩ培地に、５％ＦＢＳ、０.３ｍｇ／ｍｌのグルタミン及び０.１ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充した。処理（７２時間、３７℃、５％ＣＯ2）後に、細胞懸濁液を遠心分離し、細胞画分から上清を単離した。試料を分析まで−８０℃で保存した。
【００９５】
ＰＧＥ２、ＴＮＦ及びＩＬ１−βの酵素結合イムノアッセイ検出：
細胞上清試料を、製造業者のプロトコルに従って、ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ 番号５１４０１０）、ＴＮＦ及びＩＬ１−β（ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＤｕｏＳｅｔ 番号ＤＹ２１０及び番号ＤＹ２０１）について酵素結合免疫測定（ＥＩＡ）によって分析した。全アッセイにおいて、希釈せずにアッセイした、未処理のＰＢＭＣ（陰性対照）からの上清を除いて、細胞上清を、ＴＮＦについては１：１希釈；ＩＬ１−βについては１：１０希釈及びＰＧＥ２については１：１００希釈でアッセイした。上清を一晩のインキュベーションでハイブリダイズさせ、基質の酵素変換をＯＤ４２０ｎｍで読み取った。データを、４パラメータロジスティックフィットモデルを用いて処理した。
【００９６】
結果：
ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａ１と葉酸類似体のメトトレキサート水和物の同時処理は、それぞれの阻害剤単独と比較して、炎症促進性メディエーターＰＧＥ２、ＴＮＦ及びＩＬ−１βの末梢血単核細胞の生成の減少に対して相乗効果を示す。
【００９７】
処理の７２時間後、１μＭのＭＴＸ及び５μＭの化合物Ａ１の両方は、ＰＢＭＣ中でＬＰＳに誘導されるＰＧＥ２の約３５〜４０％低下をもたらした。しかしながら、準有効用量の化合物Ａ１とＭＴＸを組み合わせた時に、ＰＧＥ２レベルの約８０％低下が観察された（図２Ａ）。ＬＰＳに誘導されるＴＮＦ生成については、１μＭのＭＴＸはＴＮＦレベルを約２０％低下させたが、５μＭの化合物Ａ１は全く影響を与えなかった。これらの用量のＭＴＸと化合物Ａ１を組み合わせると、約９０％の低下が観察された（図２Ｂ）。ＩＬ−１βについては、同じ用量のＭＴＸ及び化合物Ａ１を単独で与えた場合は、ＬＰＳに誘導されるＩＬ−１ｂレベルを約２０％低下させたが、組み合わせて与えた場合は、約７５％の低下が観察された（図２Ｃ）。
【００９８】
いくつかの重要な炎症促進性メディエーターに対するこの観察された相乗効果の傾向は、皮膚障害に対する同時治療の有益な効果を示す。
【００９９】
いくつかの重要な経路は、乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚障害で調節不全になる。この予備的な結果で、ｃＰＬＡ２α阻害剤は、乾癬及び皮膚炎などのいくつかの皮膚状態によって引き起こされる炎症並びに痒みの治療において他の薬物に対する有望なアジュバント治療を表す。
【図１】
2019517520.tif 000015
【図２】
2019517520.tif 000016
【国際調査報告】
2019517520.tif 000017
2019517520.tif 000018
2019517520.tif 000019
2019517520.tif 000020