(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2019517567.tif 000036（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、およびＺは、明細書にて定義される）で表される縮合ピリミジノピペリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの製造方法に関する。さらに、癌などのＦＧＦＲキナーゼ誘発疾患を予防または処置するための医薬品の製造のための、縮合ピリミジノピペリジンの適用を提供する。
2019517567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019517567.tif 000032
（式中、
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ6Ｒ7またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＣＲ6またはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、および−ＮＨ2からなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＯＲ7および−ＯＳＯ2Ｒ6からなる群から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４である）
【請求項２】
式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物であり、各置換基記号が、請求項１のものと同義である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２】
2019517567.tif 000033
【請求項３】
式（ＩＩ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物において、ベンゼン環の置換基Ｒ6が、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＹがＣＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、または−Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、および−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択され、ｎが０、１、２、または３である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択され、ｎが０、１、または２である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択され、ｎが０、１、または２である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル−４−エチルピペラジン−２−オン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−Ｎ，５−ジメトキシベンズアミド；
４−クロロ−３−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
６−（２−フルオロ−６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、
【化３】
2019517567.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１に記載のように定義される）
の工程を含み、
化合物Ｉａを出発物質として使用し、ジアゾ化反応させて化合物Ｉｂを生成させ、化合物Ｉｂと出発物質Ａを塩基性条件下でカップリング反応させて化合物Ｉｃを生成させ、化合物Ｉｃを加水分解して化合物Ｉｄを生成させ、化合物ＩｄとＤＭＦ．ＤＭＡとをホルミル化反応させて化合物Ｉｅを生成させ、
出発物質ＢおよびＣを塩基性条件下で置換反応させて化合物Ｉｆを生成させ、化合物Ｉｆを接触水素化して化合物Ｉｇを生成させ、化合物Ｉｇとシアノアミンを求核付加反応させて化合物Ｉｈを生成させ、化合物Ｉｈと化合物Ｉｅとを、塩基性条件下で最終的に閉環反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させる、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、
【化４】
2019517567.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１に記載のように定義される）
の工程を含み、
出発化合物ＤとＤＭＦ．ＤＭＡとをホルミル化反応させて化合物Ｉｊを生成させ、化合物Ｉｊと化合物Ｉｈとを、塩基性条件下で閉環反応させて、化合物Ｉｋを生成させ、化合物Ｉｋを酸性条件下で脱保護して、塩を形成させ、化合物Ｉｍを生成させ、化合物Ｉｍと化合物Ｉｂとを塩基性条件下で最終的にカップリング反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させる、方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬の製造における請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が、ＦＧＦＲキナーゼ媒介障害または疾患を予防または処置するのに有用である、使用。
【請求項１７】
医薬の製造における請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が、癌を予防または処置するのに有用である、使用。
【請求項１８】
前記癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、大腸癌、口腔扁平上皮癌腫、扁平上皮癌腫、肝臓癌、腎臓癌、結腸癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピリミジンピペリジン環状誘導体またはその薬学的に許容される塩、前記化合物を含有する医薬組成物、前記化合物の調製方法、および癌などのＦＧＦＲキナーゼ媒介疾患の処置または予防における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、発達中の形態形成および血管新生などの、多くの生理学的プロセスの重要なメディエーターとして認識されている。現在、ＦＧＦファミリーの中には２５を超えるメンバーが知られている。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは、細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通領域、およびチロシンキナーゼドメインを含む細胞質部分から構成される糖タンパク質である４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）からなる。ＦＧＦ結合は、ＦＧＦＲ二量体化、続いて受容体の自己リン酸化および下流シグナル伝達経路の活性化をもたらす。受容体活性化は、細胞増殖、細胞代謝および細胞生存などの多様なプロセスの調節に関与する特定の下流シグナル伝達パートナーの動員および活性化に十分である。したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、および血管新生に重要な多くの生物学的プロセスに多面的な効果を及ぼす。
【０００３】
現在、ＦＧＦシグナル伝達をヒトの癌に直接関連づけるかなりの証拠がある。様々なＦＧＦの発現上昇が、膀胱、腎細胞および前立腺などの多様な範囲の腫瘍型において報告されている。種々のＦＧＦＲの活性化変異は、表皮癌、子宮頸癌、膀胱癌および多発性骨髄腫と関連しているが、受容体発現は前立腺癌、膀胱癌などでも報告されている（Grose, R. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p179-186およびKwabi-Addo, B. et. al., Endocrine-Related Cancer 2004, 11, p709-724）。これらの理由から、ＦＧＦシグナル伝達系は、特にＦＧＦＲおよび／またはＦＧＦシグナル伝達を標的とする治療が腫瘍細胞および腫瘍血管新生の両方に直接影響を及ぼす可能性があるので、非常に可能性のある治療標的である。
ＷＯ２００６／０００４２０は、キナーゼ阻害剤として以下の一般式を有するピリミジン尿素誘導体を開示しており、代表的な化合物は、ＢＧＪ３９８であり、これは膀胱癌を処置するために現在米国で臨床試験（第ＩＩ相）にある。
【０００４】
【化１】
2019517567.tif 000003
【０００５】
ＷＯ２００８／０７５０６８は、ＦＧＦＲ阻害剤として以下の一般式を有するアミドピラゾール型化合物を開示しており、これは非小細胞肺癌を処置するために現在米国で臨床試験（第ＩＩ／ＩＩＩ相）にある代表的な化合物ＡＺＤ４５４７を含む。
【０００６】
【化２】
2019517567.tif 000004
【０００７】
ＷＯ２０１０／１２９５０９は、ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ３に対する強力な阻害剤として、以下の一般式を有するビニルインダゾール化合物ＬＹ２８７４４５５を開示しており、これは癌を処置するために現在米国で臨床試験（第ＩＩ相）にある。
【０００８】
【化３】
2019517567.tif 000005
ＬＹ２８７４４５５
【０００９】
ＷＯ２０１１／１３５３７６は、ＦＧＦＲ阻害剤として以下の一般式を有するピラゾリルキナゾリンキナーゼ阻害剤を開示しており、代表的な化合物はＪＮＪ４２７５６４９３であり、これは泌尿生殖器系癌を処置するために現在米国で臨床試験（第ＩＩ相）にある。
【００１０】
【化４】
2019517567.tif 000006
現在、ＦＧＦＲ阻害剤の国内開発は準備段階にある。臨床用途には、ＦＧＦシグナル伝達を阻害し、細胞増殖を効果的に阻害し、安全で効果的な抗腫瘍薬を開発することができる新しい阻害剤を提供することが必要である。これは間違いなく癌処置のプロセスを進めるのを助けることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＦＧＦシグナル伝達を選択的かつ効果的に阻害し、それゆえ細胞増殖を阻害し、癌などのＦＧＦＲキナーゼ媒介障害または疾患を予防または処置することができる新規な阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化５】
2019517567.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ6Ｒ7またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＣＲ6またはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、および−ＮＨ2からなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＯＲ7および−ＯＳＯ2Ｒ6からなる群から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４である）
【００１３】
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を提供する。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための代替的方法を提供する。
本発明はさらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される上記化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ＦＧＦＲキナーゼ媒介障害または疾患を予防および／または処置するための医薬としての、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、癌を予防および／または処置するための医薬としての、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用であって、前記医薬は、ＦＧＦＲキナーゼ媒介障害または疾患を予防または処置するのに有用である、使用を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用であって、前記医薬は、癌を予防または処置するのに有用である、使用を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、ＦＧＦＲキナーゼ媒介障害または疾患を予防または処置する方法であって、患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、癌を予防または処置する方法であって、患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明において言及される癌としては、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、大腸癌、口腔扁平上皮癌腫、扁平上皮癌腫、肝臓癌、腎臓癌、結腸癌、および非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、中皮腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、精巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態では、前記化合物は式（ＩＩ）
【化６】
2019517567.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＹは、上記のように定義される）
で表される化合物である。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、前記化合物は式（ＩＩＩ）
【化７】
2019517567.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＹは、上記のように定義される）
で表される化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、前記化合物は式（ＩＶ）
【化８】
2019517567.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＹは、上記のように定義される）
で表される化合物である。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態では、前記化合物は式（Ｖ）
【化９】
2019517567.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＹは、上記のように定義される）
で表される化合物である。
【００２１】
本発明のより好ましい実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物の構造式において、ベンゼン環の置換基Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択され、より好ましくは、置換基Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択され、より好ましくは、置換基Ｒ6はＨである。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、ＹはＣＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、または−Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ6およびＲ7は、両方ともＨである。
本発明の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、ＹはＣ（＝Ｏ）である。
本発明の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、および−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択され、ｎは０、１、２、または３である。
【００２３】
本発明のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ1は、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、および−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択され、ｎは０、１、または２である。
本発明のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ1は、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、および−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択され、ｎは０、１、または２である。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、または−Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される。
【００２５】
本発明のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される。
本発明のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択される。
【００２６】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される具体的かつ好ましい化合物またはその薬学的に許容される塩は、
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル−４−エチルピペラジン−２−オン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）  −５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−Ｎ，５−ジメトキシベンズアミド；
４−クロロ−３−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
６−（２−フルオロ−６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
を含む。
【００２７】
本発明はさらに、以下のスキームＩに示される、一般式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、
【化１０】
2019517567.tif 000012
スキーム１
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚは、上記一般式（Ｉ）のものと同義である）
の工程を含み、
化合物Ｉａを出発物質として使用し、ジアゾ化反応させて化合物Ｉｂを生成させ、化合物Ｉｂと出発物質Ａを塩基性条件下でカップリング反応させて化合物Ｉｃを生成させ、化合物Ｉｃを加水分解して化合物Ｉｄを生成させ、化合物ＩｄとＤＭＦ．ＤＭＡとをホルミル化反応させて化合物Ｉｅを生成させ、出発物質ＢおよびＣを塩基性条件下で置換反応させて化合物Ｉｆを生成させ、化合物Ｉｆを接触水素化して化合物Ｉｇを生成させ、化合物Ｉｇとシアノアミンを求核付加反応させて化合物Ｉｈを生成させ、化合物Ｉｈと化合物Ｉｅとを、塩基性条件下で最終的に閉環反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させる、方法を提供する。
【００２８】
一般式（Ｉ）で表される化合物の上記の調製方法において、第１の工程のジアゾ化は、化合物Ｉａと亜硝酸ナトリウムの硫酸溶液、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの間の反応であり、カップリング反応は必然的にパラジウム触媒／配位子の存在下で行われ、前記パラジウム触媒としては、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2などが挙げられるが、これらに限定されない、前記配位子としては、キサントホス、ＢＩＮＡＰ、Ｘ−ＰＨＯＳなどが挙げられるが、これらに限定されない、加水分解反応は酸性条件下で行われ、前記酸としては、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌ、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない、触媒的水素化用触媒としては、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）2が挙げられるが、これらに限定されない、求核付加反応は酸性条件下で行われ、前記酸としては、硝酸または塩酸が挙げられるが、これらに限定されない、調製方法において、前記「塩基性条件」で使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明はさらに、以下のスキームＩＩに示される、一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための代替的方法であって、
【化１１】
2019517567.tif 000013
スキームＩＩ
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚは、上記一般式（Ｉ）のものと同義である）
の工程を含み、
出発化合物ＤとＤＭＦ．ＤＭＡとをホルミル化反応させて化合物Ｉｊを生成させ、化合物Ｉｊと化合物Ｉｈとを、塩基性条件下で閉環反応させて、化合物Ｉｋを生成させ、化合物Ｉｋを酸性条件下で脱保護して、塩を形成させ、化合物Ｉｍを生成させ、化合物Ｉｍと化合物Ｉｂとを塩基性条件下で最終的にカップリング反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させる、方法を提供する。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための上記の代替的方法において、脱保護反応に使用する酸としては、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない、カップリング反応は必然的にパラジウム触媒／配位子の存在下で行われ、前記パラジウム触媒としては、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2などが挙げられるが、これらに限定されない、前記配位子としては、キサントホス、ＢＩＮＡＰ、Ｘ−ＰＨＯＳなどが挙げられるが、これらに限定されない、調製方法において、前記「塩基性条件」で使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
上記の調製方法において、薬剤のために使用する略語は以下の意味を有する。
【表１】
2019517567.tif 000014
【００３２】
本発明において、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを意味し、好ましくはフルオロ、クロロ、およびブロモ、さらに好ましくはクロロを意味する。
【００３３】
本発明において、−Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない、好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明において、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを指し、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない、好ましくは、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシを指し、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシ、より好ましくはメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシまたはブチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明において、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオを指し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない、好ましくは、−Ｃ1−Ｃ4アルキルチオは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオを指し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、およびｔｅｒｔ−ブチルチオ、より好ましくはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、またはブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明において、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルは、単環式飽和または部分不飽和脂肪族炭素環式化合物から誘導される一価の基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない、
本発明において、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル中のＣ3−Ｃ6シクロアルキルは上記のように定義され、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルとしては−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、ハロＣ1−Ｃ6アルキルは、１個または複数個のハロゲン原子、好ましくは１〜８個のハロゲン原子で置換されている、本明細書に定義のＣ1−Ｃ6アルキルを指し、好ましくは、ハロＣ1−Ｃ4アルキルは、１個または複数個のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されている、本明細書に定義のＣ1−Ｃ4アルキルを指し、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチルなど、より好ましくはトリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明において、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルは、１個または複数個の水素原子がヒドロキシで置換されている本明細書に定義のＣ1−Ｃ6アルキルを指し、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子がヒドロキシで置換されたモノヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルおよびポリヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルを含み、好ましくは、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルは、モノヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルおよびポリヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルを含み、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「４〜７員ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和または部分不飽和（しかし芳香族ではない）であり、４〜７個の環員を含む、一価の単環式基を意味し、１〜４個の環へテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、残りの環原子は炭素である。前記ヘテロシクロアルキルとしては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、［１，３］ジオキソラン（ジオキソラン）、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソ−オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、イソ−テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロフリルなど、好ましくはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩もまた含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。前記酸付加塩は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物と好適な無機酸または有機酸との間に形成される塩である。前記塩は、化合物の最終的な分離および精製方法中に調製してもよく、またはその遊離塩基の形態の式（Ｉ）で表される精製化合物と、好適な有機酸もしくは無機酸との反応により調製してもよい。代表的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルメート、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、トルイル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、ｐ−トシレート、グリコネート（ｇｌｙｃｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。前記塩基付加塩は、式（Ｉ）で表される化合物と、好適な無機塩基または有機塩基との間に形成される塩であり、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属、第４級アンモニウムカチオンと形成される塩が挙げられ、アンモニア（ＮＨ3）、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミンと形成される塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルアミン塩などを含むアミン塩が挙げられる。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトなどの哺乳動物に投与し、経口的に、直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内または皮下に）、局所に（粉末、軟膏、滴剤などの形態で）または腫瘍内に投与することができる。
【００４０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用の固体剤形に製剤化することができ、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの固体剤形において、活性成分としての本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の従来の不活性賦形剤（または担体）と混合するか、または以下の成分、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）ヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、スクロース、およびアカシアなどの接着剤、（３）グリセリンなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩複合体および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンワックスなどの遅延溶剤、（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）セタノールおよびグリセリルモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンなどの吸収剤、および（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物などの潤滑剤、と混合する。カプセル、錠剤および丸薬は、緩衝剤もまた含み得る。
【００４１】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの前記固体剤形はまた、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェル材料によって、および当技術分野において周知の他の材料によってコーティングまたはマイクロカプセル化することができる。これらの固体剤形は乳白剤を含んでもよく、これらの組成物中の活性成分の放出は、消化管の特定の部分において遅延した様式で行われ得る。採用され得る包埋コンポーネントの例は、ポリマーおよびワックスである。必要ならば、活性成分は、１つまたは複数の上記の賦形剤と共にマイクロカプセルの形態で製剤化することもできる。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用の液体剤形に製剤化することができ、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびチンキ剤などが挙げられるが、これらに限定されない。活性成分としての式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、液体剤形は、水および他の溶媒などの当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油など、またはこれらの材料の混合物などの可溶化剤および乳化剤を含み得る。これらの不活性希釈剤の他に、本発明の液体剤形はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料など従来の補助剤を含んでもよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、前記懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天などまたはこれらの材料の混合物などの懸濁剤を含み得る。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、非経口注射用の剤形に製剤化することができ、生理学的に許容される滅菌水溶液もしくは無水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、および滅菌注射用溶液もしくは分散液に再溶解するための滅菌粉末が挙げられるが、これらに限定されない。好適な担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびそれらの好適な混合物を含む。
【００４３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、局所投与用の剤形に製剤化することができ、軟膏、粉末、座薬、滴剤、噴射剤および吸入剤などが挙げられるが、これらに限定されない。活性成分としての本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、無菌条件下で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要ならば噴射剤と共に混合する。
本発明はまた、活性成分としての本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物を調製する場合、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、一般に薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合する。
【００４４】
従来の調製方法により、本発明の組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、エマルション、懸濁液、分散液、溶液、シロップ剤、エリキシル、軟膏、滴剤、座薬、吸入剤、噴射剤などの従来の医薬製剤に製剤化することができる。
本発明はさらに、癌などのＦＧＦＲキナーゼ媒介障害または疾患を処置する方法を提供する。前記癌は、ＦＧＦＲ活性を阻害することによって処置、または緩和する。処置方法は、処置を必要とする患者に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．１〜４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは０．５〜３５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する工程を含む。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独でまたは他の薬学的に許容される治療剤と組み合わせて投与することができる。治療剤には以下が含まれるがこれらに限定されない。（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなど）などの、内科的腫瘍学において使用される他の抗増殖性／抗新生物薬およびそれらの組合せ、代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）、抗腫瘍抗生物質（例えばドキソルビシンなど）、抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールなどのようなタキソイド）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドなどのようなエピポドフィロトキシン）、（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェンなど）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミドなど）、プロゲストゲン剤（例えば酢酸メゲストロール）などの細胞増殖抑制剤、（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤など、（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、増殖因子抗体および抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］などの増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばゲフィチニブ）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤など、または（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＷＯ９８／３５９８５）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８、ＷＯ０１／６０８１４）など。前記組合せには、本発明の式（Ｉ）で表される化合物と別の活性成分との組合せだけでなく、本発明の化合物と他の２つ以上の活性成分との組合せも含まれる。
【００４６】
このアッセイは、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が癌細胞の増殖を阻害する効果を有し、癌処置および癌処置用の医薬の調製に有用であり得ることを実証する。癌細胞の増殖を阻害することに関する本発明の化合物の薬力学的作用は、従来の方法によって決定することができる。好ましい評価方法の１つは、薬物が癌細胞に作用した後に生じる光吸収値の変化を測定し、癌細胞の増殖に対する薬物の阻害率を計算するＭＴＴ（チアゾリルブルー）細胞活性アッセイである。
【００４７】
阻害率（％）＝［（ブランク対照ＯＤ−阻害剤ＯＤ）／ブランク対照ＯＤ］×１００％
ブランク対照ＯＤ：薬物の作用なしに正常に増殖した細胞のウェルのＯＤ値。
阻害剤ＯＤ：スクリーニングされる添加化合物の作用を伴う細胞のウェルのＯＤ値。
【００４８】
半数阻害濃度（ＩＣ50）値は、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０を用いて４パラメータロジスティック曲線フィット計算により得られる。各実験を３回繰り返し、３回の実験の平均  ＩＣ50値を阻害能力の最終指標として使用する。
移植腫瘍の増殖に対する本発明の化合物の良好な阻害効果は、動物アッセイにより実証することができる。動物における移植腫瘍の増殖を阻害することに関する本発明の化合物の薬力学的作用は、従来の方法によってアッセイすることができる。１つの好ましい評価方法は、ヒト膀胱癌ＲＴ１１２／８４を有するヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖に対する阻害効果を含む。実験方法は以下の通りである。５×１０6個のヒト膀胱癌ＲＴ１１２／８４細胞を、ヌードマウスの背部右側に皮下接種し、各マウスに０．１ｍｌを接種する。腫瘍が平均１００〜１５０ｍｍ3に成長した後、動物を腫瘍の大きさおよび動物の質量に従って無作為に群に分ける。試験化合物を、胃内投与により一定の用量で投与し、溶媒対照群には胃内投与により等量の溶媒を投与し、投与は１４日間連続して１日１回または２回実施する。実験プロセス全体を通して、動物の質量および腫瘍の大きさを週に２回測定して、毒性反応が起こるかどうかを観察する。
【００４９】
腫瘍体積は以下のように計算する。
腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（腫瘍外径×腫瘍短径2）
体重変化率（％）＝測定体重／投与前体重×１００％。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明の化合物Ｉ−５およびＩ−１３、ならびにＢＧＪ３９８についてそれぞれの投与量でのヒト膀胱癌ＲＴ１１２／８４を有するヌードマウスの皮下移植腫瘍の腫瘍体積曲線である。
【図２】本発明の化合物Ｉ−５およびＩ−１３、ならびにＢＧＪ３９８についてのそれぞれの投与量でのヒト膀胱癌ＲＴ１１２／８４を有するヌードマウスの体重曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明を、特定の例に関連して以下にさらに説明する。これらの例は、その範囲を限定することなく、例によって本発明を説明するためにのみ使用されることを理解すべきである。以下の例において、条件を特定しない実験方法は、一般に、従来の条件に従って、または製造業者によって推奨される条件に基づいて実施する。特に明記しない限り、部およびパーセントはそれぞれ質量部および質量パーセントである。
【００５２】
Ｉ．本発明の化合物を調製するための例
（例１）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１）
【化１２】
2019517567.tif 000015
スキームＩに従って、２５０ｍＬのフラッシュに化合物Ｉａ−１、すなわち２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン（１０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２４ｍｌ）を加え、氷浴下で硫酸（５．８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１５ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。溶液が透明になるまで混合物を２５℃で撹拌した。得られた暗黄色溶液を１５０ｍｌの氷水に注ぎ入れ、尿素（６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、濾過した。ヨウ化カリウム水溶液（１５ｍｍｏｌ）を上記の暗黄色溶液に加えた。混合物を８５℃で２時間加熱し、室温に冷却した。ＮａＨＳＯ３（３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた黄色固体を濾過し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して化合物Ｉｂ−１（８ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉｂ−１（４ｍｍｏｌ）、および化合物Ａ−１、すなわち４−ピペリジノンエチレンケタール（６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのトルエンに溶解させ、酢酸パラジウム（０．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で３日間還流し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物Ｉｃ−１を生成させた。化合物Ｉｃ−１（２．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物Ｉｄ−１を生成させた。化合物Ｉｄ−１（１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、ＤＭＦ．ＤＭＡ（６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で２日間還流し、薄層クロマトグラフィーで分離して化合物Ｉｅ−１を生成させた。化合物Ｂ−１、すなわち１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、Ｃ−１、すなわちＮ−エチルピペラジン（１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で一晩反応させた。冷却後、混合物を氷水に注ぎ入れ、濾過して化合物Ｉｆ−１を生成させた。化合物１ｆ−１（１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールまたはエタノールに溶解させ、パラジウム／炭素（１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間水素化した。混合物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物Ｉｇ−１を生成させた。化合物Ｉｇ−１（２．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、シアノアミン（２．７３ｍｍｏｌ）、および濃塩酸（３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩撹拌して化合物Ｉｈ−１を生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−１（１．０５ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、１０％の収率で化合物Ｉ−１（０．１ｍｍｏｌ）を生成させた。
【００５３】
H1-NMR(重水素化MeOH): δ8.11(s, 1H), δ7.56(d, 2H), δ6.99(d, 2H), δ6.72(s, 1H), δ4.25(s, 2H), δ3.93(s, 6H), δ3.56(t, 2H), δ3.23(m, 4H), δ2.92(t, 2H), δ2.8(m, 4H), δ2.64(m, 3H), δ1.2(t, 3H).
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４３
【００５４】
（例２）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−２）
【００５５】
【化１３】
2019517567.tif 000016
【００５６】
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−ピペリジノンエチレンケタール、１−トリフルオロエチルピペラジン、および１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−２を合成し、生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−２（１．０５ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、１５％の収率で化合物Ｉ−２（０．１５ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７
【００５７】
（例３）
２−（４−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（Ｉ−３）
【００５８】
【化１４】
2019517567.tif 000017
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−ピペリジノンエチレンケタール、１−ピペラジンエタノール、および１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−３を合成し、生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−３（１．０５ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、１２％の収率で化合物Ｉ−３（０．１２ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５５９
【００５９】
（例４）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４）
【００６０】
【化１５】
2019517567.tif 000018
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−ピペリジノンエチレンケタール、１−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン、および１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−４を合成し、生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−４（１．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、９％の収率で化合物Ｉ−４（０．０９ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８６
【００６１】
（例５）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５）
【００６２】
【化１６】
2019517567.tif 000019
【００６３】
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−ピペリジノンエチレンケタール、４−ジメチルアミノピペリジン、および１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−５を合成し、生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−５（１．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、１３％の収率で化合物Ｉ−５（０．１３ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉ−５もスキームＩＩに従って合成することができた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５５７
【００６４】
（例６）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−６）
【００６５】
【化１７】
2019517567.tif 000020
【００６６】
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−ピペリジノンエチレンケタール、Ｎ−シクロプロピルピペラジン、および１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−６を合成し、生成させた。Ｎ−シクロプロピルピペラジンは、特許出願ＷＯ２００８／２８１６に記載されている方法に従って合成した。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−６（１．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、１１％の収率で化合物Ｉ−６（０．１１ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５５５
【００６７】
（例７）
１−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル−４−エチルピペラジン−２−オン（Ｉ−７）
【００６８】
【化１８】
2019517567.tif 000021
上図のスキームに従って化合物Ｅ−７を合成した。合成手順は特許出願ＥＰ１７７５２９８を参照した。化合物Ｅ−７（１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＭｓＣｌ（１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を氷浴中で加えた。混合物を５時間撹拌して、化合物Ｆ−７を生成させた。化合物Ｆ−７（１．０ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌して、化合物Ｉｆ−７を生成させた。例１の手順を参照して、化合物Ｉｆ−７を出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−７を合成し、生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−７（１．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、１４％の収率で化合物Ｉ−７（０．１４ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５５７
【００６９】
（例８）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−８）
【００７０】
【化１９】
2019517567.tif 000022
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−ピペリジノンエチレンケタール、Ｎ−エチルピペラジンおよび２−クロロ−５−ニトロピリジンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−８を合成し、生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−８（１．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、１０％の収率で化合物Ｉ−８（０．１０ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉ−８もスキームＩＩに従って合成することができた。
H1-NMR(重水素化DMSO): δ9.23(s, 1H), δ8.46(s, 1H), δ8.19(s, 1H), δ7.85(d, 1H), δ6.81(d, 2H), δ4.17(s, 2H), δ3.91(s, 6H), δ3.48(t, 2H), δ3.37(m, 4H), δ2.82(t, 2H), δ2.46(m, 4H), δ2.35(m, 2H), δ1.05(t, 3H).
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４４
【００７１】
（例９）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９）
【００７２】
【化２０】
2019517567.tif 000023
【００７３】
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−ピペリジノンエチレンケタール、４−ジメチルアミノピペリジン、および２−クロロ−５−ニトロピリジンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−９を合成し、生成させた。化合物Ｉｅ−１（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−９（１．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で７時間撹拌し、エタノール濃縮し、水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーにより分離して、９％の収率で化合物Ｉ−９（０．０９ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉ−９もスキームＩＩに従って合成することができた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５５８
【００７４】
（例１０）
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０）
【００７５】
【化２１】
2019517567.tif 000024
【００７６】
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジノン、Ｎ−エチルピペラジンおよび３−ヒドロキシ−４−フルオロニトロベンゼンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−１０を合成し、生成させた。
【００７７】
スキームＩＩに従って、特許出願ＵＳ２０１３／２３７５３８に記載されている方法を参照して、化合物Ｉｊ−１０を合成し、生成させた。化合物Ｉｊ−１０（１．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｈ−１０（１．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに溶解させ、炭酸カリウム（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間還流下で撹拌して、化合物Ｉｋ−１０（０．６７ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉｋ−１０（０．２５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＣｌガスを３０分間導入した。混合物を濃縮して、化合物Ｉｍ−１０（０．２５ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉｍ−１０（０．２５ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ−１（０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに懸濁し、炭酸セシウム（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を均一に撹拌し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０２５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下にて１００℃で４８時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を油状物に濃縮し、適量のメタノールを加えた。固体を分離した。混合物を濾過して固体を除去し（ＢＩＮＡＰ）、濾液を薄層クロマトグラフィーにより分離して、１１％の収率で化合物Ｉ−１０（０．０２８ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５７３
【００７８】
（例１１）
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−１１）
【００７９】
【化２２】
2019517567.tif 000025
化合物Ｉａ−１１は、特許出願ＷＯ２０１１／２７１０６に記載されている方法に従って合成した。例１を参照して化合物Ｉｂ−１１を合成した。ガラス製封管中で、化合物Ｉｂ−１１（９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解させ、メチルアミンアルコール溶液（１５ｍｌ）を加えた。この混合物を５０℃で一晩反応させて化合物Ｉｂ−１１’（７．２ｍｍｏｌ）を生成させた。
【００８０】
例１０の手順を参照して、バニリン酸メチル、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジノン、Ｎ−エチルピペラジンおよび２−クロロ−５−ニトロピリジンを出発物質として使用して、化合物Ｉｋ−１１を合成し、生成させた。化合物Ｉｋ−１１（１．０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＣｌガスを３０分間導入した。混合物を濃縮して、化合物Ｉｍ−１１（１．０ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉｍ−１１（１．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ−１１’（１．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに懸濁し、炭酸セシウム（４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を均一に撹拌し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下にて１００℃で４８時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を油状物に濃縮し、適量のメタノールを加えた。固体を分離した。混合物を濾過して固体を除去し（ＢＩＮＡＰ）、濾液を薄層クロマトグラフィーにより分離して、２０％の収率で化合物Ｉ−１１（０．２ｍｍｏｌ）を生成させた。
H1-NMR(重水素化DMSO): δ9.3(s, 1H), δ8.57(s, 1H), δ8.48(s, 1H), δ8.26(s, 1H), δ7.89(s, 1H), δ7.35(d, 2H), δ6.85(s, 1H), δ4.13(s, 2H), δ3.91(s, 3H), δ3.42(m, 2H), δ3.20(t, 4H), δ2.82(t, 2H), δ2.68(s, 3H), δ2.49(m, 4H)δ2.35(m, 2H), δ1.05(t, 3H).
中間Ib-11'のH1-NMR(重水素化DMSO): δ8.65(s, 1H), δ7.92(s, 1H), δ7.6(s, 1H), δ3.91(s, 3H), δ2.78(d, 3H).
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５３７
【００８１】
（例１２）
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−Ｎ，５−ジメトキシベンズアミド（Ｉ−１２）
【００８２】
【化２３】
2019517567.tif 000026
バニリン酸メチル、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジノン、Ｎ−エチルピペラジンおよび２−クロロ−５−ニトロピリジンを出発物質として使用して、例１１のプロセスに従って、化合物Ｉｍ−１１を合成し、生成させた。化合物Ｉｂ−１１’（３ｍｍｏｌ）を、１０Ｎ塩酸（１５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を還流下で一晩加熱して、３−ヨード−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸（１．７ｍｍｏｌ）を生成させた。３−ヨード−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸（１．７ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（５．１ｍｍｏｌ）を、氷浴中で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の触媒量のＤＭＦの存在下で反応させて、３−ヨード−４−クロロ−５−メトキシベンゾイルクロリドを生成させた。３−ヨード−４−クロロ−５−メトキシベンゾイルクロリドを、ＤＣＭ（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５．１ｍｍｏｌ）中のメトキシアミン塩酸塩（３．４ｍｍｏｌ）と反応させて、化合物Ｉｂ−１２（０．５６ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉｍ−１１（１．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ−１２（１．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジオキサンに懸濁し、炭酸セシウム（４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を均一に撹拌し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下にて１００℃で４８時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を油状物に濃縮し、適量のメタノールを加えた。固体を分離した。混合物を濾過して固体を除去し（ＢＩＮＡＰ）、濾液を薄層クロマトグラフィーにより分離して、１９％の収率で化合物Ｉ−１２（０．１９ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５５３
【００８３】
（例１３）
４−クロロ−３−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−１３）
【００８４】
【化２４】
2019517567.tif 000027
例５に記載のプロセスに従って、バニリン酸メチル、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジノン、４−ジメチルアミノピペリジン、および１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−５を合成し、生成させた。例１０の手順を参照して、化合物Ｉｋ−１３を合成した。化合物Ｉｋ−１３（１．０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＣｌガスを３０分間導入した。混合物を濃縮して、化合物Ｉｍ−１３（１．０ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉｍ−１３（１．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ−１１’（１．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジオキサンに懸濁し、炭酸セシウム（４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を均一に撹拌し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下にて１００℃で４８時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を油状物に濃縮し、適量のメタノールを加えた。固体を分離した。混合物を濾過して固体を除去し（ＢＩＮＡＰ）、濾液を薄層クロマトグラフィーにより分離して、１４％の収率で化合物Ｉ−１３（０．１４ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５５０
【００８５】
（例１４）
２−（４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（Ｉ−１４）
【００８６】
【化２５】
2019517567.tif 000028
例１の手順を参照して、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシヨードベンゼン（Ｉｂ−１）、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジノン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン、および２−クロロ−５−ニトロピリジンを出発物質として使用して、化合物Ｉｈ−１４を合成し、生成させた。例１０の手順を参照して、化合物Ｉｋ−１４を合成し、生成させた。化合物Ｉｋ−１４（１．０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＣｌガスを３０分間導入した。混合物を濃縮して、化合物Ｉｍ−１４（１．０ｍｍｏｌ）を生成させた。化合物Ｉｍ−１４（１．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシヨードベンゼン（Ｉｂ−１、１．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに懸濁し、炭酸セシウム（４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を均一に撹拌し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下にて１００℃で４８時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を油状物に濃縮し、適量のメタノールを加えた。固体を分離した。混合物を濾過して固体を除去し（ＢＩＮＡＰ）、濾液を薄層クロマトグラフィーにより分離して、１２％の収率で化合物Ｉ−１４（０．１２ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５６０
【００８７】
（例１５）
６−（２−フルオロ−６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１５）
【００８８】
【化２６】
2019517567.tif 000029
【００８９】
ＷＯ２０１４／７９５１の実施例６３を参照して、化合物Ｉａ−１５を合成し、生成させた。次いで、例１の手順を参照して、化合物Ｉａ−１５から化合物Ｉｂ−１５を合成し、生成させた。化合物Ｉｍ−１３（１．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ−１５（１．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジオキサンに懸濁し、炭酸セシウム（４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を均一に撹拌し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下にて１００℃で４８時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を油状物に濃縮し、適量のメタノールを加えた。固体を分離した。混合物を濾過して固体を除去し（ＢＩＮＡＰ）、濾液を薄層クロマトグラフィーにより分離して、２３％の収率で化合物Ｉ−１５（０．２３ｍｍｏｌ）を生成させた。
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４１
【００９０】
ＩＩ．本化合物の活性試験例
試験例１：ヒト急性骨髄性白血病細胞ＫＧ−１α（ＦＧＦＲ１挿入変異）、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ−３（ＦＧＦＲ２増幅）、ヒト多発性骨髄腫細胞ＫＭＳ−１１（ＦＧＦＲ３  Ｙ３７３Ｃ変異）に対する増殖阻害効果
対数期の細胞を、９６ウェル培養プレートに播種し（細胞密度：ＫＡＴＯ−３では３０００／ウェル、ＫＧ−１αでは９０００／ウェル、ＫＭＳ−１１では３０００／ウェル、細胞懸濁液：１８０μｌ／ウェル）、３７℃、５％ＣＯ２下で２４時間培養した。培養後、細胞はウェル壁に付着した。各化合物をあらかじめＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの原液を配合した。試験時に、原液を別の９６細胞プレート中の標的濃度の１０倍まで、完全培地で希釈した。次いで、細胞を播種した９６ウェルプレートに、２０μｌ／細胞で化合物を添加し、すなわち標的濃度に到達することができた。各濃度のウェルを３連にし、ブランク対照を確立した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養し続けた。薬物が７２時間作用した後、２０μｌのチアゾリルブルー、すなわち、ＭＴＴを各ウェルに加えた。ＭＴＴを、ＣａおよびＭｇイオンを含まないリン酸緩衝液（Ｄ−ＰＢＳＡ）中に溶解させて、あらかじめ０．５％原液を配合した。原液を濾過し、滅菌した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で４時間培養し続けた。ＭＴＴ添加から４時間後、１００μｌの１４％ジメチルホルムアミド−ドデシル硫酸ナトリウム（ＤＭＦ−ＳＤＳ）を、各ウェルに加えて溶解させた。細胞を３７℃で３〜４時間培養し、５７０ｎｍの波長で光密度値（ＯＤ）を検出した。阻害率は収集データに基づいて計算した。結果を表１に示した。
【００９１】
【表２】
2019517567.tif 000030
【００９２】
試験結果は、以下のことを示した。本発明の化合物は、ヒト急性骨髄性白血病細胞ＫＧ−１α（ＦＧＦＲ１挿入変異）、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ−３（ＦＧＦＲ２増幅）、およびヒト多発性骨髄腫細胞ＫＭＳ−１１（ＦＧＦＲ３  Ｙ３７３Ｃ変異）に対する増殖阻害効果を有した。
【００９３】
試験例２：ヒト膀胱癌ＲＴ１１２／８４を有するヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖に対する阻害効果
試験目的：ヒト膀胱癌ＲＴ１１２／８４を有するヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖に対する薬物ＢＧＪ３９８および本発明の実施例化合物の阻害効果、ならびに薬物ＢＧＪ３９８および本発明の実施例化合物の安全性の観察
試験設計：
細胞培養：ＲＴ１１２／８４細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を含有するＭＥＭ培地に入れ、５％ＣＯ２を含有する恒温インキュベーター中にて、３７℃で培養した。指数増殖期にある細胞を採取し、播種について計数した。
【００９４】
動物のモデル化および群分け：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂ．動物研究センターから市販されている、３０匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、３０匹のオスおよび０匹のメス、６週齢、１８〜２０ｇ。全ての試験動物をＳＰＦ施設で維持し、少なくとも７日間環境に適応させた。細胞（５×１０6／各マウス）を、ヌードマウスの背部右側に皮下接種した。各マウスに０．１ｍｌを接種し、腫瘍増殖を定期的に観察した。腫瘍が平均１００〜１５０ｍｍ3に成長した後、マウスを腫瘍の大きさおよびマウスの質量に従って無作為に群に分ける。群分けと投与を、表２に示した。
【００９５】
【表３】
2019517567.tif 000031
【００９６】
観察指数：実験プロセス全体を通して、マウスの質量および腫瘍の大きさを週に２回測定して、毒性反応が起こるかどうかを観察した。
【００９７】
腫瘍体積は以下のように計算する。
腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（腫瘍外径×腫瘍短径×腫瘍短径）
体重変化率（％）＝測定体重／投与前体重×１００％。
【００９８】
統計学的処理：全ての試験結果を平均腫瘍体積±ＳＥ（標準誤差）として表し、処置群の腫瘍体積間の有意差を、一元配置ＡＮＯＶＡ試験によって判定した。ｐ＜０．０５は有意差を表す。
５つの実験群の腫瘍増殖曲線を図１に示し、マウスの質量増殖曲線を図２に示す。結果は、本発明の化合物が、ヒト膀胱癌ＲＴ１１２／８４を有するヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖に対して良好な阻害効果を有する（同じ用量に対して、本発明の化合物Ｉ−５は、ＢＧＪ３９８よりも優れた阻害効果を有した）が、ヌードマウスの質量に対してはほとんど効果がないことを示しており、かつ良好な安全性を示している。
【００９９】
本明細書で言及した全ての文献は、参照により本出願に組み込まれる。本出願の上記の内容を読むと、当業者は本発明の精神から逸脱することなく本発明を改変、変更または修正することができ、これらの均等物もまた、本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることにも留意されたい。
【図１】
2019517567.tif 000037
【図２】
2019517567.tif 000038
【国際調査報告】
2019517567.tif 000039
2019517567.tif 000040
2019517567.tif 000041
2019517567.tif 000042
2019517567.tif 000043
2019517567.tif 000044