(57)【要約】本発明は、脂質置換アミノ1,2-ジオール化合物および脂質置換アミノ1,3-ジオール化合物、該化合物を含む薬学的組成物、ならびに、タンパク質ミスフォールディングを含むがそれに限定されない炎症性シグナル伝達過程に関連する炎症性疾患および特定の神経障害の処置方法におけるまたはその処置用の医薬における、該化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2019524781.tif 000322
式中、
R1はH、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHRa-アリール、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRb-NRcRd、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールであり;
ここでRaはHまたはC1〜15アルキルであり;
RbはHまたは-C1〜5アルキル-NReRfであり;
ここでReはHまたはC1〜4アルキルであり、RfはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
RcはHまたはC1〜4アルキルであり、RdはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
各アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、-OC1〜4アルキル-アリール、または-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよく;
R2はHまたはC1〜4アルキルであり;
R3aはH、-C6〜14アルキル、-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロアリール、-CHRg-ヘテロシクロアルキル、-C1〜4アルキル-NRhRi、-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkであり;
RgはHまたはC1〜4アルキルであり;
RhはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
RiはH、C1〜4アルキル、または-C(=NH)-NHRmであり;
ここでRmはH、-SO2アリール、または-CO2C1〜4アルキルであり;
RjはHまたはC1〜4アルキルであり;
RkはHまたはC1〜4アルキルであり;
各アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは-OH、C1〜4アルキル、-CO2C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルオキシで置換されていてもよく;
あるいは、R2およびR3aは、それらが結合している原子と一緒になってC2〜4アルキレンを形成し;
R3bはHであり; あるいは、R3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、C1〜4アルキルまたは-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R4はHまたはC1〜4アルキルであり;
R5はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
R6はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
pは0または1であり;
ここでnおよびpのうち少なくとも一方は1であり;
但し、該化合物は、表1xの化合物およびその薬学的に許容される塩ではない。
【請求項２】
R1が、H、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHRa-アリール、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRb-NRcRd、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールであり; あるいはHであり; あるいは-CO2-C1〜8アルキルであり; あるいは-CO2-CHRa-アリールまたは-CO2-CHRa-ヘテロアリールであり; あるいは-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、または-C(O)-ヘテロアリールであり; あるいは-C(O)-CHRb-NRcRdであり; あるいは-C(O)-CHRa-ヘテロアリールであり; あるいは-CHRa-アリールまたは-CHRa-ヘテロアリールであり; あるいは-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1が、H、-CO2-CHRa-アリール、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1アリールがフェニルであり; あるいは、R1アリールがフルオレニルであり; あるいは、R1ヘテロアリールが二環式ヘテロアリールであり; あるいは、R1ヘテロアリールがインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルであり; あるいは、R1ヘテロアリールがインドリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1アリールまたはヘテロアリールが非置換であり; あるいは、R1アリールまたはヘテロアリールがハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、および-OC1〜4アルキル-アリールからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており; あるいは、R1アリールまたはヘテロアリールがメチル、フルオロ、フェニル、ベンジルオキシ、またはtert-ブチルオキシカルボニルで置換されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R1が-CO2-CH2-フルオレニル、アセチル、またはカルボベンジルオキシであり; あるいは、R1がtert-ブチルオキシカルボニルであり; あるいは、R1が置換または非置換ベンジルであり; あるいは、R1がハロまたはフェニルで置換されたベンジルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
RaがHであり; あるいは、RaがC1〜15アルキルであり; あるいは、RaがC10〜15アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
RbがHであり; あるいは、Rbが-C1〜5アルキル-NReRfである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ReがHであり; あるいは、ReがC1〜4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
RfがHであり; あるいは、RfがC1〜4アルキルであり; あるいは、Rfが-CO2C1〜4アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
RcがHであり; あるいは、RcがC1〜4アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
RdがHであり; あるいは、RdがC1〜4アルキルであり; あるいは、Rdが-CO2C1〜4アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
R2がHであり; あるいは、R2がC1〜4アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
R1およびR2がいずれも水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
R3aがHであり; あるいは、R3aが-C6〜14アルキルであり; あるいは、R3aが-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロアリール、または-CHRg-ヘテロシクロアルキルであり; あるいは、R3aが-C1〜4アルキル-NRhRiであり; あるいは、R3aが-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。いくつかの態様では、R3aは置換または非置換-CH2-フェニルであり; あるいは、R3aはベンジルオキシ、ヒドロキシル、またはフェニルで置換された-CH2-フェニルであり; あるいは、R3aはtert-ブトキシカルボニルで置換されていてもよい-CH2-イミダゾリルであり; あるいは、R3aは-CH2-インドリルであり; あるいは、R3aはtert-ブトキシカルボニルで置換されていてもよい-CH2-ピペリジンであり; あるいは、R3aはtert-ブトキシカルボニルで置換されていてもよいブチルアミンであり; あるいは、R3aはグアニジニルで置換されていてもよいプロピルアミンであり、ここでグアニジニルは置換されていてもよく; あるいは、R3aはtert-ブチルで置換されていてもよいカルボキシエチルであり; あるいは、R3aはtert-ブチルで置換されていてもよいカルボキシメチルである。
【請求項１６】
R3aアリールがフェニルであり; あるいは、R3aヘテロアリールがピロリル、イミダゾリル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルであり; あるいは、R3aヘテロアリールがピロリルまたはインドリルであり; あるいは、R3aヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであり; あるいは、R3aヘテロシクロアルキルがピロリジニルまたはピペラジニルであり; あるいは、R3aアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルが非置換であり; あるいは、R3aアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルが-OH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルで置換されており; あるいは、R3aアリールおよびヘテロアリールがフェニルまたはベンジルオキシで置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
RgがHであり; あるいは、RgがC1〜4アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
RhがHであり; あるいは、RhがC1〜4アルキルであり; あるいは、Rhが-CO2C1〜4アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
RiがHであり; あるいは、RiがC1〜4アルキルであり; あるいは、Riが-C(=NH)-NHRmである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
RmがHであり; あるいは、Rmが-SO2フェニルであり; あるいは、Rmが-CO2C1〜4アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
RjがHであり; あるいは、RjがC1〜4アルキルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
RkがHであり; あるいは、RkがC1〜4アルキルである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
R2およびR3aが一緒になってC2〜4アルキレンを形成し; あるいは、R2およびR3aが一緒になってC3アルキレンを形成する、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
R3bがHであり; あるいは、R3aおよびR3bが、それらが結合している炭素と一緒になって、C1〜4アルキルまたは-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
R3aおよびR3bがいずれも水素である、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
R4がHであり; あるいは、R4がC1〜4アルキルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
R5およびR6がそれぞれ独立してC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり; あるいは、R5およびR6がそれぞれ独立してC8〜16アルキルであり; あるいは、R5およびR6が同じであり; あるいは、R5およびR6が異なっており; あるいは、R5およびR6が非分岐炭化水素であり; あるいは、R5およびR6がそれぞれC14アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
R5およびR6がそれぞれ独立してC13〜16アルキルまたはC13〜16アルケニルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
R5およびR6がそれぞれ独立してC8〜11アルキル、C13〜16アルキル、C8〜11アルケニル、またはC13〜16アルケニルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
R1が、H、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRb-NRcRd、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R3aが、H、-C6〜14アルキル、-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロシクロアルキル、-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkである、請求項29または30記載の化合物。
【請求項３２】
R5およびR6がそれぞれ独立してC14アルキルまたはC14アルケニルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
mが0であり; あるいは、mが1である、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
nが0であり; あるいは、nが1である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
pが0であり; あるいは、pが1である、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
nが1でありかつpが0であり; あるいは、nが0でありかつpが1である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
R1が-CO2-C1〜8アルキルまたは-C(O)-CHRb-NRcRdであり、R3が-C6〜14アルキル、-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロアリール、-CHRg-ヘテロシクロアルキル、-C1〜4アルキル-NRhRi、-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
R1が-CO2-C1〜8アルキルであり、mが1である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
R1が-CO2-C1〜8アルキルであり、R2がC1〜4アルキルである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
以下からなる群より選択される化合物:
tert-ブチル ((2S)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート;
(2S)-2-アミノ-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド;
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート;
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド;
tert-ブチル (2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート;
(2S)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート;
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド;
(9H-フルオレン-9-イル)メチル tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート;
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-6-アミノ-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソヘキサン-2-イル)カルバメート;
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート;
tert-ブチル ((2R)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート;
(2R)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド;
tert-ブチル (4S)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタノエート;
(4S)-4-アミノ-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-オキソペンタン酸;
tert-ブチル (2R)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート;
(2R)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((4-メチルフェニル)スルホンアミド)アセトアミド;
tert-ブチル 4-((2S)-3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート;
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパンアミド;
tert-ブチル (3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート;
3-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド;
tert-ブチル (3S)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタノエート;
(3S)-3-アミノ-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
tert-ブチル (2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド;
tert-ブチル (3S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブタノエート;
(3S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
tert-ブチル (4S)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-オキソペンタノエート;
(4S)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-オキソペンタン酸;
ベンジル tert-ブチル ((5R)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート;
ベンジル ((2R)-6-アミノ-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソヘキサン-2-イル)カルバメート;
tert-ブチル ((2R)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート;
(2R)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド;
tert-ブチル ((2S)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート;
(2S)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド;
ジ-tert-ブチル ((5S)-6-((2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート;
(2S)-1-(L-リジル)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
tert-ブチル (2-((2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
(2S)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-1-グリシルピロリジン-2-カルボキサミド;
3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル)アセトアミド)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド;
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-5-(3-トシルグアニジノ)ペンタン-2-イル)カルバメート;
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-5-(1,3-ビス-(tert-ブチルオキシ)グアニジノ)ペンタン-2-イル)カルバメート;
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-グアニジノ-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート;
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-5-(3-トシルグアニジノ)ペンタン-2-イル)カルバメート;
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-5-(3-トシルグアニジノ)ペンタンアミド;
tert-ブチル ((2S)-4-アミノ-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバメート;
ジ-tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート;
(2S)-2,6-ジアミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド;
tert-ブチル ((5S)-5-アセトアミド-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
(2S)-2-アセトアミド-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド;
tert-ブチル 4-(2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
(9H-フルオレン-9-イル)メチル (1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート塩酸塩;
tert-ブチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル (4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)カルバメート;
tert-ブチル ((5S)-5-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
(2S)-2-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド;
tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-((4-フルオロベンジル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
(2S)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)ヘキサンアミド;
tert-ブチル ((5S)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド;
tert-ブチル ((5R)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
((2R)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド;
tert-ブチル 3-((((10S)-2,2-ジメチル-4,11-ジオキソ-14-(テトラデシルオキシ)-3,16-ジオキサ-5,12-ジアザトリアコンタン-10-イル)アミノ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
(2S)-2-(((1H-インドール-3-イル)メチル)アミノ)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩;
tert-ブチル 3-(2-(((10S)-2,2-ジメチル-4,11-ジオキソ-14-(テトラデシルオキシ)-3,16-ジオキサ-5,12-ジアザトリアコンタン-10-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート;
(2S)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド)ヘキサンアミド塩酸塩;
tert-ブチル 5-(ベンジルオキシ)-3-(2-(((10S)-2,2-ジメチル-4,11-ジオキソ-14-(テトラデシルオキシ)-3,16-ジオキサ-5,12-ジアザトリアコンタン-10-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
(2S)-6-アミノ-2-(2-(5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル)アセトアミド)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド塩酸塩;
tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
(2S)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩;
N-(1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソテトラデカン-2-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)テトラデシル)アミノ)アセトアミド;
3-((1-(1H-インドール-3-イル)テトラデシル)アミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド;
2-アミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)-3-グアニジノプロパンアミド;
2-アミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロパンアミド;
2-アミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)-3-(1H-インドール-2-イル)プロパンアミド;
2,5-ジアミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)ペンタンアミド; および
2,6-ジアミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)ヘキサンアミド、
ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2019524781.tif 000323
式中、
G1はNまたはCHであり;
R41はH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R41'は存在しないか、H、またはC1〜4アルキルであり; ここで、R41'がHまたはC1〜4アルキルである場合、R41'に結合した窒素は正電荷を有し;
R42はHまたはC1〜4アルキルであり;
R43は、それぞれ-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NHR4b、またはアリールで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキル、-OC1〜18アルケニル、-C1〜18アルキル、または-C1〜18アルケニルであり;
R44は、それぞれ-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NHR4c、またはアリールで置換されていてもよい、-OC4〜18アルキルまたは-OC4〜18アルケニルであり;
ここでR4bおよびR4cはそれぞれ独立してHまたはC1〜4アルキルである。
【請求項４２】
G1がNである、請求項41記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
G1がCHである、請求項41記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
R41がH、メチル、またはtert-ブチルオキシカルボニルである、請求項41〜43のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
R41'が存在しない、請求項41〜44のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
R42がHである、請求項41〜45のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
R43がOC1〜18アルキル、-OC1〜18アルケニル、-C1〜18アルキル、または-C1〜18アルケニルであり、ここで該アルキルまたは該アルケニルが-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、請求項41〜46のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
R44がOC4〜18アルキルまたは-OC4〜18アルケニルであり、ここで該アルキルまたは該アルケニルが-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1〜4アルキル、またはフェニルで置換されていてもよい、請求項41〜47のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
以下からなる群より選択される化合物:
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩;
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
tert-ブチル 4-(2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩;
tert-ブチル 4-(2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
tert-ブチル 4-(4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩;
tert-ブチル 4-(4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-4-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
4-(3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)-1,1-ジメチルピペリジン-1-イウムヨージド;
N-(2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
N-(2,3-ビス((5-メトキシペンチル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
N-(3-(ベンジルオキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
メチル 5-(2-(ドデシルオキシ)-3-(3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド)プロポキシ)ペンタノエート塩酸塩;
5-(2-(ドデシルオキシ)-3-(3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド)プロポキシ)ペンタン酸塩酸塩;
N-(2-(ドデシルオキシ)-3-((5-(メチルアミノ)-5-オキソペンチル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
N-(3-((5-アミノ-5-オキソペンチル)オキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
N-(3-(オクチルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
3-(ピペリジン-4-イル)-N-テトラデシルベンズアミド塩酸塩;
N-(3-(2-メトキシエトキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
N-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(((Z)-テトラデカ-8-エン-1-イル)オキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(((Z)-テトラデカ-8-エン-1-イル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩;
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)カルバモイルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート; および
N-(2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2019524781.tif 000324
式中、
G2は結合、-CH2-、-CH2NH-、または-CH2NHCH2-であり;
G3は-C(O)-または-CH2-であり;
R51はH、C1〜4アルキル、-CO2C1〜4アルキル、複素環、または-C1〜4アルキル-NR5aR5bであり; ここでR5aはHまたはC1〜4アルキルであり、R5bはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R52はHまたはC1〜4アルキルであり;
あるいは、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R53はHまたはC1〜4アルキルであり;
oは0または1であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
R54はC8〜18アルキルまたはC8〜18アルケニルであり;
R55はC8〜18アルキルまたはC8〜18アルケニルである。
【請求項５１】
G2が結合である、請求項50記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
G2が-CH2-である、請求項50記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
G2が-CH2NH-または-CH2NHCH2-である、請求項50記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
G3が-C(O)-である、請求項50〜53のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
G3が-CH2-である、請求項50〜53のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
R51がHまたは-C1〜4アルキル-NR5aR5bであり; ここでR5aがHまたはC1〜4アルキルであり、R5bがH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルである、請求項50〜55のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
R52がHである、請求項50〜56のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
R51およびR52が、それらが結合している炭素と一緒になって、tert-ブチルオキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する、請求項50〜55のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
R51およびR52が、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいピペリジニルを形成する、請求項50〜55のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
以下からなる群より選択される化合物:
tert-ブチル 4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩;
3-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-フェニルプロパンアミド塩酸塩;
tert-ブチル 3-ベンジル-3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
3-ベンジル-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩;
2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩;
4-((ベンジルアミノ)メチル)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩;
N-ベンジル-2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン; および
N-ベンジル-N,N-ジメチル-2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミニウムヨージド、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2019524781.tif 000325
式中、
R61はH、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHR6a-アリール、-CO2-CHR6a-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHR6b-NR6cR6d、-C(O)-CHR6a-ヘテロアリール、-CHR6a-アリール、-CHR6a-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールであり;
ここでR6aはHまたはC1〜15アルキルであり;
R6bはHまたは-C1〜5アルキル-NR6eR6fであり;
R6cはHまたはC1〜4アルキルであり;
R6dはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R6eはHまたはC1〜4アルキルであり;
R6fはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
各アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよく;
R62はHまたはC1〜4アルキルであり;
R66はH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R67はH、C1〜4アルキル、または-C(=NH)-NHR6mであり;
ここでR6mはH、-SO2アリール、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R63はHまたはC1〜4アルキルであり;
R64はHまたは-OHであり、
あるいは、R64は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキル、-C1〜18アルケニル、-OC1〜18アルキル、または-OC1〜18アルケニルであり;
R65はHまたは-C4〜8シクロアルキルであり、
あるいは、R65は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキル、-C1〜18アルケニル、-OC1〜12アルキル、または-OC1〜12アルケニルであり;
tは0または1である。
【請求項６２】
R61が-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルである、請求項61記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
R62がHである、請求項61または62記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
R66がHまたは-CO2C1〜4アルキルである、請求項61〜63のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
R66およびR67がいずれもHである、請求項61〜64のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
R63がHまたはメチルである、請求項61〜65のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
R64がHまたは-OHである、請求項61〜66のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
R64が、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキル、-C1〜18アルケニル、-OC1〜18アルキル、または-OC1〜18アルケニルである、請求項61〜66のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
R65がHまたは-C4〜8シクロアルキルである、請求項61〜68のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
R65が、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキル、-C1〜18アルケニル、-OC1〜18アルキル、または-OC1〜18アルケニルである、請求項61〜68のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
以下からなる群より選択される化合物:
tert-ブチル ((5R)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
(2R)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩;
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-テトラデシルヘキサンアミド二塩酸塩;
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-デシルヘキサンアミド二塩酸塩;
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(3-エトキシプロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩;
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(3-(オクチルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩;
(S)-6-アミノ-N-(2-シクロヘキシルエチル)-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩;
(S)-6-アミノ-N-メチル-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩;
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩;
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス((5-メトキシペンチル)オキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩;
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-オキソ-6-(テトラデシルアミノ)ヘキシル)カルバメート;
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-(デシルアミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-((3-エトキシプロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-((3-(オクチルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
tert-ブチル (S)-(6-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
tert-ブチル (S)-(6-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート;
(2S)-6-アミノ-N-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩;
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2-(ヘプチルオキシ)エチル)ヘキサンアミド二塩酸塩; および
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2-(ヘプチルオキシ)-3-メトキシプロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2019524781.tif 000326
式中、
R21はH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R22はHまたはC1〜4アルキルであり;
R24はHまたはC1〜4アルキルであり;
R25はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
R26はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
n2は0または1であり;
p2は0または1であり;
ここでn2およびp2のうち少なくとも一方は1である。
【請求項７３】
以下からなる群より選択される化合物:
tert-ブチル ((cis)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート;
(cis)-4-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
tert-ブチル ((trans)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート; および
(trans)-4-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2019524781.tif 000327
式中、
R31はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;
R32はHまたはC1〜4アルキルであり;
R33はC1〜4アルキル-NRxRyであり;
ここでRxはH、C1〜4アルキル、または-CO2-C1〜4アルキルであり;
RyはHまたはC1〜4アルキルであり;
R34はHまたはC1〜4アルキルであり;
R35はC14〜18アルキルまたはC14〜18アルケニルである。
【請求項７５】
以下からなる群より選択される化合物:
ベンジル tert-ブチル (6-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(R,Z)-ジカルバメート;
ベンジル (R,Z)-(6-アミノ-1-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イル)カルバメート;
ベンジル tert-ブチル (6-オキソ-6-(テトラデシルアミノ)ヘキサン-1,5-ジイル)(R)-ジカルバメート; および
ベンジル (R)-(6-アミノ-1-オキソ-1-(テトラデシルアミノ)ヘキサン-2-イル)カルバメート;
ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
少なくとも1つの請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、任意で、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項７７】
TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の少なくとも1つの請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、方法。
【請求項７８】
疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭葉型認知症、レビー小体型認知症(レビー小体病)、パーキンソン病認知症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、慢性副鼻腔炎、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、痛風、ループス、胸膜炎、湿疹、胃炎、乾癬、乾癬性関節炎、血管炎、喉頭炎、アレルギー反応、多発性硬化症、クローン病、脳外傷、CIDP(慢性炎症性脱髄性多発神経炎)、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、酒さ、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、角膜創傷、角膜障害、シュタルガルト病(若年性黄斑変性)、加齢黄斑変性、敗血症、糖尿病性創傷、単純ヘルペスウイルス、ならびに抗真菌性、抗菌性、抗ウイルス性、および抗腫瘍性の疾患または状態からなる群より選択される、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
細胞におけるTLR2のヘテロ二量体化を妨げるか、または細胞におけるTLR2ヘテロ二量体化を調節する、防止する、遅くする、逆転させる、もしくは阻害する方法であって、該細胞と、有効量の、少なくとも1つの請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物もしくはその塩および/または少なくとも1つの請求項76記載の薬学的組成物とを接触させる段階を含み、該接触させる段階がインビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年8月3日出願の米国仮出願第62/370,637号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、脂質置換アミノ1,2-ジオール化合物および脂質置換アミノ1,3-ジオール化合物、該化合物を含む薬学的組成物、ならびに、タンパク質ミスフォールディングを含むがそれに限定されない炎症性シグナル伝達過程に関連する炎症性疾患および特定の神経障害の処置方法におけるまたはその処置用の医薬における、該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Toll様受容体(TLR)は免疫系のセンチネル受容体である。これらの受容体は、細胞表面上で活性化される際に、TIRドメイン含有アダプタータンパク質のファミリーの動員を開始する。これらのタンパク質は、IL1、IL6、IL8、およびTNFαなどの炎症性メディエーターを増加させる細胞型特異的炎症反応を最終的に生じさせるシグナル伝達カスケードを誘導するものである。哺乳動物細胞上で発現される異なるTLR受容体のうち、TLR2が、TLR1またはTLR6と共にヘテロ二量体を形成することで、様々な微生物由来リガンドとの炎症反応を開始する。様々な微生物リガンドとしてはリポ多糖(LPS)、アシル化リポペプチド、リポグリカン、ペプチドグリカン、ポリン、グリコシルホスファチジル-イノシトールアンカー、および他の細菌細胞壁成分、例えば肺炎球菌(streptococous pneumonia)由来のリポテイコ酸(LTA)がある。TLR2の微生物活性化に加えて、α-シヌクレイン(aSyn)などのニューロン放出オリゴマータンパク質の異常凝集も、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症、多系統萎縮症(MSA)、およびアルツハイマー病(AD)を含む神経変性疾患の動物モデルにおいて同様の炎症反応を誘導しうることがわかった。例えばKim et al., Nat. Commun. 2013, 4, 1562を参照。
【０００４】
ヘテロ二量体によりシグナル伝達を誘導するTLR2の能力によって様々な認識パターン間の識別が可能になり、これにより特定の阻害パターンを有するリガンドの設計が可能になる。Kajava et al., J. Biol. Chem. 2010, 285, 6227。したがって、オリゴマー病原性α-シヌクレインなどの特定の病理学的アゴニストと主に競合するが、細菌感染症またはウイルス感染症の炎症性シグナル伝達に関与する他のリガンドには影響しない阻害剤が、潜在的治療剤として有用であろう。本明細書においては、他の治療剤の送達ビヒクル(例えば、活性作用物質のリポソーム送達、または、脂質成分の極性頭部に共有結合した治療用部分の送達用の標的化剤)としてというよりもむしろ、TLR2とそのヘテロ二量体タンパク質との相互作用の阻害剤として直接機能する、化合物が記載される。
【０００５】
Toll様受容体の機能は、様々なタンパク質フォールディング過程、タンパク質二量体化過程、および炎症過程、ならびに、アルツハイマー病(Gambuzza, M. et al., "Toll-like receptors in Alzheimer's disease: a therapeutic perspective," CNS Neurol. Disord. Durg Targets 2014, 13(9), 1542-58)、パーキンソン病およびパーキンソン病認知症(Beraud, D. et al., "Misfolded α-synuclein and Toll-like receptors: therapuetic targets for Parkinson's disease," Parkinsonism Relat. Disord. 2012, 18 (Suppl. 1), S17-20)、前頭側頭葉型認知症、レビー小体型認知症(レビー小体病)、多系統萎縮症(Vieira, B. et al., "Neuroinflammation in multiple system atrophy: Response to and cause of a-synuclein aggregation," Front. Cell Neurosci.2015, 9, 437)、筋萎縮性側索硬化症(Casula, M. et al., "Toll-like receptor signaling in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue," Neuroscience 2011, 179, 233-43)、ハンチントン病(Kalathur, R.K.R. et al., "Huntington's disease and its therapeutic target genes: a global functional profile based on the HD Research Crossroads database," BMC Neurology 2012, 12, 47)、炎症性疾患、喘息、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)(Zuo, L. et al., "Molecular regulation of Toll-like receptors in asthma and COPD," Front. Physiol. 2016, 6, 312)、慢性消化性潰瘍(Smith, S., "Roll of Toll-like receptors in Helicobacter pylori infection and immunity," World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2014, 5(3), 133-146)、結核(Harding, C.V. et al., "Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like receptors," Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8(4), 296-307)、関節リウマチ(Huang, Q.-Q. et al., "Roll of Toll like receptors in rheumatoid arthritis," Curr. Rheumatol. Rep. 2009, 11(5), 357-364)、慢性副鼻腔炎(Zhang, Q. et al., "Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps," Acta Otolaryngol.2013, 133(2), 165-173)、肝炎(B型肝炎およびC型肝炎を含む)(Zhang, E. et al., "Toll-like receptor (TLR)-mediated innate immune responses in control of hepatitis B virus (HBV) infection," Med. Microbiol. Immunol. 2015, 204(1), 11-20; Howell, J. et al., "Toll-like receptors in hepatitis C infection: implications for pathogenesis and treatment," J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 28(5), 766-776)、痛風、ループス、乾癬、乾癬性関節炎(Santegoets, K.C.M. et al., "Toll-like receptors in rheumatic diseases: are we paying a high price for our defense against bugs?" FEBS Letters 2011, 585(23), 3660-3666)、血管炎、喉頭炎、胸膜炎(Chen, X. et al., "Engagement of Toll-like receptor 2 on CD4(+) T cells facilitates local immune responses in patients with tuberculous pleurisy," J. Infect. Dis. 2009, 200(3), 399-408)、湿疹(Miller, L.S., "Toll-like receptors in skin," Adv. Dermatol. 2008, 24, 71-87)、胃炎(Schmausser, B. et al., "Toll-like receptors TLR4, TLR5 and TLR9 on gastric carcinoma cells: an implication for interaction with Helicobacter pylori," Int. J. Med. Microbiol. 2005, 295(3), 179-85)、血管炎(Song, G.G. et al., "Toll-like receptor polymorphisms and vasculitis susceptibility: meta-analysis and systematic review," Mol. Biol. Rep. 2013, 40(2), 1315-23)、喉頭炎(King, S. N. et al., "Characterization of the Leukocyte Response in Acute Vocal Fold Injury," PLoS One, 2015; 10(10): e0139260)、アレルギー反応(Gangloff, S.C. et al., "Toll-like receptors and immune response in allergic disease," Clin. Rev. Allergy Immunol.2004, 26(2), 115-25)、多発性硬化症(Miranda-Hernandez, S. et al., "Role of toll-like receptors in multiple sclerosis," Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2013, 2(1), 75-93)、クローン病(Cario, E., "Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: A decade later," Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16(9), 1583-1597)、ならびに脳外傷(Hua, F. et al., "Genomic profile of Toll-like receptor pathways in traumatically brain-injured mice: effect of exogenous progesterone," J. Neuroinflammation 2011, 8, 42)などの関連疾患に関連している。
【０００６】
アミノ酸脂質、カチオン性脂質、および他の改変脂質に言及している特許公報としては米国特許出願公開第2015/0030670号、第2005/0113345号、第2005/0175682号、第2011/0091525号、第2011/0152251号、および第2015/0065414号; PCT公開番号WO2002/0729068、WO2005/039504、WO2009/129385、WO2011/062955、WO2013/030678、およびWO2013/135359; ならびに米国特許第7,803,397号、第8,609,663号、および第8,936,942号が挙げられる。他の刊行物としてはLong, E.M. et al., "A subclass of acylated anti-inflammatory mediators usurp Toll-like receptor 2 to inhibit neutrophil recruitment through peroxisome proliferator-activated receptor," PNAS 2011, 103(39), 16357-16362; Kang, J.Y. et al., "Recognition of Lipopeptide Patterns by Toll-like Receptor 2-Toll-like Receptor 6 Heterodimer," Immunity 2009, 31(6), 873-884; Kajava, A.V. et al., "A Network of Hydrogen Bonds on the Surface of TLR2 Controls Ligand Positioning and Cell Signaling," J. Biol. Chem. 2010, 285, 6227-6234; Medel, I. et al. "VB-201, an oxidized phospholipid small molecule, inhibits CD14- and Toll-like receptor-2-dependent innate cell activation and constrains atherosclerosis," Clin. Exp. Immunol. 2014, 175(1), 126-37; Kadl, A. et al., "Oxidized phospholipid-induced inflammation is mediated by Toll-like receptor 2," Free Radic. Biol. Med. 2011, 51(10), 1903-9が挙げられる。
【０００７】
本明細書においては、高い効力および選択性でTLR2ヘテロ二量体結合アンタゴニストの役割を果たす、脂質置換アミノ1,2-ジオール化合物および脂質置換アミノ1,3-ジオール化合物が記載される。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
一局面では、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する:
2019524781.tif 000002
式中、
R1はH、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHRa-アリール、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRb-NRcRd、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールであり;
ここでRaはHまたはC1〜15アルキルであり;
RbはHまたは-C1〜5アルキル-NReRfであり;
ここでReはHまたはC1〜4アルキルであり、RfはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
RcはHまたはC1〜4アルキルであり、RdはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
各アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、-OC1〜4アルキル-アリール、または-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよく;
R2はHまたはC1〜4アルキルであり;
R3aはH、-C6〜14アルキル、-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロアリール、-CHRg-ヘテロシクロアルキル、-C1〜4アルキル-NRhRi、-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkであり;
RgはHまたはC1〜4アルキルであり;
RhはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
RiはH、C1〜4アルキル、または-C(=NH)-NHRmであり;
ここでRmはH、-SO2アリール、または-CO2C1〜4アルキルであり;
RjはHまたはC1〜4アルキルであり;
RkはHまたはC1〜4アルキルであり;
また、各アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは-OH、C1〜4アルキル、-CO2C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルオキシで置換されていてもよく;
あるいは、R2およびR3aは、それらが結合している原子と一緒になってC2〜4アルキレンを形成し;
R3bはHであり; あるいは、R3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、C1〜4アルキルまたは-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R4はHまたはC1〜4アルキルであり;
R5はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
R6はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
pは0または1であり;
ここでnおよびpのうち少なくとも一方は1である。
【０００９】
別の局面では、本発明は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する:
2019524781.tif 000003
式中、
R21はH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R22はHまたはC1〜4アルキルであり;
R24はHまたはC1〜4アルキルであり;
R25はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
R26はC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルであり;
n2は0または1であり;
p2は0または1であり;
ここでn2およびp2のうち少なくとも一方は1である。
【００１０】
別の局面では、本発明は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する:
2019524781.tif 000004
式中、
R31はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;
R32はHまたはC1〜4アルキルであり;
R33はC1〜4アルキル-NRxRyであり;
ここでRxはH、C1〜4アルキル、または-CO2-C1〜4アルキルであり;
RyはHまたはC1〜4アルキルであり;
R34はHまたはC1〜4アルキルであり;
R35はC14〜18アルキルまたはC14〜18アルケニルである。
【００１１】
別の局面では、本発明は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する:
2019524781.tif 000005
式中、
G1はNまたはCHであり;
R41はH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R41'は存在しないか、H、またはC1〜4アルキルであり; ここで、R41'がHまたはC1〜4アルキルである場合、R41'に結合した窒素は正電荷を有し;
R42はHまたはC1〜4アルキルであり;
R43は、それぞれ-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NHR4b、またはアリールで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキル、-OC1〜18アルケニル、-C1〜18アルキル、または-C1〜18アルケニルであり;
R44は、それぞれ-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NHR4c、またはアリールで置換されていてもよい、-OC4〜18アルキルまたは-OC4〜18アルケニルであり;
ここでR4bおよびR4cはそれぞれ独立してHまたはC1〜4アルキルである。
【００１２】
別の局面では、本発明は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する:
2019524781.tif 000006
式中、
G2は結合、-CH2-、-CH2NH-、または-CH2NHCH2-であり;
G3は-C(O)-または-CH2-であり;
R51はH、C1〜4アルキル、-CO2C1〜4アルキル、複素環、または-C1〜4アルキル-NR5aR5bであり; ここでR5aはHまたはC1〜4アルキルであり、R5bはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R52はHまたはC1〜4アルキルであり;
あるいは、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R53はHまたはC1〜4アルキルであり;
oは0または1であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
R54はC8〜18アルキルまたはC8〜18アルケニルであり;
R55はC8〜18アルキルまたはC8〜18アルケニルである。
【００１３】
別の局面では、本発明は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する:
2019524781.tif 000007
式中、
R61はH、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHR6a-アリール、-CO2-CHR6a-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHR6b-NR6cR6d、-C(O)-CHR6a-ヘテロアリール、-CHR6a-アリール、-CHR6a-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールであり;
ここでR6aはHまたはC1〜15アルキルであり;
R6bはHまたは-C1〜5アルキル-NR6eR6fであり;
R6cはHまたはC1〜4アルキルであり;
R6dはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R6eはHまたはC1〜4アルキルであり;
R6fはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
各アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよく;
R62はHまたはC1〜4アルキルであり;
R66はH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R67はH、C1〜4アルキル、または-C(=NH)-NHR6mであり;
ここでR6mはH、-SO2アリール、または-CO2C1〜4アルキルであり;
R63はHまたはC1〜4アルキルであり;
R64はHまたは-OHであり、
あるいは、R64は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキル、-C1〜18アルケニル、-OC1〜18アルキル、または-OC1〜18アルケニルであり;
R65はHまたは-C4〜8シクロアルキルであり、
あるいは、R65は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキル、-C1〜18アルケニル、-OC1〜12アルキル、または-OC1〜12アルケニルであり;
tは0または1である。
【００１４】
特定の態様では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物は、本明細書において記載または例示されている種より選択される化合物である。
【００１５】
さらなる局面では、本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。さらなる局面では、本発明は、少なくとも1つの式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。さらなる局面では、本発明は、少なくとも1つの式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。さらなる局面では、本発明は、少なくとも1つの式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。さらなる局面では、本発明は、少なくとも1つの式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。さらなる局面では、本発明は、少なくとも1つの式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。さらなる局面では、本発明は、表1〜表6のうちいずれかの少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。本発明の薬学的組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含みうる。本発明はまた、医薬としての使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、医薬としての使用のための、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、医薬としての使用のための、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、医薬としての使用のための、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、医薬としての使用のための、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、医薬としての使用のための、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、医薬としての使用のための、表1〜表6のうちいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
別の局面では、本発明は、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の少なくとも1つの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物、あるいは上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法に関する。別の局面では、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態を処置する上での使用のための化合物または組成物が、本明細書に記載される。
【００１７】
別の局面では、本発明は、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の少なくとも1つの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物、あるいは上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法に関する。本発明はまた、該疾患および医学的状態の処置のための、または該疾患および医学的状態の処置用の医薬の調製のための、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物、あるいは上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１８】
さらに別の局面では、本発明は、細胞におけるTLR2のヘテロ二量体化を妨げるか、または細胞におけるTLR2ヘテロ二量体化を調節する、防止する、遅くする、逆転させる、もしくは阻害する方法であって、該細胞と、有効量の、少なくとも1つの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物あるいは上記のうちいずれかの塩、および/あるいは、少なくとも1つの本発明の薬学的組成物とを接触させる段階を含み、該接触させる段階がインビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法に関する。
【００１９】
本発明のさらなる態様、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から、また、本発明の実施を通じて明らかになろう。
【００２０】
簡略化するために、特許を含む、本明細書において引用される刊行物の開示が、参照により本明細書に組み入れられる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明をさらに説明する前に、本発明が、記載される特定の態様に限定されるわけではなく、したがって当然変動しうるということを理解すべきである。また、本発明の範囲が本明細書全体、または添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることから、本明細書において使用される用語法が、特定の態様のみを記述するためのものであり、限定的であるようには意図されていないということも理解されたい。
【００２２】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許、出願、出願公報、および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本節に記載の定義が、参照により本明細書に組み入れられる特許、出願、または他の刊行物に記載の定義に反するかまたはそれと一致しない場合、本節に記載の定義が、参照により本明細書に組み入れられる定義に優先する。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上別途明らかな断りがない限り、複数の参照対象を含む。さらに、任意の随意的な要素を排除するように特許請求の範囲を起稿することができることに留意されたい。したがって、本説明は、請求項の要素の記載に関する「単に」、「のみ」などの排他的用語法の使用の前提、または「否定的な」限定の使用の前提としての役割を果たすように意図されている。
【００２４】
本明細書において使用される「含む(including)」、「含む(containing）」、および「含む(comprising)」という用語はオープンで非限定的な意味で使用される。
【００２５】
より正確な記述を行うために、本明細書に示されるいくつかの定量的表現は、「約」という用語により限定されない。「約」という用語が明示的に使用されようと使用されまいと、本明細書に示されるすべての量が、実際の所与の値を指すように意図されており、また、実験条件および/または測定条件に基づく当該の所与の値の同等値および近似値を含んだ、当技術分野における通常の技量に基づいて当然推量されるであろう当該の所与の値の近似値を指すようにも意図されているということを理解されたい。収率がパーセントとして示される場合は常に、該収率は、特定の化学量論的条件下で得られるであろう実体の最大量に対して収率が示される、該実体の質量を意味する。異なる指示がない限り、パーセントとして示される濃度は質量比を意味する。
【００２６】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等である任意の方法および材料も本発明の実施および試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物は、該刊行物がそれに関して引用される方法および/または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２７】
別途記載がある場合を除き、一般に、本態様の方法および技術は、当技術分野において周知である従来の方法に従って、また、本明細書全体を通じて引用および言及される様々な一般的および具体的な参考文献に記載のように行われる。例えばLoudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001を参照。
【００２８】
本化合物を命名するために本明細書において使用される命名法は、本明細書の実施例に例示されている。一般に、この命名法は市販のChemBioDraw Ultraソフトウェアのバージョン14.0を使用して導き出されている。
【００２９】
わかりやすくするために、別々の態様に関して記載されている本発明の特定の特徴が、1つの態様中で組み合わせで示されてもよいことを理解されたい。逆に、簡略化するために1つの態様に関して記載されている本発明の様々な特徴が、別々にまたは任意の好適なサブコンビネーションで示されてもよい。変動要素により表される化学基に関する態様のすべての組み合わせは、本発明に具体的に包含されており、また、当該の組み合わせが、安定な化合物(すなわち、単離、特性決定、および生物活性に関して試験可能な化合物)である化合物を包含する限りにおいて、あらゆる組み合わせが個々にかつ明示的に開示されるかのように、本明細書に開示される。さらに、当該変動要素を記述する態様において列挙される化学基のすべてのサブコンビネーションも、本発明に具体的に包含されており、また、化学基のあらゆる当該のサブコンビネーションが個々にかつ明示的に本明細書に開示されるかのように、本明細書に開示される。
【００３０】
代表的な態様
・式(I)
式(I)のいくつかの態様では、R1はH、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHRa-アリール、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRb-NRcRd、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールであり; ここでRaはHまたはC1〜15アルキルであり; RbはHまたは-C1〜5アルキル-NReRfであり; ここでReはHまたはC1〜4アルキルであり、RfはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり; RcはHまたはC1〜4アルキルであり、RdはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり; 各アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよい。
【００３１】
式(I)のいくつかの態様では、R1はH、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHRa-アリール、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRb-NRcRd、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R1はH、-CO2-CHRa-アリール、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R1はHである。他の態様では、R1は-CO2-C1〜8アルキルである。他の態様では、R1は-CO2-CHRa-アリールまたは-CO2-CHRa-ヘテロアリールである。他の態様では、R1は-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、または-C(O)-ヘテロアリールである。他の態様では、R1は-C(O)-CHRb-NRcRdである。他の態様では、R1は-C(O)-CHRa-ヘテロアリールである。他の態様では、R1は-CHRa-アリールまたは-CHRa-ヘテロアリールである。他の態様では、R1は-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R1アリールはフェニルである。他の態様では、R1アリールはフルオレニルである。いくつかの態様では、R1ヘテロアリールは二環式ヘテロアリールである。他の態様では、R1ヘテロアリールはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルである。他の態様では、R1ヘテロアリールはインドリルである。いくつかの態様では、R1アリールまたはヘテロアリールは非置換である。他の態様では、R1アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、および-OC1〜4アルキル-アリールからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている。他の態様では、R1アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、-OC1〜4アルキル-アリール、および-CO2C1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている。いくつかの態様では、R1アリールまたはヘテロアリールはメチル、フルオロ、フェニル、またはベンジルオキシで置換されている。いくつかの態様では、R1アリールまたはヘテロアリールはメチル、フルオロ、フェニル、ベンジルオキシ、またはtert-ブチルオキシカルボニルで置換されている。
【００３２】
いくつかの態様では、R1は-CO2-CH2-フルオレニル、アセチル、またはカルボベンジルオキシである。いくつかの態様では、R1はtert-ブチルオキシカルボニルである。いくつかの態様では、R1は置換または非置換ベンジルである。いくつかの態様では、R1は、ハロまたはフェニルで置換されたベンジルである。
【００３３】
いくつかの態様では、RaはHである。他の態様では、RaはC1〜15アルキルである。他の態様では、RaはC10〜15アルキルである。
【００３４】
いくつかの態様では、RbはHである。いくつかの態様では、Rbは-C1〜5アルキル-NReRfである。いくつかの態様では、ReはHである。他の態様では、ReはC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、RfはHである。いくつかの態様では、RfはC1〜4アルキルである。他の態様では、Rfは-CO2C1〜4アルキルである。
【００３５】
いくつかの態様では、RcはHである。いくつかの態様では、RcはC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、RdはHである。他の態様では、RdはC1〜4アルキルである。他の態様では、Rdは-CO2C1〜4アルキルである。
【００３６】
いくつかの態様では、R2はHである。他の態様では、R2はC1〜4アルキルである。
【００３７】
いくつかの態様では、R1およびR2はいずれも水素である。
【００３８】
いくつかの態様では、R3aはHである。他の態様では、R3aは-C6〜14アルキルである。他の態様では、R3aは-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロアリール、または-CHRg-ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R3aアリールはフェニルである。いくつかの態様では、R3aヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである。他の態様では、R3aヘテロアリールはピロリルまたはインドリルである。他の態様では、R3aヘテロシクロアルキルは単環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R3aヘテロシクロアルキルはピロリジニルまたはピペラジニルである。いくつかの態様では、R3aアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは非置換である。他の態様では、R3aアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは-OH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルで置換されている。他の態様では、R3aアリールおよびヘテロアリールはフェニルまたはベンジルオキシで置換されていてもよい。
【００３９】
いくつかの態様では、R3aは-C1〜4アルキル-NRhRiである。他の態様では、R3aは-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkである。
【００４０】
いくつかの態様では、RgはHである。他の態様では、RgはC1〜4アルキルである。
【００４１】
いくつかの態様では、RhはHである。他の態様では、RhはC1〜4アルキルである。他の態様では、Rhは-CO2C1〜4アルキルである。
【００４２】
いくつかの態様では、RiはHである。他の態様では、RiはC1〜4アルキルである。さらなる態様では、Riは-C(=NH)-NHRmである。
【００４３】
いくつかの態様では、RmはHである。いくつかの態様では、Rmは-SO2フェニルである。他の態様では、Rmは-CO2C1〜4アルキルである。
【００４４】
いくつかの態様では、RjはHである。いくつかの態様では、RjはC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、RkはHである。いくつかの態様では、RkはC1〜4アルキルである。
【００４５】
いくつかの態様では、R2およびR3aは一緒になってC2〜4アルキレンを形成する。いくつかの態様では、R2およびR3aは一緒になってC3アルキレンを形成する。
【００４６】
いくつかの態様では、R3bはHである。いくつかの態様では、R3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、C1〜4アルキルまたは-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキルはピロリジンまたはピペラジンである。
【００４７】
いくつかの態様では、R3aは置換または非置換-CH2-フェニルである。いくつかの態様では、R3aはベンジルオキシ、ヒドロキシル、またはフェニルで置換された-CH2-フェニルである。いくつかの態様では、R3aはtert-ブトキシカルボニルで置換されていてもよい-CH2-イミダゾリルである。いくつかの態様では、R3aは-CH2-インドリルである。いくつかの態様では、R3aはtert-ブトキシカルボニルで置換されていてもよい-CH2-ピペリジンである。いくつかの態様では、R3aはtert-ブトキシカルボニルで置換されていてもよいブチルアミンである。いくつかの態様では、R3aはグアニジニルで置換されていてもよいプロピルアミンであり、ここでグアニジニルは置換されていてもよい。いくつかの態様では、R3aはtert-ブチルで置換されていてもよいカルボキシエチルである。いくつかの態様では、R3aはtert-ブチルで置換されていてもよいカルボキシメチルである。いくつかの態様では、R3aおよびR3bはいずれも水素である。
【００４８】
いくつかの態様では、R4はHである。いくつかの態様では、R4はC1〜4アルキルである。
【００４９】
いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルである。いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC8〜16アルキルである。いくつかの態様では、R5およびR6は同じである。他の態様では、R5およびR6は異なっている。いくつかの態様では、R5およびR6は非分岐炭化水素である。いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれC14アルキルである。
【００５０】
いくつかの態様では、mは0である。他の態様では、mは1である。いくつかの態様では、nは0である。いくつかの態様では、nは1である。いくつかの態様では、pは0である。他の態様では、pは1である。いくつかの態様では、nは1であり、pは0である。他の態様では、nは0であり、pは1である。
【００５１】
いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC13〜16アルキルまたはC13〜16アルケニルである。いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC8〜11アルキル、C13〜16アルキル、C8〜11アルケニル、またはC13〜16アルケニルである。いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC8〜11アルキル、C13〜16アルキル、C8〜11アルケニル、またはC13〜16アルケニルであり、R1はH、-CO2-C1〜8アルキル、-CO2-CHRa-ヘテロアリール、-C(O)-C1〜4アルキル、-C(O)アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-CHRb-NRcRd、-C(O)-CHRa-ヘテロアリール、-CHRa-アリール、-CHRa-ヘテロアリール、-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC8〜11アルキル、C13〜16アルキル、C8〜11アルケニル、またはC13〜16アルケニルであり、R3aはH、-C6〜14アルキル、-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロシクロアルキル、-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkである。いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC14アルキルまたはC14アルケニルである。いくつかの態様では、R5およびR6はそれぞれ独立してC16アルキルまたはC16アルケニルである。
【００５２】
いくつかの態様では、R1は-CO2-C1〜8アルキルまたは-C(O)-CHRb-NRcRdであり、R3aは-C6〜14アルキル、-CHRg-アリール、-CHRg-ヘテロアリール、-CHRg-ヘテロシクロアルキル、-C1〜4アルキル-NRhRi、-C1〜4アルキル-CO2C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-CO2H、または-C1〜4アルキル-CONRjRkである。いくつかの態様では、R1は-CO2-C1〜8アルキルであり、mは1である。いくつかの態様では、R1は-CO2-C1〜8アルキルであり、R2はC1〜4アルキルである。
【００５３】
他の態様では、式(I)の化合物は、表1の化合物、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００５４】
【表１】
2019524781.tif 000008
2019524781.tif 000009
2019524781.tif 000010
2019524781.tif 000011
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【００５５】
いくつかの態様では、該化合物は、表1Xの化合物、およびその薬学的に許容される塩ではない。
【００５６】
【表１Ｘ】
2019524781.tif 000020
2019524781.tif 000021
【００５７】
・式(II)
式(II)のいくつかの態様では、R21はHである。他の態様では、R21はC1〜4アルキルである。他の態様では、R21は-CO2C1〜4アルキルである。他の態様では、R21はHまたは-CO2-tert-ブチルである。いくつかの態様では、R22はHである。他の態様では、R22はC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R24はHである。他の態様では、R24はC1〜4アルキルである。
【００５８】
いくつかの態様では、R25およびR26はそれぞれ独立してC8〜16アルキルまたはC8〜16アルケニルである。いくつかの態様では、R25およびR26はそれぞれ独立してC8〜16アルキルである。いくつかの態様では、R25およびR26は同じである。他の態様では、R25およびR26は異なっている。いくつかの態様では、R25およびR26は非分岐炭化水素である。いくつかの態様では、R25およびR26はそれぞれC14アルキルである。
【００５９】
いくつかの態様では、n2は0である。いくつかの態様では、n2は1である。いくつかの態様では、p2は0である。他の態様では、p2は1である。いくつかの態様では、n2は1であり、p2は0である。他の態様では、n2は0であり、p2は1である。
【００６０】
他の態様では、式(II)の化合物は、表2の化合物、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００６１】
【表２】
2019524781.tif 000022
【００６２】
・式(III)
式(III)のいくつかの態様では、R31はフェニルまたは単環式ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R31はフェニルである。いくつかの態様では、R31は単環式ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R31ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルである。
【００６３】
いくつかの態様では、R32はHである。他の態様では、R32はC1〜4アルキルである。
【００６４】
いくつかの態様では、R33はC1〜4アルキル-NRxRyである。いくつかの態様では、RxはHである。いくつかの態様では、RxはC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、Rxは-CO2-C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、RyはHである。他の態様では、RyはC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、RxおよびRyはいずれもHである。いくつかの態様では、Rxは-CO2-tert-ブチルであり、RyはHである。
【００６５】
いくつかの態様では、R34はHである。いくつかの態様では、R34はC1〜4アルキルである。
【００６６】
いくつかの態様では、R35はC14〜18アルキルである。いくつかの態様では、R35はC14〜18アルケニルである。いくつかの態様では、C14〜18アルケニルは1個の二重結合を有する。いくつかの態様では、C14〜18アルケニルは1個のシス二重結合を有する。
【００６７】
他の態様では、式(III)の化合物は、表3の化合物、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００６８】
【表３】
2019524781.tif 000023
【００６９】
・式(IV)
式(IV)のいくつかの態様では、該化合物は、式(IVa)、(IVb)、もしくは(IVc)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である:
2019524781.tif 000024
式中、G1、R41、R41'、R42、R43、およびR44は式(IV)について定義の通りである。
【００７０】
式(IV)、(IVa)、(IVb)、または(IVc)のいくつかの態様では、G1はNである。他の態様では、G1はCHである。
【００７１】
式(IV)、(IVa)、(IVb)、または(IVc)のいくつかの態様では、R41はHである。いくつかの態様では、R41はC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R41は-CO2C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R41'は存在しない。他の態様では、R41'はHまたはC1〜4アルキルであり、ここで、R41'に結合した窒素は正電荷を有する。いくつかの態様では、R41'はHである。他の態様では、R41'はC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R41はH、メチル、またはtert-ブチルオキシカルボニルである。
【００７２】
式(IV)、(IVa)、(IVb)、または(IVc)のいくつかの態様では、R42はHである。他の態様では、R42はC1〜4アルキル、例えばメチルである。
【００７３】
式(IV)、(IVa)、(IVb)、または(IVc)のいくつかの態様では、R43は、それぞれ-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NHR4b、またはアリールで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R43は、それぞれ-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NHR4b、またはアリールで置換されていてもよい、-C1〜18アルキルまたは-C1〜18アルケニルである。
【００７４】
式(IV)、(IVa)、(IVb)、または(IVc)のいくつかの態様では、R44は-OC4〜18アルキルであり、-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1〜4アルキル、またはアリールで置換されていてもよい。他の態様では、R44は-OC4〜18アルケニルであり、-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1〜4アルキル、またはアリールで置換されていてもよい。
【００７５】
式(IV)、(IVa)、(IVb)、または(IVc)のいくつかの態様では、R43は-OC1〜18アルキルであり、R44は-OC4〜18アルキルである。いくつかの態様では、R43は-OC1〜18アルケニルであり、R44は-OC4〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R43は-OC13〜18アルキルであり、R44は-OC13〜18アルキルである。いくつかの態様では、R43は-OC13〜18アルケニルであり、R44は-OC13〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R43は-OC1〜12アルキルであり、R44は-OC4〜12アルキルである。いくつかの態様では、R43は-OC1〜12アルケニルであり、R44は-OC4〜12アルケニルであり、ここでR43およびR44はそれぞれ-OH、-OC1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1〜4アルキル、またはアリールで置換されていてもよい。いくつかの態様では、R43およびR44はそれぞれ-OC7アルキルである。いくつかの態様では、R43およびR44はそれぞれ-OC14アルキルまたは-OC14アルケニルである。いくつかの態様では、R43およびR44はそれぞれ-OC16アルキルまたは-OC16アルケニルである。いくつかの態様では、R43およびR44はそれぞれ-OC18アルキルまたは-OC18アルケニルである。
【００７６】
他の態様では、該化合物は、表4の化合物、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００７７】
【表４】
2019524781.tif 000025
2019524781.tif 000026
2019524781.tif 000027
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【００７８】
・式(V)
式(V)のいくつかの態様では、G2は結合である。いくつかの態様では、G2は-CH2-である。いくつかの態様では、G2は-CH2NH-である。他の態様では、G2は-CH2NHCH2-である。
【００７９】
いくつかの態様では、G3は-C(O)-である。他の態様では、G3は-CH2-である。
【００８０】
いくつかの態様では、R51はHである。いくつかの態様では、R51はC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R51は-CO2C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R51は複素環、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。他の態様では、R51は-C1〜4アルキル-NR5aR5bであり; ここでR5aはHまたはC1〜4アルキルであり、R5bはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルである。
【００８１】
いくつかの態様では、R52はHである。他の態様では、R52はC1〜4アルキルである。
【００８２】
いくつかの態様では、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、tert-ブチルオキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、tert-ブチルオキシカルボニルなどの-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいピペリジニルを形成する。
【００８３】
いくつかの態様では、R53はHである。他の態様では、R53はC1〜4アルキルである。
【００８４】
いくつかの態様では、oは0である。いくつかの態様では、oは1である。いくつかの態様では、rは0である。いくつかの態様では、rは1である。いくつかの態様では、sは0である。いくつかの態様では、sは1である。
【００８５】
いくつかの態様では、rは1であり、sは1である。いくつかの態様では、rは1であり、sは0である。いくつかの態様では、rは0であり、sは1である。いくつかの態様では、G2は結合であり、rは1であり、sは0である。いくつかの態様では、G2は結合であり、rは1であり、sは0であり、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、G2は-CH2-であり、rは1であり、sは0である。いくつかの態様では、G2は-CH2-であり、rは1であり、sは0であり、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、G2は-CH2NH-であり、rは1であり、sは0である。いくつかの態様では、G2は-CH2NH-であり、rは1であり、sは0であり、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、G2は-CH2NHCH2-であり、rは1であり、sは0である。いくつかの態様では、G2は-CH2NHCH2-であり、rは1であり、sは0であり、R51およびR52は、それらが結合している炭素と一緒になって、-CO2C1〜4アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、G2は-CH2NHCH2-であり、rは1であり、sは0である。いくつかの態様では、G2は-CH2-または-CH2NH-であり、rは1であり、sは0であり、R51は複素環である。いくつかの態様では、R51は複素環であり、R52はHである。
【００８６】
いくつかの態様では、R53はHである。いくつかの態様では、R53はC1〜4アルキルである。
【００８７】
いくつかの態様では、R54はC8〜18アルキルである。いくつかの態様では、R54はC8〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R55はC8〜18アルキルである。いくつかの態様では、R55はC8〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R54およびR55はそれぞれ独立してC8〜18アルキルまたはC8〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R54およびR55はそれぞれ独立してC8〜18アルキルである。いくつかの態様では、R54およびR55はそれぞれ独立してC8〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R54およびR55は同じである。他の態様では、R54およびR55は異なっている。いくつかの態様では、R54およびR55は非分岐炭化水素である。いくつかの態様では、R54およびR55はそれぞれC14アルキルである。いくつかの態様では、R54およびR55はそれぞれC14アルケニルである。いくつかの態様では、R54およびR55はそれぞれC16アルキルまたはC16アルケニルである。いくつかの態様では、R54およびR55はそれぞれC18アルキルまたはC18アルケニルである。
【００８８】
他の態様では、式(V)の化合物は、表5の化合物、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００８９】
【表５】
2019524781.tif 000030
【００９０】
・式(VI)
式(VI)のいくつかの態様では、R61はHである。いくつかの態様では、R61は-CO2-C1〜8アルキルである。いくつかの態様では、R61は-CO2-CHR6a-アリールまたは-CO2-CHR6a-ヘテロアリールであり、ここでR6aはHまたはC1〜15アルキルであり、該アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよい。いくつかの態様では、R61は-C(O)-C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R61は、それぞれハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよい、-C(O)アリールまたは-C(O)-ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R61は-C(O)-CHR6b-NR6cR6dであり、ここでR6bはHまたは-C1〜5アルキル-NR6eR6fであり; R6eはHまたはC1〜4アルキルであり; R6fはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルであり; R6cはHまたはC1〜4アルキルであり; R6dはH、C1〜4アルキル、または-CO2C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R61は-C(O)-CHR6a-ヘテロアリール、-CHR6a-アリール、または-CHR6a-ヘテロアリールであり、ここでR6aはHまたはC1〜15アルキルであり、各アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよい。いくつかの態様では、R61は-SO2-C1〜4アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R61は-CHR6a-アリールであり、ここでR6aはHまたはC1〜15アルキルであり、該アリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよい。いくつかの態様では、R61は-CHR6a-ヘテロアリールであり、ここでR6aはHまたはC1〜15アルキルであり、該ヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよい。いくつかの態様では、R61は-CH2-フェニルである。いくつかの態様では、R61は-CH2-ナフチルである。
【００９１】
いくつかの態様では、R62はHである。いくつかの態様では、R62はC1〜4アルキルである。
【００９２】
いくつかの態様では、R61は-CHR6a-アリールまたは-CHR6a-ヘテロアリールであり、ここでR6aはHまたはC1〜15アルキルであり、各アリールまたはヘテロアリールはハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、-OC1〜4フルオロアルキル、-CN、フェニル、または-OC1〜4アルキル-アリールで置換されていてもよく; R62はHまたはメチルである。いくつかの態様では、R61は-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルであり; R62はHである。
【００９３】
いくつかの態様では、R66はHである。いくつかの態様では、R66はC1〜4アルキルである。他の態様では、R66は-CO2C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R67はHである。いくつかの態様では、R67はC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R67は-C(=NH)-NHR6mであり、ここでR6mはH、-SO2アリール、または-CO2C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R66は-CO2C1〜4アルキルであり、R67はHである。いくつかの態様では、R66はHであり、R67はC1〜4アルキルまたは-C(=NH)-NHR6mであり、ここでR6mはH、-SO2アリール、または-CO2C1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R66およびR67はいずれもHである。
【００９４】
いくつかの態様では、R63はHである。いくつかの態様では、R63はC1〜4アルキルである。いくつかの態様では、R62およびR63はいずれもHである。他の態様では、R62およびR63のうち一方はHであり、他方はC1〜4アルキルである。
【００９５】
いくつかの態様では、R64はHである。いくつかの態様では、R64は-OHである。いくつかの態様では、R64は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキルまたは-C1〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R64は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R65はHである。いくつかの態様では、R65は-C4〜8シクロアルキルである。いくつかの態様では、R65は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-C1〜18アルキルまたは-C1〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R65は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルである。
【００９６】
いくつかの態様では、R64は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルであり; R65は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルである。いくつかの態様では、R64およびR65はそれぞれ-OC18アルケニルである。いくつかの態様では、R64は-C1〜18アルキルまたは-C1〜18アルケニルであり、-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよく; R65はHである。いくつかの態様では、R65は-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルであり、-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよく; R64はHである。いくつかの態様では、R65は-C4〜8シクロアルキルであり、R64はHである。
【００９７】
いくつかの態様では、tは0である。いくつかの態様では、tは1である。いくつかの態様では、tは0であり、R65は-C4〜8シクロアルキルである。いくつかの態様では、tは1であり; R64は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルであり; R65は、それぞれ-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルである。いくつかの態様では、tは1であり、R64およびR65はそれぞれ-OC18アルケニルである。いくつかの態様では、tは1であり; R64は-C1〜18アルキルまたは-C1〜18アルケニルであり、-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよく; R65はHである。いくつかの態様では、tは1であり; R65は-OC1〜18アルキルまたは-OC1〜18アルケニルであり、-OHまたは-OC1〜4アルキルで置換されていてもよく; R64はHである。いくつかの態様では、tは0であり、R65は-C4〜8シクロアルキルであり、R64はHである。
【００９８】
他の態様では、式(VI)の化合物は、表6の化合物、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００９９】
【表６】
2019524781.tif 000031
2019524781.tif 000032
2019524781.tif 000033
2019524781.tif 000034
【０１００】
本明細書に示される任意の式または化合物、例えば式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)、または表1〜表6の化合物は、該構造式で示される構造を有する化合物、および特定の変形または形態を表すように意図されている。特に、本明細書に示される任意の式の化合物は不斉中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性形態またはジアステレオ異性形態で存在することができる。前記一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比のその混合物は、当該の式の範囲内であると見なされる。したがって、本明細書に示される任意の式は、ラセミ体、1つまたは複数の鏡像異性形態、1つまたは複数のジアステレオ異性形態、1つまたは複数のアトロプ異性形態、および任意の比のその混合物を表すように意図されている。表1〜表6の化合物が特定の立体化学配置を伴って示される場合、該化合物の任意の代替立体化学配置、および任意の比の該化合物の立体異性体の混合物も、本明細書において提供される。表1〜表6の任意の化合物は、ラセミ体、1つまたは複数の鏡像異性形態、1つまたは複数のジアステレオ異性形態、1つまたは複数のアトロプ異性形態、および任意の比のその混合物を表すように意図されている。さらに、特定の構造は幾何異性体(すなわちシスおよびトランス異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在しうる。さらに、本明細書に示される任意の式は、明示的に列挙されていない場合であっても、当該化合物の水和物、溶媒和物、および非晶形、ならびにその混合物を指すように意図されている。いくつかの態様では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【０１０１】
化学的定義
「アルキル」という用語は、鎖中に1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の例としてはメチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ならびに当技術分野における通常の技量および本明細書に示される教示に照らして上記の例のうちいずれか1つと同等と見なされるであろう基が挙げられる。
【０１０２】
「アルケニル」という用語は、鎖中に2〜12個の炭素原子を有しかつ1個または複数の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としてはエテニル(またはビニル)、アリル、およびブタ-3-エン-1-イルが挙げられる。シスおよびトランス異性体ならびにその混合物がこの用語に含まれる。
【０１０３】
「アルキレン」という用語は、アルカンの基である二価の基を意味する。アルキレンは直鎖または分岐鎖二価アルキル基でありうる。「C1〜4アルキレン」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【０１０４】
「アリール」という用語は、1個の環を有する(フェニル基)か、または芳香環であってもよい複数の縮合環を有し(例えばナフチル、アントラセニル、もしくはインダニル)、親構造に対するアリール基の結合点が芳香環の1個の原子である、6〜14個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を意味する。本明細書において定義される「アリール」は、フェニルおよびフルオレニルなどの基を包含する。
【０１０５】
「フルオロアルキル」という用語は、1個または複数のフルオロ置換基で置換された上記定義のアルキル基を意味する。フルオロアルキル基の例としてはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロエチルが挙げられるがそれに限定されない。
【０１０６】
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり3〜12個の環原子を有する単環式、縮合二環式、または縮合多環式芳香族複素環(炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄より選択される最大4個のヘテロ原子より選択される環原子を有する環構造)を意味する。ヘテロアリール基の実例としては、適切に結合した部分の形態である以下の実体が挙げられる。
2019524781.tif 000035
【０１０７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個の環、または縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、かつ1〜10個のヘテロ原子を含む3〜20個の環原子を有する、飽和基または部分不飽和基を意味する。これらの環原子は炭素、窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される。特定の態様では、N-オキシド部分、-S(O)-部分、または-SO2-部分が得られるように、複素環基の窒素原子および/または硫黄原子が酸化されていてもよい。複素環基の実例としては、適切に結合した部分の形態である以下の実体が挙げられる。
2019524781.tif 000036
【０１０８】
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表す。「ハロ」という用語はクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【０１０９】
「オキソ」という用語はカルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。
【０１１０】
当業者であれば、上記で列挙または例示された種が網羅的ではないこと、ならびに、定義されたこれらの用語の範囲内のさらなる種も選択可能であることを認識するであろう。
【０１１１】
「置換された」という用語は、特定の基または部分が1個または複数の置換基を有することを意味する。「置換されていない」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、特定の基が置換されていないかまたは1個もしくは複数の置換基で置換されていることを意味する。構造系を記述するために「置換された」という用語が使用される場合、置換は、系上の任意の結合価許容位置において生じるように意図されている。
【０１１２】
本明細書に示される任意の式は、該構造式の化合物、および特定の変形または形態を表すように意図されている。例えば、本明細書に示される式は、ラセミ体、または1つもしくは複数の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは幾何異性体、あるいはその混合物を含むように意図されている。さらに、本明細書に示される任意の式は、当該化合物の水和物、溶媒和物、もしくは多形、またはその混合物も指すように意図されている。
【０１１３】
また、本明細書に示される任意の式は、当該化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すように意図されている。同位体標識化合物は、1個または複数の原子が、選択された原子質量または原子質量数を有する原子で置き換えられていることを除けば、本明細書に示される式で示される構造を有する。本発明の化合物に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、および125Iが挙げられる。そのような同位体標識化合物は、代謝試験(好ましくは14Cによる)、反応速度試験(例えば2Hもしくは3Hによる)、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出もしくは画像化技術[陽電子放出断層撮影(PET)もしくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)などの]において、または患者の放射線処置において有用である。特に、18Fまたは11C標識化合物がPETまたはSPECT試験に特に好ましいことがある。PETおよびSPECT試験は、Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development," NeuroRx 2005, 2(2), 226-236および当該論文に引用された参考文献に例えば記載のように行うことができる。さらに、重水素(すなわち2H)などの重同位体による置換は、代謝安定性の増加により得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または所要投与量の減少を実現することができる。一般に、本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えて、以下に記載のスキームまたは実施例および調製例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【０１１４】
j＞iである命名法「Ci〜j」は、本明細書において置換基のクラスに適用される場合、i以上j以下の炭素員の数の1つひとつが独立して実現される本発明の態様を指すように意図されている。例えば、C1〜3という用語は独立して、1個の炭素員(C1)を有する態様、2個の炭素員(C2)を有する態様、および3個の炭素員(C3)を有する態様を指す。
【０１１５】
本明細書において言及される任意の二置換基(disubstituent)は、2つ以上の様々な結合可能性が許容される際の当該結合可能性を包含するように意図されている。例えば、本明細書において、A≠Bである二置換基-A-B-に対する言及は、Aが第1の置換メンバーに結合し、Bが第2の置換メンバーに結合した当該の二置換基を指し、また、Aが第2の置換メンバーに結合し、Bが第1の置換メンバーに結合した当該の二置換基も指す。
【０１１６】
本発明はまた、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)で表される化合物または表1〜表6のうちいずれか1つの化合物、好ましくは上記の化合物および本明細書において例示される具体的な化合物の薬学的に許容される塩、ならびに当該の塩を含む薬学的組成物、ならびに当該の塩を使用する方法を含む。
【０１１７】
「薬学的に許容される塩」は、対象への投与に関して無毒であるか、生物学的に許容されるか、または別の意味で生物学的に好適である、本明細書において表される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味するように意図されている。一般的にはS.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。好ましい薬学的に許容される塩は、対象の組織との接触に関して薬理学的に有効かつ好適で、過度の毒性、刺激、またはアレルギー応答をもたらさない、塩である。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両種類の官能基、または2個以上の各種類の基を有することができ、したがって、いくつかの無機塩基または有機塩基および無機酸および有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。
【０１１８】
薬学的に許容される塩の例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見られる。
【０１１９】
塩基性窒素を含む、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物では、薬学的に許容される塩を、当技術分野において利用可能である任意の好適な方法、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α-ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸、あるいは任意の適合性のある酸混合物、例えば本明細書において例として示されるもの、ならびに、本技術における通常の技量水準に照らして等価物または許容される代替物と見なされる任意の他の酸およびその混合物による、遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０１２０】
本発明はまた、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、および薬学的に許容される該プロドラッグを使用する処置方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後に、所定の化合物をインビボで、加溶媒分解もしくは酵素的開裂などの化学的もしくは生理学的過程によってまたは生理的条件下で(例えばプロドラッグが生理的pHになったときに処方化合物に変換される)生じさせる、当該化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、対象への投与に関して無毒で、生物学的に許容され、かつ別の意味で生物学的に好適である、プロドラッグのことである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１２１】
本発明はまた、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本発明の方法における該代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」とは、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1〜表6のうちいずれかの化合物、あるいは上記のうちいずれかの塩の、体内での代謝による薬学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当技術分野において公知のまたは利用可能な日常的技術を使用して確定可能である。例えばBertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); およびLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照。
【０１２２】
薬学的組成物
処置目的のために、本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含みうる。薬学的に許容される賦形剤とは、対象への投与に関して無毒でありかつ別の意味で生物学的に好適である物質のことである。そのような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を促進し、有効成分と適合性がある。薬学的に許容される賦形剤の例としては安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色料、増量剤、乳化剤、または矯味剤が挙げられる。好ましい態様では、本発明の薬学的組成物は滅菌組成物である。薬学的組成物は、当業者に公知であるかまたは当業者が利用可能になる配合技術を使用して調製可能である。
【０１２３】
当該組成物に適用される国および地方の規制に準拠する組成物を含む滅菌組成物も、本発明により想定される。
【０１２４】
本明細書に記載の薬学的組成物および化合物を、好適な薬学的溶媒もしくは担体中の溶液剤、乳剤、懸濁液剤、もしくは分散液剤として、または、固体担体を伴う丸剤、錠剤、舐剤、坐薬、サッシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用散剤、もしくはカプセル剤として、様々な剤形の調製について当技術分野において公知である従来の方法に従って製剤化することができる。本発明の薬学的組成物を好適な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、経鼻、局所、もしくは眼内経路、または吸入によって投与することができる。本組成物は静脈内投与または経口投与用に製剤化されることが好ましい。
【０１２５】
経口投与では、本発明の化合物を錠剤もしくはカプセル剤などの固体剤形で、または溶液剤、乳剤、もしくは懸濁液剤として与えることができる。経口組成物を調製するために、本発明の化合物を、例えば1日約0.01〜約50mg/kg、または1日約0.05〜約20mg/kg、または1日約0.1〜約10mg/kgの投与量が得られるように製剤化することができる。さらなる投与量としては1日約0.1mg〜1g、1日約1mg〜約10mg、1日約10mg〜約50mg、1日約50mg〜約250mg、または1日約250mg〜1gが挙げられる。経口錠剤は、有効成分と、適合性があって薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香味料、着色料、および保存料などとの混合物を含みうる。好適な不活性充填剤としては炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、乳糖、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としてはエタノール、グリセリン、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン(PVP)、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロース、およびアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤としてはデンプンおよびゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。所望であれば、錠剤をモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料でコーティングして胃腸管中での吸収を遅延させてもよく、腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【０１２６】
経口投与用カプセル剤としては硬および軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬ゼラチンカプセル剤を調製するために、有効成分と固体、半固体、または液体希釈剤とを混合することができる。軟ゼラチンカプセル剤を、有効成分と水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400、またはプロピレングリコールとを混合することで調製することができる。
【０１２７】
経口投与用液剤は、懸濁液剤、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤の形態であってもよく、使用前に水または他の好適なビヒクルによる再構成用の乾燥製剤として凍結乾燥または提供されてもよい。そのような液体組成物は薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤(例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど); 非水性ビヒクル、例えば油(例えばアーモンド油もしくは分留ヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水; 保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸); 湿潤剤、例えばレシチン; および所望であれば香味料または着色料を含んでもよい。
【０１２８】
本発明の組成物を直腸投与用に坐薬として製剤化することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路を含む非経口用途では、本発明の剤を、適切なpHおよび等張性に緩衝された滅菌水溶液もしくは懸濁液の状態で、または非経口的に許容される油の状態で与えることができる。好適な水性ビヒクルとしてはリンゲル液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。そのような剤形を、アンプルもしくは使い捨て注射装置などの単位用量剤形として、適切な用量をそこから取り出すことができるバイアルなどの複数用量剤形として、または、注射用製剤を調製するために使用可能な固体剤形もしくは予備濃縮物として提供することができる。例示的な注入量は、数分間〜数日間の範囲の期間にわたる、薬学的担体と混合された剤約1〜1000μg/kg/分の範囲である。
【０１２９】
経鼻投与、吸入投与、または経口投与では、本発明の薬学的組成物を、好適な担体も含むスプレー製剤を例えば使用して、投与することができる。
【０１３０】
局所適用では、本発明の化合物を、クリーム剤もしくは軟膏剤、または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤化することが好ましい。局所投与では、本発明の化合物と薬学的担体とをビヒクルに対して薬物約0.1%〜約10%の濃度で混合することができる。本発明の剤を投与する別の様式では、経皮送達を実行するためにパッチ製剤を利用することができる。
【０１３１】
本明細書において使用される「処置」または「処置すること」とは、有益なまたは所望の臨床結果を含む結果を得るためのアプローチのことである。本発明において、有益なまたは所望の結果としては、疾患、症状、または状態の重症度を減少させるかまたは悪化を抑制すること、状態に関連する症状を緩和し、かつ/または症状の程度を減弱させ、かつ/または症状の悪化を予防すること、疾患、症状、または状態の発生を停止させること、疾患、症状、または状態を軽減すること、疾患、障害、または症状の退行を引き起こすこと(陰性症状の重症度または頻度に関して)、あるいは疾患または状態の症状を停止させることが挙げられるがそれに限定されない。有益なまたは所望の結果は、疾患または状態の進行過程を遅くすること、停止させること、または逆転させることであってもよい。例えば、有益な効果としては、初期(例えば前駆期または1期、2期、もしくは3期)から後期(例えば4期もしくは5期)へのパーキンソン病の進行を遅くすること、あるいは前駆期または初期にパーキンソン病を停止させることを挙げることができる。
【０１３２】
本明細書において使用される、疾患または状態の発生を「遅延させること」とは、疾患または状態の発生を繰り延べる、妨げる、遅くする、遅らせる、安定化する、および/または延期することを意味する。この遅延は、疾患歴および/または処置される個体に応じた様々な時間の長さの遅延でありうる。当業者には明らかなように、十分なまたは相当な遅延は、個体が疾患または状態を発生させないという点で、事実上、予防を包含しうる。例えば、パーキンソン病の発生を(例えば前駆期の個体において)「遅延させる」方法は、該方法を使用しない場合に比べて、所与の時間枠内で疾患発生の可能性を減少させ、かつ/または所与の時間枠内で疾患の程度を減少させる方法である。
【０１３３】
「対象」という用語は、当該の処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒトを意味する。「対象」はヒトであってもよく、ネコ、イヌ、雌ウシ、ラット、マウス、ウマ、または他の飼育哺乳動物であってもよい。
【０１３４】
タンパク質凝集を特徴とする例示的な疾患としてはアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭葉型認知症、レビー小体型認知症(レビー小体病)、パーキンソン病認知症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチントン病、ならびに炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、慢性副鼻腔炎、肝炎(例えばB型肝炎またはC型肝炎)、痛風、ループス、胸膜炎、湿疹、胃炎、乾癬、乾癬性関節炎、血管炎、喉頭炎、アレルギー反応、多発性硬化症、クローン病、脳外傷、CIDP(慢性炎症性脱髄性多発神経炎)、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、酒さ、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、角膜創傷、角膜障害、シュタルガルト病(若年性黄斑変性)、加齢黄斑変性、敗血症、糖尿病性創傷、単純ヘルペスウイルス、ならびに抗真菌性、抗菌性、抗ウイルス性、および抗腫瘍性の疾患または状態が挙げられる。
【０１３５】
一局面では、本発明の化合物および薬学的組成物はTLR2タンパク質二量体を特異的に標的とする。したがって、これらの化合物および薬学的組成物は、他の天然タンパク質リガンドによるTLR2タンパク質の二量体化を防止し、逆転させ、遅くし、または阻害するために使用可能であり、また、該二量体化に関連するかまたは該二量体化により引き起こされる神経疾患および炎症性疾患を処置するために本発明の方法において使用される。好ましい態様では、処置方法はパーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、多系統萎縮症、アトピー性皮膚炎、脳外傷、または多発性硬化症を標的とする。本発明の化合物、組成物、および方法は、タンパク質の二量体化および/またはミスフォールディングに続発する有害作用、例えば神経細胞死を軽減するためにも使用される。
【０１３６】
いくつかの局面では、本発明の化合物、組成物、および方法は、TLR2二量体化を阻害するために使用される。代替的な局面では、本発明の化合物、組成物、および方法は、TLR1もしくはTLR6またはその両方によるTLR2二量体化を阻害するために使用される。
【０１３７】
本発明の阻害方法では、「有効量」とは、TLR2二量体化を減少させ、その進行を遅くし、またはそれを逆転させるために十分な量を意味する。二量体化の量の測定は、以下に記載の方法などの日常的な分析方法により実行可能である。そのような調節は、インビトロアッセイを含む種々の設定において有用である。そのような方法では、細胞は神経細胞またはHEKもしくはTHP細胞であることが好ましい。
【０１３８】
本発明の処置方法では、「有効量」とは、当該の処置を必要とする対象において所望の治療効果を一般的にもたらすために十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量または有効用量は、日常的要因、例えば投与または薬物送達の様式または経路、剤の薬物動態、感染症の重症度および過程、対象の健康状態、体調、および体重、ならびに処置医の判断を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの日常的方法によって確定可能である。例示的用量は、1日当たり対象の体重1キログラム当たり活性作用物質約1μg〜2mg、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、または約1〜35mg/kg/日、または約0.1〜10mg/kg/日の範囲である。代替的な態様では、例示的用量は1日当たり約1mg〜約1g、または1日当たり約1〜500、1〜250、1〜100、1〜50、50〜500、もしくは250〜500mgの範囲である。総投与量を1つのまたは分割された投与単位(例えば1日2回、1日3回、1日4回)で与えることができる。
【０１３９】
患者の疾患の改善が生じたときに、用量を予防処置または維持処置のために調整することができる。例えば、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状の関数として、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルに減少させることができる。もちろん、症状が適切なレベルまで緩和された場合、処置は終了しうる。しかし、患者は、症状の任意の再発に対する長期の断続的処置を必要とすることがある。また、患者は長期の慢性処置を必要とすることがある。
【０１４０】
薬物組み合わせ
神経変性障害の処置において、本明細書に記載の本発明の化合物を、薬学的組成物または方法中で1つまたは複数のさらなる有効成分との組み合わせで使用することができる。がん用途でのさらなる有効成分としては、がん化学療法剤の有害作用を軽減する他のがん治療薬または剤が挙げられる。そのような組み合わせは、有効性を増加させるか、他の疾患症状を寛解させるか、1つもしくは複数の副作用を減少させるか、または本発明の化合物の所要量を減少させる役割を果たしうる。さらなる有効成分は、本発明の化合物とは別の薬学的組成物として投与されてもよく、本発明の化合物と共に1つの薬学的組成物に含まれてもよい。さらなる有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与可能である。
【０１４１】
さらなる有効成分を含む組み合わせ剤は、本明細書において言及される疾患、障害、状態、および症状を処置する上で有効であることが知られているかまたは発見された剤であり、該疾患、障害、または症状に関連する別の標的に対して活性な剤、例えばa) タンパク質ミスフォールディングに対処する化合物(例えば、これらのタンパク質の産生を減少させる薬物、それらのクリアランスを増加させる薬物、またはそれらの凝集および/もしくは伝播を変化させる薬物); b) 該障害の症状を処置する化合物(例えばドパミン補充治療薬); ならびにc) 補完的機構により神経保護剤として作用する薬物(例えばオートファジーを標的とする薬物、抗酸化剤である薬物、およびアデノシンA2Aアンタゴニストなどの他の機構により作用する薬物)などであるがそれに限定されない剤が挙げられる。
【０１４２】
例えば、本発明の組成物および製剤、ならびに処置方法は、他の薬物または薬剤、例えば、TLR2二量体化に関連するかまたはそれにより引き起こされる神経疾患または炎症性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病(AD)、レビー小体病(LBD)、および多系統萎縮症(MSA)、または関連症状または関連状態の処置または緩和に有用な他の活性作用物質をさらに含みうる。例えば、本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の該活性作用物質をさらに含みうるし、処置方法は、有効量の1つまたは複数の該活性作用物質を投与する段階をさらに含みうる。特定の態様では、さらなる活性作用物質は、抗生物質(例えば抗菌性または静菌性のペプチドまたはタンパク質)、例えばグラム陽性菌またはグラム陰性菌に対して有効な抗生物質、流体、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、例えばコラーゲン様ドメインまたはフィブリノーゲン様ドメインを含むペプチドまたはタンパク質(例えばフィコリン)、炭水化物結合ドメインを含むペプチドまたはタンパク質など、およびその組み合わせでありうる。当該組成物および方法において有用なものを含む、さらなる活性作用物質としては、ドパミン治療薬、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、認知改善薬(例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤もしくはメマンチン)、アデノシン2A受容体アンタゴニスト、β-セクレターゼ阻害剤、またはγ-セクレターゼ阻害剤が挙げられる。特定の態様では、薬学的組成物または処置方法中で、少なくとも1つの本発明の化合物と、以下からなる群より選択される1つまたは複数の薬物とを組み合わせることができる: タクリン(Cognex)、ドネペジル(Aricept)、リバスチグミン(Exelon)、ガランタミン(Reminyl)、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、イコペジル(Icopezil)(CP-118954、5,7-ジヒドロ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロロ-[4,5-f-]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン マレイン酸塩)、ER-127528(4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩)、ザナペジル(zanapezil)(TAK-147; 3-[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-8-イル)-1-プロパン フマル酸塩)、メトリホナート(T-588; (-)-R-α-[[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル]ベンゾ[b]チオフェン-5-メタノール塩酸塩)、FK-960(N-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-p-フルオロベンズアミド水和物)、TCH-346(N-メチル-N-2-ピロピニルジベンゾ[b,f]オキセピン-10-メタンアミン)、SDZ-220-581((S)-α-アミノ-5-(ホスホノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-プロピオン酸)、メマンチン(Namenda/Exiba)および1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン-1-アミン(Neramexane)、タレンフルルビル(Flurizan)、トラミプロセート(tramiprosate)(Alzhemed)、クリオキノール、PBT-2(8-ヒドロキシキノロン誘導体)、1-(2-(2-ナフチル)エチル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、フペルジンA、ポサチレリン、リュープロリドもしくはその誘導体、イスプロニクリン(ispronicline)、(3-アミノプロピル)(n-ブチル)ホスフィン酸(SGS-742)、N-メチル-5-(3-(5-イソプロポキシピリジニル))-4-ペンテン-2-アミン(イスプロニクリン)、1-デカンアミニウム, N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-メチル-N-オクチル-, 分子内塩(zt-1)、サリチル酸塩、アスピリン、アモキシプリン(amoxiprin)、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン(faislamine)、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、アリールアルカン酸、2-アリールプロピオン酸(プロフェン)、N-アリールアントラニル酸(フェナム酸)、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、COX-2阻害剤、スルホンアニリド、必須脂肪酸、ならびにミノザック(Minozac)(2-(4-(4-メチル-6-フェニルピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩水和物)、またはその組み合わせ。
【０１４３】
使用方法
本明細書の化合物および薬学的組成物を、個体において疾患または状態を処置または予防するために使用することができる。いくつかの態様では、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体に式(I)、(I)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1、2、3、4、5、もしくは6の化合物、あるいは上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法が提供される。いくつかの態様では、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に治療有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化学的実体を投与する段階を含む方法が提供される。
【０１４４】
いくつかの態様では、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態の処置における使用のための、1つもしくは複数の式(I)、(I)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1、2、3、4、5、もしくは6の化合物あるいは上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩を含む、組成物が提供される。いくつかの態様では、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態の処置における使用のための、少なくとも1つの本明細書に記載の化学的実体を含む組成物が提供される。
【０１４５】
TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態の処置用の医薬の製造における、式(I)、(I)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1、2、3、4、5、もしくは6の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の使用も、本明細書において提供される。いくつかの態様では、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態の処置用の医薬の製造における、少なくとも1つの本明細書に記載の化学的実体の使用が提供される。
【０１４６】
いくつかの態様では、疾患または状態はアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭葉型認知症、レビー小体型認知症(レビー小体病)、パーキンソン病認知症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、慢性副鼻腔炎、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、痛風、ループス、胸膜炎、湿疹、胃炎、乾癬、乾癬性関節炎、血管炎、喉頭炎、アレルギー反応、多発性硬化症、クローン病、および脳外傷より選択される。
【０１４７】
細胞中でTLR2ヘテロ二量体化に干渉するか、または細胞中でTLR2ヘテロ二量体化を調節し、防止し、遅くし、逆転させ、もしくは阻害するための方法であって、該細胞と、有効量の少なくとも1つの式(I)、(I)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1、2、3、4、5、もしくは6の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を包含する方法も提供される。いくつかの態様では、細胞中でTLR2ヘテロ二量体化に干渉するか、または細胞中でTLR2ヘテロ二量体化を調節し、防止し、遅くし、逆転させ、もしくは阻害するための方法であって、該細胞と有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化学的実体とを接触させる段階を包含する方法が提供される。
【０１４８】
細胞中でTLR2ヘテロ二量体化に干渉するか、または細胞中でTLR2ヘテロ二量体化を調節し、防止し、遅くし、逆転させ、もしくは阻害することにおける使用のための、1つもしくは複数の式(I)、(I)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1、2、3、4、5、もしくは6の化合物あるいは上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩を含む組成物も、本明細書において提供される。いくつかの態様では、細胞中でTLR2ヘテロ二量体化に干渉するか、または細胞中でTLR2ヘテロ二量体化を調節し、防止し、遅くし、逆転させ、もしくは阻害することにおける使用のための、少なくとも1つの本明細書に記載の化学的実体を含む組成物が提供される。
【０１４９】
さらに、TLR2ヘテロ二量体化に干渉するか、またはTLR2ヘテロ二量体化を調節し、防止し、遅くし、逆転させ、もしくは阻害するための医薬の製造における、少なくとも1つの本明細書に記載の化学的実体、例えば式(I)、(I)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)の化合物または表1、2、3、4、5、もしくは6の化合物、あるいは上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩の使用が、本明細書において提供される。
【０１５０】
キット
本明細書において提供されるいずれかの化合物または薬学的組成物を含む、製品およびキットも提供される。製品は、ラベル付きの容器を含みうる。好適な容器としては例えばビン、バイアル、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されうる。容器は、本明細書において提供される薬学的組成物を保持可能である。容器上のラベルは、薬学的組成物が本明細書に記載の状態を予防、処置、または抑制するために使用されることを示すこともあれば、インビボ用またはインビトロ用の指示を示すこともある。
【０１５１】
一局面では、本明細書に記載の化合物または組成物と使用説明書とを含むキットが、本明細書において提供される。キットは、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または状態の処置を必要とする個体においての当該の処置における使用に関する説明書を含みうる。キットは、本化合物または組成物の投与において使用可能な任意の材料または機器、例えばバイアル、シリンジ、または点滴静注バッグをさらに含みうる。キットは滅菌包装を含んでもよい。
【０１５２】
一般的合成方法
本発明の化合物を、以下に一般的に記載され、以下の実施例により具体的に記載されるいくつかの方法(例えば以下の実施例に示されるスキーム)によって調製することができる。方法に関する以下の記載では、示される式中で使用される場合の記号は、本明細書中の式に関して先に記載の基を表すものと理解されるべきである。
【０１５３】
化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、鏡像異性体を分離または分割するために好適な任意の従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体混合物からこれを達成することができる。したがって、例えば、ジアステレオ異性誘導体を、鏡像異性体混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物との反応により生成することができる。次にジアステレオマーを任意の好都合な手段、例えば結晶化により分離し、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割プロセスでは、ラセミ体をキラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。あるいは、所望であれば、特定の鏡像異性体を、上記方法のうち1つにおいて適切なキラル中間体を使用することで得ることができる。
【０１５４】
化合物の特定の異性体を得るか、または反応生成物を精製することが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶、および他の従来の分離手順を中間体または最終生成物に使用してもよい。
【０１５５】
本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物も想定される。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、多くの場合、結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコール和物が形成される。
【０１５６】
いくつかの態様では、式(I)の化合物をスキーム1に従って合成することができる。
スキーム1
2019524781.tif 000037
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、m、n、およびpは式(I)、または本明細書に詳述されるその任意の変種について定義の通りであり; PGは保護基であり、Xはハロゲンである。
【０１５７】
いくつかの態様では、式(II)の化合物をスキーム2に従って合成することができる。
スキーム2
2019524781.tif 000038
式中、R21、R22、R24、R25、R26、n2、およびp2は式(II)、または本明細書に詳述されるその任意の変種について定義の通りであり; PGは保護基であり、Xはハロゲンである。
【０１５８】
いくつかの態様では、式(III)の化合物をスキーム3に従って合成することができる。
スキーム3
2019524781.tif 000039
式中、R31、R32、R33、R34、およびR35は式(III)、または本明細書に詳述されるその任意の変種について定義の通りである。
【０１５９】
いくつかの態様では、式(IV)の化合物をスキーム4に従って合成することができる。
スキーム4
2019524781.tif 000040
式中、R41、R41'、R42、R43、R44、およびG1は式(IV)、または本明細書に詳述されるその任意の変種について定義の通りである。
【０１６０】
いくつかの態様では、式(V)の化合物をスキーム5に従って合成することができる。
スキーム5
2019524781.tif 000041
式中、R51、R52、R53、R54、R55、G2、G3、o、r、およびsは式(V)、または本明細書に詳述されるその任意の変種について定義の通りであり; R56はHまたはOHである。
【０１６１】
いくつかの態様では、式(VI)の化合物をスキーム6に従って合成することができる。
スキーム6
2019524781.tif 000042
式中、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、およびtは式(VI)、または本明細書に詳述されるその任意の変種について定義の通りである。
【０１６２】
化学合成
ここで、本発明の方法において有用である例示的な化学的実体を、以下の具体例を参照して説明する。当業者であれば、本明細書における様々な化合物を得る上で、所望の生成物を得るために最終的に望まれる置換基が適宜保護ありまたは保護なしで反応スキームを通じて持ち越されるように、出発原料を好適に選択することができることを認識するであろう。あるいは、反応スキームを通じて保有可能であり、所望の置換基に適宜置き換え可能な、好適な基を、最終的に望まれる置換基の代わりに使用することが必要であるかまたは望ましいことがある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能基に適合する任意の順序で実行可能であることを認識するであろう。一般的スキームに示される各反応は、約0℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行されることが好ましい。本明細書に記載の同位体標識化合物は、以下に記載の方法に従って、好適に標識された出発原料を使用して調製される。一般に、そのような原料は、放射標識化学試薬の商業的供給業者から入手可能である。
【実施例】
【０１６３】
以下の実施例は、本発明を限定するのではなく例示するために示される。当業者であれば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の他の化合物を評価するために、好適な出発原料および試薬の選択によって、以下の合成反応および合成スキームを改変することができることを認識するであろう。化合物は上記の一般的方法を使用して調製される。
【０１６４】
実施例1
tert-ブチル ((2S)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000043
【０１６５】
工程1
tert-ブチル (2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバメート
50mL密封キャップガラスバイアル中で、tert-ブチル (2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバメート(1.15g、6.0mmol)のトルエン(6.0mL)中混合物を1-ブロモテトラデカン(10.71mL、36mmol)、水酸化ナトリウム(50%水溶液; 6.0mL)、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.02g、3.0mmol)で順次処理した。バイアルを密封し、激しく攪拌しながら65℃で終夜加熱した。混合物を室温(rt)に冷却し、トルエン(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた無色液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル(0→25%))で精製して標記化合物を無色液体(1.52g、収率44%)として得た。
2019524781.tif 000044
【０１６６】
工程2
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン
tert-ブチル (2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバメート(1.50g、2.57mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液をHCl(ジオキサン中4N; 10mL)で処理し、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を濃縮した後、1:1ジクロロメタン-ジエチルエーテルで2回再濃縮した。得られた固体を凍結乾燥させて標記化合物を白色粉末(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000045
【０１６７】
工程3
30mL密封キャップガラスバイアル中で、2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)を1:2飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/ジオキサン(21mL)に懸濁させ、Boc-L-Tyr(O-Bn)-OSu(234mg、0.5mmol)で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水およびブラインで希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン-酢酸エチル(0→100%))で精製して標記化合物を白色固体(205mg、収率49%)として得た。
2019524781.tif 000046
【０１６８】
実施例2
(2S)-2-アミノ-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000047
tert-ブチル ((2S)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(167.5mg、0.2mmol)から実施例1の工程2と同様にして標記化合物を調製して帯黄白色固体(150mg、収率100%)として得た。
2019524781.tif 000048
【０１６９】
実施例3
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000049
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)および活性化Boc-L-Trp-OSu(201mg、0.5mmol)から実施例1の工程3と同様にして標記化合物を調製してゴム状固体(265mg、収率69%)として得た。
2019524781.tif 000050
【０１７０】
実施例4
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000051
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(154mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製してゴム状固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000052
【０１７１】
実施例5
tert-ブチル (2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000053
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-L-Pro-OSu(156mg、0.5mmol)から実施例1と同様にして標記化合物を調製して無色液体(252mg、収率74%)として得た。
2019524781.tif 000054
【０１７２】
実施例6
(2S)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000055
tert-ブチル (2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(136.2mg、0.2mmol)から実施例1と同様にして標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000056
【０１７３】
実施例7
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000057
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-L-Tyr-OSu(189mg、0.5mmol)から実施例1と同様にして標記化合物を調製して白色固体(163mg、収率44%)として得た。
2019524781.tif 000058
【０１７４】
実施例8
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000059
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(149.5mg、0.2mmol)から実施例1と同様にして標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000060
【０１７５】
実施例9
(9H-フルオレン-9-イル)メチル tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート
2019524781.tif 000061
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびNα-Fmoc-Nε-Boc-L-Lys-OSu(283mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(152mg、収率33%)として得た。
2019524781.tif 000062
【０１７６】
実施例10
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-6-アミノ-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソヘキサン-2-イル)カルバメート塩酸塩
2019524781.tif 000063
(9H-フルオレン-9-イル)メチル tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート(94mg、0.1mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000064
【０１７７】
実施例11
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000065
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびFmoc-L-Trp-OSu(262mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(185mg、収率42%)として得た。
2019524781.tif 000066
【０１７８】
実施例12
tert-ブチル ((2R)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000067
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-D-Trp-OSu(262mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(175mg、収率46%)として得た。
2019524781.tif 000068
【０１７９】
実施例13
(2R)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000069
tert-ブチル ((2R)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(154mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製してゴム状固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000070
【０１８０】
実施例14
tert-ブチル (4S)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタノエート
2019524781.tif 000071
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-L-Glu(OtBu)-OSu(200mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(230mg、収率60%)として得た。
2019524781.tif 000072
【０１８１】
実施例15
(4S)-4-アミノ-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩
2019524781.tif 000073
tert-ブチル (4S)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタノエート(154mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000074
【０１８２】
実施例16
tert-ブチル (2R)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000075
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-D-Pro-OSu(156mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(275mg、収率81%)として得た。
2019524781.tif 000076
【０１８３】
実施例17
(2R)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000077
tert-ブチル (2R)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(204mg、0.3mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000078
【０１８４】
実施例18
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((4-メチルフェニル)スルホンアミド)アセトアミド
2019524781.tif 000079
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびトシル-Gly-OSu(163mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(115mg、収率33%)として得た。
2019524781.tif 000080
【０１８５】
実施例19
tert-ブチル 4-((2S)-3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000081
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-L-His(Boc)-OSu(226mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(245mg、収率60%)として得た。
2019524781.tif 000082
【０１８６】
実施例20
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000083
tert-ブチル 4-((2S)-3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(164mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000084
【０１８７】
実施例21
tert-ブチル (3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート
2019524781.tif 000085
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-β-Ala-OSu(143mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(255mg、収率78%)として得た。
2019524781.tif 000086
【０１８８】
実施例22
3-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000087
tert-ブチル (3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート(196.5mg、0.3mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000088
【０１８９】
実施例23
tert-ブチル (3S)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタノエート
2019524781.tif 000089
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-L-Asp(OtBu)-OSu(193mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(160mg、収率42%)として得た。
2019524781.tif 000090
【０１９０】
実施例24
(3S)-3-アミノ-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブタン酸塩酸塩
2019524781.tif 000091
tert-ブチル (3S)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタノエート(151mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000092
【０１９１】
実施例25
tert-ブチル (2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
2019524781.tif 000093
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-Sar-OSu(Sar = N-メチルグリシン; 143mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(220mg、収率67%)として得た。
2019524781.tif 000094
【０１９２】
実施例26
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩
2019524781.tif 000095
tert-ブチル (2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(196.5mg、0.3mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000096
【０１９３】
実施例27
tert-ブチル (3S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブタノエート
2019524781.tif 000097
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびFmoc-L-Asp(OtBu)-OSu(254mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(280mg、収率64%)として得た。
2019524781.tif 000098
【０１９４】
実施例28
(3S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブタン酸
2019524781.tif 000099
tert-ブチル (3S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブタノエート(175.4mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000100
【０１９５】
実施例29
tert-ブチル (4S)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-オキソペンタノエート
2019524781.tif 000101
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびFmoc-L-Glu(OtBu)-OSu(261mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(265mg、収率60%)として得た。
2019524781.tif 000102
【０１９６】
実施例30
(4S)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
2019524781.tif 000103
tert-ブチル (4S)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-オキソペンタノエート(178mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000104
【０１９７】
実施例31
ベンジル tert-ブチル ((5R)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート
2019524781.tif 000105
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびNα-Z-Nε-Boc-D-Lys-OSu(237mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(280mg、収率66%)として得た。
2019524781.tif 000106
【０１９８】
実施例32
ベンジル ((2R)-6-アミノ-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソヘキサン-2-イル)カルバメート塩酸塩
2019524781.tif 000107
ベンジル tert-ブチル ((5R)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート(169mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000108
【０１９９】
実施例33
tert-ブチル ((2R)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000109
30mL密封キャップガラスバイアル中で、Boc-4-Phe-D-フェニル-Ala-OH(171mg、0.5mmol)のDMF(5mL)溶液をHATU(285mg、0.75mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(174μL、1.0mmol)で処理した。室温で5分間攪拌後、2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)を反応バイアルに加え、キャップを閉め、攪拌を室温で5時間続けた。混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン-酢酸エチル(0→100%))上で精製して標記化合物を白色固体(172mg、収率43%)として得た。
2019524781.tif 000110
【０２００】
実施例34
(2R)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000111
tert-ブチル ((2R)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(162mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000112
【０２０１】
実施例35
tert-ブチル ((2S)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000113
Boc-4-Phe-L-フェニル Ala-OH(171mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して白色固体(225mg、収率56%)として得た。
2019524781.tif 000114
【０２０２】
実施例36
(2S)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000115
tert-ブチル ((2S)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(162mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000116
【０２０３】
実施例37
ジ-tert-ブチル ((5S)-6-((2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート
2019524781.tif 000117
Boc-L-Lys-(Boc)-L-Pro-OH(222mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製してゴム状固体(220mg、収率48%)として得た。
2019524781.tif 000118
【０２０４】
実施例38
(2S)-1-(L-リジル)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩
2019524781.tif 000119
ジ-tert-ブチル ((5S)-6-((2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート(182mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000120
【０２０５】
実施例39
tert-ブチル (2-((2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート
2019524781.tif 000121
Boc-Gly-L-Pro-OH(136mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して白色固体(185mg、収率50%)として得た。
2019524781.tif 000122
【０２０６】
実施例40
(2S)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-1-グリシルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000123
tert-ブチル (2-((2S)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(148mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000124
【０２０７】
実施例41
3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル)アセトアミド)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド
2019524781.tif 000125
2-(5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル)酢酸(80mg、0.283mmol)および3-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド塩酸塩(167mg、0.283mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して褐色固体(192mg、収率83%)として得た。
2019524781.tif 000126
【０２０８】
実施例42
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-5-(3-トシルグアニジノ)ペンタン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000127
Nα-Fmoc-L-Arg-Nw-Tos-OH(275mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製してゴム状固体(182mg、収率36%)として得た。
2019524781.tif 000128
【０２０９】
実施例43
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-5-(1,3-ビス-(tert-ブチルオキシ)グアニジノ)ペンタン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000129
Nα-Fmoc-L-Arg-(Boc)2-OH(298mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のようにゴム状固体(105mg、収率20%)を調製した。
2019524781.tif 000130
【０２１０】
実施例44
(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-グアニジノ-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート二塩酸塩
2019524781.tif 000131
実施例43(53mg、0.05mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製してゴム状固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000132
【０２１１】
実施例45
tert-ブチル ((2S)-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-5-(3-トシルグアニジノ)ペンタン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000133
Nα-Boc-L-Arg-(Nw-Tos)-OH(214mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製してゴム状液体(310mg、収率69%)として得た。
2019524781.tif 000134
【０２１２】
実施例46
(2S)-2-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-5-(3-トシルグアニジノ)ペンタンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000135
実施例45(179mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して明桃色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000136
【０２１３】
実施例47
tert-ブチル ((2S)-4-アミノ-1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバメート
2019524781.tif 000137
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-L-Asp-OSu(165mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(200mg、収率57%)として得た。
2019524781.tif 000138
【０２１４】
実施例48
ジ-tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート
2019524781.tif 000139
2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)およびBoc-L-Lys(Boc)-OSu(222mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(180mg、収率44%)として得た。
2019524781.tif 000140
【０２１５】
実施例49
(2S)-2,6-ジアミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000141
実施例48(162mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000142
【０２１６】
実施例50
tert-ブチル ((5S)-5-アセトアミド-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000143
Nα-アセチル-Nε-Boc-L-リジン(144mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を帯黄白色固体(152mg、収率40%)として得た。
2019524781.tif 000144
【０２１７】
実施例51
(2S)-2-アセトアミド-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000145
実施例50(151mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000146
【０２１８】
実施例52
tert-ブチル 4-(2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000147
Nα-Fmoc-β-(1-Boc-ピペリジン-4-イル)-DL-アラニン(247mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(130mg、収率27%)として得た。
2019524781.tif 000148
【０２１９】
実施例53
(9H-フルオレン-9-イル)メチル (1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート塩酸塩
2019524781.tif 000149
実施例52(96mg、0.1mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して褐色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000150
【０２２０】
実施例54
tert-ブチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000151
Cbz-Pip(Boc)-OH(189mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(160mg、収率38%)として得た。
2019524781.tif 000152
【０２２１】
実施例55
ベンジル (4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)カルバメート塩酸塩
2019524781.tif 000153
実施例54(85mg、0.1mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して淡褐色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000154
【０２２２】
実施例56
tert-ブチル ((5S)-5-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000155
【０２２３】
工程1
メチル N2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジネート
[1,1'-ビフェニル]-4-カルボアルデヒド(546mg、3.0mmol)およびメチル N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジネート塩酸塩(890mg、3.0mmol)のTHF(50mL)中混合物をNaBH(OAc)3(763mg、3.6mmol)で処理し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液(25mL)で処理し、さらに30分間攪拌した。得られた層を分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc(0→100%))を使用して精製して標記化合物を無色液体(520mg)として得た。
2019524781.tif 000156
【０２２４】
工程2
N2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン
メチル N2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジネート(427mg、1.0mmol)の1:1 THF-MeOH(6mL)溶液にLiOH(96mg、4.0mmol)の水(3.0mL)溶液を加えた。室温で4時間攪拌後、混合物を飽和KHSO4水溶液(10mL)の添加により中和した。析出物が形成され、これを減圧濾過により収集し、乾燥させ、さらに精製せずに次の工程に使用した。
2019524781.tif 000157
【０２２５】
工程3
N2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(206mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(285mg、収率65%)として得た。
2019524781.tif 000158
【０２２６】
実施例57
(2S)-2-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000159
実施例56(176mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して淡褐色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000160
【０２２７】
実施例58
tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-((4-フルオロベンジル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000161
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-L-リジン(176mg、0.5mmol)(実施例56に記載のように合成)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(225mg、収率55%)として得た。
2019524781.tif 000162
【０２２８】
実施例59
(2S)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000163
実施例58(164mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して淡褐色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000164
【０２２９】
実施例60
tert-ブチル ((5S)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000165
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)(実施例56と同じ手順に従って合成)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(168mg、収率42%)として得た。
2019524781.tif 000166
【０２３０】
実施例61
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000167
実施例60(160mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して淡褐色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000168
【０２３１】
実施例62
tert-ブチル ((5R)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000169
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジン(168mg、0.5mmol)(実施例56と同様にして合成)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(185mg、収率46%)として得た。
2019524781.tif 000170
【０２３２】
実施例63
((2R)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000171
実施例62(160mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000172
【０２３３】
実施例64
tert-ブチル ((cis)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000173
(cis)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(122mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して白色固体(220mg、収率62%)として得た。
2019524781.tif 000174
【０２３４】
実施例65
(cis)-4-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000175
tert-ブチル ((cis)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(142mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000176
【０２３５】
実施例66
tert-ブチル ((trans)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000177
(trans)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(122mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して白色固体(190mg、収率54%)として得た。
2019524781.tif 000178
【０２３６】
実施例67
(trans)-4-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000179
実施例66(142mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000180
【０２３７】
実施例68
ベンジル tert-ブチル (6-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(R,Z)-ジカルバメート
2019524781.tif 000181
オレイルアミン(70%)(191mg、0.5mmol)およびNα-Z-Nε-Boc-D-Lys-OSu(237mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(225mg、収率71%)として得た。
2019524781.tif 000182
【０２３８】
実施例69
ベンジル (R,Z)-(6-アミノ-1-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イル)カルバメート塩酸塩
2019524781.tif 000183
実施例68(126mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000184
【０２３９】
実施例70
ベンジル tert-ブチル (6-オキソ-6-(テトラデシルアミノ)ヘキサン-1,5-ジイル)(R)-ジカルバメート
2019524781.tif 000185
テトラデシルアミン(112mg、0.5mmol)およびNα-Z-Nε-Boc-D-Lys-OSu(237mg、0.5mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(248mg、収率86%)として得た。
2019524781.tif 000186
【０２４０】
実施例71
ベンジル (R)-(6-アミノ-1-オキソ-1-(テトラデシルアミノ)ヘキサン-2-イル)カルバメート塩酸塩
2019524781.tif 000187
実施例70(115mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000188
【０２４１】
実施例72
tert-ブチル 3-((((10S)-2,2-ジメチル-4,11-ジオキソ-14-(テトラデシルオキシ)-3,16-ジオキサ-5,12-ジアザトリアコンタン-10-イル)アミノ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000189
【０２４２】
工程1
tert-ブチル (S)-3-(((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メトキシ-1-オキソヘキサン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
tert-ブチル 3-ホルミル-1H-インドール-1-カルボキシレート(736mg、3.0mmol)およびメチル N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジネート塩酸塩(890mg、3.0mmol)のTHF(50mL)中混合物をNaBH(OAc)3(763mg、3.6mmol)で処理し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液(25mL)で処理し、さらに30分間攪拌した。得られた層を分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc(0→100%))を使用して精製して標記化合物を無色液体(1325mg)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C26H39N3O6の計算値490; 実測値490。
【０２４３】
工程2
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-L-リジン
メチル N2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジネート(1225mg、2.5mmol)の1:1 THF-MeOH(15mL)溶液にLiOH(180mg、7.5mmol)の水(8.0mL)溶液を加えた。室温で4時間攪拌後、混合物を飽和KHSO4水溶液(20mL)の添加により中和した。析出物が形成され、これを減圧濾過により分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出し、蒸発させた。次にジクロロメタン-メタノール(0→10%)を溶離液として使用するシリカゲルカラム上で精製して所望の生成物(680mg)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C25H37N3O6の計算値476; 実測値476。
【０２４４】
工程3
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-L-リジン(238mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(235mg、収率50%)として得た。
2019524781.tif 000190
【０２４５】
実施例73
(2S)-2-(((1H-インドール-3-イル)メチル)アミノ)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000191
実施例72(188mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000192
【０２４６】
実施例74
tert-ブチル 3-(2-(((10S)-2,2-ジメチル-4,11-ジオキソ-14-(テトラデシルオキシ)-3,16-ジオキサ-5,12-ジアザトリアコンタン-10-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000193
【０２４７】
工程1
メチル N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル)-L-リジネート
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸(616mg、3.0mmol)およびメチル N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジネート塩酸塩(890mg、3.0mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(680mg、収率51%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C23H33N3O6の計算値448; 実測値448。
【０２４８】
工程2
tert-ブチル (S)-3-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メトキシ-1-オキソヘキサン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート
メチル N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル)-L-リジネート(1119mg、2.5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(818mg、3.75mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(55mg、0.25mmol)を加え、反応を室温で2時間続けた。生成物形成をTLCで確認した後、反応混合物から揮発物を蒸発させ、ヘキサン→ヘキサン-EtOAc(0→100%)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物画分を一緒にし、蒸発させて所望の生成物をゴム状液体(1342mg、収率98%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C28H41N3O8の計算値548; 実測値548。
【０２４９】
工程3
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル)-L-リジン
上記で得たtert-ブチル (S)-3-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メトキシ-1-オキソヘキサン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1370mg、2.5mmol)およびLiOH(180mg、7.5mmol)から実施例72の工程2に記載の手順に従って標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(850mg、収率64%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C27H39N3O8の計算値534; 実測値534。
【０２５０】
工程4
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル)-L-リジン(267mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を白色固体(232mg、収率46%)として得た。
2019524781.tif 000194
【０２５１】
実施例75
(2S)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド)ヘキサンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000195
実施例74(200mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000196
【０２５２】
実施例76
tert-ブチル 5-(ベンジルオキシ)-3-(2-(((10S)-2,2-ジメチル-4,11-ジオキソ-14-(テトラデシルオキシ)-3,16-ジオキサ-5,12-ジアザトリアコンタン-10-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000197
N2-(2-(5-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-イル)アセチル)-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(実施例74と同様にして合成)(305mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を白色固体(310mg、収率58%)として得た。
2019524781.tif 000198
【０２５３】
実施例77
(2S)-6-アミノ-2-(2-(5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル)アセトアミド)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000199
実施例76(215mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000200
【０２５４】
実施例78
tert-ブチル ((5S)-6-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000201
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(ナフタレン-2-イルメチル)-L-リジン(実施例56と同様にして合成)(194mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を帯黄白色固体(315mg、収率74%)として得た。
2019524781.tif 000202
【０２５５】
実施例79
(2S)-6-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000203
実施例78(171mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000204
【０２５６】
実施例80
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000205
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を白色固体(285mg、収率74%)として得た。
2019524781.tif 000206
【０２５７】
実施例81
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000207
実施例80(155mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000208
【０２５８】
実施例82
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000209
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を白色固体(280mg、収率73%)として得た。
2019524781.tif 000210
【０２５９】
実施例83
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000211
実施例82(154 mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000212
【０２６０】
実施例84
tert-ブチル 4-(2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000213
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色液体(325mg、収率84%)として得た。
2019524781.tif 000214
【０２６１】
実施例85
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000215
実施例84(155mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000216
【０２６２】
実施例86
tert-ブチル 4-(2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000217
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を白色固体(315mg、収率81%)として得た。
2019524781.tif 000218
【０２６３】
実施例87
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000219
実施例86(154mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000220
【０２６４】
実施例88
tert-ブチル 4-(4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000221
4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を明桃色固体(310mg、収率80%)として得た。
2019524781.tif 000222
【０２６５】
実施例89
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000223
実施例88(155mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して淡褐色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000224
【０２６６】
実施例90
tert-ブチル 4-(4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000225
4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を白色固体(325mg、収率84%)として得た。
2019524781.tif 000226
【０２６７】
実施例91
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-4-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000227
実施例90(154mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000228
【０２６８】
実施例92
4-(3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)-1,1-ジメチルピペリジン-1-イウムヨージド
2019524781.tif 000229
実施例83から調製された標記化合物(336mg、0.5mmol)をDMF(3.0mL)に懸濁させ、混合物にK2CO3(207mg、1.5mmol)およびヨウ化メチル(62uL、1.0mmol)を加えた。次に60℃で2時間加熱した。完了(TLC-5% MeOH-ジクロロメタンによりモニタリング)後、揮発物を蒸発させ、水中クロロホルム(2x25mL)を使用して抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。次に凍結乾燥により完全に乾燥させて残留DMFを除去することで所望の生成物を白色固体(295mg、収率71%)として得た。
2019524781.tif 000230
【０２６９】
実施例93
N-(2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000231
【０２７０】
工程1
tert-ブチル (2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロピル)カルバメート
t-ブチル (2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバメート(3g、15mmol)および1-ブロモヘプタン(7.5ml、45mmol)のトルエン(30mL)中攪拌溶液に室温でNaOH水溶液(50%、15mL)およびBu4NI(2.76g、7.5mmol)を加えた。50〜60℃で6時間激しく攪拌した後、反応混合物を周囲温度にし、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。残渣をヘキサン中10→20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物(3.0g、52%)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C22H45NO4の計算値388; 実測値388。
【０２７１】
工程2
2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩
上記工程1において得られた生成物をメタノール(10mL)に溶解させ、メタノール性HCl(20mL)を加え、室温で3時間攪拌した。次に溶媒を蒸発乾固させて所望の生成物(収率100%)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C17H37NO2の計算値288; 実測値288。
【０２７２】
工程3
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(500mg、1.637mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解させた。2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロパン-1-アミンHCl(478mg、1.637mmol)およびHBTU(620mg、1.637mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。DIPEA(0.84ml、6.548mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘキサン中15%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物(550mg、収率58%)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C34H58N2O5の計算値575; 実測値575。
【０２７３】
工程4
工程3において得られた化合物(230mg、4.0mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解させ、メタノール性HCl(10mL)を加え、室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて所望の生成物(収率100%)を得た。
2019524781.tif 000232
【０２７４】
実施例94
N-(2,3-ビス((5-メトキシペンチル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000233
【０２７５】
工程1
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス((5-メトキシペンチル)オキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(500mg、1.637mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解させた。次に2,3-ビス(5-メトキシペンチルオキシ)プロパン-1-アミンHCl(476mg、1.637mmol)(実施例93の手順に従って調製)およびHBTU(620mg、1.637mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。DIPEA(0.84ml、6.548mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物(500mg、収率53%)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C32H54N2O7の計算値579; 実測値579。
【０２７６】
工程2
工程1において得られた化合物(232mg、4.0mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解させ、メタノール性HCl(10mL)を加え、室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて所望の生成物(収率100%)を得た。
2019524781.tif 000234
【０２７７】
実施例95
N-(3-(ベンジルオキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000235
【０２７８】
工程1
tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)カルバメート
tert-ブチル-3(ベンジルオキシ)2-ヒドロキシプロピルカルバメート(3.0g、16mmol)および1-ブロモドデカン(7.98g、48mmol)のトルエン(15mL)中攪拌混合物に50% NaOH水溶液(9.0mL)およびBu4NI(2.95g、8mmol)を加え、得られた混合物を50〜60℃に加熱し、激しく攪拌しながら同温に6時間維持した。完了後、混合物を周囲温度に冷却し、ワークアップを酢酸エチルおよび水により行った。有機相を濃縮し、ヘキサン中5→20%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を褐色液体(3.0g、収率63%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C27H47NO4の計算値450; 実測値450。
【０２７９】
工程2
3-(ベンジルオキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩
工程1において得られた化合物(3g)のメタノール(5mL)中攪拌溶液にメタノール性HCl(10mL)を加え、攪拌を室温で1時間続けた。完了後、混合物を濃縮して所望の生成物を無色液体(収率100%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C22H39NO2の計算値350; 実測値350。
【０２８０】
工程3
tert-ブチル 4-(3-((3-(ベンジルオキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(1.76g、5.76mmol)および3-(ベンジルオキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(2.0g、5.76mmol)から実施例93に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色液体(2.1g、収率57%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C39H60N2O5の計算値637; 実測値637。
【０２８１】
工程4
上記で得られた工程3の生成物(64mg、0.1mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C34H52N2O3の計算値537; 実測値537。
【０２８２】
実施例96
メチル 5-(2-(ドデシルオキシ)-3-(3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド)プロポキシ)ペンタノエート塩酸塩
2019524781.tif 000236
【０２８３】
工程1
tert-ブチル 4-(3-((2-(ドデシルオキシ)-3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(3-((3-(ベンジルオキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、3.14mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に10% Pd/C(200mg)を窒素下で数回に分けて加えた後、反応混合物を水素圧(10〜15psi)下で18時間攪拌した。完了後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮して粗生成物を無色液体として得て、これを次の工程に直接使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ C32H54N2O5の計算値547; 実測値547。
【０２８４】
工程2
tert-ブチル 4-(3-((2-(ドデシルオキシ)-3-((5-メトキシ-5-オキソペンチル)オキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(3-(2-(ドデシルオキシ)-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g、2.19mmol)および5-ブロモペンタン酸メチル(1.37g、6.59mmol)のトルエン(10mL)中攪拌混合物に50% NaOH水溶液(4.0mL)およびBu4NI(400mg、0.001mol)を加え、得られた反応混合物を50〜60℃に加熱し、激しく攪拌しながら同温に1時間維持した。完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ワークアップを酢酸エチルおよび水により行った。有機相を濃縮し、ヘキサン中5→30%酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を無色液体として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C38H64N2O7の計算値661; 実測値661。
【０２８５】
工程3
上記で得られた工程2の生成物(264mg、0.4mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して無色ゴム状固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000237
【０２８６】
実施例97
5-(2-(ドデシルオキシ)-3-(3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド)プロポキシ)ペンタン酸塩酸塩
2019524781.tif 000238
【０２８７】
工程1
5-(3-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド)-2-(ドデシルオキシ)プロポキシ)ペンタン酸
tert-ブチル 4-(3-((2-(ドデシルオキシ)-3-((5-メトキシ-5-オキソペンチル)オキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.15g)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に2M LiOH.H2O溶液(10mL)を不活性雰囲気下、室温でゆっくりと加え、攪拌を18時間続けた。反応混合物を濃縮乾固させた。粗生成物を水で希釈し、イソプロピルエーテルで洗浄した。得られた水相を2N HClを使用してpH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を濃縮し、ジクロロメタン中5→10%メタノールによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離で精製して所望の生成物を無色液体(900mg、82%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C37H62N2O7の計算値647; 実測値647。
【０２８８】
工程2
上記で得た工程1の生成物(500mg)のジクロロメタン(4mL)中攪拌溶液に1,4-ジオキサン中4N HCl(10mL)をゆっくりと加え、室温で30分間攪拌し続けた。得られた反応混合物を濃縮して所望の生成物を帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000239
【０２８９】
実施例98
N-(2-(ドデシルオキシ)-3-((5-(メチルアミノ)-5-オキソペンチル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000240
【０２９０】
工程1
tert-ブチル 4-(3-(2-(ドデシルオキシ)-3-(5-(メチルアミノ)-オキソペンチルオキシ)プロピルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-(3-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド)-2-(ドデシルオキシ)プロポキシ)ペンタン酸(250mg、0.38mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液にDIPEA(0.656mL、3.8mmol)およびHBTU(230mg、0.608mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次にMeNH2.HCl(60mg、0.874mmol)を反応混合物に加え、攪拌を室温で18時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液、水、およびブライン溶液で洗浄した。収集した有機相を乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中5%メタノールによる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離で精製して所望の純粋な生成物を黄色液体(220mg、88%)として単離した。ESI-MS m/z [M+H]+ C38H65N3O6の計算値661; 実測値661。
【０２９１】
工程2
上記の工程1の生成物(220mg)のジクロロメタン(2mL)中攪拌溶液に1,4-ジオキサン中HCl(5mL)を加え、室温で30分間攪拌し続けた。得られた反応混合物を濃縮して所望の生成物を粘稠油状物(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000241
【０２９２】
実施例99
N-(3-((5-アミノ-5-オキソペンチル)オキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000242
【０２９３】
工程1
tert-ブチル 4-(3-((3-((5-アミノ-5-オキソペンチル)オキシ)-2-(ドデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-(3-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド)-2-(ドデシルオキシ)プロポキシ)ペンタン酸(250mg、0.38mmol)およびNH4Cl(46.75mg、0.874mmo)から実施例98に記載のように標記化合物を調製して所望の生成物を黄色液体(220mg、88%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C37H63N3O6の計算値647; 実測値647。
【０２９４】
工程2
上記の工程1の生成物(220mg)のジクロロメタン(2mL)中攪拌溶液に1,4-ジオキサン中HCl(5mL)を加え、室温で30分間攪拌し続けた。得られた反応混合物を濃縮して所望の生成物を粘稠油状物(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000243
【０２９５】
実施例100
N-(3-(オクチルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000244
【０２９６】
工程1
tert-ブチル 4-(3-((3-(オクチルオキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および3-(オクチルオキシ)プロパン-1-アミン(112mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色ゴム状液体(226mg、収率95%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C28H46N2O4の計算値475; 実測値475。
【０２９７】
工程2
上記の工程1の生成物(95mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000245
【０２９８】
実施例101
3-(ピペリジン-4-イル)-N-テトラデシルベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000246
【０２９９】
工程1
tert-ブチル 4-(3-(テトラデシルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)およびテトラデカン-1-アミン(107mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状白色固体(210mg、収率84%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C31H52N2O3の計算値501; 実測値501。
【０３００】
工程2
上記の工程1の生成物(100mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000247
【０３０１】
実施例102
N-(3-(2-メトキシエトキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000248
【０３０２】
工程1
tert-ブチル 4-(3-((3-(2-メトキシエトキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および3-(2-メトキシエトキシ)プロパン-1-アミン(67mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色液体(158mg、収率75%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C23H36N2O5の計算値421; 実測値421。
【０３０３】
工程2
上記の工程1の生成物(84mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して無色液体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000249
【０３０４】
実施例103
N-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000250
【０３０５】
工程1
tert-ブチル 4-(3-((3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および1-アミノ-3-エトキシプロパン-2-オール(60mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色液体(165mg、収率75%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C22H34N2O5の計算値407; 実測値407。
【０３０６】
工程2
上記の工程1の生成物(81mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して無色液体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000251
【０３０７】
実施例104
tert-ブチル 4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000252
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色液体(315mg、収率81%)として得た。
2019524781.tif 000253
【０３０８】
実施例105
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000254
実施例103(154mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000255
【０３０９】
実施例106
3-アミノ-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-フェニルプロパンアミド塩酸塩
2019524781.tif 000256
【０３１０】
工程1
tert-ブチル (3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソ-2-フェニルプロピル)カルバメート
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルプロパン酸(133mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色液体(310mg、収率85%)として得た。
2019524781.tif 000257
【０３１１】
工程2
上記の工程1の生成物(146mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000258
【０３１２】
実施例107
tert-ブチル 3-ベンジル-3-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000259
3-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(170mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色液体(273mg、収率70%)として得た。
2019524781.tif 000260
【０３１３】
実施例108
3-ベンジル-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000261
実施例107(157mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000262
【０３１４】
実施例109
2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩
2019524781.tif 000263
【０３１５】
工程1
tert-ブチル 4-(1-(ベンジルアミノ)-2-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2-(ベンジルアミノ)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(174mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を明黄色液体(262mg、収率64%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C50H91N3O5の計算値815; 実測値815。
【０３１６】
工程2
上記の工程1の生成物(163mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して明黄色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000264
【０３１７】
実施例110
4-((ベンジルアミノ)メチル)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
2019524781.tif 000265
【０３１８】
工程1
tert-ブチル 4-((ベンジルアミノ)メチル)-4-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-((ベンジルアミノ)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(174mg、0.5mmol)および2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(260mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を黄色液体(215mg、収率53%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C50H91N3O5の計算値815; 実測値815。
【０３１９】
工程2
上記の工程1の生成物(163mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して黄色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000266
【０３２０】
実施例111
N-ベンジル-2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン
2019524781.tif 000267
50mL丸底フラスコ中で、2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(520mg、1.0mmol)およびベンズアルデヒド(127mg、1.2mmol)をTHF(15mL)に溶解させた後、反応混合物にNaBH(OAc)3(414、2.0mmol)を数回に分けて加え、攪拌を室温で終夜続けた。次に飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチル(2x50mL)に抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。次にジクロロメタン-MeOH(0→10%)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。一緒にした純粋な生成物画分を蒸発させて所望の生成物を無色液体(225mg、収率39%)として得た。
2019524781.tif 000268
【０３２１】
実施例112
N-ベンジル-N,N-ジメチル-2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロパン-1-アミニウムヨージド
2019524781.tif 000269
実施例110(175mg、0.305mmol)から実施例92に記載のように標記化合物を調製して明黄色固体(178mg、80%)として得た。
2019524781.tif 000270
【０３２２】
実施例113
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(((Z)-テトラデカ-8-エン-1-イル)オキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000271
tert-ブチル 4-(3-(2,3-ジヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.322mmol)および臭化オレイル(2.2g、7.936mmol)のトルエン(15mL)中攪拌混合物に50% NaOH水溶液(4.0mL)およびBu4NI(2.95g、0.661mmol)を加え、得られた反応混合物を50〜60℃に加熱し、激しく攪拌しながら同温に6時間維持した。反応の完了をTLCでモニタリングした。反応混合物を室温で酢酸エチル(2X 20ml)および水(10ml)によりワークアップした。一緒にした有機相を濃縮し、ヘキサン中5→20%酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離で精製して純粋な所望の生成物を無色ゲル状物(450mg、54%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C48H82N2O5の計算値768; 実測値768。
【０３２３】
実施例114
N-(2,3-ビス(((Z)-テトラデカ-8-エン-1-イル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000272
実施例113(550mg)のメタノール(5ml)中攪拌溶液にメタノール性HCl(10mL)を加え、攪拌を室温で1時間続けた。反応の完了をTLCでモニタリングし、混合物を濃縮し、得られた粗生成物を分取HPLCで精製して所望の目標生成物(N-(2,3-ビス((Z)-テトラデカ-8-エニルオキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩を無色粘着性固体(230mg、48%)として得た。
2019524781.tif 000273
【０３２４】
実施例115
tert-ブチル 4-(3-((2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)カルバモイルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2019524781.tif 000274
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(153mg、0.5mmol)および2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(313mg、0.5mmol)(臭化リノレイルを使用して実施例1と同様にして調製)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色油状物(325mg、収率74%)として得た。
2019524781.tif 000275
【０３２５】
実施例116
N-(2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
2019524781.tif 000276
実施例115(175mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000277
【０３２６】
実施例117
tert-ブチル ((5R)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000278
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジン(168mg、0.5mmol)および2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロパン-1-アミン塩酸塩(313mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を無色油状物(410mg、収率90%)として得た。
2019524781.tif 000279
【０３２７】
実施例118
(2R)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000280
実施例117(181mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000281
【０３２８】
実施例119
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-テトラデシルヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000282
【０３２９】
工程1
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-オキソ-6-(テトラデシルアミノ)ヘキシル)カルバメート
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)およびテトラデカン-1-アミン(107mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(155mg、収率58%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C32H57N3O3の計算値532; 実測値532。
【０３３０】
工程2
上記で得た工程1の生成物(106mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000283
【０３３１】
実施例120
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-デシルヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000284
【０３３２】
工程1
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-(デシルアミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)およびデシル-1-アミン(79mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(158mg、収率66%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C28H49N3O3の計算値476; 実測値476。
【０３３３】
工程2
上記で得た工程1の生成物(97mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000285
【０３３４】
実施例121
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(3-エトキシプロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000286
【０３３５】
工程1
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-((3-エトキシプロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)および3-エトキシプロパン-1-アミン(52mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(153mg、収率73%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C23H39N3O4の計算値422; 実測値422。
【０３３６】
工程2
上記で得た工程1の生成物(84mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製してゴム状固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000287
【０３３７】
実施例122
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(3-(オクチルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000288
【０３３８】
工程1
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-((3-(オクチルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)および3-(オクチルオキシ)プロパン-1-アミン(112mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(172mg、収率68%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C29H51N3O4の計算値506; 実測値506。
【０３３９】
工程2
上記で得た工程1の生成物(101mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製してゴム状固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000289
【０３４０】
実施例123
(S)-6-アミノ-N-(2-シクロヘキシルエチル)-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000290
【０３４１】
工程1
tert-ブチル (S)-(6-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(ナフタレン-2-イルメチル)-L-リジン(193mg、0.5mmol)および2-シクロヘキシルエタン-1-アミン(82mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(182mg、収率73%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C30H45N3O3の計算値496; 実測値496。
【０３４２】
工程2
上記で得た工程1の生成物(100mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000291
【０３４３】
実施例124
(S)-6-アミノ-N-メチル-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000292
【０３４４】
工程1
tert-ブチル (S)-(6-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(ナフタレン-2-イルメチル)-L-リジン(193mg、0.5mmol)およびメチルアミン塩酸塩(34mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(156mg、収率78%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C23H33N3O3の計算値400; 実測値400。
【０３４５】
工程2
上記で得た工程1の生成物(80mg、0.2mmol)から実施例1に記載のように標記化合物を調製して帯黄白色ゴム状固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000293
【０３４６】
実施例125
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000294
【０３４７】
工程1
tert-ブチル ((5S)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(400mg、1.19mmol)および2,3-ビス(ヘプチルオキシ)プロパン-1-アミン(347mg、1.19mmol)から実施例93の工程3に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(370mg、収率51%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C35H63N3O5の計算値606; 実測値606。
【０３４８】
工程2
上記化合物をメタノール(2mL)に溶解させ、メタノール性HCl(10mL)を加え、室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮乾固させて標記化合物(収率100%)を得た。
2019524781.tif 000295
【０３４９】
実施例126
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,3-ビス((5-メトキシペンチル)オキシ)プロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000296
【０３５０】
工程1
tert-ブチル ((5S)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2,3-ビス((5-メトキシペンチル)オキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(400mg、1.19mmol)および2,3-ビス(5-メトキシペンチルオキシ)プロパン-1-アミンHCl(476mg、1.637mmol)から実施例93の工程3に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(400mg、収率55%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C33H59N3O7の計算値610; 実測値610。
【０３５１】
工程2
上記化合物をメタノール(2mL)に溶解させ、メタノール性HCl(10mL)を加え、室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮乾固させて標記化合物(収率100%)を得た。
2019524781.tif 000297
【０３５２】
実施例127
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-オキソ-6-(テトラデシルアミノ)ヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000298
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)およびテトラデカン-1-アミン(107mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物をゴム状固体(155mg、収率58%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C32H57N3O3の計算値532; 実測値532。
【０３５３】
実施例128
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-(デシルアミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000299
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)およびデシル-1-アミン(79mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(158mg、収率66%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C28H49N3O3の計算値476; 実測値476。
【０３５４】
実施例129
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-((3-エトキシプロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000300
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)および3-エトキシプロパン-1-アミン(52mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(153mg、収率73%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C23H39N3O4の計算値422; 実測値422。
【０３５５】
実施例130
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-((3-(オクチルオキシ)プロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000301
N2-ベンジル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(168mg、0.5mmol)および3-(オクチルオキシ)プロパン-1-アミン(112mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(172mg、収率68%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C29H51N3O4の計算値506; 実測値506。
【０３５６】
実施例131
tert-ブチル (S)-(6-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000302
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(ナフタレン-2-イルメチル)-L-リジン(193mg、0.5mmol)および2-シクロヘキシルエタン-1-アミン(82mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(182mg、収率73%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C30H45N3O3の計算値496; 実測値496。
【０３５７】
実施例132
tert-ブチル (S)-(6-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
2019524781.tif 000303
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(ナフタレン-2-イルメチル)-L-リジン(193mg、0.5mmol)およびメチルアミン塩酸塩(34mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(156mg、収率78%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C23H33N3O3の計算値400; 実測値400。
【０３５８】
実施例133
(2S)-6-アミノ-N-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)-2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000304
【０３５９】
工程1
tert-ブチル ((5S)-6-((3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
N6-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-(ナフタレン-2-イルメチル)-L-リジン(実施例56と同様にして合成)(194mg、0.5mmol)および1-アミノ-3-エトキシプロパン-2-オール(60mg、0.5mmol)から実施例33に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を黄色液体(173mg、収率71%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C27H41N3O5の計算値488; 実測値488。
【０３６０】
工程2
上記で得た工程1の生成物(98mg、0.2mmol)から実施例1の工程2に記載のように標記化合物を調製して黄色固体(収率100%)として得た。
2019524781.tif 000305
【０３６１】
実施例134
(S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2-(ヘプチルオキシ)エチル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000306
【０３６２】
工程1
tert-ブチル (S)-(5-(ベンジルアミノ)-6-((2-(ヘプチルオキシ)エチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
(S)-2-(ベンジルアミノ)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(400mg、1.19mmol)および2-(ヘプチルオキシ)エタンアミン(189mg、1.19mmol)から実施例93の工程3に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(380mg、収率67%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C27H47N3O4の計算値478; 実測値478。
【０３６３】
工程2
上記化合物をメタノール(2mL)に溶解させ、メタノール性HCl(10mL)を加え、室温で3時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固させて標記化合物(収率100%)を得た。
2019524781.tif 000307
【０３６４】
実施例135
(2S)-6-アミノ-2-(ベンジルアミノ)-N-(2-(ヘプチルオキシ)-3-メトキシプロピル)ヘキサンアミド二塩酸塩
2019524781.tif 000308
【０３６５】
工程1
tert-ブチル ((5S)-5-(ベンジルアミノ)-6-((2-(ヘプチルオキシ)-3-メトキシプロピル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバメート
(S)-2-(ベンジルアミノ)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(400mg、1.19mmol)および2-(ヘプチルオキシ)3-メトキシプロパン-1-アミン塩酸塩(241mg、1.19mmol)から実施例93の工程3に記載のように標記化合物を調製して標記化合物を半固体(350mg、収率56%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C29H51N3O5の計算値522; 実測値522。
【０３６６】
工程2
上記化合物をメタノール(2mL)に溶解させ、メタノール性HCl(10mL)を加え、室温で3時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固させて標記化合物(収率100%)を得た。
2019524781.tif 000309
【０３６７】
本明細書に記載の方法と類似の方法を使用して以下の化合物を調製することができる。
【０３６８】
実施例136
N-(1-((2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)アミノ)-1-オキソテトラデカン-2-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド
2019524781.tif 000310
【０３６９】
実施例137
N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)-2-((1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)テトラデシル)アミノ)アセトアミド
2019524781.tif 000311
【０３７０】
実施例138
3-((1-(1H-インドール-3-イル)テトラデシル)アミノ)-N-(2,3-ビス(テトラデシルオキシ)プロピル)プロパンアミド
2019524781.tif 000312
【０３７１】
実施例139
2-アミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)-3-グアニジノプロパンアミド
2019524781.tif 000313
【０３７２】
1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-アミンから本明細書に記載の方法と類似の方法を使用して標記化合物を調製することができる。
【０３７３】
実施例140
2-アミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロパンアミド
2019524781.tif 000314
【０３７４】
実施例141
2-アミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)-3-(1H-インドール-2-イル)プロパンアミド
2019524781.tif 000315
【０３７５】
実施例142
2,5-ジアミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)ペンタンアミド
2019524781.tif 000316
【０３７６】
実施例143
2,6-ジアミノ-N-(1,3-ビス(オクタデシルオキシ)プロパン-2-イル)ヘキサンアミド
2019524781.tif 000317
【０３７７】
生物学的実施例1
リポソーム形成物の調製
8ミリグラムの実施例13をクロロホルム1mLに溶解させた。得られた無色透明溶液をBueche回転蒸発装置を使用して40℃で減圧蒸発させた。
【０３７８】
ガラス壁面で得られた均一でほぼ透明なコーティングにpH 7.3の1X PBS緩衝液1mLを加えた。バイアルを3分間ボルテックスしてリポソームの濁った懸濁液を得た。次にバイアルを超音波処理浴に3分間浸漬した後、5秒間隔で繰り返し5回プローブ超音波処理を行った。次に半透明溶液を100nmメンブランフィルターに繰り返し10回押し通し、ほぼ透明な溶液を4℃で保管した。Wyatt(dynapro)装置を使用したこの溶液の示差光散乱は、分散係数0.15で平均粒径が120nmであることを示した。
【０３７９】
この手順を使用することで、市販のもの(Avantis極性脂質)などの他の不活性脂質の混合物によってリポソーム調合物を作り出すことができる。
【０３８０】
生物学的実施例2
インビトロアッセイ
合成ジアシル化リポタンパク質(Pam2CSK4、TLR2/6アゴニスト)および合成トリアシル化リポタンパク質(Pam3CSK4、TLR1/2アゴニスト)をInvivoGenから取得し、エンドトキシンフリー水に濃度1mg/mLで溶解させ、可溶化の完了までボルテックスし、アリコートとして-20℃で保管した。TNFαをThermo Fisher Scientificから取得し、TLRシグナル伝達に対する特異性に関するカウンタースクリーンとして使用した。それをエンドトキシンフリー水に濃度0.2mg/mlで溶解させ、アリコートとして-20℃で保管した。細胞への添加の前に、溶解リガンドのアリコートを短時間ボルテックスし、次に培地中でPam2CSK4 25ng/mL、Pam3CSK4またはTNFα 1000ng/mLまで希釈した。各アッセイ実行においてアゴニストEC50を確定するために使用する最終最高濃度を5ng/mL(Pam2CSK4)または200ng/mL(Pam3CSK4もしくはTNFα)とした。
【０３８１】
試験化合物を新たに50% DMSO/50% EtOH中3〜10mMストックに可溶化し、水浴超音波処理器中で5〜10分間超音波処理した。段階希釈液を50% DMSO/50% EtOH中で調製した後、培地に希釈した。アッセイにおいて使用するDMSOの最終濃度を0.5%とし、EtOHの最終濃度を0.5%とした。
【０３８２】
HEK-Blue hTLR2レポーター細胞(InvivoGen)は、NFκBプロモーター部位の下流のヒトTLR2遺伝子および分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター構築物の両方を安定的に発現するHEK-293細胞である。HEK-Blue hTLR2レポーターを、1X GlutaMax(Gibco)、10%熱失活ウシ胎仔血清(Gibco)、Pen-Strep(50U/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、Gibco)、100μg/mL Normocin(InvivoGen)、および選択的抗生物質1x HEK-Blue Selection(InvivoGen)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM; Gibco)を使用して、製造者のプロトコルに従って培養した。分泌アルカリホスファターゼの検出および定量化用のQuanti-Blue試薬(InvivoGen)をエンドトキシンフリー水100mLに溶解させ、30分間で37℃に昇温させた後、0.2μm膜を使用して濾過した。
【０３８３】
HEK-Blue hTLR2拮抗アッセイ
1日目に、二つ組の各試験化合物希釈液、またはビヒクル対照50μLを96ウェルプレートの各ウェルに加えた後、HEK-Blue hTLR2細胞懸濁液(細胞1x105個/ウェル)150μLを加え、37℃/5% CO2で2時間インキュベートした。次に、ほぼEC50濃度の各アゴニスト(Pam2CSK4、Pam3CSK4、またはTNFα)50μLを、試験化合物またはビヒクル対照を含むウェルに加えた。次にプレートを37℃/5% CO2で18時間インキュベートした。各アッセイ実行において、未処理HEK-Blue hTLR2細胞をアゴニストの段階希釈液で処理することで、各実行におけるEC50値を確定した。
【０３８４】
2日目に、細胞培養上清中で分泌アルカリホスファターゼ(SEAP)活性を検出した。簡潔に言えば、20μLを各ウェルから収集し、96ウェルプレートに移した。次にQuanti-Blue検出試薬200μLを各ウェルに加えた。プレートを室温で15分間インキュベートし、SEAP活性を655nmでの分光光度計OD読み取りによって評価した。表7は、Pam2CSK4、Pam3CSK4、およびTNFαに対する化合物の活性を示す。Pam2CSK4およびPam3CSK4に対する化合物の活性を、アゴニストで処理された細胞からの応答に関する、バックグラウンドシグナルを差し引いたIC50値として示す。実施例93の化合物はTNFαに対するIC50 10μMを示した。TNFαに対するすべての他の化合物の活性を表7に示し、30μM以下のIC50値を(+)、30μM超のIC50値を(-)として示す。
【０３８５】
【表７】
2019524781.tif 000318
2019524781.tif 000319
2019524781.tif 000320
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【国際調査報告】
2019524781.tif 000328
2019524781.tif 000329
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