(57)【要約】  本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩、たとえばメタンスルホン酸塩、の合成のための改良された方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、ヒスタミン（Ｉ）を４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）：
に変換する反応工程を含み、
【化１】
2019532111.tif 000013
反応工程はイソブチルアルデヒドを含み、ここでその反応は、５０〜１００℃の温度に１〜１２時間の間、保持される、方法。
【請求項２】
前記反応は、５０〜１００℃の温度で２〜１１時間、たとえば３〜１０時間、たとえば４〜９時間、たとえば５〜８時間、たとえば５〜７時間の間、保持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応工程は、溶媒を含み、当該溶媒はエタノールを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応温度は、６０〜８０℃、たとえば約７８℃の温度で保持される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記反応は、エタノールを還流させる温度で保持される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの二塩酸塩を形成する追加の工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの二塩酸塩を単離する追加の工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は、８０％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上の収率で得られる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は、９５％以上、たとえば９８％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上の純度で得られる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法によって得られる、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩。
【請求項１１】
９５％以上、たとえば９８％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上の純度を有する、請求項７に記載の方法によって得られる、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩。
【請求項１２】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩を用いる、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１３】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法における、前記４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩の使用。
【請求項１４】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）と（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（ＩＩＩ）とをカップリング剤を用いて、カップリングさせて、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（ＩＶ）：
【化２】
2019532111.tif 000014
を形成する反応工程を含み、当該カップリング剤がＮ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナートであることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
前記反応工程は、溶媒を含み、当該溶媒はジクロロメタンを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応工程はトリエチルアミンを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、７０％以上、たとえば７５％以上の収率で得られる、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、８０％以上、たとえば８５％以上の純度で得られる、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法で得られる、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート。
【請求項２０】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（ＩＶ）を（Ｒ）−マンデル酸（Ｖ）：
【化３】
2019532111.tif 000015
と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２１】
結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート（ＶＩ）：
【化４】
2019532111.tif 000016
を得るためのさらなる結晶化工程を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、２０％以上、たとえば２５％以上、たとえば３０％以上、たとえば３５％以上の収率で得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、８０％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上の純度で得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．９％以上の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート。
【請求項２６】
９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．９％以上の鏡像体過剰率を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート。
【請求項２７】
８０％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上の純度を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート塩。
【請求項２８】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートを使用する、方法。
【請求項２９】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法における、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートの使用。
【請求項３０】
前記薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の、方法、化合物または使用。
【請求項３１】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートからの、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩の製造方法。
【請求項３２】
（ａ）（Ｒ）−マンデル酸を（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートから分離し、次いで
（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートはメタンスルホン酸で処理される、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
（Ｒ）−マンデル酸は、アルカリ化剤、たとえば含水炭酸水素ナトリウムを用いた処理で（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートから分離される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩を提供するための追加の結晶化工程を含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩は、９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上、たとえば９９．９％以上の純度で得られる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩は、９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上、たとえば９９．９％以上の鏡像体過剰率で得られる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
請求項３１〜３４のいずれか一項から得られる（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩。
【請求項３８】
９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上、たとえば９９．９％以上の純度を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩。
【請求項３９】
９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上、たとえば９９．９％以上の鏡像体過剰率を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩。
【請求項４０】
請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法で得られる（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩、および一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩、たとえばメタンスルホン酸塩、の合成のための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの製造のための合成法は公知である。この合成は、ＷＯ２０１０／０３１７８９（その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれる）において公開されており、ここで（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは実施例１６である。この公知の合成経路は、スキーム１において要約される。
【０００３】
【化１】
2019532111.tif 000002
【０００４】
ここで、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである。ＭｅＯＨはメタノールである。「１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ」は、１モル濃度の塩酸水溶液である。「．ＨＣｌ」は、一塩酸塩を指す。ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＣＭは、ジクロロメタンである。ＮａＨは、水素化ナトリウムである。そして、ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【０００５】
公知の方法によると、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、ミリグラム量で、１％未満の全収率で、製造される。
【０００６】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬用塩は、臨床において、期待できる医学的有用性を示してきた（ＥＵ臨床試験登録  ＥｕｄｒａＣＴ番号  ２０１３−００１９７０−３３を参照のこと）。したがって、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の大量調製に好適な、信頼でき、そして高収率の合成法に対する満たされていない要求が存在する。その好ましい特性、たとえば、高安定性、および低い吸湿性のため、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートのメシル酸塩は特に興味深い。好ましい特性は、同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１６／０５１１１９（その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。したがって、特にメシル酸塩の大量調製に好適な、信頼でき、そして高収率の合成法に対する満たされていない要求もまた存在する。
【発明の概要】
【０００７】
発明の詳細な説明
たくさんの研究および実験の後、出願人らは、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬用塩、特にメシル酸塩の、改良された製造方法を利用可能にした。新規の方法は、以下を含むが、これらに限定されない、驚くべき利点を有する、個々の反応工程を利用可能にする：高い生成物収率、高い生成物純度、短い反応時間、低減された危険性、たとえば低減された毒性および低減された火災リスクを有する反応工程。改良された反応工程に加え、出願人らはまた、たとえば取り扱いの容易さの改善のために単離するのが簡単な新規の合成中間体化合物を利用可能にする。出願人らはまた、新規の精製工程を利用可能にし、当該精製工程はクロマトグラフィーが回避されるという利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第一の態様では、本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、ヒスタミン（Ｉ）を４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）に変換する反応工程を含み、
【０００９】
【化２】
2019532111.tif 000003
【００１０】
反応工程はイソブチルアルデヒド（または、たとえばｉｎ  ｓｉｔｕでイソブチルアルデヒドを生じる、等価な化合物）を含み、ここでその反応は、５０〜１００℃の温度に１〜１２時間の間、保持される、方法を利用可能にする。短い反応時間は、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの驚くほど高い収率と純度をもたらす。一つの実施形態では、その反応は、５０〜１００℃の温度に２〜１１時間の間、保持される。一つの実施形態では、その反応は、５０〜１００℃の温度に３〜１０時間の間、保持される。一つの実施形態では、その反応は、５０〜１００℃の温度に４〜９時間の間、保持される。一つの実施形態では、その反応は、５０〜１００℃の温度に５〜８時間の間、保持される。一つの実施形態では、その反応は、５０〜１００℃の温度に５〜７時間の間、保持される。
【００１１】
一つの実施形態では、反応は、エタノール、たとえば実質的に純粋なエタノールを含む、溶媒中で行われる。好都合なことに、エタノールは公知の合成において用いられるメタノール溶媒に比べて低減された毒性を有するので、反応工程の有害性を低減する。一つの実施形態では、反応温度は、６０〜８０℃、たとえば約７８℃の温度で保持される。一つの実施形態では、反応はエタノールを含む溶媒中で行われ、そして反応温度は還流温度（すなわち、エタノールの沸点）で保持される。
【００１２】
一つの実施形態では、本発明の第一の態様による方法は、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの二塩酸塩を形成する追加の工程を含み、そして好適な実施形態では、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの二塩酸塩が単離される。二塩酸塩は、当業者に公知の任意の方法、たとえば塩化アセチルの添加によって、形成されてもよい。
【００１３】
好ましくは、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの二塩酸塩は、９５％以上、たとえば９８％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上の純度で単離される。好ましくは、単離された４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は、８０％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上の収率で得られる。理論に縛られることを望むわけではないが、二塩酸塩は、特に既知の合成において使用される対応する一塩酸塩と比較した場合、驚くほど取り扱いが容易であると考えられる。この取り扱いの容易さは、上記の方法で得られた４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの二塩酸塩の高い収率および純度に寄与すると考えられる。さらに、理論に縛られることを望むわけではないが、エタノール（たとえば実質的に純粋なエタノールを含む）を含む溶媒の使用は、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの二塩酸塩が単離される容易さを改善し、したがって収率および純度を改善すると考えられる。
【００１４】
ヒスタミン出発物質は、任意の好適な形態、たとえば、商用的供給源から広く利用できるヒスタミン二塩酸塩、であってもよい。
【００１５】
一つの実施形態では、ヒスタミン（またはその塩、たとえば二塩酸塩）は、イソブチルアルデヒド（または、その等価なもの）を含む反応混合物中で、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンに変換される。反応混合物は、エタノールを溶媒として含み、ここでその反応混合物はエタノールを還流させる温度、すなわち約７８℃まで加熱し、その温度に３〜１０時間の間（たとえば４〜９時間）、保持され、そして結果として得られる４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンは、塩酸塩として単離される。
【００１６】
第二の態様では、本発明は、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩を用いた、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法を利用可能にする。好ましい実施形態では、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は中間体として単離される。好ましい実施形態では、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの溶液からエタノール溶液から単離される。第二の態様に関連して、本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法における、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩の使用を利用可能にする。好ましい実施形態では、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は、中間体として単離される。一つの実施形態では、薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である。
【００１７】
第三の態様では、本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）と（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（ＩＩＩ）とをカップリング剤を用いて、カップリングさせて、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（ＩＶ）を形成する反応工程を含み、
【００１８】
【化３】
2019532111.tif 000004
【００１９】
当該カップリング剤はＮ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナートであることを特徴とする、方法を利用可能にする。
【００２０】
Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナートのカップリング剤としての使用は、特に既知のカップリング剤、４−ニトロフェニル  クロロホルマートと比較した場合、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの驚くほど高い収率をもたらす。一つの実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、７０％以上、たとえば７５％以上の収率で得られる。
【００２１】
Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナートのカップリング剤としての使用は、特に４−ニトロフェニル  クロロホルマートをカップリング剤として用いる既知の反応で得られた、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの純度と比較した場合、驚くほど純粋な、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートをもたらす。一つの実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、８０％以上、たとえば８５％以上の純度で得られる。
【００２２】
一つの実施形態では、反応は、溶媒としてのジクロロメタンの中で行われる。
【００２３】
一つの実施形態では、反応は、塩基として作用するトリエチルアミンを含む。本発明のカップリング条件は、好都合なことに、引火性の高い試薬、水素化ナトリウムが回避されているので、既知のカップリング条件よりも危険性が少ない。さらに、Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナートは、特に、肌および目に対し重度の刺激物であることが知られている４−ニトロフェニル  クロロホルマートと比べて、有利に低減された毒性を有する。既知のカップリング条件を超えるさらなる利点は、４−ニトロフェニル  クロロホルマートの使用からの、潜在的に発がん性の４−ニトロフェニル副産物が回避されることである。
【００２４】
本発明はまた、本発明の第三の態様による方法で得られた（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートを利用可能にする。
【００２５】
第四の態様では、本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（ＩＶ）を（Ｒ）−マンデル酸（Ｖ）：
【００２６】
【化４】
2019532111.tif 000005
【００２７】
と接触させる工程を含む、方法を利用可能にする。
【００２８】
一つの実施形態では、反応は、追加の結晶化工程を含み、この追加の工程は、結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート（ＶＩ）：
【化５】
2019532111.tif 000006
を提供する。
【００２９】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートの提供のための結晶化工程は、いくつもの利点を有する。結晶化は、立体異性的不純物を含む不純物の除去のために、驚くほど効果的な工程である。たとえば、結晶化工程の出発物質は、（３Ｓ，４Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート、および（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートの約１：１の混合物である。結晶化工程は、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートを不所望の（３Ｓ，４Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートから分離する効果的な方法を提供する。
【００３０】
請求項にかかる結晶化方法は、特に公知の合成において使用されるキラル・クロマトグラフィー法と比べた場合、便利で高収量でそして拡張可能な精製方法である。当業者は、大きい（すなわち、キログラム）規模のクロマトグラフィー、特にキラル・クロマトグラフィーは、少なくとも遅いスループット、高いコスト、および必要な大容量の溶媒のために望ましくないことを知っている。
【００３１】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートの結晶は、扱いが容易であり、したがって大規模での製造を容易にする。
【００３２】
一つの実施形態では、結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、２０％以上、たとえば２５％以上、たとえば３０％以上、たとえば３５％以上の収率で得られる。
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート結晶は、驚くほど高い純度で得られる。一つの実施形態では、結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、８０％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上の純度で得られる。
【００３３】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート結晶は、驚くほど高い鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で得られる。一つの実施形態では、結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．９％以上の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で得られる。
【００３４】
一つの実施形態では、本発明は、新規の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートを利用可能にする。一つの実施形態では、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは結晶性である。一つの実施形態では、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．９％以上のｅ．ｅ．を有する。一つの実施形態では、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、８０％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上の純度を有する。
【００３５】
一つの実施形態では、結晶化工程は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンダラートを温かい（たとえば、６０〜８０℃、または還流の）アセトニトリル中で溶解し、そしてそれからその溶液をおよそ室温まで冷却させることで行われ、そうするとすぐ、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート結晶が形成する。当業者は、任意の好適な温度が使われてもよく、そして任意の代替の溶剤が使われてもよいことを理解する。さらに、当業者は、たとえば、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート塩の純度をさらに高めるために、結晶化工程は繰り返されてもよいことを理解する。
【００３６】
第五の態様では、本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートを用いた（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法を利用可能にする。関連する実施形態では、本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法における、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートの使用を利用可能にする。一つの実施形態では、薬学的に許容される塩はメシル酸塩である。
【００３７】
第六の態様では、本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートを用いた（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩の製造方法を利用可能にする。
【００３８】
一つの実施形態では、（Ｒ）−マンデル酸は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートから分離され、そしてそれから、たとえばメタンスルホン酸または等価な化合物との接触によって、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートはメシル酸塩に変換される。（Ｒ）−マンデル酸は、当業者の知る任意の好適な技術によって除去されてよい。一つの実施形態では、（Ｒ）−マンデル酸は、アルカリ剤、たとえば炭酸水素ナトリウム水溶液を用いる処理によって、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートから分離される。ここで使用されているように、用語「アルカリ剤」は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの遊離塩基を遊離させるために、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートから（Ｒ）−マンデル酸を除去するために好適な、当業者に知られている任意の化合物または組成物を指す。例としては、炭酸水素ナトリウムおよび塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
一つの実施形態では、結果として得られる（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩は、単離され、そしてそれからさらに、追加の結晶化工程によって精製される。一つの実施形態では、結晶化工程は、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩を温かい（たとえば４０〜７０℃）メチルエチルケトンと水の混合物中で溶解し、そしてそれからその混合物をおよそ室温まで冷却させることによって行われる。（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート出発物質の高い純度およびｅ．ｅ．は、高い純度およびｅ．ｅ．を有する結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩を利用可能にするのに役立つ。
【００４０】
一つの実施形態では、結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩は、９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上、たとえば９９．９％以上の純度で得られる。
【００４１】
一つの実施形態では、結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩は、９５％以上、たとえば９９％以上、たとえば９９．５％以上、たとえば９９．９％以上のｅ．ｅ．で得られる。
【００４２】
専門用語
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および四級塩を含む。（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸などの無機酸とともに、ならびに、たとえば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸とともに、薬学的に許容される塩を含む塩を形成してもよい。好適な塩に関するレビューについては、スタールとワームースによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）を参照されたい。
【００４３】
医薬に有用な多くの有機化合物と同様に、本発明の化合物の少なくともいくつかは結晶性水和物および結晶性溶媒和物として回収可能であることが期待される。それらの水和物および溶媒和物は、もちろん本発明の活性化合物の特定の物理化学的形態にすぎず、そしてしたがって発明の一部を構成する。本明細書における、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートについてのいかなる制限のない言及も、それが水和物または溶媒和物の形態であるか否かには関わらず、その化合物への言及と見なされるべきである。用語「溶媒和物」は本明細書において、本発明の化合物、および一つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、たとえば、エタノールの化学量論量を含む分子複合体を記載するために使われる。用語「水和物」は、上記溶媒が水であるときに用いられる。
【００４４】
本発明が関係する化合物は、薬物動態学的特性と一致する任意の経路での投与のために調製されてもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、菓子錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、液剤またはゲル製剤の形態であってもよい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示方式であってもよく、慣用の賦形剤、たとえば結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、たとえば乳糖、砂糖、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン；打錠滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、たとえばジャガイモでんぷん、または許容される湿潤剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、を含んでもよい。錠剤は、通常の製薬実務において周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液剤は、たとえば水性懸濁液または油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水または他の好適な溶剤で再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば懸濁剤、たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用油脂；乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含んでもよい）、たとえばアーモンド油、分留ココナッツ油、油性エステル、たとえばグリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、そして必要に応じて慣用の香味料または着色料を含んでもよい。経口投与のための他の特定の製剤は、本発明の化合物を含む、チューインガム、ならびになめられる菓子錠剤およびロリポップを包含する。
【００４５】
皮膚への局所的投与のために、薬剤はクリーム剤、ローション剤または軟膏に製剤されうる。上記薬剤に使用されうるクリーム剤または軟膏の製剤は、たとえば薬剤学の標準的な教科書、たとえば英局薬局方に記載されているように、当技術分野において周知の慣用的な製剤である。皮膚への適用のための徐放性パッチを介した送達方法も、当技術分野において公知である。
【００４６】
有効成分は、また、滅菌培地中で非経口的に投与されてもよい。使用される溶媒および濃度に応じて、上記薬剤は溶媒内に懸濁または溶解されてもよい。有利には、アジュバント、たとえば局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤は溶媒に溶解されうる。
【００４７】
有効成分は、また、吸入剤、たとえば点鼻薬、またはドライパウダーもしくはエアロゾル吸入器、のために製剤化されてもよい。吸入剤による送達のために、有効成分は、好ましくは微粒子の形態である。それらは、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粒子化を含む、種々の技術で製造されてもよい。エアロゾルの生成は、たとえば、圧力駆動のジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーを用い、好ましくは高圧ガス駆動の計量エアロゾルまたは、たとえば吸入カプセルもしくは他の「ドライパウダー」送達系からの微粒子化有効化合物の高圧ガスフリーな投与を用いて実施されうる。本発明の化合物は、他の種類の薬学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。
【００４８】
本発明の化合物の製造
本発明の製造、使用、反応、および化合物は、特に以下のスキームによって解明されうる。
【００４９】
【化６】
2019532111.tif 000007
スキーム２．  （３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびそのメシル酸塩の製造のための、一般的な合成経路。
【００５０】
以下の略語が使用されている。
【表１】
2019532111.tif 000008
【実施例】
【００５１】
実施例および中間体化合物
実験方法
特に指定がない限り、反応は室温で行われた。化合物分析は、Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、５０ｍＭ  重炭酸アンモニウム水中の１．５ｍＭ  重炭酸アンモニウムｐＨ１０．７／アセトニトリル  ２５／７５  ｖ／ｖ、２２０ｎＭ検出、２５℃、１ｍＬ／分）を用いたＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨシステムを用いた高速液体クロマトグラフィー／液体クロマトグラフィー質量分析で行われた。キラル高速液体クロマトグラフィーは、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ｎ−ヘプタン／プロパン−２−オール／ジエチルアミン  ９０／２０／０．０２  ｖ/ｖ/ｖ、２２０ｎｍ検出、５０℃、ｍＬ／分）を用いて行われた。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機で行われた。製造された化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法を用いて名付けられた。
【００５２】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩（４）の製造
【００５３】
【化７】
2019532111.tif 000009
【００５４】
ヒスタミン二塩酸塩（１３０ｋｇ；７０６モル）は、水（１３．１Ｌ）およびエタノール（３５３ｋｇ）の中で撹拌された。黄色溶液は、０〜５℃まで冷却された。水酸化ナトリウムのペレット（５７．４ｋｇ；１４３５モル）は、温度を１０℃より低く保持しながら、５時間かけて上記溶液に加えられた。反応混合物は、２０〜２６℃に１時間、そしてそれから還流温度に加熱された。イソブチルアルデヒド（６１．４ｋｇ；８５２モル）は、温度を７６℃に保持しながら２．５時間かけて加えられ、そして混合物はこの温度で５．５時間加熱された。混合物は、０〜５℃に冷却され、２時間撹拌され、そしてろ過された。その固体は、冷エタノール（４３０ｋｇ）で洗浄された。ろ過液は、低容量（３９０Ｌ）まで蒸留され、そして１８〜２３℃まで冷却された。塩化アセチル（１７０ｋｇ；２１６６モル）は、エタノール（５２３ｋｇ）に２０℃未満で１時間かけて加えられた。溶液は、０〜５℃に冷却する前に、さらに１時間、１８〜２０℃で撹拌された。反応生成物のエタノール溶液は、２５℃未満で１時間かけてこの溶液に加えられた。その混合物は、ろ過前に１８〜２３℃で５時間撹拌された。この固体は、冷エタノール（１０７ｋｇ）で洗浄され、回収され、そして真空中で４０℃で乾燥された。４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩（４、１６１ｋｇ；９６％）は、純度９９．６％（高速液体クロマトグラフィー）の、白色の結晶性固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲは標準品に従う（１Ｈ  ＮＭＲ  δH  （ｄ４−ＭｅＯＨ）  １５．１０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ，  ＮＨＣＨＮＨ），  １０．４０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ，  ＮＨ2），  ９．４０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ，  ＮＨ2），  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨＣＨＮＨ），  ４．６０−４．５２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．５７−３．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．２２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．１３−３．０２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．９７−２．８７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｍ，  Ｍｅ2ＣＨ），  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｍｅ）  および  ０．９５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｍｅ））。
【００５５】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（５）の製造
【００５６】
【化８】
2019532111.tif 000010
【００５７】
Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナート（９４．８ｋｇ；３７０モル）およびトリエチルアミン（３８．６ｋｇ；３８１モル）は、ジクロロメタン（２３９ｋｇ）中で撹拌された。（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３１．８ｋｇ；３６１モル）は、その混合物に２８℃未満で加えられた。その混合物は、２２〜２８℃で２６時間撹拌された。温度を２７〜３３℃に保持しながら、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩（４、７９．０ｋｇ；３３２モル）が、反応混合物に加えられ、続いてトリエチルアミン（８１．２ｋｇ；８０２モル）が加えられた。その反応混合物は、それからこの温度で１０時間撹拌された。４Ｍの塩酸（２３５Ｌ）が、ｐＨ１．０とｐＨ２．０の間にｐＨを調整するために、温度を２５℃未満に保持しながら、反応混合物に加えられ、得られた混合物は、３０〜４０分撹拌された。層は分離され、有機層は２０％ｗ／ｗの塩化ナトリウム水溶液（それぞれ１８５Ｌ）で２回、再抽出された。水層は合わせられ、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５０６Ｌ）でｐＨをｐＨ９．５〜１０．５に調整され、そして塩化メチレン（３×３７５Ｌ）で抽出された。有機抽出物は合わせられ、２０％ｗ／ｗの塩化ナトリウム水溶液（２３０Ｌ）で洗浄された。有機層は、低容量（２３７Ｌ）に濃縮され、溶媒はアセトニトリルに切り替えられた。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（５、７２．２ｋｇ；７８％）は、純度８５．８％（高速液体クロマトグラフィー）のアセトニトリル中の溶液として単離された。
【００５８】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートのＲ−（−）−マンデル酸塩（６）の製造
【００５９】
【化９】
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【００６０】
Ｒ−（−）−マンデル酸（６５．６ｋｇ；４３１モル）は、アセトニトリル中の（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（５、３８４ｋｇ中の１２２ｋｇ；４３６モル）溶液およびアセトニトリル（６２９ｋｇ）に加えられた。混合物は２４℃で溶液が得られるまで撹拌され、４０℃に加熱され、結晶化を確実にするために、この温度に４時間保持された。混合物は、次に、固体をろ過する前に、２０〜２５℃で２８時間撹拌された。固体はアセトニトリル（４８．２ｋｇ）で洗浄され、６時間、フィルター上で吸引乾燥された。
【００６１】
湿った固体（９５．４ｋｇ）は、アセトニトリル（１００８ｋｇ）中で撹拌され、その固体を溶解するために還流温度まで加熱された。溶液は、結晶化を確実にするために、３．５時間かけて６０℃まで冷却され、それから２４℃まで冷却され、そしてろ過前に６時間撹拌された。固体は、アセトニトリル（４８．６ｋｇ）で洗浄され、そして真空中で４０℃で６時間乾燥された。テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートのＲ−（−）−マンデル酸塩（６、７２．７ｋｇ；３９％）は、純度９６．５％（高速液体クロマトグラフィー）、ｅ．ｅ．９９．９％（キラル高速液体クロマトグラフィー）の白色の結晶性固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲは標準品に従う（１Ｈ  ＮＭＲ  δH  （ｄ４−ＭｅＯＨ）  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  ＮＨＣＨＮＨ），  ７．４８−７．２１  （５Ｈ，  ｍ，  Ｐｈ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ，  ＯＣＨ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｓ，  ＣＨＯＨ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｓ，  ＣＨＯＨ），  ４．８６−４．７２  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＣＨ），  ４．４４−４．２９  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＣＨ2），  ３．９５−３．７５  （４Ｈ，  ｍ，  ＣＨ2ＯＣＨ2），  ３．３５−３．２０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ，  ＮＣＨ2），  ２．７８−２．６０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ，  ＮＣＨ2ＣＨ2），  ２．２７−１．９９  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ，  ＯＣＨ2ＣＨ2  および  Ｍｅ2ＣＨ），  １．１１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｍｅ）  および  ０．９７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｍｅ））。
【００６２】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートのメタンスルホン酸塩（７、粗製）の製造
【００６３】
【化１０】
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【００６４】
テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートマンデル酸塩（６、４５ｋｇ；１０５モル）は、ｐＨ８の水層を供給するために、２０〜２５℃で８％の炭酸水素ナトリウム水溶液（３００Ｌ）および酢酸イソプロピル（３１７ｋｇ）とともに撹拌された。水層は、酢酸イソプロピル（それぞれ３１５Ｌ）で２回、再抽出された。合わせられた有機抽出液は、８％の炭酸水素ナトリウム水溶液（４×３００Ｌ）で洗浄された。水性の洗浄液は合わせられ、酢酸イソプロピル（３１７Ｌ）で抽出された。有機層は合わせられ、減圧下で低容量（１８１Ｌ）まで濃縮された。溶液は７０℃まで加熱され、そして酢酸イソプロピル（１３．２ｋｇ）中のメタンスルホン酸溶液（９．９４ｋｇ；１０３モル）が追加され、そしてその混合物は、さらに３時間、７０℃で加熱された。溶液は、結晶化を確実にするために、２時間かけて４０℃まで冷却され、それから９０分かけて１７℃まで冷却され、そしてろ過前に２時間、この温度で保持された。固体は酢酸イソプロピル（７２ｋｇ）で洗浄され、真空中で６０℃で６時間乾燥された。粗製の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの粗製のメタンスルホン酸塩（７、３４．１ｋｇ；８７％）は、純度９９．９％（高速液体クロマトグラフィー）、ｅ．ｅ．１００％（キラル高速液体クロマトグラフィー）の白色の結晶性固体として単離された。
【００６５】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートのメタンスルホン酸塩（７）の再結晶化
粗製の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの粗製のメタンスルホン酸塩（７、１０２ｋｇ；２７２モル）は、７０℃でメチルエチルケトン（６６３ｋｇ）および水（１８．３ｋｇ）に溶解され、１００分かけて４０℃超まで冷却し、結晶化を確実にした。混合物は、１時間かけて２０℃まで冷却され、ろ過する前に、その温度にさらに３時間保持された。固体はメチルエチルケトン（１６３ｋｇ）で洗浄され、真空中で４０℃で８時間乾燥された。（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの粗製のメタンスルホン酸塩（７、８９．９ｋｇ；８８％）は、純度９９．９％（高速液体クロマトグラフィー）、ｅ．ｅ．１００％（キラル高速液体クロマトグラフィー）の白色の結晶性固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲは標準品に従う（１Ｈ ＮＭＲ δH  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  １４．３０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ，  ＮＨＣＨＮＨ），  ９．００  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨＣＨＮＨ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ，  ＯＣＨ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  ＮＣＨ），  ４．３０，  （１Ｈ，  ｄｄ，  ＮＣＨ2），  ３．８７−３．６５  （４Ｈ，  ｍ，  ＣＨ2ＯＣＨ2），  ３．３０−３．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ，  ＮＣＨ2），  ２．７８−２．６２  （２Ｈ，  ｍ，  ＮＣＨ2ＣＨ2），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ，  ＳＯ2Ｍｅ），  ２．１８−１．８７  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ，  ＯＣＨ2ＣＨ2  および  Ｍｅ2ＣＨ），  １．０３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｍｅ）  および  ０．９０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｍｅ））。
【国際調査報告】
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