(57)【要約】本発明は、ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防、改善または治療用組成物に関するものであって、本発明のロガニンは、閉経マウスモデルでエストラジオール（Ｅ２）の血中濃度を増加させ、子宮でエストロゲン受容体αの発現量の増加、子宮収縮及び退化改善、肝及び腹部脂肪組織での脂肪細胞の蓄積及びサイズ減少、体重減少などの効能を示した。すなわち、ロガニンは、更年期女性のエストロゲン減少、体重増加、肝及び腹部脂肪組織での脂肪蓄積と脂肪細胞サイズの増大の症状を改善する効果を有する。したがって、本発明のロガニンとそれを有効成分として含む組成物は、更年期関連症状の予防及び改善のための薬学的製剤として有用に使われると期待される。
2019503399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防または治療用薬学組成物。
【請求項２】
前記女性更年期症候群は、エストロゲンの分泌低下によることを特徴とする請求項１に記載の女性更年期症候群の予防または治療用薬学組成物。
【請求項３】
前記エストロゲンの分泌低下は、子宮組織細胞のエストロゲン受容体αの発現量を減少させ、血中インスリン及びレプチンタンパク質を増加させることを特徴とする請求項２に記載の女性更年期症候群の予防または治療用薬学組成物。
【請求項４】
前記女性更年期症候群は、顔面紅潮、発汗、不眠症、神経過敏、うつ病、めまい、集中力欠乏、短期記憶障害、不安、記憶力減退、心悸亢進、筋肉痛、関節痛、皮膚乾燥、膣乾燥症、膣委縮、下部尿道委縮、膣炎、子宮委縮、膀胱炎、排尿痛、急尿、腹部肥満、高脂血症、動脈硬化、及び脂肪肝からなる群から選択された何れか１つ以上の更年期症状であることを特徴とする請求項１から請求項３のうち何れか一項に記載の女性更年期症候群の予防または治療用薬学組成物。
【請求項５】
ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防または改善用健康食品組成物。
【請求項６】
前記女性更年期症候群は、顔面紅潮、発汗、不眠症、神経過敏、うつ病、めまい、集中力欠乏、短期記憶障害、不安、記憶力減退、心悸亢進、筋肉痛、関節痛、皮膚乾燥、膣乾燥症、膣委縮、下部尿道委縮、膣炎、子宮委縮、膀胱炎、排尿痛、急尿、腹部肥満、高脂血症、動脈硬化、及び脂肪肝からなる群から選択された何れか１つ以上の更年期症状であることを特徴とする請求項５に記載の女性更年期症候群の予防または改善用健康食品組成物。
【請求項７】
前記健康食品は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液状及び丸からなる群から選択された何れか１つの形態を有することを特徴とする請求項５に記載の女性更年期症候群の予防または改善用健康食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロガニン（Ｌｏｇａｎｉｎ）、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防、改善または治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
女性であることを象徴する代表的なホルモンであるエストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）は、生理、姙娠、閉経に至る女性の一生を調節する重要な女性ホルモンである。エストロゲンは、女性の卵巣内にある濾胞と黄体、そして、胎盤から主に分泌される女性ホルモンとしてよく知られており、エストロン（Ｅ１）、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）などのホルモンを総称する。そのうち、エストラジオール（Ｅ２）は、エストロゲンのうちから最も強力な活性を示す。
【０００３】
女性の性ホルモンは、生殖活動と主に関連して月経周期によって分泌が調節されるが、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ、Ｆｏｌｌｉｃｌｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ）が直ちに調節作用を担当する。エストロゲンが分泌されれば、フィードバック作用で濾胞刺激ホルモンの分泌を減らし、黄体形成ホルモン（ＬＨ、Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ）の分泌を増やす。体内で使われたエストロゲンは、肝から排出しやすい構造に変化された後、小便を通じて排出される。エストロゲンと共に、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）も黄体形成ホルモンによって調節され、エストロゲンと密接に関連しているために、エストロゲンとプロゲステロンとの適切な均衡が重要である。
【０００４】
エストロゲンは、脳から肝臓、骨に至るまで幅広い組織と器官とに影響を及ぼし、特に、子宮、泌尿器、乳房、皮膚、そして、血管が、柔軟性と定常状態とを保持するのにエストロゲンが必要である（図１）。
【０００５】
女性の更年期（ｃｌｉｍａｃｔｅｒｉｕｍ）は、閉経期（ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）とも言うが、卵巣の機能から見て、女性としての成熟期から老年期に履行する時期を言う。更年期の年齢は、体質、栄養状態、分娩回数などによって個人差があるが、統計的に５０歳前後と見る。平均寿命の延長で閉経期が少し遅れる傾向がある。更年期の開始は、エストロゲンの量が減少し始める閉経周辺期（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ）の時期から始まり、閉経期の時期には、エストロゲンとプロゲステロンとの生成が非常に低く、月経が完全に中断され、月経が完全に中断された約１２ヶ月以後から閉経後期（ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）の時期になる（図２）。
【０００６】
更年期が始まれば、卵巣の機能が低下及び失調で卵巣から分泌される女性ホルモンが減少し、これにより、さまざまな症状が表われる。生理周期、生理期間、生理量などが不規則になり、主に顔及び上体が火照る顔面紅潮の症状が表われ、汗が多く出て、胸がどきどきし、外陰部が乾燥になり、膣粘液の分泌が減少するなど生殖器の委縮をもたらして、小便回数が増えるか、排尿時に疼痛を感じる。それ以外に、めまい、耳鳴、高血圧、消化器障害、頭痛、睡眠障害、記憶力減退、認知機能障害、気持ち変化、うつ病などの症状が表われる。また、閉経になれば、骨からカルシウムが抜け出て、骨が弱くなるので、腰痛やその他の骨関係の疼痛があり、容易に骨折になりうる。エストロゲンが子宮内の筋肉を刺激して発達させるのに関与するために、エストロゲンの減少による子宮組織細胞のエストロゲン受容体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の顕著な減少が表われる。
【０００７】
エストロゲン受容体は、エストラジオール（１７β−ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｅ２）によって活性化され、２種のエストロゲン受容体αとβ（ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ）とがある。子宮では、エストロン受容体αがβよりもさらに重要な役割を果たすと明らかになったおり、更年期時は、エストロゲン受容体αの顕著な減少が子宮の収縮と退化との原因となる。また、エストロゲン不足を相殺するために、脂肪組織の脂肪細胞から新たなエストロゲンを生成する。この過程でさらに多い脂肪細胞が作られて、腹部肥満の原因になりうる（図３）。
【０００８】
更年期症状の種類と症状の程度には、個人差が激しくて、日常生活に支障がない程度の軽い場合から、病床に伏す程度の重症まで多様に表われる（図４）。更年期女性の約３０％が激しい症状で治療を受けていると知られている。治療剤としては、女性ホルモン投与があるが、副作用に対する報告があり、持続的な骨密度の減少による骨多孔症に対する治療が必要な場合もある。一方、更年期症状の緩和のための白首烏複合抽出物、ザクロ濃縮液などの健康機能食品と骨の健康に良いカルシウム、ビタミンＤ、イソフラボンなどの健康機能食品も使われているが、効果は制限的である。したがって、より効果的な女性更年期症状の予防、改善、治療のための薬学的製剤または健康機能食品の開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防、改善または治療用組成物を提供するところにあり、より具体的には、更年期女性のエストロゲンホルモンの減少、体重増加、肝及び腹部脂肪組織での脂肪蓄積と脂肪細胞サイズの増大の予防、改善及び治療用組成物を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００１１】
また、本発明は、ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防または改善用健康食品組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防、改善または治療用組成物に関するものであって、本発明のロガニンは、閉経マウスモデルでエストラジオール（Ｅ２）の血中濃度を増加させ、子宮でエストロゲン受容体α（ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ）の発現量の増加、子宮収縮及び退化改善、肝及び腹部脂肪組織での脂肪細胞の蓄積及びサイズ減少、体重減少などの効能を示した。すなわち、ロガニンは、更年期女性のエストロゲン減少、体重増加、肝及び腹部脂肪組織での脂肪蓄積と脂肪細胞サイズの増大の症状を改善する効果を有する。したがって、本発明のロガニンとそれを有効成分として含む組成物は、更年期関連症状の予防及び改善のための薬学的製剤として有用に使われると期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】エストロゲンが体内に及ぼす影響を示す。
【図２】女性の一生において、エストロゲンのレベルを示す。
【図３】エストロゲン不足を相殺するための腹部脂肪組織での脂肪細胞の蓄積過程を示す。
【図４】女性更年期症候群の症状の種類と症状とを示す。
【図５】ロガニンの化学構造式を示す。
【図６】更年期マウスモデル（卵巣摘出マウス）にロガニン１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与１２週後、マウス血液から血清（ｓｅｒｕｍ）を分離して、女性ホルモンであるエストラジオール（Ｅ２）（図６Ａ）とプロゲステロン（図６Ｂ）とを測定した結果であって、ロガニンが更年期女性のホルモン減少の抑制に有意な効果があるということを示す。
【図７】更年期マウスモデルにロガニン１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与１２週後、マウスの子宮を摘出してエストロゲン受容体α遺伝子のｍＲＮＡ発現量（図７Ａ）と子宮切断面の免疫組織化学法を通じるエストロゲン受容体αタンパク質発現量（図７Ｂ）とを分析した結果であって、ロガニンが更年期による子宮組織細胞でのエストロゲン受容体αの発現量減少の抑制に有意な効果があるということを示す。
【図８】更年期マウスモデルにロガニン１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与１２週後、マウスの子宮を摘出した写真（図８Ａ）と子宮切断面をＨ＆Ｅ染色した写真（図８Ｂ）及び子宮の重量を測定（図８Ｃ）した結果であって、ロガニンが更年期による子宮収縮及び退化の抑制に有意な効果があるということを示す。
【図９】更年期マウスモデルにロガニン１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与１２週後、マウス体重（図９Ａ）を測定し、マウス血液から血清を分離して、脂肪代謝関連ホルモンであるインスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）（図９Ｂ）とレプチン（ｌｅｐｔｉｎ）（図９Ｃ）との量を測定した結果であって、ロガニンが更年期による体重増加と脂肪代謝関連ホルモン増加の抑制に有意な効果があるということを示す。
【図１０】更年期マウスモデルにロガニン１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与１２週後、マウスの肝（図１０Ａ）と腹部脂肪組織（図１０Ｂ）とを摘出してＨ＆Ｅ染色した結果であって、ロガニンが更年期によって発生する肝での脂肪蓄積及び腹部脂肪組織での脂肪細胞サイズの増大の抑制に有意な効果があるということを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
これにより、本発明者らは、更年期女性のエストロゲンホルモン減少と、これと関連して表われる体重増加、及び肝及び腹部脂肪組織での脂肪蓄積と脂肪細胞サイズの増大の改善に効能がある単一化合物であるロガニンのインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）効能に関して確認し、本発明を完成した。
【００１５】
本発明は、ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００１６】
詳細には、前記女性更年期症候群は、エストロゲンの分泌低下によるものであり、前記エストロゲンの分泌低下は、子宮組織細胞のエストロゲン受容体αの発現量を減少させ、血中インスリン及びレプチンタンパク質を増加させることができる。
【００１７】
詳細には、前記女性更年期症候群は、顔面紅潮、発汗、不眠症、神経過敏、うつ病、めまい、集中力欠乏、短期記憶障害、不安、記憶力減退、心悸亢進、筋肉痛、関節痛、皮膚乾燥、膣乾燥症、膣委縮、下部尿道委縮、膣炎、子宮委縮、膀胱炎、排尿痛、急尿、腹部肥満、高脂血症、動脈硬化または脂肪肝の更年期症状であり得るが、これらに制限されるものではない。
【００１８】
本発明のロガニンは、化学式１で表され、分子式は、Ｃ１７Ｈ２６Ｏ１０である。
【００１９】
【化１】
2019503399.tif 000003
【００２０】
本発明において、前記薬学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、シトロン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩であり得る。
【００２１】
本発明の組成物が薬学組成物である場合、薬学組成物は、クリーム、ゲル、パッチ、噴霧剤、軟膏剤、硬膏剤、ローション剤、リニメント剤、ペースト剤及びカタプラズマ剤などで剤形化される。一方、前記薬学的組成物は、前記ロガニンの以外に、薬剤学的に許容される担体を含みうるが、このような薬剤学的に許容される担体は、薬品製剤時に通用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどを含みうるが、これらに限定されるものではない。また、前記薬学的組成物は、添加剤として潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含みうる。
【００２２】
前記薬剤学的組成物は、更年期症候群の症状程度によって投与方法が決定されるが、通常は、局所投与方式が望ましい。また、前記薬学的組成物のうち、有効成分の投与量は、投与経路、疾病の程度、患者の年齢、性別、体重などによって変わり、一日１回〜数回投与することができる。
【００２３】
また、本発明は、ロガニン、その誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する女性更年期症候群の予防または改善用健康食品組成物を提供する。
【００２４】
前記健康食品組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップ、飲料または丸剤で提供され、前記健康食品組成物は、有効成分である本発明によるロガニンの以外に、他の食品または食品添加物と共に使われ、通常の方法によって適切に使われる。有効成分の混合量は、その使用目的、例えば、予防、健康または治療的処置によって適するように決定されうる。
【００２５】
前記健康食品組成物に含有されたロガニンの有効容量は、前記薬学組成物の有効容量に準じて使用することができるが、健康及び衛生を目的とするか、または健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記範囲以下であり、有効成分は安全性面で何の問題がないために、前記範囲以上の量でも使われうるということは確実である。
【００２６】
前記健康食品の種類には、特別な制限がなく、例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンデー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含んだ酪農製品、各種スープ、飲み物、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料及びビタミン複合剤などが挙げられる。
【００２７】
以下、本発明の理解を助けるために、実施例を挙げて詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明の内容を例示するものであり、本発明の範囲が、下記の実施例に限定されるものではない。本発明の実施例は、当業者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【００２８】
＜実施例１＞更年期動物モデル実験の概要
【００２９】
本発明において、動物実験に使用した試験単一化合物は、ロガニンである。ロガニンは、馬錢科（Ｌｏｇａｎｉａｃｅａｅ）から由来した名前のイリドイド配糖体（ｉｒｉｄｏｉｄ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）であって、化学構造式は、Ｃ１７Ｈ２６Ｏ１０である（図５）。ロガニンは、馬銭子（ｎｕｘ  ｖｏｍｉｃａ）、山茱萸（Ｃｏｒｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）に多く含有されている天然由来の単一化合物（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）である。
【００３０】
ロガニンのインビボ効能評価のために、更年期動物モデルとして１０週齢の卵巣切除ｄｄＹ雌マウス（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ−ｍｏｕｓｅ、ＯＶＸ  ｍｏｕｓｅ）を使用した（８週齢期に卵巣切除施行後、手術回復のために、２週間追加飼育）。対照群としては、開腹のみし、卵巣は切除していないＳｈａｍｅマウス群（正常対照群）、卵巣切除マウスに生理食塩水のみ投与したＯＶＸマウス群（陰性対照群）、単一化合物である塩化ストロンチウム（ＳｒＣｌ２）を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ容量で経口注入（ｏｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）したＳｒＣｌ２マウス群（非効能化合物投与比較群）を使用した。１０週齢のｓｈａｍ−ｏｐｅｒａｔｅｄ及び卵巣切除ｄｄＹ雌マウスを中央実験動物（株）で購入して、韓国の亜洲大学校実験動物センター検疫室で１週間の順化期間を経た後、清浄動物飼育区域に移動させた。マウス個体別体重を測定して、実験群間の統計的に有意な体重差がないように群分離を施行した。実験に使用するロガニンは、水溶液で試験液を作り、実験動物センターの搬入のために、放射線照射専門業者であるｓｏｙａｇｒｅｅｎｔｅｃ（株）に依頼して、ガンマ線照射を通じて滅菌作業を施行した。試験群は、ロガニンを１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ容量で１２週間経口注入して、血中エストロゲン濃度、子宮組織でのエストロゲン受容体αの発現量、子宮サイズ、体重、肝及び腹部脂肪組織の脂肪細胞サイズに対する測定と分析とを行った。
【００３１】
＜実施例２＞女性更年期マウスモデルでロガニンの血中エストロゲン減少の改善効果
【００３２】
一般的な女性更年期症状で女性ホルモンであるエストロゲンとプロゲステロンとの顕著な減少が発生する。女性更年期マウスモデルにロガニン投与１２週後、エストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）とプロゲステロンとの血中存在量をＥＬＩＳＡ方法を使用して測定した。卵巣を除去していない正常のＳｈａｍｅマウスと比較した時、卵巣を除去したＯＶＸマウスで女性ホルモンであるエストラジオール（図６Ａ）とプロゲステロン（図６Ｂ）とが顕著に減少した。非効能化合物投与比較群であるＳｒＣｌ２マウスは、ＯＶＸマウスと差がなかった。しかし、ロガニン投与群では、女性ホルモンであるエストラジオールとプロゲステロンとの血中減少が顕著に抑制された（図６Ａ、図６Ｂ）。統計分析でも、効能の有意性が確認された（＊：ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ陰性対照群）。各マウス群のストレス程度を確認するために、副腎から分泌されるストレスホルモンであるコルチゾール（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）の血中量を分析した結果、Ｓｈａｍマウス群に比べて高かったが、ＯＶＸマウス群、ＳｒＣｌ２マウス群、ロガニン投与マウス群間には有意な差がなかった（図６Ｃ）。
【００３３】
＜実施例３＞女性更年期マウスモデルでロガニンの子宮組織エストロゲン受容体αの発現量減少の改善効果
【００３４】
一般的な女性更年期症状でエストロゲンの減少による子宮組織細胞のエストロゲン受容体の顕著な減少が表われる。エストロゲン受容体は、エストラジオール（Ｅ２）によって活性化され、２種のエストロゲン受容体αとβとがある。子宮では、エストロン受容体αがβよりもさらに重要な役割を果たすと明らかになったおり、更年期時は、エストロゲン受容体αの顕著な減少が子宮の収縮と退化との原因となる。女性更年期マウスモデルにロガニン投与１２週後、マウスの子宮を摘出してエストロゲン受容体α遺伝子のｍＲＮＡ発現量と子宮切断面の免疫組織化学法を通じるエストロゲン受容体αタンパク質発現量とを分析した。卵巣を除去していない正常のＳｈａｍｅマウスと比較した時、卵巣を除去したＯＶＸマウスでエストロゲン受容体αのｍＲＮＡ発現量（図７Ａ）とタンパク質量（図７Ｂ）とが顕著に減少した。非効能化合物投与比較群であるＳｒＣｌ２マウスは、ＯＶＸマウスと差がなかった。しかし、ロガニン投与群では、エストロゲン受容体αのｍＲＮＡ発現量とエストロゲン受容体αタンパク質の減少が顕著に抑制された（図７Ａ及び図７Ｂ）。統計分析でも、効能の有意性が確認された（＊：ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ陰性対照群）。
【００３５】
＜実施例４＞女性更年期マウスモデルでロガニンの子宮収縮及び退化の改善効果
【００３６】
一般的な女性更年期症状でエストロゲンの減少による子宮収縮及び退化が表われる。女性更年期マウスモデルにロガニン投与１２週後、マウスの子宮を摘出して子宮の形状、サイズ、太さ、重さを観察した。卵巣を除去していない正常のＳｈａｍｅマウスと比較した時、卵巣を除去したＯＶＸマウスの子宮が小さく（図８Ａ）、切断面の太さが細く（図８Ｂ）、子宮の重量も軽かった（図８Ｃ）。非効能化合物投与比較群であるＳｒＣｌ２マウスは、ＯＶＸマウスと差がなかった。しかし、ロガニン投与群では、外形上の子宮の形状とサイズ、Ｈ＆Ｅ染色した子宮切断面での子宮の太さ、子宮の重量の減少が著しく抑制された（図８Ａ、図８Ｂ及び図８Ｃ）。統計分析でも、効能の有意性が確認された（＊：ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ陰性対照群）。
【００３７】
＜実施例５＞女性更年期マウスモデルでロガニンの体重増加の改善効果
【００３８】
一般的な女性更年期症状でエストロゲンの減少による体重増加が表われる。女性更年期マウスモデルにロガニン投与１２週後、マウスの体重変化と代謝関連ホルモンタンパク質であるインスリンとレプチンとの血中存在量をＥＬＩＳＡ方法を使用して測定した。卵巣を除去していない正常のＳｈａｍｅマウスと比較した時、卵巣を除去したＯＶＸマウスの体重（図９Ａ）が著しく増加し、インスリン（図９Ｂ）とレプチン（図９Ｃ）との量が増加した。非効能化合物投与比較群であるＳｒＣｌ２マウスは、ＯＶＸマウスと差がなかった。しかし、ロガニン投与群では、マウスの体重増加が著しく抑制され（図９Ａ）、脂肪代謝関連ホルモンであるインスリンとレプチンとの増加も著しく抑制された（図９Ｂ、図９Ｃ）。統計分析でも、効能の有意性が確認された（＊：ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ陰性対照群）。
【００３９】
＜実施例６＞女性更年期マウスモデルでロガニンの肝での脂肪蓄積及び腹部脂肪組織での脂肪細胞サイズの増大の改善効果
【００４０】
一般的に、女性更年期にエストロゲンが減少すれば、エストロゲン不足を相殺するために、脂肪細胞から新たなエストロゲンを生成する。この過程でさらに多い脂肪細胞が作られて、腹部肥満の原因になりうる。すなわち、脂肪代謝関連ホルモンタンパク質であるインスリンとレプチンとの増加によって肝での脂肪蓄積及び腹部脂肪組織での脂肪細胞サイズの増大現象が表われる。女性更年期マウスモデルにロガニン投与１２週後、マウスの肝と腹部脂肪組織とを摘出してＨ＆Ｅ染色した。卵巣を除去していない正常のＳｈａｍｅマウスと比較した時、卵巣を除去したＯＶＸマウスの肝での脂肪蓄積が著しく増加し（図１０Ａ）、腹部脂肪組織の脂肪細胞のサイズが顕著に大きくなった（図１０Ｂ）。非効能化合物投与比較群であるＳｒＣｌ２マウスは、ＯＶＸマウスと差がなかった。しかし、ロガニン投与群では、ロガニンが更年期によって発生する肝での脂肪蓄積と腹部脂肪組織での脂肪細胞サイズの増大が著しく抑制された（図１０Ａ及び図１０Ｂ）。
【図１】
2019503399.tif 000004
【図２】
2019503399.tif 000005
【図３】
2019503399.tif 000006
【図４】
2019503399.tif 000007
【図５】
2019503399.tif 000008
【図６】
2019503399.tif 000009
【図７】
2019503399.tif 000010
【図８】
2019503399.tif 000011
【図９】
2019503399.tif 000012
【図１０】
2019503399.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月10日(2018.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化１】
2019503399.tif 000014
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
2019503399.tif 000015
【国際調査報告】
2019503399.tif 000016
2019503399.tif 000017
2019503399.tif 000018
2019503399.tif 000019