(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物［Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２は本明細書で定義の通りである。］を開示する。本発明は、化合物及び嚢胞性線維症の治療でのそれらの使用、それらの製造方法、それを含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の治療方法に関するものである。2019517455.tif 000028
2019517455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2019517455.tif 000026
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立に選択される
Ｈ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルコキシ（当該Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ
で置換されていても良い。）；
−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いシクロプロピル；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェノキシ；又は
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェニル
であり；
Ｒ１は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニル；
Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
フェニルに縮合している、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環及び当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル；又は
−ＮＲ６Ｒ７
であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＣＮ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；
−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ４は、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、
−ＯＨ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるＣ１−４アルコキシ、ハロ又は−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり、前記Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
で置換されていても良く；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、
Ｈ；及び
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、
Ｈ；
Ｃ１−４アルキル；及び
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルキル；及び
フェニル（フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１１は、
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
フェニル（フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各ＲＡは、
−ＣＮ、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択される。］
【請求項２】
Ｒ１が、１個の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、１個の−ＯＣＦ３で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールが１個のＲ３基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、又はチアゾリルであり、当該１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及びチアゾリルが１個の独立に選択されるＲ３で置換されている、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
ハロ；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良いＣ１−４アルキルである、請求項５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
ハロ；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良いＣ１−４アルキルである、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記式Ｉ−ａの請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化２】
2019517455.tif 000027
［式中、
ｎは０、１、又は２であり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ４Ｂは独立に、Ｆ又は−ＯＣＦ３であり；
Ｘ１及びＲ２は請求項１に記載の通りである。］
【請求項１０】
Ｘ１がＨである、請求項９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが０であり；
Ｒ４Ａが−ＯＣＦ３である、請求項９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ１がＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ４Ａが−ＯＣＦ３であり；
Ｒ２が、１個のＲ３で置換された１，３，４−オキサジアゾリル又はチアゾリルであり；
Ｒ３が、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
ハロ；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良いＣ１−４アルキルである、請求項９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル・２水素ホスフェート；
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール；
（２−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール；
２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
｛５−［３−アミノ−５−（４−フルオロベンゼン−１−スルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール；
２−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（Ｓ）−メトキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（フェノキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−｛５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（オキソラン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−［（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボチオアミド；
２−｛５−［（Ｓ）−メトキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−｛５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（１−メトキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−｛５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（オキソラン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−オール；
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｓ）−１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエタン−１−オール；
（Ｓ）−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メタノール；
２−［３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（１−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（オキサン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛３−［（オキソラン−２−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
（５−｛３−アミノ−４−クロロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
５−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
｛５−［３−アミノ−５−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−６−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−６−クロロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［２−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−４−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；及び
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタン−１−オール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬に使用される、請求項１に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
嚢胞性線維症の治療で使用される、請求項１に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、その治療を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び１以上のコレクター（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）を含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、その治療を必要とする対象者に対して、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び１以上のコレクターを投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記別の治療剤がＣＦＴＲコレクターである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一つのＣＦＴＲコレクターとともに投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、二つのＣＦＴＲコレクターとともに投与する、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年６月３日出願の米国仮特許出願第６２／３４５，３１５（参照によって、全ての点に関して、全体が本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＣＦＴＲが介在及び調節する疾患及び状態の治療において有用な嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質のモジュレータである、置換されたピリジン化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む組成物、それの製造方法、及びそれを用いる治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、それを使用する非常に多様な薬理剤（例えば、医薬、生体異物、アニオンなど）の輸送を調節する相同膜輸送体タンパク質のファミリーである。これらの輸送体の一部は、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、又は多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として作用する化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御することが認められている。これまでのところ、配列同一性及び機能に基づいて７種類のファミリーに分類される４８種類のＡＢＣ輸送体が確認されている。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体は、身体内での各種の重要な生理的役割を調節することで有害な環境化合物に対する保護を提供することから、輸送体欠損関連の疾患、細胞外薬物輸送、及びＡＢＣ輸送体活性の調節が有用となり得る他の疾患の治療のための重要な薬物標的候補を代表するものである。
【０００５】
ｃＡＭＰ／ＡＴＰ介在アニオンチャンネル、ＣＦＴＲは、吸収上皮細胞及び分泌上皮細胞などの各種細胞型で発現される、疾患に共通に関連するＡＢＣ輸送体ファミリーの一構成員であり、それは膜を横断するアニオン流動、並びに他のイオンチャンネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞でのＣＦＴＲの活性は、呼吸組織及び消化組織などの身体全体を通じての電解質輸送の維持に必須である（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．，１９９０．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４，２７０９−２７１７）。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が、確認及び配列決定されている（Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．，Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．，Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｍ．，Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．，１９８９．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，１０７３−１０８０）。ＣＦＴＲは、それぞれ６個の膜貫通へリックス及び一つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインの縦列反復を構成するタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸を含む。その膜貫通ドメインの対が、チャンネル活性及び細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する大型で極性の調節（Ｒ）ドメインによって連結されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．，１９９０．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４，２７０９−２７１７．
【非特許文献２】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．，Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．，Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｍ．，Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．，１９８９．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，１０７３−１０８０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ＣＦＴＲにおける突然変異を誘発する、この遺伝子における欠損によって引き起こされる。嚢胞性線維症は、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝病であり、白人の約０．０４％が患い（Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．，Ｍａｃｅｋ，Ｍ．，Ｊｒ，Ｆｉｎｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．，２００２．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１９，５７５−６０６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１）、例えば米国において、幼児２５００名に約１名が罹患しており、１０００万もの人がその欠陥遺伝子の単一配列を有しているが見かけの病害はなく、さらに、その遺伝子の単一配列を有する対象者が、コレラに対して、及び下痢の結果生じる脱水に対して高い抵抗性を示す。この効果は、その群内でのＣＦ遺伝子の比較的高い頻度を説明するものとなると考えられる。
【０００９】
対照的に、ＣＦ関連遺伝子の二つの配列を有する人は、慢性肺感染などのＣＦの衰弱の影響及び致死的影響に苦しむ。
【００１０】
嚢胞性線維症患者において、内因性呼吸上皮ＣＦＴＲにおける突然変異は、肺及び他の組織における上皮細胞への塩素及び重炭酸塩浸透性をもたらさないことから、頂端部アニオン分泌の低下及びイオン及び体液輸送の障害を生じる。このアニオン輸送低下によって、肺における粘液及び病原体蓄積亢進が生じて、微生物感染を誘発し、それが最終的にＣＦ患者の死亡を引き起こす。
【００１１】
呼吸疾患だけでなく、ＣＦ患者は消化器の問題及び膵臓の機能不全も患い、それを未処置のまま放置すると死に至る。さらに、嚢胞性線維症の女性患者は受胎能が低下し、嚢胞性線維症の男性は不妊性である。
【００１２】
突然変異を引き起こす各種疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析によって確認されている（Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．，Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．，Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｍ．，Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．，１９８９．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，１０７３−１０８０）。最も一般的なＣＦ突然変異であるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＣＦ患者の約９０％において少なくとも一つの対立遺伝子に存在）が嚢胞性線維症の症例の約７０％で生じ、フェニルアラニン５０８の単一アミノ酸欠失を含む。この欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを防止し、そしてそのタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出て、細胞膜に至ることができず、急速に分解される。結果的に、膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞よりはるかに少ない。輸送障害に加えて、突然変異によってチャンネル開閉の欠陥が生じる。実際、たとえ、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、低温（２７℃）レスキューによって細胞膜に到達でき、ｃＡＭＰ活性化塩素チャンネルとして機能できるとしても、それの活性は、ＷＴ−ＣＦＴＲと比較して大きく低下する（Ｐａｓｙｋ，Ｅ．Ａ．，Ｆｏｓｋｅｔｔ，Ｊ．Ｋ．，１９９５．Ｍｕｔａｎｔ（ΔＦ５０８）  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｗｈｅｎ  Ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１２３４７−１２３５０）。
【００１３】
チャンネル調節又はチャンネル伝導性を変える、より発生率が低い他の突然変異が確認されている。チャンネル調節変異体の場合、変異タンパク質が適切に輸送され、細胞膜に局在するが、活性化されたり、塩素チャンネルとして機能したりできず（例えば、ヌクレオチド結合ドメイン内に位置するミスセンス変異）、それらの変異の例はＧ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、及びＧ１３４９Ｄである。塩素伝導性に影響する突然変異はＣＦＴＲタンパク質を有しており、それは細胞膜に正しく輸送されるが、塩素の流れは低く（例えば、膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異）、それらの変異の例はＲ１１７Ｈ及びＲ３３４Ｗである。
【００１４】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性調節は、ＣＦＴＲでの突然変異によって直接生じない他の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、及びシェーグレン症候群に有効である可能性がある。
【００１５】
ＣＯＰＤは、進行性で不可逆的な気流制限を特徴とし、粘液過分泌、細気管支炎及び肺気腫が原因である。ＣＯＰＤで一般的である粘液過分泌及び粘膜毛様体クリアランス障害の可能な治療は、変異体又は野生型ＣＦＴＲの活性化因子を使用することにあると考えられる。特に、ＣＦＴＲを通るアニオン分泌の増加は、気道表面液への液体輸送を促進して、粘液に水を供給し、線毛間液粘度を至適化することができる。その結果としての粘膜毛様体クリアランス上昇は、ＣＯＰＤ関連の症状軽減に役立つと考えられる。
【００１６】
ドライアイ病は、涙産生減少及び涙液膜脂質異常、タンパク質及びムチンプロファイルを特徴とする。多くの因子がドライアイ病を引き起こし得るものであり、その一部には、年齢、関節炎、レーシック眼球手術、化学／熱火傷、投薬、アレルギー及び嚢胞性線維症及びシェーグレン症候群などの疾患などがある。ＣＦＴＲを介したアニオン分泌増加は、角膜内皮細胞及び眼球周囲の分泌腺からの液輸送を促進し、最終的に角膜水和を改善することで、ドライアイ病関連症状を軽減する上で役立つと考えられる。シェーグレン症候群は、眼球、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣及び腸を含む身体全体の水分産生腺を障害する自己免疫疾患である。その後の症状には、ドライアイ、口、及び膣、並びに肺の疾患などがある。シェーグレン症候群は、関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化、及び多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連している。その疾患の原因は、タンパク質輸送の欠陥にあると考えられており、そのための治療選択肢は限られている。結果的に、ＣＦＴＲ活性の調節は、前記各種臓器の水和を助け、関連症状を高める（ｅｌｅｖａｔｅ）上で役立ち得る。
【００１７】
ＣＦに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲによって誘発されるタンパク質輸送の欠陥は、非常に広範囲の他の疾患、特に小胞体（ＥＲ）の機能不全がＣＦＴＲタンパク質がそのＥＰを出るのを防止し得るか、及び／又は異常な折り畳み構造のタンパク質が分解される疾患の基礎であることが明らかになっている（Ｍｏｒｅｌｌｏ，Ｊ．−Ｐ．，Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．，Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，Ｕ．Ｅ．，Ｂｉｃｈｅｔ，Ｄ．Ｇ．，２０００．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｗｉｓｔ  ｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｌｄｉｎｇ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１，４６６−４６９．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３；Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，２００３．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．４３，１−７．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．，Ｎａｒｅｎ，Ａ．Ｐ．，２０１２．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＣＦＴＲ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｉａｒｒｈｅａｓ．Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４，３２９−３４５．ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１）。
【００１８】
多くの遺伝病が、ＣＦにおけるＣＦＴＲで認められる欠陥と等価なＥＲ処理の欠陥と関連しており、例えばグリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α−ｌ−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ若しくはＩＶ型プロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲン）、ＡＣＴ欠損症（α−ｌ−抗キモトリプシン）、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体ＤＩ（バソプレッシンホルモンＮ２−受容体）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性病、例えばアルツハイマー病（ＡＰＰ及びプレセニリン類）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上まひ、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性及び延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、及び筋強直性ジストロフィー、並びに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質処理不全）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡ）、ストロイスラー・シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、及びシェーグレン症候群などがある。
【００１９】
ＣＦＴＲの活性の上昇に加えて、ＣＦＴＲモジュレータによるアニオン分泌低下は、分泌促進物質活性化塩素輸送の結果として上皮水分輸送が大幅に増加する分泌性下痢の治療に有効であり得る。その機序には、ｃＡＭＰの上昇及びＣＦＴＲの刺激が関与する。
【００２０】
原因とは無関係に、過剰塩素輸送が全ての下痢で認められ、脱水、アシドーシス、成長障害及び死亡に至る。急性及び慢性の下痢は現在でも、世界的に主要な医学的問題であり、栄養不良における重要な因子であり、５歳未満の小児が死に至る（死亡数５，０００，０００例／年）。さらに、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び／又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の患者において、下痢は危険な状態である。
【００２１】
従って、ＣＦＴＲを調節することができる新規化合物が必要である。特に、本発明は、嚢胞性線維症の治療のためのＣＦＴＲモジュレータとして作用し得る化合物を開示する。本発明は、これら化合物の製造方法、これら化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の治療方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
１態様において、本発明は、式Ｉの化合物、及びそれの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
【化１】
2019517455.tif 000003
式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立に選択される
Ｈ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルコキシ（当該Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ
で置換されていても良い。）；
−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いシクロプロピル；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェノキシ；又は
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェニル
であり；
Ｒ１は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニル；
Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
フェニルに縮合している、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環及び当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル；又は
−ＮＲ６Ｒ７
であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＣＮ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；
−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ４は、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、
−ＯＨ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるＣ１−４アルコキシ、ハロ又は−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり、前記Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
で置換されていても良く；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、
Ｈ；及び
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、
Ｈ；
Ｃ１−４アルキル；及び
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルキル；及び
フェニル（フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１１は、
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
フェニル（フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各ＲＡは、
−ＣＮ、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択される。
【００２４】
本発明の別の態様は、本発明の化合物及び医薬担体を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的には嚢胞性線維症膜横断伝導物活性に関係する状態及び障害の治療又は予防の治療方法の一部として投与することができる。特定の態様において、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせての使用に好適なさらなる治療有効成分をさらに含むことができる。より特定の態様において、そのさらなる治療有効成分は、嚢胞性線維症の治療のための薬剤である。
【００２５】
さらに、本明細書に開示の医薬組成物及び治療方法で有用な本発明の化合物は、製造及び使用の時に、薬学的に許容されるものである。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物における嚢胞性線維症膜横断伝導物活性に関係する状態及び障害の治療又は予防方法に関するものである。詳細には、その方法は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、又は慢性閉塞性気道疾患に関係する状態及び障害の治療及び予防に有用である。従って、本発明の化合物及び組成物は、嚢胞性線維症膜横断伝導物調節疾患の治療又は予防のための医薬として有用である。
【００２７】
当該化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法、及びその化合物を投与することによる状態及び障害の治療若しくは予防方法について、本明細書においてさらに説明する。
【００２８】
特定の態様において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症の治療での使用に提供される。特定の態様において、本発明の化合物は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の治療での使用に提供される。
【００２９】
本発明は、本発明の化合物及び医薬に使用される好適な医薬担体を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、その医薬組成物は、嚢胞性線維症の治療での使用のためのものである。
【００３０】
本発明のこれら及び他の目的について、以下の段落で説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書においては、式Ｉの化合物について説明する。
【００３２】
【化２】
2019517455.tif 000004
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２は、「課題を解決するための手段」で上記で、そして「発明を実施するための形態」で下記で定義されている。さらに、そのような化合物を含む組成物並びにそのような化合物及び組成物を用いる状態及び障害の治療方法も含まれる。
【００３３】
本明細書に含まれる化合物は、いずれかの置換基において、又は本明細書における式において複数存在する１以上の可変要素を含むことができる。各場合での可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義とは独立である。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００３４】
定義
本明細書と意図される特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「一つの」、「１個の」及び「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単一の化合物だけでなく、１以上の同一若しくは異なる化合物を含み、「薬学的に許容される担体」と言う場合には、単一の薬学的に許容される担体並びに１以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
【００３５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合に、全く異なる形で言及されていない限り、下記の用語は、下記でそれとともに提供される意味を有する。
【００３６】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。場合により、アルコキシ部分における炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−６−アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ置換基を意味し、「Ｃ１−４−アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ置換基を意味する。
【００３７】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖若しくは分岐炭化水素鎖基を意味する。場合により、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−４−アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル及び１，２，２−トリメチルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを意味し、それらはそれぞれ、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００３９】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを意味し、それらはそれぞれ、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００４０】
本明細書で使用される「Ｃ４−６シクロアルキル」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを意味し、それらはそれぞれ、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００４１】
本明細書で用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）又はフルオロ（Ｆ）を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される「単環式複素環」又は「単環式複素環式」という用語は、１以上の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択されるヘテロ原子によって置き換わっている３、４、５、６、７若しくは８員の完全飽和単環式炭素環を意味する。３及び４員単環式複素環では、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって１個の炭素環原子が置き換わっている。５、６、７及び８員単環式複素環では、１、２若しくは３個の炭素環原子がＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良い。５員単環式複素環の例には、１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＯ及び１個のＮ；又は１個のＯ及び２個のＮを環に含むものなどがある。５員単環式複素環基の非限定的な例には、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル及びチアゾリジニルなどがある。６員単環式複素環の例には、１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＳ及び１個のＯ；１個のＳ及び２個のＯ；１個のＯ及び１個のＮ；及び１個のＯ及び２個のＮを環に含むものなどがある。６員単環式複素環基の例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオオキサニル及びトリチアニルなどがある。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル及びトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される「４〜６員単環式複素環」又は「４〜６員単環式複素環式」という用語は、本明細書において上記で定義の４、５若しくは６員単環式複素環を意味する。４〜６員単環式複素環の非限定的な例には、アゼチジニル、オキセタニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル及びモルホリニルなどがある。
【００４４】
本明細書で使用される「３〜６員単環式複素環」又は「３〜６員単環式複素環式」という用語は、本明細書において上記で定義の３、４、５若しくは６員単環式複素環を意味する。３〜６員単環式複素環の非限定的な例には、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル及びモルホリニルなどがある。
【００４５】
本明細書で使用される「５〜１１員スピロ複素環」という用語は、３〜６員単環式複素環の同一炭素原子上の２個の置換基が、その炭素原子とともに、第２の環系を形成しており、その第２の環系がＣ３−６シクロアルキル又は３〜６員単環式複素環である、３〜６員単環式複素環を意味する。５〜１１員スピロ複素環の例には、１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−イル、及び１−オキサスピロ［４．５］デカン−３−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書で使用される「７〜１１員スピロ複素環」という用語は、４〜６員単環式複素環の同一炭素原子上の２個の置換基が、その炭素原子とともに、第２の環系を形成しており、その第２の環系がＣ４−６シクロアルキル又は４〜６員単環式複素環である、４〜６員単環式複素環を意味する。７〜１１員スピロ複素環の特定の例は、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルである。
【００４７】
例示した環を含む単環式複素環及びスピロ複素環は置換されていても良く、別段の断りがない限り、その環系内に含まれるいずれかの炭素原子又はいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。複素環内の窒素原子は、酸化されていても良く、又は四級化されていても良い。
【００４８】
本明細書で用いられる「５〜６員単環式ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子のうちの１以上がＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択されるヘテロ原子で置き換わっている、５員若しくは６員の単環式芳香環構造である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環はまた、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むことができ；又は１、２、３若しくは４個の窒素原子及び適宜に１個の酸素若しくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合及び１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む。５〜６員単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。例示の環を含む５〜６員単環式ヘテロアリールは、別段の断りがない限り、置換されていても良く、その環系内に含まれるいずれか置換可能な炭素原子又はいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリール環中の窒素原子は、酸化されていても良く、四級化されていても良い。
【００４９】
本明細書で使用される場合の「フェノキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニルを意味する。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）を意味する。
【００５１】
「放射標識」という用語は、原子のうちの少なくとも１個が放射性原子又は放射性同位体であり、その放射性原子若しくは同位体が自然にγ線若しくはエネルギー粒子、例えばα粒子若しくはβ粒子、又は陽電子を放出する、本発明の化合物を指す。そのような放射性原子の例には、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
ある部分が「置換されている」と記載されている場合、非水素基が、その部分のいずれか置換可能な原子の水素基に代わって存在している。従って、例えば、置換された複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基に代わっている複素環部分である。確認しておくべき点として、ある部分上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００５３】
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は（１）置換されているか、（２）置換されていなくとも良い。ある部分が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、（１）置換されていないか、（２）その特定数までの非水素基又は部分上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、ある部分が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが２級アミノ窒素は、１個以下のみの非水素基で置換されていても良い。
【００５４】
「１以上の・・・で置換されている」という用語は、１〜４個の置換基を指す。１実施形態において、それは１〜３個の置換基を指す。さらなる実施形態において、それは１個若しくは２個の置換基を指す。さらに別の実施形態において、それは１個の置換基を指す。
【００５５】
「治療する」、「処置」及び「治療」という用語は、疾患及び／又はそれに付随する症状を緩和又は抑制する方法を指す。ある種の実施形態において、「治療する」、「処置」及び「治療」は、対象者によって識別できないかも知れない少なくとも一つの物理パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「処置」及び「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）、又はその両方で疾患又は障害を調節することを指す。さらなる実施形態において、「治療する」、「処置」及び「治療」は、疾患若しくは障害の進行を遅らせることを指す。
【００５６】
「予防する」、「防止」及び「予防」という用語は、疾患及び／又はそれに付随する症状の発症を予防する方法又は対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される「予防する」、「防止」及び「予防」には、疾患及び／又はそれに付随する症状の発症を遅らせること、並びに対象者が疾患若しくは障害を獲得又は発症するリスクを低減することも含まれる。
【００５７】
「治療上有効量」という表現は、特定の対象者若しくは対象者群において単独で又は治療のための別の医薬と組み合わせて投与した場合に、治療対象の状態又は障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びそれの重度、並びに治療を受ける対象者の年齢、重量、健康状態などに応じて変動し得る。例えばヒト又は他の哺乳動物において、治療上有効量は、研究室又は臨床設定で実験的に求めることができるか、特定の疾患及び治療される対象について、米国食品・医薬品局又は同等の外国機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００５８】
「対象者」という用語は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を指すものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象者」という用語は、本明細書においては互換的に使用される。
【００５９】
本明細書で使用される「クラスＩ変異」は、タンパク質合成を妨害する突然変異を指す。それにより、ｍＲＮＡにおける翻訳の終了（終止コドン）の早期シグナルが導入される。切断ＣＦＴＲタンパク質は不安定で、急速に分解することから、正味の効果は、頂端膜にタンパク質が全くないというものである。特に、クラスＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）、又はｃ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。詳細には、クラスＩ変異は、Ｇ５４２Ｘ；又はＷ１２８２Ｘ変異を指す。
【００６０】
本明細書で使用される「クラスＩＩ変異」は、タンパク質変異に影響する突然変異を指す。これによって、正しく折り畳まれず、及び／又は頂端膜上のそれの機能部位に輸送されないＣＦＴＲタンパク質の産生が生じる。特に、クラスＩＩ変異は、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌ、又はｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。詳細には、クラスＩＩ変異は、Ｆ５０８ｄｅｌ又はＮ１３０３Ｋ変異を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「クラスＩＩＩ変異」は、ＣＦＴＲチャンネルの制御を変える突然変異を指す。変異ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に適切に輸送及び局在されるが活性化できないか、それは塩素チャンネルとして機能できない。特に、クラスＩＩＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ；Ｇ１３４９Ｄ；Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。詳細には、クラスＩＩＩ変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、又はＳ５４９Ｎ変異を指す。
【００６２】
本明細書で使用される「クラスＩＶ変異」は、塩素伝導性に影響する突然変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は細胞膜に正しく輸送されるが、塩素流低下又は「開閉欠陥」（ほとんどが膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異である。）を生じる。特に、クラスＩＶ変異は、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐ、又はｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
【００６３】
本明細書で使用される「クラスＶ変異」は、頂端膜で正常に機能するＣＦＴＲのレベルを低下させるか、「伝導性欠陥」（例えば、部分異常スプライシング突然変異又は非効率な輸送ミスセンス変異）を生じる突然変異を指す。特に、クラスＶ変異は、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔ対立遺伝子）、ｃ．Ｓ３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
【００６４】
本明細書で使用される「クラスＶＩ変異」は、存在するＣＦＴＲの安定性を低下させるか、他のチャンネルの制御に影響してＣＦＴＲタンパク質の固有の不安定性に至らせる突然変異を指す。実際には、機能性であるが、ＣＦＴＲタンパク質は細胞表面で不安定であり、それは細胞機構によって急速に除去及び分解される。特に、クラスＶＩ変異は、レスキューＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣ、又は４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。詳細には、クラスＶＩ変異は、レスキューＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
【００６５】
化合物
本発明の化合物は、上記の一般式Ｉを有する。
【００６６】
可変基の特定のものは、下記の通りである。そのようなものは、適宜に、前記又は下記で定義の他のもの、定義、特許請求の範囲又は実施形態のいずれかとともに用いることが可能である。
【００６７】
ある種の実施形態は、下記式Ｉの化合物に関するものであり、
【００６８】
【化３】
2019517455.tif 000005
式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立に選択される
Ｈ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルコキシ（当該Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ
で置換されていても良い。）；
−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いシクロプロピル；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェノキシ；又は
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェニル
であり；
Ｒ１は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニル；
Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
フェニルに縮合している、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環及び当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル；又は
−ＮＲ６Ｒ７
であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＣＮ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；
−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ４は、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、
−ＯＨ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるＣ１−４アルコキシ、ハロ又は−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり、前記Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
で置換されていても良く；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、
Ｈ；及び
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、
Ｈ；
Ｃ１−４アルキル；及び
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルキル；及び
フェニル（フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１１は、
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
フェニル（フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択され；
各ＲＡは、
−ＣＮ、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択される。ある種の実施形態は、下記式Ｉの化合物に関するものであり、
【００６９】
【化４】
2019517455.tif 000006
式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立に選択される
Ｈ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルコキシ（当該Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ
で置換されていても良い。）；
−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いシクロプロピル；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェノキシ；又は
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェニル
であり；
Ｒ１は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニル；
Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
フェニルに縮合している、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環及び当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル；又は
−ＮＲ６Ｒ７
であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
シクロプロピル；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環；
フェニル；
１以上の独立に選択されるシクロプロピル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＣＮ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；
−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）；
で置換されていても良い。）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｃ３−７シクロアルキル；及び
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ４は、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、
−ＯＨ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるＣ１−４アルコキシ、ハロ又は−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり、前記Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
で置換されていても良く；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、
Ｈ；及び
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、
Ｈ；
Ｃ１−４アルキル；及び
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルキル；及び
フェニル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１１は、
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール；
Ｃ３−７シクロアルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いフェニル
からなる群から独立に選択される。
【００７０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニルである。
【００７１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニルである。
【００７２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、置換されていないフェニルである。
【００７３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１若しくは２個の独立に選択されるＲ４基で置換されているフェニルである。
【００７４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１個の独立に選択されるＲ４基で置換されているフェニルである。
【００７５】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ４は、フルオロ；１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００７６】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ４は、１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００７７】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ４は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される。式Ｉの一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される。式Ｉの一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。式Ｉの一部の実施形態において、Ｒ４はＦである。式Ｉの一部の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。式Ｉの一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。
【００７８】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１個の−ＯＣＦ３で置換されたフェニルである。
【００７９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環であり、当該単環式複素環は、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。
【００８０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ及びＯからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環であり、当該単環式複素環は、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、各Ｒ５は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される。式Ｉの一部のそのような実施形態において、各Ｒ５は、Ｆ、−ＣＨ３、ｔ−Ｂｕ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【００８１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１はアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、それらはそれぞれ、１若しくは２個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、各Ｒ５は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【００８２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１若しくは２個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、各Ｒ５は、Ｆ、−ＣＨ３、ｔ−Ｂｕ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される。一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、２個のフルオロ基で置換されたピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、１個のフルオロ基で置換されたピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、１個のメチル基で置換されたピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、２個のメチル基で置換されたピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、１個の−ＣＦ３基で置換されたピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、１個の−ＯＣＨ３基で置換されたピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、１個の−ＯＣＦ３基で置換されたピペリジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、１個のｔ−Ｂｕ基で置換されたピペリジニルである。
【００８３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、フェニルに縮合した、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環であり、当該単環式複素環及び当該フェニルは１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、置換されていない３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルである。
【００８４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１以上の独立に選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、又はＯ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環で置換されていても良いＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、置換されていないＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨで置換されているＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環で置換されているＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロフランで置換されたＣ１アルキルである。
【００８５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１はシクロペンチルである。
【００８６】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７である。
【００８７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６はＨ、−ＣＨ３、又はシクロプロピルであり；前記シクロプロピルは１若しくは２個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキル；
１、２若しくは３個のフルオロで置換されたＣ１−４アルキル；
１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキル（当該フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択される
フルオロ；
１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１個のＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルキル；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む１個の４〜６員単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル（当該単環式複素環は、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）
である。
【００８８】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６はＨ、−ＣＨ３、シクロブチル又はシクロプロピルであり；当該シクロブチル及びシクロプロピルは、１若しくは２個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキル；
１、２若しくは３個のフルオロで置換されたＣ１−４アルキル；
１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキル（当該フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択される
フルオロ；
１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１個のＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルキル；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む１個の４〜６員単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル（当該単環式複素環は、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）
である。
【００８９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ７は、１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキルであり、当該フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択される−ＣＦ３、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｒ７は、１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキルであり、当該フェニルは置換されていない。
【００９０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｈ；ハロ；１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；１以上の独立に選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ若しくは−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ；置換されていても良いシクロプロピル；置換されていても良いフェノキシ；又は置換されていても良いフェニルである。
【００９１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は−ＣＨ３であり；
Ｒ７は、
１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキル（当該フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択される
フルオロ；
１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１、２若しくは３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１個のＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルキル；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む１個の４〜６員単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル（当該単環式複素環は、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）
である。
【００９２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は−ＣＨ３であり；
Ｒ７は、１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６は−ＣＨ３であり；Ｒ７は１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキルである。
【００９３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、独立に選択されるＨ、ハロ、置換されていても良いシクロプロピル、又は置換されていても良いフェニルである。
【００９４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、独立に選択されるＨ、ハロ、又は置換されていないシクロプロピルである。
【００９５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨである。
【００９６】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１はＨであり；Ｘ２はＣｌである。式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１はＨであり；Ｘ２はＢｒである。
【００９７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１はＣｌであり；Ｘ２はＨである。式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１はＢｒであり；Ｘ２はＨである。
【００９８】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に選択されるＨ、ブロモ、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、フェノキシ、又はフェニルであり；前記シクロプロピル、フェノキシ、及びフェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く、前記Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又は−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂで置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記フェニル及びフェノキシは、Ｆで置換されている。
【００９９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨ、ブロモ、シクロプロピル、又はフェニルであり；前記シクロプロピル及び前記フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。
【０１００】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１はブロモである。
【０１０１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ２はブロモである。
【０１０２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１はシクロプロピル、又はフェニルであり；前記シクロプロピル及び前記フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く、Ｘ２はＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。
【０１０３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１はシクロプロピル、フェノキシ、又はフェニルであり；前記シクロプロピル、フェノキシ、及びフェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く、Ｘ２はＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。
【０１０４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないシクロプロピル又は１個のフルオロで置換されたフェニルであり；Ｘ２はＨである。
【０１０５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないシクロプロピル、１個のフルオロで置換されたフェニル、又は１個のフルオロで置換されたフェノキシであり；Ｘ２はＨである。
【０１０６】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないシクロプロピルであり；Ｘ２はＨである。
【０１０７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、１個のフルオロで置換されたフェニルであり；Ｘ２はＨである。
【０１０８】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、１個のフルオロで置換されたフェノキシであり；Ｘ２はＨである。
【０１０９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、１以上の独立に選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又は−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂで置換されていても良いＣ１−４アルコキシであり；Ｘ２はＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは両方とも−ＣＨ３である。
【０１１０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないＣ１−４アルコキシであり；Ｘ２はＨである。一部のそのような実施形態において、Ｘ１は−ＯＣＨ３である。
【０１１１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシであり；Ｘ２はＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｘ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は、−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂで置換されたＣ１−４アルコキシであり；Ｘ２はＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１ＢはＨ又はＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは両方とも−ＣＨ３である。
【０１１３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘ１は−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂであり；Ｘ２はＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１２Ａ及びＲ１２Ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１２Ａ及びＲ１２Ｂは両方とも−ＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ１２ＡはＨであり、Ｒ１２Ｂはシクロプロピルである。
【０１１４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ若しくは−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＣＮ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；
−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択される。
【０１１５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり；前記単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記単環式ヘテロアリールは置換されていない。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記単環式ヘテロアリールは、１個の独立に選択されるＲ３で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記単環式ヘテロアリールは、１個の独立に選択されるＲ３で置換されている。
【０１１６】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリールであり；前記単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、又はチアゾリルであり；前記イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びチアゾリルは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びチアゾリルは置換されていない。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びチアゾリルは、１若しくは２個の独立に選択されるＲ３で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びチアゾリルは、１若しくは２個の独立に選択されるＲ３で置換されている。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２はオキサジアゾリル又はチアゾリルであり；前記オキサジアゾリル又はチアゾリルは、１個の独立に選択されるＲ３で置換されている。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、置換されたオキサジアゾリルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、置換されたチアゾリルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、又はチアゾリルであり；前記１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及びチアゾリルは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記Ｒ２１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及びチアゾリルは、１若しくは２個の独立に選択されるＲ３で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記Ｒ２１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及びチアゾリルは、１若しくは２個の独立に選択されるＲ３で置換されている。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記Ｒ２１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及びチアゾリルは、１個の独立に選択されるＲ３で置換されている。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、置換された１，３，４−オキサジアゾリルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、置換された１，２，４−オキサジアゾリルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、置換された１，３，４−チアジアゾリルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２は、置換されたチアゾリルである。
【０１１７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリールであり；前記単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり；前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルは、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、塩基ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルは置換されていない。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルは、１若しくは２個の独立に選択されるＲ３で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルは、１若しくは２個の独立に選択されるＲ３で置換されている。
【０１１８】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＣＮ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；
−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール（当該単環式ヘテロアリールは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；
Ｃ３−７シクロアルキル（当該Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）；及び
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。）
からなる群から独立に選択される。
【０１１９】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
Ｃ３−７シクロアルキル；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環；
フェニル；
１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｃ３−７シクロアルキル；及び
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環
からなる群から独立に選択される。
【０１２０】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ３は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２１】
式Ｉの一部の実施形態において、各Ｒ３は独立に、Ｃ３−７シクロアルキルである。式Ｉの一部の実施形態において、各Ｒ３は独立に、Ｃ６シクロアルキルである。
【０１２２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ３は独立に、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環であり；前記単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、テトラヒドロフラニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、テトラヒドロピラニルである。
【０１２３】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
Ｃ３−７シクロアルキル；
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環；
フェニル；
１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＲ１１；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）である。
【０１２４】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ３は独立に、１以上の独立に選択される−ＯＨ、ハロ、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換されていても良いＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、置換されていないＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−Ｃ（ＣＨ３）３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−ＣＨ２ＯＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換されたＣ１アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＨ及び３個のＦで置換されたＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＨ及び３個のＦで置換されたＣ２アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＨ及び３個のＦで置換されたＣ３アルキルである。
【０１２５】
式Ｉのある種の実施形態において、各Ｒ３は独立に、置換されていても良いＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個のＣ１−４アルコキシ及び１個のフェニルで置換されたＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−フェニルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個のＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、前記Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキル、ハロ、又は−ＯＣＨ３で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３である。一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−Ｃ（ＯＣＨ３）（ＣＨ３）２である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＣＦ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＣＨＦ２である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個のＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり；前記Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択されるＣ３−７シクロアルキルで置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、
【０１２６】
【化５】
2019517455.tif 000007
である。
【０１２７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＲ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり；各Ｒ１１は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環；Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；及びフェニルからなる群から独立に選択され；当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＲ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｒ１１は独立にフェニルであり；前記フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、
【０１２８】
【化６】
2019517455.tif 000008
である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、
【０１２９】
【化７】
2019517455.tif 000009
である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＲ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１は独立に、Ｃ３−７シクロアルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ５シクロアルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＯＲ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１は独立に、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環である。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、
【０１３０】
【化８】
2019517455.tif 000010
である。
【０１３１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ３は独立に、１個のＣ３−７シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルであり；前記Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個のＣ３−７シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルであり；前記Ｃ３−７シクロアルキルは置換されていない。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個のＣ３シクロアルキルで置換されたＣ１アルキルであり；前記Ｃ３シクロアルキルは置換されていない。
【０１３２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ３は独立に、Ｃ３−７シクロアルキルであり；前記Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、Ｃ３−７シクロアルキルであり；前記Ｃ３−７シクロアルキルは置換されていない。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、シクロプロピルである。
【０１３３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり；各Ｒ１１は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環；Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；及びフェニルからなる群から独立に選択され；前記フェニルは、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良く；各ＲＡは、独立に選択されるハロである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり；各Ｒ１１は独立に、Ｃ３−７シクロアルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、１個の−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１１で置換されたＣ１アルキルであり；各Ｒ１１は独立に、シクロプロピルである。
【０１３４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ３は独立に、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む１個の４〜６員単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキルであり；前記単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲＡ基で置換されていても良い。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ３は独立に、テトラヒドロフラニルで置換されたＣ１アルキルである。
【０１３５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールは、１個の独立に選択されるＲ３で置換されていても良く；Ｒ３は独立に、１以上の独立に選択される−ＯＨ、ハロ、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換されていても良いＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のそのような実施形態において、Ｒ２はオキサジアゾリル又はチアゾリルであり、前記オキサジアゾリル又はチアゾリルは、１個の独立に選択されるＲ３で置換されており；Ｒ３は独立に、１以上の独立に選択される−ＯＨ、ハロ、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換されていても良いＣ１−４アルキルである。
【０１３６】
式Ｉ−ａの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が本発明に含まれる。
【０１３７】
【化９】
2019517455.tif 000011
式中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒ４ＡはＨ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣＦ３であり、各Ｒ４Ｂは独立に、Ｆ又は−ＯＣＦ３であり、Ｘ１及びＲ２は「課題を解決するための手段」並びに式Ｉ及びＩ−ｂについて本明細書の実施形態で定義の通りである。
【０１３８】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｘ１はＨである。
【０１３９】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは０又は１である。式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは０である。式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは１である。
【０１４０】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である。
【０１４１】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である。
【０１４２】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である。
【０１４３】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは、０又は１であり、Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３又は−ＯＣＦ３であり、Ｒ４ＢはＦである。
【０１４４】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｒ４ＡはＦである。
【０１４５】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ＡはＦである。
【０１４６】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４Ａは−ＯＣＦ３である。
【０１４７】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ＡはＨである。
【０１４８】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｘ１はＨであり；ｎは０であり；Ｒ４Ａは−ＯＣＦ３であり；Ｒ２は、１個のＲ３で置換された１，３，４−オキサジアゾリル又はチアゾリルであり；Ｒ３は、１以上の独立に選択される−ＯＨ；ハロ；又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換されていても良いＣ１−４アルキルである。
【０１４９】
式Ｉ−ｂの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が、本発明に含まれる。
【０１５０】
【化１０】
2019517455.tif 000012
式中、Ｘ１、Ｒ１、及びＲ２は、下記並びに式Ｉについての「課題を解決するための手段」及び本明細書における実施形態で定義の通りである。
【０１５１】
ある種の実施形態は、下記式Ｉ−ｂの化合物に関するものである。
【０１５２】
【化１１】
2019517455.tif 000013
式中、
Ｘ１は、
Ｈ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルコキシ（当該Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ
で置換されていても良い。）；
−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いシクロプロピル；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェノキシ；又は
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いフェニル
であり；
Ｒ１は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
Ｃ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニル；
Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
フェニルに縮合した、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むＮ−連結４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環及び当該フェニルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル；又は
−ＮＲ６Ｒ７
であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールは１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；
−ＯＨ；
ハロ；
−ＣＮ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；
−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）であり；
各Ｒ４は、
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、
−ＯＨ；
ハロ；
１以上の独立に選択されるＣ１−４アルコキシ、ハロ又は−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキル；及び
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり、前記Ｃ３−７シクロアルキルは、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
フェニル（当該フェニルは、１以上の独立に選択される
ハロ；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルキル；又は
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ
で置換されていても良い。）；
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシ；又は
Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員単環式複素環（当該単環式複素環は、１以上の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。）
で置換されていても良い。）であり；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、
Ｈ；及び
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、
Ｈ；
Ｃ１−４アルキル；及び
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルキル；及び
フェニル
からなる群から独立に選択される。式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、ハロ、置換されていても良いシクロプロピル、又は置換されていても良いフェニルである。
【０１５３】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、ハロ、又は置換されていないシクロプロピルである。
【０１５４】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１はＨである。
【０１５５】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、ブロモ、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、アルコキシ、シクロプロピル、フェノキシ、又はフェニルであり；前記シクロプロピル、フェノキシ、及びフェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良く、前記Ｃ１−４アルコキシは、１以上の独立に選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、又は−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂで置換されていても良い。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、前記フェニル及びフェノキシは、Ｆで置換されている。
【０１５６】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１はブロモ、シクロプロピル、又はフェニルであり；前記シクロプロピル及び前記フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。
【０１５７】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１はブロモである。
【０１５８】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１はシクロプロピル、又はフェニルであり；前記シクロプロピル及び前記フェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。
【０１５９】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、シクロプロピル、フェノキシ、又はフェニルであり；前記シクロプロピル、フェノキシ、及びフェニルは、１、２若しくは３個の独立に選択されるＲ５基で置換されていても良い。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。
【０１６０】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないシクロプロピル又は１個のフルオロで置換されたフェニルである。
【０１６１】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないシクロプロピル又は１個のフルオロで置換されたフェニル、又は１個のフルオロで置換されたフェノキシである。
【０１６２】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないシクロプロピルである。
【０１６３】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、１個のフルオロで置換されたフェニルである。
【０１６４】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、１個のフルオロで置換されたフェノキシである。
【０１６５】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、１以上の独立に選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、又は−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂで置換されていても良いＣ１−４アルコキシである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１ＢはＨ又はＣ１−４アルキルである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは両方とも−ＣＨ３である。
【０１６６】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、置換されていないＣ１−４アルコキシである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｘ１は−ＯＣＨ３である。
【０１６７】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｘ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１６８】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂで置換されたＣ１−４アルコキシである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１ＢはＨ又はＣ１−４アルキルである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは両方とも−ＣＨ３である。
【０１６９】
式Ｉ−ｂのある種の実施形態において、Ｘ１は、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｒ１２Ａ及びＲ１２Ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｒ１２Ａ及びＲ１２Ｂは両方とも−ＣＨ３である。式Ｉ−ｂの一部のそのような実施形態において、Ｒ１２ＡはＨであり、Ｒ１２Ｂはシクロプロピルである。
【０１７０】
１実施形態において、本発明は、
Ｘ１が
Ｈであり；
Ｒ１が、
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールが１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３が独立に、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
ハロ；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）であり；
各Ｒ４が独立に、
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシである、式Ｉ−ｂの化合物に関するものである。
【０１７１】
１実施形態において、本発明は、
Ｘ１が
Ｈであり；
Ｒ１が、
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールが、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３が独立に、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
ハロ；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）であり；
各Ｒ４が独立に、
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシである、式Ｉ−ｂの化合物に関するものである。
【０１７２】
１実施形態において、本発明は、
Ｘ１が、
Ｈであり；
Ｒ１が、
１以上の独立に選択されるＲ４基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むオキサジアゾリル又はチアゾリルであり、前記オキサジアゾリル及びチアゾリルが、１以上の独立に選択されるＲ３基で置換されていても良く；
各Ｒ３が独立に、
Ｃ１−４アルキル（当該Ｃ１−４アルキルは、１以上の独立に選択される
−ＯＨ；
ハロ；又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）
で置換されていても良い。）であり；
各Ｒ４が独立に、
１以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いＣ１−４アルコキシである、式Ｉ−ｂの化合物に関するものである。
【０１７３】
置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２の各種実施形態について、上記で説明した。これらの置換基の実施形態を組み合わせて、本発明の各種実施形態を形成することができる。上記で記載の置換基実施形態を組み合わせることで形成される本発明の化合物の全ての実施形態が、本願人の発明の範囲内である。
【０１７４】
式Ｉの例示的化合物には、
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル・２水素ホスフェート；
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール；
（２−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール；
２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
｛５−［３−アミノ−５−（４−フルオロベンゼン−１−スルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール；
２−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（Ｓ）−メトキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（フェノキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−｛５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（オキソラン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−［（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボチオアミド；
２−｛５−［（Ｓ）−メトキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−｛５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（１−メトキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−｛５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（オキソラン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛５−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（５−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−オール；
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｓ）−１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエタン−１−オール；
（Ｓ）−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メタノール；
２−［３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（１−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（オキサン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−｛３−［（オキソラン−２−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
２−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン；
（５−｛３−アミノ−４−クロロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
５−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
｛５−［３−アミノ−５−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−６−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−６−クロロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−５−［２−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
（５−｛３−アミノ−４−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール；
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタン−１−オール；及びこれらの薬学的に許容される塩
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１５命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（Ｒ）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １５．０．０．１０６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって命名した。
【０１７６】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書において使用されている「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に定義の立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を想到するものであり、これらは具体的に本発明の範囲内に含まれるものである。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心若しくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の取得とそれに続く当業者に公知の分割方法によって製造することができる。これらの分割方法の例には、（１）Ｆｕｒｎｉｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，″Ｖｏｇｅｌ′ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載の、キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶若しくはクロマトグラフィーによる分離、及び適宜に補助剤からの光学的に純粋な生成物の放出、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマー混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶法がある。
【０１７７】
本発明の化合物は、シス又はトランス異性体として存在することができ、環上の置換基は、それらが互いに対して環の同じ側（シス）に、又は互いに対して環の反対側（トランス）にあるような方式で結合していていることができる。例えば、シクロブタンは、シス又はトランス立体配置で存在することができ、単一異性体又はシス及びトランス異性体の混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシス又はトランス異性体は、選択的有機転換を使用して市販の出発材料から合成的に製造するか、シス及びトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体形態で製造することができる。そのような方法は当業者には公知であり、再結晶又はクロマトグラフィーによる異性体の分離などがある。
【０１７８】
理解すべき点として、本発明の化合物は、互変異体形態、並びに幾何異性体を持つことがあり、これらも本発明の一態様を成す。
【０１７９】
本開示は、１個以上の原子が、同一の原子番号を有するが自然界で支配的である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている式Ｉ及びＩ−ａの全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。本開示の化合物における含有に適切な同位体の例には、水素の同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、及び硫黄の同位体、例えば３５Ｓなどがある。ある種同位体標識された式Ｉ、Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃが、取り込みの容易さ及び検出手段の容易性を考慮すると、それに関して特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、即ち２Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、イン・ビボ半減期の増加又は必要用量の低減をもたらすことができ、それゆえに、一部の状況で好ましいことがある。ポジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式Ｉ、Ｉ−ａ及びＩ−ｂの同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスによって製造することができる。
【０１８０】
従って、本明細書内における式の描画は、可能な互変異型、幾何異性体型又は立体異性体型の一つのみを代表し得るものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型、幾何異性体型又は立体異性体型及びそれらの混合型を包含するものであり、式の描画内で使用されるいずれか一つの互変異型、幾何異性体型又は立体異性体型のみに限定されるべきではない。
【０１８１】
式Ｉ、Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。「薬学的に許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０１８２】
薬学的に許容される塩は、バージらの報告に記載されている（Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６：１−１９）。
【０１８３】
Ｉ、Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物は、塩基性官能基若しくは酸性官能基、又はその両方を含むことができ、所望の場合、好適な酸若しくは塩基を用いることで薬学的に許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製時にイン・サイツで製造することができる。
【０１８４】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性又は油溶性或いは水分散性又は油分散性の製剤が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸などがある。
【０１８５】
カルボン酸含有部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩など（これらに限定されるものではない）の好適な塩基と、或いはアンモニア又は有機１級、２級若しくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離及び精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。薬学的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属系の陽イオン並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニア及びアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンなどがある。
【０１８６】
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、並びに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０１８７】
医薬組成物
医薬として使用する場合、本発明の化合物は代表的には、医薬組成物の形態で投与される。１実施形態において、そのような組成物は、製薬業界で公知の方法で製造することができ、薬学的に許容される担体とともに治療上有効量の式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂの化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含むことができる。「医薬組成物」という表現は、医学的及び獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
【０１８８】
単独で又は別の治療活性成分と組み合わせて式Ｉ、Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂの化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏若しくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口若しくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下及び関節内の注射及び注入を含む投与方式を指す。
【０１８９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料又は製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコース及びショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロース及びそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液、並びに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤がある。
【０１９０】
非経口注射用の医薬組成物には、薬学的に許容される無菌の水系若しくは非水系溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに使用直前に無菌注射用溶液若しくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系及び非水系の希釈剤、溶媒又は媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）及びこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１９１】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１９２】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下又は筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことがあり得る。これは、水溶性が低い結晶材料若しくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさ及び結晶形態によって決まり得る。或いは、オイル媒体に薬物を溶解又は懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
【０１９３】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率及び利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類及びポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１９４】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解若しくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１９５】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤及び粒剤などがある。ある種の実施形態において、固体製剤は１重量％〜９５重量％の式Ｉ、Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂの化合物を含むことができる。ある種の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂの化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、５重量％〜７０重量％の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二ナトリウム及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤；及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１９６】
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセル及びバイアル若しくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジ剤であることができ、又はそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途及び活性成分の効力に従って０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ又は１重量％〜９５重量％の単位用量に調節することができる。必要に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
【０１９７】
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力及び対象者の状態、並びに治療される対象者の体重又は体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者での特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質及び範囲によっても決まる。治療される障害の治療又は予防で投与される化合物の有効量を決定する際において、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性及び／又は疾患の進行などの要素を評価することができる。
【０１９８】
投与において、化合物は、対象者の体重及び全体的な健康状態に適用させた化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤及び各種濃度での化合物の副作用など（これらに限定されるものではない）であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量又は分割用量によって行うことができる。
【０１９９】
ラクトース若しくは乳糖などの担体並びに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０２００】
コーティング剤及びシェル剤、例えば腸溶コーティング剤及び医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、適宜に不透明化剤を含有してもよく、適宜に遅延的に腸管のある部分のみで、又はその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びロウ類などがあり得る。
【０２０１】
活性化合物は、適切であれば、上記担体の１以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
【０２０２】
経口投与用の液体製剤には、薬学的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことができる。
【０２０３】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び香料を含有させることができる。
【０２０４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０２０５】
直腸投与又は膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸若しくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と当該化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２０６】
化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラ若しくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する無毒性のあらゆる生理的に許容され、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個又は一緒に用いられる天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０７】
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，  （１９７６），  ｐ．３３以降）を参照のこと。
【０２０８】
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏及び吸入剤などがある。活性化合物は、薬学的に許容される担体及び必要な保存剤、緩衝剤若しくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤及び液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０２０９】
本発明の化合物は、徐放形態で、又は徐放薬剤送達系から投与することも可能である。
【０２１０】
使用方法
当該化合物及び組成物を、いずれかの量及びいずれかの投与経路を用いて、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療又は予防のために対象者に投与することができる。
【０２１１】
「投与」という用語は、化合物を対象者と接触させる方法を指す。従って、当該化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与又は腹腔内投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、当該化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に、及び移植を介して投与することができる。ある種の実施形態において、当該化合物及びそれの組成物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、又は吹き入れによって投与することもできる。ＣＦＴＲ調節障害及び状態は、障害又は状態の性質に応じて、当該化合物及びそれの組成物を用いて予防的、急性的及び慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主又は対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も上記の化合物及びそれの組成物の投与の恩恵を受ける可能性がある。
【０２１２】
本発明の化合物は、ＣＦＴＲのモジュレータとして有用である。従って、当該化合物及び組成物は、ＣＦＴＲの活動亢進又は不活性が関与する疾患、障害又は状態の治療又はそれの重度若しくは進行を低減する上で特に有用である。従って、本発明は、対象者における嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉ、Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂの化合物、又は上記で記載の好ましいそれの実施形態を、薬学的に許容される担体とともに又はそれを用いずに当該対象者に投与する段階を含む方法を提供する。特に、その方法は、嚢胞性線維症の治療又は予防のためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明は、医薬で使用される、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、医薬で使用される、本発明の化合物、若しくはそれの薬学的に許容される塩、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療で使用される、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より詳細な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療で使用される、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２１４】
１実施形態は、医薬製造における式Ｉ、Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂによる化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用に関するものである。その医薬は、１以上の別の治療剤を含んでいても良い。一部の実施形態において、その医薬は、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療で使用するためのものである。特定の実施形態において、その医薬は嚢胞性線維症の治療で使用するためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２１５】
本発明はまた、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、及び慢性閉塞性気道疾患の治療のための医薬製造における、式Ｉ、Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂによる化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用に関するものでもある。その医薬は、１以上の別の治療剤を含んでいても良い。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療のための医薬製造における、式Ｉ、Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂによる化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用に関するものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２１６】
１実施形態において、本発明は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を含む医薬組成物であって、その別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を含む医薬組成物であって、その別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータである医薬組成物を提供する。
【０２１７】
１実施形態において、本発明は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。１実施形態において、本発明は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び１以上のコレクター（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）を含む医薬組成物を提供する。１実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、前記他の治療剤は、嚢胞性線維症治療薬である。１実施形態において、本発明は、対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。１実施形態において、本発明は、対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩及び１以上の別の治療剤を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩及び１以上の別の治療剤を投与することを含み、前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される方法を提供する。１実施形態において、本発明は、対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩及び１以上の別の治療剤を投与することを含み、前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータである方法を提供する。１実施形態において、本発明は、対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び別の治療剤を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、前記他の治療剤は、嚢胞性線維症治療薬である。特定の実施形態において、前記別の治療剤は、ＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される。特定の実施形態において、前記別の治療剤は、１以上のコレクターである。別の実施形態において、前記他の治療剤は、ＣＦＴＲモジュレータである。より特定の実施形態において、前記嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２１８】
本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、単独の活性薬剤として投与することができるか、それは同じ若しくは類似の治療活性を示し、そのような組み合わせについて安全かつ効果的である他の化合物又はそれの薬学的に許容される塩などの他の治療剤と併用投与することができる。本発明の化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、単一の医薬組成物で又は別個の医薬組成物での対象者への２以上の異なる治療剤の投与を意味する。従って、併用投与には、２以上の治療剤を含む単一の医薬組成物の同時投与、又は同時若しくは異なる時点での同一対象者への２以上の異なる組成物の投与が関与する。
【０２１９】
本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、治療上有効量の１以上の別の治療剤と併用投与して、ＣＦＴＲ介在疾患を治療することができ、その治療剤の例には、抗生物質（例えば、アミノグリコシド類、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシン及びアジスロマイシン）、去痰剤（例えば、高張食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファ及びデヌホソル）、膵臓酵素補助剤（例えば、パンクレアチン、及びパンクレリパーゼ）、上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲモジュレータ（例えば、ＣＦＴＲ強化剤、ＣＦＴＲコレクター）、及びＣＦＴＲ増幅剤などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、ＣＦＴＲ介在疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、膵臓機能不全、又はシェーグレン症候群である。１実施形態において、ＣＦＴＲ介在疾患は嚢胞性線維症である。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つ若しくは二つのＣＦＴＲモジュレータ及び一つのＣＦＴＲ増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤、１以上のコレクター、及び一つのＣＦＴＲ増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、１以上のＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、二つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、三つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤及び１以上のコレクターと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤及び二つのコレクターと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、１以上のコレクターと併用投与することができる。本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つのコレクターと併用投与することができる。本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、二つのコレクターと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、１以上のコレクター及び一つの増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つのコレクター及び一つの増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、二つのコレクター及び一つの増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つのコレクターと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、二つのコレクターと併用投与することができる。
【０２２０】
ＣＦＴＲ強化剤の例には、イバカフトル（ＶＸ−７７０）、ＣＴＰ−６５６、ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３、ＰＴＩ−８０８、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、及び３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。強化剤の例は、刊行物：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、及びＷＯ２０１３０３８３９０、及び米国特許出願第１４／２７１，０８０号、同１４／４５１，６１９号及び同１５／１６４，３１７号にも開示されている。
【０２２１】
１実施形態において、強化剤は、
イバカフトル（ＶＸ−７７０、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）；
ＣＴＰ−６５６；
ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
ＰＴＩ−８０８；
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；及び
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択することができる。
【０２２２】
コレクターの非限定的な例には、ルマカフトール（ＶＸ−８０９）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ３２２１、ＰＴＩ−８０１、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−６５９、ＶＸ−４４５、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、及びＦＤ２０３５６５９などがある。コレクターの例は、米国特許出願第１４／９２５６４９号、同１４／９２６７２７号、同１５／２０５５１２号、同１５／４９６０９４号、同１５／２８７９２２号及び同１５／２８７９１１号にも開示されている。
【０２２３】
１実施形態において、コレクターは、
ルマカフトール（ＶＸ−８０９）；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）；
ＶＸ−９８３；
ＧＬＰＧ２６６５；
ＧＬＰＧ２７３７；
ＧＬＰＧ３２２１；
ＰＴＩ−８０１；
ＶＸ−１５２；
ＶＸ−４４０；
ＶＸ−６５９；
ＶＸ−４４５；
ＦＤＬ１６９
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１′−メチル［４，４′−ビピペリジン］−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４′−ビピペリジン］−１′−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
シス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；及び
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
からなる群から選択することができる。
【０２２４】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、ＣＦＴＲ増幅剤である。ＣＦＴＲ増幅剤は、強化剤及びコレクターなどの公知のＣＦＴＲモジュレータの効果を高めるものである。ＣＦＴＲ増幅剤の例には、ＰＴＩ１３０及びＰＴＩ−４２８などがある。増幅剤の例は、国際特許公開番号：ＷＯ２０１５１３８９０９及びＷＯ２０１５１３８９３４にも開示されている。
【０２２５】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、ＣＦＴＲ安定剤である。ＣＦＴＲ安定剤は、コレクター、コレクター／強化剤又は他のＣＦＴＲモジュレータ組み合わせで処理した矯正されたＣＦＴＲの安定性を高めるものである。ＣＦＴＲ安定剤の１例は、カボソンスタット（Ｎ９１１１５）である。安定剤の例が、国際特許公開番号：ＷＯ２０１２０４８１８１にも開示されている。
【０２２６】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を、そのチャンネルを遮断することで直接、又はＥＮａＣ活性を高めるプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ類、チャンネル活性化プロテアーゼ類）の調節によって間接に低下させる薬剤である。そのような薬剤の例には、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、エアロリティック（Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ）、アミロリド及びＶＸ−３７１などがある。上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を低下させる別の薬剤は、例えば、国際特許公開番号ＷＯ２００９０７４５７５及びＷＯ２０１３０４３７２０；及び米国特許第ＵＳ８９９９９７６号にある。
【０２２７】
１実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＶＸ−３７１である。
【０２２８】
１実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＳＰＸ−１０１（Ｓ１８）である。
【０２２９】
本発明は、１以上の本発明の化合物及び／又は塩、及び適宜に１以上の追加の治療剤を含むキットに関するものでもある。
【０２３０】
本発明は、例えば、嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節し、嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節することで治療可能な疾患（嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、及び慢性閉塞性気道疾患など）を治療するための、本発明の化合物、塩、組成物及び／又はキットの使用方法に関するものでもある。
【０２３１】
一般合成
本開示の化合物を製造できる手段を説明する下記の合成図式及び方法との関連で、その化合物についての理解を深めることができる。
【０２３２】
本開示の化合物は、多様な合成手順によって製造することができる。代表的な手順を図式１〜３に示しているが、これらに限定されるものではない。図式１〜３において、可変要素Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ３は、「課題を解決するための手段」に記載の通りであるか、それらは、当業者に公知の化学的変換を用いて前記基のうちの一つに変換可能な部分を表す。
【０２３３】
【化１２】
2019517455.tif 000014
【０２３４】
図式１に示したように、式（１−６）の化合物を、式（１−１）の化合物から製造することができる。Ｈａｌがハロゲンである式（１−１）の化合物を、最初に、従来の方法で又はマイクロ波照射によって加熱したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど（それに限定されるものではない）の溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、チオール（Ｒ１−ＳＨ）と反応させて、中間体のチオエーテルを得ることができる。その中間体チオエーテルを、第２段階で、冷トリフルオロ酢酸などの溶媒中、過酸化水素で酸化して、式（１−２）の化合物を得ることができる。式（１−２）のカルボン酸を、式（１−４）のアシルヒドラジンとカップリングさせて、式（１−５）の化合物を得ることができる。カルボン酸及びアシルヒドラジンの混合物から式（１−５）の化合物を形成するのに知られている条件の例には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ又はＥＤＣＩ）又は相当する塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド（Ｔ３Ｐ（Ｒ））など（これらに限定されるものではない）のカップリング剤を加えることなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのカップリング試薬は、固体、溶液として、又は固体担持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬が、そのカップリング反応を促進することができる。カップリング反応で使用されることが多い補助カップリング試薬には、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、適宜にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に行うことができる。そのカップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン及び酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、環境温度又は加熱下で行うことができる。加熱は、従来法で、又はマイクロ波照射によって行うことができる。式（１−４）のアシルヒドラジンは市販されているか、式（１−３）のエステルから製造される。式（１−３）のエステルを、加熱テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中ヒドラジン水和物で処理することができる。式（１−５）の化合物を、ジクロロメタンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、ｐ−トルエンスルホニルクロライド及びトリエチルアミンなどの塩基で処理することで脱水して、式（１−６）の化合物を得ることができる。Ｒ３置換基を、当業者に公知の反応条件下でさらに処理して、「課題を解決するための手段」に記載のＲ３置換基を得ることができる。式（１−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０２３５】
【化１３】
2019517455.tif 000015
【０２３６】
図式２に示したように、式（１−６）の化合物を、図式１に示した手順に代わる手順で、式（１−２）の化合物から製造することができる。式（１−２）の化合物を、二段階プロセスで式（２−１）の化合物に変換することができる。第１段階で、式（１−２）の化合物を、硫酸など（これに限定されるものではない）の酸触媒の存在下に、式（１−２）の化合物をメタノール又はエタノールと組み合わせることでエステル化することができる。混合物を加熱することで、中間体エステルが得られる。当該中間体エステルを、第２段階で、テトラヒドロフランなどの溶媒中ヒドラジン水和物で処理することで、式（２−１）の化合物を得ることができる。カルボン酸をアシルヒドラジンにカップリングさせる図式１に記載の条件を用い、式（２−１）の化合物を、式（２−２）の化合物にカップリングさせることで、式（１−５）の化合物を得ることができる。式（１−５）の化合物を、図式１に記載の方法に従って脱水して、式（１−６）の化合物を得ることができる。式（１−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０２３７】
【化１４】
2019517455.tif 000016
【０２３８】
図式３に示したように、式（３−３）の化合物を、式（１−２）の化合物から製造することができる。式（１−２）の化合物を、二段階プロセスで式（３−１）の化合物に変換することができる。式（１−２）の化合物を、カルボン酸及びアシルヒドラジンをカップリングさせる図式１に記載のカップリング条件を用いてアンモニアとカップリングさせて、中間体の１級アミンを得ることもできる。その１級アミンを、テトラヒドロフラン及びトルエンなど（これらに限定されるものではない）の加熱溶媒混合物中、１Ｍ塩酸などの酸存在下に、五硫化リンと反応させて、式（３−１）のチオアミドを得ることができる。式（３−１）のチオアミドを、２−メチルテトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の加熱溶媒中、ピリジンなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式（３−２）のα−ブロモアルデヒドと反応させることで、式（３−３）の化合物を得ることができる。式（３−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０２３９】
【化１５】
2019517455.tif 000017
【０２４０】
図式４に示したように、式（４−１）の化合物を、図式２に示した手順と同様の手順で、式（１−２）の化合物から製造することができる。式（１−２）の化合物を、二段階プロセスで式（２−１）の化合物に変換することができる。第１段階で、式（１−２）の化合物を、当業者に公知で文献で広く利用可能な標準的なペプチドカップリング条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレートにカップリングさせる。Ｂｏｃ−保護体を、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）など（これに限定されるものではない）の酸で処理して、式（２−１）の化合物を得ることができる。式（２−１）の化合物を、カルボン酸をアシルヒドラジンにカップリングさせる図式１に記載の条件を用いて式（２−２）の化合物にカップリングさせて、式（１−５）の化合物を得ることができる。式（１−５）の化合物をローソン試薬で処理して、式（４−１）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、トルエンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中高温で行う。式（４−１）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０２４１】
【化１６】
2019517455.tif 000018
【０２４２】
図式５に示したように、式（５−２）の化合物を、式（１−２）の化合物から製造することができる。式（１−２）の化合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンの存在下などのカップリング条件を用いて、式（５−１）の化合物（Ｒ３は本明細書に記載の通りである。）と反応させることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中で行う。次に、カップリングした中間体を水酸化テトラブチルアンモニウムで処理して、式（５−２）の化合物を得ることができる。その反応は、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中環境温度で行う。式（５−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０２４３】
化学合成手順
実施例の部で使用される略称のリスト：ｍｉｎ＝分；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＩ＝脱離化学イオン化；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーオン化；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｗｔ＝重量、及びＵＰＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィー。
【０２４４】
本発明の化合物は、下記の一般的方法及び手順を用い、容易に入手可能な原料から製造することができる。代表的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、別段の断りがない限り、他のプロセス条件も使用可能であることは明らかであろう。至適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、通常の至適化手順によって当業者が決定することができる。
【０２４５】
さらに、当業者には明らかなように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基並びに保護及び脱保護の好適な条件の選択は、当業界では良く知られている（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ  Ｗ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ  Ｇ  Ｍ，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。
【０２４６】
上記で定義の本発明の化合物の製造並びに比較例に関して、下記の方法を詳細に提供する。本発明の化合物は、有機合成の当業者により、公知又は市販の原料及び試薬から製造することができる。
【０２４７】
全ての試薬が商業用であり、別段の断りがない限り、それ以上精製せずに入荷状態で用いた。不活性雰囲気下で行う反応には、市販の脱水溶媒を用いた。別段の指定がない限り、他のいずれの場合も、試薬用溶媒を用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（３５〜７０μｍ）で行った。薄層クロマトグラフィーは、プレコートシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００  ＮＭＲスペクトル装置（３００ＭＨｚ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトル装置又は５００ＭＨｚ  ＮＭＲで記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムの化学シフト（δ）は、内部標準としてのテトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、四重線の二重線（ｄｑ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）及び広い（ｂｒ）として提供した。エレクトロスプレーＭＳスペクトラムは、ＷａｔｅｒｓプラットフォームＬＣ／ＭＳスペクトル装置又はＷａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓ検出器３１００スペクトル装置と組み合わせたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣで得た。使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｍｍ（内径）×３０ｍｍ（長さ）、又はＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（Ｒ）  ＭＳ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。それらの方法は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（Ｈ２Ｏは、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ又は０．１％ＮＨ３を含む。）又はＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配（Ｈ２Ｏは、０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを含む。）を用いるものであった。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
【０２４８】
逆相精製法
トリフルオロ酢酸法
サンプルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いた（０−１．０分５％Ａ、１．０−８．５分直線勾配５−１００％Ａ、８．５−１１．５分１００％Ａ、１１．５−１２．０分直線勾配９５−５％Ａ）。
【０２４９】
分取ＬＣ／ＭＳ法ＴＦＡ６
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流量４０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分１５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配１５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、７．０−８．９分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−１５％Ａ、９．１−１０分１５％Ａ）。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【０２５０】
分取ＬＣ／ＭＳ法ＴＦＡ８
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流量４０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、７．０−８．９分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【０２５１】
分取ＬＣ／ＭＳ法ＴＦＡ１０
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流量３０ｍＬ／分で用いた（０−０．２分５％Ａ、０．２−３．０分直線勾配５−１００％Ａ、４．１−４．５分１００−５％Ａ、４．５−５．０分５％Ａ）。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【０２５２】
分取ＬＣ／ＭＳ法ＡＡ６
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配を流量４０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分１５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配１５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、７．０−８．９分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−１５％Ａ、９．１−１０分１５％Ａ）。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【０２５３】
分取ＬＣ／ＭＳ法ＡＡ７
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配を流量４０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分２５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配２５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、７．０−８．９分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−２５％Ａ、９．１−１０分２５％Ａ）。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【実施例】
【０２５４】
［実施例１］
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
段階１：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ：８７０９９７−８５−６、３．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−チオール（ＣＡＳ：１６９６８５−２９−４、３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２．２２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中で調製した。この混合物を、マイクロ波リアクター中、１４０℃で４５分間加熱した。次に、混合物を１％酢酸／水の混合物で希釈した。懸濁液が得られ、次にそれを濾過した。この回収固体を１％酢酸／水混合物で洗浄し、次に石油エーテルで洗浄した。真空乾燥機で乾燥させた後、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５５】
段階２：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ、段階１）をトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を氷浴で冷却して０℃とした。次に、Ｈ２Ｏ２（１４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで混合物を０℃で攪拌した。後処理のため、混合物を１％酢酸／水混合物で希釈した。懸濁液を得て、それを次に濾過した。回収固体を１％酢酸／水混合物で洗浄し、次に石油エーテルで洗浄した。真空乾燥機で乾燥させた後、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２５６】
段階３：３−アミノ−Ｎ′−（ヒドロキシアセチル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボヒドラジド（Ａ−１６５４０７７．０）
４０ｍＬバイアルに、３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、１．３１１ｍｍｏｌ、段階２）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．５４８ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液をカニューレを使って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−ヒドロキシアセトヒドラジド（０．１５４ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）を含む別の２０ｍＬバイアルに移し入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を洗液として加えた。ヒューニッヒ塩基（０．４５８ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、得られた二相混合物を５分間攪拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（４７０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｑ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５７】
段階４：３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−Ｎ′−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド
３−アミノ−Ｎ′−（ヒドロキシアセチル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボヒドラジド（０．５３１５ｇ、１．２２４ｍｍｏｌ、段階３）を、５０ｍＬ丸底フラスコ中ジクロロメタン１０ｍＬに懸濁させ、氷浴でフラスコを冷却して０℃とした。トリエチルアミン（０．３４１ｍＬ、２．４４７ｍｍｏｌ）を加え、次にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．６６０ｍＬ、２．４４７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、その時点でフラスコを昇温させた室温とし、さらに２．５時間攪拌した。水を加えることで、反応混合物を反応停止した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、４０ｇシリカゲルカラムで０−２．５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１８Ｈ）、１．０８−１．１９（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
段階５：５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−［５−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−アミン
３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−Ｎ′−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド（０．４６３８ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、段階４）及びトリエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．５７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．２９９ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジメチルスルホキシド３ｍＬ及びメタノール３ｍＬからの沈殿によって精製して、標題化合物２６８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１８Ｈ）、１．０８−１．１９（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
段階６：（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−［５−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−アミン（０．２６６４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、段階５）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．４６５ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン中で超音波処理して、白色固体を得て、それを濾過によって単離し、恒量まで乾燥して、標題化合物１６８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄｑ、Ｊ＝８．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１４．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６０】
３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−Ｎ′−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセチル）ピリジン−２−カルボヒドラジドの別途製造
段階１：メチル｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセテート
メチル２−ヒドロキシアセテート（ＣＡＳ：９６−３５−５、８０ｇ、８８８．９ｍｍｏｌ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１リットル）中のイミダゾール（ＣＡＳ：２８８−３２−４、１８２ｇ、２．７ｍｏｌ）と混合した。この溶液に、トリイソプロピルシリルクロライド（ＣＡＳ：１３１５４−２４−０、２２８ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に環境温度で攪拌した。終夜撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１．５リットル）で反応停止し、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機分画を２Ｍ  ＨＣｌ（１．４リットル、２．８ｍｏｌ）、水（０．５リットル）及びブライン（１リットル）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物１９９ｇを得て、それをそのまま用いた。
【０２６１】
段階２：２−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセトヒドラジド
メチル｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセテート（１９９ｇ、８０８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１リットル）に溶かした。ヒドラジン水溶液（３５重量％、２００ｍＬ、２．２ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜還流させた。次に、混合物をＮａＨＣＯ３（１．５リットル）で反応停止し、次にエーテルで抽出した（５００ｍＬで４回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物１９１ｇを得た。粗取得物を酢酸エチル／ヘプタン（５００ｍＬ、５／９５）から終夜沈殿させて、標題化合物１２２ｇを得た。
【０２６２】
段階３：３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−Ｎ′−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１０７．３ｇ、２９６．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２リットル）中の２−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝アセトヒドラジド（８７．５ｇ、３５５．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、ＣＡＳ：１８９２−５７−５、６８．３ｇ、３５５．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＣＡＳ：１１２２−５８−３、４３．４ｇ、３５５．７ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を環境温度で終夜攪拌した。次に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１リットル、１ｍｏｌ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン及びＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて標題化合物１８６．５ｇを得て、それをそのまま用いた。
【０２６３】
［実施例２］
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル二水素ホスフェート
段階１：（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート
１Ｈ−テトラゾール（０．４５Ｍ  ＣＨ３ＣＮ中溶液、４２．７ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．２２ｍＬ）で希釈し、ＣＨ３ＣＮを６０℃の浴温で減圧下に除去した。フラスコを室温に冷却した後、（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（４ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、実施例１）を無希釈固体として１回で加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホルアミダイト（４．０１ｍＬ、１４．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点で反応容器を室温の水浴に入れ、過酸化水素（３０％水溶液、２．９４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を滴下した。遅延発熱によって４０℃となったことが認められた。フラスコを室温まで冷却した後、反応混合物を１５分間攪拌し、生成物の溶液からの沈殿が開始した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体残留物を酢酸エチル／ヘプタンから沈殿させて、標題化合物５．２５５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６４】
段階２：（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル二水素ホスフェート
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（５．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、段階１）を酢酸（２０．０ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（１Ｍ酢酸中溶液、４１．１ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、得られた溶液を室温で高攪拌した。約１分後、固体の溶液からの沈殿が開始した。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、その時点で、固体をフリット漏斗で回収した。フィルターケーキを酢酸５ｍＬ及びヘプタン１０ｍＬで２回で洗浄し、次に３５℃で１６時間にわたり真空乾燥機で乾燥して恒量として、標題化合物を固体として得た（３．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６５】
［実施例３］
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
段階１：メチル３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−ピリジン−２−カルボキシレート
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１．０８ｇ、３ｍｍｏｌ、実施例１−段階２）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４数滴を加えた。得られた混合物を密閉バイアル中、７０℃で７２時間攪拌した。次に、混合物を水に加え、それを１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝７とした。得られた沈殿を濾過によって回収した。その固体を水で洗浄し、真空乾燥機（５０℃）で乾燥させて標題化合物（０．９３ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
段階２：３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−ピリジン−２−カルボヒドラジド
ヒドラジン水和物（ＣＡＳ：７８０３−５７−８、８０％水溶液、４ｍＬ）を、メチル３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−ピリジン−２−カルボキシレート（０．９２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、段階１）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。その溶液を密閉バイアル中、５５℃で加熱した。終夜攪拌後、混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過して固体を得て、それを水で洗浄した。次に、真空乾燥機で乾燥させて（５０℃）、標題化合物（０．７ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
段階３：３−アミノ−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボヒドラジド
３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−ピリジン−２−カルボヒドラジド（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量、段階２）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ、１当量）及びトリエチルアミン（１３９μＬ、１ｍｍｏｌ、２当量）を含む１−メチル−２−ピロリジノン溶液（４ｍＬ）に、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、［ＣＡＳ＃１１４７１５−７７−４］、１当量）を加えた。得られた混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。酢酸エチルによる抽出及び合わせた有機分画の濃縮後に、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
段階４：３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパノイル）ピリジン−２−カルボヒドラジド
３−アミノ−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボヒドラジド（２５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量、段階３）及びトリエチルアミン（２８μＬ、１ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中懸濁液に０℃で、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０８μＬ、１ｍｍｏｌＣＡＳ：８０５２２−４２−５、２当量）を滴下した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後にそれを室温とした。反応完了後、混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９［Ｍ−Ｃ３Ｈ７］＋。
【０２６９】
段階５：５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−［５−（１，１，１−トリフルオロ−２−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−アミン
３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパノイル）ピリジン−２−カルボヒドラジド（３３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量、段階４）及びトリエチルアミン（２０９μＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８−５９−９、３当量）を加えた。混合物を、反応完了まで環境温度で攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（９／１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
段階６：２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−［５−（１，１，１−トリフルオロ−２−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−アミン（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量、段階５）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中溶液（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を環境温度で反応完了まで攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を脱水し、濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィー（ＸＳｅｌｅｃｔ（商標名）ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ保護カラム、Ｃ１８  １９×１０ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）とＸＳｅｌｅｃｔ（商標名）ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤカラム、Ｃ１８  １９×１００ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）及び流量２０ｍＬ／分での０．１％ギ酸／水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の勾配を用いる。或いは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｐｒｅｐ保護カラム、Ｃ１８  １９×１０ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）とＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤカラム、Ｃ１８  １９×１００ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）及び流量２０ｍＬ／分で０．５％ＮＨ３／水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の勾配）によって精製した。溶離後、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２７１】
［実施例４］
１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
実施例３の合成に記載の手順を用い、段階３で３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸に代えて３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸を用い、次の一連の中間体を得て、標題化合物を製造した。３−アミノ−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボヒドラジド（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋）、３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパノイル）ピリジン−２−カルボヒドラジド（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１５［Ｍ−Ｃ３Ｈ７］＋、６４３［Ｍ−ＣＨ３］＋）、５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−アミン（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４１［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７２】
［実施例５］
（２−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール
段階１：３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、実施例１−段階２）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（２９４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（１０８μＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間攪拌し、過剰の３７％水酸化アンモニウム水溶液（４０７μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。生成した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１２９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋、３７９［Ｍ＋ＮＨ４］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｓ、２Ｈ）。
【０２７３】
段階２：３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボチオアミド
３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、段階１）及び五硫化リン（４９．２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を５５℃で４５分間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（約１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）で処理した。混合物を高攪拌し、加熱して９５℃として２時間経過させ、次に冷却して室温とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、シリカゲル（約３ｇ）で処理し、濃縮乾固させた。得られたシリカゲル懸濁液を、予め平衡化した２５ｇシリカゲルカラム頂部のＤＡＳｉ（商標名）−１２カートリッジに移した。２０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いる溶離によるクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率４３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７４】
段階３：２−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド
３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボチオアミド（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、段階２）及び２−ブロモマロンアルデヒド（４８．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン中混合物をピリジン（１２．８６μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を加熱して７０℃として９０分間経過させた。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルに溶解させ、シリカゲル（約１．５ｇ）で処理し、濃縮乾固させた。そのシリカゲル懸濁液を、予め平衡化した１２ｇシリカゲルカラム頂部のＤＡＳｉ（商標名）−１２カートリッジに移した。１５％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いる溶離によって、標題化合物を得た（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２０．５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４２８［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７５】
段階４：（２−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール
２−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、段階３）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を過剰のＮａＢＨ４（５ｍｇ）で処理し、室温で１５分間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び酢酸エチルの混合物に溶かし、シリカゲル（約１．５ｇ）で処理し、濃縮乾固させた。そのシリカゲル懸濁液を、予め平衡化した４ｇシリカゲルカラム頂部のＤＡＳｉ（商標名）−１２カートリッジに移した。５０％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いる溶離によるクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た（３ｍｇ、６．９５μｍｏｌ、収率４２．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７６】
［実施例６］
２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
ヨードベンゼン（６９６ｍｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）、（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ、４５．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び（５−（３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、実施例１）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（６．００ｍＬ）中溶液を環境温度で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、主として所望の生成物を示した。混合物を酢酸エチル６０ｍＬ及び水２０ｍＬで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチル２０ｍＬ中で攪拌し、濾過して、標題化合物を得た（１７７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、収率６３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
［実施例７］
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
段階１：３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ピコリン酸
３−アミノ−５−ブロモピコリン酸（１５．００ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１１．３７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）にＮ２を２０分間吹き込んだ。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２４．１４ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に加熱して１００℃として４時間経過させた。反応液を、冷却して０℃としておいた水１５０ｍＬ及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液２０ｍＬの混合物にゆっくり投入した。反応混合物の入ったフラスコ中の生成固体を水（１００ｍＬ）及び石油（３０ｍＬで３回）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１９．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
段階２：３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピコリン酸
３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ピコリン酸（２．０００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１５ｍＬ）に溶かし、氷浴で、得られた混合物を冷却して０℃とした。次に、Ｈ２Ｏ２（２．６０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を昇温させて２０℃とし、２時間攪拌した。得られたスラリーを１％酢酸／水の混合物で希釈した。懸濁液を得て、次に混合物を濾過した。回収固体を１％酢酸／水混合物と次にジクロロメタン／メタノール（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（１．９６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
段階３：３−アミノ−Ｎ′−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド
３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピコリン酸（３．００ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０５９ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、及び２−ヒドロキシアセトヒドラジド（０．８５８ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えた。混合物を２５℃で１０分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４９１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。混合物を４５℃で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬで３回）、真空乾燥して、標題化合物を得た（３．４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、収率９２％）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
段階４：３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ′−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）アセチル）ピコリノヒドラジド
３−アミノ−Ｎ′−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド（６．００ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃としトリフルオロメチルトリイソプロピルシランスルホネート（５．０３ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、酢酸エチルで洗浄し（１５ｍＬで２回）、真空乾燥して、標題化合物を得た（７．２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
段階５：５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
攪拌マグネットを入れた２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ′−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）アセチル）ピコリノヒドラジド（３．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２雰囲気下とした。Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０７４ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．７４２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３５ｍＬ）を加えて、スラリーを得た。反応混合物を加熱して５０℃とした。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．７２ｍＬ、２１．３２ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えて（添加中に、内部温度が上昇して５０℃となった。）、反応混合物が均一となった。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、固体を水（１５ｍＬで２回）及びメタノール（１０ｍＬで２回）で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（３．２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
段階６：（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（５．８０ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を、室温で５分間混合した。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＢＡＦ、１０．９４ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。完了後、反応液を濃縮して約１０ｍＬとした。水（３０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水（３０ｍＬで２回）及びメタノール（１５ｍＬで３回）で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（３．５７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
［実施例８］
５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
段階１：２−（２−（３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノイル）ヒドラジニル）−２−オキソアセトアミド
２０ｍＬバイアルに、３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリン酸（０．５ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、段階２実施例１）、２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド（０．２１３ｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（９．３９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３９７ｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）を１回で全量加え、混合物を４５℃で１時間加熱した。水（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過して、標題化合物を得た（０．４３１ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
段階２：５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
２０ｍＬバイアルに、２−（２−（３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノイル）ヒドラジニル）−２−オキソアセトアミド（３９０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、段階１）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．６５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３１６ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５．１ｍＬ）を入れた。得られたスラリーを４５℃で加熱した。ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．５３３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、加熱を４５℃で２時間続けた。水（８ｍＬ）を加え、スラリーを室温で３０分間攪拌した。得られた固体を、重力を用いてペーパー濾過した。その固体を、６０℃で加熱したＤＭＳＯ  ５ｍＬに溶かし、冷却し、濾過した。得られた固体を１６時間真空乾燥して、純粋な標題化合物を得た（１８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、収率４８．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
［実施例９］
｛５−［３−アミノ−５−（４−フルオロベンゼン−１−スルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール
段階１：３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピコリン酸
３−アミノ−５−ブロモピコリン酸（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中で攪拌した。４−フルオロベンゼンチオール（３．５４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物を氷水にゆっくり投入し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に調節した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、次に石油エーテルで洗浄して、標題化合物を得た（５．６ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
段階２：３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピコリン酸
３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピコリン酸（３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を氷浴で冷却して０℃とした。０℃で過酸化水素（４．６４ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を昇温させて２０℃とし、１時間攪拌した。反応混合物を１％酢酸／水の混合物（１５０ｍＬ）で希釈した。懸濁液が得られ、それを次に濾過した。回収固体を氷水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３．０ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
段階３：３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシアセチル）ピコリノヒドラジド
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピコリン酸（５ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１１５ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシアセトヒドラジド（１．６７２ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で１０分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．８５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を内部温度２５℃で全量１回で加えた。その溶液を２５℃で１０分間攪拌し、加熱して４５℃として１時間経過させた。反応混合物を氷水に加え、３時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、氷水で洗浄して、標題化合物を得た（５．７ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
段階４：３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ′−（２（（トリイソプロピルシリル）オキシ）アセチル）ピコリノヒドラジド
３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシアセチル）ピコリノヒドラジド（６．２ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中０℃で攪拌した。トリエチルアミン（７．０４ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（８．７７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、２時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、氷水で洗浄して、標題化合物を得た（８．５ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
段階５：５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ′−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）アセチル）ピコリノヒドラジド（４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．９３１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．４５３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（４０ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を加熱して４５℃とした。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９８５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を４５℃で２時間加熱し、冷却して室温とした。水を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して、標題化合物を得た（３．８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
段階６：（５−（３−アミノ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（８ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（１２０ｍＬ）中で５分間攪拌した。フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（１８．９５ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とした。８５％Ｈ３ＰＯ４０．５３ｍＬの水溶液（水７５ｍＬ）を反応混合物にゆっくり加えた。得られたスラリーを２０℃で３時間攪拌した。固体を濾過し、１：５（体積比）ＣＨ３ＣＮ／水溶液３５ｍＬで洗浄し、水１５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（５．０６ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、６．（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
［実施例１０］
２−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノイル）ヒドラジンカルボキシレート
バイアル２０ｍＬに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１１５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、次にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（４３．８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を窒素気流下に除去した。残留物を酢酸エチル４ｍＬで希釈し、水で洗浄した（５ｍＬで１回）。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配５％から１００％として酢酸エチル／ヘプタンを使用、４ｇカラム）を用いて精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２９２】
段階２：３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノイル）ヒドラジンカルボキシレートに加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を窒素気流下に除去した。粗取得物をヘプタン１ｍＬに懸濁させ、終夜攪拌した。得られた固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｑ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９３】
段階３：３−アミノ−Ｎ′−（シクロヘキサンカルボニル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド
４ｍＬバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸（２５．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド（６３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、逆相ＴＦＡ６精製手順を用いて精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、収率２４．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３−１．１２（ｍ、６Ｈ）。
【０２９４】
段階４：２−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
４ｍＬバイアル中、３−アミノ−Ｎ′−（シクロヘキサンカルボニル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１５．６８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２２ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物はＨＰＬＣによって５０％のみの反応完結であったことから、反応混合物を加熱して６５℃として週末にかけて経過させた。その混合物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ法ＴＦＡ６を用いて直接精製して、標題化合物を得た（５．２ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．２０（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
［実施例１１］
２−｛５−［（Ｓ）−メトキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
［実施例１２］
２−｛５−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−（シクロプロピルメトキシ）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２４−０．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
［実施例１３］
２−［５−（フェノキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−フェノキシ酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
［実施例１４］
２−｛５−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−（シクロペンチルオキシ）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．３９（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
［実施例１５］
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−｛５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−（トリフルオロメトキシ）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
［実施例１６］
２−（５−｛［（オキソラン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．１４−１．７６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
［実施例１７］
２−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
段階１：３−アミノ−Ｎ′−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド
４ｍＬバイアルに、２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（０．４Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液、１９９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液、５００μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。実施例１０における段階２からの３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド（０．１０Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液、５００μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、逆相手順ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物を得た。
【０３０２】
段階２：２−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
段階１からの化合物を、４ｍＬバイアルに移し、トルエン（５００μＬ）を加えた。ローソン試薬（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を無希釈でバイアルに加え、反応液を１１０℃として１時間加熱した。溶媒を窒素気流下に除去した。水及びジクロロメタンを加え、混合物を渦攪拌した。有機相を除去し、窒素気流下に乾燥し、ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＯＨ中で再生した。粗取得物を、逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ法ＡＡ７を用いて精製して、標題化合物を得た（６．４ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
［実施例１８］
Ｎ−［（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボチオアミド
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−（シクロプロパンカルボキサミド）酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、２．２１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１２−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
［実施例１９］
２−｛５−［（Ｓ）−メトキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて（Ｓ）−メトキシ−フェニル−酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
［実施例２０］
（２Ｓ）−２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
［実施例２１］
２−｛５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて（Ｒ）−２−メトキシプロパン酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
［実施例２２］
２−［５−（１−メトキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−メトキシプロパン酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
［実施例２３］
２−｛５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
［実施例２４］
２−｛５−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−（シクロプロピルメトキシ）酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３−０．８６（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０．１１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
［実施例２５］
２−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−エトキシ酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
［実施例２６］
２−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−メトキシ酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
［実施例２７］
２−（５−｛［（ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸塩酸塩を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．６１−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５６（ｍ、３Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
［実施例２８］
５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］−２−｛５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−（トリフルオロメトキシ）酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５００．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
［実施例２９］
２−（５−｛［（オキソラン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
［実施例３０］
２−｛５−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて２−（ジフルオロメトキシ）酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
［実施例３１］
２−（５−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
［実施例３２］
２−（５−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に代えて（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸を用い、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１３．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
［実施例３３］
２−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−（２−メトキシエトキシ）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
［実施例３４］
２−｛５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて（Ｒ）−２−メトキシプロパン酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
［実施例３５］
２−｛５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．８１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
［実施例３６］
２−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−エトキシ酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
［実施例３７］
２−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−メトキシ酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
［実施例３８］
２−（５−｛［（ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸塩酸塩を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．５２−８．３８（ｍ、３Ｈ）、８．３１−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
［実施例３９］
２−｛５−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて２−（ジフルオロメトキシ）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
［実施例４０］
２−（５−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
［実施例４１］
２−（５−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸を用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
［実施例４２］
１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−オール
段階１：（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ′−（２−ヒドロキシプロパノイル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド
４ｍＬバイアル中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１０．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。実施例１０段階２からの３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリノヒドラジド（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を、逆相法ＴＦＡ１０を用いて精製して、標題化合物を得た。
【０３２８】
段階２：（Ｓ）−３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ′−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパノイル）ピコリノヒドラジド
段階１からの精製物をジクロロメタン５００μＬに懸濁させた。トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、次にＴＩＰＳトリフレート（トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、５０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
【０３２９】
段階３：（Ｓ）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−２−（５−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
段階２からの残留物をＣＨ３ＣＮ  ５００μＬに溶かした。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．００７Ｍ、１ｍＬ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．１４Ｍ、１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．９当量）原液を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を４５℃で１時間加熱し、次に方法ＴＦＡ８を用いる逆相を介して直接精製した。
【０３３０】
段階４：１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−オール
段階３からの化合物をテトラヒドロフラン（５００μＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、反応混合物を、ＬＣによって反応完結となるまで攪拌した。反応混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ法ＴＦＡ８を介して精製した。精製後、サンプルはなお、微量のテトラブチルアンモニウム塩を含んでおり、同じ方法を用いて再精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
［実施例４３］
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸に代えて２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を用い、実施例４２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
［実施例４４］
（１Ｓ）−１−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエタン−１−オール
（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸に代えて（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸を用い、実施例４２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．１７（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
［実施例４５］
（Ｓ）−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メタノール
（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸に代えて（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例４２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
［実施例４６］
２−［３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
４ｍＬバイアル中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の３−アミノ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピコリン酸（６０．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６９．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８７ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次に（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（２６．４ｍｇ、．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でそれはＬＣ／ＭＳによって反応完了していた。溶媒を窒素気流下に除去した。残留物をジクロロメタン２ｍＬで希釈し、水で洗浄した（５ｍＬで１回）。第１段階からの残留物をテトラヒドロフラン１ｍＬで希釈した。水酸化テトラブチルアンモニウム（４０重量％水溶液、１０８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を窒素気流下に除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ  ０．５ｍＬに溶かし、水４ｍＬを攪拌しながらそれに加えて３０分経過させた。水をピペットで除去し、固体をＤＭＳＯに溶かし、方法ＴＦＡ８を用いる逆相ＨＰＬＣ／ＭＳで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
［実施例４７］
２−［３−（１−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロパンアミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
［実施例４８］
２−［３−（オキサン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボキサミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
［実施例４９］
２−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えて２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ′−ヒドロキシ−アセトアミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．０６（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
［実施例５０］
２−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えて２−シクロプロピル−Ｎ′−ヒドロキシ−アセトアミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．３２−０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
［実施例５１］
２−｛３−［（オキソラン−２−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アセトアミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
［実施例５２］
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
［実施例５３］
２−［３−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキサミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
［実施例５４］
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパンアミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
［実施例５５］
２−［３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパンアミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
［実施例５６］
２−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−３−アミン
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシ−３−メトキシ−アセトアミジンを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（体積比））δｐｐｍ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
［実施例５７］
（５−｛３−アミノ−４−クロロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
｛５−［３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミドを加え（ＣＡＳ：１２８−０９−６、６４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、得られた懸濁液を濾過して、粗取得物２５０ｍｇを得た。その粗取得物を、逆相分取ＨＰＬＣ（９７％１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ｐＨ１０、３％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、二つの位置異性体、実施例５７及び実施例６４を得た。実施例５７：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例６４：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
［実施例５８］
（５−｛３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
段階１：メチル２−トリイソプロピルシリルオキシアセテート
トリイソプロピルクロライド（ＣＡＳ：１３１５４−２４−０、２２８ｍＬ、１０６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下に、メチル−グリコレート（ＣＡＳ：９６−３５−５、８０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（ＣＡＳ：２８８−３２−４、１８２ｇ、１０６７ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１リットル）中溶液に加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。終夜攪拌後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、３５：６５）で原料が完全に消費されていることが示された。反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３１．５リットルで反応停止した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。次に、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．４リットル（２．８ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ  ０．５リットル及びブライン１リットルで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗標題化合物を得て、それを次の段階でそのまま用いた。
【０３４７】
段階２：２−トリイソプロピルシリルオキシアセトヒドラジド
メチル２−トリイソプロピルシリルオキシアセテート（１９９ｇ、８８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１リットル）に溶かした。ヒドラジン水和物（ＣＡＳ：７８０３−５７−８、３５重量％、２０３ｍＬ、２．２２２ｍｏｌ）を加え、混合物を還流した。終夜撹拌還流後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、５：９５）で、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５リットル）で反応停止した。得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した（５００ｍＬで４回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物１９１ｇをロウ状固体として得た。酢酸エチル／ヘプタン（５％、５００ｍＬ）からの沈殿によって、標題化合物１２２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９−１．０５（ｍ、２１Ｈ）。
【０３４８】
段階３：３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ：８７０９９７−８５−６、５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオール（ＣＡＳ：２２０２３９−６６−７、５３４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３４４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で調製した。混合物を、マイクロ波リアクター（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＷバージョン２．２）中、１５０℃で４５分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物７８３ｍｇを得た。
【０３４９】
段階４：３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（７８３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を氷浴で冷却して０℃とした。次に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、０．９６８ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１％酢酸水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。懸濁液が得られ、それを次に濾過した。回収固体を１％酢酸と次に石油エーテルで洗浄して、標題化合物６５２ｍｇを得た。
【０３５０】
段階５：３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−アセチル）−ヒドラジド
３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド（３５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び２−トリイソプロピルシリルオキシアセトヒドラジド（２３１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで、得られた混合物を室温で攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物５４０ｍｇを得た。
【０３５１】
段階６：５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン
３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−アセチル）−ヒドラジド（５４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン中のトシルクロライド（５２２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８１μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物６７０ｍｇを得た。その粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタンを使用）によって精製して、標題化合物６８ｍｇを得た。
【０３５２】
段階７：｛５−［３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メタノール
５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＣＡＳ：４２９−４１−４、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濃縮した。粗取得物をＨ２Ｏで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗取得物５６ｍｇを得た。ジクロロメタン中で磨砕した後、標題化合物１４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
［実施例５９］
（５−｛３−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオール）に代えて２−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンチオール（ＣＡＳ：１７５２７８−０１−０）を用い、実施例５８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
［実施例６０］
５−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
段階１：３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−アセチル）−ヒドラジド
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ：８７０９９７−８５−６、１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド（１７．４９ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び２−トリイソプロピルシリルオキシアセトヒドラジド（１１．３５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物２５．３７ｇを得た。
【０３５５】
段階２：３−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−トリイソプロピルシラニルオキシアセチル）−ヒドラジド
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸、Ｎ′−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−アセチル）−ヒドラジド（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を入れた容器を排気し、その反応容器をにアルゴンを充填した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６８ｍｇ、００７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシ−フェニル）−メタンチオール（４３２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ））を加えた。反応容器に再度アルゴン充填を行い、反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をシリカ層で濾過し（溶離液として酢酸エチルを使用）、濃縮して、標題化合物７５９ｍｇを得た。
【０３５６】
段階３：５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン
３−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−トリイソプロピルシラニルオキシアセチル）−ヒドラジド（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトシルクロライド（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を環境温度で２日間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物３６０ｍｇを得た。その粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇカラム、ジクロロメタンで溶離）によってさらに精製して、標題化合物６９ｍｇを得た。
【０３５７】
段階４：５−アミノ−６−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−スルホニルクロライド
５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／酢酸／Ｈ２Ｏ＝７：０．３７：０．１８混合物（２ｍＬ）中混合物を氷浴で冷却し、少量ずつの１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＣＡＳ：１１８−５２−５、５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了したら、得られた懸濁液を０℃で９０分間、次に室温で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物９８ｍｇを得た。
【０３５８】
段階５：５−アミノ−６−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド
５−アミノ−６−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−スルホニルクロライド（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液をピリジン（０．０５１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−ベンジルアミン（ＣＡＳ：１０３−６７−３、０．０３７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２ｇカラム、溶離液としてジクロロメタン）によって精製して、標題化合物３６ｍｇを得た。
【０３５９】
段階６：５−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−３−スルホンアミド
５−アミノ−６−（５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＢＡＦ、ＣＡＳ：４２９−４１−４、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。反応混合物をＨ２Ｏで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、濃縮して、粗生成物１８ｍｇを得た。得られた粗生成物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
［実施例６１］
｛５−［３−アミノ−５−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール
３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオールに代えて３−ベンゼンチオール（ＣＡＳ：１０８−９８−５）を用い、実施例５８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｂｔｓ、２Ｈ）、６．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
［実施例６２］
（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
段階１：５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［５−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−アミン
３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−Ｎ′−（２−トリイソプロピルシリルオキシアセチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（８ｍＬ）中懸濁液に、ローソン試薬（ＣＡＳ番号１９１７２−４７−５、１５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間還流させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、濃縮して、粗取得物１７８ｍｇを得た。その粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２ｇカラム、溶離液はジクロロメタンであった）によって精製して、標題化合物１０７ｍｇを得た。
【０３６２】
段階２：［５−［３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−ピリジル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メタノール
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［５−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−アミン（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＢＡＦ、ＣＡＳ：４２９−４１−４、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。反応混合物をＨ２Ｏで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、濃縮して、粗取得物１４０ｍｇを得た。ジクロロメタンによる磨砕後に、標題化合物３６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
［実施例６３］
（５−｛３−アミノ−６−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
５−［３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。追加のＮＢＳ（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。再度、追加量のＮＢＳ（３４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、濃縮して、粗取得物３８０ｍｇを得た。その粗取得物を、逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液混合物、９７％［１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ｐＨ１０］／３％［ＣＨ３ＣＮ］を使用）によって精製して、標題化合物（実施例６３）及び実施例６６を得た。実施例６３：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例６６：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
［実施例６４］
（５−｛３−アミノ−６−クロロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
｛５−［３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＣＡＳ：１２８−０９−６、６４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、得られた懸濁液を濾過して、粗生成物２５０ｍｇを得た。その粗取得物を、逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液混合物、９７％［１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ｐＨ１０］／３％［ＣＨ３ＣＮ］を使用）によって精製して、両方の位置異性体、実施例５７及び標題化合物を得た。実施例６４：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
［実施例６５］
（５−｛３−アミノ−５−［２−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオールに代えて２−イソプロピル−ベンゼンチオール（ＣＡＳ：６２６２−８７−９）を用い、実施例５８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
［実施例６６］
（５−｛３−アミノ−４−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
５−［３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。追加のＮＢＳ（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。追加量のＮＢＳ（３４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、濃縮して、粗取得物３８０ｍｇを得た。その粗取得物を、逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液、９７％［１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ｐＨ１０］／３％［ＣＨ３ＣＮ］を使用）によって精製して、標題化合物及び実施例６３を得た。実施例６３：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例６６：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｓ、１Ｈ、）、８．１６（ｄ、２Ｈ，）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
［実施例６７］
２−（５−｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタン−１−オール
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミドに代えてＮ′，３−ジヒドロキシプロパンイミドアミドを用い、第１段階及び第２段階の両方の後にサンプルを精製することで．実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
［生物例］
生物例の部で使用される略称のリスト：ｃＡＭＰ＝環状アデノシン一リン酸；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｄ−ＰＢＳ＝ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水。
【０３６９】
イン・ビトロアッセイ
ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異についてのＹＦＰ−ハライドインフラックスアッセイ
ＹＦＰハライドインラックスアッセイは、嚢胞性線維症気管支上皮細胞系ＣＦＢＥ４１ｏ−における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャンネルの機能性を測定するものであった。そのアッセイを用いて、化合物がその膜における既存のＣＦＴＲチャンネルの開確率を高める能力を評価した。それは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変異株ＹＦＰ  Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌ、Ｆ４７ＬがＣｌ−及びＩ−のようなハライドイオンによって実質的に消光される蛍光を有するという所見を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ，  Ｌ．Ｊ．  Ｖ．，  Ｈａｇｇｉｅ，  Ｐ．  Ｍ．，  Ｖｅｒｋｍａｎ，  Ａ．  Ｓ．，  ２００１．  Ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｈａｌｉｄｅ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｏｄｉｄｅ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４９９，  ２２０−２２４．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００１４−５７９３（０１）０２５６１−３；Ｎａｇａｉ，  Ｔ．，Ｉｂａｔａ，  Ｋ．，  Ｐａｒｋ，  Ｅ．  Ｓ．，  Ｋｕｂｏｔａ，  Ｍ．，  Ｍｉｋｏｓｈｉｂａ，  Ｋ．，  Ｍｉｙａｗａｋｉ，  Ａ．，  ２００２．  Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ｙｅｌｌｏｗ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｆａｓｔ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ−ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０，  ８７−９０．  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ０１０２−８７）。
【０３７０】
これに関して、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を３８４ウェルプレート（３０００ＣＦＢＥ細胞／ウェル）に接種した。接種１日後、ＣＦＢＥ細胞を、ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８変異体及びＹＦＰレポーターの発現を指向するアデノウィルスベクターで形質導入した。細胞を２７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートして、適切な折り畳み及びＣＦＴＲチャンネルの膜への移動を可能とするか、２４時間にわたり３７℃でＣＦＴＲモジュレータで処理した。
【０３７１】
翌日、ＣＦＴＲチャンネルを総容量３０μＬでの１×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから、カタログ番号１４０９０−０４１）中のｃＡＭＰ誘発物質フォルスコリン（１０．６７μＭ）及び試験化合物で１０分間処理することで活性化してから、次のヨージド溶液（３７５ｍＭ  ＮａＩ、７．５ｍＭ  ＫＩ、１．７６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１３．７５ｍＭグルコース）３０μＬを加えた。蛍光のＩ−誘発消光を、ＦＤＳＳ／μＣｅｌｌ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）で、ヨージド注入直後に２分間にわたり記録した。化合物がチャンネル開口を高める能力は、蛍光低下と直接相関しており、（１−（３６秒後蛍光（Ｆ）／注入前蛍光（Ｆ０）））として表し、ＥＣ５０を（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度プロットから誘導した。
【０３７２】
【表１】
2019517455.tif 000019
【０３７３】
ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ変異についてのＹＦＰ−ハライドインフラックスアッセイ
ＹＦＰハライドインラックスアッセイは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャンネルの機能性を測定するものであった。そのアッセイを用いて、化合物がその膜における既存の変異体ＣＦＴＲチャンネルのチャンネル開口を高める能力を評価した。それは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変異株ＹＦＰ  Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌ、Ｆ４７ＬがＣｌ−及びＩ−のようなハライドイオンによって実質的に消光される蛍光を有するという所見を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．，Ｈａｇｇｉｅ，Ｐ．Ｍ．，Ｖｅｒｋｍａｎ，Ａ．Ｓ．，２００１．Ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｈａｌｉｄｅ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｏｄｉｄｅ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４９９，２２０−２２４．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００１４−５７９３（０１）０２５６１−３）。
【０３７４】
これに関して、ＨＥＫ２９３−細胞を９６ウェルプレートに接種した。接種時に、細胞を、ＣＦＴＲ  Ｇ５５１Ｄ変異体及びＹＦＰレポーターの発現を指向するプラスミドベクターでリバーストランスフェクションした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートして、ＣＦＴＲタンパク質が十分に発現できるようにした。
【０３７５】
翌日、ＣＦＴＲチャンネルをＤ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中のｃＡＭＰ誘発物質フォルスコリン（１０．６７μＭ）及び試験化合物で１０分間処理することで活性化してから、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ  ＮａＩ、２．７ｍＭ  ＫＩ、１．７６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を加えた。蛍光のＩ−誘発消光を、２分間にわたりＩ−注入直後に７秒間記録した。化合物がチャンネル開口を高める能力は、蛍光低下と直接相関しており、（１−（７秒後蛍光（Ｆ）／注入前蛍光（Ｆ０）））として表し、ＥＣ５０を（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度プロットから誘導した。
【０３７６】
同様のＹＨＡアッセイを、他のチャンネル開閉欠損又はチャンネル伝導性欠損ＣＦＴＲ変異体について開発して、チャンネル活性に対する化合物の効果を求めた。変異体の例は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗである。このアッセイは、別のクラスＩ  ＣＦＴＲ変異体、例えばＧ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ；クラスＩＩ変異体、例えばＮ１３０３Ｋ、及びクラスＩＩＩ変異体、例えばＳ１２５１Ｎ；又は野生型ＣＦＴＲにも用いられる。
【０３７７】
【表２】
2019517455.tif 000020
【０３７８】
【表３】
2019517455.tif 000021
【０３７９】
【表４】
2019517455.tif 000022
【０３８０】
【表５】
2019517455.tif 000023
【０３８１】
【表６】
2019517455.tif 000024
【０３８２】
細胞アッセイ
初代ヒト気管支上皮細胞培養物に関する電気生理学的測定は、臨床的効力の有用な前臨床サロゲートであることから（Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｖｅｒｋｍａｎ，Ａ．Ｓ．，２０１３．Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．３、ａ００９７６１．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｃｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ００９７６１）、電気生理学的測定アッセイであるＵｓｓｉｎｇチャンバ及び／又はＴＥＣＣアッセイで化合物を評価する。
【０３８３】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイ
プロトコール
Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイは、肺上皮細胞の側底及び頂端膜で発生する短絡電流（ＩＳＣ）を測定することで、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能性を測定するものである。
【０３８４】
ＩＳＣを測定するために、経上皮電位（Ｖｔ）を０ｍＶに維持するようにフィードバック増幅剤によって調節される電流を流すことによって、上皮を短絡させる。必要な電流の量をフィードバック回路によって調節し、連続的に測定する。間欠的に、電圧を０ｍＶと異なる値に固定することで、経上皮抵抗（Ｒｔ）の推算を行うことができる。
【０３８５】
このために、ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ）に関してホモ接合性であるか、又はＣＦＴＲＧ５５１Ｄ及びΔＦ５０８変異に関してヘテロ接合性であるＣＦ患者から単離した気管支上皮細胞（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ）を、ＩＶ型コラーゲンをコーティングしたＳｎａｐｗｅｌｌ（商標名）基材（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ）上に乗せる。２１日間にわたって気−液界面を提供することでヒト気道上皮を発生させて、イン・ビボの多列線毛上皮に似た高分化した極性培養物を形成する（Ｆｕｌｃｈｅｒ、Ｍ．Ｌ．，Ｇａｂｒｉｅｌ、Ｓ．，Ｂｕｒｎｓ，Ｋ．Ａ．，Ｙａｎｋａｓｋａｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．Ｈ．，２００５．Ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０７，１８３−２０６）。ホモ接合性ΔＦ５０８  ＣＦＴＲサンプルの場合、分化した細胞を３μＭ  ＶＸ８０９（２６２６  Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｏｐ  Ｗｅｓｔ，Ｓｕｉｔｅ  ２２５，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ  ７７０５４  ＵＳＡ，カタログ番号Ｓ１５６５）で処理して、電気生理学的記録の前に、膜上に適切に折り畳まれたＣＦＴＲタンパク質が十分に発現されるようにする（４８時間側底処理及び２４時間頂端処理）。ヘテロ接合性Ｇ５５１Ｄ／ΔＦ５０８の場合、分化した細胞をそのまま、記録に用いた。
【０３８６】
電気生理学的記録のため、ヒト気道上皮を、短絡電流（Ｉｓｃ）測定のためのＵｓｓｉｎｇチャンバに取りつけた。その上皮を、側底側でＮａＣｌ−リンゲル液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸し、頂端側でグルタミン酸−リンゲル液（１２０ｍＭグルタミン酸ナトリウム、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸して、Ｃｌ−勾配を発生させる。両チャンバに９５％Ｏ２、５％ＣＯ２を入れ、２７℃に維持する。頂端アミロリドを用いて内因性ＥＮａＣ電流を阻害しながら、フォースコリンを頂端側及び側底側の両方に加えてＣＦＴＲを刺激する。フォースコリン誘発後、化合物を両側に加えて、それらがＣＦＴＲゲート開閉を増加させる能力を調べる。ＩＳＣ上昇をＣＦＴＲ活性上昇の尺度として用い、初代細胞への短絡に対する各種化合物濃度の影響を測定することによってＥＣ５０を得ることができ、そのために、化合物を増量しながら加えるのに同じＳｎａｐｗｅｌｌ（商標名）を用い、次に、各段階でのＩＳＣシグナル上昇を、用量応答曲線に変換する。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を用いて、被験化合物の特異性を調べる。
【０３８７】
ＴＥＣＣアッセイ
初代気管上皮細胞プロトコール
ＴＥＣＣ（経上皮クランプ回路、ＥＰ−ｄｅｓｉｇｎ）アッセイは、肺上皮細胞の側底及び頂端膜で発生する短絡電流（ＩＳＣ）を測定することで、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能性を測定するものである。ＴＥＣＣにおいて、経上皮電位ＰＤ及び経上皮抵抗（Ｒｔ）を開回路で測定し、オームの法則を用いてＩＳＣに変換する。２４ウェルを同時に測定することで、Ｕｓｓｉｎｇチャンバと比較してより高いスループットが可能となる。
【０３８８】
これに関して、ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、ＭｃＧｉｌｌ、ＵＮＣ）に関してホモ接合性であるＣＦ患者から単離した気管支上皮細胞をＩＶ型コラーゲンコーティングしたＴｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｒ）基材（Ｃｏｓｔａｒ）に乗せる。２１日間にわたって気−液界面を提供することでヒト気道上皮を発生させて、イン・ビボの多列線毛上皮に似た高分化した極性培養物を形成する（Ｆｕｌｃｈｅｒ，Ｍ．Ｌ．，Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｓ．，Ｂｕｒｎｓ，Ｋ．Ａ．，Ｙａｎｋａｓｋａｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．Ｈ．，２００５．Ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０７，１８３−２０６）。ホモ接合ΔＦ５０８  ＣＦＴＲサンプルの場合、分化した細胞を３μＭ  ＶＸ８０９（２６２６  Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｏｐ  Ｗｅｓｔ，Ｓｕｉｔｅ  ２２５，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ  ７７０５４  ＵＳＡ，カタログ番号Ｓ１５６５）又は０．１５μＭ  ＧＬＰＧ２２２２で処理して、電気生理学的記録の前に、膜上に適切に折り畳まれたＣＦＴＲタンパク質が十分に発現されるようにする（４８時間側底処理及び２４時間頂端処理）。
【０３８９】
化合物を急性モード又は慢性モードで加える場合のＣＦＴＲ活性上昇を見ながら、ホモ接合性ΔＦ５０８  ＣＦＴＲサンプルに関して化合物に関するデータを検索することができる。
【０３９０】
急性モードの場合、電気生理学的記録のため、ヒト気道上皮を電気生理学的測定用のＴＥＣＣ加熱プレートに取り付け、３７℃に維持する。上皮を、側底側及び頂端側の両方でＮａＣｌ−リンゲル液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸す。頂端アミロリドを用いて内因性ＥＮａＣ電流を阻害しながら、フォースコリンを頂端側及び側底側の両方に加えてＣＦＴＲを刺激する。フォースコリン誘発後、化合物を両側に加えて、それらがＣＦＴＲゲート開閉を増加させる能力を調べる。２分ごとに記録しながら、２０分の時間枠中に測定を行う。ＩＳＣ上昇をＣＦＴＲ活性上昇の尺度として用い、初代細胞へのＩＳＣに対する各種化合物濃度の影響を測定することによってＥＣ５０を得ることができ、そのために、各種化合物濃度で各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを処理する。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を用いて、被験化合物の特異性を調べる。
【０３９１】
同様のＴＥＣＣ記録を、他のチャンネル開閉欠損又はチャンネル伝導性欠損ＣＦＴＲ変異体について初代細胞を用いて行って、チャンネル活性に対する化合物の効果を求める。変異体の例には、Ｒ１１７Ｈ、Ｇ１７８Ｒなどがある。同様に、クラスＩ  ＣＦＴＲ変異体、例えばＧ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ；及び別のクラスＩＩ変異体、例えばＮ１３０３Ｋを含む初代細胞を、電気生理学的記録に用いることができる。
【０３９２】
結果
このプロトコールに従って、下記の値が得られた。ＤＭＳＯとして測定されるΔＩＳＣ（基底線）と被験化合物を用いて測定されるΔＩＳＣの間の差。
【０３９３】
ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８  ＴＥＣＣアッセイＥＣ５０測定値
【０３９４】
【表７】
2019517455.tif 000025
【０３９５】
本願で提供のデータは、本発明の化合物がイン・ビトロでの活性を示し、嚢胞性線維症の治療においてイン・ビボで有用であり得ることを示している。
【０３９６】
本願人の発明のさらなる利点は、本特許出願を読む当業者には明らかであろう。
【０３９７】
理解すべき点として、以上の詳細な説明及び添付の実施例は例示のみを目的としたものであって、専ら添付の特許請求の範囲及びそれの均等物によって定義される本発明の範囲に制限を加えるものと解釈すべきではない。実施形態に対する各種の変更及び修正は、当業者には明らかであろう。本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法に関するもの（それらに限定されるものではない）などのそのような変更及び修正、又は本発明の使用のそのような変更若しくは修正のいずれかの組み合わせを行うことが可能である。
【国際調査報告】
2019517455.tif 000029
2019517455.tif 000030