(57)【要約】ヒト被験者への抗ベータアミロイド抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）の複数用量投与を含む治療レジメン中にヒト被験者がアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を発症する場合に、アルツハイマー病を治療する方法を必要とするヒト被験者のアルツハイマー病を治療する方法を提供する。本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）治療プロトコルの際のアルツハイマー病患者におけるＡＲＩＡ発生率を低下させる方法に対する当該技術分野での要求を満たすものである。【選択図】図１０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法を必要とするヒト被験者のアルツハイマー病を治療する方法であって、
前記ヒト被験者に複数用量の抗ベータアミロイド抗体を投与し、ここで、前記被験者は、前記抗ベータアミロイド抗体を用いた治療中、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を発症し、ここで、前記ＡＲＩＡは、（ｉ）中等度または重度である、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉ）軽度、中等度、または重度であり、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉｉ）累積微小出血が５〜９である、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、（ｉｖ）累積微小出血が１〜９である、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈ、（ｖ）脳表ヘモジデリン沈着症の累積領域を２つ有する、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、または（ｖｉ）１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を有する、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈであり、
前記ＡＲＩＡ発現後は、前記ＡＲＩＡが消失するまで前記被験者への前記抗ベータアミロイド抗体の投与を中止し、
前記被験者が前記ＡＲＩＡを発症する直前に投与していた用量と同一用量の抗ベータアミロイド抗体の前記被験者への投与を再開し、
ここで、前記抗ベータアミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ここで、前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む
ことを含む、前記方法。
【請求項２】
前記抗ベータアミロイド抗体の前記複数用量は同用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ベータアミロイド抗体の前記複数用量は異なる量の用量を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり１５ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり３０ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び６ｍｇ／ｋｇを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記複数用量は、前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験者はＡｐｏＥ４保因者であり、前記複数用量は前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇのうち２つ以上の用量を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験者はＡｐｏＥ４非保因者であり、前記複数用量は前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇのうち２つ以上の用量を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＡＲＩＡ消失後の投与再開時に投与する用量よりも高い用量の抗ベータアミロイド抗体の後続投与をさらに含む、請求項１、３、または１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記複数用量を４週間隔で投与する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＡＲＩＡ発現の前に前記被験者に投与する複数用量数は２〜１４用量である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＡＲＩＡ発現の前に前記被験者に投与する複数用量数は２〜５用量である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ベータアミロイド抗体の複数用量の前記ヒト被験者への投与は、前記ＡＲＩＡ発現前に、ステップ（ａ）で開始し、以下の投与ステップ、すなわち、
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｈ）ステップ（ｇ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というステップの２つ以上を順に実施することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法は、前記ＡＲＩＡ消失後、以下の投与ステップ、すなわち、
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｈ）ステップ（ｇ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というステップのうち前記ＡＲＩＡ発現前に実施しなかったステップを順に実施することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ベータアミロイド抗体の複数用量の前記ヒト被験者への投与は、前記ＡＲＩＡ発現前に、ステップ（ａ）で開始し、以下の投与ステップ、すなわち、
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というステップの２つ以上を順に実施し、
ここで、前記被験者はＡｐｏＥ４非保因者であることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は、前記ＡＲＩＡ消失後、以下の投与ステップ、すなわち、
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というステップのうち前記ＡＲＩＡ発現前に実施しなかったステップを順に実施することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ベータアミロイド抗体の複数用量の前記ヒト被験者への投与は、
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｃ）ステップ（ｂ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与し、
ここで、前記被験者はＡｐｏＥ４保因者であることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ベータアミロイド抗体の投与再開後、前記ヒト被験者は第２のＡＲＩＡ、すなわち、（ｉ）中等度または重度である、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉ）軽度、中等度、または重度であり、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉｉ）５〜９の累積微小出血がある、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、（ｉｖ）累積微小出血が１〜９である、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈ、（ｖ）脳表ヘモジデリン沈着症の累積領域を２つ有する、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、または（ｖｉ）１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を有する、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈを発症し、
前記第２のＡＲＩＡが消失するまで前記被験者への前記抗ベータアミロイド抗体投与を中止すること、及び
前記被験者への前記抗ベータアミロイド抗体投与を、前記被験者が前記第２のＡＲＩＡを発症する直前に前記被験者に投与した用量より低い用量で再開することをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＲＩＡは臨床症状を伴わない、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＡＲＩＡは軽度の臨床症状を伴う、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＲＩＡは中等度の臨床症状を伴う、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＡＲＩＡは、重度の臨床症状を伴う、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
投与を静脈内に実施する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＶＨは配列番号１からなり、かつ
前記ＶＬは配列番号２からなる、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、ここで、
前記重鎖は配列番号１０からなり、かつ
前記軽鎖は配列番号１１からなる、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
アルツハイマー病を治療する方法を必要とするヒト被験者のアルツハイマー病を治療する方法であって、抗ベータアミロイド抗体の複数用量を前記ヒト被験者に投与し、ここで、前記複数用量を以下の
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｈ）ステップ（ｇ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｉ）ステップ（ｈ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｊ）ステップ（ｉ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｋ）ステップ（ｊ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｌ）ステップ（ｋ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というように投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
アルツハイマー病を治療する方法を必要とするヒト被験者のアルツハイマー病を治療する方法であって、抗ベータアミロイド抗体の複数用量を前記ヒト被験者に投与し、ここで、前記複数用量を以下の
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｈ）ステップ（ｇ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｉ）ステップ（ｈ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｊ）ステップ（ｉ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というように投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
アルツハイマー病を治療する方法を必要とするヒト被験者のアルツハイマー病を治療する方法であって、抗ベータアミロイド抗体の複数用量を前記ヒト被験者に投与し、ここで、前記複数用量を以下の
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というように投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
アルツハイマー病を治療する方法を必要とするヒト被験者のアルツハイマー病を治療する方法であって、抗ベータアミロイド抗体の複数用量を前記ヒト被験者に投与し、ここで、前記複数用量を以下の
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を前記被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する、及び
（ｅ）ステップ（ｄ）の後、続く４週間の間隔を置いて、前記抗体を前記被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で前記被験者に投与する
というように投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記ヒト被験者はＡｐｏＥ４保因者である、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
投与を静脈内に実施する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ベータアミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここで、
前記ＶＨは配列番号１からなり、かつ
前記ＶＬは配列番号２からなる、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ベータアミロイド抗体は重鎖及び軽鎖を含み、ここで、
前記重鎖は配列番号１０からなり、かつ
前記軽鎖は配列番号１１からなる、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年６月７日に出願された米国仮出願第６２／３４６，８１８号、及び２０１６年１２月１６日に提出された第６２／４３５，５３１号の優先権の利益を主張するものであり、両者の記載内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本開示は一般に、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知障害、行動異常、精神症状、及び日常生活動作における障害を臨床上の特徴とする進行性の神経変性疾患である。これらの臨床像はＡＤ認知症を構成する。
【０００４】
ＡＤ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌは、世界で認知症を抱えて生活している人々の数は、２０５０年までには現在の３，５６０万人から１億１，５４０万人に増加するであろうと推定している。ＡＤは認知症の最も多く見られる原因であり、認知症例の６０〜８０％を占める。米国では、５３０万人の米国人がＡＤを原因とする認知症を患っており、有効な治療が見つからない限り、有病率は２０５０年までには２倍または３倍になるであろうと推定される。
【０００５】
ＡＤによる認知症の臨床研究基準が近年改訂され、かかる疾患の現在の概念に従い、ＡＤの前認知症（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）期（例えば、前駆期ＡＤ）を包含する診断の枠組みが作成された。疾患の主な神経病理学的特徴は、（ｉ）凝集したβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドを含有する細胞外老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅ／ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）、及び（ｉｉ）異常な高リン酸化タウタンパク質で構成される、神経細胞体内の神経原線維変化（ＮＦＴ）である。これらの斑及び変化の病因ならびにそれらが臨床症候群に寄与する機構は依然として完全には解明されていないが、有力な仮説である「アミロイドカスケード」では、疾患過程の背景にある駆動力は、脳におけるＡβ産生とＡβクリアランスの不均衡から生じるＡβの蓄積であると提唱している。
【０００６】
Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質の代謝により生成されるペプチドである。いくつかのＡβペプチドのアロ型が存在する（例えば、Ａβ４０、Ａβ４２）。これらの単量体ペプチドには変動する傾向があり、凝集して高次の二量体及びオリゴマーになる。原線維形成過程で、可溶性オリゴマーは、βプリーツシート構造をした不溶性の沈着物へと移行し得る。これらの沈着物はアミロイド斑とも呼ばれるように、主に線維状のアミロイドで構成される。Ａβの可溶性及び線維性の両形態とも疾患過程に寄与すると思われる。
【０００７】
バイオマーカー研究、臨床病理学的研究、及びコホート研究は、疾患過程は臨床症状発現の１０〜２０年前に始まっており、初期の病理学的所見の一部として、新皮質の老人斑の沈着ならびに内側側頭のＮＦＴ及びその数年後の新皮質のＮＦＴが含まれることを裏付けている。
【０００８】
現在のところ、アルツハイマー病の経過を修飾する治療法はない。現在承認されている治療法は症状面でわずかな効能を提供するに過ぎず、疾患の経過を減弱させるものではない。いくつかの有力な疾患修飾薬候補が現在試験中である。これらの候補には、Ａβ経路を標的とし、脳及び脳脊髄液（ＣＳＦ）の可溶性形態または不溶性形態のＡβを減少させて治療的利益を提供することを目指す、低分子及び免疫療法（能動及び受動）が含まれる。
【０００９】
ＡＤ治療用アミロイド修飾剤の治験実施のさまざまな治験依頼者に対しＵ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）が発行するガイダンスに呼応し、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅにより２０１０年７月にＷｏｒｋｇｒｏｕｐが結成された。Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐはこの領域の専門知識及び関心に基づいて特定された、学術界及び産業界の代表者らで構成された。血管原性浮腫（ＶＥ）及び微小出血（ｍＨ）を表すと考えられる信号変化を含む、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）異常に関連したＦＤＡの懸案事項に関し専門家による助言を提供するという目的が課せられた。ＭＲＩ信号変化は最初、β−アミロイドに対するモノクローナル抗体の治験で観察され、以降、他のアミロイド修飾療法薬に関連している。
【００１０】
これらのＭＲＩ異常の正確な病態生理学的機序は決定されてはいないが、異なるＭＲＩシーケンスではＶＥ及びｍＨが典型的に検出される。それらは、ＡＤの自然経過及びアミロイド修飾による治療法のいずれの場合にも、基礎にある何らかの共通する病態生理学的機序を共有し得る、あるスペクトルの画像異常を表すと思われる。Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐにより、このスペクトルをアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）と呼ぶことが提案された。
【００１１】
基礎にある機序が共有されている可能性はあるが、具体的な現象を記載したほうが有用な場合がある。そのため、Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐでは用語をさらに練り直し、ＡＲＩＡ−Ｅは、ＶＥ及び関連する体液漏出現象を表すと考えられるＭＲ信号の変化を指すとした。ＡＲＩＡ−Ｈとは、ｍＨ及びヘモジデリン沈着症に起因するＭＲ信号の変化を指す。
【００１２】
ＡＲＩＡ−Ｅは、ＦＬＡＩＲまたは他のＴ２強調シーケンス画像で高いＭＲ信号強度として頭頂葉、後頭葉、及び前頭葉の実質及び／または軟膜において最も頻繁に現われるが、小脳及び脳幹でも観察されている。アポリポタンパク質Ｅのε４対立遺伝子であるＡｐｏＥ  ε４の存在は、ＡＲＩＡ−Ｅ発症の有意な危険因子であることがわかっている。
【００１３】
現在、アミロイド修飾療法の治験において発生するＡＲＩＡ−Ｅに関連する臨床経過に関し、公的に入手可能なデータは非常に限られている。Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐはバピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）の治験データを見直したが、他のアミロイド修飾療法で見られたＡＲＩＡが同様の臨床経過を辿っていくことになるかのかどうかは不明であったことがわかった。いずれにしても、血管原性浮腫の基礎にある病態生理学的機序はまだ解明されていない。
【００１４】
ｍＨは一般に、２つ病因、すなわち、小血管のアンギオパチー及び脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）のうちの１つに起因する。ｍＨの有病率は、心血管危険因子及び／または先の脳血管イベントの証拠を有する高齢者で有意に高い。ＡＤにおいて、ｍＨ及び脳表ヘモジデリン沈着症は、ＣＡＡの血管からの血液の漏出に起因する。ＣＡＡは、血管壁を脆弱化させ、血液が微少漏出して隣接する脳へ入り、ｍＨを形成する危険性を高めると考えられている。さらに、アミロイド修飾療法に関連したＡＲＩＡ−ＥにおけるｍＨ発症に関する公的に入手可能なデータには限りがある。
【００１５】
特定のＡβペプチドの産生低下を目指した治療戦略におけるＡＲＩＡ発現についての予備報告では、Ａβ１−４２の減少または多様なＡβ種の比の改変により、ＡＲＩＡをもたらすアミロイドの産生とクリアランスの動態を変化させ得るであろうと示唆している。血管壁からアミロイドを直接除去した場合、血管完全性が損なわれる恐れがある。あるいは、アミロイド関連の内皮細胞の機能障害により血管透過性が高められる場合があり、このことは、高い透過性との類似性を説明し得る。また、ＣＡＡ患者からの病理報告で示唆されるように、ＡＲＩＡ−Ｅ及びＡＲＩＡ−Ｈの両方をもたらすような限局性の炎症性成分がある可能性もある。また、正常なＣＳＦも炎症性ＣＡＡで報告されており、ＡＲＩＡの一部の症例において限局性のアミロイド関連血管炎症が役割を果たす場合がある可能性がある。異なる形態の免疫療法または特定の抗体によりＡＲＩＡに関連する可能性が異なるのかどうかも依然として不明である。
【００１６】
アルツハイマー病の治療を受けている患者でのＡＲＩＡ発生率は現在も持続する問題となっている。可能性の高い標的作用機序は多数あるが、問題に対する解決法は見つかっていない。
【００１７】
したがって、ＡＤ治療プロトコルの際の感受性の高いアルツハイマー病患者におけるＡＲＩＡ発生率を低下させる方法が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）治療プロトコルの際のアルツハイマー病患者におけるＡＲＩＡ発生率を低下させる方法に対する当該技術分野での要求を満たすものである。
【００１９】
一態様では、本開示は、ＡＤを治療する方法を必要とするヒト被験者におけるＡＤ治療方法を特徴とする。かかる方法では、ヒト被験者に対し抗ベータアミロイド抗体の複数用量を投与し、ここで、被験者は、抗ベータアミロイド抗体を用いた治療中、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を発症する。ＡＲＩＡは、例えば、（ｉ）中等度または重度である、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉ）軽度、中等度、または重度であり、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉｉ）累積微小出血が５〜９である、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、（ｉｖ）累積微小出血が１〜９であり、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈ、（ｖ）脳表ヘモジデリン沈着症の累積領域を２つ有する、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、または（ｖｉ）脳表ヘモジデリン沈着症の累積領域が１または２であり、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈであり得る。被験者にＡＲＩＡが発現した後は、ＡＲＩＡが消失するまで（臨床症状がある場合は、その症状も消失するまで）被験者への抗ベータアミロイド抗体の投与を中止する。方法ではさらに、被験者に対し、かかる被験者がＡＲＩＡ発症直前に投与された用量と同一用量の抗ベータアミロイド抗体の投与を再開する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体の複数用量は同用量である。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり１２ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり１５ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり１８ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり２０ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり２４ｍｇ／ｋｇである。特定の場合には、複数用量はそれぞれ、被験者の体重あたり３０ｍｇ／ｋｇである。
【００２１】
他の実施形態では、抗ベータアミロイド抗体の複数用量は異なる量の用量を含む。特定の場合には、複数用量は被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇを含む。特定の場合には、複数用量は被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び６ｍｇ／ｋｇを含む。特定の場合には、複数用量は被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇを含む。特定の場合には、複数用量は被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇを含む。特定の場合には、複数用量は被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇを含む。特定の場合には、複数用量は被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１２ｍｇ／ｋｇを含む。特定の場合には、複数用量は被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇを含む。
【００２２】
被験者がＡｐｏＥ４保因者であるいくつかの実施形態では、複数用量は被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのうち２つ以上の用量を含む。被験者がＡｐｏＥ４非保因者であるいくつかの実施形態では、複数用量は被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇのうち２つ以上の用量を含む。
【００２３】
ある実施形態では、方法ではさらに、ＡＲＩＡ消失後の投与再開時に投与する用量よりも高い用量で抗ベータアミロイド抗体の後続投与を行う。
【００２４】
いくつかの実施形態では、複数用量を４週間隔で投与する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＡＲＩＡ発現の前に被験者に投与する複数用量数は２〜１４用量（例えば、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量、１１用量、１２用量、１３用量、または１４用量）である。他の実施形態では、ＡＲＩＡ発現の前に被験者に投与する複数用量数は２〜５用量である。一実施形態では、ＡＲＩＡ発現の前に被験者に投与する複数用量数は２用量である。一実施形態では、ＡＲＩＡ発現の前に被験者に投与する複数用量数は３用量である。一実施形態では、ＡＲＩＡ発現の前に被験者に投与する複数用量数は４用量である。一実施形態では、ＡＲＩＡ発現の前に被験者に投与する複数用量数は５用量である。
【００２６】
ある実施形態では、ヒト被験者に対する抗ベータアミロイド抗体の複数用量投与は、ＡＲＩＡ発現前に、ステップ（ａ）で開始し、以下の投与ステップの２つ以上を順に実施することを含む：
（ａ）抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、及び
（ｈ）ステップ（ｇ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する。
【００２７】
ある実施形態では、方法では、ＡＲＩＡ消失後（かつ臨床症状の消失後）、以下の投与ステップのうち、ＡＲＩＡ発現前に実施しなかったステップを順に実施する：
（ａ）抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、及び
（ｈ）ステップ（ｇ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する。
【００２８】
ある実施形態では、方法では、ヒト被験者（被験者はＡｐｏＥ４非保因者またはＡｐｏＥ４保因者である）に対し、ＡＲＩＡ発現前に、抗ベータアミロイド抗体の複数用量を、ステップ（ａ）から開始する以下の投与ステップの２つ以上を順に実施して行う：
（ａ）抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、及び
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する。
【００２９】
ある実施形態では、方法は、ＡＲＩＡ消失後、以下の投与ステップのうちＡＲＩＡ発現前に実施しなかったステップを順に実施することを含む：
（ａ）抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する、及び
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与する。
【００３０】
ある実施形態では、ヒト被験者（被験者はＡｐｏＥ４保因者である）に対する抗ベータアミロイド抗体の複数用量の投与は、
（ａ）抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、及び
（ｃ）ステップ（ｂ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与することを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体の投与再開後、ヒト被験者は第２のＡＲＩＡを発症する。第２のＡＲＩＡは、例えば、（ｉ）中等度または重度である、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉ）軽度、中等度、または重度であり、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｅ、（ｉｉｉ）累積微小出血が５〜９である、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、（ｉｖ）累積微小出血が１〜９であり、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈ、（ｖ）脳表ヘモジデリン沈着症の累積領域を２つ有する、臨床症状を伴わないＡＲＩＡ−Ｈ、または（ｖｉ）脳表ヘモジデリン沈着症の累積領域が１または２であり、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈであり得る。方法はさらに、第２のＡＲＩＡが消失するまで（かつ臨床症状がある場合はその症状が消失するまで）被験者への抗ベータアミロイド抗体投与を中止することを含む。方法ではさらに、被験者への抗ベータアミロイド抗体投与の再開を、被験者が第２のＡＲＩＡを発症する直前に被験者に投与された用量より低い用量で行う。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ＡＲＩＡは臨床症状を伴わない。他の実施形態では、ＡＲＩＡは軽度の臨床症状を伴う。さらに別の実施形態では、ＡＲＩＡは中等度の臨床症状を伴う。さらに他の実施形態では、ＡＲＩＡは「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を伴う。
【００３３】
別の態様では、本開示は、ＡＤを治療する方法を必要とするヒト被験者におけるＡＤ治療方法を特徴とする。かかる方法では、ヒト被験者（被験者はＡｐｏＥ４保因者またはＡｐｏＥ４非保因者である）に対し抗ベータアミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）の複数用量を投与する。方法は、
（ａ）抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｈ）ステップ（ｇ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｉ）ステップ（ｈ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｊ）ステップ（ｉ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｋ）ステップ（ｊ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、及び
（ｌ）ステップ（ｋ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与することを含む。ある実施形態では、被験者は、被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量の抗体投与を４週間隔で少なくとも連続２回、３回、４回、５回、６回、７回、または８回受ける。
【００３４】
別の態様では、本開示は、ＡＤを治療する方法を必要とするヒト被験者におけるＡＤ治療方法を特徴とする。かかる方法では、ヒト被験者（被験者はＡｐｏＥ４保因者またはＡｐｏＥ４非保因者である）に対し抗ベータアミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）の複数用量を投与する。方法は、
（ａ）被験者に対し抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｇ）ステップ（ｆ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｈ）ステップ（ｇ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｉ）ステップ（ｈ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、及び
（ｊ）ステップ（ｉ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与することを含む。ある実施形態では、被験者は、被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量の抗体投与を４週間隔で少なくとも連続２回、３回、４回、５回、６回、７回、または８回受ける。
【００３５】
別の態様では、本開示は、ＡＤを治療する方法を必要とするヒト被験者におけるＡＤ治療方法を特徴とする。かかる方法では、ヒト被験者（被験者はＡｐｏＥ４保因者またはＡｐｏＥ４非保因者である）に対し抗ベータアミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）の複数用量を投与する。方法は、
（ａ）抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、及び
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与することを含む。ある実施形態では、被験者は、被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量の抗体投与を４週間隔で少なくとも連続２回、３回、４回、５回、６回、７回、または８回受ける。
【００３６】
別の態様では、本開示は、ＡＤを治療する方法を必要とするヒト被験者におけるＡＤ治療方法を特徴とする。かかる方法では、ヒト被験者（被験者はＡｐｏＥ４保因者またはＡｐｏＥ４非保因者である）に対し抗ベータアミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）の複数用量を投与する。方法は、
（ａ）被験者に対し抗ベータアミロイド抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、抗体を被験者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与すること、及び
（ｅ）ステップ（ｄ）の後、続く４週間の間隔を置いて、抗体を被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で被験者に投与することを含む。ある実施形態では、被験者は、被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量の抗体投与を４週間隔で少なくとも連続２回、３回、４回、５回、６回、７回、または８回受ける。
【００３７】
以下の実施形態は、上記態様のすべてに適用される。
【００３８】
ある実施形態では、抗ベータアミロイド抗体をヒト被験者に静脈内投与する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここで、ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。特定の場合には、抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここで、ＶＨは配列番号１からなり、ＶＬは配列番号２からなる。特定の場合には、抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。
【００４１】
ある実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は重鎖及び軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号１０からなり、軽鎖は配列番号１１からなる。
【００４２】
特別に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はいずれも、本発明の属する分野の当業者に共通して理解される意味と同一の意味を持つ。本発明の実施または試験においては本明細書に記載の方法及び材料と類似または同等のものを使用できるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義も含め、本出願が優先することになる。材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定的ではないことが意図される。
【００４３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】抗体ＢＩＩＢ０３７で治療される被験者の試験における、ＰＥＴスキャンで決定した、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）複合標準取込み値比（ＳＵＶＲ）の測定時点別の平均値を示す。
【図２】ベースラインの臨床病期、すなわち、前駆期または軽度のＡＤによる、被験者のベースラインのＰＥＴ複合ＳＵＶＲからの補正平均変化量を示す。
【図３】被験者のベースラインのＡｐｏＥ４ステータスによる、ベースラインのＰＥＴ複合ＳＵＶＲからの補正平均変化量を示す。
【図４】抗体ＢＩＩＢ０３７で治療されるＡＤ被験者の試験におけるＡＲＩＡ−Ｅ及び／またはＡＲＩＡ−Ｈの推定発生率を報告する。
【図５】プラセボ、または１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、もしくは１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＢＩＩＢ０３７を４週間おきに５４週間投与された患者の、ベースラインの臨床的認知症尺度評価ボックス合計点（ＣＤＲ−ＳＢ）からの補正平均変化量を示す。
【図６】プラセボ、または１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、もしくは１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＢＩＩＢ０３７を４週間おきに５４週間投与された患者の、ベースラインの精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）＋標準誤差（ＳＥ）からの補正平均変化量を示す。
【図７Ａ】アデュカヌマブによるアミロイド斑減少を示す。ＰＤ分析集団の経時的複合ＳＵＶＲの平均を示す。破線は、フロルベタピルでのＳＵＶＲカットポイントを示す。
【図７Ｂ】アデュカヌマブによるアミロイド斑減少を示す。ＰＤ分析集団全体での第２６週及び第５４週における複合ＳＵＶＲのベースラインからの補正平均（±ＳＥ）変化量を示す。
【図７Ｃ】アデュカヌマブによるアミロイド斑減少を示す。ＡｐｏＥ  ε４保因者での第２６週及び第５４週における複合ＳＵＶＲのベースラインからの補正平均（±ＳＥ）変化量を示す。
【図７Ｄ】アデュカヌマブによるアミロイド斑減少を示す。ＡｐｏＥ  ε４非保因者での第２６週及び第５４週における複合ＳＵＶＲのベースラインからの補正平均（±ＳＥ）変化量を示す。
【図７Ｅ】アデュカヌマブによるアミロイド斑減少を示す。前駆期ＡＤ患者での第２６週及び第５４週における複合ＳＵＶＲのベースラインからの補正平均（±ＳＥ）変化量を示す。
【図７Ｆ】アデュカヌマブによるアミロイド斑減少を示す。軽度ＡＤ患者での第２６週及び第５４週における複合ＳＵＶＲのベースラインからの補正平均（±ＳＥ）変化量を示す。
【図８】アデュカヌマブがＭＭＳＥに及ぼす効果を示す。
【図９】アデュカヌマブがＣＤＲ−ＳＢに及ぼす効果を示す。
【図１０】ＡｐｏＥ４保因者及びＡｐｏＥ４非保因者に対する選択投与スケジュールを示す。
【図１１】アデュカヌマブがアミロイド斑を減少させる能力を示す。
【図１２】アデュカヌマブによるＣＤＲ−ＳＢ低下の緩徐化を示す。
【図１３】アデュカヌマブによるＭＭＳＥ低下の緩徐化を示す。
【図１４】多施設共同無作為二重盲検プラセボ対照反復投与試験であるＰＲＩＭＥの試験デザインを示す。患者（計画登録者数、Ｎ＝１８８）を、時間差用量漸増デザインの治療群（目標登録者数：実薬治療群あたりｎ＝３０）９群のうち１群に実薬対プラセボ比３：１で無作為化した。
【図１５】ＰＲＩＭＥ試験の主要評価項目及び副次評価項目を示す。
【図１６】ＰＲＩＭＥ評価スケジュールを提供する。１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇの群では第５４週まで、また６ｍｇ／ｋｇ群では第３０週までデータを分析した。
【図１７】ＰＲＩＭＥ試験の患者の内訳を示す。無作為化した患者１６６例のうち１６５例が投与を受け、１０７例（６５％）はＡｐｏＥ  ε４保因者、６８例（４１％）は前駆期ＡＤであった。
【図１８】ＰＲＩＭＥ試験のベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性を示す。
【図１９】ＡＲＩＡ−Ｅ発症後のＡＲＩＡ所見及び患者の内訳の概要を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
アルツハイマー病
本明細書でＡＤと略すアルツハイマー病は、主に臨床診断により同定され、疾患マーカーにより確定される認知症である。
【００４６】
ＡＤは、疾患進行の段階が運用上特定に定義される連続体である。ＡＤ病態は臨床症状の発現前に始まる。例えば、ＡＤ病態の一マーカーであるアミロイド斑はＡＤ認知症が発現する１０〜２０年前に形成される。ＡＤで現在認識されている病期には、前臨床期、前駆期、軽度、中等度、及び重度が含まれる。これらの病期はさらに、症状の重症度及びＡＤ進行度尺度に基づいて下位分類に細分され得る。
【００４７】
ＡＤは個別の病期で発生するわけではないため、当業者は、特定の臨床場面では患者群間の相違がはっきりしない場合があることを認識するであろう。それでもやはり、臨床的な疾患段階は、尺度、ならびにこれらの尺度の経時的変化、例えば、Ａβの蓄積（ＣＳＦ／ＰＥＴ）、シナプス機能障害（ＦＤＧ−ＰＥＴ／ｆＭＲＩ）、タウ介在性神経損傷（ＣＳＦ）、脳構造（容積測定ＭＲＩ）、認知、及び臨床の機能などによって特徴付けることができる。（Ｊａｃｋ  ＣＲ，ｅｔ  ａｌ．  Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｓｃａｄｅ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１０；９（１）：１１９−２８）。
【００４８】
現在主要となっている認知症の臨床診断基準はＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ診断基準（ＭｃＫｈａｎｎ  ＧＭ，Ｖ．  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｄｕｅ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔ．  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７（２０１１）２６３−２６９）と呼ばれるもので、当該技術分野で公知であり、本発明の実施に採り入れることができる。それらには、新しい情報を取得し、記憶にとどめる能力の障害、推理及び複雑な仕事の取扱いの障害、視空間能力障害、言語機能障害（会話、読字、書字）、ならびに人格、行動、または振る舞いの変化を含む、認知障害または行動障害が含まれる。アルツハイマー病は現在主要診断基準を使用して診断され、典型的に、数か月から数年かけて段階的に発現し、数時間または数日かけて緩徐に発現する（潜行性に発現）症状を特徴とする。アルツハイマー病被験者での報告または所見によると、通常、認知機能の明らかな悪化を過去に経験している。
【００４９】
ＡＤに関する新しい情報として進化した他の診断分類体系が利用可能になっている。これらの系には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）のＡＤ診断の新研究基準（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００７；６（８）：７３４−７３６）、ＩＷＧ研究基準、（Ｄｕｂｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１０；９（１１）：１１１８−２７）、ＮＩＡ／ＡＡ診断基準（Ｊａｃｋ  ＣＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．，２０１１；７（３）：２５７−６２）、及びＤＳＭ−５診断基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＤＳＭ−５，２０１３）が含まれる。これらの分類体系も、本開示の方法に従った治療のためのＡＤ被験者診断において利用することができる。
【００５０】
患者
用語「患者」には、アルツハイマー病の診断、予後、予防、または治療が望ましいとされる任意のヒト被験者が含まれることが意図され、治療を必要とするヒト被験者が含まれる。治療を必要とするヒト被験者には、すでにＡＤに罹患している被験者、ならびにＡＤに罹患しやすい被験者、またはＡＤ症状を予防すべき被験者が含まれる。典型的な患者は、４０〜９０歳（例えば、４５〜９０歳、５０〜９０歳、５５〜９０歳、６０〜９０歳）の男性または女性であろう。一実施形態では、本開示は、ＡＤ患者（前臨床期、前駆期、軽度、中等度、または重度のＡＤに罹患した患者を含むが、これに限定されない）を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、例えば、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）画像法により確定されたアミロイド病理を有する。
【００５１】
治療を必要とするＡＤ患者の範囲は、アミロイド病理及び初期神経細胞変性のある被験者から、進行性の認知及び機能の障害を伴う広範囲の神経変性及び不可逆性神経細胞消失のある被験者、認知症の被験者までに至る。
【００５２】
前臨床ＡＤの患者は、記憶愁訴ならびに出来事記憶及び実行機能の障害の発現を伴う、または伴わない無症状期によって同定することができる。この段階は典型的に、生体内ＡＤ分子バイオマーカーの発現及び臨床症状がないことを特徴とする。
【００５３】
前駆期ＡＤ患者は、主に、認知障害及び疾患の進行に伴う機能障害の発現を特徴とする前認知症段階である。前駆期ＡＤ患者は典型的に、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）スコアは２４〜３０（両端の数字を含む）であり、自発的記憶愁訴があり、自由及び手掛りによる選択的想起検査（ＦＣＳＲＴ）での自由再生スコアが＜２７として定義される客観的記憶喪失であり、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）総合スコアは０．５であり、他の認知領域において有意なレベルの障害がなく、基本的に日常生活動作は基本的に保たれ、認知症は見られない。
【００５４】
軽度ＡＤ患者は典型的に、ＭＭＳＥスコアが２０〜２６（両端の数字を含む）、総合ＣＤＲは０．５または１．０であり、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによるＡＤほぼ確実（ｐｒｏｂａｂｌｅ）についての主要臨床診断基準（第２２節を参照のこと）を満たす。
【００５５】
臨床症状に基づくＡＤ診断では、軽度な段階のＡＤ患者は、職場での人目を引く行動、健忘、気分変動、及び注意障害を示すであろう。中等度の段階のＡＤ患者は、認知障害、日常の活動の制限、見当識障害、失行症、失認症、失語症、及び行動異常を示すであろう。重度の段階のＡＤ患者は、自立性の喪失、記憶及び発話の減衰、及び失禁を特徴とする。
【００５６】
ある実施形態では、治療は、１８Ｆ−ＡＶ−４５によるＰＥＴスキャンで評価した場合にアミロイド陽性である初期段階の患者の治療である。患者は、頭痛、錯乱、歩行困難、または視覚障害といった症状がないか、または一過性の症状に過ぎない場合がある。患者は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定で決定した場合にＡｐｏＥ４保因者であっても、そうでなくてもよい。
【００５７】
他の実施形態では、治療は、被験者の認知障害の寄与因子となり得る任意の疾患または神経性病態（ＡＤ以外）、例えば、脳卒中もしくは他の脳血管病態、他の神経変性疾患、臨床上有意な精神疾患の病歴、急性もしくは亜急性の微小出血もしくは大出血、大出血（ｍａｃｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）の既往、または脳表ヘモジデリン沈着症などを有する患者の治療である。これらの患者は、臨床医によるスクリーニング及び選択の後、治療され得る。
【００５８】
治療
本明細書で使用する場合、用語「治療する」または「治療」は一般に、所望の薬理学的及び／または生理的な効果を得ることを意味する。効果は、ＡＤまたはその症状を完全または部分的に防ぐ点で予防効果であり得、及び／または、ＡＤ及び／またはＡＤに起因する１つ以上の有害作用を部分的または完全に治癒させる点で治療的であり得る。したがって、本明細書で使用する用語「治療」には、（ａ）ＡＤの素因をもつがＡＤであるという診断をまだされていない被験者にＡＤが発現しないよう予防すること、（ｂ）ＡＤを抑制すること、例えば、その発症を停止させること、（ｃ）ＡＤを軽減させること、例えば、ＡＤを消退させること、または（ｄ）治療を受けなかった場合の期待生存期間よりも生存期間を延長させることが含まれる。
【００５９】
一実施形態では、治療は、患者のＡＤまたはその症状を完全または部分的に予防する予防的治療であるか、または治療は、患者のＡＤまたはＡＤに起因する症状を部分的または完全に治癒させる治療法である。
【００６０】
別の実施形態では、治療には疾患修飾効果がある。これは、治療により、基礎にある病理学的または病態生理学的疾患の経過が緩徐化または遅延すること、及びプラセボに対しＡＤの臨床徴候及び症状の改善があることを意味する。
【００６１】
さらなる実施形態では、治療により症状の改善がもたらされる。症状の改善はたとえ期間が短くても、認知が向上すること、自律性が増すこと、及び／または神経精神的及び行動上の機能障害が改善することからなり得る。
【００６２】
いかなる治療法でも、目標は疾患の予防または治癒であるが、本開示は、疾患の臨床的低下もしくは進行の遅延、または症状の軽減を意図することが理解されるであろう。臨床的低下または疾患進行の遅延は、患者及び介護者に直接影響を与える。それにより、障害が遅延し、自立性が維持され、患者はより長い期間、正常な生活を送ることができる。可能な限り最良の程度まで症状を軽減することにより、認知、機能、及び行動上の症状、ならびに気分を徐々に改善することができる。
【００６３】
本開示によるＡＤ治療法では、抗ベータアミロイド抗体をヒト患者に投与する。一実施形態では、抗ベータアミロイド抗体はモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は完全ヒト抗体である。さらなる実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は組換え型抗体である。別の実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は組換え、完全にヒト、モノクローナル抗体である。ある実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は可溶性Ａβオリゴマー及び線維結合に選択的であり、実質的に単量体と結合しない。こうした特性は、薬物動態（ＰＫ）を改善し、抗体シンクを抑制し、ＡＰＰ発現組織との標的外交差反応性を最小限に抑える。これらの診断基準を満たす例示的モノクローナル抗体は抗体ＢＩＩＢ０３７である。
【００６４】
アデュカヌマブとしても知られる抗体ＢＩＩＢ０３７は、アルツハイマー病の生物学的治療薬である。これは、プラークを含め、凝集形態のＡβを認識する抗Ａβ抗体である。ＢＩＩＢ０３７はヒトカッパ軽鎖を含有する。ＢＩＩＢ０３７は２本の重鎖及び２本のヒトカッパ軽鎖からなり、それらは鎖間ジスルフィド結合により連結されている。「ＢＩＩＢ０３７」または「アデュカヌマブ」は、配列番号１０及び１１に記載アミノ酸配列を含む抗Ａβ抗体を意味する。
【００６５】
インビトロの特性研究により、その蓄積がＡＤの発症及び進行の基礎にあると考えられているＡβ凝集体に存在する立体構造エピトープを抗体ＢＩＩＢ０３７が認識することが確認されている。
【００６６】
インビボでの薬理試験は、同様の特性を有する、抗体のマウスＩｇＧ２ａキメラ型（ｃｈ１２Ｆ６Ａ）は、ＡＤマウスモデルのＴｇ２５７６老齢マウスの脳内アミロイド斑量を有意に減少させることを示している。実質のアミロイド減少には血管アミロイドの変化は伴わなかったが、これは特定の抗Ａβ抗体について報告されているとおりである（Ｗｉｌｃｏｃｋ  ＯＭ，Ｃｏｌｔｏｎ  ＣＡ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．  ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９  Ｍａｒ；８（１）：５０−６４）。
【００６７】
抗体ＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬは、米国特許第８，９０６，３６７号に記載の抗体ＮＩ−１０１．１２Ｆ６ＡのＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列（表２〜４を参照のこと。なお、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）と同一のアミノ酸配列を有する。具体的に、抗体ＢＩＩＢ０３７は、表１（ＶＨ）及び表２（ＶＬ）に示すＶＨ及びＶＬの可変領域、表３に示す対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに表４（Ｈ）及び表５（Ｌ）に示す重鎖及び軽鎖を含む、抗原結合ドメインを有する。
【表１】
2019517540.tif 000003
【表２】
2019517540.tif 000004
【表３】
2019517540.tif 000005
【００６８】
ＢＩＩＢ０３７の成熟重鎖のアミノ酸配列を下記表４に記載する。
【表４】
2019517540.tif 000006
【００６９】
ＢＩＩＢ０３７の成熟軽鎖のアミノ酸配列を下記表５に記載する。
【表５−１】
2019517540.tif 000007
【表５−２】
2019517540.tif 000008
【００７０】
抗体ＢＩＩＢ０３７に加え、本開示は、他の抗ベータアミロイド抗体、例えば、配列番号１を含むかもしくは構成要素とするＶＨ領域または配列番号２を含むかもしくは構成要素とするＶＬ領域を含む抗体、または配列番号１を含むかもしくは構成要素とするＶＨ領域及び配列番号２を含むかもしくは構成要素とするＶＬ領域を含む抗体などの使用を意図し、ここで、ＶＨ及び／またはＶＬ領域は１つ以上の置換、欠失、及び／または挿入を有する。いくつかの実施形態では、これらのＶＨ及びＶＬ領域は、最高で２５、最高で２０、最高で１５、最高で１０、最高で５、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のアミノ酸置換を有してよく、なおもベータ−アミロイドと結合してよい。具体的な実施形態では、これらのアミノ酸置換はフレームワーク領域内でのみ発生する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換（複数可）は保存的アミノ酸置換である。ある実施形態では、ＶＨ及びＶＬ領域には、１〜５（１、２、３、４、５）のアミノ酸欠失及び／またはアミノ酸付加が含まれてよく、なおもベータ−アミロイドと結合してよい。ある実施形態では、これらの欠失及び／または付加は、ＶＨ及び／またはＶＬ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で行われる。一実施形態では、１つのアミノ酸の欠失及び／または付加をＶＨ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で行う。一実施形態では、１つのアミノ酸の欠失及び／または付加をＶＬ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で行う。
【００７１】
本開示での使用が意図される他の抗体には、表３の可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ及び可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲを含む抗体が含まれる。したがって、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号３〜８のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号４〜８のアミノ酸配列を含むかまたは構成要素とするＣＤＲを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１として、ＧＦＡＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号９）を含むかまたは構成要素とするアミノ酸配列が含まれる。いくつかの場合には、本開示は、任意のＣＤＲ定義（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義）に基づく、ＢＩＩＢ０３７のＶＨ  ＣＤＲ及びＶＬ  ＣＤＲを含む抗ベータアミロイド抗体を包含する。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照のこと。一実施形態では、本開示は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に基づく、ＢＩＩＢ０３７のＶＨ  ＣＤＲ及びＶＬ  ＣＤＲを含む抗ベータアミロイド抗体を包含する。一実施形態では、本開示は、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ定義に基づく、ＢＩＩＢ０３７のＶＨ  ＣＤＲ及びＶＬ  ＣＤＲを含む抗ベータアミロイド抗体を包含する。別の実施形態では、本開示は、ＡｂＭ定義に基づく、ＢＩＩＢ０３７のＶＨ  ＣＤＲ及びＶＬ  ＣＤＲを含む抗ベータアミロイド抗体を包含する。さらに別の実施形態では、本開示は、接触定義に基づく、ＢＩＩＢ０３７のＶＨ  ＣＤＲ及びＶＬ  ＣＤＲを含む抗ベータアミロイド抗体を包含する。
【００７２】
抗体ＢＩＩＢ０３７及び本発明で使用される他の抗体は、公知の方法を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株に抗体を発現させる。
【００７３】
本発明に従った治療に対する患者の応答は一般に用量依存的である。本発明の一実施形態は、患者に対し、抗Ａβ抗体を少なくとも１回、ＡＤ患者の治療に必要とされる最小治療量より少ない量で投与することを含む。この投与に続き、抗Ａβ抗体を少なくとも１回、ＡＤ患者の治療に必要とされる最小治療量とほぼ等しい量で患者に投与する。その後、抗Ａβ抗体を少なくとも１回、最小治療量より多いがＡＤ患者の治療に必要とされる最大耐容量より少ない有効量で患者に投与する。好ましい実施形態では、脳アミロイド量を減少させる。さらに好ましい実施形態では、患者のＡＲＩＡの易発現性を低下させる。
【００７４】
治療的有効量とは、アルツハイマー病に関連する症状または病態を改善するのに十分な抗Ａβ抗体量を指す。抗Ａβ抗体の治療有効性及び毒性は、標準的な製薬手順によって決定することができる。理想的には、抗Ａβ抗体を、アルツハイマー病の場合の正常な行動及び／または認知特性を回復させる、または患者のＡＤ進行を少なくとも遅延させるかもしくは予防するために十分な量で用いる。
【００７５】
Ｔｇ２５７６マウスでは、モノクローナル抗体ＢＩＩＢ０３７（０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ）の長期にわたる投与後、脳アミロイドの用量依存的減少が観察された。３ｍｇ／ｋｇで有意なアミロイド減少が観察され、これをこの動物モデルでの抗体ＢＩＩＢ０３７の最小治療用量とした。
【００７６】
抗Ａβ抗体の有効量は、アルツハイマー病の治療において臨床上有意な応答を生じさせる抗体量である。１か月あたり約１〜３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）の有効量を用いることができる。抗体ＢＩＩＢ０３７の有効性は、安全性に従って、患者の体重あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの有効量でプラトーに達することができる。ある実施形態では、患者の体重あたり約３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの有効量が意図される。他の実施形態では、有効量は患者の体重あたり約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、及び約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００７７】
抗Ａβ抗体の最大耐容量は、安全性に従ったアルツハイマー病の治療において臨床上有意な応答を生じさせる抗体量である。本発明の方法に従った患者の治療における安全性に関する主な問題は、ＡＲＩＡ、特にＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの発現である。本発明の方法により、これまでの既知プロトコルを使用して実行可能だった用量よりも高い用量の抗体ＢＩＩＢ０３７をＡＤ患者の治療に用いることが可能になる。
【００７８】
用量調節は、治療プロトコルの間に実施可能であることが理解されるであろう。例えば、安全性または有効性の理由により、ＡＤに対する抗Ａβ抗体の効果が増強され得るよう用量を増加すること、またはＡＲＩＡの比率及び重症度が軽減され得るよう用量を減量することができる。投与が１回抜けた場合、好ましくは、患者は、抜けた用量を受けて投与を再開し、その後、記載レジメンに従って継続するべきである。
【００７９】
ある実施形態では、抗Ａβ抗体を、生理食塩水に希釈してから静脈内注入により患者に投与する。この投与方法を使用する場合、本発明の用量調節レジメンでの各注入ステップは典型的に約１時間を要するであろう。
【００８０】
本明細書の用量範囲及び他の数値には、患者のアルツハイマー病治療により示される記述数字の量と効果が同一である量、及び本発明の方法による治療を受けていない個人と比較した場合に、患者のＡＲＩＡ発生率またはＡＲＩＡ易発現性の低下が含まれる。少なくとも、数字による各パラメータは、通常の四捨五入法を適用して、有意な桁数を考慮して解釈されるべきである。さらに、いかなる数値であっても、その測定値の標準偏差からの誤差が本質的に含まれており、そのような値は本発明の範囲内である。
【００８１】
組成物
本明細書に記載する抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）は、医薬組成物として製剤化することができる。本発明で用いる医薬組成物は、当該技術分野で周知の方法に従って製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０００）  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＩＳＢＮ  ６８３−３０６４７２を参照のこと。組成物はさらに、薬理学的に許容される担体を含むことができる。適切な医薬担体の例は当該技術分野において周知であり、それらには、リン酸緩衝食塩液、水、油／水型エマルジョンのようなエマルジョン、各種の湿潤剤、滅菌溶液等が含まれる。
【００８２】
さらに、医薬組成物はさらなる薬剤を含んでよい。例えば、アルツハイマー病の治療で使用する場合、さらなる薬剤は、有機小分子、別の抗Ａβ抗体、抗タウ抗体、及びその組み合わせからなる群から選択することができる。抗Ａβ抗体の非限定的な例は、米国特許第８，９０６，３６７号に見出すことができる。抗タウ抗体の非限定的な例は、米国特許第８，９４０，２７２号及び米国特許出願公開ＵＳ２０１５／０３４４５５３号に見出すことができる。
【００８３】
組成物の投与は、異なる方法、例えば、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、局所的投与、または皮内投与により実施可能である。
【００８４】
標準用量
アルツハイマー病の一治療法では、抗ベータアミロイド抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）を、ある期間にわたり、同一用量の抗体（すなわち、標準用量）の複数用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２）でヒト患者に投与する。
【００８５】
例えば、ヒト患者に、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの抗ベータアミロイド抗体をある期間にわたって複数回投与してよい。
【００８６】
別の例では、ヒト患者に、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの抗ベータアミロイド抗体をある期間にわたって複数回投与してよい。
【００８７】
別の例では、ヒト患者に、患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの抗ベータアミロイド抗体をある期間にわたって複数回投与してよい。
【００８８】
さらに別の例では、ヒト患者に、患者の体重あたり１５ｍｇ／ｋｇの抗ベータアミロイド抗体をある期間にわたって複数回投与してよい。
【００８９】
さらなる例では、ヒト患者に、患者の体重あたり２０ｍｇ／ｋｇの抗ベータアミロイド抗体をある期間にわたって複数回投与してよい。
【００９０】
別の例では、ヒト患者に、患者の体重あたり３０ｍｇ／ｋｇの抗ベータアミロイド抗体をある期間にわたって複数回投与してよい。
【００９１】
これらの方法の各々の期間は、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間に１回であり得る。治療は、医療従事者により有益であるとみなされる期間まで進めることができる。
【００９２】
ある実施形態では、抗Ａβ抗体を、生理食塩水に希釈してから静脈内注入により患者に投与する。
【００９３】
上記のいずれの実施形態においても、抗Ａβ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでよく、ここで、ＶＨは、配列番号３または配列番号９のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含み、ここで、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義に基づいて定義される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号２を含むかまたは構成要素とする。
【００９６】
ある実施形態では、上記の抗Ａβ抗体はさらに、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。
【００９７】
特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、配列番号１０を含むかまたは構成要素とする重鎖、及び配列番号１１を含むかまたは構成要素とする軽鎖を含む。
【００９８】
用量調節（逐次用量漸増投与）
抗ベータアミロイド抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）で治療されるＡＤ患者におけるＡＲＩＡの発現は用量依存的である。ＡＲＩＡは、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの抗体投与を受ける患者において３回目及び５回目の投与後に観察されている。体重あたり６ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇという用量で２回目の投与後にＡＲＩＡが観察されている。本開示の方法には、ＡＲＩＡの発生率を低下させるために選択される治療レジメンが含まれる。
【００９９】
アルツハイマー病の一治療法では、抗ベータアミロイド抗体をある期間にわたって量を漸増させてヒト患者に投与する。患者に抗体を逐次投与するこの手法は、既知濃度の標準化医薬品を、特定の評価項目によって手法完了が確認されるまで慎重に測定した量で投与することから、本明細書では「用量調節」と呼ぶ。本発明では、評価項目には、治療患者集団における、患者のアルツハイマー病に対する治療効果及びＡＲＩＡ、特にＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの発生率低下に対する治療効果が含まれる。
【０１００】
本発明の用量調節レジメンの利点の一つは、標準用量レジメンで観察される程度と同じようなＡＲＩＡを招くことなく、ＡＤ患者、特にアポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）保因者に対して高用量のモノクローナル抗体の投与が可能になることである。ある実施形態では、高用量は、被験者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という用量（複数可）を含む。特定の機序に限定されることを何ら意図するものではないが、用量調節により、初期アミロイド除去がより低く、治療期間中を通して除去がより緩徐になると考えられる。
【０１０１】
抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）の用量調節は複数用量にして行う。例えば、抗体の２用量を、用量あたり最小治療量より少ない量で患者に投与し、その後、抗体の４用量を、用量あたり最小治療量とほぼ等しい量で患者に投与することができる。その後、このレジメンに続いて、用量あたり、最小治療量より多いが最大耐容量より少ない量で複数用量を、患者のＡＤに許容される変化が現れるまで行うことができる。例えば、用量を、約４週間の間隔を置いて約５２週間にわたり投与可能である（合計１４用量）。定期的に評価を行って進行を観察することができる。
【０１０２】
プロトコル（１）とされる本開示の一プロトコルは、
（Ａ）抗ベータアミロイド抗体を患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ量で患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、及び
（Ｈ）ステップ（Ｇ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与することを含む。
【０１０３】
言い換えれば、プロトコル（１）は、抗ベータアミロイド抗体の初回用量を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与し、その後、初回用量から４週間後に１ｍｇ／ｋｇ体重という量で第２用量を投与することを含む。第２用量の後、４週間隔で、抗体の用量３、用量４、用量５、及び用量６を体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。その後、用量６の投与後、４週間隔で、抗体の用量７及び用量８を体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。
【０１０４】
プロトコル（１）は、約４週間隔で約５２週間にわたり投与される合計１４用量を含み、任意選択で、その後、約４週間ごとに用量投与を継続してよく、それにより患者のＡＲＩＡ易発現性が低いＡＤ治療を行い得る。言い換えれば、用量８の投与から４週間後、用量９〜１４を、６ｍｇ／ｋｇ体重という量で４週間隔にて患者に投与してよい。いくつかの実施形態では、抗体を体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごとに少なくとも第７６週まで引き続き患者に投与する。言い換えれば、いくつかの実施形態では、方法は、用量８の後、４週間隔で用量９〜２０を６ｍｇ／ｋｇ体重という量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量８の後、抗体を、体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごと無期限に患者に投与する。いくつかの実施形態では、６ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量の後に１２週間隔で患者に投与する抗体量は３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、この減量用量を、第５２週から１２週間後（すなわち、用量１４から１２週間後）に患者に初回投与し、他の実施形態では、この減量用量を、第７６週から１２週間後（すなわち、用量２０から１２週間後）に患者に投与する。いくつかの実施形態では、６ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量の後４週間隔で患者に投与する抗体の量は１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、この減量用量を、第５２週から４週間後（すなわち、用量１４から４週間後）に患者に初回投与し、他の実施形態では、この減量用量を、第７６週から４週間後（すなわち、用量２０から４週間後）に患者に初回投与する。
【０１０５】
プロトコル（１）は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定で決定した場合にＡｐｏＥ４保因者またはＡｐｏＥ４非保因者とされる患者で用いてよい。プロトコル（１）の代替的実施形態のいずれにおいても、抗Ａβ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでよく、ここで、ＶＨは、配列番号３または配列番号９のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（１）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含み、ここで、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義に基づいて定義される。プロトコル（１）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号２を含むかまたは構成要素とする。プロトコル（１）のある実施形態では、抗Ａβ抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、配列番号１０を含むかまたは構成要素とする重鎖、及び配列番号１１を含むかまたは構成要素とする軽鎖を含む。
【０１０６】
プロトコル（２）とされる、本開示による別のプロトコルは、
（Ａ）抗ベータアミロイド抗体を患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ量で患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、及び
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与することを含む。
【０１０７】
言い換えれば、プロトコル（２）は、抗ベータアミロイド抗体の初回用量を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与し、その後、初回用量から４週間後に体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で第２用量を投与することを含む。第２用量の後、４週間隔で、抗体の用量３及び用量４を体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。用量４の投与後４週間隔で、抗体の用量５及び用量６を体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。その後、用量６の投与から４週間後、抗体の用量７を体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。
【０１０８】
プロトコル（２）は、約４週間隔で約５２週間にわたり投与される合計１４用量を含み、任意選択で、その後、約４週間ごとに用量投与を継続してよく、それにより患者のＡＲＩＡ易発現性が低いＡＤ治療を行い得る。言い換えれば、用量７の投与から４週間後、用量８〜１４は、１０ｍｇ／ｋｇ体重という量で４週間隔にて患者に投与してよい。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体を体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごとに少なくとも第７６週まで引き続き患者に投与する。言い換えれば、いくつかの実施形態では、方法は、用量７の後、４週間隔で用量８〜２０を１０ｍｇ／ｋｇ体重という量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量７の後、抗Ａβ抗体を体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごとに無期限で患者に投与する。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量の後、抗Ａβ抗体の量を３ｍｇ／ｋｇ体重まで減量し、１２週間隔で患者に投与する。いくつかの実施形態では、この減量用量を、第５２週から１２週間後（すなわち、用量１４から１２週間後）に患者に初回投与し、他の実施形態では、この減量用量を、第７６週から１２週間後（すなわち、用量２０から１２週間後）に患者に初回投与する。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量から４週間後、患者に投与する抗体の量を減量して４週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重とする。いくつかの実施形態では、この減量用量を第５２週から４週間後（すなわち、用量１４から４週間後）に開始し、他の実施形態では、この減量用量を第７６週から４週間後（すなわち、用量２０から４週間後）に開始する。
【０１０９】
プロトコル（２）は、ＡｐｏＥ４保因者及びＡｐｏＥ４非保因者のいずれの治療にも用いることができる。プロトコル（２）の代替的実施形態のいずれにおいても、抗Ａβ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでよく、ここで、ＶＨは、配列番号３または配列番号９のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（２）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含み、ここで、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義に基づいて定義される。プロトコル（２）のある実施形態では、抗Ａβ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでよく、ここで、ＶＨは、配列番号１を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号２を含むかまたは構成要素とする。プロトコル（２）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、配列番号１０を含むかまたは構成要素とする重鎖、及び配列番号１１を含むかまたは構成要素とする軽鎖を含む。
【０１１０】
本開示は、ＡｐｏＥ４保因者を治療するための別のプロトコルであるプロトコル（３）を提供する。本実施形態は、
（Ａ）抗ベータアミロイド抗体を患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ量で患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、及び
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与することを含む。
【０１１１】
言い換えれば、プロトコル（３）は、抗ベータアミロイド抗体の初回用量を患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与することを含む。初回用量から４週間後、抗体の第２用量を体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。その後、第２用量から４週間後、抗体の用量３を体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。
【０１１２】
プロトコル（３）は、約４週間隔で約５２週間にわたり投与される合計１４用量を含み、任意選択で、その後、約４週間ごとに用量投与を継続してよく、それにより患者のＡＲＩＡ易発現性が低いＡＤ治療を行い得る。言い換えれば、用量３の投与から４週間後、用量４〜１４は、３ｍｇ／ｋｇ体重という量で４週間隔にて患者に投与してよい。いくつかの実施形態では、抗体を体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごとに少なくとも第７６週まで引き続き患者に投与する。言い換えれば、いくつかの実施形態では、方法は、用量３の後、用量４〜２０を体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で４週間隔にて患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量３の後、抗体を、体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごと無期限に患者に投与する。いくつかの実施形態では、処方期間の後、患者に投与する抗体の量を減量して１２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ体重としてよい。いくつかの実施形態では、１２週間隔投与は第５２週の後（すなわち、用量１４の後）に開始され、他の実施形態では、１２週間隔投与は第７６週の後（すなわち、用量２０の後）に開始される。いくつかの実施形態では、処方期間の後、患者に投与する抗体の量を減量して４週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重としてよい。いくつかの実施形態では、この減量用量を第５２週から４週間後（すなわち、用量１４から４週間後）に開始し、他の実施形態では、この減量用量を第７６週から４週間後（すなわち、用量２０から４週間後）に開始する。
【０１１３】
プロトコル（３）は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定で決定したＡｐｏＥ４保因者で使用してよい。プロトコル（３）の代替的実施形態のいずれにおいても、抗Ａβ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでよく、ここで、ＶＨは、配列番号３または配列番号９のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（３）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含み、ここで、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義に基づいて定義される。プロトコル（３）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号２を含むかまたは構成要素とする。プロトコル（３）のある実施形態では、抗Ａβ抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、配列番号１０を含むかまたは構成要素とする重鎖、及び配列番号１１を含むかまたは構成要素とする軽鎖を含む。
【０１１４】
プロトコル（４）とされる、本開示の別のプロトコルは、
（Ａ）抗ベータアミロイド抗体を患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ量で患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、及び
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与することを含む。
【０１１５】
言い換えれば、プロトコル（４）は、抗ベータアミロイド抗体の初回用量を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与し、その後、初回用量から４週間後に体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で第１用量を投与することを含む。第２用量の後、４週間隔で、用量３及び用量４を体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。その後、用量４の投与から４週間後、抗体の用量５を体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。
【０１１６】
プロトコル（４）は、約４週間隔で約５２週間にわたり投与される合計１４用量を含み、任意選択で、その後、約４週間ごとに用量投与を継続してよく、それにより患者のＡＲＩＡ易発現性が低いＡＤ治療を行い得る。言い換えれば、用量５の投与から４週間後、用量６〜１４を、６ｍｇ／ｋｇ体重という量で４週間隔にて患者に投与してよい。いくつかの実施形態では、抗体を体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごとに少なくとも第７６週まで引き続き患者に投与する。言い換えれば、いくつかの実施形態では、方法は、用量５の後、４週間隔で用量６〜２０を６ｍｇ／ｋｇ体重という量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量５の後、抗体を、体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごと無期限に患者に投与する。いくつかの実施形態では、６ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量の後、患者に投与する抗体の量を減量して１２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ体重とする。いくつかの実施形態では、この減量用量を、第５２週から１２週間後（すなわち、用量１４から１２週間後）に患者に初回投与し、他の実施形態では、この減量用量を、第７６週から１２週間後（すなわち、用量２０から１２週間後）に患者に初回投与する。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量の後、患者に投与する抗体の量を減量して４週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重とする。いくつかの実施形態では、この減量用量を第５２週から４週間後（すなわち、用量１４から４週間後）に開始し、他の実施形態では、この減量用量を第７６週から４週間後（すなわち、用量２０から４週間後）に開始する。
【０１１７】
プロトコル（４）の代替的実施形態のいずれにおいても、抗Ａβ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでよく、ここで、ＶＨは、配列番号３または配列番号９のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（４）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含み、ここで、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義に基づいて定義される。プロトコル（４）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号２を含むかまたは構成要素とする。プロトコル（４）のある実施形態では、抗Ａβ抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、配列番号１０を含むかまたは構成要素とする重鎖、及び配列番号１１を含むかまたは構成要素とする軽鎖を含む。
【０１１８】
プロトコル（５）とされる、本開示のさらに別のプロトコルは、
（Ａ）抗ベータアミロイド抗体を患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ量で患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後、抗体を、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｈ）ステップ（Ｇ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｉ）ステップ（Ｈ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｊ）ステップ（Ｉ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、
（Ｋ）ステップ（Ｊ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与すること、及び
（Ｌ）ステップ（Ｋ）の後、連続４週間の間隔を置き、抗体を、患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与することを含む。
【０１１９】
言い換えれば、プロトコル（５）は、抗ベータアミロイド抗体の初回用量を、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与し、その後、初回用量から４週間後に体重あたり１ｍｇ／ｋｇという量で第２用量を投与することを含む。第２用量の後、４週間隔で、抗体の用量３、用量４、用量５、及び用量６を体重あたり３ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。用量６の投与後４週間隔で、用量７、用量８、用量９、用量１０、及び用量１１を体重あたり６ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。その後、用量１１の投与から４週間後、抗体の用量１２を体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で患者に投与する。
【０１２０】
プロトコル（５）は、約４週間隔で約５２週間にわたり投与される合計１４用量を含み、任意選択で、その後、約４週間ごとに用量投与を継続してよく、それにより患者のＡＲＩＡ易発現性が低いＡＤ治療を行い得る。言い換えれば、用量１２の投与から４週間後、用量１３〜１４を１０ｍｇ／ｋｇ体重という量で４週間隔にて患者に投与してよい。いくつかの実施形態では、抗体を体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごとに少なくとも第７６週まで引き続き患者に投与する。言い換えれば、いくつかの実施形態では、方法は、用量１２の後、４週間隔で用量１３〜２０を６ｍｇ／ｋｇ体重という量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量１２の後、抗体を体重あたり１０ｍｇ／ｋｇという量で４週間ごと無期限に患者に投与する。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量の後、患者に投与する抗体の量を減量して１２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ体重とする。いくつかの実施形態では、この減量用量を、第５２週から１２週間後（すなわち、用量１４から１２週間後）に患者に初回投与し、他の実施形態では、この減量用量を、第７６週から１２週間後（すなわち、用量２０から１２週間後）に患者に初回投与する。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量の後、患者に投与する抗体の量を減量して４週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重とする。いくつかの実施形態では、この減量用量を第５２週から４週間後（すなわち、用量１４から４週間後）に開始し、他の実施形態では、この減量用量を第７６週から４週間後（すなわち、用量２０から４週間後）に開始する。ある実施形態では、プロトコル（５）で投与を受ける被験者はＡｐｏＥ４保因者である。高用量（１０ｍｇ／ｋｇなど）のアデュカヌマブは、固定−用量レジメンで観察される程度と同じようなＡＲＩＡを招くことなく、ＡｐｏＥ４保因者に用量調節レジメンで投与することができる。他の実施形態では、プロトコル（５）で投与を受ける被験者はＡｐｏＥ４非保因者である。
【０１２１】
プロトコル（５）の代替的実施形態のいずれにおいても、抗Ａβ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでよく、ここで、ＶＨは、配列番号３または配列番号９のアミノ酸配列を有する第１の相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（５）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含み、ここで、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ、ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義に基づいて定義される。プロトコル（５）のいくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１を含むかまたは構成要素とし、ＶＬは、配列番号２を含むかまたは構成要素とする。プロトコル（５）のある実施形態では、抗Ａβ抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、配列番号１０を含むかまたは構成要素とする重鎖、及び配列番号１１を含むかまたは構成要素とする軽鎖を含む。
【０１２２】
ＡｐｏＥ４保因者及びＡｐｏＥ４非保因者に対する例示的投与スキームを下記表６に記載する。
【表６】
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【０１２３】
前述の例示的プロトコルは、安全性の要求事項に合せて有効性を最適化する。本発明のある実施形態では、患者の血管原性浮腫（ＶＥ）の易発現性を低下させる、または患者の脳微小出血（ｍＨ）の易発現性を低下させる、または患者のＶＥ及びｍＨの両方を減少させる。
【０１２４】
これらの好ましいプロトコルの変形も可能である。用量間隔が定期的な患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体の複数用量、その後、用量間隔が定期的な３ｍｇ／ｋｇの複数用量という投与スキームを用いることができる。例えば、投与スキームは、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で２用量、それに続く、３ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で４用量を含む。この投与スキームの別の例は、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で２用量、それに続く、３ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で複数用量を治療完了まで含む。この投与スキームの別の例は、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で４用量、それに続く、３ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で複数用量を治療完了まで含む。ＡＲＩＡは一般に用量２と用量５の間で発生することを考えると、この簡略プロトコルによりさらなる安全域が提供され得る。したがって、患者は６ｍｇ／ｋｇまで用量調節を継続する必要がない場合があり、むしろ用量漸増を患者の体重あたり約３ｍｇ／ｋｇで中止できる。
【０１２５】
これらの好ましいプロトコルの別の変形は、用量間隔が定期的な患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体の複数用量、それに続けて、用量間隔が定期的な３ｍｇ／ｋｇの複数用量を用いてよく、最後は、治療終了まで、用量間隔が定期的な患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの複数用量という投与スキームを含む。この投与スキームの一例は、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で２用量、それに続けて、３ｍｇ／ｋｇを用量間隔４週間で４用量を用いてよく、最後は、治療終了まで、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの複数用量を含む。
【０１２６】
別の実施形態では、例示的投与スキームは、用量（例えば、２用量、４用量、５用量）間が４週間隔の患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの投与で開始され、その後、用量間が４週間隔の患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの複数用量（例えば、２用量、４用量、５用量、６用量、１０用量）、その後、用量間が４週間隔の患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの複数用量（例えば、２用量、４用量、５用量、６用量、１０用量、１５用量、２０用量）を治療終了まで投与する。必要に応じ、３ｍｇ／ｋｇの投与に先立ち、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇという任意選択の用量を４週間隔の用量（例えば、２用量、４用量、５用量）で投与してよい。被験者は、ＡｐｏＥ４保因者またはＡｐｏＥ４非保因者であり得る。
【０１２７】
本発明のさらなる実施形態では、用量調節ステップがなくても患者が適切な応答を示す場合、患者に合わせたモノクローナル抗体の用量調節を省くことができる。この事象では、例えば、ＡｐｏＥ４保因者に、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という用量のモノクローナル抗体を投与することができ、またＡｐｏＥ４非保因者には、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という用量を投与することができる。合計１４用量を、約４週間の間隔を置いて約５２週間にわたり投与し、任意選択で、その後、約４週間ごとに用量投与を継続し、それにより患者のＡＲＩＡ易発現性が低いＡＤ治療を行うことができる。
【０１２８】
抗Ａβ抗体での治療中のＡＲＩＡ管理
ＡＲＩＡの発現を予防する、またはその確率を低下させる上記方法にもかかわらず、患者にＡＲＩＡ（ＡＲＩＡ−Ｅ及び／またはＡＲＩＡ−Ｈ）が発症する場合がある。本開示は、そのような患者の治療を修飾する方法も提供する。かかる方法では、抗Ａβ抗体を用いた用量の中止、及び／または用量の調整、及び／または治療の終了を行うことができる。
【０１２９】
（１）ＡＲＩＡ−Ｅ症例の内訳
下記表７は、上記治療レジメン期間中に発生し得るＡＲＩＡ−Ｅ症例の内訳計画を提供する。
【表７−１】
2019517540.tif 000010
【表７−２】
2019517540.tif 000011
【０１３０】
臨床症状の重症度は以下のとおり定義される。
【０１３１】
軽度：症状（複数可）に被験者がほとんど気づかないかまたは被験者が不快に思わない；症状による実行または機能への影響はない；処方薬品は通常は症状（複数可）の軽減に必要ではないが、被験者の人格を理由に与えられる場合がある。
【０１３２】
中等度：被験者が不快に思うほどの重症度の症状（複数可）；日常活動の実行に影響を及ぼす；被験者は試験を継続することができる；症状（複数可）の治療が必要な場合がある。
【０１３３】
重度：症状（複数可）による強い不快感がある；症状により能力が損なわれるかまたは被験者の日常生活に大きな影響を及ぼす；重症度が原因で試験治療による治療が中止される場合がある；症状（複数可）に対する治療が行われる場合及び／または被験者を入院させる場合がある。
【０１３４】
ＡＲＩＡ−Ｅの重症度は以下のとおり定義される。
【０１３５】
軽度のＡＲＩＡ−Ｅ：軽度液体抑制反転回復法（Ｆｌｕｉｄ−ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ）（ＦＬＡＩＲ）の高信号域は脳溝及び／または皮質または皮質下白質に限局し（脳回の腫脹及び脳溝の消失の有無を問わない）、単一の最大径５ｃｍ未満の領域に影響を与える。検出される病変領域は１つのみである。
【０１３６】
中等度ＡＲＩＡ−Ｅ：ＦＬＡＩＲの高信号域測定値が単一の最大径で５〜１０ｃｍである、または２つ以上の病変部位の各々の測定値が単一の最大径で１０ｃｍ未満である、中等度の病変領域。
【０１３７】
重度ＡＲＩＡ−Ｅ：重度の病変（ＦＬＡＩＲの高信号領域の測定値が単一最大径で１０ｃｍ超）であり、しばしば顕著な皮質下白質及び／または脳溝の病変を有する（それに伴う脳回の腫脹及び脳溝の消失がある）。１つ以上の別個／独立の病変部位が認められる場合がある）。
【０１３８】
表７に従い、抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）を用いた治療期間中どの時点でも臨床症状がない、ＭＲＩの読影による軽度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する患者は、その時点の用量で抗Ａβ抗体を用いた治療を継続することができる。患者は、ＭＲＩの読取りでＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで約４週間ごとにＭＲＩを受けるべきである。患者は、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。医療従事者は、安全性及びＭＲＩデータの評価に基づいて、患者への投与を中止するか、またはより低用量で投与を継続することを要求する場合がある。
【０１３９】
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中どの時点でも臨床症状がない、ＭＲＩの読影による中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する患者は治療を一時的に中止するべきであるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩに従いＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで約４週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。これらの患者は、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。ＡＲＩＡ−Ｅが消失し、被験者が無症状のままの場合は、患者は同一用量の抗Ａβ抗体で治療を再開してよい。患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、患者はその次に低い抗Ａβ抗体用量で再開するべきである。
【０１４０】
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中どの時点でも軽度、中等度、重度、または重篤な（「他の医学的に重要な事象」のみ）臨床症状を伴う、ＭＲＩの読影による軽度、中等度、または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する患者は、治療を一時的に中止するべきであるが、予定受診はすべて評価のために完了するべきであり、その他に、ＭＲＩによるＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで、約４週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。患者は、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。ＡＲＩＡ−Ｅが消失し、臨床症状が消失した場合、患者は同一用量の抗Ａβ抗体で治療を再開してよい。患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、患者はその次に低い抗Ａβ抗体用量で再開することになる。
【０１４１】
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中どの時点でも重篤な（「他の医学的に重要な事象」以外の）臨床症状を伴う、ＭＲＩの読影による軽度、中等度、または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する患者は、抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきである。患者は予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、中央のＭＲＩの読影に従いＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで約４週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。患者はまた、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けることになる。
【０１４２】
患者に、用量中止を要するＡＲＩＡの第３のエピソードがある場合、患者は抗Ａβ抗体を用いた治療を中止する。
【０１４３】
（２）ＡＲＩＡ−Ｈ（微小出血）症例の内訳
下記表８は、上記治療レジメン期間中に発生し得るＡＲＩＡ−Ｈ（微小出血）症例の内訳計画を提供する。
【表８−１】
2019517540.tif 000012
【表８−２】
2019517540.tif 000013
【０１４４】
臨床症状の重症度は以下のとおり定義される。
【０１４５】
軽度：症状（複数可）に被験者がほとんど気づかないかまたは被験者が不快に思わない；症状による実行または機能への影響はない；処方薬品は通常は症状（複数可）の軽減に必要ではないが、被験者の人格を理由に与えられる場合がある。
【０１４６】
中等度：被験者が不快に思うほどの重症度の症状（複数可）；日常活動の実行に影響を及ぼす；被験者は試験を継続することができる；症状（複数可）の治療が必要な場合がある。
【０１４７】
重度：症状（複数可）による強い不快感がある；症状により能力が損なわれるかまたは被験者の日常生活に大きな影響を及ぼす；重症度が原因で試験治療による治療が中止される場合がある；症状（複数可）に対する治療が行われる場合及び／または被験者を入院させる場合がある。
【０１４８】
ＡＲＩＡ−Ｈ（微小出血）の重症度は以下のとおり定義される。
軽度：１〜４回の微小出血
中等度：５〜９回の微小出血
重度：１０回以上の微小出血
【０１４９】
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中に臨床症状がない、１回以上かつ４回以下の累積微小出血（複数可）を発症する患者は、その時点の用量で治療を継続してよいが、ＭＲＩによって微小出血の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けなければならない。微小出血が安定であるとされるのは、初回検出ＭＲＩとその２週間後に実施するＭＲＩを含む、連続する２回のＭＲＩ間で変化がない場合である。患者は、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。
【０１５０】
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中に臨床症状がない、５回以上かつ９回以下の累積微小出血を発症する患者は、治療を一時的に中止するべきであるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩによって微小出血の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。微小出血が安定であるとされるのは、初回検出ＭＲＩとその２週間後に実施するＭＲＩを含む、連続する２回のＭＲＩ間で変化がない場合である。患者はまた、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けることになる。微小出血が安定であるとみなされた時点で、患者は同一用量で治療を再開してよい。被験者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、被験者は、次に低い用量で再開することになる。
【０１５１】
９回以下の累積微小出血（複数可）及び軽度、中等度、重度、または重篤な（「他の医学的に重要な事象」）臨床症状を発症する患者は、抗Ａβ抗体を用いた治療を一時的に中止するべきであるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩによって微小出血（複数可）の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。微小出血が安定であるとされるのは、初回検出ＭＲＩとその２週間後に実施するＭＲＩを含む、連続する２回のＭＲＩ間で変化がない場合である。患者は、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。微小出血（複数可）が安定であるとみなされ、臨床症状が消失した時点で、患者は同一用量の抗Ａβ抗体で治療を再開してよい。被験者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、患者はその次に低い抗Ａβ抗体用量で再開することになる。
【０１５２】
微小出血（複数可）に関連した重篤な（「他の医学的に重要な事象」以外の）臨床症状を経験する患者は治療を中止するべきであるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩによって微小出血（複数可）の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。患者はまた、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けることになる。
【０１５３】
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中１０回以上の累積微小出血を発症する患者は、症状の重症度にかかわらず治療を中止するべきである。患者は予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩにより微小出血が安定であるとみなされるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。患者はまた、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けることになる。
【０１５４】
患者に、用量中止を要するＡＲＩＡの第３のエピソードがある場合、被験者は治療を中止する。
【０１５５】
（３）ＡＲＩＡ−Ｈ（脳表ヘモジデリン沈着症）症例の内訳
下記表９は、上記治療レジメン期間中に発生し得るＡＲＩＡ−Ｈ（脳表ヘモジデリン沈着症）症例の内訳計画を提供する。
【０１５６】
臨床症状の重症度は以下のとおり定義される。
【０１５７】
軽度：症状（複数可）に被験者がほとんど気づかないかまたは被験者が不快に思わない；症状による実行または機能への影響はない；処方薬品は通常は症状（複数可）の軽減に必要ではないが、被験者の人格を理由に与えられる場合がある。
【０１５８】
中等度：被験者が不快に思うほどの重症度の症状（複数可）；日常活動の実行に影響を及ぼす；被験者は試験を継続することができる；症状（複数可）の治療が必要な場合がある。
【０１５９】
重度：症状（複数可）による強い不快感がある；症状により能力が損なわれるかまたは被験者の日常生活に大きな影響を及ぼす；重症度が原因で試験治療による治療が中止される場合がある；症状（複数可）に対する治療が行われる場合及び／または被験者を入院させる場合がある。
【０１６０】
ＡＲＩＡ−Ｈ（脳表ヘモジデリン沈着症）の重症度は以下のとおり定義される。
軽度の脳表ヘモジデリン沈着症域：１つの新たな限局領域
中等度の脳表ヘモジデリン沈着症域：２つの新たな限局領域
重度の脳表ヘモジデリン沈着症域：＞２の新たな限局領域。
【表９−１】
2019517540.tif 000014
【表９−２】
2019517540.tif 000015
【０１６１】
臨床症状がない、単一の限局性脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する患者は、その時点の用量で抗Ａβ抗体を用いた治療を継続してよいが、中央のＭＲＩ読影により脳表ヘモジデリン沈着症の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けなければならない。脳表ヘモジデリン沈着症が安定であるとされるのは、初回検出ＭＲＩとその２週間後に実施するＭＲＩを含む、連続する２回のＭＲＩ間で変化がない場合である。患者はまた、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けることになる。
【０１６２】
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中に臨床症状を伴わずに発生する限局性脳表ヘモジデリン沈着症域を累積で２つ発症する患者は、治療を一時的に中止するべきであるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩによって脳表ヘモジデリン沈着症の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。脳表ヘモジデリン沈着症が安定であるとされるのは、初回検出ＭＲＩとその２週間後に実施するＭＲＩを含む、連続する２回のＭＲＩ間で変化がない場合である。患者は、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。脳表ヘモジデリン沈着症が安定であるとみなされた時点で、患者は同一用量で治療を再開してよい。患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、被験者は、次に低い用量で再開することになる。
【０１６３】
累積限局性脳表ヘモジデリン沈着症域が２つ以下であり、軽度、中等度、重度、または重篤な（「他の医学的に重要な事象」のみ）臨床症状を発症する患者は、抗Ａβ抗体を用いた治療を一時的に中止するべきであるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、中央のＭＲＩ読影により脳表ヘモジデリン沈着症の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。脳表ヘモジデリン沈着症が安定であるとされるのは、初回検出ＭＲＩとその２週間後に実施するＭＲＩを含む、連続する２回のＭＲＩ間で変化がない場合である。患者はまた、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けることになる。脳表ヘモジデリン沈着症が安定であるとみなされ、臨床症状が消失した時点で、患者は同一用量で治療を再開してよい。患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、患者はその次に低い抗Ａβ抗体用量で再開するべきである。
【０１６４】
脳表ヘモジデリン沈着症に関連した重篤な（「他の医学的に重要な事象」以外の）臨床症状を経験する患者は、抗Ａβ抗体を用いた治療を中止することになるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩによって脳表ヘモジデリン沈着症の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。患者は、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。
【０１６５】
累積限局性脳表ヘモジデリン沈着症域が２つを超えて発症する患者は、臨床症状の重症度にかかわらず抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきであるが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、中央のＭＲＩの読影により脳表ヘモジデリン沈着症の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。患者は、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。
【０１６６】
患者に、用量中止を要するＡＲＩＡの第３のエピソードがある場合、患者は治療を中止する。
【０１６７】
（４）ＡＲＩＡ−ＨがＡＲＩＡ−Ｅと同時である症例の内訳
抗Ａβ抗体を用いた治療期間中のどの時点でもＡＲＩＡ−ＨとＡＲＩＡ−Ｅを同時に発症する患者は、前述のガイドラインのうち最も制限的なガイドラインに従うべきである。治療再開に先立ち、該当する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失していること、ＡＲＩＡ−Ｈが安定であるとみなされること、及び被験者が無症状であることが必要である。
【０１６８】
（５）ＡＲＩＡ−Ｈ（大出血）症例の内訳
試験期間中、症状の重症度にかかわらず偶発的な大出血を発症する患者は、抗Ａβ抗体を用いた治療を中止しなければならないが、予定された受診は評価のためにすべて完了するべきであり、その他に、ＭＲＩによって大出血の安定が確認されるまで約２週間ごとに予定外の来院でＭＲＩを受けるべきである。患者は、大出血が安定するまで予定された来院時には毎回ＭＭＳＥも受けるべきである。
【０１６９】
ＡＲＩＡ−Ｈ（大出血）の重症度は以下のとおり定義される。
軽度：最大径が１〜２ｃｍ
中等度：最大径が２〜４ｃｍ
重度：最大径が４ｃｍ超
【０１７０】
（６）標準用量レジメンでＡＲＩＡを発症する患者の例示的治療方法
抗Ａβ抗体の標準用量の患者が臨床症状を伴わない中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｅ消失の時点で、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、直近の中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という標準用量を受けている患者が臨床症状のない中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで中止するべきであり、ＡＲＩＡ−Ｅの消失後に、患者は６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を用いた治療を継続することができる。ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡが消失してから、より低い用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。
【０１７１】
抗Ａβ抗体の標準用量の患者が、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を有する、軽度、中等度、または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｅが消失して臨床症状が消失する時点で、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある、直近の中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という標準用量を受けている患者が、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を有する、軽度、中等度、または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｅが消失し臨床症状が消失するまで中止するべきであり、それらの消失後に、患者は６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を用いた治療を継続することができる。ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡが消失し臨床症状が消失してから、より低い用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。
【０１７２】
抗Ａβ抗体の標準用量の患者が臨床症状のない５〜９の累積微小出血を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定になった時点で、５〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、５〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という標準用量を受けている患者が、臨床症状がない５〜９の累積微小出血を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで中止するべきであり、安定後に、患者は６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を用いた治療を継続することができる。ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化した時点で、より低い用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。
【０１７３】
抗Ａβ抗体の標準用量の患者が軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある１〜９の累積微小出血を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失する時点で、１〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある１〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という標準用量を受けている患者が、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある１〜９の累積微小出血を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失するまで中止するべきであり、それらの後に、患者は６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を用いた治療を継続することができる。ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化し臨床症状が消失した時点で、より低い用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。
【０１７４】
抗Ａβ抗体の標準用量の患者が臨床症状のない２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定になった時点で、２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という標準用量を受けている患者が、臨床症状がない２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで中止するべきであり、安定後に、患者は６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を用いた治療を継続することができる。ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化した時点で、より低い用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。
【０１７５】
抗Ａβ抗体の標準用量の患者が軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある、１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失する時点で、２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体という標準用量を受けている患者が、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある、１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失するまで中止するべきであり、それらの後に、患者は６ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を用いた治療を継続することができる。ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化し臨床症状が消失した時点で、より低い用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。
【０１７６】
（７）用量調節レジメン時にＡＲＩＡを発症する患者の例示的治療方法
抗Ａβ抗体の用量調節レジメンを受けている患者が臨床症状のない中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｅ消失の時点で、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、用量の中止が必要となった直近のＡＲＩＡを発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、患者が上記のプロトコル（５）のレジメンを受けており、ステップ（Ｃ）の後に臨床症状のない中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきである。ＡＲＩＡ−Ｅ消失の時点で、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた用量と同じ用量（すなわち、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ）を患者に投与することができる。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、３ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。再開用量の２回目の投与後、及び用量を漸増した際の２回目の投与後にＭＲＩを実施するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｄ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１７７】
ただし、プロトコル（５）のレジメンに従った治療を受けており、ステップ（Ｃ）の後に臨床症状のない中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する患者が、それまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきであり、ＡＲＩＡ−Ｅ消失の時点で、用量中止が必要となった直近の中等度または重度のＡＲＩＡを発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量（この場合、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ）をこの患者に投与するべきである。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、１ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。再開用量の２回目の投与後、及び用量を漸増した際の２回目の投与後にＭＲＩを実施するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｄ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１７８】
抗Ａβ抗体の用量調節レジメンを受けている患者が、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を有する、軽度、中等度、もしくは重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｅが消失して臨床症状が消失する時点で、軽度、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、用量の中止が必要となった直近のＡＲＩＡを発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、患者が上記のプロトコル（５）のレジメンを受けており、ステップ（Ｅ）の後で軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を有する、軽度、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失し、臨床症状が消失するまで抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきである。ＡＲＩＡ−Ｅ及び臨床症状が消失した時点で、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた用量と同じ用量（すなわち、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ）を患者に投与することができる。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、３ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。再開用量の２回目の投与後、及び用量を漸増した際の２回目の投与後にＭＲＩを実施するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｆ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１７９】
ただし、プロトコル（５）のレジメンに従った治療を受けており、ステップ（Ｅ）の後で軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を有する、軽度、中等度、または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する患者が、それまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｅの消失及び／またはＡＲＩＡ−Ｈの安定ならびに臨床症状の消失まで抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきであり、それらが消失した時点で、最も重篤なＡＲＩＡを発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量（この場合、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ）をこの患者に投与するべきである。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、１ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。再開用量の２回目の投与後、及び用量を漸増した際の２回目の投与後にＭＲＩを実施するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｆ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１８０】
例えば、患者が上記のプロトコル（５）のレジメンを受けており、ステップ（Ｇ）の後で軽度、中等度、重度、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を有する、軽度、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失し、臨床症状が消失するまで抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきである。ＡＲＩＡ−Ｅ及び臨床症状が消失したら、中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた用量と同じ用量（すなわち、患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇ）を患者に投与することができる。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、６ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。再開用量の２回目の投与後、及び用量を漸増した際の２回目の投与後にＭＲＩを実施するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｈ）から（Ｌ））を継続することができる。ただし、プロトコル（５）のレジメンに従った治療を受けており、ステップ（Ｇ）の後で、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状を有する、軽度、中等度、または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する患者が、それまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｅが消失し、臨床症状が消失するまで抗Ａβ抗体を用いた治療を中止するべきであり、それらが消失した時点で、直近の中等度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量（この場合、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ）をこの患者に投与するべきである。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、３ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。再開用量の２回目の投与後、及び用量を漸増した際の２回目の投与後にＭＲＩを実施するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｆ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１８１】
抗Ａβ抗体の用量調節レジメンを受けている患者が臨床症状のない５〜９の累積微小出血を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定になった時点で、５〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、５〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、抗Ａβ抗体のプロトコル（５）治療レジメンを受けている患者がステップ（Ｄ）の後で臨床症状がない５〜９の累積微小出血を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで中止するべきであり、安定後に、患者は、ステップ（Ｄ）の抗Ａβ抗体量と同量（すなわち、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ）を用いた治療を継続することができる。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、３ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｅ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１８２】
ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化した時点で、プロトコル（５）の低用量（すなわち、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。患者に、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を２用量以上投与する。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｅ）から（Ｌ））を継続してよい。
【０１８３】
抗Ａβ抗体の用量調節レジメンを受けている患者が軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある１〜９の累積微小出血を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定し、臨床症状が消失するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定し、臨床症状が消失した時点で、１〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を有する、１〜９の累積微小出血を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、プロトコル（５）を受けている患者がステップ（Ｅ）の後で軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある１〜９の累積微小出血を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失するまで中止するべきであり、それらの後に、患者は、ステップ（Ｅ）で使用した量と同量の抗Ａβ抗体（すなわち、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ）を用いた治療を継続することができる。用量中止の後に抗Ａβ抗体を用いた治療を再開する場合、患者は再開用量で２用量以上（すなわち、３ｍｇ／ｋｇを少なくとも２用量）受けなければならない。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｆ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１８４】
ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化し臨床症状が消失した時点で、低用量（すなわち、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を患者に投与するべきである。患者に、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を２用量以上投与する。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｆ）から（Ｌ））を継続してよい。
【０１８５】
抗Ａβ抗体の用量調節レジメンを受けている患者が臨床症状のない２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定になった時点で、２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、プロトコル（５）を受けている患者がステップ（Ｅ）の後で臨床症状がない２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定するまで中止するべきであり、安定後に、患者は、ステップ（Ｅ）と同量の抗体（すなわち、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ）を用いた治療を継続することができる。患者に、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体を２用量以上投与する。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｆ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１８６】
ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化した時点で、プロトコルで次に低い用量（すなわち、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ）の抗Ａβ抗体を２用量以上患者に投与するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｆ）から（Ｌ））を継続してよい。
【０１８７】
抗Ａβ抗体の用量調節レジメンを受けている患者が、軽度、中等度、または重度の臨床症状、または「他の医学的に重要な」重篤度分類基準を満たす臨床症状を有する、１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失するまで用量の中止が必要である。ＡＲＩＡ−Ｈが安定し、臨床症状が消失した時点で、２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた用量と同用量を患者に投与することができる。この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの既往があり、用量中止が必要となったことがある場合、１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する直前に患者に投与されていた抗Ａβ抗体用量よりも低い抗Ａβ抗体用量を患者に投与するべきである。例えば、プロトコル（５）を受けている患者がステップ（Ｃ）の後で、軽度、中等度、重度、または重篤な臨床症状のある、１つまたは２つの累積する脳表ヘモジデリン沈着症域を発症する場合、抗Ａβ抗体を用いた患者の治療はＡＲＩＡ−Ｈが安定し臨床症状が消失するまで中止するべきであり、それらの後に、患者は、プロトコル（５）のステップ（Ｃ）と同量の抗Ａβ抗体（すなわち、患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇ）を２用量以上用いた治療を継続することができる。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｄ）から（Ｌ））を継続することができる。
【０１８８】
ただし、この患者がそれまでにＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈを発症して用量の中止が必要となったことがある場合、ＡＲＩＡ−Ｈが安定化し臨床症状が消失した時点で、プロトコル（５）で次に低い量の抗Ａβ抗体（すなわち、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇ）を２用量以上患者に投与するべきである。その後で、患者は、プロトコル（５）の残りのステップ（すなわち、ステップ（Ｄ）から（Ｌ））を継続してよい。
【０１８９】
（８）ＡＲＩＡによる用量中止後の治療再開
上記いずれの場合においても、用量中止の後で抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）を用いる治療を再開する場合、再開用量で２用量以上を患者に投与する必要がある。再開用量の２回目の投与後、及び用量を漸増した際の２回目の投与後にＭＲＩを実施するべきである。
【０１９０】
ＡＤの症状の測定及び軽減
ＡＤのリスク、存在、重症度、及び進行の測定は、経時的な臨床診断；患者の全体的な機能レベルの評価；日常生活能力または行動障害の評価；脳構造の容積分析；脳内の異常タンパク質の病理学的沈着物についてのインビボ測定（例えば、ＰＥＴベータ−アミロイド画像検査）、または体液の生化学的変数（例えば、タウタンパク質またはＡβペプチド）；及び疾患の自然経過／既往との比較によって決定することができる。
【０１９１】
患者のＡＤの病期決定には、以下の臨床評価、すなわち、ＣＤＲ、ＦＣＳＲＴ、神経精神症状評価質問票（ＮＰＩ−Ｑ）、ならびにレイ聴覚性言語学習検査（ＲＡ  ＶＬＴ）の直後再生及び遅延再生、ウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ）言語性対連合学習検査の直後再生及び遅延再生、Ｄｅｌｉｓ−Ｋａｐｌａｎ実行機能検査の言語流暢性条件の１と２、及びウェクスラー成人知能検査第４版記号探し及び符号下位検査を含む、神経心理学的検査バッテリー；ならびに認知薬研究コンピュータ検査バッテリー（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｔｅｓｔ  ｂａｔｔｅｒｙ）を用いることができる。
【０１９２】
一実施形態では、診断法は、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）スケール、神経心理学的検査バッテリー、認知症薬研究コンピュータ検査バッテリー、自由及び手掛りによる選択的想起検査（ＦＣＳＲＴ）、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）、及び神経精神症状評価質問票（ＮＰＩ−Ｑ）でのベースラインからの変化の決定を含む。
【０１９３】
バイオマーカーは、ＡＤの定義及び疾患のスペクトルに沿った疾患病期決定にとって不可欠なものとして浮上してきている。バイオマーカーの表現型は、アミロイド斑、神経原線維変化、炎症、及び神経変性のような、臨床表現型と神経病理学的表現型の間にある不足を補うことができる。ＡＤのバイオマーカーには、ＡｐｏＥアイソタイプ、ＣＳＦ  Ａβ４２、アミロイドＰＥＴ、ＣＳＦタウ、及び海馬容積測定（ＨＣＶ）ＭＲＩが含まれる。
【０１９４】
脳の特定領域のアミロイド斑量は１８Ｆ−ＡＶ−４５によるＰＥＴで測定することができる。１８Ｆ−ＡＶ−４５は、Ａｖｉｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）により開発されたアミロイドリガンドである。これは、線維性Ａβに高親和性に結合する（Ｋｄ＝３．１ｎＭ）。１８Ｆ−ＡＶ−４５によるＰＥＴ画像検査の結果から、ＡＤ患者では、アミロイドの沈着が多いと考えられる皮質領域にトレーサーが選択的に集積しているが、健常対照では、これらの領域から短時間で消失し、皮質には最小限のトレーサー集積しか示されなかったことが示されている。ＡＤ被験者と年齢整合対照被験者間で１８Ｆ−ＡＶ−４５の平均取込み量における有意差が観察された。１８Ｆ−ＡＶ−４５によるＰＥＴ画像検査の試験・再試験分散は、ＡＤ患者及び認知機能健常対照者いずれにおいても低い（５％未満）。１８Ｆ−ＡＶ−４５によるＰＥＴ画像の視覚評価及び皮質取込みの平均定量推定は、免疫組織化学及び銀染色老人斑スコアにより測定した、剖検時のアミロイド病理の存在及び量と相関する（Ｃｌａｒｋ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ−ＰＥＴ  ｆｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  ＪＡＭＡ，２０１１  Ｊａｎ；３０５（３）：２７５−２８３）。
【０１９５】
１８Ｆ−ＡＶ−４５の放射線線量計測は典型的ＰＥＴリガンドの範囲内である。平均的ヒト全身有効線量は０．０１９ｍＳｖ／ＭＢｑであると推定される。１回の注射あたり３７０ＭＢｑの線量は、良好なイメージング結果が得られることも示されている。
【０１９６】
ＡＤ患者は、ＦＤＧ  ＰＥＴ測定において局所糖代謝が特徴的に低下しており、これは進行性の認知機能障害に関連している（Ｌａｎｄａｕ  ＳＭ，ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ，ａｎｄ  ＦＤＧ−ＰＥＴ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｏｆ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ＡＤ  ａｎｄ  ＭＣＩ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，２０１１  Ｊｕｌ；３２（７）：１２０７−１８；Ｍｉｅｌｋｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．  ＨＭＰＡＯ  ＳＰＥＴ  ａｎｄ  ＦＤＧ  ＰＥＴ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐａｔｔｅｒｎ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．，１９９４  Ｏｃｔ；２１（１０）：１０５２−６０）。抗Ａβ抗体が糖代謝障害の進行を止める効果は、ＦＤＧ  ＰＥＴ測定を使用して定期的に評価することができる。ＦＤＧの放射線線量計測は典型的ＰＥＴリガンドの範囲内である。平均的ヒト全身有効線量は０．０１９ｍＳｖ／ＭＢｑであると推定される。標準ＦＤＧイメージングのプロトコルでは１回の注射あたり１８５ＭＢｑの線量を用いる。患者は、典型的に、各スキャンで最高１８５ＭＢｑを受けることができる。
【０１９７】
ＣＳＦ中のＡβ１−４２値及びＴ−タウ値またはＰ−タウ値の測定は、ＡＤの予測バイオマーカーとして受入れられつつある。エビデンスは、タウ凝集病理が病因における非常に初期の事象であることを裏付けている。（Ｄｕｙｃｋａｅｒｔｓ（２０１１）Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１０，７７４−７７５，ａｎｄ  Ｂｒａａｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３），Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．，１２６：６３１−４１）。
【０１９８】
ＡＤ関連バイオマーカーを用いることもできる。これらには、血中のピログルタミル化−Ａβ、Ａβ４０、及びＡβ４２、ならびにＣＳＦ中の総タウ、リン酸化−タウ、ピログルタミル化−Ａβ、Ａβ４０、及びＡβ４２が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１９９】
ＭＲＩによる形態計測もまた、ＡＤ評価に役立つ。これらには、全脳容積、海馬容積、脳室容積、及び皮質灰白質容積が含まれる。評価プロトコルには、ＡＳＬ−ＭＲＩにより測定する脳血流及びｔｆ−ｆＭＲＩにより測定する機能的結合性を含めることができる。
【０２００】
本開示に従ってＡＤ患者の治療に抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）を使用することにより、ベースライン測定値に対するこれらのパラメータの１つまたはそれ以上の改善がもたらされるか、またはある病期から次の病期へＡＤの進行を少なくとも予防もしくは緩徐化する。
【０２０１】
ＡＲＩＡの測定
ＡＤ患者は一般に、抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）に用量依存的に応答する。したがって、最大限の効率を得るために高用量を用いることは有利である。しかし、抗Ａβ抗体の用量を増量した場合、特定の患者集団においてＡＲＩＡの発生率または出現率が高まり得る。本開示により、アルツハイマー病の治療を受けている患者で感受性のある患者、特に、高用量の抗Ａβ抗体投与を受けている患者、ならびにＡｐｏＥ４保因者におけるＡＲＩＡの発生率を低下させることが可能になる。特に、本開示により、アミロイド関連画像異常−浮腫（ＡＲＩＡ−Ｅ）の発生率を低下させること、またはアミロイド関連画像異常−出血もしくはヘモジデリン沈着症（ＡＲＩＡ−Ｈ）の発生率を低下させること、またはＡＲＩＡ−ＥとＡＲＩＡ−Ｈの両方を低下させることが可能になる。
【０２０２】
浮腫（ＡＲＩＡ−Ｅ）及び微小出血またはヘモジデリン沈着症（ＡＲＩＡ−Ｈ）が含まれるＡＲＩＡは、ＭＲＩ（すなわち、液体抑制反転回復法（ＡＲＩＡ−ＥにはＦＬＡＩＲ／Ｔ２、またＡＲＩＡ−ＨにはＴ２＊／グラジェントエコー法）により容易に検出可能である。（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｙｌｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１２；１１（３）：２４１−９）。ＡＲＩＡ−Ｈの検出においてＴ２＊／グラジェントエコー法よりはるかに感度の高いＭＲＩ法である磁化率強調画像（ＳＷＩ）（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ  ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｙｌｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｒｉａｌｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ  Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，２０１１；７（４）：３６７−８５）を用いることもできる。
【０２０３】
血管原性浮腫の徴候には、一般に白質に限局し、しばしば脳回の腫脹に関連する、Ｔ２強調時の高信号及びＦＬＡＩＲシーケンスが含まれる。血管原性浮腫がある場合の症状には、頭痛、認知機能悪化、意識変容、痙攣、不安定、及び嘔吐が含まれる。
【０２０４】
ＡＲＩＡ−ＨはＭＲＩで観察可能であり、臨床的相関のない（すなわち、患者は無症状である）画像所見と考えられている（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ  ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｙｌｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｒｉａｌｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ  Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，２０１１；７（４）：３６７−８５）。具体的には、出血は、グラジェントエコー法、Ｔ１強調、Ｔ２強調、及びＦＬＡＩＲのＭＲＩシーケンスを使用して検出可能である。微小出血は通常無症状であるが、大出血は典型的に、脳の罹患領域を反映する限局性の徴候及び症状、ならびに血管原性浮腫の場合の症状を含む非特異的症状を有する。ＭＲＩ収集の周波数は安全性モニタリングのニーズによる。
【０２０５】
以下は本発明の実施例である。それらは、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０２０６】
実施例１：インビボでのＢＩＩＢ０３７の毒性試験
ＢＩＩＢ０３７の毒性評価にはＴｇ２５７６マウス及びカニクイザルを使用した。２種のうちＴｇ２５７６マウスでは、アミロイド斑が脳の実質及び血管系に蓄積されることから、これらのマウスを薬理学的に適切な第一の種とみなす。
【０２０７】
マウスでの標準の組織病理学的評価に加え、ヘモジデリン（ヘモグロビンの分解産物）のペルルス染色を実施して微小出血を定量化した。微小出血は、Ｔｇ２５７６マウス（Ｋｕｍａｒ−Ｓｉｎｇｈ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｎｓｅ−ｃｏｒｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｔｇ２５７６  ａｎｄ  ＰＳＡＰＰ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｒｅ  ｃｅｎｔｅｒｅｄ  ｏｎ  ｖｅｓｓｅｌ  ｗａｌｌｓ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００５  Ａｕｇ；１６７（２）：５２７−４３）を含むＡＤトランスジェニックマウスモデルにおける背景所見（Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＤＴ，ｅｔ  ａｌ．  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１  Ｍａｒ  １；２１（５）：１６１９−２７）、及び一部の抗Ａβ抗体で処置したトランスジェニックマウスにおける薬物関連所見［Ｐｆｅｉｆｅｒ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ａｆｔｅｒ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｎｔｉ−Ａβ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２  Ｎｏｖ  １５；２９８（５５９７）：１３７９；Ｒａｃｋｅ  ＭＭ，ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ−  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｓ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５  Ｊａｎ  １９；２５（３）：６２９−３６．；Ｗｉｌｃｏｃｋ  ＯＭ，Ｃｏｌｔｏｎ  ＣＡ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．  ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９  Ｍａｒ；８（１）：５０−６４）の両方として観察された。
【０２０８】
実施例２：インビボでのＢＩＩＢ０３７の短期試験
１３週間の試験において、Ｔｇ２５７６マウスに１０ｍｇ／ｋｇもしくは７０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６Ａ、または５００ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６ＡもしくはＢＩＩＢ０３７という用量を毎週ＩＶ投与した。７０ｍｇ／ｋｇ／週を超えて投与した２匹のマウスにおいて、標準の組織病理学的染色により評価した最小から軽度の急性出血が観察された。さらなる所見には、対照動物と比較して７０ｍｇ／ｋｇ／週を超えて処置したマウスにおいて髄膜の血管炎症の発生率及び／または重症度がわずかに上昇していたこと、ならびに５００ｍｇ／ｋｇ／週を投与した動物２匹において血栓症が発現したことが含まれた。６週間の休薬回復期間終了時には、ｃｈ１２Ｆ６Ａ処置マウス及びＢＩＩＢ０３７処置マウスで観察されていた所見の発生率及び重症度は、試験期間を通して対照群で観察された範囲内であった。
【０２０９】
脳の標準的な組織病理学に加え、微小出血の存在をペルルス染色により評価したところ、１３週間の投与後、ｃｈ１２Ｆ６Ａ／ＢＩＩＢ０３７処置群と対照群間で微小出血の有意差は認められなかった。
【０２１０】
７０ｍｇ／ｋｇ／週以上で観察された髄膜の血管炎症及び急性出血の発生率及び／または重症度が高かったことは、１０ｍｇ／ｋｇ／週の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）決定に寄与した。
【０２１１】
実施例３：インビボでのＢＩＩＢ０３７の長期試験
６か月の試験において、Ｔｇ２５７６マウスに１０ｍｇ／ｋｇもしくは４０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６Ａ、または２５０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６ＡもしくはＢＩＩＢ０３７を毎週ＩＶ投与した。マウス定常ドメインを含むキメラ型１２Ｆ６Ａ（ｃｈ１２Ｆ６Ａ）を４０ｍｇ／ｋｇ超で処置した主要動物及び早期死亡動物の脳において髄膜／脳の血管炎症及び血管肥厚を組み合わせた発生率及び／または重症度がわずかに高かったこと、ならびに２５０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６Ａで処置した動物のサブセットにおける微小出血領域が増大していたことを除いては、本試験期間及び回復期間中に評価したどのパラメータにおいても治療に関連する変化はなかった。
【０２１２】
２５０ｍｇ／ｋｇのＢＩＩＢ０３７の静脈内注射投与を毎週受けたＴｇ２５７６マウスにおいて、治療に関連する所見も、髄膜／脳の血管炎症及び／または血管肥厚の発生率及び／または重症度の上昇もなく、ｃｈ１２Ｆ６ＡまたはＢＩＩＢ０３７の処置を受けた動物の脳内の微小出血の病巣数及び／または領域割合における統計学的な有意差はなかった。
【０２１３】
６週間の回復期間の後、血管の炎症または肥厚の発生率及び／または重症度は、処置群及び対照群で同様であった。これらの変化が治療に関連して増悪する可能性を完全に除外できるわけではないが、脳内の血管の炎症、肥厚、及び悪化が考えられる微小出血は、治療との関係が不明確なものであり、疾患モデルに単独で本質的な加齢による変性変化の可能性が高いとみなされた。したがって、この試験ではＮＯＡＥＬは２５０ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０２１４】
４週間のサルによる試験において治療関連所見が観察され、ＮＯＡＥＬは３００ｍｇ／ｋｇ／週であった。
【０２１５】
以上をまとめると、ＢＩＩＢ０３７の毒性評価により、沈着Ａβに対する抗体の結合と一致する毒性プロファイルが確認された。
【０２１６】
実施例４：インビボでのアミロイドベータの減少
Ｔｇ２５７６マウスでは、ｃｈ１２Ｆ６Ａの長期にわたる投与（０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ）後に脳アミロイドの用量依存的減少が観察された。最小有効量とした３ｍｇ／ｋｇにて有意なアミロイド減少が観察され、有効性は１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ間でプラトーに達すると思われた。１３週間のＴｇ２５７６マウスによる毒性試験（１０ｍｇ／ｋｇ／週）から得られた無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を安全域決定のために使用した。
【０２１７】
１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇでのヒトにおけるＢＩＩＢ０３７の定常状態平均曝露量（ＡＵＣ０〜４ｗｋとして計算）は、１３週間のマウス毒性試験で観察された非臨床的ＮＯＡＥＬ用量への曝露（ＡＵＣ０〜４ｗｋとして計算）の約１２分の１及び４分の１となるよう計画される。用量１０ｍｇ／ｋｇの後のＢＩＩＢ０３７の定常状態平均曝露量は、ＮＯＡＥＬ用量の曝露量と同様となるよう計画される。最高用量である３０ｍｇ／ｋｇは、ＮＯＡＥＬ曝露量の２〜３倍であり、かつ髄膜の血管炎症の重症度及び脳出血の発生率でわずかな上昇が観察された用量７０ｍｇ／ｋｇでの曝露量の３分の１である定常状態平均曝露量を達成するよう計画される。
【０２１８】
実施例５：ＢＩＩＢ０３７を用いた臨床経験
最初の臨床試験は、軽度〜中等度のＡＤ被験者を対照としたＢＩＩＢ０３７の安全性、忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）についての第１相無作為盲検プラセボ対照単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験である。５３例の被験者をＳＡＤ試験に登録した。
【０２１９】
ＢＩＩＢ０３７の開始用量は０．３ｍｇ／ｋｇであり、５００ｍｇ／ｋｇ（ＡＵＣＴＡＵ＝４０２０００μｇ＊時間／ｍＬ）を与えられたＴｇ２５７６マウスにおける平均曝露量を超えない平均曝露量（ＡＵＣｉｎｆ）を提供すると予測された用量である６０ｍｇ／ｋｇまで漸増した。３０ｍｇ／ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇ）までの用量は一般に忍容性が高かった。
【０２２０】
症候性アミロイド関連画像異常−浮腫（ＡＲＩＡ−Ｅ）の重篤有害事象（ＳＡＥ）２例、及び無症候性ＡＲＩＡ−Ｅの有害事象（ＡＥ）１例が６０ｍｇ／ｋｇコホートで報告された。試験プロトコルに従い、６０ｍｇ／ｋｇコホートへの以降の登録を中止した。ＳＡＤ試験ではＡＥによる死亡例も中止例も報告されなかった。ＢＩＩＢ０３７の血清曝露は、用量３０ｍｇ／ｋｇまで直線性を示した。
【０２２１】
実施例６：ＢＩＩＢ０３７の臨床試験
Ａ．ヒトＡＤ被験者を対象としたＢＩＩＢ０３７の第１ｂ相臨床試験
第１ｂ相治験を実施した。治験は、前駆期から軽度のＡＤ被験者及びアミロイドスキャン陽性者を対象としたＢＩＩＢ０３７の無作為化盲検プラセボ対照用量漸増試験であった。治験の主要評価項目は安全性であった。副次評価項目には、１８Ｆ−ＡＶ−４５によるＰＥＴ画像検査により測定する脳アミロイド斑内容物に対する効果の評価が含まれた。特定の脳領域で１８Ｆ−ＡＶ−４５によるＰＥＴ信号のベースラインからの変化を評価した。探索的評価項目で被験者の認知機能を評価した。被験者に、患者の体重に基づいた１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＢ０３７、またはプラセボを与えた。
【０２２２】
Ｂ．事前に規定された中間解析＃１
事前に規定された中間解析＃１では、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇの各群及びプラセボ群について２６週間のデータが得られた。
【０２２３】
ＡＤ被験者を、プラセボ群、患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇのＢＩＩＢ０３７を受けた群、体重あたり３ｍｇ／ｋｇのＢＩＩＢ０３７を受けた群、及び体重あたり１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＩＢ０３７を受けた群の４群に無作為化した。被験者は各群約３１例であった。被験者の平均年齢は約７２歳（平均）であった。ＡｐｏＥ４保因者は、各群それぞれの６３％、６１％、６６％、及び６３％を構成した。
【０２２４】
被験者のＡＤ臨床病期を評価した。前駆期ＡＤ被験者は、各群それぞれの４７％、３２％、４４％、及び４１％を構成した。軽度ＡＤ被験者は、各群それぞれの５３％、６８％、５６％、及び５９％を構成した。
【０２２５】
静ＰＥＴ撮像プロトコルを用いた。各被験者にトレーサーを注射し、単回スキャンを実施した。トレーサーは、線維性Ａβプラークを標的とするＰＥＴリガンドであるＡＶ４５であった。
【０２２６】
アミロイドＰＥＴイメージングプロトコルの結果は標準取込み値比として表したが、これは、ＰＥＴイメージングに使用されるβ−アミロイドリガンドの取込み尺度であり、存在するβ−アミロイド量に対応する。標準化した取込み値比は、基準領域に対する目的領域の比を取ることによりＰＥＴ信号を正規化する。目的領域では、特異的結合及び結合シグナル変化は、治療により誘導された薬理学調節を反映する。基準領域では、非特異的結合は治療効果がないことを示す。
【０２２７】
アミロイドの用量依存的減少が観察された。第２６週に３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで観察された統計学的に有意な減少があった。かかる効果は、小サブセットの被験者に基づき第５４週まで継続すると考えられた。観察された効果による明らかなＡｐｏＥ修飾はなかった。ベースラインの標準取込み値比が高い被験者において、より大きな効果が観察された。
【０２２８】
治療の安全性及び忍容性を評価した。有害事象は一般に軽度または中等度であった。最も頻度の高かった有害事象は頭痛であり、用量依存的であると考えられた。化学、血液学、尿検査、ＥＣＧ、またはバイタルサインの有意な変化はなかった。被験者２７例は、ＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｅ／Ｈを示した。
【０２２９】
ＢＩＩＢ０３７高用量及びＡｐｏＥ４保因で高いＡＲＩＡ発生率が観察された。ホモ接合性及びヘテロ接合性のＥ４保因者はＡＲＩＡについて同様のリスクがあると考えられた。
【０２３０】
ＡＲＩＡ−Ｅの発現はほとんどの例で治療過程の初期に生じた。ＡＲＩＡ−Ｅは１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの用量で３〜５用量（第１８週または第１０週）の後に生じた。５回目の用量以降は症例は検出されなかった。ＡＲＩＡ−Ｅは６ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で２用量（第６週）の後及び第３０週に生じた。画像所見はほとんどの場合４〜１２週間で消失し、ＡＲＩＡ−Ｅが可逆性であることを示した。
【０２３１】
ＡＲＩＡ−Ｈイベントのあった被験者は全員ＡＲＩＡ−Ｅイベントもあった。３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの各治療群においてＡＲＩＡ−Ｅの発生率はＡＲＩＡ−Ｈの発生率よりも高かった。１ｍｇ／ｋｇの用量投与を受けた群では各イベントの発生率は同じであった。
【０２３２】
Ｃ．事前に規定された中間解析＃２
事前に規定された中間解析＃２では、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇの各群及びプラセボ群についての５４週間のデータ、ならびに６ｍｇ／ｋｇの群についての２６週間のデータが得られた。
【０２３３】
図１は、治療群それぞれについての観察データに基づいた、測定時点ごとの平均ＰＥＴ複合の標準取込み値比（ＳＵＶＲ）を示す。図１は、抗体ＢＩＩＢ０３７の投与を受けた治療群それぞれにおいてベースラインから第２６週までアミロイド量の減少があったことを示す。ＢＩＩＢ０３７の投与を受けた治療群それぞれにおいて第２６週から第５４週までさらなるアミロイド量の減少があった。プラセボ群は対応するアミロイド量の減少を示さなかった。
【０２３４】
図１はまた、ＢＩＩＢ０３７の投与によるアミロイド量の減少は用量依存的であったことも示す。高用量のＢＩＩＢ０３７は、アミロイドスキャンを使用すると、より大幅な脳内アミロイドの減少を伴っていた。同様の効果はプラセボ群では観察されなかった。
【０２３５】
図２は、ベースラインの臨床病期、すなわち、前駆期または軽度のＡＤによる、第２６週のベースラインのＰＥＴ複合ＳＵＶＲからの補正平均変化量を示す。図２は観察データに基づいている。図２は、アミロイドスキャンではアミロイド減少が用量依存的であったことを示す。
【０２３６】
図３は、被験者のＡｐｏＥ４ステータスによるアミロイド量の減少を示す。保因者群及び非保因者群はいずれも、プラセボ群と比較してアミロイド量の減少を示した。減少は各症例で用量依存的であった。
【０２３７】
試験中のＡＲＩＡ−Ｅ及び／またはＡＲＩＡ−Ｈの発生率を推定した。結果を図４に示す。ＡｐｏＥ４保因者及びＡｐｏＥ４非保因者におけるＡＲＩＡの発生率も図４に報告する。発生率は用量依存的であり、６ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇではＡｐｏＥ４保因依存的であった。ＡＲＩＡ−Ｅの発現はほとんどの場合、治療過程初期であった。ＡＲＩＡ−Ｅは概して可逆性であった。ＡＲＩＡ−Ｈは安定であった。画像所見はほとんどの場合４〜１２週間で消失した。
【０２３８】
Ｄ．患者の認知力の臨床評価
治療患者におけるアルツハイマー病の症状の変化の指標として臨床評価を用いた。具体的には、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）スケール及び精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）でベースラインからの変化を測定した。観察データに基づくこれらの評価の結果を図５及び図６にまとめている。
【０２３９】
図５は、プラセボ投与を受けた患者と、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＢＩＩＢ０３７投与を受けた患者集団とを比較する、ベースラインのＣＤＲ−ＳＢからの補正平均変化量を示す。特定用量での治療の第５４週に測定を行った。
【０２４０】
図６は、プラセボ投与を受けた患者と、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＢＩＩＢ０３７投与を受けた患者集団とを比較する、ベースラインのＭＭＳＥからの補正平均変化量を示す。特定用量での治療の第５４週に測定を行った。
【０２４１】
実施例７：前駆期または軽度のアルツハイマー病患者を対象とした、抗Ａβモノクローナル抗体アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）の無作為化二重盲検プラセボ対照第１ｂ相試験：疾患病期及びＡｐｏＥ  ε４ステータスによる中間結果
アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）は、可溶性オリゴマー及び不溶性線維を含めたベータ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集形態に対して選択的なヒトモノクローナル抗体である。アデュカヌマブの単回投与用量漸増試験では、許容可能な安全性、及び最高３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で軽度から中等度のＡＤ患者が対象となることが実証された。この第１ｂ相試験では、前駆期または軽度のＡＤ患者におけるアデュカヌマブの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学を評価した。
【０２４２】
目的は、疾患病期及びＡｐｏＥ  ε４ステータスによる、アデュカヌマブでの安全性及びＡβ除去（フロルベタピル［１８−ＡＶ−４５］によるポジトロン断層撮影［ＰＥＴ］結果の変化）の中間結果を提示することであった。
【０２４３】
試験デザイン
ＰＲＩＭＥは、多施設共同無作為二重盲検プラセボ対照反復投与試験［ＮＣＴ０１６７７５７２］である。
【０２４４】
患者は、５０〜９０歳、一定用量の併用薬がある、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）スコアが２０以上である、及び下記の臨床診断基準及び放射線診断基準を満たす患者であった。
●前駆期ＡＤ：ＭＭＳＥが２４〜３０の自発的記憶愁訴；自由及び手掛りによる選択的想起検査の自由再生スコアの合計が２７以下；臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）総合スコアが０．５；他の認知領域における有意レベルの障害なし；基本的に日常生活動作は保たれ、認知症なし；視覚評価によるフロルベタピルＰＥＴスキャンが陽性であった。
●軽度ＡＤ：ＭＭＳＥが２０〜２６；総合ＣＤＲが０．５または１．０；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ及びＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＡＤほぼ確実（ｐｒｏｂａｂｌｅ）主要臨床診断基準を満たしていた；視覚評価によるフロルベタピルＰＥＴスキャンが陽性であった。
【０２４５】
ＰＲＩＭＥ試験デザインを図１４に示す。患者（計画登録者数、Ｎ＝１８８）を、時間差用量漸増デザインの治療群（目標登録者数：実薬治療群あたりｎ＝３０）９群のうち１群に実薬対プラセボ比３：１で無作為化した。主要評価項目及び副次評価項目を図１５に記載する。ＰＲＩＭＥ評価スケジュールを図１６に示す。ＰＲＩＭＥは現在進行中である。中間解析の場合、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇの群では第５４週まで、また６ｍｇ／ｋｇ群では第３０週までデータを分析した。
【０２４６】
患者
無作為化した患者１６６例のうち１６５例が投与を受け、１０７例（６５％）はＡｐｏＥ  ε４保因者、６８例（４１％）は前駆期ＡＤであった。患者の内訳を図１７に示す。ベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性は図１８に示すように全治療群で概してよく類似していた。
【０２４７】
安全性
全治療群で患者の８４％〜９８％において有害事象（ＡＥ）が報告された。最も頻度の高かったＡＥ及び重篤なＡＥ（ＳＡＥ）はアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ；ＭＲＩに基づく）（表９）であり、他のＡＥ／ＳＡＥは患者集団と一致した。図１９は、ＡＲＩＡ所見及びＡＲＩＡ−Ｅの後の患者内訳の概要を提供する。
【０２４８】
死亡３例が報告された（プラセボで２例、アデュカヌマブ１０ｍｇ／ｋｇで１例）；治療関連とみなされた症例はなかった（２例は試験中止後に発生した）。
【０２４９】
単独のＡＲＩＡ−浮腫（ＡＲＩＡ−Ｅ）の発生率は用量及びＡｐｏＥ  ε４−ステータスに依存的であった（図１９）：
●ＡｐｏＥ  ε４保因者での全体的なＡＲＩＡ−Ｅ発生率は１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇのアデュカヌマブそれぞれについて５％、５％、４３％、及び５５％であったのに対し、プラセボでは０％であった。
●ＡｐｏＥ  ε４非保因者での対応する発生率は０％、９％、１１％、及び１７％対０％であった。
●ＡＲＩＡ−微小出血／ヘモジデリン沈着症（ＡＲＩＡ−Ｈ）単独の発生率は、用量及びＡｐｏＥ  ε４ステータスで同様であった（データ図示せず）。
【０２５０】
小さい試料サイズに基づくと、ＡｐｏＥ  ε４ステータスを考慮した場合、前駆期または軽度のＡＤ被験者間でＡＲＩＡ−Ｅの発生率に明らかな差はなかった（図１９）。ほとんどの（９２％）ＡＲＩＡ−Ｅイベントは、最初の５用量までに観察され、ＡＲＩＡ−Ｅイベントの６５％は無症状であった。
●症状がある場合、それらは典型的に４週間以内に消失した。
●ＭＲＩ所見は典型的に４〜１２週間以内に解決した。
【０２５１】
ＡＲＩＡ−Ｅを発症した大部分の患者（５４％）は、治療を継続し（治療継続患者のうち９３％は用量を減量して継続した）、ＡＲＩＡ−Ｅ再発患者はいなかった。ＡＲＩＡ−Ｅ患者での治療中止は軽度及び前駆期のサブグループで一貫していた（データ図示せず）。
【０２５２】
化学、血液学、尿検査、心電図、またはバイタルサインの有意な変化はなかった。
【０２５３】
脳Ａβプラークの減少
６領域、すなわち、前頭部、頭頂葉、側頭葉外側部、感覚運動、前部帯状回、及び後部帯状回の容積から得た複合ＳＵＶＲにより脳Ａβプラークの減少を評価した。
【０２５４】
第２６週及び第５４週での用量依存的及び時間依存的な脳Ａβプラークの減少（ＳＵＶＲ低下により証明される）は一般に、図７に示す被験用量内では軽度及び前駆期のＡＤサブグループで一貫しており、ＡｐｏＥ  ε４保因者及び非保因者で一貫していた。
【０２５５】
臨床評価項目
探索的評価項目、すなわち、１年目のＭＭＳＥ（図８）及びＣＤＲ−ｓｂ（図９）での低下について統計学的に有意な用量依存的減速があった。
【０２５６】
結論
プラセボに対し、ＰＥＴイメージングにより測定した脳Ａβプラークの用量依存的かつ時間依存的な有意な減少があった。この効果は治療の６か月目及び１年目で明らかであった。
【０２５７】
プラセボと対比してＡβプラークの減少に及ぼすアデュカヌマブの効果のパターンは、ほとんどの場合、疾患病期及びＡｐｏＥ  ε４ステータスで一貫していた。
【０２５８】
１年目のＭＭＳＥ及びＣＤＲ−ｓｂでの低下について統計学的に有意な用量依存的減速が観察された。
【０２５９】
アデュカヌマブは、５４週にわたる容認可能な安全性プロファイルを示した。安全性及び忍容性の主な所見はＡＲＩＡであったが、経過を観察し管理することができた。ＡＲＩＡの発生率は用量依存的かつＡｐｏＥ−ε４−ステータス依存的であった。ＡＲＩＡはほとんどの場合、治療過程初期に観察され、軽度の一過性の症状があるかまたは無症状であった。
【０２６０】
中間解析＃３
中間解析＃３には、５４週目までの６ｍｇ／ｋｇ群及び対応するプラセボ群（分析のため、併合したプラセボ集団に組み込む）のデータが含まれる。
【０２６１】
脳Ａβプラークの減少
６領域、すなわち、前頭部、頭頂葉、側頭葉外側部、感覚運動、前部帯状回、及び後部帯状回の容積から得た複合ＳＵＶＲにより脳Ａβプラークの減少を評価した。図１１に示すように、５４週目に脳Ａβプラーク（ＳＵＶＲ低下により証明される）の用量依存的減少があった。
【０２６２】
臨床評価項目
探索的評価項目、すなわち、１年目のＭＭＳＥ（図１３）及びＣＤＲ−ｓｂ（図１２）の低下について統計学的に有意な用量依存的減速があった。
【０２６３】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上述の説明は本発明の範囲を例示することを意図し、制限するものではなく、本発明の範囲は添付の請求の範囲に記載の範囲により定義される。他の態様、利点、及び変更は以下の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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