(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの化学化合物、特に少なくとも１つのＮ−複素環式構造を含む化合物の自動合成のための装置であって、少なくとも１つの化合物の化学合成のための少なくとも１つの第１の試薬を提供するための少なくとも１つの第１のコンパートメント、少なくとも１つの化合物の化学合成のための少なくとも１つの第２の試薬を提供するための少なくとも１つの第２のコンパートメントおよび少なくとも１つの合成化合物を精製するための少なくとも１つの第３のコンパートメントを含む少なくとも１つのカートリッジと、該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つに供給される化合物を提供するためおよび／または該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つから反応生成物を回収するための少なくとも１つの反応容器と、該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つのために使用される溶媒系を貯蔵するための少なくとも１つの溶媒容器と、該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つから廃棄物を回収するための任意の少なくとも１つの廃棄物容器、特に、少なくとも３つのコンパートメントの各々のための１つの別個の廃棄物容器と、液体源、特に反応容器または溶媒リザーバを選択する少なくとも１つの第１のバルブおよびカートリッジ内のコンパートメントの１つ、反応容器または任意の廃棄物容器に液体を導く少なくとも１つの第２のバルブである、少なくとも２つの流路選択バルブと、並びに、少なくとも１つの第１のバルブの下流であって少なくとも１つの第２のバルブの上流に配置されている少なくとも１つのポンプとを含む装置に関する。本発明は、このような装置を用いて化学化合物を自動合成する方法にも関する。
2019508228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの化学化合物、特に少なくとも１つのＮ−複素環式構造を含む化合物の自動合成のための装置であって、
少なくとも１つの化合物の化学合成のための少なくとも１つの第１の試薬を提供するための少なくとも１つの第１のコンパートメント、
少なくとも１つの化合物の化学合成のための少なくとも１つの第２の試薬を提供するための少なくとも１つの第２のコンパートメント、および
少なくとも１つの合成化合物を精製するための少なくとも１つの第３のコンパートメント、
を含む少なくとも１つのカートリッジと、
該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つに供給される化合物を提供するためおよび／または該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つから反応生成物を回収するための少なくとも１つの反応容器と、
該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つのために使用される溶媒系を貯蔵するための少なくとも１つの溶媒容器と、
該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つから廃棄物を回収するための任意の少なくとも１つの廃棄物容器と、
液体源、特に反応容器または溶媒リザーバを選択する少なくとも１つの第１のバルブ、および、該カートリッジ内のコンパートメントの１つ、反応容器または任意の廃棄物容器に液体を導く少なくとも１つの第２のバルブである、少なくとも２つの流路選択バルブと、並びに、
少なくとも１つの第１のバルブの下流であって少なくとも１つの第２のバルブの上流に配置されている少なくとも１つのポンプと、
を特徴とする装置。
【請求項２】
前記少なくとも１つのカートリッジが、反応混合物から任意の（未反応の）試薬物質を除去するためのさらに少なくとも１つの第４のコンパートメントを含むことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記カートリッジのコンパートメントの各々が、
カートリッジ内のコンパートメントの１つに液体を導く少なくとも１つの第２のバルブに動作可能に連結された少なくとも１つの入口、および
少なくとも１つの反応容器に動作可能に連結された少なくとも１つの出口
を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つのカートリッジのための少なくとも１つのカートリッジホルダーを有し、該カートリッジホルダーの少なくとも１つの部分は加熱することができ、該カートリッジホルダーの他の部分は加熱できないことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
前記カートリッジホルダーの加熱部分は、第１の試薬および第２の試薬を含む、少なくとも１つのカートリッジのコンパートメントのいずれかを収容するように適合され、前記カートリッジホルダーの非加熱部分は、少なくとも１つのカートリッジの精製コンパートメントを収容するように適合されていることを特徴とする、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記反応容器が、コンパートメントからの反応体、中間体または生成物を含むまたは貯蔵することができる任意のヴェッセル、特にバイアル、チュービングループまたはチップベースの反応器であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の装置。
【請求項７】
少なくとも１つの撹拌ユニットを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の装置。
【請求項８】
前記少なくとも２つの流路選択バルブ、前記少なくとも１つのポンプ、少なくとも１つの加熱ユニットおよび少なくとも１つの撹拌ユニットを操作／制御するための少なくとも１つのマイクロコントローラを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
プロセスを開始するためにタッチスクリーンまたはプッシュボタンを介してアクセス可能な少なくとも１つの使用容易なユーザーインターフェイスを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのカートリッジが、
少なくとも１つの固定化された試薬としての第１の試薬を含む少なくとも１つの第１のコンパートメントＡと、
第２の試薬としての少なくとも１つの触媒を含む少なくとも１つの第２のコンパートメントＢと、
反応混合物から少なくとも１つの触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含む少なくとも１つの第３のコンパートメントＣと、および
反応生成物を精製するための少なくとも１つのイオン交換担体を含む少なくとも１つの第４のコンパートメントＤと、
を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのカートリッジの少なくとも１つの第３のコンパートメントＣが、ポリマー担持チオ尿素、ポリマー担持トリスアミンおよびシリカ担持トリスアミンからなる群より選択される少なくとも１つの触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含むことを特徴とする、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのカートリッジの少なくとも１つの第４のコンパートメントＤが、反応生成物を精製するために、イオン交換樹脂またはシリカ担持イオン交換体、例えば、固体担持スルホン酸を含むことを特徴とする、請求項１０または１１に記載の装置。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の装置を用いる化学化合物の自動合成のための方法であって、
前記少なくとも１つの反応容器内の少なくとも１つの溶媒中に少なくとも１つの基質を提供する工程と、
前記少なくとも１つの基質を少なくとも１つの第１の試薬コンパートメントに１回または複数回自動的に通過させ、前記少なくとも１つの反応容器内の形成された基質−試薬中間体生成物を回収してから該基質−試薬中間体生成物を後続のコンパートメントに送り込む工程と、
前記基質−試薬中間体生成物を少なくとも１つの第２の試薬コンパートメントに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された反応生成物を回収してから該反応生成物を後続のコンパートメントに送り込む工程と、
前記反応生成物を少なくとも１つの第３のコンパートメントに該生成物を精製するために１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の精製生成物を回収する工程と、
を含む方法。
【請求項１４】
化学化合物の自動合成のための請求項１３に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの反応容器内の少なくとも１つの溶媒中に少なくとも１つの基質を提供する工程と、
前記少なくとも１つの基質を少なくとも１つの固定化された試薬としての第１の試薬を含む少なくとも１つの第１のコンパートメントＡに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された基質−試薬中間体生成物を回収してから該基質−試薬中間体生成物を後続のコンパートメントＢに送り込む工程と、
前記基質−試薬中間体生成物を第２の試薬としての少なくとも１つの触媒を含む少なくとも１つの第２のコンパートメントＢに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された反応生成物を回収してから該反応生成物を後続のコンパートメントＣに送り込む工程と、
前記コンパートメントＣ内の形成された反応生成物を反応混合物から少なくとも１つの触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含む少なくとも１つの第３のコンパートメントＣに自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された反応生成物を回収してからこの反応生成物を後続のコンパートメントＤに送り込む工程と、および
前記コンパートメントＣ内の得られた反応生成物をこの反応生成物を精製するための少なくとも１つのイオン交換担体を含む少なくとも１つの第４のコンパートメントＤに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の精製生成物を回収する工程と、
を含む方法。
【請求項１５】
少なくとも１つのＮ−複素環式構造を含む化学化合物の自動合成のための請求項１３または１４に記載の方法であって、
一般式（ＩＩａ）：Ｒ8-ＣＨＯで示される少なくとも１つのアルデヒドまたは一般式（ＩＩｂ）：Ｒ8Ｒ9ＣＯで示される少なくとも１つのケトン（Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する）を、少なくとも１つの反応容器内の少なくとも１つの有機溶媒中に提供する工程と、
前記アルデヒドまたはケトン溶液を、一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉｂ）で示される少なくとも１つの固定化Ｓｎ含有試薬を含む少なくとも１つの第１のコンパートメントＡに通過させ、基質をコンパートメントＡに通過させ、少なくとも１つの反応容器に送り込むときに、形成されるイミンまたはケチミン溶液を回収する工程と、
前記イミンまたはケチミン溶液を少なくとも１つの環化触媒を含む少なくとも１つの第２のコンパートメントＢに通過させ、イミンまたはケチミン溶液をコンパートメントＢに通過させ、少なくとも１つの反応容器に送り込むときに、形成される一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示される少なくとも１つのＮ−複素環式化合物を回収する工程と、
一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示されるＮ−複素環式化合物を少なくとも１つの環化触媒スカベンジングマトリックスを含む少なくとも１つの第３のコンパートメントＣに通過させ、少なくとも１つの反応容器内の一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示される環化触媒非含有Ｎ−複素環式化合物を回収する工程と、
少なくとも１つのイオン交換担体を含む少なくとも１つの第４のコンパートメントＤに一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示される前記環化触媒非含有Ｎ−複素環式化合物を入れ、装填イオン交換担体を適切な溶媒系で洗浄し、イオン交換担体から適切な溶媒系を用いてＮ−複素環式反応生成物を溶出し、少なくとも１つの反応容器内の溶出Ｎ−複素環式反応生成物を回収する工程と、
を含む方法。
【請求項１６】
カートリッジがユーザーによって装置から除去された後に、反応生成物を少なくとも１つの精製コンパートメントから溶出することを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の装置および請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法において使用するための、少なくとも１つのＮ−複素環式構造を含む化合物を自動的に化学合成するためのカートリッジであって、以下の少なくとも１つの第１のコンパートメントＡ、少なくとも１つの第２のコンパートメントＢ、少なくとも１つの第３のコンパートメントＣおよび少なくとも１つの第４のコンパートメントＤを特徴とするカートリッジ：
少なくとも１つの第１のコンパートメントＡは、
一般式（Ｉａ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨ2-Ｘ-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-キャリア、または
一般式（Ｉｂ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨＸＲ10-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-キャリア
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なってよく；
Ｘは、Ｏ、保護されたＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なってよく、並びに／あるいは、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つと、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つとが一緒になってアルキルまたは（ヘテロ-）アリール環系を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つまたはＲ６およびＲ７の少なくとも２つが一緒になってアルキルまたはアリールスピロ環式環系を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてよく；
ｎおよびｍは１〜６、好ましくは１〜５、１、２、３、４または５であり；
Ｙ=Ｐ(Ｒ11)2（ここで、Ｒ１１は、少なくとも１つのアルキルまたはアリールであってよい）；
キャリアは、ポリマーまたはシリカ化合物である。）
で示される固定化Ｓｎ含有試薬（ＳｎＡＰ試薬）の少なくとも１つとしての第１の試薬を含み、
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるＳｎ含有試薬の少なくとも１つは、一般式（ＩＩａ）：Ｒ８−ＣＨＯで示される少なくとも１つのアルデヒドまたは一般式（ＩＩｂ）：Ｒ８Ｒ９ＣＯで示される少なくとも１つのケトン
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２はアルキルであり）、アリールおよびヘテロアリール（これらは各々の場合において非置換もしくは置換であり）からなる群より選択され、またはＲ８とＲ９がつながってアルキル環系、特にＣ４〜Ｃ８アルキル環を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてもよい。）
と反応して少なくとも１つのイミンまたはケチミンを形成することができ、
少なくとも１つの第２のコンパートメントＢは、
第１のコンパートメントＡから出てくる少なくとも１つのイミンまたは少なくとも１つのケチミンを、
一般式（ＩＩＩａ）：
【化１】
2019508228.tif 000014
または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化２】
2019508228.tif 000015
または一般構造（ＩＩＩｃ）：
【化３】
2019508228.tif 000016
（式中、Ｒ４〜Ｒ９は上記の意味を有する）
で示される少なくとも１つのＮ−複素環式化合物に環化するための少なくとも１つの触媒としての第２の試薬を含み、
少なくとも１つの環化触媒は、銅塩およびスカンジウム塩からなる群より選択され、
少なくとも１つの第３のコンパートメントＣは、
少なくとも１つの第２のコンパートメントＢから出てくるＮ−複素環式化合物を含む反応混合物から少なくとも１つの環化触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含み、
少なくとも１つの第４のコンパートメントＤは、
Ｎ−複素環式反応生成物を精製するための少なくとも１つのイオン交換担体を含む。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの第１のコンパートメントＡが、
一般構造（Ｉａ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨ2-Ｘ-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-ポリマー、または
一般構造（Ｉｂ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨＸＲ10-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-ポリマー
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に好ましくはＣ４アルキル、例えば、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、からなる群より選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なってよく；
Ｘは、Ｏ、保護されたＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ６〜Ｃ１２アリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なってよく、並びに／あるいは
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つと、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つとが一緒になって５〜１２員アルキルまたはアリール環系、特に６員アルキルまたは（ヘテロ-）アリール環系、例えばＣ６アリール環を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つまたはＲ６およびＲ７の少なくとも２つが一緒になって４〜７員アルキルまたはアリールスピロ環式環系を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてもよく；
ｎおよびｍは１、２、３、４または５であり；
Ｙ＝Ｐ（Ｒ１１）２（ここで、Ｒ１１は、アリール、特にフェニルであり）；
キャリアはポリマー、特にポリスチレンである。）
で示されるポリマー固定化Ｓｎ含有試薬の少なくとも１つを含み、
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるＳｎ含有試薬の少なくとも１つは、一般式（ＩＩａ）：Ｒ８−ＣＨＯで示される少なくとも１つのアルデヒドまたは一般式（ＩＩｂ）：Ｒ８Ｒ９ＣＯで示される少なくとも１つのケトン
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１０アルキルである）およびＣ６〜Ｃ１２アリールからなる群より選択され、またはＲ８とＲ９がつながってＣ５〜Ｃ１２アルキルまたはＣ６〜Ｃ１２アリール環系、特にＣ６アリール環を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてもよい。）
と反応して少なくとも１つのイミンまたはケチミンを形成することができる
ことを特徴とする、請求項１７に記載のカートリッジ。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの第２のコンパートメントＢが、Ｃｕ（Ｚ）２またはＳｃ（Ｚ）３（Ｚは、ＯＴｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＳＯ４２−からなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１つの触媒、特にＣｕ（ＯＴｆ）２を含むことを特徴とする、請求項１７または１８に記載のカートリッジ。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの第３のコンパートメントＣが、ポリマー担持チオ尿素、ポリマー担持トリスアミンおよびシリカ担持トリスアミンからなる群より選択される少なくとも１つの環化触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含むことを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれかに記載のカートリッジ。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの第４のコンパートメントＤが、Ｎ−複素環式反応生成物を精製するために、イオン交換樹脂またはシリカ担持イオン交換体、例えば、固体担持スルホン酸を含むことを特徴とする請求項１７〜２０のいずれかに記載のカートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の自動化学合成のための装置、請求項１３に記載の少なくとも１つの化合物の自動化学合成のための方法および請求項１７に記載のカートリッジに関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたり化学が大きく進歩し、新しい技術や反応がこれまでになく速く発見されている。しかし、有機化学における重要なプロセスは何十年も変わっていない。今日でさえ、基礎研究のための多くの化学化合物は、依然として、手間と資源のかかる非効率的なプロセスを使用して合成されており、実際には、合成化学は依然として高度に訓練された化学者を要する。このプロセスは、化学物質の慎重な計量および溶媒の添加に続いて新たな反応が設定され、反応の完了後に冗長なワークアップおよび精製を行わなければならないので、時間がかかるものである。
【０００３】
反応が遅い化合物は、有機合成においてさらなる問題を引き起こし、妥当な時間内に反応の転化率をより高くするために過剰な試薬や過酷な条件がしばしば求められ、精製工程で問題を引き起こす可能性がある。その結果、そのような化学プロセスの自動化および簡易化が大いに求められている。
【０００４】
従って、本発明の１つの目的は、１つを除いてすべての反応成分を計量し測定する必要性をなくし、過剰な試薬の使用を回避し、冗長な反応のワークアップを排除すると共に最終的にはより速い反応時間を可能とするような完全自動化方式で、未熟なユーザーが有機化合物を迅速に合成できるようにすることによって、有機合成のこれらの制限に対処することである。
【０００５】
もう１つの目的は、研究のために重要な骨格が作られる方法を大幅に簡単にすることができるので、主に、化学研究開発機関を支援することである。
【０００６】
さらに別の目的は、多くの製薬および農業生産物における重要な構成要素である、飽和Ｎ−複素環のような重要な骨格の製造のための、使い捨てポリマー担持試薬カートリッジを利用する完全自動化フロー化学系合成装置を提供することである。しかしながら、収束性の予測可能な方法による置換飽和Ｎ−複素環の容易な構築のための戦略は、それらの芳香族対応物とは異なり、限られている。
【０００７】
最近広く採用されているＳｎＡＰ選択法（Ｖｏら著、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年版、３１０〜３１４頁）でさえ限界がある。これは、ユーザーが毒性の高い試薬を取り扱うと共に冗長なワークアップ手順を実行することを要する。さらに、飽和Ｎ−複素環の合成のための初期の溶液相アプローチでは、イミン形成、Ｃｕ（ＯＴｆ）２の添加、ワークアップおよび精製を含む、ユーザー介入を必要とする複数の工程を要する。各工程は、待機時間で区切られ、合計で１２〜２４時間となる。いくつかの化合物を製造する必要がある場合、この多段階法は時間がかかりすぎる。従って、これらの化合物および他の多くの化合物を簡単に、迅速にかつ高効率で合成することを可能にする新規な自動化方法に対する需要が大きい。
【０００８】
これらおよび他の目的は、請求項１に記載の装置および請求項１３に記載の方法を提供することによって解決された。
【０００９】
従って、少なくとも１つの化学化合物、特に少なくとも１つのＮ−複素環式構造を含む化合物の自動合成のための装置が提供され、その装置は、
少なくとも１つの化合物の化学合成のための少なくとも１つの第１の試薬を提供するための少なくとも１つの第１のコンパートメント、
少なくとも１つの化合物の化学合成のための少なくとも１つの第２の試薬を提供するための少なくとも１つの第２のコンパートメント、および
少なくとも１つの合成化合物を精製するための少なくとも１つの第３のコンパートメント、
を含む少なくとも１つのカートリッジと、
該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つに供給される化合物を提供するためおよび／または該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つから反応生成物を回収するための少なくとも１つの反応容器と、
該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つのために使用される溶媒系を貯蔵するための少なくとも１つの溶媒容器と、
該カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つから廃棄物を回収するための任意の少なくとも１つの廃棄物容器、特に少なくとも３つのコンパートメントの全てのための１つの廃棄物容器と、
液体源、特に反応容器または溶媒リザーバを選択する少なくとも１つの第１のバルブ、および、カートリッジ内のコンパートメントの１つ、反応容器または任意の廃棄物容器に液体を導く少なくとも１つの第２のバルブである、少なくとも２つの流路選択バルブと、並びに、
少なくとも１つの第１のバルブの下流であって少なくとも１つの第２のバルブの上流に配置されている、すなわち、少なくとも１つの第１のバルブから少なくとも１つの第２のバルブに選択された液体を移動させるまたはポンプ輸送する（ｐｕｍｐ）、少なくとも１つのポンプと、
を含む。
【００１０】
従って、溶媒および任意の廃棄物を貯蔵するための別個のヴェッセルと、基質の送達、中間体生成物の貯蔵または最終生成物のための少なくとも１つの別個の容器とを含む装置が提供される。本装置は、そのヴェッセルまたは容器からの基質、中間体生成物および／または反応生成物がカートリッジの異なるコンパートメントを通過することを可能にする。溶液相を、物理的に分離された試薬を含むコンパートメントのそれぞれを通して複数回再循環させて、改善された反応収率をもたらすことができる。さらに、カートリッジのコンパートメントの各々を通る流れを独立して制御することができる。これにより、カートリッジの特定のコンパートメントを通って再循環させることができ、従って、必要なだけ長く各試薬と接触させることができる。これは、各コンパートメントを通る流量およびサイクル回数を制御して収率を最適化することができ、単一パス法を用いては不可能な化学反応を可能にするので、各コンパートメントを１回通過することよりも顕著な利点を提供する。
【００１１】
本装置に備えつけられたカートリッジは、いくつかのコンパートメントに分かれており、そのカートリッジは、３つのステップのそれぞれのための少なくとも１つのコンパートメント、すなわち、第１の試薬コンパートメント、第２の試薬コンパートメントおよび精製コンパートメントを含む。本カートリッジでは、化学合成に必要な全ての必須成分がカートリッジのコンパートメントに含まれており、完全自動合成が可能になっている。
【００１２】
基質をそのままの状態で（ｎｅａｔ）または異なる濃度（例えば、０．１〜１．０ｍｍｏｌ）で提供することができ、その基質は試薬コンパートメント内の試薬と反応して基質−試薬中間体生成物を形成し、少なくとも１つの第１の試薬コンパートメントの固体担体（ｓｕｐｐｏｒｔ）から放出される。さらに、ある範囲の別の固定化試薬を用いることができ、広い範囲の異なる化合物の合成が可能となる。さらに、第１の反応生成物を、第２の試薬コンパートメント（例えば、非固定化反応体を触媒量または化学量論量で含む）を通過させて変換を引き起こすことができる。
【００１３】
一実施形態では、カートリッジは、任意の触媒材料のような任意の（未反応の）試薬材料を反応混合物から除去するためのさらに少なくとも１つの第４のコンパートメントを含む。
【００１４】
コンパートメントの特定の配列順序はないことが通常理解されている。その順序はむしろ特定の化学反応要求に依存する。従って、一実施形態では、第１の試薬コンパートメント、第２の試薬コンパートメントおよび精製コンパートメントの順序であってよい。別の実施形態では、第１の試薬コンパートメント、精製コンパートメントおよび第２の試薬コンパートメントの順序であってよい。２つ以上の精製コンパートメントが存在してもよい。この場合、第１の試薬コンパートメント、第１の精製コンパートメント、第２の試薬コンパートメントおよび第２の精製コンパートメントの順序であってよい。コンパートメントの任意の組み合わせが可能である。
【００１５】
カートリッジのコンパートメントは、好ましくは、長さが異なる、例えば長さが５０〜１５０ｍｍ、好ましくは７０〜１００ｍｍ、直径が５〜１５ｍｍ、好ましくは８〜１０ｍｍの円筒形状を有することができる。カートリッジおよびコンパートメントは、それぞれプラスチック材料で作られてもよい。さらに、カートリッジとコンパートメントが一体に（ｉｎ  ｏｎｅ  ｐｉｅｃｅ）作製されてもよい。
【００１６】
コンパートメントは、互いに空間的に離れていてもよく、および／または、互いに隣り合って、例えば、平行または一列に、配置されていてもよい。
【００１７】
また、コンパートメントの各々が、少なくとも１つの入口と１つの出口とを含むことが好ましい。従って、各コンパートメントは、入口および出口を介して、反応容器および／または溶媒リザーバに接続される。
【００１８】
従って、３つまたは４つのコンパートメントを有するカートリッジは、各コンパートメントの出発物質および／または反応生成物を保管する少なくとも１つの反応容器に、カートリッジのコンパートメント内の異なる反応シーケンスに求められる溶媒を貯蔵するための少なくとも１つの溶媒リザーバに、並びに、任意に、少なくとも１つの廃棄物容器に連結される。
【００１９】
しかしながら、少なくとも１つの反応容器および／または少なくとも１つの溶媒リザーバが各コンパートメントの単一の１つに割り当てられることも考えられる。従って、反応容器および／または溶媒リザーバの数は、変更することができ、特定のプロセス要件によって決めることができる。
【００２０】
本装置の好ましい実施形態では、カートリッジのコンパートメントの各々は、
カートリッジ内のコンパートメントの１つに液体を導く少なくとも１つの第２のバルブに動作可能に連結された少なくとも１つの入口と、並びに
少なくとも１つの反応容器および任意に少なくとも１つの廃棄物容器に動作可能に連結された少なくとも１つの出口と、
を含む。
【００２１】
本装置の一実施形態では、少なくとも１つのカートリッジが、
少なくとも１つの固定化された試薬としての第１の試薬を含む少なくとも１つの第１のコンパートメントＡと、
第２の試薬としての少なくとも１つの触媒を含む少なくとも１つの第２のコンパートメントＢと、
反応混合物から少なくとも１つの触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含む少なくとも１つの第３のコンパートメントＣと、および
反応生成物を精製するための少なくとも１つのイオン交換担体を含む少なくとも１つの第４のコンパートメントＤと、
を含む。
【００２２】
前記少なくとも１つのカートリッジの少なくとも１つの第３のコンパートメントＣが、ポリマー担持チオ尿素、ポリマー担持トリスアミンおよびシリカ担持トリスアミンからなる群より選択される少なくとも１つの触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含むことが、さらに好ましい。
【００２３】
また、少なくとも１つのカートリッジの少なくとも１つの第４のコンパートメントＤが、反応生成物を精製するために、イオン交換樹脂または固体担持スルホン酸のようなシリカ担持イオン交換体を含むことが好ましい。
【００２４】
好ましい実施形態は、少なくとも１つのＮ−複素環式構造を含む少なくとも１つの化合物の化学合成のための本装置に使用されるカートリッジであって、前記カートリッジは以下のコンパートメントの少なくとも１つを含む：
少なくとも１つの第１のコンパートメントＡ：
一般式（Ｉａ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨ2-Ｘ-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-キャリア、
または
一般式（Ｉｂ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨＸＲ10-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-キャリア
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、アルキルを含む基（ａ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｌｋｙｌ）から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なってよく；
Ｘは、Ｏ、保護されたＮおよびＳからなる群（ａ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なってよく、並びに／あるいは
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つと、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが一緒になってアルキルまたはアリール環系を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つまたはＲ６およびＲ７の少なくとも２つが一緒になってアルキルまたはアリールスピロ環式環系を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてもよく；
ｎおよびｍは１〜６、好ましくは１〜５、１、２、３、４または５であり；
Ｙ＝Ｐ（Ｒ１１）２（ここで、Ｒ１１は、少なくとも１つのアルキルまたはアリールであってよく）；
キャリアは、ポリマーまたはシリカ化合物、例えばシリカゲルである。）
で示される固定化Ｓｎ含有試薬（ＳｎＡＰ試薬）の少なくとも１つとしての第１の試薬を含み、
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるＳｎ含有試薬の少なくとも１つは、一般式（ＩＩａ）：Ｒ８−ＣＨＯで示される少なくとも１つのアルデヒド
または一般式（ＩＩｂ）：Ｒ８Ｒ９ＣＯで示される少なくとも１つのケトン
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２はアルキルであり）、アリールおよびヘテロアリール（これらは各々の場合において非置換もしくは置換であり）からなる群より選択され、または、Ｒ８とＲ９がつながってアルキルまたはアリール環系、特にＣ４〜Ｃ８アルキル環を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてもよい。）
と反応して少なくとも１つのイミンまたはケチミンを形成することができる、
少なくとも１つの第２のコンパートメントＢ：
第１のコンパートメントＡを離れる（ｌｅａｖｅ）少なくとも１つのイミンまたは少なくとも１つのケチミンを、
一般構造（ＩＩＩａ）：
【化１】
2019508228.tif 000003
または一般構造（ＩＩＩｂ）：
【化２】
2019508228.tif 000004
または一般構造（ＩＩＩｃ）：
【化３】
2019508228.tif 000005
（式中、Ｒ４〜Ｒ９は上記の意味を有する）
で示される少なくとも１つのＮ−複素環式化合物に環化するための少なくとも１つの触媒としての第２の試薬を含み、
ここで、少なくとも１つの環化触媒は、銅塩またはスカンジウム塩のような遷移金属塩からなる群より選択される、
少なくとも１つの第３のコンパートメントＣ：
少なくとも１つの第２のコンパートメントＢを離れるＮ−複素環式化合物を含む反応混合物から少なくとも１つの環化触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含む、
少なくとも１つの第４のコンパートメントＤ：
Ｎ−複素環式反応生成物を精製するための少なくとも１つのイオン交換担体を含む。
【００２５】
従って、カートリッジは、Ｎ−複素環の合成に求められるすべての必須成分を提供する。カセットまたはカートリッジのコンパートメント内の固定化された試薬は、完全自動合成を可能にする。さらに、ある範囲の別の固定化試薬を使用することができる。特に、多くの異なる固定化されたＳｎＡＰ試薬が、好ましくは使い捨てカセットまたはカートリッジを充填するために使用され、広範囲の異なる飽和Ｎ−複素環の生成を可能にする。
【００２６】
本カートリッジの一実施形態では、前記少なくとも１つの第１のコンパートメントＡが、
一般式（Ｉａ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨ2-Ｘ-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-ポリマー、
または
一般式（Ｉｂ）：Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓｎ-ＣＨＸＲ10-(ＣＲ4Ｒ5)n-(ＣＲ6Ｒ7)m-Ｎ=Ｙ-ポリマー
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に好ましくはＣ４アルキル、例えば、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なってよく；
Ｘは、Ｏ、保護されたＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ６〜Ｃ１２アリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なってよく、並びに／あるいは
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つと、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが一緒になって５〜１２員アルキルまたはアリール環系、特に６員アルキルまたはアリール環系、例えばＣ６アリール環を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つまたはＲ６およびＲ７の少なくとも２つが一緒になって４〜７員アルキルまたは（ヘテロ-）アリールスピロ環式環系を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてもよく；
ｎおよびｍは１、２、３、４または５であり；
Ｙ＝Ｐ（Ｒ１１）２（ここで、Ｒ１１は、アリール、特にフェニルであり）；
キャリアはポリスチレンである。）
で示されるポリマー固定化Ｓｎ含有試薬の少なくとも１つを含み、
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるＳｎ含有試薬の少なくとも１つは、一般式（ＩＩａ）：Ｒ８−ＣＨＯで示される少なくとも１つのアルデヒドまたは一般式（ＩＩｂ）：Ｒ８Ｒ９ＣＯで示される少なくとも１つのケトン
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１０アルキルである）およびＣ６〜Ｃ１２アリールからなる群より選択され、または、Ｒ８とＲ９がつながってＣ５〜Ｃ１２アルキルまたはＣ６〜Ｃ１２アリール環系、特にＣ６アリール環を形成し、
１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、置換および／または非置換の窒素原子、および／または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および／または−ＯＣ（Ｏ）Ｏで示される１つまたは複数の基で中断されてもよい。）
と反応して少なくとも１つのイミンまたはケチミンを形成することができる。
【００２７】
基（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはヘテロアリール、特に、メチル、エチル、プロピル、フェニル（非置換またはＦ、ＣｌもしくはＣＦ３で置換されている）およびピリジンからなる群より選択される。
【００２８】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるＳｎ含有試薬の好ましい例は、以下の試薬である。
【００２９】
【化４】
2019508228.tif 000006
【００３０】
より特定の実施形態では、以下のＳｎ含有試薬が提供される：
【００３１】
【化５】
2019508228.tif 000007
【００３２】
本カートリッジの別の変形（ｖａｒｉａｎｔ）では、少なくとも１つの第２のコンパートメントＢは、ＣｕおよびＳｃ塩（例えばＳｃＣｌ３）からなる群より選択される少なくとも１つの触媒、特にＣｕ（Ｚ）２（Ｚは、ＯＴｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＳＯ４２−からなる群より選択される）、特にＣｕ（ＯＴｆ）２を含む。
【００３３】
本カートリッジのさらに別の変形では、少なくとも１つの第３のコンパートメントＣは、ポリマー担持チオ尿素、ポリマー担持トリスアミンおよびシリカ担持トリスアミンからなる群より選択される少なくとも１つの環化触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含む。
【００３４】
本カートリッジのさらに別の変形では、少なくとも１つの第４のコンパートメントＤは、Ｎ−複素環式反応生成物を精製するために、イオン交換樹脂またはシリカ担持イオン交換体、例えば、固体担持スルホン酸を含む。
【００３５】
本装置のカートリッジは、好ましくは、合成装置に連結され得るカートリッジホルダー内に配置される。
【００３６】
カートリッジホルダーは、カートリッジホルダーの少なくとも一部が加熱され、カートリッジホルダーの他の部分が加熱されない２つの部分を含むことができる。カートリッジホルダーの加熱された部分は、少なくとも１つの加熱ユニットも含み、アルミニウムのような適切な金属で作られる。カートリッジホルダーの非加熱部分は室温に保たれ、好ましくはポリプロピレン／ポリカーボネートのようなプラスチックで作られる。加熱された部分と加熱されていない部分（色分けされていてもよい）とのこのような非対称の配置はまた、カートリッジホルダーへのカートリッジの誤った挿入を防止し得る。これは、一実施形態では３つのコンパートメントＡ〜Ｃのみを加熱すべきであるが、第４のコンパートメントＤは室温に保たなければならないから、重要なことである。
【００３７】
従って、一実施形態では、カートリッジホルダーの加熱部分は、触媒のような第１の試薬および第２の試薬を含むコンパートメントのいずれかを収容するように適合され、カートリッジホルダーの非加熱部分は、精製コンパートメントを収容するように適合される。特定の実施形態では、カートリッジホルダーはコンパートメントＡ、ＢおよびＣを収容するように適合され、カートリッジホルダーの非加熱部分はコンパートメントＤを収容するように適合される。
【００３８】
上述したように、本装置は、カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つ、特にカートリッジのコンパートメントＡ〜Ｄの少なくとも１つに供給される化合物を提供するための、および／または、コンパートメントの、特にカートリッジのコンパートメントＡ〜Ｄの少なくとも１つからの反応生成物を回収するための少なくとも１つの反応容器に、特に、少なくとも４つのコンパートメントの全てのための１つの反応容器に連結される。従って、本装置および以下に記載される方法で使用される反応容器は、同じでも異なってもよい。例えば、すべての抽出物および生成物に対して１つの反応容器が繰り返し使用される。１つの反応容器が、各コンパートメントからの抽出物／生成物のために使用されることも可能である。
【００３９】
反応容器は、アルデヒド／ケトンなどの出発物質を提供し、生成物を受け取ることができる。また、反応液が含まれる反応容器としても機能する。流路の容積は反応に使用される溶媒の容積よりも小さいので、容器は緩衝液または一時的貯蔵所のように働く。
【００４０】
反応容器は、例えばバイアル、チュービングループまたはチップベースの反応器のような、コンパートメントからの反応体、中間体または生成物を含むまたは貯蔵することができる任意のヴェッセルとして定義することができる。また、反応容器は、加熱または光照射が可能である。
【００４１】
上記のように、本装置はまた、カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つに使用される溶媒系を貯蔵するための少なくとも１つの溶媒リザーバ、特に、少なくとも４つのコンパートメントＡ〜Ｄの全てのための溶媒リザーバに連結されている。１つの特定のコンパートメントには指定されていないが、装置のすべてのコンパートメントに使用される装置全体には、いくつかの溶媒リザーバを使用することができる。
【００４２】
本装置はさらに、カートリッジのコンパートメントの少なくとも１つから廃棄物を回収するための少なくとも１つの廃棄物容器、特に少なくとも３つまたは４つのコンパートメントのすべてのための１つの廃棄物容器に連結されてもよい。しかし、少なくとも３つまたは４つのコンパートメントのそれぞれに１つの別個の廃棄物容器を備えることも考えられる。
【００４３】
また上述したように、本装置は、少なくとも２つの流路選択バルブを含み、ここで、少なくとも１つの第１のバルブが、液体源、特に反応容器または溶媒リザーバを選択し、もう一方の第２のバルブが、コンパートメントの１つ、反応容器または廃棄物容器に液体を導く。バルブは、例えばステッピンクモーターが取り付けられた流路選択テフロン（登録商標）バルブからなる市販の部品である。
【００４４】
本装置は、合成プロセスで使用される全ての液体用の少なくとも１つのポンプも含み、ここで、少なくとも１つのポンプは、少なくとも１つの第１のバルブの下流で、かつ、もう一方の第２のバルブの上流に配置される。従って、少なくとも１つのポンプは、少なくとも２つの流路選択バルブを接続する。市販のソレノイドポンプをポンプとして使用することができる。
【００４５】
本装置はまた、少なくとも１つの撹拌ユニットを含むことができる。具体的には、各反応容器は、少なくとも１つの攪拌手段を含むことができる。攪拌手段は、例えば、４つの小型誘導コイルからなることができる。これらは円形に磁化されて、反応容器内の小さな磁気攪拌棒を推進する。
【００４６】
さらに別の変形では、本装置は、少なくとも２つの流路選択バルブ、少なくとも１つのポンプ、少なくとも１つの加熱ユニットおよび少なくとも１つの攪拌ユニットを操作／制御するための少なくとも１つのマイクロコントローラを含む。
【００４７】
１つのさらなる実施形態では、装置は、少なくとも１つのタッチスクリーンを含む。タッチスクリーンはシンプルで直感的なユーザーインターフェイスを提供し、すべてのコマンドをマイクロコントローラに送信して処理する。この装置は、ＲＳ−２３２、ＲＳ−４８５またはＵＳＢを介して外部インターフェイスによって制御することもできる。
【００４８】
装置はまた、挿入されたカートリッジ／カートリッジおよび接続されたコンパートメントの自動認識のためのＲＦＩＤリーダーのようなさらなる電気的構成要素を含むことも可能である。
【００４９】
本発明の装置は、以下の工程を含む化学化合物の自動合成のための方法に使用される：
前記少なくとも１つの反応容器内の少なくとも１つの溶媒中に少なくとも１つの基質を提供する工程、
前記少なくとも１つの基質を少なくとも１つの第１の試薬コンパートメントに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された基質−試薬中間体生成物（すなわち、少なくとも１つの第１の試薬コンパートメントを通過するときに形成される）を回収してから該基質−試薬中間体生成物を後続のコンパートメントに送り込む（ｐａｓｓ）工程、
前記基質−試薬中間体生成物を少なくとも１つの第２の試薬コンパートメントに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された反応生成物（すなわち、少なくとも１つの第２の試薬コンパートメントを通過するときに形成される）を回収してから該反応生成物を後続のコンパートメントに送り込む工程、および
前記反応生成物を少なくとも１つの第３のコンパートメントに生成物を精製するために１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の精製生成物を回収する工程。
【００５０】
処理ステップの順序は変更してもよいことは理解されるべきである。例えば、第１の試薬を含む第１のコンパートメントを出る基質−試薬中間体を精製コンパートメントに通し、続いて第２の試薬を含むコンパートメントを通過させた後に別の精製工程を行うことが可能である。任意の組み合わせが可能であり、具体的な反応条件に従って選択される。
【００５１】
化学化合物の自動合成のための本発明の方法の実施形態では、この方法は以下の工程を含む：
前記少なくとも１つの反応容器内の少なくとも１つの溶媒中に少なくとも１つの基質を提供する工程、
前記少なくとも１つの基質を少なくとも１つの固定化された試薬としての第１の試薬を含む少なくとも１つの第１のコンパートメントＡに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された基質−試薬中間体生成物を回収してから該基質−試薬中間体生成物を後続のコンパートメントＢに送り込む工程、
前記基質−試薬中間体生成物を第２の試薬としての少なくとも１つの触媒を含む少なくとも１つの第２のコンパートメントＢに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された反応生成物を回収してから該反応生成物を後続のコンパートメントＣに送り込む工程、
前記コンパートメントＣ内の形成された反応生成物を反応混合物から少なくとも１つの触媒を除去するための少なくとも１つのスカベンジングマトリックスを含む少なくとも１つの第３のコンパートメントＣに自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の形成された反応生成物を回収してから該反応生成物を後続のコンパートメントＤに送り込む工程、および
前記コンパートメントＣ内の得られた反応生成物を該反応生成物を精製するための少なくとも１つのイオン交換担体を含む少なくとも１つの第４のコンパートメントＤに１回または複数回自動的に通過させ、少なくとも１つの反応容器内の精製生成物を回収する工程。
【００５２】
一実施形態では、少なくとも１つのＮ−複素環式構造を含む化合物の自動合成方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＩａ）：Ｒ８−ＣＨＯで示される少なくとも１つのアルデヒドまたは一般式（ＩＩｂ）：Ｒ８Ｒ９ＣＯで示される少なくとも１つのケトン（Ｒ８およびＲ９は上記の意味を有する）を、少なくとも１つの反応容器内の少なくとも１つの有機溶媒中に提供する工程、
前記アルデヒドまたはケトン溶液を、一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉｂ）で示される少なくとも１つの固定化Ｓｎ含有試薬を含む少なくとも１つのコンパートメントＡに通過させ、少なくとも１つの反応容器内のコンパートメントＡを通過するときに形成されるイミンまたはケチミン溶液を回収する工程、
前記イミンまたはケチミン溶液を少なくとも１つの環化触媒を含む少なくとも１つの第２のコンパートメントＢに通過させ、少なくとも１つの反応容器内のコンパートメントＢを通過するときに形成される一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示される少なくとも１つのＮ−複素環式化合物を回収する工程、
一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示される前記Ｎ−複素環式化合物を少なくとも１つの環化触媒スカベンジングマトリックスを含む少なくとも１つの第３のコンパートメントＣに通過させ、少なくとも１つの反応容器内の一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示される環化触媒非含有Ｎ−複素環式化合物を回収する工程、並びに
少なくとも１つのイオン交換担体を含む少なくとも１つの第４のコンパートメントＤに一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）で示される環化触媒非含有Ｎ−複素環式化合物を装填し（ｌｏａｄ）、装填イオン交換担体を適切な溶媒系で洗浄し、イオン交換担体から適切な溶媒系を用いてＮ−複素環式反応生成物を溶出し、少なくとも１つの反応容器内の溶出Ｎ−複素環式反応生成物を回収する工程。
【００５３】
溶液は、４０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃、最も好ましくは６０〜７０℃の温度で５〜１２０分間、好ましくは１０〜４５分間、最も好ましくは２０〜３０分間、循環流（ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｆｌｏｗ）でポンプ輸送することによってコンパートメントＡ〜Ｃに通される。通常、加熱ユニットの適用温度は、反応に使用される溶媒の沸点より２０℃以上（ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ２０℃）高くしてはならない。
【００５４】
コンパートメントＤの場合、溶液は、室温で、５〜６０分間、好ましくは１０〜４５分間、最も好ましくは２０〜３０分間、循環流でポンプ輸送することによって通過する。
【００５５】
本発明の意味において、循環流とは、液体が、反応容器から流路選択バルブＡへとポンプ輸送され、流路選択バルブＢにポンプ輸送されてカートリッジのコンパートメントの１つを通って反応容器に戻ることを意味する。
【００５６】
使用されるポンプの最大流量は、製造業者から、水に対して２４ｍｌ／分とされている。使用された溶媒の場合、最大流量は１０ｍｌ／分とすることができる。背圧が発生しないように流量を調節する。
【００５７】
コンパートメントＡ〜Ｄにおける異なる反応ステップは、特定の溶媒を要することがある。例えば、コンパートメントＡにおけるイミン／ケチミン形成は、ＣＨ２Ｃｌ２中で行われる。コンパートメントＢにおける環化は、特に、有機溶媒としてアセトニトリル、２，６−ルチジン、ＣＨ２Ｃｌ２またはＨＦＩＰを使用する。コンパートメントＣにおけるスカベンジング工程は、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２またはＭｅＯＨを使用する。
【００５８】
コンパートメントＤでは、装填された担体は、好ましくは、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨなどの有機溶媒で洗浄され、好ましくは、ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ３またはＭｅＯＨ中にアミンを含む混合物を使用して、Ｎ−複素環式反応生成物を樹脂から溶出する。
【００５９】
通常、溶媒または溶媒混合物のタイプは、抽出物および生成物によって決定され、それにより変わり得る。
【００６０】
本方法の変形において、反応生成物は、カートリッジがユーザーによって装置から除去された後に少なくとも１つの精製コンパートメントから溶出される。特に、装填されたＮ−複素環式反応生成物を有する少なくとも１つの第４のコンパートメントＤは、ユーザーによって装置から取り除かれ、Ｎ−複素環式生成物は、適切な溶媒系を用いていつでも別個に溶出される。
【００６１】
本発明を、図を参照して以下の実施例によってより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
図１は、本発明の一実施形態による装置の一実施形態を示す図である。
図２Ａは、本発明の一実施形態による自動合成装置の電気構成要素の概略図である。
図２Ｂは、本発明の一実施形態による装置における液体の通常の流れ図である。
図３は、本発明によるカートリッジの一実施形態を示す図である。
図４は、本発明の別の実施形態による、装置およびカートリッジ内の液体のさらなる流れ図である。
図５は、カートリッジホルダーの一実施形態を示す。
【００６３】
図１には、自動合成装置または装置の実施形態が示されている。この装置は、タッチスクリーン１、オン／オフボタン２、２つの流路選択バルブ３ａ、３ｂ、ポンプ４、好ましくはアルミニウム製の加熱ユニット５、カートリッジホルダーの加熱部分７ａに挿入された単一のカートリッジ６、カートリッジホルダーの非加熱部分７ｂを含む。
【００６４】
図２Ａは、Ｎ−複素環式構造の自動合成のために本装置に求められる異なる電気部品の一般的なスキームを示す。
【００６５】
通常の１２Ｖ電源は中央のマイクロコントローラボードに電力を供給する。これはプログラム全体を処理し、個々のコンポーネントに必要な電力を導く。タッチスクリーンはシンプルで直感的なユーザーインターフェイスを提供し、すべてのコマンドをマイクロコントローラに送信して処理する。この装置は、ＲＳ−２３２、ＲＳ−４８５またはＵＳＢを介して外部インターフェイスによって制御することもできる。得られたユーザコマンドから、マイクロコントローラは、２つの流路選択バルブ、ポンプ、加熱ユニットおよび撹拌ユニットを操作する。バルブは、ステッピングモーターが取り付けられた流路選択テフロンバルブからなる市販の部品である。ここでは市販のポンプ、例えばソレノイドポンプが使用されている。加熱ユニットは、内部に４つの加熱カプセルを有するアルミニウムから構成されている。温度プローブは現在の温度を測定し、マイクロコントローラはユーザーにより設定された温度に発熱量を調整する。攪拌ユニットは、４つの小型誘導コイルからなる。これらは円形に磁化されて、反応容器内の小さな磁気攪拌棒を推進する。機械はまた、挿入されたカートリッジの自動認識のためのＲＦＩＤリーダーのようなさらなる電気的構成要素を含むことができる。
【００６６】
図２Ｂに示すスキームは、自動合成装置における液体の一般的な流れ図の概要を提供する。自動合成装置は、プロセス中のすべての液体を取り扱うための、２つの８ポート流路選択バルブとポンプを使用する。１つのバルブは、ポンプ用の液体源（溶媒リザーバ／反応容器）を選択する役割を担う。他のバルブは、液体または試薬の宛先（廃棄物容器／試薬コンパートメント／反応容器）を選択する。
【００６７】
本発明の基本的な概念は、図３に示すカートリッジの実施形態によって説明される。基本的な概念には、いくつか、少なくとも３つのコンパートメントに分割された１つのカートリッジがある。カートリッジには、３つのステップごとに少なくとも１つのコンパートメントが含まれている（試薬コンパートメント、第２の試薬コンパートメント、精製コンパートメント）。
【００６８】
基質はそのままの状態で送達することができる、または０．１〜１．０ｍｍｏｌの基質濃度範囲を用いることができる。機械は、必要な濃度に調節するために与えられた基質を溶解することができる。基質は試薬コンパートメント内の試薬と反応し、結果として生じる試薬は固体担体から放出される。従って、過剰量の試薬による汚染を避けるために、所望の量の試薬のみが放出される。図３の例によれば、０．２ｍｍｏｌの基質が、ポリマー担体上の１．０ｍｍｏｌの試薬を含む試薬コンパートメント内で反応する。次いで、［基質−試薬］中間体生成物としてわずか０．２ｍｍｏｌが放出される。０．８ｍｍｏｌの試薬が試薬コンパートメント内のポリマー担体上に残る。
【００６９】
次いで、基質−試薬中間体生成物を第２の試薬（触媒または化学量論試薬）コンパートメントに供給し、所望の生成物を形成し、反応容器に回収する。次いで不純物を含む生成物を市販の精製樹脂／マトリックスを含む精製コンパートメントに供給し、精製した生成物を回収する。
【００７０】
図４の流れ図は、本発明の一実施形態を示す。ここで、カートリッジは、４つのコンパートメントＡ〜Ｄを含む。各コンパートメントの入口は、１つの流路（ｆｌｏｗ  ｐａｔｃｈ）選択バルブ（左側バルブ）に連結されている。前記左側バルブは、４つのコンパートメントのうちの１つへの液体または基質の流れを選択する。左側のバルブの出口１はコンパートメントＡに連結され、出口２はコンパートメントＢの入口に連結され、出口３はコンパートメントＣの入口に連結され、出口４はコンパートメントＤの入口に連結される。コンパートメントＡ〜Ｄの各々の出口は攪拌要素を含む反応容器に接続されている。他のバルブ（右側バルブ）は、ポンプ用の液体源（溶媒リザーバ／反応容器）を選択する。
【００７１】
図５に示すカートリッジホルダーは、ポリプロピレン製の非加熱部分７ｂと加熱された金属部分７ａとの２つの部分を含む。４つのコンパートメントＡ〜Ｄを含むカートリッジ６は、コンパートメントＡ〜Ｃが加熱部分７ａに配置され、コンパートメントＤが非加熱部分７ｂに配置されるように、ホルダーに挿入される。
【００７２】
（実施例手順）
ａ）工程Ａ：イミン／ケチミン形成
このプロセスを開始するために、ユーザーは、カートリッジホルダーに新しいカートリッジを挿入し、機械内のホルダーに小さなマグネチックスターラーバーが入っている所定の反応容器にアルデヒドまたはケトン（０．１〜０．５ｍｍｏｌ）を入れなければならない。合成装置は、１．５ｍｍｏｌの固定化されたＳｎＡＰ試薬を含むカートリッジのコンパートメントＡに流通させることにより、溶媒リザーバから出発物質に溶媒（４ｍＬのＤＣＭまたはＤＣＥ）を加える。
【００７３】
【化６】
2019508228.tif 000008
【００７４】
その後、溶液を、６０℃で１５分間、循環流によってコンパートメントＡを通してポンプ輸送することにより、イミンを形成する。次いで、コンパートメントＡの残留試薬を、溶媒リザーバから反応容器に、４ｍＬのＤＣＭまたはＤＣＥを用いて洗い流す。
【００７５】
ｂ）工程Ｂ：環化
この溶液に、２ｍＬのＨＦＩＰおよび２，６−ルチジン（０．５ｍｍｏｌ）を、２００ｍｇのＣｕ（ＯＴｆ）２を含む、カートリッジのコンパートメントＢを通して溶媒リザーバから反応容器に加える。次いで、混合物を、反応容器を撹拌しながら、６０℃で３０分間、循環流によってコンパートメントＢを通してポンプ輸送する。次いで、コンパートメントＢの残留試薬を、溶媒リザーバから反応容器に、４ｍＬのＤＣＭまたはＤＣＥを用いて洗い流す。
【００７６】
【化７】
2019508228.tif 000009
【００７７】
環化生成物としては、以下の化合物があげられる。
【００７８】
【化８】
2019508228.tif 000010
【００７９】
ｃ）工程Ｃ：スカベンジング
次いで、反応容器中の溶液を含有する生成物を、５００ｍｇの銅スカベンジング樹脂を含有するコンパートメントＣを通して６０℃で１０分間循環流によってポンプ輸送し、混合物中の銅化合物を除去する。次いで、コンパートメントＣ内の残留試薬を、溶媒リザーバから反応容器に、４ｍＬのＤＣＭまたはＤＣＥを用いて洗い流す。
【００８０】
【化９】
2019508228.tif 000011
【００８１】
ｄ）工程Ｄ：生成物の精製
生成物の精製のために、混合物を１ｇのイオン交換樹脂を含む製品キャッチコンパートメントＤにポンプ輸送し、室温で１０分間、樹脂上のすべての生成物を捕まえる。次いで、固体担体を１０ｍＬのＭｅＯＨで溶媒リザーバから洗浄して、全ての不純物を洗い流す。
次いで、反応容器内の廃液を廃棄物にポンプで送り込み、容器自体を溶媒リザーバからＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、次いでそれも廃棄物にポンプで送る。
最後の工程において、溶媒リザーバからのＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（５ｍＬ、０．１Ｍ）を用いて樹脂上の生成物をコンパートメントＤから反応容器内に溶出する。
あるいは、生成物を含むカートリッジ（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）をユーザーが取り外すことができ、コンパートメントＤをＭｅＯＨ中ＮＨ３でパージして手動で生成物を放出させることができる。
【００８２】
【化１０】
2019508228.tif 000012
【００８３】
次の表は、プロセスを段階的にまとめたものである。ＳｎＡＰプロセスは、基質として０．５ｍｍｏｌのアルデヒドを使用する単一のフラスコ系で行われる。バルブＡとバルブＢの番号は、ロータリバルブが設定されているポート番号を示す。ポンプ速度値は、最大速度の０％〜１００％の速度値を反映する任意の設定値（１〜２０）を参照する。
濃度は、アルデヒドまたはその変換生成物の濃度を指す。少量の溶媒がいくつかの工程で添加されてコンパートメントを洗浄するので、濃度は経時的に低下する。
【００８４】
【表１】
2019508228.tif 000013
【図１】
2019508228.tif 000017
【図２Ａ】
2019508228.tif 000018
【図２Ｂ】
2019508228.tif 000019
【図３】
2019508228.tif 000020
【図４】
2019508228.tif 000021
【図５】
2019508228.tif 000022
【国際調査報告】
2019508228.tif 000023
2019508228.tif 000024
2019508228.tif 000025
2019508228.tif 000026