(57)【要約】  本明細書では、ニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの組み合わせの経口投与のための薬学的組成物、およびかかる薬学的組成物の製造方法、およびそれらを使用するための治療方法が記載される。この組成物は、ニコチンアミドの、またはニコチンアミドおよびメサラジンの組み合わせの、遅延放出性即放性および遅延放出性徐放性製剤を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象へのニコチンアミドの経口投与のための単位用量薬学的製品であって、
（ａ）ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミドを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットであって、遠位回腸で選択的にニコチンアミドを放出する、前記遅延放出性即放性ミニタブレットと、
（ｂ）内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび外側ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミドを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットであって、結腸で選択的にニコチンアミドを放出する、前記遅延放出性徐放性ミニタブレットと、
を含み、
前記単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量が、
前記単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの１０〜９０重量％が、前記（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中で存在し、かつ
前記単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が、０．２５〜６ｇである、単位用量薬学的製品。
【請求項２】
前記遅延放出性即放性ミニタブレットが、５．５以上のｐＨでニコチンアミドを放出する、請求項１に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて６０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す、請求項１または２に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供される場合に、前記遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて３０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５】
前記（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、遠位回腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６】
前記（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、遠位回腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項７】
前記遅延放出性徐放性ミニタブレットが、７以上のｐＨでニコチンアミドを放出する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項８】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項９】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも８〜１２時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１０】
前記（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、結腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１１】
前記（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、結腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１２】
前記単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が０．２５ｇ〜６ｇである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１３】
前記単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が２〜３ｇである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１４】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミドおよび薬学的に許容される結合剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１５】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、少なくとも６０重量％のニコチンアミドを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１６】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、少なくとも７０重量％のニコチンアミドを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１７】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、少なくとも８０重量％のニコチンアミドを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１８】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、少なくとも９０重量％のニコチンアミドを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項１９】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミドおよびヒロドキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２０】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミド、薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、および薬学的に許容される滑沢剤を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２１】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミド、ヒロドキシプロピルセルロース、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２２】
前記（ａ）のｐＨ依存性腸溶コーティングが、１：１のメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２３】
前記（ｂ）のｐＨ依存性腸溶コーティングが、１：２のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−重合−メタクリル酸メチル−重合−メタクリル酸）７：３：１］、ならびにヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２４】
前記（ｂ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングが、ｐＨ非依存性徐放性ポリマーおよび細孔形成剤を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２５】
前記（ｂ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングが、エチルセルロースおよび細孔形成剤を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２６】
前記（ｂ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングが、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２７】
前記（ａ）のミニタブレットおよび／または前記（ｂ）のミニタブレットが、前記ｐＨ依存性腸溶コーティングの外側にシールコートをさらに含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２８】
前記（ａ）のミニタブレットおよび前記（ｂ）のミニタブレットが、１〜４ｍｍの最長径を有する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項２９】
前記（ａ）のミニタブレットおよび前記（ｂ）のミニタブレットが、サシェ、カプセル、またはバイアルに入れられて提供される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３０】
ニコチンアミドを必要とする対象へニコチンアミドを投与する方法、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための方法であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品を前記対象に経口投与することを含む、方法。
【請求項３１】
対象へのニコチンアミドおよびメサラジンの経口投与のための単位用量薬学的製品であって、
（ａ）ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミドを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットであって、遠位回腸で選択的にニコチンアミドを放出する、前記遅延放出性即放性ミニタブレットと、
（ｂ）内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび外側ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミドを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットであって、結腸で選択的にニコチンアミドを放出する、前記遅延放出性徐放性ミニタブレットと、
（ｃ）ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたメサラジンを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットであって、遠位回腸でメサラジンを選択的に放出する、前記遅延放出性即放性ミニタブレットと、
（ｄ）内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび外側ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたメサラジンを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットであって、結腸でメサラジンを選択的に放出する、前記遅延放出性徐放性ミニタブレットと、
を含み、
前記単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量が、前記単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの１０〜９０重量％が、前記（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中で存在し、
前記単位用量薬学的製品中の（ｃ）および（ｄ）の相対量が、前記単位用量薬学的中に提供されるメサラジンの１０〜９０重量％が、前記（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中で存在し、
前記（ａ）および（ｂ）の相対量が、前記（ｃ）および（ｄ）の相対量から独立して選択されてもよく、前記（ｃ）および（ｄ）の相対量が、前記（ａ）および（ｂ）の相対量から独立して選択されてもよく、
前記単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が、０．２５〜４ｇであり、かつ
前記単位用量薬学的製品中のメサラジンの総量が、０．４〜６ｇである、単位用量薬学的製品。
【請求項３２】
前記遅延放出性即放性ミニタブレットが、５．５以上のｐＨでニコチンアミドまたはメサラジンを放出する、請求項３１に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３３】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記ニコチンアミドを含む（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて６０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す、請求項３１〜３２のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３４】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記ニコチンアミドを含む（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含有量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて３０分以内にそれらの総ニコチンアミド含有量の実質的に全ての放出を示す、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３５】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記メサラジンを含む（ｃ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７にて実質的に全てのメサラジンを１２０分以内に放出する、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３６】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７の緩衝液に２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記メサラジンを含む（ｃ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７にて実質的に全てのメサラジンを９０分以内に放出する、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３７】
前記（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、遠位回腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出し、および／または前記（ｃ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、遠位回腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも５０重量％を放出する、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３８】
前記（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、遠位回腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出し、および／または前記（ｃ）の遅延放出性即放性ミニタブレットが、遠位回腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも７０重量％を放出する、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項３９】
前記遅延放出性徐放性ミニタブレットが、７以上のｐＨでニコチンアミドまたはメサラジンを放出する、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４０】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記ニコチンアミドを含む（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す、請求項３１〜３９のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４１】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記ニコチンアミドを含む（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも８〜１２時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す、請求項３１〜４０のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４２】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記メサラジンを含む（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたってメサラジンの徐放を示す、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４３】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも６時間にわたってメサラジンの徐放を示す、請求項３１〜４２のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４４】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも８時間にわたってメサラジンの徐放を示す、請求項３１〜４３のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４５】
ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記メサラジンを含む（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて１２時間にわたってメサラジンの徐放を示す、請求項３１〜４４のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４６】
前記（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、結腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出し、および／または前記（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、結腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも５０重量％を放出する、請求項３１〜４５のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４７】
前記（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、結腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出し、および／または前記（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットが、結腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも７０重量％を放出する、請求項３１〜４６のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４８】
７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣＬ中に２時間、続いて、１０００ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液中に１２時間の、３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置２に従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記単位用量薬学的製品が、２時間で１０％以下、６時間で６０〜９０％、１４時間で９０％以上のニコチンアミドの放出を示す、請求項３１〜４７のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項４９】
７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣＬ中に２時間、続いて、１０００ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液中に１２時間の、３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置２に従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記単位用量薬学的製品が、２時間で１０％以下、６時間で４５〜７５％、１４時間で９０％以上のメサラジンの放出を示す、請求項３１〜４８のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５０】
前記単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が、０．２５〜４ｇであり、前記単位用量薬学的製品中のメサラジンの総量が、０．４〜６ｇである、請求項３１〜４９のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５１】
前記単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が、２〜３ｇであり、前記単位用量薬学的製品中のメサラジンの総量が２ｇまたは４ｇである、請求項３１〜５０のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５２】
前記（ｃ）の圧縮母材および前記（ｄ）の圧縮母材が、微粉化されたメサラジンを含む、請求項３１〜５１いずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５３】
前記微粉化されたメサラジンが、９０パーセンタイル、Ｄ（ｖ、０．９）が３０μｍ以下であるような粒径分布を有する、請求項５２に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５４】
前記微粉化されたメサラジンが、典型値Ｄ（ｖ、０．９）が約１６〜１７μｍとなるような粒径分布を有する、請求項５２または５３に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５５】
前記メサラジンが、９０パーセンタイル、Ｄ（ｖ、０．９）が１００μｍ以下であるような粒径分布を有する、請求項３１〜５１のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５６】
前記メサラジンが、典型値Ｄ（ｖ、０．９）が４０〜５０μｍとなるような粒径分布を有する、請求項３１〜５１および５５のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５７】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミドおよび薬学的に許容される結合剤を含む、請求項３１〜５６のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５８】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミドおよびヒロドキシプロピルセルロースを含む、請求項３１〜５７のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項５９】
前記（ｃ）の圧縮母材および前記（ｄ）の圧縮母材が、メサラジンおよび薬学的に許容される結合剤を含む、請求項３１〜５８のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６０】
前記（ｃ）の圧縮母材および前記（ｄ）の圧縮母材が、メサラジンおよびポビドンを含む、請求項３１〜５９いずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６１】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミド、薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、薬学的に許容される滑沢剤、および薬学的に許容される可塑剤を含む、請求項３１〜６０のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６２】
前記（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材が、ニコチンアミド、ヒロドキシプロピルセルロース、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３１〜６１のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６３】
前記（ｃ）の圧縮母材および前記（ｄ）の圧縮母材が、メサラジン、薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、および薬学的に許容される滑沢剤を含む、請求項３１〜６２のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６４】
前記（ｃ）の圧縮母材および前記（ｄ）の圧縮母材が、メサラジン、ポビドン、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３１〜６３のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６５】
前記（ａ）および（ｃ）のｐＨ依存性腸溶コーティングが、１：１のメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ならびにヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項３１〜６４のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６６】
前記（ｂ）および（ｄ）のｐＨ依存性腸溶コーティングが、１：２のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−重合−メタクリル酸メチル−重合−メタクリル酸）［７：３：１］、ならびにヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項３１〜６５のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６７】
前記（ｂ）および（ｄ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングが、ｐＨ非依存性徐放性ポリマーおよび細孔形成剤を含む、請求項３１〜６６のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６８】
前記（ｂ）および（ｄ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングが、エチルセルロースおよび細孔形成剤を含む、請求項３１〜６７のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項６９】
前記（ｂ）および（ｄ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングが、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３１〜６８のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項７０】
前記（ａ）のミニタブレット、（ｂ）のミニタブレット、（ｃ）のミニタブレット、および／または（ｄ）のミニタブレットが、前記ｐＨ依存性腸溶コーティングの外側にシールコートをさらに含む、請求項３１〜６９のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項７１】
前記（ａ）のミニタブレット、（ｂ）のミニタブレット、（ｃ）のミニタブレット、および／または（ｄ）のミニタブレットが、１〜３ｍｍの最長径を有する、請求項３１〜７０のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項７２】
前記（ａ）のミニタブレット、（ｂ）のミニタブレット、（ｃ）のミニタブレット、および／または（ｄ）のミニタブレットが、サシェ、カプセル、またはバイアルに入れられて提供される、請求項３１〜７１のいずれか１項に記載の単位用量薬学的製品。
【請求項７３】
ニコチンアミドおよびメサラジンを必要とする対象へニコチンアミドおよびメサラジンを経口投与するための方法、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための方法であって、請求項３１〜７２のいずれか１項に記載のニコチンアミドおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品を経口投与することを含む、方法。
【請求項７４】
ニコチンアミドを必要とする対象へニコチンアミドを経口投与するための医薬または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための医薬の調製におけるニコチンアミドの使用であって、前記医薬が、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のニコチンアミドを含む単位用量薬学的製品を含む、使用。
【請求項７５】
ニコチンアミドおよびメサラジンを必要とする対象へニコチンアミドおよびメサラジンを経口投与するための医薬または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための医薬の調製におけるニコチンアミドおよびメサラジンの使用であって、前記医薬が、請求項３１〜７２のいずれか１項に記載のニコチンアミドおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品を含む、使用。
【請求項７６】
ニコチンアミドを必要とする対象へニコチンアミドを経口投与するための、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のニコチンアミドを含む単位用量薬学的製品。
【請求項７７】
ニコチンアミドおよびメサラジンを必要とする対象へニコチンアミドおよびメサラジンを経口投与するための、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、請求項３１〜７２のいずれか１項に記載のニコチンアミドおよびメサラジンを含む単位用量薬学的製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０１６年４月１９日出願の、米国仮出願第６２／３２４，４１５号の優先権を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、ニコチンアミドの経口投与のための薬学的組成物、ならびにニコチンアミドおよびメサラジンの経口投与のための薬学的組成物、かかる薬学的組成物の製造方法、およびそれらを使用するための治療方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ニコチンアミド（別名、３−ピリジンカルボキサミド、ナイアシンアミド、ニコチン酸アミド、またはＮＡＭ）は、ニコチン酸のアミド（別名、ビタミンＢ3またはナイアシン）である。ニコチンアミドの経口剤形は、ビタミン／栄養補助食品として販売されている。ナイアシンの代替物としての使用を含む、経口投与ニコチンアミドの様々な治療用途が提案されてきた。ＷＯ２０１３／１８６３５５は、腸内微生物相に影響を与えるためのニコチンアミドの経口薬学的組成物を記載している。ＷＯ２０１５／０８６８３８は、腸内微生物相に影響を与えるための、および／または胃腸の炎症を治療するための、ニコチンアミドおよびメサラジン（別名、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、５−ＡＳＡ、またはメサラミン）の経口薬学的組成物を記載している。
【０００４】
しかしながら、患者は腸内微生物相および／または胃腸の炎症を患っており、その胃腸管症状は部位および程度において多様であるので、異なる放出プロファイルを有する、ニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの組み合わせの経口投与のための薬学的組成物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、本明細書中、対象へのニコチンアミドの経口投与のための単位用量(unit dose)薬学的製品であって、
（ａ）ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミド含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットであって、遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出する、遅延放出性即放性ミニタブレットと、
（ｂ）内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび外側ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミドを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットであって、結腸でニコチンアミドを選択的に放出する、遅延放出性徐放性ミニタブレットと、
を含み、
単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量が、
単位用量薬学的中に提供される１０〜９０重量％のニコチンアミドが、（ｂ）の前記遅延放出性徐放性ミニタブレット中で存在するものであり、かつ、単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が約０．２５〜約６ｇである、単位用量薬学的製品が提供される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、５．５以上のｐＨでニコチンアミドを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて６０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、前記遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて３０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す。
【０００７】
いくつかの実施形態では、（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出する。いくつかの実施形態では、（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出する。いくつかの実施形態では、（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも３０重量％を放出する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、７以上のｐＨでニコチンアミドを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも８〜１２時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す。
【０００９】
いくつかの実施形態では、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出する。いくつかの実施形態では、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸中でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、２０〜５０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、３０〜６０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、５０〜８０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも５０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも６０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも７０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも８０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも９０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、５０重量％より多い（ｂ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、５０重量％未満の（ｂ）を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣＬ中に２時間、続いて、１０００ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液中に１２時間の、３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置２に従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミドを含む単位用量薬学的製品は、２時間で１０％以下、６時間で６０〜９０％、１４時間で９０％以上のニコチンアミドの放出を示す。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ニコチンアミド錠剤を含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるニコチンアミドの少なくとも５０重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの少なくとも６０重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの少なくとも６５重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるニコチンアミドの少なくとも７０重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの少なくとも７５重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの少なくとも８０重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるニコチンアミドの少なくとも８５重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量は、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの少なくとも９０重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中に存在する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量は、０．２５ｇ〜６ｇである。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量は、２ｇ〜３ｇである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミドおよび薬学的に許容される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、少なくとも６０重量％のニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、少なくとも７０重量％のニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、少なくとも８０重量％のニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、少なくとも９０重量％のニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミドおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミド、薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、および薬学的に許容される滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミド、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）のｐＨ依存性腸溶コーティングは、ポリ［メタクリル酸−重合−アクリル酸エチル（１：１）］、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、（ｂ）のｐＨ依存性腸溶コーティングは、ポリ（アクリル酸メチル−重合−メタクリル酸メチル−重合−メタクリル酸）［７：３：１］、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー（１：２）、およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、（ｂ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングは、ｐＨ非依存性徐放性ポリマーおよび細孔形成剤を含む。いくつかの実施形態では、（ｂ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングは、エチルセルロースおよび細孔形成剤を含む。いくつかの実施形態では、（ｂ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、（ａ）のミニタブレットおよび／または前記（ｂ）のミニタブレットは、ｐＨ依存性腸溶コーティングの外側にシールコートをさらに含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、（ａ）のミニタブレットおよび（ｂ）のミニタブレットは、１〜４ｍｍの最長径を有する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、（ａ）のミニタブレットおよび（ｂ）のミニタブレットは、サシェ、カプセル、またはバイアルに入れられて提供される。
【００１８】
別の態様では、本明細書中、ニコチンアミドを必要とする対象へニコチンアミドを投与する方法、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療する方法であって、本明細書に記載されるニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品を上記対象に経口投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
別の態様では、本明細書中、ニコチンアミドを必要とする対象へニコチンアミドを経口投与するための医薬または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための医薬の調製におけるニコチンアミドの使用であって、前記医薬が、本明細書に記載されるニコチンアミドミニタブレットを含む単位用量薬学的製品を含むものである、使用が提供される。
【００２０】
別の態様では、本明細書中、ニコチンアミドを必要とする対象へニコチンアミドを経口投与するための、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、本明細書に記載されるニコチンアミドを含む単位用量薬学的製品が提供される。
【００２１】
別の態様では、対象へのニコチンアミドおよびメサラジンの経口投与のための単位用量(unit dose)薬学的製品であって、
（ａ）ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミドを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットであって、遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出する、遅延放出性即放性ミニタブレットと、
（ｂ）内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび外側ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたニコチンアミドを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットであって、結腸でニコチンアミドを選択的に放出する、遅延放出性徐放性ミニタブレットと、
（ｃ）ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたメサラジンを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットであって、遠位回腸でメサラジンを選択的に放出する、遅延放出性即放性ミニタブレットと、
（ｄ）内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび外側ｐＨ依存性腸溶コーティングが施されたメサラジンを含む圧縮母材を含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットであって、結腸でメサラジンを選択的に放出する、遅延放出性徐放性ミニタブレットと、
を含み、
単位用量薬学的製品中の（ａ）および（ｂ）の相対量が、単位用量薬学的中に提供されるニコチンアミドの１０〜９０重量％が、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中で存在するものであり、
単位用量薬学的製品中の（ｃ）および（ｄ）の相対量が、単位用量薬学的中に提供されるメサラジンの１０〜９０重量％が、（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレット中で存在するものであり、
（ａ）および（ｂ）の相対量が、（ｃ）および（ｄ）の相対量から独立して選択されてもよく、（ｃ）および（ｄ）の相対量が、（ａ）および（ｂ）の相対量から独立して選択されてもよく、
単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量が、０．２５〜４ｇであり、かつ
単位用量薬学的製品中のメサラジンの総量が、０．４〜６ｇである、単位用量薬学的製品が提供される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、５．５以上のｐＨでニコチンアミドまたはメサラジンを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミドを含む遅延放出性即放性ミニタブレット（ａ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて６０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミドを含む遅延放出性即放性ミニタブレット（ａ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてそれらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて３０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、メサラジンを含む遅延放出性即放性ミニタブレット（ｃ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７にて実質的に全てのメサラジンを１２０分以内に放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７の緩衝液に２時間である、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、メサラジンを含む遅延放出性即放性ミニタブレット（ｃ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７にて実質的に全てのメサラジンを９０分以内に放出する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出し、および／または（ｃ）の遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも５０重量％を放出する。いくつかの実施形態では、（ａ）の遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出し、および／または（ｃ）の遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも７０重量％を放出する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、７以上のｐＨでニコチンアミドまたはメサラジンを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミドを含む遅延放出性徐放性ミニタブレット（ｂ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたって実質的に全てのニコチンアミドを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミドを含む遅延放出性徐放性ミニタブレット（ｂ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも８〜１２時間にわたって実質的に全てのニコチンアミドを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、メサラジンを含む遅延放出性徐放性ミニタブレット（ｄ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたって実質的に全てのメサラジンを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも６時間にわたって実質的に全てのメサラジンを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも８時間にわたって実質的に全てのメサラジンを放出する。いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、メサラジンを含む遅延放出性徐放性ミニタブレット（ｄ）は、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて少なくとも１２時間にわたって実質的に全てのメサラジンを放出する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも５０重量％を放出し、および／または（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも５０重量％を放出する。いくつかの実施形態では、（ｂ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸でそれらの総ニコチンアミド含量の少なくとも７０重量％を放出し、および／または（ｄ）の遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸でそれらの総メサラジン含量の少なくとも７０重量％を放出する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、２０〜５０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、３０〜６０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、５０〜８０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも５０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも６０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも７０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも８０重量％の（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、少なくとも９０重量％の（ａ）を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、５０重量％よりも多い（ｂ）を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、（ａ）および（ｂ）の総重量に基づいて、５０重量％未満の（ｂ）を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、（ｃ）および（ｄ）の総重量に基づいて、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも６０重量％が、（ｄ）中に存在する。いくつかの実施形態では、（ｃ）および（ｄ）の総重量に基づいて、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも６５重量％が、（ｄ）中に存在する。いくつかの実施形態では、（ｃ）および（ｄ）の総重量に基づいて、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも７０重量％が、（ｄ）中に存在する。いくつかの実施形態では、（ｃ）および（ｄ）の総重量に基づいて、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも７５重量％が、（ｄ）中に存在する。いくつかの実施形態では、（ｃ）および（ｄ）の総重量に基づいて、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも８０重量％が、（ｄ）中に存在する。いくつかの実施形態では、（ｃ）および（ｄ）の総重量に基づいて、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも８５重量％が、（ｄ）中に存在する。いくつかの実施形態では、（ｃ）および（ｄ）の総重量に基づいて、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも９０重量％が、（ｄ）中に存在する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣＬ中に２時間、続いて、１０００ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液中に１２時間の、３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置２に従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、２時間で１０％以下、６時間で６０〜９０％、１４時間で９０％以上のニコチンアミドの放出を示す。いくつかの実施形態では、７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣＬ中に２時間、続いて、１０００ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液中に１２時間の、３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置２に従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品は、２時間で１０％以下、６時間で４５〜７５％、１４時間で９０％以上のメサラジンの放出を示す。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量は、０．２５〜４ｇであり、かつ、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中のメサラジンの総量は、０．４〜６ｇである。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中のニコチンアミドの総量は、２〜３ｇであり、かつ、ニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品中のメサラジンの総量は、２ｇまたは４ｇである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、（ｃ）の圧縮母材および（ｄ）の圧縮母材は、微粉化されたメサラジンを含む。いくつかの実施形態では、微粉化されたメサラジンは、９０パーセンタイルＤ（ｖ、０．９）が３０μｍ以下であるような粒径分布を有する。いくつかの実施形態では、微粉化されたメサラジンは、典型値Ｄ（ｖ、０．９）が１６〜１７μｍとなるような粒径分布を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、メサラジンは９０パーセンタイルが１００μｍ以下であるような粒径分布を有する。いくつかの実施形態では、メサラジンは、典型値Ｄ（ｖ、０．９）が４０〜５０μｍとなるような粒径分布を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミドおよび薬学的に許容される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミドおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、（ｃ）の圧縮母材および（ｄ）の圧縮母材は、メサラジンおよび薬学的に許容される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、（ｃ）の圧縮母材および（ｄ）の圧縮母材は、メサラジンおよびポビドンを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および前記（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミド、薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、および薬学的に許容される滑沢剤、および薬学的に許容される可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の圧縮母材および（ｂ）の圧縮母材は、ニコチンアミド、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、（ｃ）の圧縮母材および前記（ｄ）の圧縮母材は、メサラジン、薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、および薬学的に許容される滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、（ｃ）の圧縮母材および（ｄ）の圧縮母材は、メサラジン、ポビドン、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）および（ｃ）のｐＨ依存性腸溶コーティングは、ポリ［メタクリル酸−重合−アクリル酸エチル（１：１）］、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、（ｂ）および（ｄ）のｐＨ依存性腸溶コーティングは、ポリ［アクリル酸メチル−重合−メタクリル酸メチル−重合−メタクリル酸）７：３：１］、メタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー（１：１）、およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、（ｂ）および（ｄ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングは、ｐＨ非依存性徐放性ポリマーおよび細孔形成剤を含む。いくつかの実施形態では、（ｂ）および（ｄ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングは、エチルセルロースおよび細孔形成剤を含む。いくつかの実施形態では、（ｂ）および（ｄ）のｐＨ非依存性徐放性コーティングは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、（ａ）のミニタブレット、（ｂ）のミニタブレット、（ｃ）のミニタブレット、および／または前記（ｄ）のミニタブレットは、ｐＨ依存性腸溶コーティングの外側にシールコートをさらに含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、（ａ）のミニタブレット、（ｂ）のミニタブレット、（ｃ）のミニタブレット、および／または（ｄ）のミニタブレットは、１〜３ｍｍの最長径を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、（ａ）のミニタブレット、（ｂ）のミニタブレット、（ｃ）のミニタブレット、および／または（ｄ）のミニタブレットは、サシェ、カプセル、またはバイアルに入れられて提供される。
【００４０】
別の態様では、本明細書中、ニコチンアミドおよび／またはメサラジンを必要とする対象へニコチンアミドおよび／またはメサラジンを投与する方法、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療する方法であって、本明細書に記載されるニコチンアミドミニタブレットおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品を上記対象に経口投与することを含む方法が提供される。
【００４１】
別の態様では、本明細書中、ニコチンアミドおよびメサラジンを必要とする対象へニコチンアミドおよびメサラジンを経口投与するための医薬または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための医薬の調製におけるニコチンアミドおよびメサラジンの使用であって、前記医薬が、本明細書に記載されるニコチンアミドおよびメサラジンミニタブレットを含む単位用量薬学的製品を含むものである、使用が提供される。
【００４２】
別の態様では、本明細書中、ニコチンアミドおよびメサラジンを必要とする対象へニコチンアミドおよびメサラジンを経口投与するための、または潰瘍性大腸炎および軽症〜中等症のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、本明細書に記載されるニコチンアミドおよびメサラジンを含む単位用量薬学的製品が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本明細書に記載されるニコチンアミドの単位用量薬学的製品のための製造プロセスを示すフローチャートである。
【図２】本明細書に記載されるメサラジンの単位用量薬学的製品のための製造プロセスを示す一般的なフローチャートである。
【図３】本明細書に記載されるメサラジンの単位用量薬学的製品のための製造プロセスを示すフローチャートである。
【図４】本明細書に記載されるニコチンアミドを含む遅延放出性即放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図５】本明細書に記載されるニコチンアミドを含む遅延放出性即放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図６】本明細書に記載されるニコチンアミドを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図７】本明細書に記載されるニコチンアミドを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図８】本明細書に記載されるニコチンアミドを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図９】本明細書に記載されるニコチンアミドを含む遅延放出性即放性および遅延放出性徐放性（３０：７０）ミニタブレットを含む組み合わせ製品の溶出プロファイルの描写図である。
【図１０】本明細書に記載されるニコチンアミドを含む遅延放出性即放性および遅延放出性徐放性（５０：５０）ミニタブレットを含む組み合わせ製品の溶出プロファイルの描写図である。
【図１１】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性即放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図１２】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性即放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図１３】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図１４】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図１５】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図１６】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図１７】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性徐放性ミニタブレットの溶出プロファイルの描写図である。
【図１８】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性即放性および遅延放出性徐放性（３０：７０）ミニタブレットを含む組み合わせ製品の溶出プロファイルの描写図である。
【図１９】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性即放性および遅延放出性徐放性（５０：５０）ミニタブレットを含む組み合わせ製品の溶出プロファイルの描写図である。
【図２０】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性徐放性および遅延放出性即放性ミニタブレットを含む組み合わせ製品の溶出プロファイルの描写図である。
【図２１】本明細書に記載されるメサラジンを含む遅延放出性徐放性および遅延放出性即放性ミニタブレットを含む組み合わせ製品の溶出プロファイルの描写図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書では、ニコチンアミドの経口投与のための薬学的組成物、またはニコチンアミドおよびメサラジンの組み合わせの経口投与のための薬学的組成物、かかる薬学的組成物の製造方法、およびそれらを使用するための治療方法が記載される。いくつかの実施形態に従って、本発明の組成物は、治療効果を達成するのに十分な期間にわたって、遠位回腸および／または結腸などの胃腸管下部にニコチンアミドおよび／またはメサラジンを送達する。
【００４５】
いくつかの実施形態に従って、（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む単位用量薬学的製品の形態で提供される。
【００４６】
いくつかの実施形態に従って、（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、（ｃ）遠位回腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｄ）結腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、（ｃ）遠位回腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｄ）結腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む単位用量薬学的製品の形態で提供される。
【００４７】
定義
本明細書で使用される技術および科学用語は、別に定義されない限り、本開示が属する薬学的製剤の分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書中、参照は、当業者にとって既知の様々な方法論に対して行われる。当業者に既知の好適な材料および／または方法は、本開示を実施する際に利用されることができる。しかしながら、特定の材料および方法が記載される。特に記載のない限り、以下の記載および実施例において参照が行われる材料、試薬などは、商業的供給源から得ることができる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、単数のみを示すように明記されない限り、単数形および複数形の両方を示す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数または範囲が、記載される正確な数または範囲に限定されず、その数または範囲が使用される文脈に応じて当業者に理解されるように、列挙された数または範囲の周りの値を包含することを意味する。当該技術分野における文脈または慣例から特に明白でない限り、「約」は、特定用語の最大１０％までのプラスまたはマイナスを意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトを含む任意の哺乳動物を示す。例えば、対象は、ニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの組み合わせを用いて診断されるか、治療されるか、または予防されることができる状態、あるいは他の目的のためにニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの組み合わせを服用してもよい状態を患っているか、またはその状態を発症する危険性があり得る。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与」、または「投与すること」という用語は、（１）例えば、医師、もしくは医師の指定代理人により、または医師の指示の下、提供、付与、投薬、および／または処方すること、ならびに（２）例えば、医師または対象により、実施、服用、または消費すること、を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患もしくは状態が「治療された」もしくは「治った」と見なされるかどうかに関わらず、全ての徴候が「解決された」かどうかに関わらず、疾患もしくは状態、またはその１つ以上の徴候を緩和するか、寛解するか、または改善することを含む。この用語はまた、疾患もしくは状態、またはその１つ以上の徴候の進行を低減または防止すること、疾患もしくは状態、またはその１つ以上の徴候の根底にある機序を遅延または防止すること、ならびに任意の治療的および／または予防的利益を達成すること、も含む。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、薬物がその治療を必要とする対象に投与されるための特定の薬理学的効果を提供する用量を意味する。かかる用量は、当業者により治療有効量であると見なされるにも関わらず、本明細書に記載の状態を治療するのに常に効果的であるとは限らないということが、強調される。便宜上のみ、例示的な用量および治療有効量が、成人対象に関連して以下に提供される。当業者は、特定の対象および／または状態／疾患を治療するために必要とされる標準的な慣行に従ってそのような量を調整することができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、消化管（例えば、遠位回腸または結腸）の特定領域で活性剤（例えば、ニコチンアミドまたはメサラジン）を「選択的に放出する」組成物は、経口投与された後に、その活性剤の大部分をその領域で放出する組成物を意味し、例えば、組成物が消化管のその特定領域に到達するまでに、活性剤の総量の２５重量％以上、３０重量％以上、約４０重量％以上、約５０重量％以上を放出しないことにより、および／または消化管のその領域において組成物中の活性剤の総量の約５０重量％以上、約６０重量％以上、約７５重量％以上を放出することによる。消化管の特定領域で活性剤を「選択的に放出する」組成物は、消化管の上部（より早く）、消化管の下部（より遅く）、またはその両方において、活性成分の放出を示し得る。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ニコチンアミド」という用語は、ニコチンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩を含む。対照的に、「３−ピリジンカルボキサミド」および「ナイアシンアミド」という用語は、それらの薬学的に許容される塩とは区別して、ニコチンアミドを具体的に意味するために用いられる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「メサラジン」という用語は、メサラジン（「メサラミン」としても知られる）およびその薬学的に許容される塩およびエステルを含む。対照的に、「５−アミノサリチル酸」および「５−ＡＳＡ」という用語は、薬学的に許容される塩およびエステルとは区別して、メサラジンを具体的に意味するために用いられる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ミニタブレット」という用語は、典型的には、均一な形状およびサイズの滑らかな錠剤を生成する打錠機械（回転錠剤プレスなど）を使用することによって、活性成分（例えば、ニコチンアミドまたはメサラジン）を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（充填剤、結合剤、潤滑剤などを含むが、これらに限定されない）と共に圧縮することにより調製される固体形態を意味する。ミニタブレットは、典型的には、直径約１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲のサイズを有し、所望により、１つ以上の薬学的に許容されるコーティングが施されてもよい。
【００５８】
治療剤
ニコチンアミド
上述のように、本明細書に記載の組成物は、ニコチンアミド（またはその薬学的に許容される塩）を含む。ニコチンアミドは、３−ピリジンカルボキサミド、ナイアシンアミド、およびニコチン酸アミドとしても知られ、分子式Ｃ6Ｈ6Ｎ2Ｏおよび分子量１２２．１３を有する。それは、ＣＡＳ登録番号９８−９２−０およびＥｉｎｅｃｓ番号２０２−７１３−４として登録されている。
【００５９】
メサラジン
上述のように、本明細書に記載の組成物は、メサラジン（またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）を含んでもよい。メサラジンは、５−アミノサリチル酸、２−ヒドロキシ５−アミノ安息香酸、３−カルボキシル−４−ヒドロキシアニリン、メサラミン、および５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸としても知られており、分子式Ｃ7Ｈ7ＮＯ3および分子量１５３．１４を有する。それは、ＣＡＳ登録番号８９−５７−６およびＥｉｎｅｃｓ番号２０１−９１９−１の下、登録されている。
【００６０】
例示的な薬学的に許容される塩としては、塩酸塩などの酸付加塩が挙げられる。ナトリウム塩およびカルシウム塩などの、任意の薬学的に許容される塩が使用され得る。他の非限定的な例示的な塩としては、カルボン酸基で形成される塩、アルカリ金属塩、およびアルカリ土類金属塩が挙げられる。薬学的に許容されるエステルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、およびステアリルなどを含む、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ18アルキルエステル；ビニル、アリル、ウンデカニル、オレイル、リノレニルなどを含む、直鎖または分枝Ｃ2−Ｃ18アルケニルエステル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどを含む、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルエステル；フェニル、トルオイル、キシリル、ナフチルなどを含む、アリルエステル；メンチルなどを含む、脂環式エステル；または、ベンジル、フェネチルなどを含む、アラルキルエステル、が挙げられる。
【００６１】
本明細書に記載の組成物および単位用量の薬学的製品は、治療有効量のニコチンアミド、または治療有効量のニコチンアミドおよびメサラジンの一方または両方を含んでもよい。治療有効量（複数可）は、治療される対象、治療される状態、所望の治療効果、ならびに組成物および製品の治療効果が望まれる期間、に依存してもよい。
【００６２】
胃腸内微生物相に影響を与えるための、および／または炎症性腸疾患を含む胃腸の炎症を治療するための、治療有効量の経口投与ニコチンアミドは、特定の対象、対象のカテゴリー、または治療される状態について、様々であり得る。いくつかの実施形態では、胃腸内微生物相に影響を与えるための、および／または胃腸の炎症を治療するための、治療有効量の経口投与ニコチンアミドは、成人対象につき２〜３ｇ／日であり、所望により、２〜４用量に分割投与されてもよい（例えば、１日あたり、１ｇを２回、０．５ｇを４回、など）。したがって、本明細書に記載される単位用量薬学的製品は、単位用量あたり、約０．２５ｇ、約０．５ｇ、約０．７５ｇ、約１ｇ、約１．２５ｇ、約１．５ｇ、約１．７５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、または約６ｇ、例えば、０．２５ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、または６ｇ、およびこれらの値のいずれかの間にある量を含む、約０．２５ｇ〜約６ｇのニコチンアミドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドの量は、胃腸内微生物相を調節するのに有効であり、それによって、微生物相が病原体の役割を担っている潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸状態において治療効果を発揮する。
【００６３】
炎症性腸疾患を含む胃腸の炎症の治療のための、治療有効量の経口投与メサラジンは、一般的に、成人対象につき、約２〜約６ｇ／日であり、所望により、２〜４用量に分割投与される（例えば、１日あたり約４ｇを１回、１日あたり約２ｇを２回、１日あたり約１ｇを４回、など）。例えば、直腸炎を超える程度の任意の疾患の活動期潰瘍性大腸炎を有する患者のためのメサラジンの治療用量は、同時的な直腸治療の有無に関わらず、典型的には、約２．４〜約４．８ｇ／日を含む、１日あたり約２〜約５ｇである。したがって、本明細書に記載される単位用量薬学的製品は、単位用量あたり、約０．４ｇ、約０．５ｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約２ｇ、約２．４ｇ、約３ｇ、約３．６ｇ、約４ｇ、約４．８ｇ、約５ｇ、または約６ｇ、例えば、０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、または６ｇ、およびこれらの値のいずれかの間にある量を含む、約０．４ｇ〜約６ｇのメサラジンを含んでもよい。
【００６４】
組成物
上述したように、いくつかの実施形態に従って、（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む組成物が提供される。（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、（ｃ）遠位回腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｄ）結腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む組成物も提供される。本明細書に記載のミニタブレットは、所望の薬物送達プロファイルを達成するために、１つ以上のコーティングが施された圧縮錠剤である。
【００６５】
ミニタブレット：ミニタブレット母材
本明細書に記載の組成物の圧縮ミニタブレットは、球状、実質的に球状、円形、実質的に円形、楕円形、長円形、多角形などの任意の形状を有し得る。圧縮ミニタブレットは、約２ｍｍを含む約１ｍｍ〜約４ｍｍの任意の方向での最長径を有してもよく、例えば、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、または４ｍｍの最長径を有する。いくつかの実施形態では、圧縮ミニタブレットは、任意の方向での１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、または４ｍｍの最長径を含む、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、または約４ｍｍの最長径を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、以下により詳細に論じられるように、ミニタブレットは、ニコチンアミドまたはメサラジン、および充填剤、結合剤、潤滑剤などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む圧縮母材（一般的に、任意のコーティングを除く）からなる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、母材は、微粉化されたメサラジンを含む。いくつかの実施形態では、微粉化されたメサラジンは、９０パーセンタイルが３０μｍ以下であるような（例えば、Ｄ（ｖ、０．９）は３０μｍである）粒径分布を有する。いくつかの実施形態では、微粉化されたメサラジンは、Ｄ（ｖ、０．９）の典型値が約１６〜１７μｍであるような粒径分布を有する。
【００６８】
他の実施形態では、母材は、１００μｍ以下のＤ（ｖ、０．９）を有するメサラジンを含み、例えば、約４０〜５０μｍのＤ（ｖ、０．９）の典型値を有するメサラジンを含む。
【００６９】
ミニタブレットのコーティングされていないニコチンアミド母材は、少なくとも５０重量％のニコチンアミド、またはそれ以上、例えば、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５％重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、または少なくとも９０重量％のニコチンアミド、例えば、約７５〜９５重量％、約８０〜９５重量％、または約８５〜９５重量％を含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティングされていないニコチンアミドミニタブレットは、約８０重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、または９０重量％のニコチンアミドを含む、約８０〜９０重量％のニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレットのコーティングされていないニコチンアミド母材は、少なくとも８５重量％のニコチンアミド、またはそれ以上、例えば、少なくとも８５重量％、少なくとも８６重量％、少なくとも８７重量％、少なくとも８８重量％、少なくとも８９重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％少なくとも９７重量％  少なくとも９８重量％  または少なくとも９９重量％のニコチンアミド、例えば、約８５〜９８重量％、約８６〜９８重量％、約８７〜９８重量％、約８８〜９８重量％、または約８９〜９８重量％、または約９０〜９８重量％を含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティングされていないニコチンアミドミニタブレットは、約８８重量％、８９重量％、または９０重量％のニコチンアミドを含む約８８〜９８重量％のニコチンアミドを含む。
【００７０】
ミニタブレットのコーティングされていないメサラジン母材は、少なくとも８５重量％のメサラジンまたはそれ以上のメサラジン、例えば、少なくとも８５重量％、少なくとも８６重量％、少なくとも８７重量％、少なくとも８８重量％、少なくとも８９重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％少なくとも９７重量％  少なくとも９８重量％  または少なくとも９９重量％のメサラジン、例えば、約８５〜９８重量％、約８６〜９８重量％、約８７〜９８重量％、約８８〜９８重量％、または約８９〜９８重量％、または約９０〜９８重量％のメサラジンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティングされていないメサラジンミニタブレットは、約８８重量％、８９重量％、または９０重量％のメサラジンを含む約８８〜９８重量％のメサラジンを含む。
【００７１】
ミニタブレットの母材は、賦形剤（複数可）の意図される効果を達成するのに十分な量の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。所定の薬学的に許容される賦形剤の好適量は、当業者によって決定され得る。
【００７２】
上述のように、ミニタブレットの母材は、充填剤、結合剤、潤滑剤などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【００７３】
充填剤の非限定的な例としては、１つ以上のスクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロール、結晶セルロース、共処理された結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ−６１１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５８１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＥ、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＤＧ、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＨＦＥ、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＨＦＥ−１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００、およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−３０２）、糖類（例えば、スクロース、グルコース、アミロース、マルトデキストリン、デキストロースなど）、マルトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される充填剤は、結晶セルロースを含む。
【００７４】
好適な結合剤の非限定的な例としては、１つ以上のセルロース、例えば、修飾セルロース（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびエチルセルロース）、セルロースガム、キサンタンガム、カラゲナン、キトサン、ペクチン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、例えば、トウモロコシまたはジャガイモデンプン、部分的アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００（登録商標））、ポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（コポビドン）、アクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、ポロクサマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドンを含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドは、薬学的に許容される結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースと共に製剤化される。いくつかの実施形態では、メサラジンは、薬学的に許容される結合剤としてのポビドンと共に製剤化される。
【００７５】
潤滑剤の非限定的な例としては、１つ以上のステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク粉末、およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７６】
崩壊剤の非限定的な例としては、１つ以上のトウモロコシまたはジャガイモデンプン、変性デンプン（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）、および部分的アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００）；架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン））、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、イオン交換樹脂（例えば、ポラクリリンカリウム、ポラクリレックス）ノイシリン（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材と同じであり、例えば、コーティングされていないミニタブレットは同一である。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材と異なり、例えば、コーティングされていないミニタブレットは異なる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、活性剤（ニコチンアミドまたはメサラジン）、ならびに１つ以上の薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、および薬学的に許容される滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、活性剤（ニコチンアミドまたはメサラジン）および結合剤（ヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドン）を含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、活性剤（ニコチンアミドまたはメサラジン）、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポビドン、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてニコチンアミド、および結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてニコチンアミド、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ならびに結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてメサラジン、および結合剤としてポビドンを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてメサラジン、結合剤としてポビドン、ならびに結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材は、活性剤（ニコチンアミドまたはメサラジン）、ならびに１つ以上の薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される充填剤、および薬学的に許容される滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材は、活性剤（ニコチンアミドまたはメサラジン）および結合剤（ヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドン）を含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材は、活性剤（ニコチンアミドまたはメサラジン）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、またはポビドン）、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてニコチンアミド、および結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてニコチンアミド、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ならびに結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてメサラジン、および結合剤としてポビドンを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットの母材は、活性剤としてメサラジン、結合剤としてメサラジン、ならびに結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００８０】
ミニタブレット：ミニタブレットコーティング
上述のように、いくつかの実施形態に従って、本明細書に記載される組成物は、遠位回腸中でニコチンアミドまたはメサラジンを選択的に放出するニコチンアミドまたはメサラジンを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットを含んでもよい。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性は、遠位回腸での選択的放出を達成するために、ミニタブレットが遠位回腸に到達するまで実質的にミニタブレットからのニコチンアミドまたはメサラジンの放出を遅延させる遅延放出性コーティングを用いて、本明細書に記載のミニタブレットにコーティングを施すことにより、達成される。いくつかの実施形態では、遅延放出性コーティングは、約５．５以上のｐＨでニコチンアミドまたはメサラジンの放出を達成するｐＨ依存性腸溶コーティングである。
【００８１】
また、上述のように、いくつかの実施形態に従って、本明細書に記載される組成物は、結腸中でニコチンアミドまたはメサラジンを選択的に放出するニコチンアミドまたはメサラジンを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットを含んでもよい。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性は、結腸での選択的放出を達成するために、ミニタブレットが結腸に到達するまで実質的にミニタブレットからのニコチンアミドまたはメサラジンの放出を遅延させる外側遅延放出性コーティングと内側徐放性コーティングとを用いて、本明細書に記載のミニタブレットにコーティングを施すことにより、達成される。いくつかの実施形態では、内側徐放性コーティングは、ｐＨ依存性徐放性コーティングであり、外側遅延放出性コーティングは、約７以上のｐＨでニコチンアミドの放出を達成するｐＨ依存性腸溶コーティングである。
【００８２】
ｐＨ依存性腸溶コーティング
上述のように、いくつかの実施形態では、組成物は、遅延放出性コーティングが施されたミニタブレットを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性コーティングは、ｐＨ依存性腸溶コーティングである。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、約５．５以上のｐＨでのニコチンアミドまたはメサラジンの放出を達成するｐＨ依存性腸溶コーティングを施される。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、約７以上のｐＨでのニコチンアミドまたはメサラジンの放出を達成するｐＨ依存性腸溶コーティングが施される。
【００８３】
特定のｐＨ値での放出を達成するｐＨ依存性腸溶コーティングは、当該技術分野で既知であり、典型的には、ｐＨ依存性である、胃腸管の水性環境にて溶解性を有するポリマー（「腸溶性ポリマー」と称される）を含む。この目的のために使用される典型的なポリマーとしては、メタクリル酸コポリマー、ポリソルベートポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、およびシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）が挙げられる。市販の腸溶性ポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ（１：１のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（１：２のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）を含む、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）商標の下、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから販売されているものが挙げられる。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（１：１のメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー分散体）、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００−５５（１：１のメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー）は、ｐＨ５．５より上で溶出することが報告されており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００（１：１のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １２．５（１：１のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー溶液）は、ｐＨ６．０より上で溶出することが報告されており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００（１：２のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １２．５（１：２のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー分散体）、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ（７：３：１のポリ（アクリル酸メチル−重合−メタクリル酸メチル−重合−メタクリル酸）の分散体）は、ｐＨ７．０より上で溶出することが報告されている。別の市販の腸溶性ポリマーは、ＡＱＯＡＴ（登録商標）（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）として、ＳｈｉｎＥｔｓｕから販売されている。
【００８４】
ｐＨ依存性腸溶コーティングは、単一の腸溶性ポリマーまたは腸溶性ポリマーの混合物を含んでもよい。遅延放出性即放性コーティング中の腸溶性ポリマーの相対量と、ミニタブレットに適用されるコーティングの厚さは、意図されたｐＨでの、例えば、胃腸管の意図された部位での放出を達成するために独立して選択されることができる。例えば、ポリマー（複数可）は、標的ｐＨでの、例えば、約５．５のｐＨまたは約７以上のｐＨでの溶出を達成するように、選択され、相対量で組み合わされ、厚さが適用され得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットのｐＨ依存性腸溶コーティングは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびヒプロメロースフタル酸エステルの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットのｐＨ依存性腸溶コーティングは、１：２のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−重合−メタクリル酸メチル−重合−メタクリル酸）［７：３：１］（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ）、およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットのｐＨ依存性腸溶コーティングは、１：２のメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）１００）、およびクエン酸トリエチルを含む。
【００８６】
ｐＨ非依存性徐放性コーティング
上述のように、いくつかの実施形態では、組成物は、徐放性コーティングが施されたミニタブレットを含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、ｐＨ非依存性徐放性コーティングである。
【００８７】
ｐＨ非依存性徐放性コーティングは、当該技術分野で既知であり、徐放性ポリマーおよび細孔形成剤を含んでもよい。
【００８８】
この目的に好適な徐放性ポリマーは、当該技術分野で既知であり、１〜９のｐＨ範囲で実質的に一定である溶解性プロファイルを有する疎水性ポリマーを含む。典型的には、徐放放出性ポリマーは、細孔形成剤を含む。この目的に好適な細孔形成剤は、当該技術分野で既知であり、また、水性環境において溶出し、コーティング中に細孔を残し、それによって、その細孔を通して活性成分の放出を可能とする剤を含む。
【００８９】
この目的のために使用される典型的な徐放性ポリマーとしては、セルロースエーテルなどの疎水性ポリマーが挙げられる。好適なセルロースエーテルの非限定的な例としては、エチルセルロース、酢酸セルロースなど；ポリビニルエステル、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ）およびアクリル酸（ａｃｒｙｌａｔｅ）のポリマー（ｐＨ非依存型）；高分子量ポリビニルアルコールおよびワックス、例えば、脂肪酸およびグリセリド、メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール−マレイン酸無水物のコポリマーなど：アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルのコポリマー；メタクリル酸アミノアルキルのコポリマー；ならびにそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｐＨ非依存性徐放性コーティングは、エチルセルロースを含む。
【００９０】
この目的に使用される典型的な細孔形成剤としては、コポビドン；水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（（ＰＶＰ）；水溶性セルロース由来材料、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；無機塩；糖類；ポリビニルアルコールおよびグリコールを含む、ヒドロキシル化化合物、例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；ｐＨ依存性細孔形成剤、例えば、メタクリル酸コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ（１：１のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（１：２のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−重合−メタクリル酸メチル−重合−メタクリル酸）７：３：１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（１：１のメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー分散体）、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（１：１のメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー）：アルギン酸およびアルギン酸塩など；崩壊剤；ならびにそれらの任意の２つ以上の混合物、が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｐＨ非依存性徐放性コーティングは、細孔形成剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）を含む。
【００９１】
崩壊剤の非限定的な例としては、１つ以上のデンプン、例えば、トウモロコシまたはジャガイモデンプン、変性デンプン（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）、および部分的アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００）；架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン））、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、イオン交換樹脂（例えば、ポラクリリンカリウム、ポラクリレックス）ノイシリン（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、細孔形成剤として使用されることができる。
【００９２】
代替的には、ｐＨ依存性徐放性コーティングは、ワックス状材料および親水性ポリマーを含んでもよい。この目的のために使用される典型的なワックス材料としては、疎水性ワックス材料、例えば、１つ以上のカルナウバロウ、白色ワックス、カンデリラロウ、蜜ロウ、セチルエステルワックス、モンタンロウ、ミクロクリスタリンワックス、レシチン、水素化獣脂、パラフィンワックス、シェラックワックス、ソフトパラフィン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリルジエステアラート、トリベヘニン、グリセロールエステル、例えば、ベヘン酸グリセリル、およびパルミトステアリン酸グリセリル、脂肪族アルコール（特に、１２〜２４個の炭素原子を有するもの、例えば、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコールなど）、脂肪酸（特に、１２〜２４個の炭素原子を有するもの、例えば、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸など）、ヒマシワックス（すなわち、水素化ヒマシ油）、Ｃ16-30脂肪酸トリグリセリド、ステアリルポリオキシル−３２  グリセリド、ベヘノイルポリオキシル−８  グリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ならびにステアリルポリオキシルグリセリドが挙げられる。例えば、ワックス状材料は、白色ワックス、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ならびにセチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、およびパルミチルアルコールなどの脂肪族アルコールのうちの１つ以上を含んでもよい。
【００９３】
この目的に使用される典型的な親水性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドンデンプン、またはその誘導体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、平均分子量が１０００より大きな分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１２０００、およびＰＥＧ２００００）、ポリエチレンオキサイド、ならびに腸溶性ポリマーのうちの１つ以上が挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、エチルセルロースおよび細孔形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００９５】
徐放性コーティング中の徐放性ポリマーと細孔形成剤（またはワックス状物質および親水性ポリマー）との相対量、およびミニタブレットに適用されるコーティングの厚さは、所望の徐放性プロファイルを達成するために独立して選択されることができる。例えば、細孔形成剤の相対量を増大させることは、一般に、放出速度を増加させ、ミニタブレット上のコーティングの厚さを増大させることは、一般に、放出速度を減少させ得る。例示的な徐放性コーティングのコーティング重量は、実施例に示されており、約２％〜約２５％のコーティング重量を含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、約９％〜約２５％のコーティング重量でニコチンアミドミニタブレットに適用される。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、約３％〜約１０％のコーティング重量でメサラジンミニタブレットに適用される。
【００９６】
本明細書に記載の任意のコーティングはまた、滑沢剤および／または可塑剤を含んでもよい。この目的に使用される典型的な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムのうちの１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、コーティングは、滑沢剤を含む。この目的に使用される典型的な可塑剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、コーティングは、セバシン酸ジブチルまたはクエン酸トリエチルなどの可塑剤を含む。
【００９７】
本明細書に記載の任意のコーティングはまた、他の成分を含んでもよく、例えば、タルクなどの抗粘剤、および／またはコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらのうちのいずれか２つ以上の組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティングは、タルクを含む。
【００９８】
本明細書に記載の任意のコーティングはまた、界面活性剤を含んでもよい。この目的に使用される典型的な界面活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８５、ポリソルベート８０、ポリソルベート２１、ポリソルベート６１、ポロクサマー１８８、およびリシノール酸マクロゴールグリセロールのうちの１つ以上が挙げられる。
【００９９】
遅延放出性即放性錠剤
上述のように、本明細書に記載される遅延放出性即放性ミニタブレット（ＤＲ／ＩＲミニタブレット）は、上述のようなｐＨ依存性腸溶コーティングが施された、上述のようなニコチンアミドを含む圧縮母材を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミド遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でニコチンアミドを選択的に放出する。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、約５．５以上のｐＨでニコチンアミドを放出する。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でニコチンアミドを選択的に放出し、消化管中のより下部で／より遅く、ニコチンアミドを放出し続けてもよい。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、ミニタブレットが遠位回腸に到達するまで、ニコチンアミドの総量の２５重量％、３０重量％、約４０重量％、または約５０重量％を超えては放出せず、および／または、それらの総ニコチンアミド含量の少なくとも約５０重量％を遠位回腸で放出し、例えば、少なくとも５０重量％、約５０重量％、少なくとも６０重量％、約６０重量％、少なくとも７０％重量％、約７０重量％、少なくとも７５重量％、約７５重量％、またはそれ以上を遠位回腸で放出する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミド遅延放出性即放性ミニタブレットが、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にて（例えば、４時間で）それらの総ニコチンアミド含量の１０％未満の放出を示し、ｐＨ７にて６０分以内にそれらの総ニコチンアミド含量の実質的に全ての放出を示す。
【０１０１】
ニコチンアミドＤＲ／ＩＲミニタブレットによって達成される、約５．５以上のｐＨでのニコチンアミドの遅延放出性即放性放出は、ニコチンアミドの遠位回腸への標的送達および選択的放出を成し遂げ、それにより、ニコチンアミドが治療効果を発揮することができる遠位回腸へニコチンアミドを提供する。
【０１０２】
上述のように、本明細書に記載されるメサラジン遅延放出性即放性ミニタブレット（ＤＲ／ＩＲミニタブレット）は、上述のようなｐＨ依存性腸溶コーティングが施された、上述のようなメサラジンを含む圧縮母材を含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でメサラジンを選択的に放出する。いくつかの実施形態では、メサラジン遅延放出性即放性ミニタブレットは、約５．５以上のｐＨでメサラジンを放出する。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でメサラジンを選択的に放出し、消化管中のより下部で／より遅く、メサラジンを放出し続けてもよい。いくつかの実施形態では、遅延放出性即放性ミニタブレットは、遠位回腸中でそれらの総メサラジン含量の少なくとも約５０重量％を放出し、例えば、少なくとも５０重量％、約５０重量％、少なくとも６０重量％、約６０重量％、少なくとも７０重量％、約７０重量％、またはそれ以上を遠位回腸中で放出する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、本明細書に記載のメサラジン遅延放出性即放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７にて実質的に全てのメサラジンを１２０分以内に放出する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、本明細書に記載のメサラジン遅延放出性即放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７にて実質的に全てのメサラジンを９０分以内に放出する。
【０１０５】
メサラジンＤＲ／ＩＲミニタブレットによって達成される、約５．５以上のｐＨでのメサラジンの遅延放出性即放性放出は、メサラジンの遠位回腸への標的送達および選択的放出を成し遂げ、それにより、メサラジンが治療効果を発揮することができる遠位回腸へメサラジンを提供する。
【０１０６】
遅延放出性徐放性錠剤
上述のように、本明細書に記載されるニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレット（ＤＲ／ＥＲミニタブレット）は、上述のような内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび上述のようなｐＨ依存性腸溶コーティングが施された、上述のようなニコチンアミドを含む圧縮母材を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸中でニコチンアミドを選択的に放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレットは、約７以上のｐＨでニコチンアミドを放出する。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ミニタブレットが結腸に到達するまで、ニコチンアミドの総量の２５重量％、３０重量％、約４０重量％、または約５０重量％を超えては放出せず、および／または、それらの総ニコチンアミド含量の少なくとも約５０重量％を結腸で放出し、例えば、少なくとも５０重量％、約５０重量％、少なくとも６０重量％、約６０重量％、少なくとも７０％重量％、約７０重量％、少なくとも７５重量％、約７５重量％、またはそれ以上を結腸で放出する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さ、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてニコチンアミドの放出を実質的に全く示さず、ｐＨ７．０にて、少なくとも６時間にわたって、少なくとも８時間にわたって、または少なくとも１２時間にわたってニコチンアミドの徐放を示す。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性錠剤は、ｐＨ７．０以上で、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、または４８時間以内に、ニコチンアミドの少なくとも９０％の放出を呈し得る。
【０１０９】
ニコチンアミドＤＲ／ＥＲミニタブレットによって達成される、ニコチンアミドの遅延放出性徐放性放出は、ニコチンアミドの結腸への標的送達および徐放を成し遂げ、それにより、ニコチンアミドが治療効果を発揮することができる結腸へニコチンアミドを提供する。
【０１１０】
上述のように、本明細書に記載されるメサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレット（ＤＲ／ＥＲミニタブレット）は、上述のような内側ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよび上述のようなｐＨ依存性腸溶コーティングが施された、上述のようなメサラジンを含む圧縮母材を含む。いくつかの実施形態では、ニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレットは、結腸中でメサラジンを選択的に放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレットは、約７以上のｐＨでメサラジンを放出する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、本明細書に記載のメサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンの放出を実質的に全く示さ、ｐＨ７．０にて少なくとも４時間にわたってメサラジンの徐放を示す。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性錠剤は、ｐＨ７．０以上で、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、または４８時間以内に、メサラジンの少なくとも９０％の放出を呈し得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液に１２時間の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験に供する場合に、メサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５にてメサラジンを実質的に全く放出せず、ｐＨ７．０にて１２時間にわたって実質的に全てのメサラジンを放出する。いくつかの実施形態では、遅延放出性徐放性錠剤は、ｐＨ７．０以上で、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、または４８時間以内に、メサラジンの少なくとも９０％の放出を呈し得る。
【０１１３】
メサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットによって達成される、メサラジンの遅延放出性徐放性放出は、メサラジンの結腸への標的送達および徐放を成し遂げ、それにより、メサラジンが治療効果を発揮することができる結腸へメサラジンを提供する。
【０１１４】
他のコーティング
本明細書に記載のミニタブレットのいずれかも、追加の薬学的に許容されるコーティングをさらに含んでもよい。例えば、本明細書に記載のミニタブレットのいずれか、いくつか、または全ては、ｐＨ依存性腸溶コーティングの外側にシールコートを施されているか、および／またはｐＨ依存性腸溶コーティングの外側に着色コーティングを施されていてもよい。
【０１１５】
単位用量薬学的製品
上述したように、本明細書では、また、（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出する、本明細書に記載の複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出する、本明細書に記載の複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む単位用量薬学的製品も提供される。上述したように、本明細書では、（ａ）遠位回腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｂ）結腸でニコチンアミドを選択的に放出するニコチンアミドを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、（ｃ）遠位回腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性即放性ミニタブレットと、（ｄ）結腸でメサラジンを選択的に放出するメサラジンを含む複数の遅延放出性徐放性ミニタブレットと、を含む単位用量薬学的製品も提供される。
【０１１６】
本明細書に記載の単位用量薬学的製品は、ニコチンアミドの治療上有効な１日用量、またはニコチンアミドの治療上有効な１日用量の分割用量を含む、ニコチンアミドの治療有効量であり得る、単位用量のニコチンアミドを含んでもよい。上述したように、胃腸内微生物相に影響を与えるための、および／または炎症性腸疾患を含む胃腸の炎症を治療するための、治療有効量の経口投与ニコチンアミドは、一般的に、成人対象につき約２〜３ｇ／日であり、所望により、２〜４用量で分割投与されてもよい（例えば、１日あたり、１ｇを２回、０．５ｇを４回、など）。したがって、本明細書に記載される単位用量薬学的製品は、単位用量あたり、約０．２５ｇ、約０．５ｇ、約０．７５ｇ、約１ｇ、約１．２５ｇ、約１．５ｇ、約１．７５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、または約６ｇ、例えば、０．２５ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、または６ｇ、およびこれらの値のいずれかの間にある量を含む、約０．２５ｇ〜約６ｇのニコチンアミドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ニコチンアミドの量は、胃腸内微生物相を調節するのに有効であり、それによって、微生物相が病原体の役割を担っている潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸状態において治療効果を発揮する。
【０１１７】
本明細書に記載の単位用量薬学的製品は、遅延放出性即放性（ＤＲ／ＩＲ）ミニタブレット中に第１の選択された量のニコチンアミドを提供し、遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレット中に第２の選択された量のニコチンアミドを提供することによって、第１の量のニコチンアミドを遠位回腸に送達し、第２の量のニコチンアミドを結腸に送達するように、製剤化されてもよい。各タイプのミニタブレット中に提供されるニコチンアミドの量は、治療される特定の疾患または状態に基づいて、例えば、遠位回腸および／または結腸などの胃腸管の様々な領域における疾患状態の性質および程度に基づいて、選択されてもよい。したがって、単位用量薬学的製品中に提供されるニコチンアミドの約１０〜約９０重量％が、遅延放出性即放性（ＤＲ／ＩＲ）ミニタブレット中に存在し、ニコチンアミドの約９０〜約１０重量％が、遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレット中に存在してもよい。例えば、遅延放出性即放性ミニタブレットおよび遅延放出性徐放性ミニタブレット中に提供されるニコチンアミドの総量に基づいて、単位用量薬学的製品中に提供されるニコチンアミドの約１０重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３３重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、６６重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、または９０重量％（またはこれらの値の間のいずれかの量）が、遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレット中に存在してもよい。したがって、１０重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３３重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、６６重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、または９０重量％のニコチンアミド、またはこれらの値の間のいずれかの量が、ＤＲ／ＩＲミニタブレット中に提供される。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品中に提供されるニコチンアミドの約５０重量％は、遅延放出性即放性ミニタブレット中に存在する。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品中に提供されるニコチンアミドの５０重量％未満のニコチンアミドが、遅延放出性即放性ミニタブレット中に存在し、いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品中に提供される５０重量％超のニコチンアミドのが、遅延放出性即放性ミニタブレット中に存在する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣＬ中に２時間、続いて、１０００ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液中に１２時間の、３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置２に従うインビトロ溶出試験に供する場合に、ＤＲ／ＩＲミニタブレット中に提供される５０重量％のニコチンアミドおよびＤＲ／ＥＲミニタブレット中に提供される５０重量％のニコチンアミドを有する単位用量薬学的製品は、２時間で１０％以下、６時間で６０〜９０％、１４時間で９０％以上のニコチンアミドの放出を示す。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、ＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲニコチンアミドミニタブレットの単位用量を含む、サシェ、カプセル、またはバイアルの形態である。
【０１２０】
上述したように、本明細書に記載の単位用量薬学的製品は、メサラジンの治療上有効な１日用量、またはメサラジンの治療上有効な１日用量の分割用量を含む、メサラジンの治療有効量であり得る、単位用量のメサラジンを含んでもよい。上述したように、炎症性腸疾患を含む胃腸の炎症の治療のための、治療有効量の経口投与メサラジンは、一般的に、成人対象につき、約２〜約６ｇ／日であり、所望により、２〜４用量で分割投与される（例えば、１日あたり約４ｇを１回、１日あたり約２ｇを２回、１日あたり約１ｇを４回、など）。例えば、直腸炎を超える程度の任意の疾患の活動期潰瘍性大腸炎を有する患者のためのメサラミンの治療用量は、同時的な直腸治療の有無に関わらず、典型的には、約２．４〜約４．８ｇ／日を含む、１日あたり約２〜約５ｇである。したがって、本明細書に記載される単位用量薬学的製品は、単位用量あたり、約０．４ｇ、０．５ｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約２ｇ、約２．４ｇ、約３ｇ、約３．６ｇ、約４ｇ、約４．８ｇ、約５ｇ、または約６ｇ、例えば、０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、または６ｇ、およびこれらの値のいずれかの間にある量を含む、約０．４ｇ〜約６ｇのメサラジンを含んでもよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ニコチンアミドの不在下で必要とされる量とは異なる、より低い量のメサラジンが治療有効量となり得るように、ニコチンアミドは、メサラジンの治療効果を増強し得る。追加的にまたは代替的に、いくつかの実施形態では、メサラジンの不在下で必要とされる量とは異なる、より低い量のニコチンアミドが治療有効量となり得るように、メサラジンは、ニコチンアミドの治療効果を増強し得る。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品中に提供される治療有効量のニコチンアミドおよびメサラジンは、ニコチンアミドおよび／またはメサラジンが他の活性剤の治療効果を増強することを、反映する。したがって、いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、上記した量よりも低い量である治療有効量のメサラジンを含む。追加的にまたは代替的に、いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、上記した量よりも低い量である治療有効量のニコチンアミドを含む。
【０１２２】
本明細書に記載の単位用量薬学的製品は、遅延放出性即放性（ＤＲ／ＩＲ）ミニタブレット中に第１の選択された量のメサラジンを提供し、遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレット中に第２の選択された量のメサラジンを提供することによって、第１の量のメサラジンを遠位回腸に送達し、第２の量のメサラジンを結腸に送達するように、製剤化されてもよい。各タイプのミニタブレット中に提供されるメサラジンの量は、治療される特定の疾患または状態に基づいて、例えば、遠位回腸および／または結腸などの胃腸管の様々な領域における疾患状態の性質および程度に基づいて、選択されてもよい。
【０１２３】
したがって、単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの約１０〜約９０重量％が、遅延放出性即放性（ＤＲ／ＩＲ）ミニタブレット中に存在し、メサラジンの約９０〜約１０重量％が、遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレット中に存在してもよい。例えば、遅延放出性即放性ミニタブレットおよび遅延放出性徐放性ミニタブレット中に提供されるメサラジンの総量に基づいて、単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの少なくとも５０重量％、例えば、約５０％重量％、または少なくとも７０重量％、例えば、約７０重量％、約７５％重量％、約８０重量％、またはそれ以上が、遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレット中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品中に提供されるメサラジンの約５０重量％が、ＤＲ／ＩＲミニタブレット中に提供され、約５０重量％のメサラジンが、ＤＲ／ＥＲミニタブレット中に提供される。他の実施形態では、メサラジンの少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、または少なくとも約８０重量％が、ＤＲ／ＥＲミニタブレット中に提供され、例えば、メサラジンの５０重量％、５０〜８０重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７０重量％、約７５重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、および約９０重量％が、ＤＲ／ＥＲミニタブレット中に提供される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣＬ中に２時間、続いて、１０００ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液中に１２時間の、３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置２に従うインビトロ溶出試験に供する場合に、本明細書に記載の単位用量薬学的製品は、２時間で１０％以下、６時間で４５〜７５％、１４時間で９０％以上のメサラジンの放出を示す。
【０１２５】
遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレットに対する、遅延放出性即放性（ＤＲ／ＩＲ）ミニタブレット中に提供されるニコチンアミドの相対量は、遅延放出性徐放性（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレットに対する、遅延放出性即放性（ＤＲ／ＩＲ）ミニタブレット中に提供されるメサラジンの相対量からは独立して、選択されることができる。したがって、本明細書に記載される単位用量薬学的製品は、第１の量のニコチンアミドを遠位回腸へ送達するように、第２の量のニコチンアミドを結腸へ送達するように、第１の量のメサラジンを遠位回腸へ送達するように、第２の量のメサラジンを結腸へ送達するように、製剤化されてもよく、各々の量は、例えば、治療される特定の対象または状態、製品の使用目的（例えば、寛解期に対して、活動期の疾患状態の治療）に基づいて、独立して選択されることができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、単位用量のＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲメサラジンミニタブレットならびに単位用量のＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲニコチンアミドミニタブレットを含む、サシェ、カプセル、またはバイアルの形態である。
【０１２７】
製造方法
本明細書に記載の組成物は、当該技術分野で既知の方法によって作製されることができる。一般に、ミニタブレット母材は、湿式造粒、回転圧縮、または直接圧縮プロセスによって製造されることができる。いくつかの実施形態では、ＤＲ／ＩＲミニタブレットは、ｐＨ依存性腸溶コーティングを用いてミニタブレット母材をコーティングすることにより、作製される。いくつかの実施形態では、ＤＲ／ＥＲミニタブレットは、ｐＨ非依存性徐放性コーティングおよびｐＨ依存性腸溶コーティングを用いて、両コーティングの間に適切な乾燥時間を設けて、ミニタブレット母材をコーティングすることにより、作製される。単位用量薬学的製品は、ＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットの単位用量を容器（例えば、サシェ、カプセル、またはバイアル）に充填することにより、調製される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ミニタブレット母材は、約１．０、約２．０、または約３．０ｋｐの硬度を含む、約１．０〜３．０ｋｐの硬度を有する。いくつかの実施形態では、ミニタブレット母材は、約１．０％以下の破砕性を有する。いくつかの実施形態では、ミニタブレット母材は、約０．７％以下の破砕性を有する。いくつかの実施形態では、ミニタブレット母材は、約０．５％以下の破砕性を有する。
【０１２９】
図１に図示されるいくつかの実施形態では、ミニタブレット母材は、ニコチンアミド、充填剤、および結合剤が造粒され、オーブン内で乾燥され、粉砕されるというプロセスによって作製される。次いで、粉砕された細粒は、滑沢剤と混合され、次いで、所望の重量、硬度、厚さ、および破砕性のミニタブレット母材へと圧縮される。
【０１３０】
図２および図３に図示されるいくつかの実施形態では、メサラジン、充填剤、および結合剤は、造粒され、オーブン内で乾燥され、粉砕される。次いで、粉砕された細粒は、滑沢剤と混合され、次いで、所望の重量、硬度、厚さ、および破砕性のミニタブレットへと圧縮される。
【０１３１】
ＤＲ／ＩＲミニタブレットを調製するために、いくつかの実施形態では、圧縮されたミニタブレット母材は、ｐＨ依存性腸溶コーティングでコーティングされ、オーブンなどで硬化されてもよい。シールコートは、硬化されたＤＲ／ＩＲ錠剤に適用されてもよい。
【０１３２】
ＤＲ／ＥＲミニタブレットを調製するために、いくつかの実施形態では、圧縮されたミニタブレット母材は、ｐＨ非依存性徐放性コーティングでコーティングされ、オーブンなどで硬化されてもよい。ｐＨ依存性腸溶コーティングは、ｐＨ非依存性コーティングされたミニタブレット母材に対する外側のコーティングとして適用されてもよく、これも、オーブンなどで再度硬化されてもよい。シールコートは、二重にコーティングされたＤＲ／ＥＲミニタブレットに適用されてもよい。
【０１３３】
治療法
本明細書では、ニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの組み合わせを必要とする対象へそれらを投与する方法であって、本明細書に記載の組成物または単位用量薬学的製品をその対象へ経口投与することを含む方法も提供される。対象は、胃腸内微生物相の改変を必要としていてもよく、あるいは潰瘍性大腸炎もしくはクローン病を含む炎症性腸疾患などの胃腸の炎症を患っていてもよく、またはそれらを発症する危険性があり得る。対象は、活動期の炎症性腸疾患を患っていてもよく、または寛解期であってもよい。したがって、対象を治療することは、活動期の炎症性腸疾患の症状および／または期間を低減させることを含み、かつ、寛解期の期間を延長させることを含む（例えば、再発の可能性を低減させる）。いくつかの実施形態では、対象は、微生物相が病原体の役割を担っている潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸状態を患っているか、それらの寛解期にある。
【０１３４】
上述のように、本明細書に記載の組成物の経口投与は、遠位回腸内でニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの遅延放出性即放性の放出（すなわち、「爆発的（ｂｕｒｓｔ）な」放出）を提供し、また、結腸内でニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの徐放を提供する。理論に束縛されるものではないが、潰瘍性大腸炎を患う対象は、より広範な疾患（例えば、遠位回腸および結腸においてより広範な炎症）を患っているので、このような対象は、本明細書に記載の方法から特に恩恵を受け得ると考えられる。また、理論に束縛されるものではないが、全大腸炎、または広範囲大腸炎（例えば、脾湾曲部を超えて生じるもの）、および／または逆流性回腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎のうち、回腸末端の炎症）を患っている対象は、これらの対象が上記部位でのニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの局所作用から利益を受け得るので、本明細書に記載の方法から特に恩恵を受けることができ、例えば、遠位回腸内でニコチンアミドおよび／またはメサラジンの「爆発的な」放出を提供するか、結腸内でニコチンアミド、またはニコチンアミドおよびメサラジンの徐放も提供する組成物の経口投与によって治療されるという恩恵を受け得る。
【０１３５】
理論に束縛されるものではないが、また、クローン病を患っている対象、特に、回腸疾患、回腸結腸疾患、または結腸疾患を患っている対象は、本明細書に記載の方法から恩恵を受けることができると考えられる。
【０１３６】
理論に束縛されるものではないが、微生物相が病原体の役割を担っている炎症性腸状態を患っている対象は、本明細書に記載の方法から恩恵を受けることができるとも考えられる。
【０１３７】
したがって、本明細書では、胃腸内微生物相に影響を与える方法、および／または潰瘍性大腸炎もしくはクローン病を含む炎症性腸疾患などの胃腸の炎症を治療する方法であって、本明細書に記載のニコチンアミドまたはニコチンアミドおよびメサラジンを含む組成物または単位用量薬学的製品をそれらを必要とする対象に経口投与することを含む方法も提供される。上述のように、好適な対象は、潰瘍性大腸炎、汎炎、全大腸炎、広範囲大腸炎、逆流性回腸炎のうちの１つ以上、および／またはクローン病、回腸疾患、回腸結腸疾患、および結腸疾患のうちの１つ以上を患っていてもよい。
【０１３８】
本方法は、本明細書に記載の組成物または単位用量薬学的製品を、１日当たり１回以上、例えば、１日１回、２回、３回、４回、５回またはそれ以上投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、１日４回投与される。いくつかの実施形態では、単位用量薬学的製品は、１日５回投与される。
【実施例】
【０１３９】
以下の具体的な実施例は、本明細書に記載の組成物および単位用量薬学的製品の例として挙げられる。これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の他の態様は、本開示が属する技術分野の当業者には明らかであろう。
【０１４０】
上述の組成物および単位用量薬学的製品を生成するために、以下の手順を使用することができる。
【０１４１】
実施例１：ニコチンアミド遅延放出性即放性ミニタブレット
ミニタブレットの母材は、ニコチンアミドと、結晶セルロースなどの担体とを、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースの水アルコール溶液）などの結合剤と一緒に、例えば、流動床トップスプレー造粒プロセスを用いて、造粒し、次いで、オーブンなどで、例えば、乾燥減量（ＬＯＤ）が１．０％未満になるまで、その細粒を乾燥させることにより、作製できる。次いで、乾燥した細粒は、粉砕され、粉砕された微粒は、例えば、Ｖ−ブレンダーを使用することにより、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合されることができる。次いで、例えば、回転式錠剤プレスを使用することにより、母材ブレンドを圧縮することによって、母材ブレンドを形成することができる。これらの工程は、図１の上部３分の１に例示される。
【０１４２】
ＤＲ／ＩＲミニタブレットは、例えば、流動床コーティング装置により、例えば、セバシン酸ジブチルなどの可塑剤およびタルクなどの抗粘剤を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の水性懸濁液を含む腸溶コーティング組成物などの遅延放出性コーティングを用いて、圧縮されたミニタブレットをコーティングすることによって、作製されることができ、次いで、硬化される。任意のシールコートが、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、硬化されたＤＲ／ＩＲミニタブレット上に施されることができる。これらの工程は、図１の中央部３分の１の左側に例示される。
【０１４３】
この様式で作製されたＤＲ／ＩＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図４に示される。全ての実施例について、溶出は、ｐＨ１．２の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ４．５の緩衝液に２時間、続いて、ｐＨ７．０の緩衝液の、５００ｍＬの溶出溶媒における３７℃および１００ｒｐｍでのＵＳＰ１型バスケットに従うインビトロ溶出試験により測定された。
【０１４４】
実施例２：ニコチンアミド遅延放出性即放性ミニタブレット
実施例１に記載されたように調製されたニコチンアミドミニタブレット母材は、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、タルクなどの抗粘剤、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ（登録商標））の水性懸濁液を含む腸溶コーティング組成物などの遅延放出性コーティングを用いて、圧縮されたミニタブレットをコーティングすることによって、ＤＲ／ＩＲミニタブレットを調製するために使用されることができる。
【０１４５】
この様式で作製されたＤＲ／ＩＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図５に示される。
【０１４６】
実施例３：ニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレット
実施例１に記載されたように調製されたニコチンアミドミニタブレット母材は、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、徐放性コーティング（エチルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチルおよびタルクなどを含む水アルコール懸濁液）を用いて、約９％のコーティング重量で塗布されるように、圧縮されたミニタブレットをコーティングすることによって、ＤＲ／ＥＲミニタブレットを調製するために使用されることができる。
【０１４７】
ＥＲコーティングされたミニタブレットは、さらに、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、遅延放出性コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０を含む組成物）の水性懸濁液を用いて、遅延放出性コーティングでコーティングされ、次いで、硬化される。任意のシールコートが、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、硬化されたＤＲ／ＥＲミニタブレット上に施されることができる。これらの工程は、図２の中央部３分の１の右側に例示される。
【０１４８】
この様式で作製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図６に示される。
【０１４９】
実施例４：ニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレット
ニコチンアミドＤＲ／ＥＲミニタブレットは、徐放性コーティングとして、エチルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む水アルコールコーティング懸濁液を約１７％のコーティング重量で塗布されるように用いて、かつ、遅延放出性コーティングとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０の水性分散体を用いて、上述したように、作製されることができる。
【０１５０】
この様式で作製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図７に示される。
【０１５１】
実施例５：ニコチンアミド遅延放出性徐放性ミニタブレット
ニコチンアミドＤＲ／ＥＲミニタブレットは、徐放性コーティングとして、エチルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む水アルコールコーティング懸濁液を約２５％のコーティング重量で塗布されるように用いて、かつ、遅延放出性コーティングとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０の水性分散体を用いて、上述したように、作製されることができる。
【０１５２】
この様式で作製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図８に示される。
【０１５３】
実施例６：ニコチンアミドＤＲ／ＩＲミニタブレット＋ＤＲ／ＥＲミニタブレット
実施例１に記載されるように調製されたニコチンアミドＤＲ／ＩＲミニタブレットおよび実施例５に記載されるように調製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットは、３０：７０の比で組み合わされる。組み合わせ製品の溶出プロファイルは、図９に示される。
【０１５４】
薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットは、図１の下部３分の１に示されるように、容器に充填されることができる。単位用量薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットの単位用量が、容器に充填されることができる。
【０１５５】
実施例７：ニコチンアミドＤＲ／ＩＲミニタブレット＋ＤＲ／ＥＲミニタブレット
実施例１に記載されるように調製されたニコチンアミドＤＲ／ＩＲミニタブレットおよび実施例５に記載されるように調製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットは、５０：５０の比で組み合わされる。組み合わせ製品の溶出プロファイルは、図１０に示される。
【０１５６】
薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットは、図１の下部３分の１に示されるように、容器に充填されることができる。単位用量薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットの単位用量が、容器に充填されることができる。
【０１５７】
実施例８：メサラジン遅延放出性即放性ミニタブレット
メサラジンミニタブレットの母材は、メサラジンと、結晶セルロースなどの担体とを、ポビドン（例えば、ポビドンの水溶液）などの結合剤と一緒に、例えば、高速攪拌造粒機を用いて、造粒し、次いで、オーブンなどで、例えば、乾燥減量（ＬＯＤ）が３．０％未満になるまで、その細粒を乾燥させることにより、作製できる。次いで、乾燥した細粒は、粉砕され、粉砕された微粒は、例えば、Ｖ−ブレンダーを使用することにより、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合されることができる。次いで、例えば、回転式錠剤プレスを使用することにより、母材ブレンドを圧縮することによって、母材ブレンドを形成することができる。これらの工程は、図２および図３の上部３分の１に例示される。
【０１５８】
ＤＲ／ＩＲミニタブレットは、例えば、流動床コーティング装置により、例えば、セバシン酸ジブチルなどの可塑剤およびタルクなどの抗粘剤を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の水性懸濁液を含む腸溶コーティング組成物などの遅延放出性コーティングを用いて、圧縮されたミニタブレットをコーティングすることによって、作製されることができ、次いで、硬化される。任意のシールコートが、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、硬化されたＤＲ／ＩＲミニタブレット上に施されることができる。これらの工程は、図２および図３の中央部３分の１の左側に例示される。
【０１５９】
この様式で作製されたＤＲ／ＩＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図１１に示される。
【０１６０】
実施例９：メサラジン遅延放出性即放性ミニタブレット
実施例８に記載されたように調製されたメザラジンミニタブレット母材は、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、タルクなどの抗粘剤、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を含む徐放性コーティング（例えば、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ（登録商標））の水性懸濁液を含む腸溶コーティング組成物）を用いて、圧縮されたミニタブレットをコーティングすることによって、ＤＲ／ＩＲミニタブレットを調製するために使用されることができる。
【０１６１】
この様式で作製されたＤＲ／ＩＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図１２に示される。
【０１６２】
実施例１０：メサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレット
実施例８に記載されたように調製されたメサラジンミニタブレット母材は、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、徐放性コーティング（エチルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む水アルコールコーティング懸濁液など）を用いて、約３％のコーティング重量で塗布されるように、圧縮されたミニタブレットをコーティングすることによって、ＤＲ／ＥＲミニタブレットを調製するために使用されることができる。硬化の後、ＥＲコーティングされたミニタブレットは、さらに、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、遅延放出性コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０を含む組成物）の水性懸濁液を用いて、遅延放出性コーティングでコーティングされ、次いで、硬化される。任意のシールコートが、例えば、流動床コーティング装置を用いることにより、硬化されたＤＲ／ＥＲミニタブレット上に施されることができる。これらの工程は、図２および図３の中央部３分の１の右側に例示される。
【０１６３】
この様式で作製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図１３に示される。
【０１６４】
実施例１１：メサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレット
メサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットは、徐放性コーティングとして、エチルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む水アルコールコーティング懸濁液を約７．５％のコーティング重量で塗布されるように用いて、かつ、遅延放出性コーティングとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０の水性分散体を用いて、上述したように、作製されることができる。
【０１６５】
この様式で作製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図１４に示される。
【０１６６】
実施例１２：メサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレット
メサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットは、徐放性コーティングとして、エチルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む水アルコールコーティング懸濁液を約１０％のコーティング重量で塗布されるように用いて、かつ、遅延放出性コーティングとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０の水性分散液を用いて、上述したように、作製されることができる。
【０１６７】
この様式で作製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットの溶出プロファイルは、図１５に示される。
【０１６８】
実施例１３：メサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレット
メサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットは、徐放性コーティングとして、エチルセルロースおよびヒプロメロースを含む水アルコールコーティング懸濁液を約３％のコーティング重量で塗布されるように用いて、かつ、遅延放出性コーティングとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０の水性分散体を用いて、上述したように、作製されることができる。
【０１６９】
この様式で作製されたメサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットの放出プロファイルは、図１６に示される。
【０１７０】
実施例１４：メサラジン遅延放出性徐放性ミニタブレット
メサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットは、徐放性コーティングとして、エチルセルロースおよびヒプロメロースを含む水アルコールコーティング懸濁液を約５％のコーティング重量で塗布されるように用いて、かつ、遅延放出性コーティングとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００およびクエン酸トリエチルのアルコール溶液を用いて、上述したように、作製されることができる。
【０１７１】
この様式で作製されたメサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットの放出プロファイルは、図１７に示される。
【０１７２】
実施例１５：メサラジンＤＲ／ＩＲミニタブレット＋ＤＲ／ＥＲミニタブレット
実施例８に記載されるように調製されたメサラジンＤＲ／ＩＲミニタブレットおよび実施例１２に記載されるように調製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットは、３０：７０の比で組み合わされる。組み合わせ製品の放出プロファイルは、図１８に示される。
【０１７３】
薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットは、図２および図３の下部３分の１に示されるように、容器に充填されることができる。単位用量薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットの単位用量が、容器に充填されることができる。
【０１７４】
実施例１６：メサラジンＤＲ／ＩＲミニタブレット＋メサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレット
実施例８に記載されるように調製されたメサラジンＤＲ／ＩＲミニタブレットおよび実施例１２に記載されるように調製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットは、５０：５０の比で組み合わされる。組み合わせ製品の溶出プロファイルは、図１９に示される。
【０１７５】
薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットは、図２および図３の下部３分の１に示されるように、容器に充填されることができる。単位用量薬学的製品を調製するために、組み合わされたＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットの単位用量が、容器に充填されることができる。
【０１７６】
実施例１７：メサラジンＤＲ／ＩＲミニタブレット＋メサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレット
実施例８に記載されるように調製されたメサラジンＤＲ／ＩＲミニタブレットおよび実施例１３に記載されるように調製されたメサラジンＤＲ／ＥＲミニタブレットは、３０：７０の比で組み合わされる。組み合わせ製品の放出プロファイルは、図２０に示される。
【０１７７】
実施例１８：ＤＲ／ＩＲミニタブレット＋ＤＲ／ＥＲミニタブレット
実施例８に記載されるように調製されたＤＲ／ＩＲミニタブレットおよび実施例１４に記載されるように調製されたＤＲ／ＥＲミニタブレットは、３０：７０の比で組み合わされる。組み合わせ製品の放出プロファイルは、図２１に示される。
【０１７８】
実施例１９：組み合わせ製品の調製
ニコチンアミドおよびメサラジンの単位用量薬学的製品を提供するために、ニコチンアミドＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲミニタブレットの単位用量、ならびにＤＲ／ＩＲおよびＤＲ／ＥＲメサラジンミニタブレットの単位用量が、サシェ、カプセル、またはバイアルなどの容器中に充填される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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