(57)【要約】本発明は、Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２Ｒ３（ＸはＯ、Ｎ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）、およびＮ−ＯＲ”（Ｒ”はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）から選択され、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基であり、Ｒ３はＣＨ２ＳＲ４またはＣＨ２ＳｅＲ４（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基））またはその塩を製造する方法であって、Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２Ｒ５（Ｒ５はＨまたはＣＯＯＲ６（Ｒ６はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基））をＣＨ２（Ｙ）（Ｚ）と反応させ、その反応中間体Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚを、Ｒ４ＳＨ、Ｒ４ＳｅＨまたはそれらの塩と反応させる。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物またはその塩を製造する方法であって、上記化合物は式（Ｉ）で表され、
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２Ｒ３                           （Ｉ）
ＸはＯ、Ｎ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）、およびＮ−ＯＲ”（Ｒ”はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）から選択され、
Ｒ１はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基であり、
Ｒ３はＣＨ２ＳＲ４またはＣＨ２ＳｅＲ４（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）であり、
上記化合物は式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩に由来するものであり、
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２Ｒ５                           （ＩＩ）
Ｒ１、Ｒ２、およびＸは上記と同じ定義のものであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣＯＯＲ６（Ｒ６はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）であり、
上記方法は、式（ＩＩＩ）で表される化合物の存在下で行われ、
ＣＨ２（Ｙ）（Ｚ）                                      （ＩＩＩ）
ＹはＨ、ＯＲ７（Ｒ７はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはＣＯ−Ｒ４のアシル基であってＲ４が上記で定義したもの）、ＳＲ４もしくはＳｅＲ４（Ｒ４は上記で定義したもの）、またはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８とＲ９は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）であり、
Ｚは、Ｙと同じであるかまたは異なっており、ＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはＣＯ−Ｒ４のアシル基であってＲ４が上記で定義したもの）、環式もしくは非環式のＮ（ＣＯＲ４）（ＣＯＲ４）基（Ｒ４は上記で定義したもの）、またはＮＲ１１Ｒ１２基（Ｒ１１とＲ１２は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）であり、
或いは、ＹおよびＺはいずれも＝Ｏであり、
上記方法は、
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物と反応し、式（ＩＶ）の中間体となり、
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ                     （ＩＶ）
Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＺは、上記で定義したものと同じであり、
そのようにして得られる式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ４ＳＨもしくはその塩、またはＲ４ＳｅＨもしくはその塩（Ｒ４は、上記で定義したもの）であって、反応溶媒中に既に存在しているものかまたは本方法を行っている最中に添加されるもの、と反応させ、
次いで、反応が完了したら、式（Ｉ）の化合物またはその塩を単離する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載した方法であって、
式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ４ＳＨもしくはその塩またはＲ４ＳｅＨもしくはその塩（Ｒ４は、上記で定義したもの）であって、反応溶媒中に既に存在しているものかまたは本方法を行っている最中に添加されるものと、反応させることによって、式（Ｖ）の化合物を生成させ、
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（Ａ）（Ｂ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ          （Ｖ）
Ｒ１、Ｒ２およびＺは上記で定義したものと同じであり、
ＡはＯＨ、ＨＮ−Ｒ’（Ｒ’は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基）またはＨＮ−ＯＲ”（Ｒ”は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）であり、
ＢはＳＲ４またはＳｅＲ４（Ｒ４は、上記で定義したもの）である
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載した方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を、水和のまたは非水和のホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと、塩基性溶媒中、ＭｅＳＨまたはその塩の存在下で、反応させる
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載した方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を、１−［（メチルスルファニル）メチル］−ピペリジン、１−［（メチルスルファニル）メチル］−ピロリジンおよび１−［（メチルスルファニル）メチル］−ジエチルアミンから選択される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載した方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を、メチレンジピペリジン、メチレンジピロリジンおよびメチレンジ（ジエチルアミン）から選択される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載した方法であって、
式（ＩＩ）の化合物はオキサロ酢酸およびピルビン酸から選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載した方法であって、
上記方法に従って、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）またはその塩が製造され、
上記塩は、好ましくは、カルシウム、ナトリウム、アンモニウム、マンガン、銅、亜鉛およびマグネシウムの塩から選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
以下の式（ＩＶ）の化合物であって、
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ                     （ＩＶ）
ＸはＯ、Ｎ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）、およびＮ−ＯＲ”（Ｒ”はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアリール基）から選択され、
Ｒ１はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基を表し、
ＺはＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、ＣＯ−Ｒ４基（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基））、環式もしくは非環式のＮ（ＣＯＲ４）（ＣＯＲ４）基（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）、またはＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１とＲ１２は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）である
ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項８に記載した化合物であって、
ＸがＯを表し、Ｒ２がＨを表し、Ｚがピペリジニル基を表す
ことを特徴とする化合物。
【請求項１０】
以下の式（Ｖ）で表される化合物であって、
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（Ａ）（Ｂ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ          （Ｖ）
Ｒ１がＨまたは炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ２がＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基を表し、
ＡがＯＨ、ＨＮ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）、またはＨＮ−Ｒ”（Ｒ”はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）を表し、
ＢがＳＲ４またはＳｅＲ４（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）を表し、
ＺがＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基））、またはＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１とＲ１２は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）である
ことを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載した化合物であって、
ＡがＯＨを表し、ＢがＳＣＨ３を表し、Ｒ２がＨを表し、Ｚがピペリジニル基
ことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項９に記載した式（ＩＶ）の化合物または請求項１１に記載した式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１がＨを表す
ことを特徴とする化合物。
【請求項１３】
２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）からＤ，Ｌ−メチオニン、Ｄ−もしくはＬ−メチオニン、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＴＢＡ）、またはＤ−もしくはＬ−ＨＭＴＢＡを製造する方法であって、
ＫＭＢを請求項１〜７のいずれか１項に記載した方法によって製造し、次いでＫＭＢを、化学的または生物学的に、メチオニンまたはＨＭＴＢＡへ変換する
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオマス由来の豊富で入手可能な化合物から、メチオニン類似体、およびメチオニン類似体のセレン誘導体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチオニンおよびその類似体、例えば２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＴＢＡ）および２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）、ならびにこれらの酸の塩、キレート、特に金属キレート（Ｚｎ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｎａ等）およびＨＭＴＢＡのイソプロピルエステルやｔｅｒｔ−ブチルエステルなどこれらの酸のエステルは、動物栄養において広く使用されている。メチオニンおよびそのヒドロキシ類似体のセレン誘導体は、動物栄養の主要な関心の対象となる構成要素でもある。
【０００３】
世界中でこれらの成分の消費される量が増加し続けていることを鑑みて、再生可能で、エネルギー効率がよく、汚染のない供給源からの製造方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
このことから、出願人らは、特に発酵などの生物学的変換によって、バイオマスから得ることができる有機酸、その塩またはその誘導体からこれらの化合物を調製する方法を開発した。
【０００５】
本発明に係る方法により式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
【０００６】
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２Ｒ３                     （Ｉ）
【０００７】
ここで、ＸはＯ、Ｎ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）、およびＮ−ＯＲ”（Ｒ”はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）から選択され、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基であり、Ｒ３はＣＨ２ＳＲ４またはＣＨ２ＳｅＲ４（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）であり、上記化合物は式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩に由来するものである。
【０００８】
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２Ｒ５                     （ＩＩ）
【０００９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは上記と同じ定義のものであり、Ｒ５は、ＨまたはＣＯＯＲ６（Ｒ６はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）である。
【００１０】
この方法は、ＫＭＢのようなメチオニン類似体をオキサロ酢酸およびピルビン酸のような酸から、過剰量の副産物を生成せず、工業的利用のための興味深い収量で、穏やかな反応条件と利用可能な試薬によって製造することを可能にする。さらに、これらの化合物は、異なる活性型であるＤＬ体、Ｄ体およびＬ体のメチオニンや、異なるエナンチオマーであるＤＬ体、Ｄ体およびＬ体のＨＭＴＢＡの、特に興味深い前駆体を構成する。それらは、例えば、ＮａＢＨ４型の水素化合物、触媒のもしくは生体触媒の水素添加、ラセミ化もしくはエナンチオ選択的な生化学的変換、または当業者に既知の他の方法など、簡単な方法によって、上記メチオニンまたは上記ＨＭＴＢＡに変換することができる。
【００１１】
より具体的には、本発明に係る方法は式（ＩＩＩ）で表される化合物の存在下で行われる。
【００１２】
ＣＨ２（Ｙ）（Ｚ）                                      （ＩＩＩ）
【００１３】
ここで、ＹはＨ、ＯＲ７（Ｒ７はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはＣＯ−Ｒ４のアシル基であってＲ４が上記で定義したもの）、ＳＲ４もしくはＳｅＲ４（Ｒ４は上記で定義したもの）、またはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８とＲ９は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）である。
【００１４】
Ｚは、Ｙと同じであるかまたは異なっており、ＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはＣＯ−Ｒ４であってＲ４が上記で定義したもの）、環式もしくは非環式のＮ（ＣＯＲ４）（ＣＯＲ４）基（Ｒ４は上記で定義したもの）、またはＮＲ１１Ｒ１２基（Ｒ１１とＲ１２は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）である。
【００１５】
或いは、ＹおよびＺはいずれも＝Ｏである。
【００１６】
上記方法は以下の工程を含む。
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応し、式（ＩＶ）の中間体となる。
【００１８】
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ               （ＩＶ）
【００１９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＺは、上記で定義したものと同じである。
【００２０】
このようにして得られる式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ４ＳＨもしくはその塩、またはＲ４ＳｅＨもしくはその塩（Ｒ４は、上記で定義したもの）であって、反応溶媒中に既に存在しているものかまたは本方法を行っている最中に添加されるものと、反応させる。
【００２１】
次いで、反応が完了したら、式（Ｉ）の化合物またはその塩を単離する。
【００２２】
以下で説明するように、本発明に係る方法の一実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ４ＳＨもしくはその塩またはＲ４ＳｅＨもしくはその塩（Ｒ４は、上記で定義したもの）であって、反応溶媒中に既に存在しているものかまたは本方法を行っている最中に添加されるものと、反応させることによって、式（Ｖ）の化合物を生成させることができる。
【００２３】
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（Ａ）（Ｂ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ             （Ｖ）
【００２４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上記で定義したものと同じである。
【００２５】
ＡはＯＨ、ＨＮ−Ｒ’（Ｒ’は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基）またはＨＮ−ＯＲ”（Ｒ”は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）である。
【００２６】
ＢはＳＲ４またはＳｅＲ４（Ｒ４は、上記で定義したもの）である。
【００２７】
本発明をより詳細に記述する前に、本願で用いるいくつかの用語を以下で特定する。
【００２８】
本発明で得られまたは反応に含まれる化合物や試薬において、「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の１価の炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルであり、または３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する環式で１価の炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルである。
【００２９】
アルキルアリール基は６〜２０個の炭素原子を含むアリール基が、上記で定義した少なくとも１つのアルキル基を有するものを意味する。
【００３０】
以下に、本発明について詳細に記述し、その好ましい実施形態を示す。
【００３１】
上記に開示された方法は、いくつかのアプローチで実施することができる。
【００３２】
第１のルートは、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を、水和または非水和の形態の、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと、塩基性溶媒中、ＭｅＳＨまたはその塩（例えば、メチルメルカプタンのナトリウム、カリウムまたはカルシウムの塩）の存在下で、反応させることからなる。
【００３３】
第２のルートは、式（ＩＩ）の化合物を、１−［（メチルスルファニル）メチル］−ピペリジン、１−［（メチルスルファニル）メチル］−ピロリジンおよび１−［（メチルスルファニル）メチル］−ジエチルアミンから選択される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む。この第２のルートは、本発明の対象である、単離されていても単離されていなくてもよい中間化合物を生成する。この化合物は、以下の式（Ｖ）を満たす。
【００３４】
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（Ａ）（Ｂ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ          （Ｖ）
【００３５】
ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基を表す。
【００３６】
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基を表す。
【００３７】
ＡはＯＨ、ＨＮ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）、またはＨＮ−ＯＲ”（Ｒ”はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）を表す。
【００３８】
ＢはＳＲ４またはＳｅＲ４（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）を表す。
【００３９】
ＺはＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、ＣＯ−Ｒ４基（Ｒ４はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基））、環式もしくは非環式のＮ（ＣＯＲ４）（ＣＯＲ４）基（Ｒ４は上記で定義したもの）、またはＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１とＲ１２は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも炭素数１〜６のアルキル基またはアルキルアリール基）である。
【００４０】
第２のルートは、好ましくは、オキサロ酢酸またはそのエステル、すなわち式（ＩＩ）の化合物（ＸがＯを表し、Ｒ２がＨを表し、Ｒ５がＣＯ２Ｒ６を表し、Ｒ６がＨまたは炭素数１〜６のアルキル基を表す）をＣＨ２（Ｙ）（Ｚ）（ＹおよびＺは、上記で定義したようなＳＣＨ３基およびＮＲ１１Ｒ１２基をそれぞれ表し、ＮＲ１１Ｒ１２基は好ましくはピペリジニル基を表す）の式（ＩＩＩ）で表される化合物と接触させることである。したがって、本発明はまた、ＡがＯＨを表し、ＢがＳＣＨ３を表し、Ｒ２がＨを表し、Ｚがピペリジニル基を表す式（Ｖ）の化合物にも関する。
【００４１】
第３のルートによれば、式（ＩＩ）の化合物を、メチレンジピペリジン、メチレンジピロリジンおよびメチレンジ（ジエチルアミン）から選択される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることが可能である。単離されていても単離されていなくてもよいこの第３のルートにおける中間化合物もまた本発明の対象である。それは以下の式（ＩＶ）を満たす。
【００４２】
Ｒ１ＯＯＣ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｚ             （ＩＶ）
【００４３】
ここでＸはＯ、Ｎ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基）およびＮ−ＯＲ”（Ｒ”はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアリール基）から選択され、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基を表し、ＺはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８とＲ９は同じであるかまたは相異なっており、それぞれまたはいずれも炭素数１〜６のアルキル基、またはアルキルアリール基）を表す。
【００４４】
実施例に例示されるように、第３のルートでは、好ましくは、オキサロ酢酸またはそのエステル、すなわち式（ＩＩ）（ＸがＯを表し、Ｒ２がＨを表し、Ｒ５がＣＯ２Ｒ６（ここでＲ６はＨ）を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）（ＹとＺは、それぞれ、上記で定義したＮＲ８Ｒ９基およびＮＲ１１Ｒ１２基を表す）の化合物と反応させる。好ましくは、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ１１Ｒ１２の少なくとも１つ、さらに好ましくは両方が同じピペリジニル基を表す。したがって、本発明は、式（ＩＶ）の中間化合物（ＸはＯを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｚはピペリジニル基を表し、Ｒ１は上記で定義したもの、すなわち式（ＩＩ）の化合物がオキサロ酢酸であるときはＨであり、式（ＩＩ）の化合物がオキサロ酢酸のエステルであるときは炭素数１〜６のアルキル基である）に関する。
【００４５】
選択される経路にかかわらず、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、オキサロ酢酸およびピルビン酸から選択される。
【００４６】
前述のように、本発明の方法は、異なるメチオニン類似体を得ることを可能にする。特に、経済的に好ましい条件および収率で得られる、本発明の方法に係る生成物は、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）またはその塩、例えばカルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、ナトリウムなどの塩またはアンモニウム塩、およびそのセレン類似体またはその塩である。
【００４７】
本発明の別の対象は、Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｄ−もしくはＬ−メチオニン、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＴＢＡ）、またはＤ−もしくはＬ−ＨＭＴＢＡを、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）から製造する方法である。上記方法は、上記で定義された本発明の方法によるＫＭＢの製造、次いでそのようにして得られるＫＭＢを、化学的または生物学的に、当業者に既知の方法によって、メチオニンまたはＨＭＴＢＡへ変換することである。
【００４８】
本発明は、種々の合成経路によってオキサロ酢酸およびピルビン酸からのＫＭＢの合成についての以下の実施例によりさらに詳細に記載される。これらはすべて本発明の範囲に入る。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
＜ＮａＯＨ、ＨＣＨＯおよびＭｅＳＮａの存在下で、第１ルートによるＫＭＢの製造＞
合成の全体的スキームは、以下である。
【００５０】
【化１】
2019503380.tif 000002
【００５１】
反応炉に、１００ｍｇのオキサロ酢酸を投入し、１ＭのＮａＯＨの溶液（２当量）を加える。反応炉を３０℃として、オキサロ酢酸の溶解を即座に行う。２分後、３７質量％ホルムアルデヒド溶液（１当量）を添加する。３０℃で２分間撹拌し、次いでＭｅＳＮａ（２当量、１０８ｍｇ）を一部分に加え、反応媒体を３０℃で撹拌する。
【００５２】
反応のモニタリングは、ＨＰＬＣ−ＵＶ（Ｃ１８カラム  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ）によって、１０分間の接触後、２０分ごとに実施する。最良の結果（Ｔｈｅ  ｂｅｓｔ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓ）は、３０℃で３０分間の接触後の測定で、以下のように得られた。
【００５３】
転化率オキサロ酢酸（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）＝１００％
ＫＭＢの投入収率（Ｄｏｓｅｄ  ｙｉｅｌｄ  ｉｎ  ＫＭＢ）＝７５％
ＫＭＢの選択率（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＫＭＢ）＝７５％
（実施例２）
＜活性チオメチル誘導体およびオキサロ酢酸を用いた、第２のルートによるＫＭＢの製造＞
合成の全体的スキームは、以下である。
【００５４】
【化２】
2019503380.tif 000003
【００５５】
−第１工程：活性チオメチル誘導体（式（ＩＩＩ）の化合物）の合成−
【００５６】
【化３】
2019503380.tif 000004
【００５７】
アルゴンの存在下で、１Ｌの反応炉に攪拌しながら以下を投入する。
【００５８】
−  ９０．０ｇのピペリジン
−  １８０ｍｌのＴＨＦ
−  ３４．４ｇのパラホルムアルデヒド
【００５９】
反応溶媒を１０℃に冷却し、次いでＭｅＳＨを必要量（１等量）１０℃で泡立たせながら反応溶媒へ添加する。添加は４時間で完了させ、次いで、設定温度を２０℃に昇温する。反応溶媒をその温度で３時間攪拌する。ＧＣ−ＦＩＤ（Ｅｑｕｉｔｙ−１カラム）によって、ピペリジンの転化が完了し、「活性チオメチル」の化学種のＲＲｄｏｓｅｄが９７％であることを示される。
【００６０】
反応溶媒に１８０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加し、次いで１８０ｍｌのＮａＣｌ飽和水溶液を反応溶媒に添加し、２つの相を５分間撹拌し、次いで分離する。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液１８０ｍｌで２回洗い、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下（１０ｍｂａｒ、３０℃）で濃縮する。「活性チオメチル」誘導体は、さらなる精製されることなしに、無色液体の形態で得られる（１５０．４ｇ）。以下の結果が得られた。
【００６１】
−  ピペリジンの完全な転化
−  活性チオメチル誘導体の単離された収率＝９５％
−  滴定量（ｔｉｔｅｒ）＝９４％（１Ｈ  ＮＭＲと３，５−ジメチルアニソールによって分析された（ｄｏｓｅｄ  ｂｙ  ＮＭＲ  １Ｈ  ｖｓ  ３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎｉｓｏｌｅ））。
【００６２】
−第２工程：ＫＭＢピペリジニウムの合成−
【００６３】
【化４】
2019503380.tif 000005
【００６４】
アルゴンの存在下で、サーモスタット制御浴が備えられた１００ｍＬの反応炉に、オキサロ酢酸３ｇ（１等量）とエタノール３０ｍｌとを投入した。２０℃（約１分間）で溶解後、活性チオメチル誘導体（１等量）を添加し、次いで、溶媒を３０分間で６０℃まで加熱し、次いで、その温度を１時間保った。
【００６５】
反応のモニタリングは、ＨＰＬＣ−ＵＶ（Ｃ１８カラム  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ）によって、１０分の接触後、２０分ごとに実施する。最良の結果は、６０℃で１時間の接触後の測定で、以下のように得られた。
【００６６】
−  オキサロ酢酸の完全な転化
−  ＫＭＢの投入収率＝７８％
−  ＫＭＢの選択率＝７８％
【００６７】
減圧下（１０ｍｂａｒ、２０℃、６時間）で、反応溶媒を吸引し、濃縮する。ＫＭＢピペリジニウムは、さらなる精製をされることなしに、黄色のオイルの形態で得られる。
【００６８】
−  ＫＭＢピペリジニウムの単離された収率＝６０％
−  滴定量（Ｔｉｔｅｒ）＝６０％（ＨＰＬＣと標準で分析（ｄｏｓｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｖｓ  ｓｔａｎｄａｒｄ））
（実施例３）
＜活性チオメチル誘導体およびピルビン酸を用いた、第２のルートによるＫＭＢの製造＞
合成の全体的スキームは、以下である。
【００６９】
【化５】
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【００７０】
−第１工程：活性チオメチル誘導体の合成−
これについては、実施例２の第１工程に記載されている。
【００７１】
−第２工程：ピルビン酸との濃縮−
【００７２】
【化６】
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【００７３】
小ビン（ａ  Ｖｉａｌ）に、３００ｍｇ（１当量）のピルビン酸および３ｍＬのエタノールを投入する。２０℃で溶解後、活性チオメチル誘導体（ＴＭＡ）（１当量）を添加し、次いで小ビンを予め６０℃に加熱したプレートに入れる。反応溶媒をこの温度で１時間撹拌する。
【００７４】
反応のモニタリングは、ＨＰＬＣ−ＵＶ（Ｃ１８カラム  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ）によって１５分の接触後に行い、次いで１５分ごとに実施する。最良の結果は、６０℃で１５分間接触後の測定で、以下のように得られた。
【００７５】
−  ピルビン酸の転化率＝５７％
−  ＫＭＢの投入収率＝４２％
−  ＫＭＢの選択率＝７４％
（実施例４）
＜メチレンジピペリジンの化学種を用いた一連の方法の第３のルートによるＫＭＢの製造＞
合成の全体的スキームは以下である。
【００７６】
【化７】
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【００７７】
−第１工程：中間体（ＩＶ）の合成−
【００７８】
【化８】
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【００７９】
アルゴンの存在下で、温度プローブを備えた１０ｍＬの反応炉に、以下を０℃で投入した。
【００８０】
−  オキサロ酢酸５００ｍｇ
−  エタノール５ｍＬ
−  酢酸２０９ｍｇ
【００８１】
酸の溶解（約５分間の攪拌）後、ジピペリジノメタン（０．９５当量）をシリンジポンプを介して５０分間で添加する。添加後、溶媒を１時間で６０℃に加熱し、次いでこの温度で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）によって、式（ＩＶ）の中間体の生成を確認する。
【００８２】
反応溶媒を２０℃に冷却し、次いで溶媒を減圧下（１０ｍｂａｒ、２０℃、１時間）で蒸発させて淡黄色のオイルの形態の式（ＩＶ）の中間体を得る（１．２ｇ）。
【００８３】
−  完全なＴＴオキサロ酢酸（ＴＴｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）
−  活性チオメチル誘導体のＲＲ単離（ＲＲｉｓｏｌａｔｅｄ）＝６０％
−  滴定量＝３５％（１Ｈ  ＮＭＲと３，５−ジメチルアニソールによる分析）
−第２工程：ＫＭＢピペリジニウムの合成−
【００８４】
【化９】
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【００８５】
アルゴン存在下で、温度プローブを備えた１０ｍＬの反応炉に、０℃で撹拌しながら連続的に以下を投入する。
【００８６】
−  式（ＩＶ）の中間体３００ｍｇ
−  エタノール５ｍＬ
【００８７】
反応溶媒が５℃より低い温度になると、ＭｅＳＨガスを（シリンジポンプを介して）１時間で投入する。次いで、反応溶媒を１時間で６０℃に加熱し、次いでこの温度を３０分間維持する。
【００８８】
ＨＰＬＣによって、中間体の完全な転化とＫＭＢピペリジニウムの大部分の生成が示される。
【００８９】
反応溶媒を減圧下（１０ｍｂａｒ、２０℃、１時間）で吸引して濃縮する。ＫＭＢピペリジニウムは、さらに精製されることなく黄色のオイルの形態で得られる（２６０ｍｇ）。
【００９０】
−  完全なＴＴ中間体ＩＶ（ＴＴｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ＩＶ）
−  ＫＭＢピペリジニウムのＲＲ単離（ＲＲｉｓｏｌａｔｅｄ）＝９０％
−  滴定量＝４５％（ＨＰＬＣと標準で分析（ｄｏｓｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｖｓ  ｓｔａｎｄａｒｄ））
【国際調査報告】
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