(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における治療法及び／又は予防に有用な医薬品に関し、特に、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病等の疾病の処置に有用な、スピロ二環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びメニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019532100.tif 000288
又はその互変異性体若しくは立体異性形態
（式中
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、１つ又は２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にＮ結合するものとし；
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）から選択され、ここで
（ａ）Ｌ２は、からなる群から選択される＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−；
（ｉ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｒ４ａ及びＲ５は、各々独立して、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成しａ；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ及び−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−からなる群から選択され、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ５ａは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化２】
2019532100.tif 000289
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＯＨ又は−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキル；及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ３−６アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系；−ＣＨ２−Ａｒ；−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；−ＣＨ２−Ｈｅｔ２；及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、−Ｏ−ＣＨＲ５−Ｒ３であり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；場合によりフルオロ、−ＯＲ１４及び−ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１７及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ及びＲ１７は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＣＮ；Ａｒ、Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化３】
2019532100.tif 000290
であり、
Ｒ１８は、水素；場合によりフルオロ又は−ＣＮ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１９及び−ＮＲ２０ａＲ２０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＯＲ２２及び−ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２は、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、水素、フルオロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ｂは、フルオロ、−ＯＣ１−４アルキル、及び場合により１、２又は３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってＣ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；又は
（ｇ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化４】
2019532100.tif 000291
であり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−若しくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ２９及び−ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ及びＲ２９は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される；）
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
（但し、以下の化合物、及びその薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物は除外されるものとする：）
【化５】
2019532100.tif 000292
【化６】
2019532100.tif 000293
【化７】
2019532100.tif 000294
【化８】
2019532100.tif 000295
【化９】
2019532100.tif 000296
【化１０】
2019532100.tif 000297
【請求項２】
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
（ｉ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｒ４ａ及びＲ５は、各々独立して、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又は＞ＣＲ４ａＲ４ｂは、＞Ｃ３−５シクロアルカンジイル若しくは＞酸素原子を含むＣ結合の４〜６員の複素環ジイルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ及び−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−からなる群から選択され、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ５ａは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化１１】
2019532100.tif 000298
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＯＨ又は−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１；−ＣＨ２−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１２】
2019532100.tif 000299
からなる群から選択され、
Ｒ１８は、水素であり；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１３】
2019532100.tif 000300
であり；
Ａｒは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−若しくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化１４】
2019532100.tif 000301
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、−ＣＨ２−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１５】
2019532100.tif 000302
からなる群から選択され、
Ｒ１８は、水素であり；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１６】
2019532100.tif 000303
であり；
Ａｒは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び４−若しくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｌ１は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し
【化１７】
2019532100.tif 000304
式中、ａは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＨ２であり；Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ａｒは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び４−若しくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｌ１は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し
【化１８】
2019532100.tif 000305
式中、ａは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＨ２であり；Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ａｒは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、１つ又は２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にＮ結合するものとし；
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）又は（ｇ）から選択され、
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合により−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは水素であり；
Ｒ３は、
【化１９】
2019532100.tif 000306
であり；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃはＣ１−６アルキルであり；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ａｒであり；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２０】
2019532100.tif 000307
であり
Ｒ１８は、水素；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、水素及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ１８ｂは、フルオロ、−ＯＣ１−４アルキル、及び場合により１、２又は３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってＣ３−５シクロアルキルを形成し；又は
（ｇ）−−Ｌ２−Ｒ３は
【化２１】
2019532100.tif 000308
であり；
Ａｒは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−ＯＲ２４、及び場合により−ＯＲ２６で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−若しくは５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はインドリル、イミダゾピリジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、並びに場合により−ＣＮ、−ＯＲ２６及び−ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、及び場合により−ＯＲ２６で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び−ＮＲ２８ａＲ２８ｂで置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、１つ又は２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にＮ結合するものとし；
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）から選択され、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
（ｉ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｒ４ａ及びＲ５は、各々独立して、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ及び−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−からなる群から選択され、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ５ａは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化２２】
2019532100.tif 000309
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＯＨ又は−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキル；及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ３−６アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系；−ＣＨ２−Ａｒ；−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；−ＣＨ２−Ｈｅｔ２；及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、−Ｏ−ＣＨＲ５−Ｒ３であり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；場合によりフルオロ、−ＯＲ１４及び−ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１７及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ及びＲ１７は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＣＮ；Ａｒ、Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２３】
2019532100.tif 000310
であり、
Ｒ１８は、水素；場合によりフルオロ又は−ＣＮ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１９及び−ＮＲ２０ａＲ２０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＯＲ２２及び−ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２は、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、水素、フルオロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ｂは、フルオロ、−ＯＣ１−４アルキル、及び場合により１、２又は３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってＣ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−若しくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ２９及び−ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ及びＲ２９は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容され得る担体を、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、請求項９に定義された医薬組成物の調製方法。
【請求項１１】
医薬としての使用のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の予防又は処置における使用のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌が、白血病、骨髄腫、又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等の固形腫瘍癌から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項１４】
白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ−再編成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ−陽性白血病、及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す白血病等から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病から選択される疾患の処置又は予防方法。
【請求項１６】
疾患が癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌が、白血病、骨髄腫、又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等の固形腫瘍癌から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ−再編成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ−陽性白血病、及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す白血病から選択される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療法及び／又は予防に有用な医薬品、特にスピロ二環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病等の疾病の処置に有用な、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
混合系統白血病遺伝子（ＭＬＬ；ＭＬＬ１；ＫＭＴ２Ａ）に影響する染色体再編成は、全ての年齢グループに亘って高悪性度の急性白血病を引き起こし、依然として殆ど不治の疾病をもたらし、新規な治療的手法の緊急な必要性が強調される。これらのＭＬＬの染色体転座を有する急性白血病は、リンパ系、骨髄系又は二重表現型疾病として表れ、成人の急性白血病の５〜１０％、幼児の約７０％を占める（Ｍａｒｓｃｈａｌｅｋ、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２０１１．１５２（２）、１４１−５４；Ｔｏｍｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７．４９（２）、１２７−３２）。
【０００３】
ＭＬＬは、リシン４（Ｈ３Ｋ４）上でヒストンＨ３をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、多タンパク質複合体で機能する。Ｍｌｌ１の誘導性機能喪失型（ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）アレルの使用により、Ｍｌｌ１は、造血性幹細胞（ＨＳＣｓ）の維持に必須の役割を果たし、Ｂ細胞を発達させるが、そのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は、造血には不必要であることが示された（Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．、ＣｅｌｌＲｅｐ２０１１．７（４）、１２３９−４７）。
【０００４】
今日まで、６０を超える異なるパートナーとのＭＬＬの融合が報告されており、白血病形成／進行に関連付けられている（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１３．２７、２１６５−２１７６）。興味深いことに、ＭＬＬのＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー、及びトライソラクス群）ドメインは、キメラタンパク質内に保持されず、融合パートナーによって置き換えられている（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２．３４、７７１−８０）。融合パートナーによるＤｏｔ１Ｌ及び／又はｐＴＥＦｂ複合体のようなクロマチン修飾酵素の動員は、最も顕著なものとしてＨＯＸＡ遺伝子（例えば、ＨＯＸＡ９）及びＨＯＸ補因子ＭＥＩＳ１を含むＭＬＬ標的遺伝子の向上された転写及び転写伸長をもたらす。次いで、これらの遺伝子の異常な発現は、血球分化を遮断し、増殖を向上させる。
【０００５】
多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１）遺伝子によってコードされるメニンは、広範に発現し、主に核内に局在化している。これは、多数のタンパク質と相互作用し、従って多様な細胞プロセスに関与することが示されている。メニンの最もよく理解されている機能は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性補因子としてのその役割である。メニンは、全ての融合タンパク質中に保持されているＭＬＬのＮ末端断片内の２つのモチーフ、ＭＢＭ１（メニン結合モチーフ１）及びＭＢＭ２と相互作用する（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２．３４、７７１−８０）。メニン／ＭＬＬ相互作用は、水晶体上皮細胞由来増殖因子（ＬＥＤＧＦ）の新しい相互作用表面の形成をもたらす。ＭＬＬはＬＥＤＧＦに直接結合するが、メニンはＭＬＬとＬＥＤＧＦの間の安定な相互作用と、ＬＥＤＧＦのＰＷＷＰドメインを介したＭＬＬ複合体の遺伝子特異的クロマチン動員に必須である（Ｃｅｒｍａｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４．１５、５１３９−５１；Ｙｏｋｏｙａｍａ＆Ｃｌｅａｒｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００８．８、３６−４６）。更に、多数の遺伝子研究により、メニンがＭＬＬ融合タンパク質による発癌性形質転換に厳密に必要とされることが示され、魅力的な治療的標的としてのメニン／ＭＬＬ相互作用を示唆している。例えば、Ｍｅｎ１の条件的欠失は、ＭＬＬ融合物を異所的に発現している骨髄前駆細胞における白血病誘発を防止する（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＰｒｏｃＮａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６．１０３、１０１８−２３）。同様に、機能欠失変異によるメニン／ＭＬＬ融合相互作用の遺伝的破壊は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性を抑止し、インビボで白血病の発症を遮断し、ＭＬＬ−形質転換白血病芽細胞の分化停止を解放する。これらの研究はまた、メニンがＭＬＬ融合タンパク質によるＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であることを示した（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  ２００５．１２３、２０７−１８）。加えて、メニン／ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が開発されており、このタンパク質／タンパク質相互作用のドラッガビリティ（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）が示唆され、またＡＭＬの前臨床モデルにおいて有効性が示されている（Ｂｏｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１５．２７、５８９−６０２；Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ及びＧｒｅｍｂｅｃｋａ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４．６、４４７−４６２）。メニンが正常な造血中のＭＬＬ１の必須の補因子ではないとの観察事項（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  ２０１３．１２２、２０３９−２０４６）とあわせて、これらのデータは、ＭＬＬ再編成白血病及び活性ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子シグネチャーを有する他の癌の処置のための有望な新しい治療的手法としてのメニン／ＭＬＬ相互作用の破壊を有効にする。例えば、ＭＬＬ遺伝子の５’領域内の部分的縦列重複（ＰＴＤ）は、デノボ及び二次ＡＭＬ、並びに骨髄異形成症候群において主に見出される他の主要な異常である。ＭＬＬ−ＰＴＤの分子機構及び生物学的機能はよく理解されていないが、メニン／ＭＬＬ相互作用に影響を与える新しい治療的標的戦略は、ＭＬＬ−ＰＴＤ関連白血病の処置にも有効であることを証明し得る。更に、去勢抵抗性前立腺癌は、メニン／ＭＬＬ相互作用に依存性であることが示されている（Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１５．２１、３４４−５２）。
【０００６】
いくつかの参考文献は、メニン−ＭＬＬ相互作用を標的化する阻害剤を記載し：国際公開第２０１１０２９０５４号パンフレット、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１６、５９、８９２−９１３は、チエノピリミジン及びベンゾジアゼピン誘導体の製剤を記載し；国際公開第２０１４１６４５４３号パンフレットは、チエノピリミジン及びチエノピリジン誘導体を記載し；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｍａｒｃｈ  ２０１２、８、２７７−２８４及びＲｅｎ、Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２０１６）、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１６．０７．０７４は、チエノピリミジン誘導体を記載し；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４、５７、１５４３−１５５６は、ヒドロキシ−及びアミノメチルピペリジン誘導体を記載し；Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４、６、４４７−４６２は、小分子及びペプチド模倣化合物を概説している。国際公開第２０１７１１２７６８号パンフレットは、メニン−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019532100.tif 000002
並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、１つ又は２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にＮ結合するものとし；
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）から選択され、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；ここで
（ｉ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｒ４ａ及びＲ５は、各々独立して、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ及び−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−からなる群から選択され、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ５ａは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化２】
2019532100.tif 000003
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＯＨ又は−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキル；及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ３−６アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系；−ＣＨ２−Ａｒ；−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；−ＣＨ２−Ｈｅｔ２；及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、−Ｏ−ＣＨＲ５−Ｒ３であり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；場合によりフルオロ、−ＯＲ１４及び−ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１７及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ及びＲ１７は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＣＮ；Ａｒ、Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化３】
2019532100.tif 000004
であり、
Ｒ１８は、水素；場合によりフルオロ又は−ＣＮ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１９及び−ＮＲ２０ａＲ２０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＯＲ２２及び−ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２は、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、水素、フルオロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ｂは、フルオロ、−ＯＣ１−４アルキル、及び場合により１、２又は３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってＣ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；又は
（ｇ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化４】
2019532100.tif 000005
であり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−若しくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ２９及び−ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ及びＲ２９は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される；）
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物；に関し、
但し、以下の化合物、及びその薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物は除外されるものとする：
【化５】
2019532100.tif 000006
【化６】
2019532100.tif 000007
【化７】
2019532100.tif 000008
【化８】
2019532100.tif 000009
【化９】
2019532100.tif 000010
【化１０】
2019532100.tif 000011
【０００８】
上記の条件は、以後記載する本発明の全実施形態に適用されることを理解するべきである。
【０００９】
本発明はまた、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
加えて、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物、並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物に関する。
【００１１】
特定の実施形態において、本発明は、癌の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物に関する。
【００１２】
特定の実施形態において、前記癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等）から選択される。いくつかの実施形態において、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ−再編成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ−陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す白血病等を含む。
【００１３】
本発明はまた、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の処置又は予防における使用のための、追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物の使用に関する。
【００１４】
更に、本発明は、薬学的に許容され得る担体を、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物と緊密に混合することを特徴とする、本発明による医薬組成物の調製方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の処置又は予防における同時の、別々の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物、及び追加の医薬品を含む製品に関する。
【００１６】
加えて、本発明は、本明細書に定義した有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は本明細書に定義した医薬組成物若しくは組み合わせを温血動物に投与することを含む、温血動物における細胞増殖性疾病の処置又は予防方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。
【００１８】
本明細書で使用される接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘ及びｙは、整数である）は、所定の基における炭素原子の数を指す。従って、Ｃ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む、等である。
【００１９】
基又は基の一部としての、本明細書で使用される用語「Ｃ１−４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。
【００２０】
基又は基の一部としての、本明細書で使用される用語「Ｃ２−４アルキル」は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。
【００２１】
基又は基の一部としての、本明細書で使用される用語「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル等に関して定義された基等の、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。
【００２２】
基又は基の一部としての、本明細書で使用される用語「Ｃ３−６アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル等の、３〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。
【００２３】
基又は基の一部としての、本明細書で使用される用語「Ｃ３−５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチル等の、３〜５個の炭素原子を有する飽和、環式炭化水素基を定義する。
【００２４】
基又は基の一部としての、本明細書で使用される用語「スピロ二環式」は、２つの環が単一の原子によって連結されている環式系を表す。この系の例は、１つ又は２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系であり、ここで窒素原子の１つが常に、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物におけるチエノピリミジニル複素環に結合している。そのようなスピロ環式系は、非限定的に、例えばピペリジン、ピロリジン、アゼチジン及びシクロブタン環の組み合わせからもたらされる系を含む。そのような系の例としては、非限定的に下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）等が挙げられ、
【化１１】
2019532100.tif 000012
式中、ａは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表す。当業者は、これらの特定の例において、Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、本明細書に定義される−−Ｌ２−Ｒ３の選択肢は、例（ａ）〜（ｆ）に適合し；一方、Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、本明細書に定義される−−Ｌ２−Ｒ３の選択肢は、実施例（ｇ）に適合することを理解するであろう。
【００２５】
７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系の例としては、非限定的に
【化１２】
2019532100.tif 000013
等が挙げられる。
【００２６】
一般に、本発明で用語「置換された」が使用される場合は常に、特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」が使用される表現で示される原子又は基上の１つ以上の水素、特に１〜４つの水素、より特には１〜３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示される基から選択されるもので置き換えられていることを意味し、但し、通常の結合価を超えず、その置換が化学的に安定な化合物をもたらし、即ち反応混合物からの有用な純度での単離に耐えるのに十分頑丈な化合物をもたらすことを条件とする。
【００２７】
置換基及び／又は可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合に限り許容することができる。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度での単離に耐えるのに十分頑丈な化合物を示すことが意図される。
【００２８】
当業者は、原子又は基が「置換基」で置換されている場合、言及された原子又は基が、示される基から選択される１つの置換基で置換されていることを意味することを理解するであろう。
【００２９】
当業者は、用語「場合により置換された」が、「場合により置換された」を用いて表現中に示される原子又は基が、置換され得又はされ得ない（各々、置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。
【００３０】
２つ以上の置換基が部分上に存在する場合、該置換基は、可能な場合、特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、部分内の同じ原子上の水素を置き換えていてもよく、又は異なる原子上の水素を置き換えていてもよい。
【００３１】
特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基は、環炭素原子上の又は環ヘテロ原子上の任意の水素を置き換え得ることが当業者に明らかとなるであろう。
【００３２】
本発明の文脈において、「飽和」は、特に明記されない限り、「完全飽和」を意味する。
【００３３】
「非芳香族基」は、芳香族特性を有さない不飽和環系、部分飽和及び完全飽和炭素環式及び複素環式環系を包含する。用語「部分飽和」は、環構造（１つ又は複数）が少なくとも１つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ結合を含む環を指す。用語「完全飽和」は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。従って、「非芳香族ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非芳香族単環式又は二環式系である。単環式基の例は、４〜７環員、より一般的には５又は６環員を含む基である。二環式基の例は、８〜１２、より一般的には９又は１０環員を含むものである。
【００３４】
窒素、酸素又は硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、非限定的に、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシド、特にアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル及びチオモルホリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙ）等の４〜７員のヘテロシクリル系が挙げられる。窒素、酸素又は硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、非限定的にオクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、
【化１３】
2019532100.tif 000014
が挙げられる。特に明記しない限り、各々は、任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）又は窒素原子（Ｎ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合することができ、また、実施形態に従って、場合により、可能な場合、炭素及び／又は窒素原子上で置換されてもよい。
【００３５】
少なくとも１つの窒素原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、非限定的に、利用可能な炭素原子を介して分子の残りに結合した、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリル」は、単独で又は他の基の一部として、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル等の、４〜６環員を有する酸素原子を含む飽和環式炭化水素基を定義する。
【００３７】
置換基が化学構造により表される場合な常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りに対する結合を表す。
【００３８】
環系内に描かれる線（「−−−」等）は、該結合が好適な環原子のいずれかに結合し得ることを指す。
【００３９】
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、特に明記されない限り、適宜、任意の利用可能な環炭素又は窒素原子を介して、式（Ｉ）の分子の残りに結合することができる。
【００４０】
特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、飽和環式部分は、可能な場合、炭素上及びＮ原子上の両方に置換基を有し得ることが明らかであろう。
【００４１】
Ｌ２が＞ＳＯ２の場合、これはＬ２は−ＳＯ２−である、と等価であることが明らかであろう。Ｌ２が＞ＣＲ４ａＲ４ｂの場合、これはＬは
【化１４】
2019532100.tif 000015
である、と等価であることが明らかであろう。例えば、化合物１において、Ｌ２は＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの両方は水素である。
【００４２】
同様に、Ｌ２が＞ＣＲ４ｃＲ４ｄの場合、これはＬは
【化１５】
2019532100.tif 000016
である、と等価であることが明らかであろう。
【００４３】
任意の構成要素において、任意の可変物が１回を超えて生じる場合、各定義は独立している。
【００４４】
任意の式（例えば、式（Ｉ））において、任意の可変物が１回を超えて生じる場合、各定義は独立している。
【００４５】
本明細書で使用される用語「対象」は、処置、観察又は実験の対象である又は対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、猫、犬、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００４６】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が探索している組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は薬物応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味し、該応答は、処置している疾病又は疾患の症状の軽減又は回復を含む。
【００４７】
用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４８】
本明細書で使用される用語「処置」は、疾病の進行の遅延、妨害、抑止又は停止が存在する全ての方法を指すが、必ずしも全ての症状の完全な除去を示すものではないことが意図される。
【００４９】
本明細書で使用される用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を含むことが意図される。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、実線としてのみ示され、実線又は点線のくさび形結合で示されない結合を有する、又は１つ以上の原子の周囲に特定の立体配置を有するとして別様に示される（例えば、Ｒ、Ｓ）任意の化学式は、可能な各立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。
【００５１】
これまで又はここから、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及びその立体異性形態を含むことが意図される。
【００５２】
用語「立体異性体」、「立体異性形態」又は「立体化学的異性形態」は、これまで又はここから、交換可能に使用される。
【００５３】
本発明は、純粋な立体異性体としての、又は２つ以上の立体異性体の混合物としての、本発明の化合物の全立体異性体を含む。
【００５４】
エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００５５】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体傷害に起因した単結合の周囲の回転の制約からもたらされる特定の空間的立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性形態が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５６】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ちそれらは鏡像として関連しない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置であり得る。
【００５７】
二価環式飽和又は部分飽和基上の置換基は、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ立体配置のいずれかを有することができ；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合、置換基は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ立体配置であり得る。
【００５８】
従って、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体及びそれらの混合物を含む。
【００５９】
全てのこれらの用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者に既知である。
【００６０】
絶対立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系に従って特定される。不斉原子における立体配置は、Ｒ又はＳのいずれかにより特定される。絶対立体配置が未知である分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）により指定され得る。例えば、それらの絶対立体配置が未知である分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）により指定され得る。
【００６１】
特定の立体異性体が同定されている場合、これは前記立体異性体が、実質的に他の立体異性体を含まない、即ち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の立体異性体と関連していることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として同定されている場合、これはその化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして同定されている場合、これはその化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして同定されている場合、これはその化合物が実質的にｔｒａｎｓ異性体を含まないことを意味する。
【００６２】
式（Ｉ）による化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することができる。そのような形態は、それらが存在し得る限り上記の式（Ｉ）中に明確に示されなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。従って、単一の化合物は、立体異性体及び互変異性形態の両方で存在し得る。
【００６３】
薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段、例えば遊離酸又は遊離塩基形態を、場合により溶媒中で又は塩が不溶性の媒体中で、適切な塩基又は酸の１つ以上の等価物と反応させた後、標準的な技術を用いて（例えば、真空下で、凍結乾燥により又は濾過により）前記溶媒又は前記媒体を除去することにより形成することができる。塩はまた、塩形態の本発明の化合物のカウンターイオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、他のカウンターイオンと交換することにより調製することができる。
【００６４】
上記又は下記に言及する薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成することが可能な、治療的に活性な無毒の酸塩形態及び塩基塩形態を含むことが意図される。
【００６５】
適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及び同様の酸等の有機酸を含む。逆に、前記塩形態は、適切な塩基を用いた処理によって遊離塩基形態に変換され得る。
【００６６】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物はまた、適切な有機及び無機塩基を用いた処理によって、それらの無毒の金属又はアミン塩形態に変換され得る。
【００６７】
適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン等の第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。逆に、塩形態は、酸を用いた処理によって遊離酸形態に変換され得る。
【００６８】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形態できる溶媒付加形態、及びその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコレート等である。
【００６９】
下記に記載の方法において調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成されてもよく、これは当該技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応が立体特異的に行われることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００７０】
本発明はまた、本明細書に引用するものと同一であるが、事実として、１つ以上の原子が、一般に天然に見出される（又は天然に見出される最も豊富な）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている本発明の同位体標識化合物も包含する。
【００７１】
天然存在度を有する又は同位体濃縮形態にある、本明細書に特定した任意の特定の原子又は元素の全同位体及び同位体混合物は、天然に存在する又は合成により生成されたもののいずれであっても、本発明の化合物の範囲内に想定される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００７２】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、例えば基質組織分布のアッセイにおいて有用であり得る。三重水素化（３Ｈ）及び炭素−ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。更に、重水素等の重質の同位体による置換に起因する特定の治療的利点（即ち、２Ｈは、より高い代謝的安定性（例えば、増大したインビボ半減期又は低減された投与量要求）を提供することができ、従ってある状況では好ましい可能性がある。従って、本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又は重水素から選択され、特に重水素である。別の実施形態では、Ｌ２は、＞Ｃ（２Ｈ）２であり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。癌におけるＰＥＴ撮像は、腫瘍の位置づけ及び同定、疾病のステージ分類、並びに好適な処置の決定を助けるのに有用である。ヒト癌細胞は、潜在的に疾病特異的分子標的である多数の受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のそのような受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、診断的撮像及び標的化放射性核種治療法に大きな可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ、Ｃａｒｌｉｅ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１６、５７（３７）、４１１９−４１２７）。加えて、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば標的発現及び処置応答を測定することにより、病態を試験及び評価するためのバイオマーカーとして使用することができる（Ａｕｓｔｉｎ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
【００７３】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、また、以下の化合物、並びにその薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物は除外される：
【化１６】
2019532100.tif 000017
【００７４】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで国際公開第２０１７／１１２７６８号パンフレットに記載されている中間体及び化合物は、それらが本発明により包含される限り、除外される。
【００７５】
本発明は、特に、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、１つ又は２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にＮ結合するものとし；
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）又は（ｇ）から選択され、
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合により−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは水素であり；
Ｒ３は、
【化１７】
2019532100.tif 000018
であり；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃはＣ１−６アルキルであり；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ａｒであり；又は
であり、
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１８】
2019532100.tif 000019
であり、
Ｒ１８は、水素；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、水素及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ１８ｂは、フルオロ、−ＯＣ１−４アルキル、及び場合により１、２又は３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってＣ３−５シクロアルキルを形成し；又は
（ｇ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１９】
2019532100.tif 000020
であり；
Ａｒは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−ＯＲ２４、及び場合により−ＯＲ２６で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はインドリル、イミダゾピリジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、及び場合により−ＣＮ、−ＯＲ２６及び−ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、及び場合により−ＯＲ２６で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び−ＮＲ２８ａＲ２８ｂで置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは水素である；）
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
【００７６】
本発明は、特に、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
（ｉ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｒ４ａ及びＲ５は、各々独立して、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又は＞ＣＲ４ａＲ４ｂは、＞Ｃ３−５シクロアルカンジイル又は酸素原子を含む＞Ｃ結合の４〜６員の複素環ジイルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ及び−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−からなる群から選択され、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ５ａは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化２０】
2019532100.tif 000021
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＯＨ又は−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１；−ＣＨ２−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２１】
2019532100.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｒ１８は、水素であり；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２２】
2019532100.tif 000023
であり；
Ａｒは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−若しくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される；）
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
【００７７】
本発明は、特に、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、１つ又は２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にＮ結合するものとし；
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）から選択され、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
（ｉ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｒ４ａ及びＲ５は、各々独立して、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ及び−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−からなる群から選択され、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ５ａは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化２３】
2019532100.tif 000024
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＯＨ又は−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキル；及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ３−６アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系；−ＣＨ２−Ａｒ；−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；−ＣＨ２−Ｈｅｔ２；及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、−Ｏ−ＣＨＲ５−Ｒ３であり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；場合によりフルオロ、−ＯＲ１４及び−ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１７及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ及びＲ１７は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＣＮ；Ａｒ、Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２４】
2019532100.tif 000025
であり、
Ｒ１８は、水素；場合によりフルオロ又は−ＣＮ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１９及び−ＮＲ２０ａＲ２０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＯＲ２２及び−ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２は、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、水素、フルオロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ｂは、フルオロ、−ＯＣ１−４アルキル、及び場合により１、２又は３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってＣ３−５シクロアルキル又は酸素原子を含むＣ結合の４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−若しくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ２９及び−ＮＲ２８ａＲ２８ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ及びＲ２９は、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される；）
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
【００７８】
本発明は、特に、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；Ｃ１−４アルキル；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１１及び−ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１は、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化２５】
2019532100.tif 000026
からなる群から選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、各々独立して、場合により−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；又は
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；又は
（ｄ）Ｌ２がＬ１の炭素原子に結合している場合、Ｌ２は、Ｏであり、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、−ＣＨ２−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、及び−ＣＨ２−（７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系）からなる群から選択され；又は
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２６】
2019532100.tif 000027
からなる群から選択され、
Ｒ１８は、水素であり；又は
（ｆ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２７】
2019532100.tif 000028
であり；
Ａｒは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び４−若しくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される；）
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
【００７９】
本発明は、特に、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｌ１は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、
【化２８】
2019532100.tif 000029
式中、ａは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＨ２であり；Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ａｒは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び４−若しくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよい；）
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
【００８０】
本発明は、特に、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｌ１は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、
【化２９】
2019532100.tif 000030
式中、ａは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＨ２であり；Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され；又は
（ｂ）−−Ｌ２−Ｒ３は、場合により１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ａｒは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよい；）
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで以下の制限の１つ以上が適用される：
（ａ）Ｒ１は、ＣＦ３である；
（ｂ）Ｒ２は、水素である；
（ｃ）Ｌ１は、本明細書に定義した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系である；
（ｄ）Ｌ１は、本明細書に定義した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系である；
（ｅ）Ｌ１は、（ｃ）及び（ｅ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系である；
（ｆ）Ｌ２は、＞ＣＨ２である；
（ｇ）Ｌ２は、＞ＣＨ２であり；Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される；
（ｈ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化３０】
2019532100.tif 000031
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１８は、水素；場合によりフルオロ又は−ＣＮ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；並びに−ＯＲ１９及び−ＮＲ２０ａＲ２０ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；場合によりフルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル；−ＯＲ２２及び−ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルキル；並びに少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２は、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される；
（ｉ）Ａｒは、場合により、ハロ置換基から独立して選択される１つ又は２つで置換されたフェニルである；
（ｊ）Ａｒは、場合により１つのハロ置換基で置換されたフェニルである；
（ｋ）Ａｒは、フェニルである；
（ｌ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、４−若しくは５−チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＮＲ２６ａＲ２６ｂ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６ａＲ２６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよく；Ｒ２５、Ｒ２６ａ、及びＲ２６ｂは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される；
（ｍ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、４−若しくは５−チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はヘテロアリールイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式であり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合により−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＮＲ２６ａＲ２６ｂ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６ａＲ２６ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよく；Ｒ２５、Ｒ２６ａ、及びＲ２６ｂは、各々独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される；
（ｎ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリダジニル、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよい；
（ｏ）Ｈｅｔ１は、ピリダジニル、４−、５−又は６−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、それらの各々は、場合によりハロ置換基で置換されてもよい；
（ｐ）Ｈｅｔ１は、イミダゾピリジニル、特にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル−６−イル又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル−２−イルから選択される二環式ヘテロアリールである；
（ｑ）７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系は、特に
【化３１】
2019532100.tif 000032
である。
【００８２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＲ１は、ＣＦ３である。
【００８３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＲ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、水素である。
【００８４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＡｒは、別の実施形態のいずれかに従って場合により置換されたフェニルである。
【００８５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＬ２は、Ｌ１の炭素原子に結合する。
【００８６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）である。
【００８７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ｂ）である。
【００８８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ｃ）である。
【００８９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ｄ）である。
【００９０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ｅ）である。
【００９１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ｆ）である。
【００９２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ｇ）である。
【００９３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）；（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）であり；Ｒ４ａは、水素以外である。実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）又は（ｆ）であり；Ｒ４ａは、水素以外である。実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり；Ｒ４ａは、水素以外である。
【００９４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり；Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、水素以外である。
【００９５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）又は（ｆ）であり；Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、水素以外である。
【００９６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）であり；Ｌ２がＬ１の窒素原子に結合している場合、Ｒ４ａは、水素以外である。
【００９７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＬ１は、
【化３２】
2019532100.tif 000033
を表す。
【００９８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり；Ｒ３は、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２である。
【００９９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり；Ｒ３は、Ｈｅｔ１である。
【０１００】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり；Ｒ３は、Ｈｅｔ１であり；Ｈｅｔ１は、別の実施形態のいずれかに定義したように場合により置換されたアゼチジニルである。
【０１０１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり；Ｒ３は、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２であり；Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよい。
【０１０２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＡｒは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよく；
Ｈｅｔ２は、場合により、各々独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ、並びに場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２６、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２７ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換された単環式非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１０３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
【０１０４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素であり；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
【０１０５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；及び少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素であり；
Ｒ３は、Ａｒ、及びＨｅｔ２からなる群から選択される。
【０１０６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
【０１０７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ４ｂは、水素であり；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
【０１０８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ４ｂは、水素であり；
Ｒ３は、Ａｒ及びＨｅｔ２からなる群から選択される。
【０１０９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ及び−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８及び
−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
【０１１０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ４ｂは、水素であり；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及び７〜１０員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
【０１１１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）であり、
Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｌ２は、Ｌ１の窒素原子に結合し；
Ｒ４ａは、少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ４ｂは、水素であり；
Ｒ３は、Ａｒ、及びＨｅｔ２からなる群から選択される。
【０１１２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＬ２は、Ｌ１の窒素原子に結合している。
【０１１３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化３３】
2019532100.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１１４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化３４】
2019532100.tif 000035
からなる群から選択され、
Ｒ１８は、水素又はメチルである。
【０１１５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
Ｌ１は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）からなる群から選択される１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、
【化３５】
2019532100.tif 000036
式中、ａは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表す。
【０１１６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＨｅｔ２は、別の実施形態に記載されているような１つ、２つ又は３つの置換基で場合により置換された単環式ヘテロシクリルである。
【０１１７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここでＨｅｔ２は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシド、
【化３６】
2019532100.tif 000037
から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、
それらの各々は、場合により、別の実施形態に記載されているような１つ、２つ又は３つの置換基で置換される。
【０１１８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、又は別の実施形態のいずれかに言及されるその任意のサブグループに関し、ここで
Ｈｅｔ２は、
【化３７】
2019532100.tif 000038
から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、
それらの各々は、場合により、別の実施形態に記載されているような１つ、２つ又は３つの置換基で置換される。
【０１１９】
特定の式（Ｉ）の化合物は、化合物８２、８４、２７３及び２７４（立体異性形態を含む）、その薬学的に許容され得る塩、特にその塩酸塩、及びその溶媒和物である。
【０１２０】
特定の式（Ｉ）の化合物は、化合物８２、８４、２７３及び２７４である。
【０１２１】
実施形態において式（Ｉ）の化合物は、例示した化合物のいずれか、
及びその遊離塩基、薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
【０１２２】
上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この節では、全ての他の節のように、文脈が特に示さない限り、式（Ｉ）に対する参照は、本明細書に定義したその全ての他のサブグループ及び実施例も含む。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的調製を以後及び特定の実施例において記載し、概して市販の又は当業者が一般に用いる標準的な合成方法により調製される出発物質から調製される。以下のスキームは、単に本発明の実施例を表すことを意図し、本発明を如何様にも限定するものではない。
【０１２５】
代替的に、本発明の化合物は、下記の一般的スキームに記載したものと類似した反応プロトコルを、有機化学の当業者が室温で通常使用する標準的な合成方法と組み合わせて調製することもできる。
【０１２６】
当業者は、スキームに記載する反応が、常に明白に示されているわけではないが、最終生成物に所望される場合に、反応において望ましくない沈殿を避けるために、反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基）の保護を必要とし得ることを認識するであろう。例えばスキーム１では、Ｌ１、１つ又は２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系上のＮＨ部分は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護され得る。一般に、従来の保護基を標準的な実践に従って使用することができる。保護基は、当該技術分野で既知の方法を用いて、後の段階で都合よく除去することができる。これは特定の実施例に示される。
【０１２７】
当業者は、スキームに記載される反応では、反応を例えばＮ２ガス雰囲気下等の不活性雰囲気下で行うことが望ましく又は必要であり得ることを認識するであろう。
【０１２８】
反応後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出等の化学反応の生成物の単離及び精製に必要な一連の操作を指す）前に反応混合物を冷却する必要があり得ることが当業者に明らかであろう。
【０１２９】
当業者は、撹拌下での反応混合物の加熱は、反応結果を向上させ得ることを認識するであろう。いくつかの反応では、全体の反応時間を短縮するために、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を用いることができる。
【０１３０】
当業者は、下記のスキームに示す化学反応の他の順も、所望の式（Ｉ）の化合物をもたらし得ることを認識するであろう。
【０１３１】
当業者は、下記のスキーム１に示す中間体及び最終化合物が、当業者に周知の方法に従って更に官能化され得ることを認識するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態で又は塩として単離することができる。
【０１３２】
スキーム１
一般に、式（Ｉ）の化合物（全ての可変物は、本発明の範囲により定義される）は、以下の反応スキーム１に従って調製することができる。スキーム１では、
【化３８】
2019532100.tif 000039
は、２つのＮ原子を含む７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系としてのＬ１を表し、これはチエノピリミジニル複素環にＮ結合し、ＬＧ１及びＬＧ２は各々、好適な脱離基、例えばハロ又はメタンスルホニル等を表し；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の好適な保護基を表し；Ｒ３ａ−ＰＧ２は、Ｒ３置換基がアミノ基を有する場合、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の適切な保護基を有する式（Ｉ）で定義したＲ３を表す。式（ＸＩ）のＸは、ＣＨ又はＮ（式（ＸＩ）において、Ｌ２は炭素又はＮ原子に結合し得る）を表す。スキーム１における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義される。
【０１３３】
スキーム１では、以下の反応条件が適用される：
【化３９】
2019532100.tif 000040
１：室温〜９０℃の範囲等の好適な温度で、例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール等の好適な溶媒中；
２：例えば０℃〜室温等の好適な温度範囲で、例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸等の好適な切断条件の存在下、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの場合、アセトニトリル又はジクロロメタン等の好適な溶媒中；
【０１３４】
代替的に、例えば室温等の好適な温度で、酢酸等の好適な溶媒中
３：例えば室温又は還流等の好適な温度で、例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＭＳＯ等の好適な溶媒中；
４：例えば室温又は９０℃等の好適な温度で、例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＭＳＯ等の好適な溶媒中；
５：例えば０℃〜室温等の好適な反応温度範囲で、例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸等の好適な切断条件の存在下、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの場合、アセトニトリル又はジクロロメタン等の好適な溶媒中。
６：例えば室温等の好適な温度で、最終的には例えばトリメチルアミン等の好適な塩基又は例えば酢酸等の好適な酸の存在下、例えば無水ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロピラン等の好適な溶媒中；
７：好適な温度、例えば室温で、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の好適な還元剤の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロピラン等の好適な溶媒中；式（Ｉ）の化合物を得、ここでＬ１は、２つのＮ原子を含むＮ結合の７〜１０員の飽和スピロヘテロ二環式系であり、Ｌ２は、ＣＨ２である。
【０１３５】
ステップ６及び７は、ワンポット手順として都合よく行うことができる。
【０１３６】
代替的に、ステップ６及び７は、例えば酢酸等の好適な酸、酸化白金等の好適な触媒の存在下、例えばエタノール等の好適な溶媒中、例えば（ｆｏｒ  ｅｘｅｍｐｌｅ）６０℃等の好適な温度で行うことができる；
８：例えば９０℃等の好適な温度で、例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール等の好適な溶媒中。ステップ８の式（ＸＩ）の試薬において、Ｘは、ＣＨ又はＮを表し、Ｌ２及びＲ３は、本発明の範囲により定義される通りである。式（ＸＩ）の試薬は、市販されているか又は市販の出発物質から当業者に既知の方法により、例えば２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（ＣＡＳ［１２５６３５２−９７−２］）等の出発物質から適切な保護／脱保護ステップ及び官能基相互変換により、調製することができる。
【０１３７】
スキーム２
式（ＩＩ）の中間体（Ｒ２は、メチルである）は、以下の反応スキーム２に従って調製することができ、ＬＧ１は、例えばハロ又はメタンスルホニル等の好適な脱離基を表す。スキーム２における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義される。
【０１３８】
スキーム２では、以下の反応条件が適用される：
【化４０】
2019532100.tif 000041
１：例えば還流温度等の好適な温度で、無水酢酸及び例えばトリメチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばトルエン等の好適な溶媒中；
２：例えば還流温度等の好適な温度で、水酸化カリウム等の好適な塩基の存在下、例えばエタノール等の好適な溶媒中；
３：例えば、例えば１１０℃等の好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、クロロ等の脱離基を形成するのに好適な反応条件下。
【０１３９】
スキーム３
一般に、式（Ｉ−ａ）の化合物（可変物は、本発明の範囲により定義されるが、Ｌ２はＬ２ａ（このスキームで得ることができる選択肢）に限定される）は、以下の反応スキーム３に従って調製することができる。スキーム３における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。
【０１４０】
スキーム３では、以下の反応条件が適用される：
【化４１】
2019532100.tif 000042
１：例えば室温又は４５℃等の好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ジクロロエタン、又はジクロロエタン及びメタノールの混合物等の好適な溶媒中；
【０１４１】
代替的に、例えば室温等の好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸等の好適な酸を有し又は有さずに、例えばテトラヒドロピラン等の好適な溶媒中；
２：例えば室温等の好適な温度で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド等の好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ジクロロエタン、又はジクロロエタン及びメタノールの混合物等の好適な溶媒中；
【０１４２】
ステップ１及び２は、ワンポット手順として行うことができる。
【０１４３】
スキーム４
一般に、式（Ｉ−ｂ）の化合物（Ｒ４ａは、Ｃ１−４アルキル又は少なくとも１つの窒素、酸素若しくは硫黄原子を含むＣ結合の４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルであるＲ４ａ１に限定される）は、以下の反応スキーム４に従って調製することができる。スキーム４において、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。スキーム４における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。
【０１４４】
スキーム４では、以下の反応条件が適用される：
【化４２】
2019532100.tif 000043
１：例えば室温又は４５℃等の好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン等の好適な溶媒中；
２：０℃〜室温の好適な温度範囲で、例えばテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中。
【０１４５】
ステップ１及び２は、ワンポット手順として行うことができる。
【０１４６】
スキーム５
一般に、式（Ｉｃ）の化合物（Ｒ３は、
【化４３】
2019532100.tif 000044
であるＲ３ｃに限定される）は、以下の反応スキーム５に従って調製することができる。スキーム５における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。スキーム５において、Ｌ２は、Ｌ１のＮ原子に結合する。
【０１４７】
スキーム５では、以下の反応条件が適用される：
【化４４】
2019532100.tif 000045
１：例えば室温等の好適な温度で、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等の好適な酸カップリング剤の存在下、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）等の好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中；
【０１４８】
スキーム６
一般に、式（Ｉｄ）の化合物（Ｌ２は、ＳＯ２に限定される）、以下の反応スキーム６に従って調製することができる。スキーム６における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。スキーム６において、Ｌ２（スキーム６の＞ＳＯ２）は、Ｌ１のＮ原子に結合している。
【０１４９】
スキーム６では、以下の反応条件が適用される：
【化４５】
2019532100.tif 000046
１：好適な温度、例えば室温で、例えば炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒中。
【０１５０】
スキーム７
一般に、式（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物は、以下の反応スキーム７に従って調製することができる。（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の両方において、分子のＬ２部分は、Ｌ１の窒素原子に結合している。全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。
【０１５１】
スキーム７では、以下の反応条件が適用される：
【化４６】
2019532100.tif 000047
１：例えば６０℃等の好適な温度で、例えばエタノール等の好適な溶媒中。
【０１５２】
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、縮合、置換、酸化、還元又は切断反応を用いる１つ以上の標準的な合成方法により更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。特定の置換手法は、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順を含む。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成されてもよく、これは当該技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離することができる。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸を用いた反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩形態は、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーはそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性形態はまた、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導され得るが、但し、反応は立体特異的に行われるものとする。
【０１５４】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、第１級又は第２級アミン）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変化するであろう。好適なアミノ−保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ  ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ、２００７を参照されたい。
【０１５５】
薬理学
本発明の化合物は、ＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質とのメニンの相互作用を遮断することが見出されている。従って、本発明による化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病等の疾病の処置又は予防、特に処置に有用であり得る。
【０１５６】
特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、癌の処置又は予防に有用であり得る。一実施形態によれば、本発明のメニン／ＭＬＬ阻害剤を用いた処置から利益を得ることができる癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等）を含む。いくつかの実施形態において、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球白血病、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ−再編成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ−陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す（ｅｘｐｈｉｂｉｔｉｎｇ）白血病等を含む。
【０１５７】
従って、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性形態、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
【０１５８】
本発明はまた、医薬の製造のための本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物の使用に関する。
【０１５９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質とのメニンの相互作用に関連した疾患の危険性の処置、予防、寛解、制御又は低減における使用のための本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物に関し、その処置又は予防は、ＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質とのメニンの相互作用を遮断することにより影響又は促進される。
【０１６０】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質とのメニンの相互作用に関連した疾患の危険性の処置、予防、寛解、制御又は低減のための医薬の製造のための本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物の使用に関し、その処置又は予防は、ＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質とのメニンの相互作用を遮断することにより影響又は促進される。
【０１６１】
本発明はまた、本明細書で以前に言及した疾病の任意の１つの処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【０１６２】
本発明はまた、本明細書で以前に言及した疾病の任意の１つの処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【０１６３】
本発明はまた、本明細書で以前に言及した疾病状態の任意の１つの処置又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【０１６４】
本発明の化合物は、本明細書で以前に言及した疾病の任意の１つの処置又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性形態、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物の用途の観点から、本明細書で以前に言及した疾病の任意の１つを患う、ヒトを含む温血動物の処置方法が提供される。
【０１６６】
前記方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与、即ち全身又は局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１６７】
従って、本発明はまた、治療的有効量の本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、本明細書で以前に言及した疾病の任意の１つの処置又は予防方法に関する。
【０１６８】
当業者は、治療的有効量の本発明の化合物は、治療的活性を有するのに十分な量であり、またこの量は疾病のタイプ、治療的製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態に応じて変動することを認識するであろう。一般に、本明細書に言及した疾患の処置のために治療薬として投与される本発明の化合物の量は、主治医によってケースバイケースで決定されるであろう。
【０１６９】
そのような疾病の処置における当業者は、試験結果から、以後提示する有効な治療的一日量を決定することができる。有効な治療的一日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。特に有効な治療的一日量は、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｔｈ）、又は８ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。治療的効果を達成するのに必要な、本明細書で活性成分とも称される、本発明による化合物の量は、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに処置されている特定の疾患又は疾病によってケースバイケースで変動し得る。処置方法は、１日当たり１〜４回の摂取レジメンで活性成分を投与することも含み得る。本発明による処置化合物のこれらの方法において、本発明は、投与前に処方される。本明細書にて下記に記載するように、好適な医薬製剤は、既知の及び利用可能な成分を使用して、既知の手順により調製される。
【０１７０】
本発明はまた、本明細書に言及する疾患の予防又は処置のための組成物を提供する。治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む前記組成物。
【０１７１】
活性成分は単独で投与することができるが、医薬組成物として存在することが好ましい。従って、本発明は更に、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤と一緒になった本発明による化合物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で“許容可能”である必要がある。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、薬学の分野で周知の、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているもの等の方法を用いて調製することができる。活性成分としての塩基形態又は塩形態の治療的有効量の特定の化合物を薬学的に許容され得る担体と組み合わせて緊密な混合物とし、該混合物は、投与に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与等の全身投与；又は吸入、鼻噴霧、点眼を介した、若しくはクリーム、ゲル、シャンプー等を介したもの等の局所投与に好適な単位剤形にあることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、例えば、縣濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール等：又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤等の固体担体等の、通常の医薬媒体のいずれも使用することができる。投与の容易さにより、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投与量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくともその大部分が無菌水を含むが、例えば溶解性を補助するための他の成分を含むことができる。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液又は生理食塩水及びブドウ糖溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用縣濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤等が使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、場合により、場合によりマイナーな割合の任意の性質の好適な添加物と組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、該添加物は、皮膚に任意の有意な有害効果を生じない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製に役立つことができる。これらの組成物は、例えば経皮パッチとして、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として又は軟膏として、様々な方法で投与され得る。
【０１７３】
前述の医薬組成物を、投与の容易さ及び投与量の一様性のために、投与単位形態に処方することが特に有利である。本明細書及び請求項で使用される投与量単位形態は、単位投与量として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割又は被覆錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、オブラート剤、注射用溶液又は縣濁液、茶さじ一杯、大さじ一杯等、及びそれらの分離された倍数である。
【０１７４】
本発明の化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与等の全身投与；又は吸入、鼻噴霧、点眼を介した、若しくはクリーム、ゲル、シャンプー等を介したもの等の局所投与用に使用され得る。化合物は、経口投与されることが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤さ、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度及び全身の健康状態、並びに個人が摂取し得る他の薬物に依存する。更に、前記有効な一日量は、処置対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方している内科医の評価に応じて低下又は増加され得ることが明らかである。
【０１７５】
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法は、本発明による化合物と１つ以上の追加の治療薬とを含む単一の医薬投与量製剤を投与することと、本発明による化合物と追加の各治療薬とを、各々自体の別個の医薬投与量製剤で投与することとを含む。例えば、本発明による化合物と治療薬とを錠剤又はカプセル剤等の単一の経口投与量組成物で一緒に患者に投与してもよく、又は、各薬剤を別個の経口投与量製剤で投与してもよい。
【０１７６】
従って、本発明の実施形態は、癌を患う患者の処置における同時の、別々の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、第１の活性成分としての本発明による化合物と、更なる活性成分としての１つ以上の抗癌剤とを含む生成物に関する。
【０１７７】
１つ以上の他の薬剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の又は単位組成物で）又はいずれかの順序で連続して投与することができる。後者の場合、２つ以上の化合物は、有利な又は相乗的な効果が確実に達成されるのに十分な期間及び量及び方法で投与されるであろう。組み合わせの各成分に関する好ましい投与方法及び順序、並びに各々の投与量及びレジメンは、投与される特定の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、特定の状態、特に処置されている腫瘍及び処置されている特定の宿主に依存することが理解されるであろう。投与の最適な方法及び順序、並びに投与量及びレジメンは、従来の方法及び本明細書に示す情報に鑑みて、当業者により容易に決定され得る。
【０１７８】
組み合わせで付与される際、本発明による化合物と１つ以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のように、本発明による特定の化合物及び使用する他の抗癌剤、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤さ、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、及び全身の健康状態、投与モード、並びに個人が摂取し得る他の薬物に依存する。更に、有効な一日量は、処置対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方している内科医の評価に応じて低下又は増加され得ることが明らかである。本発明の式（Ｉ）の化合物及び他の抗癌剤に関する特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０１７９】
以下の実施例は、本発明を更に説明する。
【実施例】
【０１８０】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下の実施例に説明する。特に記されない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から獲得し、更に精製することなく使用した。
【０１８１】
以後、用語：「ＡＣＮ又は「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ又は「ＤｉＰＥ」」はジイソプロピルエチルアミンエーテルを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味し、「ＴＥＡ又は「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」又は「ＥＡ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ｒｔ又は「ＲＴ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味し、「ｓａｔ．ａｑ．」は飽和水性を意味する。「ＡｃＣｌ」はアセチル塩化物を意味し、「ＡｃＯＨ」又は「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＢＯＣ」又は「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４」は酢酸アンモニウムを意味し、「ＣＯＭＵ（登録商標）」は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７を意味し、「ＥＤＣＩ．ＨＣｌ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率を意味し、「ｅｑ．」又は「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「ＥｔＭｇＢｒ」はエチルマグネシウムブロミドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」又は「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＨＯＢＴ」はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物を意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ｉＰｒＭｇＣｌ」は分析イソプロピルマグネシウムクロリドを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は２−メチル−テトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＭｇＢｒ」又は「ＣＨ３ＭｇＢｒ」はメチルマグネシウムブロミドを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し、「ＮａＢＨ３ＣＮ」はナトリウムシアノボロヒドリドを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化カリウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」は重炭酸アンモニウムを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」はアンモニア３０％水溶液を意味し、「Ｑｕａｎｔ．又はｑｕａｎｔ」は定量的を意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「Ｔ」は温度を意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフロリドを意味し、「ＴＢＤＭＳ」又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＦＡ」又は「ＣＦ３ＣＯＯＨ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｔｉ（ＯＥｔ）４」はチタンエトキシドを意味し、「Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４」はチタンイソプロポキシドを意味し、「ｖ．」は体積を意味し、「Ｆ３Ｃ」又は「ＣＦ３」はトリフルオロメチルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味する。
【０１８２】
当業者が理解するように、示されるプロトコルを用いて合成された化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在してもよく、及び／又は残留溶媒若しくは少数の不純物を含む。塩形態として単離された化合物は、整数の化学量論、即ち一若しくは二塩、又は中間の化学量論であり得る。
【０１８３】
いくつかの化合物における中心の立体化学配置は、混合物が分離された場合、“Ｒ”又は“Ｓ”と指定され得る；いくつかの化合物の場合、化合物自体が単一立体異性体として単離されており、エナンチオマー的に純粋であっても、示される中心における立体化学配置は、絶対立体化学が未定の場合、（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）、 “＊Ｒ”（合成プロトコルにカラム条件が記載され、１つのみの立体中心が存在する場合、カラムから最初に溶出した）又は“＊Ｓ”（合成プロトコルにカラム条件が記載され、１つのみの立体中心が存在する場合、カラムから２番目に最初に溶出した）と指定されている。
【０１８４】
例えば、化合物１７９
【化４７】
2019532100.tif 000048
は
【化４８】
2019532100.tif 000049
であることが明らかであろう。
【０１８５】
２つの立体中心を有し、そのうち１つの立体中心の立体化学配置のみが＊（例えば、＊Ｒ又は＊Ｓ）で示されている化合物（例えば化合物１８６又は２８１参照）は、上記と同様の規則に従う。これは、＊で示される立体中心の絶対立体配置が、（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）未定であることを意味する。化合物は、示される中心においてエナンチオマー的に純粋である。
【０１８６】
２つの立体中心の立体化学配置が＊（例えば、＊Ｒ又は＊Ｓ）で示される１８８、１８９、１９０、１９１、２３５、２３６、２３７及び２３８等の化合物の場合、立体中心の絶対立体化学は、未定である（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）が、化合物自体は、単一の立体異性体として単離されており、エナンチオマー的に純粋である。この場合、第１の立体中心の立体配置は、同じ化合物の第２の立体中心の立体配置とは独立している。
【０１８７】
例えば、化合物１８８の場合
【化４９】
2019532100.tif 000050
これは、化合物が
【化５０】
2019532100.tif 000051
であることを意味する。
【０１８８】
立体化学配置に関する上記の段落は、中間体にも適用される。
【０１８９】
本明細書で使用される用語“エナンチオマー的に純粋な”は、生成物が少なくとも８０重量％の一方のエナンチオマー及び２０重量％以下の他方のエナンチオマーを含むことを意味する。好ましくは、生成物は、少なくとも９０重量％の一方のエナンチオマー及び１０重量％以下の他方のエナンチオマーを含む。最も好ましい実施形態では、用語“エナンチオマー的に純粋な”は、組成物が少なくとも９９重量％の一方のエナンチオマー及び１％以下の他方のエナンチオマーを含むことを意味する。
【０１９０】
下記の実験部分における中間体又は化合物が、ＨＣｌ又はＴＦＡの当量数を示さずに「ＨＣｌ塩」、「ＨＣＯＯＨ塩」又は「ＴＦＡ塩」として示される場合、これはＨＣｌ又はＴＦＡの当量数が決定されなかったことを意味する。
【０１９１】
当業者は、下記の実験プロトコルに明白に言及されていなくても、一般にカラムクロマトグラフィー精製の後、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させたことを認識するであろう。
【０１９２】
Ｌ１で表されるスピロ環に立体化学が示されていない場合、特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、これはそれが立体異性体の混合物であることを意味する。
【０１９３】
立体中心が「ＲＳ」で示されている場合、特に示さない限り、これは示された中心におけるラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０１９４】
Ａ．中間体の調製
中間体１の調製：
【化５１】
2019532100.tif 000052
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６）、５９（３）、８９２−９１３に記載されているように調製した４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、混合物を冷却水中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則な１５〜４０μｍ  ５０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：勾配１００／０〜９９／１）により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて７７０ｍｇ（収率８１％）の中間体１を得た。
【０１９５】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、中間体１の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０１９６】
【表１】
2019532100.tif 000053
【０１９７】
中間体３の調製：
【化５２】
2019532100.tif 000054
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１．４ｇ；４４．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒブチル２，６ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１０．５ｇ；４９．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ；８９．９３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１８３ｍＬ）溶液を、９０℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、溶液を水中に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾去した。
【０１９８】
沈殿（水性層中）を濾去し、僅かなＤＣＭで洗浄し、以前の濾液と一緒にした。溶媒を蒸発させて１９．９ｇの茶色固体を与えた。残留物をジエチルエーテルで取り上げ、沈殿を濾過し、乾燥して１８．５ｇの中間体３（９６％）の薄茶色固体を与えた。
【０１９９】
中間体３の代替的な調製：
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を一部で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）中で希釈した。溶液を水で洗浄し（１００ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて中間体３（５．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１００％収率）を茶色油として与えた。
【０２００】
中間体６の調製：
【化５３】
2019532100.tif 000055
中間体１（７７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、及び４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（４．２２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）溶液のＡＣＮ（４５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷冷水中に注ぎ出し、３Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させて６７０ｍｇの中間体６を提供し、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２０１】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、中間体６の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２０２】
【表２】
2019532100.tif 000056
【０２０３】
中間体９の調製：
【化５４】
2019532100.tif 000057
密封チューブ内で、ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６）、５９（３）、８９２−９１３に記載されているように調製した４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．５７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、反応混合物を水中に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏから結晶させ、０．６ｇ（収率６１％）の中間体９を提供した。
【０２０４】
中間体１０の調製：
【化５５】
2019532100.tif 000058
中間体９（４．４３ｇ；１０．６９ｍｍｏｌ）のギ酸（２４ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで２回取り上げ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；８０ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて３．３４ｇ（９９％）の中間体１０を得た。
【０２０５】
中間体１０の調製ｂ：
【化５６】
2019532100.tif 000059
中間体９（０．５５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のギ酸（３ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて残留物を与え、これをＥｔ２Ｏで２回取り上げ、乾燥するまで蒸発させて０．４ｇ（収率９６％）の中間体１０ｂ（ギ酸塩）を与えた。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２０６】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、中間体１０ｂの調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２０７】
【表３】
2019532100.tif 000060
【０２０８】
中間体１１の調製：
【化５７】
2019532100.tif 000061
中間体３（８．５７ｇ；２０ｍｍｏｌ）のギ酸（５１ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を室温で週末に亘って撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を５℃に冷却し、ＤＣＭで取り上げ、ＮａＯＨ  ３Ｎの水溶液で中和した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（７．６３ｇの橙色油）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なベアシリカ１２０ｇ、移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて３．６５ｇの黄色油中間体１１（５６％）を与えた。
【０２０９】
中間体１１の代替的な調製：
ＴＦＡ（１７．９ｍＬ；２３３．３８ｍｍｏｌ）を中間体３（５ｇ；１１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に５℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、乾燥するまで蒸発させて（３Ｘ）１０．７ｇの茶色油を与えた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０μｍ；２２０ｇ、移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物（４ｇ）をＤＣＭで可溶化し、生成物を結晶させた。混合物を蒸発させ、ＡＣＮで数回取り上げ、溶媒を蒸発させて４ｇの薄黄色固体中間体１１を与えた。
【０２１０】
中間体１１ｂの調製：
【化５８】
2019532100.tif 000062
ＴＦＡ（２．２ｍＬ；２８ｍｍｏｌ）を中間体３（６００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に０℃で加え、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、１．２６ｇの中間体１１ｂをＴＦＡ塩として与えた。生成物を精製することなく直接使用した。
【０２１１】
中間体１１ｃの調製：
【化５９】
2019532100.tif 000063
ＨＣｌ  ４Ｍのジオキサン（１５０ｍＬ）溶液を中間体３（６．５ｇ；１５．１７ｍｍｏｌ）に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、５．７ｇの黄色固体中間体１１ｃをＨＣｌ塩として与えた。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１２】
中間体１３の調製：
【化６０】
2019532100.tif 000064
無水酢酸（１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキサミド（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）及びトリメチルアミン（６．２ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。溶液を５時間、加熱還流し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した（ｘ２）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物をＥｔ２Ｏで取り上げ、沈殿を濾過して１．５ｇの中間体１３（収率６３％／茶色固体）を提供した。
【０２１３】
中間体１４の調製：
【化６１】
2019532100.tif 000065
中間体１３（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨの１Ｍ溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水中に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出し、デカントした。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏから結晶させて０．７ｇの中間体１４（収率５０％）を与え、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１４】
中間体１５の調製：
【化６２】
2019532100.tif 000066
中間体１４（０．７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホリル（５ｍＬ）を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残留物を氷及びＤＣＭを用いて注意深く取り上げ、Ｋ２ＣＯ３（１０％）の水溶液で塩基性化し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて０．７５ｇ（収率９９％）の中間体１５を与え、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１５】
中間体１６の調製：
【化６３】
2019532100.tif 000067
スピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチルメタンスルホネート
スピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメタノール（１５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＣＭ溶液にＴＥＡ（０．４６４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。次いでメチルスルホニルクロリド（０．１８４ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に暖まらせ、２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の水溶液を加えた。混合物を分離し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて３００ｍｇの中間体１６を黄色油として与え、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１６】
中間体１７の調製：
【化６４】
2019532100.tif 000068
Ｎ２流下の中間体１１ｃ（４００ｍｇ）及びＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、１−［２−（アセチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、これを氷水中に注ぎ、混合物を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて１８０ｍｇの中間体１７を得た。
【０２１７】
中間体３５の調製
【化６５】
2019532100.tif 000069
１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．５ｇ；５．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３９ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中で希釈した。次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．６３６ｍＬ；６．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０２１８】
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯ２、１２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９５／５）により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して４３９ｍｇ（５５％）の中間体３５を得た。
【０２１９】
中間体２０の調製：
【化６６】
2019532100.tif 000070
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（＋／−）−メチルα−ブロモフェニルアセテート（０．０８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）：勾配９７／３〜９５／５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて１６２ｍｇ（収率７４％）の中間体２０を得た。
【０２２０】
中間体３２の調製
【化６７】
2019532100.tif 000071
水酸化リチウム一水和物（７１ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を、中間体２０（１６２ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、ＨＣｌ３Ｎ（ｐＨ＝２〜４）の水溶液で酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥して３３ｍｇ（２１％）の中間体３２（９０％の純度、ＬＣ／ＭＳに基づいて）を与えた。母層を乾燥するまで蒸発させて、２４３ｍｇの中間体３２の不純な画分を与えた。
【０２２１】
中間体５４の調製
【化６８】
2019532100.tif 000072
中間体１１ｃ（３３３ｍｇ）、メチル２−ホルミルベンゾエート（１４８．５ｍｇ；０．９０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７２ｍｇ；４．１１ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（２５０ｍｇ；２．４７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１６ｍＬ）中で混合し、反応を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（１（ｍＬ）の水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（４＊１５ｍＬ）。有機層を分離し、混合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して４５０ｍｇの中間体５４を白色固体として得た。
【０２２２】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体５４の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２２３】
【表４】
2019532100.tif 000073
【０２２４】
中間体４７の調製
【化６９】
2019532100.tif 000074
中間体１０ｂ（１５０ｍｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（２２５ｍｇ；１．２４９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２４μＬ；０．４１６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４．５ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５ｍｇ；１．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて１５０ｍｇの中間体４７を得た。
【０２２５】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体４７の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２２６】
【表５】
2019532100.tif 000075
【０２２７】
中間体２５の調製：
【化７０】
2019532100.tif 000076
（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−メチル−Ｌ−プロリン（１７４ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２８８ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．８０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の混合物を１時間撹拌した。次いで、中間体１０（２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブライン、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（４９０ｍｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０．５／９５／５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて３３０ｍｇ（収率８２％）の中間体２５を得た。
【０２２８】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体２５の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２２９】
【表６】
2019532100.tif 000077
【０２３０】
中間体１０４の調製
【化７１】
2019532100.tif 000078
ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ；２．７７５ｍｍｏｌ）を中間体１０ｂ（２００ｍｇ）、３−カルボキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．６６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１７ｍｇ；０．８３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、次いでブライン、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて６２ｍｇの中間体１０４を得た。
【０２３１】
中間体４１の調製：
【化７２】
2019532100.tif 000079
Ｎ２流下にて室温で、中間体１１（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に中間体４２（２４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを氷水中に注ぎ、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ及びペンタンから結晶させた。白色沈殿を濾去し、真空下で乾燥して５５ｍｇ（収率１００％）の中間体４１を得た。
【０２３２】
中間体４３の調製：
【化７３】
2019532100.tif 000080
ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の中間体１１（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１，１−ジメチルエチルエステル−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸）（４９３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：勾配０．１／９７／３〜０．１／９５／５）により精製した。純粋な画分を混合し、蒸発させて、１００ｍｇ（収率１４％）の中間体４３を得た。
【０２３３】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体４３の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２３４】
【表７】
2019532100.tif 000081
【０２３５】
中間体５０の調製：
【化７４】
2019532100.tif 000082
Ｎ２流下で、中間体１１（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、氷水中に注ぎ、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）：９７／３）により精製した。純粋な画分を混合し、蒸発させて１４５ｍｇ（収率４６％）の中間体５０を得た。
【０２３６】
中間体５５の調製：
【化７５】
2019532100.tif 000083
密封チューブ内にてＮ２流下で、中間体５３（３４９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（４３６μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を中間体１１（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。溶液を５０℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＴＨＦ（２．２８ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）中の２Ｎ  ｉＰｒＭｇＣｌを滴加した。反応混合物をゆっくり室温に上昇させ、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注いだ。不溶物質をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の濾過により除去した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：勾配０／１００〜１０／９０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、：０．３ｇ（収率５４％）の中間体５５を得た。
【０２３７】
中間体６３
【化７６】
2019532100.tif 000084
中間体６３ａ
【化７７】
2019532100.tif 000085
及び中間体６３ｂ
【化７８】
2019532100.tif 000086
の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシレート（３６４ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ）、中間体１１（４００ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７２５μＬ；２．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、４５℃で３０分間撹拌した（溶液は暗黄色となる）。エタノール（１２ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１３８ｍｇ；３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液は薄黄色となった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これをＫ２ＣＯ３の１０％水溶液及びＤＣＭ上に注いだ。不溶物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層をデカントし、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させ、６２４ｍｇの薄黄色油、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２５ｇ；移動相：勾配９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ〜９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、溶媒を蒸発させて２２３ｍｇ（３６％）の中間体６３を白色泡状体として与えた。
【０２３８】
中間体６３をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｘ２０ｍｍ、移動相：９２％ＣＯ２、８％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて８３ｍｇ（１３％）の中間体６３及び９０ｍｇ（１４％）の中間体６３ｂを無色油として与えた。
【０２３９】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体６３の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２４０】
【表８】
2019532100.tif 000087
【０２４１】
中間体６８
【化７９】
2019532100.tif 000088
中間体６８ａ
【化８０】
2019532100.tif 000089
中間体６８ｂ
【化８１】
2019532100.tif 000090
及び化合物６１：
【化８２】
2019532100.tif 000091
の調製
中間体１１３（１．６７ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、中間体１１（１．４ｇ；４．３６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ；２６．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７７ｇ；１３．０８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で１０日間撹拌した。溶液をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．９ｇ；黄色油）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０ｇ；溶離液：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて２６６ｍｇの無色油中間体６８、及び２１５ｍｇの無色油画分１を与えた。
【０２４２】
中間体６８をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−セルロース−２  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて１１４ｍｇ（５％）の無色油中間体６８ａ及び１０９ｍｇ（４％）の無色油中間体６８ｂを与えた。
【０２４３】
画分１を逆相（ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：勾配６５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、３５％ＡＣＮ〜２５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、７５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物（１６０ｍｇ；無色油）を水−ＡＣＮで凍結乾燥して９０ｍｇ（６％）の白色固体化合物６１を与えた。
【０２４４】
中間体６９
【化８３】
2019532100.tif 000092
中間体６９ａ
【化８４】
2019532100.tif 000093
及び中間体６９ｂ
【化８５】
2019532100.tif 000094
の調製
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０７ｇ；２０．０８ｍｍｏｌ）、２−ＢＯＣ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン（５ｇ；２２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ；４０．１７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（８０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、溶液を水中に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（９ｇ、薄茶色固体）をジエチルエーテルで取り上げ、沈殿を濾過し、乾燥して８．４ｇの中間体６９（９５％、灰白色固体）を与えた。
【０２４５】
中間体６９をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて４．０７ｇの中間体６９ａ（４６％、黄色泡状体）及び４．２９ｇの中間体６９ｂ（４８％、黄色泡状体）を与えた。
【０２４６】
中間体７０ａの調製：
【化８６】
2019532100.tif 000095
中間体７０ａは、各出発物質中間体６９ａから開始して、中間体１１の代替的な調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２４７】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体１１の代替的な調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２４８】
【表９】
2019532100.tif 000096
【０２４９】
中間体７１
【化８７】
2019532100.tif 000097
中間体７１ａ
【化８８】
2019532100.tif 000098
及び中間体７１ｂ
【化８９】
2019532100.tif 000099
の調製
方法Ａ：
中間体１１ｂ（４．２ｇ）及び中間体７２（１．６ｇ；７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｇ；１４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を冷水上に注ぎ出し、ＮａＯＨ  ３Ｎの水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ８０ｇ、移動相：勾配９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）〜９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて８５２ｍｇの中間体７１を得た。
【０２５０】
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、２９４ｍｇの中間体７１ａ及び３０３ｍｇの中間体７１ｂを得た。
【０２５１】
方法Ｂ：
実験を同じ量（６４０ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）で６回行った。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．８ｍＬ；３．９ｍｍｏｌ）を中間体１１（６４０ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）及び中間体７２（６６５ｍｇ；２．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３６７ｍｇ；５．８４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で８日間撹拌した。溶液を後処理のために集め：冷水中に注ぎ出し、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。縣濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
【０２５２】
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：勾配１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ〜９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１．７ｇ（２８％）の中間体７１を得た。
【０２５３】
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、６９７ｍｇ（１１％）の中間体７１ａ及び７２７ｍｇ（１２％）の中間体７１ｂを得た。
【０２５４】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、方法Ａに従って、中間体７１、７１ａ及び７１ｂの調製に関して記載したように調製した。
【０２５５】
【表１０】
2019532100.tif 000100
【０２５６】
【表１１】
2019532100.tif 000101
【０２５７】
中間体７７
【化９０】
2019532100.tif 000102
中間体７７ａ
【化９１】
2019532100.tif 000103
及び中間体７７ｂ
【化９２】
2019532100.tif 000104
の調製
反応混合物１：密封チューブ内で、中間体７８（２当量）、中間体１１（１００ｍｇ；０．３０５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６当量）のＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）溶液を４５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（２当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより６０％の中間体７７の形成が示された。
【０２５８】
反応混合物２及び３：同じ量で２回反応を行った：
密封チューブ内で、中間体７８（２当量）、中間体１１（４５０ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６当量）のＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）溶液を４５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（２当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
【０２５９】
３つの反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３及びブラインの混合物上に注いだ。縣濁液を３０分間超音波処理し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層をデカントし、１０％水性Ｋ２ＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２．６ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５０ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．７％ＮＨ４ＯＨ、７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１．５ｇ；８９％）を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：６０％ヘプタン、３５％ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、９８０ｍｇ（５８％；８２％純粋、ＬＣ／ＭＳに基づいて）の中間体７７を得た。
【０２６０】
中間体７７の不純な画分を更にアキラルＳＦＣ（ＤＩＥＴＨＹＬＡＭＩＮＯＰＲＯＰＹＬ  ５μｍ  １５０ｘ３０ｍｍ；移動相：９０％ＣＯ２、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、６２０ｍｇ（３７％）の中間体７７を得た。
【０２６１】
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ；移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により分離した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、２７６ｍｇ（１６％）の中間体７７ａ及び２６９ｍｇ（１６％）の中間体７７ｂを得た。
【０２６２】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体７７、７７ａ及び７７ｂの調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０２６３】
【表１２】
2019532100.tif 000105
【０２６４】
中間体７２の調製
【化９３】
2019532100.tif 000106
Ｎ２下にて５℃で、ｉＰｒＭｇＣｌ  ２ＭのＴＨＦ（１９ｍＬ；３８．３３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体７３（４．６ｇ；１８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５℃で３０分間撹拌し、室温にゆっくり上昇させ、１時間撹拌し、次いで４０℃で５時間加熱した。
【０２６５】
反応混合物を室温に冷却し、氷冷水及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、４．７ｇの中間体７２（定量的）を得た。
【０２６６】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体７２の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０２６７】
【表１３】
2019532100.tif 000107
【０２６８】
【表１４】
2019532100.tif 000108
【０２６９】
【表１５】
2019532100.tif 000109
【０２７０】
中間体７３の調製
【化９４】
2019532100.tif 000110
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（５ｇ；２４．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６４ｇ；３７．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で丸底フラスコ内に配置した。ＤＣＭ（７５ｍＬ）を加えた後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７．１５ｇ；３７．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５５ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水性１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、６．０４ｇ（９９％）の中間体７３を得た。
【０２７１】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体７３の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０２７２】
【表１６】
2019532100.tif 000111
【０２７３】
中間体８５の調製
【化９５】
2019532100.tif 000112
Ｎ２下で、中間体１１（２０４ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）、中間体８６（２１７ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．２６ｍＬ；１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１２９ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４日間撹拌した。水を滴加し、次いで溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）〜９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、２０９ｍｇ（８０％）の中間体８５を得た。
【０２７４】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体８５の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０２７５】
【表１７】
2019532100.tif 000113
【０２７６】
中間体８６の調製
【化９６】
2019532100.tif 000114
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン（０．５ｇ；２．４６ｍｍｏｌ）をカリウムフタルイミド（０．４６ｇ；２．４６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、水−氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、４６０ｍｇ（６９％）の中間体８６を得た。
【０２７７】
中間体８９の調製
【化９７】
2019532100.tif 000115
Ｎ２下で、ヘキサン（６．２ｍＬ；９．９２ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍを、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．７ｇ；８．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に−７０℃で加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、中間体７３（２ｇ；８．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、室温まで暖まらせ、一晩撹拌した。溶液を氷水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物中に注ぎ出し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５０ｇ；移動相：勾配１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ〜９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、３２０ｍｇ（１５％）の中間体８９を得た。
【０２７８】
中間体９２の調製
【化９８】
2019532100.tif 000116
Ｎ２下で、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ；０．５５５ｍｍｏｌ）をＢＯＣ−Ｌ−プロリン（；１１９ｍｇ；０．５５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ；２．７７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を３０分間撹拌した。次いで、中間体１０ｂ（２００ｍｇ）を加え、溶液を室温で週末全体に亘って撹拌した。続いて、反応混合物を氷水中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ〜１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１６８ｍｇの中間体９２を得た。
【０２７９】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体９２の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０２８０】
【表１８】
2019532100.tif 000117
【０２８１】
【表１９】
2019532100.tif 000118
【０２８２】
【表２０】
2019532100.tif 000119
【０２８３】
中間体１０７の調製
【化９９】
2019532100.tif 000120
窒素下で、中間体１１（２５０ｍｇ；０．７６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（１９５ｍｇ；０．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２３ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配１００％ＤＣＭ  ０％ＭｅＯＨ（０％ＮＨ４ＯＨ）〜９０％ＤＣＭ  １０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含む画分を混合し、乾燥するまで蒸発させて、３８３ｍｇ（９６％）の中間体１０７を得た。
【０２８４】
中間体１１０の調製：
【化１００】
2019532100.tif 000121
ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を２−（４−フルオロフェニル）プロパノール（ＣＡＳ［５９６６７−２０−８］）（０．２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）の氷冷溶液に加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．１５５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳ０４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．３７７ｇの中間体１１０を得た。この生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２８５】
中間体１１２の調製：
【化１０１】
2019532100.tif 000122
中間体１１１（６０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｄｅ）（１．２５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）溶液を（５〜１０分間かけて）中間体１１（４５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９．２ｍＬ）中の混合物に室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注いだ。縣濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：勾配１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて０．５２１ｇ（６２％）の中間体１１２（６２％）を得た。
【０２８６】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製：
【化１０２】
2019532100.tif 000123
ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（４６．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を連続して中間体１１（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え（１８５．４ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物をデカントした。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて黄色油を与えた。粗残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（カラムＧｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５ｕｍ、移動相：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）／ＡＣＮ：勾配５５／４５〜２５／７５）により精製した。次いで残留物を凍結乾燥して、６５ｍｇの化合物１（３５％収率）を黄色固体として与えた。
【０２８７】
実施例Ｂ２
【化１０３】
2019532100.tif 000124
化合物２の調製：
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパナール（５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注いだ後、ＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０．１／９７／３）により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、５８ｍｇ（４５％）の化合物２を得、これをＡＣＮ／水２０／８０で凍結乾燥して４５ｍｇの化合物２を与えた。
【０２８８】
化合物１３の調製
【化１０４】
2019532100.tif 000125
中間体１１ｃ（６００ｍｇ）、イソブチルアルデヒド（１６０ｍｇ；２．２２１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５７ｇ；７．４０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ；４．４４３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の飽和水溶液を加えた。有機層をデカントし、水性層をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ＊２）。一緒にした有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：勾配、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜８５／１５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、凍結乾燥して３２０ｍｇの化合物１３を得た。
【０２８９】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２９０】
【表２１】
2019532100.tif 000126
【０２９１】
【表２２】
2019532100.tif 000127
【０２９２】
【表２３】
2019532100.tif 000128
【０２９３】
【表２４】
2019532100.tif 000129
【０２９４】
【表２５】
2019532100.tif 000130
【０２９５】
実施例Ｂ３
【化１０５】
2019532100.tif 000131
化合物１４の調製：
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体１０ｂ（０．４２ｇ）、臭化ベンジル（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０．１／９７／３）により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１７０ｍｇ（３１％）の化合物１４を得、これをＤＩＰＥから結晶させ、濾過し、乾燥して１０３ｍｇの化合物１４を与えた。
【０２９６】
下記の表の化合物及び中間体は、各々の出発物質から開始して、化合物１４の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０２９７】
【表２６】
2019532100.tif 000132
【０２９８】
【表２７】
2019532100.tif 000133
【０２９９】
【表２８】
2019532100.tif 000134
【０３００】
実施例Ｂ４
化合物２０の調製：
【化１０６】
2019532100.tif 000135
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６）、５９（３）、８９２−９１３に記載されているように調製した４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−ベンジル２，７−ジアザ−スピロ−［４．４］ノナン（ＣＡＳ［８８５２７５−２７−４］）（１２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、冷却水中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なベアシリカ２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、２００ｍｇ（収率７８％）の化合物２０（ラセミ混合物）を得た。
【０３０１】
エナンチオマー２０ａ
【化１０７】
2019532100.tif 000136
及び２０ｂ
【化１０８】
2019532100.tif 000137
の調製
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ５μｍ  ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）：７０／３０）を介して分離した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、８０ｍｇ（収率３１％）の第１溶出画分Ｆ１及び８１ｍｇ（収率３１％）の第２溶出画分Ｆ２を得た。
【０３０２】
Ｆ１（８０ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）を１０℃でアセトンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｅｑ、０．３７ｍｍｏｌ、９３μＬ）を加えた後、Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで取り上げ、沈殿を濾過し、乾燥して６５ｍｇ（収率２０％）の化合物２０ａを塩酸塩（１．９５ＨＣｌ、１．２５Ｈ２Ｏ、０．１９ジオキサン、０．０６Ｅｔ２Ｏ）として与えた。
【０３０３】
Ｆ２（８１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を１０℃でアセトンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｅｑ、０．３７ｍｍｏｌ、９３μＬ）を加えた後、Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで取り上げ、沈殿を濾過し、乾燥して４９ｍｇ（収率１５％）の化合物２０ｂを塩酸塩（２．０ＨＣｌ、１．８Ｈ２Ｏ）として与えた。
【０３０４】
実施例Ｂ５
化合物１８の調製：
【化１０９】
2019532100.tif 000138
中間体６（２２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（８２μＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則な１５〜４０μｍ  ３０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：勾配１００／０／０〜９７／３／０．１）により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１７０ｍｇ（収率６１％）の化合物１８（ラセミ混合物）を得た。
【０３０５】
エナンチオマー化合物２１ａ
【化１１０】
2019532100.tif 000139
及び化合物２１ｂ
【化１１１】
2019532100.tif 000140
の調製
化合物１８をキラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：７５／２５）を介してそのエナンチオマーに分離した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、７２ｍｇ（収率２６％）の第１溶出画分Ｆ１及び７６ｍｇ（収率２７％）の第２溶出画分Ｆ２を得た。
【０３０６】
Ｆ１をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｅｑ、８０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０℃で滴加し、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後に沈殿を濾過し、乾燥して５４ｍｇ（収率１６％）の化合物２１ａを塩酸塩（１．８ＨＣｌ、１．９Ｈ２Ｏ）として与えた。
【０３０７】
Ｆ２をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｅｑ、８５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０℃で滴加し、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後に沈殿を濾過し、乾燥して３４ｍｇ（収率１０％）の化合物２１ｂを塩酸塩（１．８ＨＣｌ、２．１Ｈ２Ｏ）として与えた。
【０３０８】
実施例Ｂ６
化合物２２の調製：
【化１１２】
2019532100.tif 000141
中間体１１（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に中間体１６（２２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２１．４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ）。有機層を一緒にし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて残留物を与え、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５５ｕ；移動相：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ：勾配４２／５８〜１２／８８、勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製した。
【０３０９】
所望の画分を収集し、真空中で乾燥して残留物を与えた。残留物を凍結乾燥して６５ｍｇ（収率２８％）の化合物２２を淡黄色固体として与えた。
【０３１０】
実施例Ｂ７
化合物２４の調製：
【化１１３】
2019532100.tif 000142
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１７（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３Ｎ  ＮａＯＨ（０．６１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して１３０ｍｇの化合物２４（７９％収率）を得た。
【０３１１】
実施例Ｂ８
化合物２５の調製：
【化１１４】
2019532100.tif 000143
５℃で、中間体４３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２４６μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させた。次いで、残留物をＤＣＭで取り上げ、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配０．５／９５／５〜１／９０／１０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して２５ｍｇの化合物２５（３１％収率）を得た。
【０３１２】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２５の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３１３】
【表２９】
2019532100.tif 000144
【０３１４】
実施例Ｂ９
化合物２６の調製：
【化１１５】
2019532100.tif 000145
密封チューブ内で、イソプロパノール（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、６−（フェニルメトキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．１４５ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、水中に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏから結晶させ、乾燥した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０〜２０／８０）により精製した。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏにより取り上げ、濾過し、乾燥し、０．１１１ｇの化合物２６（４５％収率）を得た。
【０３１５】
実施例Ｂ１０
化合物２８の調製：
【化１１６】
2019532100.tif 000146
中間体１０ｂ（２００ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（１８３ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３２μＬ；０．５５５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５３ｍｇ；１．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１６５ｍｇの化合物２８を油として得た（７３％）。化合物２８をＡＣＮに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（２７７μＬ；１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌ塩を濾過したが、過剰に水を含むことが判明した。次いで残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、有機層をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をＡＣＮに溶解し、フマル酸（４７ｍｇ；０．４０４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加え、溶液を結晶するまで静置した（一晩）。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、１８８ｍｇの化合物２８をフマル酸塩（１Ｈ  ＮＭＲに基づき１当量）として得た。
【０３１６】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２８の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３１７】
【表３０】
2019532100.tif 000147
【０３１８】
実施例Ｂ１１
化合物２９の調製：
【化１１７】
2019532100.tif 000148
１０℃で、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ；２．８５ｍｍｏｌ）を中間体５０（１４５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物を氷水中に取り、ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  １２ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０／１０／１０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して０．０５０ｇ（４３％収率）の化合物２９を得た。
【０３１９】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２９の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３２０】
【表３１】
2019532100.tif 000149
【０３２１】
実施例Ｂ１２
化合物３６の調製：
【化１１８】
2019532100.tif 000150
Ｎ２流下で、中間体１１（２８７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１３３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）：勾配９７／３〜９０／１０により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水：２０／８０で凍結乾燥して０．０５７ｇ（１５％収率）の化合物３６を得た。
【０３２２】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物３６の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３２３】
【表３２】
2019532100.tif 000151
【０３２４】
実施例Ｂ１３
化合物４５の調製
【化１１９】
2019532100.tif 000152
中間体１１ｃ（２００ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に２−メチルベンズアルデヒド（５９ｍｇ；０．４９４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２３ｍｇ；２．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍａｉｎｅ）（１５０ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の飽和水溶液を加えた。混合物を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ＊２）。
【０３２５】
有機層を一緒にし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて３００ｍｇの黄色油を与え、これを分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：
Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５２％）及びＢ（４８％）、終了時：Ａ：（２２％）及びＢ（７８％）、勾配時間（分）８；流速（ｍｌ／分）３０により精製した。
【０３２６】
生成物を含む画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。水性層を乾燥するまで凍結乾燥して、１５０ｍｇ（７０％）の化合物４５を白色固体として与えた。
【０３２７】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物４５の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３２８】
【表３３】
2019532100.tif 000153
【０３２９】
【表３４】
2019532100.tif 000154
【０３３０】
【表３５】
2019532100.tif 000155
【０３３１】
実施例Ｂ１４
化合物１０８の調製
【化１２０】
2019532100.tif 000156
Ｓ）−５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（９４ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２３１ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ；３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１時間撹拌した。次いで、中間体１０ｂ（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：勾配３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１４４ｍｇの不純な画分１を得た。第２の精製を行った（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、４３ｍｇの不純な画分２を得た。
【０３３２】
画分２を再度シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：勾配３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジイソプロピルエチルアミンエーテルで取り上げた。固体を濾過し、乾燥し、１７ｍｇの化合物１０８を得た。
【０３３３】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１０８の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３３４】
【表３６】
2019532100.tif 000157
【０３３５】
実施例Ｂ１８
化合物５７の調製：
【化１２１】
2019532100.tif 000158
ＬｉＡｌＨ４（６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体５４（４５０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して白色固体を得た。この固体を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、条件：水（０．０５％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／ＡＣＮ：勾配５２／４８〜４２／５８）により精製した。水性層に０．１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶液を凍結乾燥して３０ｍｇの化合物５７を黄色固体（ＨＣｌ塩）として得た。
【０３３６】
実施例Ｂ１９
化合物５８の調製：
【化１２２】
2019532100.tif 000159
中間体８（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にイソブチルアルデヒド（７０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０．２／９８／２）により精製した。残留物を５ｍＬのＡＣＮに溶解し、２ｅｑのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１１７μＬ；０．４７ｍｍｏｌ）を１０℃で滴加した。Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を乾燥するまで蒸発させ、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿を濾過し、乾燥し、３８ｍｇの化合物５８（ＨＣｌ塩）を得た。
【０３３７】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物５８の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３３８】
【表３７】
2019532100.tif 000160
【０３３９】
実施例Ｂ２１
化合物６２の調製：
【化１２３】
2019532100.tif 000161
ＴＨＦ（０．８１５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを中間体５５（０．２４８ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％水性Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇ、１５〜４０μｍ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９７／３〜８８／１２）により精製した。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させて０．０４３ｇの化合物６２（２１％収率）を得た。
【０３４０】
実施例Ｂ２２
化合物６３の調製：
【化１２４】
2019532100.tif 000162
２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（８７ｍｇ；０．６０９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４５ｍｇ；３．０４５ｍｍｏｌ）を中間体１１（２００ｍｇ；０．６０９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液に室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注いだ。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：勾配０／０／１００〜０．７／７／９３）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して１５５ｍｇの化合物６３（５６％収率）を得た。
【０３４１】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物６３の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３４２】
【表３８】
2019532100.tif 000163
【０３４３】
実施例Ｂ２３
化合物６４の調製：
【化１２５】
2019532100.tif 000164
中間体１１（１５０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６９μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（ＣＡＳ［６６７４−２２−２］）（１３６μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いでブラインで数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配０／０／１００〜０．７／７／９３）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：勾配６０／４０〜８０／２０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶させ、真空下で５０℃で乾燥した後、１００ｍｇの化合物６４（５３％収率）を得た。
【０３４４】
実施例Ｂ２４
化合物６７の調製：
【化１２６】
2019532100.tif 000165
Ｎ２下で、中間体１１（１００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル））アセトアルデヒド（４８μＬ；０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２９ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。混合物をｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
【０３４５】
残留物（１３６ｍｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、溶媒を蒸発させて９０ｍｇの無色油を与え、これをジイソプロピルエーテルで再結晶させた。沈殿を濾過し、乾燥して４５ｍｇ（３４％）の化合物６７を白色固体として与えた。
【０３４６】
実施例Ｂ２５
化合物７１の調製
【化１２７】
2019532100.tif 000166
密封チューブ内にてＮ２下で、中間体３５（２１１ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（４３６μＬ；１．８３ｍｍｏｌ）を中間体１１（３００ｍｇ；０．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。溶液を５０℃で５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍ（２．２８ｍＬ；４．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温にゆっくり上昇させ、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注いだ。沈殿をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上の濾過により除去した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：勾配０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて０．３３７ｇの中間体残留物を与え、これを逆相を介したクロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：勾配５５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、４５％ＡＣＮ〜０％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、１００％ＡＣＮ）により再度精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して１２０ｍｇ（２６％）の化合物７１を与えた。
【０３４７】
実施例Ｂ２６
化合物７７の調製：
【化１２８】
2019532100.tif 000167
ヒドラジン（３６μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を中間体４１（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を７０℃で１時間３０分加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１／８５／１５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を２ｍＬのＡＣＮに溶解し、３ｅｑのｉＰｒＯＨ中の６Ｎ  ＨＣｌを１０℃で滴加した。Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、沈殿を濾過し、乾燥し、８３ｍｇの化合物７７（３７％収率）を得た。
【０３４８】
実施例Ｂ２８
化合物８２の調製：
【化１２９】
2019532100.tif 000168
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を中間体２５（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：勾配０．３／３／９７〜１．５／１５／８５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶させ、乾燥し、１１８ｍｇの化合物８２（４８％収率）を得た。
【０３４９】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物８２の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３５０】
【表３９】
2019532100.tif 000169
【０３５１】
実施例Ｂ２９
化合物８４の調製：
【化１３０】
2019532100.tif 000170
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１１ｂ（１９８ｍｇ）及び４−フルオロフェニルアセトン（６８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０．１／９７／３）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して、３０ｍｇの化合物８４を得た。
【０３５２】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物８４の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３５３】
【表４０】
2019532100.tif 000171
【０３５４】
実施例Ｂ３２
化合物１３３
【化１３１】
2019532100.tif 000172
化合物１３７
【化１３２】
2019532100.tif 000173
及び化合物１３８
【化１３３】
2019532100.tif 000174
の調製
Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２５１μＬ；１．２ｍｍｏｌ）を中間体１１（２００ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）及び２，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−インダゾール−４−オン（１２０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１２７ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、ＤＣＭを加えた。混合物をＫ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
【０３５５】
残留物（３６１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して１２０ｍｇ（４３％）の化合物１３３を得た。
【０３５６】
キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により化合物１３３のキラル分離を行った。生成物を含む画分を混合し、濃縮して以下を得た：
−４５ｍｇの画分１、これをアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して、４０ｍｇ（４３％）の化合物１３７を白色粉末として与えた。
−４６ｍｇの画分２、これをアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して、４２ｍｇ（４６％）の化合物１３８を白色粉末として与えた。
【０３５７】
実施例Ｂ３３
化合物１４５
【化１３４】
2019532100.tif 000175
化合物１５４
【化１３５】
2019532100.tif 000176
及び化合物１５５
【化１３６】
2019532100.tif 000177
の調製
１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノン（３５１ｍｇ；２．７４ｍｍｏｌ）、中間体１１（６００ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（８７０μＬ；２．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、４５℃で２時間撹拌した。追加のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１３８ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注いだ。不溶物質をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の濾過により除去した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、４８７ｍｇ（６０％）の化合物１４５を得た。化合物１４５のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ；移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨの混合物、５０／５０ｖ／ｖ）により分離した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して１７１ｍｇ（２１％）の化合物１５４及び１７８ｍｇ（２２％）の化合物１５５を得た。
【０３５８】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１４５の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。最も関連するマイナーな逸脱は、「化合物番号」の列に示される。
【０３５９】
【表４１】
2019532100.tif 000178
【０３６０】
【表４２】
2019532100.tif 000179
【０３６１】
【表４３】
2019532100.tif 000180
【０３６２】
【表４４】
2019532100.tif 000181
【０３６３】
化合物３１２の調製（ジアステレオ異性体Ａ（２種の化合物（ＲＲ及びＳＳ）又は（ＲＳ及びＳＲ）の混合物）及び
化合物３１３（ジアステレオ異性体Ｂ（２種の化合物（ＲＳ及びＳＲ）又は（ＲＲ及びＳＳ）の混合物）：
【化１３７】
2019532100.tif 000182
反応混合物１：３−メチル−１−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）−１−ブタノン（１．５ｅｑ．）、中間体１１（１００ｍｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．６ｅｑ．）のエタノール（０．２５ｍＬ）溶液を４５℃で２時間撹拌した。エタノール（３ｍＬ）を加え、ＮａＢＨ４（２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
【０３６４】
反応混合物２：３−メチル−１−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）−１−ブタノン（５４６ｍｇ；２．４３６ｍｍｏｌ；２ｅｑ）、中間体１１（４００ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（５８０μＬ；１．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を４５℃で２時間撹拌した。エタノール（１２ｍＬ）を加え、ＮａＢＨ４（９２ｍｇ；２．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
【０３６５】
２つの反応混合物を集め、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．９％ＮＨ４ＯＨ、９％ＭｅＯＨ、９１％ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。
【０３６６】
残留物（２８０ｍｇ）を更にシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：６７％ヘプタン、３３％ＥｔＯＡｃ（＋１０％ＮＨ４ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ））により分離した。所望の画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて：
−１００ｍｇ（１２％）の化合物３１２（最初に溶出；十分純粋ではない）を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）により更に精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。純粋な画分を水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して８０ｍｇ（１０％）の化合物３１２を得た。
−１１０ｍｇ（１３％）の化合物３１３（次に溶出；十分純粋ではない）を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）により更に精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。純粋な画分を水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して７０ｍｇ（９％）の化合物３１３を得た。
【０３６７】
実施例Ｂ３４
化合物１４７の調製：
【化１３８】
2019532100.tif 000183
中間体６０ａ（２１６ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ；１３．０６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。有機層をデカントし、水で洗浄し、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（２００ｍｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：８５％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して１３６ｍｇの化合物１４７（７７％）を得た。
【０３６８】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１４７の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３６９】
【表４５】
2019532100.tif 000184
【０３７０】
【表４６】
2019532100.tif 000185
【０３７１】
実施例Ｂ３５
化合物１５６
【化１３９】
2019532100.tif 000186
化合物１９３
【化１４０】
2019532100.tif 000187
化合物１６２
【化１４１】
2019532100.tif 000188
及び化合物１５７
【化１４２】
2019532100.tif 000189
の調製：
２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−プロパノン（１．６６ｇ；１０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、中間体１１（２．３３ｇ；７．０８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．３ｍＬ；４２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．５ｇ；２１．２５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶液をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．９ｇ；黄色油）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０ｇ；溶離液：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて６６６ｍｇの薄茶色固体化合物１５６を与えた。
【０３７２】
化合物１５６を逆相（ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：勾配５０％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、５０％ＡＣＮ〜０％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、１００％ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて６６ｍｇの化合物１５７（無色油）及び２６４ｍｇの化合物１５６（８％；無色油）を与えた。
【０３７３】
５０ｍｇの化合物１５６を水−ＡＣＮで凍結乾燥して４７ｍｇの化合物１５６（白色固体）を与えた。
【０３７４】
化合物１５７を水−ＡＣＮで凍結乾燥して５３ｍｇの化合物１５７（２％、白色固体）を与えた。
【０３７５】
化合物１５６（２１４ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて８２ｍｇの化合物１９３（無色油）及び８２ｍｇの化合物１６２（無色油）を与えた。
【０３７６】
化合物１９３を水−ＡＣＮで凍結乾燥して７２ｍｇの化合物１９３（２％、白色固体）を与えた。
【０３７７】
化合物１６２を水−ＡＣＮで凍結乾燥して７７ｍｇの化合物１６２（２％、白色固体）を与えた。
【０３７８】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１９３の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３７９】
【表４７】
2019532100.tif 000190
【０３８０】
実施例Ｂ３６
化合物１６１
【化１４３】
2019532100.tif 000191
化合物１６６：
【化１４４】
2019532100.tif 000192
及び化合物１６７：
【化１４５】
2019532100.tif 000193
の調製
密封チューブ内にてＮ２下で、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２８４ｍｇ；２．２８ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉＰｒＯ）４（７２７μＬ；３．０５ｍｍｏｌ）を中間体１１（５００ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（３．８ｍＬ；７．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温にゆっくり上昇させ、一晩撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液及びＥｔＯＡｃ上に注いだ。不溶物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（８６６ｍｇ、茶色油）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０ｇ；溶離液：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨ〜９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ、０．７％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物（４９６ｍｇ、黄色油）をジエチルエーテルで再結晶させた。沈殿を濾過し、乾燥して３２４ｍｇの化合物１６１（（４５％、白色固体）を与えた。
【０３８１】
２７０ｍｇの化合物１６１をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて１２８ｍｇの化合物１６６（１８％、無色油）及び１３１ｍｇの化合物１６７（１８％、無色油）を与えた。
【０３８２】
化合物１６６を水−ＡＣＮで凍結乾燥して１１０ｍｇの化合物１６６（１５％、白色固体）を与えた。
【０３８３】
化合物１６７を水−ＡＣＮで凍結乾燥して１１５ｍｇの化合物１６７（１６％、白色固体）を与えた。
【０３８４】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１６１の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。最も関連するマイナーな逸脱は、収率の列に示される。
【０３８５】
【表４８】
2019532100.tif 000194
【０３８６】
【表４９】
2019532100.tif 000195
【０３８７】
実施例Ｂ３８
化合物１７０の調製：
【化１４６】
2019532100.tif 000196
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１１ｂ（１９８ｍｇ）及び１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オン）（８６ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６１ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、ＮａＯＨ  ３Ｎの溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１４１ｍｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物（５０ｍｇ）をＡＣＮ／水２０／８０で凍結乾燥して１６ｍｇの化合物１７０を与えた。
【０３８８】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１７０の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３８９】
【表５０】
2019532100.tif 000197
【０３９０】
【表５１】
2019532100.tif 000198
【０３９１】
【表５２】
2019532100.tif 000199
【０３９２】
実施例Ｂ３９
化合物１８４の調製：
【化１４７】
2019532100.tif 000200
中間体７０ａ（２５０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（２００μＬ；２．１９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４２μＬ；０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）中の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６４ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。塩酸塩を調製した：残留物（１１０ｍｇ、３８％）をＡＣＮに溶解し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎ（２ｅｑ．）を加えた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、ＡＣＮで数回取り上げた。残留物をＥｔ２Ｏから結晶させ、１２０ｍｇの化合物１８４（ＨＣｌ塩）を得た。
【０３９３】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１８４の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。
【０３９４】
【表５３】
2019532100.tif 000201
【０３９５】
実施例Ｂ４０
化合物２８９の調製
【化１４８】
2019532100.tif 000202
中間体７０ａ（１００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルアルデヒド（５０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液及びＤＣＭを加えた。有機層をデカントし、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して７３ｍｇ（５６％）の化合物２８９を得た。
【０３９６】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２８９の調製に関して記載したものと類似した方法を用いることにより調製した。最も関連するマイナーな逸脱は、収率の列に示される。
【０３９７】
【表５４】
2019532100.tif 000203
【０３９８】
【表５５】
2019532100.tif 000204
【０３９９】
【表５６】
2019532100.tif 000205
【０４００】
実施例Ｂ４１
化合物２７３
【化１４９】
2019532100.tif 000206
化合物２００
【化１５０】
2019532100.tif 000207
及び化合物２２２
【化１５１】
2019532100.tif 000208
の調製
中間体７１（５４６ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ；１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで取り上げ、次いで、水性ＮａＯＨ  ３Ｎで塩基性化した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて４００ｍｇ（９０％）の化合物２２２を得た。
【０４０１】
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ；移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により分離した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１０６ｍｇ（２４％）の化合物２７３及び１３０ｍｇ（２９％）の化合物２００を得た。
【０４０２】
化合物２７３も同じ手順を用いて中間体７１ａから調製することができる。
【０４０３】
化合物２００も同じ手順を用いて中間体７１ｂから調製することができる。
【０４０４】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２７３の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０４０５】
【表５７】
2019532100.tif 000209
【０４０６】
【表５８】
2019532100.tif 000210
【０４０７】
実施例Ｂ４２
化合物２７４
【化１５２】
2019532100.tif 000211
及び化合物２０３
【化１５３】
2019532100.tif 000212
の調製
Ｎ２下にて室温で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ；０．９１３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．２５ｍＬ；１．２３３ｍｍｏｌ）を中間体１１（２００ｍｇ；０．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌ  ２Ｍ（１．５ｍＬ；３．０４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、６時間かけてゆっくり室温に上昇させ、Ｋ２ＣＯ３の冷水溶液上に注いだ。ＤＣＭを加え、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。不溶物質をＤＣＭで数回洗浄した。有機層をデカントし、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．８％ＮＨ４ＯＨ、８％ＭｅＯＨ、９２％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１９５ｍｇ（６９％）のラセミ化合物を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ；移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により分離した。２つの画分を水／ＡＣＮ（８０／２０；１２ｍＬ）から凍結乾燥して８０ｍｇ（２８％）の化合物２７４及び８２ｍｇ（２９％）の化合物２０３を得た。
【０４０８】
実施例Ｂ４３
化合物１９７
【化１５４】
2019532100.tif 000213
化合物１９８
【化１５５】
2019532100.tif 000214
及び化合物１９９
【化１５６】
2019532100.tif 000215
の調製
Ｎ２下にて室温で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（９９ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．２５ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を中間体１１（１９７ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ；１ｍＬ；３ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、６時間かけて室温にゆっくり上昇させた。溶液を冷水及び水性飽和ＮＨ４Ｃｌの混合物上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１３０ｍｇ（５０％）の化合物１９７を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ５μｍ  ２５０＊２１．２ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２））により分離した。純粋な画分を収集し、蒸発させ、水／ＡＣＮ（８０／２０）から凍結乾燥して４６ｍｇ（１７％）の化合物１９８及び４５ｍｇ（１７％）の化合物１９９を得た。
【０４０９】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２７４の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０４１０】
【表５９】
2019532100.tif 000216
【０４１１】
【表６０】
2019532100.tif 000217
【０４１２】
【表６１】
2019532100.tif 000218
【０４１３】
【表６２】
2019532100.tif 000219
【０４１４】
【表６３】
2019532100.tif 000220
【０４１５】
【表６４】
2019532100.tif 000221
【０４１６】
【表６５】
2019532100.tif 000222
【０４１７】
【表６６】
2019532100.tif 000223
【０４１８】
【表６７】
2019532100.tif 000224
【０４１９】
実施例Ｂ４４
化合物１９５の調製
【化１５７】
2019532100.tif 000225
ヒドラジン一水和物（３４μＬ；０．８６ｍｍｏｌ）を中間体８５（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に加えた。溶液を５０℃で２時間３０分加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで取り上げ、乾燥するまで蒸発させて、３５ｍｇ（４５％）の化合物１９５を得た。
【０４２０】
実施例Ｂ４５
化合物２８７
【化１５８】
2019532100.tif 000226
化合物２０１
【化１５９】
2019532100.tif 000227
及び化合物２０２
【化１６０】
2019532100.tif 000228
の調製
中間体８７（１４５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７ｍＬ；９．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭ、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで水性ＮａＯＨ  ３Ｎで塩基性化した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、１００ｍｇ（８３％）の化合物２８７を得た。
【０４２１】
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｘ２０ｍｍ；移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ（＋２％ｉＰｒＮＨ２））により分離した。各エナンチオマーを含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；移動相：勾配７５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、２５％ＡＣＮ〜３５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、６５％ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、ＡＣＮ／水（２０／８０）から凍結乾燥して２１ｍｇ（１７％）の化合物２０１及び２３ｍｇ（１９％）の化合物２０２を得た。
【０４２２】
実施例Ｂ４６
化合物２２４
【化１６１】
2019532100.tif 000229
化合物２５１
【化１６２】
2019532100.tif 000230
及び化合物２５２
【化１６３】
2019532100.tif 000231
の調製
Ｎ２下で、中間体１１ｂ（１ｇ）及び５−アセチル−１−メチルピラゾール（１６８ｍｇ１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１８ｍｇ；３．４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、冷水中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ；移動相：勾配１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ〜９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（３００ｍｇ）を再び逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；移動相：勾配６５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％ａｑ、３５％ＡＣＮ〜２５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％ａｑ、７５％ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１０４ｍｇの化合物２２４を得た。
【０４２３】
化合物２２４をキラルＳＦＣ分離（（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））に供した。
【０４２４】
生成物を含む画分を混合し、濃縮し、凍結乾燥（ＡＣＮ／水：８０／２０）して４８ｍｇの化合物２５１及び４６ｍｇの化合物２５２を得た。
【０４２５】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物２２４の調製に記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０４２６】
【表６８】
2019532100.tif 000232
【０４２７】
実施例Ｂ４７
化合物２３４の調製
【化１６４】
2019532100.tif 000233
中間体８８（１３０ｍｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ；２．８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４ＭのＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶液を５℃で冷却し、Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿を濾過し、乾燥し、１１１ｍｇの化合物２３４（ＨＣｌ塩）を得た。
【０４２８】
実施例Ｂ４８
化合物２７０
【化１６５】
2019532100.tif 000234
及び化合物２７１
【化１６６】
2019532100.tif 000235
の調製
中間体１１（３００ｍｇ；０．８５４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−スチレンオキシド（２９３μＬ；２．５６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、１５７ｍｇの中間体残留物を得、これを逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；移動相：勾配６０％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％ａｑ、４０％ＡＣＮ〜４０％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％ａｑ、６０％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して５８ｍｇ（１５％）の化合物２７０及び６２ｍｇ（１６％）の化合物２７１を得た。
【０４２９】
実施例Ｂ５０
化合物１０５の調製
【化１６７】
2019532100.tif 000236
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を中間体９３（５００ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：０．７％ＮＨ４ＯＨ、７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をジイソプロピルエチルアミンエチルエーテルから結晶させ、乾燥し、１２０ｍｇ（２９％）の化合物１０５を得た。
【０４３０】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１０５の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０４３１】
【表６９】
2019532100.tif 000237
【０４３２】
【表７０】
2019532100.tif 000238
【０４３３】
実施例Ｂ５１
化合物８９の調製
【化１６８】
2019532100.tif 000239
１，４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎ（０．７０８ｍＬ；２．８３３ｍｍｏｌ）を中間体１０１（１５０ｍｇ；０．２８３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７．５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ；移動相：勾配０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨ、８５％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで数回取り上げ、３０ｍｇ（２５％）の化合物８９を得た。
【０４３４】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物８９の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０４３５】
【表７１】
2019532100.tif 000240
【０４３６】
実施例Ｂ５６
化合物３１７の調製：
【化１６９】
2019532100.tif 000241
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の中間体１１（２６６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、中間体１１０（３７７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：勾配１００／０〜９２／８）により精製した。残留物を逆相（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ：勾配６０／４０〜０／１００）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をＡＣＮ中で可溶化し、２当量のＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液を加えた。混合物を濃縮し、次いでアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して０．０９１ｇの化合物３１７（ＨＣｌ塩）を得た。
【０４３７】
実施例Ｂ５７
化合物３２０の調製
【化１７０】
2019532100.tif 000242
中間体１１ｂ（２００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（２００ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（２滴）を加えた。Ｈ２下にて６０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、３５ｍｇ（１２％）の化合物３２０を黄色固体として与えた。
【０４３８】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物３２０の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０４３９】
【表７２】
2019532100.tif 000243
【０４４０】
【表７３】
2019532100.tif 000244
【０４４１】
【表７４】
2019532100.tif 000245
【０４４２】
実施例Ｂ５７
化合物６１を中間体６８、６８ａ及び６８ｂと共に合成した。中間体６８、６８ａ及び６８ｂに関する合成プロトコルを参照されたい。
【０４４３】
変換
変換Ｃ１
化合物１９６の調製
【化１７１】
2019532100.tif 000246
化合物２７３（１０６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、水性ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ（１１０μＬ；１．４８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（５８０ｍｇ；４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１４ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶液を氷水中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０ｇ、移動相：勾配１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、残留物をＡＣＮ／水（２０／８０）から凍結乾燥して７０ｍｇ（６４％）の化合物１９６を得た。
【０４４４】
下記の表の化合物は、各々の出発物質から開始して、化合物１９６の調製に関して記載したものと類似した方法を用いて調製した。
【０４４５】
【表７５】
2019532100.tif 000247
【０４４６】
変換Ｃ２
化合物２１６の調製
【化１７２】
2019532100.tif 000248
化合物２００（１１０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及び水性ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ（１９μＬ；０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１９ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、氷水中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ３００ｇ；移動相：勾配０．１％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ〜１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、ＡＣＮ／水２０／８０から凍結乾燥して１５ｍｇ（１３％）の化合物２１６を得た。
【０４４７】
変換Ｃ３
化合物３０３の調製
【化１７３】
2019532100.tif 000249
Ｎ２下にて１０℃で、臭化エチル（４５μＬ；０．６ｍｍｏｌ）を化合物２２２（１５０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０７μＬ；１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで冷却水上に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１６４ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なベアシリカ１２ｇ、移動相：勾配１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して７７ｍｇの中間体画分を得、これを更に逆相（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：勾配６５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、３５％ＡＣＮ〜２５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、７５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して４０ｍｇの残留物を得、これをアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥して３４ｍｇ（２１％）の化合物３０３を白色粉末として与えた。
【０４４８】
変換Ｃ４
化合物３１６の調製
【化１７４】
2019532100.tif 000250
化合物３１５（１１４ｍｇ；０．２３７ｍｍｏｌ）、水中３７％ホルムアルデヒド（１０６μＬ；１．４２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（５６８ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０２ｍｇ；２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥して１１０ｍｇ（９４％）の化合物３１６を得た。
【０４４９】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
一般的手順
各方法に詳細したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。必要であれば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照）。
【０４５０】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を用いて構成された質量分析計（ＭＳ）に移動した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間等）を設定することは当業者の知識の範疇にある。データ獲得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０４５１】
化合物は、実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで表される。データの表に別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（即ち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。同位体パターンが複数ある分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）については、、報告されている値は最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られた。
【０４５２】
以後、“ＳＱＤ”は、シングル四重極検出器、“ＲＴ”は室温、“ＢＥＨ”は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、“ＨＳＳ”は高強度シリカ、“ＤＡＤ”はダイオードアレイ検出器を意味する。使用される全ての他の略語は、以前に定義した通りである。
【０４５３】
【表７６】
2019532100.tif 000251
【０４５４】
【表７７】
2019532100.tif 000252
【０４５５】
【表７８】
2019532100.tif 000253
【０４５６】
【表７９】
2019532100.tif 000254
【０４５７】
【表８０】
2019532100.tif 000255
【０４５８】
【表８１】
2019532100.tif 000256
【０４５９】
【表８２】
2019532100.tif 000257
【０４６０】
【表８３】
2019532100.tif 000258
【０４６１】
【表８４】
2019532100.tif 000259
【０４６２】
【表８５】
2019532100.tif 000260
【０４６３】
【表８６】
2019532100.tif 000261
【０４６４】
【表８７】
2019532100.tif 000262
【０４６５】
ＳＦＣＭＳ−方法
ＳＦＣ−ＭＳ方法の一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）を用いて構成された場合、カラムからの流れは、（ＭＳ）に移動された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間等）を設定することは当業者の知識の範疇にある。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０４６６】
【表８８】
2019532100.tif 000263
【０４６７】
【表８９】
2019532100.tif 000264
【０４６８】
【表９０】
2019532100.tif 000265
【０４６９】
【表９１】
2019532100.tif 000266
【０４７０】
【表９２】
2019532100.tif 000267
【０４７１】
【表９３】
2019532100.tif 000268
【０４７２】
【表９４】
2019532100.tif 000269
【０４７３】
ＳＦＣ−ＭＳは、同じＳＦＣＭＳ条件下で、化合物１８８、１８９、１９０及び１９１に関しても測定した。結果を表２ｃに示す。（異性体溶出順序、「Ｂ」の前に「Ａ」、「Ｃ」の前に「Ｂ」、「Ｄ」の前に「Ｃ」）
【０４７４】
【表９５】
2019532100.tif 000270
【０４７５】
旋光度（ＯＲ）
旋光度は、旋光計３４１  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを用いて測定する。偏光を１デシメートルの経路長を有するサンプルに通過させ、サンプル濃度は１００ミリリットル当たり０．２〜０．４グラムである。バイアル内の２〜４ｍｇの生成物を秤量し、次いで１〜１．２ｍｌの分光法溶媒（例えばＤＭＦ）で溶解する。セルを溶液で満たし、２０℃の温度で旋光計内に置く。０．００４°の精度で読み取る。
【０４７６】
濃度の計算：重量（単位グラム）ｘ１００／体積（単位ｍｌ）
比旋光度（ＯＲ）：［α］ｄ２０：（旋光度（実測）ｘ１００）／（１．０００ｄｍｘ濃度）。
ｄは、ナトリウムＤ線（５８９ナノメートル）。
【０４７７】
【表９６】
2019532100.tif 000271
【０４７８】
【表９７】
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【０４７９】
【表９８】
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【０４８０】
【表９９】
2019532100.tif 000274
【０４８１】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、ｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンの場合は５００ＭＨｚで操作し、炭素の場合は１２５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計を使用して行い、又は、ｚ勾配を有するリバース二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンの場合は４００ＭＨｚで操作し、炭素の場合は１００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００分光計を使用して、内部重水素ロックを用いて行った。化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値は、Ｈｚで表す。
【０４８２】
代替的に、いくつかのＮＭＲ実験は、ｚ勾配を有する５ｍｍ  ＰＡＢＢＯ  ＢＢ−プローブヘッドを備え、プロトンの場合は４００ＭＨｚで操作し、炭素の場合は炭素１００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ４００分光計を使用して、内部重水素ロックを用いて周囲温度（２９８．６Ｋ）で行った。化学シフトは、百万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値は、Ｈｚで表す。
【０４８３】
化合物１３：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０４８４】
化合物２０ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．５１（ｍ，３Ｈ）４．３２−４．４８（ｍ，２Ｈ）４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）３．１７−３．６１（ｍ，４Ｈ）２．００−２．３２（ｍ，４Ｈ）
【０４８５】
化合物８２：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）４．２８−４．７７（ｍ，６Ｈ）４．０１−４．１９（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．００−２．２１（ｍ，２Ｈ）１．１７−１．２８（ｍ，１Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４８６】
化合物８４：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６６−３．９６（ｍ，４Ｈ）３．１７（ｓ，４Ｈ）２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）２．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）０．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４８７】
化合物１９３：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）３．６５−３．９１（ｍ，６Ｈ）３．０７−３．３０（ｍ，６Ｈ）２．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．２８−１．５２（ｍ，４Ｈ）０．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０４８８】
化合物１９６：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）３．５２−３．９７（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．２２（ｍ，４Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１２（ｓ，４Ｈ）１．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．９Ｈｚ，６Ｈ
【０４８９】
化合物２７３：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１２−３．３４（ｍ，７Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０４９０】
化合物２７４：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）３．５８−３．９３（ｍ，７Ｈ）２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）１．７（ｔｄ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）０．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０４９１】
化合物３２０：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，５Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３８５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ  ３Ｈ）
【０４９２】
化合物３２１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ  １Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−４．３３（ｍ，１１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，２Ｈ，），１．０３（ｄ，Ｊ  ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９３】
化合物３２２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ  １Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ  １Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ  ３Ｈ）．
【０４９４】
化合物３２３：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−７．２７（ｍ，１０Ｈ），３．６０−６．６２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１４．０Ｈｚ  １Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９５】
化合物３２４：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，５Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ  １Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９６】
薬理学の部
１）メニン／ＭＬＬ蛍光偏光アッセイ
非表面結合、黒色３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬ  １６０Ｘ試験化合物と、アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ及び０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の４μＬ  ２Ｘメニンを加えた。試験化合物及びメニンを周囲温度で１０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の４μＬ  ２ＸＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ２）を加え、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（ｅｘ．４８５ｎｍ／ｅｍ．５２０ｎｍ）を使用して周囲温度で、ＦＩＴＣ標識の蛍光偏光（ＦＰ）を測定することにより決定する。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中の１００ｎＭメニン、５ｎＭ  ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド及び０．６２５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量応答滴定を、３１μＭから開始して１１ポイントの３倍段階希釈スキームを用いて行う。
【０４９７】
化合物の効力を、最初に等式１に従って各化合物濃度における％阻害を計算することにより決定した：
％阻害＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＦＰ化合物−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））＊１００（等式１）
【０４９８】
式中、ＬＣ及びＨＣは、メニンに対する結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在又は非存在下におけるアッセイのＦＰ値であり、ＦＰ化合物は、試験化合物の存在下で測定されたＦＰ値である。ＨＣ及びＬＣ  ＦＰ値は、プレート毎に少なくとも１６の反復の平均を表す。各試験化合物に関して、％阻害値を試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値はこれらのデータを等式２に適合して誘導した：
％阻害＝下部＋（上部−下部）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）＊ｈ））（等式２）
【０４９９】
式中、下部及び上部は各々、用量応答曲線の下部及び上部漸近線であり、ＩＣ５０はシグナルの５０％阻害を提供する化合物の濃度であり、ｈはＨｉｌｌ係数である。
【０５００】
２）増殖アッセイ
メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果をヒト白血病細胞株において評価した。細胞株ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４は、ＭＬＬ転座を有し、各々、ＭＬＬ融合タンパク質ＭＬＬ−ＡＦ４及びＭＬＬ−ＡＦ９、並びに第２のアレルからの野生型タンパク質を発現する。従って、ＭＬＬ再編成細胞株ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４は、幹細胞様ＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す。Ｋ５６２及びＫＧ１を２つのＭＬＬ野生型アレルを含む対照細胞株として使用して、一般的な細胞毒性効果を示す化合物を除外した。
【０５０１】
ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中で培養した。Ｋ５６２を２０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。ＫＧ１を２０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で補充したＩｓｃｏｖｅのＭＤＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。細胞を培養中に３０万〜２５０万細胞／ｍｌに保ち、継代数は２５を超えなかった。
【０５０２】
抗増殖効果を評価するために、１，５００のＭＶ−４−１１、３００のＭＯＬＭ１４、７５０のＫ５６２又は１，３００のＫＧ１細胞を９６ウェル丸底、超低接着プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７００７）内でウェル当たり２００μｌ中に播種した。細胞播種数は、実験全体を通して線形成長を確実にするように、成長曲線に基づいて選択した。試験化合物を異なる濃度で加え、ＤＭＳＯ含有量を０．３％に正規化した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で８日間インキュベートした。スフェロイド様成長を生細胞イメージング（ＩｎｃｕＣｙｔｅＺＯＯＭ、Ｅｓｓｅｎｂｉｏ、４ｘ対物レンズ）によって、４時間毎に１つの画像を８日間獲得して、リアルタイムで監視した。スフェロイドサイズの目安としてのコンフルエンス（％）を、総合分析ツールを使用して決定した。
【０５０３】
経時的な試験化合物の累積効果を決定するために、時間に対するコンフルエンスのプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。実験開始時（ｔ＝０）のコンフルエンスをＡＵＣ計算のベースラインとして使用した。
【０５０４】
絶対ＩＣ５０値を以下の手順に従って計算した：
％対照＝（ＡＵＣサンプル／ＡＵＣ対照）＊１００
ＡＵＣ対照＝対照値の平均ＡＵＣ（化合物を有さない細胞／ビヒクル対照としてのＤＭＳＯ）
【０５０５】
最小二乗（普通）適合法を用いて非線形曲線適合を適用して、％対照、対、化合物濃度をプロットした。これに基づいて、絶対ＩＣ５０値（ビヒクル対照に対して５０％の抗増殖効果を生じる試験化合物の半最大阻害濃度）を計算した。
【０５０６】
３）メニン／ＭＬＬホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
未処理の白色３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の４０ｎＬ  ２００Ｘ試験化合物と、アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ及び０．０５％プルロニックＦ−１２７）中の４μＬ  ２Ｘテルビウムキレート−標識メニン（調製に関して下記参照）を加えた。試験化合物及びテルビウムキレート−標識メニンを周囲温度で５分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の４μＬ  ２Ｘ  ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ２）を加え、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（ｅｘ．３３７ｎｍ／テルビウムｅｍ．４９０ｎｍ／ＦＩＴＣｅｍ．５２０ｎｍ）を使用して周囲温度で、テルビウム／ＦＩＴＣドナー／アクセプターフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｐｈｏｒｅ）対のホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を測定することにより決定した。蛍光共鳴エネルギー移動の程度（ＨＴＲＦ値）を、ＦＩＴＣ及びテルビウムフルオロフォアの蛍光発光強度の比として表す（Ｆｅｍ５２０ｎｍ／Ｆｅｍ４９０ｎｍ）。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中の１００ｐＭテルビウムキレート−標識メニン、７５ｎＭ  ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド及び０．５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量応答滴定を、３１μＭから開始して１１ポイントの３倍段階希釈スキームを用いて行う。
【０５０７】
化合物の効力を、最初に等式１に従って各化合物濃度における％阻害を計算することにより決定した：
％阻害＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＨＴＲＦ化合物−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））＊１００（等式１）
【０５０８】
式中、ＬＣ及びＨＣは、メニンに対する結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在又は非存在下におけるアッセイのＨＴＲＦ値であり、ＨＴＲＦ化合物は、試験化合物の存在下で測定されたＨＴＲＦ値である。ＨＣ及びＬＣ  ＨＴＲＦ値は、プレート毎に少なくとも１６の反復の平均を表す。各試験化合物に関して、％阻害値を試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値はこれらのデータを等式２に適合して誘導した：
％阻害＝下部＋（上部−下部）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）＊ｈ））（等式２）
【０５０９】
式中、下部及び上部は各々、用量応答曲線の下部及び上部漸近線であり、ＩＣ５０はシグナルの５０％阻害を提供する化合物の濃度であり、ｈはＨｉｌｌ係数である。
【０５１０】
メニンのテルビウムクリプテート標識の調製：メニン（ａ．ａ．１−６１０−６ｘｈｉｓタグ）を以下のようにテルビウムクリプテートで標識した。２ｍｇのメニンを１ｘリン酸緩衝生理食塩水中で緩衝液交換した。１６ｕＭメニンを４倍モル過剰のＮＨＳ−テルビウムクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）と共に室温で２時間インキュベートした。反応物をＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  １０／３００ＧＬカラムに０．７５ｍｌ／分で通すことによって、標識タンパク質を遊離標識から離れるように精製した。ピーク画分を収集し、アリコートし、−８０℃で冷凍した。
【０５１１】
メニンタンパク質配列（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）：
【化１７５】
2019532100.tif 000275
【０５１２】
【表１００】
2019532100.tif 000276
【０５１３】
【表１０１】
2019532100.tif 000277
【０５１４】
【表１０２】
2019532100.tif 000278
【０５１５】
【表１０３】
2019532100.tif 000279
【０５１６】
【表１０４】
2019532100.tif 000280
【０５１７】
【表１０５】
2019532100.tif 000281
【０５１８】
【表１０６】
2019532100.tif 000282
【０５１９】
【表１０７】
2019532100.tif 000283
【０５２０】
【表１０８】
2019532100.tif 000284
【０５２１】
【表１０９】
2019532100.tif 000285
【０５２２】
【表１１０】
2019532100.tif 000286
【０５２３】
【表１１１】
2019532100.tif 000287
【配列表】
2019532100000001.app
【国際調査報告】
2019532100.tif 000311
2019532100.tif 000312