(57)【要約】下記の式（Ｉ）の化合物は、皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病または糖尿病などの多くの疾患の治療に有用であり、さらに、化粧品の調製、ならびに食品および動物飼料での使用にも有用である。【化１】2019508383.tif 000087【選択図】なし
2019508383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）
【化１】
2019508383.tif 000069
（Ｉ）
［式中、
下線
【化２】
2019508383.tif 000070
は、二重結合または一重結合であり；
Ｌは、
【化３】
2019508383.tif 000071
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；ここで、Ｒ２は−ＯＨとは異なり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｅで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し；ここで、各Ｒｅは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
あるいはまた、Ｒ４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつ
Ｒ５およびＲ６は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｃで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し；
あるいはまた、Ｒ４およびＲ５は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｃで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し；かつ
Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒａは独立に、一重結合、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−５アルケニレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され；ここで、前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５ アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、−Ｏ−（ラムノシル）であり、ここで、前記ラムノシルは、その−ＯＨ基の１個以上において、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、単糖、二糖およびオリゴ糖から独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
各Ｒｄは独立に、単糖、二糖およびオリゴ糖から選択され；
ただし、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＯＨであり、かつ、
下線
【化４】
2019508383.tif 000072
が二重結合であれば、Ｒ１はメチルではない］
で表される
ことを特徴とする化合物またはその溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）
【化５】
2019508383.tif 000073
（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義されるとおり）
の化合物またはその溶媒和物である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ただし、化合物ナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシドおよびエリオジクチオール−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシドが除外され、好ましくは、化合物ナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシド、ゲニステイン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシドおよびエリオジクチオール−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシドが除外される
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒｃが独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−アリールから選択される
請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
化合物がＲ３のＯＨ基に加えて少なくとも１個のＯＨ基を含み、好ましくは、炭素原子に直接連結されたＯＨ基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている
請求項２ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択される
請求項２ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄまたは−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）である
請求項２ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４および／またはＲ６が水素または−ＯＨである
請求項２ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル、−Ｏ−α−Ｄ−ラムノピラノシル、−Ｏ−β−Ｌ−ラムノピラノシルまたは−Ｏ−β−Ｄ−ラムノピラノシルである
請求項２ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒｄが独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサミジル、フコシジル、フコサミジル、６−デオキシタロシジルおよびキシロシジルから選択される
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨまたは−（Ｃ２−５アルケニル）である
請求項２ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１および／またはＲ２が独立に、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい
請求項２ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１またはＲ２が、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよいアリールであり、かつ、Ｒ２が−Ｈである
請求項２ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１またはＲ２が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいフェニルである
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下線
【化６】
2019508383.tif 000074
が二重結合である
請求項２ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物が下式（ＩＩａ）
【化７】
2019508383.tif 000075
（ＩＩａ）
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義されるとおりであり；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンならびに上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｎは、０〜５の整数である］
の化合物またはその溶媒和物である
請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、および−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキル、および前記−Ｏ−アリール内のアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃが独立に、Ｃ１−５アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎが０〜３の整数である
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ７が独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、基Ｒ７内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎが０、１または２である
請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
下記の化合物：
【化８】
2019508383.tif 000076
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおり）
またはそれらの溶媒和物から選択される
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物が下式（ＩＩｂ）
【化９】
2019508383.tif 000077
（ＩＩｂ）
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義されるとおりであり；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンならびに上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは、０〜５の整数である］
の化合物またはその溶媒和物である
請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎが０〜３の整数である
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ７が独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、基Ｒ７内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎが０、１または２である
請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下記の化合物
【化１０】
2019508383.tif 000078
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおり）
またはそれらの溶媒和物から選択される
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＩ）の化合物が下式（ＩＩｃ）
【化１１】
2019508383.tif 000079
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義されるとおりであり；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンならびに上述の基Ｒ７に含まれるアルキルまたはアルキレン部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは０〜５の整数である］
の化合物またはその溶媒和物である
請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃが独立に、Ｃ１−５アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎが０〜３の整数である
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ７が独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、基Ｒ７内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎが０、１または２である
請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がＨである
請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
下記の化合物
【化１２】
2019508383.tif 000080
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおり）
またはそれらの溶媒和物から選択される
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物が下式（ＩＩｄ）
【化１３】
2019508383.tif 000081
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲｅは請求項１に定義されるとおりであり；かつ
ｍは、０〜４の整数である］
の化合物またはその溶媒和物である
請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｅが独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつ
ｍが０〜３の整数である
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｅが独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｍが０、１または２である
請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
下記の化合物
【化１４】
2019508383.tif 000082
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおり）
またはそれらの溶媒和物から選択される
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル、−Ｏ−α−Ｄ−ラムノピラノシル、−Ｏ−β−Ｌ−ラムノピラノシルまたは−Ｏ−β−Ｄ−ラムノピラノシルである
請求項１６ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒｄが独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサミジル、フコシジル、フコサミジル、６−デオキシタロシジルおよびキシロシジルから選択される
請求項１６ないし３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）
【化１５】
2019508383.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義されるとおり）
の化合物またはその溶媒和物である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＶ）
【化１６】
2019508383.tif 000084
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲｃは請求項１に定義されるとおり）
の化合物またはその溶媒和物である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１がアリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい
請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
各Ｒｃが独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−アリールから選択される
請求項３５ないし３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物がＲ３のＯＨ基に加えて少なくとも１個のＯＨ基を含み、好ましくは、炭素原子に直接連結されたＯＨ基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている
請求項３５ないし３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択される
請求項３５ないし３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄまたは−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）である
請求項３５ないし４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４および／またはＲ６が水素または−ＯＨである
請求項３５ないし４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
下記の化合物
【化１７】
2019508383.tif 000085
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおり）
またはそれらの溶媒和物から選択される
請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
下記の化合物
【化１８】
2019508383.tif 000086
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおり）
またはそれらの溶媒和物から選択される
請求項３６に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル、−Ｏ−α−Ｄ−ラムノピラノシル、−Ｏ−β−Ｌ−ラムノピラノシルまたは−Ｏ−β−Ｄ−ラムノピラノシルである
請求項３５ないし４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
各Ｒｄが独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサミジル、フコシジル、フコサミジル、６−デオキシタロシジルおよびキシロシジルから選択される
請求項３５ないし４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１ないし４６のいずれか一項に記載の化合物と任意に薬学上許容される賦形剤とを含む
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４８】
薬剤として使用するための
請求項１ないし４６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病の治療または予防において使用するための
請求項１ないし４６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
疾患および／または病態を治療または予防する方法であって、
それを必要とする対象に請求項１ないし４６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４７に記載の医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含み、
前記疾患または病態が皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病から選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項５１】
皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病から選択される疾患および／または病態の治療または予防のための薬剤の製造を目的とする
請求項１ないし４６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
請求項１ないし４６のいずれか一項に記載の化合物を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項５３】
食品、飲料、動物飼料、化粧品、日焼け止め、香料、または栄養補助商品である
請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
化粧品、日焼け止め、食品、飲料、香料、動物飼料または栄養補助商品としての
請求項５２に記載の組成物の非治療的使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−ラムノシル含有残基を有するフラボノイド型化合物およびそれらの医薬的および非医薬的ならびに化粧品的および非化粧品的使用、ならびにこれらの化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
本発明の目的は、高められた溶解度、バイオアベイラビリティ、安定性、改良された薬理学的特性および／または風味増強または調整活性を有する新規なフラボノイド型化合物を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
フラボノイドは、多様な植物に一般に見られるポリフェノール化合物種である。フラボノイドは、アントキサンチン、フラボノン、フラバノノール、フラバンおよびアントシアニジンなどの化合物のサブクラスを含む。フラボノイドは、これらの化合物を抗酸化剤、抗炎症薬、抗癌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗アレルゲン、および心血管疾患を予防または治療するための薬剤としての使用に好適とする多数の有益な特性を有することが知られている。さらに、数種のフラボノイドは、風味増強または調整剤として有用であることが報告されている。
【０００４】
この広範な潜在的用途のために、フラボノイドは化粧品、食品、飲料、栄養補助商品、医薬および動物飼料の成分として極めて重要な化合物である。しかしながら、これらの化合物の使用は、低い水溶解度、低い安定性および限定された利用率のために多くの場合で限定されてきた。これらの化合物の使用を甚だしく限定してきたさらなる要因は、自然界に相当量で存在するフラボノイドは数種だけであり、他のフラボノイドの存在量はほとんど無視できるものであるという事実である。結果として、多くのフラボノイドおよびそれらの誘導体は、大規模な工業的使用に必要な量では入手できない。
【０００５】
グリコシル化は、フラボノイドの最も多い修飾の一つであり、これらの化合物の特性を著しく調節することが報告されている。例えば、グリコシル化は、より高い溶解度および安定性の増強、例えば、放射線または温度に対するより高い安定性をもたらし得る。さらに、グリコシル化は、これらの化合物の薬理活性およびバイオアベイラビリティを調節し得る。
【０００６】
フラボノイドのグリコシル化誘導体は、自然界ではＯ−グリコシドまたはＣ−グリコシドとして存在するが、後者はずっと少ない。このような誘導体は、対応するアグリコンから出発するグリコシルトランスフェラーゼ（ＧＴアーゼ）の作用によって形成され得る。
【０００７】
しかしながら、フラボノイドは、自然界で最大のポリフェノールクラスを構成する（非特許文献１）。極めて多様なフラボノイドがこの環構造への様々な官能基の付加に起源する。ゆえに、グリコシル化は最も豊富な形態であり、この糖部分の多様性がいっそうさらに多数のグリコンをもたらす。
【０００８】
しかし、自然界には分布しているフラボノイドグリコンは数種のみである。上記のように、これらの中には３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド、例えば、イソクエルシトリン、フラボノイド−７−β−Ｄ−グルコシド、例えば、ゲニスチン、および３−および７−ラムノグルコシド、例えば、ルチンおよびナリンギンがある。一般に、グルコシドは、３−および７−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド優位な最も多いグリコシド形態である。これに対し、他の糖部分、例えばラムノース、ならびにＣ３およびＣ７以外のグリコシル化部位に関するグリコシドの存在はまれであり、特定の植物器官に希少量で存在するに過ぎない。このことがこのような化合物の工業的使用を阻んでいる。例えば、非特許文献２は、３−Ｏ位でラムノシル化フラボノイドを生産するための方法を記載している。また。ナリンゲニンおよびケルセチンの３−Ｏラムノシル化型は非特許文献３により記載されている。一例としての、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）における３−Ｏラムノシド経路のケンフェロールによる代謝操作が非特許文献４により記載されている。最後に、３−Ｏラムノシル化ケルセチンおよびケンフェロールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ生産が非特許文献５により記載されている。これらの文献に５−Ｏラムノシル化フラボノイドの生産を記載または示唆するものは無い。
【０００９】
天然に存在するＯ−グリコシドの例は、ケルセチン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド（イソクエルシトリン）およびゲニステイン−７−Ｏ−β−グルコシド（ゲニスチン）である。
【００１０】
【化１】
2019508383.tif 000003
【００１１】
これに対し、対応する５−Ｏ−グリコシドは、自然界には極めてまれにしか見られない。特に、５−Ｏ−ラムノシドは、ヒマラヤザクラ（Ｐｒｕｎｕｓ  ｃｅｒａｓｏｉｄｅｓ  Ｒｏｘｂ．）の幹からの抽出物中に含有されることが報告されているナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド、薬用植物ヒメフウチョウソウ（Ｃｌｅｏｍｅ  ｖｉｓｃｏｓａ）由来のエリオジクチオール−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシド、およびタキシホリン−３，５−ジ−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシド（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）の３つの例以外は事実上知られていない。
【００１２】
特許文献１は、ポリフェノール、特に、フラボノイド、安息香酸誘導体、スチルベノイド、カルコノイド、クロモン、およびクマリン誘導体のグリコシル化を触媒する酵素に関するものである。
【００１３】
特許文献２は、皮脂の制御ならびに哺乳動物の皮膚および頭皮の座瘡の処置の分野、特に、皮脂制御および座瘡処置のための方法に関し、また、ヒトの皮膚および頭皮における毛包脂腺障害に関するものである。そこに開示されている組成物は、ヘスペレチンを含有する。
【００１４】
特許文献３は、（ｉ）ジヒドロケルセチン−３−アセテートであり得る１以上の甘味剤（それらの生理学上忍容される塩を含む）と、（ｉｉ）１以上の苦味マスキング芳香物質および／または香味剤とを含む、口腔の不快感（味覚印象）を軽減または抑制するための芳香組成物に関するものである。
【００１５】
甘味物質の甘味または甘い臭覚印象を与える香味剤の甘い臭覚印象を増強するためのヘスペレチン含有組成物が特許文献４に記載されている。
【００１６】
特許文献５には、少なくとも有効量のヘスペリジンまたはその誘導体の１つと、少なくとも有効量の少なくとも１種類の微生物、特に、プロバイオティクス微生物、またはその画分の１つとの組合せの、皮膚のバリア機能の低下を防ぐ、かつ／または皮膚のバリア機能を強化するための薬剤としての化粧品的使用が開示されている。
【００１７】
特許文献６には、ヘスペレチン、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン、テトラヒドロビスデメトキシクルクミン、およびそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤と化粧品的に許容される担体とを含む化粧用組成物が開示されている。
【００１８】
特許文献７は、成分（ａ）フラボノイド、（ｂ）ビタミンＣおよび（ｃ）ビタミンＥを含む美白製品に関し、この場合、少なくとも成分（ｂ）が全身投与に適した形態で提供され、他の成分は局所投与に適した形態で提供される。
【００１９】
特許文献８は、マンノース、ラムノースから選択される少なくとも１つの単糖およびそれらの混合物の、皮膚またはその外皮の老化の徴候を軽減または予防するための使用、特に化粧品的使用に関するものである。
【００２０】
特許文献９は、（ｉ）プロカテク酸およびその誘導体、（ｉｉ）３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（そのトランス異性体を含む）、またはカフェ酸およびその誘導体、特に、ヒドロカフェ酸、ロスマリン酸、クロロゲン酸およびカフェ酸フェネチルエステル（そのシス異性体およびその誘導体を含む）、特に、エスクリン、（ｉｉｉ）ジヒドロキシフェニルグリコール、ならびに（ｉｖ）タキシホリンおよびフスチン（ジヒドロフラボノール）、フィセチン（フラボノール）、エリオジクチオール（フラバノン）などのフラボノイド系列のメンバーをはじめとする、ピロカテコールまたはその誘導体の中から選択されるフェノール類と、スクロースのグルコース部分との酵素的縮合によって得られたフェノール誘導体に関するものである。
【００２１】
特許文献１０は、クロメン−４−オン誘導体、それらの生産、および皮膚または特に毛髪の全般的状態のケア、保護または改善のための、ならびにヒトの皮膚または特にヒトの毛髪の時間誘発性および／または光誘発性の老化プロセスの予防のためのそれらの使用に関するものである。
【００２２】
セルライトの徴候を予防、軽減またはそれに対抗する、および／または局部的な脂肪過多を軽減するためのクロメン−４−オン誘導体の使用が特許文献１１に記載されている。
【００２３】
特許文献１２は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける皮膚および／または毛髪の褐色化のための薬剤としての特定のグリコシル化フラボノンの使用を開示している。
【００２４】
特許文献１３は、フラボノン：タキシホリンおよび／またはヘスペレチンと組み合わせたエリオジクチオールおよび／またはタキシホリンの組合せを含有する化粧用組成物を開示している。あるいは、フラバノンは、短鎖脂質と組み合わせられる。これらの組成物は、皮膚のケラチノサイト分化を促進し、従って、皮膚の乾燥およびしわができるのを減らすことが報告されている。
【００２５】
フラボノイドの単離および同定に関する大要シリーズが、非特許文献９として刊行されている。
【００２６】
Ｏｈｇｕｃｈｉらは、マウスＢ１６黒色腫細胞における柑橘類フラボノイドナリンゲニンによるメラニン生成の刺激に関して報告している（非特許文献１０）。メラニン含量およびチロシナーゼ活性ならびにメラニン生成酵素の発現レベルはナリンゲニンによって増大することが報告されている。
【００２７】
ナリンゲニン−４’−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシドは、クロタラリア・ストリアタ（Ｃｒｏｔａｌａｒｉａ  ｓｔｒｉａｔａ  ＤＣ．）の茎部から単離されたことがＹａｄａｖａらにより報告されている（非特許文献１１）。
【００２８】
Ｇｏｏｄｅｎｏｗｅらは、ＭＹＢ転写因子を過剰発現するアラビドプシス属（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ）植物のメタボロームおよびトランスクリプトームの統合分析に関して報告している（非特許文献１２）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける組換えタンパク質の酵素活性および各Ｔ−ＤＮＡ挿入突然変異体におけるアントシアニン分析の結果から、ＰＡＰ１発現によって誘導される２つの推定グリコシルトランスフェラーゼ遺伝子（Ａｔ５ｇ１７０５０およびＡｔ４ｇ１４０９０）が、それぞれフラボノイド３−Ｏ−グルコシルトランスフェラーゼおよびアントシアニン５−Ｏ−グルコシルトランスフェラーゼをコードすることが確認された。
【００２９】
Ｃａｖｉａ−Ｓａｉｚらは、フラボノイドであるナリンゲニンおよびそのグリコシドであるナリンギンの抗酸化特性、ラジカル消去活性および生体分子保護能に関する比較試験を公表している（非特許文献１３）。
【００３０】
Ｓｈｉｍｏｄａ  ＫおよびＨａｍａｄａ  Ｈは、キサントモナス・カンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）によるヘスペレチングリコシドの生産およびシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼおよびそれらの抗アレルギー活性に関して報告している（非特許文献１４）。
【００３１】
Ｃｈａｕｈａｎらは、カキバチシャノキ（Ｃｏｒｄｉａ  ｏｂｌｉｑｕａ）からのヘスペレチン−７−ラムノシドの単離に関して報告している（非特許文献１５）。
【００３２】
Ｘｉｅらは、フラボノイドパネルに対する特異性を定義する上での、無差別グリコシルトランスフェラーゼＭＧＴのアクセプター結合ポケットを形成する保存性の高い残基の役割に関する研究を公表している（非特許文献１６）。
【００３３】
フラボノンおよびジヒドロカルコンの特定のグリコシドの調製および味が非特許文献１７により公表されている。
【００３４】
Ｌａｓｌｏ  Ｊａｎｖａｒｙらは、アントシアニン５−Ｏ−グルコシルトランスフェラーゼ遺伝子における二重突然変異がブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ  Ｌ）において酵素活性を破壊することを見出した（非特許文献１８）。
【００３５】
Ｄａｉｍｏｎらは、カイコＧｒｅｅｎ  ｂ遺伝子座は、ＵＶ遮蔽特性を有する緑色の繭を生産するケルセチン５−Ｏ−グルコシルトランスフェラーゼをコードすることを報告している（非特許文献１９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１９１５２４号
【特許文献２】米国特許第５，５８７，１７６号
【特許文献３】欧州特許第２２２０９４５号
【特許文献４】欧州特許第１９０９５９９号
【特許文献５】国際公開第２００９／０３１１０６号
【特許文献６】米国特許第６，５２１，６６８号
【特許文献７】国際公開第２００５／０７０３８３号
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１０／０１９０７２７号
【特許文献９】欧州特許第２０２７２７９号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０９４６０１号
【特許文献１１】国際公開第２００８／０２５３６８号
【特許文献１２】国際公開第２００６／０４５７６０号
【特許文献１３】欧州特許第０７７４２４９号
【特許文献１４】欧州特許第１８６７７２９Ａ１号
【特許文献１５】欧州特許第０４２０３７６Ｂ１号
【特許文献１６】欧州特許第１８６７７２９Ａ１号
【特許文献１７】欧州特許第２１２８２６５Ａ１号）
【特許文献１８】国際公開第２００１／０７３１０６Ａ１号
【特許文献１９】米国特許第３，７７３，９１９号
【特許文献２０】欧州特許第１３３９８８号
【特許文献２１】独国特許第３２１８１２１号
【特許文献２２】欧州特許第００５２３２２号
【特許文献２３】欧州特許第００３６６７６号
【特許文献２４】欧州特許第０８８０４６号
【特許文献２５】欧州特許第０１４３９４９号
【特許文献２６】欧州特許第０１４２６４１号
【特許文献２７】特開８３−１１８００８号
【特許文献２８】米国特許第４，４８５，０４５号
【特許文献２９】米国特許第４，５４４，５４５号
【特許文献３０】欧州特許第０１０２３２４号
【特許文献３１】国際公開第９９／１６４１９号
【特許文献３２】国際公開第０１／８５１３６号
【特許文献３３】国際公開第９７／４１８３３号
【特許文献３４】国際公開第０３／０５３４１１号
【特許文献３５】国際公開第２００６／１３４３５２Ａ１号
【特許文献３６】韓国登録特許第１０１６２９５０３Ｂ１号
【特許文献３７】米国特許出願公開第２０１１／０１２３４８１Ａ１号
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】Ｖｅｒｖｅｒｉｄｉｓ  （２００７）  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  Ｊ．  ２（１０）：１２１４−１２３４
【非特許文献２】Ｄｅ  Ｂｒｕｙｎ  （２０１５）  Ｍｉｃｒｏｂ  Ｃｅｌｌ  Ｆａｃｔ  １４：１３８
【非特許文献３】Ｏｈａｓｈｉ  （２０１６）  Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １００：６８７−６９６
【非特許文献４】Ｙａｎｇ  （２０１４）  Ｊ  Ｉｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ４１：１３１１−１８
【非特許文献５】Ｊｏｎｅｓ  （２００３）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：４３９１０−１８
【非特許文献６】Ｓｈｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ  １９８２，  ２１Ｂ，  ４０６−４０７
【非特許文献７】Ｃｈａｕｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ  １９７７  ３２（０７）：２１７−２２２
【非特許文献８】Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ａｎｄ  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  １９７９  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８：２０５８−２０５９
【非特許文献９】ＴＨＥ  ＦＬＡＶＯＮＯＩＤＳ：  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｈａｒｂｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ
【非特許文献１０】Ｏｈｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｓｃｉ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００６，  ７０（６），  １４９９−１５０１
【非特許文献１１】Ｙａｄａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９９７，  ７４（５），  ４２６−４２７
【非特許文献１２】Ｇｏｏｄｅｎｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｌａｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００５，  ４２（２），  ２１８−２３５
【非特許文献１３】Ｃａｖｉａ  Ｓａｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｓｃｉ．  Ｆｏｏｄ  Ａｇｒｉｃ．  ２０１０，  ９０，  １２３８−１２４４
【非特許文献１４】Ｓｈｉｍｏｄａ  Ｋ  ａｎｄ  Ｈａｍａｄａ  Ｈ，    Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ２０１０，  ２（２）：１７１−１８０）
【非特許文献１５】Ｃｈａｕｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７８，  １７（２），  ３３４）
【非特許文献１６】Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃ）  ２０１３，  ７８（５），  ５３６−５４１
【非特許文献１７】Ｓａｃｈｉｋｏ  Ｅｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｓｃｉ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９４，  ５８（８），  １４７９−１４８５
【非特許文献１８】Ｌａｓｌｏ  Ｊａｎｖａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５７（９），  ３５１２−３５１８
【非特許文献１９】Ｄａｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０１０，  １０７（２５），  １１４７１−１１４７６
【非特許文献２０】Ｓｈｉｍｏｄａ  ａｎｄ  Ｈａｍａｄａ  ２０１０，  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ２：１７１  １８０，  ｄｏｉ：１０．３３９０／ｎｕ２０２０１７１
【非特許文献２１】Ｐａｒｋ  ２００６，  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ７０（４）：９４０−９４８，
【非特許文献２２】Ａｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０００，  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ６４（１０）：  ２２４６−２２４９
【非特許文献２３】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２，  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｍｉｃｒｏｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５０：５０−５６
【非特許文献２４】Ａｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０００，  Ｊ  Ｆｏｏｄ  Ｈｙｇ  Ｓｏｃ  Ｊａｐａｎ  ４１（１）：５４−６０
【非特許文献２５】Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ  ２００６，  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ７０（４）：９４０−９４８）
【非特許文献２６】Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０，  Ｊ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２０（１０）：１３９３−１３９６
【非特許文献２７】Ｐａｎｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７９（１１）：３５１６，  ｄｏｉ  １０．１１２８／ＡＥＭ．００４０９−１３
【非特許文献２８】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ９７：５２７５−５２８２，  ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００２５３−０１３−４８４４−７
【非特許文献２９】Ｓｉｍｋｈａｄａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  １０７（１）：１５４  １６２）  ＤＯＩ  １０．１００２／ｂｉｔ．２２７８２
【非特許文献３０】Ｐａｎｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ９７：１８８９−１９０１，  ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００２５３−０１２−４４３８−９
【非特許文献３１】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２，  Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ９３：２４４７−２４５３，  ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００２５３−０１１−３７４７−８
【非特許文献３２】Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２，  Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７８（１２）：４２５６−４２６２，  ＤＯＩ：１０．１１２８／ＡＥＭ．００２７５−１２
【非特許文献３３】Ｓｉｍｋｈａｄａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌｓ  ２８：３９７−４０１，  ＤＯＩ／１０．１００７／ｓ１００５９−００９−０１３５−７
【非特許文献３４】Ｌｕｚｈｅｔｓｋｙｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５，  ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ６：１４０６−１４１０
【非特許文献３５】Ｋｒａｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９，  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １６：２８−３５
【非特許文献３６】Ｅｒｂ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９，  Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ８３：１０６７−１０７６
【非特許文献３７】Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  ＰＮＡＳ  １０８（４３）：１７６４９−１７６５４
【非特許文献３８】Ｙｏｎｅｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８，  Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ  ２０：２１６０−２１７６
【非特許文献３９】Ａｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０００，  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ６４（１０）：２２４６−２２４９
【非特許文献４０】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７，  Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ３０：２３４５−２３５１，  １０．１２４８／ｂｐｂ．３０．２３４５
【非特許文献４１】Ｋｅｍｐｕｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １５５：１０７６−１０８４，  １０．１０３８／ｂｊｐ．２００８．３５６
【非特許文献４２】Ａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０，  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓ  ２４：１０７１−１０７７，  １０．１００２／ｐｔｒ．３０８４
【非特許文献４３】Ｗｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９０７３９，  １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００９０７３９
【非特許文献４４】Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２７：２７４０−２７４８，  １０．１０３８／ｓｊ．ｊｉｄ．５７００９２７）
【非特許文献４５】Ｋａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７，  Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５６：１１３−１２３，  １０．２３３２／ａｌｌｅｒｇｏｌｉｎｔ．Ｒ−０６−１３５
【非特許文献４６】Ｈｅｒｔｏｇ  ｅｔ  ａｌ．  １９９３，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３４２：１００７−１０１１
【非特許文献４７】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４，  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ  ３３９：２７８９−２７９７
【非特許文献４８】Ｍａｊｅｗｓｋａ−Ｗｉｅｒｚｂｉｃｋａ  ａｎｄ  Ｃｚｅｃｚｏｔ  ２０１２，  Ｐｏｌ  Ｍｅｒｋｕｒ  Ｌｅｋａｒｓｋｉ  ３２：５０−５４
【非特許文献４９】Ｐｒａｈａｌａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ６１：１０８７−１０９９，  １０．１０１６／ｊ．ｍｅｔａｂｏｌ．２０１１．１２．０１２
【非特許文献５０】Ａｓｓｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ  ２４：３４−４０，  １０．１０９７／ＭＯＬ．０ｂ０１３ｅ３２８３５ｃ０７ｆｄ
【非特許文献５１】Ｔｅｓｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６５：７５０−７５６，  １０．１１１１／ｊｐｈｐ．１２０３２
【非特許文献５２】Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８７：７２９−７３５，  １０．１１３９／Ｙ０９−０６５
【非特許文献５３】Ｔａｎａｋａ  ａｎｄ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ２０１３，  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ５：２１２８−２１４３，  １０．３３９０／ｎｕ５０６２１２８
【非特許文献５４】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２７：１３８１−１３９１，  １０．１００２／ｐｔｒ．４８６２
【非特許文献５５】Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６，  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４３：１２７１−１２７６，  １０．１０１６／Ｓ００３１−９４２２（９５）００５２２−６
【非特許文献５６】Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８１：７７−８１，  １０．１０１６／ｊ．ａｎｔｉｖｉｒａｌ．２００８．１０．００２
【非特許文献５７】Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３７：３２９−３３３
【非特許文献５８】ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｓ．２００９．０３．００２
【非特許文献５９】Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２，  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２６：４６２−４６４，  １０．１００２／ｐｔｒ．３５２９
【非特許文献６０】Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９，  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ  ３４４：５１１−５１５
【非特許文献６１】Ｇｏｌｄｗａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５５：９６３−９７１，  １０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１１．０２．０１１
【非特許文献６２】Ａｎｄｒａｅ−Ｍａｒｏｂｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  １４：３９２−４１３，  １０．２１７４／１３８９２００２１１３１４９９９００９５
【非特許文献６３】Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ３０：２３３６−２３４２，  １０．３８９２／ｏｒ．２０１３．２７１１
【非特許文献６４】Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｆｏｏｄ  Ｆｕｎｃｔ  ４：９４４−９４９，  １０．１０３９／ｃ３ｆｏ６００３７ｈ
【非特許文献６５】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６：１４２４６−１４２５６，  １０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１０．１４７３４８
【非特許文献６６】Ａｎｄｒｏｕｔｓｏｐｏｕｌｏｓ  ａｎｄ  Ｓｐａｎｄｉｄｏｓ  ２０１３，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２４：４９６−５０４，  １０．１０１６／ｊ．ｊｎｕｔｂｉｏ．２０１２．０１．０１２
【非特許文献６７】Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８８：２３２１２−２３２２４，  １０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１３．４６４２２２
【非特許文献６８】Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８：２１９８−２２１０，  １０．２３３７／ｄｂ０９−０６３４
【非特許文献６９】Ａｓｓｉｎｉ，  Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ  ２４：３４−４０，  １０．１０９７／ＭＯＬ．０ｂ０１３ｅ３２８３５ｃ０７ｆｄ
【非特許文献７０】Ｂａｂｕ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２４：１７７７−１７８９，  １０．１０１６／ｊ．ｊｎｕｔｂｉｏ．２０１３．０６．００３
【非特許文献７１】Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５
【非特許文献７２】“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  第２２版
【非特許文献７３】Ｓｉｄｍａｎ，  Ｕ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６  （１９８３）
【非特許文献７４】Ｒ．  Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．  １５：１６７−２７７  （１９８１）
【非特許文献７５】Ｒ．  Ｌａｎｇｅｒ，  Ｃｈｅｍ．  Ｔｅｃｈ．  １２：９８−１０５  （１９８２）
【非特許文献７６】Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  （ＵＳＡ）  ８２：３６８８−３６９２  （１９８５）
【非特許文献７７】Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  （ＵＳＡ）  ７７：４０３０−４０３４  （１９８０）
【非特許文献７８】Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  第５版，  Ｋ．  Ｍａｓｔｅｒｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ＮＹ  （１９９１）
【非特許文献７９】Ｃｏｕｔｉｎｈｏ  （２００３）  ＪＭＢ  ３２８（２）：３０７−３１７
【非特許文献８０】Ｈｕｇｈｅｓ  （１９９４）  Ｍｉｔ  ＤＮＡ  ５（１）：４１−４９
【非特許文献８１】Ｒａｂａｕｓｃｈ  （２０１３）  Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７９（１５）：４５５１−４５６３
【非特許文献８２】Ｊａｎｖａｒｙ  （２００９）  Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５７（９）：３５１２−３５１８
【非特許文献８３】Ｌｏｒｅｎｃ−Ｋｕｋａｌａ  （２００５）  Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５３（２）：２７２−２８１
【非特許文献８４】Ｔｏｈｇｅ  （２００５）  Ｔｈｅ  Ｐｌａｎｔ  Ｊ  ４２（２）：２１８−２３５
【非特許文献８５】Ｈｅ  （２００６）  ＪＢＣ  ２８１（４５）：３４４４１−７
【非特許文献８６】Ｄａｉｍｏｎ  （２０１０）  ＰＮＡＳ  １０７（２５）：１１４７１−１１４７６
【非特許文献８７】Ｘｕ  （２０１３）  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐ  ４０（５）：３６３１−３６３９
【非特許文献８８】Ｘｉｅ  （２０１３）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃ）  ７８（５）：５３６−５４１
【非特許文献８９】Ｎｏｇｕｃｈｉ  （２００８）  Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５６（２４）：１２０１６−１２０２４
【非特許文献９０】Ｓｈｉｍｏｄａ  （２０１０）  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ２（２）：１７１−１８０
【非特許文献９１】Ｇｉｌ−Ｃｈａｖｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３，  Ｃｏｍｐｒ．  Ｒｅｖ．  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ  Ｆｏｏｄ  Ｓａｆｅｔｙ，  １２：５−２３，  ｄｏｉ：  １０．１１１１／１５４１−４３３７．１２００５
【非特許文献９２】Ｔｒａｎｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５，  Ｆｒｏｎｔ  Ｐｌａｎｔ  Ｓｃｉ  ６：７，  ｄｏｉ：  １０．３３８９／ｆｐｌｓ．２０１５．００００７
【非特許文献９３】Ｓｅｌｅｐｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １８＿４７３９−４７６５、ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ１８０４４７３９
【非特許文献９４】Ｋｏｋ  （２０１４）  ＡＣＳ  Ｓｙｎｔｈ  Ｂｉｏｌ  ３（２）：９７−１０６
【非特許文献９５】Ｂｅｙｅｒ（２０１５）  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  １０（９）：ｅ０１３７６５２
【非特許文献９６】Ｓｈｒｉｖａｓｔａｖａ  （１９８２）  Ｉｎｄ  Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｅｃｔ  Ｂ  ２１（６）：４０６−４０７
【非特許文献９７】Ｓｉｍｋｈａｄａ  （２００９）  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌｓ  ２８：３９７−４０１
【非特許文献９８】Ｗｅｒｎｅｒ  （２０１０）  Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ  Ｂｉｏｓｙｓｔ  Ｅｎｇ  ３３：８６３−８７１
【非特許文献９９】Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ  （２００７）  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ  Ｃａｒｅ  １０（６）：７２４−７２８
【非特許文献１００】Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏ  （２００７）  Ａｎｎ  Ｉｓｔ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓａｎｉｔａ  ４３（４）：  ３９４−４０５
【非特許文献１０１】Ｌｉｍ  （２００３）  Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ４１：  ４４５−４５０
【非特許文献１０２】Ｙａｎｏ  （２００１）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０７：４０９−４１７
【非特許文献１０３】Ｖｉｎｃｅｎｔｉ  （２００２）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ４：１５７−１６４
【非特許文献１０４】Ｈｅｎｃｋｅｌｓ  （２０１３）  Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２：２２９
【非特許文献１０５】Ｃａｌｅｙ  （２０１５）  Ａｄｖ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ  ４：  ２２５−２３４
【非特許文献１０６】ＶｉｎｃｅｎｔｉおよびＢｒｉｎｃｋｅｒｈｏｆｆ  ２００２、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４（３）：１５７−１６４
【非特許文献１０７】Ｓａｎｃｈｏ  （２００３）  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６３：４２９−４３８
【非特許文献１０８】Ｐｒａｓａｄ  （２０１０）  Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ  ７６：  １０４４−１０６３
【非特許文献１０９】Ｒｏｍｉｅｒ（２００８）  Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｎｕｔｒ  １００：  ５４２−５５１
【非特許文献１１０】Ｌｉａｎｇ  （２０１２）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ３２：１０６６２−１０６７３
【非特許文献１１１】Ｃａｏ（２０１６）  Ｓｃｉ．  Ｒｅｐ．  ６，  ２１７３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
本発明の目的は、高められた溶解度、バイオアベイラビリティ、安定性、改良された薬理学的特性および／または風味増強または調整活性を有する新規なフラボノイド型化合物を提供することである。よって、本発明は、これまでには合成上ラムノシル化に利用できなかった位置にラムノシル含有残基を含有する式（Ｉ）のフラボノイド型化合物を提供する。
【発明の効果】
【００３９】
これらの新規なフラボノイド型化合物は、
皮膚および毛包生物学を刺激および改善し、それにより、
皮膚および毛髪の色素沈着に影響を与え、すなわち、色素沈着促進作用または脱色作用は毛髪成長および毛包構造を再生させ、
皮膚のしわの深さを小さくし、例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼとしてのメタロプロテナーゼのレベルを上昇または低下させ、
皮膚の血液循環および栄養補給を改善し、
創傷治癒を最適化し、
炎症プロセスを軽減し、
皮膚を環境汚染、生体異物、ＵＶ照射、およびＩＲ照射から保護し、
細胞の恒常性を維持し、
ラジカル消去活性および抗酸化剤活性を有し、
血圧を変化させ、血管構造を安定化させ、
食品、飲料、栄養補助食品、および医薬の味覚印象、例えば、甘味効果を修正し、または渋味もしくは持続的影響を軽減し、
抗菌活性を有し、
抗ウイルス能を有し、
抗真菌活性を有し、
癌、糖尿病および肥満防止効果を有し、
製剤および組成物に対する着色／染色効果が小さい。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
よって、本発明は、下式（Ｉ）の化合物を提供し、
【００４１】
【化２】
2019508383.tif 000004
【００４２】
式中、
Ｌは、
【００４３】
【化３】
2019508383.tif 000005
【００４４】
下線
【化４】
2019508383.tif 000006
【００４５】
は、二重結合または一重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；ここで、Ｒ２は−ＯＨとは異なり；またはＲ１およびＲ２は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｅで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し；ここで、各Ｒｅは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【００４７】
あるいは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ５およびＲ６は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｃで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を生成する。
【００４８】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｃで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し；かつＲ６は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【００４９】
各Ｒａは独立に、一重結合、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−５アルケニレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され；ここで、前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【００５０】
各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【００５１】
各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００５２】
Ｒ３は、−Ｏ−（ラムノシル）であり、ここで、前記ラムノシルは、その−ＯＨ基の１個以上において、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、単糖、二糖およびオリゴ糖から独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００５３】
各Ｒｄは独立に、単糖、二糖およびオリゴ糖から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】水におけるナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（ＮＲ１）の溶解度の決定。規定濃度のＮＲ１をＨＰＬＣに注入する前に０．２２μｍフィルターに通した。可溶濃度は、決定された回帰曲線によりピーク面積から算出した。
【図２】ナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドのＨＰＬＣクロマトグラム。
【図３】ナリンゲニン−４’−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドのＨＰＬＣクロマトグラム。
【図４】プルニン（ナリンゲニン−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）のＨＰＬＣクロマトグラム。
【図５】ホモエリオジクチオール−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（ＨＥＤＲ１）のＨＰＬＣクロマトグラム。
【図６】ＨＥＤＲ３（４：１モル比のホモエリオジクチオール−７−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドおよびホモエリオジクチオール−４’−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド）のＨＰＬＣクロマトグラム。
【図７】ホモエリオジクチオール−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド（ＨＥＤ４’Ｇｌｃ）のＨＰＬＣクロマトグラム。
【図８】ヘスペレチン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（ＨＥＳＲ１）のＨＰＬＣクロマトグラム。
【図９】ヘスペレチン−３’−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（ＨＥＳＲ２）のＨＰＬＣクロマトグラム。
【図１０】ヘスペレチン生物変換１４１０２０のＵＶ２５４クロマトグラム、サンプル注入容量は１．２Ｌであり、ポンプシステムにより適用した。
【図１１】ヘスペレチン生物変換＿１４１０２０からの画分３のＥＳＩ−ＴＯＦネガティブモードＭＳ分析。
【図１２】ヘスペレチン生物変換＿１４１０２０からの画分６のＥＳＩ−ＴＯＦネガティブモードＭＳ分析。
【図１３】生物変換１４１０２０画分３のＰＦＰ−ＨＰＬＣの分取ＬＣ  ＵＶ２５４クロマトグラム；３．１分と３．５分の間の主ピーク（ＨＥＳＲ１）はＨＥＳＲ１であった。
【図１４】１４０４２４＿ナリンゲニン−ＰｅｔＣからの画分３のＥＳＩ−ＴＯＦネガティブモードＭＳ分析。
【図１５】１４０４２４＿ナリンゲニン−ＰｅｔＣからの画分５のＥＳＩ−ＴＯＦネガティブモードＭＳ分析。
【図１６】１５０６０３＿ナリンゲニン−ＰｅｔＣの、バイオリアクターユニット１内で２４時間後の変換のＵＶクロマトグラム。
【図１７】ＰｅｔＤを用いたナリンゲニン生体変換からの抽出物のＵＶ３３０クロマトグラム。
【図１８】ＰｅｔＣを用いたナリンゲニン生体変換からの抽出物のＵＶ３３０クロマトグラム。
【図１９】ナリンゲニン−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコシドであるプルニン（淡）に対する、図Ｕ１（中間）およびＵ２（濃）からのＮ５ＲピークのＵＶ２１０〜４００ｎｍ吸収スペクトル。
【図２０】プルニン（淡）に対するＧＴＦ生成物ピークＲｆ０．７７（濃）のＵＶ２１０〜４００ｎｍ吸収スペクトル。
【図２１】ＰｅｔＦを用いたナリンゲニン生体変換からの抽出物のＵＶ３３０クロマトグラム。
【図２２】正常ヒト表皮ケラチノサイトに対するフラボノイド−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドの細胞傷害性
【図２３】フラボノイド−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドの抗炎症活性および抗酸化活性（双方とも正常ヒト表皮ケラチノサイトに対する）、ならびに合成／放出刺激活性（正常ヒト皮膚線維芽細胞または正常ヒト表皮メラノサイトに対する）；活性は対照実験に対するパーセントで示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明は、下式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５６】
【化５】
2019508383.tif 000007
【００５７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的、化粧品的もしくは栄養的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的、化粧品的または栄養的に許容される賦形剤と組み合わせて含む組成物も提供する。
【００５８】
本発明はさらに、皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病の治療または予防のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００５９】
本発明は同様に、皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病または糖尿病を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または上述の実体のいずれかと薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を以下にさらに詳細に説明する。
【００６１】
【化６】
2019508383.tif 000008
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を含む。よって、式（Ｉ）の化合物という場合には、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物のいずれのものも指し、本明細書に開示されるそれらのより具体的な例も指すと理解される。
【００６３】
定義
本明細書で使用する場合、用語「フラボノイド型化合物」は、一般式（Ｉ）に入るいずれの化合物も指し、従って、一般にフラボノイド型化合物であると見なされる化合物に限定されない。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「炭化水素基」は、炭素原子と水素原子からなる基を指す。この基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシルおよびアリールである。一価および二価両方の基が包含される。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖型でも分岐型でもよい一価飽和非環式（すなわち、非環式）炭化水素基を指す。よって、「アルキル」基は、炭素間二重結合または炭素間三重結合を含まない。「Ｃ１−５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表す。好ましい例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。そうではないことが定義されない限り、用語「アルキル」は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくは、メチルまたはエチル、さらにより好ましくは、メチルを指す。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、直鎖型でも分岐型でもよい一価不飽和非環式炭化水素基を指し、１個以上（例えば、１または２個）の炭素間二重結合を含むが、それは炭素間三重結合を含まない。用語「Ｃ２−５アルケニル」は、２〜５個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。好ましい例示的アルケニル基は、エテニル、プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、またはプロプ−２−エン−１−イル）、ブテニル、ブタジエニル（例えば、ブタ−１，３−ジエン−１−イルまたはブタ−１，３−ジエン−２−イル）、ペンテニル、またはペンタジエニル（例えば、イソプレニル）である。そうではないことが定義されない限り、用語「アルケニル」は、好ましくは、Ｃ２−４アルケニルを指す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、直鎖型でも分岐型でもよい一価不飽和非環式炭化水素基を指し、１個以上（例えば、１または２個）の炭素間三重結合、および任意に、１個以上の炭素間二重結合を含む。用語「Ｃ２−５アルキニル」は、２〜５個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。好ましい例示的アルキニル基は、エチニル、プロピニル、またはブチニルである。そうではないことが定義されない限り、用語「アルキニル」は、好ましくは、Ｃ２−４アルキニルを指す。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、直鎖型でも分岐型でもよい、アルカンジイル基、すなわち、二価飽和非環式炭化水素基を指す。「Ｃ１−５アルキレン」は、１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、用語「Ｃ０−３アルキレン」は、共有結合（選択肢「Ｃ０アルキレン」に相当）またはＣ１−３アルキレンが存在することを示す。好ましい例示的アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ（−ＣＨ３）−）、プロピレン（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−、または−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−）、またはブチレン（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。そうではないことが定義されない限り、用語「アルキレン」は、好ましくは、Ｃ１−４アルキレン（特に、直鎖Ｃ１−４アルキレンを含む）、より好ましくは、メチレンまたはエチレン、さらにより好ましくは、メチレンを指す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２環または３環で構成され得る）を含む炭化水素環基を指し、ここで、前記環基は、飽和、部分的不飽和（すなわち、不飽和であるが芳香族でない）または芳香族であり得る。そうではないことが定義されない限り、「カルボシクリル」は、好ましくは、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルを指す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２環または３環から構成され得る）を含む環基を指し、ここで、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個以上（例えば、１、２、３、または４個）の環ヘテロ原子を含み、かつ、残りの環原子は炭素原子であり、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）が任意に酸化されていてもよく、１個以上の炭素環原子が任意に酸化されていてもよく（すなわち、オキソ基を形成する）、かつ、さらに、前記環基は飽和、部分的不飽和（すなわち、不飽和であるが芳香族でない）または芳香族であり得る。そうではないことが定義されない限り、「ヘテロシクリル」は、好ましくは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを指す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「複素環式環」は、好ましくは酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を指す。例としては、本明細書で定義されるヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。好ましい例は、５または６原子を含み、特定例は１，４−ジオキサン、ピロールおよびピリジンである。
【００７２】
用語「炭素環」は、好ましくは５または６個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭素環、例えば、アリールまたはシクロアルキルを意味する。例としては、本明細書に定義されるアリールおよびシクロアルキルである。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単環式芳香環ならびに少なくとも１つの芳香環を含む架橋環および／または縮合環系（例えば、２つもしくは３つの縮合環から構成される環系、これらの縮合環の少なくとも１つは芳香族である；または２つもしくは３つの環から構成される架橋環系、これらの架橋環の少なくとも１つは芳香族である）をはじめとする芳香族炭化水素環基を指す。「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（すなわち、１，２−ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、アントラセニル、またはフェナントレニルを指し得る。そうではないことが定義されない限り、「アリール」は好ましくは、６〜１４個の環原子、より好ましくは、６〜１０個の環原子を有し、最も好ましくは、フェニルを指す。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香環ならびに少なくとも１つの芳香環を含む架橋環および／または縮合環系（例えば、２つまたは３つの縮合環から構成される環系、これらの縮合環の少なくとも１つは芳香族である；または２つもしくは３つの環から構成される架橋環系、これらの架橋環の少なくとも１つは芳香族である）をはじめとする芳香環基を指し、前記芳香環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個以上の（例えば、１、２、３、または４個）の環ヘテロ原子を含み、かつ、残りの環原子は炭素原子であり、ここで、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化されていてもよく、かつ、さらに１個以上の炭素環原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（すなわち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（すなわち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（例えば、２Ｈ−ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（すなわち、ピリジニル；例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（例えば、３Ｈ−インドリル）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル（例えば、［１，１０］フェナントリニル、［１，７］フェナントロリニル、または［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、クマリニル、またはクロモニルを指し得る。そうではないことが定義されない限り、「ヘテロアリール」は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個以上（例えば、１、２、３または４個）の環ヘテロ原子を含む５〜１４員（より好ましくは、５〜１０員）単環式環または縮合環系を指し、ここで、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化されていてもよく、かつ、１個以上の炭素環原子は任意に酸化されていてもよく；さらにより好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個以上（例えば、１、２または３個の）環ヘテロ原子を含む５または６員単環式環を指し、ここで、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化されていてもよく、かつ、１個以上の炭素環原子は任意に酸化されていてもよい。
【００７５】
用語「ヘテロアルキル」は、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含む１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指し、ここで、少なくとも１個の炭素原子はＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子で置換され、かつ、このラジカルは炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、ヘテロ原子は、このラジカルの中央または末端に見られ得る）。ヘテロアルキルラジカルは、本明細書に記載の１個以上の置換基で任意に独立に置換されていてもよい。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシおよびヘテロアルコキシラジカルを包含する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２環または３環から構成され得る；例えば、２つまたは３つの縮合環から構成される縮合環系）をはじめとする飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルを指し得る。そうではないことが定義されない限り、「シクロアルキル」は、好ましくはＣ３−１１シクロアルキルを指し、より好ましくはＣ３−７シクロアルキルを指す。特に好ましい「シクロアルキル」は、３〜７環員を有する単環式飽和炭化水素環である。
【００７７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２環または３環から構成され得る；例えば、２つまたは３つの縮合環から構成される縮合環系）をはじめとする飽和環基を指し、ここで、前記環基はＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１個以上（例えば、１、２、３、または４個）の環ヘテロ原子を含み、かつ、残りの環原子は炭素原子であり、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化されていてもよく、かつさらに１個以上の炭素環原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）。「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキシアゼパニルまたは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルを指し得る。そうではないことが定義されない限り、「ヘテロシクロアルキル」は好ましくは３〜１１員飽和環基を指し、これは単環式環または縮合環系（例えば、２つの縮合環から構成される縮合環系）であり、ここで、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個以上（例えば、１、２、３、または４個）の環ヘテロ原子を含み、ここで、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化されていてもよく、かつ、１個以上の炭素環原子は任意に酸化されていてもよく；より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）の環ヘテロ原子を含む５〜７員飽和単環式環基を指し、ここで、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化されていてもよく、かつ、１個以上の炭素環原子は任意に酸化されていてもよい。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を指す。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個以上（好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指し、好ましくは、総てフルオロ原子である。ハロゲン原子の最大数は利用可能な結合部位によって制限され、従って、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数に依存することが理解されるであろう。「ハロアルキル」は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、または−ＣＨ（ＣＦ３）２を指し得る。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「ラムノシル」は、好ましくはそのＣ１−ＯＨ基を介して接続される置換または非置換ラムノース残基を指す。
【００８１】
用語「単糖」は、本明細書で使用する場合、単一の糖単位のみからなる糖を指す。これらは、一般に糖と呼称されるあらゆる化合物を含み、糖アルコールおよびアミノ糖を含む。例としては、テトロース、ペントース、ヘキソースおよびヘプトース、特に、アルドテトロース、アルドペントース、アルドヘキソースおよびアルドヘプトースが挙げられる。
【００８２】
アルドテトロースにはエリトロースおよびトレオースが含まれ、ケトテトロースにはエリトルロースが含まれる。
【００８３】
アルドペントースには、アピオース、リボース、アラビノース、リキソース、およびキシロースが含まれ、ケトペントースには、リブロースおよびキシルロースが含まれる。ペントースに起源する糖アルコールはペンチトールと呼称され、アラビトール、キシリトール、およびアドニトールが含まれる。サッカリン酸には、キシロサッカリン酸、リボサッカリン酸、およびアラボサッカリン酸が含まれる。
【００８４】
アルドヘキソースには、ガラクトース、タロース、アルトロース、アロース、グルコース、イドース、マンノース、ラムノース、フコース、オリボース、ロジノース、およびグロースが含まれ、ケトヘキソースには、タガトース、プシコース、ソルボース、およびフルクトースが含まれる。ヘキソースの糖アルコールであるヘキシトールには、タリトール、ソルビトール、マンニトール、イジトール、アロダルシトール、およびダルシトールが含まれる。ヘキソースのサッカリン酸には、マンノサッカリン酸、グルコサッカリン酸、ヨードサッカリン酸、タロムチン酸、アロムチン酸、およびムチン酸が含まれる。
【００８５】
アルドヘプトースの例は、ヨードヘプトース、ガラクトヘプトース、マンノヘプトース、グルコヘプトース、およびタロヘプトースである。ケトヘプトースには、アロヘプツロース、マンノヘプツロース、セドヘプツロース、およびタロヘプツロースである。
【００８６】
アミノ糖の例は、フコサアミン、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、およびＮ−アセチルガラクトサミンである。
【００８７】
本明細書で使用する場合、用語「二糖」は、２つの単糖単位からなる基を指す。二糖は、水などの小分子の排出を含む縮合反応で２つの単糖を反応させることにより形成され得る。
【００８８】
二糖の例は、マルトース、イソマルトース、ラクトース、ニゲロース、サンブビオース、ソホロース、トレハロース、サッカロース、ルチノース、およびネオヘスペリドースである。
【００８９】
本明細書で使用する場合、用語「オリゴ糖」は、３〜８の単糖単位からなる基を指す。オリゴ糖は、水などの小分子の排出を含む縮合反応で３〜８の単糖を反応させることにより形成され得る。オリゴ糖は直鎖型でも分岐型でもよい。
【００９０】
例は、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、およびマルトオクタオースとしてのデキストリン、ケストース、ニストース、フルクトシルニストース、ビフルコース、イヌロビオース、イヌロトリオース、およびイヌロテトラオースとしてのフルクト−オリゴ糖、ガラクト−オリゴ糖、またはマンナン−オリゴ糖である。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「化合物がＲ３のいずれのＯＨ基に加えて少なくとも１個のＯＨ基を含む」という表現は、化合物の残基Ｒ３以外の位置に少なくとも１個のＯＨ基が存在することを示す。Ｒ３のＯＨ基の例は、ラムノシル基の、またはそのいずれかの置換基のＯＨ基である。結局、上記の表現が満たされるかどうかを判定する目的では、残基Ｒ３は無視され、化合物内の残りのＯＨ基の数が決定される。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「炭素原子に直接連結されたＯＨ基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結される」という表現は、下記の部分構造の基を示し、
【００９３】
【化７】
2019508383.tif 000009
【００９４】
式中、ＱはＮまたはＣであり、さらに置換されていてもよい。ＣとＱの間の二重結合は、より大きい芳香族系の一部であってもよく、従って、非局在化されていてよい。このようなＯＨ基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基などの芳香族部分と直接結合しているＯＨ基が挙げられる。一具体例は、フェノール性ＯＨ基である。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「その−ＯＨ基の１個以上において置換されている」とは、置換基が結果として生じる基が「−Ｏ−置換基」により表され得るような様式で「−ＯＨ」基の１個以上に結合されていてもよいことを示す。
【００９６】
本明細書において種々の基が「任意に置換されていてもよい」と言われる。一般に、これらの基は、１個以上の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基を有し得る。置換基の最大数は置換部分の利用可能な結合部位の数により制限されることが理解されるであろう。そうではないことが定義されない限り、本明細書で言及される「任意に置換されていてもよい」基は、好ましくは、２個以下の置換基を有し、特に、１個の置換基のみを有し得る。さらに、そうではないことが定義されない限り、任意の置換基は存在しない、すなわち、対応する基は非置換型であることが好ましい。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「任意の」、「任意に」および「してもよい」は、示された特徴が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを表す。用語「任意の」、「任意に」または「してもよい」が使用される場合は常に、本発明は具体的に、両方の可能性、すなわち、対応する特徴は存在する、あるいは、対応する特徴が存在しない場合に関する。例えば、「ＸがＹで任意に置換されていてもよい」（または「ＸがＹで置換されていてもよい」）は、ＸがＹで置換されている、または置換されていないことを意味する。同様に、組成物の成分が「任意」であることが示されていれば、本発明は具体的に、両方の可能性、すなわち、対応する成分が存在する（組成物に含まれる）ことまたは対応する成分が組成物に存在しないことに関する。
【００９８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の特定の位置が言及される場合、それらの位置は次のように呼称される。
【００９９】
【化８】
2019508383.tif 000010
【０１００】
当業者は、式（Ｉ）の化合物に含まれる置換基が対応する特定の置換基のいくつかの異なる位置を介して個々の化合物の残部に結合され得ることを認識するであろう。そうではないことが定義されない限り、種々の特定の置換基に関する好ましい結合位置は、例に示されるとおりである。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、好ましくは、示される数値の±１０％、より好ましくは、示される数値の±５％、特に、ちょうど示される数値を指す。
【０１０２】
一般式（Ｉ）を有する化合物
本発明は、下式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に関する。
【０１０３】
【化９】
2019508383.tif 000011
【０１０４】
下式（Ｉ）の化合物の多くの例、例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が本明細書に開示される。また、式（Ｉ）の化合物に対して言及される場合、この言及は式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などのいずれの化合物も含むと理解されるべきである。
【０１０５】
本発明では、下記の記号（線）
【０１０６】
【化１０】
2019508383.tif 000012
【０１０７】
は、二重結合または一重結合を表す。いくつかの例では、記号
【０１０８】
【化１１】
2019508383.tif 000013
【０１０９】
は、一重結合を表す。他の例では、記号
【０１１０】
【化１２】
2019508383.tif 000014
【０１１１】
は、二重結合を表す。
【０１１２】
Ｌは、
【０１１３】
【化１３】
2019508383.tif 000015
【０１１４】
であり；Ｌは
【０１１５】
【化１４】
2019508383.tif 000016
【０１１６】
であることが好ましい。
【０１１７】
式（Ｉ）の好ましい化合物では、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；ここで、Ｒ２は−ＯＨとは異なる。
【０１１８】
式（Ｉ）の好ましい化合物では、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。式（Ｉ）のより好ましい化合物では、Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。式（Ｉ）のいっそうより好ましい化合物では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。式（Ｉ）のいっそうより好ましい化合物では、Ｒ１は、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよいアリールである。式（Ｉ）のある化合物では、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいアリールである。いっそうより好ましくは、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいフェニルである。
【０１１９】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物では、Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく、かつ、Ｒ２は−ＯＨとは異なる。式（Ｉ）のより好ましい化合物では、Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物では、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。式（Ｉ）のいっそうより好ましい化合物では、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ２は、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよいアリールである。式（Ｉ）のいくつかの化合物では、Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいアリールである。いっそうより好ましくは、Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいフェニルである。
【０１２０】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｅで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し；ここで、各Ｒｅは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【０１２１】
好ましくは、各Ｒｅは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。より好ましくは、各Ｒｅは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｅは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｅは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲｂおよび−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｅは独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｅは独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。最も好ましくは、各Ｒｅは独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１２２】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択することができ；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【０１２３】
あるいは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ５およびＲ６は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｃで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０１２４】
さらなる選択肢では、Ｒ４およびＲ５は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、１個以上の置換基Ｒｃで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環であり；かつＲ６は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【０１２５】
Ｒ４は、好ましくは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲｂおよび−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１２６】
Ｒ５は、好ましくは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−ＯＲｂおよび−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；最も好ましくは、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１２７】
Ｒ６は、好ましくは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｒａ−ＯＲｂおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ６は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロシクロアルキルおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ６は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｒａ−ＯＲｄから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１２８】
本発明の全ての化合物において、各Ｒ３は−Ｏ−（ラムノシル）であり、ここで、前記ラムノシルは、その−ＯＨ基の１個以上において、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、単糖、二糖およびオリゴ糖から独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。−Ｏ−Ｒ３のラムノシル基は、いずれの位置を介して−Ｏ−基と結合していてもよい。好ましくは、ラムノシル基は、Ｃ１位を介して−Ｏ−基と結合している。任意の置換基は、残りのヒドロキシル基のいずれにおいてラムノシル基と結合していてもよい。
【０１２９】
本発明の好ましい化合物では、Ｒ３は、−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル、−Ｏ−α−Ｄ−ラムノピラノシル、−Ｏ−β−Ｌ−ラムノピラノシルまたは−Ｏ−β−Ｄ−ラムノピラノシルである。
【０１３０】
本発明の全ての化合物において、各Ｒａは独立に、一重結合、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−５アルケニレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され；ここで、前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。好ましくは、各Ｒａは独立に、一重結合、Ｃ１−５アルキレンおよびＣ２−５アルケニレンから選択され；ここで、前記アルキレンおよび前記アルケニレンは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。より好ましくは、各Ｒａは独立に、一重結合、Ｃ１−５アルキレンおよびＣ２−５アルケニレンから選択され；ここで、前記アルキレンおよび前記アルケニレンは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。さらにより好ましくは、各Ｒａは独立に、一重結合、Ｃ１−５アルキレンおよびＣ２−５アルケニレンから選択され；ここで、前記アルキレンおよび前記アルケニレンは、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒａは独立に、一重結合およびＣ１−５アルキレンから選択され；ここで、前記アルキレンは、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。最も好ましくは、各Ｒａは独立に、一重結合およびＣ１−５アルキレンから選択される。
【０１３１】
本発明の全ての化合物において、各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。より好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。さらにより好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびアリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記アリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素、Ｃ１−５アルキルおよびアリールから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。いっそうより好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。最も好ましくは、各Ｒｂは独立に、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲンから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１３２】
本発明の全ての化合物において、各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１３３】
好ましくは、各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１３４】
より好ましくは、各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１３５】
さらにより好ましくは、各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１３６】
いっそうより好ましくは、各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１３７】
いっそうより好ましくは、各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲンから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１３８】
本発明の全ての化合物において、各Ｒｄは独立に、単糖、二糖およびオリゴ糖から選択される。
【０１３９】
Ｒｄは、例えば、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アピオシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサミジル、Ｎ−アセチル−マンノシジル、フコシジル、フコサミニル、６−デオキシタロシジル、オリボシジル、ロジノシジル、およびキシロシジルから独立に選択され得る。
【０１４０】
Ｒｄの具体例としては、マルトシド、イソマルトシド、ラクトシド、メリビオシド、ニゲロシド、ルチノシド、ネオヘスペリドシドグルコース（１→３）ラムノシド、グルコース（１→４）ラムノシド、およびガラクトース（１→２）ラムノシドなどの二糖類が挙げられる。
【０１４１】
Ｒｄの具体例としては、さらにマルトデキストリン（マルトトリオシド、マルトテトラオシド、マルトペンタオシド、マルトヘキサオシド、マルトヘプタオシド、マルトオクタオシド）、ガラクトオリゴ糖、およびフルクトオリゴ糖としてのオリゴ糖が挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物のいくつかでは、各Ｒｄは独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アピオシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサアミニル、Ｎ−アセチル−マンノサアミニル、フコシジル、フコサミニル、６−デオキシタロシジル、オリボシジル、ロジノシジル、およびキシロシジルから選択される。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３のＯＨ基に加えて少なくとも１個のＯＨ基を含んでよく、好ましくは、炭素原子に直接連結されたＯＨ基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている。このようなＯＨ基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基などの芳香族部分と直接結合しているＯＨ基が挙げられる。一具体例は、フェノール性ＯＨ基である。
【０１４４】
Ｒ３においてラムノシル残基に加えて、付加的単糖、二糖またはオリゴ糖を導入するための手順は文献で知られている。よって、例としては、Ｃ４‘‘−ＯＨ位およびＣ３‘‘−ＯＨ位にグルコシド残基を導入するためのシクロデキストリン−グルカノトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）およびグルカンスクラーゼ（例えば、特許文献１４に記載のとおり）の使用が挙げられる（非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３）。
【０１４５】
さらに、Ｃ４‘‘に二次的グリコシル化を付加するための手順（特許文献１５、非特許文献２４）およびβ−ガラクトシダーゼによるＣ２‘‘−ＯＨ位でのラムノシドのガラクトシル化のための手順（非特許文献２５）が知られている。
【０１４６】
バチルス種由来のものなどのＧＴ１は、ジグルコシドまたはトリグルコシドを生成するために適していることが報告されている（非特許文献２６、非特許文献２７）。
【０１４７】
また、大腸菌で２以上のＧＴの同時発現を行うことも可能である。これはラムノシル化およびグルコシル化の場合でシロイヌナズナ（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ  ｔｈａｌｉａｎａ）由来ＧＴ１に関して示されている（非特許文献２８）。それにより、アロシド、グルクロニド、Ｎ−Ａｃ−グルコサミン、フコシド、フコサミン、６−デオキシタロシド、キシロシド、オリボシド、ロジノシド、およびアラビノシドを生成することが可能である（非特許文献２９、非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２、非特許文献３３、非特許文献３４、非特許文献３５、非特許文献３６、非特許文献３７、非特許文献３８）。
【０１４８】
スクラーゼなどのグリコシド−ヒドロラーゼ（ＧＨ）（特許文献１６）、ＣＧＴ（特許文献１７、非特許文献３９）および他のα−アミラーゼを用いた補完的手順などの他の手順も考えられる（特許文献１８）。
【０１４９】
さらなる単糖、二糖またはオリゴ糖の導入に関して例示される手順も、残基Ｒｄに単糖、二糖またはオリゴ糖を導入するために使用可能である。
【０１５０】
式（ＩＩ）の化合物
式（Ｉ）の化合物の第１の例は、式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物である。
【０１５１】
【化１５】
2019508383.tif 000017
【０１５２】
下式（ＩＩ）の化合物の多くの例、例えば、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の化合物が本明細書で開示される。また、式（ＩＩ）の化合物に対して言及される場合、この言及は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）などのいずれの化合物も含むと理解されるべきである。
【０１５３】
式（ＩＩ）では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、これらの残基の好ましい定義を含め、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０１５４】
本明細書に記載の式のいずれかの化合物、特に、式（ＩＩ）の化合物に関する第１の条件では、化合物ナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシド、ゲニステイン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシドおよびエリオジクチオール−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシドは好ましくは除外される。この条件は好ましくは、本明細書に記載の化合物の医学的使用（特に、関節炎、機能不全性毛髪成長および機能不全性創傷治癒に対する）または非医学的使用に関するいずれの請求項にも当てはまらない。
【０１５５】
第２の条件では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、特に、式（ＩＩ）の化合物のＲ１は、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＯＨであり、かつ
【０１５６】
【化１６】
2019508383.tif 000018
【０１５７】
が二重結合である場合には、好ましくは、メチルでない。この条件は、好ましくは、本明細書に記載の化合物の医学的使用（特に、関節炎、機能不全性毛髪成長および機能不全性創傷治癒に対する）または非医学的使用に関するいずれの請求項にも当てはまらない。
【０１５８】
式（ＩＩ）の好ましい化合物では、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ２は、水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択される。式（ＩＩ）のより好ましい化合物では、Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ２は、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。式（ＩＩ）のさらにより好ましい化合物では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ２は、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。式（ＩＩ）のいっそうより好ましい化合物では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ２は、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。いっそうより好ましくは、Ｒ１は、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよいアリールであり、かつ、Ｒ２は−Ｈである。式（ＩＩ）のいくつかの化合物では、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいアリールであり、かつ、Ｒ２は−Ｈである。いっそうより好ましくは、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつＲ２は−Ｈである。
【０１５９】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物では、Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＯＲａ−ＯＲｄ、−Ｒａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＳＲａ−ＳＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ハロゲン、−Ｒａ−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−Ｒａ−ＣＮ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｂおよび−Ｒａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｒｂから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；ここで、Ｒ２は−ＯＨとは異なり；かつＲ１は、水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択される。式（ＩＩ）のより好ましい化合物では、Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ１は、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。式（ＩＩ）のさらにより好ましい化合物では、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ１は、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。式（ＩＩ）のいっそうより好ましい化合物では、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつＲ１は、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。いっそうより好ましくは、Ｒ２は、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよいアリールであり、かつ、Ｒ１は−Ｈである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかでは、Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいアリールであり、かつ、Ｒ１は−Ｈである。いっそうより好ましくは、Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつＲ１は−Ｈである。
【０１６０】
各Ｒｃは、好ましくは、独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−アリールから選択できる。
【０１６１】
式（ＩＩ）の好ましい化合物では、各Ｒｄは独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アピオシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサミジル、Ｎ−アセチル−マンノシジル、フコシジル、フコサミニル、６−デオキシタロシジル、オリボシジル、ロジノシジル、およびキシロシジルから選択される。
【０１６２】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３のＯＨ基に加えて少なくとも１個のＯＨ基を含んでよく、好ましくは、炭素原子に直接連結されたＯＨ基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている。このようなＯＨ基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基などの芳香族部分と直接結合しているＯＨ基が挙げられる。一具体例は、フェノール性ＯＨ基である。
【０１６３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され得る。
【０１６４】
式（ＩＩ）のいくつかの化合物では、Ｒ５は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄまたは−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）である。式（ＩＩ）のいくつかの化合物では、Ｒ４および／またはＲ６は、水素または−ＯＨである。最も好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ２−５アルケニル）である。
【０１６５】
さらに、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、アリールおよびヘテロアリールから選択され得、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【０１６６】
式（ＩＩａ）の化合物
式（ＩＩ）の化合物の第１の例は、下式（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物であり、
【０１６７】
【化１７】
2019508383.tif 000019
【０１６８】
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり、
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｎは、０〜５の整数、好ましくは、１、２、または３である。
【０１６９】
好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１７０】
より好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１７１】
さらにより好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１７２】
下記の残基の組合せが式（ＩＩａ）の化合物において好ましく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、および−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは、０〜３の整数である。
【０１７３】
下記の残基の組合せが式（ＩＩａ）の化合物においてさらに好ましく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、基Ｒ７内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンは、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは、０、１または２である。
【０１７４】
さらにより好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物は、下記の化合物またはそれらの溶媒和物から選択され、
【０１７５】
【化１８】
2019508383.tif 000020
【０１７６】
式中、Ｒ３は一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０１７７】
式（ＩＩｂ）の化合物
式（ＩＩ）の化合物の第２の例は、下式（ＩＩｂ）の化合物またはその溶媒和物であり、
【０１７８】
【化１９】
2019508383.tif 000021
【０１７９】
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含め、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは０〜５の整数、好ましくは、１、２、または３である。
【０１８０】
好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１８１】
より好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１８２】
さらにより好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１８３】
下記の残基の組合せが式（ＩＩｂ）の化合物において好ましく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され；ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは、０〜３の整数である。
【０１８４】
下記の残基の組合せが式（ＩＩｂ）の化合物においてより好ましく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキルにおけるアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキルにおけるアルキルおよび前記アルキレンは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、基Ｒ７内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは、０、１または２である。
【０１８５】
さらにより好ましくは、化合物は、下記の化合物またはそれらの溶媒和物から選択され、
【０１８６】
【化２０】
2019508383.tif 000022
【０１８７】
式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０１８８】
式（ＩＩｃ）の化合物
式（ＩＩ）の化合物の第３の例は、下式（ＩＩｃ）の化合物またはその溶媒和物であり、
【０１８９】
【化２１】
2019508383.tif 000023
【０１９０】
式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含め、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは０〜５の整数、好ましくは、１、２、または３である。
【０１９１】
好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１９２】
より好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１９３】
さらにより好ましくは、各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび上述の基Ｒ７のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１９４】
下記の残基の組合せが式（ＩＩｃ）の化合物において好ましく、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは独立に、Ｃ１−５アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−５ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、および−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、前記アルキルおよび上述の基Ｒｃのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｎは、０〜３の整数である。
【０１９５】
下記の残基の組合せが式（ＩＩｃ）の化合物においてより好ましく、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択され；ここで、基Ｒ７内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｎは、０、１または２である。
【０１９６】
さらにより好ましいものが、下記の化合物またはそれらの溶媒和物から選択される式（ＩＩｃ）の化合物であり、
【０１９７】
【化２２】
2019508383.tif 000024
【０１９８】
式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０１９９】
式（ＩＩｄ）の化合物
式（ＩＩ）の化合物の第４の例は、下式（ＩＩｄ）の化合物またはその溶媒和物であり、
【０２００】
【化２３】
2019508383.tif 000025
【０２０１】
式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲｅは、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含め、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；かつ
ｍは、０〜４、好ましくは０〜３、より好ましくは１〜３、さらにより好ましくは１または２の整数である。
【０２０２】
下記の残基の組合せが式（ＩＩｄ）の化合物において好ましく、
Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ  −ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｅは独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｏ−アリールから選択され；ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記−Ｏ−アリール内のアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよく；かつ
ｍは、０〜３の整数である。
【０２０３】
下記の残基の組合せが式（ＩＩｄ）の化合物においてより好ましく、
Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｅは独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択され、ここで、前記−Ｏ−Ｃ１−５アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒｄから独立に選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよく；かつ
ｍは、０、１または２である。
【０２０４】
式（ＩＩｄ）の化合物のさらにより好ましい例は、下記の化合物またはそれらの溶媒和物から選択される化合物であり、
【０２０５】
【化２４】
2019508383.tif 000026
【０２０６】
式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０２０７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の好ましい化合物では、Ｒ３は、−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル、−Ｏ−α−Ｄ−ラムノピラノシル、−Ｏ−β−Ｌ−ラムノピラノシルまたは−Ｏ−β−Ｄ−ラムノピラノシルである。
【０２０８】
式（ＩＩＩ）の化合物
式（Ｉ）の化合物の第２の例は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物であり、
【０２０９】
【化２５】
2019508383.tif 000027
【０２１０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、これらの残基の好ましい定義を含め、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０２１１】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１個以上の基Ｒｃで任意に置換されていてもよい。
【０２１２】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、各Ｒｃは独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−アリールから選択される。
【０２１３】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、化合物は、Ｒ３のいずれのＯＨ基に加えて少なくとも１個のＯＨ基を含み、好ましくは、炭素原子に直接連結されたＯＨ基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている。
【０２１４】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択される。
【０２１５】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、Ｒ５は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄまたは−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）である。
【０２１６】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、Ｒ４および／またはＲ６は水素または−ＯＨである。
【０２１７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の例として、下記の化合物またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【０２１８】
【化２６】
2019508383.tif 000028
【０２１９】
式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０２２０】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、Ｒ３は、−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル、−Ｏ−α−Ｄ−ラムノピラノシル、−Ｏ−β−Ｌ−ラムノピラノシルまたは−Ｏ−β−Ｄ−ラムノピラノシルである。
【０２２１】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例では、各Ｒｄは独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アピオシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサミジル、Ｎ−アセチル−マンノシジル、フコシジル、フコサミニル、６−デオキシタロシジル、オリボシジル、ロジノシジル、およびキシロシジルから選択される。
【０２２２】
式（ＩＶ）の化合物
式（Ｉ）の化合物のなおさらなる例は、式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物であり、
【０２２３】
【化２７】
2019508383.tif 000029
【０２２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲｃは、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含め、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０２２５】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、Ｒ１はアリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、１個以上の基Ｒｃで任意に置換される。
【０２２６】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、各Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−アリールから独立に選択される。
【０２２７】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、化合物は、Ｒ３のいずれのＯＨ基に加えて少なくとも１個のＯＨ基を含み、好ましくは、炭素原子に直接連結されたＯＨ基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている。
【０２２８】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−Ｒｄおよび−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）から選択される。
【０２２９】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、Ｒ５は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｄまたは−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）である。
【０２３０】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、Ｒ４および／またはＲ６は水素または−ＯＨである。
【０２３１】
式（ＩＶ）の化合物の特定の例としては、下記の化合物またはそれらの溶媒和物が挙げられ、
【０２３２】
【化２８】
2019508383.tif 000030
【０２３３】
式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【０２３４】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、Ｒ３は、−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル、−Ｏ−α−Ｄ−ラムノピラノシル、−Ｏ−β−Ｌ−ラムノピラノシルまたは−Ｏ−β−Ｄ−ラムノピラノシルである。
【０２３５】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施例では、各Ｒｄは、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アピオシジル、アロシジル、グルクロニジル、Ｎ−アセチル−グルコサミジル、Ｎ−アセチル−マンノシジル、フコシジル、フコサミニル、６−デオキシタロシジル、オリボシジル、ロジノシジル、およびキシロシジルから独立に選択される。
【０２３６】
本発明の化合物の医薬的使用
本発明はさらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物と任意に薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２３７】
本発明の化合物および医薬組成物は、皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病から選択される疾患および／または病態の治療または予防に特に適しているが、これらに限定されない。本発明の化合物および医薬組成物は好ましくは、関節炎、機能不全性毛髪成長（好ましくは、毛髪の成長が低下する任意の病態）、機能不全性創傷治癒（好ましくは、創傷治癒が低下する任意の病態）から選択される疾患および／または病態の治療または予防に使用される。さらに、張りのある皮膚を支持し、しわを減らし、かつ、皮膚老化を少なくするコラーゲン合成またはフィブロネクチン合成が促進され得る。本発明の化合物および組成物により処置され得る異常コラーゲン症候群の例は、デュプュイトラン拘縮である。あるいは、疾患および／または病態は、皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病から選択され得るが、これらに限定されない。
【０２３８】
皮膚疾患には、あらゆる種類の皮膚炎（非特許文献４０、非特許文献４１）、アトピー性皮膚炎（非特許文献４２）、乾癬（非特許文献４３）および座瘡（非特許文献４４）が含まれる。
【０２３９】
フラボノイド型化合物の抗アレルギー薬としての使用もまた記載されている（非特許文献４５）。
【０２４０】
心血管疾患の処置が報告されている（非特許文献４６、非特許文献４７、非特許文献４８、非特許文献４９、非特許文献５０、非特許文献５１）。
【０２４１】
さらに、フラボノイド型化合物は、喘息の処置に有効であることが報告されている（非特許文献５２、非特許文献５３、非特許文献５４）。
【０２４２】
フラボノイド型化合物は、ウイルス感染の処置において（非特許文献５５、非特許文献５６）、特に、インフルエンザ（非特許文献５７、非特許文献５８、非特許文献５９）、肝炎（非特許文献６０、非特許文献６１）およびＨＩＶ（非特許文献６２）に対して有用であることが見出されている。
【０２４３】
多様なフラボノイド型化合物が癌（非特許文献６３）、特に、前立腺癌（非特許文献６４）、黒色腫（非特許文献６５）および肝癌（非特許文献６６）に対して活性を有することが示されている。
【０２４４】
フラボノイド型化合物のさらなる適用は、アルツハイマー病（非特許文献６７）および糖尿病（非特許文献６８、非特許文献６９、非特許文献７０）の処置を含む。
【０２４５】
本発明の範囲は、例えば、アミノ基などのプロトン化感受性の孤立電子対を有する原子の、無機酸または有機酸によるプロトン化により、または酸基（例えば、カルボン酸基）の生理学的に許容される陽イオンとの塩として形成され得る式（Ｉ）の化合物のあらゆる医薬的、化粧品的および栄養的に許容される塩形態を包含する。例示的塩基付加塩としては、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、またはコリン塩などの脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩などの複素環式芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩；およびアルギニン塩、リシン塩、またはヒスチジン塩などの塩基性アミノ酸塩が挙げられる。例示的酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸塩または水素硫酸塩）、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩）、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、またはチオシアン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、樟脳酸塩、グルコヘプタン酸塩、またはピバル酸塩；メタンスルホン酸（メシル酸）塩、エタンスルホン酸（エシル酸）塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）塩、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）塩、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）塩、２−ナフタレンスルホン酸（ナプシル酸）塩、３−フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩などのスルホン酸塩；グリセロリン酸塩；およびアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸塩といった有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬的、化粧品的および栄養的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい医薬的、化粧品的および栄養的に許容される塩は塩酸塩である。よって、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の具体的化合物のいずれのものも含め、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩の形態であることが好ましく、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩の形態であることが特に好ましい。
【０２４６】
さらに、本発明の範囲は、例えば、水との溶媒和物、例えば、水和物、または例えば、メタノール、エタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和物、すなわち、それぞれメタノレート、エタノレートもしくはアセトニトリレートを含む任意の溶媒和形態、あるいは任意の多形体の形態の式（Ｉ）の化合物を包含する。式（Ｉ）の化合物のこのような溶媒和物はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的、化粧品的および栄養的に許容される塩の溶媒和物も含むと理解されるべきである。
【０２４７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、異なる異性体、特に、立体異性体（例えば、幾何異性体（もしくはシス／トランス異性体を含む）、鏡像異性体およびジアステレオマー）または互変異性体の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のこのような異性体は全て、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、本発明の一部として企図される。立体異性体については、本発明は、本発明による化合物の単離された光学異性体、ならびにそれらのいずれの混合物（特に、ラセミ混合物／ラセミ化合物を含む）も包含する。ラセミ化合物は、例えば、分画結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーなどの物理的方法により分割することができる。個々の光学異性体は、また、ラセミ化合物から、光学的活性な酸との塩形成とその後の結晶化によって得ることもできる。本発明はさらに、本明細書に提供される化合物のいずれの互変異性体も包含する。
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されるプロドラッグは、化学的または代謝的に切断可能な基を有し、かつ、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて加溶媒分解または生理学的条件下で、医薬的である式（Ｉ）の化合物となる誘導体である。本発明による化合物のプロドラッグは、例えば、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基などの化合物の官能基を用いて常法にて形成され得る。プロドラッグ形態は多くの場合、溶解度、組織適合性または哺乳動物生物内での放出の遅延に関して利点を与える（非特許文献７１参照）。プロドラッグには、例えば、親酸性化合物と好適なアルコールの反応により調製されるエステル、または親酸化合物と好適なアミンの反応により調製されるアミドなどの酸誘導体が含まれる。本発明の化合物がカルボキシル基を有する場合、そのカルボキシル基と好適なアルコールを反応させることにより調製されるエステル誘導体またはそのカルボキシル基と好適なアミンを反応させることにより調製されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステル誘導体は、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルまたはα−アセトキシエチルエステルである。本発明の化合物がヒドロキシ基を有する場合、そのヒドロキシル基と好適なアシルハリドまたは好適な酸無水物を反応させることにより調製されるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。本発明の化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基と好適な酸ハリドまたは好適な混合無水物を反応させることにより調製されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。
【０２４９】
本発明に提供される化合物は、化合物それ自体として投与してもよいし、または薬剤として調剤してもよい。薬剤／医薬組成物は担体、希釈剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、色素、安定剤、保存剤、抗酸化剤、および／または溶解促進剤などの１以上の医薬的に、化粧品的にまたは栄養的に許容される賦形剤を任意に含んでもよい。
【０２５０】
特に、医薬組成物は、例えば、約２００〜約５，０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含むポリ（エチレングリコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、またはそれらの任意の組合せなどの１以上の溶解促進剤を含み得る。
【０２５１】
医薬組成物は、非特許文献７２に公開されている技術など、当業者に既知の技術によって調剤することができる。本医薬組成物は、経口用、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、心内、直腸、鼻腔、局所、エアゾールまたは膣投与などの非経口用の投与形として調剤することができる。経口投与用の投与形には、被覆錠および非被覆錠、ゼラチン軟カプセル剤、ゼラチン硬カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、エマルション、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、再構成用散剤および顆粒剤、分散性散剤および顆粒剤、薬用ガム、咀嚼錠および発泡錠が含まれる。非経口投与用の投与形には、溶液、エマルション、懸濁液、分散物、ならびに再構成用散剤および顆粒剤が含まれる。エマルションは、非経口投与に好ましい投与形である。直腸および膣投与用の投与形には、坐剤および膣坐剤が含まれる。鼻腔投与用の投与形は、吸入および吹送、例えば、定量吸入器により投与することができる。局所投与用の投与形には、クリーム、ゲル、軟膏、膏薬、パッチおよび経皮送達システムが含まれる。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む上記の医薬組成物は、全身／末梢であれ、または所望の作用部位においてであれ、限定されるものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、または摂取用溶液として）、局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口内、および舌下）、非経口（例えば、注射技術または注入技術を使用、および例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、または胸骨内などの注射によるもの、例えば、皮下または筋肉内などのデポー移植によるものを含む）、肺（例えば、エアゾールを用いる、例えば、口腔または鼻腔を介した、例えば、吸入または吹送療法）、消化管、子宮内、眼内、皮下、眼内（硝子体内または房内を含む）、直腸、および膣のうち１以上を含む、いずれの便宜な投与経路によって対象に投与してもよい。
【０２５３】
前記化合物または医薬組成物はまた、即放性、遅延放出、修飾放出、徐放性、パルス放出または制御放出適用向けの、錠剤、カプセル剤、膣坐剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で経口投与することができ、これらは香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０２５４】
錠剤は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび特定のケイ酸複合体などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアガムなどの造粒結合剤を含有してよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤が含まれてよい。類似の種類の固体組成物をゼラチンカプセル剤で増量剤として使用してもよい。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤については、薬剤を種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と、乳化剤および／または沈殿防止剤と、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびそれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせてもよい。
【０２５５】
あるいは、前記化合物または医薬組成物は坐薬またはペッサリーの形態で投与することができ、または前記化合物または医薬組成物はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形態で局所適用してもよい。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用によって皮膚投与または経皮投与してもよい。
【０２５６】
前記化合物または医薬組成物はまた、徐放性系により投与してもよい。好適な徐放性組成物の例としては、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態の半透性ポリマーマトリックスが挙げられる。徐放性マトリックスには、例えば、ポリラクチド（例えば、特許文献１９参照）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（非特許文献７３）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（非特許文献７４および非特許文献７５）、エチレン酢酸ビニル（非特許文献７４）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（特許文献２０）が含まれる。徐放性医薬組成物にはまた、リポソーム捕捉化合物が含まれる。本発明の化合物を含有するリポソームは、例えば、特許文献２１；非特許文献７６；非特許文献７７；特許文献２２；特許文献２３；特許文献２４；特許文献２５；特許文献２６；特許文献２７；特許文献２８；特許文献２９；および特許文献３０のいずれかに記載の方法など、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【０２５７】
前記化合物または医薬組成物はまた、肺経路、直腸経路、または眼経路によって投与してもよい。眼用では、前記化合物または医薬組成物は、等張性のｐＨ調製した無菌生理食塩水中の微細化懸濁液、または好ましくは、等張性のｐＨ調製した無菌生理食塩水中の溶液として、任意に、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて調剤することができる。あるいは、前記化合物または医薬組成物はワセリンなどの軟膏中に調剤してもよい。
【０２５８】
また、肺投与、特に吸入用の式（Ｉ）の化合物のドライパウダー製剤を調製することも想定される。このようなドライパウダーは、実質的に非晶質ガラス状または実質的に結晶性の生物活性粉末を生じる条件下で噴霧乾燥することにより調製され得る。よって、本発明の化合物のドライパウダーは、特許文献３１または特許文献３２に開示されている乳化／噴霧乾燥工程に従って作製することができる。本発明の化合物の溶液製剤の噴霧乾燥は、例えば、一般に非特許文献７８、および特許文献３３または特許文献３４に記載されているように行うことができる。
【０２５９】
皮膚への局所適用については、前記化合物または医薬組成物は、例えば、下記：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックスおよび水のうち１以上との混合物中に懸濁または溶解された有効化合物を含有する好適な軟膏として調剤することができる。あるいは、前記化合物または医薬組成物は、例えば、下記：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうち１以上の混合物中に懸濁または溶解された好適なローションまたはクリームとして調剤することができる。
【０２６０】
よって、本発明は、本明細書に提供される化合物または医薬組成物に関し、対応する化合物または医薬組成物は、経口経路；経皮、鼻腔内、眼内、口内、または舌下経路によるものを含む局所的経路；皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、心室内、尿道内、または頭蓋内経路によるものを含む、注射技術または注入技術を用いる非経口経路；吸入または吹送療法によるものを含む、肺経路；消化管経路；子宮内経路；眼内経路；皮下経路；硝子体内、または房内経路によるものを含む眼科経路；直腸経路；または膣経路のいずれかにより投与される。本発明の化合物または医薬組成物の特に好ましい投与経路は、経口投与または非経口投与（例えば、皮下または静脈内投与）であり、最も好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、経口投与される。
【０２６１】
一般に、医師は、個々の対象に最も適した実際の用量を決定することができる。特定の個々の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は可変であり、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、齢、体重、健康状態、性、食餌、投与の様式および時機、排泄速度、薬物組合せ、特定の病態の重篤度、および治療下の個々の対象を含む多様な因子によって異なる。
【０２６２】
ヒト（体重およそ７０ｋｇ）への経口投与のための本発明による化合物の、提案される、なお非限定的な用量は、単位用量当たり０．０５〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの有効成分であり得る。単位用量は、例えば１日に１〜３回投与され得る。単位用量はまた、週に１〜７回、例えば１日に１回の投与を超えずに投与され得る。患者／対象の齢および体重ならびに処置される病態の重篤度に応じて用量に慣例の変更を行う必要のある場合があることが認識されるであろう。厳密な用量、および投与経路もまた、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。
【０２６３】
治療または予防を必要とする対象などの対象または患者は、動物（例えば、非ヒト動物）、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ブタ科（例えば、ブタ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、サル科（例えば、サルもしくは無尾猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、無尾猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。本発明の文脈では、経済的、農業経済的または科学的に重要な動物が処置されることが特に想定される。科学的に重要な生物としては、限定されるものではないが、マウス、ラット、およびウサギが挙げられる。例えば、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）のようなミバエおよびカエノラブディティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）のような線虫などの下等な生物もまた科学的アプローチに使用され得る。農業経済的に重要な動物の非限定例は、ヒツジ、ウシおよびブタであり、一方、例えば、ネコおよびイヌは経済的に重要な動物と考えられる。好ましくは、対象／患者は哺乳動物であり、より好ましくは、対象／患者はヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、無尾猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタ）であり、最も好ましくは、対象／患者はヒトである。
【０２６４】
本発明の化合物の非医学的使用
本発明はまた、医学以外の使用のための本発明の化合物のいずれか１つを含む組成物に関する。このような非治療的使用は、例えば、化粧品、日焼け止め、食品、飲料、香味剤、動物飼料または栄養補助商品としてのものであり得るが、それらに限定されない。
【０２６５】
本発明によるこのような組成物はいずれの形態であってもよく、好ましくは、食品、飲料、動物飼料、化粧品、日焼け止め、香味剤、または栄養補助商品の形態である。
【０２６６】
非医学的適用では、本発明による化合物は、薬学上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグに関して定義されたとおりの化粧品的または栄養的に許容される塩の形態であり得る。
【０２６７】
本発明の化合物は、毛髪成長の促進に、また、抗老化、しわ防止、汚染防止のための薬剤として、および抗酸化剤として特に好適である。汚染防止剤は、例えば、ＵＶ照射および排気ガス中に存在する粒子などの環境汚染物質により引き起こされる損傷を予防するために好適に使用できる。
【０２６８】
さらに、本発明の化合物は、張りのある皮膚を支持し、しわを減らし、皮膚の老化を少なくするコラーゲン合成および／またはフィブロネクチン合成を促進する。加えて、本発明の化合物は創傷治癒を促進する。
【０２６９】
従って、本明細書に記載の化合物および組成物は、好ましくは、毛髪成長および創傷治癒を促進するために使用される。特に、化粧品、日焼け止め、食品、飲料、香料、動物飼料または栄養補助商品としての本明細書に記載の化合物および／または組成物の非治療的使用は、好ましくは、毛髪成長および創傷治癒を促進する。
【０２７０】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、本明細書に定義されるフラボノイドをグリコシルトランスフェラーゼとインキュベートする／接触させる工程、および本発明の化合物を取得する工程を含む方法により調製され得る。よって、本発明の化合物を調製するためには、効率的な生産のためのグリコシルトランスフェラーゼを使用することが好ましい。原則として、いずれのグリコシルトランスフェラーゼを用いてもよい。しかしながら、ＧＴ１ファミリーに属すグリコシルトランスフェラーゼを使用することが好ましい。これに関して、グリコシルトランスフェラーゼＧＴＣ、ＧＴＤおよびＧＴＦは、グリコシルトランスフェラーゼファミリーＧＴ１（ＥＣ  ２．４．１．ｘ）に属す（非特許文献７９）。このファミリーは、小さな親油性アクセプターへの糖の転移を媒介する酵素を含む。ＧＴ１ファミリーのメンバーは、ＧＴ−Ｂフォールドを独自に有する。これらのメンバーは糖ドナー内のグリコシド結合およびアクセプター複合体内で形成されたものに関する反転反応機構を触媒して、天然β−Ｄ−またはα−Ｌ−グリコシドを形成する。
【０２７１】
ＧＴ−Ｂフォールド内で、この酵素は、間にリンカー領域を有する２つの主要なドメイン、１つのＮ末端とＣ末端を形成する。一般に、Ｎ末端はアクセプター結合を担うＡＡ残基を構成し、ドナー結合を決定する残基は主としてＣ末端に位置する。ＧＴ１ファミリーでは、Ｃ末端は、ヌクレオシド二リン酸（ＮＤＰ）−糖結合に関与するＡＡ残基を有する保存性の高いモチーフを含む。このモチーフはまた、植物二次産物グリコシルトランスフェラーゼ（ＰＳＰＧ）ボックスとも呼ばれた（非特許文献８０）。
【０２７２】
フラボノイドＧＴはＧＴ１ファミリーに属す。植物におけるフラボノイドの自然の生合成のために、これらの酵素のほとんどのものは植物から知られている。しかしながら、他の真核生物界、真菌および動物由来、およびまた細菌ドメイン由来の酵素もいくつか記載がある。真核生物では、ＧＴ１酵素の糖ドナーは一般に、ウリジル二リン酸（ＵＤＰ）で活性化されている。これらのいわゆるＵＧＴまたはＵＤＰＧＴのほとんどの酵素は、ＵＤＰ−グルコースからフラボノイドアクセプターへグルコース残基を転移させる。ＵＤＰ−ガラクトース、−ラムノース、−キシロース、−アラビノース、および−グルクロン酸由来の他の生物学的に関連する糖は、多くの場合で転移が少ない。
【０２７３】
また、数種の細菌ＧＴ１は、フラボノイドアクセプターもグリコシル化できることが発見された。これらの酵素は全て抗生物質マクロライドＧＴ（ＭＧＴ）のＧＴ１サブファミリーに属す。細菌では、ＧＴ１酵素はドナー基質としてＵＤＰ−グルコースまたは−ガラクトースを使用するだけでなく、デオキシチミジニル二リン酸（ｄＴＤＰ）活性化糖も使用する。しかしながら、全ての細菌フラボノイド活性ＧＴ１酵素は、天然ドナーとしてＵＤＰ−グルコースを有する。知られている例外が１つだけあり、ラムノースをフラボノイドへ転移することが報告された（非特許文献８１）最初の細菌ＧＴ１であるメタゲノム由来酵素ＧｔｆＣである。しかしながら、本開示の範囲では、添付の実施例に示されるように、この活性はフラボノイドのＣ３−ＯＨまたはＣ７−ＯＨ基に限定されることが確認された。フラボノイドＣ−環のＣ３’−ＯＨおよびＣ４’−ＯＨへの転移はもはやあまり一般には見られなかった。他の位置はあるとしてもまれにしかグリコシル化されない。特に、Ｃ５−ＯＨ基のグリコシル化に関する例はごくわずかであり、これはこの基が立体的保護されるという事実に基づく。従って、唯一の例はアントシアニジンに関するものである（非特許文献８２；非特許文献８３；非特許文献８４）。このクラスのフラボノイドは、求核作用を助長するＣ４ケト基を欠いている。（イソ）フラボンおよび（イソ）フラボノンのＣ５−ＯＨ基は、Ｃ４で隣接するカルボニル基との水素架橋を介して保護される。これは、これらのクラスのＣ５での化学的グリコシル化アプローチを妨げさえすると思われた。
【０２７４】
現在、フラボンの５−Ｏ−β−Ｄ−グルコシドを作り出すことが同定されているＧＴ１酵素は３つしかない。１つはタルウマゴヤシ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｔｒｕｎｃａｔｕｌａ）由来のＵＧＴ７１Ｇ１であり、これは、位置選択的でないことが証明されており、ケルセチンのＣ５−ＯＨのグルコシル化にわずかな副活性を示した（非特許文献８５）。例外的ＵＧＴがケルセチン−５−Ｏ−β−Ｄ−グルコシドを特異的に形成することができるカイコ（Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）で同定された（非特許文献８６；非特許文献８７）。最後に、放線菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｖｉｄａｎｓ）由来のＭＧＴの突然変異体は、  一ＡＡ交換の後に５−ヒドロキシフラボンのＣ５−ＯＨにおいて低活性を示した（非特許文献８８）。しかしながら、野生型ＭＧＴは、この能力も他のＭＧＴも持たなかった。
【０２７５】
フラボノール−５−Ｏ−α−Ｄ−グルコシドは、ヒドロラーゼ、すなわち、α−アミラーゼ（ＥＣ  ３．２．１．ｘ）のトランスグルコシル化活性を介して合成された（非特許文献８９；非特許文献９０）。しかしながら、これらのフラボノールはまたＣ４＝Ｏ−基も欠き、これらの酵素は「非天然型」α−Ｄ−グルコシド結合を作り出す。
【０２７６】
これまでに知られている５−Ｏ−ＧＴは全てグルコシル化のみを媒介したことは注目に値することである。従来技術は、フラボノイドのラムノシル化に関してはまったく述べておらず、本明細書の上記で開示された、添付の実施例に示される方法を用いる場合も述べていない。
【０２７７】
フラボノイドは、主として高等植物の二次代謝産物である。よって、フラボノイドは植物基質から一般に抽出される。抽出に使用される方法は、有機溶媒、例えば、ヘキサン、アセトン、酢酸エチルまたはメタノールを用いる従来の液液または固液抽出である。より発展した方法では、加圧液体抽出、亜臨界および超臨界抽出、およびマイクロ波および超音波補助抽出を使用する（非特許文献９１）。フラボノイドを合成するための他の技術は、酵母または細菌としての代謝的に操作された微生物を用いるバイオテクノロジー的アプローチである（非特許文献９２）。バイオテクノロジー的方法の生成物収量は一般になお工業的収益性に達しない。化学合成もまた有価な技術である（非特許文献９３）。特定の種類のフラボノイドのための少なくともいくつかの化学的方法が、例えば、アントニシアニンに関して記載されている（特許文献３５）。
【０２７８】
本発明は特に、一般的および／または好ましい特徴／例のいずれの組合せも含む、本明細書に記載の特徴および例の各組合せおよび全ての組合せに関するものであると理解されるべきである。特に、本発明は、式（Ｉ）に含まれる種々の基および変数の意味の各組合せ（一般的および／または好ましい意味を含む）に特に関する。
【０２７９】
本明細書には、特許出願および科学文献を含めいくつかの文献が引用されている。これらの文献の開示は、本発明の特許性に関連すると見なされないが、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。より具体的には、全ての参照文献は、各個の文献が引用することにより本明細書の一部とされることが具体的かつ個々に示される場合と同程度に、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０２８０】
以下、本発明を下記の実施例を参照して説明するが、これらの実施例は単に例であって、本発明の範囲の限定と解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２８１】
本節に記載される化合物は、それらの化学式およびそれらの対応する化学名により定義される。本明細書に示される化学式と対応する化学名の間に矛盾がある場合には、本発明は、化学式により定義される化合物と化学名により定義される化合物の両方に関する。
【０２８２】
パートＡ：５−Ｏ−ラムノシル化フラボノイドの調製
実施例Ａ１−培地およびバッファーの調製
本発明の方法は、添付の実施例で示されるように、ラムノシル化フラボノイドの生産のために使用できる。
【０２８３】
いくつかの増殖培地および生体変換培地をフラボノイドのラムノシル化に使用した。よって、好適な培地としては、リッチ培地（ＲＭ）（バクトペプトン（Ｄｉｆｃｏ）１０ｇ、酵母抽出物５ｇ、カザミノ酸（Ｄｉｆｃｏ）５ｇ、牛肉抽出物（Ｄｉｆｃｏ）２ｇ、麦芽抽出物（Ｄｉｆｃｏ）５ｇ、グリセロール２ｇ、ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ  １ｇ、ツィーン８０  ０．０５ｇおよびＨ２Ｏ  １０００ｍＬまで、最終ｐＨ約７．２）；無機塩培地（ＭＳＭ）（バッファーおよび無機塩保存溶液をオートクレーブ処理した。これらの溶液を冷却した後、１００ｍＬの各保存溶液を合わせ、１ｍＬビタミンおよび１ｍＬ微量元素保存溶液を加えた。次に、無菌水を最終容量１Ｌまで加えた。これらの保存溶液は、Ｎａ２ＨＰＯ４  ７０ｇ、ＫＨ２ＰＯ４  ２０ｇおよびＨ２Ｏ  １０００ｍＬまでのバッファー保存溶液（１０倍）；（ＮＨ４）２ＳＯ４  １０ｇ、ＭｇＣｌ２×６  Ｈ２Ｏ  ２ｇ、Ｃａ（ＮＯ３）２×４Ｈ２Ｏ  １ｇおよびＨ２Ｏ  １０００ｍＬまでの無機塩保存溶液（１０倍）；ＥＤＴＡ  ５００ｍｇ、ＦｅＳＯ４×７Ｈ２Ｏ  ３００ｍｇ、ＣｏＣｌ２×６Ｈ２Ｏ  ５ｍｇ、ＺｎＳＯ４×７Ｈ２Ｏ  ５ｍｇ、ＭｎＣｌ２×４Ｈ２Ｏ  ３ｍｇ、ＮａＭｏＯ４×２Ｈ２Ｏ  ３ｍｇ、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ  ２ｍｇ、Ｈ３ＢＯ３  ２ｍｇ、ＣｕＣｌ２×２Ｈ２Ｏ  １ｍｇおよびＨ２Ｏ  ２００ｍＬまでの微量元素保存溶液（１０００倍）であった。この溶液を無菌濾過した。パントテン酸Ｃａ  １０ｍｇ、シアノコバラミン１０ｍｇ、ニコチン酸１０ｍｇ、ピリドキサール−ＨＣｌ  １０ｍｇ、リボフラビン１０ｍｇ、チアミン−ＨＣｌ  １０ｍｇ、ビオチン１ｍｇ、葉酸１ｍｇ、ｐ−アミノ安息香酸１ｍｇおよびＨ２Ｏ  １００ｍＬまでのビタミン保存溶液（１０００倍）。この溶液を無菌濾過した。）；Ｌｙｓｏｇｅｎｙ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）（酵母抽出物５ｇ、ペプトン１０ｇ、ＮａＣｌ  ５ｇおよびＨ２Ｏ  １０００ｍＬまで）；Ｔｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）（カゼイン１２ｇ、酵母抽出物２４ｇ、Ｋ２ＨＰＯ４  １２．５ｇ、ＫＨ２ＰＯ４  ２．３ｇおよびＨ２Ｏ  １０００ｍＬまで  ｐＨ７．２）が含まれる。一部の実施例では、特に、溶存酸素（ＤＯ）の濃度が約５０％を超えた場合には、その溶液に栄養素を加えた。これはグルコース５００ｇ、ＭｇＳＯ４  １０ｇ、チアミン１ｍｇおよびＨ２Ｏ  １０００ｍＬまでの供給溶液を用いて行った。一部の実施例では、特に、ラムノシル化フラボノイドの生産を開始するまえにグリコシルトランスフェラーゼ発現細胞が採取された場合には、細胞をバッファー溶液、特に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させた。ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４  １００ｍＭ  ｐＨ６．４〜７．４を用いて溶液を調製した。
【０２８４】
実施例Ａ２−ラムノシル化フラボノイドの生産に使用したグリコシルトランスフェラーゼ
数種の異なるグリコシルトランスフェラーゼを、本発明の方法でラムノシル化フラボノイドを生産するために使用した。特に、フラボノイドラムノシド生産に使用したグリコシルトランスフェラーゼ（ＧＴ）は、以下のものであった。
１．ＧＴＣ、好ましくは、配列番号４に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する、メタゲノム的に誘導されたＧＴ（ＡＧＨ１８１３９）。大腸菌での発現のためにコドンが最適化された配列を配列番号２７に示す。
【０２８５】
２．ＧＴＤ、好ましくは、配列番号６に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する、ディアドバクター・ファーメンタンス（Ｄｙａｄｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）由来のＧＴ（ＷＰ＿０１５８１１４１７）。大腸菌での発現のためにコドンが最適化された配列を配列番号２８に示す。
【０２８６】
３．ＧＴＦ、好ましくは、配列番号８に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する、フィブリソーマ・リミ（Ｆｉｂｒｉｓｏｍａ  ｌｉｍｉ）由来のＧＴ（ＷＰ＿００９２８０６７４）。大腸菌での発現のためにコドンが最適化された配列を配列番号２９に示す。
【０２８７】
４．好ましくは、配列番号１０に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する、セゲキバクター・コレエンシス（Ｓｅｇｅｔｉｂａｃｔｅｒ  ｋｏｒｅｅｎｓｉｓ）由来のＧＴＳ（ＷＰ＿０１８６１１９３０）。大腸菌での発現のためにコドンが最適化された配列を配列番号３０に示す。
【０２８８】
５．好ましくは、配列番号５９に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する、ＧＴＤのＡＡ１〜３１６およびＧＴＣのＡＡ  ３２４〜４５９を有するキメラ３。大腸菌での発現のためにコドンが最適化された配列を配列番号６０に示す。
【０２８９】
６．好ましくは、配列番号６２に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号６１に示されるアミノ酸配列を有する、ＧＴＤのＡＡ１〜２６８およびＧＴＣのＡＡ  ２７６〜４５９を有するキメラ４。大腸菌での発現のためにコドンが最適化された配列を配列番号６３に示す。
【０２９０】
７．好ましくは、配列番号２４に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有する、ＧＴＤのＡＡ１〜２３４およびＧＴＣのＡＡ  ２４２〜４４３を有するキメラ１フレームシフト。
【０２９１】
ＧＴ遺伝子を、表Ａ１に示される個々のプライマーを用いてＰＣＲにより増幅した。精製したＰＣＲ産物をＴＡクローニングベクターｐＤｒｉｖｅ（Ｑｉａｇｅｎ、ドイツ）に連結した。化学的にコンピテントな大腸菌ＤＨ５αを熱ショックによる連結反応で形質転換させ、陽性クローンをインキュベーション後の青／白スクリーニングによって確認した。セゲキバクター・コレエンシス由来のＧＴをそのままコドンが最適化されたヌクレオチド配列として使用した。
【０２９２】
キメラ３およびキメラ４は、ＧＴＤおよびＧＴＣ由来のコドンを最適化したヌクレオチド配列から作出し、キメラ１は配列番号４および配列番号６から構築した。キメラ１は、非特許文献９４によって記載されるリガーゼサイクリング反応法に従って作出した。よって、各キメラフラグメントの２つのヌクレオチド配列をＰＣＲにより増幅し、両フラグメントの隣接するヌクレオチド部分の末端に相補的な一本鎖架橋オリゴを用いてアセンブルした。耐熱性リガーゼを用いてこれらのヌクレオチドを連結してキメラ酵素の全長配列を作製した。
【０２９３】
キメラ３およびキメラ４は、非特許文献９５によって記載されるＡＱＵＡクローニング法に従って構築した。よって、ヌクレオチドフラグメントを、２０〜２５ヌクレオチドの相補領域を用いて増幅し、アガロースゲルで精製し、水に混合し、室温で１時間インキュベートし、化学的にコンピテントな大腸菌ＤＨ５αに形質転換した。キメラ構築に使用したプライマーを表Ａ２に示す。
【０２９４】
【表１】
2019508383.tif 000031
【表２】
2019508383.tif 000032
【０２９５】
発現宿主を確立するために、精製したｐＤｒｉｖｅ：：ＧＴベクターを各エンドヌクレアーゼ（表Ａ１）とともにインキュベートし、対象とするフラグメントをゲル電気泳動後にアガロースから精製した。あるいは、増幅および精製したＰＣＲ産物をそのまま各エンドヌクレアーゼとともにインキュベートし、電気泳動後にアガロースゲルから精製した。これらのフラグメントを調製したｐＥＴ１９ｂまたはｐＴｒｃＨｉｓＡプラスミドに連結し、コンピテント大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）を熱ショックにより形質転換させた。一晩増殖させた後に陽性クローンを、それぞれＴ７プロモータープライマーおよびＧＴ遺伝子リバースプライマーを用い、直接コロニーＰＣＲにより確認した。
【０２９６】
合わせて７つの生産株を樹立した。
１．ＰｅｔＣ  大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＣ
２．ＰｅｔＤ  大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＤ
３．ＰｅｔＦ  大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＦ
４．ＰｅｔＳ  大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＳ
５．ＰｅｔＣｈｉｍ１ｆｓ  大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：キメラ１フレームシフト
６．ＰｅｔＣｈｉｍ３  大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：キメラ３
７．ＰｅｔＣｈｉｍ４  大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：キメラ４
【０２９７】
実施例Ａ３−生体変換におけるラムノシル化フラボノイドの生産
３種類の全細胞生物変換（生体変換）を行った。全ての培養物を、各株の一晩前培養物とともに１／１００で接種した。前培養物は、３７℃、十分培地、適当な抗生物質を添加した５〜１００ｍＬの容量で増殖させた。
【０２９８】
１．分析的小規模および定量的振盪フラスコ培養
分析的活性評価のために、２０ｍＬの生体変換を１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコで行い、定量的生体変換は３Ｌのエルレンマイヤーフラスコ中の５００ｍＬ培養物で行った。細菌増殖は、適当な抗生物質を添加した複合培地、例えば、ＬＢ、ＴＢ、およびＲＭ、またはＭ９中、２８℃で、ＯＤ６００  ０．８まで行った。５０または１００μＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加により、１７℃および１７５ｒｐｍ振盪で一晩（１６時間）遺伝子発現を誘導した。次に、ポリフェノール基質、例えば、ナリンゲニン、ヘスペレチンまたはその他を、２００〜８００μＭの濃度で培養物に加えた。あるいは、ポリフェノール基質は直接ＩＰＴＧで補った。第３の選択肢は発現培養物を軽い遠心分離（５．０００ｇ、１８℃、１０分）により採取することであり、同容量のＰＢＳに懸濁させ、１％（ｗ／ｖ）のグルコース、任意に、ビオチンおよび／またはチアミン各１ｍｇ／Ｌ、適当な抗生物質および基質を上記の濃度で添加した。全ての生体変換反応を３Ｌ振盪フラスコ内で、２８℃、１７５ｒｐｍで最大４８時間インキュベートした。
【０２９９】
２．定量的バイオリアクター（ファーメンター）培養
モニタリング可能な方法のために、生物変換はＤａｓｇｉｐファーメンターシステム（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、ドイツ）にて０．５Ｌの容量で行った。全工程は２６〜２８℃で行い、ｐＨ７．０に維持した。溶存酸素（ＤＯ）は最低３０％に維持した。増殖中、ＤＯは炭水化物消費のために上昇する。ＤＯ５０％で、式
ｙ＝ｅ０．１ｘ
（式中、ｙは追加容量（ｍＬ）、ｘは時間（時間）を表す）
に従い、１ｍＬ／時でグルコースの追加供給を開始した。
【０３００】
細胞増殖のために、菌株をＬＢ、ＴＢ、ＲＭまたはＭ９で一晩増殖させた。ＯＤ６００  １０〜５０で、５０μＭのＩＰＴＧおよびポリフェノール基質（４００〜１５００μＭ）を培養物に加えた。反応を２４〜４８時間行った。
【０３０１】
全ての生物変換反応は、いずれも、遠心分離（１３，０００ｇ、４℃、２０分）による細胞採取とその後の０．２２μＭ  ＰＥＳ膜（Ｓｔｅｒｉｔｏｐ（商標）、Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ、ドイツ）での無菌濾過による細胞採取により停止させた。あるいは、培養物を、中空繊維膜濾過技術、例えば、ＴＦＦ  Ｃｅｎｔｒａｍｅｄシステム（Ｐａｌｌ、ＵＳＡ）により採取した。上清をそのまま精製し、または４℃で短期保存した（遮光）。
【０３０２】
生体変換反応物および生成物の定性分析
生体変換生成物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣにより決定した。
【０３０３】
定性ＴＬＣ分析のため、１ｍＬの培養上清を等量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。遠心分離（５分、３，０００ｇ）後、有機相をＨＰＬＣ平底バイアルに移し、ＴＬＣ分析に使用した。２０μＬのサンプルを、ＡＴＳ  ４（ＣＡＭＡＧ、スイス）による２００ｐｍｏｌの参照フラボノイドに対して、２０×１０ｃｍ２（ＨＰ）ＴＬＣシリカ６０Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）に適用した。物質のキャリーオーバーを避けるため、すなわち、偽陽性を避けるために、間に２回シリンジをすすいで、サンプルをスポットした。サンプリングしたＴＬＣプレートはＥｔＯＡｃ／酢酸／ギ酸／水（ＥｔＯＡｃ／ＨＡｃ／ＨＦｏ／Ｈ２Ｏ）１００：１１：１１：２７で展開した。分離後、ＴＬＣプレートを温風で１分間乾燥させた。クロマトグラムを読み取り、分離したバンドの吸光度を、ＴＬＣ  Ｓｃａｎｎｅｒ  ３（ＣＡＭＡＧ、スイス）により２８５〜３７０ｎｍ（Ｄ２）での抽出物の最大吸光度に応じて濃度測定的に決定した。
【０３０４】
分析的ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ分析は、ダイオードアレイ検出を備えたＶＷＲ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅデバイスで行った。
【０３０５】
カラム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ
流速：  １ｍＬ／分
移動相：  Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
勾配：  ０〜５’：５％Ｂ、５〜１５’：１５％Ｂ、１５〜２５’：２５％Ｂ、２５〜２５’：３５％Ｂ、３５〜４５’：４０％、４５〜５５’  １００％Ｂ、５５〜６３’：５％Ｂ
サンプル注入容量  １００〜５００μＬ
【０３０６】
ＭＳおよびＭＳ／ＭＳ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ（Ｂｒｅｍｅｎ、ドイツ）からエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）を用い、マイクロＯＴＯＦ−Ｑにて取得した。ＥＳＩ源は４０００Ｖにて陰イオンモードで作動させた。サンプルをシリンジポンプにより、流速２００μＬ／分で注入した。
【０３０７】
ポリフェノールグリコシドを精製するために、２つの異なる精製手順が首尾良く適用された。
【０３０８】
１．抽出およびその後の分取ＨＰＬＣ
１．１液液抽出では、生物変換培養上清を半量のイソ−ブタノールまたはＥｔＯＡｃで２回抽出した。
１．２固相抽出（ＳＰＥ）では、上清をまず好適なポリマー基質、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ樹脂またはシリカに基づく官能基化相、例えば、Ｃ−１８に結合させ、次に、有機溶媒、例えば、ＡＣＮ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＥｔＯＡｃ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などまたはそれぞれその好適な水溶液で溶出させた。
【０３０９】
有機溶媒を蒸発させ、残渣を水−アセトニトリル（Ｈ２Ｏ−ＡＣＮ）８０：２０に完全に溶解させた。この濃縮液を下記のようにさらにＨＰＬＣにより処理した。
【０３１０】
２．分取ＨＰＬＣの直接分画
無菌濾過した（０．２μｍ）生体変換培養上清または予備濃縮した抽出物を十分なＲＰ１８カラム（５μｍ、２５０ｍｍ）にロードし、下記の一般条件下、Ｈ２Ｏ−ＡＣＮ勾配で分画した：
システム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣシステム。
カラム：  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８  分取ＨＴ  ２５０×２１．２ｍｍ、７μｍ。
流速：  ２０ｍＬ／分
移動相：  Ａ：水＋０．１ギ酸
Ｂ：ＡＣＮ＋０．１ギ酸
勾配：  ０〜５分      ５〜３０％Ｂ
５〜１０分    ３０％Ｂ
１０〜１５分  ３５％Ｂ
１５〜２０分  ４０％Ｂ
２０〜２５分  １００％Ｂ
ポリフェノールグリコシドを含有する画分を蒸発させ、かつ／または凍結乾燥させた。二重ピークまたは不純物を分離するためにＨＰＬＣによりペンタフルオル−フェニル（ＰＦＰ）相を用いて第２の仕上げ工程を行った。
【０３１１】
ラムノース転移活性は、分取および分析生体変換反応において、酵素ＧＴＣ、ＧＴＤ、ＧＴＦおよびＧＴＳおよび３つのキメラ酵素、キメラ１フレームシフト、キメラ３およびキメラ４を用いて示された。これらの酵素は、異なるベクター系において発現された場合に機能的であった。ＧＴ活性は、ＧＴ遺伝子を有するｐＤｒｉｖｅベクター（Ｑｉａｇｅｎ、ドイツ）で形質転換されたクローニング系、例えば、大腸菌ＤＨ５αですでに決定可能であった。ＧＴ遺伝子が挿入されたｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＳＫ＋保有大腸菌もまたフラボノイドを活発にグリコシル化していた。分取スケールのために、生産株ＰｅｔＣ、ＰｅｔＤ、ＰｅｔＦ、ＰｅｔＳ、ＰｅｔＣｈｉｍ１ｆｓ、ＰｅｔＣｈｉｍ３およびＰｅｔＣｈｉｍ４の生産は首尾良く使用された。生成物はＨＰＬＣ、ＴＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲ分析により決定された。
【０３１２】
大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＣ（ＰｅｔＣ）を用いたフラバノンヘスペレチンの生体変換
分取スケール反応において、ヘスペレチン（３’，５，７−トリヒドロキシ−４’−メトキシフラバノン、２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、ＣＡＳ  Ｎｏ．５２０−３３−２）を変換した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
【０３１３】
ヘスペレチンの生物変換（＞９８％、Ｃａｙｍａｎ、ＵＳＡ）を開始時（Ｔ＝０）、２８℃で３時間および２４時間反応時に採取した５００μＬサンプルのＨＰＬＣ分析によりモニタリングした。培養上清を、ポンプ流を介して分取ＲＰ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）に直接ロードした。段階的溶出を行い、図１０および表Ａ２に従って７画分を回収した。
【０３１４】
７画分全てを次にＨＰＬＣおよびＥＳＩ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ分析により分析した。陰イオンモードでのＭＳ分析は、画分３および画分６がそれぞれヘスペレチン−Ｏ−ラムノシド（Ｃ２２Ｈ２４Ｏ１０）に相当する４４８Ｄａの分子量を有する化合物を含有することを明らかにした（図１１および１２、表Ａ２）。これら２つの化合物をさらに精製するために、画分３および６を凍結乾燥させ、３０％ＡＣＮに溶かした。
【０３１５】
最終的な精製は、ＰＦＰカラムを用いてＨＰＬＣにより行った。第２の精製はＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ランガーヴェーエ、ドイツ）から購入し、流速６ｍＬ／分（移動相：Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、直線勾配溶出（０’〜８’：９５％〜４０％Ａ、８’〜１３’：１００％Ｂ）で作動するＨｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  ＰＦＰ、２５０×１０ｍｍ、５μｍで行った（図１３）。次に、ＰＦＰ画分のＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析は、個々の画分においてＨＥＳＲ１およびＨＥＳＲ２と呼ばれる標的化合物を同定した（表Ａ３）。
【０３１６】
凍結乾燥後、ＮＭＲ分析は、それぞれＨＥＳＲ１およびＨＥＳＲ２の分子構造を明らかにした（実施例Ｂ−２）。ＨＥＳＲ１はヘスペレチン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドであることが分かり、分析的ＨＰＬＣ条件でＲＴ２８．９１分を有した。この時点で、この化合物は事前に単離も合成もされたことはなかった。
【０３１７】
【表３】
2019508383.tif 000033
【表４】
2019508383.tif 000034
【０３１８】
分取振盪フラスコ培養におけるＰｅｔＣを用いたフラバノンナリンゲニンの生体変換
ナリンゲニン（４’，５，７−トリヒドロキシフラバノン、２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、ＣＡＳ  Ｎｏ．  ６７６０４−４８−２）を分取スケール反応で変換した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
【０３１９】
ナリンゲニン（９８％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス）の生物変換は、２４時間反応後の５００μＬサンプルのＨＰＬＣ分析により制御した。培養上清を、ポンプ流を介して分取ＲＰ１８カラムに直接ロードした。段階的溶出を行い、表Ａ４に従って７画分を回収した。
【０３２０】
７画分全てを次にＨＰＬＣおよびＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析により分析した。陰イオンモードでのＭＳ分析は、画分３および画分５がそれぞれナリンゲニン−Ｏ−ラムノシド（Ｃ２１Ｈ２２Ｏ９）の分子量である４１８Ｄａの分子量を有する化合物を含有することを明らかにした（表Ａ４）。ＮＲ１およびＮＲ２と呼称されるこれら２つの化合物を凍結乾燥させた。分析的条件のＨＰＬＣ分析は、ＲＴがそれぞれＮＲ１ではおよそ２７．２分、ＮＲ２ではおよそ３５．７分であることを明らかにした。ＮＭＲ分析はＮＲ１の分子構造を解明した（実施例Ｂ−３）。ＮＲ１は、Ｓ−およびＲ−ナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（Ｎ５Ｒ）の鏡像異性体１：１混合物であると同定された。使用した前駆体も両鏡像異性体から構成されたことから、この構造分析は、両異性体がＧＴＣによって変換されたことを証明した。我々の知る限り、これはナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドが生合成された最初の報告である。この化合物は植物材料から単離された（非特許文献９６）。しかしながら、この希少なフラボノイドグリコシドの自然発生の低さが産業上の利用の試みを阻んできた。
【０３２１】
これに対して、ナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドのこの初めての生物変換は、この化合物のバイオテクノロジー的生産法の道を拓く。これまで、バイオテクノロジー的生産は例えば、ナリンゲニン−７−Ｏ−α−Ｌ−キシロシドおよびナリンゲニン−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルコシドでしか示されていなかった（非特許文献９７、非特許文献９８）。
【０３２２】
【表５】
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【０３２３】
モニタリングバイリアクターシステムにおける大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＣ（ＰｅｔＣ）を用いたナリンゲニンの生体変換
振盪フラスコ培養でのナリンゲニンラムノシドの生産の次に、モニタリング培養パラメーター下でスケールアップの適用性を証明するために、バイオリアクター法が首尾良く樹立された。
【０３２４】
Ｄａｓｇｉｐファーメンターシステム（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、ドイツ）にて、ナリンゲニンを上述の条件下、４つのファーメンターユニットで並行して変換した。
【０３２５】
ＯＤ６００が５０の際に、ＩＰＴＧによりＰｅｔＣでの発現を誘導し、同時に各ユニットにつき０．４ｇのナリンゲニン（９８％  ＣＡＳ  Ｎｏ．６７６０４−４８−２、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス）の添加を行った。よって、終濃度は２．９４ｍＭの基質となった。
【０３２６】
生物変換２４時間後に、生体変換を終了し、遠心分離した。次に、無細胞上清を等容量のイソブタノールで１回、１分間強く振盪することによって抽出した。規定濃度のナリンゲニンラムノシドを用いた予備抽出実験で、７８．６７％の平均効率が明らかになった（表Ａ５）。
【０３２７】
これらのバイオリアクター反応のＨＰＬＣ分析は、両生成物ＮＲ１（ＲＴ  ２７．２８’）とＮＲ２（ＲＴ３５．７’）が首尾良く構築されたことを示した（図１６）。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、両生成物について４１８Ｄａの分子量が確認された。生物変換生成物の定量分析により、反応収量が明らかになった。濃度計算は、ＮＲ１およびＮＲ２の回帰曲線の決定の後にピーク面積から行った（表Ａ６）。ＮＲ１は平均生成物濃度３９３ｍｇ／Ｌで得られ、副生成物としてのＮＲ２は平均１０５ｍｇ／Ｌで得られた。
【０３２８】
【表６】
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【表７】
2019508383.tif 000037
【０３２９】
それぞれ大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＣ（ＰｅｔＣ）、大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＤ（ＰｅｔＤ）、大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＦ（ＰｅｔＦ）、大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：ＧＴＳ（ＰｅｔＳ）、大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：キメラ１フレームシフト（ＰｅｔＣｈｉｍ１ｆｓ）、大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：キメラ３（ＰｅｔＣｈｉｍ３）および大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ  ｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）ｐＥＴ１９ｂ：：キメラ４（ＰｅｔＣｈｉｍ４）を用いたナリンゲニンの生体変換
ＧＴＣ、ＧＴＤ、ＧＴＦおよびＧＴＳならびに３つのキメラ酵素、キメラ１フレームシフト、キメラ３およびキメラ４の位置特異性を調べるために、とりわけ基質としてナリンゲニンを用いる分取フラスコ培養生物変換と同様に、２０ｍＬ培養系で生体変換を行った。形成されたフラボノイドラムノシドを精製するために、生体変換の上清をＣ６Ｈ５固相抽出（ＳＰＥ）カラムにロードした。基材を２０％アセトニトリルで１回洗浄した。フラボノイドラムノシドを１００％アセトニトリルで溶出させた。生体変換の分析は、分析的ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳを用いて行った。ナリンゲニン生体変換分析に関して、各生産株について、形成された生成物ＮＲ１およびＮＲ２の結果をそれぞれ表Ａ７およびＡ８に示す。
【０３３０】
【表８】
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【表９】
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【０３３１】
ＰｅｔＣを用いたフラバノンホモエリオジクチオール（ＨＥＤ）の生体変換
分取スケールで、ＨＥＤ（５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−クロマノン、ＣＡＳ  Ｎｏ．４４６−７１−９）をＰｅｔＣによってグリコシル化した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
【０３３２】
ＨＥＤの生物変換は、ＨＰＬＣ分析によってモニタリングした。培養上清を、ポンプ流を介して分取ＲＰ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）に直接ロードした。段階的溶出を行い、表Ａ５に従って９画分を回収した。
【０３３３】
９画分全てを次にＨＰＬＣおよびＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析により分析した。陰イオンモードでの画分５および８のＭＳ分析は、双方とも、ＨＥＤ−Ｏ−ラムノシドのサイズに相当した４４８Ｄａの分子量を有する化合物を含有していたことを示し、これらをＨＥＤＲ１およびＨＥＤＲ３と呼称した。画分７（ＨＥＤＲ２）のＭＳ分析は４３４Ｄａの分子量を示した。しかしながら、３つの画分全てのＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ分析では１４６Ｄａの脱離基が同定され、画分７にもラムノシド残基が示唆される。
【０３３４】
（ＰＦＰ）相およびその後の凍結乾燥によるＨＰＬＣ仕上げ工程の後、ＨＥＤＲ１の分子構造をＮＭＲ分析によって明らかにした（実施例Ｂ−１）。ＨＥＤＲ１（分析的ＨＰＬＣでＲＴ  ２８．２６分）は、純粋な化合物ＨＥＤ−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドとして同定された。
【０３３５】
【表１０】
2019508383.tif 000040
【０３３６】
ＰｅｔＣを用いたイソフラボノンゲニステインの、ＰｅｔＣを用いた生体変換反応
分取スケールで、ゲニステイン（４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン、５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロオキシフェニル）クロメン−４−オン、ＣＡＳ  Ｎｏ．４４６−７２−０）を、ＰｅｔＣを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従い、ＰＢＳ中で行った。
【０３３７】
ゲニステインの生物変換はＨＰＬＣ分析によってモニタリングした。ゲニステインアグリコンはおよそ４１分のＲＴを示した。反応の進行ととともに、およそ２６分、３０分、３４．７分、および３５．６分のＲＴを有する反応生成物の４つのピーク（ＧＲ１〜４）が生物変換物内に蓄積した（表Ａ１０）。４０時間後に細胞採取により反応を停止させ、分取ＲＰ１８  ＨＰＬＣにおいて段階的溶出を行った。全ての画分をＨＰＬＣおよびＥＳＩ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によって分析した。
【０３３８】
画分３、４、および５はそれぞれ、ＭＳ分析でゲニステインラムノシドの分子量を示した。画分３は、２つの別の主要ピーク（ＲＴ  ２６分および３０分）を含有していた。画分４は、３４．７分および３５．６分の二重ピークを示し、画分５は、ＲＴ  ３５．６分に遅い方の生成物ピークのみを示した。これらのピークの陰イオンモードでの別のＭＳ分析で、全てのピークがゲニステイン−Ｏ−ラムノシドのサイズに相当した４１６の同一の分子量を有する化合物を含有していたことが明らかになった。ＧＲ１のＮＭＲ分析は、ゲニステイン−５，７−ジ−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（実施例Ｂ−９）を同定した。
【０３３９】
ＰｅｔＣを用いたイソフラボンビオカニンＡの生体変換
分取スケールで、ビオカニンＡ（５，７−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン、ＣＡＳ  Ｎｏ．４９１−８０−５）を、ＰｅｔＣを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
【０３４０】
ビオカニンＡの生物変換をＨＰＬＣによりモニタリングした。ビオカニンＡアグリコンはおよそ５３．７分のＲＴを示した。反応の進行ととともに、およそ３２．５’、３６．６’、および４５．６’の３つの生成物ピークが生物変換物中に蓄積した（表Ａ１０）。これらをそれぞれＢＲ１、ＢＲ２、およびＢＲ３と呼称した。２４時間後に遠心分離（１３，０００  ｇ、４℃）による細胞採取によって反応を停止させた。濾過した上清を分取ＲＰ１８カラムにロードし、段階的溶出により分画した。全ての画分をＨＰＬＣおよびＥＳＩ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によって分析した。
【０３４１】
３２．５分のＲＴを有するＰｅｔＣ生成物ＢＲ１は、ＮＭＲによって、ビオカニンＡの５，７−ジ−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（実施例Ｂ−４）と同定された。ＢＲ２（ＲＴ  ３６．６’）のＮＭＲ分析は、５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（実施例Ｂ−５）を示した。他のフラボノイドの５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド、例えば、ＨＥＤ−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドによれば、ＢＲ２は、ＨＥＤＲ１に比べてやや遅い、最も親水性の大きいモノラムノシドであった。前駆体ビオカニンＡ（ＲＴ  ５３．５’）の疎水性がより大きいことを考慮すれば、ゲニステイン（ＲＴ  ４１’）のＣ４’−ＯＨに比べてヒドロキシ基およびそのＣ４’−メトキシ官能基が少ないため、ＧＲ２に比べた場合のこのＢＲ２の遅延が説明できる。
【０３４２】
ＰｅｔＣを用いたフラボンクリシンの生体変換
分取スケールで、クリシン（５，７−ジヒドロキシフラボン、５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、ＣＡＳ  Ｎｏ．４８０−４０−０）を、ＰｅｔＣを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は、ＰＢＳ中での記述の分取振盪フラスコ条件に従って行った。
【０３４３】
クリシンの生物変換はＨＰＬＣ分析によってモニタリングした。クリシンアグリコンは、５３．５分のＲＴを示した。ＰｅｔＣ生物変換で、３つの反応生成物ピークが反応に蓄積し、それぞれＲＴ  ３０．６分にＣＲ１、ＲＴ３６．４分にＣＲ２、およびＲＴ４３．４にＣＲ３であった（表Ａ１０）。全ての生成物をＨＰＬＣおよびＥＳＩ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によって分析した。
【０３４４】
ＣＲ１はさらに、ＮＭＲによってクリシンの５，７−ジ−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（実施例Ｂ−６）と同定され、ＮＭＲ分析では、ＣＲ２は、５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（実施例Ｂ−７）であることが判明した。ＢＲ２と同様に、ＣＲ２も、Ｃ環に遊離のＯＨ基を有するフラボノイド、例えば、ヘスペレチンおよびナリンゲニンの５−Ｏ−ラムノシドよりも親水性が小さかったが、ＣＲ２はクリシンの最も親水性の大きいモノラムノシドであった。
【０３４５】
ＰｅｔＣを用いたフラボンジオスメチンの生体変換
ジオスメチン（５，７−トリヒドロキシ−４’−メトキシフラボン、５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン、ＣＡＳ  Ｎｏ．５２０−３４−３）を、ＰｅｔＣを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は前述のように行った。
【０３４６】
ジオスメチンの生物変換はＨＰＬＣによってモニタリングした。ジオスメチンアグリコンは、所与の方法を用い、４１．５分のＲＴを示した。反応の進行とともに、２６．５’（ＤＲ１）、２９．１’（ＤＲ２）、および３６’（ＤＲ３）に推定反応生成物の３つのピークが蓄積した（表Ａ１０）。
【０３４７】
２９．１分のＲＴを有する生成物ＤＲ２はさらに、ジオスメチン（Ｄ５Ｒ）の５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド（実施例Ｂ−１０）と同定された。ＤＲ１は、ＥＳＩ−ＭＳ分析によってジオスメチンのジラムノシドであることが示された。他のフラボノイド、例えば、ヘスペレチンの５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドによれば、ＤＲ２は、分析的ＲＰ１８  ＨＰＬＣ条件で同等の保持を示した。
【０３４８】
表Ａ１０は、供試した様々なフラボノイド前駆体によるＰｅｔＣ生体変換の全ての反応生成物をまとめたものである。
【０３４９】
【表１１】
2019508383.tif 000041
【０３５０】
パートＢ：ラムノシル化フラボノイドのＮＭＲ分析
下記の実施例は、上記のパートＡに記載した手順に従って調製した。
【０３５１】
実施例Ｂ−１：ＨＥＤ−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３５２】
【化２９】
2019508383.tif 000042
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（（６００  ＭＨｚメタノール−ｄ４）：  δ  ＝  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１ （ｄｔ，Ｊ  ＝  ８．２，  ２．１，  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．０，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２，３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２，３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｔ，Ｊ  ＝  ２，３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝７．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄｄ，Ｊ  ＝８．１，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝  １１．２，  ３．５，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６ （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  −  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  １５．５，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３５４】
実施例Ｂ−２：ヘスペレチン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３５５】
【化３０】
2019508383.tif 000043
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２６  Ｈｚ，  ＣＨ３），  ２．４５  （ｍ，  Ｈ−３（ａ），  ＤＭＳＯと重なっている），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  １６．５  Ｈｚ，  Ｈ３（ｂ）），  ３．２７  （１Ｈ，  ｔ，  ９．４９  Ｈｚ，  Ｈ（ｂ）），  ３．４８  （ｍ，  Ｈ（ａ），  ＨＤＯと重なっている），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ，  ＯＣＨ３），  ３．９  −３．８  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ（ｃ），Ｈｄ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｄ，  １．７６  Ｈｚ，  Ｈｅ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  １２．５，  ２．８３  Ｈｚ，  Ｈ２），  ６．０３  （１Ｈ，ｄ，  ２．１９  Ｈｚ，  Ｈ６／Ｈ８），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ，  ２．１９  Ｈｚ，  Ｈ６／Ｈ８），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  ８．２，  ２．０  Ｈｚ，  Ｈ６‘），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  ２．０  Ｈｚ，  Ｈ２‘），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  ８．２  Ｈｚ，  Ｈ５‘）
【０３５７】
実施例Ｂ−３：ナリンゲニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３５８】
【化３１】
2019508383.tif 000044
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １８７．７５，  １８７．７１，  １６４．０４，  １６３．９２，  １６３．８０，  １５８．３３，  １５８．２３，  １５７．４８，  １５７．４４，  １２９．２６，  １２９．２４，  １２９．１８，  １２９．１５，  １２８．０７，  １２８．００，  １１５．００，  １０５．１９，  １０５．０６，  ９８．５８，  ９８．４４，  ９７．２５，  ９６．８５，  ９６．７７，  ９６．６４，  ７８．０３，  ７７．９７，  ７１．６７，  ７１．６５，  ６９．９８，  ６９．９５，  ６９．６６，  ６９．６４，  ４４．７８，  ４４．７４，  １７．８０，  １７．７５．
【０３６０】
実施例Ｂ−４：ビオカニンＡ−５，７−ジ−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３６１】
【化３２】
2019508383.tif 000045
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７ （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，      ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３６３】
実施例Ｂ−５：ビオカニンＡ  ５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３６４】
【化３３】
2019508383.tif 000046
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６ （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ   ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１  &#8211;  ４．１  （ｂｒ，  ｎＨ），  ３．９１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｂｒ，  不純物と重なっている，  １Ｈ），  ３．４４  （不純物），  ３．３  （ＨＤＯと重なっている），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３６６】
実施例Ｂ−６：クリシン−ジ−５，７−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３６７】
【化３４】
2019508383.tif 000047
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８ （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ＨＤＯと重なっている，  ２Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３６９】
実施例Ｂ−７：クリシン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３７０】
【化３５】
2019508383.tif 000048
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６６ （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３  （ＨＤＯと重なっている），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３７２】
実施例Ｂ−８：シリビニン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３７３】
【化３６】
2019508383.tif 000049
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝５．３，１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．９９ （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，４．４，１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝１１．２，６．５，４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，３．０，４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），    ３．３０  （ＨＤＯと重なっている，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３７５】
実施例Ｂ−９：ゲニステイン−５，７−ジ−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３７６】
【化３７】
2019508383.tif 000050
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５ （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２  （ＨＤＯが重なっている，  ２Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３７８】
実施例Ｂ−１０：ジオスメチン−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシド
【０３７９】
【化３８】
2019508383.tif 000051
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５ （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝９．４，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ＨＤＯと重なっている，  １Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ３Ｈ）
【０３８１】
パートＣ：溶解度
図１は、最大２５ｍＭの規定量のナリンゲニン−５−ラムノシドを含有する０．２μｍ濾過溶液をロードした後の、ＲＰ１８  ＨＰＬＣカラムから再捕捉されたナリンゲニン−５−ラムノシドの量を示す。量は回帰曲線から計算した。ナリンゲニン−５−ラムノシドの最大水溶解度はおよそ１０ｍｍｏｌ／Ｌであり、これは４．２ｇ／Ｌに相当する。
【０３８２】
分子の親水性はまた、逆相（ＲＰ）クロマトグラフィーにおける保持時間にも反映される。疎水性分子はより遅い保持時間を有し、これをそれらの水溶解度の質的決定として使用できる。
【０３８３】
ＨＰＬＣ−クロマトグラフィーは、下記の条件下、ダイオードアレイ検出を備えたＶＷＲ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ装置を用いて行った。
カラム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ、流速１ｍＬ／分
移動相：  Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
Ｂ：  ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
サンプル注入容量：  ５００μＬ；
勾配：０〜５分：５％Ｂ、５〜１５分：１５％Ｂ、１５〜２５分：２５％Ｂ、２５〜２５分：３５％Ｂ、３５〜４５分：４０％、４５〜５５分：１００％Ｂ、５５〜６３分：５％Ｂ
【０３８４】
表Ｂ１は、図２〜９および実施例Ａ−２に従う保持時間のまとめを含む。
【０３８５】
表Ｂ１：上記に示される分析的ＨＰＬＣ条件における結合位置に応じたフラボノイドラムノシドの保持時間
【０３８６】
【表１２】
2019508383.tif 000052
【０３８７】
一般に、親油性小分子のグルコシドは、それらの対応するラムノシドに比べて水によく溶けることがよく知られている、例えば、イソクエルシトリン（ケルセチン−３−グルコシド）とクエルシトリン（ケルセチン−３−ラムノシド）。表Ｂ１は、５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドは、フラボノイド骨格の他の位置のα−Ｌ−ラムノシドおよびβ−Ｄ−グルコシドよりも溶解度が大きいことを包括的に示す。５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドは全て、ＲＰ１８逆相ＨＰＬＣで３０分未満に溶出した。これに対し、フラバノングルコシドは、その骨格における位置に依存せずに３０分を超えるＲＴでもっぱら保持される。ＨＥＤの場合、他の位置の中でもこのＣ４’およびＣ７に、α−Ｌ−ラムノシドの保持時間に関する違いの境界があったが、Ｃ５位はそれに対して強い効果を有した。これは全く予想されない発見であった。
【０３８８】
溶解度の明らかな違いは、ポリフェノール足場の糖の結合部位によって明らかに誘導される。４−オン−５−ヒドロキシベンゾピランでは、ＯＨ基とケト官能基は水素結合を形成する。この結合は、Ｃ５におけるα−Ｌ−ラムノシドの置換によって障害を受け、分子を取り巻く最適な溶媒和シェルを生じる。さらに、水性環境で、Ｃ５位の親水性ラムノース残基が、周囲の水分子との接触を減らす効果を持つ疎水性ポリフェノールの、より広い面積を覆い隠し得る。もう１つの説明は、Ｃ５位の占有が親水性の糖類部分と疎水性のポリフェノール部分の空間的分離を持つ分子をより効果的に形成するということであろう。これは乳化特性およびミセルの形成をもたらすと思われる。よって、エマルションは、含まれる化合物の溶解度を高める。
【０３８９】
パートＤ：ラムノシル化フラボノイドの活性
実施例Ｄ−１：フラボノイド−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドの細胞傷害性
フラボノイド−５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドの細胞傷害性を決定するために、細胞単層培養でそれらのアグリコン誘導体に対して試験を行った。この目的で、１μＭ〜２５０μＭの範囲の濃度を選択した。正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）の生存率は、ＭＴＴ還元アッセイおよび顕微鏡による形態観察によって２回評価した。ＮＨＥＫは０．２５ｎｇ／ｍＬの上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、２５μｇ／ｍＬの下垂体抽出物（ＰＥ）およびゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加したケラチノサイト−ＳＦＭ培地中、３７℃および５％ＣＯ２曝気下で２４時間増殖させ、継代培養３代目に使用した。細胞傷害性試験については、プレインキュベートしたＮＨＥＫに特定の濃度の試験化合物を含有する新鮮培養培地を与え、２４時間インキュベートした。同じ試験濃度で培地交換を行った後、細胞を、生存率が決定されるまでさらに２４時間インキュベートした。試験結果を表Ｂ２に示し、図１０に表す。
【０３９０】
【表１３】
2019508383.tif 000053
【０３９１】
ＮＨＥＫの単層培養に対する細胞傷害性測定により、漸増濃度で、５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドの、それらのフラボノイドアグリコンよりも良好な適合性が示された。１００μＭまでは、一貫した差は見られなかった（図１０）。しかしながら、２５０μＭ濃度のアグリコン、ヘスペレチンおよびナリンゲニンでは、ＮＨＥＫの生存率は約５０％に低下したが、対応する５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドで処理したＮＨＥＫのミトコンドリア活性は、より低濃度に比べていっそう影響を受けなかった。フラボノイドアグリコンの溶解度は一般に水相で１００μＭ未満であり、グリコシド誘導体のそれは２５０μＭを超えることから特に、これらの結果は予想されなかった。これらのデータは、５−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシドは正常ヒトケラチノサイトに対する毒性が低いことを明らかに示した。
【０３９２】
実施例Ｄ−２：抗炎症特性
抗炎症能
ＮＨＥＫを試験化合物とともに２４時間プレインキュベートした。培地を、炎症誘導物質（ＰＭＡまたはポリＩ：Ｃ）を含有するＮＨＥＫ培養培地に置き換え、さらに２４時間インキュベートした。陽性対照および陰性対照を並行して実施した。エンドポイントにおいて、培養上清においてＥＬＩＳＡの手段により、分泌されたＩＬ−８、ＰＧＥ２およびＴＮＦ−αを定量した。
【０３９３】
ＮＨＥＫ細胞培養における５−Ｏ−ラムノシドの抗炎症作用
【０３９４】
【表１４】
2019508383.tif 000054
【０３９５】
対照実験と比較した場合、５−Ｏ−ラムノシドは、炎症刺激（ＰＭＡ、ポリ（Ｉ：Ｃ））下、３つの異なる炎症マーカーＩＬ−８、ＴＮＦα、およびＰＧＥ２に関してヒトケラチノサイトに抗炎症活性を示した。特に、ＰＧＥ２に対するＨＥＳＲ１の活性が７４％阻害と顕著であった。抗炎症活性はフラボノイド誘導体に関して十分に証明される。また、いく人かの筆者が、ＣＯＸ、ＮＦκＢ、およびＭＡＰＫ経路を介したそれらの作用を報告している（非特許文献９９、非特許文献１００）。しかしながら、本明細書に開示されるフラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドの例外的な水溶解度は、これらの化合物の細胞内濃度を、それらの稀な可溶性アグリコン対応物で達成可能なものよりもずっと高くする。アグリコン溶解度はほとんどの場合、それらの有効濃度に満たない。よって、本発明は抗炎症目的でより高い有効性を可能とする。
【０３９６】
多くの他の調節活性の中にあって、ＴＮＦαは毛包成長の強力な阻害剤でもある（非特許文献１０１）。よって、ＴＮＦα阻害化合物は、正常な健康的な毛髪成長の維持またはその刺激にも寄与する。
【０３９７】
実施例Ｄ−３：抗酸化特性
ＮＨＥＫ細胞培養における５−Ｏ−ラムノシドの抗酸化作用
プレインキュベートしたＮＨＥＫを試験化合物とともに２４時間インキュベートした。次に、過酸化水素（ＤＨＲ）または脂質ペルオキシダーゼ（Ｃ１１−ｆｌｕｏｒ）の測定のための特異的蛍光プローブを加え、４５分間インキュベートした。Ｈ２Ｏ２を測定しながら、脂質の過酸化において、それぞれＳＯＬ５００  Ｓｕｎ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒランプを用い、ＵＶＢ  １８０ｍＪ／ｃｍ２（＋ＵＶＡ  ２８３９ｍＪ／ｃｍ２）またはＵＶＢ  ２４０ｍＪ／ｃｍ２（＋ＵＶＡ  ３５３８ｍＪ／ｃｍ２）で照射を行った。照射後、細胞をフローサイトメトリー分析前に３０分間ポストインキュベートした。
【０３９８】
【表１５】
2019508383.tif 000055
【表１６】
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【０３９９】
供試フラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドの抗酸化機能は、それぞれミトコンドリアにより生産される過酸化水素種に対してはＨＥＳＲ１に関して、および過酸化脂質に対してはＮＲ１に関して観察することができる。しかしながら、これらのパラメーターが種々の細胞内代謝産物および因子、例えば、グルタチオンによっても影響を受けるとも言える。ゆえに、抗酸化応答の解釈において、単一の決定因子を取り扱うことが難しい場合が多い。
【０４００】
実施例Ｄ−４：５−Ｏ−ラムノシドの刺激特性
継代培養８代目の正常ヒト皮膚線維芽細胞培養物で試験を行った。細胞を、２ｍＭのグルタミン、５０Ｕ／ｍＬのペニシリンおよびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）および１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を添加したＤＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で増殖させた。
【０４０１】
ＮＨＤＦ細胞におけるプロコラーゲンＩの合成、ＶＥＧＦの放出、およびフィブロネクチン生産に対するフラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドの刺激
線維芽細胞を２４時間培養した後、細胞を試験化合物とともにさらに７２時間インキュベートした。インキュベーション後、プロコラーゲンＩ、ＶＥＧＦ、およびフィブロネクチンの放出量をＥＬＩＳＡの手段により測定するために、培養上清を採取した。参照試験化合物は、ビタミンＣ（プロコラーゲンＩ）、ＰＭＡ（ＶＥＧＦ）、およびＴＧＦ−β（フィブロネクチン）とした。
【０４０２】
【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【０４０３】
結果は、フラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドが細胞外マトリックス成分に良い影響を与え得ることを示した。ＨＥＳＲ１は、ＮＨＤＦにおいてプロコラーゲンＩ合成を１００μＭで約２０％刺激した。１００μＭのＮＲ１は、ＮＨＤＦにおいてフィブロネクチン合成に２０％増の刺激効果を有した。両ポリマーは、ヒト皮膚において重要な細胞外組織安定化因子であることが周知である。ゆえに、コラーゲン合成またはフィブロネクチン合成を促進する物質は張りのある皮膚を支持し、しわを減らし、皮膚老化を少なくする。ＶＥＧＦ放出もまたＮＲ１によっておよそ３０％刺激され、フラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドの血管新生特性を示す。ＶＥＧＦレベルの適度な上昇は、血管新生を介した毛髪および皮膚栄養に良い影響を与え、従って、例えば、毛髪成長を促進することが知られている（非特許文献１０２、特許文献３６）。また、フィブロネクチンは、特許文献３７に述べられているように、ヒト毛髪成長の促進因子であることが記載されている。ゆえに、ＮＲ１は、正常ヒト線維芽細胞においてＶＥＧＦの放出ならびにフィブロネクチンの合成を刺激することによって毛髪成長を刺激する。
【０４０４】
ＵＶＡ照射ＮＨＤＦにおけるＭＭＰ−１放出に対するフラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドの刺激
ヒト線維芽細胞を２４時間培養した後に、細胞を試験化合物または対照化合物（デキサメタゾン）とともにさらに２４時間プレインキュベートした。培地を、試験化合物を含有する照射培地（ＥＢＳＳ、ＣａＣｌ２  ０．２６４ｇ／Ｌ、ＭｇＣｌＳＯ４  ０．２ｇ／Ｌ）に置き換え、細胞にＵＶＡ（１５Ｊ／ｃｍ２）を照射した。照射培地を、再び試験化合物を含む培養培地に置き換え、４８時間インキュベートした。インキュベーション後、培養上清中のマトリックスメタロペプチダーゼ１（ＭＭＰ−１）の量を、ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。
【０４０５】
【表２０】
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【０４０６】
フラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドは、ＮＨＤＦにおけるＭＭＰ−１レベルに対して高い活性を示した。ＮＲ１は、ＵＶ照射条件でＭＭＰ−１生合成に４倍近い劇的なアップレギュレーションを引き起こした。
【０４０７】
間質性コラゲナーゼとしても知られるＭＭＰ−１は、ヒト組織においてコラーゲン分解を担う。ここで、ＭＭＰ−１は、病原性関節疾患に重要な役割を果たすだけでなく、転移および腫瘍形成を介して癌にも関与していた（非特許文献１０３、非特許文献１０４）。加えて、ＭＭＰ−１活性は、創傷治癒の初期段階に重要である（非特許文献１０５）。よって、ＭＭＰ−１調節化合物は、特にそれらが上述のように抗炎症活性およびＶＥＧＦ活性を有する場合には新規な創傷ケア療法において有用であり得る。
【０４０８】
ＮＲ１はさらに、新規な生体調節標的を介して関節疾患に対する新規な療法を可能とする。例えば、ＭＭＰ−１発現は、全域的なＭＡＰＫ経路またはＮＦκＢ経路を介して調節される（非特許文献１０６）。フラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドはここで、抗炎症活性を有し、ＩＬ−８、ＴＮＦα、およびＰＧＥ−２放出を低減することが開示されるので、ＭＡＰＫおよびＮＦκＢによっても調節される経路。よって、フラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドによるＭＭＰ−１刺激は、関節疾患に対抗するために新規な医薬によって取り組まれ得る別の未知の経路によるものであると推測できる。
【０４０９】
皮膚のしわを減らすための現行の皮膚化粧品の概念は、コラゲナーゼの活性に取り組むものである。コラゲナーゼ阻害に次ぐ、１つの対立概念はその活性を支持することである。この概念では、組織内で固化する不適切に折り畳まれたコラーゲン線維が、コラゲナーゼの作用によって分解される。同時に、皮膚の張りを再構築するために新たなコラーゲンが組織によって合成されなければならない。この概念では、開示されているフラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドは、それらがプロコラーゲンおよびＭＭＰ−１の活性を刺激することが示されているので、理想的な活性を併せ持つ。
【０４１０】
最後に、ＭＭＰ−１をアップレギュレートするフラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドは、デュプュイトラン拘縮のような異常コラーゲン症候群に対抗するための局所治療薬における薬剤として役立つ。
【０４１１】
実施例Ｄ−５：フラボノイド−５−Ｏ−ラムノシドによる転写レギュレーターの調節
線維芽細胞におけるＮＦ−κＢ活性
ＮＩＨ３Ｔ３−ＫＢＦ−Ｌｕｃ細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子を駆動する最小シミアンウイルス４０プロモーターに融合された３コピーのＮＦ−κＢ結合部位（主要組織適合性遺伝子複合体プロモーター由来）を含むＫＢＦ−Ｌｕｃプラスミド（非特許文献１０７）で安定トランスフェクトした。細胞（ＮＩＨ３Ｔ３−ＫＢＦ−Ｌｕｃの場合１×１０４）をアッセイ前日に９６ウェルプレートに播種した。次に、これらの細胞を試験物質で１５分間処理し、その後、３０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαで刺激した。６時間後、これらの細胞をＰＢＳで２回洗浄し、２５ｍＭトリスリン酸（ｐＨ７．８）、８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％トリトンＸ−１００、および７％グリセロールを含有する５０μｌの溶解バッファーに、水平シェーカーにて室温で１５分間溶解させた。ルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、メディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）の説明書に従い、ＧｌｏＭａｘ  ９６マイクロプレートルミノメーター（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＲＬＵを計算し、結果をＴＮＦαにより誘導されたＮＦ−κＢ活性（１００％活性化）に対する阻害パーセンテージとして表した（表Ｂ１０．１〜Ｂ１０．３）。実験は試験品の各濃度について３反復のウェルで行った。
【０４１２】
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【０４１３】
ＮＦ−κＢ活性は多くのフラボノイドによって低減されることが報告されている（非特許文献１０８）。クリシンは、ＩκＢαのリン酸化の阻害を介してＮＦ−κＢ活性を阻害することが報告されている（非特許文献１０９）。しかしながら、ＮＩＨ３Ｔ３−ＫＢＦ−Ｌｕｃ細胞をＴＮＦαで刺激した場合、ＮＦ−κＢの活性は一般に、それぞれ１０μＭおよび２５μＭのフラボノイドおよびそれらの５−Ｏ−ラムノシドにより共刺激された。
【０４１４】
ＳＴＡＴ３活性
ＨｅＬａ−ＳＴＡＴ３−ｌｕｃ細胞を、プラスミド４ｘＭ６７  ｐＴＡＴＡ  ＴＫ−Ｌｕｃで安定トランスフェクトした。細胞（２０×１０３細胞／ｍｌ）をアッセイの前日に９６ウェルプレートに播種した。次に、これらの細胞を試験物質で１５分間処理し、その後、ＩＦＮ−γ  ２５ＩＵ／ｍｌで刺激した。６時間後、これらの細胞をＰＢＳで２回洗浄し、２５ｍＭトリスリン酸（ｐＨ７．８）、８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％トリトンＸ−１００、および７％グリセロールを含有する５０μｌの溶解バッファーに、水平シェーカーにて室温で１５分間溶解させた。ルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、メディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）の説明書に従い、ＧｌｏＭａｘ  ９６マイクロプレートルミノメーター（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＲＬＵを計算し、結果をＩＦＮ−γにより誘導されたＳＴＡＴ３活性（１００％活性化）に対する阻害パーセンテージとして表した（表Ｂ１１．１〜Ｂ１１．３）。実験は試験品の各濃度について３反復のウェルで行った。
【０４１５】
【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【０４１６】
ＳＴＡＴ３は、表皮の恒常性に関連する多くの遺伝子の転写因子である。その活性は組織修復および創傷治癒に対して効果を有するだけでなく、毛包再生も阻害している（非特許文献１１０）。ＳＴＡＴ３活性は、黒色腫を増進したり、癌および転移に関連する遺伝子の発現を増強したりさえし得る（非特許文献１１１）。
【０４１７】
実施例Ｄ−６：フラボノイド５−Ｏ−ラムノシドによる細胞へのグルコース取り込みの変更
ケラチノサイトにおけるグルコース取り込みの測定
ＨａＣａＴ細胞（５×１０４）を９６ウェル黒色プレートに播種し、２４時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞をＯｐｔｉＭＥＭ中で培養し、５０μＭ  ２−ＮＢＤＧ（２−［Ｎ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ］−２−デオキシ−Ｄ−グルコースで標識し、試験物質または陽性対照ロシグリタゾンで２４時間処理した。培地を除去し、ウェルをＰＢＳで注意深く洗浄し、ＰＢＳ（１００μｌ／ウェル）中でインキュベートした。最後に、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ  ＦＬＲソフトウエアを用いて蛍光を測定し、イメージングシステムＩｎｃｕＣｙｔｅ  ＨＤ（Ｅｓｓｅｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）の総緑色対象積分強度（ｔｏｔａｌ  ｇｒｅｅｎ  ｏｂｊｅｃｔ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）（ＧＣＵｘμｍ２ｘＷｅｌｌ）によってデータを解析した。ロシグリタゾンの蛍光を１００％のグルコース取り込みとし、グルコース取り込みを（％グルコース取り込み）＝１００（Ｔ−Ｂ）／（Ｒ−Ｂ）として計算した。なお、式中、Ｔ（処理）は試験物質で処理した細胞の蛍光であり、Ｂ（基底）は２−ＮＢＤＧ細胞の蛍光であり、Ｐ（陽性対照）はロシグリタゾンで処理した細胞の蛍光である。３反復測定の結果を表Ｂ１２．１およびＢ１２．２に示す。
【０４１８】
【表２７】
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【表２８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月10日(2018.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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