(57)【要約】  オナプリストンの非晶形およびそのような非晶形を作製する方法を提供する。非晶形はそれらの粉末Ｘ線回折パターンおよび他の特性によって特徴づけることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質オナプリストンを作製する方法であって、
オナプリストンを水に溶解して、オナプリストン溶液を形成するステップと；
酸を該オナプリストン溶液に添加し、ｐＨを下げるステップと；
塩基を該オナプリストン溶液に添加し、ｐＨを上げるステップと；
オナプリストンを該溶液から沈殿させて、非晶質オナプリストンを形成するステップとを含み、沈澱した該オナプリストンのＸＰＲＤパターンには、実質的にシャープな散乱ピークがまったく生成していない前記方法。
【請求項２】
酸溶液が、塩酸、硝酸、および硫酸からなる群から選択される酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｐＨを１以下に下げ、ｐＨを１０以上に上げる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
非晶質オナプリストンを作製する方法であって、
オナプリストンをアセトニトリル、エタノール、アセトン、またはイソプロパノールからなる群から選択される溶媒に溶解して、オナプリストン溶液を形成するステップと；
該オナプリストン溶液を乾燥して、非晶質オナプリストンを形成するステップと
を含み、検出可能な結晶質の溶媒和物が形成されない前記方法。
【請求項６】
組成物であって、ＰＶＰ  ＶＡ６４コポリマーマトリックス中にオナプリストンを（２５％）含む前記組成物。
【請求項７】
非晶質オナプリストンをスプレー乾燥する方法であって、メタノール中に約８重量／重量％の固体を含む溶液から請求項６に記載の組成物をスプレー乾燥するステップを含み、オナプリストンは非晶質である前記方法。
【請求項８】
組成物であって、オナプリストンおよびポリビニルピロリドンを含む前記組成物。
【請求項９】
オナプリストン約０．２５５ｇおよびポリビニルピロリドン約０．７７７ｇをさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
非晶質オナプリストンを作製する方法であって、
ポリビニルピロリドン３０が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンが該ポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、請求項８に記載の組成物を加熱するステップと；
該混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンを含むガラス状固体を形成するステップと
を含む前記方法。
【請求項１１】
ガラス状固体のオナプリストン含有量が約２４重量／重量％である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物であって、オナプリストンおよびポリエチレングリコール８０００を含む前記組成物。
【請求項１３】
オナプリストン約０．２４１ｇおよびポリエチレングリコール８０００約０．７００ｇをさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
非晶質オナプリストンを作製する方法であって、
ポリエチレングリコール８０００が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンが該ポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、請求項１２に記載の組成物を加熱するステップと；
該混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンを含むガラス状固体を形成するステップと
を含む前記方法。
【請求項１５】
ガラス状固体のオナプリストン含有量が約２５重量／重量％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
組成物であって、オナプリストンおよびポリエチレングリコール３３５０を含む前記組成物。
【請求項１７】
オナプリストン約０．２３８ｇおよびポリエチレングリコール３３５０約０．７６２ｇをさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
非晶質オナプリストンを作製する方法であって、
ポリエチレングリコール３３５０が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンが該ポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、請求項１６に記載の組成物を加熱するステップと；
該混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンを含むガラス状固体を形成するステップと
を含む前記方法。
【請求項１９】
ガラス状固体のオナプリストン含有量が約２３重量／重量％である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
組成物であって、オナプリストンおよびピロリドンＫ２９／３２を含む前記組成物。
【請求項２１】
オナプリストン約０．２４９ｇおよびピロリドンＫ２９／３２約０．７８４ｇをさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
非晶質オナプリストンを作製する方法であって、
ピロリドンＫ２９／３２が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンが該ポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、請求項２０に記載の組成物を加熱するステップと；
該混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンを含むガラス状固体を形成するステップと
を含む前記方法。
【請求項２３】
ガラス状固体のオナプリストン含有量が約２４重量／重量％である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
組成物であって、オナプリストン、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２、およびポリエチレングリコール３３５０を含む前記組成物。
【請求項２５】
オナプリストン約０．２５８ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２約０．２０２ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０約０．５０３ｇをさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
オナプリストン約０．２４２ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２約０．３７３ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０約０．３８４ｇをさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
オナプリストン約０．２４１ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２約０．５４７ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０約０．１９７ｇをさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
非晶質オナプリストンを作製する方法であって、
ポリビニルピロリドンＫ２９／３２およびポリエチレングリコール３３５０が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンが該ポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、請求項２４に記載の組成物を加熱するステップと；
該混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンを含むガラス状固体を形成するステップと
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１５年１２月１５日に出願した米国特許仮出願第６２／２６７，５４０号の優先権を主張するものである。上記参照出願は、完全に再記述されているかのように、参照によって本明細書に組み入れる。
【０００２】
限定されるものではないが特許および特許出願を含む、本明細書に引用される参考文献はすべて、参照によってそれらの全体を組み入れる。
【背景技術】
【０００３】
オナプリストン（ＯＮＡ）（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）は抗プロゲスチン薬であり、プロゲステロン受容体アンタゴニストは以下の構造を有する。
【化１】
2019503353.tif 000003
【０００４】
オナプリストンは非晶質化合物であることが知られている。例えば、オナプリストンは、これまでに非晶質固体および黄色油として単離されている。非特許文献１；Ｎｅｅｆら、特許文献１。オナプリストンとは対照的に、オナプリストンの（３−アシルオキシプロピル）誘導体は結晶質であると同定された。特許文献２を参照のこと。しかし、最近、オナプリストンの結晶形が同定された。例えば、特許文献３を参照のこと。
【０００５】
本明細書において用語「非晶質」とは、化合物の非結晶形を指す。化合物の結晶形は、化合物の分子を含有する基本単位（単位格子として知られている）の繰り返しビルドアップによって組み立てられた構造を特徴とするのに対して、非晶質化合物にはそのような長距離の繰り返し構造がなく、短距離のランダム配列を特徴とする。したがって、非晶質化合物に固有の結晶構造の欠如は、化合物の溶解度、溶出速度、安定性、バイオアベイラビリティ、および効能などの、化合物の物理的および化学的特性における有意な差を引き起こすことがある。
【０００６】
原薬の非晶形と化合物の結晶形の比較は、融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ラマン顕微鏡法、ＦＴ−ＩＲ分光法、および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含めた様々な技法を使用することによって行うことができるが、これらに限定されない。化合物の非晶形の物理的安定性は、例えば環境の温度および湿度が様々な期間調節される条件下で測定することができる。
【０００７】
用語「共沈する」は、溶液から１つを超える化合物が共に単相系固体の形で同時沈澱することを指す。用語「沈澱する」は、液体溶液からの固体の形成を指す。沈澱物を使用して、例えば化合物の特性（例えば、バイオアベイラビリティ、薬物動態、安定性）をモジュレートすることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＤＥ３３２１８２６
【特許文献２】米国特許第４，７８０，４６１号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／０２７１８１９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎｅｅｆら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、１９８４年、４４巻、３４９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本明細書に開示される態様は、非晶質オナプリストン組成物、ならびに非晶質オナプリストンを作製する方法であって、例えば（１）ｐＨサイクリング、（２）溶媒和−脱溶媒和、（３）オナプリストン／ポリマー混合物のスプレー乾燥、（４）溶液共沈、および（５）ホットメルトの凝固によることを含む方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様は、「ｐＨサイクリング」によって非晶質オナプリストンを作製する方法を提供する。この手順において、オナプリストンバルク原薬を溶媒に溶解し、得られた溶液のｐＨを下げて、化合物を溶解し、続いて得られた溶液のｐＨを上げて、非晶質沈澱物を形成させる。
【００１２】
別の態様は、オナプリストンを適当な溶媒に溶解し、続いて溶液を蒸発させて、溶媒和物を生成し、次いで溶媒和物を調節条件下で脱溶媒和して、非晶質原薬を生成することによって、非晶質オナプリストンを作製する方法を提供する。
【００１３】
さらなる態様は、非晶質オナプリストンおよびポリマー添加物を含む組成物を提供する。これらの組成物は、例えば溶液のスプレー乾燥または溶液からの沈澱によって得られる。
【００１４】
さらに別の態様は、「ホットメルト」処理によって非晶質オナプリストンを作製する方法であって、オナプリストンおよび様々なポリマーを加熱して、得られた混合物にオナプリストンが溶解しているポリマーメルトを形成する方法を提供する。続いて、メルトを冷却して、組成物を得る。オナプリストンおよび様々なポリマーを含む組成物も提供される。
【００１５】
本明細書に記載されるように、ｐＨサイクリング法の使用またはオナプリストンのメタノール溶媒和物の脱溶媒和の調節によって、非晶質オナプリストンを純粋な原薬として製造することができる。ｐＨサイクリングを行った生成物（ｐＨ−ｃｙｃｌｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）は、長期間非晶質のままである。例えば、溶媒和−脱溶媒和を行った生成物は、少なくとも２９週間（すなわち、７．２５か月）非晶質のままであることが明らかであったが、ｐＨサイクリングを行った生成物は、少なくとも１６．５か月非晶質のままであることが明らかになった。
【００１６】
適切なポリマー添加物と共にスプレー乾燥すると、オナプリストンを薬物負荷レベル２５重量／重量％の非晶質分散系の形で得ることができる。そのような２つの分散系が、少なくとも１５か月非晶質のままであることが明らかになっている。
【００１７】
ホットメルト手順を用いて、適切なポリマー添加物と共に処理すると、オナプリストンを公称薬物負荷レベル２５重量／重量％の非晶質分散系の形で得ることができる。そのような７つの分散系が、少なくとも８週間（すなわち、２か月）非晶質のままであることが明らかになっている。
【００１８】
本明細書に記載される方法に従って作製された本明細書に記載される非晶質オナプリストン組成物は非晶質の状態で安定であり、周囲条件下で保存されるとき非晶質の特性を保持する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ｐＨサイクル方法で生成されたオナプリストンの典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】スプレー乾燥方法で生成され、様々な期間保存された２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリビニルピロリドンＶＡ６４を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】スプレー乾燥方法で生成され、様々な期間保存された２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートＭを含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】ホットメルト方法で生成され、様々な期間保存された約２５重量／重量％のオナプリストン分散系（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０（ポリビニルピロリドン）を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】ホットメルト方法で生成され、様々な期間保存された約２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリビニルピロリドンＫ２９／３２を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】ホットメルト方法で生成され、様々な期間保存された約２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリエチレングリコール８０００を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図７】ホットメルト方法で生成され、様々な期間保存された約２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリエチレングリコール３３５０を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図８】ホットメルト方法で生成され、様々な期間保存された約２５重量／重量％のオナプリストン分散系（２７．１重量／重量％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２および７２．９重量／重量％のポリエチレングリコール３３５０を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図９】ホットメルト方法で生成され、様々な期間保存された約２５重量／重量％のオナプリストン分散系（４９．３重量／重量％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２および５０．７重量／重量％のポリエチレングリコール３３５０を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１０】ホットメルト方法で生成され、様々な期間保存された約２５重量／重量％のオナプリストン分散系（７３．５重量／重量％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２および２６．５重量／重量％のポリエチレングリコール３３５０を含む）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１１】溶相共沈方法（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｐｈａｓｅ  ｃｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ  ｍｅｔｈｏｄ）で生成され、様々な量のオナプリストンを含むように製造されたＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０含有二元性オナプリストン分散系（ｂｉｎａｒｙ  ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１２】溶相共沈方法で生成され、様々な量のオナプリストンを含むように製造されたポリビニルピロリドンＫ２９／３２含有二元性オナプリストン分散系の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１３】溶相共沈方法で生成され、様々な量のオナプリストンを含むように製造されたポリエチレングリコール３３５０含有二元性オナプリストン分散系の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１４】溶相共沈方法で生成され、様々な量のオナプリストンを含むように製造されたポリエチレングリコール８０００含有二元性オナプリストン分散系の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１５】溶相共沈方法で生成された、様々な量のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびポリエチレングリコール８０００を含む約２５％の三元性オナプリストン分散系の典型的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書に記載される典型的な態様をいくつか説明する前に、本発明は、以下の説明および実施例に記載される構築または処理ステップの詳細に限定されないと理解されるものとする。本明細書に記載される態様は、様々な方式で実施または実行することができる。本明細書に引用される刊行物、特許、および特許出願はすべて、参照によってそれらの全体を組み入れる。
【００２１】
本明細書に記載される態様は、増加したバイオアベイラビリティ、増加した安定性、増加した溶出速度、および増加した溶解度を含むがこれらに限定されない有利な特性を有する、オナプリストンの非晶形を提供する。一態様において、これらの特性は、オナプリストンを適当な剤形に製剤化することに関して利点を付与する特性に関する。
【００２２】
オナプリストンの非晶形は、オナプリストンの特定の剤形の安定性に影響を与えることもある、様々な物理的および化学的特性、例えば溶解度、融点、および吸湿性を有する。薬物製剤（Ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）および剤形の選択は、製造コストにかなりの影響を与える。流れ、粒径、表面積、および硬度などの物理的特性は、薬物の薬物動態に大いに影響を及ぼすこともある。例えば、薬物の体内における溶解およびその後の吸収は、最高血中濃度、薬物のクリアランス、および薬物が体内に最適期間滞留しているかどうかに影響を与える。
【００２３】
一態様において、非晶質オナプリストンは、オナプリストンを水に添加し、酸溶液１当量を添加することによってオナプリストンを水に溶解し、引き続いて塩基１当量を添加することによって溶液のｐＨを上げることにより形成される。この処理の終わりに、単離および特性評価を行うことができる非晶質沈澱物が形成される。別の態様において、沈澱したオナプリストンのＸＰＲＤパターンには、実質的にシャープな散乱ピークがまったく生成していない。結晶質物質の存在は、ＸＲＰＤパターンにおけるシャープなピーク（すなわち、その半値高さでの幅が、２θで０．３〜０．５（°）の範囲であるピーク）の存在によって示されるが、非晶質物質のＸＲＰＤパターンは、ブロードな散乱ピーク（すなわち、その半値高さでの幅が２θで少なくとも８〜１２（°）の範囲であるピーク）の存在を特徴とする。
【００２４】
一態様において、酸溶液は、適当な任意の酸（例えば、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、または硫酸（Ｈ２ＳＯ４））を含む。一態様において、酸は塩酸である。
【００２５】
別の態様において、塩基は、適当な任意の塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、または水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ））である。一態様において、塩基は水酸化ナトリウムである。
【００２６】
さらに別の態様において、ｐＨをｐＨ＝１以下に下げる。さらなる態様において、ｐＨを上げるときには、ｐＨ＝１０以上に高める。
【００２７】
別の態様において、オナプリストンを、最初にメタノールに溶解し、得られた溶液を乾燥させると、オナプリストン／メタノール溶媒和物が生じる。この得られた溶媒和形を、固体を脱溶媒和するのに十分な温度（例えば、約１００℃）で最小時間（例えば、１０分間未満）加熱する場合、非晶質オナプリストンが形成される。
【００２８】
さらに別の態様は、ポリビニルピロリドンＶＡ６４コポリマーマトリックス中にオナプリストン（２５％）を含む組成物（すなわち、オナプリストン／ＰＶＰ  ＶＡ  ６４）を提供する。
【００２９】
態様は、メタノール中に約８重量／重量％の固体を含む溶液からオナプリストン／ＰＶＰ  ＶＡ  ６４をスプレー乾燥し、非晶質オナプリストンを生じることによって、非晶質オナプリストンをスプレー乾燥する方法を提供する。
【００３０】
別の態様は、オナプリストンおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ポリビニルピロリドン）３０を含む組成物（オナプリストン／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）を提供する。別の態様において、組成物は、オナプリストン約０．２５５ｇおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０約０．７７７ｇを含む。
【００３１】
別の態様は、オナプリストン／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０をＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０が溶融するまで加熱し、オナプリストンがポリマーメルトに溶解している溶融混合物を形成することによって、非晶質オナプリストンを作製する方法を提供する。次に、混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンのガラス状固体を形成することができる。別の態様において、ガラス状固体のオナプリストン含有量は約２４重量／重量％である。
【００３２】
別の態様は、オナプリストンおよびポリエチレングリコール８０００を含む組成物（オナプリストン／ポリエチレングリコール８０００）を提供する。別の態様において、組成物は、オナプリストン約０．２４１ｇおよびポリエチレングリコール８０００約０．７００ｇを含む。
【００３３】
さらなる態様は、ポリエチレングリコール８０００が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンがポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、オナプリストン／ポリエチレングリコール８０００を加熱することによって、非晶質オナプリストンを作製する方法を提供する。次に、混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンのガラス状固体を形成することができる。別の態様において、ガラス状固体のオナプリストン含有量は約２５重量／重量％である。
【００３４】
別の態様は、オナプリストンおよびポリエチレングリコール３３５０を含む組成物（オナプリストン／ポリエチレングリコール３３５０）を提供する。別の態様において、組成物は、オナプリストン約０．２３８ｇおよびポリエチレングリコール３３５０約０．７６２ｇを含む。
【００３５】
さらなる態様は、ポリエチレングリコール８０００が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンがポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、オナプリストン／ポリエチレングリコール３３５０を加熱することによって、非晶質オナプリストンを作製する方法を提供する。次に、混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンのガラス状固体を形成することができる。別の態様において、ガラス状固体のオナプリストン含有量は約２３重量／重量％である。
【００３６】
別の態様は、オナプリストンおよびピロリドンＫ２９／３２を含む組成物（オナプリストン／ピロリドンＫ２９／３２）を提供する。別の態様において、組成物は、オナプリストン約０．２４９ｇおよびピロリドンＫ２９／３２約０．７８４ｇを含む。
【００３７】
さらなる態様は、ピロリドンＫ２９／３２が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンがポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、オナプリストン／ピロリドンＫ２９／３２を加熱することによって、非晶質オナプリストンを作製する方法を提供する。次に、混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンのガラス状固体を形成することができる。別の態様において、ガラス状固体のオナプリストン含有量は約２４重量／重量％である。
【００３８】
別の態様は、オナプリストン、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２、およびポリエチレングリコール３３５０を含む組成物（オナプリストン／ピロリドンＫ２９／３２／ＰＥＧ）を提供する。別の態様において、組成物は、オナプリストン約０．２５８ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２約０．２０２ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０約０．５０３ｇを含む。さらに別の態様において、組成物は、オナプリストン約０．２４２ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２約０．３７３ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０約０．３８４ｇを含む。さらに別の態様において、組成物は、オナプリストン約０．２４１ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２約０．５４７ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０約０．１９７ｇを含む。
【００３９】
さらなる態様は、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２およびポリエチレングリコール３３５０が溶融してポリマーメルトを形成し、オナプリストンがポリマーメルトに溶解して混合物を形成するまで、オナプリストン／ピロリドンＫ２９／３２を加熱することによって、非晶質オナプリストンを作製する方法を提供する。次に、混合物を室温まで放冷し、非晶質オナプリストンのガラス状固体を形成することができる。
【００４０】
図１は、ｐＨサイクル方法で最初に生成され、周囲条件下で２５週間、４３週間、および１６．５か月間保存されたオナプリストンの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４１】
図２は、スプレー乾燥方法で生成され、周囲条件下で１２週間、２０週間、３６週間、および１５か月間保存された２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリビニルピロリドンＶＡ６４を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４２】
図３は、スプレー乾燥方法で生成され、周囲条件下で１２週間、２０週間、３６週間、および１５か月間保存された２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートＭを含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４３】
図４は、ホットメルト方法で生成され、周囲条件下で８週間および８．５か月間保存された公称２５重量／重量％のオナプリストン分散系（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４４】
図５は、ホットメルト方法で生成され、周囲条件下で８週間および８．５か月間保存された公称２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリビニルピロリドンＫ２９／３２を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４５】
図６は、ホットメルト方法で生成され、周囲条件下で８週間および８．５か月間保存された公称２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリエチレングリコール８０００を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。ポリエチレングリコール８０００自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示されており、製剤のＸＲＰＤにおける散乱ピークはすべて、もっぱら添加物によるものであったことが明らかになる。
【００４６】
図７は、ホットメルト方法で生成され、周囲条件下で８週間および８．５か月間保存された公称２５重量／重量％のオナプリストン分散系（ポリエチレングリコール３３５０を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。ポリエチレングリコール３３５０自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示されており、製剤のＸＲＰＤにおける散乱ピークはすべて、もっぱら添加物によるものであったことが明らかになる。
【００４７】
図８は、ホットメルト方法で生成され、周囲条件下で８週間および８．５か月間保存された公称２５重量／重量％のオナプリストン分散系（２７．１重量／重量％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２および７２．９重量／重量％のポリエチレングリコール３３５０を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。ポリエチレングリコール３３５０自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示されており、製剤のＸＲＰＤにおける散乱ピークはすべて、もっぱら添加物によるものであったことが明らかになる。
【００４８】
図９は、ホットメルト方法で生成され、周囲条件下で８週間および８．５か月間保存された公称２５重量／重量％のオナプリストン分散系（４９．３重量／重量％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２および５０．７重量／重量％のポリエチレングリコール３３５０を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。ポリエチレングリコール３３５０自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示されており、製剤のＸＲＰＤにおける散乱ピークはすべて、もっぱら添加物によるものであったことが明らかになる。
【００４９】
図１０は、ホットメルト方法で生成され、周囲条件下で８週間および８．５か月間保存された公称２５重量／重量％のオナプリストン分散系（７３．５重量／重量％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２および２６．５重量／重量％のポリエチレングリコール３３５０を含む）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。ポリエチレングリコール３３５０自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示されており、製剤のＸＲＰＤにおける散乱ピークはすべて、もっぱら添加物によるものであったことが明らかになる。
【００５０】
図１１は、溶相共沈方法で生成されたＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０含有オナプリストン分散系の粉末Ｘ線回折パターンを示す。分散系中の公称オナプリストン濃度を示し、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示される。
【００５１】
図１２は、溶相共沈方法で生成されたポリビニルピロリドンＫ２９／３２含有オナプリストン分散系の粉末Ｘ線回折パターンを示す。分散系中の公称オナプリストン濃度を示し、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示される。
【００５２】
図１３は、溶相共沈方法で生成されたポリエチレングリコール３３５０含有オナプリストン分散系の粉末Ｘ線回折パターンを示す。分散系中の公称オナプリストン濃度を示し、ポリエチレングリコール３３５０自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示される（製剤のＸＲＰＤにおける散乱ピークはすべて、もっぱら添加物によるものであったことが明らかになる）。
【００５３】
図１４は、溶相共沈方法で生成されたポリエチレングリコール８０００含有オナプリストン分散系の粉末Ｘ線回折パターンを示す。分散系中の公称オナプリストン濃度を示し、ポリエチレングリコール８０００自体のＸＲＰＤパターンが比較のために示される（製剤のＸＲＰＤにおける散乱ピークはすべて、もっぱら添加物によるものであったことが明らかになる）。
【００５４】
図１５は、溶相共沈方法で生成された、様々な量のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびポリエチレングリコール８０００を含む公称２５％のオナプリストン分散系の粉末Ｘ線回折パターンを示す。２つのポリマーの相対百分率を示す。
【００５５】
オナプリストン非晶形を使用して、本明細書に記載される処置を必要とする患者を処置することができる。本明細書では用語「処置する」、「予防する」、または同様の用語は、必ずしも、１００％のまたは完全な処置または予防を意味するとは限らない。むしろ、これらの用語は、特定の疾患に対して、当技術分野において有益であると認められている様々な程度（例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、または１％）の処置または予防を指す。用語「処置」または「予防」は、疾患の発症をある期間遅延させることまたは発症を無期限に遅延させることも指す。用語「処置」または「処置すること」は、薬物または処置を患者に投与することまたは薬物を患者に処方することを指し、患者または第三者（例えば、介護者、家族、または健康管理専門職）が処置または薬物を投与する。
【００５６】
オナプリストン非晶形は誘導体も包含する。一実施形態において、用語「誘導体」としては、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの誘導体を製造する方法は当業者に公知である。例えば、エーテル誘導体は対応するアルコールのカップリングによって製造される。アミドおよびエステル誘導体は、対応するカルボン酸からそれぞれアミンおよびアルコールとの反応によって製造される。
【００５７】
オナプリストン非晶形は、オナプリストン非晶質または結晶形の水和物または溶媒和物（例えば、０．５水和物、１水和物、２水和物、３水和物など）も包含する。オナプリストンの水和物または溶媒和物は、オナプリストンを適当な条件下で水または溶媒と接触させて、例えば、本明細書に記載される一般に好まれる水和物または溶媒和物を生成させることによって製造することができる。
【００５８】
オナプリストン非晶形は、オナプリストン非晶形の代謝産物も包含する。「代謝産物（単数）」または「代謝産物（複数）」（“Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ”  ｏｒ  “ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ”）は、別の物質から代謝または生細胞もしくは器官の代謝過程により生成された任意の物質を指す。
【００５９】
本明細書に記載されるオナプリストン非晶質形のいずれでも、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポー−ＩＭ、ＳＱ、およびデポー−ＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下腔内、局所、または直腸投与するための出発物質として投与または使用することができる。当業者に公知である剤形は、本明細書に記載されるオナプリストン非晶形の送達に適している。
【００６０】
オナプリストン非晶質化合物を、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤または非経口投与用の無菌液剤もしくは懸濁剤などの適当な医薬調合剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）に製剤化することができる。当技術分野において周知である技法および手順を使用して、本明細書に記載されるオナプリストン非晶質化合物を医薬組成物に製剤化することができる。
【００６１】
一態様において、オナプリストン非晶質化合物、またはそれらの生理学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは共結晶約１０〜約２００ｍｇを、認められた製剤実施に要求される単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）で生理学的に許容される媒体、担体、添加物、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバーなどと混ぜ合わせ、またはそれらと混ぜ合わせるための出発物質として使用することができる。オナプリストン非晶質化合物を含む組成物または調合剤中の活性物質の量は、示された範囲の適当な投与量が得られるような量である。
【００６２】
別の態様において、組成物を単位剤形で製剤化することができ、各投与量は活性成分約１ｍｇ〜約１．２ｇまたは約２．５〜約２００ｍｇを含む。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を１つまたはそれ以上の適当な医薬品添加物と共に含む。
【００６３】
一態様において、オナプリストン非晶質化合物の１つまたはそれ以上を、適当な医薬的に許容される担体と混合してまたはそれと混合される出発物質として使用して、組成物を形成する。化合物（単数または複数）の混合または添加によって、得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得る。リポソーム懸濁液を医薬的に許容される担体として使用してもよい。これらは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。得られた混合物の形は、所期の投与方法および選択された担体または媒体における化合物の溶解度を含めて、いくつかの因子に依存する。一態様において、有効濃度は、処置される疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を緩和または改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
【００６４】
本明細書に記載されるオナプリストン非晶質化合物の投与に適した医薬用担体または媒体には、特定の投与方法に適した、任意のそのような担体が含まれる。さらに、活性材料を、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または所望の作用を補足し、もしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物を、組成物中において単独の医薬的に活性な成分として製剤化してもよく、または他の活性成分と組み合わせてもよい。
【００６５】
別の態様において、オナプリストン非晶質化合物が不十分な溶解度を示す場合、可溶化させる方法を使用することができる。そのような方法は公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤の使用、および炭酸水素ナトリウム水溶液における溶解が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の、例えば塩またはプロドラッグなどの誘導体を、有効な医薬組成物を製剤化する際に使用してもよい。
【００６６】
化合物の濃度は、化合物が投与される障害の少なくとも１つの症状を緩和または改善する投与時の量を送達するのに有効である。典型的には、組成物は単回投与量投与（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）用に製剤化される。
【００６７】
別の態様において、本明細書に記載されるオナプリストン非晶質化合物を、持効性製剤またはコーティングなど、体内からそれらの化合物が急速に消失しないように保護する担体を用いて製造することができる。そのような担体には、マイクロカプセル化送達システムなどの調節放出製剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が含まれるが、これらに限定されない。望ましくない副作用なしに治療上有用な効果を処置される患者に及ぼすのに十分な量の活性化合物を、医薬的に許容される担体に含めることができる。治療上有効な濃度は、処置される障害の公知のインビトロおよびインビボモデル系において化合物を試験することによって経験的に決定することができる。
【００６８】
別の態様において、本明細書に記載されるオナプリストン非晶質化合物および組成物を多回投与または単回投与容器に封入することができる。封入された化合物および組成物を、例えば組み立てて使用することができる構成部品を含むキットで提供することができる。例えば、オナプリストン非晶質化合物を凍結乾燥形の出発物質として使用することができ、使用前に組み合わせる分離した成分として適当な希釈剤をもうけることができる。キットは、オナプリストン非晶質化合物および共投与用の第２の治療剤を含むことができる。オナプリストン非晶質化合物および第２の治療剤を別個の構成部品としてもうけてもよい。キットは複数の容器を含むことができ、各容器は、本明細書に記載されるオナプリストン非晶質化合物の１つまたはそれ以上の単位用量を保持する。一態様において、経口投与用の錠剤、ゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤など；非経口投与用のデポー製品、充填済みシリンジ、アンプル、バイアルなど；および局所投与用の貼付剤、メディパッド剤、クリーム剤などを含めて、所望の投与方法に容器を適応させることができるが、これらに限定されない。
【００６９】
医薬組成物中のオナプリストン非晶質化合物の濃度は、活性化合物の溶解、吸収、代謝、および排出速度、投与計画、ならびに投与量および当業者に公知である他の因子に依存する。
【００７０】
別の態様において、活性成分を一度に投与することができ、またはいくつかの小用量に分けて、時間的間隔をあけて投与することができる。正確な投与量および処置期間は処置中の疾患と相関関係があり、公知の試験プロトコールを使用してまたはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿により、経験的に決定することができることが理解されよう。濃度および投与量値は、軽減すべき状態の重症度によって異なることもあることに留意すべきである。いかなる特定の対象に対しても、具体的な用法を、個々のニーズ、および組成物を投与しまたは組成物の投与を監視する人の専門的な判断に従ってゆっくり時間をかけて調整すべきであり、本明細書に記載される濃度範囲は典型例にすぎず、特許請求された組成物の範囲または実施を限定することを意図したものではないことをさらに理解されたい。
【００７１】
経口投与が望まれる場合、化合物は、それを胃の酸性環境から保護する組成物で提供することができる。例えば、組成物を、胃においてその完全性を維持し、腸において活性化合物を放出させる腸溶性コーティングに製剤化することができる。組成物を制酸薬または他のそのような成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【００７２】
経口用組成物は、一般に不活性希釈剤または食用担体を含むものであり、錠剤に圧縮し、またはゼラチンカプセル剤に封入することができる。経口用治療投与のために、活性化合物（単数または複数）（ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を添加物と合体し、錠剤、カプセル剤、またはトローチ剤の形で使用することができる。医薬的適合性の結合剤およびアジュバント材料を組成物の一部分として含めることができる。
【００７３】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる：ラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン（これらに限定されない）などの結合剤；結晶セルロース、デンプン、またはラクトースなどの添加物；アルギン酸やトウモロコシデンプン（これらに限定されない）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム（これに限定されない）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素（これに限定されない）などの流動化剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；およびペパーミント、サリチル酸メチル、またはフルーツフレーバリングなどの矯味矯臭剤。
【００７４】
投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）がカプセル剤であるとき、上記のタイプの材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、投与単位形態は他の様々な材料を含むことができ、投与単位の物理的形態が、例えば糖および他の腸溶剤のコーティングに改変される。化合物を、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物以外に、甘味剤としてのスクロースおよびいくつかの保存剤、色素および着色剤、およびフレーバーを含むこともある。
【００７５】
活性材料を、所望の作用を損なわない他の活性材料または所望の作用を補足する材料と混合することもできる。オナプリストン非晶質化合物を、例えば抗腫瘍剤、ホルモン、ステロイド、またはレチノイドと組み合わせて使用することができる。抗腫瘍剤は、多数の化学療法剤（例えば、エベロリムス、トラスツズマブ、ＴＭ１−Ｄ、抗−ＨＥＲ２薬、ベバシズマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ペグ化されたリポソームドキソルビシン、アントラサイクリン、アントラセンジオン、カルボプラチン、シスプラチン、５−ＦＵ、ゲムシタビンおよびシクロホスファミド）の１つとすることができる。
【００７６】
一態様において、非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される液剤または懸濁剤は、以下の成分のいずれかを含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの天然植物油、もしくはオレイン酸エチルなどの合成脂肪媒体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその二ナトリウム塩などのキレート剤；アセテート、シトレート、およびホスフェートなどの緩衝剤；ならびに塩化ナトリウムやデキストロースなどの等張化剤。非経口用調合剤を、ガラス、プラスチック、または他の適当な材料で作られたアンプル、ディスポーザブルシリンジ、または多回投与バイアルに封入することができる。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを必要に応じて組み込むことができる。
【００７７】
静脈内投与する場合、適当な担体としては、生理的塩類溶液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物などの増稠および可溶化剤を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も、医薬的に許容される担体として適したものであり得る。これらは、当技術分野において公知である方法に従って製造することができる。
【００７８】
別の態様において、オナプリストン非晶質化合物を、持効性製剤またはコーティングなど、体内から化合物が急速に消失しないように保護する担体を用いて製造することができる。そのような担体には、植込錠（ｉｍｐｌａｎｔ）やマイクロカプセル化送達システムなどの調節放出製剤、およびコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、他のセルロース誘導体などの生分解性生体適合性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。そのような製剤の製造方法は当業者に公知である。
【００７９】
さらに別の態様において、本開示の方法で使用される化合物を経腸または非経口投与することができる。経口投与するとき、本開示の方法で使用される化合物を、当業者に周知のように経口投与用の通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、通常の固体単位剤形の錠剤およびカプセル剤、ならびに液剤、懸濁剤、およびエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形が使用されるとき、持続放出タイプとすることができ、したがって本明細書に記載される方法で使用される化合物は、１日１回または２回しか投与する必要がない。
【００８０】
経口剤形を患者に１日１、２、３、または４回投与することができる。本明細書に記載されるオナプリストン非晶質化合物は、１日３回以下、または１回もしくは２回投与することができる。したがって、本開示の方法で使用されるオナプリストンを経口剤形で投与することができる。どのような経口剤形を使用するにしても、本明細書に記載される方法で使用される化合物を胃の酸性環境から保護するように設計することができる。腸溶錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護されるようにそれぞれコーティングされた小球で満たされたカプセル剤も当業者に周知である。
【００８１】
用語「治療有効量」および「治療上有効期間」を使用して、新生細胞増殖を低減するのに有効な投与量および期間での処置を表す。上記に指摘したように、そのような投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、または直腸内投与とすることができる。一態様において、全身投与するとき、血中化合物レベル約０．０１μＭ〜約２０μＭを達成するのに十分な投与量の治療組成物を投与することができる。局所投与では、これよりはるかに低い濃度が有効になることがあり、はるかに高い濃度は、忍容性が認められることがある。ＯＮＡ非晶質化合物の有効濃度の低減をもたらすそのような治療効果は、処置すべき組織、器官、または特定の動物もしくは患者に応じてかなり異なることがあることを当業者は理解する。患者に一用量で始めさせることができるが、患者の状態が変化するにつれて、その用量を経時的に変えてもよいことも理解される。一態様において、オナプリストン非晶質化合物を使用して、乳房、脳、髄膜腫、前立腺、卵巣、子宮内膜、子宮平滑筋腫、肺、および子宮組織を含むがこれらに限定されない組織に由来する腫瘍の増殖を抑制することができる。
【００８２】
正確な投与量および投与頻度が、投与される本開示の方法で使用される特定の化合物、特定の患者の処置中の特定の状態、処置中の状態の重症度、年齢、体重、全身健康状態、および患者個人が服用している可能性がある当業者の管理医師に周知である他の医薬品に依存することは、当業者に明らかとなるはずである。
【実施例１】
【００８３】
オナプリストン化合物の物理的形態
バルク原薬またはその組成物としてのオナプリストンの物理的形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して確立した。θ／２θモードで動作する水平ゴニオメーターを装備したＲｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ粉末回折システムを使用して、ＸＲＰＤパターンを得た。Ｘ線源は、ニッケルフィルターを通した銅のＫα放射であった（１．５４１８４Å）。バックフィル手順を使用して、サンプルをサンプルホルダーに詰め込み、３．５〜４０°２θの範囲にわたって走査速度０．５°２θ／分で走査した。データの取得速度１秒当たり１ポイントを使用して、これらの走査パラメータは、０．００８４°２θのステップサイズに相当した。精製タルクを標準物質として使用して、回折計システムの較正を行った。パターンにおいて最も強いピークの相対強度が１００％になるように、すべての回折パターンの強度スケールを正規化した。
【実施例２】
【００８４】
非晶質オナプリストンを得るためのｐＨサイクル方法
オナプリストン分子は、効果的には置換アニリンである官能基を含む：
【化２】
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【００８５】
一態様において、この基はやや酸性であることが予想される。Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｓｕｉｔｅ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＣＡ）のｐＫａ−Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒモジュールを使用して、この基のｐＫａを５．３０±０．２５であると予測した。ＡＣＤプログラムの溶解度予測モジュールを使用して、化合物のプロトン付加形は水にかなり溶けやすいものと予測されるが、中性形は水に比較的不溶であるものと予測されると決定した。
【００８６】
一態様において、オナプリストン０．４０８ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を水２５ｍＬ中でスラリーにし、次いで２Ｎ  ＨＣｌ  ０．５ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。固体は約５分で完全に溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ  ２．０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。沈澱したオナプリストンを吸引ろ過し、終夜風乾させた。
【００８７】
この生成物のＸＲＰＤパターンが得られ、シャープな散乱ピークの欠如から、その非晶質特性が明らかになった。最初のキャラクタリゼーションの後、物質をガラスバイアルに入れ、周囲条件（２２〜２４℃の温度）下で保存した。周囲条件下で２５週間、４３週間、および１６．５か月間保存した後、引き続いて生成物を得た。図１に示されているように、ｐＨサイクリングを行ったオナプリストンは、まる１６．５か月の保存期間にわたって非晶質のままであった。
【実施例３】
【００８８】
非晶質オナプリストンを得るためのスプレー乾燥方法
添加物を用いてスプレー乾燥したオナプリストンの２つのサンプルを、以下の組成物を有するように製造した：
【００８９】
サンプルＩＤ＝ＰＶＰ  ＶＡ６４からなるマトリックス中に２５％のオナプリストンを含み、メタノール中に８重量／重量％の固体からなる溶液からスプレー乾燥したＳＳＦ−ＰＤＳ−０２７−００１Ａ。
【００９０】
サンプルＩＤ＝ＨＰＭＣＡＳ−Ｍからなるマトリックス中に２５％のオナプリストンを含み、メタノール中に８重量／重量％の固体からなる溶液からスプレー乾燥したＳＳＦ−ＰＤＳ−０２７−００１Ｂ。
【００９１】
これらのサンプルのＸＲＰＤパターンを、最初に受領したとき、１２週間、２０週間、３６週間、および１５か月が経過した後に得た。サンプルＳＳＦ−ＰＤＳ−０２７−００１Ａで得られたＸＲＰＤパターンを図２に集め、サンプルＳＳＦ−ＰＤＳ−０２７−００１Ｂで得られたＸＲＰＤパターンを図３に集める。
【００９２】
図２および３を検討すると、スプレー乾燥した両分散系は最初に製造したとき非晶質であったこと、それらは共に、３１５か月の保存期間にわたって非晶質のままであったことが明らかである。
【実施例４】
【００９３】
非晶質オナプリストンを得るためのホットメルト方法
二元製剤
４つの製剤を製造して、ホットメルト手順が非晶質オナプリストンを含む分散系を生成することができたかどうかを決定した。これらの製剤に関連した実験の詳細は以下の通りである：
【００９４】
製造１：オナプリストン０．２５５ｇおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０  ０．７７７ｇを、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、次いでポリマーが溶融し、オナプリストンがメルトに溶解するまでホットプレート上で加熱した。その後、ビーカーおよび内容物を室温に戻るまで放冷し、ガラス状固体を砕き、次いで粉末に粉砕した。このサンプルのオナプリストン含有量は２４．７重量／重量％であった。
【００９５】
製造２：オナプリストン０．２４１ｇおよびポリエチレングリコール８０００  ０．７００ｇを、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、次いでポリマーが溶融し、オナプリストンがメルトに溶解するまでホットプレート上で加熱した。その後、ビーカーおよび内容物を室温に戻るまで放冷し、ガラス状固体を砕き、次いで粉末に粉砕した。このサンプルのオナプリストン含有量は２５．６重量／重量％であった。
【００９６】
製造３：オナプリストン０．２３８ｇおよびポリエチレングリコール３３５０  ０．７６２ｇを、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、次いでポリマーが溶融し、オナプリストンがメルトに溶解するまでホットプレート上で加熱した。その後、ビーカーおよび内容物を室温に戻るまで放冷し、ガラス状固体を砕き、次いで粉末に粉砕した。このサンプルのオナプリストン含有量は２３．８重量／重量％であった。
【００９７】
製造４：オナプリストン０．２４９ｇおよびポリビニルピロリドンＫ２９／３２  ０．７８４ｇを、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、次いでポリマーが溶融し、オナプリストンがメルトに溶解するまでホットプレート上で加熱した。その後、ビーカーおよび内容物を室温に戻るまで放冷し、ガラス状固体を砕き、次いで粉末に粉砕した。このサンプルのオナプリストン含有量は２４．１重量／重量％であった。
【００９８】
ポリビニルピロリドンを含む製剤（すなわち、調合剤１および４）のＸＲＰＤパターンをそれぞれ図４および５に示す。図４および５には、それぞれ周囲条件下で８週間および８．５か月保存された後の同じ生成物のＸＲＰＤパターンも示す。調合剤のＸＲＰＤにおいて結晶質オナプリストンに起因すると考えられるシャープなピークが検出されなかったので、原薬はまる８．５か月の保存期間にわたって非晶質のままであったというのが結論である。
【００９９】
ポリエチレングリコールを含む製剤（すなわち、調合剤２および３）のＸＲＰＤパターンを図６および７に示す。図６および７には、それぞれ周囲条件下で８週間および８．５か月保存された後の同じ生成物のＸＲＰＤパターン、ならびに生成物を形成するために使用されたポリエチレングリコールポリマーのＸＲＰＤパターンも示す。
【０１００】
いくつかの弱い散乱特徴に加えて、ＰＥＧポリマー生成物のＸＲＰＤパターンは、約１９および２３°２θにおける２つの散乱ピークが優越している。ポリマーのピークはすべて、分散系のＸＲＰＤパターンにおいて認められたが、結晶質オナプリストンに起因すると考えられる追加のピークは調合剤のＸＲＰＤパターンにおいて検出されなかった。したがって、原薬は、まる８．５か月の保存期間にわたって非晶質のままであった。
【０１０１】
三元製剤
追加の３つの製剤を製造して、様々な量のポリエチレングリコールを含有すると、ホットメルト手順を使用して製造された生成物のより脆弱でない分散系を生成することができるかどうか決定した。これらの製剤に関連した実験の詳細は以下の通りである：
【０１０２】
製造５：オナプリストン０．２５８ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２  ０．２０２ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０  ０．５４３ｇを、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、次いでポリマーが溶融し、オナプリストンがメルトに溶解するまでホットプレート上で加熱した。その後、ビーカーおよび内容物を室温に戻るまで放冷し、ガラス状固体を砕き、次いで粉末に粉砕した。（全ポリマー濃度に対して）このサンプルのオナプリストン含有量は２５．７重量／重量％であり、このサンプルのＰＶＰ含有量は２７．１重量／重量％であった。
【０１０３】
製造６：オナプリストン０．２４２ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２  ０．３７３ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０  ０．３８４ｇを、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、次いでポリマーが溶融し、オナプリストンがメルトに溶解するまでホットプレート上で加熱した。その後、ビーカーおよび内容物を室温に戻るまで放冷し、ガラス状固体を砕き、次いで粉末に粉砕した。（全ポリマー濃度に対して）このサンプルのオナプリストン含有量は２４．２重量／重量％であり、このサンプルのＰＶＰ含有量は４９．３重量／重量％であった。
【０１０４】
製造７：オナプリストン０．２４１ｇ、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２  ０．５４７ｇ、およびポリエチレングリコール３３５０  ０．１９７ｇを、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、次いでポリマーが溶融し、オナプリストンがメルトに溶解するまでホットプレート上で加熱した。その後、ビーカーおよび内容物を室温に戻るまで放冷し、ガラス状固体を砕き、次いで粉末に粉砕した。（全ポリマー濃度に対して）このサンプルのオナプリストン含有量は２４．５重量／重量％であり、このサンプルのＰＶＰ含有量は７３．５重量／重量％であった。
【０１０５】
これらの後者３つの調合剤のＸＲＰＤパターンをそれぞれ図８〜１０に、添加物ポリエチレングリコール３３５０のＸＲＰＤパターンと共に示す。図８〜１０には、それぞれ周囲条件下で８週間および８．５か月保存された後の同じ生成物のＸＲＰＤパターンも示す。ホットメルト分散系のＸＲＰＤパターンは、ＰＥＧ−３３５０と関連して、２つの散乱ピーク（約１９および２３°２θ）が優越しているが、結晶質オナプリストンに起因すると考えられる追加のピークは調合剤のＸＲＰＤにおいて検出されなかった。したがって、原薬は、８週の保存期間にわたって非晶質のままであった。さらに、３つの分散系はすべて、ビーカーから容易に取り出され、それらを粉末にするのは簡単であった。
【実施例５】
【０１０６】
非晶質オナプリストンを得るための溶相方法
二元製剤
４つの製剤系を製造して、溶相手順が非晶質オナプリストンを含む分散系を生成することができたかどうかを決定した。各系は、ある特定のポリマーの使用に基づくものであるが、様々な量のオナプリストンを含有した。これらの製剤に関連した実験の詳細は以下の通りである：
【０１０７】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０系内の調合剤では、必要量のオナプリストンおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０を、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、無水イソプロパノール３０ｍＬをビーカーに添加した。内容物を、溶解が完了するまで撹拌し、溶液を蒸発皿に注ぎ込み、完全に風乾させた。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０調合剤は以下の組成を有した：
【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０製剤系列で得られたＸＲＰＤパターンを図１１に示す。調合剤のＸＲＰＤにおいて結晶質オナプリストンに起因すると考えられるシャープなピークが検出されなかったので、原薬は生成物中で非晶質であったというのが結論であった。
【０１１０】
ポリビニルピロリドンＫ２９／３２系の調合剤では、必要量のオナプリストンおよびポリビニルピロリドンＫ２９／３２を、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、無水イソプロパノール３０ｍＬをビーカーに添加した。内容物を、溶解が完了するまで撹拌し、溶液を蒸発皿に注ぎ込み、完全に風乾させた。ポリビニルピロリドンＫ２９／３２調合剤は以下の組成を有した：
【０１１１】
【表２】
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【０１１２】
ポリビニルピロリドンＫ２９／３２製剤系列で得られたＸＲＰＤパターンを図１２に示す。調合剤のＸＲＰＤにおいて結晶質オナプリストンに起因すると考えられるシャープなピークが検出されなかったので、原薬は生成物中で非晶質であったというのが結論であった。
【０１１３】
ポリエチレングリコール３３５０系内の調合剤では、必要量のオナプリストンおよびポリエチレングリコール３３５０を、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、無水イソプロパノール３０ｍＬをビーカーに添加した。内容物を、溶解が完了するまで加熱撹拌し、溶液を蒸発皿に注ぎ込み、完全に風乾させた。ポリエチレングリコール３３５０調合剤は以下の組成を有した：
【０１１４】
【表３】
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【０１１５】
ポリエチレングリコール３３５０製剤系列で得られたＸＲＰＤパターンを図１３に示す。認められた散乱ピークのすべては、ポリエチレングリコール３３５０に関連しており、調合剤のＸＲＰＤにおいて結晶質オナプリストンに起因すると考えられるシャープなピークは検出されなかった。原薬は生成物中で非晶質であった。
【０１１６】
ポリエチレングリコール８０００系内の調合剤では、必要量のオナプリストンおよびポリエチレングリコール８０００を、１５０ｍＬのビーカーに直接量り取り、無水イソプロパノール３０ｍＬをビーカーに添加した。内容物を、溶解が完了するまで加熱撹拌し、溶液を蒸発皿に注ぎ込み、完全に風乾させた。ポリエチレングリコール８０００調合剤は以下の組成を有した：
【０１１７】
【表４】
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【０１１８】
ポリエチレングリコール８０００製剤系列で得られたＸＲＰＤパターンを図１４に示す。認められた散乱ピークのすべては、ポリエチレングリコール８０００に関連しており、調合剤のＸＲＰＤにおいて結晶質オナプリストンに起因すると考えられるシャープなピークは検出されなかった。原薬は生成物中で非晶質であった。
【０１１９】
三元製剤
優れた取扱い特性を有する共沈製剤は、しばしば１つより多いポリマーの使用によって製造することができるので、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０／ポリエチレングリコール８０００系を検討して、溶相手順が非晶質オナプリストンを含む分散系を生成することができたかどうかを決定した。系は公称２５％の量のオナプリストンを含み、以下の組成を有した：
【０１２０】
【表５】
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【０１２１】
溶相三元共沈製剤で得られたＸＲＰＤパターンを図１５に示す。認められた散乱ピークのすべては、ポリエチレングリコール８０００に関連しており、調合剤のＸＲＰＤにおいて結晶質オナプリストンに起因すると考えられるシャープなピークは検出されなかった。原薬は三元生成物中で非晶質であった。
【０１２２】
上記の説明は特定の態様を指しているが、これらの態様は例示にすぎないと理解されるものとする。本明細書に記載される非晶形および方法に対して様々な修正および変形を行うことができることは、当業者には明らかとなる。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入る修正および変形を包含することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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