(57)【要約】  レーザ回析による粒径分析の精度および再現性を改善するための方法および装置が提示される。粉末粒子は通常、粒子の凝集塊を分散し、精確な測定を可能にする、超音波浴を使用して、レーザ回析試験用に調製される。しかし、凝集塊の分散の精度および再現性は、超音波プローブの摩耗、腐食、および経年化の影響を受ける。音波処理性能の差は、超音波プローブに対する電圧調整によって補うことができ、粒径判定の精度および再現性において大きな改善をもたらす。
2019531486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波浴（１２）内の超音波プローブ（６）に加えられる検証された電圧を使用して、正確な音波処理電力を維持するための方法であって、
前記超音波プローブ（６）に接続されたメータ（１１）を使用して、前記超音波プローブ（６）によって生成された実際の電圧を測定することと、
前記測定された実際の電圧を読み取ることによって、および前記超音波プローブに送達される電流を前記検証された電圧に実質的に達するまで調整および設定することによって、前記プローブ（６）の電圧を所望のレベルまで調整することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記電流の前記設定が、電力制御器（４）によって実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
超音波浴（１２）内における粒子の音波処理のために超音波プローブ（６）を制御するためのプローブ制御器であって、
前記超音波プローブ（６）によって生成され実際の電圧を読み取るためのメータ（１１）と、
前記超音波プローブ（６）に送達される電力を設定するための電力制御器（４）と、
前記実際の電圧と検証された電圧とを比較し、差異の検出時に前記電力制御器（４）を調整するように適合された比較器と
を備える、プローブ制御器。
【請求項４】
前記超音波プローブ（６）と統合された、請求項３に記載のプローブ制御器。
【請求項５】
さらなる試験機器と統合された、請求項３に記載のプローブ制御器。
【請求項６】
対象の製品の粒子（８）を解凝集するための正確かつ再現性のある操作パラメータを特定するために超音波プローブ（６）に関係する分析方法を開発および検証するための方法であって、
ｉ．前記対象の製品の第１の試料を音波処理するために、前記超音波プローブの第１の電力設定を適用し（２００）、前記第１の電力設定において前記超音波プローブ（１ｂ）によって生成された第１の電圧を測定および記録するステップ（２１０）と、
ｉｉ．前記第１の試料の前記解凝集の進捗を追跡するために、粒径測定を計時された間隔で行いながら、前記第１の電力設定において前記第１の試料を音波処理するステップ（２２０）と、
ｉｉｉ．前記第１の電力設定と異なる、前記超音波プローブの第２の電力設定を選択し（２００）、前記第２の電力設定において前記超音波プローブによって生成された第２の電圧を測定および記録し（２１０）、第２の試料の解凝集の進捗を追跡するために、粒径測定を計時された間隔で行いながら、前記第２の電力設定において前記対象の製品の前記第２の試料を音波処理するステップと、
ｉｖ．前記第１の試料および前記第２の試料の前記解凝集からの結果に基づき、粒子タイプにとって最適な解凝集の電力レベルおよび時間を選択するステップ（２５０）と、
ｖ．前記選択された電力レベルに対応する、前記超音波プローブで測定される検証された電圧を決定するステップ（２６０）と、
ｖｉ．前記対象の粒子の音波処理のための設定として、前記検証された電圧および選択された時間を確立するステップ（２７０）と
を含む、方法。
【請求項７】
前記対象の製品のさらなる試料のために、前記電力設定の前記選択を繰り返すこと（２４０）と、前記さらなる試料の解凝集の進捗を追跡するために、さらなる粒径測定を計時された間隔で行うことと、前記電力設定のために収集した前記粒径測定のデータに基づいて、粒子タイプにとって最適な解凝集の電力レベルおよび時間を選択することとを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象の製品は製薬粉末である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
粒径測定のための製品の試料を調製する装置であって、可変電力命令制御部（４）と、電源（５）と、前記電源（５）によって生成される電圧を変化させる電子制御器（１ｂ）と、超音波浴（１２）と、超音波プローブ（６）とを備え、メータ（１１）が、前記電子制御器（１ｂ）に接続され、前記電子制御器に前記電圧を変化させるために、前記電子制御器（１ｂ）に値を供給するように適合された、装置。
【請求項１０】
前記電子制御器（４）は、前記超音波プローブ（６）の制御ユニット、または主試験機器に統合された、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
レーザ回析計（９）をさらに備える、請求項９または１０に記載の装置。
【請求項１２】
液体媒体中に懸濁された粒子の凝集塊を分散させるために、超音波エネルギーを生成するための、請求項１または２に記載の方法の使用。
【請求項１３】
レーザ回析によって懸濁液の粒径を測定するために、前記液体媒体中の対象の粉末の試料の前記懸濁液を調製するための、請求項１２の使用。
【請求項１４】
前記電流を調整および設定することが、前記プローブ（６）の摩耗および腐食を補う、請求項１２または１３の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月２日に出願された、ポルトガル国仮出願第１０９５６３号の利益および優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、レーザ回析による粒径測定のための試料調製を改善するための方法および装置に関し、より詳細には、粒径測定のための、高い凝集力を持つ粉末の超音波試料調製に使用される超音波プローブの較正に関する。
【背景技術】
【０００３】
レーザ回析は、乾燥粉末状態の粒子の径、または液体懸濁液中に浮遊した粒子の径を測定するための公知の技術である。レーザ光は、測定対象の粉末を通して、または粒子を含有する懸濁液を通して導かれる。粒子は、懸濁液中の粒子の径に依存する回析程度または角度で、光を回析させる。レーザの回析を測定することによって、試料中の粒径を計算することができる。この技術は、例えば、２００３年１月にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで出版された、Ｒｏｄ  Ｊｏｎｅｓによる「Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＩＳＯ１３３２，Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，ａｎｄ  Ｍｉｅ  ｔｈｅｏｒｙ」の４４〜４７ページの記事に記載されている。
【０００４】
粒径、メジアン粒径、および粒径分布を正確に測定することは、活性薬物をいかに開発するか、活性薬物がいかに安定しているか、および活性薬物がいかに生体利用に可能であるかを判定する際に粒径が重要な品質特性となる製薬産業において、特に重要である。特定の用途において、薬剤の粒子を、±０．２ミクロン以内、さらには±０．１ミクロン以内のばらつきのメジアン粒径を目標に作り出すことが求められる。これは、厳しい精度レベルである。製薬産業において、精確かつ再現可能な粒径測定は、製造プロセスの開発および検証、品質管理目的、ならびにジェネリック製品の開発に必要である。
【０００５】
したがって、これらの粒子を非常に高い精度レベルで製造可能である必要があるが、これは、適切な精度レベルで粒径を測定するために分析方法が十分精確である場合のみ、保証される。
【０００６】
残念ながら、粒径分析のためのレーザ回析方法が広く用いられるようになってから、測定の精度において説明できないばらつきが確認されている。測定の精度における、これらの説明できないばらつきは、上述の利益を得るための障害であり、さらに重要なことには、このばらつきが、別の施設で得られた結果を分析実験室が独立して実証および照合することを妨げる。レーザ・ビームの回析の解明におけるアルゴリズム・アーチファクト、粒子の飛翔のカオス的性質、バブル・ピーク（ｂｕｂｂｌｅ  ｐｅａｋｓ）の存在、熱アーチファクト、乾式分散アーチファクト、光学モデル・アーチファクト、または粒子の表面上のレーザ・ビームの入射角など、いくつかの理論が、これらのばらつきを改善してきた。このような問題が、文献（１、２、３、４、５）に多く説明され、解決策が改善されてきた。しかし、粒径測定の精度問題を解決した解決策はない。
【０００７】
本出願を裏付ける研究は、試験された粒子の解凝集を改善することに向けられている。
【０００８】
粒子には、凝集すなわち互いに固着する傾向があることが知られている。これは、ミリング、ジェット・ミル微粉化、または湿式研磨などの、粉砕プロセスの対象とされてきた粒子の場合、特に当てはまる。この粉砕処理の対象となる粒子は、粒子が互いに固着して粒子の凝集塊を形成する、非常に高いレベルの凝集を例証する。このため、粒子を適切な懸濁媒体中に懸濁させることが好ましく、それによって粒子群の解凝集を促進させることになる。この懸濁ステップがない場合、レーザ回析機器で実行される粒径測定は、不正確な読み取り値となり得る。なぜならレーザ回析方法は、大きい個々の粒子と、それと同じ径の、互いに固着して大きい凝集塊を形成した小さい粒子との間の、区別をつけることができないからである。
【０００９】
懸濁させた粒子を解凝集するため、および粒径測定の精度を上げるために、粒径測定を行う前に、懸濁液を超音波浴に配置することが知られている。超音波浴は、懸濁液中の粒子を励起し、粒子を互いから解凝集することによって粒子を互いから分離する、超音波プローブを含む。このプロセスは、例えば欧州特許第ＥＰ１８７９６８８（Ｂ１）号（Ｏｒｉｏｎ）、または国際特許出願第ＷＯ２００８／０１６６９１（Ａ２）号（Ｃｏｖａｒｉｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている。
【００１０】
解凝集プロセスの間、超音波プローブが正確な電圧に設定されることが重要である。電圧設定が低すぎる場合、粒子が互いから完全に分離しないか、またはプロセスに時間がかかり過ぎるかの、いずれかとなる。電圧設定が高すぎる場合、粒子を撹拌することが個々の粒子を破壊して、製造プロセスからの結果よりも小さい径となることがある。これら全ての場合において、この不完全な解凝集は不正確な粒径測定をもたらすことが確認されている。
【００１１】
現在の技術において、粒径測定を行おうとする対象の粉末は、粒子を乾燥状態ではなく液体媒体中に懸濁させるとき、測定をより精確にするために、試料調製ステップを経る必要がある。液体懸濁液において、粒子の凝集塊を完全に分散させる必要があり、それによってレーザ・ビームは、粒子の凝集塊によってではなく、別個の粒子によって回析される。粒子の凝集塊からのレーザ・ビームの回析は、明らかに不正確な粒径測定結果となることを、理解されたい。
【００１２】
この目的のため、対象の粉末試料は通常、対象の粉末を懸濁されることができ、対象の粉末の解凝集を促進するために分散剤を加えてよい、適切な逆溶剤の中に入れられる。懸濁液は、電源および電圧制御器に接続された超音波プローブを備える、超音波浴に配置され、試料は、設定された期間の間に音波処理されて、粉末の凝集分散がもたらされる。
【００１３】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（英国、モールバン）で製造されたモデルなど、市販のレーザ回析装置では、超音波浴が装置自体の中に提供されているが、この装置とは別であるが好都合に隣接した超音波浴内で、同様に試料を調製してもよい。このような機器では、超音波プローブに印加される電圧は、機器の製造者のソフトウェア・アプリケーションで、最大電力の０％〜１００％の範囲の電力目盛りの、アナログ表現で与えられる。分析者は、コンピュータ・スクリーン上の電力命令制御部をスライドさせて、超音波プローブの電圧を変化させる。超音波浴が、レーザ回析機器の一部ではない機器において、電力は多くの異なる方法で設定することができる。特定のモデルにおいて、超音波浴は一定電圧において機能し、異なる音波処理レベルをもたらす変数は、音波処理の持続時間のみである。他の機器において、電力は、最大電力のパーセント制御を用いるか、またはワットもしくはボルトの電力レベルを設定することによって、変化させてよい。換言すると、超音波プローブの超音波電力の設定方法は、使用する機器によって変化する。
【００１４】
一旦試料が検証された方法に従って音波処理をされると、試料はレーザ回析機器に導入されて測定が行われ、粒径、粒径分布、表面積などの情報をもたらす。
【００１５】
対象の粉末の粒径を正確に測定するために、２つの別個のステップが必要となる。第１に、分析方法を開発および検証しなければならない。各分析方法は製品自体に固有のものである。この方法開発は、分析方法によって、異なる研究室で異なるレーザ回析機器を使用する異なる分析者によって測定が再現され、有効な結果、つまり、原則的に製品の同じバッチに対して同じ試験データが得られるべきこと、をもたらすことを理論的に可能にするために重要である。
【００１６】
現在の技術での方法開発において、音波処理のステップ、およびその正しい方法開発は重要である。所与の混合物の粒径を分析するための、正しい設定を得るために、較正手順を経て超音波プローブの正しい電力設定を得て、懸濁液の正しい音波処理時間を決定することが必要である。製品ごとに、凝集性の点、および音波処理に対する応答の点で異なるため、この較正は製品ごとに異なることに留意されたい。超音波プローブのヘッドのための電力は、最大電力を１００％とすると、０％〜１００％の範囲の電力制御器の命令によって設定される。したがって、電力制御器の命令は、超音波プローブの最大定格電力のパーセンテージに基づいてユーザが電力レベルを選択するように設定される。方法開発および検証手順のため、電力設定は電力制御器の命令上で選択され、公知の径の粒子を含有する試料懸濁液は、音波処理または超音波撹拌を受ける。レーザ回析による粒径測定は、粒子の完全な解凝集が確認されるか、最大時間に達するか、または粒子自体の破壊が検出される（粒径が公知である場合、測定した粒径が試料の粒径未満である）か、のいずれかまで実施され、定期的に記録される。
【００１７】
次にプロセスは、超音波プローブの異なる電力設置において完了し、その結果は、試料の粒子タイプのための最適な電力設定および曝露時間を決定するために、レーザ回析によって分析される。電力設定は、電力制御器の命令上で設定すべきパーセンテージ設定として記録される。次にこの電力設定は、方法開発手順の一部として記録され、同じ製品の異なるバッチを使用して繰り返され、将来的に同じ製品の試料を取り扱うときに使用するように、適切な設定に基づく、しっかりとしたデータを得る。これは方法開発および検証として知られており、手順を完了するのに時間を要するため、通常は、新しい製品を初めて試験するときにのみ実施される。このような検証された設定は、次に同じタイプの超音波浴、およびレーザ回析粒径測定機械の全てに使用できる。
【００１８】
従来技術の方法開発および検証が行われた後、操作の第２のステップは通常の分析であり、ここで分析者は、対象の製品のための方法開発データを調査し、規定された時間の間に音波処理に要する電力に、超音波プローブおよび超音波ヘッドを設定し、次に、レーザ回析機械を使用して粒径を判定する。
【００１９】
理論上、レーザ回析による粒径の判定は、均質の粉末の場合には常に同じ結果をもたらす。現実には、同じバッチの粉末が異なるレーザ回析機器で試験される場合、大きいばらつきが確認され、そうはならない。実際、時として、製品の同じバッチの試料を同じ設定で用いた、同じモデルの異なる機械から得られた結果において、大きい偏差がある。２つの異なる機械を使用して実施される試験は、吸入薬製品などに要求されるような非常に小さい粒径の場合など、特に要求精度が非常に高いときは、常に一致した結果を生むわけではない。目標メジアン粒径が５０ミクロンである場合、±３ミクロンのばらつきは大きくはないが、目標粒径が４ミクロンである場合、この同じばらつきは極めて大きい。同様に、製品の同じバッチの異なる試料を異なる時期に試験する場合、同じ機械が異なる結果をもたらし得ることが確認されている。
【００２０】
問題は、それが散発的に発生するという事実によって複雑化する。時として、２つの異なるレーザ回析の粒径分析器が、同じバッチの粉末で異なる粒径試験データをもたらすことが確認されている。しかし他の例において、後の試験時、例えば数か月後に顕著であるが、同じ２つの分析器が再び一致することがあり、試験データが両分析器で実質的に同じデータとなる。
【００２１】
試験データのこのばらつきの散発的な性質が、いかに重要な影響を製薬産業での分析作業に与えるかについて理解されたい。レーザ回析は精確な分析方法であると見なされ、研究および開発目的だけではなく、重要なことには品質管理にも、広く承認された技術によって確認されている。この機能において、製造者が所与の粒子規格に対して製造された製品を供給するとき、ならびに顧客が、製品が品質規格を満たすことを実証するときに、試験データの不適合は、要求された粒子特性から明確に外れた製品のバッチを、顧客が拒絶することになり、製造者に多大な費用を課す。
【００２２】
この問題が知られるようになって２０年を超えるが、これまでに解決策は確認されていない。時として、ユーザは新しい超音波プローブを多大な費用で購入することに頼ったが、そうすることに科学的根拠はなかった。他の場合において、高価な調査後に分析者の誤りが非難された。極端な場合、レーザ回析による粒子分析は、製品仕様において、精確性は低いが、より再現可能な方法に取って替えられた。
【００２３】
本発明は、結果の非再現性の問題の原因が、超音波プローブのヘッドの摩耗および／または損傷したゾーンから起こる、超音波処理における差異およびばらつきによる、という特定において存在する。超音波プローブが使用される際に、その振動する表面が損なわれ、摩耗することが確認されている。損なわれて摩耗した超音波プローブは、あまりエネルギーを作り出さず、したがってあまり音波処理をせず、その一方で欠陥または損傷した超音波プローブは過剰に音波処理をして、粒子を破壊することがある。その結果、超音波プローブの電力が、方法開発および較正プロセスの間に得られたパーセンテージ設定を使用して、電力制御器の命令上で設定されるとき、超音波ヘッドによって送達される実際の電力は、時として、超音波プローブの異なる電力のために異なることが確認されている。換言すると、方法開発および検証プロセスに従った電力制御器の命令を使用して設定した電力は、超音波ヘッドによって生成された電圧と常に同じ結果になるとは限らない。発明者は、音波処理のために送達される電力におけるこの差異は、過去に観察されてきた粒径判定の差異を説明することを確認した。
【００２４】
超音波プローブにおいて、電圧を制御する必要が知られており、これに対して、および電圧調整に利用される制御機構に対して、従来技術にいくつかの参照がある。例えば、米国特許出願公開第２０１００１９１１２０（Ａ１）号は超音波システムを主張しており、ここで、対象に関する少なくとも１つのパラメータの検出されたレベルが、電圧を含むパラメータの所定の範囲内にある場合、センサ・プロセッサは、処置に関する選択信号を生成するように構成されている。超音波システムは、超音波プローブの表面で検出された静電容量の変化に基づいて、制御される。しかし本発明は、手操作による命令の数を減らすことによってユーザの作業をより簡単にすること、および、電圧を含む特定の操作パラメータの変化をユーザに通知せず、プローブの効率の損失を補うこと、を目標にしている。重要なことには、この従来技術の適用には、粒子の凝集塊の不完全な分散の根本的原因として、超音波プローブの腐食の様々なレベルと、それに続くレーザ回析による粒径分析の劣った再現性とによる、音波処理における電圧のばらつきを、専門家が特定し得るいかなる教示も含まれていないことである。さらに、製薬産業における検証要件は、方法開発および検証段階で決定された電力レベルと異なる音波処理の電力レベルを自動的に設定することを容認しなかったであろう。
【００２５】
ばらつきの根本的原因を特定する困難さは、経年化したプローブによって生じる電圧の変化が、非常に長い時間期間にわたって発生し、そのために、粒径分析試験データの説明できない差異が、現在に至るまで、音波処理および分散問題に起因すると考えられておらず、超音波プローブから出力される電圧のばらつきは、なおさら考えられていない、という事実に存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明によると、超音波プローブの超音波ヘッドによって生成される実際の電圧を測定することを含む、超音波浴内で超音波プローブに電気エネルギーを加える方法が提供される。この電圧は、超音波プローブに接続された電圧計によって測定され、この電圧計は、分析者が読み取り、次に、表示された電圧が所望の電圧と実質的に一致するまで、パーセント電力制御器を調整するために使用する。
【００２７】
この方法の第１の適用例において、超音波およびレーザ回析による、正確で再現可能な粒径分析の方法開発および検証が、対象の粉末の調製および分析のために実施され得る。
【００２８】
分析手順の開発および検証のためのこの方法は、限定ではないが製薬製品などの対象製品を得ることと、超音波プローブに接続された電圧計を見ながら、電力制御器の命令上で読み取る所与の電力で、対象の製品を音波処理することと、電力設定および対応する電圧の両方を記録することと、を含む。製品が、この第１の電力レベルにおいて音波処理される間、試料の一部はレーザ回析によって測定され、解凝集のために選択された電力設定の適合性の情報を獲得し、ならびにその電力レベルにおける最適な音波処理持続時間を特定する。次に試料は、電力制御器の命令を使用して、第２の異なる電力レベルを受け、超音波プローブによって生成された実際の電圧が、電圧計に表示される。分析者は再び電力制御器の命令を調整し、電圧計の対応する電圧を記録する。さらに、音波処理された試料が様々な計時された間隔で取り上げられ、それらの粒径がレーザ回析によって測定され、このプロセスは粒径測定値が安定するまで繰り返される。この時点において、方法開発および検証ステップは終了し、分析者は、試料の音波処理に用いた最後のパーセント電力設定および電圧計の対応する電圧（「検証された電圧」）、ならびにこの操作の持続時間を記録する。
【００２９】
これらの音波処理、解凝集、および粒径測定は、実験された全ての電力設定のために実行される操作であり、これらの設定は常に、超音波プローブに接続された電圧計に表示された値をチェックすることによって設定される。
【００３０】
本方法の第２の適用例において、分析者は、パーセント電力のデータ、ならびに方法開発および検証段階で得た検証された電圧を用いて、方法が開発された同じ製品のための、その後の通常の粒径試験を実施する。従来技術において、分析者が、使用のために音波処理を設定するため、超音波プローブに送達される電力量を測定したパーセント電力目盛りのみを信頼した一方で、本ケースにおいて、分析者は、電圧計を見ることによって、かつ表示された値と検証された電圧値とを比較することによって、電力制御器の命令を調整する。次に分析者は、電圧計に表示された電圧が、検証された電圧と実質的に一致するまで、パーセント電力目盛りを調整し、それによって音波処理器の設定および調整プロセスを終了する。次に試料は、方法開発および検証のパラメータに従って音波処理され、その後レーザ回析によって試験される。
【００３１】
超音波プローブのヘッドが経年化して摩耗すると、方法開発および検証中に決定された電力制御器の命令のパーセント電力読み取り値は、もはや当初検証された電圧に対応せず、所与のパーセント電力では、超音波プローブで測定した電圧は低く確認され、電圧を検証された電圧レベルまで上げるよう、パーセント電力目盛りを増加させる必要がある。このパーセント電力の調整は、摩耗した超音波プローブで確認された電圧の低下を補い、超音波プローブを、その経年化および摩耗に関係なく、常に同じ検証された電圧で使用することを可能にする。これによって、懸濁された粉末の試料が、同じ電力量で音波処理され、同じ効率レベルで分散されることになる。
【００３２】
反対に、方法開発および検証が、古くて摩耗した超音波プローブを用いて実施された場合、分析者は、新しく高い効率の超音波プローブで表示される電圧が、当初検証された電圧と一致するように、パーセント電力目盛りの電力を低下させる必要があることに、留意されたい。
【００３３】
特定のレーザ回析機器が、それらのハードウェア構成要素の中に、電力または電圧を測定するためのデバイスを含み、それによって、オンボード回路が超音波プローブによって実際に生成された電圧を測定できるので、電圧計を追加する必要がないことも、さらに留意されたい。
【００３４】
粒径測定のために製品の試料を調製する装置も、説明される。この装置は、電源と、電力制御器の命令と、電力制御器の命令によって与えられたパーセント電力情報から電圧を計算し、次に電源からの電圧を、対象の粒子の懸濁液を含有する超音波浴の中の超音波プローブに好適な、計算された電圧に変換する電子制御器と、分析者が、検証された電圧レベルに達するまで、電圧を連続的に変化させて参照できる、超音波プローブに接続された電圧計と、を備える。比較器を使用して、検証された電圧に達するまで電圧を自動的に変化させることもできる。プローブ制御器は、電圧器と、電力制御器と、比較器とを統合することができる。
【００３５】
超音波エネルギーを使用して、液体媒体中に懸濁した対象の粒子の凝集塊を、精確かつ再現性よく分散させる方法を説明する。
【００３６】
超音波プローブを駆動させる実際の電圧を、可変電力制御器の命令によって調整することができ、この調整が、超音波プローブの異なるレベルの摩耗および腐食によって生じる、音波処理性能の差異を補うことができる方法も提供される。
【００３７】
レーザ回析による対象粒子の粒径測定のために試料を調製するための試料調製装置の使用方法も提供される。
【００３８】
異なる超音波プローブによって生じる音波処理効率の差異を、可変電力命令制御部を調整することによって、超音波プローブに接続された電圧計で読み取られる検証された一定の電圧を実現するレベルまで補い、かつ低下させることができる方法も提供される。
【００３９】
レーザ回析の粒子分析に使用する、粒子懸濁液の音波処理方法も提供される。これは、具体的な製品の粒子を解凝集するために、超音波プローブの電圧設定および必要な音波処理時間を特定することと、プローブによって生成される実際の電圧を測定し、測定した電圧が検証された電圧設定と同じになるまで、プローブの電力設定を調整することによってプローブ電力を設定することと、検証された時間の間、懸濁液を音波処理することと、を含む。
【００４０】
使用時に、本発明の方法は、対象となる新しい製品のための新しい方法を開発するか、または通常の分析を実施するかにかかわらず、分析者が、超音波プローブを設定する唯一の方法として電力制御器の命令に依存するのではなく、超音波プローブに接続された電圧計によって与えられる情報に依存するという点で、従来技術と異なる。なぜなら、電圧計からのこの読み取り値は、プローブの摩耗および腐食とは無関係な読み取り値をもたらすからである。次に、分析者は、電圧計の読み取り値を用いて、電力制御器の命令を調整する。
【００４１】
本発明を用いた方法開発において、分析者は、公知の方法を使用して対象の製品の懸濁液を調製する。当初のパーセント電力値は、１００％を最大電力として電力制御器の命令を設定する。音波処理を開始する際に、分析者は、電力制御器の命令で設定する電力に対応する、実際の電圧を記録する。レーザ回析による第１の粒径測定が次に行われ、分析者は音波処理および粒径測定のシーケンスを続け、それらの結果は、完全な解凝集が確認されるか、最大時間に達するか、または粒子自体の破壊が検出される（試料の粒径が公知の場合、測定した粒径が試料の粒径未満である）か、のいずれかまで、規則的な間隔で記録される。次にプロセスは、電圧計の対応する電圧のチェックおよび記録を含み、超音波プローブの異なる電力設定において完了し、それらの結果はレーザ回析によって分析される。電圧計の電圧は、将来的な試料調製および試験に使用される値として、プロセスの最後において記録される。好ましくは、計時された間隔における粒径測定は、プローブの複数の異なる電力設定において収集され、プローブによって生成される実際の電圧は、各電力設定で測定かつ記録され、粒径測定データは全ての異なる電力設定で分析され、粒子タイプにとって最適な解凝集のための電力レベルおよび時間は、全ての電力設定で収集された粒径測定データに基づいて選択される。
【００４２】
プロセスを検証するため、次に同じ製品の異なる試料を、第１回目の操作の最後の値を使用して、音波処理および試験をする。超音波プローブの腐食レベルが、方法開発プロセスの間（通常は１日または数日）に増加することは考えられないので、従来技術の方法または本発明の方法のいずれかを使用しても、方法検証は常に成功する機会が多い。したがって、本発明の利益の証明は、同じモデルの異なる超音波浴の全てで方法を検証することによってのみ例証され得る。このような例において、異なる超音波浴の中の超音波プローブは、異なった程度に摩耗するものと予想される。
【００４３】
本発明は、レーザ回析の粒子分析で使用するための、粒子懸濁液の音波処理方法もまた提供する。この方法は、具体的な粒子タイプのために、超音波プローブの電圧設定および音波処理時間を特定することと、超音波プローブによって生成される実際の電圧を測定し、測定した電圧が検証された電圧設定と同じになるまで超音波プローブの電力設定を調整することによって、プローブの電力を設定することと、検証された時間の間、懸濁液を音波処理することと、を含む。
【００４４】
本発明の方法は、超音波プローブによって生成される実際の電圧を測定することによって、およびこの値を電力設定として用いることによって、制御器の電力設定が、従来技術のように一定のパーセンテージ・レベルに設定されるのではなく、しかし一定の電圧が確実に超音波プローブによって生成されるように変化され、それによって、異なるプローブで同じ音波処理性能が再現されるため、超音波プローブの経年化、摩耗、または損傷に起因する性能のばらつきが未然に防がれるという利点を有する。したがって、結果の偏差は著しく減少し、さらに、電力の低下を容易に抑制することができるため、超音波プローブの寿命は延ばされる。加えて、摩耗かつ腐食した超音波プローブを、より長い時間期間使用できるので、経済的である。産業的な設定において、本方法は、異なる経年化、または様々なレベルの腐食または摩耗およびほころびを呈する超音波プローブが装備された超音波浴を備え、異なる試験室に設置された、異なるレーザ回析分析機械が、同じまた実質的に同等の試験結果をもたらすことを実現する。これは、著しい経済的効果を伴う大きな改善である。本発明の方法は、粒径判定の再現性を３〜４倍改善することが確認された。
【００４５】
超音波プローブによって生成される実際の電圧は、任意の通常タイプの電圧計を超音波プローブに適用することによって、公知の方法で測定され得る。
【００４６】
説明した方法は、測定システムが不完全な試料調製によって影響を受け、超音波処理で用いられるこの新しい試料分散システムによって改善され得る、懸濁した粒子を分析する任意のレーザ回析装置に適用可能であることに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】当技術分野のレーザ回析試験機器を示す図である。
【００４８】
【図２】本発明のレーザ回析試験機器を示す図である。
【００４９】
【図３】通常の試験における、本発明の方法の流れ図である。
【００５０】
【図４】方法開発および検証における、本発明の方法の流れ図である。
【００５１】
【図５】異なる機器における、１００％電力の第１の混合物の粒径分布を示す図である。
【００５２】
【図６】一定の超音波プローブ・エネルギーを維持するように電力を調整したときの、第１の混合物の粒径分布を示す図である。
【００５３】
【図７】異なる機器における、２０％電力の第２の混合物の粒径分布を示す図である。
【００５４】
【図８】一定の超音波プローブ・エネルギーを維持するように電力を調整したときの、第２の混合物の粒径分布を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
次に、図面に基づいて本発明を説明する。本明細書で説明する本発明の実施形態および態様は、単なる例に過ぎず、特許請求の範囲の保護された範囲をいかなる形でも限定しないことを理解されたい。本発明は、特許請求の範囲およびそれらの同等物によって定義される。本発明の１つの態様または実施形態の特徴は、本発明の異なる１つまたは複数の態様および／または実施形態の特徴と組み合わせることができることを、理解されたい。
【００５６】
図１は、従来技術によるレーザ回析試験機器の図を示す。電力制御器の命令１ａは、パーセント電力目盛り１ｂを備え、これは、ユーザ入力から所望の電圧レベルを計算する電子マザーボード２に送られる、所与の電力レベルに設定するために使用される。この計算された電圧レベルは、データチャネル３（アラームおよびフィルタについての追加情報を含む）を介して電子電力制御器４に伝えられる。電子マザーボード２および電子電力制御器４の機能は、ここでは異なる構成要素として示されるが、そうである必要はない。他の実施形態において、電子マザーボード２および電子電力制御器４の機能は、単一の構成要素内でサポートされてもよい。
【００５７】
電子電力制御器４は、計算された電圧を電子電力制御器４が生成するために使用する、電源５に接続される。生成された電圧は次に、製品の粒子８の懸濁液７を含む超音波浴１２の超音波プローブ６に送られる。粒子８は、図１では不完全な音波処理を表わす、様々な径で示される。音波処理された粒子８は、次に粒径測定のためにレーザ回析機器９に運ばれるか、または取り入れられる。粒径測定は、ヒストグラム１０に粒径分布として記録されて現われる。広い間隔のヒストグラム１０は、異なるレーザ回析機器での、従来技術の方法および装置の劣る精度ならびに再現性における、製品の同じ試料による粒径測定の、ばらつきを表わす。
【００５８】
図２は、本説明によるレーザ回析試験機器の図を示す。同じ参照番号が、同じまたは類似の要素を例示するために、図２および図１に使用される。電力制御器の命令１ａにおいて、パーセント電力目盛り１ｂは、図１の従来技術の装置に用いられる電力レベルよりも高い電力レベルを与えるよう設定され、劣った音波処理とばらつきが見られた結果とを補う。図２に示す従来技術の装置と、本明細書の装置との間の違いは、超音波プローブ６に接続された電圧計１１の存在である。
【００５９】
特定の機器において、電圧測定機能は既存のハードウェアに含まれてよく、電圧計の設置を不要にする。同様に、超音波プローブ６を制御するために必要な要素を備える、プローブ制御器を構成することができる。プローブ制御器は、電圧器１１、電力制御器４、ならびに、以下で説明するような、実際の（測定された）電圧と検証電圧とを比較し、電力制御器４を調整する比較器を含み得る。プローブ制御器は、超音波プローブ６に統合されてもよい。
【００６０】
使用時に、分析者は電圧計１１に表示された電圧をチェックし、方法開発および検証プロセスの間に決定した検証された電圧レベルを、電圧計１１が表示するまで、パーセント電力目盛り１ｂを設定する。この調整は、比較器のフィードバック・ループを使用して自動でも実行できる。電力レベルの計算、信号伝送、および電力生成は、図１で説明したのと同じ方法で、要素２、３、４、および５を使用してもたらされる。次に電圧は、懸濁液７に含まれる製品の粒子８を音波処理する、超音波プローブ６に送られる。粒子８は、改善された音波処理を表わす、規則的な径で示される。音波処理された粒子８は、次に粒径測定のためにレーザ回析機器９に運ばれるか、または取り入れられる。粒径測定は、ヒストグラム１０に粒径分布として記録されて現われる。狭い間隔のヒストグラム１０は、本明細書の方法および装置の、改善された精度および再現性を表わす。
【００６１】
図３は、正確な音波処理電力を維持する方法の流れ図を示す。ステップ１００において、電力制御器の命令１ａを使用して、電力値が超音波浴１２内の超音波プローブ６に加えられる。ステップ１１０において、超音波プローブ６によって生成された実際の電圧は、超音波プローブ６に接続された電圧計１１を使用して測定される。ステップ１２０において、超音波プローブ６の電圧は、検証された電圧と比較される。差異が確定されると、次に超音波プローブ６の電圧は、測定した実際の電圧を読み取ることと、電子電力制御器４を使用して、ステップ１３０において超音波プローブ６に送達される電流を、検証された電圧に達するまで設定することと、によって所望のレベルに維持される。
【００６２】
図４は、分析者が、対象の製品の粒子を解凝集するための、正確で再現可能な操作パラメータを特定するために、超音波プローブ６に関係する分析方法を開発および検証できる方法の、流れ図を示す。対象の製品は、限定でなないが、肺疾患用の製薬などの製薬製品を含む。
【００６３】
第１のステップ２００において、対象の製品の第１の試料を音波処理するための、超音波プローブ６の第１の電力設定が選択される。ステップ２１０において、第１の電力設置で超音波プローブ６によって生成された第１の電圧が、測定かつ記録される。ステップ２２０において、第１の試料が第１の電力設定で音波処理され、その一方でステップ２３０において、計時された間隔で粒径測定を行い、第１の試料の解凝集の進捗を追跡する。
【００６４】
プロセスは、十分な回数の測定が行われるまで、さらなる電力設定で同じバッチからのさらなる試料を使用して、ステップ２４０から数回繰り返される。
【００６５】
ステップ２５０において、粒子タイプにとって最適な解凝集のための電力レベルおよび時間が、試料の解凝集からの結果に基づいて選択される。ステップ２６０において、選択された電力レベルに対応する、超音波プローブ６で測定された検証された電圧が決定され、ステップ２７０において、これらの値は、対象の粒子の音波処理のための設定として、検証された電圧および選択された時間として確立される。
【００６６】
次に本発明を、図５、６、７、および８の説明も含んだ２つの実施例を参照して、さらに説明する。
【実施例１】
【００６７】
本発明の方法は、Ｍａｌｖｅｒｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ社（英国、モールバン）で製造された、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００およびＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００の、５つの異なるレーザ回析機械で試験した。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００モードでも使用したので、６セットのデータが得られた。各機械は、それ自体に組み込まれた超音波浴を有し、様々に経年化した超音波プローブを伴っていた。それらは、試験前に試料を音波処理するために使用された。
【００６８】
同じバッチの肺吸入薬剤製品を試験に使用した。このバッチは、最高の粒径精度および再現性をもたらす、湿式研磨の検証された製造プロセスを用いて得られた。光学顕微鏡検査で観察したとき、これらの粒子は、類似の物理的特性および径特性を有した。
【００６９】
下記の表１は、従来技術の方法を用いて得た結果を含み、超音波プローブの電力レベルは、最大電力のパーセント目盛りで従来通り設定された。表２は、本発明の改善された方法を用いて得られた結果を含む。
【００７０】
電力が制御器のパーセンテージ電力目盛り１ｂで同じ値に設定された、従来の方法に従って、薬剤製品が全ての機械で試験された。（実際に超音波プローブ６に送られた電圧の情報を得る目的で、電圧計を超音波プローブ６に接続した。しかし電圧計は、電力制御器の命令１ａにおけるパーセント電力目盛りを調整するためには使用しなかった。）
【００７１】
同じ薬剤製品バッチの試料は、各機械（ＣＭ０６、ＣＭ０９、ＣＭ０５、およびＣＭ１０として識別される４つのＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００ユニットと、ＣＭ１０として識別する１つのＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００）に埋め込まれた超音波浴の中に、適切な分散剤を加えた水に懸濁させ、音波処理をして、次にレーザ回析によって径試験を行った。
【００７２】
試験では試料中の粒径を測定し、次にＤ１０、Ｄ５０、Ｄ９０として表す分布を計算した。粒子８が、増加する質量ベースで配置される場合、これらの値は、粒子の質量の１０％、５０％、および９０％の中で確認される最大粒径である粒径をミクロンで表わされ、それらは粒径分布、したがって製品の品質の高度な特性を示す。データを表１に示す。
2019531486.tif 000003
【００７３】
電力を、元々の方法開発データに従って、最大電力である１００％に設定した。超音波プローブのエネルギー・レベルを、電圧計を使用して１３０〜１５５Ｖの範囲で測定した。コラムＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０は、５つのレーザ回析機械での６回の連続した試験の各々によって与えられた、３つの径クラスの各々における径データを示す。Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０のデータを処理して、平均値、標準偏差、および相対標準偏差（標準偏差／平均値）を得た。
【００７４】
重要なことには、相対表偏差は２６％〜２９％の範囲であった。全て同じバッチからの、公知で均質の物理的特性である粒子８を試験したにもかかわらず、これらは高いばらつきを示す値である。したがって、これらのデータは、レーザ回析試験方法が不精確で、低い再現性を有することを示唆するので、信頼できなかった。
【００７５】
次に、本発明の方法に従って、音波処理の電力レベルを各々適切に調整した後に、製品の同じバッチを同じレーザ回析機械で再試験した。
【００７６】
表２は、プローブによって生成された実際の電圧を測定し、それを、方法開発および検証プロセスによって規定した値になるまで、パーセント電力設定を使用して調整することによって電力を設定する、本発明の方法に従って得られた結果を示す。
2019531486.tif 000004
【００７７】
データは本発明の方法で得られ、再び表１と同じ方法で計算した。
【００７８】
パーセント電力目盛りを、電圧計によって測定された超音波プローブのエネルギー・レベルは一定の１３０Ｖを示すよう、各超音波浴で調整した。この検証された電圧を設定するために、パーセント電力目盛り１ｂを６１％〜１００％の範囲で設定する必要があった。（本方法が、元々機械ＣＭ０６で、最大電力で開発され、ＣＭ０６が、摩耗または腐食した超音波プローブ６を用いて操作したことに言及するのは、興味深い。これは、表２の他の機械で使用された超音波電圧が、より低いパーセント電力レベルに設定されて、同じ電圧の１３０Ｖを実現したという事実によって、確認された。）
【００７９】
第２の連続した試験において、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０の３つの径クラスの各々の平均粒子は、一様に小さい（それぞれ、−２１．５％、−１７％、および−１１．５％小さい）。より重要なことに、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０の径クラスにおける、各々の試験測定値の相対標準偏差は、公知の方法で得られた表１のデータに対して、再現性が概ね３倍の改善である、７％〜９％の範囲であった。
【００８０】
５つの異なる機械からの測定データにおける再現性が、本発明の方法を用いたときに３倍良好になったという事実は、その高い精度の表われである。
【００８１】
この改善は、表１および表２のデータをそれぞれプロットした、図５および図６でも確認することができる。垂直のバーは、３つの径クラスであるＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０の各々の粒径を表わし、エラー・バーは、最大データ・ポイントから平均値までの間隔、および最小データ・ポイントから平均値までの間隔を表わす。本発明を例示する図４は、より短いエラー・バーの長さを有し、図３に対する明確な改善を示す。
【００８２】
データは、レーザ回析による粒径分析において、顕著かつ長く望まれてきた改善を示す。それらは、異なる超音波浴およびレーザ回析機械の全てで、同じ製品の粒径測定の改善された精度および再現性を例証することによって、本発明の利益の証拠を与える。
【実施例２】
【００８３】
実施例１の実験を繰り返して、４つのレーザ回析機械を使用して異なる混合物の試験をした。方法は同様に、従来技術および本発明の方法であった。
【００８４】
同じバッチの未公開の薬剤製品を試験に使用した。このバッチは、公知の粒径精度および再現性をもたらす、粉砕処理プロセスの検証された製造プロセスを用いて得られた。光学顕微鏡検査で観察したとき、これらの粒子は、類似の物理的特性および径特性を有した。
【００８５】
下記の表３は、従来技術の方法を用いて得た結果を含み、超音波プローブの電力レベルは、最大電力のパーセント目盛りを用いて従来通り設定された。表４は、本発明の改善された方法を用いて得られた結果を含む。
【００８６】
電力が制御器のパーセンテージ電力目盛りで同じ値である、従来の方法に従って、薬剤製品が全ての機械で試験された。同じ薬剤製品バッチの試料は、各機械（ＣＭ０６、ＣＭ０９、ＣＭ０２、およびＣＭ０５として識別されるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００ユニット）に埋め込まれた超音波浴の中に、適切な分散剤を加えた適切な逆溶剤に懸濁させ、音波処理をして、次にレーザ回析によって径試験を行った。
【００８７】
データを表３に示す。
2019531486.tif 000005
【００８８】
電力を、元々の方法開発データに従って、最大電力の２０％に設定した。エネルギー・レベルを、電圧計を使用して３９〜４２．８Ｖの範囲で測定した。コラムＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０は、４つのレーザ回析機械での連続した試験の各々によって与えられた、３つの径クラスの各々における径データを示す。Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０のデータを処理して、平均値、標準偏差、および相対標準偏差（標準偏差／平均値）を得た。
【００８９】
この実施例において、相対表偏差は８％〜１１％の範囲であった。これらは、粒径判定方法の中程度のばらつきを示す値である。
【００９０】
次に、本発明の方法に従って、音波処理の電力レベルを各々適切に調整した後に、製品の同じバッチを同じレーザ回析機械で再試験した。
【００９１】
表４は、プローブによって生成された実際の電圧を測定し、それを、検証された規定の値になるまで電力設定を使用して調整することによって電力を設定する、本発明の方法に従って得られた結果を示す。
2019531486.tif 000006
【００９２】
データは本発明の方法で得られ、再び表３と同じ方法で計算した。
【００９３】
パーセント電力目盛りを、電圧計によって測定されたエネルギーが４３Ｖの検証された電圧値を示すよう、各超音波浴で調整した。この電圧を設定するために、パーセント電力目盛りを１９％〜２２％の範囲で設定する必要があった。
【００９４】
この第２の連続した試験において、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０の３つの径クラスの各々の平均粒径は、従来技術の平均粒径と同じであったが、Ｄ１０の径クラスにおける試験測定値の相対標準偏差は、公知の方法を用いて得られた表３のデータに対して、僅かな改善（１１．１１％から７．１５％）を示し、一方でＤ５０の径クラスでは３倍の改善を、およびＤ９０の径クラスでは４倍の改善を示した。
【００９５】
この改善は、前の実施例のデータを例示した図と同じ方法で、表３および表４のデータをそれぞれプロットした、図７および図８でも確認することができる。本発明を例示する図６は、より短いエラー・バーの長さを有し、図５に対する明確な改善を示す。
【００９６】
この実施例のデータは、実施例１で確認された、方法の精度および再現性における同じ改善が、異なる薬剤で実現され得ることを示す。
【実施例３】
【００９７】
新しい超音波プローブの音波処理性能を、未確認の経年化を経た超音波プローブの音波処理性能と比較した。
【００９８】
同じ薬品薬剤製品の、２つの異なるバッチを試験した。まず、未確認の経年化を経た超音波プローブを使用して、試料を音波処理し、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００機械（ＣＭ０２）を使用してレーザ回析で試験した。次に、異なるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（ＣＭ０５）で電力調整を加えず、新しい超音波プローブを使用して、同じ２つのバッチの試料を音波処理した。最後に、試料を再びＣＭ０５で試験したが、今回は新しい超音波プローブの電力を、得られた電圧が、各バッチの第１の音波処理および試験で得られた電圧と一致するように調整した。粒径（ＰＳ）データは、表５および表６のとおりである。
2019531486.tif 000007
【００９９】
ＣＭ０２で未確認の経年化を経た超音波プローブを使用して音波処理をした後に実行した第１の試験と比較すると、ＣＭ０５で新しい超音波プローブを使用して音波処理をした後に実行した、第２の試験における粒径は、３つの径クラスの各々で、１１％〜１８．６％だけ小さいことが確認された。
【０１００】
新しい超音波プローブを使用して、しかし今回は電力調整を用いて、ＣＭ５で再び第３の試験を実行するとき、３つの径クラスの各々において、粒径は７％〜１０．４％の低い差だけ小さくなること、すなわちＣＭ０２での元々の測定に近づくことが確認された。
【０１０１】
新しく調整した超音波プローブは４４Ｖを生成するが、そうするためには電力目盛りで７％の入力のみを必要とするが、これは、４４Ｖを生成するのに２０％の電力を必要とするＣＭ０２の音波処理とは対照的である。これは、「古い」プローブと新しいプローブとの間の電力出力差が現実であることを立証する。
2019531486.tif 000008
【０１０２】
表６は、同じ試験プロトコルに従った、同じ製品における第２のバッチの試験データを示す。
【０１０３】
ＣＭ０２で未確認の経年化を経た超音波プローブを使用して音波処理をした後に実行した第１の試験と比較すると、ＣＭ０５で新しい超音波プローブを使用して音波処理をした後に実行した、第２の試験における粒径は、３つの径クラスの各々で、７．４％〜１１％だけ小さいことが確認された。
【０１０４】
新しい超音波プローブを使用して、しかし今回は電力調整を用いて、ＣＭ５で再び第３の試験を実行するとき、３つの径クラスの各々において、粒径は４％前後の低い差だけ小さくなること、すなわちＣＭ０２での元々の測定に近づくことが確認された。
【０１０５】
表５および表６のデータは、一定の電圧を確実に使用するようにパーセント電力を調整することによって、再現性の誤差が減少したことを示す。
【符号の説明】
【０１０６】
１ａ  電力制御器の命令
１ｂ  電力目盛り
２  マザーボード
３  データチャネル
４  電子電力制御器
５  電源
６  超音波プローブ
７  懸濁液
８  粒子
９  レーザ回析機器
１０  ヒストグラム
１１  電圧計
１２  超音波浴
【０１０７】
文献目録
Ｋ．Ｍｉｎｄｇａｒｄ、Ｒ．Ｍｏｒｒｅｌｌ、Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｓ．ＰａｔｅｌおよびＲ．Ｂｕｘｔｏｎ「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｇｏｏｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  Ｇｕｉｄｅ  Ｎｏ．１１１−Ｇｏｏｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ」ＩＳＳＮ  １３６８−６５５０
Ａｍｙ  Ｓａｂｉａｎ「Ｔｈｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｅｘｐｅｒｔｓ，Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ：Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ」２０１１年秋、Ｖｏｌ１５／Ｎｏ．０４
Ｆ．ＳｔｏｒｔｉおよびＦ．Ｂａｌｓａｍ「Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｍａｔｔｅｒ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｔｏ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ．」Ｓｏｌｉｄ  Ｅａｒｔｈ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｓで出版、２０１０年４月１９日
Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｇｒａａｆ「Ｓｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ  ａｎｄ  ａｌｆａ−ｌａｃｔｏｓｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ」Ｍａｓｔｅｒ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｈｅｓｉｓ、Ｄｅｌｆｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１１年１月
Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｃ．Ｌｙｎｎｗｏｒｔｈ「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａ−ｓｏｕｎｄ−Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ．ＩＩ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ，Ｔｅｓｔｓ，ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｏｗ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ−ｓｏｕｎｄ」ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｓｏｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ，Ｖｏｌ  ＳＵ−２２、ｎｏ．２、１９７５年３月
Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｄｕｎｎｅ「Ｎｏｎｔｈｅｒｍａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｆｏｏｄ」ＩＳＢＮ：９７８−０−８１３８−１６６８−５、２０１０年１０月
【図１】
2019531486.tif 000009
【図２】
2019531486.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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