(57)【要約】  ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）の活性を阻害する式（Ｉ）の化合物、および動物におけるそれに関連する疾患の処置でのそれらの使用が、本明細書において記述されている。【化１】2019524831.tif 000037
2019524831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019524831.tif 000030
［式中、
Ｄ１およびＤ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはフルオロおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ３は、
【化２】
2019524831.tif 000031
であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、または−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＯＨであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化３】
2019524831.tif 000032
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、
【化４】
2019524831.tif 000033
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化５】
2019524831.tif 000034
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたはシアノである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
化合物：
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
３−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；もしくは
２−（５−（（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
化合物：
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；もしくは
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
構造：
【化６】
2019524831.tif 000035
を有する化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
治療有効量で存在する請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗炎症剤、抗糖尿病剤およびコレステロール／脂質調整剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記追加医薬品が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニルウレア、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ビグアニド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＳＩＲＴ−１活性化因子、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ＳＧＬＴ１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３のモジュレーター、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
システアミンもしくは薬学的に許容できるその塩、シスタミンもしくは薬学的に許容できるその塩、抗酸化化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁塩調製物、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の逆アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節因子、ベンゾチアゼピンもしくはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル−補酵素アルファデルタ−９デサチュラーゼを阻害することができるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進剤もしくは誘導剤活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、グラチラマー酢酸塩、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害剤、抗体、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
ヒトにおける、非アルコール性脂肪肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎等級付けスコアリングシステムの重症度における少なくとも１ポイントの低減、非アルコール性脂肪性肝炎活動性の血清マーカーのレベルの低減、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活動性の低減または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的結果の低減のための方法であって、そのような低減を必要とするヒトに、それを必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
ヒトにおける、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
ヒトにおける、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、肥満、骨粗しょう症、高血圧症、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
ヒトにおける、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、
（ｉ）請求項１２に記載の第一の組成物、ならびに
（ｉｉ）抗炎症剤、抗糖尿病剤およびコレステロール／脂質調整剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む第二の組成物
を含む治療有効量の２つの別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
前記第一の組成物および前記第二の組成物が、同時に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の組成物および前記第二の組成物が、連続的に任意の順序で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
門脈圧亢進症、肝臓のタンパク質合成能、高ビリルビン血症または脳症を低減させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
構造：
【化７】
2019524831.tif 000036
を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、結晶。
【請求項２３】
（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）５．３±０．２、７．７±０．２および１５．４±０．２．の２シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２２に記載の結晶。
【請求項２４】
（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）６．５±０．２、９．３±０．２および１３．６±０．２の２シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２２に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな医薬化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）の活性を阻害するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドまたはトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）は、哺乳動物におけるエネルギー貯蔵の主形態を代表する。ＴＡＧは、様々な鎖長および飽和度の３つの脂肪酸を持つグリセロールの順次エステル化によって形成される（１）。腸または肝臓内で合成されたＴＡＧは、それぞれカイロミクロンまたは超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）内に詰められ、末梢組織に輸送され、ここで、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によって、それらの構成成分であった脂肪酸およびグリセロールへと加水分解される。生じた非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）は、さらに代謝されてエネルギーが生成されることも、再エステル化および貯蔵されることもある。
【０００３】
正常な生理的条件下において、エネルギー密度が高いＴＡＧは、その放出が必要とされるまで、種々の脂肪蓄積所内に隔離されたままであり、必要とされたなら直ぐに加水分解されてグリセロールおよび遊離脂肪酸となり、次いで、これらが血流中に放出される。このプロセスは、種々の生理的条件下でのＴＡＧ貯蔵の沈着および動員を促進する、インスリン、およびカテコールアミン等のホルモンの反対作用によって、厳重に制御されている。食後の状況において、インスリンは、脂肪分解を阻害し、それにより、ＮＥＦＡの形態でのエネルギーの放出を抑え、脂肪蓄積所における食物中の脂質の適切な貯蔵を確実にするように作用する。しかしながら、２型糖尿病患者において、脂肪分解を抑制するインスリンの能力は上昇しており、脂肪細胞からのＮＥＦＡ流速は不適切に上昇する。これが今度は、筋肉および肝臓等の組織への脂質の送達増大をもたらす。エネルギーが必要とされていなかった場合、ＴＡＧおよびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）等の他の脂質代謝産物は蓄積し、インスリン感受性の喪失を引き起こすことがある（２）。筋肉におけるインスリン抵抗性は、グルコース取り込みおよびグリコーゲン貯蔵の低減を特徴とするのに対し、肝臓においては、インスリンシグナル伝達の喪失は、２型糖尿病の特質である、グルコース生産の調節不全およびＴＡＧが豊富なＶＬＤＬの過剰産生を生じさせる（３）。ＴＡＧ富化されたＶＬＤＬ、いわゆるＶＬＤＬ１粒子の分泌上昇は、冠動脈性心疾患のリスク上昇に関連するＬＤＬのアテローム生成促進性副画分である、低密度低比重リポタンパク質（ｓｄＬＤＬ）の産生を刺激すると考えられている（４）。
【０００４】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、ＴＡＧ合成における終端ステップ、具体的には、ジアシルグリセロールによる脂肪酸のエステル化を触媒し、ＴＡＧの形成をもたらす。哺乳動物においては、２つのＤＧＡＴ酵素（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）が特徴付けられている。これらの酵素は同じ酵素反応を触媒するが、それらの各アミノ酸配列は無関係であり、異なる遺伝子ファミリーを占める。ＤＧＡＴ１をコードしている遺伝子が破壊されているマウスは、食餌性肥満に対して抵抗性であり、エネルギー消費量および活性が上昇している（５）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、カイロミクロンの吸収後（ｐｏｓｔａｂｏｒｐａｔｉｖｅ）放出の調節不全を呈し、腸細胞中に脂質を蓄積する（６）。これらのマウスにおいて観察された代謝が優勢となる表現型は、腸におけるＤＧＡＴ１発現の喪失によって駆動されることが示唆されている（７）。重要なことには、雌Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける授乳の欠陥にもかかわらず、これらの動物はＴＡＧを合成する能力を保持し、追加のＤＧＡＴ酵素の存在を示唆している。この観察および真菌モルチエレラ・ラマニアナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ｒａｍａｎｎｉａｎａ）からの第二のＤＧＡＴの単離が、ＤＧＡＴ２の同定および特徴付けを導いた（８）。
【０００５】
ＤＧＡＴ２は、肝臓および脂肪において高度に発現し、ＤＧＡＴ１とは異なりＤＡＧに対して優れた基質特異性を呈する（８）。げっ歯類におけるＤＧＡＴ２遺伝子の欠失は、子宮内（ｉｎｔｒａｕｎｔｅｒｉｎｅ）成長不全、脂肪血症、皮膚のバリア機能異常および出生後早期死亡をもたらす（９）。ＤＧＡＴ２の喪失によって引き起こされる致死性により、ＤＧＡＴ２の生理学的役割について知られていることのほとんどは、代謝性疾患のげっ歯類モデルにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を用いて実施した研究に由来する。この状況において、肝臓のＤＧＡＴ２の阻害は、血漿リポタンパク質プロファイルにおける改善（総コレステロールおよびＴＡＧの減少）および肝臓の脂質負荷の低減をもたらし、これに伴ってインスリン感受性および全身グルコース制御が改善された（１０〜１２）。これらの観察の根底にある分子機構は完全に解明されていないが、ＤＧＡＴ２の抑制が、ステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）およびステアロイルＣｏＡ−デサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）を含む、脂質生成（ｌｉｐｏｇｅｎｓｉｓ）に関与するタンパク質をコードする同義遺伝子の発現の下方調節をもたらすことは明瞭である（１１、１２）。並行して、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ｔｒａｎｓｆｅｒｓａｓｅ）１（ＣＰＴ１）等の遺伝子の発現増大によって明らかなように、酸化的経路が誘導される（１１）。これらの変化が合わさった結果、肝臓のＤＡＧおよびＴＡＧ脂質のレベルが減少し、これにより、今度は、肝臓におけるインスリン応答性の改善がもたらされる。さらに、ＤＧＡＴ２阻害は、肝臓のＶＬＤＬ  ＴＡＧ分泌、および循環コレステロールレベルの低減を抑制する。最後に、血漿アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）レベルが抑制されたが、これはおそらく、新たに合成されたＡＰＯＢタンパク質を脂質化するためのＴＡＧの供給が減少することによる（１０、１２）。血糖管理および血漿コレステロールプロファイルの両方に対するＤＧＡＴ２阻害の有益な効果は、この標的が代謝性疾患の処置において利用できる可能性を示唆している（１１）。加えて、ＤＧＡＴ２活性の抑制が肝臓の脂質蓄積の低減をもたらすという観察は、この酵素の阻害剤が、肝臓における過剰な脂肪の沈着を特徴とする相当蔓延している肝疾患である、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置において有用性を有し得ることを示唆している。
【０００６】
近年、ＤＧＡＴ２のいくつかの低分子阻害剤（ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ）が、文献（１３〜１９）および特許出願（ＷＯ２０１３１５０４１６、ＷＯ２０１３１３７６２８、ＵＳ２０１５０２５９３２３、ＷＯ２０１５０７７２９９、ＷＯ２０１６０３６６３３、ＷＯ２０１６０３６６３８、ＷＯ２０１６０３６６３６）において報告されている。
【０００７】
１．Coleman, R. A.およびD.
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３．Choi, S. H.およびH.
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物
【００１０】
【化１】
2019524831.tif 000003
［式中、
Ｄ１およびＤ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはフルオロおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ３は、
【００１１】
【化２】
2019524831.tif 000004
であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、または−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＯＨであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］または薬学的に許容できるその塩を目的としている。
【００１２】
本発明は、構造：
【００１３】
【化３】
2019524831.tif 000005
を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む結晶も目的としている。
【００１４】
本発明は、治療有効量で存在する式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物として含む医薬組成物も目的としている。
【００１５】
さらに、本発明は、治療有効量で存在する式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物として含み、抗炎症剤、抗糖尿病剤およびコレステロール／脂質調整剤（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ｌｉｐｉｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品をさらに含む医薬組成物を目的としている。
【００１６】
別の実施形態において、本発明の方法は、ヒトにおける、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、肥満、骨粗しょう症、高血圧症、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｙｇｌｉｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒ  ａｐｏ  Ｂ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置のためのものである。
【００１７】
別の実施形態において、方法は、門脈圧亢進症、肝臓のタンパク質合成能、高ビリルビン血症または脳症を低減させる。
【００１８】
本発明は、ヒトにおける、非アルコール性脂肪肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎等級付けスコアリングシステム（ｇｒａｄｉｎｇ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の重症度における少なくとも１ポイントの低減、非アルコール性脂肪性肝炎活動性の血清マーカーのレベルの低減、非アルコール性脂肪性肝炎活動性の低減または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的結果の低減の処置のための方法であって、それを必要とする患者への有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の投与を含む、そのような低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｄｉａｂｅｔｅｓ）を必要とするヒトに投与するステップを含む方法も目的としている。
【００１９】
本発明は、ヒトにおける、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐｏｔｉｔｉｓ）、または硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌の代謝または代謝関連の疾患、状態または障害を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、そのような処置を必要とするヒトに投与するステップを含む方法も目的としている。
【００２０】
本発明は、ヒトにおける、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌の代謝または代謝関連の疾患、状態または障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、
（ｉ）治療有効量で存在する式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物として含む第一の組成物、ならびに
（ｉｉ）抗炎症剤、抗糖尿病剤およびコレステロール／脂質調整剤および抗糖尿病剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む第二の組成物
を含む治療有効量の２つの別個の医薬組成物を投与するステップを含む、そのような処置を必要とするヒトに投与するステップを含む方法も目的としている。
【００２１】
前述の概要および下記の詳細な説明はいずれも例示および説明的なものにすぎず、特許請求される通りの本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例１の結晶性形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【図２】実施例１の結晶性形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【図３】西洋食給餌スプラーグ・ドーリー系ラットにおける血漿トリグリセリドレベルに対する実施例１による経口投与の効果をまとめる図である。
【図４】西洋食給餌スプラーグ・ドーリー系ラットにおける肝臓のトリグリセリドレベルに対する実施例１による経口投与の効果をまとめる図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の例示的な実施形態の下記の詳細な説明およびその中に含まれる例の参照により、本発明をより容易に理解し得る。
【００２４】
本発明は、当然ながら変動し得るものを作製する具体的な合成方法に限定されないことを理解すべきである。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、限定を意図していないことも理解すべきである。本明細書およびこの後の請求項において、下記の意味を有すると定義されるものとする複数の用語を参照する：
【００２５】
本願において明細書中で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味してよい。本願において請求項中で使用される場合、語「を含む」と併せて使用されるとき、語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは１つ超を意味してよい。本明細書において使用される場合、「別の」は少なくとも第二以上を意味してよい。
【００２６】
用語「約」は、公称値のプラスまたはマイナス１０％の近似値を表す相対的な用語を指し、一実施形態において、プラスまたはマイナス５％まで、別の実施形態において、プラスまたはマイナス２％までを指す。本開示の分野では、このレベルの近似値は、値がより狭い範囲を必要とすることが具体的に定められているのでない限り、適切である。
【００２７】
「化合物」は、本明細書において使用される場合、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物、ならびに、溶媒和物、水和物、同形、多形、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを含む、あらゆる薬学的に許容できる誘導体または変形体を含む。表現「プロドラッグ」は、投与後に、何らかの化学的または生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨになった際に、または酵素作用を経由して、所望の薬物形態に変換される）。例示的なプロドラッグは、開裂時に対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解性エステル形成残基は、カルボキシル部分を有するものを含むがこれらに限定されず、ここで、遊離水素は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４から９個までの炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個までの炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個までの炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個までの炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個までの炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個までの炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルによって置きかえられている。
【００２８】
本明細書において使用される場合、矢印
【００２９】
【化４】
2019524831.tif 000006
または波線
【００３０】
【化５】
2019524831.tif 000007
は、置換基と別の基との付着点を表す。
【００３１】
「アルキル」が意味するのは、直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素である。そのようなアルキル基の例示（指定された長さは特定の例を網羅すると仮定して）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。
【００３２】
用語「アリール」は、１、２または３つの環を含有し、ここで、そのような環は縮合していてよい、炭素環式芳香族系を意味する。環が縮合している場合、環の１つは完全不飽和でなくてはならず、縮合環は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和であってよい。用語「縮合している」は、第一の環と共通の（すなわち、共有の）２つの隣接する原子を有することによって第二の環が存在する（すなわち、付着しているまたは形成される）ことを意味する。用語「縮合している（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合している（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同等である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル等の芳香族ラジカルを内包する。
【００３３】
「シクロアルキル」は、１、２または３つの環を有し、ここで、そのような環が縮合していてよく、縮合は上記で定義されている、完全に水素化された非芳香族環を指す。シクロアルキルは、性質が架橋またはスピロ環式であってよく、二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）内の各個々の環が３〜８個の原子で変動する、二環式構造も含む。そのような炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、１、２または３つの環を有し、ここで、そのような環が縮合していてよく、縮合は上記で定義されている、芳香族炭素環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルを含むがこれらに限定されない。
【００３５】
炭素環式またはヘテロ環式部分が、具体的な付着点を表すことなく、異なる環原子を経由して指定基質と結合または別様に付着していてよい場合、炭素原子を経由して、または例えば三価窒素原子を経由してのいずれであるかにかかわらず、すべての考えられる点が意図されていることを理解すべきである。例えば、用語「ピリジル」は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味する等である。
【００３６】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。
【００３７】
「薬学的に許容できる」が意味するのは、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および／またはそれで処置されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合性でなくてはならないことである。
【００３８】
本明細書において使用される場合、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体または生成物と、所望生成物の収率に悪影響を及ぼす方式で相互作用しない、溶媒またはその混合物を指す。
【００３９】
本明細書において使用される場合、用語「選択性」または「選択的」は、第一のアッセイにおける化合物の、第二のアッセイにおける同じ化合物の効果と比較して優れた効果を指す。例えば、「腸選択的」化合物において、第一のアッセイは腸内における化合物の半減期についてであり、第二のアッセイは肝臓内における化合物の半減期についてである。
【００４０】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つもしくは複数の症状を、軽減する、改善するもしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つもしくは複数の症状の発症を、予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００４１】
用語「処置すること」、「処置する」または「処置」は、本明細書において使用される場合、予防的、すなわち、防護的、および緩和的処置、すなわち、患者の疾患（または状態）または疾患に関連するあらゆる組織損傷を、和らげる、緩和する、またはその進行を減速させることの両方を内包する。
【００４２】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性形態で存在してよい。別段の指定がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を内包する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物が、本発明の範囲内に内包される。
【００４３】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用し、不斉固定相を持つ樹脂上で、０から５０％まで、典型的には２から２０％までのイソプロパノール、および０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が生じる。
【００４４】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づき、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応により、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。代替として、特定の立体異性体は、光学活性出発材料を使用することによって、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により１つの立体異性体を他の立体異性体に変換することによって、合成することができる。
【００４５】
本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有し、絶対または相対立体化学が名称で記されている場合、呼称ＲおよびＳは、各分子についての従来のＩＵＰＡＣ番号付けスキームに従い、番号昇順（１、２、３等）で、各立体中心をそれぞれ指す。本発明の化合物が１つまたは複数の立体中心を有し、立体化学が名称でも構造でも記されていない場合、名称または構造は、ラセミ形態を含む化合物のすべての形態を網羅するように意図されていることが理解される。
【００４６】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有していてよい。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置としてならびにそれらの混合物として存在する。用語「シス」は、互いおよび環平面（両方「上」または両方「下」のいずれか）を基準にした２つの置換基の配向を指す。同じく、用語「トランス」は、互いおよび環平面（置換基は環の反対側にある）を基準にした２つの置換基の配向を指す。
【００４７】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在してよいとも考えられ、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に内包される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知である）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。
【００４８】
原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００４９】
本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物の範囲内には、１種類を超える異性を呈する化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の、すべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、ならびにそれらのうちの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学的に活性、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加または塩基塩も含まれる。
【００５０】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、式（Ｉ）のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
【００５１】
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
【００５２】
式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的に特に有用である。
【００５３】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性によって生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらし得、それ故、一部の状況において好ましい場合がある。
【００５４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となることができる。
【００５５】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技能により、または添付の実施例および調製において記述されているものと類似のプロセスにより、これまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、それ自体、または可能な場合、その薬学的に許容できる塩の形態で、単離され使用されてよい。用語「塩」は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中に、または、化合物を好適な有機または無機の酸または塩基で別個に処理し、このようにして形成された塩を単離することによって、インサイチュで調製できる。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性塩酸付加塩を形成するもの（すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、六フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、べシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩）である。
【００５７】
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウム、またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等の水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩等の薬理学的に許容できるカチオンに由来するものを含むがこれらに限定されない。Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００５８】
本発明のある特定の化合物は、１つを超える結晶形態（概して「多形」と称される）で存在してよい。多形は、種々の条件下での結晶化によって、例えば、再結晶のために異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物；異なる温度での結晶化；および／または結晶化中に非常に高速から非常に低速の冷却の範囲にわたる種々の冷却モードを使用して、調製されてよい。多形は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、段階的または急速冷却することによって得てもよい。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ３は、
【００６０】
【化６】
2019524831.tif 000008
である。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００６２】
【化７】
2019524831.tif 000009
である。
【００６３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００６４】
また別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたはシアノである。
【００６５】
別の実施形態において、化合物は、
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
３−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；もしくは
（Ｓ）２−（５−（（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である。
【００６６】
別の実施形態において、化合物は、
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；もしくは
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６７】
さらなる実施形態において、化合物は、構造：
【００６８】
【化８】
2019524831.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩を有する。
【００６９】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または該化合物の塩は、治療有効量で、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物として医薬組成物中に存在する。
【００７０】
さらなる実施形態において、組成物は、抗炎症剤、抗糖尿病剤およびコレステロール／脂質調整剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品をさらに含む。
【００７１】
ある実施形態において、糖尿病の処置のための方法は、有効量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の、それを必要とする患者への投与を含む。
【００７２】
別の実施形態において、代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を処置するための方法は、患者に、治療有効量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む。
【００７３】
別の実施形態において、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、肥満、骨粗しょう症、高血圧症、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｙｇｌｉｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、インスリン耐性、グルコース代謝異常、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒ  ａｐｏ  Ｂ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される状態を処置するための方法は、有効量の本発明による化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の投与を含む。
【００７４】
さらなる実施形態において、代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を処置するための方法は、そのような処置を必要とする患者に、
（ｉ）本発明による第一の組成物、ならびに
（ｉｉ）抗肥満剤および抗糖尿病剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む第二の組成物
を含む２つの別個の医薬組成物を投与するステップを含む。
【００７５】
またさらなる実施形態において、本発明の方法は、前記第一の組成物および前記第二の組成物が、同時に投与される場合に実施される。
【００７６】
また別の実施形態において、本発明の方法は、前記第一の組成物および前記第二の組成物が、連続的に任意の順序で投与される場合に実施される。
【００７７】
一実施形態において、２つの組成物が投与される場合、第一の組成物および第二の組成物は、同時に投与される。別の実施形態において、第一の組成物および第二の組成物は、連続的に任意の順序で投与される。
【００７８】
本発明の化合物は、特に本明細書に含有される記述に照らして、化学技術分野において周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発材料は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編、Ｂｅｒｌｉｎ、付録を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても利用可能である）において概して記述されている方法によって調製される）。本明細書において使用されている化合物の多くは、大きな科学的関心および商業的必要性がある化合物に関係するまたはそれらに由来するものであり、したがって、多くのそのような化合物は、市販されているか、または文献において報告されているか、または文献において報告されている方法によって他の一般に入手可能な物質から簡単に調製される。
【００７９】
例示目的で、以下に記載する反応スキームは、本発明の化合物および重要中間体を合成するための潜在的経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者には、他の合成経路を使用して発明化合物を合成してよいことが分かるであろう。具体的な出発材料および試薬について以下で論じるが、他の出発材料および試薬で簡単に代用して、多様な誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、以下に記述する方法によって調製される化合物の多くは、本開示に照らし、当業者に周知である従来の化学を使用して、さらに修飾することができる。
【００８０】
式Ｉ化合物の調製において、本明細書において記述されている化合物の調製に有用な調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、式Ｉ前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動するであろう。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当技術分野の技量範囲内である。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００８１】
例えば、ある特定の化合物は、保護しないで放置すると分子の他の部位における反応に干渉し得る、第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基を、その後のステップにおいて除去されてよい適切な保護基によって保護してよい。アミンおよびカルボン酸保護に好適な保護基は、ペプチド合成において一般に使用される保護基（アミンについては、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸については、低級アルキルまたはベンジルエステル等）を含み、これらは、記述されている反応条件下では概して化学的に反応性ではなく、典型的には、式ＩおよびＩａ化合物中の他の官能基を化学的に変性させることなく、除去することができる。
【００８２】
以下に記述する反応スキームは、本発明の化合物の調製において用いられる方法論の概要を提供するように意図されている。本発明の化合物のいくつかは、単一のキラル中心を含有する。下記のスキームにおいて、化合物の調製のための一般的方法は、ラセミ形態またはエナンチオ富化形態のいずれかで示されている。材料がエナンチオ富化されているかラセミ体であるかにかかわらず、合成転換のすべてを全く同様の方式で行うことができることが、当業者には明らかとなるであろう。その上、所望の光学活性材料への分割は、本明細書においておよび化学文献において記述されているもの等の周知の方法を使用して、シーケンス中の任意の所望のポイントで起こり得る。
【００８３】
反応スキームＩおよびＩＩにおいて、可変基Ｄ１、Ｄ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、別段の注記がある場合を除き、概要において記述されている通りである。可変基Ｒは、メチルまたはエチルである。反応スキームＩは、式（Ｉ）を有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般的手順を概説するものである。
【００８４】
【化９】
2019524831.tif 000011
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、適切な中間体から出発し、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０，２９９０−３００３；Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ，２０１２，１４３，１５７５−１５９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，６３４２−６３６３；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１４，１８，１１４５−１１５２；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１、５０、９９４３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、８１４６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、２８４；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、９７３；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，１３，１８４０−１８４３；Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２０１４、３、９９５；Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ、２０１２、３、９７等の文献において記述されている方法を介して合成され得る。中間体（１ａ）および（１ｂ）は、市販されているか、かつ／または当業者に公知の方法を介して調製され得る。例えば、中間体（１ａ）および（１ｂ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、３９９５；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１０、１４、９３６等の文献において記述されている方法を介して合成され得る。中間体（２ａ）および（２ｂ）は、市販されているか、または文献において記述されており、以下に記述するもの（反応スキームＩＩ）を含む当業者に公知の方法を介して調製され得る。
【００８６】
中間体（３ａ）は、中間体（１ａ）および（２ａ）から、遷移金属媒介カップリング反応において調製され得る。ハロゲン化物（１ａ）または（２ａ）の一方を、当業者に周知の方法を使用して、ボロン酸、ジンケート、スタンナンまたはグリニャール誘導体等の有機金属試薬に変換してよい。次いで、得られた有機金属試薬を、他のハロゲン化物中間体と、遷移金属触媒クロスカップリング反応において反応させてよい。好ましくは、中間体（２ａ）を、ジンケートに変換し、パラジウムまたはニッケル触媒を使用し、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の反応不活性溶媒中、好適な配位子、およびナトリウム、カリウムもしくはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下、１０℃から１３０℃の間の温度で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、５０、２９９０〜３００３；Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ、２０１２、１４３、１５７５〜１５９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、６３４２〜６３６３；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１４、１８、１１４５〜１１５２等の文献において記述されている方法または当業者に公知である他の方法によって、中間体（１ａ）とカップリングする。
【００８７】
中間体（４）は、エステル（３ａ）から、加水分解反応を介して、当業者に周知の条件下で調製され得る。好ましくは、中間体（３ａ、Ｒ＝メチルまたはエチル）を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等の塩基水溶液により、好適な溶媒または水、メタノールおよび／もしくはＴＨＦを含む溶媒混合物中、２０℃から６０℃の間の温度で処理する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、酸（４）およびアミン（５）から、当業者に周知のアミド形成条件下で、ホスホン酸無水プロパン（Ｔ３Ｐ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、塩化オキサリル、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等のカップリング試薬を使用し、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、１０℃から９０℃の間、好ましくは２０℃から６５℃の間の温度で、調製され得る。
【００８９】
代替として、式（Ｉ）の化合物は、２ステップシーケンスにより、中間体（１ｂ）およびアミン（５）から、中間体（１ｃ）を生じさせるためのアミドカップリング反応、続いてハロゲン化アリール（２ａ）との金属媒介カップリング反応を介して、調製され得る。好ましくは、中間体（１ｃ）は、酸塩化物（１ｂ、Ｙ＝Ｃｌ）およびアミン（５）から、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の反応不活性溶媒中、−２０℃から３０℃の間、好ましくは−２０℃から０℃の間の温度で、調製される。代替として、中間体（１ｃ）は、酸（１ｂ、Ｙ＝ＯＨ）およびアミン（５）から、ホスホン酸無水プロパン（Ｔ３Ｐ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等のアミドカップリング試薬の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、１０℃から９０℃の間の温度で、調製され得る。次いで、式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化物（１ｃ）および（２ａ）から、遷移金属媒介カップリング反応において調製され得る。ハロゲン化物（１ｃ）または（２ａ）の一方を、当業者に周知の方法を使用して、ボロン酸、ジンケート、スタンナンまたはグリニャール誘導体等の有機金属試薬に変換してよい。次いで、得られた有機金属試薬を、他のハロゲン化物中間体と、遷移金属触媒クロスカップリング反応において反応させてよい。好ましくは、中間体（２ａ）を、ジンケートに変換し、パラジウムまたはニッケル触媒を使用し、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の反応不活性溶媒中、好適な配位子、およびナトリウム、カリウムもしくはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下、１０℃から１３０℃の間の温度で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、５０、２９９０〜３００３；Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ、２０１２、１４３、１５７５〜１５９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、６３４２〜６３６３；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１４、１８、１１４５〜１１５２等の文献において記述されている方法または当業者に公知である他の方法によって、中間体（１ｃ）とカップリングする。
【００９０】
代替として、式（Ｉ）の化合物は、中間体（１ｃ）から、ハロゲン化ヘテロアリール（２ｂ）の添加、続いて、ハロゲン化アリール（６ａ）の脱メチル化および添加を伴う３ステップシーケンスにより、調製され得る。中間体（３ｂ）は、ハロゲン化物（１ｃ）および（２ｂ）から出発し、遷移金属媒介カップリング反応を介して、調製され得る。ハロゲン化物（１ｃ）または（２ｂ）の一方を、当業者に周知の方法を使用して、ボロン酸、ジンケート、スタンナンまたはグリニャール誘導体等の有機金属試薬に変換してよい。次いで、得られた有機金属試薬を、他のハロゲン化物中間体と、遷移金属触媒クロスカップリング反応において反応させてよい。好ましくは、中間体（２ｂ）を、ジンケートに変換し、パラジウムまたはニッケル触媒を使用し、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の反応不活性溶媒中、好適な配位子、およびナトリウム、カリウムもしくはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下、１０℃から１３０℃の間の温度で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、５０、２９９０〜３００３；Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ、２０１２、１４３、１５７５〜１５９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、６３４２〜６３６３；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１４、１８、１１４５〜１１５２等の文献において記述されている方法または当業者に公知である他の方法によって、中間体（１ｃ）とカップリングする。中間体（３ｃ）は、中間体（３ｂ）から、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、水酸化ナトリウムもしくはナトリウムアルコキシド、三臭化ホウ素、チオール等の塩基を使用する脱メチル化、または当業者に公知である他の方法を介して、調製され得る。例えば、脱メチル化は、Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００８、３１、３０５〜３０９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、６１、７８３３〜７８６３；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ、２００７、３７０〜３８２等の文献において記述されている方法によって、遂行され得る。次いで、式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化ヘテロアリール（６ａ）から、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の反応不活性溶媒中、炭酸セシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の好適な塩基の存在下、２０℃から１６０℃の間の温度での、アルコール（３ｃ）による求核芳香族置換反応において調製され得る。好ましくは、中間体（６ａ）および（３ｃ）を、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはアセトニトリル中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、１００℃から１６０℃の間の温度で、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５、６２  ６０００〜６００５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１５、５８（７）、３０３６〜３０５９等の文献において記述されている方法によって反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９１】
反応スキームＩＩは、中間体（２ａ）の合成を概説するものである。
【００９２】
【化１０】
2019524831.tif 000012
【００９３】
中間体（６ａ）、（６ｂ）および（２ｃ）は、市販されているか、または、文献において記述されており、当業者に公知の方法を介して調製され得る。中間体（２ａ）は、ハロゲン化ヘテロアリール（６ａ）とヒドロキシピリジン（２ｃ）との求核芳香族置換反応を介し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の反応不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の好適な塩基の存在下、２０℃から１６０℃の間の温度で、合成され得る。好ましくは、中間体（６ａ）および（２ｃ）を、ＤＭＳＯ、ＮＭＰまたはアセトニトリル中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、１００℃から１６０℃の間の温度で、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５、６２  ６０００〜６００５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１５、５８（７）、３０３６〜３０５９等の文献において記述されている方法を使用して、反応させて、中間体（２ａ）を提供する。代替として、中間体（２ａ）は、ヒドロキシ−芳香族カップリングパートナー（２ｃ）および芳香族ハロゲン化物（６ａ）の間の遷移金属促進エーテル形成により、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、２０１１、３５３、３４０３〜３４１４；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１５、２１、８７２７〜８７３２；Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０１２、２３、１０１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９、７４、７１８７；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、６４３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編  ２０１１、５０、９９４３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、８１４６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、２８４；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、９７３において記述されているもの等の方法を使用して、合成され得る。適切な出発材料（６ａ）および（２ｃ）を、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）等の金属塩、および２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン，１，１０−フェナントロリン、または他の好適な配位子等の配位子により、トルエン、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の反応不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウム等の塩基の存在下、８０℃から１２０℃の温度で、処理してよい。好ましくは、適切な出発材料（６ａ）および（２ｃ）を、塩化銅（Ｉ）および２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンにより、トルエン中、炭酸セシウムの存在下、１００℃から１２０℃の温度で、処理する。
【００９４】
代替として、中間体（２ａ）は、Ｎ−オキシド（６ｃ）の形成、続いて、ヒドロキシルピリジン（２ｃ）の添加を伴う２ステップシーケンスにより、調製され得る。Ｎ−オキシド（６ｃ）は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウムまたは当業者に公知である他の酸化剤等の酸化剤から、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、０℃から２５℃の間の温度で、調製され得る。好ましくは、中間体（６ｂ）を、ジクロロメタン中、ｍ−クロロ過安息香酸と、１０℃から２５℃の間の温度で反応させて、中間体（６ｃ）を提供する。中間体（２ａ）は、中間体（６ｃ）および中間体（２ｃ）から、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）の存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサン等の反応不活性溶媒中、１０℃から２５℃の間の温度で、調製され得る。好ましくは、中間体（６ｃ）を、中間体（２ｃ）と、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下、テトラヒドロフラン中、１０℃から２５℃の間の温度で、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１１、１３、１８４０〜１８４３において記述されている通りに反応させる。
【００９５】
組合せ剤
本発明の化合物を、単独で、または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」または「組合せ療法」が意味するのは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が、治療されている哺乳動物に同時発生的に投与されることである。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に投与されてもよいし、異なる時点で連続的に任意の順序で投与されてもよい。故に、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別個にではあるが時間的に十分近接して投与され得る。故に、本明細書において記述されている予防および処置の方法は、組合せ剤の使用を含む。
【００９６】
組合せ剤は、治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」が意味するのは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与された場合に、所望の疾患／状態、例えば、肥満、糖尿病、ならびに抗高血圧剤および冠動脈性心疾患等の心血管状態を処置するために有効な、本発明の化合物の量である。
【００９７】
好適な抗糖尿病剤の例は、（例えば、インスリン、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、類似体および模倣物質、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害剤）を含む。好適な抗糖尿病剤は、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５およびＷＯ２００８０６５５０８において記述されているもの等のアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０において記述されているもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８等のジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニルウレア（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）等のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化因子（例えば、レスベラトロル、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４中のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２において記述されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６��ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ−００１等のグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トフォグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、エルツグリフロジン、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１を含む、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）において記述されているもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４中のもの等のＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７において記述されているもの等のグルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０において記述されているもの等のアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４において記述されているもの等のＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特に、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７等のアゴニスト、ＴＡＫ−８７５を含むがこれに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５において記述されているもの等のＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５等のＳＧＬＴ１阻害剤を含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的な一覧は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見ることができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンセターゼの��害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３のモジュレーター、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含み得る。加えて、好適な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって収載されている機構を含む。
【００９８】
好適な抗肥満剤は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミン等）、交感神経様作用剤、β３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン等）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等）、食欲低下剤（ボンベシンアゴニスト等）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３〜３６（その類似体を含む）、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）等）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピド等の腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ナルトレキソンとブプロプリオンとの組合せ等を含む。
【００９９】
本発明の組合せ態様における使用に好ましい抗肥満剤は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）ならびにＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号において記述されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８において記述されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３〜３６（本明細書において使用される場合、「ＰＹＹ３〜３６」は、ペグ化（ｐｅｇｌａｔｅｄ）ＰＹＹ３〜３６、例えば、米国公開第２００６／０１７８５０１号において記述されているもの等の類似体を含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンと、ブプロプリオン、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、フェンテルミンおよびトピラマート（商標名：Ｑｓｙｍｉａ）との組合せ、ならびにシブトラミンを含む。好ましくは、本発明の化合物および組合せ療法は、運動および健康的な食習慣と併せて投与される。
【０１００】
本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤もしくは胆汁酸金属イオン封鎖剤等のコレステロール調整剤（コレステロール低下剤を含む）、またはミポメルセン等の作用物質と組み合わせて使用してよい。
【０１０１】
好適なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ−４５２２（別名ロスバスタチン、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはビザスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ））；スクアレンシンセターゼ阻害剤；フィブレート；胆汁酸金属イオン封鎖剤（クエストラン等）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；ならびにコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤を含む。他のアテローム性動脈硬化剤は、ＰＣＳＫ９モジュレーターを含む。
【０１０２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物を、オルリスタット、ＴＺＤｓおよび他のインスリン感作剤、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ−３−酸エチルエステル（例えば、ロバザ）、フィブレート、ＨＭＧ  ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、エゼチミブ（Ｅｚｉｔｉｍｂｅ）、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンとブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤、フェンテルミン、トピラマート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体ならびにアンジオテンシン受容体遮断薬等の、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置のための作用物質と共投与してよい。
【０１０３】
別の実施形態において、追加医薬品は、システアミンもしくは薬学的に許容できるその塩、シスタミンもしくは薬学的に許容できるその塩、抗酸化化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁塩調製物、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の逆アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節因子、ベンゾチアゼピンもしくはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル−補酵素アルファデルタ−９デサチュラーゼを阻害することができるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進剤もしくは誘導剤活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、グラチラマー酢酸塩、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害剤、抗体、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１０４】
追加の治療剤は、抗凝血剤または凝血阻害剤、抗血小板または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解または線維素溶解剤、抗不整脈（ａｎｔｉ−ａｒｒｙｔｈｍｉｃ）剤、抗高血圧剤、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬（ｄｉｒｕｅｔｉｃｓ）、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、硝酸エステル等のＮＯ供与剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等のＮＯ促進剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、抗糖尿病剤、抗鬱剤、抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド系）、抗骨粗しょう症剤、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満剤、抗不安剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流病原体、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む）、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、ならびに抗真菌剤を含む。
【０１０５】
ＩＣＵ状況において使用される作用物質には、例えば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン（ｄｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ニトログリセリン、ニトロプルシド等が含まれる。
【０１０６】
血管炎を処置するために有用な組合せ剤、例えば、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ等が含まれる。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、第二の作用物質は、第Ｘａ因子阻害剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの作用物質である、組合せを提供する。例示的な第Ｘａ因子阻害剤は、アピキサバンおよびリバロキサバンを含む。本発明の化合物との組合せでの使用に好適な抗凝血剤の例は、ヘパリン（例えば、未分画（ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎｅｄ）、ならびにエノキサパリンおよびダルテパリン等の低分子量ヘパリン）を含む。
【０１０８】
別の好ましい実施形態において、第二の作用物質は、ワルファリン、ダビガトラン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎａｓ）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノゲン活性化因子、改変型組織プラスミノゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの作用物質である。
【０１０９】
好ましい第二の作用物質は、少なくとも１つの抗血小板剤である。とりわけ好ましい抗血小板剤は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
【０１１０】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書において使用される場合、例えば、血小板の凝集、接着または粒状分泌を阻害することによって、血小板機能を阻害する作用物質を表す。作用物質は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、および薬学的に許容できるそれらの塩またはプロドラッグ等、種々の公知の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）を含むがこれらに限定されない。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）またはＡＳＡ）、およびＣＥＬＥＢＲＥＸまたはピロキシカム等のＣＯＸ−２阻害剤が好ましい。他の好適な血小板阻害剤は、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチドおよびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンセターゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、プレタール、ジピリダモール）、および薬学的に許容できるそれらの塩またはプロドラッグを含む。
【０１１１】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書において使用される場合、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストを含むことも意図されており、Ｐ２Ｙ１２がさらに一層好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、チカグレロール、プラスグレル、チクロピジンおよびクロピドグレルを含み、薬学的に許容できるそれらの塩またはプロドラッグを含む。クロピドグレルは、さらに一層好ましい作用物質である。チクロピジンおよびクロピドグレルも、使用中、消化管に優しいことが公知であるため、好ましい化合物である。
【０１１２】
トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、本明細書において使用される場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を表す。トロンビンを阻害することにより、トロンビン媒介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、ならびに／またはプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１および／もしくはセロトニンの粒状分泌）ならびに／またはフィブリン形成等、種々のトロンビン媒介性プロセスが妨害される。複数のトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これらの阻害剤は、本発明の化合物との組合せにおいて使用されることが企図されている。そのような阻害剤は、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバンおよびメラガトランを含むがこれらに限定されず、薬学的に許容できるそれらの塩およびプロドラッグを含む。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの対応するイソチウロニウム類似体のＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体等、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体を含む。ヒルジンという用語は、本明細書において使用される場合、本明細書においてジスルファトヒルジン等のヒルログと称されるヒルジンの好適な誘導体または類似体を含む。血栓溶解または線維素溶解剤（または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬）という用語は、本明細書において使用される場合、血塊（血栓）を溶解させる作用物質を表す。そのような作用物質は、組織プラスミノゲン活性化因子（天然または組換え）およびその改変形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノゲン活性化因子阻害剤の不活性化因子）、アルファ２−抗プラスミン阻害剤、ならびにアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を含み、薬学的に許容できるそれらの塩およびプロドラッグを含む。アニストレプラーゼという用語は、本明細書において使用される場合、例えば、ＥＰ０２８，４８９において記述されている通りのアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指し、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ウロキナーゼという用語は、本明細書において使用される場合、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を表すように意図されており、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。
【０１１３】
好適な抗不整脈剤の例は、クラスＩ剤（プロパフェノン等）；クラスＩＩ剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（ｃａｒｖａｄｉｏｌ）およびプロプラノロール等）；クラスＩＩＩ剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド等）；クラスＩＶ剤（ジルチアゼム（ｄｉｔｉａｚｅｍ）およびベラパミル等）；ＩＡｃｈ阻害剤およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／４０２３１において開示されているもの等の化合物）等のＫ＋チャネル開口薬を含む。
【０１１４】
本発明の化合物を、抗高血圧剤と組み合わせて使用してよく、そのような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従い、当業者によって容易に決定される。好適な抗高血圧剤の例は、アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン）；血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルべサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号において開示されている化合物）；デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９において開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラットおよび硝酸塩）を含む。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。
【０１１５】
好適なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例は、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンおよびミベフラジルを含む。
【０１１６】
好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを含む。
【０１１７】
一実施形態において、式Ｉ化合物を、１つまたは複数の利尿薬と共投与してよい。好適な利尿薬の例は、（ａ）フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）等）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）等）、ブメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）等）およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）等）等のループ利尿薬；（ｂ）クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）等）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）等）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）等）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）等）等のチアジド系利尿薬；（ｃ）クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）等）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）等）等のフタルイミジン系利尿薬；（ｄ）キネサゾン等のキナゾリン系利尿薬；ならびに（ｅ）トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）等）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）等）等のカリウム保持性利尿薬を含む。
【０１１８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物を、ループ利尿薬と共投与してよい。さらに別の実施形態において、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態において、式ＩまたはＩａのうちの１つまたは複数の化合物を、フロセミドと共投与してよい。さらに別の実施形態において、式ＩまたはＩａのうちの１つまたは複数の化合物を、トルセミドと共投与してよく、これは、場合によりトルセミドの制御または調節放出形態であってよい。
【０１１９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物を、チアジド系利尿薬と共投与してよい。さらに別の実施形態において、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、式ＩまたはＩａのうちの１つまたは複数の化合物を、クロロチアジドと共投与してよい。さらに別の実施形態において、式ＩまたはＩａのうちの１つまたは複数の化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与してよい。
【０１２０】
別の実施形態において、式ＩまたはＩａのうちの１つまたは複数の化合物を、フタルイミジン系利尿薬と共投与してよい。さらに別の実施形態において、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。好適なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例は、スピロノラクトン（ｓｐｒｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノンを含む。好適なホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾール等）；およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（シルデナフィル等）を含む。
【０１２１】
当業者ならば、本発明の化合物を、ＰＣＩ、ステント留置術、薬剤溶出ステント、幹細胞療法、および植え込み型ペースメーカー、除細動器または心臓再同期療法等の医療機器を含む、他の心血管または脳血管の処置と併せて使用してもよいことを認識するであろう。
【０１２２】
追加医薬品の投薬量は、概して、処置されている対象の健康、所望される処置の程度、併用療法の性質および種類、ならびに、もしあれば、処置頻度および所望される効果の性質を含むいくつかの要因に依存する。概して、追加医薬品の投薬量範囲は、１日当たり個体の体重１キログラムにつき約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり個体の体重１キログラムにつき約０．１ｍｇから約１０ｍｇの範囲内である。しかしながら、処置されている対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与されている特定の抗肥満剤等に応じて、一般的な投薬量範囲における若干の変動性も必要となり得る。特定の患者のための投薬量範囲および最適投薬量の決定も、十分に、本開示の利益を有する当業者の能力内である。
【０１２３】
本発明の処置方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１つの追加医薬品との組合せ（本明細書において「組合せ」と称される）は、そのような処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与される。本発明の組合せ態様において、本発明の化合物および少なくとも１つの他の医薬品（例えば、別の抗肥満剤）を、別個にまたは両方を含む医薬組成物でのいずれかで投与してよい。そのような投与は経口であることが概して好ましい。
【０１２４】
本発明の化合物と少なくとも１つの他の医薬品との組合せは、一緒に投与され、そのような投与は、時間内に順次であっても同時であってもよい。薬物組合せの同時投与が概して好ましい。順次投与では、本発明の化合物および追加医薬品を、任意の順序で投与してよい。そのような投与は経口であることが概して好ましい。そのような投与は経口かつ同時であることがとりわけ好ましい。本発明の化合物および追加医薬品が連続的に投与される場合、それぞれの投与は、同じまたは異なる方法によるものであってよい。
【０１２５】
本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せは、好ましくは医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物または組合せは、患者に、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤またはローション剤）、口腔または鼻腔剤形（例えば、スプレー剤、滴剤または吸入剤）で、別個にまたは一緒に投与することができる。
【０１２６】
本発明の化合物または組合せは、単独で投与することができるが、概して、当技術分野において公知であり、意図されている投与経路および標準的な医薬実務を考慮して選択される１つまたは複数の好適な医薬添加剤、アジュバント、賦形剤または担体との混合物として投与されることになる。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合った所望の投与経路および放出プロファイルの特異性に応じて、即時、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出剤形を提供するように製剤化され得る。
【０１２７】
医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、概して、組成物の約１％から約７５％、８０％、８５％、９０％またはさらには９５％（重量で）の範囲内、通常、約１％、２％または３％から約５０％、６０％または７０％の範囲内、より頻繁には、約１％、２％または３％から、約２５％、３０％または３５％等の５０％未満の範囲内の量で含む。
【０１２８】
一定量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．第２０版、２０００を参照されたい。
【０１２９】
非経口注射に好適な組成物は、概して、薬学的に許容できる滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、および滅菌注射溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体または賦形剤（溶媒およびビヒクルを含む）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ，Ｎ．Ｊ．から入手可能な、グリセリンまたはプロピレングリコールを加えたＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドのカプリル／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の事例においては必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１３０】
非経口注射用のこれらの組成物は、保存、湿潤、乳化および分散剤等の添加剤を含有していてもよい。組成物の微生物汚染の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用いて遂行することができる。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。注射用医薬組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させることができる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、もたらすことができる。
【０１３１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、ロゼンジ剤、丸剤、散剤およびマルチ微粒子調製物（顆粒剤）を含む。そのような固体剤形において、本発明の化合物または組合せは、少なくとも１つの不活性添加剤、賦形剤または担体と混和される。好適な添加剤、賦形剤または担体は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の材料、ならびに／または、（ａ）１つまたは複数の充填剤または増量剤（例えば、微結晶性セルロース（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能）、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等）；（ｂ）１つまたは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）１つまたは複数の保湿剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（イオン交換樹脂）等）；（ｅ）１つまたは複数の溶液緩染剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）１つまたは複数の吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物等）；（ｇ）１つまたは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）１つまたは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；および／または（ｉ）１つまたは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のショ糖エステル、ジメチルポリシロキサン、微晶質ワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含む。カプセル剤および錠剤の事例において、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１３２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の添加剤を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用されてもよい。
【０１３３】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野において周知である他のもの等のコーティングおよび外殻を用いて調製されていてよい。これらは乳白剤を含有していてもよく、本発明の化合物および／または追加医薬品を、遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。薬物は、適切ならば、上記で言及した添加剤の１つまたは複数を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。
【０１３４】
錠剤では、活性剤は、典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば、重量で５％または２．５％等の約１０％未満を構成することになる。製剤の主部は、充填剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、および場合により香味剤を含む。これらの添加剤の組成は、当技術分野において周知である。高頻度で、充填剤／賦形剤は、以下の成分のうちの２つ以上の混合物を含むことになる：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（全種類）、デンプンおよび第二リン酸カルシウム。充填剤／賦形剤混合物は、典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成する。好ましい崩壊剤は、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の１０％未満、または５％未満、例えば約３％を構成することになる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、製剤の５％未満、または３％未満、例えば約１％を構成することになる。
【０１３５】
錠剤は、標準的な錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝固プロセスおよび押出によって製造され得る。錠剤核は、単または多層であってよく、当技術分野において公知の適切な保護膜でコーティングすることができる。
【０１３６】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油等）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を含有していてよい。
【０１３７】
そのような不活性賦形剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等の添加剤を含んでもよい。
【０１３８】
本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、液剤を含み、この中に活性化合物が完全に溶解している。溶媒の例は、経口投与に好適なすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルおよびグリセリドベースの系を含む。グリセリルおよびグリセリドベースの系は、例えば、下記のブランド製品（および対応するジェネリック製品）：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ製、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｏｈｉｏ）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ製、Ｃｏｗｉｃｋ  Ｈａｌｌ、ＵＫ）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｉｄｅｓ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（三酢酸グリセリル、すなわちトリアセチン、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製、Ｃｒａｎｆｏｒｄ  Ｎ．Ｊ．）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル／カプリン／コハク酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール−６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）を含んでよい。特に興味深いのは、中鎖（約Ｃ８からＣ１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度で、組成物の主部、すなわち、約５０％超、通常約８０％超、例えば約９５％または９９％を構成する。主に、矯味剤、嗜好性および香味剤、抗酸化剤、安定化剤、質感および粘度調整剤ならびに可溶化剤として、アジュバントおよび添加物が溶媒とともに含まれていてもよい。
【０１３９】
懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の担体をさらに含んでよい。
【０１４０】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは坐剤を含み、これは、本発明の化合物または組合せを、常温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解して、それにより活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって、調製することができる。
【０１４１】
本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を含む。薬物は、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混和される。
【０１４２】
本発明の化合物の多くは、水に溶解しにくく、例えば、約１μｇ／ｍＬ未満である。したがって、上記で論じた中鎖トリグリセリド油等の可溶化非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物に好ましい剤形である。
【０１４３】
噴霧乾燥プロセスによって形成された分散液を含む固体非晶質分散液も、本発明の溶解しにくい化合物に好ましい剤形である。「固体非晶質分散液」が意味するのは、溶解しにくい化合物の少なくとも一部が非晶質形態であり、水溶性ポリマーに分散している、固体材料である。「非晶質」が意味するのは、溶解しにくい化合物が結晶性ではないことである。「結晶性」が意味するのは、化合物が、三次元で各次元に少なくとも１００の繰り返し単位の長距離秩序を呈することである。故に、非晶質という用語は、本質的に無秩序な材料だけではなく、いくらかの秩序度を有してよいが、該秩序は三次元未満であり、かつ／または短距離のみである材料も含むように意図されている。非晶質材料は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の熱的技術等、当技術分野において公知の技術によって特徴付けられてよい。
【０１４４】
好ましくは、固体非晶質分散液における溶解しにくい化合物の少なくとも大半（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）は、非晶質である。化合物は、固体非晶質分散液内で、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に、その化合物がポリマー全体に均質に分布している固体溶液として、またはこれらの状態もしくはそれらの中間にある状態の任意の組合せとして存在していてよい。好ましくは、固体非晶質分散液は、非晶質化合物がポリマー全体に可能な限り均質に分散されるように、実質的に均質である。本明細書において使用される場合、「実質的に均質」は、固体非晶質分散液内の比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域において存在する化合物の画分が、比較的小さく、薬物の総量の約２０ｗｔ％未満、好ましくは１０ｗｔ％未満であることを意味する。
【０１４５】
固体非晶質分散液における使用に好適な水溶性ポリマーは、溶解しにくい化合物と不都合な方式で化学的に反応しないという意味で不活性であるべきであり、薬学的に許容でき、生理学的に妥当なｐＨ（例えば、１〜８）の水溶液に少なくともいくらかの溶解度を有する。ポリマーは、中性またはイオン化可能であってよく、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。
【０１４６】
本発明で使用するのに好適な水溶性ポリマーは、セルロース系であっても非セルロース系であってもよい。ポリマーは、水溶液中で中性であってもイオン化可能であってもよい。これらの中で、イオン化可能およびセルロース系ポリマーが好ましく、イオン化可能なセルロース系ポリマーがより好ましい。
【０１４７】
例示的な水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても公知である）、およびそれらの混合物を含む。とりわけ好ましいポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物を含む。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４８】
固体非晶質分散液は、固体非晶質分散液を形成するための任意のプロセスに従って調製されてよく、これにより、溶解しにくい化合物の少なくとも大半（少なくとも６０％）が非晶質状態であるという結果をもたらす。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを含む。例示的な機械的プロセスは、ミルおよび押出；高温溶融、溶媒改変溶融および融解凝固プロセスを含む融解プロセス；ならびに非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥を含む溶媒プロセスを含む。例えば、その関連する開示が参照により本明細書に組み込まれる下記の米国特許を参照されたい：押出プロセスによって分散液を形成することを記述している第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；ミルプロセスによって分散液を形成することを記述している第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに、融解凝固プロセスによって分散液を形成することを記述している第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスにおいて、固体非晶質分散液は、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号において開示されている通り、噴霧乾燥によって形成される。このプロセスにおいて、化合物およびポリマーを、アセトンまたはメタノール等の溶媒に溶解し、次いで、噴霧乾燥によって溶液から溶媒を迅速に除去して、固体非晶質分散液を形成する。固体非晶質分散液は、最大約９９ｗｔ％、例えば、所望の通り１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％または９８ｗｔ％の化合物を含有するように調製され得る。
【０１４９】
固体分散液は、剤形自体として使用されてもよいし、または、カプセル剤、錠剤、液剤もしくは懸濁剤等の他の剤形の調製において製造に使用する製品（ＭＵＰ）として役立ててもよい。水性懸濁液の例は、２％ポリソルベート−８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ噴霧乾燥分散液の水性懸濁液である。錠剤またはカプセル剤における使用のための固体分散液は、概して、そのような剤形において典型的に見られる他の添加剤またはアジュバントと混合されることになる。例えば、カプセル剤用の例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ噴霧乾燥分散液（６０％）、ラクトース（高速流）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌＲ０〜１０２（１５．８％）、デンプンナトリウム（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。
【０１５０】
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、低、中および高グレードで、信越化学工業株式会社（東京、日本）から、それぞれＡｑｏａ（登録商標）−ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）−ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）−ＨＦとして入手可能である。より高いＭＦおよびＨＦグレードが概して好ましい。
【０１５１】
下記の段落では、非ヒト動物に有用である、例示的な製剤、投薬量等について記述する。本発明の化合物および本発明の化合物と抗肥満剤との組合せの投与は、経口的にまたは非経口的に達成することができる。
【０１５２】
本発明の化合物または本発明の化合物と別の抗肥満剤との組合せの量は、有効用量が受け取られるように投与される。概して、動物に経口的に投与される日用量は、体重１ｋｇにつき、約０．０１から約１，０００ｍｇの間、例えば、体重１ｋｇにつき、約０．０１から約３００ｍｇの間もしくは約０．０１から約１００ｍｇの間もしくは約０．０１から約５０ｍｇの間、または、約０．０１から約２５ｍｇもしくは約０．０１から約１０ｍｇもしくは約０．０１から約５ｍｇの間である。
【０１５３】
好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）を、治療投薬量の化合物が一日給水量とともに摂取されるように、飲料水中に入れることができる。化合物は、好ましくは液体水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液等）の形態で、飲料水中に直接量り入れることができる。
【０１５４】
好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）を、そのまま飼料に直接添加することも、またはプレミックスもしくは濃縮物とも称される動物飼料栄養補助食品の形態で、添加することもできる。添加剤、賦形剤または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、より一般的に、飼料への作用物質の包含のために用いられる。好適な添加剤、賦形剤または担体は、所望の通り、水、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、粗挽きトウモロコシミールおよびトウモロコシミール等の種々のミール、糖蜜、尿素、骨ミール、ならびに家禽飼料において一般的に用いられるようなミネラル混合物等の、液体または固体である。特に有用な添加剤、賦形剤または担体は、それぞれの動物飼料自体、すなわち、少量のそのような飼料である。担体は、プレミックスがブレンドされた完成飼料における化合物の均一な分布を容易にする。好ましくは、化合物は、プレミックス中に、その後、飼料中に徹底的にブレンドされる。この点において、化合物を、大豆油、コーン油、綿実油等の好適な油性ビヒクルに、または揮発性有機溶媒に分散または溶解し、次いで、担体とブレンドしてよい。完成飼料中における化合物の量は、適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドして所望の化合物レベルを得ることによって調整され得るため、濃縮物中における化合物の割合は、幅広い変動が可能であることが分かるであろう。
【０１５５】
飼料製造業者は、高力価の濃縮物を、大豆油ミールおよび上述した通りの他のミール等のタンパク性担体とブレンドして、動物への直接飼養に好適な濃縮栄養補助食品を生成してよい。そのような場合、動物は通常食を消費することが許可される。代替として、そのような濃縮栄養補助食品を飼料に直接添加して、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する、栄養的にバランスの取れた完成飼料を生成してよい。混合物を、ツインシェルブレンダー等の標準的な手順によって徹底的にブレンドして、均質性を確実にする。
【０１５６】
栄養補助食品が飼料の最上層として使用される場合、同様に、下ごしらえをした飼料の最上部にわたる化合物の分布の均一性を確実にするのを支援する。
【０１５７】
赤身肉の沈着を増大させるためおよび赤身肉対脂肪比を改善するために有用な飲料水および飼料は、概して、本発明の化合物を、十分な量の動物飼料と混合して、飼料または水中に約１０−３から約５００ｐｐｍの化合物を供給することによって調製される。
【０１５８】
好ましい薬用のブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は、概して、飼料１トン当たり約１から約４００グラムの本発明の化合物（または組合せ）を含有し、これらの動物のための最適量は、概して、飼料１トン当たり約５０から約３００グラムである。
【０１５９】
好ましい家禽および家庭内ペット飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラム、好ましくは約１０から約４００グラムの本発明の化合物（または組合せ）を含有する。
【０１６０】
動物における非経口投与では、本発明の化合物（または組合せ）は、ペースト剤またはペレット剤の形態で調製され、インプラントとして、通常、赤身肉の沈着の増大および赤身肉対脂肪比の改善が求められている動物の頭部または耳の皮膚下に投与されてよい。
【０１６１】
ペースト製剤は、薬物を、落花生油、ゴマ油、コーン油等の薬学的に許容できる油に分散させることによって、調製され得る。
【０１６２】
有効量の本発明の化合物、医薬組成物または組合せを含有するペレット剤は、本発明の化合物または組合せを、カーボワックス、カルナウバ（ｃａｒｎｕｂａ）ワックス等の賦形剤、およびペレット化プロセスを改善するために添加されてよいステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム等の滑沢剤と混和することによって、調製され得る。
【０１６３】
当然ながら、所望される赤身肉の沈着における増大および赤身肉対脂肪比における改善を提供する所望の用量レベルを実現するために、１つを超えるペレット剤を動物に投与してよいことが認識される。その上、動物の体内における適正な薬物レベルを維持するために、動物処置期間中に、インプラントを周期的に作製してもよい。
【０１６４】
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特色を有する。ペット用動物の脂肪分の少なさを増大させ、かつ／または不要な脂肪を削減することを望むペット所有者または獣医に、本発明は、これが遂行され得る手段を提供する。家禽、肉牛およびブタ畜産家のために、本発明の方法の利用は、食肉業界からより高い販売価格が付けられるより低脂肪の動物を産出する。
【実施例】
【０１６５】
別段の指定がない限り、出発材料は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＴｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）等の商業的供給源から入手可能である。ある特定の一般的な略語および頭字語が用いられており、これらは、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンカリウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＳＥＭ（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびＴ３Ｐ（ホスホン酸無水プロパン）を含み得る。
【０１６６】
反応は、空気中で、または、酸素もしくは水分感受性の試薬もしくは中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。適切な場合には、反応装置を、動的真空下、ヒートガンを使用して乾燥させ、無水溶媒（Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、またはＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）を用いた。市販の溶媒および試薬を、さらに精製することなく使用した。指示がある場合、ＢｉｏｔａｇｅイニシエーターまたはＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙエムリーズオプティマイザーマイクロ波を使用するマイクロ波照射によって、反応物を加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）による分析を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（２５４ｎｍ励起波長）を用いるプレコートシリカゲルプレートで実施し、ＵＶ光下、かつ／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸および／もしくはモリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤を用いて視覚化した。ＬＣＭＳデータは、Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、ジェミニＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、ならびにＴＦＡ、ギ酸または水酸化アンモニウム調節剤のいずれかを用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ機器で取得した。カラム溶離液は、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計走査を使用し、１００から１２００Ｄａの陽および陰イオンモード両方で分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ機器で、ジェミニまたはクロスブリッジＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、およびＴＦＡまたは水酸化アンモニウム調節剤のいずれかを使用して取得した。ＧＣＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ６８９０オーブンを、ＨＰ６８９０注射器、ＨＰ−１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）およびヘリウムキャリアガスとともに使用して取得した。試料は、ＨＰ５９７３質量選択検出器走査で、電子イオン化を使用し、５０から５５０Ｄａで分析した。精製は、Ｉｓｃｏコンビフラッシュコンパニオン、ＡｎａＬｏｇｉｘインテリフラッシュ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１またはＢｉｏｔａｇｅアイソレーラワン機器およびプレパックＩｓｃｏレディセップまたはＢｉｏｔａｇｅスナップシリカカートリッジを使用し、中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって実施した。キラル精製は、ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；キラルパック−ＡＤ、−ＡＳ、−ＩＣ、キラルセル−ＯＤまたは−ＯＪカラム；および、単独で、またはＴＦＡもしくはｉＰｒＮＨ２を使用して改変した、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨまたはＭｅＣＮとのＣＯ２混合物を使用し、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実施した。画分収集を作動させるためにＵＶ検出を使用した。
【０１６７】
質量分析データは、ＬＣＭＳ分析によって報告される。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を介して実施した。プロトン核磁気分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のパーツ・パー・ミリオンで記されており、３００、４００、５００または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ分光計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを参照し、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、δ）で表現されている。ピーク形状は、下記の通りに記述される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広域一重線；ａｐｐ、見かけ。分析的ＳＦＣデータは、Ｂｅｒｇｅｒ分析機器で、上述した通りに取得した。旋光度データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３旋光計で、１ｄｍセルを使用して取得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、主に、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを含む種々の商業的販売業者によって予め包装されたカラムを使用する中圧ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを使用して、実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．によって実施し、計算値の０．４％以内であった。
【０１６８】
別段の注記がない限り、化学反応は室温（摂氏約２３度）で実施した。
【０１６９】
以下に記述する化合物および中間体は、ケムバイオドローウルトラ、バージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えた命名規則を使用して命名した。ケムバイオドローウルトラ、バージョン１２．０を備えた命名規則は、当業者に周知であり、ケムバイオドローウルトラ、バージョン１２．０を備えた命名規則は、概して、有機化合物命名法におけるＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）勧告およびＣＡＳインデックスルールに適合すると考えられている。別段の注記がない限り、すべての反応物質は、さらに精製することなく市販のものを入手したか、または文献において公知の方法を使用して調製した。
【０１７０】
用語「濃縮する」、「蒸発させる」および「真空で濃縮する」は、６０℃未満の浴温を用いるロータリーエバポレーターでの減圧下における溶媒の除去を指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」を表す。用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は、１８から２５℃の間の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー質量分析を指し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析を指し、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
【０１７１】
水素化は、Ｐａｒｒシェーカー内、加圧水素ガス下で、または、Ｔｈａｌｅｓ−ｎａｎｏ  Ｈ−キューブフロー水素化装置内、完全水素および１〜２ｍＬ／分の間の流速、指定温度で、実施してよい。
【０１７２】
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳおよびＳＦＣ保持時間は、手順において注記されている方法を使用して測定した。
【０１７３】
中間体の調製および実施例
一般的手順Ａ：ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン（０．１５Ｍ）中の中間体１または中間体２（１当量）の溶液に添加する。ＨＡＴＵ（１．０当量）および適切なアミン（２．０当量）を連続的にバイアルに添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、別段の注記がない限り、指定生成物が生じた。
【０１７４】
一般的手順Ｂ：塩化オキサリル（２．０当量、ジクロロメタン中２Ｍ）を、ジクロロメタン（０．１Ｍ）中の中間体１または中間体２（１．０当量）の懸濁液に添加する。ジメチルホルムアミド（１０ｕＬ）を懸濁液に添加し、反応混合物を室温で３０分間にわたって攪拌した。懸濁液は、この時間で溶液になった。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の適切なアミン（１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３当量）を、反応混合物に添加し、室温で１６時間にわたって攪拌した。反応物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｕＬ）およびブライン（１００ｕＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、別段の注記がない限り、指定生成物が生じた。
【０１７５】
中間体１：２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【０１７６】
【化１１】
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ステップ１：３−エトキシピリジン
炭酸セシウム（１２ｍｏｌ、１．５当量）およびヨウ化エチル（９．７ｍｏｌ、１．２当量）を、アセトン（１２Ｌ）中の３−ヒドロキシピリジン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｄｉｎｅ）（８．１０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１５℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって攪拌した。反応混合物を濾過し、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル（２０Ｌ）を添加し、水（３×５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−エトキシピリジン（６２０ｇ、６２％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.15-7.23 (m,
2H), 8.20 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
【０１７７】
ステップ２：３−エトキシピリジン−１−オキシド
ｍ−クロロ過安息香酸（６．５ｍｏｌ、１．３当量）を、ジクロロメタン（１２Ｌ）中の３−エトキシピリジン（５．０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（４ｋｇ、５Ｌの水中）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間にわたって攪拌した。別の分のチオ硫酸ナトリウム（１．５ｋｇ、５Ｌの水中）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間にわたって攪拌した。混合物をジクロロメタン（１６×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール；１００：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（６８０ｇ、９７％）を褐色油状物として得た。これを、室温で２４時間にわたる石油エーテル（４Ｌ）による粉砕によってさらに精製して、３−エトキシピリジン−１−オキシド（５８０ｇ、８３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.84 (dd, 1H),
7.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H).
【０１７８】
ステップ３：２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン
この反応は、５つの並列バッチで行った。
【０１７９】
ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍｏｌ、３．７当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９３ｍｏｌ、１．３当量）を、テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）中の３−エトキシピリジン−１−オキシド（０．７２ｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（０．７２ｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２日間にわたって攪拌し、次いで、別個のバッチを単一のバッチに合わせた。得られた懸濁液を濃縮乾固し、ジクロロメタン（２５Ｌ）に溶解した。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５Ｌ）、水（３×２０Ｌ）およびブライン（２０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜１：１）によって精製して、粗生成物を褐色固体として得た。この固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：石油エーテル（１：１０、１１Ｌ）で粉砕すると、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン（７３０ｇ、６９％）がオフイエローの固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H),
7.25 (dd, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).  MS (ES+)
297.1 (M+H).
【０１８０】
ステップ４：エチル２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中の２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン（３００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素で３０分間にわたって脱気した。ターボグリニャール（３９０ｍｍｏｌ、１．３当量、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）を、室温で、内部温度を３０℃未満に維持する速度で添加した。反応混合物を室温に冷却させ、３時間にわたって攪拌した。反応物を１０℃に冷却し、塩化亜鉛（３９０ｍｍｏｌ、１．３当量、２−メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ）を、温度を１５℃未満に維持する速度で添加した。得られた懸濁液を、すべての沈殿物が溶解するまで室温に加温し、次いで、冷却して１０℃に戻した。エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジクロロ［ビス（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（６．００ｍｍｏｌ、０．０２当量）を固体として添加した。得られた懸濁液を窒素で３０分間にわたって脱気し、次いで、５０℃に１６時間にわたって加熱した。反応を水性条件下で徐々に進め、次いで、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、チオシリカ（ｔｈｉｏｓｉｌｉｃａ）および炭で連続的に処理して、金属不純物を除去した。粗化合物をメタノール（４５０ｍＬ）から再結晶させて、エチル２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（７７ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 4.19 (q, 2H),
4.46 (q, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66
(d, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.55 (s, 1H).
【０１８１】
ステップ５：２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム（３０７ｍｍｏｌ、１．５当量、４Ｍ水溶液）およびメタノール（５０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で３時間にわたって攪拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、２：１  ジエチルエーテル：ヘプタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。水性層を、４Ｍ塩酸で４のｐＨに酸性化した。得られた懸濁液を室温で１時間にわたって攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（６９ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H),
7.58 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.33 (s, 2H),
9.41 (d, 1H), 13.9 (br. s, 1H).
【０１８２】
中間体２：３−｛５−［（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸
【０１８３】
【化１２】
2019524831.tif 000014
ステップ１．６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−アミン
水（１２０ｍＬ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の３−アミノ−１，２，４−トリアジン（１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に添加し、褐色溶液が形成されるまで室温で攪拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）により小分け方式で処理し、０℃で２０分間にわたって攪拌した。室温に加温した後、混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。炭酸ナトリウム（１２ｇ）を混合物に添加し、１０分間にわたって攪拌した。２つの層を分離し、水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−アミン（１０．５ｇ、５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)
8.32 (s, 1H).
【０１８４】
ステップ２．エチル３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート
２つの別個のバッチで、酢酸パラジウム（０．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、エタノール（６０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−アミン（１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（３５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびキサントホス（１．４０ｍｍｏｌ、０．０８当量）の溶液に添加した。混合物を一酸化炭素で脱気し、一酸化炭素雰囲気（１６Ｐｓｉ）下、８５℃で１６時間にわたって攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。両方のバッチからの粗生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７）を使用して精製して、エチル３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ、８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 8.79 (s, 1H).
【０１８５】
ステップ３．エチル３−クロロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化銅（ＩＩ）（３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、滴下方式で添加した。得られた混合物を６０℃で１時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷塩酸（１０ｍＬ、１Ｎ）で処理した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（５：９５から１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、エチル３−クロロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 9.11 (s, 1H).
【０１８６】
ステップ４．３−エトキシ−２−｛［５−（トリブチルスタンナニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−３−エトキシピリジン（６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサブチルジスタンナン（７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。反応物を１１０℃に加熱し、この温度で１６時間にわたって攪拌した。混合物をフッ化カリウム水溶液でクエンチし、１時間にわたって攪拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０：１００から１：４）を使用して精製して、３−エトキシ−２−｛［５−（トリブチルスタンナニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（１．６ｇ、４７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 9H), 1.06-1.11 (m, 6H), 1.32 (s,
6H), 1.47-1.58 (m, 9H), 4.17 (q, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.57 (dd,
1H), 7.70 (dd, 1H), 8.37-8.40 (m, 2H).
【０１８７】
ステップ５．エチル３−｛５−［（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ジオキサン（８ｍＬ）中の３−エトキシ−２−｛［５−（トリブチルスタンナニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル３−クロロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に添加した。バイアルを、２分間にわたって窒素ガスを通して穏やかに発泡させることによって脱気して、酸素を除去した。次いで、バイアルを、マイクロ波照射下、１１５℃で３０分間にわたって攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム水溶液で処理し、１時間にわたって攪拌した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４から１：１）を使用して精製して、エチル３−｛５−［（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４１％）を黄色油状物として得た。MS (ES+) 368.0 (M+H).
【０１８８】
ステップ６．３−｛５−［（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．０ｍｍｏｌ、２０当量、２Ｍ）を、メタノール（１ｍＬ）中のエチル３−｛５−［（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（０．０５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で添加した。溶液を１時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、水で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水性層を２Ｎ塩酸でｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、生成物（１５ｍｇ、８３％）を薄黄色固体として得た。MS (ES+) 339.9 (M+H).
【０１８９】
中間体３：２−｛５−［（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸
【０１９０】
【化１３】
2019524831.tif 000015
ステップ１．２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−３−エトキシピラジン
５−ブロモピリジン−３−オール（３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−エトキシピラジン（３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を１５０℃で１時間にわたって攪拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（０％から１００％）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（５．０ｇ、５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (t, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.59 (d, 1H),
7.77 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
【０１９１】
ステップ２．エチル２−｛５−［（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１２４ｍｇ、０．０５当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピラジン（３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（１３ｍｍｏｌ、４．０当量）の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で２時間にわたって攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、２−エトキシ−３−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピラジン（１．４ｇ、１１０％）を黒色油状物として得、これを、次のステップにおいて直接使用した。
【０１９２】
エチル−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（９３０ｍｇ、１．２当量）、炭酸カリウム（１．１ｇ、２．０当量）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１５０ｍｇ、０．０５当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−エトキシ−３−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピラジン（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。黒色懸濁液を窒素でフラッシュし、８０℃で１６時間にわたって攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黒色残留物とした。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、エチル２−｛５−［（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、４６％）が黄色固体として生じた。MS (ES+) 367.9 (M+H).
【０１９３】
ステップ４．２−｛５−［（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム（６．８ｍｍｏｌ、５．０当量、２Ｍ）を、エタノール（５ｍＬ）中のエチル２−｛５−［（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。反応物を３０℃で１６時間にわたって攪拌した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、２−｛５−［（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、１０１％）をナトリウム塩として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (t, 3H), 4.48 (q, 2H), 7.67 (s, 1H),
7.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.45 (s, 1H).
【０１９４】
中間体４：２−（５−（（３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【０１９５】
【化１４】
2019524831.tif 000016
ステップ１：３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン
炭酸カリウム（１．５ｇ、２．０当量）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（５００ｍｇ、１当量）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（９２０ｍｇ、１．０当量）の溶液に添加した。懸濁液を３０℃で１６時間にわたって攪拌した。反応物をジクロロメタン中１０％メタノール（９０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜４．５％メタノール）によって精製すると、３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、６７％）が褐色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19-4.33 (m, 2H), 4.67-4.74 (m, 1H),
4.79-4.86 (m, 1H), 7.22 (dd, 2H), 8.24 (t, 1H), 8.34 (t, 1H).
【０１９６】
ステップ２：３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン１−オキシド
ｍ−クロロ過安息香酸（２．４９ｇ、１．２当量）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（１．７ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜５％メタノール）によって直接精製して、３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン１−オキシド（１．２ｇ、６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16-4.22 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H),
4.66-4.73 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.87-7.94
(m, 1H), 7.99 (t, 1H).
【０１９７】
ステップ３：２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン
ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３．８当量）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン１−オキシド（１．２ｇ、１．０当量）、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１．３ｇ、１．０当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．６ｇ、１．３当量）の溶液に１３℃で添加した。混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化アンモニウム（３×２０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（１．９ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.34 - 4.41 (m, 2H),
4.70 - 4.78 (m, 1H), 4.82- 4.82 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.69 -
7.73 (m, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 8.44 (dd, 1H), 8.48- 8.52 (m, 2H).
【０１９８】
ステップ４：２−（５−（（３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
ビス（ピナコラト）ジボロン（５８０ｍｇ、１．２当量）、酢酸カリウム（５６０ｍｇ、３．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（７０ｍｇ、０．０５当量）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（６００ｍｇ、１．０当量）の溶液に室温で添加した。反応物を１００℃で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、残留物とした。残留物をジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．０当量）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（６１ｍｇ、０．０５当量）および炭酸カリウム（４６０ｍｇ、２．０当量）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を８０℃で１６時間にわたって攪拌した。懸濁液を濾過し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗材料を得、これを、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製すると、２−（５−（（３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、１３％）が生じた。MS (ES+) 357.0 (M+H). 
【０１９９】
（実施例１）
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２００】
【化１５】
2019524831.tif 000017
塩化オキサリル（１３．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジメチルホルムアミド（０．５１０ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（４５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に添加した。懸濁液を２時間にわたって攪拌すると、溶液が実現された。反応混合物を濃縮して、粗酸塩化物を赤色固体として得た。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１２．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５１．０ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の粗酸塩化物の溶液に０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温させ、１６時間にわたって攪拌した。水（１．０Ｌ）および酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を活性炭（２０ｇ）で処理し、６５℃で２０分間にわたって攪拌した。懸濁液を温かいうちに濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体とし、これを、酢酸エチル中メタノール（４：１、１Ｌ）から再結晶させて、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（４３．５ｇ、８１％）を無色固体として得た。表題化合物を、同じ方式で調製した前回のバッチ（１０８．７ｇ、２６６．８ｍｍｏｌ）と合わせ、酢酸エチル（１．０Ｌ）とともに８０℃で４時間にわたってスラリー化した。懸濁液を室温に冷却させ、４日間にわたって攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下、５０℃で２４時間にわたって乾燥させて、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００．５ｇ、９２％）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.26
(m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H),
4.46-4.55 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H),
8.64 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H).  MS (ES+) 408.4
(M+H). 融点177.5℃.  C21H21N5O4の元素分析: 計算値C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19; 実測値C, 61.86; H, 5.18; N, 17.30.
【０２０１】
この手順からの固体形態を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析によって特徴付け、形態１として割り当てた。
【０２０２】
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１）の代替的調製
１００ｍＬの反応器に、アセトニトリル（３５ｍＬ）、２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を投入した。温度を２０℃から３０℃に維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ、７．０当量）を投入した。アセトニトリル中ホスホン酸無水プロパン（Ｔ３Ｐ）の溶液（２１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、温度を４５℃未満に維持する速度で投入した。反応器を４０±５℃に１時間にわたって加熱し、次いで、反応完了のために試料採取した。反応物を２０℃から２５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を添加した。重炭酸ナトリウムの溶液（０．５Ｍ、４０ｍＬ）を投入し、混合物を１時間にわたって攪拌した。ｐＨを確認し、８．５であることが測定された。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間にわたって攪拌した。混合物を沈降させると、相が分かれた。水性層を分液漏斗に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１００ｍＬの反応器に小分けにして移し、真空下で濃縮して、低体積とした。メチルエチルケトン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮して、およそ６０ｍＬの最終体積とした。真空を除去し、スラリーを還流状態まで加熱し、固体を洗浄するまで反応器壁の下に保持した。スラリーを２時間かけて１５℃に冷却し、終夜顆粒化した。固体を濾過によって単離し、反応器およびケーキをメチルエチルケトン（１０ｍＬずつ）で２回洗浄した。固体を、真空オーブン内、５０℃で乾燥させて、４．８６ｇ（８１％）の所望生成物を得た。この手順からの固体形態を、ＰＸＲＤ分析によって特徴付け、形態２として割り当てた。
【０２０３】
形態２から形態１への変換
１００ｍＬの反応器に、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの形態２（実施例１）（１０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルエチルケトン（８．８ｍＬ／ｇ、８８．０ｍＬ）および水（１．２ｍＬ／ｇ、１２．０ｍＬ）を投入した。反応器を５０℃に３０分間かけて加熱した。完全溶液は、およそ４４℃で出現した。反応器を４０℃に３０分間かけて冷却し、次いで、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの種形態１（実施例１）（０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．００５０当量）を投入した。播種した後、濁ったスラリーを１時間にわたって攪拌し、その後、５℃に２時間かけて冷却し、次いで、５℃で１２時間にわたって攪拌した。インプロセス制御試料を取り出し、ＰＸＲＤ分析によって特徴付けて、固体が形態１であることを確認した。スラリーを濾過し、反応器およびケーキを０℃のメチルエチルケトン（２．５ｍＬ／ｇ、２５ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空オーブン内、５０℃で乾燥させて、８．１５ｇ（８１．５％）の所望生成物を得た。所望生成物のＰＸＲＤパターンは、形態１と一致していた。
【０２０４】
粉末Ｘ線回折：
粉末Ｘ線回折分析は、ゴーベルミラーを利用する双一次（ｔｗｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ）を備え、Ｃｕ放射線源（１．５４０５６ÅのＫα平均波長）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８アドバンス回折計を使用して行った。回折された放射線は、ＰＳＤリンクスアイ検出器によって検出した。一次および二次いずれも２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ−シータゴニオメーターにおいて、１０００ステップで３．０から４０．０度２シータまでのロックドカップル走査（ｌｏｃｋｅｄ  ｃｏｕｐｌｅ  ｓｃａｎ）で、１ステップ当たり６秒の走査スピードを使用して収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダー（Ｃ７９２９８Ａ３２４４Ｂ２６１）に入れることによって調製した。データは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣプラスソフトウェアを使用して収集した。分析はＥＶＡディフラクトプラスソフトウェアによって実施した。
【０２０５】
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク探索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク探索アルゴリズムを使用して、５の閾値および０．２の幅値を用いて、ピークを選択した。自動割り当ての出力を視覚的に確認して、必要に応じて手動で為された妥当性および調整を確実にした。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分割されなかったまたはノイズと一致したピークも破棄した。ＵＳＰにおいて定められたＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型誤差は、±０．２°（ＵＳＰ−９４１）以内である。
【０２０６】
【表１】
2019524831.tif 000018
【０２０７】
図１は、実施例１の結晶性形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【０２０８】
図２は、実施例１の結晶性形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【０２０９】
（実施例２）
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２１０】
【化１６】
2019524831.tif 000019
表題化合物は、一般的方法Ａを使用し、中間体１（０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−３−フリルアミントルエンスルホン酸塩（１２４ｍｇ、１．５当量）を用いて調製した。粗生成物を、ヘプタン中酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９１ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.28
(m, 1H), 3.5 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.19 (q, 2H),
4.46-4.55 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H),
8.64 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H).  MS (ES+) 408.3
(M+H).
【０２１１】
（実施例３．１〜３．７）
表２中の実施例は、一般的手順Ａによって適切な出発材料を使用して調製し、以下に記述する方法によって分析した。使用したＲ３可変基、中間体（Ｒ１、Ｄ１および／またはＤ２で変動する）および分析方法を、表２に記載する。
【０２１２】
【化１７】
2019524831.tif 000020
【０２１３】
分析方法：
方法Ａ：クロスブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ、４０℃、移動相Ａ水中０．０３７５％ＴＦＡ、移動相Ｂアセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ、勾配：０．００分１％Ｂ、０．６０分５％Ｂ、４．００分１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、ＡＰＩ−ＥＳ＋。
【０２１４】
方法Ｂ：クロスブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ、４０℃、移動相Ａ水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ、移動相Ｂ１００％アセトニトリル、勾配０．００分５％Ｂ、３．４０分１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、ＡＰＩ−ＥＳ＋。
【０２１５】
方法Ｃ：ＷａｔｅｒｓアトランティスｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕｍ、移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、勾配：４．０分間かけて９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルへ直線的、５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルで５．０分まで保持。流量：２ｍＬ／分
【０２１６】
方法Ｄ：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８  ４．６×５０、５ｕｍ、移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）、勾配：４．０分間かけて９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルへ直線的、５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルで５．０分まで保持。流量：２ｍＬ／分。
【０２１７】
方法Ｅ：エクスティメートＣ１８  ５×３０ｍｍ、３ｕｍ
移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０．００分１％Ｂ、１分５％Ｂ、５分１００％Ｂ、８分１％Ｂ。流速：１．２ｍＬ／分
【０２１８】
方法Ｆ：ＬＣＭＳ  Ｅ（４−３０２）クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：０．６分間かけて水（０．１％ギ酸）中１．０％アセトニトリルから水（０．１％ギ酸）中５％アセトニトリル、次いで、３．４分間かけて水（０．１％ギ酸）中５．０％アセトニトリルから１００％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、次いで、４．３分まで水（０．１％ギ酸）中１．０％アセトニトリルに戻し、０．７分間保持。流速：０．８ｍｌ／分
【０２１９】
方法Ｇ：クロスブリッジＣ１８、２．０×５０ｍｍ、５μｍ、４０℃、移動相Ａ水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ１００％アセトニトリル、勾配０．６分間かけて１．０％Ｂから５％Ｂ、３．４分間かけて１００％Ｂ、次いで、０．３分以内に１．０％Ｂに戻す。流速：０．８ｍｌ／分
【０２２０】
【表２−１】
2019524831.tif 000021
【０２２１】
【表２−２】
2019524831.tif 000022
【０２２２】
（実施例４）
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２２３】
【化１８】
2019524831.tif 000023
表題化合物は、一般的手順Ｂに準じ、中間体１（１．０ｇ、１．０当量）および２−アミノ−２−メチルプロピオニトリル（４３６ｍｇ、１．１当量）を用いて調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、炭で処理した。得られた残留物を酢酸エチル（８ｍＬ）から再結晶させて、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１．１ｇ、９２％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.74 (s, 6H), 4.18 (q, 2H),
7.18 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.66 (d,  1H),
9.18 (br. s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.40 (d, 1H).  MS
(ES+) 405.3 (M+H).
【０２２４】
（実施例５）
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２２５】
【化１９】
2019524831.tif 000024
表題化合物は、一般的手順Ａに準じ、中間体１（２６０ｍｇ、１．０当量）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１０３ｍｇ、１．５当量）を用いて調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチル：メタノールから再結晶させて、２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２３６ｍｇ、７５％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.55 (d, 2H),
4.18 (q, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.18 (dd, Hz, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.04
(br. s, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 410.3 (M+H).
【０２２６】
表３は、ＷＯ２０１５１４０６５８における実施例１９．２１と比較した場合の有意な改善を示した、実施例５の肝クリアランスプロファイル（ＨＬＭにおけるＣｌｉｎｔ、ａｐｐ）を含む。この有意に（ｓｉｇｎｉｃａｎｔｌｙ）低減したクリアランスは、ＷＯ２０１５１４０６５８の実施例５および実施例１９．２１の構造およびＤＧＡＴ２  ＩＣ５０値における差異を考慮して予測されたであろうものよりもはるかに大きい。
【０２２７】
【表３】
2019524831.tif 000025
【０２２８】
（実施例６ａおよび６ｂ）
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２２９】
【化２０】
2019524831.tif 000026
表題化合物は、一般的手順Ａを使用し、中間体１（８４０ｍｇ、１当量）および（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３２０ｍｇ、１．１当量）を用いて調製した。粗生成物をシリカのプラグに通過させて、ラセミ体を黄色固体として得、これを、キラルＳＦＣ精製：キラルテックＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕ、定組成７０％Ａ：二酸化炭素、３０％Ｂ中移動相：イソプロパノール中０．２％イソプロピルアミン（ｖ／ｖ）、流量：６０ｍＬ／分、背圧＝１２０バールによって分離した。カラムを溶離するための第一のピークは実施例６ａであり、第二のピークは実施例６ｂである。
鏡像異性体１：ＳＦＣ保持時間＝９．３１分（３３０ｍｇ）。この化合物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール）によってさらに精製し、次いで、酢酸エチル中メタノールから再結晶させると、鏡像異性体６ａ（２１８ｍｇ、２０％）が無色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 2.23 (dt, 1H), 2.29 - 2.37
(m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 2H), 3.92 - 3.95 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 4.17
(q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.52 (d,
1H), 9.22 (s, 2H), 9.41 (d, 1H). MS (ES+) 438.3 (M+H).
鏡像異性体２：ＳＦＣ保持時間＝９．５９分（３００ｍｇ）。この化合物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール）によってさらに精製し、次いで、酢酸エチル中メタノールから再結晶させると、鏡像異性体６ｂ（２０５ｍｇ、１９％）が無色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 2.23 (dt, 1H), 2.29 - 2.37
(m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 2H), 3.92 - 3.95 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 4.17
(q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.52 (d,
1H), 9.22 (s, 2H), 9.41 (d, 1H).MS (ES+) 438.3 (M+H).
【０２３０】
（実施例７）
３−｛５−［（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド
【０２３１】
【化２１】
2019524831.tif 000027
表題化合物は、一般的手順Ａに従い、中間体２（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（４．７３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２．８ｍｇ、１６％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 1.47 (s, 6H), 3.70 (s, 2H),
4.16 (q, 2H), 7.20 (dd, 1H),  7.53 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.56-8.58 (m,
1H), 8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.48 (d, 1H).  MS
(ES+) 411.0 (M+H).
【０２３２】
（実施例８）
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２３３】
【化２２】
2019524831.tif 000028
ステップ１：３−エトキシ−５−フルオロピリジン−１−オキシド
炭酸セシウム（２１．６ｇ、３．０当量）を、５−フルオロ−３−ピリジノール（２５ｇ、１．０当量）およびヨウ化エチル（３．８ｇ、１．１当量）の溶液に添加した。反応物を室温で１６時間にわたって攪拌した。混合物を濾過し、濃縮すると、３−エトキシ−５−フルオロピリジン（３．１ｇ、１００％）が黄色油状物として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ｍ−クロロ過安息香酸（５．７ｇ、１．５当量）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−エトキシ−５−フルオロピリジン（３．１ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜５％メタノール）によって直接精製して、３−エトキシ−５−フルオロピリジン−１−オキシド（３．３０ｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.20 (dt, 1H),
7.96-7.98 (m, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H).
【０２３４】
ステップ２：２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシ−５−フルオロピリジン
ジイソプロピルエチルアミン（３．０８ｇ、３．８当量）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３−エトキシ−５−フルオロピリジン−１−オキシド（１．０ｇ、１．０当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．８６ｇ、１．３当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中４〜２４％酢酸エチル）によって精製して、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシ−５−フルオロピリジン（２００ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H),
7.56-7.59 (m, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H).
【０２３５】
ステップ３：エチル２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
ビス（ピナコラト）ジボロン（２４３ｍｇ、１．２当量）、酢酸カリウム（２３５ｍｇ、３．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２９ｍｇ、０．０５当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシ−５−フルオロピリジン（２５０ｍｇ、１．０当量）の溶液に室温で添加した。反応物を１００℃で２時間にわたって攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、次いで、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈した。エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１６４ｍｇ、１．１当量）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１８ｍｇ、０．０３当量）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．５当量）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を８０℃で２時間にわたって攪拌し、次いで、室温で４日間にわたって静置させた。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗材料を得、これを、分取ＴＬＣ（５：１  石油エーテル：酢酸エチル）によって精製すると、エチル２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、１６％）が生じた。MS (ES+) 385.0 (M+H).
【０２３６】
ステップ４：２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ、３．０当量、２Ｍ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、１．０当量）に添加した。反応物を２５℃で１６時間にわたって攪拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水性層を塩酸（２Ｎ）で３のｐＨに酸性化した。溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（２５ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。MS (ES+) 357.0 (M+H).
【０２３７】
ステップ５：（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
表題化合物は、一般的手順Ａに従い、２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（２５ｍｇ、１．０当量）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１８．３ｍｇ、３．０当量）を使用して調製した。粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、６７％）が白色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H),  1.87 - 2.00 (m, 1H),
2.14 - 2.28 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.94 (m, 2H),
4.21 (q, 2H), 4.46 - 4.56 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 8.37 (dd, 1H), 8.65 (d,
1H), 8.98 (d, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.40 (d, 1H). MS (ES+) 425.9 (M+H).
【０２３８】
薬理学的データ
下記のプロトコールは、当然ながら、当業者によって変動させてよい。
【０２３９】
ヒトＤＧＡＴ２（ｈＤＧＡＴ２）構築物の作製
ｈＤＧＡＴ２の構築物は、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ（ＡｓｐＴｙｒＬｙｓＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＬｙｓのアミノ酸配列を持つオクタペプチド）を用いて作製した。ＦＬＡＧタグ付きｈＤＧＡＴ２構築物では、ｈＤＧＡＴ２のｃＤＮＡをＧｅｎｓｃｒｉｐｔでカスタム合成し、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ制限酵素を使用してｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローン化して、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ付きｐＦａｓｔＢａｃ１−ＦＬＡＧ−ｈＤＧＡＴ２構築物（アミノ酸１〜３８８）を作製した。両方向に配列決定することによって、構築物を確認した。
【０２４０】
ＤＧＡＴ２発現およびＤＧＡＴ２膜画分の調製
ＦＬＡＧタグ付きｈＤＧＡＴ２のための組換えバキュロウイルスは、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造業者のプロトコールに従って使用し、ＳＦ９昆虫細胞中で生成させた。ｈＤＧＡＴ２の発現のために、Ｓｆ９００ＩＩ培地中で成長させたＳＦ９細胞（２０Ｌ）を、ウェーブバイオリアクターシステム２０／５０Ｐウェーブバッグ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）において、１の感染多重度でｈＤＧＡＴ２バキュロウイルスに感染させた。感染の４０時間後、次いで、細胞を、５，０００×ｇでの遠心分離によって採取した。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に再懸濁することによって細胞ペレットを洗浄し、５，０００×ｇでの遠心分離によって収集した。細胞ペーストを液体Ｎ２中で急速冷凍し、必要になるまで−８０℃で貯蔵した。別段の注記がない限り、以下のすべての操作は４℃であった。細胞を、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含む溶解緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭスクロース）に、１ｇの細胞ペースト当たり３ｍｌの緩衝液の比で再懸濁した。細胞をダウンス型ホモジナイザーによって溶解した。細胞残屑を、１，０００×ｇでの２０分間にわたる遠心分離によって除去し、上清を１００，０００×ｇで１時間にわたって遠心分離した。得られたペレットを、氷冷ＰＢＳとともに超遠心分離チューブに上端まで充填することによって３回すすいだ後、デカントした。８ｍＭの３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を、元の細胞ペースト１ｇ当たり１ｍＬの緩衝液の比で含有する溶解緩衝液に、洗浄したペレットを、穏やかに攪拌しながら１時間にわたって再懸濁し、１００，０００×ｇで１時間にわたって再度遠心分離した。得られた上清をアリコートし、液体Ｎ２で急速冷凍し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０２４１】
インビトロＤＧＡＴ２アッセイおよびＤＧＡＴ２阻害剤のＩＣ５０値の決定
ＩＣ５０値の決定のために、反応を、３８４ウェル白色ポリプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中、２０μＬの総体積で行った。１００％ＤＭＳＯに溶解し各ウェルの底部に目印を付けた１μＬの化合物に、５μＬの０．０４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（脂肪酸フリー、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を室温で１５分間にわたってインキュベートした。ｈＤＧＡＴ２膜画分を、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、２００ｎＭメチルアラキドニルフルオロホスホン酸（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ；アルゴンガス下で酢酸エチルストック溶液から乾燥させ、ＤＭＳＯに５ｍＭストックとして溶解したもの）を含有する２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２に希釈した。１０μＬのこの酵素ワーキング溶液をプレートに添加し、インキュベーションを室温で２時間にわたって続けた。１２．５％アセトンに溶解した３０μＭの［１−１４Ｃ］デカノイル−ＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒがカスタム合成したもの、５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）および１２５μＭの１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロール（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）を含有する４μＬの基質の添加によって、ＤＧＡＴ２反応を開始した。反応混合物を室温で４０分間にわたってインキュベートし、５μＬの１％Ｈ３ＰＯ４の添加によって反応を停止させた。４５μＬのマイクロシント−Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）の添加後、プレートをトップシールＡカバー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で密閉し、ＨＴ−９１１００マイクロプレートオービタルシェーカー（Ｂｉｇ  Ｂｅａｒ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、基質および生成物の相分配を実現した。プレートを、アレグラ６Ｒ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）中、２，０００×ｇで１分間にわたって遠心分離し、次いで、新しいカバーで再度密閉した後、１４５０マイクロベータワラックトリラックスシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。上部有機相において生じた生成物［１４Ｃ］トリデカノイルグリセロールを定量化することにより、ＤＧＡＴ２活性を測定した。
【０２４２】
ＤＧＡＴ２の完全阻害のために５０μＭの（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＷＯ２０１３１５０４１６、実施例１９６−Ａ）を使用して取得したバックグラウンド活性を、すべての反応から減算した。阻害剤を１１の異なる濃度で試験して、各化合物についてＩＣ５０値を得た。用いた１１の阻害剤濃度は、典型的には、５０、１５．８、５、１．５８、０．５０、０．１６、０．０５、０．０１６、０．００５、０．００１６および０．０００５μＭを含んでいた。データを、阻害対阻害剤濃度の百分率としてプロットし、方程式ｙ＝１００／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｚ］［式中、ＩＣ５０は５０％阻害での阻害剤濃度であり、ｚはヒルスロープ（曲線のその変曲点における傾斜）である］に当てはめた。
【０２４３】
以下の表４に、上記したアッセイに従うＤＧＡＴ２の阻害についての実施例のＩＣ５０値を示す。結果は幾何平均ＩＣ５０値として報告されている。
【０２４４】
【表４】
2019524831.tif 000029
【０２４５】
ヒト肝細胞におけるＤＧＡＴ２阻害剤についてのＩＣ５０値の決定
細胞ベースの状況におけるＤＧＡＴ２阻害剤の効果の評価のために、凍結保存ヒト肝細胞（ロットＮＯＮおよびＥＢＳ、Ｃｅｌｓｉｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を解凍し、製造業者の指示に従ってＩ型コラーゲンでコーティングしたプレートに平板培養した。２４時間の終夜回復期後、細胞を、２５０μｇ／ｍｌのマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を含有する培地で覆った。翌日、培地を吸引し、４００μＭドデカン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有する無血清ウィリアムス培地Ｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）で置きかえた。４５分後、選択的ＤＧＡＴ１阻害剤（実施例３、ＷＯ２００９０１６４６２、２５％ＤＭＳＯ、７５％ウィリアムス培地Ｅ中、１００×ストックとして調製したもの）を、すべてのウェルに、内因性ＤＧＡＴ１活性を完全に抑制する最終濃度（３μＭ）で添加した。次いで、ＤＧＡＴ２阻害剤を所望の最終濃度まで添加した。１５分間のプレインキュベーション後、０．２μＣｉ［１，３−１４Ｃ］−グリセロール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を各ウェルに添加し、続いて、３時間インキュベートした。この時点で、培地を除去し、細胞を、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、イソプロピルアルコール：テトラヒドロフラン（９：１）中で溶解させた後、３０００ｒｐｍで５分間にわたって遠心分離した。放射性標識脂質を、薄層クロマトグラフィーによる２溶媒系を使用して、酢酸エチル：イソプロピルアルコール：クロロホルム：メタノール：水中０．２５％塩化カリウム（１００：１００：１００：４０．２：３６．１、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）からなる溶媒１およびヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸（７０：２７：３、ｖ／ｖ／ｖ）からなる溶媒２で分割した。ＴＬＣプレートを、プレート高さの三分の一まで溶媒１に展開し、プレートを窒素下で乾燥させ、次いで、プレート上面まで展開した。分離後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓのホスホルイメージャーシステムを使用して、放射性標識脂質を視覚化した。半数阻害濃度（ＩＣ５０値）は、固定ベースライン＝０（ビヒクル対照）およびヒルスロープ＝１のヒル関数を使用するＧｒａｐｈＰａｄプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して決定した。
【０２４６】
この状況において、実施例１は、２．８ｎＭ（Ｎ＝１０）の幾何平均ＩＣ５０値を示した。
【０２４７】
血漿および肝臓のトリグリセリドレベルに対するＤＧＡＴ２阻害剤のインビボ効果
ラット西洋食モデルを利用して、血漿トリグリセリド産生および肝臓のトリグリセリド含有量に対するＤＧＡＴ２阻害剤による処置の長期的な効果を評価した。雄スプラーグ・ドーリー系ラットを、標準的な実験室条件下、１２時間明、１２時間暗サイクル（６：００に点灯）で収容した。研究開始の２週間前に、動物を、高脂肪、高コレステロール食（Ｄ１２０７９ｂ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）で飼育した。この食餌は、炭水化物から約４３％のキロカロリーおよび脂肪から約４１％のキロカロリーを提供する。ＤＧＡＴ２阻害剤を、０．５％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦおよびＤＩ水中０．０１５％ＳＬＳ、ｐＨ８．５（メチルセルロースおよびブチル化ヒドロキシトルエンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手した）中の溶液（１０ｍＬ／ｋｇ投薬体積）として経口的に投与した。ビヒクル処置動物には、０．５％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦおよびＤＩ水中０．０１５％ＳＬＳ、ｐＨ８．５の水溶液単独を受けさせた。ＤＧＡＴ２阻害剤を、１、３、１０、３０および９０ｍｇ／ｋｇで８：００および１６：００に７日間にわたって１日２回経口的に投与した。８日目に、すべての動物を０６：００に絶食させ、ビヒクルまたはＤＧＡＴ２阻害剤を１０：００に投薬し、投薬２時間後に屠殺した。ラットは二酸化炭素窒息によって屠殺し、側部尾静脈を介して血液を収集した。Ｒｏｃｈｅ日立化学分析装置を製造業者の指示（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）に従って使用して、血漿ＴＧレベルを決定し、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用してデータを分析した。肝臓のトリグリセリド含有量の決定のための肝臓試料収集を、屠殺時に摘出し、直ちに液体窒素中で冷凍し、分析まで−８０℃で保持した。組織トリグリセリドレベルの評価のために、アルミニウム箔に包んだ肝臓の切片を、液体窒素浴中、アルミニウム加熱ブロック上で、ハンマーにより微粉化した。肝臓組織の微粉化は、均質な粉末を生成した。ホモジナイゼーション緩衝液、トリスｐＨ７．４、９８．９ミリリットルの０．９％ＮａＣｌおよび１００マイクロリットルのトリトンＸ１００を、使用前に攪拌プレート上で１０分間にわたって混合した。およそ１００ミリグラムの均質な肝臓組織の試料重量を秤量し、ライシングマトリックスＤチューブ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、カタログ番号６９１３−１００）に１ｍＬのホモジナイゼーション緩衝液とともに入れた。次いで、すべての試料を２分間にわたって、または組織が適正にホモジナイゼーションされるまで、ファストプレップＦＰ１２０（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、カタログ番号６００１−１２０）に掛けた。次いで、すべての試料を、１０，０００ｇで３０秒間にわたって回転させて、ホモジナイゼーションから泡を除去した。５０マイクロリットルの試料を滅菌混合プレートに、４５０マイクロリットルのダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ）とともに移し、１：１０希釈物を作製した。新たな試料の再懸濁時に、すべての試料を、ＳｉｅｍｅｎｓアドヴィアＸＰＴクリ��カルアナライザー用の試料チューブに移した。トリグリセリドアッセイは、吸光度を介して実施し、１デシリットル当たりのミリグラムとして報告した。次いで、トリグリセリドを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルにおいて組織１グラム当たりで正規化した。
【０２４８】
図３および４は、上記した方法に従い、西洋食給餌スプラーグ・ドーリー系ラットにおける血漿および肝臓のトリグリセリドレベルに対する、実施例１による経口投与の効果をまとめるものである。データは、８匹の動物からの平均±標準偏差である。一元ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネットの多重比較検定によって、ビヒクルに対する群平均間の差異を実施した。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
【０２４９】
本願全体を通して、種々の刊行物を参照する。これらの刊行物の開示は、あらゆる目的のため、ここに、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【０２５０】
本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、種々の修正および変形形態が本発明において為され得ることが、当業者には明らかとなるであろう。本明細書を考慮し、本明細書において開示されている発明を実践することで、本発明の他の実施形態が当業者に明らかとなるであろう。明細書および実施例は単なる例示として見なされ、本発明の真の範囲および趣旨は下記の請求項によって示されることが意図されている。
【図１】
2019524831.tif 000038
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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