(57)【要約】  本発明は、ＪＮＫ（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ）阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体およびその用途に関する。本発明に係る新規なイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩はＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ）に対する優れた阻害活性を示すところ、退行性脳神経系疾患の予防または治療において、より根本的に接近してターゲット治療できると期待される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019508396.tif 000085
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｃ４−Ｃ１０アリール；Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０アリールおよびＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニルおよびインドリジニルからなる群より選択されたものであり、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、前記Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシ；Ｃ２−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、およびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、およびＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
【請求項２】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、およびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、およびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、およびＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびピペリジニルからなる群より選択されたものであり、
ここで、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、またはＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルで１以上置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、フェニルは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンで１以上置換されるかまたは非置換されても良く、および
Ｒ２は、２−ヒドロキシプロピル；シクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；またはピペリジニルを表し、
ここで、ピペリジニルは、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルで１以上置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択された１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は、２−ヒドロキシプロピル；シクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；またはピペリジニルを表し、
ここで、ピペリジニルは、シクロプロパンカルボニルで置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
化学式１のイミダゾール誘導体が、
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（キノリン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェンフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；または
２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（２−（１−シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルである、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
下記反応式１に示すように、
化学式Ｉの化合物と４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンをバックウォルドカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）させて化学式ＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ１）；
前記ステップ１で製造された化学式ＩＩの化合物を酸化させて化学式ＩＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ２）；および
前記ステップ２で製造された化学式ＩＩＩの化合物のメチルスルホニル基をアミン基で置換させて化学式IVの化合物を製造するステップ（ステップ３）を含む、第１項のイミダゾール誘導体の製造方法。
【化２】
2019508396.tif 000086
（前記化学式I〜IVにおいて、Ｒ１およびＲ２は第１項の化学式１で定義した通りである。）
【請求項８】
下記反応式２に示すように、
前記ステップ３で製造された化学式IV−４の化合物を脱保護基化させて化学式Vの化合物を製造するステップ（ステップ４）をさらに含む、請求項７に記載の第１項のイミダゾール誘導体の製造方法。
【化３】
2019508396.tif 000087
（前記化学式IV−４およびVにおいて、Ｒ１は第１項の化学式１で定義した通りである。）
【請求項９】
下記反応式３に示すように、
前記ステップ４で製造された化学式Vの化合物をアシル化させて化学式VIの化合物を製造するステップ（ステップ５）をさらに含む、請求項８に記載の第１項のイミダゾール誘導体の製造方法。
【化４】
2019508396.tif 000088
（前記化学式VおよびVIにおいて、Ｒ１は第１項の化学式１で定義した通りである。）
【請求項１０】
退行性脳神経系疾患の予防または治療に用いるための、請求項１〜６のいずれか１つに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
退行性脳神経系疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および脳卒中からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
組成物が、ＪＮＫ  １（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  １）、ＪＮＫ  ２（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ２）およびＪＮＫ  ３（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ３）からなる群より選択されるいずれか一つの活性を阻害することを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１つに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的有効量を個体に投与するステップを含む、退行性脳神経系疾患の治療方法。
【請求項１４】
退行性脳神経系疾患を予防または治療するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＮＫ（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ）阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、老人人口の増加につれて退行性脳神経系疾患の患者が急増している。退行性脳神経系疾患は、老化による脳神経細胞の構造的退化、循環器障害などのような成人病に起因した２次的症状、または交通事故、産業災害、一酸化炭素中毒などのような物理的、機械的要因によって発病し、関連疾病としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および脳卒中などが知られている。
【０００３】
一方、セリン／トレオニンキナーゼに分類されるＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ）は、マイトジェン（ｍｉｔｏｇｅｎ）活性化タンパク質キナーゼの三つの下位従属のうちの一つであり、ＳＡＰＫ（ｓｔｒｅｓｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）とも称する。ＪＮＫは、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、マイトジェン、浸透ストレス（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ）、紫外線（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）などの様々な刺激に反応して活性化し、このように活性化したＪＮＫは、ＡＰ−１のｃ−Ｊｕｎをはじめとする数多くの転写因子と細胞死滅に関連したＢｃｌ２、ｐ５３などの細胞内タンパク質のリン酸化を促進すると知られている。また、ＪＮＫ遺伝子は、ｓｐｌｉｃｉｎｇ過程によってそれぞれ異なるイソ型タンパク質（Ｉｓｏｆｏｒｍ）を形成し、その中でも、ＪＮＫ３は、１０種類余りに達する同種のイソ型タンパク質とは異なり、脳組織にその分布が集中しており、ＪＮＫ３と退行性脳神経系疾患間の関係に対する様々な研究が行われてきた。
【０００４】
とくに、ＪＮＫ３は、アルツハイマー病の主な原因であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をリン酸化−活性化して細胞膜に位置するようにし、β−アミロイドへの転換を促進し、β−アミロイドが形成された後、その毒性で神経細胞死滅を誘導する場合にＪＮＫ３の活性化が主な要因として作用するということについて報告されている。また、アルツハイマー病の家族歴を保有したマウス（ＦＡＤ：Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）においてＪＮＫ３除去によるＯｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  β−アミロイドの顕著な減少と認知能力の上昇が観察されており、ＪＮＫ３遺伝子が除去されたマウスにおいてパーキンソン病の誘発物質であるＭＰＴＰに対する耐性獲得および神経毒性物質であるグルタメート類似体に対する副作用の抑制効果などが明らかになったことがある。
【０００５】
このような背景下、退行性脳神経系疾患を治療するための新規物質として、ＪＮＫ３阻害剤の発掘に対する研究が活発に行われているが（韓国公開特許第２００１−００２９３５２号）、未だに不備な状況が続いている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記の問題点を解決するために導き出されたものであり、本発明者らは、退行性脳神経系疾患治療剤として開発可能性のある新規物質を探そうと鋭意研究した結果、ＪＮＫ阻害活性を示す新規なイミダゾール誘導体を確認し、それに基づいて本発明を完成するに至った。
そこで、本発明の目的は、ＪＮＫ阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、ＪＮＫ阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明のまた他の目的は、前記イミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、退行性脳神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
なお、本発明が達成しようとする技術的課題は以上で言及した課題に制限されず、言及していないまた他の課題は下記の記載によって当業者に明らかに理解できるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の本発明の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
【化１】
2019508396.tif 000002
前記化学式１において、
Ｒ１はＣ４−Ｃ１０アリール；Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
前記Ｃ４−Ｃ１０アリールおよびＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールはフェニル、ナフチル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニル、およびインドリジニルからなる群より選択されたものであり、
前記Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
前記Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
前記Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、およびＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
【０００９】
また、本発明は、下記反応式１に示すように、
化学式Ｉの化合物と４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンをバックウォルドカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）させて化学式ＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ１）；
前記ステップ１で製造された化学式ＩＩの化合物を酸化させて化学式ＩＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ２）；および
前記ステップ２で製造された化学式ＩＩＩの化合物のメチルスルホニル基をアミン基で置換させて化学式IVの化合物を製造するステップ（ステップ３）を含む、前記イミダゾール誘導体の製造方法を提供する。
【００１０】
［反応式１］
【化２】
2019508396.tif 000003
（前記化学式I〜IVにおいて、Ｒ１およびＲ２は第１項の化学式１で定義した通りである。）
また、本発明は、前記化学式１の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、退行性脳神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の一実施形態として、前記退行性脳神経系疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および脳卒中からなる群より選択されることができる。
【００１１】
本発明の他の実施形態として、前記組成物はＪＮＫ  １（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  １）、ＪＮＫ  ２（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ２）、およびＪＮＫ  ３（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ３）からなる群より選択されるいずれか一つの活性を阻害することができる。
【００１２】
また、本発明は、前記化学式１の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与するステップを含む、退行性脳神経系疾患の治療方法を提供する。
また、本発明は、前記化学式１の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の退行性脳神経系疾患に対する治療用途を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る新規イミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩はＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ）に対する優れた阻害活性を示すところ、前記誘導体を含む薬学的組成物は退行性脳神経系疾患の予防および治療に有用に利用できると期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
［化学式１］
【００１６】
【化３】
2019508396.tif 000004
前記化学式１において、
Ｒ１はＣ４−Ｃ１０アリール；Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、前記Ｃ４−Ｃ１０アリールおよびＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールはフェニル、ナフチル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニルおよびインドリジニルからなる群より選択されたものであり、前記Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、前記Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、前記Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、前記Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、およびＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
【００１７】
ここで、「置換された」基は、一つ以上の水素原子が一つ以上の非水素原子基に代替されたものであるが、ただし、原子価（ｖａｌｅｎｃｅ）の要求条件が満たされなければならず、化学的に安定した化合物が置換から発生しなければならない。本明細書において、明らかに「非置換されている」と記載されない限り、全ての置換基は置換または非置換されるものとして解釈しなければならない。本発明に係るイミダゾール誘導体のＲ１およびＲ２の置換基は、各々、前記定義された置換基のうち一つ以上でさらに置換されても良い。
【００１８】
「アルキル」は一般に明示された数の炭素原子（例えば、１〜１２個の炭素原子）を有する線状および分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、特に制限されず、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルなどを含む。アルキルは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、アルキル基またはアルケニル基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
【００１９】
「シクロアルキル」は、環を含む明示された数の炭素原子を一般的に有する飽和一環および多環の炭化水素環をいう（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキルは環員として３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するサイクルをいう）。「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する一環および多環の複素環をいい、ヘテロシクロアルキルの例としては、特に制限されず、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルなどを含む。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
【００２０】
「アリール」は５−および６−員の一環芳香族または多環芳香族基を含む各々一価および二価の芳香族基をいい、「ヘテロアリール」は窒素、酸素および硫黄から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５−および６−員の一環芳香族基を含む各々一価および二価の芳香族基をいう。一環アリール基およびヘテロアリール基の例としては、特に制限されず、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルなどを含む。また、アリール基およびヘテロアリール基は、前記定義された融合した５−および６−員環を含む二環基、三環基などを含む。多環アリール基およびヘテロアリール基の例としては、特に制限されず、イソキノリニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニル、およびインドリジニルなどを含む。前記アリール基およびヘテロアリール基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループまたは基材に付着できる。同様に、アリール基およびヘテロアリール基は、置換が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。また、アリール基およびヘテロアリール基の非水素置換基は、さらに非水素置換基で置換されても良い。
【００２１】
「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’を表す。本明細書において、（Ｏ）は炭素や硫黄のような原子に酸素が二重結合によって結合されていることを意味する。ここで、Ｒ’は低級アルキル、低級アルコキシなどのような非水素置換基を表す。カルボニル基の例としては、特に制限されず、２−メトキシオキソエチル、３−メトキシオキソプロピルなどを含む。カルボニルは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、カルボニル基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
【００２２】
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−をいい、ここで、アルキルは上記で定義されている。アルコキシ基の例としては、特に制限されず、メトキシ、エトキシなどを含む。アルコキシは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、アルコキシ基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
また、前記化学式１のイミダゾール誘導体は、そのラセミ体または異性体形態の化合物を含むことができる。
【００２３】
本発明の化学式１のイミダゾール誘導体において、Ｒ１はフェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
前記Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、前記Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、およびＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
【００２４】
本発明の他の実施形態として、Ｒ１はフェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、前記Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
前記Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびピペリジニルからなる群より選択されたものであり、前記Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキルカルボニルまたはＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルで１以上置換されるかまたは非置換されても良い。
本発明のまた他の実施形態として、Ｒ１はフェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、前記フェニルはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはハロゲンで１以上置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は２−ヒドロキシプロピル；シクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；またはピペリジニルを表し、前記ピペリジニルはＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルで１以上置換されるかまたは非置換されても良い。
【００２５】
本発明のまた他の実施形態として、Ｒ１はフェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、前記フェニルはフルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択された１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は２−ヒドロキシプロピル；シクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；またはピペリジニルを表し、前記ピペリジニルはシクロプロパンカルボニルで置換されるかまたは非置換されても良い。
【００２６】
本発明のまた他の実施形態として、化学式１のイミダゾール誘導体は、
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（キノリン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェンフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；または
２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（２−（１−シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルであっても良い。
【００２７】
一方、本発明の前記化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で用いても良く、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。
【００２８】
本発明で用いられる用語の「塩」は、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩類としては、スルフェート、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルファイト、ビスルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、アイオダイド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネートまたはマンデレートを含む。
【００２９】
本発明に係る酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１〜４で表される化合物を過量の酸水溶液中に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造することができる。また、この混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させた後に乾燥させるかまたは析出された塩を吸入濾過させて製造することもできる。
【００３０】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を生成することもできる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としてはナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造するのが製薬上好適である。これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
また、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩だけでなく、通常の方法によって製造できる全ての塩、異性体、水和物および溶媒和物を全て含む。
【００３１】
本発明に係る前記化学式１のイミダゾール誘導体は幾つかの方法により製造されることができる。
一実施形態において、
下記反応式１に示すように、
【００３２】
化学式Ｉの化合物と４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンをバックウォルドカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）させて化学式ＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ１）；前記ステップ１で製造された化学式ＩＩの化合物を酸化させて化学式ＩＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ２）；および前記ステップ２で製造された化学式ＩＩＩの化合物のメチルスルホニル基をアミン基で置換させて化学式IVの化合物を製造するステップ（ステップ３）を含む方法によって化学式１のイミダゾール誘導体が製造されることができる。ここで、化学式IVの化合物のＲ２がテトラヒドロピラン、シクロヘキサン、２−ヒドロキシプロパンまたはｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−カルボキシレートである場合、各々、化学式IV−１、IV−２、IV−３またはIV−４化合物である。
【００３３】
［反応式１］
【化４】
2019508396.tif 000005
【００３４】
一実施形態として、本発明の化合物７と４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンをバックウォルドカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）させて化合物８を製造するステップ（ステップ１）；前記ステップ１で製造された化合物８を酸化させて化合物９を製造するステップ（ステップ２）；および前記ステップ２で製造された化合物９のメチルスルホニル基をアミン基で置換させて化合物１０〜１３を製造するステップ（ステップ３）を経て化学式１のイミダゾール誘導体を得ることができる。
また、反応式２に示すように、
前記ステップ３で製造された化学式IV−４の化合物を脱保護基化させて化学式Vの化合物を製造するステップ（ステップ４）をさらに含む方法によって化学式１のイミダゾール誘導体が製造されることができる。
【００３５】
［反応式２］
【化５】
2019508396.tif 000006
一実施形態として、本発明の化合物１３を１，４−ジオキサンに溶解させた後、塩酸を処理して化合物１４を製造するステップ（ステップ４）を経て化学式１のイミダゾール誘導体を得ることができる。
また、反応式３に示すように、
前記ステップ４で製造された化学式Vの化合物をアシル化させて化学式VIの化合物を製造するステップ（ステップ５）をさらに含む方法によって化学式１のイミダゾール誘導体が製造されることができる。
【００３６】
［反応式３］
【化６】
2019508396.tif 000007
一実施形態として、本発明の化合物１４をアシル化させて化合物１５を製造するステップ（ステップ５）を経て化学式１のイミダゾール誘導体を得ることができる。
【００３７】
本発明の一実施形態において、下記反応式４の合成戦略により製造された化合物１０ａ〜１２ｆおよび化合物１４ａ〜１５ｇは、優れたＪＮＫ３阻害活性を示し、特に、化合物１５ｄは、他のタンパク質リン酸化酵素に対しては阻害活性を示しておらず、ＪＮＫ１／２／３の活性を選択的に阻害できることが分かった。なお、退行性脳神経系疾患を治療するための有効物質として有用に活用できることを確認した（実験例１〜２参照）。
【００３８】
［反応式４］
【化７】
2019508396.tif 000008
【００３９】
そこで、本発明は、前記化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、退行性脳神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物、前記疾患を治療するための前記化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途、および治療上有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象体に投与することを含む前記疾患の治療方法を提供する。
本発明で用いられる用語の「予防」とは、本発明に係る薬学的組成物の投与によって退行性脳神経系疾患を抑制させるかまたは発病を遅延させる全ての行為を意味する。
本発明で用いられる用語の「治療」とは、本発明に係る薬学的組成物の投与によって退行性脳神経系疾患に対する症状が好転するかまたは有益に変更される全ての行為を意味する。
本発明の組成物による予防または治療対象疾病である「退行性脳神経系疾患」としては、脳損傷によって発生する疾病であれば特に制限されることなく含むことができるが、好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症または脳卒中である。
【００４０】
本発明の薬学的組成物は、有効成分の他に薬剤学的に許容される担体を含むことができる。この時、薬剤学的に許容される担体は製剤時に通常的に用いられるものであり、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。また、前記成分の他に潤滑剤、湿潤剤、甘美剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与するかまたは非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および時間によって異なるが、当業者によって適切に選択することができる。
【００４１】
本発明の薬学的組成物は薬学的に有効な量をもって投与する。本発明において、薬学的に有効な量は、医学的治療に適用可能な合理的な受惠／危険比率として疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効容量レベルは、患者の疾患種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時に用いられる薬物を含む要素およびその他の医学分野によく知られた要素に応じて決定される。本発明に係る薬学的組成物は、個別治療剤として投与するかまたは他の治療剤と併用して投与されても良く、従来の治療剤とは順次にまたは同時に投与されても良く、単一または多重投与されても良い。前記要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与するのが重要であり、これは当業者によって容易に決定されることができる。
【００４２】
とくに、本発明の薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内における活性成分の吸収度、不活性率および排泄速度、疾病種類、併用される薬物に応じて異なり、一般には体重１ｋｇ当たり０．００１〜１５０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを毎日または隔日投与するか、または１日１〜３回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年令などに応じて増減できるので、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
本発明において、「個体」とは、疾病の治療があるべき対象を意味し、よりとくに、人間または非人間である霊長類、マウス（ｍｏｕｓｅ）、犬、猫、馬および牛などの哺乳類を意味する。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施形態を提示する。ただ、下記の実施形態は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記の実施形態によって本発明の内容が限定されるものではない。
【００４３】
＜製造例１＞エチル１，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボキシイミデートの製造（化合物４ａ）
【化８】
2019508396.tif 000009
【００４４】
ステップ１．    １，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボキサミドの製造
１，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボン酸（化合物１ａ、１ｇ、６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、４．４ｍｌ）に混合し、前記化合物がＴＬＣで消えるまで８０℃に加熱した。反応が終結した後、室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、それより得られた化合物と７Ｎのアンモニア内に溶解してあるメタノール（６ｍｌ）をエタノール（９ｍｌ）で混合し、前記混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終結を確認した後、真空で濃縮し、それをエーテルで希釈し、生成物が固体として分離されるまで攪拌した。その後、固体生成物を濾過し、エーテルおよびヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）溶媒で順次洗浄して１，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボキサミド（化合物２ａ）を得た（９５％収率）。
【００４５】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６、Ｆｏｕｎｄ  １６６。
【００４６】
ステップ２．    １，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボニトリルの製造
前記ステップ１で得られた化合物２ａ（６．６６ｍｍｏｌ）をホスホリルトリクロリド（ＰＯＣｌ３、１９ｍｌ）に混合し、前記混合物を９５℃で２時間攪拌した。反応が終結した後、室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、前記濃縮された混合物をエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）と１０％  Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて抽出した後、有機層は水および塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、溶媒を蒸発させた後、１，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボニトリル（化合物３ａ）を得た（８３％収率）。
【００４７】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ５ＮＯ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４８、Ｆｏｕｎｄ  １４８。
【００４８】
ステップ３．    エチル１，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボキシイミデートの製造
前記ステップ２で得られた化合物３ａをエタノール（３．４ｍｌ）に溶かした後、０℃で塩化アセチル（ＡｃＣｌ、３．１ｍｌ）を徐々に添加し、常温で２４時間〜４８時間攪拌した。前記化合物３ａ〜３ｆがＴＬＣで完全に消えた後、真空で濃縮し、前記濃縮された混合物をエーテルで希釈し、固体生成物が分離されるまで攪拌した。前記固体生成物を濾過し、エーテルおよびヘキサン溶媒で順次洗浄してエチル１，３−ベンゾジオキソリル−５−カルボキシイミデート（化合物４ａ）を得た（収率９９％）。
【００４９】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４、Ｆｏｕｎｄ  １９４。
【００５０】
＜製造例２＞エチル１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシイミデートの製造（化合物４ｂ）
【化９】
2019508396.tif 000010
【００５１】
ステップ１．    １，４−ベンゾジオキサン−６−カルボニトリルの製造
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボアルデヒド（化合物２ｂ、５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）（４３４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．３ｍｌ）に溶かした後、１７０℃で４時間攪拌した。その後、硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）を濾過させ、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）を用いて抽出した後、有機層は水および塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、溶媒を蒸発させた後、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボニトリル（化合物３ｂ）を得た（収率８１％）。
【００５２】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ７ＮＯ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６２、Ｆｏｕｎｄ  １６２。
【００５３】
ステップ２．    エチル１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシイミデートの製造
前記ステップ１で得られた化合物３ｂを用いて、前記１−３と同様の方法によりエチル１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシイミデート（化合物４ｂ）を得た。
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８、Ｆｏｕｎｄ  ２０８。
前記製造例１と同様の方法により下記製造例３〜６の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）
【００５４】
＜製造例３＞エチルキノリン−２−カルビミデートの製造（化合物４ｃ）
【化１０】
2019508396.tif 000011
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０１、Ｆｏｕｎｄ  ２０１。
【００５５】
＜製造例４＞エチル２−ナフチルイミデートの製造（化合物４ｄ）
【化１１】
2019508396.tif 000012
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、Ｊ＝８．１、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２００、Ｆｏｕｎｄ  ２００。
【００５６】
＜製造例５＞エチル３，４−ジクロロベンズイミデートの製造（化合物４ｅ）
【化１２】
2019508396.tif 000013
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、Ｆｏｕｎｄ  ２１９。
【００５７】
＜製造例６＞エチル４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミデートの製造（化合物４ｆ）
【化１３】
2019508396.tif 000014
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ９Ｆ４ＮＯ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６、Ｆｏｕｎｄ  ２３６。
【００５８】
＜製造例７＞ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシイミドアミドの製造（化合物５ａ）
【化１４】
2019508396.tif 000015
前記製造例１で得られた化合物４ａ（４．２５ｍｍｏｌ）と７Ｎのアンモニア内に溶解してあるメタノール（４．２５ｍｌ）をエタノール（４．２５ｍｌ）で混合し、前記混合物を室温で１２時間攪拌した。化合物４ａがＴＬＣで完全に消えた後、真空で濃縮し、前記濃縮された混合物をエーテルで希釈し、固体生成物が分離されるまで攪拌した。前記固体生成物を濾過し、エーテルおよびヘキサン溶媒で順次洗浄して結晶化された化合物５ａを得た。
【００５９】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ、４Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０１、Ｆｏｕｎｄ  ２０１。
前記製造例７と同様の方法により下記製造例８〜１２の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【００６０】
＜製造例８＞２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキシイミドアミドの製造（化合物５ｂ）
【化１５】
2019508396.tif 000016
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２２（ｓ、４Ｈ）、９．０９（ｓ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、４Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ、４Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６、Ｆｏｕｎｄ  ２１６。
【００６１】
＜製造例９＞キノリン−２−カルボキシイミドアミドの製造（化合物５ｃ）
【化１６】
2019508396.tif 000017
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．７７（ｓ、３Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）。）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８、Ｆｏｕｎｄ  ２０８。
【００６２】
＜製造例１０＞２−ナフチミドアミドの製造（化合物５ｄ）
【化１７】
2019508396.tif 000018
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６３（ｓ、５Ｈ）、９．４４（ｓ、５Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、８．０６−８．１０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）、７．８５−７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．６６−７．７５（ｔｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．９、１．４Ｈｚ、６Ｈ）。）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７、Ｆｏｕｎｄ  ２０７。
【００６３】
＜製造例１１＞３，４−ジクロロベンズイミドアミドの製造（化合物５ｅ）
【化１８】
2019508396.tif 000019
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（７０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｓ、４Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ７Ｃｌ３Ｎ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６、Ｆｏｕｎｄ  ２２６。
【００６４】
＜製造例１２＞４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドの製造（化合物５ｆ）
【化１９】
2019508396.tif 000020
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｓ、４Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６Ｆ４Ｎ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７、Ｆｏｕｎｄ  ２０７。
【００６５】
＜製造例１３＞（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの製造（化合物６ａ）
【化２０】
2019508396.tif 000021
前記製造例７で得られた化合物５ａ（３．１ｍｍｏｌ）と１，３−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｎｅ  Ｄｉｍｅｒ（３．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１２．２ｍｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６．２ｍｏｌ）を８０℃で２時間攪拌した。化合物５ａがＴＬＣで完全に消えた後、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）を入れて層を分離させた。有機層に生成された固体生成物を濾過した後、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）で洗浄し結晶化して化合物６ａを得た。
【００６６】
ａ  ｂｒｏｗｎ  ｓｏｌｉｄ（３８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、Ｆｏｕｎｄ  ２１９。
前記製造例１３と同様の方法により下記製造例１４〜１８の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【００６７】
＜製造例１４＞（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの製造（化合物６ｂ）
【化２１】
2019508396.tif 000022
ａ  ｂｒｏｗｎ  ｓｏｌｉｄ（５４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３、Ｆｏｕｎｄ  ２３３。
【００６８】
＜製造例１５＞（２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの製造（化合物６ｃ）
【化２２】
2019508396.tif 000023
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（６０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、Ｊ＝８．１、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝３０．０、５．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６、Ｆｏｕｎｄ  ２２６。
【００６９】
＜製造例１６＞（２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの製造（化合物６ｄ）
【化２３】
2019508396.tif 000024
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（５０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、Ｊ＝６．８、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５、Ｆｏｕｎｄ  ２２５。
【００７０】
＜製造例１７＞（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの製造（化合物６ｅ）
【化２４】
2019508396.tif 000025
ａ  ｂｒｏｗｎ  ｓｏｌｉｄ（５８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１０３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４、Ｆｏｕｎｄ  ２４４。
【００７１】
＜製造例１８＞（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの製造（化合物６ｆ）
【化２５】
2019508396.tif 000026
ａ  ｂｒｏｗｎ  ｓｏｌｉｄ（８０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１、Ｆｏｕｎｄ  ２６１。
【００７２】
＜製造例１９＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物７ａ）
【化２６】
2019508396.tif 000027
前記製造例１３で得られた化合物６ａ（４．８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３．５ｍｌ）を混合し、前記化合物がＴＬＣで消えるまで８０℃に加熱した。反応が終結した後、室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、それより得られた化合物とシアン化ナトリウム（２４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（２４ｍｌ）を入れて室温で２４時間攪拌した。反応終結を確認した後、反応混合物をエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）を用いて抽出した後、有機層は水および塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝１：１  ）で分離、精製して化合物７ａを得た。
【００７３】
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（４３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８、Ｆｏｕｎｄ  ２２８。
前記製造例１９と同様の方法により下記製造例２０〜２４の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【００７４】
＜製造例２０＞２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物７ｂ）
【化２７】
2019508396.tif 000028
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（３２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、４Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２、Ｆｏｕｎｄ  ２４２。
【００７５】
＜製造例２１＞２−（２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物７ｃ）
【化２８】
2019508396.tif 000029
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（３６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ、Ｊ＝８．４、６．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、Ｊ＝８．１、６．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、Ｆｏｕｎｄ  ２３５。
【００７６】
＜製造例２２＞２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物７ｄ）
【化２９】
2019508396.tif 000030
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４、Ｆｏｕｎｄ  ２３４。
【００７７】
＜製造例２３＞２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物７ｅ）
【化３０】
2019508396.tif 000031
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（７５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３、Ｆｏｕｎｄ  ２５３。
【００７８】
＜製造例２４＞２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物７ｆ）
【化３１】
2019508396.tif 000032
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（４３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０、Ｆｏｕｎｄ  ２７０．）
【００７９】
＜製造例２５＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物８ａ）
【化３２】
2019508396.tif 000033
前記製造例１９で得られた化合物７ａ（１．３ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（４−ｉｏｄｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ、３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ｏＡｃ）２、８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３３を窒素と共にパージした後、トルエン（１３ｍＬ）を添加して混合した。前記混合物を５分間超音波粉砕（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）した後、窒素が存在する条件下で、混合物を１３０℃まで加熱し、窒素なしで１３０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅｐａｄ）を通して濾過した後、溶媒を真空で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝４０：１）で分離、精製して化合物８ａを得た。
【００８０】
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（２７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２、Ｆｏｕｎｄ  ３５２。
前記製造例２５と同様の方法により下記製造例２６〜３０の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【００８１】
＜製造例２６＞２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物８ｂ）
【化３３】
2019508396.tif 000034
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（３３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６、Ｆｏｕｎｄ  ３６６。
【００８２】
＜製造例２７＞２−（１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物８ｃ）
【化３４】
2019508396.tif 000035
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（２４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、Ｊ＝８．１、６．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ６Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９、Ｆｏｕｎｄ  ３５９。
【００８３】
＜製造例２８＞２−（１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物８ｄ）
【化３５】
2019508396.tif 000036
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（２７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８、Ｆｏｕｎｄ  ３５８。
【００８４】
＜製造例２９＞２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物８ｅ）
【化３６】
2019508396.tif 000037
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７、Ｆｏｕｎｄ  ３７７。
【００８５】
＜製造例３０＞２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物８ｆ）
【化３７】
2019508396.tif 000038
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（２３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ５Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４、Ｆｏｕｎｄ  ３９４。
【００８６】
＜製造例３１＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物９ａ）
【化３８】
2019508396.tif 000039
前記製造例２５で得られた化合物８ａ（１ｍｍｏｌ）とペルオキソ一硫酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｅｒｏｘｏｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ、５ｍｍｏｌ）をメタノール：水＝１：１で混合した溶媒（５ｍｌ）で混合し、前記混合物を室温で１時間攪拌した。前記化合物がＴＬＣで完全に消えた後、真空でメタノールを濃縮した。前記濃縮された混合物に水を添加して希釈し、固体生成物が分離されるまで攪拌した。前記固体生成物を濾過し、エーテルおよびヘキサン溶媒で順次洗浄し結晶化して化合物。
【００８７】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（４６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４、Ｆｏｕｎｄ  ３８４。
前記製造例３１と同様の方法により下記製造例３２〜３６の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【００８８】
＜製造例３２＞２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物９ｂ）
【化３９】
2019508396.tif 000040
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２−４．２８（ｍ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、Ｆｏｕｎｄ  ３９８。
【００８９】
＜製造例３３＞２−（１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物９ｃ）
【化４０】
2019508396.tif 000041
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（７３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、Ｊ＝１０．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１、Ｆｏｕｎｄ  ３９１。
【００９０】
＜製造例３４＞２−（１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物９ｄ）
【化４１】
2019508396.tif 000042
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（８６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ、Ｊ＝５．１、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０、Ｆｏｕｎｄ  ３９０。
【００９１】
＜製造例３５＞２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物９ｅ）
【化４２】
2019508396.tif 000043
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９、Ｆｏｕｎｄ  ４０９。
【００９２】
＜製造例３６＞２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物９ｆ）
【化４３】
2019508396.tif 000044
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（５７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６、Ｆｏｕｎｄ  ４２６。
【００９３】
＜実施例１＞２−（２−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソールー５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１０ａ）
【化４４】
2019508396.tif 000045
前記製造例３１で得られた化合物９ａ（０．０３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍｌ）で６０℃で５時間攪拌した。化合物９ａが完全に消えた後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。前記濃縮された混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝４０：１）で分離精製して化合物１０ａを得た。
【００９４】
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（８４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．８１（ｍ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５、Ｆｏｕｎｄ  ４０５。
前記実施例１と同様の方法により下記実施例２〜６の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【００９５】
＜実施例２＞２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１０ｂ）
【化４５】
2019508396.tif 000046
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（３３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１５９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．１９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．７７（ｍ、Ｊ＝８．７、５．５、２．１Ｈｚ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、Ｆｏｕｎｄ  ４１９。
【００９６】
＜実施例３＞２−（２−（キノリン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１０ｃ）
【化４６】
2019508396.tif 000047
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、１Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ、Ｊ＝３０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２、Ｆｏｕｎｄ  ４１２。
【００９７】
＜実施例４＞２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１０ｄ）
【化４７】
2019508396.tif 000048
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、Ｊ＝６．９、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．１９（ｍ、１４Ｈ）、２．９２−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ、１Ｈ）、０．８４−０．７５（ｍ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、Ｆｏｕｎｄ  ４１１。
【００９８】
＜実施例５＞２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１０ｅ）
【化４８】
2019508396.tif 000049
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−２．９３（ｍ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０、Ｆｏｕｎｄ  ４３０。
【００９９】
＜実施例６＞２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１０ｆ）
【化４９】
2019508396.tif 000050
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（８２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４−７．５１（ｍ、Ｊ＝２２．３、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．２２（ｍ、Ｊ＝１９．１、１３．５Ｈｚ、４Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、Ｆｏｕｎｄ  ４４７。
【０１００】
＜実施例７＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１１ａ）
【化５０】
2019508396.tif 000051
前記製造例３１で得られた化合物９ａ（０．０３ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍｌ）で６０℃で５時間攪拌した。化合物９ａが完全に消えた後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。前記濃縮された混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝４０：１）で分離精製して化合物１１ａを得た。
【０１０１】
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（６４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、Ｊ＝１４．０、４．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．０５（ｍ、５Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、Ｆｏｕｎｄ  ４０３。
前記実施例７と同様の方法により下記実施例８〜１２の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【０１０２】
＜実施例８＞２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１１ｂ）
【化５１】
2019508396.tif 000052
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（２５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１５３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４９（ｍ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１３−０．９９（ｍ、４Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７、Ｆｏｕｎｄ  ４１７。
【０１０３】
＜実施例９＞２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１１ｃ）
【化５２】
2019508396.tif 000053
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（７０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４７−８．４３（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、Ｊ＝１１．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６４（ｍ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、Ｆｏｕｎｄ  ４１０。
【０１０４】
＜実施例１０＞２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１１ｄ）
【化５３】
2019508396.tif 000054
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（５０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、Ｊ＝７．０、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．３８（ｍ、Ｊ＝４２．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９−０．８９（ｍ、５Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９、Ｆｏｕｎｄ  ４０９。
【０１０５】
＜実施例１１＞２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェンフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１１ｅ）
【化５４】
2019508396.tif 000055
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（５８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、１Ｈ）、３．０３−２．８１（ｍ、Ｊ＝３９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．９３−０．８３（ｍ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８、Ｆｏｕｎｄ  ４２８。
【０１０６】
＜実施例１２＞２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１１ｆ）
【化５５】
2019508396.tif 000056
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（９０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４−０．９１（ｍ、Ｊ＝２２．７、１２．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ、Ｊ＝１４．７、７．３Ｈｚ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ６  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、Ｆｏｕｎｄ  ４４５。
【０１０７】
＜実施例１３＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１２ａ）
【化５６】
2019508396.tif 000057
前記製造例３１で得られた化合物９ａ（０．０３ｍｍｏｌ）と１−アミノプロパン−２−オール（０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍｌ）で６０℃で５時間攪拌した。化合物９ａが完全に消えた後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。前記濃縮された混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝４０：１）で分離精製して化合物１２ａを得た。
【０１０８】
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（６１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．８４（ｍ、Ｊ＝１５．４、１０．５、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、３．２７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９、Ｆｏｕｎｄ  ３７９。
前記実施例１３と同様の方法により下記実施例１４〜１８の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【０１０９】
＜実施例１４＞２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１２ｂ）
【化５７】
2019508396.tif 000058
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（７６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．２２（ｍ、Ｊ＝５．４、３．７、１．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、１Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３、Ｆｏｕｎｄ  ３９３。
【０１１０】
＜実施例１５＞２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１２ｃ）
【化５８】
2019508396.tif 000059
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（３８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２７Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、５２Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．６５（ｍ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６、Ｆｏｕｎｄ  ３８６。
【０１１１】
＜実施例１６＞２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１２ｄ）
【化５９】
2019508396.tif 000060
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ、Ｊ＝６．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８−０．８０（ｍ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５、Ｆｏｕｎｄ  ３８５。
【０１１２】
＜実施例１７＞２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１２ｅ）
【化６０】
2019508396.tif 000061
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、２Ｈ）、１．０８−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４、Ｆｏｕｎｄ  ４０４。
【０１１３】
＜実施例１８＞２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１２ｆ）
【化６１】
2019508396.tif 000062
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（７８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝４７．３、３６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、１．３０−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、４．７Ｈｚ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１、Ｆｏｕｎｄ  ４２１。
【０１１４】
＜実施例１９＞ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造（化合物１３ａ）
【化６２】
2019508396.tif 000063
前記製造例３１で得られた化合物９ａ（０．０３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍｌ）で６０℃で５時間攪拌した。化合物９ａが完全に消えた後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。前記濃縮された混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝４０：１）で分離精製して化合物１３ａを得た。
【０１１５】
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（８９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．５９（ｍ、Ｊ＝２６．９、４．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６.９３−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝６９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５２（ｍ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ、Ｊ＝１０．１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．８７（ｍ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、４Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４、Ｆｏｕｎｄ  ５０４。
前記実施例１９と同様の方法により下記実施例２０〜２４の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【０１１６】
＜実施例２０＞ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（シアノメチル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造（化合物１３ｂ）
【化６３】
2019508396.tif 000064
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（５３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝９６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、６Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８、Ｆｏｕｎｄ  ５１８。
【０１１７】
＜実施例２１＞ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（シアノメチル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造（化合物１３ｃ）
【化６４】
2019508396.tif 000065
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（４３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７０（ｍ、Ｊ＝１３．３、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、２．９５−２．６４（ｍ、Ｊ＝８０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、８Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１−０．８１（ｍ、Ｊ＝１８．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１、Ｆｏｕｎｄ  ５１１。
【０１１８】
＜実施例２２＞ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（シアノメチル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造（化合物１３ｄ）
【化６５】
2019508396.tif 000066
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（８８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３３（ｍ、Ｊ＝３９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、Ｊ＝７．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．９７−０．７０（ｍ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０、Ｆｏｕｎｄ  ５１０。
【０１１９】
＜実施例２３＞ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（シアノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造（化合物１３ｅ）
【化６６】
2019508396.tif 000067
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．１０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、０．９２−０．８２（ｍ、Ｊ＝１０．６、５．９Ｈｚ、４Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８、Ｆｏｕｎｄ  ５２８
【０１２０】
＜実施例２４＞ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（シアノメチル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造（化合物１３ｆ）
【化６７】
2019508396.tif 000068
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（５８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４３−８．３７（ｍ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ、Ｊ＝２１．６、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、８Ｈ）、１．２４−１．２０（ｍ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ７Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６、Ｆｏｕｎｄ  ５４６。
【０１２１】
＜実施例２５＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１４ａ）
【化６８】
2019508396.tif 000069
前記実施例１９で得られた化合物１３ａ（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ）０．３３ｍｌに溶解し、１，４−ジオキサン内で４Ｍ−ＨＣｌ（０．１７ｍｌ）で処理した後、前記反応混合物を室温で２０分間攪拌した。前記混合物にエーテルを添加して希釈し、固体生成物が分離されるまで攪拌した。前記固体生成物を濾過した後、エーテルおよびヘキサン溶媒で順次洗浄し結晶化して化合物１４ａを得た。
【０１２２】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（６１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９２（ｍ、Ｊ＝１５．５、１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−０．９３（ｍ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４、Ｆｏｕｎｄ  ４０４。
前記実施例２５と同様の方法により下記実施例２６〜３０の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）。
【０１２３】
＜実施例２６＞２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１４ｂ）
【化６９】
2019508396.tif 000070
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４１−８．３７（ｍ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝６５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ、Ｊ＝３．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ、Ｊ＝３．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、Ｊ＝２６．５、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、Ｆｏｕｎｄ  ４１８。
【０１２４】
＜実施例２７＞２−（１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１４ｃ）
【化７０】
2019508396.tif 000071
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（４７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、Ｊ＝８．１、６．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ、Ｊ＝２８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８０（ｍ、Ｊ＝１８．１、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、Ｆｏｕｎｄ  ４１１。
【０１２５】
＜実施例２８＞２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１４ｄ）
【化７１】
2019508396.tif 000072
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝９３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．２１−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．２５（ｍ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、Ｆｏｕｎｄ  ４１８。
【０１２６】
＜実施例２９＞２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１４ｅ）
【化７２】
2019508396.tif 000073
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（４７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５５（ｍ、Ｊ＝３７．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９、Ｆｏｕｎｄ  ４２９。
【０１２７】
＜実施例３０＞２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１４ｆ）
【化７３】
2019508396.tif 000074
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（６７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、Ｊ＝３２．９、１７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８−０．８０（ｍ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ７  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６、Ｆｏｕｎｄ  ４４６。
【０１２８】
＜実施例３１＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１５ａ）
【化７４】
2019508396.tif 000075
前記実施例２５で得られた化合物１４ａ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２４ｍｌ）で０℃までに冷却させ、ＴＥＡ（５μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を処理した。前記混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、６．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、それを室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を真空で濃縮した後、塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで水分を除去し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝４０：１）で分離、精製して化合物１５ａを得た。
【０１２９】
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（４９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３３−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝４４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．７０（ｍ、Ｊ＝１１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−１．６３（ｍ、Ｊ＝７５．２、３９．４、２２．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．７３（ｍ、４Ｈ）、０．７２−０．５５（ｍ、Ｊ＝３２．５、２５．１Ｈｚ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２、Ｆｏｕｎｄ  ４７２。
前記実施例３１と同様の方法により下記実施例３２〜３７の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンゾフラニルに代替）。
【０１３０】
＜実施例３２＞２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１５ｂ）
【化７５】
2019508396.tif 000076
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（８２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、Ｊ＝７．４、６．０、４．０Ｈｚ、５Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６、Ｆｏｕｎｄ  ４８６。
【０１３１】
＜実施例３３＞２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１５ｃ）
【化７６】
2019508396.tif 000077
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（３２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４４−８．４０（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、２．９５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．７７（ｍ、Ｊ＝２０．３、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７−０．４２（ｍ、２Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ８Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、Ｆｏｕｎｄ  ４７９。
【０１３２】
＜実施例３４＞２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１５ｄ）
【化７７】
2019508396.tif 000078
ａ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ（４３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝４２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ、Ｊ＝１１．６、８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝５６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、２．９２−２．６８（ｍ、Ｊ＝２９．７、２０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、Ｊ＝７．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．８２−０．６４（ｍ、４Ｈ）、０．６１−０．５１（ｍ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８、Ｆｏｕｎｄ  ４７８。
【０１３３】
＜実施例３５＞２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１５ｅ）
【化７８】
2019508396.tif 000079
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（３２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．７６（ｍ、４Ｈ）、０．６８−０．５８（ｍ、１Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７、Ｆｏｕｎｄ  ４９７。
【０１３４】
＜実施例３６＞２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１５ｆ）
【化７９】
2019508396.tif 000080
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．５０（ｍ、４Ｈ）、０．９１−０．８５（ｍ、Ｊ＝７．０、４．６Ｈｚ、５Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４、Ｆｏｕｎｄ  ５１４。
【０１３５】
＜実施例３７＞２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（２−（１−シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物１５ｇ）
【化８０】
2019508396.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．５８（ｍ、５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７、Ｆｏｕｎｄ  ４６７。
【０１３６】
実験例１．ＪＮＫ３酵素活性の測定
本発明に係る下記の表１のイミダゾール誘導体（化学式１）の処理によるＪＮＫ３酵素活性の変化をＩＣ５０により確認した。
【表１】
2019508396.tif 000082
【０１３７】
先ず、準備した塩基反応バッファ溶液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ）に基質を入れた後、製造された基質溶液内にｈｕｍａｎ  ＪＮＫ３酵素を添加し、それを混合した。基質はＡＴＰ（１０μＭ）およびＡＴＦ２（３μＭ）を用い、このうちＡＴＰは共通基質として利用した。次に、１００％  ＤＭＳＯに溶解させた実施例１−１８、および２５−３６化合物を酵素反応液に入れ、常温で２０分間培養させた。その後、３３Ｐ−ＡＴＰを前記反応混合液に入れて反応を開始した後、常温で２時間培養させ、フィルタ−バインディング方法（ｆｉｌｔｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）によって酵素活性を検出した。
【０１３８】
とくに、Ｐ８１ペーパーに徐々に２５μｌずつ点を打った後、シンチレーションバイアル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｖｉａｌ）に入れ、０．７５％リン酸で１０分ずつ４回、そしてアセトンで５分間１回洗浄した。前記シンチレーションバイアルに５ｍｌのシンチレーションカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）を入れ、シンチレーションカウンター（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）で信号を判読した。
ＪＮＫ３酵素活性に対する実施例１−１８、および２５−３６化合物のＩＣ５０値は下記の表２に示し、前記結果より、本発明に係るイミダゾール誘導体はＪＮＫ３に対する阻害活性に優れることが分かった。
【０１３９】
【表２】
2019508396.tif 000083
【０１４０】
実験例２．様々なタンパク質リン酸化酵素に対する阻害活性の測定
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ社のキナーゼプロファイリングサービス（ＩＣ５０  ｐｒｏｆｉｌｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓ）を利用して実施例３４の化合物（１０μＭ）の様々なタンパク質リン酸化酵素に対する阻害活性を測定し、化合物の濃度を順次下げながらＪＮＫ酵素活性を５０％に阻害する濃度であるＩＣ５０を測定した。
【０１４１】
様々なタンパク質リン酸化酵素に対する実施例３４の化合物のＩＣ５０値は下記の表３に示し、前記結果より、本発明に係るイミダゾール誘導体は、ＪＮＫ１／２／３に対する優れた阻害活性を示す反面、他のタンパク質リン酸化酵素に対しては阻害活性を示さないところ、ＪＮＫ１／２／３の活性を選択的に阻害できることが分かった。
【０１４２】
【表３】
2019508396.tif 000084
【０１４３】
前述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明の属する技術分野において通常の知識を有した者であれば、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更せずに他の具体的な形態に容易に変形が可能であることを理解することができるであろう。したがって、以上で記述した実施例は、全ての面で例示的なものであって、限定的なものではないことを理解しなければならない。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月27日(2018.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019508396.tif 000089
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｃ４−Ｃ１０アリール；Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０アリールおよびＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニルおよびインドリジニルからなる群より選択されたものであり、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、前記Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシ；Ｃ２−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、およびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、およびＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
【請求項２】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、およびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、およびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、およびＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコール；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびピペリジニルからなる群より選択されたものであり、
ここで、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニル、またはＣ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルで１以上置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、フェニルは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンで１以上置換されるかまたは非置換されても良く、および
Ｒ２は、２−ヒドロキシプロピル；シクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；またはピペリジニルを表し、
ここで、ピペリジニルは、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルで１以上置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１は、フェニル；ナフチル；１，３−ベンゾジオキソリル；キノリニル；２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾジオキシニル；またはベンゾフラニルを表し、
ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択された１以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
Ｒ２は、２−ヒドロキシプロピル；シクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；またはピペリジニルを表し、
ここで、ピペリジニルは、シクロプロパンカルボニルで置換されるかまたは非置換されても良い、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
化学式１のイミダゾール誘導体が、
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（キノリン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェンフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；
２−（１−（２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル；または
２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（２−（１−シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルである、請求項１に記載の化学式１のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
下記反応式１に示すように、
化学式Ｉの化合物と４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンをバックウォルドカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）させて化学式ＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ１）；
前記ステップ１で製造された化学式ＩＩの化合物を酸化させて化学式ＩＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ２）；および
前記ステップ２で製造された化学式ＩＩＩの化合物のメチルスルホニル基をアミン基で置換させて化学式ＩＶの化合物を製造するステップ（ステップ３）を含む、第１項のイミダゾール誘導体の製造方法。
【化２】
2019508396.tif 000090
（前記化学式Ｉ〜ＩＶにおいて、Ｒ１およびＲ２は第１項の化学式１で定義した通りである。）
【請求項８】
下記反応式２に示すように、
前記ステップ３で製造された化学式ＩＶ−４の化合物を脱保護基化させて化学式Ｖの化合物を製造するステップ（ステップ４）をさらに含む、請求項７に記載の第１項のイミダゾール誘導体の製造方法。
【化３】
2019508396.tif 000091
（前記化学式ＩＶ−４およびＶにおいて、Ｒ１は第１項の化学式１で定義した通りである。）
【請求項９】
下記反応式３に示すように、
前記ステップ４で製造された化学式Ｖの化合物をアシル化させて化学式ＶＩの化合物を製造するステップ（ステップ５）をさらに含む、請求項８に記載の第１項のイミダゾール誘導体の製造方法。
【化４】
2019508396.tif 000092
（前記化学式ＶおよびＶＩにおいて、Ｒ１は第１項の化学式１で定義した通りである。）
【請求項１０】
退行性脳神経系疾患の予防または治療に用いるための、請求項１〜６のいずれか１つに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
退行性脳神経系疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および脳卒中からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
組成物が、ＪＮＫ  １（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  １）、ＪＮＫ  ２（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ２）およびＪＮＫ  ３（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ３）からなる群より選択されるいずれか一つの活性を阻害することを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
退行性脳神経系疾患を予防または治療するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ステップ２．    エチル１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシイミデートの製造
前記ステップ１で得られた化合物３ｂを用いて、前記製造例１−ステップ３と同様の方法によりエチル１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシイミデート（化合物４ｂ）を得た。
ａ  ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ（９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８、Ｆｏｕｎｄ  ２０８。
前記製造例１と同様の方法により下記製造例３〜６の化合物を得た（１，３−ベンゾジオキソリルを各々キノリニル、ナフチリル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルに代替）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
＜製造例１３＞（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの製造（化合物６ａ）
【化２０】
2019508396.tif 000093
前記製造例７で得られた化合物５ａ（３．１ｍｍｏｌ）と１，３−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｎｅ  Ｄｉｍｅｒ（３．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１２．２ｍｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６．２ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間攪拌した。化合物５ａがＴＬＣで完全に消えた後、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）を入れて層を分離させた。有機層に生成された固体生成物を濾過した後、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）で洗浄し結晶化して化合物６ａを得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
＜製造例３１＞２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルの製造（化合物９ａ）
【化３８】
2019508396.tif 000094
前記製造例２５で得られた化合物８ａ（１ｍｍｏｌ）とペルオキソ一硫酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｅｒｏｘｏｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ、５ｍｍｏｌ）をメタノール：水＝１：１で混合した溶媒（５ｍｌ）で混合し、前記混合物を室温で１時間攪拌した。前記化合物がＴＬＣで完全に消えた後、真空でメタノールを濃縮した。前記濃縮された混合物に水を添加して希釈し、固体生成物が分離されるまで攪拌した。前記固体生成物を濾過し、エーテルおよびヘキサン溶媒で順次洗浄し結晶化して化合物９ａを得た。
【国際調査報告】
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