(57)【要約】ＡＬＫ２及びその突然変異体を阻害する化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびにそのような化合物及び組成物を使用する方法が本明細書に記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２０４】
2019513781.tif 000400
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−ヘテロシクリル、及び−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか；または
Ｒ１は、１つのＲ３と一緒になって、式（Ｉ）中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、Ｒ１及びＲ３によって形成される前記環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルまたはアルキレン部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で置換されているか；または
Ｒ２は、環Ａ中の任意の環原子と一緒になって、環Ａに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ２及び環Ａ中の前記環原子によって形成される前記環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
各Ｒ３は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３である）。
【請求項２】
ｎは、０または１であり；Ｒ３は、存在する場合、メチル、エチル、及び−ＣＨＦ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは：
【化２０５】
2019513781.tif 000401
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａは、
【化２０６】
2019513781.tif 000402
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、または２個の置換基で置換されており、前記置換基の各々は、−ＣＮ、ハロ、メチル、及び−ＯＣＨＦ２から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、Ｏ含有ヘテロシクリル、Ｎ含有ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｎ含有ヘテロシクリル）、−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−ＮＨ−フェニルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または重水素、ハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、−ＣＯＯＨ、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか；またはＲ１は、式（Ｉ）の前記ピペラジン部分中の任意の環原子と一緒になって、前記ピペラジン部分に縮合したカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル、１−アセチルシクロプロピル、１−シクロプロピルシクロプロピル、１−ジフルオロメチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、１−メチルプロピルアミノ１−ピリジン−３−イルシクロプロピル、１−チアゾール−２−イルシクロプロピル、１−チエン−２−イルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−シアノシクロプロピル、２−シアノエチル、２−シアノエチルアミノ２−シクロブチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロエトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエトキシ、２−メチルシクロプロピル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−シアノアゼチジン−１−イル、３−シアノシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル、３−フェニル−３−ヒドロキシシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４−シアノイピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メチルシクロヘキシル、アセチル、アゼチジン−１−イル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ジエチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソブトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミノ、メトキシメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ペンチルアミノ、ピペリジン−１−イル、プロピルアミノ、プロピルオキシピロリジン−１−イル、及びｔ−ブチルアミノ、ｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、Ｎ−（メトキシメチル）アミノ、オキセタン−３−イルオキシ、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルアミノ、オキセタン−３−イルメトキシ、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アミノ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、３−シアノシクロブトキシ、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ、１−アセチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルボニルエタン−２−イルオキシ、１−メチル−２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−シアノエタン−１−イルオキシ、２−フルオロエチルアミノ、２−フルオロフェニルアミノ、２−フルオロプロポキシ、２−メチルオキセタン−３−イルオキシ、３−シアノ−オキセタン−３−イルオキシ、３−デューテロ−オキセタン−３−イルオキシ、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、シクロプロポキシ、エトキシアミノ、オキセタン−３−イルチオ、パーデューテロエトキシ、フェニルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択されるか、または
Ｒ１は、前記ピペラジン部分中の環原子と一緒になって、６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルまたは２−エチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルを形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ヒドロキシと、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノのうちの１つ以上との両方で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、またはカルボシクリルは、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換された第２のヘテロシクリル、及び−ＮＨ−（任意に置換された第２のヘテロシクリル）から独立して選択される最大で３個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−メトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−イル、１−アセチルピペルジン−４−イル、１−シクロブチルピペリジン−３−イル、１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−エチル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イルオキシ、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−ピロリジン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−アミノプロパ−２−イル、１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル、１−イソプロピル−３，４−ジメチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−３−エトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−フルオロピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−シアノピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−５−メチルピロリジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、１−イソプロピルピペラジン−３−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−メチル−１−シアノエチル、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン−４−イル、２−（イソプロピルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−（イソプロピルアミノ）−プロパン−２−イル、２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−ジフルオロメチルピペラジン−１−イル、２−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ピロリジン−２−イル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２−オキソ−４−エチルピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−３−イル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシキヌクリジン−３−イル、３−メチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−４−イル、４−エトキシピペリジン−４−イル、４−エチルモルホリン−２−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−フルオロピペリジン−４−イル、４−フルオロピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−イソプロピルモルホリン−３−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル、５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−メチルモルホリン−２−イル、アゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イル、ブロモ、シクロペンチル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イルエトキシ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、キヌクリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１−アミノメチル、１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−アミノ−２−メトキシエチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル、１−シクロプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−エチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−メチル−１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシエチル、２，２，５，５−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチル−４−メトキシピペリジン−４−イル、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−ヒドロキシ−１−アミノエチル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピルアミノエチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、３−アミノ−オキセタン−３−イル、３−エトキシピペリジン−３−イル、３−メトキシピペリジン−３−イル、４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−イル、４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、エチルスルホニル、及びオキセタン−３−イルアミノメチルから選択されるか、または
Ｒ２は、環Ａと一緒になって、３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−５’−イル、６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、または１−（イソプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルを形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２０７】
2019513781.tif 000403
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘは、Ｃ（Ｒ１３）またはＮであり；
Ｒ１１は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；及び−Ｏ−（Ｏ含有ヘテロ環）から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＣＮで任意に３置換されたピペリジン−３−イル；及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮで任意に４置換されたピペリジン−４−イルから選択され、Ｒ１２は、１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで追加的に任意に１置換されており；
Ｒ１３は、水素、−ＣＮ及びフルオロから選択され；
Ｒ１４は、存在する場合、フルオロである）。
【請求項１１】
前記化合物は、式ＩＩａの化合物：
【化２０８】
2019513781.tif 000404
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、請求項１０で定義されたとおりであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、水素または１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【化２０９】
2019513781.tif 000405
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、請求項１０で定義されたとおりであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、水素または１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式ＩＩｂ−１の化合物：
【化２１０】
2019513781.tif 000406
、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式ＩＩｂ−２の化合物：
【化２１１】
2019513781.tif 000407
、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４が存在しない、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が水素である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１は、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；オキセタン−３−イルオキシ及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、オキセタン−３−イルオキシ及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
表１中の１００〜８９９の化合物のいずれか１つから選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
前記対象が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
前記対象が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２８】
前記異常ＡＬＫ２活性が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異によって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
６−ハロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールである化合物であって、ハロが、Ｃｌ、Ｉ、及びＢｒから選択され、特に６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールである、前記化合物。
【請求項３２】
９０％よりも高い純度を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項３１に記載の化合物を合成する方法。
【請求項３４】
対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
【請求項３５】
前記対象が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、請求項３４に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項３４または３５に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
【請求項３８】
前記対象が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、請求項３７に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項３８に記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
【請求項４１】
前記異常ＡＬＫ２活性が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異によって引き起こされる、請求項４０に記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項４１に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、請求項４０に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アクチビン受容体様キナーゼ−２（ＡＬＫ２）の阻害剤に関する。
【０００２】
優先権の主張
本出願は、２０１６年４月１５日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／３３２，９４８、及び２０１６年１０月２１日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／４１１，１７２からの優先権を主張し、その各々はその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
アクチビン受容体様キナーゼ−２（ＡＬＫ２）は、アクチビンＡ受容体、Ｉ型遺伝子（ＡＣＶＲ１）によってコードされる。ＡＬＫ２は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）経路におけるセリン／トレオニンキナーゼである（Ｓｈｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００６，３８：５２５−２７）。それは、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）を含む複合体に結合し、ＢＭＰシグナルの伝達を担う。ＡＬＫ２における所定の突然変異は、キナーゼを恒常的に活性にし、様々な疾患と関連している。進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）は、骨外部位における進行性異所性骨化を特徴とする、まれで重度に衰弱性の遺伝性疾患である。この疾患を有する個体は、著しく低下した可動性及び短縮した寿命を経験する。現在の治療は、その疾患を特徴付ける腫脹（再発）を改善することに限定されている。
【０００４】
全てのＦＯＰ患者は、ＡＣＶＲ１遺伝子におけるヘテロ接合活性化突然変異を有する。更に、ＦＯＰ患者の大多数は、同じＡＬＫ２突然変異Ｒ２０６Ｈを持っている。ＡＬＫ２−Ｒ２０６Ｈを発現するトランスジェニックマウスは、後肢の第１指の奇形ならびに炎症性浸潤及び筋肉細胞アポトーシスに続く軟骨内経路を介する異所性骨の形成を含むヒト疾患の重要な特徴を再現する（Ｃｈａｋｋａｌａｋａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２，２７（８）：１７４６−１７５６）。ヒトＦＯＰの筋肉及び表現型模写の重要な特徴における活性化されたＡＬＫ２−Ｑ２０７Ｄ変異型を発現する第２の操作されたマウス株が開発されている。ＢＭＰ受容体１型キナーゼの阻害剤でこれらのマウスを治療すると、ＳＭＡＤシグナル伝達の阻害ならびに異所性骨化及び関連する機能障害の減少がもたらされた（Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２００６，４４，１５９−１６７）。ＦＯＰに関連しているＡＬＫ２における他の突然変異には、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐが含まれるがこれらに限定されない（Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ．２００９，３０（３）：３７９−３９０；Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ２０１１，４８：６５４−６５８；Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１５，１６７：２２６５−２２７１；Ｐｅｔｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２００９，４（３）：ｅ５００５；Ｂｏｃｃｉａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９，１７：３１１−３１８；Ｐａｃｉｆｉｃｉ  ａｎｄ  Ｓｈｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１６，２７：９３−１０４）。
【０００５】
所定の状況では、異所性骨化（ＨＯ）は、野性型ＡＬＫ２である人々にも誘発され得る。これらの状況には、主要な外科的介入、外傷（頭部または爆風損傷など）、長期にわたる固定化、または重度の火傷が含まれ得る。ＡＬＫ２阻害剤は潜在的に、ＦＯＰ及びＨＯによって引き起こされる他の状態の治療のための有効な治療であり得る。
【０００６】
びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）は、有効な治療選択肢のない珍しく、侵襲性で典型的には致命的な小児脳幹癌である。その解剖学的位置及び拡散特質により、ＤＩＰＧは手術によって治療することができない。ＤＩＰＧは幼児に専ら発生し、２年生存率はおよそ１０％未満である。脳幹におけるそれらの位置のため、ＤＩＰＧは、複視をもたらす脳神経への圧力、眼球運動を制御することの困難性、咀嚼／嚥下の困難性、運動の喪失につながる腕／脚の弱さ、及び発話の困難性を引き起こす。腫瘍が進行するにつれて、頭蓋内部の圧力が上昇し、重度の頭痛、吐き気／嘔吐、及び疲労を引き起こす。多くの他の小児癌とは異なり、過去数十年間にわたってＤＩＰＧのための治療を改善することは事実上進歩していない。歴史的に、ＤＩＰＧの機構に関する理解の欠如は、潜在的な新たな治療選択肢の特定を妨げてきた。その結果、ＤＩＰＧ治療に対する医学的必要性は非常に高い。最近のゲノム特性化は、ＤＩＰＧ腫瘍の約２５％が、体細胞性ヘテロ接合ＡＬＫ２活性化突然変異を有することを実証している。ＤＩＰＧに関連するＡＬＫ２における突然変異には、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄが含まれるがこれらに限定されない（Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，１４：６５１−６６１）。
【０００７】
特に、ＤＩＰＧに見られるＡＬＫ２突然変異は、ＦＯＰに見られるものと重複しており、（例えば、重複しているスクリーニング漏斗及び化学的な努力を介する）２つの疾患についての阻害剤の開発努力の間での潜在的な相乗効果を示唆している。顕著な割合のＤＩＰＧが活性化ＡＬＫ２突然変異を含有するという知見は、ＡＬＫ２阻害剤がＤＩＰＧ患者にとって臨床的に有益であり得ることを示唆している。
慢性疾患、炎症またはがんの貧血は、慢性炎症性、感染性、または新生物性疾患の状況で発症し得る。この貧血の形態では、炎症性サイトカインは、フェロポルチンを不活性化することによって鉄の生物学的利用能を負に調節するヘプシジンの肝臓発現を誘発する。ヘプシジンは、とりわけ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）のシグナル伝達によって転写的に調節される。ＡＬＫ２の阻害によるＢＭＰリン酸化の阻害は、ＢＭＰ媒介シグナル伝達を調節し、それ故、ヘプシジン発現を減少させ得る。ヘプシジン発現の減少は、慢性疾患、炎症、またはがんの貧血の治療のための有効な策略であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｈｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００６，３８：５２５−２７
【非特許文献２】Ｃｈａｋｋａｌａｋａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２，２７（８）：１７４６−１７５６
【非特許文献３】Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２００６，４４，１５９−１６７
【非特許文献４】Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ．２００９，３０（３）：３７９−３９０
【非特許文献５】Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ２０１１，４８：６５４−６５８
【非特許文献６】Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１５，１６７：２２６５−２２７１
【非特許文献７】Ｐｅｔｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２００９，４（３）：ｅ５００５
【非特許文献８】Ｂｏｃｃｉａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９，１７：３１１−３１８
【非特許文献９】Ｐａｃｉｆｉｃｉ  ａｎｄ  Ｓｈｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１６，２７：９３−１０４
【非特許文献１０】Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，１４：６５１−６６１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、ＡＬＫ２及びＡＬＫ２突然変異体、例えば、本明細書で定義されるＡＬＫ２突然変異体の阻害剤、例えば、構造式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の阻害剤ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩及び組成物を提供する。本開示は更に、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩及び組成物を使用して、細胞または患者におけるＡＬＫ２またはＡＬＫ２突然変異体の活性を阻害する方法を提供する。本開示は更に、本開示の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩及び組成物を使用して、異常ＡＬＫ２活性によって媒介される状態、例えば、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）または異所性骨化またはびまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）または慢性疾患の貧血もしくは炎症の貧血もしくはがんの貧血のうちの少なくとも１つを罹患している対象または患者を治療するための方法を提供する。
【００１０】
一態様では、本開示は、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種を特徴とする：
【化１】
2019513781.tif 000002
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎの各々は、本明細書に記載されているように定義される）。
【００１１】
別の態様では、本開示は、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩ならびに薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善するための方法を提供する。一実施形態では、前述の方法は、治療的有効量の構造式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、対象は、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する。
【００１３】
別の態様では、本開示は、対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法を提供する。一実施形態では、前述の方法は、治療的有効量の構造式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、対象は、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する。
【００１４】
別の態様では、本開示は、対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害する方法を提供する。一実施形態では、前述の方法は、治療的有効量の構造式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、対象は、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する。
【００１５】
本明細書に記載の方法は、本開示の化合物での治療の前、間、及び／または後に様々な評価工程を追加的に含み得る。一実施形態では、本開示の化合物での治療の前、間及び／または後に、方法は、対象における異所性骨化を評価する（例えば、視覚化する）工程を更に含む。これは、分光学的分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、マイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）によって、または組織学的検査によって達成され得る。
【００１６】
一実施形態では、方法は、例えば、分光学的分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、マイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）を使用して、または組織学的検査によって、対象における異所性骨化の前治療またはベースラインレベルを評価することを含む。一実施形態では、方法は更に、本開示の化合物を対象に投与すること；例えば、分光学的分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、マイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）を使用して、または組織学的検査によって、異所性骨化の治療後レベルを評価すること；対象における異所性骨化の治療後レベルを異所性骨化の治療前またはベースラインレベルと比較すること；及び例えば、分光学的分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、マイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）を使用して、または組織学的検査によって、治療を続けるかどうかを決定することを含む。
【００１７】
一実施形態では、浮腫、例えば、持続性浮腫が異所性骨化に先行する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
開示の実施形態
定義
本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」、「個体」及び「ホスト」という用語は、異常ＡＬＫ２活性（すなわち、アミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異に起因する異常ＡＬＫ２活性）または異常ＡＬＫ２生物学的活性に関連する疾患または障害に罹患しているかまたは罹患している疑いがあるヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。
【００１９】
そのような疾患または障害を「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、本明細書に記載の疾患または障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。これらの用語は、進行性骨化性線維異形成症などの状態と関連して使用される場合：異所性骨の成長の速度を制御すること；新たな骨の発達に関連する疼痛及び炎症を軽減すること；患者の予想される生存時間を延長すること；異所性骨の成長病変のサイズまたは数を減少させること；可動性を維持または改善すること；新たな再発を予防または治療すること；新たな異所性骨病変の発症を阻害すること；手足の機能及び／または可動性を回復させるために既存の異所性骨化を除去する手術を可能にすること；生存を延長すること；進行のない生存を延長すること；進行までの時間を延長すること；ＦＯＰ関連損傷誘発浮腫を阻害すること、及び／または生活の質を向上させることのうちの１つ以上を指す。びまん性内在性橋神経膠腫などの状態と関連して使用される場合、これらの用語は、神経膠腫の成長を妨げること；重量または体積で神経膠腫を縮小させること；患者の予想される生存時間を延長すること、神経膠組織の成長を阻害すること、神経膠腫瘍の質量を減少させること、転移性病変のサイズまたは数を減少させること、新たな転移性病変の発症を阻害すること、生存を延長すること、進行のない生存を延長すること、進行までの時間を延長すること、及び／または生活の質を向上させることのうちの１つ以上を指す。
【００２０】
「治療効果」という用語は、本開示の化合物または組成物の投与によって引き起こされる、動物、詳細には哺乳動物、より詳細にはヒトにおける有益な局所的または全身的効果を指す。「治療的有効量」という語句は、合理的な利益／リスク比で異常ＡＬＫ２活性に関連する疾患または状態を治療するのに有効な本開示の化合物または組成物の量を意味する。そのような物質の治療的有効量は、例えば、治療されている対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与の様式などに応じて変化し、当業者によって容易に決定され得る。
【００２１】
「アルキレン」は、アルキル基の二価の基、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及びーＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００２２】
「アルキル」または「アルキル基」は、飽和直鎖または分枝炭化水素の一価の基、例えば、１〜１２個、１〜１０個、または１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝基（本明細書ではそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルと称される）を指す。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２ーメチルー１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「芳香族」は、環を指す場合、当該技術分野で認識されており、４ｎ＋２π電子を有する完全共役不飽和環を指し、交互の二重結合及び単結合を示す構造式によってしばしば特徴付けされる。芳香族環には、ベンゼンならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する環の両方が含まれる。
【００２４】
「アリール」は、環系を指し、当該技術分野で認識されており、少なくとも１つの環が芳香族である単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指す。
【００２５】
「ハロ」は、任意のハロゲンの基、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
【００２６】
「炭素環式環系」は、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系（各環は完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有するかのいずれかであるが、環は芳香族ではない）を指す。
【００２７】
「カルボシクリル」は、炭素環式環系の一価の基を指す。代表的なカルボシクリル基には、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、及びシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなど）が含まれる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素を有する環式、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。任意の置換可能な環原子は、（例えば、１つ以上の置換基によって）置換され得る。シクロアルキル基は、縮合環またはスピロ環を含有し得る。縮合環は、少なくとも２つの共通（炭素）原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル及びノルボルニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアルキル」は、分子の残部に結合したメチレン単位以外の１つのメチレン単位が−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄは以下で定義される）で置き換えられた一価の直鎖または分枝アルキル鎖を指す。明確性の目的のため、部分−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３はヘテロアルキルであり得るが、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３は、−ＮＨ基が分子の残部に結合しているためヘテロアルキルではない。
【００３０】
「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキル基の二価の基を指す。
【００３１】
「ヘテロ芳香族環系」は、当該技術分野で認識されており、少なくとも１つの環が芳香族であり且つ少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む；且つ他の環がヘテロシクリル（以下で定義される）ではない単環式、二環式または多環式環系を指す。所定の場合では、芳香族であり且つヘテロ原子を含む環は、そのような環に１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有する。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族環系の一価の基を指す。代表的なヘテロアリール基には、（ｉ）各環が、ヘテロ原子を含み、芳香族、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルである；（ｉｉ）各環が、芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が、炭化水素環または例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３−（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである；及び（ｉｉｉ）各環が、芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１つの芳香族環が、橋頭ヘテロ原子を他の芳香族環と共有する（例えば、４Ｈ−キノリジニル）、環系が含まれる。
【００３３】
「複素環式環系」は、少なくとも１つの環が飽和または部分的に不飽和（しかし芳香族ではない）であり、その環が少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式、二環式及び多環式環系を指す。複素環式環系は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し得、環原子のいずれかは任意に置換されていてよい。複素環式環系は縮合環であり得る。
【００３４】
「ヘテロシクリル」は、複素環式環系の一価の基を指す。代表的なヘテロシクリルには、（ｉ）全ての環が非芳香族であり、少なくとも１つの環がヘテロ原子、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む；（ｉｉ）少なくとも１つの環が、非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が、芳香族炭素環、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである；及び（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が、非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が、芳香族であり、ヘテロ原子を含む（例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン）、環系が含まれる。
【００３５】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００３６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨを指す。
【００３７】
本開示の所定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性形態で存在し得る。本開示は、本開示の範囲内に入る場合、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む全てのそのような化合物を企図している。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。全てのそのような異性体、及びその混合物は、本開示に含まれることが意図される。それ故、開示された化合物が、立体化学を特定せずに構造によって命名または図示され、１つ以上のキラル中心を有する場合、化合物の全ての可能な立体異性体、及びそのエナンチオマー混合物を表すと理解される。開示された化合物が、各キラル中心で立体化学を特定する構造によって命名または図示される場合、そのようなキラル中心で指定された立体化学を有する化合物のみを表すと理解される。しかしながら、開示された化合物が、全てではないが一部のキラル中心で立体化学を特定している場合、化合物の特定されていないキラル中心での全ての可能な立体異性体、及びそのエナンチオマー混合物を表すと理解される。
【００３８】
例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助剤での誘導によって調製され得、その場合、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性酸または塩基を用いて形成され、続いてこのように形成されたジアステレオマーを当該技術分野でよく知られている分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
【００３９】
組成物の「エナンチオマー過剰」または「％エナンチオマー過剰」は、以下に示される方程式を使用して計算され得る。以下に示される例では、組成物は、９０％の一方のエナンチオマー、例えば、Ｓエナンチオマー、及び１０％の他方のエナンチオマー、すなわち、Ｒエナンチオマーを含有する。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％．
【００４０】
それ故、９０％の一方のエナンチオマー及び１０％の他方のエナンチオマーを含有する組成物は、８０％のエナンチオマー過剰を有すると言われる。
【００４１】
本明細書に記載の化合物または組成物は、化合物の１つの形態、例えば、Ｓ−エナンチオマーの少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％のエナンチオマー過剰を含有し得る。すなわち、そのような化合物または組成物は、Ｒエナンチオマーに対してＳエナンチオマーのエナンチオマー過剰を含有する。
【００４２】
本明細書に記載の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本明細書に開示される化合物の全ての同位体類型は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。また、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態は、特許請求された開示の範囲内であることが意図される。
【００４３】
化合物は、遊離塩基または塩として有用であり得る。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい。）
【００４４】
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示さなれない限り、「任意に置換された」基は、基の各々の置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、置換基は、各々の位置で同じでも異なっていてもよい。本開示の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに、所定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書に開示された目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００４５】
任意に置換されたアルキル，アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール基及びヘテロアリール基のための好適な置換基には、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、カルボシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−カルボシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−カルボシクリル、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−ヘテロアリールが含まれ、前述のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＯＲｃ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルのうちの１つ以上で任意に置換されており、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、カルボシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−カルボシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−カルボシクリル、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキレン）−ヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのうちの１つ以上で任意に置換されており；Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；、ｋは、０、１、または２である。特許請求された開示は、置換基の上記の例示的な列挙によっていかなる手法でも制限されることは意図されていない。
【００４６】
化合物
一態様では、本開示は、構造式（Ｉ）を有する化合物：
【化２】
2019513781.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、及び−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか；または
Ｒ１は、１つのＲ３と一緒になって、式（Ｉ）中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、Ｒ１及びＲ３によって形成される環は非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキル、またはアルキレン部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で置換されているか；または
Ｒ２は、環Ａ中の任意の環原子と一緒になって、環Ａに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ２及び環Ａ中の環原子によって形成される環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
各Ｒ３は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３である）を特徴とする。
【００４７】
式Ｉの所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｓ−ヘテロシクリルから追加的に選択され得る。
【００４８】
式Ｉの所定の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−ヘテロシクリルから追加的に選択され得る。
【００４９】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、及び−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか；または
Ｒ１は、１つのＲ３と一緒になって、式（Ｉ）中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、Ｒ１及びＲ３によって形成される環は非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキル、またはアルキレン部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で置換されているか；または
Ｒ２は、環Ａ中の任意の環原子と一緒になって、環Ａに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ２及び環Ａ中の環原子によって形成される環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
各Ｒ３は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３である）である。
【００５０】
一実施形態では、ｎは、０または１であり；Ｒ３は、存在する場合、メチル、エチル、及び−ＣＨＦ２から選択される。
【００５１】
一実施形態では、環Ａは：
【化３】
2019513781.tif 000004
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）から選択される。
【００５２】
一実施形態では、環Ａは：
【化４】
2019513781.tif 000005
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）から選択される。
【００５３】
一実施形態では、環Ａは、フェニル及びピリジニルから選択される。この実施形態の一態様では、環Ａは、フェニル及びピリジン−２−イルから選択される。
【００５４】
一実施形態では、環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、または２個の置換基で置換されており、置換基の各々が、ハロ、メチル、及び−ＯＣＨＦ２から独立して選択される。
【００５５】
一実施形態では、環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、または２個の置換基で置換されており、置換基の各々が、ハロ、メチル、−ＣＮ、及び−ＯＣＨＦ２から独立して選択される。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、Ｏ含有ヘテロシクリル、及びＮ含有ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか；またはＲ１は、式（Ｉ）のピペラジン部分中の任意の環原子と一緒になって、ピペラジン部分に縮合したカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、重水素、ハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、−ＣＯＯＨ、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｎ含有ヘテロシクリル）、−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−ＮＨ−フェニルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、アルキレン、フェニル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または重水素、ハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、−ＣＯＯＨ、及びＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＮ含有ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか；またはＲ１は、式（Ｉ）のピペラジン部分中の任意の環原子と一緒になって、ピペラジン部分に縮合したカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ１は、１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル、１−アセチルシクロプロピル、１−シクロプロピルシクロプロピル、１−ジフルオロメチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、１−メチルプロピルアミノ、１−ピリジン−３−イルシクロプロピル、１−チアゾール−２−イルシクロプロピル、１−チエン−２−イルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−シアノシクロプロピル、２−シアノエチル、２−シアノエチルアミノ、２−シクロブチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロエトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエトキシ、２−メチルシクロプロピル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−シアノアゼチジン−１−イル、３−シアノシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル、３−フェニル−３−ヒドロキシシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４−シアノイピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メチルシクロヘキシル、アセチル、アゼチジン−１−イル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ジエチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソブトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミノ、メトキシメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ペンチルアミノ、ピペリジン−１−イル、プロピルアミノ、プロピルオキシピロリジン−１−イル、ｔ−ブチルアミノ、ｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、Ｎ−（メトキシメチル）アミノ、オキセタン−３−イルオキシ、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルアミノ、オキセタン−３−イルメトキシ、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アミノ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、及び３−シアノシクロブトキシから選択されるか、またはＲ１は、ピペラジン部分中の環原子と一緒になって、６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、または２−エチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルを形成する。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ１は、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ、１−アセチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルボニルエタン−２−イルオキシ、１−メチル−２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−シアノエタン−１−イルオキシ、２−フルオロエチルアミノ、２−フルオロフェニルアミノ、２−フルオロプロポキシ、２−メチルオキセタン−３−イルオキシ、３−シアノ−オキセタン−３−イルオキシ、３−デューテロ−オキセタン−３−イルオキシ、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、シクロプロポキシ、エトキシアミノ、オキセタン−３−イルチオ、パーデューテロエトキシ、フェニルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される。一実施形態では、Ｒ１は、１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル、１−アセチルシクロプロピル、１−シクロプロピルシクロプロピル、１−ジフルオロメチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、１−メチルプロピルアミノ１−ピリジン−３−イルシクロプロピル、１−チアゾール−２−イルシクロプロピル、１−チエン−２−イルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−シアノシクロプロピル、２−シアノエチル、２−シアノエチルアミノ、２−シクロブチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロエトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエトキシ、２−メチルシクロプロピル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−シアノアゼチジン−１−イル、３−シアノシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル、３−フェニル−３−ヒドロキシシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４−シアノイピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メチルシクロヘキシル、アセチル、アゼチジン−１−イル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ジエチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソブトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミノ、メトキシメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ペンチルアミノ、ピペリジン−１−イル、プロピルアミノ、プロピルオキシピロリジン−１−イル、及びｔ−ブチルアミノから選択されるか、またはＲ１は、ピペラジン部分中の環原子と一緒になって、６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、または２−エチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルを形成する。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ２は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ヒドロキシとアミノの両方で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、及びシアノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、またはカルボシクリルは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換された第２のヘテロシクリル、または−ＮＨ−（任意に置換された第２のヘテロシクリル）から独立して選択される最大で３個の置換基で任意に置換されている。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、Ｃ４アルキル、ヒドロキシとＣ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノのいずれかとの両方で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００６４】
一実施形態では、任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、またはカルボシクリルは、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換された第２のヘテロシクリル、または−ＮＨ−（任意に置換された第２のヘテロシクリル）から独立して選択される最大で３個の置換基で任意に置換されている。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ２は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）、及びシアノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルを形成し、任意のヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意の置換された第２のヘテロシクリル、または−ＮＨ−（任意に置換された第２のヘテロシクリル）から独立して選択される最大で３個の置換基で任意に置換されている。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ２は、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−メトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−イル、１−アセチルピペルジン−４−イル、１−シクロブチルピペリジン−３−イル、１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−エチル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イルオキシ、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−ピロリジン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−アミノプロパ−２−イル、１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル、１−イソプロピル−３，４−ジメチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−３−エトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−フルオロピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−シアノピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−５−メチルピロリジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、１−イソプロピルピペラジン−３−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−メチル−１−シアノエチル、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン−４−イル、２−（イソプロピルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−（イソプロピルアミノ）−プロパン−２−イル、２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−ジフルオロメチルピペラジン−１−イル、２−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ピロリジン−２−イル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２−オキソ−４−エチルピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−３−イル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシキヌクリジン−３−イル、３−メチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−４−イル、４−エトキシピペリジン−４−イル、４−エチルモルホリン−２−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−フルオロピペリジン−４−イル、４−フルオロピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−イソプロピルモルホリン−３−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル、５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−メチルモルホリン−２−イル、アゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イル、ブロモ、シクロペンチル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イルエトキシ、ピペルジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、キヌクリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａと一緒になって、３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−５’−イル、６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、または５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、または１−（イソプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルを形成する。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ２は、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１−アミノメチル、１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−アミノ−２−メトキシエチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル、１−シクロプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−エチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−メチル−１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシエチル、２，２，５，５−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチル−４−メトキシピペリジン−４−イル、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−ヒドロキシ−１−アミノエチル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピルアミノエチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、３−アミノ−オキセタン−３−イル、３−エトキシピペリジン−３−イル、３−メトキシピペリジン−３−イル、４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−イル、４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、エチルスルホニル、及びオキセタン−３−イルアミノメチルから選択される。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ２は、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−アセチルピペルジン−４−イル、１−シクロブチルピペリジン−３−イル、１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−エチル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−メチル−１−シアノエチル、２−ジフルオロメチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−エチルピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−３−イル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−メチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−エチルモルホリン−２−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−フルオロピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−メチルモルホリン−２−イル、アゼチジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルメトキシ、１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−２−イルメトキシ、ピペラジン−１−イルエトキシ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−４−イルオキシ、１−エチルピペリジン−３−イルオキシ、１−エチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イルエトキシ、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピペリジン−３−イル、ブロモ、シクロペンチル、１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−イル、５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）ピペラジン−１−イル、１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル、６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、及び５，５−ジフルオロピペリジン−３−イルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａと一緒になって、３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−５’−イル、６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、または５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルを形成する。
【００６９】
別の態様では、化合物は、式（Ｉａ）：
【化５】
2019513781.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりである）を有する。
【００７０】
一実施形態では、環Ａは：
【化６】
2019513781.tif 000007
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｎ含有ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、及びＯ含有ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及びヒドロキシとアミノの両方で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び任意に置換された第２のヘテロシクリルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３ａは、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）から選択される。
【００７１】
式Ｉａの実施形態では、環Ａは：
【化７】
2019513781.tif 000008
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＮ含有ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルを形成し、任意のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３ａは、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）から選択される。
【００７２】
式Ｉａの別の実施形態では、環Ａは：
【化８】
2019513781.tif 000009
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｎ含有ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｏ含有ヘテロ環）、及び−Ｏ−（Ｎ含有ヘテロ環）から選択され、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルを形成し、Ｒ２の任意のヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、１つ以上の−ＯＨ及び／又は１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３ａは、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）から選択される。
【００７３】
一実施形態では、環Ａは、Ｒ２に加えて、最大で１つの置換基で任意に置換されており、置換基は、存在する場合、ハロまたはメチルである。一実施形態では、環Ａは、Ｒ２に加えて、最大で１つの置換基で任意に置換されており、置換基は、存在する場合、ハロである。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２−ジメチルプロポキシ、２−シアノシクロプロピル、２−シアノエチル、２−シアノエチルアミノ、２−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、３−シアノアゼチジン−１−イル、３−シアノシクロブトキシ、３−シアノシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチルアミノ、イソプロポキシ、イソプロピルアミノ、Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ−（メトキシメチル）アミノ、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アミノ、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルアミノ、オキセタン−３−イルメトキシ、オキセタン−３−イルオキシ、プロピルアミノ、ｔ−ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択される。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−シアノシクロプロピル、２−シアノエチル、２−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、３−シアノアゼチジン−１−イル、３−シアノシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチルアミノ、イソプロポキシ、イソプロピルアミノ、及びプロピルアミノから選択される。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ２は、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−メトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−シクロブチルピペリジン−３−イル、１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−エチル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−４−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−ピロリジン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−アミノプロパ−２−イル、１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル、１−イソプロピル−３，４−ジメチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−３−エトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−フルオロピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−シアノピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−５−メチルピロリジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルピペラジン−３−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン−４−イル、２−（イソプロピルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−（イソプロピルアミノ）−プロパン−２−イル、２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、２−ジフルオロメチルピペラジン−１−イル、２−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ピロリジン−２−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−３−イル、３−ヒドロキシキヌクリジン−３−イル、３−メチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル、４−シアノピペリジン−４−イル、４−エトキシピペリジン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−４−イル、４−フルオロピロリジン−３−イル、４−イソプロピルモルホリン−３−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、アゼチジン−２−イルメトキシ、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イルオキシ、及びキヌクリジン−４−イルから選択されるか、または
Ｒ２は、環Ａと一緒になって、６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、または１−（イソプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルを形成する。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ２は、１−シクロブチルピペリジン−３−イル、１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−エチル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−４−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ、１−イソプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル、２−ジフルオロメチルピペラジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−３−イル、３−メチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−フルオロピロリジン−３−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、アゼチジン−２−イルメトキシ、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、モルホリン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イル、及びピロリジン−３−イルオキシから選択されるか、または
Ｒ２は、環Ａと一緒になって、６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、または５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルを形成する。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択される。
【００７９】
一実施形態では、環Ａは、Ｒ２に加えて、０または１つの置換基で置換されており、置換基は、存在する場合、ハロである。
【００８０】
代替的な実施形態では、環Ａは、Ｒ２に加えて、０または１つの置換基で置換されており、置換基は、存在する場合、クロロ、フルオロ、及びメチルから選択される。
【００８１】
更に別の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2019513781.tif 000010
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘは、Ｃ（Ｒ１３）またはＮであり；
Ｒ１１は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；及び−Ｏ−（Ｏ含有ヘテロ環）から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＣＮで任意に３置換されたピペリジン−３−イル；及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮで任意に４置換されたピペリジン−４−イルから選択され、Ｒ１２は、１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで追加的に任意に１置換されており；
Ｒ１３は、水素、−ＣＮ及びフルオロから選択され；
Ｒ１４は、存在する場合、フルオロである）である。
【００８２】
式ＩＩの所定の実施形態では、化合物は、式ＩＩａの化合物：
【化１０】
2019513781.tif 000011
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、式ＩＩで定義されたとおりであり；
本明細書で使用される「副変数」という用語は、変数を定義するために使用される変数を意味する。例えば、ＸはＣ（Ｒ１３）であり；Ｒ１３はＸの副変数である。
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である。
【００８３】
式ＩＩの所定の実施形態では、化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【化１１】
2019513781.tif 000012
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、式ＩＩで定義されたとおりであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である。
【００８４】
式ＩＩｂの化合物の所定の実施形態では、化合物は、式ＩＩｂ−１の化合物：
【化１２】
2019513781.tif 000013
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びそれらの副変数は、式ＩＩｂで定義されたとおりである）である。
【００８５】
式ＩＩｂの化合物の所定の実施形態では、化合物は、式ＩＩｂ−２の化合物：
【化１３】
2019513781.tif 000014
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びそれらの副変数は、式ＩＩｂで定義されたとおりである）である。
【００８６】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１及びＩＩｂ−２の所定の実施形態では、Ｒ１４は存在しない。
【００８７】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１及びＩＩｂ−２の所定の実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【００８８】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１及びＩＩｂ−２の所定の実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；オキセタン−３−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、オキセタン−３−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される。
【００８９】
所定の実施形態では、化合物は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１またはＩＩｂ−２のいずれかの化合物ではない式Ｉまたは式Ｉａの化合物である。
【００９０】
一実施形態では、化合物は、表１中の化合物から選択される式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、またはＩＩｂ−２のいずれかの化合物である。
【００９１】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、またはＩＩｂ−２のいずれかの化合物（例えば、表１中の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を特徴とする。
【００９２】
以下の表１は、本明細書に記載の化合物の構造を示している。
【表１−１】
2019513781.tif 000015
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
2019513781.tif 000021
【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【表１−７４】
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【表１−７５】
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【表１−７６】
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【表１−７７】
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【表１−７８】
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【表１−７９】
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【表１−８０】
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【表１−８１】
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【表１−８２】
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【表１−８３】
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【表１−８４】
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【表１−８５】
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【表１−８６】
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【表１−８７】
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【表１−８８】
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【表１−８９】
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【表１−９０】
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【表１−９１】
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【表１−９２】
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【表１−９３】
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【表１−９４】
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【表１−９５】
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【表１−９６】
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【表１−９７】
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【表１−９８】
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【表１−９９】
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【表１−１００】
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【表１−１０１】
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【表１−１０２】
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【表１−１０３】
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【表１−１０４】
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【表１−１０５】
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【表１−１０６】
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【表１−１０７】
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【表１−１０８】
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【表１−１０９】
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【表１−１１０】
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【表１−１１１】
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【表１−１１２】
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【表１−１１３】
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【表１−１１４】
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【表１−１１５】
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【表１−１１６】
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【表１−１１７】
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【表１−１１８】
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【表１−１１９】
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【表１−１２０】
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【表１−１２１】
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【表１−１２２】
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【表１−１２３】
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【表１−１２４】
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【表１−１２５】
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【表１−１２６】
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【表１−１２７】
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【表１−１２８】
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【表１−１２９】
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【表１−１３０】
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【表１−１３１】
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【表１−１３２】
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【表１−１３３】
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【表１−１３４】
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【表１−１３５】
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【表１−１３６】
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【表１−１３７】
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【表１−１３８】
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【表１−１３９】
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【表１−１４０】
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【表１−１４１】
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【表１−１４２】
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【表１−１４３】
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【表１−１４４】
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【表１−１４５】
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【表１−１４６】
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【表１−１４７】
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【表１−１４８】
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【表１−１４９】
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【表１−１５０】
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【表１−１５１】
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【表１−１５２】
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【表１−１５３】
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【表１−１５４】
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【表１−１５５】
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【表１−１５６】
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【表１−１５７】
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【表１−１５８】
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【表１−１５９】
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【表１−１６０】
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【表１−１６１】
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【表１−１６２】
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【表１−１６３】
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【表１−１６４】
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【表１−１６５】
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【表１−１６６】
2019513781.tif 000180
【表１−１６７】
2019513781.tif 000181
【表１−１６８】
2019513781.tif 000182
【表１−１６９】
2019513781.tif 000183
【表１−１７０】
2019513781.tif 000184
【表１−１７１】
2019513781.tif 000185
【表１−１７２】
2019513781.tif 000186
【表１−１７３】
2019513781.tif 000187
【表１−１７４】
2019513781.tif 000188
【表１−１７５】
2019513781.tif 000189
【表１−１７６】
2019513781.tif 000190
【表１−１７７】
2019513781.tif 000191
【表１−１７８】
2019513781.tif 000192
【表１−１７９】
2019513781.tif 000193
【表１−１８０】
2019513781.tif 000194
【表１−１８１】
2019513781.tif 000195
【００９３】
別の態様では、本開示は、対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、表１中の化合物）もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
【００９４】
別の態様では、本開示は、対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、表１中の化合物）もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
【００９５】
別の態様では、本開示は、対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、治療的有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、表１中の化合物）もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
【００９６】
これらの化合物の薬学的に許容可能な塩もまた本明細書に記載の使用のために企図される。
【００９７】
「薬学的に許容可能な塩」は、その生物学的特性を保持し、かつ毒性でないかまたはそうでなければ薬学的使用のために不要ではない本開示の化合物の任意の塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、様々な有機及び無機対イオンから誘導され得る。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸及び類似の酸などの有機または無機酸を用いて形成された酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、及びバリウム水酸化物、アンモニアによって置換されるか、または（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、及び類似物などの脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩には、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが更に含まれ、化合物が塩基性官能基を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性有機または無機酸の塩が含まれる。本開示による薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１種の塩を含み、また１種を超える塩の混合物であり得る。
【００９８】
薬学的組成物
本開示の薬学的組成物は、本開示の１種以上の化合物及び１種以上の薬学的に許容可能な担体（複数可）を含む。「薬学的に許容可能な担体」という用語は、任意の対象組成物またはその成分の運搬または輸送に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封止材料を指す。各担体は、対象組成物及びその成分に適合し、患者に対して有害ではないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例には：（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
【００９９】
本開示の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻で、口腔に、経膣的に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨下、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術が含まれる。一実施形態では、本開示の組成物は、経口で、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本開示の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して当該技術分野で知られている技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。
【０１００】
この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油が用いられ得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容可能な油、特にそれらのポリオキシエチル化された型のように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容可能な剤形の製剤に一般的に使用される同様の分散剤を含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に使用される生物学的利用能促進剤も製剤化の目的で使用され得る。
【０１０１】
本開示の薬学的に許容可能な組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加され得る。
【０１０２】
代替的には、本開示の薬学的に許容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製され得る。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０３】
本開示の薬学的に許容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。下部腸管用の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチも使用され得る。
【０１０４】
局所適用のために、薬学的に許容可能な組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏で製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、薬学的に許容可能な組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適なローションまたはクリームで製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本開示の薬学的に許容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製され得る。
【０１０６】
単一剤形の組成物を生成するために担体と組み合わされ得る本開示の化合物の量は、治療されるホスト、特定の投与様式、及び単一剤形を投与する人によって決定される他の要因に応じて変化する。
【０１０７】
投薬量
薬学的に許容可能な塩及び重水素化類型を含む、本開示の化合物の毒性及び治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。ＬＤ５０は、集団の５０％に致死の用量である。ＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な用量である。毒性効果と治療効果の間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は治療指数である。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用され得るが、感染していない細胞への潜在的損傷を最小限にし、それによって副作用を低減するために、そのような化合物を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意すべきである。
【０１０８】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量の範囲を定式化する際に使用され得る。そのような化合物の投薬量は、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。任意の化合物について、治療的有効用量は、最初は細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて定式化され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０１０９】
任意の特定の患者のための特定の投薬量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断及び治療されている特定の疾患の重篤度を含むがこれらに限定されない様々な要因に依存することも理解されるべきである。組成物中の本開示の化合物の量も組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１１０】
治療
ＡＬＫ２における突然変異は、キナーゼを不適切に活性化させ、様々な疾患に関連している。本開示は、突然変異ＡＬＫ２遺伝子、例えば、アミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらす突然変異ＡＬＫ２遺伝子を阻害する化合物を提供する。別の態様では、本開示は、野生型（ＷＴ）ＡＬＫ２タンパク質及び突然変異形態のＡＬＫ２タンパク質の両方を阻害する化合物を提供する。本開示の目的のため、ＡＬＫ２の配列情報は、ＡＣＶＲ１アクチビンＡ受容体１型［ホモサピエンス（ヒト）］；Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ（ＮＣＢＩ）：９０の下でｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  （ＮＣＢＩ）のウェブサイト（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）で見られる。それはまた、ＦＯＰ；ＡＬＫ２；ＳＫＲ１；ＴＳＲＩ；ＡＣＴＲＩ；ＡＣＶＲ１Ａ；ＡＣＶＲＬＫ２として知られており、前述の配列情報は本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
一実施形態では、本開示は、対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。一実施形態では、異常ＡＬＫ２活性は、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異によって引き起こされる。一実施形態では、ＡＬＫ２酵素は、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する。
【０１１２】
ＡＬＫ２に対するそれらの活性のため、本明細書に記載の化合物は、異常ＡＬＫ２活性に関連する状態を有する患者を治療するために使用され得る。一実施形態では、異常ＡＬＫ２活性に関連する状態は、進行性骨化性線維異形成症である。ＦＯＰの診断は、足の親指の先天性奇形（外反外趾）の存在及び軟組織における線維性小結節の形成に基づく。小結節は、異所性骨に変形してもしなくてもよい。これらの軟組織病変はしばしば、頭部、頸部後部に最初に見られる。ＦＯＰ患者の約９７％が、同じｃ．６１７Ｇ＞Ａ；ＡＣＶＲ１（Ａｌｋ２）遺伝子におけるＲ２０６Ｈ突然変異を有する。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能な遺伝子試験が存在する（Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌｌ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２００８，１２１（５）：ｅ１２９５−ｅ１３００）。
【０１１３】
他の一般的な先天異常には、親指の奇形、短く幅広い大腿骨頸、脛骨骨軟骨腫及び頸椎の結合した椎間関節が含まれる。頸部における結合した椎間関節はしばしば、乳幼児が、這うよりも彼らの臀部で突進することを引き起こす。ＦＯＰは一般的に誤診され（約８０％；がんまたは線維腫症）、患者は、疾患を悪化させ、恒久的な障害を引き起こす生検などの不適切な診断処置に頻繁に供される。
【０１１４】
一実施形態では、本開示は、対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１５】
一実施形態では、異常ＡＬＫ２活性に関連する状態は、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）であり、対象は、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する。この実施形態の一態様では、ＡＬＫ２酵素は、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する。
【０１１６】
本開示は、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物のうちの１つ以上での治療のために患者を同定及び／または診断する方法を含む。一実施形態では、本開示は、対象における異常ＡＬＫ２活性に関連する状態、例えば、ＦＯＢを検出する方法を提供し、その方法は、ａ．対象、例えば、ヒト患者から試料、例えば、血漿を得ること；及びｂ．本明細書に記載のＡＬＫ２遺伝子における１つ以上の突然変異が試料中に存在するかどうかを検出することを含む。別の実施形態では、本開示は、対象における異常ＡＬＫ２活性に関連する状態を診断する方法を提供し、その方法は、ａ．対象から試料を得ること；ｂ．本明細書に記載の検出方法を使用して本明細書に記載のＡＬＫ２遺伝子における１つ以上の突然変異が試料中に存在するかどうかを検出すること；及びｃ．１つ以上の突然変異の存在が検出された場合にその状態を有する対象を診断することを含む。突然変異を検出するための方法には、ハイブリダイゼーションに基づく方法、増幅に基づく方法、マイクロアレイ分析、フローサイトメトリー分析、ＤＮＡシークエンシング、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）、プライマー伸長、ＰＣＲ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ドットブロット、及びサザンブロットが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、本開示は、対象における異常ＡＬＫ２活性に関連する状態を診断及び治療する方法を提供し、その方法は、ａ．対象から試料を得ること；ｂ．本明細書に記載のＡＬＫ２遺伝子における１つ以上の突然変異が試料中に存在するかどうかを検出すること；試料中に１つ以上の突然変異が検出された場合にその状態を有する対象を診断すること；及びｄ．本明細書に記載の化合物または薬学的組成物のうちの１種以上の有効量を診断された患者に投与することを含む。一実施形態では、本開示は、対象における異常ＡＬＫ２活性に関連する状態を治療する方法を提供し、その方法は、ａ．対象が本明細書に記載のＡＬＫ２遺伝子における１つ以上の突然変異を有するかどうかを決定すること、決定したこと、またはその情報を受け取ること；ｂ．本明細書に記載の１種以上の化合物または薬学的組成物に応答して対象を同定すること；及びｃ．１種以上の化合物または薬学的組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【０１１７】
一実施形態では、異常ＡＬＫ２活性に関連する状態は、脳腫瘍、例えば、神経膠腫瘍である。一実施形態では、神経膠腫瘍は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）である。一実施形態では、本開示は、対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１８】
一実施形態では、異常ＡＬＫ２活性に関連する状態は、びまん性内在性橋神経膠腫であり、対象は、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する。この実施形態の一態様では、ＡＬＫ２酵素は、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する。
【０１１９】
一実施形態では、異常ＡＬＫ２活性に関連する状態は、炎症、がんまたは慢性疾患に関連する貧血である。
【０１２０】
一実施形態では、異常ＡＬＫ２活性に関連する状態は、外傷または手術で誘発された異所性骨化である。
【０１２１】
一実施形態では、本開示の化合物は、治療される疾患、例えば、ＦＯＰを治療するのに有用な第２の治療剤と（組み合わせ剤形の一部としてまたは投与の前、投与に連続して、投与後に投与される別々の剤形としてのいずれかで）共投与される。この実施形態の一態様では、本開示の化合物は、ステロイド（例えば、プレドニゾン）またはオマリズマブなどの他の抗アレルギー剤と共投与される。
【０１２２】
一実施形態では、本開示の化合物は、治療される疾患、例えば、ＦＯＰを治療するためのＲＡＲ−γアゴニストまたはアクチビンに対する抗体と共投与される。一実施形態では、共投与されるＲＡＲ−γアゴニストはパロバロテンである。一実施形態では、共投与されるアクチビンに対する抗体はＲＥＧＮ２４７７である。
【０１２３】
一実施形態では、本開示の化合物は、ＦＯＰを治療するのに有用な肥満細胞を標的とする療法と共投与される。一実施形態では、本開示の化合物は、ＫＩＴ阻害剤を含むがこれに限定されない肥満細胞阻害剤と共投与される。一実施形態では、共投与される肥満細胞阻害剤は、クロモリンナトリウム（またはクロモグリク酸ナトリウム）；ブレンツキシマブ（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））；イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））；オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））；抗ロイコトリエン剤（例えば、モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））またはジレウトン（ＺＹＦＬＯ（登録商標）またはＺＹＦＬＯ  ＣＲ（登録商標））；及びＫＩＴ阻害剤（例えば、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２Ａ）、マシチニブ（ＭＡＳＩＶＥＴ（登録商標）またはＫＩＮＡＶＥＴ（登録商標））、ＢＬＵ−２８５、ＤＣＣ−２６１８、ＰＬＸ９４８６）から選択される。
【０１２４】
合成
以下のスキームは、本開示の化合物を調製することに関連する一般的なガイダンスを提供することを意味している。当業者は、スキームに示される調製が、本開示の様々な化合物を調製するために有機化学の一般的知識を使用して改変または最適化され得ることを理解するであろう。
【０１２５】
合成プロトコル１
【化１４】
2019513781.tif 000196
Ｔｆ＝トリフルオロメチルスルホニル；ＬＧ２＝脱離基；ＰＧ＝保護基；ＲＣは任意のキャップ基である；Ｒ２’＝Ｒ２またはＲＣでキャップされている場合はＲ２の前駆体；Ｚ＝ハライドに対するＰｄ媒介クロスカップリングパートナー、例えば、ボロン酸エステル／ボロン酸、スズ基または亜鉛基。
【０１２６】
脱離基（ＬＧ２）を有するピロロピリダジン１は、置換反応を介して官能化されたピペラジン２とカップリングして、形成された新たな炭素−窒素結合を有する中間体３を提供し得る。官能化されたピペラジン２は、十分に確立された反応プロトコルを介して、カルボン酸／酸塩化物、クロロホルメート及びイソシアネート（または活性化されたカルバメートなど）などの基との反応によって形成されてアミド、カルバメート及びウレアをそれぞれ形成し得、続いて（必要により）脱保護する。得られたピロロピリダジン３は、パラジウム媒介カップリング反応、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、またはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介して中間体４にカップリングされて、形成された新たな炭素−炭素結合を有する中間体（５）を提供し得る。（ＬＧ２は、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。Ｚは、ボロネート、ボロネートエステル、またはトリアルキルスズであり得る。Ｒ２’は、例えば、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミン、またはＣ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミンであり得る）。得られた中間体５は、アルキル化、カルボニル含有化合物での還元アミノ化、アシル化、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを介するエーテル形成、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応を使用するアミノ化、またはビニルボロン酸の付加に続く水素化により達成されるアルキル／シクロアルキルアミン形成を含むキャッピング反応によって（必要により、保護基の除去後に）更に官能化され得る。合成プロトコル１を使用して調製される例示的な化合物の合成は、以下の実施例のいくつかに開示されている。
【０１２７】
合成プロトコル２
【化１５】
2019513781.tif 000197
【０１２８】
ピロロピリダジン１は、置換反応を介して官能化されたピペラジン２とカップリングして、形成された新たな炭素−窒素結合を有する中間体を提供し得る。得られた中間体を、ビス−ピナコラートジボロンとのパラジウム媒介カップリングによってボロン酸エステルに転化し、中間体３’を得ることができる。いくつかの場合では、Ｒ１基は、異なるＲ１基で置換され得る（オキセタニルオキシでの置換ニトロフェニルオキシ）。得られたピロロピリダジンボロネートは、パラジウム媒介カップリング反応、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを介してアリールハライド（４’）にカップリングして、形成された新たな炭素−炭素結合を有する中間体を提供し得る。（ＬＧ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆであり得る；Ｒ２’は、例えば、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミン、またはＣ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミンであり得る）。この得られた２置換されたピロロピリダジン、中間体５は、アルキル化、カルボニル含有化合物での還元アミノ化、アシル化、フェノールとアルコールとの間のＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを介するエーテル形成、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応を使用するアミノ化または十分に確立された反応プロトコルを介するビニルボロン酸の付加に続く水素化により達成されるアルキル／シクロアルキルアミン形成を含むキャッピング反応によって（必要により、保護基の除去後に）更に官能化され得る。合成プロトコル２を使用して調製される例示的な化合物の合成は、以下の実施例のいくつかに開示されている。
【０１２９】
合成プロトコル３
【化１６】
2019513781.tif 000198
【０１３０】
ピロロピリダジン７は、置換されたアリールボロン酸４（Ｒ２’は、例えば、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミン、またはＣ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミンであり得る）とカップリングして、新たな炭素−炭素結合を形成し得る。得られた中間体８は、アルキル化、カルボニル含有化合物での還元アミノ化、アシル化、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを介するエーテル形成、またはＢｕｃｈｗａｌｄ反応を使用するアミノ化を含むキャッピング反応によって（必要により、保護基の除去後に）更に官能化され得る。中間体９におけるＢＯＣ基の除去に続いて、活性化されたカルボン酸、クロロホルメート、カルバモイルクロライド／イソシアネートを使用する得られた遊離ＮＨのキャッピング反応を行い、十分に確立された反応プロトコルを介してアミド、カルバメート、またはウレアをそれぞれ得ることができる。合成プロトコル３を使用して調製される例示的な化合物の合成は、以下の実施例のいくつかに開示されている。
【０１３１】
合成プロトコル４
【化１７】
2019513781.tif 000199
【０１３２】
ピロロピリダジンボロネートエステル１０をアリールハライド４’とカップリングさせて、中間体８を提供し得る。（ＬＧ２は、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。Ｒ２’は、例えば、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミン、またはＣ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミンであり得る）。中間体８は、アルキル化、カルボニル含有化合物での還元アミノ化、アシル化、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを介するエーテル形成、またはＢｕｃｈｗａｌｄ反応を使用するアミノ化を含むキャッピング反応によって（必要により、保護基の除去後に）更に官能化されて、中間体９を提供し得る。中間体９におけるＢＯＣ基の除去に続いて、活性化されたカルボン酸、クロロホルメート、カルバモイルクロライド／イソシアネートを使用する得られた遊離ＮＨのキャッピング反応を行い、十分に確立された反応プロトコルを介してアミド、カルバメート、またはウレアをそれぞれ得ることができる。合成プロトコル４を使用して調製される例示的な化合物の合成は、以下の実施例のいくつかに開示されている。
【０１３３】
合成プロトコル５
【化１８】
2019513781.tif 000200
【０１３４】
臭化ピロロピリダジン７は、Ｐｄ媒介反応を介してボロネートエステル１０に転化され得る。中間体１０におけるＢＯＣ基の除去に続いて、活性化されたカルボン酸、クロロホルメート、カルバモイルクロライド／イソシアネートを使用する得られた遊離ＮＨのキャッピング反応を行い、十分に確立された反応プロトコルを介してアミド、カルバメート、またはウレアをそれぞれ得ることができる。ピロロピリダジンボロネートエステル３’をアリールハライド４’とカップリングさせて、中間体５を提供し得る。（ＬＧ２は、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。Ｒ２’は、例えば、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミン、またはＣ−連結アルキルもしくはシクロアルキルアミンであり得る）。中間体５は、アルキル化、カルボニル含有化合物での還元アミノ化、アシル化、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを介するエーテル形成、またはＢｕｃｈｗａｌｄ反応を使用するアミノ化を含むキャッピング反応によって（必要により、保護基の除去後に）更に官能化されて、６を提供し得る。合成プロトコル５を使用して調製される例示的な化合物の合成は、以下の実施例のいくつかに開示されている。
【０１３５】
更に別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物を合成するための中間体を提供する。中間体は６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール：
【化１９】
2019513781.tif 000201
である。別の実施形態では、本開示は、前述の中間体を合成するためのプロセスを提供する。６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールを合成する方法は、式Ｃ−１の化合物：
【化２０】
2019513781.tif 000202
を、式Ｄ−１の化合物：
【化２１】
2019513781.tif 000203
と組み合わせる工程（式中：
Ｒ２１は、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択され；
Ｒ２２は脱離基であり；
Ｒ２３は電子求引性基である）を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はブロモである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）及び−ＯＲ２４（式中、Ｒ２４及びＲ２５の各々は、独立して選択されたＣ１−Ｃ４アルキルである）から選択される。これらの実施形態のより特定の態様では、Ｒ２２は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、メチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、４−シアノフェニルカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、４−トリフルオロメチルカルボニルフェニルカルボニル、４−エトキシカルボニルフェニルカルボニル、４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルカルボニル、２，４，６−トリメチルフェニルカルボニル、２，４，６−トリメチル−３，５−ジニトロフェニルカルボニル、２−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル及びジフェニルホスフィニルから選択される。これらの実施形態のより特定の態様では、Ｒ２３は、４−ニトロフェニルカルボニルである。
【０１３９】
Ｃ−１及びＤ−１から６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールを合成する方法では、出発材料を極性溶媒に溶解する。極性溶媒の選択は、当該技術分野で知られている任意のものから行われ得る。より具体的には、極性溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジン（「ＮＭＰ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡＣ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、メチル−テトラヒドロフラン（「ＭｅＴＨＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、及びシクロペンチルメチルエーテル（「ＣＰＭＥ」）から選択される。更により具体的には、極性溶媒はＮＭＰまたはＤＭＡＣである。
【０１４０】
合成方法の第１の工程では、Ｃ−１は極性溶媒に溶解した。これは、溶解を可能にする可能な最低温度で行われる。次いで、溶解したＣ−１を、典型的にはその１．１５〜１．５当量の塩基で処理し、任意にＮ２雰囲気下で維持する。塩基の選択は、当該技術分野で知られている任意のものから行われ得る。より具体的には、塩基は、ＫＯＣ（ＣＨ３）３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３、ＬｉＯＣ（ＣＨ３）３、ＬｉＣ（ＣＨ３）３、Ｌｉ（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＬｉＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮａＯＣＨ３、ＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＫＯＣＨ３、ＬｉＯＣＨ３、ＬｉＯＣＨ２ＣＨ３、及びＫＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。更により具体的には、塩基はＫＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１４１】
塩基でのＣ−１の処理は、撹拌しながら約１５〜３０℃の温度で０．５〜２時間実施される。次いで、塩基で処理されたＣ−１溶液を、試薬Ｄ−１を添加する前に−８℃〜−５℃に任意に冷却する。
【０１４２】
Ｄ−１をまた、任意にＮ２雰囲気下で−５〜３０℃の温度で極性溶媒に溶解し、次いで塩基で処理されたＣ−１に徐々に添加する。ＬＣＭＳまたはＩＰＣによって決定してＣ−１の少なくとも９０％が消失するまで、得られた混合物を１〜２時間撹拌する。
【０１４３】
その時点でプロトン化剤を酸性ｐＨで約−５〜１０℃の温度で添加する。プロトン化剤の選択は、当該技術分野で知られている任意のものから行われ得る。より具体的には、プロトン化剤は、ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、酢酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、及びＨ２ＳＯ４から選択される。更により具体的には、プロトン化剤はＮＨ４Ｃｌである。いくつかの具体的な態様では、プロトン化剤との反応のｐＨは、酸性化剤を用いて約１〜５、より具体的には約２〜４に調節される。所定の具体的な実施形態では、酸性化剤はＨＣｌである。プロトン化反応を０〜１０℃で０．５〜２時間進行させる。
【０１４４】
次いで、得られた混合物を任意に濾過してから、不溶性材料を抽出剤で抽出する。濾過した場合、濾過ケーキを抽出剤で複数回抽出し、各抽出後に濾過する。次いで、元の濾液を抽出濾液の全てと組み合わせ、得られた溶液を有機相及び水相に分離する。次いで水相を抽出剤で更に数回抽出し、全ての有機相を組み合わせる。プロトン化反応から生じる混合物を濾過しない場合、それを抽出剤で複数回抽出し、抽出から生じる全ての有機相をプールする。
【０１４５】
抽出剤の選択は、水相から有機相に材料を抽出することが可能な当該技術分野で知られている任意の薬剤から行われ得る。より具体的には、抽出剤は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、ＭｅＴＨＦ、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、ＣＰＭＥ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、及び酢酸イソプロピルから選択される。更により具体的には、抽出剤はＭＴＢＥである。
【０１４６】
抽出から生じたプールされた有機層を飽和ＮａＣｌで任意に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、不溶性材料が残存している場合は濾過し、次いで可溶性材料を濃縮乾固する。このプロセスは、典型的には、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣまたは定量的１Ｈ−ＮＭＲによって決定して、少なくとも９０％の純度の６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールをもたらす。
【実施例】
【０１４７】
以下の実施例は例示であることが意図されており、決して限定することを意味するものではない。
【０１４８】
本開示の化合物（その塩及びＮ−オキシドを含む）は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、以下のスキームにおけるものなどの多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または１種より多い溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
【０１４９】
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，（２００６）で見つけることができ、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
反応は、当該技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視され得る。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法（ＭＳ）などの分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視され得る。化合物の特性化のための分析機器及び方法は以下を含む：
ＬＣ−ＭＳ：他に示されない限り、全ての液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データ（純度及び同一性について分析された試料）は、２２．４セルシウス度でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌ１２０（ＥＣ−Ｃ１８、２．７μｍの粒子サイズ、３．０×５０ｍｍの寸法）逆相カラムが装着されたＥＳ−ＡＰＩイオン化を利用するＡｇｉｌｅｎｔモデル６１２０またはモデル１９５６質量分析計を使用するＡｇｉｌｅｎｔモデル−１２６０ＬＣシステムを用いて得た。移動相は、水中に０．１％のギ酸及びアセトニトリル中に０．１％のギ酸の溶媒の混合物からなっていた。４分の過程にわたる９５％水性／５％有機から５％水性／９５％有機移動相への一定の勾配を利用した。流速は１ｍＬ／分で一定であった。
【０１５１】
あるいは、以下のカラム及び移動相を使用してＬＣ−ＭＳデータを得た。塩基性移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５％のＢが１．２分以内に９５％のＢに増加し、１．３分間９５％のＢとし、０．０１分以内に５％のＢに戻る；流速：２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、３．５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃。酸性移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）Ｂ：ＣＡＮ（０．０１％ＴＦＡ）；勾配：５％のＢが１．２分以内に９５％のＢに増加し、１．３分間９５％のＢとし、０．０１分以内に５％のＢに戻る；流速：２ｍＬ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、３．５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃。
【０１５２】
あるいは、以下のカラム及び移動相を使用してＨＰＬＣデータを得た。塩基性移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５％のＢが１．２分以内に９５％のＢに増加し、１．３分間９５％のＢとし、０．０１分以内に５％のＢに戻る；流速：２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、３．５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃。酸性移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）；勾配：０分で５％のＢ、３分で５％のＢ、１０分で９５％Ｂ、１５分で９５％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；オーブン温度：４０℃。
【０１５３】
分取ＬＣ−ＭＳ：分取ＨＰＬＣは、２２．４セルシウス度でＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍの逆相カラムが装着されたＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰ（登録商標）分取システムで実施された。移動相は、水中に０．１％のギ酸及びアセトニトリル中に０．１％のギ酸の溶媒の混合物からなっていた。２５分の過程にわたる９５％水性／５％有機から５％水性／９５％有機移動相への一定の勾配を利用した。流速は２０ｍＬ／分で一定であった。マイクロ波内で行われた反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニットでそのように行われた。
【０１５４】
キラルＨＰＬＣ：キラル混合物を分割するための分取ＨＰＬＣは以下のシステムの１つで実施された。ＳＦＣ−８０またはＳＦＣ−２００（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）機器を使用するＳＦＣの場合、８０〜１８０ｇ／分の流速でＣＯ２／メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）＝４０：６０〜９０：１０の移動相勾配及び２１４〜３６０ｎｍでの検出を使用して、３５℃で実行されるＡＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍＤｉａｃｅｌカラムを使用した。Ｇｉｌｓｏｎ−２８１機器を使用するＨＰＬＣの場合、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝０：１００〜１００：０の移動相勾配を使用する４０℃で実行されるＡＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ、１０μｍＤｉａｃｅｌカラムを使用した。
【０１５５】
シリカゲルクロマトグラフィー：シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）ユニットまたはＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒユニットのいずれかで行われた。
【０１５６】
プロトンＮＭＲ：他に示されない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ機器（取得時間＝１秒遅れで３．５秒；１６〜６４走査）、Ｂｒｕｋｅｒ、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ  ５００ＭＨｚ  ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ−ＰｌｕｓデジタルＮＭＲ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ−ＰｌｕｓデジタルＮＭＲ分光計を用いて得られた。特性化される場合、全てのプロトンは、残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）としてＤＭＳＯ−ｄ６溶媒で報告された。
【０１５７】
実施例
以下の実施例は例示であることが意図されており、決して限定することを意味するものではない。
【０１５８】
以下のスキームは、本開示の化合物を調製することに関連する一般的なガイダンスを提供することを意味している。当業者は、スキームに示される調製が、本開示の様々な化合物を調製するために有機化学の一般的知識を使用して改変または最適化され得ることを理解するであろう。
【０１５９】
実施例１．６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
工程１：１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体Ｂ）の合成
【化２２】
2019513781.tif 000204
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／ｇ−バルク−ＬＲ；９．７１モル；７００．００ｍＬ；７００．００ｇ）中の商業的に入手可能な１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（７０ｇ；１．００当量；６４１．４５ミリモル）の溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（０．０９ｇ／ｇ−バルク−ＬＲ）を室温（ＲＴ）（約２５℃）で添加した。次に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１当量（モル濃度）；６４１．４５ミリモル；１１４．１７ｇ）を−３０〜−２０℃で分割して添加し、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまでおよそ１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（７００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、次いでＭＴＢＥ（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を組み合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３５０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下でＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮して、１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体Ｂ；９１ｇ；０．７５当量；４８３．９８ミリモル；９１．００ｇ；７５．４５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：１００％の純度。
【０１６０】
工程２：（Ｅ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｃ）の合成
【化２３】
2019513781.tif 000205
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５ｍＬ／ｇ−純粋−ＬＲ；２．１０モル；２５０．００ｍＬ；２５０．００ｇ；）に１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（５０ｇ；１．００当量；２６５．９２ミリモル；５０．００ｇ）を室温（約２５℃）で添加し、次いで反応混合物を７０〜８０℃で１２時間加熱したところ、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、懸濁液をもたらした。反応混合物を濾過し、ケーキをＰＥ（３００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを空気中で１６時間乾燥させて、（Ｅ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（３５ｇ；０．５４当量；１４３．９７ミリモル；３５．００ｇ；５４．１４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：＞９５％。
【０１６１】
工程３：６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（中間体Ｅ）の合成
【化２４】
2019513781.tif 000206
（Ｅ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（Ｃ；２０ｇ；１．００当量；８２．２７ミリモル；２０．００ｇ；）を１−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ／ｇ−バルク−ＬＲ；６．０５モル；６００．００ｍＬ；６００．００ｇ）中で取り出して溶液を形成した。次いでカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．５当量（モル濃度）；１２３．４０ミリモル；１３．８５ｇ）を分割して添加した。溶液温度を１０〜２５℃に維持し、次いで溶液を１５〜２５℃で０．５時間撹拌した。次いで商業的に入手可能なＯ−（４−ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（Ｄ；１．５当量（モル濃度）；１２３．４０ミリモル；２２．４８ｇ）を反応混合物に添加し、温度を２０〜３０℃に維持し、次いで、出発材料がなくなったことをＬＣＭＳが示すまで３０℃で２時間撹拌した。氷浴（０℃）中で冷却した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を滴下して添加し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを塩酸（１Ｍ）で３〜４に調節した。得られた溶液をＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して、６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（Ｅ；１６ｇ、９０％の収率；純度：９１．６％）を得、黄色固体として単離し、これは更に精製することなく次の工程に使用される。ＬＣＭＳ：９１．６％。
【０１６２】
工程３代替手段：６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（中間体Ｅ）の合成
【化２５】
2019513781.tif 000207
同じ試薬を使用するが異なる条件を使用する中間体Ｅの合成をこの工程３代替手段で説明する。
【０１６３】
２００キログラムのＤＭＡｃを反応器に添加し、次いでそれにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１５当量）をＮ２の保護下で迅速に添加した。その混合物を試薬が溶解するまで撹拌した。（（Ｅ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン）（Ｃ；２０．５ｋｇ、８４．３２ｍｏｌ、１当量）を２０〜３０℃で１〜２時間撹拌を維持した。次いで反応混合物を−８〜−５℃に冷却した。次いで別の容器内でＤＭＡｃ（１００ｋｇ）にＯ−（４−ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（Ｄ；１６．１ｋｇ、８８．５４ｍｏｌ、１．０５当量）を溶解し、溶液を−５℃〜０℃で維持し、次いで得られたＤの溶液を反応混合物に徐々に添加した。添加の間、溶液Ｄの温度を−５〜０℃で維持し、Ｎ２保護下で保持した。Ｄの添加は約４時間後に完了した。ＩＰＣによって決定して８％未満の出発材料Ｃが存在するまで、得られた混合物を更に１〜２時間−５〜０℃で継続的に撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｋｇ）を−５〜１０℃で添加し、ｐＨを−５〜１０℃でまた維持された塩酸で２〜２．５に調節した。混合物を０〜１０℃で更に１〜２時間継続的に撹拌した。次いで得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（１００ｋｇ×２）で２回洗浄した。濾液を組み合わせ、水層を有機層から分離した。次いで水層をＭＴＢＥで４〜５回抽出し、有機相の全てを組み合わせた。次いで有機相を飽和ＮａＣｌ（４０ｋｇ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を溶液体積が約５０Ｌになるまで真空下で３５〜４５℃で濃縮した（この濃縮プロセスは３時間以内に完了するはずである）。得られた濃縮溶液をいくつかのより小さなバッチに分離し、各バッチを更なる且つより迅速な濃縮のためにロータリーエバポレーターに移して湿った固体を得た（このプロセスは２時間以内に完了するはずである）。得られた湿った固体を組み合わせ、次いでＤＣＭ（４０ｋｇ）を添加して固体を１０〜１５℃で０．５時間スラリー洗浄した。次いでスラリーを濾過し、乾燥させて７．４５ｋｇのＥ（ＨＰＬＣ：９８．５１％、ＲＲＴ＝約１．４  不純物は１．２８％であり、ＱＨＮＭＲ：９６．７２％、外部標準法によるアッセイは９４．５％であり、収率は４１．４％である）を得た。
【０１６４】
工程４：６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）の合成
【化２６】
2019513781.tif 000208
６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（Ｅ；１０ｇ；１．００当量；４６．９４ミリモル；１０．００ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ／ｇ−バルク−ＬＲ；２．３４モル；１５０．００ｍＬ；１９８．７５ｇ）及びトリエチルアミン（１．１８当量（モル濃度）；５５．３９ミリモル；７．６８ｍＬ；５．６１ｇ）を２５０ｍＬの反応器内で組み合わせた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１５当量（モル濃度）；１．１５当量；５３．９８ミリモル；９．０８ｍＬ；１５．２３ｇ）を滴下して添加し、温度を０〜２０℃の間で保持した。反応混合物を２５℃に温め、反応が完了したことをＬＣ−ＭＳが示すまで更に２時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）及びＰＥ（８０ｍＬ）を添加して、撹拌しながら粗生成物を希釈した。底部で析出した任意の固体は濾過によって除去した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ×２）及び水（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮して粗生成物を得た。シリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＭＴＢＥ＝１００／０〜５０／１）を用いて更なる精製を行い、６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｆ；９ｇ；０．５６当量；２６．０８ミリモル；９．００ｇ；５５．５６％の収率；［実測］）を暗緑色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋、９８％の純度（２１４ｎｍ）。
【０１６５】
中間体Ｅの代替的合成
中間体Ｅの代替的合成は以下のように行った。
工程１：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化２７】
2019513781.tif 000209
メチル１−アミノ−４−ブロモ−ピロール−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，３−ジメトキシプロパンニトリル（１２．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（６２９ｍｇ、４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いで、ＤＢＵ（１６．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ、６．０当量）を反応混合物に添加し、８０℃で更に１０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題生成物（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、８５％の収率）を黄色固体として得た。
【０１６６】
工程２：６−ブロモ−４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２８】
2019513781.tif 000210
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。出発材料の大部分が消費されたことをＴＬＣ（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝０：１）が示すまで反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。得られた水溶液のｐＨを５〜６に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、表題生成物（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ、５１％の収率）を黄色固体として得た。
【０１６７】
工程３：６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（中間体Ｅ）
【化２９】
2019513781.tif 000211
濃ＨＣｌ（水溶液、３０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）は、出発材料の大部分が消費されたことを示し、反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。得られた水溶液のｐＨを４〜６に調節し、次いで酢酸エチルで（２回）抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して、粗中間体Ｅ（１５０ｍｇ、２つの副生成物（ハロゲン交換及び脱ハロゲン）を含有する）を黄色固体として得た。
【０１６８】
実施例２．シクロプロピル（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１２７）の合成。
工程１：（４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成。
【化３０】
2019513781.tif 000212
ＮＭＰ（３００ｍＬ）中の６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノン（１６．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、表題生成物（２６．０ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ要求値：３４８、実測値：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程２：シクロプロピル（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１２７）の合成。
【化３１】
2019513781.tif 000213
１，４−ジオキサン／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）中の（４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（３．０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（３．１０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｇ、８５９μｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気し、次いでＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、表題生成物（１．９５ｇ、収率５２．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ要求値：４３０、実測値：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例３．シクロプロピル（４−（６−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物２７４）の合成
【化３２】
2019513781.tif 000214
シクロプロピル（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（５７．９ｍｇ、４６４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩（約１２時間）撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０．５ｍｇ、収率９．５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２要求値：４７４、実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例４．シクロプロピル（４−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物３１４）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化３３】
2019513781.tif 000215
ジオキサン／水（１０／１）中の（４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波内で１００℃で１時間照射した。濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１〜１／１０）によって精製して、表題生成物（６６ｍｇ、収率６５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ３要求値：５３０、実測値５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程２：シクロプロピル（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
【化３４】
2019513781.tif 000216
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（ＴＦＡ／ＤＣＭ、１０：１）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合物に添加してｐＨを８〜９にし、次いで混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題生成物（５５ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ要求値：４３０、実測値４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程３：シクロプロピル（４−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
【化３５】
2019513781.tif 000217
１，２−ジクロロエタン中のシクロプロピル（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（５５ｍｇ、粗製物）の溶液に、オキセタン−３−オン（９２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮及び分取ＨＰＬＣによる精製により表題生成物（３．７ｍｇ、収率６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ２要求値：４８６、実測値４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例５．シクロプロピル（４−（６−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物２７３）及び（４−（６−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物３９０）の合成。
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化３６】
2019513781.tif 000218
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（５９６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２４ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、続いて４−ブロモフェノール（４５１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３要求値：３８４、３８６実測値：３８５、３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化３７】
2019513781.tif 000219
ジオキサン／水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．６ｍｇ、８３．０μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３２５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、Ｎ２下で１００℃１８時間撹拌した。その後、溶液を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率８４％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７ＢＮ２Ｏ５要求値：４３２、実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化３８】
2019513781.tif 000220
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（２００ｍｇ、５７２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７１ｍｇ、６２９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．８ｍｇ、５７．２μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いでＮ２下で１００℃で１８時間撹拌した。その後、溶液を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率４９％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ４２Ｎ６Ｏ４要求値：５７４、実測値：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程４：シクロプロピル（４−（６−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物２７３）の合成
【化３９】
2019513781.tif 000221
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶液を濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２要求値：４７４、実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程５：シクロプロピル（４−（６−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物３９０）の合成
【化４０】
2019513781.tif 000222
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、８４．２μｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＨＯ（１１．０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．９３ｍｇ、１２６μｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５．０５ｍｇ、８４．２μｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ２要求値：５０２、実測値：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例６．シクロプロピル（４−（６−（１−（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１９４）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化４１】
2019513781.tif 000223
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン酸化剤（１．２７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（２８０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ３要求値：１９７、実測値：１４２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１８０】
工程２：（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成
【化４２】
2019513781.tif 000224
ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、（４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１１６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３回脱気し、次いで８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：３）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３４０ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ要求値：３３６、実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４３】
2019513781.tif 000225
フラスコ内のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で真空中で蒸発させた。残渣を５ｍＬのＭｅＣＮで希釈し、次いで蒸発乾固した。希釈／蒸発を３回繰り返した。フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ−ＥＡ）による精製により、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７Ｏ４要求値：５３３、実測値：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４４】
2019513781.tif 000226
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：４−４：１）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１２ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３要求値：５５５、実測値：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程５：シクロプロピル（４−（６−（１−（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
【化４５】
2019513781.tif 000227
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２１５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって中和した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８．５ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ要求値：４５５、実測値４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例７．（Ｓ）−シクロプロピル（４−（６−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１３０）及び（Ｒ）−シクロプロピル（４−（６−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１３１）の合成。
工程１：シクロプロピル（４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
【化４６】
2019513781.tif 000228
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の（４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１１．６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’、４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９．７６ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いでＮ２下で６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（１１．２ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２９ＢＮ４Ｏ３要求値：３９６、実測値：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程２：（Ｓ）−シクロプロピル（４−（６−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１３０）及び（Ｒ）−シクロプロピル（４−（６−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１３１）の合成
【化４７】
2019513781.tif 000229
ジオキサン／水（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中のシクロプロピル（４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（３００ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）モルホリン（１８３ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６１．７ｍｇ、７５．７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いでＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油（３００ｍｇ、粗製物）を得た。ＣＥ−３カラムを使用してキラル分離を実施して表題化合物を得た。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝３０／７０／０．１；流速：５０ｍＬ／分；０．４ｍｌ注入；２５分の実行時間：試料溶液：３０ｍＬのＭｅＯＨ中３．２ｇ；Ｇｉｌｓｏｎ−２８１を使用して２１４及び２５４ｎｍで測定される溶離液。黄色固体としての化合物１３０：（５６．３ｍｇ、１７％の収率）ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２要求値：４３１、実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。黄色固体としての化合物１３１：（３２．６ｍｇ、１０％の収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２要求値：４３１、実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例８．シクロプロピル（４−（６−（４−（４−エチルモルホリン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物２１４）の合成
【化４８】
2019513781.tif 000230
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ／０．５ｍＬ）中のシクロプロピル（４−（６−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（４０．７ｍｇ、９２４μｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌し、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（７２．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８．４ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ２要求値：４５９、実測値：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例９．シクロプロピル（４−（６−（４−（２−（トリフルオロメチル）（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物３７４）の合成
工程１：４−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成
【化４９】
2019513781.tif 000231
トルエン（４ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（２００ｍｇ、８１８μｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（４６１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８３．３ｍｇ、１６３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７９８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了した反応を示した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ２要求値：３９８、実測値：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程２：（４−（６−（４−（４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成
【化５０】
2019513781.tif 000232
ジオキサン／水（４ｍＬ）中の４−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（６０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、シクロプロピル（４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１１８ｍｇ、３００μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．９ｍｇ、３０．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２．１ｍｇ、４５０μｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了した反応を示した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ要求値：５８８、実測値：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程３：シクロプロピル（４−（６−（４−（２−（トリフルオロメチル）（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物３７４）の合成
【化５１】
2019513781.tif 000233
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（４−（６−（４−（４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（７０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１４ｍｇ、２０重量％）の混合物を水素下（バルーン）で４５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１．６ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ要求値：４９８、実測値：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例１０．Ｎ−エチル４−（６−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３０）の合成。
工程１：６−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化５２】
2019513781.tif 000234
ジオキサン／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（１．７８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２の混合物を窒素で３回脱気した。次いで、混合物を７０℃に加熱し、その温度を一晩維持した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８２％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５要求値：３８９、実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
工程２：エチル４−（６−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２３０）の合成。
【化５３】
2019513781.tif 000235
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、６４０μｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロホルメート（４１．５ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９ｍｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２要求値：４６１、実測値：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１１．Ｎ−エチル−４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２７５）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化５４】
2019513781.tif 000236
ＮＭＰ（１８０ｍＬ）中の６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｇ、５７９．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボンキシレート（１１３．２ｇ、６０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７６ｇ、１７４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって監視し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２２０．０ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２要求値：３８０、３８２、実測値：３８１、３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化５５】
2019513781.tif 000237
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｇの粗製物、０．５８ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２９４ｇ、１．１５８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４２．４ｇ、０．０５８ｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１７０．２ｇ、１．７３７ｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、Ｎ２下で６５℃で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって監視し、反応を完了させた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（１８９．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３３ＢＮ４Ｏ４要求値：４２８、実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化５６】
2019513781.tif 000238
ジオキサン／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１０８．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３７．１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。得られた混合物を７５℃で３時間加熱した；ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して、表題化合物（３４６ｍｇ、収率６５％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ２要求値：５０３、実測値：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程４：６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の合成
【化５７】
2019513781.tif 000239
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を６時間撹拌した；ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を蒸発乾固して、表題生成物（２８２ｍｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５要求値：４０３、実測値：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程５：Ｎ−エチル−４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２７５）の合成
【化５８】
2019513781.tif 000240
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（２８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）及びイソシアナトエタン（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した；ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（５０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８９．９ｍｇ、収率３０％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ要求値：４７５、実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例１２．シクロプロピル（４−（６−（４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１５０）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化５９】
2019513781.tif 000241
ジオキサン／水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルアゼチジン（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。得られた混合物を窒素下で７０℃で３時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗化合物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、５７％の収率）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ２要求値：４７５、実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
工程２：６−（４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化６０】
2019513781.tif 000242
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、４．０Ｍ）を室温で添加した。得られた混合物を５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固して、表題化合物（３６０ｍｇ、９９％の収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５要求値：３７５、実測値３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
工程３：シクロプロピル（４−（６−（４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
【化６１】
2019513781.tif 000243
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、７２％の収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ要求値：４４３、実測値４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例１３．エチル４−（６−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４４８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化６２】
2019513781.tif 000244
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題生成物（２．８ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２要求値：３４２、実測値：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
工程２：２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジンの合成
【化６３】
2019513781.tif 000245
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。濃縮し、酢酸エチルで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを７〜８に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題生成物（１．９８ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ４要求値：２４２、実測値：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程３：２−ブロモ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジンの合成
【化６４】
2019513781.tif 000246
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（４５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（４７９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。濃縮し、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１：１０）によって精製して、表題生成物（３８８ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ４要求値：２８４、実測値：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化６５】
2019513781.tif 000247
ジオキサン／水（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６２．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで窒素下で９０℃で一晩撹拌した。濃縮し、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１：１０）によって精製して、表題生成物（３８８ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３８Ｎ８Ｏ２要求値：５０６、実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
工程５：６−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の合成
【化６６】
2019513781.tif 000248
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８８ｍｇ、７６５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮して、表題生成物（３３８ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ８要求値：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程６：エチル４−（６−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４４８）の合成。
【化６７】
2019513781.tif 000249
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（１００ｍｇ、２２５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７．０ｍｇ、６７５μｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロホルメート（４８．８ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（３０．０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３４Ｎ８Ｏ２要求値：４７８、実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例１４．１−（４−（６−（４−（１−エチルピロリジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル（化合物３００）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（１−エチルピロリジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化６８】
2019513781.tif 000250
ジオキサン／水（５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−エチルピロリジン（２００ｍｇ、７８６μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ、７８６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４０．１ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７６３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で脱気し、次いでＭＷ下で６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ２要求値：４７５、実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程２：６−（４−（１−エチルピロリジン−３−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化６９】
2019513781.tif 000251
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（１−エチルピロリジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、６３０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ２要求値：３７５、実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程３：１−（４−（６−（４−（１−エチルピロリジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリルの合成
【化７０】
2019513781.tif 000252
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−（１−エチルピロリジン−３−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、５３２μｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、５３２μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。水を添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ要求値：４８３、実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例１５．（４−（６−（４−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物２６０）の合成。
工程１：２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナンの合成
【化７１】
2019513781.tif 000253
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、４３８μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）を添加してｐＨを８〜９に調節した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５６ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ要求値：１２８、実測値１２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
工程２：（４−（６−（４−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物２６０）の合成
【化７２】
2019513781.tif 000254
トルエン（３ｍＬ）中の２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、（４−（６−（４−ブロモフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１２９ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ］２（１１．９ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４９．６ｍｇ、４６８μｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、Ｎ２下で１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（７．２ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２要求値：４７２、実測値４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１６．２−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５７）の合成
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−４−エチルピペラジンの合成
【化７３】
2019513781.tif 000255
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（４０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１７．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、表題化合物（５０ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２要求値：２６８、実測値２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程２：１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンの合成
【化７４】
2019513781.tif 000256
ジオキサン（５００ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−４−エチルピペラジン（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５４．３ｇ、５５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１からＥＡ）によって精製して、表題化合物（４０ｇ、６９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２９ＢＮ２Ｏ２要求値：３１６、実測値３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程３：６−ブロモ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化７５】
2019513781.tif 000257
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（２２．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１．２ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２０．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（３１ｇ、収率８７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉ要求値：３４２、実測値３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程４：６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化７６】
2019513781.tif 000258
ジオキサン／水（３０ｍＬ、４／１）中の６−ブロモ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（５．９４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ［（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ］２（３７０ｍｇ、７２５μｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いでＮ２下で７０℃で４時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜１：２）によって精製して、表題化合物（６ｇ、収率９１％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ２Ｓｉ要求値：４５２、実測値４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程５：６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールの合成
【化７７】
2019513781.tif 000259
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４．７７ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ要求値：３２２、実測値：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程６：６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化７８】
2019513781.tif 000260
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（３．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（２．８２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ要求値：４５４、実測値４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程７：２−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンの合成
【化７９】
2019513781.tif 000261
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）、６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１６ｍｇ、２５６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４．９ｍｇ、６４２μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４．０ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ要求値：４４４、実測値４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例１７．シクロプロピル（２−（ジフルオロメチル）−４−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物４０３）の合成
工程１：２−（ジフルオロメチル）ピペラジンの合成
【化８０】
2019513781.tif 000262
ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１．０ｍＬ）を添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を更に精製することなく直接次の工程で使用した。
【０２１９】
工程２：４−（３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化８１】
2019513781.tif 000263
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−（ジフルオロメチル）ピペラジン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を更に精製することなく直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ６要求値：４４０、実測値４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程３：シクロプロピル（２−（ジフルオロメチル）−４−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物４０３）の合成
【化８２】
2019513781.tif 000264
上記の反応混合物に、トリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を黄色固体として得た（３．８ｍｇ、収率７．６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ要求値：５０８、実測値５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例１８．シクロプロピル（４−（６−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１１１）の合成
【化８３】
2019513781.tif 000265
工程１：４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアルデヒドの合成
【化８４】
2019513781.tif 000266
ジオキサン／水（１５ｍＬ）中のシクロプロピル（４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで７５℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製して、表題生成物（１８０ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２要求値：３７４、実測値３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程２：シクロプロピル（４−（６−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１１１）の合成
【化８５】
2019513781.tif 000267
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜５／１）によって精製して、表題生成物（９８．９９ｍｇ、４９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ要求値：４１４、実測値４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例１９．シクロプロピル（４−（６−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１２１）の合成
工程１：（４−（６−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成
【化８６】
2019513781.tif 000268
１，４−ジオアン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（４−（６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）の混合物をＮ２でパージし、次いで１００℃で６時間撹拌した。室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）によって精製して、表題生成物（１３０ｍｇ、収率：５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ要求値：３６１、実測値３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程２：ジメチル４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニルカルボンイミドジチオエートの合成
【化８７】
2019513781.tif 000269
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（４−（６−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２（１ｍＬ）を添加した。反応混合物に６ｍｌの水中のＮａＯＨ（１Ｎ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（０．３ｍｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題生成物（１２０ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５ＯＳ２要求値：４６５、実測値４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
工程３：シクロプロピル（４−（６−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１２１）の合成
【化８８】
2019513781.tif 000270
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジメチル４−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニルカルボンイミドジチオエート（１２０ｍｇ、粗製物）及びエタン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ）の混合物を１２０℃に１０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を白色固体として得た（４８．２ｍｇ、収率４０．２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ要求値：４２９、実測値４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例２０．エチル４−（６−（２−フルオロ−４−（１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物７０１）の合成
工程１：４−（ピペラジン−１−イル）−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化８９】
2019513781.tif 000271
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（５８４ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）を１５℃で１６間添加した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、表題生成物（１００ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５ＢＮ４Ｏ２要求値：３２８、実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程２：エチル４−（６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化９０】
2019513781.tif 000272
４−（ピペラジン−１−イル）−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、２ＴＦＡ（９１７ｍｇ、１．４５ミリモル）を７ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ヒューニッヒ塩基（１．０ミリモル、５．８ミリモル）を添加し、続いてエチルクロロホルメート（１６７ｕＬ、１．７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を徹底的に蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルに予め装填し、０から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、蒸発させて、４０３ｍｇ（５８％）の表題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【０２２８】
工程３：エチル４−（６−（２−フルオロ−４−（１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物７０１）の合成
【化９１】
2019513781.tif 000273
エチル４−（６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．２２ミリモル）、４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン（７０ｍｇ、０．２１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、２ｍｏｌ％）、ＳＰｈｏｓ（３．５ｍｇ、４ｍｏｌ％）、及び炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ミリモル）をバイアル内で組み合わせ、窒素でパージした。アセトニトリル（０．８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を添加し、次いで反応を油浴中で１００℃に３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでセライトを通して濾過し、分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発により粗生成物を得、これを１％水酸化アンモニウムを含有する０から１０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、蒸発させて、９６ｍｇ（８７％）の表題化合物を黄褐色泡状物として得た。
【０２２９】
実施例２１．３−ヒドロキシ−２−（４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニルオキシ）プロパン酸（化合物８４７）の合成
工程１．ベンジル２，３−ジヒドロキシプロパノエートの合成
【化９２】
2019513781.tif 000274
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロキシプロパン酸（１０．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２０％水溶液）の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（８．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７ｇ、４６％の収率）を無色油として得た。
【０２３０】
工程２．ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノエートの合成
【化９３】
2019513781.tif 000275
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル２，３−ジヒドロキシプロパノエート（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（５１０ｍｇ、１４％の収率）を無色油として得た。
【０２３１】
工程３．１−（ベンジルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化９４】
2019513781.tif 000276
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。
【０２３２】
別のフラスコ内で、６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（３２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をそれに添加した。ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート及びＣＤＩの上記溶液にその溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、４５％の収率）を淡黄色固体として得た。
【０２３３】
工程４．１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化９５】
2019513781.tif 000277
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル４−（６−（４−（１−（イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。溶液を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルに供して、表題化合物（８０ｍｇ、４４％の収率）を淡黄色固体として得た。
【０２３４】
工程５．３−ヒドロキシ−２−（４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニルオキシ）プロパン酸の合成
【化９６】
2019513781.tif 000278
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル−４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％湿潤）を添加した。懸濁液をＨ２バルーンで室温で１６時間水素化した。濾別し、濾液を蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５．３ｍｇ、８％の収率）を淡白色固体として得た。
【０２３５】
実施例２２．１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−４−（６−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物７８９）の合成
工程１．２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（６−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化９７】
2019513781.tif 000279
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オール（３２７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。別のフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。その溶液に２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オール及びＣＤＩの上記溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２：１）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、５６％）を黄色粉末として得た。
【０２３６】
工程２．１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（６−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化９８】
2019513781.tif 000280
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（６−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を水素バルーンで室温で１６時間水素化した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物（２１０ｍｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。
【０２３７】
工程３．１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−４−（６−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化９９】
2019513781.tif 000281
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（６−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を蒸発乾固して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た。
【０２３８】
実施例２３．（Ｓ）−オキセタン−３−イル４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６３１）の合成：
工程１：４−（ピペラジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の合成
【化１００】
2019513781.tif 000282
ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（９ｇ、粗製物）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＣｌＮ４Ｏ２要求値：３２８、実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程２：４−ニトロフェニル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０１】
2019513781.tif 000283
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１１．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４．６２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（ＲＴ）で４時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８ＢＮ５Ｏ６要求値：４９３、実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程３：オキセタン−３−イル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０２】
2019513781.tif 000284
０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（１．５６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％のＮａＨ（２．２６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて４−ニトロフェニル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で更に５時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせ、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２９ＢＮ４Ｏ５要求値：４２８、実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程４：（Ｓ）−オキセタン−３−イル４−（６−（４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０３】
2019513781.tif 000285
ジオキサン／水（２０ｍＬ、１０／１）中のオキセタン−３−イル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジン（１．７７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１１ｍｇ、７００μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で脱気し、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．５ｇ、４３％）を得た。
【０２４２】
実施例２４．ビルディングブロックの合成
Ａ．１−シクロペンチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１０４】
2019513781.tif 000286
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のブロモシクロペンタン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、収率８５．７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２３ＢＮ２Ｏ２要求値：２６２、実測値２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
Ｂ．１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンの合成
工程１：２，２−ジフルオロアセトアルデヒドの合成
【化１０５】
2019513781.tif 000287
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロエタノール（２．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２５．７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。その後、溶液を次の反応に直接使用した。
【０２４４】
工程２：１−（４−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジンの合成
【化１０６】
2019513781.tif 000288
ＤＭＦ中の上記溶液（２４．３ｍｍｏｌ、想定）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（６．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．４９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で１２時間撹拌した。その後、溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ２要求値：３０４、実測値３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程３：１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンの合成
【化１０７】
2019513781.tif 000289
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９１ｍｇ、２６２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで８０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ２要求値：３５２、実測値３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
Ｃ．１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジフルオロメチル）ピペラジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０８】
2019513781.tif 000290
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（４．７３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．６７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製して、表題生成物（６．０ｇ、収率：８５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３要求値：３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０９】
2019513781.tif 000291
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．９８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＥｔ３Ｎを添加した。ＬＣ−ＭＳは十分な転化を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３要求値：３０４、実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１０】
2019513781.tif 000292
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−ホルミルピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアミノスルフルトリフルオリド（３．４５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは十分な転化を示した。反応溶液を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製して、表題生成物（１．４０ｇ、収率３３％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２要求値：３２６、実測値：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１１】
2019513781.tif 000293
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（３８８ｍｇ）を添加した。懸濁液をＨ２（バルーン）下で室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは十分な転化を示した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題生成物（８００ｍｇ、粗製物）を淡黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２５０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１２】
2019513781.tif 000294
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．４８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２６８ｍｇ、５２５μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで６０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な転化を示した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、表題生成物（３１０ｍｇ、収率７５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２要求値：３９０、実測値：３９１、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程６：１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジフルオロメチル）ピペラジンの合成
【化１１３】
2019513781.tif 000295
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な転化を示した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（８０ｍｇ、収率７２％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２要求値：２９０、実測値：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１４】
2019513781.tif 000296
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を７８℃に冷却し、続いてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、１．４ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７０３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応溶液を−７８℃で２時間撹拌し、０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用してクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラム（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、表題生成物（０．８ｇ、収率６４％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ３要求値：３５５、実測値３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１５】
2019513781.tif 000297
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤａｓｔ（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、蒸発させ、フラッシュカラム（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題生成物（１．５ｇ、収率５０％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＦＮＯ２要求値：３５７、実測値３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの合成
【化１１６】
2019513781.tif 000298
ジオキサン／水（５ｍＬ、４／１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．９１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４７ｍｇ、３３８μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９３２ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、Ｎ２下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２要求値：３２３、実測値３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１７】
2019513781.tif 000299
ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｎ、２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、続いてＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、６．４５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、Ｈ２Ｏ２（２．９２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、９０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって監視した。水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率８８％）を淡色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ３要求値：３４１、実測値３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１８】
2019513781.tif 000300
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃でＤＡＳＴ（１．１７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって監視した。ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２要求値：３４３、実測値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
Ｆ．４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１９】
2019513781.tif 000301
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を滴下して添加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応を水の添加によって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）によって精製して、表題生成物（１２．６ｇ、収率８３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ３要求値：３５５、実測値２８２［Ｍ−７３］＋。
【０２５８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２０】
2019513781.tif 000302
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ、４９９μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１０６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水の添加によって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製して、表題生成物（１６０ｍｇ、収率８６．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＯ３要求値：３６９、実測値２８２［Ｍ＋Ｈ−８８］＋。
【０２５９】
工程３：４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジンの合成
【化１２１】
2019513781.tif 000303
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物（６９０ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ要求値：２６９、実測値２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程４：４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジンの合成
【化１２２】
2019513781.tif 000304
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（２．２７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製して、表題生成物（１．０６ｇ、収率９１．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮＯ要求値：３１１、実測値３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
Ｇ．１−イソプロピル−４−メトキシ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２３】
2019513781.tif 000305
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１７８ｍｇ、７０２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．５ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、表題生成物（１５８ｍｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３６ＢＮＯ５要求値：４１７、実測値４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程２：４−メトキシ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジンの合成
【化１２４】
2019513781.tif 000306
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題生成物（４．６ｇ、粗製物）を淡黄色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２８ＢＮＯ３要求値：３１７、実測値３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程３：１−イソプロピル−４−メトキシ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジンの合成
【化１２５】
2019513781.tif 000307
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−メトキシ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（４．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（３．５８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．８４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、表題生成物（４．８ｇ、収率：９５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３４ＢＮＯ３要求値：３５９、実測値３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
工程１：１，４−ジブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
【化１２６】
2019513781.tif 000308
ＤＭＦ／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２，５−ジブロモフェノール（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（２．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率６７％）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ４Ｂｒ２Ｆ２Ｏ要求値：３００、実測値３０１［Ｍ＋Ｈ］＋（弱イオン質量）。
【０２６５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２７】
2019513781.tif 000309
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，４−ジブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、キサントホス（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。得られた混合物をマイクロ波下で９０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＢＦ２Ｎ２Ｏ３要求値：４０６、実測値３５１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２６６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２８】
2019513781.tif 000310
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３０９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２２９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。得られた混合物を窒素下で９０℃で６時間撹拌した：ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３３ＢＦ２Ｎ２Ｏ５要求値：４５４、実測値３９９［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２６７】
Ｉ．２−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジンの合成
【化１２９】
2019513781.tif 000311
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２．００ｇ、１１．１ミリモル）を３３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ボロントリフルオリドジエチルエーテレート（２．８ｍＬ、２２．３ミリモル）を滴下して添加し、−７８℃で４０分間撹拌し、次いでエーテル中の０．５Ｍメチルリチウム（１３．９ｍＬ、２２．３ミリモル）を滴下して添加し、次いで室温まで一晩徐々に温めた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、次いで分液漏斗に移した。次いで、水層を６ＭのＮａＯＨでｐＨ約１２〜１３に塩基性にし、次いで酢酸エチル（２回）で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発させて、所望の生成物及び出発材料からなる粗生成物を得た。その２つはクロマトグラフィーによって分離するのが困難であったので、分離を容易にするためにＢｏｃ保護生成物に転化した：粗生成物を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いでＢｏｃ無水物（１．７４ｇ、８．０ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタン中の溶液として添加し、続いてＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ活性が低いために全ての画分を収集する）に供した。純粋な画分を組み合わせ、蒸発させて、９２０ｍｇ（２８％）の表題化合物を無色油（放置すると結晶化する）として得た。
【０２６８】
工程２：２−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（９１５ｍｇ、３．１ミリモル）を１２ｍＬのジクロロメタン１２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（３．６ミリモル、４６．４ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を徹底的に蒸発させ、次いで残渣をジクロロメタンと１ＭのＮａＯＨとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６１０ｍｇ（１００％）の２−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロリジンを粘稠な橙色の油として得た。次いで、この材料を重壁圧力容器内で１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（６４６ｍｇ、４．７ミリモル）を添加し、続いて２−ヨードプロパン（３７４ｕＬ、３．７ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で３日間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈した。反応物をセライトを通して濾過し、蒸発させた。粗生成物を０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配のＩｓｃｏアミンカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、蒸発させて、５０９ｍｇ（６９％）の所望の生成物を淡黄色油として得た。
【０２６９】
Ｊ．ベンジル４−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３０】
2019513781.tif 000312
工程１：ベンジル４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９３７ｍｇ、４．０ミリモル）及び１，４−ジブロモベンゼン（７９０ｍｇ、３．４ミリモル）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．４７ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、３．７ミリモル）を滴下して添加し、反応混合物を数時間かけて室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発により粗生成物を得、これを０〜３５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーに供し、全ての画分を収集し、ＥＬＳＤによって監視した。きれいな画分を組み合わせ、蒸発させて、７３２ｍｇ（５６％）の所望の生成物を無色油として得た。
【０２７０】
工程２：ベンジル４−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ベンジル４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７３１ｍｇ、１．８７ミリモル）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（２７２ｕＬ、２．０６ミリモル）を滴下して添加し、次いで数時間かけて室温まで徐々に温めた。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。０〜３５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、全ての画分を収集し、ＥＬＳＤによって監視した。きれいな画分を組み合わせ、蒸発させて、２３６ｍｇ（３２％）の所望の生成物を無色油として得た。
【０２７１】
Ｋ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
工程１：エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化１３１】
2019513781.tif 000313
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、１４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のエチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で−７８℃で添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．９４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で更に８時間撹拌した。後処理し、濃縮し、０％〜１０％のＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．５ｇ、ＬＣＭＳ中８３％の純度、収率４６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ２要求値：２１３、２１５、実測値：２１４、２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程２：エチル２−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化１３２】
2019513781.tif 000314
パークロロメタン（５０ｍＬ）中のエチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノエート（１．５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−アゾビス（イソブチロニトリル）（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で８０℃で４８時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を０％〜１０％のＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．９ｇ、ＬＣＭＳ中７５％の純度、収率８４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２要求値：２９１、２９３、実測値：２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程３：３−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−２−オンの合成
【化１３３】
2019513781.tif 000315
エタン−１，２−ジアミン（５ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノエート（１．２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１８時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮し、残渣を１００％のＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ要求値：２２５、２２７、実測値：２２６、２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３４】
2019513781.tif 000316
テトラヒドロフラン中のボランの溶液（２２ｍＬ、１Ｍ、２２．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−２−オン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、次いで窒素下で８０℃で１８時間撹拌した。冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＨＣｌ／ジオキサン溶液で還流した。混合物を１ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１２に塩基性化し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１８時間撹拌した。ＥＡで希釈し、水で洗浄した。濃縮し、残渣を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２要求値：３１１、３１３、実測値：３１２、３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
Ｌ．２−クロロ−３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３５】
2019513781.tif 000317
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（２ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（４ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を滴下して添加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．８９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応を水の添加によって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）によって精製して、表題生成物（２ｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３要求値：３３０、実測値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３６】
2019513781.tif 000318
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（３１３ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでヨードメタン（１．２８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に徐々に注ぎ、１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（１．５ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３要求値：３４４、実測値：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程３：２−クロロ−３−フルオロ−５−（４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１３７】
2019513781.tif 000319
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、溶液を濃縮した。残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ要求値：２４４、実測値：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程４：２−クロロ−３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１３８】
2019513781.tif 000320
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−（４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジン（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（６９３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ要求値：２８６、実測値：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
Ｍ．（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジン及び（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジンの合成
工程１：３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン塩酸塩のキラル分離
【化１３９】
2019513781.tif 000321
ラセミ体の３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン塩酸塩を、以下の適切にスケールされたキラルＨＰＬＣ条件を使用して単一エナンチオマーに分離した：カラム：ＣＤ−ＰＨ  ２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ  移動相：Ａ：０．１％のＴＦＡを有する水  Ｂ：０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル  Ａ／Ｂ＝７０／３０  流速：１．０ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ。
【０２８０】
工程２：（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジンの合成
【化１４０】
2019513781.tif 000322
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン塩酸塩（３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（２．７５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．６２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（２．９ｇ、収率９１％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ要求値：２８１、実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
Ｎ．５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１４１】
2019513781.tif 000323
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（Ｌ／１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（６．２５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．７５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の混合物を３回窒素で脱気し、次いで７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、収率７５％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２要求値：３５５、実測値：３００［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程２：５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンＨＣｌ塩の合成
【化１４２】
2019513781.tif 000324
ジオキサン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、収率８６％）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮ要求値：２５５、実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程３：５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化１４３】
2019513781.tif 000325
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（４９６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で６時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、表題化合物を黄色固体として得、これを更に精製することなく使用した（１４０ｍｇ、粗製物）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＦＮ要求値：２９７、実測値：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
Ｏ．３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペラジンの合成
工程１：メチル２−（４−ブロモフェニル）アセテートの合成
【化１４４】
2019513781.tif 000326
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を有する）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題生成物（１０．６ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ２要求値：２２９実測値２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程２：メチル２−（４−ブロモフェニル）プロパノエートの合成
【化１４５】
2019513781.tif 000327
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（４−ブロモフェニル）アセテート（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（５．２３ｍＬ、１Ｍ）をＮ２下で−７８℃で滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＭｅＩ（１．２３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１００／１）によって精製して、表題生成物（６４２ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ２要求値：２４３、実測値２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程３：メチル２−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエートの合成
【化１４６】
2019513781.tif 000328
ＣＣｌ４（３００ｍＬ）中のメチル２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（３０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（２．０１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３２．９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。室温に冷却し、濾過した。濃縮した後、残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２８７】
工程４：３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルピペラジン−２−オンの合成
【化１４７】
2019513781.tif 000329
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（３９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（１２ｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ要求値：２６９、実測値２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４８】
2019513781.tif 000330
３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルピペラジン−２−オン（１２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）及びＢＨ３（２５０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。濃縮した後、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、続いてＨＣｌ（２５０ｍＬ、水溶液、１Ｍ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した。ＮａＯＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（１１．６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、シリカゲルカラムＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／１）によって精製して、表題生成物（１０ｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２要求値：３５５、実測値３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ラセミ生成物（１０ｇ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、２つの単一エナンチオマー：Ｐ１（４．６３ｇ）及びＰ２（４．４６ｇ）を得た。キラル条件：共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％のメタノールアンモニア）；カラム：ＯＺ−Ｈ  １００＊４．６ｍｍ  ５ｕｍ；カラム温度：３９．９。
【０２９０】
工程６：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルピペラジンの合成
【化１４９】
2019513781.tif 000331
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１４ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残渣をＮＨ３．ＭｅＯＨ（８ｍＬ、７ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。固体を濾別し、次いで濃縮して表題生成物（１．２ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２要求値：２５５、実測値２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程７：３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペラジンの合成
【化１５０】
2019513781.tif 000332
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルピペラジン（１．３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（９９４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（１．３ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２要求値：２９７、実測値２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
Ｐ．６’−ブロモ−１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３，３’−ビピリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６’−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１５１】
2019513781.tif 000333
ジオキサン／水（１０／１、２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードピリジン（３．６６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１−（２Ｈ）−カルボキシレート（４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．６６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間マイクロ波下で照射した。濃縮し、シリカゲルカラムＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）によって精製して、表題生成物（２．１２ｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２要求値：３３９実測値３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程２：６’−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３，３’−ビピリジンの合成
【化１５２】
2019513781.tif 000334
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６’−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．１２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加し、次いで１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調節し、ＤＣＭで抽出した。乾燥させ、濃縮して表題生成物（１．４９ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２要求値：２３９、実測値２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程３：６’−ブロモ−１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３，３’−ビピリジンの合成
【化１５３】
2019513781.tif 000335
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の６’−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３，３’−ビピリジン（１．４９ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（３．１６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルカラムＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）によって精製して、表題生成物（１．７５ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２要求値：２８１実測値２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
Ｑ．２−ブロモ−５−（４−エトキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１５４】
2019513781.tif 000336
１５０ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモ−５−ヨードピリジン（１８．５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃でＮ２下で滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。３０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（１２．６ｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。
【０２９６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１５５】
2019513781.tif 000337
１００ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４１５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでブロモエタン（１．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応を水の添加によって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．４ｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。
【０２９７】
工程３：２−ブロモ−５−（４−エトキシピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１５６】
2019513781.tif 000338
ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ、４．０Ｍ）を２５℃で添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。蒸発乾固して、表題化合物（１．５ｇ）をＨＣｌ塩として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２９８】
工程４：２−ブロモ−５−（４−エトキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１５７】
2019513781.tif 000339
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−エトキシピペリジン−４−イル）ピリジン（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物にヨードメタン（２．６６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで６０℃で５時間撹拌した。濃縮し、残渣をＤＣＭ／水（２００ｍＬ／２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題生成物（１．４ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２９９】
Ｒ．２−ブロモ−５−（１−（１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
工程１：２−（４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オールの合成
【化１５８】
2019513781.tif 000340
ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジン（１０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシプロパン−２−オン（５４．５ｇ、７３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（８．０ｇ、収率６６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２要求値：３２８、３３０、実測値３２９、３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程２：２−（４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オールのキラル分離
【化１５９】
2019513781.tif 000341
２つのエナンチオマーをＡＹ−Ｈカラム（２５０＊４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分）で分離し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで波長２１４ｎｍ及び２５４ｎｍで画分を測定した。
【０３０１】
工程３：２−ブロモ−５−（１−（１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１６０】
2019513781.tif 000342
４ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２−（４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１００ｍｇ、３０３μｍｏｌ）及びＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で４５℃で滴下して添加した。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題生成物（４０ｍｇ、収率３５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２要求値：３７８、３８０、実測値３７９、３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
Ｓ．２−ブロモ−５−（４−メトキシ−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピリンの合成
工程１：（Ｓ）−２−ブロモ−５−（４−メトキシ−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１６１】
2019513781.tif 000343
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジン（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルメタンスルホネート（９９２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に７２時間加熱した。濃縮し、カラム（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に通して、表題生成物（０．５ｇ、５０％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２要求値：３４２、実測値３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
工程２：（Ｒ）−２−ブロモ−５−（４−メトキシ−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１６２】
2019513781.tif 000344
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルメタンスルホネート（２１８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に７２時間加熱した。濃縮し、カラム（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に通して、表題生成物（１００ｍｇ、４５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２要求値：３４２、実測値３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
Ｔ．（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジン−４−オールの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１６３】
2019513781.tif 000345
ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（９．１３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０．２ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、７５℃で２時間撹拌した。その後、溶液を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製して、表題化合物（８ｇ、７３％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ２要求値：３３７、３３９、実測値：２８２、実測値２８４［Ｍ−５５］＋。
【０３０５】
工程２：（３ｒ、４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１６４】
2019513781.tif 000346
窒素の雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のボラン−メチルスルフィド錯体（２６．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム（１２．６５ｍＬの２Ｎ溶液、２４．２５ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加し、続いて過酸化水素（９．２ｍＬの３０％溶液）を添加した。得られた混合物を室温で３〜５時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製して、表題化合物（トランス−、３．５ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ２要求値：３５５、３５７、実測値：３００、実測値３０２［Ｍ−５５］＋。
【０３０６】
工程３：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート及び（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの分離
【化１６５】
2019513781.tif 000347
エナンチオマーをＳ，Ｓ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラムで分離した（４．６＊１００＊５ｕｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％のメタノールアンモニア）；カラム温度：４０℃；ＣＯ２流速：３．６。
【０３０７】
工程４：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オールの合成
【化１６６】
2019513781.tif 000348
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ要求値：２５５、２５７、実測値：２５６、２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程５：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジン−４−オールの合成
【化１６７】
2019513781.tif 000349
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール（９００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１．１９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ＮＨ３．ＭｅＯＨ＝１０／１０／１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ要求値：２９７、２９９、実測値：２９８、３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
Ｕ．４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１６８】
2019513781.tif 000350
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（２５．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４８．０ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、室温に徐々に温めた。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題生成物（２２ｇ、収率：６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ３要求値：３５５、３５７、実測値３５６、３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１６９】
2019513781.tif 000351
ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７８２ｍｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間窒素下で撹拌した。次いでヨードメタン（３２．６ｍｍｏｌ、４．６２ｇ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した。水に溶解し、ＥＡで抽出した。ＥＡ相を乾燥させ、１／４のＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、表題生成物を黄色油として得た（８．０ｇ、ＬＣＭＳ中約８０％、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＯ３要求値：３６９、３７１、実測値：２８２、２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
工程３：４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジンＨＣｌ塩の合成
【化１７０】
2019513781.tif 000352
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加し、Ｎ２下で３時間撹拌した。濃縮した後、粗生成物（２．５ｇ、収率８９％、黄色固体）を更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ要求値：２６９、２７１、実測値：２７０、２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程４ａ：（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルメタンスルホネートの合成
【化１７１】
2019513781.tif 000353
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（２．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．７０ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（３．７９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、収率８０％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ１２Ｏ４Ｓ要求値：１６８、実測値：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
工程４ｂ：（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルメタンスルホネートの合成
【化１７２】
2019513781.tif 000354
（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロライド（１．９２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、収率８２％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ１２Ｏ４Ｓ要求値：１６８、実測値：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程５ａ：（Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジンの合成
【化１７３】
2019513781.tif 000355
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルメタンスルホネート（１８６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で６０℃で５時間撹拌した。ＥＡに溶解し、水及びブラインで洗浄した。乾燥させ、濃縮した後、残渣を１／１０のＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、ＬＣＭＳ中６５％の純度、収率２１％）を褐色ペーストとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮＯ２要求値：３４１、実測値：３４２、３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程５ｂ：（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジンの合成
【化１７４】
2019513781.tif 000356
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピペリジン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルメタンスルホネート（１５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で６０℃で５時間撹拌した。ＥＡに溶解し、水及びブラインで洗浄した。乾燥させ、濃縮した後、残渣を１／１０のＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、ＬＣＭＳ中で８５％の純度、収率３４％）を黄色ペーストとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮＯ２要求値：３４１、３４３、実測値：３４２、３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
Ｖ．（Ｓ）−５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１７５】
2019513781.tif 000357
ジオキサン／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（６．３６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．４４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３回パージし、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、収率８４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３要求値：３６６、実測値：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ１）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ２）の合成
【化１７６】
2019513781.tif 000358
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６’−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．４４ｇ）の混合物をＨ２下（Ｈ２バルーン）で室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ化合物（１．１ｇ）を白色固体として得、これをキラルＨＰＬＣ（キラル条件：共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％のメタノールアンモニア）；カラム：ＯＺ−Ｈ  １００＊４．６ｍｍ  ５ｕｍ；カラム温度：３６．８；ＣＯ２流速：３；共溶媒流速：１）によって分離して、表題化合物Ｐ１（５００ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３要求値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋及び白色固体としてのＰ２（５００ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３要求値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７７】
2019513781.tif 000359
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４３１μＬ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５０μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、氷水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、収率９５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ要求値：４１０、実測値：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程４：（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩の合成
【化１７８】
2019513781.tif 000360
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、９７４μｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．２１ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ要求値：３１０、実測値：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程５：（Ｓ）−５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化１７９】
2019513781.tif 000361
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩（３３０ｍｇ、９５１μｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（３２２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率７４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ要求値：３５２、実測値：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
Ｗ．４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成：
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１８０】
2019513781.tif 000362
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゼン（４．９、１５．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、追加の水を添加した後にＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（３．６ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２要求値：３７１、実測値３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
工程２：４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンＴＦＡ塩の合成
【化１８１】
2019513781.tif 000363
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で滴下して添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を蒸発乾固して粗生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した（３．４ｇ、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ要求値：２７１、実測値２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程３：４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化１８２】
2019513781.tif 000364
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンＴＦＡ塩（３．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化イソプロピル（４．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で６時間加熱した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。粗生成物をＰＥ／ＥＡ（１：１〜１：３）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（２．４ｇ、収率８３％）を粘稠な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＣｌＮ要求値：３１３、実測値３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
Ｘ．４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−メトキシピペリジンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８３】
2019513781.tif 000365
−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１５．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を滴下して添加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。その後、得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応を水の添加によって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）によって精製して、表題生成物（３ｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＦＮＯ３要求値：３７３、３７５、実測値：３００、３０２［Ｍ−７３］＋。
【０３２５】
工程２：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８４】
2019513781.tif 000366
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（４１６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に徐々に注ぎ、１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＦＮＯ３要求値：３８７、３８９、実測値：３００、３０２［Ｍ−８７］＋。
【０３２６】
工程３：４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジンの合成
【化１８５】
2019513781.tif 000367
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＦＮＯ要求値：２８７、２８９、実測値：２８８、２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程４：４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−メトキシピペリジンの合成
【化１８６】
2019513781.tif 000368
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン（１．６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１．８８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦＮＯ要求値：３２９、３３１、実測値：３３０、３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
Ｙ．ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１８７】
2019513781.tif 000369
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（６．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却し、追加の水を添加した後にＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（９．３ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３要求値：２８９、実測値２３４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１８８】
2019513781.tif 000370
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を窒素下で−１５℃で添加した。ｎ−ＢｕＬｉの滴下添加の終了時に血液赤色溶液が形成した。反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。Ｍｅ２ＳＯ４（８．１ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を−１５℃で上記の溶液に滴下して添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（４０ｍＬ、２．０Ｍ）を添加し、得られた混合物を水を添加した後にＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（１．５ｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３要求値：３０３、実測値２４８［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３３０】
工程３：４−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノールの合成
【化１８９】
2019513781.tif 000371
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２ｍＬ、ＤＣＭ中１７％）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で６時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を後処理及び精製することなく次の工程に使用した。
【０３３１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１９０】
2019513781.tif 000372
最後の工程からの４−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノールの溶液に、ＴＥＡ（７ｍＬ）を０℃で添加して、ｐＨ値を９．０に調節した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（４７０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５要求値：３８９、実測値３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９１】
2019513781.tif 000373
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％湿潤）を室温で添加した。得られた混合物を水素バルーン下で室温で１６時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。濾別し、濾過を蒸発乾固して、表題生成物（４１０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５要求値：３９１、実測値３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９２】
2019513781.tif 000374
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、水を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＯＳ４で乾燥させ、濃縮乾固して、表題生成物（３１０ｍｇ、定量的）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３要求値：２９１、実測値２３６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３３４】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９３】
2019513781.tif 000375
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、ＴＥＡ（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（３７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を５分の間に０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した；ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、水を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して表題生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した（２７０ｍｇ、８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５Ｓ要求値：４２３、実測値４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
Ｚ．２−ブロモ−５−（４−メトキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの合成：
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９４】
2019513781.tif 000376
１２０ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモ−５−ヨードピリジン（１１．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１７．６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下で−７８℃で滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、２０ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題生成物（８ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３要求値：３５６、３５８、実測値３５７、３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９５】
2019513781.tif 000377
２０ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、３．６２ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（７．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水の添加によって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３要求値：３７０、３７２、実測値３１５、３１７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３３７】
工程３：２−ブロモ−５−（４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩の合成
【化１９６】
2019513781.tif 000378
５ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ要求値：２７０、２７２、実測値２７１、２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
工程４：２−ブロモ−５−（４−メトキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化１９７】
2019513781.tif 000379
１０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−ブロモ−５−（４−メトキシピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（４６８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（４１０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨの液滴を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２要求値：３２６、３２８、実測値３２７、３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ＡＡ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９８】
2019513781.tif 000380
−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードピリジン（１５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２１ｍＬ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌し、続いてＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃〜−６０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏによってクエンチし、ＥＡによって抽出した。有機物を乾燥させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．４ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３要求値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
工程２：６−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【化１９９】
2019513781.tif 000381
０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（３．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌し、続いてブロモエタン（７．８８ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で更に５時間撹拌した。水によってクエンチし、ＥＡで抽出した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．７ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３要求値：３８５、実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程３：６−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンのキラル分離
【化２００】
2019513781.tif 000382
表題化合物（５．７ｇ）を、キラルＨＰＬＣ（キラル条件：共溶媒：ＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；カラム：セルロース−ＳＣ  ４．６＊１００ｍｍ  ５ｕｍ；カラム温度：３９．２；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒の流速：０．４）によって分離して、Ｐ１（１．８ｇ）及びＰ２（１．８ｇ）を得た。
【０３４２】
ＢＢ．３−（トリメチルシリルオキシ）オキセタン−３−カルボニトリルの合成
【化２０１】
2019513781.tif 000383
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（５００ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシランカルボニトリル（１．７１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、収率６７％）を褐色油として得た。
【０３４３】
ＣＣ．３−シアノオキセタン−３−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２０２】
2019513781.tif 000384
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（（トリメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（５１．８ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、これを次の反応溶液に直接添加した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ３要求値：１９３、実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ＤＤ．（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−イソプロピルピペリジンの合成
【化２０３】
2019513781.tif 000385
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピペリジン−４−オール（９００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５７１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２．６７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で滴下して添加した。その後、溶液を４５℃で２時間撹拌した。反応を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ＮＨ３．ＭｅＯＨ＝１０／１０／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＦ２ＮＯ要求値：３４７、３４９、実測値：３４８、３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例２５．他の例示的化合物の合成。
表１は、本明細書に記載の様々な化合物を合成するために本開示に記載された合成プロトコル１、２、３、または４のどれが使用されたのかを示している。ブランク値は、合成プロトコル１〜４の１つ以外の合成スキームが使用され、そのような化合物のための合成スキームが実施例に説明されていることを示している。
【０３４６】
【表１−２０１】
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【表１−２０２】
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【表１−２０３】
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【表１−２０４】
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【表１−２０５】
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【表１−２０６】
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【表１−２０７】
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【０３４７】
実施例２６．ＡＬＫ結合アッセイ
結合アッセイは、ＬＡＮＴＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）技術（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して行った。ＬＡＮＴＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）は、蛍光トレーサーと、目的のキナーゼまたは発現標識（例えば、ＧＳＴ）に特異的なユウロピウム（Ｅｕ）標識抗体との間の時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の読み取り値を使用して結合部位の想定定常状態占有率を測定する競合結合置換アッセイである。本開示の化合物によるトレーサーの置換は、トレーサーと抗体との間のＴＲ−ＦＲＥＴを減少させ、それに直接比例する。トレーサーは、キナーゼのそのＫｄに等しいかまたは近い濃度で使用した。Ｅｕ標識抗体は、典型的には、トレーサーに結合することが可能な全ての適格性のあるタンパク質のサンプリングを保証するために過剰に使用した。
【０３４８】
これらのアッセイのために、ＧＳＴでＮ−末端標識された突然変異ＡＬＫ２（ＡＬＫ２  Ｒ２０６Ｈ  Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（０９−１４８）またはＡＬＫ２  Ｒ２０６Ｈ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（ＰＶ６２３２））；Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）及びＫｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ  １７８（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用した。全ての場合において、キナーゼ（２〜５ｎＭ）をＥｕ標識抗体（１０ｎＭ）ミックスと混合し、トレーサー（５０ｎＭ）を１００％ＤＭＳＯ（１％ＤＭＳＯ最終）中で調製された試験化合物滴定を用いて室温で３０分間インキュベートした。全ての試薬及び化合物をＫｉｎａｓｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に溶解して、最終濃度を達成した。プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルプレートリーダーまたはＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏプレートリーダーで読み取り、アッセイシグナルをＴＲ−ＦＲＥＴ発光の比として表した（λｅｍ３３０ｎｍ、λｅｍ６６２ｎｍ及びλｅｍ６６５ｎｍ）。この読み取り値は、０％及び１００％阻害された対照ウェルに対して正規化され、阻害剤濃度に対してプロットされ、４パラメーター対数用量応答曲線に適合された。
【０３４９】
このアッセイの結果は表２において「結合アッセイ」と題された欄に示されており、「Ａ」は１０ｎＭ以下のＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、１０ｎＭを超え５０ｎＭ以下のＩＣ５０を表し；「Ｃ」は５０ｎＭを超えるＩＣ５０を表す。表中のブランク値は、特定の化合物がこのアッセイで試験されなかったことを示す。
【０３５０】
実施例２７．細胞ベースのＡＬＫ２−Ｒ２０６Ｈ細胞活性アッセイ
Ａ．細胞株ＨＥＫ２９３−ＡＬＫ２−Ｒ２０６Ｈ
ヒトＡＬＫ２  Ｒ２０６Ｈ  ｃＤＮＡ（ＧｅｎｅＳｃｒｉｐｔ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪによって合成）及びＣ末端にＦＬＡＧ標識を発現するＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃ＣＲＬ１５７３）をベースとする安定な細胞株を、レンチウイルス形質導入及びその後の１０μｇ／ｍｌでの＞２週間のブラストサイジン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃Ａ１１１３９０２）選択によって生成した。この細胞株をＨＥＫ２９３−ＡＬＫ２−Ｒ２０６Ｈと命名した。
【０３５１】
Ｂ．ＡｌｐｈａＬＩＳＡによるＳｍａｄ１−Ｓｅｒ４６３／Ｓｅｒ４６５リン酸化の測定
ＨＥＫ２９３−ＡＬＫ２−Ｒ２０６Ｈ細胞を増殖させ、採取し、次いで、血清非含有、フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ高グルコース培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃−３１０５３）に再懸濁した。その培地はまた、５０単位／ｍｌのペニシリン及び５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃−１５０７０−０６３）を含有していた。次いで、ＨＥＫ２９３−ＡＬＫ２−Ｒ２０６Ｈ細胞を白色不透明３８４ウェルマイクロプレート（２×１０４／ウェル）（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，Ｃａｔ＃６００７２９９）においてアッセイでの使用のために３７℃、５％ＣＯ２で一晩（＞１６時間）固定した。
【０３５２】
試験化合物をまず４ｍＭまたは０．４ｍＭに希釈し、次いでＤＭＳＯを使用して連続して３倍希釈して１０個の異なる濃度にした。化合物の各濃度を、フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃−３１０５３）で更に４０倍に希釈した。次いで、２μｌの希釈した化合物をマイクロプレートのＨＥＫ２９３−ＡＬＫ２−Ｒ２０６Ｈ細胞含有ウェルに二回に分注した。このようにして、各化合物を１０種の用量で試験した（最高濃度が１０μＭまたは１μＭである３倍連続希釈）。液体の取り扱いは、Ｂｒａｖｏ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して達成された。化合物を有しないＤＭＳＯを陰性対照として使用した。陽性対照は、既知の骨形成タンパク質（ＢＭＰ阻害剤）である１μＭのＬＤＮ１９３１８９であった。
【０３５３】
試験化合物または対照を用いた２〜３時間のインキュベーションの後、細胞を溶解し、製造業者の推奨プロトコルに従ってＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）ＳＭＡＤ１（ｐ−Ｓｅｒ４６３／４６５）細胞キナーゼアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃａｔ＃ＴＧＲＳＭ１Ｓ１０Ｋ）を使用してシグナルを発達させた。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）プレートリーダー（発光５２０〜６２０ｎＭ）を使用してマイクロプレートを読み取った。シグナルは、溶解物中のホスホ−Ｓｅｒ／４６３／４６５−Ｓｍａｄ１のレベルを反映した。ＤＭＳＯ陰性及びＬＤＮ１９３１８９陽性対照をそれぞれ０％及び１００％阻害として使用して生データをプロットした。１０点用量応答曲線を使用してＩＣ５０値を計算した。
【０３５４】
このアッセイの結果は表２において「細胞アッセイ」と題された欄に示されており、「Ａ」は１００ｎＭ以下のＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭを超え５００ｎＭ以下のＩＣ５０を表し；「Ｃ」は５００ｎＭを超えるＩＣ５０を表す。表中のブランク値は、特定の化合物がこのアッセイで試験されなかったことを示す。
【０３５５】
表２では、以下の名称が使用されている：
「結合アッセイ」データについて：≦１０ｎＭ＝Ａ；≧１０〜５０ｎＭ＝Ｂ；＞５０ｎＭ＝Ｃ；表中のブランク値は、特定の化合物がこのアッセイで試験されなかったことを示す。
【０３５６】
「細胞株」データについて：≦１００ｎＭ＝Ａ；≧１００〜５０ｎＭ＝Ｂ；＞５００ｎＭ＝Ｃ；表中のブランク値は、特定の化合物がこのアッセイで試験されなかったことを示す。
【０３５７】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【０３５８】
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、各々の個々の刊行物または特許が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３５９】
均等物
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、逆に示されていない限りまたはそうでなければ文脈から明らかでない限り、１つまたは１つよりも多いことを意味する。群の１つ以上の要素の間の「または」を含む請求項または記載は、逆に示されていない限りまたはそうでなければ文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの１つ、１つよりも多い、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連する場合、満足しているものとみなされる。本開示は、群のまさに１つの要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示は、群の要素の１つを超える、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在し、用いられ、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。
【０３６０】
更に、本開示は、列挙された請求項の１つ以上からの１つ以上の限定、要素、句、及び説明的用語が別の請求項に導入される全ての類型、組み合わせ、及び変更を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基礎請求項に従属する任意の他の請求項に見られる１つ以上の限定を含むように変更され得る。要素がリストとして、例えば、マーカッシュ群形式で提示されている場合、要素の各副次的群もまた開示され、任意の要素（複数可）はその群から除去され得る。概して、本開示、または本開示の態様が特定の要素及び／または特徴を含むものとして言及される場合、本開示の所定の実施形態または本開示の態様は、そのような要素及び／または特徴からなるか、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡潔の目的のため、それらの実施形態は、本明細書では代わりの言葉で具体的に説明されていない。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。更に、他に示されない限りまたはそうでなければ文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が他に明確に示していない限り、本開示の異なる実施形態における記述された範囲内の任意の特定の値または副次的範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０３６１】
当業者は、慣習的な実験以下のものを使用して、本明細書に記載され特許請求される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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