(57)【要約】  本出願は、オピオイド受容体リガンドとして作用できる化合物、ならびにこの化合物およびシトクロムｐ４５０阻害剤を含む組成物について記載しており、これらは、例えば、疼痛および疼痛関連障害の処置に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって：
【化１】
2019503351.tif 000142
の式（式中：
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｄ１は、場合により置換アリールであり；
Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；
Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物、または医薬として許容できるその塩；
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤のうちの少なくとも１つ；ならびに
医薬として許容できる担体
を含む前記医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の両方を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、ＳＳＲＩである、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＳＳＲＩは、フルオキセチンまたはパロキセチンである、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質、抗真菌薬、抗鬱薬、チャネルブロッカー、または果実のジュースもしくは油の成分である、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＹ３Ａ４阻害剤は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、ベルガモチン、ベラパミル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、またはブプレノルフィンである、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｄ１は、場合により置換フェニル、または場合により置換ピリジルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｄ１は、ピリジルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｄ１は、２−ピリジルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｂ５は、場合により置換フェニル、場合により置換ピリジル、または場合により置換チオフェニルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｂ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換フェニルである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｂ５は、メチルベンジルである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｂ５は、場合により
【化２】
2019503351.tif 000143
からなる群から選択される置換チオフェニルである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｂ５は、
【化３】
2019503351.tif 000144
である（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）、請求項１から１２、および１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ３、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、メタンスルホニル、ＣＦ３、
【化４】
2019503351.tif 000145
である（式中、Ｒ２９は、Ｈ、または場合により分岐もしくは非分岐置換アルキルである）、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｂ５は、
【化５】
2019503351.tif 000146
である（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）、請求項１から１２、および１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｂ５は
【化６】
2019503351.tif 000147
である（式中、Ｒ２３は、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、またはアルキルスルファニルである）、請求項１から１２、および１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒ２３は、アルコキシである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｒ２３は、メトキシである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｂ５は、場合により置換ピリジルである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｂ５は、ハロ置換またはハロアルキル置換ピリジルである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ハロは、クロロまたはフルオロである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ハロアルキルは、ＣＦ３である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｂ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１から２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物は：
【化７】
2019503351.tif 000148
または医薬として許容できるその塩からなる群から選択される、請求項１から２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物であって：
【化８】
2019503351.tif 000149
の式（式中：
Ｄ１は、場合により置換アリールであり；
Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；
Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物、または医薬として許容できるその塩；
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤のうちの少なくとも１つ；ならびに
医薬として許容できる担体
を含む前記医薬組成物。
【請求項２９】
医薬組成物は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬組成物は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の両方を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、ＳＳＲＩである、請求項２８から３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ＳＳＲＩは、フルオキセチンまたはパロキセチンである、請求項２８から３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質、抗真菌薬、抗鬱薬、チャネルブロッカー、または果実のジュースもしくは油の成分である、請求項２８から３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＹ３Ａ４阻害剤は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、ベルガモチン、ベラパミル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、またはブプレノルフィンである、請求項２８から３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｄ１は、場合により置換フェニル、または場合により置換ピリジルである、請求項２８から３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｄ１は、ピリジルである、請求項２８から３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｄ１は、２−ピリジルである、請求項２８から３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｂ５は、場合により置換フェニル、場合により置換ピリジル、または場合により置換チオフェニルである、請求項２８から３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
Ｂ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換フェニルである、請求項２８から３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｂ５は、メチルベンジルである、請求項２８から４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
Ｂ５は、場合により
【化９】
2019503351.tif 000150
からなる群から選択される置換チオフェニルである、請求項２８から４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
Ｂ５は、
【化１０】
2019503351.tif 000151
である（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）、請求項２８から４０、および４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
Ｂ５は
【化１１】
2019503351.tif 000152
である（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）、請求項２８から４０、および４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
Ｂ５は、
【化１２】
2019503351.tif 000153
である（式中、Ｒ２３は、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、またはアルキルスルファニルである）、請求項２８から４０、および４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
Ｂ５は、場合により置換ピリジルである、請求項２８から３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
Ｂ５は、ハロ置換またはハロアルキル置換ピリジルである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ハロは、クロロまたはフルオロである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ハロアルキルは、ＣＦ３である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
Ｂ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２８から４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
化合物は：
【化１３】
2019503351.tif 000154
または医薬として許容できるその塩からなる群から選択される、請求項２８から５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
固定剤形であって：
【化１４】
2019503351.tif 000155
の式（式中：Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；Ｄ１は、場合により置換アリールであり；Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物、または医薬として許容できるその塩；ならびにＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤のうちの少なくとも１つを含む前記固定剤形。
【請求項５６】
剤形は、カプセル、錠剤、カプレット、ミニタブ、フィルム、懸濁液、ペーストまたはゲルである、請求項５５に記載の固定剤形。
【請求項５７】
剤形は、化合物、または医薬として許容できるその塩を、約１から約５ｍｇ含む、請求項５５に記載の固定剤形。
【請求項５８】
固定剤形は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を含む、請求項５５に記載の固定剤形。
【請求項５９】
固定剤形は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む、請求項５５に記載の固定剤形。
【請求項６０】
固定剤形は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の両方を含む、請求項５５に記載の固定剤形。
【請求項６１】
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、ＳＳＲＩである、請求項５５から６０のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６２】
ＳＳＲＩは、フルオキセチンまたはパロキセチンである、請求項５５から６１のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６３】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質、抗真菌薬、抗鬱薬、チャネルブロッカー、または果実のジュースもしくは油の成分である、請求項５５から６２のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６４】
ＣＹ３Ａ４阻害剤は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、ベルガモチン、ベラパミル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、またはブプレノルフィンである、請求項５５から６３のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６５】
剤形は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤を、約５ｍｇから約８０ｍｇ含む、請求項５５から６４のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６６】
Ｄ１は、場合により置換フェニル、または場合により置換ピリジルである、請求項５５から６５のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６７】
Ｄ１は、ピリジルである、請求項５５から６６のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６８】
Ｄ１は、２−ピリジルである、請求項５５から６７のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項６９】
Ｂ５は、場合により置換フェニル、場合により置換ピリジル、または場合により置換チオフェニルである、請求項５５から６８のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項７０】
Ｂ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換フェニルである、請求項５５から６９のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項７１】
Ｂ５は、メチルベンジルである、請求項５５から７０のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項７２】
Ｂ５は、場合により
【化１５】
2019503351.tif 000156
からなる群から選択される置換チオフェニルである、請求項５５から７１のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項７３】
Ｂ５は、
【化１６】
2019503351.tif 000157
である（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）、請求項５５から７０、および７２のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項７４】
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ３、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、メタンスルホニル、ＣＦ３、
【化１７】
2019503351.tif 000158
である（式中、Ｒ２９は、Ｈ、または場合により分岐もしくは非分岐置換アルキルである）、請求項７３に記載の固定剤形。
【請求項７５】
Ｂ５は、
【化１８】
2019503351.tif 000159
である、（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）請求項５５から７０および７２のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項７６】
Ｂ５は、
【化１９】
2019503351.tif 000160
である（式中、Ｒ２３は、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、またはアルキルスルファニルである）、請求項５５から７０、および７２のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項７７】
Ｒ２３は、アルコキシである、請求項７６に記載の固定剤形。
【請求項７８】
Ｒ２３は、メトキシである、請求項７７に記載の固定剤形。
【請求項７９】
Ｂ５は、場合により置換ピリジルである、請求項５５から６６のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項８０】
Ｂ５は、ハロ置換またはハロアルキル置換ピリジルである、請求項７９に記載の固定剤形。
【請求項８１】
ハロは、クロロまたはフルオロである、請求項８０に記載の固定剤形。
【請求項８２】
ハロアルキルは、ＣＦ３である、請求項８０に記載の固定剤形。
【請求項８３】
Ｂ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５５から８２のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項８４】
化合物は：
【化２０】
2019503351.tif 000161
または医薬として許容できるその塩からなる群から選択される、請求項５５から８３のいずれか１項に記載の固定剤形。
【請求項８５】
対象に、請求項１から５４のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項５５から８４のいずれか１項に記載の固定剤形を投与する工程を含む、疼痛を処置する方法。
【請求項８６】
対象に、請求項１から５４のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項５５から８４のいずれか１項に記載の固定剤形を投与する工程を含む、鬱病を処置する方法。
【請求項８７】
対象に、請求項１から５４のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項５５から８４のいずれか１項に記載の固定剤形を投与する工程を含む、疼痛および鬱病を処置する方法。
【請求項８８】
対象は、それを必要とする対象である、請求項８５から８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
【化２１】
2019503351.tif 000162
の式を有する化合物
（式中：Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；Ｄ１は、場合により置換アリールであり；Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）、または医薬として許容できるその塩のバイオアベイラビリティを対象において増強する方法であって、該対象に、化合物、または医薬として許容できるその塩を、少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤と共に投与する工程を含む前記方法。
【請求項９０】
化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、連続して投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、化合物、または医薬として許容できるその塩の前に投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、化合物、または医薬として許容できるその塩の後で投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、同時に投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、固定剤形で投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９５】
少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９６】
少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９７】
少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の両方である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９８】
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、ＳＳＲＩである、請求項８９から９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
ＳＳＲＩは、フルオキセチンまたはパロキセチンである、請求項８９から９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質、抗真菌薬、抗鬱薬、チャネルブロッカー、または果実のジュースもしくは油の成分である、請求項８９から９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
ＣＹ３Ａ４阻害剤は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、ベルガモチン、ベラパミル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、またはブプレノルフィンである、請求項８９から１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｄ１は、場合により置換フェニル、または場合により置換ピリジルである、請求項８９から１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｄ１は、ピリジルである、請求項８９から１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｄ１は、２−ピリジルである、請求項８９から１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｂ５は、場合により置換フェニル、場合により置換ピリジル、または場合により置換チオフェニルである、請求項８９から１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｂ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換フェニルである、請求項８９から１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｂ５は、メチルベンジルである、請求項８９から１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｂ５は、場合により
【化２２】
2019503351.tif 000163
からなる群から選択される置換チオフェニルである、請求項８９から１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｂ５は、
【化２３】
2019503351.tif 000164
である（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、ア
ミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）、請求項８９から１０６、１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ３、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、メタンスルホニル、ＣＦ３、
【化２４】
2019503351.tif 000165
である（式中、Ｒ２９は、Ｈ、または場合により分岐もしくは非分岐置換アルキルである）、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｂ５は、
【化２５】
2019503351.tif 000166
である（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり；またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個もしくはそれ以上に付着しているアリールもしくは環を形成する）、請求項８９から１０６、および１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｂ５は、
【化２６】
2019503351.tif 000167
である（式中、Ｒ２３は、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、またはアルキルスルファニルである）、請求項８９から１０６、および１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ２３は、アルコキシである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ２３は、メトキシである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｂ５は、場合により置換ピリジルである、請求項８９から１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｂ５は、ハロ置換またはハロアルキル置換ピリジルである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
ハロは、クロロまたはフルオロである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１８】
ハロアルキルは、ＣＦ３である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｂ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項８９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
化合物は：
【化２７】
2019503351.tif 000168
または医薬として許容できるその塩からなる群から選択される、請求項８９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／２６８，８７４号に対する優先権を主張し、これは、参照によって全体を組み入れる。本出願は、２０１２年３月２３日に出願された米国出願第１３／４２８，８４９号、２０１２年２月９日に出願された仮出願第６１／５９６，８０８号、および２０１１年３月２３日に出願された米国仮出願第６１／４６６，８０９号にも関連し、このそれぞれは、参照によって全体を本明細書に組み入れる。
【０００２】
本開示は、一般的に、疼痛、鬱病および他の障害または病態を処置するためであるが、それに限定されないオピオイド受容体リガンドとして作用する化合物のファミリー、およびシトクロムｐ４５０阻害剤として作用する化合物のファミリーの組合せを指す。
【背景技術】
【０００３】
オピオイド受容体（ＯＲ）は、多くの臨床用鎮痛剤を含むモルヒネおよびモルヒネ様オピオイドの作用を媒介する。分子的および薬理学的に独特なオピオイド受容体の３つのタイプ：δ、κおよびμが記載されている。さらに、各タイプは、サブタイプを有すると考えられている。こうしたオピオイド受容体の３つのタイプはいずれも、細胞レベルで同一の機能的機構を共有するようである。例えば、オピオイド受容体の活性化により、アデニル酸シクラーゼ阻害が引き起こされ、β−アレスチンが動員される。
【０００４】
治療用量のモルヒネが疼痛を有する患者に与えられる場合、患者は、疼痛の激しさが抑制され、不快感が抑制され、または完全に消失したことを報告する。苦痛の緩和を覚えたのに加えて、一部の患者は陶酔感も覚える。しかし、モルヒネが、選択された疼痛緩和用量で、疼痛のない患者に与えられた場合、常に心地よさを覚えるとは限らず；悪心が一般的であり、嘔吐も発生することがある。眠気、集中力の欠如、精神作用上の問題、無気力症、身体活動の低下、視力の低下、および倦怠感が引き続き発生する恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
鎮痛剤として使用される新たなＯＲ調節剤が、継続的に必要性とされている。鎮痛剤として、副作用を低下させたＯＲアゴニストがさらに必要とされている。疼痛、免疫機能不全、炎症、食道逆流、神経学的および精神医学的病態、泌尿器科学および生殖病態を処置するために、副作用を低下させた鎮痛剤としてのＯＲアゴニスト、薬物およびアルコール乱用の医薬、胃炎および下痢を処置するための作用剤、心血管作動薬ならびに／または呼吸器疾患および咳を処置するための作用剤がさらに必要とされている。ＯＲアゴニストに対するバイオアベイラビリティの増強もさらに必要とされている。本開示は、こうした要求などを満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
【化１】
2019503351.tif 000002
の式を有する化合物（式中：
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｄ１は、場合により置換アリールであり；
Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；
Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）、または医薬として許容できるその塩；
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤のうちの少なくとも１つ；ならびに
医薬として許容できる担体
を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
【化２】
2019503351.tif 000003
の式を有する化合物（式中：
Ｄ１は、場合により置換アリールであり；
Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；
Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）、または医薬として許容できるその塩；
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤のうちの少なくとも１つ；ならびに
医薬として許容できる担体
を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、固定剤形が提供される。いくつかの実施形態では、固定剤形は、
【化３】
2019503351.tif 000004
の式（式中：Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；Ｄ１は、場合により置換アリールであり；Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物、または医薬として許容できるその塩；ならびにＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤のうちの少なくとも１つを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、疼痛を処置する方法が提供され、この方法は、対象に、本明細書に記載されている任意の医薬組成物または固定剤形を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、鬱病を処置する方法が提供され、この方法は、対象に、本明細書に記載されている任意の医薬組成物または固定剤形を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、疼痛および鬱病を処置する方法が提供され、この方法は、対象に、本明細書に記載されている任意の医薬組成物または固定剤形を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
【００１２】
いくつかの実施形態では：
【化４】
2019503351.tif 000005
の式を有する化合物（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；Ｄ１は、場合により置換アリールであり；Ｂ３は、Ｈまたは場合により置換アルキルであり；Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールである）または医薬として許容できるその塩のバイオアベイラビリティを、対象において増強する方法が提供され、この方法は、対象に、化合物、または医薬として許容できるその塩を、少なくとも１つのシトクロムｐ４５０阻害剤と共に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本出願は、特有のプロファイルを有するＯＲリガンドである化合物のファミリーについて記載している。本明細書に記載されている化合物は、オピオイド受容体（ＯＲ）媒介シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。これらの受容体のリガンドを使用して、疼痛および疼痛関連障害を含むＯＲに関連する病理を処置できる。
【００１４】
化合物は、式Ｉ：
【化５】
2019503351.tif 000006
も含む（式中：Ａ１は、不存在、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ、ＣＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１であり；Ａ２は、不存在、ＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ６、ＣＨ、ＣＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ５であり；Ａ３は、不存在、ＣＨ２、ＣＨＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、ＣＨまたはＣＲ７であり；Ａ４は、不存在、ＣＨ２、式Ｃ（ＣＨ２）ｎの環（ここで、ｎ＝２〜５）、ＣＨＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ９、ＣＨまたはＣＲ９であり；Ａ５は、不存在、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＲ１１ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ１１、ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１１、ＣＨまたはＣＲ１１である）。
【００１５】
５つのＡａ（具体的にはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５）のうち、２つのみが同時に不存在になる。Ａ１からＡ５のヘテロ原子の数は、２を同時に超えることはなく、環構造におけるＯ−Ｏ、Ｓ−Ｏ；Ｓ−Ｓ；Ｓ−Ｎの断片は、この組成物から排除される。
【００１６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５を含有する環およびＤ１に接続する炭素は、以下の例に限定されないが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェンまたはピリダジンのような別の環と縮合でき、その場合、生じた二環は化学的に安定であり、合成的に利用しやすい。上述の縮合環が、シアノ、ハロゲン、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ホルミル、アセチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、および他の小さい置換基で多置換されていることも理解される。Ａ１とＡ２の間、Ａ２とＡ３の間、Ａ３とＡ４の間、Ａ４とＡ５の間の結合は、独立して、単結合または二重結合である。Ａ１とＡ２の間、Ａ２とＡ３の間、Ａ３とＡ４の間、Ａ４とＡ５の間の結合は、同時に二重結合となることはない。
【００１７】
Ａ２およびＡ４は、炭素架橋により接続される。そのような架橋の例は、−ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２−を含む。
【００１８】
Ｂ１は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１３、ＣＲ１３またはＣＯである。Ｂ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ１５、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１
５またはＣＯである。Ｂ３は、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルである。Ｂ４は、不存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＲ１９、ＣＲ１９Ｒ２０またはＣＯである。いくつかの実施形態では、Ｂ４がアルキルである場合、１つまたはそれ以上の水素は、重水素で置き換えられる。Ｂ５は、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環−置換アルキル、アリール、炭素環またはアリールアルキルである。
【００１９】
アリール、炭素環（非芳香族）／ヘテロ環（Ｏ、Ｎ、Ｓを含む１〜３個のヘテロ原子を有する非芳香族）は、非置換である、または小さい置換基で置換されている。小さい置換基は、シアノ、ハロゲン、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環または炭素環−アルキルである。いくつかの実施形態では、小さい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ｐｈ、ベンジル、ＭｅＳＯ２、ホルミル、およびアセチルから選択される。
【００２０】
炭素環は、二重結合を含有するが、これらは、芳香族にすべきではない。
【００２１】
Ｄ１は、アリール基または炭素環である。
【００２２】
アリール基は、単環式芳香族基または二環式芳香族基であり、これは、芳香族基内にヘテロ原子を含有できる（例えばヘテロアリール）。以下の構造は、代表的なアリール基の一部の例であるが、アリール基は、そのような例に限定されない：
【００２３】
【化６】
2019503351.tif 000007
【化７】
2019503351.tif 000008
【００２４】
炭素環は、単環式または二環式非芳香族環系である。以下の構造は、代表的な炭素環の一部の例であるが、炭素環は、そのような例に限定されない：
【化８】
2019503351.tif 000009
（式中、炭素環の例におけるＸ１およびＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ１８である）。
【００２５】
アリール基は、独立して、シアノ、ハロゲン、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、および／または他の小さい置換基で、単置換または多置換されている。いくつかの実施形態では、小さい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ｐｈ、ベンジル、ホルミル、およびアセチルから選択される。
【００２６】
Ｄ１は、アリール、または炭素環である。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して：シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、分岐ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分岐ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、生じた構造が安定なときは常に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉ−Ｐｒ、メトキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ホルミルまたはアセチルである。
【００２８】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ５およびＲ６、Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１５およびＲ１９は、単環を形成できる。
【００２９】
Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり；ｉ−Ｐｒはｉ−プロピルであり；ｔ−Ｂｕはｔ−ブチルであり；Ｐｈはフェニルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、以下の化合物は、化合物の類から排除される：
【００３１】
１）２−［（｛２−［２−エチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【化９】
2019503351.tif 000010
【００３２】
２）２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【化１０】
2019503351.tif 000011
【００３３】
３）｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４イル］エチル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化１１】
2019503351.tif 000012
【００３４】
４）｛２−［（４Ｓ＊，４Ｒ＊）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン
【化１２】
2019503351.tif 000013
【００３５】
５）｛２−［（４Ｓ＊，４Ｒ＊）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン
【化１３】
2019503351.tif 000014
【００３６】
６）ベンジル（｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化１４】
2019503351.tif 000015
【００３７】
７）２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【化１５】
2019503351.tif 000016
【００３８】
８）ベンジル［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
【化１６】
2019503351.tif 000017
【００３９】
９）｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化１７】
2019503351.tif 000018
【００４０】
１０）［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化１８】
2019503351.tif 000019
【００４１】
１１）｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝（１−フェニルエチル）アミン
【化１９】
2019503351.tif 000020
【００４２】
１２）［（４−クロロフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２０】
2019503351.tif 000021
【００４３】
１３）ベンジル（｛２−［２−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２１】
2019503351.tif 000022
【００４４】
１４）［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］（｛２−［２−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２２】
2019503351.tif 000023
【００４５】
１５）４−［（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化２３】
2019503351.tif 000024
【００４６】
１６）ベンジル（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２４】
2019503351.tif 000025
【００４７】
１７）｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝（１−フェニルエチル）アミン
【化２５】
2019503351.tif 000026
【００４８】
１８）［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化２６】
2019503351.tif 000027
【００４９】
１９）｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化２７】
2019503351.tif 000028
【００５０】
２０）［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
【化２８】
2019503351.tif 000029
【００５１】
本出願は、式ＩＩ−１およびＩＩ−２：
【化２９】
2019503351.tif 000030
の構造を有する化合物（式中、Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ６であり；Ａ４は、ＣＨ２、ＣＨＲ９、ＣＲ９Ｒ１０または式Ｃ（ＣＨ２）ｎの環（ここで、ｎ＝２〜５）で
ある）についても記載している。
【００５２】
さらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、またはフェニルである。さらに、Ｒ５およびＲ６、またはＲ９およびＲ１０は、単環式炭素環を形成できる。
【００５３】
Ａ２およびＡ４は、炭素架橋により接続される。この架橋は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５４】
さらに、Ｂ３は、以下：Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ３はＨである。
【００５５】
さらに、Ｂ４は、不存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＲ１９、ＣＲ１９Ｒ２０またはＣＯである。さらに、Ｒ１９およびＲ２０は、式（ＣＨ２）ｎの単環（式中、ｎ＝２〜４）を形成できる。Ｂ５は、アルキル、分岐アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
【００５６】
さらに、Ｄ１は、アリールである。アリール基の例は、上で示されている。
【００５７】
各アリール基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、メトキシカルボニル、Ｐｈ、ベンジル、ホルミル、またはアセチルで単置換または多置換されている。すなわち、各アリール基は、同一の置換基（すなわち、２個のクロロ基）で多置換され、またはたとえ異なる基でも多置換されているにすぎない（例えばアリール基と１個のクロロおよび１個のメチル基が多置換されていると考えられる）。
【００５８】
本出願は、式ＩＩＩの構造を有する化合物：
【化３０】
2019503351.tif 000031
（式中、Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ５またはＣＲ５Ｒ６であり；Ａ４は、ＣＨ２、ＣＨＲ９、ＣＲ９Ｒ１０または式Ｃ（ＣＨ２）ｎの環（ここで、ｎ＝２〜５）である）についても記載している。
【００５９】
さらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、またはフェニルである。Ｒ５およびＲ６、またはＲ９およびＲ１０は、単環式炭素環を形成できる。
【００６０】
Ａ２およびＡ４は、炭素架橋により接続される。架橋は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６１】
さらに、Ｂ３は、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルから選択される。
【００６２】
さらに、Ｂ４は、不存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＲ１９、ＣＲ１９Ｒ２０またはＣＯである。さらに、Ｒ１９およびＲ２０は、式（ＣＨ２）ｎの単環（式中、ｎ＝２〜４）を形成できる。Ｂ５は、アルキル、分岐アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
【００６３】
さらに、Ｄ１は、アリールである。アリール基の例は、上で示されている。
【００６４】
アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、メトキシカルボニル、Ｐｈ、ベンジル、ホルミル、またはアセチルで単置換または多置換されている。
【００６５】
本出願は、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、もしくはＩＶ−３、Ｖ、またはＶＩの構造：
【化３１】
2019503351.tif 000032
を有する化合物（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；Ａ４は、ＣＨ２、ＣＲ９Ｒ１０またはａ式Ｃ（ＣＨ２）ｎの環（ここで、ｎ＝２〜５）である）についても記載している。
【００６６】
さらに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【００６７】
さらに、Ｂ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは分岐アルキルである。
【００６８】
さらに、Ｂ４は、不存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨＣＨ３である。
【００６９】
Ｂ５は、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝２〜３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロヘキシル、シクロペンチル、アリールまたはアリールアルキルである。
【００７０】
アリール基は、以下の列挙：
【化３２】
2019503351.tif 000033
から選択される。各アリール基は、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはメタンスルホニルで単置換または多置換されている。
【００７１】
さらに、いくつかの実施形態では、Ｄ１は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルであり、これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはＣＨ３で単置換または多置換されている。
【００７２】
本出願は、式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、ＶＩ−１、ＶＩ−２、またはＶＩ−３の構造：
【化３３】
2019503351.tif 000034
【化３４】
2019503351.tif 000035
（式中、Ｄ１は、アリールであり；Ｂ５は、アリールまたは炭素環である）を有する化合物についても記載している。
【００７３】
いくつかの実施形態では、各アリール基は、独立して、以下の列挙：
【化３５】
2019503351.tif 000036
から選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、各アリール基は、独立して、単置換または多置換されている。いくつかの実施形態では、各アリール基は、独立して、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはメタンスルホニルで単置換または多置換されている。さらに、いくつかの実施形態では、炭素環は、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロペンチルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、場合により単置換または多置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、場合により単置換または多置換アリールまたは炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｄ１またはＢ５は、独立して：
【化３６】
2019503351.tif 000037
（式中、炭素環は、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロペンチルである）からなる群から選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、場合により単置換または多置換フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｄ１は、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３の１つまたはそれ以上で置換される。いくつかの実施形態では、Ｄ１は、置換されない。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｂ５は、場合により単置換または多置換
【化３７】
2019503351.tif 000038
である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｂ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ３、メタンスルホニル、およびＣＦ３の１つまたはそれ以上で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびメタンスルホニル、またはそれらの組み合わせの２つ以上で置換される。すなわちＢ５は、２つ以上の置換基を有することができるが、複数の置換基のすべてが同一である必要はない。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−２またはＶＩＩ−３
【化３８】
2019503351.tif 000039
の構造を有する化合物（式中、Ｄ１は、場合により置換ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｂ３はＨまたはアルキルであり、Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ水素またはその同位体である）が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ２６およびＲ２７は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２６またはＲ２７は、独立して、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ
【化３９】
2019503351.tif 000040
の構造（式中、Ｄ１は、場合により置換ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｂ３は、Ｈまたはアルキルであり、Ｂ５は、場合により置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ水素またはそれらの同位体である）またはその鏡像異性体を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ２６およびＲ２７は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２６またはＲ２７は、独立して、アルキルである。Ａ４は、本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、鏡像異性体は、Ｄ１に接続する炭素において、ＲまたはＳ鏡像異性体である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＸ
【化４０】
2019503351.tif 000041
の構造またはそれらの鏡像異性体を有する。いくつかの実施形態では、鏡像異性体は、Ｄ１に接続する炭素において、ＲまたはＳ鏡像異性体である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｘ
【化４１】
2019503351.tif 000042
の構造またはそれらの鏡像異性体を有する。いくつかの実施形態では、鏡像異性体は、Ｄ１に接続する炭素において、ＲまたはＳ鏡像異性体である。
【００８３】
本明細書に記載されている構造のいくつかの実施形態では、Ｄ１は、場合により置換ピリジル基またはフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｄ１は、場合により置換２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル基またはフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｄ１は、場合によりＨ、ＯＨ、アルキルアルコール、ハロ、アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、またはアルキルスルホニルの１つまたはそれ以上で置換される。いくつかの実施形態では、Ｄ１は、場合によりＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３の１つまたはそれ以上で置換されている。
【００８４】
本明細書に記載されている構造のいくつかの実施形態では、Ｂ５は、場合により置換チオフェン基である。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、アルコキシ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、メトキシ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、
【化４２】
2019503351.tif 000043
である。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、
【化４３】
2019503351.tif 000044
である（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、不存在、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐または非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐または非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルであり、Ｒ２５は、Ｈまたはアルキルである）。いくつかの実施形態では、Ｒ２３およびＲ２４は、一緒になって、Ｂ５原子のうちの１個またはそれ以上に付着しているアリールまたは環を形成する。Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、さらに置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ３、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、メタンスルホニル、ＣＦ３、
【化４４】
2019503351.tif 000045
である（式中、Ｒ２９は、Ｈまたはアルキルである）。いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０の１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０のうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３０の２つは、Ｈである。
【００８５】
本明細書に記載されている以下の化合物などは、ＯＲ媒介シグナル伝達のアゴニスト活性を有する：
［（４−クロロフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
２−［（｛２−［２−エチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］［（２−フルオロフェニル）メチル］アミン
４−［（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているもののような化合物が提供される。いくつかの実施形態では、実施例に記載されている化合物から選択される化合物が提供される。化合物は、疼痛の処置を含むが、それに限定されない、本明細書に記載されている方法のいずれかで使用できる。
【００８７】
したがって、本出願は、ＯＲ媒介シグナル伝達において、上で挙げられた化合物の１つまたはそれ以上を、対象に、またはそれを必要とする対象に投与することにより、アゴニスト活性を生成する方法を提供する。
【００８８】
本明細書に記載されている組成物中の様々な原子は、より低い頻度で発生する同位体である。水素は、本明細書に記載されている組成物中の任意の位置で、重水素で置き換えられる。場合により、水素はまた、三重水素で置き換えられる。炭素（１２Ｃ）は、本明細書に記載されている組成物中の任意の位置で、１３Ｃまたは１４Ｃで置き換えられている
。窒素（１４Ｎ）は１５Ｎで置き換えられる。酸素（１６Ｏ）は、本明細書に記載されている組成物中の任意の位置で、１７Ｏまたは１８Ｏで置き換えられている。硫黄（３２Ｓ）は、本明細書に記載されている組成物中の任意の位置で、３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓで置き換えられている。塩素（３５Ｃｌ）は、本明細書に記載されている組成物中の任意の位置で、３７Ｃｌで置き換えられている。臭素（７９Ｂｒ）は、本明細書に記載されている組成物中の任意の位置で、８１Ｂｒで置き換えられている。
【００８９】
本明細書に記載されている選択された化合物は、オピオイド受容体（ＯＲ）のアゴニストおよびアンタゴニストである。ＯＲ媒介シグナリングを刺激する化合物の能力は、ＯＲ媒介シグナリングもしくはＯＲ活性、またはそのようなシグナリング／活性がないことを検出する、当業界で公知の任意のアッセイを使用して測定できる。「ＯＲ活性」は、ＯＲがシグナルを伝達する能力を指す。そのような活性は、例えば、異種細胞中で、ＯＲ（またはキメラＯＲ）をアデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターにカップリングすることにより測定できる。
【００９０】
本明細書で使用されている「天然リガンド誘導活性」は、ＯＲの天然リガンドによるＯＲの活性化を指す。活性は、ＯＲ活性を測定するために、任意の数のエンドポイントを使用して評価できる。
【００９１】
一般的に、ＯＲ媒介シグナル伝達を調節する化合物を試験するためのアッセイは、間接的にまたは直接的にＯＲの影響下にある任意のパラメータ、例えば、機能的、物理的、または化学的効果の測定を含む。
【００９２】
潜在的な活性化物質、阻害剤、または調節剤で処置されているＯＲを含むサンプルまたはアッセイは、阻害剤、活性化物質、または調節剤を有さない対照サンプルと比較して、阻害の程度を検査する。対照サンプル（阻害剤で処置していない）に、１００％の相対ＯＲ活性値を割り当てる。ＯＲの阻害は、対照に対するＯＲ活性値が約８０％、５０％、または２５％である場合に達成される。ＯＲの活性化は、対照（活性化物質で処置されていない）に対するＯＲ活性値が、１１０％、１５０％、２００〜５００％（すなわち、対照に対して２から５倍高い）または、１０００〜３０００％またはそれ以上である場合に達成される。
【００９３】
ＯＲの機能に対する化合物の効果は、上記のパラメータのいずれかの試験を行うことにより測定できる。ＯＲ活性に影響を与える任意の適切な生理学的変化を使用して、化合物のＯＲおよび天然リガンド媒介ＯＲ活性に対する影響を評価できる。無傷細胞または動物を使用して機能的な結果が判定される場合、ｃＡＭＰのような細胞内セカンドメッセンジャーの変化のような、多様な効果も測定できる。
【００９４】
ＯＲ活性の調節剤は、組換えまたは天然起源の、上記のＯＲポリペプチドを使用して試験される。このタンパク質は、単離でき、細胞において発現させることができ、細胞由来膜に発現させることができ、組織または動物において発現させることができる。例えば、神経細胞、免疫系細胞、形質転換細胞、または膜を使用して、上記のＧＰＣＲポリペプチドを試験できる。調節は、本明細書に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ  アッセイの一方を使用して試験する。シグナル伝達も、異種シグナル伝達ドメインに共有結合で連結する受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通ドメインおよび／または細胞質ドメインに共有結合で連結する異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を使用して可溶化状態反応または固体状態反応についてｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査できる。さらに、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインを可溶化状態反応または固体状態反応においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用して、リガンド結合をアッセイできる。
【００９５】
ＯＲ、ドメイン、またはキメラタンパク質へ結合するリガンドは、いくつかのフォーマットで試験できる。結合は、溶液中で、固相に付着した二分子膜中で、脂質単層中で、または小胞中で行われる。典型的には、本明細書に記載されているアッセイ中で、天然リガンドの受容体への結合は、候補調節剤の存在下で測定する。別法として、候補調節剤の結合は、天然リガンドの存在下で測定される。化合物が、天然リガンドの受容体への結合と競合する能力を測定する競合アッセイが使用されることが多い。結合は、例えば、分光特性（例えば、蛍光性、吸光度、屈折率）の変化、流体力学的（例えば、形状）変化、またはクロマトグラフィーもしくは溶解特性の変化を測定することにより試験できる。
【００９６】
調節剤は、β−アレスチンの動員を伴うアッセイを使用しても同定できる。β−アレスチンは、活性化されていない細胞の細胞質の至る所に分布している調節タンパク質としての役割を果たす。適切なＯＲへのリガンド結合は、細胞質から細胞表面へのβ−アレスチンの再分配に関連し、その場合、リガンドは、ＯＲに結び付く。したがって、受容体の活性化および、リガンドに誘導される受容体活性化に対する候補調節剤の効果は、β−アレスチンの細胞表面への動員をモニタリングすることにより評価できる。評価は、標識したβ−アレスチン融合タンパク質（例えば、β−アレスチン−緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ））を細胞にトランスフェクトすること、および共焦点顕微鏡法を使用してその分布をモニタリングすることによりにより頻繁に行われる（例えば、Ｇｒｏａｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（３３）：２３２６３  ６９（１９９９年）を参照されたい）。
【００９７】
生細胞におけるＯＲ−タンパク質相互反応を評価するために使用できる別の技術は、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）に関与する。ＢＲＥＴに関する詳細な考察は、Ｋｒｏｅｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６（１６）：１２７３６  ４３（２００１年）で見出せる。
【００９８】
他のアッセイは、リガンド結合により活性化される場合、アデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターを活性化または阻害することにより、細胞内環状ヌクレオチド、例えば、ｃＡＭＰのレベルの変化を引き起こす受容体の活性の決定に関与できる。細胞内ｃＡＭＰの変化は、イムノアッセイを使用して測定できる。Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ＆Ｓｉｍｏｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１５１７５  １５１８０（１９９５年）に記載されている方法を使用して、ｃＡＭＰのレベルを決定できる。また、Ｆｅｌｌｅｙ−Ｂｏｓｃｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．ＣｅｌｌおよびＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１：１５９  １６４（１９９４年）に記載されている方法を使用して、ｃＧＭＰのレベルを決定できる。さらに、ｃＡＭＰを測定するアッセイキットは、米国特許第４，１１５，５３８号に記載されており、参照によって本明細書に組み入れる。
【００９９】
リガンド誘導シグナル伝達に対する転写レベルを測定して、試験化合物の効果を評価できる。目的のタンパク質を含有する宿主細胞を、天然リガンドの存在下で、試験化合物と十分な時間接触させて、任意の相互反応を達成し、次いで遺伝子発現のレベルを測定する。そのような相互反応を達成する時間は、時間を経過させて、時間に応じた転写レベルを測定するようなことにより、実験的に決定できる。転写の量は、適切であると当業者に公知の任意の方法を使用することにより測定できる。例えば、目的のタンパク質のｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロットを使用して検出でき、またはそれらのポリペプチド生成物は、イムノアッセイを使用して同定できる。別法として、レポーター遺伝子を使用した転写に基づくアッセイは、米国特許第５，４３６，１２８号に記載されているように使用でき、参照によって本明細書に組み入れる。レポーター遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼおよびアルカリホスファターゼである。さらに、目的のタンパク質は、緑色蛍光タンパク質のような第２のレポーターへの付着を介する間接的なレポーターとして使用できる（例えば、Ｍｉｓｔｉｌｉ＆Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５：９６１  ９６４（１９９７年）を参照されたい）。
【０１００】
次いで、転写量は、試験化合物なしの同一の細胞の転写量と比較する、または、目的のタンパク質がない実質的に同一の細胞の転写量とも比較する。実質的に同一の細胞は、製造された組換え細胞と同一であるが、異種ＤＮＡの導入により改変されていない細胞に由来することがある。転写量における一定の差から、試験化合物が、いくつかの手段で、目的のタンパク質の活性を変化させたことが指し示される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物とＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の医薬組成物または固定剤形のような組成物。シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、生体異物を代謝し、本明細書に記載されている化合物を代謝することが見出されているヒト酵素である。本明細書に記載されている化合物およびＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の組合せ、ならびに本明細書において示される組合せの使用により、意外かつ予期しない疼痛の緩和、および、本明細書に記載されている他の予期しない結果が実証される。
【０１０２】
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の例は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）として公知の化合物のファミリーを含むが、それらに限定されない。ＳＳＲＩは、様々な抑圧障害および不安障害の処置に抗鬱薬として使用できる化合物の分類である。ＳＳＲＩは、特定のタイプのＰ４５０シトクロムを阻害できる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、ＳＳＲＩ阻害剤のようなＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせることができる。ＣＹＰ２Ｄ６の他の例は、フルオキセチンおよびパロキセチンを含むが、それらに限定されない。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物とＣＹＰ３Ａ４阻害剤の医薬組成物または固定剤形のような組成物、およびそれらの使用が提供される。シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）は、生体異物を代謝できるもう１つのヒト酵素である。ＣＹＰ３Ａ４は、本明細書に記載されている化合物の代謝に関与することが見出されている。本明細書に記載されている化合物およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せ、ならびに本明細書において示されている組合せの使用により、意外かつ予期しない疼痛の緩和、および、本明細書に記載されている他の予期しない結果が実証される。
【０１０４】
ＣＹＰ３Ａ４を阻害できる化合物の例は、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質、抗真菌薬、抗鬱薬、チャネルブロッカー、およびグレープフルーツのような果実のジュースまたは油の成分を含むが、それらに限定されない。使用できるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の例は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、ベルガモチン、ベラパミル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、およびブプレノルフィンを含むが、それらに限定されない。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物の１つまたはそれ以上を、少なくとも１つのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤および／または少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせる。いくつかの実施形態では、本明細書において記載されているＯＲリガンドは、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の両方である少なくとも１つの化合物と組み合わせる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＯＲリガンドと、少なくとも１つのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤および／または少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せは、意外かつ予期しない疼痛の緩和、および、本明細書に記載されている他の緩和を示す。これらは、シトクロムｐ４５０阻害剤と総称されることもある。
【０１０６】
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、１つまたはそれ以上の生理学的に許容できる担体または賦形剤を使用して、標準的技術により製剤できる。製剤は、緩衝液および／または防腐剤を含有できる。化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物は、１つまたはそれ以上の医薬として許容できる担体を含むビヒクル中で、吸入経由、局所、経鼻、経口、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内またはくも膜下腔内）または直腸内を含む、任意の適切な経路により投与するために製剤でき、その比率は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な生物学的慣例により決定される。
【０１０７】
医薬組成物は、本明細書に記載されている、有効量の１つまたはそれ以上の化合物を、例えば、薬学的に許容できる希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または他の担体と共に含み得る。そのような組成物は、様々な緩衝液の内容物（例えば、トリスまたは他のアミン、カーボネート、ホスフェート、アミノ酸、例えば、グリシンアミド塩酸塩（とりわけ生理学的ｐＨの範囲で）、Ｎ−グリシルグリシン、リン酸ナトリウムもしくはカリウム（二塩基性、三塩基性）など、またはトリス−ＨＣｌもしくはアセテート）、ｐＨおよびイオン強度の希釈剤；界面活性剤および可溶化剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒのような表面活性剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールのようなポリオールなど）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、Ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ、ベンジルアルコール、パラベンなど）およびバルク物質（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトールのような糖、ポリビニルピロリドンまたはデキストランのようなポリマーなど）のような添加剤；ならびに／または材料の、ポリ乳酸、ポリグリコール酸のようなポリマー化合物の微粒子製造物への組み込み、もしくはリポソームへの組み込みを含み得る。ヒアルロン酸も使用される。そのような組成物を用いて、本明細書に記載されている化合物の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度およびｉｎ  ｖｉｖｏ  クリアランス速度に影響を与えることができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．１８０４２）、１４３５〜１７１２頁を参照されたい、これは、参照によって本明細書に組み入れる。組成物は、例えば、液体形態で製造され、または、凍結乾燥形態のような乾燥粉末にもなる。そのような組成物を投与する詳細な方法は、以下に記載されている。
【０１０８】
緩衝液が本明細書に記載されている製剤に含まれることになる場合、緩衝液は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、またはそれらの混合物から選択される。緩衝液は、グリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物にもなる。
【０１０９】
薬学的に許容できる防腐剤は、本明細書に記載されている化合物の１つの製剤に含まれることになる場合、防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−フェノキシエタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチメロサール、またはそれらの混合物から選択される。防腐剤は、フェノールまたはｍ−クレゾールにもなる。
【０１１０】
防腐剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、約０．１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で、または約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【０１１１】
医薬組成物における防腐剤の使用は、当業者に周知である。参考として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５年が参照される。
【０１１２】
製剤は、キレート剤をさらに含み得、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、およびアスパラギン酸の塩、ならびにそれらの混合物から選択される。
【０１１３】
キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌから２ｍｇ／ｍｌまたは２ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在できる。
【０１１４】
医薬組成物におけるキレート剤の使用は、当業者に周知である。参考として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５年が参照される。
【０１１５】
本明細書に記載されている化合物の製剤は、高分子量ポリマーおよび低分子化合物から選択される安定剤をさらに含み得、そのような安定剤は、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、異なる塩（例えば塩化ナトリウム）、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、およびトレオニンまたはそれらのいずれかの混合物を含むが、それらに限定されない。安定剤は、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾールまたはアルギニンにもなる。
【０１１６】
高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌから３０ｍｇ／ｍｌまたは３０ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在できる。
【０１１７】
低分子量化合物は、０．１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌから３０ｍｇ／ｍｌまたは３０ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在できる。
【０１１８】
医薬組成物における安定剤の使用は、当業者に周知である。参考として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５年が参照される。
【０１１９】
本明細書に記載されている化合物の製剤は、表面活性剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、表面活性剤は、界面活性剤、エトキシ化ヒマシ油、多解糖ポリグリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、１８８および４０７のようなポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化およびアルコキシ化誘導体（Ｔｗｅｅｎ、例えばＴｗｅｅｎ−２０、もしくはＴｗｅｅｎ−８０）のようなポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリドもしくはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリドもしくはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセリン、コール酸もしくはその誘導体、レシチン、アルコールおよびリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、およびスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドキュセートナトリウム、ドキュセートカルシウム、ドキュセートカリウム）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸およびその塩、ならびにグリシンもしくはタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルホネート、アニオン性（アルキル−アリール−スルホネート）一価表面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル−Ｌ−セリン、リゾリン脂質（例えばエタノールアミン、コリン、セリンもしくはトレオニンの１−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸エステル）、リゾホスファチジルコリンおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ならびにコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトール、および正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン、およびリゾホスファチジルトレオニンである極性頭部基の修飾体、双性イオン性表面活性剤（例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホネート、３−コールアミド−１−プロピルジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵のリゾレシチン）、カチオン性表面活性剤（四級アンモニウム塩基）（例えば、セチル−トリメチルアンモニウム臭化物、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性表面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ／Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド）、もしくはポリマー表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ−４０、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｂｒｉｊ−３５）、フシジン酸誘導体（例えば、タウロ−ジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、長鎖脂肪酸およびその塩Ｃ６〜Ｃ１��（例えば、オレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチンおよび誘導体、リシン、アルギニン、もしくはヒスチジンのＮα−アシル化誘導体、もしくはリシンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジン、および中性もしくは酸性アミノ酸の任意の組合せを含むジペプチドのＮα−アシル化誘導体、中性アミノ酸および荷電したアミノ酸２つの任意の組合せを含むトリペプチドのＮα−アシル化誘導体、もしくはイミダゾリン誘導体の群から選択される表面活性剤、またはそれらの混合物から選択される。
【０１２０】
医薬組成物における表面活性剤の使用は、当業者に周知である。参考として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５年が参照される。
【０１２１】
薬学的に許容できる甘味料は、本明細書に記載されている化合物の製剤の一部である。薬学的に許容できる甘味料は、サッカリン、ナトリウムまたはサッカリンカルシウム、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシウムのような少なくとも１つの強力な甘味料、ならびに、場合によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、カラメル、およびハチミツのようなバルク甘味料を含む。
【０１２２】
強力な甘味料は、低い濃度で便利に用いられる。例えば、ナトリウムサッカリンのケースでは、濃度は、最終製剤の合計体積に対して、０．０４％から０．１％（ｗ／ｖ）の範囲になる、または低用量製剤中では約０．０６％であり、高用量製剤中では約０．０８％である。バルク甘味料は、約１０％から約３５％、または約１０％から１５％（ｗ／ｖ）の範囲の、より多い量で、効率的に使用できる。
【０１２３】
本明細書に記載されている化合物の製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８５年またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５年に記載されている従来技術により製造でき、そのような医薬品産業の従来技術は、必要に応じて、望ましい最終製品を得るために原料の溶解および混合を伴う。
【０１２４】
「薬学的に許容できる」または「治療的に許容できる」という言い回しは、ヒトに投与される場合、生理学的に耐容でき、好ましくは、典型的には、アレルギー反応、または急性胃蠕動、めまいのような同じく厄介な反応を生じない分子体および組成物を指す。本明細書で使用されている、「薬学的に許容できる」という用語は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に対して、連邦政府もしくは州政府の監督機関による承認を受けていること、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５年））で列挙されていることを意味する。
【０１２５】
本明細書に記載されている化合物の投与は、当業界で公知の任意の方法を使用して実行される。例えば、投与は、経皮、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼科用、心室内、嚢内、髄腔内、大槽内、腹腔内、脳室内、くも膜下腔内、エーロゾル、鼻腔内、坐剤、または経口投与でもある。本明細書に記載されている化合物の医薬組成物は、注入用投与でもあり、または経口、肺、経鼻、経皮、点眼投与用である。
【０１２６】
経口投与のために、本明細書に記載されている化合物の医薬組成物は、カプセル剤または錠剤のような単位剤形または固定剤形で製剤できる。錠剤またはカプセル剤は、結合剤、例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース；フィラー、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、もしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプンもしくはグリコール酸デンプンナトリウム；または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含む薬学的に許容できる賦形剤を用いて、従来の手段により製造できる。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングされる。経口投与用の液体製造物は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態を取り、または、使用する前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提示することができる。そのような液体製造物は、薬学的に許容できる添加剤、例えば、懸濁剤、例として、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化脂肪；乳化剤、例えば、レシチンまたはアカシア；非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画植物油；および防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸を用いて、従来の手段により製造できる。製造物は、必要に応じて、緩衝液塩、香味料、着色料、および／または甘味剤も含有される。必要に応じて、経口投与用の製造物は、活性化合物を制御放出するために、適切に製剤される。
【０１２７】
局所投与に関しては、本明細書に記載されている化合物の医薬組成物は、活性化合物（複数可）を０．１から１０パーセント、または０．５から５パーセントを含有する薬学的に許容できるビヒクルで製剤できる。そのような製剤は、クリーム、ローション、舌下錠、エーロゾルおよび／またはエマルションの形態であり、この目的のために、当分野で慣用のように、マトリックスまたはリザーバータイプの経皮またはバッカルパッチに含まれる。
【０１２８】
非経口投与に関しては、組成物中における本明細書に記載されている化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内注入により薬学的に許容できるビヒクルまたは担体と共に投与される。化合物は、注入により、例えば、ボーラス注入または連続注射により非経口投与用に製剤できる。注入用の製剤は、例えば、アンプルまたは多回投与容器中に、添加された防腐剤と単位剤形または固定剤形で提示される。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションのような形態を取り、調合剤、例えば、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤を含有する。別法として、活性成分は、使用する前に適切なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態である。
【０１２９】
注入による投与に関しては、化合物（複数可）は、無菌水性ビヒクル中の溶液に使用でき、ビヒクルは、緩衝液または防腐剤、ならびに、溶液を等張にするのに十分な量の薬学的に許容できる塩またはグルコースのような、他の溶質も含有できる。本明細書に記載されている化合物の医薬組成物は、医薬として許容できる担体と共に製剤して、注入可能な投与のための無菌溶液または懸濁液を得ることができる。注入物質は、液体溶液もしくは懸濁液、注入前に液体中で溶解もしくは懸濁するのに適している固体形態、またはエマルションとして、従来の形態で製造できる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩である。さらに、必要に応じて、注入可能な医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤のような少量の非毒性補助物質を含有できる。必要に応じて、吸収を向上する製造物（例えば、リポソーム）が、用いられる。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１３０】
吸入による投与に関しては、化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスの使用による、加圧パックまたはネブライザーから、エーロゾルスプレーの体裁を取る形態で便利に送達される。加圧エーロゾルのケースでは、投与量単位は、バルブ調節を行って、計った量を送達できることにより決定できる。例えば、吸入具または吸入器で使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末ベース、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合を含有して製剤できる。鼻腔内投与に関しては、本明細書に記載されている化合物を、例えば、液体スプレーとして、粉末として、またはドロップ形態で使用される。
【０１３１】
化合物は、直腸組成物、例えば、従来の坐剤ベース、例として、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸として、製剤もされる。
【０１３２】
さらに、化合物は、埋め込み製剤として製剤できる。そのような長時間作用する製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注入により投与できる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容できる油中のエマルションとして）、もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤できる。
【０１３３】
組成物は、必要に応じて、活性成分（複数可）を含有する１つまたはそれ以上の単位剤形または固定剤形を含有できる、パックまたはディスペンサデバイスとして提示できる。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含んでよい。パックまたはディスペンサデバイスは、投与用指示書を伴う。
【０１３４】
本明細書に記載されている化合物は、日常的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が親化合物へと切断される手段で、化合物に存在する官能基を改変することにより製造できるプロドラッグと呼ばれる誘導体も含む。プロドラッグの例は、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基に付加されている１つまたはそれ以上の分子部分を含有し、患者に投与される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断して、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成する本明細書に記載されている本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を含むが、それらに限定されない。プロドラッグの製造および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で論じられており、そのいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み入れる。
【０１３５】
投与量
本明細書に記載されている化合物は、治療有効量で患者に投与して、ＯＲ−リガンド相互反応により、全体的に、または部分的に媒介される１つまたはそれ以上の疾患および障害を防止、処置、または制御できる。本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物は、患者において有効な保護反応または治療反応を導くのに十分な量で、患者に投与される。これを遂行するのに十分な量は、「治療有効量」と定義される。用量は、用いられる特定の化合物の効能および対象の状態、ならびに、体重または処置される領域の表面積により決定される。用量の多さも、特定の対象において、特定の化合物またはベクターを投与することに伴って起こる、何らかの有害作用の存在、性質、および程度により決定される。
【０１３６】
そのような化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物において、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な量）を測定することによる、標準医薬品手順により決定できる。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現できる。いくつかの実施形態では、高い治療指数を呈する化合物が使用される。毒性副作用を呈する化合物を使用することはできるが、そのような化合物を、罹患した組織の部位に導いて、正常細胞への潜在的なダメージを最小化し、それにより、副作用を抑制するような化合物の送達系を設計するための注意が払われるべきである。
【０１３７】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを使用して、ヒトにおける使用のための投与量範囲を公式化できる。いくつかの実施形態では、そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどない、またはない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および投与経路に応じて、この範囲で変動する。本明細書に記載されている任意の化合物に関しては、治療有効量は、最初に、細胞培養アッセイから評価できる。用量は、動物モデルで公式化して、細胞培養で判定されるＩＣ５０（最大半量の症状の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度範囲を達成する。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定できる。血漿におけるレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定できる。一般に、調節剤の等価用量は、典型的な対象に対して約１ｎｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３８】
本明細書に記載されている化合物および／または医薬として許容できるそれらの塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って管理される。普通に熟練した医師または獣医は、病態が進展するのを防止する、無効にする、または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定および処方できる。一般に、有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重、詳細には０．０１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ体重と考えられる。一日を通じて適切な間隔で２回、３回、４回以上の副用量として必要とされる用量を投与することが適切である。前記副用量は、例えば、単位剤形または固定剤形当たり０．０１から５００ｍｇ、詳細には０．１ｍｇから２００ｍｇの、活性成分を含有する単位剤形または固定剤形として公式化できる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、単位剤形または固定剤形である。そのような形態では、製造は、適切な量、例えば、望ましい目的を達成するための有効量の活性成分（複数可）を含有する適切な大きさの単位または固定用量に細分される。製造物の単位または固定用量での活性化合物（複数可）の量は、特定の用途に応じて約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇ、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、または約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇに変動させ、または調整される。用いられる実際の投与量は、患者の要求および処置される病態の重症度に応じて変動させる。特定の状況に対する適正な投与計画の決定は、当分野の範疇である。便宜上、総投与量を、必要に応じて分割し１日の間に一部分ずつ投与する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物は、別の化合物と共に投与される。投与は、連続または同時である。組合せは、同一剤形であり、または別々の用量として投与される。いくつかの実施形態では、別の化合物は、別の鎮痛剤または疼痛緩和剤である。いくつかの実施形態では、別の化合物は、非オピオイド鎮痛剤である。有用な非オピオイド鎮痛剤の例は、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および医薬として許容できるそれらの塩、ならびにそれらの混合物のような非ステロイド性抗炎症剤を含むが、それらに限定されない。他の適切な非オピオイド鎮痛剤は、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドール酢酸およびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノンを含む。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述に関しては、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７〜５７頁（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．ＭｏｌｉｎｈｏｆｆおよびＲａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ編、第９版、１９９６年）；およびＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第ＩＩ巻、１１９６〜１２２１頁（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５年）を参照されたい、これらは、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
【０１４１】
本明細書に記載されている化合物は、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害剤は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害剤は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の両方である。化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の両方として作用する化合物と共に投与され、または、ＣＹＰ２Ｄ６として作用する第１の化合物、およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤として作用する第２の化合物と共に投与される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、合わさるとＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ３Ａ４を阻害できる１つ超のシトクロムＰ４５０阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、Ｐ４５０阻害剤（複数可）の量は、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約５ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約２５ｍｇから約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、または約７５ｍｇから約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｐ４５０阻害剤（複数可）の量は、約１ｍｇから約８０ｍｇ、約１ｍｇから約６０ｍｇ、約１ｍｇから約４０ｍｇ、約１ｍｇから約２０ｍｇ、または約１ｍｇから約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｐ４５０阻害剤（複数可）の量は、約５ｍｇから約８０ｍｇである。
【０１４２】
本明細書に記載されている化合物は、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤と共に投与もされる。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにそれらの組み合わせの例は、米国特許第６，１３６，８３９号に記載されており、これは、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤の例は、ロフェコキシブおよびセレコキシブを含むが、それらに限定されない。
【０１４３】
本明細書に記載されている化合物は、抗片頭痛剤と共に投与もされる。有用な抗片頭痛剤の例は、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【０１４４】
本明細書に記載されている化合物は、抗便秘剤と共に投与もされる。抗便秘剤の例は、瀉下薬または便柔軟剤を含むが、それらに限定されない。抗便秘剤の例は、ドキュセート、ポロキサマー１８８、オオバコ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ビサコジル、ヒマシ油、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１４５】
医学的使用
本明細書に記載されている組成物は、疼痛または疼痛関連障害を処置するために有用になる。本明細書に記載されている組成物は、免疫機能不全、炎症、食道逆流、神経学的および精神医学的状態、泌尿器科学および生殖病態を処置するため、薬物およびアルコール乱用の医薬、胃炎および下痢を処置するための作用剤、心血管作動薬、および呼吸器疾患および咳を処置するための作用剤に有用になる。本明細書に記載されている組成物は、鬱病を処置するためにも有用になる。本明細書に記載されている組成物は、疼痛および鬱病を処置するためにも有用になる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、疼痛を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物を、対象に投与して疼痛を処置できる。いくつかの実施形態では、疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、がんによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、限定されるものではないが、鈍器損傷のような外傷によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疼痛は、炎症によって引き起こされる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物は、１つまたはそれ以上の医薬として許容できる担体を含むビヒクル中で、吸入、局所、経鼻、経口、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内またはくも膜下腔内）または直腸の経由を含むが、それらに限定されない任意の適切な経路により投与され、この比率は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路ならびに標準技法により決定される。
【０１４８】
定義
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似した、または同等の方法および材料は、本明細書に記載されている組成物および化合物の実用または試験に使用できるが、適切な方法および材料は、以下に記載されている。すべての公報、特許出願、特許、および本明細書において言及される他の参考文献は、参照によってその全体を組み入れる。矛盾するケースでは、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および例は、限定することを意図していない説明にすぎない。本明細書に記載されている組成物および化合物の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０１４９】
全体で使用される一般的な化学用語は、通例の意味を有する。例えば、アルキルという用語は、分岐または非分岐飽和炭化水素基を指す。「ｎ−アルキル」という用語は、非分岐アルキル基を指す。「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」という用語は、分岐または非分岐炭化水素基中にｘからｙ個の炭素原子を包括的に有するアルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、以下に限定されないが、説明として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素部分を指す。「Ｃ１〜Ｃ４ｎ−アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルを含む１から４個の炭素原子を有する直鎖炭化水素部分を指す。Ｃｘ〜Ｃｙのｘは、１から１０であり、ｙは２から２０である。「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを指す。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロヘプチルも含む。シクロアルキルアルキルは、例えば、以下に限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルのような、アルキルリンカー鎖を介して連結するシクロアルキル部分を指す。各アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、本明細書で明記されているように、場合により置換されるが、それに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１５０】
「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して結合しているアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニル基をそれぞれ指す。これらの基のそれぞれは、場合により置換される。
【０１５１】
「アルキルチオ」、「フェニルチオ」、および「ベンジルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合しているアルキル基、フェニル基、またはベンジル基をそれぞれ指す。これらの基のそれぞれは、場合により置換される。
【０１５２】
「Ｃ１〜Ｃ４アシル」という用語は、カルボニル部分を介して結合しているホルミル基
またはＣ１〜Ｃ３アルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル部分を介して結合しているＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を指す。
【０１５３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロ基は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。いくつかの実施形態では、ハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【０１５４】
本明細書で使用されている、「炭素環」または「炭素環式環」は、特に定めのない限り、任意の安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２−員環の単環式、二環式または三環式環を意味するよう意図されており、そのうちいずれかが飽和、不飽和（部分的におよび完全に不飽和を含む）、または芳香族である。そのような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルを含むが、それらに限定されない。上で示されているように、架橋環も、炭素環（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。架橋環は、１個またはそれ以上の炭素原子が、２個の隣接してない炭素原子をつなげる場合に発生する。いくつかの実施形態では、架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は、単環式環を三環式環に常に変換することが留意される。環が架橋である場合、環に対して列挙された置換基は、架橋においても存在することがある。縮合環（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０１５５】
「ヘテロ環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の飽和または不飽和環を意味すると解釈され、前記環は、場合によりベンゾ縮合されている。模範的なヘテロ環は、フラニル、チオフェニル（チエニル）、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、Ｎ−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどを含む。ベンゾ縮合ヘテロ環式環は、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどを含み、これらのすべてが、場合により置換され、ヘテロ環がベンゾ縮合されている場合、これらは、ベンゾ環において場合により置換されているものも、もちろん含む。
【０１５６】
「環」基という用語は、炭素環、炭素環またはヘテロ炭素環を意味すると解釈される。
【０１５７】
本明細書で使用されている、「式の環」という言い回しは、言及される可変物で形成される環を指す。例えば、構造
【化４５】
2019503351.tif 000046
において、式中、Ａは、式Ｃ（ＣＨ２）ｎの環（ここで、ｎ＝２〜５）であり、これは、Ａが炭素であり、自らが２〜５個のＣＨ２基を有する環を形成し、構造的に、
【化４６】
2019503351.tif 000047
として表すこともできることを意味する。可変物「Ａ」は、炭素に限定されず、以下に限定されないが、ヘテロ原子のような別の原子にもなり、但し、可変物が使用される文脈により、「Ａ」がどのタイプの原子であり得るかを指し示すことになる。これは、非限定的な例にすぎない。さらに、「Ａ」で形成される環も、置換される。模範的な置換基は、本明細書に記載されている。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、およびチアゾリジニルを含むが、それらに限定されず、これらのいずれも、場合により置換されている。
【０１５９】
本明細書で使用されている、「芳香族ヘテロ環」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、ならびに独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子からなる、安定な５、６、７、８、９、１０、１１、または１２−員環の単環式または二環式芳香族環を意味するよう意図されている。二環式ヘテロ環式芳香族環のケースでは、２つの環の１つのみが、芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）である必要があるが、両方（例えば、キノリン）にもなる。第２の環も、ヘテロ環に対して上で定義されているように、縮合または架橋されている。窒素原子は、置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、ＲはＨ、または定義される別の置換基である）。窒素および硫黄であるヘテロ原子は、場合により酸化されている（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐ＝１または２）。ある化合物では、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は、１以下である。
【０１６０】
ヘテロ環の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニイル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、それらに限定されない。
【０１６１】
置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基で、それぞれ１回またはそれ以上置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオ基を意味する。例は、説明として、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、５−フルオロ−２−ブロモペンチル、３−ヒドロキシプロピルオキシ、４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、２−ブロモエチルチオ、３−エトキシプロピルオキシ、３−エトキシ−４−クロロシクロヘキシルなどを含む。いくつかの実施形態では、置換は、それぞれ独立して選択されるハロでの１〜５回の置換、またはハロでの１〜３回の置換、独立して、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される基での１〜２回の置換、または独立して、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される基での１〜３回の置換を含むが、但し、ヒドロキシおよび／またはアルコキシ置換基１個のみが、同一の炭素を介して付着できる。
【０１６２】
「置換フェニル」および「置換ヘテロ環」という用語は、いずれのケースでも環状部分が置換されていることを意味すると解釈される。これらは、独立して、１個またはそれ以上の置換基で置換されている。これらは、独立して、１、２、３、４、５、１〜３、１〜４、または１〜５個の置換基で置換されている。置換は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルに限定されないが、そのようなアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシに限定されないが、そのようなアルコキシ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキルチオに限定されないが、そのようなアルキルチオであり、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、または１から５個のハロ基でさらに置換されていて；またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、およびピリミジニルオキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていて、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、およびピリミジニルオキシ部分は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシからなる群から選択される１から２個の置換基でさらに置換されていて；またはＣ１〜Ｃ４アシルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていて、さらに、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルチオからなる群から選択される０から１個の置換基で置換されている。置換基がハロである場合、いくつかの実施形態では、ハロ基は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。ハロは、ヨードにもなる。
【０１６３】
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１６４】
本明細書で使用されている、「薬学的に許容できる」という言い回しは、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症を伴わず、妥当な利益／危険性比に見合っている、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適している医学的良識の範囲内にある化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０１６５】
「医薬製剤」は、担体、溶媒、賦形剤および塩が、製剤の活性成分（例えば、本明細書に記載されている化合物）と適合しなければならないことをさらに意味する。「医薬製剤」および「医薬組成物」という用語が、一般的に置き換え可能であり、これらは、本出願の目的のために、そのように使用されることは、当業者により理解される。
【０１６６】
本明細書で使用されている「薬学的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸または塩基塩を作ることにより修飾されている、開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例は、アミンのような塩基性残留物の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残留物のアルカリ塩または有機塩；などを含むが、それらに限定されない。薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の、従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選択される無機および有機酸に由来するものを含むが、それらに限定されない。本開示は、本明細書に記載されているいずれかの化合物（複数可）の医薬として許容できる塩を含む。
【０１６７】
薬学的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成される。一般的に、そのような塩は、水もしくは有機溶媒中、または；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような非水性媒体などの２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造できる。適切な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ、１４４５頁（１９９０年）で見出せる。
【０１６８】
プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製作など）を向上させることが公知なので、本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグ形態で送達でき、疾患を処置するためにこの形態で投与される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合、本明細書に記載されている活性親薬物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合した担体を含むよう意図されている。プロドラッグは、慣例的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで修飾を親化合物に切断する手段で、化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、本明細書に記載されている化合物を含み、プロドラッグが哺乳類対象に投与される場合、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基は、切断されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に結合する。プロドラッグの例は、本明細書に記載されている化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体を含むが、それらに限定されない。
【０１６９】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効果のある治療剤への製剤に十分に耐えるほど強固な化合物を指し示すことを意味する。
【０１７０】
本明細書で使用されている、「処置すること」または「処置」は、病態、疾患、障害などの改善を引き起こす任意の効果、例えば、抑制、低下、調節、または除去を含む。疾患状態の「処置すること」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を意味し：（ａ）存在する疾患状態を阻害する、すなわち、その発現または臨床症状を停止すること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和する、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことを含む。
【０１７１】
本明細書で使用されている、「防止すること」は、疾患状態に曝露される、またはそれになりやすい性質があるが、疾患状態の症状に罹っていない、またはそれを呈していない対象において、疾患状態の臨床症状の発症を引き起こさないようにすること、すなわち、疾患の開始を阻害することを意味する。
【０１７２】
本明細書で使用されている、「哺乳動物」は、ヒトおよびヒト以外の動物患者を指す。
【０１７３】
本明細書で使用されている、「治療有効量」という用語は、生物学的活性、例えば疼痛緩和を誘発するのに十分な量で、受容個体において、またはそれに対して存在する、本明細書に記載されている化合物、または化合物の組合せを指す。いくつかの実施形態では、化合物の組合せは、相乗的組合せである。相乗効果は、例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．第２２巻、２７〜５５頁（１９８４年）により記載されているように、組み合わせて投与された際の化合物の効果が、単一の作用剤として単体で投与された際の化合物の相加作用を超える場合に発生する。一般に、相乗的な効果は、化合物の準最適濃度で最も明らかに実証される。相乗効果は、細胞毒性の低下、疼痛の抑制の向上、または個々の成分と比較した組合せの他のいくつかの有益な効果に関連できる。
【０１７４】
本明細書で使用されるすべての割合および比は、別段指示がない限り、質量に対する。
【０１７５】
この記載を通じて、組成物が、特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、本明細書に記載されている組成物も、本質的に、列挙された成分からなる、またはそれらからなり、本明細書に記載されているプロセスも、本質的に、列挙された加工工程からなる、またはそれらからなると考えられる。さらに、工程の順番またはある動作を行う順番は、プロセスが使用可能であり続ける限り重要ではないことは理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に実施される。
【０１７６】
すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ鏡像異性体を含む組成物は、Ｓ鏡像異性体を含まない、または実質的に含まない。いくつかの実施形態では、Ｓ鏡像異性体を含む組成物は、Ｒ鏡像異性体を含まない、または実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、鏡像異性体過剰率が少なくとも約８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％のＲまたはＳ鏡像異性体を含む。
【０１７７】
本開示を通じて使用されているように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、複数のそのような組成物、ならびに単一の組成物を含み、「治療剤（ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」への言及は、１つまたはそれ以上の治療剤および／または医薬品および当業者に公知のそれらの均等物などへの言及である。したがって、例えば、「宿主細胞（ａ  ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌ）」への言及は、複数のそのような宿主細胞を含み、「抗体（ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は、１つまたはそれ以上の抗体および当業者に公知のそれらの均等物などへの言及である。
【０１７８】
本発明において請求されている化合物は、以下のスキームに記載されている手順から製造できる。
【０１７９】
スキーム
以下の代表的なスキームは、本明細書に記載されている化合物を製造できる方法について説明する。言及されている特定の溶媒および反応条件も、説明に役立ち、限定されることを意図するものではない。記載されていない化合物は、市販されており、または、利用できる出発原料を使用して当業者により容易に製造される。
【０１８０】
【化４７】
2019503351.tif 000048
【０１８１】
【化４８】
2019503351.tif 000049
【０１８２】
いくつかの実施形態では、１−７および１−８Ａに対して、同一のスキームが適用される。
【０１８３】
【化４９】
2019503351.tif 000050
【０１８４】
いくつかの実施形態では、１−７および１−８Ａに対して、同一のスキームが適用される。
【０１８５】
【化５０】
2019503351.tif 000051
【０１８６】
いくつかの実施形態では、４−１は、
【化５１】
2019503351.tif 000052
からなる群から選択される。
【０１８７】
スキーム２または３で概説されている以下の順序に従って、中間体４−４は、オピオイド受容体リガンドに変換される。
【０１８８】
【化５２】
2019503351.tif 000053
【０１８９】
他のスキームも使用できる。例えば、以下のスキームを単体で、または他のスキームと組み合わせて使用して、本明細書に記載されている化合物を製造できる。
【０１９０】
【化５３】
2019503351.tif 000054
【０１９１】
【化５４】
2019503351.tif 000055
【０１９２】
【化５５】
2019503351.tif 000056
【０１９３】
【化５６】
2019503351.tif 000057
【０１９４】
【化５７】
2019503351.tif 000058
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ＩＶ−１
【化５８】
2019503351.tif 000059
の構造を有する化合物を製造するためのプロセスが示される。いくつかの実施形態では、このプロセスは、
【化５９】
2019503351.tif 000060
を、
【化６０】
2019503351.tif 000061
と、
【化６１】
2019503351.tif 000062
ＩＶ−１の構造を有する化合物を形成する適切な条件下で、接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、室温にて行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、ホウ化水素塩（ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ  ｓａｌｔ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、ホウ化水素ナトリウムの存在下で行われる。溶媒を使用して、製造を促進することもできる。プロセスは、以下に限定されないが、スキーム１０で示されているスキームのような異なるアルキル基を得るために改変できる。
【実施例】
【０１９６】
以下の実施例は、本明細書に記載されている方法および組成物の説明に役立つが、限定しない。治療において通常直面し、当業者に明らかな様々な状態およびパラメータの、他の適切な改変および適応は、本明細書に記載されている化合物および方法の精神および範囲内である。
【０１９７】
〔実施例１〕
中間体１：メチル２−シアノ−２−（オキサン−４−イリデン）アセテート
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留セットアップおよび冷却器を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．６１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（５．３ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびベンゼン（３０ｍｌ）を入れた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ（２時間）に水が収集されなくなるまで混合物を還流し、冷却し、ベンゼン（３０ｍｌ）を添加し、有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル２−シアノ−２−（オキサン−４−イリデン）アセテートを無色油状物として得た（６．３０ｇ、７０％、ｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０１９８】
中間体２：メチル２−シアノ−２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセテート
冷却器、添加漏斗および窒素注入口を有するゴム隔膜を備えた丸底フラスコに、１０ｍｌ乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、１．９９ｍｌ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のメチル２−シアノ−２−（オキサン−４−イリデン）アセテート（６００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加しながら、氷浴中で反応フラスコを冷却した。次いで、混合物を、３時間撹拌した。反応混合物を、５０ｇ氷／１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）混合物中に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（７％から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル２−シアノ−２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセテートを白色の固体として得た（７３０ｍｇ、８０％、ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋を観察した）。
【０１９９】
中間体３：２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセトニトリル
エチレングリコール（２０ｍｌ）中のＫＯＨ（４４１ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の予め溶解した溶液に、メチル２−シアノ−２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセテート（１．０９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に３時間加熱し、次いで、冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５から４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセトニトリルを無色油状物として得た（４５０ｍｇ、７８％、ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２００】
中間体４：２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］エタン−１−アミン
無水エーテル（１５ｍｌ）中の２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセトニトリル（４５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、４．１ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、１ｍｌ  Ｈ２Ｏ、０．１ｍｌ  １５％  ＮａＯＨ、次いで１ｍｌ  Ｈ２Ｏで反応をクエンチした。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］エタン−１−アミンを黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで使用した（４５０ｍｇ、９４％、ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２０１】
〔実施例２〕
ベンジル（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝）アミン（化合物８）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（１５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）中の２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］エタン−１−アミン（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ベンズアルデヒド（０．１７ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、５ｍｌ  ＭｅＯＨ中で、０℃にて溶解し、ＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を０℃にて１時間撹拌した。次いで、溶液をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ベンジル（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝）アミンを無色油状物として得た（２００ｍｇ、６０％、ｍ／ｚ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２０２】
中間体５：２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−オール
ｎ−ＢｕＬｉ（２６．３ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−トルエン（７．７０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、Ｎ２下で滴下添加した。生じた混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のテトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（３．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を、−７８℃にてさらに２０分撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を添加することによりクエンチした。反応を真空下で濃縮し、生じた残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−オールを白色固体として得、さらなる精製なしでこれを使用した（５．４１ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0, 2H), 4.10 (td,
J = 12.0, 2.2, 1H), 3.71 (ddd, J = 11.8, 5.0, 2.1, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (ddd, J = 13.7, 12.2, 5.0, 1H), 1.72 (dt, J = 14.2, 8.3, 2H), 1.58 (dq, J = 13.8, 2.2, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.14 (s, 3H).
【０２０３】
中間体６：２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−４−（プロパ−２−エン−１−イル）オキサン
アリルトリメチルシラン（４．３４ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−オール（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて添加し、続いてＢＦ３−ＯＥｔ２（３．４２ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、０℃にて１時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５から４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−４−（プロパ−２−エン−１−イル）オキサンを無色油状物として得、これを粗製物として使用した（２．４９ｇ、７５％）。
【０２０４】
中間体７：２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］アセトアルデヒド
Ｏ３ガスを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−４−（プロパ−２−エン−１−イル）オキサン（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、溶液が薄青色になるまで（約５分）通気させた。さらに５分後、反応混合物を酸素ガスで１５分パージしてから、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温にて４時間撹拌し、濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］アセトアルデヒドを無色油状物として得た（６４１ｍｇ、５２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 - 9.27 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 9.9, 8.0, 2H), 7.20 (t, J = 8.7, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 14.6, 2.5, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.9, 2.3, 1H), 1.84 (ddd, J = 14.3, 11.0, 4.6, 1H), 1.76 (d, J = 13.9, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
【０２０５】
〔実施例３〕
｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝［（３−メチルフェニル）メチル］アミン（化合物３２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］アセトアルデヒド（６１．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−メチルベンジルアミン（６３μｌ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸（５０μｌ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間撹拌してから、これに、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温にて１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＰＬＣにより精製して、｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝［（３−メチルフェニル）メチル］アミンを白色の固体として得た（３５ｍｇ、４０％、ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２０６】
中間体８：メチル２−シアノ−２−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテート
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留セットアップおよび冷却器を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オン（６ｇ、３９ｍｍｏｌ、これは、Ｈａｎｓｃｈｋｅ、Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５５年、８８、１０５３頁に従って製造した）、シアノ酢酸メチル（４．１ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７８０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４４ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）およびベンゼン（４０ｍｌ）を入れた。混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水が収集されなくなるまで還流し（２時間）、冷却し、ベンゼン（３０ｍｌ）を添加し、有機物を水（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（７％から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル２−シアノ−２−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテートを無色油状物として得た（８．９３ｇ、９７．５％、ｍ／ｚ  ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２０７】
中間体８を製造するための手順により、６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オンを２，２−ジエチルオキサン−４−オンに置き換えて、メチル２−シアノ−２−［（４Ｚ）−２，２−ジエチルオキサン−４−イリデン］アセテートを製造した（ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２０８】
中間体８を製造するための手順により、６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オンを１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−オンに置き換えて、メチル２−シアノ−２−［（４Ｚ）−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−イリデン］アセテートを製造した（ｍ／ｚ  ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２０９】
中間体９：メチル２−シアノ−２−［９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテート
冷却器、添加漏斗および窒素注入口を有するゴム隔膜を備えた丸底フラスコに、３５ｍｌ乾燥ジエチルエーテル中の４−フルオロマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、７．５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。ジエチルエーテル（３５ｍｌ）中のメチル２−シアノ−２−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテート（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴下添加しながら、反応フラスコを氷浴中で冷却した。次いで、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、２５ｇ  氷／１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）混合物中に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（８％から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル２−シアノ−２−［９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテートを無色油状物として得た（３．２４ｇ、９３％、ｍ／ｚ  ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１０】
中間体９の製造に記載されている手順により、メチル２−シアノ−２−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテートにメチル２−シアノ−２−［（４Ｚ）−２，２−ジエチルオキサン−４−イリデン］アセテートを置き換えて、メチル２−シアノ−２−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセテートを製造した（ｍ／ｚ  ３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１１】
中間体９の製造に記載されている手順により、メチル２−シアノ−２−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテートにメチル２−シアノ−２−［（４Ｚ）−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−イリデン］アセテートを置き換えて、メチル２−シアノ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル］アセテートを製造した（ｍ／ｚ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１２】
中間体１０：２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル
エチレングリコール（５０ｍｌ）中にＫＯＨ（１．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の予め溶解した溶液に、メチル２−シアノ−２−［９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテート（３．２４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に３時間加熱し、次いで、冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。（７％から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル２−シアノ−２−［９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテートを得た（１．９６ｇ、７３％、ｍ／ｚ  ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１３】
鏡像異性体１．９６ｇをＳＦＣにより、ＡＤ−３カラムで、１５％ＭｅＯＨ（０．０５％  ＤＥＡ）を、修飾剤として使用して分離して、２−［（９Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリルを無色油状物として得（より速く溶出する鏡像異性体、６３５ｍｇ、２４％、ｍ／ｚ  ２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）、２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリルを無色油状物として得た（より遅く溶出する鏡像異性体、７０３ｍｇ、２６％、ｍ／ｚ  ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１４】
中間体１０の製造に記載されている手順により、メチル２−シアノ−２−［９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテートにメチル２−シアノ−２−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセテートを置き換えて、２−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセトニトリルを製造した（ｍ／ｚ  ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１５】
中間体１０の製造に記載されている手順により、メチル２−シアノ−２−［９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテートにメチル２−シアノ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル］アセテートを置き換えて、２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル］アセトニトリルを製造した（ｍ／ｚ  ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１６】
中間体１１：２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミン
無水エーテル（３０ｍｌ）中の２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、３．７ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応を室温まで温めた。２時間後、反応を１ｍｌ  Ｈ２Ｏ、０．２ｍｌ  １５％ＮａＯＨ、次いで１ｍｌ  Ｈ２Ｏでクエンチした。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミンを黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで使用した（５００ｍｇ、１００％、ｍ／ｚ  ２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１７】
中間体１１の製造に記載されている手順により、２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリルに２−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］アセトニトリルを置き換えて、２−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−イル］エタン−１−アミンを製造した（ｍ／ｚ  ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１８】
中間体１１の製造に記載されている手順により、２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリルに２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル］アセトニトリルを置き換えて、２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル］エタン−１−アミンを製造した（ｍ／ｚ  ２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２１９】
〔実施例４〕
ベンジル（｛２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン（化合物８１）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２５６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）中のアミン２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミン（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ベンズアルデヒド（０．０５５ｍｌ；０．５４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、６ｍｌ  ＭｅＯＨに、０℃にて溶解し、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を０℃にて１時間撹拌した。次いで、溶液をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物をＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（｛２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミンを白色固体として得た（１２１ｍｇ、９２％、ｍ／ｚ  ３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２２０】
中間体１２：２，２−ジエチルオキサン−４−オール。
３−ブテン−１−オール（１９．８ｍｌ；２３３ｍｍｏｌ）および３−ペンテノン（１２．３ｍｌ；１１６ｍｍｏｌ）の混合物に、７５％硫酸（１９．８；３３４ｍｍｏｌ；濃硫酸７９ｍｌを、蒸留水で１００ｍｌに希釈することにより製造した）を、０℃にて滴下添加した。反応を室温に温め、終夜撹拌した。水（７０ｍｌ）を混合物に添加し、次いで、ＮａＯＨ（ペレット）でｐＨ８に中和し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、エーテルを真空で蒸発させた。残留物を減圧下で蒸留して、２，２−ジエチルオキサン−４−オールを得た（４．８９ｇ、２７％、１ｍｍ  Ｈｇで沸点６５〜７０℃）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.38
(m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.51 - 1.31 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 1H), 0.92 - 0.68 (m, 6H).
【０２２１】
中間体１３：２，２−ジエチルオキサン−４−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の粗２，２−ジエチルオキサン−４−オール（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（７５０ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いでＴＰＡＰ（３４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を１０時間撹拌した。ＴＬＣでチェックした後、アルコールは消失していた。これを、ＳｉＯ２の薄いパッドで濾過した。濾液を濃縮し、順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０％から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，２−ジエチルオキサン−４−オン（３６５ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.51 - 2.31
(m, 4H), 1.25-1.4 (m, 4H), 0.75 (m, 6H).
【０２２２】
中間体１４：２−（ブロモマグネシオ）ピリジン
フラスコ中に、ＴＨＦ（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌｅ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド２．０Ｍを入れ、無水Ｅｔ２Ｏ（４ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。生じた混合物は、そのまま１Ｍ  グリニャール溶液として使用した。
【０２２３】
〔実施例５〕
ジベンジル（｛２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン（化合物２２５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（９２．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）中の２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて２．３当量のベンズアルデヒド（０．０３２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し；反応を終夜撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、溶液をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製して、ジベンジル（｛２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミンを得た（３７．４ｍｇ、５０％、ｍ／ｚ  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０２２４】
〔実施例６〕
｛２−［（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝［（３−メチルフェニル）メチル］アミン（化合物１２２）
化合物８１について記載されている類似した手順に従って、対応する中間体から、キラルＨＰＬＣ分離の後で、化合物１２２を得た（ＡＤ−３カラムでは分画は遅く移動する）。Ｅｘ．１２２の絶対配置は、Ｘ線結晶学により判定した。
【０２２５】
〔実施例７〕
｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝［２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミン（化合物７５）
トルエン（３．０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬ溶液を、７ｍＬトルエン中の２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて滴下添加した。生じた混合物を、−７８℃にて、完了するまで（１．５時間）撹拌した。次いで、反応をＭｅＯＨ（０．２８ｍＬ）５当量および０．１ｍＬ水でクエンチし、撹拌しながら温め、１７５ｍｇ  Ｎａ２ＳＯ４を添加し、室温にて２時間撹拌して、２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトアルデヒド３１０ｍｇ（８０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．６（Ｍ＋１）を観察した。
【０２２６】
２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）、５ｍＬ  ＤＣＭおよびＮａ２ＳＯ４（１３４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）の溶液に、２−（ピリジン−３−イル）エタン−１−アミン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応を終夜撹拌した。ＮａＢＨ４（９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）を添加し、１０分撹拌し、２滴ＭｅＯＨを添加し、１時間撹拌し、水でクエンチし、有機物を分離し、蒸発させた。残留物にＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを通過させて、｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝［２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミン、６５．３ｍｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋１）を観察した。
【０２２７】
〔実施例８〕
２−［（９Ｒ）−９−（２−｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝エチル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］ピリジン（化合物８２）
乾燥ＡＣＮ（５．８ｍＬ）中の２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミン（０．０３０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ；化合物８１について記載されている順序に従うことにより製造される）の撹拌した溶液に、２，３−ビス（ブロモメチル）チオフェン（３１．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（７９．６２ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳは、反応が終わったことを示し、主なピークは、望ましい生成物に一致する質量を有していた。次いで、これに、ＨＰＬＣ精製を施した。ＨＰＬＣ精製方法：Ｌｕｎａ酸媒体カラム、Ｈ２Ｏ中１０〜５０％アセトニトリルを１５分かけて、続いて１００％アセトニトリルでフラッシュし、０．１％  ＴＦＡ修飾剤を用いた。望ましい生成物を含有する分画をプールし、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨにより溶出し、ＴＬＣ測定に基づいて：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）Ｒｆ＝０．６０）で精製して、２−［（９Ｒ）−９−（２−｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝エチル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］ピリジン５ｍｇを無色油状物として、１２％収率で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋１）を観察した。
【０２２８】
〔実施例９〕
｛２−［９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝（チオフェン−２−イルメチル）アミン（化合物２６）
オーブンで乾燥させた、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置および冷却器を備えたフラスコを、Ｎ２流下で室温に冷却し、６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オン（０．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（０．４２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れた。生じた溶液を終夜加熱還流した。
【０２２９】
これを室温に冷却し、真空濾過により固体を収集した。固体をヘキサンで洗浄し、風乾させて、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ’−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］カルボヒドラジド（０．８４ｇ、９６％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）を観察した。
【０２３０】
オーブンで乾燥させたフラスコに、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ’−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］カルボヒドラジド（０．４２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを入れた。溶液を０℃に冷却し、アリルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、１．６０ｍＬ）を滴下添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、終夜室温に温めた。ＬＣ−ＭＳにより、反応は、完了に到達しなかったことが指し示された。さらに２当量のアリルマグネシウムクロリドを室温にて添加した。溶液を１時間撹拌してから、これをＭｅＯＨでクエンチした。溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。多くの沈殿物が形成され、固体をセライトパッドで濾過した。次いで、有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ  １０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を２５ｇ  Ｓｎａｐカラム（Ｈｅｘ中０〜２０％  ｔＯＡｃ、１２ＣＶ）で精製して、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ’−［９−（プロパ−２−エン−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］カルボヒドラジド（０．３３ｇ、６８％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｎａ）を観察した。
【０２３１】
ＥｔＯＡｃ  ４ｍＬ中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ’−［９−（プロパ−２−エン−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］カルボヒドラジド（０．３３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを室温にて添加した。溶液は、反応が完了するまでＬＣ−ＭＳによりモニタリングして（３０時間）、室温にて撹拌した。次いで、溶媒を除去して、［９−（プロパ−２−エン−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］ヒドラジン（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．１（Ｍ＋１）を観察した。
【０２３２】
ｉ−ＰｒＯＨ  ４ｍＬ中の［９−（プロパ−２−エン−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］ヒドラジン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎおよび３−ジメチルアミノアクロレインに添加した。溶液を３時間、次いで５０℃にて２日間還流させた。溶媒を除去し、残留物を２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｎａｐ  カラムで精製し、Ｈｅｘ中０〜１８％  ＥｔＯＡｃ（１２ＣＶ）で溶出して、１−［９−（プロパ−２−エン−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ、３１％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．１（Ｍ＋１）を観察した。
【０２３３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［９−（プロパ−２−エン−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にて、溶液が青色になるまでＯ３でバブリングした。生じた溶液をＮ２で５分バブリングした。これに、ＰＰｈ３（１６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。また、溶液を４時間室温にて撹拌した。溶媒を除去した後で、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトアルデヒド（１５ｍｇ、２３％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋１）を観察した。
【０２３４】
２−［９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトアルデヒド（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−イルメタンアミン（１９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．４ｍｇ、．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去した後で、残留物をＨＰＬＣにより精製して、｛２−［９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝（チオフェン−２−イルメチル）アミン（１７ｍｇ、６１％収率）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋１）を観察した。
【０２３５】
〔実施例１０〕
式：
【化６２】
2019503351.tif 000063
の化合物を作るための基本的手順。
【０２３６】
スキーム８に従って、化合物８１（化合物４）に記載されている順序および中間体１１と同様の順序に従うことにより製造できる２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミンを、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒドまたは適切に置換された芳香族アルデヒド（１当量）と、有機溶媒（すなわちＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）の存在下で反応させて、対応するイミンを形成し、これを適切な還元剤化合物により還元した。（Ｒ）ｎおよびＲｍは、任意の置換基を指し、さらに、フェニル基は、本明細書に記載されている他の環またはアリール基で置き換えられる。
【０２３７】
〔実施例１１〕
式：
【化６３】
2019503351.tif 000064
の化合物を作るための基本的手順
【０２３８】
スキーム９に従って、化合物８１（化合物４）について記載されている順序および中間体１１と同様の順序に従うことにより製造できる９−１を、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒドまたは適切に置換された芳香族アルデヒド（１当量）と、有機溶媒（すなわちＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）の存在下で反応させて、対応するイミンを形成し、これを、適切な還元剤（すなわちＮａＢＨ４）により還元して、化合物を得た。（Ｒ）ｎおよびＲｍは、任意の置換基を指し、さらに、フェニル基は、本明細書に記載されている他の環またはアリール基で置き換えられる。
【０２３９】
〔実施例１２〕
オピオイド受容体リガンド
オピオイド受容体リガンドおよび以下の表に列挙されている化合物は、適切な出発原料および適切な試薬から、上記の手順に従って製造できる、または製造した。作られた化合物は、ＮＭＲデータを列挙し、仮想実施例はＮＭＲデータを列挙していない。
【０２４０】
【表１】
2019503351.tif 000065
【０２４１】
【表２】
2019503351.tif 000066
【０２４２】
【表３】
2019503351.tif 000067
【０２４３】
【表４】
2019503351.tif 000068
【０２４４】
【表５】
2019503351.tif 000069
【０２４５】
【表６】
2019503351.tif 000070
【０２４６】
【表７】
2019503351.tif 000071
【０２４７】
【表８】
2019503351.tif 000072
【０２４８】
【表９】
2019503351.tif 000073
【０２４９】
【表１０】
2019503351.tif 000074
【０２５０】
【表１１】
2019503351.tif 000075
【０２５１】
【表１２】
2019503351.tif 000076
【０２５２】
【表１３】
2019503351.tif 000077
【０２５３】
【表１４】
2019503351.tif 000078
【０２５４】
【表１５】
2019503351.tif 000079
【０２５５】
【表１６】
2019503351.tif 000080
【０２５６】
【表１７】
2019503351.tif 000081
【０２５７】
【表１８】
2019503351.tif 000082
【０２５８】
【表１９】
2019503351.tif 000083
【０２５９】
【表２０】
2019503351.tif 000084
【０２６０】
【表２１】
2019503351.tif 000085
【０２６１】
【表２２】
2019503351.tif 000086
【０２６２】
【表２３】
2019503351.tif 000087
【０２６３】
【表２４】
2019503351.tif 000088
【０２６４】
【表２５】
2019503351.tif 000089
【０２６５】
【表２６】
2019503351.tif 000090
【０２６６】
【表２７】
2019503351.tif 000091
【０２６７】
【表２８】
2019503351.tif 000092
【０２６８】
【表２９】
2019503351.tif 000093
【０２６９】
【表３０】
2019503351.tif 000094
【０２７０】
【表３１】
2019503351.tif 000095
【０２７１】
【表３２】
2019503351.tif 000096
【０２７２】
【表３３】
2019503351.tif 000097
【０２７３】
【表３４】
2019503351.tif 000098
【０２７４】
【表３５】
2019503351.tif 000099
【０２７５】
【表３６】
2019503351.tif 000100
【０２７６】
【表３７】
2019503351.tif 000101
【０２７７】
〔実施例１３〕
オピオイド受容体リガンド
表２の以下の化合物も、適切な出発原料および適切な試薬から、上記の手順に従って製造でき、本明細書に記載されている他の化合物と類似した性質および治療効果も有すると予想される。示されている特定の構造に加えて、他の異性体または鏡像異性体は、本明細書の記載に含まれる。作られた化合物は、ＮＭＲデータを列挙し、仮想実施例はＮＭＲデータを列挙していない。
【０２７８】
【表３８】
2019503351.tif 000102
【０２７９】
【表３９】
2019503351.tif 000103
【０２８０】
【表４０】
2019503351.tif 000104
【０２８１】
【表４１】
2019503351.tif 000105
【０２８２】
【表４２】
2019503351.tif 000106
【０２８３】
【表４３】
2019503351.tif 000107
【０２８４】
【表４４】
2019503351.tif 000108
【０２８５】
【表４５】
2019503351.tif 000109
【０２８６】
【表４６】
2019503351.tif 000110
【０２８７】
【表４７】
2019503351.tif 000111
【０２８８】
【表４８】
2019503351.tif 000112
【０２８９】
【表４９】
2019503351.tif 000113
【０２９０】
【表５０】
2019503351.tif 000114
【０２９１】
【表５１】
2019503351.tif 000115
【０２９２】
〔実施例１４〕
オピオイド受容体リガンド
表３の以下の化合物も、適切な出発原料および適切な試薬から、上記の手順に従って製造でき、本明細書に記載されている他の化合物と類似した性質および治療効果も有すると予想される。示されている特定の構造に加えて、他の異性体または鏡像異性体も、本明細書の記載に含まれる。作られた化合物は、ＮＭＲデータを列挙し、仮想実施例はＮＭＲデータを列挙していない。
【０２９３】
【表５２】
2019503351.tif 000116
【０２９４】
【表５３】
2019503351.tif 000117
【０２９５】
【表５４】
2019503351.tif 000118
【０２９６】
【表５５】
2019503351.tif 000119
【０２９７】
【表５６】
2019503351.tif 000120
【０２９８】
【表５７】
2019503351.tif 000121
【０２９９】
【表５８】
2019503351.tif 000122
【０３００】
【表５９】
2019503351.tif 000123
【０３０１】
【表６０】
2019503351.tif 000124
【０３０２】
【表６１】
2019503351.tif 000125
【０３０３】
【表６２】
2019503351.tif 000126
【０３０４】
【表６３】
2019503351.tif 000127
【０３０５】
【表６４】
2019503351.tif 000128
【０３０６】
【表６５】
2019503351.tif 000129
【０３０７】
【表６６】
2019503351.tif 000130
【０３０８】
【表６７】
2019503351.tif 000131
【０３０９】
【表６８】
2019503351.tif 000132
【０３１０】
【表６９】
2019503351.tif 000133
【０３１１】
〔実施例１５〕
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン（化合物１４０）の合成。
メチル２−シアノ−２−［６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテート（ＥおよびＺ異性体の混合物）
【化６４】
2019503351.tif 000134
【０３１２】
ベンゼン（７５ｍｌ）中の６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オン（１３．７４ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（９．４ｍｌ、１０６．９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．７９ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０２ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋおよび還流冷却器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中で加熱還流した。３時間後、ＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ、ＰＭＡ染色）により、反応が完了したことが示された。冷却後、ベンゼン（５０ｍｌ）を添加し、層を分離し、有機物を水（１２０ｍｌ）で洗浄し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１２０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中ＥｔＯＡｃにより溶出する：５％ＥｔＯＡｃ、２ＣＶ；５〜２５％、１４ＣＶ；２５〜４０％、８ＣＶ）により精製し、ＥおよびＺ異性体の混合物：メチル２−シアノ−２−［６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテート（１８．３７ｇ、８７．８％収率、ｍ／ｚ  ２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）を透明油状物として得た。
【０３１３】
メチル２−シアノ−２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテート
【化６５】
2019503351.tif 000135
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（１４．４ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリド（７５ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に、０℃にて、Ｎ２下で滴下添加した。次いで、混合物を室温にて３時間撹拌し、ヨウ化銅（２．５９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温にてさらに３０分撹拌してから、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のメチル２−シアノ−２−［６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］アセテート（１６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＥおよびＺ異性体の混合物の溶液を３０分で添加した。次いで、混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を、２００ｇ氷／２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）混合物中に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で抽出し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中ＥｔＯＡｃにより溶出：３％  ２ＣＶ；３〜２５％、１２ＣＶ；２５〜４０％  ６ＣＶ）により精製して、メチル２−シアノ−２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテート（１５．４４ｇ、７２％収率、ｍ／ｚ  ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）を琥珀色油状物として得た。
【０３１４】
２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル
【化６６】
2019503351.tif 000136
エチレングリコール（３００ｍｌ）を、メチル２−シアノ−２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセテート（１５．４３ｇ、４９ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（５．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）に添加し、生じた混合物を１２０℃に加熱し、３時間後、反応混合物を冷却し、水（３００ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔ２Ｏ（３×４００ｍｌ）により抽出し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中ＥｔＯＡｃにより溶出した：３％  ２ＣＶ；３〜２５％、１２ＣＶ；２５〜４０％  ６ＣＶ）により精製して、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリルを得た（１０．３７ｇ、８２％収率、ｍ／ｚ  ２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）。
【０３１５】
２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル
【化６７】
2019503351.tif 000137
ラセミ２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリルをキラルＨＰＬＣカラムにより、以下の分取ＳＦＣ条件下で分離した：機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム温度：４０℃；移動相：メタノール／ＣＯ２＝４０／６０；流量：７０ｇ／分；背圧：１２０Ｂａｒ；スタック注入のサイクル時間：６．０分；注入当たりのロード：２２５ｍｇ；これらの条件下で、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（４．０ｇ）を分離して、望ましい異性体、２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（２．０ｇ、＞９９．５％鏡像異性体過剰率）を遅く移動する分画として得た。望ましい異性体の絶対（Ｒ）配置は、後に化合物１４０のＸ線結晶構造分析により決定した。
【０３１６】
２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミン
【化６８】
2019503351.tif 000138
ＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ、０．１Ｍ）中の２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｎ２下で添加した。生じた混合物を撹拌し、室温に温めた。２時間後、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応を０℃で冷却し、水（１．１２ｍｌ）、ＮａＯＨ（１０％、２．２４ｍｌ）および水３．３６ｍｌでさらにクエンチした。固体を濾過し、フィルターパッドをエーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミン（２．４４ｇ、９４％収率、ｍ／ｚ  ２６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）を、薄琥珀色油状物として得た。
【０３１７】
別法として、ラネー−ニッケル触媒水素化により２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミンを製造した。
オートクレーブ容器に、２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４，５］デカン−９−イル］アセトニトリルおよびアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液）を入れた。生じた溶液を周囲条件で１５分撹拌し、水中でスラリー化したラネー２８００ニッケルで処理した。容器を窒素で３０ｐｓｉに加圧し、軽くかき混ぜた。オートクレーブを発散させ、窒素パージをさらに２回繰り返した。容器を水素で３０ｐｓｉに加圧し、軽くかき混ぜた。容器を排気し、水素でさらに２回パージした。容器を水素で８５〜９０ｐｓｉに加圧し、混合物を２５〜３５℃に温めた。内部温度を４５〜５０℃に３０〜６０分かけて上昇させた。反応混合物を４５〜５０℃で３日間撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニタリングした。反応が完了したとみなされれば、これを室温に冷却し、セライトで濾過した。濾過ケーキを、メタノール（２×）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で４０〜４５℃にて濃縮した。生じた残留物をＥｔＯＨ（３×）で同時蒸発させ、濃厚なシロップ状の２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミンに乾燥させた。
【０３１８】
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン
【化６９】
2019503351.tif 000139
バイアル中に、２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エタン−１−アミン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌｅ）、１８ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２および硫酸ナトリウム（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。次いで、３−メトキシチオフェン−２−カルボキサルデヒド（３５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を反応混合物に添加し、１０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、最後に水でクエンチした。有機物を分離し、蒸発させた。粗残留物を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製した。望ましい分画を収集し、濃縮し、凍結乾燥させた。凍結乾燥後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配し、有機層を収集した。溶媒を半分の体積に濃縮した後で、１．０当量のＥｔ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌを添加し、溶媒の大多数を減圧下で蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、乾燥させて、［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミンモノヒドロクロリド（３３６ｍｇ、４１％収率、ｍ／ｚ  ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋を観察した）を白色固体として得た。化合物１４０のＮＭＲは、本明細書に記載されている。
【０３１９】
〔実施例１６〕
生物学的実施例
抗侵害受容を試験するための手順
ホットプレートアッセイは、元来、Ｏ’ＣａｌｌａｇｈａｎおよびＨｏｌｔｚｍａｎに記載されている手順（ＪＰＥＴ、１９２，４９７、１９７５年）を出典とし、オピオイドアゴニストの潜在的な鎮痛効能を判定するために一般的に使用される。ホットプレートでの、本明細書に記載されている組成物（複数可）の抗侵害受容効果は、％ＭＰＥ（最大可能効果）で表現した。
【０３２０】
ラット（１７５〜２５０ｇ）またはマウス（２０〜３０ｇ）を、挙動試験前に、動物施設に少なくとも４８時間馴化させた。治験薬を皮下（ＳＣ）経路により投与した。動物をホットプレートに配置し、化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力に応じて、プレートの温度を５０〜５６℃にセットした。無痛覚を呈する動物の前足が、熱刺激によってダメージを受けないように、ホットプレートの温度に応じて、３０〜６０秒の中断時間を使用した。中断時間は、熱傷害に対する１００％の反応と考えられた。薬物処置の前に、各動物を試験して、ベースライン反応を判定した。薬物投与の３０分後、動物を再度試験した。用量反応実験を行って、様々な用量が投与される場合、最大痛覚消失が観測されるときの試験化合物の効力を評価した。
【０３２１】
％ＭＰＥを、以下の式に従って計算した：％ＭＰＥ＝［（薬物後潜伏時間−ベースライン潜伏期間）／（６０または３０−ベースライン潜伏期間）］×１００
【０３２２】
ＥＤ５０値を、対数用量反応曲線と、最小二乗回帰分析を使用して、各群に対する平均％ＭＰＥ値から計算した。
【０３２３】
【表７０】
2019503351.tif 000140
【０３２４】
結果は、表４に示されている。ナイーブマウスまたは対照マウスは、典型的には、ホットプレートにおいて、１０〜１５秒の反応時間を呈する。マウスホットプレートにおけるモルヒネのＥＤ５０は、３．８ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣの用量で十分な効能が観察された。比較として、化合物１２２および化合物２８は、それぞれ１．１および１．２ｍｇ／ｋｇ  ＳＣのＥＤ５０で、強力な効能を生じた。これらの結果は、マウスホットプレートアッセイにおいて、化合物１２２および化合物２８が、モルヒネと比較してより強固な鎮痛効果を生じたことを実証している。
【０３２５】
〔実施例１８〕
生物学的実施例
抗侵害受容を試験するための手順
ホットプレートアッセイは、元来、Ｏ’ＣａｌｌａｇｈａｎおよびＨｏｌｔｚｍａｎに記載されている手順（ＪＰＥＴ、１９２，４９７、１９７５年）を出典とし、オピオイドアゴニストの潜在的な鎮痛効能を判定するために一般的に使用される。ホットプレートでの、本明細書に記載されている組成物（複数可）の抗侵害受容効果は、％ＭＰＥ（最大可能効果）で表現する。
【０３２６】
ラット（１７５〜２５０ｇ）またはマウス（２０〜３０ｇ）を、挙動試験前に、動物施設に少なくとも４８時間馴化させる。組成物を経口またはバッカル投与する。動物をホットプレートに配置し、化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力に応じて、温度を５０〜５６℃にセットする。無痛覚を呈する動物の前足が、熱刺激によってダメージを受けないように、ホットプレートの温度に応じて、３０〜６０秒の中断時間を使用する。中断時間は、熱傷害に対する１００％の反応と考えられる。薬物処置の前に、各動物を試験して、ベースライン反応を判定する。薬物投与の３０分後、動物を再度試験する。用量反応実験を行って、試験組成物の効力を評価する。
【０３２７】
％ＭＰＥを、以下の式に従って計算する：％ＭＰＥ＝［（薬物後潜伏時間−ベースライン潜伏期間）／（６０または３０−ベースライン潜伏期間）］×１００
【０３２８】
ＥＤ５０値を、対数用量反応曲線と、最小二乗回帰分析を使用して、各群に対する平均％ＭＰＥ値から計算する。
【０３２９】
試験した化合物および組成物は：
ａ）モルヒネ
ｂ）化合物２８
ｃ）化合物１２２
ｄ）モルヒネおよびＣＹＰ２Ｄ６阻害剤
ｅ）化合物２８およびＣＹＰ２Ｄ６阻害剤
ｆ）化合物１２２およびＣＹＰ２Ｄ６阻害剤
ｇ）モルヒネおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤
ｈ）化合物２８およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤
ｉ）化合物１２２およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤
ｊ）モルヒネ、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤
ｋ）化合物２８、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤
ｌ）化合物１２２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。
【０３３０】
結果から、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴う化合物の化合物は、経口的に与えられる場合、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わない化合物と比較して、疼痛を効率的に抑制することが実証される。
【０３３１】
〔実施例１９〕
化合物のＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４代謝
化合物１４１、２０８、２４６、２６５、２６７、２７１または２７７を分析して、これらが、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ３Ａ４により代謝されるか否かを判定した。研究は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４がｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝のパーセント寄与の判定を目的として、ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を評価するように設計した。簡潔には、ヒト肝臓ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）での試験化合物（１μＭ）のインキュベーションを０、２．５、５、１０、２０、３０、および６０分行い、内因性クリアランスを判定する。インキュベーションを、ＣＹＰ特異的阻害剤で、またはなしで行う。ＣＹＰ２Ｄ６でのインキュベーションは阻害剤を対象とし、キニジン（１μＭ）は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝へのパーセント寄与を定量化する。ＣＹＰ３Ａ４の代謝依存性阻害剤、トロレアンドマイシン（５０μＭ）でのインキュベーションは、ＣＹＰ３Ａ４のパーセント寄与を定義する。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４が寄与する割合は、特定のＣＹＰ阻害剤の非存在下での、および存在下での内因性クリアランス値を使用して計算した（Ｇｉｂｂｓら、２００６年）。これらの化合物は、以下の表５に示されているように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＣＹＰ２Ｄ６により代謝されたと判定された。化合物１４０は、通常のＣＹＰ２Ｄ６活性を有するヒトと比較して、ＣＹＰ２Ｄ６活性が低いヒト（データは示されていない）において、実質的により高い経口アベイラビリティを有していた。
【０３３２】
【表７１】
2019503351.tif 000141
【０３３３】
〔実施例２０〕
ヒトへのｉｎ  ｖｉｖｏ投与
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤フルオキセチンまたはパロキセチンと、化合物１４１、２０８、２４６、２６５、２６７、２７１または２７７の組合せの医薬組成物が対象に投与される。化合物とフルオキセチンまたはパロキセチンの組合せを経口投与される対象は、投与を繰り返した後で、最初の投与後よりも、化合物の血漿中濃度の上昇、疼痛の抑制などが起き、これと比較して、フルオキセチンまたはパロキセチンを投与されていない群は、投与を繰り返した後で、こうした測定において、上昇を示さなかった。前述の組合せでの経口アベイラビリティにおける時間依存性増加によって、組合せがその者のために処方され、または組合せが必要とされることが確認されており、組み合わせた生成物が、複数回投与された後での疼痛緩和を含むミューオピオイド活性を生じることが意図されている対象以外の対象による、組合せの乱用／誤用が抑止される。疼痛の抑制は、以下の実施例に記載されている冷覚疼痛試験を使用して確認される。
【０３３４】
〔実施例２１〕
ヒトへのｉｎ  ｖｉｖｏ投与
実施例１７に記載されている組合せの医薬組成物を、ヒト対象に経口またはバッカル投与する。ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含まない対照群も使用される。組成物（複数可）を経口投与する。冷覚疼痛試験により、鎮静薬および他の中枢作用性薬物の効果の再現可能な、かつ感度が高い測定が示された（Ｖａｎ  ＦおよびＲｏｌａｎ  ＰＥ．Ｔｈｅ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｄ  ｐａｉｎ  ｔｅｓｔ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６年；４２：６６３〜６６４頁；Ｐｏｓｎｅｒ  Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｉｎ：Ｎｉｍｍｏ  ＷＳ、Ｔｕｃｋｅｒ  Ｇ編、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．１９９１年、Ｗｏｌｆｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ．；Ｗｏｔｈｅｒｓｐｏｏｎ  ＨＡ、Ｋｅｎｎｙ  ＧＮＣ、ＭｃＡｒｄｌｅ  ＣＳ．Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  ＤｉｈｙｄｒｏＣｏｄｅｉｎｅ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  １９９１年；４６：９１５〜９１７頁；Ｌａｍｂ  ＲＪ，Ｍｅｒｃｅｒ  ＡＪ，Ｐｏｓｎｅｒ  Ｊ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ（３００ｍｇ）  ａｎｄ  ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ（４ｍｇ  ａｎｄ  ８ｍｇ），ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｌｄ−ｐａｉｎ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４年；３９：５３９〜５８８頁）。試験では、対象の手を、１から３℃の範囲に冷やした冷水に浸す。最初の冷たい感覚は、静脈における侵害受容体により媒介される、手の焼けるような激しい不快感に置き換わる。この不快感は、およそ９０秒かけて徐々に頭打ちになり、次いで、持続する、またはわずかに抑制される。刺激は容易に制御され、反応は再現可能である。この技術は、様々な用量の鎮痛薬物に感度が高いことが示された。
【０３３５】
冷覚疼痛試験中、対象は着席しており、利き手ではない方の手を約２℃の、撹拌し、サーモスタットで制御した水浴に入れる。対象は、もう一方の手を用い、キーパッドの矢印キーを使用して、コンピュータのスクリーンで視覚的アナログスケールを調整する。スケールの一端を「疼痛なし」と標識し、もう一端で「最大の疼痛」と標識する。最初にポインターを「疼痛なし」の端にし、対象は、試験期間にわたって継続して、感覚の格付けをするラインを横断してポインターを動かす。２分経ったところで、コンピュータは、対象に、手を引き抜き、次いで乾燥させてよいと自動的に指示する。冷覚疼痛試験は、健常なボランティア研究で広範に使用されており、非侵襲的である。
【０３３６】
この結果は、経口投与された化合物と少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害剤の組合せは、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害剤を投与されない群と比較して、疼痛を感じさせない、または疼痛をわずかにしか感じさせないことを実証すると予想される。
【０３３７】
これらの実施例から、化合物は、本明細書において記載されている阻害剤と組み合わせることにより、経口的に使用できることが実証される。この組合せにより、投与と疼痛緩和の間の時間差のため、特有の乱用抑止機構も得られる。したがって、この組合せにより、予期しない、かつ意外な結果が得られ、乱用の危険性が低い、疼痛を緩和できる化合物の市場における要求が満たされる。
【０３３８】
本明細書において記載されている化合物は、実施例を参考にして記載されているが、当業者は、様々な改変は、その精神および範囲から逸脱することなく行われることを認識する。
【０３３９】
本明細書で言及され、かつ／または出願データシートに列挙されている、上の米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、海外特許、海外特許出願、および非特許公報のすべては、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
2019503351.tif 000169
2019503351.tif 000170