(57)【要約】  ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドおよびベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを含有する化合物、ならびにＧＰＲ１１９調節不全に関連する疾患および状態、２型真性糖尿病および関連する代謝障害の治療を含む、それに関連する使用／方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ−Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2019517563.tif 000588
または式（Ａ−Ｉ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは複合体：
（式中、
Ｘ１はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ２はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳＯ２である場合、Ｘ２はＳＯ２ではなく；
Ｘ２がＳＯ２である場合、Ｘ１はＳＯ２ではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化２】
2019517563.tif 000589
、
【化３】
2019517563.tif 000590
および
【化４】
2019517563.tif 000591
からなる群から選択され；
Ｒは
【化５】
2019517563.tif 000592
、
【化６】
2019517563.tif 000593
、
【化７】
2019517563.tif 000594
、
【化８】
2019517563.tif 000595
および
【化９】
2019517563.tif 000596
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、
【化１０】
2019517563.tif 000597
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化１１】
2019517563.tif 000598
、
【化１２】
2019517563.tif 000599
および
【化１３】
2019517563.tif 000600
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化１４】
2019517563.tif 000601
、
【化１５】
2019517563.tif 000602
および
【化１６】
2019517563.tif 000603
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化１７】
2019517563.tif 000604
、
【化１８】
2019517563.tif 000605
および
【化１９】
2019517563.tif 000606
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化２０】
2019517563.tif 000607
、
ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよび
【化２１】
2019517563.tif 000608
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化２２】
2019517563.tif 000609
および
【化２３】
2019517563.tif 000610
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化２４】
2019517563.tif 000611
および
【化２５】
2019517563.tif 000612
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）
であって、但し、式（Ａ−１ａ）を有する任意の化合物
【化２６】
2019517563.tif 000613
、
（式中、
Ｒ１５は水素；Ｃ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ＝Ｏ）およびフェニル（Ｃ＝Ｏ）の群から選択されるアシル；ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルによって置換された２個の窒素原子を有する単環式芳香族基を表す置換ヘテロアリール；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル；またはフェニルスルホニルであり；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは水素、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルもしくはシアノから同時に選択される１個もしくは２個の置換基である）
を除く、化合物。
【請求項２】
式（Ａ−ＩＩ）
【化２７】
2019517563.tif 000614
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３】
式（Ａ−ＩＩＩ）
【化２８】
2019517563.tif 000615
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４】
式（Ａ−ＩＶ）
【化２９】
2019517563.tif 000616
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５】
式（Ａ−Ｖ）
【化３０】
2019517563.tif 000617
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−Ｖ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項６】
式（Ａ−ＶＩ）
【化３１】
2019517563.tif 000618
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項７】
式（Ａ−ＶＩＩ）
【化３２】
2019517563.tif 000619
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項８】
式（Ａ−ＶＩＩＩ）
【化３３】
2019517563.tif 000620
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項９】
式（Ａ−ＩＸ）
【化３４】
2019517563.tif 000621
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１０】
式（Ａ−Ｘ）
【化３５】
2019517563.tif 000622
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−Ｘ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１１】
式（Ａ−ＸＩ）
【化３６】
2019517563.tif 000623
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１２】
式（Ａ−ＸＩＩ）
【化３７】
2019517563.tif 000624
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１３】
式（Ａ−ＸＩＩＩ）
【化３８】
2019517563.tif 000625
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１４】
式（Ａ−ＸＩＶ）
【化３９】
2019517563.tif 000626
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１５】
式（Ａ−ＸＶ）
【化４０】
2019517563.tif 000627
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１６】
式（Ａ−ＸＶＩ）
【化４１】
2019517563.tif 000628
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１７】
式（Ａ−ＸＶＩＩ）
【化４２】
2019517563.tif 000629
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１８】
式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）
【化４３】
2019517563.tif 000630
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１９】
式（Ａ−ＸＩＸ）
【化４４】
2019517563.tif 000631
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２０】
式（Ａ−ＸＸ）
【化４５】
2019517563.tif 000632
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２１】
式（Ａ−ＸＸＩ）
【化４６】
2019517563.tif 000633
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２２】
式（Ａ−ＸＸＩＩ）
【化４７】
2019517563.tif 000634
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２３】
式（Ａ−ＸＸＩＩＩ）
【化４８】
2019517563.tif 000635
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
または式（Ａ−ＸＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。Ｘ３がＣＦおよびＮからなる群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
以下である化合物：
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート；
（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート；
（（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−）−３−メチルブタン−１−オン；
４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミド；
１−４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
エチル−２−（４−｛［４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩；
６−（５−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
またはその薬学的に許容される形態。
【請求項２６】
有効量の少なくとも１種の請求項１または２５に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の化合物が以下からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーまたはその薬学的に許容される形態である、請求項２７に記載の組成物：
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート；
（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート；
（（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−）−３−メチルブタン−１−オン；
４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミド；
１−４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
エチル−２−（４−｛［４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド。
【請求項２９】
抗糖尿病薬をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
ＧＰＲ１１９調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１または２５に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
２型真性糖尿病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１または２５に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｂ−Ｉ）を有する化合物：
【化４９】
2019517563.tif 000636
または式（Ｂ−Ｉ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは複合体：
（式中、
Ｘ１はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ２はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳである場合、Ｘ２はＳではなく；
Ｘ２がＳである場合、Ｘ１はＳではなく；
Ｘ１がＳＯである場合、Ｘ２はＳＯではなく；
Ｘ２がＳＯである場合、Ｘ１はＳＯではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化５０】
2019517563.tif 000637
、
【化５１】
2019517563.tif 000638
および
【化５２】
2019517563.tif 000639
からなる群から選択され；
Ｒは
【化５３】
2019517563.tif 000640
、
【化５４】
2019517563.tif 000641
、
【化５５】
2019517563.tif 000642
、
【化５６】
2019517563.tif 000643
および
【化５７】
2019517563.tif 000644
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび
【化５８】
2019517563.tif 000645
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化５９】
2019517563.tif 000646
、
【化６０】
2019517563.tif 000647
、
【化６１】
2019517563.tif 000648
および
【化６２】
2019517563.tif 000649
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化６３】
2019517563.tif 000650
、
【化６４】
2019517563.tif 000651
および
【化６５】
2019517563.tif 000652
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化６６】
2019517563.tif 000653
、
【化６７】
2019517563.tif 000654
および
【化６８】
2019517563.tif 000655
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化６９】
2019517563.tif 000656
、
ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよび
【化７０】
2019517563.tif 000657
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化７１】
2019517563.tif 000658
および
【化７２】
2019517563.tif 000659
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化７３】
2019517563.tif 000660
および
【化７４】
2019517563.tif 000661
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）。
【請求項３５】
式（Ｂ−ＩＩ）
【化７５】
2019517563.tif 000662
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３６】
式（Ｂ−ＩＩＩ）
【化７６】
2019517563.tif 000663
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３７】
式（Ｂ−ＩＶ）
【化７７】
2019517563.tif 000664
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３８】
式（Ｂ−Ｖ）
【化７８】
2019517563.tif 000665
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−Ｖ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３９】
式（Ｂ−ＶＩ）
【化７９】
2019517563.tif 000666
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４０】
式（Ｂ−ＶＩＩ）
【化８０】
2019517563.tif 000667
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４１】
式（Ｂ−ＶＩＩＩ）
【化８１】
2019517563.tif 000668
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４２】
式（Ｂ−ＩＸ）
【化８２】
2019517563.tif 000669
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４３】
式（Ｂ−Ｘ）
【化８３】
2019517563.tif 000670
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−Ｘ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４４】
式（Ｂ−ＸＩ）
【化８４】
2019517563.tif 000671
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４５】
式（Ｂ−ＸＩＩ）
【化８５】
2019517563.tif 000672
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４６】
式（Ｂ−ＸＩＩＩ）
【化８６】
2019517563.tif 000673
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４７】
式（Ｂ−ＸＩＶ）
【化８７】
2019517563.tif 000674
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４８】
式（Ｂ−ＸＶ）
【化８８】
2019517563.tif 000675
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４９】
式（Ｂ−ＸＶＩ）
【化８９】
2019517563.tif 000676
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５０】
式（Ｂ−ＸＶＩＩ）
【化９０】
2019517563.tif 000677
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５１】
式（Ｂ−ＸＶＩＩＩ）
【化９１】
2019517563.tif 000678
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５２】
式（Ｂ−ＸＩＸ）
【化９２】
2019517563.tif 000679
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５３】
式（Ｂ−ＸＸ）
【化９３】
2019517563.tif 000680
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５４】
式（Ｂ−ＸＸＩ）
【化９４】
2019517563.tif 000681
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５５】
式（Ｂ−ＸＸＩＩ）
【化９５】
2019517563.tif 000682
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５６】
式（Ｂ−ＸＸＩＩＩ）
【化９６】
2019517563.tif 000683
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５７】
Ｘ３がＣＦおよびＮからなる群から選択される、請求項３４から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
以下である化合物：
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン；
６−（４−（（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
４−（（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン；
２−（（４−（（４−［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（（４−（（４−［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−イソプロピルピリミジン；
２−（４−（（４−［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン；
１−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（（５−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（２−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（（５−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
（Ｒ）−３−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン；
（Ｒ）−２−（３−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（−４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；またはその薬学的に許容される形態。
【請求項５９】
有効量の少なくとも１種の請求項３４または５８に記載の化合物を含む組成物。
【請求項６０】
少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記少なくとも１種の化合物が以下からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーまたはその薬学的に許容される形態である、請求項６０に記載の組成物：
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン；
６−（４−（（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【請求項６２】
抗糖尿病薬をさらに含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
ＧＰＲ１１９調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項３４または５８に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
２型真性糖尿病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項３４または５８に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６６】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドおよび関連する化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらに関連する使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリンは、膵臓によって産生される血糖を調節するホルモンである。糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しない、または体が産生するインスリンを有効に使用することができない場合に生じる慢性疾患である。高血糖または上昇した血糖は、制御されていない糖尿病の一般的な効果であり、時間の経過とともに、身体系の多く、特に神経および血管に重大な損傷をもたらす。糖尿病の世界的有病率は、１８歳以上の成人の９％超と推定され、過去１０年間で約２倍の増加に相当する。糖尿病には３つの型がある：インスリン依存性または若年性としても知られている１型は、インスリンの毎日の投与を必要とする。非インスリン依存性真性糖尿病としても知られている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、身体の無効な使用またはインスリンを調節する能力から生じる。妊娠糖尿病は、妊娠中に起こる、血糖値が正常より高いが、糖尿病に特有のものよりも低い状態である。糖尿病は、心不全、脳卒中、足の神経障害、失明の重要な原因である網膜症および腎不全のリスクを増加させる。
【０００３】
Ｔ２ＤＭのためのいくつかの治療薬が患者に使用されており、それらには１）肝臓からのグルコース産生を減少させるメトホルミンなどのグルコース低下エフェクター；２）インスリンまたは膵β細胞からのインスリン産生を増加させるスルホニルウレアなどのインスリン分泌促進物質；３）インスリン作用を増強するチアゾリジンジオンなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性化剤；４）腸グルコース産生を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤；５）グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）類似体、６）ナトリウムグルコーストランスポーター２阻害剤（ＳＧＬＴ２）および７）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤が含まれる（ＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．らＤｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ２０１４、２７、１００〜１１２）。調査中の他の潜在的な治療薬には、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、胆汁酸ファルネソイドＸ受容体の活性化剤およびＡＭＰＫ活性化剤（Ｖａｎｇａｖｅｔｉ，Ｖ．らＴｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．２０１０、１、１６５〜１７５）、Ｇタンパク質共役型受容体１３９および１４２ならびにソマトスタチン受容体３アンタゴニストが含まれる。しかしながら、浮腫、体重増加、低血糖発作および比較的高頻度の胃腸副作用を含む、現在利用可能な治療に伴う欠点が存在する。小分子ＤＰＰ−４阻害剤は、内因性ＧＬＰ−１の分解を阻害することによってグルコース依存性インスリン放出を増強する。
【０００４】
Ｇタンパク質共役型受容体１１９（ＧＰＲ１１９）は、ヒトゲノムに関連のある近い一次配列を持たないクラスＡ（ロドプシン型）オーファンＧＰＣＲである（Ｓｈａｈ，Ｕ．らＶｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．、２０１０、８４、４１５〜４４８）。これは、腸内のＬ細胞およびＫ細胞ならびに膵臓および胎児の肝臓のβ細胞上で発現される。ＧＰＲ１１９ホモログは、げっ歯類（ラット、マウスおよびハムスター）、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含むいくつかの脊椎動物種において同定されている（Ｄａｖｅｙ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇ．２００４、８、１６５〜１７０）。細胞におけるＧＰＲ１１９の高レベル発現は、アデニル酸シクラーゼの活性化を介した細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらし（Ｃｈｕ，Ｚ．Ｌ．らＥｎｄｏｃｒｉｎ．２００７、１４８、２６０１〜２６０９）、この受容体がＧαｓに効率的に結合することを示している。ＧＰＲ１１９は、いくつかの重要な分子：１）ＧＩＰ、十二指腸Ｋ細胞で主に産生される腸の主要なインスリン分泌性ホルモン、２）ＧＬＰ−１および３）少なくとも１種の他のＬ細胞ペプチドであるペプチドＹＹ（３−３６）（ＰＹＹ）の放出を刺激する（Ｃｈｕ，Ｚ．Ｌ．らＥｎｄｏｃｒｉｎ．２００８、１４９、２０３８〜２０４７）。
【０００５】
これらの所見は、Ｔ２ＤＭ、肥満およびメタボリックシンドローム治療における治療薬として潜在的に使用され得るアゴニスト開発のための生物学的標的としてのＧＰＲ１１９受容体を確認するものである。ＡＰＤ６６８、ＡＰＤ５９７（国際公開第０５１２１１２１号パンフレット）（Ｓｅｍｐｌｅ，Ｇ．らＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２、２２、１７５０〜１７５５）、ＰＳＮ−８２１（Ｆｙｆｅ，Ｍ．国際公開第２００９０５０５２２号パンフレット）、ＨＤ０４７７０３（Ｋｉｍ，Ｓ．らＢｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１４、２２、４００〜４０５）、ＡＳ１６６９０５８（Ｏｓｈｉｍａ，Ｈ．らＬｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０１３、９２、１６７〜１７３）、ＡＳ１５３５９０７（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｓ．らＤｉａｂｅｔｅｓ、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｍｅｔａｂｏｌ．２０１１、１３、３４〜４１）を含む多くの薬剤が、げっ歯類において活性を有する強力なアゴニスト（Ｒｉｔｔｅｒ，Ｋ．らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９、３５７９〜３５９２）として開示されている。
【化１】
2019517563.tif 000002
【化２】
2019517563.tif 000003
【０００６】
スルホン含有アゴニストには、ＧＳＫ−１２９２２６３（ＺｈｕらＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、４６、２９０１〜２９０７）およびＢＭＳ−９０３４５２（Ｗａｃｋｅｒ，Ｄ．Ａ．らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７、７４９９〜７５０８）が含まれる。
【化３】
2019517563.tif 000004
【化４】
2019517563.tif 000005
【０００７】
ＭＢＸ−２９８２は、スルホン官能基を欠くテトラゾール含有ＧＰＲアゴニストである（Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．らＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００９、１９、１３３９〜１３５９）。
【化５】
2019517563.tif 000006
【０００８】
ロシア特許出願ＲＵ２５７６０３７Ｃ１は、ＲがＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ＝Ｏ）およびフェニル（Ｃ＝Ｏ）の群から選択されるアシル、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、フェニルスルホニルによって置換された２個の窒素原子を有する芳香族単環式基を表す置換ヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルおよびシアノ基から同時に選択される１個もしくは２個の置換基を表す、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしての置換１，３−ベンゾオキサチオールを開示している。
【化６】
2019517563.tif 000007
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
今日まで、Ｔ２ＤＭ、糖尿病媒介疾患および状態ならびに代謝障害などのＧＰＲ１１９の調節不全に関連する疾患および状態は、依然として重大な健康上の懸念である。ＧＰＲ１１９活性を調節することができるさらなる化合物、ならびにＴ２ＤＭ、糖尿病媒介疾患および状態と代謝障害などのＧＰＲ１１９の調節不全に関連する疾患および状態の治療に治療的に有用な化合物を同定するための明確な現在の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の種々の実施形態は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式（Ａ−Ｉ）の化合物：
【化７】
2019517563.tif 000008
（式中、
Ｘ１はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ２はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳＯ２である場合、Ｘ２はＳＯ２ではなく；
Ｘ２がＳＯ２である場合、Ｘ１はＳＯ２ではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化８】
2019517563.tif 000009
、
【化９】
2019517563.tif 000010
および
【化１０】
2019517563.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒは
【化１１】
2019517563.tif 000012
、
【化１２】
2019517563.tif 000013
、
【化１３】
2019517563.tif 000014
、
【化１４】
2019517563.tif 000015
および
【化１５】
2019517563.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、
【化１６】
2019517563.tif 000017
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化１７】
2019517563.tif 000018
、
【化１８】
2019517563.tif 000019
および
【化１９】
2019517563.tif 000020
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化２０】
2019517563.tif 000021
、
【化２１】
2019517563.tif 000022
および
【化２２】
2019517563.tif 000023
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化２３】
2019517563.tif 000024
、
【化２４】
2019517563.tif 000025
および
【化２５】
2019517563.tif 000026
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化２６】
2019517563.tif 000027
、ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよび
【化２７】
2019517563.tif 000028
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化２８】
2019517563.tif 000029
および
【化２９】
2019517563.tif 000030
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化３０】
2019517563.tif 000031
および
【化３１】
2019517563.tif 000032
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）
であって、場合により、但し、式（Ａ−１ａ）を有する任意の化合物
【化３２】
2019517563.tif 000033
、
（式中、
Ｒ１５は水素；Ｃ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ＝Ｏ）およびフェニル（Ｃ＝Ｏ）の群から選択されるアシル；ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルによって置換された２個の窒素原子を有する単環式芳香族基を表す置換ヘテロアリール；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル；またはフェニルスルホニルであり；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは水素、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルもしくはシアノから同時に選択される１個もしくは２個の置換基である）
を除く、化合物に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＦおよびＮからなる群から選択される。
【００１２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＩ）を有する化合物：
【化３３】
2019517563.tif 000034
が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＩＩ）を有する化合物：
【化３４】
2019517563.tif 000035
が含まれる。
【００１４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＶ）を有する化合物：
【化３５】
2019517563.tif 000036
が含まれる。
【００１５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−Ｖ）を有する化合物：
【化３６】
2019517563.tif 000037
が含まれる。
【００１６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＶＩ）を有する化合物：
【化３７】
2019517563.tif 000038
が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＶＩＩ）を有する化合物：
【化３８】
2019517563.tif 000039
が含まれる。
【００１８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化３９】
2019517563.tif 000040
が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＸ）を有する化合物：
【化４０】
2019517563.tif 000041
が含まれる。
【００２０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−Ｘ）を有する化合物：
【化４１】
2019517563.tif 000042
が含まれる。
【００２１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩ）を有する化合物：
【化４２】
2019517563.tif 000043
が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＩ）を有する化合物：
【化４３】
2019517563.tif 000044
が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化４４】
2019517563.tif 000045
が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＶ）を有する化合物：
【化４５】
2019517563.tif 000046
が含まれる。
【００２５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶ）を有する化合物：
【化４６】
2019517563.tif 000047
が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶＩ）を有する化合物：
【化４７】
2019517563.tif 000048
が含まれる。
【００２７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶＩＩ）を有する化合物：
【化４８】
2019517563.tif 000049
が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化４９】
2019517563.tif 000050
が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＸ）を有する化合物：
【化５０】
2019517563.tif 000051
が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＸ）を有する化合物：
【化５１】
2019517563.tif 000052
が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＸＩ）を有する化合物：
【化５２】
2019517563.tif 000053
が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＸＩＩ）を有する化合物：
【化５３】
2019517563.tif 000054
が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化５４】
2019517563.tif 000055
が含まれる。
【００３４】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物と賦形剤とを含む組成物に関する。
【００３５】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物および抗糖尿病薬に関する。
【００３６】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物、抗糖尿病薬および賦形剤に関する。
【００３７】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物、およびチロシンキナーゼ媒介疾患または状態の治療に関する。
【００３８】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物、チロシンキナーゼ媒介疾患または状態の治療、および賦形剤に関する。
【００３９】
本発明の種々の実施形態は、２型真性糖尿病などの糖尿病媒介疾患または状態ならびにＧＰＲ１１９調節不全に関連する他の疾患および関連代謝障害および状態を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書で定義される一定の化合物または組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００４０】
本発明の種々の実施形態は、（例えば、アゴニストとして、完全アゴニストとしてまたは部分アゴニストとしてのいずれでも）ＧＰＲ１１９受容体活性を調節するためのインビトロアッセイにおける１種または複数の本明細書で定義される一定の化合物の使用に関する。本発明の種々の実施形態は、（例えば、アゴニストとして、完全アゴニストとしてまたは部分アゴニストとしてのいずれでも）ＧＰＲ１１９受容体活性を調節するためのインビボアッセイにおける１種または複数の本明細書で定義される一定の化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明の種々の実施形態は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式（Ｂ−Ｉ）の化合物：
【化５５】
2019517563.tif 000056
（式中、
Ｘ１はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ２はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳである場合、Ｘ２はＳではなく；
Ｘ２がＳである場合、Ｘ１はＳではなく；
Ｘ１がＳＯである場合、Ｘ２はＳＯではなく；
Ｘ２がＳＯである場合、Ｘ１はＳＯではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化５６】
2019517563.tif 000057
、
【化５７】
2019517563.tif 000058
および
【化５８】
2019517563.tif 000059
からなる群から選択され；
Ｒは
【化５９】
2019517563.tif 000060
、
【化６０】
2019517563.tif 000061
、
【化６１】
2019517563.tif 000062
、
【化６２】
2019517563.tif 000063
および
【化６３】
2019517563.tif 000064
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび
【化６４】
2019517563.tif 000065
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化６５】
2019517563.tif 000066
、
【化６６】
2019517563.tif 000067
、
【化６７】
2019517563.tif 000068
および
【化６８】
2019517563.tif 000069
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化６９】
2019517563.tif 000070
、
【化７０】
2019517563.tif 000071
および
【化７１】
2019517563.tif 000072
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化７２】
2019517563.tif 000073
、
【化７３】
2019517563.tif 000074
および
【化７４】
2019517563.tif 000075
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化７５】
2019517563.tif 000076
、
ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよび
【化７６】
2019517563.tif 000077
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化７７】
2019517563.tif 000078
および
【化７８】
2019517563.tif 000079
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化７９】
2019517563.tif 000080
および
【化８０】
2019517563.tif 000081
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）
に関する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＦおよびＮからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＩ）を有する化合物：
【化８１】
2019517563.tif 000082
が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＩＩ）を有する化合物：
【化８２】
2019517563.tif 000083
が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＶ）を有する化合物：
【化８３】
2019517563.tif 000084
が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−Ｖ）を有する化合物：
【化８４】
2019517563.tif 000085
が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＶＩ）を有する化合物：
【化８５】
2019517563.tif 000086
が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＶＩＩ）を有する化合物：
【化８６】
2019517563.tif 000087
が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化８７】
2019517563.tif 000088
が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＸ）を有する化合物：
【化８８】
2019517563.tif 000089
が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−Ｘ）を有する化合物：
【化８９】
2019517563.tif 000090
が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩ）を有する化合物：
【化９０】
2019517563.tif 000091
が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＩ）を有する化合物：
【化９１】
2019517563.tif 000092
が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化９２】
2019517563.tif 000093
が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＶ）を有する化合物：
【化９３】
2019517563.tif 000094
が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶ）を有する化合物：
【化９４】
2019517563.tif 000095
が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶＩ）を有する化合物：
【化９５】
2019517563.tif 000096
が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶＩＩ）を有する化合物：
【化９６】
2019517563.tif 000097
が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化９７】
2019517563.tif 000098
が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＸ）を有する化合物：
【化９８】
2019517563.tif 000099
が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸ）を有する化合物：
【化９９】
2019517563.tif 000100
が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸＩ）を有する化合物：
【化１００】
2019517563.tif 000101
が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸＩＩ）を有する化合物：
【化１０１】
2019517563.tif 000102
が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化１０２】
2019517563.tif 000103
が含まれる。
【００６５】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物と賦形剤とを含む組成物に関する。
【００６６】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物および抗糖尿病薬に関する。
【００６７】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物、抗糖尿病薬および賦形剤に関する。
【００６８】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物、およびチロシンキナーゼ媒介疾患または状態の治療に関する。
【００６９】
本発明の種々の実施形態は、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物、チロシンキナーゼ媒介疾患または状態の治療、および賦形剤に関する。
【００７０】
本発明の種々の実施形態は、２型真性糖尿病、糖尿病媒介疾患または状態、および代謝障害などのＧＰＲ１１９活性の調節不全によって引き起こされる疾患および状態を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書で定義される一定の化合物または組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００７１】
本発明の種々の実施形態は、２型真性糖尿病、糖尿病媒介疾患または状態、および代謝障害などのＧＰＲ１１９活性の調節不全によって引き起こされる疾患および状態を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書で定義される一定の化合物または組成物および賦形剤を対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００７２】
本発明の種々の実施形態は、ＧＰＲ１１９活性の調節不全に関連する疾患および状態を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物または組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００７３】
本発明の種々の実施形態は、ＧＰＲ１１９活性の調節不全に関連する疾患および状態を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書で定義される化合物または組成物および賦形剤を対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００７４】
本発明の種々の実施形態は、（例えば、アゴニストとして、完全アゴニストとしてまたは部分アゴニストとしてのいずれでも）ＧＰＲ１１９受容体活性を調節するためのインビトロアッセイにおける１種または複数の本明細書で定義される一定の化合物の使用に関する。本発明の種々の実施形態は、（例えば、アゴニストとして、完全アゴニストとしてまたは部分アゴニストとしてのいずれでも）ＧＰＲ１１９受容体活性を調節するためのインビボアッセイにおける１種または複数の本明細書で定義される一定の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
一定の新規なベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドおよび本発明の関連化合物は、ＧＰＲ１１９受容体のアゴニスト（完全アゴニストまたは部分アゴニストのいずれであろうと）である。したがって、これらの化合物のあるものは、ＧＰＲ１１９調節不全に関連する疾患、例えば２型真性糖尿病ならびにＧＰＲ１１９調節不全に関連する他の疾患および関連する代謝障害および状態を治療および／または予防することができる。本発明の一定のＧＰＲ１１９活性モジュレーター（部分または完全アゴニスト）は、ＧＰＲ１１９活性の調節不全に関連する疾患、例えば２型真性糖尿病、糖尿病媒介疾患または状態、および代謝障害を治療および予防することができる。さらに、理論によって限定されることを望むものではないが、本開示の一定の化合物は、ＧＰＲ１１９調節不全によって引き起こされる疾患または状態を改善、軽減、制御させると考えられている。
【００７６】
明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、または方法が特定のプロセスステップを有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、本教示の組成物はまた、列挙される成分から本質的になる、またはからなる、および本教示の方法はまた、列挙されるプロセスステップから本質的になる、またはからなると考えられる。
【００７７】
本出願において、要素または構成要素が列挙された要素または構成要素のリストに含まれるおよび／またはそこから選択されると言われる場合、その要素または構成要素は列挙された要素または構成要素のいずれか１つであることができ、列挙された要素または構成要素の２つ以上からなる群から選択され得る。
【００７８】
本明細書中の単数形の使用には、特に明言しない限り、複数形が含まれる（および逆もまた同様である）。さらに、「約」という用語の使用が定量値の前にある場合、特に明言しない限り、本教示は特定の定量値自体も含む。
【００７９】
本教示が動作可能なままである限り、一定の動作を実行するためのステップまたは順序の順序は重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作を同時に実行することができる。
【００８０】
特に指定しない限り、「一定の実施形態」、「種々の実施形態」、「ある実施形態」および同様の用語は、単独で、または本明細書に記載される任意の他の１つもしくは複数の実施形態と組み合わせて、他の実施形態が間接的または直接的に参照されていようがいまいが、および特徴または実施形態が化合物、方法、生成物、使用、組成物等の文脈で記載されているかどうかにかかわらず、その実施形態について記載される１つまたは複数の特定の特徴を含む。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味するものとする。
【００８２】
本明細書で使用される場合、特に注記しない限り、「アルキル」および／または「脂肪族」は、単独で使用されるかまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、１〜２０個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数、例えば１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐炭素鎖を指す。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１〜６）は、独立して、アルキル部分またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分の炭素原子数を指すものとする。アルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は場合により置換されていてもよい。置換アルキル基の非限定的例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピルなどが挙げられる。（Ｃ１〜６アルキル）２アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基では、アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」基という用語は、単独で使用されるかまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、２個以上の炭素原子、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐炭素鎖を指し、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも１個の二重結合およびアルキニル鎖は鎖中に少なくとも１個の三重結合を有する。アルケニルおよびアルキニル基は場合により置換されていてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（２−メチルエテニルでもある）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルでもある）、ブテン−４−イルなどが挙げられる。置換アルケニル基の非限定的例としては、２−クロロエテニル（２−クロロビニルでもある）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的例としては、エチニル、プロパ−２−イニル（プロパルギルでもある）、プロピン−１−イルおよび２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニルなどが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、例えば３〜１４個の環炭素原子、３〜７個または３〜６個の環炭素原子、または３〜４個の環炭素原子を有し、場合により１個または複数の（例えば、１、２または３個の）二重または三重結合を含む、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指す。シクロアルキル基は、炭素原子が環系の内側または外側に位置する単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合、架橋および／またはスピロ環系を含む）であり得る。シクロアルキル基の任意の適切な環位置は、定義された化学構造に共有結合することができる。シクロアルキル環は場合により置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル；ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニルおよびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、二環式炭化水素環である炭素環をも含み、その非限定的例としては、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００８５】
「ハロアルキル」は、指定された炭素原子数を有し、１個または複数のハロゲンで置換された分岐鎖と直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキル基は、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置き換えられたペルハロアルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）を含む。ハロアルキル基は、場合によりハロゲンに加えて１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例としては、それだけに限らないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチル基が挙げられる。
【００８６】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上で定義される通りである、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基は場合により置換されていてもよい。Ｃ３〜Ｃ６環状アルコキシという用語は、３〜６個の炭素原子および少なくとも１個の酸素原子を含有する環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）を指す。Ｃ３〜Ｃ６環状アルコキシ基は場合により置換されていてもよい。
【００８７】
単独でまたは別の基の一部として使用される、「アリール」という用語は、本明細書では、６炭素員の不飽和芳香族単環式環または１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環式環として定義される。アリール環は、例えば、それぞれ場合により１個または複数の水素原子を置換することができる１個または複数の部分で置換されたフェニルまたはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イルおよび６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基はまた、例えば、芳香族および／または飽和もしくは部分飽和炭素環の１個または複数の炭素原子で置換されていてもよい、１個または複数の飽和または部分飽和炭素環と縮合したフェニルまたはナフチル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）も含む。
【００８８】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキルおよびアリール基が本明細書で定義される通りである、基−アルキル−アリールを指す。本発明のアラルキル基は場合により置換されている。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
【００８９】
「複素環式」および／または「複素環」および／または「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、本明細書では少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環は非芳香族である、３〜２０個の原子を有する１個または複数の環として定義される。２個以上の縮合環を含む複素環基において、非ヘテロ原子含有環はアリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であり得る。代表的な複素環基は３〜１４個の環原子を有し、そのうちの１〜５個は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である。複素環基中の１個または複数のＮまたはＳ原子は酸化されていてもよい。複素環基は場合により置換されていてもよい。
【００９０】
単環を有する複素環式単位の非限定的例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２個以上の環を有する複素環式単位の非限定的例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニルおよびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００９１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、本明細書では少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１つが芳香族である、５〜２０個の原子を有する１個または複数の環として定義される。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子含有環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であり得る。代表的なヘテロアリール基は５〜１４個の環原子を有し、１〜５個の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択される環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基中の１個または複数のＮまたはＳ原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。単環を含むヘテロアリール環の非限定的例としては、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェネイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニルおよび４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【００９２】
上記のヘテロアリール基の１つの非限定的例は、１〜５個の炭素環原子および窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である少なくとも１個のさらなる環原子（好ましくはヘテロ原子である１〜４個の追加の環原子）を有するＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールの例としては、それだけに限らないが、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルが挙げられる。
【００９３】
特に注記しない限り、２個の置換基が一緒になって指定された環原子数を有する環を形成する場合（例えば、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している窒素（Ｎ）と一緒になって、３〜７環員を有する環を形成する）、環は炭素原子および場合により１個または複数（例えば１〜３個）の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択されるさらなるヘテロ原子を有することができる。この環は、飽和または部分的飽和であってもよく、場合により置換されていてもよい。
【００９４】
本発明の目的のために、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位ならびにスピロ環式環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に相当する環式ファミリーに属するとみなされる。例えば、以下の式を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：
【化１０３】
2019517563.tif 000104
は、本発明の目的のために、複素環式単位とみなされる。以下の式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン：
【化１０４】
2019517563.tif 000105
は、本発明の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環とアリール環の両方にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が支配的になり、環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、以下の式を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン：
【化１０５】
2019517563.tif 000106
は、本発明の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。
【００９５】
用語またはその接頭辞語根のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつでも、その名前は本明細書で提供される制限を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接頭辞語根のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつでも（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、その名称は、「アルキル」および「アリール」について上で与えられる制限を含むものとして解釈されるべきである。
【００９６】
「置換された」という用語は本明細書を通して使用される。「置換された」という用語は、本明細書で、本明細書で以下に定義される１個の置換基または数個（例えば１〜１０個）の置換基によって置き換えられた１個または複数の水素原子を有する部分（非環式であろうと環式であろうと）として定義される。置換基は、一度に単一部分の１個または２個の水素原子を置換することができる。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置換して、前記置換基、新たな部分または単位を形成することができる。例えば、単一水素原子置換を必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシルなどが含まれる。２個の水素原子置換には、カルボニル、オキシイミノなどが含まれる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子置換には、エポキシなどが含まれる。「置換された」という用語は、本明細書を通して、ある部分が置換基によって置き換えられた水素原子の１個または複数を有することができることを示すために使用される。ある部分が「置換された」と記載される場合、任意の数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、ジフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり；トリフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり；４−ヒドロキシフェニルは置換された芳香環であり；（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換されたＣ８アルキルであり；３−グアニジノプロピルは置換されたＣ３アルキルであり；２−カルボキシピリジニルは置換されたヘテロアリールである。
【００９７】
本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環およびヘテロアリール基は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、場合により置換されていてもよい。そのため場合により置換された基が示される。
【００９８】
以下は、ある部分の水素原子置き換わることができる置換基の非限定的例である：ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）およびヨウ素（Ａ−Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２ＯＲ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール（アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基の各々は場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソおよびＲ１５から独立に選択される１〜１０個（例えば、１〜６個または１〜４個）の基で置換されており；Ｒ１５は、各出現で、独立に、水素、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、アリール、複素環またはヘテロアリールである、あるいは２個のＲ１５単位が、これらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、前記炭素環または複素環は３〜７個の環原子を有し；Ｒ１６は、各出現で、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、アリール、複素環またはヘテロアリールである、あるいは２個のＲ１６単位が、これらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、前記炭素環または複素環は３〜７個の環原子を有する）。
【００９９】
いくつかの実施形態では、置換基が、
ｉ）−ＯＲ１７；例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｖ）−Ｎ（Ｒ１７）２；例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
ｖｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｖｉｉ）−ＣＨｅＸｇ；（式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜２であり、ｅ＋ｇ＝３である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１７；例えば、−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２ＣＨ３；−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、分岐または環状アルキル；
ｘ）シアノ
ｘｉ）ニトロ；
ｘｉｉ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；
ｘｉｉｉ）オキソ（＝Ｏ）；
ｘｉｖ）複素環；および
ｘｖ）ヘテロアリール
（式中、各Ｒ１７は独立に、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル（例えば、場合により置換されたＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキル）、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、場合により置換されたＣ３〜Ｃ４シクロアルキル）である；あるいは２個のＲ１７単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成する）
から選択される。一定の態様では、各Ｒ１７が独立に、水素、場合によりハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１００】
本明細書の種々の場所で、化合物の置換基が群または範囲で開示される。この説明にはこのような群および範囲のメンバーの各々のおよび全ての個々の部分的組み合わせが含まれることが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、具体的には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５およびＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示することが意図される。
【０１０１】
本発明の目的のために、「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」という用語は、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含む本明細書に記載される開示の化合物を等しくよく表し、「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」という用語は、本明細書を通して互換的に使用される。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物は、不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含有することができ、化合物のいくつかは１個または複数の不斉原子または中心を含有することができ、よって、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることができる。本明細書で開示される本教示および化合物は、このようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体およびその薬学的に許容される塩の他の混合物を含む。光学異性体は、それだけに限らないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成を含む当業者に公知の標準的な手順によって純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分（例えば、アルケンおよびイミン）を含有する化合物のシスおよびトランス異性体を包含する。本教示が、当業者に公知の標準的な分離手順（それだけに限らないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含む）によって純粋な形態で得ることができる全ての可能な位置異性体およびその混合物を包含することも理解される。
【０１０３】
酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機および無機塩基を用いて形成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に応じて、モノアニオン塩とポリアニオン塩の両方が考慮される。塩基により形成される適切な塩には、金属塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩；アンモニア塩および有機アミン塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えばエチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミン）により形成される塩が含まれる。無機塩基の具体的な非限定的例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。内部塩も形成することができる。同様に、本明細書で開示される化合物が塩基性部分を含有する場合、有機酸および無機酸を用いて塩を形成することができる。例えば塩を以下の酸から形成することができる：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸ならびに他の公知の薬学的に許容される酸。
【０１０４】
任意の構成要素または任意の式において変数が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義とは無関係である（例えば、Ｎ（Ｒ１６）２において、各Ｒ１６は他と同じであっても異なっていてもよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０５】
本明細書で使用される「治療する」および「治療すること」および「治療」という用語は、患者が罹患していると疑われる状態を部分的または完全に緩和、抑制、改善および／または軽減することを指す。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」および「有効用量」は、望ましい生物学的活性または効果を誘発する物質または量を指す。
【０１０７】
言及されている場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラットおよびマウスなどの実験動物ならびに他の動物を指す。したがって、本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の代表的な実施形態では、本発明の方法による治療の対象患者を同定するために、許容されるスクリーニング方法を使用して、標的とされるもしくは疑いのある疾患もしくは状態と関連する危険因子を決定する、または対象に存在する疾患もしくは状態の状況を決定することができる。これらのスクリーニング方法には、例えば、標的とされるまたは疑われる疾患または状態と関連し得る危険因子を決定するための慣用的な後処理が含まれる。これらのおよび他の日常的な方法は、臨床医が本発明の方法および化合物を使用する療法を必要とする患者を選択することを可能にする。
【０１０８】
Ａ．１  グループＡの実施形態
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式（Ａ−Ｉ）を有する化合物：
【化１０６】
2019517563.tif 000107
（式中、
Ｘ１はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ２はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳＯ２である場合、Ｘ２はＳＯ２ではなく；
Ｘ２がＳＯ２である場合、Ｘ１はＳＯ２ではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化１０７】
2019517563.tif 000108
、
【化１０８】
2019517563.tif 000109
および
【化１０９】
2019517563.tif 000110
からなる群から選択され；
Ｒは
【化１１０】
2019517563.tif 000111
、
【化１１１】
2019517563.tif 000112
、
【化１１２】
2019517563.tif 000113
、
【化１１３】
2019517563.tif 000114
および
【化１１４】
2019517563.tif 000115
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、
【化１１５】
2019517563.tif 000116
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化１１６】
2019517563.tif 000117
、
【化１１７】
2019517563.tif 000118
および
【化１１８】
2019517563.tif 000119
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化１１９】
2019517563.tif 000120
、
【化１２０】
2019517563.tif 000121
および
【化１２１】
2019517563.tif 000122
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化１２２】
2019517563.tif 000123
、
【化１２３】
2019517563.tif 000124
および
【化１２４】
2019517563.tif 000125
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化１２５】
2019517563.tif 000126
、
ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよび
【化１２６】
2019517563.tif 000127
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化１２７】
2019517563.tif 000128
および
【化１２８】
2019517563.tif 000129
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化１２９】
2019517563.tif 000130
および
【化１３０】
2019517563.tif 000131
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）
であって、場合により、但し、式（Ａ−１ａ）を有する任意の化合物
【化１３１】
2019517563.tif 000132
、
（式中、
Ｒ１５は水素；Ｃ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ＝Ｏ）およびフェニル（Ｃ＝Ｏ）の群から選択されるアシル；ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルによって置換された２個の窒素原子を有する単環式芳香族基を表す置換ヘテロアリール；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル；またはフェニルスルホニルであり；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは水素、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルもしくはシアノから同時に選択される１個もしくは２個の置換基である）
を除く、化合物が開示される。
【０１０９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＩ）を有する化合物：
【化１３２】
2019517563.tif 000133
が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＩＩ）を有する化合物：
【化１３３】
2019517563.tif 000134
が含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＶ）を有する化合物：
【化１３４】
2019517563.tif 000135
が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−Ｖ）を有する化合物：
【化１３５】
2019517563.tif 000136
が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＶＩ）を有する化合物：
【化１３６】
2019517563.tif 000137
が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＶＩＩ）を有する化合物：
【化１３７】
2019517563.tif 000138
が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化１３８】
2019517563.tif 000139
が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＩＸ）を有する化合物：
【化１３９】
2019517563.tif 000140
が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−Ｘ）を有する化合物：
【化１４０】
2019517563.tif 000141
が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩ）を有する化合物：
【化１４１】
2019517563.tif 000142
が含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＩ）を有する化合物：
【化１４２】
2019517563.tif 000143
が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化１４３】
2019517563.tif 000144
が含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＶ）を有する化合物：
【化１４４】
2019517563.tif 000145
が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶ）を有する化合物：
【化１４５】
2019517563.tif 000146
が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶＩ）を有する化合物：
【化１４６】
2019517563.tif 000147
が含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶＩＩ）を有する化合物：
【化１４７】
2019517563.tif 000148
が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化１４８】
2019517563.tif 000149
が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＩＸ）を有する化合物：
【化１４９】
2019517563.tif 000150
が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＸ）を有する化合物：
【化１５０】
2019517563.tif 000151
が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＸＩ）を有する化合物：
【化１５１】
2019517563.tif 000152
が含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ａ−ＸＸＩＩ）を有する化合物：
【化１５２】
2019517563.tif 000153
が含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物には、式（Ａ−ＸＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化１５３】
2019517563.tif 000154
が含まれる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＯである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＳＯ２である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＯである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＳＯ２である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＨである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＦまたはＮである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＦである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＮである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｘ４がＣＨである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ４がＮである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ａが
【化１５４】
2019517563.tif 000155
である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ａが
【化１５５】
2019517563.tif 000156
である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ａが
【化１５６】
2019517563.tif 000157
である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化１５７】
2019517563.tif 000158
である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化１５８】
2019517563.tif 000159
である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化１５９】
2019517563.tif 000160
である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化１６０】
2019517563.tif 000161
である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化１６１】
2019517563.tif 000162
である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
【化１６２】
2019517563.tif 000163
である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａが水素である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａがＣ１〜６アルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂが水素である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１〜６アルキルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化１６３】
2019517563.tif 000164
である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化１６４】
2019517563.tif 000165
である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化１６５】
2019517563.tif 000166
である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化１６６】
2019517563.tif 000167
である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化１６７】
2019517563.tif 000168
である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化１６８】
2019517563.tif 000169
である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が
【化１６９】
2019517563.tif 000170
である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が
【化１７０】
2019517563.tif 000171
である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が
【化１７１】
2019517563.tif 000172
である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６が
【化１７２】
2019517563.tif 000173
である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＮＨＲ１１である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣＨ２ＮＨＲ１２である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａが水素である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがハロゲンである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ１〜６アルキルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ１〜６アルコキシである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂが水素である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがハロゲンである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ１〜６アルコキシである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃが水素である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがハロゲンである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ１〜６アルキルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ１〜６アルコキシである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がハロゲンである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ３〜７シクロアルキルである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣ１〜６アルキルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９が
【化１７３】
2019517563.tif 000174
である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０がＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａが水素である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａがＣ１〜６アルキルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ｂが水素である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１が
【化１７４】
2019517563.tif 000175
である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１が
【化１７５】
2019517563.tif 000176
である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２が
【化１７６】
2019517563.tif 000177
である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２が
【化１７７】
2019517563.tif 000178
である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ａが水素である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ａがＣ１〜６アルキルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ｂが水素である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａが水素である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａがＣ１〜６アルキルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａがＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ｂが水素である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ５がＮである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｘ５がＣＲ７ｂである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ｎ１が１である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ｎ１が２である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ｎ２が１である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、ｎ２が２である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、ｍが１である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ｍが２である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ｍが３である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、ｍが４である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ｍが５である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ｍが６である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ｍが７である。
【０２５１】
代表的な実施形態には、式（Ａ−ＸＸＩＶ）を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは薬学的に許容される塩形態：
【化１７８】
2019517563.tif 000179
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３の非限定的例は本明細書において以下の表Ａ−１で定義される）
が含まれる。
【０２５２】
表Ａ−１：式（Ａ−ＸＸＩＶ）の代表的な化合物
【表１−１】
2019517563.tif 000180
【表１−２】
2019517563.tif 000181
【表１−３】
2019517563.tif 000182
【表１−４】
2019517563.tif 000183
【０２５３】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１７９】
2019517563.tif 000184
を有する化合物は、化学名６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２５４】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８０】
2019517563.tif 000185
を有する化合物は、化学名６−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２５５】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８１】
2019517563.tif 000186
を有する化合物は、化学名６−（（３−フルオロ−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２５６】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８２】
2019517563.tif 000187
を有する化合物は、化学名４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドを有する。
【０２５７】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８３】
2019517563.tif 000188
を有する化合物は、化学名ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマートを有する。
【０２５８】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８４】
2019517563.tif 000189
を有する化合物は、化学名（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを有する。
【０２５９】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８５】
2019517563.tif 000190
を有する化合物は、化学名ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマートを有する。
【０２６０】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８６】
2019517563.tif 000191
を有する化合物は、化学名（（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−）−３−メチルブタン−１−オンを有する。
【０２６１】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８７】
2019517563.tif 000192
を有する化合物は、化学名４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミドを有する。
【０２６２】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８８】
2019517563.tif 000193
を有する化合物は、化学名１−４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを有する。
【０２６３】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１８９】
2019517563.tif 000194
を有する化合物は、化学名エチル−２−（４−｛［４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）酢酸を有する。
【０２６４】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９０】
2019517563.tif 000195
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２６５】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９１】
2019517563.tif 000196
を有する化合物は、化学名ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを有する。
【０２６６】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９２】
2019517563.tif 000197
を有する化合物は、化学名６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２６７】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９３】
2019517563.tif 000198
を有する化合物は、化学名６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９４】
2019517563.tif 000199
を有する化合物は、化学名５−（４−（（１−５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２６８】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９５】
2019517563.tif 000200
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【化１９６】
2019517563.tif 000201
【０２６９】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９７】
2019517563.tif 000202
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２７０】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９８】
2019517563.tif 000203
を有する化合物は、化学名ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを有する。
【０２７１】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化１９９】
2019517563.tif 000204
を有する化合物は、化学名６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩を有する。
【０２７２】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２００】
2019517563.tif 000205
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２７３】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０１】
2019517563.tif 000206
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２７４】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０２】
2019517563.tif 000207
を有する化合物は、化学名ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを有する。
【０２７５】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０３】
2019517563.tif 000208
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２７６】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０４】
2019517563.tif 000209
を有する化合物は、化学名６−（４−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２７７】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０５】
2019517563.tif 000210
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２７８】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０６】
2019517563.tif 000211
を有する化合物は、化学名ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを有する。
【０２７９】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０７】
2019517563.tif 000212
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２８０】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０８】
2019517563.tif 000213
を有する化合物は、化学名６−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２８１】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２０９】
2019517563.tif 000214
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２８２】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化２１０】
2019517563.tif 000215
を有する化合物は、化学名５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを有する。
【０２８３】
本発明の目的のために、ラセミ体の式、例えば：
【化２１１】
2019517563.tif 000216
によって示される化合物は、式：
【化２１２】
2019517563.tif 000217
または式：
【化２１３】
2019517563.tif 000218
または式
【化２１４】
2019517563.tif 000219
または式
【化２１５】
2019517563.tif 000220
を有する４つの立体異性体のいずれかもしくはその混合物、または第２のキラル中心が存在する場合には、全てのジアステレオマーを等しくよく表す。
【０２８４】
本明細書で提供される実施形態の全てで、適切な任意の置換基の例は、特許請求される発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の化合物は、本明細書で提供される置換基のいずれか、または置換基の組み合わせを含有し得る。
【０２８５】
哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝される薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる、当業者によって認識されるだろう。そのため、このような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。式（Ａ−Ｉ）の化合物の全てのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
【０２８６】
当業者であれば、以下に示される類似の方法、または当業者に公知の方法によって、本発明の化合物を調製することができると理解される。当業者であれば、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成のパラメーターを修正することによって、以下に記載されるのと類似の様式で、以下に具体的に示されていない他の式（Ａ−Ｉ）の化合物を調製することができることも理解される。一般に、出発材料は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩなどの供給源から得ることができる、または当業者に公知の供給源に従って合成することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）参照）。
【０２８７】
Ａ．２  併用療法
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために、１種または複数の本開示のさらなる化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために１種または複数の本開示のさらなる化合物と同時に、連続してまたは別々に投与され得る。本発明のさらなる実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために１種または複数の本開示のさらなる化合物および賦形剤と組み合わせることができる。
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、２型真性糖尿病媒介疾患および状態を治療するために抗糖尿病薬と組み合わせることができる。前記薬剤には、それだけに限らないが、メトホルミン、スルホニル尿素、例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジドが含まれる。グリタゾン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）ならびにグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体および受容体アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、エキセナチド−ＬＡＲ、ＣＪＣ１１３４、ＡＶＥ００１０、Ｒ−５１０７７、タスポグルチド）。シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、ＢＩ１３５６ＢＳ、メトグリプチン、ＡＭＧ２２２、ＭＰ５１３、ＰＨＸ１１４９、ＰＳＮ９３０１、Ｒ１５７９、ＳＹＲ４７２、ＴＡ６６６６などのＤＰＰ−４阻害剤、ＴＡＫ−８７５、ＡＭＧ８３７および関連するＦＦＡＲ１アゴニストなどのデナグリプチンＧＰＲアゴニスト。併用療法には、ＡＰＤ６６８、ＡＰＤ５９７、ＢＭＳ−９０３４５２、ＨＤ０４７７０３、ＧＳＫ１２９２２６３およびＭＢＸ−２９８２などのＧＰＲ１１９アゴニストも含まれる。本開示の化合物は、チロシン媒介疾患および状態を治療するために、同時に、連続してまたは別々に投与され得る。
【０２８８】
Ａ．３  本発明の化合物の調製
本発明はさらに、本開示の化合物を調製する方法に関する。本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を使用することによって、市販の出発材料、文献で公知の化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書に概説される手順に従って調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が示されている場合、特に明言しない限り、他のプロセス条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、当業者によって日常的な最適化手順によって決定され得る。有機合成分野の当業者であれば、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
【０２８９】
本明細書に記載される方法は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えばＵＶ−可視）、質量分析法などの分光手段または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによって、生成物形成を監視することができる。化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えばその全開示があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１）に見出すことができる。
【０２９０】
本明細書に記載される反応または方法は、有機合成の分野の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、典型的には、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及び得る温度で、反応物質、中間体および／または生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【０２９１】
Ａ．４  化合物を調製するための一般的な合成スキーム
本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に入手することができる、または文献に記載される標準的手順によって調製することができる。本発明によると、属の化合物を、以下の反応スキームの１つによって調製することができる。
【化２１６】
2019517563.tif 000221
【０２９２】
式（Ａ−１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、臭化ベンジルと反応させて、式（Ａ−２）の化合物を得る。式（Ａ−２）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により１８−クラウン−６、１２−クラウン−４などのクラウンエーテルの存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、臭化メチレンと反応させて、式（Ａ−３）の化合物を得る。式（Ａ−３）の化合物を、場合によりマイクロ波を用いて、場合により加熱しながら、場合によりメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの酸中、過酸化水素などの酸化剤を用いて酸化する。得られた物質を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノールなどの溶媒中、パラジウム炭、パラジウム炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ラネーニッケルなどの触媒上で水素と反応させて、式（Ａ−４）の化合物を得る。式（Ａ−４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式（Ａ−５）の化合物を得る。
【化２１７】
2019517563.tif 000222
【０２９３】
式（Ａ−６）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、メチルスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドと反応させて、式（Ａ−７）の化合物（式中、Ｇ１はメチル、トリルおよびｐ−ニトロフェニルからなる群から選択される）を得る。式（Ａ−７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−８）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ａ−９）の化合物を得る。式（Ａ−９）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ａ−１０）の化合物を得る。
【化２１８】
2019517563.tif 000223
【０２９４】
式（Ａ−１０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−１１）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ａ−１２）の化合物を得る。
【化２１９】
2019517563.tif 000224
【０２９５】
式（Ａ−１２）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ａ−１３）の化合物を得る。
【化２２０】
2019517563.tif 000225
【０２９６】
式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、場合により酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤の存在下で、アルデヒドと反応させて、式（Ａ−１４）の化合物を得る。あるいは、式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、場合により酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤の存在下で、ケトンと反応させて、式（Ａ−１４）の化合物を得る。
【化２２１】
2019517563.tif 000226
【０２９７】
あるいは、式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールＮ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で、式（Ａ−１５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１６）の化合物を得る。
【化２２２】
2019517563.tif 000227
【０２９８】
あるいは、式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−１７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１６）の化合物を得る。
【化２２３】
2019517563.tif 000228
【０２９９】
式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、イソシアノトリメチルシランと反応させて、式（Ａ−１８）の化合物を得る。
【化２２４】
2019517563.tif 000229
【０３００】
式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−１９）の化合物と反応させて、式（Ａ−２０）の化合物を得る。
【化２２５】
2019517563.tif 000230
【０３０１】
式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−２１）の化合物と反応させて、式（Ａ−２２）の化合物を得る。
【化２２６】
2019517563.tif 000231
【０３０２】
式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、式（Ａ−２３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−２４）の化合物を得る。式（Ａ−２４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどの塩基の存在で加水分解して、式（Ａ−２５）の化合物を得る。
【化２２７】
2019517563.tif 000232
【０３０３】
式（Ａ−２６）の化合物を、場合により−７８℃に冷却しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタンと反応させて、式（Ａ−２７）の化合物を得る。式（Ａ−２７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元性ヒドリド試薬と反応させて、式（Ａ−２８）の化合物を得る。式（Ａ−２８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、樹脂結合トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、式（Ａ−１３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−２９）の化合物を得る。
【化２２８】
2019517563.tif 000233
【０３０４】
式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−３０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−３１）の化合物を得る。
【化２２９】
2019517563.tif 000234
【０３０５】
式（Ａ−３２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリルアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸塩、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−３３）の化合物と反応させて、式（Ａ−３４）の化合物を得る。式（Ａ−３４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロランと反応させて、式（Ａ−３５）の化合物を得る。式（Ａ−３５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−１１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−３６）の化合物を得る。式（Ａ−３６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、メタノール、エタノールなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させる。得られた物質を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−３７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−３８）の化合物を得る。
【化２３０】
2019517563.tif 000235
【０３０６】
式（Ａ−３９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリルアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸塩、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−４０）の化合物と反応させて、式（Ａ−４１）の化合物を得る。式（Ａ−４１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、メチルスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドと反応させて、式（Ａ−４２）の化合物（式中、Ｇ１はメチル、トリルおよびｐ−ニトロフェニルからなる群から選択される）を得る。式（Ａ−４２）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−４３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−４４）の化合物を得る。式（Ａ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロランと反応させて、式（Ａ−４５）の化合物を得る。式（Ａ−４５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−１１）の化合物と反応させて、式（Ａ−４６）の化合物を得る。
【化２３１】
2019517563.tif 000236
【０３０７】
式（Ａ−４７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させて、式（Ａ−４８）の化合物を得る。式（Ａ−４８）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、ピリジン、トリメチルアミン、２，６−ルチジン、ピコリンなどの塩基中、塩化ホスホリルと反応させて、式（Ａ−４９）の化合物を得る。
【化２３２】
2019517563.tif 000237
【０３０８】
式（Ａ−１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−４９）の化合物と反応させて、式（Ａ−５０）の化合物を得る。
【化２３３】
2019517563.tif 000238
【０３０９】
式（Ａ−５１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、トルエン、ベンゼンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−５２）の化合物と反応させて、式（Ａ−５３）の化合物を得る。式（Ａ−５３）の化合物を、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの還元剤と反応させて、式（Ａ−５４）の化合物を得る。式（Ａ−５４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラーまたはジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、樹脂結合トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、式（Ａ−５５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−５６）の化合物を得る。式（Ａ−５６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ａ−５７）の化合物を得る。式（Ａ−５７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−５８）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−５９）の化合物を得る。
【化２３４】
2019517563.tif 000239
【０３１０】
式（Ａ−５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−６０）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ａ−６１）の化合物を得る。式（Ａ−６１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式（Ａ−６２）の化合物を得る。式（Ａ−６２）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりトリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒中、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール、［４（Ｒ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｓ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール、［４（Ｓ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、［（１Ｒ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｓ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール、［４（Ｓ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの有機リン配位子の存在下で、式（Ａ−６３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−６４）の化合物を得る。式（Ａ−６４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ａ−６５）の化合物を得る。式（Ａ−６５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−６６）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−６７）の化合物を得る。
【化２３５】
2019517563.tif 000240
【０３１１】
式（Ａ−５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−６８）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−６９）の化合物を得る。
【化２３６】
2019517563.tif 000241
【０３１２】
式（Ａ−５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−７０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−７１）の化合物を得る。
【化２３７】
2019517563.tif 000242
【０３１３】
式（Ａ−７２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−７３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−７４）の化合物を得る。式（Ａ−７４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ａ−７５）の化合物と反応させて、式（Ａ−７６）の化合物を得る。式（Ａ−７６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−７７）の化合物を得る。次いで、式（Ａ−７７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸などの酸と反応させて、式（Ａ−７８）の化合物を得る。式（Ａ−７８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールなどの溶媒中、場合により酢酸、ギ酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アルデヒドと反応させて、式（Ａ−７９）の化合物を得る。あるいは、式（Ａ−７８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールなどの溶媒中、場合により酢酸、ギ酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、ケトンと反応させて、式（Ａ−７９）の化合物を得る。
【化２３８】
2019517563.tif 000243
【０３１４】
式（Ａ−８０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−８１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−８２）の化合物を得る。式（Ａ−８２）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ａ−８３）の化合物と反応させて、式（Ａ−８４）の化合物を得る。式（Ａ−８４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−８５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−８６）の化合物を得る。
【化２３９】
2019517563.tif 000244
【０３１５】
式（Ａ−８７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−８８）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−８９）の化合物を得る。式（Ａ−８９）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ａ−９０）の化合物と反応させて、式（Ａ−９１）の化合物を得る。式（Ａ−９１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−９２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−９３）の化合物を得る。
【化２４０】
2019517563.tif 000245
【０３１６】
式（Ａ−９４）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−９５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−９６）の化合物を得る。式（Ａ−９６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ａ−９７）の化合物と反応させて、式（Ａ−９８）の化合物を得る。式（Ａ−９８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−９９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１００）の化合物を得る。
【化２４１】
2019517563.tif 000246
【０３１７】
式（Ａ−１０１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ａ−１０２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１０３）の化合物を得る。式（Ａ−１０３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ａ−１０４）の化合物と反応させて、式（Ａ−１０５）の化合物を得る。式（Ａ−１０５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ａ−１０６）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１０７）の化合物を得る。
【化２４２】
2019517563.tif 000247
【０３１８】
式（Ａ−１０８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−１０９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１１０）の化合物を得る。
【化２４３】
2019517563.tif 000248
【０３１９】
式（Ａ−１１１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールなどの溶媒の存在下、パラジウム炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、水素と反応させて、式（Ａ−１１２）の化合物を得る。
【化２４４】
2019517563.tif 000249
【０３２０】
式（Ａ−１１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ａ−１１４）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１１５）の化合物を得る。
【化２４５】
2019517563.tif 000250
【０３２１】
式（Ａ−１１６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールなどの溶媒の存在下、パラジウム炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、水素と反応させて、式（Ａ−１１７）の化合物を得る。
【化２４６】
2019517563.tif 000251
【０３２２】
式（Ａ−１１８）の化合物を、場合により−７８℃に冷却しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタンと反応させて、式（Ａ−１１９）の化合物を得る。式（Ａ−１１９）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元性ヒドリド試薬と反応させて、式（Ａ−１２０）の化合物を得る。式（Ａ−１２０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、樹脂結合トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、式（Ａ−１２１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ａ−１２２）の化合物を得る。
【０３２３】
例Ａ−１：６−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン
【化２４７】
2019517563.tif 000252
【０３２４】
６−（ヒドロキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（１００ｇ、０．６ｍｏｌ）をアセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６５ｇ、１．２ｍｏｌ）および臭化ベンジル（７７．８ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却したら、無機沈殿を濾別し、濾液を減圧下で１５０ｍＬの体積まで濃縮した。冷却すると、沈殿が形成され、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄すると、標記化合物（１２３．３ｇ、８０％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３２５】
例Ａ−２：６−（（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール
【化２４８】
2019517563.tif 000253
【０３２６】
６−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（７８．２ｇ、０．３ｍｏｌ）のジブロモメタン（２３５ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１２５．５ｇ、０．９ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で４８時間加熱還流した。周囲温度に冷却すると、無機沈殿が形成され、これを濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油をジクロロメタン（４００ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留油をドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、冷ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させると、標記化合物（６２．５ｇ、８５％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３２７】
例Ａ−３：６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２４９】
2019517563.tif 000254
【０３２８】
過酸化水素溶液（１２５ｍＬ、３０％水）を、６−（（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール（６２．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）の酢酸（６２５ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却し、反応混合物を水（６２５ｍＬ）でクエンチして沈殿を形成し、これを濾別し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（６１．７ｇ、８７％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３２９】
例Ａ−４：６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２５０】
2019517563.tif 000255
【０３３０】
６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド（６８ｇ、０．２５ｍｏｌ）６８ｇ（０．２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８１６ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．８ｇ）を添加した。反応混合物を水素下、周囲圧力および温度で一晩攪拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で研和し、乾燥させると、６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（３９．３ｇ、８６％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３３１】
例Ａ−５：３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化２５１】
2019517563.tif 000256
【０３３２】
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（３９．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）のピリジン（３９２ｍＬ）中溶液に、トリフリン酸無水物（３９ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を０℃で４０分間および周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油を酢酸エチル（４００ｍＬ）中で攪拌して懸濁液を形成し、これをクエン酸水溶液（１００ｍＬ、１０％）、引き続いて食塩水（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて油を得て、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、溶液を真空中で濃縮して油を得て、これをジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（６．８ｇ、８５％）が白色粉末として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．
【０３３３】
例Ａ−６：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５２】
2019517563.tif 000257
【０３３４】
ジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（６２．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）を含有する溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーによって示される反応の完了時に、ジメチルスルホキシドを減圧下で留去した。残留油を水（８００ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿を濾別し、イソプロパノールから再結晶すると、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８８．０ｇ、８３．１％）が白色結晶粉末として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３３５】
例Ａ−７：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５３】
2019517563.tif 000258
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１０００ｍＬ）中混合物に、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．６３ｇ、８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（５０．０ｇ、７４．３％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），１．０７−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０３３７】
例Ａ−８：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５４】
2019517563.tif 000259
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）、３，３−ジオキシド−１，３−ベンゾキシチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２６．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１ｇ、４ｍｍｏｌ）の水−ジオキサン混合物（１０００ｍＬ、１：１）中混合物をアルゴン下、周囲温度で１時間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾別し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に供すると、粗生成物が得られ、これをジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＭｏｎｏＰｌｕｓ  ＳＰ１１２酸性樹脂（５．０ｇ）と周囲温度で２時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させると、標記化合物（２８．４ｇ、７１．５％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０３３９】
例Ａ−９：６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩
【化２５５】
2019517563.tif 000260
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中塩酸溶液（４Ｍ）５０ｍＬを添加し、得られた混合物を７０℃で２４時間攪拌した。周囲温度に冷却すると、沈殿が形成され、これを濾別して、乾燥させると、標記化合物（１９．５ｇ、９３．７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０３４１】
例Ａ−１０：６−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２５６】
2019517563.tif 000261
【０３４２】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留油を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間攪拌した。形成した沈殿を濾過し、乾燥させ、勾配ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液混合物（６００：１０：１〜４００：１０：１〜３０：１０：１〜２００：１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７，８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３４３】
例Ａ−１１：１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルバルデヒド
【化２５７】
2019517563.tif 000262
【０３４４】
ジイソプロピルアミン（１９．６５ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７２ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．３６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加し、混合物を−７８℃に冷却した。反応混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、１１．７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を−７５℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−オン（３．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を−７５℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、周囲温度まで加温させ、次いで、還流下で一晩攪拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留油をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２４ｇ）を室温で添加した。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），２，９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．
【０３４５】
例Ａ−１２：（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）メタノール
【化２５８】
2019517563.tif 000263
【０３４６】
１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルバルデヒド（２．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると標記化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１８（ｍ，１１Ｈ）．
【０３４７】
例Ａ−１３：６−（（３−フルオロ−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２５９】
2019517563.tif 000264
【０３４８】
（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジオキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノール（１７１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４５９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３５４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。完了したら、水（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ混合物（２０：１：０．１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると白色固体が得られ、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、標記化合物（３４．４ｍｇ、９％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９２−４．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．８（ｍ，２Ｈ），１．４４−２．１６（ｍ，６Ｈ），０．９１−１．３３（ｍ，１０Ｈ）ＬＣＭＳ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ５．３ｍｉｎｕｔｅｓ，［Ｍ＋１］＋４３４
【０３４９】
例Ａ−１４：４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化２６０】
2019517563.tif 000265
【０３５０】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（７５０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物（０．２３ｇ、８５．５％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，８Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０３５１】
例Ａ−１５：１−４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【化２６１】
2019517563.tif 000266
【０３５２】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびピバル酸（７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２４時間攪拌した。冷却したら、沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物（１５６ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ  １Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２（ｍ，１２Ｈ）．
【０３５３】
例Ａ−１６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート
【化２６２】
2019517563.tif 000267
【０３５４】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２４時間攪拌した。完了したら、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で処理した。固体沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物（０．３ｇ、９３．５％）が白色固体として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３５５】
例Ａ−１７：（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
【化２６３】
2019517563.tif 000268
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液をジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）で処理し、７０℃で２４時間攪拌した。周囲温度に冷却すると、沈殿が形成され、これを濾過し、炭酸カリウムの水中１Ｍ溶液３０ｍＬに懸濁した。沈殿を濾過し、乾燥させると、標記化合物（０．１７ｇ、６５％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ  ２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．２８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３５７】
例Ａ−１８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート
【化２６４】
2019517563.tif 000269
【０３５８】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ、１．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加した。生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させて油を得て、これをジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記生成物（０．２ｇ、６１％）が白色固体として得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３５９】
例Ａ−１９：（（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−）−３−メチルブタン−１−オン
【化２６５】
2019517563.tif 000270
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液をＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥させると、標記化合物（０．１５ｇ、８４％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｂｓ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）．
【０３６１】
例Ａ−２０：４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミド
【化２６６】
2019517563.tif 000271
【０３６２】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中溶液に、イソシアナト（トリメチル）シラン（０．０８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌し、次いで、０．１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物（０．１８ｇ、７１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０３６３】
例Ａ−２１：１−４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【化２６７】
2019517563.tif 000272
【０３６４】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン酸（０．０６２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２４時間攪拌した。冷却すると、形成された沈殿を濾別して、乾燥させると、標記化合物（０．１０８ｇ、４０％）が灰白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），４．００（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６５】
例Ａ−２２：エチル−２−（４−（（−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）アセタート
【化２６８】
2019517563.tif 000273
【０３６６】
周囲温度の６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（１０００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびエチルオキソアセタート（２７１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、完了したら、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、揮発性物質を減圧下で除去した。蒸発後の油性残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）で研和すると、標記化合物（７１６ｍｇ、６５％）が灰白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ，５．４３（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ）．
【０３６７】
例Ａ−２３：２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸
【化２６９】
2019517563.tif 000274
【０３６８】
エチル−２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）アセタート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中懸濁液に、水酸化カリウム（７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ５に酸性化した。次いで、溶液を濾過して沈殿を除去し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（４４０ｍｇ、９３％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．９８（ｍ，３Ｈ）．
【０３６９】
例Ａ−２４：６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２７０】
2019517563.tif 000275
【０３７０】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０８６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を還流で６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を室温に到達させ、濾過して沈殿を除去した。濾液を水およびヘキサンで結果的に洗浄し、次いで、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．２ｇ、７４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７１】
例Ａ−２５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７１】
2019517563.tif 000276
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８．３７ｇ、０．０８５ｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１５．０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（３．０７ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の鉱油中懸濁液（６０％）を添加し、得られた混合物をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、エタノール（１５ｍＬ）を反応混合物にゆっくり添加し、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣を、ヘキサン−酢酸エチル混合物（体積比５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート１５．１３ｇ（５２．４％）が白色粉末として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３７３】
例Ａ−２６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７２】
2019517563.tif 000277
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（７．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中混合物をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（体積比８：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（４．５ｇ、３６．４％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
【０３７５】
例Ａ−２７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７３】
2019517563.tif 000278
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、３，３−ジオキシド−１，３−ベンゾキシチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．５７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の水−ジオキサン混合物（体積比１：１）（５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、周囲温度で１時間攪拌し、次いで、濾過した。固体をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗生成物が得られた。この物質をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＭｏｎｏＰｌｕｓ  ＳＰ−１１２樹脂（０．５ｇ）と２時間攪拌し、次いで、濾過した。溶媒を留去すると、標記化合物（１．６６ｇ、７３．４％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８，Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０３７７】
例Ａ−２８：６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩
【化２７４】
2019517563.tif 000279
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（３，３−ジオキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中塩酸溶液（４Ｍ）（５ｍＬ）で処理し、７０℃で２４時間攪拌した。冷却したら、沈殿を濾別すると、標記化合物（１．３ｇ、９１％）が灰白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０３７９】
例Ａ−２９：６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２７５】
2019517563.tif 000280
【０３８０】
６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１６時間加熱した。揮発性化合物を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で研和して固体を得て、これを濾別し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、標記化合物（０．２４ｇ、３３．８％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３８１】
例Ａ−３０：５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン
【化２７６】
2019517563.tif 000281
【０３８２】
チオ尿素（３０ｇ、０．３９ｍｏｌ）の２Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）中溶液に、キニーネ（２８．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）の氷酢酸（２８．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その間に結晶性チオウロニウム塩の塊が沈殿した。スチームバス上で加熱すると、塩が再溶解して透明な溶液が得られた。混合物を１時間加熱し、次いで、結晶化が完了するまで氷浴で冷却した。固体沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（５５ｇ、８３％）が白色固体として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３８３】
例Ａ−３１：５−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン
【化２７７】
2019517563.tif 000282
【０３８４】
５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（１６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．８ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。周囲温度に冷却したら、溶液を濾過して無機塩を除去し、濾液を減圧下で１５０ｍＬの体積まで濃縮した。沈殿が形成され、これを濾別し、エーテルで洗浄すると、標記生成物（１１．８ｇ、７７％）が白色粉末として得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３８５】
例Ａ−３２：５−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール
【化２７８】
2019517563.tif 000283
【０３８６】
５−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（１１．８ｇ、０，０４６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジブロモメタン（１００ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、還流で４８時間攪拌した。冷却したら、無機塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。蒸発後の残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣をドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら無水エーテル（５０ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。形成された沈殿を濾別し、冷無水エーテル（２０ｍＬ）でフィルター上で洗浄すると、標記化合物（９．０ｇ、８１．５％）が白色粉末として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３８７】
例Ａ−３３：５−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２７９】
2019517563.tif 000284
【０３８８】
５−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール（９ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（３０％水溶液２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿を濾別し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させると、５−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾオキサチオール３，３−ジオキシド６．２ｇ（６３％）が得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３８９】
例Ａ−３４：５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２８０】
2019517563.tif 000285
【０３９０】
５−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびパラジウム炭（Ｐｄ／Ｃ、０．７ｇ）の１０％鉱油中混合物に、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を添加し、水素下、周囲圧力および温度で１６時間で攪拌した。次いで、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣をエーテル（３０ｍＬ）で洗浄すると、標記化合物（３．０１ｇ、８９％）が白色固体として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３９１】
例Ａ−３５：３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化２８１】
2019517563.tif 000286
【０３９２】
０℃の５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（３．０１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液をトリフリン酸無水物（５．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４０分間および周囲温度で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、溶液を濃縮して油を得て、これを酢酸エチル（７０ｍＬ）で処理した。懸濁液を１０％クエン酸水溶液（７０ｍＬ）、引き続いて食塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、蒸発後の残渣をジクロロメタンでのカラムクロマトグラフィー溶出に供すると、標記生成物（３．４ｇ、６６％）が白色粉末として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３９３】
例Ａ−３６：（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【化２８２】
2019517563.tif 000287
【０３９４】
アセトニトリル（１０００ｍＬ）中（ピペリジン−４−イル）メタノール（１２４．６ｇ、１．０８ｍｏｌ）、２，５−ジクロロピリミジン（１６１．２ｇ、１．０８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３８ｇ、４．３ｍｏｌ）を含有する溶液を還流下で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過した。固体をエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（２０３．２ｇ、８２．４％）がベージュ色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０３９５】
例Ａ−３７：（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化２８３】
2019517563.tif 000288
【０３９６】
０℃の（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（２０３ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０．４ｇ、１．７８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１２．３ｇ、０．９８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、０．１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、標記生成物（１２０．１ｇ、８８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０３９７】
例Ａ−３８：２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【化２８４】
2019517563.tif 000289
【０３９８】
（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（２４４．３ｇ、０．８ｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２０６．０ｇ、１．０７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３１．０ｇ、２．４ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５Ｌ）中懸濁液を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、ジメチルスルホキシドを減圧下で除去し、得られた残渣を水（２．０Ｌ）で処理した。固体が析出し、これを濾過し、イソプロパノール（１．５Ｌ）から再結晶化すると、標記生成物（２４６．１ｇ、７７％）が白色結晶粉末として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．２８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３９９】
例Ａ−３９：５−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【化２８５】
2019517563.tif 000290
【０４００】
２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン（２４６．０ｇ、０．６ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（１８７．０ｇ、０．７４６ｍｏｌ）、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４１．０ｇ、２．４５ｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５Ｌ）中混合物を、アルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（体積比１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（２３４．８ｇ、８５．４％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７４，１．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４０１】
例Ａ−４０：５−（４−（（１−５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２８６】
2019517563.tif 000291
【０４０２】
５−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の（１：１）水−ジオキサン混合物（３４ｍＬ）中混合物をアルゴン下、周囲温度で１時間攪拌した。溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗生成物が得られた。この物質をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＭｏｎｏＰｌｕｓ  ＳＰ−１１２樹脂（０．５ｇ）と２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、標記生成物（０．１５ｇ、１０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８４，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４０３】
例Ａ−４１：６−（４−（（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２８７】
2019517563.tif 000292
【０４０４】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液を還流下で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で研和した。固体沈殿を濾別し、ＭｅＯＨの冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記生成物（５４０ｍｇ、９１％）が白色固体として得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４０５】
例Ａ−４２：６−（４−（（１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２８８】
2019517563.tif 000293
【０４０６】
６−（４−（（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭（Ｐｄ／Ｃ、１１ｍｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物を、水素下、周囲温度および圧力で１６時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させて油を得て、これをメタノール（５０ｍＬ）で研和して沈殿を形成した。この沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物（３９６ｍｇ、８５％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４０７】
例Ａ−４３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化２８９】
2019517563.tif 000294
【０４０８】
０℃のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．３ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、０．１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物（６．６ｇ、９３％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０４０９】
例Ａ−４４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化２９０】
2019517563.tif 000295
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６．６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５．７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却したら、ジメチルスルホキシドを真空中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で研和した。固体沈殿が形成され、これを濾別し、乾燥させると、標記化合物（７．９ｇ、８８％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０４１１】
例Ａ−４５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化２９１】
2019517563.tif 000296
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（６．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウムのアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物（８．９ｇ、１００％）が白色粉末として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，１２Ｈ）．
【０４１３】
例Ａ−４６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化２９２】
2019517563.tif 000297
【０４１４】
１：１水−ジオキサン混合物（２６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（８．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（６．９５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．１ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）および（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液をアルゴン下、周囲温度で１時間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾過し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、油が得られた。この物質をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＭｏｎｏＰｌｕｓ  ＳＰ−１１２樹脂（１．２ｇ）と２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物（２．６ｇ、２６％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０４１５】
例Ａ−４７：６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩
【化２９３】
2019517563.tif 000298
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（３ｍＬ）で処理し、７０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却した後、固体が形成され、これを濾過すると、標記化合物（１．０ｇ、９７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０４１７】
例Ａ−４８：６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２９４】
2019517563.tif 000299
【０４１８】
６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）で研和した。固体沈殿を濾別し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（６３ｍｇ、２６％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，２Ｈ）．３．１２−３．２５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０４１９】
例Ａ−４９：３−イソプロピル−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化２９５】
2019517563.tif 000300
【０４２０】
Ｎ−ヒドロキシイソブチルアミジン（７ｇ、４８ｍｍｏｌ）、トリクロロ酢酸無水物（４２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液を１時間還流した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物（１５．７ｇ、１００％）が得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４２１】
例Ａ−５０：３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−オール
【化２９６】
2019517563.tif 000301
【０４２２】
３−イソプロピル−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２４．０ｇ、４２８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中溶液を、８０℃で１０分間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値を３３％塩酸で５に調整した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン混合物（２５０ｍＬ、体積比１：１０）から再結晶化すると、標記化合物（２４．０ｇ、８７％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４２３】
例Ａ−５１：５−クロロ−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化２９７】
2019517563.tif 000302
【０４２４】
３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−オール（３００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（１．０２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液を１時間１００℃に加熱した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物（１０３ｍｇ、３０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ）．
【０４２５】
例Ａ−５２：６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化２９８】
2019517563.tif 000303
【０４２６】
６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（１７１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）で研和した。沈殿を濾別し、冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（２８ｍｇ、８％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２７】
例Ａ−５３：エチル２−クロロ−３−オキソプロパノアート
【化２９９】
2019517563.tif 000304
【０４２８】
０℃のクロロ酢酸エチル（５０．０ｇ、０．４０９ｍｏｌ）およびギ酸エチル（３０．３ｇ、０．４０９ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（３３．０ｇ、０．４９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５時間、次いで周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸溶液でｐＨ４に酸性化した。次いで、水層をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物（２０．０ｇ、１９％）が明褐色油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０４２９】
例Ａ−５４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３００】
2019517563.tif 000305
【０４３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−クロロ−３−オキソプロパノアート（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２００ｍＬ、体積比１：１）に分配した。有機物を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発後の油性残渣を、体積比３：７の混合物酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（２．０ｇ、７２％）が黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）
【０４３１】
例Ａ−５５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０１】
2019517563.tif 000306
【０４３２】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７０ｇ；６．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（７．６０ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、水（０．７６ｍＬ）で慎重にクエンチした。１０分間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、０．３８ｍＬ）を添加し、再度さらに１０分間攪拌し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物（０．８ｇ、４６％）が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０４３３】
例Ａ−５６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０２】
2019517563.tif 000307
【０４３４】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジオキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノール（２１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１７４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて油を得て、これを体積比１０：１混合物のクロロホルム−テトラヒドロフランで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（４１０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０４３５】
例Ａ−５７：６−（３−フルオロ−４−（（２−ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３０３】
2019517563.tif 000308
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（１ｍＬ）で処理し、７０℃で２４時間攪拌した。Ａを濾過し、乾燥させると、標記化合物（０．２６ｇ、７２％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０４３７】
例Ａ−５８：６−（４−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３０４】
2019517563.tif 000309
【０４３８】
６−（３−フルオロ−４−（（２−ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過して固体を得て、これをエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（９６ｍｇ、６４％）がベージュ色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０４３９】
例Ａ−５９：６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３０５】
2019517563.tif 000310
【０４４０】
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（１０３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で研和した。固体沈殿を濾別し、冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（４１ｍｇ、２４％）がベージュ色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４４１】
例Ａ−６０：２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化３０６】
2019517563.tif 000311
【０４４２】
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（７．９７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１０．３ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６７℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発後の残渣を水（３００ｍＬ）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発後の残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を還流で１時間加熱し、溶液を熱濾過し、濾液を蒸発乾固すると、標記化合物（５．８ｇ、９３％）が黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），
【０４４３】
例Ａ−６１：６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３０７】
2019517563.tif 000312
【０４４４】
３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性（４．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）溶液のトルエン（５０ｍＬ）中懸濁液に、（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。完了したら、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて油を得て、これをヘキサン−酢酸エチル混合物（勾配４：１〜２：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（３００ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）．
【０４４５】
例Ａ−６２：４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
【化３０８】
2019517563.tif 000313
【０４４６】
０℃の６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）中懸濁液に、トリフリン酸無水物（１．１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。
混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、次いで、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留油をエーテル（１０ｍＬ）を用いて超音波処理して沈殿を形成し、これを濾過し、乾燥させると、標記化合物（１．０５ｇ、７１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−８．１１（ｍ，１Ｈ）．７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）．
【０４４７】
例Ａ−６３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化３０９】
2019517563.tif 000314
【０４４８】
４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（５１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（２７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して油を得た。この油を、ヘキサン−酢酸エチル混合物、勾配（５：１〜３：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（３５０ｍｇ、６３％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．０−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０４４９】
例Ａ−６４：６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３１０】
2019517563.tif 000315
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、次いで、蒸発乾固すると、標記化合物（１９０ｍｇ、９７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，４Ｈ）．
【０４５１】
例Ａ−６５：６−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３１１】
2019517563.tif 000316
【０４５２】
６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（９４．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了したら、揮発性物質を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄後の残渣にアセトン（１５ｍＬ）を添加し、溶液を還流で３０分間加熱し、周囲温度で２０分間攪拌して固体を得て、これを濾過し、乾燥させると、標記化合物（８０ｍｇ、３０％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，４Ｈ）．
【０４５３】
例Ａ−６６：６−（３−フルオロ−４−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３１２】
2019517563.tif 000317
【０４５４】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン（９４．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。完了したら、反応混合物を周囲温度に冷却した。白色沈殿が形成され、これを濾過し、これを濾別し、冷水およびヘキサンで洗浄し、次いで、ジクロロメタン−エーテル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（１９０ｍｇ、６７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｓ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４５５】
例Ａ−６７：６−（３−フルオロ−４−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３１３】
2019517563.tif 000318
【０４５６】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシピリミジン（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。完了したら、反応混合物を周囲温度に冷却した。白色沈殿が形成され、これを濾過し、これを濾別し、冷水およびヘキサンで洗浄し、次いで、粗生成物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（７６ｍｇ、２２％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０４５７】
例Ａ−６８：（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化３１４】
2019517563.tif 000319
【０４５８】
（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化銅ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。次いで、反応混合物を慣用的なＣＥＭマイクロ波システムで８０℃で２０時間加熱した。完了したら、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を慎重に添加し、引き続いてクエン酸の５％水溶液をｐＨが約６〜７になるまで添加した。食塩水溶液を添加し、有機層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて油性残渣を得て、これをヘキサン：酢酸エチル勾配混合物（４：１〜１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が無色油（１．３ｇ、６３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，２Ｈ），６．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５９】
例Ａ−６９：（Ｒ）−２−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルプリミジン
【化３１５】
2019517563.tif 000320
【０４６０】
（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（２．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、完了したら、溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固して粗生成物を得て、これをヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（１．１ｇ、４６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６１】
例Ａ−７０：（Ｒ）−５−エチル−２−（２−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化３１６】
2019517563.tif 000321
【０４６２】
（Ｒ）−２−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルプリミジン（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を攪拌し、一晩９０℃に加熱した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との１：１混合物に注ぎ入れた。溶液をｃｅｌｉｔｅパッド（長さ１ｃｍ）を通して濾過し、有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固した。残渣にヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を加熱還流し、次いで、熱いままで濾過した。冷却して形成された沈殿を濾別し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（１．０ｇ、８１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６３】
例Ａ−７１．（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３１７】
2019517563.tif 000322
【０４６４】
（Ｒ）−５−エチル−２−（２−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（４７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、１．７ｍＬ）および（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間８５℃にし、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。水（７０ｍＬ）を攪拌しながら溶液に添加し、引き続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、溶液をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。有機溶液を回収し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留油をヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗生成物をエーテル（２０ｍＬ）で研和し、濾過し、静置して乾燥させると、標記化合物が白色固体（２８０ｍｇ、５４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−１．９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６５】
例Ａ−７２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１８】
2019517563.tif 000323
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−オール（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジメチルスルホキシドを減圧下で留去した。次いで、残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、沈殿が形成され、これを濾別し、ヘキサン：酢酸エチル混合物（３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（２．０ｇ、３１．７％）が白色結晶粉末として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０４６７】
例Ａ−７３：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３１９】
2019517563.tif 000324
【０４６８】
３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタエチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（１．９３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物に、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（０．６５ｇ、３５％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），１．３（ｓ，１２Ｈ）．
【０４６９】
例Ａ−７４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３２０】
2019517563.tif 000325
【０４７０】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール−３，３−ジオキシド（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１：１水：ジオキサン混合物（５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、７０℃で１２時間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾過し、ヘキサン：酢酸エチル混合物（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（０．５ｇ、３３．８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０４７１】
例Ａ−７５：６−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩
【化３２１】
2019517563.tif 000326
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液をジオキサン中４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）で処理し、７０℃で２４時間攪拌した。冷却したら、沈殿を濾別し、乾燥させると、標記生成物が白色固体（０．２９ｇ、６６．３％）として得られた。
【０４７３】
例Ａ−７６：６−（５−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３２２】
2019517563.tif 000327
【０４７４】
６−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で研和した。固体沈殿が形成され、これを濾別し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、標記生成物（５６ｍｇ、１７．１％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４７５】
例Ａ−７７：（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化３２３】
2019517563.tif 000328
【０４７６】
（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（３．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．７ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化銅ＣｕＩ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。次いで、反応混合物を慣用的なＣＥＭマイクロ波システムで８０℃で２０時間加熱した。完了したら、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を慎重に添加し、引き続いてクエン酸の５％水溶液をｐＨが約６〜７になるまで添加した。食塩水溶液を添加し、有機層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて油性残渣を得て、これをヘキサン：酢酸エチル勾配混合物（４：１〜１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が無色油（１．３ｇ、６３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，２Ｈ），６．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４７７】
例Ａ−７８：（Ｓ）−２−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【化３２４】
2019517563.tif 000329
【０４７８】
（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、完了したら、溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固して粗生成物を得て、これをヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（４２０ｍｇ、１３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４７９】
例Ａ−７９：（Ｓ）−５−エチル−２−（２−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化３２５】
2019517563.tif 000330
【０４８０】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルプリミジン（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、酢酸カリウム（４３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を攪拌し、一晩９０℃に加熱した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との１：１混合物に注ぎ入れた。溶液をｃｅｌｉｔｅパッド（長さ１ｃｍ）を通して濾過し、有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固した。残渣にヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を加熱還流し、次いで、熱いままで濾過した。冷却して形成された沈殿を濾別し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（３９５ｍｇ、８３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８１】
例Ａ−８０：（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３２６】
2019517563.tif 000331
【０４８２】
（Ｓ）−５−エチル−２−（２−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（１９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、０．８ｍＬ）および（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間８５℃にし、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。水（３５ｍＬ）を攪拌しながら溶液に添加し、引き続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、溶液をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。有機溶液を回収し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留油をヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗生成物をエーテル（１０ｍＬ）で研和し、濾過し、静置して乾燥させると、標記化合物が白色固体（９２ｍｇ、４２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−１．９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８３】
例Ａ−８１：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化３２７】
2019517563.tif 000332
【０４８４】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０．０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで、０．１Ｎ塩化水素および食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、標記生成物２．５ｇ（９０％）が油として得られた。［Ｍ＋１］＋２８０。
【０４８５】
例Ａ−８２：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化３２８】
2019517563.tif 000333
【０４８６】
方法Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液を１００℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合物で溶出するシリカゲルパッド（３ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（２．９ｇ、９８％）が淡黄色液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０４８７】
方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（６．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１２．３ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３００ｍｇ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、一晩加熱還流した。冷却後、水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、５％炭酸カリウム水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。生成物をヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が白色固体（９．９ｇ、８９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０４８８】
例Ａ−８３：（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩
【化３２９】
2019517563.tif 000334
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９．９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化水素のジオキサン中３Ｍ溶液（８０ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。完了したら、ジオキサンを蒸発させて残留体積を１０ｍＬとし、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加した。沈殿が形成され、これを２０分間攪拌し、次いで、濾過し、風乾すると、標記生成物（８．２ｇ、９９％）が白色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ９．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ）．
【０４９０】
例Ａ−８４：（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【化３３０】
2019517563.tif 000335
【０４９１】
（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（１．７０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物を１３０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で処理した。褐色沈殿が形成され、これを濾過し、溶液が透明になるまで塩化メチレンに再溶解した。次いで、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、３ｃｍシリカゲルパッドを通して濾過した。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（１．３ｇ、６２％）が無色結晶として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９２】
例Ａ−８５：（Ｓ）−５−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化３３１】
2019517563.tif 000336
【０４９３】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５−エチルピリミジン（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、（ビスフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃に加熱し、その温度で一晩攪拌した。混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅパッドを熱（５０℃）ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、洗液を濾液と合わせ、蒸発乾固した。残渣をエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィー供すると、粗生成物が淡黄色油として得られた。この油をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、冷凍庫に３日間入れた。白色結晶が形成され、これを濾別し、乾燥させると、標記化合物（０．８３ｇ、５６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９４】
例Ａ−８６：（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３３２】
2019517563.tif 000337
【０４９５】
３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。アルゴン下で１０分間攪拌した後、（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加すると、沈殿が形成され、これを濾別し、風乾した。沈殿をヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（９５ｍｇ、４３％）が白色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９６】
例Ａ−８７：（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【化３３３】
2019517563.tif 000338
【０４９７】
（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（４．０９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、２，５−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、「ＣＥＭ」マイクロ波システム（１５０℃、３時間）で加熱した。完了したら、混合物を減圧下で蒸発乾固し、水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を５％クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物が無色油として得られ（４．５ｇ、８８．２％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４９８】
例Ａ−８８：（Ｓ）−５−クロロ−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化３３４】
2019517563.tif 000339
【０４９９】
（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５−クロロピリミジン（４．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（５０ｍＬ）中酢酸カリウム（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩９０℃に加熱しながら攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物が黄色固体（１．９ｇ、２９．８％）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５００】
例Ａ−８９：（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３３５】
2019517563.tif 000340
【０５０１】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、３時間８５℃に加熱し、次いで、周囲温度で一晩攪拌させた。次いで、混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。生成物をヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（２３２ｍｇ、６９．６３％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
【０５０２】
例Ａ−９０：（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン
【化３３６】
2019517563.tif 000341
【０５０３】
（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−４−エチルピリミジン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、「ＣＥＭ」マイクロ波システム（１５０℃、３時間）で加熱した。完了したら、混合物を蒸発乾固し、残渣に水を添加し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（１．８ｇ、７４％）が無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５０４】
例Ａ−９１：（Ｓ）−４−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化３３７】
2019517563.tif 000342
【０５０５】
（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を攪拌し、一晩９０℃に加熱した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、次いで、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（１．９ｇ、９４％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５０６】
例Ａ−９２：（Ｓ）−６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド
【化３３８】
2019517563.tif 000343
【０５０７】
（Ｓ）−４−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（２９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）中溶液に、３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（１．１ｍＬ）および（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を攪拌し、２時間８５℃に加熱した。冷却したら、水（５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。生成物をヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、標記化合物（８５ｍｇ、２６％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５０８】
Ａ．５  製剤
本発明はまた、本発明によるリルゾールプロドラッグ剤を含む組成物または製剤に関する。一般に、本発明の組成物は、有効量の１種または複数の有効な本発明によるリルゾールプロドラッグ剤およびその塩と、１種または複数の賦形剤とを含む。
【０５０９】
本発明の目的のために、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の説明全体にわたって互換的に使用され、前記用語は、本明細書において、「安全で有効な医薬組成物の製剤化の実行において使用される成分」として定義される。
【０５１０】
調合者は、賦形剤が主に安全で、安定した、機能的な医薬品を送達するのに役立つために使用され、送達用のビヒクル全体の一部としてだけでなく、有効成分のレシピエントによる有効な吸収を達成するための手段としても役立つことを理解するだろう。賦形剤は、不活性充填剤として単純かつ直接的に役割を果たし得る、または本明細書で使用される賦形剤は、確実に成分を胃に安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部となり得る。調合者はまた、本発明の化合物が改善された細胞効力、薬物動態学的特性ならびに改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用することもできる。
【０５１１】
本教示はまた、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。このような担体の例は、当業者に周知であり、例えば、あらゆる目的のために開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、編者Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）に記載される手順などの許容される薬学的手順に従って調製することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的観点から医薬用途での使用に許容され、有効成分と有害な相互作用をしない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、生物学的に許容される担体である。補助有効成分も医薬組成物に組み込むことができる。
【０５１２】
本教示の化合物は、経口的にまたは非経口的に、そのままで、または従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１種または複数の物質を含むことができる。化合物を、慣用的な様式で、例えば、公知のリルゾールプロドラッグ剤に使用されるのと同様の様式で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液または溶液を含む、任意の慣用的に使用される経口形態を含むことができる。散剤では、担体は、微細に分割された化合物との混和物である微細に分割された固体であり得る。錠剤では、本明細書に開示される化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合して、所望の形状およびサイズに圧縮することができる。散剤および錠剤は、最大９９％の化合物を含有することができる。
【０５１３】
カプセル剤は、１種または複数の本明細書に開示される化合物と薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末状セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微晶質セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの１種または複数の不活性充填剤および／または希釈剤の混合物を含有することができる。
【０５１４】
有用な錠剤製剤は、慣用的な圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって製造することができ、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤（それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複雑珪酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含む）を利用することができる。表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性の表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表例としては、それだけに限らないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延または時間放出製剤を利用して、１種または複数の化合物の吸収を変化させることができる。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁に本明細書に開示される化合物を投与することからなることができる。
【０５１５】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルに、および吸入送達のために使用することができる。本教示の化合物を、水、有機溶媒もしくはその両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪などの薬学的に許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤および浸透圧調整剤などの他の適切な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の例としては、それだけに限らないが、水（特に、本明細書に記載される添加剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などのセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、グリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与のために、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。滅菌液体担体が、非経口投与のための滅菌液体形態組成物に使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。
【０５１６】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用することができる。滅菌溶液を静脈内投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体形態であり得る。
【０５１７】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤などの単位剤形である。このような形態では、医薬組成物を、適切な量の化合物を含有する単位用量に細分することができる。単位剤形は、包装された組成物、例えば、パケット化粉末、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは液体を含有するサシェであり得る。あるいは、単位剤形は、カプセルもしくは錠剤それ自体であってもよく、またはパッケージ形態の適切な数の任意のこのような組成物であってもよい。このような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有することができ、単回投与または２回以上の投与で投与することができる。このような用量を、経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸内、膣内および経皮を含む、１種または複数の化合物をレシピエントの血流に向けるのに有用な任意の様式で投与することができる。
【０５１８】
特定の疾患状態または障害の治療または抑制のために投与される場合、有効投与量は、利用される特定の化合物、投与様式、および治療される状態の重症度、ならびに治療される個体に関連する種々の物理的因子に応じて変化し得る。治療用途において、本教示の化合物を、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供することができる。特定の個人の治療に使用される投与量は、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変数には、特定の状態およびその状態ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンが含まれる。
【０５１９】
いくつかの場合、それだけに限らないが、定量吸入器、呼吸作動吸入器、複数回投与乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサー、エアゾールディスペンサーおよびエアゾールネブライザーなどの装置を使用して、化合物を患者の気道に直接投与することが望ましいだろう。鼻腔内または気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物を、液体組成物、固体組成物またはエアゾール組成物に製剤化することができる。液体組成物は、例として、１種または複数の薬学的に許容される溶媒に溶解、部分的に溶解または懸濁した１種または複数の本教示の化合物を含むことができ、例えば、ポンプまたは圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサーによって投与することができる。溶媒は、例えば、等張性生理食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例として、気管支内での使用に許容可能なラクトースまたは他の不活性粉末と混合した１種または複数の本教示の化合物を含む粉末製剤であってもよく、例えば、エアゾールディスペンサーまたは固体組成物を包むカプセルを破壊もしくは穿刺し、吸入用の固体組成物を送達する装置によって投与することができる。エアゾール組成物は、例として、１種または複数の本教示の化合物、噴霧剤、界面活性剤および共溶媒を含むことができ、例えば定量装置によって投与することができる。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または生理学的および環境的に許容される他の噴霧剤であり得る。
【０５２０】
本明細書に記載される化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。これらの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物またはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシルプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物で調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は典型的には微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【０５２１】
注射に適した医薬形態は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含むことができる。いくつかの実施形態では、形態が滅菌であってもよく、その粘度によりシリンジを通って流れることができる。形態は、好ましくは、製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってもよい。
【０５２２】
本明細書に記載される化合物は、経皮投与することができる、すなわち、身体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む身体通路の内層を横切って投与することができる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）の、その薬学的に許容される塩、水和物またはエステルを含む本教示の化合物を用いて行うことができる。
【０５２３】
経皮投与は、化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）と、化合物に対して不活性であり得、皮膚に対して非毒性であり得、皮膚を介した血流への全身吸収のための化合物の送達を可能にし得る担体とを含有する経皮パッチの使用を通して達成することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞デバイスなどの任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の粘性液体または半固体エマルジョンであり得る。化合物を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストも好適であり得る。担体を含むもしくは含まない化合物を含有するリザーバーを覆う半透膜または化合物を含有するマトリックスなどの種々の閉塞デバイスを使用して、化合物を血流中に放出させることができる。他の閉塞装置は文献で公知である。
【０５２４】
本明細書に記載される化合物は、慣用的な坐剤の形態で直腸または膣投与することができる。坐剤製剤は、カカオ脂（坐剤の融点を変えるためのワックスの添加の有無にかかわらず）およびグリセリンを含む伝統的な材料から製造することができる。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用することができる。
【０５２５】
脂質製剤またはナノカプセルを使用して、インビトロまたはインビボで本教示の化合物を宿主細胞に導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【０５２６】
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患を治療するのに有効な他の活性化合物（すなわち、他の有効成分または薬剤）を、本教示の化合物と共に投与することができる。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時または異なる時間に投与することができる。
【０５２７】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象における病理学的状態または障害の治療または抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、その薬学的に許容される塩を含む本教示の化合物または１種もしくは複数の本教示の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせてもしくは担体を伴って含む医薬組成物を哺乳動物に提供することによって、病理学的状態または障害を治療または抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、または病理学的状態もしくは障害の治療もしくは抑制のための他の治療上有効な化合物もしくは療法と組み合わせて投与することができる。
【０５２８】
本発明による組成物の非限定的例としては、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種または複数の本発明によるリルゾールプロドラッグおよび１種または複数の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種または複数の本発明によるリルゾールプロドラッグおよび１種または複数の賦形剤；および約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種または複数の本発明によるリルゾールプロドラッグおよび１種または複数の賦形剤が挙げられる。
【０５２９】
Ａ．６  生物学的試験
本開示の代表的な化合物の生物学的活性を表Ａ−２に示す。ＧＰＲ１１９受容体アゴニストの効力を、ＧＰＲ１１９受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞（Ｃｈａｎｔｅｓｔ、カタログ番号Ａ６３３）において、ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）を用いてＧＰＲ１１９媒介ｃＡＭＰ産生の刺激を測定することによって評価した。СＨＯ−ＧＰＲ１１９細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ＮＥＡＡを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で３７℃、５％ＣＯ２で培養し、等分し、液体窒素中で凍結させた。
【０５３０】
アッセイのために、細胞を３７℃の水浴中で解凍し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、刺激緩衝液１（ＳＢ１）に３０分間再懸濁した：ＨＢＳＳ中５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２〜７．４、０．１％ＢＳＡ。次いで、細胞をＳＢ２緩衝液（ＳＢ１中１ｍＭ  ＩＢＭＸ）中に回収し、細胞濃度を８０００００個細胞／ｍＬに調整した。ＵＬｉｇｈｔ抗ｃＡＭＰ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）を、細胞懸濁液に添加してミックスとした［細胞懸濁液／４ｘＵＬｉｇｈｔ抗ｃＡＭＰ抗体］。得られた細胞懸濁液ミックスを、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、白色低容量、番号３６７４）５μＬ／ウェルに播種した。アッセイプレートを２００ｇで５秒間遠心分離した。
【０５３１】
Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を用いて、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１２８０）で半対数ステップを用いて、３０ｎＭ〜１ｍＭの範囲のＤＭＳＯで試験化合物の連続希釈（１００ｘ）を調製した。各ＣＲＣについて、２つの反復で１０種の試験濃度を調製した。これをＳＢ１中５０倍に希釈し、各試験濃度をアッセイプレート中の細胞に添加した（５μＬ／ウェル）。アッセイプレートを振盪機、２５０ｒｐｍで室温で３０分間インキュベートして、ＧＰＲ１１９受容体刺激を可能にした。ｃＡＭＰレベルを標準的キット供給業者プロトコル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０２６４）に従って決定した。
【０５３２】
Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）のストック溶液をｃＡＭＰ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）に１：１００に希釈し、２倍の作業濃度とし、１ウェルあたり１０μＬをアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを１８０ｇで１秒間遠心分離した。次いで、アッセイプレートを振盪機、２５０ｒｐｍで室温で６０分間インキュベートして、ｃＡＭＰ検出を可能にした。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、リーダーＴｅｃａｎ  Ｍ１０００上でＥｘ−３４０ｎｍ／Ｅｍ−６１５およびＥｘ−３４０ｎｍ／Ｅｍ−６６５ｎｍで測定した。ｃＡＭＰ刺激０％はＤＭＳＯのみの細胞に相当し、ｃＡＭＰ刺激１００％は１０μＭのフォルスコリンの細胞に相当する。最大半量応答を与える薬物の濃度として定義されるＥＣ５０値を、フォルスコリンを各試験で参照として使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ  ５．０ソフトウェアを用いて計算した。表Ａ−２の項目１〜１７は、上記のプロトコルを用いた一定の代表的な化合物の生物学的活性を示す。表Ａ−２の項目１８〜２５については、プロトコルを５００細胞／ウェルを使用するように修正し、これがより良いシグナル／ノイズおよび他の統計的パラメーターを与えることが分かった。この修正されたプロトコルにおいて、天然リガンドであるオレオイルエタノールアミドは、１００％最大ｃＡＭＰ刺激で５９２ｎＭのＥＣ５０を有した。フォルスコリンは、１２４％最大刺激で２８．５ｎＭのＥＣ５０を有した。
【０５３３】
表Ａ−２．本開示の化合物を表す生物学的データ
【表２−１】
2019517563.tif 000344
【表２−２】
2019517563.tif 000345
【表２−３】
2019517563.tif 000346
【０５３４】
したがって、本明細書に開示される一定の化合物および組成物は、ＧＰＲ１１９受容体活性モジュレーターとして（例えば、完全または部分アゴニストとして）有用である、例えば一定の化合物はインビトロで使用するためのものとなり得る、あるいは一定化合物はインビボで有用であり得る。本明細書に開示される一定の化合物および組成物は、インビトロで完全または部分アゴニストとして有用であり得る。本明細書に開示される一定の化合物および組成物は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、げっ歯類および非ヒト霊長類）においてＧＰＲ１１９の完全または部分アゴニストとして有用であり得る。よって、ＧＰＲ１１９受容体の活性を調節する方法（例えば、受容体の活性化）であって、ＧＰＲ１１９受容体をインビトロで、あるいはインビボで、本明細書で定義される化合物または組成物（例えば、式Ａ−Ｉ〜Ａ−ＸＸＩＶのいずれか１つの化合物、または例Ａ−１〜Ａ−９２のいずれか１つに示される任意の活性モジュレーター、または表Ａ−２で特定される任意の化合物）と接触させるステップを含む方法が開示される。
【０５３５】
Ｂ．１  グループＢの実施形態
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式（Ｂ−Ｉ）を有する化合物：
【化３３９】
2019517563.tif 000347
（式中、
Ｘ１はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ２はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳである場合、Ｘ２はＳではなく；
Ｘ２がＳである場合、Ｘ１はＳではなく；
Ｘ１がＳＯである場合、Ｘ２はＳＯではなく；
Ｘ２がＳＯである場合、Ｘ１はＳＯではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化３４０】
2019517563.tif 000348
、
【化３４１】
2019517563.tif 000349
および
【化３４２】
2019517563.tif 000350
からなる群から選択され；
Ｒは
【化３４３】
2019517563.tif 000351
、
【化３４４】
2019517563.tif 000352
、
【化３４５】
2019517563.tif 000353
、
【化３４６】
2019517563.tif 000354
および
【化３４７】
2019517563.tif 000355
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび
【化３４８】
2019517563.tif 000356
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化３４９】
2019517563.tif 000357
、
【化３５０】
2019517563.tif 000358
、
【化３５１】
2019517563.tif 000359
および
【化３５２】
2019517563.tif 000360
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂおよび
【化３５３】
2019517563.tif 000361
、
【化３５４】
2019517563.tif 000362
および
【化３５５】
2019517563.tif 000363
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化３５６】
2019517563.tif 000364
、
【化３５７】
2019517563.tif 000365
および
【化３５８】
2019517563.tif 000366
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化３５９】
2019517563.tif 000367
、
ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルおよび
【化３６０】
2019517563.tif 000368
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化３６１】
2019517563.tif 000369
および
【化３６２】
2019517563.tif 000370
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化３６３】
2019517563.tif 000371
および
【化３６４】
2019517563.tif 000372
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）
が本明細書で開示される。
【０５３６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＩ）を有する化合物：
【化３６５】
2019517563.tif 000373
が含まれる。
【０５３７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＩＩ）を有する化合物：
【化３６６】
2019517563.tif 000374
が含まれる。
【０５３８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＶ）を有する化合物：
【化３６７】
2019517563.tif 000375
が含まれる。
【０５３９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−Ｖ）を有する化合物：
【化３６８】
2019517563.tif 000376
が含まれる。
【０５４０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＶＩ）を有する化合物：
【化３６９】
2019517563.tif 000377
が含まれる。
【０５４１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＶＩＩ）を有する化合物：
【化３７０】
2019517563.tif 000378
が含まれる。
【０５４２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化３７１】
2019517563.tif 000379
が含まれる。
【０５４３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＩＸ）を有する化合物：
【化３７２】
2019517563.tif 000380
が含まれる。
【０５４４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−Ｘ）を有する化合物：
【化３７３】
2019517563.tif 000381
が含まれる。
【０５４５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩ）を有する化合物：
【化３７４】
2019517563.tif 000382
が含まれる。
【０５４６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＩ）を有する化合物：
【化３７５】
2019517563.tif 000383
が含まれる。
【０５４７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化３７６】
2019517563.tif 000384
が含まれる。
【０５４８】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＶ）を有する化合物：
【化３７７】
2019517563.tif 000385
が含まれる。
【０５４９】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶ）を有する化合物：
【化３７８】
2019517563.tif 000386
が含まれる。
【０５５０】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶＩ）を有する化合物：
【化３７９】
2019517563.tif 000387
が含まれる。
【０５５１】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶＩＩ）を有する化合物：
【化３８０】
2019517563.tif 000388
が含まれる。
【０５５２】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化３８１】
2019517563.tif 000389
が含まれる。
【０５５３】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＩＸ）を有する化合物：
【化３８２】
2019517563.tif 000390
が含まれる。
【０５５４】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸ）を有する化合物：
【化３８３】
2019517563.tif 000391
が含まれる。
【０５５５】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸＩ）を有する化合物：
【化３８４】
2019517563.tif 000392
が含まれる。
【０５５６】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸＩＩ）を有する化合物：
【化３８５】
2019517563.tif 000393
が含まれる。
【０５５７】
本発明の化合物には、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩および複合体を含む、式（Ｂ−ＸＸＩＩＩ）を有する化合物：
【化３８６】
2019517563.tif 000394
が含まれる。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＯである。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＳである。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＳＯである。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＯである。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＳである。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＳＯである。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＨである。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＦまたはＮである。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＣＦである。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＮである。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、Ｘ４がＣＨである。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、Ｘ４がＮである。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、Ａが
【化３８７】
2019517563.tif 000395
である。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、Ａが
【化３８８】
2019517563.tif 000396
である。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、Ａが
【化３８９】
2019517563.tif 000397
である。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化３９０】
2019517563.tif 000398
である。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化３９１】
2019517563.tif 000399
である。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化３９２】
2019517563.tif 000400
である。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化３９３】
2019517563.tif 000401
である。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、Ｒが
【化３９４】
2019517563.tif 000402
である。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
【化３９５】
2019517563.tif 000403
である。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
【化３９６】
2019517563.tif 000404
である。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
【化３９７】
2019517563.tif 000405
である。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａが水素である。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａがＣ１〜６アルキルである。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂが水素である。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１〜６アルキルである。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１〜６ハロアルキルである。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ９である。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化３９８】
2019517563.tif 000406
である。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａである。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化３９９】
2019517563.tif 000407
である。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化４００】
2019517563.tif 000408
である。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化４０１】
2019517563.tif 000409
である。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化４０２】
2019517563.tif 000410
である。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が
【化４０３】
2019517563.tif 000411
である。
【０６００】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１〜６ハロアルキルである。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ（Ｏ）Ｒ９である。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化４０４】
2019517563.tif 000412
である。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化４０５】
2019517563.tif 000413
である。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化４０６】
2019517563.tif 000414
である。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化４０７】
2019517563.tif 000415
である。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
【化４０８】
2019517563.tif 000416
である。
【０６１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１〜６ハロアルキルである。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｒ９である。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。
【０６１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５が
【化４０９】
2019517563.tif 000417
である。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が
【化４１０】
2019517563.tif 000418
である。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が
【化４１１】
2019517563.tif 000419
である。
【０６２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が
【化４１２】
2019517563.tif 000420
である。
【０６２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が
【化４１３】
2019517563.tif 000421
である。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＮＨＲ１１である。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣＨ２ＮＨＲ１２である。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６が
【化４１４】
2019517563.tif 000422
である。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＮＨＲ１１である。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣＨ２ＮＨＲ１２である。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａが水素である。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがハロゲンである。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ１〜６アルキルである。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ１〜６ハロアルキルである。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａがＣ１〜６アルコキシである。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂが水素である。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがハロゲンである。
【０６３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０６３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ１〜６ハロアルキルである。
【０６３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂがＣ１〜６アルコキシである。
【０６３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃが水素である。
【０６４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがハロゲンである。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ１〜６アルキルである。
【０６４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ１〜６ハロアルキルである。
【０６４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃがＣ１〜６アルコキシである。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である。
【０６４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がハロゲンである。
【０６４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。
【０６４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ３〜７シクロアルキルである。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣ１〜６アルキルである。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９が
【化４１５】
2019517563.tif 000423
である。
【０６５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。
【０６５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０がＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａが水素である。
【０６５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａがＣ１〜６アルキルである。
【０６５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ｂが水素である。
【０６５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０６６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１が
【化４１６】
2019517563.tif 000424
である。
【０６６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１が
【化４１７】
2019517563.tif 000425
である。
【０６６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２が
【化４１８】
2019517563.tif 000426
である。
【０６６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２が
【化４１９】
2019517563.tif 000427
である。
【０６６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ａが水素である。
【０６６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ａがＣ１〜６アルキルである。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ｂが水素である。
【０６６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０６７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａが水素である。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａがＣ１〜６アルキルである。
【０６７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ａがＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０６７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ｂが水素である。
【０６７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ｂがＣ１〜６アルキルである。
【０６７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４ｂがＣ３〜７分岐アルキルである。
【０６７８】
いくつかの実施形態では、Ｘ５がＣＲ７ｂである。
【０６７９】
いくつかの実施形態では、Ｘ５がＮである。
【０６８０】
いくつかの実施形態では、ｎ１が１である。
【０６８１】
いくつかの実施形態では、ｎ１が２である。
【０６８２】
いくつかの実施形態では、ｎ２が１である。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、ｎ２が２である。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、ｍが１である。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、ｍが２である。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、ｍが３である。
【０６８７】
いくつかの実施形態では、ｍが４である。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、ｍが５である。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、ｍが６である。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、ｍが７である。
【０６９１】
代表的な実施形態には、式（Ｂ−ＸＸＩＶ）を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは薬学的に許容される塩形態：
【化４２０】
2019517563.tif 000428
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３の非限定的例は本明細書において以下の表Ｂ−１で定義される）
が含まれる。
【０６９２】
表Ｂ−１：式（Ｂ−ＸＸＩＶ）の代表的な化合物
【表３−１】
2019517563.tif 000429
【表３−２】
2019517563.tif 000430
【表３−３】
2019517563.tif 000431
【０６９３】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２１】
2019517563.tif 000432
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０６９４】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２２】
2019517563.tif 000433
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０６９５】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２３】
2019517563.tif 000434
を有する化合物は、化学名１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを有する。
【０６９６】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２４】
2019517563.tif 000435
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０６９７】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２５】
2019517563.tif 000436
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０６９８】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２６】
2019517563.tif 000437
を有する化合物は、化学名２−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−エチルピリミジンを有する。
【０６９９】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２７】
2019517563.tif 000438
を有する化合物は、化学名６−（４−（（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０７００】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２８】
2019517563.tif 000439
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０７０１】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４２９】
2019517563.tif 000440
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０７０２】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４３０】
2019517563.tif 000441
を有する化合物は、化学名６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０７０３】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４３１】
2019517563.tif 000442
を有する化合物は、化学名ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを有する。
【０７０４】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４３２】
2019517563.tif 000443
を有する化合物は、化学名（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０７０５】
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式：
【化４３３】
2019517563.tif 000444
を有する化合物は、化学名（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドを有する。
【０７０６】
本発明の目的のために、ラセミ体の式、例えば：
【化４３４】
2019517563.tif 000445
によって示される化合物は、式：
【化４３５】
2019517563.tif 000446
または式：
【化４３６】
2019517563.tif 000447
を有する２つのエナンチオマーのいずれかもしくはその混合物、または第２のキラル中心が存在する場合には、全てのジアステレオマーを等しくよく表す。
【０７０７】
本明細書で提供される実施形態の全てで、適切な任意の置換基の例は、特許請求される発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の化合物は、本明細書で提供される置換基のいずれか、または置換基の組み合わせを含有し得る。
【０７０８】
哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝される薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる、当業者によって認識されるだろう。そのため、このような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。式（Ｂ−Ｉ）の化合物の全てのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
【０７０９】
当業者であれば、以下に示される類似の方法、または当業者に公知の方法によって、本発明の化合物を調製することができると理解される。当業者であれば、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成のパラメーターを修正することによって、以下に記載されるのと類似の様式で、以下に具体的に示されていない他の式（Ｂ−Ｉ）の化合物を調製することができることも理解される。一般に、出発材料は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩなどの供給源から得ることができる、または当業者に公知の供給源に従って合成することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）参照）。
【０７１０】
Ｂ．２  併用療法
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために、１種または複数の本開示のさらなる化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために１種または複数の本開示のさらなる化合物と同時に、連続してまたは別々に投与され得る。本発明のさらなる実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために１種または複数の本開示のさらなる化合物および賦形剤と組み合わせることができる。
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、２型真性糖尿病媒介疾患および状態を治療するために抗糖尿病薬と組み合わせることができる。前記薬剤には、それだけに限らないが、メトホルミン、スルホニル尿素、例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジドが含まれる。グリタゾン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）ならびにグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体および受容体アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、エキセナチド−ＬＡＲ、ＣＪＣ１１３４、ＡＶＥ００１０、Ｒ−５１０７７、タスポグルチド）。シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、ＢＩ１３５６ＢＳ、メトグリプチン、ＡＭＧ２２２、ＭＰ５１３、ＰＨＸ１１４９、ＰＳＮ９３０１、Ｒ１５７９、ＳＹＲ４７２、ＴＡ６６６６などのＤＰＰ−４阻害剤、ＴＡＫ−８７５、ＡＭＧ８３７および関連するＦＦＡＲ１アゴニストなどのデナグリプチンＧＰＲアゴニスト。併用療法には、ＡＰＤ６６８、ＡＰＤ５９７、ＢＭＳ−９０３４５２、ＨＤ０４７７０３、ＧＳＫ１２９２２６３およびＭＢＸ−２９８２などのＧＰＲ１１９アゴニストも含まれる。本開示の化合物は、チロシン媒介疾患および状態を治療するために、同時に、連続してまたは別々に投与され得る。
【０７１１】
Ｂ．３  本発明の化合物の調製
本発明はさらに、本開示の化合物を調製する方法に関する。本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を使用することによって、市販の出発材料、文献で公知の化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書に概説される手順に従って調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が示されている場合、特に明言しない限り、他のプロセス条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、当業者によって日常的な最適化手順によって決定され得る。有機合成分野の当業者であれば、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
【０７１２】
本明細書に記載される方法は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えばＵＶ−可視）、質量分析法などの分光手段または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによって、生成物形成を監視することができる。化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えばその全開示があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１）に見出すことができる。
【０７１３】
本明細書に記載される反応または方法は、有機合成の分野の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、典型的には、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及び得る温度で、反応物質、中間体および／または生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【０７１４】
Ｂ．４  化合物を調製するための一般的な合成スキーム
本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に入手することができる、または文献に記載される標準的手順によって調製することができる。本発明によると、属の化合物を、以下の反応スキームの１つによって調製することができる。
【化４３７】
2019517563.tif 000448
【０７１５】
式（Ｂ−１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ネオペンタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒中で、式（Ｂ−２）（式中、Ｍはナトリウム、リチウム、カリウムなどの金属である）の化合物と反応させて、式（Ｂ−３）の化合物を得る。
【化４３８】
2019517563.tif 000449
【０７１６】
式（Ｂ−４）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、三フッ化ホウ素エーテラート、三塩化ホウ素、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化マグネシウム、塩化クロム、チタンテトラメトキシド、チタンテトラエトキシド、塩化スズ、塩化コバルトなどのルイス酸の存在下で、式（Ｂ−３）の化合物と反応させて、式（Ｂ−５）の化合物を得る。式（Ｂ−５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５などのクラウンエーテルの存在下、塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基と反応させて、式（Ｂ−６）の化合物を得る。
【化４３９】
2019517563.tif 000450
【０７１７】
（Ｂ−６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水などの溶媒の存在下、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノ過フタル酸、過酢酸、過プロピオン酸、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸カリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））、ペルオキシ二硫酸カリウム、ジメチルジオキシランなどの酸化剤と反応させて、式（Ｂ−７）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどの溶媒中、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２などのレニウム触媒の存在下で、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドと反応させて、式（Ｂ−７）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２などのレニウム触媒の存在下で、尿素過酸化水素錯体と反応させて、式（Ｂ−７）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、場合により２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール、２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール、２−アミノプロパン−１−オールなどのアミノアルコールの存在下、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド−ジエチルタルトラートの存在下で過酸化水素と反応させて、式（Ｂ−７）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトンなどの溶媒中で、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒモノオキシゲナーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ９、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４などの酸化還元酵素と反応させて、式（Ｂ−７）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−６）の化合物を、場合によりリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液などの緩衝液の存在下で電気化学的に酸化して、式（Ｂ−７）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で電気化学的に酸化して、式（Ｂ−７）の化合物を得る。式（Ｂ−７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、臭化メチレン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素などの酸と反応させて、式（Ｂ−８）の化合物を得る。式（Ｂ−８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、メチルスルホニル無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホニル無水物と反応させて、式（Ｂ−９）（式中、Ｇ１はメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得る。
【化４４０】
2019517563.tif 000451
【０７１８】
あるいは、式（Ｂ−６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、臭化メチレン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素などの酸と反応させて、式（Ｂ−８ａ）の化合物を得る。式（Ｂ−８ａ）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、メチルスルホニル無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホニル無水物と反応させて、式（Ｂ−９ａ）（式中、Ｇ１はメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得る。
【化４４１】
2019517563.tif 000452
【０７１９】
式（Ｂ−１０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物（式中、Ｇ２はメチル、トリフルオロメチル、トリルおよびｐ−ニトロフェニルからなる群から選択される）と反応させて、式（Ｂ−１２）の化合物を得る。式（Ｂ−１２）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１３）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ｂ−１４）の化合物を得る。式（Ｂ−１４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、式（Ｂ−１５）の化合物と反応させて、式（Ｂ−１６）の化合物を得る。
【化４４２】
2019517563.tif 000453
【０７２０】
式（Ｂ−１７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、式（Ｂ−１８）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ｂ−１９）の化合物を得る。
【化４４３】
2019517563.tif 000454
【０７２１】
式（Ｂ−２０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりメタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−２１）の化合物を得る。式（Ｂ−２１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−２２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−２３）の化合物を得る。
【化４４４】
2019517563.tif 000455
【０７２２】
式（Ｂ−２０ａ）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりメタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−２１ａ）の化合物を得る。式（Ｂ−２１ａ）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−２２ａ）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−２３ａ）の化合物を得る。
【化４４５】
2019517563.tif 000456
【０７２３】
式（Ｂ−２４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりメタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−２５）の化合物を得る。式（Ｂ−２５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−２６）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−２７）の化合物を得る。式（Ｂ−２７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、式（Ｂ−２８）の化合物と反応させて、式（Ｂ−２９）の化合物を得る。
【化４４６】
2019517563.tif 000457
【０７２４】
式（Ｂ−２４ａ）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりメタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−２５ａ）の化合物を得る。式（Ｂ−２５ａ）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−２６ａ）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−２７ａ）の化合物を得る。式（Ｂ−２７ａ）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、式（Ｂ−２８ａ）の化合物と反応させて、式（Ｂ−２９ａ）の化合物を得る。
【化４４７】
2019517563.tif 000458
【０７２５】
式（Ｂ−３０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−３１）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物（式中、Ｇ１はメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）と反応させて、式（Ｂ−３２）の化合物を得る。
【化４４８】
2019517563.tif 000459
【０７２６】
式（Ｂ−３０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−３１）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物（式中、Ｇ１はメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）と反応させて、式（Ｂ−３２）の化合物を得る。
【化４４９】
2019517563.tif 000460
【０７２７】
式（Ｂ−３３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式（Ｂ−３４）の化合物を得る。式（Ｂ−３４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により１８−クラウン−６、１２−クラウン−４などのクラウンエーテルの存在下、アセトニトリル、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリメチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、臭化メチレンと反応させて、式（Ｂ−３５）の化合物を得る。式（Ｂ−３５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの酸中、ｍ−クロロ安息香酸、過酸化水素などの酸化剤を用いて酸化して、式（Ｂ−３６）の化合物を得る。
【化４５０】
2019517563.tif 000461
【０７２８】
式（Ｂ−３７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、メチルスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドと反応させて、式（Ｂ−３８）の化合物（式中、Ｇ３はメチル、トリルおよびｐ−ニトロフェニルからなる群から選択される）を得る。式（Ｂ−３８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−３９）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ｂ−４０）の化合物を得る。式（Ｂ−４０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ｂ−４１）の化合物を得る。
【化４５１】
2019517563.tif 000462
【０７２９】
式（Ｂ−４１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−４２）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ｂ−４３）の化合物を得る。
【化４５２】
2019517563.tif 000463
【０７３０】
式（Ｂ−４３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−４４）の化合物を得る。
【化４５３】
2019517563.tif 000464
【０７３１】
式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、場合により酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤の存在下で、アルデヒドと反応させて、式（Ｂ−４５）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、場合により酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤の存在下で、ケトンと反応させて、式（Ｂ−４５）の化合物を得る。
【化４５４】
2019517563.tif 000465
【０７３２】
あるいは、式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールＮ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で、式（Ｂ−４６）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−４７）の化合物を得る。
【化４５５】
2019517563.tif 000466
【０７３３】
あるいは、式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−４８）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−４９）の化合物を得る。
【化４５６】
2019517563.tif 000467
【０７３４】
式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−５０）の試薬と反応させて、式（Ｂ−５１）の化合物を得る。
【化４５７】
2019517563.tif 000468
【０７３５】
式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−５２）の化合物と反応させて、式（Ｂ−５３）の化合物を得る。
【化４５８】
2019517563.tif 000469
【０７３６】
式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−５４）の化合物と反応させて、式（Ｂ−５５）の化合物を得る。
【化４５９】
2019517563.tif 000470
【０７３７】
式（Ｂ−５６）の化合物を、場合により−７８℃に冷却しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタンと反応させて、式（Ｂ−５７）の化合物を得る。式（Ｂ−５７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元性ヒドリド試薬と反応させて、式（Ｂ−５８）の化合物を得る。式（Ｂ−５８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、樹脂結合トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、式（Ｂ−５９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−６０）の化合物を得る。
【化４６０】
2019517563.tif 000471
【０７３８】
式（Ｂ−４４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−６１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−６２）の化合物を得る。
【化４６１】
2019517563.tif 000472
【０７３９】
式（Ｂ−６３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリルアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸塩、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−６４）の化合物と反応させて、式（Ｂ−６５）の化合物を得る。式（Ｂ−６５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロランと反応させて、式（Ｂ−６６）の化合物を得る。式（Ｂ−６６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−６７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−６８）の化合物を得る。式（Ｂ−６８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、メタノール、エタノールなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させる。得られた物質を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−６９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−７０）の化合物を得る。
【化４６２】
2019517563.tif 000473
【０７４０】
式（Ｂ−７１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリルアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸塩、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−７２）の化合物と反応させて、式（Ｂ−７３）の化合物を得る。式（Ｂ−７３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、メチルスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドと反応させて、式（Ｂ−７４）の化合物（式中、Ｇ５はメチル、トリルおよびｐ−ニトロフェニルからなる群から選択される）を得る。式（Ｂ−７４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−７５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−７６）の化合物を得る。式（Ｂ−７６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロランと反応させて、式（Ｂ−７７）の化合物を得る。式（Ｂ−７７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−７８）の化合物と反応させて、式（Ｂ−７９）の化合物を得る。
【化４６３】
2019517563.tif 000474
【０７４１】
式（Ｂ−８０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させて、式（Ｂ−８１）の化合物を得る。式（Ｂ−８１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、ピリジン、トリメチルアミン、２，６−ルチジン、ピコリンなどの塩基中、塩化ホスホリルと反応させて、式（Ｂ−８２）の化合物を得る。
【化４６４】
2019517563.tif 000475
【０７４２】
式（Ｂ−８３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−８２）の化合物と反応させて、式（Ｂ−８４）の化合物を得る。
【化４６５】
2019517563.tif 000476
【０７４３】
式（Ｂ−８５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、トルエン、ベンゼンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−８６）の化合物と反応させて、式（Ｂ−８７）の化合物を得る。式（Ｂ−８７）の化合物を、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの還元剤と反応させて、式（Ｂ−８８）の化合物を得る。式（Ｂ−８８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラーまたはジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、樹脂結合トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、式（Ｂ−８９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−９０）の化合物を得る。式（Ｂ−９０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−９１）の化合物を得る。式（Ｂ−９１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−９２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−９３）の化合物を得る。
【化４６６】
2019517563.tif 000477
式（Ｂ−９４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−９５）の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式（Ｂ−９６）の化合物を得る。式（Ｂ−９６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式（Ｂ−９７）の化合物を得る。式（Ｂ−９７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりトリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒中、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール、［４（Ｒ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｓ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール、［４（Ｓ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、［（１Ｒ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｓ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール、［４（Ｓ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの有機リン配位子の存在下で、式（Ｂ−９８）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−９９）の化合物を得る。式（Ｂ−９９）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−１００）の化合物を得る。式（Ｂ−１００）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１０１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１０２）の化合物を得る。
【化４６７】
2019517563.tif 000478
【０７４４】
式（Ｂ−１０３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１０４）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１０５）の化合物を得る。
【化４６８】
2019517563.tif 000479
【０７４５】
式（Ｂ−１０６）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１０７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１０８）の化合物を得る。
【化４６９】
2019517563.tif 000480
【０７４６】
式（Ｂ−１０９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−１１０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１１１）の化合物を得る。式（Ｂ−１１１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ｂ−１１２）の化合物と反応させて、式（Ｂ−１１３）の化合物を得る。式（Ｂ−１１３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１１４）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１１５）の化合物を得る。次いで、式（Ｂ−１１５）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸などの酸と反応させて、式（Ｂ−１１６）の化合物を得る。式（Ｂ−１１６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールなどの溶媒中、場合により酢酸、ギ酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アルデヒドと反応させて、式（Ｂ−１１７）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−１１６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールなどの溶媒中、場合により酢酸、ギ酸、塩酸などの酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、ケトンと反応させて、式（Ｂ−１１７）の化合物を得る。
【化４７０】
2019517563.tif 000481
【０７４７】
式（Ｂ−１１８）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−１１９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１２０）の化合物を得る。式（Ｂ−１２０）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ｂ−１２１）の化合物と反応させて、式（Ｂ−１２２）の化合物を得る。式（Ｂ−１２２）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１２３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１２４）の化合物を得る。
【化４７１】
2019517563.tif 000482
【０７４８】
式（Ｂ−１２５）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−１２６）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１２７）の化合物を得る。式（Ｂ−１２７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ｂ−１２８）の化合物と反応させて、式（Ｂ−１２９）の化合物を得る。式（Ｂ−１２９）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１３０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１３１）の化合物を得る。
【化４７２】
2019517563.tif 000483
【０７４９】
式（Ｂ−１３２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−１３３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１３４）の化合物を得る。式（Ｂ−１３４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ｂ−１３５）の化合物と反応させて、式（Ｂ−１３６）の化合物を得る。式（Ｂ−１３６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１３７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１３８）の化合物を得る。
【化４７３】
2019517563.tif 000484
【０７５０】
式（Ｂ−１３９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（Ｂ−１４０）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１４１）の化合物を得る。式（Ｂ−１４１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、酢酸カリウムの存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、式（Ｂ−１４２）の化合物と反応させて、式（Ｂ−１４３）の化合物を得る。式（Ｂ−１４３）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合により水の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１４４）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１４５）の化合物を得る。
【化４７４】
2019517563.tif 000485
【０７５１】
式（Ｂ−１４６）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１４７）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１４８）の化合物を得る。
【化４７５】
2019517563.tif 000486
【０７５２】
式（Ｂ−１４９）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールなどの溶媒の存在下、パラジウム炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、水素と反応させて、式（Ｂ−１５０）の化合物を得る。
【化４７６】
2019517563.tif 000487
【０７５３】
式（Ｂ−１５１）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、式（Ｂ−１５２）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１５３）の化合物を得る。
【化４７７】
2019517563.tif 000488
【０７５４】
式（Ｂ−１５４）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールなどの溶媒の存在下、パラジウム炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、（トリジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、水素と反応させて、式（Ｂ−１５５）の化合物を得る。
【化４７８】
2019517563.tif 000489
【０７５５】
式（Ｂ−１５６）の化合物を、場合により−７８℃に冷却しながら、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタンと反応させて、式（Ｂ−１５７）の化合物を得る。式（Ｂ−１５７）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元性ヒドリド試薬と反応させて、式（Ｂ−１５８）の化合物を得る。式（Ｂ−１５８）の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、樹脂結合トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、式（Ｂ−１５９）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式（Ｂ−１６０）の化合物を得る。
【化４７９】
2019517563.tif 000490
【０７５６】
式（Ｂ−１６１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ボランジメチルスルフィドと反応させて、式（Ｂ−１６２）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−１６１）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、二臭化メチレンと反応させて、式（Ｂ−１６２）の化合物を得る。
【化４８０】
2019517563.tif 000491
【０７５７】
式（Ｂ−１６３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ボランジメチルスルフィドと反応させて、式（Ｂ−１６４）の化合物を得る。あるいは、式（Ｂ−１６３）の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、二臭化メチレンと反応させて、式（Ｂ−１６４）の化合物を得る。
【０７５８】
例Ｂ−１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダート
【化４８１】
2019517563.tif 000492
【０７５９】
トリクロロアセトニトリル（１００ｇ、０．６９ｍｏｌ）のジエチルエーテル（６９ｍＬ）中冷溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（６９ｍＬ、ｔ−ブタノール中１Ｍ）のジエチルエーテル（６９ｍＬ）中溶液を滴加し、３０分間にわたって０℃に維持した。次いで、混合物を１時間にわたって室温に加温させ、次いで、還流で加熱しながらさらに１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて油を得た。油をヘキサン（１４０ｍＬ）に溶解し、濾過してカリウム塩を除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留油を真空蒸留によって精製した。２．４ｍｍＨｇおよび４０℃で蒸留画分を回収すると、標記化合物（１０５ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．５８，（ｓ，９Ｈ）．
【０７６０】
例Ｂ−２：６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
【化４８２】
2019517563.tif 000493
【０７６１】
テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解した６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（９．２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルトリクロロアセトイミダート（２３．９ｇ、１０９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液および三フッ化ホウ素エーテラート（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、固体重炭酸ナトリウム（９．２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら溶液に添加し、溶液をシリカゲルカラムを通して濾過し、冷テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて黄色油を得て、これを塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（１０．４ｇ、８５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０７６２】
例Ｂ−３：６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール
【化４８３】
2019517563.tif 000494
【０７６３】
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（１０．４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のジブロモメタン２００ｍＬおよび水１０ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム（１９．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテル（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を攪拌し、アルゴン雰囲気下で４８時間穏やかに還流した。冷却後、無機塩を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。残留油を塩化メチレン（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。塩化メチレン層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留油を塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール（８．８ｇ、９０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【０７６４】
例Ｂ−４：１，３−ベンゾオキサチオール−６−オール
【化４８４】
2019517563.tif 000495
【０７６５】
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に加温させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，３−ベンゾオキサチオール−６−オール（０．４５ｇ、４１％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０７６６】
例Ｂ−５：１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化４８５】
2019517563.tif 000496
【０７６７】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、１，３−ベンゾオキサチオール−６−オール（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のピリジン１０ｍＬ中溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、攪拌しながら一晩室温に加温させた。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、残留油を塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、１０％クエン酸水溶液５０ｍＬ、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬ、次いで水１００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（８）（０．８１ｇ、９７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ）．
【０７６８】
例Ｂ−６：ｔｅｒｔ−ブチル−４（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４８６】
2019517563.tif 000497
【０７６９】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４．０ｇ、０．９３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（５８．５ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで、０．１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物（１２０．１ｇ、８８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０７７０】
例Ｂ−７：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４８７】
2019517563.tif 000498
【０７７１】
ジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（６２．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）を含有する溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーによって示される反応の完了時に、ジメチルスルホキシドを減圧下で留去した。残留油を水（８００ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿を濾別し、イソプロパノールから再結晶すると、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８８．０ｇ、８３．１％）が白色結晶粉末として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０７７２】
例Ｂ−８：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４８８】
2019517563.tif 000499
【０７７３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１０００ｍＬ）中混合物に、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．６３ｇ、８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（５０．０ｇ、７４．３％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），１．０７−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０７７４】
例Ｂ−９：（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化４８９】
2019517563.tif 000500
【０７７５】
ステップ１：ピペリジン−４−イルメタノール（１２４．６ｇ、１．０８ｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１６１．２ｇ、１．０８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３８ｇ、４．３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１０００ｍＬ）中懸濁液を還流下で１６時間加熱した。室温に冷却すると、沈殿が形成され、これを濾過し、エーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（２０３．２ｇ、８２．４％）がベージュ色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０７７６】
ステップ２：０℃の（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（２０３ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０．４ｇ、１．７８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１２．３４ｇ、０．９８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで、０．１Ｎ塩酸溶液（５００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物（１２０．１ｇ、８８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０７７７】
例Ｂ−１０：２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロピリミジン
【化４９０】
2019517563.tif 000501
【０７７８】
（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（２４４．３ｇ、０．８ｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２０６．０ｇ、１．０７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３１．０ｇ、２．４ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５Ｌ）中懸濁液を１１０℃で１６時間攪拌した。完了したら、ジメチルスルホキシドを減圧下で留去し、残渣を水（２．０Ｌ）で処理した。固体沈殿を濾別し、イソプロパノール（１．５Ｌ）から再結晶化すると、標記生成物（２４６．１ｇ、７７％）が白色結晶粉末として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，２  Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７７９】
例Ｂ−１１：９−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【化４９１】
2019517563.tif 000502
【０７８０】
２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン（２４６．０ｇ、０．６ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（１８７．０ｇ、０．７４６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４１．０ｇ、２．４５ｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５Ｌ）中混合物を、アルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣を、ヘキサン−酢酸エチル混合物（体積比１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記生成物（２３４．８ｇ、８５．４％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７，１．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７８１】
例Ｂ−１２：２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン。
【化４９２】
2019517563.tif 000503
【０７８２】
５−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、６０℃で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留油をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（０．０８ｇ、１６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０７８３】
例Ｂ−１３：６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール３−オキシド
【化４９３】
2019517563.tif 000504
【０７８４】
ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、５．２５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶解した６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール（４．４８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ））の溶液に添加し、０℃に冷却した。反応塊を０℃で２時間攪拌し、濾過して沈殿を除去した。濾液を炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留油をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール３−オキシド（４ｇ、８３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０７８５】
例Ｂ−１４：１，３−ベンゾオキサチオール−６−オール３−オキシド
【化４９４】
2019517563.tif 000505
【０７８６】
塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール３−オキシド（４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、引き続いて真空中で溶媒を蒸発させた。残留油をエーテルに注ぎ入れ、形成された沈殿を濾別し、乾燥させると、１，３−ベンゾオキサチオール−６−オール３−オキシド（１．９ｇ、６３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１．０  １Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７８７】
例Ｂ−１５：３−オキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化４９５】
2019517563.tif 000506
【０７８８】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，３−ベンゾオキサチオール−６−オール３−オキシド（１．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）１．９ｇ（１１．１ｍｍｏｌｅ）のピリジン２０ｍＬ中溶液に０℃で滴加した。混合物をその温度で３０分間および室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、残留油を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、１０％クエン酸水溶液１００ｍＬ、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬ、次いで水１００ｍＬで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留油を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−オキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．７９ｇ、５３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７８９】
例Ｂ−１６：６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化４９６】
2019517563.tif 000507
【０７９０】
５−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン（０．６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、３−オキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、６０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留油をＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（０．３５ｇ、５２％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０７９１】
例Ｂ−１７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
【化４９７】
2019517563.tif 000508
【０７９２】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３−オキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液をアルゴンでパージし、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）。得られた溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、６０℃で２時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空中で蒸発させ、残留油をジクロロメタン−エーテル混合物１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（０．５１ｇ、８０％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０７９３】
例Ｂ−１８：６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化４９８】
2019517563.tif 000509
【０７９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃で４時間攪拌した。完了したら、揮発性物質を真空中で留去し、蒸発後の残渣をエーテルを用いて超音波処理した。形成された沈殿を濾別して、乾燥させると、標記化合物（０．４７ｇ、９０％）が白色固体として得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０７９５】
例Ｂ−１９：６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド
【化４９９】
2019517563.tif 000510
【０７９６】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド（０．２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０８６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を還流で６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を周囲温度にし、形成された沈殿を濾別し、濾過ケークを水およびヘキサンで結果的に洗浄して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記生成物（０．２ｇ、７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ  ２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７９７】
例Ｂ−２０：２−オキソベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イル−トリフルオロメタンスルホナート
【化５００】
2019517563.tif 000511
【０７９８】
ピリジン５０ｍＬに溶解した５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（５．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をその温度で４０分間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）で処理して懸濁液を得て、これを１０％クエン酸（７０ｍＬ）、引き続いて食塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて油を得て、これをエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（１０．４ｇ、８５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）．
例Ｂ−２１：ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イル−トリフルオロメタンスルホナート
【化５０１】
2019517563.tif 000512
【０７９９】
２−オキソベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イル−トリフルオロメタンスルホナート（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジブロモメタン２５ｍＬおよび水２ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテル（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を攪拌し、アルゴン雰囲気下で４８時間穏やかに還流した。冷却後、無機塩を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。残留油を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。塩化メチレン層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留油をエーテル（５０ｍＬ）で処理し、ドライアイス浴で３０分間冷却した。沈殿が形成され、これを濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、回収すると、標記化合物（０．８ｇ、６０％）が得られた。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ７２．６４（ｓ、１Ｆ）。
【０８００】
例Ｂ−２２：３−オキシド−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イル−トリフルオロメタンスルホナート
【化５０２】
2019517563.tif 000513
【０８０１】
ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．４８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物をその温度で２時間攪拌し、次いで、濾過して沈殿を除去した。濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残留油をジクロロメタン−エーテル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．６ｇ、７０％）が得られた。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ７２．４９（ｓ、１Ｆ）。
【０８０２】
例Ｂ−２３：１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン。
【化５０３】
2019517563.tif 000514
【０８０３】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド塩酸塩（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−メチルブタン酸（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．４３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌した。冷却すると、沈殿が形成され、これを濾過し、乾燥させると、標記化合物（０．４ｇ、６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０８０４】
例Ｂ−２４：６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５０４】
2019517563.tif 000515
【０８０５】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド塩酸塩（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を、ＣＥＭマイクロ波システムで、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物で抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油性残渣をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄して固体物質を形成し、これを濾別し、風乾した。この物質を酢酸エチル−ヘキサン混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物が白色固体（７６ｍｇ、２７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
例Ｂ−２５：６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５０５】
2019517563.tif 000516
【０８０６】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド塩酸塩（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−エチルピリミジン（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で研和した。固体沈殿を濾別し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、標記化合物（０．２１ｇ、６５％）が淡黄色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，５Ｈ）．
【０８０７】
例Ｂ−２６：２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン。
【化５０６】
2019517563.tif 000517
【０８０８】
アルゴン下、６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液のテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、０．３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間攪拌した。反応が完了した後、溶液を室温に冷却し、溶液を滴下によりメタノール（１〜２ｍＬ）で慎重にクエンチし、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をクロロホルム−メタノール混合物（４０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（５８ｍｇ、６７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，５Ｈ）．
【０８０９】
例Ｂ−２７：６−（４−（（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５０７】
2019517563.tif 000518
【０８１０】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド塩酸塩（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エトキシピリミジン（０．１４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を、ＣＥＭマイクロ波システムで、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物で抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油性残渣をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄して固体物質を形成し、これを濾別し、風乾した。この物質を酢酸エチル−ヘキサン混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物が白色固体（７１ｍｇ、２５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，５Ｈ）．
【０８１１】
例Ｂ−２８：６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５０８】
2019517563.tif 000519
【０８１２】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド塩酸塩（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン（０．０９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して沈殿を形成し、これを濾別し、冷水およびヘキサンで洗浄した。この物質をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物が白色固体（０．２１ｇ、８１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０８１３】
例Ｂ−２９：６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５０９】
2019517563.tif 000520
【０８１４】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド塩酸塩（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して沈殿を形成し、これを濾別し、冷水およびヘキサンで洗浄した。この物質をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物が白色固体（０．２０ｇ、７１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｂｓ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０８１５】
例Ｂ−３０：６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシドの分割；（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドおよび（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５１０】
2019517563.tif 000521
【０８１６】
分取キラル分割は、以下の条件を使用して行った：島津システムＳＩＬ−１０Ａｐ；ポンプＬＣ−２０Ａｐ×２；ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＵＶ検出器；ＣＢＭ−２０Ａ制御ユニット；ＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター；ＬＣソリューションソフトウェア；分取カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４  ＡＸＩＡ  Ｆ  ２５０ｘ３０．００；溶離液：イソクラティック２０ｍＬ／分ヘキサン／イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／ギ酸（ＨＣＯＯＨ）８５０／１５０／４温度２３℃；カラム充填試料５０ｍｇ（ＩＰＡ８ｍＬ＋（ＨＣＯＯＨ）２００ｕＬ；検出器設定：ＵＶ２６２ｎｍ）。６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド２ｇ充填
第１の画分を４９〜５６分９３０ｍｇ（収率９３％；ｅｅ９９．８％）から回収した。
第２の画分を５８〜６９分８５０ｍｇ（収率８５％；ｅｅ９７．２％）から回収した。
分析制御は、分析用クロマトグラフィー複合体：ポンプ：島津ＬＣ−２０；コントロールユニット：ＣＢＭ−１０；オートサンプラー：ＳＩＬ−１０ＡＤ；サーモスタット：ＬＣＴ５１００；検出器：ＪａｓｃｏモデルＣＤ−２０９５円二色性キラル検出器／ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ４．５×５０ｍｍ  ３ｕＭ；プレカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ４．５ｘ３ｍｍ  ３ｕＭ；ソフトウェア：ＬＣソリューション；溶離液：イソクラティック１ｍｌ／分ヘキサン／ＩＰＡ／ＨＣＯＯＨ８５０  １５０／４  ２３℃、２６２ｎｍでＵＶおよびＣＤで検出で行った。
第１のエナンチオマー：保持時間＝４．９２分（ＣＤ陰性）
第２のエナンチオマー：保持時間＝５．８５分（ＣＤ陽性）
【０８１７】
例Ｂ−３１：（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化５１１】
2019517563.tif 000522
【０８１８】
保持時間４．９２分のエナンチオマー（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をその温度で３０分間、次いで周囲温度で一晩攪拌した。完了したら、揮発性物質を蒸発させ、蒸発後の残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を結果的に１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（０．１２ｇ、２７％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ
【０８１９】
例Ｂ−３２：（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５１２】
2019517563.tif 000523
【０８２０】
５−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、（Ｓ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでパージし、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、引き続いて周囲温度で１時間、次いで６０℃でさらに２時間攪拌した。完了したら、揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン−エーテル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（６ｍｇ、３％）が得られた。（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０８２１】
例Ｂ−３３：（Ｒ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化５１３】
2019517563.tif 000524
【０８２２】
保持時間５．８５分のエナンチオマー（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃のトリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をその温度で３０分、次いで周囲温度で一晩攪拌した。完了したら、揮発性物質を蒸発させ、蒸発後の残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を結果的に１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（０．２３ｇ、５４％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８２３】
例Ｂ−３４：（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド
【化５１４】
2019517563.tif 000525
【０８２４】
５−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン（０．３４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、（Ｒ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでパージし、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、引き続いて周囲温度で１時間、次いで６０℃でさらに２時間攪拌した。完了したら、揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン−エーテル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（６ｍｇ、３％）が得られた。（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０８２５】
例Ｂ−３５：６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５１５】
2019517563.tif 000526
【０８２６】
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド塩酸塩（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−エチルピリミジン（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液を還流下で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で蒸発させて油を形成し、これを水（２０ｍＬ）で研和して沈殿を形成し、これを濾別し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させると、標記化合物が淡黄色粉末（０．２１ｇ、６５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，５Ｈ）．
【０８２７】
例Ｂ−３６：４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン
【化５１６】
2019517563.tif 000527
【０８２８】
アルゴン雰囲気下、６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ３＊ＳＭｅ２）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）中溶液をゆっくり添加し、混合物を還流で３時間攪拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（２ｍＬ）を滴加し、得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で研和した。形成された沈殿を濾別し、水で洗浄し、風乾すると、標記化合物（１１０ｍｇ、５７％）が灰色粉末として得られた。［Ｍ＋１］＋３４４。
【０８２９】
例Ｂ−３７：２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【化５１７】
2019517563.tif 000528
【０８３０】
４−（（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を還流で６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を周囲温度すると、沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄した。粗生成物をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（６５ｍｇ、３４％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８３１】
例Ｂ−３８：２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−イソプロピルピリミジン
【化５１８】
2019517563.tif 000529
【０８３２】
４−（（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（１−メチルエチル）ピリミジン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を還流で６時間攪拌した。完了したら、反応混合物を周囲温度に冷却させると、沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄した。粗生成物をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（５７ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．１３（ｍ，８Ｈ）．
【０８３３】
例Ｂ−３９：２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン。
【化５１９】
2019517563.tif 000530
【０８３４】
４−（（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液を還流で一晩攪拌した。冷却したら、反応混合物を周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（６３ｍｇ、３１％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｂｓ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０８３５】
例Ｂ−４０：１−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン。
【化５２０】
2019517563.tif 000531
【０８３６】
４−（（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、３−メチルブタノイルクロリド（４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６時間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄した。粗生成物をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末（５０ｍｇ、３８％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１４−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．０１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．２４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．１５−０．７８（ｍ，６Ｈ）；［Ｍ＋１］＋４３５．５．
【０８３７】
例Ｂ−４１：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５２１】
2019517563.tif 000532
【０８３８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。次いで、これをアルゴンでパージし、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた溶液を１時間攪拌し、次いで、６０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留油をジクロロメタン：エーテル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．９２ｇ、８２％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０８３９】
例Ｂ−４２：（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５２２】
2019517563.tif 000533
【０８４０】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で研和した。沈殿が形成され、これを濾別し、風乾すると、標記生成物（６６５ｍｇ、９２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋３６２．１
【０８４１】
例Ｂ−４３：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５２３】
2019517563.tif 000534
【０８４２】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。次いで、これをアルゴンでパージし、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた溶液を１時間攪拌し、次いで、６０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留油をジクロロメタン：エーテル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．９２ｇ、８２％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０８４３】
例Ｂ−４４：（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５２４】
2019517563.tif 000535
【０８４４】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で研和した。沈殿が形成され、これを濾別し、風乾すると、標記化合物（６６５ｍｇ、９２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋３６２．１
【０８４５】
例Ｂ−４５：（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５２５】
2019517563.tif 000536
【０８４６】
（Ｓ）−４−（（２−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール３−オキシド（０．２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を還流で６時間加熱した。冷却すると、沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄し、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、標記生成物（２００ｍｇ、７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８４７】
例Ｂ−４６：（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５２６】
2019517563.tif 000537
【０８４８】
（Ｓ）−４−（（２−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を５０℃で３時間攪拌した。冷却したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈すると、沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄し、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、標記生成物（２１０ｍｇ、８１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０８４９】
例Ｂ−４７：４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩
【化５２７】
2019517563.tif 000538
【０８５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（例Ｂ−７、６．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、塩化水素のジオキサン中３Ｍ溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。
次いで、エーテル（３００ｍＬ）をゆっくり添加して沈殿を形成し、これを濾別し、エーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物（４．７ｇ、８７％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０８５１】
例Ｂ−４８：２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン。
【化５２８】
2019517563.tif 000539
【０８５２】
４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（５．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（２．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．６ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、「ＣＥＭ」マイクロ波システム（１４０℃、１７時間）で加熱した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿を濾過し、風乾し、ヘキサン：酢酸エチル混合物（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄色固体（２．９ｇ、４２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，９．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０８５３】
例Ｂ−４９：２−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン。
【化５２９】
2019517563.tif 000540
【０８５４】
アルゴン雰囲気下、２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン（２．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１５０ｍＬ）中（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸カリウム（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を攪拌し、一晩９５℃に加熱した。冷却したら、混合物をｃｅｌｉｔｅ５４５のパッドを通して濾過し、蒸発乾固した。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（１．９ｇ、５８％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．１３（ｍ，１４Ｈ）．
【０８５５】
例Ｂ−５０：（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５３０】
2019517563.tif 000541
【０８５６】
２−４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン（０．９１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、２時間８５℃に加熱し、冷却したら、これを蒸発させて残渣を得て、これを水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（０．８０ｇ、８３％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
例Ｂ−５１：（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５３１】
2019517563.tif 000542
【０８５７】
（Ｒ）−４−（（２−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール３−オキシド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−−クロロ−５−メトキシピリミジン（７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を還流で６時間攪拌した。冷却すると、沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄した。洗浄後の粗生成物をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（５８ｍｇ、３０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０８５８】
例Ｂ−５２：（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５３２】
2019517563.tif 000543
【０８５９】
（Ｒ）−４−（（２−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール３−オキシド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を還流で６時間攪拌した。冷却すると、沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄した。洗浄後の粗生成物をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（７８ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｂ  ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８６０】
例Ｂ−５３：（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５３３】
2019517563.tif 000544
【０８６１】
（Ｒ）−４−（（２−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール３−オキシド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を還流で６時間攪拌した。冷却すると、沈殿が形成され、これを濾別し、水およびヘキサンで順次洗浄した。洗浄後の粗生成物をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（５４ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０８６２】
例Ｂ−５４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５３４】
2019517563.tif 000545
【０８６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（３．０７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の鉱油中懸濁液（６０％）を添加し、得られた混合物をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。完了したら、エタノール（１５ｍＬ）を反応混合物にゆっくり添加し、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（体積比５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物１５．１３ｇ（５２．４％）が白色粉末として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０８６４】
例Ｂ−５５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５３５】
2019517563.tif 000546
【０８６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．７ｇ、０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中混合物をアルゴン下、７０℃で１６時間攪拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（体積比８：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（４．５ｇ、３６．４％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
【０８６６】
例Ｂ−５６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（（５−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５３６】
2019517563.tif 000547
【０８６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の水−ジオキサン（１：１）混合物（３０ｍＬ）中混合物をアルゴン下で周囲温度で１時間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾別し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗生成物が得られ、これをジオキサン（３０ｍＬ）にさらに溶解し、Ｌｅｗａｔｉｔ  ｍｏｎｏ  ｐｌｕｓ  ＳＰ−１１２樹脂（５００ｍｇ）と２時間攪拌した。濾過後、溶媒を留去すると、標記生成物（４４５ｍｇ、９９％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．２４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）．
【０８６８】
例Ｂ−５７：（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド
【化５３７】
2019517563.tif 000548
【０８６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（（５−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で７分間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、残渣に飽和炭酸カリウム溶液を添加した。沈殿が形成され、これを濾過し、風乾すると、標記化合物（３４０ｍｇ、９９％）が白色固体として得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１，２Ｈ），１．２９−１．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）．
【０８７０】
例Ｂ−５８：（Ｒ）−６−（２−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５３８】
2019517563.tif 000549
【０８７１】
（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド（３４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で研和した。固体沈殿が形成され、これを濾別し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、標記化合物（５０ｍｇ、１１％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−１．３２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）．
【０８７２】
例Ｂ−５９：（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
方法Ｂ；
【化５３９】
2019517563.tif 000550
【０８７３】
５−クロロ−２−（４−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン（３．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、水：ジオキサン（１５０ｍＬ、１：１）の混合物に溶解し、（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（３．７５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸ナトリウム（３．９４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、これを周囲温度で１時間、次いで６０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル：エーテル（１：１）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（３．８ｇ．６４．５％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０８７４】
例Ｂ−６０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（（５−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５４０】
2019517563.tif 000551
【０８７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の水−ジオキサン（１：１）混合物（３０ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下で周囲温度で１時間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾別し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗生成物が得られた。次いで、この物質をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｌｅｗａｔｉｔ  ｍｏｎｏ  ｐｌｕｓ  ＳＰ−１１２樹脂（５００ｍｇ）と２時間攪拌した。濾過後、溶媒を留去すると、標記化合物（４４５ｍｇ、９９％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．２４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）．
【０８７６】
例Ｂ−６１：（Ｓ）−６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド
【化５４１】
2019517563.tif 000552
【０８７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、次いで、これを真空中で蒸発させた。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。固体物質を濾過し、風乾すると、標記化合物（０．３４ｇ、９９％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）．
【０８７８】
例Ｂ−６２：（Ｓ）−６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５４２】
2019517563.tif 000553
【０８７９】
（Ｓ）−６−（２−ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド（３４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で研和した。固体沈殿が形成され、これを濾別し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、標記化合物（１５ｍｇ、３．３％）が白色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−１．３２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）．
【０８８０】
例Ｂ−６３：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５４３】
2019517563.tif 000554
【０８８１】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで、０．１Ｎ塩化水素および食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、標記生成物２．５ｇ（９０％）が油として得られた。［Ｍ＋１］＋２８０。
【０８８２】
例Ｂ−６４：６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５４４】
2019517563.tif 000555
【０８８３】
３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１６ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン下で１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ））をゆっくり添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌し、周囲温度に冷却し、次いで、ジオキサンを減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化して沈殿を形成し、これを濾別し、水で洗浄し、風乾すると、標記化合物１．５ｇ（５５％）が褐色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：）δ１０．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８８４】
例Ｂ−６５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）−ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５４５】
2019517563.tif 000556
【０８８５】
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド（５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発性化合物を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（５１０ｍｇ、５７％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０８８６】
例Ｂ−６６：６−（３−フルオロ−４（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５４６】
2019517563.tif 000557
【０８８７】
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウムの１０％水溶液で研和した。沈殿が形成され、これを濾別し、風乾すると、標記生成物が白色固体（１５５ｍｇ、９８％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．３５（ｍ，１Ｈ）
【０８８８】
例Ｂ−６７：６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５４７】
2019517563.tif 000558
【０８８９】
６−（３−フルオロ−４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド（１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液を還流下で一晩加熱した。揮発性化合物を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で研和した。固体が形成され、これを濾別し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、標記化合物（１３８ｍｇ、６８％）が淡黄色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８９０】
例Ｂ−６８：（Ｒ）−３−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン
【化５４８】
2019517563.tif 000559
【０８９１】
アルゴン雰囲気下、６−フルオロ−４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ３＊ＳＭｅ２）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）中溶液を添加し、混合物を還流で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（２ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で研和して沈殿を形成し、これを濾別し、水で洗浄し、風乾すると、標記化合物（１１０ｍｇ、５７％）が灰色粉末として得られた。［Ｍ＋１］＋３３２
【０８９２】
例Ｂ−６９：（Ｒ）−２−（３−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【化５４９】
2019517563.tif 000560
【０８９３】
（Ｒ）−３−（（４−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピロリジン（１３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。揮発性化合物を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム：メタノール混合物（４０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末（６２ｍｇ、３５％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８９４】
例Ｂ−７０：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５５０】
2019517563.tif 000561
【０８９５】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０．０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで、０．１Ｎ塩化水素および食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、標記生成物２．５ｇ（９０％）が油として得られた。［Ｍ＋１］＋２８０。
【０８９６】
例Ｂ−７１：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５５１】
2019517563.tif 000562
【０８９７】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液を１００℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合物で溶出するシリカゲルパッド（３ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（２．９ｇ、９８％）が淡黄色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０８９８】
例Ｂ−７２：（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩
【化５５２】
2019517563.tif 000563
【０８９９】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化水素のジオキサン中３Ｍ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。完了したら、ジオキサンを蒸発させて残留体積を１０ｍＬとし、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加した。沈殿が形成され、これを２０分間攪拌し、次いで、濾過し、風乾すると、標記生成物（１．７ｇ、７１％）が白色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ９．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ）．
【０９００】
例Ｂ−７３：（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【化５５３】
2019517563.tif 000564
【０９０１】
（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（１．７０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物を１３０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で処理した。褐色沈殿が形成され、これを濾過し、溶液が透明になるまで塩化メチレンに再溶解した。次いで、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、３ｃｍシリカゲルパッドを通して濾過した。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン−酢酸エチル混合物（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（１．３ｇ、６２％）が無色結晶として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９０２】
例Ｂ−７４：（Ｓ）−５−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化５５４】
2019517563.tif 000565
【０９０３】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、（ビスフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃に加熱し、その温度で一晩攪拌した。混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅパッドを熱（５０℃）ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、洗液を濾液と合わせ、蒸発乾固した。残渣をエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィー供すると、粗生成物が淡黄色油として得られた。この油をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、冷凍庫に３日間入れた。白色結晶が形成され、これを濾別し、乾燥させると、標記化合物（０．８３ｇ、５６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９０４】
例Ｂ−７５：（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５５５】
2019517563.tif 000566
【０９０５】
（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）中溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した後、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で攪拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加すると、灰色沈殿が形成され、これを濾別し、風乾した。沈殿を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末（２４ｍｇ、１５％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００，ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９０６】
例Ｂ−７６：（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５５６】
2019517563.tif 000567
【０９０７】
（Ｒ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１２１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（１７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）中溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した後、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加すると、灰色沈殿が形成され、これを濾別し、風乾した。沈殿を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末（２４ｍｇ、１４％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９０８】
例Ｂ−７７：（Ｓ）−６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５５７】
2019517563.tif 000568
【０９０９】
（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）中溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した後、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加すると、灰色沈殿が形成され、これを濾別し、風乾した。沈殿を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末（２５ｍｇ、１５％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００，ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９１０】
例Ｂ−７８：（Ｒ）−６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５５８】
2019517563.tif 000569
【０９１１】
（Ｒ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル）ピリミジン（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）中溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した後、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加すると、灰色沈殿が形成され、これを濾別し、風乾した。沈殿を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末（２５ｍｇ、１５％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００，ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９１２】
例Ｂ−７９：（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【化５５９】
2019517563.tif 000570
【０９１３】
（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（４．０９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中溶液を攪拌し、ＣＥＭマイクロ波システム（１５０℃、３時間）で加熱した。周囲温度に冷却した後、ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を水で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（４．５ｇ、８８％）が無色油として得られた。
【０９１４】
例Ｂ−８０：（Ｓ）−５−クロロ−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化５６０】
2019517563.tif 000571
【０９１５】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル｝−５−クロロピリミジン（４．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．５５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、１，１’（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、その温度で一晩攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の溶液（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ５４５パッド（１ｃｍ）を通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅパッドを酢酸エチルで洗浄し、洗液を濾液と合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をヘキサン：酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物が淡黄色油（１．９ｇ、３０％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）．
【０９１６】
例Ｂ−８１：（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５６１】
2019517563.tif 000572
【０９１７】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間８５℃に加熱しながら、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。次いで、混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、有機相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（１１２ｍｇ、３７．２％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
例Ｂ−８２：（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン
【化５６２】
2019517563.tif 000573
【０９１８】
（Ｓ）−３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−エチルピリミジン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中溶液を攪拌し、ＣＥＭマイクロ波システム（１５０℃、３時間）で加熱した。周囲温度に冷却した後、ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を水で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（１．８ｇ、７４％）が無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９１９】
例Ｂ−８３：（Ｓ）−４−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化５６３】
2019517563.tif 000574
【０９２０】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル｝−４−エチルピリミジン（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、その温度で一晩攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の溶液（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ５４５パッド（１ｃｍ）を通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅパッドを酢酸エチルで洗浄し、洗液を濾液と合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物が淡黄色油（１．９ｇ、９４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９２１】
例Ｂ−８４：（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５６４】
2019517563.tif 000575
【０９２２】
（Ｓ）−４−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３１１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、４０℃で一晩加熱した。冷却したら、水を添加し、水（５０ｍＬ）、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。蒸発後の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、標記化合物（７３ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９２３】
例Ｂ−８５：（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【化５６５】
2019517563.tif 000576
【０９２４】
（Ｓ）−４−エチル−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３１１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、４０℃で一晩加熱した。冷却したら、水を添加し、水（５０ｍＬ）、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。蒸発後の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、標記化合物（１２７ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９２５】
例Ｂ−８６：（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５６６】
2019517563.tif 000577
【０９２６】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）および１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、８５℃で３時間加熱した。冷却したら、水を添加し、水（５０ｍＬ）、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。蒸発後の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、標記化合物（１００ｍｇ、３１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０９２７】
例Ｂ−８７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５６７】
2019517563.tif 000578
【０９２８】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を１００℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）で処理し、次いで、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、次いで、水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合物で溶出するシリカゲルパッド（３ｃｍ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（３．２ｇ、９３％）が淡黄色液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０９２９】
例Ｂ−８８：（Ｓ）−３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩
【化５６８】
2019517563.tif 000579
【０９３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、塩化水素のジオキサン中３Ｍ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で一晩加熱しながら攪拌した。ジオキサンを蒸発させて約１０ｍＬの残留体積とし、残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で研和した。沈殿が形成され、これを２０分間攪拌し、次いで濾別し、風乾すると、標記化合物（２．３ｇ、８７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，１Ｈ）．
【０９３１】
例Ｂ−８９：（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【化５６９】
2019517563.tif 000580
【０９３２】
（Ｓ）−３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（１．１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．６２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を１３０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で処理した。褐色沈殿が形成され、次いで、母液をデカントした。沈殿をジクロロメタンに再溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘキサン：酢酸エチル混合物勾配（４：１〜２：１）で溶出する３ｃｍシリカゲルパッドで精製すると、標記生成物（０．７３ｇ、５１％）が無色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９３３】
例Ｂ−９０：（Ｓ）−５−エチル−２−（３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【化５７０】
2019517563.tif 000581
【０９３４】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩８５℃に加熱した。冷却後、これをｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、次いで、熱（５０℃）ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、エーテルで溶出すると、粗生成物が淡黄色油として得られた。この油を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋４１０
【０９３５】
例Ｂ−９１：（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
【化５７１】
2019517563.tif 000582
【０９３６】
ジオキサン（３ｍＬ）中（Ｓ）−３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）および（Ｓ）−５−エチル−２−（３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン（２０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、１，１’（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加すると、灰色沈殿が形成され、これを濾別し、風乾した。沈殿を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（１００ｍｇ、４６％）が白色粉末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９３７】
Ｂ．５  製剤
本発明はまた、本発明によるＧＰＲ１１９活性モジュレーターを含む組成物または製剤に関する。一般に、本発明の組成物は、有効量の１種または複数の有効な本発明によるＧＰＲ１１９活性モジュレーターおよびその塩と、１種または複数の賦形剤とを含む。
【０９３８】
本発明の目的のために、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の説明全体にわたって互換的に使用され、前記用語は、本明細書において、「安全で有効な医薬組成物の製剤化の実行において使用される成分」として定義される。
【０９３９】
調合者は、賦形剤が主に安全で、安定した、機能的な医薬品を送達するのに役立つために使用され、送達用のビヒクル全体の一部としてだけでなく、有効成分のレシピエントによる有効な吸収を達成するための手段としても役立つことを理解するだろう。賦形剤は、不活性充填剤として単純かつ直接的に役割を果たし得る、または本明細書で使用される賦形剤は、確実に成分を胃に安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部となり得る。調合者はまた、本発明の化合物が改善された細胞効力、薬物動態学的特性ならびに改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用することもできる。
【０９４０】
本教示はまた、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。このような担体の例は、当業者に周知であり、例えば、あらゆる目的のために開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、編者Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）に記載される手順などの許容される薬学的手順に従って調製することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的観点から医薬用途での使用に許容され、有効成分と有害な相互作用をしない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、生物学的に許容される担体である。補助有効成分も医薬組成物に組み込むことができる。
【０９４１】
本教示の化合物は、経口的にまたは非経口的に、そのままで、または従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１種または複数の物質を含むことができる。化合物を、慣用的な様式で、例えば、公知のＧＰＲ１１９活性モジュレーターに使用されるのと同様の様式で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液または溶液を含む、任意の慣用的に使用される経口形態を含むことができる。散剤では、担体は、微細に分割された化合物との混和物である微細に分割された固体であり得る。錠剤では、本明細書に開示される化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合して、所望の形状およびサイズに圧縮することができる。散剤および錠剤は、最大９９％の化合物を含有することができる。
【０９４２】
カプセル剤は、１種または複数の本明細書に開示される化合物と薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末状セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微晶質セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの１種または複数の不活性充填剤および／または希釈剤の混合物を含有することができる。
【０９４３】
有用な錠剤製剤は、慣用的な圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって製造することができ、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤（それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複雑珪酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含む）を利用することができる。表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性の表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表例としては、それだけに限らないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延または時間放出製剤を利用して、１種または複数の化合物の吸収を変化させることができる。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁に本明細書に開示される化合物を投与することからなることができる。
【０９４４】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルに、および吸入送達のために使用することができる。本教示の化合物を、水、有機溶媒もしくはその両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪などの薬学的に許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤および浸透圧調整剤などの他の適切な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の例としては、それだけに限らないが、水（特に、本明細書に記載される添加剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などのセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、グリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与のために、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。滅菌液体担体が、非経口投与のための滅菌液体形態組成物に使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。
【０９４５】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用することができる。滅菌溶液を静脈内投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体形態であり得る。
【０９４６】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤などの単位剤形である。このような形態では、医薬組成物を、適切な量の化合物を含有する単位用量に細分することができる。単位剤形は、包装された組成物、例えば、パケット化粉末、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは液体を含有するサシェであり得る。あるいは、単位剤形は、カプセルもしくは錠剤それ自体であってもよく、またはパッケージ形態の適切な数の任意のこのような組成物であってもよい。このような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有することができ、単回投与または２回以上の投与で投与することができる。このような用量を、経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸内、膣内および経皮を含む、１種または複数の化合物をレシピエントの血流に向けるのに有用な任意の様式で投与することができる。
【０９４７】
特定の疾患状態または障害の治療または抑制のために投与される場合、有効投与量は、利用される特定の化合物、投与様式、および治療される状態の重症度、ならびに治療される個体に関連する種々の物理的因子に応じて変化し得る。治療用途において、本教示の化合物を、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供することができる。特定の個人の治療に使用される投与量は、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変数には、特定の状態およびその状態ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンが含まれる。
【０９４８】
いくつかの場合、それだけに限らないが、定量吸入器、呼吸作動吸入器、複数回投与乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサー、エアゾールディスペンサーおよびエアゾールネブライザーなどの装置を使用して、化合物を患者の気道に直接投与することが望ましいだろう。鼻腔内または気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物を、液体組成物、固体組成物またはエアゾール組成物に製剤化することができる。液体組成物は、例として、１種または複数の薬学的に許容される溶媒に溶解、部分的に溶解または懸濁した１種または複数の本教示の化合物を含むことができ、例えば、ポンプまたは圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサーによって投与することができる。溶媒は、例えば、等張性生理食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例として、気管支内での使用に許容可能なラクトースまたは他の不活性粉末と混合した１種または複数の本教示の化合物を含む粉末製剤であってもよく、例えば、エアゾールディスペンサーまたは固体組成物を包むカプセルを破壊もしくは穿刺し、吸入用の固体組成物を送達する装置によって投与することができる。エアゾール組成物は、例として、１種または複数の本教示の化合物、噴霧剤、界面活性剤および共溶媒を含むことができ、例えば定量装置によって投与することができる。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または生理学的および環境的に許容される他の噴霧剤であり得る。
【０９４９】
本明細書に記載される化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。これらの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物またはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシルプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物で調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は典型的には微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【０９５０】
注射に適した医薬形態は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含むことができる。いくつかの実施形態では、形態が滅菌であってもよく、その粘度によりシリンジを通って流れることができる。形態は、好ましくは、製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってもよい。
【０９５１】
本明細書に記載される化合物は、経皮投与することができる、すなわち、身体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む身体通路の内層を横切って投与することができる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）の、その薬学的に許容される塩、水和物またはエステルを含む本教示の化合物を用いて行うことができる。
【０９５２】
経皮投与は、化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）と、化合物に対して不活性であり得、皮膚に対して非毒性であり得、皮膚を介した血流への全身吸収のための化合物の送達を可能にし得る担体とを含有する経皮パッチの使用を通して達成することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞デバイスなどの任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の粘性液体または半固体エマルジョンであり得る。化合物を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストも好適であり得る。担体を含むもしくは含まない化合物を含有するリザーバーを覆う半透膜または化合物を含有するマトリックスなどの種々の閉塞デバイスを使用して、化合物を血流中に放出させることができる。他の閉塞装置は文献で公知である。
【０９５３】
本明細書に記載される化合物は、慣用的な坐剤の形態で直腸または膣投与することができる。坐剤製剤は、カカオ脂（坐剤の融点を変えるためのワックスの添加の有無にかかわらず）およびグリセリンを含む伝統的な材料から製造することができる。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用することができる。
【０９５４】
脂質製剤またはナノカプセルを使用して、インビトロまたはインビボで本教示の化合物を宿主細胞に導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【０９５５】
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患を治療するのに有効な他の活性化合物（すなわち、他の有効成分または薬剤）を、本教示の化合物と共に投与することができる。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時または異なる時間に投与することができる。
【０９５６】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象における病理学的状態または障害の治療または抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、その薬学的に許容される塩を含む本教示の化合物または１種もしくは複数の本教示の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせてもしくは担体を伴って含む医薬組成物を哺乳動物に提供することによって、病理学的状態または障害を治療または抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、または病理学的状態もしくは障害の治療もしくは抑制のための他の治療上有効な化合物もしくは療法と組み合わせて投与することができる。
【０９５７】
本発明による組成物の非限定的例としては、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種または複数の本発明によるＧＰＲ１１９活性モジュレーターおよび１種または複数の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種または複数の本発明によるＧＰＲ１１９活性モジュレーターおよび１種または複数の賦形剤；および約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種または複数の本発明によるＧＰＲ１１９活性モジュレーターおよび１種または複数の賦形剤が挙げられる。
【０９５８】
Ｂ．６  生物学的試験
本開示の代表的な化合物の生物学的活性を表Ｂ−２に示す。ＧＰＲ１１９受容体アゴニストの効力を、ＧＰＲ１１９受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞（Ｃｈａｎｔｅｓｔ、カタログ番号Ａ６３３）において、ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）を用いてＧＰＲ１１９媒介ｃＡＭＰ産生の刺激を測定することによって評価した。СＨＯ−ＧＰＲ１１９細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ＮＥＡＡを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で３７℃、５％ＣＯ２で培養し、等分し、液体窒素中で凍結させた。
【０９５９】
アッセイのために、細胞を３７℃の水浴中で解凍し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、刺激緩衝液１（ＳＢ１）に３０分間再懸濁した：ＨＢＳＳ中５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２〜７．４、０．１％ＢＳＡ。次いで、細胞をＳＢ２緩衝液（ＳＢ１中１ｍＭ  ＩＢＭＸ）中に回収し、細胞濃度を８０００００個細胞／ｍＬに調整した。ＵＬｉｇｈｔ抗ｃＡＭＰ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）を、細胞懸濁液に添加してミックスとした［細胞懸濁液／４ｘＵＬｉｇｈｔ抗ｃＡＭＰ抗体］。得られた細胞懸濁液ミックスを、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、白色低容量、番号３６７４）５μＬ／ウェルに播種した。アッセイプレートを２００ｇで５秒間遠心分離した。
【０９６０】
Ｂｉｏｍｅｋ２０００を用いて、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１２８０）で半対数ステップを用いて、３０ｎＭ〜１ｍＭの範囲のＤＭＳＯで試験化合物の連続希釈（１００ｘ）を調製した。各ＣＲＣについて、２つの反復で１０種の試験濃度を調製した。これをＳＢ１中５０倍に希釈し、各試験濃度をアッセイプレート中の細胞に添加した（５μＬ／ウェル）。アッセイプレートを振盪機、２５０ｒｐｍで室温で３０分間インキュベートして、ＧＰＲ１１９受容体刺激を可能にした。ｃＡＭＰレベルを標準的キット供給業者プロトコル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０２６４）に従って決定した。
【０９６１】
Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）のストック溶液をｃＡＭＰ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２６４）に１：１００に希釈し、２倍の作業濃度とし、１ウェルあたり１０μＬをアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを１８０ｇで１秒間遠心分離した。次いで、アッセイプレートを振盪機、２５０ｒｐｍで室温で６０分間インキュベートして、ｃＡＭＰ検出を可能にした。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、リーダーＴｅｃａｎ  Ｍ１０００上でＥｘ−３４０ｎｍ／Ｅｍ−６１５およびＥｘ−３４０ｎｍ／Ｅｍ−６６５ｎｍで測定した。ｃＡＭＰ刺激０％はＤＭＳＯのみの細胞に相当し、ｃＡＭＰ刺激１００％は１０μＭのフォルスコリンの細胞に相当する。最大半量応答を与える薬物の濃度として定義されるＥＣ５０値を、フォルスコリンを各試験で参照として使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ  ５．０ソフトウェアを用いて計算した。表Ｂ−２の項目１〜１４は、上記のプロトコルを用いた一定の代表的な化合物の生物学的活性を示す。表Ｂ−２の項目１５〜３９については、プロトコルを５００細胞／ウェルを使用するように修正し、これがより良いシグナル／ノイズおよび他の統計的パラメーターを与えることが分かった。この修正されたプロトコルにおいて、天然リガンドであるオレオイルエタノールアミドは、１００％最大ｃＡＭＰ刺激で５９２ｎＭのＥＣ５０を有した。フォルスコリンは、１２４％最大刺激で２８．５ｎＭのＥＣ５０を有した。
【０９６２】
表Ｂ−２：本開示の代表的な化合物の生物学的データ
【表４−１】
2019517563.tif 000583
【表４−２】
2019517563.tif 000584
【表４−３】
2019517563.tif 000585
【表４−４】
2019517563.tif 000586
【０９６３】
一定の試験化合物を、β−ガラクトシダーゼを機能的レポーターとして用いる、酵素断片相補性（ＥＦＣ）技術（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ米国；ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ．ｃｏｍ）を使用して、均質な非イメージングアッセイフォーマットでＧＰＲ１１９の活性化を監視するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β−アレスチンアッセイを用いて評価した。これらの結果を表Ｂ−３に示す。
【表５】
2019517563.tif 000587
【０９６４】
したがって、本明細書に開示される一定の化合物および組成物は、ＧＰＲ１１９受容体活性モジュレーターとして（例えば、完全または部分アゴニストとして）有用である、例えば一定の化合物はインビトロで使用するためのものとなり得る、あるいは一定化合物はインビボで使用するためのものとなり得る。本明細書に開示される一定の化合物および組成物は、インビトロで完全または部分アゴニストとして有用であり得る。本明細書に開示される一定の化合物および組成物は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、げっ歯類および非ヒト霊長類）においてＧＰＲ１１９の完全または部分アゴニストとして有用であり得る。よって、ＧＰＲ１１９受容体の活性を調節する方法（例えば、受容体の活性化）であって、ＧＰＲ１１９受容体をインビトロで、あるいはインビボで、本明細書で定義される化合物または組成物（例えば、式Ｂ−Ｉ〜Ｂ−ＸＸＩＶのいずれか１つの化合物、または例Ｂ−１〜Ｂ−９１のいずれか１つに示される任意の活性モジュレーター、または表Ｂ−２もしくは表Ｂ−３で特定される任意の化合物）と接触させるステップを含む方法が開示される。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月2日(2017.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ−Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2019517563.tif 000684
または式（Ａ−Ｉ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは複合体：
（式中、
Ｘ１はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ２はＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳＯ２である場合、Ｘ２はＳＯ２ではなく；
Ｘ２がＳＯ２である場合、Ｘ１はＳＯ２ではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化２】
2019517563.tif 000685
、
【化３】
2019517563.tif 000686
および
【化４】
2019517563.tif 000687
からなる群から選択され；
Ｒは
【化５】
2019517563.tif 000688
、
【化６】
2019517563.tif 000689
、
【化７】
2019517563.tif 000690
、
【化８】
2019517563.tif 000691
および
【化９】
2019517563.tif 000692
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、及び
【化１０】
2019517563.tif 000693
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化１１】
2019517563.tif 000694
、
【化１２】
2019517563.tif 000695
および
【化１３】
2019517563.tif 000696
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化１４】
2019517563.tif 000697
、
【化１５】
2019517563.tif 000698
および
【化１６】
2019517563.tif 000699
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化１７】
2019517563.tif 000700
、
【化１８】
2019517563.tif 000701
および
【化１９】
2019517563.tif 000702
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化２０】
2019517563.tif 000703
、
ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよび
【化２１】
2019517563.tif 000704
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化２２】
2019517563.tif 000705
および
【化２３】
2019517563.tif 000706
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化２４】
2019517563.tif 000707
および
【化２５】
2019517563.tif 000708
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）
であって、但し、式（Ａ−１ａ）を有する任意の化合物
【化２６】
2019517563.tif 000709
、
（式中、
Ｒ１５は水素；Ｃ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ＝Ｏ）およびフェニル（Ｃ＝Ｏ）の群から選択されるアシル；ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルによって置換された２個の窒素原子を有する単環式芳香族基を表す置換ヘテロアリール；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル；またはフェニルスルホニルであり；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは水素、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルもしくはシアノから同時に選択される１個もしくは２個の置換基である）
を除く、化合物。
【請求項２】
式（Ａ−ＩＩ）
【化２７】
2019517563.tif 000710
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３】
式（Ａ−ＩＩＩ）
【化２８】
2019517563.tif 000711
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４】
式（Ａ−ＩＶ）
【化２９】
2019517563.tif 000712
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５】
式（Ａ−Ｖ）
【化３０】
2019517563.tif 000713
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−Ｖ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項６】
式（Ａ−ＶＩ）
【化３１】
2019517563.tif 000714
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項７】
式（Ａ−ＶＩＩ）
【化３２】
2019517563.tif 000715
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項８】
式（Ａ−ＶＩＩＩ）
【化３３】
2019517563.tif 000716
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項９】
式（Ａ−ＩＸ）
【化３４】
2019517563.tif 000717
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１０】
式（Ａ−Ｘ）
【化３５】
2019517563.tif 000718
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−Ｘ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１１】
式（Ａ−ＸＩ）
【化３６】
2019517563.tif 000719
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１２】
式（Ａ−ＸＩＩ）
【化３７】
2019517563.tif 000720
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１３】
式（Ａ−ＸＩＩＩ）
【化３８】
2019517563.tif 000721
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１４】
式（Ａ−ＸＩＶ）
【化３９】
2019517563.tif 000722
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１５】
式（Ａ−ＸＶ）
【化４０】
2019517563.tif 000723
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１６】
式（Ａ−ＸＶＩ）
【化４１】
2019517563.tif 000724
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１７】
式（Ａ−ＸＶＩＩ）
【化４２】
2019517563.tif 000725
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１８】
式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）
【化４３】
2019517563.tif 000726
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項１９】
式（Ａ−ＸＩＸ）
【化４４】
2019517563.tif 000727
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２０】
式（Ａ−ＸＸ）
【化４５】
2019517563.tif 000728
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２１】
式（Ａ−ＸＸＩ）
【化４６】
2019517563.tif 000729
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２２】
式（Ａ−ＸＸＩＩ）
【化４７】
2019517563.tif 000730
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２３】
式（Ａ−ＸＸＩＩＩ）
【化４８】
2019517563.tif 000731
を有する請求項１に記載の化合物または式（Ａ−ＸＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項２４】
Ｘ３がＣＦおよびＮからなる群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
以下である化合物：
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート；
（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート；
（（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−）−３−メチルブタン−１−オン；
４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミド；
１−４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
エチル−２−（４−｛［４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド塩酸塩；
６−（５−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
またはその薬学的に許容される形態。
【請求項２６】
有効量の少なくとも１種の請求項１または２５に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の化合物が以下からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーまたはその薬学的に許容される形態である、請求項２７に記載の組成物：
６−（（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（（３−フルオロ−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート；
（２−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート；
（（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−）−３−メチルブタン−１−オン；
４−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミド；
１−４−（（４−３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
エチル−２−（４−｛［４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
６−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３，３−ジオキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，３−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド；
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシド。
【請求項２９】
抗糖尿病薬をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
ＧＰＲ１１９調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１または２５に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
２型真性糖尿病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１または２５に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｂ−Ｉ）を有する化合物：
【化４９】
2019517563.tif 000732
または式（Ｂ−Ｉ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは複合体：
（式中、
Ｘ１はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ２はＯ、ＳおよびＳＯからなる群から選択され；
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＯではなく；
Ｘ２がＯである場合、Ｘ１はＯではなく；
Ｘ１がＳである場合、Ｘ２はＳではなく；
Ｘ２がＳである場合、Ｘ１はＳではなく；
Ｘ１がＳＯである場合、Ｘ２はＳＯではなく；
Ｘ２がＳＯである場合、Ｘ１はＳＯではなく；
Ｘ３はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｘ４は、各出現で、ＣＨおよびＮからなる群から独立に選択され；
Ａは
【化５０】
2019517563.tif 000733
、
【化５１】
2019517563.tif 000734
および
【化５２】
2019517563.tif 000735
からなる群から選択され；
Ｒは
【化５３】
2019517563.tif 000736
、
【化５４】
2019517563.tif 000737
、
【化５５】
2019517563.tif 000738
、
【化５６】
2019517563.tif 000739
および
【化５７】
2019517563.tif 000740
からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび
【化５８】
2019517563.tif 000741
からなる群から選択され；並びに
Ｒ２ａは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、
【化５９】
2019517563.tif 000742
、
【化６０】
2019517563.tif 000743
、
【化６１】
2019517563.tif 000744
および
【化６２】
2019517563.tif 000745
からなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化６３】
2019517563.tif 000746
、
【化６４】
2019517563.tif 000747
および
【化６５】
2019517563.tif 000748
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
【化６６】
2019517563.tif 000749
、
【化６７】
2019517563.tif 000750
および
【化６８】
2019517563.tif 000751
からなる群から選択され；
Ｒ６は
【化６９】
2019517563.tif 000752
、
ＮＨＲ１１およびＣＨ２ＮＨＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ７ａは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよび
【化７０】
2019517563.tif 000753
からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は
【化７１】
2019517563.tif 000754
および
【化７２】
2019517563.tif 000755
からなる群から選択され；
Ｒ１２は
【化７３】
2019517563.tif 000756
および
【化７４】
2019517563.tif 000757
からなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１３ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ａは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７分岐アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４ｂは、各出現で、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜７分岐アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘ５はＮおよびＣＲ７ｂからなる群から選択され；
ｎ１は１または２であり；
ｎ２は１または２であり；
ｍは１、２、３、４、５、６または７である）。
【請求項３５】
式（Ｂ−ＩＩ）
【化７５】
2019517563.tif 000758
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３６】
式（Ｂ−ＩＩＩ）
【化７６】
2019517563.tif 000759
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３７】
式（Ｂ−ＩＶ）
【化７７】
2019517563.tif 000760
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３８】
式（Ｂ−Ｖ）
【化７８】
2019517563.tif 000761
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−Ｖ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項３９】
式（Ｂ−ＶＩ）
【化７９】
2019517563.tif 000762
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４０】
式（Ｂ−ＶＩＩ）
【化８０】
2019517563.tif 000763
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４１】
式（Ｂ−ＶＩＩＩ）
【化８１】
2019517563.tif 000764
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４２】
式（Ｂ−ＩＸ）
【化８２】
2019517563.tif 000765
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４３】
式（Ｂ−Ｘ）
【化８３】
2019517563.tif 000766
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−Ｘ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４４】
式（Ｂ−ＸＩ）
【化８４】
2019517563.tif 000767
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４５】
式（Ｂ−ＸＩＩ）
【化８５】
2019517563.tif 000768
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４６】
式（Ｂ−ＸＩＩＩ）
【化８６】
2019517563.tif 000769
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４７】
式（Ｂ−ＸＩＶ）
【化８７】
2019517563.tif 000770
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４８】
式（Ｂ−ＸＶ）
【化８８】
2019517563.tif 000771
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項４９】
式（Ｂ−ＸＶＩ）
【化８９】
2019517563.tif 000772
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５０】
式（Ｂ−ＸＶＩＩ）
【化９０】
2019517563.tif 000773
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５１】
式（Ｂ−ＸＶＩＩＩ）
【化９１】
2019517563.tif 000774
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＶＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５２】
式（Ｂ−ＸＩＸ）
【化９２】
2019517563.tif 000775
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＩＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５３】
式（Ｂ−ＸＸ）
【化９３】
2019517563.tif 000776
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５４】
式（Ｂ−ＸＸＩ）
【化９４】
2019517563.tif 000777
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５５】
式（Ｂ−ＸＸＩＩ）
【化９５】
2019517563.tif 000778
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５６】
式（Ｂ−ＸＸＩＩＩ）
【化９６】
2019517563.tif 000779
を有する請求項３４に記載の化合物または式（Ｂ−ＸＸＩＩＩ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。
【請求項５７】
Ｘ３がＣＦおよびＮからなる群から選択される、請求項３４から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
以下である化合物：
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン；
６−（４−（（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
４−（（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン；
２−（（４−（（４−［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（（４−（（４−［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−イソプロピルピリミジン；
２−（４−（（４−［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン；
１−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（（５−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（２−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（（５−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
６−（３−フルオロ−４（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド
６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
（Ｒ）−３−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン；
（Ｒ）−２−（３−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（−４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｓ）−６−（４−（（（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；またはその薬学的に許容される形態。
【請求項５９】
有効量の少なくとも１種の請求項３４または５８に記載の化合物を含む組成物。
【請求項６０】
少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記少なくとも１種の化合物が以下からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーまたはその薬学的に許容される形態である、請求項６０に記載の組成物：
５−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（４−（（１−（４−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
２−（４−（（４−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−エチルピリミジン；
６−（４−（（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
６−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（３−オキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド；
（Ｒ）−６−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシド。
【請求項６２】
抗糖尿病薬をさらに含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
ＧＰＲ１１９調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項３４または５８に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
２型真性糖尿病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項３４または５８に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６６】
前記少なくとも１種の化合物が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項６５に記載の方法。
【国際調査報告】
2019517563.tif 000780
2019517563.tif 000781
2019517563.tif 000782
2019517563.tif 000783