(57)【要約】  本明細書で定義される通りの生体活性ガラスセラミック組成物。開示される組成物を作製し、使用する方法も開示される。
2019517449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二ケイ酸リチウムを含む第１結晶相と、
アパタイト、珪灰石、フルオロアパタイト、クリストバライト、β−石英、リチオホスフェートまたはそれらの組み合わせの内の少なくとも１種からなる群から選択される第２結晶相と、
を含むガラスセラミック組成物。
【請求項２】
前記第１結晶相および前記第２結晶相が、組み合わせて、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含む、請求項１記載のガラスセラミック組成物。
【請求項３】
前記組成物の全体１００重量％に対して、０．１〜１０重量％のＢ２Ｏ３の原料をさらに含む、請求項１または２のいずれか一項記載のガラスセラミック組成物。
【請求項４】
前記組成物が２００ＭＰａから５００ＭＰａの強度を有する、請求項１から３のいずれか一項記載のガラスセラミック組成物。
【請求項５】
前記組成物が１．４から２．０ＭＰａ・ｍ１／２の高い破壊靱性を有する、請求項１から４のいずれか一項記載のガラスセラミック組成物。
【発明の詳細な説明】
【優先権】
【０００１】
本出願は、米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）１１９条に基づき、２０１６年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／３４２，３８１の優先権の利益を主張するものであり、その内容は引用されその全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書と同時に出願された、本願の権利者が所有し譲渡された “ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＡＬＵＭＩＮＯＢＯＲＡＴＥ  ＧＬＡＳＳＥＳ” という名称の米国仮特許出願第６２／３４２，３８４号、“ＭＡＧＮＥＴＩＺＡＢＬＥ  ＧＬＡＳＳ  ＣＥＲＡＭＩＣ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ”という名称の米国仮特許出願第６２／３４２，３７７号、“ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ  ＭＩＣＲＯＢＥＡＤＳ” という名称の米国仮特許出願第６２／３４２，３９１号、“ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＧＬＡＳＳ  ＭＩＣＲＯＳＰＨＥＲＥＳ” という名称の米国仮特許出願第６２／３４２，４１１号、“ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＢＯＲＯＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＧＬＡＳＳＥＳ” という名称の米国仮特許出願第６２／３４２，４２６号に関するものであるが、それらに対する優先権を主張するものではない。
【０００３】
本出願は、銅イオンを遊離させる分解性相と非分解性相とを有する銅含有積層物について記載した“ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＰＨＡＳＥ−ＳＥＰＡＲＡＴＩＮＧ  ＧＬＡＳＳ  ＡＮＤ  ＧＬＡＳＳ  ＣＥＲＡＭＩＣ  ＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＡＮＤ  ＬＡＭＩＮＡＴＥＳ” という名称の、２０１５年７月７日に出願された、本願の権利者が所有し譲渡された米国特許出願第６２／１８９，８８０号と、“Ｈｉｇｈ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｇｌａｓｓ−ｃｅｒａｍｉｃｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｄｉｓｉｌｉｃａｔｅ  ａｎｄ  ｂｅｔａ−ｓｐｏｄｕｍｅｎｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ”という名称の、２０１３年９月６日に出願された、本願の権利者が所有し譲渡された米国特許出願第６１／８７４８７０号とにも関するが、それらに対する優先権を主張するものではない。
【０００４】
本明細書に記載される各々の刊行物または特許文献の開示全体が参照により組み込まれる。
【技術分野】
【０００５】
本開示は、ガラスセラミック組成物と、前記ガラスセラミック組成物から作製された生体活性ガラスセラミック組成物および生体活性ガラスセラミック物品と、前記生体活性ガラスセラミック組成物および生体活性ガラスセラミック物品を作製し、使用する方法と、に関する。
【発明の概要】
【０００６】
実施形態において、本開示は、第１の主要な結晶相として二ケイ酸リチウムと、第２の少量の相として珪灰石、フルオロアパタイト、クリストバライト、β−石英、リチオホスフェート（ｌｉｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）またはそれらの混合物の内の少なくとも１種とを各々が有するガラスセラミック組成物の群を提供する。
【０００７】
実施形態において、開示された前記組成物は、前記組成物の全体１００重量％に対して、例えば、５０〜７５重量％のＳｉＯ２、１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、１〜８重量％のＰ２Ｏ５、２〜１０重量％のＣａＯ、５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、０．５〜８重量％のＺｒＯ２および０．１〜１．０重量％のＦ−（すなわち、フッ化物イオン）の原料を含むことができる。
【０００８】
実施形態において、開示された前記組成物は、前記組成物の全体１００重量％に対して、例えば、０．１〜１０重量％のＢ２Ｏ３の原料をさらに含むことができる。
【０００９】
実施形態において、本開示は、高い強度と高い靭性との組み合わせを有するガラスセラミック組成物または前記組成物から作製されるガラスセラミック物品を提供する。
【００１０】
実施形態において、本開示は、優れた生体適合性を有するガラスセラミック組成物を提供する。
【００１１】
実施形態において、本開示は、開示された前記組成物を作製し、使用する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】例示の組成物７〜１０のＸ線回折スペクトルを示す。７００℃で２時間、次いで８００℃で４時間のサイクルを用いて、全ての試料のセラミック化を行った。
【図２】図２Ａ〜図２Ｄは、それぞれ図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃおよび図２Ｄに対応する例示の組成物７〜１０における研磨表面のＳＥＭ画像を示す。
【図３】図３Ａ〜図３Ｄは、それぞれ図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃおよび図３Ｄに対応する開示された組成物７〜１０におけるＭＣ３Ｔ３細胞の成長の共焦点ＳＥＭ画像を示す。
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、開示された生体活性ガラスセラミックディスク上におけるＭＣ３Ｔ３細胞のＤａｙ１における付着および増殖：絶対レベル（絶対細胞数；４Ａ）およびインビトロにおける対照（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｅｄ（登録商標）（ＴＣＴ）ウェル）に対する相対レベル（相対細胞数；４Ｂ）を示す。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、開示された組成物７〜１０についての細胞増殖の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
もし存在するならば図面を参照して、本開示の各種実施形態を詳細に記載する。各種実施形態の参照は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は、本明細書に添付された請求項の範囲によってのみ限定される。その上、本明細書に示されるいかなる実施例も限定的なものではなく、請求される本発明の多くの可能な実施形態の内の一部を単に示すだけである。
【００１４】
実施形態において、開示された製造および使用の方法は、例えば以下で考察されるようなものを含む１つまたは複数の有利な特徴または態様を提供する。請求項の内のいずれかに列挙される特徴または態様は、概して本発明の全ての局面に適用可能である。いずれか一項の請求項における、いずれかの列挙された単一または複数の特徴または態様は、他のいずれかの一項または複数の請求項における他のいずれかの列挙された特徴または態様と組み合わせることができるか、または置換することができる。
【００１５】
定義
「ガラス（ｇｌａｓｓ）」、「ガラス（ｇｌａｓｓｅｓ）」または同種の用語は、ガラスまたはガラスセラミックを指すことができる。
【００１６】
「ガラス物品」または同種の用語は、開示されるガラスまたはガラスセラミック組成物の内のいずれかで全体的にまたは部分的に作製される物体を指すことができる。
【００１７】
「生体活性指標」、「生体活性の指標」、「ＩＢ」または同種の用語もしくは記号は、例えば、骨、組織および同種の材料などの生物学的材料が特定の生体活性材料の界面の５０％超に接合する時間を指す。数学的には、生体活性指標（Ｈｅｎｃｈによる（Ｃａｏ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｃｅｒａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２２（１９９６）４９３−５０７参照））は、ＩＢ＝１００／ｔ０．５ｂｂ（式中、ｔ０．５ｂｂは、骨、組織、ならびに骨産生性（ｏｓｔｅｏｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ）（細胞内応答および細胞外応答の両方を有するクラスＡ、例えば、４５Ｓ５  Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標））材料および骨伝導性（界面のみにおけるクラスＢ細胞外応答、例えば、合成ヒドロキシアパタイト）材料を含む同種の材料などの生物学的材料がインプラントなどの生体活性材料の界面の５０％超に接合する時間である）である。
【００１８】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または同種の用語は、包含するものであるが限定されないことを意味し、すなわち、包括的であり、排他的でないことを意味する。
【００１９】
例えば、本開示の実施形態を記載する際に用いられる、組成物中の成分の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、圧力、粘度および同種の値ならびにそれらの範囲、または、成分の寸法および同種の値ならびにそれらの範囲を修飾する「約」は、例えば、材料、組成物、複合物、濃縮物、部品、製造物品または使用配合物を作製するために用いられる典型的な測定手法および取り扱い手法や、これらの手法における不注意による誤りや、前記方法を実施するために用いる出発材料または出発成分の製造、原料または純度のばらつきや、同種の考慮点によって生じる可能性がある数量の変化量を指す。また、「約」という用語は、特定の初期濃度を有する組成物もしくは配合物または混合物の経時変化によって異なる量や、特定の初期濃度を有する組成物もしくは配合物または混合物を混合または加工することによって異なる量も包含する。
【００２０】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載される事象または状況が起きる可能性があるか、または起きる可能性がないことを意味するものであって、前記記載が、前記事象または前記状況が起きる場合と、それが起きない場合とを含むことを意味するものである。
【００２１】
本明細書に用いられる通りの不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」およびその対応する定冠詞「前記（ｔｈｅ）」は、特に明記しない限り、少なくとも１つまたは１つもしくは複数を意味する。
【００２２】
当業者によく知られている略語を用いてもよい（例えば、時間（ｈｏｕｒ）または時間（ｈｏｕｒｓ）についての「時間（ｈ）」または「時間（ｈｒｓ）」、（１または複数の）グラムについての「ｇ」または「ｇｍ」、ミリリットルについての「ｍＬ」、室温についての「ｒｔ」、ナノメートルについての「ｎｍ」、および同種の略語）。
【００２３】
構成要素、成分、添加剤、寸法、条件、時間および同種の態様ならびにそれらの範囲について開示される特定の、かつ、好ましい値は、ただ例示のためだけのものであり、それらは、他の定義された値、または定義された範囲内の他の値を除外するものではない。本開示の組成物および方法は、明確な、または、潜在的な中間値および中間範囲を含む、任意の値、または、本明細書に記載される値、特定の値、より特定の値および好ましい値の任意の組み合わせを含むことができる。
【００２４】
高い強度および靭性を有する生体活性材料は、例えば骨および歯の再生において著しい需要がある。二ケイ酸リチウムに基づいたガラスセラミックは、それらのランダムに配向した連鎖結晶（ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌｓ）のマイクロ構造のため、高い本体強度および破壊靱性を含む非常に望ましい機械的特性を提供する。二ケイ酸リチウム組成物に基づいたガラスセラミックの系において、２〜３ＭＰａ・ｍ１／２の破壊靱性値を有するガラスセラミックが達成可能である（本願の権利者が所有し譲渡された米国特許出願第６１／８７４８７０号明細書参照）。単一および複数の歯科修復物の製作において、二ケイ酸リチウムガラスセラミックが広く用いられてきた。しかし、これらのガラスセラミックは、それらの比較的低い生体活性のため、骨修復において用いられてこなかった。対照的に、アパタイトおよび珪灰石に基づいたバイオセラミックは、高い生体活性を示してきたが、例えば皮質骨と比較して充分な機械的強度を有さない（Ｈｅｎｃｈ，Ｌ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｅｒａｍ  Ｓｏｃ，１９９８，８１：１７０５−１７２８）。
【００２５】
実施形態において、本開示は、二ケイ酸リチウムの主要な相と、例えばアパタイトまたは珪灰石の少量の１つの相または複数の相とを含む相集合を有するガラスセラミック組成物の群を提供する。これらの優れた組成物は、高い機械的強度と高い生体活性との優れた組み合わせを示し、それらは、前記組み合わせによって硬組織再生のために優れたものになる。
【００２６】
“Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａ  ｓｉｎｔｅｒｅｄ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｄｉｓｉｌｉｃａｔｅ  ｇｌａｓｓ  ｃｅｒａｍｉｃ  ｄｅｎｔａｌ  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ”という名称の国際公開第２０１５／２０００１７号（‘０１７）には、多孔質３次元（３−ｄｉｍ）物品から焼結二ケイ酸リチウムガラスセラミック歯科修復物を製造するためのプロセスが記載されている。対照的に、本開示の組成物は異なる相集合を有し、例えば、開示される前記組成物は二ケイ酸リチウムおよびアパタイトを有するが、一方で‘０１７は二ケイ酸リチウムだけを有し、本開示の前記組成物は生体活性であるが、‘０１７組成物は生体活性ではない。追加的に、本開示の前記組成物は、ＣａＯおよびＦ−を有してアパタイト相を生成する。
【００２７】
米国特許出願公開第２０１５／００８７４９３号明細書には、高い化学的安定性を特徴とし、かつ、歯科における修復物材料として用いることができる二ケイ酸リチウムアパタイトガラスセラミックが記載されている。しかし、これらの材料は、全て、本開示の前記組成物に含まれないＫ２Ｏを含む。
【００２８】
米国特許第７１６６５４８号明細書には、少なくとも１つのガラス相と少なくとも１つのアパタイト相と含み、かつ、前記アパタイト相の内の少なくとも１つが、ホスフェートを含まずかつフッ素を含まない珪質オキシアパタイト相であることを特徴とするアパタイトガラスセラミックが記載されている。しかし、これらの材料は、本開示の前記組成物中に存在するホスフェートおよびフッ素を含まない。
【００２９】
実施形態において、本開示は、
二ケイ酸リチウムからなる第１結晶相と、
珪灰石、フルオロアパタイト、クリストバライト、β−石英、リチオホスフェートまたはそれらの組み合わせの内の少なくとも１種からなる群から選択される第２結晶相と、
を含むガラスセラミック組成物を提供する。
【００３０】
実施形態において、本開示は、前記第１結晶相および前記第２結晶相が、組み合わせて、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、すなわち、フッ化物イオン
の原料を含む、ガラスセラミック組成物を提供する。
【００３１】
実施形態において、前記ガラスセラミック組成物は、前記組成物の全体１００重量％に対して、０．１〜１０重量％のＢ２Ｏ３の原料をさらに含むことができる。
【００３２】
実施形態において、前記第１結晶相および前記第２結晶相は、組み合わせて、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜６０重量％のＳｉＯ２、
１〜３重量％のＡｌ２Ｏ３、
２〜６重量％のＰ２Ｏ５、
４〜８重量％のＣａＯ、
７．５〜１２．５重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜２重量％のＮａ２Ｏ、
１〜４重量％のＺｒＯ２、および
０．２〜０．８重量％のＦ−、
の原料を含むことができる。
【００３３】
実施形態において、上述の組成物は、好ましい、または最も好ましい組成物であり得、上述の組成物成分を含むか、上述の組成物成分を含むか、上述の組成物成分からなるか、または、上述の組成物成分から実質的になり得る可能性がある。
【００３４】
実施形態において、開示された前記生体活性組成物および前記生体活性物品は、好ましい、または最も好ましい組成物または物品であり得、開示された前記生体活性組成物または前記生体活性物品を含むか、前記生体活性組成物または前記生体活性物品を含むか、それらからなるか、またはそれらから実質的になり得る。
【００３５】
実施形態において、開示された前記作製方法および前記使用方法は、好ましい、または最も好ましい方法であり得、開示された前記方法を含むか、前記方法からなるか、または前記方法から実質的になり得る。
【００３６】
実施形態において、前記組成物は、２００ＭＰａから５００ＭＰａ、例えば、中間値および中間範囲を含む少なくとも２００ＭＰａ、少なくとも３００ＭＰａまたは少なくとも４００ＭＰａからの高い強度を有することができる。
【００３７】
実施形態において、前記組成物は、１．４から２．０ＭＰａ・ｍ１／２、例えば、中間値および中間範囲を含む少なくとも１．４、１．６、１．８から、または２．０ＭＰａ・ｍ１／２の高い破壊靱性を有することができる。
【００３８】
実施形態において、前記組成物は、２００ＭＰａから５００ＭＰａの高い強度と、１．４から２．０ＭＰａ・ｍ１／２の高い破壊靱性との組み合わせを有することができる。
【００３９】
前駆体ガラス
実施形態において、前記組成物は、例えば、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含む前駆体ガラス組成物から作製することができる。
【００４０】
実施形態において、上述の前駆体ガラス組成物は、セラミック化を行った際に著しく変化しない。
【００４１】
実施形態において、本開示は、例えば、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含む前駆体ガラスのセラミック化を、
前記ガラスを６５０〜７５０℃で０．５〜１０時間加熱し、次いで７５０〜８５０℃で０．５〜２０時間加熱することによって行うこと
を含む、上述のガラスセラミック組成物を作製する方法を提供する。
【００４２】
実施形態において、前記作製方法は、例えば、得られた前記ガラスセラミック組成物のイオン交換を行って、前記物品の少なくとも一方の表面上に少なくとも１つの圧縮応力層を作製し、前記物品の機械的強度を増加させることをさらに含むことができる。
【００４３】
生体活性組成物
実施形態において、前記開示は、
二ケイ酸リチウムを含む第１結晶相と、
珪灰石、フルオロアパタイト、クリストバライト、β−石英、リチオホスフェートまたはそれらの組み合わせの内の少なくとも１種からなる群から選択される第２結晶相と、
を含むガラスセラミック、および
１つまたは複数の生きた骨芽細胞、すなわち、、開示された前記組成物を含む生体活性ガラスセラミックおよび骨を合成することが可能な細胞、
を含む生体活性組成物を提供する。
【００４４】
実施形態において、上述の生体活性組成物において、前記ガラスセラミック組成物は、例えば、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含むことができる。
【００４５】
実施形態において、前記ガラスセラミック組成物は、例えば、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜６０重量％のＳｉＯ２、
１〜３重量％のＡｌ２Ｏ３、
２〜６重量％のＰ２Ｏ５、
４〜８重量％のＣａＯ、
７．５〜１２．５重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜２重量％のＮａ２Ｏ、
１〜４重量％のＺｒＯ２、および
０．２〜０．８重量％のＦ−、
の原料を含むことができる。
【００４６】
実施形態において、上述の生体活性組成物は、例えば、前記組成物の全体１００重量％に対して、０．１〜１０重量％のＢ２Ｏ３の原料をさらに含むことができる。
【００４７】
実施形態において、本開示は、例えば、
上述の生体活性組成物を適切な液体培地に接触させること、
を含む、骨芽細胞を培養する方法、すなわち、開示された前記生体活性組成物を使用する方法を提供する。
【００４８】
実施形態において、前記生体活性組成物の前記ガラスセラミック組成物は、前記（１つ以上の）生きている骨芽細胞と接触させる前に、前記適切な液体培地と組み合わせるか、または接触させることができる。
【００４９】
実施形態において、前記接触によって前記生体活性組成物の表面上で前記骨芽細胞の増殖が生じる。
【００５０】
実施形態において、前記接触によって、ＭＣ３Ｔ３細胞の培地、すなわち、１０％ウシ胎児血清と１ｍＭピルビン酸ナトリウムとが補充されたα−ＭＥＭなどの前記適切な液体培地中において前記骨芽細胞の増殖が生じる。
【００５１】
実施形態において、前記適切な液体培地は、例えば、模擬体液（ＳＢＦ）組成物を含むことができる。ＳＢＦは、生体活性ガラス／ガラスセラミックのアパタイト形成活性を試験するために用いる。開示された前記生体活性ガラスセラミックは、骨および歯に接合することが可能であり、軟組織にさえ接合することが可能である生物学的活性アパタイト層（例えば、骨および歯のミネラル相）を生体内原位置で形成する。開示された前記生体活性ガラスセラミックの可能な用途としては、例えば、荷重支持骨の修復、歯の再生、歯の過敏症の処置、人工椎骨、棘状スペーサ（ｓｐｉｎｏｕｓ  ｓｐａｃｅｒｓ）、椎間スペーサ、腸骨スペーサ、粒状充填剤、足場、中耳インプラント、他の型の小骨置換、創傷治癒および同種の用途に用いるためのモノリシック物品、モノリシック複合物、モノリシック膜、モノリシックコーティングまたは同種の形態を挙げることができる。開示された前記生体活性ガラスセラミックは、例えば、骨芽細胞、ケラチン生成細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）などと生体適合性がある（例えば、Ｔ．Ｋｏｋｕｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｏｗ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｓ  ＳＢＦ  ｉｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｏｎｅ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ？”，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２７［１５］２９０７−１５（２００６）参照）。
【００５２】
実施形態において、開示された前記組成物および開示された前記生体活性組成物は、例えば、血管形成（ＨＵＶＥＣ細胞）、創傷治癒（ケラチン生成細胞）、骨組織工学（ＭＣ３Ｔ３細胞）および同種の用途における用途を有することもできる。
【００５３】
実施形態において、開示された前記組成物は、各種用途において各種細胞型と生体適合性があり、生物学的に活性（すなわち、生体活性）である。
【００５４】
実施形態において、開示された前記組成物およびその方法は、例えば、
高い強度と高い靭性との組み合わせを有するガラスセラミック組成物、
優れた生体適合性を有するガラスセラミック組成物、および
骨芽細胞の成長および機能付与を支持する能力を有するガラスセラミック組成物、
を含むいくつかの態様において有利である。
【００５５】
実施形態において、開示された前記生体活性ガラスセラミック組成物は、例えば、中空微小球、固体微小球またはそれらの組み合わせから選択される形態因子、すなわち、ガラス組成物が、球、伸長した球もしくは卵形、棒または同種の形状などの粒子形を有するものをさらに含むことができる。表１において、開示された前記組成物の代表例が示される。すべての例１〜１５についてのセラミック化サイクルは、７００℃で２時間、および８００℃で４時間であった。
【００５６】
【表１−１】
2019517449.tif 000003
【００５７】
【表１−２】
2019517449.tif 000004
【００５８】
実施形態において、開示された前記組成物は、例えば、Ｋ２Ｏ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＭｇＯ、ＴｉＯ２、Ａｓ２Ｏ３、Ｓｂ２Ｏ３またはそれらの組み合わせ、もしくは混合物の内の少なくとも１種を非含有（例えば、０ｐｐｍまたは０ｐｐｂ）、または実質的に非含有（例えば、数ｐｐｍ未満または数ｐｐｂ未満の極微量）とすることができる。
【００５９】
実施形態において、本開示は、優れた機械的特性と生体適合性とを有するガラスセラミックを製造するためにセラミック化を行うことができる前駆体ガラス組成物を提供する。実施形態において、本開示は、湾曲経路に沿って亀裂を伝播させる連鎖構造を、セラミック化を行った物品内に形成することによって、高い機械的強度を有するガラスセラミックを提供する。追加的には、開示された前記組成物中にフルオロアパタイトや珪灰石などの少量のクリスタライト相が存在することは、骨芽細胞系の成長、増殖および機能にとって有益である。
【００６０】
実施形態において、前駆体ガラスまたは原料ガラスは、例えば、前記組成物の全体１００重量％に対して、５０〜７５重量％のＳｉＯ２、１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および０．１〜１．０重量％のＦ−（すなわち、フッ化物イオン）を含むことができる。実施形態において、より好ましい前駆体ガラス組成物は、例えば、１００重量パーセント全体に対して、５０〜６０重量％のＳｉＯ２、１．０〜３．０重量％のＡｌ２Ｏ３、０．１〜４．０重量％のＢ２Ｏ３、７．５〜１２．５重量％のＬｉ２Ｏ、０．５〜２．０重量％のＮａ２Ｏ、１．０〜４．０重量％のＺｒＯ２、および０．２〜０．８重量％のＦ−イオンであることができる（表１参照）。
【００６１】
実施形態において、前駆体ガラスのセラミック化を行って、例えば８０％以上、例えば８０〜９５％の高い結晶性を有するガラスセラミック物品とすることができる。主要なクリスタライト相は、二ケイ酸リチウムを含む。少量のクリスタライト相は、標的とする組成物に応じて、例えば、フルオロアパタイト、珪灰石、クリストバライト、β−石英、リチオホスフェートまたはそれらの混合物を含むことができる。
【００６２】
図を参照すると、図１は、例示の組成物７〜１０のＸ線回折スペクトルを示すが、ここで参照符号７、８、９および１０は、それぞれ表１における例示の組成物７〜１０に対応する。二ケイ酸リチウム（アスタリスク）、メタケイ酸リチウム（三角形）、フルオロアパタイト（ドット）、β−石英（正方形）およびクリストバライト（菱形）として、著しいピークが（マーカー形状により）識別される。７００℃で２時間、次いで８００℃で４時間のサイクルを用いて、全ての試料のセラミック化を行った。
【００６３】
実施形態において、７００〜９００℃の温度で一定時間、前駆体ガラスのセラミック化を行うことによって、連鎖二ケイ酸リチウムから構成される開示された前記ガラスセラミック物品を容易に得ることができる。二ケイ酸リチウム相の粒度は、典型的にはガラスセラミック内に形成される高アスペクト比を有する１マイクロメートルよりも大きくてもよい。図２Ａ〜図２Ｄは、それぞれ図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃおよび図２Ｄに対応する例示の組成物７〜１０における研磨表面のＳＥＭ画像を示す。７００℃で２時間、次いで８００℃で４時間のサイクルを用いて、全ての試料のセラミック化を行った。観察前に、１分間、１％のＨＦ中で試料のエッチングを行った。
【００６４】
理論によって束縛されるものではないが、連鎖結晶の存在は、例えば亀裂たわみや湾曲亀裂経路を含む強靭化機構を開発する場合における重要な因子である可能性があり、その機構は、観察される高い破壊靱性および高い曲げ強度に寄与する可能性があると考えられる（表１）。選択されたガラスセラミック組成物において、例えば、１．５ＭＰａ・ｍ１／２超の破壊靱性と３００ＭＰａ超の曲げ強度とを達成することができる。
【００６５】
実施形態において、機械的強度をさらに向上させるために細工物の表面内に圧縮応力層を作製できるよう、開示されたガラスセラミック生成物または残りのガラスのイオン交換を行うことができる。
【００６６】
実施形態において、開示された前記ガラスセラミック組成物では、優れた生体適合性が示された。組成物７〜９の表面上の共焦点画像によって細胞付着が明確に観察された。共焦点撮像の前に、ＭＣ３Ｔ３細胞を１日間培養し、４％ホルムアルデヒドで固定し、次いでＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８ファロイジンおよびＤＡＰＩで染色した。図３Ａ〜図３Ｄは、それぞれ図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃおよび図３Ｄに対応する開示された前記組成物７〜１０におけるＭＣ３Ｔ３細胞成長の共焦点ＳＥＭ画像を示す。７００℃で２時間、次いで８００℃で４時間のサイクルを用いて、全ての試料のセラミック化を行った。共焦点撮像の前に、細胞を１日間培養し、４％ホルムアルデヒドで固定し、次いでＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８ファロイジンおよびＤＡＰＩで染色した。
【００６７】
細胞増殖を支持する例示の組成物７〜１０の開示されたガラスセラミックの能力は、絶対レベル（図５Ａ）について、およびＴＣＴ対照に対する相対レベル（図５Ｂ）について、培養細胞からのＤＮＡの発現によって示した。ガラスセラミックディスク上でＭＣＴ３細胞を培養した。Ｄａｙ４およびＤａｙ７において、６５℃で一晩、消化緩衝液（１２５μｇ／ｍＬのパパイン、２ｍＭのＬ−システイン、２ｍＭＭのＥＤＴＡ）で細胞を消化させ、Ｑｕａｎｔ−ｉＴ（商標）ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（登録商標）ｄｓＤＮＡ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてｄｓＤＮＡ量を測定した。培養時間が増加すると共にＤＮＡ濃度が増加したことによって、開示された前記組成物の優れた生体適合性の追加的な証拠が提供された。
【００６８】
実施形態において、薄い圧延、フロート、鋳造プロセスおよび同種の方法を用いて、開示されたガラスセラミックを製造することが可能であり、例えば、急速プロトタイピング、ポリマー発泡体複製、粒子焼結および同種の方法を用いて、足場を製造することが可能である。細胞成長および硬組織再生を支持するために、所望の形態のガラスセラミックを用いることができる。
【００６９】
実施形態において、開示された前記組成物の実現された機械的強度、生体適合性および生体内分解は、ガラス組成物の影響を受けても良い。実施形態において、開示された前記ガラス組成物は、例えば、前駆体ガラスのための主要なガラス形成酸化物としての役割を果たし、かつ、ガラスおよびガラスセラミックのネットワーキング構造を安定化させるように機能することが可能なＳｉＯ２をさらに含むことができる。実施形態において、ＳｉＯ２の濃度は、前駆体ガラスを熱処理してガラスセラミックに転化する（すなわち、セラミック化を行う）場合に二ケイ酸リチウム結晶相を形成するために充分に高くあるべきである。しかし、前記ガラスは、純粋ＳｉＯ２ガラスまたは高ＳｉＯ２ガラスの溶融温度（２００ポアズ温度）が望ましくなく高いので、あまりに多くのＳｉＯ２を含むことはできない。実施形態において、ガラスまたはガラスセラミック組成物は、例えば、１００重量％の総重量に対して６８〜８２重量％のＳｉＯ２を含むことができる。
【００７０】
実施形態において、Ａｌ２Ｏ３は、ネットワーキング構造に対する安定化を提供することもできる。Ａｌ２Ｏ３は、機械的特性および化学的耐久性の向上に好都合である。しかし、あまりに多くのＡｌ２Ｏ３は、概して、連鎖構造を形成することができない程度に溶融物の粘度を増加させ、二ケイ酸リチウム結晶の分率を低下させる。Ａｌ２Ｏ３濃度は、好ましくは、例えば１〜５重量％の合理的範囲内に維持される。
【００７１】
実施形態において、Ｂ２Ｏ３の添加は、歯科用途に役立つガラスセラミックの向上した耐亀裂性に有益であり得る。さらに、ホウ素濃度がより高くなることによって生体活性組成物の分解率を増加させることができるが、その特性は、骨再生などの用途において所望される可能性がある。
【００７２】
Ｌｉ２Ｏは、開示された前駆体ガラス組成物中の他の重要な成分である。Ｌｉ２Ｏは、二ケイ酸リチウム結晶相を形成するために有利である。Ｌｉ２Ｏは、主要な相として二ケイ酸リチウムを有するガラスセラミックを得るために少なくとも８重量％のＬｉ２Ｏを有することを必要とする。しかし、Ｌｉ２Ｏ含有率があまりに高くなる場合、例えば１５重量％を超える場合、前駆体ガラスは、抵抗性が低い非常に流動的なものになり、それによって溶融することまたは形をなすことが困難になる。
【００７３】
実施形態において、開示されたガラス組成物およびガラスセラミック組成物は、例えばバルク核形成を生じるための成核剤として、例えば２〜６重量％のＰ２Ｏ５を含むことができる。Ｐ２Ｏ５濃度があまりに低い場合、例えば２重量％未満である場合、前駆体ガラスは結晶化しない。Ｐ２Ｏ５濃度があまりに高い場合、例えば６重量％を超える場合、前駆体ガラスの形成の間の冷却の際の失透を制御することが困難である可能性がある。
【００７４】
実施形態において、ガラスの溶融挙動および生体活性を向上させるために、アルカリ土類酸化物などの二価のカチオン酸化物を用いることもできる。例えば、ＣａＯは、Ｐ２Ｏ５と化合してアパタイトを形成するか、またはＳｉＯ２と化合して珪灰石を形成することが分かった。アパタイトおよび珪灰石の両方は、知られた生体活性セラミックである（前掲のＨｅｎｃｈ，Ｌ．Ｌ．参照）。
【００７５】
実施形態において、０．１〜５重量％の量で前駆体ガラス中にＮａ２Ｏを含むことによって、前駆体ガラスの溶融温度を低下させることができ、セラミック化サイクルを短くすることができる。さらに、ガラスセラミック物品において、より高い熱膨張（すなわち、ＣＴＥ）が所望される場合、前駆体ガラス中にＮａ２Ｏを含むことによって、セラミック化後の熱膨張を増大させることもできる。
【００７６】
実施形態において、前駆体ガラス材料を融合させるために、１３００℃超などの高温度で溶融が達成された。実施形態において、セラミック化は、ガラスを結晶化させてガラスセラミック材料とするために用いた溶融ガラスの熱処理であった。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は、開示された前記組成物の製造、使用および分析、ならびに上記の概略の手法にかかる方法を示すものである。
【００７８】
実施例１
対照例Ｃ−１〜Ｃ−６および実際の例示のガラスセラミック組成物７〜１５の調製
表１に示した対照および実際の例示のガラスセラミック組成物１〜１５、ならびに、例えば、シリカ、ホウ酸、アルミナ、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、石灰石、リチア輝石、メタリン酸アルミニウムを含む、示された量におけるそれらのそれぞれのガラス原料材料を、電気炉内で個別に組み合わせて、溶融させた。溶融前に、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサを用いてプラスチックのジャー内で前駆体ガラス原料材料を激しく混合した。次いで、混合物を約６５０ｃｃの内容積の白金坩堝に移し、７００℃で２時間、次いで８００℃で４時間加熱し、次いでガラス溶融物を鋼板の上に注ぎ、５００℃で焼鈍した。
【００７９】
実施例２
ガラスセラミックディスクの作製
セラミック化部からガラスセラミックディスクを作製した。核形成のために７００℃で２時間、次いで結晶成長のために８００℃で４時間のサイクルを用いて、電子炉内で前駆体ガラスパティのセラミック化を行った。セラミック化後、ダイヤモンドドリルを用いてディスク（直径１２．５ｍｍ×厚さ２．０ｍｍ）に円筒形の穴を開け、次いで、ＣｅＯ２スラリーを用いて粉砕し、研磨して、１．０マイクロメートルの仕上げとした。仕上げられた全てのディスクを１０分間超音波処理器内で超音波処理によって洗浄した。
【００８０】
実施例３
実施例１の生体活性組成物による骨細胞の付着および成長の方法
２４ウェル組織培養処理マイクロプレートのウェル内に（上記実施例１の組成物から作製された）実施例２のガラスセラミックディスクを配置した。各組成物は二重ディスクを有する。次いで、前記ウェル内、およびいずれのディスクも有さないいくつかのウェル（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｅｄ（ＴＣＴ）対照）内にＭＣ３Ｔ３細胞を播種した（２０Ｋ／２ｍＬ）。マイクロプレートを、１日間、４日間または７日間培養した。共焦点撮像の前に、１日間の培養のマイクロプレート内の細胞を４％ホルムアルデヒドで固定し、次いでＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８ファロイジンおよびＤＡＰＩで染色した。
【００８１】
図４Ａおよび図４Ｂは、基準となる生体活性ガラス対照組成物１（Ｃ−ｌ）およびインビトロにおける対照（「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｅｄ」（ＴＣＴ）ウェル）に対する、例示の組成物７、８、９および１９（表１参照）の開示された生体活性ガラスセラミックディスク上におけるＭＣ３Ｔ３細胞のＤａｙ１における付着および増殖、すなわち、絶対レベル（絶対細胞数；４Ａ）および相対レベル（相対細胞数；４Ｂ）を示す。
【００８２】
図５Ａおよび図５Ｂは、開示された組成物７〜１０についての細胞増殖の結果を示す。Ｄａｙ４（Ｄ４）およびＤａｙ７（Ｄ７）の培養プレート内の細胞を、６５℃で１６時間、消化緩衝液（１２５μｇ／ｍＬのパパイン、２ｍＭのＬ−システイン、２ｍＭのＥＤＴＡ）で消化させ、「Ｑｕａｎｔ−ｉＴ」「ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ」ｄｓＤＮＡ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてｄｓＤＮＡ量を測定した。培養時間が増加すると共にＤＮＡ濃度が増加することによって、それらの優れた生体適合性の追加的な証拠が提供される。
【００８３】
ＭＣ３Ｔ３細胞をパパインで消化させ、ＰｉｃｏＧｒｅｅｎアッセイを用いてＤＮＡの量を測定した。Ｄ４またはＤ７は、Ｄａｙ４またはＤａｙ７（「細胞培養の４日目または７日目」など）を指す。ＴＣＴは、Ｃｏｒｎｉｎｇ社から入手可能な組織培養処理マイクロプレート基板を指す。２４ウェル組織培養処理マイクロプレートのウェル内にガラスセラミックディスクを配置した。各組成物は二重ディスクを有する。次いで、前記ウェル内、およびいずれのディスクも有さないいくつかのウェル（ＴＣＴ対照）内にＭＣ３Ｔ３細胞を播種した（２０Ｋ／２ｍＬ）。マイクロプレートを、４日間または７日間培養した。Ｄａｙ４およびＤａｙ７において、１６時間、振盪（６０ｒｐｍ）によって、湿潤環境内において、６５℃で、消化緩衝液（１２５μｇ／ｍＬのパパイン、２ｍＭのＬ−システイン、２ｍＭＭのＥＤＴＡを含むＤ−ＰＢＳ）で細胞を消化させた。ディスク上で消化溶液をピペットで吸入、および吐出することによって、ガラスセラミックディスクから溶解ＤＮＡを除去する試みを行った。回収した消化溶液の遠心分離を短時間行って、残りのあらゆる粒子を除去した。製造業者の使用説明書に従って、「Ｑｕａｎｔ−ｉＴ」「ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ」ｄｓＤＮＡ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、上清中のｄｓＤＮＡ量を測定した。
【００８４】
材料：
ＭＣ３Ｔ３Ｅ１  Ｓｕｂｃｌｏｎｅ１４（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ２５９４（商標））（ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ａｌｌ／ＣＲＬ−２５９４．ａｓｐｘ参照）。
【００８５】
「Ｑｕａｎｔ−ｉＴ」「ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ」ｄｓＤＮＡ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｐ１１４９６）。このキットは、「Ｑｕａｎｔ−ｉＴ」「ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ」ｄｓＤＮＡ  Ｒｅａｇｅｎｔ（１０バイアル、各々１００μＬアリコートを含む）、２５ｍＬの２０×ＴＥ緩衝液、１ｍＬの１００μｇ／ｍＬのラムダＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ標準）、パパイン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｐ４７６２−２５ＭＧ）、Ｌ−システイン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｃ１２７６−１０Ｇ）、ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｅ６５１１）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、＃１４１９０）、６５℃に設定された振盪機、およびプレートリーダを含む。
【００８６】
各種の具体的な実施形態および手法を参照して本開示を記載した。しかし、本開示の範囲内に留まりつつ多くの変更および修正が可能であることを理解すべきである。
【００８７】
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
【００８８】
実施形態１  
二ケイ酸リチウムを含む第１結晶相と、
珪灰石、フルオロアパタイト、クリストバライト、β−石英、リチオホスフェートまたはそれらの組み合わせの内の少なくとも１種からなる群から選択される第２結晶相と、
を含むガラスセラミック組成物。
【００８９】
実施形態２  
前記第１結晶相および前記第２結晶相が、組み合わせて、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含む、実施形態１記載のガラスセラミック組成物。
【００９０】
実施形態３  
前記組成物の全体１００重量％に対して、０．１〜１０重量％のＢ２Ｏ３の原料をさらに含む、実施形態１から２のいずれかに記載のガラスセラミック組成物。
【００９１】
実施形態４  
前記第１結晶相および前記第２結晶相が、組み合わせて、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜６０重量％のＳｉＯ２、
１〜３重量％のＡｌ２Ｏ３、
２〜６重量％のＰ２Ｏ５、
４〜８重量％のＣａＯ、
７．５〜１２．５重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜２重量％のＮａ２Ｏ、
１〜４重量％のＺｒＯ２、および
０．２〜０．８重量％のＦ−、
の原料を含む、実施形態１から３のいずれかに記載のガラスセラミック組成物。
【００９２】
実施形態５
前記組成物が２００ＭＰａから５００ＭＰａの高い強度を有する、実施形態１から４のいずれかに記載のガラスセラミック組成物。
【００９３】
実施形態６  
前記組成物が１．４から２．０ＭＰａ・ｍ１／２の高い破壊靱性を有する、実施形態１から５のいずれかに記載のガラスセラミック組成物。
【００９４】
実施形態７  
前記組成物が、２００ＭＰａから５００ＭＰａの高い強度と、１．４から２．０ＭＰａ・ｍ１／２の高い破壊靱性との組み合わせを有する、実施形態１から６のいずれかに記載のガラスセラミック組成物。
【００９５】
実施形態８  
前記第１結晶相が二ケイ酸リチウムを含み、前記第２結晶相がアパタイト、珪灰石またはそれらの混合物を含む、実施形態１から７のいずれかに記載のガラスセラミック組成物。
【００９６】
実施形態９  
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含むガラスセラミック前駆体ガラス組成物。
【００９７】
実施形態１０  
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含む前駆体ガラス混合物のセラミック化を、
前記混合物を６５０〜７５０℃で０．５〜１０時間加熱し、次いで７５０〜８５０℃で０．５〜２０時間加熱することによって行う工程
を含む、実施形態１から８のいずれかに記載のガラスセラミック組成物を作製する方法。
【００９８】
実施形態１１  
得られた前記ガラスセラミック組成物のイオン交換を行って、前記物品の少なくとも一方の表面上に少なくとも１つの圧縮応力層を作製し、機械的強度を増加させる工程をさらに含む、実施形態１０記載の方法。
【００９９】
実施形態１２  
二ケイ酸リチウムを含む第１結晶相と、
珪灰石、フルオロアパタイト、クリストバライト、β−石英、リチオホスフェートまたはそれらの組み合わせの内の少なくとも１種からなる群から選択される第２結晶相と、
を含むガラスセラミック、および
少なくとも１つの生きた骨芽細胞、
を含む生体活性組成物。
【０１００】
実施形態１３  
前記ガラスセラミック組成物が、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜７５重量％のＳｉＯ２、
１〜５重量％のＡｌ２Ｏ３、
１〜８重量％のＰ２Ｏ５、
２〜１０重量％のＣａＯ、
５〜２０重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜５重量％のＮａ２Ｏ、
０．５〜８重量％のＺｒＯ２、および
０．１〜１．０重量％のＦ−、
の原料を含む、実施形態１２記載の生体活性組成物。
【０１０１】
実施形態１４  
前記ガラスセラミック組成物が、
前記組成物の全体１００重量％に対して、
５０〜６０重量％のＳｉＯ２、
１〜３重量％のＡｌ２Ｏ３、
２〜６重量％のＰ２Ｏ５、
４〜８重量％のＣａＯ、
７．５〜１２．５重量％のＬｉ２Ｏ、
０．５〜２重量％のＮａ２Ｏ、
１〜４重量％のＺｒＯ２、および
０．２〜０．８重量％のＦ−、
の原料を含む、実施形態１２から１３のいずれかに記載の生体活性組成物。
【０１０２】
実施形態１５  
前記組成物の全体１００重量％に対して、０．１〜１０重量％のＢ２Ｏ３の原料をさらに含む、実施形態１４記載の生体活性組成物。
【０１０３】
実施形態１６  
実施形態１２から１４のいずれかに記載の生体活性組成物を適切な液体培地に接触させる工程、
を含む、骨芽細胞を培養する方法。
【０１０４】
実施形態１７  
前記接触によって前記生体活性組成物の表面上で前記骨芽細胞の増殖が生じる、実施形態１６記載の方法。
【０１０５】
実施形態１８  
前記接触によって、前記適切な液体培地中において前記骨芽細胞の増殖が生じる、実施形態１６記載の方法。
【０１０６】
実施形態１９  
前記適切な液体培地が模擬体液組成物を含む、実施形態１８記載の方法。
【０１０７】
実施形態２０  
実施形態１記載のガラスセラミック組成物を含む物品。
【図１】
2019517449.tif 000005
【図２】
2019517449.tif 000006
【図３】
2019517449.tif 000007
【図４】
2019517449.tif 000008
【図５】
2019517449.tif 000009
【国際調査報告】
2019517449.tif 000010
2019517449.tif 000011
2019517449.tif 000012
2019517449.tif 000013