(57)【要約】本発明は、式Ｉ、Ｉ−１又はＩ−２で示される化合物（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、ｎは、１、２又は３であり、Ａｒは、選択される６員ヘテロアリール基（式中、Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；Ｒ３は、水素又はハロゲンである）である）、又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。前記化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するために使用され得る。
2019532972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、Ｉ−１又はＩ−２で示される化合物
【化７７】
2019532972.tif 000084
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａｒは、
【化７８】
2019532972.tif 000085
（式中、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
から選択される６員ヘテロアリール基である）
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＡ、ＩＡ−１又はＩＡ−２で示される化合物
【化７９】
2019532972.tif 000086
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである）
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項３】
請求項２記載の式ＩＡ、ＩＡ−１又はＩＡ−２で示される化合物であって、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン、又は
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
である化合物。
【請求項４】
式ＩＢ、ＩＢ−１又はＩＢ−２で示される化合物
【化８０】
2019532972.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項５】
請求項４記載の式ＩＢ、ＩＢ−１又はＩＢ−２で示される化合物であって、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン、又は
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
である化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式ＩＣ、ＩＣ−１又はＩＣ−２で示される化合物
【化８１】
2019532972.tif 000088
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである）
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項７】
式ＩＣ、ＩＣ−１又はＩＣ−２で示される化合物であって、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン、又は
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
である化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式７で示される化合物
【化８２】
2019532972.tif 000089
を式８で示される化合物
【化８３】
2019532972.tif 000090
と反応させて、式Ｉで示される化合物
【化８４】
2019532972.tif 000091
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；又は
ｂ）式１４で示される化合物
【化８５】
2019532972.tif 000092
をＫＩ及びＫ２ＣＯ３の存在下で環化させて、式Ｉで示される化合物
【化８６】
2019532972.tif 000093
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にすること、並びに
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；又は
ｃ）式１６で示される化合物
【化８７】
2019532972.tif 000094
を式
Ａｒ−Ｘ
で示される化合物と反応させて、式Ｉで示される化合物
【化８８】
2019532972.tif 000095
（式中、該置換基は、上記の意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲンである）にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；又は
ｄ）キラルＨＰＬＣ分離によって式Ｉで示されるラセミ化合物を式Ｉ−１又はＩ−２で示される化合物に分離すること
を含む方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法によって調製される請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項記載の１つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬。
【請求項１１】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
治療活性物質として用いるための請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置する方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ、Ｉ−１又はＩ−２で示される化合物、
【化１】
2019532972.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａｒは、
【化２】
2019532972.tif 000004
（式中、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
から選択される６員ヘテロアリール基である）
又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００２】
今や、式Ｉで示される本化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーターであり、それらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特に、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群等のその他の疾患を治療又は予防するために有用であり得ることが見出されている。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素の逐次作用を通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインで切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置で切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）を生じさせる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられる。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ、ＰＳ１及びＰＳ２を含む）、ニカストリン、前咽頭欠損（anterior pharynx defective）１（ＡＰＨ−１）、及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。解像度３．４Åにおけるヒトγ−セクレターゼの原子構造は、既に公開されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W.  Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212 - 217）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ポリトピックな膜タンパク質のＴＭ内の基質を切断し、そして、ポリトピックな膜タンパク質自体である非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼの他の必須成分であるニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２の遺伝子産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられる。γ−セクレターゼの証明されている基質は、ＡＰＰ、及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、緩い基質特異性を有し、そして、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに無関係の多くの更なる膜タンパク質が、インビトロでγ−セクレターゼによって切断されると報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対必要である。これは、遺伝的手段、すなわち、プレセニリン遺伝子の除去、及び低分子量阻害性化合物の両方によって示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの生成及び沈着は、疾患の最大の原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害は、ＡＤの予防及び治療に有用であり得ると考えられた。
【０００７】
別の処置様式は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、Ａβ４２生成を選択的に低減することである。これによって、凝集及び斑形成の能力がないか又は低く、そして、神経毒性がないか又はより小さい、Ａβ３８、Ａβ３７又はその他等のより短いＡβアイソフォームが増加するであろう。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物は、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類似体を含む（Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特に、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群等のその他の疾患の治療又は予防に有用であろう。
【０００９】
多数の文献、例えば、以下の刊行物にγ−セクレターゼの調節に関する現在の知見が記載されている：
【表１】
2019532972.tif 000005
【発明を実施するための形態】
【００１０】
式Ｉの化合物については以下の定義を使用する：
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。好ましい基は、ＣＦ３である。
【００１３】
用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
【００１４】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りの低級アルコキシ基を意味する。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１６】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための医薬を調製するためのこのような化合物の使用、このような化合物の製造、及び本発明に係る式Ｉの化合物に基づく医薬である。
【００１８】
本発明の一つの目的は、式ＩＡ、ＩＡ−１又はＩＡ−２の化合物、
【化３】
2019532972.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである）
又はその薬学的に活性な酸付加塩、例えば、以下の化合物である。
【００１９】
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン、又は
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン。
【００２０】
本発明の更なる一つの目的は、式ＩＢ、ＩＢ−１又はＩＢ−２の化合物、
【化４】
2019532972.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
又はその薬学的に活性な酸付加塩、例えば、以下の化合物である。
【００２１】
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン、又は
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン。
【００２２】
本発明の一つの目的は、式ＩＣ、ＩＣ−１又はＩＣ−２の化合物、
【化５】
2019532972.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである）
又はその薬学的に活性な酸付加塩、例えば、以下の化合物である。
【００２３】
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン、又は
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン。
【００２４】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記方法によって調製することができ、該方法は、
ａ）式７の化合物
【化６】
2019532972.tif 000009
を式８の化合物
【化７】
2019532972.tif 000010
と反応させて、式Ｉの化合物
【化８】
2019532972.tif 000011
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；又は
ｂ）式１４の化合物
【化９】
2019532972.tif 000012
をＫＩ及びＫ２ＣＯ３の存在下で環化させて、式Ｉの化合物
【化１０】
2019532972.tif 000013
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にすること、並びに
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；又は
ｃ）式１６の化合物
【化１１】
2019532972.tif 000014
を式
Ａｒ−Ｘ
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物
【化１２】
2019532972.tif 000015
（式中、該置換基は、上記の意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲンである）にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；又は
ｄ）キラルＨＰＬＣ分離によって式Ｉのラセミ化合物を式Ｉ−１又はＩ−２の化合物に分離すること
を含む。
【００２５】
より詳細には、式Ｉの化合物及びその中間体は、スキーム１〜５及び４３の具体例の説明によって調製することができる。
【００２６】
式Ｉの化合物の一般的な合成
【化１３】
2019532972.tif 000016
メチル又はエチル ２−フェニルアセタート２を２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランでアルキル化して３を生成することによって開始される、一般式Ｉの誘導体の調製（スキーム１）。ヒドラジンの添加によって、対応するヒドラジド４を与えた。４を２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩と反応させて、アミノトリアゾール５を得た。ザントマイヤー（Sandmeyer）反応によって、対応する脱保護されたＢｒ−トリアゾール誘導体６を与えた。光延（Mitsunobu）反応を介した分子内環化によって汎用中間体７を与え、これを様々な８型のアミンと容易にブッフバルト（Buchwald）型反応させて、式Ｉの最終生成物を与えることができる。
【００２７】
【化１４】
2019532972.tif 000017
あるいは、一般式Ｉの化合物は、以下のように調製することもできた（スキーム２）。１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オンと反応させて、アミノ−ピペリジン８を対応するイソチオシアナト誘導体９に変換した。アンモニアを添加することによってチオウレア１０を与え、これをＭｅＩでＳアルキル化して１１を与えることができる。式１２の中間体とのアミドカップリングによって１３を与え、これをヒドラジンと反応させると、トリアゾール誘導体１４に容易に変換された。最後に、ＫＩ及びＫ２ＣＯ３の存在下で分子内環化させて、式Ｉの化合物を与えた。
【００２８】
【化１５】
2019532972.tif 000018
あるいは、一般式Ｉの化合物は、スキーム３に記載のように調製することもできる。中間体７（スキーム１に記載）を市販されているアミノピペリジン誘導体とブッフバルト型カップリングさせて、１５を形成することができた。標準的な条件下でＢｏｃ脱保護して１６を与えた。Ｅｔ３Ｎ等の塩基の存在下、エタノール若しくはＮＭＰ等の溶媒中、熱条件下で、又は触媒条件（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）の触媒作用等）下で置換反応を使用することによって、１６を一般式Ａｒ−Ｘの複素環式ハロゲン化物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を与えることができる。
【００２９】
中間体８の一般的な合成
【化１６】
2019532972.tif 000019
tert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート１７（CAS 847862-26-4）から出発して、スキーム１〜２で使用した式８の化合物をスキーム４に従って調製することができる。Ｅｔ３Ｎ等の塩基の存在下、エタノール若しくはＮＭＰ等の溶媒中、熱条件下で、又は触媒条件（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）の触媒作用等）下で置換反応を使用することによって、１７を一般式Ａｒ−Ｘの複素環式ハロゲン化物とカップリングさせて、式１８の化合物を与えることができる。酸、例えば、トリフルオロ酢酸で脱保護した後、式８の化合物が得られた。
【００３０】
複素環ハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であるので、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００３１】
中間体１２の一般的な合成
【化１７】
2019532972.tif 000020
塩基（例えば、ＮａＨＭＤＳ）の存在下、低温で、市販されている酸１９を１−クロロ−４−ヨード−ブタンでアルキル化すると、中間体１２が容易に調製された。
【００３２】
複素環ハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であるので、当技術分野において公知の方法によって調製することができるか、あるいは明細書に記載の通り調製することができた。
【００３３】
下記試験に従って化合物を調べた。
【００３４】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、９６ウェルプレートの１０％ ＦＣＳ、０．２mg/L ハイグロマイシンＢを含有しているＩＭＤＭ培地中に、３０，０００細胞／ウェル／１００μLでプレーティングし、そして、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
【００３５】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、そして、１．５倍濃縮物として５０μLを添加して最終濃度にする。２４時間、化合物インキュベートを実施する。最終用量は、典型的には、１／２対数ずつ（half-log steps）４μMから０．００１３μMの範囲であり、その結果、８点の用量応答曲線が得られる。
【００３６】
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は、０．４％であった。
【００３７】
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした後、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit：カタログ#AL203C、Perkin Elmer）を用いて、上清を分泌されたＡβ４２の定量に供した。細胞培養上清 ２０μLをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisaカップリング捕捉抗体及びビオチン化検出抗体の混合物 １０μLを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナー（Donor）ビーズ ２０μLを更に添加した後、アッセイプレートを直接光に曝露することなく一定振盪しながら、室温で３０分間インキュベートした。次いで、６８０nmで励起し、そして、５７０nmで発光する内臓プログラムを使用して、Paradigm AlphaLisa Readerでアッセイプレートを読み取った。
【００３８】
次いで、測定されたシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア（IDBS）を使用して非線形回帰フィット分析によって、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を計算した。
【００３９】
以下の表は、Ａβ４２分泌の阻害（nM）についての全ての化合物のデータを示す：
【表２】
2019532972.tif 000021
【００４０】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、例えば注射液剤の形態で非経口的に行うこともできる。投与はまた、例えば経皮投与のように局所的に、又は点眼剤又は点耳剤の形態で実施され得る。
【００４１】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。 
【００４２】
医薬製剤はさらに、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００４３】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬はまた、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により１種以上の他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法と同様に、本発明の目的である。
【００４４】
本発明によると、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、アルツハイマー病のようなＡβ４２分泌の阻害に基づく病気の抑制又は防止に有用である。
【００４５】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００４６】
【表３】
2019532972.tif 000022
【００４７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
【００４８】
【表４】
2019532972.tif 000023
【００４９】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【００５０】
実験の部
以下の実施例は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
【００５１】
概要
分析方法
ＨＰＬＣ（ＬＣＭＳ＿ｆａｓｔｇｒａｄｉｅｎｔ法）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、２．１×３０mm、１．８μm、部品番号959731-902
溶媒Ａ：水  ０．０１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
【００５２】
勾配：
【表５】
2019532972.tif 000024
【００５３】
略称
実験部分では、以下の略称を用いた：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＢＭＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温、２０〜２５℃。
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
【００５４】
中間体の調製
８型の中間体
中間体８−１：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８】
2019532972.tif 000025
【００５５】
工程１：封管内において、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（５００mg、２．２１mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解させ、そして、４−クロロ−６−メチルピリミジン（８６９mg、６．６３mmol）を添加し、続いてトリエチルアミン（８９４mg、１．２３mL、８．８４mmol）を添加した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２２０mL及び水 ２０mLで希釈した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマートを与えた（４９６mg、収率７１％）。MS (ES+) m/z: 319.2 [(M+H)+]
【００５６】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（８mL）中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２６０mg、８１７μmol）の明黄色の溶液に、ＴＦＡ（９３１mg、６２９μL、８．１７mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして、真空中で濃縮した。イオン交換カラム（Si-SCX-2、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄、そして、ＭｅＯＨ（２M ＮＨ３）で遊離）によって粗物質を精製して、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン ８−１（１９５mg、８０４μmol、収率９８．５％）を与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS (ES+) m/z: 219.2 [(M+H)+]
【００５７】
中間体８−２：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９】
2019532972.tif 000026
【００５８】
工程１：中間体８−１の調製（工程１）と同様に、封管内において、１００℃で、トリエチルアミン（３５８mg、４９３μL、３．５３mmol）の存在下で、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２００mg、８８４μmol）及び４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジン（１９４mg、１．３３mmol）から、白色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマートを得た（２５５mg、７５８μmol、収率８６％）。MS (ES+) m/z: 337.3 [(M+H)+]。
【００５９】
工程２：中間体８−１の調製（工程２）と同様に、３７％ ＨＣｌ水溶液（４４５mg、３７１μL、４．５１mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２５３mg、７５２μmol）から、白色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１７０mg、７１９μmol、収率９６％）を得、そして、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS (ES+) m/z: 237.1 [(M+H)+]。
【００６０】
中間体８−３：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０】
2019532972.tif 000027
【００６１】
工程１：中間体８−１の調製（工程１）と同様に、封管内において、１００℃で、トリエチルアミン（４４７mg、６１６μL、４．４２mmol）の存在下で、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２５０mg、１．１mmol）及び４−クロロ−６−フルオロ−ピリミジン（２２０mg、１．６６mmol）から、白色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（３２９mg、収率８８％）を得た。MS (ES+) m/z: 339.2 [(M+H)+]。
【００６２】
工程２：中間体８−１の調製（工程２）と同様に、３７％ ＨＣｌ（５６７mg、４７３μL、５．７６mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（３２５mg、９５９μmol）から、白色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２３０mg、収率１００％）を得、そして、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS (ES+) m/z: 239.2 [(M+H)+]。
【００６３】
中間体８−４：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１】
2019532972.tif 000028
【００６４】
工程１：中間体８−１の調製（工程１）と同様に、封管内において、１００℃で、Ｋ２ＣＯ３（４５８mg、３．３１mmol）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを用いて、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２５０mg、１．１mmol）及び４−ヨード−６−メトキシピリミジン（３９１mg、１．６６mmol）から、白色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（３１５mg、収率８５％）を得た。MS (ES+) m/z: 335.2 [(M+H)+]。
【００６５】
工程２：中間体８−１の調製（工程２）と同様に、ＴＦＡ（１．１３ｇ、７６０μL、９．８７mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（３３０mg、９８７μmol）から、白色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２２２mg、収率９６％）を得、そして、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS (ES+) m/z: 235.2 [(M+H)+]。
【００６６】
中間体８−５：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２】
2019532972.tif 000029
【００６７】
工程１：中間体８−１の調製（工程１）と同様に、封管内において、１５０℃で、ＤＩＰＥＡ（９６４mg、１．３mL、７．４６mmol）の存在下で、溶媒としてＮＭＰを用いて、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１．５７ｇ、６．８７mmol）及び４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、５．３３mmol）から、白色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１．３７ｇ、収率７０％）を得た。MS (ES+) m/z: 372.2 [(M+H)+]。
【００６８】
工程２：中間体８−１の調製（工程２）と同様に、３７％ ＨＣｌ（１．６８ｇ、１．４mL、１７mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１．０５ｇ、２．８２mmol）から、白色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（７３５mg、収率９６％）を得、そして、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS (ES+) m/z: 272.2 [(M+H)+]。
【００６９】
中間体８−６：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３】
2019532972.tif 000030
【００７０】
工程１：中間体８−１の調製（工程１）と同様に、封管内において、１４０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．２８ｇ、３．０９mL、１７．７０mmol）の存在下で、溶媒としてＮＭＰを用いて、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２．００ｇ、８．８４mmol）及び４−フルオロ−２−メトキシピリジン（１．１２ｇ、８．８４mmol）から、白色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１．４２ｇ、４８％）を得た。MS (ES+) m/z: 334.3 [(M+H)+]。
【００７１】
工程２：中間体８−１の調製（工程２）と同様に、ＴＦＡ（７．３８ｇ、５．０mL、１５．２mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１．４２ｇ、４．２６mmol）から、白色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（０．８９ｇ、８９％）を得、そして、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS (ES+) m/z: 234.2 [(M+H)+]。
【００７２】
中間体８−７：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４】
2019532972.tif 000031
【００７３】
工程１：中間体８−１の調製（工程１）と同様に、封管内において、９０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．６３ｇ、５．０mL、３５．９mmol）の存在下で、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（２．００ｇ、８．８４mmol）及び３，５−ジクロロピリダジン（２．０ｇ、１３．４mmol）から、白色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（１．７１ｇ、５４％）を得た。MS (ES+) m/z: 339.2 [(M+H)+]。
【００７４】
工程２：中間体８−１の調製（工程２）と同様に、３７％ ＨＣｌ（１．６１ｇ、１．３４mL、１６．３mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（０．９３ｇ、２．７２mmol）から、白色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（０．６５ｇ、１００％）を得、そして、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS (ES+) m/z: 239.1 [(M+H)+]。
【００７５】
中間体８−８：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５】
2019532972.tif 000032
【００７６】
工程１：封管内におけるＭｅＯＨ（２２mL）中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（９６３mg、２．７０mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（２５％、１．９mL、８．３mmol）を添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物をIsolute HM-Nに吸着させ、そして、カラムクロマトグラフィーによって、白色の固体としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（３６２mg、３８％）を与えた。MS (ES+) m/z: 335.2 [(M+H)+]。
【００７７】
工程２：中間体８−１の調製（工程２）と同様に、ＴＦＡ（１．１２ｇ、０．７６mL、９．８６mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（０．９３ｇ、２．７２mmol）から、白色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２２５mg、９６％）を得、そして、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS (ES+) m/z: 235.2 [(M+H)+]。
【００７８】
１２型の中間体
中間体１２−１：
６−クロロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサン酸
【化２６】
2019532972.tif 000033
【００７９】
−４５℃のトルエン（３mL）中２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）酢酸（２mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１M ＮａＨＭＤＳ（４．２mmol）を添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した後、同様に−４５℃のトルエン中１−クロロ−４−ヨードブタン（２．２mmol）の溶液にカニューレで添加（cannulated）した。次いで、得られた反応混合物を１時間かけてゆっくりＲＴに温め、そして、更に３０分間撹拌した。ｐＨ＝１になるまで２M ＨＣｌを添加し、そして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、無色の油状物として標題生成物（２９％）を与えた。MS (ES+) m/z: 279.2 [(M-H)+]。
【００８０】
中間体１２−２：
６−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサン酸
【化２７】
2019532972.tif 000034
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸から、ろう状の固体として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 293.1 [(M-H)+]。
【００８１】
中間体１２−３：
６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸
【化２８】
2019532972.tif 000035
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（４−クロロフェニル）酢酸から、固体として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 260.1 [(M-H)+]。
【００８２】
中間体１２−４：
６−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサン酸
【化２９】
2019532972.tif 000036
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 293.1 [(M-H)+]。
【００８３】
中間体１２−５：
６−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸
【化３０】
2019532972.tif 000037
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 261.8 [(M-H)+]。
【００８４】
一般手順１：ブッフバルトカップリング反応
１，４−ジオキサン中の中間体７の溶液に、中間体８又は市販されているtert−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート １．１当量を添加した。反応混合物を脱気し、そして、パラジウム触媒［２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル CAS 564483-19-8の存在下における、ジブロモ−ビス−（トリtert.−ブチル）−ホスフィン−パラジウム（０．１当量、CAS 185812-86-6）又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）CAS 51364-51-3のいずれか］及びＮａＯｔＢｕ（２．１当量）を添加した。反応が完了するまで（通常２〜８時間）、反応混合物を１００℃で加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施して、所望の生成物を与えた。
【００８５】
実施例１
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化３１】
2019532972.tif 000038
【００８６】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソチオシアナト−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３２】
2019532972.tif 000039
【００８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．５mL）中（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体８−５）（２５０mg、０．９２mmol）の溶液に、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オン及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２（０．１６mL、０．９２mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、真空下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、黄色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソチオシアナト−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン ２４０mg（８３％）を与えた。MS (ES+) m/z: 314.2 [(M+H)+]。
【００８８】
工程２：［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］チオウレア
【化３３】
2019532972.tif 000040
ＭｅＯＨ（２．１mL、１５．１mmol）中７N アンモニアの溶液に、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソチオシアナト−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２３７mg、０．７５mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。新たに形成された沈殿物を濾過によって回収し、そして、冷ＭｅＯＨで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固体として［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］チオウレア ２００mg（８０％）を与えた。MS (ES+) m/z: 331.2 [(M+H)+]。
【００８９】
工程３：２−メチル−３−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］イソチオウレアヨウ化水素酸塩
【化３４】
2019532972.tif 000041
封管内において、ＥｔＯＨ（２mL）中［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］チオウレア（１９６mg、０．５９mmol）の溶液に、ＭｅＩ（４０μL、０．６５mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、得られた固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過によって生成物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固体として２−メチル−３−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］イソチオウレアヨウ化水素酸塩 ２４６mg（８８％）を与えた。MS (ES+) m/z: 345.2 [(M+H)+]。
【００９０】
工程４：６−クロロ−Ｎ−［（Ｚ）−Ｃ−メチルスルファニル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルボンイミドイル］−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサンアミド
【化３５】
2019532972.tif 000042
ＤＭＦ（２mL）中２−メチル−３−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］イソチオウレアヨウ化水素酸塩（１３６mg、０．２９mmol）の溶液に、６−クロロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサン酸（１００mg、０．２９mmol）、ＨＯＢｔ（１３３mg、０．８６mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６６mg、０．８６mmol）及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２（０．４０mL、２．３１mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、次いで、水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、明黄色の油状物として６−クロロ−Ｎ−［（Ｚ）−Ｃ−メチルスルファニル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルボンイミドイル］−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサンアミド １７５mg（５４％）を与えた。MS (ES+) m/z: 607.3 [(M+H)+]。
【００９１】
工程５：（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［５−［５−クロロ−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６】
2019532972.tif 000043
ＤＭＦ（１mL）中６−クロロ−Ｎ−［（Ｚ）−Ｃ−メチルスルファニル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルボンイミドイル］−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサンアミド（９５mg、０．１５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１M ヒドラジン（２mL、２mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、白色の固体として（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［５−［５−クロロ−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン １０mg（１１％）を与えた。MS (ES+) m/z: 573.3 [(M+H)+]。
【００９２】
工程６：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化３７】
2019532972.tif 000044
ＤＭＦ（２mL）中（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［５−［５−クロロ−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２６mg、０．０４５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５mg、０．１８mmol）及びＫＩ（１５mg、０．０９０mmol）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、白色の固体としてＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ９mg（３７％）を与えた。MS (ES+) m/z: 536.2 [(M+H)+]。
【００９３】
実施例２
９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化３８】
2019532972.tif 000045
実施例１の調製と同様に、中間体８−５及び１２−２を用いて、白色の固体として標題化合物 ３mgを調製した。MS (ES+) m/z: 551.3 [(M+H)+]。
【００９４】
実施例３
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化３９】
2019532972.tif 000046
実施例１の調製と同様に、中間体８−１及び１２−２を用いて、白色の固体として標題化合物 ２０mgを調製した。MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]。
【００９５】
実施例４及び５
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４０】
2019532972.tif 000047
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例３）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。４０mg、MS (ES+) m/z: 498.1 [(M+H)+]及び４３mg、MS (ES+) m/z: 498.1 [(M+H)+]。
【００９６】
実施例６
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４１】
2019532972.tif 000048
実施例１の調製と同様に、中間体８−５及び１２−３を用いて、白色の固体として標題化合物 ３５mgを調製した。MS (ES+) m/z: 517.3 [(M+H)+]。
【００９７】
実施例７
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４２】
2019532972.tif 000049
実施例１の調製と同様に、中間体８−１及び１２−３を用いて、白色の固体として標題化合物 １９mgを調製した。MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+]。
【００９８】
実施例８及び９
（９Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４３】
2019532972.tif 000050
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例７）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。８mg、MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+]及び８mg、MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+]。
【００９９】
実施例１０
９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４４】
2019532972.tif 000051
実施例１の調製と同様に、中間体８−５及び１２−４を用いて、無色の油状物として標題化合物 １９mgを調製した。MS (ES+) m/z: 551.3 [(M+H)+]。
【０１００】
実施例１１
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４５】
2019532972.tif 000052
実施例１の調製と同様に、中間体８−１及び１２−４を用いて、白色の固体として標題化合物 ５５mgを調製した。MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]。
【０１０１】
実施例１２及び１３
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４６】
2019532972.tif 000053
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例１１）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。２４mg、MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]及び２５mg、MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]。
【０１０２】
実施例１４
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４７】
2019532972.tif 000054
実施例１の調製と同様に、中間体８−１及び１２−１を用いて、白色の固体として標題化合物 ３４mgを調製した。MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
【０１０３】
実施例１５及び１６
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４８】
2019532972.tif 000055
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例１４）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。２０mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]及び２５mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
【０１０４】
実施例１７
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４９】
2019532972.tif 000056
実施例１の調製と同様に、中間体８−３及び１２−１を用いて、白色の固体として標題化合物 ３７mgを調製した。MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
【０１０５】
実施例１８及び１９
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５０】
2019532972.tif 000057
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例１７）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。３０mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]及び３２mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
【０１０６】
実施例２０
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５１】
2019532972.tif 000058
実施例１の調製と同様に、中間体８−６及び１２−１を用いて、白色の固体として標題化合物 ２５mgを調製した。MS (ES+) m/z: 499.3 [(M+H)+]。
【０１０７】
実施例２１
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５２】
2019532972.tif 000059
【０１０８】
工程１：Tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−［［９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化５３】
2019532972.tif 000060
実施例１の調製と同様に、市販されているtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート及び中間体１２−１を用いて、白色の固体としてtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−［［９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート ４０４mgを調製した。MS (ES+) m/z: 492.3 [(M+H)+]。
【０１０９】
工程２：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５４】
2019532972.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−［［９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（４００mg、０．８１mmol）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５０mL、６．５mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、明黄色の固体としてＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ３２０mg（８９％）を与えた。MS (ES+) m/z: 392.3 [(M+H)+]。
【０１１０】
工程３：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５５】
2019532972.tif 000062
ＮＭＰ（２mL）中Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（３５mg、０．０８９mmol）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン（１２．５mg、０．０８９mmol）及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２（０．０４７mL、０．２６８mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、真空下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体としてＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １６mg（３６％）を与えた。MS (ES+) m/z: 500.4 [(M+H)+]。
【０１１１】
実施例２２
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５６】
2019532972.tif 000063
実施例２１、工程３と同様に、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン及び４−クロロ−５−フルオロ−６−メチル−ピリミジンから、白色の固体として標題生成物 ２０mgを調製した。MS (ES+) m/z: 502.4 [(M+H)+]。
【０１１２】
実施例２３
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５７】
2019532972.tif 000064
実施例２１、工程３と同様に、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン及び３，５−ジクロロピリダジンから、白色の固体として標題生成物 １２mgを調製した。MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
【０１１３】
実施例２４及び２５
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５８】
2019532972.tif 000065
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例２３）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。５mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]及び６mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
【０１１４】
実施例２６
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化５９】
2019532972.tif 000066
実施例２１、工程３と同様に、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン及び５−クロロ−３−メチル−ピリダジンから、白色の固体として標題生成物 １０mgを調製した。MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
【０１１５】
実施例２７及び２８
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化６０】
2019532972.tif 000067
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例２６）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。４mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]及び４mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
【０１１６】
実施例２９
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化６１】
2019532972.tif 000068
ＭｅＯＨ（１mL）中Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例２３）（１０mg、０．０１９mmol）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％固形分（sol.）、２３μL、０．１０mmol）を添加した。反応物を１２０℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として標題生成物（７mg、６６％）を与えた。MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]。
【０１１７】
実施例３０及び３１
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化６２】
2019532972.tif 000069
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例２９）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。５mg、MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]及び６mg、MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]。
【０１１８】
実施例３２
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化６３】
2019532972.tif 000070
【０１１９】
工程１：メチル ６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサノアート
【化６４】
2019532972.tif 000071
０℃のＤＭＦ（４５mL）中メチル ２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（６．３３ｇ、２９mmol）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．２８g、３１．９mmol）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、同様に０℃のＤＭＦ（４５mL）中２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン（６．８８ｇ、２９mmol）の溶液に１滴ずつカニューレで添加した。反応物をＲＴで１時間更に撹拌し、そして、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、明黄色の油状物としてメチル ６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサノアート ７．８２ｇ（７２％）を与えた。
【０１２０】
工程２：６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサンヒドラジド
【化６５】
2019532972.tif 000072
ＭｅＯＨ（７０mL）中メチル ６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサノアート（７．８２ｇ、２０．９mmol）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１６．９mL、２７２mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、そして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の油状物として６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサンヒドラジド ７．８１ｇ（９９％）を与えた。MS (ES+) m/z: 375.2 [(M+H)+]。
【０１２１】
工程３：５−［５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
【化６６】
2019532972.tif 000073
密封した反応器において、６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサンヒドラジド（７．８２ｇ、２０．９mmol）を２−プロパノール（５５mL）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（８．７mL、６２．７mmol）及び２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（２．９１ｇ、１０．４mmol）を添加し、そして、反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、そして、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、白色の泡状物として５−［５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４．８９ｇ、５９％）を与えた。MS (ES+) m/z: 399.3 [(M+H)+]。
【０１２２】
工程４：５−（５−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オール
【化６７】
2019532972.tif 000074
６０℃のＣＨ３ＣＮ（４０mL）中の亜硝酸tert−ブチル（２．１１ｇ、２．４３mL、１８．４mmol）及び臭化第二銅（４．１１ｇ、１８．４mmol）の黒色の溶液に、５−［５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４．８９g、１２．３mmol）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を７５℃で１時間加熱し、そして、ＲＴに冷却した。 ２N ＨＣｌ（３mL）を添加し、そして、撹拌を３０分間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、黄色の泡状物として５−（５−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オール ２．７ｇ（３８％）を与えた。MS (ES+) m/z: 378.1 [(M+H)+]。
【０１２３】
工程５：２−ブロモ−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン
【化６８】
2019532972.tif 000075
−１０℃のＴＨＦ（２５mL）中５−（５−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オール（１．３１ｇ、２．２５mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．８６６ｇ、３．３８mmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．５３mL、３．３８mmol）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間更に撹拌し、次いで、水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、白色の固体として２−ブロモ−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン ０．５１ｇ（６３％）を与えた。MS (ES+) m/z: 360.0 [(M+H)+]。
【０１２４】
工程６：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化６９】
2019532972.tif 000076
一般的なブッフバルト手順１を用いて、２−ブロモ−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（９９mg、０．４１mmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体８−７）から、明黄色の固体として標題生成物 ５３mg（３７％）を調製した。MS (ES+) m/z: 518.2 [(M+H)+]。
【０１２５】
実施例３３及び３４
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化７０】
2019532972.tif 000077
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例３２）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。１５mg、MS (ES+) m/z: 518.2 [(M+H)+]及び１５mg、MS (ES+) m/z: 518.2 [(M+H)+]。
【０１２６】
実施例３５
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化７１】
2019532972.tif 000078
一般的なブッフバルト手順１を用いて、２−ブロモ−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（実施例３２に記載、工程５）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体８−８）から、白色の固体として標題生成物 ８７mgを調製した。MS (ES+) m/z: 514.3 [(M+H)+]。
【０１２７】
実施例３６及び３７
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化７２】
2019532972.tif 000079
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例３５）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。２０mg、MS (ES+) m/z: 514.3 [(M+H)+]及び２１mg、MS (ES+) m/z: 514.3 [(M+H)+]。
【０１２８】
実施例３８
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化７３】
2019532972.tif 000080
一般的なブッフバルト手順１を用いて、２−ブロモ−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（実施例３２に記載、工程５）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体８−６）から、白色の固体として標題生成物 ５０mgを調製した。MS (ES+) m/z: 513.2 [(M+H)+]。
【０１２９】
実施例３９及び４０
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化７４】
2019532972.tif 000081
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例３８）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。１４mg、MS (ES+) m/z: 513.2 [(M+H)+]及び１４mg、MS (ES+) m/z: 513.2 [(M+H)+]。
【０１３０】
実施例４１
９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化７５】
2019532972.tif 000082
実施例３２と同様に、メチル ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタート及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体８−１）から、白色の固体として標題生成物 ２６mgを調製した。MS (ES+) m/z: 466.3 [(M+H)+]。
【０１３１】
実施例４２及び４３
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化７６】
2019532972.tif 000083
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（実施例４１）のキラルＨＰＬＣ分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。８mg、MS (ES+) m/z: 466.3 [(M+H)+]及び７mg、MS (ES+) m/z: 466.3 [(M+H)+]。
【国際調査報告】
2019532972.tif 000096
2019532972.tif 000097