(57)【要約】  本発明は、酢酸アビラテロン及びＡＲＮ−５０９の医薬製剤に関し、この医薬製剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性前立腺癌又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、具体的にはヒトに投与され得る。一態様では、これらの製剤は、酢酸アビラテロン並びにＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を含む。一態様では、これらの製剤は、酢酸アビラテロンの顆粒並びにＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であって、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記固体分散体におけるＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１〜１：５の範囲である、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記固体分散体におけるＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの前記重量比は、１：３である、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
ＡＲＮ−５０９は、非晶質形態で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記分散体は、固溶体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
２５０ｍｇの酢酸アビラテロンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
６０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
錠剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
経口投与に好適である、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を調製する工程と、
ｂ）酢酸アビラテロンを含む顆粒を調製する工程と、
ｃ）ａ）の前記固体分散体と、ｂ）の前記顆粒と、薬学的に許容される担体とを混合する工程と
を含むプロセス。
【請求項１４】
ＡＲＮ−５０９と前記ポリマーとの前記固体分散体は、好適な溶媒中でＡＲＮ−５０９と前記ポリマーとを混合し、且つ前記混合物を噴霧乾燥することによって調製される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記好適な溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記混合物中のジクロロメタンとメタノールとの重量比は、４：６である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前立腺癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項１９】
前記薬剤は、経口投与のためのものである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤と、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン並びにその薬学的に許容される塩及び酢酸塩からなる群から選択されるグルココルチコイドとの組み合わせ。
【請求項２１】
前記グルココルチコイドは、プレドニゾンである、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記グルココルチコイドは、プレドニゾロンである、請求項２０に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸アビラテロン及びＡＲＮ−５０９の医薬製剤に関し、この医薬製剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性前立腺癌又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、具体的にはヒトに投与され得る。一態様では、これらの製剤は、酢酸アビラテロン並びにＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を含む。一態様では、これらの製剤は、酢酸アビラテロンの顆粒並びにＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を含む。一態様では、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体が入手可能であり、具体的には、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含む混合物を溶融押出し、続いて任意選択的に前記溶融押出しされた混合物を粉砕することによって得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体が入手可能であり、具体的には、好適な溶媒中でＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含む混合物を噴霧乾燥することによって得られる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の医薬製剤は、安定性の向上又は保存寿命の向上をもたらす。本発明の製剤により、患者、特に癌患者の錠剤数の負担を低減することができるため、治療アドヒアランス及び治療効果を改善することができる。医薬製剤、特に錠剤又はカプセル剤の形態における製造は、本発明の製剤において、固体分散体の存在にもかかわらず、ローラー圧縮工程などの流動又は密度特性を向上させる工程を必要としない。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸＲＤパターンである。
【図２】ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＩＲスペクトルである。
【図３】ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＤＳＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
ＡＲＮ−５０９（アパルタミド）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の強力で特異的な拮抗薬である。
【０００５】
ＡＲＮ−５０９の作用機序は、ＡＲの核内移行及びアンドロゲン応答配列とのＤＮＡ結合の阻害を介したアンドロゲン受容体シグナル伝達の拮抗作用である。アンドロゲンとアンドロゲン受容体との作用は、アンドロゲン依存性癌、女性の男性化及び座瘡などのいくつかの疾患又は病態に関係付けられている。アンドロゲンとアンドロゲン受容体との作用を減少させ、且つ／又はアンドロゲン受容体の濃度を低下させる化合物は、アンドロゲン受容体が役割を果たす疾患又は病態の治療で使用される。
【０００６】
ＡＲ関連疾患又は病態としては、良性前立腺肥大症、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び新生物、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰多毛症、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、拒食症、加齢に伴うテストステロン量の減少に対するアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、膀胱癌、ホットフラッシュ、ケネディ病による筋委縮及び筋力低下、皮膚萎縮、骨量減少、貧血症、動脈硬化症、心臓血管疾患、活力喪失、幸福感の喪失、２型糖尿病及び腹部脂肪蓄積が挙げられるが、これらに限定されない。前立腺癌の発生及び進行におけるＡＲの中心的な役割を考慮すると、ＡＲＮ−５０９は、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性前立腺癌又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌を含むが、これらに限定されない前立腺癌の治療に有用である。
【０００７】
ＡＲＮ−５０９の化学構造は、次のとおりである。
【化１】
2019517497.tif 000002
ＡＲＮ−５０９、すなわち４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、現在、ソフトゲルカプセルに充填され、各カプセル剤が３０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含有する、非水溶性の脂質ベースの溶液として臨床開発中である。検討されている１日用量は、経口投与により２４０ｍｇ／日（すなわち８個のソフトゲルカプセル剤）である。使用中、ＡＲＮ−５０９含有ソフトゲルカプセル剤の保存寿命は、わずか６ヶ月であり、低温流通体系での保存が必要であることが見出されている。
【０００８】
下記の式：
【化２】
2019517497.tif 000003
の酢酸アビラテロンは、ステロイド１７α−モノオキシゲナーゼ阻害剤又はヒトチトクロムＰ４５０１７αとしても知られる、テストステロン合成において重要な酵素１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０−リアーゼの強力で選択的な経口活性な阻害剤である。テストステロン合成の抑制は、前立腺癌を有する患者において酢酸アビラテロンで証明されている。この化合物は、国際公開第Ａ−９３／２００９７号パンフレット中で初めて開示された。
【０００９】
酢酸アビラテロンは、化学療法後及び化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）において承認され、現在、高リスク転移性ホルモン感受性前立腺癌（ｍＨＳＰＣ）に対して臨床開発中である。酢酸アビラテロンは、現在、１日１回で４錠の投与のための２５０ｍｇの経口錠剤、又は１日１回で２錠の投与のための５００ｍｇの経口錠剤として上市されている。
【００１０】
本発明の一態様は、医薬製剤、具体的には固形医薬製剤、より具体的には例えば錠剤又はカプセル剤などの酢酸アビラテロン及びＡＲＮ−５０９の経口投与のための固形医薬製剤に関し、このような製剤は、向上した安定性、より長い保存寿命を有するか、又は患者、特に癌患者にとって錠剤数の負担の低減をもたらす。本発明の医薬製剤は、治療アドヒアランス及び治療効果を増大させる手段を提供する。本発明の医薬製剤は、それらの製造プロセスにおけるローラー圧縮工程などの流動特性を向上させる工程の回避をもたらす。
【００１１】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含む。
【００１２】
ＨＰＭＣＡＳ、すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ番号７１１３８−９７−１）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの酢酸エステル及びモノコハク酸エステルの混合物である（ＩＵＰＡＣ名：セルロース、２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル、アセテート、水素ブタンジオエート）。置換度／置換率（アセチル含量、コハク酸含量）及び粒径（微粉化及び粒状）に基づいて区別された種々のグレードが入手可能である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９との分散体中のＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ（粒状グレード）又はＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ（微粉化グレード）（信越化学工業株式会社）であり、特にＨＰＭＣＡＳ  ＬＧである。
【００１３】
本発明の医薬製剤の固体分散体中におけるＨＰＭＣＡＳの好ましいグレードは、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧであり、これは、その取り扱い特性がより良好であり且つより安全であるためである。
【００１４】
アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルから誘導される共重合体（ポリ（メタ）アクリレート）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として業界で知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、様々なポリ（メタ）アクリレート系共重合体の商標名である。各種グレードが入手可能である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９との分散体中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５であり、これは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルをベースとするアニオン性共重合体を含有する（ＣＡＳ番号２５２１２−８８−８；化学名／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９との分散体中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００であり、これは、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートをベースとするカチオン性共重合体である（ＣＡＳ番号２４９３８−１６−７；化学名／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）。
【００１５】
本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：本明細書に記載の医薬製剤の固体分散体におけるポリマーの重量比は、１：１〜１：１０の範囲であり、好ましくは１：１〜１：５の範囲であり、より好ましくは１：１〜１：３の範囲又は１：２〜１：３の範囲である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ポリマーの重量比は、１：１である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ポリマーの重量比は、１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ポリマーの重量比は、１：３である。
【００１６】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳであり、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００１７】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧであり、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００１８】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦであり、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００１９】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、ポリ（メタ）アクリレート共重合体であり、ＡＲＮ−５０９：ポリ（メタ）アクリレート共重合体の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２０】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５であり、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２１】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００であり、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２２】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、ポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの混合物であり、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２３】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５とＨＰＭＣＡＳ  ＬＧとの混合物であり、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２４】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００とＨＰＭＣＡＳ  ＬＧとの混合物であり、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２５】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５とＨＰＭＣＡＳ  ＬＦとの混合物であり、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２６】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００とＨＰＭＣＡＳ  ＬＦとの混合物であり、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２７】
本発明の一態様では、固体分散体中のポリマーは、ポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの混合物であり、ポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比は、５：９５〜９５：５の範囲であり、詳細には１０：９０〜９０：１０の範囲であり、より詳細には２５：７５〜７５：２５の範囲である。好ましくは、本明細書に記載の医薬製剤の固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比は、５０：５０である。
【００２８】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００２９】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００３０】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００３１】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００３２】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００３３】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００３４】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００３５】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００３６】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００３７】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びポリ（メタ）アクリレート共重合体を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びポリ（メタ）アクリレート共重合体からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ポリ（メタ）アクリレート共重合体の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００３８】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００３９】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００４０】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びポリ（メタ）アクリレート共重合体を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びポリ（メタ）アクリレート共重合体からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ポリ（メタ）アクリレート共重合体の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００４１】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びポリ（メタ）アクリレート共重合体を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びポリ（メタ）アクリレート共重合体からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ポリ（メタ）アクリレート共重合体の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００４２】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００４３】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００４４】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００４５】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００を含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００からなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。
【００４６】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であるか、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５であり、５０：５０が好ましい。
【００４７】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であるか、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５であり、５０：５０が好ましい。
【００４８】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であるか、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５であり、５０：５０が好ましい。
【００４９】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であるか、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５であり、５０：５０が好ましい。
【００５０】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であるか、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５であり、５０：５０が好ましい。
【００５１】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であるか、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５であり、５０：５０が好ましい。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００から選択される。一態様では、ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦから選択され、特にＨＰＭＣＡＳはＨＰＭＣＡＳ  ＬＧである。
【００５２】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳを含む。本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体からなる粒子を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳからなる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：１、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であるか、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５であり、５０：５０が好ましい。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように噴霧乾燥によって得られる。一態様では、この粒子が入手可能であり、具体的には、本明細書において記載されるように溶融押出によって得られる。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００から選択される。一態様では、ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ及びＨＰＭＣＡＳ  ＬＦから選択され、特にＨＰＭＣＡＳはＨＰＭＣＡＳ  ＬＧである。
【００５３】
本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子が入手可能であり、具体的には、ＡＲＮ−５０９と本明細書に記載のポリマー、具体的にはＨＰＭＣＡＳとを含む混合物を溶融押出し、続いて前記溶融押出しされた混合物を粉砕することによって得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子が入手可能であり、具体的には、ＡＲＮ−５０９と本明細書に記載のポリマー、具体的にはＨＰＭＣＡＳとからなる混合物を溶融押出し、続いて前記溶融押出しされた混合物を粉砕することによって得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：本明細書に記載のポリマー、具体的にはＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００５４】
本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子が入手可能であり、具体的には、好適な溶媒中でＡＲＮ−５０９と本明細書に記載のポリマー、具体的にはＨＰＭＣＡＳとを含む混合物を噴霧乾燥することによって得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子が入手可能であり、具体的には、好適な溶媒中でＡＲＮ−５０９と本明細書に記載のポリマー、具体的にはＨＰＭＣＡＳとからなる混合物を噴霧乾燥することによって得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：本明細書に記載のポリマー、具体的にはＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１、１：２又は１：３である。
【００５５】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含み、固体分散体中のＡＲＮ−５０９：ポリマーの重量比は、１：１である。
【００５６】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含み、固体分散体中のＡＲＮ−５０９：ポリマーの重量比は、１：２である。
【００５７】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であり、前記固体分散体は、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含み、固体分散体中のＡＲＮ−５０９：ポリマーの重量比は、１：３である。
【００５８】
本発明の一態様では、本明細書に記載の医薬製剤に含まれる固体分散体は、界面活性剤を含有しない。
【００５９】
本発明の一態様では、ＡＲＮ  ５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含むか又はそれからなる固体分散体を含むか又はそれからなる粒子であって、本明細書に記載の医薬製剤に含まれている粒子は、界面活性剤を含有しない。
【００６０】
本発明の一態様は、固体分散体がＡＲＮ−５０９を唯一の医薬品有効成分として含有する、本明細書に記載の医薬製剤である。
【００６１】
本明細書に記載の固体分散体、粒子又は医薬製剤では、ＡＲＮ−５０９は、塩基形態で又は薬学的に許容される付加塩として、特に薬学的に許容される酸付加塩として存在する。好ましくは、ＡＲＮ−５０９は、塩基形態で存在する。
【００６２】
本明細書に記載の顆粒又は医薬製剤では、酢酸アビラテロンは、塩基形態で又は薬学的に許容される付加塩として、特に薬学的に許容される酸付加塩として存在する。好ましくは、酢酸アビラテロンは、塩基形態で存在する。
【００６３】
薬学的に許容される付加塩は、治療効果のある無毒の塩形態を含むことが意図される。酸付加塩形態は、ＡＲＮ−５０９又は酢酸アビラテロンの塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、限定するものではないが、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸等の酸）；硫酸；硝酸；リン酸；メタリン酸等の酸；或いは有機酸、例えば、限定するものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、ヒドロ桂皮酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等の酸などで処理することにより得ることができる。
【００６４】
逆に、前記塩の形態を適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００６５】
更に、ＡＲＮ−５０９及びその塩が形成することができる水和物、溶媒付加形態及びその混合物が含まれる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等（例えば、エタノラート）である。
【００６６】
一般に、成人ヒトの治療のために用いられるＡＲＮ−５０９の用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人ヒトの治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。別の態様では、成人ヒトの治療のために用いられる用量は、１日あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の態様では、成人ヒトの治療のためのＡＲＮ−５０９に用いられる用量は、１日あたり２４０ｍｇである。ＡＲＮ−５０９の正確な投与量及び投与頻度は、当業者に知られているように、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身健康状態、並びに個体が摂取している可能性がある他の薬に依存し得る。更に、前記１日量が治療対象の応答に応じて且つ／又はＡＲＮ−５０９を処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることは明らかである。別の態様では、現在、成人ヒトの治療のための酢酸アビラテロンに用いられる用量は、１日あたり１０００ｍｇである。酢酸アビラテロンの正確な投与量及び投与頻度は、当業者に知られているように、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身健康状態、並びに個体が摂取している可能性がある他の薬に依存し得る。更に、前記１日量が治療対象の応答に応じて且つ／又は酢酸アビラテロンを処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることは明らかである。したがって、本明細書で言及される用量は指針であるに過ぎず、本発明の範囲又は使用をいかなる程度であれ限定するものではない。したがって、成人ヒトの治療のために用いられる酢酸アビラテロンの用量は、１日あたり５００ｍｇ〜５０００ｍｇ、１日あたり１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。本発明の一態様では、１日用量は、単回用量で又は同時に（若しくは短期間に）投与される分割用量で、或いは適切な間隔で例えば１日あたり２回、３回、４回又はそれを超える下位用量で提供するのが好都合である。本発明の一態様では、１日用量は、４回の分割用量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される４回の分割用量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、３回の分割用量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される３回の分割用量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、２回の分割用量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される２回の分割用量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、１回の用量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される１回の用量で投与される。
【００６７】
本発明の一態様では、医薬製剤は、２４０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。
【００６８】
本発明の一態様では、医薬製剤は、１２０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び５００ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。
【００６９】
本発明の一態様では、医薬製剤は、８０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び３３３．３ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。
【００７０】
本発明の一態様では、医薬製剤は、６０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び２５０ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。
【００７１】
本発明の一態様では、医薬製剤は、２４０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び１０００ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。本医薬製剤は、１日１回投与される。
【００７２】
本発明の一態様では、医薬製剤は、１２０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び５００ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。２つの前記製剤は、毎日、好ましくは同時に（又は短期間に）投与される。
【００７３】
本発明の一態様では、医薬製剤は、８０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び３３３．３ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。３つの前記製剤は、毎日、好ましくは同時に（又は短期間に）投与される。
【００７４】
本発明の一態様では、医薬製剤は、６０ｍｇのＡＲＮ−５０９及び２５０ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。４つの前記製剤は、毎日、好ましくは同時に（又は短期間に）投与される。
【００７５】
ＡＲＮ−５０９及び酢酸アビラテロンを含有する合剤された組成物である本発明の医薬製剤により、患者、特に癌患者の錠剤数の負担を低減することができるため、治療アドヒアランス及び治療効果を改善することができる。
【００７６】
本発明の製剤は、別の抗癌剤、特に別の抗前立腺癌剤と併用することもできる。本発明の製剤を、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン並びにその薬学的に許容される塩及び酢酸塩からなる群から選択されるグルココルチコイドと組み合わせることができる。本発明の一態様では、本発明の医薬製剤を、プレドニゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム及び酢酸デキサメタゾンからなる群から選択されるグルココルチコイドと組み合わせることができる。本発明の一態様では、本発明の医薬製剤を、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、シピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン又はコルチコトロピンと組み合わせることができる。
【００７７】
本発明の一態様では、本発明の医薬製剤をプレドニゾンと組み合わせることができる。本発明の一態様では、本発明の医薬製剤をプレドニゾロンと組み合わせることができる。
【００７８】
したがって、本発明は、本発明に記載の医薬製剤と他の抗癌剤との組み合わせにも関する。
【００７９】
本発明は、本発明に記載の医薬製剤と、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン並びにその薬学的に許容される塩及び酢酸塩からなる群から選択されるグルココルチコイドとの組み合わせにも関する。本発明は、本発明に記載の医薬製剤と、プレドニゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム及び酢酸デキサメタゾンからなる群から選択されるグルココルチコイドとの組み合わせにも関する。本発明は、本明細書に記載の医薬製剤と、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、シピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン又はコルチコトロピンとの組み合わせにも関する。本発明は、本発明に記載の医薬製剤とプレドニゾンとの組み合わせにも関する。本発明は、本発明に記載の医薬製剤とプレドニゾロンとの組み合わせにも関する。
【００８０】
本明細書に記載の用語「固体分散体」は、少なくとも２つの成分を含み、１つの成分が単数又は複数の他の成分全体にいくぶん均等に分散されている固体状態（液体状態又は気体状態の対語として）である系を意味する。成分の前記分散体は、系が化学的及び物理的に全体として均一又は均質であるか、又は熱力学で定義される１つの相からなるようなものである場合、そのような固体分散体は、本明細書において「固溶体」と呼ばれることになる。固溶体は、その中の成分が通常、投与の対象となる生物にとって容易に生物学的に利用可能なものであるため、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、前記固溶体が、胃液などの液体媒体に接触した際に溶液を形成できる容易さにより説明することができるであろう。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に要するエネルギーが、結晶又は微結晶固相からの成分の溶解に要するエネルギーよりも低いという事実に少なくとも部分的に起因し得る。
【００８１】
用語「固体分散体」は、固溶体よりも全体として均質性が低い分散体も含む。そのような分散体は、全体として化学的及び物理的に均一ではないか、又は２つ以上の相を含む。例えば、用語「固体分散体」は、少なくとも２つの成分（ａ）及び（ｂ）を含み、且つ非晶質、微結晶質若しくは結晶質の（ａ）、又は非晶質、微結晶質若しくは結晶質の（ｂ）、又は両方が、（ｂ）又は（ａ）を含む他の相、或いは（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散されているドメイン又は小領域を有する、固体の系にも関する。前記ドメインは、いくつかの物理特性によって明確に特色付けられ、全体としての系のサイズと比較してサイズが小さく、且つ系全体に均等且つ無作為に分布している領域である。
【００８２】
ＡＲＮ−５０９が非結晶相内にある、本明細書に記載の固体分散体を含むか若しくはそれからなる固体分散体又は粒子が好ましく、なぜなら、これらの固体分散体又は粒子は、ＡＲＮ−５０９の一部又は全部が微結晶又は結晶形態にあるものより本質的に速い溶解速度を有するためである。
【００８３】
或いは、固体分散体は、非晶質若しくは微結晶質のＡＲＮ−５０９、又は非晶質若しくは微結晶質のＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーが、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含む固溶体中にいくぶん均等に分散されている分散体の形態であり得る。
【００８４】
本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９は、本明細書に記載の固体分散体中に非晶質形態で存在する。
【００８５】
本発明の一態様では、本明細書に記載の固体分散体は、固溶体である。
【００８６】
本発明の一態様では、本明細書に記載の医薬製剤は、非晶質のＡＲＮ−５０９を含む。
【００８７】
本発明の一態様では、本明細書に記載の医薬製剤は、結晶質の酢酸アビラテロンを含む。
【００８８】
本発明の一態様では、本明細書に記載の医薬製剤は、非晶質のＡＲＮ−５０９及び結晶質の酢酸アビラテロンを含む。
【００８９】
本発明の一態様では、本明細書に記載の医薬製剤は、非晶質のＡＲＮ−５０９及び結晶質の酢酸アビラテロンを含む顆粒を含む。
【００９０】
本発明の固体分散体を調製するための様々な方法が存在し、方法としては、例えば、溶融押出（例えば、熱溶融押出）、噴霧乾燥及び溶液蒸発、特に熱溶融押出及び噴霧乾燥が挙げられ、噴霧乾燥が好ましい。
【００９１】
本発明に記載の粒子は、最初に成分の固体分散体を調製し、次いで任意選択的に前記分散体を摩砕又は粉砕することにより製造することができる。
【００９２】
溶融押出プロセスは、
ａ）ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを混合する工程と、
ｂ）任意選択的に、こうして得られた混合物と添加剤とをブレンドする工程と、
ｃ）こうして得られたブレンド物を均一な溶融物が得られるまで加熱する工程と、
ｄ）こうして得られた溶融物を１つ以上のノズルを介して押し出す工程と、
ｅ）溶融物をそれが固化するまで冷却する工程と
を含む。
【００９３】
用語「溶融物」及び「溶融」は、固体状態から液体状態への変化を意味するだけでなく、ガラス状態又はゴム状態への遷移も指すことができ、その場合、混合物の１つの成分が他の成分中にいくぶん均質に埋め込まれるようになることができる。特定の場合、１つの成分が溶融し、他の成分が溶融物中に溶解して溶液を形成し、この溶液は、冷却されると、有利な溶解特性を有する固溶体を形成することができる。
【００９４】
溶融押出の重要なパラメータの１つは、溶融押出作業時の温度である。本発明の溶融押出プロセスでは、作業温度は、好ましくは約１６０℃〜約１９０℃の範囲、より好ましくは約１６０℃〜１７５℃の範囲である。下限温度は、ＡＲＮ−５０９が所与の一連の押出条件での押出中に依然として溶融状態である点によって規定される。ＡＲＮ−５０９が完全に溶融されていない場合、押出物は、所望のバイオアベイラビリティを実現することができない。混合物の粘度が高過ぎる場合、溶融押出プロセスが困難になる。高温では、成分は、許容され得ない程度まで分解する場合がある。当業者は、最も適切な温度範囲を用いるべきであることを認識するであろう。
【００９５】
成分は、発熱体とあまりにも長く接触したままであると分解し始める場合があるため、押出速度も重要である。
【００９６】
当業者は、上記の所与の範囲内で溶融押出プロセスのパラメータを最適化し得ることを理解するであろう。運転温度は、用いられる押出機の種類又は押出機内部の形状の種類によっても決定されることになる。押出機における成分の溶融、混合及び溶解に必要なエネルギーのほとんどは、発熱体によって与えることができる。しかしながら、押出機内部の材料の摩擦も相当量のエネルギーを混合物に与え、成分の均一な溶融物の形成を促進し得る。
【００９７】
当業者は、本発明の主題の調製に最も適した押出機、例えば１軸押出機、２軸押出機又は多軸押出機などを認識するであろう。
【００９８】
また、好適な溶媒中の成分の混合物を噴霧乾燥することにより、前記成分の固体分散体又は前記成分の固体分散体を含む粒子若しくは前記成分の固体分散体からなる粒子が得られ、噴霧乾燥は、特にＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーが押出条件に耐えるのに十分な安定性を有していない場合、且つ残留溶媒を固体分散体から有効に除去することができる場合、溶融押出プロセスの有用な代替方法であり得る。更に、可能な別の調製法は、好適な溶媒中で成分の混合物を調製することと、薄膜を形成するために前記混合物を広い面上に注ぐことと、それから溶媒を蒸発させることとからなる。
【００９９】
噴霧乾燥に好適な溶媒は、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマー、特にＨＰＭＣＡＳ  ＬＧ若しくはＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００とが混和可能である、任意の有機溶媒であり得る。本発明の一態様では、溶媒の沸点は、固体分散体のＴｇ（ガラス転移温度）よりも低い。加えて、溶媒は、比較的低い毒性を有し、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）のガイドラインに従って許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去には、噴霧乾燥プロセスに続く、例えばトレイ乾燥などの後乾燥工程を必要とし得る。溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール及びブタノール、特にメタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチル及び酢酸プロピル；並びに様々な他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン及び１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。より低い揮発性の溶媒、例えばジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドも使用することができる。本発明の一態様では、噴霧乾燥に好適な溶媒は、溶媒の混合物である。本発明の一態様では、噴霧乾燥のための溶媒は、アルコールとジクロロメタンとの混合物、具体的にはメタノールとジクロロメタンとの混合物、より具体的にはメタノールとジクロロメタンとの６：４（ｗ：ｗ）又は５：５（ｗ：ｗ）混合物であり、６：４（ｗ：ｗ）の混合物が好ましい。
【０１００】
本明細書に記載のＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体の粒子は、約１５００μｍ、約１０００μｍ、約５００μｍ、約４００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、約１００μｍ、約７０μｍ、約６５μｍ、約６０μｍ、約５５μｍ、約５０μｍ、約４５μｍ、約４０μｍ、約３５μｍ、約３０μｍ、約２５μｍ又は約２０μｍのｄ５０を有する。噴霧乾燥によって得られる粒子は、好ましくは、約２０μｍ〜約１００μｍの範囲のｄ５０値、具体的には約２０μｍ〜約７０μｍの範囲のｄ５０値、より具体的には約４０μｍ〜約５０μｍの範囲のｄ５０値、より具体的には約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ又は約７０μｍの範囲のｄ５０値を有する。
【０１０１】
本明細書において使用する場合、用語ｄ５０は、当業者に公知のようなその通常の意味を有し、当技術分野で公知の粒径測定技術、例えば沈降場流動分画、光子相関分光、レーザー回折又は分離板型遠心分離によって測定することができる。本明細書において記述したｄ５０は、粒子の体積分布に関連し得る。その場合、「５０μｍのｄ５０」は、粒子の体積の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径を有することを意味する。同じことが記載の他の粒径に当てはまる。同様に、ｄ５０粒径は、粒子の重量分布に関連し得る。その場合、「５０μｍのｄ５０」は、粒子の重量の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径を有することを意味する。同じことが記載の他の粒径に当てはまる。通常、体積分布及び重量分布から平均粒径について同じ又は概ね同じ値が得られる。
【０１０２】
粒径は、打錠速度、特に流動性、したがって特定の剤形又は製剤の大規模での製造性、及び最終生成物の品質を決定する重要な因子であり得る。粒径も錠剤強度、圧密性に対する重要な因子である。例えば、カプセル剤について、粒径は、好ましくは、約１００〜約１５００μｍ（ｄ５０）の範囲であり得、錠剤について、粒径は、好ましくは、２５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ未満（ｄ５０）である。粒子が小さ過ぎると（＜１０〜２０μｍ）、打錠機への固着と製造性の問題が生じる場合が多い。
【０１０３】
本明細書に記載の粒子又は固体分散体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば可塑剤、着香料、着色剤、防腐剤などを更に含み得る。特に、熱溶融押出による調製の場合、前記賦形剤は、感熱性であるべきではなく、換言すると、これらは、溶融押出機の運転温度で顕著な分解又は変質を示すべきではない。本発明の一態様では、本明細書に記載の粒子又は固体分散体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含まないが、粒子又は固体分散体は、ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとからなる。
【０１０４】
好適な可塑剤は、薬学的に許容されるものであり、低分子量ポリアルコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリエチレングリコール類、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール；１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する他のポリエチレングリコール類；２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するポリプロピレングリコール類；グリコールエーテル類、例えばモノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；エステル系可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリル；及びアミン類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン；トリエチレンテトラミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、低分子量ポリエチレングリコール類、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール類、及び特にプロピレングリコールが好ましい。
【０１０５】
本発明の一態様では、本明細書に記載の粒子又は固体分散体は可塑剤を含有しない。
【０１０６】
第１に、本発明と共に、錠剤及びカプセル剤などの経口投与のための医薬製剤が想定されているが、本発明の医薬製剤は、直腸投与のために用いることもできる。好ましい製剤は、錠剤として成形される経口投与に適した製剤である。それらは、従来の成分又は賦形剤（薬学的に許容される担体）を用い、従来の打錠機を用いて、従来の打錠法により製造することができる。酢酸アビラテロン、具体的には酢酸アビラテロンの顆粒及びＡＲＮ−５０９の固体分散体のブレンド物の良好な流動特性及び許容できる密度のために、製造プロセスにおいて流動特性を向上させるか又は混合物の密度を向上させるためのローラー圧縮などの追加の工程を回避することができ、一方でなお、製剤内部及び製造された製剤のバッチ全体にわたる有効成分の良好な含量均一性が得られる。そのような製剤の哺乳類による嚥下を容易にするために、製剤、特に錠剤に適切な形状を付与するのが有利である。錠剤上のフィルムコートは、錠剤の嚥下の容易さに更に寄与し得る。本発明の好ましい錠剤は、楕円形状の錠剤であり、具体的には１９ｍｍ以下の長軸を有する楕円形状の錠剤である。
【０１０７】
本発明の製剤、特に錠剤は、１種以上の従来の賦形剤（薬学的に許容される担体）、例えば崩壊剤、希釈剤、充填剤、結合剤、緩衝剤、潤滑剤、流動促進剤、増粘剤、甘味剤、着香料及び着色剤などを含む。いくつかの賦形剤は、複数の目的に役立つことができる。一態様では、本発明の製剤は、崩壊剤、希釈剤又は充填剤、潤滑剤及び流動促進剤を含む。一態様では、本発明の製剤は、崩壊剤、希釈剤又は充填剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤及び結合剤を含む。一態様では、本発明の製剤は、崩壊剤、希釈剤又は充填剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤及び結合剤を含み、湿潤剤又はその一部及び結合剤は、酢酸アビラテロンの顆粒中に存在する。
【０１０８】
本発明に記載の錠剤又は医薬製剤中の湿潤剤の量は、便宜上、約０．５〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは約０．５〜３％（ｗ／ｗ）の範囲、約０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の範囲又は約０．５〜１％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
【０１０９】
好適な崩壊剤は、大きい膨張率を有するものである。その例は、親水性、不溶性又は水に難溶性の架橋ポリマー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及びクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明に記載の錠剤中の崩壊剤の量は、便宜上、約３〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは約３〜７％の範囲であり得、特に約５％又は６％（ｗ／ｗ）である。崩壊剤は、本来、大量に用いられると徐放製剤をもたらすため、崩壊剤を希釈剤又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利である。
【０１１０】
種々の材料を希釈剤又は充填剤として用いることができる。例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、セルロース（例えば、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標））、ケイ化微結晶セルロース）、二水和又は無水第二リン酸カルシウム及び当技術分野において公知の他のもの、並びにその混合物（例えば、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として市販されているラクトース一水和物（７５％）と微結晶セルロース（２５％）との噴霧乾燥混合物）である。微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース又はラクトース一水和物が好ましい。錠剤中の希釈剤又は充填剤の量は、便宜上、約２０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得、好ましくは約５５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲、約３０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲又は約３０％〜約４５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【０１１１】
潤滑剤及び流動促進剤は、特定の剤形の製造において用いることができ、通常、錠剤を製造する場合に用いられることになる。潤滑剤及び流動促進剤の例は、水素化植物油、例えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状シリカ、コロイド状無水シリカ、タルク、その混合物及び当技術分野において公知の他のものである。興味深い潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカとの混合物である。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。好ましい流動促進剤は、コロイド状無水シリカである。
【０１１２】
流動促進剤は、一般に、合計錠剤重量の０．２〜７．０％、具体的には０．５〜１．５％、より具体的には１〜１．５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１１３】
潤滑剤は、一般に、合計錠剤重量の０．２〜７．０％、具体的には０．２〜１％、より具体的には０．５〜１％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１１４】
着色剤及び顔料などの他の賦形剤も本発明の製剤に添加し得る。着色剤及び顔料は、二酸化チタン及び食物に適した染料を含む。着色剤は、本発明の製剤における任意選択的な成分であるが、用いられる場合、着色剤は、合計錠剤重量を基準として最大３．５％の量で存在することができる。
【０１１５】
着香料は、製剤において任意選択的であり、合成香味油及び矯味用芳香性物質又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物並びにその組み合わせから選択することができる。これらは、桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油を含み得る。着香料としてもやはり有用なのは、バニラ、柑橘油、例えばレモン、オレンジ、グレープ、ライム及びグレープフルーツなど、フルーツエッセンス、例えばリンゴ、バナナ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどである。着香料の量は、所望の感覚刺激効果を含むいくつかの因子に依存し得る。一般に、着香料は、約０％〜約３％（ｗ／ｗ）の量で存在することになる。
【０１１６】
当技術分野において知られているように、打錠前に錠剤のブレンド物を乾式造粒又は湿式造粒して得る。本発明の一態様では、酢酸アビラテロンは、ＧＥＡ  Ｓｉｒｏｃｃｏ  ３００又はＮｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｄ６００などの流動層造粒装置中で湿式造粒され、アビラテロン顆粒を生じる。一態様では、流動層の入口温度は、２５℃〜８０℃又は２５℃〜９０℃で変動し得、出口温度は、２５℃〜５０℃又は２５℃〜８０℃で変動し得、空気流は、５００〜２２００ｍ３／時又は５００〜４５００ｍ３／時の範囲であり得、溶液の流速は、１７０〜４２００ｇ／分又は０．２００〜２ｋｇ／分の範囲であり得、噴霧空気圧は、２〜６ｂａｒ又は１．００〜５．００ｂａｒの範囲であり得る。一態様では、酢酸アビラテロンは、例えば、水などの溶媒、例えばヒプロメロースといったポリマーなどの結合剤、及び例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を含む結合剤溶液と共に湿式造粒される。一態様では、結合剤溶液を伴う造粒に先立って、酢酸アビラテロンは、例えば、ラクトース一水和物などの好適な希釈剤及びクロスカルメロースナトリウムなどの好適な崩壊剤と共に混合される。
【０１１７】
他の点では、打錠方法自体は、標準的であり、通常の錠剤プレス機を使用して成分の所望のブレンド物又は混合物から適正な形状へと錠剤を形成させることによって容易に実行される。一態様では、成分のブレンド物又は混合物の調製プロセスは、ローラー圧縮工程を含まない。
【０１１８】
一態様では、本発明は、
ａ）ＡＲＮ−５０９と、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を調製する工程と、
ｂ）酢酸アビラテロンを含む顆粒を調製する工程と、
ｃ）ａ）の固体分散体と、ｂ）の顆粒と、薬学的に許容される担体とを混合する工程と
を含む、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスを含む。
【０１１９】
得られるブレンド物を錠剤に圧縮することができるか、又はカプセル中に充填することができる。
【０１２０】
予想外にも、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて、ローラー圧縮工程、特に固体分散体粉末のローラー圧縮などの流動特性を向上させる工程又は密度を向上させる工程を回避できることが見出された。
【０１２１】
本発明の錠剤は、更にフィルムコーティングして、例えば味を改善させ、嚥下の容易さ及び上等な外観を実現し得る。多くの好適なポリマーのフィルムコーティング材料が当技術分野において公知である。一態様では、フィルムコーティング材料は、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ２１００３６  Ｇｒｅｅｎである。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特にＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ及びアクリレート−メタクリレート共重合体などの他の好適なフィルム形成ポリマーも本明細書において用いることができる。好ましいフィルムコーティング材料は、例えば、ＨＰＭＣコーティングＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ３２Ｆ２２０００９などの透水性フィルムコーティング材料である。フィルム形成ポリマーに加えて、フィルムコートは、可塑剤（例えば、プロピレングリコール）及び任意選択的に顔料（例えば、二酸化チタン）を更に含み得る。フィルムコーティング懸濁液は、接着防止剤としてタルクも含有し得る。本発明に記載の錠剤では、フィルムコートは、重量で合計錠剤重量の約３％（ｗ／ｗ）以下の割合であるのが好ましい。
【０１２２】
好ましい製剤は、本明細書に記載の粒子又は固体分散体の重量が製剤の合計重量の２０〜４０％、特に２５〜３５％の範囲である製剤である。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、医薬製剤は、アビラテロン成分に関して、現在上市されているＺｙｔｉｇａ（登録商標）（単剤の酢酸アビラテロン錠剤）と生物学的同等性を示す。本医薬製剤は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）で得られるアビラテロンの血漿レベルと同等のアビラテロンの血漿レベルをもたらす。
【０１２４】
単回投与後の生物学的同等性を判定するための研究において、解析するパラメータは、ＡＵＣ（０〜ｔ）であり、又は該当する場合、ＡＵＣ（０〜７２ｈ）及びＣｍａｘである。これらのパラメータに関して、試験製剤と対照製剤との比の９０％信頼区間は、８０．００〜１２５．００％の採択域内に含まれるべきである。採択域内となるために、小数点以下２桁に丸められるときの下限値が８０．００％以上であり、且つ小数点以下２桁に丸められるときの上限値が１２５．００％以下であるべきである。ＡＵＣ（０〜ｔ）は、好ましくは、少なくとも８０％のＡＵＣ（０〜∞）を包含するべきである。報告され得る追加のパラメータは、ＡＵＣ（０〜∞）及びｔｍａｘである。
【０１２５】
上記において、
ＡＵＣ（０〜ｔ）：投与から、最後に時間ｔで観察される濃度までの血漿濃度曲線下の面積であり；
ＡＵＣ（０〜∞）：無限の時間まで外挿された血漿濃度曲線下の面積であり；
ＡＵＣ（０〜７２ｈ）：投与から７２時間までの血漿濃度曲線下の面積であり；
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度であり；
ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに達するまでの時間である。
【０１２６】
本発明の一実施形態では、医薬製剤は、ＡＲＮ−５０９成分に関して、現在臨床試験（第３相）中の単剤ＡＲＮ−５０９製品と生物学的同等性を示す。本医薬製剤は、単剤製品で得られるＡＲＮ−５０９の血漿レベルと同等のＡＲＮ−５０９の血漿レベルをもたらす。
【０１２７】
本発明は、ＡＲＮ−５０９と、本明細書に記載のポリマー、特にＨＰＭＣＡＳとをブレンドすることと、前記ブレンド物を約１６０℃〜約１９０℃の温度範囲で押し出すこととを含む、本明細書に記載の固体分散体を調製するプロセスに更に関する。
【０１２８】
本発明は、ＡＲＮ−５０９と、本明細書に記載のポリマー、特にＨＰＭＣＡＳをブレンドすることと、前記ブレンド物を約１６０℃〜約１９０℃の温度範囲で押し出すことと、押出物を摩砕することと、任意選択的に粒子を篩別することとを含む、本明細書に記載の粒子を調製するプロセスに更に関する。
【０１２９】
使用され得る好適な押出機は、Ｈａａｋｅ小型押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  １８ｍｍ押出機及びＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ２７ｍｍ押出機である。
【０１３０】
本発明は、適切な溶媒中でＡＲＮ−５０９と、本明細書に記載のポリマー、特にＨＰＭＣＡＳとを混合することと、前記混合物を噴霧乾燥することとを含む、本明細書に記載の粒子又は固体分散体を調製するプロセスに更に関する。一態様では、好適な溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物である。一態様では、好適な溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、混合物中のジクロロメタンとメタノールとの重量比は、４：６又は５：５であり、４：６が好ましい。
【０１３１】
本明細書に記載の固体分散体又は粒子を調製するためのＡＲＮ−５０９の好ましい結晶形態は、形態Ｂであり、これは、無水結晶形態である（以下及び参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１８４６８１号パンフレットも参照されたい）。
【０１３２】
本発明は、哺乳類、特にヒトにおいて、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性前立腺癌又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などを治療する方法にも関し、この方法は、抗癌に有効な量の本明細書に記載の医薬製剤を哺乳類、特にヒトに特に経口的に投与することを含む。
【０１３３】
本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性前立腺癌又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などを治療するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の医薬製剤の使用に更に関する。或いは、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性前立腺癌又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などの治療における使用のための、本明細書に記載の医薬製剤に関する。
【０１３４】
本発明は、容器と、本明細書に記載の医薬製剤と、包装に付随する指示書とを含む、商業販売に適した医薬品包装にも関する。
【０１３５】
一実施形態では、本発明の医薬製剤は、ボトル、例えば任意選択的に窒素でフラッシングされたＨＤＰＥボトル又は任意選択的に窒素でフラッシングされたブリスター中に包装される。
【０１３６】
用語「約」は、本明細書において数値に関連して使用する場合、数値との関連でその通常の意味を有することを意味する。必要に応じて、「約」と言う語は、数値±１０％、±５％、±２％又は±１％によって置き換えられ得る。
【０１３７】
本明細書で引用される全ての文献は、その内容全体が参照により援用される。
【０１３８】
下記の実施例は、本発明を例示することを意図する。
【実施例】
【０１３９】
実施例１：ＡＲＮ−５０９の形態
様々な（結晶質）形態のＡＲＮ−５０９を調製するために、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１８４６８１号パンフレットを参照する。様々な（結晶質又は非晶質）形態のＡＲＮ−５０９を使用して、本発明に記載の固体分散体、粒子又は製剤を調製することができる。
【０１４０】
本発明に記載の固体分散体、粒子又は製剤の調製に用いるためのＡＲＮ−５０９の好ましい形態は、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂであり、形態Ｂは、無水結晶である。形態Ｂを、ＡＲＮ−５０９の形態Ａ（回折データを含む国際公開第２０１３／１８４６８１号パンフレットを参照する）をＵＳＰ水に懸濁させ、スラリーを５５±５℃まで加熱し、この温度で少なくとも２４時間保持した後、スラリーを２５±５℃まで冷却することによって調製した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキをＵＳＰ水で１回洗浄した。湿潤ケーキをフィルタから取り出し、真空下で乾燥させて、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂを得た。下記の実施例２も参照されたい。
【０１４１】
形態Ａの溶解度：水中に０．０１ｍｇ／ｍＬ
形態Ｂの溶解度：水中に０．００４ｍｇ／ｍＬ
【０１４２】
実施例２
ＡＲＮ−５０９の形態Ｂの特徴付け
粉末ＸＲＤ
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ  ＭＰＤ回折計上でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を実施した。機器にはＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管が装着されている。
【０１４３】
化合物をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に広げた。
【０１４４】
機器パラメータ
発生器電圧：４５ｋＶ
発生器アンペア数：４０ｍＡ
ジオメトリ：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
ステージ：スピナーステージ
【０１４５】
測定条件
走査モード：連続的
走査範囲：３〜５０°２θ
ステップサイズ：０．０２°／ステップ
計数時間：３０秒／ステップ
スピナー回転時間：１秒
放射線の型：ＣｕＫα
【０１４６】
【表１】
2019517497.tif 000004
【０１４７】
ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、ハローのない回折ピークを示し、この化合物が結晶性生成物として存在することを示している。ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸＲＤパターンを図１に示す。
【０１４８】
赤外分光測定（マイクロＡＴＲ−ＩＲ）
好適なマイクロＡＴＲアクセサリを使用して試料を分析した。
【０１４９】
装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴＩＲ分光計
走査数：３２
分解能：１ｃｍ−１
波長帯：４０００〜４００ｃｍ−１
検出器：ＫＢｒ窓を有するＤＴＧＳ
ビームスプリッタ：ＫＢｒ上のＧｅ
マイクロＡＴＲアクセサリ：Ｓｉ結晶を有するＨａｒｒｉｃｋ  Ｓｐｌｉｔ  Ｐｅａ
【０１５０】
ＡＲＮ−５０９の形態Ｂのスペクトルを図２に示す。
【０１５１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
化合物を標準的なアルミニウムのＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ試料皿中に移した。試料皿を適切なカバーで密閉し、ＲＣＳ冷却装置を備えるＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＭＴＤＳＣ上でＤＳＣ曲線を記録した。以下のパラメータを用いた。
初期温度：２５℃
加熱速度：１０℃／分
最終温度：２５０℃
【０１５２】
ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＤＳＣ曲線は、生成物の溶融が１９４．９℃で起こり、融解熱が７３Ｊ／ｇであったことを示す。図３を参照されたい。
【０１５３】
実施例３
実施例３．１：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＧが１：３である固体分散体の調製
ＡＲＮ−５０９  ２，５００ｇ
ＨＰＭＣ−ＡＳ  ＬＧ  ７，５００ｇ
ジクロロメタンａ  ７６，０００ｇ
メタノールａ  １１４，０００ｇ
ａ  処理中に除去される
【０１５４】
ジクロロメタン及びメタノールを好適な容器に移し、攪拌を開始した。攪拌を継続しながら、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂをこの溶媒混合物に加え、溶解するまで攪拌した。ＨＰＭＣＡＳをこの溶液に加え、一晩攪拌した。黄色味を帯びた粘稠で不透明な混合物を得た。この混合物をグリッドフィルタでインライン濾過した。混合物を、好適な噴霧乾燥機、例えば高圧ノズルを備えるＮｉｒｏ  Ａ／Ｓ  ＰＳＤ３を使用して、次のパラメータ：供給流速７５ｋｇ／時、出口温度４６℃、凝縮器温度−９℃で噴霧乾燥させた。
【０１５５】
噴霧乾燥物（ＳＤＰ）を好適な乾燥機、例えば箱型乾燥機内で真空、窒素流及び４０℃の乾燥温度を用いて乾燥させた。
【０１５６】
実施例３．２：酢酸アビラテロン顆粒の調製
酢酸アビラテロン  ２５０ｍｇ
ラクトース一水和物  １２６．６ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  １１．２ｍｇ
ヒプロメロース  ８．４ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ２．８
精製水ａ  ２８０ｍｇ
ａ  処理中に除去される
【０１５７】
ラクトース一水和物、酢酸アビラテロン及びクロスカルメロースナトリウムを大きい容器に満たし、好適な混合機を用いてブレンドしてプリブレンド物を得た。
【０１５８】
精製水、ヒプロメロース及びラウリル硫酸ナトリウムを好適な容器に移し、好適な攪拌機を用いて溶解するまで攪拌して結合剤溶液を得た。
【０１５９】
プリブレンド物を流動層造粒装置に移し、結合剤をプリブレンド物に噴霧した。得られた顆粒を流動化中に乾燥させた。乾燥させた顆粒を選別した。
【０１６０】
実施例３．３：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳが１：３である、固体分散体と酢酸アビラテロンとを含む錠剤の調製
１錠（１０００ｍｇ）あたりで、
実施例３．１の噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）  ２４０ｍｇ
実施例３．２の酢酸アビラテロン顆粒  ３９９ｍｇ
コロイド状無水シリカ  １０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ５０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ２５．２ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース  ２６５．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムａ  １０ｍｇ
ａ  植物性
【０１６１】
ＡＲＮ−５０９のＳＤＰ及び選別したクロスカルメロースナトリウム、ケイ化微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム並びにコロイド状無水シリカを酢酸アビラテロン顆粒に加え、好適な混合機を用いてブレンドした。選別したステアリン酸マグネシウムを加え、好適な混合機を用いてブレンドした。ブレンド物を、好適な錠剤プレス機を用いて、錠剤（６０ｍｇのＡＲＮ  ５０９及び２５０ｍｇの酢酸アビラテロン）に圧縮した。
【０１６２】
実施例３．４：コーティングされた錠剤の調製
１０００錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン＋ＡＲＮ−５０９（２５０ｍｇ／６０ｍｇ）の錠剤（実施例３．３を参照されたい）１０００錠
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２白色コーティング粉末  ３０ｇ
精製水ａ  １２０ｇ
ａ  処理中に除去される
【０１６３】
コーティング粉末を精製水中で懸濁させ、コーティング懸濁液を好適なコーターを用いて錠剤に噴霧した。
【０１６４】
実施例３．５：コーティングされた錠剤の調製
１０００錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン＋ＡＲＮ−５０９（２５０ｍｇ／６０ｍｇ）の錠剤（実施例３．３を参照されたい）１０００錠
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ３２Ｆ２２０００９黄色コーティング粉末  ３０ｇ
精製水ａ  ２２０ｇ
ａ  処理中に除去される
【０１６５】
コーティング粉末を精製水中で懸濁させ、コーティング懸濁液を好適なコーターを用いて錠剤に噴霧した。
【０１６６】
実施例４
実施例４．１：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳが１：３である、固体分散体と酢酸アビラテロンとを含む錠剤の調製
１錠（１０００ｍｇ）あたりで、
実施例３．１の噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）  ２４０ｍｇ
実施例３．２の酢酸アビラテロン顆粒  ３９９ｍｇ
コロイド状無水シリカ  １０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ５０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  １２．５ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース  ２７８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムａ  １０ｍｇ
ａ  植物性
【０１６７】
錠剤を上記実施例３の記載と類似の様式で調製した。
【０１６８】
実施例４．２：コーティングされた錠剤の調製
１０００錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン＋ＡＲＮ−５０９（２５０ｍｇ／６０ｍｇ）の錠剤（実施例４．１を参照されたい）１０００錠
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２白色コーティング粉末  ３０ｇ
精製水ａ  １２０ｇ
ａ  処理中に除去される
【０１６９】
錠剤を上記実施例３の記載と類似の様式でコーティングした。
【０１７０】
実施例５
実施例５．１：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳが１：３である、固体分散体と酢酸アビラテロンとを含む錠剤の調製
１錠（１０００ｍｇ）あたりで、
実施例３．１の噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）  ２４０ｍｇ
実施例３．２の酢酸アビラテロン顆粒  ３９９ｍｇ
コロイド状無水シリカ  １０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ５０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ７ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース  ２８４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムａ  １０ｍｇ
ａ  植物性
【０１７１】
錠剤を上記実施例３の記載と類似の様式で調製した。
【０１７２】
実施例５．２：コーティングされた錠剤の調製
１０００錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン＋ＡＲＮ−５０９（２５０ｍｇ／６０ｍｇ）の錠剤（実施例５．１を参照されたい）１０００錠
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２白色コーティング粉末  ３０ｇ
精製水ａ  １２０ｇ
ａ  処理中に除去される
【０１７３】
錠剤を上記実施例３の記載と類似の様式でコーティングした。
【０１７４】
実施例６
実施例６．１：酢酸アビラテロン顆粒の調製
酢酸アビラテロン  ３３３．３ｍｇ
ラクトース一水和物  １６８．８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  １４．９ｍｇ
ヒプロメロース  １１．２ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ３．７ｍｇ
精製水ａ  ３７３．３ｍｇ
ａ  処理中に除去される
【０１７５】
アビラテロン顆粒を上記実施例３の記載と類似の様式で調製した。
【０１７６】
実施例６．２：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳが１：３である、固体分散体と酢酸アビラテロンとを含む錠剤の調製
１錠（約１２００ｍｇ）あたりで、
実施例３．１の噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）  ３２０ｍｇ
実施例６．１の酢酸アビラテロン顆粒  ５３２ｍｇ
コロイド状無水シリカ  １２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ３３．６ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース  ２３０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムａ  １２．０ｍｇ
ａ  植物性
【０１７７】
錠剤を上記実施例３の記載と類似の様式で調製した。
【０１７８】
実施例６．３：コーティングされた錠剤の調製
１０００錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン＋ＡＲＮ−５０９（３３３．３ｍｇ／８０ｍｇ）の錠剤（実施例６．２を参照されたい）１０００錠
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２白色コーティング粉末  ３６ｇ
精製水ａ  １４４ｇ
ａ  処理中に除去される
【０１７９】
錠剤を上記実施例３の記載と類似の様式でコーティングした。
【０１８０】
実施例７
本発明の医薬製剤に使用することができるＡＲＮ−５０９の固体分散体の説明
【０１８１】
実施例７．１：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦが１：２である固体分散体の調製
ＡＲＮ−５０９  ３３３．３３ｍｇ
ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ  ６６６．６７ｍｇ
アセトンａ  １９０００ｍｇ
ａ  処理中に除去される
（報告した量はＳＤＰ（噴霧乾燥物）１ｇあたりの量である）
【０１８２】
アセトンを好適な容器に移し、ＨＰＭＣＡＳ及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを加えた。成分を好適な攪拌機を用いて混合した後、混合物を、好適な噴霧乾燥機、例えばＢｕｃｈｉ  ｍｉｎｉ噴霧乾燥機を使用して、次のパラメータ：噴霧速度６．２〜６．７グラム／分の範囲、出口温度４６℃〜４９℃の範囲、凝縮器温度−１８℃〜−２１℃の範囲で噴霧乾燥させた。
【０１８３】
噴霧乾燥物（ＳＤＰ）を好適な乾燥機、例えば箱型乾燥機内で真空、窒素流及び４０℃の乾燥温度を用いて乾燥させた。
【０１８４】
実施例７．２：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦが１：３である固体分散体の熱溶融押出（ＨＭＥ）による調製
【０１８５】
ＡＲＮ−５０９  ２５０ｍｇ
ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ  ７５０ｍｇ
（報告した量はＨＭＥ品１ｇあたりの量である）
【０１８６】
ＨＰＭＣＡＳ及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを、好適な容器内で好適な混合機を使用してブレンドした。熱溶融押出は、Ｈａａｋｅ押出機において、フラッシュモード（ｆｌｕｓｈ  ｍｏｄｅ）で、最高温度１８０℃、スクリュー速度５０ｒｐｍで実施された。熱溶融押出物を収集し、好適なミルで粉砕した。粉砕された熱溶融押出物を、好適な篩（２５０μｍ）を使用して篩別した。
【０１８７】
実施例７．３：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦが１：３のＳＤＰの固体分散体の調製
ＡＲＮ−５０９  ２５０．０ｍｇ
ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ  ７５０．０ｍｇ
アセトンａ  １９０００．０ｍｇ
ａ  処理中に除去される
（報告した量はＳＤＰ（噴霧乾燥物）１ｇあたりの量である）
【０１８８】
アセトンを好適な容器に移し、ＨＰＭＣＡＳ  ＬＦ及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを加えた。成分を好適な攪拌機を用いて混合した後、混合物を、好適な噴霧乾燥機、例えば、Ｂｕｃｈｉ  ｍｉｎｉ噴霧乾燥機を使用して、次のパラメータ：噴霧速度５．９〜６．６グラム／分の範囲、出口温度４６℃〜４９℃の範囲、凝縮器温度−１５℃〜−２１℃の範囲で噴霧乾燥させた。
【０１８９】
噴霧乾燥物（ＳＤＰ）を好適な乾燥機、例えば箱型乾燥機内で真空、窒素流及び４０℃の乾燥温度を用いて乾燥させた。
【０１９０】
実施例３．１及び７．２の粉末に対して実施した安定性試験
試験を、ＬＤＰＥ／Ａｌｕバッグに詰めた粉末に対して実施した。
【０１９１】
１．外観試験
以下の表ａ１及びａ２に示す異なる保存条件で保存した実施例３．１及び実施例７．２の粉末に対して目視検査を実施した。
【０１９２】
結果を下の表ａ１及びａ２に報告する。
【０１９３】
２．含水量
含水量を米国薬局方／欧州薬局方（ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ）による蒸発電量（ｖａｐｏｒｉｚｅｄ  ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ）カールフィッシャー測定により測定した。
【０１９４】
実施例３．１又は実施例７．２の粉末を下の表ａ１又はａ２に記載のように保存した。
【０１９５】
約５０．００ｍｇ（±５．００ｍｇ）の試料をバイアル瓶に正確に量り入れ、バイアル瓶を確実に圧着した。
【０１９６】
結果を下の表ａ１及びａ２に報告する。
【０１９７】
以下の器具類、試薬及び溶液並びにパラメータを使用した。
【０１９８】
器具類
電量計：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の８３１  ＫＦ電量計
オーブン：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の７７４サンプルオーブンプロセッサ
発生器電極：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製のダイアフラム付き電極（６．０３４４．１００）
指示電極：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製のダブル白金ワイヤ電極（６．０３４１．１００）
【０１９９】
試薬及び溶液
陽極液：Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧ  Ｏｖｅｎ（Ｆｌｕｋａ  ３４７３９）
陰極液：Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＣＧ（Ｆｌｕｋａ  ３４８４０）
水標準液：Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  １．００（Ｆｌｕｋａ  ３４８２８）
【０２００】
オーブンパラメータ
キャリアガス：Ｎ２
流速：設定値６０ｍＬ／分
最低読取り値２０ｍＬ／分
オーブン温度：１２０℃
【０２０１】
電量計パラメータ
滴定パラメータ
注出時間：６０秒
ドリフト補正：自動
開始条件
一時停止：６０秒
起動ドリフト値：最大１２μｇ／分
時間条件ＯＫ：１０秒
停止パラメータ
相対ドリフト値：５μｇ／分
【０２０２】
システムの適合要件を満たしている場合、代替の電量計パラメータを使用することができる。
【０２０３】
３．結晶質ＡＲＮ−５０９の検出のためのｐＸＲＤ試験
異なる保存条件下で保存した実施例３．１及び実施例７．２の粉末の物理的安定性を粉末Ｘ線回折により詳細に調査した。粉末のＸＲＤパターンを、時間ゼロにおいて測定した対応する粉末（非晶質物）のＸＲＤパターンと比較した。
【０２０４】
粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダーに移した。試料のＸ線測定を実施した。
【０２０５】
結果を下の表ａ１及びａ２に報告する。
【０２０６】
以下の器具類及びパラメータを使用した。
【０２０７】
器具類
Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計ＰＷ３０５０／６０
Ｘ線管Ｃｕ  ＬＦＦ  ＰＷ３３７３／１０
検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
試料ステージ：スピナー
試料ホルダー：ゼロバックグラウンド試料ホルダー
【０２０８】
機器設定
スピナー回転時間：１ｒｐｓ
発生器電圧：４５ｋＶ
発生器電流：４０ｍＡ
Ｘ線ビーム経路内の光学部品
入射ビーム路：
プログラマブル発散スリット：照射幅１５ｍｍ
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
ビームマスク：１５ｍｍ
散乱防止スリット：１°
ビームナイフ＋
回折ビーム路：
プログラマブル散乱防止スリット：１°
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
フィルタ：Ｎｉ
【０２０９】
機器パラメータ
ジオメトリ：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
放射線：ＣｕＫα
ステップサイズ：０．０２°
走査範囲：３°２θ〜５０°２θ
ステップあたりの計数時間：６０秒
【０２１０】
【表２】
2019517497.tif 000005
【０２１１】
【表３】
2019517497.tif 000006
【０２１２】
外観について、異なる保存条件で医薬品中間体粉末を保存している間、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。
【０２１３】
含水量について、異なる保存条件で医薬品中間体粉末を保存している間、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。
【０２１４】
結晶化度について、異なる保存条件で医薬品を保存している間、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。
【０２１５】
４．ＡＲＮ−５０９−クロマトグラフィーによる純度試験のアッセイ
異なる保存条件下で保存された実施例３．１及び実施例７．２の粉末におけるＡＲＮ−５０９及びその分解生成物の濃度をＵＶ検出による勾配逆相ＵＨＰＬＣによって測定した。
【０２１６】
粉末を下の表ｂ１及びｂ２に記載のように保存した。
【０２１７】
約２４０．００ｍｇの粉末を２５０ｍＬのメスフラスコ内に正確に量り入れた。約１２５ｍＬのアセトニトリルをメスシリンダーで加え、その全てを機械的に３０分間振盪し、マーカーの下側約１ｃｍになるまで水で一定容積に希釈した。全体を手で激しく振り混ぜた。試料溶液を室温に平衡化し、水で一定容積に希釈した。濾過する直前にメスフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を耐薬品性の０．２μｍのフィルタに通して濾過した。最初の３ｍＬの濾液は、廃液容器内に捨て、メスフラスコ内に戻さなかった。
【０２１８】
試料溶液を冷蔵庫に入れて保存し、光から保護した（密閉型キャビネット）場合、試料溶液は、４日間安定している。
【０２１９】
結果を下の表ｂ１及びｂ２に報告する。
【０２２０】
以下の溶液及び器具類並びにパラメータを使用した。
【０２２１】
移動相
移動相Ａ
１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ＋０．１％  ＴＦＡ／アセトニトリル（９０／１０、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ
アセトニトリル
【０２２２】
同定、アッセイ、及びクロマトグラフィー純度試験のためのＵＨＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：４５℃
オートサンプラー温度：５℃
流速：０．４０ｍＬ／分
検出：ＵＶ
波長：２６８ｎｍ
注入量：３μＬ
データ収集時間：３５分
分析実行時間：４０分
【０２２３】
下表に示されるように直線勾配をプログラムした。
【０２２４】
【表４】
2019517497.tif 000007
【０２２５】
【表５】
2019517497.tif 000008
【０２２６】
【表６】
2019517497.tif 000009
【０２２７】
異なる保存条件で医薬品中間体粉末を保存している間、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。
【０２２８】
５．水分活性
水分活性は、Ｎｏｖａｓｉｎａ  ａｗ−メーターを用いて測定した。
【０２２９】
試験を実施例３．１及び実施例７．２の粉末に対して実施した。
【０２３０】
結果を下の表ｃ１及びｃ２に報告する。
【０２３１】
【表７】
2019517497.tif 000010
【０２３２】
【表８】
2019517497.tif 000011
【０２３３】
実施例３．４、実施例３．５及び実施例５．２のフィルムコーティングされた錠剤に対して実施した安定性試験
実施例３．４及び５．２の錠剤について、試験を、乾燥剤（シリカゲル、２×２ｇ）と共に密閉した（Ｃｌｉｃ  Ｌｏｃキャップ）白色ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトル（１６０ｍＬ）（１２錠／ボトル）内で保存したコーティングされた錠剤に対して実施した。
【０２３４】
実施例３．５の錠剤について、試験を、乾燥剤（シリカゲル、４ｇ）と共に密閉したＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトル（２２０ｃｃ）（１２０錠／ボトル）及び乾燥剤なしの同ボトル（１２０錠／ボトル）内で保存したコーティングされた錠剤に対して実施した。
【０２３５】
１．含水量
含水量を米国薬局方／欧州薬局方（ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ）による蒸発電量（ｖａｐｏｒｉｚｅｄ  ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ）カールフィッシャー測定により測定した。
【０２３６】
実施例３．４、３．５及び５．２の錠剤を下の表１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄに記載のように保存した。
【０２３７】
錠剤をＲｅｔｓｃｈ  Ｍｉｘｅｒ  Ｍｉｌｌを使用して３０Ｈｚで３０秒間摩砕した。摩砕後、直ちに約５０．００ｍｇの試料をバイアル瓶に正確に量り入れ、バイアル瓶を確実に圧着した。
【０２３８】
結果を下の表１ａ及び１ｂに報告する。
【０２３９】
以下の器具類、試薬及び溶液並びにパラメータを使用した。
【０２４０】
器具類
電量計：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の８３１  ＫＦ電量計
オーブン：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の７７４サンプルオーブンプロセッサ
発生器電極：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製のダイアフラム付き電極
指示電極：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製のダブル白金ワイヤ電極
【０２４１】
試薬及び溶液
陽極液：Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧ  Ｏｖｅｎ（Ｆｌｕｋａ  ３４７３９）
陰極液：Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＣＧ（Ｆｌｕｋａ  ３４８４０）
水標準液：Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  １．００（Ｆｌｕｋａ  ３４８２８）
【０２４２】
オーブンパラメータ
キャリアガス：Ｎ２
流速：設定値６０ｍＬ／分
最低読取り値２０ｍＬ／分
オーブン温度：１２０℃
【０２４３】
電量計パラメータ
滴定パラメータ
注出時間：６０秒
ドリフト補正：自動
開始条件
一時停止：６０秒
起動ドリフト値：最大１２μｇ／分
時間条件ＯＫ：１０秒
停止パラメータ
相対ドリフト値：５μｇ／分
【０２４４】
システムの適合要件を満たしている場合、代替の電量計パラメータを使用することができる。
【０２４５】
【表９】
2019517497.tif 000012
【０２４６】
【表１０】
2019517497.tif 000013
【０２４７】
【表１１】
2019517497.tif 000014
【０２４８】
【表１２】
2019517497.tif 000015
【０２４９】
２．ＡＲＮ−５０９及び酢酸アビラテロン−クロマトグラフィー純度試験のアッセイ
異なる保存条件下で保存された実施例３．４、３．５及び５．２の錠剤におけるＡＲＮ−５０９及びその分解生成物の濃度並びに酢酸アビラテロン及びその分解物の濃度をＵＶ検出による勾配逆相ＵＨＰＬＣによって測定した。
【０２５０】
錠剤を下の表２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄに記載のように保存した。
【０２５１】
ＡＲＮ−５０９について
５個の錠剤を正確に秤量した。平均錠剤重量を決定した。錠剤を微粉末になるまで摩砕した。平均錠剤重量と等しい一定量の均質な粉末を２５０ｍＬのメスフラスコ内に正確に量り入れた。約１２５ｍＬのアセトニトリル／水（５０／５０、ｖ／ｖ）をメスシリンダーで加え（工程Ｘ）、その全てを機械的に３０分間振盪し、アセトニトリル／水（５０／５０、ｖ／ｖ）で一定容積に希釈した。全体を手で激しく振り混ぜた。濾過する直前にメスフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を耐薬品性の０．４５μｍのフィルタに通して濾過した。最初の３ｍＬの濾液は、廃液容器内に捨て、メスフラスコ内に戻さなかった。
【０２５２】
試料溶液を冷蔵庫に入れて保存し、光から保護した（密閉型キャビネット）場合、試料溶液は、４日間安定している。時間ゼロは、工程Ｘの実施時に進み始める。
【０２５３】
結果を下の表２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄに報告する。
【０２５４】
以下の溶液及び器具類並びにパラメータをＡＲＮ−５０９の同定のために使用した。
【０２５５】
移動相
移動相Ａ
１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ（水性酢酸アンモニウム）＋０．１％  ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（９０／１０、ｖ／ｖ）。
移動相Ｂ
アセトニトリル
【０２５６】
同定、アッセイ及びクロマトグラフィー純度試験のためのＵＨＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：５５℃
オートサンプラー温度：５℃
流速：０．４０ｍＬ／分
検出：ＵＶ
波長：２６８ｎｍ
注入量：３μＬ
データ収集時間：３５分
分析実行時間：４０分
【０２５７】
下表に示されるように直線勾配をプログラムした。
【０２５８】
【表１３】
2019517497.tif 000016
【０２５９】
酢酸アビラテロンについて
５個の錠剤を正確に秤量した。平均錠剤重量を決定した。錠剤を微粉末になるまで摩砕した。平均錠剤重量の１／２と等しい一定量の均質な粉末を２００ｍＬのメスフラスコ内に正確に量り入れた。約１００ｍＬのアセトニトリル／水（９５／５、ｖ／ｖ）をメスシリンダーで加え（工程Ｘ）、その全てを機械的に３０分間振盪し、アセトニトリル／水（９５／５、ｖ／ｖ）で一定容積に希釈した。全体を手で激しく振り混ぜた。試料溶液を少なくとも２時間、密閉型キャビネット内において室温で平衡化した。濾過する直前にメスフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を耐薬品性の０．２μｍのフィルタに通して濾過した。最初の３ｍＬの濾液は、廃液容器内に捨て、メスフラスコ内に戻さなかった。
【０２６０】
試料溶液を冷蔵庫に入れて保存し、光から保護した（密閉型キャビネット）場合、試料溶液は、５日間安定している。時間ゼロは、工程Ｘの実施時に進み始める。
【０２６１】
結果を下の表２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄに報告する。
【０２６２】
以下の溶液及び器具類並びにパラメータを酢酸アビラテロンの同定のために使用した。
【０２６３】
移動相
移動相Ａ
１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ（酢酸アンモニウム）水溶液
移動相Ｂ
アセトニトリル
移動相Ｃ
エタノール
【０２６４】
同定、アッセイ及びクロマトグラフィー純度試験のためのＵＨＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：５０℃
オートサンプラー温度：室温
流速：０．３５ｍＬ／分
検出：ＵＶ
波長：２５４ｎｍ
注入量：３μＬ
データ収集時間：３５分
分析実行時間：４０分
【０２６５】
下表に示されるように直線勾配をプログラムした。
【０２６６】
【表１４】
2019517497.tif 000017
【０２６７】
【表１５】
2019517497.tif 000018
【０２６８】
【表１６】
2019517497.tif 000019
【０２６９】
【表１７】
2019517497.tif 000020
【０２７０】
【表１８】
2019517497.tif 000021
【０２７１】
【表１９】
2019517497.tif 000022
【０２７２】
【表２０】
2019517497.tif 000023
【０２７３】
【表２１】
2019517497.tif 000024
【０２７４】
３．溶解
０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中の０．２５％（ｗ／ｖ）ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）９００ｍＬ中において、パドル装置（米国薬局方タイプ２（ＵＳＰ  ｔｙｐｅ  ２）、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、日本薬局方）を７５ｒｐｍで使用して溶解試験を実施した。
【０２７５】
堅牢なハウジングを備えるＤｉｓｔｅｋ（登録商標）サンプリングニードルで試料を採取し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）Ｓｐａｒｔａｎ（登録商標）０．２μｍ  ＲＣ（再生セルロース）膜（直径３０ｍｍ）フィルタで試料を濾過した。濾過後、試料を、穿孔されたセプタムを有する透明なガラスバイアル瓶、また穿孔されていないセプタムを有する透明なガラスバイアル瓶で保存する場合、試料は、少なくとも７日間室温で安定である。試料溶液は、冷蔵庫で保存することができない。
【０２７６】
溶解試料中に存在するＡＲＮ−５０９及び酢酸アビラテロンの量の測定は、ＵＶ検出による勾配超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）法に基づいた。
【０２７７】
以下の表３ａ、３ｂ、３ｃ及び３ｄに記載のような異なる保存条件で保存した実施例３．４、３．５及び５．２の錠剤に対して試験を実施した。
【０２７８】
以下の器具類、試薬及び溶液並びにパラメータを使用した。
【０２７９】
器具類
溶解機器：パドル装置（米国薬局方タイプ２（ＵＳＰ  ｔｙｐｅ  ２）、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、日本薬局方）
ＵＨＰＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ社製のＵＶ検出器を備えるＡｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ
データ収集システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ｅｍｐｏｗｅｒ
化学てんびん：０．０１ｇまで感知
化学てんびん：０．０１ｍｇまで感知
ｐＨ計：０．０１ｐＨ単位まで感知
温度計：０．１℃まで感知
【０２８０】
試薬及び溶液
試薬
ドデシル硫酸ナトリウム９９％純度
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）
リン酸一ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）：ＡＣＳグレード
酢酸アンモニウム：ＨＰＬＣグレード
アセトニトリル：ＨＰＬＣグレード
【０２８１】
移動相
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
【０２８２】
手順
溶解パラメータ
装置：パドル装置（米国薬局方タイプ２（ＵＳＰ  ｔｙｐｅ  ２）、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）、日本薬局方）
容器：１Ｌガラス製
回転速度：７５ｒｐｍ
溶解媒体：０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中の０．２５％（ｗ／ｖ）ＳＬＳ
媒体の体積：９００ｍＬ
媒体の脱気：不要
媒体の置換：不要
温度：３７．０±０．５℃
シンカー：シンカーは不使用
試料導入：各溶解容器中に１個の錠剤を移す
【０２８３】
最終分析  −  ＵＨＰＬＣパラメータ
条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ  Ｃ１８  粒径１．７μｍ、内径２．１×５０ｍｍ
カラム温度：６０±５℃
試料温度：室温
流速：０．６ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍのＵＶ
注入量：２．５μＬ
溶出モード：勾配溶出
移動相：移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
【０２８４】
下表に示されるように直線勾配をプログラムした。
【０２８５】
【表２２】
2019517497.tif 000025
【０２８６】
好適な手段で脱気する。
【０２８７】
実行時間（指針）：４．５分
保持時間（指針）：ＡＲＮ−５０９は、約１．１分；酢酸アビラテロンは、約１．８分
洗浄溶媒：アセトニトリル
シール洗浄溶媒：９０／１０（ｖ：ｖ）、水：アセトニトリル
パージ溶媒：９０／１０（ｖ：ｖ）、水：アセトニトリル
サンプリングレート：標準のフィルタ定数で２０ポイント／秒
【０２８８】
【表２３】
2019517497.tif 000026
【０２８９】
【表２４】
2019517497.tif 000027
【０２９０】
【表２５】
2019517497.tif 000028
【０２９１】
【表２６】
2019517497.tif 000029
【０２９２】
【表２７】
2019517497.tif 000030
【０２９３】
【表２８】
2019517497.tif 000031
【０２９４】
【表２９】
2019517497.tif 000032
【０２９５】
【表３０】
2019517497.tif 000033
【０２９６】
【表３１】
2019517497.tif 000034
【０２９７】
４．含量均一性
実施例３．４、３．５及び５．２の錠剤におけるＡＲＮ−５０９及び酢酸アビラテロンの含量均一性をＵＶ検出による勾配逆相ＵＨＰＬＣによって測定した。
【０２９８】
錠剤を２５０ｍＬのメスフラスコ内に移した。水１０ｍＬをメスシリンダーで加え（工程Ｘ）、その全てを機械的に１０分間振盪した。約１５０ｍＬのアセトニトリルをメスシリンダーで加え、その全てを機械的に３０分間振盪し、マーカーの下側約１ｃｍになるまでアセトニトリルで一定容積に希釈した。全体を手で激しく振り混ぜた。試料溶液を室温に平衡化した。試料溶液をアセトニトリルで一定容積に希釈した。ホールピペットを用いて溶液の８．０ｍＬを５０ｍＬのメスフラスコに移し、アセトニトリルで一定容積に希釈した。濾過する直前にメスフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を耐薬品性の０．２μｍのフィルタに通して濾過した。最初の３ｍＬの濾液は、廃液容器内に捨て、メスフラスコ内に戻さなかった。オートサンプラーバイアル瓶を濾液で適切な高さまで満たした。
【０２９９】
試料溶液を室温で保存し、光から保護した（密閉型キャビネット）場合、試料溶液は、５日間安定している。時間ゼロは、工程Ｘの実施時に進み始める。
【０３００】
結果を以下に報告する。
【０３０１】
以下の溶液及び器具類並びにパラメータを使用した。
【０３０２】
移動相
移動相Ａ
１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ（酢酸アンモニウム）水溶液
移動相Ｂ
アセトニトリル
【０３０３】
ＵＨＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、長さ５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：５５℃
オートサンプラー温度：室温
流速：０．６ｍＬ／分
検出：ＵＶ
波長：ＡＲＮ−５０９に対して２４２ｎｍ、酢酸アビラテロンに対して２５４ｎｍ
注入量：３μＬ
データ収集時間：６分
分析実行時間：９分
【０３０４】
下表に示されるように直線勾配をプログラムした。
【０３０５】
【表３２】
2019517497.tif 000035
【０３０６】
乾燥剤（シリカゲル）と共に白色ＨＤＰＥボトルで保存した実施例３．４の錠剤の含量均一性の結果：
ＡＲＮ−５０９の平均値（最小〜最大）（％）：０ヶ月：９９．６（９８．７〜１０１．２）
酢酸アビラテロンの平均値（最小〜最大）（％）：０ヶ月：１０１．９（９８．８〜１０３．２）
【０３０７】
乾燥剤（シリカゲル）と共に白色ＨＤＰＥボトルで保存した実施例５．２の錠剤の含量均一性の結果：
ＡＲＮ−５０９の平均値（最小〜最大）（％）：０ヶ月：９９．４（９６．７〜１００．５）
酢酸アビラテロンの平均値（最小〜最大）（％）：０ヶ月：１００．５（９７．５〜１０４．４）
【０３０８】
乾燥剤なしでＨＤＰＥボトルで保存した実施例３．５の錠剤の含量均一性の結果：
ＡＲＮ−５０９の平均値（最小〜最大）（％）：０ヶ月：９９．６（９８．０〜１０１．６）
酢酸アビラテロンの平均値（最小〜最大）（％）：０ヶ月：９８．８（９６．３〜１０１．２）
【０３０９】
５．結晶質ＡＲＮ−５０９の検出のためのｐＸＲＤ試験
実施例３．５の錠剤における結晶質酢酸アビラテロン及び非晶質ＡＲＮ−５０９の性質をＸ線回折によって評価した。非晶質ＡＲＮ−５０９の噴霧乾燥粉末は、特有の回折ピークをまったく示さないが、非晶質材料のハロー特性を示す。
【０３１０】
錠剤を乳鉢及び乳棒を用いて緩やかに摩砕した。試料ホルダーの空洞を、バック・ローディング（ｂａｃｋ  ｌｏａｄｉｎｇ）の手法を用いて満たした。
【０３１１】
試料パターンの回折ピークは、参照回折パターンのピークと符合するはずである。全てのピーク位置の相対的なシフト（±０．２°（２θ）未満）は、別の試料由来のディフラクトグラムと比較する場合に生じ得る。これは、試料の高さの相違に起因している可能性がある。回折ピークの強度は、それらがいくつかの影響、すなわち好ましい配向、粒径などによって変動できる一方、全体的な傾向に追従するはずである。
【０３１２】
結果を下の表４ａ及び４ｂに報告する。
【０３１３】
以下の器具類及びパラメータを使用した。
【０３１４】
器具類
Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計
Ｘ線管Ｃｕ  ＬＦＦ
検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
試料ステージ：スピナー
試料ホルダー：キャビティホルダー（ｃａｖｉｔｙ  ｈｏｌｄｅｒ）
【０３１５】
機器設定
スピナー回転：あり
発生器電圧：４５ｋＶ
発生器電流：４０ｍＡ
放射線の型：ＣｕＫα
ジオメトリ：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
ステップサイズ：０．０２°
走査範囲：３°〜５０°２θ
ステップあたりの計数時間：１００秒
【０３１６】
光学部品
入射ビーム路：
プログラマブル発散スリット：照射幅１０ｍｍ
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
ビームマスク：１０ｍｍ
散乱防止スリット：１°
【０３１７】
回折ビーム路：
散乱防止デバイス：あり
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
フィルタ：Ｎｉ
【０３１８】
【表３３】
2019517497.tif 000036
【０３１９】
【表３４】
2019517497.tif 000037
【０３２０】
上述された条件、溶液、試薬、パラメータ及び器具類と同等の条件、溶液、試薬、パラメータ及び器具類を認識することは、当業者の知識の範囲内である。適切な基準溶液、計算方法、適合性試験を認識することは、当業者の知識の範囲内である。
【図１】
2019517497.tif 000038
【図２】
2019517497.tif 000039
【図３】
2019517497.tif 000040
【国際調査報告】
2019517497.tif 000041
2019517497.tif 000042