(57)【要約】  本発明は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン（化合物Ｉ）、ＩＮＮ名イダロピルジン、及びその薬学的に許容され得る塩の調製に関する。【化１】2019513742.tif 000020
2019513742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン（化合物（Ｉ））、及びその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって：
１）溶媒又は溶媒混合物中で、水を除去し又は除去せずに、化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を形成するステップと、
２）ステップ１）で形成された混合物を、溶媒又は溶媒混合物中で、遷移金属触媒の存在下、酸の存在又は非存在下で、水素と反応させるステップと、
３）場合により酸を添加して、化合物（Ｉ）を塩として沈殿させるステップと、を含む、方法。
【化１】
2019513742.tif 000017
【請求項２】
１）請求項１のステップ１）で形成された反応混合物を冷却して、化合物（Ｖ）を固体として沈殿させ、化合物（Ｖ）を単離し、
２）化合物（Ｖ）を溶媒又は溶媒混合物中で、遷移金属触媒の存在下、酸の存在又は非存在下で、水素と反応させて化合物（Ｉ）を形成し、
３）場合により酸を添加して、化合物（Ｉ）を塩として沈殿させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物（Ｖ）が、アルコール溶媒、例えば２−プロパノール中で形成される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物（Ｖ）が、炭化水素溶媒、例えばトルエン又はヘプタン又はトルエンとヘプタンの混合物中で形成される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップ１）において、水が共沸分離により除去される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項６】
化合物（Ｖ）が形成される温度が、０℃〜１００℃、特に４０℃〜１００℃である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
化合物（Ｖ）の沈殿が、前記混合物を−１０℃〜３０℃に冷却することにより行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の純度が、９０％〜９９％の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記水素化が、エーテル、エステル、アルコール、炭化水素、又は、エーテルとエステルとアルコールと炭化水素とから選択される少なくとも２つの溶媒からなる溶媒混合物を含む溶媒中で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
化合物（Ｖ）の水素化が、１バール〜１０バールの水素圧で行われる、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記遷移金属触媒が、イリジウム、ロジウム、白金、ルテニウム、銅、及び、パラジウムからなる群から選択される金属を含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記遷移金属触媒が、酸化ケイ素、アルミナ、炭素、又は、それらの混合物上に担持されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化が、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及び、硫酸からなる群から選択される酸の存在下で行われる、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（Ｉ）が、対応する酸付加塩を得るための酸の添加によって、塩として沈殿する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（Ｉ）が１：１のＨＣｌ塩として沈殿する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
化合物（Ｖ）：
【化２】
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の調製方法であって、
ａ）化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）を、水を共沸分離し又は共沸分離することなく、溶媒又は溶媒混合物中で混合するステップ
ｂ）沈殿した化合物（Ｖ）を単離するステップ
【化３】
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を含む、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン、ＩＮＮ名イダロピルジン、及びその薬学的に許容され得る塩の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンは、強力な選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬であり、現在、臨床開発下にある。その化学構造を下記に化合物（Ｉ）：
【化１】
2019513742.tif 000003
として示す。
【０００３】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの合成、認知障害疾患等の疾患の処置のためのその使用、及びこの物質を含む医薬組成物は、米国特許第７，１５７，４８８号明細書に開示されており、該特許は、更に、対応する一塩酸塩の調製を記載している。
【０００４】
化合物（Ｉ）又はその塩の調製のための改善された方法が、国際特許出願公開第２０１１／０７６２１２号パンフレットに開示されている。
【０００５】
更に、国際特許出願公開第２０１６／０９１９９７号パンフレットは、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用した、担持Ｎｉ触媒の使用によるＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの合成を開示している。
【０００６】
国際特許出願公開第２０１１／０７６２１２号パンフレットに開示されている、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の調製における最終ステップを、スキームＡ：
【化２】
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に概略する。
【０００７】
化合物（ＩＶ）の合成は、下記：
【化３】
2019513742.tif 000005
に概略するように都合よく行うことができる。
【０００８】
化合物（ＩＶ）の合成は、以下を含む：
１）２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノールをトシル化に供して、化合物（ＶＩＩＩ）を得るステップ；
２）化合物（ＶＩＩＩ）を、塩基の存在下、置換反応において３−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、化合物（ＩＶ）を得るステップ。
【０００９】
スキームＡにおいて上述した化合物（Ｉ）の合成は：
１）化合物（ＩＩ）を触媒の存在下で水素化して化合物（ＩＩＩ）を得、そのＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１）として単離するステップ（ステップ１、スキームＡ）
２）化合物（ＩＩＩ）をそのＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１）から遊離させて（ステップ２、スキームＡ）、化合物（ＩＩＩ）の遊離塩基を形成するステップ
３）化合物（ＩＩＩ）の遊離塩基を、還元剤、詳細には水素化ホウ素ナトリウムの存在下、化合物（ＩＶ）と反応させて、化合物（Ｉ）を形成するステップ（ステップ３、スキームＡ）
４）化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩（１：１）を形成するステップ（ステップ４、スキームＡ）からなる。
【００１０】
しかしながら、ステップ３の水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、いくつかの欠点を有する：
ａ）長いクエンチ時間
ｂ）大量の廃棄物が生成される
ｃ）多数の単位操作（例えば、層の洗浄）
ｄ）化合物（ＩＶ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元することによる、ステップ３で起こるアルコール化合物（ＩＸ）：
【化４】
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の形成、これは化合物（Ｉ）の収率の低下をもたらす。
ｅ）化合物（Ｘ）：
【化５】
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のような、安定なホウ素−アミン複合体の形成、これは化合物（Ｉ）に容易に変換されず、又は除去されない。
ｆ）エノールエーテル化合物（ＸＩ）（Ｅ−及び／又はＺ−異性体）：
【化６】
2019513742.tif 000008
の形成、これは化合物（Ｉ）及びその塩中の不純物として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、化合物（Ｉ）を形成するためのよりきれいな、かつ生産性の高い方法が望ましい。そのような方法は開発されており、本特許出願に開示される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記に説明した方法の更なる発展の結果を開示し、この新規な方法では、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）を反応させてイミン化合物（Ｖ）を形成し、これを続いて水素化により還元して化合物（Ｉ）を形成し、そのため水素化ホウ素ナトリウムの使用が避けられる。
【００１３】
本発明の一実施形態では、化合物（Ｖ）の調製方法を開示し
【化７】
2019513742.tif 000009
該方法は、以下を含む：
１）化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）を、水を共沸分離し又は共沸分離することなく、溶媒又は溶媒混合物中で混合するステップ、
２）沈殿した化合物（Ｖ）を単離するステップ。
【００１４】
本発明の別の態様では、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の調製方法を開示し、該方法は：
１）溶媒又は溶媒混合物中で、水を除去し又は除去せずに、化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を形成し、化合物（Ｖ）：
【化８】
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を固体として沈殿させ及び単離するステップ
２）化合物（Ｖ）を、溶媒又は溶媒混合物中で、遷移金属触媒の存在下、水素と反応させて、化合物（Ｉ）を形成するステップ
３）化合物（Ｉ）を、場合により塩として単離するステップ、を含む。
【００１５】
単離された化合物（Ｖ）は、低純度（およそ９２％  ＵＶ領域ＨＰＬＣ）の化合物（ＩＩＩ）から出発した場合であっても、高純度（＞９９％  ＵＶ領域ＨＰＬＣ）で得ることができる。
【００１６】
本発明の別の態様では、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の調製方法を開示し、該方法は：
１）溶媒又は溶媒混合物中で、化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を形成するステップ
２）混合物を、溶媒又は溶媒混合物中で、遷移金属触媒の存在下、水素と反応させて、化合物（Ｉ）を形成するステップ
３）化合物（Ｉ）を、場合により塩として単離するステップ、を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の方法は、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに還元剤として水素を上手く利用する。開示した方法は、上記に論じた利点を有し、国際特許出願公開第２０１１／０７６２１２号パンフレットに記載されているような還元剤水素化ホウ素ナトリウムの使用と比較して、廃棄物の生成が少なく、より安価であり、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の単離を容易にすることができる。
【００１８】
また、化合物（ＩＩＩ）のＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１）を単離する必要がなく、化合物（Ｉ）の後処理がより容易であるため、国際特許出願公開第２０１１／０７６２１２号パンフレットに記載の化合物（Ｉ）を得る方法と比較して、本発明の方法は、より少数のステップ（従って、プラントの単位操作）を必要とする。
【００１９】
別の利点は、本明細書に開示した化合物（Ｖ）の水素化による化合物（Ｉ）の形成では、副生成物化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）及び化合物（ＸＩ）が認められないことである。
【００２０】
化合物（Ｖ）の水素化により、化合物（Ｉ）が、ＵＶ領域ＨＰＬＣで測定して、例えば９５％を超える、又は９９％さえも超える良好な純度で提供される。驚くべきことに、本明細書に開示した特定の遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）により化合物（Ｖ）を水素化すると、化合物（Ｉ）のＮ−脱ベンジル化反応から生じる、検出不能な又は非常に少量の副生成物化合物（ＶＩ）：
【化９】
2019513742.tif 000011
を有する化合物（Ｉ）がもたらされる。
【００２１】
塩の形成後、化合物（Ｉ）の純度は更に改善することができる。必要であれば、塩を再結晶させることができ、純度は更に改善される（＞９９．７％  ＵＶ領域ＨＰＬＣ）。
【００２２】
従って、実施形態（Ｅ１）において、本発明は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン（化合物（Ｉ））、及びその薬学的に許容され得る塩の調製方法に関し、該方法は：
１）溶媒又は溶媒混合物中で、水を除去し又は除去せずに、化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を形成するステップ、
２）化合物（Ｖ）を、溶媒又は溶媒混合物中で、遷移金属触媒の存在下、酸の存在又は非存在下で、水素と反応させて、化合物（Ｉ）を形成するステップ、並びに
３）場合により酸を添加して、化合物（Ｉ）を塩として沈殿させるステップ、を含む。
【００２３】
本発明の別の実施形態（Ｅ２）では、化合物（Ｉ）及びその薬学的に許容され得る塩の調製方法を開示し、該方法は、以下を含む：
１）溶媒又は溶媒混合物中で、水を除去し又は除去せずに、化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を形成するステップ、
２）混合物を冷却して化合物（Ｖ）を固体として沈殿させ、化合物（Ｖ）を単離するステップ、
３）化合物（Ｖ）を、溶媒又は溶媒混合物中で、遷移金属触媒の存在下、酸の存在又は非存在下で、水素と反応させて、化合物（Ｉ）を形成するステップ、並びに
４）場合により酸を添加して、化合物（Ｉ）を塩として沈殿させるステップ。
【００２４】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のうちのいずれかの第１の特定の実施形態では、化合物（Ｖ）は、実施形態のうちのいずれかのステップ１において、アルコール溶媒中で形成される。
【００２５】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、アルコール溶媒はＩＰＡである。
【００２６】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のうちのいずれかの第２の特定の実施形態では、化合物（Ｖ）は、実施形態のうちのいずれかのステップ１において、炭化水素溶媒中で形成される。
【００２７】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、溶媒は、トルエン又はヘプタン又はトルエンとヘプタンの溶媒混合物である。
【００２８】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【００２９】
第３の実施形態（Ｅ３）では、化合物（Ｖ）（ステップ１）が形成される反応混合物の温度は、０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜１００℃である。
【００３０】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、反応混合物の温度は、６０℃〜８０℃、例えば７０℃〜８０℃、特に約７５℃である。
【００３１】
第４の実施形態（Ｅ４）では、化合物（Ｖ）の沈殿（（Ｅ２）のステップ２）は、混合物を−１０℃〜３０℃に冷却することにより行われる。
【００３２】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、化合物（Ｖ）を沈殿させるために、混合物は、室温、例えば１５℃〜３０℃に冷却される。
【００３３】
第５の実施形態（Ｅ５）では、化合物（Ｖ）は、９０％〜９９％（ＵＶ領域ＨＰＬＣで測定して）、例えば９０％〜９５％（ＵＶ領域ＨＰＬＣで測定して）の範囲内の純度を有する化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）から出発して、９９％を超える（ＵＶ領域ＨＰＬＣで測定して）純度で得られる。
【００３４】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のうちのいずれかの実施形態（Ｅ６）において、水素化は、エーテル、エステル、アルコール、又は炭化水素、又は前述の溶媒のうちのいずれかの溶媒混合物を含む溶媒中で行われる。
【００３５】
前述の実施形態の特定の実施形態では、水素化は、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ及びトルエン、又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒又は溶媒混合物中で行われる。
【００３６】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のうちのいずれかの実施形態（Ｅ７）において、水は、ステップ１において共沸蒸留により除去される。
【００３７】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のうちののいずれかの実施形態（Ｅ８）において、化合物（Ｖ）の水素化は、１バール〜１０バール、例えば１バール〜８バール、例えば２バール〜６バールの水素圧で行われる。特定の実施形態では、圧力は１バールである。
【００３８】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）の実施形態（Ｅ９）において、化合物（Ｖ）の水素化は、０℃〜１００℃、例えば２０℃〜８０℃、例えば２０℃〜６０℃、例えば２０℃〜４０℃、例えば２０℃〜３０℃の温度範囲内で行われる。
【００３９】
前述の実施形態の特定の実施形態では、水素化は、室温、例えば１５℃〜３０℃の範囲内で行われる。
【００４０】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）の特定の実施形態（Ｅ１０）では、遷移金属触媒は、イリジウム、ロジウム、白金、ルテニウム、銅及びパラジウムからなる群から選択される金属を含む。
【００４１】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、水素化は、酸化ケイ素、アルミナ、炭素又はそれらの混合物のいずれかの上に担持されている遷移金属触媒の存在下で行われる。
【００４２】
前述の実施形態の特定の実施形態（Ｅ１１）では、水素化は、炭素上に担持されているパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で行われる。
【００４３】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、水素化は、０．０５〜０．１の添加量（単位ｍｏｌ％）の、炭素上に担持されているパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で行われる。
【００４４】
実施形態において、水素化は、酸添加剤の存在下で行われる。
【００４５】
前述の実施形態の特定の実施形態では、水素化は、ＡｃＯＨ、ＭｓＯＨ、ＴＦＡ、ＨＣｌ及び硫酸からなる群から選択される酸の存在下で行われる。
【００４６】
前述の実施形態のより特定の実施形態では、水素化は、ＡｃＯＨ又はＭｓＯＨから選択される酸の存在下で行われる。
【００４７】
実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）の実施形態（Ｅ１２）では、化合物（Ｉ）は、対応する酸付加塩を得るための酸の添加によって、塩として沈殿する。
【００４８】
前述の実施形態の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る酸付加塩として沈殿する。
【００４９】
前述の実施形態の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、１：１  ＨＣｌ塩として沈殿する。
【００５０】
化合物（Ｉ）は、非常に様々な有機及び無機酸と共に、薬学的に許容され得る酸付加塩を形成し、該塩は、薬化学において度々使用される生理学的に許容され得る塩を含む。そのような塩も本発明の一部である。そのような塩には、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に列挙されている薬学的に許容され得る塩が挙げられ、これらは当業者に既知である。そのような塩の形成に使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸等が挙げられる。有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸から誘導される塩も使用され得る。従って、そのような薬学的に許容され得る塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタリオエート（ｈｅｐｔａｒｉｏａｔｅ）、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
【００５１】
以下の略語は、明細書全体において使用される：
「ＮＤ」は、不検出である。
「ＩＰＡ」は、２−プロパノールである。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。
「ＡｃＯＨ」は、酢酸である。
「ＭｓＯＨ」は、メタンスルホン酸である。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸である。
「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンである。
「ａｑ」は、水性である。
「ｒｔ」は、室温である。
「ａｐｐｒｏｘ．」は、約である。
「ｍｉｎ」は、分である。
「ｈ」は、時間である。
「ｇ」は、グラムである。
「ｍＬ」は、ミリリットルである。
「ｗ／ｗ」は、重量／重量である。
「ｖ／ｖ」は、体積／体積である。
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析である。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーである。
「Ｐｄ／Ｃ」は、木炭上パラジウムである。
「Ｐｔ／Ｃ」は、木炭上白金である。
「Ｒｈ／アルミナ」は、酸化アルミニウム上ロジウムである。
「Ｒｕ／Ｃ」は、炭素上ルテニウムである。
「Ｉｒ／ＣａＣＯ３」は、炭酸カルシウム上イリジウムである。
「Ｃｕ／Ｃ」は、木炭中の銅ナノ粒子である。
「ＰＲＩＣＡＴ（商標）」は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｌｔｄ．製の、促進剤が添加され／されていない一連の担持触媒の商標である。
「Ａｒｂｏｃｅｌｌ  ＢＣ  ２００（商標）」は、Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ  ＆  Ｓｏｅｈｎｅ  ＧｍｂＨ製の繊維状セルロースの商標である。
【実施例】
【００５２】
実験セクション
一般的実験
特に言及されない限り、全反応は窒素下で行った。反応はＬＣ−ＭＳにより監視した。全試薬は購入され、更に精製することなく使用した。ＮＭＲスペクトルは５００又は６００ＭＨｚ（１Ｈ  ＮＭＲ）で記録し、残留溶媒ピークに対して較正した。以下の略語は、ＮＭＲデータに関して使用する：ｓ、一重項；ｂｓ、幅広一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項。結合定数は、０．５Ｈｚ単位で丸めた。
【００５３】
ＬＣ−ＭＳ方法：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍカラム；２．１×５０ｍｍ、６０℃で作動、流速１．２ｍＬ／分の水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸（Ｂ）からなるバイナリ勾配。２５４ｎｍでＵＶ検出。
【００５４】
ＨＰＬＣ方法：
Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ  ５μｍカラム、２．６×２５０ｍｍ、３０℃で作動、流速１．０ｍＬ／分の、０．５％  ＤＥＡが添加され、ＴＦＡでｐＨ２．３に緩衝された、水及びアセトニトリルからなるバイナリ勾配。２８０ｎｍでＵＶ検出。
【００５５】
化合物リスト：
（Ｉ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジル）エタン−１−アミン
（ＩＩ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
（ＩＩＩ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−アミン
（ＩＶ）：３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド
（Ｖ）：（Ｅ）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１−（３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）メタン−イミン
（ＶＩ）：１−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゼン
（ＶＩＩ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジル）エタン−１−アミン
（ＶＩＩＩ）：２，２，３，３−テトラフルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
（ＩＸ）：（３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）メタノール
（Ｘ）：Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−Ｎ−（３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジル）ボランアミン
（ＸＩ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−（（２，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）エタン−１−アミン
【００５６】
実施例１：化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）からの化合物（Ｖ）の合成
【化１０】
2019513742.tif 000012
溶媒としてのＩＰＡ中：
化合物（ＩＩＩ）（７８ｇ、０．４３８ｍｏｌ）及び化合物（ＩＶ）（１１４ｇ、０．４８３ｍｏｌ）のＩＰＡ（１４８０ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら７０〜７５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を撹拌しながら４０℃に冷却し、化合物（Ｖ）でシーディングした後、２時間かけてゆっくりと室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。得られた縣濁液を濾過し、フィルターケーキをＩＰＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｖ）（１４２ｇ、８２％）を固体として、１Ｈ  ＮＭＲ分析により純度＞９９％で得た。
【００５７】
化合物（Ｖ）に関する分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ  ３．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｔｔ，Ｊ＝５．０，５３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＣ  ２６．９，６２．１，６５．４（ｔ，Ｊ＝３０，０Ｈｚ），９７．５（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ），１０８．１（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），１０９．１（ｔｔ，Ｊ＝３４．０，２４８．５Ｈｚ），１１２．０，１１４．３，１１４．６（ｔｔ，Ｊ＝２７．０，２４８．５Ｈｚ），１１７．９，１１９．８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１２２．４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２３．３，１２４．３，１３０．１，１３６．２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１３８．１，１５７．７，１６０．１（ｄ，Ｊ＝２３６．０Ｈｚ），１６０．８．
【００５８】
溶媒としてのトルエン中：
化合物（ＩＩＩ）（４．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び化合物（ＩＶ）（５．９６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）中の混合物を２時間加熱還流し、取り付けられたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器（体積約１０ｍＬ）を用いた共沸蒸留により水を除去した。混合物を撹拌しながら室温にゆっくりと冷却し、形成された縣濁液を濾過した。フィルターケーキをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して化合物（Ｖ）（７．６８ｇ、７０％）を固体として得た。
【００５９】
実施例２：粗化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｖ）の合成
【化１１】
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粗化合物（ＩＩ）（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、ＬＣ−ＭＳにて９６％  ＵＶ純度）のａｑ．アンモニア（６５ｍＬ、２４％  ｗ／ｗ）及びＩＰＡ（３５ｍＬ）中の溶液に、ニッケル触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｌｔｄ．製のＰＲＩＣＡＴタイプ５５／５Ｐ、２．９９ｇ、３０％  ｗ／ｗ）を室温で加えた。混合物を４バールにて５０℃で２０時間水素化した。混合物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌｌ  ＢＣ  ２００（商標）を通して濾過した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、更なるＩＰＡ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を再度、乾燥する蒸発させて、粗化合物（ＩＩＩ）を得た。粗化合物（ＩＩＩ）（ＬＣ−ＭＳにて９２％  ＵＶ純度）を化合物（ＩＶ）（１３．６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）と共にＩＰＡ（７５ｍＬ）に溶解し、この混合物を７５℃で１．５時間加熱した。混合物を撹拌しながら４５℃に冷却し、化合物（Ｖ）でシーディングし、撹拌しながら更に室温にゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。次いで、混合物を撹拌しながら０℃で１時間冷却し、冷たいまま濾過した。フィルターケーキをＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して化合物（Ｖ）（１７．８ｇ、７８％）を固体として、１Ｈ  ＮＭＲ分析により純度＞９９％で得た。
【００６０】
実施例３：化合物（Ｖ）の水素化における触媒のスクリーニング
一般的手順（詳細は、表１〜３を参照）：
化合物（Ｖ）の溶媒（２ｍＬ）中の溶液に、触媒及び任意の添加剤を加え、混合物をＥｎｄｅａｖｏｒ水素化装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ製）内で２４時間水素化した。続いて、反応混合物をＬＣ−ＭＳで分析した。
【００６１】
【表１】
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【００６２】
【表２】
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【００６３】
【表３】
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【００６４】
実施例４：化合物（Ｖ）からの、ＨＣｌ塩としての化合物（Ｉ）の合成
化合物（Ｖ）（１０．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び５％  Ｐｄ／Ｃ触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｌｔｄ．製のタイプ５Ｒ３３８、５９．４％  ｗ／ｗ水、０．２６５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）及びＩＰＡ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温及び１バールで３時間水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌｌ  ＢＣ  ２００（商標）を通して濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させて化合物（Ｉ）を得た。化合物（Ｉ）をＩＰＡ（３０ｍＬ）及びトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、ａｑ．ＨＣｌ（２．７ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ、３７％  ｗ／ｗ）を激しく撹拌しながら室温で滴加した。次いで、更なるトルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を元の体積の約５０％に濃縮した。形成された縣濁液を濾過し、沈殿物をトルエンで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）を固体のＨＣｌ塩（１：１）（１０．３ｇ、９４％）として、ＬＣ−ＭＳ分析にて純度９９％で得た。
【００６５】
実施例５：化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）からの、ＨＣｌ塩としての化合物（Ｉ）の合成
化合物（ＩＩＩ）（４．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び化合物（ＩＶ）（５．９６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）及びＩＰＡ（５０ｍＬ）中の混合物に、５％  Ｐｄ／Ｃ触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｌｔｄ．製のタイプ５Ｒ３３８、５９．４％  ｗ／ｗ水、０．２６５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温及び１バールの水素で２３時間水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌｌ  ＢＣ  ２００（商標）を通して濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させて化合物（Ｉ）を得た。化合物（Ｉ）をＩＰＡ（３０ｍＬ）及びトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、ａｑ．ＨＣｌ（２．７ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ、３７％  ｗ／ｗ）を激しく撹拌しながら室温で滴加した。次いで、更なるトルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を元の体積の約５０％に濃縮した。形成された縣濁液を濾過し、沈殿物をトルエンで洗浄し、４０℃で真空乾燥して化合物（Ｉ）を固体のＨＣｌ塩（１：１）（９．５９ｇ、８７％）として、ＬＣ−ＭＳ分析にて純度９４％で得た。
【００６６】
実施例６：化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）からの、ＨＣｌ塩としての化合物（Ｉ）の合成
化合物（ＩＩＩ）（１１．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）及び化合物（ＩＶ）（１４．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１２０ｍＬ）及びイソプロパノール（９６ｍＬ）中で、７５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、３％  Ｐｔ／Ｃ（Ｅｖｏｎｉｋ製のタイプＮｏｂｌｙｓｔ  Ｐ８０８０、６１．２％  ｗ／ｗ水、３．０６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０〜７５℃及び５バールで６時間水素化した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させて粗化合物（Ｉ）（２５．７ｇ）を得た。粗化合物（Ｉ）（２４．７ｇ使用、１ｇは分析のために保存）を室温でトルエン（２０５ｍＬ）に溶解し、有機層を２％水酸化ナトリウム溶液（７９ｍＬ）で２回洗浄し、次いで塩化アンモニウムの３％溶液（７４ｍＬ）及び水（７４ｍＬ）の混合物で洗浄した。希釈塩酸の溶液（６．４ｍＬ  ３７％  ｗ／ｗ  ａｑ．ＨＣｌ及び２１．３ｍＬの水から調製）を１０分かけて加えた。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。３０℃に冷却した後、化合物（Ｉ）がＨＣｌ塩（１：１）として沈殿し、これを室温での濾過により単離し、トルエン／アセトニトリルの混合物で洗浄し、ＨＣｌ及び水で希釈した。湿潤生成物を６５℃で一晩真空乾燥し、ＨＣｌ塩（１：１）としての乾燥化合物（Ｉ）（２０．４ｇ、４７ｍｍｏｌ、収率８３％、保存した１ｇサンプルに関して補正）を、ＨＰＬＣ分析にて９９．１％  ＵＶ純度で提供した。
【００６７】
実施例７：ＨＣｌ塩（１：１）としての化合物（Ｉ）の沈殿
ＨＣｌ塩（１：１）としての化合物（Ｉ）（２０．０ｇ、ＨＰＬＣ分析にて９９．１％  ＵＶ純度）のトルエン（１６０ｍＬ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）中の懸濁液を、７３℃に加熱して溶解させ、次いで５１℃に冷却し、ＨＣｌ塩（１：１）としての化合物（Ｉ）（１００ｍｇ）でシーディングし、更に２０℃に冷却した。形成された縣濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン／アセトニトリルの混合物で洗浄した。湿潤生成物を６５℃で真空乾燥し、乾燥化合物（Ｉ）をＨＣｌ塩（１：１）（１７．５ｇ、８８％）として、ＨＰＬＣ分析にて９９．７％  ＵＶ純度で提供した。
【国際調査報告】
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