(57)【要約】  本発明は、バリアを通過する治療薬剤の送達のための組成物および方法を提供する。組成物は、治療薬剤（例えば、抗微生物薬剤、抗生物質、または麻酔薬）と、バリアを通過する治療薬剤のフラックスを増大させる透過促進剤と、マトリックス形成剤とを包含する。マトリックス形成剤は好適なゲル化温度においてゲルを形成し、薬物送達への使用のためのレオロジー特性を有し、いくつかのケースでは、ゲル化温度およびレオロジー特性は、透過促進剤なしの組成物のものから有意に変化しない。本発明は、マトリックス形成剤およびその組成物をもまた提供する。かかる組成物は感染性疾患（例えば中耳炎）の処置に特に有用である。本願に記載される組成物のための処置の方法、送達の方法、およびキットもまた提供される。
2019533644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせがポリマーを含む；
を含み：
組成物が、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度が約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度が、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１３．５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物が、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、体積あたりの重量組成による組成物の約０．１％および３０％の間を構成し；
ポリマーが、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーが、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する、
組成物。
【請求項２】
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物が、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度が約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度が、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物が、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、体積あたりの重量組成による組成物の約１％および３０％の間を構成し；
ポリマーが、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーが、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
条件（ｉ）が満たされる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
条件（ｉｉ）が満たされる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
条件（ｉｉｉ）が満たされる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
条件（ｉ）および（ｉｉ）；（ｉ）および（ｉｉｉ）；または（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が満たされる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のそれぞれが満たされる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
貯蔵弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１３．５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％よりも大きい、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ゾル−ゲル転移温度が参照組成物のゾル−ゲル転移温度未満である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ゾル−ゲル転移温度が約１０℃よりも上である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ゾル−ゲル転移温度が約２０℃よりも上である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ゾル−ゲル転移温度が約３０℃よりも上である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
ゾル−ゲル転移温度が約３５℃よりも上である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
ゾル−ゲル転移温度が約３７℃よりも上または約３９℃よりも上である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が、体積あたりの透過促進剤の重量組成によって、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％の透過促進剤を含む、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物が、体積あたりの透過促進剤の重量組成によって約４％の透過促進剤を含む、
請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物が、体積あたりのポロキサマーの重量組成によって約２２％および約３５％の間のポロキサマーを含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物が、体積あたりのポロキサマーの重量組成によって約２２％および約２７％の間のポロキサマーを含む、
請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物が、体積あたりのポロキサマーの重量組成によって約２５％のポロキサマーを含む、
請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
ポロキサマーがＰ４０７である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
ポロキサマーがＰ３３１である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
透過促進剤が界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、ペプチド、または麻酔薬である、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
透過促進剤がドデシル硫酸ナトリウム、デシルメチルスルホキシド、ノノキシノール−９、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０である、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
透過促進剤がリモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドレン（phellandrine）、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン（pipertone）、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール（eucakytol）、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルである、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
透過促進剤が：
麻酔透過促進剤と；
界面活性剤およびテルペン透過促進剤と、
を包含し、
麻酔透過促進剤が、界面活性剤およびテルペン透過促進剤によるバリアを通過する治療薬剤のフラックスの促進を増強する、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
麻酔透過促進剤がブピバカインであり；
界面活性剤透過促進剤がドデシル硫酸ナトリウムであり；
テルペン透過促進剤がリモネンであり；
ブピバカインが、ドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンによるバリアを通過する治療薬剤のフラックスの促進を増強する、
請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
透過促進剤が、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである、
請求項１〜２１または２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
透過促進剤がピロリドン；ジメチルスルホキシド；長鎖ジアルキルスルホキシド；脂肪酸；またはアゾン様化合物である、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
アゾン様化合物が１−ベンジル−４−（２−（（１，１−ビフェニル）−４−イルオキシ）エチル）ピペラジンである、
請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
透過促進剤がドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、またはその組み合わせである、
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
透過促進剤がドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである、
請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物が、体積あたりの透過促進剤の重量組成によって約２％ドデシル硫酸ナトリウムおよび２％リモネンを含む、
請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
治療薬剤が抗微生物薬剤、抗生物質薬剤、麻酔薬、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化症薬剤、抗凝固剤、または診断薬である、
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
治療薬剤が、シプロフロキサシン、アモキシシリン、アジスロマイシン、セフロキシム、セフトリアキソン、トリメトプリム、レボフロキサシンからなる群から選択される抗生物質薬剤である、
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
治療薬剤が、ブピバカイン（bupivicaine）、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、およびトリメカインからなる群から選択される麻酔薬である、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
治療薬剤が、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エテンザミド、faislamine、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメティン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、デオキシコルチコステロン酢酸エステル、およびアルドステロンからなる群から選択される抗炎症剤である、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
治療薬剤が抗ウイルスまたは抗真菌剤である、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
さらに追加の治療薬剤を含む、
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
追加の治療薬剤がステロイド、麻酔薬、抗炎症剤、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤である、
請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
追加の治療薬剤がブピバカインまたはデキサメタゾンである、
請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
組成物が約０℃および約３９℃の間のゾル−ゲル転移温度においてゲルを形成する、
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせがポリマーを含む；
を含み：
組成物が、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度が約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度が、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である、および；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物が透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせがドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し；
ポリマーが、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７が、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する、
組成物。
【請求項４３】
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせがポリマーを含む；
を含み：
組成物が、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度が約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度が、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率が、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物が、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせがドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し；
ポリマーが、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７が、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する、
請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物をその必要がある対象に投与することを含む、
疾患を処置する方法。
【請求項４５】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物をその必要がある対象に投与することを含む、
耳疾患を処置する方法。
【請求項４６】
疾患が感染である、
請求項４４または４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
疾患が感染性疾患である、
請求項４４または４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
疾患が細菌性感染である、
請求項４４または４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
細菌性感染がH. influenzae、S. pneumoniae、またはM. catarrhalisによって引き起こされる、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
感染性疾患が中耳炎である、
請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物をその必要がある対象に投与することを含む、
バイオフィルムを除菌する方法。
【請求項５２】
方法が、組成物を対象の外耳道に投与することを含み、
組成物が鼓膜の表面に接触する、
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物を送達する方法。
【請求項５３】
方法が、組成物を対象の外耳道に投与することを含む、
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物を送達する方法。
【請求項５４】
投与することが、組成物の液滴を外耳道に置くことまたはカテーテルを用いて組成物のドーズを外耳道に置くことを含む、
請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
投与することが、アプリケータを用いて組成物を外耳道に置くことを含む、
請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
投与することが、
１つ以上の治療薬剤、１つ以上の透過促進剤、および１つ以上のマトリックス形成剤を包含する組成物を外耳道に追加することと；
爾後に、治療薬剤を含まないかまたは１つ以上の治療薬剤を含み、透過促進剤を含まないかまたは１つ以上の透過促進剤を含み、マトリックス形成剤を含まないかまたは１つ以上のマトリックス形成剤を含む組成物を外耳道に追加することと、
を含む、
請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
治療薬剤、透過促進剤、およびマトリックス形成剤が、第１の追加される組成物において、第２の追加される組成物のものと同じである、
請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
治療薬剤、透過促進剤、およびマトリックス形成剤が、第１の追加される組成物において、第２の追加される組成物のものとは異なる、
請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
投与することが、
局所麻酔を有する組成物を外耳道に投与することと；
局所麻酔なしの組成物を外耳道に投与することと、
を含む、
請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
投与することが、
マトリックス形成剤を外耳道に追加することと；
透過促進剤を外耳道に追加することと；
治療薬剤を外耳道に追加することと；
マトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道において混合することと、
を含む、
請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
投与することが、
マトリックス形成剤を外耳道に追加することと；
透過促進剤を外耳道に追加することと；
治療薬剤を外耳道に追加することと；
追加の治療薬剤を外耳道に追加することと；
マトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道において混合することと、
を含む、
請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
外耳道に治療薬剤を追加することおよび透過促進剤を追加することが、治療薬剤および透過促進剤を外耳道に噴霧することを含む、
請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
投与することが、ダブルバレルシリンジによって組成物を外耳道に置くことを含む、
請求項５３に記載の方法。
【請求項６４】
容器と、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物と、その必要がある対象に組成物を投与するための説明書とを含む、感染性疾患を処置するためのキット。
【請求項６５】
感染性疾患が耳疾患である、
請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
さらにドロッパー、シリンジ、カテーテル、またはオトスコープのアタッチメントを含む、
請求項６４または６５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６７】
さらにダブルバレルシリンジを含む、
請求項６４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１６年９月１４日出願のＵ．Ｓ．仮出願番号６３／３９４，７１６の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における利益を主張し、これはその全体が参照によって本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
米国においては年あたり１２００万から１６００万の医師受診が中耳炎（ＯＭ）に帰せられ、それを最もよくある確定的に処置される小児疾患にしている［１］。急性ＯＭ（ＡＯＭ）は生涯の最初の５年以内に９０％の有病率を有し［２］、全てのＵ．Ｓ．小児の９０〜９５％は少なくとも１つの立証された中耳滲出を２歳までに有する［３］。小児のために書かれる全ての処方箋の２５％パーセントは急性中耳炎の処置のためである。疾患の再発もまた顕著であり、Ｕ．Ｓ．の全ての小児の三分の一はＡＯＭの６つ以上のエピソードを７歳までに有する［４］。その上、疫学的研究は、小児、特に乳幼児における再発性ＯＭの有病率が上昇中であるということを示唆している［５］。他の先進国の小児におけるＯＭの発生率はＵ．Ｓ．のものに類似である。開発途上世界においては高頻度で永続性の聴力後遺症をもたらす慢性化膿性中耳炎の発生が原因で、世界的には２５，０００の死亡よりも多くをもたらすと見積もられている頭蓋内合併症が原因で、ＯＭは小児死亡率の有意な原因に留まっている［６］。
【０００３】
急性ＯＭは、Ｕ．Ｓ．小児への抗微生物薬処方箋の最もよくある理由であり、高い疾患有病率および高頻度の再発が原因で、病原性細菌における抗生物質耐性の継続中の増大を部分的に担っていると信じられている。小児の抗微生物薬使用を過去十年におよそ２５％縮減することの成功にもかかわらず、抗微生物薬耐性の増大は引き続いている。
【０００４】
耳感染の現在の処置は、全身的な経口の抗生物質からなり、５〜１０日に渡る多重のドーズと抗生物質への全身的な暴露とを要求する処置である。抗生物質耐性の上昇は、ＯＭの多くの多因子的病因学と相俟って、ＯＭの診断および処置に困難を呈する。さらにその上、現行の処置はいくつもの欠点を提示し、胃腸管副作用が原因での患者コンプライアンスの問題、感染部位における薬物の有効濃度の欠如、および日和見感染のポテンシャルを包含する。一般的には７２時間以内に、感染の急性兆候がおさまった後でも、感染の根本原因は、処置の残りに渡って、かつ以降に、２ヶ月までも残存し得る。それゆえに、医師の処方箋のコンプライアンスを、感染の再発生を防止するために重要にしている。
【０００５】
ＯＭの処置のための直接的に中耳への活性な治療薬の局所の持続的送達は、全身的な暴露およびその有害な効果を最小化しながら、全身的な投与によるよりも、中耳における薬物のかなり高濃度を許し得る。しかしながら、鼓膜（ＴＭ）は、１０細胞層のみの厚さでありながら、最も小さいほどほどに疎水性の分子以外の全てにとって主に不透過性であるバリアを提示する。皮膚の最も薄い層であるにもかかわらず、それはなお経鼓膜拡散にとってのバリアである。そのため、中耳感染の直接的処置は厄介である。中耳感染などの耳疾患の現行の処置の短所は、非侵襲的かつ直接作用的である新たな処置の必要を示唆している。
【発明の概要】
【０００６】
本願においては、鼓膜（ＴＭ）を通過する持続的な薬物フラックスによる非侵襲的な経鼓膜中耳炎（ＯＭ）処置を狙った組成物および方法が提供される（例えば、図１を見よ）。経皮送達に普通に使用される化学的透過促進剤（ＣＰＥ）は、かかる経鼓膜フラックスを可能にし得る。ある種の態様においては、最適化された製剤の単回適用が、中耳に局在した抗生物質の高濃度を提供し得、経口治療の欠点なしに細菌性中耳炎の除菌をもたらす。かかる製剤は、鼓膜を通過する薬物送達を要求する耳の他の疾患の処置にもまた有用であり得る。
【０００７】
典型的なＯＭ処置は、経口の広スペクトル抗生物質の１０日コースからなる。かかる高い有病率および再発の疾患に対する全身的な抗生物質の普及した使用は、鼻咽頭の病原性細菌に見られる抗生物質耐性の継続中の増大を部分的に担っていると信じられている。大部分のケースでは、肺炎、皮膚、軟部組織、および胃腸管感染のような抗生物質耐性感染は、長引くおよび／または高額な処置を要求し、入院を延長し、追加の医者受診およびヘルスケア使用を要し、抗生物質によって容易に処置可能である感染と比較してより大きい障害および死亡をもたらす。マルチドーズレジメンのコンプライアンスもまた世界のいくつかの一部においては困難であり得る。コンプライアンスおよび抗生物質耐性は、再発性ＯＭの長期予防において、より厄介でもまたあり得る。有効な持続的局所治療は、コンプライアンスの問題に対処し、薬物耐性および慢性化膿性の中耳炎の発生に影響し、鼓室チューブ留置（再発性ＯＭにおける中耳ドレナージを促進するためにＴＭにインプラントされるデバイス）の必要を縮減し得る［８］。
【０００８】
ＴＭは三重層膜であり、その外層は、外耳道の皮膚と連続した角化重層扁平上皮である。最も内側の層は単層立方粘膜上皮である。それらの上皮の間には、弾性繊維性の結合組織と関連する血管および神経との層である。ヒトＴＭは約１００μｍのみの厚さであるが、６〜１０細胞層の外上皮は、そのケラチンおよび脂質リッチな角質層が原因で、最も小さい脂溶性分子以外の全てに対する浸透不可能なバリアを形成する［１１］。
【０００９】
直接的に標的組織への局在した持続的な薬物送達は全身的な適用に勝るいくつかの利点を有し、より少ない有害な全身的な効果、用いられる薬物のより小さい数量、潜在的により良好な治療アウトカム、および縮減されたコストを包含する。ＴＭの不透過性は局所治療の開発にとって中心的な難題である。
【００１０】
化学的透過促進剤（ＣＰＥ）は、経皮薬物送達における小分子フラックスを安全に増大させるために用いられる。いくつかはヒトへの使用をＦＤＡ承認されている。それらの薬剤は多くの場合に界面活性剤であり、親水性の頭部および疎水性の尾部を有する両親媒性有機分子の雑多な群を含む。界面活性剤のいくつかのクラスが研究されている。界面活性剤は、界面における吸着および二重層構造の崩壊によって（例えば角質層の）脂質二重層を可逆的に改変する。カチオン性界面活性剤は、翻って非イオン性界面活性剤よりも多く透過性を増大させるアニオン性界面活性剤よりも、透過物質フラックスの大きい増大を生ずることが公知である。広範囲の非界面活性剤化学的促進剤（例えばテルペン）もまた用いられており、ケラチノサイト内および間の蛋白質の変性、ならびに／または増大した脂質二重層流動性をもたらす脂質二重層の構造的インテグリティーの改変もしくは崩壊を包含する作用機序を有する。
【００１１】
本願において提供される組成物において、治療薬剤および透過促進剤はマトリックス形成剤と組み合わせられて組成物を形成し、これは好適な条件下においてハイドロゲルを形成する。かかる条件は、（例えば外耳道への）投与の間のまたは組成物もしくはマトリックス形成剤の２つの構成成分の混合の後の、体熱への暴露を包含し得る。マトリックス形成剤は、投与後にゲルを形成する化合物または化合物の混合物である。組成物は周囲環境条件においては一般的に液体である。しかしながら、ひとたび対象に投与されると、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはハイドロゲルへの相転移を引き起こす。組成物の貯蔵弾性率が増大し始め、組成物の損失弾性率よりも大きくなる温度は、「ゾル−ゲル転移温度」と言われる。用語「ゾル−ゲル転移温度」、「相転移温度」、および「ゲル化温度」は交換可能に用いられる。ハイドロゲルは高度に多孔性の構造を有し、これは薬物および他の小分子の装填を許し、ゲルからの爾後の薬物溶出は、延長した期間に渡って、取り巻かれた組織中に高い局所濃度を作り出す。ある種の態様において、薬物は液体組成物として装填される。ハイドロゲルはそれらが適用される表面の形状に追従および付着し得、生体適合性である傾向がある。ある種の態様において、組成物は約０℃および約３９℃の間のゾル−ゲル転移温度においてゲルを形成する。ある種の態様において、組成物は約０℃および約３７℃の間のゾル−ゲル転移温度においてゲルを形成する。ある種の態様において、組成物は約０℃および約３５℃の間のゾル−ゲル転移温度においてゲルを形成する。
【００１２】
本願において提供される組成物について、マトリックス形成剤および治療薬剤との透過促進剤の組み合わせは、透過促進剤の非存在下の組成物によって形成されるハイドロゲルに対して相対的に、治療薬剤の改良されたフラックス、およびもたらされるハイドロゲルの改良されたまたは有意に低下していない機械的特性をもまた有する組成物を提供する。例えば、透過促進剤を有する組成物のゾル−ゲル転移温度は、透過促進剤なしの組成物よりも低くあり得る。または、より高い場合であっても、生体表面への暴露によるハイドロゲルの形成にとって有用な範囲になお入り得る（例えば、約０℃および約３９℃の間のゾル−ゲル転移温度。別の例として、透過促進剤を有する組成物の貯蔵弾性率および／または損失弾性率は、透過促進剤なしの組成物と約同じ（例えば、約８５％以内）であり得る。または、透過促進剤を有する組成物の貯蔵弾性率は透過促進剤なしの組成物よりも高くあり得る。別の例として、透過促進剤を有する組成物の貯蔵弾性率および／または損失弾性率は、透過促進剤なしの組成物と約同じ（例えば、約８５％または１５ｋＰａ以内、より大きい方）であり得る。または、透過促進剤を有する組成物の貯蔵弾性率は透過促進剤なしの組成物よりも高くあり得る。本願において提供される組成物では、マトリックス形成剤および治療薬剤との透過促進剤の組み合わせは、透過促進剤の非存在下の組成物によって形成されるハイドロゲルに対して相対的に、治療薬剤の改良されたフラックス、延長した薬物放出、経時的な鼓膜への組成物の付着、分解（例えば生分解性）、またはその組み合わせを包含するがこれに限定されない追加の改良された特性、ならびにもたらされるハイドロゲルの改良されたまたは有意に低下していない特性をもまた有する組成物を提供する。
【００１３】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであってマトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせが、ポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約１３．５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物は、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約０．１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【００１４】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きい；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物は、（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、体積あたりの重量組成による組成物の約１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【００１５】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであってマトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物は、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、ドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７は、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する。
【００１６】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせが、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであってマトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物は、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、ドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７は、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する。
【００１７】
ある種の態様においては、組成物のゾル−ゲル転移温度が、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方であるという条件（ｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方であるという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約１０００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方であるという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の損失弾性率が参照組成物の損失弾性率の約８０％および約１２０％の間であるという条件（ｉｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の損失弾性率が参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間であるという条件（ｉｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の損失弾性率が参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間であるという条件（ｉｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉ）および（ｉｉ）両方が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉｉ）および（ｉｉｉ）両方が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉ）および（ｉｉｉ）両方が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のそれぞれが満たされる。
【００１８】
ある種の態様において、ポリマーは生分解性である。ある種の態様において、ポリマーはコポリマーである。ある種の態様において、コポリマーは生分解性であるか、または生分解性モノマーを含む。ある種の態様において、コポリマーはブロックコポリマーである。ある種の態様において、コポリマーは疎水性モノマーの少なくとも１つのブロックを含む。ある種の態様において、コポリマーは、疎水性モノマーの少なくとも１つのブロックと非疎水性モノマーの少なくとも１つのブロックとを含む。
【００１９】
ある種の態様において、コポリマーは、ポロキサマー、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）、ポロキサマー３３１（Ｐ３３１）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、もしくはその誘導体、またはその組み合わせのコポリマーを含む。ある種の態様において、コポリマーはポロキサマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーはポロキサマー４０７を含む。いくつかの態様において、コポリマーはポロキサマー３３１を含む。
【００２０】
ある種の態様においては、組成物は光学的に透明である。
【００２１】
ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は対象の体温、またはそれよりも下である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は約１０℃および約４０℃の間である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は約２０℃および約４０℃の間である。ある種の態様においては、組成物のゾル−ゲル転移温度は、透過促進剤なしの同じ組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃未満である。
【００２２】
ある種の態様において、組成物は疾患を処置することに有用である。いくつかの態様において、組成物は感染性疾患を処置することに有用である。いくつかの態様において、組成物は耳疾患を処置することに有用である（例えば、バリアは鼓膜である）。いくつかの態様においては、組成物は中耳炎を処置することに有用である。
【００２３】
別の側面において、本願においては、感染性疾患または耳疾患を処置するための組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせと（マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーを含む）、
を含む。
【００２４】
治療薬剤は抗微生物薬剤、抗生物質薬剤、麻酔薬、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化症薬剤、または抗凝固剤であり得る。ある種の態様において、治療薬剤は、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾールからなる群から選択される抗生物質である。いくつかの態様において、抗生物質はシプロフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質はアモキシシリン、アジスロマイシン、セフロキシム、セフトリアキソン、またはトリメトプリムである。いくつかの態様において、抗生物質はゲミフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質はレボフロキサシンである。ある種の態様において、治療薬剤は抗ウイルス剤または抗真菌剤である。ある種の態様において、治療薬剤はクロルヘキシジンである。
【００２５】
透過促進剤は界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、または麻酔薬であり得る。透過促進剤は界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、または麻酔薬であり得る。透過促進剤は界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、ペプチド、または麻酔薬であり得る。いくつかの態様においては、透過促進剤は界面活性剤（例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤）である。いくつかの態様においては、透過促進剤はテルペンである。いくつかの態様においては、組成物は界面活性剤透過促進剤およびテルペン透過促進剤を含む。
【００２６】
ある種の態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０である。ある種の態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウム、デシルメチルスルホキシド、ノノキシノール−９、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０である。ある種の態様において、透過促進剤はオクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、またはポリソルベート８０である。いくつかの態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウムである。
【００２７】
ある種の態様において、透過促進剤はラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００分子量（ＭＷ））、またはオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤はラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００分子量（ＭＷ））、またはオクチルドデカノールである。
【００２８】
ある種の態様において、透過促進剤はアゾン様化合物である。ある種の態様において、透過促進剤は、式：
【化１】
2019533644.tif 000003
のアゾンに類似の化合物（例えばラウロカプラム）である。ある種の態様において、透過促進剤はピペラジンを含有する化合物である。ある種の態様において、透過促進剤は１−ベンジル−４−（２−（（１，１−ビフェニル）−４−イルオキシ）エチル）ピペラジンである。
【００２９】
ある種の態様において、透過促進剤はテルペン（例えばリモネン）である。ある種の態様において、透過促進剤はリモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドレン（phellandrine）、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン（pipertone）、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール（eucakytol）、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルである。いくつかの態様において、透過促進剤はリモネンである。
【００３０】
ある種の態様においては、透過促進剤はブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、またはトリメカインである。いくつかの態様においては、透過促進剤はブピバカインである。
【００３１】
いくつかの態様において、透過促進剤は界面活性剤およびテルペンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤は界面活性剤および麻酔の組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤はテルペンおよび麻酔の組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤は界面活性剤、テルペン、および麻酔の組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤は：オクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、およびポリソルベート８０から選択される界面活性剤；ならびにテルペンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤は：オクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、およびポリソルベート８０から選択される界面活性剤；ならびにリモネンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、もしくはブピバカイン、またはその組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤は２％ドデシル硫酸ナトリウムおよび２％リモネンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、およびブピバカインの組み合わせである。
【００３２】
組成物は追加の治療薬剤をもまた包含し得、抗炎症剤（例えばデキサメタゾン）、麻酔（例えばブピバカイン）、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤を包含する。いくつかの態様においては、治療薬剤または追加の治療薬剤は透過促進剤としてもまた作用する。いくつかの態様においては、アミノアミド（例えばブピバカイン）またはアミノエステル（例えばテトラカイン）局所麻酔が透過促進剤および治療薬剤両方として作用する。いくつかの態様において、組成物は、透過促進剤および治療薬剤両方として作用するアミノアミド（例えばブピバカイン）またはアミノエステル（例えばテトラカイン）局所麻酔を含み、追加の治療薬剤を含まない。いくつかの態様において、組成物は、透過促進剤および治療薬剤両方として作用するブピバカインを含み、追加の治療薬剤を含まない。
【００３３】
ある種の態様において、治療薬剤は、組成物の約０．０１パーセントから約３０パーセントの間を構成する。ある種の態様において、治療薬剤は、組成物の約０．０１パーセントから約２５パーセントの間、約０．０１パーセントから約２０パーセントの間、約０．０１パーセントから約１５パーセントの間、約０．０１パーセントから約１０パーセントの間、約０．０１パーセントから約５パーセントの間、約０．０１パーセントから約５パーセントの間、約０．０１パーセントから約１パーセントの間、約０．０１パーセントから約０．５パーセントの間、約０．０１パーセントから約０．２５パーセントの間、または約０．０１パーセントから約０．１パーセントの間を構成する。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約０．１％から約１％の間、約１％から約３％の間、または約３％から約１０％の間である。ある種の態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は約１％から約１０％の間、約１０％から約２０％の間、約２０％から約３０％の間、約３０％から約４０％の間、または約４０％から約５０％の間である。別様に書かれていない限り、本願におけるパーセント組成は、組成物の体積あたりの構成成分の重量を言う。
【００３４】
別の側面において、本願においては、感染性疾患を処置するための方法が提供され、本願に記載される治療薬剤、透過促進剤、およびマトリックス形成剤を含む組成物をその必要がある対象に投与することを含む。
【００３５】
別の側面において、本願においては、耳疾患を処置するための方法が提供され、本願に記載される治療薬剤、透過促進剤、およびマトリックス形成剤を含む組成物をその必要がある対象に投与することを含む。ある種の態様において、組成物は外耳道または鼓膜に投与される。ある種の態様において、疾患は中耳炎である。ある種の態様において、疾患は耳感染である。ある種の態様において、疾患は細菌性感染（例えば、H. influenzae、S. pneumoniae、またはM. catarhallis感染）である。
【００３６】
別の側面において、本願においては、バイオフィルムを除菌するための方法が提供され、本願に記載される組成物をその必要がある対象に投与することまたはバイオフィルムに接触させることを含む。
【００３７】
別の側面において、本願においては、バイオフィルムの形成を阻害するための方法が提供され、本願に記載される組成物をその必要がある対象に投与することまたは表面に接触させることを含む。
【００３８】
追加の側面において、本願においては、本願に記載される組成物を送達するための方法が提供され、方法は、対象の外耳道に組成物を投与することを含み、組成物は鼓膜の表面に接触する。組成物はスポイト、シリンジ、ダブルバレルシリンジ、またはカテーテル（例えばアンギオカテーテル）によって投与され得る。
【００３９】
追加の側面において、本願において提供されるものは、容器、本願に記載される組成物、およびその必要がある対象に組成物を投与するための説明書を含むキットである。キットは、さらに、対象への組成物の投与のためのデバイス、例えばドロッパー、シリンジ、カテーテル、ダブルバレルシリンジ、オトスコープのアタッチメント、またはその組み合わせを含み得る。
【００４０】
本開示の組成物、組成物構成成分（例えば、マトリックス形成剤、治療薬剤、および透過促進剤）、方法、キット、および使用は：Khoo et al., Biomaterials. (2013) 34, 1281-8；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．８，８２２，４１０；２００９年５月１９日出願のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．１２／９９３，３５８；２００７年４月１２日出願のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．１１／７３４，５３７；２００９年５月１９日出願のＷＩＰＯ特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３０８４、および２００７年４月１２日出願のＷＩＰＯ特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９１２１に記載されているいずれかの特徴をもまた組み込み得、これらのそれぞれは参照によって本願に組み込まれる。本開示の組成物、組成物構成成分（例えば、マトリックス形成剤、治療薬剤、および透過促進剤）、方法、キット、および使用は：Yang et al., Science Translational Medicine (2016) 8, 356ra 120；およびＷＩＰＯ特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／４５９０８に記載されているいずれかの特徴をもまた組み込み得、これらのそれぞれは参照によって本願に組み込まれる。
【００４１】
本発明のある種の態様の詳細は下に記載される発明を実施するための形態に記されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は定義、実施例、図、および請求項から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
本明細書の一部にあたる付属の図面は本発明のいくつかの態様を例解しており、本明細書と一緒になって、本発明の原理を説明する用をなす。
【００４３】
【図１】経鼓膜抗生物質送達のスキーム。
【００４４】
【図２Ａ−２Ｄ】鼓膜（ＴＭ）の画像（２Ａ）正常な無処置のＴＭ；（２Ｂ）中耳炎を有するＴＭ；（２Ｃ）シプロフロキサシンを含有するゲルを有するＴＭ；（２Ｄ）シプロフロキサシンおよび透過促進剤を含有するゲルを有するＴＭ。スケール（space）バー＝２０μｍ。
【００４５】
【図３】透過促進剤を含有するゲルからの促進されたＴＭフラックスを示すグラフ（Ｐ４０７はポロキサマー４０７であり、Ｃｉｐｒｏ＝シプロフロキサシン、３ＣＰＥは１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．５％ブピバカイン、２％リモネンを言う）。
【００４６】
【図４】化学的透過促進剤を含有する１８％ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）の適用後の、聴性（acoustic）脳幹反応（ＡＢＲ）閾値シフトを示すグラフ。水平の線は変化なしということである。
【００４７】
【図５】ＣＰＥＡの濃度に対するＣＰＥＢの濃度を示し、ＣＰＥ間の相乗作用および拮抗作用の条件を指示しているアイソボログラム。
【００４８】
【図６】温度の関数として、ＣＰＥなしの１８％［Ｐ４０７］および３ＣＰＥ−１８％［Ｐ４０７］の水溶液のゲル化。注：３ＣＰＥ＝２％リモネン、１％ＳＤＳ、および０．５％ブピバカイン。データは平均±ＳＤ、ｎ＝４である。１８％［Ｐ４０７］では、貯蔵（Ｇ’）および損失（Ｇ”）弾性率（１００ｒａｄｓ−１、１％ひずみ、１℃／ｍｉｎでの線形振動せん断レオロジーによって測定）は室温において〜１ｋＰａであった；これは粘性液体として挙動した。Ｇ’およびＧ”は２７℃よりも上の温度においては鋭い増大を実証し、それぞれ〜６および４ｋＰａにおいてプラトーになり、固体様挙動を実証した。しかしながら、３ＣＰＥを所望の濃度でＰ４０７溶液に追加したときには［これはＴＭを通過する透過を促進するために以前に用いられた（８）］、製剤の貯蔵および損失弾性率は２０〜４０℃の温度範囲に渡って２ｋＰａ未満であった；換言すると、組成物は３ＣＰＥの存在下においてゲルを形成しなかった。ここで、ゲル化の抑制は、Ｐ４０７分子のミセル化へのＣＰＥの阻害効果に帰せられ得る。臨界ミセル化温度よりも上では、Ｐ４０７分子は集合して、疎水性のポリプロピレンオキシドブロックを含有するコアと水和エチレンオキシドブロックのシェルとを有するミセルになる。温度が増大すると、ミセルは体心立方構造を有する液晶ゲルを形成する（Mortensen, et al. Phys. Rev. Lett. 68, 2340-2343 (1992)を見よ）。または、温度が増大すると、ミセルは面心立方構造を有する液晶ゲルを形成する。ＣＰＥなしの１％Ｐ４０７溶液（１％［Ｐ４０７］）の室温における１００から１５０ｎｍ直径のミセルの形成は透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）によって立証された。ＣＰＥがＰ４０７に追加されたときには（３ＣＰＥ−１％［Ｐ４０７］）、ミセルは形成しなかった。ミセル形成の抑制は、小分子（このケースではＣＰＥ）がブロックコポリマー分子上において協同的に結合し、疎水性のブロックを親水性にすることに帰せられている（４１を見よ）。せん断レオロジー結果は、Ｃｉｐ−３ＣＰＥ−１８％［Ｐ４０７］がＴＭ上において構造的インテグリティーを維持しなかったという２匹のチンチラの２匹におけるオトスコープ法による観察と整合していた。
【００４９】
【図７】ＣＰＥの種々の濃度を有する２５％Ｐ４０７組成物と、損失弾性率および貯蔵弾性率へのＣＰＥ濃度効果を包含するレオロジーデータ。図７（Ａ）．１％ＳＤＳおよび２％リモネンを有する２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ（ここではリモネンは「ＬＩＭ」と言われる）。図７（Ｂ）．１％ＳＤＳおよび４％リモネンを有する２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。図７（Ｃ）．２％ＳＤＳおよび１％リモネンを有する２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。Ｘ軸（℃による温度）；Ｙ軸（Ｐａによる弾性率）。
【００５０】
【図８】ＣＰＥの種々の濃度を有する２５％Ｐ４０７組成物と、損失弾性率および貯蔵弾性率へのＣＰＥ濃度効果を包含するレオロジーデータ。図８（Ａ）．２％ＳＤＳおよび２％リモネンを有する２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。図８（Ｂ）．２％ＳＤＳおよび４％リモネンを有する２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。貯蔵（Ｇ’）および損失（Ｇ”）弾性率を示している。Ｘ軸（℃による温度）；Ｙ軸（Ｐａによる弾性率）。
【００５１】
【図９】５０％Ｐ３３１組成物（ＣＰＥなし）のレオロジーデータ。
【００５２】
【図１０】ＣＰＥの可変的な量による２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。ＣＰＥなし；１％ＳＤＳおよび２％リモネン；１％ＳＤＳおよび４％リモネン；２％ＳＤＳおよび１％リモネン；２％ＳＤＳおよび２％リモネン；２％ＳＤＳおよび４％リモネン；または３ＣＰＥ（１％ＳＤＳ、０．５％ブピバカイン、および２％リモネン）による、２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。
【００５３】
【図１１】経時的な、ＴＭを通過するシプロフロキサシン（図１１（Ａ））およびデキサメタゾン（図１１（Ｂ））の透過。４％Ｃｉｐ−０．１％Ｄｅｘ＝４％シプロフロキサシンおよび０．１％デキサメタゾン水溶液；４％Ｃｉｐ−０．１％Ｄｅｘ−３ＣＰＥ＝４％シプロフロキサシン、０．１％デキサメタゾン、１％ＳＤＳ、２％ＬＩＭ、０．５％ＢＵＰ；４％Ｃｉｐ−０．１％Ｄｅｘ−３ＣＰＥ−１８％［Ｐ４０７］＝４％シプロフロキサシン、０．１％デキサメタゾン、１％ＳＤＳ、２％ＬＩＭ、０．５％ＢＵＰ、１８％Ｐ４０７。
【００５４】
【図１２】streptococcus pneumonia（ＳＰ）に感染したチンチラの中耳液（ＭＥＦ）中のシプロフロキサシンの濃度。４％シプロフロキサシン、２５％Ｐ４０７、ならびに２％ＳＤＳおよび２％リモネンを含む「２ＣＰＥ」の製剤（「４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥ」として知られる）を用いて、streptococcus pneumonia（ＳＰ）によって引き起こされた中耳炎を有するチンチラを処置した。ＳＰを５日にチンチラの鼻咽頭に、それから３日にチンチラの耳骨胞に接種した。ハイドロゲル製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥを、感染したチンチラの鼓膜上にソフトカテーテルを用いて０日に堆積させた。感染したチンチラの中耳液（ＭＥＦ）中のシプロフロキサシン（「Ｃｉｐ」）の濃度を、ハイドロゲル投与後の０および６時間ならびに１、２、５、および７日にＨＰＬＣを用いて測定した（図１）。ＳＰの最小阻害濃度（ＭＩＣ）は０．５〜４μｇ／ｍｌである。ＭＥＦ中の薬物濃度は７日処置の間ずっとＭＩＣよりも数桁上であった。薬物シプロフロキサシンの持続的な高濃度は、ハイドロゲル製剤適用の１ドーズによって達成された。
【００５５】
【図１３】ＳＰによって引き起こされた中耳炎を有するチンチラの感染率。製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥによる７日の処置後に、チンチラのおよそ６０％は、ＳＰによって引き起こされた中耳炎が治癒した。対照的に、参照として用いた１％Ｃｉｐ−３ＣＰＥの点耳液（１％シプロフロキサシンおよび１％ＳＤＳ、２％ＬＩＭ、０．５％ＢＵＰ）はいずれかのチンチラを治癒させなかった。
【００５６】
【図１４】ＳＰによって引き起こされた中耳炎を有するチンチラの中耳液の細菌コロニー形成単位（ＣＦＵ）のカウント。感染したチンチラのＭＥＦ中のＳＰコロニー形成単位（ＣＦＵ）の平均数は、製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥの処置によって劇的に縮減された。比較して、１％Ｃｉｐ−３ＣＰＥ点耳液によって処置されたチンチラのＭＥＦ中の平均ＣＦＵは経時的に増大し、チンチラの中耳炎の悪化を示した。
【００５７】
【図１５】（Ａ）新しく調製および（Ｂ）４℃において５ヶ月に渡って保管された製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥのＨＰＬＣスペクトル。製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥは薬物濃度のＨＰＬＣ測定に基づくと保管の間に安定でもまたある。製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥを４℃において５ヶ月に渡って保管した。新しく調製した製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥのＨＰＬＣスペクトルを４℃において５ヶ月に渡って保管した製剤のものと比較した。新しい製剤および５ヶ月の保管後の製剤の２つのＨＰＬＣスペクトルはほぼ同じに見える。シプロフロキサシンの濃度は５ヶ月の保管後に４±１％（ｗ／ｖ）に留まり、製剤の保管の間にはほぼ薬物分解なしを指示した。
【００５８】
【図１６】２％ＳＤＳおよび２％リモネンを有する２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。
【００５９】
【図１７】ＣＰＥなし；１％ＳＤＳおよび２％リモネン；１％ＳＤＳおよび４％リモネン；２％ＳＤＳおよび１％リモネン；２％ＳＤＳおよび２％リモネン；２％ＳＤＳおよび４％リモネン；または３ＣＰＥ（１％ＳＤＳ、０．５％ブピバカイン、および２％リモネン）による、２５％Ｐ４０７組成物のレオロジーデータ。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本願においては、バリアを通して対象に治療薬剤を投与するための組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、組成物は対象の耳に治療薬剤を投与するためであり、バリアは鼓膜である。組成物および方法は、対象の中および／または内耳への薬剤の効率的送達を提供する。１つの側面において、組成物は、透過促進剤、治療薬剤、およびマトリックス形成剤の組み合わせを含む。１つの側面において、組成物は、複数の透過促進剤、治療薬剤、およびマトリックス形成剤の組み合わせを含む。透過促進剤は、透過促進剤を欠く組成物のフラックスと比較して、バリア（例えば鼓膜）を通過する治療薬剤のフラックスを増大させる。複数の透過促進剤は、透過促進剤を欠く組成物のフラックスと比較して、バリア（例えば鼓膜）を通過する治療薬剤のフラックスを増大させる。種々の側面において、組成物は、鼓膜を通過する治療薬剤の局在した持続的送達のための単回適用組成物である。種々の側面において、組成物は、鼓膜を通過する治療薬剤の局在した持続的送達のための多重適用組成物である。本発明の組成物および方法は、中耳への抗生物質の持続的な放出および送達を提供することによって中耳炎を処置することに特に有用である。
【００６１】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１３．５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物は、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約０．１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【００６２】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きい；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物は（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【００６３】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ： 
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物は透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせはドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７は、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する。
【００６４】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物は透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせはドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７は、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する。
【００６５】
ある種の態様においては、組成物のゾル−ゲル転移温度が、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方であるという条件（ｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方であるという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％または１０００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方であるという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉｉｉ）において、組成物の損失弾性率は参照組成物の損失弾性率の約８０％および約１２０％の間である。ある種の態様においては、組成物の損失弾性率が参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間であるという条件（ｉｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の損失弾性率が参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間であるという条件（ｉｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉ）および（ｉｉ）両方が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉｉ）および（ｉｉｉ）両方が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉ）および（ｉｉｉ）両方が満たされる。ある種の態様においては、条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のそれぞれが満たされる。
【００６６】
ある種の態様において、治療薬剤は単一の治療薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は２つ以上の治療薬剤（例えば、２、３、４つ）の組み合わせである。ある種の態様において、透過促進剤は単一の治療薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は２つ以上の治療薬剤（例えば、２、３、４つ）の組み合わせである。ある種の態様において、マトリックス形成剤は単一のマトリックス形成剤である。ある種の態様において、マトリックス形成剤は２つ以上のマトリックス形成剤（例えば、２、３、４つ）の組み合わせである。ある種の態様においては、治療薬剤または透過促進剤が治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、治療薬剤が治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、透過促進剤が治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、局所麻酔が治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、アミノアミドまたはアミノエステル局所麻酔が治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、アミノアミドまたはアミノエステル局所麻酔が治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、アミノエステル局所麻酔が治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、ブピバカインが治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。ある種の態様においては、テトラカインが治療薬剤および透過促進剤両方として作用し得る。
【００６７】
ある種の態様において、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤のフラックスを、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）と比較して増大させるために有効な量で存在する。ある種の態様において、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤のフラックスを、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）と比較して少なくとも約１．０５倍、少なくとも約１．１０倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、または少なくとも約１．９倍だけ増大させるために有効な量で存在する。ある種の態様において、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤のフラックスを、参照組成物と比較して少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍だけ増大させるために有効な量で存在する。ある種の態様において、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤のフラックスを、参照組成物と比較して約１．５倍および約１００倍の間だけ増大させるために有効な量で存在する。
【００６８】
ある種の態様において、ポリマーはコポリマーである。いくつかの態様において、ポリマーは生分解性である。ある種の態様において、コポリマーはブロックコポリマーである。ある種の態様において、コポリマーは疎水性モノマーの少なくとも１つのブロックを含む。ある種の態様において、コポリマーは生分解性であるか、または少なくとも１つの生分解性ブロックを含有する。
【００６９】
本願において用いられる「疎水性の」は、低い水溶性を有する傾向があるおよび／または脂溶性であるポリマーを言う。本願において用いられる「高度の疎水性」は、低い水溶性を有するおよび／または高度の脂溶性を有するポリマーを言う。いくつかの態様において、疎水性のポリマーは疎水性の側鎖を含む。いくつかの態様において、高度の疎水性を有するポリマーは疎水性の側鎖を含む。疎水性の側鎖は、炭化水素部分（moeity）、例えばアルキル（例えばメチル）、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、およびアリールを含む側鎖を包含するが、これに限定されない。疎水性の部分は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される基をもまた包含し得、ヘテロ原子含有基は実質的に炭化水素基に類似である（例えば、１つまたは２つの炭素のみがヘテロ原子によって置き換えられる）。疎水性の側鎖は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アミノイソ酪酸、アロイソロイシン、チロシン、およびトリプトファンを包含するがこれに限定されない疎水性のアミノ酸の側鎖と同じであるかまたはそれらの誘導体である基を含有し得る。非疎水性または親水性のポリマーは、水中に溶解する傾向があるポリマーである。
【００７０】
ある種の態様において、ポリマーまたはコポリマーは、ビニル系ポリマー（例えば、ＰＥ、ＰＶＣ、ＰＶＤＣ、ＰＳ）、ポリアクリレート（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸）、ポリエーテル（例えば、ＰＥＯ、ＰＰＯ、ＰＯＭ）、フルオロポリマー（例えばＰＴＦＥ）、ポリシロキサン（例えばＰＤＭＳ）、多糖（例えば、セルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン）、ポリエステル（例えば、ＰＥＴ、ポリヒドロキシアルカン酸（例えばＰＨＢ））、ポリアミド（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸））、ポリホスホエステル、ポリウレタン、もしくはポリカーボネート、またはその組み合わせのコポリマーを含む。ある種の態様において、コポリマーは天然ポリマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、多糖、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、もしくはその誘導体、またはその組み合わせのコポリマーを含む。ある種の態様において、ポリマーまたはコポリマーは、ポリ（エーテル−ウレタン）およびポリ（エーテル−カーボネート）（Biomaterials, 24 (2003) 3707-3714）、ペプチド（Adv. Mater. 2007, 19, 3947-3950）、ポリ（エチレングリコール）、およびポリ（炭酸トリメチレン）（Macromolecules, 2007, 40 (15), pp. 5519-5525）、メチルセルロース、キトサン、デキストラン、ｐＮｉＰＡＡｍ（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Volume 68, Issue 1, January 2008, p. 34-45）を含む。
【００７１】
ポリマーまたはコポリマーにとって好適な例示的なポリマー型は：ポロキサマーおよびその誘導体を包含するが、これに限定されない。いくつかの態様において、コポリマーはポロキサマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサレン、ポロキサマー１２４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、またはポロキサマー３３８を含む。いくつかの態様において、コポリマーはポロキサマー３３１を含む。いくつかの態様において、コポリマーはポロキサマー４０７を含む。
【００７２】
ある種の態様において、コポリマーは式Ａ−Ｂ−Ａのブロックコポリマーであり、Ｂは疎水性のブロックであり、各Ａは非疎水性のブロックである。ある種の態様において、コポリマーは式Ｃ−Ａ−Ｂ−Ａ−Ｃのブロックコポリマーであり、各ＢまたはＣは疎水性のブロックであり、Ａは非疎水性のブロックである。ポリマーＡ−Ｂ−ＡおよびＣ−Ａ−Ｂ−Ａ−Ｃは、末端ブロックＡまたはＣに取り付けられた末端基をもまた含み得る。ある種の態様において、ＢおよびＣは異なるポリマーであり、ある種の態様において、ＢおよびＣは同じポリマーである。ある種の態様において、各ブロックＡは１および４００モノマーの間のポリマーである。ある種の態様において、ブロックＡは２０および２００モノマーの間のポリマーである。ある種の態様において、各ブロックＢは１および４００モノマーの間のポリマーである。ある種の態様において、ブロックＢは２０および２００モノマーの間のポリマーである。ある種の態様において、各ブロックＣは１および４００モノマーの間のポリマーである。ある種の態様において、ブロックＣは２０および２００モノマーの間のポリマーである。ある種の態様において、各ブロックＡはモノマーの単一の型を含む。ある種の態様において、各ブロックＡはモノマーの１つの型よりも多くを含む。ある種の態様において、各ブロックＢはモノマーの単一の型を含む。ある種の態様において、各ブロックＢはモノマーの１つの型よりも多くを含む。ある種の態様において、各ブロックＣはモノマーの単一の型を含む。ある種の態様において、各ブロックＣはモノマーの１つの型よりも多くを含む。
【００７３】
ある種の態様において、ポリマーＡは親水性のポリエーテル（例えばポリエチレンオキシド）である。ある種の態様において、ポリマーＡは親水性のポリエステル（例えばポリグリコール酸）である。ある種の態様において、ポリマーＢは疎水性のポリエーテル（例えばポリプロピレンオキシド）である。ある種の態様において、ポリマーＢは疎水性のポリエステル（例えばポリ乳酸）である。ある種の態様においては、ポリマーＣはポリホスホエステルである。
【００７４】
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上に温まる前は液体であり得る。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は対象の体温（例えば約３７℃）またはそれよりも下である。それゆえに、組成物は、対象に投与されるとき、例えば組成物が生体表面に接触するときにゲルを形成し得る。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約０℃および約３７℃の間、約１０℃および約３７℃の間、約１５℃および約３７℃の間、約２０℃および約３７℃の間、約２５℃の間、約３０℃および約３７℃の間、約３０℃および約３５℃の間、または約３５℃および約４０℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約０℃および約３７℃の間、約１０℃および約３７℃の間、約１５℃および約３７℃の間、約２０℃および約３７℃の間、約２５℃および約３７℃の間、約３０℃および約３７℃の間、約３０℃および約３５℃の間、または約３５℃および約４０℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約２０℃および約３７℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約０℃および約６０℃の間、約１０℃および約５０℃の間、約２０℃および約４０℃の間、または約２５℃および約３５℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約２０℃および約３７℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約０℃および約６０℃の間、約１０℃および約５０℃の間、約２０℃および約４０℃の間、または約２５℃および約３５℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約２０℃および２５℃の間、約２５℃および約３０℃の間、約３０℃および約３５℃の間、または約３５℃および約４０℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約約２５℃および約３７℃の間である。ある種の態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３７℃および約３９℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約１０℃および約５０℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約２０℃および約４０℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約１５℃および約４０℃の間である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約１０℃よりも上である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約２０℃よりも上である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３０℃よりも上である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３５℃よりも上である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３８℃未満である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３７℃未満である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３６℃未満である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３５℃未満である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３４℃未満である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３３℃未満である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３７℃である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３６℃である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３５℃である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３３℃である。いくつかの態様において、ゾル−ゲル転移温度は約３０℃である。ある種の態様において、組成物は約０℃および約３９℃の間のゾル−ゲル転移温度においてゲルを形成する。ある種の態様において、組成物は約０℃および約３７℃の間のゾル−ゲル転移温度においてゲルを形成する。ある種の態様において、組成物は約０℃および約３５℃の間のゾル−ゲル転移温度においてゲルを形成する。
【００７５】
マトリックス形成剤を含むいずれかの組成物について、組成物のゾル−ゲル転移温度は添加剤が組成物に追加される場合に変化し得る。添加剤なしの参照組成物に対して添加剤を有する組成物のゾル−ゲル転移温度は、組成物および添加剤の性質に依存してより高いか、より低いか、または同じであり得る。本願において用いられる用語参照組成物は、規定の構成成分（例えば透過促進剤）を例外として、それが比較されようとする組成物と同じ構成成分を含有する組成物を言う。別様に書かれていない限り、透過促進剤を包含または除外することによる％重量／体積の違いは、溶媒（例えば水）の％重量／体積の変化によって埋め合わせられる。ある種の態様において、参照組成物は治療薬剤およびマトリックス形成剤を含むが、透過促進剤を含まない。ある種の態様において、参照組成物はマトリックス形成剤を含むが、治療薬剤または透過促進剤を含まない。ある種の態様において、参照組成物は透過促進剤およびマトリックス形成剤を含むが、治療薬剤を含まない。
【００７６】
ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度よりも高い。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃未満である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃、約２２℃、約２１℃、約２０℃、約１９℃、約１８℃、約１７℃、約１６℃、約１５℃、約１４℃、約１３℃、約１２℃、約１１℃、約１０℃、約９℃、約８℃、約７℃、約６℃、約５℃、約４℃、約３℃、約２℃、もしくは約１℃；または３９℃未満、どちらか大きい方である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃、約２２℃、約２１℃、約２０℃、約１９℃、約１８℃、約１７℃、約１６℃、約１５℃、約１４℃、約１３℃、約１２℃、約１１℃、約１０℃、約９℃、約８℃、約７℃、約６℃、約５℃、約４℃、約３℃、約２℃、または約１℃未満である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約５℃未満である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約３７℃未満である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約３０℃、約２０℃、または約１０℃未満である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度未満である。
【００７７】
ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２５℃、約２３℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、プラス約２℃、またはプラス約１℃未満であり、約０℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、または約３０℃よりも高い。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃未満である。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃未満であり、約２０℃よりも高い。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）のゾル−ゲル転移温度プラス約５℃未満であり、約２０℃よりも高い。
【００７８】
限定しない例として、次の組成物を考える。（ｉ）１％シプロフロキサシンおよび（ｉｉ）１８％ポロキサマー４０７コポリマーを含む組成物「Ａ」のゾル−ゲル転移温度は約３３℃である。「Ａ」の構成成分および（ｉｉｉ）１％ドデシル硫酸ナトリウムを含む対応する組成物「Ｂ」では、ゾル−ゲル転移温度は約３１℃まで減少する。「Ａ」の構成成分および（ｉｉｉ）０．５％ブピバカインを含む対応する組成物「Ｃ」では、ゾル−ゲル転移温度は約３３℃に留まる。組成物「Ｂ」および「Ｃ」は、両方とも、透過促進剤を有する組成物のゾル−ゲル転移温度が透過促進剤なしの組成物のゾル−ゲル転移温度未満またはそれよりもやや高い（例えば＜５℃）ための基準を満たすであろう。
【００７９】
ある種の態様において、組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上かつ約６０℃よりも下、約５０℃よりも下、または約４０℃よりも下の温度においてゲルである。ある種の態様において、組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上かつ約５０℃よりも下の温度においてゲルである。ある種の態様において、組成物は、約０℃および約６０℃の間、約１０℃および約５０℃の間、約２０℃および約４０℃の間、または約２５℃および約３５℃の間の温度においてゲルである。いくつかの態様において、組成物は、約２０℃および２５℃の間、約２５℃および約３０℃の間、約３０℃および約３５℃の間、または約３５℃および約４０℃の間の温度においてゲルである。いくつかの態様において、組成物は約１０℃および約５０℃の間の温度においてゲルである。いくつかの態様において、組成物は約２０℃および約４０℃の間の温度においてゲルである。いくつかの態様において、組成物は約１５℃および約４０℃の間の温度においてゲルである。
【００８０】
マトリックス形成剤を含むいずれかの組成物について、組成物の貯蔵弾性率および損失弾性率は、添加剤が組成物に追加される場合に変化し得る。添加剤なしの同じ組成物に対して添加剤を有する組成物の貯蔵弾性率は、組成物および添加剤の性質に依存してより高いか、より低いか、または同じであり得る。添加剤なしの参照組成物に対して添加剤を有する組成物の損失弾性率は、組成物および添加剤の性質に依存してより高いか、より低いか、または同じであり得る。ある種の態様において、参照組成物は治療薬剤およびマトリックス形成剤を含むが、透過促進剤を含まない。ある種の態様において、参照組成物はマトリックス形成剤を含むが、治療薬剤または透過促進剤を含まない。ある種の態様において、参照組成物は透過促進剤およびマトリックス形成剤を含むが、治療薬剤を含まない。
【００８１】
ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方であるという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様においては、組成物の貯蔵弾性率が、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約１０００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方であるという条件（ｉｉ）が満たされる。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいか、約３０％よりも大きいか、約５０％よりも大きいか、約６０％よりも大きいか、約７０％よりも大きいか、約８０％よりも大きいか、約９０％よりも大きいか、または約１００％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約１３．５％よりも大きいか、約３０％よりも大きいか、約５０％よりも大きいか、約６０％よりも大きいか、約７０％よりも大きいか、約８０％よりも大きいか、約９０％よりも大きいか、または約１００％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約１３．５％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約３０％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約５０％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約６０％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約７０％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約８０％または約９０％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約１００％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約１１０％よりも大きいか、約１２０％よりも大きいか、約１３０％よりも大きいか、約１４０％よりも大きいか、約１５０％よりも大きいか、約１７５％よりも大きいか、または約２００％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約２００％未満、約５００％未満、または約１０００％未満である。ある種の態様において、所与の温度は約３７℃である。ある種の態様において、所与の温度はゾル−ゲル転移温度および約３７℃の間の温度である。
【００８２】
ある種の態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の貯蔵弾性率の約２００％未満、約１５０％未満、約１２５％未満、約１１０％未満、または約１００％未満である。ある種の態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の損失弾性率の約５０％よりも大きいか、約７５％未満か、または約９０％よりも大きい。ある種の態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の損失弾性率の約５０％および約１５０％の間、約７０％および約１３０％の間、約８０％および約１２０％の間、または約９０％および約１１０％の間である。ある種の態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において参照組成物（例えば、透過促進剤なしの組成物）の損失弾性率の約８０％および約１２０％の間である。ある種の態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である。ある種の態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である。ある種の態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約５００％の間である。ある種の態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約３００％の間である。ある種の態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約２００％の間である。ある種の態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約８０％および約１５０％の間である。ある種の態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約１５０％の間である。ある種の態様において、所与の温度は約３７℃である。ある種の態様において、所与の温度はゾル−ゲル転移温度および約３７℃の間の温度である。
【００８３】
ある種の態様において、組成物は少なくとも約０．１％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約０．５％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約１％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約２％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約３％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約４％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約５％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約０．５％の体積あたりの重量組成（ｗｔ／ｖｏｌ）透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約１％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約２％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約３％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約４％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約５％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約６％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約７％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約８％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約１０％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約１５％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約２０％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約２５％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は少なくとも約３０％ｗｔ／ｖｏｌ透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は、体積あたりの透過促進剤の重量組成によって、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約０．１％および約１％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約０．５％および約３％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約０．５％および約１０％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約２％および約１０％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約１％および約３０％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約１％および約２０％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約１％および約２５％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約１％および約２０％の間の透過促進剤を含む。ある種の態様において、組成物は約１％および約１５％の間の透過促進剤を含む。
【００８４】
ある種の態様において、組成物は、ゾル−ゲル転移温度に等しいかまたはそれよりも上の温度の表面に適用される。いくつかの態様において、表面は生体表面である。ある種の態様において、表面は皮膚である。ある種の態様において、表面は対象の外耳道の表面である。ある種の態様において、対象は鼓膜である。ある種の態様において、表面は対象の呼吸器の（例えば、鼻腔または口腔の）表面である。ある種の態様において、表面は対象の口内の表面（例えば、歯または歯茎の表面）である。組成物は、例えば皮内もしくは皮下送達によってまたは外科手術の間に体内表面に投与され得る。ある種の態様において、表面は皮内表面である。ある種の態様において、表面は器官（例えば、心臓、肺、脾臓、膵臓、腎臓、肝臓、胃、腸、膀胱）の表面である。ある種の態様において、表面は結合組織である。ある種の態様において、表面は筋組織（例えば、平滑筋、骨格筋、心筋）である。ある種の態様において、表面は粘膜表面（例えば、中耳粘膜、肺粘膜、膣粘膜）である。ある種の態様において、表面は神経組織（例えば、脳、脊髄）である。ある種の態様において、表面は上皮組織である。ある種の態様において、表面は消化管（例えば、結腸、直腸）の表面である。ある種の態様において、表面は上皮組織である。ある種の態様において、表面は生殖管（例えば、膣、子宮頸部）の表面である。ある種の態様において、表面は骨である。ある種の態様において、表面は脈管組織である。ある種の態様において、表面は創傷面である。ある種の態様において、表面はバイオフィルムである。ある種の態様において、表面は毛髪または毛皮である。ある種の態様において、表面は医療用インプラントの表面である。
【００８５】
一般的に、透過促進剤の追加については、ゾル−ゲル転移温度、貯蔵弾性率、または損失弾性率の小さい変化または変化なしが好ましい。小さい変化は５℃未満のゾル−ゲル転移温度変化または１０％未満の弾性率変化と考えられる。ゾル−ゲル転移温度の変化については、透過促進剤を有する組成物では、より低いゾル−ゲル転移温度が好ましい。（例えば、５００から約１０ｋｐａの間の値における）貯蔵弾性率の変化については、透過促進剤を有する組成物では、より高い貯蔵弾性率が好ましい。１０ｐｋａよりも上の値における貯蔵弾性率の変化については、透過促進剤を有する組成物では、より高い貯蔵弾性率は好ましくない。より低いゾル−ゲル転移温度へのシフトは、「右シフト」または「Ｒシフト」と対比して「左シフト」または「Ｌシフト」と言われ得る。貯蔵弾性率の変化については、透過促進剤を有する組成物では、より高い貯蔵弾性率が好ましい。損失弾性率の変化については、透過促進剤を有する組成物では、より低い損失弾性率が好ましい。損失弾性率の変化については、透過促進剤を有する組成物では、貯蔵弾性率よりも低い損失弾性率が好ましい。
【００８６】
ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物のゾル−ゲル転移温度の約５℃以内、約３℃以内、または約１℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ１を含まない。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ１を含まない。ある種の態様において、組成物の損失弾性率は参照組成物の損失弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ１を含まない。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物のゾル−ゲル転移温度の約５℃以内、約３℃以内、または約１℃以内であり、組成物の貯蔵弾性率は参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ１を含まない。
【００８７】
ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、麻酔、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、またはアルコールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、麻酔、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、またはアルコールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１は界面活性剤である（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１はテルペンである（例えば、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドレン（phellandrine）、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン（pipertone）、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール（eucakytol）、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ピペラジンカルボン酸エチル）。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１はデシルメチルスルホキシド、ノノキシノール−９、またはピロリドンカルボン酸ナトリウムである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１はテルペンである。ある種の態様において、組成物は０．５〜６．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜３．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜２．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は���．０重量％テルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜３．０重量％の間のリモネンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜２．０重量％の間のリモネンを含む。ある種の態様において、組成物は２．０重量％リモネンを含む。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１は麻酔である（例えば、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、トリメカイン）。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１はブピバカインである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１はドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１は２．０重量％ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１はラウリン酸メチルである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１はリモネンである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１は界面活性剤、テルペン、および麻酔の少なくとも２つの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１はブピバカイン、ドデシル硫酸ナトリウム、およびリモネンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１はドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１はラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ１はラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである。
【００８８】
ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物のゾル−ゲル転移温度未満であり、組成物は透過促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ２を含まない。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ２を含まない。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１００％以内、約１０％以内、約５％以内、または約２％℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ２を含まない。ある種の態様において、組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ２を含まない。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物のゾル−ゲル転移温度未満であり、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％℃以内であり、組成物は透過促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ２を含まない。
【００８９】
ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２は界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、麻酔、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、またはアルコールである。ある種の態様においては、透過促進剤Ｐ２は界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、麻酔、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、またはアルコールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２は界面活性剤である（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２はデシルメチルスルホキシド、ノノキシノール−９、またはピロリドンカルボン酸ナトリウムである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２はテルペンである（例えば、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドレン（phellandrine）、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン（pipertone）、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール（eucakytol）、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ピペラジンカルボン酸エチル）。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２はテルペンである。ある種の態様において、組成物は０．５〜６．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜３．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜２．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は２���０重量％テルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜３．０重量％の間のリモネンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜２．０重量％の間のリモネンを含む。ある種の態様において、組成物は２．０重量％リモネンを含む。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２は麻酔である（例えば、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、トリメカイン）。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ２はブピバカインである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ２はドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ２は２．０重量％ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ２はリモネンである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ２は界面活性剤、テルペン、および麻酔の少なくとも２つの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ２はブピバカイン、ドデシル硫酸ナトリウム、およびリモネンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ１はドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２はラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ２はラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである。
【００９０】
ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物のゾル−ゲル転移温度未満であり、組成物は透過促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ３を含まない。ある種の態様において、組成物の貯蔵弾性率は参照組成物の貯蔵弾性率よりも大きく、組成物は透過促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ３を含まない。ある種の態様において、組成物の損失弾性率は参照組成物の損失弾性率よりも大きく、組成物は透過促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ３を含まない。ある種の態様において、組成物のゾル−ゲル転移温度は参照組成物のゾル−ゲル転移温度未満であり、組成物の貯蔵弾性率は参照組成物の貯蔵弾性率よりも大きく、組成物は透過促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は透過促進剤Ｐ３を含まない。
【００９１】
ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、麻酔、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、またはアルコールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３は界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、麻酔、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、またはアルコールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３は界面活性剤である（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３はデシルメチルスルホキシド、ノノキシノール−９、またはピロリドンカルボン酸ナトリウムである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３はテルペンである（例えば、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドレン（phellandrine）、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン（pipertone）、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール（eucakytol）、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ピペラジンカルボン酸エチル）。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３はテルペンである。ある種の態様において、組成物は０．５〜６．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜３．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜２．０重量％の間のテルペンを含む。ある種の態様において、組成物は２���０重量％テルペンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜３．０重量％の間のリモネンを含む。ある種の態様において、組成物は１．５〜２．０重量％の間のリモネンを含む。ある種の態様において、組成物は２．０重量％リモネンを含む。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３は麻酔である（例えば、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、トリメカイン）。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ３はブピバカインである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ３はドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ３は２．０重量％ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ３はリモネンである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ３は界面活性剤、テルペン、および麻酔の少なくとも２つの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ３はブピバカイン、ドデシル硫酸ナトリウム、およびリモネンの組み合わせである。いくつかの態様において、透過促進剤Ｐ３はドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３はラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤Ｐ３はラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである。
【００９２】
ある種の態様において、組成物は疾患を処置することに有用である。いくつかの態様において、組成物は感染性疾患を処置することに有用である。いくつかの態様において、組成物は耳疾患を処置することに有用である（例えば、バリアは鼓膜である）。いくつかの態様において、組成物は中耳炎を処置することに有用である。
【００９３】
記載された通り、組成物のゲル化温度（ゾル−ゲル転移温度）は（例えば、鼓膜への持続的送達を許すための）組成物の好適性を決定する１つの因子である。貯蔵弾性率が損失弾性率を超える温度がゲル化温度と考えられる。本願の組成物は３９℃よりも低いかまたは高いゲル化温度を有し得るが、好ましくは、投与の直後に体熱への組成物、特にマトリックス形成剤の暴露によってゲル化を加速させるために３９℃よりも低い。
【００９４】
ゾル−ゲル転移のタイミングは投与の容易さに影響するであろう。一般的には、より迅速なインサイチュ転移が、対象（例えば、コンプライアンスに抵抗する小児）への投与にとって有用である。ある種の態様において、組成物は、（例えば外耳道への）投与の約５ｓ、約１０ｓ、約２０ｓ、約３０ｓ、約１分、約５分、または約１０分以内にゲル化する。いくつかの態様において、組成物は投与の約１ｓから約２０ｓ後の範囲でゲル化する。
【００９５】
ある種の態様において、組成物は投与前には低温保管される（例えば、約５℃で冷蔵される）。低温保管は、投与前または取り扱いの間のゲル化を防止するために、室温よりも下のゲル化温度を有する組成物にとって有用であり得る。
【００９６】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１３．５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物は透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約０．１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【００９７】
１つの側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物は透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【００９８】
別の側面において、本願においては、感染性疾患を処置するための組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１３．５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物は透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約０．１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【００９９】
別の側面において、本願においては、感染性疾患を処置するための組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【０１００】
別の側面において、本願においては、耳疾患を処置するための組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１２％および約７５０％の間である；
参照組成物は透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせはドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し、
ポリマーは、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７は、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する。
【０１０１】
別の側面において、本願においては、耳疾患を処置するための組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせであって、透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、バリアを通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる；および
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み：
組成物は、ゾル−ゲル転移温度よりも上の温度においてゲルを形成し；
ゾル−ゲル転移温度は約３９℃未満であり；
条件（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされ：
（ｉ）組成物のゾル−ゲル転移温度は、参照組成物のゾル−ゲル転移温度プラス約２３℃または３９℃未満、どちらか大きい方である；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％よりも大きいかまたは約５００Ｐａよりも大きく、どちらか小さい方である；
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において参照組成物の損失弾性率の約１５％および約７５０％の間である；
参照組成物は透過促進剤または透過促進剤の組み合わせの非存在下の組成物であり；
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせはドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約３％および６％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーＰ４０７を含むブロックコポリマーであり；
Ｐ４０７は、体積あたりの重量組成による組成物の約２２％および約２７％の間を構成する。
【０１０２】
別の側面において、本願においては、耳疾患を処置するための組成物が提供され：
（ａ）治療薬剤または治療薬剤の組み合わせ；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせと（透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、鼓膜を通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる）；
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【０１０３】
別の側面において、本願においては組成物が提供され：
（ａ）診断薬または診断薬の組み合わせと；
（ｂ）透過促進剤または透過促進剤の組み合わせと（透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、鼓膜を通過する治療薬剤または治療薬剤の組み合わせのフラックスを増大させる）；
（ｃ）マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせであって、マトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせはポリマーを含む；
を含み、
透過促進剤または透過促進剤の組み合わせは、体積あたりの重量組成による組成物の約１％および３０％の間を構成し；
ポリマーは、ポロキサマーを含むブロックコポリマーであり；
ポロキサマーは、体積あたりの重量組成による組成物の約１９％および４５％の間を構成する。
【０１０４】
本願において提供される組成物は、典型的には、透過促進剤（例えば、界面活性剤、テルペン）、治療薬剤（例えば、抗微生物薬剤、抗生物質、または麻酔薬）、およびマトリックス形成剤（例えば、ポロキサマー誘導体）を包含する。透過促進剤は、鼓膜の角質層を変改して、鼓膜を通過する治療薬剤のフラックスを増大させる薬剤である。透過促進剤は、中および／または内耳への治療薬剤の送達を容易化する。治療薬剤は、耳の治療ベネフィットを有する薬剤を包含する。ある種の態様において、マトリックス形成剤は周囲環境条件においては液体であり、これがひとたび対象に投与されるとゲル化する（例えば、より粘性になる）。ある種の態様において、マトリックス形成剤は組成物の２つの構成成分の混合によってゲル化する。いくつかの態様において、各構成成分はマトリックス形成剤を含む。いくつかの態様において、１つの構成成分はマトリックス形成剤を含み、第２の構成成分はマトリックス形成剤と混合されるときにゲル化を引き起こす活性化剤または触媒を含む。ある種の態様において、マトリックス形成剤は組成物の２つの構成成分の混合によってゲル化する。いくつかの態様において、各構成成分はマトリックス形成剤を含む。いくつかの態様において、１つの構成成分はマトリックス形成剤を含み、第２の構成成分は、マトリックス形成剤と混合されるときにゲル化を引き起こす活性化剤および／または触媒および／または架橋剤を含む。ある種の態様において、医薬組成物は実質的に対象の聴力に干渉しない。
マトリックス形成剤
【０１０５】
マトリックス形成剤は、投与後にゲルを形成する化合物または化合物の混合物である。ある種の態様において、マトリックス形成剤は対象の外耳道への投与後にゲルを形成する。ゲル組成物は、治療薬剤および透過促進剤を含有するリザーバーとして作用し、バリア（例えば鼓膜）を通過する治療薬剤の持続的放出を許す。ある種の態様において、ゲルは鼓膜との接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、０．５および１時間の間、１および４時間の間、１および８時間の間、１および１６時間の間、または１および２４時間の間に渡って接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、１日および３日の間、１および７日の間、または１および１４日の間に渡って接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、０．５および１時間の間、１および４時間の間、１および８時間の間、１および１６時間の間、または１および２４時間の間に渡って鼓膜を通過する治療薬剤のフラックスを許す。いくつかの態様において、ゲルは、０．５および１時間の間、１および４時間の間、１および８時間の間、１および１６時間の間、または１および２４時間の間、または１および４８時間の間、または１および７２時間の間、または１および９６時間の間、または１および１２０時間の間、または１および１４４時間の間、または１および１６８時間の間に渡って鼓膜を通過する治療薬剤のフラックスを許す。いくつかの態様において、ゲルは、１日および３日の間、１および７日の間、または１および１４日の間に渡って接触を維持する。かかるリザーバーは鼓膜との接触を維持し、治療薬剤が鼓膜を通過し中または内耳に送達されるための時間を増大させる。かかるリザーバーは、透過促進剤および治療薬剤への鼓膜の暴露を最大化し、中および内耳への治療薬剤の持続的なフラックスを容易化する。
【０１０６】
種々の態様において、組成物は持続的放出製剤である。種々の側面において、透過促進剤および／または治療薬剤どちらかの持続的放出は、透過促進剤または治療薬剤どちらかの有効量を鼓膜、中耳、または内耳の表面に送達するために一定速度であり得る。種々の態様において、持続的放出は約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日に渡って治療薬剤の十分なフラックスを提供する。種々の態様において、持続的放出は約７から約１０日の範囲に渡って治療薬剤の十分なフラックスを提供する。種々の態様において、持続的放出は約７日から約１４日の範囲に渡って一定速度であり得る。種々の態様において、持続的放出は約１４から約２１日の範囲に渡って治療薬剤の十分なフラックスを提供する。種々の態様において、持続的放出は約２１から約３０日の範囲に渡って治療薬剤の十分なフラックスを提供する。本願において用いられる十分なフラックスは、治療薬剤が治療有効量または予防有効量で中耳に存在するために必要なフラックスである。いくつかの態様において、十分なフラックスは、感染性微生物の最小阻害濃度に等しいかまたはより高い濃度で抗微生物薬剤または抗生物質薬剤を提供するために十分である。いくつかの態様において、感染性微生物はH. influenza、S. pneumoniae、またはM. catarrhalisである。
【０１０７】
種々の側面において、持続的放出プロファイルは組成物へのマトリックス形成剤の追加によって得られる。種々の態様において、組成物はさらにマトリックス形成剤を含み得る。種々の態様において、マトリックス形成剤は、相変化、可溶性の変化、溶媒の蒸発、またはマトリックス形成剤を含む構成成分の混合に基づくインサイチュの粘性の変化を受け得る。かかるマトリックス形成剤は、患者の外耳道への投与後にインサイチュでゲル化して、治療薬剤および透過促進剤を含有するリザーバーを形成し、治療薬剤の持続的放出を許す。かかるリザーバーは鼓膜との接触を維持し、治療薬剤が鼓膜を透過し中または内耳に送達されるための時間を増大させる。かかるリザーバーは、透過促進剤および治療薬剤への鼓膜の暴露を最大化する。
【０１０８】
ある種の態様において、マトリックス形成剤はハイドロゲルであるか、または投与によってハイドロゲルを形成する。マトリックス形成剤は、熱応答性ゲル化剤、プレポリマー、アルギン酸、未架橋ポリマーおよびモノマー、熱応答性ゲル化剤（例えばポロキサマーコポリマー）、ならびに架橋可能な官能基を有するポリマーを包含し得るが、これに限定されない。マトリックス形成剤は、熱応答性ゲル化剤、プレポリマー、アルギン酸、未架橋ポリマー、架橋剤、触媒、およびモノマー、熱応答性ゲル化剤（例えばポロキサマーコポリマー）、ならびに架橋可能な官能基を有するポリマーを包含し得るが、これに限定されない。ある種の態様において、マトリックス形成剤は第１および第２の構成成分に分離され、これらは混合によってマトリックスまたはゲルを形成する。いくつかの態様において、第１のマトリックス形成剤構成成分は、架橋可能な官能基の第１の型を含む第１のポリマーであり、第２のマトリックス形成剤構成成分は、架橋可能な官能基の第２の型を含む第２のポリマーであり、架橋可能な官能基の２つの型は、第１および第２の構成成分の混合によって２つのポリマー間に架橋を形成する。いくつかの態様において、第１のマトリックス形成剤構成成分は架橋可能な官能基を有するポリマーを含み、第２のマトリックス形成剤構成成分は活性化剤を含み、架橋可能な官能基は第１および第２の構成成分の混合によってポリマー間に架橋を形成する。いくつかの態様において、活性化剤は酸、塩基、または触媒である。いくつかの態様において、活性化剤は酸、塩基、塩、または触媒である。
【０１０９】
マトリックス形成剤はさらに生体適合性の薬剤を包含し得る。マトリックス形成剤はさらに生分解性の薬剤を包含し得る。ある種の態様において、マトリックス形成剤は適用の３日以内、適用の７日以内、適用の１０日以内（with）、または適用の１４日以内に分解され、患者の体から押し出される。種々の態様において、マトリックス形成剤は、対象の外耳道に適用されるときに可聴閾値への効果をほとんどまたは全く有さない。種々の側面において、マトリックス形成剤は組成物の約０から約４０パーセントの間を構成し得る。種々の態様において、マトリックス形成剤は、組成物の約０から約１０パーセントの間を構成、組成物の約１０から約２０パーセントの間を構成、組成物の約２０から約３０パーセントの間を構成、組成物の約３０から約４０パーセントの間を構成、または組成物の約４０から約５０パーセントの間を構成し得る。
【０１１０】
ポリマーはブロックコポリマーであり得る。ブロックコポリマーにとって好適な例示的なポリマー型は：ポロキサマー、ポロキサマー３３１、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、およびポロキサミンを包含するが、これに限定されない。いくつかの態様において、マトリックス形成剤はポロキサマーを含む。いくつかの態様において、マトリックス形成剤は、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサレン、ポロキサマー１２４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、またはポロキサマー３３８を含む。
【０１１１】
例示的なポロキサマーは：ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサレン、ポロキサマー124、ポロキサマー237、ポロキサマー331、またはポロキサマー338、プルロニック（登録商標）10R5、プルロニック（登録商標）17R2、プルロニック（登録商標）17R4、プルロニック（登録商標）25R2、プルロニック（登録商標）25R4、プルロニック（登録商標）31R1、プルロニック（登録商標）F108 Cast Solid Surfactant、プルロニック（登録商標）F108NF、プルロニック（登録商標）F108 Pastille、プルロニック（登録商標）F108NF Prill ポロキサマー338、プルロニック（登録商標）F127NF、プルロニック（登録商標）F127NF500BHT Prill、プルロニック（登録商標）F127NF Prill ポロキサマー４０７、プルロニック（登録商標）F38、プルロニック（登録商標）F38 Pastille、プルロニック（登録商標）F68、プルロニック（登録商標）F68LF Pastille、プルロニック（登録商標）F68NF、プルロニック（登録商標）F68NF Prill ポロキサマー188、プルロニック（登録商標）F68 Pastille、プルロニック（登録商標）F77、プルロニック（登録商標）F77 Micropastille、プルロニック（登録商標）F87、プルロニック（登録商標）F87NF、プルロニック（登録商標）F87NF Prill ポロキサマー237、プルロニック（登録商標）F88、プルロニック（登録商標）F88 Pastille、プルロニック（登録商標）FT L61、プルロニック（登録商標）L10、プルロニック（登録商標）L101、プルロニック（登録商標）L121、プルロニック（登録商標）L31、プルロニック（登録商標）L35、プルロニック（登録商標）L43、プルロニック（登録商標）L61、プルロニック（登録商標）L62、プルロニック（登録商標）L62LF、プルロニック（登録商標）L62D、プルロニック（登録商標）L64、プルロニック（登録商標）L81、プルロニック（登録商標）L92、プルロニック（登録商標）L44NF INH Surfactant ポロキサマー124、プルロニック（登録商標）N3、プルロニック（登録商標）P103、プルロニック（登録商標）P104、プルロニック（登録商標）P105、プルロニック（登録商標）P123 Surfactant、プルロニック（登録商標）P65、プルロニック（登録商標）P84、プルロニック（登録商標）P85、Synperonic（登録商標）PE/F108、Synperonic（登録商標）PE/P105、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）、Synperonic（登録商標）PE/L31、Synperonic（登録商標）PE/L61、Synperonic（登録商標）PE/L101、Synperonic（登録商標）PE/L121、Synperonic（登録商標）PE/L42、Synperonic（登録商標）PE/L62、Synperonic（登録商標）PE/L92、Synperonic（登録商標）PE/L44、Synperonic（登録商標）PE/L64、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）PE/P75、Synperonic（登録商標）PE/P103、Synperonic（登録商標）PE/F87、Synperonic（登録商標）PE/F127、Synperonic（登録商標）PE/F38、Synperonic（登録商標）PE/F68、Kolliphor（登録商標）P188、Kolliphor（登録商標）P407、Kolliphor（登録商標）P188 micro、Kolliphor（登録商標）P407 micro、Kolliphor（登録商標）P237、Kolliphor（登録商標）P338、Kolliphor（登録商標）EL、Kolliphor（登録商標）HS15、Kolliphor（登録商標）PS80、Kolliphor（登録商標）PS60、Kolliphor（登録商標）RH40、Kolliphor（登録商標）TPG S、Kolliphor（登録商標）CS L、Kolliphor（登録商標）CS A、Kolliphor（登録商標）CS S、Kolliphor（登録商標）CS B、Kolliphor（登録商標）CS20、およびKolliphor（登録商標）CS12を包含するが、これに限定されない。いくつかの態様において、マトリックス形成剤は、前述のポロキサマー、その誘導体、またはそのブロックコポリマーのいずれかを含む。
【０１１２】
ＣＰＥが、マトリックス形成剤のより低い濃度を有する溶液に追加されるときには、２０〜４０℃の温度範囲に渡る製剤の低い貯蔵および損失弾性率によって示される通り、組成物はゲルを形成しない。例えば、図６に示されているように、ＣＰＥ（２％ｗ／ｖリモネン、１％ｗ／ｖＳＤＳ、および０．５％ｗ／ｖブピバカイン）がマトリックス形成剤溶液のより低い濃度（例えば１８％Ｐ４０７）に追加されるときには、２０〜４０℃の温度範囲に渡る２ｋＰａよりもかなり下の製剤の貯蔵および損失弾性率によって示される通り、組成物はゲルを形成しない（図６を見よ）。しかしながら、驚くべきことに、マトリックス形成剤の様々な濃度に渡るマトリックス形成剤溶液へのＣＰＥの種々の組み合わせの追加によると、貯蔵および損失弾性率によるレオロジーデータは、マトリックス形成剤溶液のより高い濃度を有する製剤については、組成物はたしかにゲルを形成するということを示している。例えば、図７〜８および１０に示されている通り、驚くべきことに、様々なＰ４０７濃度に渡るＰ４０７溶液へのＣＰＥの種々の組み合わせの追加によると、貯蔵および損失弾性率によるレオロジーデータは、マトリックス形成剤溶液のより高い濃度（例えば、１８％超のマトリックス形成剤）を有する製剤について、組成物がたしかにゲルを形成するということを示している（図７〜８および１０を見よ）。
【０１１３】
ある種の態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は、約１％から約１０％の間、約１０％から約２０％の間、約２０％から約３０％の間、約３０％から約４０％の間、約４０％から約５０％の間、または約５０％から約９０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は１％から約１０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は約１０％から約２０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は２０％から約３０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は１９％から約４５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は１９％から約４０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は１９％から約３５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は１９％から約３０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は１９％から約２５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は２２％から約３５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は２２％から約２７％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は２２％から約２５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は２４％から約２５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のマトリックス形成剤のパーセント重量は約２５％である。
【０１１４】
いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は１９％から約４５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は１９％から約４０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は１９％から約３５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は１９％から約３０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は１９％から約２５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は２２％から約３５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は２２％から約２７％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は２２％から約２５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は２４％から約２５％の間である。いくつかの態様において、組成物中のポロキサマーのパーセント重量は約２５％である。いくつかの態様において、組成物中のＰ４０７のパーセント重量は約２５％である。
【０１１５】
いくつかの態様において、組成物は高度の疎水性を有する。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは高度の疎水性を有する。いくつかの態様において、組成物は光学的に透明である。
【０１１６】
マトリックス形成剤は、さらに、熱ゲル化を提供する系を包含し得、有機塩に基づくゲル化剤、イオン性液体、遷移金属超分子集合体、およびディールス・アルダーポリマーネットワークを包含するが、これに限定されない。
透過促進剤
【０１１７】
透過促進剤は、バリア（例えば、膜、細胞の層）を通過する治療薬剤のフラックスを増大させるいずれかの薬剤を言う。いくつかの態様において、バリアは皮膚である。いくつかの態様において、バリアは鼓膜である。透過促進剤は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、およびアルコールを包含し得るが、これに限定されない。透過促進剤は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性）、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、およびアルコールを包含し得るが、これに限定されない。ある種の態様において、透過促進剤はアニオン性界面活性剤である。ある種の態様において、透過促進剤はカチオン界面活性剤である。ある種の態様において、透過促進剤は非イオン性界面活性剤である。ある種の態様において、透過促進剤は双性イオン性界面活性剤である。ある種の態様において、透過促進剤はテルペンである。ある種の態様において、透過促進剤はアミノアミドである。ある種の態様において、透過促進剤はアミノエステルである。ある種の態様において、透過促進剤はアジド含有化合物である。ある種の態様において、透過促進剤はピロリドンである。ある種の態様において、透過促進剤はスルホキシドである。ある種の態様において、透過促進剤は脂肪酸である。ある種の態様において、透過促進剤はアルコールである。ある種の態様において、透過促進剤はラウロイルサルコシン酸ナトリウムである。ある種の態様において、透過促進剤はソルビタンモノオレエートである。ある種の態様において、透過促進剤はオクトキシノール−９である。ある種の態様において、透過促進剤はセバシン酸ジエチルである。ある種の態様において、透過促進剤はポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００分子量（ＭＷ））である。ある種の態様において、透過促進剤はオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤は固体形態を有する。ある種の態様において、透過促進剤はブピバカインの固体形態である。ある種の態様において、透過促進剤は固体形態を有さない。ある種の態様において、透過促進剤は液体形態である。
【０１１８】
界面活性剤透過促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、セチルトリメチル（trimethl）アンモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、および塩化ベンザルコニウムを包含し得るが、これに限定されない。いくつかの態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはオクチル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤はドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、透過促進剤は臭化オクチルトリメチルアンモニウムまたはドデシルトリメチルアンモニウムブロミドである。いくつかの態様において、透過促進剤はポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０である。いくつかの態様において、透過促進剤は塩化ベンザルコニウムである。
【０１１９】
ある種の態様において、透過促進剤はラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００分子量（ＭＷ））、またはオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤はラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００ＭＷ）、またはオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤はラウロイルサルコシン酸ナトリウムである。ある種の態様において、透過促進剤はソルビタンモノオレエートである。ある種の態様において、透過促進剤はオクトキシノール−９である。ある種の態様において、透過促進剤はセバシン酸ジエチルである。ある種の態様において、透過促進剤はポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００分子量（ＭＷ））である。ある種の態様において、透過促進剤はオクチルドデカノールである。ある種の態様において、透過促進剤はデシルメチルスルホキシド、ノノキシノール−９、またはピロリドンカルボン酸ナトリウムである。
【０１２０】
種々の態様において、透過促進剤はアゾン様化合物である。ある種の態様において、透過促進剤は、式：
【化２】
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のアゾンに類似の化合物（例えばラウロカプラム）である。ある種の態様においては、透過促進剤は１−ベンジル−４−（２−（（１，１−ビフェニル）−４−イルオキシ）エチル）ピペラジンである。
【０１２１】
種々の態様において、透過促進剤は脂質である。ある種の態様において、組成物に用いられる脂質は、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレオイル（dioleyl）ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；脂肪族アルコール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；表面活性脂肪酸、例えばパルミチン酸またはオレイン酸；脂肪酸；脂肪酸アミド；トリオレイン酸ソルビタン（Span85）グリココール酸；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばトリオレイン酸ソルビタン；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；リン酸ジセチル；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセロール；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；およびリン脂質からなる群から選択される。ある種の態様において、組成物に用いられる脂質は、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレオイル（dioleyl）ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；脂肪族アルコール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；表面活性脂肪酸、例えばパルミチン酸またはオレイン酸；脂肪酸；脂肪酸アミド；トリオレイン酸ソルビタン（Span85）グリココール酸；サーファクチン；ポロキサマー；脂肪族エステル（例えばメタクリル酸ステアリル）、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばトリオレイン酸ソルビタン；レシチン；リゾレシチン； ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；リン酸ジセチル；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセロール；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；およびリン脂質からなる群から選択される。ある種の態様において、透過促進剤は脂肪族エステルである。ある種の態様において、透過促進剤はメタクリル酸ステアリルである。脂質は正荷電、負荷電、または中性であり得る。ある種の態様において、脂質は脂質の組み合わせである。本発明の組成物に有用なリン脂質は、負荷電ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸（phosphatic acid）、ジホスファチジルグリセロール、ポリ（エチレングリコール）−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイル（dilauryloyl）ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル（dipalmitotyl）ホスファチジルグリセロール、ジステアロイル（distearyloyl）ホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジン酸（phosphatic acid）、ジパルミトイルホスファチジン酸（phosphatic acid）、ジミリストイルホスファチジル（phosphitadyl）セリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ホスファチジルセリン、およびその混合物を包含する。有用な双性イオン性リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、レシチン、リゾレシチン、リソホスファチジル（lysophatidyl）エタノールアミン、セレブロシド、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイル（dipalmitotyl）ホスファチジルコリン、ジステアロイル（distearyloyl）ホスファチジルコリン、ジエライドイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイル（dilauryloyl）ホスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、およびその混合物を包含する。双性イオン性リン脂質は、正味電荷がゼロであるイオン化可能基を有するいずれかのリン脂質にあたる。ある種の態様において、脂質はホスファチジルコリンである。
【０１２２】
例示的な界面活性剤は、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、コカミド（cocoamido）プロピルベタイン、ならびにラウレス硫酸ナトリウム、アルキルおよびアルキルエーテルサルフェート（例えば、ナトリウムココナッツアルキルトリエチレングリコールエーテルサルフェート；リチウムタローアルキルトリエチレングリコールエーテルサルフェート；ナトリウムタローアルキルヘキサオキシエチレンサルフェート）、スクシンアミド酸、スルホスクシンアミド酸（例えば、Ｎ−オクタデシル−スルホスクシンアミド酸二ナトリウム、Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホスクシンアミド酸四ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウムのジアミルエステル、スルホコハク酸ナトリウムのジヘキシルエステル、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル）、オレフィンスルホネート、ヒドロキシ−アルカンスルホネート、ベータ−アルキルオキシアルカンスルホネート（例えば、カリウム−β−メトキシデカンスルホネート、ナトリウム２−メトキシトリデカンスルホネート、カリウム２−エトキシテトラデシルスルホネート、ナトリウム２−イソプロポキシヘキサデシルスルホネート、リチウム２−ｔ−ブトキシテトラデシルスルホネート、ナトリウムβ−メトキシオクタデシル（octadecy）スルホネート、アンモニウムβ−ｎ−プロポキシ−ドデシルスルホネート）、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、アルキルエトキシ化サルフェート、アルキルサルフェート、脂肪族第２級および第３級アミン（例えば、３−ドデシルアミノプロピオン酸ナトリウム、Ｎ−アルキルタウリン、ステアラミド（stearamido）プロピルジメチルアミン、ジエチルアミノエチルステアラミド、ジメチルステアラミン、ジメチルソイアミン、ソイアミン、ミリスチルアミン、トリデシルアミン、エチルステアリルアミン、Ｎ−タロープロパンジアミン、エトキシ化（５モルＥ．Ｏ）ステアリルアミン、ジヒドロキシエチルステアリルアミン、およびアラキジルベヘニルアミン）、アルキルアンホグリシン酸塩（例えば、ココアンホグリシン酸塩、ラウロアンホカルボキシグリシン酸塩、ココアンホカルボキシグリシン酸塩）；アルキルアンホプロピオン酸（例えば、イソステアロアンホプロピオン酸塩、ココアンホカルボキシプロピオン酸）；アルキルエトキシ化サルフェート；アルキルサルフェート；脂肪族第４級アンモニウム化合物（例えば、二塩化タロープロパンジアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ジタロージメチルアンモニウム、メチル硫酸ジタロージメチルアンモニウム、塩化ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、塩化ジ（水添タロー）ジメチルアンモニウム、塩化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、塩化ジエイコシルジメチルアンモニウム、塩化ジドコシルジメチルアンモニウム、酢酸ジ（水添タロー）ジメチルアンモニウム、塩化ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、酢酸ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、リン酸ジタロージプロピルアンモニウム、硝酸ジタロージメチルアンモニウム、およびジ（塩化ココナッツアルキルベンジルアンモニウム）；脂肪族ホスホニウム化合物、脂肪族スルホニウム化合物、アルキルアミノスルホネート、アルキルベタイン（例えば、ココジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルジメチルアルファカルボキシエチルベタイン、セチルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルビス−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシメチルベタイン、ステアリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキシメチルベタイン、オレイルジメチルガンマ−カルボキシプロピルベタイン、ラウリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）アルファ−カルボキシエチルベタイン）、スルホベタイン（例えば、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ステアリルジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルジメチルスルホエチルベタイン、ラウリルビス（２−ヒドロキシエチル）スルホプロピルベタイン）、アルキルアミドベタイン、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−オクタデシルアンモニオ］−ブタン−１−カルボキシレート；５−［Ｓ−３−ヒドロキシプロピル−Ｓ−ヘキサデシルスルホニオ］−３−ヒドロキシ−ペンタネル−サルフェート；３−［Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−３，６，９−トリオキサテトラデシル（dexoxyl）ホスホニオ］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−ホスフェート；３−［Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｎ−３−ドデコキシ−２−ヒドロキシプロピルアンモニオ］−プロパン−１−ホスフェート；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ）プロパン−１−スルホネート；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホネート；４−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシドデシル）アンモニオ］−ブタン−１−カルボキシレート；３−［Ｓ−エチル−Ｓ−（３−ドデコキシ−２−ヒドロキシプロピル）スルホニオ］−プロパン−１−ホスフェート；３−［Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｐ−ドデシルホスホニオ］−プロパン−１−ホスホネート；および５−［Ｎ，Ｎ−ジ（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ］−２−ヒドロキシペンタン−１−サルフェート、ナトリウム３−ドデシルアミノプロパンスルホネート；アルキルアンホスルホネート；アルキルアンホスルホコハク酸塩；オレオアンホプロピルスルホネート、およびココアンホプロピルスルホネート；ポリエチレンオキシド縮合物；長鎖第３級ホスフィンオキシド；長鎖ジアルキルスルホキシド；シリコーンコポリオール（例えば、ジメチコンコポリオール）、ステアラミドジエタノールアミド（ＤＥＡ）、コカミドモノエタノールアミド（ＭＥＡ）、モノオレイン酸グリセリル、ステアリン酸スクロース、セテス−２、ポロキサマー１８１、水添タローアミドＤＥＡ、ポリオキシエチレン４ソルビトールミツロウ誘導体（ATLAS6-1702）、ポリオキシエチレン２セチルエーテル（BRIJ52）、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル（BRIJ72）、ポリオキシエチレン２オレイルエーテル（BRIJ92）、ポリオキシエチレン２オレイルエーテル（BRIJ93）、モノパルミチン酸ソルビタン（SPAN40）、モノステアリン酸ソルビタン（SPAN60）、トリステアリン酸ソルビタン（SPAN65）、モノオレイン酸ソルビタンＮＦ（SPAN80）、トリオレイン酸ソルビタン（SPAN85）、フッ化アルキル第４級アンモニウムヨージド；混合モノおよびビス−ペルフルオロアルキルリン酸、アンモニウム塩；混合モノおよびビスフルオロアルキルリン酸、脂肪族第４級メト硫酸と錯化したアンモニウム塩；ペルフルオロアルキルスルホン酸、アンモニウム塩；混合テロマーリン酸ジエタノールアミン塩；アミンペルフルオロアルキルスルホネート；アンモニウムペルフルオロアルキルスルホネート；カリウムペルフルオロアルキルスルホネート；フッ化アルキルカルボン酸カリウム；ペルフルオロアルキルスルホン酸アンモニウム；およびペルフルオロアルキルカルボン酸アンモニウム；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム； ジオクチルスルホコハク酸マグネシウム；ジオクチルスルホコハク酸アンモニウム；ドデシル硫酸マグネシウム；ドデシル硫酸アンモニウム；コカミド（cocoamido）プロピルベタインジノニルスルホコハク酸ナトリウム；アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム；ラウレス硫酸ナトリウム；ラウレス硫酸マグネシウム；ラウレス硫酸アンモニウム；コカミド（cocoamido）プロピルベタイン；イソステアリン酸（isostewarate）グリセリルのポリエトキシ化グリコールエーテル；モノオレイン酸グリセリルのポリエトキシ化グリコールエーテル；イソステアリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル；ポリオキシエチレングリセロールモノオレエート；ポリエチレングリコール；ＰＰＧ−１８；ＰＰＧ−１０；１８ジメチコン；１ジメチコン；セチルポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリル；ラウレス−２３；およびＰＥＧ７５ラノリンを包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、界面活性剤はケイ素含有化学化合物である。化粧品組成物に有用な例示的なケイ素に基づくデタージェント、乳化剤、または界面活性剤は、ジメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、ＰＥＧ／ジメチコンコポリマー、ＰＰＧ／ジメチコンコポリマー、フェニルトリメチコン、アルキルシリコーン、アモジメチコン、シリコーンクオタニウム−１８、およびジメチコノールを包含する。
【０１２３】
テルペン透過促進剤は、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドレン（phellandrine）、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン（pipertone）、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール（eucakytol）、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、およびピペラジンカルボン酸エチルを包含し得るが、これに限定されない。いずれかのテルペンまたはテルペノイド化合物が透過促進剤として本発明の組成物に用いられ得る。ある種の態様において、透過促進剤はリモネンである。
【０１２４】
アルコール透過促進剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブチルアルコール、およびｔｅｒｔ−アミルアルコールを包含し得るが、これに限定されない。ある種の態様において、透過促進剤は１つのヒドロキシル基よりも多くを有する化合物（例えばグリセロール）である。例えば、透過促進剤は２、３、４、５つ、またはより多くのヒドロキシル基を含有し得る。ある種の態様において、透過促進剤はヒドロキシル含有ポリマーである。
【０１２５】
ある種の態様において、アミノアミドまたはアミノエステル透過促進剤は麻酔薬である。アミノアミドおよびアミノエステル透過促進剤は、ブピバカイン（bupivicaine）、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、およびトリメカインを包含し得るが、これに限定されない。ある種の態様において、透過促進剤はブピバカインである。
【０１２６】
ある種の態様において、組成物は透過促進剤の組み合わせを含む。ある種の態様において、組み合わせは同じ型の透過促進剤を含む（例えば、両方とも界面活性剤、両方ともテルペン）。ある種の態様において、組み合わせは異なる型の透過促進剤を含む（例えば、界面活性剤およびテルペン）。ある種の態様において、組み合わせは界面活性剤およびテルペンを含む。ある種の態様において、組み合わせはカチオン性界面活性剤およびテルペンを含む。ある種の態様において、組み合わせはアニオン性界面活性剤およびテルペンを含む。ある種の態様において、組み合わせは非イオン性または双性イオン性界面活性剤およびテルペンを含む。ある種の態様において、組み合わせはドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンを含む。
【０１２７】
ある種の態様において、組み合わせは界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある種の態様において、組み合わせはカチオン性界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある種の態様において、組み合わせはアニオン性界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある種の態様において、組み合わせは非イオン性または双性イオン性界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある種の態様において、組み合わせはテルペンおよびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。いくつかの態様において、アミノアミドまたはアミノエステルは麻酔薬である。いくつかの態様において、麻酔薬はブピバカインである。
【０１２８】
いくつかの態様において、透過促進剤は、群（ｉ）から（ｉｉｉ）の２つまたは３つから選択される化合物の組み合わせである：
（ｉ）ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、セチルトリメチル（trimethl）アンモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、オレイルケムベタイン（chembetaine oleyl）、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート；ベンジルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、および塩化ベンザルコニウムから選択される界面活性剤；
（ｉｉ）リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドレン（phellandrine）、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン（pipertone）、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール（eucakytol）、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルから選択されるテルペン；
（ｉｉｉ）ならびに：ブピバカイン（bupivicaine）、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、およびトリメカインから選択される麻酔。
【０１２９】
いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、またはポリソルベート８０を界面活性剤として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ドデシル硫酸ナトリウムを界面活性剤として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、リモネンを界面活性剤として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ブピバカインを麻酔として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、またはポリソルベート８０を界面活性剤として、リモネンをテルペンとして包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ドデシル硫酸ナトリウムを界面活性剤として、リモネンをテルペンとして包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、またはポリソルベート８０を界面活性剤として、ブピバカインを麻酔として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ドデシル硫酸ナトリウムを界面活性剤として、ブピバカインを麻酔として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、リモネンをテルペンとして、ブピバカインを麻酔として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート２０、またはポリソルベート８０を界面活性剤として、リモネンをテルペンとして、ブピバカインを麻酔として包含する。いくつかの態様において、透過促進剤は、上に列記されている群（ｉ）から（ｉｉｉ）の少なくとも２つからの化合物の組み合わせであり、ドデシル硫酸ナトリウムを界面活性剤として、リモネンをテルペンとして、ブピバカインを麻酔として包含する。ある種の態様において、透過促進剤はデシルメチルスルホキシド、ノノキシノール−９、またはピロリドンカルボン酸ナトリウムを包含する。
【０１３０】
ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約０．１％から約１％の間、約１％から約３％の間、約３％から約１０％の間、または約１％から約３０％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約０．１％から約１％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約３％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約３０％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約２５％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約２０％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約１５％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約１０％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約８％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約１％から約５％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は約０．１％から約１０％の間である。ある種の態様において、組成物中の透過促進剤のパーセント重量は０．１％から約１％の間、約１％から約２％の間、約２％から約３％の間、約３％から約４％の間、約４％から約５％の間、約５％から約６％の間、約６％から約７％の間、約７％から約８％の間、約８％から約９％の間、約９％から約１０％の間、約１０％から約１１％の間、約１１％から約１２％の間、約１２％から約１３％の間、約１３％から約１４％の間、約１４％から約１５％の間、約１５％から約１６％の間、約１６％から約１７％の間、約１７％から約１８％の間、約１８％から約１９％の間、約１９％から約２０％の間、約２０％から約２１％の間、約２１％から約２２％の間、約２２％から約２３％の間、約２３％から約２４％の間、約２４％から約２５％の間、約２５％から約２６％の間、約２６％から約２７％の間、約２７％から約２８％の間、約２８％から約２９％の間、または約２９％から約３０％の間である。
【０１３１】
いくつかの態様において、組成物中のドデシル硫酸ナトリウムのパーセント重量は約０．１％から約３％の間、または約１％から約３０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のドデシル硫酸ナトリウムのパーセント重量は約０．１％から約４％の間である。いくつかの態様において、ドデシル硫酸ナトリウムの組成物中のパーセント重量は約１％である。いくつかの態様において、ドデシル硫酸ナトリウムの組成物中のパーセント重量は約２％である。いくつかの態様において、ドデシル硫酸ナトリウムの組成物中のパーセント重量は約３％である。いくつかの態様において、ドデシル硫酸ナトリウムの組成物中のパーセント重量は約４％である。いくつかの態様において、組成物中のブピバカイン（bupivicaine）のパーセント重量は約０．１から約３％の間、または約１％から約３０％の間である。いくつかの態様において、組成物中のブピバカイン（bupivicaine）のパーセント重量は約０．１から約４％の間である。いくつかの態様において、ブピバカイン（bupivicaine）の組成物中のパーセント重量は約０．５％である。いくつかの態様において、組成物中のリモネンのパーセント重量は約０．１％から約３％の間、または約１％から約３０％の間である。いくつかの態様において、リモネンの組成物中のパーセント重量は約０．５％である。いくつかの態様において、リモネンの組成物中のパーセント重量は約１％である。いくつかの態様において、リモネンの組成物中のパーセント重量は約２％である。いくつかの態様において、リモネンの組成物中のパーセント重量は約３％である。いくつかの態様において、リモネンの組成物中のパーセント重量は約４％である。
【０１３２】
ある種の態様において、組成物は麻酔透過促進剤ならびに界面活性剤およびテルペン透過促進剤を包含し、麻酔透過促進剤は、界面活性剤およびテルペン透過促進剤によるバリア（例えば、膜、細胞の層）を通過する治療薬剤のフラックス（例えば薬物フラックス）の促進を増強する。ある種の態様において、組成物は麻酔透過促進剤ブピバカイン、界面活性剤透過促進剤ドデシル硫酸ナトリウム、およびテルペン透過促進剤リモネンを包含する。ある種の態様において、組成物は麻酔透過促進剤ブピバカイン、界面活性剤透過促進剤ドデシル硫酸ナトリウム、およびテルペン透過促進剤リモネンを包含し、ブピバカインは、ドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンによるバリアを通過する薬物フラックスの促進を増強する。
治療薬剤
【０１３３】
治療薬剤は、いずれかの耳疾患、または耳疾患の症状を処置するために用いられるいずれかの薬剤であり得る。治療薬剤は抗微生物薬剤を包含し得る。治療薬剤は、抗微生物薬剤、抗生物質、麻酔、抗炎症薬、鎮痛薬、抗線維化薬、抗硬化症薬、および抗凝固薬を包含し得るが、これに限定されない。治療薬剤は、抗生物質、麻酔、抗炎症薬、鎮痛薬、抗線維化薬、抗硬化症薬、および抗凝固薬を包含し得るが、これに限定されない。ある種の態様において、治療薬剤は抗微生物薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は抗生物質薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は麻酔薬である。ある種の態様において、治療薬剤は抗炎症剤である。ある種の態様において、治療薬剤は鎮痛剤である。ある種の態様において、治療薬剤は抗線維化剤である。ある種の態様において、治療薬剤は抗硬化症薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は抗凝固剤である。
【０１３４】
種々の側面において、治療薬剤は組成物の約０．０１パーセントから約３０パーセントの間を構成し得る。種々の側面において、治療薬剤は組成物の約０．０１パーセントから約１０パーセントの間を構成し得る。種々の態様において、治療薬剤は、組成物の約０．０１パーセントから約１パーセントの間を構成、組成物の約１パーセントから約２パーセントの間を構成、組成物の約２パーセントから約３パーセントの間を構成、組成物の約３パーセントから約４パーセントの間を構成、組成物の約４パーセントから約５パーセントの間を構成、組成物の約５パーセントから約６パーセントの間を構成、組成物の約６パーセントから約７パーセントの間を構成、組成物の約７パーセントから約８パーセントの間を構成、組成物の約８パーセントから約９パーセントの間を構成、組成物の約９パーセントから約１０パーセントの間を構成、組成物の約１０パーセントから約２０パーセントの間を構成、または組成物の約２０パーセントから約３０パーセントの間を構成し得る。種々の側面において、治療薬剤は組成物の約４パーセントを構成し得る。種々の側面において、シプロフロキサシンは組成物の約４パーセントを構成し得る。
【０１３５】
要求される厳密な量は、対象の生物種、年齢、および一般的な状態、特定の化合物、その投与モード、その活性モード、処置されようとする状態、ならびに同類に依存して、対象によって変わるであろう。好ましくは、本願に記載される組成物は、投与の容易さおよび用量の一様さのために単位剤形に製剤される。しかしながら、化合物および組成物のトータルの毎日使用量は、主治医によって確かな医学的判定の範囲内で決められるであろうということは理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物についての具体的な治療有効ドーズレベルは、種々の因子に依存し、処置されようとする異常および異常の深刻さ；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の持続期間；使用される具体的な化合物と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬物；ならびに医学分野において周知の同類の因子を包含するであろう。
【０１３６】
ある種の態様において、治療薬剤は微生物性の感染を処置するための薬剤である（例えば抗微生物薬剤）。ある種の態様において、抗微生物薬剤は抗ウイルス剤である。ある種の態様において、抗微生物薬剤は抗真菌剤である。ある種の態様において、抗微生物薬剤はクロルヘキシジンである。ある種の態様において、治療薬剤は抗生物質である。いずれかの抗生物質が本発明の系に用いられ得る。ある種の態様において、抗生物質はヒトまたは他の動物への使用を承認されている。ある種の態様において、抗生物質はＵ．Ｓ．食品医薬品局によって使用を承認されている。ある種の態様において、抗生物質は、セファロスポリン、キノロン、ポリペプチド、マクロライド、ペニシリン、およびスルホンアミドからなる群から選択され得る。例示的な抗生物質は、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、クロルヘキシジン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾールを包含し得るが、これに限定されない。
【０１３７】
ある種の態様において、抗生物質はキノロンである。ある種の態様において、抗生物質はカルバペネムである。ある種の態様において、抗生物質は、ある種の態様において、抗生物質はアモキシシリン、アジスロマイシン（azithromicicn）、セフロキシム、セフトリアキソン、トリメトプリム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、メロペネム、またはシプロフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質はシプロフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質はシプロフロキサシンおよびその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、抗生物質はシプロフロキサシン塩酸塩である。いくつかの態様において、抗生物質はレボフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質はクロルヘキシジンである。
【０１３８】
例示的な抗生物質は：アバメクチン、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＡ、アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、Aurantin）、メシル酸アラトロフロキサシン、アミカシン硫酸塩、アミノサリチル酸、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、アンチマイシン（例えばアンチマイシンＡ）、アベルメクチン、BAL30072、バシトラシン、ブレオマイシン、セファロスポリン（例えば、７−アミノセファロスポラン酸、７−アミノデアセトキシセファロスポラン酸、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフェピム、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフスロジン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファロチンナトリウム、セファピリン、セフラジン）、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、コリシン、シクロスポリン（例えばシクロスポリンＡ）、ダルホプリスチン／キヌプリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、GSK1322322、ジェネティシン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、グラミシジン（例えばグラミシジンＡ）、塩酸グレパフロキサシン、イベルメクチン、カナマイシン（例えばカナマイシンＡ）、ラサロシド、ロイコマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロバスタチン、MK7655、メロペネム、メバスタチン、ミトラマイシン、マイトマイシン、モノマイシン、ナタマイシン、ネオカルジノスタチン、ネオマイシン（例えば硫酸ネオマイシン）、ナイスタチン、オリゴマイシン、オリボマイシン、ペフロキサシン、ペニシリン（例えば、６−アミノペニシラン酸、アモキシシリン、アモキシシリン−クラブラン酸、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アズロシリン、カルベニシリン、セフォキシチン、セファロリジン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メシリナム、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピペラシリン−タゾバクタム、スルバクタム、タゾバクタム、チカルシリン）、フレオマイシン、ポリミキシン（例えば、コリスチン、ポリミキシンＢ）、ピオシン（例えばピオシンＲ）、RPX7009、ラパマイシン、リストセチン、サリノマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトグラミン、ストレプトバリシン、テジゾリドリン酸エステル、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン（例えば、アクロマイシンＶ、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ドキシサイクリン一水和物、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩）、トリコスタチンＡ、トロバフロキサシン、ツニカマイシン、チロシジン、バリノマイシン、（−）−フロルフェニコール、アセチルスルフィソキサゾール、アクチノニン、アミカシン硫酸塩、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、ケレリスリン、クロルヘキシジン（例えば、グルコン酸クロルヘキシジン）、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロタロニル、コトリモキサゾール、ジクロロフェン、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、ジヒドロストレプトマイシン、エノキサシン、エタンブトール、フレロキサシン、フラゾリドン、メチルイソチアゾリノン、モノラウリン、オキソリン酸、ポビドンヨード、殺スピロヘータ剤（例えば、アルスフェナミン、ネオアルスフェナミン）、スルファキノキサリン、チアンフェニコール、チニダゾール、トリクロサン、トロバフロキサシン、抗結核薬（例えば、４−アミノサリチル酸、AZD5847、アミノサリチル酸、エチオナミド）、ビダラビン、亜鉛ピリチオン、およびリン酸ジルコニウムを包含するが、これに限定されない。
【０１３９】
ある種の態様において、治療薬剤は感染または感染性疾患を処置するための食品医薬品局（ＦＤＡ）承認薬物である。例示的なＦＤＡ承認薬剤は：Avycaz（セフタジジム−アビバクタム）、Cresemba（イサブコナゾニウム硫酸塩）、Evotaz（アタザナビルおよびコビシスタット、Prezcobix（ダルナビルおよびコビシスタット）、Dalvance（ダルババンシン）、Harvoni（レジパスビルおよびソホスブビル）、Impavido（ミルテフォシン）、Jublia（エフィナコナゾール）、Kerydin（タバボロール）、Metronidazole、Orbactiv（オリタバンシン）、Rapivab（ペラミビル注射剤）、Sivextro（テジゾリドリン酸エステル）、Triumeq（アバカビル、ドルテグラビル、およびラミブジン）、Viekira Pak（オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、およびダサブビル）、Xtoro（フィナフロキサシン）、Zerbaxa（セフトロザン＋タゾバクタム）、Luzu（ルリコナゾール）、Olysio（シメプレビル）、Sitavig（アシクロビル）、Sovaldi（ソホスブビル）、Abthrax（ラキシバクマブ）、Afinitor（エベロリムス）、Cystaran（システアミン塩酸塩）、Dymista（アゼラスチン塩酸塩およびフルチカゾンプロピオン酸エステル）、Fulyzaq（クロフェレマー）、Jetrea（オクリプラスミン）、Linzess（リナクロチド）、Qnasl（ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル）点鼻エアロゾル、Sirturo（ベダキリン）、Sklice（イベルメクチン）、Stribild（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、Tudorza Pressair（アクリジニウム臭化物吸入粉末剤）、Complera（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、Dificid（フィダキソマイシン）、Edurant（リルピビリン）、Eylea（アフリベルセプト）、Firazyr（イカチバント）、Gralise（ガバペンチン）、Incivek（テラプレビル）、Victrelis（ボセプレビル）、Egrifta（テサモレリン）、Teflaro（セフタロリン・フォサミル）、Zymaxid（ガチフロキサシン）、Bepreve（ベポタスチンベシル酸塩）、Vibativ（テラバンシン）、Aptivus（チプラナビル）、Astepro（アゼラスチン塩酸塩点鼻スプレー）、Intelence（エトラビリン）、Patanase（オロパタジン塩酸塩）、Viread（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、Isentress（ラルテグラビル）、Selzentry（マラビロク）、Veramyst（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）、Xyzal（レボセチリジンジヒドロクロリド）、Eraxis（アニデュラファンジン）、Noxafil（ポサコナゾール）、Prezista（ダルナビル）、Tyzeka（テルビブジン）、Veregen（クネカテキンス）、Baraclude（エンテカビル）、Fuzeon（エンフビルチド）、Lexiva（ホスアンプレナビルカルシウム）、Reyataz（アタザナビル硫酸塩）、Clarinex、Hepsera（アデホビルジピボキシル）、Pegasys（ｐｅｇインターフェロンアルファ−２ａ）、Sustiva、Vfend（ボリコナゾール）、Zelnorm（マレイン酸テガセロド）、Avelox（モキシフロキサシン塩酸塩）、Cancidas、Invanz、Peg-Intron（ｐｅｇインターフェロンアルファ−２ｂ）、Rebetol（リバビリン）、Spectracef、Tavist（クレマスチンフマル酸塩）、Twinrix、Valcyte（バルガンシクロビルＨＣｌ）、Xigris（ドロトレコギンアルファ）、ABREVA（ドコサノール）、Cefazolin、Kaletra、Lamisil（テルビナフィン塩酸塩）、Lotrisone（クロトリマゾール／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル）、Lotronex（アロセトロンＨＣＬ）、Trizivir（アバカビル硫酸塩、ラミブジン、ジドブジンＡＺＴ）、Synercid、Synagis、Viroptic、Aldara（イミキモド）、Bactroban、Ceftin（セフロキシムアキセチル）、コンビビル、Condylox（ポドフィロックス（pokofilox））、Famvir（ファムシクロビル）、Floxin、Fortovase、INFERGEN（インターフェロンアルファコン−1）、Intron A（組換体インターフェロンアルファ−２ｂ）、Mentax（ブテナフィンＨＣｌ）、Norvir（リトナビル）、Omnicef、Rescriptor（メシル酸デラビルジン）、タキソール、Timentin、Trovan、VIRACEPT（ネルフィナビルメシル酸塩）、Zerit（スタブジン）、AK-Con-A（眼用ナファゾリン）、Allegra（フェキソフェナジン塩酸塩）、Astelin点鼻スプレー、Atrovent（イプラトロピウム臭化物）、Augmentin（アモキシシリン／クラブラン酸）、Crixivan（インジナビル硫酸塩）、Elmiron（ポリ硫酸ペントサンナトリウム）、Havrix、Leukine（サルグラモスチム）、Merrem（メロペネム）、Nasacort AQ（トリアムシノロンアセトニド）、Tavist（クレマスチンフマル酸塩）、Vancenase AQ、Videx（ジダノシン）、Viramune（ネビラピン）、Zithromax（アジスロマイシン）、Cedax（セフチブテン）、クラリスロマイシン（Biaxin）、Epivir（ラミブジン）、Invirase（サキナビル）、Valtrex（バラシクロビルＨＣｌ）、Zyrtec（セチリジンＨＣｌ）、アシクロビル、ペニシリン（ペニシリンｇカリウム）、Cubicin（ダプトマイシン）、Factive（ゲミフロキサシン）、Albenza（アルベンダゾール）、Alinia（ニタゾキサニド）、Altabax（レタパムリン）、AzaSite（アジスロマイシン）、Besivance（ベシフロキサシン眼用懸濁液）、Biaxin XL（延長放出クラリスロマイシン）、Cayston（アズトレオナム）、Cleocin（クリンダマイシンリン酸エステル）、Doribax（ドリペネム）、Dynabac、Flagyl ER、Ketek（テリスロマイシン）、Moxatag（アモキシシリン）、Rapamune（シロリムス）、Restasis（シクロスポリン）、Tindamax（チニダゾール）、Tygacil（チゲサイクリン）、およびXifaxan（リファキシミン）を包含するが、これに限定されない。
【０１４０】
ある種の態様において、治療薬剤は麻酔である。いずれかの麻酔が本発明の系に用いられ得る。ある種の態様において、麻酔はヒトまたは他の動物への使用を承認されている。ある種の態様において、麻酔はＵ．Ｓ．食品医薬品局によって使用を承認されている。例示的な麻酔は、ブピバカイン（bupivicaine）、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン（prilocain）、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、およびトリメカインを包含し得るが、これに限定されない。ある種の態様において、麻酔はブピバカイン（bupivicaine）である。
【０１４１】
ある種の態様において、抗微生物薬剤は抗ウイルス剤である。例示的な抗ウイルス剤は：（−）−オセルタミビル、β−Ｄ−リボフラノース、１−アセテート２，３，５−トリベンゾエート、１−ドコサノール、２−アミノ−６−クロロプリン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、６−クロロプリン、アバカビル硫酸塩、アバカビル−エピビル混合薬、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アデホビルジピボキシル、アマンタジン（例えば、アマンタジン塩酸塩）、アマンタジン塩酸塩、抗ＨＩＶ薬（例えば、アバカビル、アンプレナビル、アタザナビル、アジドチミジン、ブリオスタチン（例えば、ブリオスタチン１、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２、ブリオスタチン２０、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９）、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エファビレンツ、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル）、アザウリジン、コンビビル（ombivir）、デオキシノジリマイシン、ドコサノール、ホミビルセンナトリウム、ホスカルネット、ガンシクロビル、インテグラーゼ阻害剤（例えば5CITEP、クロロペプチンＩ、コンプレスタチン、ドルテグラビル、エルビテグラビル、L708906、L731988、MK2048、ラルテグラビル、ラルテグラビルカリウム）、MK5172、MK8742、パリビズマブ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ｂ、ホスホノ酢酸、リバビリン、シメプレビル、ソホスブビル、ツベルシジン、ビダラビン、およびウイルス侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド、マラビロク）を包含するが、これに限定されない。
【０１４２】
ある種の態様において、抗微生物薬剤は抗真菌剤である。例示的な抗真菌剤は：（−）−フマギリン、（−）−メタラキシル、１，２，５−フルオロシトシン、Acrisorcin、アニラジン、防汚剤、アゾキシストロビン、ベノミル、ボルドー混合物、キャプタン、カルベンダジム、カスポファンギン酢酸塩、クロロタロニル、クロトリマゾール、ジクロフルアニド、ジノカップ、ドジン、フェンヘキサミド、フェンプロピモルフ、フェルバム、フルコナゾール、ホセチルＡｌ、グリセオフルビン、グアニジン（例えば、アグマチン、アミロライド塩酸塩、ビグアニド（例えば、イミドジカルボンイミド酸ジアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−，塩酸塩（１：１）（例えばメトホルミン塩酸塩）、メトホルミン）、シメチジン、グアネチジン、グアンファシン、グアニジン、グアニジニウム、メチルグアニジン、スルファグアニジン）、イプロベンホス、イプロジオン、イソプロチオラン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マンコゼブ、メタラキシル、メチラム、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシカルボキシン、ペンタクロロニトロベンゼン、プロクロラズ、プロシミドン、プロピコナゾール、ピラゾホス、還元型ビスコトキシンＡ３、サリチルアニリド、テブコナゾール、テルビナフィン、チアベンダゾール、チオファネート、チオファネートメチル、トリアジメフォン、ビンクロゾリン、およびボリコナゾールを包含するが、これに限定されない。
【０１４３】
ある種の態様において、治療薬剤は抗炎症剤である。抗炎症剤は非ステロイド系抗炎症剤またはステロイド系抗炎症剤であり得る。ある種の態様において、治療薬剤はステロイド系抗炎症剤である。ある種の態様において、治療薬剤はステロイドである。例示的な抗炎症剤は、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エテンザミド、faislamine、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメティン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、デオキシコルチコステロン酢酸エステル、およびアルドステロンを包含し得るが、これに限定されない。
【０１４４】
種々の態様においては、種々の透過促進剤および治療薬剤の組み合わせが、相乗的な高まった効力を有することが観察された。種々の態様においては、種々の透過促進剤の組み合わせが、相乗的な高まった効力を有する。種々の態様においては、種々の治療薬剤の組み合わせが、相乗的な高まった効力を有する。種々の側面において、かかる組み合わせはシプロフロキサシンおよびリモネンを包含し得るが、これに限定されない。種々の側面において、かかる組み合わせはシプロフロキサシンおよびドデシル硫酸ナトリウムを包含し得るが、これに限定されない。種々の側面において、かかる組み合わせはドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、ブピバカイン、およびシプロフロキサシンを包含し得るが、これに限定されない。種々の側面において、かかる組み合わせは、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、およびシプロフロキサシンを包含し得るが、これに限定されない。
【０１４５】
別の側面において、本願においては、本願に記載される化合物の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。ある種の態様において、医薬組成物は治療薬剤の組み合わせを包含する。ある種の態様において、組成物は抗生物質および追加の治療薬剤を包含する。ある種の態様において、組成物は抗生物質薬剤および抗炎症剤を包含する。他の態様において、組成物は抗生物質薬剤および麻酔薬を包含する。ある種の態様において、組成物は１つの抗生物質薬剤よりも多くを包含する。ある種の態様において、組成物はβ−ラクタマーゼ阻害剤抗生物質薬剤および追加の抗生物質薬剤を包含する。ある種の態様において、組成物はクラブラン酸および追加の抗生物質薬剤を包含する。ある種の態様において、組成物はタゾバクタムおよび追加の抗生物質薬剤を包含する。ある種の態様において、組成物は抗炎症剤および抗生物質薬剤を包含する。ある種の態様において、組成物はデキサメタゾンおよび抗生物質薬剤を包含する。
【０１４６】
ある種の態様において、追加の治療薬剤は抗炎症剤（例えばステロイド）である。ある種の態様において、第１の治療薬剤は抗生物質であり、追加の治療薬剤は抗炎症剤である。ある種の態様において、第１の治療薬剤は抗生物質であり、追加の治療薬剤はステロイドである。ステロイドは、コルチゾール、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレート、シクレソニド、およびプレドニカルベートを包含するが、これに限定されない。いくつかの態様において、追加の抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【０１４７】
ある種の態様において、追加の治療薬剤はβ−ラクタマーゼ阻害剤である。ある種の態様において、第１の治療薬剤は抗生物質（例えばβ−ラクタム）であり、追加の治療薬剤はβ−ラクタマーゼ阻害剤である。β−ラクタマーゼ阻害剤は、アビバクタム、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムを包含するが、これに限定されない。β−ラクタマーゼ阻害剤は、β−ラクタム抗生物質を含む組成物に特に有用であり得る。β−ラクタマーゼ阻害剤は、β−ラクタム抗生物質の効力を増大させ得るか、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有しない組成物よりも低い濃度でβ−ラクタム抗生物質が組成物中に存在することを許し得る。
【０１４８】
さらにその上、適切な薬学的に許容される担体による所望の用量の製剤後に、医薬組成物はヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０１４９】
剤形は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を包含するが、これに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤を含有し得、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ひまし、およびゴマ油）、グリセロール、テロラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物である。不活性な希釈剤の他に、組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、ならびに芳香剤をもまた包含し得る。ある種の態様において、組成物は、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその組み合わせを含む。
【０１５０】
本願に記載される組成物は組み合わせ治療に使用され得る、すなわち、化合物および医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬または医学的手続きと同時に、その前に、またはその爾後に投与され得るということもまた了解されるであろう。組み合わせレジメンに使用するべき治療（治療薬または手続き）の特定の組み合わせは、所望の治療薬および／または手続きの適合性と達成されるべき所望の治療効果とを考慮に入れるであろう。使用される治療同士は同じ異常についてある所望の効果を達成し得るか（例えば、本発明の化合物は別の抗癌剤と同時に投与され得る）、またはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの有害な効果のコントロール）を達成し得るということもまた了解されるであろう。
【０１５１】
ある種の態様において、組成物は診断薬を含む。いくつかの態様において、診断薬はX線造影剤である。いくつかの態様において、診断薬は放射性同位体を含む。いくつかの態様において、診断薬は色素である。
他の添加剤
【０１５２】
ある種の態様において、組成物は１つ以上の追加の添加剤を含む。例えば、追加の添加剤は希釈剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、芳香剤、殺菌剤、または油であり得る。
【０１５３】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびその混合物を包含する。
【０１５４】
例示的な結合剤は、澱粉（例えば、コーンスターチおよび澱粉ペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、サイリウムハスクのムシレージ、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはその混合物を包含する。
【０１５５】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、抗原生動物保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を包含する。ある種の態様において、保存料は抗酸化剤である。他の態様において、保存料はキレート剤である。ある種の態様において、保存料は塩化ベンザルコニウムである。
【０１５６】
例示的な抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０１５７】
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０１５８】
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０１５９】
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０１６０】
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を包含する。
【０１６１】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液溶液、酢酸緩衝液溶液、リン酸緩衝液溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン不含水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物を包含する。
【０１６２】
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添野菜油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物を包含する。
【０１６３】
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ（black current）種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ひまし、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、瓢箪、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、モモ核、ピーナッツ、ケシ、カボチャ種子、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ（sasquana）、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を包含する。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびその混合物を包含するが、これに限定されない。
【０１６４】
活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ひまし、およびゴマ油）、グリセロール、テロラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含み得る。
【０１６５】
組成物は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ひまし、およびゴマ油）、グリセロール、テロラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含み得る。
【０１６６】
（例えば外耳道への）投与にとって好適な製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、水中油型および／または油中水型エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト、および／または溶液および／または懸濁液を包含するが、これに限定されない。例えば、外用投与可能な製剤は約１％から約１０％（ｗ／ｗ）の治療薬剤を含み得るが、治療薬剤の濃度は溶媒中の活性成分の可溶性限度ほども高くあり得る。
マトリックス形成剤（およびその組成物）
【０１６７】
１つの側面において、本願においては、本願に記載されるマトリックス形成剤が提供される。ある種の態様において、マトリックス形成剤はポリマーを含む。ある種の態様において、マトリックス形成剤は、静電的相互作用によってゲル化するポリマーを含む。ある種の態様において、マトリックス形成剤はずり流動化を表示するポリマーを含む。ある種の態様において、マトリックス形成剤はポリマーのレオロジーブレンドを含む。ある種の態様において、レオロジーポリマーブレンドは２つの異なるポリマーを含み、レオロジーポリマーブレンドの粘弾性特性は単体で測定された構成成分ポリマーのものよりもゲル様であり、ポリマーはブロックコポリマーであり得る。ある種の態様において、ポリマーはブロックコポリマーではない。
【０１６８】
いくつかの態様において、マトリックス形成剤はポロキサマーを含む。例示的なポロキサマーは：ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサレン、ポロキサマー124、ポロキサマー237、またはポロキサマー３３８、プルロニック（登録商標）10R5、プルロニック（登録商標）17R2、プルロニック（登録商標）17R4、プルロニック（登録商標）25R2、プルロニック（登録商標）25R4、プルロニック（登録商標）31R1、プルロニック（登録商標）F108 Cast Solid Surfactant、プルロニック（登録商標）F108NF、プルロニック（登録商標）F108 Pastille、プルロニック（登録商標）F108NF Prill ポロキサマー338、プルロニック（登録商標）F127NF、プルロニック（登録商標）F127NF500BHT Prill、プルロニック（登録商標）F127NF Prill ポロキサマー407、プルロニック（登録商標）F38、プルロニック（登録商標）F38 Pastille、プルロニック（登録商標）F68、プルロニック（登録商標）F68LF Pastille、プルロニック（登録商標）F68NF、プルロニック（登録商標）F68NF Prill ポロキサマー188、プルロニック（登録商標）F68 Pastille、プルロニック（登録商標）F77、プルロニック（登録商標）F77 Micropastille、プルロニック（登録商標）F87、プルロニック（登録商標）F87NF、プルロニック（登録商標）F87NF Prill ポロキサマー237、プルロニック（登録商標）F88、プルロニック（登録商標）F88 Pastille、プルロニック（登録商標）FT L61、プルロニック（登録商標）L10、プルロニック（登録商標）L101、プルロニック（登録商標）L121、プルロニック（登録商標）L31、プルロニック（登録商標）L35、プルロニック（登録商標）L43、プルロニック（登録商標）L61、プルロニック（登録商標）L62、プルロニック（登録商標）L62LF、プルロニック（登録商標）L62D、プルロニック（登録商標）L64、プルロニック（登録商標）L81、プルロニック（登録商標）L92、プルロニック（登録商標）L44NF INH Surfactant ポロキサマー124、プルロニック（登録商標）N3、プルロニック（登録商標）P103、プルロニック（登録商標）P104、プルロニック（登録商標）P105、プルロニック（登録商標）P123 Surfactant、プルロニック（登録商標）P65、プルロニック（登録商標）P84、プルロニック（登録商標）P85、Synperonic（登録商標）PE/F108、Synperonic（登録商標）PE/P105、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）、Synperonic（登録商標）PE/L31、Synperonic（登録商標）PE/L61、Synperonic（登録商標）PE/L101、Synperonic（登録商標）PE/L121、Synperonic（登録商標）PE/L42、Synperonic（登録商標）PE/L62、Synperonic（登録商標）PE/L92、Synperonic（登録商標）PE/L44、Synperonic（登録商標）PE/L64、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）PE/P75、Synperonic（登録商標）PE/P103、Synperonic（登録商標）PE/F87、Synperonic（登録商標）PE/F127、Synperonic（登録商標）PE/F38、Synperonic（登録商標）PE/F68、Kolliphor（登録商標）P188、Kolliphor（登録商標）P407、Kolliphor（登録商標）P188 micro、Kolliphor（登録商標）P407 micro、Kolliphor（登録商標）P237、Kolliphor（登録商標）P338、Kolliphor（登録商標）EL、Kolliphor（登録商標）HS15、Kolliphor（登録商標）PS80、Kolliphor（登録商標）PS60、Kolliphor（登録商標）RH40、Kolliphor（登録商標）TPG S、Kolliphor（登録商標）CS L、Kolliphor（登録商標）CS A、Kolliphor（登録商標）CS S、Kolliphor（登録商標）CS B、Kolliphor（登録商標）CS20、およびKolliphor（登録商標）CS12を包含するが、これに限定されない。いくつかの態様において、マトリックス形成剤は、前述のポロキサマー、その誘導体、またはそのブロックコポリマーのいずれかを含む。
【０１６９】
ある種の態様において、マトリックス形成剤は、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサレン、ポロキサマー１２４、ポロキサマー２３７、またはポロキサマー３３８を含む。ある種の態様において、ブロックコポリマーはポロキサマー４０７を含む。
処置および使用の方法
【０１７０】
本願に記載される組成物の種々の態様を用いる方法は、一般的に、感染性疾患または耳疾患を処置する方法に向けられている。ある種の態様において、本願に記載される組成物は疾患を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、本願に記載される組成物は感染性疾患を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、本願に記載される組成物は耳疾患を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、本願に記載される組成物は感染を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、疾患は細菌性感染である。ある種の態様において、細菌性感染はH. influenzaeによって引き起こされる。ある種の態様において、細菌性感染はS. pneumoniaeによって引き起こされる。ある種の態様において、細菌性感染はM. catarrhalisによって引き起こされる。ある種の態様において、本願に記載されるマトリックス形成剤は感染性疾患を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、本願に記載される組成物は耳疾患を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、本願に記載される組成物は感染性耳疾患を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、本願に記載される組成物は対象の微生物性の感染を処置する方法に用いられ、本願に記載される組成物の有効量を投与することを含む。ある種の態様において、微生物性の感染は真菌による感染、すなわち真菌性感染である。ある種の態様において、微生物性の感染はウイルスによる感染、すなわちウイルス性感染である。ある種の態様において、微生物性の感染は細菌による感染、すなわち細菌性感染である。種々の微生物性の感染は、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染、泌尿生殖器感染、敗血症、血液感染、および全身的な感染を包含するが、これに限定されない。本願に記載される組成物の種々の態様を用いる方法は、一般的に、感染性疾患を処置する方法に向けられている。種々の側面において、組成物は、鼓膜を通過して治療または診断薬を送達するために用いられ得る。そのため、組成物は中および／または内耳の疾患を処置することに特に有用である。ある種の態様において、本願に記載される組成物は中耳の疾患を処置する方法に用いられる。ある種の態様において、本願に記載される組成物は内耳の疾患を処置する方法に用いられる。
【０１７１】
ある種の態様において、本願に記載される対象はヒトである。ある種の態様において、対象は非ヒト動物である。ある種の態様において、対象は哺乳動物である。ある種の態様において、対象は非ヒト哺乳動物である。ある種の態様において、対象は飼育動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、馬、ヒツジ、またはヤギである。ある種の態様において、対象は愛玩動物、例えばイヌまたはネコである。ある種の態様において、対象は家畜、例えばウシ、ブタ、馬、ヒツジ、またはヤギである。ある種の態様において、対象は展示動物である。別の態様において、対象は研究動物、例えばげっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。
【０１７２】
種々の側面において、本願に記載される組成物は、耳疾患を処置するために用いられ得、耳感染、中耳のフィブロイドの発生、または耳硬化症を包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、本願に記載されるマトリックス形成剤は、耳疾患を処置するために用いられ得、耳感染、中耳のフィブロイドの発生、または耳硬化症を包含するが、これに限定されない。種々の他の側面において、本願に記載される組成物は、めまい症、メニエール病、乳様突起炎、真珠腫、迷路炎、外リンパ瘻、上半規管裂隙症候群、耳漏、耳痛、耳鳴り、圧外傷、耳の癌、自己免疫性内耳疾患、聴神経腫瘍、良性発作性頭位めまい症、耳帯状疱疹、化膿性迷路炎、前庭神経炎、鼓膜穿孔、または鼓膜炎を処置するために用いられ得る。種々の他の側面において、本願に記載される組成物は、めまい症、メニエール病、乳様突起炎、真珠腫、迷路炎、外リンパ瘻、上半規管裂隙症候群、耳漏、耳痛、耳鳴り、圧外傷、耳の癌、自己免疫性内耳疾患、聴神経腫瘍、良性発作性頭位めまい症、耳帯状疱疹、化膿性迷路炎、前庭神経炎、鼓膜穿孔、または鼓膜炎を処置するために用いられ得る。ある種の態様において、本願に記載されるマトリックス形成剤は、めまい症、メニエール病、乳様突起炎、真珠腫、迷路炎、外リンパ瘻、上半規管裂隙症候群、耳漏、耳痛、耳鳴り、圧外傷、耳の癌、自己免疫性内耳疾患、聴神経腫瘍、良性発作性頭位めまい症、耳帯状疱疹、化膿性迷路炎、前庭神経炎、鼓膜穿孔、または鼓膜炎を処置するために用いられ得る。いくつかの態様において、本願において開示される方法は中耳炎（ＯＭ）を処置するために用いられる。本願において開示される方法によって処置され得るＯＭの異なる形態は、液（滲出）の存在によっておよび／または炎症の持続期間もしくは残存によって区別され得る。ある種の態様において、感染性疾患は急性中耳炎、慢性中耳炎、または滲出性（secretory）中耳炎である。滲出は、存在する場合には、水様（漿液性）から粘着性および粘液様（粘液性）まで、膿様（膿性）までのいずれかの粘稠性であり得る；持続期間は急性、亜急性、または慢性として分類される。滲出性ＯＭ（ＯＭＥ）は、中耳液（ＭＥＦ）を有するが、急性感染のいずれかのしるしの非存在下の炎症を指示する。急性ＯＭ（ＡＯＭ）は、滲出ありまたはなしで、中耳の急性感染に関連する兆候および症状（例えば、耳痛、発熱）の急速な始まりによって特徴づけられる。いくつかの態様において、方法は、例えばStreptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、およびMoraxella catarrhalisを包含するいくつもの病原性細菌のいずれかによる感染に関連する中耳炎を処置するために用いられる。
【０１７３】
感染性疾患は細菌性感染であり得る。ある種の態様において、細菌性感染はStreptococcus、Haemophilus、またはMoraxella感染である。ある種の態様において、細菌性感染はStaphylococcus、Escherichia、またはBacillus感染である。ある種の態様において、細菌性感染はH. influenzae感染である。ある種の態様において、細菌性感染はS. pneumoniae感染である。ある種の態様において、細菌性感染はM. catarrhalis感染である。ある種の態様において、感染性疾患は耳感染である。ある種の態様において、感染性疾患は中耳炎である。
【０１７４】
感染性疾患は微生物性の感染であり得る。ある種の態様において、微生物性の感染はウイルス性の感染である。ある種の態様において、微生物性の感染は真菌性感染である。
【０１７５】
種々の態様において、本発明の組成物の投与は、組成物を対象の外耳道に適用することからなる。ある種の態様において、組成物を対象の外耳道に適用することは、組成物を対象の外耳道に噴霧することを含む。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は組成物を対象の内耳に適用することからなる。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は組成物を対象の中耳に適用することからなる。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は組成物を対象の内耳、洞部、目、膣、または皮膚に適用することからなる。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は組成物を対象の洞部に適用することからなる。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は組成物を対象の目に適用することからなる。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は組成物を対象の膣に適用することからなる。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は組成物を対象の皮膚に適用することからなる。処置の対象は、処置の必要があるいずれかの哺乳動物であり得る。種々の側面において、組成物は約１日から約３０日に渡って鼓膜との直接的接触をしている。種々の側面において、組成物は約１日から約３日まで、約３日から約７日まで、約７日から約１４日まで、約１４日から約２１日まで、または約２１日から約３０日まで鼓膜との接触をしている。種々の態様において、組成物は鼓膜との接触をしている持続的放出リザーバーを形成する。種々の側面において、組成物は液体として外耳道に適用され、組成物は鼓膜の表面においてインサイチュでゲル化する。鼓膜との接触をしているときに、治療薬剤は鼓膜に浸透し、中耳に送達される。種々の態様において、鼓膜を通過する送達はいく日にも渡る治療薬剤の持続的放出である。組成物が鼓膜との接触をし得る日数は５日、７日、１０日、１４日、２１日、または３０日であり得るが、これに限定されない。組成物は処置のコース中に単回または繰り返して適用され得る。種々の側面において、組成物は周期的に約１日毎から約７日毎、約１日毎から約１４日毎、または約１日毎から約３０日毎に投与され得る。種々の態様において、組成物は、耳垢の押し出しに類似の自然のプロセスによって、処置の終わりに対象から自然に押し出される。ある種の態様において、組成物は自然に壊れ得、その分解産物は対象によって消去され得る。種々の態様において、本発明の組成物の投与は、マトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道に追加すること；それから、第２の治療薬剤を外耳道に追加すること；ならびにマトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道において混合することを含む。ある種の態様において、第２の治療薬剤は麻酔である。ある種の態様において、第２の治療薬剤は局所麻酔である。
【０１７６】
種々の態様において、本発明の組成物の投与は、マトリックス形成剤を外耳道に追加すること；透過促進剤を外耳道に追加すること；治療薬剤を外耳道に追加すること；ならびにマトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道において混合することを含む。種々の態様において、本発明の組成物の投与は、マトリックス形成剤を外耳道に追加すること；透過促進剤を外耳道に追加すること；治療薬剤を外耳道に追加すること；追加の治療薬剤を外耳道に追加すること；ならびにマトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道において混合することを含む。ある種の態様において、外耳道に治療薬剤を追加することおよび透過促進剤を追加することは、外耳道に治療薬剤を噴霧することおよび透過促進剤を噴霧することを含む。
【０１７７】
種々の態様において、本発明の組成物の投与は、治療薬剤を外耳道に追加すること；透過促進剤を外耳道に追加すること；マトリックス形成剤を外耳道に追加すること；ならびにマトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道において混合することを含む。種々の態様において、本発明の組成物の投与は、治療薬剤を外耳道に追加すること；追加の治療薬剤を外耳道に追加すること；透過促進剤を外耳道に追加すること；マトリックス形成剤を外耳道に追加すること；ならびにマトリックス形成剤、透過促進剤、および治療薬剤を外耳道において混合することを含む。ある種の態様において、外耳道に治療薬剤を追加することおよび透過促進剤を追加することは、外耳道に治療薬剤を噴霧することおよび透過促進剤を噴霧することを含む。ある種の態様において、治療薬剤は抗生物質または麻酔薬である。ある種の態様において、治療薬剤は抗生物質である。ある種の態様において、治療薬剤は麻酔薬である。ある種の態様において、透過促進剤はブピバカインである。
【０１７８】
種々の態様において、本発明の組成物の投与は、１つ以上の治療薬剤、１つ以上の透過促進剤、および１つ以上のマトリックス形成剤を包含する組成物を外耳道に追加することと；爾後に、治療薬剤を含まないかまたは１つ以上の治療薬剤を含み、透過促進剤を含まないかまたは１つ以上の透過促進剤を含み、マトリックス形成剤を含まないかまたは１つ以上のマトリックス形成剤を含む組成物を外耳道に追加することとを含む。ある種の態様において、１つ以上の治療薬剤の爾後の追加は、１つ以上の治療薬剤の第１の追加と同じである治療薬剤を含む。ある種の態様において、１つ以上の治療薬剤の爾後の追加は、１つ以上の治療薬剤の第１の追加のものとは異なる治療薬剤を含む。ある種の態様において、透過促進剤の爾後の追加は、透過促進剤の第１の追加と同じである透過促進剤を含む。ある種の態様において、透過促進剤の爾後の追加は、透過促進剤の第１の追加のものとは異なる透過促進剤を含む。ある種の態様において、マトリックス形成剤の爾後の追加は、マトリックス形成剤の第１の追加と同じであるマトリックス形成剤を含む。ある種の態様において、マトリックス形成剤の爾後の追加は、マトリックス形成剤の第１の追加のものとは異なるマトリックス形成剤を含む。ある種の態様において、第１の組成物および第２の組成物の追加の間の時間間隔は約１分である。ある種の態様において、第１の組成物および第２の組成物の追加の間の時間間隔は１分未満である。ある種の態様において、第１の組成物および第２の組成物の追加の間の時間間隔は１分よりも多い。
【０１７９】
ドーズは感染部位において必要とされる最小阻害濃度に基づいて決定される。特定の理論に拘束されることはないが、種々の側面において、H. influenzaまたはS. pneumoniae中耳感染のための最小阻害濃度はシプロフロキサシンでは約４μｇ／ｍＬである。種々の側面において、典型的なドーズは、３ｍＬという平均中耳体積に基づいてシプロフロキサシンのおよそ１２μｇを要求するであろう。種々の態様において、組成物はシプロフロキサシンの１２μｇを中耳に送達するために十分なドーズを含むであろう。種々の側面において、組成物の投与は単回適用を含む。他の側面において、組成物の投与は多重の適用を含む。例えば、組成物は２、３、４回、またはより多く投与され得る。ある種の態様において、組成物は、所望の臨床的アウトカムが達成されるまで繰り返して投与される。例えば、感染は消散する。ある種の態様において、組成物の投与は、組成物の第１の投与、次にある時期の後に組成物の第２の投与を含む。ある種の態様において、組成物の第１の投与および組成物の第２の投与の間の時期は１週間である。ある種の態様において、組成物の第１の投与および組成物の第２の投与の間の時期は１週間よりも多い。ある種の態様において、組成物の第１の投与および組成物の第２の投与の間の時期は１ヶ月である。ある種の態様において、組成物の第１の投与および組成物の第２の投与の間の時期は１ヶ月よりも多い。種々の態様において、本発明の組成物の投与は、外耳道への局所麻酔なしの組成物の第１の投与；次に外耳道への局所麻酔なしの組成物の第２の投与を含む。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は、外耳道への局所麻酔を有する組成物の第１の投与；次に、外耳道への局所麻酔なしの組成物の第２の投与を含む。
【０１８０】
種々の態様において、本発明の組成物の投与は、外耳道への局所麻酔なしの組成物の第１の投与；次に、外耳道への局所麻酔以外の透過促進剤なしの組成物の第２の投与を含む。ある種の態様において、本発明の組成物の投与は、外耳道への局所麻酔を有する組成物の第１の投与；次に、外耳道への局所麻酔以外の透過促進剤なしの組成物の第２の投与を含む。ある種の態様において、第１に投与される組成物および第２に投与される組成物は同じである。ある種の態様において、第１に投与される組成物および第２に投与される組成物は異なる。
【０１８１】
本願においては、本開示の組成物を対象の鼓膜の表面に送達する方法が提供される。ある種の態様において、対象は耳疾患を有する。いくつかの態様において、対象は中耳炎を有する。いくつかの態様において、対象はヒトである。ある種の態様において、対象は飼育動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、馬、ヒツジ、またはヤギである。
【０１８２】
ある種の態様において、送達する方法は、アプリケータによって組成物を外耳道に投与することを含む。ある種の態様において、送達する方法は、組成物の液滴を外耳道に置くことを含む。いくつかの態様において、液滴はドロッパー（例えば、ピペット、スポイト）から送達される。いくつかの態様において、液滴はシリンジによって送達される。シリンジは針、硬質カテーテル、または軟質カテーテルに取り付けられ得る。
【０１８３】
ある種の態様において、送達する方法は、カテーテルを用いて組成物のドーズを外耳道に置くことを含む。いくつかの態様において、カテーテルはシリンジに取り付けられる。いくつかの態様において、カテーテルは硬質である。いくつかの態様において、カテーテルは軟質である。ある種の態様において、送達する方法は、針を用いて外耳道に組成物のドーズを置くことを含む。いくつかの態様において、針はシリンジに取り付けられる。いくつかの態様において、針はブラントチップを有する。
【０１８４】
ある種の態様において、送達する方法は、ダブルバレルシリンジを用いて外耳道に組成物のドーズを置くことを含む。ダブルバレルシリンジは、組成物の２つの構成成分を、２つの構成成分の混合が投与の間に（例えばインサイチュで）起こるまで保持するために用いられる。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジは単一のカテーテルまたは針に取り付けられる。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジの各バレルは別個の針またはカテーテルに取り付けられる。
【０１８５】
ある種の態様において、感染性疾患または耳疾患を処置する方法は、組成物を投与するように対象に指導することまたは組成物の自己投与のために対象に説明書を提供することを含む。
【０１８６】
別の側面において、本願においては、対象のバイオフィルムを除菌する方法が提供され、その必要がある対象に、本願に記載される組成物をその必要がある対象に投与することを含む。別の側面において、本願においては、バイオフィルムを除菌する方法が提供され、バイオフィルムを本願に記載される組成物に接触させることを含む。
【０１８７】
別の側面において、本願においては、対象のバイオフィルムの形成を阻害する方法が提供され、その必要がある対象に、本願に記載される組成物をその必要がある対象に投与することを含む。別の側面において、本願においては、バイオフィルムの形成を阻害する方法が提供され、表面を本願に記載される組成物に接触させることを含む。
キット
【０１８８】
本願においては、本願に記載される組成物のいずれかを含むキットが提供され、これは加えて組成物を無菌パッケージ中に含み得る。本願においては、本願に記載される組成物またはマトリックス形成剤のいずれかを含むキットが提供され、これは加えて組成物またはマトリックス形成剤を無菌パッケージ中に含み得る。キットは２液型マトリックス形成剤のための２つの容器を含み得る。治療薬剤はマトリックス形成剤の容器の１つもしくは両方に包含され得、または治療薬剤は別個にパッケージされ得る。透過促進剤はマトリックス形成剤の容器の１つもしくは両方に包含され得、または透過促進剤は別個にパッケージされ得る。種々の側面において、キットはボトル（単数または複数）と各ボトルのためのドロッパーまたはシリンジとを含み得る。
【０１８９】
ある種の態様において、キットは１つ以上のドロッパー（例えば、ピペット、スポイト）を含む。ある種の態様において、キットは１つ以上のシリンジを含む。いくつかの態様において、シリンジは組成物または組成物の１つ以上の構成成分を予め装填されている。ある種の態様において、キットは１つ以上の針（例えば、ブラントチップ型針）を含む。ある種の態様において、キットは１つ以上のカテーテル（例えば、軟質カテーテル）を含む。ある種の態様において、キットはオトスコープの１つ以上のアタッチメントを含む。
【０１９０】
ある種の態様において、キットはダブルバレルシリンジを含む。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジは組成物の２つの構成成分を予め装填されている。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジは単一のカテーテルまたは針に取り付けられる。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジの各バレルは別個の針またはカテーテルに取り付けられる。
【０１９１】
ある種の態様において、本願に記載されるキットは、さらに、キットを用いるための説明書、例えばキットを本開示の方法に用いるための説明書（例えば、本願に記載される化合物または医薬組成物を対象に投与するための説明書）を包含する。本願に記載されるキットは、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求される情報をもまた包含し得る。
定義
化学の定義
【０１９２】
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載されている。化学元素は元素周期表ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.見返しに従って同定され、一般的に、具体的な官能基はそこに記載される通りに定義される。加えて、有機化学の一般的原理ならびに具体的な官能部分および反応性はOrganic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；ならびにCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【０１９３】
本願に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態で存在し得、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーである。例えば、本願に記載される化合物は、単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得、ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する。異性体は当業者に公知の方法によって混合物から単離され得、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する；または、好ましい異性体は不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al,, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を見よ。加えて、本発明は、実質的に他の異性体を不含である単体の異性体としての、代替的には種々の異性体の混合物としての化合物を包摂する。
【０１９４】
別様に書かれていない限り、本願において描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を包含することもまた意味されている。例えば、デューテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、１８Ｆによる１９Ｆの置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる１２Ｃの置き換えを例外として本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１９５】
値のある範囲が列記されるときには、それは範囲内の各値および部分範囲を包摂することを意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包摂することを意図されている。
【０１９６】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を言う。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環式基を言う。
【０１９７】
用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から９つの炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から７つの炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から５つの炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２から６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第３級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えばｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に規定されない限り、アルキル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）または１つ以上の置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン）によって置換される（「置換アルキル」）。ある種の態様において、アルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキルである（例えば、無置換Ｃ１−６アルキル、例えば−ＣＨ３（Ｍｅ）、無置換エチル（Ｅｔ）、無置換プロピル（Ｐｒ、例えば無置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、無置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、無置換ブチル（Ｂｕ、例えば無置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、無置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、無置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、無置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））。ある種の態様において、アルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである（例えば、置換Ｃ１−６アルキル、例えば−ＣＦ３、Ｂｎ）。
【０１９８】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上が独立してハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられた置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、および同類を包含する。
【０１９９】
用語「ヘテロアルキル」は、主鎖内の（すなわち、その隣接炭素原子間に挿入された）および／または主鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）に置かれた、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのへテロ原子）をさらに包含するアルキル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は１から１０個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基を言う（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から９つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から８つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から７つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から６つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から５つの炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から４つの炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から３つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は２から６つの炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別様に規定されない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキル」）。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は無置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【０２００】
用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子と１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）とを有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、アルケニル基は２から９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は（例えば２−ブテニルにおいて）内部または（例えば１−ブテニルにおいて）末端であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、先述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に規定されない限り、アルケニル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換アルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある種の態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある種の態様において、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が規定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または
【化３】
2019533644.tif 000005
）は（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であり得る。
【０２０１】
用語「ヘテロアルケニル」は、主鎖内の（すなわち、その隣接炭素原子間に挿入された）および／または主鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）に置かれた、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのへテロ原子）をさらに包含するアルケニル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は２から１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する基を言う（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から９つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から８つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から７つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から５つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から４つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から３つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別様に規定されない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【０２０２】
用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、（例えば２−ブチニルにおいて）内部または（例えば１−ブチニルにおいて）末端であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、先述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に規定されない限り、アルキニル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換アルキニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある種の態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある種の態様において、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【０２０３】
用語「ヘテロアルキニル」は、主鎖内の（すなわち、その隣接炭素原子間に挿入された）および／または主鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）に置かれた、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのへテロ原子）をさらに包含するアルキニル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は２から１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する基を言う（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から９つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から８つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から７つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から５つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から４つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から３つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つのヘテロ原子を主鎖内に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別様に規定されない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【０２０４】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３から１４個の環内炭素原子（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）と０個のヘテロ原子とを非芳香族環系内に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は４から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を包含する。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、先述のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を包含する。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、先述のＣ３−８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を包含する。前述の例が例解しているように、ある種の態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）を含有する）どちらかであり得、飽和であり得るかまたは１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されているカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しかつ結合点がカルボシクリル環上である環系をもまた包含し、かかるものにおいて、炭素数は引き続いて炭素環式環系の炭素数を指定する。別様に規定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある種の態様において、カルボシクリル基は無置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。ある種の態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【０２０５】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３から１４個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は４から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、先述のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、先述のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。別様に規定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある種の態様において、シクロアルキル基は無置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。ある種の態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【０２０６】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１から４つの環内ヘテロ原子を有する３から１４員非芳香族環系のラジカルを言い、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許容する炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））どちらかであり得、飽和であり得るかまたは１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しかつ結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上どらかである環系、または上で定義されているヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しかつ結合点がヘテロシクリル環上である環系をもまた包含し、かかるものにおいて、環員数は引き続いてヘテロシクリル環系の環員数を指定する。別様に規定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【０２０７】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する. いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。
【０２０８】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアジニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同類を包含する。
【０２０９】
用語「アリール」は、芳香族環系に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを言う（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル）。「アリール」は、上で定義されているアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しかつラジカルまたは結合点がアリール環上である環系をもまた包含し、かかるものにおいて、炭素原子数は引き続いてアリール環系の炭素原子数を指定する。別様に規定されない限り、アリール基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換アリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある種の態様において、アリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。ある種の態様において、アリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【０２１０】
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、アリール基によって置換されたアルキル基を言い、結合点はアルキル部分の上である。
【０２１１】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを言い、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許容する炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しかつ結合点がヘテロアリール環上である環系を包含し、かかるものにおいて、環員数は引き続いてヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しかつ結合点がアリールまたはヘテロアリール環上どちらかである環系をもまた包含し、かかるものにおいて、環員数は縮合した多環式（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、結合点は、どちらかの環、すなわちヘテロ原子を持つ環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）どちらかの上であり得る。
【０２１２】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は芳香族環系に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は芳香族環系に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は芳香族環系に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。別様に規定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれのものは、独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある種の態様において、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある種の態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【０２１３】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、テトラゾリルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしに、ピリジニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしに、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを包含する。
【０２１４】
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を言い、結合点はアルキル部分の上である。
【０２１５】
接尾辞「エン」を基に添えることは、基が二価部分であるということを指示する。例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【０２１６】
基は、別様にはっきりと定められない限り任意置換である。用語「任意置換」は、置換または無置換であることを言う。ある種の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意置換である。「任意置換」は、置換または無置換であり得る基を言う（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、ある基の上に存在する少なくとも１つの水素が、差し支えない置換基、例えば、置換によって安定な化合物、例えば転位、環化、脱離、または他の反応などによる転換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されない限り、「置換」された基は基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかどちらかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての差し支えない置換基による置換を包含することを企図され、安定な化合物の形成をもたらす本願に記載される置換基のいずれかを包含する。本発明は、安定な化合物に到達するためにいずれかおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は水素置換基および／または本願に記載されるいずれかの好適な置換基を有し得、それらはヘテロ原子の原子価を満足し、安定な部分の形成をもたらす。本発明は本願に記載される例示的な置換基にいずれかの様式で限定されることを意図されていない。
【０２１７】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換され；Ｘ−は対イオンであるか；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素が基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａのそれぞれのものは独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれのものは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｃｃのそれぞれのものは独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基は連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれのものは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基は連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｅｅのそれぞれのものは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれのものは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｇｇのそれぞれのものは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；Ｘ−は対イオンである。
【０２１８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を言う。用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを言う。拡張して、用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ（hydroxyl）」は、親分子に直接的に取り付けられた酸素原子が水素以外の基によって置換されたヒドロキシル基を言い、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を包含し、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義される通りである。
【０２１９】
用語「アミノ」は基−ＮＨ２を言う。拡張して、用語「置換アミノ」は一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを言う。ある種の態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【０２２０】
用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に取り付けられた窒素原子が１つの水素および水素以外の１つの基によって置換されたアミノ基を言い、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【０２２１】
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に取り付けられた窒素原子が水素以外の２つの基によって置換されたアミノ基を言い、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に取り付けられた窒素原子は水素によって置換されていない。
【０２２２】
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接的に取り付けられた窒素原子が３つの基によって置換されたアミノ基を言い、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含し、ＲｂｂおよびＸ−は本願において定義される通りである。
【０２２３】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を言い、ＲＸ１は水素；ハロゲン；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；置換もしくは無置換アシル、環式もしくは非環式の置換もしくは無置換の分岐もしくは非分岐脂肪族；環式もしくは非環式の置換もしくは無置換の分岐もしくは非分岐ヘテロ脂肪族；環式もしくは非環式の置換もしくは無置換の分岐もしくは非分岐アルキル；環式もしくは非環式の置換もしくは無置換の分岐もしくは非分岐アルケニル；置換もしくは無置換アルキニル；置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか；あるいは２つのＲＸ１基は一緒になって５から６員ヘテロ環式環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート、および尿素を包含する。アシル置換基は、安定な部分の形成をもたらす本願に記載される置換基のいずれかを包含するが、これに限定されない（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、および同類。これらのそれぞれはさらに置換されるかまたは置換されずにあり得る）。
【０２２４】
用語「カルボニル」は、親分子に直接的に取り付けられた炭素がｓｐ２混成しており、かつ酸素、窒素、または硫黄原子によって置換された基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を言い、ＲａａおよびＲｂｂは本願において定義される通りである。
【０２２５】
用語「オキソ」は基＝Ｏを言い、用語「チオキソ」は基＝Ｓを言う。
【０２２６】
窒素原子は、原子価が許容する置換または無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を包含し得る。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、または、Ｎ原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されている通りである。
【０２２７】
ある種の態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本願においては「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これに限定されず、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本願に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【０２２８】
ある種の態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本願においては「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これに限定されず、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本願に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【０２２９】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために正荷電基と結びつけられた負荷電基である。アニオン性対イオンは一価であり得る（すなわち、１つの負の形式電荷を包含する）。アニオン性対イオンは多価（すなわち、１つの負の形式電荷よりも多くを包含する）、例えば二価または三価でもまたあり得る。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート、および同類）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸、および同類）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であり得る例示的な対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類）、およびカルボランを包含する。
【０２３０】
本願において用いられる言い回し「少なくとも１つのもの」の使用は、１、２、３、４つ、またはより多くのものを言うが、例えば、最初と最後を含めて例えば１から４、１から３、１から２、２から４、２から３、または３から４つのものまでの範囲をもまた包摂する。
【０２３１】
「非水素基」は、水素ではない特定の変数について定義されるいずれかの基を言う。
【０２３２】
用語「多糖」は、炭水化物もしくは単糖単位またはその誘導体（例えば、架橋可能な官能基を含むように改変された単糖）の長鎖からなるポリマーを言う。例示的な多糖は、グリカン、グルカン、澱粉、グリコーゲン、アラビノキシラン、セルロース、ヘミセルロース、キチン、ペクチン、デキストラン、プルラン、クリソラミナリン、カードラン、ラミナラン（laminarin）、レンチナン、リケニン、プルーラン、ザイモサン、グリコサミノグリカン、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン、およびコンドロイチンを包含するが、これに限定されない。多糖の単糖モノマー同士は典型的にはグリコシド（glysolidic）連結部によってつながれる。多糖は加水分解されてオリゴ糖、二糖、および／または単糖を形成し得る。用語「炭水化物」または「糖」は、多価アルコールのアルデヒド系またはケトン系誘導体を言う。単糖は、それらがより小さい炭水化物へと加水分解され得ないという点で、最も単純な炭水化物である。大部分の単糖は一般式ＣｙＨ２ｙＯｙによって表され得（例えば、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６（グルコースなどのヘキソース））、ｙは３に等しいかまたはそれよりも大きい整数である。上に記載されている一般式によって表されないある種の多価アルコールもまた単糖と考えられ得る。例えば、デオキシリボースは式Ｃ５Ｈ１０Ｏ４であり、単糖である。単糖は通常は５つまたは６つの炭素原子からなり、それぞれ（receptively）ペントースおよびヘキソースと言われる。単糖がアルデヒドを含有する場合には、それはアルドースと言われ；それがケトンを含有する場合には、それはケトースと言われる。単糖は、アルドースまたはケトース形態の３つ、４つ、または７つの炭素原子からもまたなり得、それぞれトリオース、テトロース、およびヘプトースと言われる。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンはそれぞれアルドトリオースおよびケトトリオース糖であると考えられる。アルドテトロース糖の例はエリスロースおよびトレオースを包含し；ケトテトロース糖はエリトルロースを包含する。アルドペントース糖はリボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースを包含し；ケトペントース糖はリブロース、アラブロース、キシルロース、およびリキスロースを包含する。アルドヘキソース糖の例は、グルコース（例えばデキストロース）、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、およびイドースを包含し；ケトヘキソース糖はフルクトース、プシコース、ソルボース、およびタガトースを包含する。ケトヘプトース糖はセドヘプツロースを包含する。ヒドロキシル基（−ＯＨ）を持つ単糖の各炭素原子は、最初および最後の炭素を例外として不斉であり、炭素原子を２つのあり得る立体配置（ＲまたはＳ）を有する立体中心にしている。この不斉性ゆえに、いくつもの異性体がいずれかの所与の単糖式について存在し得る。例えば、アルドヘキソースＤ−グルコースは式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６を有し、その６つの炭素原子の２つ以外の全てはステレオジェニックであり、Ｄ−グルコースを１６個の（すなわち２４個の）あり得る立体異性体の１つにしている。ＤまたはＬの割り当てはカルボニル基から最も遠い不斉炭素の向きに従ってなされる：標準的なフィッシャー投影式において、ヒドロキシル基が右である場合には、分子はＤ糖であり、さもなければそれはＬ糖である。直鎖単糖のアルデヒドまたはケトン基は異なる炭素原子上のヒドロキシル基と可逆的に反応してヘミアセタールまたはヘミケタールを形成し、２つの炭素原子間に酸素架橋を有するヘテロ環式環を形成する。５および６つの炭素を有する環はそれぞれフラノースおよびピラノース形態と呼ばれ、直鎖形態と平衡で存在する。直鎖形態から環式形態への変換の間に、アノマー炭素と呼ばれるカルボニル酸素を含有する炭素原子は、２つのあり得る立体配置を有するステレオジェニック中心になる：酸素原子は環の平面よりも上または下どちらかの位置を取り得る。立体異性体のもたらされるあり得るペアはアノマーと呼ばれる。αアノマーでは、アノマー炭素上の−ＯＨ置換基は−ＣＨ２ＯＨ側鎖分枝に対して環の反対側（トランス）に載っている。−ＣＨ２ＯＨ置換基およびアノマーヒドロキシルが環の平面の同じ側（シス）である代替的な形態はβアノマーと呼ばれる。用語炭水化物は、本願に記載される炭水化物の他の天然または合成の立体異性体をもまた包含する。
【０２３３】
用語「ポリマー」は、つながれた繰り返し単位同士を含む化合物を言う。ある種の態様において、ポリマーは天然に産する。ある種の態様において、ポリマーは合成である（すなわち、天然には産しない）。ポリマーの例は、ポロキサマー、ポリ（エーテル−ウレタン）およびポリ（エーテル−カーボネート）（Biomaterials, 24 (2003) 3707-3714）、ペプチド（Adv. Mater. 2007, 19, 3947-3950）、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（炭酸トリメチレン）（Macromolecules, 2007, 40 (15), pp. 5519-5525）、メチルセルロース、キトサン、デキストラン、ならびにｐＮｉＰＡＡｍ（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Volume 68, Issue 1, January 2008, p. 34-45）を包含するが、これに限定されない。
【０２３４】
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および請求項により詳細に記載される。本発明は置換基の上の例示的な列記によっていずれかの様式で限定されることを意図されていない。
他の定義
【０２３５】
動物：本願において用いられる用語動物はヒトおよび非ヒト動物を言い、例えば哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類を包含する。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物である（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
【０２３６】
およそまたは約：一般的に、数を参照して本願において用いられる用語「およそ」または「約」は、別様に書かれていないかまたは文脈から別様に明白でない限り、数のどちらかの方向の（それよりも大きいかまたはそれ未満の）５％、１０％、１５％、または２０％の範囲に入る数を包含するものと取られる（かかる数が、あり得る値の０％未満であるかまたは１００％を超えるところを例外とする）。
【０２３７】
生体適合性の：本願において用いられる用語「生体適合性の」は、細胞にとって毒性ではない物質を言う。いくつかの態様において、物質は、インビボの細胞へのその追加がインビボの炎症および／または他の有害な効果を誘発しない場合には、「生体適合性」であると考えられる。いくつかの態様において、物質は、インビトロまたはインビボの細胞へのその追加が、約５０％未満かまたはそれに等しい、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、または約５％未満の細胞死をもたらす場合に、「生体適合性」であると考えられる。
【０２３８】
生分解性の：本願において用いられる用語「生分解性の」は、生理条件下において分解される物質を言う。いくつかの態様において、生分解性の物質は細胞性の機構によって壊される物質である。いくつかの態様において、生分解性の物質は化学的プロセスによって壊される物質である。
【０２３９】
光学的に透明：本願において用いられる用語「光学的に透明」は、光が通り抜け、光がほとんどまたは全く吸収または反射されない物質を言う。いくつかの態様において、光学的に透明は、光が通り抜け、光が全く吸収または反射されない物質を言う。いくつかの態様において、光学的に透明は、光が通り抜け、光がほとんど吸収または反射されない物質を言う。いくつかの態様において、光学的に透明な物質は実質的に澄明である。いくつかの態様において、光学的に透明な物質は澄明である。
【０２４０】
有効量：一般的に、活性薬剤の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘起するために十分な量を言う。当業者によって了解されるであろう通り、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする疾患、投与モード、および患者などの因子に依存して変わり得る。感染を処置するために用いられる化合物の有効量は、感染を担っている生物（単数または複数）を殺すかまたはその成長を防止するために必要とされる量である。
【０２４１】
インビトロ：本願において用いられる用語「インビトロ」は、生物（例えば動物、植物、および／または微生物体）内ではなくむしろ人工環境において、例えば試験管または反応ベッセル、細胞培養などにおいて起こる事象を言う。
【０２４２】
インビボ：本願において用いられる用語「インビボ」は、生物（例えば動物、植物、および／または微生物体）内で起こる事象を言う。
【０２４３】
患う：疾患、異常、および／または状態を「患って」いる単体は、疾患、異常、および／または状態と診断されたか、またはその１つ以上の症状を表示する。
【０２４４】
処置する：本願において用いられる用語「処置する」は、特定の疾患、異常、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、部分的にまたは完全に軽減すること、改善すること、緩和すること、その始まりを遅らせること、その進行を阻害すること、その深刻さを縮減すること、および／またはその発生率を縮減することを言う。例えば、微生物性の感染を「処置する」ことは、微生物体の生存、成長、および／または広がりを阻害することを言い得る。処置は、疾患、異常、および／もしくは状態の兆候を呈さない対象ならびに／または疾患、異常、および／もしくは状態の早期兆候のみを呈する対象に、疾患、異常、ならびに／または状態に関連する病理を発生するリスクを減少させる目的で投与され得る。いくつかの態様において、処置は対象への本発明のワクチンナノ担体の送達を含む。
【０２４５】
治療薬剤：「薬物」ともまた言われる。本願においては、対象にとって害になる疾患、異常、もしくは他の臨床的に認識されている状態を処置するために、または予防目的のために対象に投与され、かつ疾患、異常、または状態を処置または防止するための体への臨床的に有意な効果を有する薬剤を言うために用いられる。治療薬剤は、限定なしに、米国薬局方（ＵＳＰ）、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill, 2001；Katzung, B. (ed.) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange; 8th edition (Sep. 21, 2000)；Physician's Desk Reference (Thomson Publishing)、および／またはThe Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. (1999)もしくはその刊行後の18th Ed. (2006)、Mark H. Beers and Robert Berkow (Eds.), Merck Publishing Group、あるいは動物のケースではThe Merck Veterinary Manual, 9th ed., Kahn, C. A. (Ed.), Merck Publishing Group, 2005に列記されている薬剤を包含する。
【０２４６】
診断薬：本願において用いられる用語「診断薬」は、疾患、異常、または状態の診断を支援するために対象に投与される薬剤を言う。いくつかの態様において、診断薬は病理プロセスの局在を画定および／またはキャラクタリゼーションするために用いられる。診断薬はＸ線造影剤、放射性同位体、および色素を包含する。
【０２４７】
微生物性の感染：本願において用いられる用語「微生物性の感染」は、真菌、細菌、またはウイルスなどの微生物による感染を言う。ある種の態様において、微生物性の感染は真菌による感染、すなわち真菌性感染である。ある種の態様において、微生物性の感染はウイルスによる感染、すなわちウイルス性感染である。ある種の態様において、微生物性の感染は細菌による感染、すなわち細菌性感染である。種々の微生物性の感染は、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染、泌尿生殖器感染、敗血症、血液感染、および全身的な感染を包含するが、これに限定されない。
【０２４８】
ゾル−ゲル転移温度：本願において用いられる用語「ゾル−ゲル転移温度」は、組成物の貯蔵弾性率が増大し始め、組成物の損失弾性率よりも大きくなる温度を言う。用語「ゾル−ゲル転移温度」、「相転移温度」、および「ゲル化温度」は交換可能に用いられる。
【０２４９】
界面活性剤：本願において用いられる用語「界面活性剤」は、２つの不混和性相間の界面、例えば水および有機溶媒の間の界面、水／空気界面、または有機溶媒／空気界面に選好的に吸い付くいずれかの薬剤を言う。界面活性剤は、通常は親水性の部分および疎水性の部分を所有する。界面活性剤は、生体膜、例えば鼓膜を通過する治療薬剤または診断薬のフラックスをもまた促進し得る。
【０２５０】
テルペン：本願において用いられる用語「テルペン」は、イソプレン（５炭素単位）の単位（単数または複数）から例えば生合成的に誘導されるか、または誘導されると思われるいずれかの薬剤を言う。例えば、テルペンのイソプレン単位同士は鎖式の鎖を形成するように一緒にリンクされ得、またはそれらは環を形成するように配置され得る。典型的には、本願において開示されるテルペンは、生体膜、例えば鼓膜を通過する治療薬剤または診断薬のフラックスを促進する。テルペンは天然に誘導されるかまたは合成的に調製され得る。
【０２５１】
用語「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられる。
【実施例】
【０２５２】
本願に記載される発明がより充分に理解され得るために、次の例を記す。本願に記載される例は本願において提供される化合物、医薬組成物、および方法を例解するために差し出しており、いずれかのやり方でそれらの範囲を限定すると解釈されるべきではない。
材料および方法
【０２５３】
方法および設計：実験は、ＴＭ透過性およびＯＭ治癒率へのＣＰＥの組み込みおよびポリマーマトリックスの効果を比較した。エクスビボ実験については、各製剤について４というサンプルサイズを選んだ。これは、フリードマンのノンパラメトリック検定を用いる検出力分析に基づいて、フラックスの５０％の違いを検出するために８０％の検出力を提供した（バージョン7.0、nQuery Advisor、Statistical Solutions、ソーガス、ＭＡ）。インビボ実験については、以前の公表によって支持されている８〜１０のサンプルサイズを用いた（Pelton et al., Antimicrob. Agents Chemother. 44, 654-657 (2000)）。陽性および陰性の効力の結果の間の比較は、フィッシャーの正確確率検定を用いて評価した。統計分析はSASソフトウェア（バージョン9.2、SAS Institute、ケーリー、ＮＣ）を用いて行った。第一種過誤をコントロールするために、多重比較のための適切なボンフェローニ−シダック調整による両側のｐ＜０．０５を統計的に有意であると考えた。エクスビボ実験の間には、収穫されたＴＭ上の微生物成長が原因で、データ収集は４８時間後に止めた；一方、インビボ実験の間には、データ収集は７日後に止めた。なぜなら、ＯＭは解消されるかまたは安楽死を要求する深刻な不調を動物に引き起こすかどちらかであったからである。インビボ実験は盲検化した。全ての実験はランダム化した。
【０２５４】
材料：２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＯＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸、無水ジクロロメタン、無水テトラヒドロフランはSigma-Aldrich Company（セントルイス、ＭＯ）から受け入れたまま用いた。Kolliphor（登録商標）P407 microprilled（ポロキサマー４０７）はBASF（フローラム・パーク、ＮＪ）から受け入れた。
【０２５５】
動物維持：５００から６５０ｇの重さの健康な成体雄チンチラをRyerson Chinchilla Ranch（プリマス、ＯＨ）から購入し、施設および国内承認されたプロトコールに従って管理した。実験はボストン小児病院、ボストン大学メディカルセンター、およびMassachusetts Eye and Ear Infirmaryの動物使用ガイドラインに従って実施され、各施設の動物実験委員会によって承認された。
【０２５６】
ゲル化時間：シンチレーションバイアル中のハイドロゲル製剤を、連続した撹拌（２００ｒｐｍ）をしながら、３７℃に保持された水浴中に浸漬した。撹拌子が浸漬後に回転を止めるためにかかった時間を、ゲル化時間として記録した。
【０２５７】
ゲル化温度：ゲル化温度を、線形振動せん断レオロジー測定（１００ｒａｄｓ−１、１％ひずみ、１℃ｍｉｎ−１）を用いて定量した。ゲル化温度は、貯蔵弾性率（Ｇ’）が損失弾性率（Ｇ”）よりも大きくなる温度として取った。０℃から体温よりも上までの範囲の温度に渡るＧ’およびＧ”の変化を、機械的特性の変化を反映するために記録した。
【０２５８】
インビトロ放出研究：各製剤からのシプロフロキサシンの放出を拡散系を用いて測定した。Transwell（登録商標）膜インサート（０．４μｍポアサイズ、１．１ｃｍ２面積；Costar、ケンブリッジ、ＭＡ）および２４ウェル培養プレートをそれぞれドナーおよびアクセプターチャンバーとして使用した。各製剤の２００μＬを、予温したフィルターインサート上に直接的にピペッティングして、固体ハイドロゲルを得た。形成されたゲルを有するフィルターインサート（ドナー区画）を、予温したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を充たしたウェル（アクセプター区画）に懸架し、それから、プレートを３７℃オーブンによってインキュベーションした。各時点（０．５、１、２、６、１２、２４、４８ｈ）において、ＰＢＳレシーバー媒体の１ｍＬアリコートをサンプリングし、続いて、インサートは新しいＰＢＳを有する新たなウェルに移した。アリコートは７０：３０アセトニトリル／ＰＢＳ中に懸濁して、トータルの薬物溶解を保証した。サンプルアリコートをＨＰＬＣによってクロマトグラフィー分析して、シプロフロキサシン濃度を決定した（λ＝２７５ｎｍ）。シプロフロキサシン測定およびＨＰＬＣ条件についてのより詳細（detailed）は参照（８）に見出され得る。実験は四重で実行した。
【０２５９】
エクスビボ透過実験：シプロフロキサシンのＴＭを通過する透過率を、健康なチンチラから収穫した耳骨胞によって決定した。全ての製剤は３７℃に保持された耳骨胞に適用し、ＴＭ上に堆積させた。適用した体積は２００μＬであった。これは２ｍｇシプロフロキサシンに相当する。レシーバーチャンバーへのＴＭを通過するシプロフロキサシンの透過をＨＰＬＣを用いて定量した。ＴＭ収穫、ＴＭ電気抵抗測定、およびエクスビボ透過実験の構成についての詳細な情報は参照（８）に見出され得る。
【０２６０】
細胞毒性分析：細胞生存能を、ミトコンドリア代謝活性のアッセイ、テトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム分子内塩；ＭＴＳ］と電子カップリング試薬（フェナジンエトサルフェート；ＰＥＳ）とを用いるCellTiter 96（登録商標）Aqueous One溶液細胞増殖アッセイ（Promega Corp.）によって評価した。培養の１および３日に、ヒト皮膚線維芽細胞（ｈＦＢ）、ＰＣ１２、および正常な成人ヒト初代表皮ケラチノサイト（ＡＴＣＣ）を３７℃において１２０ｍｉｎに渡ってCellTiter 96（登録商標）Aqueous One溶液とインキュベーションした。４９０ｎｍにおける培養培地の吸光度を９６ウェルプレートリーダーによって直ちに記録した。４９０ｎｍにおける吸光度によって測定されたホルマザン産物（テトラゾールから変換される）の数量は、培養物の細胞代謝活性に直接的に比例する。２４ウェルプレート上の平面培養物をコントロールとして用いた。各群について、ｎ＝４。細胞生存能を、LIVE/DEAD（登録商標）生存能／細胞毒性キット（Molecular Probes、Invitrogen）を用いて確認した。細胞を３７℃において３０ｍｉｎに渡って１μＭカルセイン−ＡＭおよび２μＭエチジウムホモダイマー−１（ＥｔｈＤ−１）とインキュベーションして、それぞれ生および死細胞を標識した。細胞生存能は生／（生＋死）×１００として算出した。
【０２６１】
組織病理：製剤を生きた健康な／ＯＭのチンチラの外耳道に投与した。７日後に、それらを他所に記載されているように安楽死させた（８）。屠殺後に、ＴＭを切り出し、直ちに１０％中性緩衝ホルマリンによって一晩固定し、それから、脱カルシウムし、パラフィン包埋し、切片化し（５μｍ厚）、ボストン小児病院の病理部によるヘマトキシリンおよびエオシンによって染色した（フィー・ フォー・サービス）。標準的な技術を用いた。全ての染色標本を光学顕微鏡法（Olympus FSX-100）によって評価した。
【０２６２】
聴性脳幹反応（ＡＢＲ）測定：ＡＢＲ実験は、National Instruments（オースティン、ＴＸ）ソフトウェア（Lab View）およびハードウェアの周りに構築されたカスタム設計の刺激生成および測定系によって行った。ＡＢＲについての詳細な情報は参照（８）に見出され得る。
【０２６３】
ＮＴＨｉＯＭモデルおよび薬物動態：全ての手続きおよび操作は、ボストン大学メディカルセンターの承認されたＩＡＣＵＣプロトコールに従って筋肉内に与えられたケタミンおよびキシラジンの混合物による鎮静・鎮痛を用いて実行した。ベースライン血漿サンプルを細菌接種の２４時間前に頭部静脈洞から得た。対数期中期まで育てたＮＴＨｉの分離株をＨＢＳＳによって希釈し、１００μＬ中のおよそ２５〜７５ｃｆｕを無菌条件下において各中耳耳骨胞に直接的に導入した。毎日のティンパノメトリーおよび耳顕微鏡法を実行して、耳骨胞中の液と膨隆鼓膜、紅斑を包含する感染の兆候との存在を決定し、写真を取った。ひとたび異状が同定されたら、以前に記載されたように４８から７２ｈ後に中耳腔にアクセスした（Sabharwal et al., Infect. Immun. 77, 1121-1127 (2009)を見よ）。中耳の直接培養物をアルギン酸カルシウムスワブによって得、直ちに血液寒天プレート上にストリークした。中耳液を空のツベルクリンシリンジにつながれた２２ゲージアンギオカテーテルによって得、中耳液の１０〜２０μＬをＨＢＳＳによって１：１０希釈し、３つの系列的な１０倍希釈を調製した。各希釈の１００マイクロリットルを血液寒天上にプレーティングした。この希釈系列を用いる中耳液中の生存可能な生物の検出下限は１００ｃｆｕｍＬ−１であった。中耳培養物が無菌であるまで、直接的および間接的な耳検査を１から２日毎に実行した。系列的な血漿サンプルを実験の間に得て、全身的な薬物レベルを決定した。
【０２６４】
統計分析：正規分布したデータは平均および標準偏差によって記載し、対応のないスチューデントｔ検定によって比較した。さもなければ、データは中央値±四分位数として提示した。全てのデータ分析はOrigin 8ソフトウェアを用いて実行した。
方法および結果
無損傷のチンチラＴＭの単離．
【０２６５】
チンチラの鼓膜のサイズ、中耳構造、および可聴範囲はヒトのものを密接に近似している。鼓膜（ＴＭ）を通過するフラックスを研究するための再現性のあるエクスビボ法を確立した。骨性鼓膜輪がなお取り付けられたＴＭを、損傷なしで取り出した。それらのインテグリティーは、ドナー溶液を上に、レシピエント溶液を下にしてＴＭが１２ウェルプレート上に水平に置かれたセットアップによって、それらの電気抵抗を測定することによって評価した（ＲＡ≧１８ｋＯｈｍ＊ｃｍ２によって指示される）。ＴＭを変形または破裂させるであろう従来の拡散セルの代わりに、同じセットアップを用いて薬物フラックスを測定した。皮膚サンプルは、ＴＭよりも悪い再現性を有し、動物の使用を最小化するためのスクリーニングツールとしてのみ用いた。
抗生物質の経鼓膜送達．
【０２６６】
抗生物質の経鼓膜送達のためには、無莢膜型Haemophilus influenzae（ＮＴＨｉ）およびStreptococcus pneumoniae（ＳＰ）に対するその公知の活性、その低い分子量、ならびにほどほどの脂溶性ゆえに、合成フルオロキノロン抗生物質のシプロフロキサシンを選択した。
ＣＰＥは無損傷のＴＭを通過する薬物フラックスを促進する．
【０２６７】
経皮薬物送達へのそれらの使用とそれらの好都合な促進／刺激性比とに基づいて、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ；アニオン性界面活性剤）およびリモネン（単環式テルペン）を化学的透過促進剤（ＣＰＥ）として選択した［２８］。ＯＭに関連する耳痛にとってのその潜在的な臨床的ベネフィットのため、およびアミノエステル麻酔（例えばテトラカイン）はＣＰＥとして作用するので、アミノアミド局所麻酔のブピバカインをいくつかの製剤に組み込んだ［１５］。ＣＰＥの非存在下においては、３７℃におけるチンチラＴＭを通過するシプロフロキサシン透過は１２時間まで検出不可能であった。２４時間においては、（２ｍｇのトータルのシプロフロキサシンのうち）１０９μｇまたは始めの薬物装填量の５．５％がＴＭを透過していた；４８時間においては、３６４μｇ（１８％）がそうしていた。リモネンの追加は薬物透過を加速させた；シプロフロキサシンはわずか１〜２時間でレシーバー緩衝液中に検出された。４８時間においてシプロフロキサシン移動の２から３倍の濃度依存的な増大もまた達成された。シプロフロキサシン透過は、一緒になった全ての３つのＣＰＥの使用によってさらに促進された（１％ＳＤＳ、０．５％ブピバカイン、および２％リモネン；３ＣＰＥと呼称される）。
ＴＭにおけるハイドロゲル．
【０２６８】
ハイドロゲル構成成分のポロキサマー４０７（Ｐ４０７）は、実験の持続期間に渡ってＴＭにおいて薬物−ＣＰＥの組み合わせをその場に保つための用をなした。薬物を装填した１８％Ｐ４０７製剤は、３７℃においてチンチラＴＭ上に堆積したときには柔らかい澄明なゲルを形成した。ハイドロゲルマトリックスはシプロフロキサシンの経鼓膜移動を低速化させた（図３）。３ＣＰＥの追加はフラックスを増大させ（ただし、なおもゲルなしのシプロフロキサシン＋ＣＰＥのレベルまでではない）、その結果、シプロフロキサシンの３μｇが６時間後にＴＭを通過し、１４μｇが１２時間後に通過した（図３）。この増大は全ての時点において見られ、３ＣＰＥは１２０時間でＴＭを通過するシプロフロキサシンの量を大体倍加させた（４４１μｇと比べて８１２μｇ）。３ＣＰＥを有する１８％Ｐ４０７中のシプロフロキサシンの製剤は下では標準製剤と呼称される。
生体適合性．
【０２６９】
インビボにおいて、７日に渡って３ＣＰＥなしのシプロフロキサシン装填ゲルに暴露したＴＭは軽度に浮腫性だが、炎症なしであった（図２）。３ＣＰＥを有するシプロフロキサシン装填ゲルに暴露された組織では、ややより著しい浮腫が見られたが、組織反応は再び良性であった。対照的に、無処置のH. Influenzae感染の７日の後に摘出されたＴＭはおよそ５倍厚く、際立った好中球性炎症応答を呈した。
聴性（acoustic）脳幹反応（ＡＢＲ）の測定．
【０２７０】
薬物−ＣＰＥハイドロゲルは、可聴閾値に影響するまたは耳毒性であるべきではない。ゲル−促進剤製剤の適用後のＡＢＲ閾値は適用前の測定に類似であった（図４）。
ＯＭのチンチラモデル．
【０２７１】
ＴＭ傷害からの感染のための開放された入口が全くなく、かつＴＭを通過する薬物フラックスが接種そのものによって影響されないように、感染性イノキュラムを耳骨胞上部を通して中耳に置く。この様式でS. pneumoniae（ＳＰ）および無莢膜型H. influenzae（ＮＴＨｉ）によって処置された動物の１００％がＯＭを発生する。ＮＴＨｉの単一株による研究では、ＯＭは、（無処置の動物の２０％と比べて）標準製剤によって処置された動物のおよそ５０％において消散した。シプロフロキサシンは血液中に検出不可能であった。
【０２７２】
蓋然的には、比較的低い治癒率はインビボの不十分な薬物フラックスを反映しており、次の因子に帰せられることがあり得る。１）不十分な薬物装填および／またはＣＰＥ装填。２）ゲルの不良な機械的特性。２７℃においては、ＣＰＥの組み込みはＰ４０７溶液の相転移を変化させ（図６）、その結果、貯蔵弾性率は損失弾性率よりも大きくならず、すなわち、ゲル化は起こらなかった。ゲル化は３７℃においてはなお起こったが、これらのデータは、ゲル化が機械的に堅牢ではなかったということを示している。この見解は、Ｐ４０７に基づくゲルが外耳道において広がったというオトスコープ法による知見と整合している；生体接着性の欠如は別のあり得る寄与因子である。別個の問題は、ゲル化が〜２０ｓｅｃかかったということである。これは麻酔された動物においては十分だが、活発なトドラーでは十分でなくあり得る。
製剤の最適化
【０２７３】
標準製剤は１８％Ｐ４０７中のシプロフロキサシンとして定義され、１％ＳＤＳ、０．５％ブピバカイン、および２％リモネンを有する。その製剤から始めて、他を、ゲル化および機械的特性、ならびにチンチラＴＭを通過する薬物フラックスについて最適化し得る。
【０２７４】
例えば、最適化された製剤は、１２時間以内に少なくとも最小阻害濃度（ＭＩＣ；細菌の成長を２ｌｏｇ単位だけ阻害する濃度）というレシピエントチャンバーの濃度をもたらす薬物フラックスを生ずるべきである。シプロフロキサシンのＭＩＣは無莢膜型H. influenzae（ＮＴＨｉ）では＜０．１〜０．５、S. pneumoniaeでは０．５〜４μｇ／ｍＬである［３１，３２］。最適化された製剤では、室温においては液状でありながら、ゲル化は適用の１０ｓｅｃ後に起こるべきであり、ＭＩＣを１０日に渡って毎日達成する薬物フラックスを提供するべきである。インビボでは、最適化された製剤は、処置の５日後に動物の１００％において感染を除去するべきである。
【０２７５】
最適化のためには、２つのＣＰＥ（炭素鎖長が異なる）が３つの主要なクラスのそれぞれから分析され得る：アニオン性、カチオン性、および非イオン性（表１）。最適化実験に包含され得る他のＣＰＥは：テルペン（例えばリモネン）、塩化ベンザルコニウム（点眼液および点鼻スプレーに用いられる殺菌薬および保存料。ＣＰＥとしてもまた作用する）、およびブピバカイン（強力な局所麻酔。ＣＰＥとしてもまた作用する）である。ブピバカイン（bupivicaine）はＯＭの痛みを処置するための追加の治療薬剤としての用をもまたなし得る。
【表１】
2019533644.tif 000006
【０２７６】
抗生物質は、臨床的基準（抗微生物スペクトル、現行の医療行為；すなわちトランスレーション可能性）、力価、送達基剤中における可溶性、３７℃における安定性、および他の物理化学的パラメータに基づいて選択され得る。デフォルトの抗生物質はシプロフロキサシンである。なぜなら、（ａ）これは小さく（３３１Ｄａ）、ほどほどに疎水性であり（ｌｏｇＰ＝０．２８）、酸性のｐＨにおいて水溶液中に比較的高濃度で溶解され得（ｐＫａ＝６．１６）、かつ広い抗細菌スペクトルを有し、（ｂ）これは鼓室チューブによって小児の急性耳漏を処置するために現行で臨床的に用いられているからである。ある種の態様において、抗生物質はシプロフロキサシンである。ある種の態様において、抗生物質はシプロフロキサシン以外の抗生物質である。
【０２７７】
動物実験作業を最小化するために、チンチラＴＭは、死体ヒト皮膚（ＨＥＳ）による初期スクリーニングにおいて十分なフラックスを達成するＣＰＥについてのみ用いられ得る。ＴＭを通過するフラックスはＨＥＳを通過するよりも大きいことが蓋然的であるので、スクリーニングは、製剤が下流でＯＭのインビボモデルにおいて好成績であろうという見込みをもまた増大させ得る。ヒト死体皮膚およびチンチラＴＭサンプルの無損傷性は電気インピーダンス測定によって実証され得る。ＨＥＳはフランツ拡散セルで試験され；チンチラＴＭは１２ウェルプレートで試験され得る。各薬物について、フラックスは製剤中に溶解され得る最大濃度において測定されるべきである。薬物またはＣＰＥのフラックスは好適な検出を有するＨＰＬＣによって測定され得る。
単一のＣＰＥ
【０２７８】
各ＣＰＥについて、ＨＥＳを通過するシプロフロキサシンフラックスを測定し得る。経皮適用に有効であることが示されている濃度の半分から始まり［２６ａ］、十分な濃度に達するまで同じ増分（またはその倍数）によって増大する濃度の範囲において、フラックスを測定する。ＨＥＳ試験における有望なＣＰＥの結果は追加の実験の前にチンチラＴＭによって確認され得る。実験はシプロフロキサシン以外の異なる治療薬剤によって繰り返され得る。
相乗的なＣＰＥ．
【０２７９】
ＣＰＥ間の相乗作用はアイソボログラム（isobolographic）分析によって形式的に実証され得る（図５）。フラックスの最も大きい増大を生ずる２つの単一の促進剤について、フラックスの最大の増大の５０％を引き起こす濃度（ＥＣ５０）を決定する。両方が促進剤の同じクラスからである場合には、別のクラスからの次に最も良好な薬剤もまた試験する。なぜなら、多くの場合に、相乗作用は、異なる機序によって共通の現象に作用するプロセス同士で見出されるからである。ある組成物では、２つの透過促進剤が促進剤の同じクラスからであり得る。または、ある組成物では、別のクラスからの次に最も良好な透過促進剤の組み合わせが用いられ得る。それから、アイソボログラムを作成することによって相乗作用（ならびに相加作用および拮抗作用）が実証され得る（図５）。ＥＣ５０値はStataソフトウェア（Stata Corporation、カレッジステーション、ＴＸ）を用いてロジット（ロジスティック回帰）分析によって決定され得る。
【０２８０】
麻酔透過促進剤は、界面活性剤およびテルペン透過促進剤について、薬物フラックスの促進を増強し得る。例えば、ブピバカインはＳＤＳおよびリモネンの薬物フラックスの促進を増強し得る。
抗生物質フラックス
【０２８１】
インビボの研究は初期にはシプロフロキサシンによって実行され得る。しかしながら、薬物特性の関数として経鼓膜薬物拡散を評価するために、他の抗生物質もまた研究され得る。中耳炎を処置するために普通に用いられる抗生物質、または、経口の送達に関連する全身的な分布および毒性が問題ではない場合にはＯＭを処置するために用いられ得る抗生物質が研究され得る。標的生物はStreptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、およびMoraxella catarrhalisを包含する。好成績の候補薬物を評価するための基準は、可溶性、安定性、物理化学的特性、力価、および全身的な毒性を包含する。ＴＭの特性もまた、どの薬物が最も良好に働くのかに影響することが蓋然的である。シプロフロキサシン後の候補は、より良好なグラム陽性適用範囲、より大きい力価、もしくはより少ない蛋白質結合を有する他のキノロン（例えば、レボフロキサシンおよびモキシフロキサシン）、またはカルバペネムのような広スペクトル薬剤（例えばメロペネム）を包含する。著しい耳毒性を有する薬物（例えばバンコマイシン）は研究しない。
【０２８２】
抗生物質のパネルが表２に列記されており、様々な物理化学的特性のため選択された。追加の治療薬剤の、（ａ）抗生物質と併せて臨床的に用いられるデキサメタゾンならびに（ｂ）クラブラン酸およびタゾバクタムなどのβ−ラクタマーゼ阻害剤のフラックスもまた抗生物質候補との組み合わせで検討され得る。
【表２】
2019533644.tif 000007
【０２８３】
単一の抗生物質が不十分なフラックスを提供するかまたはＭＩＣを達成し損なう場合には、組み合わせとして用いられる１つの抗生物質よりも多くもまた試験され得る。相乗的である薬物の組み合わせは、所与のトータルの薬物質量について、抗細菌効力（ピーク効果）の増大したフラックスを許し得る。ある種の態様においては、多重の治療薬剤（例えば多重の抗生物質）の相乗的組み合わせが、所与のトータルの薬物質量について抗細菌効力の増大したフラックスを許す。相乗作用はＣＰＥと同じ統計的方法論によって検討され得る。
ブピバカインのカプセル化
【０２８４】
ブピバカインは、それが固体（フリーベース）形態を有するという点で他のＣＰＥとは異なる。これは薬物送達組成物からの持続的放出によってＣＰＥ効果の持続期間を延長する機会を提供する（必要とされる場合）。ブピバカインを放出する粒子は製剤中に懸濁され得る。
ヒト皮膚を通過する薬物フラックスの測定
【０２８５】
角質層（ＨＥＳ）を有するヒートストリッピング表皮は、新しく凍結した全厚の無毛ヒト腹部皮膚（National Disease Research Interchange、フィラデルフィア、ＰＡ）から調製され得る［３８］。ＨＥＳを縦型（フランツ）拡散セル（Permegear、ベスレヘム、ＰＡ）のオリフィス間に確保する。固定された時点において、サンプルをレシーバーチャンバーから取り出し、ＨＰＬＣによって分析する。
鼓膜についてのフラックスのエクスビボ測定
【０２８６】
外耳道および鼓膜輪内のＴＭを頭骨から一塊にして分離する。この一塊（これはドナーチャンバーとして作用する）を１２ウェルプレート中に置き、３７℃において１５分に渡ってプレインキュベーションする。試験溶液の２００μＬをドナーチャンバーに追加する。固定された時点において、レシーバー媒体を取り出す。薬物濃度を逆相ＨＰＬＣによって定量する（1100シリーズ、Agilent Technologies、パロアルト、ＣＡ）。
ＨＥＳおよびＴＭの無損傷性の決定
【０２８７】
皮膚およびＴＭサンプルの無損傷性は電気インピーダンス測定によって評価され得る［３９］。それぞれ＜３５ｋＯｈｍ＊ｃｍ２および＜１８ｋＯｈｍ＊ｃｍ２の初期抵抗（電気抵抗＊暴露面積）を有する皮膚サンプルおよびＴＭは損傷していると考えられる。
ハイドロゲル製剤
【０２８８】
ハイドロゲルはポリマー粉末を薬物−ＣＰＥ水溶液に追加することによって調製され得る。インサイチュ共有結合架橋ポリマー（１〜１０重量％）が合成され［２５］、抗生物質−ＣＰＥ溶液中に溶解され、ダブル型バレル式シリンジの別個のバレルによって送達され得る。
ゲル化温度および時間、ゲルレオロジー
【０２８９】
貯蔵および損失弾性率は０℃から４０℃までの温度スイープの間に１℃毎に測定され得る。貯蔵弾性率が損失弾性率を超える温度をゲル化温度と考える。ゲル化時間を測定するためには、シンチレーションバイアル内の製剤を撹拌プレート上の３７℃水浴中に浸漬する。撹拌子が回転を止めるためにかかる時間が、ゲル化時間として言及される。
インビトロの放出動態
【０２９０】
製剤からの薬物および／またはＣＰＥの放出は、ＰＢＳを下にして１２ウェルプレート上の低分子量カットオフ（Transwell）インサート中にゲルを置くことによって評価され得る。固定された時点（０．５、１、２、６、２４、４８、１２０ｈ）において、レシーバーチャンバーからのＰＢＳのサンプルを取り出し、ＨＰＬＣまたは他の分析技術によって薬物および／またはＣＰＥレベルについて分析する。
細胞毒性試験
【０２９１】
鼓膜と外耳の取り巻く壁部とに産する細胞型に対する細胞毒性が決定され得る。それらの細胞型は、ケラチノサイト、線維芽細胞、およびＰＣ１２細胞（神経毒性を研究するために多くの場合に用いられる褐色細胞腫細胞株）を包含する。細胞を様々な濃度の薬物、ＣＰＥ、およびゲル構成成分に暴露する。ＣＰＥについては、初期濃度上限は皮膚毒性について公表された値によってセットする。薬物については、上限は試験されるべき製剤中における可溶性によってセットする。細胞毒性スクリーニングに広く用いられるＭＴＴアッセイを用いて、試験されようとする構成成分（単数または複数）への暴露の１から１０日に細胞毒性を評価する。これは細胞増殖をもまた反映し得るので、標準的なlive-deadアッセイを確認用試験として用いる［５０］。
生体適合性試験
【０２９２】
８０％超の細胞生存を示す製剤をインビボで試験する。イソフルラン：酸素麻酔下において、試験溶液の２００μｌをチンチラＴＭに滴下する。１、４、１０、および３０日後に、残留物（およびＴＭへのその付着）、炎症、ＴＭの肥厚、中耳滲出、および組織傷害に注意して、ＴＭおよび外耳のオトスコープ法および組織学的分析のために動物を安楽死させる。これらの時点は、どれくらい長く製剤が外耳道に残るのかの分析を許す。解剖はＴＭを取り出すことのように進むが、外および中耳を一塊として取り出し、爾後の切片化のために脱灰し、ヘマトキシリン−エオシン染色された切片へと処理する。標準的な手続きを用いる。内耳構造の電子顕微鏡法もまた耳毒性を評価するために実行され得る。
バイオフィルム
【０２９３】
バイオフィルム形成への製剤構成成分の効果の研究が実行され得る。形成されたバイオフィルムを、単独および組み合わせの製剤の全ての拡散性構成成分（薬物、ＣＰＥ、ハイドロゲル前駆体）の用量反応曲線に対応する濃度に暴露し、形態学および細菌集団の変化について評価し得る。同様の研究をして、構成成分がインビトロのバイオフィルム形成を防止するおよび不活化バイオフィルムを破壊する能力を評価し得る。
【０２９４】
細菌コロニーを培地中に懸濁し、ＯＤ４９０を０．６５に調整し、それから１：６希釈し、対数期中期に達するためにおよそ３時間に渡って５％ＣＯ２で３７℃においてインキュベーションする［３０］。それから、懸濁液を培地によって１：２５００希釈し、２００μＬを８ウェルチャンバースライドの各ウェルに置き、およそ１６時間に渡って５％ＣＯ２で３７℃においてインキュベーションする。所望のバイオフィルム厚さが達成されるまで、バイオフィルムを崩壊させないように注意して、培地を１２時間毎に交換する。それから、サンプルを固定し、live-deadアッセイによって染色する。バイオフィルム厚さおよび細菌生存は、共焦点顕微鏡法によって定量化され、さらにＳＥＭ画像および／または免疫組織化学的アプローチによってキャラクタリゼーションされ得る。
インビボのチンチラ試験
【０２９５】
インビボの抗細菌ハイドロゲルの効力を決定するために、ＯＭを有するチンチラのＴＭに製剤を適用し得る。細菌負荷前に、チンチラをティンパノメトリーおよび耳顕微鏡法によって検査して、正常な中耳およびＴＭ状態を確認する。動物は左耳に置かれた試験組成物を有する。右耳はコントロールに用いる（処置なし、ＣＰＥのみ、ゲルのみなど）。選ばれた実験においては、中耳液をサンプリングして抗生物質およびＣＰＥの殺菌効果およびフラックスを追跡し得る。
【０２９６】
動物に、耳骨胞上部を通して中耳への２５〜１００ｃｆｕの直接接種を負荷する。４８〜９６時間後に、感染を（ａ）オトスコープ法およびティンパノメトリー、（ｂ）耳骨胞骨の３〜５ｍｍ開口（ケタミン／キシラジン麻酔下において作る）からの中耳液の培養によって確認する；結果は一晩で帰って来る。実質的に全ての動物が直接接種後に疾患を発生する。動物が疾患を発生しない事象においては、それは研究から除外する。ひとたび中耳炎の存在が確認されたら、ケタミン／キシラジン麻酔下において、側臥したチンチラにハイドロゲルを適用する。
【０２９７】
バイオフィルムを評価するために、バイオフィルムを検出するための走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）および中の生存可能な細菌を検出するためのlive-dead染色によって［２１］、中耳粘膜を可視化し［５２］、動物からの組織サンプルを分析する。細菌の免疫組織化学は確認用試験として用いられ得る。これらのデータは、バイオフィルム形成への種々の実験群の効果の決定を許すであろう。ＯＭにおけるバイオフィルム形成への抗生物質なしのＣＰＥの効果もまた研究され得る。
【０２９８】
予防の研究のためには、コロニー形成、次に負の中耳圧に至るウイルス性の呼吸器感染が観察される小児の疾患の発症機序を模倣するように設計された、実験的な中耳炎の誘発のための戦略を用い得る。小ゲージアンギオカテーテルを用いて、チンチラの鼻咽頭に細菌の１０７〜１０８ｃｆｕを接種する。２４時間後に、鼻咽頭コロニー形成を定量培養によって確認する［２９ｇ，５１］。ゲルを左外耳道に（ＴＭとの接触をさせて）置く。ゲル適用の４８時間後に、２５ゲージ針を中耳に（耳骨胞上部を通して）置くことと空気の５００μＬの抜き出しとによって圧外傷を導入しながら、中耳腔内の負の中耳圧の存在を立証するために麻酔下ティンパノメトリーを実行する。これは負の圧力を作り出し、これは数時間に渡って留まり、細菌性の耳病原体が耳管を中耳に登ることを誘発する。動物をＯＭの発生について毎日観察し、ＴＭの変化が観察される場合には、培養を実行する（変化が全く観察されない場合には、培養を圧外傷の３〜４日後に実行して、培養陽性の疾患の非存在を確認する）。
【０２９９】
両方のパラダイムにおいて、試験組成物（薬物およびＣＰＥを有するハイドロゲル）の０．２ｍＬを、取り付けられたアンギオカテーテルを有するシリンジを通して、オトスコープ観察下においてＴＭ上に適用する。ＴＭの表面全体を覆う。臨床的検査が上の通りおよび／または薬物投与の１、３、５、および７日後に執り行われて、疾患をモニターする。オトスコープ法を用いてＴＭとのハイドロゲルの接触をフォローする。一日おきに、存在する場合には、無菌条件下において初期培養確認の間に作られた切開部から挿入したアンギオカテーテルによって中耳液を収集する。中耳液の非存在下においては、アンギオカテーテルを通してハンクス溶液の５００μＬおよび吸引によって灌流を実行する。中耳液定量培養を、中耳液の１０倍希釈および３７℃における１６時間に渡るインキュベーションによって実行する。
【０３００】
中耳の薬物レベルは、（ａ）全ての蛋白質が沈殿するまでの中耳液へのメタノールの追加、（ｂ）いずれかの沈殿した蛋白質および細胞性のデブリスを除去するための遠心、および（ｃ）ＨＰＬＣによる分析によって決定され得る。
【０３０１】
血液の２ｍＬ未満を、処置を開始した後に規定の間隔で上矢状静脈洞穿刺によって収集して、全身的な（血漿）薬物濃度を測定し得る。生体適合性試験またはＯＭモデルのためにそれらの耳内に堆積した製剤を有した動物から、上矢状静脈洞穿刺によって血液（≦２ｍＬ）を抜き、直ちに氷上に置き、血漿を遠心によって分離する。サンプルは−２０℃に保管し、抗生物質および／またはＣＰＥ濃度を爾後に測定する。１、４、および１０日後のレベルは処置のコースに渡って値の有用な概観を提供する。
聴性（acoustic）脳幹反応
【０３０２】
聴力の低下はゲルの伝導効果によってまたは中もしくは内耳への直接的毒性によって引き起こされ得る。ヒトの最終的な治療系に適用されるであろう製剤の厚さをアプリオリに予測することは困難である。聴性（acoustic）脳幹反応（ＡＢＲ）の測定前には、チンチラの外耳道を完全に充たす１００μｍから５００μｍまでの様々な厚さを適用する。あり得る耳毒性効果を同定するために、ゲルを取り出した後に（粘稠性に依存して、リンスおよび／または掻き取りによる）試験を繰り返す。
【０３０３】
ＡＢＲ実験は、National Instruments（オースティン、ＴＸ）ソフトウェア（Lab View）ならびにＧＰＩＢコントローラおよびＡＤＣボードを包含するハードウェアの周りに構築されたカスタム設計の系によって行う。カスタムのLab Viewプログラムが刺激を計算し、それらをプログラム可能な刺激生成装置（Hewlett Packard 33120A）にダウンロードする。それから、刺激はアンチエイリアス・フィルタ（KrohnHite 3901）によってフィルタリングされ、減衰する（Tucker-Davis Technologies）。刺激出力と同時に、２つのＡＤＣチャンネルは増幅されたＡＢＲ信号と動物の外耳道にシールされたマイクロホンの出力とをサンプリングする。
【０３０４】
音刺激は反対の極性の２０ｍｓトーンバーストのペアである。バーストの周波数はオクターブステップで５００Ｈｚから１６ｋＨｚまで増大させる。２つのバースト間を４０ｍｓにして、各バーストは正弦窓とする。刺激の２５０ペアに対するＡＢＲ反応を各刺激レベルにおいて平均する。ＡＢＲ反応は２つの異なる極性に対する平均の反応の合計から計算する。刺激レベルは１０ｄＢステップで変える。各刺激周波数における閾値の視覚的判定は、盲検化された様式で測定後に決定する。
【０３０５】
減衰した刺激を、ケタミンおよびペントバルビタールのＩＰ投与（５０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔された成体雄チンチラ（４００〜６００ｇ）の無損傷の外耳道に置いた聴力補助イヤホンから流す。イヤホンカプラは、音刺激レベルをモニターするマイクロホンを包含する。防音ブース内で得られるＡＢＲは、１０，０００のゲインおよび１００Ｈｚから３ｋＨｚの測定バンド幅を有する差動アンプによって測定する。測定は測定される耳の後ろの筋肉において正電極から得る；負電極は頭頂部であり、接地電極は対側の耳の後ろである。
例１．例示的な製剤による動物モデルの処置
【０３０６】
４％シプロフロキサシン、２５％Ｐ４０７、ならびに２％ＳＤＳおよび２％リモネンを含む「２ＣＰＥ」の製剤（「４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥ」として知られる）を用いて、streptococcus pneumonia（ＳＰ）によって引き起こされた中耳炎を有するチンチラを処置した。ＳＰを５日にチンチラの鼻咽頭に、それから３日にチンチラの耳骨胞に接種した。４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥのハイドロゲル製剤を、感染したチンチラの鼓膜上にソフトカテーテルを用いて０日に堆積させた。感染したチンチラの中耳液（ＭＥＦ）中のシプロフロキサシン（「Ｃｉｐ」）の濃度を、ハイドロゲル投与後の０および６時間ならびに１、２、５、および７日にＨＰＬＣを用いて測定した（図１）。ＳＰの最小阻害濃度（ＭＩＣ）は０．５〜４μｇ／ｍｌである。ＭＥＦ中の薬物濃度は７日処置の間ずっとＭＩＣよりも数桁上であった。薬物シプロフロキサシンの持続的な高濃度はハイドロゲル製剤適用の１ドーズによって達成された（図１２を見よ）。
【０３０７】
製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥによる７日の処置後に、チンチラのおよそ６０％はＳＰによって引き起こされた中耳炎が治癒した（図１３を見よ）。対照的に、参照として用いた点耳液１％Ｃｉｐ−３ＣＰＥ（１％ＳＤＳ、２％ＬＩＭ、０．５％ＢＵＰ）はいずれかのチンチラを治癒させなかった（図１３を見よ）。
【０３０８】
感染したチンチラのＭＥＦ中のＳＰコロニー形成単位（ＣＦＵ）の平均数は、製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥの処置によって劇的に縮減された（図１４を見よ）。比較して、１％Ｃｉｐ−３ＣＰＥ点耳液によって処置されたチンチラのＭＥＦ中の平均ＣＦＵは経時的に増大し、チンチラの中耳炎の悪化を示した。
例２．保管後の例示的な製剤の安定性
【０３０９】
製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥは、薬物濃度のＨＰＬＣ測定に基づくと保管の間に安定でもまたある。製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥを４℃において５ヶ月に渡って保管した。新しく調製した製剤４％Ｃｉｐ−２５％［Ｐ４０７］−２ＣＰＥのＨＰＬＣスペクトルを４℃において５ヶ月に渡って保管した製剤のものと比較した。新しい製剤および５ヶ月の保管後の製剤の２つのＨＰＬＣスペクトルはほぼ同じに見える（図１５を見よ）。シプロフロキサシンの濃度は５ヶ月の保管後に４±１％（ｗ／ｖ）に留まり、製剤の保管の間にはほぼ薬物分解なしを指示した（図１５を見よ）。
参照
1. (a) Berman, S., Otitis media in children. N Engl J Med 1995, 332, 1560-5; (b) Fried, V. M.; Makuc, D. M.; Rooks, R. N. Ambulatory health care visits by children: principal diagnosis and place of visit.; 137; Washington, D.C.: Government Printing Office, 1998.: 1998.
2. Teele, D. W.; Klein, J. O.; Rosner, B., Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in greater Boston: a prospective, cohort study. The Journal of infectious diseases 1989, 160 (1), 83-94.
3. Casselbrant, M. L.; Mandel, E. M., Epidemiology. In Evidence-based otitis media, Rosenfeld, R. M.; Bluestone, C. D., Eds. Decker, Inc.: Hamilton, British Columbia, 1999; pp 117-137.
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均等物および範囲
【０３１０】
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それと逆に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、１つまたは１つよりも多くを意味し得る。群の１つ以上の構成要素間に「または」を包含する請求項または記載は、それと逆に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、群の構成要素の１つ、１つよりも多く、または全てが所与の産物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わっている場合には、満足されていると考えられる。本発明は、群の厳密に１つの構成要素が所与の産物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わっている態様を包含する。本発明は、群構成要素の１つよりも多くまたは全てが所与の産物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わっている態様を包含する。
【０３１１】
さらにその上、本発明は、列記されている請求項の１つ以上からの１つ以上の限定、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、および順列を包摂する。例えば、別の請求項に従属するいずれかの請求項は、同じ元の請求項に従属するいずれかの他の請求項に見出される１つ以上の限定を包含するように改変され得る。要素がリストとして例えばマーカッシュ群フォーマットで提示されるところでは、要素の各下位群もまた開示されており、いずれかの要素（単数または複数）が群から除去され得る。一般的に、本発明または本発明の側面が特定の要素および／または特徴を含むと言われるところでは、ある種の本発明の態様または本発明の側面が、かかる要素および／または特徴からなるか、または本質的にそれからなるということが理解されるべきである。単純の目的のために、それらの態様は本願にいちいち具体的には記さなかった。用語「含む」および「含有する」は開放的であることを意図されており、追加の要素またはステップの包含を許容するということもまた言及される。範囲が与えられているところでは、エンドポイントが包含される。さらにその上、別様に指示されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明瞭に別様に述べていない限り、本発明の異なる態様において、書かれている範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、範囲の下限の単位の十分の一までとり得る。
【０３１２】
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照し、それらの全ては参照によって本願に組み込まれる。組み込まれている参照のいずれかおよび本明細書の間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、従来技術のうちに入る本発明のいずれかの特定の態様は、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得る。かかる態様は当業者に公知であると見なされるので、それらは除外が本願に明示的に記されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、従来技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
【０３１３】
当業者は、本願に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい型通りの実験作業を用いて確かめることができるであろう。本願に記載される本態様の範囲は上の記載に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に記されている通りである。当業者は、次の請求項において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなしに、本明細書への種々の変化および改変がなされ得るということを了解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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