(57)【要約】  本発明は、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供し、該方法は、対象にプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。ある実施態様において、腫瘍は非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)に由来する。ある実施態様において、腫瘍はプログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)、セリン／スレオニンキナーゼ１１(ＳＴＫ１１)またはＰＤ−Ｌ１とＳＴＫ１１の両方を発現する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍を有する対象を処置する方法に使用するためのプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)であって、該方法が(ｉ)腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性ＰＤ−Ｌ１発現パターンを示すならば、腫瘍が腫瘍間質界面ＰＤ−Ｌ１発現パターンを示すならばおよび／または腫瘍が不均一ＰＤ−Ｌ１発現パターンを示すならば、該抗ＰＤ−１抗体を投与することを含むものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項２】
腫瘍を有する対象を処置する方法に使用するための抗ＰＤ−１抗体であって、該方法が腫瘍が腫瘍間質界面ＰＤ−Ｌ１発現パターンを示すならばおよび／または腫瘍が不均一ＰＤ−Ｌ１発現パターンを示すならば、対象に該抗ＰＤ−１抗体を投与することを含むものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項３】
方法が抗ＰＤ−１抗体投与前に患者をＳＴＫ１１を発現する腫瘍(“ＳＴＫ１１陽性腫瘍”)として同定することをさらに含む、請求項１または２に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項４】
腫瘍を有する対象を処置する方法に使用するための抗ＰＤ−１抗体であって、該方法が対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含み、ここで、腫瘍がＳＴＫ１１陽性腫瘍であるものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項５】
ＳＴＫ１１が野生型ＳＴＫ１１である、請求項３または４に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
腫瘍が肺癌、所望により小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)に由来する、請求項１〜５の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項７】
(ｉ)汎発性ＰＤ−Ｌ１発現パターンが約６０〜約５００、約８０〜約４８０、約１００〜約４６０、約１２０〜約４４０、約１４０〜約４２０、約１６０〜約４００、約１８０〜約３８０、約２００〜約３６０、約２００〜約３４０、約２００〜約３２０または約２００〜約３００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる；(ii)汎発性ＰＤ−Ｌ１発現パターンが少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２２５、少なくとも約２５０、少なくとも約２７５または少なくとも約３００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる；(iii)不均一ＰＤ−Ｌ１発現パターンが約１〜約５０、約５〜約４５、約１０〜約４０または約１５〜約３５のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられ、ここで、ＰＤ−Ｌ１発現は腫瘍の１以上の異なる部位に制限されている；または(iv)不均一ＰＤ−Ｌ１発現パターンが少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５または少なくとも約４０のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる、請求項１〜６の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項８】
腫瘍が少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有することにより特徴付けられる、請求項１〜７の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
ＳＴＫ１１陽性腫瘍が少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％のＳＴＫ１１を発現する腫瘍細胞を有することにより特徴付けられる、請求項１〜８の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
腫瘍が高度の炎症を示す、請求項１〜９の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１１】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、(ii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、(iii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブであるまたは(iv)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項１〜１０の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体が約１週、２週または３週に１回、少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与されるまたは(ii)抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される、請求項１〜１１の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１３】
抗ＰＤ−１抗体が、所望により、約１週、２週、３週または４週に１回の、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの均一用量で投与される、請求項１〜１１の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１４】
(ｉ)投与が腫瘍のサイズを投与前の腫瘍サイズと比較して、所望により少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少させる；(ii)投与が初期投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を提供する；(iii)投与が投与後疾患安定をもたらす；(iv)投与が投与後部分奏効をもたらす；または(ｖ)投与が投与後完全奏功をもたらす、請求項１〜１３の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲のプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分の１投与量(“抗ＰＤ−１抗体”)；および
(ｂ)請求項１〜１４の何れかに従い、抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象に抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体を投与することを含む、腫瘍を処置する方法に関し、ここで、腫瘍はＰＤ−Ｌ１および／または野生型ＳＴＫ１１を発現する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的改変を抱え、免疫系により認識され得る可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., (2006) Science 314:268-74)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備え、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全てのこれらの特質の利用の成功は、免疫療法を全癌処置モダリティの中で特別のものとする。
【０００３】
ＰＤ−１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。
【０００４】
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＮＳＣＬＣは、米国および世界中で癌死亡の筆頭原因である(NCCN GUIDELINES(登録商標), Version 3.2014 - Non-Small Cell Lung Cancer、www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfから入手可能、最終アクセス２０１４年５月１４日)。ＮＳＣＬＣは化学療法剤に比較的非感受性であるが、良好な活動指標(ＰＳ)を有するステージIV疾患の患者は、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよびこれらの薬物の種々の組み合わせを含む化学療法剤による利益を得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、(ｉ)プログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象にプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。ある態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。他の態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が腫瘍−間質界面パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。他の態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法を提供する。ある実施態様において、ここに記載する方法は、投与前にＳＴＫ１１を発現する腫瘍を有するとして患者を同定することをさらに含む。
【０００７】
他の態様において、本発明は、(ｉ)ＳＴＫ１１陽性腫瘍を有する対象を同定し、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、ここで、患者は投与前にＳＴＫ１１陽性腫瘍を有するとして同定されている、方法を提供する。ある態様において、本発明は、(ｉ)腫瘍によるＳＴＫ１１発現を測定し、そして(ii)腫瘍がＳＴＫ１１陽性であるならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法に関する。ある実施態様において、ＳＴＫ１１は野生型ＳＴＫ１１である。
【０００８】
ある実施態様において、腫瘍は肺癌に由来する。ある実施態様において、腫瘍は小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)に由来する。ある実施態様において、腫瘍はＮＳＣＬＣに由来する。
【０００９】
ある実施態様において、汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、約６０〜約５００、約８０〜約４８０、約１００〜約４６０、約１２０〜約４４０、約１４０〜約４２０、約１６０〜約４００、約１８０〜約３８０、約２００〜約３６０、約２００〜約３４０、約２００〜約３２０または約２００〜約３００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約２００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。
【００１０】
ある実施態様において、不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、約１〜約５０、約５〜約４５、約１０〜約４０または約１５〜約３５のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられ、ここで、ＰＤ−Ｌ１発現は腫瘍の１以上の異なる部位に制限されている。ある実施態様において、不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約１５のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。
【００１１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。
【００１２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が約１週、２週、３週または４週に１回均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が均一用量または約２４０mgで投与される。
【００１３】
他の態様において、本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは(ａ)抗ＰＤ−１抗体の約４mg〜約５００mgの範囲の一投与量；および(ｂ)ここに記載する何れかの方法において抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示を含む。ヒト患者処置のためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。ある実施態様において、キットは、さらに抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＳＴＫ１１抗体を含む。
【００１４】
実施態様
Ｅ１. (ｉ)プログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象にプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００１５】
Ｅ２. (ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００１６】
Ｅ３. (ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が腫瘍−間質界面パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００１７】
Ｅ４. (ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法。
【００１８】
Ｅ５. (ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法。
【００１９】
Ｅ６. 投与前にＳＴＫ１１を発現する腫瘍を有するとして患者を同定することをさらに含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ５の何れかの方法。
【００２０】
Ｅ７. (ｉ)ＳＴＫ１１陽性腫瘍を有する対象を同定し、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００２１】
Ｅ８. 抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、ここで、患者は投与前にＳＴＫ１１陽性腫瘍を有するとして同定されている、方法。
【００２２】
Ｅ９. (ｉ)腫瘍によるＳＴＫ１１発現を測定し、そして(ii)腫瘍がＳＴＫ１１陽性であるならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法。
【００２３】
Ｅ１０. ＳＴＫ１１が野生型ＳＴＫ１１である、実施態様Ｅ６〜Ｅ９の何れかの方法。
【００２４】
Ｅ１１. 投与前にＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍を有するとして患者を同定することをさらに含む、実施態様Ｅ６〜Ｅ１０の何れかの方法。
【００２５】
Ｅ１２. 腫瘍が肺癌に由来する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１１の何れかの方法。
【００２６】
Ｅ１３. 腫瘍が小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)に由来する、実施態様Ｅ１２の方法。
【００２７】
Ｅ１４. 腫瘍がＮＳＣＬＣに由来する、実施態様Ｅ１３の方法。
【００２８】
Ｅ１５. 汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現が、約６０〜約５００、約８０〜約４８０、約１００〜約４６０、約１２０〜約４４０、約１４０〜約４２０、約１６０〜約４００、約１８０〜約３８０、約２００〜約３６０、約２００〜約３４０、約２００〜約３２０または約２００〜約３００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる、実施態様Ｅ１およびＥ１２〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００２９】
Ｅ１６. 汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２２５、少なくとも約２５０、少なくとも約２７５または少なくとも約３００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる、実施態様Ｅ１およびＥ１２〜Ｅ１５の何れかの方法。
【００３０】
Ｅ１７. 汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約２００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる、実施態様１５の方法。
【００３１】
Ｅ１８. 不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現が、約１〜約５０、約５〜約４５、約１０〜約４０または約１５〜約３５のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられ、ここで、ＰＤ−Ｌ１発現は腫瘍の１以上の異なる部位に制限されている、実施態様Ｅ１およびＥ１２〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３２】
Ｅ１９. 不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５または少なくとも約４０のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる、実施態様Ｅ１８の方法。
【００３３】
Ｅ２０. 不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約１５のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる、実施態様Ｅ１９の方法。
【００３４】
Ｅ２１. 発現パターンのＰＤ−Ｌ１を免疫組織化学(ＩＨＣ)アッセイを使用して決定する、実施態様Ｅ１〜Ｅ５およびＥ１２〜Ｅ２０の何れかの方法。
【００３５】
Ｅ２２. ＩＨＣアッセイが自動化ＩＨＣアッセイである、実施態様Ｅ２１の方法。
【００３６】
Ｅ２３. ＩＨＣアッセイをＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して実施し、ここで、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体が２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施態様Ｅ２１またはＥ２２の方法。
【００３７】
Ｅ２４. ＳＴＫ１１の発現がＳＴＫ１１  ｍＲＮＡの存在、ＳＴＫ１１タンパク質の存在または両者の検出により決定される、実施態様Ｅ６〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３８】
Ｅ２５. ＳＴＫ１１  ｍＲＮＡの存在が逆転写酵素ＰＣＲを使用して決定される、実施態様Ｅ２４の方法。
【００３９】
Ｅ２６. ＳＴＫ１１タンパク質の存在がＩＨＣアッセイを使用して決定される、実施態様Ｅ２４の方法。
【００４０】
Ｅ２７. ＩＨＣアッセイが自動化ＩＨＣアッセイである、実施態様Ｅ２６の方法。
【００４１】
Ｅ２８. ＩＨＣアッセイがＳＴＫ１１に特異的に結合する抗ＳＴＫ１１モノクローナル抗体を使用して実施される、実施態様Ｅ２６またはＥ２７の方法。
【００４２】
Ｅ２９. 腫瘍が少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有することにより特徴付けられる、実施態様Ｅ１〜Ｅ６およびＥ１１〜Ｅ２３の何れかの方法。
【００４３】
Ｅ３０. ＳＴＫ１１陽性腫瘍が少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％のＳＴＫ１１を発現する腫瘍細胞を有することにより特徴付けられる、実施態様Ｅ７〜Ｅ１４、Ｅ２４〜Ｅ２８およびＥ３０の何れかの方法。
【００４４】
Ｅ３１. 腫瘍が高度の炎症を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ３０の何れかの方法。
【００４５】
Ｅ３２. 炎症がＳＴＫ１１の発現により測定される、実施態様Ｅ３１の方法。
【００４６】
Ｅ３３. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ３２の何れかの方法。
【００４７】
Ｅ３４. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ３３の何れかの方法。
【００４８】
Ｅ３５. 抗ＰＤ−１抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、実施態様Ｅ１〜Ｅ３４の何れかの方法。
【００４９】
Ｅ３６. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ３５の何れかの方法。
【００５０】
Ｅ３７. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ３６の何れかの方法。
【００５１】
Ｅ３８. 抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ３７の何れかの方法。
【００５２】
Ｅ３９. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３８の何れかの方法。
【００５３】
Ｅ４０. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される、実施態様Ｅ３９の方法。
【００５４】
Ｅ４１. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３８の何れかの方法。
【００５５】
Ｅ４２. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mg、実施態様Ｅ１〜Ｅ３８およびＥ４１の何れかの方法の均一用量で投与される。
【００５６】
Ｅ４３. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が均一用量または約２４０mgで投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３８、Ｅ４１およびＥ４２の何れかの方法。
【００５７】
Ｅ４４. 抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が約１週、２週、３週または４週に１回均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ３８、Ｅ４１およびＥ４２の何れかの方法。
【００５８】
Ｅ４５. 抗ＰＤ−１抗体が、臨床的有用性が観察される限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４４の何れかの方法。
【００５９】
Ｅ４６. 抗ＰＤ−１抗体が静脈内投与用に製剤化される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４５の何れかの方法。
【００６０】
Ｅ４７. 抗ＰＤ−１抗体が治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ４６の何れかの方法。
【００６１】
Ｅ４８. 投与が腫瘍を処置する、実施態様Ｅ１〜Ｅ４７の何れかの方法。
【００６２】
Ｅ４９. 投与が腫瘍のサイズを減少させる、実施態様Ｅ１〜Ｅ４８の何れかの方法。
【００６３】
Ｅ５０. 腫瘍のサイズが投与前の腫瘍サイズと比較して少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少する、実施態様Ｅ４９の方法。
【００６４】
Ｅ５１. 対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ５０の何れかの方法。
【００６５】
Ｅ５２. 対象が投与後疾患安定を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ５１の何れかの方法。
【００６６】
Ｅ５３. 対象が投与後部分奏効を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ５１の何れかの方法。
【００６７】
Ｅ５４. 対象が投与後完全奏功を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ５１の何れかの方法。
【００６８】
Ｅ５５. 腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、
(ａ)約４mg〜約５００mgの範囲の抗ＰＤ−１抗体の１投与量；および
(ｂ)実施態様Ｅ１〜Ｅ５４のいずれかの方法において抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示
を含む、キット。
【００６９】
Ｅ５６. 抗ＰＤ−Ｌ１抗体をさらに含む、実施態様Ｅ５５のキット。
【００７０】
Ｅ５７. 抗ＳＴＫ１１抗体をさらに含む、実施態様Ｅ５５またはＥ５６のキット。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、ＮＳＣＬＣ市販腫瘍における異なるパターンのＰＤ−Ｌ１発現を示す、４つの免疫組織化学(ＩＨＣ)画像を示す。ＰＤ−Ｌ１発現のパターンは、汎発性(図１Ａ)、不均一(図１Ｂ)、腫瘍−間質界面(図１Ｃ)および陰性(図１Ｄ)と称する。
【００７２】
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、図１Ａ〜１Ｄに示す各ＰＤ−Ｌ１パターン、すなわち、汎発性(Ｄ)、不均一(Ｈ)、陰性(Ｎ)および腫瘍−間質界面(Ｔ)におけるＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアの分布(図２Ａ)および２つのＮＳＣＬＣサブタイプ、すなわち腺癌および扁平上皮細胞癌におけるＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアの分布(図２Ｂ)を示す。
【００７３】
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、ニボルマブ単剤療法で処置された患者からの治験生検サンプルに対応する、汎発性(図３Ａ)、腫瘍−間質界面(図３Ｂ)および陰性(図３Ｃ)ＰＤ−Ｌ１発現パターンに対応するＩＨＣ画像を示す。
【００７４】
【図４】図４は、ニボルマブ単剤療法を受けている、腫瘍グレードにより分類した患者のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアを示す。完全応答者(ＣＲ)および部分応答者(ＰＲ)の大部分における優勢ＰＤ−Ｌ１パターンは汎発性パターンである。ＴＳ−ＩＦ＝腫瘍−間質界面、ＳＤ＝疾患安定、ＰＤ＝疾患進行、ＢＯＲ＝最良全奏効。
【００７５】
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、ＰＤ−Ｌ１腫瘍優勢パターンによる全体的ＣＩスコア(図５Ａ)およびＰＤ−Ｌ１  ＣＩスコア(図５Ｂ)を示す。ＴＳ−ＩＦ＝腫瘍−間質界面。
【００７６】
【図６】図６は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ６８およびＣＤ３について染色した多重ＩＨＣ画像を示す。
【００７７】
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、ＲＮＡ配列決定を使用して測定したＰＤ−Ｌ１発現パターンによるＮＳＣＬＣ腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現(図７Ａ)およびエクソーム配列決定を使用して測定したＰＤ−Ｌ１発現パターンによるＮＳＣＬＣ腫瘍における変異負荷(図７Ｂ)を示す。
【００７８】
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、ＣＩスコアにより測定したＮＳＣＬＣ腫瘍におけるミスセンス変異数と包括的炎症の相関(図８Ａ)およびPDLP1pos CIスコアにより測定したＮＳＣＬＣ腫瘍におけるミスセンス変異数とＰＤ−Ｌ１＋炎症の相関(図８Ｂ)を示す。
【００７９】
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、図９Ａにおいて種々のバイオマーカー(ＴＰ５３、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲおよびＭＥＴ)における変異の頻度対観察されるＰＤ−Ｌ１発現パターンを示す。Ｄ＝汎発性、Ｈ＝不均一、Ｉ＝腫瘍−間質界面、Ｎ＝陰性。図９Ｂは、ＲＮＡ配列決定(ＲＮＡｓｅｑ)により測定したＰＤ−Ｌ１発現対ＳＴＫ１１変異の存在(“ｙ”)または非存在(“ｎ”)を示す。
【００８０】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｃは、ＳＴＫ１１変異の存在(“ｙ”)または非存在(“ｎ”)とＰＤ−Ｌ１＋ＣＩスコアの相関を示す(図１０Ａ)。図１０Ａに示す情報に対応する数値データを図１０Ｂに示す。図１０Ｃは、ＳＴＫ１１変異の存在(“STK11-MUT”)または非存在(“STK11-WT”)によるＮＳＣＬＣ腫瘍における包括的炎症スコアに対応する数値データを示す。
【００８１】
【図１１】図１１は、ＦＯＬＲ２、ＶＳＩＧ４、ＣＤ１６３、ＣＬＥＣ４Ｄ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ８６、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ１９、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ３Ｅ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８およびＣＤ８Ａのレベルが炎症パターンによりサンプルを分類するために解析されている２４のＮＳＣＬＣ腫瘍サンプルのイムノプリント解析を示す(sigClass)。サンプルを、低(“sigClass low”)、中(“sigClass med”)または高(“sigClass hi”)炎症として分類した。サンプルを、ＳＴＫ１１変異の存在(“STK11 mut”)または非存在(“STK11 wt”)によっても分類した。さらに、サンプルを陰性(“PDL1_pattern 2 Negative”)、汎発性(“PDL1_pattern 2 Diffuse”)、不均一(“PDL1_pattern 2 Heterogeneous”)または腫瘍−間質界面(“PDL1_pattern 2 TS”)としてＰＤ−Ｌ１発現パターンによっても分類した。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
発明の詳細な記載
本発明は、(ｉ)プログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象にプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。他の態様において、本発明は、(ｉ)ＳＴＫ１１陽性腫瘍を有する対象を同定し、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、腫瘍はＮＳＣＬＣに由来する。
【００８３】
用語
本発明がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用する限り、本明細書において他に明示的に示されていない限り、次の用語の各々は下記意味を有する。さらなる定義は本明細書を通して示される。
【００８４】
“投与”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用して、対象に治療剤を含む組成物を物理的に導入することをいう。抗ＰＤ−１抗体の投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常、注射による経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、組み合わせは、非経腸ではない経路で、ある実施態様において、経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、一回、複数回および／または長期にわたり１回以上実施し得る。
【００８５】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関連する、何らかの好ましくない、一般に意図しないまたは望ましくない徴候(以上検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)増大に関係し得る。医学的処置は１以上の関連ＡＥを有し得て、各ＡＥの重症度レベルは同一または異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の記載は、異なる処置レジメの使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
【００８６】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むべきであるが、これに限定されない。各Ｈ鎖、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、少なくとも３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存的な領域が点在する、超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体経路の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を介在し得る。
【００８７】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスは当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない両方の抗体；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトでの免疫原性を低減するために組み換え方法によりヒト化し得る。明示しない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語“抗体”は前記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【００８８】
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
【００８９】
用語“モノクローナル抗体”(ｍＡｂ)は、天然に存在しない単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体は単離抗体の例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【００９０】
“ヒト抗体”(ＨｕＭＡｂ)は、ＦＲおよびＣＤＲの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、変異は、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入される)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスなどの他の哺乳動物種由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義的に使用する。
【００９１】
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられている抗体をいう。抗体のヒト化形態のある実施態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンで置き換えられており、一方１以上のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を無効にしない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を維持する。
【００９２】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来であるような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
【００９３】
“抗抗原抗体”は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合する。
【００９４】
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した、抗体の１以上のフラグメントをいう。
【００９５】
“癌”は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴付けられる、種々の疾患の広い群をいう。無制御の細胞の細胞分裂および増殖は、近隣組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して遠位部位に転移もできる悪性腫瘍の形成をもたらす。ある実施態様において、癌はここに開示する何れかの癌である。ある実施態様において、癌は肺癌である。ある実施態様において、肺癌は非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織学(扁平上皮ＮＳＣＬＣ)を有する。他の実施態様において、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮組織学(非扁平上皮ＮＳＣＬＣ)を有する。“癌”は腫瘍を含み得る。“腫瘍”は、悪性であるか良性であるかに関わりなく、全ての新生物細胞の成長および増殖ならびに全ての前癌性および癌性細胞および組織を含む。
【００９６】
“セリン／スレオニンキナーゼ１１”または“ＳＴＫ１１”(“極性化関連タンパク質ＬＫＢ１”、“腎臓癌抗原ＮＹ−ＲＥＮ−１９”、“肝臓キナーゼＢ１”、“ＥＣ  ２.７.１１.１,”および“ＨＬＫＢ１”とも称される)は、細胞極性を制御し、腫瘍サプレッサーとして機能する、セリン／スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをいう。ＳＴＫ１１は、ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)ファミリーメンバーの活性を制御し、それにより細胞代謝、細胞極性、アポトーシスおよびＤＮＡ損傷応答などの種々の過程において役割を有する。ＳＴＫ１１は、遍在性に発現され、最強発現は精巣および胎児肝臓である。ＳＴＫ１１は、ＮＳＣＬＣ、特にＫＲＡＳ変異を有する腫瘍で、一般に不活性化されている。ここに記載するとおり、変異ＳＴＫ１１、例えば、野生型ＳＴＫ１１の発現の喪失が、ＳＣＬＣに由来する腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の減少または異常と関係する。ある実施態様において、変異ＳＴＫ１１、例えば、野生型ＳＴＫ１１の発現の喪失は、ＳＣＬＣに由来する腫瘍で生じ、ここで、腫瘍は野生型ＫＲＡＳを発現するかまたは発現しない(例えば、腫瘍はＫＲＡＳ変異を有するまたは有しない)。ある実施態様において、ＳＴＫ１１変異体は、例えば、Koyama et al., Cancer Res. 76(5):999-1008 (2016)および／またはSkoulidis et al., Cancer Discov. 5(8):860-77 (2015)(この両者は、引用により本明細書にその全体を包含させる)に先に記載のＳＴＫ１１変異体である。
【００９７】
用語“免疫療法”は、免疫応答の誘発、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有する、再発するリスクにあるまたは再発を有する対象の処置をいう。対象の“処置”または“治療”は対象に、疾患と関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発の回復、軽減、寛解、阻止、遅延または防止を目的として実施するあらゆるタイプの介入または手順または活性剤の投与をいう。
【００９８】
ここで使用する“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、“少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現”と相互交換可能に使用され得る。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、当分野で知られるあらゆる方法により使用できる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は自動化ＩＨＣにより測定される。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、それ故に、自動化ＩＨＣにより測定して、ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％有し得る。ある実施態様において、“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。
【００９９】
“プログラム死−１”(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで主に活性化Ｔ細胞に存在し、２リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863に見ることができる。
【０１００】
“プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)”は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方である(他方はＰＤ−Ｌ２)。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
【０１０１】
“対象”はあらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”は、ここでは相互交換可能に使用される。
【０１０２】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効投与量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせで使用したとき、疾患症状の重症度の低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防により証明される、疾患発症に対して対象を保護するまたは疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、治験中ヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるなど、当業者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【０１０３】
ここで使用する“治療量以下の用量”は、治療化合物(例えば、抗体)の、過増殖性疾患(例えば、癌)の処置に単独で使用したときの該治療化合物の通常のまたは典型的用量より低い用量を意味する。
【０１０４】
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進するまたはさらなる腫瘍増殖を阻止する。ある実施態様において、治療有効量の薬物は、癌退縮を、癌を排除する点まで促進する。“癌退縮を促進”は、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて、有効量の薬物の投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に由来する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
【０１０５】
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、未処置対象と比較して、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％阻止できる。本発明の他の実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日または少なくとも約６０日の期間観察され、かつ継続し得る。治療有効性のこれらの最終的評価があても、免疫治療剤の評価は、“免疫関連応答パターン”も参酌しなければならない。
【０１０６】
“免疫関連応答パターン”は、癌特異的免疫応答誘発または自然免疫過程の修飾により、抗腫瘍効果を生ずる免疫療法剤で処置された癌患者でしばしば観察される臨床的応答パターンをいう。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では、疾患進行として分類され、薬物無効と同義であって、当初の腫瘍負荷増加または新規病変出現後の有益な治療効果により特徴付けられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれら薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクにある(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌の再発を有する対象に単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与したとき、癌の発症または再発を阻止する薬物のあらゆる量である、“予防有効量”を含む。ある実施態様において、予防有効量は癌の発症または再発を完全に阻止する。癌の発症または再発の“阻止”は、癌発症もしくは再発の可能性の低減または癌の発症もしくは再発の完全な阻止を意味する。
【０１０７】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、該選択肢の一方、両方またはこれらの任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、任意の言及されるまたは列挙される成分の“１以上”をいうと解釈されるべきである。
【０１０８】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される、特定の値または組成の許容される誤差範囲内の値または組成をいい、これは、一部どのように値または組成が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野の実務による１または１を超える標準偏差内を意味する。あるいは、“約”または“本質的に含む”は１０％または２０％までの範囲を意味し得る(すなわち、±１０％または±２０％)。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mgの間の任意の数(１０％について)または２.４mg〜３.６mgの間の任意の数(２０％について)を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関し、本用語は値の１桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であると仮定すべきである。
【０１０９】
ここで使用する用語“約１週に１回”、“約２週に１回”または任意の他の類似の投与間隔は、大凡の数を意味する。“約１週に１回”は、７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。“約２週に１回”は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。同様の近似が、例えば、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回および約１２週に１回に適用される。ある実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の投与を、第一週目の任意の曜日にしてよく、次いでの次の投与を、それぞれ第６週目または第１２週目の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次いで、次の用量をそれぞれ第６週目または第１２週目の特定の曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【０１１０】
ここで使用する用語“体重に基づく用量”は、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体を必要とするとき、投与のための抗ＰＤ−１抗体の適切な量(すなわち、１８０mg)を計算し、使用できる。
【０１１１】
本発明の方法に関する用語“固定用量”の使用は、単一組成物中の２種以上の異なる抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体および第二抗体)が、互いに組成物に特定の(固定)比で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体)対mg第二抗体である。例えば、３：１比の抗ＰＤ−１抗体と第二抗体は、バイアルに約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの第二抗体または約３mg／mlの抗ＰＤ−１抗体および１mg／mlの第二抗体が含まれ得ることを意味し得る。
【０１１２】
本発明の方法および投与量に関する用語“均一用量”の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に患者に投与される用量を意味する。従って、均一用量はmg／kg用量としてではなく、薬剤の絶対量として提供される(例えば、抗ＰＤ−１抗体)。例えば、６０kgのヒトと１００kgのヒトは同じ用量の抗体を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体)。
【０１１３】
特に断らない限り、ここに記載するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、記載範囲内のあらゆる整数の値および適切であるならばその分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)を含むと解釈すべきである。
【０１１４】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【０１１５】
本発明の方法
本発明は、(ｉ)プログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象にプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。ある態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。他の態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が腫瘍−間質界面パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。他の態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１の発現パターンを決定し、そして(ii)腫瘍が不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現を示すならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法を提供する。ある実施態様において、ここに記載する方法は、投与前にＳＴＫ１１を発現する腫瘍を有するとして患者を同定することをさらに含む。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、(ｉ)ＳＴＫ１１陽性腫瘍(例えば、ＳＴＫ１１野生型)を有する対象を同定し、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、ここで、患者は投与前にＳＴＫ１１陽性腫瘍を有するとして同定されている、方法に関する。ある態様において、本発明は、(ｉ)腫瘍によるＳＴＫ１１発現を測定し、そして(ii)腫瘍がＳＴＫ１１陽性であるならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法に関する。ある実施態様において、ＳＴＫ１１は野生型ＳＴＫ１１である。
【０１１７】
他の態様において、本発明は、(ｉ)ＳＴＫ１１陰性腫瘍を有する対象を同定し、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体を投与しないかまたは抗ＰＤ−１抗体治療を増強することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。本発明の他の態様は、(ｉ)腫瘍によるＳＴＫ１１発現を測定し、そして(ii)腫瘍がＳＴＫ１１陰性であるかまたは腫瘍が不活性ＳＴＫ１１変異体を発現するならば、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与しないかまたは抗ＰＤ−１抗体治療を増強することを含む、抗ＰＤ−１抗体処置に適しない腫瘍を有する対象を同定する方法に関する。
【０１１８】
ある実施態様において、腫瘍はＮＳＣＬＣに由来する。ある実施態様において、対象はヒト患者である。ある実施態様において、対象は化学療法剤未処置患者である(例えば、あらゆる化学療法剤を先に受けていない患者)。他の実施態様において、本組み合わせ治療のための対象は他の癌治療(例えば、化学療法剤)を受けているが、そのような他の癌治療に抵抗性または難治性である。ある特定の実施態様において、本治療のための対象は、変異形態のＥＧＦＲ、ＫＲＡＳおよび／またはＳＴＫ１１遺伝子を発現する腫瘍細胞を有する。ある実施態様において、本治療のための対象は、野生型ＳＴＫ１１および変異ＳＴＫ１１の両方を発現する腫瘍細胞を有する。他の実施態様において、本治療のための対象は、野生型形態のＳＴＫ１１しか発現しない腫瘍細胞を有する。ある実施態様において、腫瘍は、ＴＰ５３、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴおよびそれらの１以上の変異体バリアントからなる群から選択される１以上の遺伝子を発現する。ある実施態様において、腫瘍は、ＳＴＫ１１ならびにＴＰ５３、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴおよびそれらの１以上の変異体バリアントから選択される１以上の遺伝子を発現する。
【０１１９】
ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１陽性である腫瘍細胞(ＰＤ−Ｌ１＋)を有する。ある実施態様において、対象はＰＤ−Ｌ１陰性である癌細胞(ＰＤ−Ｌ１−)を有する。ある実施態様において、対象は喫煙したことがない。ある実施態様において、対象は以前喫煙していた。ある実施態様において、対象は現在喫煙している。ある実施態様において、対象は、扁平上皮である癌細胞を有する。ある実施態様において、対象は、非扁平上皮である癌細胞を有する。
【０１２０】
ある実施態様において、汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、約６０〜約５００、約７０〜約４９０、約８０〜約４８０、約９０〜約４７０、約１００〜約４６０、約１１０〜約４５０、約１２０〜約４４０、約１３０〜約４３０、約１４０〜約４２０、約１５０〜約４１０、約１６０〜約４００、約１７０〜約３９０、約１８０〜約３８０、約１９０〜約３７０、約２００〜約３６０、約２０〜約３５０、約２００〜約３４０、約２００〜約３３０、約２００〜約３２０、約２００〜約３１０または約２００〜約３００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現は少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２１０、少なくとも約２２０、少なくとも約２２５、少なくとも約２３０、少なくとも約２４０、少なくとも約２５０、少なくとも約２６０、少なくとも約２７０、少なくとも約２７５、少なくとも約２８０、少なくとも約２９０または少なくとも約３００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約２００のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。他の実施態様において、汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現は少なくとも約２４０のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、汎発性パターンのＰＤ−Ｌ１発現は少なくとも約２６０のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。
【０１２１】
ある実施態様において、不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、約１〜約５０、約５〜約４５、約１０〜約４０または約１５〜約３５のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられ、ここで、ＰＤ−Ｌ１発現は腫瘍の１以上の異なる部位に制限されている。ある実施態様において、不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５または少なくとも約４０のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約１５のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。他の実施態様において、不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約２０のＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、不均一パターンのＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０または１００、少なくとも１２０または少なくとも１５０のＰＤ−Ｌ１発現部分を含む腫瘍により特徴付けられる。ある実施態様において、腫瘍の部分内の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％の細胞がＰＤ−Ｌ１を発現する。
【０１２２】
ある実施態様において、腫瘍−間質界面ＰＤ−Ｌ１発現は、間質に隣接(例えば、約１細胞径、約２細胞径、約３細胞径、約４細胞径、約５細胞径、約６細胞径、約７細胞径、約８細胞径、約９細胞径または約１０細胞径以内)する腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現により特徴付けられる。ある実施態様において、腫瘍−間質界面ＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍表面のＰＤ−Ｌ１発現により特徴付けられる。
【０１２３】
ある実施態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与)は、対象の生存期間を効果的に延長させる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体本発明の治療は、対象の無進行生存を延長させる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体本発明の治療は、標準治療剤と比較して、対象の無進行生存を延長させる。抗ＰＤ−１抗体治療の投与後、腫瘍を有する対象は、投与後、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１３か月、少なくとも約１４か月少なくとも約１５か月、少なくとも約１６か月、少なくとも約１７か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約１９か月、少なくとも約２０か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２２か月、少なくとも約２３か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示し得る。
【０１２４】
他の実施態様において、対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、ドセタキセル)でのみまたは異なる投与スケジュールの治療で処置された他の対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１年延長される。例えば、ここに開示する抗ＰＤ−１抗体で処置された対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、ドセタキセル)のみでまたは組み合わせ治療の異なる投与スケジュールで処置された他の対象と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％または少なくとも約７５％延長する。
【０１２５】
ある実施態様において、本発明の治療は、対象の無進行生存の期間を効果的に延長する。ある実施態様において、対象は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す。
【０１２６】
対象における腫瘍のＰＤ−Ｌ１またはＳＴＫ１１状態は、ここに開示する何らかの組成物の投与前または何らかの方法の使用前に測定され得る。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１またはＳＴＫ１１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１またはＳＴＫ１１状態は、少なくとも約１％である。他の実施態様において、対象のＰＤ−Ｌ１またはＳＴＫ１１状態は、少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１またはＳＴＫ１１状態は、少なくとも約１０％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１またはＳＴＫ１１状態は、少なくとも約２５％である。特定の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５０％である。
【０１２７】
ある実施態様において、腫瘍は高レベルの炎症を示し得る。炎症増加は、汎発性ＰＤ−Ｌ１発現パターンの指標であり得る。従って、高腫瘍炎症は、抗ＰＤ−１抗体治療に対する応答性の指標であり得る。ある実施態様において、炎症はＳＴＫ１１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＰ５３、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲおよび／またはＭＥＴの発現により測定し得る。
【０１２８】
ある実施態様において、≧１％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する対象の中央無進行生存は、＜１％ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍を有する対象の中央無進行生存より少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約３週、少なくとも約４週、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年長い。ある実施態様において、≧１％ＰＤ−Ｌ１発現を得揺する使用を有する対象の無進行生存は少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年である。
【０１２９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与は、腫瘍を処置する。ある実施態様において、投与が腫瘍のサイズを減少させる。ある実施態様において、腫瘍のサイズが投与前の腫瘍サイズと比較して少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少される。他の実施態様において、対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す。ある実施態様において、対象が投与後疾患安定を示す。ある実施態様において、対象が投与後部分奏効を示す。ある実施態様において、対象が投与後完全奏功を示す。ある実施態様において、対象は、標準治療処置で処置された対象と比較して、投与後客観的奏効率(ＯＲＲ)の改善を示す。
【０１３０】
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するためにおよび／またはＳＴＫ１１発現、ある実施態様において、試験組織サンプルを治療を必要とする患者から得ることができる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現の評価は、試験組織サンプルを得ることなく達成され得る。ある実施態様において、適当な患者の選択は、(ｉ)所望により癌を有する患者の組織から得た試験組織サンプルを用意し、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含み；そして(ii)試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が、予め決定した閾値レベルより高いことに基づき、評価することを含む。
【０１３１】
試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現の測定を含む方法の何れにおいても、しかしながら、患者から得た試験組織サンプルの供給を含む段階が、任意段階であることは理解されるべきである。ある実施態様において、試験組織サンプルにおける、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１を発現する(例えば、細胞表面上のＰＤ−Ｌ１発現)細胞の数または割合を同定または決定するための“測定”または“評価”段階は、例えば、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)アッセイまたはＩＨＣアッセイの実施により、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現をアッセイする変革方法により実施されることは理解されるべきである。ある他の実施態様において、変革方法段階は含まれず、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現は、例えば、研究所からの試験結果報告のレビューにより、評価される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現の評価までのおよびそれを含む方法の段階は、医師または他の医療従事者に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療の適当な候補の選択に使用するために提供され得る、中間結果を提供する。ある実施態様において、中間報告を提供する段階は、医師または医師の指示の下に働く誰かにより実施される。他の実施態様において、これらの段階は、独立した研究所でまたは検査技師などの独立した人により実施される。
【０１３２】
本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１  ＲＮＡの存在を決定するためのアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１  ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定される。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学(ＩＨＣ)、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、インビボ造影またはフローサイトメトリーにより決定される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現は、ＩＨＣによりアッセイされる。これらの全方法の他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ造影を使用してアッセイされる。
【０１３３】
造影技法は、癌研究および処置における重要なツールを提供している。陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、蛍光イメージング(ＦＲＩ)、蛍光介在トモグラフィー(ＦＭＴ)、生物発光造影(ＢＬＩ)、共焦点レーザー走査型顕微鏡(ＬＳＣＭ)および多光子顕微鏡(ＭＰＭ)を含む分子造影系の最近の発展は、癌研究におけるこれら技法のさらに広い使用の到来を告げる可能性がある。これら分子造影系の一部は、医師が体のどこに腫瘍があるかを見るだけでなく、腫瘍行動および／または治療剤の応答に影響する特定の分子、細胞および生物学的過程の発現および活性も可視化することを可能とする(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感受性および解像度と結びついた抗体特異性は、組織サンプルにおける抗原の発現のモニタリングおよびアッセイに特に魅力的な、免疫ＰＥＴ造影となる(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現は免疫ＰＥＴ造影によりアッセイされる。本方法の何れかのある実施態様において、試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１を発現する細胞の割合は、試験組織サンプルにおける細胞表面のＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイの実施により評価される。ある実施態様において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルである。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイにより実施される。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化工程により実施される。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して、実施される。他の実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＳＴＫ１１ポリペプチドに結合するための抗ＳＴＫ１１モノクローナル抗体を使用して実施される。
【０１３４】
本方法のある実施態様において、自動化ＩＨＣ方法を使用して、ＦＦＰＥ組織検体の細胞表面のＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現をアッセイする。本発明は、試験組織サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１抗原の存在を検出するまたはサンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１抗原のレベルまたは抗原を発現する細胞の割合を定量する方法を提供し、該方法は試験サンプルおよび陰性対照サンプルを、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１と特異的に結合するモノクローナル抗体を、抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１の複合体の形成を可能にする条件下で接触させることを含む。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次いで、複合体形成を検出し、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの間の複合体形成の差異が、サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１抗原の存在の指標である。種々の方法を、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現の定量に使用する。
【０１３５】
特定の実施態様において、自動化ＩＨＣ方法は、(ａ)自動染色装置にマウントした組織切片を脱パラフィン処理および再水和し、(ｂ)デクローキングチャンバーおよびｐＨ６緩衝液を使用して、１１０℃で１０分加熱して、抗原を回収し、(ｃ)自動染色装置に試薬を設定し、そして(ｄ)自動染色装置を、組織検体内在性ペルオキシダーゼ中和；スライド上の非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次抗体のインキュベート；一次後遮断剤とのインキュベート；NovoLinkポリマーとのインキュベート；色素原基質添加および展開；およびヘマトキシリンでの対比染色の段階を含むように、起動させることを含む。
【０１３６】
腫瘍組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現の評価のために、病理学者は、顕微鏡各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋および／またはＳＴＫ１１＋腫瘍細胞を試験し、思考的に陽性である細胞のパーセンテージを概算し、次いで最終パーセンテージを得るために標準化する。種々の染色高度を、０／陰性、１＋／弱、２＋／中および３＋／強と規定する。一般に、パーセンテージ値はまず０および３＋バケットに割り当てられ、次いで、中間の１＋および２＋強度が考慮される。高度に不均一な組織について、検体をゾーンに分け、各ゾーンを別々に点数化し、次いで、パーセンテージ値の１つのセットに合わせる。種々の染色強度の陰性および陽性細胞のパーセンテージを各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終パーセンテージ値を、陰性、１＋、２＋および３＋の各染色強度カテゴリーについて、組織に付与する。全染色強度の合成は１００％である必要がある。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１陽性であるのに必要な細胞数の閾値は、少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１陽性であるのに必要な細胞数の閾値は、少なくとも約１００細胞である。
【０１３７】
染色を、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症性細胞でも評価する。ほとんどの場合、マクロファージは、染色が大部分のマクロファージで観察されるため、内部陽性対照として働く。３＋強度で染色される必要はないが、マクロファージが染色されないのは、何らかの技術的不成功を除外するために考慮すべきである。マクロファージおよびリンパ球は、原形質膜染色について評価され、各細胞カテゴリーについて陽性または陰性であるとしてのみ全サンプルについて記録される。染色はまた外側／内側腫瘍免疫細胞指定によっても特徴付けされる。“内側”は、免疫細胞が腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間で物理的に介入されることなく腫瘍領域境界上にあることを意味する。“外側”は、腫瘍と物理的結合がなく、免疫細胞は接続組織または何らかの関連隣接組織に付随する末梢に見られることを意味する。
【０１３８】
これらの点数化方法のある実施態様において、サンプルは、独立して操作する２名の病理学者により点数化され、点数がその後固定される。ある他の実施態様において、陽性および陰性細胞の同定を、適切なソフトウェアを使用して点数化する。
【０１３９】
ヒストスコア(Ｈスコアとも称する)は、ＩＨＣデータのより定量的手段として使用される。ヒストスコアは、次のとおり計算される。
ヒストスコア＝[(％腫瘍×１(低強度))＋(％腫瘍×２(中強度))＋(％腫瘍×３(高強度)]
【０１４０】
ヒストスコア決定のために、病理学者は検体内の各強度カテゴリーの染色細胞のパーセンテージを概算する。大部分のバイオマーカーの発現が不均一であるため、ヒストスコアは発現全体の真の表現である。最終ヒストスコア範囲は０(無発現)〜３００(最大発現)である。
【０１４１】
試験組織サンプルＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現を定量する別の手段は、腫瘍浸潤性炎症性細胞によるＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現パーセントで乗算した炎症の密度として規定されるスコアである、適合炎症スコア(ＡＩＳ)の決定である(Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
【０１４２】
本方法は、あらゆるステージの腫瘍を処置し得る。ある実施態様において、腫瘍は、あらゆるステージのＮＳＣＬＣに由来する。ＮＳＣＬＣに使用される潜在的(隠れ)ステージ、ステージ０(上皮内癌)、ステージＩ、ステージII、ステージIIIＡ、ステージIIIＢおよびステージIVの少なくとも７ステージがある。潜在的ステージにおいて、癌は造影または気管支鏡検査により見ることはできない。ステージ０において、癌細胞は、気道の裏層に見られる。
【０１４３】
ある実施態様において、本方法は、ステージＩ非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩ  ＮＳＣＬＣはステージＩＡおよびＩＢに分けられる。ステージＩＡにおいて、腫瘍は肺にのみであり、３cm以下である。ステージＩＢにおいて、癌はリンパ節に広がっておらず、次の１以上が当てはまる：１)腫瘍は３cmより大きいが、５cmより大きくない；２)癌は主気管支に広がっており、気管と気管支の連結部の少なくとも２cm下である；３)は肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４)肺の一部が虚脱しているまたは気管と気管支が連結する領域において間質性肺炎(肺の炎症)が発症している。
【０１４４】
他の実施態様において、本発明の方法は、ステージII非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージII  ＮＳＣＬＣは、ステージIIＡおよびIIＢに分けられる。ステージIIＡにおいて、癌はリンパ節に広がっているか、またはいない。癌がリンパ節に広がっていたら、癌は、胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節、癌を有するリンパ節または肺内部または気管支近辺にしか拡散し得ない。および次の１以上が当てはまる：１)腫瘍５cmより大きくない；２)癌は主気管支に広がっており、気管と気管支の連結部の少なくとも２cm下；３)は肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４)肺の一部が虚脱しているまたは気管と気管支が連結する領域において間質性肺炎(肺の炎症)が発症している。腫瘍は癌がリンパ節に広がっておらず、次の１以上が当てはまるならば、ステージIIＡと見なされる：１)腫瘍は５cmより大きいが、７cmより大きくない；２)癌は主気管支に広がっており、気管と気管支の連結部の少なくとも２cm下；３)は肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４)肺の一部が虚脱しているまたは気管と気管支が連結する領域において間質性肺炎(肺の炎症)が発症している。ステージIIＢにおいて、癌はリンパ節に広がっているか、またはいない。癌がリンパ節に広がっていたら、癌は、胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節、癌を有するリンパ節は肺内または気管支近辺にしか拡散し得ず、次の１以上が当てはまる：１)腫瘍は５cmより大きいが、７cmより大きくない；２)癌は主気管支に広がっており、気管と気管支の連結部の少なくとも２cm下；３)は肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４)肺の一部が虚脱しているまたは気管と気管支が連結する領域において間質性肺炎(肺の炎症)が発症している。腫瘍はまた癌がリンパ節に広がっておらず、次の１以上が当てはまるならば、ステージIIＢと見なされる：１)腫瘍は７cmより大きい；２)癌は主気管支(かつ気管と気管支の連結部の少なくとも２cm下である)、胸壁、横隔膜または横隔膜を制御する神経に広がっている；３)癌は心臓周囲または胸壁裏層の膜に広がっている；４)肺全体が虚脱しているまたは間質性肺炎(肺の炎症)を発症している；または５)肺の同じ葉に１以上の拡散腫瘍がある。
【０１４５】
他の実施態様において、本発明の方法の何れもステージIII非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージIIIＡは３セクションに分けられる。これら３セクションは、１)腫瘍のサイズ；２)どこに腫瘍が見られるかおよび３)どの(もしあれば)リンパ節が癌を有するかに基づく。ステージIIIＡ  ＮＳＣＬＣの第一のタイプにおいて、癌は胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節に広がっており、癌を有するリンパ節は胸骨近辺または気管支が肺に入る場所にある。さらに：１)腫瘍はどんなサイズでもよい；２)肺の一部(気管が気管支と連結する部分)または肺全体が虚脱しているまたは間質性肺炎(肺の炎症)を発症している場合がある；３)肺の同じ葉に１以上の拡散腫瘍があり得る；および４)癌は次の何れかまで拡散している可能性がある：ａ)気管と気管支が連結する領域以外の主気管支、ｂ)胸壁、ｃ)横隔膜およびそれを制御する神経、ｄ)肺周囲または胸壁裏層の膜、ｅ)心臓周囲の膜。ステージIIIＡ  ＮＳＣＬＣの第二のタイプにおいて、癌は胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節に広がっており、癌を有するリンパ節は肺内または気管支近くにある。さらに：１)腫瘍はどんなサイズでもよい；２)肺全体が虚脱しているまたは間質性肺炎(肺の炎症)を発症している場合がある；３)癌を有する肺の葉の何れかに１以上の別の腫瘍が存在し得る；および４)癌は次の何れかまで拡散している可能性がある：ａ)気管と気管支が連結する領域ではなく、主気管支、ｂ)胸壁、ｃ)横隔膜およびそれを制御する神経、ｄ)肺周囲または胸壁裏層の膜、ｅ)心臓またはその周囲の膜、ｆ)心臓へのまたは心臓からの主要血管、ｇ)気管、ｈ)食道、ｉ)喉頭(発声器)を制御する神経、ｊ)胸骨(胸部の骨)または背骨またはｋ)気管分岐部(気管が気管支と連結する部分)。第三タイプのステージIIIＡ  ＮＳＣＬＣにおいて、癌はリンパ節に広がっておらず、腫瘍はどんなサイズでもよく、癌は次の何れか１つに広がっている：ａ)心臓、ｂ)心臓へのまたは心臓からの主要血管、ｃ)気管、ｄ)食道、ｅ)喉頭(発声器)を制御する神経、ｆ)胸骨(胸部の骨)または背骨またはｇ)気管分岐部(気管が気管支と連結する部分)。ステージIIIＢは、１)腫瘍のサイズ、２)どこに腫瘍が見られるかおよび３)どのリンパ節が癌を有するかにより２セクションに分けられる。ステージIIIＢ  ＮＳＣＬＣの第一のタイプにおいて、癌は、胸部の腫瘍と逆側のリンパ節に広がっている。さらに、１)腫瘍はどんなサイズでもよい；２)肺の一部(気管が気管支と連結する部分)または肺全体が虚脱しているまたは間質性肺炎(肺の炎症)を発症している場合がある；３)癌を有する肺の葉の何れかに１以上の別の腫瘍が存在し得る；および４)癌は次の何れかに広がっている可能性がある：ａ)主気管支、ｂ)胸壁、ｃ)横隔膜およびそれを制御する神経、ｄ)肺周囲または胸壁裏層の膜、ｅ)心臓またはその周囲の膜、ｆ)心臓へのまたは心臓からの主要血管、ｇ)気管、ｈ)食道、ｉ)喉頭(発声器)を制御する神経、ｊ)胸骨(胸部の骨)または背骨またはｋ)気管分岐部(気管が気管支と連結する部分)。ステージIIIＢ  ＮＳＣＬＣの第二のタイプにおいて、癌は胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節に広がっている。癌を有するリンパ節は、胸骨(胸部の骨)近辺または気管支が肺に入る場所である。さらに、１)腫瘍はどんなサイズでもよい；２)同じ肺の異なる葉に別の腫瘍が存在し得る；および３)癌は次の何れかに広がっている：ａ)心臓、ｂ)心臓へのまたは心臓からの主要血管、ｃ)気管、ｄ)食道、ｅ)喉頭(発声器)を制御する神経、ｆ)胸骨(胸部の骨)または背骨またはｇ)気管分岐部(気管が気管支と連結する部分)。
【０１４６】
ある実施態様において、本発明の方法は、ステージIV非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージIV  ＮＳＣＬＣにおいて、腫瘍はどんなサイズでもよく、癌はリンパ節に広がっていてよい。ステージIV  ＮＳＣＬＣにおいて次の１以上が当てはまる：１)両肺に１以上の腫瘍がある；２)癌が肺または心臓周囲の体液に見られる；および３)癌は、脳、肝臓、副腎、腎臓または骨などの体の他の部分に広がっている。
【０１４７】
本方法のある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、それはペンブロリズマブである。一般に、抗ＰＤ−１抗体が静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は６０分の時間にわたる静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、薬学的に許容される製剤として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が治療量以下の用量で投与される。
【０１４８】
本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許８,００８,４４９に開示されている。その他抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されている。米国特許８,００８,４４９に開示の抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する、(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特性の少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【０１４９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０１５０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ペンブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載されている；www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789もまた参照(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)。ペンブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置について,ＦＤＡにより承認されている。
【０１５１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＭＥＤＩ０６８０と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６８０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６８０は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２に記載されている。
【０１５２】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は米国公開２０１３／００１７１９９またはwww.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス２０１５年７月８日)に記載されている。
【０１５３】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０１５４】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)である。ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)は、ＷＯ２０１５／０８５８４７に記載される。
【０１５５】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＲＥＧＮ−２８１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＲＥＧＮ−２８１０である。ＲＥＧＮ−２８１０はＷＯ２０１５／１１２８００に記載される。
【０１５６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＰＤＲ００１と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＰＤＲ００１である。ＰＤＲ００１は、ＷＯ２０１５／１１２９００に記載される。
【０１５７】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)である。ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)は、ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載される。
【０１５８】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＳＴＩ−１１１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＳＴＩ−１１１０である。ＳＴＩ−１１１０はＷＯ２０１４／１９４３０２に記載される。
【０１５９】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(ｓｅｅ、例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有すると予測される。交差競合抗体は、Biacore解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ−１結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１６０】
ある実施態様において、ヒトＰＤ−１抗体、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１抗体の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１６１】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることは、十分に証明されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６２】
本発明の方法または組成物における使用に適する抗ＰＤ−１抗体高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに記載する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１“抗体”は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻止および免疫系上方制御において抗体全体に類する機能的性質を示す、抗原結合部分抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１６３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に付随するＦｃ受容体活性化について低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択されるさらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
【０１６４】
ある実施態様において、本方法において使用される抗ＰＤ−１抗体は、他の抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと置き換え得る。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻止し、それによりＰＤ−１のシグナル伝達経路に類似の効果を発揮するため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体をここに開示する方法における抗ＰＤ−１抗体の使用に置き換え得る。それ故に、ある実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、本方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(別名ＲＧ７４４６またはアテゾリズマブ)(例えば、Herbst et al., (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許８,２１７,１４９参照)、ＭＥＤＩ４７３６(別名デュルバルマブ；In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802、米国特許８,７７９,１０８または２０１４年５月６日出願のＵＳ２０１４／０３５６３５３参照)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(別名アベルマブ；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＣＸ−０７２(別名CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、上記ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープに結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これら交差競合抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１６５】
肺癌に対する標準治療治療剤
種々のタイプの癌に対する標準治療治療剤は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要癌センターの同盟である全米総合癌センターネットワーク(ＮＣＣＮ)は、多様な癌の標準治療処置に関する詳細な最新情報を提供するNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GUIDELINES(登録商標))を発行している(NCCN GUIDELINES(登録商標)(２０１４)参照、www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.aspから入手可能、最終アクセス２０１４年５月１４日)。
【０１６６】
ＮＳＣＬＣは、乳、結腸および前立腺癌を合わせたものを抜き、米国および世界中で癌死亡の筆頭原因である。米国において、肺および気管支の推定２２８,１９０新規症例が米国において診断され、該疾患により、約１５９,４８０が死亡する(Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29)。患者の大部分(約７８％)は進行型／再発または転移疾患で診断される。肺癌からの副腎への転移は一般的な発生であり、約３３％の患者がこのような転移を有する。ＮＳＣＬＣ治療は徐々にＯＳを改善しているが、利益はプラトーに達している(後期患者の中央ＯＳはわずか１年である)。１Ｌ治療後の進行はこれらの対象のほぼ全部で起こり、５年生存率は難治性状況でわずか３.６％である。２００５年から２００９年まで、米国における肺癌の全体的５年相対生存率は１５.９％であった(NCCN GUIDELINES(登録商標), Version 3.2014 - Non-Small Cell Lung Cancer, www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfで利用可能、最終アクセス２０１４年５月１４日)。
【０１６７】
手術、放射線照射治療(ＲＴ)および化学療法剤は、ＮＳＣＬＣ患者に一般に使用される３モダリティである。集合として、ＮＳＣＬＣは、小細胞癌と比較して化学療法剤およびＲＴに比較的非感受性である。一般に、ステージＩまたはII疾患の患者で、外科的切除は治癒の最大の機会を提供し、化学療法剤が手術前および手術後に使用されることが増えている。ＲＴはまた切除可能ＮＳＣＬＣを有する患者についてアジュバント治療であり、不治ＮＳＣＬＣを有する患者について一次局所処置または対症的治療である。
【０１６８】
良好な活動指標(ＰＳ)を有するステージIV疾患の患者は、化学療法剤から利益を得る。白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンを含む多くの薬物がステージIV  ＮＳＣＬＣに有用である。これらの薬物の複数を使用する組み合わせは、３０％〜４０％の１年生存率をもたらし、単剤より優れる。特異的標的化治療がまた進行型肺癌処置のために開発されている。例えば、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))は、血管内皮細胞増殖因子Ａ(ＶＥＧＦ−Ａ)を遮断するモノクローナル抗体である。エルロチニブ(タルセバ(登録商標))は、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)の小分子ＴＫＩである。クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))はＡＬＫおよびＭＥＴを標的とする小分子ＴＫＩであり、変異ＡＬＫ融合遺伝子を有する患者におけるＮＳＣＬＣ処置に使用されている。セツキシマブ(アービタックス(登録商標))は、ＥＧＦＲを標的とするモノクローナル抗体である。
【０１６９】
扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣ(全ＮＳＣＬＣの最大２５％を占める)を有する患者の中で、第一選択(１Ｌ)治療後処置選択肢がほとんど無いため、特定の満たされていない必要性がある。単剤化学療法剤は、白金ベースのダブレット化学療法剤(Ｐｔダブレット)で進行後の標準治療であり、約７か月の中央ＯＳをもたらす。ドセタキセルは、このラインの治療の基準処置のままであるが、エルロチニブも低頻度で使用され得る。ペメトレキセドは、進行型ＮＳＣＬＣを有する患者の第二選択(２Ｌ)処置においてドセタキセルと比較して臨床的に等価な有効性成果を生じることが示されているが、副作用は顕著に少ない(Hanna et al. (2004) J Clin Oncol 22:1589-97)。第三選択(３Ｌ)設定を超えて肺癌への使用が承認されている治療は現在ない。ペメトレキセドおよびベバシズマブは扁平上皮ＮＳＣＬＣに対して承認されておらず、分子標的治療は、適用が制限されている。進行型肺癌におけるアンメット・ニーズは、OncothyreonおよびMerck KGaAのSTIMUVAX(登録商標)がフェーズ３治験でＯＳを改善できなかった、ArQuleおよび第一三共のｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤であるチバンチニブが生存エンドポイントを満たさなかった最近の不成功、イーライリリーのアリムタ(登録商標)とロシュのアバスチン(登録商標)の組み合わせが後期治験でＯＳを改善できなかったおよびアムジェンおよび武田薬品が後期治験で小分子ＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストであるモテサニブで臨床エンドポイントを満たさなかった不成功により複雑になっている。
【０１７０】
肺癌の免疫療法
複数ラインの標的化治療で進行している患者に対する有効な薬剤ならびに現在の標準処置を超えて生存を伸ばす治療に対する明らかな必要性がある。免疫療法、特にＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性経路を含む免疫チェックポイントの遮断を含む新しい試みは、最近見込みがあることが示されている(Creelan et al. (2014) Cancer Control 21(1):80-89)。しかしながら、免疫療法により応答するであろう患者の同定、特に抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に応答する可能性が高い患者の同定に対する必要性が残っている。
【０１７１】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、１以上の抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物に構成され得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適する。医薬本発明の組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
【０１７２】
本発明は、所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供し得る投与量レジメンを提供する。抗ＰＤ−１抗体投与のために、投与量は、約０.０１〜約１０mg／kg、約１〜約９mg／kg、約２〜約８mg／kg、約３〜約７mg／kg、約３〜約６mg／kg、０.０１〜約５mg／kgまたは約１〜約３mg／患者体重kgの範囲であり得る。例えば、投与量は、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kgまたは約１０mg／kg体重であり得る。投与スケジュールは、一般に、抗体の典型的薬物動態性質に基づき、持続する受容体占有(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するために設計される。処置レジメの例は、約１週に１回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、１か月に１回、約３〜６か月に１回またはそれより長い。ある実施態様において、などの抗ＰＤ−１抗体は、対象に約２週に１回投与される。抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも２回投与でき、各投与は約０.０１mg／kg〜約５mg／kg、例えば、３mg／kgであり、２投与の間に２週毎の投与間隔がある。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を少なくとも３回、４回、５回、６回または７回(すなわち、複数回)投与し、これら投与の各々は、２回の続いて与えられる投与の間に２週毎の投与間隔があり、約０.０１mg／kg〜約１０mg／kg、例えば、１mg／kg、３mg／kgまたは６mg／kgの量である。投与量およびスケジュールを、処置の経過中に変えてよい。ある実施態様において、本発明の抗ＰＤ−１抗体の投与量レジメンは、静脈内投与による約０.１〜約５mg／kg体重、約１〜約５mg／kg体重または約１〜約３mg／kg体重を含み、抗体は、約６週までまたは約１２週サイクルで完全奏功または疾患進行が確認されるまで、約１４〜２１日毎に投与される。ある実施態様において、ここに開示する抗体処置または任意の組み合わせ処置を、少なくとも約１か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３年、少なくとも約５年または少なくとも約１０年続ける。
【０１７３】
他の治療(例えば、他の免疫療法)と組み合わせて使用するとき、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤療法用量と比較して低減され得る。典型的３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgを下回らないニボルマブの投与量は、治療量以下の投与量である。ここでの方法において使用される抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgを超え、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg−約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ニボルマブ０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、ＰＤ−１占有率がこの投与範囲で用量無関係であると考えられることを示す。全投与量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった(Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28：3167-75)。それ故に、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るのに十分な暴露を可能とし得る。
【０１７４】
本発明のある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は３mg／kgの用量で投与される。本発明の他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は１mg／kgの用量で投与される。
【０１７５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)の用量は、医薬組成物で固定用量である。他の実施態様において、本発明の方法は、均一用量(患者の体重と関係なく患者に与えられる用量)を用いて使用され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量またはその抗原部分は少なくとも約１００mg、１２０mg、１４０mg、１６０mg、１８０mg、２００mg、２２０mg、２４０mg、２６０mg、２８０mg、３００mg、４００mg、４２０mg、４４０mg、４６０mg、４８０mg、５００mg、５２０mg、５４０mg、５６０mgまたは６００mgである。例えば、ニボルマブの均一用量は約２４０mgであり得る。例えば、ペンブロリズマブの均一用量は約２００mgであり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２４０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約３６０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約４８０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量またはその抗原部分は、約１週、２週、３週、４週、５週または６週に１回に投与される。ある実施態様において、３６０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを、対象に３週に１回投与する。他の実施態様において、４８０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを、対象に４週に１回投与する。
【０１７６】
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的か治療的かにより変わり得る。予防適用において、比較的低用量が、一般に、比較的少ない頻度で、長期間にわたり投与される。一部患者は、処置を生涯受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔での比較的高用量が、疾患進行が低減または停止するまで、および患者が疾患症状の部分的または完全な改善を示すまで、必要とされることがある。その後、患者に予防レジメで投与し得る。
【０１７７】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療効果を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。選択投与量は、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置の期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および前既往および医薬分野で周知の同様の因子を含む多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用する、１以上の投与経路により投与し得る。当業者には周知のとおり、投与経路および／または方式は、所望の結果により変わる。
【０１７８】
キット
また本発明の範囲内であるのは、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むキットである。キットは、一般に、キットの中身の意図される使用および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共にまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは(ａ)約４mg〜約５００mgの抗ＰＤ−１抗体の範囲の一投与量；および(ｂ)ここに記載する何れかの方法において抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示を含む。ヒト患者処置のためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。ある実施態様において、キットは、さらに抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＳＴＫ１１抗体を含む。他の実施態様において、キットは、さらに腫瘍サンプルおいてＰＤ−Ｌ１および／またはＳＴＫ１１発現を検出するための指示を含む。
【０１７９】
本発明を、さらに次の実施例により説明し、これは、さらに限定するものと解釈してはならない。本明細書を通して引用した全ての引用文献の内容は、その内容を明示的に本明細書に包含させる。
【０１８０】
実施例１
ニボルマブ応答のバイオマーカーとしてのＳＴＫ１１変異
ＰＤ−Ｌ１は、ＮＳＣＬＣ腫瘍、例えば、市販ＮＳＣＬＣ腫瘍において、種々の発現パターンで発現される(図１Ａ〜１Ｄ)。これらのパターンを、それぞれ汎発性、不均一、腫瘍−間質界面および陰性とした。ＰＤ−Ｌ１発現パターンは、機構仮説と関連させ得る。例えば、汎発性パターンを有する腫瘍において、ＰＤ−Ｌ１の発現は、変異による駆動ではなく、発癌性シグナル伝達経路における９ｐ２４増幅により駆動される。腫瘍−間質界面パターンを有する腫瘍において、上皮間葉転換(ＥＭＴ)の代わりに適応抵抗性がある。
【０１８１】
ＮＳＣＬＣ市販腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現パターンは、図２Ａ〜２Ｂに示すとおり、ＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアと相関する。各パターンで、ＰＤ−Ｌ１発現レベルに相当な差がある。例えば、極めて高いＨスコアが汎発性パターンサンプルで観察され、これは、これらの腫瘍がＰＤ−Ｌ１阻害に依存している可能性を示唆した。
【０１８２】
ＮＳＣＬＣ市販腫瘍で観察されたＰＤ−Ｌ１発現パターンは生検サンプルでも観察された。図３Ａ〜３Ｃは、ニボルマブ単剤療法で処置された患者に対応する治験生検サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現パターンを示し、これは、ＮＳＣＬＣ市販腫瘍で観察されたのと同じパターンに対応する。
【０１８３】
偽陰性ＰＤ−Ｌ１の可能性は、パターンカテゴリー、解析前変動因子および生検のサイズにより影響される。例えば、腫瘍−間質界面パターンは不均一であり、特に偽陰性結果の影響を受けやすい。従って、ＮＳＣＬＣ腫瘍の分類を容易にし得る、ひいては、ある治療剤に対する腫瘍応答の予測に使用できる、バイオマーカーの必要性がある。
【０１８４】
ＰＤ−Ｌ１発現パターンとニボルマブ有効性の間の相関が観察された(図４)。グレード３腫瘍における完全応答者の大部分が汎発性ＰＤ−Ｌ１発現パターンおよび高ＰＤ−Ｌ１  Ｈスコアを有した。従って、汎発性ＰＤ−Ｌ１発現パターンに特異的なバイオマーカーの同定を、該バイオマーカーの存在／非存在に基づくニボルマブの処置に適する患者の同定に使用し得る。
【０１８５】
免疫浸潤は、図５に示すデータの作成に使用した市販ＮＳＣＬＣ腫瘍において、汎発性または不均一ＰＤ−Ｌ１パターンがより多い免疫浸潤(より高いＰＤ−Ｌ１  Ｈスコア)と関係したため、汎発性発現パターンを有するＮＳＣＬＣ腫瘍特異的なバイオマーカーとして使用される可能性がある(図５Ａ〜５Ｂ)。
【０１８６】
多重ＩＨＣ実験は、腫瘍細胞と免疫細胞サブセットの間の定義された特別の相関を示した。ＰＤ−Ｌ１標識は、腫瘍において汎発性ＰＤ−Ｌ１発現を示した。ＣＤ６８検出は、腫瘍−間質界面のマクロファージの層が“バリア”活性化Ｔ細胞の形成に寄与することを示し、一方ＣＤ３検出は、Ｔ細胞が中程度に豊富であるが、しかし間質に大部分限定されることを示した(図６)。
【０１８７】
ＰＤ−Ｌ１発現パターンはゲノムデータと相関する(図７Ａ〜７Ｂ)。図７Ａは、ＰＤ−Ｌ１発現レベルがＲＮＡ配列決定データと相関するが、ＲＮＡ配列決定データ単独は、ＩＨＣにより観察されたＰＤ−Ｌ１発現パターンについて地理的背景を提供しない。エクソーム配列決定データを提供する図７Ｂは、ＰＤ−Ｌ１汎発性発現パターンが高い変異負荷と相関することを示す。
【０１８８】
高い変異負荷はまた炎症性腫瘍とも関係している(図８Ａ〜８Ｂ)。図８Ａは、慢性炎症浸潤の強度スコアである“ＣＩスコア”を使用して測定した包括的炎症を示す。図８Ｂは、ＰＤ−Ｌ１＋免疫浸潤の相対的比率の強度スコアである“ＰＤ−Ｌ１＋ＣＩスコア”を使用して測定したＰＤ−Ｌ１＋炎症を示す。ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるミスセンス変異数と包括的炎症の間に相関がある。
【０１８９】
観察されるＰＤ−Ｌ１発現パターンに対する種々のバイオマーカー(ＴＰ５３、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲおよびＭＥＴ)における変異の頻度を評価し(図９Ａ〜９Ｂ)、結果は、陰性ＰＤ−Ｌ１腫瘍細胞発現および低ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現がＳＫＴ１１変異と関連することを示す。変異体ＳＴＫ１１の存在は“Ｎ”の存在(ＰＤ−Ｌ１陰性)発現パターン(図１０Ａ)および炎症(図１０Ｂ〜１０Ｃ)と相関した。変異体ＳＴＫ１１の存在は、ニボルマブ治療に対する応答者の大部分で観察されたパターンである、“Ｄ”(汎発性)パターンの存在と相関しなかった。従って、ＳＴＫ１１の変異体形態の存在を、ニボルマブでのＮＳＣＬＣ腫瘍処置の陰性バイオマーカーとして使用し得る(すなわち、その存在は、ニボルマブに対する応答欠如または応答不良を予測する)。逆に、ＳＴＫ１１の野生型形態の存在(または変異体形態の非存在)を、ニボルマブ処置の陽性選択バイオマーカーとして使用し得る。
【０１９０】
変異によるＳＴＫ１１損失は、ｍＴＯＲシグナル伝達増加の予測である。ＫＲＡＳおよびＳＴＫ１１変異を有する肺腺癌(マウスモデルおよびヒト腫瘍両方)は、ＰＤ−Ｌ１の発現減少およびＴ細胞浸潤減少を示す。ＳＫＴ１１における変異が介在する免疫抑制の提案される機序は、乳酸産生増加を伴う解糖代謝への変更および抗炎症性転写プログラムに至るＫＥＰ１の頻繁な共変異を含む。
【０１９１】
ＦＯＬＲ２、ＶＳＩＧ４、ＣＤ１６３、ＣＬＥＣ４Ｄ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ８６、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ１９、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＣＤ３Ｅ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８およびＣＤ８Ａのレベルが解析された２４個のＮＳＣＬＣ腫瘍サンプルのイムノプリント解析を使用して、炎症パターンによりサンプルを分類した(sigClass)。図１１参照。サンプルを低(“sigClass low”)、中(“sigClass med”)および高(“sigClass hi”)炎症として分類した。サンプルを、ＳＴＫ１１変異の存在(“STK11 mut”)または非存在(“STK11 wt”)によっても分類した。さらに、サンプルを陰性(“PDL1_pattern 2 Negative”)、汎発性、(“PDL1_pattern 2 Diffuse”)、不均一(“PDL1_pattern 2 Heterogeneous”)および腫瘍−間質界面(“PDL1_pattern 2 TS”)としてＰＤ−Ｌ１発現パターンによっても分類した。汎発性ＰＤ−Ｌ１発現パターンを有する腫瘍は高い炎症性を示し、野生型形態のＳＴＫ１１を示した。ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍は２群にクラスター化される：中度炎症および低炎症。ＳＴＫ１１変異状態でＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍の炎症レベルの明確な区別はなかった。変異体ＳＴＫ１１を有する全腫瘍はまたＰＤ−Ｌ１について陰性であった。
【０１９２】
このデータは、ＰＤ−Ｌ１発現パターンは、独特な表現型および遺伝子背景と関係することを示す。汎発性ＰＤ−Ｌ１発現は炎症性ＴＭＥおよび高い変異負荷と相関する。さらに、ＳＴＫ１１変異の存在は、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍のサブセットを同定する。これらの所見は、ＳＴＫ１１のＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍のサブセットを同定するためのバイオマーカーとしての適性および免疫療法に対する応答の可能性が様々なＮＳＣＬＣサブセットを規定する性質を同定するための病理組織学データとゲノムデータの統合の可能性を確立する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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