(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶、その製造方法、その結晶組成物、それらの医薬組成物、並びに腫瘍の予防および治療におけるそれらの使用に関する。2019524857.tif 000009
2019524857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019524857.tif 000008
で表される化合物のマレイン酸塩の結晶。
【請求項２】
Ａ型結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝６．２４°、７．１９°、１４．２６°、１８．５０°、および２６．８０°±０．２°に回折ピークを有し、好ましくは２θ＝６．２４°、７．１９°、１４．２６°、１８．５０°、２２．５９°、２６．８０°、および２７．６４°±０．２°に回折ピークを有し、より好ましくは２θ＝６．２４°、７．１９°、１４．２６°、１４．６５°、１７．０９°、１８．５０°、２１．３８°、２２．５９°、２４．７０°、２５．８３°、２６．８０°、および２７．６４°±０．２°に回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶。
【請求項３】
１９６℃〜１９８℃の融点を有する、請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶。
【請求項４】
Ｂ型結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝６．３９°、７．３５°、１６．００°、２１．２１°、２２．６５°および２７．０３°±０．２°に回折ピークを有し、好ましくは２θ＝６．３９°、７．３５°、１３．３７°、１４．９７°、１６．００°、１８．５８°、２１．２１°、２２．６５°、２３．９８°、２６．１２°、２６．５０°、２７．０３°、および２７．４５°±０．２°に回折ピークを有し、より好ましくは２θ＝６．３９°、７．３５°、１３．３７°、１４．４９°、１４．９７°、１６．００°、１７．７１°、１８．５８°、１９．１３°、２１．２１°、２２．６５°、２３．９８°、２４．４２°、２６．１２°、２６．５０°、２７．０３°、２７．４５°および２８．０５°±０．２°に回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶。
【請求項５】
請求項２または３に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶の製造方法であって、
（１）前記式（Ｉ）で表される化合物を、酢酸エチルとアルコールとの混合溶媒に溶解するステップと、
（２）マレイン酸をアルコールに溶解し、そしてステップ（１）から得られた式（Ｉ）で表される化合物の溶液と接触させるステップと、
（３）結晶化するステップと、を含む、
式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項６】
前記ステップ（１）における前記アルコール、および前記ステップ（２）における前記アルコールは、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールのうちの１つまたは2つ以上の混合物からなる群から独立して選ばれる、好ましくは前記ステップ（１）における前記アルコール、および前記ステップ（２）における前記アルコールは、いずれもエタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物と前記マレイン酸とのモル比が１：１〜１０、好ましくは１：２〜８、より好ましくは１：５である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（１）における前記アルコールと前記酢酸エチルとの体積比が１５〜１：１、好ましくは８〜１：１、より好ましくは２：１である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項２または３に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶を有機溶媒に溶解し、冷却して結晶化させるステップを含む、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれ、好ましくはＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶組成物の５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、最も好ましくは９５重量％以上を占める請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶を含む、結晶組成物。
【請求項１２】
治療有効量の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶、または請求項１１に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶、または請求項１１に記載の結晶組成物、または請求項１２に記載の医薬組成物の、腫瘍の予防または治療における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２０１６年０８月２５日に中華人民共和国国家知的財産局に出願された出願番号が２０１６１０７３０２２２．８である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該出願の全文を援引して本願に組み込む。
【０００２】
本発明は、キナゾリン誘導体のマレイン酸塩の結晶、その製造方法、並びにその腫瘍の予防および治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、肺がんは、特に発展途上国において、世界中で最も高い罹患率および死亡率を有する悪性腫瘍である。肺がんは、小細胞肺がんと非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に分けられ、そのうち、ＮＳＣＬＣは肺がん患者の総数の８０％を占めている。従来の放射線療法と化学療法は、特異性を欠いており、治療効果を達成して患者の寿命を延ばすが、多くの副作用をもたらし、その結果、患者の生活の質を著しく低下させる。近年、分子標的療法は肺癌の治療において大きな進歩を遂げており、ＮＳＣＬＣに対する有効な薬物標的は、主に上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）である。
【０００４】
ＥＧＦＲは、チロシンキナーゼ受容体の一つであり、ＨＥＲ／ＥｒｂＢファミリーのメンバーに属し、前記ファミリーはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含み、そして細胞外リガンド結合ドメインと一本鎖からなる膜貫通ドメインと細胞内チロシンキナーゼドメインという３つの部分から構成されている。ＥＧＦＲは、哺乳類の上皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、ケラチノサイト等の細胞の表面に幅広く分布している。ＥＧＦＲシグナル伝達経路は、細胞の成長、増殖や分化等の生理学的過程に対して重要な役割を果たしている。ＥＧＦＲ等のタンパク質チロシンキナーゼの機能喪失やそれに関連するシグナル伝達経路における重要な因子の異常な活性や細胞局在の異常のいずれも、腫瘍、糖尿病、免疫不全や心臓血管疾患の発症を引き起こすことになる。
【０００５】
これまでに市販されているＥＧＦＲ関連薬物には、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｉｒｅｓｓａ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｔａｒｃｅｖａ）、およびＥＧＦＲ／ＨＥＲ２二重阻害剤であるラパチニブが含まれる。可逆的ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブおよびエルロチニブは、ＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌患者に対して優れた治療効果を示し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を有意に延長することができるしかしながら、近年の臨床使用では、ＥＧＦＲ突然変異を有するほとんどの患者が１２〜１４ヶ月以内のＰＦＳを有し、その後間もなく上記のＥＧＦＲ標的薬に対する耐性を生じることを示している。
【０００６】
研究により、ＥＧＦＲを標的とした薬物の約半分が、ＥＧＦＲのエクソン２０における二次突然変異（Ｔ７９０Ｍ）のために耐性を生じることは示されている。上記のＥＧＦＲ標的薬物の薬剤耐性の課題を解決するために、近年、アファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）、カネチニブ（ＣＩ−１０３３）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＣＯ−１６８６、ＨＭ７８１−３６Ｂなどのいくつかの不可逆的阻害剤などが開発されている。ＣＮ１０４５１３２２９Ａでは、化学式がＮ６−（１-アクリロイルアザシクロヘキサン-４-イル）-Ｎ４−（３-クロロ-４-フルオロフェニル）-７-メトキシキナゾリン-４，６-ジアミンである式（Ｉ）で表される化合物を開示している。
【化１】
2019524857.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許公開公報ＣＮ１０４５１３２２９Ａ号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
式（Ｉ）で表される化合物は、選択的上皮成長因子受容体阻害剤であり、細胞内ドメインのチロシンキナーゼのリン酸化部位と競合的結合することで、ＡＴＰとリン酸化部位との相互作用をブロックして、チロシンリン酸化および下流での一連のシグナル伝達を阻害し、さらに腫瘍細胞の成長を阻害することができるものであり、非小細胞肺癌や乳癌等の複数種の悪性腫瘍を治療することができる。中国特許出願ＣＮ１０４５１３２２９Ａを参照し、その全体を援引して本明細書に組み込む。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶を含む結晶組成物、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶またはその結晶組成物を含む医薬組成物、並びにそれらの腫瘍の予防または治療のための医薬における使用。
【００１０】
以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部または複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。
【００１１】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全てにわたって、特に断らない限り、「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」のような用語、およびその英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。
【００１２】
本明細書の全体にわたって記載された「一実施形態」または「実施形態」、あるいは「別の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、または特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造または特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。
【００１３】
本発明の明細書および添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」、「１つ（の）」、「１個（の）」（英語の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などに相当する）は、特に断らない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。したがって、例えば、前記「触媒」が含まれる反応には、１つの触媒、または2つ以上の触媒が含まれている。また、用語「または（もしくは／あるいは）」などは、特に断らない限り、通常「および／または」の意味を含んで用いられる。
【００１４】
一態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）:
【化２】
2019524857.tif 000004
で表される化合物のマレイン酸塩の結晶を提供する。
【００１５】
別の態様によれば、本発明は、結晶組成物の５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、最も好ましくは９５重量％以上を占める式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶を含む結晶組成物を提供する。
【００１６】
さらなる態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶、またはその結晶組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶もしくはその結晶組成物またはそれらの医薬組成物の、腫瘍の予防または治療のための医薬の製造における使用を提供する。
【００１８】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶もしくはその結晶組成物、またはそれらの医薬組成物を、それを必要とする個体（対象）に投与することを含む、腫瘍の予防または治療方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様によれば、本発明は、腫瘍の予防または治療のための、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶もしくはその結晶組成物またはそれらの医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶もしくはその結晶組成物またはそれらの医薬組成物の、腫瘍の予防または治療における使用を提供する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶（結晶形Ａ）であり、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝６．２４°、７．１９°、１４．２６°、１８．５０°、および２６．８０°±０．２°に回折ピークを有し、好ましくは２θ＝６．２４°、７．１９°、１４．２６°、１８．５０°、２２．５９°、２６．８０°、および２７．６４°±０．２°に回折ピークを有し、より好ましくは２θ＝６．２４°、７．１９°、１４．２６°、１４．６５°、１７．０９°、１８．５０°、２１．３８°、２２．５９°、２４．７０°、２５．８３°、２６．８０°、および２７．６４°±０．２°に回折ピークを有する。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶は、図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶は、１９６℃〜１９８℃の融点を有する。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶には、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比は１：１である。
【００２５】
他の一態様によれば、本発明は、
（１）式（Ｉ）で表される化合物を、酢酸エチルとアルコールとの混合溶媒に溶解するステップと、
（２）マレイン酸をアルコールに溶解し、そしてステップ（１）から得られた式（Ｉ）で表される化合物の溶液と接触させるステップと、
（３）結晶化するステップと、を含む、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶の製造方法を提供する。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、
（１）式（Ｉ）で表される化合物を、酢酸エチルとアルコールとの混合溶媒に溶解するステップと、
（２）マレイン酸をアルコールに溶解し、そしてステップ（１）から得られた式（Ｉ）で表される化合物の溶液を加えるステップと、
（３）結晶化するステップと、を含む、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶の製造方法を提供する。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の製造方法には、ステップ（１）におけるアルコール、およびステップ（２）におけるアルコールは、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールのうちの１つまたは2つ以上の混合物から独立して選ばれる。本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の製造方法には、ステップ（１）におけるアルコール、およびステップ（２）におけるアルコールは、いずれもエタノールである。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の製造方法には、ステップ（１）におけるアルコールと酢酸エチルとの体積比は、１５〜１：１、好ましくは８〜１：１、最も好ましくは２：１である。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の製造方法には、前記式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比は、１：１〜１０、より好ましくは１：２〜８、最も好ましくは１：５である。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の製造方法には、ステップ（３）における結晶化は、１０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行われる。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＢ型結晶であり、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝６．３９°、７．３５°、１６．００°、２１．２１°、２２．６５°、および２７．０３°±０．２°に回折ピークを有し、好ましくは２θ＝６．３９°、７．３５°、１３．３７°、１４．９７°、１６．００°、１８．５８°、２１．２１°、２２．６５°、２３．９８°、２６．１２°、２６．５０°、２７．０３°、および２７．４５°±０．２°に回折ピークを有し、より好ましくは２θ＝６．３９°、７．３５°、１３．３７°、１４．４９°、１４．９７°、１６．００°、１７．７１°、１８．５８°、１９．１３°、２１．２１°、２２．６５°、２３．９８°、２４．４２°、２６．１２°、２６．５０°、２７．０３°、２７．４５°、および２８．０５°±０．２°に回折ピークを有する。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＢ型結晶（結晶形Ｂ）は、図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＢ型結晶には、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比は１：１である。
【００３４】
他の一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶を有機溶媒に溶解し、冷却して結晶化させるという、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＢ型結晶の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶の製造方法には、前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれ、好ましくは、前記有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図２】式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＢ型結晶のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
実施例
以下、次の実施例および試験（これらに限定されない）を通して本発明をより詳細に説明する。実施例で使用される式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＮ１０４５１３２２９Ａに記載の実施例２によって製造された。
【００３８】
ＸＲＰＤは、ＰＨＡＳＥＲ  ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ２  粉末Ｘ線回折計を用いて波長１．５４０６０Åで検出した。融点は、ＹＲＴ-３融点測定装置（天津大学製造）を用いて検出した。含有量は、ＨＰＬＣを用いて測定した。その中で、中国薬局方、２０１０年版、第二部分の付録Ｖ  Ｄ（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  ２０１０  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｒｔ  ＩＩ，  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｖ  Ｄ）を参照し、充填剤：オクタデシルシラン結合シリカゲル、移動相：ギ酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル、検出波長：２６０ｎｍ、カラム温度：４０℃の条件下で行った。含水量は、ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＤＬ３１カールフィッシャー水分計を用いて測定した。
【００３９】
実施例１：  式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶の製造
【化３】
2019524857.tif 000005
式（Ｉ）で表される化合物８３．１ｇを、無水エタノール９１０ｍＬと酢酸エチル４５５ｍＬとの混合溶媒に６０℃で溶解した。３Ｌの反応フラスコにマレイン酸１０５．８ｇおよび無水エタノール９１０ｍＬを加え、そして完全に溶解するまで撹拌し、得られた混合物に、上記式（Ｉ）で表される化合物の溶液を室温で加え、そして２０〜３０℃で２０〜２４時間反応させ、大量の黄色固体が析出した後、濾過し、濾過ケーキを無水エタノール２００ｍＬで洗浄し、４５〜５５℃で２４時間真空乾燥して、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＡ型結晶の明黄色固体１０２．５ｇ（融点１９６〜１９８℃）を得た。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．２６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４，  ６．７５Ｈｚ），  ７．６９−７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．４５，１６．６５Ｈｚ），  ６．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．３５Ｈｚ），  ５．７５（ｓ，  １Ｈ），  ５．７０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．１５，１０．４Ｈｚ），  ４．４７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．６５Ｈｚ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１（ｓ，  １Ｈ），  ３．２５（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ），  ２．８９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ２．０６（ｓ，  ２Ｈ），  １．５０（ｓ，  ２Ｈ）．
【００４１】
実施例２：  式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＢ型結晶の製造
実施例１で製造されたＡ型結晶１０ｇを秤量し、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドに加え、８０℃に加熱して撹拌下で溶解し、熱いうちに濾過し、濾液を徐々に冷却して７時間結晶化させた後、濾過して得られた濾過ケーキをＤＭＦ  １０ｍＬで洗浄し、５５℃で２４時間真空乾燥して、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のＢ型結晶の黄色固体６．５ｇを得た。
【００４２】
実施例３：  結晶の安定性試験
結晶の安定性試験の条件および方法は、中国薬局方（２０１０年版）、第二部分の付録ＸＩＸ  Ｃにおける「原料薬および薬物製剤の安定性試験指導原則」の要件により実行し、実施例１で製造されたＡ型結晶を試験試料として用い、薬用低密度ポリエチレン袋を試料の内包装として用い、医薬品包装用のポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン複合袋を試料の外包装材として用いた。具体的な結果を以下に示した。
【００４３】
【表１】
2019524857.tif 000006
【表２】
2019524857.tif 000007
【図１】
2019524857.tif 000010
【図２】
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【国際調査報告】
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2019524857.tif 000013
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