(57)【要約】  化学療法とチェックポイント阻害剤の組合せに、非常に特定された投与計画で選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤を付加すると、腫瘍または癌の治療により優れた結果がもたらされる。この三重併用療法の化学療法部分の投与中の選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤の短期の特定時限のパルス投与が癌の微小環境において免疫細胞に顕著な効果を有することは予期しないものであることを見出した。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象にａ）誘導期とｂ）維持期とを含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
前記誘導期は、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなり、
ここで、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与前だけに、または投与と並行して投与され、かつ、
前記化学療法薬は、免疫エフェクター細胞に対して細胞傷害性があり、
前記維持期は、
ｉ）少なくとも１用量の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなり、
前記維持期は、誘導期の休止後に投与される、
方法。
【請求項２】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が、下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２に記載の方法：
【化１】
2019536805.tif 000011
【請求項４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、および細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤がアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤ−１阻害剤がニボルマブ、ピディリズマブ、およびペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＴＬＡ−４阻害剤がイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化学療法薬がタンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ損傷化学療法薬、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオラートアルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗癌酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、オキシアゾホスホリン化合物、シレンジチド、カンプトテシンまたはホモカンプトテシンなどのインテグリン阻害剤、葉酸拮抗剤および葉酸代謝拮抗剤からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学療法薬がカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、マイトマイシン、シクロホスファミド、デカルバジン、アブラキサン、イフォスファミド、トポテカン、イリノテカン、ドセタキセル、テモゾロミド、パクリタキセル、およびエトポシド、ペメトレキセドまたはそれらの組合せから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が下記式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法：
【化２】
2019536805.tif 000012
【請求項１４】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、誘導期において化学療法薬の投与の約３０分前に対象に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫チェックポイント阻害剤が誘導期および維持期において３週間毎に対象に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫チェックポイント阻害剤が誘導期および維持期の両方において１回のみ対象に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌がＣＤＫ４／６複製依存性癌である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌がＣＤＫ４／６複製非依存性癌である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、膀胱癌、胃食道癌、胆管癌、子宮頸癌、および軟組織肉腫からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、ａ）誘導期とｂ）維持期とを含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
前記誘導期は、
ｉ）前記対象に有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること、
ｉｉ）前記対象に有効量の１種類以上の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなり、
ここで、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、１種類以上の化学療法薬の投与前だけに、または投与と並行して投与され、かつ、
前記化学療法薬は免疫エフェクター細胞に対して細胞傷害性があり、
前記維持期は、
ｉ）少なくとも１用量の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される、
方法。
【請求項２１】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法：
【化３】
2019536805.tif 000013
【請求項２３】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、および細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤からなる群から選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤がアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＤ−１阻害剤がニボルマブ、ピディリズマブ、およびペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＴＬＡ−４阻害剤がイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化学療法薬がカルボプラチン、エトポシド、シスプラチン、およびトポテカンからなる群から選択される、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化学療法薬がカルボプラチンである、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化学療法薬がエトポシドである、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学療法薬がトポテカンである、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
カルボプラチンが誘導期において２１日の治療周期の１日目に投与され、エトポシドが誘導期において２１日の治療周期の１日目、２日目、および３日目に投与され、かつ、ＣＤＫ４／６阻害剤が誘導期において２１日の治療周期の１日目、２日目、および３日目に投与される、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
カルボプラチンが誘導期において２１日の治療周期の２日目に投与され、エトポシドが誘導期において２１日の治療周期の２日目、３日目、および４日目に投与され、かつ、ＣＤＫ４／６阻害剤が２１日の治療周期の１日目、２日目、３日目、および４日目に投与される、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
トポテカンが誘導期において２１日の治療周期の１〜５日目に投与され、かつ、ＣＤＫ４／６阻害剤が誘導期において２１日の治療周期の１〜５日目に投与される、請求項２０〜２９に記載の方法。
【請求項３７】
トポテカンが誘導期において２１日の治療周期の２〜６日目に投与され、かつ、ＣＤＫ４／６阻害剤が誘導期において２１日の治療周期の１〜６日目に投与される、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
エトポシドが誘導期において２１日の治療周期の１日目、２日目、および３日目に投与される、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
免疫チェックポイント阻害剤が誘導期において２１日の治療周期の１日目に投与される、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
免疫チェックポイント阻害剤が維持期において２１日の治療周期の１日目に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が下記式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２０〜４０のいずれか一項に記載の方法：
【化４】
2019536805.tif 000014
【請求項４２】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が誘導期において化学療法薬の投与の約３０分前に対象に投与される、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤アテゾリズマブである、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記誘導期が２回以上反復される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記誘導期が３回以上反復される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記誘導期が４回以上反復される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記維持期が２回以上反復される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記維持期が３回以上反復される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記維持期が４回以上反復される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、ａ）２１日周期を含む誘導期とｂ）２１日周期を含む維持期とを含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
前記誘導期が、
ｉ）２１日周期の１日目、２日目、および３日目に前記対象に有効量の下記式：
【化５】
2019536805.tif 000015
の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること、
ｉｉ）２１日周期の１日目に有効量のカルボプラチンを投与すること、
ｉｉｉ）２１日周期の１日目、２日目、および３日目に有効量のエトポシドを投与すること、および
２１日周期の１日目に有効量のアテゾリズマブを投与すること
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、カルボプラチンおよびエトポシドの投与前だけに、または投与と並行して投与され、
前記維持期が、
ｉ）２１日周期の１日目に有効量のアテゾリズマブを投与すること
を含んでなり、
前記維持期は、誘導期の休止後に投与される、
方法。
【請求項５１】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がカルボプラチンおよび／またはエトポシドの投与前約４時間以内に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がカルボプラチンおよび／またはエトポシドの投与約３０分前に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が約２２０〜２６０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記カルボプラチンが約５のＡＵＣを示す用量で静脈内に投与される、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記エトポシドが約１００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記アテゾリズマブが約１２００ｍｇの用量で投与される、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記誘導期が少なくとも２回反復される、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記誘導期が少なくとも３回反復される、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記誘導期が少なくとも４回反復される、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記維持期が少なくとも２回反復される、請求項５０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記維持期が少なくとも３回反復される、請求項５０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記維持期が少なくとも４回反復される、請求項５０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
ここで、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、前記化学療法薬の投与前だけに、または投与と並行して投与され、かつ、
前記化学療法薬は免疫エフェクター細胞に対して細胞傷害性がある、
方法。
【請求項６５】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法：
【化６】
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【請求項６７】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、および細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤からなる群から選択される、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤がアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＰＤ−１阻害剤がニボルマブ、ピディリズマブ、およびペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＴＬＡ−４阻害剤がイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記化学療法薬がタンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ損傷化学療法薬、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオラートアルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗癌酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、オキシアゾホスホリン化合物、シレンジチド、カンプトテシンまたはホモカンプトテシンなどのインテグリン阻害剤、葉酸拮抗剤および葉酸代謝拮抗剤からなる群から選択される、請求項６４〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記化学療法薬がカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、マイトマイシン、シクロホスファミド、デカルバジン、アブラキサン、イフォスファミド、トポテカン、イリノテカン、ドセタキセル、テモゾロミド、パクリタキセル、およびエトポシド、ペメトレキセドまたはそれらの組合せから選択される、請求項６４〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が下記式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項６４〜７５のいずれか一項に記載の方法：
【化７】
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【請求項７７】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が対象に誘導期において化学療法薬の投与の約３０分前に投与される、請求項６４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、膀胱癌、胃食道癌、胆管癌、子宮頸癌、および軟組織肉腫からなる群から選択される、請求項６４〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
癌または腫瘍を有する対象において、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団を増加させる方法であって、前記対象に、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
ここで、前記炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団が、前記治療計画を受けていない対象における腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて約１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％を超えて増加する、
方法。
【請求項８０】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法：
【化８】
2019536805.tif 000018
【請求項８２】
治療計画の休止時に追加の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含んでなる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
癌または腫瘍を有する対象において、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中のＴ細胞の活性化レベルを増大させる方法であって、前記対象に、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
前記活性化Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞であり、かつ、
腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントが約５％、１０％、１５％、または２０％が増大される、
方法。
【請求項８４】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法：
【化９】
2019536805.tif 000019
【請求項８６】
治療計画の休止時に追加の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含んでなる、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
癌または腫瘍を有する対象において、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞集団を低減するための方法であって、前記対象に、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
ここで、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞集団が、前記治療計画を受けていない対象における腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて約１０％、２０％、３０％、または４０％低減される、
方法。
【請求項８８】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法：
【化１０】
2019536805.tif 000020
【請求項９０】
治療計画の休止時に追加の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含んでなる、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
癌または腫瘍を有する対象において、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能を阻害するための方法であって、前記対象に、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
制御性Ｔ細胞中のリン酸化ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂ）のレベルが約５％、１０％、１５％、または２０％低減され、かつ、
前記制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能の低減がＣＤ８＋Ｔ細胞の約１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％の増殖増加をもたらす、
方法。
【請求項９２】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項９２に記載の方法：
【化１１】
2019536805.tif 000021
【請求項９４】
治療計画の休止時に追加の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含んでなる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
癌または腫瘍を有する対象における腫瘍特異的記憶Ｔ細胞の生成の長期増強のための方法であって、前記対象に、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
前記対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージが約０．２５％、０．５％、０．７５％または１％増大され、かつ、
前記対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージが約０．５％、１％または１．５％増大される、
方法。
【請求項９６】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項９６に記載の方法：
【化１２】
2019536805.tif 000022
【請求項９８】
治療計画の休止時に追加の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含んでなる、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
癌または腫瘍を有する対象において、腫瘍内免疫細胞を化学療法から保護するための方法であって、前記対象に、
ｉ）有効量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を投与すること、
ｉｉ）有効量の化学療法薬を投与すること、および
ｉｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与すること
を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、
ここで、前記腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ）、または顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ）であり、かつ、
前記腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントが、脾臓に見られる免疫細胞の増殖より約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％高い、
方法。
【請求項１００】
前記選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤が下記またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１００に記載の方法：
【化１３】
2019536805.tif 000023
【請求項１０２】
治療計画の休止時に追加の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含んでなる、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象がヒトである、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願の陳述
本願は、２０１６年１２月５日出願の米国仮出願第６２／４３０，３０２号、および２０１７年３月３１日出願の米国仮出願第６２／４７９，６０５号の利益を主張するものであり、これらの全内容は、目的を問わず本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
技術分野
本発明は、炎症誘発性微小環境を促進するように腫瘍微小環境を変更する抗癌および抗腫瘍治療計画の改善の分野にある。
【０００３】
背景
癌免疫療法は、免疫系をより活発かつ明敏に働くように刺激することによって癌または腫瘍と闘うために宿主の自然免疫系を用いる。免疫系の重要な部分は、外来細胞から正常細胞を識別する能力である。これを行うために、免疫系は、応答を開始するために活性化（または不活化）されなければならない特定の細胞上の分子である「チェックポイント」を用いる。癌および腫瘍は、免疫系による攻撃を回避するためにこれらのチェックポイントをどう使用するかを見出すことができる。「オフスイッチ」の例が、タンパク質ＰＤ−１、ＰＤＬ−１およびＣＴＬＡ−４である。癌治療の最近の進展には、このオフスイッチを不活化し、宿主の免疫系が罹患細胞に対するその能力を増すことを可能とするための、これらのチェックポイント「オフスイッチ」に対する抗体の投与が含まれる。
【０００４】
いくつかの免疫チェックポイント阻害剤が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。進行黒色腫の治療に関して承認を受けた最初のこのような薬物イピリムマブ  （ヤーボイ(Yervoy)（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)（ＣＴＬＡ−４）、すなわち、細胞傷害性Ｔリンパ球と呼ばれる活性化免疫細胞の表面に発現されるチェックポイントタンパク質の活性を遮断する。ＣＴＬＡ−４は、これらのＴ細胞を不活化し、それにより免疫応答の強度を弱める「スイッチ」として働くが、イピリムマブはＣＴＬＡ−４に結合し、それがその阻害シグナルを送らないようにする。
【０００５】
他の２つのＦＤＡ承認チェックポイント阻害剤、ニボルマブ（オプジーボ(Opdivo)（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびペンブロリズマブ（キートルーダ(Keytrud)（商標）、Ｍｅｒｃｋ）も同様に働くが、活性化Ｔ細胞上の異なるチェックポイントタンパク質、プログラム細胞死タンパク質１(programmed cell death protein 1)（ＰＤ−１）を標的とする。ニボルマブは、進行黒色腫または進行肺癌を有する一部の患者を治療するために承認され、ペンブロリズマブは、進行黒色腫を有する一部の患者を治療するために承認されている。現在開発中のさらなるＰＤ−１標的阻害剤として、ピドゥリズマブ(pidulizumab)（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、およびＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）がある。ＰＤ−１阻害剤は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧによっても米国特許第９，６８３，０４８号、および同第９，６８３，０４８号に記載されている。また、ＰＤ−１と、ＰＤ−１の活性を下方調節するＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２として知られる癌細胞の表面上のそのリガンドとの相互作用を乱すチェックポイント阻害剤、すなわち、デュルバルマブ（イミフィンジ(Imfinzi)（商標）、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、アベルマブ（バベンチオ(Bavencio)（商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびアテゾリズマブ（テセントリク(ecentriq)（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ））も開発されている。現在開発中のさらなるＰＤ−Ｌ１標的阻害剤としては、Ｃａ−１７０（Ｃｕｒｉｓ）およびＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）がある。ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧによってもＵＳ２０１７／０２９６６５９およびＷＯ２０１６／０４０８９２に記載されている。
【０００６】
いくつかの免疫チェックポイント阻害剤が種々の癌を有する患者において有効であり、恒久的な奏効をもたらすことが示されているが、少数の患者が奏効するに過ぎない。さらに、いくつかのチェックポイント免疫阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１化合物ＢＭＳ−９３６５５９は、奏効率が低いためにそれ以上の開発がなされていない。免疫チェックポイント阻害剤の奏効率を高めるためのアプローチは、免疫原性細胞の死滅を促進し、免疫系を「プライムする」ために、それらを化学療法と組み合わせることである。しかしながら、化学療法はそれ自体、造血幹細胞・前駆細胞(hematopoietic stem and progenitor cells)（ＨＳＰＣ）およびＴリンパ球などの免疫エフェクター細胞を含む免疫系の種々の細胞種に損傷を引き起こし、化学療法／チェックポイント阻害剤の組合せの有効性を低下させる可能性がある。
【０００７】
本発明の目的は、短期的および／または長期的に罹患細胞を破壊するために固有の免疫機構を用いる身体の能力を増強するように、化学療法中および／または化学療法後に宿主の自然免疫系の保護を高める、癌または腫瘍を有する宿主を治療するための治療アプローチを提供することである。
【発明の概要】
【０００８】
驚くことに、また予期しないことに、化学療法とチェックポイント阻害剤の組合せに極めて特殊な投与計画で選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤を付加すると腫瘍または癌の治療により優れた結果がもたらされることが見出された。この三重併用療法の化学療法部分の各投与前のＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与が癌の微小環境において免疫細胞に顕著な効果を有することは予期しない知見である。この結果は、本明細書に記載されるようなＣＤＫ４／６阻害剤の投与が、（ｉ）免疫腫瘍細胞浸潤物の損傷保護、（ｉｉ）より高頻度の腫瘍特異的記憶Ｔ細胞による免疫応答の持続期間の増大、（ｉｉｉ）免疫抑制因子である腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞のより大幅な減少；および／または（ｉｖ）炎症誘発性因子の遺伝子発現の変化のうち１以上を提供するという点で顕著である。リンパ球の活性化および炎症誘発性サイトカインであるインターフェロン−γの上方調節のために機能的に富化された遺伝子の発現が有意に増強される。並行して、免疫抑制反応性酸素種代謝プロセスに関与するいくつかの遺伝子が下方調節される。これらの所見は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与の時機が遺伝子発現の変調をもたらし、チェックポイント阻害剤活性の有効性を高めつつ化学療法の有害な影響を小さくするのに有利な炎症誘発性腫瘍微小環境を生じることを示す。この改善は癌治療の技術の現状に著しい進展をもたらす。
【０００９】
腫瘍の微小環境に対するこの効果の正味の結果は、宿主の自然免疫応答の、癌または腫瘍と効果的に闘う能力を改善し、短期奏効（およそ１、２、３、４、５、または６か月まで）、長期奏効（７、８、９、１０、１１もしくは１２か月までまたはそれを超える）または完全奏功を達成する能力を高めることである。
【００１０】
これに対して、化学療法薬、チェックポイント阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の三重併用療法におけるこの特定の投与計画の顕著な利益は、免疫エフェクター細胞の連続的なＣＤＫ４／６阻害をもたらす連続的または実質的に連続的な様式でＣＤＫ４／６阻害剤が投与される場合には達成されないことが見出され、この場合には、腫瘍微小環境の免疫エフェクター細胞は、罹患細胞を破壊する能力が著しく低下されるような十分な時間、抑制された状態のままとなる。
【００１１】
この療法の特定の利益としては、下記のうちの１以上が含まれる：
・短期腫瘍内免疫細胞種（ＣＤ４＋Ｔ、ＣＤ８＋Ｔ、Ｔｒｅｇ、ＮＫ、およびＭＤＳＣサブセット）は、増殖性およびＣＤＫ４／６阻害に対する感受性が高く、骨髄中の造血系前駆細胞と同様に、化学療法による損傷から免疫浸潤物を保護するＣＤＫ４／６阻害剤による一時的細胞周期停止を可能とする。本発明による特定時限の投与をもってすれば、例えば、これらの細胞種の１以上の増殖がおよそ６〜２４時間で約５０、６０、７０、７５もしくは８０％またはそれを超えるまでに最大限阻害され、ほぼ約３０、４０、４５、４８、５０または６０時間以内に回復し得る。
【００１２】
・化学療法／チェックポイント阻害剤の組合せに付加した場合のＣＤＫ４／６阻害剤のと特定時限の投与による腫瘍内免疫細胞の保護は、治療奏効の持続期間の増大をもたらす。より高頻度の腫瘍特異的記憶Ｔ細胞を見出すことができる。いくつかの例では、処置後５０日目の中央値頻度は、特定時限のＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法／チェックポイント阻害剤計画では、化学療法／チェックポイント阻害剤計画だけの場合の少なくともおよそ１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、もしくは２．６倍またはそれより高い倍率であり得る。記憶Ｔ細胞のより長い持続期間は、宿主に罹患細胞からの長期保護を提供する。
【００１３】
・化学療法／チェックポイント阻害剤の組合せ計画へのＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与の付加は、腫瘍内Ｔｒｅｇ集団のより大きな減少をもたらす。特定の実施形態では、この改善された計画を用いた場合のＣＤ４＋Ｔ細胞集団中の腫瘍内Ｔｒｅｇの割合は、処置の少なくとも７、８、９、１０もしくは１５日後またはそれ以降に、化学療法／チェックポイント阻害剤療法だけの場合に比べて最大約１０、２０、２５、３０、３５、４０または５０％減少し得る。特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ増殖の阻害動態はＣＤ８＋Ｔ細胞に比べて遅延し、このことはＣＤ８＋Ｔ細胞がより良好に保護されることを示す。
【００１４】
一つの限定されない実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与には、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤化合物Ｉ（下記参照）、免疫エフェクター細胞に対して細胞傷害性の化学療法薬、例えば、オキサリプラチン、およびＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４に対する抗体が含まれる。別の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与には、化合物Ｉ、カルボプラチンおよびＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４に対する抗体が含まれる。本発明の一つの側面において、癌は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。さらに別の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与には、化合物Ｉ、エトポシドおよびＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４に対する抗体が含まれる。これらの実施形態の一つの側面において、癌は小細胞肺癌である。別の側面においては、カルボプラチンおよびエトポシドが併用される。
【００１５】
本発明の実施形態の概要を以下にさらに詳細に説明する。
【００１６】
複数の側面において、本発明は、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を、化学療法薬、例えば、免疫エフェクター細胞に対して細胞傷害性がある化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて含んでなる計画された治療プロトコールの使用によって炎症誘発性微小環境を増強することによって、対象における癌または腫瘍を治療するための方法を提供する。化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤併用療法計画中にＣＤＫ４／６阻害剤を使用することにより、ＣＤＫ４／６阻害剤を使用しない場合よりも有意に改善された抗癌免疫応答および抗癌効果のプライミングおよび活性化を提供する様式で、Ｔリンパ球などの免疫エフェクター細胞は化学療法薬毒性から保護され、化学療法により誘導される免疫原性細胞の死滅の存在下で一時的細胞周期停止から開放されることが見出された。また、化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤療法計画中にＣＤＫ４／６阻害剤を使用することにより、細胞周期非依存性および依存性機構によって、腫瘍内Ｔｒｅｇ集団の選択的低減、腫瘍浸潤性リンパ球などの炎症誘発性免疫エフェクター細胞の保護、および治療奏効の持続期間の延長を含め、抗腫瘍活性が増強されることも見出された。本明細書に記載されるような化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、選択的、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤によるＣＤＫ４／６の制御された阻害は、化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤だけの投与、または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた毎日投与される、より長期作用型のＣＤＫ４／６を含め、阻害剤ＣＤＫ４／６阻害剤によるＣＤＫ４／６の連続的阻害に比べて、抗腫瘍効果に有意な増強を提供する。
【００１７】
多くの化学療法薬、例えば、限定されるものではないが、タンパク質合成阻害またはＤＮＡ損傷化学療法薬は、非特異的である傾向があり、免疫エフェクター細胞を含む正常な急速分裂細胞に毒性があり、骨髄抑制などの血液毒性は、化学療法薬治療の一般的な副作用である。免疫エフェクター細胞は一般に、増殖のためにＣＤＫ４／６の活性を必要とし、すなわち、免疫エフェクター細胞はＣＤＫ４／６複製依存性である（Roberts et al. Multiple Roles of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Cancer Therapy. JNCI 2012;104(6):476-487参照）。総ての主要な腫瘍内免疫細胞種、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）がＣＤＫ４／６阻害に感受性である。化学療法処置中に選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤を使用することにより、増殖中に化学療法薬の傷害作用に感受性のある免疫エフェクター細胞は、細胞周期のＧ０／Ｇ１期に一時的に停止する。これらの細胞を化学療法薬の傷害作用から保護することにより、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与の使用は免疫機能を保護し、Ｔ細胞の活性化を増強し、免疫チェックポイント阻害剤の有効性を高めて、抗癌免疫応答を有意に改善する。
【００１８】
限定されない例示的実施形態において、例５および９、図１０、１１、１９、２０により、化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与は、ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋  Ｔｒｅｇ細胞などの抗炎症性浸潤物の腫瘍内集団を選択的に低減させつつ炎症誘発性腫瘍内免疫細胞浸潤物を選択的に保護することが確認される。このことは、ＣＤＫ４／６経路の制御された阻害がＴｒｅｇ細胞の抑制機能の低下をもたらし、それらのＴ細胞増殖阻害能を変化させることを示す。ここでもまた、例示的実施形態として、例５、図１１は、特定時限のＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤の組合せを受容した動物では、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わずに化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤を受容した動物に比べて、腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞の割合が４０％低かったことを示す。よって、本明細書に記載されるように選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を組み込むと、所望でないＴｒｅｇ細胞を除去し、炎症誘発性免疫エフェクター細胞浸潤物を増加させる標的アプローチが提供される。
【００１９】
ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与は免疫細胞増殖の有意な初期低減をもたらすが（例１０参照、低減は７５％を超える）、動物モデルにおいて有益なＴ細胞の増殖は、一般に少なくとも１．５、２、２．５または３日後までに完全に回復する。さらに、リンパ球の活性化および炎症誘発性サイトカインであるインターフェロンγの上方調節に関連する遺伝子の総発現が有意に増加する（限定されない例示的例１２および１３、図２５〜３１参照）。比較していえば、免疫抑制酸素種代謝プロセスに関連する遺伝子は下方調節され、このことは、腫瘍免疫浸潤物における一時的細胞周期停止が遺伝子発現の変調をもたらし、免疫チェックポイント阻害剤活性の増強に有利な炎症誘発性腫瘍微小環境を生じ得ることを示す（限定されない例示的例１４、図３２〜３７参照）。
【００２０】
重要なこととしては、化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与は、治療奏効の持続期間の延長をもたらす。限定されない実例は、例１１、図２３および２４に示され、これにより、この実例において化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤併用療法にＣＤＫ４／６阻害剤が付加された場合に腫瘍モデルでより高頻度の腫瘍特異的記憶Ｔ細胞が見られ、腫瘍特異的記憶Ｔ細胞の集団がＣＤＫ４／６阻害剤を用いない化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤併用処置の場合の２倍となることが確認される。加えて、腫瘍進行の遅延も、ＣＤＫ４／６阻害剤を用いない化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤の処置、または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて毎日投与されるＣＤＫ４／６阻害剤によるＣＤＫ４／６連続的阻害に比べ、化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を用いた場合に有意に向上する（例７および１６、図１４、１５、および３８参照）。
【００２１】
よって、本発明の一つの側面において、本発明は、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤の治療計画と組み合わせた選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を対象に提供することを含む、癌または腫瘍を有する宿主、例えば、ヒトを治療する改善された方法を提供する。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に投与は、化学療法薬投与の前または投与時に特定時限でなされる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与前または投与時にだけ投与される。一つの実施形態では、処置は、誘導期および維持期を含んでなる複数日治療周期を含み、ここで、誘導期は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、およびチェックポイント阻害剤の特定時限の投与を含み、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、並行して、または化学療法薬投与の、例えば、約８時間未満、約７時間未満、約６、時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満、または約３０分前にのみ投与され；維持期は、チェックポイント阻害剤単独の投与を含み、ここで、維持期は１以上の誘導期の後に存在する。一つの実施形態では、維持期は、１回以上の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、選択的、即効性、短半減期の阻害剤であり、免疫エフェクター細胞の一時的保護を提供し、免疫エフェクター細胞が細胞周期に急速に戻ることを可能とし、誘導期中の化学療法効果の消滅の後に活性化および増殖を可能とする。一つの実施形態では、化学療法薬は、免疫エフェクター細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性である薬剤、例えば、限定されるものではないが、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ損傷化学療法薬、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオラートアルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗癌酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、オキシアゾホスホリン(oxazophosphorine)化合物、シレンジチド、カンプトテシンもしくはホモカンプトテシンなどのインテグリン阻害剤、葉酸拮抗剤もしくは葉酸代謝拮抗剤、またはそれらの組合せである。
【００２２】
本発明の別の側面において、本発明は、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団を増加させる方法であって、本明細書に記載されるような化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤による治療コースにおける、対象、例えば、ヒトに対する、有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を含んでなる方法を提供する。一つの実施形態では、炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、最大１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２３】
本発明の別の側面において、本発明は、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中のＴ細胞の活性化を増強する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されるような選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、インターフェロンγを産生する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは、約５％、１０％、１５％、２０％であるかまたはそれを超える。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＮＦＧ遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ２遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ１８遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＬＴＡ遺伝子の上方調節にために増加する。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２４】
本発明の一つの側面において、癌に罹患している対象において腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）集団を低減する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されるようなＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなる方法が本明細書において提供される。一つの実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇである。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞集団は、本明細書に記載されるような治療計画においてＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤を受容していない対象からの腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて、約１０％、２０％、３０％、４０％またはそれを超えて低減される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２５】
本発明の一つの側面において、本発明は、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能を阻害する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されるような選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。一つの実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇである。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能の低下は、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂの減少によって測定される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、非処置制御性Ｔ細胞に比べて少なくともおよそ５％、１０％、１５％、２０％またはそれを超えて低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能の低下は、本明細書に記載されるような治療計画において特定時限の、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤を受容していない対象からの腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて、例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれを超えるＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖増加をもたらす。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２６】
本発明の一つの側面において、本発明は、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍特異的記憶Ｔ細胞の生成を増大させる方法であって、対象に有効量の特定時限の本明細書に記載されるような選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して少なくともおよそ０．２５％、０．５％、０．７５％、１％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して少なくともおよそ０．５％、１％、１．５％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２７】
本発明の一つの側面において、本発明は、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍内免疫細胞を化学療法から保護する方法であって、対象に有効量の特定時限の本明細書に記載されるような選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。化学療法の毒性からの腫瘍内免疫細胞の保護は、抗腫瘍免疫応答の増強をもたらす。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ）、および顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ）から選択される。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも少なくともおよそ５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％高い。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２８】
この治療計画に使用されるＣＤＫ４／６阻害剤は、所望の目的を達成する任意の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トリラシクリブ（Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｃ．）、リボシクリブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パルボシクリブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはアベマシクリブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｙ）であり得る。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、選択的、即効性、短半減期、維持的ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、本明細書に記載されるような化合物Ｉ（トリラシクリブ）、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ、またはその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される。
【化１】
2019536805.tif 000003
【００２９】
一つの実施形態では、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ（トリラシクリブ）、またはその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグである。
【００３０】
本明細書で提供されるように、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤を用いる特定時限の治療計画で投与される。化学療法薬は、癌、腫瘍、または異常な細胞増殖を治療するために効果的または有用な任意の化学療法薬であり得る。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫エフェクター細胞が化学療法薬の治療域で停止して、免疫エフェクター細胞に対する化学療法薬の毒性作用を軽減または除去するように、化学療法薬の投与前にまたは投与と並行して投与される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、対象に化学療法薬による処置前約２４時間、約２０時間、約１６時間、約１２時間、約８時間、約４時間、約２．５時間、約２時間、約１時間未満、約１／２時間以内に投与される。特定の実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与の約１／２時間以前に投与される。一般に、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、対象に、ＣＤＫ４／６阻害剤が化学療法薬による処置前または処置中に最高血清濃度に到達し、免疫エフェクター細胞の増殖の阻害を可能とし、従って、それらを化学療法の有害な作用から保護するように、化学療法薬による処置前に投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬暴露と並行して、またはそれと近接して投与される。あるいは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬暴露に関連する免疫エフェクター細胞の損傷を緩和することが所望されれば、化学療法薬暴露の後に投与することができる。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００３１】
本明細書で企図されるように、本明細書に記載されるような選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与は、いずれの化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤併用療法プロトコールに投与することもできる。例えば、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４／６複製依存性ＨＳＰＣおよび免疫エフェクター細胞が化学療法薬暴露中にＧ１期で停止されるように投与することができ、この場合、本明細書に記載の選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤のＧ１停止効果の急速な消失のために、有意な数の免疫エフェクター細胞が細胞周期に戻り、化学療法薬暴露のしばらく後に化学療法薬により誘導される癌細胞の死滅および腫瘍抗原暴露が最高になった際に複製および活性化可能となる。特定の実施形態では、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与前にまたは投与と並行して投与され、ここで、化学療法薬は、例えば、２１日毎の１〜３日目；２８日毎の１〜３日目；３週間毎の１日目；２８日毎の１日目、８日目、および１５日目、２８日毎の１日目および８日目；２１日毎の１日目および８日目；２１日毎の１〜５日目；６〜８週間、毎週１日目；１日目、２２日目、および４３日目；毎週１日目および２日目；１〜４日目および２２〜２５日目；１〜４日目；２２〜２５日目、および４３〜４６日目に；ならびに類似の種類の化学療法薬計画で投与される。一つの実施形態では、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬治療計画において化学療法薬の少なくとも１回の投与の前にまたは投与と並行して投与される。一つの実施形態では、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６は、化学療法薬治療計画において化学療法薬の１回以上の投与の前にまたは投与と並行して投与される。一つの実施形態では、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬治療計画において化学療法薬の各投与前にまたは各投与と並行して投与される。
【００３２】
本発明は、免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。免疫チェックポイント阻害剤は当技術分野で公知であり、例えば、限定されるものではないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、およびＣＴＬＡ−４阻害剤、ならびに本明細書に記載されるようなその他のものを含み、ここで、阻害剤は、小分子、抗体、その他のタンパク質、または生物性製剤であり得る。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法薬の投与と並行して投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法薬の投与と並行して投与され、次に、その後は免疫チェックポイント阻害剤の効果を維持するために、一定の間隔で、例えば、週１回、週２回、週３回またはそれを超えて投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、所定の治療周期、例えば、２１日周期の１日目、２１日周期の１日目、８日目、および１５日目などに従って投与するとができる。
【００３３】
本発明の一つの側面では、対象において癌を治療する方法であって、対象にＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた化学療法薬の投与を含む投与計画を投与することを含んでなる方法を提供する。ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与の前にまたは投与と並行して特定時限様式で投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、化学療法薬の各投与の前にまたは各投与と並行して投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、化学療法薬およびＣＤＫ４／６阻害剤の少なくとも１回の投与の前にまたは投与と並行して投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、化学療法薬の各投与の前にまたは各投与と並行して投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は対象に、初期誘導期において化学療法薬およびＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて１回以上投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は対象に、誘導期において化学療法薬およびＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて１回以上、維持期において単独で、例えば、化学療法薬およびＣＤＫ４／６阻害剤の並行投与を行わずに、１回以上投与される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００３４】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば２１日周期などの標準的化学療法薬プロトコールにおいて、化学療法薬の各投与の間にまたは投与と並行して投与され、チェックポイント阻害剤は１日目に投与される。標準的化学療法薬プロトコールの休止の後、免疫チェックポイント阻害剤は単独で維持量でさらに投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間、またはそれより長期間、週に１回、２回、３回またはそれより多くさらに投与される。一つの実施形態では、チェックポイント阻害剤は２１日毎に１回投与される。一つの実施形態では、誘導期および維持期の両方が少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回またはそれより多く反復される。一つの実施形態では、誘導期は少なくとも４回反復され、維持期は４回以上、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回またはそれより多くの回数が反復される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００３５】
本明細書で企図されるように、本明細書に記載されるような特定時限のＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、化学療法薬の投与と並行して投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法薬の投与に続いて投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、化学療法薬周期において１回、２回、３回、またはそれより多く投与される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００３６】
また、本明細書では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与も企図され、ここで、ＣＤＫ４／６阻害剤／免疫チェックポイント阻害剤の組合せは、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤治療計画の終了後に免疫エフェクター細胞応答を維持するために投与される。例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤治療計画（すなわち、誘導期）の完了後に、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤を、免疫エフェクター細胞応答の維持のために（すなわち、維持期）周期的間隔で対象に投与することができる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤／免疫チェックポイント阻害剤の組合せの維持計画が、元の治療計画の休止後に少なくとも１回以上投与される。一つの実施形態では、維持計画は、週１回、月２回、月１回、６週間に１回、または必要に応じて随時投与される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００３７】
特定の側面では、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤治療計画（すなわち、誘導期）の完了後に、免疫チェックポイント阻害剤単独を、免疫エフェクター細胞応答の維持のために（すなわち、維持期）周期的間隔で対象に投与することができる。
【００３８】
本明細書で企図されるように、対象は、任意の種類の癌、腫瘍、または異常な細胞増殖を有し得る。一つの実施形態では、対象は、ＣＤＫ４／６複製非依存性癌を有する。ＣＤＫ４／６複製非依存性癌は、限定されるものではないが、小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＰＶ陽性頭頸部癌、網膜芽細胞腫、Ｒｂ陰性膀胱癌、Ｒｂ陰性前立腺癌、骨肉腫、または子宮頸癌の一つであり得る。一つの実施形態では、対象は、小細胞肺癌を有する。
【００３９】
一つの実施形態では、対象は、ＣＤＫ４／６複製依存性癌を有する。ＣＤＫ４／６複製依存性癌は、限定されるものではないが、非小細胞肺癌、Ｒｂ陽性乳癌、結腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、および膠芽腫の一つであり得る。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６複製依存性癌は、Ｒｂ陽性乳癌である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６複製依存性癌は、非小細胞肺癌である。
【００４０】
一つの実施形態では、対象は、ＰＤ−Ｌ１を発現する癌を有する。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎細胞癌、胃癌、頭頸部癌、中皮腫、メルケル細胞癌、卵巣癌、黒色腫、またはその他の固形腫瘍から選択される。
【００４１】
一つの実施形態では、対象は、膀胱癌、胃食道癌、軟組織肉腫、胆管／胆嚢癌、卵巣癌、または子宮頸癌を有する。
【００４２】
一つの実施形態では、対象は、小細胞肺癌を有し、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシド、およびトポテカンからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤およびまた免疫チェックポイント阻害剤の特定時限の投与と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤から選択される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、エトポシドである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびエトポシドを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、トポテカンである。
【００４３】
一つの実施形態では、対象は黒色腫を有し、ダカルバジン、テモゾロミド、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチンからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ダカルバジンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、テモゾロミドである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ｎａｂ−パクリタキセルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、パクリタキセルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ビンブラスチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、白金薬である。
【００４４】
一つの実施形態では、対象は腎細胞癌を有し、ビンブラスチン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、およびゲムシタビンからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、およびＣＴＬＡ−４阻害剤から選択される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ビンブラスチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、フロクスウリジンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、５−フルオロウラシルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カペシタビンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ゲムシタビンである。
【００４５】
一つの実施形態では、対象は膀胱癌を有し、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、パクリタキセルからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１阻害剤、およびＣＴＬＡ−４阻害剤から選択される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、マイトマイシンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびゲムシタビンを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチンおよびドキソルビシンを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、およびビンブラスチンを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびパクリタキセルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチンである。
【００４６】
一つの実施形態では、対象は尿路上皮癌を有し、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、パクリタキセルからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤から選択される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、マイトマイシンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびゲムシタビンを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチンおよびドキソルビシンを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、およびビンブラスチンを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびパクリタキセルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチンである。
【００４７】
一つの実施形態では、対象は乳癌を有し、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、シクロホスファミド、ゲムシタビンからなる群から選択される化学療法薬またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤およびチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびゲムシタビンを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、ドキソルビシンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シクロホスファミドである。一つの実施形態では、化学療法薬は、パクリタキセルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチンである。
【００４８】
一つの実施形態では、対象は大腸癌を有し、５−フルオロウラシル、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、トリフルリジン、およびチピラシルからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、５−フルオロウラシルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カペシタビンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、トリフルリジンおよびチピラシルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、イリノテカンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチンである。
【００４９】
一つの実施形態では、対象は去勢抵抗性前立腺癌を有し、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、およびエストラムスチンからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ドセタキセルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カバジタキセルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ミトキサントロンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、エストラムスチンである。
【００５０】
一つの実施形態では、対象はＰＤ−Ｌ１発現腫瘍を有し、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、オキサリプラチン、およびトポテカンからなる群から選択される化学療法薬、またはそれらの組合せが、化合物Ｉおよびアテゾリズマブと組み合わせて投与される。一つの実施形態では、化学療法薬は、エトポシドである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびエトポシドを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、トポテカンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画である。一つの実施形態では、化学療法薬は、ドキソルビシンである。
【００５１】
本発明の一つの側面では、癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、誘導期および維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、前記対象に有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること、前記対象に有効量の化学療法薬を投与すること、および前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与前にまたは投与と並行して投与され；かつ、前記化学療法薬は、免疫エフェクター細胞に対して細胞傷害性があり；かつ、前記維持期は、前記対象に少なくとも１用量の有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は前記誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５２】
一つの実施形態では、小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；２１日周期の１日目、２日目、および３日目に前記対象に有効量のエトポシドを投与すること；２１日周期の１日目、２日目、および３日目に前記対象に有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は、前記誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５３】
一つの実施形態では、小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の２日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；２１日周期の２日目、３日目、および４日目に前記対象に有効量のエトポシドを投与すること；２１日周期の１〜４日目に前記対象に有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は、前記誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５４】
一つの実施形態では、小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の１〜５日目に前記対象に有効量のトポテカンを投与すること；２１日周期の１〜５日目に前記対象に有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５５】
一つの実施形態では、小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の２〜６日目に前記対象に有効量のトポテカンを投与すること；２１日周期の１〜６日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【００５６】
一つの実施形態では、病期ＩＶトリプルネガティブ乳癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の１日目および８日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；２１日周期の１日目および８日目に前記対象に有効量のゲムシタビンを投与すること；ならびに２１日周期の１日目および８日目に前記対象に有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含んでなり；および前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５７】
一つの実施形態では、病期ＩＶトリプルネガティブ乳癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の２日目および９日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；２１日周期の２日目および９日目に前記対象に有効量のゲムシタビンを投与すること；ならびに２１日周期の１日目、２日目、８日目および９日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５８】
一つの実施形態では、小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は４回まで反復してよく、前記誘導期は、各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；各２１日周期の１日目、２日目、および３日目に前記対象に有効量のエトポシドを投与すること；各２１日周期の１日目にアテゾリズマブを投与すること；ならびに各２１日周期の１日目、２日目、および３日目にＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目にアテゾリズマブを投与することを含んでなり、前記維持期は最終誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５９】
一つの実施形態では、小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は４回まで反復してよく、前記誘導期は、各２１日周期の２日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；各２１日周期の２日目、３日目、および４日目に前記対象に有効量のエトポシドを投与すること；各２１日周期の１日目にアテゾリズマブを投与すること；および各２１日周期の１〜４日目にＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目にアテゾリズマブを投与することを含んでなり、前記維持期は最終誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６０】
一つの実施形態では、進行または転移性非扁平上皮小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は４回まで反復してよく、前記誘導期は、各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のペメトレキセドを投与すること；各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のペンブロリズマブを投与すること；および各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のペンブロリズマブを投与することを含んでなり、前記維持期は最終誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６１】
一つの実施形態では、標的化可能なＥＧＦＲまたはＡＬＫ遺伝子異常を持たない病期ＩＩＩＢまたは病期ＩＶ非扁平上皮小細胞肺癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は４回まで反復してよく、前記誘導期は、各２１日周期の２日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；各２１日周期の２日目に前記対象に有効量のペメトレキセドを投与すること；各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のペンブロリズマブを投与すること；ならびに各２１日周期の１日目および２日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のペンブロリズマブを投与することを含んでなり、前記維持期は最終誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６２】
一つの実施形態では、転移性再発または難治性大腸癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量のイリノテカンを投与すること；２１日周期の１日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６３】
一つの実施形態では、転移性再発または難治性大腸癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の２日目に前記対象に有効量のイリノテカンを投与すること；２１日周期の１日目および２日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６４】
一つの実施形態では、転移性再発または難治性大腸癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に６週間の誘導期および６週間の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、６週周期の１日目、８日目、１５日目、および２２日目に前記対象に有効量のイリノテカンを投与すること；６週周期の１日目、８日目、１５日目および２２日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；ならびに６週周期の１日目および２２日目に免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、かつ、前記維持期は、６週周期の１日目および２２日目に有効量のチェックポイントを投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６５】
一つの実施形態では、転移性再発または難治性大腸癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に６週間の誘導期および６週間の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、６週周期の２日目、９日目、１６日目、および２３日目に前記対象に有効量のイリノテカンを投与すること；６週周期の１日目、２日目、８日目、９日目、１５日目、１６日目、２２日目および２３日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；ならびに６週周期の１日目および２２日目に免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、かつ、前記維持期は、６週周期の１日目および２２日目に有効量のチェックポイントを投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６６】
一つの実施形態では、再発性白金感受性卵巣癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は６回まで反復してよく、前記誘導期は、各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のドセタキセルを投与すること；各２１日周期の１日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および各２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は最終誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６７】
一つの実施形態では、再発性白金感受性卵巣癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は６回まで反復してよく、前記誘導期は、各２１日周期の２日目に前記対象に有効量のカルボプラチンを投与すること；各２１日周期の２日目に前記対象に有効量のドセタキセルを投与すること；各２１日周期の１日目および２日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および各２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は最終誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６８】
一つの実施形態では、転移性膵臓癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に１４日の誘導期および１４日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、１４日周期の１日目および２日目に前記対象に有効量の５−ＦＵとロイコボリンの組合せを投与すること；１４日周期の１日目に前記対象に有効量のオキサリプラチンを投与すること；１４日周期の１日目に前記対象に有効量のイリノテカンを投与すること；１４日周期の１日目および２日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および１４日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、１４日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６９】
一つの実施形態では、転移性膵臓癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に１４日の誘導期および１４日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、１４日周期の２日目および３日目に前記対象に有効量の５−ＦＵとロイコボリンの組合せを投与すること；１４日周期の２日目に前記対象に有効量のオキサリプラチンを投与すること；１４日周期の２日目に前記対象に有効量のイリノテカンを投与すること；１４日周期の１〜３日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および１４日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、１４日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００７０】
一つの実施形態では、転移性膵臓癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２８日の誘導期および２８日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２８日周期の１日目、８日目、および１５日目に前記対象に有効量のゲムシタビンを投与すること；２８日周期の１日目、８日目、および１５日目に前記対象に有効量のアブラキサンを投与すること；２８日周期の１日目、８日目、および１５日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２８日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２８日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００７１】
一つの実施形態では、転移性膵臓癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２８日の誘導期および２８日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２８日周期の２日目、９日目、および１６日目に前記対象に有効量のゲムシタビンを投与すること；２８日周期の２日目、９日目、および１６日目に前記対象に有効量のアブラキサンを投与すること；２８日周期の１日目、２日目、８日目、９日目、１５日目および１６日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２８日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２８日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００７２】
一つの実施形態では、軟組織肉腫を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量のドキソルビシンを投与すること；２１日周期の１〜４日目に前記対象に有効量のイフォスファミドを投与すること；２１日周期の１〜４日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００７３】
一つの実施形態では、軟組織肉腫を有する対象を治療する方法であって、前記対象に２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる治療計画により投与することを含んでなり、前記誘導期は、２１日周期の２日目に前記対象に有効量のドキソルビシンを投与すること；２１日周期の２〜５日目に前記対象に有効量のイフォスファミドを投与すること；２１日周期の１〜５日目に前記対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与すること；および２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり；かつ、前記維持期は、２１日周期の１日目に前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含んでなり、前記維持期は誘導期の休止後に投与される方法が提供される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【００７４】
一つの実施形態では、本明細書に記載されるように投与される選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤は、単一の投与形において免疫チェックポイント阻害剤と合わされる。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。
【００７５】
一つの実施形態では、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤は、単一の投与形においてＣＴＬＡ−４阻害剤と合わされる。一つの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））である。
【００７６】
一つの実施形態では、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤は、単一の投与形においてＰＤ−１阻害剤と合わされる。一つの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））である。一つの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））である。
【００７７】
一つの実施形態では、対象または宿主は、ヒトを含む哺乳動物である。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける、（１）ビヒクル、（２）化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）、（３）オキサリプラチン、（４）抗マウスＰＤ−Ｌ１、（５）化合物Ｉ＋オキサリプラチン、（６）オキサリプラチン（１日目、８日目、および１５日目に投与）および抗マウスＰＤ−Ｌ１（１日目、４日目、８日目、および１１日目に投与）、ならびに（７）化合物Ｉ＋オキサリプラチン（１日目、８日目、１５日目に投与）＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（１日目、４日目、８日目、および１１日目に投与）による処置後１００日にわたる腫瘍成長率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸はｍｍ３を尺度とする腫瘍体積を表す。
【図２】図２は、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける（１）ビヒクル、（２）化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）、（３）オキサリプラチン、（４）抗マウスＰＤ−Ｌ１、（５）化合物Ｉ＋オキサリプラチン、（６）オキサリプラチン（１日目、８日目、および１５日目に投与）および抗マウスＰＤ−Ｌ１（１日目、４日目、８日目、および１１日目に投与）、ならびに（７）化合物Ｉ＋オキサリプラチン（１日目、８日目、１５日目に投与）＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（１日目、４日目、８日目、および１１日目に投与）による処置後１００日にわたる全生存率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸は生存率パーセントを表す。
【図３】図３は、例２および例３に記載されるような異種移植試験に関する投与スケジュールを表す。マウスに、化合物Ｉとともにまたは伴わずに化学療法／チェックポイント阻害剤の投与スケジュールのうち一つを施した。具体的には、チェックポイント阻害剤は、化学療法処置中のみ（Ｉ）、化学療法処置後のみ（Ｍ）または化学療法処置中と処置後（ＩＭ）に完全奏功もしくは動物の死亡まで与えた。試験コホートにおいて、化合物Ｉは化学療法処置の３０分前に与えた。
【図４】図４は、例２に記載されるように、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける、（１）ビヒクル、（２）（ＩＭ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（３）（ＩＭ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（４）（Ｍ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（５）（Ｍ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（６）（Ｉ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、および（７）（Ｉ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩによる処置後１００日にわたる腫瘍成長率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸はｍｍ３を尺度とする腫瘍体積を表す。
【図５】図５は、例２に記載されるように、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける、（１）ビヒクル、（２）（ＩＭ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（３）（ＩＭ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（４）（Ｍ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（５）（Ｍ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（６）（Ｉ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、および（７）（Ｉ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−ＬＩによる処置後１００日にわたる全生存率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸は生存率パーセントを表す。＊は、ｐ≦０．０５に相当する。
【図６】図６は、例３に記載されるように、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける、（１）ビヒクル、（２）（ＩＭ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−Ｉ、および（３）（ＩＭ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−Ｉによる処置後６０日にわたる腫瘍成長率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸はｍｍ３を尺度とする腫瘍体積を表す。
【図７】図７は、例３に記載されるように、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける、（１）ビヒクル、（２）（ＩＭ）投与スケジュール中のオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−Ｉ、および（３）（ＩＭ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−Ｉｂによる処置後６０日の全生存率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸は生存率パーセントを表す。
【図８】図８は、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける、例４に記載されるように、（１）ビヒクル、（２）（ＩＭ）投与スケジュール中の５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（３）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ（ＩＭ）、（４）（Ｍ）投与スケジュール中の５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（５）（Ｍ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（６）（Ｉ）投与スケジュール中の５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、および（７）（Ｉ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩによる処置後３０日にわたる腫瘍成長率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸はｍｍ３を尺度とする腫瘍体積を表す。
【図９】図９は、例４に記載されるように、同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおける、（１）ビヒクル、（２）（ＩＭ）投与スケジュール中の５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（３）（ＩＭ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（４）（Ｍ）投与スケジュール中の５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（５）（Ｍ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、（６）（Ｉ）投与スケジュール中の５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩ、および（７）（Ｉ）投与スケジュール中の化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋マウス抗ＰＤ−ＬＩによる処置後３０日の全生存率を表す。ｘ軸は日数を尺度とする試験の長さを表し、ｙ軸は生存率パーセントを表す。
【図１０】図１０は、フローサイトメトリー分析により分析された、ＭＣ３８担癌マウスがビヒクル、オキサリプラチン＋抗ＰＰＤ−Ｌ１、またはオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−Ｌ１＋化合物Ｉで処置された場合のＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセントを表す。例５に記載されるように、腫瘍は最終処置の５日後に免疫細胞浸潤物中で分析用に採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表し、統計値は一元配置ＡＮＯＶＡを用いて評価した（＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価されるＣＤ４＋Ｔ細胞を表す。
【図１１】図１１は、フローサイトメトリー分析により分析された、ＭＣ３８担癌マウスがビヒクル、オキサリプラチン＋マウス抗ＰＰＤ−Ｌ１、またはオキサリプラチン＋マウス抗ＰＤ−Ｌ１＋化合物Ｉで処置された場合のＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセントを表す。例５に記載されるように、腫瘍は最終処置の９日後に免疫細胞浸潤物中で分析用に採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表し、統計値は一元配置ＡＮＯＶＡを用いて評価した（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価されるＣＤ４＋Ｔ細胞を表す。
【図１２】図１２は、例６に記載されるように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるｅｘ−ｖｉｖｏ脾細胞刺激後のＩＬ−２濃度を表す。マウスに３回の一日ＩＰ用量のビヒクル、５−ＦＵ、または５−ＦＵ＋化合物Ｉを投与し、最終処置の２日後および７日後に、マウスを安楽死させ、脾臓を採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表し、統計値は二元配置ＡＮＯＶＡを用いて評価した（＊ｐ＜０．０５）。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はｐｇ／ｍＬで評価されるＩＬ−２濃度を表す。
【図１３】図１３は、例６に記載されるように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるｅｘ−ｖｉｖｏ脾細胞刺激後のＩＦＮγの濃度を表す。マウスに３回の一日ＩＰ用量のビヒクル、５−ＦＵ、または５−ＦＵ＋化合物Ｉを投与し、最終処置の２日後および７日後にマウスを安楽死させ、脾臓を採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表し、統計値は二元配置ＡＮＯＶＡを用いて評価した（＊ｐ＜０．０５および＊＊ｐ＜０．０１）。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はｐｇ／ｍＬを尺度とするＩＦＮγ濃度を表す。
【図１４】図１４は、例７に記載されるように、マウスにおけるＣＴ２６腫瘍の成長を表す。マウスを化合物Ｉ（ＩＰ、１００ｍｇ／ｋｇ、週３回）、抗ＰＤ−Ｌ１（ＩＰ、５ｍｇ／動物、終了まで週２回）、および／またはオキサリプラチン（ＩＰ、１０ｍｇ／ｋｇ、週３回）で処置し、腫瘍を評価した。ｘ軸は試験の長さを日数で表し、ｙ軸は腫瘍体積をｍｍ３で表す。
【図１５】図１５は、例７に記載されるように、マウスにおけるＣＴ２６腫瘍の成長を表す。マウスを化合物Ｉ（ＩＰ、１００ｍｇ／ｋｇ、週３回）、抗ＰＤ−Ｌ１（ＩＰ、５ｍｇ／動物、終了まで週２回）、および／またはオキサリプラチン（ＩＰ、１０ｍｇ／ｋｇ、週３回）で処置し、腫瘍を評価した。ｘ軸は試験の長さを日数で表し、ｙ軸は腫瘍体積をｍｍ３で表す。
【図１６】図１６は、例８に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５ＢＬ／６マウスにおけるＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化を表す。マウスを（１）化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）とともに（ＴＯＰ）または（２）化合物Ｉを伴わずに（ＯＰ）、４日間、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で処置した。最終投与から２４時間後にマウスを安楽死させ、それらの脾臓を採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価される活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞を表す。
【図１７】図１７は、例８に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５ＢＬ／６マウスにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を表す。マウスを、（１）化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）とともに（ＴＯＰ）または（２）化合物Ｉを伴わずに（ＯＰ）、４日間、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で処置した。最終投与から２４時間後にマウスを安楽死させ、それらの脾臓を採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価される活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞を表す。
【図１８】図１８は、例８に記載されるように、Ｔｒｅｇの存在下または不在下でのＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖パーセントを表す。マウスを、（１）化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）とともに（ＴＯＰ）または（２）化合物Ｉを伴わずに（ＯＰ）、４日間、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で処置した。最終投与から２４時間後に、マウスを安楽死させ、それらの脾臓を採取した。脾細胞をｅｘ  ｖｉｖｏにて抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で７２時間刺激した後、フローサイトメトリー分析のためにＩＬ−２抗体で染色した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価されるＩｌ−２発現細胞を表す。
【図１９】図１９は、例９に記載されるように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスから単離されたＴｒｅｇにおけるＲｂのｅｘ  ｖｉｖｏリン酸化を表す。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇを、総ての非ＣＤ４＋細胞の二段階磁性ビーズ分離法−除去を用いて脾臓から精製した後、ＣＤ２５＋細胞の陽性選択を行った。精製したＴｒｅｇをｅｘ  ｖｉｖｏにて、０、２５０、または１０００ｎｍの化合物Ｉを伴う抗ＣＤ３／ＣＤ８抗体およびＩＬ−２とともに４８時間培養した。次に、培養したＴｒｅｇをフローサイトメトリー分析のためにＣＤ４、Ｆｏｘｐ３、およびｐｈｏｓｐｈｏｒ−Ｒｂ抗体で染色した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は化合物Ｉのナノモル濃度を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価されるｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂ＋細胞を表す。
【図２０】図２０は、例９に記載されるように、化合物Ｉで処理したＴｒｅｇの存在下でのＣＤ８＋Ｔ細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ増殖を表す。マウスを、（１）化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）とともに（ＴＯＰ）または（２）化合物Ｉを伴わずに（ＯＰ）、４日間、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で処置した。最終投与から２４時間後にマウスを安楽死させ、それらの脾臓を採取した。細胞を抗ＣＤ４抗体およびＣＤ８抗体で染色し、Ｔ細胞増殖をフローサイトメトリー分析により、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＦＳＥの平均蛍光強度の薄弱化によって評価した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は化合物Ｉのナノモル濃度を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価されるＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を表す。
【図２１】図２１は、例１０に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける腫瘍内免疫細胞の増殖の一時的阻害を表す。マウスを一用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した後、化合物Ｉによる処置の６〜４８時間後にＥｄＵ（２００μｇ／マウス、ＩＰ）の組み込みを行った。マウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。免疫細胞に対し、以下の免疫細胞集団：（１）ＣＤ８＋Ｔ細胞；（２）ＣＤ４＋Ｔ細胞；（３）Ｔｒｅｇ；（４）ＮＫ；（５）単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ）；（６）顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ）；および（７）マクロファージに関して抗体標識を行った。ＥｄＵの組み込みをクリックケミストリーにより検出した後、フローサイトメトリー分析を行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置時間を時間で表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価されるＥｄＵ＋細胞を表す。
【図２２】図２２は、例１０に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける腫瘍内免疫細胞の増殖の一時的阻害を表す。マウスを一用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した後、化合物Ｉによる処置の６〜４８時間後にＥｄＵ（２００μｇ／マウス、ＩＰ）の組み込みを行った。マウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。免疫細胞に対し、以下の免疫細胞集団：（１）ＣＤ８＋Ｔ細胞；（２）ＣＤ４＋Ｔ細胞；（３）Ｔｒｅｇ；（４）ＮＫ；（５）単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ）；（６）顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ）；および（７）マクロファージに関して抗体標識を行った。ＥｄＵの組み込みをクリックケミストリーにより検出した後、フローサイトメトリー分析を行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置時間を時間で表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価されるＥｄＵ＋細胞を表す。
【図２３】図２３は、例１１に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける腫瘍特異的Ｔ細胞の生成の増強を表す。マウスを、図３に示されるＩＭスケジュールに従い、５８日間、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）とともに（ＴＯＰ）または伴わずに（ＯＰ）、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で処置した。マウスを安楽死させ、分析のためにそれらの脾臓（図２３）および末梢血（図２４）を採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価される腫瘍特異的Ｔ細胞を表す。
【図２４】図２４は、例１１に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける腫瘍特異的Ｔ細胞の生成の増強を表す。マウスを、図３に示されるＩＭスケジュールに従い、５８日間、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）とともに（ＴＯＰ）または伴わずに（ＯＰ）、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で処置した。マウスを安楽死させ、分析のためにそれらの脾臓（図２３）および末梢血（図２４）を採取した。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価される腫瘍特異的Ｔ細胞を表す。
【図２５】図２５は、例１２に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける、インターフェロン−γ発現に正の調節を行う遺伝子の上方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対してＩｌ２（図２５）、Ｉｌ１８（図２６）、およびＬｔａに関する遺伝子発現分析（図２７）を行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図２６】図２６は、例１２に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける、インターフェロン−γ発現に正の調節を行う遺伝子の上方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対してＩｌ２（図２５）、Ｉｌ１８（図２６）、およびＬｔａに関する遺伝子発現分析（図２７）を行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図２７】図２７は、例１２に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける、インターフェロン−γ発現に正の調節を行う遺伝子の上方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対してＩｌ２（図２５）、Ｉｌ１８（図２６）、およびＬｔａに関する遺伝子発現分析（図２７）を行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図２８】図２８は、例１３に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるインターフェロン−γ遺伝子発現の上方調節を表す。マウスを８日間、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２８）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯ）または伴わない（Ｏ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２９）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＰ）または伴わない（Ｐ）抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）（図３０）；および化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯＰ）または伴わない（ＯＰ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）と抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）の両方（図３１）で処置した。最終投与から２４時間後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。遺伝子発現分析は、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はＩｆｎｇの正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図２９】図２９は、例１３に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるインターフェロン−γ遺伝子発現の上方調節を表す。マウスを８日間、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２８）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯ）または伴わない（Ｏ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２９）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＰ）または伴わない（Ｐ）抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）（図３０）；および化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯＰ）または伴わない（ＯＰ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）と抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）の両方（図３１）で処置した。最終投与から２４時間後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。遺伝子発現分析は、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はＩｆｎｇの正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３０】図３０は、例１３に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるインターフェロン−γ遺伝子発現の上方調節を表す。マウスを８日間、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２８）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯ）または伴わない（Ｏ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２９）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＰ）または伴わない（Ｐ）抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）（図３０）；および化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯＰ）または伴わない（ＯＰ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）と抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）の両方（図３１）で処置した。最終投与から２４時間後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。遺伝子発現分析は、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はＩｆｎｇの正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３１】図３１は、例１３に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるインターフェロン−γ遺伝子発現の上方調節を表す。マウスを８日間、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２８）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯ）または伴わない（Ｏ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）（図２９）；化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＰ）または伴わない（Ｐ）抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）（図３０）；および化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴う（ＴＯＰ）または伴わない（ＯＰ）オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）と抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）の両方（図３１）で処置した。最終投与から２４時間後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。遺伝子発現分析は、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸はＩｆｎｇの正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３２】図３２は、例１４に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける反応性酸素種代謝に関連する遺伝子の下方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。Ｃｄｋｕ１ａ（図３２）、Ｃｘｃｌ１（図３３）、Ｉｌ６（図３４）、Ｉｌ１０（図３５）、Ｉｌ１９（図３６）、およびＰｔｇｓ２（図３７）に関する遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３３】図３３は、例１４に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける反応性酸素種代謝に関連する遺伝子の下方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。Ｃｄｋｕ１ａ（図３２）、Ｃｘｃｌ１（図３３）、Ｉｌ６（図３４）、Ｉｌ１０（図３５）、Ｉｌ１９（図３６）、およびＰｔｇｓ２（図３７）に関する遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３４】図３４は、例１４に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける反応性酸素種代謝に関連する遺伝子の下方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。Ｃｄｋｕ１ａ（図３２）、Ｃｘｃｌ１（図３３）、Ｉｌ６（図３４）、Ｉｌ１０（図３５）、Ｉｌ１９（図３６）、およびＰｔｇｓ２（図３７）に関する遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３５】図３５は、例１４に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける反応性酸素種代謝に関連する遺伝子の下方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。Ｃｄｋｕ１ａ（図３２）、Ｃｘｃｌ１（図３３）、Ｉｌ６（図３４）、Ｉｌ１０（図３５）、Ｉｌ１９（図３６）、およびＰｔｇｓ２（図３７）に関する遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３６】図３６は、例１４に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける反応性酸素種代謝に関連する遺伝子の下方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。Ｃｄｋｕ１ａ（図３２）、Ｃｘｃｌ１（図３３）、Ｉｌ６（図３４）、Ｉｌ１０（図３５）、Ｉｌ１９（図３６）、およびＰｔｇｓ２（図３７）に関する遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３７】図３７は、例１４に記載されるように、ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける反応性酸素種代謝に関連する遺伝子の下方調節を表す。マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。Ｃｄｋｕ１ａ（図３２）、Ｃｘｃｌ１（図３３）、Ｉｌ６（図３４）、Ｉｌ１０（図３５）、Ｉｌ１９（図３６）、およびＰｔｇｓ２（図３７）に関する遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用い、腫瘍全体に対して行った。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は処置条件を表し、ｙ軸は選択された遺伝子の正規化およびＬｏｇ２変換を行った発現値を表す。
【図３８】図３８は、抗ＰＤ−Ｌ１（週２回を２回）とともにまたは伴わずに化合物Ｉ（毎日を２８回）で連続処置したマウスのＭＣ３８腫瘍の成長を表す。ｘ軸は試験の長さを日数で表し、ｙ軸は腫瘍体積をｍｍ３で表す。
【図３９】図３９は、例１５に記載されるように、化合物Ｉで処置したＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腫瘍内免疫細胞増殖を表す。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は腫瘍内免疫細胞種を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価される増殖を表す。
【図４０】図４０は、例１５に記載されるように、化合物Ｉで処置したＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腫瘍内免疫細胞増殖を表す。エラーバーはＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す。ｘ軸は腫瘍内免疫細胞種を表し、ｙ軸はパーセンテージとして評価される増殖を表す。
【図４１】図４１は、例１７で概略を示した臨床試験の組織構造の概要を示す流れ図を表す。臨床試験は、最大４回反復することができる誘導期および維持期の二期に組織化される。化合物Ｉまたはプラセボを、誘導期においてエトポシド／カルボプラチン／アテゾリズマブ（Ｅ／Ｐ／Ａ）療法と併用する。維持期にはアテゾリズマブだけが投与される。
【００７９】
詳細な説明
驚くことに、また予期しないことに、化学療法とチェックポイント阻害剤の組合せに極めて特殊な投与計画でＣＤＫ４／６阻害剤を付加すると、腫瘍または癌の治療により優れた結果をもたらすことが見出された。この三重併用療法の化学療法部分の投与中の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与が癌の微小環境において免疫細胞に顕著な効果を有することは予期しない知見である。この結果は、選択的、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤の極めて特殊な時限投与が、免疫腫瘍細胞浸潤物の損傷保護、より高頻度の腫瘍特異的記憶Ｔ細胞による免疫応答の持続期間の増大、免疫抑制因子である腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞のより大幅な減少；および／または炎症誘発性因子の遺伝子発現の変化のうち１以上を提供するという点で顕著である。リンパ球の活性化および炎症誘発性サイトカインであるインターフェロン−γの上方調節のために機能的に富化された遺伝子の発現が有意に増強される。並行して、免疫抑制反応性酸素種代謝プロセスに関与するいくつかの遺伝子が下方調節される。これらの所見は、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与が遺伝子発現の変調をもたらし、チェックポイント阻害剤活性を高めるのに有利な炎症誘発性腫瘍微小環境を生じることを示す。この改善は癌治療の技術の現状に著しい進展をもたらす。
【００８０】
本明細書において使用が企図されるＣＤＫ４／６阻害剤の限定されない例は、例えば、限定されるものではないが、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶであり、これらは、ＨＳＰＣおよび免疫エフェクター細胞のＧ０／Ｇ１細胞周期の停止を一時的に生じる極めて強力な選択的、可逆的、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤である。これらの細胞は増殖をＣＤＫ４／６に依存し、例えば、化合物Ｉに曝された際に細胞周期のＧ０／Ｇ１期で停止する。ＨＳＰＣＳおよびその他の免疫エフェクター細胞はＧ０／Ｇ１で一時的に停止し、それらは化学療法のＤＮＡ傷害作用に対して耐性を増し、従って、その後の免疫細胞毒性を軽減する。さらに、癌治療のためのＣＤＫ４／６阻害剤と化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤の併用は抗癌免疫応答を増強することも見出された。ＣＤＫ４／６阻害剤の特定の投与時機により、免疫エフェクター細胞は化学療法薬の傷害から保護され、化学療法薬のＤＮＡ傷害作用が消失したしばらく後に細胞複製に戻ることが可能であり、ＣＤＫ４／６の完全な恒久的阻害をもたらす毎日の様式で投与されるＣＤＫ４／６阻害剤を用いる戦略に比べて、免疫反応性の向上をもたらす。
【００８１】
免疫療法の最初の試みは、化学療法とサイトカインの併用、いわゆる「化学免疫療法」に焦点を当てた。しかしながら、このアプローチは、生存転帰に有意な改善なく、毒性の割合が高いために阻まれた(Atzpodien, J.; Kirchner, H.; Rebmann, U.; Soder, M.; Gertenbach, U.; Siebels, M.; Roigas, J.; Raschke, R.; Salm, S.; Schwindi, B.; et al. Interleukin-2/interferon-alpha2a/13-retinoic acid-based chemoimmunotherapy in advanced renal cell carcinoma: Results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br. J. Cancer 2006, 95, 463-469)。興味深いことに、サイトカイン療法は、一部の患者、ほとんどは自己免疫の臨床的または血清学的証拠を示した患者にのみロバストな利益を与えた(Gogas, H.; Ioannovich, J.; Dafni, U.; Stavropoulou-Giokas, C.; Frangia, K.; Tsoutsos, D.; Panagiotou, P.; Polyzos, A.; Papadopoulos, O.; Stratigios, A.; et al. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 709-718)。他の免疫調節薬も投与されたが、結果は混合型であった。例えば、駆虫薬であるレバミゾールは免疫増強特性を有することが判明し、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の補助として大腸癌で承認されたが、その後の研究では利益を示さないと思われた(Wolmark, N.; Rockette, H.; Mamounas, E.; Jones, J.; Wieand, S.; Wickerham, D.L.; Bear, H.D.; Atkins, J.N.; Dimitrov, N.V.; Glass, A.G.; et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes' B and C Carcinoma of the colon: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3553-3559)。カルメット・ゲラン菌(Bacillus Calmette-Guerin)（ＢＣＧ）は、結核に対するワクチンとして開発されたが、膀胱癌において膀胱腔内に与えた場合にロバストな抗癌応答を提供し、１９９０年にこの適応に最初に承認されて以来、表在性浸潤性膀胱の標準治療となり続けている(Mungan, N.A.; Witjes, J.A. Bacille Calmette-Guerin in superficial transitional cell carcinoma. Br. J. Urol. 1998, 82, 213-223; Sylvester, R.J.; van der Meijden, A.P.; Witjes, J.A.; Kurth, K. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: A meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J. Urol. 2005, 174, 86-91)。
【００８２】
より最近のアプローチは、免疫チェックポイントタンパク質と呼ばれるある種のタンパク質の、免疫応の強度および持続期間を限定する能力を遮断することに着目されている。これらのタンパク質は通常、正常細胞ならびに異常細胞を傷害し得る過度に強力な応答を避けることにより免疫応答を抑制するが、これらのタンパク質を発現する癌は免疫応答を抑制することができる（Menon, S.; Shin, S.; Dy, G.; Advances in Cancer Immunotherapy in Solid Tumors, Cancers 2016, 8(12), 106参照）。免疫チェックポイントタンパク質の活性を遮断すると、免疫エフェクター細胞の癌細胞を破壊する能力が高まる。
【００８３】
技術用語
化合物は標準的命名規則を用いて記載される。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者によって共通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００８４】
用語「一つの(a and an)」は量の限定を表さず、当該項目のうち少なくとも一つの存在を表す。用語「または」は「および／または」を意味する。値の範囲の列挙は、本明細書において特に断りのない限り、単にその範囲内に入る各個の値に個々に言及する簡略法として用いることが意図されるに過ぎず、各個の値はそれが本明細書に個々の列挙されていた場合と同様に本明細書に組み入れられる。総ての範囲の終点はその範囲内に含まれ、独立に組み合わせることができる。本明細書に記載の方法は総て、本明細書において特に断りのない限りまたはそうでなければ文脈が明らかに矛盾しない限り、好適な順序で行うことができる。例または例示言語（例えば「など」）は、単に本発明をより良く説明することが意図されるに過ぎず、そうではないことが主張されない限り、本発明の範囲に限定を課さない。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者によって共通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００８５】
限定されない実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、限定されるものではないが、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＶ、化学療法、またはチェックポイント阻害剤は、原子の少なくとも一つの所望の同位体置換を有する形態で、同位体の自然存在量を超える、すなわち、富化された量で使用することができる。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる、すなわち、陽子の数は同じであるが中性子の数が異なる原子である。
【００８６】
本発明において使用するためのＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法、またはチェックポイント阻害剤に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６ＣＩ、および１２５Ｉが挙げられる。一つの限定されない実施形態では、同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの代謝試験（１４Ｃを用いる）、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出もしくはイメージング技術、または患者の放射線治療で使用可能である。特に、１８Ｆ標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいものであり得る。本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、スキームまたは実施例に開示されている手順および非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより下記の製法を実施することによって製造することができる。
【００８７】
限定無く、一般例で、水素の同位体、例えば、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）は、所望の結果を達成する記載の構造内のいずれの場所で使用してもよい。その代わりに、またはそれに加えて、炭素の同位体、例えば、１３Ｃおよび１４Ｃも使用可能である。
【００８８】
同位体置換、例えば、重水素置換は、部分的でもまたは完全でもよい。部分的重水素置換とは、少なくとも１個の水素が重水素で置換されることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、対象とするいずれかの場所で同位体が９０、９５または９９％またはそれを超えて富化される。一つの限定されない実施形態では、重水素は、所望の場所で９０、９５または９９％富化される。
【００８９】
本発明において使用するためのＣＤＫ４／６阻害剤は、溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。よって、一つの限定されない実施形態では、本発明は、化合物の溶媒和物形態を含む。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その塩を含む）と１以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の限定されない例は、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトンおよびその他の一般有機溶媒である。用語「水和物」は、本発明の化合物と水を含んでなる分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物は、溶媒が同位体置換されていてよい溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。溶媒和物は液体または固体形態であり得る。
【００９０】
本明細書で一般に企図されるように、造血幹細胞および前駆細胞（ＨＳＰＣ）という用語には、限定されるものではないが、長期造血幹細胞（ＬＴ−ＨＳＣ）、短期造血幹細胞（ＳＴ−ＨＳＣ）、造血前駆細胞（ＨＰＣ）、多能性前駆細胞（ＭＰＰ）、乏突起神経膠細胞前駆細胞（ＯＰＰ、単球前駆細胞、顆粒球前駆細胞、骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）、リンパ系共通前駆細胞（ＣＬＰ）、顆粒球単球前駆細胞（ＧＭＰ）、顆粒球前駆細胞、単球前駆細胞、および赤芽球系前駆細胞（ＭＥＰ）、巨核球前駆細胞、赤血球前駆細胞、ＨＳＣ／ＭＰＰ（ＣＤ４５ｄｉｍ／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−）、ＯＰＰ（ＣＤ４５ｄｉｍ／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋）、単球前駆細胞（ＣＤ４５＋／ＣＤ１４＋／ＣＤ１１ｂ＋）、顆粒球前駆細胞（ＣＤ４５＋／ＣＤ１４−／ＣＤ１１ｂ＋）、赤血球前駆細胞（ＣＤ４５−／ＣＤ７１＋）、および巨核球前駆細胞（ＣＤ４５＋／ＣＤ６１＋）が含まれる。
【００９１】
用語「免疫エフェクター細胞」は一般に、１以上の特定の機能を遂行する免疫細胞を指す。免疫エフェクター細胞は当技術分野で公知であり、例えば、限定されるものではないが、ナイーブＴ細胞、記憶Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞（Ｔヘルパー（ＣＤ４＋）および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋））、ＴＨ１活性化Ｔ細胞、ＴＨ２活性化Ｔ細胞、ＴＨ１７活性化Ｔ細胞を含むＴ細胞、ナイーブＢ細胞、記憶Ｂ細胞、血漿芽細胞、樹状細胞、単球、骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。
【００９２】
用語「選択的ＣＤＫ４／６阻害剤」としては、本明細書に記載される化合物に関して使用する場合、標準的リン酸化アッセイにおいて同程度のＣＤＫ２活性に阻害するのに必要なＩＣ５０モル濃度の多くとも約５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、１５００、１８００、２０００、５０００または１０，０００分の１のＩＣ５０モル濃度で、ＣＤＫ４活性、ＣＤＫ６活性、またはＣＤＫ４活性とＣＤＫ６活性の両方を阻害する化合物が含まれる。
【００９３】
用語「即効性ＣＤＫ４／６阻害剤」は、化合物の投与時の生物活性の急速な開始および短時間でＣｍａｘに達することを指す。例えば、即効性ＣＤＫ４／６阻害剤は、投与の開始後、約２時間、約１時間、約３０分未満、または約１５分以下のＴｍａｘを有し得る。
【００９４】
用語「短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤」は、例えば、約１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、または約８時間未満の半減期を有する化合物を指す。医学用語において、薬物の半減期は、薬物の血漿濃度がその元の濃度の半分に達するのにかかる時間である。
【００９５】
処置される対象は一般にヒト対象であるが、本明細書に記載の方法は哺乳動物種および脊椎動物種などの他の動物に対しても有効であると理解されるべきである。より詳しくは、対象という用語には、限定されるものではないが、マウス、ラット、サル、イヌ、ブタおよびウサギを含む前臨床試験で使用されるものなどの、アッセイで使用される動物、ならびに飼育ブタ類（ブタおよび去勢ブタ）、反芻動物、ウマ、家禽、ネコ、ウシ、ネズミ、およびイヌなどが含まれる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、用語「ＣＤＫ４／６複製非依存性癌」は、複製にＣＤＫ４／６の活性を有意に必要としない癌を指す。このような種類の癌は、常にではないが多くの場合、ＣＤＫ２活性のレベルの上昇またはｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ腫瘍抑制因子タンパク質またはｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａファミリーメンバータンパク質、例えば、限定されるものではないが、ｐ１０７およびｐ１３０の発現の低下を特徴とする（例えばそれを示す細胞を有する）。ＣＤＫ２活性のレベルの上昇またはｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ腫瘍抑制因子タンパク質もしくはｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａファミリーメンバータンパク質の発現の低下もしくは欠損は、例えば、正常細胞に比べて上昇または低下していてよい。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２活性のレベルの上昇は、ＭＹＣ癌原遺伝子の増幅または過剰発現と関連し得る（例えば、増幅もしくは過剰発現から生じ得るか、または増幅もしくは過剰発現とともに見られる）。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２活性のレベルの上昇は、サイクリンＥ１、サイクリンＥ２、またはサイクリンＡの過剰発現に関連付けることができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、用語「ＣＤＫ４／６複製依存性癌」は、複製もしくは増殖にＣＤＫ４／６の活性を必要とする、または選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の活性によって阻害される成長であり得る癌を指す。このような種類の癌および障害は、機能的ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａタンパク質の存在を特徴とし得る（例えば、その存在を示す細胞を有する）。このような癌および障害は、Ｒｂ陽性として分類される。Ｒｂ陽性異常細胞増殖障害、およびこの用語の変形は、本明細書で使用する場合、機能的ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａタンパク質を特徴とする制御されないまたは異常な細胞分裂によって引き起こされる障害または疾患を指し、これには癌を含み得る。
【００９８】
ＣＤＫ４／６阻害剤
本発明は、癌を有する対象を治療するための化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６特異的阻害剤の特定時限の投与の使用を対象とする。
【００９９】
細胞周期の調節は、厳格に時限的様式で主としてリン酸化／脱リン酸化プロセスを介して活性化および脱活性化される特定のタンパク質によって支配および制御される。
細胞周期プログラムの開始、進行、および完了を調整する重要なタンパク質は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）である。サイクリン依存性キナーゼは、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼファミリーに属す。ＣＤＫは、触媒キナーゼサブユニットと調節サイクリンサブユニットから構成されるヘテロ二量複合体である。ＣＤＫ活性は、それらの対応する調節サブユニット（サイクリン）およびＣＤＫ阻害剤タンパク質との会合（Ｃｉｐ  ＆  Ｋｉｐタンパク質、ＩＮＫ４）、それらのリン酸化状態、およびユビキチン媒介タンパク質分解によって制御される（D.G. Johnson, C.L. Walker, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 39 (1999) 295-312; D.O. Morgan, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13 (1997) 261-291; C.J. Sherr, Science 274 (1996) 1672-1677; T. Shimamura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3751-3754参照）。
【０１００】
細胞増殖に有意に関与する４つのＣＤＫが存在する：主としてＧ２期からＭ期への移行を調節するＣＤＫ１、ならびにＧ１期からＳ期への移行を調節するＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６(Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat. Rev. Cancer 2009;9(3):153-166)。Ｇ１中期の始めに、細胞に有糸分裂促進刺激への応答性があれば、ＣＤＫ４−サイクリンＤおよびＣＤＫ６−サイクリンＤの活性化がｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａタンパク質のリン酸化（ｐＲｂ）を誘導する。ｐＲｂのリン酸化は転写因子Ｅ２Ｆを遊離させ、これが核に入って、細胞周期のさらなる進行を促進する他のサイクリンの転写を活性化する（J.A. Diehl, Cancer Biol. Ther. 1 (2002) 226-231; C.J. Sherr, Cell 73 (1993) 1059-1065参照）。ＣＤＫ４とＣＤＫ６は、生化学的特性が基本的に識別できない近縁タンパク質である（M. Malumbres, M. Barbacid, Trends Biochem. Sci. 30 (2005) 630-641参照）。
【０１０１】
種々のピリミジン系薬剤が過増殖性疾患の治療のために開発されている。ＴａｖａｒｅｓおよびＳｔｒｕｍにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡された、米国特許第８，８２２，６８３号；同第８，５９８，１９７号；同第８，５９８，１８６号、同第８，６９１，８３０号、同第８，８２９，１０２号、同第９，１０２，６８３号、および同第９，２６０，４４２号、ならびに対応するＷＯ２０１２／０６１１５６には、式（変数は本明細書に定義される通り）のものを含むＮ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン種のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が記載されている。
【化２】
2019536805.tif 000004
【０１０２】
「ラクタムキナーゼ阻害剤」という名称のＷＯ２０１３／１４８７４８（Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／６１７，６５７）、「ラクタムの合成」という名称のＷＯ２０１３／１６３２３９（Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／６３８，４９１）およびＴａｖａｒｅｓにより出願され、これもまたＧ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１５／０６１４０７には、Ｎ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成およびラクタムキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用が記載されている。
【０１０３】
他の公報としては、次のものが挙げられる：Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１４／１４４３２６には、化学療法中にピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を用いて正常細胞を保護するための化合物および方法が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１４／１４４５９６には、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を用いて電磁放射線から造血幹細胞および前駆細胞を保護するための化合物および方法が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１４／１４４８４７には、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を用いた異常な細胞増殖のＨＳＰＣ寛容処置が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１４／１４４７４０には、活性の高い抗新生物および抗増殖性ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１５／１６１２８５には、放射線保護において使用するための三環式ピリミジン系ＣＤＫ阻害剤が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１５／１６１２８７には、化学療法中における細胞の保護のための類似の三環式ピリミジン系ＣＤＫ阻害剤が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１５／１６１２８３には、ＲＢ陽性の異常な細胞増殖のＳＰＣ寛容処置において使用するための類似の三環式ピリミジン系ＣＤＫ阻害剤が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１５／１６１２８８には、抗新生物および抗増殖薬として使用するための類似の三環式ピリミジン系ＣＤＫ阻害剤が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１６／０４０８５８には、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤と他の抗新生物薬との組合せの使用が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１６／０４０８４８には、ＣＤＫ４／６阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤でＲｂ陰性癌を治療するための化合物および方法が記載され；Ｓｔｒｕｍらにより出願され、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されたＷＯ２０１６／１２６８８９には、ＣＤＫ４／６阻害剤による癌の治療のための特殊な処方物が記載されている。
【０１０４】
ＷＯ２００３／０６２２３６には、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ(ylammino)）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（ＰＤ０３３２９９１）を含む、ＣＤＫ４／６に選択性を示すＲｂ陽性癌の治療のための一連の２−（ピリジン−２−イルアミノ−ピリド［２，３］ピリミジン−７−オンが特定され、これはＦＤＡにより迅速承認を受け、転移性乳癌の治療のためにＰｆｉｚｅｒによりイブランス(Ibrance)（商標）（パルボシクリブ）として現在販売されている。
【化３】
2019536805.tif 000005
【０１０５】
ＶａｎｄｅｒＷｅｌらは、強力かつ選択的ＣＤＫ４阻害剤としてのヨウ素含有ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＣＫＩＡ）を記載している（VanderWel et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 2371-2387参照）。
【０１０６】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧにより出願されたＷＯ２０１０／０２０６７５には、ＣＤＫ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物が記載されている。これもまたＮｏｖａｒｔｉｓにより出願されたＷＯ２０１１／１０１４０９には、ＣＤＫ４／６阻害活性を有するピロロピリミジンに記載されている。Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧおよびＡｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄにより出願された米国特許第８，３２４，２２５号；同第８，４１５，３５５号；同第８，６８５，９８０号；同第９，９６２，６３０号；同第９，１９３，７３２号；および同第９，４１６，１３６号には、転移性乳癌の治療のためにＦＤＡにより承認され、キスカリ(Kisqali)（商標）（リボシクリブ）として現在販売されている７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを含む、ＣＤＫ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物が記載されている。
【化４】
2019536805.tif 000006
【０１０７】
米国特許第７，８５５，２１１号には、ある種の乳癌の治療のためにＦＤＡにより承認され、現在Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙによりベージニオ(Verzenio)（商標）（アベマシクリブ）として販売されているＮ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミンを含むＣＤＫ４／６阻害剤として有用であるベンズイミダゾール化合物が記載されている。
【化５】
2019536805.tif 000007
【０１０８】
Ｊｏｈｎｓｏｎらは、ＣＤＫ４／６阻害剤６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ(ylammino)）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（ＰＤ０３３２９９１）および２−ブロモ−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４］カルバゾール−５，６−ジオン（２ＢｒＩＣ）を用いたＣＤＫ４／６の薬理学的阻害がＣＤＫ４／６依存性細胞株においてＩＲ保護特徴を示したことを報告している(Johnson et al.  Mitigation of hematological radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition. J Clin. Invest. 2010; 120(7): 2528-2536)。
【０１０９】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶは、全内容が本明細書の開示の一部とされるＷＯ２０１４／１４４３２６に従前に記載されているように製造することができる。
【０１１０】
特定の実施例では、本明細書で企図されるように、ＣＤＫ４／６阻害剤は、任意の既知のＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、トリラシクリブ、パルボシクリブ、アベマシクリブ、およびリボシクリブから選択される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ（トリラシクリブ）、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、もしくは化合物ＩＶ、またはその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグから選択される。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩである。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＶである。
【０１１１】
免疫チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の方法において使用するための免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、およびＶ−ｄｏｍａｉｎ  Ｉｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、またはそれらの組合せが含まれる。
【０１１２】
一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１受容体の結合によってＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、その後免疫抑制を阻害するＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）ＳＨＲ−１２−１（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＩｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、およびＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ  Ｉｎｃ．）から選択されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤と併用される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１１３】
一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、または卵巣癌の治療のために有効量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブ（オプジーボ（商標））である。ニボルマブは、転移性黒色腫、非小細胞肺癌、および腎細胞癌のための使用に関してＦＤＡ承認を受けている。この実施形態の別の側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、または尿路上皮癌の治療のために有効な量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））である。この実施形態のさらなる態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または転移性黒色腫のために有効な量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ピディリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）である。
【０１１４】
一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１受容体への結合によりＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、その後、免疫抑制を阻害するＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、限定されるものではないが、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ  Ｉｎｃ．）、およびＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤と併用される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１とＣＤ８０の間の相互作用を遮断して免疫抑制を阻害する。
【０１１５】
一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、転移性膀胱癌、転移性黒色腫、転移性非小細胞肺癌、または転移性腎細胞癌の治療のために有効な量で投与されるＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブ（テセントリク（商標））である。ｌこの実施形態の別の側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、非小細胞肺癌または膀胱癌の治療のために有効な量で投与されるデュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。この実施形態のさらに別の側面では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１陽性固形腫瘍の治療のために有効な量で投与されるＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤のさらなる例としてＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）があるが、この阻害剤での臨床試験は、２０１５年については保留されている。
【０１１６】
この実施形態の一つの側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４と結合し免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ａｎｄ  ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＧＥＮ１８８４およびＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ）が含まれる。一つの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤と併用される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１１７】
一つの実施形態では、ＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害剤は、転移性黒色腫、アジュバントメラノーマ(adjuvant melanoma)、または非小細胞肺癌の治療のために有効な量で投与されるイピリムマブ（ヤーボイ（商標））である。一つの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤と併用される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１１８】
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３免疫チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ−３免疫チェックポイント阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＰＤ−１およびＬＡＧ−３二重阻害剤ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）が含まれる。この実施形態のさらに別の側面では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３免疫チェックポイント阻害剤である。特定のＴＩＭ−３阻害剤としては、限定されるものではないが、ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。
【０１１９】
本明細書に記載の本発明において使用するためのその他の免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、ＭＧＡ２１７などのＢ７−Ｈ３／ＣＤ２７６免疫チェックポイント阻害剤、インドキシモドおよびＩＮＣＢ０２４３６０などのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）免疫チェックポイント阻害剤、リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などのキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）免疫チェックポイント阻害剤、癌胎児性抗原細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）が含まれる。例示的抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体は、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／０８２３６６およびＷＯ２０１４／０２２３３２に記載されており、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７、および５Ｆ４；例えばＵＳ２００４／００４７８５８号、米国特許第７，１３２，２５５号およびＷＯ９９／０５２５５２に記載されるようなまたはそれらの組換え型がある。他の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Zheng et al. PLoS One. 2010 September 2; 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146）に記載されるようにＣＥＡＣＡＭ−５と結合するか、または例えばＷＯ２０１３／０５４３３１およびＵＳ２０１４／０２７１６１８に記載されるようにＣＥＡＣＡＭ−１およびＣＥＡＣＡＭ−５と交差反応する。さらに他のチェックポイント阻害剤は、例えば、Zhang et al., Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011 Jan; 163(1): 77-8に記載されるように、Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ（ＢＴＬＡ）に対する分子であり得る。
【０１２０】
化学療法薬
本明細書で企図されるように、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与は、いずれの標準的化学療法薬治療法と組み合わせ、さらに免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせることもできる。
【０１２１】
一つの実施形態では、化学療法薬は、免疫エフェクター細胞に毒性がある。一つの実施形態では、化学療法薬は細胞成長を阻害する。一つの実施形態では、投与される細胞傷害性化学療法薬は、ＤＮＡ損傷化学療法薬である。一つの実施形態では、化学療法薬は、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ損傷化学療法薬、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオラートアルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗癌酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、オキシアゾホスホリン化合物、インテグリン阻害剤（例えば、シレンジチド、カンプトテシンもしくはホモカンプトテシン）、葉酸拮抗剤または葉酸代謝拮抗剤である。
【０１２２】
細胞傷害性化学療法薬
細胞傷害性ＤＮＡ損傷化学療法薬は非特異的である傾向があり、特に、高用量では、ＨＳＰＣおよび免疫エフェクター細胞などの正常な急速に分裂する細胞に対して毒性がある。本明細書で使用する場合、用語「ＤＮＡ損傷」化学療法または化学療法薬は、望ましくない細胞、例えば、癌細胞の成長または増殖を低減または抑制するための細胞増殖抑制剤または細胞傷害性薬剤（すなわち、化合物）による処置を指し、薬剤の細胞傷害作用は、核酸のインターカレーションもしくは結合、ＤＮＡもしくはＲＮＡのアルキル化、ＲＮＡもしくたはＤＮＡ合成の阻害、別の核酸関連活性（例えば、タンパク質合成）の阻害、または他のいずれかの細胞傷害作用のうち１以上の結果であり得る。このような化合物としては、限定されるものではないが、細胞を死滅させることができるＤＮＡ損傷化合物が含まれる。「ＤＮＡ損傷」化学療法薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレーター、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡまたはＲＮＡの合成阻害剤、ＤＮＡ塩基類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、およびテロメアＤＮＡ  結合化合物が含まれる。例えば、アルキル化剤としては、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデパ、およびウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミンなどのエチレンイミンおよびメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、およびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；ならびにカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソ尿素が含まれる。他のＤＮＡ損傷化学療法薬としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、およびストレプトゾシンが含まれる。化学療法用代謝拮抗物質としては、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、アザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシンβ−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロデオキシウリジン、およびヒドロキシ尿素が含まれる。
【０１２３】
化学療法薬用タンパク質合成阻害剤としては、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フルオリド、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレン二ホスホン酸およびグアニリルイミド二リン酸、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、およびＯ−メチルトレオニンが含まれる。さらなるタンパク質合成阻害剤としては、モデクシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン、およびトリメトプリムが含まれる。
【０１２４】
ＤＮＡ合成の阻害剤としては、硫酸ジメチル、窒素および硫黄マスタードなどのアルキル化剤；アクリジン色素、アクチノマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロピジウムインターツウィニング(propidium diiodide-intertwining)などのインターカレート剤；ならびにジスタマイシンおよびネトロプシンなどの他の薬剤が含まれる。イリノテカン、テニポシド、クメルマイシン、ナリジクス酸、ノボビオシン、およびオキソリン酸などのトポイソメラーゼ阻害剤；コルセミド、ミトキサントロン、コルヒチン、ビンブラスチン、およびビンクリスチンを含む細胞分裂阻害剤；ならびにアクチノマイシンＤ、α−アマニチンおよびその他の真菌アマトキシン、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン、およびストレプトリジギンを含むＲＮＡ合成阻害剤もＤＮＡ損傷化合物として使用可能である。
【０１２５】
一つの実施形態では、化学療法薬は、カンプトテシン、またはエトポシドなどのＤＮＡ複合体結合剤；ニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＡＣＮＵ、またはフォテムスチンなどのチオラートアルキル化剤；テモゾロミドなどのグアニンアルキル化剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン（例えば、ハリコンドリンＢ）、ドラスタチン（例えば、ドラスタチン１０およびドラスタチン１５）、ヘミアスタリン（例えば、ヘミアスタリンＡおよびヘミアスタリンＢ）、コルヒチン、コンブレスタチン、２−メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリドなどのチューブリン結合剤；シタラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；アスパラギナーゼなどの抗癌酵素；６−チオグアニンなどのＲａｃ１阻害剤；カペシタビンまたは５−ＦＵなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；サイトキサンなどのオキシアゾホスホリン化合物；シレンジチドなどのインテグリン阻害剤；プララトレキサートなどの葉酸拮抗剤；ペメトレキセドなどの葉酸代謝拮抗剤；またはカンプトテシンもしくはホモカンプトテシン、例えば、ジフロモテカンである。
【０１２６】
一つの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型阻害剤である。別の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、ＩＩ型阻害剤である。
【０１２７】
毒性作用が今回開示されている選択的ＣＤＫ４／６阻害剤によって緩和され得る他のＤＮＡ損傷化学療法薬としては、限定されるものではないが、シスプラチン、過酸化水素、カルボプラチン、プロカルバジン、イフォスファミド、ブレオマイシン、プリカマイシン、タキソール、トランスプラチナ、チオテパ、およびオキサリプラチンなど、ならびに同様の作用型の薬剤が含まれる。一つの実施形態では、ＤＮＡ損傷化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、およびエトポシドからなる群から選択される。
【０１２８】
他の好適な化学療法薬としては、限定されるものではないが、放射性分子、毒素（細胞毒素または細胞傷害性薬剤とも呼ばれ、これには、細胞の生存力に有害ないずれかの薬剤、複数の薬剤、および化学療法化合物を含有するリポソームまたはその他の小胞が含まれる）が含まれる。一般的な抗癌医薬剤としては、ビンクリスチン（オンコビン(Oncovin)（商標））、リポソームビンクリスチン（マルキボ(Marqibo)（商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン(Adriamycin)（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ、またはシトサール(Cytosar)（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（エルスパール(Elspar)（商標））またはＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼまたはオンキャスパー(Oncaspar)（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（ブモン(Vumon)（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰまたはプリントール(Purinethol)（商標））、プレドニゾン、およびデキサメタゾン（デカドロン(Decadron)）が含まれる。さらなる好適な化学療法薬の例としては、限定されるものではないが、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、アルキル化剤、アントラマイシン（ＡＭＣ））、有糸分裂阻害剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（膀胱腔内）、硫酸ブレオマイシン、カリケアマイシン、サイトカラシンＢ、ダクチノマイシン（旧称アクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンディフチトクス、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エトポシドシトロボラム因子、エリン酸トポシド、ゲムシタビンＨＣｌ、イダルビシンＨＣｌ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、メルファランＨＣｌ、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、パクリタキセル、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロザン２０、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾトシン、テニポシド、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、および酒石酸ビノレルビンが含まれる。
【０１２９】
本発明とともに使用するためのさらなる細胞傷害性化学療法薬としては、エピルビシン、アブラキサン、タキソテール、エポチロン、タフルポシド、ビスモデギブ、アザシチジン、ドキシフルリジン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０１３０】
一つの実施形態では、化学療法薬は、アロマターゼ阻害剤ではない。一つの実施形態では、化学療法薬は、ステロイドではない。一つの実施形態では、化学療法薬は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤ではない。
【０１３１】
一つの実施形態では、化学療法薬は、ＤＮＡ複合体結合剤である。一つの実施形態では、化学療法薬は、チューブリン結合剤である。一つの実施形態では、化学療法薬は、アルキル化剤である。一つの実施形態では、化学療法薬は、チオラートアルキル化剤である。
【０１３２】
追加の化学療法薬
本明細書に記載されるように使用可能な追加の化学療法薬には、２−メトキシエストラジオールまたは２ＭＥ２、フィナスネート(finasunate)、エタラシズマブ（ＭＥジ−５２２）、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、プリチデプシン、Ｐ２７６−００、チピファルニブ、レナリドマイド、サリドマイド、ポマリドミド、シンバスタチン、およびセレコキシブを含み得る。本発明において有用な化学療法薬としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin))（商標））、ペルツズマブ（パージェタ(Perjeta)（商標））、ラパチニブ（タイケルブ(Tykerb)（商標））、ゲフィチニブ（イレッサ(Iressa)（商標））、エルロチニブ（タルセバ(Tarceva)（商標））、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標））、パニツムマブ（ベクティビックス(Vectibix)（商標））、バンデタニブ（カプレルサ(Caprelsa)（商標））、ベムラフェニブ（ゼルボラフ(Zelboraf)（商標））、ボリノスタット（ゾリンザ(Zolinza)（商標））、ロミデプシン（イストダックス(Istodax)（商標））、ベキサロテン（ターグレチン(Targretin)（商標））、アリトレチノイン（パンレチン(Panretin)（商標））、トレチノイン（ベサノイド(Vesanoid)（商標））、カルフィルゾミブ（カイプロリス(Kyprolis)（商標））、プララトレキサート（フォロチン(Folotyn)（商標））、ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（商標））、Ｚｉｖ−アフリバーセプト（ザルトラップ(Zaltrap)（商標））、ソラフェニブ（ネクサバール(Nexavar)（商標））、スニチニブ（スーテント(Sutent)（商標））、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（商標））、レゴラフェニブ（スチバーガ(Stivarga)（商標））、およびカボザンチニブ（コメトリク(Cometriq)（商標））が含まれる。
【０１３３】
企図されるさらなる化学療法薬としては、限定されるものではないが、カルシニュリン阻害剤、例えば、シクロスポリンまたはアスコマイシン、例えば、シクロスポリンＡ（ネオーラル(Neoral)（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、シロリムス（ラパミューン(Rapamune)（商標））、エベロリムス（サーティカン(Certican)（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えば、リダフォロリムス、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体調整剤、二重ｍＴＯＲＣ１・ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ビスツセルチブ(Vistusertib)（ＡＺＤ２０１４）、例えば、フィンゴリモドまたはその類似体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト(CellCept)（商標））、ＯＫＴ３（オルソクローンＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、サイモグロブリン（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス(tresperimus)、レフルノミドアラバ(Leflunomide Arava)（商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ(Basiliximab)（シムレクト(Simulect)（商標））、ダクリズマブ（ゼナパックス(Zenapax)（商標））、ミゾリビン、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、エリデル(Elidel)（商標））、アバタセプト、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ＩｍｍｕｎｅＸｃｉｔｅによりエンブレル(Enbrel)（商標）として販売）、アダリムマブ（ヒュミラ(Humira)（商標））、インフリキシマブ（レミケード(Remicade)（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（アンテグレン(Antegren)（商標））、エンリモマブ(Enlimomab)、ガビリモマブ、ゴリムマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ(Pentasa)、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ダサチニブ（スプリセル(Sprycel)（商標））ニロチニブ（タシグナ(Tasigna)（商標））、ボスチニブ（ボシュリフ(Bosulif)（商標））、メシル酸イマチニブ（グリベック(Gleevec)（商標））およびポナチニブ（アイクルシグ(Iclusig)（商標））アミフォスチン、メシル酸ドラセトロン、ドロナビノール、エポエチン−α、エチドロネート、フィルグラスチム、フルコナゾール、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロン、ロイコボリンカルシウム、リドカイン、メスナ、オンダンセトロンＨＣｌ、ピロカルピンＨＣｌ、ポルフィマーナトリウム、バタラニブ、１−デヒドロテストステロン、アロプリノールナトリウム、ベタメタゾン、リン酸ナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン、カルシウムロイコボリン、結合型エストロゲン、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、フルタミド、フォリン酸、グルココルチコイド、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣｌ、酢酸メドロキシプロゲ���テロン、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、パミドロン酸二ナトリウム、プロカイン、プロプラノロール、テストラクトン、テトラカイン、クエン酸トレミフェン、およびサルグラモスチムが含まれる。
【０１３４】
一つの実施形態では、化学療法薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパルエストリオール(broparestriol)、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、もしくはトレミフェンなどのエストロゲン受容体リガンド；ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン、もしくはシメチジンなどのアンドロゲン受容体リガンド；レトロゾール、アナストロゾール、もしくはエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤；プレドニゾンなどの抗炎症薬；アロプリノールなどのオキシダーゼ阻害剤；抗癌抗体；抗癌モノクローナル抗体；ルカツムマブもしくはダセツズマブなどのＣＤ４０に対する抗体；リツキシマブなどのＣＤ２０に対する抗体；アレムツズマブなどのＣＤ５２結合抗体；ボロシキシマブもしくはナタリズマブなどのインテグリン結合抗体；トシリズマブなどのインターロイキン−６受容体に対する抗体；アルデスロイキンなどのインターロイキン−２模倣薬；フィギツムマブなどのＩＧＦ１標的抗体；マパツムマブなどのＤＲ４標的抗体；レクサツムマブもしくはドゥラネルミンなどのＴＲＡＩＬ−Ｒ２標的抗体；アタシセプトなどの融合タンパク質；アタシセプトなどのＢ細胞阻害剤；カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、もしくはマリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；タネスピマイシンなどのＨＳＰ９０阻害剤；ボリノスタット、ベリノスタットもしくはパノビスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；タルマピモドなどのＭＡＰＫリガンド；エンザスタウリンなどのＰＫＣ阻害剤；トラスツズマブ、ラパチニブ、もしくはペルツズマブなどのＨＥＲ２受容体リガンド；ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、もしくはバンデタニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ロミデプシンなどの天然物；ベキサロテン、トレチノイン、もしくはアリトレチノインなどのレチノイド；スニチニブ、レゴラフェニブ、もしくはパゾパニブなどの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；またはｚｉｖ−アフリバーセプト、ベバシズマブもしくはドビチニブなどのＶＥＧＦ阻害剤である。
【０１３５】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤の組合せを、限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えば、ニューポゲン(Neupogen)（商標）（フィルグラスチム）、ニューラスタ(Neulasta)（商標）（ペグフィルグラスチム）、またはレノグラスチムとして販売）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えば、モルグラモスチムおよびサルグラモスチム（ロイキン(Leukine)（商標））として販売）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球成長発達因子(megakaryocyte growth development factor)（ＭＧＤＦ）、例えば、ロミプロスチム(Romiplostim)（商標）およびエルトロンボパグ(Eltrombopag)（商標）として販売）、インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂肪生成阻害因子またはオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、ｓｔｅｅｌ因子、ｋｉｔ−リガンド、またはＫＬ）およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびそれらの誘導体（例えば、ダルベポエチン(Darbepoetin)、エポセプト(Epocept)、ナノカイン(Nanokine)、エポフィット(Epofit)、エポジェン(Epogen)、エポプレックス(Eprex)、およびプロクリット(Procrit)などのエポエチン−αとして販売）；エポエチン−β（例えば、ネオレコルモン(NeoRecormon)、レコルモン(Recormon)およびミセラ(Micera)として販売）、エポエチン−δ（例えば、ダイネポ(Dynepo)として販売）、エポエチン−ω（例えば、エポマックス(Epomax)として販売）、エポエチンζ（例えば、シラポ(Silapo)およびレタクリット(Retacrit)として販売）ならびに例えば、エポセプト(Epocept)、エポトラスト(Epotrust)、エリプロセーフ(Erypro Safe)、レポイチン(Repoitin)、ヴィントール(Vintor)、エポフィット(Epofit)、エリキン(Erykine)、ウェポックス(Wepox)、エスポゲン(Espogen)、レリポエチン(Relipoietin)、シャンポエチン(Shanpoietin)、ジロップ(Zyrop)およびＥＰＩＡＯ）を含む造血成長因子の使用とさらに組み合わせる。一つの実施形態では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＶは、造血成長因子の投与前に投与される。一つの実施形態では、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対するＣＤＫ４／６阻害剤の作用が消失したような時機とする。一つの実施形態では、成長因子は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与の少なくとも２０時間後に投与される。
【０１３６】
本明細書において、特に、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または子宮癌などの雌性の生殖系の異常組織の処置において企図される追加の化学療法薬としては、限定されるものではないが、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調整剤）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、または別の形態の部分的もしくは完全エストロゲン拮抗剤を含むエストロゲン阻害剤が含まれる。ラロキシフェンおよびタモキシフェンのような部分的抗エストロゲン作用薬は、子宮成長のエストロゲン様刺激、また、場合によっては、実際に腫瘍成長を刺激する乳癌進行中のエストロゲン様作用を含むいくつかのエストロゲン様作用を保持する。これに対し、完全抗エストロゲン作用薬であるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用は無く、タモキシフェン耐性腫瘍に有効である。抗エストロゲン化合物の限定されない例は、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａに譲渡されたＷＯ２０１４／１９１７６、Ｏｌｅｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡されたＷＯ２０１３／０９０９２１、ＷＯ２０１４／２０３１２９、ＷＯ２０１４／２０３１３２、およびＵＳ２０１３／０１７８４４５、ならびに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号、および同第８，７０３，８１０号、ならびにＵＳ２０１５／０００５２８６、ＷＯ２０１４／２０５１３６、およびＷＯ２０１４／２０５１３８に示されている。抗エストロゲン化合物のさらなる限定されない例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパルエストリオール(broparestriol)、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、およびフルベストラントなどのＳＥＲＭＳ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、およびレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；ならびにロイプロレリン、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロロマジノン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、およびスピロノラクトンなどの抗ゴナドトロピンが挙げられる。
【０１３７】
本明細書において、特に、前立腺癌または精巣癌などの雄性生殖系の異常組織の処置において企図されるさらなる化学療法薬としては、限定されるものではないが、限定されるものではないが、選択的アンドロゲン受容体調整剤、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、または別の形態の部分的もしくは完全アンドロゲン拮抗剤を含むアンドロゲン（例えば、テストステロン）阻害剤が含まれる。一つの実施形態では、前立腺癌または精巣癌は、アンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の限定されない例は、ＷＯ２０１１／１５６５１８および米国特許第８，４５５，５３４号および同第８，２９９，１１２号に示されている。抗アンドロゲン化合物のさらなる限定されない例としては、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン、およびシメチジンが含まれる。
【０１３８】
化学療法薬には、限定されるものではないが、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、または脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、またはそれらの組合せを含むキナーゼ阻害剤を含み得る。
【０１３９】
ＰＩ３ｋ阻害剤は周知である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７、およびＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾキシアゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホナート；またはメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−ｌ−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ｌ−フェニルアミノエチル）−ピリド［ｌ，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸二塩酸）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（ｌ−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−ｌ−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン(mohydroxypropan)−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［ｌ，２−ｃ］キナズ）、ＡＳ  ２５２４２４（５−［ｌ−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ  ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［ｌ，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（ｌＨ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−ｌ−ピペラジニル］メチル］−４−���４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル）ピペラジン−ｌ−イル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オアート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−ｌ，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−ｌ−イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）、およびＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−ｌ，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，ｌｌ−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセタート（ソノリシブとしても知られる））、および式を有するＷＯ２０１４／０７１１０９に記載の構造が挙げられる。
【０１４０】
ＢＴＫ阻害剤は周知である。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（イムブルビカ(Imbruvica)（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤｛例えば、ＡＶＬ−１０１およびＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（全内容が本明細書の一部とされる米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号参照）｝、ダサチニブ（［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド］、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ｉブロモフェニル(ibromophenyl)）プロパンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（［Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド］、ＣＧＩ−５６０  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリ��ジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）、およびＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、およびＢＴＫ活性を阻害し得るその他の分子、例えば、全内容が引用することにより本明細書の一部とされるAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59に開示されているＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
【０１４１】
Ｓｙｋ阻害剤は周知であり、例えば、セルデュラチニブ（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素リン酸塩）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルリン酸塩）、ＢＡＹ  ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（グリベック(Gleevec)；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、化合物Ｄ（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ＰＲＴ０６０３１８（全内容が���明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ルテオリン（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、アピゲニン（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ケルセチン（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、フィセチン（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ミリセチン（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、モリン（全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）が挙げられる。
【０１４２】
化学療法薬はまた、Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤であり得る。ＢＣＬ−２阻害剤は当技術分野で公知であり、例えば、ＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−ｌ−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［ｌ，ｌ’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン、２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴシポロン（ＡｐｏＧ２）、またはＧ３１３９（オブリメルセン(Oblimersen)）が挙げられる。
【０１４３】
本明細書において企図される方法で使用するためのさらなる化学療法薬としては、限定されるものではないが、ミダゾラム、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０阻害剤、またはそれらの組合せ）、ＲＡＦ阻害剤、アポトーシス化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤（限定されるものではないが、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリフォシン、（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール(Honokiol)、ＰＦ−０４６９１５０２、およびミルテホシン(Miltefosine)を含む）、またはＦＬＴ−３阻害剤（限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ(Dovitinib)、キザルチニブ(Quizartinib)（ＡＣ２２０）、アムバチニブ(Amuvatinib)（ＭＰ−４７０）、タンデュチニブ(Tandutinib)（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６、およびＫＷ−２４４９を含む）、またはそれらの組合せが挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、トラメチニブ／ＧＳＫｌ１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−ｌ（２Ｈ−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（ｌ−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、ラファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡｌ１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−���２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−ｌ，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）、またはＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−ｌ，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、レオリシンおよびｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられる。ＡＬＫ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、およびＬＤＫ３７８が挙げられる。ＨＳＰ阻害剤には、限定されるものではないが、ゲルダナマイシンまたは１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、およびラディシコールが含まれる。
【０１４４】
既知のＥＲＫ阻害剤としては、ＳＣＨ７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＴＸ−１１ｅ（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＤＥＬ−２２３７９、ウリキセルチニブ(Ulixertinib)（ＢＶＤ−５２３、ＶＲＴ７５２２７１）、ＧＤＣ−０９９４、ＦＲ１８０２０４、ＸＭＤ８−９２、およびＥＲＫ５−ＩＮ−１が挙げられる。
【０１４５】
Ｒａｆ阻害剤は周知であり、例えば、ベムラフェニブ(Vemurafinib)（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホナート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）、およびソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）が挙げられる。
【０１４６】
本発明において有用な既知のトポイソメラーゼＩ阻害剤としては、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩（トポテカン）、（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（カンプトテシン）、（１Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−１，２，３，９，１２，１５−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１０Ｈ，１３Ｈ−ベンゾ（ｄｅ）ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２−ｂ）キノリン−１０，１３−ジオン（エキサテカン）、（７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ルルトテカン）、または（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ビピペリジン］−１’−カルボキシラート（イリノテカン）、（Ｒ）−５−エチル−９，１０−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）−ジオン（ジフロモテカン）、（４Ｓ）−１１−（（Ｅ）−（（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ）メチル）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１，１２−ジヒドロ−１４Ｈ−ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２−ｂ）キノリン−３，１４（４Ｈ）−ジオン（ギマテカン）、（Ｓ）−８−エチル−８−ヒドロキシ−１５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１１，１４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９，１２（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ルルトテカン）、（４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラノ［３？，４？：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（ベロテカン）、６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，１０−ジヒドロキシ−１２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン（エドテカリン）、８，９−ジメトキシ−５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２，３−メチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ，ｈ）（１，６）ナフチリジン−６−オン（トポバール）、ベンゾ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１１（１３Ｈ）−オン（ロセッタシン(rosettacin)）、（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−（２−（トリメチルシリル）エチル）−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（コシテカン）、テトラキス｛（４Ｓ）−９−［（［１，４’−ビピペリジニル］−１’−カルボニル）オキシ］−４，１１−ジエチル−３，１４−ジオキソ−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−４−イル｝Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−｛メタンテトライルテトラキス［メチレンポリ（オキシエチレン）オキシ（１−オキソエチレン）］｝四グリシン酸四塩酸塩（エチリノテカンペゴール）、１０−ヒドロキシ−カンプトテシン（ＨＯＣＰＴ）、９−ニトロカンプトテシン（ルビテカン）、ＳＮ３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、および１０−ヒドロキシ−９−ニトロカンプトテシン（ＣＰＴ１０９）、（Ｒ）−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）−ジオン（エルモテカン）が挙げられる。
【０１４７】
一つの実施形態では、化学療法薬は、アロマターゼ阻害剤ではない。一つの実施形態では、化学療法薬は、エストロゲンまたはアンドロゲン受容体作動剤または拮抗剤ではない。
【０１４８】
成長因子
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、およびチェックポイント阻害剤の組合せを、限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えば、ニューポゲン(Neupogen)（フィルグラスチム）、ニューラスタ(Neulasta)（ペグフィルグラスチム）、またはレノグラスチムとして販売）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えば、モルグラモスチムおよびサルグラモスチム（Leukine）として販売）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球成長発達因子（ＭＧＤＦ）、例えば、ロミプロスチム(Romiplostim)およびエルトロンボパグ(Eltrombopag)として販売）インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂肪生成阻害因子またはオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、ｓｔｅｅｌ因子、ｋｉｔ−リガンド、またはＫＬ）およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびそれらの誘導体（例えば、ダルベポエチン(Darbepoetin)、エポセプト(Epocept)、ナノカイン(Nanokine)、エポフィット(Epofit)、エポジェン(Epogen)、エポプレックス(Eprex)、およびプロクリット(Procrit)などのエポエチン−αとして販売）；エポエチン−β（例えば、ネオレコルモン(NeoRecormon)、レコルモン(Recormon)およびミセラ(Micera)として販売）、エポエチン−δ（例えば、ダイネポ(Dynepo)として販売）、エポエチン−ω（例えば、エポマックス(Epomax)として販売）、エポエチンゼータ（例えば、シラポ(Silapo)およびレタクリット(Retacrit)として販売）ならびに例えば、エポセプト(Epocept)、エポトラスト(Epotrust)、エリプロセーフ(Erypro Safe)、レポイチン(Repoitin)、ヴィントール(Vintor)、エポフィット(Epofit)、エリキン(Erykine)、ウェポックス(Wepox)、エスポゲン(Espogen)、レリポエチン(Relipoietin)、シャンポエチン(Shanpoietin)、ジロップ(Zyrop)およびＥＰＩＡＯ）を含む造血成長因子の使用とさらに組み合わせる。一つの実施形態では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＶは、造血成長因子の投与前に投与される。一つの実施形態では、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対するＣＤＫ４／６阻害剤の作用が消失したような時機とする。一つの実施形態では、成長因子は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与の少なくとも２０時間後に投与される。
【０１４９】
癌または腫瘍種
本明細書で企図されるように、化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の使用は、癌または腫瘍を有する対象の治療において使用可能である。一つの実施形態では、癌または腫瘍は、ＣＤＫ４／６複製依存性癌または腫瘍である。一つの実施形態では、癌または腫瘍は、ＣＤＫ４／６複製非依存性癌または腫瘍である。一つの実施形態では、癌は、固形の癌または腫瘍である。一つの実施形態では、癌または腫瘍は、非固形の癌または腫瘍である。一つの実施形態では、固形腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１を発現する。一つの実施形態では、癌は、血液癌である。特定の側面において、癌は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。
【０１５０】
特に、本明細書に記載の方法は、Ｒｂ陽性癌またはその他のＲｂ陽性の異常細胞増殖性疾患を有する対象を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、癌または細胞増殖疾患は、ＣＤＫ４／６複製依存性癌または細胞増殖疾患であり、これは、複製もしくは増殖にＣＤＫ４／６の活性を必要とするか、またはＣＤＫ４／６阻害剤の活性を介して成長が阻害され得る癌または細胞増殖疾患を指す。この種の癌および疾患は、機能的Ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａタンパク質の存在によって特徴付けることがきる（例えば、その存在を示す細胞を有する）。このような癌および疾患は、Ｒｂ陽性として分類される。Ｒｂ陽性の異常細胞増殖疾患、およびこの用語の変形は、本明細書において使用する場合、機能的Ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａタンパク質の存在により特徴付けられる、制御されないまたは異常な細胞分裂により引き起こされる障害または疾患を指し、癌を含み得る。本発明の一つの側面において、本明細書に記載の付加的治療薬および方法と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用は、非癌性Ｒｂ陽性異常細胞増殖疾患を治療するために使用することができる。このような疾患の例には、非悪性リンパ増殖、非悪性乳房新生物、乾癬、関節炎、皮膚炎、前癌結腸病変または軟塊、血管新生障害、免疫介在および非免疫介在炎症性疾患、関節炎、加齢黄斑変性、糖尿病、およびその他の非癌性または良性細胞増殖疾患を含み得る。
【０１５１】
本明細書に記載の化合物の投与に好適な標的癌は、Ｒｂ陽性：エストロゲン受容体陽性癌、ＨＥＲ２陰性進行乳癌、後期転移性乳癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膠芽腫、難治性固形腫瘍、Ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ陽性乳癌ならびにＲｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ陽性子宮内膜・膣・卵巣癌および肺・気管支癌、結腸腺癌、直腸腺癌、中枢神経系生殖細胞腫瘍、奇形腫、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、家族性精巣生殖細胞腫瘍、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、男性乳癌、卵巣未熟奇形腫、卵巣成熟奇形腫、単胚葉性および高度限定型奇形腫、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発性乳癌、再発性結腸癌、再発性性腺外胚細胞腫瘍、再発性性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、再発性性腺外セミノーマ、再発性悪性精巣胚細胞腫瘍、再発性黒色腫、再発性卵巣胚細胞腫瘍、再発性直腸癌、病期ＩＩＩ性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、病期ＩＩＩ性腺外セミノーマ、病期ＩＩＩ悪性精巣胚細胞腫瘍、病期ＩＩＩ卵巣胚細胞腫瘍、病期ＩＶ乳癌、病期ＩＶ結腸癌、病期ＩＶ性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、病期ＩＶ性腺外セミノーマ、病期ＩＶ黒色腫、病期ＩＶ卵巣胚細胞腫瘍、病期ＩＶ直腸癌、精巣未熟奇形腫、精巣成熟奇形腫を含み得る。特定の実施例では、標的癌としては、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性進行乳癌、後期転移性乳癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膠芽腫、難治性固形腫瘍、網膜芽細胞腫陽性乳癌ならびに網膜芽細胞腫陽性子宮内膜・膣・卵巣癌および肺・気管支癌、転移性大腸癌、ＣＤＫ４突然変異もしくは増幅を有する転移性黒色腫、またはシスプラチン不応性切除不能胚細胞腫瘍が含まれる。
【０１５２】
一つの実施形態では、対象は、膀胱癌、胃食道癌、軟組織肉腫、胆管／胆嚢癌、卵巣癌、または子宮頸癌を有する。
【０１５３】
一つの実施形態では、Ｒｂ陽性癌は、限定されるものではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、または以上の癌の１以上の組合せを含むＲｂ陽性癌腫、肉腫から選択される。
【０１５４】
一つの実施形態では、Ｒｂ陽性癌は、Ｒｂ陽性：線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌；類表皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、肝細胞腫、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚細胞癌、退形成性神経膠腫；多形性膠芽腫、神経芽腫、髄芽細胞腫、悪性髄膜腫、悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、クロム親和性細胞腫、膵島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、葉状嚢胞性肉腫、唾液腺癌、胸腺癌、膀胱癌、およびビルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０１５５】
さらなる実施形態では、Ｒｂ陽性癌または障害には、限定されるものではないが、とりわけ、骨髄系障害、リンパ系障害、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、肥満細胞障害、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）を含む血液障害または血液性悪性腫瘍が含まれる。Ｔ細胞、Ｂ細胞、および／またはＮＫ細胞の異常増殖は、癌、増殖性障害および炎症性／免疫疾患などの広範囲の疾患を生じ得る。これらの障害のいずれかに罹患した宿主、例えば、ヒトは、症状の軽減（待期的薬剤）または基礎疾患の軽減（疾患修飾性薬剤）を達成するために、本明細書に記載されるような有効量の組合せで処置することができる。
【０１５６】
例としては、Ｔ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞型リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞型リンパ腫、または原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患；原発性皮膚急速進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ−δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、およびリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、実質臓器または骨髄移植後に見られるリンパ腫；Ｔ細胞性前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性疾患；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染に関連）；種痘様水疱様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
【０１５７】
一つの実施形態では、本明細書に記載の方法は、リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖疾患もしくは異常を有する宿主、例えば、ヒトを治療するために使用することができる。例えば、本明細書に記載されるような方法は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫を有する宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞型リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；悪性移行リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などの非ホジキンリンパ腫を有し得る。
【０１５８】
あるいは、本明細書に記載の方法は、限定されるものではないが、結節硬化型古典型ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優位型ＨＬなどのホジキンリンパ腫を有する対象、例えば、ヒトを治療するために使用することができる。
【０１５９】
あるいは、本明細書に記載の方法は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞リンパ球性リンパ腫；縦隔大Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出液リンパ腫；またはリンパ様肉芽腫症；Ｂ細胞性前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病変種；リンパ形質細胞性リンパ腫；Ｈ鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性下肢型皮膚ＤＬＢＣＬ；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；血漿芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性に発生する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的特徴を伴う分類不能Ｂ細胞リンパ腫；またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的特徴を伴う分類不能Ｂ細胞リンパ腫、および古典型ホジキンリンパ腫などの特定のＢ細胞リンパ腫または増殖性疾患を治療するために使用することができる。
【０１６０】
一つの実施形態では、本明細書に記載の方法は、白血病を治療するために使用することができる。例えば、対象は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬの亜種）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞慢性白血病などのリンパまたは骨髄起源の急性または慢性白血病に罹患していてよい。一つの実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最末細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３突然変異［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（好酸球増加を伴うＭ４またはＭ４突然変異［Ｍ４Ｅ］）；単球系白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核芽球性白血病（Ｍ７）を有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、治療される癌は、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性進行乳癌、後期転移性乳癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膠芽腫、難治性固形腫瘍、網膜芽細胞腫陽性乳癌ならびにｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ陽性子宮内膜・膣・卵巣癌および肺・気管支癌から選択される。
【０１６２】
例えばある種の癌に見られるようなＣＤＫ４／６複製非依存性細胞増殖疾患は、サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１）の活性の増強、サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）の活性の増強、ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ腫瘍抑制因子タンパク質（Ｒｂ）の低下、欠損、または不在（Ｒｂ−ｎｕｌｌ）、高レベルのＭＹＣ発現、サイクリンＥ１、Ｅ２の増加、およびサイクリンＡの増加の一つまたは組合せを特徴とし得る。癌は、ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ腫瘍抑制因子タンパク質または１もしくは複数のｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａファミリーメンバータンパク質（例えば、限定されるものではないが、ｐ１０７およびｐ１３０）の発現の低減を特徴とし得る。一つの実施形態では、対象は、限定されるものではないが、小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＰＶ陽性頭頸部癌、網膜芽細胞腫、Ｒｂ陰性膀胱癌、Ｒｂ陰性前立腺癌、骨肉腫、または子宮頸癌を含むＲｂ−ｎｕｌｌまたはＲｂ欠損癌を有する。
【０１６３】
ＣＤＫ４／６複製依存性癌は、腫瘍種および標準的技術を用いる分子遺伝学に基づいて導出でき、限定されるものではないが、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２の活性の増強、ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ腫瘍抑制因子タンパク質（Ｒｂ）の低下、欠損、もしくは不在、高レベルのＭＹＣ発現、サイクリンＥ（例えば、Ｅ１もしくはＥ２）の増加およびサイクリンＡの増加、またはＲｂ不活化タンパク質（例えば、ＨＰＶコードＥ７）の発現を含む群のうち１以上を特徴とし得る。このような癌は、限定されるものではないが、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、子宮頸癌および特定の頭頸部癌のようなＨＰＶ陽性悪性腫瘍、バーキットリンパ腫およびトリプルネガティブ乳癌などのＭＹＣ増幅腫瘍；ある種の肉腫、ある種の非小細胞肺癌、ある種の黒色腫、ある種の膵臓癌、ある種の白血病、ある種のリンパ腫、ある種の脳癌、ある種の結腸癌、ある種の前立腺癌、ある種の卵巣癌、ある種の子宮癌、ある種の甲状腺癌およびその他の内分泌組織癌、ある種の唾液腺癌、ある種の胸腺癌、ある種の腎臓癌、ある種の膀胱癌、およびある種の精巣癌を含み得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、癌は、ほぼ常に不活性化されたｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ腫瘍抑制因子タンパク質（Ｒｂ）を有し、従って、増殖にＣＤＫ４／６活性を必要としない小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、およびトリプルネガティブ（ＥＲ／ＰＲ／Ｈｅｒ２陰性）または「基底細胞様」乳癌から選択される。トリプルネガティブ（基底細胞様）乳癌はまた、ほぼ常に、一般にまたは機能的にＲｂ-ｎｕｌｌである。また、ある種のウイルスにより誘発される癌（例えば、子宮頸癌および一部の頭頸部癌）は、Ｒｂを不活化してこれらの腫瘍を機能的にＲｂ-ｎｕｌｌとするウイルスタンパク質（Ｅ７）を発現する。一部の肺癌はまた、ＨＰＶにより引き起こされると考えられている。一つの特定の実施形態では、癌は、小細胞肺癌であり、患者は、エトポシド、カルボプラチン、およびシスプラチン、またはそれらの組合せからなる群から選択されるＤＮＡ損傷剤で処置される。
【０１６５】
ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ（Ｒｂ）腫瘍抑制因子タンパク質（Ｒｂ陽性）の存在または不在は、限定されるものではないが、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＩＨＣ（免疫組織化学）、およびＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）を含む当業者に既知の標準的アッセイのいずれかによって決定することができる。アッセイの選択は、例えば使用される組織、細胞株またはサロゲート組織サンプルによって異なり、例えば、ウエスタンブロットおよびＥＬＩＳＡは、ありとあらゆる種類の組織、細胞株またはサロゲート組織とともに使用可能であり、一方、ＩＨＣ法は、本発明の方法において使用される組織が腫瘍生検であった場合により適当であろう。ＦＡＣ分析は、細胞株および単離された末梢血単核細胞などの単細胞懸濁液であったサンプルに適用可能性が最も大きいであろう。例えば、ＵＳ２００７０２１２７３６“Functional Immunohistochemical Cell Cycle Analysis as a Prognostic Indicator for Cancer”参照。あるいは、ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ遺伝子の状態の決定のために分子遺伝学的試験を使用してもよい。ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａに関する分子遺学的試験としては、Lohmann and Gallie “Retinoblastoma. Gene Reviews” (2010): “A comprehensive, sensitive and economical approach for the detection of mutations in the RB1 gene in retinoblastoma” Journal of Genetics, 88(4), 517-527 (2009)に記載されるようなものが含まれる。
【０１６６】
一つの実施形態では、対象は、ＰＤ−Ｌ１を発現する癌を有する。ＰＤ−Ｌ１の発現は、当技術分野で公知の方法によって決定することができる。例えば、ＰＤ−Ｌ１の発現は、ペンブロリズマブによる処置の付随試験としてＤａｋｏ  ａｎｄ  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより開発されたＦＤＡ承認済みのｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘを用いて検出することができる。これは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト非小細胞肺癌組織においてＰＤ−Ｌ１を検出するために、Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ  Ｌｉｎ  ４８にてモノクローナルマウス抗ＰＤ−Ｌ１であるクローン２２Ｃ３  ＰＤ−Ｌ１とＥｎＶｉｓｉｏｎ  ＦＬＥＸ可視化システムを用いる定性的アッセイである。発現レベルは、部分的または完全な膜染色を示す生存力のある腫瘍細胞のパーセンテージを測定するｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ  ｓｃｏｒｅ（ＴＰＳ）を用いて測定することができる。染色は、１％〜１００％のＰＤ−Ｌ１発現を示し得る。
【０１６７】
ＰＤ−Ｌ１の発現はまた、ニボルマブによる処置の付随試験としてＤａｋｏ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋにより開発されたＦＤＡ承認済みのｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２８−８  ｐｈａｒｍＤｘを用いて検出することもできる。この定性的アッセイでは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト非小細胞肺癌組織においてＰＤ−Ｌ１を検出するために、Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ  Ｌｉｎ  ４８にてモノクローナルウサギ抗ＰＤ−Ｌ１であるクローン２８−８とＥｎＶｉｓｉｏｎ  ＦＬＥＸ可視化システムを使用する。
【０１６８】
ＰＤ−Ｌ１検出のための他の市販の試験としては、モノクローナルウサギ抗ＰＤ−Ｌ１であるクローンＳＰ２６３を使用するＶｅｎｔａｎａ  ＳＰ２６３アッセイ（ＶｅｎｔａｎａがＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａと共同で開発）およびウサギモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１であるクローンＳＰ１４２を使用するＶｅｎｔａｎａ  ＳＰ１４２アッセイ（ＶｅｎｔａｎａがＧｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅと共同で開発）が含まれる。
【０１６９】
一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎細胞癌、胃癌、頭頸部癌、中皮腫、メルケル細胞癌、卵巣癌、黒色腫、膵臓癌、またはその他の固形腫瘍から選択される。
【０１７０】
治療計画
本明細書で企図されるように、化学療法薬、例えば、ＤＮＡ損傷化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の、投与は、ＣＤＫ４／６阻害剤により誘導されるＧ０／Ｇ１停止が短期間かつ実質的に一過性となるように、本明細書に記載の用量で特定の時限とされる。細胞周期のＧ１期で停止している細胞は、増殖中の細胞よりも化学療法薬の損傷作用に耐性が大きくなる。
【０１７１】
本明細書に記載されるように、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬による処置の前、化学療法薬による処置中、化学療法薬暴露後、またはそれらの組合せで前記対象に投与することができる。本明細書で企図されるように、ＣＤＫ４／６阻害剤は一般に、例えば、静脈内（ＩＶ）注射によるなど、薬物を血流に容易に接近させる方式で投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、前記対象に、化学療法薬により処置前約２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間、または４時間、２．５時間、２時間、１時間未満、１／２時間以内に投与される。別の実施形態では、化合物は、前記対象に、化学療法薬による処置前約４８時間、４０時間、３６時間未満、または３２時間以内に投与される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１７２】
一般に、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬による処置前または処置中に化合物が最高血清濃度に到達するように、化学療法薬による処置前に前記対象に投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与の約３０分前に前記対象に投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、前記対象に約３０分にわたって投与され、次いで、前記対象に化学療法薬を投与する。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬と並行して、または近接して投与される。所望であれば、特に化学療法薬が長期にわたって投与されるか、または長い半減期を有する場合には、阻害を最大にするために、化合物を化学療法薬処置中に複数回投与することができる。別の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、所望であれば、化学療法薬暴露に関連する健常細胞の損傷を緩和するために、化学療法薬暴露の後に投与することができる。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬暴露後約１／２時間までに、約１時間までに、約２時間までに、約４時間までに、約８時間までに、約１０時間までに、約１２時間までに、約１４時間までに、約１６時間までに、または約２０時間までにまたはそれを超えて投与される。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬暴露後約１２時間〜２０時間までに投与される。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１７３】
一つの側面において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、標準的化学療法薬投与スケジュールまたは投与計画を含む誘導投与スケジュールで、複数日周期の間、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができる。一つの実施形態では、複数日周期は２１日である。さらなる実施形態では、２１日周期は、１、２、３、４、または５回またはそれを超えて反復される。例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４／６複製依存性ＨＳＰＣおよび免疫エフェクター細胞が化学療法薬暴露中にＧ１期で停止されるように投与することができ、この期間に、化合物のＧ１停止作用の急速な消失のために、有意な数の健常細胞が細胞周期に戻り、化学療法薬暴露のしばらく後に、例えば、約２４、３０、４０、または約４８時間未満に活性化され、かつ／または複製し得る。一つの実施形態では、限定されるものではないが、化学療法薬が２１日毎の１〜３日目に；２８日毎の１〜３日目に；３週間毎の１日目に；２８日毎の１日目、８日目、および５１日目に、２８日毎の１日目および８日目に；２１日毎の１日目および８日目に；２１日毎の１〜５日目に；６〜８週間、毎週１日目に；１日目、２２日目、および４３日目に；毎週１日目および２日目に；１〜４日目および２２〜２５日目に；１〜４日目、２２〜２５日目、および４３〜４６日目に；ならびに同様のタイプの投与計画で投与され、ＣＤＫ４／６複製依存性細胞が化学療法薬暴露中にＧ１期で停止される治療計画を含め、ＣＤＫ４／６阻害剤が化学療法薬および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、毎日、１日おきに、３日毎、週１回、または週２回投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびエトポシドである。一つの実施形態では、化学療法薬は、トポテカンである。
【０１７４】
一つの側面において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、標準的化学療法薬投与スケジュールまたは投与計画および免疫チェックポイント阻害剤を用いる維持投与スケジュールで投与することができ、ここで、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法薬は複数日周期の間、それだけで投与され、複数日周期が完了したところで、免疫チェックポイント阻害剤が投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法薬は２１日周期の間投与され、２２日目に始めて、免疫チェックポイント阻害剤は、少なくとも２１日間、少なくとも４２日間、少なくとも６３日間、少なくとも８４日間、または少なくとも１０５日間投与される。一つの実施形態では、２１日周期のＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法投与が、免疫チェックポイント阻害剤が投与される前に１、２、３、４、または５回反復される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、毎日１回投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、１日おきに投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、３日毎に投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、週１回投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブであり、かつ、化学療法薬はカルボプラチンおよびエトポシドである。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、かつ化学療法薬はトポテカンである。
【０１７５】
一つの側面において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、標準的化学療法薬投与スケジュールまたは投与計画および免疫チェックポイント阻害剤を用いる誘導および維持投与スケジュールで投与することができ、ここで、ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法薬、および免疫チェックポイント阻害剤は、誘導期において複数日周期の間投与され、複数日周期が完了したところで、維持期において免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与される。一つの実施形態では、誘導期は２１日周期である。さらなる実施形態では、２１日の誘導期は、１、２、３、４、または５回まで反復される。一つの実施形態では、維持期は、少なくとも２１日、少なくとも４２日、少なくとも６３日、少なくとも８４日、または少なくとも１０５日である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、毎日１回投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、１日おきに投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、３日毎に投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、週１回投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤から選択される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブであり、かつ、化学療法薬はカルボプラチンおよびエトポシドである。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、かつ化学療法薬はトポテカンである。
【０１７６】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象における腫瘍内免疫浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団を増加させるために使用することができる。一つの実施形態では、炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、最大１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて約１０％増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて約２０％増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて約３０％増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて約４０％増加する。一つの実施形態ではでは、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて約５０％増加する。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１７７】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象の腫瘍内免疫細胞浸潤物集団におけるＴ細胞の活性化を増強するために使用することができる。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、インターフェロンγを産生する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは、約５％、１０％、１５％、２０％であるかまたはそれを超える。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは約５％である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは約１０％である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは約１５％である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは約２０％である。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ２遺伝子、ＩＬ１８遺伝子、またはＬＴＡ遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ２遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ１８遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＬＴＡ遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１７８】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍に罹患している対象における腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を低減するために使用することができる。一つの実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇである。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて約１０％、２０％、３０％、４０％またはそれを超えて低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて約１０％低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて約２０％低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて約３０％低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて約４０％低減される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１７９】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象における腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能を阻害するために使用することができる。一つの実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇである。一つの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団中の腫瘍内Ｔｒｅｇの割合は、処置の少なくとも７、８、９、１０もしくは１５日後またはそれ以降に、化学療法薬／チェックポイント阻害剤だけの場合に比べて、１０、２０、２５、３０、３５、４０または５０％低くなる。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能は、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂの減少によって測定される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれを超えて低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約１０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約２０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約３０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約４０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約５０％低減される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１８０】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対において腫瘍特異的記憶Ｔ細胞の生成を増強するために使用することができる。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して少なくともおよそ０．２５％、０．５％、０．７５％、１％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．２５％増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．５％増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．７５％増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテーは、全Ｔ細胞集団に対して約１％増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して少なくともおよそ０．５％、１％、１．５％、またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．５％増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約１％増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約１．５％増加する。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１８１】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍内免疫細胞を化学療法から保護するために使用することができる。一つの実施形態では、化学療法の毒性からの腫瘍内免疫細胞の保護は、抗腫瘍免疫応答の増強をもたらす。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ）、および顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ）から選択される。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ナチュラルキラー細胞である。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ｍＭＤＳＣである。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ｇＭＤＳＣである。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも少なくともおよそ５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約５％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約１０％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約１５％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約２０％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約２５％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約３０％高い。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で最大およそ５０％、６０％、７０％、７５％、８０％またはそれを超えて阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約５０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約６０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約７０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約７５％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約８０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、およそ３０、４０、４５、４８、５０、または６０時間以内に回復し得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約３０時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約４０時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約４５時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約４８時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約５０時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約６０時間で回復する。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１８２】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象における腫瘍内免疫浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団を増加させるために使用することができる。一つの実施形態では、炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、最大１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、約１０％増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、約２０％増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、約３０％増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、約４０％増加する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤の特定時限の投与を行わない腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の炎症誘発性免疫エフェクター細胞集団に比べて、約５０％増加する。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、即効性、短半減期のＣＤＫ４／６阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。
【０１８３】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象の腫瘍内免疫細胞浸潤物集団におけるＴ細胞の活性化を増強するために使用することができる。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、活性化Ｔ細胞は、インターフェロンγを産生する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは、約５％、１０％、１５％、２０％であるかまたはそれを超える。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは、約５％である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは、約１０％である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは、約１５％である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の活性化Ｔ細胞のパーセントは、約２０％である。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ２遺伝子、ＩＬ１８遺伝子、またはＬＴＡ遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ２遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＩＬ１８遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、インターフェロンγの産生は、ＬＴＡ遺伝子の上方調節のために増加する。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１８４】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍に罹患している対象における腫瘍内免疫細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を低減するために使用することができる。一つの実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇである。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて、約１０％、２０％、３０％、４０％またはそれを超えて低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて、約１０％低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて、約２０％低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、選択的、即効性、短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて、約３０％低減される。一つの実施形態では、腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の集団は、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内細胞浸潤物集団に比べて、約４０％低減される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１８５】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象における腫瘍内細胞浸潤物集団中の制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能を阻害するために使用することができる。一つの実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇである。一つの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団中の腫瘍内Ｔｒｅｇの割合は、処置の少なくとも７、８、９、１０もしくは１５日後またはそれ以降に、化学療法薬／チェックポイント阻害剤だけの場合に比べて、最大１０、２０、２５、３０、３５、４０または５０％低くなる。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能は、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂの減少によって測定される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれを超えて低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約１０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約２０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約３０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約４０％低減される。一つの実施形態では、制御性Ｔ細胞中のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂのレベルは、ＣＤＫ４／６阻害剤を受容していない対象に由来する腫瘍内免疫細胞浸潤物集団に比べて、約５０％低減される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１８６】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍特異的記憶Ｔ細胞の生成を増強するために使用することができる。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して少なくともおよそ０．２５％、０．５％、０．７５％、１％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．２５％増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．５％増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．７５％増加する。一つの実施形態では、対象の脾臓に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約１％増加される。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して少なくともおよそ０．５％、１％、１．５％またはそれを超えて増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約０．５％増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約１％増加する。一つの実施形態では、対象の血中に見られる腫瘍特異的記憶Ｔ細胞のパーセンテージは、全Ｔ細胞集団に対して約１．５％増加する。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１８７】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、癌または腫瘍を有する対象において腫瘍内免疫細胞を化学療法から保護するために使用することができる。一つの実施形態では、化学療法の毒性からの腫瘍内免疫細胞の保護は、抗腫瘍免疫応答の増強をもたらす。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ）、および顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ）から選択される。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ナチュラルキラー細胞である。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ｍＭＤＳＣである。一つの実施形態では、保護される腫瘍内免疫細胞は、ｇＭＤＳＣである。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも少なくともおよそ５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約５％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約１０％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約１５％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約２０％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約２５％高い。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖パーセントは、脾臓に見られる免疫細胞の増殖よりも約３０％高い。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で最大およそ５０％、６０％、７０％、７５％、８０％またはそれを超えて阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約５０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約６０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約７０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約７５％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞の増殖は、およそ６〜２４時間で約８０％阻害され得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、およそ３０、４０、４５、４８、５０、または６０時間以内に回復し得る。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約３０時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約４０時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約４５時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約４８時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約５０時間で回復する。一つの実施形態では、腫瘍内免疫細胞は、約６０時間で回復する。
【０１８８】
一つの実施形態では、対象は小細胞肺癌を有し、ＣＤＫ４／６阻害剤化合物Ｉは、２１日治療周期において、１日目にエトポシドまたはカルボプラチンのいずれかを、および２日目と３日目にエトポシドを投与する約３０分前に、約３０分にわたって静脈内に投与され、ここで、対象は、２１日周期の第一選択治療プロトコールにおいて、１日目にエトポシドおよびカルボプラチンの両方を、２日目と３日目にエトポシドを投与され、対象にはさらに免疫チェックポイント阻害剤が投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１８９】
一つの実施形態では、対象は小細胞肺癌を有し、ＣＤＫ４／６阻害剤化合物Ｉは、２１日治療周期において、トポテカンの投与約３０分前に、約３０分にわたって静脈内に投与され、ここで、対象は、２１日周期の第二または第三選択治療プロトコールにおいて１日目、２日目、３日目、４日目、および５日目にトポテカンを投与され、対象にはさらに免疫チェックポイント阻害剤が投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９０】
一つの実施形態では、対象は小細胞肺癌を有し、ＣＤＫ４／６阻害剤化合物Ｉは、２１日治療周期において、トポテカンの投与の約３０分前に、約３０分にわたって静脈内に投与され、ここで、対象は、２１日周期の第二または第三選択治療プロトコールにおいて１日目、２日目、および３日目にトポテカンを投与され、対象にはさらに免疫チェックポイント阻害剤が投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９１】
一つの実施形態では、対象は小細胞肺癌を有し、ＣＤＫ４／６阻害剤化合物Ｉは、誘導および維持投与スケジュールで投与され、ここで、化合物Ｉは、カルボプラチン、エトポシド、および免疫チェックポイント阻害剤の投与の約３０分前に、約３０分にわたって静脈内に投与され、カルボプラチンは、２１日の誘導期化学療法薬周期の１日目に投与され。エトポシドは１日目、２日目および３日目に投与され、２１日周期は、１、２、３、４、または５回反復され、対象にはさらに、誘導期が完了した際に始まる維持期において免疫チェックポイント阻害剤が単独で投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はさらに、維持期において少なくとも２１日間、少なくとも４２日間、少なくとも６３日間、少なくとも８４日間、または少なくとも１０５日間投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、毎日１回投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、１日おきに投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、３日毎に投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、週１回投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。
【０１９２】
一つの実施形態では、対象は小細胞肺癌を有し、ＣＤＫ４／６阻害剤化合物Ｉは、誘導および維持投与スケジュールにおいて投与され、ここで、化合物Ｉは、２１日の誘導期化学療法薬周期の１日目、２日目、３日目、４日目、および５日目のそれぞれに、トポテカンおよび免疫チェックポイント阻害剤の投与の約３０分前に、約３０分にわたって静脈内に投与され、２１日周期は４回反復され、対象にはさらに、誘導期が完了した際に始まる維持期において免疫チェックポイント阻害剤が単独で投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はさらに、維持期において少なくとも２１日間、少なくとも４２日間、少なくとも６３日間、少なくとも８４日間、または少なくとも１０５日間投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、毎日１回投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、１日おきに投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、３日毎に投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、週１回投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。
【０１９３】
本明細書で企図されるように、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、いくつかの標準治療化学療法治療計画、例えば、限定されるものではないが、小細胞肺癌療法プロトコール、例えば、限定されるものではないが、４周期の間２１日毎に１日目にシスプラチン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと  １〜３日目にエトポシド１２０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；４周期の間２８日毎に１日目にシスプラチン８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜３日目にエトポシド１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２１〜２８日毎に１日目にシスプラチン６０〜８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜３日目にエトポシド８０〜１２０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大４周期）；２８日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ５〜６分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１〜３日目にエトポシド８０〜１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大４周期）；２１〜２８日毎に１日目にシスプラチン６０〜８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜３日目にエトポシド８０〜１２０ｍｇ／ｍ２；２８日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ５〜６分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１〜３日目にエトポシド８０〜１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大６周期）；２８日毎に１日目にシスプラチン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大６周期）；２１日毎に１日目および８日目にシスプラチン３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶまたは１日目に８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目および８日目にイリノテカン６５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大６周期）；２８日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ５分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大６周期）；２１日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ４〜５分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１日目にイリノテカン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大６周期）；２１〜２８日毎に１日目にシクロホスファミド８００〜１０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にドキソルビシン４０〜５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にビンクリスチン１〜１．４ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大６周期）；４週間毎に３週間毎日エトポシド５０ｍｇ／ｍ２  ＰＯ；２１日毎に１〜５日目にトポテカン２．３ｍｇ／ｍ２  ＰＯ；２１日毎に１〜５日目にトポテカン１．５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２８日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ５分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２１日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ４〜５ＩＶと１日目にイリノテカン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２８日毎に１日目、８日目、および１５日目にシスプラチン３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２８日毎に１日目にシスプラチン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２１日毎に１日目および８日目にシスプラチン３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶまたは１日目に８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目および８日目にイリノテカン６５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；８週間毎に６週間毎週パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；４週間毎に３週間毎日エトポシド５０ｍｇ／ｍ２  ＰＯ；２１日毎に１〜５日目にトポテカン２．３ｍｇ／ｍ２  ＰＯ；２１日毎に１〜５日目に��ポテカン１．５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２８日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ５分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２１日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ４〜５＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１日目にイリノテカン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２８日毎に１日目、８日目、および１５日目にシスプラチン３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２８日毎に１日目シスプラチン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にイリノテカン６０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；２１日毎に１日目および８日目にシスプラチン３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶまたは１日目に８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目および８日目にイリノテカン６５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；８週間毎に６週間毎週パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；ならびに３週間毎に１日目にパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと併用することができる。別の実施形態では、化合物Ｉは、限定されるものではないが、２１日毎に１〜５日目にトポテカン２．０ｍｇ／ｍ２  ＰＯ；２１日毎に１〜５日目にトポテカン１．５〜２．３ｍｇ／ｍ２  ＰＯ；１〜３日目にエトポシド１００ｍｇ／ｍ２静脈内（ＩＶ）と１日目および２日目にシスプラチン５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（治療周期は最大６周期まで３週間ごとに投与）；１〜３日目にエトポシド１００ｍｇ／ｍ２静脈内（ＩＶ）と１日目にカルボプラチン３００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（治療周期は最大６周期まで３週間毎に投与）；カルボプラチン（１日目に３００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）および１〜３日目に８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶで開始する漸増用量のエトポシド；３日間投与されるカルボプラチン１２５ｍｇ／ｍ２／日とエトポシド２００ｍｇ／ｍ２／日の組合せ；１〜３日目にエトポシド８０〜２００ｍｇ／ｍ２静脈内（ＩＶ）と１日目にカルボプラチン１２５〜４５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（治療周期は２１〜２８日毎に投与）；２８日毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ５〜６分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと１〜３日目にエトポシド８０〜２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（最大４周期）などの小細胞肺癌療法プロトコールで化学保護を提供するために投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９４】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤が、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、いくつかの標準治療化学療法治療計画、例えば、限定されるものではないが、ＣＤＫ４／６複製非依存性頭頸部癌治療プロトコール、例えば、限定されるものではないが、６〜７週間、毎週、１日目、２２日目、および４３日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶまたは４０〜５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；放射線療法の開始1週間前に負荷用量セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ、次いで、毎週、２５０ｍｇ／ｍ２（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；７週間まで毎週２日目にシスプラチン２０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと７週間まで毎週１日目にパクリタキセル３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；１〜４日目および２２〜２５日目にシスプラチン２０ｍｇ／ｍ２／日  ＩＶと１〜４日目および２２〜２５日目に持続的ＩＶ注入により５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日；１〜５日目に、放射線照射当日に投与される持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  ８００ｍｇ／ｍ２とヒドロキシ尿素１ｇ  ＰＯ  ｑ１２ｈ（各周期１１用量）；合計１３週間、隔週に投与される化学療法および放射線照射；１〜４日目、２２〜２５日目、および４３〜４６日目にカルボプラチン７０ｍｇ／ｍ２／日  ＩＶと１〜４日目、２２〜２５日目、および４３〜４６日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  ６００ｍｇ／ｍ２／日；毎週１日目にカルボプラチンＡＵＣ  １．５  ＩＶと毎週１日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；６〜７週間、１日目、２２日目、および４３日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶまたは毎週４０〜５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３周期の間、３週間毎に１日目にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目シスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １００ｍｇ／ｍ２／日、その後、３〜８週後に、放射線療法中、７週間まで毎週カルボプラチンＡＵＣ  １．５  ＩＶ；４周期の間、３週間毎に１日目にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  ７５０ｍｇ／ｍ２／日；６周期の間、３週間毎に１日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと６周期の間、３週間毎に１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日と１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、その後、疾患進行まで毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；６周期の間、３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ５分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと６周期の間、３週間毎に１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日と１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、その後、疾病進行まで毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にドセタキセル６５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週���毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３〜４週間毎に１日目にシスプラチン７５〜１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、その後、毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；３週間毎に１日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日；毎週メトトレキサート４０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（３週間が１周期に相当）；３週間毎にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、その後、疾病進行まで毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；６周期の間、３週間毎に１日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと６周期の間、３週間毎に１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日と１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、その後、毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；６周期の間、３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ５分＊ｍｇ／ｍＬ  ＩＶと６周期の間、３週間毎に１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日と１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、次いで、毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にドセタキセル６５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３〜４週間毎に１日目にシスプラチン７５〜１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、その後、毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；３週間毎に１日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日；毎週メトトレキサート４０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（３週間が１周期に相当）；３週間毎にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；１日目にセツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ負荷用量、その後、疾病進行まで毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびラニチジンを前投与）；３周期の間、４週間毎に１日目、２２日目、および４３日目に放射線照射とともにシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ、その後、１日目にシスプラチン８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にドセタキセル６５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日；４週間毎に１日目にシスプラチン５０〜７０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；４週間毎に１日目、８日目、および１５日目にゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶまたは３週間毎に１日目および８日目にゲムシタビン１２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；毎週メトトレキサート４０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（３週間が１周期に相当）；３週間毎にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目にパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にドセタキセル６５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６  ＩＶと１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；３週間毎に１日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に持続的ＩＶ注入による５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２／日；４週間毎に１日目にシスプラチン５０〜７０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１日目、８日目、および１５日目にゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；４週間毎に１日目、８日目、および１５日目にゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶまたは３週間毎に１日目および８日目にゲムシタビン１２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；毎週メトトレキサート４０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（３週間が１周期に相当）；３週間毎にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；ならびに３週間毎にドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと併用することができる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９５】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、いくつかの標準治療化学療法治療計画、例えば、限定されるものではないが、ＣＤＫ４／６複製非依存性トリプルネガティブ乳癌治療プロトコール、例えば、限定されるものではないが、４周期の間、２週間毎にドーズデンスドキソルビシン（アドリアマイシン）およびシクロホスファミド（サイトキサン）、次いで、４周期の間、２週間毎にドーズデンスパクリタキセル（タキソール（商標））；合計４周期の間３週間毎にアドリアマイシン／パクリタキセル／シクロホスファミド；合計４周期の間２週間毎にアドリアマイシン／パクリタキセル／シクロホスファミド；それぞれ４周期の間、３週間毎にアドリアマイシン／シクロホスファミド、次いで、パクリタキセル（タキソール（商標））；ならびにそれぞれ４周期の間、２週間毎にアドリアマイシン／シクロホスファミド、次いで、パクリタキセル（タキソール（商標））と併用することができる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９６】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、いくつかの標準治療化学療法治療計画、例えば、限定されるものではないが、ＣＤＫ４／６複製非依存性膀胱癌治療プロトコール、例えば、限定されるものではないが、非筋肉浸潤性膀胱癌の術後補助膀胱腔内化学療法、筋肉浸潤性膀胱癌の第一選択化学療法、および筋肉浸潤性膀胱癌の第二選択化学療法と併用することができる。膀胱癌の術後化学療の限定されない例としては、一用量またはマイトマイシン（４０ｍｇ）、エピルビシン（８０ｍｇ）、チオテパ（３０ｍｇ）、またはドキソルビシン（５０ｍｇ）が挙げられる。膀胱癌の第一選択化学療法の限定されない例としては、合計４周期の間、２８日毎に、１日目、８日目、および１５日目にゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２と１日目または２日目にシスプラチン７０ｍｇ／ｍ２を２反復周期；合計３周期の間、２８日毎に、１日目、１５日目、および２２日目にメトトレキサート３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと２日目、１５日目、および２２日目にビンブラスチン３ｍｇ／ｍ２  ＩＶと２日目にドキソルビシン３０ｍｇ／ｍ２  ＩＶと２日目にシスプラチン７０ｍｇ／ｍ２  ＩＶの投与の反復周期；ならびに成長因子刺激剤とともに投与される上記のドーズデンス計画が挙げられる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９７】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、いくつかの標準治療化学療法治療計画、例えば、限定されるものではないが、ＣＤＫ４／６複製非依存性網膜芽細胞腫治療プロトコール、例えば、限定されるものではないが、手術、放射線療法、寒冷療法、温熱療法、または他の局所療法技術を伴うカルボプラチン、ビンクリスチン、またはエトポシドの投与と併用することができる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９８】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、いくつかの標準治療化学療法治療計画、例えば、限定されるものではないが、ＣＤＫ４／６複製非依存性子宮頸癌治療プロトコール、例えば、限定されるものではないが、毎週、シスプラチン４０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；１日目にシスプラチン５０〜７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと２〜５日目および３０〜３３日目に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）１０００ｍｇ／ｍ２の持続的ＩＶ注入；３〜４周期の間、３週間毎に、１日目にシスプラチン５０〜７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶと１〜４日目に２４時間にわたる５−ＦＵ  １０００ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入；３週間毎に、３０〜９０分にわたるベバシズマブ１５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶと１日目または２日目にシスプラチンと１日目にパクリタキセル；３週間毎に１日目にベバシズマブおよびパクリタキセルと、１〜３日目にトポテカン；３週間毎に１日目にパクリタキセル、次いで、シスプラチン；３週間毎に１〜３日目にトポテカン、次いで、１日目にシスプラチン；ならびに、および３週間毎に１日目にパクリタキセルの投与と併用することができる。別の実施形態では、子宮頸癌療法プロトコールは、上記のように放射線照射、手術、または別の手法に加えて行われる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０１９９】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。ＴＮＢＣは、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびＨＥＲ２／ｎｅｕの染色がないことと定義される。ＴＮＢＣは、トラスツズマブなどのＨＥＲ２標的療法(HER2-directed therapy)およびタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤などの内分泌療法を含む乳癌治療に利用可能な最も有効な療法の一部に不感受性である。ドーズデンスまたはメトロノミックスケジュールで当業者とされる併用細胞傷害性化学療法は、依然として初期ＴＮＢＣの標準療法となっている。術前補助療法におけるパクリタキセルおよびアドリアマイシンとシクロホスファミド化学療法に加えてのカルボプラチンによるＴＮＢＣの治療に注目される薬物として最近、白金剤が登場した。ニラパリブ（Ｔｅｓａｒｏ）を含むポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は、ＴＮＢＣ治療の有望な治療薬として開発中である。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復を含む複数の細胞プロセスに関与する酵素ファミリーである。一つの実施形態では、ＴＮＢＣ療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＴＮＢＣ療法は、ＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブである。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２００】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬのいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。ＡＭＬ治療には、シタラビン（シトシンアラビノシドまたはａｒａ−Ｃ）およびアントラサイクリン薬（例えば、ダウノルビシン／ダウノマイシン、イダルビシン、およびミトキサントロン）が含まれる。ＡＭＬを治療するために使用可能な他の化学療法薬としては、クラドリビン（ロイスタチン(Leustatin)（商標）、２−ＣｄＡ）、フルダラビン（フルダラ（Fludara）（商標））、トポテカン、エトポシド（ＶＰ−１６）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、ヒドロキシ尿素（ヒドレア(Hydrea)（商標））、コルチコステロイド薬、例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン（デカドロン（商標））、メトトレキサート（ＭＴＸ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザシチジン（ビダーザ(Vidaza)（商標））、デシタビン（ダコジェン(Dacogen)（商標））が含まれる。一つの実施形態では、ＡＭＬ療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０１】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、ＣＬＬおよびその他のリンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。ＣＬＬ治療には、フルダラビン（フルダラ（商標））、ペントスタチン（ニペント(Nipent)（商標））、およびクラドリビン（２−ＣｄＡ、ロイスタチン（商標））などのプリン類似体、ならびにクロラムブシル（ロイケラン(Leukeran)（商標））およびシクロホスファミド（サイトキサン(Cytoxan)（商標））およびベンダムスチン（トレアンダ(Treanda)（商標））を含むアルキル化剤が含まれる。ＣＬＬに使用されることがある他の薬物としては、ドキソルビシン（アドリアマイシン（Adriamycin）（商標））、メトトレキサート、オキサリプラチン、ビンクリスチン（オンコビン(Oncovin)（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、およびシタラビン（ａｒａ−Ｃ）が含まれる。その他の薬物としては、リツキシマブ（リツキサン(Rituxan)（商標））、オビヌツズマブ（ガザイバ(Gazyva)（商標））、オファツムマブ（アルゼラ(Arzerra)（商標））、アレムツズマブ（キャンパス(Campath)（商標））およびイブルチニブ（イムルビカ(Imbruvica)（商標））が含まれる。一つの実施形態では、ＣＬＬ療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０２】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、ＣＭＬのいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。ＣＭＬ治療には、インターフェロン、イマチニブ（グリベック(Gleevec)（商標））、化学療法薬ヒドロキシ尿素（ヒドレア（商標））、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ブスルファン、シクロホスファミド（サイトキサン（商標））、およびビンクリスチン（オンコビン（商標））が含まれる。オマセタキシン（シンリボ(Synribo)（商標））は、現行使用下のＴＫＩの一部に耐性のあるＣＭＬを治療するために承認された化学療法薬である。一つの実施形態では、ＣＭＬ療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０３】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、ＣＭＭＬのいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。ＣＭＭＬ治療には、デフェラシロクス（エクスジェイド(Exjade)（商標））、シタラビンとイダルビシン、シタラビンとトポテカン、およびシタラビンとフルダラビン、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバマート、ヒドレア（商標））、アザシチジン（ビダーザ（商標））およびデシタビン（ダコジェン（商標））が含まれる。一つの実施形態では、ＣＭＭＬ療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０４】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、多発性骨髄腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。多発性骨髄腫治療には、ポマリドミド（ポマリスト(Pomalyst)（商標））、カルフィルゾミブ（キプロリス(Kyprolis)（商標））、エベロリムス（アフィニトール(Afinitor)（商標））、デキサメタゾン（デカドロン（商標））、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン（ソルメドロール(Solu-medrol)（商標））およびヒドロコルチゾンが含まれる。一つの実施形態では、多発性骨髄腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０５】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、ホジキン病のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。ホジキン病治療には、ブレンツキシマブ  ベドチン（アドセトリス(Adcetris)（商標））：抗ＣＤ−３０、リツキシマブ、アドリアマイシン（商標）（ドキソルビシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）が含まれる。一つの実施形態では、ホジキン病療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０６】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、非ホジキン病のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。非ホジキン病治療には、リツキシマブ（リツキサン（商標））、イブリツモマブ（ゼヴァリン（商標））、トシツモマブ（ベキサール(Bexxar)（商標））、アレムツズマブ（キャンパス（商標））（ＣＤ５２抗原）、オファツムマブ（アルゼラ（商標））、ブレンツキシマブ  ベドチン（アドセトリス（商標））およびレナリドマイド（レブリミド(Revlimid)（商標））が含まれる。一つの実施形態では、非ホジキン病療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０７】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。ＤＬＢＣＬ治療には、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）とモノクローナル抗体リツキシマブ（リツキサン（商標））が含まれる。Ｒ−ＣＨＯＰとして知られるこの計画は、通常、約６か月間投与される。一つの実施形態では、ＤＬＢＣＬ療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０８】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫治療には、Ｒ−ＣＨＯＰが含まれる。一つの実施形態では、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２０９】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、濾胞性リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。濾胞性リンパ腫治療には、単剤化学療法薬（例えば、ベンダムスチンもしくはフルダラビン）またはＣＨＯＰもしくはＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）計画などの薬物の組合せを用いる、化学療法併用のリツキシマブ（リツキサン（商標））が含まれる。放射性モノクローナル抗体、イブリツモマブ（ゼヴァリン（商標））およびトシツモマブ（ベキサール（商標））も可能性のある治療選択肢である。より強力な化学療法計画であるリツキシマブ単剤を忍容し得ない患者には、より温和な化学療法薬（例えば、クロラムブシルまたはシクロホスファミド）。一つの実施形態では、濾胞性リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１０】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、慢性リンパ性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。慢性リンパ性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫治療には、Ｒ−ＣＨＯＰが含まれる。一つの実施形態では、慢性リンパ性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１１】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、マントル細胞リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。マントル細胞リンパ腫治療には、フルダラビン、クラドリビン、またはペントスタチン；ボルテゾミブ（ベルケード(Velcade)商標））およびレナリドマイド（レブリミド（商標））およびイブルチニブ（イムブルビカ（商標））が含まれる。一つの実施形態では、マントル細胞リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１２】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）治療には、リツキシマブ；クロラムブシルもしくはフルダラビンまたは多くの場合リツキシマブを伴うＣＶＰなどの組合せが含まれる。一つの実施形態では、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１３】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫治療には、単剤化学療法薬（例えば、ベンダムスチンもしくはフルダラビン）またはＣＨＯＰもしくはＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）計画などの薬物の組合せを用いる、化学療法併用のリツキシマブ（リツキサン（商標））が含まれる。放射性モノクローナル抗体であるイブリツモマブ（ゼヴァリン（商標））およびトシツモマブ（ベキサール（商標））もまた可能性のある治療選択肢である。より強力な化学療法計画であるリツキシマブ単剤を忍容し得ない患者には、より温和な化学療法薬（例えば、クロラムブシルまたはシクロホスファミド）。一つの実施形態では、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１４】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫治療には、リツキシマブが含まれる。一つの実施形態では、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１５】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、バーキットリンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。バーキットリンパ腫治療には、メトトレキサート；ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ−シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（商標）としても知られる）、およびデキサメタゾンが含まれる。コースＢは、メトトレキサートおよびシタラビンからなり；ＣＯＤＯＸ−Ｍ−シクロホスファミド、ドキソルビシン、高用量メトトレキサート／イフォスファミド、エトポシド、および高用量シタラビン；エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびプレドニゾン（ＥＰＯＣＨ）が含まれる。一つの実施形態では、バーキットリンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１６】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、リンパ形質細胞性リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。リンパ形質細胞性リンパ腫治療には、リツキシマブが含まれる。一つの実施形態では、リンパ形質細胞性リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１７】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、有毛細胞白血病のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。有毛細胞白血病治療には、クラドリビン（２−ＣｄＡ）またはペントスタチン；リツキシマブ；インターフェロン−αが含まれる。一つの実施形態では、有毛細胞白血病療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１８】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病治療には、シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、ビンクリスチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、メトトレキサート、プレドニゾン、および場合によってはシタラビン（ａｒａ−Ｃ）が含まれる。脳および脊髄へ拡散するリスクのために、メトトレキサートなどの化学療法薬はまた髄液にも投与される。一つの実施形態では、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２１９】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、皮膚リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。皮膚リンパ腫治療には、ゲムシタビン、リポソームドキソルビシン（ドキシル(Doxil)（商標））；メトトレキサート；クロラムブシル；シクロホスファミド；ペントスタチン；エトポシド；テモゾロミド；プララトレキサート；Ｒ−ＣＨＯＰが含まれる。一つの実施形態では、皮膚リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２２０】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫治療には、プレドニゾンまたはデキサメタゾンが含まれる。一つの実施形態では、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２２１】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型の治療には、ＣＨＯＰが含まれる。一つの実施形態では、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２２２】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、未分化大細胞リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。未分化大細胞リンパ腫治療には、ＣＨＯＰ；プララトレキサート（フォロチン(Folotyn)（商標））、標的化薬、例えば、ボルテゾミブ（ベルケード（商標））もしくはロミデプシン（イストダックス(Istodax)）、または免疫療法薬、例えば、アレムツズマブ（キャンパス（商標））およびデニロイキンディフチトクス（オンタック(Ontak)（商標））が含まれる。一つの実施形態では、未分化大細胞リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２２３】
一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫のいくつかの標準治療化学療法治療計画と併用することができる。原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫治療には、メトトレキサート；リツキシマブが含まれる。一つの実施形態では、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫療法を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２２４】
一つの実施形態では、対象は小細胞肺癌を有し、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、およびトポテカン、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。
【０２２５】
一つの実施形態では、化学療法薬はエトポシドであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物であり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびエトポシドを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はトポテカンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２２６】
一つの実施形態では、対象は黒色腫を有し、ダカルバジン、テモゾロミド、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はダカルバジンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はテモゾロミドであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はｎａｂ−パクリタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はパクリタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はビンブラスチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２２７】
一つの実施形態では、対象は腎細胞癌を有し、ビンブラスチン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、およびゲムシタビン、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はビンブラスチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はフロクスウリジンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は５−フルオロウラシルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はカペシタビンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はゲムシタビンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２２８】
一つの実施形態では、対象は膀胱癌を有し、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、パクリタキセル、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、マイトマイシンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびゲムシタビンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチンおよびドキソルビシンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、およびビンブラスチンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびパクリタキセルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２２９】
一つの実施形態では、対象は尿路上皮癌を有し、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、パクリタキセル、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、マイトマイシンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびゲムシタビンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチンおよびドキソルビシンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチン、メトトレキサート、およびビンブラスチンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびパクリタキセルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３０】
一つの実施形態では、対象は乳癌を有し、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、シクロホスファミド、ゲムシタビン、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびゲムシタビンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はドキソルビシンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシクロホスファミドであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はパクリタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３１】
一つの実施形態では、対象は大腸癌を有し、５−フルオロウラシル、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、トリフルリジン、オキサリプラチン、およびチピラシル、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は５−フルオロウラシルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はカペシタビンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、トリフルリジンおよびチピラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はイリノテカンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３２】
一つの実施形態では、対象は去勢抵抗性前立腺癌を有し、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、およびエストラムスチン、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、化合物Ｉおよびアテゾリズマブと組み合わせて投与される。一つの実施形態では、化学療法薬は、ドセタキセルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カバジタキセルである。一つの実施形態では、化学療法薬は、ミトキサントロンである。一つの実施形態では、化学療法薬は、エストラムスチンである。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はドセタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はカバジタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はミトキサントロンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はエストラムスチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３３】
一つの実施形態では、対象はＰＤ−Ｌ１発現腫瘍を有し、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、オキサリプラチン、およびトポテカン、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はエトポシドであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびエトポシドを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はトポテカンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はドキソルビシンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３４】
一つの実施形態では、対象は胃癌を有し、５−フルオロウラシル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、イリノテカン、オキサリプラチン、パクリタキセル、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は５−フルオロウラシルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はカペシタビンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、エピルビシン、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はドセタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はエピルビシンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、カルボプラチンおよびパクリタキセルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はイリノテカンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はパクリタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３５】
一つの実施形態では、対象は中皮腫を有し、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、アリムタ、オンコナーゼおよびナベルビン、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はゲムシタビンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はアリムタであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびアリムタを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオンコナーゼであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はナベルビンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３６】
一つの実施形態では、対象は卵巣癌を有し、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、シクロホスファミド、ゲムシタビンまたはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は、シスプラチンおよびゲムシタビンを含んでなる併用治療計画であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はドキソルビシンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシクロホスファミドであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はパクリタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３７】
一つの実施形態では、対象は頭頸部癌を有し、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびドセタキセル、またはそれらの組合せからなる群から選択される化学療法薬を、ＣＤＫ４／６阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（商標））、およびピディリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態では、化学療法薬はカルボプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はシスプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬は５−フルオロウラシルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はゲムシタビンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はオキサリプラチンであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、化学療法薬はドセタキセルであり、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【０２３８】
本明細書ではまた、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の投与も企図され、この場合、ＣＤＫ４／６阻害剤／チェックポイント阻害剤の組合せは、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤治療計画の終了後に免疫エフェクター細胞応答を維持するために投与される。例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤治療計画の完了後に、ＣＤＫ４／６阻害剤を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、免疫エフェクター細胞応答の維持のために周期的間隔で前記対象に投与することができる。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤／免疫チェックポイント阻害剤の維持計画は、元の治療計画の休止後に少なくとも１回以上投与される。一つの実施形態では、維持計画は、週１回、月２回、月１回、６週間に１回、または必要に応じて随時投与される。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１阻害剤である。
【０２３９】
本発明ではさらに、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与が企図され、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤治療計画の終了後に免疫エフェクター細胞応答を維持するために投与される。例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／免疫チェックポイント阻害剤治療計画の完了後に、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫エフェクター細胞応答の維持のために周期的間隔で前記対象に投与することができる。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤の維持計画は、元の治療計画の休止後に少なくとも１回以上投与される。一つの実施形態では、維持計画は、週１回、月２回、月１回、６週間に１回、または随時投与される。一つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブから選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。一つの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１阻害剤である。
【０２４０】
医薬組成物および投与形
本明細書に記載の方法において使用するための本明細書に記載の有効化合物、またはそれらの塩、同位体類似体、またはプロドラッグは、所望の治療結果を達成する任意の好適なアプローチを用いて対象に有効量で投与することができる。投与する有効化合物の量および時機は、当然のことながら、治療される対象、管理医療専門家の指示、暴露の経時的推移、投与様式、特定の有効化合物の薬物動態特性、および処方医師の判断によって決まる。よって、宿主ごとの変動のために、以下に示される用量は指針であって、医師は、医師がその宿主に適当であると考える治療を達成するために有効化合物の用量を調整することができる。所望の治療の程度を考慮して、医師は、宿主の年齢および体重、既往疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとることができる。化合物ＩなどのＣＤＫ４／６阻害剤の一般投与量は、全内容が本明細書の開示の一部とされるＷＯ２０１６／１２６８８９に従前に記載されている。
【０２４１】
医薬組成物は、いずれの薬学的に有用な形態として、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、注射液または輸液、カプセル剤、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、ドライパウダー、吸入処方物、医療器具、坐剤、口内、または舌下処方物、非経口処方物、または点眼剤として処方してもよい。錠剤およびカプセル剤などのいくつかの投与形は、適当な量、、例えば、所望の目的を達成するために有効な量の有効成分を含有する好適なサイズの単位用量に細分割される。
【０２４２】
本明細書に記載の有効化合物の治療上有効な用量は、医療従事者により、患者の状態、大きさおよび年齢、ならびに送達経路に応じて決定される。一つの限定されない実施形態では、約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇの用量に治療効力があり、ここで、総ての用量は、塩が使用される場合を含め、有効化合物の重量に基づいて計算される。いくつかの実施形態では、用量は、最大約１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、または４０μＭという有効化合物の血清濃度を得るために必要とされる化合物の量であり得る。
【０２４３】
特定の実施形態では、医薬組成物は、単位投与形中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの有効化合物と所望により約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの付加的有効薬剤を含有する投与形である。少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、または７５０ｍｇの有効化合物、またはその塩を含む投与形の例。医薬組成物は、あるモル比の有効化合物と付加的有効薬剤を所望の結果を達成する比率で含んでもよい。
【０２４４】
一つの実施形態では、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は化合物Ｉであり、これは約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物Ｉは約１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、または約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一つの実施形態では、化合物Ｉは、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物Ｉは、約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２４５】
一つの実施形態では、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は化合物ＩＩであり、これは約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＩは、約１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、または約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＩは約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＩは約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２４６】
一つの実施形態では、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は化合物ＩＩＩであり、これは約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＩＩは、約１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、または約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＩＩは、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＩＩは、約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２４７】
一つの実施形態では、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は化合物ＩＶであり、これは約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＶは、約１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、または約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＶは、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、化合物ＩＶは、約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２４８】
本明細書に開示されるまたは本明細書に記載されるように使用される化合物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーにより、舌下に、眼科用インプラントを含むインプラントを介して、経皮的に、口腔内投与を介して、直腸に、点眼剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、筋肉内、吸入、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、または直腸または他の手段により、従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投与単位処方物として投与され得る。眼内送達に関して、化合物は、所望により、例えば、硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、眼球後、眼球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、眼球後、後部強膜近傍、角膜周囲、もしくは涙管注射、または粘液、ムチン、もしくは粘膜関門を介して、即放性もしくは徐放性様式で、または眼科用器具を介して投与され得る。
【０２４９】
現在開示されている方法によれば、経口投与は、溶液、懸濁液、またはエマルションを含む、固体、ゲルまたは液体などのいずれの望ましい形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物または塩は、リポソーム懸濁液として吸入により、静脈内に、または筋肉内に投与される。吸入により投与される場合、有効化合物または塩は、複数の固体粒子または任意の所望の粒径、例えば、約０．０１、０．１または０．５〜約５、１０、２０またはそれを超えるミクロン、所望により約１〜約２ミクロンを有する液滴の形態であってよい。本発明に開示されるような化合物は、例えば、経口または静脈内経路によって投与される場合、良好な薬物動態特性および薬動力学特性を示した。
【０２５０】
医薬製剤は、任意の薬学的に許容可能な担体中に、本明細書に記載の有効化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり得る。溶液が望まれる場合には、水が水溶性化合物または塩のために選択される担体となることがある。水溶性化合物または塩に関しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物などの有機ビヒクルが好適であり得る。後者の場合、有機ビヒクルは実質的な量の水を含有し得る。いずれの場合にも、その後、溶液は当業者に既知の好適な方法で、例としては、０．２２ミクロンフィルターによる濾過によって除菌することができる。除菌の後、溶液を脱パイロジェンガラスバイアルなどの適当な容器に分注することができる。分注は所望により無菌的方法によって行われる。次に、バイアルに滅菌した蓋をし、所望であれば、バイアルの内容物を凍結乾燥させることができる。
【０２５１】
担体には、賦形剤および希釈剤が含まれ、それらを治療される患者への投与に好適なものとするのに十分に高い純度、かつ、十分に低い毒性でなければならない。担体は不活性であってよく、または担体はその固有の薬学的利益を有し得る。本化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量当たりに、実質的な量の材料を投与に提供するのに十分なものである。
【０２５２】
担体の種類としては、限定されるものではないが、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、打錠剤、および湿潤剤が含まれる。担体には２つ以上の種類に挙げられているものがあり、例えば、植物油は処方物によっては滑沢剤として使用されたり希釈剤として使用されたりする。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖類、デンプン、セルロース、粉末トラガカントガム、麦芽、ゼラチン；タルク、および植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性に実質的に干渉しない任意選択の有効薬剤は、医薬組成物中に含まれてよい。
【０２５３】
有効化合物またはそれらの塩に加え、医薬処方物は、ｐＨ調整添加剤などのその他の添加剤を含むことができる。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸、塩基などの酸、または乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムなどのバッファーが挙げられる。さらに、これらの処方物は、抗菌保存剤を含有し得る。有用な抗菌保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが挙げられる。抗菌保存剤は一般に、多用量使用のために設計されたバイアルに処方物を入れる際に使用される。本明細書に記載の医薬処方物は、当技術分野で周知の技術を用いて凍結乾燥させることができる。
【０２５４】
経口投与に関して、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、および散剤などの形態を採り得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアガムなどの結合剤とともにデンプン（例えば、バレイショまたはタピオカデンプン）およびある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤を一緒に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は打錠目的に極めて有用であることが多い。同様の種類の固体組成物を、充填ゼラチン軟および硬カプセルにおいて増量剤として使用してもよい。この関連の材料としてはまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に望まれる場合には、本開示の主題の化合物は、種々の甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【０２５５】
本明細書に記載の主題のさらに別の実施形態では、本明細書に記載されるような有効化合物、またはその塩を、密閉容器に単位投与形として含んでなる注射可能、安定、無菌の処方物が提供される。この化合物または塩は、宿主へのその注射に好適な液体処方物を形成するために好適な薬学的に許容可能な担体で再構成され得る凍結乾燥物の形態で提供される。化合物または塩が実質的に水不溶性である場合には、生理学的に許容可能な十分な量の乳化剤を、この化合物または塩を水性担体中に乳化させるのに十分な量で使用することができる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリンおよびレシチンが挙げられる。
【０２５６】
本明細書に提供されるさらなる実施形態には、本明細書に開示される有効化合物のリポソーム処方物が含まれる。リポソーム懸濁液を形成するための技術は当技術分野で周知である。化合物が水性可溶性塩である場合、従来のリポソーム技術を用い、化合物を脂質小胞に組み込むことができる。このような場合、有効化合物の水溶性のために、その有効化合物を親水性中心またはリポソームのコア内に実質的に随伴させることができる。使用される脂質層はいずれの従来の組成物のものであってもよく、ある種のコレステロールであってもよいし、またはコレステロール不含であってもよい。対象の有効化合物が水不溶性である場合にも、従来のリポソーム形成技術を用い、その塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に実質的に随伴させることができる。いずれの場合でも、生産されるリポソームは、標準的音波処理およびホモジナイゼーション技術の使用によって大きさを縮小することができる。本明細書に開示される有効化合物を含んでなるリポソーム処方物は、凍結乾燥させて凍結乾燥物を作製することができ、これを水などの薬学的に許容可能な担体で再構成してリポソーム懸濁液を再生することができる。
【０２５７】
吸入によるエアロゾルとしての投与に好適な医薬処方物もまた提供される。これらの処方物は、本明細書に記載の所望の化合物もしくはその塩の溶液もしくは懸濁液、またはその化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含んでなる。所望の処方物を小細胞型チャンバーに置き、噴霧化することできる。噴霧化は本化合物または塩を含んでなる複数の液滴または固体粒子を形成するための圧縮空気または超音波エネルギーによって達成することができる。液滴または固体粒子は例えば、約０．５〜約１０ミクロン、所望により、約０．５〜約５ミクロンの範囲の粒径を有する。一つの実施形態では、固体粒子は、分解性ポリマーの使用によって徐放性を提供する。固体粒子は、固体化合物またはその塩を、当技術分野で公知の任意の適当な様式で、例えば、微粒子化によって処理することによって取得可能である。所望により、固体粒子または液滴の粒径は約１〜約２ミクロンであり得る。これに関して、この目的を達成するために市販のネブライザーを利用可能である。化合物は、開示がその全内容において引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第５，６２８，９８４号に示される様式で、呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁液によって投与することができる。
【０２５８】
当技術分野で公知のように、分解性ポリマーの使用によるものを含む、本明細書に記載の化合物の徐放性を提供する医薬処方物もまた提供される。
【０２５９】
エアロゾルとしての投与に好適な医薬処方物が液体の形態である場合、それらの処方物は、水溶性の有効化合物を、水を含んでなる担体中に含んでなり得る。界面活性剤が存在してもよく、界面活性剤は、噴霧化に供された際に所望の粒径範囲内の液滴の形成をもたらすに十分に処方物の表面張力を減じる。
【０２６０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用する場合、本開示の主題の化合物の、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー反応などを起こすことなく宿主（例えば、ヒト宿主）との接触に使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に釣り合い、かつ、意図される使用に効果的である塩、ならびに可能であれば、両性イオン形態を指す。
【０２６１】
よって、用語「塩」は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中に作製することができるか、または遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸もしくは無機酸とそれぞれ反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって作製することができる。塩基性化合物は、様々の無機酸および有機酸と多様な異なる塩を形成することができる。塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を従来の方法で、塩を作製するために十分な量の所望の酸と接触させることによって作製される。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって再生させることができる。遊離塩基形態は、それらの各塩形態とは、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性が異なり得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属もしくはアミンを伴って（アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物）、または有機アミンを伴って形成され得る。陽イオンとして使用される金属の例としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどが挙げられる。好適なアミンの例としては、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが挙げられる。酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を従来の方法で、塩を作製するために十分な量の所望の塩基と接触させることによって作製される。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することによって再生させることができる。遊離酸形態は、それらの各塩形態とは、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性が幾分異なり得る。
【０２６２】
塩は無機酸である硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、硝酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、およびリンなどから作製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルホルホン酸塩およびイセチオン酸塩などが挙げられる。塩はまた、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸からも作製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン（限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）に基づく陽イオンを含み得る。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸酸などのアミノ酸の塩も企図される。例えば、引用することにより本明細書の一部とされるBerge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19参照。
【実施例】
【０２６３】
例１：ＣＤＫ４／６阻害剤をオキサリプラチンおよび抗ＰＤ−Ｌ１化合物と併用すると抗腫瘍応答の有効性が増す
同系ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおいてＣＤＫ４／６阻害剤（化合物Ｉ）を化学療法薬オキサリプラチンおよび抗マウスＰＤ−Ｌ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２（ＢｉｏＸＣｅｌｌカタログ番号ＢＥ０１０１）と併用する効果を検討した。試験は１００日の期間にわたって行い、腫瘍成長およびマウスの全生存期間を測定した。腫瘍成長を図１に示し、全生存期間を図２に示す。試験区には下記を含むものであった。
１）ビヒクル
２）化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）
３）オキサリプラチン
４）抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）
５）化合物Ｉ＋オキサリプラチン
６）オキサリプラチン（１日目、８日目、および１５日目に投与）および抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）（１日目、４日目、８日目、および１１日目に投与）
７）化合物Ｉ＋オキサリプラチン（１日目、８日目、１５日目に投与）＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（１日目、４日目、および８日目に投与）なお、化合物Ｉはオキサリプラチンの３０分前に投与する。
【０２６４】
オキサリプラチンおよび抗マウスＰＤ−Ｌ１で処置したマウス（６区）では、３０％の完全奏功率が報告され、化合物Ｉ、オキサリプラチンおよび抗マウスＰＤ−Ｌ１（７区）で処置したマウスでは、６０％の完全奏功率が報告された。
【０２６５】
化合物Ｉ、オキサリプラチン、および抗マウスＰＤ−Ｌ１で処置したマウス（７区）の全生存期間中央値は９８日であり、オキサリプラチンおよび抗マウスＰＤ−Ｌ１で処置したマウス（６区）の全生存期間中央値は６１日であった。
【０２６６】
これらの結果は、化学療法薬／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の併用処置へのＣＤＫ４／６阻害剤、この場合、化合物Ｉの付加が抗腫瘍活性を有意に改善することを示す。具体的には、化学療法薬／ＰＤ−Ｌ１処置に比べ、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療計画で処置したマウスでは２倍が完全奏功（ＣＲ）を示し、それぞれ６／１０  ＣＲと３／１０  ＣＲであった。加えて、ＣＲは恒久的であり、１００日で再発の証拠は無かった。さらに、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療計画は、化学療法薬／ＰＤ−Ｌ１阻害剤で処置したマウスに比べ、全生存期間（ＯＳ）に６０％の増加を生じ、ＯＳ中央値は、化学療法薬／ＰＤ−Ｌ１阻害剤処置群の６１日（ＨＲ、０．５３）に比べて、ＣＤＫ４／６阻害剤／化学療法薬／ＰＤ−Ｌ１阻害剤処置群では９８日であった。
【０２６７】
考え合わせると、このことは、短期作用型のＣＤＫ４／６阻害剤の使用が化学療法中の免疫機能を保護し、化学療法／チェックポイント阻害剤併用療法の抗腫瘍活性を増強することを示す。
【０２６８】
例２：化合物ＩはオキサリプラチンおよびＰＤ−Ｌ１と組み合わせた場合に抗腫瘍応答の有効性を高める
化合物ＩをＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）およびオキサリプラチンと組み合わせた場合の抗腫瘍活性をＭＣ３８同系マウス結腸癌モデルで評価した。総ての異種移植試験で、９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ）にＭＣ３８腫瘍細胞を移植し、平均腫瘍体積がおよそ１００ｍｍ３になった際に処置を開始した。処置組合せおよびスケジュールの概要を図３に示す。
【０２６９】
簡単に述べれば、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびオキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を週１回、３用量で腹腔内（ＩＰ）投与し、チェックポイント阻害剤の投与は投与スケジュールに応じて変動させた。誘導（Ｉ）投与スケジュールでは、マウス抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ／動物、ＩＰ）を１日目に開始して１５日目に終わる２週間、週２回投与した。維持（Ｍ）投与スケジュールでは、マウス抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ／動物、ＩＰ）を、１５日目に開始し試験の終了まで続け、週２回投与した。誘導＋維持（ＩＭ）投与スケジュールでは、マウス抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ／動物、ＩＰ）を、１日目に開始し試験の終了まで続け、週２回投与した。
【０２７０】
単剤、２剤、および３剤の組合せを試験し、化合物Ｉを化学療法処置の３０分前に投与した。完全奏功（ＣＲ）および部分奏功（ＰＲ）を標準的なＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＣＲＬ；ＲＴＰ、ＮＣ）判定基準を用いて計算した。体重（ＢＷ）および健康状態を監視し、週２回、腫瘍体積を測定した。各腫瘍体積エンドポイントは１０００ｍｍ３または１００日目のいずれか早い方とした。試験区には下記を含むものであった。
１）ビヒクル
２）化合物Ｉ＋抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、ＩＭ  投与スケジュール
３）化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、ＩＭ  投与スケジュール
４）オキサリプラチン＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｍ  投与スケジュール
５）化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｍ  投与スケジュール
６）オキサリプラチン＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｉ  投与スケジュール
７）化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｉ  投与スケジュール
【０２７１】
化合物Ｉとオキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合で処置したマウスの腫瘍成長を図４に示す。化合物Ｉ、オキサリプラチン、およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せは、試験の総ての投与スケジュールに関して、オキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１だけを投与した場合よりも腫瘍成長の処置に有効であった。図５に示されるように、化合物Ｉとオキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せで処置したマウスの全生存率は、生存の改善をもたらした。化合物Ｉ、オキサリプラチン、およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１で処理したマウスの生存パーセントは、３種類の投与スケジュールの総てで、オキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１だけで処置したマウスの対応する生存パーセントよりも有意に高かった。加えて、併用療法には十分な忍容性があり、処置中および処置後に有意な体重減少は生じなかった。
【０２７２】
表１は、マウスにおける腫瘍成長の試験の際の化合物Ｉとオキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せの効果をまとめたものである。化合物Ｉとオキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せは、試験の試験の総ての投与スケジュールに関して示される。
【０２７３】
【表１】
2019536805.tif 000008
【０２７４】
例３：化合物ＩはオキサリプラチンおよびＰＤ−１と組み合わせた場合に抗腫瘍応答の有効性を高める
化合物ＩとＰＤ−１（クローンＲＭＰ１−１４（ラットＩｇＧ）、ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ０１４６）およびオキサリプラチンの組合せの抗腫瘍活性をＭＣ３８同系マウス結腸癌モデルで評価した。総ての異種移植試験で、９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ）にＭＣ３８腫瘍細胞を移植し、平均腫瘍体積がおよそ１００ｍｍ３になった際に処置を開始した。図３に示される誘導および維持（ＩＭ）投与スケジュールに従い、化合物Ｉをオキサリプラチンおよび抗ＰＤ−１と組み合わせて投与した。
【０２７５】
簡単に述べれば、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびオキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を、週１回、３用量で腹腔内（ＩＰ）投与し、マウス抗ＰＤ−１（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を、１日目に開始し試験の終了まで続け、週２回投与した。
【０２７６】
単剤、２剤、および３剤の組合せを試験し、化合物Ｉを化学療法処置の３０分前に投与した。完全奏功（ＣＲ）および部分奏功（ＰＲ）を標準的なＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＣＲＬ；ＲＴＰ、ＮＣ）判定基準を用いて計算した。体重（ＢＷ）および健康状態を監視し、週２回、腫瘍体積を測定した。各腫瘍体積エンドポイントは１０００ｍｍ３または１００日目のいずれか早い方とした。試験区には下記を含むものであった。
１）ビヒクル
２）オキサリプラチン＋抗マウスＰＤ−１（クローンＲＭＰ１−１４（ラットＩｇＧ）、ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ０１４６）、ＩＭ投与スケジュール
３）化合物Ｉ＋オキサリプラチン＋抗マウスＰＤ−１（クローンＲＭＰ１−１４（ラットＩｇＧ）、ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ０１４６）、ＩＭ投与スケジュール
【０２７７】
化合物Ｉとオキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−１の組合せで処置したマウスの腫瘍成長を図６に示す。試験のＩＭ投与スケジュールに関して、化合物Ｉ、オキサリプラチン、およびマウス抗ＰＤ−１の組合せは、オキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−１だけが投与された場合よりも腫瘍成長の処置において有効であった。図７に示されるように、化合物Ｉとオキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−１の組合せで処置したマウスの全生存率は、オキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−１で処置したマウスに比べて生存率の向上をもたらした。加えて、併用療法には十分な忍容性があり、処置中および処置後に有意な体重減少は生じなかった。
【０２７８】
表２は、マウスにおける腫瘍成長の試験中の化合物Ｉとオキサリプラチンおよび抗ＰＤ−１の組合せの効果をまとめたものである。
【０２７９】
【表２】
2019536805.tif 000009
【０２８０】
例４：化合物Ｉは５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた場合に抗腫瘍応答の有効性を高める
化合物Ｉとマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、および５−フルオロウラシル(5-flurouracil)（５−ＦＵ）の組合せの抗腫瘍活性をＭＣ３８同系マウス結腸癌モデルで評価した。総ての異種移植試験で、９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ）にＭＣ３８腫瘍細胞を移植し、平均腫瘍体積がおよそ１００ｍｍ３になった際に処置を開始した。処置の組合せとスケジュールを図３に示す。
【０２８１】
簡単に述べれば、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）および５−ＦＵ（７５ｍｇ／ｋｇ）を、週１回、３用量で腹腔内（ＩＰ）投与した。図３に示されるように、チェックポイント阻害剤投与に関する投与スケジュールを変動させた。誘導（Ｉ）投与スケジュールでは、マウス抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ／動物、ＩＰ）を１日目に開始して１５日目に終わる２週間、週２回投与した。維持（Ｍ）投与スケジュールでは、マウス抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ／動物、ＩＰ）を１５日目に開始し試験の終了まで続け、週２回投与した。誘導＋維持（ＩＭ）投与スケジュールでは、マウス抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ／動物、ＩＰ）を、１日目に開始し試験の終了まで続け、週２回投与した。
【０２８２】
単剤、２剤、および３剤の組合せを試験し、化合物Ｉを化学療法処置の３０分前に投与した。完全奏功（ＣＲ）および部分奏功（ＰＲ）を標準的なＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＣＲＬ；ＲＴＰ、ＮＣ）判定基準を用いて計算した。体重（ＢＷ）および健康状態を監視し、週２回、腫瘍体積を測定した。各腫瘍体積エンドポイントは１０００ｍｍ３または１００日目のいずれか早い方とした。試験区には下記を含むものであった。
１）ビヒクル
２）５−ＦＵ＋抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、ＩＭ  投与スケジュール
３）化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、ＩＭ  投与スケジュール
４）５−ＦＵ＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｍ  投与スケジュール
５）化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｍ  投与スケジュール
６）５−ＦＵ＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｉ  投与スケジュール
７）化合物Ｉ＋５−ＦＵ＋抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、Ｉ  投与スケジュール
【０２８３】
化合物Ｉと５−ＦＵおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せで処置したマウスの腫瘍成長を図８に示す。試験の総ての投与スケジュールに関し、化合物Ｉ、オキサリプラチン、およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せは、５−ＦＵおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１だけが投与されたた場合よりも腫瘍成長の処置において有効であった。図９に示されるように、化合物Ｉと５−ＦＵおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せで処置したマウスの全生存率は、５−ＦＵおよび抗ＰＤ−Ｌ１だけで処置したマウスに比べて生存率の向上をもたらした。加えて、併用療法には十分な忍容性があり、処置中および処置後に有意な体重減少は生じなかった。
【０２８４】
表３は、マウスにおける腫瘍成長の試験中の化合物Ｉと５−ＦＵおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せの効果をまとめたものである。化合物Ｉと５−ＦＵおよび抗ＰＤ−Ｌ１の組合せは、試験の総ての投与スケジュールに関して示される。
【０２８５】
【表３】
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【０２８６】
例５：オキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１併用療法に化合物Ｉを付加すると腫瘍内ＴＲＥＧ集団がさらに減少する
ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを４日間または８日間、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）±化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の２４時間後にマウスを安楽死させ、５日後および９日後に免疫細胞浸潤物中の腫瘍を採取した。次に、腫瘍を処理し、ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、およびＦＯＸＰ３の染色を行った。フローサイトメトリー分析により、ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋集団内のＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋集団を測定した。最終処置の５日後および９日後に採取したＣＤ４＋細胞の集団をそれぞれ図１０および図１１に示す。ＣＤ４＋Ｔ細胞画分内の腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞の集団は、化合物Ｉとオキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１の組合せで処置したマウスでは、オキサリプラチンおよびマウス抗ＰＤ−Ｌ１で処置したビヒクルおよびマウスに比べて有意に減少していた。
【０２８７】
例６：化合物Ｉは５−ＦＵ処置に付加した場合にリンパ球機能を保護する
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを毎日３回、５０ｍｇ／ｋｇ  ５−ＦＵ±１００ｍｇ／ｋｇ化合物ＩのＩＰ用量で処置した。最終処置の２日後および７日後にマウスを安楽死させ、脾臓を採取した。脾細胞をｅｘ  ｖｉｖｏにて７２時間、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で刺激し、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）のレベルをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）により測定した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける、ｅｘ−ｖｉｖｏ脾細胞刺激後、化合物Ｉは、５−ＦＵ処置後に、ＩＬ−２産生を増大させ（図１２）、ＩＦＮγ産生を保護した（図１３）。化合物Ｉが抗腫瘍活性を増強する潜在的機序には、化学療法からのＴリンパ球機能の保護が含まれる。
【０２８８】
例７：化合物Ｉは抗ＰＤ−Ｌ１／オキサリプラチンの組合せの処置に付加した場合に抗腫瘍有効性を増強する
ＣＴ２６担持マウスを化合物Ｉ（ＩＰ、１００ｍｇ／ｋｇ、週３回）、抗ＰＤ−Ｌ１（ＩＰ、５ｍｇ／動物、終了まで週２回）、および／またはオキサリプラチン（ＩＰ、１０ｍｇ／ｋｇ、週３回）で処置し、腫瘍を評価した。抗ＰＤ−Ｌ１／オキサリプラチン計画への化合物Ｉの付加は、ＣＴ２６モデルにおいて抗腫瘍有効性を一貫して増強した。
【０２８９】
図１４および１５に示されるように、化合物Ｉと抗ＰＤ−Ｌ１およびオキサリプラチンの組合せは、単剤化合物または２剤の組合せのいずれよりも高い抗腫瘍有効性を示す。
【０２９０】
例８：オキサリプラチンおよび抗ＰＤ−Ｌ１併用療法に化合物Ｉを付加するとＴ細胞の活性化が増強された
ＭＣ３８担癌Ｃ５ＢＬ／６マウスを４日間、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を伴ってまたは伴わずに、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で処置した。最終の投与の２４時間後にマウスを安楽死させ、脾臓を採取し、Ｔ細胞分析のために単細胞懸濁液とする処理を行った。脾細胞をフローサイトメトリー分析のために抗ＣＤ４、ＣＤ８、およびＣＤ６９抗体で染色した。活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ＣＤ８−ＣＤ４＋Ｔ細胞画分内のＣＤ６９＋細胞の割合として定義し、一方、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ＣＤ８＋ＣＤ４−Ｔ細胞画分内のＣＤ６９＋細胞の割合として定義し、それらの結果を図１６および１７に示す。加えて、また、脾細胞をｅｘ−ｖｉｖｏにて抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で７２時間刺激し、フローサイトメトリー分析のために抗ＣＤ４、ＣＤ８、およびＩＬ−２抗体(ant-CD4, CD8, and IL-2 antibodies)で染色した。ＩＬ−２＋細胞のパーセンテージをＣＤＫ４＋ＣＤ８−Ｔ細胞画分内のＩＬ−２＋細胞の割合として定義し、その結果を図１８に示す。
【０２９１】
オキサリプラチンおよび抗ＰＤ−Ｌ１（ＯＰ）処置動物に比べて、化合物Ｉ、オキサリプラチン、および抗ＰＤ−Ｌ１（ＴＯＰ）処置マウスは、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ＊＋Ｔ細胞の割合を示し、ｅｘ−ｖｉｖｏ活性化時には、ＣＤ４＋Ｔ細胞のＩＬ−２サイトカイン産生能を増大させた。
【０２９２】
例９：制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＣＤＫ４／６−Ｒｂ経路の直接阻害は免疫抑制機能の低下およびＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の増大をもたらす
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脾臓から、二段階磁性ビーズ分離プロセス−全非ＣＤ４＋細胞の除去とその後のＣＤ２５＋細胞の陽性選択を用いて精製した。精製したＴｒｅｇをｅｘ−ｖｉｖｏにて、抗ＣＤ３／ＣＤ８抗体およびＩＬ−２とともに４８時間、０、２５０、または１０００ｎＭのトリラシクリブを伴って培養した。図Ｘに見られるように、培養Ｔｒｅｇはフローサイトメトリー分析のためにＣＤ４、Ｆｏｘｐ３、およびｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂ抗体で染色した。ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂ＋Ｔｒｅｇのパーセンテージは、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋集団中のｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂ＋細胞として定義した。化合物Ｉによる処理後のＴｒｅｇにはｐｈｏｓｐｈｏ−Ｒｂレベルの用量依存的下方調節が見られ、これはＣＤＫ４／６−Ｒｂ経路の阻害の指標となる。ＣＦＳＥ標識脾細胞をｅｘ−ｖｉｖｏにて、化合物Ｉで処理したＴｒｅｇの存在下または不在下で７２時間、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で刺激した。細胞を抗ＣＤ４およびＣＤ８抗体で染色し、Ｔ細胞増殖を、フローサイトメトリー分析により、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞中のＣＦＳＥの平均蛍光強度の希薄化によって評価した。増殖パーセントを（Ｔｒｅｇの不在下で刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞の平均ＣＦＳＥ強度）／（Ｔｒｅｇの存在下で刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞の平均ＣＦＳＥ強度）×１００として計算し、結果を図１９および図２０に示す。
【０２９３】
化合物Ｉで処理したＴｒｅｇの存在下のＣＤ８＋Ｔ細胞で、用量依存的な増殖増加が見られ、このことは、ＣＤＫ４／６−Ｒｂ経路の直接的阻害がＴ細胞増殖を阻害するＴｒｅｇの抑制機能の低下をもたらし得ることを示す。
【０２９４】
例１０：化合物Ｉによる処置後の腫瘍内免疫細胞集団における増殖の一過性の可逆的阻害
ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを１用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した後、化合物Ｉ処置の６〜４８時間後にｉｎ  ｖｉｖｏ  ＥｄＵ（５−エチニル−２’−デオキシウリジン、２００μｇ／マウス、ＩＰ）組込みをおこなった。ＥｄＵ投与の１８時間後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。腫瘍に単細胞懸濁液とする処理を行い、次いで、死細胞を除去し、ＣＤ４５＋免疫細胞高密度を富化した後に、以下のように定義される種々のリンパ系および骨髄系免疫細胞集団に対して抗体標識を行った：ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４−ＣＤ８＋）、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｆｏｘｐ３−）、Ｔｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｆｏｘｐ３＋）、ＮＫ（ＣＤ３−ＮＫ１．１＋）、単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ、ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋Ｌｙ６Ｇ−）、顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ、ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋Ｌｙ６Ｇ＋）、およびマクロファージ（ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ−Ｌｙ６Ｇ−）。細胞表面の染色後に、細胞サンプルを固定し、ＥｄＵ組込みをクリックケミストリーとその後のフローサイトメトリー分析により検出した。増殖の阻害を、各時点の各細胞集団の（化合物Ｉ処置群の％ＥｄＵ＋）／（ビヒクル処置群の％ＥｄＵ＋）×１００として表す。図２１および２２に見られるように、分析した総てのリンパ系および骨髄系免疫細胞集団はＣＤＫ４／６阻害に感受性が高く、細胞増殖の一過性の可逆的阻害をもたらした。これらの結果は化学療法計画への化合物Ｉの付加が化学毒性から腫瘍内免疫細胞を保護する能力を有し、抗腫瘍応答の増強をもたらすことを示す。
【０２９５】
例１１：オキサリプラチン（Ｏ）および抗ＰＤ−Ｌ１（Ｐ）併用療法への化合物Ｉ（Ｔ）の付加は腫瘍特異的記憶Ｔ細胞の生成を増強する
ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）とともにまたは伴わずにオキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびマウス抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）で５８日日間処理した後、図３に示されるようにＩＭスケジュールを行った。５８日目に分析のために、オキサリプラチンおよび抗ＰＤ−Ｌ１（ＯＰ）処置マウス、ならびに化合物Ｉ、オキサリプラチン、および抗ＰＤ−Ｌ１（ＴＯＰ）処置マウスから脾臓および末梢血を採取した。ビヒクル処置マウスは、２８日目に腫瘍成長エンドポイント（腫瘍体積＞１０００ｍｍ３）に達した際に分析のために安楽死させた。脾細胞および赤血球溶解末梢血サンプルをＣＤ４、ＣＤ８、およびＭＣ３８特異的デキストラマー（Ｈ−２  Ｄｂ／ＡＳＭＴＮＭＥＬＭ）で染色した。腫瘍特異的Ｔ細胞のパーセンテージをＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞画分内のデキストラマー＋細胞の割合として特定した。図２３および２４に示されるように、大多数のＴＯＰ処置マウスは、ＯＰ処置群に比べて脾臓および血液中の腫瘍特異的Ｔ細胞の割合が高く、このことは、化学療法／チェックポイント阻害剤処置中の化合物Ｉによる腫瘍内Ｔ細胞の保護がより多数の腫瘍特異的記憶Ｔ細胞の生成をもたらし得ることを示す。
【０２９６】
例１２：化合物Ｉのパルス投与は、炎症誘発性サイトカインでありかつＴ細胞抗腫瘍応答の重要な成分であるインターフェロンγ発現に正の調節を行う遺伝子の上方調節をもたらす
ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用いて腫瘍全体に対して行った。正規化およびＬｏｇ２変換した発現値を、ｐ値カットオフ＜０．０５および絶対変化倍率＞１．３を用いて定義される差次的発現遺伝子の同定に使用した。上方調節遺伝子を「インターフェロンγ産生の正の調節」および「活性化Ｔ細胞増殖の正の調節」などのＧＯタームに関して富化し、これには図２５、２６、および２７に示されるように、Ｉｌ２、Ｉｌ１８、およびＬｔａ遺伝子が含まれる。これらの結果は、化合物Ｉの短期暴露が免疫チェックポイント遮断への応答に有利な炎症誘発性腫瘍微小環境を促進する遺伝子発現変化をもたらし得ることを示す。
【０２９７】
例１３：化合物Ｉのパルス投与は、オキサリプラチンまたはオキサリプラチン／抗ＰＤ−Ｌ１の組合せに付加した場合に、腫瘍におけるインターフェロンγ遺伝子発現の上方調節をもたらす
ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）±化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）±化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）および抗ＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、１００μｇ／マウス、ＩＰ）±化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で８日間処置した。最終投与の２４時間後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用いて腫瘍全体に対して行った。正規化およびＬｏｇ２変換したインターフェロンγ（Ｉｆｎｇ）の発現レベルを、化合物Ｉを用いたまたは用いなかった処置群の各対に対してプロットした。Ｔ＝化合物Ｉ、Ｏ＝オキサリプラチン、Ｐ＝抗ＰＤ−Ｌ１。図２８〜３１に示されるように、これらの結果は、化合物Ｉの短期暴露が免疫チェックポイント遮断への応答に有利な炎症誘発性腫瘍微小環境を促進する遺伝子発現変化をもたらし得ることを示す。
【０２９８】
例１４：化合物Ｉのパルス投与は、骨髄由来抑制性細胞による免疫抑制を促進する重要な経路である反応性酸素種代謝に関連する遺伝子の下方調節をもたらす
ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを毎週２用量の化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置した。最終投与の１日後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍を採取した。遺伝子発現分析を、ＰａｎＣａｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌを用いて腫瘍全体に対して行った。正規化およびＬｏｇ２変換した発現値をｐ値カットオフ＜０．０５および絶対変化倍率＞１．３を用いて定義される差次的発現遺伝子の同定に使用した。Ｃｄｋｎ１ａ、Ｃｘｃｌ１、Ｉｌ６、Ｉｌ１０、Ｉｌ１９、Ｐｔｇｓ２を含む、下方調節遺伝子を、ＧＯターム「反応性酸素種代謝の正の調節」に関して富化した。図３２〜３７に示されるように、これらの結果は、化合物Ｉの短期暴露が、免疫抑制性の低い腫瘍微小環境に至る遺伝子発現変化変化をもたらし得ることを示す。
【０２９９】
例１５：腫瘍内免疫細胞集団は脾臓内のそれらの相当物に比べて高レベルの増殖を示し、このことは化学療法計画への化合物Ｉの付加が化学療法から腫瘍内免疫細胞を保護する能力を有し、抗腫瘍応答の増強をもたらすことを示す
ＭＣ３８担癌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＥｄＵ（５−エチニル−２’−デオキシウリジン、２００μｇ／マウス、ＩＰ）を投与した。ＥｄＵ投与の１８時間後にマウスを安楽死させ、分析のために腫瘍および脾臓を採取した。腫瘍および脾臓に単細胞懸濁液とする処理を行い、次いで、死細胞を除去し、ＣＤ４５＋免疫細胞を富化した後に、以下のように定義される種々のリンパ系および骨髄系免疫細胞集団に対して抗体標識を行った：ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４−ＣＤ８＋）、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｆｏｘｐ３−）、Ｔｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｆｏｘｐ３＋）、ＮＫ（ＣＤ３−ＮＫ１．１＋）、単球系骨髄由来抑制性細胞（ｍＭＤＳＣ、ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋Ｌｙ６Ｇ−）、顆粒球系骨髄由来抑制性細胞（ｇＭＤＳＣ、ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋Ｌｙ６Ｇ＋）、およびマクロファージ（ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ−Ｌｙ６Ｇ−）。細胞表面染色後、細胞サンプルを固定し、ＥｄＵ組込みをクリックケミストリーとその後のフローサイトメトリー分析によって検出した。増殖のパーセンテージは、定義された各細胞集団内の％ＥｄＵ＋として決定した。図３９および４０に示されるように、腫瘍内の総てのリンパ球サブセットおよびＭＤＳＣが高レベルの増殖を示し、化学療法計画への化合物Ｉの付加が化学毒性から腫瘍内免疫細胞を保護する能力を有し、抗腫瘍応答の増強をもたらすことを示す。
【０３００】
例１６：化合物Ｉとチェックポイント阻害剤の組合せの持続的投与は抗腫瘍応答の増強をもたらさなかった
ＭＣ３８担癌マウスを、抗ＰＤ−Ｌ１（週２回×２週間、ＩＰ、１００ｕｇ／動物）とともにまたは伴わずに化合物Ｉ（毎日×２８日、ＩＰ、１００ｍｇ／ｋｇ）で処置し、
腫瘍体積を評価した。図３８に見て取れるように、抗ＰＤ−Ｌ１計画に化合物Ｉを付加すると、抗ＰＤ−Ｌ１だけのコホートに見られる最小の効果が抑制された。これらのデータは、抗ＰＤ−Ｌ１への化合物Ｉの持続的処置の付加は抗腫瘍効果を増強せず、事実上いくらかの減弱を生じることを示す。
【０３０１】
例１７：化合物Ｉとアテゾリズマブ、エトポシド、およびカルボプラチンの組合せを用いた小細胞肺癌を有する患者の治療に関する臨床試験プロトコール
２１日の誘導期および２１日の維持期を含んでなる化合物Ｉ、アテゾリズマブ、エトポシド、およびカルボプラチンの組合せを用いる小細胞肺癌の治療のために、臨床試験を計画した。患が各誘導期周期の前に以下の判定基準を満たす場合には、最大４回の誘導期周期を完了した：ＡＮＣ＞１．５×１０９／Ｌ；血小板数＞１００×１０９／Ｌ；および非血液性の薬物関連毒性（脱毛を除く）が＜グレード１であるかまたはベースラインに戻らなければならない。患者が上記の判定基準を満たさなければ、最後の誘導期の直後に維持期周期が開始される。最大４回の誘導周期の完了時に、その後、２１日の維持期周期が開始される。試験の完了までに忍容されれば、１回以上の付加的維持期周期が投与できる。
【０３０２】
誘導期において、患者は、各エトポシド／カルボプラチン／アテゾリズマブ（Ｅ／Ｐ／Ａ）療法周期（合計最大４周期）の１〜３日目に１日１回の化合物Ｉ（２４０ｍｇ／ｍ２  ２５０ｍＬ  Ｄ５Ｗまたは０．９％塩化ナトリウム溶液に希釈）またはプラセボ（２５０ｍＬのＤ５Ｗまたは０．９％塩化ナトリウム溶液）のＩＶ投与を受容する。維持期では、患者は、２１日毎にアテゾリズマブを受容する。患者は、誘導期において２１日周期でＥ／Ｐ／Ａ療法を受容する。カルボプラチン用量は、カルバート式［合計カルボプラチン用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）］を用いて計算し、ここで、ターゲットＡＵＣ＝各２１日周期の１日目に３０分にわたる５（最大７５０ｍｇ）ＩＶ、および１００ｍｇ／ｍ２エトポシドが１日目、２日目、および３日目に毎日６０分にわたってＩＶ投与される。誘導期および維持期の両方に、２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液中、アテゾリズマブ（１２００ｍｇ）が各２１日周期の１日目にＩＶ点滴として投与される。アテゾリズマブは初回投与には６０分にわたって点滴し、忍容性があれば、その後の総ての点滴は３０分で送達する。アテゾリズマブは化合物Ｉまたはプラセボ、エトポシド、およびカルボプラチンの投与の完了後に投与される。
【０３０３】
連続日の化合物Ｉまたはプラセボの投与間の間隔は２８時間以内とする。所与の日の化合物Ｉまたはプラセボ（エトポシドまたはカルボプラチン）の投与間の間隔は４時間以内とする。化合物Ｉまたはプラセボは単独でエトポシド／カルボプラチン（Ｅ／Ｐ）療法とともに投与する。Ｅ／Ｐ療法の投与が保持または中断される場合、化合物Ｉまたはプラセボも保持または中断される。化学療法は、化合物Ｉまたはプラセボ点滴の完了後まで投与しない。試験の両部分において、試験薬の投与は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１に従う増悪、許容されない毒性、同意の取り消し、または治験責任医師による中断まで継続する。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従う増悪後、患者が臨床利益を引き出していると思われる場合には、治験責任医師はそれが患者の再優先事であり、患者が再同意を示していると考え、試験薬の投与は臨床利益が消失するまで継続され得る。
【０３０４】
本発明の実施形態に関して本明細書に記載した。本発明は、付属の実施例によって示される種々の実施形態に記載されている。しかしながら、本発明は、種々の形態で具現化することができ、本明細書に示される実施形態に限定されると解釈されるべきでない。本明細書の教示を鑑みて、当業者ならば所望の目的で本発明を改変することができ、そのような変形形態も本発明の範囲内にあると見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【国際調査報告】
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