(57)【要約】  本発明は、右旋性オキシラセタムの結晶型を提供する。当該結晶型は、回折角度２θが１７．７６±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２４．１７±０．２°、または、２５．８８±０．２°であるときに回折ピークを有する。右旋性オキシラセタムの結晶型は、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進でき、脳代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路に対する刺激作用を有し、鎮静および抗癲癇の分野において特殊な生物学的活性を有する。本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型は、含水結晶型であり、０．５個の水分子を含み、７３．５±２℃で結晶水を失い、１３８．０±２℃で融解および分解する。本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型は、室温および相対湿度０〜９５％で安定に存在でき、転移せず、保管および製剤加工に使用でき、加工または保管湿度に対する要求が低い。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
回折角度２θが１７．７６±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°である回折ピークを有する右旋性オキシラセタムの２型結晶。
【請求項２】
前記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、２１．２０±０．２°の回折角度２θにおいて、１００％の相対ピーク強度を有し、２０．１６±０．２°の回折角度２θにおいて、７０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．７６±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて、４０％より小さくない相対ピーク強度を有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
【請求項３】
前記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１４．１４±０．２°、１７．７６±０．２°、１８．７２±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２１．５２±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
【請求項４】
前記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１０．５４±０．２°、１３．７６±０．２°、１４．１４±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．７６±０．２°、１８．７２±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２１．５２±０．２°、２３．２５±０．２°、２４．１７±０．２°、２５．８８±０．２°、２７．６１±０．２°、２８．５７±０．２°、２９．２４±０．２°および３１．４０±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
【請求項５】
前記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１３８．０±２℃において融解および分解する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
【請求項６】
前記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、図２に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
【請求項７】
右旋性オキシラセタムを混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、撹拌し、再度濾過し、濾過後、乾燥器において溶媒を濾液から揮発させて結晶を形成し、前記結晶を収集し、乾燥させて前記右旋性オキシラセタムの２型結晶を取得する段階であって、前記混合溶媒は、良溶媒および貧溶媒を混合することによって形成され、前記良溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ｎ‐プロパノールまたはｎ‐ブタノールから選択され、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、前記良溶媒がＤＭＦであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、前記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、前記良溶媒がｎ‐プロパノールであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびｎ‐ヘキサンのいずれか１つであり、前記良溶媒がｎ‐ブタノールであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか１つである、段階を採用する、請求項１から６のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶を調製する方法。
【請求項８】
前記右旋性オキシラセタムと前記混合溶媒との質量対体積比は、ｇ／ｍLで、１：２から１：１０であり、前記混合溶媒における前記良溶媒と前記貧溶媒との体積比は、１：１から１：７である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記濾液が前記蓋で密封された後、撹拌時間は３時間から２４時間であり、撹拌速度は１００ｒｐｍから１５０ｒｐｍである、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
結晶の前記濾過および前記収集の後、前記乾燥は、１０〜４０℃、相対湿度５５〜８５％で、４〜１０時間にわたって実行される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法は、右旋性オキシラセタムと混合溶媒との質量対体積比が、ｇ／ｍLで１：２から１：１０となるように、前記右旋性オキシラセタムを前記混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、１００ｒｐｍから１５０ｒｐｍの速度で５〜２４時間にわたって撹拌し、再度濾過し、濾過の後に、結晶を形成させるために濾液を乾燥器に放置して溶媒を揮発させ、結晶を収集し、収集された結晶を２５〜４０℃、相対湿度６５〜８５％で５〜６時間にわたって乾燥させて前記右旋性オキシラセタムの２型結晶を取得する段階であって、前記混合溶媒は、良溶媒と貧溶媒との体積比が１：２から１：５となるように前記良溶媒および前記貧溶媒を混合することによって形成され、前記良溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ｎ‐プロパノールまたはｎ‐ブタノールから選択され、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、前記良溶媒がＤＭＦであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、前記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、前記良溶媒がｎ‐プロパノールであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびｎ‐ヘキサンのいずれか１つであり、前記良溶媒がｎ‐ブタノールであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか１つである、段階を採用する、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
抗癲癇薬を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶の使用。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、右旋性オキシラセタムに関し、具体的には、右旋性オキシラセタムの結晶型、ならびに、その調製方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＡＳ登録番号６２６１３‐８２‐５のオキシラセタムは、イタリアのスミスクライン・ビーチャム・コーポレーションによって１９７４年に最初に合成され１９８７年に上市された新世代の脳代謝改善薬である。オキシラセタムは、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進し、脳代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路を刺激し、知能および記憶力を改善することが可能である。その右旋体（右旋性オキシラセタム）は、鎮静および抗癲癇の分野において、特殊な生物学的活性を有し、毒性が低く、医薬安全性の範囲が広いことが研究によって示されている。従って、右旋性オキシラセタムは、既存の毒性が高い抗癲癇薬に対する代替品になることが期待されている。
【化１】
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右旋性オキシラセタム
【０００３】
右旋性オキシラセタムを医薬品へ効果的に発展させるためには、製造が容易で、許容可能な化学的および物理的安定性を有する固体形態が必要である。これにより、加工および流通中の保管が容易になる。化合物の純度および安定性の向上という観点から、結晶固体形態は概して、非晶質形態より優れている。現在、右旋性オキシラセタムの調製方法および結晶型に関する研究は少なく、右旋性オキシラセタムの結晶型は開示されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１態様によれば、本発明は、右旋性オキシラセタムの結晶型を提供し、本発明の完全な特性は以下に記載されるが、利便性のために、提供される右旋性オキシラセタムの結晶型を「２型結晶」と呼ぶ。
【０００５】
本明細書の説明では、別段の定めが無い限り、割合はすべて重量部であり、百分率はすべて質量百分率である。
【０００６】
本発明の目的は、１７．７６±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する右旋性オキシラセタムの２型結晶によって達成される。
【０００７】
上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、２１．２０±０．２°の回折角度２θにおいて、１００％の相対ピーク強度を有し、２０．１６±０．２°の回折角度２θにおいて、７０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．７６±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて、４０％より小さくない相対ピーク強度を有する。
【０００８】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１４．１４±０．２°、１７．７６±０．２°、１８．７２±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２１．５２±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。
【０００９】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１０．５４±０．２°、１３．７６±０．２°、１４．１４±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．７６±０．２°、１８．７２±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２１．５２±０．２°、２３．２５±０．２°、２４．１７±０．２°、２５．８８±０．２°、２７．６１±０．２°、２８．５７±０．２°、２９．２４±０．２°および３１．４０±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。
【００１０】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、右旋性オキシラセタムの含水結晶型である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の解析は、上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶が、７３．５±２℃で結晶水を失い、１３８．０±２℃で融解および分解することを示す。具体的には、上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、図２に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。
【００１１】
本発明の第２態様によれば、本発明は、単純なプロセスであり工業的生産に適した、右旋性オキシラセタムの２型結晶を調製する方法を提供する。
【００１２】
右旋性オキシラセタムの２型結晶を調製する方法は、右旋性オキシラセタムを混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、撹拌し、再度濾過し、乾燥器において溶媒を濾液から揮発させて結晶を形成し、結晶を収集し、乾燥させて右旋性オキシラセタムの２型結晶を取得する段階を含む。混合溶媒は、良溶媒および貧溶媒を混合することによって形成され、良溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ｎ‐プロパノールまたはｎ‐ブタノールから選択され、貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、良溶媒がＤＭＦであるとき、貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチルのいずれか１つであり、良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルのいずれか１であり、良溶媒がｎ‐プロパノールであるとき、貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンのいずれか１つであり、良溶媒がｎ‐ブタノールであるとき、貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、石油エーテルのいずれか１つである。
【００１３】
混合溶媒が、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）と、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチルのいずれか１つとの混合物であるとき、このことは、混合溶媒が、ＤＭＦとジクロロメタンとの混合物であってよいこと、または、ＤＭＦとアセトンとの混合物であってよいこと、または、ＤＭＦと酢酸エチルとの混合物であってよいことを意味する。同様に、ｎ‐プロパノールがテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンのいずれか１つと混合されるとき、このことは、混合溶媒が、ｎ‐プロパノールとテトラヒドロフランとの混合物であってよいこと、または、ｎ‐プロパノールとジエチルエーテルとの混合物であってよいこと、または、ｎ‐プロパノールとｎ‐ヘキサンとの混合物であってよいことを意味し、ジメチルアセトアミドがテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルのいずれか１つと混合されるとき、このことは、混合溶媒がジメチルアセトアミドとテトラヒドロフランとの混合物であってよいこと、または、ジメチルアセトアミドとアセトンとの混合物であってよいこと、または、ジメチルアセトアミドと酢酸エチルとの混合物であってよいことを意味し、ｎ‐ブタノールがジクロロメタン、ジエチルエーテル、石油エーテルのいずれか１つと混合されるとき、このことは、混合溶媒がｎ‐ブタノールとジクロロメタンとの混合物であってよいこと、または、ｎ‐ブタノールとジエチルエーテルとの混合物であってよいこと、または、ｎ‐ブタノールと石油エーテルとの混合物であってよいことを意味する。
【００１４】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムと混合溶媒との質量対体積比（ｇ／ｍL）は、１：２から１：１０である。
【００１５】
本発明の実施形態によれば、上記の混合溶媒における良溶媒と貧溶媒との体積比は、１：１〜１：７、好ましくは、１：２〜１：５である。
【００１６】
本発明の実施形態によれば、濾液を蓋で密封した後に、撹拌時間は３時間から２４時間であり、撹拌速度は１００ｒｐｍから１５０ｒｐｍである。
【００１７】
本発明の実施形態によれば、濾過および結晶の収集の後に、１０〜４０℃、相対湿度５５〜８５％で、４〜６時間にわたって、好ましくは、２５〜４０℃、相対湿度６５〜８５％で、５〜６時間にわたって乾燥が実行される。
【００１８】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶を調製する方法は、右旋性オキシラセタムと混合溶媒との質量対体積比（ｇ／ｍL）が１：２〜１：１０となるように、右旋性オキシラセタムを混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、１００ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍの速度で５〜２４時間にわたって撹拌し、再度濾過し、結晶を形成させるために濾液を乾燥器に放置して溶媒を揮発させ、結晶を収集し、２５〜４０℃、相対湿度６５〜８５％で、５〜６時間にわたって、収集された結晶を乾燥させて右旋性オキシラセタムの２型結晶を取得する段階を含む。混合溶媒は、良溶媒および貧溶媒を混合することによって形成され、良溶媒と貧溶媒との体積比は、１：２〜１：５であり、良溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ｎ‐プロパノールまたはｎ‐ブタノールから選択され、貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、良溶媒がＤＭＦであるとき、貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチルのいずれか１つであり、良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルのいずれか１つであり、良溶媒がｎ‐プロパノールであるとき、貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンのいずれか１つであり、良溶媒がｎ‐ブタノールであるとき、貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、石油エーテルのいずれか１つである。
【００１９】
本発明の原料右旋性オキシラセタムは、市販品でも、または、自製でもよく、その他の原材料または試薬はすべて市販品である。本発明の結晶型の調製において、濾過は、当技術分野において既知である、従来の固液分離法である。 
【００２０】
本発明の第３態様によれば、本発明は、癲癇の予防または治療のための抗癲癇薬を調製するための、右旋性オキシラセタムの２型結晶（治療有効量）の使用を提供する。本発明は、癲癇の急性発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、特に、癲癇の急性および重篤な発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの２型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇の全般発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの２型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇の部分発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの２型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇重積状態を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの２型結晶の使用を提供する。本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、脳の異常な放電の安定化、鎮静、抗癲癇などにおいて、特殊な薬学的活性を示し、水中で１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有し、高いバイオアベイラビリティを有する。
【００２１】
本発明の第４態様によれば、本発明は、上記の右旋性オキシラセタムの２型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。組成物は、（これらに限定されないが）経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、または、非経口投与を含む投与方式のための、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む、いずれかの臨床上許容可能な医薬剤形である。
【００２２】
［有益な効果］
本発明は、１７．７６±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２４．１７±０．２°、２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有し、２１．２０±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、２０．１６±０．２°の回折角度２θにおいて７０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．７６±０．２°、２４．１７±０．２°、２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて４０％より小さくない相対ピーク強度を有する、右旋性オキシラセタムの結晶型を提供する。本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進し、脳代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路を刺激でき、鎮静、抗癲癇などの分野において特殊な生物学的活性を有する。本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、含水結晶型であり、７３．５±２℃で結晶水を失い、１３８．０±２℃で融解および分解する。本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、水中における高い溶解速度、水中における１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度、および、高いバイオアベイラビリティを有する。本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型はビーカ内に配置し、温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％で、恒温恒湿チャンバ内において加速安定性試験を行う。その結果は、本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型が、２時間目から１５日目までの間に結晶転移を起こさなかったことを示す。本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型は、室温および相対湿度０〜９５％で、安定であり得て、結晶転移を起こさない。また、流動性が良く、製剤プロセスの適合性が高く、様々な医薬組成物の生産に適しており、錠剤、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤などの医薬製剤にすることができる。本発明の調製方法は、安価かつ容易に入手可能な原材料を採用し、調製される右旋性オキシラセタムの２型結晶は高い純度を有する。当該調製方法は、必要な条件が厳しくなく、操作が単純であり、入り込む不純物の量が小さく、再現性が良く、生産プロセスを容易に制御でき、安全性が高く、工業的生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】右旋性オキシラセタムの２型結晶の粉末回折パターンである。
【図２】右旋性オキシラセタムの２型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンである。
【００２４】
［定義］
本発明の化合物、結晶型、使用、組成物および方法を説明するとき、別段の定めが無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。 「治療有効量」という用語は、治療を必要とする患者にその量が投与されるとき、治療の効果が現れるのに十分な量を意味する。本明細書において使用されるとき、「治療」という用語は、患者、例えば哺乳類（具体的にはヒト）の疾患、病状または病態を治療することを意味し、（ａ）疾患、病状または病態の発生を予防する、すなわち、患者の予防治療を行うこと、（ｂ）疾患、病状または病態を改善する、すなわち、患者の疾患、病状または病態を消去または退縮すること（他の治療剤の効果を相殺することを含む）、（ｃ）疾患、病状または病態を抑制する、すなわち、患者の疾患、病状または病態の発現を軽減または阻害すること、または、（ｄ）患者の疾患、病状または病態の症状を緩和することを含む。明細書および添付の特許請求の範囲における「一」、「１つの」、「その」などの単数形は、文脈において別段の明確な定めが無い限り、複数への言及を含み得ることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、以下の例によって詳細に説明される。以下の例は、本発明を更に説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。当業者であれば、本発明の上記の概要に従って、本発明に対して何らかの非本質的な修正および調整を加えることができるであろう。
【００２６】
［右旋性オキシラセタムの２型結晶の調製］
［実施例１］
１ｇの右旋性オキシラセタム（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ  Ｒｕｎｚｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）を６ｍＬの混合溶媒（２ｍＬのＤＭＦおよび４ｍＬのジクロロメタン）の溶液に溶解させ、５０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、１００ｒｐｍから１５０ｒｐｍの速度で約１５時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、３０±２℃、相対湿度８０〜８５％で５〜６時間にわたって乾燥させ、右旋性オキシラセタムの結晶を取得した。
【００２７】
［実施例２］
実施例１において取得された右旋性オキシラセタムの結晶に対して粉末回折実験を行った。 
【００２８】
［粉末回折測定（ＸＲＰＤ）］
測定のための機器および条件：測定は、室温でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ粉末ディフラクトメータを使用して実行した。測定条件は、ＣｕＫα（１．５４１８Å）線の光源、電圧３０ｋＶ、電流１０ｍＡ、試験ステップ長０．０１４°、スキャン速度０．１ｓ／ステップ、スキャン範囲５〜４０°（２θ）であった。測定によれば、実施例１において調製される右旋性オキシラセタムの結晶は、１０．５４±０．２°、１３．７６±０．２°、１４．１４±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．７６±０．２°、１８．７２±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２１．５２±０．２°、２３．２５±０．２°、２４．１７±０．２°、２５．８８±０．２°、２７．６１±０．２°、２８．５７±０．２°、２９．２４±０．２°  ａｎｄ  ３１．４０±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。利便性のために、結晶を「右旋性オキシラセタムの２型結晶」と呼び、その粉末回折パターンを図１に示し、回折データの解析を以下の表１に示す。
［表１：２型結晶の粉末回折ピーク］
【表１】
2019536751.tif 000004
【００２９】
上の表１から分かるように、本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、２１．２０±０．２°の回折角度２θにおいて、１００％の相対ピーク強度を有し、２０．１６±０．２°の回折角度２θにおいて、７０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．７６±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて、４０％より小さくない相対ピーク強度を有する。
【００３０】
［示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンの測定］
測定のための機器および条件：示差走査熱量計（ＳＴＡ  ４０９ＰＣ、Ｎｅｔｚｓｃｈ、ドイツ）を使用してＤＳＣ試験を実行した。試験方法は、ＤＳＣクルーシブルにおいて一定量（１〜２ｍｇ）の試料を正確に計量し、当該クルーシブルを蓋で密封し、当該クルーシブルと参照としての空のクルーシブルとを２０℃から２００℃に加熱し、アルミニウム製クルーシブルを窒素雰囲気中に配置し、１０℃／分の速度で加熱し、試料チャンバにおける窒素流量は２０ｍＬ／分である段階を含む。本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを図２に示し、本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、約７３．５°で結晶水を失い、吸熱転移温度は約１３８．０℃である。カール・フィッシャー法によって測定される、本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶の含水量は５．５６％（理論含水量：５．５２％）であり、このことは、熱重量分析の特性と併せて、本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶が半水和物であることを示す。
【００３１】
実施例１を参照して、右旋性オキシラセタムの２型結晶は、実施例３〜１２に従って調製された。 
【００３２】
［実施例３］
１ｇの右旋性オキシラセタムを５ｍＬの混合溶媒（１ｍＬのＤＭＦおよび４ｍＬの酢酸エチル）の溶液に溶解させ、４５℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１５０ｒｐｍの速度で約１２時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を３０±２℃、相対湿度７５〜８０％で、４〜５時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。 
【００３３】
［実施例４］
１ｇの右旋性オキシラセタムを８ｍＬの混合溶媒（１ｍＬのＤＭＦおよび７ｍＬのアセトン）の溶液に溶解させ、４５℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１００ｒｐｍの速度で約２０時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を２５±２℃、相対湿度８０〜８５％で、約６時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００３４】
［実施例５］
５００ｍｇの右旋性オキシラセタムを２ｍＬの混合溶媒（１ｍＬのｎ‐プロパノールおよび１ｍＬのテトラヒドロフラン）の溶液に溶解させ、５０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１２０ｒｐｍの速度で約８時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を１５±２℃、相対湿度７０〜７５％で、約１０時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００３５】
［実施例６］
１ｇの右旋性オキシラセタムを６ｍＬの混合溶媒（１ｍＬのｎ‐プロパノールおよび５ｍＬのジエチルエーテル）の溶液に溶解させ、６０℃で加熱して溶解し、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１５０ｒｐｍの速度で約５時間撹拌し、再度濾過する。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を４０±２℃、相対湿度６５〜７０％で、約４時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００３６】
［実施例７］
１ｇの右旋性オキシラセタムを６ｍＬの混合溶媒（１ｍＬのｎ‐プロパノールおよび５ｍＬのｎ‐ヘキサン）の溶液に溶解させ、３０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１３０ｒｐｍの速度で約５時間撹拌し、再度濾過する。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を２５±２℃、相対湿度８５〜９５％で、約５時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００３７】
［実施例８］
１ｇの右旋性オキシラセタムを１０ｍＬの混合溶媒（２ｍＬのｎ‐ブタノールおよび８ｍＬのジクロロメタン）の溶液に溶解させ、４０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１５０ｒｐｍの速度で約５時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を３５±２℃、相対湿度８０〜８５％で、約６時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００３８】
［実施例９］
１ｇの右旋性オキシラセタムを８ｍＬの混合溶媒（２ｍＬのジメチルアセトアミドおよび６ｍＬのテトラヒドロフラン）の溶液に溶解させ、３０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約２００ｒｐｍの速度で約５時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を３０±２℃、相対湿度８０〜８５％で、約５時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００３９】
［実施例１０］
１ｇの右旋性オキシラセタムを７ｍＬの混合溶媒（２ｍＬのジメチルアセトアミドおよび５ｍＬのアセトン）の溶液に溶解させ、３０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約２００ｒｐｍの速度で約５時間にわたって撹拌し，再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を３５±２℃、相対湿度７５〜８０％で、約５時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００４０】
［実施例１１］
１ｇの右旋性オキシラセタムを１０ｍＬの混合溶媒（２ｍＬのジメチルアセトアミドおよび８ｍＬの酢酸エチル）の溶液に溶解させ、３０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１３０ｒｐｍの速度で約５時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を３５±２℃、相対湿度７５〜８０％で、約５時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００４１】
［実施例１２］
１ｇの右旋性オキシラセタムを６ｍＬの混合溶媒（２ｍＬのｎ‐プロパノールおよび４ｍＬのｎ‐ヘキサン）の溶液に溶解させ、４０℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約１５０ｒｐｍの速度で約４時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を２５±２℃、相対湿度８０〜８５％で、約５時間にわたって乾燥させた。そして、実施例２における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの２型結晶であると識別した。
【００４２】
［右旋性オキシラセタムの２型結晶の性能測定実験］
［実施例１３  動的水蒸気吸脱着（ＤＶＳ）試験］
試験パラメータは以下の通りである。計量：Ｕｌｔｒａ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ  ＳＭＳ  Ｕｌｔｒａ  Ｂａｌａｎｃｅ（登録商標）、流量：Ｎ２、２００ｓｃｃｍ、システム制御ソフトウェア：ＤＶＳ‐Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒ．  １．０．３．１、データ解析ソフトウェア：Ｉｓｏｔｈｅｒｍ  （ＩＳＯ）  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｕｉｔｅ。試験のために、右旋性オキシラセタムの２型結晶の試料２２．４ｍｇを計量し、ＲＨ＝０％で乾燥させ、表面上に吸着される水分を除去することを確実にするべく質量を平衡化し、次に、金属製の試料トレイに配置し、０％ＲＨで２時間にわたって乾燥させた。試験は２５℃の一定温度で実行され、相対湿度（ＲＨ％）は、１０％の勾配で、０％‐９０％‐０％ＲＨと周期的に変化するように制御された。湿度の変化に伴う試料重量の変化を測定し、粉末Ｘ線回折特性と組み合わせることにより、試料の結晶型転移に対する湿度の効果を観察した。試料の結晶型は、依然として右旋性オキシラセタムの２型結晶であることが分かった。 
【００４３】
［実施例１４  加速試験］
薬局方２０１０付属書ＸＩＸＣの「有効成分医薬成分および医薬製剤の安定性試験に関するガイドライン」における、有効医薬成分の加速試験に関する規定に従って、結晶型安定性についての加速試験を実行した。右旋性オキシラセタムの２型結晶をビーカ内に配置し、４０℃±２℃の温度および７５％±５％の相対湿度で、恒温恒湿チャンバにおいて試験を実行した。
【００４４】
試験結果：２時間後、右旋性オキシラセタムの２型結晶には変化が無く、１０日後、右旋性オキシラセタムの２型結晶に変化が無く、１５日後、右旋性オキシラセタムの２型結晶に依然として変化が無かったことが分かった。
【００４５】
本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶は、室温および相対湿度０〜９５％において、安定に存在でき、結晶転移が起きないことが分かる。本発明の右旋性オキシラセタムの２型結晶が、保管または製剤加工に使用されるとき、加工および保管湿度に関する要求が低減される。
【００４６】
［右旋性オキシラセタムの２型結晶を含む組成物の調製］
［実施例１５］
実施例１における方法によって調製される右旋性オキシラセタムの２型結晶１８０ｍｇ／カプセルと、微結晶セルロース９０．８ｍｇ／カプセルと、糊化デンプン８２ｍｇ／カプセルと、タルカムパウダー７．２ｍｇ／カプセルと、適切な１０％の量のポリビニルピロリドンとを使用して調製された、右旋性オキシラセタムの２型結晶を含む１０００個のカプセルを例とした。具体的な調製方法は以下の通りである。最初に原材料および賦形剤を８０メッシュのふるいに通し、上述の量の右旋性オキシラセタムの２型結晶、微結晶セルロース、および、糊化デンプンを計量して一様に混合し、軟材を生成するために１０％  ＰＶＰエタノール溶液を追加し、ペレット化し、乾燥させ、顆粒化し、上述の量のタルカムパウダーを顆粒に追加して、一様に混合し、カプセルに充填した。
【００４７】
［実施例１６］
実施例１における方法によって調製された右旋性オキシラセタムの２型結晶６０ｇと、ソルビトール１４０ｇとを、混合装置内において、５００ｍＬの注射用の水に溶解させ、温度を５０℃から５８℃の間で制御し、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を２５℃に冷却した。上記の調製された溶液に活性炭を追加して脱色し、次に、濾過によって活性炭を除去した。溶液のｐＨを６．０に調整するためにリン酸塩緩衝液を追加し、次に、５０００ｍＬになるまで注射用の水を追加し、充填および密封し、１０５℃で３０分間にわたって滅菌し、注射液を取得した。
【００４８】
（項目１）
回折角度２θが１７．７６±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°である回折ピークを有する右旋性オキシラセタムの２型結晶。
（項目２）
上記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、２１．２０±０．２°の回折角度２θにおいて、１００％の相対ピーク強度を有し、２０．１６±０．２°の回折角度２θにおいて、７０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．７６±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて、４０％より小さくない相対ピーク強度を有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
（項目３）
上記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１４．１４±０．２°、１７．７６±０．２°、１８．７２±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２１．５２±０．２°、２４．１７±０．２°および２５．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
（項目４）
上記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１０．５４±０．２°、１３．７６±０．２°、１４．１４±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．７６±０．２°、１８．７２±０．２°、２０．１６±０．２°、２１．２０±０．２°、２１．５２±０．２°、２３．２５±０．２°、２４．１７±０．２°、２５．８８±０．２°、２７．６１±０．２°、２８．５７±０．２°、２９．２４±０．２°および３１．４０±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
（項目５）
上記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、１３８．０±２℃において融解および分解する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
（項目６）
上記右旋性オキシラセタムの２型結晶は、図２に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶。
（項目７）
右旋性オキシラセタムを混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、撹拌し、再度濾過し、濾過後、乾燥器において溶媒を濾液から揮発させて結晶を形成し、上記結晶を収集し、乾燥させて上記右旋性オキシラセタムの２型結晶を取得する段階であって、上記混合溶媒は、良溶媒および貧溶媒を混合することによって形成され、上記良溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ｎ‐プロパノールまたはｎ‐ブタノールから選択され、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、上記良溶媒がＤＭＦであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、上記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、上記良溶媒がｎ‐プロパノールであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびｎ‐ヘキサンのいずれか１つであり、上記良溶媒がｎ‐ブタノールであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか１つである、段階を採用する、項目１から６のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶を調製する方法。
（項目８）
上記右旋性オキシラセタムと上記混合溶媒との質量対体積比は、ｇ／ｍLで、１：２から１：１０であり、上記混合溶媒における上記良溶媒と上記貧溶媒との体積比は、１：１から１：７である、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記濾液が上記蓋で密封された後、撹拌時間は３時間から２４時間であり、撹拌速度は１００ｒｐｍから１５０ｒｐｍである、項目７または８に記載の方法。
（項目１０）
結晶の上記濾過および上記収集の後、上記乾燥は、１０〜４０℃、相対湿度５５〜８５％で、４〜１０時間にわたって実行される、項目７または８に記載の方法。
（項目１１）
上記方法は、右旋性オキシラセタムと混合溶媒との質量対体積比が、ｇ／ｍLで１：２から１：１０となるように、上記右旋性オキシラセタムを上記混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、１００ｒｐｍから１５０ｒｐｍの速度で５〜２４時間にわたって撹拌し、再度濾過し、濾過の後に、結晶を形成させるために濾液を乾燥器に放置して溶媒を揮発させ、結晶を収集し、収集された結晶を２５〜４０℃、相対湿度６５〜８５％で５〜６時間にわたって乾燥させて上記右旋性オキシラセタムの２型結晶を取得する段階であって、上記混合溶媒は、良溶媒と貧溶媒との体積比が１：２から１：５となるように上記良溶媒および上記貧溶媒を混合することによって形成され、上記良溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ｎ‐プロパノールまたはｎ‐ブタノールから選択され、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、上記良溶媒がＤＭＦであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、上記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか１つであり、上記良溶媒がｎ‐プロパノールであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびｎ‐ヘキサンのいずれか１つであり、上記良溶媒がｎ‐ブタノールであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか１つである、段階を採用する、項目７に記載の方法。
（項目１２）
抗癲癇薬を調製するための、項目１から６のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶の使用。
（項目１３）
項目１から６のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの２型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目１４）
上記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤である、項目１３に記載の医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
2019536751.tif 000007
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2019536751.tif 000009
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