(57)【要約】式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ及びＸは本明細書において定義するとおり）を提供する。このような化合物の使用において、アンドロゲン受容体活性の調節、がんの画像診断薬及び医薬品、ならびに、前立腺癌を含むそれを必要とする対象を治療するための方法もまた提供する。一部の実施形態では、本明細書で開示する特定化合物は、前立腺のイメージングに有用である。2019513795.tif 000185
2019513795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）、
【化４４】
2019513795.tif 000137
を有する化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体であって、式中、
Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ３は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたハロ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ３、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１２３Ｉ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、式中、それぞれのＲ６は、１つまたは複数のハロゲン、１２３Ｉ、１８Ｆ、ヒドロキシル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換され、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉであり、
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、
式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも１つは、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである、
前記化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体。
【請求項２】
式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも２つは、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち任意の２つは独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち残りの２つは、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、ＣｌまたはＢｒである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれＣｌである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１cはそれぞれＨであり、Ｒ１１b及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、ＣｌまたはＢｒである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれＣｌである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ１及びＲ２は両方ともヒドロキシルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒ１及びＲ２は両方とも−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、Ｒ１及びＲ２は両方とも−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、Ｒ１はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、Ｒ３は−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、Ｒ３は−ＯＲ４であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、Ｒ３はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、Ｒ３は、任意選択的に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意選択的に置換された３〜７員環ヘテロシクリルであり、式中、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロシクリルはそれぞれ、少なくとも１つのＮ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式中、Ｒ３は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジン、トリアジン、アゼピン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン及びテトラジンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ［（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］［（Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］、−Ｎ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］［Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］、または−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式中、それぞれのＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式中、それぞれのＲ１３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち任意の２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物は、以下の構造、
【化４５】
2019513795.tif 000138
【化４６】
2019513795.tif 000139
【化４７】
2019513795.tif 000140
【化４８】
2019513795.tif 000141
【化４９】
2019513795.tif 000142
【化５０】
2019513795.tif 000143
【化５１】
2019513795.tif 000144
【化５２】
2019513795.tif 000145
【化５３】
2019513795.tif 000146
【化５４】
2019513795.tif 000147
【化５５】
2019513795.tif 000148
【化５６】
2019513795.tif 000149
【化５７】
2019513795.tif 000150
【化５８】
2019513795.tif 000151
【化５９】
2019513795.tif 000152
【化６０】
2019513795.tif 000153
【化６１】
2019513795.tif 000154
【化６２】
2019513795.tif 000155
【化６３】
2019513795.tif 000156
【化６４】
2019513795.tif 000157
【化６５】
2019513795.tif 000158
【化６６】
2019513795.tif 000159
【化６７】
2019513795.tif 000160
【化６８】
2019513795.tif 000161
【化６９】
2019513795.tif 000162
【化７０】
2019513795.tif 000163
【化７１】
2019513795.tif 000164
【化７２】
2019513795.tif 000165
の１つ、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物は、以下の構造、
【化７３】
2019513795.tif 000166
【化７４】
2019513795.tif 000167
【化７５】
2019513795.tif 000168
【化７６】
2019513795.tif 000169
【化７７】
2019513795.tif 000170
【化７８】
2019513795.tif 000171
【化７９】
2019513795.tif 000172
【化８０】
2019513795.tif 000173
【化８１】
2019513795.tif 000174
【化８２】
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【化８３】
2019513795.tif 000176
【化８４】
2019513795.tif 000177
【化８５】
2019513795.tif 000178
【化８６】
2019513795.tif 000179
【化８７】
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【化８８】
2019513795.tif 000181
【化８９】
2019513795.tif 000182
の１つ、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
以下の構造（ＩＩ）、
【化９０】
2019513795.tif 000183
を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ３は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたハロ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ３、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１２３Ｉ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、式中、それぞれのＲ６は、１つまたは複数のハロゲン、１２３Ｉ、１８Ｆ、ヒドロキシル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換され、
ｎは、０、１または２である、
前記化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体。
【請求項３８】
式中、Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式中、Ｒ１はＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
式中、Ｒ３は−ＯＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
式中、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
式中、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
式中、Ｒ４はメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
式中、Ｒ３は、任意選択的に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意選択的に置換された３〜７員環ヘテロシクリルであり、式中、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロシクリルはそれぞれ、少なくとも１つのＮ原子を含む、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
式中、Ｒ３は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジン、トリアジン、アゼピン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン及びテトラジンからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
式中、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
式中、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ［（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］２、−ＮＨ［Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］［（Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］、−Ｎ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］［Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］、または−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式中、それぞれのＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４９】
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５０】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち任意の２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５２】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５３】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ−ＯＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物は、
【化９１】
2019513795.tif 000184
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項１から請求項５４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５６】
別の治療薬を更に含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記別の治療薬は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症を治療するためのものである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記別の治療薬は、エンザルタミド、ガレテロン、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ビタキシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ  ４２７、ＯＧＸ  ０１１、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド、ベキスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ  ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１、ＯＤＭ−２０１、ＯＤＭ−２０４、ニクロサミド、アパルタミド、ＡＲＶ−３３０、ＶＰＣ−１４４４９、ＴＡＳ３６８１、３Ｅ１０−ＡＲ４４１ｂｓＡｂ、シントカミド、ラジウム２３３、またはその関連化合物である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
それを必要とする対象に、請求項５５に記載の医薬組成物を投与することを含む、アンドロゲン受容体活性を調節するための方法。
【請求項６０】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）の前記調節は、アンドロゲン受容体の阻害である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＡＲの前記調節は、アンドロゲン受容体Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）のトランス活性化の阻害である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象はヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
ＡＲの前記調節は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症から選択される病態または疾患を治療することである、請求項５９から請求項６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記病態または疾患は前立腺癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記前立腺癌は、原発性前立腺癌または限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、及びホルモン感受性前立腺癌である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記前立腺癌はＣＲＰＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記前立腺癌は、全長アンドロゲン受容体（ＡＲ）またはトランケートＡＲスプライスバリアントを発現する、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の利益に関する記載
本発明は、国立がん研究所による認可番号２Ｒ０１  ＣＡ１０５３０４のもとで、政府による支援を部分的に受けて成立した。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、「ＢＩＳＰＨＥＮＯＬ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＮＤ  ＴＨＥＩＲ  ＵＳＥ  ＡＳ  ＡＮＤＲＯＧＥＮ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ」と題し２０１６年４月１５日に出願された米国仮出願番号６２／３２３，１９６の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体はあらゆる目的において参照として本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は一般的に、ビスフェノール関連化合物、及び様々な適応症を治療するためのその使用に関する。詳細には、本発明は、ハロゲン化フェニル基及び／またはスルホン連結基を有するビスフェノールエーテル化合物、及び、様々ながん、例えば、原発性／限局性前立腺癌（新たに診断された）、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びホルモン感受性前立腺癌を含むがこれらに限定されない前立腺癌を治療するためのその使用に関する。本発明はまた、ビスフェノール関連化合物、及び、アンドロゲン受容体（ＡＲ）（トランケートＡＲを含む）の活性を調節するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を介してその作用を媒介する。アンドロゲンは、幅広い発達及び生理学的反応において役割を果たしており、また男性の性分化、精子形成の維持、及び男性のゴナドトロピン抑制に関与している（Ｒ．Ｋ．Ｒｏｓｓ，Ｇ．Ａ．Ｃｏｅｔｚｅｅ，Ｃ．Ｌ．Ｐｅａｒｃｅ，Ｊ．Ｋ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｂｒｅｔｓｋｙ，Ｌ．Ｎ．Ｋｏｌｏｎｅｌ，Ｂ．Ｅ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｅ．Ｌａｎｄｅｒ，Ｄ．Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ  ＆  Ｇ．Ｄａｌｅｙ，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ３５，３５５  ３６１（１９９９）；Ａ．Ａ．Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １２１，１８７  １９５（２００１）；Ｎ．Ｔａｎｊｉ，Ｋ．Ａｏｋｉ  ＆  Ｍ．Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａｒｃｈ  Ａｎｄｒｏｌ  ４７，１  ７（２００１））。いくつかのエビデンスが、前立腺における発がんへのアンドロゲンの関与を示している。第１に、アンドロゲンは、げっ歯類モデル（Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３７，１９２９  １９３３（１９７７）；Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３４，１３８  １４１（１９７７））、及び、前立腺癌の発症率が高く蛋白同化ステロイド形態のアンドロゲンの投与を受けている男性（Ｊ．Ｔ．Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＆  Ｄ．Ｍ．Ｅｓｓｅｎｈｉｇｈ，Ｌａｎｃｅｔ  ２，７４２（１９８６）；Ｊ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗａｘｍａｎ  ＆  Ａ．Ｍ．Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎ，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １４９，２３６５  ２３６６（１９８９）；Ｐ．Ｄ．Ｇｕｉｎａｎ，Ｗ．Ｓａｄｏｕｇｈｉ，Ｈ．Ａｌｓｈｅｉｋ，Ｒ．Ｊ．Ａｂｌｉｎ，Ｄ．Ａｌｒｅｎｇａ  ＆  Ｉ．Ｍ．Ｂｕｓｈ，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  １３１，５９９  ６００（１９７６））において、前立腺の発がんを誘導している。第２に、ヒトまたはイヌが思春期前に去勢される場合、前立腺癌は発症しない（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８４，４３２４−４３３１（１９９９）；Ｇ．Ｗｉｌｄｉｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ  １４，１１３−１３０（１９９２））。成人男性に対して去勢を行うと、その他の男性外性器部への作用を惹起することなく、前立腺の退縮及び前立腺上皮のアポトーシスが誘導される（Ｅ．Ｍ．Ｂｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ  ＆  Ｎ．Ｋｙｐｒｉａｎｏｕ，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ  ３０１，１５３−１６２（２０００）；Ｊ．Ｔ．Ｉｓａａｃｓ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ５，５４５−５５７（１９８４））。このアンドロゲン依存性は、化学的去勢または外科的去勢（アンドロゲン除去）により前立腺癌を治療するための基本原理をもたらしている。
【０００５】
アンドロゲンはまた、多嚢胞性卵巣症候群などの女性疾患に加えてがんに関与している。その一例は、高濃度のアンドロゲンが高リスクの卵巣癌発症に関連している卵巣癌である（Ｋ．Ｊ．Ｈｅｌｚｌｓｏｕｅｒ，Ａ．Ｊ．Ａｌｂｅｒｇ，Ｇ．Ｂ．Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｌｏｎｇｃｏｐｅ，Ｔ．Ｌ．Ｂｕｓｈ，Ｓ．Ｃ．Ｈｏｆｆｍａｎ  ＆  Ｇ．Ｗ．Ｃｏｍｓｔｏｃｋ，ＪＡＭＡ  ２７４，１９２６−１９３０（１９９５）；Ｒ．Ｊ．Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．Ｍｏｎａｇｈａｎ  ＆  Ｂ．Ｒ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８６，８７９−８８５（２００２））。そのＡＲが大部分の卵巣癌で検出されている（Ｈ．Ａ．Ｒｉｓｃｈ，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０，１７７４−１７８６（１９９８）；Ｂ．Ｒ．Ｒａｏ  ＆  Ｂ．Ｊ．Ｓｌｏｔｍａｎ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １２，１４−２６（１９９１）；Ｇ．Ｍ．Ｃｌｉｎｔｏｎ  ＆  Ｗ．Ｈｕａ，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２５，１−９（１９９７））一方で、エストロゲン受容体α（ＥＲａ）及びプロゲステロン受容体は卵巣腫瘍の５０％未満で検出されている。
【０００６】
進行性前立腺癌に利用可能な効果的治療は、前立腺管腔細胞の生存に不可欠なアンドロゲンを除去することだけである。アンドロゲン除去療法により、血清中前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の低下に伴って、全身腫瘍組織量が一時的に低下する。あいにく、精巣内アンドロゲンがない状態であっても結局、前立腺癌が再度増殖する場合がある（去勢抵抗性疾患）（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９８７  Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｕｒｏｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０４，３３−３９）。依然としてＡＲによる刺激を受ける去勢抵抗性前立腺癌は、血清中ＰＳＡ力価の上昇により症状が発症する前において、生化学的に特性決定される（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９２  Ｊ．Ｕｒｏｌ．１４７，９５６−９６１）。一旦疾患が去勢抵抗性となると、ほとんどの患者はそれら疾患により２年以内に死亡する。
【０００７】
ＡＲは、カルボキシ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、２つのジンクフィンガーモチーフを含むＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、及び、ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−１（ＡＦ−１）内に２つの転写活性化ユニット（ｔａｕ１及びｔａｕ５）を含むＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）を含む、別個の機能性ドメインを有している。アンドロゲン（リガンド）がＡＲのＬＢＤに結合することにより、受容体が、ＰＳＡなどのアンドロゲン調節遺伝子のプロモーター領域及びエンハンサー領域上におけるその特異的なＤＮＡコンセンサス部位（アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と呼ばれる）に効率的に結合できるようにＡＲが活性化して、転写が開始する。インターロイキン−６（ＩＬ−６）及び様々な増殖因子でｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）経路を刺激することにより、アンドロゲンの不在下でＡＲを活性化させることができる（Ｃｕｌｉｇ  ｅｔ  ａｌ  １９９４  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４，５４７４−５４７８；Ｎａｚａｒｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ  １９９６  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１９９００−１９９０７；Ｓａｄａｒ  １９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，７７７７−７７８３；Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ａ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，７０７６−７０８５；、及びＵｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｂ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３８０８７−３８０９４）。
【０００８】
臨床で利用可能なＡＲ阻害剤としては、ビカルタミド（カソデックス（商標））、ニルタミド、フルタミド及びエンザルタミドなどの非ステロイド性抗アンドロゲン剤が挙げられる。酢酸シプロテロン及びスピロノラクトンなどのステロイド性抗アンドロゲン剤の部類も存在している。ステロイド性抗アンドロゲン剤と非ステロイド性抗アンドロゲン剤の両方は、ＡＲのＬＢＤを標的としているが、おそらく、低親和性、これら同一の抗アンドロゲン剤によるＡＲの活性化をもたらす変異（Ｔａｐｌｉｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｕｂｌｅｙ，Ｇ．Ｊ．，Ｋｏｍ  Ｙ．Ｊ．，Ｓｍａｌｌ  Ｅ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎｍ  Ｍ．，Ｒａｊｅｓｈｋｕｍａｒｍ  Ｂ．，Ｂａｌｋｍ  Ｓ．Ｐ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９，２５１１−２５１５（１９９９））、及び構成的に活性なＡＲスプライスバリアントにより大部分は失敗する。抗アンドロゲン剤は、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠き、去勢再発性前立腺癌に関連し（Ｄｅｈｍ  ＳＭ，Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＬＪ，Ｈｅｅｍｅｒｓ  ＨＶ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  ＲＬ，Ｔｉｎｄａｌｌ  ＤＪ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６８，５４６９−７７，２００８；Ｇｕｏ  Ｚ，Ｙａｎｇ  Ｘ，Ｓｕｎ  Ｆ，Ｊｉａｎｇ  Ｒ，Ｌｉｎｎ  ＤＥ，Ｃｈｅｎ  Ｈ，Ｃｈｅｎ  Ｈ，Ｋｏｎｇ  Ｘ，Ｍｅｌａｍｅｄ  Ｊ，Ｔｅｐｐｅｒ  ＣＧ，Ｋｕｎｇ  ＨＪ，Ｂｒｏｄｉｅ  ＡＭ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｊ，Ｑｉｕ  Ｙ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６９，２３０５−１３，２００９；Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ  ２００９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６９，１６−２２；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０  １２０，２７１５−３０）、アビラテロン及びエンザルタミドに抵抗性を示す（Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１４，３７１，１０２８−３８；Ｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌ．２０１６  ｄｏｉ：１０．１００１）、構成的に活性なＡＲスプライスバリアントに効果を示さない。
【０００９】
これまでに報告されているビスフェノールエーテル誘導体（ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙ  Ｂｒａｎｃｈ、及びＴｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＣｏｌｕｍｂｉａのＷＯ２０１０／００００６６、ＷＯ２０１１／０８２４８７、ＷＯ２０１１／０８２４８８、ＷＯ２０１２／１４５３３０、ＷＯ２０１５／０３１９８４、ＷＯ２０１６／０５８０８０、ＷＯ２０１６／０５８０８２、ＷＯ２０１６／１１２４５５、及びＷＯ２０１６／１４１４５８を参照のこと（その全体は参照として本明細書に組み込まれる））以外の、全長ＡＲ及び／またはトランケートＡＲスプライスバリアントに結合し現在開発中のＡＲ拮抗薬としては、ＡＲ分解誘導剤、例えば、ニクロサミド（Ｌｉｕ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）、ガレテロン（Ｎｊａｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５；Ｙｕ  Ｚ  ａｔ  ａｌ  ２０１４）及びＡＲＶ−３３０／アンドロゲン受容体ＰＲＯＴＡＣ（Ｎｅｋｌｅｓａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４  ｓｕｐｐｌ  ２Ｓ；ａｂｓｔｒ  ２６７）など、ＡＲ  ＤＢＤ阻害剤であるＶＰＣ−１４４４９（Ｄａｌａｌ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８９（３８）：２６４１７−２９；Ｌｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５７（１５）：６４５８−６７）、抗アンドロゲン剤であるアパルタミド（Ｃｌｅｇｇ  ＮＪ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）、ＯＤＭ−２０１（Ｍｏｉｌａｎｅｎ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）、ＯＤＭ−２０４（Ｋａｌｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６  ｖｏｌ．３４  ｎｏ．２＿ｓｕｐｐｌ  ２３０）、ＴＡＳ３６８１（Ｍｉｎａｍｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，ｓｕｐｐｌ  ７；ａｂｓｔｒ  ２６６）、ならびに、ＡＲ  ＮＴＤ阻害剤である３Ｅ１０−ＡＲ４４１ｂｓＡｂ（Ｇｏｉｃｏｃｈｅａ  ＮＬ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）及びシントカミド（Ｓａｄａｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００８；Ｂａｎｕｅｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）が挙げられる。
【００１０】
ＡＲ−ＮＴＤはまた、ＮＴＤが、ＡＲ転写活性に必要となる不可欠な領域であるＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−１（ＡＦ−１）を含む（Ｊｅｎｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９１．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５，１３９６−４０４）ために、薬物開発の標的である（例えば、ＷＯ２０００／００１８１３）。ＡＲ−ＮＴＤは、アンドロゲン不在下におけるＡＲの活性化に重要な役割を果たしている（Ｓａｄａｒ，Ｍ．Ｄ．１９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，７７７７−７７８３；Ｓａｄａｒ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ  １９９９  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．６，４８７−５０２；Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，７０７６−７０８５；Ｕｅｄａ  ２００２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３８０８７−３８０９４；Ｂｌａｓｚｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０，１８６０−９；Ｄｅｈｍ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８，２７８８２−９３；Ｇｒｅｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７９，７１１９−３０）。ＡＲ−ＮＴＤは、デコイ分子の投与（Ｑｕａｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０４，１３３１−１３３６）が示すように、前立腺癌のホルモン増加において重要である。
ＡＲ  Ｃ末端であるＬＢＤの結晶構造は明らかとなっているが、ＮＴＤの結晶構造が溶液中におけるその高い柔軟性及び固有の無秩序性（Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，２００７９−２００８６）に起因して明らかとはなっていないため、ドッキングによる薬物発見アプローチには事実上の制限がある。
この分野においてかなりの進展がなされてきたが、前立腺癌、特に、転移性去勢抵抗性前立腺癌の向上した治療法に対する要望は依然として存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１０／００００６６号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０８２４８７号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０８２４８８号
【特許文献４】国際公開第２０１２／１４５３３０号
【特許文献５】国際公開第２０１５／０３１９８４号
【特許文献６】国際公開第２０１６／０５８０８０号
【特許文献７】国際公開第２０１６／０５８０８２号
【特許文献８】国際公開第２０１６／１１２４５５号
【特許文献９】国際公開第２０１６／１４１４５８号
【特許文献１０】国際公開第２０００／００１８１３号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒ．Ｋ．Ｒｏｓｓ，Ｇ．Ａ．Ｃｏｅｔｚｅｅ，Ｃ．Ｌ．Ｐｅａｒｃｅ，Ｊ．Ｋ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｂｒｅｔｓｋｙ，Ｌ．Ｎ．Ｋｏｌｏｎｅｌ，Ｂ．Ｅ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｅ．Ｌａｎｄｅｒ，Ｄ．Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ  ＆  Ｇ．Ｄａｌｅｙ，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ３５，３５５  ３６１（１９９９）
【非特許文献２】Ａ．Ａ．Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １２１，１８７  １９５（２００１）
【非特許文献３】Ｎ．Ｔａｎｊｉ，Ｋ．Ａｏｋｉ  ＆  Ｍ．Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａｒｃｈ  Ａｎｄｒｏｌ  ４７，１  ７（２００１）
【非特許文献４】Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３７，１９２９  １９３３（１９７７）
【非特許文献５】Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３４，１３８  １４１（１９７７）
【非特許文献６】Ｊ．Ｔ．Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＆  Ｄ．Ｍ．Ｅｓｓｅｎｈｉｇｈ，Ｌａｎｃｅｔ  ２，７４２（１９８６）
【非特許文献７】Ｊ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗａｘｍａｎ  ＆  Ａ．Ｍ．Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎ，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １４９，２３６５  ２３６６（１９８９）
【非特許文献８】Ｐ．Ｄ．Ｇｕｉｎａｎ，Ｗ．Ｓａｄｏｕｇｈｉ，Ｈ．Ａｌｓｈｅｉｋ，Ｒ．Ｊ．Ａｂｌｉｎ，Ｄ．Ａｌｒｅｎｇａ  ＆  Ｉ．Ｍ．Ｂｕｓｈ，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  １３１，５９９  ６００（１９７６）
【非特許文献９】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８４，４３２４−４３３１（１９９９）
【非特許文献１０】Ｇ．Ｗｉｌｄｉｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ  １４，１１３−１３０（１９９２）
【非特許文献１１】Ｅ．Ｍ．Ｂｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ  ＆  Ｎ．Ｋｙｐｒｉａｎｏｕ，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ  ３０１，１５３−１６２（２０００）
【非特許文献１２】Ｊ．Ｔ．Ｉｓａａｃｓ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ５，５４５−５５７（１９８４）
【非特許文献１３】Ｋ．Ｊ．Ｈｅｌｚｌｓｏｕｅｒ，Ａ．Ｊ．Ａｌｂｅｒｇ，Ｇ．Ｂ．Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｌｏｎｇｃｏｐｅ，Ｔ．Ｌ．Ｂｕｓｈ，Ｓ．Ｃ．Ｈｏｆｆｍａｎ  ＆  Ｇ．Ｗ．Ｃｏｍｓｔｏｃｋ，ＪＡＭＡ  ２７４，１９２６−１９３０（１９９５）
【非特許文献１４】Ｒ．Ｊ．Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．Ｍｏｎａｇｈａｎ  ＆  Ｂ．Ｒ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８６，８７９−８８５（２００２）
【非特許文献１５】Ｈ．Ａ．Ｒｉｓｃｈ，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０，１７７４−１７８６（１９９８）
【非特許文献１６】Ｂ．Ｒ．Ｒａｏ  ＆  Ｂ．Ｊ．Ｓｌｏｔｍａｎ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １２，１４−２６（１９９１）
【非特許文献１７】Ｇ．Ｍ．Ｃｌｉｎｔｏｎ  ＆  Ｗ．Ｈｕａ，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２５，１−９（１９９７）
【非特許文献１８】Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９８７  Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｕｒｏｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０４，３３−３９
【非特許文献１９】Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９２  Ｊ．Ｕｒｏｌ．１４７，９５６−９６１
【非特許文献２０】Ｃｕｌｉｇ  ｅｔ  ａｌ  １９９４  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４，５４７４−５４７８
【非特許文献２１】Ｎａｚａｒｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ  １９９６  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１９９００−１９９０７
【非特許文献２２】Ｓａｄａｒ  １９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，７７７７−７７８３
【非特許文献２３】Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ａ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，７０７６−７０８５
【非特許文献２４】Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｂ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３８０８７−３８０９４
【非特許文献２５】Ｔａｐｌｉｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｕｂｌｅｙ，Ｇ．Ｊ．，Ｋｏｍ  Ｙ．Ｊ．，Ｓｍａｌｌ  Ｅ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎｍ  Ｍ．，Ｒａｊｅｓｈｋｕｍａｒｍ  Ｂ．，Ｂａｌｋｍ  Ｓ．Ｐ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９，２５１１−２５１５（１９９９）
【非特許文献２６】Ｄｅｈｍ  ＳＭ，Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＬＪ，Ｈｅｅｍｅｒｓ  ＨＶ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  ＲＬ，Ｔｉｎｄａｌｌ  ＤＪ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６８，５４６９−７７，２００８
【非特許文献２７】Ｇｕｏ  Ｚ，Ｙａｎｇ  Ｘ，Ｓｕｎ  Ｆ，Ｊｉａｎｇ  Ｒ，Ｌｉｎｎ  ＤＥ，Ｃｈｅｎ  Ｈ，Ｃｈｅｎ  Ｈ，Ｋｏｎｇ  Ｘ，Ｍｅｌａｍｅｄ  Ｊ，Ｔｅｐｐｅｒ  ＣＧ，Ｋｕｎｇ  ＨＪ，Ｂｒｏｄｉｅ  ＡＭ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｊ，Ｑｉｕ  Ｙ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６９，２３０５−１３，２００９
【非特許文献２８】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ  ２００９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６９，１６−２２
【非特許文献２９】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０  １２０，２７１５−３０
【非特許文献３０】Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１４，３７１，１０２８−３８
【非特許文献３１】Ｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌ．２０１６  ｄｏｉ：１０．１００１
【非特許文献３２】Ｎｅｋｌｅｓａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４  ｓｕｐｐｌ  ２Ｓ；ａｂｓｔｒ  ２６７
【非特許文献３３】Ｄａｌａｌ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８９（３８）：２６４１７−２９
【非特許文献３４】Ｌｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５７（１５）：６４５８−６７
【非特許文献３５】Ｋａｌｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６  ｖｏｌ．３４  ｎｏ．２＿ｓｕｐｐｌ  ２３０
【非特許文献３６】Ｍｉｎａｍｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，ｓｕｐｐｌ  ７；ａｂｓｔｒ  ２６６
【非特許文献３７】Ｊｅｎｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９１．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５，１３９６−４０４
【非特許文献３８】Ｓａｄａｒ，Ｍ．Ｄ．１９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，７７７７−７７８３
【非特許文献３９】Ｓａｄａｒ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ  １９９９  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．６，４８７−５０２
【非特許文献４０】Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，７０７６−７０８５
【非特許文献４１】Ｕｅｄａ  ２００２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３８０８７−３８０９４
【非特許文献４２】Ｂｌａｓｚｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０，１８６０−９
【非特許文献４３】Ｄｅｈｍ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８，２７８８２−９３
【非特許文献４４】Ｇｒｅｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７９，７１１９−３０
【非特許文献４５】Ｑｕａｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０４，１３３１−１３３６
【非特許文献４６】Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，２００７９−２００８６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は部分的に、本明細書に記載の化合物を使用して、研究的使用と治療的使用の両方においてインビボまたはインビトロのいずれかでＡＲ活性を調節することができるという驚くべき発見に基づいている。一部の実施形態では、本明細書で開示する特定化合物は、前立腺のイメージングに有用である。イメージングは、多くの診断用途に用いることができる。例えば、特定の実施形態では、化合物は、良性前立腺癌病変のイメージングに有用である。その他の実施形態では、特定の実施形態の化合物が前立腺腫瘍部位に局在化することから、化合物は、前立腺癌を含む特定のがんのイメージングに有用となっている。その他のイメージング剤はアンドロゲン模倣薬であるが、一実施形態では、化合物は、ＡＲスプライスバリアントまたは任意のＡＲ種（すなわち、その他のドメインまたは領域に変異を有するＡＲ）のイメージングに有用である。ＡＲは哺乳動物のものであってもよい。例えば、ＡＲはヒトのものであってもよい。前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌であってもよい。前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌であってもよい。
【００１４】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、
【化１】
2019513795.tif 000003
の化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体に関し、式中、
Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２は、ヒドロキシルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ３は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたハロ、−ＯＨ、−ＯＲ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ３、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１２３Ｉ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、式中、それぞれのＲ６は、１つまたは複数のハロゲン、１２３Ｉ、１８Ｆ、ヒドロキシル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換され、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉであり、
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、
式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも１つは、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。
【００１５】
一部の実施形態では、式Ｉ中のＲ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも２つは独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。その他の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち任意の２つは独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち残りの２つは、それぞれＨである。一実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、ＣｌまたはＢｒである。特定の実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれＣｌである。
【００１６】
一実施形態では、式Ｉ中のＲ１１ａ及びＲ１１ｃはそれぞれＨであり、式Ｉ中のＲ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、ＣｌまたはＢｒである。別の実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれＣｌである。
【００１７】
一部の実施形態では、式Ｉ中のＸは−Ｓ（Ｏ）２−である。別の実施形態では、式Ｉ中のＸは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれメチルである。
【００１８】
一部の実施形態では、式Ｉ中のＲ１は、ヒドロキシルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００１９】
一部の実施形態では、式Ｉ中のＲ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、Ｒ４はメチルである。
【００２０】
一実施形態では、式Ｉ中のＲ３は、任意選択的に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意選択的に置換された３〜７員環ヘテロシクリルであり、式中、上記ヘテロアリールまたは上記ヘテロシクリルはそれぞれ、少なくとも１つのＮ原子を含む。別の実施形態では、Ｒ３は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジン、トリアジン、アゼピン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン及びテトラジンからなる群から選択される。
【００２１】
一実施形態では、式Ｉ中のそれぞれのＲ１３は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。更なる実施形態では、それぞれのＲ１３は、存在する場合、メチルである。
【００２２】
一実施形態では、式Ｉ中のＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち任意の２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【００２３】
本開示の一実施形態は、表１、表２、表３及び表４に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２４】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）、
【化２】
2019513795.tif 000004
の化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体に関し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ３は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたハロ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ３、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１２３Ｉ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、式中、それぞれのＲ６は、１つまたは複数のハロゲン、１２３Ｉ、１８Ｆ、ヒドロキシル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換され、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。
【００２５】
一実施形態では、式ＩＩ中のＲ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はメチルである。
【００２６】
一部の実施形態では、式ＩＩ中のＲ１は、ヒドロキシルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態では、式ＩＩ中のＲ１はＨである。
【００２７】
一実施形態では、式ＩＩ中のＲ３は、任意選択的に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意選択的に置換された３〜７員環ヘテロシクリルであり、式中、上記ヘテロアリールまたは上記ヘテロシクリルはそれぞれ、少なくとも１つのＮ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ３は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジン、トリアジン、アゼピン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン及びテトラジンからなる群から選択される。
【００２８】
一実施形態では、式ＩＩ中のＲ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれＨである。
【００２９】
一実施形態では、式ＩＩ中のそれぞれのＲ１３は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。更なる実施形態では、それぞれのＲ１３は、存在する場合、メチルである。
【００３０】
一実施形態では、式ＩＩ中のＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち任意の２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【００３１】
本開示の一実施形態は、表５に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
一実施形態では、本開示は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、医薬組成物は更に、薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は更に、薬学的に許容される担体及び別の治療薬を含む。
【００３３】
一部の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体及び別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、別の治療薬は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症を治療するためのものである。別の実施形態では、別の治療薬は、エンザルタミド、ガレテロン、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ビタキシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ  ４２７、ＯＧＸ  ０１１、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド、ベキスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ  ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１、ＯＤＭ−２０１、ラジウム２３３、ＯＤＭ−２０４、ニクロサミド、アパルタミド、ＡＲＶ−３３０、ＶＰＣ−１４４４９、ＴＡＳ３６８１、３Ｅ１０−ＡＲ４４１ｂｓＡｂ、シントカミド、またはその関連化合物である。
【００３４】
一実施形態では、本開示は、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、アンドロゲン受容体活性を調節するための方法を提供する。一部の実施形態では、アンドロゲン受容体活性を調節するための方法は、アンドロゲン受容体の阻害である。
【００３５】
一実施形態では、本開示は、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、アンドロゲン受容体活性の調節に反応を示す病態または疾患を治療するための方法を提供する。一実施形態では、病態または疾患は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、ならびに加齢関連黄斑変性症からなる群から選択される。一実施形態では、病態は前立腺癌である。別の実施形態では、病態または疾患は去勢抵抗性前立腺癌である。一部の実施形態では、病態または疾患はアンドロゲン依存性前立腺癌である。
【００３６】
一部の実施形態の本明細書に記載の化合物を診断用途に使用して、がんを含む前立腺の疾患を検査してもよい。特定の実施形態では、化合物は、がんの画像診断薬に有用である。一部の実施形態では、このようなイメージングにより、がん部位（例えば、腫瘍部位）の検出及び／または位置特定が可能となる。更に、このような目的のために、これらの化合物を個別にまたはキットの一部として使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】化合物３ａの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】ＰＳＡ（６．１ｋｂ）−ルシフェラーゼレポーターをトランスフェクトしアンドロゲンで処理したＬＮＣａＰ細胞中における本開示の選択化合物の用量反応を示す図である。
【図３】２６日間の治療期間にわたり化合物１ａで治療したＳＣＩＤ−ＮＯＤマウス内またはＣＭＣで治療したマウス（対照）内におけるＬＮＣａＰ異種移植片の腫瘍容積を示す図である。
【図４】化合物１ａ治療マウス及びＣＭＣ治療マウスの、開始日及び終了日（２６日目）におけるＬＮＣａＰ異種移植片の腫瘍容積を示す図である。
【図５】化合物１ａ治療マウス及びＣＭＣ治療マウスの、開始日及び終了日（２６日目）における体重を示す図である。
【図６】ＱＰＣＲで測定した、それぞれの治療群の代表的な５つの異種移植片における組織のＰＳＡ  ｍＲＮＡレベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
定義
以下の説明は、様々な実施形態における完全な理解を提供するために、ある特定の詳細について記載したものである。しかしながら、これらの詳細なしに本発明が実施可能であることを、当業者は理解するであろう。その他の例では、不必要に曖昧な実施形態の記載を避けるため、周知の構造については示しておらず、または詳細には記載していない。文脈上特に必要としない限り、本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通して、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその変形形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、開放的で包括的な意味、すなわち、「を含むがこれらに限定されない」と解釈される。更に、本明細書で提供する表題は便宜上のものに過ぎず、本願請求項に記載の発明の範囲または意味と解釈されるものではない。
【００３９】
本明細書の全体にわたる「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特性、構造または特徴が少なくとも１つの実施形態に包含されることを意味する。したがって、本明細書の全体にわたる様々な箇所でみられる語句「一実施形態では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態では（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、必ずしも全てが同一の実施形態を指すものではない。更に、特定の特性、構造または特徴を、１つまたは複数の実施形態において、任意の好適な方法で組み合わせてもよい。同様に、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容上明確に示さない限り、複数の指示対象を包含する。用語「または」は通常、内容上明確に示さない限り、「及び／または」を包含する意味で用いられるということもまた留意すべきである。
【００４０】
本明細書で使用する場合、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有するものとする。
【００４１】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを意味する。
【００４２】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを意味する。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードのラジカルのことを意味する。
【００４４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨラジカルのことを意味する。
【００４５】
「イミノ」とは、＝ＮＨ置換基のことを意味する。
【００４６】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを意味する。
【００４７】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基のことを意味する。
【００４８】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基のことを意味する。
【００４９】
「アセチル」または「Ａｃ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３置換基のことを意味する。
【００５０】
「アルキル」または「アルキル基」とは、１〜１２個の炭素原子を有し単結合で分子の残基に結合した、完全に飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルのことを意味する。１〜１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ６アルキルであり、また最大５個の炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ５アルキルである。Ｃ１−Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル及びＣ１アルキル（すなわち、メチル）を含む。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ５アルキルについて前述した全ての部分に加え、Ｃ６アルキルを含む。Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、Ｃ１−Ｃ５アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキルについて前述した全ての部分に加え、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル及びＣ１０アルキルを含む。同様に、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、上記の全ての部分に加え、Ｃ１１アルキル及びＣ１２アルキルを含む。Ｃ１−Ｃ１２アルキルの非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、及びｎ−ドデシルが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５１】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、１〜１２個の炭素原子を有し、完全に飽和した直鎖状または分枝鎖状の二価炭化水素鎖ラジカルのことを意味する。Ｃ１−Ｃ１２アルキレンの非限定例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合で分子の残基に結合し、単結合でラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残基への及びラジカル基への結合点は、鎖内における１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてもよい。本明細書において特に明確に示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５２】
「アルケニル」または「アルケニル基」とは、２〜１２個の炭素原子を有し１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルのことを意味する。それぞれのアルケニル基は、単結合で分子の残基に結合している。２〜１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ２−Ｃ１２アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、また最大５個の炭素原子を含むアルケニルはＣ２−Ｃ５アルケニルである。Ｃ２−Ｃ５アルケニルは、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル及びＣ２アルケニルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、Ｃ２−Ｃ５アルケニルについて前述した全ての部分に加え、Ｃ６アルケニルを含む。Ｃ２−Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ２−Ｃ６アルケニルについて前述した全ての部分に加え、Ｃ７アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ９アルケニル及びＣ１０アルケニルを含む。同様に、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルは、上記の全ての部分に加え、Ｃ１１アルケニル及びＣ１２アルケニルを含む。Ｃ２−Ｃ１２アルケニルの非限定例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニル、１−ウンデセニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル、４−ウンデセニル、５−ウンデセニル、６−ウンデセニル、７−ウンデセニル、８−ウンデセニル、９−ウンデセニル、１０−ウンデセニル、１−ドデセニル、２−ドデセニル、３−ドデセニル、４−ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、７−ドデセニル、８−ドデセニル、９−ドデセニル、１０−ドデセニル、及び１１−ドデセニルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ３アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５３】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」とは、２〜１２個の炭素原子を有し１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状の二価炭化水素鎖ラジカルのことを意味する。Ｃ２−Ｃ１２アルケニルの非限定例としては、エテン、プロペン、ブテンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合で分子の残基に結合し、単結合でラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の分子の残基への及びラジカル基への結合点は、鎖内における１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてもよい。本明細書において特に明確に示さない限り、アルケニレン鎖は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５４】
「アルキニル」または「アルキニル基」とは、２〜１２個の炭素原子を有し１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルのことを意味する。それぞれのアルキニル基は、単結合で分子の残基に結合している。２〜１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基はＣ２−Ｃ１２アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基はＣ２−Ｃ６アルキニルであり、また最大５個の炭素原子を含むアルキニルはＣ２−Ｃ５アルキニルである。Ｃ２−Ｃ５アルキニルは、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル及びＣ２アルキニルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｃ２−Ｃ５アルキニルについて前述した全ての部分に加え、Ｃ６アルキニルを含む。Ｃ２−Ｃ１０アルキニルは、Ｃ２−Ｃ５アルキニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルについて前述した全ての部分に加え、Ｃ７アルキニル、Ｃ８アルキニル、Ｃ９アルキニル及びＣ１０アルキニルを含む。同様に、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルは、上記の全ての部分に加え、Ｃ１１アルキニル及びＣ１２アルキニルを含む。Ｃ２−Ｃ１２アルケニルの非限定例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５５】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、２〜１２個の炭素原子を有し１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状の二価炭化水素鎖ラジカルのことを意味する。Ｃ２−Ｃ１２アルキニレンの非限定例としては、エチニレン、プロパルギレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合で分子の残基に結合し、単結合でラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残基への及びラジカル基への結合点は、鎖内における１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてもよい。本明細書において特に明確に示さない限り、アルキニレン鎖は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５６】
「アルコキシ」とは、式、−ＯＲａのラジカル（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニルのラジカル）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５７】
「アルキルアミノ」とは、式、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカル（式中、それぞれのＲａは独立して、１〜１２個の炭素原子を含む上で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニルのラジカル）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、アルキルアミノ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５８】
「アルキルカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ部分（式中、Ｒａは、上で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニルのラジカル）のことを意味する。アルキルカルボニルの非限定例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基は、「Ｃｗ−Ｃｚアシル」（式中、ｗ及びｚは、上で定義したＲａ内における炭素数の範囲を表す）と呼ばれることもある。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アシル」とは、上で定義したアルキルカルボニル基（式中、Ｒａは、上で定義したＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニルのラジカル）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、アルキルカルボニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００５９】
「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系ラジカルのことを意味する。本発明の目的において、アリールラジカルは、縮合環系または橋かけ環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよい。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンから誘導したアリールラジカルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において特に明確に示さない限り、用語「アリール」とは、任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
【００６０】
「アラルキル」とは、式、−Ｒｂ−Ｒｃのラジカル（式中、Ｒｂは、上で定義したアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であり、Ｒｃは、上で定義した１つまたは複数のアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなど）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、アラルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６１】
「カルボシクリル」、「炭素環式環」または「炭素環」とは、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造のことを意味する。炭素環式環は、環内に３〜２０個の炭素原子を含んでいてもよい。炭素環式環としては、本明細書で定義するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、カルボシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６２】
「シクロアルキル」とは、炭素原子と水素原子のみで構成され、安定した非芳香族単環式または多環式の完全に飽和した飽和炭化水素ラジカルのことを意味し、３〜２０個の炭素原子を有する、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する縮合環系または橋かけ環系を含んでいてもよく、単結合で分子の残基に結合している。単環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６３】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し炭素原子と水素原子のみで構成され、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルのことを意味し、３〜２０個の炭素原子を有する、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する縮合環系または橋かけ環系を含んでいてもよく、単結合で分子の残基に結合している。単環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。多環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルなどが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、シクロアルケニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６４】
「シクロアルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有し炭素原子と水素原子のみで構成され、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルのことを意味し、３〜２０個の炭素原子を有する、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する縮合環系または橋かけ環系を含んでいてもよく、単結合で分子の残基に結合している。単環式シクロアルキニルラジカルとしては、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、シクロアルキニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」とは、式、−Ｒｂ−Ｒｄのラジカル（式中、Ｒｂは、上で定義したアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であり、Ｒｄは、上で定義したシクロアルキルラジカル、シクロアルケニルラジカル、シクロアルキニルラジカル）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６６】
「ハロアルキル」とは、上で定義した１つまたは複数のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどで置換された、上で定義したアルキルラジカルのことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６７】
「ハロアルケニル」とは、上で定義した１つまたは複数のハロラジカル、例えば、１−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロブテニルなどで置換された、上で定義したアルケニルラジカルのことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、ハロアルケニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６８】
「ハロアルキニル」とは、上で定義した１つまたは複数のハロラジカル、例えば、１−フルオロプロピニル、１−フルオロブチニルなどで置換された、上で定義したアルキニルラジカルのことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、ハロアルケニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００６９】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」または「複素環」とは、２〜１２個の炭素原子、及び、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子で構成された、安定した３〜２０員環の非芳香族環ラジカルのことを意味する。ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル環としては、以下で定義するヘテロアリールが挙げられる。本明細書において特に明確に示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合環系または橋かけ環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、ヘテロシクリルラジカル内の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択的に四級化されていてもよく、またヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において特に明確に示さない限り、ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７０】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの分子の残基への結合点はヘテロシクリルラジカル内の窒素原子を介している、上で定義したヘテロシクリルラジカルのことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式、−Ｒｂ−Ｒｅのラジカル（式中、Ｒｂは、上で定義したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、Ｒｅは、上で定義したヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子の位置において、アルキルラジカル、アルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルに結合していてもよい）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７２】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、５〜２０員環の環系ラジカルのことを意味する。本発明の目的において、ヘテロアリールラジカルは、縮合環系または橋かけ環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、ヘテロアリールラジカル内の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択的に四級化されていてもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において特に明確に示さない限り、ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７３】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの分子の残基への結合点はヘテロアリールラジカル内の窒素原子を介している、上で定義したヘテロアリールラジカルのことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式、−Ｒｂ−Ｒｆのラジカル（式中、Ｒｂは、上で定義したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、Ｒｆは、上で定義したヘテロアリールラジカル）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７５】
「１２３Ｉ」とは、原子質量１２３を有する、ヨウ素の放射性同位体のことを意味する。式Ｉの化合物は、少なくとも１つの１２３Ｉ部分を含んでいてもよい。本出願の全体にわたり、構造が特定の位置において１２３Ｉ部分を表す場合、この位置のＩ部分が１２３Ｉで濃縮されていることを意味する。言い換えると、化合物は、指定位置（複数可）に天然存在比超の１２３Ｉを含有している。１２３Ｉが天然存在比超で存在している場合、化合物が指定位置に１００％の１２３Ｉを含むことは必須ではない。通常、１２３Ｉ同位体は、１２７Ｉと比較して、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超に濃縮される。
【００７６】
「１８Ｆ」とは、原子質量１８を有する、フッ素の放射性同位体のことを意味する。「Ｆ」または「１９Ｆ」とは、原子質量１９を有する、豊富な非放射性フッ素同位体のことを意味する。式Ｉの化合物は、少なくとも１つの１８Ｆ部分を含んでいてもよい。本出願の全体にわたり、構造が特定の位置において１８Ｆ部分を表す場合、この位置のＦ部分が１８Ｆで濃縮されていることを意味する。言い換えると、化合物は、指定位置（複数可）に天然存在比超の１８Ｆを含有している。１８Ｆが天然存在比超で存在している場合、化合物が指定位置に１００％の１８Ｆを含むことは必須ではない。通常、１８Ｆ同位体は、１９Ｆと比較して、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超に濃縮される。
【００７７】
「チオアルキル」とは、式、−ＳＲａのラジカル（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニルのラジカル）のことを意味する。本明細書において特に明確に示さない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「置換」とは、少なくとも１個の水素原子が、限定するわけではないが例えば、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなど；ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基などの基の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド及びエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；及び、様々なその他の基のその他のヘテロ原子などの非水素原子への結合で置換された、上記基のいずれか（すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル）のことを意味する。「置換」とはまた、１個または複数個の水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基及びエステル基の酸素；及びイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルなどの基の窒素、などのヘテロ原子との高次結合（例えば、二重結合または三重結合）で置換された、上記基のいずれかのことを意味する。例えば、「置換」は、１個または複数個の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換された、上記基のいずれかを含む。「置換」とはまた、１個または複数個の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換された、上記基のいずれかのことを意味する。上記において、Ｒｇ及びＲｈは、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」とは更に、１個または複数個の水素原子が、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基及び／またはヘテロアリールアルキル基への結合で置換された、上記基のいずれかのことを意味する。加えて、上記置換基のそれぞれはまた、上記置換基の１つまたは複数で任意選択的に置換されてもよい。
【００７９】
本明細書で使用する場合、記号
【化３】
2019513795.tif 000005
（以下、「結合点結合部」と呼ぶ場合もある）は、２つの化学成分間の結合点の結合部のことを意味し、一方は、結合点結合部に結合している状態と表され、もう一方は、結合点結合部に結合している状態とは表されない。例えば、
【化４】
2019513795.tif 000006
は、化学成分「ＸＹ」が、結合点結合部を介して別の化学成分に結合していることを示している。更に、表されていない化学成分への特定の結合点は、推定により特定され得る。例えば、化合物ＣＨ３−Ｒ３において、式中、Ｒ３はＨであるか、または、Ｒ３が「ＸＹ」である場合、
【化５】
2019513795.tif 000007
は、結合点結合部が、Ｒ３がＣＨ３に結合している状態と表されている結合部と同一の結合部であると推定される。
【００８０】
「縮合」とは、本発明の化合物中における既存の環状構造に縮合した、本明細書に記載する任意の環状構造のことを意味する。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環状構造上における任意の炭素原子は、窒素原子で置換され得る。
【００８１】
本明細書で開示する本発明はまた、開示化合物のインビボ代謝生成物を包含することを意味する。このような生成物は、例えば、投与化合物を、主に酵素処理により、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などを行うことにより得ることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与することを含むプロセスにより生成される化合物を含む。このような生成物は通常、本発明の放射能標識化合物を検出可能用量で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに投与して、代謝が生じるのに十分な時間をおいてから、尿、血液またはその他生体試料からその変換生成物を単離することにより同定される。
【００８２】
「安定化合物」及び「安定構造」とは、反応混合物から有効純度までの単離に耐えて有効な治療薬へと製剤化されるのに、十分にロバストな化合物を示すことを意味する。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであってもよい。対象は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌または子宮内膜癌などのがんを有すると疑われるまたは有するリスクのある患者であってもよく、または、ざ瘡、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症を有すると疑われるまたは有するリスクのある患者であってもよい。前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌または子宮内膜癌などの様々ながんの診断法、及び、ざ瘡、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症の診断法、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌または子宮内膜癌などの様々ながんの臨床像、ざ瘡、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症の診断及び臨床像については、当業者に周知である。
【００８４】
「哺乳動物」としては、ヒト、ならびに、実験動物及び家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家畜と、野生動物などの非家畜の両方が挙げられる。
【００８５】
「任意」または「任意選択的」とは、それに続けて記載される事象または状況が発生し得るまたは発生し得ないことを意味し、その記載は、上記事象または状況が発生する事例、及びそれらが発生しない事例を含む。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換され得るまたは置換されえないことを意味し、その記載は、置換アリールラジカルと置換を有さないアリールラジカルの両方を含む。
【００８６】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」としては、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによりヒトまたは家畜への使用が容認可能であると承認済みの、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、フレーバーエンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒または乳化剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８７】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
【００８８】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で有害ではなく、また、無機酸、限定するわけではないが例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び、有機酸、限定するわけではないが例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などで形成される、塩のことを意味する。
【００８９】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で有害ではない塩のことを意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることにより調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級及び三級アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア樹脂、イソプロピルアミン樹脂、トリメチルアミン樹脂、ジエチルアミン樹脂、トリエチルアミン樹脂、トリプロピルアミン樹脂、ジエタノールアミン樹脂、エタノールアミン樹脂、デアノール樹脂、２−ジメチルアミノエタノール樹脂、２−ジエチルアミノエタノール樹脂、ジシクロヘキシルアミン樹脂、リジン樹脂、アルギニン樹脂、ヒスチジン樹脂、カフェイン樹脂、プロカイン樹脂、ヒドラバミン樹脂、コリン樹脂、ベタイン樹脂、ベネタミン樹脂、ベンザチン樹脂、エチレンジアミン樹脂、グルコサミン樹脂、メチルグルカミン樹脂、テオブロミン樹脂、トリエタノールアミン樹脂、トロメタミン樹脂、プリン樹脂、ピペラジン樹脂、ピペリジン樹脂、Ｎ−エチルピペリジン樹脂、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるがこれらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００９０】
多くの場合、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物の１つまたは複数の分子と溶媒の１つまたは複数の分子を含む凝集体のことを意味する。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。それゆえ、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物に加えて、対応する溶媒和形態として存在してもよい。本発明の化合物は完全な溶媒和物であってもよく、更にその他の例においては、本発明の化合物は単に、外来性の水を保持するか、または水と一定の外来性溶媒の混合液を保持していてもよい。
【００９１】
「医薬組成物」とは、本発明の化合物の配合物、及び、生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに送達するため、当該技術分野において広く一般に認められている媒体のことを意味する。このような媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００９２】
「有効量」とは、治療有効量または予防有効量のことを意味する。「治療有効量」とは、必要とされる用量及び期間で、所望の治療効果（例えば、腫瘍サイズの縮小、寿命の延長、または平均余命の延長）を得るのに有効な量のことを意味する。治療有効量の化合物は、対象の病態、年齢、性別及び体重、ならびに、対象における所望の反応を誘導する化合物の機能などの因子に応じて様々であり得る。投与レジメンを調節して最適な治療反応をもたらしてもよい。治療有効量はまた、化合物の任意の毒性または有害作用よりも治療上の有益な作用が上回る量でもある。「予防有効量」とは、必要とされる用量及び期間で、所望の予防効果（例えば、腫瘍の縮小、寿命の延長、平均余命の延長、または前立腺癌が去勢抵抗性状態に進展することを予防すること）を得るのに有効な量のことを意味する。通常、予防用量は疾患初期段階前または疾患初期段階の対象に用いられるため、予防有効量は治療有効量未満であってもよい。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、好ましくは、目的の疾患または病態を有するヒトにおける目的の疾患または病態の治療を対象として含み、以下の内容、
（ｉ）哺乳動物における疾患または病態の発症を予防すること（特に、このような哺乳動物がその病態を発症しやすい状態ではあるが、未だその病態であるとは診断されていないとき）、
（ｉｉ）疾患または病態を抑制する、すなわち、その進行を停止させること、
（ｉｉｉ）疾患または病態を除去する、すなわち、疾患または病態を退縮させること、
または、
（ｉｖ）疾患または病態に起因する症状を軽減する、すなわち、基礎疾患または病態への対処を伴わずに痛みを軽減すること、
を含む。本明細書で使用する場合、用語「疾患」及び「病態」は、同じ意味で用いられてもよく、または、特定の疾病または病態が既知の原因物質を有し得ず（そのため、病因が未だ解明されていない）、その結果、未だ疾患とは認識されずに望ましくない病態または症候群とだけ認識されている（ある程度正確な一連の症状は臨床医が確認している）という点で、異なる意味で用いられてもよい。
【００９４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、それにより、絶対立体化学の観点から定義することができる、アミノ酸の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−など、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性形態を生じてもよい。本発明は、本明細書において明確に記載されるかどうかにかかわらず、このような全ての発生し得る異性体に加え、そのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製可能であり、または、従来技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶を使用して分割可能である。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来技術としては、好適で光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含む場合、また特に明記しない場合、化合物は、ＥとＺ両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態も含まれることを意図している。
【００９５】
「立体異性体」とは、同一結合により結合した同一原子で構成されてはいるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物のことを意味する。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を意図しており、それら分子が互いに重なり合わない鏡像である２つの立体異性体を意味する「エナンチオマー」を含んでいる。
【００９６】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同一分子の別の原子へとプロトンが移動することを意味する。本発明は、任意の上記化合物の互変異性体を含む。
【００９７】
本明細書で使用する化合物命名手順及び構造図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０７ソフトウェアプログラム、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１、及び／または、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １４．０、及び／または、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １６．０．０．８２ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）などを使用した、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の変化形態である。本明細書で用いる複雑な化合物名称において、置換基は、その置換基が結合する基の前に表記される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含んでいる。以下の記載を除き、全ての結合は、本明細書の化学構造図において明らかとなっている。十分な水素原子に結合して原子価が埋まっていると考えられる一部の炭素原子は除く。
【００９８】
本明細書の全体にわたり、用語「約（ａｂｏｕｔ）」及び／または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、数値及び／または範囲と共に使用可能である。用語「約」は、列挙した値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」とは、４０の±２５％以内（例えば、３０〜５０）、±２０％、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％以内、±１％未満、または、そその中またはそれ以下の任意のその他の値もしくは値の範囲のことを意味し得る。更に、語句「約［値］未満」または「約［値］超」については、本明細書で提供する用語「約」の定義に照らして理解すべきである。用語「約（ａｂｏｕｔ）」及び「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は同じ意味で用いてもよい。
【００９９】
本明細書の全体にわたり、ある特定の量を示す数値範囲を提供する。これらの範囲がその下位範囲全てを含むことを理解すべきである。したがって、範囲「５０〜８０」は、その中の可能な範囲の全て（例えば、５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０など）を含む。更に、任意の範囲内の全ての値は、そこに包含される範囲の終点であってもよい（例えば、範囲５０〜８０は、５５〜８０、５０〜７５など、終点を有する範囲を含む）。
【０１００】
ＩＩ．化合物及び医薬組成物
上に記載したように、本発明の特定の実施形態は、様々な種類の前立腺癌を含む様々ながんの治療に有用な化合物を目的としている。理論に束縛されるものではないが、化合物のアンドロゲン受容体（例えば、Ｎ末端ドメイン）への結合は、開示化合物の活性に寄与し得ると考えられている。本発明の化合物は、記載したＲ３部分を欠く化合物と比較して向上した特性を本化合物に付与する、ハロゲン化フェニル基（すなわち、式Ｉ中のＲ１１ａ〜Ｒ１１ｄ）及び／またはスルホン架橋基（すなわち、式Ｉ中のＸは−Ｓ（Ｏ）２−であり、すなわち式ＩＩの化合物）を含む。例えば、向上した特性としては、向上した薬物様特性、例えば、向上した活性（例えば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）調節）、より長い半減期（例えば、インビボ）；低い毒性；優れた溶解性、向上した剤形、優れた生物学的利用能、優れた薬物動態プロファイル；不必要な代謝物の低減などが挙げられる。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）（例えば、Ｎ末端ドメインで）と共有結合を形成することにより、不可逆的に（または実質的に不可逆的に）アンドロゲン受容体を阻害する化合物を含む。これに関連し、本発明の特定化合物は、特定のインビボ条件下で求核基と共有結合を形成可能な官能基を含むように設計されている。例えば、一部の実施形態では、本発明の化合物の反応性は、本化合物が溶液中に遊離しているとき、本発明の化合物が実質的に様々な求核基（例えば、グルタチオン）と反応しないようになっている。しかしながら、化合物の遊離移動が制限されて適切な求核基が化合物に近接しているとき、例えば、化合物がアンドロゲン受容体に会合または結合しているとき、化合物は、特定の求核基（例えば、チオール）と共有結合を形成することができる。
【０１０２】
本発明は、上記の特性（すなわち、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する結合性及び／または阻害性）を有する全ての化合物を含む。一実施形態では、本発明は、式Ｉ、
【化６】
2019513795.tif 000008
の構造を有する化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体に関し、式中、
Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ３は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたハロ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ３、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１２３Ｉ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、式中、それぞれのＲ６は、１つまたは複数のハロゲン、１２３Ｉ、１８Ｆ、−ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換され、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉであり、
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、
式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも１つは、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。
【０１０３】
様々な実施形態では、構造（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体を提供し、例えば、一部の実施形態では、化合物は、以下の構造、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）、
【化７】
2019513795.tif 000009
のうちの１つを有する。
【０１０４】
更にその他の実施形態では、化合物は、以下の構造、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）、
【化８】
2019513795.tif 000010
のうちの１つを有する。
【０１０５】
一実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。一部の実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−である。別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−である。一実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれＣ１アルキルである。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−または−（Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１０６】
一実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１０７】
一実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１０８】
一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも２つはそれぞれ−ＯＨである。その他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ−ＯＨである。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。その他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１１２】
その他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４である。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はメチルである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はｉ−プロピルである。
【０１１３】
その他の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。その他の実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。一実施形態では、Ｒ３はＦである。
【０１１４】
その他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）である。一実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２である。別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５である。その他の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、式中、Ｒ５はＣ１アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）である。一実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）である。
【０１１５】
その他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ［（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］［（Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］、または−Ｎ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］［Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）２である。その他の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。その他の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）である。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５である。一実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。その他の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。その他の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意選択的に置換された３〜７員環ヘテロシクリルであり、式中、上記ヘテロアリールまたは上記ヘテロシクリルはそれぞれ、環内に少なくとも１つのＮ原子を含む。一実施形態では、Ｒ３は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジン、トリアジン、アゼピン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン及びテトラジンからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化９】
2019513795.tif 000011
である。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも１つはＣｌである。別の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも１つはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも１つはメチルである。
【０１１９】
一実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち少なくとも２つは、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうち正確に２つは、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。一実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれＣｌである。一実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれＢｒである。一実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄはそれぞれメチルである。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれ独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。一実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれＣｌである。一実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれＢｒである。一実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃはそれぞれＨであり、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｄはそれぞれメチルである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒ１３はＣ１−Ｃ３アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチルまたはプロピルである。一実施形態では、Ｒ１３はメチルである。
【０１２３】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
【０１２４】
イメージング及び治療方法に使用する化合物について、本明細書に記載する。一部の実施形態では、化合物は、１つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含む。例えば、特定のその他実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうちの任意の３つはそれぞれＨであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうちの残りの１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。一部の実施形態では、化合物は、フェニル環上に２つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含む（すなわち、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうちの２つはＨであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃまたはＲ１１ｄのうちのその他の２つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ）。その他の実施形態では、化合物は３つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含み（すなわち、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのうちの任意の１つはＨであり、残りのＲ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃまたはＲ１１ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ）、その他の実施形態では、化合物は、４つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含む（すなわち、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ）。
【０１２５】
別の実施形態では、化合物は、Ｒ３上に１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含む。一実施形態では、化合物は、Ｒ３上に１つまたは複数のＩまたは１２３Ｉ置換を含む。
【０１２６】
一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３上に少なくとも１つのＲ６置換を含み、式中、少なくとも１つのＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉのうち少なくとも１つで更に置換される。別の実施形態では、Ｒ３上のＲ６置換基は、Ｉまたは１２３Ｉのうち少なくとも１つで更に置換される。
【０１２７】
好ましいイメージング及び／またはＡＲ  ＮＴＤ調節結果は、「Ｒ１１」位置のいずれかにおいて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉで置換することによって得ることができる。上記実施形態の一部では、Ｒ１１ａは１２３Ｉである。その他の実施形態では、Ｒ１１ｃは１２３Ｉである。
【０１２８】
式Ｉの化合物に関するより具体的な一部の実施形態では、化合物は、以下、表１に記載の構造の１つ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を有する。
【表１−１】
2019513795.tif 000012
【表１−２】
2019513795.tif 000013
【表１−３】
2019513795.tif 000014
【表１−４】
2019513795.tif 000015
【表１−５】
2019513795.tif 000016
【表１−６】
2019513795.tif 000017
【表１−７】
2019513795.tif 000018
【表１−８】
2019513795.tif 000019
【表１−９】
2019513795.tif 000020
【表１−１０】
2019513795.tif 000021
【表１−１１】
2019513795.tif 000022
【表１−１２】
2019513795.tif 000023
【表１−１３】
2019513795.tif 000024
【表１−１４】
2019513795.tif 000025
【表１−１５】
2019513795.tif 000026
【表１−１６】
2019513795.tif 000027
【０１２９】
式Ｉの化合物に関する一部の実施形態では、化合物は、以下、表２に記載の構造の１つ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を有する。
【表２−１】
2019513795.tif 000028
【表２−２】
2019513795.tif 000029
【表２−３】
2019513795.tif 000030
【表２−４】
2019513795.tif 000031
【表２−５】
2019513795.tif 000032
【表２−６】
2019513795.tif 000033
【表２−７】
2019513795.tif 000034
【表２−８】
2019513795.tif 000035
【表２−９】
2019513795.tif 000036
【表２−１０】
2019513795.tif 000037
【表２−１１】
2019513795.tif 000038
【表２−１２】
2019513795.tif 000039
【表２−１３】
2019513795.tif 000040
【表２−１４】
2019513795.tif 000041
【表２−１５】
2019513795.tif 000042
【表２−１６】
2019513795.tif 000043
【表２−１７】
2019513795.tif 000044
【表２−１８】
2019513795.tif 000045
【表２−１９】
2019513795.tif 000046
【表２−２０】
2019513795.tif 000047
【表２−２１】
2019513795.tif 000048
【表２−２２】
2019513795.tif 000049
【表２−２３】
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【表２−２４】
2019513795.tif 000051
【表２−２５】
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【表２−２６】
2019513795.tif 000053
【表２−２７】
2019513795.tif 000054
【表２−２８】
2019513795.tif 000055
【表２−２９】
2019513795.tif 000056
【表２−３０】
2019513795.tif 000057
【表２−３１】
2019513795.tif 000058
【表２−３２】
2019513795.tif 000059
【表２−３３】
2019513795.tif 000060
【表２−３４】
2019513795.tif 000061
【表２−３５】
2019513795.tif 000062
【表２−３６】
2019513795.tif 000063
【表２−３７】
2019513795.tif 000064
【表２−３８】
2019513795.tif 000065
【０１３０】
式Ｉの化合物に関するより具体的な一部の実施形態では、化合物は、以下、表３に記載の構造の１つ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を有する。
【表３−１】
2019513795.tif 000066
【表３−２】
2019513795.tif 000067
【表３−３】
2019513795.tif 000068
【表３−４】
2019513795.tif 000069
【表３−５】
2019513795.tif 000070
【表３−６】
2019513795.tif 000071
【表３−７】
2019513795.tif 000072
【表３−８】
2019513795.tif 000073
【表３−９】
2019513795.tif 000074
【表３−１０】
2019513795.tif 000075
【表３−１１】
2019513795.tif 000076
【表３−１２】
2019513795.tif 000077
【表３−１３】
2019513795.tif 000078
【表３−１４】
2019513795.tif 000079
【表３−１５】
2019513795.tif 000080
【表３−１６】
2019513795.tif 000081
【０１３１】
式Ｉの化合物に関するより具体的な一部の実施形態では、化合物は、以下、表４に記載の構造の１つ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を有する。
【表４−１】
2019513795.tif 000082
【表４−２】
2019513795.tif 000083
【表４−３】
2019513795.tif 000084
【表４−４】
2019513795.tif 000085
【表４−５】
2019513795.tif 000086
【表４−６】
2019513795.tif 000087
【表４−７】
2019513795.tif 000088
【表４−８】
2019513795.tif 000089
【表４−９】
2019513795.tif 000090
【表４−１０】
2019513795.tif 000091
【表４−１１】
2019513795.tif 000092
【表４−１２】
2019513795.tif 000093
【表４−１３】
2019513795.tif 000094
【表４−１４】
2019513795.tif 000095
【表４−１５】
2019513795.tif 000096
【表４−１６】
2019513795.tif 000097
【表４−１７】
2019513795.tif 000098
【表４−１８】
2019513795.tif 000099
【０１３２】
式Ｉの化合物に関する一部の実施形態では、化合物は、以下、表１、表２、表３または表４に記載の構造の１つ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を有する。
【０１３３】
本発明は、上記の特性（すなわち、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する結合性）を有する全ての化合物を含む。一実施形態では、本発明は、式ＩＩ、
【化１０】
2019513795.tif 000100
の構造を有する化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体に関し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ３は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたハロ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ３、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１２３Ｉ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、式中、それぞれのＲ６は、１つまたは複数のハロゲン、１２３Ｉ、１８Ｆ、ヒドロキシル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換され、
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０、１または２である。
【０１３４】
様々な実施形態では、構造（ＩＩ）の化合物の異なる立体異性体を提供し、例えば、一部の実施形態では、化合物は、以下の構造、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）、
【化１１】
2019513795.tif 000101
のうちの１つを有する。
【０１３５】
更にその他の実施形態では、化合物は、以下の構造、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）、
【化１２】
2019513795.tif 000102
のうちの１つを有する。
【０１３６】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１３７】
一実施形態では、Ｒ２はヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１３８】
一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも２つはそれぞれ−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ−ＯＨである。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ−ＯＨである。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２つはそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３はメチルである。
【０１４２】
その他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４である。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はＣ１アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ４であり、式中、Ｒ４はイソプロピルである。
【０１４３】
その他の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３はＦである。
【０１４４】
その他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）である。一実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である。一実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）２である。別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５である。その他の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、式中、Ｒ５はメチルである。一実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３）（Ｓ（Ｏ）ｎＲ５）である。一実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲ５である。
【０１４５】
その他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ［（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］［（Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］、または−Ｎ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］［Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）］である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）２である。その他の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。その他の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）である。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５である。一実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。その他の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。その他の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５である。一実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、式中、Ｒ５はＣ１アルキルである。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意選択的に置換された３〜７員環ヘテロシクリルであり、式中、上記ヘテロアリールまたは上記ヘテロシクリルはそれぞれ、環内に少なくとも１つのＮ原子を含む。一実施形態では、Ｒ３は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジン、トリアジン、アゼピン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン及びテトラジンからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化１３】
2019513795.tif 000103
である。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルである。一実施形態では、Ｒ１３はメチルである。
【０１５０】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
【０１５１】
イメージング及び治療方法に使用する化合物について、本明細書に記載する。一部の実施形態では、化合物は、１つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含む。
【０１５２】
別の実施形態では、化合物は、Ｒ３上に１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含む。一実施形態では、化合物は、Ｒ３上に１つまたは複数のＩまたは１２３Ｉ置換を含む。
【０１５３】
一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３上に少なくとも１つのＲ６置換を含み、式中、少なくとも１つのＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉのうち少なくとも１つで更に置換される。別の実施形態では、Ｒ３上のＲ６置換基は、Ｉまたは１２３Ｉのうち少なくとも１つで更に置換される。
【０１５４】
式ＩＩの化合物に関するより具体的な一部の実施形態では、化合物は、以下、表５に記載の構造の１つ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を有する。
【表５−１】
2019513795.tif 000104
【表５−２】
2019513795.tif 000105
【０１５５】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を含む医薬組成物に関する。
【０１５６】
一部の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。別の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物は、別の治療薬を更に含む。一実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び別の治療薬を更に含む。
【０１５７】
別の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症を治療するための別の治療薬を更に含む。
【０１５８】
したがって、一実施形態は、１種または複数種の現在使用されているまたは実験的な薬理学的治療薬との併用療法における開示化合物の使用を含み、それら薬理学的治療薬は、限定するわけではないが、直接または間接的にアンドロゲン受容体を阻害する薬理学的治療薬、本質的に細胞傷害性である薬理学的治療薬、及びアンドロゲンの生物学的産生または作用と干渉する薬理学的治療薬を含む、薬理学的治療薬の生物学的作用機序に関係なく、上記の病態を治療するために利用される（以下、「別の治療薬」）。「併用療法」とは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体のうちの１種または複数種を、別の治療薬のうちの１種または複数種と共に、それらの薬理学的作用が同時に存在するように、または同時に存在しないとしても、同時ではなく連続的な投与にもかかわらずそれらの作用が互いに相乗的となるように、同一患者に投与することを意味する。
【０１５９】
このような投与としては、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体のうちの１種または複数種、及び別の治療薬（複数可）のうちの１種または複数種を、投与前に混合することなく別々の薬剤として投与することに加え、プレミックス製剤として、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体のうちの１種または複数種と混合した、１種または複数種のその他アンドロゲン遮断治療薬を含む製剤が挙げられるがこれらに限定されない。上記病態を治療するために、別の治療薬と組み合わせて、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（複数可）、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を投与することはまた、限定するわけではないが、静脈内送達（ＩＶ）、経口送達、腹腔内送達、筋肉内送達または腫瘍内送達を含む任意の投与法で投与することを含む。
【０１６０】
本開示の別の態様では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（複数可）、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を投与する前に、別の治療薬のうちの１種または複数種を患者に投与してもよい。別の実施形態では、式Ｉの化合物（複数可）を、別の治療薬のうちの１種または複数種と同時投与してもよい。更に別の態様では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（複数可）、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を投与した後に、１種または複数種の別の治療薬を患者に投与してもよい。
【０１６１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物（複数可）、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体の用量と、１種または複数種の別の治療薬の用量の比率は、約１：１であってもよく、または、例えば、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０など様々であってもよく、また最適な治療効果を得るために適宜変更してもよい。
【０１６２】
上記病態に対する治療を向上させるために、１種または複数種の別の治療薬と組み合わされる、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（複数可）、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体は、限定するわけではないが、表１、表２、表３、表４または表５に示す化合物を含む、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する任意の化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含んでいてもよい。
【０１６３】
別の治療薬としては、上記病態のいずれかに対する薬理学的治療薬として使用するのに、米国ＦＤＡ（または任意のその他規制機関のどこか）が現在承認している任意の薬理学的治療薬、または、上記病態に関連する臨床試験プログラムの一部として現在実験的に使用されている薬理学的治療薬が挙げられるがこれらに限定されない。その他薬理学的治療薬の非限定例は、限定するわけではないが、ＡＲに結合してその細胞機能を遮断すると考えられ、前立腺癌の治療薬として現在臨床開発が進んでいる、ＯＤＭ−２０１として周知（ＢＡＹ１８４１７８８としても周知）の化学成分及び関連化合物；ＡＲとＣＹＰ１７Ａ１の二重阻害剤と考えられ、前立腺癌の治療に有用となり得る、ＯＤＭ−２０４として周知の化学成分及び関連化合物；アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの遮断薬と考えられ、前立腺癌用ＦＤＡ承認済み治療薬である、エンザルタミド（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）として周知の化学成分及び関連化合物；アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの遮断薬及びＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤と考えられ、また前立腺癌細胞内における全体的なアンドロゲン受容体レベルを低下させると考えられる、ガレテロンとして周知の化学成分及び関連化合物を含む。ガレテロンは、前立腺癌の治療薬として現在開発中であり；ＡＲＮ−５０９またはアパルタミド（４−［７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−オキソ−６−スルファニリデン−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの遮断薬と考えられ、前立腺癌の治療薬として現在開発中であり；アビラテロン（またはＣＢ−７６３０；（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ピリジン−３−イル）  ２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール）として周知の化学成分及び関連分子は、アンドロゲンの産生を遮断すると考えられ、前立腺癌用ＦＤＡ承認済み治療薬であり；ビカルタミド（Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの遮断薬と考えられ、前立腺癌の治療に現在使用されており、ニルタミド（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン）として周知の化学成分及び関連化合物は、ＡＲ  ＬＢＤの遮断薬と考えられ、前立腺癌の治療に現在使用されており、フルタミド（２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパンアミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの遮断薬と考えられ、前立腺癌の治療に現在使用されており、酢酸シプロテロン（６−��ロロ−１β，２β−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）として周知の化学成分及び関連化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの遮断薬と考えられ、前立腺癌の治療に現在使用されており、ドセタキセル（タキソテール；１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル  ４−アセテート  ２−ベンゾエート  １３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート｝）として周知の化学成分及び関連化合物は、細胞傷害性の抗微小管剤と考えられ、現在前立腺癌の治療にプレドニゾンと組み合わせて使用されており、ベバシズマブ（アバスチン）として周知の化学成分は、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を認識して遮断するモノクローナル抗体であり、前立腺癌の治療に使用され得、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２（（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−フェニルブチリルアミノ）−ベンズアミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として作用すると考えられ、前立腺癌用治療薬として現在開発中であり、ビタキシンとして周知の化学成分は、血管新生を阻害するための血管インテグリンαｖβ３に対するモノクローナル抗体と考えられ、前立腺癌の治療に使用され得、スニツミブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害すると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得、ＺＤ−４０５４（Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、ｅｄｔａ受容体を遮断すると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）として周知の化学成分及び関連化合物は、細胞傷害性の微小管阻害剤と考えられ、前立腺癌の治療に現在使用されており、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）として周知の化学成分は、ＣＴＬＡ−４に結合してその活性を遮断する完全ヒトモノクローナル抗体であり、前立腺癌治療用の免疫療法剤として現在開発中であり；ＯＧＸ  ４２７として周知の化学成分は、アンチセンス薬としてＨＳＰ２７を標的とすると考えられ、前立腺癌用治療薬として現在開発中であり；ＯＧＸ  ０１１として周知の化学成分は、アンチセンス薬としてクラスタリンを標的とすると考えられ、前立腺癌の治療薬として現在開発中であり；フィナステリド（プロスカー、プロペシア；Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−（５α，１７β）−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、ジヒドロテストステロン濃度を低下させる５α還元酵素阻害薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得；デュタステリド（アボダート；（５α，１７β）−Ｎ−｛２，５  ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド）として周知の化学成分及び関連分子は、ジヒドロテストステロン濃度を低下させる５α還元酵素阻害薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得；ツロステリド（（４ａＲ，４ｂＳ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＳ，９ｂＳ，１１ａＲ）−１，４ａ，６ａ−トリメチル−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イルカルバモイル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−カルボキサミド）として周知の化学成分及び関連分子は、ジヒドロテストステロン濃度を低下させる５α還元酵素阻害薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得；ベキスロステリド（ＬＹ−１９１，７０４；（４ａＳ，１０ｂＲ）−８−クロロ−４−メチル−１，２，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン）として周知の化学成分及び関連化合物は、ジヒドロテストステロン濃度を低下させる５α還元酵素阻害薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得；イゾンステリド（ＬＹ−３２０，２３６；（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−［（４−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）スルファニル］−４，１０ｂ−ジメチル−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３（２Ｈ）−オン）として周知の化学成分及び関連化合物は、ジヒドロテストステロン濃度を低下させる５α還元酵素阻害薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得；ＦＣＥ  ２８２６０として周知の化学成分及び関連化合物は、ジヒドロテストステロン濃度を低下させる５α還元酵素阻害薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得；ＳＫＦ１０５，１１１として周知の化学成分及び関連化合物は、ジヒドロテストステロン濃度を低下させる５α還元酵素阻害薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得る。ニクロサミド（４．５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド）として周知の化学成分及び関連化合物は、ＡＲ−Ｖ７阻害剤である駆虫薬であると考えられ、前立腺癌の治療に使用され得る。ＡＲＶ−３３０（Ａｒｖｉｎａｓ，Ｉｎｃ．）として周知の化学成分及び関連化合物は、ＬＮＣａＰ細胞及びＶＣａｐ細胞内のアンドロゲン受容体を分解すると考えられ、前立腺癌の治療に有用となり得る。ＶＰＣ−１４４４９（４−（４−（４，５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン）として周知の化学成分及び関連化合物は、全長ＡＲのＤＮＡ結合ドメインを標的とすると考えられ、前立腺癌の治療に有用となり得る。ＴＡＳ３６８１として周知の化学成分は、ＡＲ下方制御活性を有するＡＲ拮抗薬であると考えられ、前立腺癌の治療に有用となり得る。シントカミド（例えば、Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−５，５，５−トリクロロ−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３，３−ジクロロ−２−メチルプロピル］−３−メトキシ−５−オキソ−２Ｈ−ピロール−１−イル］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］プロパンアミドとしても周知のシントカミドＡ）として周知の化学成分及び関連化合物は、ＡＲ拮抗薬であると考えられ、��立腺癌の治療に有用となり得る。
【０１６４】
したがって、一部の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物は、エンザルタミド、ガレテロン、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ビタキシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ  ４２７、ＯＧＸ  ０１１、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド、ベキスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ  ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１、ＯＤＭ−２０１、ＯＤＭ−２０４、ラジウム２３３、ニクロサミド、アパルタミド、ＡＲＶ−３３０、ＶＰＣ−１４４４９、ＴＡＳ３６８１、３Ｅ１０−ＡＲ４４１ｂｓＡｂ、シントカミド、またはその関連化合物からなる群から選択される別の治療薬を更に含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、不安定な構造及び／または満たされていない原子価となる、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体は、本発明の範囲内に含まれない。
【０１６６】
別の実施形態では、本開示は、上記の、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、及び薬学的に許容される担体のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
本明細書に記載の化合物は、遊離形態またはその塩形態であってもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、当技術分野において周知の薬学的に許容される塩の形態であってもよい（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１）。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩は、例えば、親化合物の所望の薬理活性を有する塩（親化合物の生物学的効果及び／または特性を保持し、生物学的に及び／または他の点で有害ではない塩）を含む。塩を形成可能な１個または複数個の官能基を有する本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容される塩として形成されてもよい。１個または複数個の塩基性官能基を含む化合物は、例えば、薬学的に許容される有機酸または無機酸と、薬学的に許容される塩を形成可能であってもよい。薬学的に許容される塩は、限定するわけではないが、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、ケイ皮酸、クエン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジエチル酢酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミスルホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イソニコチン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピメリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、チオシアン酸、またはウンデカン酸から誘導することができる。１個または複数個の酸性官能基を含む化合物は、薬学的に許容される塩基、限定するわけではないが、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースにした無機塩基、または、有機塩基、例えば、一級アミン化合物、二級アミン化合物、三級アミン化合物、四級アミン化合物、置換アミン、天然置換アミン、環状アミン、または塩基性イオン交換樹脂などと、薬学的に許容される塩を形成可能であってもよい。薬学的に許容される塩は、限定するわけではないが、例えば、薬学的に許容される金属カチオン、例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンまたはアルミニウムなどの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、アンモニア、ベンザチン、メグルミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルカミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、Ｎ−��チルピペリジン、テオブロミン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、またはポリアミン樹脂から誘導することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基と塩基性基の両方を含んでいてもよく、分子内塩または双性イオンの形態、限定するわけではないが、例えば、ベタインであってもよい。本明細書に記載の塩は、当業者に周知の通常プロセス、限定するわけではないが、例えば、遊離形態を有機酸もしくは無機酸または塩基と反応させることにより、または、その他の塩から陰イオン交換または陽イオン交換を行うことにより調製することができる。当業者は、化合物の単離及び精製中に塩の調製をその場で実施可能であること、または、単離及び精製した化合物を別々に反応させることにより塩の調製が実施可能であることを理解するであろう。
【０１６８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、多形体、異性体形態）は、溶媒付加形態、例えば、溶媒和物であってもよい。溶媒和物は、化合物またはその塩と物理的に会合した化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有している。溶媒は、限定するわけではないが、例えば、薬学的に許容される溶媒であってもよい。例えば、溶媒が水である場合は水和物が形成され、または、溶媒がアルコールである場合はアルコラートが形成される。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、異性体形態）は、結晶形態及び非晶質形態、例えば、多形体、擬似多形体、配座多形体、非晶質形態、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。多形体は、同一元素組成化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性及び電気的特性、安定性及び／または溶解性を有する。当業者は、再結晶溶媒、結晶化速度及び保存温度を含む様々な因子が単結晶形態を支配的に生じさせ得ることを理解するであろう。
【０１７０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、多形体）は、異性体、例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、及びこれらの組み合わせを含み、便宜上記載された式の記述に限定されるものではない。
【０１７１】
ＩＩＩ．方法
本化合物は多くの方法において有用である。例えば、一部の実施形態では、化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節するための方法に有用である。それゆえ、一実施形態では、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための、上記式Ｉの化合物のいずれか１つの使用を提供する。例えば、一部の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳動物細胞を用いて行われる。アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節は、それを必要とする対象（例えば、哺乳動物対象）で実施してもよく、また記載した病態または疾患のいずれかを治療するために行ってもよい。
【０１７２】
その他の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、加齢関連黄斑変性症、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの適応症を治療するために行ってもよい。例えば、一部の実施形態では、適応症は前立腺癌である。その他の実施形態では、前立腺癌は、原発性／限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌である。一方その他の実施形態では、前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。その他の実施形態では、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮はケネディ病である。
【０１７３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を対象に投与してもよい。一実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、原発性／限局性前立腺癌を治療するための方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、局所進行性前立腺癌を治療するための方法に関する。その他の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、再発性前立腺癌を治療するための方法に関する。その他の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、転移性前立腺癌を治療するための方法に関する。その他の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、進行性前立腺癌を治療するための方法に関する。その他の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を治療するための方法に関する。その他の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、ホルモン感受性前立腺癌を治療するための方法に関する。
【０１７４】
その他の実施形態では、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象（例えば、哺乳動物）に、本明細書に記載の上記、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの医薬組成物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体（式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、及び別の治療薬を含む組成物を含む）のいずれか１つを投与することを含む。一部の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳動物細胞を用いて行われる。その他の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳動物で実施される。一実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、ヒトで実施される。
【０１７５】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、ＡＲ  Ｎ末端ドメイン活性の阻害であってもよい。アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の阻害であってもよい。調節はインビボであってもよい。アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮（例えば、ケネディ病）、ならびに加齢関連黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも１つの適応症の治療であってもよい。適応症は前立腺癌であってもよい。前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌であってもよい。一実施形態では、前立腺癌は、原発性／限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌である。前立腺癌はＣＲＰＣであってもよい。
【０１７６】
別の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節する薬剤を調製するための、本明細書に記載する式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの医薬組成物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体の使用を提供する。
【０１７７】
あるいは、一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＩ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの医薬組成物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を投与することを含む、アンドロゲン受容体活性を調節するための方法を提供する。一部の実施形態では、哺乳動物に対して投与を行ってもよい。その他の実施形態では、それを必要とする哺乳動物に対して投与を行ってもよく、またその投与は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮（例えば、ケネディ病）、加齢関連黄斑変性症、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される適応症のうち少なくとも１つの治療有効量であってもよい。
【０１７８】
上に記載したように、本明細書で開示する化合物は、前立腺のイメージングを含む数多くのメディカルイメージング用途に有用となり得る。現在市販されている多くのイメージング剤は膀胱内に蓄積する傾向があり、それにより、特に前立腺用イメージングツールとしてのそれらイメージング剤の有効性が低下する。理論に束縛されるものではないが、本出願人らは、本開示化合物が膀胱ではなく前立腺内に蓄積して前立腺を可視化する機能により、本開示化合物が前立腺のイメージングに予想外に有効であると考えている。それゆえ、本化合物は、前立腺をイメージングするため方法、例えば、良性前立腺疾患をイメージングするための方法に使用可能である。その他の実施形態では、本化合物は、がん性前立腺疾患、例えば、前立腺の腫瘍などをイメージングするための方法に使用可能である。
【０１７９】
アンドロゲン除去療法により、前立腺癌の全身腫瘍組織量が一時的に低下するが、精巣アンドロゲンの不在下で悪性新生物が再度増殖し始めて去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）が形成される。アンドロゲン除去療法後における血清中前立腺特異抗原（ＰＳＡ）力価の上昇は、生化学的再発、ＣＲＰＣの発生、及びアンドロゲン受容体（ＡＲ）転写プログラムの再開を示している。ほとんどの患者は、２年以内の生化学的再発によりＣＲＰＣで死亡する。
【０１８０】
一実施形態では、方法は、ＡＲ（全長ＡＲと、ＬＢＤを欠くトランケートＡＲの両方）を発現する腫瘍の存在を同定してからその腫瘍を放射線療法で治療することである。別の実施形態では、イメージング方法は、腫瘍がＡＲ種を発現するかどうかを確認するための情報を提供する。
【０１８１】
ＡＲは転写因子であり、また前立腺癌治療のための有効な標的である。現行療法としては、アンドロゲン除去及び抗アンドロゲン剤投与が挙げられる。ほとんどのＣＲＰＣは、ＡＲ依存性であると推測される。ＡＲは、Ｃ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びアミノ末端ドメイン（ＮＴＤ）を含む別個の機能性ドメインを有している。ＡＲ  ＮＴＤには、ＡＲ転写活性のほとんどに寄与するａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−１（ＡＦ−１）が含まれている。近年、前立腺癌細胞株（ＶＣａＰ、ＬＮＣａＰ９５及び２２Ｒｖ１）内及びＣＲＰＣ組織内における、ＬＢＤを欠くＡＲのスプライスバリアントが報告されている。これまでのところ、２０種超のＡＲスプライスバリアントが検出されている。スプライスバリアントＶ７及びＶ５６７ｅｓは、低生存率及びＣＲＰＣに相関する発現レベルを有し臨床的意義がある。Ａｒ  Ｖ５６７ｅｓは、転移部の２０％において単独で発現している。アビラテロン耐性は、ＡＲスプライスバリアントの発現と関連している。エンザルタミドもまた、これら構成的に活性なＡＲスプライスバリアントの発現レベルを上昇させる。これらスプライスバリアントは、ＬＢＤを欠いていることから、ＡＲ  ＬＢＤを標的とする現行療法、例えば、抗アンドロゲン剤またはアンドロゲン除去療法などによる阻害を受けないと思われる。進行性前立腺癌を有する１人の患者は、身体と骨格の全体にわたる多くの病変を有していてもよく、またそれぞれの腫瘍は異なるＡＲ発現レベルを有していてもよい。
【０１８２】
ＡＲ種同定のための患者転移性腫瘍の生検は、複数の転移部を有し得る患者における腫瘍の採取に広く利用しやすいものでも実施可能なものでもない。そのため、ＡＲスプライスバリアント発現のレベル及び度合いに基づいた腫瘍の分子分類の全ＡＲ種の発現、または、ＬＢＤと相互作用するイメージング剤を使用することでは検出できないその他ＡＲ種の発現を検出して、急速進行疾患を有し予後不良となり得る患者を同定するか、または、ＡＲ  ＬＢＤを標的とするホルモン療法に反応しない患者を同定するための、アプローチの開発が不可欠となっている。それゆえ、本発明の特定の実施形態では、治療に対する反応をモニタリングするのに使用可能な、ＡＲ  ＮＴＤを標的とする分子イメージングプローブ（例えば、式Ｉの化合物）を提供し、また耐性機構におけるＡＲの役割に関する洞察を提供する。
【０１８３】
前立腺癌内のＡＲをイメージングするための現行の１つのアプローチでは、ＡＲ  ＬＢＤに結合する１６β−［１８Ｆ］−フルオロ−５αジヒドロテストステロン（１８Ｆ−ＦＤＨＴ）を用いた、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用している。あいにく、このイメージング剤では、ＬＢＤを欠くスプライスバリアントを検出することができない。一部の実施形態では、本発明は、全長ＡＲを検出するための１８Ｆ−ＦＤＨＴ、及び、全長ＡＲと変異体ＡＲの両方の総和となるＡＲ  ＮＴＤを特異的に検出するためのガンマ線放射プローブ、を用いた連続イメージングを採用している。その他の実施形態では、本発明は、全長ＡＲのみを検出するためのＰＥＴイメージング剤、及び、全長ＡＲと変異体ＡＲの両方の総和となるＡＲ  ＮＴＤを特異的に検出するための別のＰＥＴイメージング剤、の２種類の異なるＰＥＴイメージング剤を用いた連続イメージングを採用している。これらのデータを合わせると、変異体ＡＲを発現する腫瘍を有する患者が明らかとなる（変異体のＮＴＤ  ＋  ＮＴＤ同位体で検出した全長ＡＲ  −  １８Ｆ−ＦＤＨＴで検出した全長ＡＲ）。連続イメージングを使用すると、１８Ｆ−ＦＤＨＴと本発明の放射能標識化合物（すなわち、式Ｉの化合物）の間の取り込み率に一致しない分布または一致しない濃度が現れ、そのことが、ＬＢＤを欠くスプライスバリアントの過剰発現の存在を示すことになる。
【０１８４】
上記のとおり、放射性１８Ｆ標識化合物は、前立腺癌内のＡＲをイメージングするためだけではなく、様々な器官及び様々な腫瘍をイメージングするためのイメージング剤として有用である。同様に、放射性１２３Ｉ標識化合物は、イメージング剤としての利用がよく知られている。一実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも１つの１２３Ｉを含む。
【０１８５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を対象に投与することにより、がんをイメージングするための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を対象に投与することにより、がんをイメージングするための方法に関する。
【０１８６】
一部の実施形態では、がんをイメージングするための方法は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩ、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を含む医薬組成物を対象に投与することにより、ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴを使用してがんの有無を検出することである。その他の実施形態では、がんをイメージングするための方法は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を対象に投与することによるものであり、方法は、腫瘍の有無を確認することである。一実施形態では、がんをイメージングするための方法は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を対象に投与することによるものであり、方法は、腫瘍の位置を確認することである。一実施形態では、がんをイメージングするための方法は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を対象に投与することによるものであり、方法は、前立腺癌の存在を確認することである。その他の実施形態では、前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
【０１８７】
一部のその他の実施形態では、方法は、ＡＲ  ＬＢＤと相互作用するイメージング剤では検出できないＡＲスプライスバリアントまたはその他ＡＲ種（すなわち、突然変異体、トランケート体）の存在を検出するのに有用である。いかなる特定の理論に制限されるものではないが、本化合物がＡＲ  Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）に結合することから、ＡＲ  ＬＢＤを欠く突然変異体または変異体であっても、本化合物を用いてイメージングすることが可能となる。それゆえ、本方法は、ＬＢＤを欠くかまたはＬＢＤ突然変異体を有するが、ＡＲ  ＮＴＤを含む、突然変異体または変異体を含むＡＲ種を検出するのに有用となり得る。その他の実施形態では、方法は、リガンド結合ドメインを欠くＡＲスプライスバリアントの存在または過剰発現を検出する。例えば、方法は、１８Ｆ−ＦＤＨＴ及び本発明の化合物を用いた連続イメージングを含んでいてもよく、１８Ｆ−ＦＤＨＴと本発明の化合物の間の取り込み率に一致しない分布または一致しない濃度が現れ、そのことが、リガンド結合ドメインを欠くスプライスバリアントの存在または過剰発現を示すことになる。
【０１８８】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、治療に対する患者の反応をモニタリングするための単一光子放射型コンピュータ断層撮影法に使用される。その他の実施形態では、方法は、ＡＲ  ＮＴＤを検出するための本発明の化合物の使用を含む。
【０１８９】
更なる実施形態では、がんをイメージングするための方法は、本明細書のどこかに記載の化合物を投与することによるものである。一実施形態では、がんをイメージングするための方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体を投与することによるものであり、上記化合物は、少なくとも１つの１２３Ｉを含む。
【０１９０】
前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、良性前立腺肥大症、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮（例えば、ケネディ病）、ならびに加齢関連黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも１つの適応症の診断を必要とする哺乳動物に対して、投与及びイメージングを行ってもよい。イメージングは、ＡＲ  ＮＴＤを含むＡＲスプライスバリアント、突然変異体またはその他ＡＲ種のイメージングであってもよい。
【０１９１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、良性前立腺肥大症、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、ならびに加齢関連黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも１つの適応症のイメージング及び診断に使用可能である。一部の実施形態では、本明細書に記載の上記化合物または許容されるその塩は、前立腺をイメージングするための、例えば、良性の前立腺病態をイメージングするための、または、このようなイメージング（例えば、前立腺腫瘍の診断及び／または位置特定のため）を必要とする対象の前立腺癌をイメージングするための、薬剤または組成物を調製するのに使用可能である。
【０１９２】
一部の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するのに有用なまたはイメージングするのに有用な医薬組成物は、本発明に従い、このような化合物の塩、好ましくは薬学的または生理学的に許容される塩を含んでいてもよい。医薬品は通常、注射、吸入、局所投与、洗浄、または、選択した治療に好適なその他の方法であれ、製剤の投与方法に許容される１種または複数種の担体、賦形剤または希釈剤を含む。このような投与方法に使用する好適な担体、賦形剤または希釈剤は、当該技術分野において周知である。
【０１９３】
一実施形態では、本明細書で開示するイメージング方法は、前立腺癌のイメージングに関する。一部の実施形態では、前立腺癌は、原発性／限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌、または転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、及びホルモン感受性前立腺癌である。一部の実施形態では、前立腺癌はＣＲＰＣである。その他の実施形態では、イメージングは、良性前立腺肥大症などの良性の前立腺病態のイメージングである。本明細書に記載の適応症のいずれかのイメージング方法及び／または治療方法についても提供する。このような方法は、本明細書に記載の化合物もしくは本明細書に記載の化合物の組成物、または有効量の本明細書に記載の化合物もしくは本明細書に記載の化合物の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでいてもよい。一実施形態では、イメージングに好適な医薬組成物は静脈内投与される。
【０１９４】
好適な医薬組成物は当該技術分野において周知の方法を用いて調製可能であり、またそれらの投与方法及び用量は当業者により決定される。非経口投与用に、化合物を、ビタミンＫに用いる水不溶性化合物の投与に使用する滅菌水もしくは生理食塩水または薬学的に許容される溶媒中に溶解させてもよい。経腸投与用に、化合物を、錠剤、カプセル剤または液体中に溶解させた形態で投与してもよい。錠剤またはカプセル剤は、腸溶性であってもよく、または持続放出剤形であってもよい。多くの好適な剤形が周知であり、例えば、放出させる化合物を封入した高分子マイクロ粒子もしくはタンパク質マイクロ粒子、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ハイドロゲル剤、または、化合物の局所投与または局部投与に使用可能な液剤が挙げられる。持続放出性の貼付剤またはインプラントを採用して長期間にわたる放出を提供してもよい。当業者に周知の多くの手法については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）に記載されている。非経口投与用製剤は、例えば、賦形剤、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンを含有していてもよい。生体適合性で生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御してもよい。調節用化合物のその他潜在的に有用な非経口送達システムとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームが挙げられる。吸入製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含んでいてもよく、または、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含有する水溶剤であってもよく、あるいは、点鼻剤またはゲル剤の形態で投与するための油性溶剤であってもよい。
【０１９５】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物、別の治療薬及び／または薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、別の治療薬は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、または加齢関連黄斑変性症を治療するためのものである。その他の実施形態では、別の治療薬は、エンザルタミド、ガレテロン、ＯＤＮ−２０１、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ビタキシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ  ４２７、ＯＧＸ  ０１１、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド、ベキスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ  ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１、ＯＤＭ−２０１、ＯＤＭ−２０４、ニクロサミド、アパルタミド、ＡＲＶ−３３０、ＶＰＣ−１４４４９、ＴＡＳ３６８１、３Ｅ１０−ＡＲ４４１ｂｓＡｂ、シントカミド、またはその関連化合物である。
【０１９６】
本明細書に記載の化合物はまた、アッセイ、及び研究用途に使用することもできる。使用する定義には、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンによるリガンド依存性のアンドロゲン受容体（ＡＲ）活性化、または、研究用途に使用する合成アンドロゲン（Ｒ１８８１）が含まれる。アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド非依存性活性化とは、例えば、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）経路またはインターロイキン−６（ＩＬ６）／ＳＴＡＴ３経路の刺激による、アンドロゲン（リガンド）不在下における全長アンドロゲン受容体（ＡＲ）のトランス活性化のことを意味する。このような化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド依存性活性化とリガンド非依存性活性化の両方に加え、リガンド結合ドメインを欠く、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の構成的に活性なスプライスバリアントに共通する反応機構を遮断するはずである。このことは、熱ショックタンパク質の解離、不可欠な翻訳後修飾（例えば、アセチル化、リン酸化）、核移行、タンパク質−タンパク質相互作用、転写複合体の形成、コリプレッサーの遊離、及び／または分解促進を含む、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性化における任意の工程に関与し得る。前立腺癌に加えて多数の疾患にはアンドロゲン軸（例えば、ざ瘡、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症）が含まれ、この反応機構に干渉する化合物を使用して、このような病態を治療してもよい。
【０１９７】
本発明によるまたは本発明に使用する化合物または医薬組成物を、インプラント、グラフト、プロテーゼ、ステントなどの医療用デバイスまたは器具を用いて投与してもよい。同様に、このような化合物または組成物を含有及び放出することを目的としたインプラントを考案してもよい。その一例は、化合物をある期間にわたり放出するように構成された高分子材料製インプラントであってもよい。
【０１９８】
投与量の値が実際のイメージングプロトコルにより変化し得るということに留意されたい。任意の個々の対象における個々の投与レジメンは、個人のニーズ、及び組成物の投与を実施または監督する人物による専門的判断に応じ、経時的に調節してもよい。本明細書中に記載する用量範囲は例示に過ぎず、医師が選択し得る用量範囲を限定するものではない。組成物内における活性化合物（複数可）の量は、対象の病態、年齢、性別及び体重などの因子に応じて変化し得る。投与レジメンを調節して最適なイメージング効果をもたらしてもよい。例えば、単回ボーラスで投与してもよく、数回の分割用量で徐々に投与してもよく、または、イメージング効果の状態に比例させて用量を減少または増加させてもよい。非経口組成物を、投与し易くかつ用量が均一な投与単位剤形で製剤化するのが有益であり得る。
【０１９９】
一般的に、本発明の化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく使用されるべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な手法を使用して決定してもよく、例えば、細胞培養または実験動物で試験して、治療指数、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る用量）とＬＤ１００（集団の１００％が死に至る用量）の比率を決定してもよい。重篤な病態など一部の状況においては、治療効果をもたらすため、大幅に過剰な組成物を投与してもよい。本発明の一部の化合物は、一定濃度において有毒となり得る。滴定試験を用いて、毒性濃度及び非毒性濃度を決定してもよい。ＰＣ３細胞またはＤＵ１４５細胞を適切な陰性対照として使用し（これら細胞が機能性ＡＲを発現しないことから）、細胞株に対する個々の化合物のまたは組成物の特異性を試験することによって毒性を評価してもよい。化合物がその他の組織に任意の作用を有する場合、動物実験を用いて徴候をもたらしてもよい。ＡＲを標的とする全身療法は、去勢、抗アンドロゲン剤、及びアンドロゲン不応症候群が致死性ではないため、その他の組織に重大な問題を生じさせないと考えられる。
【０２００】
本発明で使用する化合物は、医療業者から入手してもよく、または、周知の手法を用いて天然化合物から調製してもよい。加えて、本発明の化合物の調製方法または合成方法は、周知の化学合成原理を参照することにより当業者に理解されるであろう。例えば、Ａｕｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ  １９７４  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９（５），５４８−５５４は、上記で説明した構造（Ｉ）の化合物のいずれか１つの化合物を調製するための手順とみなされ好適に適用され得る、好適な合成手順について記載している。有用となり得るその他の参照文献としては、Ｄｅｂａｓｉｓｈ  Ｄａｓ，Ｊｙｈ−Ｆｕ  Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｓｏｏｆｉｎ  Ｃｈｅｎｇ「Ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ  ＭＣＭ−４１  ｓｉｌｉｃａ  ａｓ  ａ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｃａｔａｌｙｓｔ  ｆｏｒ  Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（２００１）２１７８−２１７９；米国特許２５７１２１７  Ｄａｖｉｓ，Ｏｒｒｉｓ  Ｌ．；Ｋｎｉｇｈｔ，Ｈｏｒａｃｅ  Ｓ．；Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｒ．（Ｓｈｅｌｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．）「Ｈａｌｏｈｙｄｒｉｎ  ｅｔｈｅｒｓ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｌｓ．」（１９５１）；及び、Ｒｏｋｉｃｋｉ，Ｇ．；Ｐａｗｌｉｃｋｉ，Ｊ．；Ｋｕｒａｎ，Ｗ．「Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ４−ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｐｈｅｎｏｌｓ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｐｏｌｙｏｌｓ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ．」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）（１９８５）３２７，７１８−７２２が挙げられる。
【０２０１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその全ての異なる形態は、限定するわけではないが、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、脊髄筋萎縮及び延髄筋萎縮、ならびに加齢関連黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも１つの適応症のその他治療方法と組み合わせて、使用することが可能である。例えば、本明細書に記載の化合物及びその全ての異なる形態は、外科手術、放射線療法（近接照射療法または外部照射）またはその他の療法（ＨＩＦＵ）の、新補助療法（前）、補助的療法（最中）及び／または補助療法（後）として使用することが可能であり、また化学療法、アンドロゲン除去、抗アンドロゲン剤または任意のその他治療手法と組み合わせて使用することが可能である。
【０２０２】
前立腺をイメージングするための例示的な実施形態では、溶剤中の開示化合物の用量（通常、５〜１０ミリキュリー、すなわち、２００〜４００ＭＢｑ）は通常、患者の静脈へと生理食塩水点滴で急速注入される。その後、患者に対して、２０分間〜１時間ほどの長さを要し得る一連の１回または複数回のＳＰＥＣＴを実施する（多くの場合、一度に身長の約４分の１だけをイメージング可能）。ＳＰＥＣＴスキャンの方法は当該技術分野において周知である。
【０２０３】
本明細書に記載の化合物をインビボまたはインビトロ研究用途（すなわち、非臨床）に使用して、オーファン受容体及び核内受容体（アンドロゲン受容体（ＡＲ）などのステロイド受容体を含む）のメカニズムを研究してもよい。更に、これらの化合物を個別にまたはキットの一部としてインビボまたはインビトロ研究に使用して、シグナル伝達経路、及び／または、オーファン受容体及び核内受容体の活性化に関し、組換えタンパク質、培養液内に維持した細胞及び／または動物モデルを用いた研究を行ってもよい。
【０２０４】
例えば、本発明の例示的な化合物は、以下の一般的反応スキームＩを参照して調製可能である。
一般的反応スキームＩ
【化１４】
2019513795.tif 000106
【０２０５】
一般的反応スキームＩはラセミ体合成を表しているが、当業者は、立体化学の異なる出発物質、例えば、立体特異性の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール及び／または立体特異性のオキシラン−２−イルメチル  ４−メチルベンゼンスルホネートを使用することにより異なる立体異性体及びジアステレオマーを合成可能であることを理解しているという点に留意すべきである。
【０２０６】
一般的反応スキームＩを参照すると、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールは、工程ａに示すように、塩基性条件下でトシル化される。工程ｂにおいて、トシル基（ｐ−トルエンスルホン酸）は、塩基性条件下でビスフェノール誘導体に置換される（Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎ＝０、１または２）、または二価の直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであってもよい）。任意選択的に、工程ｃにおいて、ビスフェノール誘導体はフェニル環上でハロゲン化される（例えば、Ｙ及びＺは、ＣｌまたはＢｒであってもよい）。工程ｄにおいて、未反応フェノール部分は別の脱離反応を受けて、一方にエポキシドを、もう一方に保護ジオールを有するビスフェノール誘導体が生じる。工程ｅにおいて、エポキシドはＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏを用いて開環され、ジオールはその場で脱保護される。
【０２０７】
上記一般的合成スキームＩに関して論じた工程の順番及び試薬の変形形態が可能であることを、当業者は理解するであろう。
【０２０８】
加えて、本明細書で開示する化合物の調製に、保護基戦略を採用してもよい。このような戦略は当業者に周知である。例示的な保護基及び関連戦略については、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ；４  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ３０，２００６）に開示されている（その全体は参照として本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、その他の化学変換を実施する間、保護基を使用してアルコール部分を遮蔽する。保護基の除去後、遊離ヒドロキシルを得る。このような保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。
【０２０９】
本発明の様々な代替実施形態及び実施例について、本明細書に記載する。これらの実施形態及び実施例は例示であり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。以下の実施例は例示目的で提供されるものであり、限定するものではない。
【実施例】
【０２１０】
全ての非水反応は、炎で乾燥させた丸底フラスコ内で実施した。フラスコにラバーセプタムを取り付け、特に明記しない限りアルゴン陽圧下で反応を実施した。ステンレス鋼シリンジを使用して、空気と水分の影響を受けやすい液体を移した。Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）が記載しているとおり、２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。蛍光指示薬（２５４ｎｍ）に浸透させた０．２５ｍｍの２３０〜４００メッシュシリカゲルでプレコーティングしたアルミニウムプレートを使用して、薄層クロマトグラフィーを実施した。紫外線及び「Ｓｅｅｂａｃｈ」染色溶液（水（７００ｍＬ）、硫酸セリウム（ＩＶ）四水和物（１０．５ｇ）、リンモリブデン酸（１５．０ｇ）、硫酸（１７．５ｇ））に曝露してから、ヒーティングガン（約２５０℃）で加熱（約１分間）することにより、薄層クロマトグラフィープレートを可視化した。Ｂｕｃｈｉ  Ｒ−１１４ロータリーエバポレーターを用い、減圧下（１５〜３０トール、屋内真空）２５〜４０℃で有機溶液を濃縮した。
市販の試薬及び溶媒を受け入れたままの状態で使用した。抽出及びクロマトグラフィーに使用した全ての溶媒は、ＨＰＬＣグレードであった。順相Ｓｉ  ｇｅｌ  Ｓｅｐ  ｐａｋｓ（商標）はｗａｔｅｒｓ，Ｉｎｃ．から購入した。薄層クロマトグラフィープレートはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ２５４であった。全ての合成用試薬はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ及びＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｎａｄａから購入した。
【０２１１】
実施例１：（Ｒ）−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物１ａ）の合成
【化１５】
2019513795.tif 000107
【０２１２】
工程ａ及び工程ｂ：（Ｓ）−４−（２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノールの合成
【０２１３】
これまでに報告されているように、表題化合物を合成した。ＷＯ２０１４／１７９８６７を参照されたい。
【０２１４】
工程ｃ：（Ｓ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノール
【０２１５】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノール（５００  ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＮａＣｌ（２５６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＯＨ（８７．６  ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６０３５ｍｇ、Ｈ２Ｏ中５．４％、４．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を２分間にわたり０℃で滴加した。２時間後、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュＳｉゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中１０％酢酸エチルに続きヘキサン中２０％酢酸エチル）を用いて得られた残留物を精製し、表題化合物（４５４ｍｇ、７５．６％）を粘着性のある油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １５６．３３，  １４６．７５，  １４３．７７，  １４１．５５，  １２７．４７，  １２６．５８，  １２１．７８，  １１４．０３，  １０８．７９，  ７３．６９，  ６８．６０，  ６５．７８，  ４１．３６，  ３０．２３，  ２６．５９，  ２５．３７。
【０２１６】
工程ｄ：（Ｓ）−４−（（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０２１７】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、６３．６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノール（４３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）攪拌溶液に、室温でゆっくりと添加してから、その内容物をアルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（３６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液をシリンジで添加してから、その混合液を６０℃で１６時間反応させた。塩化アンモニウム飽和溶液（１ｍＬ）を添加して反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュＳｉゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中１０％酢酸エチルに続きヘキサン中２０％酢酸エチル）を用いて得られた残留物を精製し、表題化合物（４７６ｍｇ、９６．１％）を粘着性のある油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １５６．４６，  １４９．１５，  １４８．２１，  １４１．０１，  １２７．７７，  １２７．５４，  １２７．２４，  １１４．１０，  １０８．８０，  ７５．０１，  ７３．６８，  ６８．６１，  ６５．７７，４９．８８，  ４３．４２，  ４１．８０，  ３０．０８，  ２６．５９，  ２５．３７。
【０２１８】
工程ｅ：（Ｒ）−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物１ａ）の合成
【０２１９】
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１１１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加してから、その混合液を１６時間加熱還流した。得られた白色ペーストを濾過により収集してから酢酸エチルで洗浄し、透明懸濁液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて得られた残留物を精製し、表題化合物（５１２ｍｇ、９２％）を粘着性のある油状物として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１５−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １５６．７６，  １４９．３０，  １４８．２６，  １４１．８４，  １２８．５２，  １２７．８７，  １２７．６７，  １１４．３５，  ７３．６９，  ７０．４８，  ６９．２６，  ６３．７８，  ４５．５５，  ４２．３４，  ３０．７９；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ４８５．１，実測値  ４８５．４。
【０２２０】
実施例２：（Ｒ）−３−（４−（２−（３，５−ジブロモ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物３ａ）の合成
【化１６】
2019513795.tif 000108
【０２２１】
実施例１に従い、工程ｃでＮａＣｌの代わりにＮａＢｒを使用することで、化合物３ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５７−５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），    ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ６Ｈ）。合成した化合物３ａの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルについては、図１に示す。
【０２２２】
実施例３：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物５ａ）の合成
【化１７】
2019513795.tif 000109
【０２２３】
工程ａ：（Ｓ）−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル  ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【０２２４】
一般的に周知のプロトコル、例えば、実施例１の工程ａで参照したプロトコルに従い、化合物１ａを塩基性条件下でトシル化することにより、表題化合物を合成した。
【０２２５】
工程ｂ：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オールの合成
当該技術分野において一般的に周知のエポキシ化反応により、塩基性条件下で表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１３−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２２６】
工程ｃ：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物５ａ）の合成
【０２２７】
無水メタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）（２．１ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加してから、その混合液を室温で４０時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（０．５ｍｌ）を添加して反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  １０ｍｌ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  １０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーのシリカゲル上（溶出：ヘキサン中３０％酢酸エチルに続きヘキサン中５０％酢酸エチル）で得られた残留物を精製し、化合物５ａ（１２．５ｍｇ、７７．１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１４−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０６−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １５６．３７，  １４８．８１，  １４７．６９，  １４１．０４，  １２７．９５，  １２７．２５，  １２７．０５，  １１３．８１，  ７３．１３，  ７３．００，  ６９．９３，  ６８．５８，  ６８．４４，  ５８．８８，  ４５．００，  ４１．７８，  ３０．２５。
【０２２８】
実施例４：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物７ａ）の合成
【化１８】
2019513795.tif 000110
【０２２９】
実施例２に従い、工程ｃでメタノールの代わりにイソプロパノールを使用することで、化合物７ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１３−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ  ）  ，  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０２３０】
実施例５：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物８ａ）の合成
【化１９】
2019513795.tif 000111
【０２３１】
ジクロロメタン中の化合物１ａ（１当量；実施例１に従い合成）の溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２当量）及びＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（２当量）を連続的に添加した。３時間後、５％重炭酸ナトリウム水溶液で反応混合液の反応を室温で停止させて、１５分間攪拌してから、得られた混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を混合し無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物８ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１６−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ  ）  ，  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２３２】
実施例６：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物９ａ）の合成
【化２０】
2019513795.tif 000112
【０２３３】
無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（１２．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）（１．８ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加してから、その混合液を室温で４０時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（０．５ｍｌ）を添加して反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  １０ｍｌ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  １０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて得られた残留物を精製し、化合物９ａ（８．７ｍｇ、６０．４％）を無色油状物としてを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２２−４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８−３．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２３４】
実施例７：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１１ａ）の合成
【化２１】
2019513795.tif 000113
【０２３５】
実施例６に従い、１Ｈ−イミダゾールの代わりにモルホリンを使用することで、化合物１１ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１６−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ５３２．１，  実測値  ５３４．６。
【０２３６】
実施例８：（Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１２ａ）及びＮ−（（Ｒ）−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド（化合物１３ａ）の合成
【化２２】
2019513795.tif 000114
【０２３７】
工程ａ：（Ｒ）−１−アジド−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オールの合成
【０２３８】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（９０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、アジ化ナトリウム（９．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加してから、その混合液を６０〜７０℃まで加熱して１６時間置いた。塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍｌ）を添加して反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  ３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーのＳｉゲル上（溶出：ヘキサン中２０％酢酸エチルに続きヘキサン中５０％酢酸エチル）で得られた残留物を精製し、表題化合物（５７．４ｍｇ、８０．１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１５−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  １Ｈ）  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２３９】
工程ｂ：（Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１２ａ）の合成
【０２４０】
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−アジド−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（５７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、トリフェニルホスフィン（３６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加してから、その混合液を１６時間加熱還流した。脱イオン水（２ｍｌ）で反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  ３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーのＳｉゲル上（溶出：ジクロロメタン中の２％メタノールに続きジクロロメタン中の３０％メタノール）で得られた残留物を精製し、化合物１２ａ（２４．３ｍｇ、４４．９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１２−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），    ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １５７．００，  １４９．３５，  １４８．３１，  １４１．６０，  １２８．５２，  １２７．８１，  １２７．６１，  １１４．３７，  ７３．７８，  ７０．４７，  ７０．４２，  ７０．１４，  ４５．６５，  ４４．１１，  ４２．３４，  ３０．２５；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ４６２．１，  実測値  ４６３．９。
【０２４１】
工程ｃ：Ｎ−（（Ｒ）−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド（化合物１３ａ）の合成
【０２４２】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−アジド−３−（４−（２−（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（１４．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を、トリエチルアミン（１２．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、４．０当量）及びメタン塩化スルホニル（３．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）で連続的に０℃で１０分間処理した。その後、室温まで暖めて１６時間置いた。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍｌ）を添加して反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  ２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーのシリカゲル上（溶出：ヘキサン中５０％酢酸エチルに続きヘキサン中７５％酢酸エチル）で得られた残留物を精製し、化合物１３ａ（９．７ｍｇ、５７．９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１５−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０６−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），    １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １５５．９４，  １４８．６９，  １４７．７３，  １４１．５７，  １２７．９９，  １２７．３９，  １２７．０５，  １１３．８１，  ７３．１４，  ６９．９２，  ６８．８５，  ６８．５４，  ４５．１９，  ４４．９９，  ４１．８１，  ３９．９８，  ３０．２２。
【０２４３】
実施例９：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｓ）−３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１４ａ）の合成
【化２３】
2019513795.tif 000115
【０２４４】
工程ａ：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オールの合成
【０２４５】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、エタンチオール酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加してから、その混合液を６０〜７０℃まで加熱して１６時間置いた。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍｌ）を添加して反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２  ｘ  ３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーのシリカゲル上（溶出：ヘキサン中２０％酢酸エチルに続きヘキサン中５０％酢酸エチル）で得られた残留物を精製し、表題化合物（１６．４ｍｇ、３９．５％）を無色油状物として得た。
【０２４６】
工程ｂ：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｓ）−３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１４ａ）の合成
【０２４７】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（２−（４−（（Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（１４．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を、３−クロロ過安息香酸（１４．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２．８当量）で、０℃で１０分間処理した。その後、室温まで暖めて３時間置いた。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍｌ）を添加して反応を停止させてから、混合液を酢酸エチル（２  ｘ  ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、脱イオン水（２  ｘ  ２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーのＳｉゲル上（溶出：ヘキサン中３０％酢酸エチルに続きヘキサン中７５％酢酸エチル）で得られた残留物を精製し、化合物１４ａ（４．７ｍｇ、３１．０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１８−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，    １Ｈ），  ３．３９−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ５６１．１，  実測値  ５６１．５。
【０２４８】
実施例１０：（Ｒ）−３−（４−（２−（４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物２２ａ）の合成
【化２４】
2019513795.tif 000116
【０２４９】
実施例１に従い、４，４’−（プロパン−２，２−ジイル）ジフェノールの代わりに４，４’−（プロパン−２，２−ジイル）ビス（２−メチルフェノール）（市販）を使用して、工程ｃを省くことで、化合物２２ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ６．９７−６．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．７６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １５５．１４，  １５４．７４，  １４３．２３，  １４２．７５，  １２９．３２，  １２９．２３，  １２５．６６，  １２５．６２，  １２５．２２，  １２５．１６，  １１１．２８，  １１１．１６，  ７０．６７，  ７０．０２，  ６９．４８，  ６９．３２，  ６３．４３，  ５５．５０，  ４７．５３，  ３１．４２，  １６．８６，  １６．７９。
【０２５０】
実施例１１：（Ｒ）−３−（４−（（３−クロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物４０ａ）の合成
【化２５】
2019513795.tif 000117
【０２５１】
実施例１に従い、工程ｃで、４，４’−（プロパン−２，２−ジイル）ジフェノールの代わりに４，４’−スルホニルジフェノールを使用して、１当量のＮａＣｌのみを使用することで、化合物４０ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．９２−７．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０８−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ  ）  ，  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６３．２４，  １５７．９６，  １３５．２１，  １３３．２４，  １２９．５６，  １２８．９０，  １２７．８２，  １２３．４６，  １１５．１２，  １１３．４９，  ７０．２３，  ７０．１６，  ６９．６２，  ６９．３０，  ６２．６４，  ４５．２８；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ４７３．０  ，  実測値  ４７２．８。
【０２５２】
実施例１２：（Ｒ）−３−（４−（（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物４１ａ）の合成
【化２６】
2019513795.tif 000118
【０２５３】
実施例１に従い、４，４’−（プロパン−２，２−ジイル）ジフェノールの代わりに４，４’−スルホニルジフェノールを使用することで、化合物４１ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．９４−７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ  ，  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６５．０８，  １５６．３８，  １４１．２０，  １３３．４８，  １３１．６５，  １３１．４６，  １２９．３７，  １１６．７４，  ７５．６０，  ７１．６２，  ７１．４６，  ７１．１１，  ６４．０６，  ４６．７６；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ５０６．９，  実測値  ５０６．９。
【０２５４】
実施例１３：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物４３ａ）の合成
【化２７】
2019513795.tif 000119
【０２５５】
実施例３に従い、化合物４１ａを出発物質として、化合物４３ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．９１−７．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１３−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６３．２２，  １５４．５８，  １３９．９４，  １３２．４７，  １３０．５６，  １３０．４７，  １２８．３７，  １１５．６７，  ７４．１８，  ７３．３１，  ７０．４２，  ６９．７０，  ６９．０１，  ５９．６２，  ４５．５６；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ５２１．０，  実測値  ５２０．９。
【０２５６】
実施例１４：（Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物４５ａ）の合成
【化２８】
2019513795.tif 000120
【０２５７】
実施例３及び実施例８に従い、化合物４１ａを出発物質として、化合物４５ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．９３−７．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６５．０８，  １５６．５１，  １４１．３２，  １３３．７０，  １３１．７６，  １３１．５７，  １２９．４６，  １１６．８６，  ７５．７１，  ７２．１５，  ７１．７３，  ７１．５７，  ４６．８３，  ４５．２６；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ５０６．０，  実測値  ５０７．９。
【０２５８】
実施例１５：Ｎ−（（Ｒ）−３−（４−（（３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド（化合物４６ａ）の合成
【化２９】
2019513795.tif 000121
【０２５９】
実施例３及び実施例８に従い、化合物４１ａを出発物質として、化合物４６ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．９３−７．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ  ）  ，  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２７  （ｍ，  １Ｈ  ）  ，  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６５．０１，  １５６．４９，  １４１．３１，  １３３．７４，  １３１．７５，  １３１．５６，  １２９．４６，  １１６．８６，  ７５．６８，  ７１．５５，  ７１．４７，  ７０．２７，  ４６．８１，  ４６．７０，  ４０．２２；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ５８４．０，  実測値  ５８４．０。
【０２６０】
実施例１６：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物４７ａ）の合成
【化３０】
2019513795.tif 000122
【０２６１】
実施例３及び実施例７に従い、化合物４１ａを出発物質として、化合物４７ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．９０−７．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０８−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．７７  （ｍ，  ６Ｈ  ）  ，  ２．７７−２．５８  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６２．５１，  １５３．８８，  １３９．２１，  １３１．７９，  １２９．８５，  １２９．７５，  １２７．６６，  １１４．９７，  ７３．４８，  ７０．０３，  ６９．７１，  ６６．１４，  ６４．４５，  ６０．５０，  ５３．２６，  ４４．８５；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ５５４．１，  実測値  ５５６．０。
【０２６２】
実施例１７：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物４８ａ）の合成
【化３１】
2019513795.tif 000123
【０２６３】
実施例３及び実施例６に従い、化合物４１ａを出発物質として、化合物４８ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．８８−７．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７−４．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９０  （ｍ，  １Ｈ  ），  ３．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６２．５３，  １５４．６６，  １３９．４９，  １３７．７２，  １３２．８５，  １３０．４６，  １３０．４０，  １２８．２４，  １２８．００，  １２０．２４，  １１５．５０，  ７４．１２，  ７０．１４，  ６９．２２，  ６８．６４，  ５０．２９，  ４５．４８；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ５３５．０，  実測値  ５３５．０。
【０２６４】
実施例１８：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−（（４−（（Ｓ）−３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物５０ａ）の合成
【化３２】
2019513795.tif 000124
【０２６５】
実施例３及び実施例９に従い、化合物４１ａを出発物質として、化合物５０ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１４−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５−３．１４  （ｍ，  ４Ｈ  ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６２．３７，  １５４．５６，  １３９．５９，  １３３．０８，  １３０．４６，  １３０．４３，  １２８．２７，  １１５．５６，  ７４．０８，  ７０．８２，  ７０．２９，  ６５．２０，  ５４．８７，  ４９．３９，  ４５．４１，  ６．７０；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ５８３．０，  実測値  ５８２．９。
【０２６６】
実施例１９：（Ｒ）−３−（４−（（４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）スルホニル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物８０ａ）の合成
【化３３】
2019513795.tif 000125
【０２６７】
実施例１に従い、４，４’−（プロパン−２，２−ジイル）ジフェノールの代わりに４，４’−スルホニルジフェノールを使用して、工程ｃを省くことで、化合物８０ａを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ９．２  Ｈｚ，  ４Ｈ  ）  ，  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ９．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １６４．５０，  １６４．１７，  １３５．７４，  １３５．４０，  １３０．８９，  １３０．８７，  １１６．５２，  ７１．７８，  ７１．１２，  ７０．９７，  ７０．８７，  ６４．１９，  ４６．７４；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ４３９．１，  実測値  ４３８．９。
【０２６８】
実施例２０：（Ｒ）−１−（４−（２−（４−（（Ｒ）−２−アセトキシ−３−クロロプロポキシ）−３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−３−メトキシプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ５ｄ）の合成
【化３４】
2019513795.tif 000126
【０２６９】
Ａｃ２Ｏ（１２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例３を参照のこと）溶液に室温で添加し、得られた混合液を同一温度で一晩攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で有機層を更に乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１３／１〜６／１）で溶出し、１１１ｍｇの表題化合物を無色油状物として得た（収率：９５．０％）。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．１１  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３２  −  ５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  −  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１４，  １１．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１４，  １１．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２０，  ４．４０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２７１】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  １７０．８，  １７０．４，  １５６．９，  １４９．４，  １４８．４，  １４１．８，  １２８．７，  １２７．９，  １２７．７，  １１４．５，  ７１．９，  ７１．１，  ７０．９，  ６６．４，  ５９．６，  ４２．７，  ４２．４，  ３０．９，  ２１．４，  ２１．２。
【０２７２】
実施例２１：（Ｒ）−１−（４−（２−（４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−３−クロロプロポキシ）−３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−３−メトキシプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ５ａ）の合成
【化３５】
2019513795.tif 000127
【０２７３】
無水酢酸（４．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の、化合物５ａ（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例３を参照のこと）溶液、ＤＭＡＰ（０．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．１当量）溶液及びＥｔ３Ｎ（４．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して表題化合物を無色油状物（５．８ｍｇ、９８．６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１１−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ５．３５−５．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７０．８０，  １７０．４５，  １５６．９６，  １４９．４１，  １４８．３９，  １４１．８０，  １２８．６９，  １２７．９０，  １２７．７０，  １１４．５４，  ７１．９１，  ７１．１２，  ７０．５４，  ６６．４４，  ５９．６２，  ４２．７３，  ４２．４３，  ３０．９０，  ２１．３８，  ２１．１８；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ５６１．１，  実測値  ５６１．１。
【０２７４】
実施例２２：（Ｒ）−１−（４−（２−（４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−３−クロロプロポキシ）−３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−３−イソプロポキシプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ７ａ）の合成
【化３６】
2019513795.tif 000128
【０２７５】
実施例４に従い調製した化合物７ａを使用することで、実施例２１に従い化合物Ａ７ａを合成した。化合物Ａ７ａを無色油状物（６．４ｍｇ、９６．２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１２−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ５．３６−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７０．１６，  １６９．７８，  １５６．４２，  １４８．７７，  １４７．７２，  １４１．０３，  １２８．０２，  １２７．２０，  １２７．０３，  １１３．９１，  ７１．９７，  ７１．２５，  ７０．９８，  ７０．３０，  ６６．０１，  ６５．７２，  ４２．０６，  ４１．７６，  ３０．２４，  ２１．６０，  ２１．５４，  ２０．７４，  ２０．５２；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ６１１．１，  実測値  ６１１．１。
【０２７６】
実施例２３：（Ｓ）−１−（４−（２−（４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−３−（エチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−２，６−ジクロロフェノキシ）−３−クロロプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ１４ａ）の合成
【化３７】
2019513795.tif 000129
【０２７７】
実施例９に従い調製した化合物１４ａを使用することで、実施例２１に従い化合物Ａ１４ａを合成した。化合物Ａ１４ａを無色油状物（３．４ｍｇ、９７．３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１３−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ５．６３−５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７０．４１，  １７０．１６，  １５８．５０，  １５４．９４，  １４２．８６，  １４２．３９，  １２８．７０，  １２８．０３，  １２７．６６，  １１４．４８，  ７１．８７，  ７１．４６，  ６７．７９，  ６７．０５，  ５２．４８，  ４８．８２，  ４２．６９，  ４２．４４，    ３０．８６，  ２１．１５，  ２０．９０，  ６．８０；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ６４５．１，  実測値  ６４５．１。
【０２７８】
実施例２４：（Ｒ）−１−（４−（２−（４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−３−クロロプロポキシ）−３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−３−モルホリノプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ１１ａ）の合成
【化３８】
2019513795.tif 000130
【０２７９】
実施例７に従い調製した化合物１１ａを使用することで、実施例２１に従い化合物Ａ１１ａを合成した。化合物Ａ１１ａを無色油状物（６．８ｍｇ、９７．６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１４−７．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ５．７２−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．１４  （ｍ，  ４Ｈ），    ３．９９−３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７０．５４，  １７０．３７，  １５６．０２，  １４９．１２，  １４８．３９，  １４２．６１，  １２８．６７，  １２８．０６，  １２７．６０，  １１４．３４，  ７１．８１，  ７０．９０，  ６７．２６，  ６５．８９，  ６３．６０，  ５８．５２，  ５３．１７，  ５２．５８，  ４２．６４，  ４２．４０，  ３０．７８，  ２９．８７，  ２１．５６，  ２１．１１；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ６１６．１，  実測値  ６１６．１。
【０２８０】
実施例２５：（Ｓ）−１−（４−（２−（４−（（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−２，６−ジクロロフェノキシ）−３−クロロプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ９ａ）の合成
【化３９】
2019513795.tif 000131
【０２８１】
実施例６に従い調製した化合物９ａを使用することで、実施例２１に従い化合物Ａ９ａを合成した。化合物Ａ９ａを無色油状物（５．６ｍｇ、９３．６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．４，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７０．２１，  １６９．６７，  １５５．７２，  １４８．９３，  １４２．６１，  １３６．０２，  １２８．５３，  １２７．９７，  １２７．４６，  １２１．６２，  １２０．１３，  １１４．１９，  ７１．６６，  ７０．７６，  ６９．７２，  ６５．２７，  ４９．７０，  ４２．４９，  ４２．２６，  ３０．６５，  ２０．９６，  ２０．９１；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ５９７．１，  実測値  ５９７．１。
【０２８２】
実施例２６：（Ｓ）−１−（４−（２−（４−（（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−２，６−ジクロロフェノキシ）−３−クロロプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ１３ａ）の合成
【化４０】
2019513795.tif 000132
【０２８３】
実施例８に従い調製した化合物１３ａを使用することで、実施例２１に従い化合物Ａ１３ａを合成した。化合物Ａ１３ａを無色油状物（６．０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．１３−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．４，  ２Ｈ），  ５．４７−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７１．３３，  １７０．４７，  １７０．２９，  １５６．４２，  １４９．１３，  １４８．２９，  １４２．１７，  １２８．５８，  １２７．８８，  １２７．５４，  １１４．３３，  ７１．７４，  ７０．８２，  ７０．３６，  ６７．１９，  ４６．６９，  ４２．６６，  ４２．５７，  ４２．３１，  ３０．７３，  ２４．４９，  ２１．０７，  ２０．０３；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ６６６．１，  実測値  ６６６．１。
【０２８４】
実施例２７：（Ｓ）−１−（４−（２−（４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−３−クロロプロポキシ）−３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロプロパン−２−イルアセテート（化合物Ａ８ａ）の合成
【化４１】
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【０２８５】
実施例５に従い調製した化合物８ａを使用することで、実施例２１に従い化合物Ａ８ａを合成した。化合物Ａ８ａを無色油状物（５．８ｍｇ、９５．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝７．１３−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３９−５．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７９−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７０．５８，  １７０．４６，  １５６．６５，  １４９．３３，  １４８．４３，  １４２．１４，  １２８．７３，  １２７．９９，  １２７．７０，  １１４．４８，  ８２．１３，  ８０．９９  （ｄ，  Ｊ＝５１３．０  Ｈｚ），  ７１．９２，  ７０．９８，  ７０．７７，  ７０．６４  （ｄ，  Ｊ＝１９．５  Ｈｚ），  ６５．１９，  ６５．１５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ４２．７３，  ４２．４６，  ３０．９１，  ２１．２２，  ２１．１９；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  に対する計算値  ５４９．１，  実測値  ５４９．１。
【０２８６】
実施例２８：（Ｓ）−３−（４−（２−（４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−３−クロロプロポキシ）−３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジイルジアセテート（化合物Ａ１ａ）の合成
【化４２】
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【０２８７】
実施例１に従い調製した化合物１ａを使用することで、実施例２１に従い化合物Ａ１ａを合成した。化合物Ａ１ａを無色油状物（６３．０ｍｇ、９７．１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝７．１４−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３９−５．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ＝  １７０．２１，  １６９．９０，  １６９．７７，  １５６．０７，  １４８．６６，  １４７．７６，  １４１．４０，  １２８．０４，  １２７．２８，  １２７．０２，  １１３．８８，  ７１．２４，  ７０．３１，  ６９．３０，  ６５．５５，  ６２．１０，  ４２．０５，  ４１．７７，  ３０．２３，  ２０．５６，  ２０．５０，  ２０．３５；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  に対する計算値  ６１１．１，  実測値  ６１１．０。
【０２８８】
実施例２９：化合物活性
【０２８９】
ＬＮＣａＰ細胞（３  ｘ  １０４）を２４ウェルプレートに播種して一晩置いた。翌日、ＬＮＣａＰ細胞を、０．２５μｇ／ウェルのＰＳＡ（６．１ｋｂ）−ルシフェラーゼレポータープラスミドで一時的にトランスフェクションした。その後、０μＭ〜３５μＭの濃度範囲の本発明の化合物または参照化合物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、１ａ、５ａ、９ａ、１１ａ、１２ａ、１３ａ及び１４ａ）で１時間前処理してから、溶媒または合成アンドロゲンのＲ１８８１（１ｎＭ）を添加して、ルシフェラーゼ産生を誘導した。４８時間の曝露後、Ｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で細胞を回収した。ルシフェラーゼ活性を測定し、ブラッドフォードアッセイで測定したタンパク質濃度に正規化した。ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ  ８．１  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０を算出した。３つのウェルを使用した少なくとも４回の独立実験（「テスト」）により、ＩＣ５０値を測定するためのトランスフェクション実験を実施した。代表的な化合物の用量反応について、図２に示す。ルシフェラーゼ活性については、テクニカルレプリケートの平均±標準偏差で示している。
【化４３】
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【表６】
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【０２９０】
実施例３０：ＬＮＣａＰ異種移植片モデルを用いた化合物１ａ治療
【０２９１】
ＬＮＣａＰ細胞の調製：ＬＮＣａＰ細胞を継代してから、約２〜３  ｘ  １０７／ｍＬの濃度でＴ１７５フラスコに播種した。９０％コンフルエントとなるまで細胞を７日間増殖させた。その後、細胞調製物を、５％ＦＢＳ／マトリゲル（５０／５０、体積／体積）を含むＲＰＭＩで調製し、終濃度の１  ｘ  １０８／ｍＬを得た。
【０２９２】
腫瘍の誘発及び治療：ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ’ｓ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｒｅから６〜８週齢のＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスを受け取り、２８日間馴化させた。それぞれの動物の背皮下に腫瘍を導入した。約１００ｍｍ３の平均サイズとなるまで腫瘍を増殖させた。その後マウスを去勢し、腫瘍を１週間の間適応させてから、最初の投与を行った。長さ  ｘ  幅  ｘ  高さ（ｍｍ）に０．５２３６を乗じて、腫瘍容積を測定した。
【０２９３】
化合物の調製及び治療：化合物１ａを１００％ＤＭＳＯ（ＡＴＣＣ  Ｌｏｔ  ６１９０８４２０）中に溶解させて、１５７ｍｇ／ｍＬの原液を得た。化合物１ａを、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの投与濃度で、１日１回の経口摂食で投与した。溶媒対照動物に、１日１回の経口摂食で１％ＣＭＣ製剤を投与した。ＣＭＣ（ｎ＝１７腫瘍）；１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１５腫瘍）；３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１４腫瘍）。ＣＭＣ（ｎ＝９動物）；１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９動物）；３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９動物）。
【０２９４】
去勢の１週間後、経口治療を開始した。治療の開始日を「１日目」と呼び、１日１回、合計２４回の投薬で動物を治療した。最終投薬の２日後、腫瘍を測定して採取した。治療期間中にわたり、体重を毎日評価した。−７日目（去勢日）、更に、１日目、４日目、８日目、１２日目、１６日目、２０日目、２４日目及び２６日目に腫瘍容積を測定した。
【０２９５】
定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＱＰＣＲ）法：ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））を使用して、ＬＮＣａＰ異種移植片をホモジナイズしてから、ＰｕｒｅＬｉｎｋ  ＲＮＡ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してトータルＲＮＡを抽出した。Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｇｒａｄｅ  ＤＮａｓｅ  Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）でＲＮＡを処理してから、Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ＲＮＡ−ｔｏ−ＤＮＡ  ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用したＲＴ−ＰＣＲによりｃＤＮＡを生成した。ｃＤＮＡ及び遺伝子特異的プライマーを、ＲＯＸ添加済みのＰｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ  ｑＰＣＲＳｕｐｅｒＭｉｘ−ＵＤＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））と混合した。ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標），Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｙ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した定量的リアルタイムＰＣＲ（ＱＰＣＲ）により、それぞれの生体試料あたり転写物を３回測定した。遺伝子発現レベルを、ハウスキーピング遺伝子ＲＰＬ１３Ａに正規化した。ＰＳＡ用プライマーについてはこれまでに記載されている（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２０１０；Ｍｙｕｎｇ  Ｊ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３）。
【０２９６】
化合物１ａによる毎日の経口治療（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を行うことにより、腫瘍増殖が阻害され、治療期間終了時点における腫瘍容積に有意な減少が認められた（図３及び図４）。１０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１ａと３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１ａの間の腫瘍容積に統計差は認められなかった。化合物１ａ治療マウスと対照（ＣＭＣ製剤）治療マウスにおける開始時体重と終了時体重の間に有意差は認められなかった（図５）。アンドロゲン受容体がＰＳＡの発現を転写的に調節することから、化合物１ａのインビボオンターゲット活性を確認するために、腫瘍内におけるＰＳＡのｍＲＮＡレベルを測定して検証した（図６）。実際に、化合物１ａの３０ｍｇ／ｋｇ治療が、１０ｍｇ／ｋｇ用量及び対照治療の場合と比較して有意なＰＳＡ発現低下をもたらしたため、化合物１ａは、ＰＳＡのｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害を示した。まとめると、これらのデータは、化合物１ａが、オンターゲット活性を示してアンドロゲン受容体の転写活性を遮断しつつ、ＬＮＣａＰ腫瘍の去勢抵抗性増殖を有意に抑制することを示した。
【０２９７】
図６において、バーは、それぞれの治療群由来の代表的な腫瘍（ｎ＝５）における平均±ＳＥＭを示している。統計解析用にｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｔｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定を実施した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０２９８】
本発明の様々な実施形態について本明細書で開示しているが、当業者の共通一般知識に従い、本発明の範囲内における多くの変更及び修正を実施することが可能である。このような修正は、実質的に同じ様式で同一の結果をもたらすために本発明の任意の態様を周知の等価物に置き換えることを含む。数値範囲は、その範囲を定義する数字を包括する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書においてオープンエンドな用語として使用され、実質的に語句「を含むがこれらに限定されない」と等しく、また用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は類似の意味を有している。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。そのため、例えば、「ａ  ｔｈｉｎｇ」と言及する場合、２つ以上のこのようなｔｈｉｎｇが含まれる。本明細書における参照文献の引用は、このような参照文献が本発明の先行技術であることを認めるものではない。本明細書内で引用する特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない、任意の優先権書類（複数可）及び全ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が参照により本明細書に組み込まれると明示的及び個別に示されるように、また本明細書中に完全に記載されるように、参照として本明細書に組み込まれる。本発明は、実施例及び図面を参照して、実質的に上記に記載した全ての実施形態及び変形形態を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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