(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、本明細書に記載される通りである］を有する新規化合物、該化合物が含まれる組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2019532988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019532988.tif 000138
［式中：
Ｒ１とＲ２は、アミノ、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及び水素より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、又は水素であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｗ、Ｘ、及びＹは、Ｎ又はＣＨより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２が、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、及び水素より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は水素であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、又は水素であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、及びＹは、Ｎ又はＣＨより独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、アミノカルボニルメトキシ、メトキシ、メトキシシクロブチル、メチル、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、及び水素より独立して選択され；
Ｒ３は、エチル、メチル、又は水素であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は、メトキシ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、クロロ、フルオロ、又は水素であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、及びＹは、Ｎ又はＣＨより独立して選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、又は水素である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ１が、メトキシ、クロロ、フルオロ、又は水素である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、又は水素である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ２が、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、又は水素である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項９】
ＵがＣＨであり；ＶがＣＨであり；ＷがＣＨであり；ＸがＮであり；ＹがＮである、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は水素であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ１が、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ２は、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、又はクロロであり；
Ｒ３は、メチル又は水素であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜請求項３又は請求項１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１２】
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６，７−ジメトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（５−ピリミジン−２−イルピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６，７−ジメトキシ−２−［６−（２−ピリジル）−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−メトキシ−７−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン；
７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン；
７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン；
７−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
７−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−アミン；
６−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボニトリル；
７−（３−メトキシシクロブチル）−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−［［５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル］オキシ］アセトアミド；
５−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−アミン；
５−クロロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−クロロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；及び
１−エチル−５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１３】
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−クロロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；及び
７−クロロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１４】
（ａ）触媒、配位子、及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【化２】
2019532988.tif 000139
の化合物の式（Ｂ）：
【化３】
2019532988.tif 000140
の化合物とのカップリング；
（ｂ）ルイス酸の存在下での、式（Ｃ）：
【化４】
2019532988.tif 000141
の化合物の親核試薬とのカップリング［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、請求項１〜請求項１１のずれか１項におけるように定義され、親核試薬は、グリニャール（Grignard）試薬又はジアルキル亜鉛試薬である］を含む、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法。
【請求項１５】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への、又はＨＢＶ  ＤＮＡ産生の阻害への使用。
【請求項２０】
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１４の方法に従って製造される場合の、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＨＢＶ感染の治療又は予防への方法であって、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
本明細書の上記に記載されるような、本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤とＨＢＶ  ＤＮＡ産生阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、薬理活性を有する新規テトラヒドロイソキノリン類及びテトラヒドロナフチリジン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬品としての潜在的な使用に関する。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2019532988.tif 000003
【０００５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、下記に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
【０００６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープのある、一部二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂ  ＨＢＶゲノムは、４つの重複したオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ、及びＸタンパク質をコードする。Ｐｏｌ  ＯＲＦは、最も長くて、エンベロープＯＲＦは、その内側に位置し、一方、ＸのＯＲＦとコアのＯＲＦは、Ｐｏｌ  ＯＲＦと一部重なる。ＨＢＶの生活環には、１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣ  ＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生と、２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣ  ＤＮＡの産生という、２つの主要なイベントがある。宿主細胞への感染に先立って、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内部で、ＲＣ  ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する陰電荷のプロテオグリカンへ非特異的に結合することによって（Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68）、そして肝細胞タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的な結合を介して（Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91）宿主細胞へ侵入することが可能であることが実証された。ビリオンがその細胞に入ると、ウイルスのコアと被包化されたＲＣ  ＤＮＡは、宿主因子によって、ある核内局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核内輸送受容体を通って核内へ輸送される。核の内部では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣ  ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡへ変換する。ｃｃｃＤＮＡは、すべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用して、それ自体が被感染個体におけるＨＢＶ存続の原因となる。ｃｃｃＤＮＡより産生される転写産物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とサブゲノムＲＮＡという２つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、３種のエンベロープ（Ｌ、Ｍ、及びＳ）とＸタンパク質をコードして、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌのタンパク質をコードする（Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶ  ＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウイルスの複製及び抗原産生の阻害をもたらす（Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによってＨＢＶ複製とウイルスのＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012),529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。ＨＢＶウイルスのすべてのｍＲＮＡは、キャッピングされてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ移送される。細胞質においては、新たなビリオンの組立てが開始されて、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌとともにパッケージされて、一本鎖ＤＮＡ中間体を介した、ｐｇＲＮＡのＲＣ  ＤＮＡへの逆転写を開始することが可能になる。ＲＣ  ＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞脂質とウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質と一緒に被包されてから、この感染性のＨＢＶ粒子は、細胞内膜での出芽によって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19）．興味深いことに、感染性ビリ��ンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子（Ｌ、Ｍ、及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは、宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されて、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦより発現される。この３種のタンパク質は、そのＣ末端に、Ｓドメインという２２６ａａ配列を共有する。ＭとＬは、追加のプレＳドメイン、プレＳ２とプレＳ２及びプレＳ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, (2007), 4, 45）。
【０００７】
ウイルス感染の制御には、感染後数分〜数時間以内に応答して、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼして、慢性及び永続性の感染の発現を制限することが可能である、宿主の自然免疫系の厳格な監視が求められる。ＩＦＮとヌクレオシ（チ）ド類似体に基づいた現行の治療薬が利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染は、肝硬変と肝細胞癌へのより高いリスクを有する推定３億５千万人の慢性キャリアが懸念される、重大な全世界の医療問題であることに変わりはない。
【０００８】
被感染肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を担うのは、ＨＢＶ感染へ応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による、抗ウイルスサイトカインの分泌である。しかしながら、慢性の被感染患者では、宿主の細胞認識システムと後続の抗ウイルス反応に対抗するためにウイルスが採用する様々なエスケープ戦略のために、弱い免疫応答しか示せない。
【０００９】
多くの観測事実は、数種のＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムと後続のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原へ永続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されてきた（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。
【００１０】
ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答にとって有意義なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失と血清転換の達成は、慢性被感染患者でにおいてめったに観測されないが、究極の治療目標であることに変わりない。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の治療薬は、ＨＢＶ  ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることには指向していない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期療法であったとしても、ＨＢｓＡｇクリアランス率が自然に観測されるレベル（−１％〜２％の間）と同等であることが実証されている（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。
【００１１】
ＨＢｓＡｇ阻害剤については、新規ジヒドロキノリジノン類（ＷＯ２０１５／１１３９９０、ＷＯ２０１５／１７３１６４）、新規ピリダゾン類及びトリアジノン類（ＷＯ２０１６／０２３８７７）、新規６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン誘導体（ＷＯ／２０１６／０７１２１５）、新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類（ＷＯ２０１６／１０７８３２）、及び新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体（ＷＯ２０１６／１２８３３５）を含め、少数の特許出願が公開されてきて、初期の探索努力がこの分野で進行していることを示している。しかしながら、承認された市販品は無い。故に、ＨＢＶ治療のためにＨＢｓＡｇを標的とすることへの未充足な医療ニーズが存在するのである（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明に準拠した化合物に基づく医薬品、及びそれらの生産、並びに、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ阻害剤としての使用とＨＢＶ感染の治療又は予防への使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化２】
2019532988.tif 000004
【００１５】
［式中：
Ｒ１とＲ２は、アミノ、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及び水素より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、又は水素であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｗ、Ｘ、及びＹは、Ｎ又はＣＨより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
諸定義
本明細書に使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１７】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００１８】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−基（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、該Ｃ１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったＣ１−６アルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ、ジフルオロ又はトリフルオロ−メチル、エチル、又はプロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。特別な「ハロＣ１−６アルキル」基は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
【００２０】
「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、該Ｃ１−６アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったＣ１−６アルコキシ基を意味する。ハロＣ１−６アルコキシの例には、モノフルオロ、ジフルオロ又はトリフルオロ−メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ、例えば、フルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシが含まれる。特別な「ハロＣ１−６アルコキシ」基は、３−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
【００２１】
「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらへ付く窒素と一緒に、ヘテロＣ３−７シクロアルキルを形成することができる。
【００２２】
「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：−ＣＮを意味する。
【００２３】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。
【００２４】
本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウムの水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435 に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００２５】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、また光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、例えば、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。
【００２６】
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：
【００２７】
【化３】
2019532988.tif 000005
【００２８】
［式中：
Ｒ１とＲ２は、アミノ、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及び水素より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、又は水素であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｗ、Ｘ、及びＹは、Ｎ又はＣＨより独立して選択される］を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーを提供する。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、及び水素より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は水素であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、又は水素であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、及びＹは、Ｎ又はＣＨより独立して選択される、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３０】
本発明の別の態様は、（ｉｉｉ）Ｒ１とＲ２が、アミノカルボニルメトキシ、メトキシ、メトキシシクロブチル、メチル、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、及び水素より独立して選択され；
Ｒ３は、エチル、メチル、又は水素であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は、メトキシ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、クロロ、フルオロ、又は水素であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、及びＹは、Ｎ又はＣＨより独立して選択される、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３１】
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、又は水素であり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３２】
本発明の別の態様は、（ｖ）Ｒ１が、メトキシ、クロロ、フルオロ、又は水素であり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、又は水素であり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ２が、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、又は水素であり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ３が水素であり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３６】
本発明の別の態様は、（ｉｘ）ＵがＣＨであり；ＶがＣＨであり；ＷがＣＨであり；ＸがＮであり；ＹがＮであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３７】
本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ１がＣ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は水素であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３８】
本発明の別の態様は、（ｘｉ）Ｒ１が、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ２は、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、又はクロロであり；
Ｒ３は、メチル又は水素であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３９】
本発明による式Ｉの特別な化合物は、以下：
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６，７−ジメトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（５−ピリミジン−２−イルピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６，７−ジメトキシ−２−［６−（２−ピリジル）−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
６−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−メトキシ−７−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン；
７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン；
７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン；
７−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
７−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−アミン；
６−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボニトリル；
７−（３−メトキシシクロブチル）−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
２−［［５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル］オキシ］アセトアミド；
５−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−アミン；
５−クロロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−クロロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；及び
１−エチル−５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、又はそれらの医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４０】
より特別には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
７−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
５−クロロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；及び
７−クロロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、又はそれらの医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
【００４１】
合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。下記のスキームと実施例では、上記の化合物並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、他に断らなければ、上記に定義された通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。
【００４２】
化合物Ｉａ及び化合物Ｉｃの一般的な合成経路（スキーム１）
スキーム１
【００４３】
【化４】
2019532988.tif 000006
【００４４】
式Ｉａの化合物と式Ｉｃの化合物は、スキーム１に従って製造することができる。
１，４−ジオキサン又はトルエンのような好適な溶媒において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２のような触媒、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、又はＢＩＮＡＰのような配位子、及びＣｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下に化合物ＩＩを化合物ＩＩＩとカップリングさせて、化合物Ｉａを得る。ＭｅＯＨの存在下にＮＢＳのような好適な酸化剤で化合物Ｉａを酸化して、中間体Ｉｂを生成する。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏのようなルイス酸の存在下での、グリニャール（Grignard）試薬又はジアルキル亜鉛試薬のような好適な親核試薬ＩＶと化合物Ｉｂの反応によって、化合物Ｉｃを生成する。
【００４５】
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）触媒、配位子、及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【００４６】
【化５】
2019532988.tif 000007
【００４７】
の化合物の式（Ｂ）：
【００４８】
【化６】
2019532988.tif 000008
【００４９】
の化合物とのカップリング；
（ｂ）ルイス酸の存在下での、式（Ｃ）：
【００５０】
【化７】
2019532988.tif 000009
【００５１】
の化合物の親核試薬とのカップリング［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、上記に定義された通りである］の１つを含んでなる、式Ｉの化合物の製造のための方法に関する。
【００５２】
工程（ａ）において、触媒は、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２であり得て、配位子は、例えば、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、又はＢＩＮＡＰであり得て、塩基は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａであり得る。
【００５３】
工程（ｂ）において、親核試薬は、例えば、グリニャール試薬又はジアルキル亜鉛試薬であり得て；ルイス酸は、例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏであり得る。
式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
【００５４】
本発明の化合物はまた、良好な安全性及びＰＫプロフィールを示す。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
【００５６】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、用量決定、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｂを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
【００５７】
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する。
【００５８】
本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤における慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
【００６０】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。当業者には、好適な担体及び賦形剤がよく知られている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
【００６１】
好適な経口剤形の例は、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約０〜２０００ｍｇの無水乳糖、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液剤（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
【００６２】
故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００６３】
以下の実施例Ａと実施例Ｂは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表として役立つものである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１錠あたり
有効成分                                  ２００ｍｇ
微結晶性セルロース                        １５５ｍｇ
コーンスターチ                            ２５ｍｇ
タルク                                    ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１カプセルあたり
有効成分                                １００．０ｍｇ
コーンスターチ                            ２０．０ｍｇ
乳糖                                      ９５．０ｍｇ
タルク                                      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。
【００６４】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ  ＤＮＡ産生の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。
【００６５】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。
ＨＢＶ感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への式Ｉの化合物の使用は、本発明の１つの目的である。
【００６６】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法が含まれ、該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【実施例】
【００６７】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μＬ：        マイクロリットル
μｍ：        マイクロメートル
μＭ：        １リットルあたりのマイクロモル数
ＩＣ５０：      半数阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：  液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｍ：          モル濃度
ＭＨｚ：      メガヘルツ
ｍｉｎ：      分
ｈｒ（ｓ）：    時間（複数）
ｍＭ：        １リットルあたりのミリモル数
ＭＳ（ＥＳＩ）：  質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：      核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：    観測値
ｒｔ：        室温
Ｐｄ／Ｃ：    パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ２（ＯＡｃ）２：    酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＮＢＳ：      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＦＡ：      トリフルオロ酢酸
δ：          化学シフト
ＲｕＰｈｏｓ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＢＩＮＡＰ：  （２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＳＰｈｏｓ：    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ｔ−ＢｕＯＮａ：  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＤＩＰＥＡ：    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ｔｅｒｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３：［（２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３：［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート・メタンスルホネート
ｔｅｒｔ−Ｂｕ３Ｐ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ［（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＥＡ：        酢酸エチル
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【００６８】
中間体と最終化合物は、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【００６９】
キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０μ（内径：２００ｘ５０ｍｍ）をＣＯ２用の移動相Ａとエタノール用の移動相Ｂとともに使用する、Thar 350 分取用ＳＦＣで実施した。
【００７０】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 質量検出計又は Acquity Ultra Performance LC-SQ 検出計を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００７１】
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。
【００７２】
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
【００７３】
製造の実施例
実施例１
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【００７４】
【化８】
2019532988.tif 000010
【００７５】
工程１：４−ブロモピラゾール−１−アミンの製造
【００７６】
【化９】
2019532988.tif 000011
【００７７】
４−ブロモピラゾール（５０．０ｇ，３４０．２１ミリモル）のＮａＯＨ（５００ｍＬ，４Ｎ）溶液へヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１１５．４ｇ、１０２１ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１６時間加熱して撹拌してから、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ（２００ｍＬ，４Ｎ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−ブロモピラゾール−１−アミン（４０．０ｇ，粗製）を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【００７８】
工程２：５−ブロモトリアジンの製造
【００７９】
【化１０】
2019532988.tif 000012
【００８０】
粗製の４−ブロモピラゾール−１−アミン（２０．０ｇ、粗製）のＤＣＭ（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の溶液を０℃へ冷やした。この溶液へＮａＩＯ４（５２．８ｇ，２４６．９３ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で４時間撹拌して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、５−ブロモトリアジン（２０．０ｇ）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【００８１】
工程３：５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジンの製造
【００８２】
【化１１】
2019532988.tif 000013
【００８３】
５−ブロモトリアジン（２０．０ｇ，粗製）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン（１６．８ｇ、１３７．５３ミリモル）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後で、生じる混合物を３０℃へ温めて３０℃で１時間撹拌してから、濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）で精製して、５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（９．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【００８４】
工程４：２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【００８５】
【化１２】
2019532988.tif 000014
【００８６】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（３００ｍｇ，１．２７ミリモル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３３７ｍｇ，２．５３ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４３ｍｇ，２．５３ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコを脱気して、Ｎ２を充填した。この混合物へＲｕｐｈｏｓ（２３．６ｍｇ，５０．６マイクロモル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２３．２ｍｇ、２５．３マイクロモル）を加えた。撹拌しながら１２０℃まで４時間加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（８ｍｇ，２７．６マイクロモル、収率２．１８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.04-3.15 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.94-9.01 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 290.
実施例２
７−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【００８７】
【化１３】
2019532988.tif 000015
【００８８】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２００ｍｇ，８４４マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１９０ｍｇ，１．０１ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４３ｍｇ，２．５３ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１５．７ｍｇ，３３．７マイクロモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５．５ｍｇ，１６．９マイクロモル）の混合物をＮ２下に撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈して、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm: 2.98-3.07 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.46-7.59 (m, 1H), 8.56-8.71 (m, 2H), 8.95 (br. s, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
実施例３
６，７−ジメトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【００８９】
【化１４】
2019532988.tif 000016
【００９０】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１０５ｍｇ，４４３マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１０２ｍｇ，４４３マイクロモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２８ｍｇ，１．３３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．１１ｍｇ，８．８６マイクロモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（８．２７ｍｇ，１７．７マイクロモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下に１００℃で３時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６，７−ジメトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（３ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.93-3.07 (m, 2H), 3.67-3.79 (m, 2H), 3.91 (d, 6H), 4.45-4.60 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 8.54-8.70 (m, 2H), 8.88-9.04 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
実施例４
６−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【００９１】
【化１５】
2019532988.tif 000017
【００９２】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１００ｍｇ，４２２マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（８４．２ｍｇ，４２２マイクロモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８６ｍｇ，４２２マイクロモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１９７ｍｇ，４２２マイクロモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０．５ｍｇ，４２２マイクロモル）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２下に撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（３ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.05 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.82-3.86 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 8.51-8.68 (m, 2H), 8.92-9.05 (m, 2H).
実施例５
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【００９３】
【化１６】
2019532988.tif 000018
【００９４】
工程１：Ｎ−［（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン
【００９５】
【化１７】
2019532988.tif 000019
【００９６】
３−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ，１６２．１９ミリモル）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液へアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１８．８ｇ，１７８．４１ミリモル）を加えた。１２０℃で８時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした。生じる溶液へＮａＢＨ４（７．１ｇ，１８６．５２ミリモル）を０℃で加えて、生じる混合物を室温へ温めて３０分間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、Ｎ−［（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン（３０．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【００９７】
工程２：５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールと７−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールの製造
【００９８】
【化１８】
2019532988.tif 000020
【００９９】
Ｎ−［（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン（３０．０ｇ，粗製）とＨＣｌ（３２０ｍＬ，６Ｎ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールと７−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールの混合物（３０．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１００】
工程３：５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０１０１】
【化１９】
2019532988.tif 000021
【０１０２】
５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールと７−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール（３０．０ｇ，粗製）のＤＣＭ（２１０ｍＬ）溶液へトリエチルシラン（３５．４ｇ，３０４．２４ミリモル）とＴＦＡ（９０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌してから真空で濃縮して、５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物（２５．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１０３】
工程４：５−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと７−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１０４】
【化２０】
2019532988.tif 000022
【０１０５】
５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（粗製、２５．０ｇ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物へＴＥＡ（１１５ｍＬ，８２７．７７ミリモル）とＢｏｃ２Ｏ（４３．４ｇ，１９８．６６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌して真空で濃縮した。残渣をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈して、塩水で洗浄した。有機層を分離させてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中２％（ｖ：ｖ）ＥＡで溶出させる）によって精製して、７−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３４ｇ）と５−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２９ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０１０６】
工程５：５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０１０７】
【化２１】
2019532988.tif 000023
【０１０８】
５−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ）とＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｎ，５０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．５ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０９】
工程６：５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１１０】
【化２２】
2019532988.tif 000024
【０１１１】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（５．０ｇ，２７．５９ミリモル、実施例１の工程３の生成物）、５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．８ｇ，３３．１１ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３６．０ｇ，１１０．３７ミリモル）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の混合物へＲｕｐｈｏｓ（１．２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２ｇ）を加えた。この混合物をＮ２下に１２０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やして濾過した後で、この濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２．１９ｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.97 (d, 2H), 8.62 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338.
実施例６
７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０１１２】
【化２３】
2019532988.tif 000025
【０１１３】
工程１：７−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０１１４】
【化２４】
2019532988.tif 000026
【０１１５】
７−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．５ミリモル）とＨＣｌのＥＡ溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン塩酸塩（０．９ｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１１６】
工程２：７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１１７】
【化２５】
2019532988.tif 000027
【０１１８】
７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７０ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１７０ｍｇ，０．７５ミリモル、実施例１の工程３の生成物）に続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ，０．０１４ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１６ｍｇ，０．０３５ミリモル）、及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。Ｎ２下に１００℃で１２時間撹拌して室温へ冷やした後で、生じる反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５ｍｇ，収率：２．１％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.88 (d, 2H), 8.53 (s, 2H), 7.12-7.36 (m, 2H), 6.32-6.60 (m, 2H), 4.45 (br. s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (br. s, 2H), 2.83 (br. s, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338.
実施例７
５−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０１１９】
【化２６】
2019532988.tif 000028
【０１２０】
工程１：５−フルオロ−１，７−ジメトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１２１】
【化２７】
2019532988.tif 000029
【０１２２】
−４０℃へ冷やした、５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（７８ｍｇ，０．１５ミリモル、実施例５）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液へＲｕＣｌ３水和物（３ｍｇ，０．０１ミリモル）とＮａＩＯ４（９７ｍｇ，０．４５ミリモル）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を−４０℃で１５分間撹拌してから室温へ温めて、４時間撹拌した。次いで、生じる反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、５−フルオロ−１，７−ジメトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５０ｍｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１２３】
工程２：５−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１２４】
【化２８】
2019532988.tif 000030
【０１２５】
−４０℃へ冷やした、５−フルオロ−１，７−ジメトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５０ｍｇ，０．１３６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４７ｍｇ，０．４０８ミリモル）とＭｅＭｇＢｒ（０．１４ｍＬ，０．４０８ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を０℃へ温めて１時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈して、（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２．４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.97 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.54-6.62 (m, 2H), 5.00 (q, 1H), 3.79-3.90 (m, 4H), 3.62 (ddd, 1H), 2.86-3.10 (m, 1H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
実施例８
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（５−ピリミジン−２−イルピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０１２６】
【化２９】
2019532988.tif 000031
【０１２７】
工程１：２−（５−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１２８】
【化３０】
2019532988.tif 000032
【０１２９】
５−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００ｍｇ，０．５５ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へ２，５−ジクロロピラジン（１６０ｍｇ，１．１ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ，１．６５ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で４時間撹拌してから、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、２−（５−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１００ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０１３０】
工程２：５−フルオロ−７−メトキシ−２−（５−ピリミジン−２−イルピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１３１】
【化３１】
2019532988.tif 000033
【０１３２】
２−（５−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（８０ｍｇ，０．２７２ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（３０２ｍｇ，０．８１７ミリモル）、及びｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ  Ｐｄ  Ｇ２（１８．２ｍｇ，０．０２７ミリモル、供給元：Sigma-Aldrich，ＣＡＳ：１３７５４７７−２９−４）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を窒素下に８０℃で１２時間加熱した。生じる反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈して、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−フルオロ−７−メトキシ−２−（５−ピリミジン−２−イルピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.27 (d, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.94 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 338.
実施例９
６−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０１３３】
【化３２】
2019532988.tif 000034
【０１３４】
工程１：Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ホルムアミドの製造
【０１３５】
【化３３】
2019532988.tif 000035
【０１３６】
２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（２．３ｇ，１４．８ミリモル）とギ酸（６８０ｍｇ，５６７μｌ，１４．８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。生じる混合物を室温へ冷やして真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、Ｎ−（３−クロロフェネチル）ホルムアミド（２．３ｇ，１２．５ミリモル）を淡黄色のオイルとして得た。
【０１３７】
工程２：８−クロロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンの製造
【０１３８】
【化３４】
2019532988.tif 000036
【０１３９】
Ｎ−（３−クロロフェネチル）ホルムアミド（０．９ｇ，４．９ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（６８４ｍｇ，４７２μＬ，５．３９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから０℃へ冷やした。この冷却混合物へ塩化鉄（ＩＩＩ）（９５４ｍｇ，５．８８ミリモル）を加えた。次いで、生じる混合物を室温へ温めて一晩撹拌した。次いで、生じる反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の８−クロロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン（１．３ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１４０】
工程３：６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
【０１４１】
【化３５】
2019532988.tif 000037
【０１４２】
８−クロロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン（１．２９ｇ，５．４３ミリモル）とＭｅＯＨ中１０％  Ｈ２ＳＯ４の溶液（２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中２ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン（４００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０１４３】
工程４：６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０１４４】
【化３６】
2019532988.tif 000038
【０１４５】
６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン（４００ｍｇ，２．４２ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（２２８ｍｇ，６．０４ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した後で、この反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＥＡ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５０ｍｇ）を灰色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１４６】
工程５：６−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１４７】
【化３７】
2019532988.tif 000039
【０１４８】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１５０ｍｇ，６３３マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２７ｍｇ，７５９マイクロモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１１．８ｍｇ，２５．３マイクロモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６ｍｇ，１２．７マイクロモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２ｍｇ，１．２７ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＥＡ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.99-3.08 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.96 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 324.
実施例１０
６，７−ジメトキシ−２−［６−（２−ピリジル）−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０１４９】
【化３８】
2019532988.tif 000040
【０１５０】
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３６ｍｇ，７０２マイクロモル）、５−ブロモ−２−（２−ピリジル）ピリジン（１５０ｍｇ，６３８マイクロモル、供給元：J&K chemical，ＣＡＳ登録番号：１５８６２−１９−８）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．７ｍｇ，１２．８マイクロモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１１．９ｍｇ，２５．５マイクロモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２３ｍｇ，１．２８ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２下に撹拌しながら１１０℃で加熱した。生じる混合物を室温へ冷やしてからＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＥＡ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６，７−ジメトキシ−２−［６−（２−ピリジル）−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.91-2.98 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.88 (d, 6H), 4.42-4.48 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.64 (d, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 348.
実施例１１
７−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０１５１】
【化３９】
2019532988.tif 000041
【０１５２】
工程１：Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］ホルムアミドの製造
【０１５３】
【化４０】
2019532988.tif 000042
【０１５４】
２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（４ｇ，２８．７ミリモル）とギ酸（１．９８ｇ，１．６５ｍｌ，４３．１ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、Ｎ−（３−フルオロフェネチル）ホルムアミド（４．１ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０１５５】
工程２：８−フルオロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンの製造
【０１５６】
【化４１】
2019532988.tif 000043
【０１５７】
Ｎ−（３−フルオロフェネチル）ホルムアミド（２．０５ｇ，１２．３ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（１．７１ｇ，１．１８ｍＬ，１３．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから０℃へ冷やした。この混合物へ塩化鉄（ＩＩＩ）（２．３９ｇ，１４．７ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応物を３Ｎ  ＨＣｌでクエンチして、生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＥＡ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の８−フルオロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン（２．８ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５８】
工程３：６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
【０１５９】
【化４２】
2019532988.tif 000044
【０１６０】
８−フルオロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン（２．８ｇ，１２．７ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液へ硫酸（４ｍＬ）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱して、真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１６１】
工程４：６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０１６２】
【化４３】
2019532988.tif 000045
【０１６３】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．９ｇ，１２．７ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（４８２ｍｇ，１２．７ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０１６４】
工程５：７−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０１６５】
【化４４】
2019532988.tif 000046
【０１６６】
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１９１ｍｇ，１．２７ミリモル）、５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２５０ｍｇ，１．０５ミリモル、実施例１の工程３の生成物）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．３ｍｇ，２１．１マイクロモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１９．７ｍｇ，４２．２マイクロモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０３ｍｇ，２．１１ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。生じる混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.05 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 8.49-8.69 (m, 2H), 8.87-9.05 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 308.
実施例１２
２−メトキシ−７−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン
【０１６７】
【化４５】
2019532988.tif 000047
【０１６８】
工程１：（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−ピリジル）プロプ−２−エン酸エチルの製造
【０１６９】
【化４６】
2019532988.tif 000048
【０１７０】
３−アミノ−４−ブロモピリジン（５．０ｇ，２８．９ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（７．８４ｇ，３４．７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４００ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（５．１８ｇ，３７．６ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生じる混合物を濾過した。濾液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１（ｖ：ｖ））によって精製して、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−ピリジル）プロプ−２−エン酸エチル（３．１ｇ）を茶褐色の固形物として得た。
【０１７１】
工程２：１Ｈ−１，７−ナフチリジン−２−オンの製造
【０１７２】
【化４７】
2019532988.tif 000049
【０１７３】
ＥｔＯＨへ金属Ｎａ（１．２５ｇ，５４．２ミリモル）を室温で少量ずつ（６０ｍＬ）加えて、Ｎａが完全に溶けるまで撹拌した。生じる溶液へ（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−ピリジル）プロプ−２−エン酸エチル（２．６ｇ，１３．５ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、１Ｈ−１，７−ナフチリジン−２−オン（１．６ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０１７４】
工程３：７−ベンジル−１，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オンの製造
【０１７５】
【化４８】
2019532988.tif 000050
【０１７６】
１Ｈ−１，７−ナフチリジン−２−オン（１．６ｇ，１１．０ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液へＢｎＢｒ（２．１ｇ，１２．１ミリモル）を７０℃までで加えた。生じる混合物を７０℃で３時間撹拌してから０℃へ冷やした。この冷却混合物へＮａＢＨ４（２．０９ｇ，５５．０ミリモル）を加えた。生じる混合物をゆっくり室温へ温めて、室温で３時間撹拌した。この反応物を６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０へ塩基性にして、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−ベンジル−１，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン（７００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０１７７】
工程４：２−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１７８】
【化４９】
2019532988.tif 000051
【０１７９】
７−ベンジル−１，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン（７００ｍｇ，２．９２ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（９５４ｍｇ，４．３７ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物をＨ２（バルーン）の下でＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の存在下に室温で１６時間水素化した。生じる混合物を濾過して、この濾液を真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、２−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０１８０】
工程５：２−メトキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１８１】
【化５０】
2019532988.tif 000052
【０１８２】
２−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，１．５６ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＡｇ２Ｏ（３．６１ｇ，１５．６ミリモル）とＭｅＩ（２．２１ｇ，１５．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ：ｖ）で展開する）によって精製して、２−メトキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，粗製）を無色のオイルとして得た。
【０１８３】
工程６：２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジンの製造
【０１８４】
【化５１】
2019532988.tif 000053
【０１８５】
２−メトキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．５１ミリモル）とＨＣｌのＥＡ溶液（２ｍＬ，１．０Ｍ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かしてから、塩基性樹脂（１５０ｍｇ）とともに室温で２時間撹拌して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１４０ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得て，これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８６】
工程７：２−メトキシ−７−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジンの製造
【０１８７】
【化５２】
2019532988.tif 000054
【０１８８】
２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（５０ｍｇ，０．２１ミリモル）のｔ−アミルアルコール（１ｍＬ）溶液へ５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（５２ｍｇ，０．３２ミリモル、実施例１の工程３の生成物）に続いて、ｔｅｒｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４ｍｇ，０．０２１ミリモル、ＣＡＳ登録番号：１４４７９６３−７５−８）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（７１ｍｇ，０．６３ミリモル）を加えた。生じる混合物を１１０℃で１２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−メトキシ−７−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン（６．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.95 (d, 2H), 8.70 (s, 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 2.96 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 321.
実施例１３
７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン
【０１８９】
【化５３】
2019532988.tif 000055
【０１９０】
工程１：５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドの製造
【０１９１】
【化５４】
2019532988.tif 000056
【０１９２】
ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１３．４ｇ，１３３．０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（５３ｍＬ，１３３．０ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌してから、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２０．０ｇ，１０６．４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へ−７８℃で加えた。生じる混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、この反応混合物へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．６ｇ，２１２．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ温めてから、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生じる混合物をＥＡ（６００ｍＬ）で希釈してからＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２３．５ｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１９３】
工程２：５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチルの製造
【０１９４】
【化５５】
2019532988.tif 000057
【０１９５】
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２３．５ｇ，１０８．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＩ２（３５．９ｍｇ，１４１．４ミリモル）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液とＫＯＨ（１５．９ｇ，２８２．８ミリモル）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液を０℃で連続的に加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌して、この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。分離した有機相をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）と塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１４．９ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０１９６】
工程３：５−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビニル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチルの製造
【０１９７】
【化５６】
2019532988.tif 000058
【０１９８】
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ，４．１ミリモル）と２−ビニルイソインドリン−１，３−ジオン（８４４ｍｇ，４．８８ミリモル）のジオキサン（３２ｍＬ）溶液へＣｙ２ＮＭｅ（９５２ｍｇ，４．８８ミリモル）とｔｅｒｔ−Ｂｕ３Ｐ  Ｐｄ  Ｇ２（６３ｍｇ，０．１２ミリモル、ＣＡＳ登録番号：１３７５３２５−７１−５）を加えた。この反応混合物をＮ２で脱気して、Ｎ２下に９０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をカラムゲル（ＤＣＭで溶出させる）によって精製して、５−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビニル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。
【０１９９】
工程４：５−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチルの製造
【０２００】
【化５７】
2019532988.tif 000059
【０２０１】
５−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビニル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ，３．８４ミリモル）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液へウィルキンソン触媒（Wilkinson’s catalyst）（７１１ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えた。生じる混合物をＨ−Ｃｕｂｅ（２．４ＭＰａ）で水素化して、７５℃で１２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムゲル（ＤＣＭで溶出させる）によって精製して、５−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ，粗製）を黄色のオイルとして得た。
【０２０２】
工程５：７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−ナフチリジン−１−オンの製造
【０２０３】
【化５８】
2019532988.tif 000060
【０２０４】
５−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ，３．５３ミリモル）とヒドラジン水和物（１．７７ｇ，３５．３ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃で５時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−ナフチリジン−１−オン（６５０ｍｇ，粗製）を淡黄色の固形物として得た。
【０２０５】
工程６：７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンの製造
【０２０６】
【化５９】
2019532988.tif 000061
【０２０７】
ＬｉＡｌＨ４（２５５ｍｇ，６．７３ミリモル）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物へ７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−ナフチリジン−１−オン（３００ｍｇ，１．６８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。次いで、生じる混合物を２０℃まで温めて、５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）と１５％  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を濾過して、濾過ケークをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（８０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２０８】
工程７：７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジンの製造
【０２０９】
【化６０】
2019532988.tif 000062
【０２１０】
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（５０ｍｇ，０．３０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の混合物へ５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１０８．２８ｍｇ，０．４６０ミリモル、実施例１の工程３の生成物）、炭酸セシウム（３９７ｍｇ，１．２２ミリモル、４当量）、及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５ｍｇ，ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物を１２０℃で１２時間撹拌してからＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン（８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.92 (d, 2H), 8.68 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 2.91 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 321.
実施例１４
７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２１１】
【化６１】
2019532988.tif 000063
【０２１２】
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ，１．２３ミリモル）、５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２３２ｍｇ，９８０マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、及びＣｓ２ＣＯ３（２ｇ，６．１３ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（２２２ｍｇ，２４５マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物をＮ２下に撹拌しながら１２０℃で４８時間加熱した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（８４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.77-8.92 (m, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.34-7.47 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 1H), 6.64-6.77 (m, 2H), 4.45-4.54 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.66 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 320
実施例１５
７−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２１３】
【化６２】
2019532988.tif 000064
【０２１４】
工程１：７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２１５】
【化６３】
2019532988.tif 000065
【０２１６】
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．５ｇ，７．０７ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．０９ｇ，１４．１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（９１４ｍｇ，１．２４ｍＬ，７．０７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
【０２１７】
工程２：７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２１８】
【化６４】
2019532988.tif 000066
【０２１９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，１．９２ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（６６０ｍｇ，７．６９ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１．６３ｇ，７．６９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０８ｍｇ，３８４マイクロモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４３．１ｍｇ，１９２マイクロモル）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２下に撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【０２２０】
工程３：７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
【０２２１】
【化６５】
2019532988.tif 000067
【０２２２】
７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．４６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へＨＣｌのＥＡ溶液（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから真空で濃縮して、粗製の７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２６０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２２３】
工程４：７−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０２２４】
【化６６】
2019532988.tif 000068
【０２２５】
７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ，１．４４ミリモル）、５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２７４ｍｇ，１．１５ミリモル、実施例１の工程３の生成物）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ，７．２１ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（２６２ｍｇ，２８９マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１２０℃で４８時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を濾過して、この濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１０３ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.65-0.76 (m, 2H), 0.94-1.07 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 1H), 8.63-8.86 (m, 2H), 8.94-9.18 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 330.
実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン
【０２２６】
【化６７】
2019532988.tif 000069
【０２２７】
工程１：７−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２２８】
【化６８】
2019532988.tif 000070
【０２２９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，９６１マイクロモル）、塩酸ジメチルアミン（２３５ｍｇ，２．８８ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６２ｍｇ，４．８ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（４４．８ｍｇ，９６．１マイクロモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ，４８マイクロモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０２３０】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
【０２３１】
【化６９】
2019532988.tif 000071
【０２３２】
７−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，７９６マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＣｌのＥＡ溶液（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから真空で濃縮して、粗製のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩（１５０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２３３】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミンの製造
【０２３４】
【化７０】
2019532988.tif 000072
【０２３５】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１６１ｍｇ，６８１マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（１５０ｍｇ，８５１マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ，４．２６ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（３８．６ｍｇ，４２．６マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱してから濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン（９０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.87 (s, 8H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 2H), 6.65 (br s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.87-8.97 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 333.
実施例１７
７−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２３６】
【化７１】
2019532988.tif 000073
【０２３７】
工程１：７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２３８】
【化７２】
2019532988.tif 000074
【０２３９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，９６１マイクロモル）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（trioxatriborinanae）（６０３ｍｇ，４．８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ，４８マイクロモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．２ｍｇ，９６．１マイクロモル）、及び炭酸カリウム（２６６ｍｇ，１．９２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０２４０】
工程２：７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０２４１】
【化７３】
2019532988.tif 000075
【０２４２】
７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，８０９マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＣｌのＥＡ溶液（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから真空で濃縮して、粗製の７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２４３】
工程３：７−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０２４４】
【化７４】
2019532988.tif 000076
【０２４５】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１５５ｍｇ，６５２マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２０ｍｇ，８１５マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ，４．０８ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（３６．９ｍｇ，４０．８マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱してから濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.37 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.09 (s, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 8.53-8.73 (m, 2H), 8.88-9.15 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 304.
実施例１８
Ｎ−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン
【０２４６】
【化７５】
2019532988.tif 000077
【０２４７】
工程１：７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２４８】
【化７６】
2019532988.tif 000078
【０２４９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，１．９２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６．６ｍｇ，１９２マイクロモル）、及びメタンアミン水溶液（１０ｍＬ）の混合物をＮ２下に撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＥＡ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２５０】
工程２：Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
【０２５１】
【化７７】
2019532988.tif 000079
【０２５２】
７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，３４３マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＣｌの溶液（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから真空で濃縮して、粗製のＮ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（６０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２５３】
工程３：Ｎ−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミンの製造
【０２５４】
【化７８】
2019532988.tif 000080
【０２５５】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（７０．１ｍｇ，２９６マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（６０ｍｇ，３７０マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（６０３ｍｇ，１．８５ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物へＢＲＥＴＴＰＨＯＳ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．８ｍｇ，１８．５マイクロモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱してから濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−メチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.89 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.54-6.69 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.95 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 319.
実施例１９
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２５６】
【化７９】
2019532988.tif 000081
【０２５７】
工程１：５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−オールの製造
【０２５８】
【化８０】
2019532988.tif 000082
【０２５９】
−１０℃に冷やした、５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（８００ｍｇ，２．３７ミリモル、実施例５）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ三臭化ホウ素（１．７８ｇ，７．１１ミリモル）をゆっくり加えて、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を塩基性樹脂で中和して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−オール（７２０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２６０】
工程２：７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０２６１】
【化８１】
2019532988.tif 000083
【０２６２】
５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−オール（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（５４ｍｇ，０．３７ミリモル）、及び炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５６ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm: 8.95 (d, 2H), 8.68 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.02-6.34 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.24 (td, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.94 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
実施例２０
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル
【０２６３】
【化８２】
2019532988.tif 000084
【０２６４】
工程１：７−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２６５】
【化８３】
2019532988.tif 000085
【０２６６】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，１．９２ミリモル）、シアン化亜鉛（１．１３ｇ，９．６１ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２０ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物を濾過して、この濾液を真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０２６７】
工程２：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルの製造
【０２６８】
【化８４】
2019532988.tif 000086
【０２６９】
７−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ，４９９マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＣｌのＥＡ溶液（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから真空で濃縮して、粗製の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（８０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２７０】
工程３：２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリルの製造
【０２７１】
【化８５】
2019532988.tif 000087
【０２７２】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（９５．９ｍｇ，４０５マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（８０ｍｇ，５０６マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２４ｍｇ，２．５３ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（１６．８ｍｇ，１８．５マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱して、濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル（２８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.13-3.21 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 8.73 (br s, 2H), 9.07 (br s, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 315.
実施例２１
７−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２７３】
【化８６】
2019532988.tif 000088
【０２７４】
５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−オール（１００ｍｇ，０．３１ミリモル、実施例１９の工程１の生成物）、（ブロモメチル）シクロプロパン（５０ｍｇ，０．３７ミリモル）、及び炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２０．１ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.94 (d, 2H), 8.66 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.76-3.85 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 1.17-1.33 (m, 1H), 0.57-0.68 (m, 2H), 0.30-0.39 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 378.
実施例２２
７−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２７５】
【化８７】
2019532988.tif 000089
【０２７６】
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ，１．１９ミリモル）、５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２２６ｍｇ，９５４マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ，５．９７ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２１６ｍｇ，２３９マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物をＮ２下に撹拌しながら１２０℃で４８時間加熱して濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−クロロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.87-8.99 (m, 2H), 8.55-8.70 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.02 (s, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 324.
実施例２３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−アミン
【０２７７】
【化８８】
2019532988.tif 000090
【０２７８】
工程１：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２７９】
【化８９】
2019532988.tif 000091
【０２８０】
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２ｇ，９．４３ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２６ｇ，２．４１ｍＬ，１０．４ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（１．９１ｇ，２．６３ｍＬ，１８．９ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２８１】
工程２：６−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２８２】
【化９０】
2019532988.tif 000092
【０２８３】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，９６１マイクロモル）、塩酸ジメチルアミン（２３５ｍｇ，２．８８ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６２ｍｇ，４．８ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（４４．８ｍｇ，９６．１マイクロモル）、及びｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ，４８マイクロモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いで、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、６−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０２８４】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン塩酸塩の製造
【０２８５】
【化９１】
2019532988.tif 000093
【０２８６】
６−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ，８６８マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＣｌのメタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから真空で濃縮して、粗製のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン塩酸塩（１５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２８７】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−アミンの製造
【０２８８】
【化９２】
2019532988.tif 000094
【０２８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン塩酸塩（１５０ｍｇ，８５１マイクロモル）、５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１６１ｍｇ，６８１マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ，４．２６ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５４ｍｇ，１７０マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物をＮ２下に撹拌しながら１２０℃で４８時間加熱した。次いで、この混合物を濾過して、この濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−アミン（１２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.81 (d, 2H), 8.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.43-6.63 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.80 (s, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 333.
実施例２４
６−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２９０】
【化９３】
2019532988.tif 000095
【０２９１】
工程１：６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２９２】
【化９４】
2019532988.tif 000096
【０２９３】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，２．２４ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（７７０ｍｇ，８．９７ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１．９ｇ，８．９７ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２６ｍｇ，４４８マイクロモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５０．３ｍｇ，２２４マイクロモル）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２下に撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【０２９４】
工程２：６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
【０２９５】
【化９５】
2019532988.tif 000097
【０２９６】
６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．４６ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＣｌのメタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから真空で濃縮して、粗製の６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２９７】
工程３：６−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０２９８】
【化９６】
2019532988.tif 000098
【０２９９】
６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１５０ｍｇ，８６６マイクロモル）、５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（１６４ｍｇ，６９３マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４１ｇ，４．３３ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（１５７ｍｇ，１７３マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物をＮ２雰囲気下に撹拌しながら１２０℃で４８時間加熱してから濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２９ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.82 (d, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.34-7.45 (m, 1H), 7.00-7.13 (m, 1H), 6.77-6.91 (m, 2H), 4.39-4.53 (m, 2H), 3.54-3.72 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 1H), 0.77-0.92 (m, 2H), 0.48-0.67 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 330.
実施例２５
２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボニトリル
【０３００】
【化９７】
2019532988.tif 000099
【０３０１】
工程１：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリルの製造
【０３０２】
【化９８】
2019532988.tif 000100
【０３０３】
５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０６ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へシアン化亜鉛（８７５ｍｇ，７．５ミリモル）とＰｄ（Ｐ（Ｐｈ３）４（５７７ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を１００℃で加熱してＮ２下に１５時間撹拌してから水（３０ｍＬ）中へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル（４００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０３０４】
工程２：２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボニトリルの製造
【０３０５】
【化９９】
2019532988.tif 000101
【０３０６】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（７１１ｍｇ，３ミリモル、実施例１の工程３の生成物）と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル（３９５ｍｇ，２．５ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液へＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１１３ｍｇ，０．１２５ミリモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）と炭酸セシウム（１．６３ｇ，５ミリモル）を加えた。生じる混合物をＮ２下に撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱してから水（３０ｍＬ）中へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてから水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボニトリル（６ｍｇ）を灰白色の粉末して得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.67 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.30 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 315.
実施例２６
７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０３０７】
【化１００】
2019532988.tif 000102
【０３０８】
工程１：７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３０９】
【化１０１】
2019532988.tif 000103
【０３１０】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，１．４４ミリモル）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１７８ｍｇ，１．４４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９３ｍｇ，７．２１ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（６７．３ｍｇ，１４４マイクロモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ，７２．１マイクロモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０３１１】
工程２：７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
【０３１２】
【化１０２】
2019532988.tif 000104
【０３１３】
７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ，９１１マイクロモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液へ塩酸（０．５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから真空で濃縮して、粗製の７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３１４】
工程３：７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０３１５】
【化１０３】
2019532988.tif 000105
【０３１６】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２１８ｍｇ，９２０マイクロモル、実施例１の工程３の生成物）、７−（３−メトキシシクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ，９２０マイクロモル）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（４１．７ｍｇ，４６マイクロモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ，４．６ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.92 (s, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.58-3.72 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 6.49-6.60 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.94 (br d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 375.
実施例２７
５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０３１７】
【化１０４】
2019532988.tif 000106
【０３１８】
工程１：１−ブロモ−３−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼンの製造
【０３１９】
【化１０５】
2019532988.tif 000107
【０３２０】
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ，７３．９ミリモル）とＮＨ４Ａｃ（１４．２４ｇ，１８４．７ミリモル）のＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。生じる混合物を水（１．２Ｌ）で希釈して濾過した。濾過ケークを真空で乾燥させて、１−ブロモ−３−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（１５ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０３２１】
工程２：１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−ニトロエチル）ベンゼンの製造
【０３２２】
【化１０６】
2019532988.tif 000108
【０３２３】
１−ブロモ−３−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（１５．０ｇ，５７．７ミリモル）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液へＮａＢＨ４（８．７３ｇ，２３０．７ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。次いで、生じる混合物を室温へ温めて、３時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−ニトロエチル）ベンゼン（１０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
【０３２４】
工程３：２−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）エタンアミンの製造
【０３２５】
【化１０７】
2019532988.tif 000109
【０３２６】
１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−ニトロエチル）ベンゼン（８．３３ｇ，３３．６ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の溶液へＮＨ４Ｃｌ（８．９８ｇ，１６７．９ミリモル）と鉄粉（９．３８ｇ，１６７．９１ミリモル）を加えた。次いで、生じる混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱して濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、２−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）エタンアミン（７ｇ）を赤色の固形物として得た。
【０３２７】
工程４：５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの製造
【０３２８】
【化１０８】
2019532988.tif 000110
【０３２９】
２−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）エタンアミン（３．０ｇ，１３．８ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）溶液へブチルジ１−アダマンチルホスフィン（１．９７ｇ，５．５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（４．７ｇ，４１．３ミリモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．５２ｇ，２．７５ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃まで加熱して、２２８０ｍｍＨｇのＣＯ下に２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してから水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して黒色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３３０】
工程５：５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０３３１】
【化１０９】
2019532988.tif 000111
【０３３２】
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．９１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ４（１３８ｍｇ，３．６３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ０℃で滴下した。生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（０．１４ｍＬ）と１５％  ＮａＯＨ（０．１４ｍＬ）で連続的にクエンチして、生じる混合物を濾過した。この濾液を真空で濃縮して、５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３０ｍｇ，粗製）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３３３】
工程６：５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３３４】
【化１１０】
2019532988.tif 000112
【０３３５】
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３０ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（２８２ｍｇ，１．２９ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２６１ｍｇ，２．５８ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌してＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈した後で、生じる混合物を水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０３３６】
工程７：５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
【０３３７】
【化１１１】
2019532988.tif 000113
【０３３８】
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．８ミリモル）とＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ，４．０Ｍ）の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１２０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３９】
工程８：５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０３４０】
【化１１２】
2019532988.tif 000114
【０３４１】
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１１０ｍｇ，０．５９ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２０８ｍｇ，０．８８ミリモル、実施例１の工程３の生成物）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７３ｍｇ，１．７６ミリモル）、及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１０６ｍｇ，０．１２ミリモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）を加えた。生じる混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を濾過して、この濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１８．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.96 (d, 2H), 8.63 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.05 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 308.
実施例２８
２−［［５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル］オキシ］アセトアミド
【０３４２】
【化１１３】
2019532988.tif 000115
【０３４３】
５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−オール（１００ｍｇ，０．３１ミリモル、実施例１９の工程１の生成物）、２−ブロモアセトアミド（５１ｍｇ，０．３７ミリモル）、及び炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［［５−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル］オキシ］アセトアミド（１７ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.95 (br d, 2H), 8.68 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.94 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
実施例２９
５−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０３４４】
【化１１４】
2019532988.tif 000116
【０３４５】
工程１：５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３４６】
【化１１５】
2019532988.tif 000117
【０３４７】
５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．２４ｇ，２０ミリモル）とピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ，２４ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液へＴＥＡ（４．０ｇ，４０ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で１５時間撹拌してから水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥＡ（７５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてから水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）を白色の固形物として得た。
【０３４８】
工程２：５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３４９】
【化１１６】
2019532988.tif 000118
【０３５０】
５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，４ミリモル）とシクロプロピルボロン酸（６８７ｍｇ，８ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液へ二酢酸パラジウム（９０ｍｇ，０．４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（２２４ｍｇ，０．８ミリモル）、及びリン酸カリウム（１．６９ｇ，８ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４７ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３５１】
工程３：５−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
【０３５２】
【化１１７】
2019532988.tif 000119
【０３５３】
５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４７ｍｇ，２ミリモル）のＥＡ（５ｍＬ）溶液へＨＣｌ（１０ｍＬ，１０ミリモル、ＥＡ中１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから真空で濃縮して、５−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３１２ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５４】
工程４：５−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０３５５】
【化１１８】
2019532988.tif 000120
【０３５６】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（３５６ｍｇ，１．５ミリモル、実施例１の工程３の生成物）と５−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３１２ｍｇ，１．８ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６２．７ｍｇ，０．０７５ミリモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）と炭酸セシウム（１．９５ｇ，６ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。生じる混合物を水（３０ｍＬ）中へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−シクロプロピル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（３０ｍｇ）を灰白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.98 (d, 2H), 8.65 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 1.90 (tt, 1H), 0.85-1.03 (m, 2H), 0.60-0.72 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:330.
実施例３０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−アミン
【０３５７】
【化１１９】
2019532988.tif 000121
【０３５８】
工程１：５−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３５９】
【化１２０】
2019532988.tif 000122
【０３６０】
５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ，１ミリモル）と塩酸ジメチルアミン（６５２ｍｇ，８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液へＰｄ２（ｄｂａ）３（３６６ｍｇ，０．４ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（３７２ｍｇ，０．８ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５３ｇ，１６ミリモル）を加えた。撹拌しながら１００℃で１５時間加熱して室温へ冷やした後で、生じる混合物を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、５−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０３６１】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン塩酸塩の製造
【０３６２】
【化１２１】
2019532988.tif 000123
【０３６３】
５−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４７ｍｇ，２ミリモル）のＥＡ（５ｍＬ）溶液へＨＣｌ（１０ｍＬ，ＥＡ中１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから真空で濃縮して、粗製のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３６４】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−アミンの製造
【０３６５】
【化１２２】
2019532988.tif 000124
【０３６６】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（３５６ｍｇ，１．５ミリモル、実施例１の工程３の生成物）とＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン塩酸塩（３１７ｍｇ，１．８ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液へＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６２．７ｍｇ，０．０７５ミリモル、ＣＡＳ登録番号：１４７０３７２−５９−８）と炭酸セシウム（１．９５ｇ，６ミリモル）を加えた。Ｎ２下に撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した後で、生じる混合物を水（３０ｍＬ）中へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−アミン（１１０ｍｇ）を灰白色の粉末して得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.87 (d, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.86-7.02 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.88-3.14 (m, 2H), 2.67-2.79 (s, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:333.
実施例３１
５−クロロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０３６７】
【化１２３】
2019532988.tif 000125
【０３６８】
工程１：Ｎ−［（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミンの製造
【０３６９】
【化１２４】
2019532988.tif 000126
【０３７０】
３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ，１７．５９ミリモル）とトルエン（３ｍＬ）の混合物へアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．０ｇ，１９．３４ミリモル）を加えて、生じる混合物を１２０℃で５時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液へＮａＢＨ４（６６０ｍｇ，１７．４６ミリモル）を０℃で加えて、この反応混合物を室温へ温めて、３０分間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、Ｎ−［（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン（３．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３７１】
工程２：５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールと７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールの製造
【０３７２】
【化１２５】
2019532988.tif 000127
【０３７３】
Ｎ−［（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン（３．０ｇ，粗製）のＨＣｌ（３０ｍＬ，６Ｍ）中の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールと７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールの粗製混合物（３．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７４】
工程３：５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０３７５】
【化１２６】
2019532988.tif 000128
【０３７６】
５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールと７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール（３．０ｇ，１４．０４ミリモル）のＤＣＭ（２１ｍＬ）中の混合物へトリエチルシラン（３．５ｇ，３０．４２ミリモル）とＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。生じる混合物を４０℃で１６時間撹拌してから真空で濃縮して、５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの粗製混合物（２．５ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７７】
工程４：５−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと７−クロロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３７８】
【化１２７】
2019532988.tif 000129
【０３７９】
５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．５ｇ，粗製混合物）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（１１ｍＬ，７５．８９ミリモル）とＢｏｃ２Ｏ（４．０ｇ，１８．２１ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に溶かした。生じる溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１（ｖ：ｖ）で溶出させる）によって精製して、７−クロロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）と５−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を得た。
【０３８０】
工程５：５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０３８１】
【化１２８】
2019532988.tif 000130
【０３８２】
５−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．３６ミリモル）とＨＣｌのＥＡ溶液（２０ｍＬ，４Ｍ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かして、この溶液をＫ２ＣＯ３（８８５ｍｇ，６．４１ミリモル）とともに室温で２時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、この濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かして、この溶液を濾過した。濾液を真空で濃縮して、５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４００ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８３】
工程６：５−クロロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０３８４】
【化１２９】
2019532988.tif 000131
【０３８５】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２８７ｍｇ，１．２１ミリモル、実施例１の工程３の生成物）、５−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ，１．０１ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０５ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物へＲｕｐｈｏｓ（５０ｍｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）を加えた。Ｎ２下に１２０℃で１６時間撹拌して室温へ冷やした後で、生じる混合物を濾過した。この濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（４８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.97 (d, 2H), 8.64 (s, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 3.04 (t, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 354.
実施例３２
７−クロロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０３８６】
【化１３０】
2019532988.tif 000132
【０３８７】
工程１：７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【０３８８】
【化１３１】
2019532988.tif 000133
【０３８９】
７−クロロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．３４ミリモル）とＨＣｌのＥＡ溶液（１０ｍＬ，４Ｍ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液へＫ２ＣＯ３（８８５ｍｇ，６．４１ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから濾過した。この濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かして、この溶液を濾過した。濾液を真空で濃縮して、７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９０】
工程２：７−クロロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンの製造
【０３９１】
【化１３２】
2019532988.tif 000134
【０３９２】
５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン（２８７ｍｇ，１．２１ミリモル、実施例１の工程３の生成物）、７−クロロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ，１．０１ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０５ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物へＲｕｐｈｏｓ（５０ｍｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）を加えた。Ｎ２下に１２０℃で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−クロロ−５−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8.97 (d, 2H), 8.63 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.56-6.62 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), MS obsd (ESI+) [(M+H)+]: 354.
実施例３３
エチル−５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０３９３】
【化１３３】
2019532988.tif 000135
【０３９４】
５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１１０ｍｇ，３２６マイクロモル、実施例５）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液へＮＢＳ（１１６ｍｇ，６５２マイクロモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、この溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へ三フッ化ホウ素エーテル（borontrifluoride etherate）（９２．６ｍｇ，８２．６μＬ）と臭化エチルマグネシウムのＥｔ２Ｏ溶液（９７８μＬ，９７８マイクロモル、１．０Ｍ）を加えた。生じる混合物を室温へゆっくり温めて、２時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチして、生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、エチル−５−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−ピリミジン−２−イルピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.06 (t, 3H), 1.80-2.12 (m, 2H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.65-4.81 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 1H), 8.50-8.76 (m, 2H), 8.89-9.15 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 366.
生物学的実施例
実施例３４  材料と方法
ＨＢＶ細胞系
１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen）と２００ｍｇ／Ｌの最終濃度でのＧ４１８（Invitrogen）を補充して５％  ＣＯ２において３７℃で維持する、ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Invitrogen，カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）において、恒常的にＨＢＶを発現する細胞系であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4）を培養した。
【０３９５】
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６ウェルプレート中へ１．５ｘ１０４個の細胞／ウェルで、同一２検体で播いた。この細胞をＤＭＳＯ中の化合物の３倍系列希釈液で処理した。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は１％であって、ＤＭＳＯを薬物無しの対照として使用した。
【０３９６】
ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されるＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光免疫アッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量し、その上清の５０μＬをＣＬＩＡアッセイプレートへ移して、各ウェルへ５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を加えた。このプレートを密封して、室温で１時間、穏やかに振り混ぜた。上清−酵素混合物を捨てて、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残余の液体は、吸収性ティッシュペーパーの上でＣＬＩＡプレートを裏返すことによって除去した。各ウェルへ２５μＬの基質Ａと基質Ｂを加えた。１０分のインキュベーションの後で、ルミノメータ（Mithras LB 940 マルチモード・マイクロプレートリーダー）を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成して、E-WorkBook Suite（ID Business Solutions 社、ギルドフォード、イギリス）を使用することによって、ＩＣ５０値を外挿した。ＩＣ５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が「薬物無し」対照と比較して５０％抑制される場合の化合物濃度と定義した。
【０３９７】
式Ｉによる化合物について、本明細書に記載のようにＨＢｓＡｇを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。式Ｉの特別な化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。式Ｉのより特別な化合物は、０．５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。
【０３９８】
表１：ＨＢｓＡｇアッセイにおける活性データ
【０３９９】
【表１】
2019532988.tif 000136
【０４００】
ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイ
本アッセイでは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を利用して、細胞上清中の細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を直接測定する。完全培地（ＤＭＥＭ，Ｇｌｕｔａｍａｘ，１０％  ＦＢＳ，１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬ  ジェネティシン（Genetycin）、最終ＤＭＳＯ濃度は、１％である）での処理の前に、９６ウェルマイクロタイタープレートにＨｅｐＧ２．２．１５細胞を播いた。内側ウェルだけを利用して、細胞培養の間に観測される「エッジ効果」を抑えて、外側ウェルは完全培地で充たして、試料蒸発を最少化するのに役立てた。１時間後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を様々な濃度の試験化合物で、同一２検体で処理した（観測したＨＢｓＡｇ  ＩＣ５０に従って、最大濃度を５μＭ、２μＭ、又は０．５μＭで使用して、それぞれ３倍系列希釈した（全部で１０種の希釈液））。試験化合物の初回投与から６日後、細胞培養上清を回収し、自動化システム（Magnapure）によってＤＮＡ抽出を実施してからリアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイにおいて使用して、ＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を定量した。ＨＢＶ  ＤＮＡレベルの低下より、抗ウイルス活性（ＩＣ５０）を計算した。本発明の化合物について、本明細書に記載のようにＨＢＶ  ＤＮＡを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイの結果を表２に示す。
【０４０１】
表２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ＨＢＶ  ＤＮＡ産生活性
【０４０２】
【表２】
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【国際調査報告】
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