(57)【要約】  少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターおよび少なくとも１つのレチノイン酸受容体またはレチノイドＸ受容体活性剤を投与することを含む、癌を治療するための方法が本明細書に開示される。【選択図】図１Ａ
2019517557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターおよび少なくとも１つのレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤の使用。
【請求項２】
少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターおよび少なくとも１つのレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項３】
前記レチノイド活性剤は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤である、請求項１または２に記載の使用または方法。
【請求項４】
前記レキシノイド活性剤は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤である、請求項１または２に記載の使用または方法。
【請求項５】
前記レチノイド活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストである、請求項３に記載の使用または方法。
【請求項６】
２つのＲＡＲ活性剤の使用または投与を含む、請求項１または２に記載の使用または方法。
【請求項７】
第１ＲＡＲ活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストであり、第２ＲＡＲ活性剤は、ＲＡＲγアゴニストである、請求項６に記載の使用または方法。
【請求項８】
前記免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１つのインヒビター、またはＩＣＯＳもしくはＯＸ４０アゴニストである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項９】
前記免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳまたはＯＸ４０の少なくとも１つに対して特異的な抗体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１０】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（Ｉ）の化合物である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の使用または方法。
【化１】
2019517557.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、またはナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｘ１は、Ｈまたはハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ８は、ＨまたはＯＨである。）
【請求項１１】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化２】
2019517557.tif 000036
である、請求項１０に記載の使用または方法。
【請求項１２】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩ）の化合物である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の使用または方法。
【化３】
2019517557.tif 000037
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｕは独立して、ＨまたはＦである。）
【請求項１３】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化４】
2019517557.tif 000038
である、請求項１２に記載の使用または方法。
【請求項１４】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の使用または方法。
【化５】
2019517557.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨ２であり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒである。）
【請求項１５】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化６】
2019517557.tif 000040
である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１６】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３またはＲｏ４６−５４７１である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１７】
前記レチノイド活性剤は、ＲＡＲアゴニストである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１８】
前記ＲＡＲアゴニストは、
【化７】
2019517557.tif 000041
である、請求項１７に記載の使用または方法。
【請求項１９】
前記ＲＡＲアゴニストは、一般式ＩＶのＲＡＲγ選択的アゴニストである、請求項１７に記載の使用または方法。
【化８】
2019517557.tif 000042
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）
【請求項２０】
前記ＲＡＲアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、ＬＹ２８１３６３１およびＢＭＳ９６１から選択されるＲＡＲγ選択的アゴニストである、請求項１７に記載の使用または方法。
【請求項２１】
前記レキシノイド活性剤は、ＲＡＲアンタゴニストである、請求項１、２または４に記載の使用または方法。
【請求項２２】
前記ＲＸＲアンタゴニストは、
【化９】
2019517557.tif 000043
から選択される、請求項２０に記載の使用または方法。
【請求項２３】
前記ＲＸＲアンタゴニストは、ＡＧＮ１９５３９３またはＬＧＮ１００８４９である、請求項２１に記載の使用または方法。
【請求項２４】
前記方法は、少なくとも１つの癌化学療法剤をさらに投与することを含む、請求項１から２３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
免疫監視システムは、宿主に外来抗原に対する防御を提供するが、自己抗原に対する活性を制限し、それによって自己免疫疾患を予防する。細胞表面免疫チェックポイント分子は、共抑制シグナル伝達経路を可能にすることによって自己免疫を制限する免疫応答の内因性調節物質である。免疫チェックポイント経路は、Ｔ細胞の枯渇をもたらし、腫瘍が免疫監視から逃れ、未チェックの腫瘍成長を可能にするので、腫瘍成長において重要である。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの分子は、免疫チェックポイントを標的とするように設計することができ、そのような分子は、共抑制性免疫経路に拮抗し、免疫監視を回復し、抗腫瘍免疫応答を生成することができる。
【０００２】
また、免疫療法の完全な抗腫瘍効果は、免疫経路を調節することによって免疫療法に発展する耐性を克服することができる他の化合物と組み合わせて使用される場合にのみ得られる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
免疫チェックポイント標的療法の増強のための化合物が本明細書中に開示される。レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に作用する化合物は、免疫チェックポイント標的薬剤の活性を増強する。
【０００４】
したがって、少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターおよび少なくとも１つのレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤（まとめてＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤）を投与することを含む、癌を治療する方法が本明細書に提供される。
【０００５】
疾患の治療のための少なくとも１つのＲＸＲおよび／またはＲＡＲ活性剤ならびに少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターの使用もまた提供される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤である。いくつかの実施形態では、レキシノイド活性剤は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤である。いくつかの実施形態では、２つのＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が使用される。それらは、２つのＲＡＲ活性剤、２つのＲＸＲ活性剤、または１つのＲＡＲ活性剤および１つのＲＸＲ活性剤であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、その受容体のアゴニストとして作用するが、他の実施形態では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、その受容体のアンタゴニストとして作用する。複数のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を利用するいくつかの実施形態では、複数のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が処方され、別々に投与される。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は別々に投与されるが、同じ治療期間中に投与される。これらの実施形態の他の態様では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、異なる治療期間で投与される。他の実施形態では、複数のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、別々に処方されるが、同時投与される（すなわち、同じ治療期間中に投与される）。さらに他の実施形態では、複数のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、単一の共通の薬剤として一緒に処方される。多くの実施形態では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗体または他のポリペプチド分子である。最も典型的には、このような分子は非経口投与される。対照的に、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、経口的に、例えば丸剤またはカプセル剤などとして投与することができる小分子である。したがって、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤および免疫チェックポイントインヒビターは、独立したスケジュールで投与され得る。
【０００７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳまたはＯＸ４０の少なくとも１つと相互作用する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳまたはＯＸ４０の少なくとも１つに対して特異的な抗体である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（Ｉ）の化合物である。
【化１】
2019517557.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、またはナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｘ１は、Ｈまたはハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ８は、ＨまたはＯＨである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、ＡＧＮ１９４３０１、ＡＧＮ１９３４９１、ＡＧＮ１９３６１８、ＡＧＮ１９４２０２またはＡＧＮ１９４５７４である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩ）の化合物である。
【化２】
2019517557.tif 000004
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｕは独立して、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化３】
2019517557.tif 000005
である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化４】
2019517557.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨ２であり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化５】
2019517557.tif 000007
である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、またはＲｏ４６−５４７１である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤は、ＲＡＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、
【化６】
2019517557.tif 000008
である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、一般式（ＩＶ）のＲＡＲγ選択的アゴニストである。
【化７】
2019517557.tif 000009
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、ＬＹ２８１３６３１、およびＢＭＳ９６１から選択されるＲＡＲγ選択的アゴニストである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤は、ＲＸＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアンタゴニストは、
【化８】
2019517557.tif 000010
である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアンタゴニストは、ＡＧＮ１９５３９３またはＬＧＮ１００８４９である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、使用および方法は、少なくとも１つの癌化学療法剤をさらに投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、使用および方法は、少なくとも２つのレチノイド活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、２つのレチノイド活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストおよびＲＡＲγアゴニストである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】ＲＡＲ受容体特異的アゴニストがＦｏｘＰ３、α４β７およびＣＣＲ９の発現を調節することを示す。精製したＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞は、各ＲＡＲアゴニストの特定の濃度の培地中で培養され、全ＣＤ４  Ｔ細胞中のＦｏｘＰ３発現についてフローサイトメトリーで分析した。ＦｏｘＰ３の結果は、３つの独立した実験の代表である。
【図１Ｂ】ＲＡＲ受容体特異的アゴニストがＦｏｘＰ３、α４β７およびＣＣＲ９の発現を調節することを示す。精製したＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞は、各ＲＡＲアゴニストの特定の濃度の培地中で培養され、全ＣＤ４  Ｔ細胞中のα４β７発現についてフローサイトメトリーで分析した。α４β７の結果は、複数の実験の代表である。
【図１Ｃ】ＲＡＲ受容体特異的アゴニストがＦｏｘＰ３、α４β７およびＣＣＲ９の発現を調節することを示す。精製したＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞は、各ＲＡＲアゴニストの特定の濃度の培地中で培養され、全ＣＤ４  Ｔ細胞中のＣＣＲ９発現についてフローサイトメトリーで分析した。ＣＣＲ９の結果は、複数の実験の代表である。
【図２】化合物５１８３が転写活性化アッセイを用いてＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγからの転写を活性化する程度を示す。
【図３Ａ】ＲＸＲ特異的アゴニストであるＩＲＸ４２０４がＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞の形成を促進し、Ｔｈ１７細胞の形成を阻害する程度を示す。
【図３Ｂ】ＲＸＲ特異的アゴニストであるＩＲＸ４２０４がＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞の形成を促進し、Ｔｈ１７細胞の形成を阻害する程度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
免疫チェックポイント標的療法の増強のための化合物が本明細書中に開示される。レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に作用する化合物は、免疫チェックポイント標的薬剤の活性を増強する。増強とは、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性薬剤が免疫チェックポイント標的薬剤と一緒に使用されない場合よりも、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性薬剤が免疫チェックポイント標的薬剤と一緒に使用される場合に、免疫チェックポイント標的薬剤がより大きなおよび／またはより迅速な効果を有することを意味するか、または、同様に、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤も使用される場合には、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が使用されない場合に必要とされるであろう免疫チェックポイント標的薬剤の投薬量または濃度よりも、少ない投薬量または濃度で所与の程度の効果を得ることができることを意味する。
【００２３】
より高い薬理学的濃度でレチノイン酸（ＲＡ）は、抑制性ＣＤ４＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルを増加させることによって抗炎症効果を引き起こす。ＲＡは、Ｔｒｅｇ細胞分化のマスターレギュレーターである転写因子Ｆｏｘ  Ｐ３の発現を増強することによってこの機能に影響を及ぼす。ＲＡはまた、炎症促進性Ｔｈ１７細胞のレベルを低下させる。ＲＡは、レチノイン酸受容体のＲＡＲαサブタイプを活性化することによってこれらの効果を誘発する。ＲＡまたはＲＡＲα選択的アゴニストの上記機能は、腫瘍の免疫療法に対する耐性に寄与するこれらの化合物をもたらす。抑制性Ｔｒｅｇ細胞のレベルの上昇は、免疫療法によって産生されたＴ細胞の抗腫瘍活性を妨げる。腫瘍を攻撃するＴ細胞の補体もまた、Ｔｈ１７細胞のレベルを低下させるので、ＲＡＲαアゴニストによって低減される。逆に、ＲＡＲαアンタゴニストは抑制性Ｔｒｅｇ細胞のレベルを低下させ、またエフェクターＴｈ１７細胞のレベルを上昇させるため、ＲＡＲαのアンタゴニストは腫瘍を免疫療法に対して感作する。したがって、本明細書に開示される一実施形態では、標的癌は、ＲＡＲαアンタゴニストと組み合わせた１つ以上の免疫チェックポイント標的薬剤の組み合わせで治療される。
【００２４】
ＲＡ機能の別の態様では、ＲＡの生理学的濃度は、Ｔ細胞媒介免疫応答の発達にとって重要であることが示されている。Ｔ細胞へのＲＡシグナル伝達は、ＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能の重要な早期メディエーターである。ドミナントネガティブＲＡＲα（ｄｎＲＡＲα）、ＲＡＲ機能を無効にする改変ＲＡＲαまたはＲＡＲアンタゴニストを発現するＴ細胞を用いて、ＲＡＲαを介したＲＡシグナル伝達がＴ細胞媒介機能、例えば皮膚移植拒絶反応に必要であることが示された。したがって、癌免疫療法との関連で、ＲＡＲαアンタゴニストまたはＲＡＲα逆アゴニストの、免疫チェックポイント標的薬剤との組み合わせでの使用は、相殺効果を有する。抑制性Ｔｒｅｇ細胞のレベルを低下させることによって抗腫瘍効果を促進することができるが、そのようなアンタゴニストは、ＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能をブロックすることによって抗腫瘍効果を低下させることもできる。これに関連して、癌免疫療法と組み合わせたＲＡＲαアンタゴニストの使用は、限定された価値しかなく、有害でさえあり得る。
【００２５】
本明細書中に開示される別の実施形態では、Ｔ細胞媒介免疫応答の発達にとって決定的に重要なＲＡシグナル伝達は、ＲＡＲγによって媒介される。上記のシナリオにおいて、癌免疫療法と併用したＲＡＲαアンタゴニストの単独の使用は、抑制性Ｔｒｅｇ細胞の減少のみをもたらし、結果として、免疫療法の抗腫瘍効果の限定的な増強をもたらす。しかしながら、このアプローチは、ＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能を促進すること、および同時投与される癌免疫療法の抗腫瘍効果の潜在的な実質的増強にＲＡＲγを介して作用するＲＡまたは他のＲＡＲアゴニストの初期効果を利用しない。したがって、ＲＡＲγを介して特異的に作用するＲＡＲアゴニストは、Ｔｒｅｇ細胞を増加させることなくＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能を促進し、かかるＲＡＲγ選択的アゴニストは、癌免疫療法の抗腫瘍効果を実質的に増強する。さらに別の実施形態では、癌免疫療法は、ＲＡＲαアンタゴニストおよびＲＡＲγアゴニストの組み合わせと共に腫瘍を治療するために使用される。この状況では、レチノイド化合物は、以下のメカニズムによって免疫療法の抗腫瘍活性を増強する：ＲＡＲγアゴニストは、免疫チェックポイント遮断薬によって放出される堅牢なＣＤ４＋Ｔ細胞媒介免疫応答の進行を促進する；ＲＡＲαアンタゴニストは、抑制性Ｔｒｅｇ細胞のレベルを低下させ、Ｔｈ１７細胞のレベルを維持し、それによって免疫療法の抗腫瘍効果の調節を最小限にする。
【００２６】
別の実施形態では、ＲＸＲアンタゴニストは、抑制性Ｔｒｅｇ細胞の形成を促進し、エフェクターＴｈ１７細胞の形成を阻害する。癌免疫療法と組み合わせたＲＸＲアンタゴニスト（または逆アゴニスト）の使用は、抑制性Ｔｒｅｇ細胞の形成を減少させることによって、およびＴｈ１７エフェクター細胞のレベルを増加させることによって抗腫瘍活性を増強する。
【００２７】
要約すると、以下のクラスの化合物、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、およびＲＸＲアンタゴニストは、癌免疫療法の抗腫瘍活性を高めるために組み合わせて有用であろう。本明細書に開示される方法では、１つ以上の免疫チェックポイント標的分子（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体）は、特定の癌を治療するための他の薬剤の有無にかかわらず、１つ以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性薬剤（例えば、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアンタゴニスト）と組み合わせて投与される。ＲＡＲαアンタゴニズムおよびＲＡＲγアゴニズムの特性は、同じ分子中に共に存在し得る。したがって、ＲＡＲαにおいてアンタゴニストとして作用する同じ分子はＴｒｅｇ細胞の形成を減少させることができ、同時にＲＡＲγにおいてアゴニストとして作用する同じ分子はＴｒｅｇ細胞の形成をさらに減少させ、ＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能を促進する。同様に、ＲＸＲアンタゴニズムの特性は、別個の分子中のＲＡＲαアンタゴニズムまたはＲＡＲγアゴニズムの特性と別々に組み合わせることができる。本明細書で使用されるように、用語「レチノイド活性剤」は、ＲＡＲに作用する任意の化合物を含むが、これらに限定されない。レチノイド活性剤の非限定的な例は、ＲＡＲαアンタゴニストおよびＲＡＲγアゴニストである。本明細書で使用されるように、用語「レキシノイド活性剤」は、ＲＸＲに作用する任意の化合物を含むが、これらに限定されない。レキシノイド活性剤の非限定的な例は、ＲＸＲアンタゴニストである。
【００２８】
本明細書で使用される用語「アゴニスト」は、受容体に結合し、それを活性化し、遺伝子転写およびその後の薬理学的応答（例えば、収縮、弛緩、分泌、酵素活性化など）を生じる化合物を意味すると理解される。本明細書で使用されるように、用語「ＲＡＲγアゴニスト」は、異なるＲＡＲのような別の分子との結合と比較してより高い親和性でＲＡＲγに結合する化合物を指す。例示的な実施形態では、ＲＡＲγアゴニストは、ＲＡＲαおよび／またはＲＡＲβよりもＲＡＲγに対して選択的である。したがって、ＲＡＲ選択的アゴニストは、高い結合親和性で特定のＲＡＲ受容体標的に結合する傾向がある。本明細書で使用されるように、用語「アゴニスト」は、選択的アゴニストを含む。
【００２９】
本明細書で使用される用語「アンタゴニスト」は、受容体を活性化することなくアゴニストと同じ部位に結合することによってアゴニストの効果を減弱させる化合物を指す。アンタゴニストそれ自体は、非占有受容体の遺伝子転写活性に影響を及ぼさない。従来、ＲＡＲαアンタゴニストは、ＲＡＲαアゴニストの活性を阻害する化学物質である。本明細書で使用されるように、用語「ＲＸＲアンタゴニスト」は、ＲＸＲに結合し、それを活性化しないが、代わりにＲＸＲアゴニストによって産生される転写に拮抗する化合物を指す。本明細書中で使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、選択的アンタゴニストを含む。
【００３０】
本明細書で使用される用語「逆アゴニスト」は、アゴニストとは反対の効果を生じるが、同じ受容体で作用する化合物を意味すると理解されるべきである。逆アゴニストそれ自体は、非占有受容体の基礎遺伝子転写活性を低下させるであろう。
【００３１】
ＲＡＲαアンタゴニスト
特定の実施形態では、ＲＡＲα選択的アンタゴニストは、一般式（Ｉ）で示される化合物である。
【化９】
2019517557.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、またはナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｘ１は、Ｈまたはハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ８は、ＨまたはＯＨである。
【００３２】
一般式（Ｉ）の例示的なＲＡＲα選択的アンタゴニストは、化合物ＡＧＮ１９４３０１：
【化１０】
2019517557.tif 000012
である。
【００３３】
一般式（Ｉ）の一般的なクラスの他の例示的なＲＡＲαアンタゴニストには、ＡＧＮ１９３４９１、ＡＧＮ１９３６１８、ＡＧＮ１９４２０２、ＡＧＮ１９３６２５、およびＡＧＮ１９４５７４が含まれるが、これらに限定されない。
【化１１】
2019517557.tif 000013
【００３４】
他の実施形態では、ＲＡＲα選択的アゴニストは、一般式（ＩＩ）で表される化合物のクラスのメンバーである。
【化１２】
2019517557.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｕは独立して、ＨまたはＦである。
【００３５】
本明細書に開示される方法における使用のための一般式（ＩＩ）で表されるクラスの例示的なＲＡＲα選択的アンタゴニストは、以下の構造（ＶＴＰ１９６６９６）：
【化１３】
2019517557.tif 000015
によって表される。
【００３６】
他の実施形態では、ＲＡＲα選択的アンタゴニストは、一般式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化１４】
2019517557.tif 000016
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨ２であり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒである。
【００３７】
一般式（ＩＩＩ）の例示的な化合物はＡＧＮ１９４７７７である。
【化１５】
2019517557.tif 000017
【００３８】
他の例示的なＲＡＲαアンタゴニストには、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、およびＲｏ４６−５４７１が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
さらなるＲＡＲアンタゴニストまたは逆アゴニストは、米国特許第６，０３７，４８８号明細書、第５，６１２，３５６号明細書、第５，７７６，６９９号明細書、第５，９５８，９５４号明細書、第５，８７７，２０７号明細書、第６，２２５，４９４号明細書、第６，４５５，７０１号明細書、第５，７２３，６６６号明細書、第５，７３９，３３８号明細書および第５，９１９，９７０号明細書および米国特許出願第２００９／０１７６８６２号明細書に記載され、それらすべては、それらが開示するＲＡＲアンタゴニストについて参照をもって本願明細書に組み込まれる。
【００４０】
ＲＡＲγアゴニスト
例示的なＲＡＲアゴニストは、米国特許第５，２３４，９２６号明細書、米国特許第４，３２６，０５５号明細書、米国特許第５，３２４，８４０号明細書、米国特許第５，８２４，６８５号明細書および米国特許第６，４５２，０３２号明細書に開示されており、以下の化合物を含むが、これらに限定されない。
【化１６】
2019517557.tif 000018
【００４１】
別の例示的なＲＡＲアゴニストは、ＡＧＮ１９０１６８である。
【化１７】
2019517557.tif 000019
【００４２】
ＡＧＮ１９０１８３、ＡＧＮ１９０２０５、ＡＧＮ１９０１６８（タザロテン）などの化合物は、ＲＡＲγアゴニストであるが、ＲＡＲαおよび／またはＲＡＲβも活性化するので、ＲＡＲγ選択的ではない。ＲＡＲαの活性化は、Ｔｒｅｇ細胞の産生を増加させることによるＲＡＲγ活性化によって産生されるＴエフェクター細胞活性化効果を無効にすることによって、免疫チェックポイント標的薬剤の抗腫瘍効果を阻害するので、ＲＡＲγ選択的アゴニストを使用することが好ましい場合がある。一方、ＲＡＲγ選択的アゴニストは、癌免疫療法の抗腫瘍効果を増強する。
【００４３】
高度に選択的なＲＡＲγアゴニストの例は、化合物ＡＧＮ２０４６４７（ＩＲＸ４６４７）：
【化１８】
2019517557.tif 000020
である。
【００４４】
他のＲＡＲ選択的アゴニストは、一般式（ＩＶ）の化合物のファミリーのメンバーである。
【化１９】
2019517557.tif 000021
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００４５】
さらなるＲＡＲγ選択的アゴニストには、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、ＬＹ２８１３６３１、およびＢＭＳ９６１が含まれるが、これらに限定されない。さらなるＲＡＲγアゴニストは、国際公開第０２／２８８１０号に記載されており、これは、ＲＡＲγアゴニストに関して開示されているすべてについて、本明細書中に参考により組み込まれる。
【００４６】
ＲＸＲアンタゴニスト
例示的なＲＸＲアンタゴニストには、ＡＧＮ１９５３９３、ＬＧＮ１００８４９、ＨＸ５３１、ＬＧ１００７５４、ＰＡ４５１、ＰＡ４５２、およびＵＶＩ３００３が含まれるが、これらに限定されない。
【化２０】
2019517557.tif 000022
【００４７】
免疫チェックポイント標的癌療法
免疫チェックポイント療法は、Ｔ細胞の分化および活性化における調節経路を標的にして、抗腫瘍（または他の治療）活性が実現されるようにこれらのチェックポイントを通るＴ細胞発生プログラムの通過を促進する。免疫チェックポイント療法をもたらす薬剤は、一般に免疫チェックポイントインヒビターと呼ばれ、阻害されているのはＴ細胞発生のチェックであることを理解されたい。したがって、多くの免疫チェックポイントインヒビターは、受容体−リガンド対（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、およびＣＴＬＡ−４）の相互作用も阻害するが、他のもの（例えば、抗ＯＸ４０および抗ＩＣＯＳ）は、Ｔ細胞発生のチェックを放出または他の方法で阻害し、最終的にエフェクター機能を促進するおよび／または調節機能を阻害する標的のアゴニストとして作用する。
【００４８】
免疫チェックポイントインヒビター分子の抗腫瘍効果の増強剤としてのレチノイドおよびレキシノイド受容体活性分子（ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤）の使用が本明細書に開示される。免疫チェックポイントタンパク質を阻害する分子には、ＰＤ−１、ＰＤ−１リガンド、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３およびＢ７−Ｈ４の１つ以上に特異的な抗体が含まれる。
【００４９】
プログラム死−１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞上のチェックポイントタンパク質であり、通常、Ｔ細胞が体内の他の細胞を攻撃するのを防ぐ「オフスイッチ」の一種として働く。これは、プログラムされた死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、いくつかの正常および癌細胞上のタンパク質に結合することによってこれを行う。ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１に結合すると、Ｔ細胞は標的細胞を攻撃しない。いくつかの癌細胞は、免疫攻撃を免れられるＰＤ−Ｌ１を多量に含む。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のいずれかを標的とするモノクローナル抗体は、癌細胞に対する免疫応答を高めることができ、特定の癌の治療において大きな期待を示している。ＰＤ−１／ＰＬ−Ｌ１を標的とするモノクローナル抗体の例としては、抗ＰＤ−１  ｍＡｂニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ピディリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）および抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂドュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６、ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）を含む。これらの抗体は、悪性メラノーマ（ＭＭ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、メルケル細胞癌、尿路上皮癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む種々の癌の治療における有用性が様々に証明されている。ＰＤ−１／ＰＤ−ｌ１相互作用の非抗体インヒビターも開発されている。例えば、ステフィンＡ（ＡＦＦＩＭＥＲ（登録商標）分子と呼ばれる）に基づく小規模な人工タンパク質である。ＰＤ−Ｌ１に加えて、ＰＤ−１はＰＤ−Ｌ２にも結合することができる。ＰＤ−１に加えて、ＰＤ−Ｌ１はＢ７−１（ＣＤ８０）にも結合することができる。
【００５０】
ＣＴＬＡ−４は、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の表面およびＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋Ｔ調節（Ｔｒｅｇ）細胞上に発現する免疫チェックポイント分子である。ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞応答をブロックし、腫瘍成長を可能にする阻害シグナルを生成する。イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）のような抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂは、動物モデルにおいて腫瘍の収縮を引き起こす。イピリムマブはＭＭ患者の全生存を改善し、ＭＭの治療のために承認されている。応答はＲＣＣおよびＮＳＣＬＣにおいても観察されている。他の例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体には、トレメリムマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）が含まれる。
【００５１】
ＣＴＬＡ−４−遮断抗体のイピリムマブは、メラノーマ患者のサブセットにおいてのみ耐久性の応答を与え、その全生存に対するその効果は限られている。これは、ＣＴＬＡ−４遮断に対する耐性機構の探索、およびメラノーマ抵抗性の強力なメディエーターとしてのサイトゾル酵素インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の同定を導いた。ＩＤＯは、エフェクターＴ細胞を直接抑制し、抑制性Ｔｒｅｇ細胞を活性化し、それによってＣＴＬＡ−４遮断の抗腫瘍効果を調節する。１−メチル−トリプトファンなどのＩＤＯのインヒビターは、Ｔ細胞依存性の抗腫瘍効果を有し、腫瘍成長を制御し、生存を増強するためにＣＴＬＡ−４遮断抗体と相乗作用する。
【００５２】
ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３）は、ＩＦＮ−γ−産生ＣＤ４＋Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）およびＣＤ８＋Ｔ細胞傷害性１（Ｔｃ１）Ｔ細胞上で選択的に発現する分子である。ＴＩＭ−３は、Ｔｈ１およびＴｃ１  Ｔ細胞応答の持続時間および大きさを特異的に制限するように機能する免疫チェックポイント受容体である。ＴＩＭ−３に対する例示的な抗体は、米国特許出願公開第２０１６００７５７８３号明細書に開示されており、これは、抗ＴＩＭ−３抗体に関して含まれるすべてについて参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子３；ＣＤ２２３）は、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１と同様にＴ細胞の細胞増殖、活性化および恒常性を負に調節し、Ｔｒｅｇ抑制機能に役割を果たす。ＬＡＧ−３に対する例示的な抗体には、ＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）および米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書に開示されている抗体が含まれ、これは、抗ＬＡＧ−３抗体に関して含まれるすべてについて本明細書に参考により組み込まれる。
【００５４】
Ｂ７ファミリーは、抗原提示細胞の表面上で発現され、Ｔ細胞上のリガンドと相互作用する共刺激タンパク質のファミリーである。Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）は、このファミリー中の分子の１つである。Ｂ７−Ｈ３、エノビリツズマブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）に対する抗体は、多発性骨髄腫の治療のために承認されている。ファミリー内の別の分子はＢ７−Ｈ４（Ｖ−セットドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１）であり、これに対する抗体が開発中である。
【００５５】
他の免疫チェックポイントインヒビター標的、Ｂ細胞およびＴ細胞アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）およびその他が開示された方法において潜在的に有用である。いくつかの抗ＯＸ４０アゴニストモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ０５６２およびＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＯＸＲ０９１６（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）およびＰＦ−０４５１８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）を含み、早期癌の臨床試験にある。抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体であるＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）も同様である。
【００５６】
本明細書には、ＣＴＬＡ−４インヒビター、ＰＤ−１インヒビター、ＴＩＭ−３インヒビター、ＬＡＧ−３インヒビター、ＰＤ−１リガンド（ＰＤＬ−１など）、ＰＤ−１リガンドのインヒビター、ＯＸ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、Ｂ７−Ｈ３タンパク質、Ｂ７−Ｈ３タンパク質のインヒビター、Ｂ７−Ｈ４タンパク質、およびＢ７−Ｈ４タンパク質のインヒビターを含む免疫チェックポイント標的免疫療法の抗癌活性を増強する方法が開示されている。特定の実施形態では、インヒビターは抗体である。
【００５７】
免疫チェックポイント標的免疫療法抗体は、完全な抗体または抗体フラグメントであり得る。用語「抗体のフラグメント」、「抗体フラグメント」および「抗体の機能的フラグメント」は、本明細書では交換可能に使用され、抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つ以上のフラグメントを意味する。抗体フラグメントは、望ましくは、例えば、１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、可変領域（またはその一部）、定常領域（またはその一部）、またはそれらの組み合わせを含む。抗体フラグメントの例には、限定されないが、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメントであるＦａｂフラグメント；ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＬおよびＶＨドメインがペプチドリンカー配列によって結合されている一本鎖Ｆｖ；軽度の還元条件を用いてＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を切断することに起因するＦａｂ’フラグメント；ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）；および抗原に特異的に結合する抗体単一可変領域ドメイン（ＶＨまたはＶＬ）ポリペプチドであるドメイン抗体（ｄＡｂ）を含む。
【００５８】
別の実施形態では、抗体は、同様に免疫チェックポイント標的分子に結合する別のタンパク質と置換される。場合によっては、これらの非抗体分子は、免疫チェックポイント標的分子のリガンドまたは結合パートナーの細胞外部分、すなわち少なくとも免疫チェックポイント標的分子への結合を媒介するために必要とされる細胞外部分を含む。いくつかの実施形態では、リガンドのこの細胞外結合部分は、融合タンパク質中のさらなるポリペプチドに結合される。いくつかの実施形態では、さらなるポリペプチドは、抗体のＦｃ領域または定常領域を含む。
【００５９】
治療方法
本明細書では、免疫チェックポイント分子および１つ以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤に抗体（または結合することができる他のポリペプチド）を投与することによって、哺乳動物の癌を治療する方法が提供される。他の実施形態は、癌の治療における使用のためのこのような薬剤を含む組成物および癌の治療のための医薬の製造において使用される組成物に関する。使用される複数の薬剤は、別々の投与経路によっておよび／または別々の時間で投与され得る別々の組成物または薬剤として提供され得ること、さもなくば、そのような複数の組成物または薬剤の使用は、それらが投与される患者が、複数の薬剤の、組み合わされた、相互作用する活性の利益を受けるように調整されることを理解すべきである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよびＲＡＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよびＲＡＲαアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよびＲＡＲγアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよび２つのＲＡＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよびＲＡＲαアンタゴニストおよびＲＡＲアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよびＲＡＲαアンタゴニストおよびＲＡＲγ選択的アゴニストを投与することを含む。特定の実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、ＡＧＮ１９４３０１、ＡＧＮ１９３４９１、ＡＧＮ１９３６１８、ＡＧＮ１９４２０２、ＡＧＮ１９４５７４、ＶＴＰ１９６６９６、ＡＧＮ１９４７７、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、またはＲｏ４６−５４７１である。いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、ＡＧＮ１９０１８３、ＡＧＮ１９０２０５、ＡＦＮ２０４６４７、またはタザロテンである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲγ選択的アゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、ＬＹ２８１３６３１、またはＢＭＳ９６１である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよびＲＸＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイントインヒビターおよびＲＸＲアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアンタゴニストはＡＧＮ１９５３９３またはＬＧＮ１００８４９である。
【００６２】
開示された方法は、例えば、メラノーマ、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、またはメルケル細胞癌のような本分野で公知の任意のタイプの癌を治療するために使用され得る。選択実施形態では、特定のタイプの癌が治療される。他の選択実施形態では、特定のタイプの癌が治療から除かれる。
【００６３】
本明細書で使用されるように、用語「治療」、「治療する」は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。好ましくは、この効果は治療的であり、すなわち、疾患および／または疾患に起因する有害症状を部分的または完全に治療する効果である。「治療的有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに、複数回の投与において、および必要な期間にわたって、有効な量をいう。治療的有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに免疫チェックポイントインヒビターおよび１つ以上のレチノイドまたはレキシノイド活性剤が個体において所望の応答を誘発する能力などの因子によって変化し得る。例えば、本発明のレチノイド活性剤の治療的有効量は、免疫チェックポイントインヒビター抗体またはポリペプチドの抗癌活性を増加させる量である。
【００６４】
用語「治療する」または「治療」は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、緩和または予防を含む任意の種類の治療活動を広く包含する、または他の方法でヒトまたは他の動物の体の構造または任意の機能に影響を及ぼす任意の活動を広く包含する。治療活動は、特に、医療従事者、患者自身、または他のいずれの人による、特に本明細書に開示された様々な治療方法に従った、本明細書に記載の医薬、剤形、および医薬組成物の患者への投与を含む。治療活動には、医師、医師のアシスタント、看護師などの、医療従事者の命令、指示および助言を含み、それは他の医療従事者または患者自身を含む他の人によって作用される。いくつかの実施形態では、治療活動はまた、特定の薬物、またはそれらの組み合わせが、状態の治療のために選択されることを促す、誘導する、または命令することを含み得、そして、薬剤は、保険会社や薬局給付管理会社などが行っているように、代用医薬品上の医薬品を含むか、または代替医薬品を排除するか、または薬剤を使用するための金銭的インセンティブを提供することを含む、薬剤の保険適用範囲を承認すること、代替薬剤の適用範囲を否定することによって実際に使用される。いくつかの実施形態では、治療活動はまた、特定の薬物が、状態の治療のために選択されることを促す、誘導する、または命令することを含み得、そして薬剤は、病院、診療所、健康維持組織、医療慣行または医師グループなどによって確立されているようなポリシーまたは慣行基準によって実際に使用される。
【００６５】
免疫チェックポイントインヒビター抗体またはポリペプチドの典型的な用量は、例えば、１ｐｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの動物またはヒトの体重の範囲であり得る。しかしながら、この例示的な範囲より下または上の用量は、本開示の範囲内である。１日の用量は、全体重の約０．００００１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約５００μｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または上述の値の任意の２つにより定義される範囲）、全体重の約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、または上述の値の任意の２つにより定義される範囲）、全体重の約１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または上述の値の任意の２つにより定義される範囲）、または１日あたり約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇの体重（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、または上述の値の任意の２つにより定義される範囲）であり得る。治療的または予防的有効性は、治療された患者の定期的な評価によってモニターすることができる。状態に応じて、数日間またはそれ以上の反復投与の場合、疾患または疾患の症状の所望の抑制が生じるまで、治療を繰り返すことができる。しかし、他の投与レジメンが有用であり、本発明の範囲内である。所望の用量は、組成物の単回ボーラス投与、組成物の複数回ボーラス投与、または組成物の連続注入投与によって送達され得る。
【００６６】
ＲＡＲαアンタゴニストの典型的な用量は、０．０１〜３００ｍｇ／ｍ２／日である。しかしながら、この例示的な範囲より下または上の用量は、本開示の範囲内である。１日の用量は、約０．５〜１００ｍｇ／ｍ２／日、１〜９０ｍｇ／ｍ２／日、５〜８０ｍｇ／ｍ２／日、または少なくとも０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７０もしくは１００ｍｇ／ｍ２／日；または０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、もしくは３００ｍｇ／ｍ２／日以下、または上述値の任意の２つによって定義される範囲であり得る。
【００６７】
ＲＡＲγアゴニストの典型的な用量は、０．０１〜３００ｍｇ／ｍ２／日である。しかしながら、この例示的な範囲より下または上の用量は、本開示の範囲内である。１日の用量は、約０．５〜１００ｍｇ／ｍ２／日、１〜９０ｍｇ／ｍ２／日、５〜８０ｍｇ／ｍ２／日、または少なくとも０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７０もしくは１００ｍｇ／ｍ２／日；または０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、もしくは３００ｍｇ／ｍ２／日以下；または上述値の任意の２つによって定義される範囲であり得る。
【００６８】
ＲＸＲアンタゴニストの典型的な用量は、０．０１〜３００ｍｇ／ｍ２／日である。しかしながら、この例示的な範囲より下または上の用量は、本開示の範囲内である。１日の用量は、約０．５〜１００ｍｇ／ｍ２／日、１〜９０ｍｇ／ｍ２／日、５〜８０ｍｇ／ｍ２／日、または少なくとも０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７０もしくは１００ｍｇ／ｍ２／日；または０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、もしくは３００ｍｇ／ｍ２／日以下；または上述値の任意の２つによって定義される範囲であり得る。
【００６９】
人体の平均表面積は、成人男性では１．９ｍ２、成人女性では１．６ｍ２、１２〜１３歳の子供では１．３３ｍ２であると一般に認められている。これらの値は、前のパラグラフの値に対する１日の用量の用量範囲を計算するために使用することができる。ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の１日の総用量が、単回投与として、または８〜１６時間、または１０〜１４時間間隔で２４時間のうちに２回投与される用量として投与され得る。ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、免疫チェックポイントインヒビター（１つまたは複数）と協調して投与され、治療上または予防上の有効性は、治療された患者の定期的な評価によってモニターすることができる。状態に応じて、数日間またはそれ以上の反復投与の場合、疾患または疾患の症状の所望の抑制が生じるまで、治療を繰り返すことができる。しかし、他の投与レジメンが有用であり、本発明の範囲内である。所望の用量は、組成物の単回ボーラス投与、組成物の複数回ボーラス投与、または組成物の連続注入投与によって送達され得る。
【００７０】
免疫チェックポイントインヒビター抗体およびレチノイドまたはレキシノイド活性剤は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺内、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬内、舌下、または坐剤投与を含む標準的な投与技術を用いて哺乳動物に投与することできる。チェックポイントインヒビター組成物は、好ましくは、非経口投与に適している。本明細書で使用される用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣および腹腔内投与を含む。より好ましくは、組成物は、静脈内、腹腔内または皮下注射による末梢全身送達を用いて哺乳動物に投与される。レチノイドまたはレキシノイド活性剤は、好ましくは、経口投与、例えば、丸剤、錠剤またはカプセル剤として適している。
【００７１】
本発明の本明細書に開示される免疫チェックポイントインヒビター抗体およびレチノイドまたはレキシノイド活性剤は、実質的に同時に（互いに１時間以内に）または異なる時間に投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、免疫チェックポイントインヒビター抗体またはポリペプチドの投与の少なくとも３０分、少なくとも１時間、または少なくとも２時間前に、レチノイドまたはレキシノイド活性剤で前処理される。いくつかの実施形態では、レチノイドまたはレキシノイド活性剤は、免疫チェックポイントインヒビター抗体またはポリペプチド投与の開始後に投与される。
【００７２】
本明細書に開示される免疫チェックポイントインヒビター抗体およびレチノイドまたはレキシノイド活性剤は、例えば、本分野で公知の任意の化学療法剤、電離放射線、小分子抗癌剤、癌ワクチン、生物学的療法（例えば、他のモノクローナル抗体、癌死滅ウイルス、遺伝子治療および養子Ｔ細胞移植）、を含む少なくとも１つの他の抗癌剤のような他の薬物、および／または手術と組み合わせて投与され得る。他の実施形態では、免疫チェックポイントインヒビター抗体およびレチノイドもしくはレキシノイド活性剤は、投与される唯一の治療薬剤もしくは施される唯一の治療であり、または施される唯一の治療もしくは試薬であって、その主要な有用性は抗癌免疫応答を促進することである治療もしくは試薬、または与えられた唯一の治療もしくは試薬であって、その主な有用性はＴ細胞媒介抗癌免疫応答を促進することである治療もしくは試薬である。
【００７３】
（実施例）
以下の非限定的な実施例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ例示的目的で提供される。これらの実施例は、本明細書に記載された実施形態のいずれかを限定するものと解釈されるべきではない。
【００７４】
（実施例１）
ＲＡＲαシグナル伝達はＦｏｘｐ３発現を誘導する
ＲＡＲ（ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ）シグナル伝達経路のどれがＦｏｘｐ３発現の誘導において重要であるかを決定することが重要である。これを決定するために、ナイーブＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞を、Ｆｏｘｐ３−ＧＦＰマウスから、フローサイトメトリーを用いて、ＧＦＰ−表現型に基づいた選別および単離により精製した。これらの細胞は、ＩＬ−２およびＴＧＦ−βの存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏでαＣＤ３でポリクローナル的に活性化された。ＲＡ誘導Ｆｏｘｐ３発現に関与するＲＡＲを同定するために、培養細胞をＲＡＲ選択的アゴニストとともにインキュベートした。次いで、培養細胞をＧＦＰ＋（Ｆｏｘｐ３＋）の頻度について採点した。選択的アゴニストの使用に関しては、ＲＡＲαアゴニストのみがＦｏｘｐ３の発現に有意な影響を及ぼし、α４β７およびＣＣＲ９（消化管ホーミング受容体）の発現を増強してほぼ１００％のＦｏｘｐ３＋Ｔ細胞に誘導した（図１）。ＲＡＲγおよびＲＡＲβアゴニストは効果がなかった。これらの結果は、ＲＡＲα選択的アゴニストが、炎症または自己免疫障害の症状を軽減するのに有用であり得ることを示す。逆に、ＲＡＲα選択的アンタゴニストまたは逆アゴニストは、免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の産生をダウンレギュレートし、それによって抗癌免疫応答などの免疫応答を促進するために有用であり得る。
【００７５】
（実施例２）
化合物５１８３はＲＡＲα特異的である
式Ｉの構造を有する化合物がＲＡＲα選択的アゴニストであるかどうかを決定するために、アゴニスト結合親和性を測定するための置換アッセイ、アゴニスト活性を測定するためのトランスアクチベーションアッセイを用いて、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγに結合する能力について化合物５１８３を調べた。これらの結果は、化合物５１８３が高親和性でＲＡＲαに選択的に結合し（表１）、ＲＡＲαを特異的に活性化することを示す（図２）。そのようなＲＡＲα選択的アゴニストは、臨床試験において皮膚粘膜毒性、頭痛および炎症誘発事象を含む汎活性化に関連する副作用を最小限に抑えることができた。
【表１】
2019517557.tif 000023
【００７６】
（実施例３）
ＲＡＲα選択的アゴニストは、Ｔ細胞分化を調節する
ＲＡＲα選択的アゴニストがＴ細胞分化に影響を及ぼすかどうかを決定するために、Ｔ細胞をＲＡＲα選択的アゴニストと共にインキュベートして、Ｆｏｘｐ３発現に対するその効果を決定した。ナイーブＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞を、Ｆｏｘｐ３−ＧＦＰマウスから、フローサイトメトリーを用いて、ＧＦＰ−表現型に基づいた選別および単離により精製した。これらの細胞は、ＩＬ−２およびＴＧＦ−βの存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏでαＣＤ３でポリクローナル的に活性化された。次いで、これらの細胞を様々な濃度の化合物５１８３（ＲＡＲα選択的アゴニスト）を含む培地で培養し、ＦｏｘＰ３−ＧＦＰの発現をフローサイトメトリーによって分析した。ＲＡＲα選択的アゴニスト化合物５１８３は、免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の分化を増強し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでナイーブＴ細胞からの炎症性ＴＨ１７細胞の分化を阻害した（表２）。
【表２】
2019517557.tif 000024
【００７７】
上記の知見を拡張するために、Ｔ細胞分化に対するＲＡＲα選択的アゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏ効果をマウスモデルで評価した。化合物５１８３（ＲＡＲαアゴニスト）１００μｇまたは等量のＤＭＳＯ（ビヒクル対照）で１日おきに１０日間マウスを処置した。次いで、血液および脾臓由来のリンパ球を単離し、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＦｏｘＰ３発現を評価した。データは、化合物５１８３の投与後に、処置マウスの脾臓および血液中のＦｏｘｐ３＋Ｔ細胞のパーセンテージに有意な増加があったことを示す（表３）。Ｔｒｅｇ細胞の２倍の増加は、免疫応答を低下させることによって宿主における全体的な免疫に有意に影響を与えるはずである。
【表３】
2019517557.tif 000025
【００７８】
逆に、ＲＡＲα選択的アンタゴニストであるＡＧＮ１９６９９６は、上記ｉｎ  ｖｉｔｏｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいてＴｈ１７細胞数を増加させ、Ｔｒｅｇ細胞数を減少させる。その結果、ＲＡＲαアンタゴニストは、免疫応答を増加させ、免疫チェックポイント遮断抗体の抗腫瘍効果を増強する。
【００７９】
（実施例４）
試験化合物のＲＡＲおよびＲＸＲ受容体への結合およびレポーター遺伝子の活性化
レチノイン酸受容体転写活性化活性および結合効率は、本願明細書に参照をもって組み込まれる米国特許第５，２９８，４２９号明細書および米国特許第５，０７１，７７３号明細書に本質的に記載されるように決定される。転写活性化アッセイは、全長受容体ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγをコードする発現プラスミドを用いる。ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーターおよび適切なレチノイン酸受容体応答エレメント（ＲＡＲＥ）またはレチノイドＸ受容体応答エレメント（ＲＸＲＥ）を含むレポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼをコードするオープンコード領域の上流に位置する。
【００８０】
結合アッセイは、クローニングされた受容体ＲＡＲおよびＲＸＲ分子が、放射性標識オールトランスレチノイン酸（ＲＡＲ）または放射性標識９−シスレチノイン酸（ＲＸＲ）のいずれかで最初に負荷される古典的競合アッセイ形式を用いて行われ、次いで、試験化合物の濃度が増加するにつれて遊離される放射能の量が測定される。
【００８１】
アッセイは、本明細書の上記に開示されるようなＲＡＲα選択的アンタゴニスト、ＲＡＲγ選択的アゴニストおよびＲＸＲ選択的アンタゴニストを同定するために使用される。
【００８２】
（実施例５）
ＲＡＲγアゴニストを用いたＲＡＲγシグナル伝達の薬理学的活性化は、Ｂ１６メラノーマ細胞の拒絶において抗ＣＴＬＡ−４抗体との協同作用を有する
Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞を移植されたＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、１０ｎＭのＲＡＲγアゴニスト（ＡＧＮ２０４６４７（ＩＲＸ４６４７））と組み合わせた抗ＣＴＬＡ−４抗体治療の抗腫瘍効果を調べる。ビヒクルで処置したマウスのみが、未処置対照マウスを超える生存率（０％）を示さない。抗ＣＴＬＡ−４抗体単独で処置したマウスの生存率は、５０日で４０％であり、一方で、ＲＡＲγアゴニスト単独で処置したマウスは、同じ時間に３０％の生存率を有する。注目すべきことに、抗ＣＴＬＡ−４抗体およびＲＡＲγアゴニストの両方で処置したマウスは５０日で１００％の生存率を有し、これらの２つの薬剤が協同してＢ１６メラノーマ細胞を排除することを示している。組み合わせ処置を受ける生存マウスは、生存腫瘍細胞の２倍の用量で再チャレンジしにくく、Ｂ１６特異的記憶細胞の効果的な形成を示す。重要なことに、急性または遅延性の毒性の徴候を有さない薬物のこの組み合わせで抗メラノーマ効果が得られる。
【００８３】
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用されるように、「約」および「およそ」という用語は、１０〜１５％範囲内、好ましくは５〜１０％範囲内を意味する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示された数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【００８４】
本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書における範囲の列挙は、その範囲内の各別個の値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよびすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００８５】
本明細書で開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループ内の他のメンバーまた本願明細書に記載されている他の要素と任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が生じた場合、明細書は改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
【００８６】
この発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、上記の説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施しようとする。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、すべての可能な変形例における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【００８７】
本明細書で開示された特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時または補正で加えられたかにかかわらず、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていない要素、工程または成分を排除する。「から本質的になる」という移行用語は、特定の材料または工程、および基本的かつ新規な特性（複数）に重大な影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求された発明の実施形態は、本質的にまたは明示的にここで説明され、本明細書で可能にされる。
【００８８】
さらに、本明細書を通して、特許および刊行物に多数の参考文献がなされている。上に引用した参考文献および印刷された刊行物のそれぞれは、参照によりその全体が個々に本明細書に組み込まれる。
【００８９】
最後に、本明細書で開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解されたい。使用され得る他の改変も本発明の範囲内である。したがって、限定ではなく例として、本発明の代替構成を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
【００９０】
（付記）
（付記１）
癌の治療のための少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターおよび少なくとも１つのレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤の使用。
【００９１】
（付記２）
少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターおよび少なくとも１つのレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤を投与することを含む、癌を治療する方法。
【００９２】
（付記３）
前記レチノイド活性剤は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤である、付記１または２に記載の使用または方法。
【００９３】
（付記４）
前記レキシノイド活性剤は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤である、付記１または２に記載の使用または方法。
【００９４】
（付記５）
前記レチノイド活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストである、付記３に記載の使用または方法。
【００９５】
（付記６）
２つのＲＡＲ活性剤の使用または投与を含む、付記１または２に記載の使用または方法。
【００９６】
（付記７）
第１ＲＡＲ活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストであり、第２ＲＡＲ活性剤は、ＲＡＲγアゴニストである、付記６に記載の使用または方法。
【００９７】
（付記８）
前記免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１つのインヒビター、またはＩＣＯＳもしくはＯＸ４０アゴニストである、付記１〜７のいずれか１つに記載の使用または方法。
【００９８】
（付記９）
前記免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳまたはＯＸ４０の少なくとも１つに対して特異的な抗体である、付記１〜７のいずれか１つに記載の使用または方法。
【００９９】
（付記１０）
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（Ｉ）の化合物である、付記５〜８のいずれか１つに記載の使用または方法。
【化２１】
2019517557.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、またはナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｘ１は、Ｈまたはハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ８は、ＨまたはＯＨである。）
【０１００】
（付記１１）
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化２２】
2019517557.tif 000027
である、付記１０に記載の使用または方法。
【０１０１】
（付記１２）
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩ）の化合物である、付記５〜８のいずれか１つに記載の使用または方法。
【化２３】
2019517557.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｕは独立して、ＨまたはＦである。）
【０１０２】
（付記１３）
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化２４】
2019517557.tif 000029
である、付記１２に記載の使用または方法。
【０１０３】
（付記１４）
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩＩ）の化合物である、付記５〜８のいずれか１つに記載の使用または方法。
【化２５】
2019517557.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨ２であり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒである。）
【０１０４】
（付記１５）
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化２６】
2019517557.tif 000031
である、付記５〜８のいずれか１つに記載の使用または方法。
【０１０５】
（付記１６）
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３またはＲｏ４６−５４７１である、付記５〜８のいずれか１つに記載の使用または方法。
【０１０６】
（付記１７）
前記レチノイド活性剤は、ＲＡＲアゴニストである、付記１〜３または７〜９のいずれか１つに記載の使用または方法。
【０１０７】
（付記１８）
前記ＲＡＲアゴニストは、
【化２７】
2019517557.tif 000032
である、付記１７に記載の使用または方法。
【０１０８】
（付記１９）
前記ＲＡＲアゴニストは、一般式ＩＶのＲＡＲγ選択的アゴニストである、付記１７に記載の使用または方法。
【化２８】
2019517557.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）
【０１０９】
（付記２０）
前記ＲＡＲアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、ＬＹ２８１３６３１およびＢＭＳ９６１から選択されるＲＡＲγ選択的アゴニストである、付記１７に記載の使用または方法。
【０１１０】
（付記２１）
前記レキシノイド活性剤は、ＲＡＲアンタゴニストである、付記１、２または４に記載の使用または方法。
【０１１１】
（付記２２）
前記ＲＸＲアンタゴニストは、
【化２９】
2019517557.tif 000034
から選択される、付記２０に記載の使用または方法。
【０１１２】
（付記２３）
前記ＲＸＲアンタゴニストは、ＡＧＮ１９５３９３またはＬＧＮ１００８４９である、付記２１に記載の使用または方法。
【０１１３】
（付記２４）
前記方法は、少なくとも１つの癌化学療法剤をさらに投与することを含む、付記１から２３のいずれか１つに記載の使用または方法。
【図１Ａ】
2019517557.tif 000044
【図１Ｂ】
2019517557.tif 000045
【図１Ｃ】
2019517557.tif 000046
【図２】
2019517557.tif 000047
【図３Ａ】
2019517557.tif 000048
【図３Ｂ】
2019517557.tif 000049
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月12日(2019.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療において使用するための少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビターと少なくとも１つのレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤との組み合わせ。
【請求項２】
癌免疫療法を必要とする対象に免疫チェックポイントインヒビターを投与することと協調して前記癌免疫療法において使用するためのレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤であって、前記レチノイド活性剤または前記レキシノイド活性剤は、Ｔ細胞媒介免疫応答を促進するために前記免疫チェックポイントインヒビターの活性を増強する、レチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤。
【請求項３】
前記レチノイド活性剤は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤である、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項４】
前記レキシノイド活性剤は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤である、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項５】
前記レチノイド活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストである、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項６】
２つのＲＡＲ活性剤の使用を含む、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項７】
第１ＲＡＲ活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニストであり、第２ＲＡＲ活性剤は、ＲＡＲγアゴニストである、請求項６に記載の組み合わせまたは請求項６に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項８】
前記免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡのうちの少なくとも１つのインヒビター、またはＩＣＯＳもしくはＯＸ４０アゴニストである、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項９】
前記免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳまたはＯＸ４０のうちの少なくとも１つに対して特異的な抗体である、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項１０】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（Ｉ）の化合物である、請求項５もしくは７に記載の組み合わせまたは請求項５もしくは７に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【化１】
2019517557.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、またはナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｘ１は、Ｈまたはハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ８は、ＨまたはＯＨである。）
【請求項１１】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化２】
2019517557.tif 000051
である、請求項５、７もしくは１０に記載の組み合わせまたは請求項５、７もしくは１０に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項１２】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩ）の化合物である、請求項５、７、１０もしくは１１に記載の組み合わせまたは請求項５、７、１０もしくは１１に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【化３】
2019517557.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｕは独立して、ＨまたはＦである。）
【請求項１３】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化４】
2019517557.tif 000053
である、請求項５、７、１０、１１もしくは１２に記載の組み合わせまたは請求項５、７、１０、１１もしくは１２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項１４】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、一般式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項５、７、１０、１１、１２もしくは１３に記載の組み合わせまたは請求項５、７、１０、１１、１２もしくは１３に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【化５】
2019517557.tif 000054
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨ２であり、Ｗは、ＨまたはＯＨであり、Ｚは、ＣｌまたはＢｒである。）
【請求項１５】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化６】
2019517557.tif 000055
である、請求項５、７、１０、１１、１２、１３もしくは１４に記載の組み合わせまたは請求項５、７、１０、１１、１２、１３もしくは１４に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項１６】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３またはＲｏ４６−５４７１である、請求項５、７、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５に記載の組み合わせまたは請求項５、７、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項１７】
前記レチノイド活性剤は、ＲＡＲγアゴニストである、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項１８】
前記ＲＡＲγアゴニストは、
【化７】
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である、請求項１７に記載の組み合わせまたは請求項１７に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項１９】
前記ＲＡＲγアゴニストは、一般式ＩＶのＲＡＲγ選択的アゴニストである、請求項１７に記載の組み合わせまたは請求項１７に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【化８】
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（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）
【請求項２０】
前記ＲＡＲγアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、ＬＹ２８１３６３１およびＢＭＳ９６１から選択されるＲＡＲγ選択的アゴニストである、請求項１７に記載の組み合わせまたは請求項１７に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項２１】
前記レキシノイド活性剤は、ＲＸＲアンタゴニストである、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項２２】
前記ＲＸＲアンタゴニストは、
【化９】
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である、請求項２１に記載の組み合わせまたは請求項２１に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項２３】
前記ＲＸＲアンタゴニストは、ＡＧＮ１９５３９３またはＬＧＮ１００８４９である、請求項２１に記載の組み合わせまたは請求項２１に記載のレチノイド活性剤もしくはレキシノイド活性剤。
【請求項２４】
前記治療は、化学療法剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
前記癌免疫療法は、化学療法と組み合わされる、請求項２に記載のレチノイド活性剤またはレキシノイド活性剤。
【国際調査報告】
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