(57)【要約】本発明は、PPARγアゴニスト、特に、INT131として知られる下記式(I)：2019524889.tif 000011の化合物を用いる、骨粗鬆症またはその症状を含む骨疾患の治療方法を提供する。
2019524889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
2019524889.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における骨粗鬆症を治療する方法。
【請求項２】
式(I)：
2019524889.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における骨減少を治療する方法。
【請求項３】
式(I)：
2019524889.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における骨成長を増加する方法。
【請求項４】
式(I)：
2019524889.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における骨粗鬆症の症状を治療する方法。
【請求項５】
式(I)：
2019524889.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における骨減少の症状を治療する方法。
【請求項６】
前記骨が、前記化合物が投与されない場合よりも、より短期間で治癒する、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
前記式(I)の化合物がベシル酸塩の形態である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記治療的有効量が、約0.1〜約10ミリグラムである、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記治療的有効量が、約1〜約4ミリグラムである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療的有効量が、約2〜約3ミリグラムである、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療的有効量が、約3ミリグラムである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的組成物が、1日2回、毎日、1日おきに、1週間に3回、1週間に2回、毎週、隔週、1ヶ月に2回、または毎月、対象に投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的組成物が、毎日、対象に投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的組成物が毎日、対象に投与され、かつ前記化合物の治療的有効量が約3ミリグラムである、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、少なくとも約30％、少なくとも約68％、少なくとも約175％、または少なくとも約200％の、対象におけるアディポネクチンレベルの増加を提供する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記増加が、少なくとも約175％である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、対象における骨芽細胞の増加を提供する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、脂肪細胞または脂肪組織の増加をもたらさない、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、対象において、骨芽細胞の増加を提供するが、脂肪細胞または脂肪組織の増加を提供しない、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、骨減少および骨粗鬆症を含む、骨疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
骨粗鬆症は、骨の弱体化および骨折のリスクの増加をもたらす疾患である。50歳以上の米国女性は、その生存期間における骨折の可能性が約50％であることが報告されている。骨粗鬆症は、約700,000の脊椎骨折および約300,000の大腿骨近位部骨折を含む、合衆国における年間約150万の骨折の一因となっていると見られている。メイヨ・クリニック(Mayo Clinic)によれば、大腿骨近位部を骨折した50歳以上の約25％の人が、事故から1年以内に死亡している。骨粗鬆症の個人が骨折するリスクは、最初の骨折後、2倍になる。骨粗鬆症の個人が第二椎骨を骨折するリスクは、最初の脊椎骨折の後、約4倍に増加する。
【０００３】
骨粗鬆症は、高齢者における骨折の極めて一般的な原因である。高齢人口のため、骨粗鬆症および他の骨破壊障害は、現代の医療制度における主要な問題である。主な骨粗鬆症治療は、破骨細胞の形成および成熟を減少させることによって、骨破壊を減少させることに焦点が置かれている。骨粗鬆症の治療は、エストロゲン補充療法、ビスホスホネートの投与、選択的エストロゲン受容体調節剤の投与、カルシトニンの投与、およびデノスマブといった抗体薬の投与を含む。しかしながら、そのような治療は、例えば、乳がん、顎骨壊死、高カルシウム血症、および高血圧などの副作用と時折関連する。
【０００４】
すなわち、骨粗鬆症のための新規な治療に対するニーズが存在する。
【０００５】
INT131（CHS-131としても公知である）は、新規で、ファースト・イン・クラスの、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）の選択的調節剤である。PPARγは、ステロイド／甲状腺／レチノイド受容体スーパーファミリーに属する転写因子である。現在まで、PPARγアゴニストは、例えば肥満症、糖尿病および脂質異常症などの障害に対する治療剤である。
【０００６】
INT131は、他のPPARγアゴニストとは構造的に異なっている。INT131は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが有するTZD(グリタゾン)の足場を有していない。すなわち、INT131は、ヘリックス12と接触せずにAF2（転写活性化機能2）ヘリックスと結合している。その結果、INT131は、PPARγの機能を選択的に活性化している。
【０００７】
PPARγタンパク質の機能は、差次的な補因子／コリプレッサーの補充によって、リガンド依存的、補因子依存的に標的遺伝子の転写を制御することである。それらの複雑に組み合わさった化学メカニズムおよびINT131の特有の構造の結果、PPARγの選択的活性化の効果は、予測することが困難である。例えば、INT131を投与された対象はTZD誘導性有害事象がないことが示されている。したがって、INT131によって影響を受けた転写活性化は、他のPPARγアゴニストと異なっている。その結果、患者における他のPPARγアゴニストの効果から、INT131の有用性を予測することはできない。
【発明の概要】
【０００８】
PPARγアゴニストであるINT131（CHS-131としても公知である）が、骨粗鬆症を治療するために有効であることが今般見いだされた。
【０００９】
一つの局面では、本発明は、骨粗鬆症およびそれらの症状を治療する方法を提供する。本方法は、典型的には、米国特許第7,601,841号に記載される化合物INT131の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。INT131は、極度に制限された数のPPARγ経路の選択的活性化因子である点で、PPARγアゴニストの中で特有のものである。これらのINT131選択的経路のうちで、代謝経路は、ホルモンであるアディポネクチンによって制御される経路を含んでいる。
【００１０】
この選択的活性化の結果、患者へのINT131の投与によって、他のPPARγアゴニストの投与と比べて、副作用の減少がもたらされる。例えば、INT131は、HbAlcレベルを減少させる点で45mgのピオグリタゾンと同様に有効であったが、INT131を服用した対象は、ピオグリタゾンを服用した対象よりも、浮腫の減少、体重増加、および血液希釈が見られた（DePaoli, et al. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1918-23を参照されたい）。したがって、INT131は、副作用を制限しながら骨粗鬆症を治療するために投与し得る。副作用の制限は、薬を服用する対象の生活の質を維持するのに役立ち、対象における薬の服用の順守の改善をもたらすため、有益である。
【００１１】
特に、本発明は、式(I)：
2019524889.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における骨粗鬆症またはその症状を治療する方法を提供する。
【００１２】
一態様において、式(I)の化合物（すなわち、INT131）はベシル酸塩の形態で提供される。
【００１３】
一態様において、治療的有効量は、約0.1〜約10mgであり、より好ましくは約1〜約4mgであり、さらに好ましくは約2〜約3mgであり、最も好ましくは約3mgである。
【００１４】
本発明の方法で用いられる薬学的組成物は、1日2回、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、毎週、隔週、1ヶ月に2回、または毎月、対象に投与され得る。
【００１５】
好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約30％、少なくとも約68％、少なくとも約175％、または少なくとも約200％の、対象におけるアディポネクチンレベルの増加をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図1はINT131投与後のアディポネクチンレベルの棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
具体的には、下記化合物(I)：
2019524889.tif 000004
が、骨粗鬆症の治療に対して、予測外に有効であることが見いだされた。当該化合物は、INT131およびCHS-131としても公知である。
【００１８】
定義
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和するまたは抑制する方法を意味する。
【００１９】
「治療的有効量」という用語は、治療される状態または障害の一つまたは複数の症状の進行をある程度防ぐか、またはある程度緩和するのに十分な、投与される化合物の量を意味する。
【００２０】
本明細書において、「対象」という用語は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、およびマウスなどを含むがそれに限定されない、例えば哺乳動物などの動物を含む、と定義される。好ましい態様では、対象はヒトである。
【００２１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において記載される化合物に見いだされる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基により調製される、活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基と、無溶媒または好適な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸に、無溶媒または好適な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。同様に、アルギニン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸(galactunoric acid)などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明のある具体的な化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のどちらかに変換することができる、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【００２２】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより生成し得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理特性の点で、様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は、本発明の目的で化合物の親形態と等価である。
【００２３】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境において、化学的方法または生物化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と一緒に経皮パッチリザーバーに入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。プロドラッグは、親薬が生物学的に利用可能でない場合においても、経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグは、親薬と比較して、薬理学的組成物において改善された溶解性も有し得る。例えば、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化を利用するプロドラッグ誘導体など、多種多様のプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。プロドラッグの例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、その後代謝的に加水分解されてカルボン酸、すなわち、活性体となる本発明の化合物が挙げられるが、それに限定されるわけではない。更なる例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体を含む。
【００２４】
本発明のある種の化合物は、水和物形態を含め、非溶媒和物形態で、および溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在することがある。一般に、物理形態のすべてが、本発明により企図されている使用に対して等価であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【００２５】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に全て包含されることが意図されている。
【００２６】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個または複数個の原子において、同位体原子を非天然の割合で含んでもよい。例えば、本化合物は、トリチウム(3H）、ヨウ素125(125I）または炭素14(14C）といった放射活性同位体により放射標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変形体は、放射活性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２７】
発明の態様
PPARγを調節する公知化合物の新規な用途が今般見いだされた。すなわち、PPARγアゴニスト、そして特に、INT131が骨粗鬆症を治療するのに有効であることが見いだされた。
【００２８】
すなわち、一態様において、本発明は、INT131またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における骨粗鬆症またはその症状を治療する方法を対象とする。
【００２９】
肥満マウスに10mg/kgのINT131を投与した試験においては、INT131が、2型糖尿病を有するヒトの骨量に影響を与えない、所望の薬剤となり得ることが示唆されている（Lee, et al., Selective PPARγ modulator INT131 normalizes insulin signaling defects and improves bone mass in diet-induced obese mice, Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Mar 1;302(5):E552-60）。しかしながら、INT131が、ヒト対象における、骨粗鬆症を治療するのに使用し得ること、骨減少を治療するのに使用し得ること、または骨成長を増加するのに使用し得ることは示されていない。
【００３０】
特定の理論に限定されることを所望することなく、INT131（および他のPPARγアゴニスト）がアディポネクチンレベルを増加させることができ、したがって、骨粗鬆症を治療することができると考えられている。先行技術は、骨粗鬆症におけるアディポネクチンの役割に関して、むしろ矛盾している。一方、アディポネクチンは骨形成および再構成を刺激し、骨吸収を阻害することが示されている（Lubkowska et al, Adiponectin as a Biomarker of Osteoporosis in Postmenopausal Women: Controversies, Hindawi Publishing Corporation, Disease Markers, Volume 2014, Article ID 975178, page 2）。また、アディポネクチンが骨芽細胞の増殖および分化を誘導し得ることが示されている（同上、page 8）。しかしながら、同時に、肝臓において、アディポネクチンが欠乏しているか、またはアディポネクチンが過剰発現しているマウスの骨の代謝回転に異常がないことを示すいくつかの研究がある（同上、citing Shinoda et al, “Regulation of bone formation by adiponectin through autocrine/paracrine and endocrine pathways,” Journal of Cellular Biochemistry, vol, 99, no. 1, pp. 196-208, 2006）。総説論文における結論は、アディポネクチンの薬理学的制御によって骨粗鬆症患者を治療することの潜在的な利益には議論の余地があり、更なる研究が必要であるというものである。
【００３１】
また、INT131が、間葉系幹細胞（MSC）を、新しい骨を合成する細胞である骨芽細胞に分化させ、発達させるのを促進することが見いだされている。同時に、INT131は脂肪細胞の増加をもたらさない。骨粗鬆症患者、および年齢異存性骨減少の人々における骨減少は、骨髄における脂肪組織の増加と関係があるため、脂肪細胞（脂肪組織を主に構成する細胞）の増加を防ぎつつ骨芽細胞を増加することは有益である。
【００３２】
INT131の投与によって、対象における骨芽細胞を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%増加させることができる。
【００３３】
すなわち、INT131は、骨成長および骨治癒を促進する。このことは、骨粗鬆症および骨成長が望まれている他の滋養が必要な者を治療するのに有用である。女性は最も骨減少のリスクがあり、INT131から大いに利益を得ることができる。
【００３４】
INT131により誘導された骨成長および骨治癒により、骨粗鬆症、骨折、低骨塩密度（BMD）、低カルシウム食、喫煙、およびホルモンの変化を含むがこれらに限定されない様々な疾患および状態を有する対象を治療することができる。ホルモンの変化は、加齢に関連し得、過剰副甲状腺ホルモン、低成長ホルモン、女性における低エストロゲン（例えば、更年期後の女性、ならびに例えばアスリートおよび拒食症の女性など月経が停止している女性）、ならびに男性における低テストステロンを含み得る。
【００３５】
さらに、骨減少を引き起こし得るある種の薬物を摂取する対象は、INT131誘導骨成長または骨治癒により利益を得るであろう。そのような薬物は下記を含むが、それらに限定されるわけではない：化学療法薬、アルミニウム含有制酸剤（例えば、マーロックス（Maalox）（登録商標）、ミランタ（Mylanta）（登録商標）、アンフォーゲル（Amphogel）（登録商標）、ゲルシル（Gelusil）（登録商標）、およびロレイズ（Rolaids）（登録商標））、抗拒絶反応療法剤／免疫抑制療法剤（例えば、シクロスポリンおよびタクロリムス）、ヘパリン、ループ利尿薬（例えば、フロセミドおよびトラセミド）、酢酸メドロキシプロゲステロン、メトトレキサート、合成グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン）、乳がん治療薬（例えば、アロマターゼ阻害薬アナストロゾール（アリミデックス（Arimidex）（登録商標））、レトロゾール（フェマーラ（Femara）（登録商標））およびエキセメスタン（アロマシン（Aromasin）（登録商標）））、アンドロゲン遮断療法剤、プロトンポンプ阻害薬（例えば、プレバシッド（Prevacid）（登録商標）、ロセック（Losec）（登録商標）、パントロック（Pantoloc）（登録商標）、テクタ（Tecta）（登録商標）、パリエット（Pariet）（登録商標）およびネキシウム（Nexium）（登録商標））、デポ・プロベラ、甲状腺補充療法剤（シンスロイド（Synthroid）（登録商標）、エルトロキシン（Eltroxin）（登録商標））、抗けいれん薬カルバマゼピン（例えば、テグレトール（Tegretol）（登録商標）およびフェニトイン  ダイランチン（Dilantin）（登録商標））、高血圧症を治療するのに用いられる薬（高齢者における転倒および骨折のリスクを増加し得る）、利尿薬（例えば、フロセミド（ラシックス（Lasix）（登録商標）））、アルファアドレナリン遮断薬（例えば、タムスロシン（フロマックス（Flomax）（登録商標）））、アセトアミノフェン（例えば、少なくとも3年間服用する場合）、麻薬およびオピオイド薬物（例えば、モルヒネ）、ならびに低ビタミンDレベルを引き起こす薬物。
【００３６】
例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオンが骨減少を引き起こすことが報告されており、INT131の恩恵（すなわち、骨成長を促進すること、および骨減少を治療または防止すること）は、驚くべきことである。
【００３７】
すなわち、INT131により骨粗鬆症を治療することができることは驚くべきことであるとともに予想外である。一態様では、INT131により男性および女性における骨粗鬆症が治療される。他の態様では、INT131により閉経後の女性における骨粗鬆症が治療される。
【００３８】
さらに、INT131により骨減少を治療することができることは驚くべきことであるとともに予想外である。さらに、INT131により骨成長を増加することができることは驚くべきことであるとともに予想外である。
【００３９】
一態様において、INT131はベシル酸塩の形態である。
【００４０】
別の態様において、治療的有効量は、約0.1〜約10ミリグラムであり、好ましくは約0.5〜約5ミリグラムであり、さらに好ましくは約1〜約3ミリグラムである。別の態様において、治療的有効量は、少なくとも、約0.5ミリグラム、約1ミリグラム、約2ミリグラム、約3ミリグラム、約4ミリグラム、約5ミリグラム、約6ミリグラム、約7ミリグラム、約8ミリグラム、約9ミリグラムまたは約10ミリグラムである。
【００４１】
別の態様において、INT131の治療的有効量を含む組成物は、1日2回、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、毎週、隔週、1ヶ月に2回、毎月、および隔月を含むがそれに限定されるわけではない、ある間隔で、それを必要とする対象に投与される。
【００４２】
一態様において、それを必要とする対象へのINT131の投与により、プラセボまたは標準治療と比較して、該対象における骨折の発生率が減少する。別の態様において、骨折は脊椎骨折である。
【００４３】
一態様において、それを必要とする対象へのINT131の投与により、対象の骨量が増加する。別の態様において、それを必要とする対象へのINT131の投与により、対象の骨塩量が増加する。
【００４４】
別の態様において、INT131の治療的有効量を含む組成物は、対象に経口で投与される。更なる別の態様において、組成物は、米国公開公報第2013-0243865号に開示される組成物と実質的に同じであり、当該開示は、明示的に本明細書において参照として組み入れられる。
【実施例】
【００４５】
実施例1
INT131は、アディポネクチンレベルが減少した患者における、アディポネクチンの強力なアップレギュレーターである
方法
アディポネクチンレベルを測定する、ランダム化二重盲検プラセボ対照24週試験を実施した。試験は、2週間の導入期間、24週間の二重盲検治療期間および2週間のフォローアップ期間で行った。患者のアディポネクチンレベルが減少している疾患である2型糖尿病(TD2)を有する367人の対象をランダムに指定し、24週間、毎日、0.5、1、2もしくは3ミリグラム（「mg」）のINT131ベシル酸塩、45mgのピオグリタゾン、またはプラセボのいずれかを投与した。アディポネクチンレベルを測定するため、血液を0、2、6、12および24週に採血した。
【００４６】
当該試験の結果、INT131の投与量が1、2および3mgの場合、プラセボと比べて、HbA1cレベルの統計的に有意な減少を引き起こすことが示された。さらに、試験の結果、少なくとも、FDAで承認されたTD2の治療薬である45mgのピオグリタゾンだけでなく（DePaoli, et al. Diabetes Care 2014;37:1918-1923を参照されたい）、INT131の投与量が2および3mgの場合においても、HbA1cレベルが減少することが示された。すなわち、INT131の投与量が2および3mgの場合、TD2の治療に有効である。
【００４７】
アディポネクチンの結果
ベースライン（0週）において、アディポネクチンレベルの平均値は、ミリリッター当たり1.94マイクログラムであった（「μg/mL」）。ベースラインおよび24週におけるアディポネクチンレベルの平均値、ならびにベースライン（0週）から24週までのアディポネクチンレベルの平均値変化を下記表1に示す。各グループにおいて試験されたサンプルの標準偏差を（括弧）中に記載している。ベースラインにおけるアディポネクチン値の平均値は、治療グループ間で類似していた。
【００４８】
（表１）アディポネクチン血清レベルの変化
2019524889.tif 000005
【００４９】
INT131用量が1mg、2mgおよび3mgの場合とプラセボの場合との治療法比較は、統計的に有意であった（p≦0.0109）。これは、INT131による治療によって、アディポネクチンレベルが減少している疾患（例えば、TD2）を患う患者において、統計的に有意なアディポネクチンレベルの増加がもたらされたことを示している。すなわち、INT131は、アディポネクチンレベルが減少している疾患（例えば骨粗鬆症）を有する患者を治療する場合に治療効果がある。
【００５０】
さらに、INT131用量が0.5mg、1mg、および3mgの場合とピオグリタゾン45mgの場合との治療法比較は、統計的に有意であった(p≦0.0408)。すなわち、INT131によるアディポネクチンレベルの用量依存的な増加は、ピオグリタゾンに起因する増加とは独立したものである。
【００５１】
結論
血清アディポネクチンに関する治療効果を評価し、選択的なPPARγ調節剤としてのINT131およびピオグリタゾン45mgの相対的有効性のより直接的な比較が実施可能となった。LOCF（last observation carried forward、最後に観測された値で補完する方法）を用いたベースラインから24週までのアディポネクチンの平均値変化は、プラセボグループでは0.05μg/mL、INT131 0.5mgグループでは0.56μg/mL、INT131 1mgグループでは1.28μg/mL、INT131 2mgグループでは3.27μg/mL、INT131 3mgグループでは3.83μg/mL、およびピオグリタゾン 45mgグループでは2.96μg/mLであった。すなわち、HbA1cに関する効果とは定量的に異なる方法では、ピオグリタゾン45mgとおおよそ等価であるINT131の用量は2mg〜3mgであり、INT131の用量1mg〜2mgは、アディポネクチンレベルを増加させるためのピオグリタゾン45mgと等価であった。
【００５２】
驚くべきことに、INT131の2または3mgのいずれかでの投与により、少なくとも22倍の量のピオグリダゾンの投与と比較して、血清アディポネクチンレベルのより大きいアップレギュレーションがもたらされた。少ない量のINT131は、アディポネクチンレベルを増加させる他の薬剤と同様に、アディポネクチンレベルが減少している疾患を治療するのに少なくとも有効である。
【００５３】
1、2、または3mgのINT131の投与によって、アディポネクチンレベルが減少している疾患を患っている患者が治療される。
【００５４】
実施例2
INT131は、健常者においてアディポネクチンの強力なアップレギュレーターである
方法
血清アディポネクチンレベルに関するINT131の効果を確認するため試験を実施した。30人の健常者をランダムに選択し、14日間、毎日、プラセボ、0.1mgのINT131、1mgのINT131、または4mgのINT131のいずれかを投与した。アディポネクチンレベルを測定するため、血液を1、4、8および14日に採血した。
【００５５】
結果
1日〜14日にわたり、プラセボおよびINT131 0.1mgの投与では、血清アディポネクチンレベルに顕著な変化がなく、さらに、INT131 0.1mgの投与は、プラセボと比較して、アディポネクチンレベルの顕著な変化をもたらさなかった。図1を参照されたい。しかしながら、1mgまたは4mgのINT131の投与では、プラセボと比較して血清アディポネクチンレベルの顕著な変化をもたらし、かつ1日〜14日にわたって顕著な変化があった。すなわち、INT131の投与により、健常な個人においてアディポネクチンをアップレギュレートすることができる。
【００５６】
実施例3
INT131は、骨再構築を活性化する
方法
血清アディポネクチンレベルに関するINT131の効果を確認するため試験を実施した。30人の健常者をランダムに選択し、14日間、毎日、プラセボ、0.1mgのINT131、1mgのINT131、または4mgのINT131のいずれかを投与した。アディポネクチンレベルを測定するため、血液を1、4、8および14日に採血した。
【００５７】
結果
1日〜14日にわたり、プラセボおよびINT131 0.1mgの投与では、顕著でなかった。
【図１】
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【国際調査報告】
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