(57)【要約】  本発明は、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫を超音波加速式で血腫溶解または血栓溶解するための装置であって、−  流体および／または医薬用活性物質を脳内もしくは脳室内の出血部または血腫にフラッシュするためのフラッシュカテーテル（１）と、−  脳内もしくは脳室内の出血部または血腫から流体を排出するためのドレナージカテーテル（２）と、−  超音波プローブダクト（３）と、−  圧力センサダクト（５）とで構成される、いくつかの隔てられた区画または内腔を収容する本体（２０）を備え、区画または内腔は、互いに近接して配置されており、長手方向延長において区画または内腔の少なくとも上側部セクションが壁によって隔離されており、圧力センサダクト（５）の内腔が圧力センサ（６）を組み込んでおり、超音波プローブダクト（３）の内腔に超音波内視鏡検査プローブ（４）またはスチレット（１３）が交換可能に誘導される、装置に関する。【選択図】図１
2019513441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内もしくは脳室内の出血部または血腫を超音波加速式で血腫溶解または血栓溶解するための装置であって、いくつかの隔てられた区画または内腔を収容する本体（２０）を備え、前記区画または前記内腔は、
−  流体および／または医薬用活性物質を脳内もしくは脳室内の前記出血部または前記血腫にフラッシュするためのフラッシュカテーテル（１）と、
−  脳内もしくは脳室内の前記出血部または前記血腫から流体を排出するためのドレナージカテーテル（２）と、
−  超音波プローブダクト（３）と、
−  圧力センサダクト（５）と、を形成しており、
前記区画または前記内腔は、互いに近接して配置されており、長手方向延長において前記区画または前記内腔の少なくとも上側近位部セクションが壁によって隔離されており、前記圧力センサダクト（５）の内腔が圧力センサ（６）を組み込んでおり、前記超音波プローブダクト（３）の内腔に超音波内視鏡検査プローブ（４）が誘導される、装置。
【請求項２】
前記フラッシュカテーテル（１）の上側近位部の部分（１．１）および／または前記ドレナージカテーテル（２）の上側近位部の部分（２．１）が、屈曲状に前記本体（２０）から側方に突出している、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記本体（２０）の下側遠位部（２．２）において、前記ドレナージカテーテル（２）の外側壁が開口（８）を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記本体（２０）の前記下側遠位部（１．２，２．２）において、前記ドレナージカテーテル（２）および前記フラッシュカテーテル（１）は、１つ以上の貫通部（７）によって透過可能に接続されている、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記超音波プローブダクト（３）は、前記ドレナージカテーテル（２）とは反対側に配置されており、前記フラッシュカテーテル（１）の少なくとも一部分が、前記ドレナージカテーテル（２）と前記超音波プローブダクト（３）の間に配置されている、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記圧力センサ（６）を組み込む前記圧力センサダクト（５）は、前記本体（２０）の外側部に配置されている、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記本体（２０）の前記外側部は、長手方向および／または横断方向での前記本体（２０）の角度調節を可能にするように構成された頭蓋固定用のコネクタ（９）を備える、請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記超音波プローブダクト（３）の前記外側壁がさらに、前記本体（２０）の前記下側遠位部（１．２）の部分に超音波エネルギー透過性の膜（１６）を備える、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記超音波プローブダクト（３）に挿入された前記超音波内視鏡検査プローブ（４）は、５．５〜１０ＭＨｚ、好ましくは１０ＭＨｚの周波数で放出する、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記超音波内視鏡検査プローブ（４）の代わりに、スチレット（１３）が前記超音波プローブダクト（３）内に交換可能に誘導され、前記スチレット（１３）は任意選択的に、ニューロナビゲーションマーカー（１４）を備える、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記圧力センサ（６）は、前記圧力プローブダクト（５）内の誘導を可能にする直径を有する電極の一部であり、前記圧力センサ（６）は、前記電極の円錐端に配置されている、請求項１〜１０のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記医薬用活性物質は、組換え型組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔＰＡ）、ストレプトキナーゼ、ｐ−アニソイル化ｌｙｓ−プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ウロキナーゼ、およびプロウロキナーゼなどの血栓溶解剤である、請求項１〜１１のうちいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
請求項１に定義されるような、いくつかの隔てられた区画または内腔を収容する本体を備えるカテーテルシステムを適用することによる、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫を治療するための、請求項１〜１２のうちいずれか一項に記載の装置の使用であって、
−  前記カテーテルシステムの前記本体の一体部を形成するフラッシュカテーテルを用いて流体および／または医薬用活性物質を脳内もしくは脳室内の前記出血部または前記血腫にフラッシュすることと、
−  前記カテーテルシステムの前記本体の一体部を形成するドレナージカテーテルを用いて脳内もしくは脳室内の前記出血部または前記血腫から流体を排出することと、
−  前記カテーテルシステムを頭蓋内に配置するために、前記カテーテルシステムの前記本体内において前記フラッシュカテーテルおよび前記ドレナージカテーテルの隣に配置された超音波プローブダクト内にスチレットを誘導することと、
−  前記スチレットを超音波内視鏡検査プローブに変更し、前記超音波プローブダクト内に前記超音波内視鏡検査プローブを誘導することと、
−  フラッシュ中および血腫溶解中の頭蓋内圧力をモニタリングするために、前記カテーテルシステムの前記本体の圧力センサダクトに圧力プローブを挿入することと、
を含む使用。
【請求項１４】
前記フラッシュカテーテルを用いて脳内もしくは脳室内の前記出血部または前記血腫にフラッシュされる前記医薬用活性物質は、組換え型組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔＰＡ）、ストレプトキナーゼ、ｐ−アニソイル化ｌｙｓ−プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ウロキナーゼ、およびプロウロキナーゼなどの血栓溶解剤である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記超音波内視鏡検査プローブは、脳内もしくは脳室内の前記出血部または前記血腫の超音波溶解およびリアルタイム撮像のために使用される、請求項１３または１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫を超音波加速式で血腫溶解または血栓溶解するための装置、および脳室内の出血部または血腫を治療するためのかかる装置の使用に関する。
【０００２】
本発明による医療装置は、脳出血の治療に適している。
【背景技術】
【０００３】
脳内出血（ＩＣＨ）は、全世界における卒中全体の８〜１３％を占めており、広範囲な疾患の原因となる。脳内出血は、虚血性脳卒中またはクモ膜下出血よりも死亡または重篤な身体障害の原因となりやすい。脳内出血は通常、アミロイド血管症、腫瘍、虚血性脳卒中の出血性転換、硬膜静脈洞血栓症、血管炎、および海綿状血管腫などの血管奇形、動静脈ろう、動静脈奇形、静脈性血管腫、ならびに動脈瘤に関連する出血に起因する（Ｑｕｒｅｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００１ｂ；３４４：１４５０−６０；Ｒｕｉｚ−Ｓａｎｏｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ  ｐｅｏｐｌｅ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，ｌｏｃａｔｉｏｎ，ｃａｕｓｅｓ，ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｓｔｒｏｋｅ：ａ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９９；３０：５３７−４１）。ＩＣＨはまた、脳結合部を断裂または変形させるとともに脳血流に影響も及ぼす血腫の原因となる。これらの生理的効果は一般的に「腫瘤効果」と呼ばれる（Ｋｅｅｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２；１１：７２０−３１）。数十年来、腫瘤効果の抑制を目的として凝血塊の外科的排除の臨床試験が行われてきた。ＩＣＨのブタモデルにおいて、ｒｔＰＡ（組換え型組織プラスミノーゲン活性化因子）によって凝血塊が吸引のために液化されたが、浮腫の遅延形成（Ｒｏｈｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｃｈｉｅｖｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ａｎｄ  ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｑｕｅｆｉｅｄ  ｃｌｏｔ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｍａ  ｖｏｌｕｍｅ  ｂｕｔ  ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｅｄｅｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２００２；９７：９５４−６２）および炎症反応の増大（Ｔｈｉｅｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｔｉｓｓｕｅ−ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ（ｒｔ−ＰＡ）  ｏｎ  ｅｄｅｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｌａｒｇｅ−ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．２００３；２５：２５４−６２）のエビデンスもあった。このモデルにおいて、ｒｔＰＡを使用せずに血腫を外科的に除去することで、ＩＣＨ誘発性浮腫に影響を及ぼさずに炎症を抑制することができた（Ｔｈｉｅｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．２００５；２７：４９３−８）。
【０００４】
非外傷性の特発性ＩＣＨが、全症例の４０〜５０％における脳室内出血（ＩＶＨ）にも関連付けられる。ＩＶＨは、ＩＶＨを伴わないＩＣＨの場合の５〜２９％の死亡率に対し、３０〜８０％の死亡率に関連付けられる（Ｈａｎｌｅｙ  ＤＦ．Ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｓｔｒｏｋｅ．２００９；４０：１５３３−８）。ＩＶＨは、ＩＣＨによる脳室系の閉塞または脳室外圧迫によって急性水頭症の原因となる（Ｌｏｄｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ａｃｔａ  ｎｅｕｒｏｃｈｉｒｕｒｇｉｃａ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．２００６；９６：２０７−１１；Ｚａｚｕｌｉａ  ＡＲ．Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｉｎ  ＩＣＨ：ｗｈａｔ  ｄｏ  ｗｅ  ｒｅａｌｌｙ  ｋｎｏｗ？  Ｎｅｕｒｏｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｅ．２００８；８：２３３−４）。脳室内および脳内の凝血塊は、超音波治療を用いたカテーテル式の血栓溶解によるｒｔＰＡ（組換え型組織プラスミノーゲン活性化因子）によって治療されてきた（Ｎｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．２００１；１１５：５９２−６０１）。
【０００５】
よって、特発性脳内出血は、実証済みの有効な治療を伴わずに、毎年、多くの患者において発生した。ＩＣＨの年間発生率は、全世界における年間約２百万の卒中に相当する、１００，０００人当たり毎年１０〜３０症例と推定される（Ｑｕｒｅｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈａｅｍｏｒｒａｈｇｅ．Ｌａｎｃｅｔ．２００９；３７３：１６３２：−１６４４）。この症状は、全発生の３０〜５０％において致命的であり、生存者の大半は、著しい運動性疾患および認知性疾患を有する。
【０００６】
脳内もしくは脳室内の出血部または血腫を血腫溶解または血栓溶解するためのいくつかの異なる方法があるが、超音波誘発式の血腫溶解または超音波加速式の血栓溶解が、かかる疾患の治療に関して期待できるアプローチと見受けられる。カテーテルに基づく排除は、ＩＣＨ治療の新規な外科的アプローチとして提案されてきた。超音波の安全性および有効性は、マイクロカテーテルに関して、ヒトの特発性脳室内出血（ＩＶＨ）または脳内出血（ＩＣＨ）に直接送達される組換え型組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔＰＡ）と組み合わせて評価された（Ｎｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．２００１；１１５：５９２−６０１）。全ての患者において、治療された出血部の著しい体積減少が示され、このことは、患者の頭蓋骨の穿孔を介して定位的に送達されるドレナージカテーテルおよび超音波カテーテルを用いた超音波血栓溶解によって、特発性ＩＣＨおよびＩＶＨの溶解および排出を腫瘤効果の減少を伴って急速かつ安全に達成できることを示唆している。ＩＣＨに配置する前に脳室ドレナージカテーテルおよび超音波注入マイクロカテーテルを描写した。挿入のためにガイドワイヤを使用した。
【０００７】
超音波加速式の血栓溶解は、動脈または静脈に形成されうる凝血塊の分解または「溶解」を伴う。この技法では、血栓溶解プロセスを加速するために血栓溶解剤（すなわちｔＰＡ）と共に超音波エネルギーが適用される。音響エネルギーは、フィブリンおよび他の成分の分裂をもたらす圧力波を形成し、超音波エネルギーはまた、「音響ストリーミング」によるフィブリン架橋の解けによって血栓溶解剤が凝血塊に入り込む通路の形成を助ける。したがって、超音波エネルギーは、フィブリン網の形状を改変することで、凝血塊を直接分離する。
【０００８】
２ＭＨｚ経頭蓋ドップラー（ＴＣＤ）を用いたモニタリングによって、経頭蓋超音波および全身的ｒｔＰＡを用いる、脳虚血症における血栓の複合溶解が使用された（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＬＯＴＢＵＳＴ：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｓｔｒｏｋｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４，Ｉｓｓｕｅ  ２，ｐａｇｅｓ  １０８−１１２，Ａｐｒｉｌ  ２００４）ＣＬＯＴＢＵＳＴ：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｓｔｒｏｋｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，１４：１０８−１１２）。標準的な技術と比べてカテーテル精度を改良するために画像誘導が使用された（Ｌｅｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｉｍａｇｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｓｈｕｎｔｉｎｇ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ｃａｔｈｅｔｅｒ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ａｎｄ  ｓｈｕｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ１０：１１２−１１７，２０１２）。
【０００９】
カテーテルに基づくシステムに共通する問題は、カテーテルシステムを詰まらせる血腫の排出に起因する。したがって、カテーテルシステムをシリンジを用いて頻繁にフラッシュしなければならず、このことは、単に非効率であり、その適用はまた、感染および脳膿瘍の危険性を生じさせることがある（Ｈｏｅｆｎａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｅｘｔｅｒｎａｌｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｒａｉｎａｇｅ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ；１５０（３）：２０９−２１４，２００８）。
【００１０】
したがって、超音波治療を施す一般的なカテーテルに基づくシステムは、超音波エネルギーがまた周辺組織に悪影響を及ぼすとともに、ＩＣＨ部位またはＩＶＨ部位へのカテーテルの配置および誘導に問題が残ることから、ＩＣＨまたはＩＶＨの有効的かつ保護的な治療のために最適化されていない。
【００１１】
国際公開第２０１６／００７５５３号には、脳内出血または他の病変を画像誘導式または定位的に排除するように特に構成された器具が記載されている。装置は、カニューレの遠位端にある開口で終端した中央チャンネルを有するカニューレを備える。カニューレは、患者の頭蓋内の治療領域に送達するために患者の頭蓋骨の開口を通じて送達されるように構成される。吸引ポートが、カニューレの近位箇所に配置され、標的治療領域から流体および／または破片を排除するための中央チャンネルと流体連通する。洗滌ポートが、カニューレの近位箇所に配置され、洗滌ポートは、標的治療領域に流体を送達するためにカニューレの遠位端と流体連通する。
【００１２】
米国特許出願公開第２０１２／０２６５１２３号明細書には、排出内腔およびポートを塞ぐ出血および破片を溶解するようにドレインを通じて超音波エネルギーを送達するための装置および方法が記載されている。
【００１３】
代替的な装置が、脳出血を治療するための脳内カテーテル用の可搬位置決め装置を提案する中国特許出願公開第１０３０８３０８８号明細書に記載されている。装置の位置決めは、装置が穿刺部位に精確に到達できるように、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）によって達成される。
【００１４】
中国特許出願公開第２０１３７９８２３号明細書には、脳内血腫排出シリコーンチューブと流体連通する２つの排出穴列を使用する、高血圧性脳出血（ＨＣＨ）の血腫を排出するための装置が記載されている。脳内血腫排出シリコーンチューブに挿入されるように金属リードピンが使用される。
【００１５】
特開２００６−０４３２００号公報には、患者の脳画像を取得するための画像取得装置と、脳画像から大脳領域を求めるための大脳領域検出部と、大脳領域における凸包とＩＣＨ治療のための脳領域との差分を求めることにより脳のしわ領域および脳の不均一な領域を検出するためのしわ領域検出部とを備える支援システムが記載されている。血管除去部が、しわ領域から血管領域を除去するために使用される。
【００１６】
米国特許出願公開第２００８／３１９３７６号明細書には、脳内出血の治療に用いる、流体送達内腔、流体排除内腔、及び光源を有する超音波カテーテルが記載されている。内腔は、治療部位に流体を送達するために、および／または治療部位の周りから流体を排除するために、使用することができる。
【００１７】
米国特許出願公開第５３１８５１８号明細書には、体器官および中空体器官または人間および動物の腔から固形物を排除するための洗滌カテーテルが記載されている。カテーテルは、少なくとも第１の内腔および第２の内腔を有するカテーテル本体から成り、第１の内腔が器官に流体を輸送し、第２の内腔が器官から洗滌流体を排出する。
【００１８】
カテーテルに基づく既知の装置および方法は、面倒であり、高価であり、往々にしてカテーテルの詰まりをもたらし、この詰りは、脳の急速な圧力解放および血腫からの毒性代謝物の排出に影響を及ぼす。ｒｔＰＡなどの血栓溶解物質は、成長した血腫において有効性が低下する。したがって、流体および破片の急速な排出は、ＩＣＨもしくはＩＶＨの血腫溶解または血栓溶解の成功にとって非常に重要である。他方で、自己フラッシュシステムは、穿刺部位に効果的に配置またはナビゲートできないという問題を来す。加えて、超音波治療が溶解治療の有効性を高めることが証明されてきたが、経頭蓋超音波は、出血の増大にも関連付けられてきた。既知の装置または方法はいずれも、排出を媒介するために、またはモニタリングシステムとして、脳内および脳室内に長期間留まるように最適化されていない。
【００１９】
動脈閉塞の超音波加速式の血腫溶解または血栓溶解を使用する研究において、卒中の治療は、非選択的に生じ、および／または組織内の健全なエリアに影響を及ぼし、特に脳梗塞エリアの、出血、組織損傷、血管損傷のリスクを高める（Ｎｅｄｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．Ｄｅｒ  Ｎｅｒｖｅｎａｒｚｔ．２００８；７９（１２）：１３９９−４００，４０２−６；Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖ  ＡＶ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ２００４；１４（２）：１０８−１１２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２０１６／００７５５３号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０２６５１２３号明細書
【特許文献３】中国特許出願公開第１０３０８３０８８号明細書
【特許文献４】中国特許出願公開第２０１３７９８２３号明細書
【特許文献５】特開２００６−０４３２００号公報
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／３１９３７６号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第５３１８５１８号明細書
【非特許文献】
【００２１】
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【非特許文献９】Zazulia AR., Hydrocephalus in ICH: What do we really know?, Neurocritical Care, 2008年, p233-234
【非特許文献１０】Newell et al., Minimally invasive evacuation of spontaneous intracerebral hemorrhage using sonothrombolysis., Journal lf neurosurgery, 2001年, p.592-601
【非特許文献１１】Qureshi et al., Intracerebral haemorrhage, Lancet, 2009年, p.1632-1644
【非特許文献１２】Alexandrov et al., CLOTBUST: Design of a Randomized Trial of Ultrasound-Enhanced Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke, Journal of Neuroimaging, 2004年, Vol. 14, Issue 2, p.108-112
【非特許文献１３】Levitt et al., Image-guided cerebrospinal fluid shunting in children: catheter accuracy and shunt survival, J Neurosurg Pediatrics, 2012年, p.112-117
【非特許文献１４】Hoefnagel et al., Risk factors infections related to external ventricular drainage., Acta Neurochir, 2008年, p.209-214
【非特許文献１５】Nedelmann et al., Therapeutic ultrasound of acute cerebral artery occlusion., Der Nervenarzt., 2008年, p.1399-1400,1402-1406
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって、本発明の課題は、組織、血管または血腫への超音波の適用に伴う負の副作用を最小化する、脳内もしくは脳室内の出血または血腫を治療するための改良された医療装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
この課題は、本発明による医療装置によって解決される。
【００２４】
本発明の装置は、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫（ＩＣＨまたはＩＶＨ）の治療における超音波の適用において、超音波を媒介とした撮像システム、圧力検知手段を組み合わせる。装置は、流体および／または医薬用活性物質を脳内もしくは脳室内の出血部または血腫にフラッシュするためのフラッシュカテーテルと、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫から流体を排出するためのドレナージカテーテルと、超音波プローブダクトと、圧力センサダクトとから成る、いくつかの隔てられた区画または内腔を収容する本体を備える。超音波プローブダクトは、超音波プローブまたはスチレット（すなわちスタイレット）を収容することができ、圧力センサダクトは、ＩＣＨおよびＩＶＨの治療を容易にするための圧力センサを組み込む。スタイレットは、フリーハンドでナビゲートされる脳室カテーテルの素早い配置を可能にする。
【００２５】
本発明による装置は、ＩＣＨ部位またはＩＶＨ部位からの流体および破片の効果的な排出と、フラッシュカテーテルの内腔を介したｒｔＰＡなどの血栓溶解剤の部位への適用とを可能にする。同時に、本センサダクト内に配置された圧力センサは、フラッシュ中および溶解中の頭蓋内圧力のモニタリングを可能にする。超音波プローブダクトを形成する、本体の更なる内腔において、超音波内視鏡検査プローブ、好ましくは、１０Ｆ超音波内視鏡検査プローブが、Ｂスキャン撮像、ドップラー測定および複合測定のために組み込まれる。超音波内視鏡検査プローブは、頭蓋内構造の高精細撮像をもたらし、ＩＣＨ部位またはＩＶＨ部位への装置の誘導を可能にする。超音波誘導式の撮像は、脳内血管および頭蓋内血管における血流および血腫溶解の分析を可能にする。よって、超音波内視鏡検査プローブは、ＩＣＨの発達および結果としての脳浮腫をリアルタイムでモニタリングするための撮像を可能にする。よって、本発明のコンテキストにおいて、超音波内視鏡検査プローブは、ＩＣＨおよびＩＶＨの撮像と治療の両方に使用され、血腫溶解の進展のモニタリングを可能にする。
【００２６】
本発明の超音波プローブを用いる超音波内視鏡検査によって、出血、浮腫の存在、および、限定されないが、脳室の圧迫または大脳正中線のずれなど、周辺の脳構成要素の最終的な副作用の存在の識別が可能となる。超音波撮像は、ＣＣＴ（頭蓋コンピュータ断層撮影）診断の一部にも取って代わり、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫の全ての部位に長期間（すなわち最長で２〜３週間）にわたって適用することができる。これにより、患者に対するＣＣＴ依存性の放射線影響が著しく抑制される。
【００２７】
好適な実施形態において、本体の下側遠位部の部分にある、超音波プローブダクトの外側壁がさらに、超音波透過性の膜を備える。膜は、超音波エネルギーを放出するようにカテーテル壁に全体的または部分的に組み込むことができる。さらに、超音波内視鏡検査プローブが超音波プローブダクト内で回転可能であることが好ましい。超音波透過性膜が超音波ダクト内に部分的にのみ組み込まれる場合、超音波エネルギーの一方向放出を実現するためにカテーテル全体を回転させることが好ましいことがある。
【００２８】
超音波プローブダクトの内腔は、超音波内視鏡検査の撮像および治療プローブの組込みだけではなく、超音波プローブダクト内に交換可能に誘導されうるスチレットの組込みも可能にする。スチレットすなわちスタイレットは、本発明の装置の植込み時に挿入されることが好ましい。スチレットは、大脳組織および血腫を穿刺するための高い剛性をもたらし、したがって、ＩＣＨまたはＩＶＨの中心にカテーテルシステムを画像誘導式で配置するニューロナビゲーションのために装置を誘導することを助けると同時に周辺の大脳組織を保護することを助ける。標的部位にカテーテルシステムを配置すると、スチレットは、超音波プローブと交換される。
【００２９】
装置のニューロナビゲートされた配置は、頭蓋骨内の穿刺部位または穴を通じて血腫の中心に媒介される。好適な実施形態において、本発明の装置の本体の外側部が、長手方向および／または横断方向の両方で本体の角度調節を可能にするように構成された頭蓋固定用のコネクタを備える。コネクタは、本発明の装置の区画または内腔を本体に組み込むコネクタブロックとして設けられることが好ましい。コネクタは、様々な角度での自由な移動、ポートシステム内でのカテーテル軌道の調節、およびポートに対する本体のもつれの調節を可能にする。カテーテルの調節後に、コネクタを所定位置にロックすることができる。
【００３０】
超音波内視鏡検査プローブはさらに、超音波エネルギーの侵入深さおよび高速な組織曝露を制限するために超音波周波数の変更を可能にする。ＩＣＨおよびＩＶＨの標的部位への侵入深さを最小化することによって、合併症および出血などの副作用が抑制される。同時に、正確な位置に関する認識および座標の提供によって、出血の形態および体積に関する貴重な情報が提供される。超音波検査のピーク圧力および音波エネルギーの侵入深さに影響を及ぼすために、超音波ＩＣＨまたはＩＶＨを調節することができる。これらの手段は全て、特に脳内もしくは脳室内の出血部または血腫の箇所への集束エネルギーの最小化および周辺の健全な組織の保護に寄与する。
【００３１】
５．５〜１０ＭＨｚの超音波周波数で血腫溶解を実施することが好ましい。１０ＭＨｚの好適な周波数によって、最も安全なモダリティ（０．５５のＭＩ（メカニカルインデックス））および最良の撮像が示された。超音波治療およびフラッシュカテーテルを介した脳内もしくは脳室内の出血部または血腫へのｒｔＰＡなどの医薬用活性物質の更なる提供が、関連する凝血塊を分離するために好適である。本発明の装置は、高精細な複数モジュール式の頭蓋内超音波内視鏡検査のリアルタイム撮像、およびＩＣＨまたはＩＶＨへの医薬用活性物質の長期間にわたる同時フラッシュを可能にし、同じ脳内または脳室内で出血部または血腫からの流体が、本体の一部である別個のドレナージカテーテルの内腔によって排出される。本発明の装置の本体の一部である圧力センサダクト内に組み込まれた圧力センサによって、脳内または脳室内の圧力が処置中に測定される。
【００３２】
本発明の装置のフラッシュカテーテル、ドレナージカテーテル、超音波プローブダクトおよび圧力センサダクトは、基本本体の必須部であるので、これらの要素は、手術中および治療中の装置のより良好な取扱いを可能にする単一ユニットに組み込まれる。ユニットの一部として、フラッシュカテーテル、ドレナージカテーテル、超音波プローブダクトおよび／または圧力センサダクトは、互いに近接して配置され、全ての区画または内腔は、液密カテーテル壁によって少なくとも部分的に隔離される。超音波プローブダクトは、超音波内視鏡検査プローブまたは、必要な場合には、植込み用のスチレットを組み込むように構成される。
【００３３】
装置の臨床適用およびカテーテルへの／カテーテルからの物質の供給／排出を改良するために、フラッシュカテーテルおよび／またはドレナージカテーテルの上側近位部が、屈曲状に本体から側方に突出することが好ましい。フラッシュカテーテルの下側遠位部が、カテーテルの脚端が１つ以上の貫通部によって透過的に接続されたドレナージカテーテルに内容物を注ぎ込むことが好ましい。ＩＣＨまたはＩＶＨから流体を排出するために、カテーテルの下側遠位部で、ドレナージカテーテルは、血腫からカテーテル内腔に流体および破片を取り込んだ後に収集容器へ輸送することを可能にする開口を外側壁に備える。装置の本体の上側近位部において、排出カテーテルの周囲壁が、完全に閉鎖されており、よってドレナージカテーテルの出口への流体または破片の排出を可能にするための開口を含まない。精確な測定のために、圧力センサは、装置の本体内でフラッシュカテーテルとは反対側に配置されることが好ましい。圧力センサダクトは、本体の外側直径内に配置されることが好ましい。超音波プローブダクトは、ドレナージカテーテルとは反対側に配置され、ドレナージカテーテルと超音波プローブダクトの間にフラッシュカテーテルの少なくとも一部分が配置される。
【００３４】
装置の植込み中に超音波プローブダクト内に誘導される任意選択的なスチレット（スタイレット）が、ニューロナビゲーションマーカーを備えることが好ましい。好適なニューロナビゲーションマーカーは、使い捨てマーカー球であり、好ましくは、赤外光再帰反射性フォイルでコーティングされた受動性マーカー、または多様性位置合わせマーカーである。好適な実施形態において、ニューロナビゲーションマーカーは、スタイレットに組み込まれた受動性マーカープレートである。マーカーの幾何形状が、素早い較正のためにナビゲーションカメラによって自動的に認識される。好適な反射性マーカーは、１つ以上のカメラによって放出された赤外光を反射するためのガラス粒コーティングを有するプラスチック球である。反射は、カメラの周りに配置された検出器によって検出される。
【００３５】
好適な実施形態において、圧力センサは、圧力プローブダクト内での電極の誘導を可能にする直径を有する電極の一部である。圧力センサは、電極の円錐端、すなわち、本体の下側部に配置されることが好ましい。
【００３６】
本発明はまた、いくつかの別個の区画または内腔を収容する本体を備える本発明の装置（カテーテルシステム）を適用することによる超音波加速式の血腫溶解および血栓溶解によって、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫（ＩＣＨまたはＩＶＨ）を治療するための方法に関する。本発明はまた、脳内もしくは脳室内の出血部または血腫を治療するためのかかる装置の使用であって、装置の適用が、以下のステップ：
−  カテーテルシステムの本体の一体部を形成するフラッシュカテーテルを用いて流体および／または医薬用活性物質を脳内もしくは脳室内の出血部または血腫にフラッシュするステップと；
−  カテーテルシステムの本体の一体部を形成するドレナージカテーテルを用いて脳内もしくは脳室内の出血部または血腫から流体を排出するステップと；
−  カテーテルシステムを頭蓋内に配置するために、カテーテルシステムの本体内においてフラッシュカテーテルおよびドレナージカテーテルの隣に配置された超音波プローブダクト内にスチレットを誘導するステップと；
−  スチレットを超音波内視鏡検査プローブに変更し、超音波プローブダクト内に超音波内視鏡検査プローブを誘導するステップと、
−  フラッシュ中および血腫溶解中の頭蓋内圧力をモニタリングするために、カテーテルシステムの本体の圧力センサダクトに圧力プローブを挿入するステップとを含む、使用に関する。
【００３７】
好適な実施形態において、医薬用活性物質は、組換え型組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔＰＡ）、ストレプトキナーゼ、ｐ−アニソイル化ｌｙｓ−プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ウロキナーゼ、およびプロウロキナーゼなどの血栓溶解剤である。組織プラスミノーゲン活性化因子化合物は、アルテプラーゼ（ｔＰＡ）、レテプラーゼ（ｒＰＡと呼ばれることもある）、およびテネクテプラーゼを含む。超音波内視鏡検査プローブは、ＩＣＨまたはＩＶＨの超音波溶解とリアルタイム撮像との両方のために使用される。
【００３８】
本発明の装置および方法は、超音波を媒介としたより効果的なＩＣＨまたはＩＶＨの溶解を可能にすることにより、周辺組織を保護する。血腫排出、カテーテルフラッシュおよびｒｔＰＡ適用が、装置の本体内の異なる別個のカテーテル内腔によって行われ、別個の圧力センサダクトが、フラッシュ中および溶解中の頭蓋内圧力をモニタリングするために本体の下側部において圧力センサを支持する。
【００３９】
本発明の装置の一利点は、頭蓋内圧力をモニタリングするために、また本発明の装置の一体部であるドレナージカテーテルを介してＩＣＨ部位またはＩＶＨ部位から流体を排出するために、溶解治療後に大脳内に装置を残せることにある。超音波を媒介とした撮像および超音波加速式の血腫溶解または血栓溶解によって、血腫溶解プロセスのリアルタイム撮像およびモニタリングが可能となる。ナビゲーションを媒介とし角度制御された、ＩＣＨまたはＩＶＨへの装置の組込みと、取り外し可能なスチレットの実装との組合せが、ＩＣＨまたはＩＶＨの中心へのカテーテルシステムの精確な配置のために必要とされる。更なるコネクタによって、長手方向および／または横断方向での本体の角度調節が可能となり；それにより、血腫に対して最適な向きで装置を配置することができる。これにより、軌道の効果的な排出ならびに重要な組織および脳エリアの同時保護が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明による超音波血栓溶解カテーテルシステムの実施形態を示す図である。
【図２】ＩＣＨまたはＩＶＨへの植込みに必要とされるスチレットとの超音波内視鏡検査プローブの交換を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、添付図に一層詳細に示されている。
【００４２】
図１は、本発明による超音波血栓溶解カテーテルシステムの実施形態を示している。装置は、異なる区画または内腔を収容する本体２０で構成され、区画または内腔は、互いに近接して配置され、対応する壁によって互いに隔てられる。基本的に、本発明の装置は、様々な機能を有するカテーテルシステムを形成しているいくつかのカテーテルを含む。第１の区画または内腔は、流体および／または医薬用活性物質を脳内もしくは脳室内の出血部または血腫にフラッシュするためのフラッシュカテーテル１の一部である。好ましくは、ｒｔＰＡまたは他の血栓溶解物質が、フラッシュカテーテル１を用いてＩＣＨまたはＩＶＨの部位に適用される。本体２０はさらに、ＩＣＨまたはＩＶＨから流体を排出するためのドレナージカテーテル２の区画または内腔を収容する。本体２０はまた、超音波プローブダクト３および別個の圧力センサダクト５の区画または内腔を備える。圧力センサダクト５の内腔は、好ましくは、植込み中およびＩＣＨまたはＩＶＨの治療中に頭蓋内圧力を測定および分析するための電極１５の円錐端に圧力センサ６を組み込む。超音波プローブダクト３は、超音波プローブダクト３内に交換可能に誘導されうる、超音波内視鏡検査プローブ４（図１）またはスチレット１３（図２）のいずれかを備える。フラッシュカテーテル１の上側近位部分１．１および／またはドレナージカテーテル２の上側近位部分２．１が、屈曲状に本体２０から側方に突出する。フラッシュカテーテル１の下側遠位部分１．２および／またはドレナージカテーテル２の下側遠位部分２．２が、直線状に設けられる。
【００４３】
本体２０の下側遠位部において、ドレナージカテーテル２の外側壁が、１つ以上の開口８を備える。流体または破片が、ＩＣＨまたはＩＶＨの部位からカテーテル内腔を通じてドレナージカテーテル２の上側端にフラッシュされる。フラッシュカテーテル１の上側近位部分１．１および／またはドレナージカテーテル２の上側近位部分２．１はそれぞれ、アダプタ１１またはポート１２を備える。
【００４４】
本体２０の下側部において、フラッシュカテーテル１からのフラッシュ流体が１つ以上の貫通部７を通じてドレナージカテーテル２の下側遠位部の部分２．２に流れ込むように、フラッシュカテーテル１の内腔が貫通される。
【００４５】
本体２０はまた、長手方向および／または横断方向での本体２０の角度調節を可能にするように構成された頭蓋固定用のコネクタ９を備える。コネクタ９は、頭蓋骨１０の穴に組み込まれる。
【００４６】
好適な実施形態において、超音波プローブダクト３の環状側壁がさらに、超音波透過性の膜１６を備える。さらに、超音波内視鏡検査プローブ４が超音波プローブダクト３内で回転可能であることが好ましい。
【００４７】
図２は、ＩＣＨまたはＩＶＨへの植込みに必要とされるスチレット１３との超音波内視鏡検査プローブ４の交換を示している。
スチレット１３は、カテーテルシステムの植込みのための剛性をもたらすとともに、反射性マーカーなどの更なるニューロナビゲーションマーカー１４を上側端に備えることもできる。
【図１】
2019513441.tif 000003
【図２】
2019513441.tif 000004
【国際調査報告】
2019513441.tif 000005
2019513441.tif 000006
2019513441.tif 000007
2019513441.tif 000008
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