(57)【要約】本明細書では、生物製剤製造制御システム、および関連方法について開示する。【選択図】図１
2019533850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物製剤の生産方法であって、
ａ）生物製剤の製造中に第１処方ステップを操作員に提示する(provide)ステップと、
ｂ）前記第１処方ステップに対する例外を検出するステップと、
ｃ）容認可能な判断基準を満たさない前記例外を未然に防ぐように、生物製剤製造中に補正動作を行うステップと、
ｄ）補正動作が実施されたことを確認するステップと、
ｅ）行われた補正動作を記憶する自動化バッチ記録を生成するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、ステップｂ）、ｃ）、およびｅ）が自動化ステップである、方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、ステップｂ）〜ｅ）が自動化ステップである、方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、ステップａ）〜ｅ）が自動化ステップである、方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、ステップｃ）が、操作員によって手動で実施される自動化ステップである、方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、ステップｄ）が、操作員の入力から判定される、方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記第１処方ステップが、含有物コンテナを入手し、前記コンテナを製造実行システムにスキャン入力するステップを含む、方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記第１処方ステップが、更に、前記含有物コンテナの品質ステータスをチェックするステップを含む、方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、例外が検出され、前記補正動作が、交換含有物コンテナを入手することを含む、方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法において、前記方法が、更に、前記交換含有物コンテナの品質ステータスをチェックするステップを含む、方法。
【請求項１１】
生物製剤製造制御システムであって、
製造実行システムと、
前記製造実行システム上に実装され、前記製造実行システムによって規定されたプロセス・ステップに対する例外を検出し、前記例外に対して修復動作を提示するように構成された、例外制御モジュールと、
を含む、生物製剤製造制御システム。
【請求項１２】
請求項１１記載のシステムにおいて、前記製造実行システムが、バッチ実行(batch executive)によって実装され、入力を受け取るように構成される、システム。
【請求項１３】
請求項１１記載のシステムにおいて、前記システムが、更に、クライアント端末を含む、システム。
【請求項１４】
請求項１３記載のシステムにおいて、前記製造実行システムが、前記クライアント端末から入力を受け取るように構成される、システム。
【請求項１５】
請求項１１記載のシステムにおいて、前記システムが、更に、周辺スキャニング・デバイスを含む、システム。
【請求項１６】
請求項１５記載のシステムにおいて、前記製造実行システムが、前記周辺スキャニング・デバイスから入力を受け取るように構成される、システム。
【請求項１７】
製造実行システムであって、例外制御モジュールを含む、製造実行システム。
【請求項１８】
請求項１７記載のシステムにおいて、前記システムが、少なくとも１つのクライアント端末と、少なくとも１つのサーバ・コンピュータと、少なくとも１つのコントローラとを含む、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]  本願は、２０１６年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／３７２，９９４号の出願権利を主張する。この特許出願をここで引用したことにより、その内容全体が本願にも含まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  本開示は、製造実行システムに関し、更に特定すれば、生物製剤の生産のための製造実行システムに関する。
【０００３】
[0003]  細胞培養プロセスは、ほ乳類の細胞のような、様々な種類の細胞を培養するために使用される。例えば、細胞培養プロセスは、例えば、バイオリアクタによって実現することもできる。細胞培養プロセスにおいて重要なのは、最大細胞培養（ヒトの細胞、 チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系、マウス骨髄腫（ＮＳＯ）細胞系、ハイブリドーマのような細胞）のために適正な物理化学的環境を維持し、および／またはその品質仕様を満たす所望の産物(product)（組換蛋白質、モノクロナール抗体、抗体融合タンパク質、およびその他の関連産物種(related product types)のような）を生産することである。例えば、溶存酸素濃度(dissolved oxygen level)、培養ｐＨ、温度、剪断感度等のような因子が、細胞培養プロセスにおいて重要な役割を果たす。更に、栄養環境の維持も重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0004]  しかしながら、これら複数の異なる細胞を大きな産業規模で生産または培養するという状況下では、適正なレベルの物理化学環境および／または栄養環境を維持することは、難しい課題となる場合もあり、特に、大規模な培養システムが、複数のバイオリアクタを必要とするかもしれないだけでなく、細胞培養に関わる種々の作業を実行するために、他の種類の機器、例えば、調合機器、給餌機器(feed equipment)、純化機器等を必要とすることを想定すると、難しい課題となる。これに関して、大規模なバイオリアクタ実施装置(implementation)における細胞培養のために適正な環境を維持し、操作員／ユーザの実施装置との対話処理を可能にするシステムおよび／または方法が求められている。
【０００５】
[0005]  処方(recipe)およびバッチ生産を自動化するために、生物製剤処理において製造実行システムを使用する。これらのシステムおよび処理ステップは、しかしながら、生産中に発生する種々の例外による、処方およびプロセスにおける逸脱を処理する(handle)ロバスト性に欠ける。したがって、製造実行システムの改良が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0006]
本明細書では、生物製剤製造制御システムおよび関連方法について開示する。ある実施形態では、生物製剤製造制御システムおよび関連方法は、本明細書において更に説明するように、例外再検討モジュール(review by exception module)を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本発明の１つ以上の態様によるシステム例を示す。
【図２】図２は、本発明の１つ以上の態様による他のシステム例を示す。
【図３】図３は、本発明の１つ以上の態様によるシステム・コンポーネントの一例の図を示す。
【図４】図４は、本発明の１つ以上の態様によるシステム・コンポーネントの他の例の図を示す。
【図５】図５は、ＭＥＳの一例の図を示す。
【図６】図６は、ＭＥＳおよびＤＣＳの一例の図を示す。
【図７】図７は、例外再検討モジュール(Review by Exception module)を有するＭＥＳの一例の図を示す。
【図８】図８は、例外再検討モジュールを有するＭＥＳの一例の図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
[0015]  前述のように、本開示は製造実行システムに関し、添付図面と共にこれより詳細に説明する。尚、同様の参照番号は異なる実施形態にわたって同様のエレメントを指すことを注記しておく。
【０００９】
[0016]  本明細書において使用する場合、エレメントまたはコンポーネントに先立つ冠詞「ａ」および「ａｎ」は、そのエレメントまたはコンポーネントのインスタンス（即ち、出現）の数に関しては非限定的であることを意図している。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つを含むと読解してしかるべきであり、エレメントまたはコンポーネントの単数形は、その数が明示的に単数であることを意図するのでないならば、複数も含むものとする。
【００１０】
[0017]  本明細書において使用する場合、「発明」または「本発明」という用語は、非限定的な用語であり、特定の発明のいずれか１つの態様を指すことを意図するのではなく、明細書および特許請求の範囲において記載されるあらゆる可能な態様を包含する。
【００１１】
[0018]  本明細書において使用する場合、採用される含有物、成分、または反応物の量を修飾する「約」(about)という用語は、例えば、濃縮物または溶液を作るために使用される典型的な測定および液体操作手順を通じて発生する可能性がある数量(numerical quantity)のばらつきを指す。更に、ばらつきは、測定手順における意図しない誤り、組成を作るためまたは方法を実行するために採用される含有物の製造(manufacture)、供給源(source)、純度の相違等から発生する可能性もある。１つの態様では、「約」という用語は、報告される数値の１０％以内を意味する。他の態様では、「約」という用語は、報告される数値の５％以内を意味する。更に、他の態様では、「約」という用語は、報告される数値の１０，９，８，７，６，５，４，３，２または１％以内を意味する。
【００１２】
[0019]  製造実行システム（「ＭＥＳ」）は、工場現場において仕掛品を管理および監視する制御システムである。ＭＥＳは、リアル・タイムで製造情報を追跡し、ロボット、機械モニタ、および操作員から分毎の最新データを受信することができる。製造実行システム（「ＭＥＳ」）は、多くの場合少なくとも一部がソフトウェア・パッケージで実装されており、生物製剤生産において処方およびバッチ記録生産(batch record production)を制御し自動化するために使用される。生物製剤製造において採用されるＭＥＳシステムは、しかしながら、規定された(prescribed)処方またはバッチからの例外あるいは逸脱を管理することができないという欠点がある。例外や逸脱は、典型的な生産プロセス中に頻繁に発生する。
【００１３】
[0020]  ＭＥＳシステムは市販されている。例えば、Ｓｙｎｃａｄｅ（商標）システムが、７８６８１テキサス州、Ｒｏｕｎｄ Ｒｏｃｋ、Ｌｏｕｉｓ Ｈｅｎｎａ Ｂｌｖｄ，１１００ＷのＥｍｅｒｓｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔから入手することができる。２０１６年１月に発行されたAuthoring Comprehensive Recipes（総合的処方の作成）、Emerson Process Managementに記載されているように、これらのＭＥＳアプリケーションは、企業資源計画（「ＥＲＰ」：enterprise resource planning）システムおよび生産機器制御、分散型制御システム（「ＤＳＣ」）、プログラマブル・ロジック・コントローラ（「ＰＬＣ」：programmable logic controller）、および／または監督制御およびデータ取得（ＳＣＡＤ Ａ：supervisory control and data acquisition）アプリケーション間のギャップを閉じることができる。この文献をここで引用したことにより、その内容全体が本願にも含まれるものとする。ＭＥＳアプリケーションは、リアル・タイム生産制御、ならびに生産性能を向上するために必要とされるデータ収集および報告を支援するためには必須となっている。
【００１４】
[0021]  生物製剤製造においては、ＭＥＳシステムは、使用時点(point of use)処方およびバッチ・システムを提供することができる。このシステムは、どのようにして特定のバッチを構築するか操作員に命令し、次いでＭＥＳがバッチをカタログ化し(catalogue)バッチ・レコードの作成を自動化する。例えば、緩衝剤(buffer)を生産しようとする場合、本システムは（ディスプレイを通じて）、含有物を入手し、バーコード、あるいはＱＲコード、ＲＦＩＤタグ、またはその他の在庫管理システムのようなその他のタグイン技術(tag-in technology)を使用して、それをＭＥＳにスキャン入力する(scan into)ように、操作員を促すことができる。次いで、制御システムは、次の含有物を入手しそれをスキャン入力する等を、操作員に促す。本明細書において説明する改良ＭＥＳは、ロジックおよびシステム制御を含ませることによってこのシステムを構築し、何かが正しく進んでいないとき、即ち、プロセスに対する例外があるとき、操作員(operator)またはシステムの応答を制御することを、ＭＥＳに可能にする。
【００１５】
[0022]  図１は、本発明の１つ以上の態様によるシステム例を示す。このシステムは、１つ以上のコンピューティング・デバイス、例えば、コンピュータ１００、サーバ・コンピュータ１３０、移動体コンピュータ１４０、スマートフォン・デバイス１５０、タブレット・コンピュータ１６０、およびネットワーク１９０に接続されている記憶デバイス１７０を含むことができる。例えば、コンピュータ１００は、１人以上のユーザによる使用が意図される、デスクトップ・コンピュータであってもよい。コンピュータ１００は、１つ以上のプロセッサ１０２、メモリ１０４（命令１０５およびデータ１０６を含む）、１つ以上のインターフェース１０８、およびディスプレイ１１０のような、デスクトップ・コンピュータに付随する種々のコンポーネントを含む。更に他の例では、コンピュータ１００と同様、サーバ・コンピュータ１３０は、少なくとも１つのプロセッサ、同様に命令やデータを含むメモリ、１つ以上のインターフェース、および／またはディスプレイ（図示せず）を含むことができる。更に、移動体コンピューティング・デバイス１４０は、ラップトップ（またはウルトラブックのような、任意の型式の移動体であるコンピュータ）であってもよく、コンピュータ１００および／またはサーバ・コンピュータ１３０と同様のコンポーネントも含む。コンピュータ１００は、サーバ・コンピュータ１３０、移動体コンピュータ１４０、スマートフォン・デバイス１５０、タブレット・コンピュータ１６０、および／または記憶デバイス１７０と、ネットワーク１９０を通じて通信するように構成されてもよい。
【００１６】
[0023]  図１に示すように、特定のコンポーネントと関連付けられたカスケード状ブロックは、複数のこれらのコンポーネントが存在してもよいことを示す。例えば、コンピュータ１００の背後にある２つのカスケード状ブロックは、ネットワーク１９０に接続された２つの追加のコンピュータ（コンピュータ１００に加えて）があってもよいことを表す。同様に、サーバ・コンピュータ１３０の背後にあるカスケード状ブロックは、ネットワーク１９０に接続された追加のサーバ・コンピュータ（サーバ・コンピュータ１３０に加えて）があってもよいことを表す。図１に示すカスケード状ブロックの構成は一例に過ぎず、異なるコンポーネントをカスケード状に接続することもでき、その多数の変形があってもよいことは理解されるはずである。
【００１７】
[0024]  コンピュータ１００は、プロセッサ１０２（例えば、以下で更に論ずるコントローラ）を含むことができる。プロセッサ１０２は、メモリ１０４に格納されている命令１０５および／またはデータ１０６のような、特定の情報の処理に基づいてタスクを実行するように、コンピュータ１００の種々のコンポーネントに命令する。例えば、プロセッサ１０２は、１つ以上の演算、例えば、加算、減算、乗算、比較、１つのプログラムから他のプログラムへのジャンプ、入力および出力の処理等を実行するように構成することができるハードウェアであってもよい。プロセッサ１０２は、中央演算装置（ＣＰＵ）のような任意の標準的なプロセッサであってもよく、あるいは特定用途集積回路（ＡＳＩＣ）またはフィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）または工業用プロセス・コントローラのような専用プロセッサであってもよい。更に、プロセッサ１０２は、情報を処理する、および／またはコンピュータ１００のコンポーネントに命令する任意の構成および／または回路の構成であってもよい。図１には１つのプロセッサ・ブロックが示されているが、コンピュータ１００は、先に説明したように、タスクを個別にまたは集合的に実行するために並列に結合された複数のプロセッサを含んでもよいことは理解されるはずである。
【００１８】
[0025]  メモリ１０４は、命令１０５およびデータ１０６のような、プロセッサ１０２によるアクセスが可能な情報を格納するように構成された任意の型式のハードウェアであればよく、命令１０５およびデータ１０６は、プロセッサ１０２によって実行すること、検索すること、操作すること、および／または格納することができる。これは、物理的にコンピュータ１００内に内蔵されても、またはコンピュータ１００に結合されてもよい。メモリ１０４は、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ハード・ドライブ、書き込み可能、読み取り専用等であってもよい。更に、メモリ１０４に格納されている命令１０５は、プロセッサ１０２によって直接または間接的に実行することができる任意の１組の命令を含むこともできる。例えば、命令１０５は、プロセッサ１０２によって実行することができるソフトウェアに関連付けられた１つ以上の「ステップ」であってもよい。また、命令１０５は、種々の方法で、例えば、サーバ・コンピュータ１３０および／または記憶デバイス１７０からネットワーク１９０を通じて、メモリ１０４に転送することもできる。加えて、メモリ１０４に格納されているデータ１０６は、例えば、命令１０５にしたがって、プロセッサ１０２によって検索すること、格納すること、または修正することもできる。１つの態様では、データ１０６はデータの集合体として格納されてもよい。実例を挙げると、本発明はいずれの特定のデータ構造にも限定されないが、データ１０６は、レジスタに格納すること、ＸＭＬのようなデータベースに、複数のフィールドおよびレコードを有する表として格納することもできる。データ１０６は、限定ではないが、ＡＳＣＩＩ、拡張二進符合化十進相互交換コード（ＥＢＣＤＩＣ：Ｅxtended Binary-Coded Decimal Interchange Code）、バイナリー、オブジェクト(Objectivity)、ＳＱＬ、またはその他のデータベース・フォーマット等のような、任意のコンピュータ読み取り可能フォーマットでフォーマットすることができる。また、データ１０６は、データを計算する等のために１つ以上の機能によって使用されるテキスト、コード、ポインタ、情報というような、関連データを識別するのに十分な任意の情報であってもよい。命令１０５と同様、データ１０６も種々のコンポーネントからネットワーク１９０を通じてメモリ１０４に転送することができる。
【００１９】
[0026]  本発明の一態様によれば、命令１０５は、バイオリアクタ、関連機器、およびフィールド・デバイスから種々の入力値を読み出し、制御を実行し、警報、記録、報告、通信、および警報機能を管理するために少なくとも１組の実行可能命令を含むことができる。命令１０５は、フィールド・デバイスおよび関連機器を制御するために種々の制御モジュールと関連付けることができる。命令１０５は、実行可能コード、またはデータを処理するための１つ以上のアルゴリズムであってもよい。これに関して、そして以下の例において更に論ずるように、１組の実行可能命令は、１つ以上のバイオリアクタおよび関連する細胞培養関連機器に対して制御を実行するための制御モジュールの「バックボーン」と見なすこともでき、アルゴリズム、処理条件、警報、表示、およびその他の特性をリンクするように構成することができる。
【００２０】
[0027]  本発明の他の態様によれば、データ１０６は、センサの読み取り値のような、制御モジュールによって使用することができるデータ、センサによって収集されたデータ、所定のパラメータ、弁、ポンプ、撹拌機、スケール(scale)、およびスイッチと関連付けられた読み取り値、ＭＥＳによってプロセス値が維持されなければならないユーザ定義目標値（「設定点」）、温度測定値、圧力測定値、水位測定値、溶出酸素測定値等を含むことができる。
【００２１】
[0028]  インターフェース１０８は、特定のデバイス（現場実装型機材、プロセッサ間通信、キーボード、マウス、タッチ感応画面、カメラ、マイクロフォン等）であってもよく、ユーザからの対話処理のような情報およびデータの受信、あるいは種々のコンポーネントからのネットワーク１９０を通じた情報／データの受信を可能にする接続またはポートであってもよい。実例を挙げると、インターフェース１２２は、１つ以上の入力／出力ポートを含むことができる。入力／出力ポートは、ディジタル制御バス（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（商標）、Ｐｒｏｆｉｂｕｓ（商標）、ＤｅｖｉｃｅＮｅｔ（商標）、Ｍｏｄｂｕｓ  ＩＥＥＥ  ＲＳ−４８５、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）ドライブ、ｚｉｐドライブ、カード・リーダ、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ等のような、任意の種類のデータ・ポートを含むこともできる。
【００２２】
[0029]  ディスプレイ１１０は、データをユーザに伝達することができる任意の種類のデバイスとしてもよい。例えば、ディスプレイ１１０は、液晶表示（ＬＣＤ）画面、発光ダイオード（ＬＥＤ）画面、プラズマ画面等であってもよい。ディスプレイ１１０は、コンピュータ１００によって実行することができるソフトウェアの視覚表現、およびそれらに関連する種々のデータ等のような、種々の型式の情報をユーザに提供することができる。
【００２３】
[0030]  １つの態様によれば、ユーザは、インターフェース１０８を使用して、情報および／またはデータを入力することができる。インターフェース１０８は、ディスプレイ１１０上においてユーザ／操作員に表示されるＧＵＩであってもよい。一例のみとして、ＧＵＩは、処理ユニットおよびデータをユーザ／操作員に表示するＯＩであってもよい。
【００２４】
[0031]  コンピュータ１００と同様、サーバ・コンピュータ１３０も、１つ以上のプロセッサ、メモリ（命令および／またはデータを含むことができる）、１つ以上のインターフェース、およびディスプレイ（図示せず）を含むことができる。サーバ・コンピュータ１３０は、ネットワーク機器のラック上においてラック取り付け型であってもよく、および／またはデータ・センタに配置されてもよい。ある例では、ネットワーク１９０を通じて、サーバ・コンピュータ１３０は、コンピュータ１００、移動体コンピュータ１４０、スマートフォン・デバイス１５０、タブレット・コンピュータ１６０、および／または記憶デバイス１７０上で実行されるプログラムに伴う種々の要求に応ずる(serve)こともできる。更に他の例では、サーバ・コンピュータ１３０は、バックエンド・システム（ユーザには「見えない」こともある）をサポートする複数のサーバ・コンピュータの一部であってもよい。
【００２５】
[0032]  移動体コンピュータ１４０、スマートフォン・デバイス１５０、およびタブレット・コンピュータ１６０のような、移動体または携帯用コンピューティング・デバイスは、コンピュータ１００および／またはサーバ・コンピュータ１３０と同様のコンポーネントおよび機能、例えば、１つ以上のプロセッサ、メモリ、入力／出力能力、ディスプレイ等を含むことができる。例えば、移動体コンピュータ１４０は、コンピューティング能力およびネットワークへの接続機能(connectivity)を有する移動体または携帯用の任意の種類のデバイスであってもよい。例えば、移動体コンピュータ１４０は、ラップトップ、ウルトラブック、スマートフォン、ＰＤＡ、タブレット・コンピュータ、ウェアラブル・コンピューティング・デバイス等であってもよい。また、移動体コンピュータ１４０は、１つ以上のプロセッサ、メモリ、ユーザ・インターフェース、有線またはワイヤレス・ネットワーク接続ハードウェア、および移動体コンピューティング・デバイスに付随する他の種類のコンポーネントも有することができる。つまり、移動体コンピュータ１４０が有線またはワイヤレス接続を介してネットワーク１９０に接続し、サーバ・コンピュータ１３０、記憶デバイス１７０等のような、ネットワーク１９０に接続されている他のコンポーネントと通信することができるのはもっともである。
【００２６】
[0033]  スマートフォン・デバイス１５０は、コンピューティング能力およびネットワーク接続機能を有する移動体セルラ・フォンであればよい。例えば、スマートフォン１５０は、１つ以上のプロセッサ、メモリ、ＱＷＥＲＴＹキーパッドのような１つ以上のユーザ・インターフェース、カメラ、画像センサ、全地球測位システム （ＧＰＳ）、アクセレレータ、温度センサ等を含むことができる。コンピュータ１００およびサーバ・コンピュータ１３０と同様、スマートフォン・デバイス１５０は、コンピュータ命令、アプリケーション、プログラム、ならびに任意の１組の命令およびデータを実行するように構成することができる。更にまた、タブレット・コンピュータ１６０も、１つ以上のプロセッサ（コンピュータ命令および／またはアプリケーションを実行するように構成されている）、メモリ、１つ以上のインターフェース、タッチスクリーン・ディスプレイ、センサ、マイクロフォン、カメラ、スピーカ、ネットワーキング・ハードウェア（ネットワーク１９０のようなネットワークに、有線またはワイヤレス接続を介して接続するように構成されている）等を含むことができる。
【００２７】
[0034]  記憶デバイス１７０は、大量のデータを格納するように構成することができ、ネットワーク１９０の他のコンポーネントによって要求またはアクセスされた時にこのようなデータを転送するように構成することもできる。例えば、記憶デバイス１７０は、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ハード・ドライブ、ソリッド・ステート・ドライブ、リムーバブル・ドライブ、ネットワーク・ストレージ、仮想メモリ、マルチ・レベル・キャッシュ(multi-leveled cache)、レジスタ、ＣＤ、ＤＶＤ等のような、記憶コンポーネントの集合体であってもよい。加えて、記憶デバイス１７０は、コンピュータ１００および／またはサーバ・コンピュータ１３０のような、ネットワーク１９０の他のコンポーネントが、ネットワーク１９０に接続されている他のコンポーネントにアクセスし、これらにデータを提供することができるように、構成することもできる。
【００２８】
[0035]   一例のみとして、記憶デバイス１７０は、制御モジュールによって使用することができるデータというような、データ１０６に関連する前述のデータを格納することができる。このようなデータは、センサ読み取り値、センサによって収集されたデータ、所定のパラメータ（例えば、コントローラにダウンロードし、他の外部システムおよび／またはユーザによって参照することができる）、弁、ポンプ、攪拌器、スケール、およびスイッチの読み取り値、ユーザが定めた目標値、あるいはプロセス値がシステム（ＭＥＳおよび／またはＤＣＳのような）によって維持されなければならない設定点、温度測定値、圧力測定値 、水位測定値、溶出酸素測定値等である。他の例では、記憶デバイス１７０は、例えば、新たなデータを追加するために、更新することもできる。例えば、操作員が警報機能に対して新たな所定値を定める場合、この新たな所定値を反映するために、古い所定値を更新すればよい。
【００２９】
[0036]  ネットワーク１９０は、このネットワークの１つ以上のコンポーネント間におけるデータ、命令等の送信を容易にするように構成された、有線またはワイヤレスの、任意の種類のネットワークでよい。例えば、ネットワーク１９０は、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）（例えば、イーサネットまたはその他のＩＥＥＥ８０２.０３ＬＡＮ技術）、Ｗｉ−Ｆｉ（例えば、ＩＥＥＥ８０２.１１規格）、ワイド・エリア・ネットワーク（ＷＡＮ）、仮想個人ネットワーク（ＶＰＮ）、グローバル・エリア・ネットワーク（ＧＡＮ）、またはこれらの任意の組み合わせてあってもよい。これに関して、コンピュータ１００、サーバ・コンピュータ１３０、移動体コンピュータ１４０、スマートフォン・デバイス１５０、および／またはタブレット・コンピュータ１６０は、ネットワーク１９０を通じて互いに接続し通信することができる。
【００３０】
[0037]  以上で説明した例では、コンピュータ１１０はデスクトップ・コンピュータであってもよいが、コンピュータ１１０は単にデスクトップ・コンピュータに限定されるのではなく、図１に示すコンピュータはいずれも、命令を処理し、データを送信することができる任意のデバイス、コントローラ、サーバ、機材、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈデバイス、ウェアラブル・コンピューティング・デバイス等であってもよい。
【００３１】
[0038]  更にまた、プロセッサ１０２、メモリ１０４、命令１０５、データ１０６、ディスプレイ１１０は、図１では同じブロック内において機能的に図示されているが、これらのコンポーネントは実際には複数のプロセッサ、メモリ、命令、データ、またはディスプレイを含んでもよく、これらが同じ物理筐体内に格納されてもされなくてもよく、任意の列挙されたまたは列挙されないコンポーネントを随意に含んでも含まなくてもよいことは、当業者には理解されるはずである。例えば、命令１０５およびデータ１０６の一部または全部をリムーバブル媒体上に格納してもよく、プロセッサ１０２から物理的に離れているが、それでもプロセッサ１０２によってアクセス可能位置に格納してもよい。そして、図１の種々のコンポーネントはネットワーク１９０に接続されているが、これらのコンポーネントが、多数の組み合わせで、互いに接続されてもよいことは理解されるはずである。
【００３２】
[0039]  図２は、本発明の態様による他のシステム例を示す。この例では、システムは、ＭＥＳの一例を実装する制御システムを表すことができ、図１に図示した種々のコンポーネントは、バイオリアクタおよび関連機器の制御を容易にするように構成することができる。関連機器とは、発酵および／または収穫用機器、精密濾過および純化用機器（例えば、クロマトグラフィ・スキッド）、培地作製用機器、緩衝剤調合(buffer preparation)用機器、ならびに種々の現場用デバイス（送信機を有するセンサ、スケール、スイッチ、ポンプ、制御弁、個別弁、固定速度始動機または可変周波数ドライブを有するポンプ、可変周波数ドライブを有する攪拌器、制限スイッチを有する個別弁）等である。図１のコンピュータ１００のような、１つ以上のコンピュータをシステム中に散在させてもよく、各コンピュータを、図示したシステムの特定の制御および／または部分に専用にしてもよい。同様に、図１のサーバ・コンピュータ１３０のようなサーバ・コンピュータも、システム中に物理的または仮想的に散在させ、データおよび命令の伝達を容易にするために、システムの特定部分に専用にしてもよい。
【００３３】
[0040]  図３は、図２に示した本発明の態様によるシステムの一例の図を表す。しかしながら、これらの態様は、ＭＥＳを実行する制御システムにおいて随意選択肢になり得ることは理解されよう。図２に示すように、プロフェッショナル・プラス・ワークステーション（「ＰＲＯ」：Professional Plus Workstation）は、制御システム（ＭＥＳを内蔵することができる）のための中央データベースとなることができ、バッチ・エクゼキュティブ（「ＥＸＥＣ」）は、処方情報を格納することができ、バッチ処理を制御することもできる。バッチ・ヒストリアン（「ＢＨＩＳＴ」）は、制御システムからのバッチ関連データを記録および格納することができる。連続ヒストリアン（「ＰＩ−ＰＨＩＳＴ」）は、制御システムからの連続プラント・データを記録および格納することができる。端末サーバ（「ＴＳ」）は、デスクトップ・コンピュータおよびタブレット・コンピュータのような、薄いクライアント端末に対するリモート・アクセス・セッション用のホストになることができる。コントローラは、処理機器および機能を制御するために使用されるアルゴリズム、および／または１組の実行可能命令を実行することができる制御システム・デバイスであり、随意に、ＭＥＳを制御し、これと通信し、またはそれ以外でインターフェースするように構成することもできる。図３に示すコンポーネントはいずれの１つも、コンピュータ１００、サーバ・コンピュータ１３０、移動体コンピュータ１４０、スマートフォン・デバイス１５０、タブレット・コンピュータ１６０、および／または記憶デバイス１７０のうちの１つ以上であってもよい（対応してもよい）。
【００３４】
[0041]  コントローラ（ハードウェアであってもよい）は、制御モジュールを介して１つ以上の制御ループを制御するために、１つ以上の制御モジュール（ロジック・ゲートのようなソフトウェアまたはハードウェアであってもよい）を実装する。制御モジュールは、本発明の態様にしたがって、制御ループの一部であってもよく、または制御ループの外部にあってもよい。これは、図４における一例の図によって示されている。図４は、３つの異なる制御モジュールと関連付けられたコントローラを示し、各制御モジュールは、３つのそれぞれの制御ループと関連付けられている。一例として、コントローラ上で実行するアルゴリズムは、制御ループ、バッチ制御、および連続制御機能において使用することができ、随意に、ＭＥＳモジュール（１つまたは複数）とすることができる。更にまた、コントローラは処理データを、図１および図３に示すような、システム・サーバに伝達することもできる。これらのコントローラは、実例を挙げると、バイオリアクタ制御のために、特定のプラント全域にわたって物理的に散在させることもできる。
【００３５】
[0042]  ＭＥＳのＤＣＳとの統合は、図１〜図４において説明したシステムおよびデバイス上において、手作業で書類を扱うプロセス(manual paper-driven process)を超えて電子手順制御を広げることにより、最初から正しい製造を増やすために実施することができる。従前からのバッチ自動化システムと組み合わせて使用すると、この統合は、産物傾向(product disposition)全体にわたるスケジューリングから総合的な製造自動化に対応する(provide)。例えば、ＭＥＳは、電子作業命令によって手作業の操作(manual activities)を進めるために処方を提供することができ、ＤＣＳ処方は、図１〜図４において先に説明したように、装備機器(instrumented equipment)を制御することができる。
【００３６】
[0043]  「総合的処方の作成」(Authoring Comprehensive Recipes)に記載されているように、生命科学、プラント各部内製造は、操作員によって手作業で実行される処理ステップと、バッチ制御システムによって実行される自動化ステップとの双方を必要とする。手作業の処理ステップは、とりわけ、材料の装填(charge)、フィルタ交換、機器ステータスの検証、清浄プロセス、および多くのその他のものを含むことができる。自動化処理ステップは、加熱フェーズ、攪拌、および材料転送のように、機材を読み取り、値を連続処理することによって処理を実行することができるときに、関与することができる。
【００３７】
[0044]
前述のように、自動化処理ステップは、多くの場合、図１〜図４に関して先に説明した制御システム（１つまたは複数）によって制御される、作動(actuation)、あるいは他の機械的デバイスおよび／またはセンサによって実行される。図５は、「総合的処方の作成」から再現され、簡略化した培地作製処方の例を示す。図５において、自動化ステップは暗い灰色で示され、手動ステップは明るい灰色で示されている。実行処方(execution recipe)は、手動および自動化プロセス・ステップの同時実行(coordination)を必要とすることもあり得る。バッチ自動化システムだけを有するプラントでは、手動プロセス・ステップは、多くの場合、紙のバッチ記録文書およびＳＯＰにおいて定められ、自動化ステップはバッチ制御システムによって実行される。この場合、手動および自動化ステップの同時実行は、ＤＣＳバッチ・プロンプト、操作員の無線通信、またはＳＯＰによって遂行される。ＭＥＳシステムが、このシステムの目的として、電子バッチ記録と共に採用されるとき、手動プロセス・ステップはＭＥＳによって電子作業命令を使用して電子的に実行され、ＤＣＳによって実行される自動化ステップと、ＭＥＳにおいて実行される電子作業命令との同時実行がなければならない。同様に「総合的処方の作成」から再現した図６に示すように、ＭＥＳおよびＤＣＳシステムは、従前では、別個のシステムおよび処方が各システム内に組み込まれている(configure)。各システムは、そのドメインの下で実行する処理ステップについてしか知らず、完全な処方の全体的なコンテキストが失われる可能性がある。
【００３８】
[0045]  更にまた、本明細書において説明するように、例外再検討プロセスは、更にシステムのロバスト性を備えるため、そして最初から正しい製造の拡大に対応するために、ＭＥＳ（またはＭＥＳおよびＤＣＳの複合システム）において実装することができる。例外再検討プロセスをＭＥＳに組み込むには、処方ステップが実際に例外なく完了したことを確認したことの確認を可能にするロジック・パスウェイ(logic pathways)を提供すること、そして例外が発生した場合、この例外を修復するために処方ステップを提供することを含むことができる。
【００３９】
[0046]  本明細書において使用する場合、「例外再検討」(Review by Exception)とは、処方またはその他のプロセス・ステップに対する共通の例外を、制御システムによって想定し訂正することを可能にする１つまたは複数のプロセス・ステップを組み込み、制御システムに実装ことを含む設計思想である。本明細書において使用する場合、「例外制御モジュール」とは例外再検討を採用するモジュールである。
【００４０】
[0047]  本明細書において使用する場合、「例外」(Exceptions)とは、既定のアクションからのあらゆる逸脱を意味する。例えば、共通する例外には、プロセス・シーケンスを強制する、適正な有意な数値(significant figures)を含むデータ入力を強制する、範囲または限度を強制する、計算を実行する、自動化と相互作用する、および署名要求(signature requirement)を強制することが含まれる。
【００４１】
[0048]  例外再検討を組み込んだ改良ＭＥＳシステムは、自動化システムの制御の外側になる例外を考慮し制御することができるように、処方設計を制御するために使用することができる。各プロセス・ステップの製造検討(manufacturing review)を含ませ、通常動作過程中に発生する共通のエラーまたは逸脱を識別することによって、例外ツリーを構築することができる。加えて、例外を識別するために、ロット検討(lot review)も利用することができる。
【００４２】
[0049]  例えば、生物製剤生産システムにおける下流処理のために緩衝剤を作る処方および方法を提供する任務がＭＥＳに負わされた場合、ＭＥＳは、操作員に（図１の命令１０５のように、コンピュータを通じて）、含有物コンテナを入手し、バーコード、ＱＲコード、ＲＦＩＤタグ、または含有物コンテナ上にあるその他の在庫管理タグをスキャンするように構成された周辺スキャニング・デバイスによってというようにして、それをスキャンしてＭＥＳ内に取り込むように促す。次いで、命令は、材料が期限切れではなく、閉鎖されてもいないことを確認するために、添加に先立って、コンテナの品質ステータスをチェックする。一旦チェックしたなら、後続の命令は、操作員に、含有物をシステムに添加させ、緩衝剤の系譜(genealogy)にコンテナ／ロットを追加する。
【００４３】
[0050]  このプロセスからの逸脱は、製造実行中に発生する可能性がある。例えば、操作員が変色を観察したため、あるいは操作員がコンテナを壊したまたは溢れさせたため、添加に先立って含有物コンテナが交換を必要とするという場合もある。例外再検討モジュールを実装しない従前からのＭＥＳであれば、この逸脱は、実行されたアクションを説明するコメントを入力することによって管理される。コメントは交換コンテナを識別することができるが、システムは、使用に先立って、コンテナの品質チェックを行わない。加えて、系譜は壊されたコンテナ／ロットを反映し、交換材料／ロットを含まない。このため、ＭＥＳの制御の外側では、手作業の調停(reconciliation)が必要となる。
【００４４】
[0051]  比較すると、従前からのＭＥＳ（ならびにＭＥＳおよびＤＣＳの複合）は、システムがこのような逸脱を管理することを可能にするロジックまたはモジュールを含めることによって、強化することができる。例えば、スキャンしたコンテナ材料が添加されたことを確認するように、操作員に促すことができる。一旦確認されたなら、システムは含有物を緩衝剤の系譜に追加し、先に進む。しかしながら、コンテナが追加されなかった場合、システムは、コメントを入力し、交換コンテナをスキャンするように、操作員に促すことができる。次いで、システムへの追加に先立って、この交換コンテナの品質チェックが行われる。加えて、緩衝剤系譜は、交換コンテナ／ロットを反映し、使用されないコンテナ／ロットは反映しない。このプロセスは逸脱を管理し、手作業の調停を必要としないので、本明細書では、これをＭＥＳ処方およびバッチ生産システムにおける「例外再検討」プロセス・ステップと呼ぶ。
【００４５】
[0052]  使用中、改良ＭＥＳは、ＭＥＳが提供した処方またはプロセス・ステップにしたがって何かが進まないとき、即ち、例外があるとき、システムが操作員の応答を制御することを可能にするロジックまたはモジュールを含ませることによって、従前のＭＥＳ（ならびにＭＥＳおよびＤＣＳの複合）上に構築する。例えば、ＭＥＳは第１緩衝剤含有物の特定のロットをスキャン入力するように、操作員に命令することができる。次いで、操作員は、ＭＥＳが要求する通りに、それをスキャン入力する。ここでは、操作員に次の含有物をスキャンするように要求する代わりに、改良ＭＥＳが、入力をＭＥＳに供給するまたは次のステップに移るように論理ゲートを操作することによってというようにして、第１緩衝剤含有物をシステムに追加し、次いでそれが追加されたことを確認するように、操作員に命令する。次いで、操作員は実際に第１緩衝剤含有物を、命令されたタンクに追加する。操作員は、それを追加したなら、ＭＥＳに戻り、それが追加されたことを確認し、システムは処方における次のステップに移る。しかし、ときとして、含有物が追加されない、または追加できない場合がある。例えば、変色している場合、他の品質問題を有するとき、または追加に先立って床に単に溢れていた場合である。この実例では、操作員はシステムに戻って、いいえ、それは追加されなかったと言うであろう。すると、システムは、バッチ記録のための説明を要求し、次いで、システムは、例えば、操作員に、第１緩衝剤含有物の新たなロットをスキャンさせる、またはおそらくはこの異常に対処するように処方を調節させることによって、この問題をどのように修復するか決定する。本明細書では、これを、ＭＥＳ処方およびバッチ生産システムにおける「例外再検討」プロセス・ステップと呼ぶ。
【００４６】
実施例
実施例１
[0053]  図７は、例外制御モジュール（または例外再検討制御モジュール）７０２を含むＭＥＳ７００の一例を示す。図示のように、ＭＥＳは、従前のＭＥＳロジック・パスをＭＥＳ７００の左側に沿って内蔵する。このロジック・パスは、開始位置から第２位置に進む。第２位置は、在庫データベースをチェックして、モジュールの開始位置において選択した処方にしたがって、第１含有物のどのロットを追加すべきか決定するステップを含む。次に、追加すべき第１含有物のロットを決定した後、操作員にメッセージを表示することができる。例えば、操作員に表示するメッセージは、データベースから選出された(chosen)選択(selected)ロットを操作員に指示し、このロットを制御システム７００にスキャン入力するように操作員に命令することができる。次に、ＭＥＳは例外再検討モジュール７０２を含むことができる。例外再検討モジュール７０２は、表示されたメッセージに対して、ＭＥＳ７００が例外を考慮することを可能にする。したがって、例外再検討モジュール７０２は、直前のメッセージ（即ち、第１含有物のロットを追加する命令）が処方にしたがって実行されたか否か問い合わせるメッセージを操作員に表示するステップを含むことができる。否定の場合、モジュール７０２は、次に、この第１含有物のロットをデータベースから除去し、処方にしたがってしかるべき次のステップを再計算することができる。次いで、これは従前のＭＥＳロジックにフィード・バックされ、補正された次の処方ステップを含むメッセージを表示する（即ち、スキャンすべき新たなロットを表示することができる）。
【００４７】
実施例２
[0054]  図８は、ＭＥＳシステムにおいて、利用可能な生物製剤処理機器の在庫を制御するように構成された例外制御モジュール（または例外再検討制御モジュール）８０２を含むＭＥＳ８００の一例を示す。例えば、ＭＥＳ８００がどのバイオリアクタが「使用中」かまたは「利用可能」かを追跡し識別するように、一揃いのバイオリアクタにおいて、利用可能なバイオリアクタの一覧表を作る(inventory)ために、ＭＥＳ８００を使用することができる。ＭＥＳ８００は、タンクおよび機器が実際には未だ利用できなかったときに、これらが適正に「利用可能」として記入および確認される(check in and out)というような、プロセスに対する例外を考慮する。例えば、定置洗浄プロセスが特定のバイオリアクタ上で実行している場合、ＭＥＳ８００は、操作員または制御システムがこの定置洗浄プロセスにおける逸脱を考慮することを可能にするために、例外再検討制御モジュール８０２を提供することができる。例えば、定置洗浄プロセスにおいて、プロセスを再起動させなければならない原因となるエラーが発生した場合、モジュール８０２は、定置洗浄プロセスを再起動することをなおも可能にしつつ、タンクを「使用中」として確認され続けることを可能にするように、着陸地点(landing point)を提示する。本質的に、着陸地点は、ＭＥＳ８００が、ＭＥＳ８００モジュールから完全に出る(exit)必要なく、例外が発生したモジュールをプロセスから出させることを可能にする。したがって、ＭＥＳ８００は、生物製剤機器の利用を登録する(cataloging)ことを含むプロセスにおいて、例外に対してロバストである。
【００４８】
[0055]  生物製剤を生産する方法例は、（ａ）生物製剤製造中に第１処方ステップを操作員に提示するステップと、（ｂ）第１処方ステップに対する例外を検出するステップとを含むことができる。この方法例は、更に、（ｃ）容認判断基準を満たさない(against)例外を未然に防ぐように、生物製剤製造中に補正動作を行うステップと、（ｄ）補正動作が実施されたことを確認するステップと、（ｅ）行われた補正動作を記憶する自動化バッチ記録を生成するステップとを含むことができる。
【００４９】
[0056]  前述のステップはいずれも、自動化ステップであってもよい。実例を挙げると、ステップ（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）は自動化ステップであってもよい。加えて、ステップ（ｄ）も自動化ステップであってもよい。更に、ステップ（ａ）も自動化ステップであってもよい。ステップ（ｃ）は、操作員によって手動で実施される自動化ステップであってもよい。ステップ（ｄ）は、操作員の入力から判定されてもよい。
【００５０】
[0057]  一例として、第１処方ステップは、含有物コンテナを入手し、このコンテナを製造実行システムにスキャン入力するステップを含んでもよい。更に、第１処方ステップは、含有物コンテナの品質ステータスをチェックするステップも含んでもよい。例外が検出されると、交換含有物コンテナを入手することを含む補正動作が行われるようにしてもよい。その後、この方法は、更に、交換含有物コンテナの品質ステータスをチェックするステップを含んでもよい。
【００５１】
[0058]  製造実行システムの例は、例外制御モジュール（即ち、例外再検討モジュール）を含むことができる。
【００５２】
[0059]  生物製剤製造制御システムの例は、入力を受け取るように実装および構成された製造実行システムと、製造実行システム上に実装され、製造実行システムによって規定されたプロセス・ステップに対する例外を検出し、この例外に対する修復動作を提示するように構成された例外制御モジュールと、を含むことができる。ある態様では、生物製剤製造制御システムは、更に、クライアント端末に結合され、入力を供給するために製造実行システムと通信するように構成されたバッチ実行サーバおよび端末サーバも含むことができる。
【００５３】
[0060]  生物製剤製造制御システムの例は、入力を受け取るように構成された製造実行システムと、製造実行システム上に実装され、製造実行システムによって規定されたプロセス・ステップに対する例外を検出し、この例外に対する修復動作を提示するように構成された例外制御モジュールとを含むことができる。ある態様では、生物製剤製造制御システムは、更に、クライアント端末に結合され、製造実行システムに入力を供給するように構成された端末サーバも含むことができる。
【００５４】
[0061]  生物製剤製造制御システムの例は、周辺スキャニング・デバイスと、周辺スキャニング・デバイスから入力を受け取るように構成された製造実行システムと、製造実行システム上に実装された例外制御モジュールとを含むことができる。例外制御モジュールは、製造実行システムによって規定されたプロセス・ステップに対する例外を検出し、この例外に対して修復動作を提示するように構成されている。周辺スキャニング・デバイスは、バーコード、ＱＲコード、ＲＦＩＤタグ、またはその他の在庫管理タグをスキャンまたは読み取るように構成された任意のデバイスを含むことができる。
【００５５】
[0062]  以上、例示の目的に限って、本発明の種々の実施形態についての説明を提示したが、この説明は、網羅的であることも、開示した実施形態に限定されることも意図していない。説明した実施形態の範囲および趣旨から逸脱することなく、多くの変更および変形が当業者には明白であろう。本明細書において使用した用語は、実施形態の原理、実際の用途、または市場において見られる技術に対する技術的改良を最良に説明するために、あるいは本明細書において開示した実施形態を他の当業者が理解することを可能にするために選択されたものである。
【００５６】
[0063]  本発明の種々の実施形態の説明は、製剤および生物製剤製品の生産において利用することができる。本明細書において説明したデバイス、設備、および方法は、原核および／または真核細胞株を含む任意の所望の細胞株を培養するのに適している。更に、実施形態では、これらのデバイス、設備、および方法は、懸濁細胞(suspension cells)または足場依存性（接着）細胞(anchorage-dependent (adherent) cell)を培養するのに適しており、プリペプチド産物、核酸産物（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）のような製剤および生物製剤製品の生産、あるいは細胞および／またはウィルス療法に使用されるものというような細胞および／またはウィルスの生産のために構成された生産動作に適している。
【００５７】
[0064]  実施形態では、細胞によって、組換え治療産物または診断産物というような産物が発現または生成される。以下に詳述するように、細胞によって生成される産物の例としては、抗体分子（例えば、モノクロナール抗体や二重特異性抗体）、抗体類似体（特異的に抗原に結合するが構造的には抗体と無関係である、例えば、ＤＡＲＰｉｎ、アフィボディ、アドネクチンまたはＩｇＮＡＲというようなポリペプチド分子）、融合タンパク質（例えば、Ｆｃ融合タンパク質やキメラサイトカイン）、他の組換えタンパク質（例えば、糖化タンパク質や、酵素、ホルモン）、ウィルス治療薬（例えば、 遺伝子療法およびウィルス性免疫療法用の抗癌腫瘍溶解性ウィルス、ウイルスベクター）、細胞治療薬（例えば、多能性幹細胞、間葉)幹細胞および成体幹細胞）、ワクチンまたは液体包含粒子（例えば、エクソソームやウイルス状粒子）、ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡのような）もしくはＤＮＡ（例えば、プラスミドＤＮＡのような）、抗生物質、またはアミノ酸が挙げられるが、これらに限定はされない。実施形態では、デバイス、設備および方法は、バイオシミラーの製造に用いることができる。
【００５８】
[0065]  前述のように、実施形態では、デバイス、設備、および方法によって、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、下等真核細胞、例えば、酵母細胞や糸状菌細胞等、もしくは グラム陽性細胞やグラム陰性細胞というような原核細胞、および／または真核細胞によって大規模に合成される、例えば、タンパク質やペプチド、抗生物質、アミノ酸、核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡというような）というような真核細胞もしくは原核細胞の生成物の生成が可能となる。特に本明細書に記載しない限り、デバイス、設備、および方法は、ベンチ規模、パイロット規模、および完全生産規模の生産能力を非限定に含む、所望の生産量または生産能力(production capacity)を有することができる。
【００５９】
[0066]  更に、そして特に本明細書に記載しない限り、デバイス、設備、および方法には、撹拌槽やエアリフト、繊維、マイクロファイバー、中空糸、セラミックマトリックス、流動床、固定床、および／または噴流層式のバイオリアクタを含むが、これらに限定はされず、任意の適当な１つまたは複数のリアクタを含むことができる。本明細書において使用する場合、「リアクタ」は、発酵槽または発酵ユニットや他の任意の反応槽を含むことができ、「リアクタ」という用語は「発酵槽」と同じ意味で使用される。例えば、ある態様では、バイオリアクタ・ユニットの一例は、以下の操作の１つ以上または全てを行うことができる。操作には、栄養および／または炭素源の供給、適した気体（例えば、酸素）の注入、発酵培地または細胞培養培地の流入または流出、気相と液相との分離、温度の維持、酸素レベルおよびＣＯ２レベルの維持、ｐＨレベルの維持、かき混ぜ（例えば、撹拌）および／または洗浄／殺菌が含まれる。発酵ユニットというようなリアクタユニットの一例は、そのユニット内に複数のリアクタを含んでもよい。例えば、ユニットは１個，２個，３個，４個，５個，１０個，１５個，２０個，２５個，３０個，３５個，４０個，４５個，５０個，６０個，７０個，８０個，９０個または１００個或いはそれ以上のバイオリアクタを各ユニット内に有することができ、および／または設備は、その設備内に単一または複数のリアクタを有する複数のユニットを含んでもよい。様々な実施形態では、バイオリアクタを、バッチ、半供給バッチ、供給バッチ、かん流および／または連続発酵プロセスに適したものにすることができる。リアクタには任意の適当な直径を用いることができる。実施形態では、バイオリアクタは約１００ｍＬ〜約５０，０００Ｌの容積を有することができる。非限定の例には、１００ｍＬ，２５０ｍＬ，５００ｍＬ，７５０ｍＬ，１Ｌ，２Ｌ，３Ｌ，４Ｌ，５Ｌ，６Ｌ，７Ｌ，８Ｌ，９Ｌ，１０Ｌ，１５Ｌ，２０Ｌ，２５Ｌ，３０Ｌ，４０Ｌ，５０Ｌ，６０Ｌ，７０Ｌ，８０Ｌ，９０Ｌ，１００Ｌ，１５０Ｌ，２００Ｌ，２５０Ｌ，３００Ｌ，３５０Ｌ，４００Ｌ，４５０Ｌ，５００Ｌ，５５０Ｌ，６００Ｌ，６５０Ｌ，７００Ｌ，７５０Ｌ，８００Ｌ，８５０Ｌ，９００Ｌ，９５０Ｌ，１０００Ｌ，１５００Ｌ，２０００Ｌ，２５００Ｌ，３０００Ｌ，３５００Ｌ，４０００Ｌ，４５００Ｌ，５０００Ｌ，６０００Ｌ，７０００Ｌ，８０００Ｌ，９０００Ｌ，１０，０００Ｌ，１５，０００Ｌ，２０，０００Ｌおよび／または５０，０００Ｌの容積が含まれる。加えて、適したリアクタは、複数回使用可能、使い捨て(single-use)、消耗品(disposable)、または非消耗品であってもよく、ステンレス鋼（例えば、３１６Ｌまたは他の任意の適したステンレス鋼）やインコネル、プラスチック、および／またはガラスというような金属合金を含む、任意の適当な材料から形成することができる。
【００６０】
[0067]  実施形態では、特に本明細書に記載しない限り、本明細書において説明したデバイス、設備、および方法は、上記のような生成物の分離、浄化、および隔離のための操作および／または器具というような任意の適した単位操作および／または器具を、特に記載のない限り、含むこともできる。従来からの現場組立式の設備や、モジュール、移動式および仮設設備、または任意の他の適した構造や設備、および／またはレイアウトというような、任意の適した設備および環境を使用することができる。例えば、ある実施形態では、モジュラー・クリーン・ルームを使用することができる。更に、そして特に本明細書に記載しない限り、本明細書に記載したデバイス、システム、および方法は、１つの場所または設備に収容することおよび／または実行することもでき、あるいは別々または複数の場所および／または設備に収容することおよび／または実行することもできる。
【００６１】
[0068]  非限定的な例として、そして限定ではなく、米国特許出願公開第２０１３／０２８０７９７号、米国特許出願公開第２０１２／００７７４２９号、米国特許出願公開第２０１１／０２８０７９７号、米国特許出願公開第２００９／０３０５６２６号、米国特許第８，２９８，０５４号、米国特許第７，６２９，１６７号、米国特許第５，６５６，４９１号は、適していると言って差し支えない設備、機器、および／またはシステムの例について記載しており、これらの特許文献をここで引用したことにより、その内容全体が本願にも含まれるものとする。
【００６２】
[0069]  実施形態では、細胞は、例えば、哺乳動物細胞である真核細胞である。哺乳動物細胞は、例えば、ヒトまたはげっ歯類またはウシの細胞系または細胞株であってもよい。こうした細胞、細胞系、または細胞株の例には、例えば、マウス骨髄腫（ＮＳＯ）細胞系や、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系、ＨＴ１０８０、Ｈ９、ＨｅｐＧ２、ＭＣＦ７、ＭＤＢＫ Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、ＢＨＫ（ベビーハムスター腎細胞）、ＶＥＲＯ、ＳＰ２／０、ＹＢ２／０、Ｙ０、Ｃ１２７、Ｌ細胞、例えば、ＣＯＳ１およびＣＯＳ７というようなＣＯＳ、ＱＣ１−３、ＨＥＫ−２９３、ＶＥＲＯ、ＰＥＲ．Ｃ６、ＨｅＬＡ、ＥＢ１、ＥＢ２、ＥＢ３、腫瘍溶解性またはハイブリドーマの細胞系がある。哺乳動物細胞はＣＨＯ細胞系であることが好ましい。一実施形態では、細胞はＣＨＯ細胞である。一実施形態では、細胞は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞、ＣＨＯ−Ｋ１ ＳＶ細胞、ＤＧ４４ ＣＨＯ細胞、ＤＵＸＢ１１ ＣＨＯ細胞、ＣＨＯＳ、ＣＨＯ ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯ  ＦＵＴ８ ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯＺＮ、またはＣＨＯ由来細胞である。ＣＨＯ ＧＳノックアウト細胞（例えば、ＧＳＫＯ細胞）は、例えば、ＣＨＯ−Ｋ１  Ｖ ＧＳノックアウト細胞である。ＣＨＯ ＦＵＴ８ノックアウト細胞は、例えば、Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）ＣＨＯＫ１ ＳＶ（ロンザ社（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ， Ｉｎｃ．））である。また、真核細胞は、例えば、ＥＢｘ（登録商標）細胞、ＥＢ１４、ＥＢ２４、ＥＢ２６、ＥＢ６６、またはＥＢｖｌ３というような、鳥の細胞、細胞系、または細胞株であってもよい。
【００６３】
[0070]  一実施形態では、真核細胞は幹細胞である。幹細胞は、例えば、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、成体幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、組織特異的幹細胞（例えば、造血幹細胞）、および間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む多能性幹細胞とすることができる。
【００６４】
[0071]   一実施形態では、細胞は、本明細書に記載のどの細胞とも異なってもよい。一実施形態では、細胞は、任意の初代培養細胞由来の細胞である。
【００６５】
[0072]  実施形態では、細胞は、ヒト肝細胞、動物肝細胞、または非実質細胞というような肝細胞である。例えば、細胞は、接着型の代謝試験用ヒト肝細胞や、接着型の誘導試験用ヒト肝細胞、接着型のＱｕａｌｙｓｔ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ（商標）ヒト肝細胞、浮遊型の適格ヒト肝細胞（１０人または２０人のドナーによってプールされた肝細胞を含む）、ヒト肝臓クッパー細胞、ヒト肝星細胞、イヌ肝細胞（単一またはプールされたビーグル肝細胞を含む）、マウス肝細胞（ＣＤ−１およびＣ５７ＢＩ／６肝細胞を含む）、ラット肝細胞（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｗｉｓｔａｒ ＨａｎおよびＷｉｓｔａｒ肝細胞を含む）、サル肝細胞（カニクイザルまたはアカゲザル肝細胞を含む）、ネコ肝細胞（ドメスティックショートヘア肝細胞を含む）、ウサギ肝細胞（ニュージーランドホワイト肝細胞を含む）であってもよい。肝細胞の例は、トライアングルリサーチラボ有限責任会社（Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ，  ＬＬＣ），６ Ｄａｖｉｓ Ｄｒｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ ２７７０９から市販されている。
【００６６】
[0073]  一実施形態では、真核細胞は、例えば、酵母細胞（例えば、ピキア属（例えば、ピキア・パストリス、ピキア・メタノリカ、ピキア・クルイベリおよびピキア・アングスタ）、コマガタエラ属（例えば、コマガタエラ・パストリス、コマガタエラ・シュードパストリス、またはコマガタエラ・ファフィ）、サッカロミセス属（例えば、サッカロミセス・セレビシエや、セレビシエ、サッカロミセス・クルイベリ、サッカロミセス・ウバルム）、クルイベロミセス属（例えば、クルイベロミセス・ラクチスやクルイベロミセス・マルシアヌス）、カンジダ属（例えば、カンジダ・ユチリス、カンジダ・カカオイ、またはカンジダ・ボイディニー）、ゲオトリクム属（例えば、ゲオトリクム・ファーメンタンス）、ハンゼヌラ・ポリモルファ、ヤロウィア・リポリティカ、またはスキゾサッカロミセス・ポンべ）というような下等真核細胞である。好ましいのは、ピキア・パストリス種である。ピキア・パストリス株の例には、Ｘ３３、ＧＳ１１５、ＫＭ７１、ＫＭ７１Ｈ、およびＣＢＳ７４３５がある。
【００６７】
[0074]  一実施形態では、真核細胞は、真菌細胞（例えば、アスペルギルス（アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・オリゼー、アスペルギルス・ニデュラ等）、アクレモニウム（アクレモニウム・サーモフィラム等）、ケトミウム（ケトミウム・サーモフィラム等）、クリソスポリウム（クリソスポリウム・サーモフィル等）、コルディセプス（コルディセプス・ミリタリス等）、コリナスカス、テノミセス、フザリウム（フザリウム・オキシスポラム等）、グロメレラ（グロメレラ・グラミニコラ等）、ヒポクレア（ヒポクレア・ジェコリナ等）、マグナポルテ（マグナポルテ・オリゼー等）、ミセリオフトラ（ミセリオフトラ・サーモフィル等）、ネクトリア（ネクトリア・ヘマトコッカ等）、ニューロスポラ（ニューロスポラ・クラッサ等）、ペニシリウム、スポロトリカム（スポロトリカム・サーモフィル等）、シエラビア（シエラビア・テレストリス、シエラビア・ヘテロタリカ等）、トリコデルマ（トリコデルマ・リーゼイ等）、またはバーティシリウム（バーティシリウム・ダーリエ等））である。
【００６８】
[0075]  一実施形態では、真核細胞は、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９、Ｍｉｍｉｃ（商標） Ｓｆ９、Ｓｆ２１、Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ（商標）（ＢＴ１−ＴＮ−５Ｂ１−４）、またはＢＴ１−Ｅａ８８細胞）、藻類細胞（例えば、アンフォラ属、珪藻、デュナリエラ、クロレラ、クラミドモナス、シアノフィタ（シアノバクテリア）、ナンノクロロプシス、スピルリナ、またはオクロモナス）、または植物細胞（例えば、単子葉植物（例えば、トウモロコシ、米、小麦、またはセタリア）からの細胞、または双子葉植物（例えば、キャッサバ、イモ、大豆、トマト、たばこ、アルファルファ、ヒメツリガネゴケ、またはシロイヌナズナ）からの細胞）である。
【００６９】
[0076]  一実施形態では、細胞は、細菌性細胞または原核細胞である。
【００７０】
[0077]   実施形態では、原核細胞は、バチルス、ストレプトミセス・ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、またはラクトバチルスというようなグラム陽性細胞である。使用することができるバチルスは、例えば、バチルス・サブティリス、バチルス・アミロリクエファシエンス、バチルス・リケニフォルミス、バチルス・ナットー、またはバチルス・メガテリウムである。実施形態では、細胞は、バチルス・サブティリス３ＮＡ、およびバチルス・サブティリス１６８というようなバチルス・サブティリスである。バチルスは、例えば、バチルス遺伝材料センター（ｔｈｅ Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔｏｃｋ  Ｃｅｎｔｅｒ），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５５６，４８４ Ｗｅｓｔ １２ｔｈ Ａｖｅｎｕｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ ＯＨ ４３２１０−１２１４から入手することができる。
【００７１】
[0078]  一実施形態では、原核細胞は、例えば、ＴＧ１、ＴＧ２、Ｗ３１１０、ＤＨ１、ＤＨＢ４、ＤＨ５ａ、ＨＭＳ１７４、ＨＭＳ１７４（ＤＥ３）、ＮＭ５３３、Ｃ６００、ＨＢ１０１、ＪＭ１０９、ＭＣ４１００、ＸＬ１−Ｂｌｕｅ、およびＯｒｉｇａｍｉというようなサルモネラ属菌または大腸菌、更に、例えば、ＢＬ−２１またはＢＬ２１（ＤＥ３）等の大腸菌Ｂ株由来のものというような、グラム陰性細胞であり、これら全てが市販されている。
【００７２】
[0079]  適した宿主細胞は、例えば、ＤＳＭＺ（ドイツ微生物・細胞培養保存有限会社（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ａｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、またはアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））というような培養株保存機関から市販されている。
【００７３】
[0080]  実施形態では、培養細胞は、治療使用のための、例えば、モノクロナール抗体である抗体等のタンパク質および／または組換えタンパク質の製造に用いられる。実施形態では、培養細胞は、ペプチドや、アミノ酸、脂肪酸、他の有用な生化学中間体または代謝物を生成する。例えば、実施形態では、約４，０００ダルトン〜約１４０，０００ダルトンを超える分子量の分子を生成できる。実施形態では、これらの分子はある範囲の複雑性を有することができ、糖鎖形成を含む翻訳後修飾を含むことができる。
【００７４】
[0081]  実施形態では、タンパク質は、例えば、ボトックス（ＢＯＴＯＸ）、マイオブロック（Ｍｙｏｂｌｏｃ）、ニューロブロック（Ｎｅｕｒｏｂｌｏｃ）、ディスポート（Ｄｙｓｐｏｒｔ）（または他のボツリヌス神経毒素の血清型）、アルグルコシダーゼアルファ、ダプトマイシン、ＹＨ−１６、コリオゴナドトロピンアルファ、フィルグラスチム、セトロレリクス、インターロイキン２、アルデスロイキン、テセロイキン、デニロイキン・ディフティトックス、インターフェロンアルファ−ｎ３（注射用）、インターフェロンアルファ−ｎ１、ＤＬ−８２３４、インターフェロン、サントリー（Ｓｕｎｔｏｒｙ）（ガンマ１ａ）、インターフェロンガンマ、チモシンアルファ１、タソネルミン、デジファブ（ＤｉｇｉＦａｂ）、ビペラタブ（ＶｉｐｅｒａＴＡｂ）、エチタブ（ＥｃｈｉＴＡｂ）、クロファブ（ＣｒｏＦａｂ）、ネシリチド、アバタセプト、アレファセプト、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、エプトテルミンアルファ、テリパラチド（骨粗しょう症）、カルシトニン注射剤（骨疾患）、カルシトニン（経鼻用(nasal)、骨粗しょう症）、エタネルセプト、ヘモグロビングルタマー２５０（ウシ）、ドロトレコギンアルファ、コラゲナーゼ、カルペリチド、組換えヒト上皮細胞成長因子（局所ゲル、創傷治癒）、ＤＷＰ４０１、ダルベポエチンアルファ、エポエチンオメガ、エポエチンベータ、エポエチンアルファ、デシルジン、レピルジン、ビバリルジン、ノナコグアルファ、モノニン（Ｍｏｎｏｎｉｎｅ）、エプタコグアルファ（活性型）、組換え第ＶＩＩＩ因子＋ＶＷＦ、リコンビネート（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｅ）、組換え第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子（組換え型）、アルファンメート（Ａｌｐｈａｎｍａｔｅ）、オクトコグアルファ、第ＶＩＩＩ因子、パリフェルミン、インディキナーゼ（Ｉｎｄｉｋｉｎａｓｅ）、テネクテプラーゼ、アルテプラーゼ、パミテプラーゼ、レテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、フォリトロピンアルファ、ｒＦＳＨ、ｈｐＦＳＨ、ミカファンギン、ペグフィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチム、セルモレリン、グルカゴン、エキセナチド、プラムリンチド、イミグルセラーゼ、ガルスルファーゼ、ロイコトロピン、モルグラモスチム、酢酸トリプトレリン、ヒストレリン（皮下移植、ヒドロン（Ｈｙｄｒｏｎ））、デスロレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ロイプロリド徐放性製剤（アトリゲル（ＡＴＲＩＧＥＬ））、ロイプロリドインプラント（デュロス（ＤＵＲＯＳ））、ゴセレリン、ユートロピン（Ｅｕｔｒｏｐｉｎ）、ＫＰ−１０２プログラム、ソマトロピン、メカセルミン（成長障害）、エンフビルチド、Ｏｒｇ−３３４０８、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリン（吸入用）、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリン（バッカル、ラピッドミスト（ＲａｐｉｄＭｉｓｔ））、メカセルミンリンファバート、アナキンラ、セルモロイキン、９９ｍＴｃアプシチド注射剤、ミエロピド、ベータセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、酢酸グラチラマー、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、サルグラモスチム、オプレルベキン、ヒト白血球由来アルファインターフェロン、ビリベ（Ｂｉｌｉｖｅ）、インスリン（組換え型）、組換えヒトインスリン、インスリンアスパルト、メカセルミン、ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ２、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）組換えヒト黄体形成ホルモン、ドルナーゼアルファ、トラフェルミン、ジコノチド、タルチレリン、ジボテルミンアルファ、アトシバン、ベカプレルミン、エプチフィバチド、ゼマイラ（Ｚｅｍａｉｒａ）、ＣＴＣ−１１１、シャンバック（Ｓｈａｎｖａｃ）−Ｂ、ＨＰＶワクチン（四価）、オクトレオチド、ランレオチド、アンセスチム、アガルシダーゼベータ、アガルシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、酢酸プレザチド銅（局所ゲル）、ラスブリカーゼ、ラニビズマブ、アクティミューン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ペグイントロン（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、トリコミン（Ｔｒｉｃｏｍｉｎ）、組換えイエダニ(house dust mite)アレルギー減感作注射剤、組換えヒト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）１−８４（すなわち骨粗しょう症）、エポエチンデルタ、遺伝子組換えアンチトロンビンＩＩＩ、グランジトロピン（Ｇｒａｎｄｉｔｒｏｐｉｎ）、ビトラーゼ（Ｖｉｔｒａｓｅ）、組換えインスリン、インターフェロンアルファ（経口トローチ）、ＧＥＭ−２１Ｓ、バプレオチド、イデュルスルファーゼ、オマパトリラート、組換え血清アルブミン、セルトリズマブペゴル、グルカルピダーゼ、ヒト組換えＣ１エステラーゼインヒビター（血管性浮腫）、ラノテプラーゼ、組換えヒト成長ホルモン、エンフビルチド（無針注射用、バイオジェクター（Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ）２０００）、ＶＧＶ−１、インターフェロン（アルファ）、ルシナクタント、アビプタジル（吸入用、肺疾患）、イカチバント、エカランチド、オミガナン、オーログラブ（Ａｕｒｏｇｒａｂ）、酢酸ペキシガナン、ＡＤＩ−ＰＥＧ−２０、ＬＤＩ−２００、デガレリクス、シトレデキンベスドトックス、ファブルド（Ｆａｖｌｄ）、ＭＤＸ−１３７９、ＩＳＡｔｘ−２４７、リラグルチド、テリパラチド（骨粗しょう症）、ティファコジン、ＡＡ４５００、Ｔ４Ｎ５リポソームローション、カツマキソマブ、ＤＷＰ４１３、ＡＲＴ−１２３、クリサリン（Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ）、デスモテプラーゼ、アメジプラーゼ、コリフォリトロピンアルファ、ＴＨ−９５０７、テズグルチド、ダイアミド（Ｄｉａｍｙｄ）、ＤＷＰ−４１２、成長ホルモン（徐放性注射用）、組換えＧ−ＣＳＦ、インスリン（吸入用、ＡＩＲ）、インスリン（吸入用、テクノスフィア（Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ））、インスリン（吸入用、ＡＥＲｘ）、ＲＧＮ−３０３、ＤｉａＰｅｐ２７７、インターフェロンベータ（Ｃ型肝炎ウィルス感染（ＨＣＶ））、インターフェロンアルファ−ｎ３（経口用）、ベラタセプト、経皮用インスリンパッチ、ＡＭＧ−５３１、ＭＢＰ−８２９８、キセレセプト（Ｘｅｒｅｃｅｐｔ）、オペバカン、エイズバックス（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＧＶ−１００１、リンフォスキャン（ＬｙｍｐｈｏＳｃａｎ）、ランピルナーゼ、リポキシサン（Ｌｉｐｏｘｙｓａｎ）、ルスプルチド、ＭＰ５２（ベータリン酸３カルシウムキャリア、骨再生）、メラノーマワクチン、シプリューセル−���、ＣＴＰ−３７、インセジア（Ｉｎｓｅｇｉａ）、ビテスペン、ヒトスロムビン（凍結、手術出血）、スロムビン、トランスミド（ＴｒａｎｓＭＩＤ）、アルフィメプラーゼ、プリカーゼ（Ｐｕｒｉｃａｓｅ）、テルリプレシン（静脈用、肝腎症候群）、ＥＵＲ−１００８Ｍ、組換えＦＧＦ−Ｉ（注射用、血管疾患）、ＢＤＭ−Ｅ、ロチガプチド、ＥＴＣ−２１６、Ｐ−１１３、ＭＢＩ−５９４ＡＮ、デュラマイシン（吸入用、嚢胞性線維症）、ＳＣＶ−０７、ＯＰＩ−４５、エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、アンジオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ＡＢＴ−５１０、ボーマン・バークインヒビター濃縮剤、ＸＭＰ−６２９、９９ｍＴｃ−Ｈｙｎｉｃ−アネキシン（Ａｎｎｅｘｉｎ）Ｖ、カハラリドＦ、ＣＴＣＥ−９９０８、テベレリックス（徐放）、オザレリックス、ロミデプシン、ＢＡＹ−５０４７９８、インターロイキン４、ＰＲＸ−３２１、ペプスカン（Ｐｅｐｓｃａｎ）、イボクタデキン、ｒｈラクトフェリン、ＴＲＵ−０１５、ＩＬ−２１、ＡＴＮ−１６１、シレンギチド、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ビファジックス（Ｂｉｐｈａｓｉｘ）、ＩＲＸ−２、オメガインターフェロン、ＰＣＫ−３１４５、ＣＡＰ−２３２、パシレオチド、ｈｕＮ９０１−ＤＭＩ、卵巣癌免疫治療ワクチン、ＳＢ−２４９５５３、オンコバックス（Ｏｎｃｏｖａｘ）−ＣＬ、オンコバックス−Ｐ、ＢＬＰ−２５、ＣｅｒＶａｘ−１６、多エピトープペプチドメラノーマワクチン（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、チロシナーゼ）、ネミフィチド、ｒＡＡＴ（吸入用）、ｒＡＡＴ（皮膚科）、ＣＧＲＰ（吸入用、喘息）、ペグスネルセプト、チモシンベータ４、プリチデプシン、ＧＴＰ−２００、ラモプラニン、グラスパ（ＧＲＡＳＰＡ）、ＯＢＩ−１、ＡＣ−１００、サケカルシトニン（経口用、エリゲン）、カルシトニン（経口用、骨粗しょう症）、エキサモレリン、カプロモレリン、カルデバ（Ｃａｒｄｅｖａ）、ベラフェルミン、１３１Ｉ−ＴＭ−６０１、ＫＫ−２２０、Ｔ−１０、ウラリチド、デペレスタット、ヘマチド、クリサリン（局所用）、ｒＮＡＰｃ２、組換え第ＶＩＩＩ因子（ＰＥＧ化リポソーム）、ｂＦＧＦ、ＰＥＧ化組換えスタフィロキナーゼ変異体、Ｖ−１０１５３、ソノリシスプロリーゼ（ＳｏｎｏＬｙｓｉｓ  Ｐｒｏｌｙｓｅ）、ニューロバックス（ＮｅｕｒｏＶａｘ）、ＣＺＥＮ−００２、島細胞新生療法、ｒＧＬＰ−１、ＢＩＭ−５１０７７、ＬＹ−５４８８０６、エキセナチド（制御放出、メディソーブ（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ））、ＡＶＥ−００１０、ＧＡ−ＧＣＢ、アボレリン、ＡＣＭ−９６０４、酢酸リナクロチド、ＣＥＴｉ−１、ヘモスパン（Ｈｅｍｏｓｐａｎ）、ＶＡＬ（注射用）、即効インスリン（注射用、ビアデル（Ｖｉａｄｅｌ））、経鼻投与用(intranasal)インスリン、インスリン（吸入用）、インスリン（経口用、エリゲン）、組換えメチオニルヒトレプチン、ピトラキンラ皮下注射、湿疹）、ピトラキンラ（吸入用乾燥粉末、喘息）、ムルチキン（Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ）、ＲＧ−１０６８、ＭＭ−０９３、ＮＢＩ−６０２４、ＡＴ−００１、ＰＩ−０８２４、Ｏｒｇ−３９１４１、Ｃｐｎ１０（自己免疫疾患／炎症）、タラクトフェリン（局所用）、ｒＥＶ��１３１（眼科）、ｒＥＶ−１３１（呼吸器疾患）、経口用組換えヒトインスリン（糖尿病）、ＲＰＩ−７８Ｍ、オプレルベキン（経口用）、ＣＹＴ−９９００７  ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＤＴＹ−００１、バラテグラスト、インターフェロンアルファ−ｎ３（局所用）、ＩＲＸ−３、ＲＤＰ−５８、タウフェロン（Ｔａｕｆｅｒｏｎ）、胆汁酸塩刺激リパーゼ、メリスパーゼ（Ｍｅｒｉｓｐａｓｅ）、アルカリホスファターゼ、ＥＰ−２１０４Ｒ、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）−ＩＩ、ブレメラノチド、ＡＴＬ−１０４、組換えヒトミクロプラスミン、ＡＸ−２００、セマックス（ＳＥＭＡＸ）、ＡＣＶ−１、Ｘｅｎ−２１７４、ＣＪＣ−１００８、ジノルフィンＡ、ＳＩ−６６０３、ＬＡＢ  ＧＨＲＨ、ＡＥＲ−００２、ＢＧＣ−７２８、マラリアワクチン（ビロソーム、ＰｅｖｉＰＲＯ）、ＡＬＴＵ−１３５、パルボウイルスＢ１９ワクチン、インフルエンザワクチン（組換えノイラミニダーゼ）、マラリア／ＨＢＶワクチン、炭疽病ワクチン、Ｖａｃｃ−５ｑ、Ｖａｃｃ−４ｘ、ＨＩＶワクチン（経口用）、ＨＰＶワクチン、Ｔａｔトキソイド、ＹＳＰＳＬ、ＣＨＳ−１３３４０、ＰＴＨ（１−３４）リポソームクリーム（ノバソーム（Ｎｏｖａｓｏｍｅ））、オスタボリン（Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ）−Ｃ、ＰＴＨ類縁体（局所用、乾癬）、ＭＢＲＩ−９３．０２、ＭＴＢ７２Ｆワクチン（結核）、ＭＶＡ−Ａｇ８５Ａワクチン（結核）、ＦＡＲＡ０４、ＢＡ−２１０、組換えペストＦＩＶワクチン、ＡＧ−７０２、ＯｘＳＯＤｒｏｌ、ｒＢｅｔＶ１、Ｄｅｒ−ｐ１／Ｄｅｒ−ｐ２／Ｄｅｒ−ｐ７アレルゲン標的化ワクチン（イエダニ(dust mite)アレルギー）、ＰＲ１ペプチド抗原（白血病）、突然変異体ｒａｓワクチン、ＨＰＶ−１６  Ｅ７リポペプチドワクチン、ラビリンシンワクチン（腺癌）、ＣＭＬワクチン、ＷＴ１−ペプチドワクチン（癌）、ＩＤＤ−５、ＣＤＸ−１１０、ペントリス（Ｐｅｎｔｒｙｓ）、ノレリン（Ｎｏｒｅｌｉｎ）、サイトファブ（ＣｙｔｏＦａｂ）、Ｐ−９８０８、ＶＴ−１１１、イクロカプチド、テルベルミン（皮膚科、糖尿病性脚部潰瘍）、ルピントリビル、レチキュロース、ｒＧＲＦ、ＨＡ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、ＡＣＥ−０１１、ＡＬＴＵ−１４０、ＣＧＸ−１１６０、アンジオテンシン治療用ワクチン、Ｄ−４Ｆ、ＥＴＣ−６４２、ＡＰＰ−０１８、ｒｈＭＢＬ、ＳＣＶ−０７（経口用、結核）
、ＤＲＦ−７２９５、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的イムノトキシン（抗癌）、ＤＴ３ＳＳＩＬ−３、ＴＳＴ−１００８８、ＰＲＯ−１７６２、コムボトックス（Ｃｏｍｂｏｔｏｘ）、コレシストキニン−Ｂ／ガストリン−受容体結合ペプチド、１１１Ｉｎ−ｈＥＧＦ、ＡＥ−３７、トラスツズマブ−ＤＭ１、拮抗剤Ｇ、ＩＬ−１２（組換え）、ＰＭ−０２７３４、ＩＭＰ−３２１、ｒｈＩＧＦ−ＢＰ３、ＢＬＸ−８８３、ＣＵＶ−１６４７（局所用）、Ｌ−１９系放射線免疫療法剤（癌）、Ｒｅ−１８８−Ｐ−２０４５、ＡＭＧ−３８６、ＤＣ／１５４０／ＫＬＨワクチン（癌）、ＶＸ−００１、ＡＶＥ−９６３３、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン（ペプチド）、ＮＡ１７．Ａ２ペプチド、メラノーマワクチン（パルス抗原治療薬）、前立腺癌ワクチン、ＣＢＰ−５０１、組換えヒトラクトフェリン（ドライアイ）、ＦＸ−０６、ＡＰ−２１４、ＷＡＰ−８２９４Ａ（注射用）、ＡＣＰ−ＨＩＰ、ＳＵＮ−１１０３１、ペプチドＹＹ［３−３６］（肥満、経鼻投与用）、ＦＧＬＬ、アタシセプト、ＢＲ３−Ｆｃ、ＢＮ−００３、ＢＡ−０５８、ヒト副甲状腺ホルモン１−３４（経鼻用、骨粗しょう症）、Ｆ−１８−ＣＣＲ１、ＡＴ−１１００（セリアック病／糖尿病）、ＪＰＤ−００３、ＰＴＨ（７−３４）リポソームクリーム（ノバソーム）、デュラマイシン（眼用、ドライアイ）、ＣＡＢ−２、ＣＴＣＥ−０２１４、グリコＰＥＧ化エリスロポエチン、ＥＰＯ−Ｆｃ、ＣＮＴＯ−５２８、ＡＭＧ−１１４、ＪＲ−０１３、第ＸＩＩＩ因子、アミノカンジン、ＰＮ−９５１、７１６１５５、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＴＨ−０３１８、ＢＡＹ−７３−７９７７、テベレリックス（即時放出）、ＥＰ−５１２１６、ｈＧＨ（制御放出、バイオスフィア（Ｂｉｏｓｐｈｅｒｅ））、ＯＧＰ−Ｉ、シフビルチド、ＴＶ４７１０、ＡＬＧ−８８９、Ｏｒｇ−４１２５９、ｒｈＣＣ１０、Ｆ−９９１、チモペンチン（肺疾患）、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、肝選択的インスリン、スバリン、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、エラフィン、ＮＭＫ−１５０、ＡＬＴＵ−１３９、ＥＮ−１２２００４、ｒｈＴＰＯ、トロンボポエチン受容体アゴニスト（血小板減少症）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、神経成長因子拮抗剤（疼痛）、ＳＬＶ−３１７、ＣＧＸ−１００７、ＩＮＮＯ−１０５、経口用テリパラチド（エリゲン）、ＧＥＭ−ＯＳ１、ＡＣ−１６２３５２、ＰＲＸ−３０２、ＬＦｎ−ｐ２４融合ワクチン（テラポア（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ））、ＥＰ−１０４３、Ｓ小児肺炎ワクチン、マラリアワクチン、髄膜炎細菌グループＢワクチン、新生児グループＢ連鎖球菌ワクチン、炭疽菌ワクチン、ＨＣＶワクチン（ｇｐＥ１＋ｇｐＥ２＋ＭＦ−５９）、中耳炎治療薬、ＨＣＶワクチン（コア抗原＋ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ）、ｈＰＴＨ（１−３４）（経皮用、ビアダーム（ＶｉａＤｅｒｍ））、７６８９７４、ＳＹＮ−１０１、ＰＧＮ−００５２、アビスクミン、ＢＩＭ−２３１９０、結核ワクチン、多エピトープチロシナーゼペプチド、癌ワクチン、エンカスチム、ＡＰＣ−８０２４、ＧＩ−５００５、ＡＣＣ−００１、ＴＴＳ−ＣＤ３、血管標的化ＴＮＦ（固形腫瘍）、デスモプレシン（バッカル制御放出）、オネルセプト、およびＴＰ−９２０１である。
【００７５】
[0082]  ある実施形態では、ポリペプチドは、アダリムマブ（ヒュミラ（ＨＵＭＩＲＡ））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）／ＭＡＢ  ＴＨＥＲＡ（商標））エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（商標））、またはバイオシミラーおよびバイオベターを含む、任意の他の適したポリペプチドである。
【００７６】
[0083]  他の適したポリペプチドには、以下に列挙されるもの、および米国特許出願公開第２０１６／００９７０７４号の表１に列挙されるものがある。
【００７７】
【表１−１】
2019533850.tif 000003
【００７８】
【表１−２】
2019533850.tif 000004
【００７９】
【表１−３】
2019533850.tif 000005
【００８０】
【表１−４】
2019533850.tif 000006
【００８１】
【表１−５】
2019533850.tif 000007
【００８２】
実施形態では、ポリペプチドは、表２に示すような、ホルモン、血液凝固因子、サイトカイン／成長因子、抗体分子、融合タンパク質、タンパク質ワクチン、またはペプチドである。
【００８３】
【表２−１】
2019533850.tif 000008
【００８４】
【表２−２】
2019533850.tif 000009
【００８５】
実施形態では、タンパク質は多特異性のタンパク質であり、例えば、表３に示すような二重特異性抗体である。
【００８６】
【表３−１】
2019533850.tif 000010
【００８７】
【表３−２】
2019533850.tif 000011
【００８８】
【表３−３】
2019533850.tif 000012
【００８９】
【表３−４】
2019533850.tif 000013
【００９０】
【表３−５】
2019533850.tif 000014
【図１】
2019533850.tif 000015
【図２】
2019533850.tif 000016
【図３】
2019533850.tif 000017
【図４】
2019533850.tif 000018
【図５】
2019533850.tif 000019
【図６】
2019533850.tif 000020
【図７】
2019533850.tif 000021
【図８】
2019533850.tif 000022
【国際調査報告】
2019533850.tif 000023