(57)【要約】  多価不飽和長鎖ケトンおよびシリコーン溶剤またはシリコーン溶剤のブレンドを含む医薬組成物。前記組成物は、皮膚疾患を含む炎症性症状の治療および予防において有用性を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）  少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−ＣＦ3      （Ｉ）
（式中、Ｒは、非置換直鎖Ｃ10〜24不飽和炭化水素基、前記炭化水素基は、少なくとも４個の非共役二重結合を含み、
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に２〜５個の原子の橋かけを形成する連結基であり、ここで、Ｌは、連結基の骨格にＳ、ＳＯ、ＳＯ2の少なくとも１つを含む）、
または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、
下記（ｉｉ）〜（ｉｖ）
（ｉｉ）  環状シリコーン、
（ｉｉｉ）  エラストマーシリコーン、および
（ｉｖ）  液体直鎖状シリコーン
のうち、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つと
を含む医薬組成物。
【請求項２】
混合したシリコーン成分（ｉｉ）〜（ｉｖ）が、前記組成物の総重量に対して、少なくとも３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の総重量に対して、少なくとも５０重量％の量で、好ましくは、前記組成物の総重量に対して、６０〜９９重量％、好ましくは７０〜９５重量％（例えば、８５〜９０重量％）の量で環状シリコーンを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記環状シリコーンが、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサンおよびテトラデカメチルシクロヘプタシロキサンからなる群から選択され、好ましくは、デカメチルシクロペンタシロキサン（シクロメチコン５）である、請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項５】
エラストマーシリコーンを含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物であって、好ましくは、当該エラストマーシリコーンが、前記組成物の総重量に対して、１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の量で存在している、組成物。
【請求項６】
前記エラストマーシリコーンが、クリーム、軟膏または他の任意の局所医薬組成物、例えばエラストマー１０などにおいて、溶剤、軟化剤および／または賦形剤として使用するシリコーンエラストマー製剤である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項７】
前記エラストマーシリコーンと前記環状シリコーンの混合物の粘度が、少なくとも１０，０００ｃＳｔ（ｃＳＴ＝センチストークス）、例えば少なくとも１００，０００ｃＳｔ、より好ましくは少なくとも２００，０００ｃＳｔ、例えば３５０，０００センチストークス〜４９０，０００センチストークスである、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項８】
例えば、組成物の総重量に対して、０．１〜５重量％、好ましくは０．３〜３重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％（例えば、組成物の総重量に対して、約１重量％）の量で、前記液体直鎖状シリコーンとしてポリジメチルシロキサンを含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリジメチルシロキサンの粘度が、１〜５０ｃＳｔ、好ましくは５〜４０ｃＳｔ、さらにより好ましくは１０〜３０ｃＳｔ、例えば２０ｃＳｔなどであり、好ましくはジメチコン２０の粘度である、請求項８の組成物。
【請求項１０】
前記混合したシリコーン成分（ｉｉ）〜（ｉｖ）が、前記組成物の総重量に対して、少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％（例えば、少なくとも９５重量％）の量で存在する、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ’）の化合物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
Ｒ−Ｙ１−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＦ3  （Ｉ’）
（式中、Ｒは前記定義の通りであり、
Ｙ１は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択され、好ましくは
【化７】
2019533014.tif 000027
である。）
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、製剤の総重量に対して、０．１重量％〜５．０重量％、好ましくは１．０重量％〜４．０重量％（例えば、約３．０重量％）の量で存在する、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１３】
さらに抗酸化剤を含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１４】
ＨＰＬＣにより測定した前記式（Ｉ）の化合物の純度面積％の減少が、５℃で６ヶ月間の保存後にわずか１０％以下、好ましくは５℃で６ヶ月間の保存後にわずか８．０％以下、好ましくは、不活性雰囲気中、５℃で６ヶ月間の保存後にわずか５．０％以下である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１５】
局所投与に適した形態の、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１６】
油中油型エマルジョン状の、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を保持する容器と、任意に、前記組成物の使用説明書とを含む製品。
【請求項１８】
スプレー装置である、請求項１７に記載の製品。
【請求項１９】
動物における炎症性症状、例えば、皮膚炎または乾癬などの治療に使用する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
動物における炎症性症状、例えば、皮膚炎または乾癬などの治療用の薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
炎症性症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）に、請求項１〜１６に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の多価不飽和長鎖ケトンとシリコーン溶剤、特に、シリコーン溶剤のブレンドを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、特定の皮膚症状（例えば、皮膚炎および乾癬）など、炎症性症状の治療または予防への当該医薬製剤の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の多価不飽和長鎖ケトンは、乾癬、皮膚炎、皮膚癌、糸球体腎炎および関節リウマチを含む症状の治療に関する種々の先行技術文献に記載されている  （特許文献１（欧州特許出願公開第１４６９８５９号明細書）、特許文献２（国際公開第２０１０／１３９４８２号）、特許文献３（国際公開第２０１２／０２８６８８号）、特許文献４（国際公開第２０１４／０８２９６０号）および特許文献５（国際公開第２０１５／１８１１３５号）参照）。
【０００３】
これらの参考文献に記載されている多価不飽和長鎖ケトンは、両親媒性の特徴を有するが、主に疎水性であるため、水に不溶である。水溶性の欠如により、化合物のバイオアベイラビリティが制限され、また当業者が有用な用量のこれら化合物を患者に投与する能力が制限される。特に、水溶性の欠如により、当業者が前記化合物を患者に局所投与する能力が制限される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１４６９８５９号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／１３９４８２号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０２８６８８号
【特許文献４】国際公開第２０１４／０８２９６０号
【特許文献５】国際公開第２０１５／１８１１３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の多価不飽和ケトン化合物に関するさらなる問題は、それらが分解されやすいことである。これら化合物のいかなる製剤も、化合物が確実に長期間安定した状態を保つ必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、保存安定性を確保しながら、活性多価不飽和ケトンの皮膚への浸透を増大させることを目指した。驚くべきことに、多価不飽和ケトンをシリコーン系溶剤において投与した場合、より高いレベルの浸透が見られることが分かった。これにより、皮膚に投与された多量の有効成分を皮膚に吸収させることが可能になる。さらに、得られた組成物は、優れた保存安定性（化学的および物理的安定性を含む）を示す。理論に束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、本明細書に記載の医薬組成物が、典型的には、本発明による使用を向上させるシリコーン系溶剤と共に油中油型エマルジョンを形成することを見出した。
【０００７】
従って、本発明は、一態様において、
（ｉ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−ＣＦ3      （Ｉ）
（式中、Ｒは、非置換直鎖Ｃ10〜24不飽和炭化水素基、前記炭化水素基は、少なくとも４個の非共役二重結合を含み、
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に２〜５個の原子の橋かけを形成する連結基であり、ここで、Ｌは、連結基の骨格にＳ、ＳＯ、ＳＯ2の少なくとも１つを含む）
またはその薬学的に許容される塩、あるいはその水和物または溶媒和物と、
下記（ｉｉ）〜（ｉｖ）
（ｉｉ）環状シリコーン、
（ｉｉｉ）  エラストマーシリコーン、および
（ｉｖ）液体直鎖状シリコーン
のうち、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つと
を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
例示的な実施形態において、組み合わせたシリコーン成分（ｉｉ）〜（ｉｖ）は、組成物の総重量に対して、少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも４０重量％、より好ましくは少なくとも５０重量％（例えば、６０重量％）の量で存在する。
【０００９】
特に、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物が、
【００１０】
【化１】
2019533014.tif 000002
【００１１】
あるいはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である、本明細書において先に定義した医薬組成物に関する。
【００１２】
様々な粘度（低〜高）を有するシリコーン溶剤を、本発明に従って使用することができる。特に、シリコーン溶剤は、液体シリコーン、環状シリコーンおよびエラストマーシリコーンの２種以上、特に全てを含むことが好ましい。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、Aerosil（登録商標）２００などのヒュームドシリカ組成物および同様の組成物など他のシリコン系溶剤を含み得る。ヒュームドシリカなどの固体シリカを添加し、粘度を増加させることができる。
【００１３】
特に、シリコーン溶剤は、好ましくはシクロメチコンを含む。
【００１４】
特に、シリコーン溶剤は、好ましくはシクロメチコンおよびエラストマーシリコーンを含む。
【００１５】
特に、シリコーン溶剤は、好ましくは、液体ポリジメチルシロキサン、シクロメチコンおよびエラストマーシリコーンを含む。
【００１６】
本発明は、別の態様において、炎症性症状を治療または予防する方法であって、前記治療または予防を必要とする動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）に、上記に定義した組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明は、別の態様において、動物における炎症性症状の治療または予防に使用する薬剤の製造における上述の組成物の使用を提供する。
【００１８】
本発明は、別の態様において、動物における炎症性症状の治療または予防に使用する上述の組成物を提供する。
【００１９】
前記症状は、好ましくは、乾癬または皮膚炎、例えば、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患である。
【００２０】
動物被検体は、齧歯類（マウス、ラット、ウサギ）、サル（もしくは他の非ヒト霊長類）、ブタ、または皮膚疾患を研究するためのモデルとして使用される他の実験動物あるいはヒトなどの哺乳動物であり得る。
【００２１】
本発明は、別の態様において、上記に定義した組成物を担持する容器を含む製品を提供する。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、エマルジョン、泡沫、軟膏、ゲル、クリームおよびスプレー（例えば、ミストまたはエアロゾルなど）などの様々な異なる形態で投与し得る。局所投与が好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、レセプター溶液としてＰＢＳを用いた２４時間後のブタの耳の真皮中の化合物Ａの組織中濃度を示す。
【図２】図２は、レセプター溶液としてＰＢＳを用いた２４時間後のブタの耳の角質層および表皮中の化合物Ａの組織中濃度を示す。
【図３】図３は、透過６時間（９５％信頼区間）における化合物Ａの平均透過率（μｇ／ｃｍ2×ｈ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
［定義］
「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の活性剤またはその塩もしくは溶媒和物、特に、本明細書に定義している化合物ＡまたはＢに関する。
【００２５】
［詳細な説明］
本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのシリコーン溶剤、好ましくは２つ、３つ、４つまたはそれ以上のそのようなシリコーン溶剤を含む医薬組成物に関する。好ましい一実施形態において、このシリコーン溶剤は、デカメチルシクロペンタシロキサン（シクロメチコン５、Ｄ５）、液体ジメチコンおよびエラストマーシリコーンを含む。驚くべきことに、シリコーン溶剤の使用により、パラフィン溶剤をベースとする製剤と比較し、式（Ｉ）の有効成分の皮膚への浸透が増大することを見出した。我々の結果は、シリコーン系製剤の有効成分のブタの皮膚への透過がより良好となり、有効成分の組織中濃度が、パラフィン系製剤より潜在的に２〜４倍優れることを実証している。
【００２６】
本発明の組成物が油中油型エマルジョン状であるのが特に好ましい。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明に従って形成された油中油型エマルジョンは、粘度を（例えば、医薬組成物に適切なエラストマーシリコーンを含有させることにより）増加させた場合、より物理的に安定すると考えられる。さらに、そのようなエマルジョンはまた、良好な透過性も示す。
【００２７】
従って、本発明において使用するシリコーン溶剤は、式（Ｉ）の化合物を溶解しない場合もある。むしろ、式（Ｉ）の化合物は、シリコーン溶剤内に分散させ得る。
【００２８】
［本発明の医薬組成物］
本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種類、例えば少なくとも２種類のシリコーン溶剤との組み合わせに依存する。
【００２９】
好ましい一実施形態において、前記組成物は、式（Ｉ）の化合物、シクロメチコンおよびジメチコンを含む。
【００３０】
［本発明の化合物］
前記組成物は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む。
【００３１】
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−ＣＦ3    （Ｉ）
好ましくは、本発明の組成物中に存在する式（Ｉ）の化合物は、1種類のみである。
【００３２】
Ｒ基は、好ましくは、５個〜９個の二重結合、好ましくは５個〜８個の二重結合（例えば、５個または６個の二重結合など５個〜７個の二重結合）を含む。これらの結合は、非共役であるべきである。二重結合が、カルボニル官能基と共役していないことも好ましい。
【００３３】
Ｒ基に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置であってもよいが、存在する二重結合の大部分（すなわち、少なくとも５０％）がシス配置であるのが好ましい。さらに有利な実施形態においては、Ｒ基における全ての二重結合がシス配置であるか、またはトランス配置であり得るカルボニル基に最も近い二重結合を除いて全ての二重結合がシス配置である。
【００３４】
Ｒ基は、１０個〜２４個の炭素原子、好ましくは１７個〜１９個の炭素原子を有し得る。
【００３５】
Ｒ基は、非置換である。Ｒ基は、直鎖である。Ｒ基は、好ましくは、長鎖脂肪酸またはエステルなどの天然源に由来する。
【００３６】
連結基Ｌは、Ｒ基とカルボニルとの間に２〜５個の骨格原子、好ましくは２〜４個の骨格原子の橋かけ基を提供する。リンカーの骨格における原子は、炭素およびヘテロ原子であり得るが、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2の少なくとも１つを含む。この連結基は、好ましくは非置換である。これは、好ましくは直鎖である。
【００３７】
連結基の好ましい成分は、−ＣＨ2− 、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−であり、これらは任意の（化学的に意味のある）順序で互いに組み合わせ、連結基を形成することができる。よって、２つのメチレン基および１つの−Ｓ−基を使用することにより、リンカー−ＳＣＨ2ＣＨ2− が形成される。
【００３８】
連結基Ｌは、骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含む。Ｒ基に結合した連結基の最初の骨格原子が、ヘテロ原子または−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択されるヘテロ原子の基であるのも好ましい。
【００３９】
連結基Ｌが、骨格に少なくとも１個の−ＣＨ2−結合を含むのが非常に好ましい。理想的には、カルボニルに隣接する連結基の原子は−ＣＨ2−である。
【００４０】
ヘテロ原子−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−が、カルボニルに対してα、β、γまたはδ、好ましくはカルボニルに対してβまたはγに位置するのが好ましい。
【００４１】
従って、非常に好ましい連結基は、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−である。
【００４２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ’）のものである。
【００４３】
Ｒ−Ｙ１−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＦ3  （Ｉ’）
（式中、Ｒは前記定義の通りであり、且つ
Ｙ１は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される。）
本発明において使用する非常に好ましい化合物を以下に示す。
【００４４】
【化２】
2019533014.tif 000003
【００４５】
以下の化合物は、本発明における使用に非常に好ましい。
【００４６】
【化３】
2019533014.tif 000004
【００４７】
可能な場合、前記化合物は、塩または溶媒和物として組成物中に存在し得る。しかしながら、そのような形態は使用しないのが好ましい。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, 2271-2276またはJ. Immunol., 1998, 161, 3421に見られる公知の化学合成経路を用いて製造し得る。
【００４９】
本発明の多価不飽和長鎖ケトンは、製剤中、製剤の総重量に対して、０．１重量％〜５．０重量％、好ましくは１．０重量％〜４．０重量％（例えば約３．０重量％）の量で存在するのが好ましい。
【００５０】
［シリコーン溶剤］
本発明の組成物は、好ましくはシリコーン溶剤のブレンドを含む。溶剤とは、薬効剤が製剤化および／または投与される希釈剤として使用される担体または媒体を意味する。
【００５１】
シリコーン溶剤は、環状シリコーン、液体直鎖状シリコーンおよび／またはエラストマーシリコーンを含み得る。シリコーンとは、オリゴシロキサンまたはポリシロキサンを意味する。本発明の好ましい実施形態において、シリコーン溶剤は、環状シリコーン成分とエラストマーシリコーン成分とを含む。本発明のさらなる好ましい実施形態において、シリコーン溶剤は、環状シリコーン成分、液体直鎖状シリコーン成分、およびエラストマーシリコーン成分を含む。より好ましい実施形態において、シリコーン溶剤は、環状シリコーン成分としてのシクロメチコンと、液体直鎖状シリコーン成分としての液体ポリジメチルシロキサンとを含む。エラストマーシリコーン成分は、ダウコーニングのエラストマー１０（Dow Corning's Elastomer 10）などの市販のシリコーンエラストマー製剤に見られるような高分子量エラストマーシリコーンであってもよい。
【００５２】
環状シリコーン
前記環状シリコーンは、好ましくは、シクロメチコンである。シクロメチコンは、下記式の環状シロキサンである。
【００５３】
【化４】
2019533014.tif 000005
【００５４】
本発明のシクロメチコンは、好ましくはｎ＝１〜５であり、さらにより好ましくはｎ＝２〜４（例えば、ｎ＝３）である。よって、環状シリコーンは、ヘキサメチルシクロトリシロキサン（ｎ＝１）、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ｎ＝２）、デカメチルシクロペンタシロキサン（ｎ＝３）、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン（ｎ＝４）およびテトラデカメチルシクロヘプタシロキサン（ｎ＝５）からなる群から選択し得る。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、デカメチルシクロペンタシロキサン（別名、シクロメチコン５、またはＤ５として知られている）を含む。シクロメチコンは、純粋な形態のシクロメチコンを添加するか、または成分の１つとしてシクロメチコンを含む市販の混合物を添加するかのいずれかにより組成物中に存在し得る。例えば、８７〜８８％のシクロメチコン５を含有するダウコーニング社のエラストマー１０を添加てもよい。存在するシクロメチコンの総量は、添加された「純粋な」シクロメチコンの量、ならびにシクロメチコンを含有する他の成分から誘導されたシクロメチコンの量から計算しなければならない。
【００５５】
環状シリコーン成分は、好ましくは、組成物の総重量に対して、少なくとも５０重量％の量で存在する。好ましくは、環状シリコーンは、組成物の総重量に対して、６０〜９９重量％、好ましくは７０〜９５重量％（例えば８５〜９０重量％）の量で存在する。
【００５６】
［液体直鎖状シリコーン］
液体直鎖状シリコーンとは、２５℃および周囲圧力で液体である直鎖状ポリシロキサンを意味する。「直鎖状」という用語は、シロキサンが、環状基および分枝側鎖シロキサンを含まないことを意味する。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、前記液体直鎖状シリコーンとして液体ポリジメチルシロキサンを含む。ポリジメチルシロキサンは、ジメチコンとしても知られており、これら２つの用語は、以後、互換的に使用する。市販のポリジメチルシロキサンは、鎖長に依存するそれらの粘度に基づいて販売されることが多い。ジメチコンが確実に液体であるようにするためには、低粘度のポリジメチルシロキサンが必要である。
【００５７】
本発明の液体直鎖状シロキサンは、全粘度が、１〜５０ｃＳｔ、好ましくは５〜４０ｃＳｔ、さらにより好ましくは１０〜３０ｃＳｔであるポリジメチルシロキサンであってもよい。特に好ましい実施形態において、ポリジメチルシロキサン成分は、約２０ｃＳｔの粘度を有する。したがって、市販のジメチコン２０が適しており、本発明の例示的な実施形態において使用される。
【００５８】
直鎖状シリコーン液体成分は、組成物の総重量に対して、０．１〜５．０重量％、好ましくは０．３〜３．０重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％（例えば、組成物の総重量に対して、約１．０重量％）の量で存在するのが好ましい。
【００５９】
本発明の組成物におけるジメチコンの使用は、シクロメチコンがその場で蒸発する傾向があるため価値がある。ジメチコンの使用により、液体があらゆるエラストマー成分と共に皮膚上に確実に残るようにする。これは活性剤の分散性を高める。
【００６０】
ジメチコンは、シクロメチコンに可溶性ではないため、その分散性を最大にするために上記の低いパーセンテージを使用することが好ましい。低分子量ジメチコン（すなわち、低粘度ジメチコン）の使用もまた、環状シリコーン溶剤中でのその分散性を高める。
【００６１】
［エラストマーシリコーン］
本発明の組成物はまた、好ましくはシリコーンエラストマーを含有する。これらのエラストマーは、シリコーンゴムとして知られている場合もある。エラストマーシリコーンは、例えばエラストマー１０で使用されているものなど、クリーム、軟膏または他の任意の局所医薬組成物において、溶剤、軟化剤および／または賦形剤として使用するシリコーンエラストマーであってもよい。多くの場合、エラストマーシリコーンもＰＤＭＳであるが、液体直鎖状シリコーンよりもはるかに高い分子量、よってはるかに高い粘度を有するものである。本発明において使用されるエラストマーシリコーンと環状シリコーンとの混合物の粘度は、少なくとも１０，０００ｃＳｔ（ｃＳｔ＝センチストークス）、例えば少なくとも１００，０００ｃＳｔ、より好ましくは少なくとも２００，０００ｃＳｔ、例えば３５０，０００センチストークス〜４９０，０００センチストークスであり得る。従って、エラストマー自体の粘度は、少なくとも５００，０００センチストークスである。エラストマーは、非常に高い粘度を有し、多くの場合シリコーン流体で供給される。エラストマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、例えば、２００，０００以上、例えば２５０，０００〜９００，０００などであり得る。
【００６２】
従って、本発明の組成物は、複数のポリジメチルシロキサンの混合物を含み、所望の組成を得ることが可能である。液体の低粘度ポリジメチルシロキサンおよびエラストマーの高粘度ポリジメチルシロキサンの混合物を使用してもよい。
【００６３】
シリコーンエラストマーは、組成物の総重量に対して、１〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％の量で存在するのが好ましい。
【００６４】
シリコーン溶剤（すなわち、全てのシリコーン成分の混合物）は、組成物の総重量に対して、少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％（例えば、少なくとも９５重量％）、例えば少なくとも９９重量％などの量で存在するのが好ましい。
【００６５】
好ましい一実施形態において、本発明は、下記式の化合物
【００６６】
【化５】
2019533014.tif 000006
【００６７】
又はその塩と、
液体ポリジメチルシロキサン、シクロメチコンおよびエラストマーシリコーンを含むシリコーン溶剤と
を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
理想的には、前記組成物は、約７０％（ｗ／ｗ）のエラストマー１０を含むべきである。理想的には、前記組成物は、約１％のジメチコン２０を含むべきである。
【００６９】
最も好ましい一実施形態において、前記組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも５０重量％の量、組成物の総重量に対して、好ましくは６０〜９９重量％、好ましくは７０〜９５重量％（例えば、８５〜９０重量％）の量の環状シリコーンと、
エラストマーシリコーンであって、好ましくは、組成物の総重量に対して１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の量で存在するエラストマーシリコーンと、
組成物の総重量に対して、０．１〜５重量％、好ましくは０．３〜３重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％（例えば、組成物の総重量に対して約１重量％）の量のポリジメチルシロキサンなどの液体直鎖状シリコーンとを含む。
【００７０】
［他の成分］
前記組成物は、抗酸化剤も含んでいてもよい。
【００７１】
前記組成物は、シリカ、例えばヒュームドシリカなども含んでいてもよい。そのような成分は、製剤の総重量に対して、１重量％〜５．０重量％、好ましくは１．０重量％〜４．０重量％（例えば、約３．０重量％）を成し得る。
【００７２】
本発明の製剤は、非水性であってもよい。微量の金属は、本発明の化合物の酸化的分解を促進し得るため、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡまたはその塩）も存在していてもよい。本発明の組成物はまた、他の活性成分（例えば、他の薬剤）も含んでいてもよいが、これは好ましくはない。
【００７３】
前記組成物は、パラフィンを含まないのが好ましい。理想的には、存在する唯一の賦形剤は、シリコーン（および任意の抗酸化剤）である。
【００７４】
前記組成物は、理想的には、軟膏、クリーム、膏薬またはゲルの形態である。
【００７５】
さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、スプレー（例えば、エアロゾルの噴霧）として投与し得る。当然のことながら、スプレー製剤は、とりわけクリームよりも粘度が低いことが必要であるため、他の局所製剤と比べて粘度がより高いエラストマーシリコーンの含有量を減らしてもよい。
【００７６】
したがって、本発明は、別の態様において、スプレーに適した形態の本発明の医薬組成物を含むスプレー装置を提供する。
【００７７】
スプレー可能な組成物の粘度は、１〜５０ｃＳｔ、好ましくは５〜４０ｃＳｔ、さらにより好ましくは１０〜３０ｃＳｔであり得る。
【００７８】
組成物を皮膚表面にスプレーするのに適した装置は周知である。任意の噴霧スプレーまたはエアロゾルタイプのスプレー装置を使用することができる。エアロゾルまたはポンプスプレーの使用が好ましい。というのも、この装置はまた、製品を気密環境に維持するからである。気密環境を維持できる任意のスプレー装置が理想的である。
【００７９】
本発明の組成物は全体として、意図する適用メカニズムによって、１，０〜３００，０００ｃＳｔの粘度を有し得る。例えば、スプレーの粘土は、１〜１０００ｃＳｔ、ローションの粘度は、１０００〜１００，０００ｃＳｔ、またゲルの粘度は１０，０００〜３００，０００ｃＳｔであり得る。
【００８０】
［安定性］
本発明の化合物は、様々な副生成物に分解し得る。副生成物の生成は、本明細書に記載されている化合物の製剤により減少させ得る。
【００８１】
実施例により説明するように、本発明の組成物は、優れた長期保存安定性を有する。「安定した」とは、ＨＰＬＣにより測定される純度面積％の減少が、５℃で６ヶ月間の保存後にわずか１０％以下、好ましくは５℃で６ヶ月間の保存後にわずか８．０％以下、好ましくは５℃で６ヶ月間の保存後にわずか５．０％以下であることを意味する。
【００８２】
好ましくは、ピーク面積の減少は、２５℃で６ヶ月間の保存後に２０％以下である。最も好ましくは、ピーク面積の減少は、２５℃で６ヶ月間の保存後に１０％以下である。
【００８３】
［製品］
本発明の組成物は、患者への投与に適している。前記組成物を投与するために、組成物を保持する、例えば、折りたたみ可能な密封されたアルミニウムチューブとして、当該組成物ならびに空気（特にその中の酸素）に対して本質的に不透過性である容器において前記組成物を提供し得る。この容器は、組成物の投与に関する説明書と共にキットの一部を成していてもよい。投与経路が局所である場合、容器は圧搾可能なチューブまたはタブであってもよい。エアレスまたは本質的にエアレスのシステム、例えばエアレスポンプを備えたポンプ輸送可能なボトルなどが、いくつかの発明用途に有用であろう。一実施形態においては、ポンプを、積層アルミニウムチューブ上に配置し、それに応じて適切に使用することができる。
【００８４】
上記のように、スプレー装置もまた関心対象である。
【００８５】
適切な容器の容量は、最高１００ｍｌまで、例えば、５〜１００ｍｌなどであり得る。
【００８６】
［治療］
本発明の組成物は、乾癬、糸球体腎炎、ループス腎炎、糖尿病性腎症、関節リウマチまたは皮膚炎を含む炎症性疾患の治療または予防に使用するために提案されている。特に、治療する症状は、局所的に治療できるものである。
【００８７】
治療することまたは治療とは、以下のうちの少なくとも１つを意味する。
（ｉ）．疾病を抑制すること、すなわち、疾病の発症またはその再発またはその少なくとも１つの臨床症状もしくは亜臨床症状を阻止、軽減あるいは遅延させること、または
（ｉｉ）．疾病の１つ以上の臨床症状もしくは亜臨床症状を緩和または減弱させること。
【００８８】
予防とは、（ｉ）哺乳動物において発症する疾病の臨床症状の発現を予防または遅延させることを意味する。
【００８９】
治療対象にとってのメリットは、統計的に有意であるか、または患者もしくは医師にとって少なくとも認知可能である。一般に、「治療」がいつ生じるか、当業者には分かる。本発明の組成物を治療に、すなわち予防ではなく、発現している症状を治療するために使用するのが特に好ましい。本発明の組成物は、予防よりも治療に使用する任意に効果的であり得る。
【００９０】
本発明の組成物は、任意の動物対象、特に哺乳動物、より詳細には疾病のモデルとしての役割を果たすヒトまたは動物（例えば、マウス、サルなど）に使用することができる。
【００９１】
疾病を治療するためには、有効量の活性組成物を患者に投与する必要がある。「治療有効量」とは、状態、疾患または症状を治療するために動物に投与した場合、当該治療を行うのに十分である組成物の量を意味する。「治療有効量」は、組成物、疾病およびその重症度ならびに治療対象の年齢、体重、体調および反応性によって変わり、最終的には担当医の裁量に任される。
【００９２】
当然のことながら、本発明に従って使用する医薬組成物は、理想的には、局所投与のための形態（例えば、軟膏、ゲル、膏薬またはクリームとしてなど）である。
【００９３】
治療用量は、一般に、約０．５〜２０００ｍｇ／日、例えば、約１〜１０ｍｇ／日、最高１５００ｍｇ／日であろう。使用し得るその他の範囲としては、例えば、６〜、７〜、８〜、９〜、１０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日などが挙げられる。
【００９４】
投与は、１日１回、１日２回またはより頻繁であってもよく、疾病または疾患の維持期間中に減らしてもよい（例えば、毎日または１日２回ではなく、２日または３日に１回など）。その用量および投与頻度は、当業者に知られている急性期の少なくとも１つ以上、好ましくは２つ以上の臨床徴候の減少または欠如により、寛解期の維持を確認できる臨床徴候により決まるであろう。
【００９５】
［図面の説明］
図１は、レセプター溶液としてＰＢＳを用いた２４時間後のブタの耳の真皮中の化合物Ａの組織中濃度を示す。
図２は、レセプター溶液としてＰＢＳを用いた２４時間後のブタの耳の角質層および表皮中の化合物Ａの組織中濃度を示す。
図３は、透過６時間（９５％信頼区間）における化合物Ａの平均透過率（μｇ／ｃｍ2×ｈ）を示す。
【００９６】
［実施例］
以下の化合物を実験に使用した。
【００９７】
【化６】
2019533014.tif 000007
【００９８】
［実施例１］
ブタ皮膚を通しての３％化合物Ａシリコーン製剤のin vitro透過。
［実験］
新鮮なブタの皮膚を通して、３％の化合物Ａを含有するシリコーン系製剤からの化合物Ａの透過を、類似条件下でワセリン／パラフィン系製剤と比較した。  化合物Ａの蓄積量を、２４時間後に角質層／表皮および真皮において分析した。
［組成物］
【００９９】
【表１】
2019533014.tif 000008
【０１００】
［方法］
【０１０１】
【表２】
2019533014.tif 000009
【０１０２】
この試験で使用した新鮮なブタ耳皮膚は、約０．５〜１ｍｍの厚さに予め採皮刀で切開した。
【０１０３】
【表３】
2019533014.tif 000010
【０１０４】
【表４】
2019533014.tif 000011
【０１０５】
【表５】
2019533014.tif 000012
【０１０６】
結論：３％（ｗ／ｗ）の化合物Ａを含有する改質シリコーン系製剤と参照ワセリン系３％化合物Ａ製剤とを比較するために新鮮なブタ皮膚を用いたin vitro透過試験を行った。シリコーン系製剤は、元のワセリン系製剤よりも高い化合物Ａの組織中濃度が得られた。
【０１０７】
［実施例２］
シリコンシーティングにおけるテスト：シリコーン膜を用いてin vitro試験を行った。以下のテスト製剤を使用した。
【０１０８】
【表６】
2019533014.tif 000013
【０１０９】
表７：フランツセル実験用実験パラメータ：
簡潔に記載すると、フランツセルチャンバーは、製剤開発で頻繁に使用されるin vitro皮膚浸透アッセイである。フランツセル装置は、膜により分離された２つの主チャンバーからなる。前記膜として、動物およびヒトの皮膚を使用することができる。テスト生成物を、上部チャンバーを介して膜に適用する。底部チャンバーは、流体を含み、この流体から、分析のために一定の間隔でサンプルが取り込まれる。このテストは、各時点で膜に浸透した活性物質の量を決定する。チャンバーは、３７℃の一定温度に維持する。そのように、フランツセル分析は、特定の製剤が皮膚を通して活性剤を送達するかどうかの比較を可能にする。
【０１１０】
【表７】
2019533014.tif 000014
【０１１１】
膜は、使用前にＲＯ水で洗浄した。
【０１１２】
【表８】
2019533014.tif 000015
【０１１３】
結果を図３および表９に示す。
【０１１４】
【表９】
2019533014.tif 000016
【０１１５】
実施例の製剤は、このモデルにおいて有意に高いシート透過率を示した。
【０１１６】
［実施例３］
［安定性データ］
上記３％シリコーン系化合物Ａ組成物の安定性を、５℃および２５℃でテストした。その生成物を、内側にエポキシ／フェノールラッカーを塗布した５ｇの密封アルミニウムチューブに充填した。実施例１と同じ組成物のバッチの保存中に形成された不純物のレベルを、Ｔ＝０ヶ月、Ｔ＝１ヶ月、Ｔ＝３ヶ月およびＴ＝６ヶ月でモニターした。
【０１１７】
【表１０】
2019533014.tif 000017
【０１１８】
冷蔵庫および加速温度でのこの試験研究で得られたデータに基づき、実施例１の製剤については、２〜８℃で少なくとも６カ月間の保存が期待できる。
【０１１９】
【表１１】
2019533014.tif 000018
【０１２０】
［実施例４］
２回目のテストは、下記製剤を用いて行った。
【０１２１】
【表１２】
2019533014.tif 000019
【０１２２】
上記実施例２の組成物の安定性を２５℃でテストした。その生成物を、内側にエポキシ／フェノールラッカーを塗布した５ｇの密封アルミニウムチューブに充填した。実施例１と同じ組成物のバッチの保存中に形成された不純物のレベルを、Ｔ＝０カ月、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月でモニターした。
【０１２３】
【表１３】
2019533014.tif 000020
【０１２４】
表１３に見られるように、組成物の純度は、２５℃で３ヶ月間の保存の間に９２．９％から８９．５％へとごくわずかのみ減少した。この試験研究で得られたデータに基づき、実施例２の製剤については、２〜８℃で少なくとも６ヶ月間の保存が期待できる。
【０１２５】
［実施例５］
シリコンシートにおけるテスト：シリコーン膜を用いてin vitro試験を行う。以下のテスト製剤が使用される。
【０１２６】
【表１４】
2019533014.tif 000021
【０１２７】
化合物Ａの累積透過率は、フランツセル実験（表７）で測定することができ、適用量のパーセンテージとして化合物Ａの平均累積透過率を求める標準的な手順に従って求めることができる。最高の累積透過率が得られる製剤が、本発明の多くの用途にとって好ましいであろう。
【０１２８】
［実施例６］
下記製剤を用いて、更なる安定性テストを行った。
【０１２９】
【表１５】
2019533014.tif 000022
【０１３０】
上記３％シリコーン系化合物Ａ組成物の安定性を、５℃および２５℃でテストした。その生成物を、内側にエポキシ／フェノールラッカーを塗布した５ｇの密封アルミニウムチューブに充填した。実施例１と同じ組成物のバッチの保存中に形成された不純物のレベルを、Ｔ＝０カ月、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝３カ月、Ｔ＝６カ月およびＴ＝１２カ月で（ＨＰＬＣにより）モニターした。
両組成物の外観、ならびに実施例１の組成物の含有量および純度が報告されている。結果を表１６〜１８において報告する。
【０１３１】
【表１６】
2019533014.tif 000023
【０１３２】
2019533014.tif 000024
【０１３３】
【表１７】
2019533014.tif 000025
【０１３４】
【表１８】
2019533014.tif 000026
【図１】
2019533014.tif 000028
【図２】
2019533014.tif 000029
【図３】
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【国際調査報告】
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2019533014.tif 000032