(57)【要約】本開示の例示的な実施形態は、以下を含む水溶性粘性配合物に関する。すなわち、クルクミノイドの未処理の結晶性ハーブ抽出物を含む有効成分であって、組み込まれる有効成分の量は全組成物の０．５〜１０重量体積％の範囲である有効成分；全組成物の０．０１〜１０重量体積％の範囲で組み入れられる界面活性剤；親水性ビヒクルを含むビヒクルであって、組み込まれる親水性ビヒクルの量は全組成物の１０〜９０重量体積％の範囲であるビヒクル；そして、水溶性ポリマーを含んだ親水性ポリマーであって、全組成物の１〜４０重量体積％の範囲である親水性ポリマーである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性粘性組成物であって、
クルクミノイドの未処理の結晶性ハーブ抽出物を含んだ有効成分であって、組み込まれる有効成分の量は全組成物の０．５〜１０重量体積％の範囲である有効成分と；
全組成物の０．０１〜１０重量体積％の範囲で組み込まれる界面活性剤と；
親水性ビヒクルを含んだビヒクルであって、組み込まれる前記親水性ビヒクルの量は全組成物の１０〜９０重量体積％の範囲であるビヒクルと；
水溶性ポリマーを含んだ親水性ポリマーであって、全組成物の１〜４０重量体積％の範囲である前記親水性ポリマーと
を含んだ水溶性粘性組成物。  
【請求項２】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ポリソルベート８０、及びそれらの対応する混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記親水性ビヒクルが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリセリン、精製水、及びそれらの対応する混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記親水性ポリマーが、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン、ヒドロキシメチルセルロース、及びそれらの対応する混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（ｉ）加熱温度７０〜８０℃で親水性ビヒクルにクルクミノイドを溶解することと、
（ｉｉ）親水性ビヒクル、好ましくは精製水に、親水性ポリマーを溶解することと、
（ｉｉｉ）攪拌下で、工程（ｉｉ）の溶液を工程（ｉ）の溶液に添加することと、
（ｉｖ）界面活性剤を添加し、その後、酸味料、防腐剤、甘味料、及び香料を添加することと
を含んだ水溶性粘性クルクミノイド組成物の調製方法。
【請求項６】
結晶質形態のクルクミノイドが非晶質形態のクルクミノイドに変換される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
クルクミノイドの溶解度が、クルクミノイドの未処理のハーブ抽出物よりも大きい、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
クルクミノイドのバイオアベイラビリティが、クルクミノイドの未処理のハーブ抽出物よりも大きい、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、加工された医薬品及び栄養補助食品添加物の分野に関する。より詳細には、本開示は、適用可能な領域における効果的な使用のためのクルクミノイドのバイオアベイラビリティの増加をもたらす、溶解性の増強に関する。
【背景技術】
【０００２】
クルクミン（１，７−ビス［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン）は、ショウガ科（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）に属する、ウコンの主要なクルクミノイドである。クルクミノイドは、伝統的なハーブ療法及び食用のスパイスウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）の有効成分である。クルクミノイドは、乾燥Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａの根茎からの溶媒による抽出によって得られ、抽出物は香味料から分離されなければならない。すなわち、結晶化による精製である。それは、少量のデメトキシ及びビス−デメトキシ誘導体を伴う。ひとつのグループとして、医薬用途のためのこれらの化合物及びそれらの誘導体は、クルクミノイドと呼ばれる。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
様々な臨床障害の治療におけるクルクミノイドの栄養補助食品としての使用に関して行われた研究を通じて、新たな証拠が出てきている。クルクミノイドの薬学的使用は、化合物が酸性及び生理学的ｐＨで水に実質的に不溶（約６００ｎｇ／ｍＬのみの溶解）であり、アルカリ性ｐＨで急速に加水分解するために、制限されてきた。高ヒト経口用量（８〜１２ｇ  ／日）のクルクミノイドからの血漿濃度は、ナノモル範囲にすぎない。
【０００５】
種々の臨床試験により、クルクミノイドは、非常に低いバイオアベイラビリティを有することが示されている。クルクミノイドの低い血漿及び組織レベルに寄与する主な理由は、低い水溶性、低い吸収性、急速な代謝、及び急速な全身性の消失によるものと思われる。
【０００６】
バイオアベイラビリティが低めであるにもかかわらず、癌、アルツハイマー病、心血管疾患、糖尿病、関節炎、神経学的疾患、及びクローン病を含む種々のヒト疾患に対するクルクミノイドの治療有効性が実証されている。
【０００７】
クルクミノイドは水不溶性であり（溶解度：０．６ｍｃｇ／ｍｌ）、水性ベースの食品や飲料への適用は実現不可能である。さらに、水に対する不溶性のために、クルクミノイドの吸収は非常に低い。したがって、水中でのクルクミノイドの溶解性の改善は、広範囲の利益を得るために望ましい。市場における既存製品の短所を以下に説明する。
【０００８】
ほとんどの製品（カプセル及び錠剤）は、バイオアベイラビリティの低さに起因して、１日当り１−２ｇもの用量を服用する必要がある。
【０００９】
製品の一部はナノ形態であるが、依然として、吸収を妨げる水分散性の形態である。いくつかの製品は水溶性の粉末形態であるが、不適当な溶解性のために濁度の問題が解決されていないため、いくつかの用途では適用不可能である。
【００１０】
中国特許第１００３５２４３０Ｃ号は、マイクロエマルション製剤の形態のクルクミノイド及びその製造方法を開示している。この製剤は、クルクミノイド、表面活性剤、界面活性剤、油相及び固体吸着剤組成物からなり、経口投与用のカプセル又は顆粒にすることができる。体内に入ると、１００ｎｍ以下のナノ粒子サイズの小滴を形成する自己ミクロ乳化胃腸液の影響下で、クルクミノイドの溶解度を高め、胃腸管におけるその吸収を促進して、バイオアベイラビリティを向上させることができると考えられている。
【００１１】
国際公開第２０１３１７１２７０号は、吸収プロモータ（キトサン、黒コショウ抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グレープフルーツ抽出物）と組み合わせた、クルクミノイドの胃耐性製剤を開示している。前記製剤は、制御放出製剤又は持続放出製剤ではない。
【００１２】
米国特許公開第２０１４０１６１９１５号は、水溶液中においてクルクミノイドを可溶化及び安定化するための方法であって、（ａ）ある量の水を提供すること；（ｂ）水１ｍＬあたり０．００８ｍｇを超えるクルクミノイドを供給すること；（ｃ）必要に応じて水１ｍｌ当たり少なくとも０．０１ｍｌの低級アルコールを提供すること；（ｄ）必要に応じて水１ｍｌあたり少なくとも０．０１ｍｌのポリアルキレンオキシドを提供すること；（ｅ）水、クルクミノイド、及び必要に応じて低級アルコールを、任意の順序で、場合により混合すること；並びに（ｆ）混合水、クルクミノイド、及び必要に応じて低級アルコールを、場合により１気圧を超える圧力で、１００％を超える温度に加熱することを含み、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、任意の順序で行うことができ、工程（ｅ）において低級アルコール又は任意のポリアルキレンオキシドを組み合わせること及び工程（ｆ）において１気圧を超える圧力を与えることの少なくとも何れかを含んだ方法を開示している。  
【００１３】
米国特許公開第２０１１／０２７４８０９号は、クルクミノイドを加工デンプンと混合することを含む、クルクミノイドのフレーバーをマスキングする方法を開示している。
【００１４】
中国特許第１０１３６１７１３Ｂ号は、クルクミノイドナノ結晶調合物及びその調製に関する。ナノ結晶は、クルクミノイドの溶解度を増加させ、胃腸管におけるその吸収を促進し、バイオアベイラビリティを改善することができる。
【００１５】
国際公開第２０１４／１１１９５６号は、生体利用可能なクルクミノイド組成物及び放出速度制御賦形剤を含む徐放性クルクミノイド組成物を開示する。
【００１６】
中国特許第１０３４４２７０３Ｂ号／米国特許第９２５９４０１Ｂ２号は、クルクミノイド、少なくとも１つの抗酸化剤の相乗的組み合わせ、親水性担体、及び脂肪を含む、うつ病の治療に有用な、バイオアベイラビリティの向上した水溶性組成物を開示している。  
【００１７】
上記の議論からも分かるように、クルクミノイド及びその誘導体を種々の疾患の治療のための治療剤の最前線に導くべく、クルクミノイドのバイオアベイラビリティを増加させるためにその水溶解度を高める必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１８】
以下、読者に基本的な理解を提供することを目的として、本開示の簡略化された概要を提示する。この要約は、開示の広範な概観ではなく、本発明の重要な要素を特定するものでも、本発明の範囲の外延を定めるものでもない。その唯一の目的は、後に提示されるより詳細な説明の前置きとして、ここに開示されるいくつかの概念を簡略化した形で提示することである。
【００１９】
本開示の例示的な目的は、生体内でのクルクミノイドのバイオアベイラビリティを高めるために、好ましくは有機溶媒を使用しない液体形態において、クルクミノイドの水溶性製剤（水溶性組成物）を提供することである。
【００２０】
本開示の例示的な実施形態による別の目的は、より高い溶解度を達成してより高いバイオアベイラビリティを達成するために、クルクミノイドの水溶性製剤のアモルファス形態を提供することである。
【００２１】
本開示の例示的な実施形態による別の目的は、水、水性ベースの飲料、食品、及び栄養補助食品との容易な混和性を促進すると共に、市販の製品の飲料に適用される分散性の製剤に関連する沈降の問題を排除するために、クルクミノイドの水溶性製剤を提供することである。
【００２２】
本開示の例示的な実施形態によるさらに別の目的は、長期投与のためにヒトの安全性を保証するＥ−Ｎｕｍｂｅｒを有する／一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）ステータスを有する賦形剤を用いて、クルクミノイドの水溶性製剤を提供することである。
【００２３】
本発明の更なる目的は、好ましくは液体形態のクルクミノイドの水溶性製剤を提供して、プロセスのコスト及び時間を低減するための容易なプロセスを提供することである。
【００２４】
本発明の主題の例示的な態様は、クルクミノイドの水溶性製剤及びその製造方法を提供することである。
【００２５】
本発明の他の例示的な態様は、非晶質形態であり高い貯蔵安定性を有するクルクミノイドの水溶性製剤を提供することである。
【００２６】
本発明の別の例示的な態様は、消耗品のための天然着色剤として使用できる非発癌性のクルクミノイドの水溶性製剤を提供することである。
【００２７】
さらに別の例示的態様は、バイオアベイラビリティの向上によって低用量が必要とされるクルクミノイドの水溶性製剤を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明の他の目的および利点は、類似の参照番号が同様の要素を示すために使用されている添付の図面と併せて、以下の好ましい実施形態の詳細な説明を読むことにより当業者に明らかになるであろう。
【００２９】
【図１】図１は、本開示の例示的な実施形態によるクルクミノイドの水溶性製剤の調製に用いられる方法を例示する流れ図である。
【００３０】
【図２】図２は、本発明の例示的な実施形態によるクルクミノイドの水溶性製剤の溶解度パターンに対する天然クルクミノイドの溶解度パターンを示すグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本開示は、その適用において、以下の説明に記載されるか又は図面に示される構成及び配置の詳細に限定されないことが理解されるべきである。本開示は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施されるか、又は、実施されることが可能である。また、本明細書で使用される表現及び用語は、あくまで説明のためのものであり、限定的なものと見なされるべきではない。
【００３２】
本明細書中の「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む、備える、具備する）」又は「ｈａｖｉｎｇ（有する）」及びその変形は、その後に列挙された項目及びその等価物並びに追加の項目を含み得ることを意味する。本明細書における用語「ａ」及び「ａｎ」は、量の限定を示すものではなく、参照された項目が少なくとも１つ存在することを示す。さらに、「第１」、「第２」及び「第３」などの用語の使用は、順序、量、又は重要性を示すものではなく、１つの要素を他の要素から区別するために使用される。
【００３３】
本開示は、以下を備えたクルクミノイドの水溶性組成物を提供する：
・ウコン抽出物（クルクミノイド９５％）（Ｃｕｒｃｕｍａ  Ｌｏｎｇａ）（好ましくは、クルクミノイド、デメトキシクルクミノイド、及びビスデメトキシクルクミノイド）
・界面活性剤及び／又は乳化剤
・少なくとも１つのビヒクル
・親水性ポリマー
・防腐剤
・酸味料
・過量分
【００３４】
本明細書で使用される用語「クルクミノイド（単数）」及び「クルクミノイド（複数）」は、クルクミノイド、デメトキシクルクミノイド、及びビスデメトキシククルミノイドの１つ又はこれらの混合物を意味する。
【００３５】
使用される界面活性剤及び／又は乳化剤は、本開示の範囲を限定することなく、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ドクセートナトリウム、又はそれらの混合物などから選択される。組み入れられるビヒクルは、限定されないが、精製水、ポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、又はこれらの混合物を含み得る。使用される親水性ポリマーは、本開示の範囲を限定することなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）又はそれらの混合物などから選択される。
【００３６】
使用される防腐剤は、本開示の範囲を限定することなく、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、又はそれらの混合物などから選択される。使用される酸味料は、クエン酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。過量分は、全製剤の１％未満で添加されてもよい。
【００３７】
クルクミノイドの水溶性組成物の製造のための構成の例示的な実施形態を以下に示す：
【表１】
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【００３８】
図１は、本開示の例示的な実施形態によるクルクミノイドの水溶性組成物の調製に使用される方法を例示する流れ図１００である。この方法は、工程１０２において、７０℃〜８０℃の温度範囲で攪拌及び加熱することによって、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）とプロピレングリコールとの混合物にハーブ抽出物（クルクミノイド）を溶解させることから開始する。さらに、工程１０４において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ  ３０）を攪拌しながら必要量の精製水の９０％に溶解する。さらに、工程１０６では、工程１０４で調製した溶液が工程１０２で調製した溶液に加えられる。さらに、工程１０８において、工程１０６の溶液に攪拌下でポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）が添加される。工程１１０において、撹拌下で、クエン酸が工程１０８の溶液に溶解される。工程１１２において、撹拌下で、工程１１０の溶液へのソルビン酸カリウムの溶解が起こる。工程１１４では、攪拌下で、工程１１２の溶液へのスクラロースの溶解が行われる。工程１１６において、攪拌下で、工程１１４の溶液にＤ−オレンジ香料が添加される。工程１１８では、必要量（１００リットル）にするための精製水の添加が行われる。さらに、工程１２０において、工程１１８で得られた溶液をモスリン布で濾過する。得られたサンプルは、工程１２２で、インプロセス分析のために送られる。工程１２４において、６０ｍｌの琥珀色のＰＥＴボトルにシロップを充填し、琥珀色のＰＥＴボトル上に製品をラベリングし、満足なインプロセス分析結果を得られた後の完成品分析のために送る。最後に、工程１２６において、満足な完成品分析結果が得られ次第、完成した製品をモノコートに包装し、続いて荷送人で包装する。
【００３９】
クルクミノイドの水溶性組成物は、水性の飲料、食品、化粧品、及び医薬品に容易に可溶性／混和性であり得る粘性液体の形態である。クルクミノイドの水溶性組成物は、粘性液体の形態であり、着色剤として淡黄色〜橙色の色合いを提供することが可能である。
【００４０】
粘性液体の形態のクルクミノイドの水溶性組成物は、水中でクリアな溶液を提供し、ほとんど存在しない不溶の粒子は底部に沈殿する。
【００４１】
クルクミノイドの水溶性組成物の調製に用いられる方法は、結晶質形態のクルクミノイドを、水に可溶な非晶質形態に変換する。
【００４２】
図２は、本開示の例示的な実施形態によるクルクミノイドの水溶性組成物の溶解度パターンに対する天然クルクミノイドの溶解性パターンを示すグラフ表示２００である。Ｘ軸２０２は、両方の製品を表す：未加工の天然クルクミノイドであるネイティブのクルクミノイドと、クルクミノイドの水溶性組成物である。それぞれの溶解性パターンについてグラフ分析に付した。Ｙ軸２０４は、１ミリリットルの水に対する分析下の製品のミリグラムとして示される溶解度、すなわちｍｇ／ｍｌを表す。実験の結果、ネイティブのクルクミノイドの溶解速度は、棒グラフ２０６に示すように、０．１ｍｇ／ｍｌ未満であることが分かった。同様に、クルクミノイドの水溶性組成物を実験に供すると、その溶解速度は、棒グラフ２０８として表されるように、１５．６ｍｇ／ｍｌであることが判明した。
【００４３】
ネイティブのクルクミノイドとクルクミノイドの水溶性組成物の溶解度パターンの違いは、クルクミノイドの水溶性組成物のより高い利用可能性を示す。これは、より高いバイオアベイラビリティをもたらし、薬学的組成物及び栄養補給組成物に適切なクルクミノイドの水溶性組成物が得られる。
【００４４】
バイオアベイラビリティの増加は、作用部位での薬物のより速い作用をもたらし、したがって、特定の医学的状態に対してより効果的な治療につながる。より高い溶解性は、水と混合されたときの溶液中の透明度をもたらし、したがって、本開示の範囲を限定することなしに、濁りを排除することによって、飲料や水性ベースの食品などの食品加工産業におけるより良好な使用をもたらす。
【００４５】
本開示は、特定の好ましい実施形態及びその説明に関して記載されているが、本発明の原理及び精神の範囲内にある好ましい実施形態に対する他の実施形態及び修正が可能であり得る。したがって、上記の説明及び図は、例示的なものであり、限定的なものではないとみなされるべきである。
【００４６】
したがって、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定され、上記の説明を読むことにより当業者が想起し得る上述した様々な特徴の組み合わせ及び部分的組み合わせ並びにそれらの変形及び修正を含む。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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