(57)【要約】  本明細書において、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療するための、組成物、システム、キットおよび方法が提供される。
2019513790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇剤と、
前記組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤と、
前記組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤と、
前記組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒と、
前記組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する共溶媒と
を含む組成物。
【請求項２】
湿度感受性ＡＰＩをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、少なくとも２つの異なる粘度上昇剤を含み、任意選択的に、前記少なくとも２つの異なる粘度上昇剤が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の１０重量％未満の量で存在する、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
前記皮膚軟化剤が、前記組成物の１５重量％超かつ最大約３０重量％の量で存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶媒が、前記組成物の２０重量％未満の量で存在する、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記共溶媒が、前記組成物の５０重量％未満の量で存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒および共溶媒が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の５０重量％未満の量で存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記湿度感受性ＡＰＩが、前記組成物中に、前記組成物の約０．１重量％から約５０重量％の量で存在する、請求項２から７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記湿度感受性ＡＰＩが、一酸化窒素放出医薬品有効成分を含む、請求項２から８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記一酸化窒素放出医薬品有効成分が、ジアゼニウムジオレート官能基を有する一酸化窒素放出化合物を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記一酸化窒素放出化合物が、ＮＯ放出共縮合シリカ粒子を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記粘度上昇剤が、セルロース、誘導体化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、ステアリン酸金属塩、疎水性および／または親水性ヒュームドシリカ、シリコーンエラストマー、シリコーンエラストマーブレンド、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記皮膚軟化剤が、シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルジメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルメチコン、ポリフェニルシスキオキサン、トリメチルシロキシシリケートならびにシクロペンタシロキサンおよびジメチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマー、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記保潤剤が、Ｃ１〜Ｃ１０モノアルキレングリコールである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４アルコールである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記共溶媒が、グリコールエーテルである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
無水物である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ゲルの形態である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
化粧品としてエレガントである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増粘剤と、
前記組成物の約５０重量％から約９９重量％の量で存在する水と、
前記組成物の約０．１重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒と
を含む組成物。
【請求項２１】
前記組成物の約０．０１重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
約３から約８の範囲内のｐＨを有するように緩衝された、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物の約０．１重量％から約１重量％の量の保存料をさらに含む、請求項２０から２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する保湿剤をさらに含む、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する添加剤をさらに含む、請求項２０から２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、少なくとも２つの異なる増粘剤を含み、任意選択的に、前記少なくとも２つの異なる増粘剤が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の５重量％超かつ最大約２５重量％の量で存在する、請求項２０から２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
水が、前記組成物の約５０重量％から７０重量％未満の量で存在する、請求項２０から２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、少なくとも２つの異なる共溶媒を含み、任意選択的に、前記少なくとも２つの異なる共溶媒が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の約０．１重量％から約１５重量％の量で存在する、請求項２０から２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記緩衝剤が、前記組成物の２重量％超かつ最大約２０重量％の量で存在する、請求項２１から２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記増粘剤が、カルボキシポリメチレン；ポリアクリル系ポリマーおよび／またはコポリマー、セルロースエーテル、メタクリレート、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルキルエーテル−マレイン酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、多糖、ガム、タンパク質、デンプン、ベントナイト、ステアリン酸カルシウム、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、ヒプロメロース、ポリカルボフィルカオリン、サポナイト、ソルビタンエステル、スクロース、ゴマ油、トラガカント、アルギン酸カリウム、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン脂質、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項２０から２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記増粘剤が、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポリマー、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマー、ならびに／または架橋ポリアクリル酸コポリマーである、請求項２０から３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記共溶媒が、アルコール、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項２０から３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
ヒドロゲルの形態である、請求項２０から３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
化粧品としてエレガントである、請求項２０から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物を含む第１の組成物と、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物を含む第２の組成物と
を含む混和物であって、
任意選択的にフィルム形成性である混和物。
【請求項３６】
約３から約８のｐＨに緩衝された、請求項３５に記載の混和物。
【請求項３７】
前記第１の組成物の１つの部分と、前記第２の組成物の１つの部分とを含む、請求項３５または３６のいずれか１項に記載の混和物。
【請求項３８】
対象の皮膚に局所的に適用された場合に、約３から約８のｐＨを有する、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の混和物。
【請求項３９】
化粧品としてエレガントである、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の混和物。
【請求項４０】
抗菌性である、請求項３５から３９のいずれか１項に記載の混和物。
【請求項４１】
対象の爪および／または皮膚（例えば、前記対象の足の指間部、前記対象の足等）への局所適用に好適である、および／またはそのために構成されている、請求項３５から４０のいずれか１項に記載の混和物。
【請求項４２】
第２の組成物のｐＨおよび第２の組成物中に存在する医薬品有効成分の放出の少なくとも一方をモジュレートする、請求項３５から４１のいずれか１項に記載の混和物。
【請求項４３】
請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物を含む第１の組成物と、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物を含む第２の組成物と
を含むキット。
【請求項４４】
前記第１の組成物および前記第２の組成物の組合せ時に、約３から約８のｐＨに緩衝された混和物が提供される、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
前記第１の組成物の１つの部分と、前記第２の組成物の１つの部分とを含む、請求項４３または４４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４６】
前記第１の組成物および第２の組成物が、キット中に別個に保管されている、請求項４３から４５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４７】
請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物を含む第１の組成物と、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物を含む第２の組成物と
を含む包装組成物。
【請求項４８】
サシェ、広口瓶、チューブまたはデュアル分注ポンプ内に包装されている、請求項４７に記載の包装組成物。
【請求項４９】
前記組成物が、前記第１の組成物および前記第２の組成物を別個に保管するサシェ内に包装されており、前記サシェを開封すると、前記第１の組成物および前記第２の組成物が同時に分注される、請求項４７に記載の包装組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、前記第１の組成物および前記第２の組成物を別個に保管し、前記第１の組成物および第２の組成物の間に破壊可能な障壁を含むサシェ内に包装されており、分注する前に、前記破壊可能な障壁が破壊されて前記第１の組成物および前記第２の組成物を混合し、それにより、混和物を形成する、請求項４７に記載の包装組成物。
【請求項５１】
３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月）の貯蔵寿命を有する、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物、請求項４３から４６のいずれか１項に記載のキット、または請求項４７から５０のいずれか一項に記載の包装組成物。
【請求項５２】
対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防する方法であって、
請求項１から３４もしくは５１のいずれか１項に記載の組成物、請求項３５から４２もしくは５１のいずれか１項に記載の混和物、または請求項４７から５１のいずれか１項に記載の包装組成物を、前記対象に投与し、それにより、前記対象の体内および／または体表における、前記ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するステップ
を含む方法。
【請求項５３】
前記組成物、混和物または包装組成物を前記対象に投与するステップが、対象の体表および／または体内の所与の部位における一酸化窒素のレベルを増大させるステップを含み、任意選択的に、前記所与の部位が、前記感染症が存在する前記対象の皮膚および／または爪を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物、混和物または包装組成物を前記対象に投与するステップが、前記組成物、混和物または包装組成物を前記対象の皮膚および／または爪に局所的に投与するステップを含む、請求項５２または５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記感染症が、爪真菌症、頭部白癬、皮膚カンジダ症、体部白癬、股部白癬、足白癬、およびそれらの任意の組合せである、請求項５２から５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物、混和物または包装組成物が、爪真菌症および足白癬を治療するおよび／または予防するために好適である、および／またはそのために構成されている、請求項５２から５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物、混和物または包装組成物が、爪真菌症および／または足白癬を治療するおよび／または予防する量の一酸化窒素を送達する、請求項５２から５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物、混和物または包装組成物を投与するステップが、前記対象の皮膚および／または爪の表面上にフィルムを提供する、請求項５２から５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物、混和物または包装組成物が、前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０分または１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間で送達する、請求項５２から５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記組成物、混和物または包装組成物が、それぞれインビトロ放出によって測定して、約３０分で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約５０から約３００ｎｍｏｌのＮＯ、約１時間で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約２００から約６００ｎｍｏｌのＮＯ、約４時間で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約２００から約８００ｎｍｏｌのＮＯ、および／または約８時間で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約２００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する、請求項５２から５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物、混和物または包装組成物が、初期時点後、約３０秒から約２、３、４または５分でＣｍａｘを有し、任意選択的に、前記Ｃｍａｘが、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約４００、８００、１０００または１５００ｐｍｏｌのＮＯであってよい、請求項５２から６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物、混和物または包装組成物が、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項５２から６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
ジアゼニウムジオレート修飾高分子を含む無水局所ゲルからの一酸化窒素の放出を増大させる方法であって、
前記無水局所ゲルを、請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物と接触させて、混和物を提供するステップと、
前記混和物を対象の皮膚に適用するステップと
を含む方法。
【請求項６４】
前記接触させるステップが、前記対象の皮膚上で行われる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記接触させるステップが、前記混和物を前記対象の皮膚に適用する前に行われる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記無水局所ゲルが、請求項１から２０のいずれか１項に記載の組成物である、請求項６３から６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防する方法であって、
一酸化窒素（ＮＯ）放出高分子を含む組成物を前記対象に投与するステップであって、前記組成物が、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０、５０または６０分で、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達し、それにより、前記対象の体内および／または体表における、前記ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するステップ
を含む方法。
【請求項６８】
前記組成物を投与するステップが、前記組成物を前記対象の皮膚および／または爪に局所的に投与するステップを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記感染症が、爪真菌症、頭部白癬、皮膚カンジダ症、体部白癬、股部白癬、足白癬、およびそれらの任意の組合せである、請求項６７または６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物が、爪真菌症および足白癬を治療するおよび／または予防するために好適である、および／またはそのために構成されている、請求項６７から６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記組成物が、爪真菌症および／または足白癬を治療するおよび／または予防する量の一酸化窒素を送達する、請求項６７から７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物を投与するステップが、前記対象の皮膚および／または爪の表面上にフィルムを提供する、請求項６７から７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記組成物が、それぞれインビトロ放出によって測定して、約３０分で前記組成物１ｍｇ当たり約５０から約３００ｎｍｏｌのＮＯ、約１時間で前記組成物１ｍｇ当たり約２００から約６００ｎｍｏｌのＮＯ、約４時間で前記組成物１ｍｇ当たり約２００から約８００ｎｍｏｌのＮＯ、および／または約８時間で前記組成物１ｍｇ当たり約２００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する、請求項６７から７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記組成物が、初期時点後、約３０秒から約２、３、４または５分でＣｍａｘを有し、任意選択的に、前記Ｃｍａｘが、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約４００、８００、１０００または１５００ｐｍｏｌのＮＯであってよい、請求項６７から７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記組成物が、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項６７から７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記組成物が、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、２、３、４、５、６、７または８時間で、前記組成物１ｍｇ当たり約１００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する、請求項６７から７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物、混和物または包装組成物が、前記対象に、１日につき少なくとも１回（例えば、１、２、３回またはそれ以上）、１、２、３または４週間にわたって投与される、請求項５２から７６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本出願は、２０１６年４月１３日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／３２２，０６４号、２０１６年６月３０日に出願された同第６２／３５６，８９１号、および２０１７年４月１１日に出願された同第６２／４８４，２５２号の利益を主張するものであり、これらのそれぞれの開示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
本発明は、概して、例えば、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症等の感染症を治療するための、組成物、システム、キットおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
真菌は、死滅させることが困難であり得る。したがって、皮膚および／または爪の真菌感染症は、治療することが困難であり得、再発は一般的な問題であり得る。加えて、真菌感染症は、多くの場合、皮膚および爪の両方に感染することができ、これは、２つの異なる薬剤および／または治療レジメンの必要性をもたらし得る。これは、患者コンプライアンスを低減させ得、それにより、正の臨床転帰の可能性を低減させ得る。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１の態様は、対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防する方法であって、一酸化窒素（ＮＯ）放出高分子を含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物が、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達し、それにより、対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するステップを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、約１、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０分または１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間で、組成物１ｍｇ当たり約５０または１００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する。一部の実施形態では、組成物は、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は、組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇剤と、組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤と、組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤と、組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒と、組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する共溶媒とを含む組成物を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月以上）の貯蔵寿命を有してよい。
【０００６】
本発明のさらなる態様は、組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増粘剤と、組成物の約５０重量％から約９９重量％の量で存在する水と、組成物の約０．１重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒とを含む組成物を対象とする。
【０００７】
本発明の別の態様は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）と、本発明の第２の組成物（例えば、無水ゲル）とを含む混和物を対象とする。一部の実施形態では、混和物は、フィルム形成性であってよい。混和物は、対象の爪および／もしくは皮膚に適用されてよく、かつ／または対象の爪および／もしくは皮膚への適用に好適であってよく、および／もしくはそのために構成されていてよい。一部の実施形態では、混和物は、少なくとも３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月以上）の貯蔵寿命を有してよい。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）と、本発明の第２の組成物（例えば、無水ゲル）とを含むキットを対象とする。一部の実施形態では、キットは、第１の組成物および第２の組成物を分注する際に、混和物を形成してよい。一部の実施形態では、キットは、少なくとも３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月以上）の貯蔵寿命を有してよい。
【０００９】
本発明の別の態様は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）と、本発明の第２の組成物（例えば、無水ゲル）とを含む包装組成物を対象とする。一部の実施形態では、包装組成物は、少なくとも３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月以上）の貯蔵寿命を有してよい。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療するおよび／または予防する方法であって、本発明の組成物を対象に投与し、それにより、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療するおよび／または予防するステップを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、対象の爪および／もしくは皮膚に投与されてよく、かつ／または対象の爪および／もしくは皮膚への適用に好適であってよく、および／もしくはそのために構成されていてよい。一部の実施形態では、組成物は、対象の爪および皮膚の真菌感染症を治療するおよび／または予防するために好適であってよく、例えば、組成物は、爪真菌症および足白癬を治療および／または予防し得る。
【００１１】
本発明の別の態様は、ジアゼニウムジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅ）修飾高分子を含む無水局所ゲルからの一酸化窒素の放出を増大させる方法であって、無水局所ゲルを本発明のヒドロゲルと接触させて、混和物を提供するステップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、混和物は、対象の爪および／もしくは皮膚に投与されてよく、かつ／または対象の爪および／もしくは皮膚への適用に好適であってよく、および／もしくはそのために構成されていてよい。一部の実施形態では、混和物は、対象の爪および皮膚の真菌感染症を治療するおよび／または予防するために好適であってよく、例えば、混和物は、爪真菌症および足白癬を治療および／または予防し得る。
【００１２】
ここで、本発明の前述および他の態様を、本明細書において記述されている他の実施形態に関してさらに詳細に記述する。本発明は、異なる形態で具現化することができ、本明細書で説明されている実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではないことを理解すべきである。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】標準的な垂直拡散セルの図である。
【図２】一酸化窒素（ＮＯ）放出製剤についてヒト死体の爪を介する平均ＮＯ透過（レセプター媒体中の亜硝酸塩によって検出される通り）を示すグラフである。
【図３】ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルの例証である。
【図４】ＮＯ放出製剤についてＴ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）における低減パーセントを示すグラフである。
【図５】ポリシロキサン一酸化窒素放出高分子であるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の化学構造を例証する図である。
【図６】代表的な真菌分離株について、４から２４時間のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１への曝露後の時間−死滅曲線を示す図である。報告されている値は、２つの独立したアッセイの平均であり、指定された時点における平均対数ＣＦＵ／ｍＬとして報告される。未処置対照；白丸および様々な濃度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１；閉記号。
【図７】ＣｈｕｂＴｕｒ感染爪アッセイにおけるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲルの繰り返し局所適用後の平均真菌低減パーセントのグラフを示す図である。
【図８】４％、８％および１６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤について経時的なＮＯ放出速度のグラフである。
【図９】４％、８％および１６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤について経時的に放出された総ＮＯのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ここで、以後、本発明についてより十分に記述する。しかしながら、本発明は、異なる形態で具現化されてよく、本明細書で説明されている実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
【００１５】
本明細書における本発明の記述において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、本発明の限定を意図していない。本発明の記述および添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がある場合を除き、複数形も含むことを意図している。
【００１６】
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての用語（技術的および科学的用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。一般に使用される辞書において定義されているもの等の用語は、本出願および関連技術分野の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有するものとして解釈すべきであり、本明細書においてそうであると明白に定義されていない限り、理想化されたまたは過度に形式ばった意味で解釈すべきではないことがさらに理解されるであろう。本明細書における本発明の記述において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、本発明の限定を意図していない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。術語に矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。
【００１７】
また、本明細書において使用される場合、「および／または」は、関連する収載項目の１つまたは複数のありとあらゆる考えられる組合せ、ならびに代替で解釈される場合には組合せの欠如（「または」）を指し、かつ包含する。
【００１８】
文脈上別段の指示がある場合を除き、本明細書において記述されている本発明の種々の特色は、任意の組合せで使用され得ることが具体的に意図されている。その上、本発明は、本発明の一部の実施形態では、本明細書で説明されている任意の特色または特色の組合せを、除外または省略できることも企図している。例証するために、本明細書が複合体は成分Ａ、ＢおよびＣを含むと定めている場合、Ａ、ＢもしくはＣのいずれか、またはそれらの組合せを、省略および否認できることが具体的に意図されている。
【００１９】
本明細書において使用される場合、移行句「本質的に〜からなる」（および文法的変形体）は、特許請求されている発明の列挙されている材料またはステップ「および基本的かつ新規の特徴に著しく影響を及ぼさないもの」を包含するとして解釈すべきである。Ｉｎ  ｒｅ  Ｈｅｒｚ，５３７  Ｆ．２ｄ  ５４９，５５１−５２，１９０Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ．４６１，４６３（ＣＣＰＡ１９７６）（強調は原著のもの）を参照されたく、ＭＰＥＰ§２１１１．０３も参照されたい。故に、用語「本質的に〜からなる」は、本明細書において使用される場合、「を含む」の相当語句として解釈すべきではない。
【００２０】
用語「約」は、本明細書において使用される場合、量または濃度等の測定可能な値を指す際、指定された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％またはさらには±０．１％等であるがこれらに限定されない、指定された値の最大±２０％の変形、および指定された値を指すことになっている。例えば、Ｘが測定可能な値である場合の「約Ｘ」は、Ｘ、およびＸの±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％またはさらには±０．１％の変形を含むことになっている。測定可能な値について本明細書において提供される範囲は、その中の任意の他の範囲および／または個々の値を含んでよい。
【００２１】
本明細書において、対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するための、組成物、システム、キットおよび／または方法が提供される。一部の実施形態では、本発明の組成物、システム、キットおよび／または方法は、対象の体内および／または体表における、局所ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療および／または予防し得る。一部の実施形態では、本発明の組成物、システム、キットおよび／または方法は、爪真菌症および／または足白癬を治療および／または予防し得る。一部の実施形態では、本発明の組成物は、抗菌性（例えば、抗ウイルス性、抗細菌性および／または抗真菌性）であってよい。一部の実施形態では、本発明の組成物、システム、キットおよび／または方法は、対象の皮膚および／または爪の中および／または上における、微生物感染症を治療および／または予防し得る。
【００２２】
一部の実施形態では、本発明の方法は、ＮＯ放出化合物（例えば、ＮＯ放出高分子、例えば、ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）から調製された共縮合シリカ粒子等）を含む組成物を投与するステップを含む。組成物は、一酸化窒素について特定の放出パターンを提供し得る。対象への投与後の期間に関して記述されているものを含む本明細書において記述されている一酸化窒素のすべての放出は、リアルタイムインビトロ放出試験に関して言及されている。一酸化窒素のインビボ放出（例えば、組成物が対象に適用される場合の一酸化窒素放出）は、組成物が適用される対象によって変動し得る。一部の実施形態では、一酸化窒素のインビボ放出は、特定の組成物に応じて変動し得る。しかしながら、インビトロ放出における差異は、同様に一酸化窒素のインビボ放出に反映されるであろうと考えられる。したがって、明瞭にするために、一酸化窒素放出は対象に適用される場合のものであると具体的に定められていない限り、本発明の組成物の実施形態に関する一酸化窒素放出への言及は、一酸化窒素のインビトロ放出に言及するものとなる。インビトロ放出試験の時点ゼロまたは初期時点は、対象への投与時間と相関していてよく、すべてのその後のリアルタイム点は、投与後のある特定の時間に対応する。一部の実施形態では、組成物がインビトロで測定される場合、組成物の形成（例えば、混和物を形成するための２つ以上の組成物の組合せ）は、対象への組成物の投与までの時間内に同等物または比較物として使用されてよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出は、化学発光一酸化窒素分析装置を使用して決定されてよい。
【００２３】
一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後（例えば、組成物の形成および／または対象への投与後）、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約３００、４００または５００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０分または１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間で、組成物１ｍｇ当たり約５０または１００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０分または１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｎｍｏｌまたはそれ以上のＮＯの総量のＮＯを放出してよい。
【００２４】
一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約１００、１５０または２００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５分で、組成物１ｍｇ当たり約１００から約５００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５分で、組成物１ｍｇ当たり約１５０から約４００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。
【００２５】
一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、約３０分で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約５０から約３００または約３００から約５００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、約１時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約２００から約６００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、約４時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約２００から約８００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、約８時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約２００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。
【００２６】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、インビトロ放出によって測定して、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８または１ｐｍｏｌのＮＯのリアルタイム濃度のＮＯを、少なくとも約４、５、６、７、８、９または１０時間にわたって維持する。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後（例えば、組成物の形成および／または対象への投与後）、約１から約５分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０ｐｍｏｌのＮＯのリアルタイム濃度のＮＯを維持する。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１から約５分で、組成物１ｍｇ当たり約５０から約１５００ｐｍｏｌの範囲内のＮＯのリアルタイム濃度のＮＯを維持する。
【００２７】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定されインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、組成物１ｍｇ当たり４００、８００、１０００または１５００ｐｍｏｌ超のＮＯの、放出されたＮＯの最大濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。一部の実施形態では、組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定されインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、１ｍｇ当たり約４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００ｐｍｏｌまたはそれ以上のＮＯの、放出されたＮＯのＣｍａｘを提供してよい。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、初期時点の約１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１分または４５もしくは３０秒以内に発生する。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、初期時点後、約３０秒から約２、３、４または５分で発生し、Ｃｍａｘは、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約４００、８００、１０００または１５００ｐｍｏｌのＮＯであってよい。
【００２８】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、少なくとも約１または２分の一酸化窒素放出の半減期を有する。一酸化窒素放出の半減期は、ある期間後に組成物から放出される総ＮＯの量の半分が放出される時間を決定することによって達成される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０分の一酸化窒素放出の半減期を有する。一部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する。
【００２９】
本発明の組成物は、局所組成物（例えば、局所抗菌性組成物）であってよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、例えば、フィルム形成ゲル等のフィルム形成組成物であってよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の皮膚および／もしくは爪への投与前（例えば、保管中）ならびに／または対象の皮膚および／もしくは爪への投与中はゲルであってよく、組成物は、対象の皮膚および／もしくは爪への投与中ならびに／または対象の皮膚および／もしくは爪に適用された後、フィルムに変換および／または転換してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物の一次製剤はゲルであり、二次製剤はフィルムであり、これは、対象の爪および／もしくは皮膚とのより長い接触時間を提供し得、かつ／または組成物および／もしくはＡＰＩのより長い治療薬送達を提供し得る。一部の実施形態では、本発明の組成物によって形成されるフィルムは、ＡＰＩを対象の皮膚および／または爪の中に放出させ得る障壁を作成し得、これは、組成物および／またはＡＰＩの対象の皮膚および／または爪の中へのより優れたまたは改善された浸透を提供し得る。フィルムは、対象の皮膚および／または爪の中へのＡＰＩ放出を導き得る閉塞性層であってよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の爪および／もしくは皮膚に適用されてよく、かつ／または対象の爪および／もしくは皮膚への適用に好適であってよく、および／もしくはそのために構成されていてよい。一部の実施形態では、組成物は、対象の爪および皮膚のウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するために好適であってよく、および／またはそのために構成されていてよく、例えば、組成物は、爪真菌症および足白癬を治療および／または予防し得る。本発明のシステムおよび／またはキットは、本発明の組成物を含んでよい。
【００３０】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、第１の組成物を含む第１の部分および／または相と、第２の組成物を含む第２の部分および／または相とを含んでよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、混和物であってよい。「混和物」は、本明細書において使用される場合、少なくとも２つの異なる組成物の組合せである本発明の組成物を指す。本発明の混和物は、少なくとも２つの異なる組成物に対応し得る少なくとも２つの部分および／または相を含んでよい。一部の実施形態では、少なくとも２つの異なる組成物は、組合せ時に混和性であってよい。一部の実施形態では、混和物という用語は、使用または適用の時間が近接するまで、互いから実質的に単離および／または分離されて維持されている、少なくとも２つの異なる組成物を指す。一部の実施形態では、混和物という用語は、薬剤師調剤製品等、分注するまで、互いから実質的に単離および／または分離されて維持されている、少なくとも２つの異なる組成物を指す。一部の実施形態では、本発明の混和物中に存在してよい１つまたは複数の組成物は、混和物中に存在してよい１つまたは複数の他の組成物から実質的に単離および／または分離されて維持されてよい。混和物という用語は、組成物を作成するための原料の組合せによって等、組成物または製品の製造時に作製される組成物を指すことを意図していない。
【００３１】
混和物を形成するための、例えば２、３、４、５、６、７つまたはそれ以上の組成物等、２つ以上の異なる組成物の組合せは、２つ以上の異なる組成物を、混合すること、ブレンドすること、接触させること、同じエリアもしくは領域に適用すること、乳化すること、および／または同様のもの等によって達成されてよい。２つ以上の異なる組成物の組合せを行って、化学反応を誘発してよい。本発明の混和物中に存在するおよび／またはそれを形成するために使用される組成物は、混和物中に存在するおよび／またはそれを形成するために使用される別の組成物とは、１つまたは複数の成分の量または濃度、１つまたは複数の成分の種類（例えば、化学組成）、ならびに／あるいは１つまたは複数の成分の存在および／または非存在が異なってよい。
【００３２】
本発明の混和物は、混和物中に存在する別の組成物および／または成分の特性をモジュレートする少なくとも１つの組成物を含んでよい。モジュレートされた特性を、混和物の非存在下での組成物および／または成分の特性と比較してよい。例えば、混和物は、別の組成物（例えば、第２の組成物）のｐＨおよび／または別の組成物（例えば、第２の組成物）における医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出をモジュレートする少なくとも１つの組成物（例えば、第１の組成物）を含んでよい。本明細書において使用される場合、ＡＰＩの放出は、ＡＰＩ自体の放出および／またはＡＰＩからの１つもしくは複数の活性剤の放出を指す。例えば、ＡＰＩが一酸化窒素放出ＡＰＩである実施形態において、ＡＰＩ放出への言及は、ＡＰＩからの一酸化窒素の放出を指すことがある。混和物のｐＨを、第２の組成物が第１の組成物との混和物中にない場合、そのｐＨと比較してよい、またはその逆である。混和物からのＡＰＩの放出を、混和物の非存在下でのＡＰＩの放出（例えば、個々のＡＰＩ成分の放出、および／または第２の組成物が第１の組成物との混和物中にない場合、第２の組成物からのＡＰＩの放出）と比較してよい。
【００３３】
「モジュレートする」、「モジュレートすること」、「モジュレート」およびそれらの文法的変形は、本明細書において使用される場合、値またはパラメーターにおける増大または低減を指す。本発明の第２の組成物のｐＨおよび／または本発明の第２の組成物中のＡＰＩの放出に関するモジュレートするおよびその文法的変形は、本発明の第１の組成物の非存在下での、第２の組成物のｐＨおよび／または第２の組成物中のＡＰＩの放出と比較した、増大または低減を指す。本明細書において使用される場合、用語「増大」、「増大させる」、「増大した」、「増大させること」および同様の用語は、少なくとも約５％、１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上の値またはパラメーターにおける上昇を指示し、ＡＰＩのｐＨおよび／または放出に関して使用される場合、本発明の第１の組成物の非存在下でのｐＨおよび／または放出と比較した場合の上昇を指す。本明細書において使用される場合、用語「低減させる（ｒｅｄｕｃｅ）」、「低減させる（ｒｅｄｕｃｅｓ）」、「低減した」、「低減」および同様の用語は、少なくとも約５％、１０％、２５％、３５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上の値またはパラメーターにおける減少を指し、ＡＰＩのｐＨおよび／または放出に関して使用される場合、本発明の第１の組成物の非存在下でのｐＨおよび／または放出と比較した場合の減少を指す。
【００３４】
一部の実施形態では、混和物は、少なくとも２つの組成物（すなわち、第１の組成物および第２の組成物）を含んでよい。第１の組成物は、第２の組成物のｐＨおよび／または第２の組成物中に存在するＡＰＩの放出をモジュレートしてよい、またはその逆である。２つの組成物を含む混和物は、本明細書において例証を目的として記述されているが、混和物は、２、３、４、５、６、７つまたはそれ以上の組成物等であるがこれらに限定されない２つを超える異なる組成物を含んでよいことが理解される。混和物中に存在する組成物の１つまたは複数は、混和物中の別の組成物の特性をモジュレートしてよい。モジュレートされる特性は、同じ特性であっても異なる特性であってもよい。一部の実施形態では、混和物中の２つ以上の異なる組成物は、混和物中の別の組成物の特性を一緒にモジュレートしてよい。
【００３５】
本発明の混和物は、第１の組成物中の少なくとも１つの成分の、第２の組成物中の少なくとも１つの成分への、直接的および／または間接的曝露によって形成されてよい。例えば、混和物は、対象への局所適用の前、最中および／または後に、第１の組成物および第２の組成物を混合するおよび／または組み合わせることによって形成されてよい。混和物は、少なくとも２つの異なる組成物から調製され得るとしても、単相を含んでよい。混和物を形成するための第１の組成物および第２の組成物の直接的曝露のさらなる例は、第２の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用し、次いで、第１の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用すること、またはその逆によって生じ得る。間接的曝露は、第２の組成物を対象に適用し、次いで、第１の組成物を対象に、布、包帯、ガーゼ等であるがこれらに限定されない基質を介して適用して、またはその逆で、混和物を形成することによって起こり得る。
【００３６】
本発明の混和物は、混和物中に存在するＡＰＩについて特定の放出パターンを提供し得る。ＡＰＩ放出パターンは、ある期間にわたって放出されたＡＰＩの量もしくは濃度および／またはある期間にわたる混和物からのＡＰＩの放出速度を比較することによって決定されてよい。一部の実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２つの異なる組成物は、特定のＡＰＩ放出パターンを提供するように選択される。ＡＰＩ放出パターンは、特定の感染症、傷害、疾患、障害、または治療適応に望ましいことがある。一部の実施形態では、本発明の混和物および／または２つの組成物は、混和物中に存在するＡＰＩの特定の放出パターンを提供してよく、かつ／または提供するために構成されていてよい。一部の実施形態では、本発明の混和物および／または２つの組成物は、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療するおよび／または予防することを提供してよく、かつ／またはそのために構成されていてよい。
【００３７】
一部の実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２つの異なる組成物は、約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３またはそれ以下等であるがこれらに限定されない約ｐＨ１１未満のｐＨを持つ混和物を提供するように選択されてよい。一部の実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２つの異なる組成物は、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１またはそれ以上等であるがこれらに限定されない約ｐＨ３超のｐＨを持つ混和物を提供するように選択されてよい。ある特定の実施形態では、混和物ｐＨは、約ｐＨ４から約ｐＨ９、約ｐＨ７から約ｐＨ９、約ｐＨ４から約ｐＨ８、ｐＨ７から約ｐＨ１０、約ｐＨ４から約ｐＨ１０、または約ｐＨ５から約ｐＨ７等であるがこれらに限定されない、約ｐＨ３から約ｐＨ１１の間であってよい。一部の実施形態では、混和物中に存在する組成物の少なくとも１つは、混和物のｐＨを特定のｐＨ範囲内に維持し得る。混和物のｐＨは、経時的に変動し得、これは、混和物からのＡＰＩの放出速度を経時的に変動させ得る。ｐＨが経時的に変化する混和物について、混和物のｐＨは、組合せ後約３０分以内に、一部の実施形態では組合せ後約１０分以内に、一部の実施形態では組合せ後２分以内に、測定されてよい。一部の実施形態では、混和物のｐＨは、組合せ後約５分、３０分、１時間および／または２４時間で測定されてよい。
【００３８】
本発明の組成物（例えば、混和物）は、組成物からのＡＰＩの即時放出および／または組成物からのＡＰＩの持続放出を提供し得る。本明細書において使用される場合、即時放出は、混合４時間以内のＡＰＩの５０％以上の放出を指し、持続放出は、混合４時間以内のＡＰＩの５０％未満の放出を指す。一部の実施形態では、本発明の混和物は、混和物の非存在下での組成物中のＡＰＩの放出および／または効力と比較して、混和物のｐＨを特定のｐＨ範囲内に維持することによって、放出されるＡＰＩの量および／または混和物中の少なくとも１つの組成物中に存在するＡＰＩの効力を増大させ得る。一部の実施形態では、組成物（例えば、混和物）のｐＨは、ｐＨ９未満に維持される。
【００３９】
組成物中に存在するＡＰＩは、組成物からある期間にわたって実質的に継続的に放出されてよい。「実質的に継続的に」およびその文法的変形体は、本明細書において使用される場合、平均してＡＰＩの放出が対象に全体的な有益効果を付与するような、その時間の全部または一部にわたる組成物からのＡＰＩの放出を指す。故に、ＡＰＩが放出されていない１つまたは複数の短い、間欠的なおよび／または定期的な期間があってよいが、対象に対するＡＰＩの全体的な有益効果は存続する。一部の実施形態では、組成物は、実質的に継続的であるＡＰＩ放出パターンをある期間にわたって提供してよく、治療有効量のＡＰＩをその期間にわたって提供してよい。一部の実施形態では、放出されるＡＰＩの量および／またはＡＰＩ放出速度は、ある期間にわたって変動し得る。ある特定の実施形態では、組成物は、ＡＰＩについて２つ以上（例えば、２、３、４、５つまたはそれ以上）の放出速度を含んでよい。
【００４０】
組成物は、実質的に一定であるＡＰＩ放出パターンをある期間にわたって提供してよい。「実質的に一定」は、本明細書において使用される場合、ある期間にわたって、平均して約２０％未満、１５％、１０％、５％、１％またはそれ以下で変動するＡＰＩの量またはＡＰＩ放出速度等の測定可能な値を指す。一部の実施形態では、ＡＰＩ放出速度は、ある期間にわたって実質的に一定であってよく、別の連続的または非連続的な期間にわたって変動してよく、逆も然りである。
【００４１】
一部の実施形態では、組成物は、急速放出部および実質的に一定な放出部を有するＡＰＩ放出パターンを提供してよい。急速放出部は、投与（すなわち、ｔ＝０）から投与後２時間までにまたは投与後約０から約１時間または約０から約３０分等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲に放出されたＡＰＩの量を含んでよい。実質的に一定な放出部は、急速放出部の直後からＡＰＩの最終量が放出されるまでに放出されたＡＰＩの量を含んでよい。ＡＰＩは、本発明の組成物から任意の期間にわたって放出されてよい。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物から、少なくとも約４時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはそれ以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値にわたって放出されてよい。組成物から放出されるＡＰＩは、対象に全体的な有益効果を提供し、かつ／または治療有効量のＡＰＩを所与の期間にわたって提供する量で放出されてよい。
【００４２】
一部の実施形態では、実質的に一定な放出部と比較してより多くの量または濃度のＡＰＩが、急速放出部の間に放出されてよく、またはその逆である。一部の実施形態では、急速放出部の間に組成物から放出されるＡＰＩの量は、実質的に一定な放出部の間に放出されるＡＰＩの量の、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％もしくはそれ以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であってよい。他の実施形態では、実質的に一定な放出部の間に組成物から放出されるＡＰＩの量は、急速放出部の間に放出されるＡＰＩの量の、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％もしくはそれ以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であってよい。
【００４３】
一部の実施形態では、ＡＰＩの少なくとも５０％以上（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上）が、本発明の組成物から、約２時間、１．７５時間、１．５時間、１．２５時間、１時間、４５分もしくは３０分、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値未満で放出されてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物から放出されるＡＰＩのＣｍａｘは、約２時間、１．７５時間、１．５時間、１．２５時間、１時間、４５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、５分もしくは２分、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値未満で達成されてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＰＩを、組成物が適用される所与の皮膚および／または爪の厚さ（例えば、約４ｍｍ以下の厚さ）に浸透するために十分な濃度および量で投与および／または送達してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＰＩを、対象の爪を介してそれぞれの爪床に投与および／または送達してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＰＩを、真菌感染症を治療するおよび／または予防するためのそれぞれの真菌に対する最小発育阻止濃度を達成する量で、放出および／または送達してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＰＩを、３対数微生物死滅を所与の期間内に、例えば、Ｔ．ルブルム等のそれぞれの真菌に提供する濃度で、放出および／または送達してよい。一部の実施形態では、３対数微生物死滅は、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間もしくはそれ以上等、１２０分（すなわち、ＭＢＣ１２０）、３時間もしくはそれ以上内であってよい。
【００４４】
一部の実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物中の第２の組成物のｐＨを、混和物が形成および／または対象の皮膚に適用された場合に、混和物のｐＨが、約１１未満、さらなる実施形態では約１０未満、またさらなる実施形態では約９未満、さらにさらなる実施形態では約５から約８の間であるようにモジュレートしてよい。一部の実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物のｐＨを、約３から約１１、約３から約９、約４から約７、または約５から約８のｐＨ範囲等であるがこれらに限定されない所望のｐＨ範囲内に維持するおよび／または安定化させるように構成されていてよい。
【００４５】
本発明の混和物は、局所投与に好適であってよい。混和物は、２つ以上の異なる組成物から調製または形成され得るとしても、単相を含んでよい。混和物は、緩衝されていてよい。一部の実施形態では、混和物は、第１の組成物と、第２の組成物とを含んでよい。一部の実施形態では、第１の組成物は、ヒドロゲルであってよい。「ヒドロゲル」は、本明細書において使用される場合、ゲルマトリックスおよび水を含む親水性ゲルを指す。一部の実施形態では、第２の組成物は、無水ゲルであってよい。ヒドロゲルおよび無水ゲルは、組み合わせると、任意選択的に緩衝された単相を有する混和物を形成し得る。第２の組成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分（ＮＯ放出ＡＰＩ）を含んでよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび無水ゲルは、組み合わせると、フィルム形成組成物（例えば、フィルム形成ゲル）となり得る。
【００４６】
一部の実施形態では、本発明の組成物、システム、キットおよび／または混和物は、本発明の第１の組成物および本発明の第２の組成物を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる。第１の組成物および第２の組成物は、一緒に混合されておよび／または組み合わされて本発明の混和物を提供し得るように、互いに適合するものであってよい。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、増粘剤、水、共溶媒および／または緩衝剤を含んでよい。ヒドロゲルおよび／または混和物は、保存料をさらに含んでよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび／または混和物は、例えば、保潤剤、粘着防止剤、乳白剤および／または酸性化剤等の他の添加剤をさらに含んでよい。一部の実施形態では、本発明の組成物（例えば、ヒドロゲルおよび／または混和物）は、キレート化剤を含まない。
【００４８】
１つまたは複数（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）の増粘剤が、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび／または混和物は、少なくとも２つの異なる増粘剤を含んでよい。増粘剤の例は、カルボキシポリメチレン；ポリアクリル酸、ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリル酸ポリマーおよび／またはコポリマーならびにそれらの混合物等のポリアクリル系ポリマーおよび／またはコポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースポリマーおよびその塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物等のセルロースエーテル；メタクリレート；ポリビニルピロリドン；架橋ポリビニルピロリドン；メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー；ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルキルエーテル−マレイン酸コポリマー；カルボキシビニルポリマー；多糖；アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、アカシアガム、アラビアガム、グアーガム、プルラン、寒天、キチン、キトサン、ペクチン、カラヤガム、ゼイン、ホルデイン、グリアジン、イナゴマメガム、トラガカント、およびそれらの混合物等のガム；コラーゲン、ホエイプロテインアイソレート、カゼイン、乳タンパク質、大豆タンパク質、ゼラチン、およびそれらの混合物等のタンパク質；マルトデキストリン、アミロース、高アミロースデンプン、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、エンドウ豆デンプン、サツマイモデンプン、大麦デンプン、小麦デンプン、ワキシーコーンスターチ、改質デンプン（例えば、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン）、デキストリン、レバン、エルシナン、グルテン、およびそれらの混合物等のデンプン；ベントナイト；ステアリン酸カルシウム；セラトニア；コロイド状二酸化ケイ素；デキストリン；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；カオリン；サポナイト；ソルビタンエステル；スクロース；ゴマ油；トラガカント；アルギン酸カリウム；ポビドン；デンプングリコール酸ナトリウム；リン脂質；ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、増粘剤は、アルギン酸アンモニウム、キトサン、マレイン酸クロルフェニラミン、コポビドン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、乳酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース、マレイン酸、マルトデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポリマー、ならびに／またはフタル酸酢酸ポリビニル等であるがこれらに限定されない、フィルム形成剤（例えば、フィルム形成ポリマー）であってよい。
【００４９】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、商標名Ｇａｎｔｒｅｚ（商標）でＣｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹのＡｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．から市販されているもの等であるがこれらに限定されない、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポリマーを含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよいＧａｎｔｒｅｚ（商標）ポリマーの例は、例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（商標）Ｓ−９７、Ｇａｎｔｒｅｚ（商標）Ｓ−９５および／またはＧａｎｔｒｅｚ（商標）Ｓ−９７ＢＦ等のＧａｎｔｒｅｚ（商標）Ｓポリマーを含むがこれらに限定されない。
【００５０】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、商標名Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）でＷｉｃｋｌｉｆｆｅ、ＯｈｉｏのＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているもの等であるがこれらに限定されない、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリアクリル酸コポリマーを含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよいＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーの例は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ  ＮＦポリマー、例えば、Ａ型、Ｂ型および／またはＣ型ホモポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）２０２０ＥＴＤ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ウルトレズ１０、２０、２１ＮＦポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ホモポリマーＣ型ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦポリマー、Ｃａｒｐｏｂｏｌ（登録商標）９８０Ｐポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ２０２０ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７０Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）５９８４Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３２４２  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＡＡ−１  ＵＳＰ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＴＲ１  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＴＲ２ＮＦポリマー、ＬｕｂｒｉｚｏｌアクアＣＣポリマーおよびＳＦ−２ポリマー、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在する増粘剤は、カルボン酸基等であるがこれらに限定されない酸性基を含むポリマーであってよい。ポリマーの酸性基は、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中で部分的に中和されてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在する増粘剤は、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリアクリル酸コポリマーであってよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在するカルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリアクリル酸コポリマーは、部分的に中和されてよい。本発明のヒドロゲルは、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリアクリル酸コポリマーを含んでよく、約３から約７、約３．５から約６．５、約３．５から約６、約３から約４または約４から約６のｐＨを有してよい。ある特定の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリアクリル酸コポリマーを含んでよく、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５または７のｐＨを有してよい。
【００５２】
１つまたは複数の増粘剤（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）が、単独でまたは一緒に、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％から約３０重量％、またはヒドロゲルの約０．２重量％から約２０重量％、約０．１重量％から約２５重量％、約５重量％から約２０重量％、約０．５重量％から約２重量％、約０．５重量％から約５重量％、または約１０重量％から約２０重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の濃度で存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の増粘剤は、ヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％、２０重量％、２０．５重量％、２１重量％、２１．５重量％、２２重量％、２２．５重量％、２３重量％、２３．５重量％、２４重量％、２４．５重量％もしくは２５重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の増粘剤は、ヒドロゲル中に、ヒドロゲルの５重量％超の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲル中に存在する増粘剤の総量（すなわち、ヒドロゲル中に存在するすべての増粘剤の量の和）は、ヒドロゲルの５重量％超かつ最大３０重量％であってよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポリマー、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、ならびに／または架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む。
【００５３】
水が本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい。水は、本発明のヒドロゲル中の溶媒であってよい。一部の実施形態では、水は、本発明のヒドロゲル中に、例えば、ヒドロゲルの約５０重量％から約７５重量％、約５０重量％から約７０重量％、約５０重量％から約６０重量％、または約７０重量％から約８０重量％等、ヒドロゲルの約５０重量％以上の量で存在してよい。一部の実施形態では、水は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％もしくは９９重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、水は、ヒドロゲルの７０重量％未満の量で存在してよい。
【００５４】
１つまたは複数（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）の共溶媒が、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび／または混和物は、少なくとも２つの異なる共溶媒を含んでよい。共溶媒の例は、アセトン、アルコール（例えば、メチルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールおよび／またはフェノキシエタノール）、ジメチルイソソルビド、シクロメチコン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、パルミチン酸イソプロピル、ブチレングリコール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、共溶媒は、アルコールであってよい。当業者ならば、ヒドロゲルおよび／または混和物中の共溶媒が、ヒドロゲルおよび／または混和物中の溶媒と混和性であってよいことを理解するであろう。
【００５５】
１つまたは複数の共溶媒（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）が、単独でまたは一緒に、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％から約２０重量％まで、または、ヒドロゲルの約０．１重量％から約１５重量％、約０．１重量％から約１０重量％、約１重量％から約１０重量％、約５重量％から約１０重量％、約０．５重量％から約３．５重量％もしくは約２．５重量％から約１０重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の濃度で、存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の共溶媒が、ヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％もしくは１５重量％、または、その中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で、存在してよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲル中に存在する共溶媒（例えば、アルコール）の総量（すなわち、ヒドロゲル中に存在するすべての共溶媒の量の和）は、ヒドロゲルの２０重量％以下であってよく、一部の実施形態では、ヒドロゲルの１５重量％または１０重量％未満であってよい。一部の実施形態では、混和物および／またはヒドロゲルは、アルコールを含む。
【００５６】
本発明のヒドロゲルは、緩衝されていなくても緩衝されていてもよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、緩衝されていなくてよい。他の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、緩衝されていてよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい緩衝剤の例は、酢酸、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム等）、塩酸、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム等）、シトロホスフェート（ｃｉｔｒｏ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、グリシン／ＨＣｌ、生理食塩水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、トリス−ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ツイーン緩衝生理食塩水（ＴＮＴ）、トリトンＸ−１００（ＰＢＴ）およびそれらの混合物）、カコジル酸塩、バルビタール、トリス、ホウ酸、ホウ酸塩（例えば、ホウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒａｄａｔｅ））、コハク酸、コハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）、リン酸塩（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム等）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
【００５７】
１つまたは複数の緩衝剤（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）が、単独でまたは一緒に、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％から約２０重量％、または、ヒドロゲルの約０．１重量％から約１５重量％、約１０重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％もしくは約１重量％から約１５重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で、存在してよい。一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％もしくは２０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒドロゲル中に、ヒドロゲルの２重量％超の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲル中に存在する緩衝剤の総量（すなわち、ヒドロゲル中に存在するすべての緩衝剤の量の和）は、ヒドロゲルの２重量％超かつ最大２０重量％であってよい。
【００５８】
一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、第１の組成物が、約３から約８、または約３から約６、約３から約５、約３から約４、約４から約７、約５から約７、もしくは約６から約７等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値のｐＨを有するために十分な量で存在してよい。一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルが、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５もしくは８、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値のｐＨを有するために十分な量で存在してよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルのｐＨは、約３．５から約４．５である。
【００５９】
一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に、ヒドロゲルと本発明の第２の組成物（例えば、無水ゲル）とを含む混和物に所望のｐＨを提供するために十分な量で、存在してよい。例えば、本発明の混和物は、第２の組成物と、緩衝剤を含むヒドロゲルとを含んでよく、ここで、緩衝剤は、約３から約８、約７から約１１、約８から約１０、約３から約５、約４から約７、約５から約７または約６から約７等であるがこれらに限定されない、約３から約１１のｐＨを持つ混和物を提供するために十分な量で存在する。一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、混和物が、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５もしくは１１、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値のｐＨを有するために十分な量で、存在してよい。一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、対象の皮膚へのヒドロゲルと本発明の第２の組成物とを含む本発明の混和物の投与時に所望のｐＨを提供するために十分な量で、存在してよい。
【００６０】
本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、１つまたは複数（例えば、２、３、４つまたはそれ以上）の保存料を含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい保存料の例は、ソルビン酸、安息香酸、メチル−パラベン、プロピル−パラベン、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン（ｍｅｔｈｏｌｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、ジアゾリジニル尿素、クロロブタノール、トリクロサン、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、クロルヘキシジン、ジグルコネート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、アルコール、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、ブロノポール、ブチルパラベン、ブチレンカルシウムアセテート（ｂｕｔｙｌｅｎｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、二酸化炭素、カチオン性、およびベントナイト、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クエン酸一水和物、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、イソプロピルアルコール、乳酸、モノチオグリセロール、ペンテト酸、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、キシリトール、二酸化硫黄、二酸化炭素、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
【００６１】
保存料は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％から約１重量％、またはヒドロゲルの約０．０１重量％から約０．１重量％、約０．０５重量％から約１重量％、もしくは約０．１重量％から約１重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、保存料は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％もしくは１重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。
【００６２】
本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、１つまたは複数（例えば、２、３、４つまたはそれ以上）の保湿剤を含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい保湿剤の例は、アーモンド油、ステアリン酸アルミニウム、キャノーラ油、ヒマシ油、セラトニア抽出物、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、ココナツ油、綿実油、シクロメチコン、セバシン酸ジブチル、ジメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レシチン、軽鉱油、中鎖トリグリセリド、鉱油、鉱油およびラノリンアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、ベニバナグリセリド、ベニバナ油、大豆油、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トリカプリリン、トリオレイン、キシリトール、酢酸亜鉛、シクロメチコン、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
【００６３】
保湿剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％から約１０重量％、またはヒドロゲルの約０．０１重量％から約０．１重量％、約０．０５重量％から約１重量％、約１重量％から約１０重量％、約２重量％から約８重量％、約５重量％から約８重量％、もしくは約０．１重量％から約１重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、保湿剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％もしくは１０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。
【００６４】
本発明の組成物（例えば、ヒドロゲル、第２の組成物、および／または混和物）は、１つまたは複数の添加剤をさらに含んでよい。医薬組成物において使用するための添加剤は、当該技術分野において周知であり、例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，  ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；５ｔｈ  ｅｄ．，２００５）において見ることができる。添加剤のクラスは、保潤剤、ｐＨ調節剤、撥水剤、消泡剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、浸透増強剤、乳白剤（例えば、二酸化チタン）および／または抗酸化剤を含んでよいがこれらに限定されない。
【００６５】
添加剤は、本発明の組成物中に、任意の好適な濃度で存在してよい。一部の実施形態では、添加剤は、本発明の組成物中に、組成物の約０．１重量％から約２０重量％まで、または組成物の約１重量％から約１５重量％、約０．１重量％から約１０重量％、または約５重量％から約１０重量％まで等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の濃度で存在してよい。一部の実施形態では、添加剤は、本発明の組成物中に、組成物の約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％もしくは２０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。
【００６６】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．１重量％から約２５重量％または３０重量％の量で存在する増粘剤と、ヒドロゲルの約５０重量％から約９９重量％の量で存在する水と、ヒドロゲルの約０．１重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒とを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる。ヒドロゲルは、約３から約８、約３から約６、または約３から約５の範囲内のｐＨを有するように緩衝されていてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの５重量％超かつ最大約２５重量％または３０重量％の量で存在する増粘剤と、ヒドロゲルの約０．１重量％から約５重量％または１０重量％の量で存在する共溶媒と、ヒドロゲルの約５０重量％から７０重量％未満の量で存在する水とを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる。ヒドロゲルは、少なくとも２つの異なる増粘剤および／または少なくとも２つの異なる共溶媒を含んでよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．０１重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤を含んでよい。ヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．１重量％から約２０重量％の量で、一部の実施形態ではヒドロゲルの２重量％超かつ最大約２０重量％の量で存在する緩衝剤をさらに含んでよい。ヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．１重量％から約１重量％の量の保存料および／またはヒドロゲルの約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する保湿剤をさらに含んでよい。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．１重量％から約２５重量％または３０重量％の量で存在する増粘剤と、ヒドロゲルの約５０重量％から約７０重量％の量で存在する水と、ヒドロゲルの約１重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤と、ヒドロゲルの約１重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒とを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる。ヒドロゲルは、約３から約５の範囲内のｐＨを有するように緩衝されていてもよいし、約４のｐＨを有してもよい。ヒドロゲルは、少なくとも２つの異なる増粘剤を含んでよく、ヒドロゲル中に存在する増粘剤の総量は、ヒドロゲルの２５重量％または３０重量％未満であってよい。
【００６８】
当業者ならば本開示に照らして認識するであろう通り、本発明のヒドロゲルの特性は、同じおよび／または同様の特性を本発明の組成物に付与および／または提供し得る。例えば、一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルが存在する混和物に抗菌活性を提供するために十分な量で存在する保存料を含んでよい。故に、一部の実施形態では、本発明のヒドロゲル、組成物および／または混和物は、抗菌性であってよい。
【００６９】
本発明の組成物および／またはヒドロゲルは、約５，０００ｃＰから約２５，０００ｃＰ、または約５，０００ｃＰから約２０，０００ｃＰもしくは約７，０００ｃＰから約１５，０００ｃＰ等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の範囲内の粘度を有してよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物および／またはヒドロゲルは、約５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、９，５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２０，５００、２１，０００、２１，５００、２２，０００、２２，５００、２３，０００、２３，５００、２４，０００、２４，５００もしくは２５，０００ｃＰまたはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の粘度を有してよい。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、第２の組成物との混合および／または組合せを可能にする粘度を有する本発明のヒドロゲルを含んでよい。例えば、本発明のヒドロゲルは、人物の手の中および／または対象の皮膚上における本発明の第２の組成物との混合および／または組合せに好適かつ／または十分である粘度を有してよい。低すぎる粘度を持つヒドロゲルは、混合および／または組合せの前に対象の皮膚から流れ落ちることがある。高すぎる粘度を持つヒドロゲルは、本発明の第２の組成物と混合することが困難かつ／または混和物を対象の皮膚上に広げるおよび／もしくは適用することが困難な場合がある。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、約３０，０００ｃＰから約１００，０００ｃＰ、または約３０，０００ｃＰから約７５，０００ｃＰもしくは約７５，０００ｃＰから約１００，０００ｃＰ等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の範囲内の粘度を有してよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、約５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００もしくは１００，０００ｃＰ、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の粘度を有してよい。
【００７１】
本発明の組成物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含んでよい。任意の好適なＡＰＩまたはＡＰＩの組合せが、本発明の組成物に含まれてよい。ＡＰＩの例は、抗菌剤、抗座瘡剤、抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、防腐剤、免疫抑制薬、抗出血剤、血管拡張薬、創傷治癒剤、抗バイオフィルム剤、およびそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。ＡＰＩの例は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、国際出願公開第ＷＯ２０１３／００６６０８号において記述されているものを含むがこれらに限定されない。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを含まなくてよい。ある特定の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、一酸化窒素（ＮＯ）放出ＡＰＩを含有しない。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、少なくとも１つのＡＰＩを含んでよいが、ヒドロゲルは、ＮＯ放出ＡＰＩを含まなくてよい。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを含んでよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルはＡＰＩを含み、本発明の第２の組成物は第２のＡＰＩ（例えば、湿度感受性ＡＰＩ）を含む。一部の実施形態では、ヒドロゲル中のＡＰＩおよび第２の組成物中の第２のＡＰＩは、本発明の組成物中で化学的に適合性かつ／または安定でなくてよい。例えば、ヒドロゲル中のＡＰＩおよび第２の組成物中の第２のＡＰＩは、本発明の組成物中で一緒に保管された場合、化学的に適合性かつ／または安定でなくてよい。
【００７４】
本発明のヒドロゲルは、同じおよび／または異なるものであってよい２、３、４つまたはそれ以上等であるがこれらに限定されない１つまたは複数の組成物との使用および／または組合せに好適であってよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、１つまたは複数の医薬組成物との使用および／または組合せに好適であってよい。本発明のヒドロゲルは、薬物送達システムおよび／または薬物放出システムとして使用されてよい。例えば、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルおよび第２の組成物の接触時に、第２の組成物中のＡＰＩの放出をモジュレートするように構成されていてよい。代替としてまたは加えて、本発明のヒドロゲルは、本発明のヒドロゲルおよび第２の組成物の接触時に、第２の組成物のｐＨをモジュレートするように構成されていてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、一酸化窒素（ＮＯ）放出ＡＰＩを含む第２の組成物のｐＨおよび／または第２の組成物中のＮＯ放出ＡＰＩからの一酸化窒素の放出をモジュレートするように構成されていてよい。
【００７５】
「接触」は、本発明の第１の組成物（例えば、本発明のヒドロゲル）および本発明の第２の組成物（例えば、本発明の無水組成物）に関して本明細書において使用される場合、第１の組成物中の少なくとも１つの成分の、第２の組成物への直接的および／または間接的曝露を指す。第１の組成物および第２の組成物の接触は、混合すること、撹拌すること、ブレンドすること、分散させること、粉砕すること、均質化すること、組み合わせること、同じエリアもしくは領域に適用すること等であるがこれらに限定されない任意の手段によって遂行されてよく、一部の実施形態では、本発明の混和物を任意選択的に形成してよい。例えば、ヒドロゲルは、対象への局所適用の前、最中および／または後に、限定されないが、ヒドロゲルおよび第２の組成物を混合するおよび／または組み合わせること等によって、第２の組成物と直接的に接触して、本発明の混和物を形成してよい。ヒドロゲルおよび第２の組成物の直接的接触は、第２の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用し、次いで、ヒドロゲルの１つまたは複数の層を対象に適用すること、またはその逆により、本発明の混和物を形成することによって起こり得る。間接的接触は、第２の組成物を対象に適用し、次いで、ヒドロゲルを対象に、布、包帯、ガーゼ等であるがこれらに限定されない基質を介して適用して、またはその逆で、本発明の混和物を任意選択的に形成することによって起こり得る。
【００７６】
本発明の一部の実施形態によれば、本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物の接触時に、ヒドロゲルは、ＮＯ放出ＡＰＩ等であるがこれに限定されない、第２の組成物中に存在するＡＰＩの放出をモジュレートするように構成されていてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲル中に存在する水および／またはプロトンは、第２の組成物と接触して、ＮＯ放出ＡＰＩ等であるがこれに限定されない、第２の組成物中に存在するＡＰＩの放出をモジュレートしてよい。代替としてまたは加えて、一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルと第２の組成物との接触は、第２の組成物のｐＨをモジュレートし、それにより、ＮＯ放出ＡＰＩ等であるがこれに限定されない、第２の組成物中に存在するＡＰＩの放出をモジュレートしてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、水および／もしくはプロトンを本発明の第２の組成物に供給するように構成され、かつ／または本発明の第２の組成物のｐＨをモジュレートするように構成される。
【００７７】
いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明のヒドロゲルおよびＮＯ放出ＡＰＩを含む本発明の組成物は、組成物からの一酸化窒素の高放出および／または組成物からの一酸化窒素の継続的放出を提供し得るプロトン供与システムを提供し得ると考えられる。プロトン供与システムは、いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の混和物（例えば、本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物を含む組成物）および／または本発明のヒドロゲルによって形成され得る酸であってよい。本発明の組成物は、ＮＯ放出ＡＰＩ中のＮＯドナーにごく近接するようにプロトンを提供し、および／またはプロトンがそのように近接することを可能にして、それにより、一酸化窒素の放出を可能にしてよい。本発明の組成物は、長期間にわたって、ＮＯドナーに近接するようにプロトンを提供し、および／またはプロトンがそのように近接することを可能にして、ＮＯの継続的放出を、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間またはそれ以上等であるがこれらに限定されない約１時間以上にわたって提供してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、インビトロで測定して、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約０．３、０．５または１ｐｍｏｌのＮＯでのＮＯの放出を、少なくとも約４、６または８時間にわたって提供する。
【００７８】
プロトン供与システムが、本発明のヒドロゲルによって提供され得る。例えば、プロトン供与システムは、増粘剤、水、共溶媒、緩衝剤、保存料および／または保湿剤を含む本発明のヒドロゲルによって提供され得る。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルおよび第２の組成物が対象の皮膚に接触するおよび／または適用されるように第２の組成物のｐＨをモジュレートし、第２の組成物および／または混和物のｐＨは、約１１未満、一部の実施形態では約１０未満、ある特定の実施形態では約８．５未満、さらなる実施形態では約７未満、またさらなる実施形態では約６から約８の間であってよい。
【００８０】
一部の実施形態では、本発明の混和物のｐＨは、対象の皮膚への混和物の適用時に変化する。一部の実施形態では、本発明の混和物のｐＨは、対象の皮膚への混和物の適用時に皮膚の緩衝能によって減少する。一部の実施形態では、対象の皮膚への混和物の適用後の本発明の混和物のｐＨは、ヒドロゲルなしに皮膚に適用された第２の組成物のｐＨよりも低い。第２の組成物中のＡＰＩの放出動態がｐＨによって変動する実施形態では、皮膚の緩衝能を利用して放出をモジュレートしながら、組合せ後および適用前の混和物の安定性を改善し得る。故に、例えば、一酸化窒素放出高分子を含む第２の組成物のｐＨは、混合前には１０超、混合後には９、皮膚への適用後には８となり得る。ｐＨにおける各減少に伴い、高分子からの一酸化窒素の放出は増大し得る。したがって、皮膚のｐＨおよび緩衝能を変化させることを活用して、本発明の組み合わせた組成物について作業時間（例えば、混合および適用時間）の増大を可能にし得る。
【００８１】
一部の実施形態では、本発明の組成物は第２の組成物を含んでよく、第２の組成物は無水組成物であってよい。「無水」は、本明細書において使用される場合、第２の組成物が調製されている際にそれへの水の直接的添加がないことを意味する。しかしながら、当業者ならば、第２の組成物の調製、保管および／または使用中のいかなる時でも、第２の組成物によっておよび／または第２の組成物中の１つもしくは複数の原料によって水が物理的にかつ／または化学的に吸収されてよいことを認識するであろう（すなわち、第２の組成物への水の間接的添加）。一部の実施形態では、用語「無水」は、第２の組成物が、第２の組成物の５重量％未満、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の含水量を有することを意味する。第２の組成物は、第２の組成物の５重量％、４．５重量％、４重量％、３．５重量％、３重量％、２．５重量％、２重量％、１．５重量％、１重量％もしくは０．５重量％未満、またはその中の任意の範囲の含水量を有してよい。含水量は、カールフィッシャー滴定等であるがこれに限定されない、当業者に公知の方法によって測定されてよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物との接触時に、本発明のヒドロゲルが水を第２の組成物に添加し、かつ／または第２の組成物が本発明のヒドロゲルから水を吸収する。
【００８２】
本発明の第２の組成物は、粘度上昇剤、皮膚軟化剤、保潤剤、溶媒、共溶媒および／またはＡＰＩを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、無水組成物である。
【００８３】
１つまたは複数の粘度剤（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい。一部の実施形態では、第２の組成物および／または混和物は、少なくとも２つの異なる粘度剤を含んでよい。本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい粘度上昇剤の例は、カルボキシメチルセルロースおよびアクリル酸のコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリ（エチレングリコール））、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（酢酸ビニル）、セルロース、誘導体化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、それらのコポリマー、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等）、疎水性および／または親水性ヒュームドシリカ、シリコーンエラストマー、シリコーンエラストマーブレンド、および／または合成、乳化ワックス、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、商標名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）のヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ医薬品グレード）等であるがこれに限定されないヒドロキシプロピルセルロースを含んでよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、例えば、商標名Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＳＴ−エラストマー１０のシリコーンエラストマーブレンド等のシリコーンエラストマーブレンドを含んでよい。
【００８４】
粘度上昇剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約０．１重量％から約１０重量％、または第２の組成物の約０．５重量％から約１０重量％、約０．１重量％から約２重量％、約０．１重量％から約５重量％、約１重量％から約１０重量％、もしくは約１重量％から約５重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、粘度上昇剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の約０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％もしくは１０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の粘度上昇剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約０．５重量％から約５重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する粘度上昇剤の総量（すなわち、第２の組成物中に存在するすべての粘度上昇剤の量の和）は、第２の組成物の１０重量％未満であってよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、少なくとも２つの異なる粘度上昇剤を含んでよい。
【００８５】
１つまたは複数の皮膚軟化剤（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい。第２の組成物および／または混和物中で提供されてよい皮膚軟化剤の例は、例えば、シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルジメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルメチコン、ポリフェニルシスキオキサン（ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｓｉｓｑｕｉｏｘａｎｅ）、トリメチルシロキシシリケート等のシリコーン、ならびにシクロペンタシロキサンおよびジメチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマー、アーモンド油、ステアリン酸アルミニウム、キャノーラ油、ヒマシ油、セラトニア抽出物、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、ココナツ油、綿実油、シクロメチコン、セバシン酸ジブチル、ジメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レシチン、軽鉱油、中鎖トリグリセリド、鉱油、鉱油およびラノリンアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、ベニバナグリセリド、ベニバナ油、大豆油、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トリカプリリン、トリオレイン、キシリトール、酢酸亜鉛、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在する皮膚軟化剤は、シクロメチコンであってよい。
【００８６】
皮膚軟化剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％、または第２の組成物の約１重量％から約５重量％、約５重量％から約１０重量％、約１６重量％から約３０重量％、もしくは約２０重量％から約３０重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、皮膚軟化剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％もしくは２０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の皮膚軟化剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の１５重量％超の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する皮膚軟化剤の総量（すなわち、第２の組成物中に存在するすべての皮膚軟化剤の量の和）は、第２の組成物の１５重量％超かつ最大３０重量％であってよい。
【００８７】
１つまたは複数の保潤剤（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい。本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい保潤剤の例は、グリコール、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等；グリセロール；砂糖ポリオール、例えばソルビトール、キシリトールおよびマルチトール等；ポリオール、例えば、ポリデキストロース等；キラヤ、尿素、ならびにそれらのブレンドを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、第２の組成物および／または混和物中の保潤剤は、例えば、ヘキシレングリコール等のＣ１〜Ｃ１０モノアルキレングリコールを含んでよい。
【００８８】
保潤剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％、または第２の組成物の約２重量％から約１５重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％から約２５重量％、もしくは約１０重量％から約３０重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、保潤剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％もしくは３０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の保潤剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約５重量％から約３０重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する保潤剤の総量（すなわち、第２の組成物中に存在するすべての保潤剤の量の和）は、第２の組成物の約５重量％から約３０重量％であってよい。
【００８９】
本発明の第２の組成物および／または混和物は、溶媒を含んでよい。本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい溶媒の例は、アセトン、アルコール、例えば、メチルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールおよび／またはフェノキシエタノール等；ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、パルミチン酸イソプロピル、ブチレングリコール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、第２の組成物および／または混和物中の溶媒は、例えば、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコール等のＣ１〜Ｃ４アルコールであってよい。
【００９０】
溶媒は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約２０重量％、または第２の組成物の約２重量％から約１５重量％、約５重量％から約２０重量％、約１０重量％から約１５重量％、もしくは約１０重量％から約２０重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％もしくは２０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒（例えば、アルコール）は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒（例えば、アルコール）は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の２０重量％未満の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコール）であってよく、本発明の第２の組成物中に存在するＣ１〜Ｃ４アルコール（例えば、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコール）の総量（すなわち、第２の組成物中に存在するＣ１〜Ｃ４アルコールの量の和）は、第２の組成物の２０重量％未満であってよい。
【００９１】
１つまたは複数の共溶媒（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい。本発明の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい共溶媒の例は、アセトン、アルコール、例えば、メチルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールおよび／またはフェノキシエタノール等；ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、パルミチン酸イソプロピル、ブチレングリコール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、第２の組成物中の共溶媒は、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等のエーテルであってよい。一部の実施形態では、第２の組成物および／または混和物中に存在する共溶媒は、例えば、商標名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅｅ  ｏｆ  Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ（Ｌｙｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）から市販されているもの等のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含んでよい。
【００９２】
共溶媒は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約５０重量％、または第２の組成物の約２重量％から約１５重量％、約２５重量％から約３５重量％、約１０重量％から約４０重量％、もしくは約２０重量％から約４０重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、共溶媒は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％もしくは５０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、共溶媒（例えば、エーテル）は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、共溶媒（例えば、エーテル）は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の５０重量％未満の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する共溶媒の総量（すなわち、第２の組成物中に存在する共溶媒の量の和）は、第２の組成物の５０重量％未満であってよい。
【００９３】
一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび／またはブチルアルコール）を溶媒として、およびエーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を共溶媒として含んでよく、Ｃ１〜Ｃ４アルコールは、第２の組成物中に、第２の組成物の２０重量％未満の量で存在してよく、エーテルは、第２の組成物中に、第２の組成物の５０重量％未満の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコールであり、本発明の第２の組成物中に存在するエタノールおよび／またはイソプロピルアルコールの総量（すなわち、第２の組成物中に存在するエタノールおよび／またはイソプロピルアルコールの量の和）は、第２の組成物の２０重量％未満であってよい。
【００９４】
一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する溶媒および共溶媒の総量（すなわち、第２の組成物中に存在する溶媒および共溶媒の量の和）は、例えば、第２の組成物の約４９重量％、４８重量％、４７重量％、４６重量％、４５重量％、４４重量％、４３重量％、４２重量％、４１重量％、４０重量％、３９重量％、３８重量％、３７重量％、３６重量％、３５重量％、３４重量％、３３重量％、３２重量％、３１重量％、３０重量％、２９重量％、２８重量％、２７重量％、２６重量％、２５重量％、２４重量％、２３重量％、２２重量％、２１重量％、２０重量％、１９重量％、１８重量％、１７重量％、１６重量％、１５重量％、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％もしくは１０重量％未満、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値等、第２の組成物の５０重量％未満であってよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する溶媒および共溶媒の総量は、第２の組成物の約１０重量％から約５０重量％、または第２の組成物の約３０重量％から約４９重量％、約１０重量％から約２０重量％、約１０重量％から約３０重量％、もしくは約３０重量％から約４０重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であってよい。
【００９５】
一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、例えば湿度感受性ＡＰＩ等のＡＰＩを含む。第２の組成物は、湿度感受性ＡＰＩを安定に保管してよい。一部の実施形態では、湿度感受性ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート修飾高分子等であるがこれに限定されないＮＯ放出ＡＰＩを含んでよい。一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣのＮｏｖａｎ，Ｉｎｃ．製のＮＯ放出ジアゼニウムジオレート官能基化共縮合シリカである、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１および／またはＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４であってよい。
【００９６】
「一酸化窒素放出医薬品有効成分」および「ＮＯ放出ＡＰＩ」は、本明細書において使用される場合、対象の皮膚に一酸化窒素を提供するが、ガス状一酸化窒素ではない、化合物または他の組成物を指す。一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、以後「ＮＯ放出化合物」と称される一酸化窒素放出化合物を含む。ＮＯ放出化合物は、少なくとも１つのＮＯドナーを含み、これは、ある特定の条件下で一酸化窒素を放出し得る官能基である。一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物の少なくとも１つのＮＯドナーは、本発明の組成物と接触した場合にＮＯを放出する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＯ放出化合物から放出されるＮＯの量および／またはＮＯ放出化合物から放出されるＮＯの速度をモジュレートする。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＯ放出化合物から放出されるＮＯの量および／またはＮＯ放出化合物から放出されるＮＯの速度を増大させる。
【００９７】
任意の好適なＮＯ放出化合物を使用してよい。一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、ＮＯドナー基を含む低分子化合物を含む。「低分子化合物」は、本明細書において使用される場合、５００ダルトン未満の分子量を有する化合物として定義され、有機および／または無機低分子化合物を含む。一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、ＮＯドナー基を含む高分子を含む。「高分子」は、本明細書において、５００ダルトン以上の分子量を有する任意の化合物として定義される。架橋または非架橋ポリマー、デンドリマー、金属化合物、有機金属化合物、無機系化合物、および他の高分子足場を含む任意の好適な高分子を使用してよい。一部の実施形態では、高分子は、約０．１ｎｍから約１００μｍまでの範囲の公称直径を有し、２個以上の高分子の凝集を含んでよく、それにより、高分子構造はＮＯドナー基でさらに修飾される。
【００９８】
一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、ジアゼニウムジオレート官能基をＮＯドナーとして含む。ジアゼニウムジオレート官能基は、水への曝露下等のある特定の条件下で、一酸化窒素を生成し得る。別の例として、一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、ニトロソチオール官能基をＮＯドナーとして含む。ＮＯドナーは、光への曝露下等のある特定の条件下で、一酸化窒素を生成し得る。他のＮＯドナー基の例は、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシ尿素を含む。ＮＯドナーおよび／またはＮＯ放出化合物の任意の好適な組合せを、本明細書において記述されている通りの第２の組成物において使用してもよい。加えて、ＮＯドナーを、共有および／または非共有相互作用を介して、低分子または高分子の中または上に組み込んでよい。
【００９９】
ＮＯ放出高分子は、米国出願公開第２００９／０２１４６１８号において記述されているもの等、ＮＯ放出粒子の形態であってよく、その開示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。ＮＯ放出化合物の他の非限定的な例は、米国特許公開第２００６／０２６９６２０号または同第２０１０／０３３１９６８号において記述されている通りのＮＯ放出ゼオライト；米国特許出願公開第２０１０／０２３９５１２号または同第２０１１／００５２６５０号において記述されている通りのＮＯ放出金属有機構造体（ＭＯＦ）；「Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｄｏｎｏｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」と題された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５２３５０号において記述されている通りのＮＯ放出マルチドナー化合物；米国公開第２００９／０２１４６１８号において記述されている通りのＮＯ放出デンドリマーまたは金属構造；米国公開第２０１１／００８６２３４号において記述されている通りの一酸化窒素放出コーティング；ならびに米国公開第２０１０／００９８７３３号において記述されている通りの化合物を含む。この段落における参考文献のそれぞれの開示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。加えて、ＮＯ放出高分子は、「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｃｏ−Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ」と題され、２０１２年１月２０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２２０４８号において記述されている通りに製作されてよく、その開示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１００】
例として、本発明の一部の実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分は、ＮＯロード沈降シリカを含んでよい。ＮＯロード沈降シリカは、一酸化窒素ドナー修飾シランモノマーから、共縮合シロキサンネットワークに形成されてよい。一部の実施形態では、一酸化窒素ドナーは、Ｎ−ジアゼニウムジオレートであってよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分は、ジアゼニウムジオレートを含む共縮合シロキサンネットワーク（例えば、Ｎ−ジアゼニウムジオレート）を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。
【０１０１】
一部の実施形態では、一酸化窒素ドナーは、アミノアルコキシシランから、予投入方法（pre-charging method）によって形成されてよく、共縮合シロキサンネットワークは、アルコキシシランおよびアミノアルコキシシランを含むシラン混合物の縮合から合成されて、一酸化窒素ドナー修飾共縮合シロキサンネットワークを形成してよい。本明細書において使用される場合、「予投入方法」は、アミノアルコキシシランを、アルコキシシランとの共縮合の前に一酸化窒素で「前処理する」または一酸化窒素を「予投入する」ことを意味する。一部の実施形態では、一酸化窒素を予投入することは、化学的方法によって遂行されてよい。別の実施形態では、「予投入」方法を使用して、ＮＯドナーでより密に官能基化された共縮合シロキサンネットワークおよび材料を作成してよい。本発明の一部の実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分は、アルコキシシラン、およびジアゼニウムジオレートによって置換されたアミン（例えば、Ｎ−ジアゼニウムジオレート）を有する少なくとも１つのアミノアルコキシシランを含むシラン混合物の縮合から合成された共縮合シリカネットワークを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。
【０１０２】
共縮合シロキサンネットワークは、均一なサイズを持つシリカ粒子、様々なサイズを持つシリカ粒子の集積、非晶質シリカ、ヒュームドシリカ、ナノ結晶シリカ、セラミックシリカ、コロイド状シリカ、シリカコーティング、シリカフィルム、有機修飾シリカ、メソポーラスシリカ、シリカゲル、生体活性ガラス、または任意の好適な形態もしくは状態のシリカであってよい。
【０１０３】
一部の実施形態では、アルコキシシランは、式Ｓｉ（ＯＲ）４［式中、Ｒは、アルキル基である］を有するテトラアルコキシシランである。Ｒ基は、同じであっても異なっていてもよい。一部の実施形態では、テトラアルコキシシランは、オルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）またはオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）として選択される。一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、式：Ｒ”−（ＮＨ−Ｒ’）ｎ−Ｓｉ（ＯＲ）３［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレン、分枝アルキレンまたはアラルキレンであり、ｎは、１または２であり、Ｒ”は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルキルアミンからなる群から選択される］を有する。
【０１０４】
一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、Ｎ−（６−アミノヘキシル）アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＨＡＰ３）、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）、（３−トリメトキシシリルプロピル）ジ−エチレントリアミン（ＤＥＴ３）、（アミノエチルアミノメチル）フェネチルトリメトキシシラン（ＡＥＭＰ３）、［３−（メチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン（ＭＡＰ３）、Ｎ−ブチルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ｎ−ＢＡＰ３）、ｔ−ブチルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ｔ−ＢＡＰ３）、Ｎ−エチルアミノイソブチルトリメトキシシラン（ＥＡｉＢ３）、Ｎ−フェニルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ＰＡＰ３）およびＮ−シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｃＨＡＰ３）から選択されてよい。
【０１０５】
一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、式：ＮＨ［Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３］２［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンである］を有する。一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、ビス（３−トリエトキシシリルプロピル）アミン、ビス−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］アミンおよびビス−［（３−トリメトキシシリル）プロピル］エチレンジアミンから選択されてよい。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書において上述した通り、アミノアルコキシシランは、ＮＯ放出のために予投入され、アミノ基は、ジアゼニウムジオレートによって置換される。したがって、一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、式：Ｒ”−Ｎ（ＮＯＮＯ−Ｘ＋）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンまたはアラルキレンであり、Ｒ”は、アルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＬｉ＋からなる群から選択されるカチオンである］を有する。
【０１０７】
シロキサンネットワークの組成（例えば、アミノアルコキシシランの量または化学組成）および一酸化窒素投入条件（例えば、溶媒および塩基）は、一酸化窒素放出の量および持続時間を最適化するように変動してよい。故に、一部の実施形態では、シリカ粒子の組成は、シリカ粒子からのＮＯ放出の半減期を調節するように修飾されてよい。
【０１０８】
別の実施形態では、アミノアルコキシシランのアミノ基は、ジアゼニウムジオレートで置換されており、アミノアルコキシシランは、Ｒ”−Ｎ（ＮＯＮＯ−Ｘ＋）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３の式［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンまたはアラルキレンであり、Ｒ”は、アルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群から選択されるカチオンである］を有する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート化されたアミノエチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）を含む共縮合シリカネットワーク、ならびに／またはジアゼニウムジオレート化されたアミノエチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を含む共縮合シリカネットワークを含んでよい。一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）を含む共縮合シリカネットワーク、ならびに／またはジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を含む共縮合シリカネットワークを含んでよい。
【０１１０】
一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩの粒径は、約２０ｎｍから約２０μｍの範囲、または約１００ｎｍから約２０μｍもしくは約１μｍから約２０μｍ等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲内であってよい。粒径は、毒性および／または表皮（または易感染性の真皮）を介する血管中への浸透を、最小化するまたは防止するように合わせられてよい。特定の実施形態では、粒径は、２０μｍ未満またはその中の任意の範囲の平均粒径前後に分布しており、このサイズは、粒子が小胞に入るのを可能にし得る。一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１μｍの平均粒径前後に分布している粒径を有してよい。さらなる実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、１０μｍ未満、または約２μｍから約１０μｍもしくは約４μｍから約８μｍ等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲の平均粒径前後に分布している粒径を有してよい。他の実施形態では、粒径は、２０μｍ超のまたはその中の任意の範囲の平均粒径前後に分布していてよく、このサイズは、粒子が小胞に入るのを防止し得る。またさらなる実施形態では、２つ以上の平均粒径前後に分布している平均粒径を持つ粒子の混合物を提供してよい。ＮＯ放出ＡＰＩは、微粉化（例えば、ボールおよび／またはジェットミル）されてよい。所望の粒径および／または微粉化を提供するための方法は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許出願公開第２０１３／０３１０５３３号において記述されているものを含むがこれに限定されない。
【０１１１】
一酸化窒素放出医薬品有効成分（例えば、ジアゼニウムジオレート官能基化共縮合シリカ）は、本発明の組成物中に、組成物の約０．１重量％から約５０重量％、ならびに／または、例えば、組成物の約０．１重量％から約３５重量％、約２０重量％から約３０重量％、約２重量％から約１５重量％、約１０重量％から約４０重量％、約５重量％から約３５重量％、もしくは約１重量％から約１０重量％等のその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分は、本発明の組成物中に、組成物の約０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％または５０重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分（例えば、ジアゼニウムジオレート官能基化共縮合シリカ）は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約０．１重量％から約５０重量％、ならびに／またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。
【０１１２】
本発明の組成物（例えば、本発明の第２の組成物）は、一酸化窒素放出医薬品有効成分を含んでよく、一酸化窒素を、組成物の約０．１５重量％から約２重量％、約０．１５重量％から約１重量％、約０．３重量％から約１．２重量％、約０．１５重量％から約６重量％、約１重量％から約１０重量％、約３重量％から約６重量％、約２重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％から約２０重量％、または約１重量％から約５重量％等であるがこれらに限定されない、組成物の約０．０５重量％から約２０重量％の量で、保管および／または放出してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＯ放出化合物を含んでよく、ＮＯを、組成物の約０．１５重量％、０．３重量％、０．６重量％、０．９重量％、１重量％、１．２５重量％、１．５重量％、１．７５重量％、２重量％、２．２５重量％、２．５重量％、２．７５重量％、３重量％、３．２５重量％、３．５重量％、３．７５重量％、４重量％、４．２５重量％、４．５重量％、４．７５重量％、５重量％、５．２５重量％、５．５重量％、５．７５重量％、６重量％、６．２５重量％、６．５重量％、６．７５重量％、７重量％、７．２５重量％、７．５重量％、７．７５重量％、８重量％、８．２５重量％、８．５重量％、８．７５重量％、９重量％、９．２５重量％、９．５重量％、９．７５重量％、１０重量％、１０．２５重量％、１０．５重量％、１０．７５重量％、１１重量％、１１．２５重量％、１１．５重量％、１１．７５重量％、１２重量％、１２．２５重量％、１２．５重量％、１２．７５重量％、１３重量％、１３．２５重量％、１３．５重量％、１３．７５重量％、１４重量％、１４．２５重量％、１４．５重量％、１４．７５重量％、１５重量％、１５．２５重量％、１５．５重量％、１５．７５重量％、１６重量％、１６．２５重量％、１６．５重量％、１６．７５重量％、１７重量％、１７．２５重量％、１７．５重量％、１７．７５重量％、１８重量％、１８．２５重量％、１８．５重量％、１８．７５重量％、１９重量％、１９．２５重量％、１９．５重量％、１９．７５重量％または２０重量％の量で、保管および／または放出してよい。放出された一酸化窒素の量は、リアルタイムインビトロ放出試験を使用して決定されてよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出は、化学発光一酸化窒素分析装置を使用して決定されてよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＯ放出化合物１ｍｇ当たり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５または７μｍｏｌのＮＯを保管および／または放出し得る、ＮＯ放出化合物を含んでよい。放出された一酸化窒素の量は、リアルタイムインビトロ放出試験を使用して決定されてよい。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの非存在下で同じ期間にわたって組成物から放出されるＮＯの量と比較して、組成物（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩを含む第２の組成物）から放出されるＮＯの量を増大させ得る。ある特定の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルおよびＮＯ放出ＡＰＩを含む本発明の組成物から放出されるＮＯの量を、本発明のヒドロゲルの非存在下で同じ期間にわたって放出されるＮＯの量と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０、１００％、１５０％、２００％もしくはそれ以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値だけ、増大させ得る。したがって、本発明の組成物（例えば、本発明のヒドロゲルを含む組成物およびＮＯ放出ＡＰＩを含む第２の組成物）は、本発明のヒドロゲル（例えば、第２の組成物単独）の非存在下で同じ期間にわたって放出されるＮＯの量よりも約１．５から約１００倍多い量のＮＯ、または約２から１０倍の間多いＮＯもしくは約５から約５０倍の間多いＮＯ等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値だけ多い量のＮＯを放出し得る。
【０１１５】
本発明の第２の組成物は、第２の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇剤、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒、第２の組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する共溶媒、および／または第２の組成物の約０．１重量％から約５０重量％の量の湿度感受性ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、少なくとも２つの異なる粘度上昇剤を含んでよく、第２の組成物中に存在する粘度上昇剤の総量は、第２の組成物の１０重量％未満であってよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、第２の組成物の約１０重量％未満の量で存在する粘度上昇剤、第２の組成物の１５重量％超かつ最大約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の２０重量％未満の量で存在する溶媒（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコール）、第２の組成物の５０重量％未満の量で存在する共溶媒、および／または第２の組成物の約０．１重量％から約５０重量％の量の湿度感受性ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。一部の実施形態では、第２の組成物中に存在する溶媒および共溶媒の総量は、第２の組成物の５０重量％未満である。
【０１１６】
本発明の第２の組成物は、第２の組成物の約０．１重量％から約５重量％の量で存在する粘度上昇剤、第２の組成物の約５重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤、第２の組成物の約５重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒（例えば、アルコール）、第２の組成物の約１５重量％から約５０重量％の量で存在する共溶媒、および／または第２の組成物の約０．１重量％から約４０重量％の量の湿度感受性ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、少なくとも２つの異なる粘度上昇剤を含んでよく、第２の組成物中に存在する粘度上昇剤の総量は、第２の組成物の５重量％未満であってよい。
【０１１７】
本発明の組成物は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）および本発明の第２の組成物を含んでよい。当業者ならば認識するであろう通り、本発明の組成物中の個々の成分の量または濃度は、組成物中に存在する第１の組成物および第２の組成物の量（例えば、組成物中に存在する第１の組成物と第２の組成物との比）に応じて変動してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物中における本発明の第１の組成物対本発明の第２の組成物の比は、例えば、約９：１以下、約８：１以下、約７：１以下、約６：１以下、約５：１以下、約４：１以下、約３：１以下、約２：１以下、約１：１以下、約０．５：１以下、または約０．２：１以下等の、約１０：１以下であってよい。一部の実施形態では、比は、約３：１であってよい。さらなる実施形態では、比は、約１：１であってよい。
【０１１８】
本発明の組成物（例えば、本発明の第１の組成物および本発明の第２の組成物）は、約３から約９．５または約３から約８等であるがこれらに限定されない約３から約１１のｐＨに緩衝されていてよい。一部の実施形態では、本発明の混和物は、９．５以上のｐＨを有してよい。一部の実施形態では、組成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分等であるがこれに限定されない少なくとも１つのＡＰＩを含んでよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分を含む第２の組成物を含んでよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、無水であってよい。
【０１１９】
一部の実施形態では、本発明の混和物は、第１の組成物および第２の組成物を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよく、第１の組成物は、第１の組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増粘剤、第１の組成物の約５０重量％から約９９重量％の量で存在する水、第１の組成物の約０．１重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒、第１の組成物の約０．０１重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤、第１の組成物の約０．１重量％から約１重量％の量の保存料、および／または第１の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する保湿剤を含み；第２の組成物は、第２の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇剤、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒、第２の組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する共溶媒、および／または第２の組成物の約０．１重量％から約５０重量％の量の湿度感受性ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む。第１の組成物はヒドロゲルであってよく、かつ／または第２の組成物は無水組成物であってよい。一部の実施形態では、混和物は、フィルム形成組成物（例えば、フィルム形成ゲル）であってよい。一部の実施形態では、第１の組成物中に存在する増粘剤の総量は、第１の組成物の５重量％超かつ最大約２５重量％であってよく、共溶媒の総量は、第１の組成物の約０．１重量％から約５重量％であってよく、水は、第１の組成物の約５０重量％から７０重量％未満の量で存在してよく、かつ／または緩衝剤は、ヒドロゲルの２重量％超かつ最大約２０重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、第２の組成物中に存在する粘度上昇剤の総量は、第２の組成物の約１０重量％未満であってよく、皮膚軟化剤は、第２の組成物の１５重量％超かつ最大約３０重量％の量で存在してよく、溶媒（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコール）は、第２の組成物の２０重量％未満の量で存在してよく、かつ／または共溶媒は、第２の組成物の５０重量％未満の量で存在してよく、任意選択的に、第２の組成物中に存在する溶媒および共溶媒の総量は、第２の組成物の５０重量％未満である。混和物は、約９．５未満、約７未満、または約６未満等であるがこれらに限定されない、約１１未満のｐＨを有してよい。一部の実施形態では、混和物は、化粧品としてエレガントであってよい。
【０１２０】
本発明の混和物は、粒子状ＡＰＩおよび／または不溶性ＡＰＩ等であるがこれらに限定されないＡＰＩを懸濁するために好適な構造を提供してよい。一部の実施形態では、本発明の混和物は、粒子状ＡＰＩおよび／または不溶性ＡＰＩ等であるがこれらに限定されないＡＰＩをカプセル化してよい。例えば、本発明の混和物は、ＡＰＩを少なくとも１つの粘度上昇剤および／もしくは増粘剤中にカプセル化してよく、かつ／またはＡＰＩをカプセル化するために好適な構造を提供してよい。本発明の混和物は、混和物中におけるＡＰＩの集塊を防止し、かつ／または低減させてよい。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを懸濁および／もしくはカプセル化するため、ならびに／または混和物中におけるＡＰＩの集塊を防止し、かつ／もしくは低減させるための手段を提供してよい。例えば、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを本発明の混和物中に懸濁および／もしくはカプセル化するために、ならびに／または本発明の混和物中におけるＡＰＩの集塊を防止し、かつ／もしくは低減させるために好適な構造（例えば、ゲルマトリックス）を提供してよい。
【０１２１】
本発明の混和物は、本発明の組成物の非存在下でのＡＰＩと比較して、ざらざらしていなくてよく、かつ／または低減したざらつきを有してよい。混和物は、本発明の組成物の非存在下でのＡＰＩと比較して、粘着性のある（すなわち、粘性のある）ものでなくてよく、かつ／または低減した粘着性（すなわち、粘性）を有してよい。混和物は、本発明の組成物の非存在下でのＡＰＩと比較して、低減および／もしくは増大した剛性（すなわち、硬性）を有してよく、かつ／または増大した均質性を有してよい。一部の実施形態では、本発明の混和物は、ＡＰＩを含んでよく、化粧品としてエレガントな均質組成物であってよい。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明のヒドロゲルは、化粧品としてエレガントな均質組成物を提供するための手段を提供してよい。例えば、本発明のヒドロゲルは、化粧品としてエレガントな均質組成物を提供するために好適な構造（例えば、ゲルマトリックス）を提供してよい。
【０１２２】
本発明の実施形態によれば、本発明の組成物のための２つの別個の部分の調製は、改善された組成物を提供し得る。少なくとも２つの部分を含む本発明の組成物は、ＡＰＩ（例えば、製剤化することが困難なＡＰＩ）が、１つの部分として調製され、後に第２の部分と組み合わされて、化粧品としてエレガントな組成物、ならびに／または１つの部分でおよび／もしくは本発明の組成物の非存在下で形成された組成物中で調製された同じＡＰＩと比較してより安定なＡＰＩを含む組成物を調製することを可能にし得る。ＡＰＩは、ＡＰＩが本発明の組成物の非存在下でのその活性と比較してより大きい活性を有し得るという点でより安定であってよく、かつ／またはＡＰＩは、本発明の組成物の非存在下でのその保管と比較してより長い期間にわたって保管されてよい。一部の実施形態では、ＡＰＩ（例えば、製剤化することが困難なＡＰＩ）を含む本発明の組成物は、本発明の組成物の非存在下での組成物中のＡＰＩと比較して、より化粧品としてエレガントな組成物を提供してよい。例えば、粒子状ＡＰＩおよび／または不溶性ＡＰＩを含む本発明の組成物は、ざらつきの少ない組成物および、それにより、より化粧品としてエレガントな組成物を提供してよい。
【０１２３】
一部の実施形態では、本発明の２つ以上の異なる組成物（例えば、本発明の第１および第２の組成物）は、別個に保管されていてよい。本発明の組成物のための任意の好適な包装を使用してよい。一部の実施形態では、各組成物は、チューブ、広口瓶、サシェ、デュアルチャンバー容器（例えば、デュアルポンプ容器、デュアル分注容器、デュアルポーチサシェ、および／または三層サシェ）内に、別個に保管されていてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、一酸化窒素の早期放出の可能性を低減させるために、使用するまで冷蔵されていてよい。
【０１２４】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、水分が組成物および／またはＡＰＩに到達することを防止するために酸素および／または水分不透過性であってよい、密封された単回用量容器（例えば、バイアル、サシェ等）内で提供されてよい。単回用量容器は、適用時に開封されてよく、組成物は、対象の皮膚および／または爪に適用されてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物は、容器（例えば、単回用量容器）内に別個に保管されていてよく、容器を開封すると（例えば、サシェを開封すると）、ヒドロゲルおよび第２の組成物を保管している両方のコンパートメントが開封され、各組成物を分注することができる、かつ／またはその分注のために構成されている。ヒドロゲルおよび第２の組成物は、単回用量容器から同時に分注されてよく、かつ／または並行して分注されてよい。一部の実施形態では、容器（例えば、サシェ）に対する単一の動作により、組成物を分注し得る。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび第２の組成物は、分注後、混合されて（例えば、対象によって手動で）混和物を形成してよく、かつ／または一部の混合は、分注中に起こってよい（例えば、一部の接触および／または混合は、組成物が互いに接触するように分注される場合に起こり得る）。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物は、ヒドロゲルおよび第２の組成物を保管しているコンパートメント間に障壁を含む容器（例えば、サシェまたはチューブ）の２つの異なるコンパートメント内に別個に保管されていてよく、障壁が破壊されてヒドロゲルおよび／または第２の組成物を組み合わせた後、容器を開封および／または組成物を分注する。
【０１２５】
本発明の一部の実施形態によれば、キットが提供されてよい。一部の実施形態では、本発明のキットは、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）および本発明の第２の組成物を含んでよい。第２の組成物は、無水組成物であってよい。一部の実施形態では、本発明のキットは、対象への適用前および／または最中に、組成物を混合すること、組み合わせること、接触させること等によるものであるがこれらに限定されない、第１の組成物および第２の組成物と混和物を形成するための手段を含んでよい。一部の実施形態では、キットは、分注および／または対象への適用時に２つの組成物を混和するように構成されていてよい。一部の実施形態では、キットは、混和物中における組成物の１つまたは複数の非存在下でのＡＰＩの性能および／または活性と比較して増大したＡＰＩの性能および／または活性を持つ混和物を提供するように構成されていてよい。
【０１２６】
本発明のキットは、本発明の第１の組成物および本発明の第２の組成物を別個に保管していてよい。一部の実施形態では、本発明のキットは、限定されないが、対象への適用前に、組成物を混合することによって等、第１の組成物および第２の組成物を接触させてよく、かつ／またはそれらの間に接触を引き起こしてよい。
【０１２７】
本発明のキットは、対象に適用され得る、例えば、約９：１以下、約８：１以下、約７：１以下、約６：１以下、約５：１以下、約４：１以下、約３：１以下、約２：１以下または約１：１等、約１０：１以下の、第１の組成物対第２の組成物の比を提供してよい。一部の実施形態では、比は、約３：１であってよい。一部の実施形態では、比は、約１：１であってよい。ある特定の実施形態では、本発明のキットおよび／またはシステムは、第１および第２の組成物を、所望の比を達成するために適切な量で分注および／または送達するための手段（例えば、デュアル分注ポンプ、三層サシェ等）を含む。一部の実施形態では、混和物中における第１の組成物および第２の組成物の比は、所望のＡＰＩ放出パターンを達成するように調整および／または修飾されてよい。一部の実施形態では、本発明のキットおよび／またはシステムは、本発明の第１の組成物および本発明の第２の組成物を別個に保管し、使用（例えば、分注および／または投与）において、第１の組成物対第２の組成物の所与の比を提供し得る、例えば、デュアル分注ポンプ、サシェおよび／または同様のもの等のデュアル分注デバイスを含む。
【０１２８】
対象の皮膚への適用時および／または最中に組み合わせられる第１の組成物および第２の組成物を提供することにより、組成物がキットおよび／またはシステム内に一緒に混合されて保管されていた場合よりも、本発明の組成物、キットおよび／またはシステムのより長い貯蔵寿命を可能にし得る。例えば、本発明の第２の組成物におけるＡＰＩの製剤およびローディングは、長い貯蔵寿命を持つ安定生成物を提供し得る。故に、例えば、第２の組成物のｐＨおよび含水量は、室温で安定である組成物を提供するために、水活性化ＡＰＩの放出を低減させるまたは最小化するように調整されてよい。次いで、本発明の第１の組成物を第２の組成物と組み合わせて、合わせたｐＨを調整し、プロトンおよび／または水を提供して、ＡＰＩを活性化してよい。第２の組成物を、第１の組成物と異なる比で組み合わせて、組み合わせた組成物において所望の放出、ｐＨおよび／または用量を提供してよい。そのようなアプローチは、単一製造プロセスを、より複雑で費用のかかる第２の組成物、次いで、組成物および／または第２の組成物が混合される第１の組成物の分量によって定義される特定の生成物の生成に利用することを可能にし得る。
【０１２９】
本明細書において使用される場合、用語「貯蔵寿命」は、製品（例えば、本発明の組成物および／またはキット）が、推奨保管条件下で保管されている未開封の包装内で、治療有効量の、一酸化窒素等であるがこれに限定されない治療剤を放出する能力を維持する時間の長さを指す。貯蔵寿命は、例えば、製品について「使用期限」または「推奨使用期限」の日付、製品の製造業者の有効期限および／または指定期間後の実際の製品の特徴によって明らかにされ得る。したがって、用語「貯蔵寿命」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、製品の「実際の」貯蔵寿命および製品の「予測される」貯蔵寿命の両方を含むものとして解釈されるべきである。当業者ならば、包装および／または保管条件下での組成物における一酸化窒素の放出速度は、組成物が使用中である場合（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩを含む組成物が別の組成物との混和物中にある場合）の一酸化窒素の放出速度とは異なっていてよい（すなわち、より速いまたはより遅い）ことを認識するであろう。ある特定の実施形態では、本発明の組成物からの一酸化窒素の放出速度は、組成物が使用中である場合には、ＡＰＩを含む組成物が包装および／または保管されていた場合の一酸化窒素の放出速度と比較して、より急速であってよい。
【０１３０】
一部の実施形態では、貯蔵寿命は、例えば、アレニウスの式を使用することによって等、加速温度でのデータの外挿によって決定されてよい。一部の実施形態では、貯蔵寿命は、例えば、ＡＰＩ分解の動態が温度依存性でない場合等、線形回帰分析を使用して決定されてよい。一部の実施形態では、貯蔵寿命は、例えば、高圧液体クロマトグラフィーを使用して等、ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を測定することによって評価および／または決定されてよい。
【０１３１】
一部の実施形態では、製品の貯蔵寿命は、包装されている場合に製品が放出し得る一酸化窒素の初期量の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持する時間である。一部の実施形態では、製品の貯蔵寿命は、包装されている場合に製品が放出し得る一酸化窒素の初期量の約６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持する時間である。一部の実施形態では、製品の貯蔵寿命は、治療有効量の一酸化窒素を所望の期間にわたって放出する能力を製品が維持する時間である。一部の実施形態では、推奨保管条件は、室温である。一部の実施形態では、推奨保管条件は、冷蔵保管条件である。特定の実施形態では、冷蔵保管条件は、１℃〜１２℃の間、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値である。一部の実施形態では、包装された製品は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４か月以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の貯蔵寿命を有してよい。
【０１３２】
一部の実施形態は、包装を開封した後少なくとも約７日の有用寿命を有する本発明の包装組成物を提供してよい。一部の実施形態では、有用寿命は、少なくとも約３０日、少なくとも約６０日または少なくとも約９０日である。またさらなる実施形態では、包装組成物は、少なくとも約６０日から少なくとも約７３０日までの有用寿命を有する。本明細書において使用される場合、用語「有用寿命」は、推奨されている通りに適用された場合および推奨保管条件下で保管されている場合に、開封された包装から治療有効量の一酸化窒素を放出する能力を製品が維持する時間の長さを指す。有用寿命は、例えば、開封後製品の廃棄までの製造業者の推奨時間または開封後の製品の特徴の測定によって明らかにされ得る。
【０１３３】
したがって、用語「有用寿命」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、製品の「実際の」有用寿命または製品の「予測される」有用寿命の両方を含むものとして解釈されるべきである。一部の実施形態では、製品の有用寿命は、包装が開封されている場合に製品が放出し得る初期量の一酸化窒素の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持する時間である。さらなる実施形態では、製品の有用寿命は、包装が開封されている場合に製品が放出し得る初期量の一酸化窒素の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持する時間である。一部の実施形態では、開封後の推奨保管条件は、室温である。特定の実施形態では、開封後の推奨保管条件は、冷蔵条件である。
【０１３４】
本開示に照らして当業者には理解されるように、本発明のヒドロゲルは、医薬組成物のｐＨを調整するための手段および医薬組成物のＡＰＩを活性化するための手段を提供してよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルと混和物を形成するために使用される場合、本発明の第２の組成物のｐＨを維持するおよび／または安定化させるための手段を提供してよい。混和物のｐＨを維持するおよび／または安定化させるための手段は、ＡＰＩの放出を活性化および／または開始するように構成されていてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ジアゼニウムジオレート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む混和物のｐＨを維持するおよび／または安定化させるための手段を提供してよい。一部の実施形態では、ｐＨは、約５から約８のｐＨ範囲内で維持および／または安定化されてよい。さらなる実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ジアゼニウムジオレート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む医薬組成物から一酸化窒素を放出するための手段を提供してよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ジアゼニウムジオレート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む本発明の第２の組成物のｐＨを低減させるための手段を提供してよい。一部の実施形態では、本発明の第１の組成物は、ジアゼニウムジオレート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む本発明の第２の組成物から一酸化窒素を放出するための手段を提供してよい。
【０１３５】
一部の実施形態によれば、本発明の方法は、本発明の組成物（例えば、ヒドロゲル、第２の組成物および／または混和物）を、対象の皮膚および／または爪に投与するステップを含んでよい。例えば、組成物を、対象の手、足、つま先および／または爪に投与してよい。一部の実施形態では、組成物を、局所的に投与してよい。本発明の方法は、投与するステップの前および／または最中に、混和物を形成するステップを含んでよい。混和物は、本発明のヒドロゲルおよび無水組成物等であるがこれに限定されない本発明の第２の組成物を、混合すること、ブレンドすること、接触させること、同じエリアもしくは領域に適用すること、乳化すること等によって調製され得る。一部の実施形態では、本発明の方法は、少なくとも２つの異なる状態、感染症および／または疾患を治療するために、本発明の組成物を単独療法として投与してよい。一部の実施形態では、本発明の方法は、爪真菌症および足白癬を治療するために、本発明の組成物を単独療法として投与してよい。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の組成物を、異なる療法と組み合わせて（例えば、例えば経口的に投与されるテルビナフィン等の経口療法と組み合わせて）投与してよい。一部の実施形態では、本発明の方法および／またはステップは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４０３１９号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１３２４６号および／または同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３８８０号において記述されている組成物、方法および／またはステップを含むがこれらに限定されず、これらのそれぞれの内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１３６】
本発明の方法は、本発明の第１の組成物を、対象の皮膚に、本発明の第２の組成物と組み合わせておよび／またはそれとの混和物で局所的に適用するステップを含んでよい。第２の組成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分（例えば、ＮＯ放出高分子）を含んでよい。
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、一酸化窒素を、対象の皮膚および／または爪に、真菌の増殖を阻害し、かつ／または、例えば、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）等の真菌を死滅させるために有効な濃度で提供および／または送達する。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、一酸化窒素を、対象の爪床に提供および／または送達する。一部の実施形態では、一酸化窒素は、対象の爪を介して、それぞれの爪床に拡散および／または浸透し得る。一部の実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の本発明の組成物を、対象の皮膚および／または爪に送達するステップを含む。本発明の組成物および／または方法は、一酸化窒素を、対象の皮膚および／または爪に提供および／または送達してよく、対象の爪の下の爪床に送達されてよい。
【０１３８】
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、対象において治療上有用な応答を引き出す、本発明の組成物の量を指す。当業者ならば、何らかの利益が対象に提供される限り、治療効果は完全でも治癒的でもある必要がないことを理解するであろう。一部の実施形態では、治療有効量の本発明の組成物は、治療有効量の医薬品有効成分（例えば、一酸化窒素放出ＡＰＩ）等であるがこれに限定されない組成物の成分を送達するステップを含んでよい。したがって、治療有効量の一酸化窒素は、本発明の組成物によって送達および／または投与されてよい。
【０１３９】
「治療する」、「治療すること」または「の治療」（およびそれらの文法的変形）は、本明細書において使用される場合、対象に利益を付与する任意の種類の治療を指し、対象の状態の重症度が低減される、少なくとも部分的に改善されるまたは軽快すること、ならびに／あるいは、ウイルス、細菌、原虫および／もしくは真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状におけるいくらかの軽減、緩和もしくは減少が達成され、かつ／または感染症および／もしくは状態の進行に遅延があることを意味してよい。一部の実施形態では、感染症（例えば、Ｔ．ルブルムによって引き起こされる真菌感染症）の重症度は、対象において、本発明の方法の非存在下での感染症の重症度と比較して低減され得る。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、例えば、対象の皮膚および／または爪を侵した真菌感染症等、対象におけるウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療する。一部の実施形態では、本発明の方法は、感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状（例えば、変形、変色、および／またはうろこ状の斑等の良性病変）のサイズおよび／または出現を排除するおよび／または低減させることにより、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療し得る。一部の実施形態では、本発明の方法は、感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状を、所与の期間（例えば、１、２、３、４、５もしくは６日、または１、２、３、４週間もしくはそれ以上、または１、２、３、４、５、６か月またはそれ以上等）にわたって排除することにより、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療し得る。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明の組成物（例えば、混和物）は、治療有効量で投与されてよい。「治療有効」量は、本明細書において使用される場合、対象を治療する（本明細書において定義されている通り）ために十分な量である。当業者ならば、何らかの利益が対象に提供される限り、治療効果は、完全でも治癒的でもある必要がないことを理解するであろう。一部の実施形態では、治療有効量は、本発明の組成物を投与することによって達成され得る。一部の実施形態では、本発明の組成物の投与は、例えば、治療有効量等の一酸化窒素の投与により全身効果を生成しない。
【０１４１】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」（およびそれらの文法的変形）は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／もしくは真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症および／またはそれらに関連する臨床症状の発症の回避、低減および／または遅延、ならびに／あるいは、本発明の方法の非存在下で発生し得るものと比べた、感染症および／または臨床症状の発症の重症度における低減を指す。予防は、完全なもの、例えば、感染症および／または臨床症状の完全非存在であってよい。予防は、対象における感染症および／もしくは臨床症状の発生ならびに／または発症の重症度が、本発明の方法の非存在下で発生し得るものよりも少なくなるような、部分的なものであってもよい。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、例えば、対象の皮膚および／または爪を侵し得る真菌感染症等、対象におけるウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を予防する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明の組成物（例えば、混和物）は、予防有効量で投与されてよい。「予防有効」量は、本明細書において使用される場合、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／もしくは真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症ならびに／または臨床症状を予防する（本明細書において定義されている通り）ために十分な量である。当業者ならば、何らかの利益が対象に提供される限り、予防のレベルは完全である必要がないことを理解するであろう。一部の実施形態では、予防有効量は、本発明の組成物を投与することによって達成され得る。一部の実施形態では、本発明の組成物の投与は、例えば、予防有効量等の一酸化窒素の投与により全身効果を生成しない。
【０１４３】
本発明は、獣医学および医学的用途の両方における使用を見出している。本発明の方法実施形態で治療されるのに好適な対象は、鳥類および哺乳類対象を含むがこれらに限定されない。本発明の哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類（例えば、類人猿およびヒト）、非ヒト霊長類（例えば、サル、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラ）等、ならびに胎内哺乳動物を含むがこれらに限定されない。本発明に従って治療されることを必要とする任意の哺乳類対象が好適である。両方のジェンダーおよび任意の発達段階（すなわち、新生児、幼児、少年、青年、成人）におけるヒト対象を、本発明に従って治療してよい。本発明の一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり、ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ヒト対象は、胎児、新生児、幼児、少年、青年、成人および高齢対象、ならびに妊婦対象を含む、すべての年齢の男性および女性の両方を含む。本発明の特定の実施形態では、対象は、ヒト青年および／または成人である。
【０１４４】
本発明による例示的な鳥類は、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および飼い鳥（例えば、オウムおよびカナリア）、ならびに卵内の鳥を含む。
【０１４５】
本発明の方法は、動物対象、特に、マウス、ラット、犬、猫、家畜類および馬等の哺乳類対象に対して、獣医学的目的で、ならびに／または薬物スクリーニングおよび薬物開発目的で行われてもよい。
【０１４６】
一部の実施形態では、対象は、本発明の方法「を必要とする」または「それを必要とする」ものであり、例えば、対象は、リスクがある集団内にいる（例えば、対象は、真菌感染症のリスクがあるまたはその影響をより受けやすいことがある）、対象は、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症に典型的に関連する所見を有する、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を有すると疑われる、ならびに／あるいは、対象は、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を有する。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、本発明の方法で治療され得る、ウイルス、細菌、原虫および／もしくは真菌感染症ならびに／またはそれらに関連する臨床徴候もしくは症状を有する。本発明は、小児、青年、成人および／または高齢対象に特に好適であってよい。
【０１４７】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象に局所的に投与されてよい。本発明の組成物は、対象の皮膚および／または対象の爪の任意の一部に局所的に投与および／または適用されてよい。例えば、組成物は、対象の手、指、足、つま先、爪（爪の周りおよび／または下の皮膚を含む）等に局所的に投与されてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の手、指、足、つま先および／または爪（例えば、手指の爪および／または足指の爪）の少なくとも一部に局所的に投与されてよい。「爪」は、本明細書において使用される場合、対象の手指の爪および／または足指の爪の任意の部分を指してよい。爪は、完全または部分的にインタクトな爪であってよい。爪は、健康的な爪、罹患した爪および／または損傷した爪であってよい。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の組成物を、対象の、爪に、ならびに／あるいは甘皮、指間皮膚（例えば、指間水かき）、および／または手および／もしくは足の皮膚等であるがこれらに限定されない爪の周りの皮膚に適用するステップを含んでよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の爪、指間皮膚に、ならびに／または対象の手および／もしくは足の皮膚に適用されてよく、例えば、爪真菌症および／または足白癬等、皮膚および／または爪の中および／または上における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療および／または予防し得る。一部の実施形態では、本発明の組成物は、病原体（例えば、真菌および／またはカビ）が生存し得る対象の爪および／または爪の周りの皮膚に適用されてよい。
【０１４８】
一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、例えば、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を引き起こし得る、および／またはそれらに関連し得る１つまたは複数の病原体等、１つまたは複数の病原体を死滅させ、かつ／またはその増殖を阻害し得る。
【０１４９】
真菌感染症の例は、爪真菌症、足白癬、頭部白癬、皮膚カンジダ症、体部白癬および／または股部白癬を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、真菌感染症は、例えば、Ｔ．ルブルムおよび／またはトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）等の皮膚糸状菌によって引き起こされてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、例えば、爪真菌症および／または足白癬等の真菌感染症を治療および／または予防するための局所単独療法であってよい。一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、アゾールおよび／またはアリルアミンに耐性がある真菌および／または非皮膚糸状菌によって引き起こされる真菌感染症を治療および／または予防する。一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、ベースラインにおける（すなわち、治療開始時における）ＫＯＨ試験に従って決定される通りＫＯＨ陽性であり、かつ／または対象がベースラインにおいて標的病変からの陰性真菌培養を有する、真菌感染症を治療および／または予防する。一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、ベースラインにおける（すなわち、治療開始時における）ＫＯＨ試験に従って決定される通りＫＯＨ陽性であり、かつ／または対象がベースラインにおいて標的病変からの陽性真菌培養を有する、真菌感染症を治療および／または予防する。
【０１５０】
一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物を使用して、対象における爪真菌症を治療および／または予防してよく、かつ／あるいは、対象の体内および／または体表における１つまたは複数の皮膚糸状菌、非皮膚糸状菌カビおよび／または酵母を阻害し、かつ／または死滅させてよい。対象における爪真菌症は、アルトロデルマ・ヘンハミエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｂｅｎｈａｍｉａｅ）、エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）種（例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、コーケイ（ｃｏｏｋｅｉ）およびギプセウム（ｇｙｐｓｅｕｍ））、およびトリコフィトン種（例えば、トリコフィトン・アジェロイ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ）、インタージギターレ（ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、メンタグロフィテス、ルブルム、シェーンライン（ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ）、トンスランス（ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、ベルコーズム（ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）およびビオラセウム（ｖｉｏｌａｃｅｕｍ））等であるがこれらに限定されない皮膚糸状菌の１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。一部の実施形態では、皮膚糸状菌は、トリコフィトン種またはエピデルモフィトン種である。代替としてまたは加えて、対象における爪真菌症は、アクレモニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）種（例えば、アクレモニウム・ポトロニイ（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｐｏｔｒｏｎｉｉ）およびスレロチゲナム（ｓｃｌｅｒｏｔｉｇｅｎｕｍ））、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種（例えば、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ））、アルスログラフィス・カルラエ（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｋａｌｒａｅ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種（例えば、アスペルギルス・ベルシコロル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、フラブス（ｆｌａｖｕｓ）、フミガーツス（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ニデュランス（ｎｉｄｕｌａｎｓ）、ニガー（ｎｉｇｅｒ）、ノミウス（ｎｏｍｉｕｓ）、シドウィ（ｓｙｄｏｗｉｉ）およびテレウス（ｔｅｒｒｅｕｓ））、アクサルスロン（Ａｕｘａｒｔｈｒｏｎ）種（例えば、アクサルスロン・オストラヴィエンス（Ａｕｘａｒｔｈｒｏｎ  ｏｓｔｒａｖｉｅｎｓｅ）およびウムブリヌム（ｕｍｂｒｉｎｕｍ））、ボトリオディプロディア・テオブロマエ（Ｂｏｔｒｙｏｄｉｐｌｏｄｉａ  ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）、ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）種（例えば、ケトミウム・グロボーサム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ  ｇｌｏｂｏｓｕｍ））、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種（例えば、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）およびソラニ（ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ）、ヘンダーサヌラ・トルロイディア（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ  ｔｏｒｕｌｏｉｄｅａ）、ラシオディプロディア・テオブロマエ（Ｌａｓｉｏｄｉｐｌｏｄｉａ  ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）、ナトラシア・マンギフェラエ（Ｎａｔｔｒａｓｓｉａ  ｍａｎｇｉｆｅｒａｅ）、ネオスキタリジウム（Ｎｅｏｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）種、ニグロスポラ・スフェリカ（Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ  ｓｐｈａｅｒｉｃａ）、オニココラ（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ）種（例えば、オニココラ・カナデンシス（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、ピレノカエタ（ｐｙｒｅｎｏｃｈａｅｔａ）およびアングイス・ホミニス（ｕｎｇｕｉｓ−ｈｏｍｉｎｉｓ））、ペシロミセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）種（例えば、ペシロミセス・バリオッティ（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｖａｒｉｏｔｉｉ）およびリラシヌス（ｌｉｌａｃｉｎｕｓ））、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）種、ファエオアクレモニウム・パラシチクム（Ｐｈａｅｏａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｐａｒａｓｉｔｉｃｕｍ）、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）種、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）、ピレノカエタ・アングイス・ホミニス、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）種、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）種（例えば、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ）およびブルンプチイ（ｂｒｕｍｐｔｉｉ））、スキタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）種（例えば、スキタリジウム・ディミディアツム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ  ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ）およびヒアリナム（ｈｙａｌｉｍｕｍ））、タラロマイセス・インディゴティカス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ  ｉｎｄｉｇｏｔｉｃｕｓ）、トリティラキウム（Ｔｒｉｔｉｒａｃｈｉｕｍ）種（例えば、トリティラキウム・オリザエ（Ｔｒｉｔｉｒａｃｈｉｕｍ  ｏｒｙｚａｅ））、およびティンテルノティア（Ｔｉｎｔｅｌｎｏｔｉａ）等であるがこれらに限定されない非皮膚糸状菌カビの１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。代替としてまたは加えて、対象における爪真菌症は、アウレオバシジウム・プルラン（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）（黒酵母様）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、グラブラタ（ｇｌａｂｒａｔｅ）、ギリエルモンディ（ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、ケフィール（ｋｅｆｙｒ）、クルセイ（ｋｒｕｓｅｉ）、ルシタニエ（ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、パラプシローシス（ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、ステラトイデア（ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）およびトロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ））、クラドフィアロフォーラ・ボッピイ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ  ｂｏｐｐｉｉ）（黒酵母様）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、エクソフィアラ・オリゴスペルマ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｏｌｉｇｏｓｐｅｒｍａ）、コダマエア・オーメリ（Ｋｏｄａｍａｅａ  ｏｈｍｅｒｉ）、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種（例えば、マラセチア・グロボーサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｇｌｏｂｏｓｅ）、スルーフィエ（ｓｌｏｏｆｆｉａｅ）およびパチデルマティス（ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ））、ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）種（例えば、ロドトルラ・ルーラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｒｕｌａ）およびミヌタ（ｍｉｎｕｔａ））、およびトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）種（例えば、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、ベイゲリ（ｂｅｉｇｅｌｅｉｉ）およびムコイデス（ｍｕｃｏｉｄｅｓ））等であるがこれらに限定されない酵母の１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。一部の実施形態では、酵母は、カンジダ種またはマラセチア種である。
【０１５１】
一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、対象における足白癬を治療および／または予防するために使用されてよく、かつ／あるいは、対象の体内および／または体表における１つまたは複数の皮膚糸状菌、非皮膚糸状菌カビおよび／または酵母を阻害し、かつ／または死滅させてよい。対象における足白癬は、アルトロデルマ・ヘンハミエ、エピデルモフィトン・フロッコースム、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ギプセウム、トリコフィトン・インタージギターレ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびトリコフィトン・トンスランス等であるがこれらに限定されない皮膚糸状菌の１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。代替としてまたは加えて、対象における足白癬は、アウレオバシジウム・プルラン、アスペルギルス種、フザリウム種およびヘンダーサヌラ・トルロイディア等であるがこれらに限定されない非皮膚糸状菌カビの１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。代替としてまたは加えて、対象における足白癬は、カンジダ・パラプシローシス、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ）、フォーマ（Ｐｈｏｍａ）種、デバリオマイセス・ハンセニ（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ  ｈａｎｓｅｎｉｉ）およびアクレモニウム種等であるがこれらに限定されない酵母の１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。
【０１５２】
本発明の一部の実施形態に従って、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療および／または予防する方法が提供される。一部の実施形態では、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療および／または予防する方法は、本発明の組成物を対象に投与するステップを含んでよい。一部の実施形態では、方法は、組成物を投与するステップの前および／または最中に、混和物を形成するステップを含んでよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の皮膚および／または爪上に、１日に１回またはそれ以上（例えば、１、２、３、４回またはそれ以上）；毎日；隔日；３、４、５または６日ごと；または１週間に１回、投与されてよい。一部の実施形態では、組成物は、対象の皮膚および／または爪上に、１日に１、２または３回、１、２、３または４週間にわたって、投与されてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療および／または予防するために、対象の皮膚および／または爪上に、少なくとも１日１回、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０週間もしくはそれ以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の期間にわたって、投与されてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療および／または予防するために、対象の皮膚および／または爪上に、少なくとも１日１回、５０週間未満、例えば、４８、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２、１０、６、４、３もしくは２週間未満またはそれ以下、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の期間にわたって、投与されてよい。
【０１５３】
一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、それが接触するおよび／または適用される対象の爪および／または皮膚を、染色および／または変色させなくてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、対象の爪および／または皮膚を染色および／または変色させることなく、一酸化窒素を、対象の爪および／または皮膚に送達および／または投与してよい。例えば、本発明の組成物および／または方法は、対象の爪および／または皮膚を、黄色、褐色および／または黒色に染色および／または変色させなくてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、爪コーティング組成物および／または爪コーティングと接触している爪および／または皮膚の約１０％未満（例えば、約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０．５％未満）を染色および／または変色させてよい。爪および／または皮膚の染色および／または変色は、爪コーティング組成物および／または爪コーティングとの接触前および後の、爪および／または皮膚の目視比較によって決定されてよい。
【０１５４】
本発明の方法は、対象の皮膚および／または爪の中および／または上における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療および／または予防する際、本発明の方法の非存在下での治療（例えば、本発明の組成物および／または従来の治療を適用しないもの）と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％またはそれ以上だけ増大したまたは改善された効能を有してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物を、対象の爪、指間皮膚に、ならびに／または対象の手および／もしくは足の皮膚に適用する方法は、対象の皮膚および／または爪の中および／または上における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療および／または予防する際、効能を、本発明の方法の非存在下での治療と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％またはそれ以上だけ増大させ、かつ／または改善してよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、本発明の方法は、対象の皮膚および／または爪の中および／または上における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症の再感染率を、本発明の方法の非存在下での治療と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％またはそれ以上だけ減少させてよい。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の方法は、対象における治療持続時間を、本発明の方法の非存在下での治療（例えば、本発明の組成物を適用しないもの）と比較して、低減または減少させてよい。例えば、本発明の方法は、対象における治療持続時間を、本発明の方法の非存在下での治療と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％またはそれ以上だけ低減または減少させてよい。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明の方法は、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状の減少または低減（例えば、良性病変のサイズおよび／または出現における低減）を、本発明の方法の非存在下での治療と比較して短い時間で、提供してよい。一部の実施形態では、対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３またはそれ以上の日および／または週以内に、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状における減少または低減を見ることができる。
【０１５８】
一部の実施形態では、本発明の方法は、良性病変の出現および／またはサイズを予防してよく、かつ／または低減させてよい。良性病変の例は、例えば、うろこ状の斑ならびに赤色および／または褐色病変（例えば、いんきんたむしに関連するもの）等、Ｔ．ルブルムによって引き起こされる病変を含むがこれらに限定されない。本発明の方法は、良性病変の出現および／またはサイズを、本発明の組成物を投与する前の良性病変の出現および／またはサイズと比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％だけ低減させてよい。良性病変の出現は、限定されないが、対象および／または医師によって等、視覚的に評価されてよい。良性病変のサイズは、当業者に公知の方法を使用して決定されてよい。
【０１５９】
本発明の方法は、良性病変の数を、本発明の組成物の投与前の良性病変の数と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％だけ低減させてよい。良性病変の数は、限定されないが、対象および／または医師によって等、視覚的に評価されてよい。良性病変の数は、当業者に公知の方法を使用して決定されてよい。
【０１６０】
本発明の方法は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症の再発率を、本発明の組成物の投与の非存在下での、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症の再発率と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％だけ減少させてよい。再発率は、当業者に公知の方法を使用して決定されてよい。例えば、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症の治療後、再感染を所与の期間後に決定して、再発率を決定してよい。
【０１６１】
本発明を、下記の非限定的な実施例においてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【０１６２】
［実施例１］
表１および表２のヒドロゲルおよびゲルの例をそれぞれ調製した。各ヒドロゲルを、化粧品としての美的感覚（ａｓｔｈｅｔｉｃｓ）について個々に、およびゲルと組み合わせて混和物を形成して、評価した。
【０１６３】
【表１】
2019513790.tif 000003
【０１６４】
【表２】
2019513790.tif 000004
【０１６５】
［実施例２］
ＮＯ放出製剤からのエクスビボヒト死体の手指の爪を介する一酸化窒素の浸透を、垂直拡散セルを使用して評価した。インビトロ垂直拡散セルモデルは、経皮的浸透の研究および局所的に適用された薬物の薬物動態の決定ための貴重なツールである。モデルは、インビボ条件を表すことを意図した温度および水和に爪を維持することを可能にする、特別にデザインされた垂直拡散セル内に取り付けられたエクスビボヒト死体の手指の爪にも使用されるように適合させたものであった。爪アダプターは、幅２８ｍｍ×長さ３４ｍｍのネオフロンであり、漏出を防止するためのＯリングおよびクランプを含んでいた。各製剤の有限用量を爪の外面に適用し、爪の基底面を浸している受容媒体における薬物出現率をモニターすることによって吸収を測定した。ドナー特異的透過パターンが同定され正規化されることを確実にするために、４人のヒト爪ドナーを選択した。
【０１６６】
研究デザイン
装置：爪アダプター付き垂直拡散セル
試験製剤１：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１クリーム、３２％（表３）＋ｐＨ４．５ヒドロゲル（表４）
試験製剤２：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル、３２％（表２）＋ＰＨＯ−０３１ヒドロゲル（表１）
試験製剤３：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル、３２％（表２）＋ＰＨＯ−０３３ヒドロゲル（表１）
試験製剤４：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル、３２％（表２）＋ＰＨＯ−０３４ヒドロゲル（表１）
手指の爪ドナー数：４
手指の爪複製数：ドナー、ジェンダーおよび指について無作為化し、製剤当たり６つの爪
手指の爪の種類：エクスビボヒト手指の爪
爪アダプター用量面積：０．２ｃｍ２
拡散セル容積：およそ８ｍＬ
温度：３７℃±１．０℃
適用量：８μＬ（公称投薬面積に合わせて調整）、ヒドロゲル（４μＬ）およびそれぞれの製剤（４μＬ）を、爪上に別個に投薬し、ピペットの先端を使用して、爪上で直接的に混合した。
投薬間隔：爪に、最初の投薬時刻から１時間以内に、７日間にわたって毎日投薬した。最初および次の投薬時刻は、研究記録において記録した。
手指の爪の浄化レジメン：毎日
試料採取間隔：１日目：５００μＬの受容媒体を、０時間、１時間、４時間、８時間、２４時間で収集した。研究の開始後毎日、５００μＬの受容媒体を、１日につき１回、次の用量適用のおよそ１時間前に収集した。
試料アリコート：試料を収集し、予め温めておいた新鮮な媒体で置きかえる
受容媒体：リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４±０．１（ＰＢＳ）に０．０１％ｗ／ｖアジ化ナトリウムを加えたもの
【０１６７】
【表３】
2019513790.tif 000005
【０１６８】
【表４】
2019513790.tif 000006
【０１６９】
試験手順
下記の試験手順に準拠した。
１．１  加熱器／循環器を、セル内の媒体が３２℃に維持されるような温度に設定する。
１．２  −２０℃以下で保管されていた、爪疾患の明白な徴候がないヒトエクスビボ死体の手指の爪を使用する。投薬前に、爪を室温で解凍し、あらゆる下層組織を取り除き、水ですすいで、表面からあらゆる追加の材料を除去する。
１．３  爪を各爪アダプターに適用し、適所に固定する。爪を適所に固定するために、少量のシリコーン接着剤を使用してよい。シリコーン接着剤を適切に固化させた後、セルを受容媒体で充填する。
１．４  数個のセルの媒体の温度が、セルを充填する前、３７±１℃以内であることを検証する。受容媒体および撹拌子を、セルが充填されるように各セルに添加し、セルおよび受容媒体を３７℃で平衡化させる。研究を開始する前に、セル容積を、累積浸透算出の節において記述する通りに決定する。爪アダプターおよびクランプを使用して爪アダプターを適所に固定して、セルを組み立てる。セルの組立中に導入されたあらゆる気泡を除去する。
１．５  投薬前に、各セルを漏出について評価する。漏出が確認された場合、追加のシリコーン接着剤を適用して漏出を密封する。分析のために投薬前試料を収集し、同体積を予め温めておいた新鮮な媒体で置きかえる。爪の全表面積を覆って、およそ８μＬの製剤をピペットによって各セルに投薬する。試料採取ポートを閉鎖して、研究中の蒸発を防止する。投与日は、研究の１日目とみなす。実際の投薬時刻は、研究記録において記録する。
１．６  初期投薬後、最初の投薬時刻から１時間以内に、７日間にわたって毎日、これまでに記述されている通り、追加の等用量を各セルに適用する。追加の用量を適用する前に、各セルから、第１．７節において記述されている通りに試料採取し、下記の手順に従って浄化する。
すべての群について、受容媒体収集後、水で湿らせた（滴るほど濡らさない）綿棒で爪の表面を浄化し、次いで、乾いた綿棒で浄化する。使用後、綿棒を処分する。
１．７  試料採取間隔のそれぞれにおいて、次の用量の適用前に５００μＬの受容媒体を除去する。媒体を除去した後、新鮮な受容媒体をセルに添加して、試料採取中に除去された体積を置きかえ、爪アダプターおよびクランプが固定されていることを確実にする。セルの組立中に導入されたあらゆる気泡を除去する。
レセプター液のアリコートをＨＰＬＣ分析にかける。レセプター液の残りを−２０℃で保管する。
【０１７０】
累積浸透算出
爪の表面積当たり浸透する活性物の累積量（Ｑ）は、次の通りである。
【数１】
2019513790.tif 000007
式中、
Ｑ＝爪の表面積当たり浸透した活性物の累積量（μｇ／ｃｍ２）
Ｃｎ＝ｎ番目の試料採取間隔で決定された受容媒体中における活性物の濃度（μｇ／ｍＬ）（ＨＰＬＣ分析によって決定される）
Ｖ＝個々の垂直拡散セルの容積
【数２】
2019513790.tif 000008
＝１からｎ−１の試料採取間隔で決定された活性物の濃度の和（μｇ／ｍＬ）
Ｓ＝試料採取アリコートの体積（μＬ）
Ａ＝爪の表面積（ｃｍ２）
浸透は、各日について（Ｃｎ）、および／または研究期間全体中の累積浸透の和として算出されてよい。
【０１７１】
結果
受容媒体中の亜硝酸塩によって検出される通りの、ヒト死体の爪を介する平均一酸化窒素透過を、表５および表６ならびに図２に提示し、標準的な垂直拡散セルを図１に示す。
【０１７２】
【表５】
2019513790.tif 000009
【０１７３】
【表６】
2019513790.tif 000010
【０１７４】
４つの製剤のそれぞれの投薬８日後の平均累積浸透は、レセプター媒体中における亜硝酸塩出現が、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１クリーム、３２％＋ｐＨ４．５ヒドロゲルからが最大であったことを示した。８０３．５０±４７０．７６μｇ／ｃｍ２の平均累積量は、残り３つの製剤よりも数倍高かった。残り３つの製剤の中では、それらの吸収プロファイルの間に観察可能な差異はなかった。
【０１７５】
リード製剤（Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１クリーム、３２％＋ｐＨ４．５ヒドロゲル）について、亜硝酸塩の定量化可能な出現は、８時間後に検出された。残り３つの製剤について、亜硝酸塩は、２４時間試料まで検出されなかった。興味深いことに、すべてのセルにおける亜硝酸塩の濃度は、３日目の試料採取でピークに達し、次いで、濃度は、５〜６日目の試料まで減少し、その後、再度増大し始めた（図１）。
【０１７６】
ＨＰＬＣ分析中、標準物質のセットを調製し、試料とともにオートサンプラートレイに添加したが、オートサンプラートレイが保持できるよりも多い試料および標準物質があったため、オートサンプラートレイ上で追加スペースが利用可能になるまで、標準物質のセットおよび試料を−２０℃で凍結した。スペースが利用可能になったら、凍結した標準物質および試料を室温に解凍し、次いで、オートサンプラートレイに添加して、分析を完了した。データのレビュー中に、ピーク面積における明らかな低減が、調製後および分析前に凍結されていた標準物質について観察され、亜硝酸塩を含有する試料に対する潜在的な凍結／解凍の影響を示していた。各試料は、爪浸透研究中、収集直後に凍結され、分析まで−２０℃で保管されたため、研究に対する全体的な影響は不明である。この現象は、すべての製剤において観察された浸透プロファイルトレンド（すなわち、８日間の試料採取にわたる増大および減少）に寄与したかもしれない。
【０１７７】
［実施例３］
ヒドロゲルと１：１比で組み合わせたＮＯ放出ゲルの異なる強度を、Ｔ．ルブルムに対する有効性について試験した。死体ドナーの爪の裏面をＴ．ルブルムに感染させ、その後、各爪を、図３に示す通り、ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルに取り付けた。爪の下のレシーバーチャンバーに、無菌リンゲル液を充填した。Ｔ．ルブルムを２５℃で１４日間にわたって増殖させた。１４日間のインキュベーション後、５０μＬ用量の各混和物製剤を、真菌接種の反対側の爪の表面に適用した（図３）。各製剤は、ｐＨ４．０ヒドロゲル（ＰＨＯ−０３３；（表１）適用前に３．２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル（表２）または３２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル（表２）のいずれかと１：１比で予混合したもの）を含んでいた。製剤は爪上に２４時間にわたって残った。２４時間後、過剰な製剤を除去し、爪を脱イオン水で洗浄した。次いで、爪を綿棒および空気曝露（３０分）で乾燥させた。次いで、各製剤を、投薬が最大７日間にわたる局所適用を続けるようにその後２４時間の曝露に適用した。しかしながら、１、３および７日目、爪のサブセットをその後ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルから除去し、ＡＴＰ生物発光アッセイを使用して真菌の生存率を評定し、ここで、ＡＴＰシグナルの結果は、Ｔ．ルブルムの真菌死滅パーセントに反比例するものである。
【０１７８】
感染爪の調査中に、高強度（１６％）製剤（３２％ＮＶＮ１ゲルを含有する）の抗菌効能は、試験製剤の単回１日適用後の低強度（１．６％）製剤（３．２％ＮＶＮ１ゲルを含有する）のものよりも有意に大きかった（ｐ≦０．０５）（図４）が、３および７日間にわたる毎日投薬後の低（Ｔ．ルブルムの８０．０３〜９８．５８％死滅）および高強度（生物の９３．６０〜９９．６１％死滅）製剤の抗菌効能間の明白な差異にもかかわらず、集団全体として比較した場合、これらの複数回投薬レジメンのＡＴＰ回収パーセンテージにおける統計的な差異はなかった（ｐ＞０．０５）（図４）。３日間投薬レジメンは、高強度（１６％）製剤については生物の爪を完全に取り除くことができた（ｐ≦０．０５）が、低強度製剤についてはできず、これは、ｔ＝３日の非感染対照と統計的に異なっていた（ｐ＞０．０５）。７日間投薬レジメンは、高および低強度製剤の両方で生物の完全死滅を達成することができた（ｐ＜０．０５）（図４）。これらのデータをまとめると、繰り返し適用（少なくとも７日）後、低または高強度製剤のいずれかの局所適用で観察される抗菌効能は、互いに区別できないことを示している。したがって、臨床状況において、おそらく、より低い強度の製剤の繰り返し局所適用は、有意な抗菌効能を達成する可能性が高いであろう。
【０１７９】
［実施例４］
プラットフォームのリード候補であるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１を、皮膚の真菌感染症に一般に関連する広範囲の糸状菌および酵母種に対するそのインビトロ活性のスペクトルについて評定した。時間−死滅アッセイは、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１が４時間という早さで殺真菌活性を生成したことを実証した。加えて、いくつかの独自のＮＯ放出薬物製品製剤（ゲル、クリーム、ラッカー）の浸透を、感染したヒトの爪への単回局所適用後に評価した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤は、インビトロでの感染爪アッセイにおいて、単回処置後の有効な真菌増殖阻害を実証した。このモデルにおける繰り返し局所適用は、より低い強度の用量のＮＯにより、より高い強度の同じ効能を達成できることを実証した。まとめると、これらの結果は、ＮＯ放出治療が、爪甲の急速浸透および真菌感染症の根絶とともに、爪真菌症および他の表面の真菌感染症の治療のための有望な新規局所療法となることを実証する。
【０１８０】
材料および方法
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１一酸化窒素放出高分子の合成
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１は、アミノアルコキシシラン、およびシラノナール（ｓｉｌａｎｏｎａｌｓ）で終端したアルキルアルコキシシランに由来するコポリマーである（図５）。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１は、Ｎ−メチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）およびＮ，Ｎ−メチルアミノプロピルジアゼニウムジオレート−トリメトキシシランナトリウム塩（ＭＡＰ３−ＮＯＮＯａｔｅ）の共縮合から、これまでに記述されている通り、ソルゲルプロセス（Ｓｈｉｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９：４６１２−１９）を介して形成されて、いたるところにシロキサン結合と有機官能基とのネットワークを形成する。このプロセスは、酸性条件（ｐＨ３）下、シーバス一酸化窒素分析装置（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）を用いるＮＯ含有量の評定を介して決定して、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１薬物物質１ｍｇ当たり５μｍｏｌのＮＯを産出する。ジェットミル後、メジアン粒径分布（Ｄ５０）値は、マルバーンマスターサイザー２０００によって決定して、５．０４μｍであった。
【０１８１】
Ｎｉｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１薬物製品製剤
一酸化窒素放出医薬品有効成分は、局所送達のために、様々な薬物製品組成物で製剤化することができる。シリカベースの骨格からの一酸化窒素の放出はプロトン開始されるため、水分への曝露は薬物安定性に直接的に影響を及ぼす。安定性を確実にするために、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１は、無水組成物で製剤化される。爪床および皮膚組織への一酸化窒素の送達のための最も効果的な局所製剤を決定するために、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１を、局所ゲル、軟膏またはラッカーに製剤化した。局所適用の前に、安定活性相をヒドロゲル相と１：１比で混合して、薬物製品からの一酸化窒素放出の開始に必要なプロトン源を提供した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲルは、無水エタノール、ヘキシレングリコール、シクロメチコン、ヒドロキシプロピルセルロース、トランスキトール、エラストマー１０および二酸化チタンからなるゲルである。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１クリーム混和物は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ワセリンベースの軟膏と安息香酸保存リン酸カリウムベースの水性ヒドロゲル相との混和物から生じる。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ラッカー製剤は、エチルセルロースポリマーベースのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ラッカーと安息香酸保存リン酸カリウムベースの水性ヒドロゲル相との混和物から生じる。
【０１８２】
微生物  −  増殖培地および条件
チャレンジ真菌種は、臨床分離株、ならびに、Ｔ．ルブルム、Ｔ．メンタグロフィテス（ｍｅｎｔｒａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、エピデルモフィトン・フロッコースム、およびフザリウム、カンジダおよびマラセチア種を表す、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関および国家病原性真菌コレクションから取得された株の両方を含んでいた。
【０１８３】
時間−死滅および最小発育阻止濃度決定
時間−死滅評価は、ＡＳＴＭ方法Ｅ２７８３−１１に準じて決定した。簡潔に述べると、０．９％塩化ナトリウム灌漑中で調製した真菌チャレンジの０．１ｍＬアリコートを、１０ｍＬのトリスｐＨ７．５〜７．７に溶解した適切な濃度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１試験物質を含有する試験管に添加し、ボルテックスした。チャレンジ懸濁液を、各試験物質濃縮物に、２５℃±２℃で４時間±５分および２４時間±５分にわたって曝露した。曝露後、チャレンジ懸濁液／試験物質の０．１ｍＬアリコートを、９．９ｍＬの中和剤、バターフィールドのリン酸緩衝溶液に製品中和剤を加えたもの（ＢＢＰ＋＋）を含有する新しい試験管に移し、ボルテックスを介して徹底的に混合した。加えて、１０倍希釈物をＢＢＰ＋＋中で記述されている通りに調製した。２連のアリコート（１０−１〜１０−５）を適切な寒天上で平板培養し、プレートを２５℃±２℃で十分な増殖が観察されるまでインキュベートし、その時点で生菌数を決定した。殺真菌効果（元の接種源における９９．９％低減）は、対照集団（ＣＦＵ／ｍＬ）および曝露後集団（ＣＦＵ／ｍＬ）から、各時限曝露において決定した。
【０１８４】
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、４０株の真菌についてインビトロで決定して、抗真菌活性のスペクトルを決定した。すべてのＭＩＣ試験は、臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って、親油性マラセチア種の他に酵母（Ｍ２７−Ａ２）および糸状菌（Ｍ３８−Ａ２）の抗菌性試験について行い、これらを補充緩衝化ＲＰＭＩ−１６４０培地中でインキュベートした。チャレンジ株を、ＲＰＭＩ−１６４０培地中、３連で調製したＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の一連の倍加希釈物に曝露した。真菌種をケトコナゾールでもチャレンジし、ＤＭＳＯ中でコンパレーターとして調製した。管に真菌懸濁液を、酵母については０．５〜２．５×１０３細胞／ｍＬ、糸状菌については０．４〜５．０×１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終濃度まで接種した。１〜４日間のインキュベーション期間後、ＭＩＣを決定した。
【０１８５】
ヒト爪甲下でのインビトロ抗真菌活性
ヒト爪甲下でのＴ．ルブルムの増殖阻害を、これまでに記述されている通りに決定した（Ｔｒａｙｎｏｒ，ｅｔ．ａｌ，Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，６２：７３０−３７）。健康なヒトボランティアから取得した、遠位爪切片の爪の裏面に、５μＬのＴ．ルブルム懸濁液を個々に感染させた。懸濁液を、クリーンベンチ内で、爪の裏面を３０分間にわたって乾燥させ、その後、ＣｈｕｂＴｕｒセル内の爪ガスケットに取り付けた。次いで、レシーバーチャンバーに不活性湿度制御流体（無菌リンゲル液）を充填し、２５℃で１４日間にわたってインキュベートして、真菌爪感染を確立した。真菌インキュベーション後、セルに５０μＬの試験物質混和物製剤を投薬し、これを、Ｔ．ルブルム接種の反対側の爪の表面に適用した。局所処置の２４時間後、爪のあらゆる残留製剤を乾燥した綿棒で清浄にし、脱イオン水で穏やかにすすいだ。爪を３０分間にわたって風乾させた後、次の局所用量を適用して、爪からあらゆる水分を除去した。投薬の完了後、ＣｈｕｂＴｕｒセルをインキュベーションから除去し、ＣｈｕｂＴｕｒセルを解体した。爪のあらゆる残留試験物質を上述した通りに完全に清浄にし、清浄になったら、その後、爪を、ＡＴＰ標準物質（５５．０ｎｇ／ｍＬ）を含有する９６ウェルプレートの個々のウェルに入れ、ＡＴＰ発光アッセイ（ＢａｃＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標））を介して生真菌からのＡＴＰの存在についてこれまでに記述されている通りに（Ｔｒａｙｎｏｒ，２０１０）分析した。公知の濃度のＡＴＰ較正標準物質は、リンゲル液中でのストックＡＴＰ標準物質（１ｍｇ／ｍＬ）の連続希釈を介して調製した。９６ウェルプレートのウェルを、ＡＴＰの存在について分析し、ＡＴＰ回収を、ＡＴＰ標準物質および未処置の感染陽性対照と比較した。各試験物質製剤からの平均ＡＴＰ回収パーセントを感染対照と比較し、９５％信頼区間を使用するポストホックテューキーの検定を用い、一元ＡＮＯＶＡを使用して統計的分析を実施した。このモデルを予備実験において利用して、様々な局所薬物製品（ゲル、クリームまたはラッカー）に製剤化した場合のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の爪浸透およびその後の殺真菌活性を評定した。予備実験において、各Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有薬物製品製剤の殺真菌効能を、単回局所適用後に評定し、これは所与の薬物製品製剤の中で最も大きい分化を可能にすると仮定されたためであった。この単回適用実験には、陽性対照として１０％エフィナコナゾール溶液を含んだ。第２の実験は、感染爪モデルを用いて行い、様々な強度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１混和物による繰り返し投薬後の真菌根絶を完了するまでの時間を評定した。この実験において、１．６％および１６．０％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物（実施例６において記述されているものと一致する製剤を有する）を、ＣｈｕｂＴｕｒセルに取り付けられた、感染爪に局所的に適用し、１、３または７日の毎日局所適用後、記述されている通りにＡＴＰ発光を介して真菌の生存率を評定し、同じ持続時間にわたってインキュベートした非感染および感染対照爪のＡＴＰレベルと比較した。
【０１８６】
結果
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の広域スペクトル抗真菌活性を、ケトコナゾールを抗真菌コンパレーターとして利用する、それぞれ酵母および糸状菌の評定のためのＣＬＳＩ  Ｍ２７−Ａ２およびＭ３８−Ａ２方法論ごとに４０の異なる真菌株に対する増殖阻害実験（ＣＬＳＩ，２００８）を介して評定した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１のＭＩＣ値は表７にまとめられており、０．５ｍｇ／ｍＬから８．０ｍｇ／ｍＬまでの範囲であり、これは７５．５〜１２０８μｇ  ＮＯ／ｍＬに等しく、試験したすべての真菌種について１６倍の範囲を実証している。すべての真菌種についてのケトコナゾールＭＩＣ値は、同じアッセイ条件下で５００倍超の範囲であった（＜０．０６３〜＞３２．０ｕｇ／ｍＬ）。真菌種のパネルに対するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の殺真菌活性を、時間−死滅アッセイを利用して検査して、静止増殖条件下、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１への曝露後の、真菌低減の速度および程度を評定した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１への２４時間の曝露後の時間−死滅曲線を、図６に示す。皮膚糸状菌Ｔ．メンタグロフィテス、Ｅ．フロッコースムおよびＴ．ルブルムは、ＮＩＴＲＩＣＩＬ（商標）ＮＶＮ１の影響をとりわけ受けやすく、２ｍｇ／ｍＬのＮＩＴＲＩＣＩＬ（商標）ＮＶＮ１（３０２μｇ  ＮＯ／ｍＬ）によるチャレンジ後わずか４時間で９９．９％真菌低減を呈し、ＮＯ曝露後の急速かつ強固な効果を呈した。曝露の２４時間後、フザリウム・ソラニの他に、３０２μｇ  ＮＯ／ｍＬでチャレンジしたすべての試験種について殺真菌活性（９９．９％真菌低減）が観察され、その短い半減期にもかかわらず、ＮＯの根強い抗菌効果を見せた。
【０１８７】
【表７Ａ】
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【表７Ｂ】
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【０１８８】
表面の真菌感染症の局所処置のために、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１薬物物質を、様々な局所製品（ゲル、クリームまたはラッカー）に製剤化した。皮膚糸状菌種に対する時間−死滅アッセイにおいて観察されたＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の急速殺真菌活性を考慮して、本発明者らは、爪真菌症を模倣する感染爪アッセイにおいて、製剤化されたＮＯ放出薬物製品の有効性をさらに探究しようと試みた。爪に有効に浸透し、抗真菌活性を呈する種々のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤の能力を、ＭｅｄＰｈａｒｍ  Ｌｔｄによって開発された感染爪アッセイ（ＣｈｕｂＴｕｒ試験システム）を利用して、インビトロで評価し、これは、このアッセイが爪真菌症の状態を最も正確に擬態しているからである（Ｔｒａｙｎｏｒ，２０１０）。このアッセイでは、Ｔ．ルブルムをドナーヒト爪甲の裏面に接種し、感染を２週間にわたって確立させた。次いで、感染した手指の爪を、局所投薬の評定のために修正された垂直拡散セルに取り付けた。ＡＴＰレベルは真菌死滅パーセントに反比例することから、真菌の生存率の代用として、候補試験製剤の局所適用後にＡＴＰレベルを評定した。このアッセイは、ペンラック、ロセリルおよびテルビナフィンスプレー製剤の有効性を比較するためにこれまで利用されてきた（Ｔｒａｙｎｏｒ，２０１０）。このアッセイにおいて、殺真菌効能は、爪の真下に確立された常在真菌感染症への、爪を介して適用された局所溶液の浸透からのみ生じ得る。初めに、種々のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有製剤の単回局所適用をこのモデルにおいて評定して、各製剤の爪浸透および殺真菌活性を比較した。比較のために、１０％エフィナコナゾール溶液の単回適用後の抗真菌効能も、このアッセイにおいて検査した。単回２４時間の局所適用後、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤または１０％エフィナコナゾール溶液のいずれかからのＡＴＰ回収（真菌の生存率の代用）における有意な差異はなかった。陽性対照を含むすべての試験された製剤が、単回局所適用後、８２％以上の平均真菌死滅パーセントを実証した（表８）。
【０１８９】
【表８】
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【０１９０】
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有活性ゲル相およびヒドロゲル相の１：１混合から生じる薬物製品混和物製剤である。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物は、皮膚軟部組織および爪甲への同時適用、爪真菌症の治療を可能にするその生理化学的特性、ならびに大きい表面積の治療に使用されるこの製剤の能力に基づく、さらなる特徴付けのために選択した。意図されている患者集団における忍容性を改善するための努力の一環として、活性相のアルコール含有量を低減させるようにこの製剤を開発中にさらに最適化した。ＣｈｕｂＴｕｒセルを利用する感染爪アッセイの２度目を実施して、最大７日間にわたる繰り返し毎日投薬後のＴ．ルブルムに対する低（１．６％）および高（１６．０％）強度最適化Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤の効能を決定した。図７は、Ｔ．ルブルム感染爪を様々な強度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物で処置した場合に観察された真菌死滅パーセントを提示する。単回用量および２４時間曝露後の感染対照と比較したＴ．ルブルム感染爪から回収されたＡＴＰの平均パーセンテージは、低（１．６％）および高（１６％）Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤について、それぞれ真菌増殖の２３％および９０％阻害に等しい、７７．１５％および９．７８％であった。故に、未処置の感染爪からのＡＴＰ回収と比較した場合、いずれかの強度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤による単回局所適用後に観察されたＡＴＰ回収における統計的に有意な（ｐ≦０．０５）差異があった。１日目に高強度（１６．０％）Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物で観察された強力な抗真菌活性にもかかわらず、ＡＴＰ回収は、１日目の非感染対照とは統計的に異なっており（ｐ≦０．０５）、完全な真菌死滅が未だ達成されていないことを示していた。３日間の毎日処置後、低（１．６％）および高（１６．０％）強度Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物の局所適用後に、同程度の抗真菌効能が観察され、それぞれ８０％および９３．６％の真菌増殖阻害が達成された（図７）。しかしながら、高強度（１６．０％）Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物のみが３日目の非感染対照と統計的に同等（ｐ＞０．０５）であり、この製剤が、このアッセイの制限下で完全な真菌死滅を達成したことを示していた。７日目の非感染対照と同等であったＡＴＰ回収値によって決定された（ｐ＞０．０５）通り、７日間の毎日投薬後、低（１．６％）および高（１６．０％）強度Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物の両方が、完全な真菌死滅を達成した（図７）。
【０１９１】
ＭＩＣアッセイ結果は、酵母および糸状菌の広範なパネルに対して広域スペクトルのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１抗真菌活性を示した。表７に収載されているすべてのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１  ＭＩＣ値は、１６倍の範囲（０．５ｍｇ／ｍＬ〜８．０ｍｇ／ｍＬのＮＶ１０００；７５．５〜１２０８μｇ  ＮＯ／ｍＬ）内に収まり、人間における皮膚の感染症の大部分の原因となる真菌の多様なパネルにわたる狭い感受性プロファイルを実証した。ケトコナゾール結果は、真菌の同じ種に影響を及ぼすために必要とされるはるかに広い濃度範囲（＜０．０６３〜＞３２ｕｇ／ｍＬ）を実証した。加えて、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１とは異なり、所与の真菌種内の個々の株が、ケトコナゾールに対して異種の感受性を示した。２つの分子間の比較は、真菌増殖を阻害するために必要とされるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の濃度が、ケトコナゾールへの曝露後に観察されたマイクロモル濃度よりも１桁高いことを見せた。ケトコナゾールとは異なり、ＮＯは、生理的環境において秒単位で測定される短い半減期を呈する高度に反応性のガス種であることから、この結果は予想外ではない。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の抗菌活性は、ＮＯの放出に関連すると考えられる。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１中の一酸化窒素は、重量／重量ベースで高分子全体の１５％を表す。さらに、ガス種として、ＮＯは、高分子骨格からのプロトン開始される放出後、あらゆる方向に容易に拡散することになり、遊離したＮＯの測定可能な割合は、局所適用時に大気中に失われることが予想される。
【０１９２】
足白癬および爪真菌症はいずれも高い再発率を有するため、新規療法の殺真菌活性は、治療の成功の可能性について、ＭＩＣアッセイによって決定される増殖阻害濃度よりもおそらくより一層有意義な情報を提供する。したがって、ＭＩＣ実験において用いたものと同様の濃度範囲を使用する時間−死滅研究を介して、６つの代表的な皮膚糸状菌および酵母に対するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の殺真菌効能を評価した。
【０１９３】
図６および表９に示す通り、６つの真菌種のうちの３つは、６０４μｇ  ＮＯ／ｍＬ以下のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１濃度によって最も早い４時間の時点で有効に死滅（ＣＦＵ／ｍＬで４対数を超える低減）した。他の３つの種は、１２０８μｇ  ＮＯ／ｍＬ以下のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１濃度での２４時間曝露により、完全死滅を示した。ＮＯの短い半減期にもかかわらず、ＭＩＣおよび死滅曲線結果は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の急速かつ広域な殺真菌可能性を実証する。
【０１９４】
【表９】
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【０１９５】
爪真菌症の治療成功は、爪床内における真菌感染症の位置、爪の独自の物理的および化学的特性、ならびに真菌感染症の再発を助ける足白癬の共存といった、いくつかの要因による困難に満ちている。これらの要因の中でも、適正な爪浸透を可能にする薬理学的／薬物動態プロファイルを持つ化合物を見つけることおよび特に局所投与後に薬物レベルの治療を達成することにおける困難が、最大の難問である。皮膚糸状菌爪真菌症の治療のために具体的に開発された最新の局所抗真菌治療、エフィナコナゾール１０％溶液およびタバボロール５％溶液は、極めて重要な第３相臨床試験においてそれぞれ、未だにわずかおよそ１７％および９％の完全治癒率しか達成していない（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３（７）：８１５−２０；Ｅｌｅｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５  ７３（１）：６２−９）。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１を用いたこれらの研究の結果は、爪甲および周りの皮膚組織に直接的に適用することができる、ガス状ＮＯを放出するように改変された製剤による局所処置の利益を実証している。爪真菌症および足白癬の両方に関連する一次病原体であるＴ．ルブルムおよびＴ．メンタグロフィテスは、ＮＯ曝露の影響を特に受けやすかった。種々のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤を評定する予備研究の結果は、局所製剤（ゲル、クリームまたはラッカー）に基づく殺真菌効能における統計的に有意な差異が観察されなかったことから、すべての局所ＮＯ放出製剤が等しく有効であることを示した。各試験物質製剤は、単回局所適用後、少なくとも８２％の平均真菌死滅パーセントを実証した。
【０１９６】
皮膚の真菌感染症を成功裏に治療するほとんどの局所抗真菌薬は、爪甲および爪床に有効に浸透せず、故に、単一の局所抗真菌剤で足白癬および爪真菌症を同時に治療する能力を限定している（Ｈｕｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００７，９６（１０）：２６２２−３１）。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤は、足の爪および周りの軟部組織の両方の同時治療を可能にするであろうことから、さらなる開発のために選択されたものであり、これは、臨床状況において局所処置後に観察される全体的な菌学的治癒率を増強するかもしれない。低（１．６％）および高（１６．０％）強度両方のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤は、第１の局所適用後２４時間という早さで、殺真菌活性を呈した。１６．０％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤は、３日間の毎日局所適用後、ＣｈｕｂＴｕｒモデルにおいて真菌感染症を完全に根絶した。同様に、１週間の毎日局所適用後、１．６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物でも完全な真菌根絶が観察された。繰り返し局所適用は臨床的に行われるであろうが、これらの所見は、繰り返し局所適用が、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物での治療後に同程度の抗真菌効能を達成できることを実証している。
【０１９７】
これらの結果は、局所ＮＯ放出ゲルの作用および分子特徴の独自の機構が、幅広い真菌種に対して高率の殺真菌効能を生成し得ることを示唆するものである。ＮＯの抗菌活性は、酸化種およびニトロソ化種両方の産生を含む。これらの種は、鉄−硫黄チオール、チロシン残基、膜脂質およびＤＮＡ塩基を含む様々な分子標的と相互作用して、それらが作用する多数の真菌標的を提供する。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、ＮＯおよびその関連するガス種の、爪甲を介しておよび微生物の脂質膜を介して急速に移動する能力は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物が、爪真菌症等の表面の真菌感染症のための有効な局所処置であり得ることを実証する。爪甲および周りの皮膚組織の両方を単一の局所製剤で同時間に治療する可能性は、足白癬および爪真菌症の両方のための標準ケアと比較して、臨床転帰を改善することができ、これは、爪真菌症の有病率が、創傷、蜂巣炎および歩行障害等の関連する合併症とともにより進行した疾患が発生する高齢者および糖尿病集団において増大していることから、特に重要である。
【０１９８】
［実施例５］
第２相マルチセンター二重盲検無作為化ビヒクル制御研究は、指間足白癬を持つおよそ２２０人の非免疫不全成人対象において行う。対象は、治験薬（ＩＰ）（Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物またはビヒクルゲル）を、片足または両足の指間部ならびにすべての侵されたおよびすぐ周りのエリアに、１日１回２週間にわたって適用し、続いて、４週間の治療後観察期間となる。
【０１９９】
研究の種類：介入性
研究デザイン：割り当て：無作為化
介入モデル：並行群間比較
マスキング：二重盲検（対象、調査者）
一次目的：治療
一次転帰測定：
真菌培養結果［時間枠：１４日］、標的病変からの陰性真菌培養
二次転帰測定：
臨床的治癒［時間枠：４２日］、足白癬の徴候および症状の軽快
菌学的治癒［時間枠：４２日］、皮膚剥離および培養に基づき真菌感染症の証拠なし
他の転帰測定：
治療中に発生した有害事象の発生率［時間枠：４２日］、治療群による治療中に発生した有害事象の概要
【０２００】
【表１０】
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【０２０１】
適格性
研究に適格な年齢：１８歳から７０歳（成人、老人）
研究に適格な性別：すべて
健康なボランティアの受け入れ：なし
組み入れ基準：指間足白癬の臨床診断を受けたそれ以外は健康な男性および女性対象。標的部位から皮膚剥離でセグメント化された真菌の菌糸について陽性ＫＯＨ湿式マウントによってベースラインで暫定的に確認された足白癬。
除外基準：妊娠中または授乳中または妊娠を計画している女性。爪真菌症またはモカシン型足白癬を持つ対象。局所または全身抗真菌剤を使用している対象。
登録者数：２２２
【０２０２】
一次転帰測定からの結果：一次転帰測定からの結果を、表１０および表１１に提供する。パープロトコール集団を含む事前に指定された集団において、ＳＢ２０８  ４％および１６％で１日１回処置された対象は、１４日目において一次効能転帰、陰性真菌培養でビヒクルとの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）差異を実証した。有害事象により治療を中止した対象はいなかった。
【０２０３】
二次転帰測定からの結果：二次転帰測定からの結果を、表１２〜表１７に提供する。
【０２０４】
【表１１】
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【０２０５】
【表１２】
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【０２０６】
【表１３】
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【０２０７】
【表１４】
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【０２０８】
【表１５】
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【０２０９】
【表１６】
2019513790.tif 000021
【０２１０】
【表１７】
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【０２１１】
【表１８】
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【０２１２】
［実施例６］
４％、８％および１６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物のインビトロ一酸化窒素放出プロファイルを、図８および図９に示し、以下の表１８にまとめる。
【０２１３】
【表１９】
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【０２１４】
ｐＨ４ヒドロゲルの組成を、以下の表１９に示す。
【０２１５】
【表２０】
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【０２１６】
８％、１６％および３２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲルの組成を、以下の表２０に示す。
【０２１７】
【表２１】
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【０２１８】
前述は、本発明を例証するものであり、その限定として解釈されるべきではない。本発明は、下記の請求項によって定義され、請求項の均等物もその中に含まれる。本明細書において引用されているすべての刊行物、特許出願、特許、特許公報および他の参考文献は、該参考文献が提示されている文章および／または段落に関する教示のために、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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