(57)【要約】本開示は、アミノ脂質およびそれを含む組成物を特徴とする。ナノ粒子組成物は、アミノ脂質、ならびにリン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、またはそれらの組合せなどのさらなる脂質を含む。ＲＮＡなどの治療薬および／または予防薬をさらに含むナノ粒子組成物が、例えば、ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子発現を調節するための、哺乳動物細胞または器官への治療薬および／または予防薬の送達に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019508371.tif 000512
（式中、
環Ａが、
【化２】
2019508371.tif 000513
であり；
ｔが、１または２であり；
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、環Ａが、
【化３】
2019508371.tif 000514
である場合、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない；および／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項２】
環Ａが、
【化４】
2019508371.tif 000515
、好適には、
【化５】
2019508371.tif 000516
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
【化６】
2019508371.tif 000517
、好適には、
【化７】
2019508371.tif 000518
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、
【化８】
2019508371.tif 000519
であり、ここで、Ｎ原子が、Ｘ２と連結される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、
【化９】
2019508371.tif 000520
であり、ここで、Ｎ原子が、Ｘ２と連結される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がＮであり、Ａ２がＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）：
【化１０】
2019508371.tif 000521
のいずれかのものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が−ＣＨ２−でない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が−ＣＨ２−でない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ３が−ＣＨ２−でない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ３が−ＣＨ２−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ３が、結合または−（ＣＨ２）２−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が同じである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４およびＲ５が同じである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
少なくとも１つのＭが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
少なくとも１つのＲ’’がＣ３〜７アルキルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ３アルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜７アルキルである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｒ’’が、Ｃ３アルキルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
各Ｒ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
各Ｒ’’が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
各Ｒ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１〜７アルキルである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１〜５アルキルである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
少なくとも１つのＲ’が、Ｃ２アルキルである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
少なくとも１つのＲ’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜７アルキルである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
各Ｒ’が、Ｃ１〜５アルキルである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
各Ｒ’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
各Ｒ’が、Ｃ２アルキルである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１アルキルである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
各Ｒ’が、Ｃ１アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有する、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルである、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ８アルキルである、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１２アルキルである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１４アルキルである、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ８アルキルである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ９アルキルである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１２アルキルである、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１４アルキルである、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ４およびＲ５が、リノレイルである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が、化合物１〜１６、４２〜６６、６８〜７６、および８０〜１０９、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、化合物４、５６〜５８、６１〜６２、７１、８０〜８４、８７、および８９〜１０９、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、
【化１１】
2019508371.tif 000522
、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2019508371.tif 000523
（式中、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
ここで、環Ａが、
【化１３】
2019508371.tif 000524
である場合、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでなく；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有し；
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され；または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項８９】
式（ＩＩａ）
【化１４】
2019508371.tif 000525
のものである、請求項８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでない、請求項８８〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項８８〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｃ１４アルキルである、請求項８８〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項８８〜９２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項８８〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される、請求項８８〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルである、請求項８８〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ４が、Ｃ１８アルケニルである、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有する、請求項８８〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される、請求項８８〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項８８〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有する、請求項８８〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項８８〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項８８〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項８８〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである、請求項８８〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルである、請求項８８〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６アルキルである、請求項８８〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ８アルキルである、請求項８８〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項８８〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１２アルキルである、請求項８８〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１４アルキルである、請求項８８〜１１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６アルキルである、請求項８８〜１１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ８アルキルである、請求項８８〜１１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ９アルキルである、請求項８８〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１２アルキルである、請求項８８〜１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１４アルキルである、請求項８８〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニルである、請求項８８〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ４およびＲ５が、リノレイルである、請求項８８〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
（ｉ）Ｒ１が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有し、（ｉｉ）Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有し、または（ｉｉｉ）Ｒ４が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する、請求項８８〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
前記化合物が、化合物１７〜３４、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項８８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2019508371.tif 000526
（式中、
Ａ３が、ＣＨまたはＮであり；
Ａ４が、ＣＨ２またはＮＨであり；Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項１２２】
Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨである、請求項１２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ａ３がＮであり、Ａ４がＮＨである、請求項１２１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ａ３がＮであり、Ａ４がＣＨ２である、請求項１２１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ａ３がＣＨであり、Ａ４がＮＨである、請求項１２１〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
式（ＩＩＩａ）
【化１６】
2019508371.tif 000527
のものである、請求項１２１〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項１２１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである、請求項１２１〜１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６アルキルである、請求項１２１〜１２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ９アルキルである、請求項１２１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１２アルキルである、請求項１２１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１４アルキルである、請求項１２１〜１３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１２１〜１３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルである、請求項１２１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない、請求項１２１〜１３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｘ１が−ＣＨ２−でない、請求項１２１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２１〜１３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｘ２が−ＣＨ２−でない、請求項１２１〜１３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２１〜１３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４０】
前記化合物が、化合物３５〜４１および７７、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１２１〜１３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４１】
式（Ｉｂ）：
【化１７】
2019508371.tif 000528
（式中、
Ａ６およびＡ７がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ａ６およびＡ７の少なくとも１つが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｘ４およびＸ５が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項１４２】
Ａ６がＮであり、Ａ７がＮであり、またはＡ６がＣＨであり、Ａ７がＮである、請求項１４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである場合、（ｉ）Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でなく、（ｉｉ）Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−であり；および／または（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１４１〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｘ４が−ＣＨ２−であり、Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１４１〜１４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｘ４およびＸ５が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１４１〜１４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである、請求項１４１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項１４１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４８】
前記化合物が、化合物６７およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１４１〜１４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｚが存在しない、請求項１４１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５０】
ＺがＣＨ２である、請求項１４１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５１】
式（１７−Ｉ）：
【化１８】
2019508371.tif 000529
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２４アルキル、Ｃ３〜２４アルケニル、−Ｒａ＊ＹａＲａ’’、−ＹａＲａ’’、および−Ｒａ＊ＯＲａ’’からなる群から選択され；
各Ｙａが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒａ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒａ’’が、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ２ａが、７個以下の炭素原子を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項１５２】
Ｒ３ａが、７個以下の炭素原子を含む、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
前記化合物が、化合物１７−１および１７−２、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１５１または１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
式（１７−Ｉ）
【化１９】
2019508371.tif 000530
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜２４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２４アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項１５５】
Ｒ３ａが、Ｃ９アルキルである、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ３ａが、Ｃ１２アルキルである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ３ａが、Ｃ１４アルキルである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ３ａが、Ｃ１８アルキルである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１５４〜１５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ２ａが、リノレイルである、請求項１５４〜１５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６１】
前記化合物が、化合物１７−３〜１７−６、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１５４〜１６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６２】
式（１７−Ｉ）
【化２０】
2019508371.tif 000531
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱであり、ここで、Ｑが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１３〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項１６３】
Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである、請求項１６２に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ２ａが、Ｃ１４アルキルである、請求項１６２または１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ３ａが、Ｃ１４アルキルである、請求項１６２〜１６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６６】
前記化合物が、化合物１７−７、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１６２〜１６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６７】
式（１７−Ｉ）
【化２１】
2019508371.tif 000532
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが−ＯＲａであり、Ｒａが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、ここで、ｎａが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ８〜２０アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒａが、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ２〜３アルケニルからなる群から選択され；または
ｉｉ）Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、１つ以下の二重結合を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項１６８】
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨである、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１６７〜１６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ２ａが、リノレイルである、請求項１６７〜１６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ３ａが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１６７〜１７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ３ａが、リノレイルである、請求項１６７〜１７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである、請求項１６７〜１７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７５】
前記化合物が、化合物１７−８および１７−９、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１６７〜１７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｑａが−ＯＲａである、請求項１５１〜１７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７７】
ＲａがＨである、請求項１５１〜１７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒａが−ＣＨ３である、請求項１５１〜１７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７９】
ｎａが１である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８０】
ｎａが２である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８１】
ｎａが３である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８２】
ｎａが４である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８３】
ｎａが５である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８４】
式（１９−Ｉ）：
【化２２】
2019508371.tif 000533
（Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱｂ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨＱｂＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｑｂが、複素環、−ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＸｂ３、−ＣＸｂ２Ｈ、−ＣＸｂＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、−Ｒｂ＊ＹｂＲｂ’’、−ＹｂＲｂ’’、および−Ｒｂ＊ＯＲｂ’’からなる群から選択され；
各Ｍｂが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）−、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｘｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｂが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｂ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項１８５】
Ｗが−ＣＨ２−でない、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ２ｂまたはＲ３ｂが、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’である、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８９】
少なくとも１つのＭｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１８４〜１８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９０】
少なくとも１つのＲｂ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項１８４〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９１】
少なくとも１つのＲｂ’が、Ｃ５アルキルである、請求項１８４〜１９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｒ２ｂが、Ｃ１〜２０アルキルから選択される、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｒ２ｂが、Ｃ９アルキルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９４】
Ｒ２ｂが、Ｃ１２アルキルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｒ２ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｒ２ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ２ｂが、リノレイルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｒ３ｂが、Ｃ１〜２０アルキルから選択される、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｒ３ｂが、Ｃ９アルキルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ３ｂが、Ｃ１２アルキルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ３ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｒ３ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｒ３ｂが、リノレイルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｒ１ｂが、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ１ｂが、Ｈである、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ１ｂが、Ｃ１アルキルである、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒ１ｂが、−（ＣＨ２）ｎＱｂである、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｑｂが、複素環である、請求項１８４〜２０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｑｂが、Ｃ１〜５アルコキシで任意に置換されるフェニル基である、請求項１８４〜２０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１０】
ｎが１である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１１】
ｎが２である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１２】
ｎが３である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１３】
ｎが４である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１４】
ｎが５である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが同じである、請求項１８４〜２１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１６】
前記化合物が、化合物１９−１〜１９−５、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１８４〜２１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１７】
式（１９−ＩＩ）：
【化２３】
2019508371.tif 000534
（式中、
Ｒ１ｂがＣ６〜２０アルキルであり；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ６〜２０アルケニルである）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項２１８】
Ｒ１ｂがＣ１２アルキルである、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２１９】
Ｒ２ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２１７または２１８に記載の化合物。
【請求項２２０】
Ｒ２ｂが、リノレイルである、請求項２１７または２１８に記載の化合物。
【請求項２２１】
Ｒ３ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２１７〜２２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２２】
Ｒ３ｂが、リノレイルである、請求項２１７〜２２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２３】
前記化合物が、化合物１９−６である、請求項２１７〜２２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２４】
式（２０−Ｉ）：
【化２４】
2019508371.tif 000535
（式中、
Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−ＯＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’、−Ｒｃ＊ＹｃＲｃ’’、−ＹｃＲｃ’’、および−Ｒｃ＊ＯＲｃ’’からなる群から選択され；
各Ｍｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）−、−Ｎ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｘｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｃが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｃ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；および／または
ｉｉ）Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項２２５】
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される、請求項２２４に記載の化合物。
【請求項２２６】
Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである、請求項２２４または２２５に記載の化合物。
【請求項２２７】
ｎｃが、１または２である、請求項２２４〜２２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２８】
Ｑｃが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃまたはＯＲｃである、請求項２２４〜２２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２９】
ＲｃがＨである、請求項２２４〜２２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３０】
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である、請求項２２４〜２２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３１】
Ｒ２ｃが−Ｒｃ’’ＭＲｃ’である、請求項２２４〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３２】
Ｒ３ｃが−Ｒｃ’’ＭＲｃ’である、請求項２２４〜２３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３３】
Ｒ４ｃが−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である、請求項２２４〜２３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３４】
少なくとも１つのＭｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２２４〜２３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３５】
各Ｍｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２２４〜２３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３６】
少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３７】
各Ｒｃ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３８】
少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３９】
各Ｒｃ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４０】
少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４１】
各Ｒｃ’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４２】
少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４３】
各Ｒｃ’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４４】
少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４５】
各Ｒｃ’が、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４６】
各Ｒｃ’が、Ｃ１７アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４７】
Ｒｃ’が分枝鎖状である、請求項２２４〜２４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４８】
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルからなる群から選択される、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４９】
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５０】
Ｒ２ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５１】
Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５２】
Ｒ３ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５３】
Ｒ３ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５４】
Ｒ３ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５５】
Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５６】
Ｒ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５７】
Ｒ４ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５８】
Ｒ４ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５９】
Ｒ４ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６０】
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである、請求項２２４〜２５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６１】
前記化合物が、化合物２０−１〜２０−１０、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２２４〜２６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６２】
式（２０−Ｉ）：
【化２５】
2019508371.tif 000536
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４ｃが、Ｃ１３〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項２６３】
Ｒ３ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２６２に記載の化合物。
【請求項２６４】
Ｒ３ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２６２に記載の化合物。
【請求項２６５】
Ｒ３ｃが、リノレイルである、請求項２６２に記載の化合物。
【請求項２６６】
Ｒ４ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６７】
Ｒ４ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６８】
Ｒ４ｃが、リノレイルである、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６９】
Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７０】
Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７１】
Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７２】
Ｒ２ｃが、リノレイルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７３】
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである、請求項２６２〜２７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７４】
Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである、請求項２６２〜２７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７５】
Ｑｃが−ＯＲｃである、請求項２６２〜２７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７６】
ＲｃがＨである、請求項２６２〜２７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７７】
ｎｃが２である、請求項２６２〜２７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７８】
ｎｃが３である、請求項２６２〜２７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７９】
前記化合物が、化合物２０−１１〜２０−１４、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２６２〜２７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８０】
式（２０−Ｉ）：
【化２６】
2019508371.tif 000537
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ここで、
ｉ）Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され、および／または
ｉｉ）Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項２８１】
Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される、請求項２８０に記載の化合物。
【請求項２８２】
Ｒ２ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２８０に記載の化合物。
【請求項２８３】
Ｒ２ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２８０に記載の化合物。
【請求項２８４】
Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２８０に記載の化合物。
【請求項２８５】
Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８６】
Ｒ３ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８７】
Ｒ３ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８８】
Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８９】
Ｒ４ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２８０〜２８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９０】
Ｒ４ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２８０〜２８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９１】
Ｒ４ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２８０〜２８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９２】
Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである、請求項２８０〜２９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９３】
Ｑｃが−ＯＲｃである、請求項２８０〜２９２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９４】
ＲｃがＨである、請求項２８０〜２９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９５】
ｎｃが２である、請求項２８０〜２９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９６】
ｎｃが３である、請求項２８０〜２９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９７】
前記化合物が、化合物２０−１５〜２０−１８、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２８０〜２９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９８】
式（２０−Ｉ）：
【化２７】
2019508371.tif 000538
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃが、Ｈ、Ｃ１２〜２０アルキル、およびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃがそれぞれ、Ｃ１２アルキルであり；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項２９９】
Ｒ２ｃがＨである、請求項２９８に記載の化合物。
【請求項３００】
Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２９８に記載の化合物。
【請求項３０１】
Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルケニルである、請求項２９８に記載の化合物。
【請求項３０２】
Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２９８に記載の化合物。
【請求項３０３】
Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２９８に記載の化合物。
【請求項３０４】
Ｒ２ｃが、リノレイルである、請求項２９８に記載の化合物。
【請求項３０５】
Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである、請求項２９８〜３０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０６】
Ｑｃが−ＯＲｃである、請求項２９８〜３０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０７】
ＲｃがＨである、請求項２９８〜３０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０８】
ｎｃが２である、請求項２９８〜３０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０９】
ｎｃが３である、請求項２９８〜３０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１０】
ｎｃが４である、請求項２９８〜３０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１１】
前記化合物が、化合物２０−１９〜２０−２５、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２９８〜３１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１２】
式（２１−Ｉ）：
【化２８】
2019508371.tif 000539
（式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され；
ｎｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｋが、０、１、２、および３から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｄ’’ＭｄＲｄ’、−Ｒｄ＊ＹｄＲｄ’’、−ＹｄＲｄ’’、および−Ｒｄ＊ＯＲｄ’’からなる群から選択され；
各Ｍｄが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるか、または存在せず；
各Ｙｄが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｄ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｄ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、ｉ）同じ炭素原子またはｉｉ）隣接する炭素原子のいずれかに結合される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
【請求項３１３】
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、同じ炭素原子に結合される、請求項３１２に記載の化合物。
【請求項３１４】
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される、請求項３１２または３１３に記載の化合物。
【請求項３１５】
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合されない、請求項３１２または３１３に記載の化合物。
【請求項３１６】
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、隣接する炭素原子に結合される、請求項３１２に記載の化合物。
【請求項３１７】
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方または両方が、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される、請求項３１２または３１６に記載の化合物。
【請求項３１８】
ｋが０である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１９】
ｋが１である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２０】
ｋが２である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２１】
ｋが３である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２２】
Ｍｄが存在しない、請求項３１２〜３２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２３】
Ｍｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項３１２〜３２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２４】
Ｍｄが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３１２〜３２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２５】
ｎｄが１である、請求項３１２〜３２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２６】
ｎｄが２である、請求項３１２〜３２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２７】
ｎｄが３である、請求項３１２〜３２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２８】
Ｒ１ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される、請求項３１２〜３２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２９】
Ｒ１ｄが、Ｃ１アルキルである、請求項３１２〜３２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３０】
Ｒ２ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される、請求項３１２〜３２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３１】
Ｒ２ｄが、Ｃ１アルキルである、請求項３１２〜３２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３２】
Ｒ３ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３３】
Ｒ３ｄが、Ｃ１７アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３４】
Ｒ３ｄが、Ｃ１８アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３５】
Ｒ３ｄが、リノレイルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３６】
Ｒ３ｄが、Ｃ１９アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３７】
Ｒ４ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３８】
Ｒ４ｄが、Ｃ１７アルケニルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３９】
Ｒ４ｄが、Ｃ１８アルケニルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４０】
Ｒ４ｄが、リノレイルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４１】
Ｒ４ｄが、Ｃ１９アルケニルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４２】
前記化合物が、化合物２１−１〜２１−６、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項３１２〜３４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４３】
請求項１〜３４２のいずれか一項に記載の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
【請求項３４４】
前記脂質成分が、リン脂質をさらに含む、請求項３４３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３４５】
前記脂質成分が、構造脂質をさらに含む、請求項３４３〜３４４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３４６】
前記脂質成分が、ＰＥＧ脂質をさらに含む、請求項３４３〜３４５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３４７】
リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および請求項１〜３４２のいずれか一項に記載の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
【請求項３４８】
リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（１７−Ｉ）
【化２９】
2019508371.tif 000540
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜１２アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
【請求項３４９】
Ｒ２ａがＣ９アルキルである、請求項３４８に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５０】
Ｒ２ａがＣ１２アルキルである、請求項３４８に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５１】
Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである、請求項３４８〜３５０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５２】
Ｑａが−ＯＲａであり、ｎが、２、３、および４から選択される、請求項３４８〜３５１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５３】
前記化合物が、化合物１７−１０〜１７−１３、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項３４８〜３５２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５４】
前記リン脂質が、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３５３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５５】
前記リン脂質が、ＤＯＰＥである、請求項３４８〜３５４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５６】
前記リン脂質が、ＤＳＰＣである、請求項３４８〜３５５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５７】
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α−トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３５６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５８】
前記構造脂質が、コレステロールである、請求項３４８〜３５７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５９】
前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３５８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６０】
前記脂質成分が、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の前記化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項３４８〜３５９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６１】
前記脂質成分が、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項３４８〜３６０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６２】
前記脂質成分が、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ノニルヘンイコサ−１２，１５−ジエン−１−アミン、およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル｝ヘプタデカン−８−アミンからなる群から選択されるカチオン性および／またはイオン性脂質をさらに含む、請求項３４８〜３６１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６３】
治療薬および／または予防薬をさらに含む、請求項３４８〜３６２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６４】
前記治療薬および／または予防薬が、ワクチンまたは免疫応答を誘発することが可能な化合物である、請求項３４８〜３６３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６５】
前記治療薬および／または予防薬が核酸である、請求項３４８〜３６４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６６】
前記治療薬および／または予防薬がリボ核酸（ＲＮＡ）である、請求項３４８〜３６５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６７】
前記ＲＮＡが、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３６６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６８】
前記ＲＮＡがｍＲＮＡである、請求項３４８〜３６７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６９】
前記ｍＲＮＡが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、および／または５’キャップ構造の１つ以上を含む、請求項３４８〜３６８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７０】
前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも５０％である、請求項３４８〜３６９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７１】
前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも８０％である、請求項３４８〜３７０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７２】
前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも９０％である、請求項３４８〜３７１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７３】
前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、約１０：１〜約６０：１である、請求項３４８〜３７２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７４】
前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、約２０：１である、請求項３４８〜３７３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７５】
前記Ｎ：Ｐ比が、約２：１〜約３０：１である、請求項３４８〜３７４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７６】
前記Ｎ：Ｐ比が、約５．６７：１である、請求項３４８〜３７５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７７】
前記ナノ粒子組成物の平均サイズが、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項３４８〜３７６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７８】
前記ナノ粒子組成物の多分散指数が、約０．１０〜約０．２０である、請求項３４８〜３７７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７９】
前記ナノ粒子組成物が、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶのゼータ電位を有する、請求項３４８〜３７８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８０】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ非依存性である、請求項３４８〜３７９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８１】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ依存性である、請求項３４８〜３８０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８２】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ａｐｏＥ非依存性である、請求項３４８〜３８１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８３】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ａｐｏＥ依存性である、請求項３４８〜３８２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８４】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である、請求項３４８〜３８３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８５】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である、請求項３４８〜３８４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８６】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、前記ポリペプチドの前記生成が、異なる組織に由来する細胞より哺乳動物肝細胞においてより高い、請求項３４８〜３８５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８７】
前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、前記ポリペプチドの前記生成が、実質的に、哺乳動物肝細胞において起こる、請求項３４８〜３８６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８８】
請求項３４８〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項３８９】
治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法であって、請求項３４８〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記細胞に送達される方法。
【請求項３９０】
ｍＲＮＡを哺乳動物細胞に送達する方法であって、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）：
【化３０】
2019508371.tif 000541
の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）ｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記細胞に送達される方法。
【請求項３９１】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項３９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９２】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項３９０〜３９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９３】
前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ非依存性である、請求項３９０〜３９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９４】
前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ依存性である、請求項３９０〜３９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９５】
前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ａｐｏＥ非依存性である、請求項３９０〜３９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９６】
前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ａｐｏＥ依存性である、請求項３９０〜３９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９７】
前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である、請求項３９０〜３９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９８】
前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である、請求項３９０〜３９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９９】
哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記細胞を、請求項３４８〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と接触させることを含み、前記治療薬および／または予防薬がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡが、前記目的のポリペプチドをコードし、それによって、前記ｍＲＮＡが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することが可能である方法。
【請求項４００】
哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記細胞を、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）
【化３１】
2019508371.tif 000542
の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）前記目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記ｍＲＮＡが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することができる方法。
【請求項４０１】
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物中にある、請求項４００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０２】
前記ポリペプチドの前記生成が、異なる組織に由来する細胞より哺乳動物肝細胞においてより高い、請求項４００〜４０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０３】
前記ポリペプチドの前記生成が、実質的に、哺乳動物肝細胞において起こる、請求項４００〜４０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０４】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項４００〜４０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０５】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記ｍＲＮＡが、前記哺乳動物に投与される、請求項４００〜４０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０６】
前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ非依存性である、請求項４００〜４０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０７】
前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ依存性である、請求項４００〜４０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０８】
前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ａｐｏＥ非依存性である、請求項４００〜４０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０９】
前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ａｐｏＥ依存性である、請求項４００〜４０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１０】
前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である、請求項４００〜４０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１１】
前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である、請求項４００〜４１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１２】
必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項３４３〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４１３】
必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）
【化３２】
2019508371.tif 000543
の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）ｍＲＮＡとを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４１４】
前記疾患または障害が、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、請求項４１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１５】
前記疾患または障害が、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される、請求項４１３〜４１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１６】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項４１３〜４１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１７】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項４１３〜４１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１８】
治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の器官に特異的に送達する方法であって、請求項３４３〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物の器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記器官に送達される方法。
【請求項４１９】
ｍＲＮＡを哺乳動物器官に特異的に送達する方法であって、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）
【化３３】
2019508371.tif 000544
の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）ｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記器官に送達される方法。
【請求項４２０】
肝臓への前記ｍＲＮＡの前記送達が、異なる器官に対する送達より著しく高い、請求項４１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２１】
前記ナノ粒子組成物が、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４１９〜４２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２２】
前記ナノ粒子組成物が、化合物４を含む、請求項４１９〜４２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２３】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項４１９〜４２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２４】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項４１９〜４２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２５】
前記接触または投与工程の前に、前記哺乳動物を、１つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記１つ以上のさらなる化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、請求項４１９〜４２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２６】
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程の２４時間前または数時間前に前処理される、請求項４１９〜４２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２７】
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程の約１時間前に前処理される、請求項４１９〜４２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２８】
前記１つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ）、および抗ヒスタミンからなる群から選択される、請求項４１９〜４２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２９】
前記１つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、およびＨ２受容体拮抗薬からなる群から選択される、請求項４１９〜４２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３０】
前記哺乳動物が、ＬＤＬＲ欠損である、請求項４１９〜４２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３１】
前記哺乳動物が、ＬＤＬＲ欠損でない、請求項４１９〜４３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３２】
前記哺乳動物が、ａｐｏＥ欠損である、請求項４１９〜４３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３３】
前記哺乳動物が、ａｐｏＥ欠損でない、請求項４１９〜４３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３４】
前記哺乳動物が、異常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する、請求項４１９〜４３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３５】
前記哺乳動物が、正常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する、請求項４１９〜４３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４１９〜４３５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、このような化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物細胞または器官において１つ以上の治療薬および／または予防薬を送達するか、および／またはポリペプチドを生成するために、脂質ナノ粒子組成物を含む方法に関する。アミノ脂質に加えて、本開示の脂質ナノ粒子組成物は、特定の割合で、１つ以上のカチオン性および／またはイオン性アミノ脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および／または治療薬および／または予防薬を含み得る。
【背景技術】
【０００２】
小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質の有効な標的化送達は、継続中の医療の課題である。特に、細胞への核酸の送達は、このような種の相対的不安定性および低い細胞透過性によって困難になる。したがって、細胞への核酸などの治療薬および／または予防薬の送達を容易にするための方法および組成物を開発する必要性がある。
【０００３】
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、およびリポプレックスは、小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質のための、細胞および／または細胞内区画への輸送ビヒクルとして有効であることが証明されている。このような組成物は、一般に、１つ以上の「カチオン性」および／またはアミノ（イオン性）脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造脂質（例えば、ステロール）、および／またはポリエチレングリコールを含有する脂質（ＰＥＧ脂質）を含む。カチオン性および／またはイオン性脂質としては、例えば、容易にプロトン化され得るアミン含有脂質が挙げられる。様々なこのような脂質含有ナノ粒子組成物が実証されているが、安全性、有効性、および特異性の改善が、依然として不十分である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、化合物および組成物およびそれを含む方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2019508371.tif 000002
【０００７】
（式中、
環Ａが、
【０００８】
【化２】
2019508371.tif 000003
【０００９】
であり；
ｔが、１または２であり；
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、環Ａが、
【００１０】
【化３】
2019508371.tif 000004
【００１１】
である場合、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない；および／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、化合物は、式（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）：
【００１３】
【化４】
2019508371.tif 000005
【００１４】
のいずれかのものである。
ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｘ３が結合である一方、各Ｘ１およびＸ２のそれぞれが結合でない。ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれも結合でない。
【００１５】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
【００１６】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つ以下が、−Ｒ’’ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’であり得、および／またはＲ４およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、各Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ１アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ２アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ２アルキルである。
【００１７】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ１２アルキルである。
【００１８】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【００１９】
【化５】
2019508371.tif 000006
【００２０】
（式中、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
ここで、環Ａが、
【００２１】
【化６】
2019508371.tif 000007
【００２２】
である場合、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでなく；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有し；
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され；または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）：
【００２４】
【化７】
2019508371.tif 000008
【００２５】
のものである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでない。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
【００２６】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。ある実施形態において、Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであり得る。
【００２７】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有する。
【００２８】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有し、および／またはＲ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有し得る。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、または１４個の炭素原子を含むアルキル基である。
【００２９】
ある実施形態において、Ｒ１が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。他の実施形態において、Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。さらなる実施形態において、Ｒ４が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。
【００３０】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化８】
2019508371.tif 000009
【００３２】
（式中、
Ａ３が、ＣＨまたはＮであり；
Ａ４が、ＣＨ２またはＮＨであり；Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【００３４】
【化９】
2019508371.tif 000010
【００３５】
のものである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルであり得る。
【００３６】
ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３７】
別の態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
【００３８】
【化１０】
2019508371.tif 000011
【００３９】
（式中、
Ａ６およびＡ７がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ａ６およびＡ７の少なくとも１つが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｘ４およびＸ５が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００４０】
式（Ｉｂ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ９〜１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、独立して、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ９アルキルである。
【００４２】
ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである。ある実施形態において、Ａ６がＣＨであり、Ａ７がＮである。
ある実施形態において、Ｘ４が−ＣＨ２−であり、Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｘ４およびＸ５が、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４３】
一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）
【００４４】
【化１１】
2019508371.tif 000012
【００４５】
で表される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）：
【００４６】
【化１２】
2019508371.tif 000013
【００４７】
（式中、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２４アルキル、Ｃ３〜２４アルケニル、−Ｒａ＊ＹａＲａ’’、−ＹａＲａ’’、および−Ｒａ＊ＯＲａ’’からなる群から選択され；
各Ｙａが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒａ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒａ’’が、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ２ａが、７個以下の炭素原子を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００４８】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【００４９】
ある実施形態において、Ｒ３ａが、７個以下の炭素原子を含む。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【００５０】
【化１３】
2019508371.tif 000014
【００５１】
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜２４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２４アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００５２】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【００５３】
ある実施形態において、Ｒ３ａが、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を含むアルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
【００５４】
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【００５５】
【化１４】
2019508371.tif 000015
【００５６】
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１３〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００５７】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【００５８】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよび／またはＲ３ａがＣ１４アルキルである。
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【００５９】
【化１５】
2019508371.tif 000016
【００６０】
（式中、
Ｒ１ａが、−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが−ＯＲａであり、Ｒａが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、ｎａが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ８〜２０アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒａが、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ２〜３アルケニルからなる群から選択され；または
ｉｉ）Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、１つ以下の二重結合を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００６１】
ある実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。特定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【００６４】
【化１６】
2019508371.tif 000017
【００６５】
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜１２アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００６６】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｑａが−ＯＲａであり、ｎａが、２、３、および４から選択される。
ある実施形態において、Ｒ２ａがＣ９アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１２アルキルである。
【００６８】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
別の態様において、本開示は、式（１９−Ｉ）、
【００６９】
【化１７】
2019508371.tif 000018
【００７０】
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱｂ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨＱｂＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｑｂが、複素環、−ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＸｂ３、−ＣＸｂ２Ｈ、−ＣＸｂＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｂ’’ＭＲｂ’、−Ｒｂ＊ＹＲｂ’’、−ＹＲｂ’’、および−Ｒｂ＊ＯＲｂ’’からなる群から選択され；
各Ｍｂが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）−、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｘｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｂが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｂ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００７１】
ある実施形態において、Ｗが−ＣＨ２−でない。特定のこのような実施形態において、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂの少なくとも１つが、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’が、Ｃ５アルキルである。
【００７２】
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１〜２０アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、９または１２個の炭素原子を含むアルキル基であり得る。他の実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、１８個の炭素原子を含むアルケニル基（例えば、リノレイル基）であり得る。特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが同じである。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ１ｂがＨである一方、他の実施形態において、Ｒ１ｂが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。例えば、Ｒ１ｂが、Ｃ１アルキルであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１ｂが−（ＣＨ２）ｎＱｂである。このような実施形態において、Ｑｂが、フェニル基などの複素環である。例えば、Ｑｂが、本明細書に記載される１つ以上の置換基を有するフェニル基であり得る。
【００７４】
式（１９−ＩＩ）：
【００７５】
【化１８】
2019508371.tif 000019
【００７６】
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｃ６〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ６〜２０アルケニルからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体も本明細書に開示される。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ１ｂがＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが両方ともリノレイルである。
別の態様において、本開示は、式（２０−Ｉ）：
【００７９】
【化１９】
2019508371.tif 000020
【００８０】
（式中、
Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−ＯＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’、−Ｒｃ＊ＹｃＲｃ’’、−ＹｃＲｃ’’、および−Ｒｃ＊ＯＲｃ’’からなる群から選択され；
各Ｍｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）−、−Ｎ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｘｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｃが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｃ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；および／または
ｉｉ）Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。ある実施形態において、ｎｃが２である。ある実施形態において、Ｑｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃであり、ここで、Ｒｃが、例えば、Ｈである。
【００８２】
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である。例えば、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、および／またはＲ４ｃが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’であり得る。ある実施形態において、少なくとも１つのＭｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、各Ｍｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ５またはＣ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ５、Ｃ７、またはＣ９アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ７アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ９アルキルである。ある実施形態において、Ｒｃ’が分枝鎖状である。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルである。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
さらに別の態様において、本開示は、式（２０−Ｉ）：
【００８７】
【化２０】
2019508371.tif 000021
【００８８】
（式中、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４ｃが、Ｃ１３〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ３ｃが、リノレイルであり得る。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ４ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
【００９１】
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。ある実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、Ｑｃが−ＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
【００９２】
本開示は、式（２０−Ｉ）：
【００９３】
【化２１】
2019508371.tif 000022
【００９４】
（式中、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ここで、
ｉ）Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され、および／または
ｉｉ）Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体も提供する。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルである。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。ある実施形態において、ＲｃがＨである。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
【００９８】
さらに別の態様において、本開示は、式（２０−Ｉ）：
【００９９】
【化２２】
2019508371.tif 000023
【０１００】
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃが、Ｈ、Ｃ１２〜２０アルキル、およびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルであり；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｒ２ｃがＨである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルまたはアルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、ＱｃがＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２、３、または４である。
【０１０３】
別の態様において、本開示は、式（２１−Ｉ）：
【０１０４】
【化２３】
2019508371.tif 000024
【０１０５】
（式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され；
ｎｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｋが、０、１、２、および３から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｄ’’ＭｄＲｄ’、−Ｒｄ＊ＹｄＲｄ’’、−ＹｄＲｄ’’、および−Ｒｄ＊ＯＲｄ’’からなる群から選択され；
各Ｍｄが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるか、または存在せず；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；各Ｙｄが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｄ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｄ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、ｉ）同じ炭素原子またはｉｉ）隣接する炭素原子のいずれかに結合される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、同じ炭素原子に結合される。例えば、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合され得る。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合されない。
【０１０７】
他の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、隣接する炭素原子に結合される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方または両方が、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される。
【０１０８】
ある実施形態において、ｋが０である。他の実施形態において、ｋが、１、２、または３である。
特定の実施形態において、Ｍｄが存在しない。他の実施形態において、Ｍｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定のこのような実施形態において、Ｍｄが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１０９】
ある実施形態において、ｎｄが、１、２、または３である。
ある実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１アルキルである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、１７、１８、または１９個の炭素原子を含むアルケニル基である。例えば、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ１８アルケニル基（例えば、リノレイル）であり得る。
【０１１１】
さらなる態様において、本開示は、上述される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、および（２０−Ｉ）のうちの１つで表される化合物）を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、リン脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物のリン脂質は、リン脂質部分および１つ以上の脂肪酸部分を含み、そのうちの１つ以上が不飽和であり得る。例えば、ナノ粒子組成物は、式（Ｖ）
【０１１２】
【化２４】
2019508371.tif 000025
【０１１３】
で表される脂質を含んでもよく、式中、Ｒｐが、リン脂質部分を表し、Ｒ１およびＲ２が、同じかまたは異なり得る不飽和脂肪酸部分を表す。
リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、アラキジン酸、アラキドン酸、フィタン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、特定の実施形態において、リン脂質は、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ：１，２−ｄｉｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ：１，２−ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ：１，２−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ：１，２−ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ：１，２−ｄｉｕｎｄｅｃａｎｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ：１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−��スホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−（１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）、およびスフィンゴミエリンからなる群から選択される。特定の実施形態において、リン脂質は、ＤＯＰＥである。他の実施形態において、リン脂質は、ＤＳＰＣである。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。
【０１１４】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、構造脂質を含む。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、およびα−トコフェロールからなる群から選択される。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。
【０１１５】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、ＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、およびＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される。
【０１１６】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、リン脂質（不飽和であってもまたは不飽和でなくてもよい）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む脂質成分を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％〜約４５ｍｏｌ％の、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のリン脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のリン脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態において、脂質成分は、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。他の実施形態において、脂質成分は、約４０ｍｏｌ％の前記化合物、約２０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、リン脂質は、ＤＯＰＥである一方、他の実施形態において、リン脂質は、ＤＳＰＣである。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。特定の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧである。上記のいずれかにおいて、脂質成分の総含量は、１００％を超えてはならない。
【０１１７】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、２つ以上のリン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、または他の脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、アミノ脂質などのカチオン性および／またはイオン性脂質をさらに含む。特定の実施形態において、カチオン性および／またはイオン性脂質は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡまたはＭＣ３）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ノニルヘンイコサ−１２，１５−ジエン−１−アミン、およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル｝ヘプタデカン−８−アミンからなる群から選択される。
【０１１８】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、治療薬および／または予防薬を含む。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、タンパク質、小分子薬剤、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、ワクチン、免疫応答を引き起こす化合物、および／または核酸（デオキシリボ核酸またはリボ核酸など）からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、リボ核酸（ＲＮＡ）である。ＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。ナノ粒子組成物のＲＮＡは、天然または非天然であり得、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、および／または５’キャップ構造のうちの１つ以上を含み得る。
【０１１９】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上のＲＮＡなどの２つ以上の治療薬および／または予防薬を含む。治療薬および／または予防薬は、同じかまたは異なるタイプのものであり得る（例えば、２つのｍＲＮＡ、２つのｓｉＲＮＡ、１つのｍＲＮＡおよび１つのｓｉＲＮＡ、１つのｍＲＮＡおよび１つの小分子薬剤など）。
【０１２０】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の治療薬および／または予防薬の封入効率は、少なくとも５０％である。特定の実施形態において、封入効率は、少なくとも８０％である。特定の実施形態において、封入効率は、９０％を超える。
【０１２１】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１〜約６０：１である。特定の実施形態において、ｗｔ／ｗｔ比は、約２０：１である。
【０１２２】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物のＮ：Ｐ比は、約２：１〜約３０：１である。特定の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約２：１〜約８：１である。特定の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約５：１〜約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。特定の実施形態において、平均サイズは、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍである。一実施形態において、平均サイズは、約８０〜約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態において、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。
【０１２３】
ナノ粒子組成物の多分散指数は、特定の実施形態において、約０〜約０．２５である。特定の実施形態において、多分散指数は、約０．１０〜約０．２０である。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶのゼータ電位を有する。
【０１２４】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つで表される化合物（例えば、化合物１〜１０９のいずれか）またはそのナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ非依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ非依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
【０１２５】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つで表される化合物（例えば、化合物１〜１０９のいずれか）またはそのナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、ポリペプチドの生成は、異なる組織（例えば、脾臓または腎臓）に由来する細胞より哺乳動物肝細胞においてより高い。
【０１２６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つで表される化合物（例えば、化合物１〜１０９のいずれか）またはそのナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、ポリペプチドの生成は、実質的に、哺乳動物肝細胞において起こる（例えば、他の細胞、例えば、脾臓細胞または腎細胞におけるポリペプチドの生成はほとんどまたは全くない）。
【０１２７】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、限定はされないが、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、疎水性小分子、治療薬および／または予防薬、炭水化物、ポリマー、透過性促進剤分子、緩衝液、および表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む１つ以上の他の成分を含む。
【０１２８】
さらに別の態様において、本開示は、前の態様に記載されるナノ粒子組成物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を特徴とする。例えば、医薬組成物は、貯蔵および／または輸送のために冷蔵または冷凍される（例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度（例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）などの４℃以下の温度で貯蔵される。例えば、医薬組成物は、例えば、約−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、または−８０℃で、貯蔵および／または輸送のために冷蔵される溶液である。
【０１２９】
さらなる態様において、本開示は、治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）を、細胞（例えば、動物細胞）に送達する方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞に送達される。
【０１３０】
別の態様において、本開示は、細胞（例えば、哺乳動物細胞）内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。この方法は、細胞を、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物と接触させる工程を含み、それによって、ｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、ポリペプチドを生成することができる。
【０１３１】
さらに別の態様において、本開示は、必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患または障害を治療する方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。ある実施形態において、疾患または障害は、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患（例えば、嚢胞性線維症）、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、および代謝性疾患からなる群から選択される。
【０１３２】
さらなる態様において、本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物器官（例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）に送達する（例えば、特異的に送達する）方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、肝臓などの器官に送達される。
【０１３３】
さらなる態様において、本開示は、標的組織（例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）への治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）の向上した送達のための方法を特徴とする。この方法は、（ｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、リン脂質、構造脂質、およびＰＥＧ脂質を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含み、投与は、標的組織をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、標的組織に送達される。ある実施形態において、送達は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物の代わりに対照脂質を含む対照組成物と比較して向上される。
【０１３４】
さらに別の態様において、本開示は、本開示のナノ粒子組成物を細胞に導入することを含む、免疫原性を低下させる方法を特徴とし、このナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物の代わりに対照脂質を含む対照組成物によって誘導される細胞内の細胞免疫応答の誘導と比較して、ナノ粒子組成物に対する細胞の細胞免疫応答の誘導を低減する。例えば、細胞免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、またはその両方である。
【０１３５】
上記の態様の特定の実施形態において、方法において接触される細胞は、哺乳動物中にある。
前の態様のいずれかにおいて、哺乳動物は、例えば、げっ歯類、非ヒト霊長類、またはヒトであり得る。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、哺乳動物は、ＬＤＬＲ欠損、またはａｐｏＥ欠損、またはその両方である。特定の実施形態において、哺乳動物は、ＬＤＬＲ欠損でない。特定の実施形態において、哺乳動物は、ａｐｏＥ欠損でない。特定の実施形態において、哺乳動物は、ＬＤＬＲ欠損でもａｐｏＥ欠損でもない。特定の実施形態において、哺乳動物は、異常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する。特定の実施形態において、哺乳動物は、正常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する。
【０１３６】
前の態様のいずれかにおいて、治療薬および／または予防薬は、ｍＲＮＡであり得る。
上記の方法のある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）に特異的に送達され得る。
【０１３７】
上記の方法のある実施形態において、目的のポリペプチドは、目的の標的細胞または組織（例えば、肝細胞、哺乳動物の肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）内で特異的に生成され得、例えば、ポリペプチドの生成は、非標的細胞／組織より標的細胞または組織において著しく高い。
【０１３８】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、動脈内に、腫瘍内に、または吸入によって投与される。約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）が、特定の実施形態において、哺乳動物に投与される。
【０１３９】
前の態様のいずれかにおいて、ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達（例えば、送達効率）は、ＬＤＬＲ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ＬＤＬＲ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ａｐｏＥ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ａｐｏＥ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
【０１４０】
前の態様のいずれかにおいて、ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成（例えば、収量）は、ＬＤＬＲ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ＬＤＬＲ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ａｐｏＥ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ａｐｏＥ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
【０１４１】
前の態様において、１つ以上の治療薬および／または予防薬をそれぞれ含む１つ以上のナノ粒子組成物は、組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、１つ以上の治療薬および／または予防薬をそれぞれ含む１つ以上のナノ粒子組成物は、同時に、細胞と接触されるか、または哺乳動物細胞もしくは器官に送達され得る。他の実施形態において、１つ以上のナノ粒子組成物は、異なる時点で、細胞と接触されるか、または哺乳動物細胞もしくは器官に送達される。
【０１４２】
前の態様において、１つ以上のさらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物と組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、ナノ粒子組成物と同時またはほぼ同時に（例えば、１時間以内に）投与され得る。他の実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、処置前または処置後治療として、ナノ粒子組成物の前または後（例えば、１時間以上前または後）に投与され得る。ある実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ：ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、または抗ヒスタミンからなる群から選択される。特定の実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬からなる群から選択される。
【０１４３】
当業者は、図面が、主に、例示のためのものであり、本明細書に記載される本発明の主題の範囲を限定することは意図されていないことを理解するであろう。図面は、必ずしも縮尺どおりであるとは限らず；ある場合には、本明細書に開示される本発明の主題の様々な態様は、様々な特徴を理解するのを容易にするために、図面において誇張または拡大されて示され得る。図面中、類似の参照符号は、一般に、類似の特徴（例えば、機能的に類似のおよび／または構造的に類似の要素）を指す。
【０１４４】
特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公報のコピーが、要請に応じて、および必要な料金の支払いによって、特許庁によって提供される。
【０１４５】
上記のおよびさらなる特徴は、添付の図面とともに解釈されると、以下の詳細な説明からより明らかに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】経時的な、本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与後の、マウス（全身）におけるルシフェラーゼ発現レベルを比較する一対のグラフである。
【図２】本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の３時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の３時間後に、生体発光イメージング（ＢＬＩ：ｂｏｄｙ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｉｍａｇｉｎｇ）によって取得した。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図３】本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の６時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の６時間後に、ＢＬＩによって取得した。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図４】本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の２４時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の２４時間後に、ＢＬＩによって取得した。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図５】本開示の化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のマウス肝臓におけるルシフェラーゼの発現レベルをまとめたグラフである。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図６】本開示の化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のマウス肺におけるルシフェラーゼの発現レベルをまとめたグラフである。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図７】本開示の化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のマウス脾臓におけるルシフェラーゼの発現レベルをまとめたグラフである。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図８】ＫＬ２２と比較して本開示の化合物を投与されたラットにおけるｈＥＰＯ発現レベルを示す一対のグラフであり、これは、ＫＬ２２およびその鎖長誘導体（マウスにおける向上したタンパク質発現を以前に示している）が、ラットにおいてｈＥＰＯを発現しないことを示す。ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）が、対照として使用される。グラフＡは、２ｍｐｋ、静脈内（ｉ．ｖ．）投与での、化合物２３、化合物１１、ＫＬ２２、およびＭＣ３を含有するナノ粒子組成物の投与後のｈＥＰＯ濃度を比較する。化合物１１  ＬＮＰは、ＭＣ３と同等のｈＥＰＯ発現およびＫＬ２２と比較して向上した忍容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を示した。グラフＢは、０．２、０．５および１ｍｐｋの用量で化合物２０、ＫＬ２２、およびＭＣ３を用いた用量反応試験の結果を示す。ＫＬ２２および化合物２３は、２ｍｇ／ｋｇの用量で毒性であることが示された。グラフＡにおいて、番号１〜５は、以下のもの：１：化合物２３、２：化合物１１、３：ＫＬ２２；４：ＭＣ３；５：ＰＢＳを含有する組成物を指す。グラフＢにおいて、番号１〜９は、以下のもの：１：化合物２０、０．２ｍｐｋ；２：化合物２０、０．５ｍｐｋ；３：化合物２０、１ｍｐｋ；４：ＫＬ２２、０．２ｍｐｋ；５：ＫＬ２２、０．５ｍｐｋ；６：ＫＬ２２、１ｍｐｋ；７：ＭＣ３、０．２ｍｐｋ；８：ＭＣ３、０．５ｍｐｋ；９：ＭＣ３、１ｍｐｋ；１０：ＰＢＳを含有する組成物を指す。
【図９】ＬＤＬｒ非依存性脂質としての化合物１１の性能を示す一対のグラフである。グラフＡは、ＬＤＬＲ−／−ノックアウトおよび野生型マウスに対する０．０５ｍｐｋ、０．２５ｍｐｋ、および０．５ｍｐｋの投与量での化合物１１を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現を示す棒グラフである。グラフＢは、０．５ｍｐｋのＫＬ２２、または０．５および１ｍｐｋの化合物１１とともに、対照ｍＲＮＡ、すなわち、非翻訳因子ＩＸ（「ＮＴ−ＦＩＸ：ｎｏｎ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ  ＩＸ」）およびマウスにおけるＬＤＬ受容体をコードするｍＲＮＡを含む様々な組成物の投与後のＬＤＬＲノックアウトマウスにおけるＬＤＬ−ｃレベルを示す。マウスにおけるＬＤＬ−ｃレベルは、化合物１１を含有するナノ粒子組成物により低下することが分かった。
【図１０】ＭＣ３を含有する組成物と比較した、化合物４を含有するナノ粒子組成物の投与の最大で約５０時間後の非ヒト霊長類におけるｈＥＰＯレベルを示すグラフである。化合物４  ＬＮＰは、ＭＣ３と比較してｈＥＰＯの３倍の発現を示し、これは、より高次の種に変化するＬＤＬｒ非依存性脂質としての化合物４を証明している。
【図１１】化合物４およびＭＣ３を含有するナノ粒子組成物の投与後に、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ：ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を発現するｍＲＮＡを用いたマウス肝臓免疫組織化学（ＩＨＣ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の結果を比較する一対の画像である。グラフＡは、０．５ｍｐｋの用量での静脈内投与の６時間後の、ＭＣ３  ＬＮＰにおけるＧＦＰ  ｍＲＮＡの投与後のＣＤ−１マウス肝臓細胞を示す。ＭＣ３  ＬＮＰ組成物からのＧＦＰ  ｍＲＮＡタンパク質発現が、肝細胞およびクッパー細胞の両方において観察された。グラフＢは、０．５ｍｐｋの用量での静脈内投与の８時間後の、化合物４  ＬＮＰにおけるＧＦＰ  ｍＲＮＡの投与後のＬＤＬＲノックアウトマウス肝臓細胞を示す。ＭＣ３と対照的に、化合物４を含有するＬＮＰは、クッパー細胞においてより少ないタンパク質発現を示すようである。
【図１２】ＭＣ３と比較した、本開示の化合物を投与されたＣＤ−１マウスにおけるｈＥＰＯ発現レベルを示す一連のグラフである。ＰＢＳが、対照として使用される。グラフＡは、ナノ粒子組成物の投与の３時間後のｈＥＰＯ濃度を示す。グラフＢは、ナノ粒子組成物の投与の６時間後のｈＥＰＯ濃度を示す。グラフＣは、ナノ粒子組成物の投与の２４時間後のｈＥＰＯ濃度を示す。グラフＡ〜Ｃにおいて、番号１〜１４は、以下のもの：１：化合物７３、２：化合物８０、３：化合物７０；４：化合物８１；５：化合物６９；６：化合物８２；７：化合物８３；８：化合物６２；９：化合物８４；１０：化合物８５；１１：化合物８６；１２：化合物８７；１３：ＭＣ３；１４：ＰＢＳを含有する組成物を指す。
【図１３】ＭＣ３を含有する組成物と比較した、本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の最大で約２５時間後のＣＤ−１マウスにおけるｈＥＰＯレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。番号１〜１３は、以下のもの：１：化合物７３、２：化合物８０、３：化合物７０；４：化合物８１；５：化合物６９；６：化合物８２；７：化合物８３；８：化合物６２；９：化合物８４；１０：化合物８５；１１：化合物８６；１２：化合物８７；１３：ＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図１４】ＭＣ３と比較した、および治療を全く受けたことがないマウス（治療未経験被験体）と比較した、本開示の化合物を投与されたＣＤ−１マウスの脾臓における活性化Ｂ細胞のパーセンテージを示す一対のグラフである。ＰＢＳが、対照として使用される。グラフＡは、ＣＤ１９＋細胞のパーセンテージを示す。グラフＢは、ＣＤ１９＋  ＣＤ６９＋  ＣＤ８６＋細胞のパーセンテージを示す。番号１〜１３は、以下のものを含有する組成物を指す：１：化合物７３、２：化合物８０、３：化合物７０；４：化合物８１；５：化合物６９；６：化合物８２；７：化合物８３；８：化合物６２；９：化合物８４；１０：化合物８５；１１：化合物８６；１２：化合物８７；１３：ＭＣ３；１４：ＰＢＳ；１５：治療未経験対象。
【図１５】０．５ｍｐｋの用量でのＣＤ−１マウスに対する本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の６時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の６時間後に、生体発光イメージング（ＢＬＩ）によって所得した。この図において、番号１〜７および１０は、それぞれ化合物４〜１０およびＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図１６】化合物４を含有する脂質組成物中のｅＧＦＰ  ＲＮＡの静脈内投与の３０分〜２４時間後の時点でのＬＤＬＲノックアウトマウスの肝臓におけるＧＦＰレベルを示すグラフである。肝臓ＧＦＰレベルは、ＩＨＣによって決定した。四角形のマーカーは、０．１ｍｐｋの用量の組成物の投与後のＧＦＰ陽性細胞の数を表す。円形のマーカーは、０．５ｍｐｋの用量の組成物の投与後のＧＦＰ陽性細胞の数を表す。
【図１７】０．５ｍｐｋの用量でのマウスに対するＬｕｃ  ｍＲＮＡおよび化合物４を含有する組成物の投与後のルシフェラーゼ（「Ｌｕｃ」）発現のＡｐｏＥ依存性を示す一対のグラフである。Ｌｕｃ  ｍＲＮＡおよびＭＣ３を含有する組成物の投与後の発現が、比較のために示される。グラフＡは、投与の６時間後の肝臓における全光束を示す。野生型マウスに対するＡｐｏＥノックアウトマウスの肝臓におけるＬｕｃ発現の変化％（すなわち、（ＷＴ平均発現−ＫＯ平均発現）／ＷＴ平均発現］＊１００％）は、化合物４について９１．９％であり、ＭＣ３について９７．５％であった。グラフＢは、投与の６時間後の脾臓における全光束を示す。野生型マウスに対するＡｐｏＥノックアウトマウスの脾臓における発現の変化％は、化合物４について４．３４％であり、ＭＣ３について７２．２％であった。番号１〜４は、以下のもの：１：ＡｐｏＥノックアウトマウスに投与される、化合物４を含有する組成物；２：野生型マウスに投与される、化合物４を含有する組成物；３：ＡｐｏＥノックアウトマウスに投与される、ＭＣ３を含有する組成物；４：野生型マウスに投与される、ＭＣ３を含有する組成物を指す。
【図１８】肝臓酵素に対する化合物４を含有する組成物の効果を示す一対のグラフである。この組成物は、０．１ｍｐｋおよび１ｍｐｋでラットに投与した。ＭＣ３の効果が、比較のために示される。ＰＢＳが、対照として使用される。グラフＡは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ：ａｓｐａｒｔａｔｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）に対する効果を示す。グラフＢは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ：ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）に対する効果を示す。
【図１９】化合物４を含有する組成物による免疫細胞活性化を示す一連のグラフである。ＭＣ３の効果が、比較のために示される。ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）が、対照として使用される。この組成物は、０．１ｍｐｋまたは１ｍｐｋでラットに投与した。グラフＡは、好中球の活性化に対する効果を示す。グラフＢは、リンパ球の活性化に対する効果を示す。グラフＣは、単球の活性化に対する効果を示す。グラフＡ〜Ｃ中の番号１〜５は、以下のもの：１：化合物４、０．１ｍｐｋ；２：化合物４；１ｍｐｋ；３：ＭＣ３、０．１ｍｐｋ  ４：ＭＣ３、１ｍｐｋ；５：ＰＢＳを指す。
【図２０】ＳＱＴ  ｍＲＮＡおよび本明細書に開示される脂質を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後の異なる時点でＦＬＡＧ  ＩＨＣによって決定されるマウス肝臓におけるステフィンＡ四重変異体−トレーシー（ＳＱＴ：Ｓｔｅｆｉｎ  Ａ  Ｑｕａｄｒｕｐｌｅ  Ｍｕｔａｎｔ−Ｔｒａｃｙ）タンパク質の発現を示すグラフである。図中の番号１〜１１は、以下のもの：１：０時間、ＰＢＳ；２：０時間、化合物４；３：０．５時間、化合物４；４：４時間、化合物４；５：８時間、化合物４；６：２４時間、化合物４；７：０時間、ＭＣ３；８：０．５時間、ＭＣ３；９：４時間、ＭＣ３；１０：８時間、ＭＣ３；１１：２４時間、ＭＣ３を指す。
【発明を実施するための形態】
【０１４７】
本開示は、新規な脂質、および新規な脂質を含む脂質ナノ粒子組成物に関する。本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法、具体的には、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物器官に送達する方法、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法、および必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法も提供する。例えば、細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法は、ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させることを含み、それによって、ｍＲＮＡは、翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物の、対象への投与を含んでもよく、投与は、細胞または器官を組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞または器官に送達される。
脂質
本開示は、中心のピペラジン部分を含む脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および／または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のいずれかの脂質化合物は、対照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
【０１４８】
脂質は、式（Ｉ）
【０１４９】
【化２５】
2019508371.tif 000026
【０１５０】
（式中、
環Ａが、
【０１５１】
【化２６】
2019508371.tif 000027
【０１５２】
であり；
ｔが、１または２であり；
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、環Ａが、
【０１５３】
【化２７】
2019508371.tif 000028
【０１５４】
である場合、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない；および／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である）
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
【０１５５】
ある実施形態において、化合物は、式（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）：
【０１５６】
【化２８】
2019508371.tif 000029
【０１５７】
のいずれかのものである。
式（Ｉ）または（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）のいずれかの化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
【０１５８】
ある実施形態において、環Ａが、
【０１５９】
【化２９】
2019508371.tif 000030
【０１６０】
である。
ある実施形態において、環Ａが、
【０１６１】
【化３０】
2019508371.tif 000031
【０１６２】
である。
ある実施形態において、環Ａが、
【０１６３】
【化３１】
2019508371.tif 000032
【０１６４】
である。
ある実施形態において、環Ａが、
【０１６５】
【化３２】
2019508371.tif 000033
【０１６６】
である。
ある実施形態において、環Ａが、
【０１６７】
【化３３】
2019508371.tif 000034
【０１６８】
である。
ある実施形態において、環Ａが、
【０１６９】
【化３４】
2019508371.tif 000035
【０１７０】
であり、式中、環、ここで、Ｎ原子が、Ｘ２と連結される。
ある実施形態において、ＺがＣＨ２である。
ある実施形態において、Ｚが存在しない。
【０１７１】
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮである。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＮである。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＨである。
【０１７２】
ある実施形態において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである。
ある実施形態において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである。
ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７３】
ある実施形態において、Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０１７４】
ある実施形態において、Ｘ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｘ３が−ＣＨ２−である。
【０１７５】
ある実施形態において、Ｘ３が、結合または−（ＣＨ２）２−である。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
【０１７６】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つ以下が、−Ｒ’’ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’であり得、および／またはＲ４およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、各Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ１アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ２アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ２アルキルである。
【０１７７】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ１２アルキルである。
【０１７８】
特定の実施形態において、化合物は、
【０１７９】
【化３５】
2019508371.tif 000036
【０１８０】
2019508371.tif 000037
【０１８１】
2019508371.tif 000038
【０１８２】
2019508371.tif 000039
【０１８３】
2019508371.tif 000040
【０１８４】
2019508371.tif 000041
【０１８５】
2019508371.tif 000042
【０１８６】
2019508371.tif 000043
【０１８７】
2019508371.tif 000044
【０１８８】
2019508371.tif 000045
【０１８９】
2019508371.tif 000046
【０１９０】
2019508371.tif 000047
【０１９１】
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（ＩＩ）
【０１９２】
【化３６】
2019508371.tif 000048
【０１９３】
（式中、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
ここで、環Ａが、
【０１９４】
【化３７】
2019508371.tif 000049
【０１９５】
である場合、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでなく；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有し；
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され；または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される）
で表されるか、またはその塩もしくは異性体である。
【０１９６】
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）：
【０１９７】
【化３８】
2019508371.tif 000050
【０１９８】
のものである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
【０１９９】
ある実施形態において、ＺがＣＨ２である。
ある実施形態において、Ｚが存在しない。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮである。
【０２００】
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＮである。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＨである。
ある実施形態において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである。
【０２０１】
ある実施形態において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでない。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
【０２０２】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。ある実施形態において、Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであり得る。
【０２０３】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有する。
【０２０４】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有し、および／またはＲ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有し得る。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、または１４個の炭素原子を含むアルキル基である。
【０２０５】
ある実施形態において、Ｒ１が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。他の実施形態において、Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。さらなる実施形態において、Ｒ４が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。
【０２０６】
ある実施形態において、化合物は、
【０２０７】
【化３９】
2019508371.tif 000051
【０２０８】
2019508371.tif 000052
【０２０９】
2019508371.tif 000053
【０２１０】
からなる群から選択される。
他の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）
【０２１１】
【化４０】
2019508371.tif 000054
【０２１２】
（式中、
Ａ３が、ＣＨまたはＮであり；
Ａ４が、ＣＨ２またはＮＨであり；Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表されるか、またはその塩もしくは異性体である。
【０２１３】
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【０２１４】
【化４１】
2019508371.tif 000055
【０２１５】
のものである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
【０２１６】
ある実施形態において、ＺがＣＨ２である。
ある実施形態において、Ｚが存在しない。
ある実施形態において、Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨである。
【０２１７】
ある実施形態において、Ａ３がＮであり、Ａ４がＮＨである。
ある実施形態において、Ａ３がＮであり、Ａ４がＣＨ２である。
ある実施形態において、Ａ３がＣＨであり、Ａ４がＮＨである。
【０２１８】
ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２１９】
ある実施形態において、Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０２２０】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルであり得る。
【０２２１】
ある実施形態において、化合物は、
【０２２２】
【化４２】
2019508371.tif 000056
【０２２３】
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
【０２２４】
【化４３】
2019508371.tif 000057
【０２２５】
（式中、
Ａ６およびＡ７がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ａ６およびＡ７の少なくとも１つが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｘ４およびＸ５が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０２２６】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択される。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
【０２２７】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ９〜１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、独立して、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ９アルキルである。
【０２２８】
ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである。ある実施形態において、Ａ６がＣＨであり、Ａ７がＮである。
ある実施形態において、Ｘ４が−ＣＨ２−であり、Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｘ４およびＸ５が、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２２９】
ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである場合、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でなく、例えば、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。
【０２３０】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’でない。
ある実施形態において、化合物は、
【０２３１】
【化４４】
2019508371.tif 000058
【０２３２】
である。
一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）
【０２３３】
【化４５】
2019508371.tif 000059
【０２３４】
で表される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【０２３５】
【化４６】
2019508371.tif 000060
【０２３６】
（式中、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２４アルキル、Ｃ３〜２４アルケニル、−Ｒａ＊ＹａＲａ’’、−ＹａＲａ’’、および−Ｒａ＊ＯＲａ’’からなる群から選択され；
各Ｙａが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒａ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒａ’’が、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ２ａが、７個以下の炭素原子を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０２３７】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【０２３８】
ある実施形態において、Ｒ３ａが、７個以下の炭素原子を含む。
ある実施形態において、化合物は、
【０２３９】
【化４７】
2019508371.tif 000061
【０２４０】
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【０２４１】
【化４８】
2019508371.tif 000062
【０２４２】
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜２４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２４アルキルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０２４３】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【０２４４】
ある実施形態において、Ｒ３ａが、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を含むアルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
【０２４５】
ある実施形態において、化合物は、
【０２４６】
【化４９】
2019508371.tif 000063
【０２４７】
からなる群から選択される。
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【０２４８】
【化５０】
2019508371.tif 000064
【０２４９】
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１３〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０２５０】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【０２５１】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよび／またはＲ３ａがＣ１４アルキルである。
ある実施形態において、化合物は、
【０２５２】
【化５１】
2019508371.tif 000065
【０２５３】
である。
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【０２５４】
【化５２】
2019508371.tif 000066
【０２５５】
（式中、
Ｒ１ａが、−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが−ＯＲａであり、Ｒａが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、ｎａが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ８〜２０アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒａが、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ２〜３アルケニルからなる群から選択され；または
ｉｉ）Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、１つ以下の二重結合を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０２５６】
ある実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【０２５７】
特定の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。特定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
【０２５８】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、化合物は、
【０２５９】
【化５３】
2019508371.tif 000067
【０２６０】
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
【０２６１】
【化５４】
2019508371.tif 000068
【０２６２】
（式中、
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ３、−ＣＸａ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜１２アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０２６３】
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
【０２６４】
特定の実施形態において、Ｑａが−ＯＲａであり、ｎａが、２、３、および４から選択される。
ある実施形態において、Ｒ２ａがＣ９アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１２アルキルである。
【０２６５】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、化合物は、
【０２６６】
【化５５】
2019508371.tif 000069
【０２６７】
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（１９−Ｉ）、
【０２６８】
【化５６】
2019508371.tif 000070
【０２６９】
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱｂ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨＱｂＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｑｂが、複素環、−ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＸｂ３、−ＣＸｂ２Ｈ、−ＣＸｂＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｂ’’ＭＲｂ’、−Ｒｂ＊ＹＲｂ’’、−ＹＲｂ’’、および−Ｒｂ＊ＯＲｂ’’からなる群から選択され；
各Ｍｂが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）−、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｘｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｂが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｂ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
【０２７０】
ある実施形態において、Ｗが−ＣＨ２−でなく、例えば、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂの少なくとも１つが、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’が、Ｃ５アルキルである。
【０２７１】
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１〜２０アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、９または１２個の炭素原子を含むアルキル基であり得る。他の実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、１８個の炭素原子を含むアルケニル基（例えば、リノレイル基）であり得る。特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが同じである。
【０２７２】
ある実施形態において、Ｒ１ｂがＨである一方、他の実施形態において、Ｒ１ｂが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。例えば、Ｒ１ｂが、Ｃ１アルキルであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１ｂが−（ＣＨ２）ｎＱｂである。このような実施形態において、Ｑｂが、フェニル基などの複素環である。例えば、Ｑｂが、本明細書に記載される１つ以上の置換基を有するフェニル基であり得る。
【０２７３】
特定の実施形態において、化合物は、
【０２７４】
【化５７】
2019508371.tif 000071
【０２７５】
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（１９−ＩＩ）
【０２７６】
【化５８】
2019508371.tif 000072
【０２７７】
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｃ６〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ６〜２０アルケニルからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体である。
【０２７８】
特定の実施形態において、Ｒ１ｂがＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
【０２７９】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが両方ともリノレイルである。
一実施形態において、化合物は、
【０２８０】
【化５９】
2019508371.tif 000073
【０２８１】
である。
別の態様において、脂質は、式（２０−Ｉ），
【０２８２】
【化６０】
2019508371.tif 000074
【０２８３】
（式中、
Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−ＯＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’、−Ｒｃ＊ＹｃＲｃ’’、−ＹｃＲｃ’’、および−Ｒｃ＊ＯＲｃ’’からなる群から選択され；
各Ｍｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）−、−Ｎ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｘｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｃが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｃ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；および／または
ｉｉ）Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である）
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
【０２８４】
ある実施形態において、Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ３、−ＣＸｃ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。ある実施形態において、ｎｃが２である。ある実施形態において、Ｑｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃであり、ここで、Ｒｃが、例えば、Ｈである。
【０２８５】
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である。例えば、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、および／またはＲ４ｃが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’であり得る。ある実施形態において、少なくとも１つのＭｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、各Ｍｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ５またはＣ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ５、Ｃ７、またはＣ９アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ７アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ９アルキルである。ある実施形態において、Ｒｃ’が分枝鎖状である。
【０２８６】
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルである。
【０２８７】
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
【０２８８】
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
【０２８９】
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
ある実施形態において、化合物は、
【０２９０】
【化６１】
2019508371.tif 000075
【０２９１】
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（２０−Ｉ）
【０２９２】
【化６２】
2019508371.tif 000076
【０２９３】
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４ｃが、Ｃ１３〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
【０２９４】
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ３ｃが、リノレイルであり得る。
【０２９５】
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ４ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
【０２９６】
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。ある実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、Ｑｃが−ＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
【０２９７】
ある実施形態において、化合物は、
【０２９８】
【化６３】
2019508371.tif 000077
【０２９９】
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（２０−Ｉ）
【０３００】
【化６４】
2019508371.tif 000078
【０３０１】
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ここで、
ｉ）Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され、および／または
ｉｉ）Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
【０３０２】
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
【０３０３】
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルである。
【０３０４】
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。ある実施形態において、ＲｃがＨである。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
【０３０５】
ある実施形態において、化合物は、
【０３０６】
【化６５】
2019508371.tif 000079
【０３０７】
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（２０−Ｉ）
【０３０８】
【化６６】
2019508371.tif 000080
【０３０９】
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃが、Ｈ、Ｃ１２〜２０アルキル、およびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルであり；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
【０３１０】
ある実施形態において、Ｒ２ｃがＨである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルまたはアルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
【０３１１】
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、ＱｃがＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２、３、または４である。
【０３１２】
ある実施形態において、化合物は、
【０３１３】
【化６７】
2019508371.tif 000081
【０３１４】
からなる群から選択される。
別の態様において、脂質は、式（２１−Ｉ）
【０３１５】
【化６８】
2019508371.tif 000082
【０３１６】
（式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され；
ｎｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｋが、０、１、２、および３から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｄ’’ＭｄＲｄ’、−Ｒｄ＊ＹｄＲｄ’’、−ＹｄＲｄ’’、および−Ｒｄ＊ＯＲｄ’’からなる群から選択され；
各Ｍｄが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるか、または存在せず；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；各Ｙｄが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｄ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｄ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、ｉ）同じ炭素原子またはｉｉ）隣接する炭素原子のいずれかに結合される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
【０３１７】
ある実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、同じ炭素原子に結合される。例えば、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合され得る。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合されない。
【０３１８】
他の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、隣接する炭素原子に結合される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方または両方が、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される。
【０３１９】
ある実施形態において、ｋが０である。他の実施形態において、ｋが、１、２、または３である。
特定の実施形態において、Ｍｄが存在しない。他の実施形態において、Ｍｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定のこのような実施形態において、Ｍｄが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０３２０】
ある実施形態において、ｎｄが、１、２、または３である。
ある実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１アルキルである。
【０３２１】
特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、１７、１８、または１９個の炭素原子を含むアルケニル基である。例えば、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ１８アルケニル基（例えば、リノレイル）であり得る。
【０３２２】
特定の実施形態において、化合物は、
【０３２３】
【化６９】
2019508371.tif 000083
【０３２４】
からなる群から選択される。
本明細書において使用される際、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、任意に置換される、１個以上の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の炭素原子）を含む直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ１〜２４アルキル」という表記は、１〜２４個の炭素原子を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキル基は、非置換および置換アルキル基の両方を指す。
【０３２５】
本明細書において使用される際、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、任意に置換される、２個以上の炭素原子（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の炭素原子）および少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「Ｃ２〜２４アルケニル」という表記は、２〜２４個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルケニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルケニルは、１つ以上の二重結合を含み得る。２つの二重結合を含むＣ１８アルケニル基は、リノレイル基であり得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルケニル基は、非置換および置換の両方を指す。
【０３２６】
本明細書において使用される際、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の１つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員環であり得る。「Ｃ３〜６炭素環」という表記は、３〜６個の炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族（例えば、シクロアルキルまたはアリール基）であり得る。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、および１，２−ジヒドロナフチル基が挙げられる。特に規定されない限り、本明細書に記載される炭素環は、非置換および置換炭素環の両方を指す。本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される炭素環は、非置換および置換炭素環基の両方、すなわち、任意に置換される炭素環を指す。
【０３２７】
本明細書において使用される際、「複素環」または「複素環式基」という用語は、少なくとも１つの環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員環であり得る。複素環は、１つ以上の二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族であり得る。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、およびイソキノリル基が挙げられる。複素環は、任意に置換され得る。
【０３２８】
本明細書において使用される際、「生分解性基」は、哺乳動物の実体内の脂質のより速い代謝を促進し得る基である。生分解性基は、限定はされないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され得る。本明細書において使用される際、「アリール基」は、１つ以上の芳香環を含む炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される際、「ヘテロアリール基」は、１つ以上の芳香環を含む複素環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換され得る。例えば、各Ｍ、Ｍｂ、Ｍｃ、またはＭｄは、独立して、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる非限定的な群から選択され得る。上式中、各Ｍ、Ｍｂ、Ｍｃ、またはＭｄは、独立して、上記の生分解性基の一覧から選択され得る。
【０３２９】
アルキル、アルケニル、およびシクリル（例えば、カルボシクリルおよびヘテロシクリル）基は、特に規定されない限り、任意に置換され得る。任意選択の置換基は、限定はされないが、ハロゲン原子（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基）、カルボン酸（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコール（例えば、ヒドロキシル、−ＯＨ）、エステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アルデヒド（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、カルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいはＣ＝Ｏによって表される）、ハロゲン化アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここで、Ｘが、臭化物、フッ化物、塩化物、およびヨウ化物から選択されるハロゲン化物である）、カーボネート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、アルコキシ（例えば、−ＯＲ）、アセタール（例えば，−Ｃ（ＯＲ）２Ｒ’’’’、ここで、各ＯＲが、同じかまたは異なり得るアルコキシ基であり、Ｒ’’’’が、アルキルまたはアルケニル基である）、ホスフェート（例えば、Ｐ（Ｏ）４３−）、チオール（例えば、−ＳＨ）、スルホキシド（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｒ）、スルフィン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ）、スルホン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、チアール（例えば、−Ｃ（Ｓ）Ｈ）、サルフェート（例えば、Ｓ（Ｏ）４２−）、スルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アジド（例えば、−Ｎ３）、ニトロ（例えば、−ＮＯ２）、シアノ（例えば、−ＣＮ）、イソシアノ（例えば、−ＮＣ）、アシルオキシ（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アミノ（例えば、−ＮＲ２、−ＮＲＨ、または−ＮＨ２）、カルバモイル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＨ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、スルホンアミド（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ）、シクリル（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）基、アルキル基、およびアルケニル基からなる群から選択され得る。上記のいずれかにおいて、Ｒが、本明細書に定義されるように、アルキルまたはアルケニル基である。ある実施形態において、置換基自体が、例えば、１、２、３、４、５、または６つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。例えば、Ｃ５〜２０アルキル基は、１、２、３、４、５、６つ、またはそれ以上の本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。
【０３３０】
式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質のアミン部分は、生理学的ｐＨでプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理学的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン性（アミノ）脂質と呼ばれ得る。脂質は、両性イオン性、すなわち、正電荷および負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、または別の方法によって測定されるとき、１μｍ以下（例えば、１μｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１７５ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、またはそれ以下）である。ナノ粒子組成物は、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポソーム、脂質小胞、およびリポプレックスを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上の脂質二重層を含む小胞である。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、水性区画によって隔てられた２つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、互いに官能化および／または架橋され得る。脂質二重層は、１つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
【０３３１】
ナノ粒子組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物などの少なくとも１つの脂質を含む脂質成分を含む。例えば、ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、化合物１〜８８、化合物１７−１〜１７−１３、化合物１９−１〜１９−６、化合物２０−１〜２０−２５および化合物２１−１〜２１−６のうちの１つを含む脂質成分を含み得る。ナノ粒子組成物は、様々な他の成分も含み得る。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質に加えて、１つ以上の他の脂質を含み得る。
カチオン性／イオン性脂質
ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質に加えて、１つ以上のカチオン性および／またはイオン性脂質（例えば、生理学的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質）を含み得る。カチオン性および／またはイオン性脂質は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、
【０３３２】
【化７０】
2019508371.tif 000084
【０３３３】
からなる非限定的な群から選択され得る。
これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。本明細書に開示される製剤および方法に好適なさらなるカチオン性および／またはイオン性脂質としては、国際公開第２０１５１９９９５２号パンフレット、国際公開第２０１６１７６３３０号パンフレット、および国際公開第２０１５０１１６３３号パンフレット（これらのそれぞれの全内容は、全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。
ＰＥＧ脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、ＰＥＧ化脂質と呼ばれ得る。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質であり得る。
構造脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α−トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。ある実施形態において、構造脂質としては、コレステロールおよびコルチコステロイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど）、またはそれらの組合せが挙げられる。
リン脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上の（多価）不飽和脂脂質などの１つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して１つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および１つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式（Ｖ）
【０３３４】
【化７１】
2019508371.tif 000085
【０３３５】
（式中、Ｒｐが、リン脂質部分を表し、Ｒ１およびＲ２が、同じかまたは異なり得る不飽和を含むかまたは含まない脂肪酸部分を表す）で表される脂質であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキンと官能化されるかまたはそれに架橋され得る（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基）。適切な反応条件下で、アルキン基が、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を起こし得る。このような反応は、膜透過または細胞認識を促進するためにナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化するか、またはナノ粒子組成物を、標的化またはイメージング部分などの有用な成分（例えば、色素）に結合するのに有用であり得る。
【０３３６】
本明細書に記載される組成物および方法に有用なリン脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣを含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＯＰＥを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣおよびＤＯＰＥの両方を含む。
補助剤
ある実施形態において、１つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、１つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤（ＧＬＡ：Ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、クラスＡまたはＢ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、水酸化アルミニウム、およびＰａｍ３ＣＳＫ４をさらに含み得る。
治療薬
ナノ粒子組成物は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および／または治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
【０３３７】
治療薬および／または予防薬は、生物学的活性物質を含み、あるいは、「活性剤」と呼ばれる。治療薬および／または予防薬は、細胞または器官に送達されると、細胞、器官、または他の身体組織または系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。このような種は、１つ以上の疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、特定の疾患、障害、または病態の治療に有用な小分子薬剤である。本明細書に記載されるナノ粒子組成物に有用な薬剤の例としては、限定はされないが、抗腫瘍薬（例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、およびストレプトゾトシン）、抗腫瘍薬（例えば、アクチノマイシンＤ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗剤、およびヌクレオシド類似体、例えば、メトトレキサートおよびプリンおよびピリミジン類似体）、抗感染症薬、局所麻酔薬（例えば、ジブカインおよびクロルプロマジン）、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、チモロール、およびラベタロール）、降圧薬（例えば、クロニジンおよびヒドララジン）、抗鬱薬（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、およびドキセピン）、抗けいれん薬（例えば、フェニトイン）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミン、およびプロメタジン）、抗生物質／抗菌剤（例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、およびセフォキシチン）、抗真菌薬（例えば、ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、およびアムホテリシンＢ）、抗寄生虫薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、免疫調節剤、神経伝達物質拮抗薬、抗緑内障薬、ビタミン、麻酔薬、およびイメージング剤が挙げられる。
【０３３８】
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、ワクチン、免疫応答を引き起こす化合物、および／または別の治療薬および／または予防薬である。細胞毒素または細胞毒性剤は、細胞に有害であり得る任意の薬剤を含む。例としては、限定はされないが、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５）、およびそれらの類似体または同族体が挙げられる。放射性イオンとしては、限定はされないが、ヨウ素（例えば、ヨウ素１２５またはヨウ素１３１）、ストロンチウム８９、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、ホスフェート、コバルト、イットリウム９０、サマリウム１５３、およびプラセオジムが挙げられる。ワクチンは、インフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、ペスト、肝炎、および結核などの感染症に関連する１つ以上の病態に対して免疫を与えることが可能な化合物および製剤を含み、感染症に由来する抗原および／またはエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る。ワクチンは、癌細胞に対して免疫応答を指令し、腫瘍細胞に由来する抗原、エピトープ、および／またはネオエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る化合物および製剤も含む。免疫応答を引き起こす化合物は、ワクチン、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、および他の種を含み得る。ある実施形態において、ワクチンおよび／または免疫応答を引き起こすことが可能な化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む組成物を介して、筋肉内投与される。他の治療薬および／または予防薬としては、限定はされないが、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５）、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド）が挙げられる。
【０３３９】
他の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、タンパク質である。本開示のナノ粒子に有用な治療用タンパク質としては、限定はされないが、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、第ＶＩＲ因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、インターフェロン、ヘパリン、Ｂ型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、およびコレラワクチンが挙げられる。
ポリヌクレオチドおよび核酸
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸）である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および／または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、メッセンジャーｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含むリボ核酸（ＲＮＡ）、そのハイブリッド、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、ベクターなどのうちの１つ以上が挙げられる。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ＲＮＡである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なＲＮＡは、限定はされないが、ショートマ（ｓｈｏｒｔｍｅｒ）、アンタゴマー（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。
【０３４０】
特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｍＲＮＡである。ｍＲＮＡは、任意の天然または非天然あるいは修飾ポリペプチドを含む、任意の目的のポリペプチドをコードし得る。ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、任意のサイズのものであってもよく、任意の二次構造または活性を有し得る。ある実施形態において、ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、細胞において発現されると、治療効果を有し得る。
【０３４１】
他の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｓｉＲＮＡである。ｓｉＲＮＡは、目的の遺伝子の発現を選択的にノックダウンするかまたは下方制御することが可能であり得る。例えば、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、必要とする対象に投与すると、特定の疾患、障害、または病態と関連する遺伝子をサイレンシングするように選択され得る。ｓｉＲＮＡは、目的の遺伝子またはタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列に相補的な配列を含み得る。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、免疫調節ｓｉＲＮＡであり得る。
【０３４２】
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｓｈＲＮＡまたはそれをコードするベクターもしくはプラスミドである。ｓｈＲＮＡは、適切な構築物が核に送達されると、標的細胞の内部で生成され得る。ｓｈＲＮＡに関連する構築物および機構は、従来分野において周知である。
【０３４３】
本開示の化合物および方法に有用または好適な核酸およびポリヌクレオチドは、典型的に、目的のポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第１の領域（例えば、コード領域）、第１の領域の５’末端に位置する第１のフランキング領域（例えば、５’−ＵＴＲ）、第１の領域の３’末端に位置する第２のフランキング領域（例えば、３’−ＵＴＲ）、少なくとも１つの５’−キャップ領域、および３’−安定化領域を含む。ある実施形態において、核酸またはポリヌクレオチドは、ポリ−Ａ領域またはコザック配列（例えば、５’−ＵＴＲ中に）をさらに含む。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから切り取られることが可能な１つ以上のイントロンヌクレオチド配列を含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’キャップ構造、鎖終止ヌクレオチド、ステムループ、ポリＡ配列、および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。核酸の領域のいずれか１つが、１つ以上の改変成分（例えば、改変ヌクレオシド）を含み得る。例えば、３’−安定化領域は、改変ヌクレオシド、例えば、Ｌ−ヌクレオシド、逆方向チミジン、または２’−Ｏ−メチルヌクレオシドを含有してもよく、および／またはコード領域、５’−ＵＴＲ、３’−ＵＴＲ、またはキャップ領域は、改変ヌクレオシド、例えば、５−置換ウリジン（例えば、５−メトキシウリジン）、１−置換プソイドウリジン（例えば、１−メチル−プソイドウリジンまたは１−エチル−プソイドウリジン）、および／または５−置換シチジン（例えば、５−メチル−シチジン）を含み得る。
【０３４４】
一般に、ポリヌクレオチドの最も短い長さは、ジペプチドをコードするのに十分なポリヌクレオチド配列の長さであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、トリペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、テトラペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ペンタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、オクタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ノナペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、デカペプチドをコードするのに十分である。
【０３４５】
改変ポリヌクレオチド配列がコードすることができるジペプチドの例としては、限定はされないが、カルノシンおよびアンセリンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、３０ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、３５ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５０００ヌクレオチド、または５０００ヌクレオチド超である。
【０３４６】
核酸およびポリヌクレオチドは、標準ヌクレオチドＡ（アデノシン）、Ｇ（グアノシン）、Ｃ（シトシン）、Ｕ（ウリジン）、またはＴ（チミジン）のいずれかを含む１つ以上の天然成分を含み得る。一実施形態において、（ａ）５’−ＵＴＲ、（ｂ）オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、（ｃ）３’−ＵＴＲ、（ｄ）ポリＡ尾部および（上記のａ、ｂ、ｃ、またはｄ）の任意の組合せを含むヌクレオチドの全てまたは実質的に全てが、天然成分の標準ヌクレオチドＡ（アデノシン）、Ｇ（グアノシン）、Ｃ（シトシン）、Ｕ（ウリジン）、またはＴ（チミジン）を含む。
【０３４７】
核酸およびポリヌクレオチドは、向上した安定性および／またはポリヌクレオチドが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導がないことを含む有用な特性を与える、本明細書に記載される１つ以上の改変成分を含み得る。例えば、改変ポリヌクレオチドまたは核酸は、対応する非改変ポリヌクレオチドまたは核酸と比べて、ポリヌクレオチドまたは核酸が導入される細胞における減少した分解を示す。これらの改変種は、タンパク質産生の効率性、ポリヌクレオチドの細胞内貯留、および／または接触される細胞の生存率を向上させることができるだけでなく、減少した免疫原性を有する。
【０３４８】
ポリヌクレオチドおよび核酸は、天然または非天然であり得る。ポリヌクレオチドおよび核酸は、１つ以上の修飾（例えば、改変（ａｌｔｅｒｅｄ）または改変（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ））核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはそれらの組合せを含み得る。本明細書に記載のナノ粒子組成物に有用な核酸およびポリヌクレオチドは、核酸塩基、糖、またはヌクレオシド間結合（例えば、連結ホスフェート／ホスホジエステル結合／ホスホジエステル骨格）に対するものなどの任意の有用な修飾または改変を含み得る。特定の実施形態において、改変（例えば、１つ以上の改変）は、核酸塩基、糖、およびヌクレオシド間結合のそれぞれに存在する。本開示に係る改変は、リボ核酸（ＲＮＡ）のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）（例えば、リボフラノシル環の２’−ＯＨの２’−Ｈへの置換）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、またはそのハイブリッドへの改変であり得る。さらなる改変が、本明細書に記載される。
【０３４９】
ポリヌクレオチドおよび核酸は、分子の全長に沿って均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。例えば、１つ以上または全てのタイプのヌクレオチド（例えば、プリンまたはピリミジン、またはＡ、Ｇ、Ｕ、Ｃのいずれか１つ以上または全て）は、ポリヌクレオチドまたは核酸において、またはその所与の所定の配列領域において均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。ある場合には、ポリヌクレオチド中の全てのヌクレオチドＸ（またはその所与の配列領域において）が改変され、ここで、Ｘは、ヌクレオチドＡ、Ｇ、Ｕ、Ｃのいずれか１つ、または組合せＡ＋Ｇ、Ａ＋Ｕ、Ａ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ、Ｇ＋Ｃ、Ｕ＋Ｃ、Ａ＋Ｇ＋Ｕ、Ａ＋Ｇ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ＋ＣまたはＡ＋Ｇ＋Ｃのいずれか１つであり得る。
【０３５０】
異なる糖改変および／またはヌクレオシド間結合（例えば、骨格構造）は、ポリヌクレオチドの様々な位置に存在し得る。ポリヌクレオチドの機能が実質的に低下されないように、ヌクレオチド類似体または他の改変が、ポリヌクレオチドの任意の位置に位置し得ることが、当業者に理解されよう。改変はまた、５’末端または３’末端改変であり得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、３’末端に改変を含む。ポリヌクレオチドは、約１％〜約１００％の改変ヌクレオチド（全ヌクレオチド含量に対して、または１つ以上のタイプのヌクレオチド、すなわち、Ａ、Ｇ、ＵまたはＣのいずれか１つ以上に対して）またはその間の任意のパーセンテージ（例えば、１％〜２０％、１％〜２５％、１％〜５０％、１％〜６０％、１％〜７０％、１％〜８０％、１％〜９０％、１％〜９５％、１０％〜２０％、１０％〜２５％、１０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜７０％、１０％〜８０％、１０％〜９０％、１０％〜９５％、１０％〜１００％、２０％〜２５％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜９５％、２０％〜１００％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％〜８０％、５０％〜９０％、５０％〜９５％、５０％〜１００％、７０％〜８０％、７０％〜９０％、７０％〜９５％、７０％〜１００％、８０％〜９０％、８０％〜９５％、８０％〜１００％、９０％〜９５％、９０％〜１００％、および９５％〜１００％）を含有し得る。標準ヌクレオチド（例えば、Ａ、Ｇ、Ｕ、またはＣ）の存在が任意の残りのパーセンテージを占めることが理解されよう。
【０３５１】
ポリヌクレオチドは、最小で０％および最大で１００％の改変ヌクレオチド、またはその間の任意のパーセンテージ、例えば、少なくとも５％の改変ヌクレオチド、少なくとも１０％の改変ヌクレオチド、少なくとも２５％の改変ヌクレオチド、少なくとも５０％の改変ヌクレオチド、少なくとも８０％の改変ヌクレオチド、または少なくとも９０％の改変ヌクレオチドを含有し得る。例えば、ポリヌクレオチドは、改変ピリミジン、例えば、改変ウラシルまたはシトシンを含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％が、改変ウラシル（例えば、５−置換ウラシル）で置換される。改変ウラシルは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造（例えば、２、３、４またはそれ以上の独自の構造）を有する複数の化合物で置換され得る。ある場合には、ポリヌクレオチド中のシトシンの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％が、改変シトシン（例えば、５−置換シトシン）で置換される。改変シトシンは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造（例えば、２、３、４またはそれ以上の独自の構造）を有する複数の化合物で置換され得る。
【０３５２】
ある場合には、核酸は、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）が導入された細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。誘導される自然免疫応答の特徴としては、１）炎症促進性サイトカインの発現の増加、２）細胞内ＰＲＲ（ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５などの活性化、および／または３）タンパク質翻訳の終結または低減が挙げられる。
【０３５３】
核酸は、他の薬剤（例えば、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、ｔＲＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、およびベクター）を任意に含み得る。ある実施形態において、核酸は、１つ以上の改変ヌクレオシドまたはヌクレオチド（すなわち、改変ｍＲＮＡ分子）を有する１つ以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含み得る。
【０３５４】
ある実施形態において、核酸（例えばｍＲＮＡ）分子、それに関連する式、組成物または方法は、国際公開第２００２／０９８４４３号パンフレット、国際公開第２００３／０５１４０１号パンフレット、国際公開第２００８／０５２７７０号パンフレット、国際公開第２００９１２７２３０号パンフレット、国際公開第２００６１２２８２８号パンフレット、国際公開第２００８／０８３９４９号パンフレット、国際公開第２０１００８８９２７号パンフレット、国際公開第２０１０／０３７５３９号パンフレット、国際公開第２００４／００４７４３号パンフレット、国際公開第２００５／０１６３７６号パンフレット、国際公開第２００６／０２４５１８号パンフレット、国際公開第２００７／０９５９７６号パンフレット、国際公開第２００８／０１４９７９号パンフレット、国際公開第２００８／０７７５９２号パンフレット、国際公開第２００９／０３０４８１号パンフレット、国際公開第２００９／０９５２２６号パンフレット、国際公開第２０１１０６９５８６号パンフレット、国際公開第２０１１０２６６４１号パンフレット、国際公開第２０１１／１４４３５８号パンフレット、国際公開第２０１２０１９７８０号パンフレット、国際公開第２０１２０１３３２６号パンフレット、国際公開第２０１２０８９３３８号パンフレット、国際公開第２０１２１１３５１３号パンフレット、国際公開第２０１２１１６８１１号パンフレット、国際公開第２０１２１１６８１０号パンフレット、国際公開第２０１３１１３５０２号パンフレット、国際公開第２０１３１１３５０１号パンフレット、国際公開第２０１３１１３７３６号パンフレット、国際公開第２０１３１４３６９８号パンフレット、国際公開第２０１３１４３６９９号パンフレット、国際公開第２０１３１４３７００号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２７号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２８号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２９号パンフレット、国際公開第２０１３１７４４０９号パンフレット、国際公開第２０１４１２７９１７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６９号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６８号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６５号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６６号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６４号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１５号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１４号パンフレット、国際公開第２０１５０２４６６７号パンフレット、国際公開第２０１５０６２７３８号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１６号パンフレット（これらは全て、参照により本明細書に援用される）に記載される特徴を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
核酸塩基改変
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基（例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン）であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および／またはチオ置換；１つ以上の縮合環または開環；酸化；および／または還元を含む１つ以上の置換または修飾を含み得る。
【０３５５】
改変ヌクレオチド塩基対形成は、標準アデニン−チミン、アデニン−ウラシル、またはグアニン−シトシン塩基対だけでなく、ヌクレオチドおよび／または非標準または改変塩基を含む改変ヌクレオチド間で形成される塩基対も包含し、水素結合供与体および水素結合受容体の構成が、非標準塩基と標準塩基との間または２つの相補的非標準塩基構造間の水素結合を可能にする。このような非標準塩基対形成の一例は、改変ヌクレオチドイノシンおよびアデニン、シトシン、またはウラシル間の塩基対形成である。
【０３５６】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変ウラシルである。改変ウラシルを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、プソイドウリジン（ψ）、ピリジン−４−オンリボヌクレオシド、５−アザ−ウラシル、６−アザ−ウラシル、２−チオ−５−アザ−ウラシル、２−チオ−ウラシル（ｓ２Ｕ）、４−チオ−ウラシル（ｓ４Ｕ）、４−チオ−プソイドウリジン、２−チオ−プソイドウリジン、５−ヒドロキシ−ウラシル（ｈｏ５Ｕ）、５−アミノアリル−ウラシル、５−ハロ−ウラシル（例えば、５−ヨード−ウラシルまたは５−ブロモ−ウラシル）、３−メチル−ウラシル（ｍ３Ｕ）、５−メトキシ−ウラシル（ｍｏ５Ｕ）、ウラシル５−オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウラシル５−オキシ酢酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５−カルボキシメチル−ウラシル（ｃｍ５Ｕ）、１−カルボキシメチル−プソイドウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウラシル（ｃｈｍ５Ｕ）、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウラシルメチルエステル（ｍｃｈｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−ウラシル（ｍｃｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−２−チオ−ウラシル（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５−アミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−ウラシル（ｍｎｍ５Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−セレノ−ウラシル（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５−カルバモイルメチル−ウラシル（ｎｃｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−ウラシル（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−プロピニル−ウラシル、１−プロピニル−プソイドウラシル、５−タウリノメチル−ウラシル（τｍ５Ｕ）、１−タウリノメチル−プソイドウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウラシル（τｍ５ｓ２Ｕ）、１−タウリノメチル−４−チオ−プソイドウリジン、５−メチル−ウラシル（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する）、１−メチル−プソイドウリジン（ｍ１ψ）、１−エチル−プソイドウリジン（Ｅｔ１ψ）、５−メチル−２−チオ−ウラシル（ｍ５ｓ２Ｕ）、１−メチル−４−チオ−プソイドウリジン（ｍ１ｓ４ψ）、４−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、３−メチル−プソイドウリジン（ｍ３ψ）、２−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、ジヒドロウラシル（Ｄ）、ジヒドロプソイドウリジン、５，６−ジヒドロウラシル、５−メチル−ジヒドロウラシル（ｍ５Ｄ）、２−チオ−ジヒドロウラシル、２−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、２−メトキシ−ウラシル、２−メトキシ−４−チオ−ウラシル、４−メトキシ−プソイドウリジン、４−メトキシ−２−チオ−プソイドウリジン、Ｎ１−メチル−プソイドウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウラシル（ａｃｐ３Ｕ）、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）プソイドウリジン（ａｃｐ３  ψ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）ウラシル（ｉｎｍ５Ｕ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）−２−チオ−ウラシル（ｉｎｍ５ｓ２Ｕ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ５Ｕｍ）、２−チオ−２’−Ｏ＿メチル−ウリジン（ｓ２Ｕｍ）、５−メトキシカルボニルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｍｃｍ５Ｕｍ）、５−カルバモイルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、および５−（イソペンテニルアミノメチル）−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１−チオ−ウラシル、デオキシチミジン、５−（２−カルボメトキシビニル）−ウラシル、５−（カルバモイルヒドロキシメチル）−ウラシル、５−カルバモイルメチル−２−チオ−ウラシル、５−カルボキシメチル−２−チオ−ウラシル、５−シアノメチル−ウラシル、５−メトキシ−２−チオ−ウラシル、および５−［３−（１−Ｅ−プロペニルアミノ）］ウラシルが挙げられる。
【０３５７】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変シトシンである。改変シトシンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、５−アザ−シトシン、６−アザ−シトシン、プソイドイソシチジン、３−メチル−シトシン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４−アセチル−シトシン（ａｃ４Ｃ）、５−ホルミル−シトシン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４−メチル−シトシン（ｍ４Ｃ）、５−メチル−シトシン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シトシン（例えば、５−ヨード−シトシン）、５−ヒドロキシメチル−シトシン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−プソイドイソシチジン、ピロロ−シトシン、ピロロ−プソイドイソシチジン、２−チオ−シトシン（ｓ２Ｃ）、２−チオ−５−メチル−シトシン、４−チオ−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シトシン、２−メトキシ−５−メチル−シトシン、４−メトキシ−プソイドイソシチジン、４−メトキシ−１−メチル−プソイドイソシチジン、リシジン（ｋ２Ｃ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ａｃ４Ｃｍ）、Ｎ４，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５−ホルミル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ｆ５Ｃｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’−Ｏ−トリメチル−シチジン（ｍ４２Ｃｍ）、１−チオ−シトシン、５−ヒドロキシ−シトシン、５−（３−アジドプロピル）−シトシン、および５−（２−アジドエチル）−シトシンが挙げられる。
【０３５８】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変アデニンである。改変アデニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、２−アミノ−プリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−ハロ−プリン（例えば、２−アミノ−６−クロロ−プリン）、６−ハロ−プリン（例えば、６−クロロ−プリン）、２−アミノ−６−メチル−プリン、８−アジド−アデニン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチル−アデニン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデニン（ｍ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−メチル−アデニン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６−イソペンテニル−アデニン（ｉ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニル−アデニン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｉｏ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６−グリシニルカルバモイル−アデニン（ｇ６Ａ）、Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｔ６Ａ）、Ｎ６−メチル−Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｍ６ｔ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−アデニン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデニン（ｈｎ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデニン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６−アセチル−アデニン（ａｃ６Ａ）、７−メチル−アデニン、２−メチルチオ−アデニン、２−メトキシ−アデニン、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’−Ｏ−トリメチル−アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２−アミノ−Ｎ６−メチル−プリン、１−チオ−アデニン、８−アジド−アデニン、Ｎ６−（１９−アミノ−ペンタオキサノナデシル（ｐｅｎｔａｏｘａｎｏｎａｄｅｃｙｌ））−アデニン、２，８−ジメチル−アデニン、Ｎ６−ホルミル−アデニン、およびＮ６−ヒドロキシメチル−アデニンが挙げられる。
【０３５９】
ある実施形態において、核酸塩基は、改変グアニンである。改変グアニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４−デメチル−ワイオシン（ｉｍＧ−１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ワイブトシン（ｙＷ）、ペルオキシワイブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ）、不完全修飾型（ｕｎｄｅｒｍｏｄｉｆｉｅｄ）ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ＊）、７−デアザ−グアニン、キューオシン（Ｑ）、エポキシキューオシン（ｏＱ）、ガラクトシル−キューオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル−キューオシン（ｍａｎＱ）、７−シアノ−７−デアザ−グアニン（ｐｒｅＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアニン（ｐｒｅＱ１）、アルカエオシン（Ｇ＋）、７−デアザ−８−アザ−グアニン、６−チオ−グアニン、６−チオ−７−デアザ−グアニン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアニン、７−メチル−グアニン（ｍ７Ｇ）、６−チオ−７−メチル−グアニン、７−メチル−イノシン、６−メトキシ−グアニン、１−メチル−グアニン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２−メチル−グアニン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−グアニン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７−ジメチル−グアニン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ２、Ｎ２，７−ジメチル−グアニン（ｍ２，２，７Ｇ）、８−オキソ−グアニン、７−メチル−８−オキソ−グアニン、１−メチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２２Ｇｍ）、１−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’−Ｏ−メチル−イノシン（Ｉｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−イノシン（ｍ１Ｉｍ）、１−チオ−グアニン、およびＯ−６−メチル−グアニンが挙げられる。
【０３６０】
ヌクレオチドの改変核酸塩基は、独立して、プリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、またはヒポキサンチンの改変であり得る。別の実施形態において、核酸塩基は、例えば、塩基の天然および合成誘導体も含むことができ、このような誘導体は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−プロピニルウラシルおよびシトシン、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ（例えば、８−ブロモ）、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシおよび他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、デアザグアニン、７−デアザグアニン、３−デアザグアニン、デアザアデニン、７−デアザアデニン、３−デアザアデニン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］１，３，５トリアジノン、９−デアザプリン、イミダゾ［４，５−ｄ］ピラジン、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、ピラジン−２−オン、１，２，４−トリアジン、ピリダジン；または１，３，５トリアジンを含む。ヌクレオチドが、略語Ａ、Ｇ、Ｃ、ＴまたはＵを用いて示される場合、各文字は、代表的な塩基および／またはその誘導体を指し、例えば、Ａは、アデニンまたはアデニン類似体、例えば、７−デアザアデニン）を含む。
糖における改変
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子（例えば、５−炭素または６−炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体）を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基（例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール）を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または１つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造：
【０３６１】
【化７２】
2019508371.tif 000086
【０３６２】
を含む。式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのそれぞれにおいて、
ｍおよびｎのそれぞれが、独立して、０〜５の整数であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、ここで、ｎｕが、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、独立して、存在する場合、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず；ここで、Ｒ３と、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、またはＲ５の１つ以上との組合せ（例えば、Ｒ１’およびＲ３の組合せ、Ｒ１’’およびＲ３の組合せ、Ｒ２’およびＲ３の組合せ、Ｒ２’’およびＲ３の組合せ、またはＲ５およびＲ３の組合せ）が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ここで、Ｒ５と、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ２’、またはＲ２’’の１つ以上との組合せ（例えば、Ｒ１’およびＲ５の組合せ、Ｒ１’’およびＲ５の組合せ、Ｒ２’およびＲ５の組合せ、またはＲ２’’およびＲ５の組合せ）が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ここで、Ｒ４と、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、またはＲ５の１つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ｍ’およびｍ’’のそれぞれが、独立して、０〜３（例えば、０〜２、０〜１、１〜３、または１〜２）の整数であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず；
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり；
各Ｙ５が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、任意に置換されるアルキレン（例えば、メチレン）、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり；
Ｂが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。ある実施形態において、２’−ヒドロキシ基（ＯＨ）は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。２’−位における例示的な置換としては、限定はされないが、Ｈ、アジド、ハロ（例えば、フルオロ）、任意に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）；任意に置換されるＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）；任意に置換されるＣ６〜１０アリールオキシ；任意に置換されるＣ３〜８シクロアルキル；任意に置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、任意に置換されるＣ１〜１２（ヘテロシクリル）オキシ；糖（例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ（ここで、Ｒが、Ｈまたは任意に置換されるアルキルであり、ｎが、０〜２０（例えば、０〜４、０〜８、０〜１０、０〜１６、１〜４、１〜８、１〜１０、１〜１６、１〜２０、２〜４、２〜８、２〜１０、２〜１６、２〜２０、４〜８、４〜１０、４〜１６、および４〜２０）の整数である）；「ロックド」核酸（ＬＮＡ）（ここで、２’−ヒドロキシが、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の４’−炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた）；本明細書に定義されるアミノアルキル；本明細書に定義されるアミノアルコキシ；本明細書に定義されるアミノ；および本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。
【０３６３】
一般に、ＲＮＡは、酸素を有する５員環である糖基リボースを含む。例示的な非限定的な改変ヌクレオチドとしては、リボース中の酸素の置換（例えば、Ｓ、Ｓｅ、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンによる）；二重結合の付加（例えば、リボースを、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置換するために）；リボースの環縮小（例えば、シクロブタンまたはオキセタンの４員環を形成するために）；リボースの環拡大（例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、およびモルホリノ（ホスホロアミデート骨格も有する）などの、さらなる炭素またはヘテロ原子を有する６員または７員環を形成するために）；多環式形態（例えば、トリシクロおよび「ロックされていない（ｕｎｌｏｃｋｅｄ）」形態、例えば、グリコール核酸（ＧＮＡ）（例えば、Ｒ−ＧＮＡまたはＳ−ＧＮＡ、ここで、リボースは、ホスホジエステル結合に結合されたグリコール単位で置換される）、トレオース核酸（ＴＮＡ、ここで、リボースは、α−Ｌ−トレオフラノシル−（３’→２’）で置換される）、およびペプチド核酸（ＰＮＡ、ここで、２−アミノ−エチル−グリシン結合が、リボースおよびホスホジエステル骨格を置換する）が挙げられる。
【０３６４】
ある実施形態において、糖基は、リボース中に対応する炭素と反対の立体化学配置を有する１つ以上の炭素を含有する。したがって、ポリヌクレオチド分子は、糖として、例えば、アラビノースまたはＬ−リボースを含有するヌクレオチドを含み得る。
【０３６５】
ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのヌクレオシドを含み、ここで、糖は、Ｌ−リボース、２’−Ｏ−メチル−リボース、２’−フルオロ−リボース、アラビノース、ヘキシトール、ＬＮＡ、またはＰＮＡである。
ヌクレオシド間結合における改変
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合（例えば、ホスフェート骨格）において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の１つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
【０３６６】
改変ヌクレオチドは、本明細書に記載されるような別のヌクレオシド間結合による非改変ホスフェート部分の大規模な（ｗｈｏｌｅｓａｌｅ）置換を含み得る。改変リン酸基の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノリン酸、ボラノリン酸エステル、ホスホン酸水素、ホスホロアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホン酸アルキルまたはアリール、およびホスホトリエステルが挙げられる。ホスホロジチオエートは、硫黄によって置換される両方の非結合酸素を有する。ホスフェートリンカーはまた、窒素（架橋ホスホロアミデート）、硫黄（架橋ホスホロチオエート）、および炭素（架橋メチレン−ホスホネート）による結合酸素の置換によって改変され得る。
【０３６７】
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ボラン部分（ＢＨ３）、硫黄（チオ）、メチル、エチル、および／またはメトキシによる非架橋酸素の１つ以上の置換を含み得る。非限定的な例として、同じ位置（例えば、アルファ（α）、ベータ（β）またはガンマ（γ）位置）における２つの非架橋酸素が、硫黄（チオ）およびメトキシで置換され得る。
【０３６８】
ホスフェート部分（例えば、α−チオリン酸）のα位置における酸素原子の１つ以上の置換は、非天然ホスホロチオエート骨格結合によってＲＮＡおよびＤＮＡに安定性（例えば、エキソヌクレアーゼおよびエンドヌクレアーゼに対して）を与えるために提供される。ホスホロチオエートＤＮＡおよびＲＮＡは、増加したヌクレアーゼ耐性を有するため、細胞環境においてより長い半減期を有する。
【０３６９】
リン原子を含有しないヌクレオシド間結合を含む、本開示にしたがって用いられ得る他のヌクレオシド間結合が、本明細書に記載される。
内部リボソーム侵入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ：ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｅｎｔｒｙ  ｓｉｔｅ）を含有し得る。ＩＲＥＳは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはｍＲＮＡの複数のリボソーム結合部位の１つとして作用し得る。２つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る（例えば、多シストロン性ｍＲＮＡ）。ポリヌクレオチドがＩＲＥＳを備えている場合、第２の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るＩＲＥＳ配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス（例えば、ＦＭＤＶ：ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ）、ペストウイルス（ＣＦＦＶ：ｐｅｓｔ  ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス（ＰＶ：ｐｏｌｉｏ  ｖｉｒｕｓ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ：ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ：ｆｏｏｔ−ａｎｄ−ｍｏｕｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ：ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｓｗｉｎｅ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ：ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ：ｓｉｍｉａｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ）またはコオロギ麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ：ｃｒｉｃｋｅｔ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ  ｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。
５’−キャップ構造
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの５’−キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ：Ｃａｐ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）に結合し、これは、ＣＢＰとポリ−Ａ結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状ｍＲＮＡ種を形成する。キャップはさらに、ｍＲＮＡスプライシング中の５’−近位イントロン除去を補助する。
【０３７０】
内因性ポリヌクレオチド分子は、５’末端にキャッピングされて、ポリヌクレオチドの末端グアノシンキャップ残基と５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’−ｐｐｐ−５’−三リン酸結合を形成し得る。次に、この５’−グアニル酸キャップは、メチル化されて、Ｎ７−メチル−グアニル酸残基を生成し得る。ポリヌクレオチドの５’末端の末端および／または末端前（ａｎｔｅｔｅｒｍｉｎａｌ）の転写ヌクレオチドのリボース糖はまた、任意に２’−Ｏ−メチル化され得る。グアニル酸キャップ構造の加水分解および切断による５’−キャップ除去は、ｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチド分子の分解にターゲティングすることができる。
【０３７１】
ポリヌクレオチドに対する改変は、非加水分解性キャップ構造を生成して、キャップ除去を防止し、それによってポリヌクレオチド半減期を増加させ得る。キャップ構造加水分解は、５’−ｐｐｐ−５’ホスホロジエステル結合の切断を必要とするため、改変ヌクレオチドが、キャッピング反応中に使用され得る。例えば、ニューイングランドバイオラボ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）（マサチューセッツ州イプスウィッチ（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ））製のワクシニアキャッピング酵素（Ｖａｃｃｉｎｉａ  Ｃａｐｐｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ）が、製造業者の指示にしたがって、α−チオ−グアノシンヌクレオチドとともに使用されて、５’−ｐｐｐ−５’キャップ内にホスホロチオエート結合を形成し得る。α−メチル−ホスホネートおよびセレノ−リン酸ヌクレオチドなどのさらなる改変グアノシンヌクレオチドが使用され得る。
【０３７２】
さらなる改変としては、限定はされないが、糖の２’−ヒドロキシ基におけるポリヌクレオチドの５’末端および／または５’末端前ヌクレオチドのリボース糖の２’−Ｏ−メチル化（上述される）が挙げられる。複数の異なる５’−キャップ構造を用いて、ｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチドの５’−キャップを生成することができる。
【０３７３】
５’−キャップ構造としては、国際特許公開番号国際公開第２００８１２７６８８号パンフレット、国際公開第２００８０１６４７３号パンフレット、および国際公開第２０１１０１５３４７号パンフレットに記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される。
【０３７４】
本明細書において合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造的もしくは機能性キャップ類似体とも呼ばれるキャップ類似体は、キャップ機能を保持しながら、その化学構造が天然の（すなわち、内因性、野生型、または生理学的）５’−キャップとは異なる。キャップ類似体は、化学的に（すなわち、非酵素的に）または酵素的に合成され／ポリヌクレオチドに連結され得る。
【０３７５】
例えば、アンチリバースキャップ類似体（ＡＲＣＡ：Ａｎｔｉ−Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｃａｐ  Ａｎａｌｏｇ）キャップは、５’−５’−三リン酸基によって連結された２つのグアノシンを含有し、ここで、１つのグアノシンは、Ｎ７−メチル基ならびに３’−Ｏ−メチル基（すなわち、Ｎ７，３’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−三リン酸−５’−グアノシン、ｍ７Ｇ−３’ｍｐｐｐ−Ｇ、同様に３’Ｏ−Ｍｅ−ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇと呼ばれ得る）を含有する。他方の非改変グアノシンの３’−Ｏ原子が、キャッピングされたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’末端ヌクレオチドに連結される。Ｎ７−および３’−Ｏ−メチル化グアノシンは、キャッピングされたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の末端部分を提供する。
【０３７６】
別の例示的なキャップは、ｍＣＡＰであり、これは、ＡＲＣＡと類似しているが、グアノシン上に２’−Ｏ−メチル基を有する（すなわち、Ｎ７，２’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−三リン酸−５’−グアノシン、ｍ７Ｇｍ−ｐｐｐ−Ｇ）。
【０３７７】
キャップは、ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。非限定的な例として、米国特許第８，５１９，１１０号明細書（そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される）に記載されるジヌクレオチドキャップ類似体などのジヌクレオチドキャップ類似体は、様々なリン酸位置で、ボラノリン酸基またはホスホロセレノエート基で修飾され得る。
【０３７８】
あるいは、キャップ類似体は、当該技術分野において公知の、および／または本明細書に記載されるＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例としては、Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）−Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）ＧおよびＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）−ｍ３’−ＯＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇキャップ類似体が挙げられる（例えば、コア（Ｋｏｒｅ）ら著、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１３  ２１：４５７０〜４５７４（そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される）に記載される様々なキャップ類似体およびキャップ類似体の合成方法を参照）。他の場合には、本開示のポリヌクレオチドに有用なキャップ類似体は、４−クロロ／ブロモフェノキシエチル類似体である。
【０３７９】
キャップ類似体は、インビトロ転写反応においてポリヌクレオチドの同時キャッピングを可能にするが、転写物の最大２０％がキャッピングされないままである。これは、内因性の細胞転写機構によって産生されたポリヌクレオチドの内因性５’−キャップ構造とのキャップ類似体の構造差とともに、翻訳能力の低下および細胞安定性の低下をもたらし得る。
【０３８０】
改変ポリヌクレオチドはまた、より真正な（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ）５’−キャップ構造を生成するために、酵素を用いて転写後にキャッピングされ得る。本明細書において使用される際、「より真正な」という語句は、内因性または野生型の特徴と構造的または機能的に酷似しているか、またはそれを模倣する特徴を指す。すなわち、「より真正な」特徴は、先行技術の合成の特徴または類似体と比較して、内因性、野生型、天然または生理学的な細胞機能、および／または構造をより良好に示し、または１つ以上の点で対応する内因性、野生型、天然、または生理学的な特徴より性能が優れている。本開示のポリヌクレオチドに有用なより真正な５’−キャップ構造の非限定的な例は、中でも特に、当該技術分野において公知の合成５’−キャップ構造（または野生型、天然または生理学的５’−キャップ構造）と比較して、キャップ結合タンパク質の増大した結合、増加した半減期、５’−エンドヌクレアーゼに対する低下した感受性、および／または減少した５’−キャップ除去を有するものである。例えば、組み換えワクシニアウイルスキャッピング酵素（Ｖａｃｃｉｎｉａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｃａｐｐｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ）および組み換え２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素が、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドとグアノシンキャップヌクレオチドとの間に標準５’−５’−三リン酸結合を形成することができ、ここで、キャップグアノシンは、Ｎ７−メチル化を含み、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチルを含む。このような構造は、キャップ１構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野において公知の他の５’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳能力、細胞安定性、および細胞の炎症促進性サイトカインの活性化の低下をもたらす。他の例示的なキャップ構造としては、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｎ，ｐＮ２ｐ（キャップ０）、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮｐ（キャップ１）、７ｍＧ（５’）−ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮ２ｍｐ（キャップ２）、およびｍ（７）Ｇｐｐｐｍ（３）（６，６，２’）Ａｐｍ（２’）Ａｐｍ（２’）Ｃｐｍ（２）（３，２’）Ｕｐ（キャップ４）が挙げられる。
【０３８１】
改変ポリヌクレオチドは、転写後にキャッピングされ得るため、また、このプロセスはより効率的であるため、ほぼ１００％の改変ポリヌクレオチドがキャッピングされ得る。これは、キャップ類似体がインビトロ転写反応の過程でポリヌクレオチドに連結される場合の約８０％と対照的である。
【０３８２】
５’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類似体を含み得る。５’末端は、グアノシン類似体を含み得る。有用なグアノシン類似体としては、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、および２−アジド−グアノシンが挙げられる。
【０３８３】
ある場合には、ポリヌクレオチドは、修飾５’−キャップを含有する。５’−キャップにおける修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を高め、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができ、ポリヌクレオチド翻訳効率を高め得る。修飾５’−キャップとしては、限定はされないが、以下の修飾の１つ以上が挙げられる：キャッピングされたグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の２’位および／または３’位における修飾、メチレン部分（ＣＨ２）による糖環酸素置換（これにより炭素環が生成された）、キャップ構造の三リン酸架橋部分における修飾、または核酸塩基（Ｇ）部分における修飾。
５’−ＵＴＲ
５’−ＵＴＲは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）とのフランキング領域として提供され得る。５’−ＵＴＲは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の５’−ＵＴＲが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分（皆無を含む）は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および／または後に、１つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
【０３８４】
米国仮特許出願第６１／７７５，５０９号明細書の表２１、ならびに米国仮特許出願第６１／８２９，３７２号明細書の表２１および表２２（これらは、参照により本明細書に援用される）に示されるのは、改変ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の開始および終止部位の一覧である。表２１において、各５’−ＵＴＲ（５’−ＵＴＲ−００５〜５’−ＵＴＲ  ６８５１１）は、その天然または野生型（相同性）転写物に対するその開始および終止部位によって同定される（ＥＮＳＴ；ＥＮＳＥＭＢＬデータベースに使用される識別番号）。
【０３８５】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の１つ以上の特性を改変するために、改変ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）のコード領域と異種の５’−ＵＴＲが操作され得る。次に、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、細胞、組織または生物に投与され得、タンパク質レベル、局在化、および／または半減期などの結果が、測定されて、異種５’−ＵＴＲが改変ポリヌクレオチド（ｍＲＮＡ）に対して与え得る有益な効果を評価し得る。Ａ、Ｔ、ＣまたはＧを含む１つ以上のヌクレオチドが末端に付加されるかまたは除去された５’−ＵＴＲの変異体が用いられ得る。５’−ＵＴＲはまた、コドン最適化されてもよく、または本明細書に記載される任意の方法で改変され得る。
５’−ＵＴＲ、３’−ＵＴＲ、および翻訳エンハンサーエレメント（ＴＥＥ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｅｌｅｍｅｎｔ）
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲは、少なくとも１つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、ＴＥＥは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。５’−ＵＴＲにおける少なくとも１つのＴＥＥを有するポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−ＵＴＲにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも１つのＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
【０３８６】
一態様において、ＴＥＥは、限定はされないが、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳などのポリヌクレオチドの翻訳活性を促進し得るＵＴＲにおける保存エレメントである。これらの配列の保存は、ヒトを含む１４種についてパネック（Ｐａｎｅｋ）ら（ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２０１３、１〜１０）によって既に示されている。
【０３８７】
１つの非限定的な例では、公知のＴＥＥは、Ｇｔｘホメオドメインタンパク質の５’−リーダにあり得る（チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら著、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４（そのＴＥＥは、参照により本明細書に援用される））。
【０３８８】
別の非限定的な例では、ＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書および同第２０１３／０１７７５８１号明細書、国際特許公開番号国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、および国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、米国特許第６，３１０，１９７号明細書および同第６，８４９，４０５号明細書に開示されており、これらのそれぞれに開示されるＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される。
【０３８９】
さらに別の非限定的な例では、ＴＥＥは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、ＨＣＶ−ＩＲＥＳまたはＩＲＥＳエレメント、例えば、限定はされないが、米国特許第７，４６８，２７５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２００１／０５５３６９号パンフレット（これらのそれぞれのＩＲＥＳ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。ＩＲＥＳエレメントとしては、限定はされないが、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）によって、およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ  １０２：６２７３〜６２７８、２００５）によって、ならびに米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット（これらのそれぞれのＩＲＥＳ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるＧｔｘ配列（例えば、Ｇｔｘ９−ｎｔ、Ｇｔｘ８−ｎｔ、Ｇｔｘ７−ｎｔ）が挙げられる。
【０３９０】
「翻訳エンハンサーポリヌクレオチド」は、本明細書に例示されるか、および／または当該技術分野において開示される（例えば、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９０／２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１１／０１２４１００号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書、国際特許公開番号国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット、国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、ならびに欧州特許第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書を参照（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）特定のＴＥＥの１つ以上またはそれらの変異体、相同体または機能的誘導体を含むポリヌクレオチドである。特定のＴＥＥの１つまたは複数のコピーが、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）に存在し得る。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおけるＴＥＥは、１つ以上の配列セグメントにおいて構成され得る。配列セグメントは、本明細書に例示される特定のＴＥＥの１つ以上を保有することができ、各ＴＥＥは、１つ以上のコピーに存在する。複数の配列セグメントが、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドに存在する場合、それらは、相同的または異種であり得る。したがって、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおける複数の配列セグメントは、本明細書に例示される特定のＴＥＥの同一または異なるタイプ、特定のＴＥＥのそれぞれの同一または異なる数のコピー、および／または各配列セグメント内のＴＥＥの同一または異なる構成を保有し得る。
【０３９１】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書、ならびに米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２０１１／０１２４１００号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書、および同第２０１３／０１７７５８１号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載される少なくとも１つのＴＥＥを含み得る。ＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに位置し得る。
【０３９２】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるＴＥＥと少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのＴＥＥを含み得る。
【０３９３】
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８  少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５または６０超のＴＥＥ配列を含み得る。ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥ配列は、同じかまたは異なるＴＥＥ配列であり得る。ＴＥＥ配列は、１回、２回、または３回超反復される、ＡＢＡＢＡＢ、ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ、またはＡＢＣＡＢＣＡＢＣ、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、Ａ、Ｂ、またはＣは、ヌクレオチドレベルで異なるＴＥＥ配列を表す。
【０３９４】
ある場合には、５’−ＵＴＲは、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、１５ヌクレオチドスペーサおよび／または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、５’−ＵＴＲは、５’−ＵＴＲにおいて少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または１０回以上反復されるＴＥＥ配列−スペーサモジュールを含み得る。
【０３９５】
他の場合には、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、ｍｉＲ配列（例えば、ｍｉＲ結合部位およびｍｉＲシード）などの、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、２つのＴＥＥ配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるｍｉＲ配列またはｍｉＲ配列の成分（例えば、ｍｉＲシード配列）を含み得る。
【０３９６】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、ならびに米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、および同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または９９％超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および２６１０３４０号明細書、ならびに米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、および同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列の５〜３０ヌクレオチド断片、５〜２５ヌクレオチド断片、５〜２０ヌクレオチド断片、５〜１５ヌクレオチド断片、５〜１０ヌクレオチド断片を含み得る。
【０３９７】
いくつかの場合には、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ  １０２：６２７３〜６２７８、２００５）、ウェレンシーク（Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ）ら（「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング（Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｐ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０１３；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＭＥＴＨ．２５２２）によって開示される補足表１および補足表２（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または９９％超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ  １０２：６２７３〜６２７８、２００５）、ウェレンシーク（Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ）ら（「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング（Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｐ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０１３；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＭＥＴＨ．２５２２）によって開示される補足表１および補足表２（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列の５〜３０ヌクレオチド断片、５〜２５ヌクレオチド断片、５〜２０ヌクレオチド断片、５〜１５ヌクレオチド断片、５〜１０ヌクレオチド断片を含み得る。
【０３９８】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、限定はされないが、米国特許第７，４６８，２７５号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００１／０５５３６９号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどのＩＲＥＳ配列である。
【０３９９】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット（これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される）に記載される方法によって同定され得る。
【０４００】
ある場合には、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載される転写調節エレメントであり得る。転写調節エレメントは、限定はされないが、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される）に記載される方法などの、当該技術分野において公知の方法によって同定され得る。
【０４０１】
さらに他の場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチドまたはその部分である。
【０４０２】
本明細書に記載される少なくとも１つのＴＥＥを含む５’−ＵＴＲは、限定はされないが、ベクター系またはポリヌクレオチドベクターなどの単シストロン性配列に組み込まれ得る。非限定的な例として、ベクター系およびポリヌクレオチドベクターは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、ならびに国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものを含み得る。
【０４０３】
本明細書に記載されるＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲおよび／または３’−ＵＴＲに位置し得る。３’−ＵＴＲに位置するＴＥＥは、５’−ＵＴＲに位置するか、および／または５’−ＵＴＲへの組み込みについて記載されるＴＥＥと同じかおよび／または異なり得る。
【０４０４】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の３’−ＵＴＲは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８  少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５または６０超のＴＥＥ配列を含み得る。本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の３’−ＵＴＲにおけるＴＥＥ配列は、同じかまたは異なるＴＥＥ配列であり得る。ＴＥＥ配列は、１回、２回、または３回超反復される、ＡＢＡＢＡＢ、ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ、またはＡＢＣＡＢＣＡＢＣ、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、Ａ、Ｂ、またはＣは、ヌクレオチドレベルで異なるＴＥＥ配列を表す。
【０４０５】
ある場合には、３’−ＵＴＲは、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、１５ヌクレオチドスペーサおよび／または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、３’−ＵＴＲは、３’−ＵＴＲにおいて少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または１０回以上反復されるＴＥＥ配列−スペーサモジュールを含み得る。
【０４０６】
他の場合には、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、本明細書に記載されるｍｉＲ配列（例えば、ｍｉＲ結合部位およびｍｉＲシード）などの、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、２つのＴＥＥ配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるｍｉＲ配列またはｍｉＲ配列の成分（例えば、ｍｉＲシード配列）を含み得る。
【０４０７】
さらに他の場合には、ｍｉＲ配列および／またはＴＥＥ配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および／または減少させ得る（例えば、ケデ（Ｋｅｄｄｅ）ら著、「ｐ２７−３’ＵＴＲにおけるプミリオ誘導のＲＮＡ構造スイッチは、ｍｉＲ−２２１およびｍｉＲ−２２接近性を制御する（Ａ  Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｐ２７−３’ＵＴＲ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｉＲ−２２１  ａｎｄ  ｍｉＲ−２２  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）」．ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）．２０１０を参照）。
ステムループ
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約２５または約２６ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレット（参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して３’側に（例えば、コード領域の３’末端に）位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの３’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、２つ以上のステムループ（例えば、２つのステムループ）を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第２０１２／０１９７８０号パンフレットおよび国際公開第２０１５０２６６７号パンフレット（これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＴＣＴＴＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号１）を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＵＣＵＵＵＵＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号２）を含む。
【０４０８】
ステムループは、ポリヌクレオチドの第２の末端領域に位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、第２の末端領域の非翻訳領域（例えば、３’−ＵＴＲ）に位置し得る。
【０４０９】
ある場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−安定化領域（例えば、少なくとも１つの鎖終止ヌクレオシドを含む３’−安定化領域）の付加によって安定化され得る。理論に制約されることは意図しないが、少なくとも１つの鎖終止ヌクレオシドの付加は、ポリヌクレオチドの分解を減速させ得るため、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができる。
【０４１０】
他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、オリゴ（Ｕ）の付加を防止および／または阻害することができるポリヌクレオチドの３’−領域に対する改変によって安定化され得る（例えば、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレットを参照）。
【０４１１】
さらに他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−デオキシヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド３’−Ｏ−メチルヌクレオシド、３’−Ｏ−エチルヌクレオシド、３’−アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および／または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
【０４１２】
ある場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、ポリ−Ａ領域、および／または５’−キャップ構造を含み得る。ヒストンステムループは、ポリ−Ａ領域の前および／または後にあり得る。ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域配列を含むポリヌクレオチドは、本明細書に記載される鎖終止ヌクレオシドを含み得る。
【０４１３】
他の場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループおよび５’−キャップ構造を含み得る。５’−キャップ構造は、限定はされないが、本明細書に記載されるか、および／または当該技術分野において公知のものを含み得る。
【０４１４】
ある場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列を含み得る。非限定的な例として、ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列のシード配列を含み得る。別の非限定的な例では、ステムループ領域は、ｍｉＲ−１２２シード配列を含み得る。
【０４１５】
いくつかの場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列を含んでもよく、ＴＥＥ配列も含み得る。
ある場合には、ｍｉＲ配列および／またはＴＥＥ配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および／または減少させ得る（例えば、カデ（Ｋｅｄｄｅ）ら著、「ｐ２７−３’ＵＴＲにおけるプミリオ誘導のＲＮＡ構造スイッチは、ｍｉＲ−２２１およびｍｉＲ−２２接近性を制御する（Ａ  Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｐ２７−３’ＵＴＲ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｉＲ−２２１  ａｎｄ  ｍｉＲ−２２  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）」．ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）．２０１０（全体が参照により本明細書に援用される）を参照）。
【０４１６】
ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルを含み得る。少なくとも１つのヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチド配列の非限定的な例は、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９７号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２９号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０５００号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２７号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０４９８号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０４９９号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２８号パンフレット（これらのそれぞれの配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。いくつかの場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９９号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２８号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの病原体抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９７号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２９号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの治療用タンパク質をコードし得る。ある場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０５００号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２７号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの腫瘍抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９８号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などのアレルゲン性抗原または自己免疫自己抗原をコードし得る。
ポリ−Ａ領域
ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ配列および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリＡ配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリＡ配列は、核酸の３’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
【０４１７】
ＲＮＡプロセシングの間、アデノシンヌクレオチド（ポリ−Ａ領域）の長鎖は、通常、分子の安定性を高めるために、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子に加えられる。転写の直後、転写物の３’末端が切断されて、３’−ヒドロキシを解放する。次に、ポリ−Ａポリメラーゼが、アデノシンヌクレオチドの鎖をＲＮＡに加える。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、長さが１００〜２５０残基であるポリ−Ａ領域を加える。
【０４１８】
独自のポリ−Ａ領域の長さは、本開示の改変ポリヌクレオチドにいくつかの利点を与え得る。
一般に、本開示のポリヌクレオチドのポリ−Ａ領域の長さは、少なくとも３０ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ−Ａ領域は、少なくとも３５ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３０００ヌクレオチドである。
【０４１９】
ある場合には、ポリ−Ａ領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、８０ヌクレオチド、１２０ヌクレオチド、１６０ヌクレオチド長であり得る。
他の場合には、ポリ−Ａ領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、２０、４０、８０、１００、１２０、１４０または１６０ヌクレオチド長であり得る。
【０４２０】
ある場合には、ポリ−Ａ領域は、改変ポリヌクレオチド全体の長さに対して設計される。この設計は、改変ポリヌクレオチドのコード領域の長さ、改変ポリヌクレオチド（ｍＲＮＡなど）の特定の特徴もしくは領域の長さに基づいて、または改変ポリヌクレオチドから発現される最終産物の長さに基づいて行われ得る。改変ポリヌクレオチドの任意の特徴（例えば、ポリ−Ａ領域を含むｍＲＮＡ部分以外）と比べて、ポリ−Ａ領域は、さらなる特徴より長さが１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％長くなり得る。ポリ−Ａ領域はまた、それが属する改変ポリヌクレオチドの一部として設計され得る。これに関して、ポリ−Ａ領域は、構築物の全長または構築物の全長からポリ−Ａ領域を引いたものの１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％以上であり得る。
【０４２１】
いくつかの場合には、ポリ−Ａ結合タンパク質のためのポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の操作結合部位および／または共役が、発現を促進するのに使用され得る。操作結合部位は、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の局所微小環境のリガンドの結合部位として動作し得るセンサー配列であり得る。非限定的な例として、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ結合タンパク質（ＰＡＢＰ）およびその類似体の結合親和性を改変するために、少なくとも１つの操作結合部位を含み得る。少なくとも１つの操作結合部位の組み込みは、ＰＡＢＰおよびその類似体の結合親和性を増加させ得る。
【０４２２】
さらに、複数の異なるポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ領域の３’末端における改変ヌクレオチドを用いて、３’末端を介してＰＡＢＰ（ポリ−Ａ結合タンパク質）に一緒に連結され得る。トランスフェクション実験は、関連する細胞株において行うことができ、タンパク質産生は、トランスフェクションから１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および７日後にＥＬＩＳＡによってアッセイすることができる。非限定的な例として、トランスフェクション実験は、少なくとも１つの操作結合部位の付加の結果としてのＰＡＢＰまたはその類似体の結合親和性に対する影響を評価するのに使用され得る。
【０４２３】
いくつかの場合には、ポリ−Ａ領域は、翻訳開始を調節するのに使用され得る。理論に制約されることは意図しないが、ポリ−Ａ領域は、ＰＡＢＰを動員し、これは、次に、翻訳開始複合体と相互作用することができるため、タンパク質合成に不可欠であり得る。
【０４２４】
ある場合には、ポリ−Ａ領域はまた、３’−５’−エキソヌクレアーゼ消化から保護するために、本開示において使用され得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ−Ｇカルテット（Ｑｕａｒｔｅｔ）を含み得る。Ｇ−カルテットは、ＤＮＡおよびＲＮＡの両方においてＧリッチ配列によって形成され得る４つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態において、Ｇ−カルテットは、ポリ−Ａ領域の末端に組み込まれている。得られたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、様々な時点で、安定性、タンパク質産生および半減期を含む他のパラメータについてアッセイされ得る。ポリＡ−Ｇカルテットが、１２０ヌクレオチドのポリ−Ａ領域のみを用いて見られるタンパク質産生の少なくとも７５％に相当するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
【０４２５】
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ領域を含んでもよく、３’−安定化領域の付加によって安定化され得る。ポリ−Ａ領域を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造をさらに含み得る。
【０４２６】
他の場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ−Ｇカルテットを含み得る。ポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造をさらに含み得る。
【０４２７】
ある場合には、ポリ−Ａ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を安定させるのに使用され得る３’−安定化領域は、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレット（そのポリ−Ａ領域およびポリ−Ａ−Ｇカルテットは、参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。他の場合には、本開示のポリヌクレオチドに使用され得る３’−安定化領域としては、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシチミン、２’−デオキシヌクレオシド、またはＯ−メチルヌクレオシドなどの鎖終止ヌクレオシドが挙げられる。
【０４２８】
他の場合には、限定はされないが、ポリＡ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、オリゴ（Ｕ）の付加を防止および／または阻害することができるポリヌクレオチドの３’−領域に対する改変によって安定化され得る（例えば、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレットを参照）。
【０４２９】
さらに他の場合には、限定はされないが、ポリ−Ａ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−デオキシヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド３’−Ｏ−メチルヌクレオシド、３’−Ｏ−エチルヌクレオシド、３’−アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および／または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
鎖終止ヌクレオシド
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の２’および／または３’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、および２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、および２’，３’−ジデオキシチミンが挙げられる。
他の成分
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、１つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン（例えば、ビタミンＡもしくはビタミンＥ）またはステロールなどの１つ以上の疎水性小分子を含み得る。
【０４３０】
ナノ粒子組成物は、１つ以上の透過性促進剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、または他の成分も含み得る。透過性促進剤分子は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２２０６４号明細書に記載される分子であり得る。炭水化物は、単糖類（例えば、グルコース）および多糖類（例えば、グリコーゲンおよびその誘導体および類似体）を含み得る。
【０４３１】
ポリマーが、ナノ粒子組成物に含まれてもよく、および／またはナノ粒子組成物を封入または部分的に封入するのに使用され得る。ポリマーは、生分解性および／または生体適合性であり得る。ポリマーは、限定はされないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレートから選択され得る。例えば、ポリマーとしては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、例えば、ポリ（酢酸ビニル）、ポリハロゲン化ビニル、例えば、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、誘導体化セルロース、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）ならびにそれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリオキサミン、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、炭酸トリメチレン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）（ＰＡｃＭ）、ポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）（ＰＭＯＸ）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）、およびポリグリセロールが挙げられる。
【０４３２】
表面改質剤としては、限定はされないが、アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシル−アンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、アセチルシステイン、オオヨモギ、ブロメライン、パパイン、クサギ属の木（ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｍ）、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、およびエルドステイン）、およびＤＮａｓｅｓ（例えば、ｒｈＤＮａｓｅ）が挙げられる。表面改質剤は、ナノ粒子内に、および／またはナノ粒子組成物の表面に（例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって）配置され得る。
【０４３３】
ナノ粒子組成物は、１つ以上の官能化脂質も含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環状付加反応を起こし得るアルキン基で官能化され得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、またはイメージングを促進するのに有用な１つ以上の基で、このように官能化され得る。ナノ粒子組成物の表面はまた、１つ以上の有用な抗体と結合され得る。標的細胞送達、イメージング、および膜透過に有用な官能基およびコンジュゲートは、当該技術分野において周知である。
【０４３４】
これらの成分に加えて、ナノ粒子組成物は、医薬組成物に有用な任意の物質を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分、例えば、限定はされないが、１つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、滑剤、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、防腐剤、および他の種を含み得る。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味料、および芳香剤などの賦形剤も含まれ得る。薬学的に許容できる賦形剤は、当該技術分野において周知である（例えば、「レミントンの薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）著；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６を参照）。
【０４３５】
希釈剤の例としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖、および／またはそれらの組合せが挙げられる。造粒剤および分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、および／またはそれらの組合せからなる非限定的な一覧から選択され得る。
【０４３６】
表面活性剤および／または乳化剤としては、限定はされないが、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド性粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばポリオキシエチレンモノステアレート［ミルジ（ＭＹＲＪ）（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［ブリジ（ＢＲＩＪ）（登録商標）３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（登録商標）Ｆ  ６８、ポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０４３７】
結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルガム、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、およびカラマツアラビノガラクタン）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；およびそれらの組合せ、または任意の他の好適な結合剤であり得る。
【０４３８】
防腐剤の例としては、限定はされないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および／または他の防腐剤が挙げられる。酸化防止剤の例としては、限定はされないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および／または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、および／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、および／またはチメロサールが挙げられる。抗真菌防腐剤の例としては、限定はされないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、および／またはソルビン酸が挙げられる。アルコール防腐剤の例としては、限定はされないが、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、および／またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。酸性防腐剤の例としては、限定はされないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、および／またはフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定はされないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス（ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ）（登録商標）、フェノニップ（ＰＨＥＮＯＮＩＰ）（登録商標）、メチルパラベン、ジャーマル（ＧＥＲＭＡＬＬ）（登録商標）１１５、ジャーマベン（ＧＥＲＭＡＢＥＮ）（登録商標）ＩＩ、ネオロン（ＮＥＯＬＯＮＥ）（商標）、カトン（ＫＡＴＨＯＮ）（商標）、および／またはユーキシル（ＥＵＸＹＬ）（登録商標）が挙げられる。
【０４３９】
緩衝剤の例としては、限定はされないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノ−スルホン酸緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ）、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、および／またはそれらの組合せが挙げられる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択され得る。
【０４４０】
油の例としては、限定はされないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリの種子、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種子、ハシバミの実、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、マロー、マンゴーの種子、メドウフォームの種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種子、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、サジー、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
製剤
ナノ粒子組成物は、脂質成分および１つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および／または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および／または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または１つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
【０４４１】
ナノ粒子組成物の脂質成分は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質、リン脂質（不飽和脂質、例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣなど）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含み得る。脂質成分の要素は、特定の割合で提供され得る。
【０４４２】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質、リン脂質、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含み、ただし、総ｍｏｌ％は１００％を超えない。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のリン脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態において、脂質成分は、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。他の実施形態において、脂質成分は、約４０ｍｏｌ％の前記化合物、約２０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。ある実施形態において、リン脂質は、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣであり得る。他の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧであり得、および／または構造脂質は、コレステロールであり得る。
【０４４３】
ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ＲＮＡなどの治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の身体における特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群に送達するように設計され得る。ナノ粒子組成物の生理化学的特性は、特定の身体上の標的に対する選択性を高めるために改変され得る。例えば、粒径が、様々な器官の開窓（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎ）のサイズに基づいて調節され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および／または予防薬はまた、１つまたは複数の所望の送達標的に基づいて選択され得る。例えば、治療薬および／または予防薬は、特定の適応症、病態、疾患、または障害のために、および／または特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群への送達（例えば、局所的または特異的送達）のために選択され得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、目的のポリペプチドを生成するように細胞内で翻訳されることが可能な目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み得る。このような組成物は、特定の器官に特異的に送達されるように設計され得る。特定の実施形態において、組成物は、哺乳動物の肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
【０４４４】
ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の量は、ナノ粒子組成物のサイズ、組成、所望の標的および／または用途、または他の特性ならびに治療薬および／または予防薬の特性に左右され得る。例えば、ナノ粒子組成物に有用なＲＮＡの量は、ＲＮＡのサイズ、配列、および他の特性に左右され得る。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬および他の要素（例えば、脂質）の相対量も変化し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約５：１〜約６０：１、例えば、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、および６０：１であり得る。例えば、治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１〜約４０：１であり得る。特定の実施形態において、ｗｔ／ｗｔ比は、約２０：１である。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外−可視分光法）を用いて測定され得る。
【０４４５】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上のＲＮＡを含み、１つ以上のＲＮＡ、脂質、およびそれらの量は、特定のＮ：Ｐ比をもたらすように選択され得る。組成物のＮ：Ｐ比は、ＲＮＡ中のリン酸基の数に対する１つ以上の脂質中の窒素原子のモル比を指す。一般に、より低いＮ：Ｐ比が好適である。１つ以上のＲＮＡ、脂質、およびそれらの量は、約２：１〜約３０：１、例えば、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または３０：１のＮ：Ｐ比をもたらすように選択され得る。特定の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約２：１〜約８：１であり得る。他の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約５：１〜約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．６７：１であり得る。
物理的特性
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
【０４４６】
ナノ粒子組成物は、様々な方法によって特性決定され得る。例えば、顕微鏡法（例えば、透過電子顕微鏡法または走査電子顕微鏡法）が、ナノ粒子組成物の形態およびサイズ分布を調べるのに使用され得る。動的光散乱または電位差測定法（例えば、電位差滴定法）が、ゼータ電位を測定するのに使用され得る。動的光散乱はまた、粒径を決定するのに用いられ得る。ゼータサイザーナノＺＳ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）（マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ））などの機器がまた、ナノ粒子組成物の複数の特性、例えば、粒径、多分散指数、およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
【０４４７】
ナノ粒子組成物の平均サイズは、数１０ｎｍ〜数１００ｎｍであり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、例えば、約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約６０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約７０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約９０ｎｍ、または約９０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。ある実施形態において、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。
【０４４８】
ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散指数は、ナノ粒子組成物の均一性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布を示すのに使用され得る。小さい（例えば、０．３未満）多分散指数は、一般に、狭い粒径分布を示す。ナノ粒子組成物は、約０〜約０．２５、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５の多分散指数を有し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の多分散指数は、約０．１０〜約０．２０であり得る。
【０４４９】
ナノ粒子組成物のゼータ電位は、組成物の運動電位を示すのに使用され得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表し得る。比較的低い電荷（正電荷か負電荷かにかかわらず）を有するナノ粒子組成物が一般に望ましいが、これは、より高度に帯電した種は、細胞、組織、および体内の他の要素と不必要に相互作用し得るためである。ある実施形態において、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約−５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ〜約＋１０ｍＶであり得る。
【０４５０】
治療薬および／または予防薬の封入の効率は、提供される初期の量と比べた、調製後に封入されるかまたは他の形でナノ粒子組成物と結合された治療薬および／または予防薬の量を表す。封入効率は、高いのが望ましい（例えば、ほぼ１００％）。封入効率は、例えば、１つ以上の有機溶媒または洗浄剤でナノ粒子組成物を分解する前および後のナノ粒子組成物を含有する溶液中の治療薬および／または予防薬の量を比較することによって測定され得る。蛍光は、溶液中の遊離治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）の量を測定するのに使用され得る。本明細書に記載されるナノ粒子組成物では、治療薬および／または予防薬の封入効率は、少なくとも５０％、例えば５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。ある実施形態において、封入効率は、少なくとも８０％であり得る。特定の実施形態において、封入効率は、少なくとも９０％であり得る。
【０４５１】
ナノ粒子組成物は、任意に、１つ以上のコーティングを含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤において製剤化され得る。本明細書に記載される組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張り強さ、硬度、または密度を有し得る。
医薬組成物
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、１つ以上の異なる治療薬および／または予防薬を含む１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の１つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
【０４５２】
ある実施形態において、１つ以上の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の総質量または体積の５０％超を構成し得る。例えば、１つ以上の賦形剤または補助成分は、医薬品の慣例（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上を構成し得る。ある実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。ある実施形態において、賦形剤は、ヒトへの使用および獣医学用途のために承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、欧州薬局方（ＥＰ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、および／または国際薬局方（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）の基準を満たしている。
【０４５３】
本開示に係る医薬組成物中の１つ以上のナノ粒子組成物、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療対象の属性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、サイズ、および／または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、医薬組成物は、０．１％〜１００％（ｗｔ／ｗｔ）の１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。
【０４５４】
特定の実施形態において、本開示のナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、貯蔵および／または輸送のために冷蔵または冷凍される（例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度（例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）などの４℃以下の温度で貯蔵される。例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物は、例えば、約−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、または−８０℃で、貯蔵および／または輸送のために冷蔵される溶液である。特定の実施形態において、本開示はまた、ナノ粒子組成物および／または医薬組成物を、４℃以下の温度、例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度、例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）で貯蔵することによって、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のいずれかの化合物を含むナノ粒子組成物および／または医薬組成物の安定性を高める方法にも関する。例えば、本明細書に開示されるナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、約少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも４か月間、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２０か月間、少なくとも２２か月間、または少なくとも２４か月間、例えば、４℃以下（例えば、約４℃〜−２０℃）の温度で安定している。一実施形態において、製剤は、約４℃で少なくとも４週間安定される。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物と、トリス、アセテート（例えば、酢酸ナトリウム）、シトレート（例えば、クエン酸ナトリウム）、生理食塩水、ＰＢＳ、およびスクロースの１つ以上から選択される薬学的に許容できる担体とを含む。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、約７〜８（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０、または７．５〜８もしくは７〜７．８）のｐＨ値を有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物、トリス、生理食塩水およびスクロースを含み、例えば、約−２０℃での貯蔵および／または輸送に好適な、約７．５〜８のｐＨを有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物およびＰＢＳを含み、例えば、約４℃以下での貯蔵および／または輸送に好適な、約７〜７．８のｐＨを有する。本開示に関して「安定性」、「安定化された」、および「安定した」は、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および／または使用中の条件下での、例えば、せん断力、冷解凍ストレスなどのストレスがかけられるときの、化学的または物理的変化（例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化など）に対する本明細書に開示されるナノ粒子組成物および／または医薬組成物の耐性を指す。
【０４５５】
１つ以上のナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、１つ以上の特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群（腎臓系など）への治療薬および／または予防薬の送達によって提供される治療効果から利益を受け得る患者または対象を含む任意の患者または対象に投与され得る。ナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および医薬組成物の本明細書において提供される説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物に関するが、このような組成物は、一般に、任意の他の哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾は、十分に理解されており、通常の獣医学薬理学者は、もしあれば単なる通常の実験を用いて、このような修飾を設計および／または実施することができる。組成物の投与が想定される対象としては、限定はされないが、ヒト、他の霊長類、およびウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、および／またはラットなどの商業的に価値のある哺乳動物を含む他の哺乳動物が挙げられる。
【０４５６】
１つ以上のナノ粒子組成物を含む医薬組成物は、薬理学分野において公知であるかまたは今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を、賦形剤および／または１つ以上の他の補助成分と結合させる工程と、次に、望ましい場合または必要に応じて、生成物を、所望の単回または複数回投与単位に、分割、成形および／または包装する工程とを含む。
【０４５７】
本開示に係る医薬組成物は、単一単位用量、および／または複数の単一単位用量として、調製、包装、および／または大量販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分（例えば、ナノ粒子組成物）を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与され得る活性成分の投与量、および／またはこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の２分の１もしくは３分の１に等しい。
【０４５８】
医薬組成物は、様々な投与経路および方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、医薬組成物は、液体剤形（例えば、乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤）、注射用形態、固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤）、局所および／または経皮投与のための剤形（例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、およびパッチ剤）、懸濁液、粉剤、および他の形態で調製され得る。
【０４５９】
経口および非経口投与のための液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、および／またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、さらなる治療薬および／または予防薬、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および／または芳香剤などのさらなる薬剤を含み得る。非経口投与のための特定の実施形態において、組成物は、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および／またはそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
【０４６０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤および／または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、および／または乳剤であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製に使用され得る。
【０４６１】
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタを介したろ過によって、および／または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０４６２】
活性成分の効果を長く持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射から活性成分の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に左右されるが、この溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与された薬剤形態の吸収の遅延は、薬剤を油媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注入可能製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることによって調製される。
【０４６３】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的に、坐薬であり、これは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔において溶解し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な無刺激の賦形剤と組成物を混合することによって調製され得る。
【０４６４】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、フィルム、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性成分は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ケイ酸塩）、および潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０４６５】
類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に、乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを、または、任意に遅延して、腸管の特定の部分において優先的に放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０４６６】
組成物の局所および／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチ剤が挙げられる。一般に、活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容できる賦形剤および／または任意の必要な防腐剤および／または緩衝剤と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を想定し、経皮パッチ剤は、多くの場合、身体への化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。このような剤形は、例えば、化合物を適切な媒体に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度制御膜を提供するか、および／または化合物をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させるかのいずれかによって、速度が制御され得る。
【０４６７】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達するのに使用するための好適なデバイスとしては、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同第５，１９０，５２１号明細書；同第５，３２８，４８３号明細書；同第５，５２７，２８８号明細書；同第４，２７０，５３７号明細書；同第５，０１５，２３５号明細書；同第５，１４１，４９６号明細書；および同第５，４１７，６６２号明細書に記載されるものなどの短針デバイスが挙げられる。皮内組成物は、ＰＣＴ公開国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載されるものなどの、皮膚への針の有効貫入長さを制限するデバイスおよびその機能的同等物によって投与され得る。液体ジェット式注射器および／または角質層を貫通し、真皮に到達する噴流を生成する針を介して液体組成物を真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同第５，５９９，３０２号明細書；同第５，３３４，１４４号明細書；同第５，９９３，４１２号明細書；同第５，６４９，９１２号明細書；同第５，５６９，１８９号明細書；同第５，７０４，９１１号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；同第５，８９３，３９７号明細書；同第５，４６６，２２０号明細書；同第５，３３９，１６３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，５０３，６２７号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第４，９４０，４６０号明細書；およびＰＣＴ公開国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。圧縮ガスを用いて、粉末状のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速させる弾道（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来の注射器が、皮内投与の古典的なマントー（ｍａｎｔｏｕｘ）法に使用され得る。
【０４６８】
局所投与に好適な製剤としては、限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／または溶液および／または懸濁液などの液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒への活性成分の溶解限度と同程度に高くてもよい。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０４６９】
医薬組成物は、口腔を介した経肺投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好都合には、推進剤の流れを誘導して、粉末を分散させ得る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器内で低沸点推進剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒／粉末分配容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含んでもよく、好都合には、単位剤形で提供される。
【０４７０】
低沸点推進剤は、一般に、大気圧で１８．３℃（６５°Ｆ）未満の沸点を有する液体推進剤を含む。一般に、推進剤は、組成物の５０％〜９９．９％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してもよい。推進剤は、液体の非イオン性および／または固体のアニオン性界面活性剤および／または固体の希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０４７１】
肺送達のために製剤化される医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意に滅菌した水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、好都合には、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて投与され得る。このような製剤は、限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはメチルヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤を含む１つ以上のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。
【０４７２】
肺送達に有用であることが本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻内送達に有用である。鼻内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、かつ約０．２μｍ〜５００μｍの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻から吸い込む方法で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を介した高速吸入によって投与される。
【０４７３】
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）程度から１００％（ｗｔ／ｗｔ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／またはトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含んでもよく、残りが、経口溶解性および／または分解性組成物ならびに、任意に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含む。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む、粉末および／またはエアロゾル化および／または霧化溶液および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均粒径および／または液滴径を有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０４７４】
医薬組成物は、眼投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の活性成分の０．１／１．０％（ｗｔ／ｗｔ）の溶液および／または懸濁液を含む、例えば、点眼薬の形態であり得る。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される任意のさらなる他の成分の１つ以上をさらに含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤として活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬および／または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
細胞内でポリペプチドを生成する方法
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、ｍＲＮＡは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
【０４７５】
一般に、哺乳動物細胞を、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させる工程は、インビボ、エクスビボ、培養下、またはインビトロで行われ得る。細胞と接触されるナノ粒子組成物の量、および／またはその中のｍＲＮＡの量は、接触される細胞または組織のタイプ、投与手段、ナノ粒子組成物およびその中のｍＲＮＡの物理化学的特性（例えば、サイズ、電荷、および化学組成）、および他の要因に左右され得る。一般に、有効量のナノ粒子組成物は、細胞内の効率的なポリペプチド生成を可能にする。効率の測定基準としては、ポリペプチド翻訳（ポリペプチド発現によって示される）、ｍＲＮＡ分解のレベル、および免疫応答指標が挙げられる。
【０４７６】
ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程は、トランスフェクションを含むかまたは引き起こし得る。ナノ粒子組成物の脂質成分を含むリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用し、および／またはそれと融合することによって、トランスフェクションを促進し、および／またはトランスフェクション効率を高め得る。トランスフェクションは、細胞内のｍＲＮＡの翻訳を可能にし得る。
【０４７７】
ある実施形態において、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、治療的に使用され得る。例えば、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、（例えば、翻訳可能領域において）治療用ポリペプチドをコードし、細胞内に接触および／または侵入（例えば、トランスフェクション）すると治療用ポリペプチドを生成し得る。他の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、対象の免疫を改善し、または高め得るポリペプチドをコードし得る。例えば、ｍＲＮＡは、顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードし得る。
【０４７８】
特定の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、ナノ粒子組成物と接触された細胞に実質的に存在しない１つ以上のポリペプチドを置換し得る組み換えポリペプチドをコードし得る。１つ以上の実質的に存在しないポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の突然変異のため欠落していることがある。あるいは、ｍＲＮＡの翻訳によって生成された組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗し得る。拮抗的組み換えポリペプチドは、突然変異によって引き起こされる改変活性または局在化などの、内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害作用に対抗するのが望ましいことがある。別の改変では、ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的にまたは直接拮抗し得る。拮抗される生物学的部分としては、限定はされないが、脂質（例えば、コレステロール）、リポタンパク質（例えば、低比重リポタンパク）、核酸、炭水化物、および小分子毒素が挙げられる。ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、例えば、核などの特定の区画内の局在化のために操作され得、または細胞からの分泌または細胞の細胞膜への転位のために操作され得る。
【０４７９】
ある実施形態において、細胞を、ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させることは、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を低減し得る。細胞は、翻訳可能領域を含む第１の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第１のナノ粒子組成物と接触され得、第１の外因性ｍＲＮＡに対する細胞の自然免疫応答のレベルが決定され得る。続いて、細胞は、第２の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第２の組成物と接触され得、ここで、第２の量は、第１の量と比較して第１の外因性ｍＲＮＡのより少ない量である。あるいは、第２の組成物は、第１の外因性ｍＲＮＡと異なる第１の量の第２の外因性ｍＲＮＡを含み得る。細胞を、第１および第２の組成物と接触させる工程は、１回以上繰り返され得る。さらに、細胞内のポリペプチド生成（例えば、翻訳）の効率は、任意に決定され得、細胞は、標的タンパク質生成効率が達成されるまで、第１および／または第２の組成物と繰り返し再接触され得る。
【０４８０】
ある実施形態において、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法は、細胞を、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、ｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成することができる。
治療剤を細胞および器官に送達する方法
本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸（ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡなど）は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および／または予防薬がｍＲＮＡである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡは、ワクチンとして有用であり得、および／または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）し得る。
【０４８１】
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、細胞（例えば、特定の器官またはその系の細胞）の特定のタイプまたはクラスを標的にし得る。例えば、目的の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、大腿骨、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、器官、またはその系もしくは群への特異的送達は、例えば、哺乳動物へのナノ粒子組成物の投与後に、他の目的地と比べて、より高い割合の、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物が、目的の目的地（例えば、組織）に送達されることを意味する。ある実施形態において、特異的送達は、別の目的地（例えば、脾臓）と比較して、標的化された目的地（例えば、肝臓などの目的の組織）の組織１ｇ当たり治療薬および／または予防薬の量の２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍超の増加をもたらし得る。特定の実施形態において、目的の組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、大腿骨、血管の血管内皮（例えば、冠動脈内または大腿骨内）または腎臓、および腫瘍組織（例えば、腫瘍内投与によって）からなる群から選択される。
【０４８２】
標的化または特異的送達の別の例として、タンパク質−結合パートナ（例えば、抗体またはその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチド）または細胞表面上の受容体をコードするｍＲＮＡが、ナノ粒子組成物に含まれ得る。ｍＲＮＡは、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成および細胞外局在化を指令するために、さらにまたは代わりに使用され得る。あるいは、ナノ粒子組成物の他の治療薬および／または予防薬または要素（例えば、脂質またはリガンド）は、ナノ粒子組成物が、受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように、特定の受容体（例えば、低比重リポタンパク受容体）に対するそれらの親和性に基づいて選択され得る。例えば、リガンドとしては、限定はされないが、特異的結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖ断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖抗体、ラクダ化抗体およびその断片、ヒト化抗体およびその断片、およびその多価形態；単一特異性たは二重特異性抗体を含む多価結合試薬、例えば、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片、ｓｃＦｖタンデム、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、三重特異性抗体（ｔｒｉｂｏｄｉｅｓ）、または四重特異性抗体（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）；およびアプタマー、受容体、および融合タンパク質が挙げられる。
【０４８３】
ある実施形態において、リガンドは、細胞標的特異性の調整を可能にし得る表面結合抗体であり得る。これは、特異性の高い抗体が、所望の標的化部位のための目的のエピトープに対して増加され得るため、特に有用である。一実施形態において、複数の抗体が、細胞の表面において発現され、各抗体は、所望の標的に対して異なる特異性を有し得る。このような手法は、標的とする相互作用の親和性（ａｖｉｄｉｔｙ）および特異性を高めることができる。
【０４８４】
リガンドは、例えば、細胞の所望の局在化または機能に基づいて、生物学分野の当業者によって選択され得る。例えば、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体リガンドは、細胞を、細胞表面に増加した数のエストロゲン受容体を有するエストロゲン依存性の乳癌細胞に標的化することができる。リガンド／受容体相互作用の他の非限定的な例としては、ＣＣＲ１（例えば、関節リウマチ、および／または多発性硬化症における炎症関節組織または脳の治療のために）、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８（例えば、リンパ節組織に対する標的化）、ＣＣＲ６、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０（例えば、腸組織に標的化するために）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ１０（例えば、皮膚に標的化するために）、ＣＸＣＲ４（例えば、一般的な向上した移動のために）、ＨＣＥＬＬ（例えば、炎症および炎症性疾患、骨髄の治療のために）、α４β７（例えば、腸粘膜標的化のために）、およびＶＬＡ−４ＮＣＡＭ−１（例えば、内皮に対する標的化）が挙げられる。一般に、標的化（例えば、癌転移）に関与する任意の受容体が、本明細書に記載される方法および組成物における使用に利用され得る。
【０４８５】
標的化細胞としては、限定はされないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜表層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞が挙げられる。
【０４８６】
特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、肝細胞を標的にし得る。アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）などのアポリポタンパク質が、身体内の中性またはほぼ中性の脂質含有ナノ粒子組成物と結合することが示されており、肝細胞の表面に見られる低比重リポタンパク受容体（ＬＤＬＲ：ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）などの受容体と結合することが知られている。例えば、アキンクＡ．（Ａｋｉｎｃ，Ａ．）ら著、モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．）２０１０、１８、１３５７〜１３６４およびドンＹ．（Ｄｏｎｇ，Ｙ．）ら著、ＰＮＡＳ  ２０１４、１１１、３９５５〜３９６０（これらのそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。したがって、対象に投与される、中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物が、対象の身体内のａｐｏＥを獲得することができるため、治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）を、ＬＤＬＲを含む肝細胞に、標的化して送達することができる。
【０４８７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲのレベルおよび／または活性に依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ依存性である。例えば、細胞がＬＤＬＲ欠損である（例えば、異常なＬＤＬＲ活性および／または異常に低いレベルのＬＤＬＲを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと比較して減少し得る。
【０４８８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲのレベルおよび／または活性に非依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ非依存性である。例えば、細胞がＬＤＬＲ欠損である（例えば、異常なＬＤＬＲ活性および／または異常に低いレベルのＬＤＬＲを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと実質的に同じである。
【０４８９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥのレベルおよび／または活性に依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ依存性である。例えば、細胞がａｐｏＥ欠損である（例えば、異常なａｐｏＥ活性および／または異常に低いレベルのａｐｏＥを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと比較して減少し得る。
【０４９０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥのレベルおよび／または活性に非依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ非依存性である。例えば、細胞がａｐｏＥ欠損である（例えば、異常なａｐｏＥ活性および／または異常に低いレベルのａｐｏＥを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと実質的に同じである。
【０４９１】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ依存性およびａｐｏＥ依存性の両方であり得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用に依存性であり得る。例えば、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用が異常である（例えば、異常に低いレベルの下流シグナル伝達を引き起こす）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと比較して減少し得る。
【０４９２】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ非依存性およびａｐｏＥ非依存性の両方であり得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用に非依存性であり得る。例えば、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用が異常である（例えば、異常に低いレベルの下流シグナル伝達を引き起こす）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと実質的に同じである。
【０４９３】
特定の実施形態において、ａｐｏＥは、ａｐｏＥ３である。
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法は、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞に送達される。
【０４９４】
さらなる実施形態において、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物器官に特異的に送達する方法は、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与することを含み、ここで、投与は、哺乳動物器官をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、器官に送達される。
【０４９５】
特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ非依存性またはａｐｏＥ非依存性、またはその両方である。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ依存性またはａｐｏＥ依存性、またはその両方である。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
疾患および障害を治療する方法
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。ｍＲＮＡのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および／または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
【０４９６】
組成物が投与され得る原因の機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、および／または病態としては、限定はされないが、希少疾患、感染症（ワクチンおよび治療薬の両方として）、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患（例えば、嚢胞性線維症）、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患が挙げられる。複数の疾患、障害、および／または病態が、欠損した（または適切なタンパク質機能が起こらないほど実質的に低下された）タンパク質活性によって特徴付けられ得る。このようなタンパク質は、存在しないことがあり、またはそれらは、実質的に機能しないことがある。機能不全タンパク質の具体例は、ＣＦＴＲタンパク質の機能不全タンパク質変異体を生成し、嚢胞性線維症を引き起こす、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節（ＣＦＴＲ：ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）遺伝子のミスセンス突然変異体である。本開示は、ＲＮＡと、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質、リン脂質（任意に不飽和である）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む脂質成分とを含むナノ粒子組成物を投与することによって、対象におけるこのような疾患、障害、および／または病態を治療するための方法を提供し、ここで、ＲＮＡは、対象の細胞内に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するかまたは他の形で克服するポリペプチドをコードするｍＲＮＡであり得る。
【０４９７】
ある実施形態において、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法は、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、または（２０−Ｉ）の化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与することを含む。
【０４９８】
本開示は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物、およびそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。治療薬および予防薬という用語は、本開示の特徴および実施形態に関して、本明細書において同義的に使用され得る。その治療用組成物、またはイメージング、診断、もしくは予防用組成物は、疾患、障害、および／または病態の予防、治療、診断、またはイメージング、および／または任意の他の目的に有効な任意の適度な量および任意の投与経路を用いて、対象に投与され得る。所与の対象に投与される具体的な量は、対象の種、年齢、および全般的な状態；投与の目的；具体的な組成物；投与方法などに応じて変化し得る。本開示に係る組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化され得る。しかしながら、本開示の組成物の１日総使用量が、担当医によって適切な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効、予防有効、または適切な用量レベル（例えば、イメージングのための）は、もしあれば、治療される障害の重症度および治療される障害が何であるか；用いられる１つ以上の治療薬および／または予防薬；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食習慣；投与時間、投与経路、および用いられる具体的な医薬組成物の排せつ速度；治療の継続期間；用いられる具体的な医薬組成物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬剤；および医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に左右される。
【０４９９】
１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、任意の経路によって投与され得る。ある実施形態において、本明細書に記載される１つ以上のナノ粒子組成物を含む予防、診断、またはイメージング組成物を含む組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮もしくは皮内、皮内、直腸、膣内、腹腔内、眼内、網膜下、硝子体内、局所（例えば、粉剤、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および／または液滴による）、粘膜、経鼻、口腔、経腸、硝子体、腫瘍内、舌下、鼻腔内を含む、様々な経路の１つ以上によって；気管内注入、気管支注入、および／または吸入によって；経口スプレーおよび／または粉末、経鼻スプレー、および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルを介して投与される。ある実施形態において、組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮内に、動脈内に、腫瘍内に、皮下に、眼内に、網膜下に、硝子体内に、または吸入によって投与され得る。しかしながら、本開示は、薬剤送達の科学の起こり得る進歩を考慮に入れて、任意の適切な経路による、組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物の性質（例えば、血流および胃腸管などの様々な身体環境内でのその安定性）、患者の状態（例えば、患者が特定の投与経路に耐えられるかどうか）などを含む様々な要因に左右される。
【０５００】
特定の実施形態において、本開示に係る組成物は、所与の用量で、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇの治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）を送達するのに十分な投与量レベルで投与され得、ここで、１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの治療薬および／または予防薬を提供する。特定の実施形態において、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の、ナノ粒子組成物の治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）が投与され得る。他の実施形態において、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの用量の治療薬および／または予防薬が投与され得る。特定の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。他の実施形態において、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。用量は、ｍＲＮＡ発現および／または治療、診断、予防薬、またはイメージング効果の所望のレベルを得るために、１日１回以上、同じかまたは異なる量で投与され得る。所望の投与量が、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、隔週、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。特定の実施形態において、所望の投与量が、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達され得る。ある実施形態において、例えば、外科手術の前もしくは後、または急性疾患、障害、もしくは病態の場合、単回用量が、投与され得る。
【０５０１】
１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、１つ以上の他の治療、予防、診断、またはイメージング剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」とは、複数の薬剤が同時に投与されるか、および／または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを意味することを意図しないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。例えば、１つ以上の異なる治療薬および／または予防薬を含む１つ以上のナノ粒子組成物が、組み合わせて投与され得る。組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬または医療手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。ある実施形態において、本開示は、それらの生物学的利用能を向上させ、それらの代謝を抑制および／または調節し、それらの排泄を阻害し、および／または体内でのそれらの分布を調節する薬剤と組み合わされた、組成物、またはそのイメージング、診断、もしくは予防用組成物の送達を包含する。
【０５０２】
組み合わせて用いられる治療、予防、診断、またはイメージング活性剤は、単一の組成物として一緒に投与されるか、または異なる組成物として別個に投与され得ることがさらに理解されよう。一般に、組み合わせて使用される薬剤は、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、組み合わせて用いられるレベルは、個々に用いられるレベルより少ない。
【０５０３】
併用レジメンに用いるための治療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順の適合性ならびに達成しようとする所望の治療効果を考慮に入れる。用いられる治療法は、同じ障害について所望の効果を達成することができ（例えば、癌を治療するのに有用な組成物は、化学療法剤と同時に投与され得る）、またはそれらは、異なる効果（例えば、注入に関連する反応などの、何らかの有害な作用の制御）を達成することができることも理解されよう。
【０５０４】
ナノ粒子組成物は、組成物の有効性および／または治療濃度域を増大するために、薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤は、例えば、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ：ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、または抗ヒスタミンであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、必要とする対象を治療し、または治療薬および／または予防薬を、対象（例えば、哺乳動物）に送達する方法は、ナノ粒子組成物を投与する前に、対象を１つ以上の薬剤で前処理することを含み得る。例えば、対象は、有用な量（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、または任意の他の有用な量）のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬で前処理され得る。前処理は、ナノ粒子組成物の投与の前の２４時間以内（例えば、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間、４時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、または１０分以内）に行われてもよく、例えば、投与量を増加させて、１回、２回、またはそれ以上行われ得る。
【０５０５】
本明細書に記載されるいずれかの方法または使用において、特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲ欠損またはａｐｏＥ欠損またはその両方である。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲ欠損でなく、または正常なＬＤＬＲレベルおよび／または活性を有する。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ａｐｏＥ欠損でなく、または正常なａｐｏＥレベルおよび／または活性を有する。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの異常な相互作用を有する。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの正常な相互作用を有する。
【０５０６】
約、およそ：本明細書において使用される際、目的の１つ以上の値に適用される際の「およそ」および「約」という用語は、記載される参照値と類似の値を指す。特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、特に記載しない限りまたは文脈から別の解釈が明らかでない限り（ただし、このような数値が考えられる値の１００％を超える場合を除く）、記載される参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下の値の両方向（超または未満）以内の値の範囲を指す。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分における所与の化合物の量に関して使用される場合、「約」は、記載される値の＋／−１０％を意味し得る。例えば、約４０％の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、３０〜５０％の化合物を含み得る。
【０５０７】
化合物：本明細書において使用される際、「化合物」という用語は、示される構造のあらゆる異性体および同位体を含むことを意味する。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の異なる中性子数に起因する異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体は、常法によって、溶媒和物および水和物を形成するために、溶媒または水分子と組み合わせて調製され得る。
【０５０８】
接触させる：本明細書において使用される際、「接触させる」という用語は、２つ以上の実体間の物理的接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞およびナノ粒子に、物理的接続を共有させることを意味する。細胞を外部の実体とインビボおよびエクスビボの両方で接触させる方法は、生物学分野において周知である。例えば、ナノ粒子組成物および哺乳動物内に配置された哺乳動物細胞を接触させることは、様々な投与経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下）によって行われてもよく、様々な量のナノ粒子組成物を含み得る。さらに、２つ以上の哺乳動物細胞が、ナノ粒子組成物によって接触され得る。
【０５０９】
送達する：本明細書において使用される際、「送達する」という用語は、実体を目的地に提供することを意味する。例えば、治療薬および／または予防薬を対象に送達することは、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路によって）投与することを含み得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与は、１つ以上の細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み得る。
【０５１０】
向上した送達：本明細書において使用される際、「向上した送達」という用語は、目的の標的組織への対照ナノ粒子（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）による治療薬および／または予防薬の送達のレベルと比較して、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）へのナノ粒子による治療薬および／または予防薬の、より多い（例えば、少なくとも１．５倍多い、少なくとも２倍多い、少なくとも３倍多い、少なくとも４倍多い、少なくとも５倍多い、少なくとも６倍多い、少なくとも７倍多い、少なくとも８倍多い、少なくとも９倍多い、少なくとも１０倍多い）送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および／または予防薬の量と比較することによって測定され得る。標的組織へのナノ粒子の向上した送達が、治療される対象において決定される必要がなく、それが、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されよう。
【０５１１】
特異的送達：本明細書において使用される際、「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、標的以外の組織（例えば、哺乳動物の脾臓）と比較して、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）へのナノ粒子による治療薬および／または予防薬の、より多い（例えば、少なくとも１．５倍多い、少なくとも２倍多い、少なくとも３倍多い、少なくとも４倍多い、少なくとも５倍多い、少なくとも６倍多い、少なくとも７倍多い、少なくとも８倍多い、少なくとも９倍多い、少なくとも１０倍多い）送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および／または予防薬の量と比較することによって測定され得る。例えば、腎血管標的については、治療薬および／または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓に送達されるものと比較して、組織１ｇ当たり１．５、２倍、３倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍多い治療薬および／または予防薬が腎臓に送達される場合、治療薬および／または予防薬は、肝臓および脾臓と比較して、哺乳動物の腎臓に特異的に提供される。標的組織に特異的に送達するナノ粒子の能力が、治療される対象において決定される必要はなく、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されよう。
【０５１２】
封入効率：本明細書において使用される際、「封入効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬および／または予防薬の最初の総量に対する、ナノ粒子組成物の一部になる治療薬および／または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供される合計１００ｍｇの治療薬および／または予防薬のうち９７ｍｇの治療薬および／または予防薬が、ナノ粒子組成物に封入される場合、封入効率は、９７％として示され得る。本明細書において使用される際、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な包接（ｐａｒｔｉａｌ  ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）、閉じ込め（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ）、包囲（ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ）、または包み込み（ｅｎｃａｓｅｍｅｎｔ）を指し得る。
【０５１３】
発現：本明細書において使用される際、核酸配列の「発現」は、ポリペプチドまたはタンパク質へのｍＲＮＡの翻訳、および／またはポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
【０５１４】
インビトロ：本明細書において使用される際、「インビトロ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応容器、細胞培養物、ペトリ皿などで起こる事象を指す。
【０５１５】
インビボ：本明細書において使用される際、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織）内で起こる事象を指す。
エクスビボ：本明細書において使用される際、「エクスビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織）の外部で起こる事象を指す。エクスビボ事象は、天然（例えば、インビボ）環境から最小限に変化された環境内で起こり得る。
【０５１６】
異性体：本明細書において使用される際、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、両性イオン、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、したがって、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオマー（例えば、鏡像異性体（すなわち、（＋）もしくは（−））またはシス／トランス異性体）として存在し得る。本開示は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマーとして純粋な）ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物、例えば、ラセミ体を含む、本明細書に記載される化合物のあらゆる異性体を包含する。化合物の鏡像異性体および立体異性体混合物およびそれらをそれらの成分鏡像異性体または立体異性体に分割する手段は周知である。
【０５１７】
脂質成分：本明細書において使用される際、「脂質成分」は、１つ以上の脂質を含むナノ粒子組成物の成分である。例えば、脂質成分は、１つ以上のカチオン性／イオン性脂質、ＰＥＧ化脂質、構造脂質、または他の脂質、例えば、リン脂質を含み得る。
【０５１８】
リンカー：本明細書において使用される際、「リンカー」は、２つの部分を連結する部分、例えば、キャップ種の２つのヌクレオシド間の結合である。リンカーは、限定はされないが、リン酸基（例えば、ホスフェート、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、およびホスホネート）、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含む１つ以上の基を含み得る。例えば、キャップ類似体の２つのヌクレオシドは、三リン酸基または２つのホスフェート部分およびボラノリン酸部分を含む鎖によって、それらの５’位において連結され得る。
【０５１９】
投与の方法：本明細書において使用される際、「投与の方法」は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または組成物を対象に送達する他の方法を含み得る。投与の方法は、身体の特定の領域または系への送達を標的化する（例えば、特異的に送達する）ように選択され得る。
【０５２０】
修飾：本明細書において使用される際、「修飾」は、非天然を意味する。例えば、ＲＮＡは、修飾ＲＮＡであり得る。すなわち、ＲＮＡは、天然でない１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。「修飾」種は、本明細書において「改変」種と呼ばれることもある。種は、化学的に、構造的に、または機能的に修飾または改変され得る。例えば、修飾核酸塩基種は、天然でない１つ以上の置換を含み得る。
【０５２１】
Ｎ：Ｐ比：本明細書において使用される際、「Ｎ：Ｐ比」は、例えば、脂質成分およびＲＮＡを含むナノ粒子組成物中の、ＲＮＡ中のリン酸基に対する脂質中のイオン性（生理学的ｐＨ範囲で）窒素原子のモル比である。
【０５２２】
ナノ粒子組成物：本明細書において使用される際、「ナノ粒子組成物」は、１つ以上の脂質を含む組成物である。ナノ粒子組成物は、典型的に、マイクロメートルのオーダーまたはより小さいサイズであり、脂質二重層を含み得る。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ：ｌｉｐｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、リポソーム（例えば、脂質小胞）、およびリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、５００ｎｍ以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
【０５２３】
天然に存在する：本明細書において使用される際、「天然に存在する」は、人工的な補助なしに自然界に存在することを意味する。
患者：本明細書において使用される際、「患者」は、治療を求めるまたは治療が必要となり得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または病態について専門家による医療を受けている対象を指す。
【０５２４】
ＰＥＧ脂質：本明細書において使用される際、「ＰＥＧ脂質」または「ＰＥＧ化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
薬学的に許容できる：「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
【０５２５】
薬学的に許容できる賦形剤：本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる賦形剤」という語句は、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁、複合体化（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ）、または溶解させることができるビヒクル）であって、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性である特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば：固結防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング、香味料、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、および水和水が挙げられる。例示的な賦形剤としては、限定はされないが：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファでんぷん、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、ビタミンＣ、キシリトール、および本明細書に開示される他の種が挙げられる。
【０５２６】
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、ある場合における特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が、同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。さらに、式によって表される化合物について、結晶多形が存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
【０５２７】
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、全て同じ元素組成を有するが、異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、１つの結晶形態が優位になり得る。化合物の結晶多形は、様々な条件下で結晶化によって調製され得る。
【０５２８】
薬学的に許容できる塩：組成物は、１つ以上の化合物の塩も含み得る。塩は、薬学的に許容できる塩であり得る。本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって）親化合物が改変された、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン（限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）が挙げられる。本開示の薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好適である。好適な塩の一覧は、「レミントンの薬学の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）、１９８５、ｐ．１４１８、「製剤用塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．スタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）およびＣ．Ｇ．ワームス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編）、ワイリー−ＶＣＨ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、２００８、およびバージ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６６、１〜１９（１９７７）（これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に援用される）に見出される。
【０５２９】
リン脂質：本明細書において使用される際、「リン脂質」は、ホスフェート部分および１つ以上の炭素鎖、例えば、不飽和脂肪酸鎖を含む脂質である。リン脂質は、１つ以上の多重（例えば、二重または三重）結合（例えば、１つ以上の不飽和）を含み得る。特定のリン脂質は、膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負に帯電したリン脂質と相互作用し得る。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の１つ以上の要素が、膜を通過することを可能にし、例えば、細胞への１つ以上の要素の送達を可能にする。
【０５３０】
多分散指数：本明細書において使用される際、「多分散指数」は、系の粒度分布の均一性を表す比率である。例えば、０．３未満の小さい値は、狭い粒度分布を示す。
ポリペプチド：本明細書において使用される際、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然でまたは合成で生成（例えば、単離または精製）され得るペプチド結合によって典型的に結合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
【０５３１】
ＲＮＡ：本明細書において使用される際、「ＲＮＡ」は、天然に存在するかまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、ＲＮＡは、１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾されたおよび／または天然に存在しない成分を含み得る。ＲＮＡは、キャップ構造、鎖終止ヌクレオシド、ステムループ、ポリＡ配列、および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ＲＮＡは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。例えば、ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）であり得る。特定のポリペプチドをコードするｍＲＮＡの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内のｍＲＮＡのインビボ翻訳は、コードされたポリペプチドを生成し得る。ＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。
【０５３２】
単一単位用量：本明細書において使用される際、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一経路／単一接触点、すなわち、単回の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
【０５３３】
分割用量：本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一単位用量または１日総用量を２つ以上の用量に分割することである。
１日総用量：本明細書において使用される際、「１日総用量」は、２４時間の期間に投与または処方される量である。それは、単一単位用量として投与され得る。
【０５３４】
サイズ：本明細書において使用される際、ナノ粒子組成物に関して「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
対象：本明細書において使用される際、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的で本開示に係る組成物が投与され得るいずれかの生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物）および／または植物が挙げられる。
【０５３５】
標的細胞：本明細書において使用される際、「標的細胞」は、任意の１つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物の組織もしくは器官において見出され得る。生物は、動物、好適には哺乳動物、より好適にはヒト、最適には患者であり得る。
【０５３６】
標的組織：本明細書において使用される際、「標的組織」は、治療薬および／または予防薬の送達が、所望の生物学的および／または薬理学的効果をもたらし得る任意の１つ以上の目的の組織タイプを指す。目的の標的組織の例としては、特定の組織、器官、およびその系または群が挙げられる。特定の用途において、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管の血管内皮（例えば、冠動脈内または大腿骨内）、または腫瘍組織（例えば、腫瘍内投与によって）であり得る。「標的以外の組織」は、コードされたタンパク質の発現が、所望の生物学的および／または薬理学的効果をもたらさない任意の１つ以上の組織タイプを指す。特定の用途において、標的以外の組織は、肝臓および脾臓を含み得る。
【０５３７】
治療薬および／または予防薬：「治療薬」という用語は、対象に投与されると、治療および／または診断効果を有する、および／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を引き起こす任意の薬剤を指す。「予防薬」という用語は、対象に投与されると、予防効果を有する任意の薬剤を指す。治療薬および／または予防薬は、「活性物質（ａｃｔｉｖｅ）」または「活性剤」とも呼ばれる。このような薬剤としては、限定はされないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬剤、タンパク質、および核酸が挙げられる。
【０５３８】
治療有効量：本明細書において使用される際、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、および／または病態に罹患しているか、または罹患しやすい対象に投与されると、感染症、疾患、障害、および／または病態を治療する、その症状を改善する、診断する、予防する、および／またはその開始を遅延させるのに十分な送達される薬剤（例えば、核酸、薬剤、組成物、治療薬、診断剤、予防薬など）の量を意味する。
【０５３９】
トランスフェクション：本明細書において使用される際、「トランスフェクション」は、種（例えば、ＲＮＡ）を細胞に導入することを指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行われ得る。
【０５４０】
治療する：本明細書において使用される際、「治療する」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、および／または病態の１つ以上の症状または特徴の部分的もしくは完全な緩和、回復、改善、軽減、その開始の遅延、その進行の阻害、その重症度の軽減、および／またはその発生率の低下を指す。例えば、癌を「治療する」ことは、腫瘍の生存、成長、および／または広がりの阻害を指し得る。治療は、疾患、障害、および／または病態に関連する病変を発症するリスクを低減する目的で、疾患、障害、および／または病態の兆候を示していない対象および／または疾患、障害、および／または病態の初期兆候しか示していない対象に投与され得る。
【０５４１】
ゼータ電位：本明細書において使用される際、「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物中の脂質の運動電位である。
当業者は、本開示に係る特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または単なる日常的な実験を用いて、それを確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
【０５４２】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の構成要素間に「または」を含む特許請求の範囲または本明細書の記載は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、群の構成要素の１つ、２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している場合、満たされると考えられる。本開示は、群のちょうど１つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、群の構成要素の２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本明細書において使用される際、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、およびＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣから選択される」、「Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される」などの表現は、特に規定されない限り、同義的に使用され、全て、Ａ、Ｂ、および／またはＣからなる群からの選択、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、またはそれらの任意の組合せを指す。
【０５４３】
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非限定的であることを意図され、追加の要素または工程の包含を許容するが、それを必要とするわけではないことも留意される。したがって、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書において使用されるとき、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語も、包含され、開示される。本明細書全体にわたって、組成物が、特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物はまた、記載される成分から本質的になるか、またはからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるか、またはからなることが考えられる。さらに、工程の順序または特定の動作を行う順序が、本発明が動作可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
【０５４４】
範囲が示される場合、両端の値が含まれる。さらに、特に記載されない限り、または文脈および当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１まで、本開示の様々な実施形態における記載範囲内のあらゆる特定の値または部分範囲を想定し得ることが理解されるべきである。
【０５４５】
本開示の合成方法は、様々な官能基を許容することができるため、様々な置換出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後またはほぼ最後に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容できる塩にさらに転化することが望ましいことがある。
【０５４６】
本開示の化合物は、様々な方法で、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、容易に調製される中間体から調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得られる。いずれか１つまたはいくつかの資料に限定されないが、参照により本明細書に援用される、スミスＭ．Ｂ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．）、マーチＪ．（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）著、「マーチ最新有機化学：反応、機構、および構造（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第５版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）、ワッツＰ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９９；Ｒ．ラロック（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ）著、「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨパブリッシャー（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８９）；Ｌ．フィーザー（Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびＭ．フィーザー（Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ）著、「フィーザーおよびフィーザーの有機合成用試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）（１９９４）；およびＬ．パケット（Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、「有機合成用試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）（１９９５）などの古典的なテキストが、有用であり、当該技術分野において公知の有機合成の認識された参考テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を、限定するのではなく、例示するように設計される。
【０５４７】
本明細書に記載される式のいずれかで表される本開示の化合物は、以下のスキーム１〜３に示される手順にしたがって、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から調製され得る。スキーム中の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５）は、本明細書に定義されるとおりであり、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、アルキルである。当業者は、本明細書に記載される反応シーケンスおよび合成スキーム中、保護基の導入および除去などの特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。
【０５４８】
当業者は、特定の基が、保護基の使用による、反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の類似の官能基を区別するのに使用され得る。保護基の一覧およびこれらの基をどのように導入および除去するかは、グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）、ワッツＰ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９９に見出される。
【０５４９】
好適な保護基としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：
ヒドロキシル部分については：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ；
カルボン酸については：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル；
アミンについては：Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ、Ａｃ、Ｂｎ、Ｔｒ、Ｔｓ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン；
ジオールについては：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド；
チオールについては：Ａｃ；
ベンズイミダゾールについては：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ；
アルデヒドについては：ジ−アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
【０５５０】
本明細書に記載される反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されない場合、反応から生成され得る考えられる全ての立体異性体を意味するものと理解される。当業者は、反応が、１つの異性体を優先的に得るように最適化され得るか、または新たなスキームが、単一の異性体を生成するために考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
【０５５１】
【化７３】
2019508371.tif 000087
【０５５２】
上記のスキーム１は、本開示の脂質の合成のための１１工程手順を示す。（ａ）アルデヒド（Ｉ−１）が、適切な溶媒、例えばＡｃＯＨ中で、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、および塩基、例えばＮＥｔ３の存在下で、グリシンメチルエステル塩酸塩と反応されて、メチルジアルキルグリシネート（Ｉ−２）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えばジクロロエタン中で行われ得る。メチルジアルキルグリシネート（Ｉ−２）が、例えばＴＨＦ中で、水酸化リチウムを用いて加水分解されて、それぞれのリチウムアルキルグリシネート（Ｉ−３）が生成される。例えばＴＨＦ中の（Ｉ−３）の溶液が、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、およびカップリング剤、例えばプロピルホスホン酸無水物の存在下で、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジンと反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アルキル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４）が形成され、次に、それが、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて脱保護されて、２−（アルキル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（Ｉ−５）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われ得る。（ｂ）ブロモアルカン（Ｉ−６）が、強塩基、例えばＮａＨの存在下で、および適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルアルキルグリシネートと反応されて、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−アルキルグリシネート（Ｉ−７）が形成され、次に、それが、例えばＴＦＡを用いて脱保護されて、メチルアルキルグリシネート（Ｉ−８）が得られる。脱保護反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン中で行われ得る。（ｃ）ブロモアルカン（Ｉ−６）が、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で、アルカリ性条件（例えばＫ２ＣＯ３）下で、および触媒、例えばＫＩの存在下で、エタノール−１−アミンと反応されて、２−（ジアルキルアミノ）エタノール（Ｉ−９）が形成され、それが、塩基、例えばトリエチルアミン、および適切な溶媒、例えばＤＣＭの存在下で、好適な試薬、例えばメシルクロリドを用いて、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−アルキルアルカン−１−アミン（Ｉ−１０）に転化される。（ｄ）（ｂ）にしたがって得られるメチルアルキルグリシネート（Ｉ−８）、および（ｃ）にしたがって得られるＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−アルキルアルカン−１−アミン（Ｉ−１０）が、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３および求核触媒、例えばＫＩの存在下で結合されて、メチルグリシネート中間体（Ｉ−１１）が形成され、次に、それが、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、水酸化リチウムを用いて加水分解されて、リチウムグリシネート化合物（Ｉ−１２）が得られる。（ｅ）（ａ）にしたがって得られる２−（アルキル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（Ｉ−５）および（ｄ）にしたがって得られる化合物（Ｉ−１２）が、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、およびカップリング剤、例えばプロピルホスホン酸無水物の存在下で、反応されて、生成物（Ｐ−１）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で行われ得る。
【０５５３】
【化７４】
2019508371.tif 000088
【０５５４】
上記のスキーム２は、本開示の脂質の合成のための６工程手順を示す。（ａ）市販のｔｅｒｔ−ブチル４−グリシルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（ＩＩ−１）が、適切な溶媒、例えばシクロペンチルメチルエーテル／アセトニトリル中で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３および求核触媒、例えばＫＩの存在下で、ブロモアルカンと反応され、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて脱保護されて、２−（ジアルキルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンが得られる。脱保護工程は、有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われ得る。（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（ＩＩ−４）が、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で、１，２−ジアミノエタンと反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）グリシネート（ＩＩ−５）が得られ、それが、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３および求核触媒、例えばＫＩの存在下で、ブロモアルカンと結合されて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（ジアルキルアミノ）エチル）−Ｎ−アルキルグリシネート（ＩＩ−６）が得られる。例えばＴＦＡを用いたＩＩ−６の脱保護により、対応するグリシン化合物（ＩＩ−７）が得られる。（ｃ）塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、およびカップリング剤、例えばプロピルホスホン酸無水物との存在下における、（ａ）にしたがって得られる（ＩＩ−３）と、（ｂ）にしたがって得られる（ＩＩ−７）との反応により、生成物（Ｐ−２）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフラン中で行われ得る。
【０５５５】
【化７５】
2019508371.tif 000089
【０５５６】
上記のスキーム３に示されるように、本開示の特定の化合物の合成のための中間体が、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのアミノ基をアルキル化することによって得られる。同様の反応が、
【０５５７】
【化７６】
2019508371.tif 000090
【０５５８】
などの様々な出発材料を用いて行われ得る。
さらに、先行技術に含まれる本開示のいずれかの特定の実施形態が、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合であっても、除外され得る。
【０５５９】
全ての引用資料、例えば、本明細書で引用される参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用に際して明示的に記載されていない場合であっても、参照により本出願に援用される。引用資料と本出願の記載内容に矛盾が生じる場合、本出願の記載内容が優先されるものとする。刊行物および特許文献の引用は、いずれも関連する先行技術であると承認することを意図されておらず、その内容または日付について承認するものでもない。本発明は、明細書として記載されているが、当業者は、本発明が、様々な実施形態で実施され得ること、および上記の説明および以下の実施例が、例示のためのものであり、以下に続く特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【実施例】
【０５６０】
実施例１：式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物の合成
Ａ．一般的な考慮事項
使用される全ての溶媒および試薬は、市販品として入手され、特に記載されない限り、そのまま使用された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー・ウルトラシールド（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ）３００ＭＨｚ機器またはバリアン・ユニティー・イノバ（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ）４００ＭＨｚ機器を用いて、３００Ｋで、ＣＤＣｌ３中で記録した。化学シフトが、１ＨについてのＴＭＳ（０．００）に対する百万分率（ｐｐｍ）として報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆゴールド・フラッシュ・カートリッジ（ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ）（粒径：２０〜４０μｍ）を用いて、ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ＋ルーメン・インスツルメンツ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋  Ｌｕｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において行った。逆相クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ  ＲｆゴールドＣ１８ハイ・パフォーマンス（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）カラムを用いて、ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ＋ルーメン・インスツルメンツ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋  Ｌｕｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において行った。ＤＡＤおよびＥＬＳＤを備えたウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ）機器ならびにＺＯＲＢＡＸラピッド・レゾリューション・ハイ・デフィニション（ＺＯＲＢＡＸ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｈｉｇｈ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）（ＲＲＨＤ）ＳＢ−Ｃ１８  ＬＣカラム、２．１ｍｍ、５０ｍｍ、１．８μｍ、および１．２ｍＬ／分で５分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む水中６５〜１００％のアセトニトリルの勾配を用いた、逆相ＵＰＬＣ−ＭＳ（保持時間、ＲＴ、分）による分析によって、全ての最終化合物は、８５％超純粋であることが測定された。注入量は５μＬであり、カラム温度は８０℃であった。検出は、ウォーターズＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ）質量分析計（米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ））および蒸発光散乱検出器を用いて、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいて行った。
【０５６１】
化合物１２および１９の合成について記載される手順は、一般に、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）で表される化合物の合成に適用可能である。
【０５６２】
以下の略語が本明細書において用いられる：
ｒｔ：室温
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｂ．化合物１：２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ドデシルアセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５６３】
【化７７】
2019508371.tif 000091
【０５６４】
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の、１−ブロモドデカン（３．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２１７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４２ｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．１８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ４７Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．６０−１．２２（ｂｒ．ｍ，２９Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシルアセトアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５６５】
【化７８】
2019508371.tif 000092
【０５６６】
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシルアセトアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、リチウムジドデシルグリシン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．４５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（０．１２ｇ、６３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ９８Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９２．０８２。
工程３：２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【０５６７】
【化７９】
2019508371.tif 000093
【０５６８】
化合物１１のための工程４と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミドは、０．２５ｍＬのＤＣＭ中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシルアセトアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）から合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ９０Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９２．９８４。
工程４：化合物１：２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ドデシルアセトアミド
【０５６９】
【化８０】
2019508371.tif 000094
【０５７０】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ドデシルアセトアミドは、０．５ｍＬのＭｅＣＮ中の、２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）から合成して、５８％の収率で５８．５ｍｇを得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７２．５８５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．８２−３．２３（ｂｒ．ｍ．８Ｈ）；３．０４−２．９０（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）；２．４７（ｍ，１８Ｈ）；１．２４（ｍ，１００Ｈ）；０．９６（ｍ，１５Ｈ）．
Ｃ．化合物２：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５７１】
【化８１】
2019508371.tif 000095
【０５７２】
１０ｍＬのＭｅＣＮ中の、１−ブロモドデカン（１．１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）と、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との混合物は、室温で１２時間撹拌させた。この後、反応物は、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７１Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６６．６５５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，１０Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．４０−１．２４（ｍ，４０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン
【０５７３】
【化８２】
2019508371.tif 000096
【０５７４】
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミンは、６ｍＬのＤＣＭ中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６．２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）から合成して、６５％の収率で４９０ｍｇを得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６３Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．３７９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．８８（ｔ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，１０Ｈ）；１．４３−１．２４（ｍ，４０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物２：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０５７５】
【化８３】
2019508371.tif 000097
【０５７６】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、０．５ｍＬのＴＨＦ中の、Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン（３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．１２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）から合成して、１７．７ｍｇ（１７％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７１．４７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；２．３３−２．５７（ｍ，２２Ｈ）；１．２４−１．３９（ｍ，１００Ｈ）；０．８８（ｔ，１５Ｈ）．
Ｄ．化合物３：２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５７７】
【化８４】
2019508371.tif 000098
【０５７８】
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（８０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６８３ｍｇ、５０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ１００Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７７８．１６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４４（ｔ，４Ｈ）；３．１１−２．８６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７８−２．３２（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８０−１．０５（ｂｒ．ｍ，６９Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）．
工程２：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
【０５７９】
【化８５】
2019508371.tif 000099
【０５８０】
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．４ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５９５ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ９２Ｎ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６７８．１６。
工程３：化合物３：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０５８１】
【化８６】
2019508371.tif 000100
【０５８２】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、０．５ｍＬのＴＨＦ中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、リチウムジドデシルグリシン（３３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０２６ｍＬ）から合成して、３３．９ｍｇ（４３％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７１．４７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；２．３３−２．５７（ｍ，２２Ｈ）；１．２４−１．３９（ｍ，１００Ｈ）；０．８８（ｔ，１５Ｈ）．
Ｅ．化合物４：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルジノニルグリシネート
【０５８３】
【化８７】
2019508371.tif 000101
【０５８４】
化合物１１のための工程１と同じ方法で、メチルジノニルグリシネートは、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の、グリシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）、９５％のノナナール（１５．０ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．１ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．７ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．５ｇ、２６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ４３ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４３．６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，４Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程２：リチウムジノニルグリシネート
【０５８５】
【化８８】
2019508371.tif 000102
【０５８６】
化合物１１のための工程２と同じ方法で、リチウムジノニルグリシネートは、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、メチルジノニルグリシネート（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．０ｇ、８８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．７１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４１ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２８．３７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：ｐｐｍ  ３．１３（ｓ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，４Ｈ）；１．５１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９２（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５８７】
【化８９】
2019508371.tif 000103
【０５８８】
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、リチウムジノニルグリシネート（２．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．２３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１０．７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８２４ｍｇ、２８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５７Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９６．７２。
工程４：２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０５８９】
【化９０】
2019508371.tif 000104
【０５９０】
化合物１１のための工程４と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、ＤＣＭ（６．４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８２４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６．４ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４６ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４９Ｎ３Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９６．６８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｔ，４Ｈ）；１．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程５：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ノニルグリシネート
【０５９１】
【化９１】
2019508371.tif 000105
【０５９２】
化合物１１のための工程５と同じ方法で、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ノニルグリシネートは、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、１．７１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．３２ｇ、２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０２−３．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．２６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６５−１．３９（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程６：メチルノニルグリシネート
【０５９３】
【化９２】
2019508371.tif 000106
【０５９４】
化合物１１のための工程６と同じ方法で、メチルノニルグリシネートは、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ノニルグリシネート（３．３２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２．２３ｇ、９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ）；１．６９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．５１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程７：メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート
【０５９５】
【化９３】
2019508371.tif 000107
【０５９６】
化合物１１のための工程９と同じ方法で、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネートは、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の、メチルノニルグリシネート（４４９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（８３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９５８ｍｇ、９０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．９７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｓ，２Ｈ）；２．９５−２．１５（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程８：Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン
【０５９７】
【化９４】
2019508371.tif 000108
【０５９８】
化合物１１のための工程１０と同じ方法で、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート（９５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、および１ＭのＬｉＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５１４ｍｇ、５５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６４Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９７．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．９２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；３．１４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４５−１．１３（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程９：化合物４：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０５９９】
【化９５】
2019508371.tif 000109
【０６００】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６１．５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（８５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８ｍｇ、２８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８７５．７６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．８２−３．４９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．６８−２．１８（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８２−１．０２（ｂｒ．ｍ，７０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｆ．化合物５：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
【０６０１】
【化９６】
2019508371.tif 000110
【０６０２】
化合物１１のための工程９と同じ方法で、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネートは、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の、メチルドデシルグリシネート（５３５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（８３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８５ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５３．９６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；２．９０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８５−１．０５（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン
【０６０３】
【化９７】
2019508371.tif 000111
【０６０４】
化合物１１のための工程１０と同じ方法で、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシンは、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（３８５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、および１ＭのＬｉＯＨ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２２５ｍｇ、６０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３４Ｈ７０Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５３９．９３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７３（ｓ，２Ｈ）；３．６２−３．３９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．０９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｂｒ，４２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程３：化合物５：
２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６０５】
【化９８】
2019508371.tif 000112
【０６０６】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（９２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８ｍｇ、２６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１１７Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９１７．６７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．８６−３．４５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．７３−２．２７（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８６−１．００（７６Ｈ）；０．９１（ｔ，１５Ｈ）．
Ｇ．化合物６：
２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート
【０６０７】
【化９９】
2019508371.tif 000113
【０６０８】
化合物１１のための工程９と同じ方法で、メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、メチルノニルグリシネート（３５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（８２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４６０ｍｇ、４７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７８Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９６．０３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｓ，２Ｈ）；２．８０−２．２４（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．５６−１．００（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン
【０６０９】
【化１００】
2019508371.tif 000114
【０６１０】
化合物１１のための工程１０と同じ方法で、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）中の、メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート（４６０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、および１ＭのＬｉＯＨ（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３２３ｍｇ、７２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３７Ｈ７６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８２．００。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．１７（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．８２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２７（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）．
工程３：化合物６：
２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６１１】
【化１０１】
2019508371.tif 000115
【０６１２】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（９９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４５ｍｇ、３０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６１Ｈ１２３Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９５９．９８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．８１−３．４９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．７０−２．２５（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，８２Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｈ．化合物７：
２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６１３】
【化１０２】
2019508371.tif 000116
【０６１４】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（１０７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３４ｍｇ、２０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６４Ｈ１２９Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１００１．９７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．８５−２．１８（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；１．９１−１．００（ｂｒ．ｍ，８８Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｉ．化合物８：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６１５】
【化１０３】
2019508371.tif 000117
【０６１６】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２０２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２３０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．１６２ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．７５２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１４８ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６１Ｈ１２３Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９５９．７４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．８２−３．４９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．６６−２．３０（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８５−１．０２（ｂｒ．ｍ，８２Ｈ）、０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｊ．化合物９：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６１７】
【化１０４】
2019508371.tif 000118
【０６１８】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、（７６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、（９３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５９ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６４Ｈ１２９Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１００１．６５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．９５−２．２３（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；２．０５−１．００（ｂｒ．ｍ，８８Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｋ．化合物１０：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６１９】
【化１０５】
2019508371.tif 000119
【０６２０】
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１０１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５６ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６７Ｈ１３５Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０４３．８８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．９５−２．１５（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；１．９０−１．０５（ｂｒ．ｍ，９４Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｌ．化合物１１：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルジドデシルグリシネート
【０６２１】
【化１０６】
2019508371.tif 000120
【０６２２】
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で１５分間撹拌させた。ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の９２％のドデカノール（２０．０ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．１ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）および酢酸（５．７ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。反応物は、飽和炭酸水素ナトリウムのゆっくりとした添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチルジドデシルグリシネート（７．７ｇ、４５％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．６９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：リチウムジドデシルグリシネート
【０６２３】
【化１０７】
2019508371.tif 000121
【０６２４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（９０．４ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）中のメチルジドデシルグリシネート（７．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、白色の粉末になるまで濃縮した。この粉末は、水中で懸濁させ、ろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、リチウムジドデシルグリシネート（７．０ｇ、９３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５３ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１２．８３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：ｐｐｍ  ３．１４（ｓ，２Ｈ）；２．６０（ｔ，４Ｈ）；１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．３１（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９２（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジドデシルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６２５】
【化１０８】
2019508371.tif 000122
【０６２６】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のリチウムジドデシルグリシネート（２．０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（９７８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（１．８４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、８．５３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で４８時間撹拌させた。反応物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジドデシルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９８３ｍｇ、３５％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ６９Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８１．０２。
工程４：２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６２７】
【化１０９】
2019508371.tif 000123
【０６２８】
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ジドデシルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９８３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（６．５ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、粗材料は、ＣＨＣｌ３に溶解させた。溶液は、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６３ｍｇ、２０％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６１Ｎ３Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８０．８９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；２．９２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．５３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程５：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
【０６２９】
【化１１０】
2019508371.tif 000124
【０６３０】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液は、ＮａＨ（６０％、１．７１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物は、３０分間撹拌させた。溶液を室温に戻させてから、１−ブロモドデカン（１５．２ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（４．０３ｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０１−３．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．３９（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程６：メチルドデシルグリシネート
【０６３１】
【化１１１】
2019508371.tif 000125
【０６３２】
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（４．０３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１７ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、粗材料は、ＤＣＭに溶解させた。溶液は、１０％のＮａＯＨ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチルドデシルグリシネート（２．８４ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｂｒ，１Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程７：２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール
【０６３３】
【化１１２】
2019508371.tif 000126
【０６３４】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（８４ｍＬ）中の、１−ブロモドデカン（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．８７ｇ、５３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程８：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン
【０６３５】
【化１１３】
2019508371.tif 000127
【０６３６】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミンは、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール（３．８７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．９４１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９２ｇ、４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５１（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程９：メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
【０６３７】
【化１１４】
2019508371.tif 000128
【０６３８】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチルドデシルグリシネート（４２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（８２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で７２時間撹拌させた。反応混合物は、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（６５２ｍｇ、６２％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８４Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３８．１８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；２．９０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．６０−１．００（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程１０：Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン
【０６３９】
【化１１５】
2019508371.tif 000129
【０６４０】
ＴＨＦ（６ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中のメチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（６５２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、１０％のＨＣｌで酸性化した。混合物は、クロロホルムで抽出し、有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（１５３ｍｇ、２４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２４．０７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０２−３．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；３．１６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４６−１．０１（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程１１：化合物１１：２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６４１】
【化１１６】
2019508371.tif 000130
【０６４２】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（２１２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．１１９ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．６０６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で一晩撹拌させた。反応混合物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１４８ｍｇ、３７％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０８６．９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．００−２．２０（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；１．７７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５４−１．０２（ｂｒ．ｍ，９４Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｍ．化合物１２：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：ペンチル６−ブロモヘキサノエート
【０６４３】
【化１１７】
2019508371.tif 000131
【０６４４】
２６ｍＬのＤＣＭ中の６−ブロモヘキサン酸（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびペンタン−１−オール（２．２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は、室温で一晩撹拌させた。この後、反応物は、水の添加によってクエンチした。混合物は、ＤＣＭで３回抽出した。有機物は、プールし、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％のクエン酸および塩水で洗浄した。次に、有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（２．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｍ，４Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程２：２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール
【０６４５】
【化１１８】
2019508371.tif 000132
【０６４６】
メチルドデシルグリシネート（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下で２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応フラスコは、氷浴中で冷却させた。この溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物は、同じ温度で１時間撹拌させた。この後、反応物は、０．５５ｍＬのＨ２Ｏ、０．５５ｍＬの１０％のＮａＯＨ、次に、１．６５ｍＬのＨ２Ｏのその後の添加によってクエンチした。次に、反応物は、ろ過し、ろ液は、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮａＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望のアルコール（１．９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、６３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６３（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１８Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程３：ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
【０６４７】
【化１１９】
2019508371.tif 000133
【０６４８】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエートは、１０ｍＬのＴＨＦ中のペンチル６−ブロモヘキサノエート（０．８７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から合成して、０．３０ｇの所望の生成物（３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０４（ｔ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．３０−１．２４（ｍ，２４）；０．８７（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
【０６４９】
【化１２０】
2019508371.tif 000134
【０６５０】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエートは、２ｍＬのＤＣＭ中の、ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０６２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から合成して、２８５ｍｇの所望の生成物（６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０４（ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．６５−１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．３１−１．２４（ｍ，３２Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
工程５：化合物１２：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
【０６５１】
【化１２１】
2019508371.tif 000135
【０６５２】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエートは、１ｍＬのＭｅＣＮ中の、ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から合成して、９９ｍｇの所望の生成物（５８％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．５３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６９Ｈ１４１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７３．３２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０３（ｔ，２Ｈ）；２．５６−２．３７（ｂｒ．ｍ．，３０Ｈ）；２．２７（ｔ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．４０−１．２３（ｂｒ．ｍ．；９０Ｈ）；０．８７（ｍ，１５Ｈ）．
Ｎ．化合物１３：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：２−（ジテトラデシルアミノ）エタン−１−オール
【０６５３】
【化１２２】
2019508371.tif 000136
【０６５４】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジテトラデシルアミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（１６５ｍＬ）中の、１−ブロモテトラデカン（２１．６ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５４９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２ｇ、８１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６３ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５４．４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５６−１．１７（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン
【０６５５】
【化１２３】
2019508371.tif 000137
【０６５６】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミンは、ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の、２−（ジテトラデシルアミノ）エタン−１−オール（１０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（２．７５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）から合成した。粗材料は、精製せずに次の工程に持ち越した。収率（１０．２ｇ、９８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６２ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７２．４５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．２７−２．２０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．９６−１．１７（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（テトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６５７】
【化１２４】
2019508371.tif 000138
【０６５８】
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（テトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の、１−ブロモテトラデカン（３．６３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２１７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４２ｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．５８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ５１Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４５（ｔ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，２Ｈ）；２．４２（ｔ，４Ｈ）；１．６１−１．４１（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．４０−１．２０（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６５９】
【化１２５】
2019508371.tif 000139
【０６６０】
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（テトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（１．０１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７４０ｍｇ、５２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１２Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８６２．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．１０−２．８３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７４−２．３４（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．７５−１．２０（ｂｒ．ｍ，８１Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）．
工程５：Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン
【０６６１】
【化１２６】
2019508371.tif 000140
【０６６２】
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．３ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６６１ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５０Ｈ１０４Ｎ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７６２．４２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．９２（ｔ，４Ｈ）；２．７０−２．３０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．３７−１．２０（ｂｒ．ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程６：化合物１３：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
【０６６３】
【化１２７】
2019508371.tif 000141
【０６６４】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエートは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート（４２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８ｍｇ、３８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７５Ｈ１５３Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１５７．７０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．１６−２．１５（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；１．６５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．００（ｂｒ．ｍ，１００Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｏ．化合物１４：ジペンチル６，６’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
工程１：ジペンチル６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
【０６６５】
【化１２８】
2019508371.tif 000142
【０６６６】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、ジペンチル６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、４ｍＬのＭｅＣＮ中の、ペンチル６−ブロモヘキサノエート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０５２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から合成して、２３４ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０８（ｔ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．５６（ｂｒ．ｍ．，６Ｈ）；２．３３（ｔ，４Ｈ）；１．６４−１．５４（ｍ，１３Ｈ）；１．３５（ｍ，１２Ｈ）；０．９３（ｔ，６Ｈ）．
工程２：ジペンチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
【０６６７】
【化１２９】
2019508371.tif 000143
【０６６８】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、ジペンチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、１．５ｍＬのＤＣＭ中のジペンチル６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）から合成して、８４ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０４（ｔ，４Ｈ）；３．４６（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，８Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｍ，１２Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物１４：ジペンチル６，６’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
【０６６９】
【化１３０】
2019508371.tif 000144
【０６７０】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ジペンチル６，６’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、１ｍＬのＭｅＣＮ中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジペンチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３０％）。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６８Ｈ１３７Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０８９．５３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ４．０４（ｔ，４Ｈ）；２．８９−２．９８（ｍ，４Ｈ）；２．３９−２．６８（ｍ，２６Ｈ）；２．２７（ｔ，４Ｈ）；１．５７−１．７１（ｍ，１０Ｈ）；１．３５（ｍ，４Ｈ）；１．２８−１．３５（ｍ，７４Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
Ｐ．化合物１５：メチル１２−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート
工程１：メチル１２−ブロモドデカノエート
【０６７１】
【化１３１】
2019508371.tif 000145
【０６７２】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１２−ブロモドデカン酸（２．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（７．２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。硫酸（０．５０ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物は、６５℃で２時間撹拌させた。反応混合物は、５％のＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチル１２−ブロモドデカノエート（２．４０ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｔ，２Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）．
工程２：メチル１２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート
【０６７３】
【化１３２】
2019508371.tif 000146
【０６７４】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル１２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４１３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモドデカン（４５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で１６時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、メチル１２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４０９ｍｇ、６１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４２．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，４Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程３：メチル１２−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート
【０６７５】
【化１３３】
2019508371.tif 000147
【０６７６】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、メチル１２−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエートは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、メチル１２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４０９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０９０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３０７ｍｇ、７２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５４ＣｌＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６０．８０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５９（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２７−０．９６（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．８１（ｔ，３Ｈ）．
工程４：化合物１５：メチル１２−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート
【０６７７】
【化１３４】
2019508371.tif 000148
【０６７８】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、メチル１２−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエートは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、メチル１２−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート（１３４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３２ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．８３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７１Ｈ１４５Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１０２．１１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．２４（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５２−１．００（ｂｒ．ｍ，９６Ｈ）；０．９０（ｔ，１２Ｈ）．
Ｑ．化合物１６：ジメチル１２，１２’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジドデカノエート
工程１：ジメチル１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエート
【０６７９】
【化１３５】
2019508371.tif 000149
【０６８０】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、ジメチル１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエートは、ＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中の、メチル１２−ブロモドデカノエート（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．３１０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（８５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５６３ｍｇ、４５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ５５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８６．６３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，６Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｔ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）．
工程２：ジメチル１２，１２’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジドデカノエート
【０６８１】
【化１３６】
2019508371.tif 000150
【０６８２】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、ジメチル１２，１２’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジドデカノエートは、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の、ジメチル１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエート（５１８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．１０３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３７６ｍｇ、７０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ５４ＣｌＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０４．７５。
工程３：化合物１６：ジメチル１２，１２’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジドデカノエート
【０６８３】
【化１３７】
2019508371.tif 000151
【０６８４】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ジメチル１２，１２’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジドデカノエートは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ジメチル１２，１２’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジドデカノエート（１３４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３２ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７２Ｈ１４５Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１４６．０７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，６Ｈ）；２．７５−２．２４（ｂｒ．ｍ，３４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．００（ｂｒ．ｍ，９２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
Ｒ．化合物１７：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリヘキシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オール
【０６８５】
【化１３８】
2019508371.tif 000152
【０６８６】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中の、１−ブロモヘキサン（５ｇ、８２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１１．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．３６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２．５８ｇ、１４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ３１ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２２９．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，４Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｂｒ，１２Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミン
【０６８７】
【化１３９】
2019508371.tif 000153
【０６８８】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミンは、ＤＣＭ（５６ｍＬ）中の、２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オール（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９３ｇ、７１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．４２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ３０ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２４７．８６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５０（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，４Ｈ）；１．４２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２７（ｂｒ，１２Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６８９】
【化１４０】
2019508371.tif 000154
【０６９０】
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、１−ブロモヘキサン（１．４４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１４５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４４６ｍｇ、１６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．６０−１．４３（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．４０−１．０５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６９１】
【化１４１】
2019508371.tif 000155
【０６９２】
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミン（２１７ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）から合成した。収率３０８ｍｇ、７４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．４０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６４Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２５．８３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．１５−２．１５（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，３３Ｈ）；０．９１（９Ｈ）．
工程５：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリヘキシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
【０６９３】
【化１４２】
2019508371.tif 000156
【０６９４】
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリヘキシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０８ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２．２５ｍｌ、２９．３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２２０ｍｇ、８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．９２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）、１．５４−１．２２（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）．
工程６：化合物１７：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリヘキシルエタン−１，２−ジアミン
【０６９５】
【化１４３】
2019508371.tif 000157
【０６９６】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリヘキシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリヘキシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１１０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１６２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８１ｍｇ、３９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５２Ｈ１０９Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８０６．３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．０５−２．１０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．８０−１．０５（ｂｒ．ｍ，６４Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｓ：化合物１８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オール
【０６９７】
【化１４４】
2019508371.tif 000158
【０６９８】
ＭｅＣＮ（８４ｍＬ）中の１−ブロモノナン（８．３１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オール（４．０６ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン
【０６９９】
【化１４５】
2019508371.tif 000159
【０７００】
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オール（４．０６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３５ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．２５ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（２．５８ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５１（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０７０１】
【化１４６】
2019508371.tif 000160
【０７０２】
ＭｅＣＮ（４４ｍＬ）中の１−ブロモノナン（１．８１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１４５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７７５ｍｇ、２５％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４１Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５６．４１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，２Ｈ）；２．４１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０７０３】
【化１４７】
2019508371.tif 000161
【０７０４】
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（５１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、６５℃で７２時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７６３ｍｇ、８３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８２Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６５１．９１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７５−２．３０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．５５−１．２０（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）．
工程５：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
【０７０５】
【化１４８】
2019508371.tif 000162
【０７０６】
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、粗材料は、ＣＨＣｌ３に溶解させた。溶液は、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（２１８ｍｇ、３４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７４Ｎ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５１．７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．９１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７０−２．３５（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）
工程６：化合物１８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
【０７０７】
【化１４９】
2019508371.tif 000163
【０７０８】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（５８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、６５℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％［ＭｅＣＮ  ０．１％のＴＦＡ］／［Ｈ２Ｏ  ０．１％のＴＦＡ］）による精製により、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。この塩は、ＣＨＣｌ３に溶解させ、溶液は、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、５８％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８４７．３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．１０−２．２５（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９０−１．３５（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｔ：化合物１９：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
【０７０９】
【化１５０】
2019508371.tif 000164
【０７１０】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（７９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５２ｍｇ、４４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６１Ｈ１２７Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９３１．６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．７０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．５６−１．０２（ｂｒ．ｍ，８２Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｕ：化合物２０：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
【０７１１】
【化１５１】
2019508371.tif 000165
【０７１２】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（９５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５０ｍｇ、３８％）
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６５Ｈ１３５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９８７．８７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．２０−２．２５（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，９０Ｈ）；０．９１（ｔ，１５Ｈ）．
Ｖ：化合物２１：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
【０７１３】
【化１５２】
2019508371.tif 000166
【０７１４】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミン（３２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３０ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１２１Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．５８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．１５−２．２０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，７６Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｗ：化合物２２：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジオクチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジオクチルアミノ）エタン−１−オール
【０７１５】
【化１５３】
2019508371.tif 000167
【０７１６】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、化合物は、２００ｍＬのＭｅＣＮ中の、エタノールアミン（５ｇ、８２ｍｍｏｌ）、１−ブロモオクタン（１４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．７８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ３９ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２８６．２２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．４７（ｍ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｍ，２１Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−オクチルオクタン−１−アミン
【０７１７】
【化１５４】
2019508371.tif 000168
【０７１８】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−オクチルオクタン−１−アミンは、３０ｍＬのＤＣＭ中の、２−（ジオクチルアミノ）エタン−１−オール（３．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．５５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、４６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ３８ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０４．４３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．４８（２、２Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；１．４０−１．２５（ｍ，２４Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物２２：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジオクチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
【０７１９】
【化１５５】
2019508371.tif 000169
【０７２０】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジオクチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−オクチルオクタン−１−アミン５４（８１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２００ｍｇ、９６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６２Ｈ１２９Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９４５．９６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．７６−２．１０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．５６−１．００（ｂｒ．ｍ，８４Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｘ：化合物２３：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
【０７２１】
【化１５６】
2019508371.tif 000170
【０７２２】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（５９５ｍｇ、０．８７９ｍｇ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１５ｍｇ、０．０８７９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５３４ｍｇ、６２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６４Ｈ１３３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９７３．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ２．７０−２．３０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．５６−１．３７（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，７８Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｙ：化合物２４：（Ｚ）−Ｎ１−（２−（４−（２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【０７２３】
【化１５７】
2019508371.tif 000171
【０７２４】
６−ブロモ−１−ヘキサノール（４．８９ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのＭｅＣＮは、丸底フラスコ中で組み合わせた。フラスコに凝縮器を装着し、加熱マントルに入れ、反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、溶液は、カニューレで２００ｍＬのＥｔ２Ｏに入れたところ、白色の沈殿物が生じた。固体は、沈降させ、溶媒は、デカントして取り除いた。２０ｍＬのＤＣＭを加えて、固体を溶解させ、次に、１００ｍＬのＥｔ２Ｏをゆっくりと加えて、白色の沈殿物を得た。次に、溶媒は、減圧下で除去して、清浄な（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（９．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、７８％の収率で）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ７．８０（ｍ，１５Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｍ，４Ｈ）．
工程２：（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−オール
【０７２５】
【化１５８】
2019508371.tif 000172
【０７２６】
２５ｍＬのＴＨＦ中の（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液は、−７８℃のドライアイス／アセトン浴中で冷却させた。冷却後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（５．７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、さらなる１０ｍＬのＴＨＦおよびｎ−ＢｕＬｉ（１．３５ｍＬ）を加え、撹拌は、同じ温度で１時間続けた。この後、１−ヘキサナール（１．６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、室温に温め、３時間撹拌した。この後、反応物は、過剰な飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。溶液は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を透明な油（０．７６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．２７（ｍ，１１Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程３：（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イルメタンスルホネート
【０７２７】
【化１５９】
2019508371.tif 000173
【０７２８】
２０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−オール（１．８１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応物は、水の添加によってクエンチし、混合物は、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、プールし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、清浄な所望の生成物（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程４：（Ｚ）−１−ブロモドデカ−６−エン
【０７２９】
【化１６０】
2019508371.tif 000174
【０７３０】
丸底フラスコ中で、Ｎ２下で、（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イルメタンスルホネート（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）は、４０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解させた。ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、４８時間撹拌させた。この後、反応物は、氷の添加によってクエンチした。次に、混合物は、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ）；２．０１−１．８４（ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程５：（Ｚ）−２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール
【０７３１】
【化１６１】
2019508371.tif 000175
【０７３２】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、（Ｚ）−２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エタン−１−オールは、５ｍＬのＭｅＣＮ中の、（Ｚ）−１−ブロモドデカ−６−エン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）；２．６４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．２４（ｍ，２６Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程６：（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカ−６−エン−１−アミン
【０７３３】
【化１６２】
2019508371.tif 000176
【０７３４】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカ−６−エン−１−アミンは、０．５ｍＬのＤＣＭ中の、（Ｚ）−２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７．３ｍｇ、４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．０（ｍ，４Ｈ）；１．２４（ｍ，３２Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程７：化合物２４：（Ｚ）−Ｎ１−（２−（４−（２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
【０７３５】
【化１６３】
2019508371.tif 000177
【０７３６】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ１−（２−（４−（２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、０．５ｍＬのＤＣＭ中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（２７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカ−６−エン−１−アミン（１７．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５７％）。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．７８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０５６．３７６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３６（ｍ，２Ｈ）；２．５３−２．３５（ｍ，３０Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．３９−１．２４（ｍ，９２Ｈ）；０．８６（ｍ，１５Ｈ）．
Ｚ：化合物２５：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
【０７３７】
【化１６４】
2019508371.tif 000178
【０７３８】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、５ｍＬのＤＣＭ中の、エタノールアミン（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１−ブロモドデカ−６−エン（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．５３（ｍ，６Ｈ）；２．００（ｍ，９Ｈ）；１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．２３（ｍ，２０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程２：（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）ドデカ−６−エン−１−アミン
【０７３９】
【化１６５】
2019508371.tif 000179
【０７４０】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）ドデカ−６−エン−１−アミンは、３ｍＬのＤＣＭ中の、２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０４７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）から合成した。（収率（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，４Ｈ）；３．４７（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．００（ｍ，８Ｈ）；１．４１−１．２７（ｍ，２４Ｈ）；０．８７（ｍ，６Ｈ）．
工程３：化合物２５：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
【０７４１】
【化１６６】
2019508371.tif 000180
【０７４２】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、１ｍＬのＭｅＣＮ中の、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）ドデカ−６−エン−１−アミン（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４１．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３３％）。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．７４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４１Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０５３．５６４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３３（ｍ，４Ｈ）；２．５５−２．３５（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９８（ｍ，８Ｈ）；１．３２−１．２４（ｍ，８４Ｈ）；０．８６（ｍ，１５Ｈ）．
ＡＡ：化合物２６：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
【０７４３】
【化１６７】
2019508371.tif 000181
【０７４４】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（５８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７ｍｇ、７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７４Ｈ１５３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１１３．５９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ３．１５−２．００（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．７５−０．９０（ｂｒ．ｍ，１０８Ｈ）；０．８１（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＢ：化合物２７：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（４−（２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
工程１：（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン
【０７４５】
【化１６８】
2019508371.tif 000182
【０７４６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のリノレイルアルコール（１０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ））の０℃の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．６６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、４時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン（１０．０ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３５（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン
【０７４７】
【化１６９】
2019508371.tif 000183
【０７４８】
ジエチルエーテル（３７２ｍＬ）中の（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウムブロミドエチルエーテレート（２２．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた有機層は、１％のＫ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（８．９ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３６（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，４Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．２２（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程３：メチルＮ−ドデシル−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）グリシネート
【０７４９】
【化１７０】
2019508371.tif 000184
【０７５０】
８．５ｍＬのＤＭＦ中のメチルドデシルグリシネート・ＨＣｌ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エン（１．６８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物は、８５℃で１２時間撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、過剰なＨ２Ｏの添加によってクエンチした。混合物は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物は、プールし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（０．８７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３３（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｍ，４Ｈ）；１．２３（ｍ，３８Ｈ）；０．８６（ｍ，６Ｈ）．
工程４：２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
【０７５１】
【化１７１】
2019508371.tif 000185
【０７５２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルＮ−ドデシル−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）グリシネート（９８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、３時間撹拌させた。混合物は、水（０．１８４ｍＬ）、１０％のＮａＯＨ（０．５５２ｍＬ）および水（０．１８４ｍＬ）の段階的な添加によってクエンチした。反応混合物は、ろ過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（６６０ｍｇ、７１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６３ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７８．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５７−１．１７（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程５：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルオクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
【０７５３】
【化１７２】
2019508371.tif 000186
【０７５４】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルオクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミンは、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の、２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（６６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．１７２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２３ｍｇ、１８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６２ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９６．７２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．２９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．４３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．９８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４５−１．０７（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．８２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程６：化合物２７：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（４−（２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
【０７５５】
【化１７３】
2019508371.tif 000187
【０７５６】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（４−（２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルオクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（６４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４８ｍｇ、４３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７６Ｈ１５３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１３７．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．４８−５．２９（ｍ，４Ｈ）；３．１５−２．１５（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；２．０７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．８３−１．００（ｂｒ．ｍ，９８Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＡＣ：化合物２８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：（Ｚ）−１−（メチルスルホニル）オクタデカ−９−エン
【０７５７】
【化１７４】
2019508371.tif 000188
【０７５８】
化合物２７のための工程１と同じ方法で、（Ｚ）−１−（メチルスルホニル）オクタデカ−９−エンは、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、オレイルアルコール（１０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７４ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（２．７０ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８．５５ｇ、７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３３（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．４４−１．１６（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程２：（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エン
【０７５９】
【化１７５】
2019508371.tif 000189
【０７６０】
化合物２７のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エンは、ジエチルエーテル（３１７ｍＬ）中の、（Ｚ）−１−（メチルスルホニル）オクタデカ−９−エン（８．５５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、およびマグネシウムブロミドエチルエーテレート（１９．１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７．４２ｇ、９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３５（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．１４（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程３：２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
【０７６１】
【化１７６】
2019508371.tif 000190
【０７６２】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（３２ｍＬ）中の、（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エン（５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン、（０．４１４ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１１４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．２ｇ、８３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．３２５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６２．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，４Ｈ）；２．０１（ｍ，８Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．３８−１．１８（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．８８（ｔ，６Ｈ）．
工程４：（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミン
【０７６３】
【化１７７】
2019508371.tif 000191
【０７６４】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミンは、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（１．６４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（０．５２９ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．２８２ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４７ｇ、８７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７４ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８０．６４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３５（ｍ，４Ｈ）；３．４８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６２−１．０５（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程５：化合物２８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
【０７６５】
【化１７８】
2019508371.tif 000192
【０７６６】
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミン（７１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２０ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．０５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８２Ｈ１６５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１２２１．７２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．２９−５．１４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．９５−２．００（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９６−１．７７（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６０−０．８５（ｂｒ．ｍ，１０８Ｈ）；０．７６（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＡＤ：化合物２９：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
【０７６７】
【化１７９】
2019508371.tif 000193
【０７６８】
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２６ｍＬ）中の、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン、（０．３３４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（９２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９ｇ、６２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝６．８０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７１ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５７．９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ  ５．３５（ｍ，８Ｈ）；３．５２（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，４Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．０４（ｑ，８Ｈ）；１．４８−１．１８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程２：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
【０７６９】
【化１８０】
2019508371.tif 000194
【０７７０】
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（３８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１３４ｍｇ、５２％）。