(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性化合物を含む経口投与のための薬学的剤形であって；上記薬理学的活性化合物の一部が、薬理学的活性化合物の即時放出を提供する多数の即時放出粒子に含まれ；上記薬理学的活性化合物の別の部分が、薬理学的活性化合物の制御された放出を提供する少なくとも１つの制御放出粒子に含まれ；かつ各々の即時放出粒子及び／または少なくとも１つの制御放出粒子の破壊強度が、少なくとも３００Ｎである、薬学的剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的活性化合物を含む経口投与のための薬学的剤形であって；
前記薬理学的活性化合物の一部が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供する多数の即時放出粒子に含まれ；
前記薬理学的活性化合物の別の部分が、前記薬理学的活性化合物の制御された放出を提供する少なくとも１つの制御放出粒子に含まれ；かつ
各々の前記即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子の破壊強度が、少なくとも３００Ｎである、前記薬学的剤形。
【請求項２】
前記薬理学的活性化合物の別の部分が単一の制御放出粒子に含まれる、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項３】
前記単一制御放出粒子が少なくとも２０ｍｇの総重量を有する、請求項２に記載の薬学的剤形。
【請求項４】
前記単一制御放出粒子が少なくとも５０ｍｇの総重量を有する、請求項３に記載の薬学的剤形。
【請求項５】
前記薬理学的活性化合物の前記別の部分が、多数の制御放出粒子に含まれる、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項６】
前記制御放出粒子の各々が腸溶性コーティングでコーティングされている、請求項５に記載の薬学的剤形。
【請求項７】
前記腸溶性コーティングが、水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性を提供する、請求項６に記載の薬学的剤形。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれか１項に記載の薬学的剤形であって、前記制御放出粒子が、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬ放出媒体中で、最初の２時間はｐＨ１．２で、その後はｐＨ６．８で、シンカー装備なしのパドル装置によって測定されたインビトロの放出プロファイルを提供し；前記制御放出粒子中にもともと含まれていた薬理学的活性化合物の８０重量％の放出が、非エタノール性放出媒体よりも後で４０容積％のエタノール濃度で、エタノール性放出媒体中で達成される、前記薬学的剤形。
【請求項９】
前記制御放出粒子中にもともと含まれていた薬理学的活性化合物の８０重量％の放出が、非エタノール性放出媒体中よりも少なくとも３０分遅れて４０容積％のエタノール濃度で、エタノール性放出媒体中で達成される、請求項８に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
前記制御放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の８０重量％の放出が、非エタノール性放出媒体よりも少なくとも６０分遅れて４０容積％のエタノール濃度で、エタノール性放出媒体中で達成される、請求項９に記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
前記腸溶性コーティングの含量が、前記腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び前記制御放出粒子の総重量を基準にして、少なくとも３０重量％である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
前記腸溶性コーティングの含量が、前記腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び前記制御放出粒子の総重量を基準にして、少なくとも３５重量％である、請求項１１に記載の薬学的剤形。
【請求項１３】
前記腸溶性コーティングの含量が、前記腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び前記制御放出粒子の総重量を基準にして多くとも４３．０重量％である、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１４】
前記腸溶性コーティングの含量が、前記腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び前記制御放出粒子の総重量を基準にして多くても４２．０重量％である、請求項１３に記載の薬学的剤形。
【請求項１５】
前記腸溶性コーティングの含量が、前記腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び前記制御放出粒子の総重量を基準にして、多くとも４１．０重量％である、請求項１４に記載の薬学的剤形。
【請求項１６】
前記腸溶性コーティングが、異なるコーティング材料に基づく内層及び外層を備える、請求項６〜１５のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１７】
前記外層対内層の相対重量比が、前記外層の総重量を基準にして、及び前記内層の総重量を基準にして１．１：１．０〜１．５：１．０の範囲内である、請求項６〜１６のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１８】
前記外層対内層の相対重量比が、前記外層の総重量を基準にして、及び前記内層の総重量を基準にして１．２：１．０〜１．４：１．０の範囲内である、請求項１７に記載の薬学的剤形。
【請求項１９】
前記外層の総重量が、前記内層の総重量の少なくとも１．５倍高い、請求項６〜１６のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項２０】
前記外層の総重量が、前記内層の総重量の少なくとも１．７倍である、請求項１９に記載の薬学的剤形。
【請求項２１】
前記外層の総重量が、前記内層の総重量の少なくとも１．９倍である、請求項２０に記載の薬学的剤形。
【請求項２２】
前記内層が、アルギン酸、アルギン酸の生理学的に許容される塩、寒天、アラビノキシラン、カラギーナン、カードラン、ゼラチン、ゲラン、β−グルカン、グアーガム、アラビアゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、ウェランガム及びキサンタンガムからなる群より選択される親水コロイドを含む、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項２３】
前記親水コロイドが、アルギン酸の生理学的に許容される塩、好ましくはアルギン酸ナトリウムである、請求項２２に記載の薬学的剤形。
【請求項２４】
前記内層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも１３重量％である、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項２５】
前記内層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも１５重量％である、請求項２４に記載の薬学的剤形。
【請求項２６】
前記内層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも１７重量％である、請求項２５に記載の薬学的剤形。
【請求項２７】
前記内層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして１０〜２５重量％の範囲内である、請求項１６〜２６のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項２８】
前記内層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして１５〜２０重量％の範囲内である、請求項２７に記載の薬学的剤形。
【請求項２９】
前記外層がアクリレートポリマーを含む、請求項１６〜２８のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項３０】
前記アクリレートポリマーがランダムコポリマーである、請求項２９に記載の薬学的剤形。
【請求項３１】
前記アクリレートポリマーが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１つまたは２つのコモノマーと組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される、請求項２９または３０に記載の薬学的剤形。
【請求項３２】
前記アクリレートポリマーが、２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項３３】
前記アクリレートポリマーが、２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項３２に記載の薬学的剤形。
【請求項３４】
前記外層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも１９重量％である、請求項１６〜３３のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項３５】
前記外層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも２１重量％である、請求項３４に記載の薬学的剤形。
【請求項３６】
前記外層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも２３重量％である、請求項３５に記載の薬学的剤形。
【請求項３７】
前記外層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして１５〜３５重量％の範囲内である、請求項１６〜３６のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項３８】
前記外層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして２０〜３０重量％の範囲内である、請求項３７に記載の薬学的剤形。
【請求項３９】
前記腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の別の塩を含む内層、続いてメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーを含む外層を備える、請求項６〜３８のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項４０】
前記メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーが、３：１〜１：３の範囲内の遊離カルボキシル基対エステル基の比を有する、請求項３９に記載の薬学的剤形。
【請求項４１】
前記腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の別の塩を含む内層、続いてアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーを含む外層を備える、請求項６〜３８のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項４２】
前記アニオン性コポリマーが、遊離カルボキシル基対エステル基の比を１：８〜１：１２の範囲内で有する、請求項４１に記載の薬学的剤形。
【請求項４３】
前記腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の別の塩を含む内層、続いてメタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーを含む外層を備える、請求項６〜３８のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項４４】
前記アニオン性コポリマーが、遊離カルボキシル基対エステル基の比を２：１〜１：２の範囲内で有する、請求項４３に記載の薬学的剤形。
【請求項４５】
前記アニオン性コポリマーが、遊離カルボキシル基対エステル基の比を１：１〜１：３の範囲内で有する、請求項４３に記載の薬学的剤形。
【請求項４６】
前記制御放出粒子の各々が、２０ｍｇ未満の個々の重量を有する、請求項５〜４５のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項４７】
前記制御放出粒子の各々が、１０ｍｇ以下の個々の重量を有する、請求項４６に記載の薬学的剤形。
【請求項４８】
前記即時放出粒子の各々が、２０ｍｇ未満の個々の重量を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項４９】
前記即時放出粒子の各々が、１０ｍｇ以下の個々の重量を有する、請求項４８に記載の薬学的剤形。
【請求項５０】
前記薬理学的活性化合物が、精神刺賦活薬［Ｎ０６］の群に属する、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５１】
前記薬理学的活性化合物が、精神刺激薬、ＡＤＨＤに使用される薬剤、及び向知性薬［Ｎ０６Ｂ］の群に属する、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５２】
前記薬理学的活性化合物が、中枢作用性交感神経様作用薬［Ｎ０６ＢＡ］の群に属する、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５３】
前記薬理学的活性化合物が、アンフェタミン、デキサアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカムファミン、モダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート、リスデックスアンフェタミン、アルモダフィニル、及び上記のいずれかの生理学的に許容される塩からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５４】
前記薬理学的活性化合物が、硫酸アンフェタミンである、請求項５３に記載の薬学的剤形。
【請求項５５】
前記薬理学的活性化合物が、メチルフェニデートである、請求項５３に記載の薬学的剤形。
【請求項５６】
前記薬理学的活性化合物が、前記薬学的剤形に含まれる唯一の薬理学的活性化合物である、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５７】
前記薬学的剤形に含まれる前記薬理学的活性化合物の総量が、前記多数の即時放出粒子及び前記少なくとも１つの遅延放出粒子に含まれる、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５８】
前記多数の即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子がポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５９】
前記ポリアルキレンオキシドが、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項５８に記載の薬学的剤形。
【請求項６０】
前記ポリアルキレンオキシドが、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項５９に記載の薬学的剤形。
【請求項６１】
薬理学的活性化合物が、ポリアルキレンオキシドを含むマトリックス中に分散されている、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項６２】
前記ポリアルキレンオキシドの含量が、それぞれ、前記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも２５重量％である、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項６３】
前記ポリアルキレンオキシドの含量が、それぞれ、前記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも４０重量％である、請求項６２に記載の薬学的剤形。
【請求項６４】
前記各々の即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子が崩壊剤を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項６５】
前記崩壊剤の含量が、前記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして５．０重量％超である、請求項６４に記載の薬学的剤形。
【請求項６６】
前記崩壊剤の含量が、前記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして少なくとも１０重量％である、請求項６５に記載の薬学的剤形。
【請求項６７】
前記崩壊剤が、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン及びガス放出物質からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項６８】
前記薬理学的活性化合物が、前記崩壊剤を含むマトリックス中に分散されている、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項６９】
ゲル化剤をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項７０】
前記ゲル化剤が多糖類である、請求項６９に記載の薬学的剤形。
【請求項７１】
前記ゲル化剤の含量が、前記薬学的剤形の総重量を基準にして少なくとも１．０重量％である、請求項６９または７０に記載の薬学的剤形。
【請求項７２】
カプセルである、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項７３】
錠剤である、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項７４】
前記多数の即時放出粒子対前記少なくとも１つの制御放出粒子の相対重量比が、１０：９０〜９０：１０の範囲内である、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項７５】
前記多数の即時放出粒子対前記少なくとも１つの制御放出粒子の相対重量比が、２０：８０〜８０：２０の範囲内である、請求項７４に記載の薬学的剤形。
【請求項７６】
前記多数の即時放出粒子対前記少なくとも１つの制御放出粒子の相対重量比が３０：７０〜７０：３０の範囲内である、請求項７５に記載の薬学的剤形。
【請求項７７】
薬学的剤形に含まれる薬理学的活性化合物の総量の３０重量％〜７０重量％が、前記多数の即時放出粒子に含まれている、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項７８】
前記薬学的剤形に含まれる、前記薬理学的活性化合物の総量の４０重量％〜６０重量％が、前記多数の即時放出粒子に含まれている、請求項７７に記載の薬学的剤形。
【請求項７９】
前記薬学的剤形中に含まれる前記薬理学的活性化合物の総量の３０重量％〜７０重量％が、前記少なくとも１つの制御放出粒子に含まれる、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８０】
前記薬学的剤形に含まれる前記薬理学的活性化合物の総量の４０重量％〜６０重量％が、前記少なくとも１つの制御放出粒子に含まれている、請求項７９に記載の薬学的剤形。
【請求項８１】
毎日１回経口投与用である、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８２】
毎日２回の経口投与用である、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８３】
（ｉ）丸ごとであるかまたは５ｍｌの精製水中で２つのスプーンによって手作業で粉砕された前記薬学的剤形を、分注する場合（ｉｉ）前記液体をその沸点まで加熱する場合、（ｉｉｉ）カバーされた容器内の前記液体をさらに精製水を添加しないで５分間沸騰させる場合、（ｉｖ）前記高温液体をシリンジに吸引する場合、及び（ｖ）前記シリンジ内の液体に含まれる薬理学的活性化合物の量を決定する場合、前記シリンジによって残留物から分離され得る前記製剤の液体部分は、前記剤形にもともと含まれる前記薬理学的活性化合物の１０重量％以下であるように、溶媒抽出に対する耐性を示す、先行請求項のいずれかに記載の薬学的剤形。
【請求項８４】
前記即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子がホットメルト押出される、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８５】
改竄防止機能性である、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８６】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で６０分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも７０％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８７】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で４５分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも７０％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８８】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で３０分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも７０％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８９】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で６０分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも７５％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９０】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で４５分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも７５％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９１】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で３０分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも７５％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９２】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で６０分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも８０％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９３】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で４５分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも８０％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９４】
前記多数の即時放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で３０分後、前記多数の即時放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくとも８０％が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９５】
前記少なくとも１つの制御放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の制御放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で３０分後、前記少なくとも１つの制御放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の３０％以下が放出された、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９６】
前記少なくとも１つの制御放出粒子が、前記薬理学的活性化合物の制御放出を提供して、その結果、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ったインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で４５分後、前記少なくとも１つの制御放出粒子中にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の３０％以下が放出された、請求項９５に記載の薬学的剤形。
【請求項９７】
先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形であって、９００ｍＬの放出媒体中、ｐＨ１．２で最初は２時間、その後ｐＨ６．８で、５０ｒｐｍ、３７±５℃でシンカー装備なしのパドル装置によって測定されたインビトロ放出プロファイルを提供し；その結果、３時間後に
−非エタノール性放出媒体中で、前記薬学的剤形にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物の少なくともＸ重量％が放出され、
−４０容積％のエタノール濃度のエタノール性放出媒体中で、前記薬学的剤形にもともと含まれていた前記薬理学的活性化合物のＸ重量％未満が放出され；
いずれの場合にも、Ｘは、６０、または６２、または６４、または６６、または６８、または７０、または７２、または７４、または７６、または７８、または８０、または８２、または８４、または８６、または８８、または９０、または９２、または９４、または９６を意味する、前記薬学的剤形。
【請求項９８】
前記破壊強度が、Ｅｕｒ．Ｐｈ．６．０、２．０９．０８”Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ”に準拠して測定される、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９９】
前記破壊強度が、”Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５”材料試験機によって測定され、Ｆｍａｘは、１つのカラム及び１つのスピンドルで設定される、最大引張り１１５０ｍｍで２．５ｋＮであり、クリアランスは１００ｍｍを超える、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性化合物を含む経口投与のための薬学的剤形であって；ここで上記薬理学的活性化合物の一部が、薬理学的活性化合物の即時放出を提供する多数の即時放出粒子に含まれ；上記薬理学的活性化合物の別の部分が、薬理学的活性化合物の制御された放出を提供する少なくとも１つの制御放出粒子に含まれ；各々の即時放出粒子及び／または少なくとも１つの制御放出粒子の破壊強度は、少なくとも３００Ｎである。
【背景技術】
【０００２】
従来のドラッグデリバリーシステムは、薬物有効性を最適化し、副作用を低減するために、体内の薬物濃度のピーク及び谷を最小化する目的で、一定かつ持続的な薬物放出に焦点を当ててきた。即時放出製剤と比較して、そのような薬物送達システムについては、投薬頻度の減少及び患者コンプライアンスの改善も期待され得る。しかしながら、特定の薬物については、持続的な薬物送達は有害であり、様々な要因によって影響されることがある。
【０００３】
一部の薬物は、広範な初回通過代謝を受け、早期全身代謝を最小限にするために、代謝酵素を飽和させるための速い薬物投入を必要とする。従って、一定で持続的な経口薬物送達は、経口バイオアベイラビリティーの減少をもたらすであろう。持続放出性薬物血漿プロファイルは、生物学的耐性を減少させることができるように、薬物の治療効果の低下を伴う場合がある。特定の生理学的機能における概日リズムは十分に確立されている。２４時間の特定の期間中に多くの症状及び発症が起こることが認識されており、例えば、喘息及び狭心症の発作は、朝の時間に最も頻繁に起こる。局所障害の処置のためには、小腸における吸収に起因する損失のない障害の部位への化合物の送達は、治療効果を達成し、副作用を最小にすることが非常に望ましい。胃刺激または胃液中の化学的不安定性を有する化合物の場合、徐放性調製物の使用は、胃液中の胃刺激及び化学的不安定性を悪化させる場合がある。一般に、薬物吸収は胃では適度に遅く、小腸では急速に、大腸では急激に減少する。胃腸管における吸収特性の変化に対する補償は、いくつかの薬物にとって重要であり得る。例えば、システムが腸の遠位部分に到達したときに、糞便中に薬剤が排出されることを回避するために、送達システムが薬物を非常に速く汲み出すことは合理的である。
【０００４】
単一単位または複数単位製剤として調製され、所定の時間後に薬物を放出することができるパルス・ドーズ・デリバリー・システム（ｐｕｌｓｅｄ  ｄｏｓｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）は、徐放性調製物の前述の問題点に対処するために研究されている。調節放出多粒子経口剤形は、活性医薬成分（ＡＰＩ）送達の展望を変えた。それらは、標的放出、腸内保護、用量頻度の減少、効力の改善及び副作用の減少などの利点を提供する。しかし、用量のダンピングが起こった場合には、意図しない急速な全量の放出または薬剤のかなりの画分が有害である可能性もある。用量ダンピングを引き起こす可能性のある他の要因があるが、規制当局は特にエタノールの存在下でのポリマーの溶解に焦点を当てている。これらのガイドラインは、特にコーティングされた多粒子剤形のための新しい技術戦略を必要とする。表面積が大きいため、アルコール飲料とともに服用した場合、早すぎる薬物放出を受けやすくなる。
【０００５】
多数の薬理学的に活性な物質は、乱用または誤用される可能性を有し、すなわち、それらを使用すれば、それらの意図された使用と一致しない効果が生じ得る。特に、向精神作用を有する活性物質は、それに応じて乱用される。乱用を可能にするために、錠剤またはカプセルなどの対応する剤形を、破砕し、例えば乱用者が粉砕し、活性物質を、このようにして得られた粉末から、好ましくは水性液体を用いて、必要に応じて綿毛またはセルロースの詰め物を通じて濾過した後に抽出し、得られた溶液を非経口的に、特に静脈内に投与する。このタイプの投薬量は、乱用者に望まれる結果、すなわちキックを伴って、経口乱用と比較して活性物質のさらに迅速な拡散をもたらす。このキックまたはこれらの中毒様の陶酔状態はまた、粉末状剤形が鼻に投与された場合、すなわち嗅がれた場合にも達成される。
【０００６】
薬物乱用の回避のための様々な概念が開発されている。
【０００７】
剤形が改竄された場合にそれらが忌避的及び／または拮抗的な効果しか生じないように、その剤形に忌避剤及び／またはアンタゴニストを組み込むことが提案されている。しかし、このような忌避剤の存在は原理的には望ましくなく、忌避剤及び／またはアンタゴニストに頼らずに十分な改竄防止機能を提供する必要がある。
【０００８】
乱用を防ぐための別の概念は、薬学的剤形の機械的特性、特に増大した破壊強度（破砕に対する耐性）に依存する。このような薬学的剤形の主な利点は、乳鉢での粉砕またはハンマーによる破砕などの従来の手段による粉砕、特に粉状化が不可能であるか、または少なくとも実質的に妨げられていることである。したがって、潜在的な乱用者に通常利用可能な手段による剤形の乱用に必要な粉状化は防止されるか、少なくとも複雑にされる。
【０００９】
そのような薬学的剤形は、従来の手段によって粉末化することができず、したがって粉末形態で、例えば、経鼻的に投与することができないので、そこに含まれる薬理作用活性化合物の薬物乱用を回避するのに有用である。これらの薬学的剤形の機械的特性、特に高い破壊強度によって、それらは改竄防止機能性にされる。そのような改竄防止機能性の薬学的剤形の文脈において、それは、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、ＷＯ２００６／０８２０９９、及びＷＯ２００９／０９２６０１に言及され得る。
【００１０】
米国特許第６，３２２，８１９Ｂ１号は、即時放出成分及び腸溶性遅延放出成分を含む薬学的に活性なアンフェタミン塩のための多重パルス投与薬物送達系を開示しており、ここで腸溶放出コーティングは、規定された最小厚さを有するか、及び／または薬学的に活性なアンフェタミン塩及び腸溶性コーティングの間に保護層があるか、及び／または腸溶放出コーティングの上に保護層がある。生成物は、ビーズを投与するためのカプセル、錠剤、または小袋法のいずれかを含む、剤形中の１つまたは多数のビーズから構成されてもよい。
【００１１】
米国特許第６，３４４，２１５号は、医薬ＭＲ（調節放出）多粒子剤形、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の小児の処置について適応されたメチルフェニデートのカプセル（１日１回ＭＲカプセル）であり、これは、作用の迅速な開始のために用量の一部を、及び約１２時間にわたり、制御された様式でその用量の残りを送達し得、薬物層状ビーズの２つの集団、ＩＲ（即時放出）ビーズ、及びＥＲ（延長放出）ビーズからなる多数の多重コーティング粒子から構成される。ＩＲビーズは、好ましくは、薬物及び結合剤を含む水溶液をノンパイレル糖球体上に積層し、次いで薬物コーティングコアにシールコートを適用することによって作製される。ＥＲビーズは、ＩＲビーズにエチルセルロースなどの水不溶性溶解速度制御ポリマーの延長放出コーティングを適用することによって作製される。ＭＲカプセルは、ＩＲビーズ及びＥＲビーズを適切な割合で充填することによって製造される。
【００１２】
米国特許出願公開第２００６／０２４０１０５号は、患者に投与すると、少なくとも１つの活性成分を二峰性または多峰性の様式で送達する、多粒子調節放出組成物に関する。多粒子調節放出組成物は、第１の成分及び少なくとも１つの後続成分を含み；この第１の成分は粒子を含有する活性成分の第１の集団を含み、少なくとも１つの後続成分は粒子を含む活性成分の第２の集団を含み、ここでこの成分の組み合わせは、二峰性または多峰性の放出プロファイルを示す。
【００１３】
米国特許第２０１４／３５６４２８号は、薬学的剤形であって、（ｉ）第１の薬理学的活性成分（Ａ１）を含み、かつその放出の延長を提供する少なくとも１つの形成されたセグメント（Ｓ１）と、（ｉｉ）第２の薬理学的に活性な成分（Ａ２）を含み、かつその中間的な放出を提供し、ここで少なくとも１つの形成されたセグメント（Ｓ１）が少なくとも１つのさらなるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強度を示し、かつ少なくとも１つの形成されたセグメント（Ｓ１）が、５００Ｎを超える破壊強度を示す、少なくとも１つのさらなるセグメント（Ｓ２）とを含む、薬学的剤形に関する。
【００１４】
Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ／ＭｃＧｉｎｉｔｙ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４００（２０１０）２４−３１；及び米国特許第９，１９２，５７８  Ｂ２号）は、元の調節放出マルチ粒子の溶解特性の保存下にマトリックス中に調節放出マルチ粒子を包埋することによる、それらの調製のための組成物及び方法を開示している。
【００１５】
しかしながら、これら改竄防止機能性剤形の特性は、あらゆる点で満足できるものではない。耐破砕性を有し、改変放出またはパルス放出に従って薬理学的活性化合物を放出する改竄防止機能性の剤形が必要である。静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために剤形を改竄しようとするとき、シリンジによって残りから分離できる製剤の液体部分はできるだけ少なくすべきであり、例えば、その剤形にもともと含まれている薬理学的活性化合物の１０重量％以下を含むべきである。
【００１６】
本発明による目的は、薬理学的活性化合物の迅速な放出を提供し、先行技術の改竄防止機能性薬学的剤形と比較して利点を有する改竄防止機能性薬学的剤形を提供することである。
【００１７】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００１８】
本発明は、薬理学的活性化合物を含む経口投与のための薬学的剤形であって；ここで上記薬理学的活性化合物の一部が、薬理学的活性化合物の即時放出を提供する多数の即時放出粒子に含まれ；上記薬理学的活性化合物の別の部分が、薬理学的活性化合物の制御された放出を提供する少なくとも１つの制御放出粒子に含まれ；即時放出粒子及び／または少なくとも１つの制御放出粒子の各々の破壊強度は、少なくとも３００Ｎである。
【００１９】
予期せぬことに、改変された様式で薬理学的活性化合物を放出する、すなわち、即時放出と持続放出とを互いに組み合わせる改竄防止機能性剤形を提供することができることが見出された。予期せぬことに、これらの剤形の改竄防止機能は、溶媒抽出ならびに水性エタノール中の用量ダンピングに対する機械的破壊に対して耐性を与えることが見出された。
【００２０】
水性エタノール中の用量ダンピングに関する改竄防止機能は、典型的には、特性として考えられ、エタノール性媒体中の薬学的剤形からの薬理学的活性化合物のインビトロ放出プロファイルは、エタノール性媒体中のインビトロ放出が非エタノール媒体中のものに比べて実質的に加速されないように、非エタノール性媒体中のインビトロ放出プロファイルを模倣する。予期せぬことに、非エタノール性媒体中のインビトロ放出プロファイルに類似するインビトロ放出プロファイルだけでなく、非エタノール媒体中のものよりも実質的に遅い、エタノール媒体中のインビトロ放出も提供する、エタノール媒体中で薬理学的活性化合物を放出する、改竄防止機能性の剤形が提供され得ることが今や見出された。
【００２１】
さらに、２つのコンパートメント（一方では多数の即時放出性の多数の粒子及び他方では制御放出粒子）を、１つでかつ同じ剤形で提供してもよく、これは両方とも、お互い独立して改竄防止機能性特性（ただしお互いに異なる場合もある）を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、破壊強度試験に供された場合の、本発明の薬学的剤形に含まれる粒子の挙動、特にその変形能を示す。
【図２】図２は、破壊強度試験を受けたときの従来の粒子の挙動を示す。
【図３】図３は、実施例１の即時放出粒子のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図４】図４は、２時間後の酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを伴う、実施例２の腸溶性コーティング制御放出粒子のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図５】図５は、２時間後の酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを伴う、実施例３の腸溶性制御放出粒子のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図６】図６は、実施例４−１の制御放出粒子のインビトロ放出プロファイルを、実施例４−２のものと比較して示す。
【図７】図７は、２時間後の酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを伴う、４０％水性エタノール中の実施例５の剤形のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図８】図８は、４０％水性エタノール中の実施例６の剤形のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図９】図９は、コーヒーグラインダー中で２分間粉砕した後の実施例１５によるカプセルの内容物のふるい分析を示す。
【図１０】図１０は、エタノールの有無による放出媒体中の実施例１５によるカプセルのインビトロ放出プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、コーヒーグラインダー中で２分間粉砕した後の実施例１６によるカプセルの内容物のふるい分析を示す。
【図１２】図１２は、エタノールの有無による放出媒体中の実施例１６によるカプセルのインビトロ放出プロファイルを示す。
【図１３】図１３は、実施例１７による錠剤の平均のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図１４】図１４は、実施例１８の即時放出粒子の平均のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図１５】図１５は、２時間後の酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを伴う、実施例１９−１の腸溶性コーティング制御放出粒子のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図１６】図１６は、２時間後の酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを伴う、実施例１９−２の腸溶性コーティング制御放出粒子のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図１７】図１７は、２時間後の酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを伴う、実施例１９−３の腸溶性コーティング制御放出粒子のインビトロ放出プロファイルを示す。
【図１８】図１８は、異なる放出媒体中の実施例２０のカプセル２０−２０のインビトロ放出プロファイルを示す。
【００２３】
本発明は、経口投与のための薬学的剤形に関する。本明細書で使用される場合、「薬学的剤形」という用語は、処方された投与の際に経口的に服用される薬理学的活性化合物を含む医薬品実体を指す。
【００２４】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、カプセルまたは錠剤である。薬学的剤形に含まれる粒子及び／または薬学的剤形それ自体が、フィルムコーティングされてもよい。
【００２５】
薬学的剤形は、その製造において圧縮または成形されてもよく、ほとんどあらゆるサイズ、形状、重量及び色であってもよい。ほとんどの薬学的剤形は、丸ごと飲み込むことを意図している。しかしながら、代替的には、薬学的剤形は、嚥下する前に口中に溶解しても、咀嚼しても、または液体もしくは食事に溶解もしくは分散させてもよい。したがって、本発明の薬学的剤形は、代わりに、頬側または舌側の投与に適合させてもよい。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、好ましくはＭＵＰＳ製剤（複数単位ペレットシステム）と見なしてもよい。好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、モノリシックである。別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形はモノリシックではない。これに関して、モノリシックとは、好ましくは、この薬学的剤形が、関節も継ぎ目もない材料で形成もしくは構成されているか、または単一のユニットからなるか、または単一のユニットを構成していることを意味する。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、カプセルと比較して比較的高密度である高密度のコンパクトな単位に全ての成分を含有する。別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、高密度のコンパクトな単位と比較して、比較的低い密度を有する全ての成分をカプセルに含む。
【００２８】
本発明による薬学的剤形の利点は、同じ粒子を異なる量の賦形剤と混合し、それによって異なる強度の薬学的剤形を製造し得ることである。本発明の薬学的剤形の別の利点は、異なる粒子を互いに混合して、それによって異なる特性、例えば、異なる放出速度、異なる薬理学的活性成分などの薬学的剤形を生成し得るということである。
【００２９】
本発明による薬学的剤形は、薬理学的活性化合物であって；上記薬理学的活性化合物の一部が、薬理学的活性化合物の即時放出を提供する多数の即時放出粒子に含まれ；上記薬理学的活性化合物の別の部分が、薬理学的活性化合物の制御された放出を提供する少なくとも１つの制御放出粒子に含まれる、薬理学的活性化合物を含む。
【００３０】
他に明確に述べられていない限り、本発明によれば、「粒子」に関連する任意の好ましい実施形態は、独立して、即時放出粒子及び制御放出粒子（複数可）の両方に適用され得る。
【００３１】
即時放出粒子及び／または少なくとも１つの制御放出粒子の各々の破壊強度は、少なくとも３００Ｎである。本明細書の目的のために、Ａ「及び／または」Ｂとは、（ｉ）ＡだがＢではないか、（ｉｉ）ＢだがＡではないか、または（ｉｉｉ）Ａ及びＢであることを意味する。
【００３２】
本発明による薬学的剤形は、複数の粒子、すなわち多数の即時放出粒子及び少なくとも１つの制御放出粒子を含有する。粒子は、薬理学的活性化合物、好ましくはポリアルキレンオキシドを含む。好ましい実施形態では、即時放出粒子であるが、好ましくは少なくとも１つの制御放出粒子ではなく、さらに崩壊剤を含む。別の好ましい実施形態において、即時放出粒子及び好ましくは少なくとも１つの制御放出粒子はまた、さらに崩壊剤も含む。
【００３３】
好ましくは、粒子内で、薬理学的活性化合物は、好ましくは存在するポリアルキレンオキシド及び必要に応じてさらに存在する崩壊剤中に分散される。
【００３４】
本明細書の目的に関して、「粒子」という用語は、例えば、２０℃または室温または周囲温度で固体である材料の個別の塊を指す。好ましくは、粒子は２０℃で固体である。好ましくは、粒子はモノリスである。好ましくは、薬理学的活性化合物及びポリアルキレンオキシドは、ポリアルキレンオキシドの非存在下で薬理学的活性化合物が存在したり、または薬理学的活性化合物の非存在下でポリアルキレンオキシドが存在したりするセグメントを粒子が含まないように、粒子中に密接に均一に分配される。
【００３５】
粒子がフィルムコーティングされる場合、好ましくは存在するポリアルキレンオキシドは、好ましくは薬学的剤形のコアに均一に分布しており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含有しないが、必要に応じてポリアルキレンオキシドとは低い分子量で異なるポリアルキレングリコールを含む。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、そのままで、当然ながら１種以上のポリマーを含んでもよく、ただしこれは、好ましくはコアに含まれるポリアルキレンオキシドとは異なる。
【００３６】
薬理学的活性化合物の一部は、多数の即時放出粒子に含まれ、この薬理学的活性化合物の別の部分は、少なくとも１つの放出制御粒子に含まれる。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記薬理学的活性化合物の上記別の部分は、単一制御放出粒子または少量の制御放出粒子（２、３または４制御放出粒子）に含まれ、個々の制御放出粒子は、好ましくは個々の即時放出粒子よりも実質的に大きいか及び／または重い。好ましくは、上記単一制御放出粒子または上記少量の制御放出粒子の群内のあらゆる個々の制御放出粒子は、少なくとも２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも７５ｍｇ、より好ましくは少なくとも１００ｍｇ、最も好ましくは少なくとも１２５ｍｇ、特に少なくとも１５０ｍｇという総重量を有する。この実施形態によれば、制御放出粒子（複数可）は、好ましくは、腸溶性コーティングを含まない。この実施形態によれば、薬学的剤形は好ましくはＤＲ粒子を含まない（下記参照）。本明細書の目的のために、この実施形態による薬学的剤形に含まれる制御放出粒子（複数可）は、「持続放出粒子」または「ＰＲ粒子」とも呼ばれる。したがって、ＰＲ粒子は、制御放出粒子（「ＣＲ粒子」とも呼ばれる）の好ましい実施形態である。したがって、この好ましい実施形態によれば、薬学的剤形は、単一または少数のＰＲ粒子（複数可）と組み合わせて多数のＩＲ粒子を含むが、好ましくは単一のＤＲ粒子も多数のＤＲ粒子も含まない。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、上記薬理学的活性化合物の上記別の部分は、多数の制御放出粒子に含まれ、ここで個々の制御放出粒子は、好ましくは、個々の即時放出粒子と比較して同様のサイズ及び重量の粒子である。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態では、個々の制御放出粒子及び個々の即時放出粒子は、同様のサイズ及び重量であるだけでなく、裸眼で互いに視覚的に区別できない。したがって、制御放出粒子及び即時放出粒子の外観（色、形状、サイズ、表面など）は実質的に同一であり、その結果、潜在的な乱用者は、制御放出粒子から即時放出粒子を手動で分離することが少なくとも実質的に困難である。これは、本発明による薬学的剤形の改竄防止機能をさらに改善する。
【００４０】
それにもかかわらず、即時放出粒子及び制御放出粒子の異なる組成及び形態に起因して、当業者は、精巧な分析技術によって粒子の種類をお互いに区別し得るが、通常、赤外線分光法、ラマン分光法など乱用者には利用不能である。従って、このような洗練された分析技術を用いて差異に基づいて制御放出粒子から即時放出粒子を分離する場合、多数の制御放出粒子の非存在下で、分離された多数の即時放出粒子についてインビトロ放出プロファイルを測定してもよく、その逆も成り立つ。あるいは、そのような洗練された分析技術が存在しない場合であっても、インビトロ放出プロファイルは、適合したインビトロ条件下で単一の粒子について測定することさえ可能である（例えば、Ｍ．Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４７８（２０１５）３１８−３２７を参照のこと）。
【００４１】
好ましくは、各々の制御放出粒子は、腸溶性コーティングでコーティングされており、これは、好ましくは、水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性も提供する。腸溶性コーティングは、制御放出粒子を遅延放出粒子にさせる。
【００４２】
これは、好ましくは、異なるコーティング材料に基づく２つの層、すなわち内層及び外層によって達成され得る。したがって、腸溶性コーティングは、好ましくは内層及び外層を備える。好ましくは、腸溶性コーティングは、内層及び外層からなる。
【００４３】
好ましい実施形態では、制御放出粒子（ＤＲ粒子）は、最初に、非腸溶性物質の層、例えば、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ピンク）を設けられ、次いで内層及び外層を備える腸溶性コーティングが非腸溶性材料の層に適用される。本明細書の目的のために、このような非腸溶性材料の層は、腸溶性コーティングに属さない（例えば、腸溶性コーティングの総重量に寄与しない）、別個のコーティングである。
【００４４】
好ましくは、単独で試験された場合、上記の多数の制御放出粒子（ＤＲ粒子）は、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬ放出媒体中で、最初の２時間はｐＨ１．２で、その後はｐＨ６．８で、シンカー装備なしのパドル装置によって測定されたインビトロの放出プロファイルを提供し；ここで制御放出粒子中にもともと含まれていた薬理学的活性化合物の８０重量％の放出が、非エタノール性放出媒体よりも後で４０容積％のエタノール濃度で、エタノール性放出媒体中で達成される。好ましくは、もともと制御放出粒子中に含有されていた８０重量％の薬理学的活性化合物のインビトロ放出は、非エタノール性放出媒体中よりも、少なくとも１５分後、より好ましくは少なくとも３０分後、さらにより好ましくは少なくとも４５分後、さらにより好ましくは少なくとも６０分後、さらにより好ましくは少なくとも７５分後、最も好ましくは少なくとも９０分後、４０容積％のエタノール濃度で、エタノール性放出媒体中で達成される。例えば、与えられた条件下で、もともと制御放出粒子中に含まれていた薬理学的活性化合物の８０重量％のインビトロ放出は、非エタノール性放出媒体中で、例えば、１５７分後達成され、もともとに制御放出粒子中に含まれていた８０重量％の薬理学的活性化合物のインビトロ放出は、エタノール性放出媒体中で、エタノール濃度４０容積％で少なくとも１５分後に達成され、すなわち１５７＋１５分＝１７２分以降に達成される。
【００４５】
好ましくは、このような薬学的剤形は、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬ放出媒体中で、最初の２時間はｐＨ１．２で、その後はｐＨ６．８で、シンカー装備なしのパドル装置によって測定されたインビトロの放出プロファイルを提供し；ここで薬学的剤形中にもともと含まれていた薬理学的活性化合物の８０重量％のインビトロ放出は、非エタノール性放出媒体よりも後で４０容積％のエタノール濃度で、エタノール性放出媒体中で達成される。好ましくは、もともと薬学的剤形中に含有されていた８０重量％の薬理学的活性化合物のインビトロ放出は、非エタノール性放出媒体中で、少なくとも１５分後、より好ましくは少なくとも３０分後、さらにより好ましくは少なくとも４５分後、さらにより好ましくは少なくとも６０分後、さらにより好ましくは少なくとも７５分後、最も好ましくは少なくとも９０分後、４０容積％のエタノール濃度で、エタノール性放出媒体中で達成される。
【００４６】
好ましくは、本発明による薬学的剤形は、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬ放出媒体中で、最初の２時間はｐＨ１．２で、その後はｐＨ６．８で、シンカー装備なしのパドル装置によって測定されたインビトロの放出プロファイルであって；その結果；３時間後に
−非エタノール性放出媒体中で、薬学的剤形にもともと含まれていた薬理学的活性化合物の少なくともＸ重量％が放出されており、
−エタノール性放出媒体中で、４０重量％未満のエタノール濃度で、薬学的剤形にもともと含まれていた薬理学的活性化合物のＸ重量％が放出されており；
いずれの場合にも、Ｘは、６０、または６２、または６４、または６６、または６８、または７０、または７２、または７４、または７６、または７８、または８０、または８２、または８４、または８６、または８８、または９０、または９２、または９４、または９６を意味する放出プロファイルを提供する。
【００４７】
驚くべきことに、インビトロでの放出特性、特に非エタノール媒体と比較してエタノール媒体中のインビトロでの放出特性はまた、
（ｉ）腸溶性コーティングの内層を形成する材料の化学的性質；
（ｉｉ）腸溶性コーティングの内層を形成する材料の絶対量；
（ｉｉｉ）腸溶性コーティングの外層を形成する材料の化学的性質；
（ｉｖ）腸溶性コーティングの外層を形成する材料の絶対量；及び／または
（ｖ）腸溶性コーティングの内層を形成する材料の絶対量対腸溶性コーティングの外層を形成する材料の絶対量の相対重量比、
によって作製し得ることが見出された。
【００４８】
好ましくは、腸溶性コーティングの重量含量は、腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、少なくとも３０重量％、または少なくとも３１重量％、または少なくとも３２重量％、または少なくとも３３重量％、または少なくとも３４重量％、または少なくとも３５重量％、または少なくとも３６重量％、少なくとも３７重量％、または少なくとも３８重量％、または少なくとも３９重量％、または少なくとも４０重量％である。
【００４９】
好ましくは、腸溶性コーティングの重量含量は、腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、多くとも５０重量％、または多くとも４９重量％、または多くとも４８重量％、または多くとも４７重量％、または多くとも４６重量％、または多くとも４５重量％、多くとも４４重量％、または多くとも４３重量％、または多くとも４２重量％、または多くとも４１重量％である。
【００５０】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングの重量含量は、腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、３３±３重量％、または３４±３重量％、または３５±３重量％、または３６±３重量％、または３７±３重量％、または３８±３重量％、または３９±３重量％、または４０±３重量％、または４１±３重量％、または４２±３重量％、または４３±３重量％、または４４±３重量％、または４５±３重量％、または４６±３重量％、または４７±３重量％、３３±２重量％、または３４±２重量％、または３５±２重量％、または３６±２重量％、または３７±２重量％、または３８±２重量％、または３９±２重量％、または４０±２重量％、または４１±２重量％、または４２±２重量％、または４３±２重量％、または４４±２重量％、または４５±２重量％、または４６±２重量％、または４７±２重量％、３３±１重量％、または３４±１重量％、または３５±１重量％、または３６±１重量％、または３７±１重量％、または３８±１重量％、または３９±１重量％、または４０±１重量％、または４１±１重量％、または４２±１重量％、または４３±１重量％、または４４±１重量％、または４５±１重量％、または４６±１重量％、または４７±１重量％の範囲内である。
【００５１】
好ましくは、上記外層の重量は、内層の重量を超える。
【００５２】
好ましくは、外層対内層の相対重量比は、外層の総重量を基準にして、及び内層の総重量を基準にして、０．８：１．０〜１．８：１．０、より好ましくは０．９：１．０〜１．７：１．０、さらに好ましくは１．０：１．０〜１．６：１．０、なおさらに好ましくは、１．１：１．０〜１．５：１．０、さらにより好ましくは１．２：１．０〜１．４：１．０、最も好ましくは約１．３：１．０の範囲内である。
【００５３】
好ましくは、外層の総重量は、内層の総重量よりも少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも１．７倍、さらにより好ましくは少なくとも１．９倍高い。
【００５４】
好ましくは、そのようなコーティングは親水コロイドを含む内層を備える。
【００５５】
親水コロイドは、水中に分散されたときに粘性分散体及び／またはゲルを形成する特性を特徴とする長鎖ポリマー（多糖類及びタンパク質）の不均一な群である。本明細書の目的のために、ヒドロコロイドは、好ましくは、アルギン酸、アルギン酸の生理学的に許容される塩、寒天、アラビノキシラン、カラギーナン（例えばカッパカラギーナン）、カードラン、ゼラチン、ゲラン、β−グルカン、グアーガム、アラビアゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、ウェランガム及びキサンタンガム；さらに好ましくは、アルギン酸、アルギン酸の生理学的に許容される塩、カラギーナン及びキサンタン；最も好ましくは、アルギン酸の生理学的に許容される塩（例えば、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の別の塩）からなる群より選択される。
【００５６】
アルギン酸のさらなる生理学的に許容される塩としては、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩が挙げられる。好ましくは、アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウムである。本明細書の目的のために、このような内層は腸溶性コーティングに属する。
【００５７】
アルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウムの他に、内層は、１つ以上の賦形剤を含んでもよい。好ましくは、内層は滑石を含む。好ましくは、アルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウム対滑石の相対重量比は、３：１〜１：１、より好ましくは２．５：１〜１．５：１、さらにより好ましくは約２：１の範囲内である。
【００５８】
好ましくは、内層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、少なくとも７．０重量％、または少なくとも８．０重量％、または少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％、または少なくとも１１重量％、または少なくとも１２重量％、または少なくとも１３重量％、少なくとも１４重量％、または少なくとも１５重量％、または少なくとも１６重量％、または少なくとも１７重量％、または少なくとも１８重量％、または少なくとも１９重量％である。
【００５９】
好ましくは、内層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、多くとも２７重量％、または多くとも２６重量％、または多くとも２５重量％、または多くとも２４重量％、または２３重量％以下、または多くとも２２重量％、多くとも２１重量％、または多くとも２０重量％、または多くとも１９重量％、または多くとも１８重量％、または多くとも１７重量％、または多くとも１６重量％である。
【００６０】
好ましくは、内層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、１０〜２５重量％の範囲内、より好ましくは１５〜２０重量％の範囲内である。
【００６１】
好ましい実施形態では、内層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、１０±３重量％、または１１±３重量％、または１２±３重量％、または１３±３重量％、または１４±３重量％、または１５±３重量％、または１６±３重量％、または１７±３重量％、または１８±３重量％、または１９±３重量％、または２０±３重量％、または２１±３重量％、または２２±３重量％、または２３±３重量％、または２４±３重量％、１０±２重量％、または１１±２重量％、または１２±２重量％、または１３±２重量％、または１４±２重量％、または１５±２重量％、または１６±２重量％、または１７±２重量％、または１８±２重量％、または１９±２重量％、または２０±２重量％、または２１±２重量％、または２２±２重量％、または２３±２重量％、または２４±２重量％、１０±１重量％、または１１±１重量％、または１２±１重量％、または１３±１重量％、または１４±１重量％、または１５±１重量％、または１６±１重量％、または１７±１重量％、または１８±１重量％、または１９±１重量％、または２０±１重量％、または２１±１重量％、または２２±１重量％、または２３±１重量％、または２４±１重量％の範囲内である。
【００６２】
好ましくは、このようなコーティングは、アクリレートポリマーを含む外層を備える。好ましくは、アクリレートポリマーはランダムコポリマーである。本明細書の目的のために、そのような外層は腸溶性コーティングに属する。
【００６３】
好ましくは、アクリレートポリマーは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１つ以上のコモノマーと組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される。
【００６４】
好ましい実施形態では、アクリレートポリマーは、エチルアクリレートと組み合わせたメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される。好ましくは、腸溶性コーティングは、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の別の塩を含む内層、続いてメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーを含む外層を備える。好ましくは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーは、遊離カルボキシル基対エステル基の比が３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２の範囲内である。
【００６５】
別の好ましい実施形態において、アクリレートポリマーは、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルと組み合わせたメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される。好ましくは、腸溶性コーティングは、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の別の塩を含む内層、続いてアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーを含む外層を備える。好ましくは、アニオン性コポリマーは、遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１の範囲内である。
【００６６】
好ましくは、アクリレートポリマーは、少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。
【００６７】
好ましくは、アクリレートポリマーは、多くとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、または多くとも４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または多くとも４００，０００ｇ／ｍｏｌ、または多くとも３５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または多くとも３００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。
【００６８】
好ましくは、アクリレートポリマーは、２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内、より好ましくは２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。
【００６９】
好ましくは、外層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量に基づいて、少なくとも１２重量％、または少なくとも１３重量％、または少なくとも１４重量％、または少なくとも１５重量％、または少なくとも１６重量％、または少なくとも１７重量％、または少なくとも１８重量％、または少なくとも１９重量％、または少なくとも２０重量％、または少なくとも２１重量％、または少なくとも２２重量％、少なくとも２３重量％、または少なくとも２４重量％、または少なくとも２５重量％、または少なくとも２６重量％である。
【００７０】
好ましくは、外層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、多くとも３５重量％、または多くとも３４重量％、または多くとも３３重量％、または多くとも３２重量％、または多くとも３１重量％、または多くとも３０重量％、または多くとも２９重量％、または多くとも２８重量％、または多くとも２７重量％、または多くとも２６重量％、または多くとも２５重量％、または多くとも２４重量％、または多くとも１９重量％、または多くとも１８重量％である。
好ましくは、外層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、１５〜３５重量％の範囲内、より好ましくは２０〜３０重量％粒子の範囲内である。
【００７１】
好ましい実施形態において、外層の重量含量は、制御放出粒子（ＤＲ粒子）の総重量を基準にして、１５±３重量％、または１６±３重量％、または１７±３重量％、または１８±３重量％、または１９±３重量％、または２０±３重量％、または２１±３重量％、または２２±３重量％、または２３±３重量％、または２４±３重量％、または２５±３重量％、または２６±３重量％、または２７±３重量％、または２８±３重量％、または２９±３重量％、または３０±３重量％、または３１±３重量％、または３２±３重量％、１５±２重量％、または１６±２重量％、または１７±２重量％、または１８±２重量％、または１９±２重量％、または２０±２重量％、または２１±２重量％、または２２±２重量％、または２３±２重量％、または２４±２重量％、または２５±２重量％、または２６±２重量％、または２７±２重量％、または２８±２重量％、または２９±２重量％、または３０±２重量％、または３１±２重量％、または３２±２重量％、１５±１重量％、または１６±１重量％、または１７±１重量％、または１８±１重量％、または１９±１重量％、または２０±１重量％、または２１±１重量％、または２２±１重量％、または２３±１重量％、または２４±１重量％、または２５±１重量％、または２６±１重量％、または２７±１重量％、または２８±１重量％、または２９±１重量％、または３０±１重量％、または３１±１重量％、または３２±１重量％の範囲内である。
【００７２】
好ましくは、このようなコーティングは、アクリレートポリマーまたはコポリマーの外層を含み、これは好ましくはランダムコポリマーである。好ましくは、このアクリレートポリマーまたはコポリマーは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１つまたは２つのコモノマーとの組み合わせでメタクリル酸に基づく。好ましくは、アクリレートポリマーまたはコポリマーは、好ましくはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。
【００７３】
特に好ましい実施形態では、このようなコーティングは、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層、続いてアクリレートポリマーまたはコポリマーの外層、例えば、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（バイポリマー）、好ましくはランダムコポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーであって、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が３：１〜１：３、さらに好ましくは２：１〜１：２、特に約１：１であるか；及び／または好ましくは、重量平均分子量が、好ましくはサイズ排除クロマトグラフィー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、またはＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０）で決定して、２５０，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３００，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内である外層を備える。
【００７４】
別の特に好ましい実施形態では、このようなコーティングは、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層、続いてアクリレートポリマーまたはコポリマーの外層、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく陰イオン性コポリマー、すなわち、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ターポリマー）であって、好ましくはランダムコポリマー、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１、特に約１：１０の範囲内であるか；及び／または好ましくはサイズ排除クロマトグラフィー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０  ＤまたはＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０）により決定して、２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する外層を備える。
【００７５】
さらに別の特に好ましい実施形態では、そのようなコーティングは、アルギン酸ナトリウムの内層（またはアルギン酸の別の塩の内層）、続いて、アクリル酸ポリマーまたはコポリマーの外層であって、例えば、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づく陰イオン性コポリマー、すなわち、メタクリル酸メチル、メタクリル酸コポリマー（バイポリマー）、好ましくはランダムコポリマー、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が、
（ｉ）３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２、特に約１：１の範囲内（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２，５）；または
（ｉｉ）２：１〜１：４、より好ましくは１：１〜１：３、特に約１：２の範囲内（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５）であるか；及び／またはいずれかの場合には、好ましくは、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定して、５０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する外層を備える。
【００７６】
好ましい実施形態では、このようなコーティングは、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層に続いて、２つ以上の異なるアクリレートポリマーまたはコポリマーの混合物の外層を備え、前記混合物は、好ましくは、第１のアクリレートコポリマー及び第２のアクリレートコポリマーであって、上記で定義したメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、上記で定義したメチルアクリレート−メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、及び上記で定義したメチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマーからなる群より独立して選択され；好ましくは第１のアクリレートコポリマー対第２のアクリレートコポリマーの相対重量比が、１０：１〜１：１０または１０：１〜１．１：１または１：１０〜１：１．１；さらに好ましくは５：１〜１：５、または５：１〜１．１：１、または１：５〜１：１．１であり；なおさらに好ましくは２：１〜１：２、または２：１〜１．１：１、または１：２〜１：１．１の範囲内である。好ましい実施形態では、
−第１のアクリレートコポリマーは、上記定義のメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーであり、第２のアクリレートコポリマーは、上記で定義したメチルアクリレート−メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマーであるか；または
−第１のアクリレートコポリマーは、上記定義のメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーであり、第２のアクリレートコポリマーは、上記で定義したメチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマーであるか；または
−第１のアクリレートコポリマーは、上記のメチルアクリレート−メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマーであり、第２のアクリレートコポリマーは、上記のメチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマーである。
【００７７】
アルギン酸ナトリウムの内層をオーバーコーティングするのに使用され得る代替のアクリレートポリマーまたはコポリマーとしては、限定するものではないが、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｋ）及びエチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｎ、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）が挙げられる。
【００７８】
アクリレートポリマーの他に、外層は１種以上の賦形剤を含んでいてもよい。好ましくは、外層は滑石を含む。好ましくは、アクリルポリマー対滑石の相対重量比は、９：１〜４：１、より好ましくは８：１〜５：１、さらにより好ましくは約７：１〜６：１の範囲内である。好ましくは、外層は可塑剤、好ましくはクエン酸トリエチルを含む。好ましくは、アクリルポリマー対可塑剤の相対重量比は、２５：１〜１５：１、より好ましくは２２：１〜１８：１、さらに好ましくは約２１：１〜１９：１の範囲内である。
【００７９】
腸溶性コーティングでコーティングされ、好ましくはホットメルト押出され、本発明による薬学的剤形に含まれる制御放出粒子（ＤＲ粒子）の好ましい組成物では、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、制御放出粒子（ＤＲ粒子）は、重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド及び崩壊剤を含む。特に好ましい実施形態Ａ１〜Ａ８を以下の表に要約する。
【００８０】
【表１】
2019513768.tif 000002
【００８１】
腸溶性コーティングでコーティングされ、好ましくはホットメルト押出され、本発明の薬学的剤形に含まれる制御放出粒子（ＤＲ粒子）の好ましい組成物では、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、制御放出粒子（ＤＲ粒子）は、重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド及び崩壊剤を含む。特に好ましい実施形態Ｂ１〜Ｂ８を以下の表に要約する。
【００８２】
【表２】
2019513768.tif 000003
【００８３】
腸溶性コーティングでコーティングされ、好ましくはホットメルト押出され、本発明の薬学的剤形に含まれる制御放出粒子（ＤＲ粒子）の好ましい組成物では、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、制御放出粒子（ＤＲ粒子）は、重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド及び崩壊剤を含む。特に好ましい実施形態Ｃ１〜Ｃ６を以下の表に要約する。
【００８４】
【表３】
2019513768.tif 000004
【００８５】
腸溶性コーティングでコーティングされ、好ましくはホットメルト押出され、本発明の薬学的剤形に含まれる制御放出粒子（ＤＲ粒子）の好ましい組成物では、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、制御放出粒子（ＤＲ粒子）は、重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド及び崩壊剤を含む。特に好ましい実施形態Ｄ１〜Ｄ６を以下の表に要約する。
【００８６】
【表４】
2019513768.tif 000005
【００８７】
上記の表において、賦形剤の文脈における「必要に応じて」とは、これらの賦形剤が互いに独立して粒子中に含まれていてもいなくてもよく、粒子中に含有されていれば、それらの重量％の含量は指定どおりであることを意味する。
【００８８】
好ましくは、上記制御放出粒子（ＤＲ粒子）の各々は、２０ｍｇ未満、より好ましくは１５ｍｇ以下、さらにより好ましくは１０ｍｇ以下、さらにより好ましくは７．５ｍｇ以下、最も好ましくは５．０ｍｇ以下、特に２．５ｍｇ以下の個々の重量を有する。この実施形態によれば、薬学的剤形は、好ましくは、ＰＲ粒子（複数可）を含まない（上記参照）。本明細書の目的のために、この実施形態による薬学的剤形に含まれる制御放出粒子（複数可）は、「遅延放出粒子」または「ＤＲ粒子」とも呼ばれる。したがって、ＤＲ粒子は、制御放出粒子（ＣＲ粒子）の別の好ましい実施形態である。したがって、この好ましい実施形態によれば、薬学的剤形は、多数のＤＲ粒子と組み合わせて多数のＩＲ粒子を含むが、好ましくは、単一のＰＲ粒子でも、少数のＰＲ粒子も含まない。
【００８９】
いずれの場合も、本発明による薬学的剤形は、ＰＲ粒子（複数可）または多数のＤＲ粒子の他に、多数の即時放出粒子（「ＩＲ粒子」とも呼ばれる）を含む。好ましくは、上記即時放出粒子の各々は、２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ未満の個々の重量を有する。
【００９０】
本明細書の目的のために、「即時放出」とは好ましくは、非遅延放出を意味する。即時放出粒子は、数分以内に胃内で溶解するように設計されている。好ましくは、単独で、すなわち、少なくとも１つの制御放出粒子の非存在下及び多数の制御放出粒子の非存在下で、それぞれ試験すると、上記多数の即時放出粒子は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．によるインビト条件下では、ｐＨ１．２で、人工胃液中で６０分後、少なくとも７０重量％、さらにより好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも８５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％の、もともと上記多数の即時放出粒子に含まれていた薬理学的活性化合物が、放出されるような薬理学的活性化合物の即時放出を提供する。好ましくは、単独で、すなわち、少なくとも１つの制御放出粒子の非存在下及び多数の制御放出粒子の非存在下でそれぞれ試験すると、上記多数の即時放出粒子は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．によるインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で人工胃液中４５分後に、少なくとも７０重量％、さらにより好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも８５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％の、もともと上記多数の即時放出粒子に含まれていた薬理学的活性化合物が放出されるような、薬理学的活性化合物の即時放出を提供した。好ましくは、単独で、すなわち、少なくとも１つの制御放出粒子の非存在下及び多数の制御放出粒子の非存在下でそれぞれ試験すると、上記多数の即時放出粒子は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．によるインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で、人工胃液中で、３０分後に、少なくとも７０重量％、さらにより好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも８５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％の、もともと上記多数の即時放出粒子に含まれていた薬理学的活性化合物が放出されるような、薬理学的活性化合物の即時放出を提供する。
【００９１】
本明細書の目的のために、「制御放出」は非即時放出を意味する。制御放出は、「長期放出」（持続放出、延長放出）及び「遅延放出」のようないくつかの異なる変種を有する、時間依存性放出、すなわち時限放出を指す。制御放出の差異は、作用を延長するだけでなく、摂取または注射後の薬物濃度における潜在的に有害なピークを回避し、治療効率を最大にするために治療ウィンドウ内に薬物レベルを維持しようとすることである。したがって、制御放出は、「遅延放出」または「長期放出」（持続放出、延長）に分けることができる。
【００９２】
本明細書の目的では、「長期放出」は、血流中にゆっくりと徐々に放出されるように薬物を時間をかけて溶解する機構であるが、同じ薬物の即時放出製剤よりも低頻度の間隔で摂取するという利点がある。本明細書の目的に関して、「遅延放出」とは、即座に崩壊して有効成分（複数可）を体内に放出しない経口医薬を指す。本発明の遅延放出粒子は、好ましくは、胃よりむしろ腸で溶解するように腸溶性にコーティングされる。
【００９３】
好ましくは、単独で、すなわち即時放出粒子の非存在下で試験したとき、上記少なくとも１つの制御放出粒子及び上記多数の制御放出粒子はそれぞれ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．によるインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で人工胃液中３０分後に５０％未満、より好ましくは多くとも４０重量％、さらにより好ましくは多くとも３０重量％、さらにより好ましくは多くとも１０重量％の、上記少なくとも１つの制御放出粒子及び上記多数の制御放出粒子にそれぞれもともと含まれていた薬理学的活性化合物が放出されるような、薬理学的活性化合物の制御放出を提供する。
【００９４】
多数の制御放出粒子が多数の腸溶性コーティングの遅延放出粒子である場合、単独で、すなわち即時放出粒子の非存在下で試験したとき、上記多数の遅延放出粒子は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．によるインビトロ条件下で、ｐＨ１．２で人工胃液中３０分後に５０％未満、より好ましくは多くとも４０重量％、さらにより好ましくは多くとも３０重量％、さらにより好ましくは多くとも１０重量％の、それぞれ多数の遅延放出粒子にもともと含まれていた薬理学的活性化合物が放出されるような、薬理学的活性化合物の遅延放出を提供した。
【００９５】
ＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、相互に独立して、巨視的なサイズであり、すなわち、典型的には、少なくとも５０μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ、さらにより好ましくは少なくとも１５０μｍまたは少なくとも２００μｍ、またさらに好ましくは少なくとも２５０μｍまたは少なくとも３００μｍ、最も好ましくは少なくとも４００μｍまたは少なくとも５００μｍ、特に少なくとも５５０μｍまたは少なくとも６００μｍの平均粒子径を有する。
【００９６】
ＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は互いに独立して、平均直径が１００μｍ〜１５００μｍ、好ましくは２００μｍ〜１５００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜１５００μｍ、さらにより好ましくは４００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは５００μｍ〜１５００μｍ、特に６００μｍ〜１５００μｍの範囲内である。
【００９７】
好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、平均長さ及び平均直径が１０００μｍ以下である。粒子が押出技術によって製造される場合、粒子の「長さ」は、押出の方向に平行な粒子の寸法である。粒子の「直径」は、押出の方向に垂直な最大寸法である。
【００９８】
特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、１０００μｍ未満、より好ましくは８００μｍ未満、さらにより好ましくは６５０μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、７００μｍ未満、特に６００μｍ未満、さらにより具体的には５００μｍ未満、例えば４００μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、さらにより好ましくは４５０〜７００μｍ、さらにより好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば、５００〜６００μｍの範囲の平均直径を有する。さらに好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、３００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜５００μｍ、または５００μｍ〜６００μｍ、または６００μｍ〜７００μｍまたは７００μｍ〜８００μｍの平均直径を有する。
【００９９】
好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、１０００μｍ未満の平均長さ、好ましくは８００μｍ未満の平均長さ、さらにより好ましくは６５０μｍ未満の平均長さ、例えば、８００μｍ、７００μｍ、６００μｍ、５００μｍ、４００μｍ、または３００μｍの長さを有する。特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、平均長さが７００μｍ未満、特に６５０μｍ未満、さらにより具体的には５５０μｍ未満、例えば４５０μｍ未満である。したがって、特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、さらにより好ましくは４５０〜７００μｍ、さらにより好ましくは５００〜６５０μｍの範囲の平均長、例えば、５００〜６００μｍを有する。ＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子の最小平均長さは、互いに独立して、切断工程によって決定され、例えば、５００μｍ、４００μｍ、３００μｍまたは２００μｍであってもよい。
【０１００】
好ましい実施形態では、ＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子は、互いに独立して、（ｉ）平均直径が１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、さらにより好ましくは１０００±２００μｍ、さらにより好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍであるか；及び／または（ｉｉ）平均長さが１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、さらにより好ましくは１０００±２００μｍ、さらにより好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍである。
【０１０１】
ＩＲ粒子及び／またはＤＲ粒子のサイズは、互いに独立して、当技術分野で公知の任意の従来の手順、例えば、レーザー光散乱、ふるい分析、光学顕微鏡または画像分析によって決定され得る。
【０１０２】
好ましくは、多数のＩＲ粒子及び／または多数のＤＲ粒子は互いに独立して、以下では「ａａｗ」と呼ばれる算術平均重量を有し、ここで上記複数の粒子に含まれる個々の粒子の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％、特に少なくとも９５％の粒子が、ａａｗ±３０％、より好ましくはａａｗ±２５％、さらに好ましくはａａｗ±２０％、さらにより好ましくはａａｗ±１５％、最も好ましくはａａｗ±１０％、特にａａｗ±５％の範囲内の個々の重量を有する。例えば、本発明による薬学的剤形が複数の１００個のＩＲ粒子を含み、上記複数のＩＲ粒子のａａｗが１．００ｍｇである場合、少なくとも７５個の個々のＩＲ粒子（すなわち７５％）は、０．７０から１．３０ｍｇ（１．００ｍｇ±３０％）の範囲内の個々の重量を有する。
【０１０３】
好ましくは、ＰＲ粒子または少数のＰＲ粒子の群内のあらゆる個々のＰＲ粒子は、少なくとも２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも１００ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも１５０ｍｇ、最も好ましくは、少なくとも２００ｍｇの総重量を有する。好ましい実施形態では、少数のＰＲ粒子の群内の全ての個々のＰＲ粒子は、１５０±１００ｍｇ、好ましくは１５０±５０ｍｇ；または２００±１００ｍｇ、好ましくは２００±５０ｍｇ；または２５０±１００ｍｇ、好ましくは２５０±５０ｍｇ；または３００±１００ｍｇ、好ましくは３００±５０ｍｇ；または３５０±１００ｍｇ、好ましくは３５０±５０ｍｇの範囲内の総重量を有する。
【０１０４】
ＰＲ粒子（複数可）からの薬理学的活性化合物の長期放出は、好ましくは、そのサイズ及びコアから放出媒体中への対応する拡張拡散経路に依存する。好ましくは、長期放出は、薬理学的活性化合物が包埋されている遅延マトリックスが、好ましくは、ポリアルキレンオキシドを、必要に応じて追加のポリマー、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースエーテルと組み合わせて含むマトリックス遅延に基づく。
【０１０５】
好ましい実施形態では、ＩＲ粒子はフィルムコーティングされていない。
【０１０６】
好ましい実施形態では、ＰＲ粒子（複数可）はフィルムでコーティングされていない。別の好ましい実施形態では、ＰＲ粒子（複数可）はフィルムでコーティングされている。
【０１０７】
本発明によるＰＲ粒子（複数可）は、必要に応じて、インビトロでの溶解を遅延しない従来のコーティングを用いて、部分的にまたは完全に提供され得る。本発明によるＰＲ粒子（複数可）は、好ましくは、インビトロ溶解を遅延しない従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされる。インビトロ溶解を遅延しないこれらのフィルムコーティングは、好ましくは機能的ではなく、すなわち腸溶性ではない。適切なコーティング材料は、市販されており、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）ピンク）に基づく。
【０１０８】
本発明によるＤＲ粒子は、好ましくは、腸溶性コーティングで部分的または完全に提供される。本発明によるＤＲ粒子は、好ましくは、従来の腸溶性コーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切な腸溶性コーティング材料は、例えば、商標がＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されている。腸溶性コーティング組成物は、典型的には、ポリマー、可塑剤、着色剤などを含む。適切なポリマーとしては、限定するものではないが、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー、及びポリビニルアセテートフタレートが挙げられる。
【０１０９】
水性エタノール中での用量ダンピングに対する耐性を提供する特に好ましい腸溶性コーティング組成物は、Ｅｕｄｒａｔｅｃ（登録商標）ＡＤＤとしてＥｖｏｎｉｋが市販している。好ましくは、本発明によるＤＲ粒子は、腸溶性コーティングでフィルムコーティングされ、このコーティングは、以下を含む、
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層、続いてアクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーの外層、例えば、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５）；または
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層、続いてアクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーの外層、例えば、メタクリル酸−アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー（１：１０）（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）；または
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層、続いてアクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーの外層、例えば、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １２，５）；または
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層、続いてアクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーの外層、例えば、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー（１：２）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １２，５）；または
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）の内層、続いて第１のアクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーと第２のアクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーとの混合物の外層であって、これは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）、メタクリル酸−メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（１：１０）、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー（１：１０）、及びメチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー（１：２）からなる群より独立して選択される。
【０１１０】
ＰＲ粒子がインビトロ溶解を遅延しない非腸溶性コーティング材料でフィルムコーティングされる場合、インビトロ溶解を遅延しない乾燥非腸溶性コーティングの含量は、それぞれ、ＩＲ粒子の総重量及びＰＲ粒子（複数可）の総重量を基準として、好ましくは多くとも１５重量％、より好ましくは多くとも１４重量％、さらにより好ましくは多くとも１３．５重量％、さらにより好ましくは多くとも１３重量％、最も好ましくは多くとも１２．５重量％、特には多くとも１２重量％である。
【０１１１】
粒子が腸溶性コーティング材料（ＤＲ粒子）でフィルムコーティングされている場合、乾燥した腸溶性コーティングの含量は、ＤＲ粒子の総重量を基準にして、好ましくは多くとも３０重量％、より好ましくは多くとも２９重量％、さらに好ましくは多くとも２８重量％、さらにより好ましくは多くとも２７重量％、最も好ましくは多くとも２６重量％、特に多くとも２５重量％である。
【０１１２】
好ましくは、ＩＲ粒子の含量及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）の含量は互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、多くとも９５重量％、または多くとも９０重量％、より好ましくは多くとも８５重量％または多くとも８０重量％、さらにより好ましくは多くとも７５重量％または多くとも７０重量％、さらにより好ましくは多くとも６５重量％または、多くとも６０重量％、最も好ましくは多くとも５５重量％、または多くとも５０重量％、及び具体的には多くとも４５重量％または多くとも４０重量％である。
【０１１３】
好ましくは、ＩＲ粒子の含量及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）の含量は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも３．５重量％、または少なくとも４．０重量％；さらに好ましくは少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも５．５重量％、または少なくとも６．０重量％；最も好ましくは、少なくとも６．５重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも７．５重量％、または少なくとも８．０重量％；及び具体的には少なくとも８．５重量％、少なくとも９．０重量％、少なくとも９．５重量％、または少なくとも１０重量％である。
【０１１４】
好ましい実施形態では、ＩＲ粒子の含量及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）の含量は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、１０±７．５重量％、より好ましくは１０±５．０重量％、さらにより好ましくは１０±４．０重量％、さらにより好ましくは１０±３．０重量％、最も好ましくは１０±２．０重量％、特に１０±１．０重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ＩＲ粒子の含量及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）の含量は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、１５±１２．５重量％、より好ましくは１５±１０重量％、さらにより好ましくは１５±８．０重量％、なおより好ましくは１５±６．０重量％、最も好ましくは１５±４．０重量％、及び具体的には１５±２．０重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、ＩＲ粒子の含量及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）の含量は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、２０±１７．５重量％、より好ましくは２０±１５重量％、さらにより好ましくは２０±１２．５重量％、より好ましくは２０±１０重量％、最も好ましくは２０±７．５重量％、、及び具体的には２０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、ＩＲ粒子の含量及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）の含量は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、２５±１７．５重量％、さらに好ましくは２５±１５重量％、なおさらに好ましくは２５±１２．５重量％、さらにより好ましくは２５±１０重量％、最も好ましくは２５±７．５重量％、及び具体的には２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ＩＲ粒子の含量及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）の含量は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、３０±１７．５重量％、より好ましくは３０±１５重量％、さらにより好ましくは３０±１２．５重量％、さらにより好ましくは３０±１０重量％、最も好ましくは３０±７．５重量％、及び具体的には３０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、ＩＲ粒子及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、３５±１７．５重量％、より好ましくは３５±１５重量％、さらにより好ましくは３５±１２．５重量％、さらにより好ましくは３５±１０重量％、最も好ましくは３５±７．５重量％、及び具体的には３５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ＩＲ粒子及び／またはＣＲ粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子）は、互いに独立して、薬学的剤形の総重量を基準として、４０±１７．５重量％、より好ましくは４０±１５重量％、さらにより好ましくは４０±１２．５重量％、さらにより好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７．５重量％、及び具体的には４０±５重量％の範囲内である。
【０１１５】
粒子の形状は特に限定されない。ＩＲ粒子及び／またはＣＲ粒子（複数可）は互いに独立して、好ましくは、ホットメルト押出によって製造され、本発明による薬学的剤形に存在する好ましい粒子は一般に円筒形である。したがって、このような粒子の直径は、その円形断面の直径である。円筒形状は、押出プロセスによって引き起こされ、これによれば円形断面の直径が押出ダイによるものであり、シリンダーの長さが押出された材料のストランドが好ましくは多かれ少なかれ予め定められた長さの断片に切断される切断長さによるものである。
【０１１６】
本発明による薬学的剤形の製造のための円筒形、すなわち球状粒子の適合性は予想外である。典型的には、アスペクト比は球形の重要な尺度とみなされる。アスペクト比は、最大直径（ｄｍａｘ）とその直交フェレー直径の比として定義される。非球形粒子の場合、アスペクト比は１を超える値を有する。値が小さいほど、粒子はより球状である。１．１未満のアスペクト比は、通常、満足のいくものであると考えられるが、１．２を超えるアスペクト比は、通常、従来の薬学的剤形の製造には不適切であると考えられる。本発明者らは、驚くべきことに、本発明による薬学的剤形を製造する場合、１．２を超えるアスペクト比を有する粒子でさえも困難なく処理することができ、球状粒子を提供する必要がないことを見出した。好ましい実施形態において、粒子のアスペクト比は、多くとも１．４０、より好ましくは多くとも１．３５、さらにより好ましくは多くとも１．３０、さらにより好ましくは多くとも１．２５、さらにより好ましくは多くとも１．２０、最も好ましくは多くとも１．１５、及び具体的には多くとも１．１０である。別の好ましい実施形態では、粒子のアスペクト比は、少なくとも１．１０、より好ましくは少なくとも１．１５、さらにより好ましくは少なくとも１．２０、さらにより好ましくは少なくとも１．２５、さらにより好ましくは少なくとも１．３０、最も好ましくは少なくとも１．３５であり、特に少なくとも１．４０である。
【０１１７】
好ましくは、上記少なくとも１つのＣＲ粒子に対する上記多数のＩＲ粒子の相対的重量比は、１０：９０〜９０：１０、より好ましくは１５：８５〜８５：１５、さらにより好ましくは２０：８０〜８０：２０、さらにより好ましくは２５：７５〜７５：２５、最も好ましくは３０：７０〜７０：３０、及び具体的には３５：６５〜６５：３５の範囲内である。
【０１１８】
薬理学的活性化合物は、特に限定されない。好ましい実施形態では、粒子及び薬学的剤形はそれぞれ、単一の薬理学的活性化合物のみを含む。別の好ましい実施形態では、粒子及び薬学的剤形はそれぞれ、２つ以上の薬理学的活性化合物の組み合わせを含む。
【０１１９】
好ましくは、薬理学的活性化合物は、乱用の可能性がある有効成分である。乱用される可能性のある活性成分は、当業者に公知であり、例えば、精神安定剤、興奮剤、バルビツレート類、麻薬、オピオイドまたはオピオイド誘導体を含む。
【０１２０】
好ましくは、薬理学的活性化合物は向精神作用を示す。
【０１２１】
好ましい実施形態において、薬理学的活性化合物は、オピオイドである。ＡＴＣ指数によれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに分けられる。好ましいオピオイドとしては、限定するものではないが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール及びその生理学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は興奮剤である。興奮剤は、精神的または肉体的な機能またはその両方のいずれかの一時的な改善を誘発する向精神薬である。これらの種類の効果の例としては、覚醒、歩行、知覚の改善が挙げられる。好ましい興奮剤は、フェニルエチルアミン誘導体である。ＡＴＣ指数によれば、興奮剤は、異なるクラス及び群に含まれており、例えば、精神賦活薬、特に精神刺激薬、ＡＤＨＤのために使用される薬剤及び向知性薬、特に中枢作用性交感神経様作用薬；ならびに例えば、経鼻調製物、特に全身使用のための鼻充血除去剤、特に交感神経様作用薬である
【０１２３】
好ましくは、薬理学的活性化合物は、精神賦活薬［ＡＴＣ  Ｎ０６］の群に属する。好ましくは、薬理学的活性化合物は、精神刺激薬、ＡＤＨＤに使用される薬剤、及び向知性薬［ＡＴＣ  Ｎ０６Ｂ］の群に属する。好ましくは、薬理学的活性化合物は、中枢作用性交感神経様作用薬［ＡＴＣ  Ｎ０６ＢＡ］の群に属する。好ましくは、薬理学的活性化合物は、アンフェタミン、デキサアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカムファミン、モダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチルリン、デクスメチルフェニデート、リスデックスアンフェタミン、アルモダフィニル及び任意の上述の生理学的に許容される塩からなる群より選択される。
【０１２４】
好ましい実施形態において、薬理学的活性化合物は、アンフェタミン、デクス−アンフェタミン（デキストロアンフェタミン）、デクス−メチルフェニデート、アトモキセチン、カフェイン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、フェンカンパミン、フェノゾロン、フェネチルリン、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、プロリンタン、リスデキサンフェタミン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ニコチン、ペモリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、ジメチルアミルアミン、及びシュードエフェドリンからなる群より選択される興奮剤である。
【０１２５】
特に好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は、アンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくは硫酸アンフェタミン及び／またはアスパラギン酸アンフェタミン、例えばアンフェタミンアスパラギン酸一水和物である。
【０１２６】
別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は、デキストロアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくはデキストロアンフェタミンサッカラートまたは硫酸デキストロアンフェタミンである。
【０１２７】
さらに別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は、リスデキサンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩である。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は、硫酸アンフェタミンであり、薬学的剤形はアンフェタミンの任意の他の塩を含まない。
【０１２９】
さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理学的活性化合物は、メチルフェニデートまたはその生理学的に許容される塩である。
【０１３０】
さらに別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は、デクスメチルフェニデートまたはその生理学的に許容される塩である。
【０１３１】
好ましくは、上記薬理学的活性化合物は、薬学的剤形に含まれる唯一の薬理学的活性化合物である。
【０１３２】
しかし、この薬学的剤形は、単一より多くの薬理学的活性化合物の組み合わせを含むことも可能である。
【０１３３】
好ましい組み合わせは、
−アンフェタミンもしくは生理学的に許容されるアンフェタミンの塩、またはアンフェタミンの２つ以上の生理学的に許容される塩との組み合わせ
−デキストロアンフェタミンもしくはデキストロアンフェタミンの生理学的に許容される塩、またはデキストロアンフェタミンの２つ以上の生理的に許容される塩の組み合わせ、
を含む。
【０１３４】
別の好ましい組み合わせは、
−メチルフェニデートもしくはメチルフェニデートの生理学的に許容される塩、またはメチルフェニデートの２つ以上の生理的に許容される塩との組み合わせ
−デクスメチルフェニデートもしくはデクスメチルフェニデートの生理学的に許容される塩、またはデクスメチルフェニデートの２つ以上の生理学的に許容される塩の組み合わせ、
を含む。
【０１３５】
本発明による薬学的剤形は好ましくは、薬理学的活性化合物のアンタゴニストを含まず、好ましくは向精神物質に対するアンタゴニストを含まない。
【０１３６】
さらに、本発明による薬学的剤形は、好ましくは苦味物質も含まない。苦味物質及び使用に有効な量は、米国特許出願公開第２００３／００６４０９９Ａ１号に見出すことができ、その対応する開示は、本出願の開示とみなされるべきであり、参照として本明細書により導入される。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ペパーミント油、ユーカリ油、苦いアーモンド油、メントール、フルーツアロマ物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツもしくはそれらの混合物由来のアロマ物質、及び／または安息香酸デナトニウムである。
【０１３７】
したがって、本発明による薬学的剤形は、好ましくは、薬理学的活性化合物のアンタゴニストも苦味物質も含まない。
【０１３８】
好ましくは、薬学的剤形に含まれる薬理学的活性化合物の総量は、多数の即時放出粒子及び少なくとも１つの遅延放出粒子に含まれる。
【０１３９】
好ましくは、薬学的剤形に含まれる薬理学的活性化合物の総量の１５重量％〜８５重量％、より好ましくは２０重量％〜８０重量％、さらにより好ましくは２５重量％〜７５重量％、さらにより好ましくは３０重量％〜７０重量％、さらにより好ましくは３５重量％〜６５重量％、最も好ましくは４０重量％〜６０重量％、及び具体的には４５重量％〜５５重量％が上記多数の即時放出粒子に含まれる。
【０１４０】
好ましくは、薬学的剤形に含まれる薬理学的活性化合物の総量の１５重量％〜８５重量％、より好ましくは２０重量％〜８０重量％、さらにより好ましくは２５重量％〜７５重量％、さらにより好ましくは３０重量％〜７０重量％、さらにより好ましくは３５重量％〜６５重量％、最も好ましくは４０重量％〜６０重量％、及び具体的には４５重量％〜５５重量％が上記少なくとも１つの制御放出粒子に含まれる。
【０１４１】
粒子中及び薬学的剤形中の薬理学的活性化合物の含量は、それぞれ、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、好ましくは３〜７５重量％、より好ましくは５〜７０重量％、さらにより好ましくは７．５〜６５重量％である。
【０１４２】
好ましくは、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらにより好ましくは少なくとも３５重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、最も好ましくは少なくとも４５重量％である。
【０１４３】
好ましくは、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、多くとも７０重量％、より好ましくは多くとも６５重量％、さらにより好ましくは多くとも６０重量％、さらにより好ましくは多くとも５５重量％、最も好ましくは多くとも５０重量％である。
【０１４４】
好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、さらにより好ましくは３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、及び具体的には３５±５重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、４５±３０重量％、より好ましくは４５±２５重量％、さらにより好ましくは４５±２０重量％、さらにより好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、及び具体的には４５±５重量％である。さらに別の好ましい実施形態において、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、５５±３０重量％、より好ましくは５５±２５重量％、さらにより好ましくは５５±２０重量％、さらにより好ましくは、５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、及び具体的には５５±５重量％の範囲内である。
【０１４５】
薬学的剤形における薬理学的活性化合物の含量は特に限定されない。薬理学的活性化合物は、治療上有効な量で薬学的剤形中に存在する。治療有効量を構成する量は、使用される活性成分、処置される状態、上記状態の重度、処置される患者、及び投与の頻度に応じて変化する。当業者は、薬学的剤形に含めるための薬理学的活性化合物の適切な量を容易に決定し得る。
【０１４６】
投与に適した薬理学的活性化合物の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内、さらに好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内にある。好ましい実施形態では、薬学的剤形に含まれる薬理学的活性化合物の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらにより好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらにより好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、及び具体的には２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【０１４７】
好ましくは、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして少なくとも０．５重量％である。
【０１４８】
好ましくは、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらにより好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。
【０１４９】
好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物の含量は、０．５０±０．４５重量％、または０．７５±０．７０重量％、または１．００±０．９０重量％、または１．２５±１．２０重量％、または１．５０±１．４０重量％、または１．７５±１．７０重量％、または２．００±１．９０重量％、または２．２５±２．２０重量％、または２．５０±２．４０重量％；より好ましくは０．５０±０．４０重量％、または０．７５±０．６０重量％、または１．００±０．８０重量％、または１．２５±１．１０重量％、または１．５０±１．２５重量％、または１．７５±１．５０または２．００±１．７５重量％、または２．２５±２．００重量％、または２．５０±２．２５重量％；さらに好ましくは０．５０±０．３５重量％、または０．７５±０．５０重量％、または１．００±０．７０重量％、または１．２５±１．００重量％、または１．５０±１．１５重量％、または１．７５±１．３０重量％、または２．００±１．５０重量％、または２．２５±１．９０重量％、または２．５０±２．１０重量％；さらに好ましくは０．５０±０．３０重量％、または０．７５±０．４０重量％、または１．００±０．６０重量％、または１．２５±０．８０重量％、または１．５０±１．００重量％、または１．７５±１．１０重量％、または２．００±１．４０重量％、または２．２５±１．６０重量％、または２．５０±１．８０重量％；さらにより好ましくは０．５０±０．２５重量％、または０．７５±０．３０重量％、または１．００±０．５０重量％、または１．２５±０．６０重量％、または１．５０±０．８０重量％、または１．７５±０．９０重量％、または２．００±１．３０重量％、または２．２５±１．４０重量％、または２．５０±１．５０重量％；最も好ましくは０．５０±０．２０質量％、または０．７５±０．２５質量％、または１．００±０．４０質量％、または１．２５±０．５０質量％、または１．５０±０．６０質量％、または１．７５±０．７０質量％または２．００±１．１０重量％、または２．２５±１．２０重量％、または２．５０±１．３０重量％；及び特に０．５０±０．１５重量％、または０．７５±０．２０重量％、または１．００±０．３０重量％、または１．２５±０．４０重量％、または１．５０±０．５０重量％、または１．７５±０．６０重量％、または２．００±０．７０重量％、または２．２５±０．８０重量％、または２．５０±０．９０重量％の範囲内であり；いずれの場合も薬学的剤形の総重量を基準にしている。
【０１５０】
好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物の含量は、２．０±１．９重量％または２．５±２．４重量％または３．０±２．９重量％または３．５±３．４重量％、または４．０±３．９重量％、または４．５±４．４重量％、または５．０±４．９重量％、または５．５±５．４重量％、または６．０±５．９重量％；より好ましくは２．０±１．７重量％、または２．５±２．２重量％、または３．０±２．６重量％、または３．５±３．１重量％、または４．０±３．５重量％、または４．５±４．０または５．０±４．４重量％、または５．５±４．９重量％、または６．０±５．３重量％；さらにより好ましくは２．０±１．５重量％、または２．５±２．０重量％、または３．０±２．３重量％、または３．５±２．８重量％、または４．０±３．１重量％、または４．５±３．６重量％、または５．０±３．９重量％、または５．５±４．４重量％、または６．０±４．７重量％；なおさらに好ましくは２．０±１．３重量％、または２．５±１．８重量％、または３．０±２．０重量％、または３．５±２．５重量％、または４．０±２．７重量％、または４．５±３．２重量％、または５．０±３．４重量％、または５．５±３．９重量％、または６．０±４．１重量％；なおさらに好ましくは２．０±１．１重量％、または２．５±１．６重量％、または３．０±１．７重量％、または３．５±２．２重量％、または４．０±２．４重量％、または４．５±２．８重量％、または５．０±２．９重量％、または５．５±３．４重量％、または６．０±３．５重量％；最も好ましくは２．０±０．９重量％、または２．５±１．４重量％、または３．０±１．４重量％、または３．５±１．９重量％、または４．０±２．１重量％、または４．５±２．４または５．０±２．４重量％、または５．５±２．９重量％、または６．０±２．９重量％；及び特に２．０±０．７重量％、または２．５±１．２重量％、または３．０±１．１重量％、または３．５±１．６重量％、または４．０±１．８重量％、または４．５±２．０重量％、または５．０±１．９重量％、または５．５±２．４重量％、または６．０±２．３重量％の範囲内であり；いずれの場合も粒子の総重量を基準にしている。
【０１５１】
好ましい実施形態において、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして１０±６重量％、より好ましくは１０±５重量％、さらにより好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、及び具体的には１０±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、１５±６重量％、より好ましくは１５±５重量％、さらにより好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、及び具体的には１５±２重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態において、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらにより好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、及び具体的には２０±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、薬理学的活性化合物の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、２５±６重量％、より好ましくは２５±５重量％、さらにより好ましくは２５±４重量％、最も好ましくは２５±３重量％、及び具体的には２５±２重量％の範囲内である。
【０１５２】
好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５ｍｇ、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、または３００±５ｍｇの量で薬学的剤形に含まれる。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性化合物は、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ、２５０±２．５ｍｇ、２５５±２．５ｍｇ、２６０±２．５ｍｇまたは２６５±２．５ｍｇの量で薬学的剤形に含まれる。
【０１５３】
好ましくは、上記多数の即時放出粒子及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子は、ポリアルキレンオキシドを含む。
【０１５４】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーから選択される。ポリエチレンオキサイドが好ましい。
【０１５５】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷ及びＭηを決定するための適切な方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー測定によって決定されるが、ＭＷはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定され得る。
【０１５６】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一ポリアルキレンオキシド、または２、３、４もしくは５種類のポリマーなどの異なるポリマー（例えば、化学的性質が同じだが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、または化学的性質が異なり、平均分子量も異なるポリマー）の混合物（ブレンド）を含んでもよい。
【０１５７】
本明細書の目的のために、ポリアルキレングリコールは最大で２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有するが、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。好ましい実施形態では、薬学的剤形に含まれる全てのポリアルキレンオキシドの全分子量に対する重量平均は少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。従って、ポリアルキレングリコールの重量平均分子量を決定する際に、ポリアルキレングリコールはもしある場合でも好ましくは考慮されない。
【０１５８】
ポリアルキレンオキシドは、２５℃での粘度が、５重量％の水溶液中で、モデルＲＶＦ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して測定して、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらにより好ましくは、６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰであり；２重量％の水溶液中で、規定の粘度計（スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して測定して、４００〜４０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４０００ｃＰであるか；または１重量％水溶液中で規定の粘度計（スピンドル番号２／回転数２ｒｐｍ）を使用して測定して１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰもしくは７，５００〜１０，０００ｃＰである。
【０１５９】
本発明による薬学的剤形での使用に適したポリエチレンオキサイドは、Ｄｏｗから市販されている。例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０１  ＮＦまたはＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３ＮＦは、本発明の薬学的剤形で使用することができる。これらの製品の特性に関する詳細については、例えば、製品仕様を参照してもよい。
【０１６０】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらに好ましくは２．５±１．０、なおさらに好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、及び具体的には２．５±０．４の範囲内である。
【０１６１】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの含量は、それぞれ、上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または少なくとも１つの上記制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または薬学的剤形の総重量を基準にして、少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも４０重量％である。
【０１６２】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの含量は、それぞれ、上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または薬学的剤形の総重量を基準にして、２５〜８０重量％、より好ましくは２５〜７５重量％、さらにより好ましくは２５〜７０重量％、さらにより好ましくは２５重量％〜６５重量％、最も好ましくは３０〜６５重量％、及び具体的には３５〜６５重量％の範囲内である。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの含量は、それぞれ、上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または薬学的剤形の総重量を基準にして、少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、さらにより好ましくは少なくとも４５重量％及び特に少なくとも５０重量％である。
【０１６３】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含量は、それぞれ、上記複数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記薬学的剤形の総重量を基準にして、３５±８重量％、より好ましくは３５±６重量％、最も好ましくは３５±４重量％、及び具体的には、３５±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含量は、それぞれ、上記複数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記薬学的剤形の総重量を基準にして、４０±１２重量％、より好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７重量％、及び具体的には４０±３重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含量は、それぞれ、上記複数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記薬学的剤形の総重量を基準にして、４５±１６重量％、より好ましくは４５±１２重量％、最も好ましくは４５±８重量％、及び具体的には４５±４重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの全含量は、それぞれ、上記複数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記薬学的剤形の総重量を基準にして、５０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、及び具体的には５０±５重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含量は、それぞれ、上記複数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記薬学的剤形の総重量を基準にして、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、及び具体的には５５±５重量％の範囲内である。なおさらに好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの全含量は、６０±２０重量％、より好ましくは６０±１５重量％、最も好ましくは６０±１０重量％、及び具体的には６０±５重量％の範囲内である。なおさらに好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含量は、それぞれ、上記複数の即時放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記少なくとも１つの制御放出粒子の総重量を基準にして、及び／または上記薬学的剤形の総重量を基準にして、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、及び具体的には６５±５重量％の範囲内である。
【０１６４】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、ポリアルキレンオキシドを含む多数の即時放出粒子を含み、ポリアルキレンオキシドの含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または即時放出粒子の総重量を基準にして、少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも４０重量％である。
【０１６５】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、ポリアルキレンオキシドを含む少なくとも１つの制御放出粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）または多数のＤＲ粒子）を含み、ポリアルキレンオキシドの含量は薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも４０重量％である。
【０１６６】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド対薬理学的活性化合物の相対重量比は、３０：１〜１：１０、より好ましくは２０：１〜１：１、さらに好ましくは１５：１〜５：１、さらにより好ましくは１４：１〜６：１、最も好ましくは１３：１〜７：１、及び具体的には１２：１〜８：１の範囲内である。
【０１６７】
好ましくは、薬理学的活性化合物は、ポリアルキレンオキシドを含むマトリックス中に分散される。
【０１６８】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドは、粒子中に均一に分布している。好ましくは、薬理学的活性化合物及びポリアルキレンオキシドは、ポリアルキレンオキシドの非存在下で薬理学的活性化合物が存在するか、またはポリアルキレンオキシドが薬理学的活性化合物の非存在下で存在するかのいずれの場合にも任意のセグメントを粒子が含まないように粒子中に緊密に均一に分布される。
【０１６９】
粒子がフィルムでコーティングされている場合、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは粒子のコアに均一に分布しており、すなわちフィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含まない。それにもかかわらず、フィルムコーティングはそのままで、当然ながら、１つ以上のポリマー（ただし好ましくは、コアに含まれるポリアルキレンオキシドとは異なる）を含んでもよい。
【０１７０】
好ましくは、上記即時放出粒子の各々は、崩壊剤を含む。好ましくは、崩壊剤の含量は、多数の即時放出粒子の総重量を基準にして５．０重量％超、より好ましくは少なくとも１０重量％である。
【０１７１】
好ましくは、上記多数の即時放出粒子に含まれる薬理学的活性化合物は、崩壊剤及び必要に応じてポリアルキレンオキシドを含むマトリックス中に分散される。
【０１７２】
好ましい実施形態では、本発明の薬学的剤形は、それぞれが崩壊剤を含む多数の即時放出粒子を含み、ここで崩壊剤の含量は、その薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または即時放出粒子の総重量を基準にして、５．０重量％を超え、より好ましくは少なくとも１０重量％である。
【０１７３】
好ましい実施形態では、特に、薬学的剤形がカプセルである場合、その薬学的剤形は、粒子内、好ましくは即時放出粒子内、すなわち粒子の外側、好ましくは即時放出粒子の外側の崩壊剤の総量を含み、好ましくは、崩壊剤は存在しない。さらに、崩壊剤は好ましくは粒子中に均一に分布している。好ましくは、粒子がコーティングされる場合、このコーティングは崩壊剤を含まない。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、具体的には、薬学的剤形が錠剤である場合、その薬学的剤形は、粒子内及び粒子外に崩壊剤を含む。好ましい実施形態において、粒子内の崩壊剤の性質は、粒子外の崩壊剤の性質と同一である。しかし、本発明によれば、粒子内側及び粒子外側の異なる崩壊剤も可能である。さらに、崩壊剤は、好ましくは、粒子中に均一に分布している。好ましくは、粒子がコーティングされる場合、コーティングは崩壊剤を含まない。
【０１７５】
適切な崩壊剤は、当業者に知られており、好ましくは、多糖類、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アクリレート、ガス放出物質、及び上記のいずれかの混合物からなる群より選択される。
【０１７６】
好ましいデンプンとしては、限定するものではないが、「標準デンプン」（例えば、天然のトウモロコシデンプン）及びアルファ化デンプン（例えば、スターチ１５００）が挙げられる。
【０１７７】
好ましいデンプン誘導体としては、限定するものではないが、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム、例えばＶｉｖａｓｔａｒ（登録商標））が挙げられる。
【０１７８】
好ましいセルロース誘導体としては、限定するものではないが、クロスカルメロースナトリウム（＝架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標））、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、低置換カルメロースナトリウム（低置換度カルボキシメチルセルロースナトリウム；平均置換度（ＤＳ）０．２０〜０．４０、Ｍｒ８０，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ９００４−３２−４、Ｅ４６６）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（プロピル基の含量が５〜１６％の範囲内である；ＣＡＳ９００４−６４−２）が挙げられる。
【０１７９】
好ましいアクリレートとしては、限定するものではないが、カルボポールが挙げられる。
【０１８０】
好ましいポリビニルピロリドンとしては、限定するものではないが、クロスポビドン（ＰＶＰ  Ｃｌ）が挙げられる。
【０１８１】
好ましいガス放出物質としては、限定するものではないが、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【０１８２】
好ましい崩壊剤としては、限定するものではないが、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、クロスカルメロース、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；大豆から得られる多糖類混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；トウモロコシデンプンまたは前処理トウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）；デンプン及び、前処理デンプン、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））、及びそれらの混合物が挙げられる。架橋ポリマーは、特に好ましい崩壊剤、特に架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）または架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）である。
【０１８３】
特に好ましい崩壊剤は、以下からなる群より選択される
−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、クロスカルメロース、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；
−架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；
−アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；
−大豆から得られる多糖類混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；
−デンプン及び前処理デンプン、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））；
−トウモロコシデンプンまたは前処理トウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；
−及び上記のいずれかの混合物。
【０１８４】
好ましくは、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１２重量％、さらにより好ましくは少なくとも１４重量％、さらにより好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１６重量％、最も好ましくは少なくとも１８重量％、及び具体的には少なくとも１９重量％である。
【０１８５】
驚くべきことに、崩壊剤の含量は、典型的には、一方での即時放出特性と他方での溶媒抽出に対する耐性との最良のバランスを提供する最適値を有することが見出されている。このような最適値は変化してもよいが、好ましくは薬学的剤形の総重量に対して、及び／または上記多数の即時の総量粒子の総重量を基準にして約１０重量％〜約２０重量％の範囲内である。
【０１８６】
好ましい実施形態において、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、１５±９．０重量％、より好ましくは１５±８．５重量％、さらにより好ましくは１５±８．０重量％、さらにより好ましくは１５±７．５重量％、最も好ましくは、１５±７．０重量％、及び特に１５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、１５±６．０重量％、より好ましくは１５±５．５重量％、さらにより好ましくは１５±５．０重量％、さらにより好ましくは１５±４．５重量％、最も好ましくは、１５±４．０重量％、及び特に１５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、１５±３．０重量％、より好ましくは１５±２．５重量％、さらにより好ましくは１５±２．０重量％、さらにより好ましくは１５±１．５重量％、最も好ましくは１５±１．０重量％、及び具体的には１５±０．５重量％の範囲内である。
【０１８７】
別の好ましい実施形態において、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、２０±１５重量％または２０±１４重量％、より好ましくは２０±１３重量％、さらにより好ましくは２０±１２重量％、さらにより好ましくは２０±１１重量％、最も好ましくは２０±１０重量％、及び具体的には２０±９．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、２０±９．０重量％、より好ましくは２０±８．５重量％、さらにより好ましくは２０±８．０重量％、さらにより好ましくは２０±７．５重量％、最も好ましくは、２０±７．０重量％、及び具体的には２０±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、２０±６．０重量％、より好ましくは２０±５．５重量％、さらにより好ましくは２０±５．０重量％、さらにより好ましくは２０±４．５重量％、最も好ましくは、２０±４．０重量％、及び具体的には２０±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、２０±３．０重量％、より好ましくは２０±２．５重量％、さらにより好ましくは２０±２．０重量％、さらにより好ましくは２０±１．５重量％、最も好ましくは２０±１．０重量％、及び具体的には２０±０．５重量％の範囲内である。
【０１８８】
さらに別の好ましい実施形態において、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、２５±９．０重量％、より好ましくは２５±８．５重量％、さらにより好ましくは２５±８．０重量％、さらにより好ましくは２５±７．５重量％、最も好ましくは２５±７．０重量％、及び具体的には２５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、２５±６．０重量％、より好ましくは２５±５．５重量％、さらにより好ましくは２５±５．０重量％、さらにより好ましくは２５±４．５重量％、最も好ましくは２５±４．０重量％、及び具体的には２５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、崩壊剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または上記多数の即時放出粒子の総重量を基準にして、２５±３．０重量％、より好ましくは２５±２．５重量％、さらにより好ましくは２５±２．０重量％、さらにより好ましくは２５±１．５重量％、最も好ましくは２５±１．０重量％、及び具体的には２５±０．５重量％の範囲内である。
【０１８９】
本発明の薬学的剤形が単一の崩壊剤よりも多い量、例えば２つの異なる崩壊剤の混合物である場合、上記パーセンテージは、好ましくは、崩壊剤の総含量を指す。
【０１９０】
好ましくは、上記多数の即時放出粒子内の崩壊剤に対する好ましくは含有されるポリアルキレンオキシドの相対重量比は、８：１〜１：５、より好ましくは７：１〜１：４、さらにより好ましくは６：１〜１：３、なおより好ましくは５：１〜１：２、最も好ましくは４：１〜１：１、及び具体的には３：１〜２：１の範囲内である。
【０１９１】
好ましくは、薬理学的に活性な成分対上記複数の即時放出粒子内の崩壊剤の相対重量比は、４：１〜１：１０、より好ましくは３：１〜１：９、なおより好ましくは２：１〜１：８、なおより好ましくは１：１〜１：７、最も好ましくは１：２〜１：６、及び具体的には１：３〜１：５の範囲内である。
【０１９２】
薬学的剤形は、単一の崩壊剤または異なる崩壊剤の混合物を含んでもよい。好ましくは、薬学的剤形は単一の崩壊剤を含有する。
【０１９３】
少なくとも１つの制御放出粒子は、特に、少なくとも１つの制御放出粒子が多数の腸溶性コーティングＤＲ粒子である場合、崩壊剤を含んでもよい。この実施形態によれば、多数の即時放出粒子に関して上記で定義された全ての好ましい実施形態はまた、多数の遅延放出粒子（ＤＲ粒子）に対して類似的に適用されるので、本明細書以下では繰り返さない。
【０１９４】
好ましくは、本発明による薬学的剤形は、ゲル化剤をさらに含む。ゲル化剤は、多数の即時放出粒子に含まれていても、及び／または少なくとも１つの制御放出粒子に含まれていても、及び／または粒子の外側に含まれていてもよい。
【０１９５】
ゲル化剤が、本発明による薬学的剤形の溶媒抽出に対する全体的な耐性に主に寄与し得るが、１種以上のゲル化剤と組み合わせて比較的多量の１種以上の崩壊剤が、これに関して特に有利であることが予期せぬことに見出された。驚くべきことに、１種以上のゲル化剤と比較して比較的多量の１種以上の崩壊剤の組み合わせが、薬理学的活性成分の変動に対して堅調であることが見出された。したがって、本発明によれば、ある所定の薬理学的に活性な成分を別の薬理学的に活性な成分と交換することは、好ましくは、本発明による薬学的剤形の溶媒抽出に対する全体的な耐性を実質的に変えない。
【０１９６】
本明細書では、「ゲル化剤」という用語は、溶媒（例えば、水）と接触すると、溶媒を吸収して膨潤し、それによって粘性または半粘性物質を形成する化合物を指して使用される。好ましいゲル化剤は架橋されていない。この物質は、水性及び水性アルコール媒体の両方において、粒子から薬理学的活性化合物の放出を緩和し得る。完全な水和に際して、ある量の可溶化された薬理学的活性化合物を含み得、またシリンジに吸引し得る遊離溶媒の量を顕著に低減及び／または最小限にする、濃い粘性の溶液または分散液が典型的に生成される。形成されるゲルはまた、薬理学的活性化合物をゲル構造内に閉じ込めることにより、溶媒で抽出可能な薬理学的活性化合物の総量を減少し得る。したがって、ゲル化剤は、本発明による薬学的剤形に改竄防止機能を付与する上で重要な役割を果たし得る。
【０１９７】
ゲル化剤としては、薬学的に許容されるポリマー、典型的にはヒドロゲルのような親水性ポリマーが挙げられる。ゲル化剤の代表的な例としては、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアー、トラガカント、アカシア（アラビアゴム）、カラヤ、タラ及びジェランガムのようなガム類；ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ（ウロン酸）及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１９８】
好ましくは、ゲル化剤、好ましくはキサンタンガムの含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、少なくとも１．０重量％、より好ましくは少なくとも２．０重量％、さらにより好ましくは少なくとも３．０重量％、最も好ましくは少なくとも４．０重量％である。
【０１９９】
好ましくは、ゲル化剤、好ましくはキサンタンガムの含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、５．０±４．５重量％、より好ましくは５．０±４．０重量％、さらにより好ましくは５．０±３．５重量％の範囲内であり、より好ましくは５．０±３．０重量％、さらにより好ましくは５．０±２．５重量％、最も好ましくは５．０±２．０重量％、及び具体的には５．０±１．５重量％の範囲内である。
【０２００】
好ましくは、崩壊剤：ゲル化剤の相対重量比は、１１：１〜１：５、より好ましくは１０：１〜１：４、さらにより好ましくは９：１〜１：３、より好ましくは８：１〜１：２、さらにより好ましくは７：１〜１：１、最も好ましくは６：１〜２：１、及び具体的には５：１〜３：１の範囲内である。
【０２０１】
本発明による薬学的剤形及び／または粒子は、抗酸化剤、防腐剤、潤滑剤、可塑剤、充填剤、結合剤などのような従来の量で薬学的剤形に慣用的に含まれる追加の医薬賦形剤を含んでもよい。
【０２０２】
当業者は、適切なさらなる賦形剤並びにこれらの賦形剤のそれぞれの量を容易に決定し得る。本発明による薬学的剤形を製剤化するために使用され得る薬学的に許容される担体及び賦形剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載されている。
【０２０３】
好ましくは、本発明による薬学的剤形及び／または粒子は、抗酸化剤をさらに含む。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びその誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレト酸、ガルス酸エステル、重硫酸ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソール及びα−トコフェロールが挙げられる。酸化防止剤は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０３重量％〜５重量％、最も好ましくは０．０５重量％〜２．５重量％の量で存在する。
【０２０４】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形及び／または粒子は、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、好ましくは０．０１重量％〜２０重量％、より好ましくは０．０２重量％〜１０重量％の範囲、さらにより好ましくは０．０５重量％〜５重量％の範囲、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％の範囲である。
【０２０５】
好ましい実施形態において、本発明による薬学的剤形及び／または粒子は、別のポリマーをさらに含む。
【０２０６】
上記別のポリマーは、好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカルボナート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルク）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸−ｃｏ−３−ヒドロキシ吉草酸）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシナート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、必要に応じて変性側鎖を有する多糖類）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコール及びポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、及び上記ポリマーの少なくとも２つの混合物、または上記の特性を有する他のポリマーからなる群から選択される。好ましくは、上記別のポリマーは、セルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。
【０２０７】
上記別のポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、好ましくは０．１重量％〜３０重量％、より好ましくは１．０重量％〜２０重量％、最も好ましくは２．０重量％〜１５重量％の範囲、及び具体的には３．５重量％〜１０．５重量％の範囲である。
【０２０８】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド対上記別のポリマーの相対重量比は、４．５±２：１、より好ましくは４．５±１．５：１、さらにより好ましくは４．５±１：１、より好ましくは４．５±０．５：１、最も好ましくは４．５±０．２：１、及び具体的には４．５±０．１：１の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド対さらなるポリマーの相対重量比は、８±７：１、より好ましくは８±６：１、さらにより好ましくは８±５：１、さらにより好ましくは８±４：１、最も好ましくは８±３：１、及び具体的には８±２：１の範囲内である。なお別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド対さらなるポリマーの相対重量比は、１１±８：１、より好ましくは１１±７：１、さらにより好ましくは１１±６：１、さらに好ましくは１１±５：１、最も好ましくは１１±４：１、及び具体的には１１±３：１の範囲内である。
【０２０９】
別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形及び／または粒子は、ポリアルキレンオキシド及び必要に応じてポリエチレングリコール以外の任意の他のポリマーを含有しない。
【０２１０】
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、少なくとも１つの潤滑剤を含有する。好ましくは、潤滑剤は、粒子の外側の薬学的剤形に含まれ、すなわち、この粒子はそのまま好ましくは潤滑剤を含まない。別の好ましい実施形態では、薬学的剤形は潤滑剤を含まない。特に好ましい潤滑剤は、
−ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸；
−モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びそれらの混合物を含む、脂肪酸のグリセリド；好ましいのはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸；特に好ましいのは、グリセロールベヘナート、グリセロールパルミトステアレート及びグリセロールモノステアレートのようなＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリドである；
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えば、グリセロールのモノ−、ジ−及びトリエステル、ならびにマクロゴールのジ−及びモノエステルの混合物（２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有する）、例えばマクロゴールグリセロールカプリロカプリレート、マクロゴールグリセロラウレート、マクロゴールグリセロココエート、マクロゴールグリセロール−リノレエート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプリレート、マクロゴールグリセロールオレート；マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート及びマクロゴールグリセロールリジノレート；
−ポリグリコール化グリセリド、例えば商品名「ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）」として知られており、市販されているものなど。
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オール及び２−ヘキシルデカン−１−オールのような線状または分枝状であり得る、脂肪アルコール；
−分子量が１０．０００〜６０．０００ｇ／ｍｏｌであるポリエチレングリコール；ならびに
−天然半合成または合成ワックス、好ましくは少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃の軟化点を有するワックス、及び具体的にはカルナウバワックス及びミツロウワックス、
から選択される。
【０２１１】
好ましくは、潤滑剤の量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０５重量％〜７．５重量％、最も好ましくは０．１重量％〜約５重量％の範囲、及び具体的には約０．１重量％〜約１重量％の範囲である。
【０２１２】
好ましくは、本発明による薬学的剤形及び／または粒子はさらに可塑剤を含む。可塑剤は、ポリアルキレンオキシドの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／または微結晶ワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００（Ｍａｃｒｏｇｏｌ  ６０００）である。
【０２１３】
好ましくは、可塑剤の含量は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、０．５〜３０重量％、より好ましくは１．０〜２５重量％、さらにより好ましくは２．５重量％〜２２．５重量％、より好ましくは５．０重量％〜２０重量％、最も好ましくは６重量％〜２０重量％、及び具体的には７重量％〜１７．５重量％の範囲内にある。
【０２１４】
好ましい実施形態では、可塑剤は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらにより好ましくは７±４重量％、さらにより好ましくは７±３重量％、最も好ましくは７±２重量％、及び具体的には７±１重量％の範囲内の含量を有するポリアルキレングリコールである。別の好ましい実施形態では、可塑剤は、薬学的剤形の総重量を基準にして、及び／または粒子の総重量を基準にして、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらにより好ましくは１０±５重量％、なおさらに好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、及び具体的には１０±２重量％の範囲内の含量を有するポリアルキレングリコールである。
【０２１５】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド対ポリアルキレングリコールの相対重量比は、５．４±２：１、より好ましくは５．４±１．５：１、さらにより好ましくは５．４±１：１、なお好ましくは５．４±０．５：１、最も好ましくは５．４±０．２：１、及び具体的には５．４±０．１：１の範囲内である。この比は、相対的に高いポリアルキレンオキシド含量及び良好な押出し性の要件を満たす。
【０２１６】
可塑剤は時に潤滑剤として作用する場合があり、潤滑剤は時に可塑剤として作用する場合がある。
【０２１７】
好ましくはホットメルト押出され、本発明による薬学的剤形に含まれる即時放出粒子の好ましい組成物において、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、即時放出粒子は、重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド及び崩壊剤を含む。特に好ましい実施形態Ｅ１〜Ｅ８を以下の表に要約する。
【０２１８】
【表５】
2019513768.tif 000006
【０２１９】
ホットメルト押出され、本発明による薬学的剤形に含まれる好ましい即時放出粒子の好ましい組成物において、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、即時放出粒子は、重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド及び崩壊剤を含む。特に好ましい実施形態Ｆ１〜Ｆ６を以下の表に要約する。
【０２２０】
【表６】
2019513768.tif 000007
【０２２１】
好ましくはホットメルト押出され、本発明の薬学的剤形に含まれる遅延放出粒子（ＤＲ粒子）の好ましい組成物において、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、遅延放出粒子は重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む。特に好ましい実施形態Ｇ１〜Ｇ８を以下の表に要約する。
【０２２２】
【表７】
2019513768.tif 000008
【０２２３】
好ましくはホットメルト押出され、本発明による薬学的剤形に含まれる、単一の長期放出粒子または少量の長期放出粒子（ＰＲ粒子）の好ましい組成物において、薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンであり、単一の長期放出粒子または少量の長期放出粒子は重量平均分子量が０．５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む。特に好ましい実施形態Ｈ１〜Ｈ８を以下の表に要約する。
【０２２４】
【表８】
2019513768.tif 000009
【０２２５】
上記の表において、賦形剤の文脈における「必要に応じて」とは、これらの賦形剤が互いに独立して粒子中に含まれていてもいなくてもよいこと、及び賦形剤が粒子中に含有されていれば、それらの重量％の含量は、指定どおりであることを意味する。
【０２２６】
本発明による薬学的剤形は、好ましくは、総重量が０．０１〜１．５ｇの範囲、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲、さらにより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲、なおより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲、最も好ましくは０．３ｇ〜０．８ｇの範囲である。好ましい実施形態では、薬学的剤形の総重量は、５００±４５０ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは５００±２００ｍｇ、さらにより好ましくは５００±１５０ｍｇ、最も好ましくは５００±２００ｍｇ、及び具体的には５００±５０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態では、薬学的剤形の総重量は、６００±４５０ｍｇ、より好ましくは６００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは６００±２００ｍｇ、さらにより好ましくは６００±１５０ｍｇ、最も好ましくは６００±２００ｍｇ、及び具体的には６００±５０ｍｇの範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、薬学的剤形の総重量は、７００±４５０ｍｇ、より好ましくは７００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは７００±２００ｍｇ、さらにより好ましくは７００±１５０ｍｇ、最も好ましくは７００ｍｇ±１００ｍｇ、及び具体的には７００±５０ｍｇの範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、薬学的剤形の総重量は、８００±４５０ｍｇ、より好ましくは８００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは８００±２００ｍｇ、さらにより好ましくは８００±１５０ｍｇ、最も好ましくは８００±１００ｍｇ、及び具体的には８００±５０ｍｇの範囲内である。
【０２２７】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、好ましくは直径が、例えば、１１ｍｍまたは１３ｍｍである円形の薬学的剤形である。この実施形態の薬学的剤形は、好ましくは、１ｍｍ〜３０ｍｍの範囲、特に２ｍｍ〜２５ｍｍの範囲、より具体的には５ｍｍ〜２３ｍｍ、さらにより具体的には７ｍｍ〜１３ｍｍの範囲の直径；及び１．０ｍｍ〜１２ｍｍの範囲、及び具体的には２．０ｍｍ〜１０ｍｍの範囲、さらにより具体的には３．０ｍｍ〜９．０ｍｍ、さらにより具体的には４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲の厚さを有する。
【０２２８】
別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、長楕円形の薬学的剤形であり、好ましくは長さが、例えば、１７ｍｍ及び幅が、例えば、７ｍｍである。好ましい実施形態では、本発明の薬学的剤形は、長さが、例えば、２２ｍｍ、及び幅が、例えば、７ｍｍ；または長さ２３ｍｍ及び幅が７ｍｍを有する；一方で、これらの実施形態はカプセルに特に好ましい。この実施形態の薬学的剤形は、好ましくは、１ｍｍ〜３０ｍｍの、具体的には２ｍｍ〜２５ｍｍ、より詳細には５ｍｍ〜２３ｍｍの、さらにより具体的には７ｍｍ〜２０ｍｍの縦方向の伸長（長軸方向の伸長）；１ｍｍ〜３０ｍｍの範囲、具体的には２ｍｍ〜２５ｍｍの範囲、より詳細には５ｍｍ〜２３ｍｍ、さらにより具体的には７ｍｍ〜１３ｍｍの範囲の幅；ならびに１．０ｍｍ〜１２ｍｍの範囲、特に２．０ｍｍ〜１０ｍｍの範囲、さらにより具体的には３．０ｍｍ〜９．０ｍｍの範囲、さらにより具体的には４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲の厚さを有する。
【０２２９】
本発明による薬学的剤形は、必要に応じて、従来のコーティングを部分的にまたは完全に施されてもよい。本発明による薬学的剤形は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切なコーティング材料は、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という商標で市販されている。
【０２３０】
適切な材料の例としては、セルロースエステル及びセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル；及び天然フィルム形成剤が挙げられる。
【０２３１】
特に好ましい実施形態では、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールをベースとし、マクロゴール３３５０のようなポリエチレングリコール及び／または顔料をさらに含んでもよい。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは３〜１５ｍＰａｓの粘度を有するヒプロメロースタイプ２９１０に基づく。
【０２３２】
コーティングは、胃液に対して耐性であり、放出環境のｐＨ値によるものとして溶解し得る。このコーティングによって、本発明による薬学的剤形が溶解せずに胃を通過し、活性化合物が腸でのみ放出されることを確実にすることが可能である。胃液に対して耐性であるコーティングは、好ましくは５〜７．５のｐＨ値で溶解する。
【０２３３】
コーティングはまた、例えば、薬学的剤形の美的印象及び／または味及びそれらを飲み込むことができる容易さを改善するために使用してもよい。本発明による薬学的剤形をコーティングすることはまた、他の目的、例えば、安定性及び貯蔵寿命を改善することにも作用し得る。適切なコーティング配合物は、フィルム形成ポリマー、例えば、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、例えば、ヒプロメロース、可塑剤、例えば、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、乳白剤、例えば、二酸化チタン、及びフィルム平滑剤など、例えば、滑石などを含む。適切なコーティング溶媒は、水並びに有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えばエタノール、またはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。本発明によるコーティングされた薬学的剤形は、好ましくは、最初にコアを作製し、続いて、コーティングパン内でコーティングするなどの従来技術を用いて上記コアをコーティングすることによって調製される。
【０２３４】
好ましい実施形態において、本発明による薬学的剤形は、粒子がマトリックス材料のマトリックスに含まれる錠剤である。以下において、この好ましい実施形態は、「本発明による好ましい錠剤」と呼ぶ。
【０２３５】
本発明による好ましい錠剤は、異なる形態学及び特性を有するサブユニット、すなわち薬物含有粒子及びマトリックス材料を含み、ここでこの粒子はマトリックス材料内に不連続相を形成する。この粒子は、典型的には、マトリックス材料の機械的特性とは異なる機械的特性を有する。好ましくは、粒子は、マトリックス材料よりも高い機械的強度を有する。本発明による好ましい錠剤内の粒子は、固体核磁気共鳴分光法、ラスター電子顕微鏡法、テラヘルツ分光法、赤外分光法、ラマン分光法などの従来の手段によって視覚化することができる。
【０２３６】
本発明による好ましい錠剤では、粒子はマトリックス材料に組み込まれる。巨視的な観点からは、マトリックス材料は、好ましくは、粒子が不連続相として包埋された連続相を形成する。
【０２３７】
好ましくは、マトリックス材料は均質な粘性塊であり、好ましくは固体成分の均質な混合物であり、その中に粒子が包埋され、それによって粒子を互いに空間的に隔てる。粒子の表面が互いに接触しているか、または少なくとも非常に近接している可能性はあるが、複数の粒子は、好ましくは、本発明による好ましい錠剤内の単一の連続した粘性塊とは見なすことはできない。
【０２３８】
換言すれば、本発明による好ましい錠剤は、
−薬理学的活性化合物、必要に応じて存在するポリアルキレンオキシド及び必要に応じて存在する崩壊剤が好ましくは均質に含まれている第１の種類の容積要素（複数可）としての即時放出粒子、
−薬理学的活性化合物及び必要に応じて存在するポリアルキレンオキシドが好ましくは均質に含有される第２の種類の容積要素（複数可）としての少なくとも１つの制御放出粒子、及び
−好ましくは薬理学的活性化合物もまたはポリアルキレンオキシドも含まないが、必要に応じてその分子量においてポリエチレンオキサイドとは異なるポリエチレングリコールを含有する、粒子を形成する材料とは異なる第３の種類の容積要素としてのマトリックス材料
を含む。
【０２３９】
本発明による好ましい錠剤中のマトリックス材料の目的は、本発明による崩壊した好ましい錠剤から、すなわち粒子からの薬理学的活性化合物の迅速な崩壊及びその後の放出を確実にすることである。したがって、マトリックス材料は、好ましくは、崩壊及び薬物放出にそれぞれ遅延効果を有し得る任意の賦形剤を含まない。したがって、マトリックス材料は、好ましくは、長期放出製剤においてマトリックス材料として典型的に使用されるポリマーを含有しない。
【０２４０】
本発明による好ましい錠剤は、好ましくは、本発明による好ましい錠剤の総重量の３分の１を超える量のマトリックス材料を含む。したがって、本発明による好ましい錠剤の粒子に含まれるポリアルキレンオキシドは、マトリックス材料中にはまた含まれていないことが好ましい。
【０２４１】
好ましくは、本発明による好ましい錠剤の粒子に含まれる薬理学的活性化合物は、マトリックス材料にも含まれていないことが好ましい。したがって、好ましい実施形態では、本発明による好ましい錠剤に含まれる薬理学的活性化合物の総量は、マトリックス材料内に不連続相を形成する粒子中に存在する；連続相を形成するマトリックス材料は、薬理学的活性化合物をなんら含まない。
【０２４２】
好ましくは、マトリックス材料の含量は、本発明による好ましい錠剤の総重量を基準にして、少なくとも３５重量％、少なくとも３７．５重量％、または少なくとも４０重量％；より好ましくは少なくとも４２．５重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４７．５重量％または少なくとも５０重量％；さらにより好ましくは少なくとも５２．５重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも５７．５重量％または少なくとも６０重量％；さらにより好ましくは少なくとも６２．５重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも６７．５重量％または少なくとも６０重量％；最も好ましくは少なくとも７２．５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも７７．５重量％または少なくとも７０重量％；及び具体的には少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも８７．５重量％、または少なくとも９０重量％である。
【０２４３】
好ましくは、マトリックス材料の含量は、本発明による好ましい錠剤の総重量を基準にして、多くとも９０重量％、多くとも８７．５重量％、多くとも８５重量％、または多くとも８２．５重量％；より好ましくは多くとも８０重量％、多くとも７７．５重量％、多くとも７５重量％または多くとも７２．５重量％；さらにより好ましくは多くとも７０重量％、多くとも６７．５重量％、多くとも６５重量％、または多くとも６２．５重量％；さらにより好ましくは多くとも６０重量％、多くとも５７．５重量％、多くとも５５重量％、または多くとも５２．５重量％；最も好ましくは多くとも５０重量％、多くとも４７．５重量％、多くとも４５重量％または多くとも４２．５重量％；及び具体的には多くとも４０重量％、多くとも３７．５重量％以下、または多くとも３５重量％である。
【０２４４】
好ましい実施形態では、マトリックス材料の含量は、本発明による好ましい錠剤の総重量を基準にして、４０±５重量％、より好ましくは４０±２．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含量は、本発明による好ましい錠剤の総重量を基準にして、４５±１０重量％、より好ましくは４５±７．５重量％、さらにより好ましくは４５±５重量％、最も好ましくは４５±２．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含量は、本発明による好ましい錠剤の総重量を基準にして、５０±１０重量％、より好ましくは５０±７．５重量％、さらにより好ましくは５０±５重量％、最も好ましくは５０±２．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含量は、本発明による好ましい錠剤の総重量を基準にして、５５±１０重量％、より好ましくは５５±７．５重量％、さらにより好ましくは５５±５重量％、最も好ましくは５５±２．５重量％の範囲内である。
【０２４５】
好ましくは、マトリックス材料は、混合物、好ましくは少なくとも２つの異なる成分、より好ましくは少なくとも３つの異なる成分の均一な混合物である。好ましい実施形態において、マトリックス材料の全ての成分は、マトリックス材料によって形成される連続相中に均一に分布している。
【０２４６】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、毎日１回経口投与に適合される。別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、毎日２回経口投与に適合される。さらに別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、毎日３回適合される。さらに別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形は、毎日３回よりも頻繁に、例えば毎日４回、毎日５回、毎日６回、毎日７回または毎日８回経口投与に適合される。
【０２４７】
本明細書の目的に関して、「毎日２回」とは、個々の投与の間、等しいかまたはほぼ等しい時間間隔、すなわち１２時間ごとまたは異なる時間間隔、例えば８及び１６時間または１０及び１４時間を意味する。
【０２４８】
本明細書の目的に関して、「毎日３回」とは、個々の投与の間で等しいかまたはほぼ等しい時間間隔、すなわち８時間ごとまたは異なる時間間隔、例えば６時間、６時間及び１２時間；または７時間、７時間及び１０時間を意味する。
【０２４９】
好ましくは、本発明による薬学的剤形は、多くとも５分、より好ましくは多くとも４分、なおより好ましくは多くとも３分、なおより好ましくは多くとも２．５分、最も好ましくは多くとも２分、及び具体的には多くとも１．５分という、インビトロ条件下でＰｈ．Ｅｕｒ．に従って測定された崩壊時間を有する。
【０２５０】
経口剤形は、改竄防止機能、崩壊時間及び薬物放出、薬物負荷、加工性（特に錠剤性）及び患者コンプライアンスの間で最良の折り合いを提供する経口剤形を設計することができることが驚くべきことに見出された。
【０２５１】
改竄防止機能及び薬物放出は互いに対抗する。より小さい粒子は、典型的には、薬理学的活性化合物のより速い放出を示すべきであるが、改竄防止機能は、乱用、例えば、ｉ．ｖ．投与を効果的に防止するために粒子のある程度の最小サイズを必要とする。粒子が大きいほど、経鼻的に乱用されるのには適さない。粒子が小さいほど、より速いゲル形成が起こる。したがって、一方での薬物放出及び他方での改竄防止機能は、最良の折り合いを見つけることによって最適化することができる。
【０２５２】
本発明による薬学的剤形は、改竄防止機能性であることが好ましい。
【０２５３】
本明細書で使用する「改竄防止機能性」という用語は、乳鉢中で粉砕すること、またはハンマーで破砕することなどの従来の手段による、特に鼻内及び／または静脈内投与のための、誤用または乱用に適した形態への変換に抵抗性のある薬学的剤形を指す。これに関して、そのような薬学的剤形はそのままでは、従来の手段によって破砕可能であり得る。しかし、本発明の薬学的剤形に含まれる粒子は、好ましくは、従来の手段によりさらに粉砕することができないような機械的特性を示す。粒子が巨視的なサイズであり、薬理学的活性化合物を含有するので、それらは鼻に投与することができず、したがってその薬学的剤形を改竄防止機能性にし得ない。好ましくは、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために剤形を改竄しようとするとき、シリンジによって残りから分離することができる製剤の液体部分はできるだけ少なく、好ましくはもともと含有される薬理学的活性化合物の２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下、さらにより好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を含む。好ましくは、この特性は、（ｉ）丸ごとであるか、または５ｍｌの精製水中の２つのスプーンによって手作業で粉砕された薬学的剤形を分配すること、（ｉｉ）液体をその沸点まで加熱すること、（ｉｉｉ）さらに精製水を添加することなく蓋つき容器中で５分間液体を煮沸すること、（ｉｖ）シリンジ（シガレットフィルター付きの２１Ｇの針）に熱い液体を吸引すること、（ｖ）シリンジ内の液体に含まれる薬理学的に活性化合物の量を決定すること、によって試験する。
【０２５４】
さらに、ハンマーまたは乳鉢によって薬学的剤形を破壊しようとすると、粒子は互いに付着する傾向であり、それによって、それぞれ、未処理粒子よりもサイズが大きい凝集体及び凝集塊が形成される。
【０２５５】
好ましくは、改竄防止機能は、粉砕が回避されるか、または少なくとも実質的に妨げられるように、粒子の機械的特性を基準にして達成される。本発明によれば、粉砕という用語は、乱用者に通常利用可能な従来の手段、例えば乳棒及び乳鉢、ハンマー、木槌または力の作用下で粉砕するための他の従来の手段を用いて粒子を粉砕することを意味する。したがって、改竄防止機能とは、好ましくは、従来の手段を用いて粒子を粉砕することが回避されるか、または少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０２５６】
好ましくは、本発明による粒子の機械的特性、特にそれらの破壊強度、及び変形能は、実質的には、ポリアルキレンオキシドの存在及び空間分布に依存するが、それらの単なる存在は典型的には上記性質を達成するためには十分ではない。本発明による粒子の有利な機械的特性は、薬理学的活性化合物、ポリアルキレンオキシド、及び必要に応じてさらなる賦形剤を、薬学的剤形の調製のための従来の方法によって単に処理することによって自動的に達成されるわけではない場合がある。実際には、通常は適切な装置を調製のために選択しなければならず、重要な処理パラメータ、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用しても、必要な基準を満たすためには、通常、プロセスプロトコルを適合させなければならない。
【０２５７】
一般に、所望の特性を示す粒子は、粒子の調製中に、
−適切な構成要素が
−適切な量で
−十分な圧力において
−十分な温度で
−十分な期間、
にさらされている、
場合にのみ得られ得る。
【０２５８】
したがって、使用される装置にかかわらず、必要な基準を満たすためにプロセスプロトコルを適合させなければならない。したがって、粒子の破壊強度及び変形能は、組成物から分離可能である。
【０２５９】
本発明による薬学的剤形に含まれる粒子は、少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも４００Ｎ、または少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも８００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、及び具体的には少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
【０２６０】
粒子が特定の破壊強度、例えば、３００Ｎまたは５００Ｎを示すかどうかを確認するために、典型的には、上記粒子にそれぞれ３００Ｎ及び５００Ｎよりもはるかに高い力をかける必要はない。従って、破壊強度試験は、通常、所望の破壊強度に相当する力が僅かに超えられた後に、例えば、それぞれ、３３０Ｎ及び５５０Ｎの力で終了され得る。
【０２６１】
薬学的剤形及び粒子の「破壊強度」（破砕耐性）は、当業者に公知である。これに関しては、例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，２００２；Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌ．２，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；２  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；  １  ｅｄｉｔｉｏｎに引用され得る。
【０２６２】
本明細書の目的のために、破壊強度は、好ましくは、粒子を破壊するために必要な力の量（＝破壊力）として定義される。したがって、本明細書の目的のために、粒子は、破壊される、すなわち、互いに分離された少なくとも２つの独立した部分に分割されるとき、所望の破壊強度を示さないことが好ましい。しかしながら、別の好ましい実施形態では、測定中に測定された最大の力の５０％（閾値）が減少する場合、粒子は破壊されたとみなされる（下記参照）。
【０２６３】
本発明による粒子は、それらの破壊強度に起因して、例えば乳棒及び乳鉢、ハンマー、木槌または粉砕のための他の通常の手段、及び具体的にはこの目的のために開発された装置（錠剤破砕機）のような従来の手段による力の適用によって粉砕することができないという点で、薬学的剤形に含まれ得る従来の粒子とは区別される。これに関して、「粉砕」とは、小さな粒子に砕けることを意味する。粉砕の回避は、経口または非経口、及び具体的には静脈内または鼻の乱用を事実上排除する。
【０２６４】
従来の粒子は、典型的には２００Ｎより十分低い破壊強度を有する。
【０２６５】
従来の円形の薬学的剤形／粒子の破壊強度は、以下の実験式に従って評価され得る：破壊強度［Ｎ］＝１０×医薬品剤形の直径／粒子の直径［ｍｍ］。したがって、上記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形の薬学的剤形／粒子は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とする。しかし、そのような粒子は、嚥下不可能であり、ましてやそのような複数の粒子を含有する薬学的剤形もそうであろう。上記の実験式は、好ましくは従来のものではなくむしろ特別な本発明による粒子には適用されない。
【０２６６】
さらに、実際の平均咀嚼力は２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ，２００２，８１（７），４６４−４６８を参照のこと）。これは、２００Ｎよりかなり低い破壊強度を有する従来の粒子が、自発的な咀嚼の際に粉砕される場合があり、本発明による粒子は好ましくは粉砕され得ないことを意味する。
【０２６７】
さらに、９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を加えると、３００Ｎは、３０ｋｇを超える重力に相当し、すなわち、本発明による粒子は、粉砕されずに３０ｋｇを超える重量に耐えられることが好ましい。
【０２６８】
薬学的剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者に公知である。適切な装置は市販されている。
【０２６９】
例えば、破壊強度（破砕耐性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８または６．０，２．０９．０８”Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ”に準拠して測定することができる。この試験は、規定の条件下で、粉砕によってそれらを破壊するのに必要な力によって測定される薬学的剤形及び粒子の破砕に対する耐性をそれぞれ決定することを意図している。装置は、互いに向かい合う２つのアゴ部からなり、その一方はもう一方に向かって移動する。アゴ部の平坦な表面は、移動方向に対して垂直である。アゴ部の粉砕表面は、平坦であり、それぞれ、薬学的剤形及び粒子との接触領域よりも大きい。この装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを用いて較正される。適用可能であれば、形状、ブレークマーク及び刻印を考慮して、それぞれ薬学的剤形及び粒子をアゴ部の間に配置する；各測定のために、薬学的剤形及び粒子はそれぞれ、力（及び破壊強度が測定されるべき伸張方向）の適用方向に関して同じ方法で配向される。測定は、それぞれの測定前に全ての断片が除去されていることを念頭に置いて、１０の薬学的剤形及び粒子についてそれぞれ行う。結果は、測定された力の平均値、最小値及び最大値として表され、全てニュートンで表される。
【０２７０】
破壊強度（破断力）の同様の記述はＵＳＰに見出すことができる。あるいは、破壊強度は、そこに記載された方法に従って測定してもよく、ここで、破壊強度とは、薬学的剤形及び粒子をそれぞれ特定の面で壊す（すなわち破壊）させるのに必要な力である。薬学的剤形及び粒子は、それぞれ、一般に、２つのプラテンの間に配置され、その１つが、薬学的剤形及び粒子にそれぞれ十分な力を加えて破砕を引き起こすように動く。従来の円形（円形断面）の薬学的剤形及び粒子では、それぞれ、その直径（直径負荷と呼ばれることもある）を横切って荷重が発生し、平面に破断が生じる。薬学的剤形及び粒子の破断力は、それぞれ、一般に医薬品文献において硬度と呼ばれ；しかし、この用語の使用は誤解を招く。材料科学では、硬度という用語は、小さなプローブによる浸透または押し込みに対する表面の抵抗を指す。粉砕強度という用語は、圧縮負荷の適用に対する薬学的剤形及び粒子のそれぞれの耐性を記述するために頻繁に使用される。この用語は硬度よりも正確に試験の真の性質を説明するが、それは試験の間に、それぞれ、薬学的剤形及び粒子が実際に粉砕されている（これは当てはまらない場合も多い）ことを意味する。
【０２７１】
あるいは、破壊強度（破砕耐性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．に記載の方法の変法とみなされ得る、ＷＯ２００８／１０７１４９号によって測定してもよい。測定に使用される装置は、好ましくは、「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機であり、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮであって、最大引抜きは１１５０ｍｍであり、これは１つのカラム及び１つのスピンドル、１００ｍｍを超えるクリアランス、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアと一緒に０．１〜８００ｍｍ／分の間で調整可能な試験速度に設定すべきである。当業者であれば、試験速度を、例えば１０ｍｍ／分、２０ｍｍ／分、または４０ｍｍ／分に適切に調整する方法は公知である。測定は、ねじ込みインサート及びシリンダー（直径１０ｍｍ）を備えた加圧ピストンである力変換器を用いて、ＩＳＯ７５００−１による、Ｆｍａｘ＝１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、クラス０．５は１０Ｎから、クラス１は２Ｎから行われ、ＤＩＮ５５３５０−１８（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）に従った製造者の試験証明書Ｍ（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙから）を含む（テスターに関してはオーダー番号ＢＴＣ−ＦＲ  ２．５  ＴＨ．Ｄ０９、力変換器に関しては、オーダー番号ＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置に関してはオーダー番号ＢＯ  ７００００  Ｓ０６）。
【０２７２】
ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェア（ｔｅｓｔＸｐｅｒｔ  Ｖ１０．１１）を使用する場合、以下の例示的な設定及びパラメータが有用であることが判明した：ＬＥ−位置：クランプ長１５０ｍｍ。ＬＥ速度：５００ｍｍ／分、プレトラベル後のクランプ長：１９５ｍｍ、プレトラベル速度：５００ｍｍ／分、プリフォース制御なし−プレフォース：プレフォース１Ｎ、プレフォース速度１０ｍｍ／分−サンプルデータ：サンプルフォームなし、測定長さトラバース距離１０ｍｍ、試験前の入力が不要−試験／試験終了；試験速度：位置制御１０ｍｍ／分、遅延速度シフト：１、強制シャットダウン閾値５０％Ｆｍａｘ、破壊試験のための力閾値なし、最大長変動なし、力の上限：６００Ｎ−膨張補償：測定長の校正なし−試験後の動作：試験後に設定されるべきＬＥ、サンプルのアンロードなし−ＴＲＳ：データ記憶：破断までのＴＲＳ間の間隔１μｍ、ＴＲＳ時間間隔０．１秒、ＴＲＳ力間隔１Ｎ−機械；トラバース距離制御装置：上側の軟質端３５８ｍｍ、下側の軟質端１９２ｍｍ−下側の試験スペース。上部プレートとアンボスを確実に平行に配置すべきである。これらの部品は、試験中または試験後に接触してはならない。試験後、変形された粒子の残存する厚さを表わす、試験された粒子との密接な接触において２つのブラケットの間に小さな隙間（例えば、０．１または０．２ｍｍ）が存在していなければならない。
【０２７３】
好ましい実施形態では、粒子は、それが、匹敵する形態の少なくとも２つの別個の断片に分割される場合、破壊されているとみなされる。変形した粒子の形態とは異なる形態を有する分離された物質、例えば、ダストは、破損の定義において適格な断片とはみなされない。
【０２７４】
本発明による粒子は、好ましくは、広範な温度範囲にわたり、機械的強度を示し、破壊強度（破砕耐性）に加えて、また必要に応じて低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満、または可能性としては、液体窒素中でも）での、必要に応じて十分な硬度、降伏強度、疲労強度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強度、圧縮強度及び／または弾性係数もまた呈し、これは自然な咀嚼、乳鉢での粉砕、打撃などにより粉砕することは事実上不可能である。したがって、好ましくは、本発明による粒子の比較的高い破壊強度は、低温または非常に低い温度、例えば、薬学的剤形が最初に冷却されてその脆性を増大させる場合、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満の温度、または液体窒素中の温度でさえも維持される。
【０２７５】
本発明による粒子は、ある程度の破壊強度を特徴とする。これは、粒子がある程度の硬度をも示さなければならないという意味ではない。硬さ及び破壊強度は、異なる物理的特性である。したがって、薬学的剤形の改竄防止機能は必ずしも粒子の硬度に依存しない。例えば、それぞれ、破壊強度、衝撃強度、弾性係数及び引っ張り強度に起因して、粒子は、好ましくは変形され得、例えばハンマーを使用して外力を加えた場合には、塑性的に変形され得るが、粉砕することはできず、すなわち多数の破片に破砕することはできない。換言すれば、本発明による粒子は、ある程度の破壊強度によって特徴付けられるが、必ずしも、ある程度の形態安定性によって特徴付けられるものではない。
【０２７６】
したがって、本明細書の意味において、特定の伸長方向の力に曝されたときに変形されるが、破損しない（塑性変形または塑性流動）粒子は、好ましくは、上記伸長方向における所望の破壊強度を有するとみなされる。
【０２７７】
それらの破壊強度（破壊力、破壊時の力、破砕強度）に関して粒子の機械的特性を定義することは、引張強度のような他のパラメータと比較して有利である。なぜなら上記他のパラメータが粒子の外形に依存するが、破壊強度は独立して決定され得るからである。粒子の極限引張強度及び引張強度が等しい理想的な破断曲線の場合、破壊強度を基準にして引張強度を計算してもよい。力の接触面として根面の直径及び幅を考慮する引張強度の式は以下のようになる：
【０２７８】
【数１】
2019513768.tif 000010
【０２７９】
ここでσ＝引張強度（Ｎ／ｍｍ２）；Ｐ＝破壊時の力（Ｎ）；ｔ＝根面の幅（ｍｍ）；Ｄ＝直径（ｍｍ）である。
【０２８０】
しかし、この方程式の厳密な物理的妥当性の前提条件は、以下のとおりである：粒子の均質性、張力及び圧力と同じ方法でのフックの法則による変形、弾性または脆弱な挙動のみ、ポイントタイプの支持面のみ。異なる経験的に決定された方程式が、キャンバード粒子に対して必要である。
【０２８１】
【数２】
2019513768.tif 000011
【０２８２】
ここで、Ｄ＝直径；Ｐ＝破壊時の力；ｔ＝全体の厚さ；Ｗ＝中央シリンダーの厚さ。
【０２８３】
本発明の薬学的剤形中に存在する好ましい粒子は、当技術分野で現在受け入れられている試験方法によって決定される適切な引張強度を有する粒子である。さらに好ましい粒子は、当該技術分野の試験方法によって決定されるヤング率を有するものである。さらに好ましい粒子は、許容される破断点伸びを有する粒子である。
【０２８４】
本発明による粒子が増大した破壊強度を有するか否かにかかわらず、本発明による粒子は、好ましくは、ある程度の変形能を示す。本発明による薬学的剤形に含まれる粒子は、好ましくは、それらが、上記のような破壊強度試験に供された場合、増大し、好ましくは、力−変位ダイアグラムの変位の対応する減少における力の実質的に安定した増大を示すような変形能を有する。
【０２８５】
この機械的特性、すなわち個々の粒子の変形可能性は、図１及び図２に示されている。
【０２８６】
図１は、測定及び対応する力−変位ダイアグラムを概略的に示す。具体的には、図１Ａは、測定の開始時の初期状況を示す。試料粒子（２）は、各々が粒子（２）の表面に密接している、上アゴ部（１ａ）と下アゴ部（１ｂ）との間に配置される。上アゴ部（１ａ）と下アゴ部（１ｂ）との間の初期変位ｄ０は、上アゴ部（１ａ）と下アゴ部（１ｂ）の表面に直交する粒子の伸びに相当する。このとき、力は一切加えられていないので、以下の力−変位ダイアグラムにはグラフは表示されない。測定が開始されると、上アゴ部を下アゴ部（１ｂ）の方向に、好ましくは一定速度で動かす。図１Ｂは、上アゴ部（１ａ）が下アゴ部（１ｂ）に向かって動くことに起因して、粒子（２）に力が加えられる状況を示している。その変形可能性という理由により、粒子（２）は破砕されることなく平坦化される。力−変位ダイアグラムは、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄ０を、距離ｘ１だけ、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で減少させた後、力Ｆ１が測定されることを示す。図１Ｃは、上アゴ部（１ａ）が下アゴ部（１ｂ）に向かって連続的に移動することに起因して、粒子（２）に作用する力がさらに変形を生じるが、粒子（２）は破損しない状況を示す。力−変位ダイアグラムは、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄ０が距離Ｘ２だけ、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で減少した後、力Ｆ２が測定されることを示す。このような状況下では、粒子（２）は破壊されず（破砕されず）、力−変位ダイアグラムにおける力の実質的に安定した増大が測定される。
【０２８７】
対照的に、図２は、本発明による粒子としてのある程度の変形能を持たない従来の比較粒子の測定及び対応する力−変位ダイアグラムを概略的に示す。図２Ａは、測定の開始時の初期状態を示す。比較試料粒子（２）は、各々が比較粒子（２）の表面に密接している上アゴ部（１ａ）と下アゴ部（１ｂ）との間に配置される。上アゴ部（１ａ）と下アゴ部（１ｂ）との間の初期変位ｄ０は、上アゴ部（１ａ）と下アゴ部（１ｂ）の表面に直交する比較粒子の伸長に相当する。このとき、力は一切加えられていないので、以下の力−変位ダイアグラムにはグラフは表示されない。測定が開始されると、上アゴ部は下アゴ部（１ｂ）の方向に、好ましくは一定速度で動かされる。図２Ｂは、上アゴ部（１ａ）が下アゴ部（１ｂ）に向かって動くという理由で、比較粒子（２）に力が加えられる状況を示す。若干の変形能により、比較粒子（２）は破砕されることなくわずかに平坦化される。力−変位ダイアグラムは、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄ０を距離ｘ１だけ、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で減少させた後、力Ｆ１が測定されることを示す。図２Ｃは、上アゴ部（１ａ）が下アゴ部（１ｂ）に向かって連続的に移動することに起因して、粒子（２）に及ぼされる力が比較粒子（２）の突然の破壊を引き起こす状況を示す。力−変位ダイアグラムは、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄ０を距離ｘ２だけ、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で減少させた後、粒子が破損したとき突然低下する力Ｆ２が測定されたことを示す。このような状況下では、粒子（２）は破壊され（破砕され）、力−変位ダイアグラムにおける力の安定した増大は測定されない。力の急激な低下（減少）は容易に認識することができ、測定のために定量化する必要はない。力変位ダイアグラムの定常的な増大は、粒子が破損したときの変位ｄ２＝ｄ０−ｘ２で終了する。
【０２８８】
好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）に供された場合、好ましくは、少なくとも、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、元の変位ｄ０の９０％の値（すなわち、ｄ＝０．９・ｄ０）まで、好ましくは元の変位ｄ０の８０％の変位ｄまで、より好ましくは元の変位ｄ０の７０％の変位ｄまで、なおより好ましくは、元の変位ｄ０の６０％の変位ｄまで、さらに好ましくは元の変位ｄ０の５０％の変位ｄまで、さらにより好ましくは元の変位ｄ０の４０％の変位ｄまで、最も好ましくは元の変位ｄ０の３０％の変位ｄまで、及び具体的には元の変位ｄ０の２０％の変位ｄまで、または元の変位ｄ０の１５％の変位ｄまで、元の変位ｄ０の１０％の変位ｄまで、または元の変位ｄ０の５％の変位ｄまで、力−変位における変位の対応する減少における力の増大、好ましくは実質的に安定した増大を示すような変形能を有する。
【０２８９】
別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）に供された場合、好ましくは、少なくとも、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、０．８０ｍｍ、または０．７５ｍｍ、好ましくは０．７０ｍｍまたは０．６５ｍｍ、より好ましくは０．６０ｍｍまたは０．５５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５０ｍｍまたは０．４５ｍｍ、さらにより好ましくは０．４０ｍｍまたは０．３５ｍｍ、さらにより好ましくは０．３０ｍｍまたは０．２５ｍｍ、最も好ましくは０．２０ｍｍ、または０．１５ｍｍ、及び具体的には０．１０または０．０５ｍｍに減少するまで、力−変位ダイアグラムにおける変位の対応する減少における力の増大、好ましくは実質的に安定した増大を示すような変形能を有する。
【０２９０】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明による薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）に供された場合、少なくとも、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、もとの変位ｄ０の５０％まで低下される（すなわち、ｄ＝ｄ０／２）まで、ただし前記変位で測定された力（ｄ＝ｄ０／２）が、少なくとも２５Ｎまたは少なくとも５０Ｎ、好ましくは少なくとも７５Ｎまたは少なくとも１００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも１５０Ｎまたは少なくとも２００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも２５０Ｎまたは少なくとも３００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも３５０Ｎまたは少なくとも４００Ｎ、最も好ましくは少なくとも４５０Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、及び具体的には少なくとも６２５Ｎ、または少なくとも７５０Ｎ、または少なくとも８７５Ｎ、または少なくとも１０００Ｎ、または少なくとも１２５０Ｎ、または少なくとも１５００Ｎである、力−変位ダイアグラムにおける変位の対応する減少における力の増大、好ましくは実質的に安定した増大を示すような変形能を有する。
【０２９１】
別の好ましい実施形態では、本発明の薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）に供された場合、少なくとも、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、少なくとも０．１ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．３ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．４ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．５ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６ｍｍ、及び具体的には少なくとも０．７ｍｍまで低下されるまで、ただし、上記変位で測定される力が、５．０Ｎ〜２５０Ｎ、より好ましくは７．５Ｎ〜２２５Ｎ、さらにより好ましくは１０Ｎ〜２００Ｎ、さらにより好ましくは１５Ｎ〜１７５Ｎ、さらにより好ましくは２０Ｎから１５０Ｎ、最も好ましくは２５Ｎ〜１２５Ｎ、及び具体的には３０Ｎ〜１００Ｎの範囲内である、力−変位ダイアグラムにおける変位の対応する減少における力の増大、好ましくは実質的に安定した増大を示すような変形能を有する。
【０２９２】
さらに別の実施形態では、本発明による薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎという一定力に供された場合、上記一定の力ではそれ以上の変形は起こらないように上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、低下されるが、この平衡状態では、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、元の変位ｄ０の多くとも９０％（すなわち、ｄ≦０．９・ｄ０）、元の変位ｄ０の多くとも８０％（すなわち、ｄ≦０．８・ｄ０）、より好ましくは元の変位ｄ０の多くとも７０％（すなわち、ｄ≦０．７・ｄ０）、さらにより好ましくは元の変位ｄ０の多くとも６０％（すなわち、ｄ≦０．６・ｄ０）、なおより好ましくは元の変位ｄ０の多くとも５０％（すなわち、ｄ≦０．５・ｄ０）、さらにより好ましくは元の変位ｄ０の多くとも４０％（すなわち、ｄ≦０．４・ｄ０）、最も好ましくは元の変位ｄ０の多くとも３０％（すなわち、ｄ≦０．３・ｄ０）、及び具体的には元の変位ｄ０の多くとも２０％（すなわち、ｄ≦０．２・ｄ０）、または元の変位ｄ０の多くとも１５％（すなわち、ｄ≦０．１５・ｄ０）、元の変位ｄ０の多くとも１０％（すなわち、ｄ≦０．１・ｄ０）、または元の変位ｄ０の多くとも５％（すなわち、ｄ≦０．０５・ｄ０）であるように、破砕されることなく変形されるような変形能を有する。
【０２９３】
好ましくは、本発明による薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎという一定力に供された場合、上記一定の力ではそれ以上の変形は起こらないが、この平衡状態では、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、多くとも０．８０ｍｍ、または多くとも０．７５ｍｍ、好ましくは多くとも０．７０ｍｍ、または多くとも０．６５ｍｍ、より好ましくは多くとも０．６０ｍｍまたは多くとも０．５５ｍｍ、さらにより好ましくは多くとも０．５０ｍｍまたは多くとも０．４５ｍｍ、さらにより好ましくは多くとも０．４０ｍｍ、または多くとも０．３５ｍｍ、なおより好ましくは多くとも０．３０ｍｍまたは多くとも０．２５ｍｍ、最も好ましくは多くとも０．２０ｍｍまたは多くとも０．１５ｍｍ、及び具体的には多くとも０．１０または多くとも０．０５ｍｍであるように上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、低下されるまで、破砕されることなく変形されるような変形能を有する。
【０２９４】
別の実施形態では、本発明の薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎという一定力に供された場合、上記一定の力ではそれ以上の変形は起こらないが、この平衡状態では、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、元の変位ｄ０の多くとも５％（すなわち、ｄ≧０．０５・ｄ０）、好ましくは元の変位ｄ０の少なくとも１０％（すなわち、ｄ≧０．１・ｄ０）、より好ましくは元の変位ｄ０の多くとも１５％（すなわち、ｄ≧０．１５・ｄ０）、なおより好ましくは元の変位ｄ０の少なくとも２０％（すなわち、ｄ≧０．２・ｄ０）、さらにより好ましくは元の変位ｄ０の少なくとも３０％（すなわち、ｄ≧０．３・ｄ０）、なおより好ましくは元の変位ｄ０の少なくとも４０％（すなわち、ｄ≧０．４・ｄ０）、最も好ましくは元の変位ｄ０の少なくとも５０％（すなわち、ｄ≧０．５・ｄ０）、及び具体的には元の変位ｄ０の少なくとも６０％（すなわち、ｄ≧０．６・ｄ０）、または元の変位ｄ０の多くとも７０％（すなわち、ｄ≧０．７・ｄ０）、元の変位ｄ０の少なくとも８０％（すなわち、ｄ≧０．８・ｄ０）、または元の変位ｄ０の少なくとも９０％（すなわち、ｄ≧０．９・ｄ０）であるように上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、低下されるまで、破砕されることなく変形されるような変形能を有する。
【０２９５】
好ましくは、本発明の薬学的剤形に含まれる粒子は、上記の破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎという一定力に供された場合、上記一定の力ではそれ以上の変形は起こらないが、この平衡状態では、上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、少なくとも０．０５ｍｍまたは少なくとも０．１０ｍｍ、好ましくは、少なくとも０．１５ｍｍまたは少なくとも０．２０ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２５ｍｍまたは少なくとも０．３０ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．３５ｍｍまたは少なくとも０．４０ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．４５ｍｍ、または少なくとも０．５０ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．５５ｍｍまたは少なくとも０．６０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６５ｍｍまたは少なくとも０．７０ｍｍ、及び具体的には少なくとも０．７５または少なくとも０．８０ｍｍであるように上アゴ部（１ａ）及び下アゴ部（１ｂ）の変位ｄが、低下されるまで、破砕されることなく変形されるような変形能を有する。
【０２９６】
本発明による薬学的剤形の好ましい実施形態によれば、上記多数の即時放出粒子は、それ自体、すなわち上記少なくとも１つの制御放出粒子の非存在下で試験されたとき、Ｐｈ．Ｅｕｒ．によってインビトロ条件下で、６０分後、好ましくは４５分後、より好ましくは３０分後に、人工胃液中で、ｐＨ１．２で、上記複数の即時放出粒子に元々含まれていた薬理学的活性化合物の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％が放出されるような薬理学的活性化合物の即時放出を提供する。
【０２９７】
本発明による薬学的剤形の好ましい実施形態によれば、上記少なくとも１つの制御放出粒子は、そのままで、すなわち上記多数の即時放出粒子の非存在下で試験されたとき、Ｐｈ．Ｅｕｒ．によってインビトロ条件下で、３０分後、好ましくは４５分後、人工胃液中で、ｐＨ１．２で、上記少なくとも１つの制御放出粒子に元々含まれていた薬理学的活性化合物の３０％以下が放出されるような薬理学的活性化合物の制御放出を提供する。
【０２９８】
薬学的剤形に適用される「即時放出」という用語は当業者に理解され、それぞれの薬学的剤形に構造的な意味を有する。この用語は、例えば、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ），Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０９２，”ＴＨＥ  ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ：ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  ＡＮＤ  ＶＡＬＩＤＡＴＩＯＮ”，見出し”ＳＴＵＤＹ  ＤＥＳＩＧＮ”，”Ｔｉｍｅ  Ｐｏｉｎｔｓ”の最新版で定義されている。即時放出剤形の場合、手順の持続時間は、典型的には３０〜６０分である；ほとんどの場合、単一時点の仕様は、薬種の目的には十分である。製品の同等性及び性能に関する工業的及び規制上の概念によって、製品の登録または承認に必要となる可能性のある追加の時点を必要とする場合がある。溶出曲線の上昇相及びプラトー相を適切に特徴付けるために、十分な数の時点を選択すべきである。いくつかのＦＤＡガイドラインに記載されているＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍによれば、急速に溶解する製品で処方された高溶解性、高透過性の薬物は、１５分以内に８５％以上の活性薬物を放出することが示されれば、プロファイル比較をする必要はない。これらのタイプの製品では、ワンポイント試験で十分である。しかし、ほとんどの製品はこのカテゴリに分類されない。即時放出製品の溶解プロファイルは、典型的には、３０〜４５分で８５％から１００％に達する漸進的な増大を示す。したがって、１５分、２０分、３０分、４５分及び６０分という範囲の溶解の時点は、ほとんどの即時放出製品にとって通常のものである。
【０２９９】
好ましくは、本発明の薬学的剤形の放出プロファイル、薬物及び医薬賦形剤は、貯蔵時に、好ましくは高温で、例えば、４０℃、３ヶ月間、密閉容器で貯蔵した際、安定である。
【０３００】
放出プロファイルに関連して、「安定」とは、初期放出プロファイルを貯蔵後の放出プロファイルと比較すると、任意の所与の時点で、放出プロファイルがお互いから２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、及び具体的には２．５％以下ずれることを意味する。
【０３０１】
薬物及び医薬賦形剤に関して、「安定」とは、薬学的剤形が医薬品の貯蔵寿命に関するＥＭＥＡの要件を満たすことを意味する。
【０３０２】
適切なインビトロ条件は、当業者に公知である。これに関しては、例えばＥｕｒ．Ｐｈ．に言及され得る。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下で測定される：シンカーが装備されていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬのシミュレートされた胃液ｐＨ１．２、これは２時間後に腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）で置き換えられる。好ましい実施形態では、パドルの回転速度を７５ｒｐｍまで増大させる。
【０３０３】
本発明の特に好ましい実施形態では、薬学的剤形は、多数の即時放出粒子及び多数の遅延放出粒子で満たされたカプセルである。好ましくは、即時放出粒子及び遅延放出粒子はホットメルト押出される。薬理学的活性成分は、興奮剤、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンである。好ましくは、即時放出粒子及び遅延放出粒子は、０.５〜１５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む。好ましくは、即時放出粒子及び遅延放出粒子は、崩壊剤を含む。好ましい実施形態Ｉ１〜Ｉ６は、以下の表にまとめられている。
【０３０４】
【表９】
2019513768.tif 000012
【０３０５】
好ましくは、即時放出粒子対遅延放出粒子の相対重量比は、即時放出粒子に含まれる興奮剤の投与量が、遅延放出粒子に含まれる興奮剤の投与量に対応するように調節される。好ましくは、興奮剤は、アンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、好ましくは硫酸アンフェタミンである。好ましい実施形態では、即時放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は２．５ｍｇであり、遅延放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は２．５ｍｇであるか；または即時放出粒子に含まれる興奮剤の投与量は５．０ｍｇであり、かつ遅延放出粒子に含まれる興奮剤の投与量は５．０ｍｇであるか；または即時放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は７．５ｍｇであり、遅延放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は７．５ｍｇであるか；または即時放出粒子に含まれる興奮剤の投薬量は１０ｍｇであり、かつ遅延放出粒子に含まれる興奮剤の投薬量は１０ｍｇであるか；または即時放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は１５ｍｇであり、かつ遅延放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は１５ｍｇであるか、または即時放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は２０ｍｇであり、かつ遅延放出粒子に含まれる刺激物質の投与量は２０ｍｇである。
【０３０６】
本発明による薬学的剤形の好ましい実施形態において、即時放出粒子及び／または少なくとも１つの制御放出粒子は、ホットメルト押出される。
【０３０７】
従って、本発明による粒子は、好ましくは、溶融押出によって調製されるが、本発明による粒子を製造するために、他の熱成形法、例えば高温でのプレス成形または第１の工程で従来の圧縮によって製造され、次いで第２の工程で粒子中のポリアルキレンオキシドの軟化温度を超えて加熱されて、硬質の薬学的剤形を形成する粒子の加熱を使用し得る。これに関して、熱成形とは、熱を加えた後の塊の形成または成形を意味する。好ましい実施形態において、粒子は、ホットメルト押出によって熱成形される。
【０３０８】
好ましい実施形態では、粒子は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸押出機によって調製される。溶融押出は、好ましくは、溶融押出されたストランドを提供し、このストランドは好ましくはモノリスに切断され、その後、必要に応じて圧縮されて粒子に成形される。好ましくは、圧縮は、ダイ及びパンチによって、好ましくは溶融押出によって得られるモノリシック塊から達成される。溶融押出によって得られる場合、圧縮工程は、好ましくは、周囲温度、すなわち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリシック塊を用いて実施される。押出によって得られたストランドは、そのまま圧縮工程に供されてもよいし、または圧縮工程の前に切断されてもよい。この切断は、通常の技術、例えば、回転ナイフまたは圧縮空気を用いて、高温で、例えば、押出されたストランドがホットメルト押出に起因して依然として温かい場合か、または周囲温度で、すなわち押出されたストランドが冷却された後に、行われてもよい。押し出されたストランドが依然として温かい場合、押し出されたストランドを押し出された粒子に単一化することは、好ましくは、押し出されたストランドを押出ダイから出た直後に切断することによって行われる。押し出されたストランドは、まだ暖かいとき、すなわち押出工程の直後に多かれ少なかれ圧縮工程または切断工程に付すことが可能である。押出は、好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて行われる。
【０３０９】
本発明による薬学的剤形の粒子は、異なるプロセスによって製造してもよく、その中で特に好ましいのは以下により詳細に説明される。いくつかの適切なプロセスは、従来技術において既に記載されている。これに関しては、例えばＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、及びＷＯ２００６／０８２０９９に言及され得る。
【０３１０】
一般に、本発明による粒子の製造方法は、好ましくは以下の工程を包含する：
（ａ）全ての成分を混合する工程；
（ｂ）必要に応じて、工程（ａ）から得られた混合物を、好ましくは熱及び／または力を、工程（ａ）から得られた混合物に加えることによって、予備成形する工程であって、供給された熱の量は、好ましくはポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するには十分ではない、工程；
（ｃ）この混合物を、熱及び力を加えることによって硬化させる工程であって、ポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分な、供給される力及び熱量の適用の間及び／または前に熱を供給することが可能であり；その後、材料を冷却させ、力を除去する工程、
（ｄ）硬化した混合物を必要に応じて単一化する工程；ならびに
（ｅ）必要に応じてフィルムコーティングを提供する工程。
【０３１１】
熱は、例えば、接触によって、もしくは高温空気のような高温のガスによって、もしくは超音波の助けを借りて直接供給されてもよいし；または摩擦及び／また剪断によって間接的に供給されてもよい。力を加えてもよいし、及び／または粒子を、例えば直接打錠によってもしくは適切な押出機の助けを借りて、特に１つまたは２つのスクリュー（単軸スクリュー押出機及び二軸スクリュー押出機）を備えたスクリュー押出機によって、または遊星歯車押出機によって成形してもよい。
【０３１２】
粒子の最終形状は、熱及び力を加えることによって（工程（ｃ））、または次の工程（工程（ｅ））で混合物の硬化の間に提供されてもよい。両方の場合とも、全ての成分の混合物は好ましくは可塑化状態であり、すなわち好ましくは少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点を超える温度で成形が行われる。しかしながら、低温、例えば、周囲温度での押出しも可能であり、好ましい場合がある。
【０３１３】
好ましい実施形態では、成分の混合物を加熱し、続いて、例えば、破壊強度などに関して、所望の機械的特性を達成するのに十分な条件下（時間、温度及び圧力）で圧縮する。この技術は、例えば、加熱されるか、及び／または加熱された混合物で満たされ、その後、さらなる熱の供給なしに、または熱の追加的な同時の供給なしで圧縮される、例えば、打錠ツールによって、達成され得る。
【０３１４】
別の好ましい実施形態では、成分の混合物を、例えば、破壊強度などに関して、所望の機械的特性を達成するのに十分な条件（時間、温度及び圧力）下で加熱し、同時に圧縮する。この技術は、例えば、１つ以上の加熱ゾーンを有する押出機によって達成され、ここでは混合物を加熱し、同時に押出し力にかけて、最終的に加熱混合物を圧縮する。
【０３１５】
さらに別の実施形態において、成分の混合物を、周囲条件下で、十分な圧力で圧縮し、引き続き、例えば、破壊強度などに関して、所望の機械的特性を達成するのに十分な条件（時間、温度）下で、加熱（硬化）する。この技術は、例えば、圧縮された物品が十分な温度で、好ましくはさらなる圧力を加えることなく、十分な時間硬化される硬化オーブンによって達成され得る。このようなプロセスは、例えば、米国特許出願公開第２００９／００８１２９０号にさらに記載されている。
【０３１６】
本発明による粒子の製造のための特に好ましい方法は、ホットメルト押出を含む。このプロセスでは、本発明による粒子は、押出機の助けを借りて熱成形することによって、好ましくは押出物の観察可能な結果としての退色を生じることなく製造される。
【０３１７】
このプロセスは、
ａ）全ての成分を混合し、
ｂ）得られた混合物を少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで押出機中で加熱し、押出機の出口開口部を通して力を加えることにより押出し、
ｃ）まだ塑性の押出物を単一化して粒子に成形するか、または
ｄ）冷却して、必要に応じて再加熱された単体押出物を粒子に形成するという点で、特徴付けられる。
【０３１８】
プロセス工程ａ）による成分の混合は、押出機においても進行し得る。
【０３１９】
この成分はまた、当業者に公知であるミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、振盪ミキサー、剪断ミキサーまたは強制ミキサーであってもよい。
【０３２０】
少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで押出機内で加熱された、好ましくは溶融した混合物は、少なくとも１つの穴、好ましくは多数の穴を有するダイを通して押出機から押出される。
【０３２１】
本発明によるプロセスは、適切な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２本のスクリュー（二軸スクリュー押出機）を備えたスクリュー押出機が特に好ましい。
【０３２２】
好ましくは、押出は水の非存在下で行われ、すなわち水は加えられない。しかし、（例えば、大気湿度によって引き起こされる）微量の水が存在してもよい。
【０３２３】
押出機は、好ましくは少なくとも２つの温度ゾーンを備え、フィードゾーンの下流にある第１のゾーン及び必要に応じて混合ゾーンで進行するポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点まで混合物を加熱する。混合物の処理量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／時間である。好ましい実施形態では、処理量は０．５ｋｇ／時間〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態では、処理量は４〜１５ｋｇ／時間である。
【０３２４】
好ましい実施形態では、ダイヘッドの圧力は、２５〜２００バールの範囲内である。ダイヘッドの圧力は、とりわけ、ダイの幾何学的形状、温度プロファイル、押出速度、ダイの穴の数、スクリュー構成、押出機の最初のフィード工程などによって調整してもよい。
【０３２５】
ダイの幾何形状または穴の幾何形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイまたは穴は、円形断面、長円断面または楕円断面を示し得、ここで、円形断面は、好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜０．９ｍｍの直径を有する。好ましくは、ダイまたは穴は円形の断面を有する。本発明に従って使用される押出機のケーシングは、加熱されても冷却されてもよい。対応する温度制御、すなわち加熱または冷却は、押し出される混合物が、ポリアルキレンオキシドの軟化温度に相当する少なくとも平均温度（生成物温度）を示し、処理される薬理学的活性化合物が損傷され得る温度を超えないようにアレンジされる。好ましくは、押し出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であるがポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化温度に調整される。典型的な押出温度は１２０℃及び１５０℃である。
【０３２６】
好ましい実施形態では、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイの幾何学的形状、温度プロファイル、押出速度、ダイの穴の数、スクリュー形状、押出機における最初のフィード工程などによって調整され得る。
【０３２７】
溶融混合物の押出し及び押出されたストランド（複数可）の任意の冷却の後、押出物は好ましくは単一化される。この単一化は、好ましくは、回転（ｒｅｖｏｌｖｉｎｇ）ナイフ、もしくは回転（ｒｏｔａｔｉｎｇ）ナイフ、ワイヤー、ブレードによって、またはレーザーカッターの補助によって押出物を切断することによって行われ得る。
【０３２８】
好ましくは、必要に応じて単一化された押出物または本発明による粒子の最終形状の中間または最終の貯蔵は、例えば酸素捕捉剤によって達成され得る無酸素雰囲気下で行われる。
【０３２９】
単一形状の押出物は、最終形状を粒子に付与するために、粒子へプレス成形されてもよい。
【０３３０】
押出機内の少なくとも可塑化混合物への力の適用は、押出機内の搬送装置の回転速度及びその形状を制御することによって、ならびに可塑化された混合物を押し出すのに必要な圧力が、好ましくは押出の直前に押出機中で生成されるように出口開口部を寸法決めすることによって調整される。各特定の組成物について所望の機械的性質を有する薬学的剤形を生じさせるのに必要な押出しパラメータは、簡単な予備試験によって達成され得る。
【０３３１】
例えば、限定されるものではないが、押出しは、二軸スクリュー押出機タイプＺＳＥ１８またはＺＳＥ２７（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ  Ｇｅｒｍａｎｙ）、１８または２７ｍｍのスクリュー直径によって行ってもよい。偏心したまたは鈍角の端部を有するスクリューを使用してもよい。円形穴を有するか、または直径がそれぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０ｍｍの多数の穴を有する加熱可能なダイを使用してもよい。二軸スクリュー押出機タイプのＺＳＥ１８の場合、押出パラメータは、例えば、以下の値に調整してもよい：スクリューの回転速度：１２０ｒｐｍ；送達速度は、ＺＳＥ１８では２ｋｇ／時間、またはＺＳＥ２７では、５ｋｇ／時間、１０ｋｇ／時間、もしくはさらに２０ｋｇ／時間以上；製品温度：ダイの前１２５℃及びダイの後ろ１３５℃；ならびにジャケット温度：１１０℃。スループットは、一般に、押出機の出口でのダイの数を増やすことによって増大させてもよい。
【０３３２】
好ましくは、二軸スクリュー押出機または遊星ギア押出機によって押出しを行い、二軸スクリュー押出機（共回転または二重反転押出機）が特に好ましい。
【０３３３】
本発明による粒子は、好ましくは押出成形機の助けを借りて熱成形することによって製造され、押出物の観察可能な結果としての変色は起こらない。この粒子は、例えば、Ｍｉｃｒｏ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて生成してもよい。
【０３３４】
本発明による粒子の調製のためのプロセスは、好ましくは連続的に行われる。好ましくは、このプロセスは、全ての成分の均質な混合物の押出しを包含する。このようにして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが、均一な特性を示す場合、特に有益である。特に、均一密度、活性化合物の均一分布、均一な機械的特性、均一な多孔性、表面の均一な外観などが望ましい。これらの状況下でのみ、放出プロファイルの安定性のような薬理学的特性の均一性が保証され得、拒絶の量を低く抑えられ得る。
【０３３５】
好ましくは、本発明による粒子は、「押出ペレット」と見なしてもよい。「押し出されたペレット」という用語は、構造的な意味を有し、当業者に理解される。当業者は、ペレット化された剤形が、以下を含む多くの技術によって調製され得ることが知られている：
−ノンパレイル糖または微結晶セルロースビーズ上の薬物層、
−噴霧乾燥、
−スプレー凝固、
−回転造粒、
−ホットメルト押出、
−低融点材料の球状化、または
−湿った塊の押出し−球状化。
【０３３６】
したがって、「押出ペレット」は、ホットメルト押出または押出−球形化のいずれによって得てもよい。
【０３３７】
押出ペレットは典型的には異なる形状を有するので、「押出ペレット」は他のタイプのペレットと区別することができる。押し出されたペレットの形状は、完全に球状の円形よりも典型的にはよりカットロッド状である。
【０３３８】
「押し出されたペレット」は、構造的に異なるので、他のタイプのペレットと区別することができる。例えば、ノンパレイル上の薬物層は、コアを有する多層ペレットを生じさせるが、押出成形は、典型的には、全ての成分の均質な混合物を含むモノリシック塊を生成する。同様に、噴霧乾燥及び噴霧凝結は、典型的には球体を生じさせるが、一方、押出成形は、典型的には、その後球状化され得る円筒形押出物を生じる。
【０３３９】
「押し出されたペレット」と「凝集したペレット」との間の構造的相違は、ペレットからの活性物質の放出に影響を及ぼし得、結果として異なる薬理学的プロファイルをもたらす場合があるため、重要である。したがって、医薬製剤分野の当業者は、「押し出されたペレット」が「凝集したペレット」と同等であるとは考えていない。
【０３４０】
本発明による薬学的剤形は、任意の従来の方法によって調製され得る。しかしながら、好ましくは、薬学的剤形は圧縮によって調製される。従って、上記のような定義された粒子は好ましくは混合され、例えば、ブレンドされるか、及び／または造粒され（例えば、湿式造粒され）、マトリックス材料及び得られた混合物（例えば、ブレンドまたは顆粒）は、次に、好ましくは型の中で圧縮されて、薬学的剤形が形成される。また、本明細書に記載の粒子は、溶融顆粒化（例えば、脂肪アルコール及び／または水溶性ワックス及び／または水不溶性ワックスの使用）または高剪断造粒、続いて圧縮になどによる、他のプロセスを用いてマトリックスに組み込まれてもよい。
【０３４１】
本発明による薬学的剤形が偏心プレスによって製造される場合、圧縮力は好ましくは５〜１５ｋＮの範囲内である。本発明による薬学的剤形が回転プレスによって製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜４０ｋＮ、特定の実施形態では＞２５ｋＮ、他の実施形態では１３ｋＮの範囲内である。
【０３４２】
本発明の薬学的剤形は、必要に応じてコーティング、例えば、化粧品コーティングを含んでもよい。コーティングは、好ましくは、薬学的剤形の形成後に適用される。コーティングは、硬化プロセスの前または後に適用され得る。好ましいコーティングは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングである。他の好ましいコーティングは、Ｏｐａgｌｏｓ（登録商標）コーティングであり、これもＣｏｌｏｒｃｏｎから市販されている。
【０３４３】
本発明による薬学的剤形は、優れた貯蔵安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃及び相対湿度７５％で６ヶ月、３ヶ月、２ヶ月、または４週間の貯蔵後に、薬理学的活性化合物の含量は、貯蔵前の元の含量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらにより好ましくは少なくとも９９．０％、さらにより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、及び具体的には少なくとも９９．６％に達する。薬学的剤形中の薬理学的活性化合物の含量を測定するための適切な方法は、当業者に公知である。これに関して、それはＥｕｒ．Ｐｈ．またはＵＳＰに言及され、特に逆相ＨＰＬＣ分析である。好ましくは、薬学的剤形は、閉じられた、好ましくは密封された容器に貯蔵される。
【０３４４】
本発明による粒子及び薬学的剤形は、医薬において、例えば、鎮痛剤として使用してもよい。したがって、粒子及び薬学的剤形は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（眠気及び睡魔の突発的及び制御不能な発作）の処置または管理に特に適している。このような薬学的剤形では、薬理学的活性化合物は好ましくは鎮痛剤である。
【０３４５】
本発明によるさらなる態様は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（眠気及び睡魔の突発的及び制御不能な発作）の処置に使用するための上記の薬学的剤形に関する。本発明のさらなる態様は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（眠気及び睡眠の突然の及び制御不可能な発作）の処置に使用するための、本発明の薬学的剤形の製造のための薬理学的活性化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、このような処置を必要とする対象における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（眠気及び睡魔の突発的及び制御不能な発作）を処置するための方法であって、本発明の薬学的剤形を経口的に投与する方法に関する。
【０３４６】
本発明の薬学的剤形が投与され得る対象は、特に限定されない。好ましくは、対象は動物、より好ましくはヒトである。
【０３４７】
本発明によるさらなる態様は、そこに含まれる薬理学的活性化合物の乱用を回避または妨害するための上記のような薬学的剤形の使用に関する。
【０３４８】
本発明によるさらなる態様は、その中に含まれる薬理学的活性化合物の意図しない過剰摂取を回避または妨害するための上記のような薬学的剤形の使用に関する。
【０３４９】
これに関して、本発明はまた、障害の予防及び／または処置のための本発明の薬学的剤形の製造のための、上記のような薬理学的活性化合物及び／または上記のようなポリアルキレンオキシドの使用であって、それにより特に機械的作用による薬学的剤形の粉砕による、薬理学的活性化合物の過剰摂取を防止する使用に関する。
【０３５０】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３５１】
一般的な操作手順
一般的な操作手順１として、種々の成分の粉末混合物を、秤量（１０ｋｇの秤量）、ふるい分け（１．０ｍｍの手ふるい）及びブレンドによって製造した。このようにして得られた粉末混合物を次にホットメルト押出を行った（二軸スクリュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ  １８、混練要素の平滑末端部及び押出直径が８×０．８ｍｍ）。その押出物をペレット化し（ＬＭＰ）、次いで分析した。実施例１〜１６の粒子は、一般的な操作手順１に従って調製した。
【０３５２】
一般的な操作手順２として、種々の成分の秤量、ふるい（１．０ｍｍ手ふるい）、ブレンド（ＬＭ４０ミキサー）及びプレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０プレス）粉末混合物によって錠剤を調製した。このようにして得られた錠剤を、乾燥キャビネット中で、９０℃で２時間焼結し、次いで分析した。実施例１７による錠剤は、一般操作手順２に従って調製した。
【０３５３】
インビトロ溶解は、７５ｒｐｍで６００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ１）中で、ＵＳＰ（装置ＩＩ）に従って試験した（ｎ＝３）。
【０３５４】
溶媒抽出に対する耐性は、５ｍｌの沸騰水中に粒子を分配することによって試験した。５分間煮沸した後、シリンジ（シガレットフィルター付きの２１Ｇ針）に液体を吸い上げ、シリンジ内の液体に含まれる薬理学的活性成分の量をＨＰＬＣで測定した。
【０３５５】
この試験は、薬物乱用に関してより関連性が高いため、このような押出物そのものについては行われたが、そのような押出物を含むカプセルまたは錠剤については行われなかった。剤形（例えば、カプセルまたは錠剤）の他の構成要素によって、シリンジ等のフィルタを閉塞することにより、通常、乱用者が、剤形を改竄することがさらに困難になる。したがって、改竄行為の過程で、乱用者は最初に、その後の乱用を容易にするために剤形の薬物含有サブユニット（ここでは押出物）をその剤形の残りの部分から、例えば、抽出によって分離することが多い。従って、全体の剤形の代わりに押出物の改竄防止機能を評価することがさらに重要である。
【０３５６】
薬理学的活性化合物として調節放出（ＭＲ）または硫酸アンフェタミン（４０ｍｇ）を提供するカプセルは、即時放出粒子及び制御放出粒子を互いに組み合わせることによって製造された。
【実施例】
【０３５７】
実施例１−インビトロでの溶解を遅延しない非腸溶性コーティングでコーティングされた即時放出粒子：
硫酸アンフェタミンの即時放出を提供するペレットは、ホットメルト押出によって製造された。このようにして得られた押出ペレットを、ペレットの固着を避けるためにインビトロでの溶解を遅延しない非機能性（非腸溶性）保護コーティングでコーティングした。
【０３５８】
ペレット（多数の即時放出粒子）は２０ｍｇの硫酸アンフェタミンを含有していた。ＩＲペレットは以下の組成を有していた：
【０３５９】
【表１０】
2019513768.tif 000013
【０３６０】
成分の粉末混合物を製造し、続いて以下の押出条件でホットメルト押出を行った：
【０３６１】
【表１１】
2019513768.tif 000014
【０３６２】
単一粒子の平均の個々の総重量は２．０ｍｇ未満であった。
【０３６３】
非機能性コートを有する２０ｍｇＩＲペレットのインビトロ放出プロファイルを図３に示す。
【０３６４】
実施例２−遅延放出を提供する腸溶性コーティングを含む制御放出粒子：
実施例１に従って、機能性、すなわち腸溶性のコーティングを含む２０ｍｇのＤＲペレットを製造した。ＤＲペレットは以下の組成を有していた：
【０３６５】
【表１２】
2019513768.tif 000015
【０３６６】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５は、市販の腸溶性コーティング材料である。可塑剤として慣習的にクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）が使用される。
【０３６７】
単一粒子の平均の個々の総重量は２．０ｍｇ未満であった。
【０３６８】
２時間後に酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを用いた、非機能的なコートを有する２０ｍｇのＤＲペレットのインビトロ放出プロファイルを、図４に示す。酸性媒体では、インビトロ放出プロファイルが所望の遅延放出を反映するように、１２０分後の平均は１１．６４％（ＳＤ＝１．２４％）であった。
【０３６９】
実施例３：遅延放出を提供する特定の腸溶性コーティングを含む制御放出粒子：
実施例２に従って、別の機能性、すなわち腸溶性コーティングを含む２０ｍｇのＤＲペレットを製造した。ＤＲペレットは以下の組成を有していた：
【０３７０】
【表１３】
2019513768.tif 000016
【０３７１】
Ｅｖｏｎｉｋ  ＡＤＤは、市販の腸溶性コーティング材料である。そのようなコーティングは、アルギン酸ナトリウムの内層、続いてアクリル酸塩（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーの外層、例えば、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５）を備える。アルギン酸ナトリウム噴霧懸濁液（固形分：４％ｗ／ｗ）は、例えば、アルギン酸ナトリウムを８５％の水に溶解し、５０％滑石（アルギン酸ナトリウムを基準として）を添加し別々に均質化し、攪拌し、濾過（４２０μｍ）することによって調製してもよい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）スプレー懸濁液（固形分２０％ｗ／ｗ）を、温水中に最初に３％のポリソルベート８０（乾燥ポリマーに基づく）を溶解すること、次いで均質化した５０％滑石及び１０％のクエン酸トリエチル（両方とも乾燥ポリマーを基準とする）に添加し、続いてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５分散液と混合することによって調製してもよい。噴霧前に懸濁液をまたふるい分け（４２０μｍ）してもよい。
【０３７２】
単一粒子の平均の個々の総重量は２．０ｍｇ未満であった。
【０３７３】
２時間後に酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを用いた、非機能的なコートを有する２０ｍｇのＤＲペレットのインビトロ放出プロファイルを図５に示す。示されているように、ＤＲ粒子は胃耐性であり、アルコール用量のダンピングを示さない。
【０３７４】
実施例４−徐放をもたらす制御放出粒子：
実施例１〜３によれば、総重量の異なる２つの２０ｍｇのＰＲ粒子（切断ロッド）を製造した。ＰＲ粒子は以下の組成を有していた：
【０３７５】
【表１４】
2019513768.tif 000017
【０３７６】
実施例４−２によるカットロッド（３５０ｍｇ；菱形マーク）と比較して、実施例４−１によるカットロッドのＳＩＦ  ｐＨ６．８で５０ｒｐｍでの溶解（２１５ｍｇ；正方形のマーク）が図６に示されている。驚くべきことに、しかし、カットロッドは同様の溶出プロファイルを示した。
【０３７７】
両方の切断ロッドをそれらの耐乱用性に関して試験した。両方のカットロッドをコーヒーグラインダー中で２分間前処理し、得られた材料を溶媒抽出に供した：
【０３７８】
【表１５】
2019513768.tif 000018
【０３７９】
実施例５−実施例１の即時放出粒子及び実施例２の遅延放出粒子：
実施例１のＩＲ粒子を、実施例２のＤＲ粒子と組み合わせ、サイズ０のカプセルに充填した。したがって、カプセルは以下の全体組成を有していた：
【０３８０】
【表１６】
2019513768.tif 000019
【０３８１】
２時間後の酸性から中性への放出媒体のｐＨ切り替えを用いた、４０％エタノール中でインビトロ溶解を測定した結果を図７に示す。
【０３８２】
実施例６−実施例１の即時放出粒子及び実施例４−１の制御放出粒子：
実施例１のＩＲ粒子を、実施例４−１のＰＲ粒子（２１５ｍｇ）と組み合わせ、サイズ０のカプセルに充填した。したがって、カプセルは以下の全体組成を有していた：
【０３８３】
【表１７】
2019513768.tif 000020
【０３８４】
４０％エタノール中のインビトロ溶解を測定した結果を図８に示す。実証されているように、実施例５のＤＲアプローチは、アルコール用量ダンピングを示すが、これは、図５に示すように、腸溶性コーティング材料を変えることによって回避することができる。
【０３８５】
実施例７−オキシコドン及び異なる崩壊剤を含む即時放出粒子：
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いて以下の押出条件でホットメルト押出を行った：
【０３８６】
【表１８】
2019513768.tif 000021
【０３８７】
インビトロ溶解試験によって以下の放出プロファイルが明らかになった:
【０３８８】
【表１９】
2019513768.tif 000022
【０３８９】
改竄防止機能の試験によって以下の結果がもたらされた（破壊強度試験機がその上限の力限界に達した後、全ての試験したペレットは元のままであった）。
【０３９０】
【表２０】
2019513768.tif 000023
【０３９１】
即時放出粒子において、試験された崩壊剤が異なる性能を提供することは、上記の実験データから明らかになる。所定の実験条件下で、セルロース誘導体（例えば、クロスカルメロースナトリウム）が最良の性能をもたらし、続いてデンプン誘導体（例えばデンプングリコール酸ナトリウム）及びガス放出物質（ここでは炭酸水素ナトリウム）、続いてアルファ化デンプン（例えばスターチ１５００）及び標準デンプン（例えば、天然のトウモロコシデンプン）である。
【０３９２】
実施例８−アンフェタミン及び異なる崩壊剤を含む即時放出粒子：
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いて以下の押出条件下でホットメルト押出を行った：
【０３９３】
【表２１】
2019513768.tif 000024
2019513768.tif 000025
【０３９４】
インビトロ溶解試験によって以下の放出プロファイルが明らかになった：
【０３９５】
【表２２】
2019513768.tif 000026
【０３９６】
改竄防止機能の試験は以下の結果をもたらした（破断強度試験機がその力の上限に達した後、全ての試験したペレットは元のままであった）。
【０３９７】
【表２３】
2019513768.tif 000027
【０３９８】
上記の実験データから、即時放出粒子において、試験した崩壊剤が溶媒抽出に対する改善された耐性を提供することが明らかになる。クロスカルメロースナトリウム（８−２、８−３）、カルボキシメチルスターチ（８−４）、スターチ１５００（８−５）及び炭酸水素ナトリウムが最良の結果をもたらしたが、ＰＶＰ−ＣＬ（８−７）は、比較組成物（８−１）よりも利点を示さなかった。
【０３９９】
実施例９−ゲル化剤及び崩壊剤を含む即時放出粒子：
ゲル化剤の有無及び崩壊剤の有無の影響を、実施例７及び８と同様に調べた。以下の組成物Ａ〜Ｆをそれぞれ、オキシコドン、ヒドロコドン、硫酸モルフィン及びヒドロモルフォンに関して調製した。
【０４００】
【表２４】
2019513768.tif 000028
【０４０１】
インビトロでの放出ならびに溶媒抽出に対する耐性を、本発明に従って決定した。異なる薬理学的活性成分の結果を以下の表に示す：
【０４０２】
【表２５】
2019513768.tif 000029
【０４０３】
上記の比較データから、処方Ｅ及びＦにおける崩壊剤は、試験された全ての薬理学的に活性な成分について、即時の薬物放出及び溶媒抽出に対する耐性に関して最良の性能を提供するが、製剤Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤはいくつかの試験された薬理学的活性成分に対して部分的な効果しか与えられなかった。
【０４０４】
実施例１０−崩壊剤の量  パートＩ：
実施例７〜９と同様に、崩壊剤の含量の影響を調べた。組成物１０−１〜１０−３を調製し、インビトロ溶解ならびに溶媒抽出に対する耐性を測定した。
【０４０５】
【表２６】
2019513768.tif 000030
【０４０６】
所与の条件下で、２０重量％の崩壊剤（ここではグリコール酸デンプンナトリウム）の含量で最良の結果が達成され得ることは、上記の比較データから明らかになっている。
【０４０７】
実施例１１−崩壊剤の量  パートＩＩ：
実施例１〜７と同様に、崩壊剤の含量の影響を調べた。組成物１１−１〜１１−４を調製し、インビトロ溶解ならびに溶媒抽出に対する耐性を測定した。
【０４０８】
【表２７】
2019513768.tif 000031
【０４０９】
インビトロの溶解試験によって以下の放出プロファイルが明らかになった：
【０４１０】
【表２８】
2019513768.tif 000032
【０４１１】
改竄防止機能の試験は以下の結果をもたらした（破断強度試験機がその力の上限に達した後、全ての試験したペレットは元のままであった）。
【０４１２】
【表２９】
2019513768.tif 000033
【０４１３】
上記の比較データから、所与の条件下で崩壊剤のより低い含量によって、溶媒抽出に対する改善された耐性が得られることが明らかになる。
【０４１４】
実施例１２：インビトロ溶解を遅延しない非腸溶性コーティングでコーティングされた即時放出粒子：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンの即時放出を提供するペレットを、ホットメルト押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ペレットの固着を回避するためにインビトロでの溶解を遅延しない非機能性（非腸溶性）保護コーティングでコーティングした。
【０４１５】
ペレット（多数の即時放出粒子）は２０ｍｇの硫酸アンフェタミンを含有していた。ＩＲペレットは以下の組成を有していた（実施例１参照）。
【０４１６】
【表３０】
2019513768.tif 000034
【０４１７】
成分の粉末混合物を製造し、続いて実施例１に従ってホットメルト押出を行った。このように押出したペレットを、以下の組成を有するインビトロ溶解を遅延しない非腸溶性コーティングでコーティングした：
【０４１８】
【表３１】
2019513768.tif 000035
【０４１９】
単一粒子の平均の個々の総重量は２．０ｍｇ未満であった。
【０４２０】
実施例１３：遅延放出を提供する特定の腸溶性コーティングを含む制御放出粒子：
実施例３に従って、機能性の、すなわち、腸溶性のコーティングを含む２０ｍｇのＤＲペレットを製造した。その後、ホットメルト押出ペレットコアに、３つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ピンクを基準にして５．５重量％の内層（ＤＲコーティング層１）、アルギン酸塩を基準にして３０．１重量％の中間層（ポリマー量２０％）（ＤＲコーティング層２）及び３６．７重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５（ポリマー量＝２２％）（ＤＲコーティング層３）を設ける。
【０４２１】
ＤＲコーティングペレットは以下の組成を有していた：
【０４２２】
【表３２】
2019513768.tif 000036
【０４２３】
ＤＲコーティング層１は以下の組成を有した：
【０４２４】
【表３３】
2019513768.tif 000037
【０４２５】
ＤＲコーティング層２は以下の組成を有した：
【０４２６】
【表３４】
2019513768.tif 000038
【０４２７】
ＤＲコーティング層３は以下の組成を有した：
【０４２８】
【表３５】
2019513768.tif 000039
【０４２９】
単一コーティングされた粒子の個々の総重量の平均は２．０ｍｇ未満であった。
【０４３０】
実施例１４−放出の延長を提供する制御放出粒子：
実施例４によれば、総重量３５０ｍｇに達するＰＲ粒子（カットロッド）２０ｍｇを製造した。ＰＲ粒子は、以下の組成を有していた：
【０４３１】
【表３６】
2019513768.tif 000040
【０４３２】
実施例１５：実施例１２の即時放出粒子及び実施例１３の遅延放出粒子：
実施例５に従って、実施例１２のＩＲ粒子を、実施例１３のＤＲ粒子と組み合わせ、サイズ０のカプセルに充填した。したがって、カプセルは以下の全体組成を有していた：
【０４３３】
【表３７】
2019513768.tif 000041
【０４３４】
このようにして得られたカプセルの改竄防止機能を評価するために、カプセルを手動で開封し、カプセルの内容物を単離した。その後、以下の改ざんを試み、以下の結果が得られた。
【０４３５】
静脈内投与のための抽出：
【０４３６】
【表３８】
2019513768.tif 000042
【０４３７】
【表３９】
2019513768.tif 000043
【０４３８】
ふるい分析：カプセルの内容物をコーヒーグラインダーで２分間粉砕し、ふるい分析により粒度分布を測定した。結果を図９に示す。
【０４３９】
図１０は、エタノールの有無でのインビトロ放出プロファイルを示す。
【０４４０】
実施例１６−実施例１２の即時放出粒子及び実施例１４の制御放出粒子：
実施例１２のＩＲ粒子を、実施例１４のＰＲ粒子と組み合わせ、サイズ０のカプセルに充填した。したがって、カプセルは以下の組成全体を有していた：
【０４４１】
【表４０】
2019513768.tif 000044
【０４４２】
切断ロッドの破壊強度（破砕抵抗性）を測定した。全部で１０回の測定のいずれにおいても、カットロッドは１０００Ｎの力で破損しなかった。
【０４４３】
このようにして得られたカプセルの改竄防止機能を評価するために、カプセルを手動で開封し、カプセルの内容物を単離した。その後、以下の改ざんを試み、以下の結果が得られた。
【０４４４】
静脈内投与のための抽出：
【０４４５】
【表４１】
2019513768.tif 000045
【０４４６】
【表４２】
2019513768.tif 000046
【０４４７】
ふるい分析：カプセルの内容物をコーヒーグラインダーで２分間粉砕し、ふるい分析により粒度分布を測定した。結果を図１１に示す。
【０４４８】
図１２は、エタノールの有無のインビトロ放出プロファイルを示す。
【０４４９】
実施例１７−ホットメルト押出の代替としての焼結プロセス：
組成物４−２を基準にして、６×１５ｍｍの長円形の錠剤６つを焼結プロセスによって調製した。
【０４５０】
焼結後に錠剤の容積の増大が観察された。
【０４５１】
錠剤の破壊強度（破砕耐性）を測定した。いずれの錠剤も１０００Ｎの力で壊れなかった。
【０４５２】
図１３は、錠剤のインビトロ放出プロファイルの平均を示す。
【０４５３】
実施例１８−インビトロ溶解を遅延しない非腸溶性コーティングでコーティングされた即時放出粒子：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンの即時放出を提供するペレットをホットメルト押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ペレットの固着を回避するためにインビトロでの溶解を遅延しない非機能性（非腸溶性）保護コーティングでコーティングした。
【０４５４】
ペレット（多数の即時放出粒子）は２０ｍｇの硫酸アンフェタミンを含有していた。ＩＲペレットは以下の組成を有していた（実施例１参照）。
【０４５５】
【表４３】
2019513768.tif 000047
【０４５６】
成分の粉末混合物を製造し、続いて以下の押出条件でホットメルト押出を行った：
【０４５７】
【表４４】
2019513768.tif 000048
【０４５８】
このように押出されたペレットを、以下の組成を有するインビトロ溶解を遅延しない非腸溶性コーティングでコーティングした：
【０４５９】
【表４５】
2019513768.tif 000049
【０４６０】
単一の粒子の個々の総重量の平均は２．０ｍｇ未満であった。
【０４６１】
図１４は、非機能性コートを有する２０ｍｇＩＲペレットのインビトロ放出プロファイルを示す。
【０４６２】
実施例１９−遅延放出を提供する特定の腸溶性コーティングを含む制御放出粒子：
実施例３に従って、機能的な、すなわち腸溶性コーティングを含む２０ｍｇのＤＲペレットを製造した。引き続いて、ホットメルト押出ペレットコアに、２つまたは３つのコーティング層、すなわち必要に応じてＯｐａｄｒｙ（登録商標）ピンクに基づく内層（ＤＲコーティング層１）、アルギン酸塩に基づく中間層（ＤＲコーティング層２、組成ＤＲ−１またはＤＲ−２）、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５に基づく外層（ＤＲコーティング層３）を設ける。
【０４６３】
ＤＲコーティングペレットは以下の組成を有していた：
【０４６４】
【表４６】
2019513768.tif 000050
【０４６５】
ＤＲコーティング層１は以下の組成を有した：
【０４６６】
【表４７】
2019513768.tif 000051
【０４６７】
ＤＲコーティング層２は以下の組成を有した：
【０４６８】
【表４８】
2019513768.tif 000052
【０４６９】
ＤＲコーティング層３は以下の組成を有した：
【０４７０】
【表４９】
2019513768.tif 000053
【０４７１】
単一のコーティングされた粒子の個々の総重量の平均は、２．０ｍｇ未満であった。
【０４７２】
図１５は、実施例１９−１のペレットの溶解曲線を示し、図１６は、実施例１９−２のペレットの溶解曲線を示し、図１７は、実施例１９−３のペレットの溶解曲線を示す。
【０４７３】
実施例２、３、１３及び１９による遅延放出を提供する特定の腸溶性コーティングを含む制御放出粒子の組成を、以下の表において互いに比較する：
【０４７４】
【表５０】
2019513768.tif 000054
【０４７５】
実施例２、３、１３及び１９の比較から、特にアクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））に基づく層の増大した重量は、エタノール用量ダンピングに対する耐性をさらに改善することが明らかになる。最良の結果は、アクリレートポリマーに基づく層の重量が、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）に基づく層の重量の少なくとも２倍高い場合に達成される。
【０４７６】
アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）に基づく層の重量は、好ましくは、非腸溶性コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩピンク）で必要に応じてコーティングされたコアの重量を、必要に応じて非腸溶性コーティングでコーティングされている、コアの重量に対して少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも３０重量％まで増大すべきである。アクリレートポリマーに基づく層の重量は、好ましくは、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）に基づく層でコーティングされ、必要に応じて非腸溶性コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩピンク）でコーティングされたたコアの重量を、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）に基づく層でコーティングされており、必要に応じて非腸溶性コーティングでコーティングされている、コアの重量に対して少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも３０重量％まで、増大すべきである。
【０４７７】
完全にコーティングされた粒子の総重量に対して、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の別の塩）に基づく層の重量含量は、好ましくは少なくとも１３重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１７重量％であるべきであり；アクリレートポリマーに基づく層の重量含量は、好ましくは少なくとも１９重量％、より好ましくは少なくとも２１重量％、さらにより好ましくは少なくとも２３重量％であるべきである。
【０４７８】
実施例２０−即時放出粒子及び遅延放出粒子：
上記の実施例によれば、以下の量（ｍｇ）のインビトロ溶解を遅延しない非腸溶性コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリア）でコーティングされたＩＲペレット、及び以下の腸溶性コーティングを有するＤＲペレットコーティングをカプセルに充填した：
【０４７９】
【表５１】
2019513768.tif 000055
【０４８０】
全ての構成要素の相対重量含量(重量％)を、以下の表に編集する：
【０４８１】
【表５２】
2019513768.tif 000056
【０４８２】
上記の表において、２．５ｍｇ／２．５ｍｇとは、カプセルが全てのＩＲペレットの総量中に２．５ｍｇの硫酸アンフェタミンの用量を含むような量でＩＲペレットが使用されたこと、ならびに同様に、カプセルが全てのＤＲペレットの総量中に２．５ｍｇ硫酸アンフェタミンの用量を含むような量でＤＲペレットが使用されたことを意味する。
【０４８３】
実施例２０ｍｇ／２０ｍｇのインビトロ溶解を、異なる溶解媒体（非アルコール性、２０容量％エタノール及び４０容量％、ｐＨ１．２からｐＨ６．８への１２０分後のｐＨ切り替えのいずれにおいて）で試験した。結果を図１８に示す。
【０４８４】
カプセル充填物（ＩＲ粒子）の薬理学的活性化合物の５０重量％が放出されるまで、非アルコール性媒体よりもエタノール媒体中でより長い時間がかかることが図１８から明らかになる。同様に、エタノール性媒体において、薬理学的活性化合物の１００重量％放出は、非アルコール性媒体中よりも後に達成される。
【図１】
2019513768.tif 000057
【図２】
2019513768.tif 000058
【図３】
2019513768.tif 000059
【図４】
2019513768.tif 000060
【図５】
2019513768.tif 000061
【図６】
2019513768.tif 000062
【図７】
2019513768.tif 000063
【図８】
2019513768.tif 000064
【図９】
2019513768.tif 000065
【図１０】
2019513768.tif 000066
【図１１】
2019513768.tif 000067
【図１２】
2019513768.tif 000068
【図１３】
2019513768.tif 000069
【図１４】
2019513768.tif 000070
【図１５】
2019513768.tif 000071
【図１６】
2019513768.tif 000072
【図１７】
2019513768.tif 000073
【図１８】
2019513768.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月2日(2018.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的活性化合物を含む経口投与のための薬学的剤形であって；
前記薬理学的活性化合物の一部が、前記薬理学的活性化合物の即時放出を提供する多数の即時放出粒子に含まれ；
前記薬理学的活性化合物の別の部分が、前記薬理学的活性化合物の制御された放出を提供する多数の制御放出粒子に含まれ；
前記制御放出粒子の各々が腸溶性コーティングでコーティングされており、
前記多数の即時放出粒子及び／または前記多数の制御放出粒子は、２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有するポリアルキレンオキシドを含み、
各々の前記即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子の破壊強度は、少なくとも３００Ｎである、前記薬学的剤形。
【請求項２】
前記腸溶性コーティングが、水性エタノール中の用量ダンピングに対して抵抗性を提供する、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項３】
前記腸溶性コーティングの含量が、前記腸溶性コーティングの総重量を基準にして、及び前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも３０重量％である、請求項１または２に記載の薬学的剤形。
【請求項４】
前記腸溶性コーティングが、異なるコーティング材料に基づく内層及び外層を備える、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項５】
前記外層対内層の相対重量比が、前記外層の総重量を基準にして、及び前記内層の総重量を基準にして、１．１：１．０〜１．５：１．０の範囲内である、請求項４に記載の薬学的剤形。
【請求項６】
前記外層の総重量が、前記内層の総重量の少なくとも１．５倍高い、請求項４または５に記載の薬学的剤形。
【請求項７】
前記内層が、アルギン酸、アルギン酸の生理学的に許容される塩、寒天、アラビノキシラン、カラギーナン、カードラン、ゼラチン、ゲラン、β−グルカン、グアーガム、アラビアゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、ウェランガム及びキサンタンガムからなる群より選択される親水コロイドを含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項８】
前記内層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも１３重量％である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項９】
前記外層がアクリレートポリマーを含む、請求項４〜８のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的剤形であって、前記アクリレートポリマーが、
−ランダムコポリマーであるか；及び／または
−アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１つまたは２つのコモノマーと組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導されるか；
及び／または
−重量平均分子量が２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内である、前記薬学的剤形。
【請求項１１】
前記外層の重量含量が、前記制御放出粒子の総重量を基準にして少なくとも１９重量％である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
前記制御放出粒子の各々が２０ｍｇ未満の個々の重量を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１３】
前記即時放出粒子の各々が、２０ｍｇ未満の個々の重量を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１４】
前記薬理学的活性化合物が、アンフェタミン、デキサアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカムファミン、モダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、アルモダフィニル、及び上記のいずれかの生理学的に許容される塩からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項１５】
前記即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの制御放出粒子の各々が崩壊剤を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【国際調査報告】
2019513768.tif 000075
2019513768.tif 000076
2019513768.tif 000077
2019513768.tif 000078