(57)【要約】  本明細書における開示は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、並びにその多形、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物及び水和物を提供する。これらの塩は医薬組成物として製剤化され得る。医薬組成物は、経口投与、座剤、経皮、バッカル、直腸、局所、経皮、経粘膜、経静脈、非経口投与、シロップ、又は注射用に、製剤化され得る。そのような組成物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患又はそれに関連する合併症の処置に使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019524796.tif 000224
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化２】
2019524796.tif 000225
2019524796.tif 000226
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６は、それぞれ独立して、
【化３】
2019524796.tif 000227
2019524796.tif 000228
2019524796.tif 000229
2019524796.tif 000230
2019524796.tif 000231
2019524796.tif 000232
2019524796.tif 000233
2019524796.tif 000234
2019524796.tif 000235
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化４】
2019524796.tif 000236
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化５】
2019524796.tif 000237
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化６】
2019524796.tif 000238
2019524796.tif 000239
2019524796.tif 000240
2019524796.tif 000241
2019524796.tif 000242
2019524796.tif 000243
2019524796.tif 000244
2019524796.tif 000245
2019524796.tif 000246
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化７】
2019524796.tif 000247
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化８】
2019524796.tif 000248
を表わす］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
【請求項３】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項２記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
経口投与、遅延放出若しくは持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液、直腸投与、バッカル投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように製剤化されている、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与、遅延放出若しくは持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液、直腸投与、バッカル投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように製剤化されている、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
根底にある病因、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、セリアック病、フルクトース吸収不良、軽度感染、ジアルジア症などの寄生虫感染、胆汁酸吸収不良、機能性慢性便秘、小腸細菌増殖過剰、及び慢性機能性腹痛の処置のために製剤化されている、請求項５記載の化合物及び組成物。
【請求項８】
根底にある病因、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、セリアック病、フルクトース吸収不良、軽度感染、ジアルジア症などの寄生虫感染、胆汁酸吸収不良、機能性慢性便秘、小腸細菌増殖過剰、及び慢性機能性腹痛の処置のために製剤化されている、請求項６記載の化合物及び組成物。
【請求項９】
腸疾患、免疫媒介疾患及び炎症性疾患の少なくとも１つを処置する方法であって、
腸疾患、免疫媒介性疾患及び炎症性疾患の少なくとも１つを患う患者に、
【化９】
2019524796.tif 000249
１−（オクタノイルオキシ）エチル  ２−（ドデカノイルオキシ）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ベンゾアートを含む式Ｉで示される化合物を投与すること
を含む、方法。
【請求項１０】
腸疾患、免疫媒介疾患及び炎症性疾患の少なくとも１つを処置する方法であって、
腸疾患、免疫媒介性疾患及び炎症性疾患の少なくとも１つを患う患者に、
【化１０】
2019524796.tif 000250
１−（オクタノイルオキシ）エチル  ５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）オキシ）ベンゾアートを含む式Ｉで示される化合物を投与すること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は、２０１６年８月１１日に出願されたインド仮出願第２０１６４１０２７５２９号の利益を主張し、その全ての開示は、全ての目的に依拠され、参照により本願に援用される。
【０００２】
発明の分野
本開示は、概して、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置のための化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、薬学的に許容し得る用量の化合物、結晶、溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ又はそれらの混合物を用いて、対象を処置することに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、胃腸科医により、主な心理的及び精神的要因を伴う「困難な」状態であると考えられている。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と胃食道逆流との間、胃食道逆流と喘息との間、及びより最近では、ＩＢＳと気管支過敏症（ＢＨＲ）との間に、関連性が示されている。これらの関連は、２つの生理学系が関与するため、説明が困難である。１つの可能のある説明は、２つ以上の生理学系において症候を生じ、一見異なる症状間に間接的な関連をもたらし得る、根底にある障害における胃腸症候及び呼吸器症候である。これには、いくつもの候補メカニズムが存在する。１つは、気管支、胃腸、及び他の平滑筋の全般性の障害である。
【０００４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ又は痙攣性結腸）は、慢性的な腹痛、不快感、腹部膨満、及び排便習慣の変化により特徴付けられる症状に基づく診断である。機能性腸障害として、ＩＢＳは、既知の臓器的原因を有さない。下痢又は便秘が主となり得るか、又は、これらが交互に起こり得る。歴史的に、除外の診断であるＩＢＳの診断は、５０歳を超える発症年齢、体重減少、濃い血便、感染若しくは大腸炎の全身性徴候、又は炎症性腸疾患の家族歴などの警戒特徴（alarm features）の非存在下で、症状のみに基づいて現在行うことができる。ＩＢＳの発症は、感染（感染後）、ストレスを感じるライフイベント、又は成人期の開始後に、より起こりやすい。
【０００５】
セリアック病、フルクトース吸収不良、軽度感染、ジアルジア症などの寄生虫感染、いくつかの炎症性腸疾患、胆汁酸吸収不良、機能性慢性便秘、小腸細菌増殖過剰、及び慢性機能性腹痛を含むいくつかの症状が、これら自体、ＩＢＳとして現れ得る。ＩＢＳでは、慣用的な臨床検査では異常はみられないが、特定の刺激、例えば、バルーン注入検査に対して、腸がより感受性であり得る。ＩＢＳの正確な原因は知られていない。最も一般的な理論は、ＩＢＳが脳と消化管との間の相互作用の障害であるということであるが、腸内細菌叢又は免疫系にも異常は存在し得る。
【０００６】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及びそれに関連する合併症の進行の処置又は発症の遅延のための新たな組成物の必要性が、現在、当該技術分野に存在している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの症状の影響を治療、予防及び／又は改善するためにそれを使用するための方法を提供する。
【０００８】
本明細書における本発明は、式Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物を提供する。また、本発明は、１つ以上の式Ｉで示される化合物又はその中間体と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、媒体又は希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及びその関連する合併症の処置に使用され得る。
【化１】
2019524796.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉ
【化２】
2019524796.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化３】
2019524796.tif 000004
2019524796.tif 000005
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６は、それぞれ独立して、
【化４】
2019524796.tif 000006
2019524796.tif 000007
2019524796.tif 000008
2019524796.tif 000009
2019524796.tif 000010
2019524796.tif 000011
2019524796.tif 000012
2019524796.tif 000013
2019524796.tif 000014
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩
並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
【００１０】
特定の実施態様では、式ＩＩ
【化５】
2019524796.tif 000015
【００１１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化６】
2019524796.tif 000016
2019524796.tif 000017
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化７】
2019524796.tif 000018
2019524796.tif 000019
2019524796.tif 000020
2019524796.tif 000021
2019524796.tif 000022
2019524796.tif 000023
2019524796.tif 000024
2019524796.tif 000025
2019524796.tif 000026
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化８】
2019524796.tif 000027
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化９】
2019524796.tif 000028
を表わす］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００１２】
特定の実施態様では、式ＩＩＩ
【化１０】
2019524796.tif 000029
【００１３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化１１】
2019524796.tif 000030
2019524796.tif 000031
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化１２】
2019524796.tif 000032
2019524796.tif 000033
2019524796.tif 000034
2019524796.tif 000035
2019524796.tif 000036
2019524796.tif 000037
2019524796.tif 000038
2019524796.tif 000039
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化１３】
2019524796.tif 000040
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化１４】
2019524796.tif 000041
を表わす］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００１４】
特定の実施態様では、式ＩＶ
【化１５】
2019524796.tif 000042
【００１５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化１６】
2019524796.tif 000043
2019524796.tif 000044
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化１７】
2019524796.tif 000045
2019524796.tif 000046
2019524796.tif 000047
2019524796.tif 000048
2019524796.tif 000049
2019524796.tif 000050
2019524796.tif 000051
2019524796.tif 000052
2019524796.tif 000053
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化１８】
2019524796.tif 000054
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化１９】
2019524796.tif 000055
を表わし、
Ｒ６は、独立して、Ｄ、ＯＤ、ＯＨ又はＨを表わす］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００１６】
特定の実施態様では、式Ｖ
【化２０】
2019524796.tif 000056
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化２１】
2019524796.tif 000057
を表わし、
Ｒ２は、独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化２２】
2019524796.tif 000058
2019524796.tif 000059
2019524796.tif 000060
2019524796.tif 000061
2019524796.tif 000062
2019524796.tif 000063
2019524796.tif 000064
2019524796.tif 000065
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化２３】
2019524796.tif 000066
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化２４】
2019524796.tif 000067
を表わす］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００１８】
特定の実施態様では、式ＶＩ
【化２５】
2019524796.tif 000068
【００１９】
［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化２６】
2019524796.tif 000069
2019524796.tif 000070
を表わし、
Ｒ２は、独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化２７】
2019524796.tif 000071
2019524796.tif 000072
2019524796.tif 000073
2019524796.tif 000074
2019524796.tif 000075
2019524796.tif 000076
2019524796.tif 000077
2019524796.tif 000078
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化２８】
2019524796.tif 000079
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化２９】
2019524796.tif 000080
を表わす］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００２０】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表される少なくとも１つの化合物との、式ＶＩＩ
【化３０】
2019524796.tif 000081
【００２１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化３１】
2019524796.tif 000082
2019524796.tif 000083
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化３２】
2019524796.tif 000084
2019524796.tif 000085
2019524796.tif 000086
2019524796.tif 000087
2019524796.tif 000088
2019524796.tif 000089
2019524796.tif 000090
2019524796.tif 000091
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化３３】
2019524796.tif 000092
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化３４】
2019524796.tif 000093
を表わし、
ＲＨは、独立して、
【化３５】
2019524796.tif 000094
を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形、
或いは、それらの混合物に関する。
【００２２】
式ＶＩＩで示される組成は、典型的には、メサラミンコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、そのメサラミン誘導体部分はプロトン化され、ＲＨにより表わされるその酸部分は少なくとも部分的にイオン形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、この組成は、メサラミンコンジュゲートと酸成分との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式ＶＩＩで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００２３】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表わされる少なくとも１つの化合物との、式ＶＩＩＩ
【化３６】
2019524796.tif 000095
【００２４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化３７】
2019524796.tif 000096
2019524796.tif 000097
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化３８】
2019524796.tif 000098
2019524796.tif 000099
2019524796.tif 000100
2019524796.tif 000101
2019524796.tif 000102
2019524796.tif 000103
2019524796.tif 000104
2019524796.tif 000105
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化３９】
2019524796.tif 000106
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化４０】
2019524796.tif 000107
を表わし、
ＲＨは、独立して、
【化４１】
2019524796.tif 000108
を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形
或いは、それらの混合物に関する。
【００２５】
式ＶＩＩＩで示される組成は、典型的には、バルサラジドコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、そのバルサラジド誘導体部分がプロトン化され、ＲＨにより表わされるその酸部分が少なくとも部分的にイオン形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、該組成は、バルサラジドコンジュゲートと酸成分との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式ＶＩＩＩで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００２６】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表わされる少なくとも１つの化合物との、式ＩＸ
【化４２】
2019524796.tif 000109
【００２７】
［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化４３】
2019524796.tif 000110
を表わし、
Ｒ２は、独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化４４】
2019524796.tif 000111
2019524796.tif 000112
2019524796.tif 000113
2019524796.tif 000114
2019524796.tif 000115
2019524796.tif 000116
2019524796.tif 000117
2019524796.tif 000118
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化４５】
2019524796.tif 000119
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化４６】
2019524796.tif 000120
を表わし、
ＲＨは、独立して、
【化４７】
2019524796.tif 000121
を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形
或いは、それらの混合物に関する。
【００２８】
式ＩＸで示される組成は、典型的には、２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルブタン−１−オールコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、その２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルブタン−１−オール誘導体部分がプロトン化され、ＲＨにより表わされるその酸部分が少なくとも部分的にイオン形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、該組成は、２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルブタン−１−オールコンジュゲートと酸成分との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式ＩＸで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００２９】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表わされる少なくとも１つの化合物との、式Ｘ
【化４８】
2019524796.tif 000122
【００３０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化４９】
2019524796.tif 000123
2019524796.tif 000124
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化５０】
2019524796.tif 000125
2019524796.tif 000126
2019524796.tif 000127
2019524796.tif 000128
2019524796.tif 000129
2019524796.tif 000130
2019524796.tif 000131
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化５１】
2019524796.tif 000132
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化５２】
2019524796.tif 000133
を表わし、
ＲＨは、独立して、
【化５３】
2019524796.tif 000134
を表わし、
Ｒ６は、独立して、Ｄ、ＯＤ、ＯＨ、Ｈ、ＣＤ３又はＣＯＣＨ３を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形
或いは、それらの混合物に関する。
【００３１】
式Ｘで示される組成は、典型的には、メベベリンコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、そのメベベリン誘導体部分がプロトン化され、ＲＨにより表わされるその酸部分が少なくとも部分的にイオン形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、該組成は、メベベリンコンジュゲートと酸成分との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式Ｘで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００３２】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表わされる少なくとも１つの化合物との、式ＸＩ
【化５４】
2019524796.tif 000135
【００３３】
［式中、
ＲＨは、独立して、
【化５５】
2019524796.tif 000136
を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形
或いは、それらの混合物に関する。
【００３４】
式ＸＩで示される組成は、典型的には、ノルトリメブチンコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、そのノルトリメブチン誘導体部分がプロトン化され、ＲＨにより表わされるその酸部分が少なくとも部分的にイオン形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、該組成は、ノルトリメブチンコンジュゲートと酸成分との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式ＸＩで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００３５】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表わされる少なくとも１つの化合物との、式ＸＩＩ
【化５６】
2019524796.tif 000137
【００３６】
［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化５７】
2019524796.tif 000138
2019524796.tif 000139
を表わし、
Ｒ２は、独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化５８】
2019524796.tif 000140
2019524796.tif 000141
2019524796.tif 000142
2019524796.tif 000143
2019524796.tif 000144
2019524796.tif 000145
2019524796.tif 000146
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化５９】
2019524796.tif 000147
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化６０】
2019524796.tif 000148
を表わし、
ＲＨは、独立して、
【化６１】
2019524796.tif 000149
を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形
或いは、それらの混合物に関する。
【００３７】
式ＸＩＩで示される組成は、典型的には、スルファサラジンコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、そのスルファサラジン誘導体部分が部分的にイオン化された形態にあり、ＲＨにより表わされるその塩基部分が少なくともプロトン化された形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、該組成は、スルファサラジンコンジュゲートと塩基成分との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式ＸＩＩで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００３８】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表わされる少なくとも１つの化合物との、式ＸＩＩＩ
【化６２】
2019524796.tif 000150
【００３９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化６３】
2019524796.tif 000151
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化６４】
2019524796.tif 000152
2019524796.tif 000153
2019524796.tif 000154
2019524796.tif 000155
2019524796.tif 000156
2019524796.tif 000157
2019524796.tif 000158
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化６５】
2019524796.tif 000159
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化６６】
2019524796.tif 000160
を表わし、
ＲＨは、独立して、
【化６７】
2019524796.tif 000161
を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形
或いは、それらの混合物に関する。
【００４０】
式ＸＩＩＩで示される組成は、典型的には、オルサラジンコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、そのオルサラジン誘導体部分が部分的にイオン化された形態にあり、ＲＨにより表わされるその塩基部分が少なくともプロトン化された形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、該組成は、オルサラジンコンジュゲートと塩基成分（ＲＨ）との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式ＸＩＩＩで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００４１】
特定の実施態様では、本発明は、ＲＨにより表わされる少なくとも１つの化合物との、式ＸＩＶ
【化６８】
2019524796.tif 000162
【００４２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化６９】
2019524796.tif 000163
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化７０】
2019524796.tif 000164
2019524796.tif 000165
2019524796.tif 000166
2019524796.tif 000167
2019524796.tif 000168
2019524796.tif 000169
2019524796.tif 000170
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化７１】
2019524796.tif 000171
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化７２】
2019524796.tif 000172
を表わし、
ＲＨは、独立して、
【化７３】
2019524796.tif 000173
を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物、水和物若しくは多形
或いは、それらの混合物に関する。
【００４３】
式ＸＩＶで示される組成は、典型的には、バルサラジドコンジュゲートと示した化合物（ＲＨ）との塩の形態である化合物であり、ここで、そのバルサラジド誘導体部分が部分的にイオン化された形態にあり、ＲＨにより表わされるその塩基部分が少なくともプロトン化された形態である。しかしながら、いくつかの場合には、例えば環境のｐＨに依存して、該組成は、バルサラジドコンジュゲートと塩基成分（ＲＨ）との混合物の形態であり得る。また、本発明は、式ＸＩＶで示される組成と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００４４】
特定の実施態様では、式ＸＶ
【化７４】
2019524796.tif 000174
【００４５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化７５】
2019524796.tif 000175
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化７６】
2019524796.tif 000176
2019524796.tif 000177
2019524796.tif 000178
2019524796.tif 000179
2019524796.tif 000180
2019524796.tif 000181
2019524796.tif 000182
2019524796.tif 000183
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化７７】
2019524796.tif 000184
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化７８】
2019524796.tif 000185
を表わす］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００４６】
本明細書において、また、本願は、本明細書に開示された医薬組成物のいずれかを含むキットも提供する。該キットは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）又はその関連する合併症の処置における使用のための指示書を含み得る。
【００４７】
また、本願は、薬学的に許容し得る担体と本明細書中のいずれかの組成とを含む、医薬組成物も開示する。いくつかの局面では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、持続放出、非経口投与、注射、皮下投与又は経皮投与用に製剤化される。
【００４８】
本明細書において、本願は、本明細書に記載された医薬組成物を含むキットを更に提供する。該キットは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）又はその関連する合併症の処置における使用のための指示書を更に含み得る。
【００４９】
本明細書に記載された組成物は、複数の用途を有する。本願は、例えば、炎症性腸疾患、胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）或いは代謝的若しくは遺伝的な状態又は障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性の疾患又は障害から現れるその関連する合併症；神経変性障害、肝臓学、ガン、呼吸器、血液学の、整形外科の、心血管の、腎臓の、皮膚の、血管の又は眼の合併症を患う患者を処置する方法を提供する。
【００５０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、下記用語及び語句は、以下に記載する意味を有すべきものである。特に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的用語は、当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。
【００５１】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして使用されるべき、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される酸のメチルエステル及びエチルエステル）の形態でも存在することができる。本発明の化合物は、溶媒和され、すなわち、水和されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの間に影響を受け得るか又は起こり得る（すなわち、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される初期の無水化合物の吸湿特性の結果（水和）として）。
【００５２】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは順序又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない、１つ以上のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。互いの重なり合わない鏡像である、１つ以上の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば炭素原子が４つの異なる基に結合していれば、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、１つ以上のその不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ順位則によって又は分子が偏光の面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体と）命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーのいずれかとして又はそれらの混合物として、存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「代謝性状態」という用語は、代謝の先天異常（すなわち、遺伝的な代謝性状態）を指し、１つ以上の代謝経路における欠陥により生じる遺伝的障害であり、具体的には、酵素の機能が影響を受けており、不十分な状態にあるか又は完全に存在しないかのいずれかである。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「多形」という用語は、当技術分野において認識されており、所定の化合物の１つの結晶構造を指す。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という語句は、経腸及び局所投与以外の投与の態様（例えば、注射）を指し、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内（intradennal）、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内（intrastemal）の注射及び注入を含む。
【００５６】
主題の方法により処置されるべき「患者」、「対象」又は「ホスト」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、霊長類、哺乳類及び脊椎動物）のいずれかを意味し得る。
【００５７】
「薬学的に許容し得る」という語句は、当技術分野において認識されている。特定の実施態様では、この用語は、正常な医療的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症無しに、哺乳類、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比で釣り合っている、組成、ポリマー及び他の物質並びに／又は剤形を含む。
【００５８】
「薬学的に許容し得る担体」という語句は、当技術分野において認識されており、例えば、いずれかの主題の組成を、ある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の別の部分に運ぶ又は輸送するのに関与する、薬学的に許容し得る物質、組成物又はビヒクル（例えば、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入材料）を含む。各担体は、主題の組成の他の成分と適合性であり、患者に対して傷害性でないという意味で、「許容し得る」ものでなければならない。特定の実施態様では、薬学的に許容し得る担体は非発熱性である。薬学的に許容し得る担体として機能し得る物質のいくつかの例には、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）粉末状トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ロウ；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；並びに（２１）医薬製剤に採用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【００５９】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、本発明の治療活性剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子が現われるように生理学的条件下で加水分解される選択した部分を含めることである。他の実施態様では、プロドラッグは、ホスト動物の酵素活性により変換される。
【００６０】
「予防的又は治療的」処置という用語は、当技術分野において認識されており、１つ以上の主題の組成のホストへの投与を含む。望ましくない状態（例えば、ホスト動物の疾患又は他の望ましくない状態）が臨床的に現れる前に投与する場合には、その処置は予防的である（すなわち、望ましくない状態を発現することからホストを保護する）。一方、該組成が望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は、治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態又はその副作用を軽減し、改善し、又は、安定化させることを意図する）。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「予測する」という用語は、将来の所定の時間ウインドウ（予測ウインドウ）内に、異常若しくは合併症及び／又は末期的な腸疾患若しくは不全を患者が患う並びに／或いは死亡する（すなわち、死亡率）、関連する疾患の確率を評価することを指す。死亡率は、中枢神経系又は合併症により生じ得る。予測ウインドウは、対象が予測された確率に従って１つ以上の前記合併症に進行するであろう間隔である。予測ウインドウは、本発明の方法による分析時の対象の全余命であり得る。
【００６２】
「処置する」という用語は、当技術分野において認識されており、疾患、障害及び／又は状態にかかりやすくあり得るが、それを有しているとはまだ診断されていない動物において、疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；疾患、障害又は状態を防止すること、例えば、その進行を妨げること；並びに、疾患、障害又は状態を緩和すること、例えば、疾患、障害及び／又は状態の退行を生じさせることを含む。疾患又は状態を処置することは、根底にある病因に影響を及ぼさない場合であっても、具体的な疾患又は状態の少なくとも１つの症状を改善すること、例えば、メタボリックシンドロームを処置することを含み、糖尿病関連障害は、炎症性腸疾患などを含み、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、セリアック病、フルクトース吸収不良、軽度感染、ジアルジア症のような寄生虫感染、いくつかの炎症性腸疾患、胆汁酸吸収不良、機能性慢性便秘、小腸細菌増殖過剰及び慢性機能性腹痛を含み、他の関連する疾患又は任意の他の医学的状態は当技術分野において十分に理解されており、組成物を受けていない対象に比べて、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させるか又は発症を遅延する組成物の投与を含む。たとえ薬剤が状態の原因を処置しなくとも、そのような薬剤の投与による対象の。本明細書で使用する場合、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治癒的、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、付加的及び緩和的な処置を含む。
【００６３】
「治療上有効量」という語句は、当技術分野において認識されている用語である。特定の実施態様では、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、いくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示された塩又は組成の量を指す。特定の実施態様では、この用語は、一定の期間、医学的症状を除去又は減少するのに必要又は十分な量を指す。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される具体的なターゲット構造、対象のサイズ、或いは疾患又は状態の重篤度といった要因に応じて変化し得る。当業者は、特定の組成の有効量を過度の試行錯誤を要することなく経験的に決定し得る。
【００６４】
特定の実施態様では、本明細書に記載する医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、当該組成物が患者に治療上有効量で送達されるような様式で製剤化される。患者に投与すべき組成物の所望量は、薬剤の吸収、不活性化及び排出速度並びに主題の組成物からの塩及び組成の送達速度に依存する。投薬量の値はまた、緩和されるべき状態の重篤度により変化し得ることに留意すべきである。任意の具体的な対象について、具体的な投薬量レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を投与又は監督する人物の専門的な判断に従って、経時で調節されるべきであることが、更に理解されるべきである。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を使用して決定される。
【００６５】
加えて、任意の具体的な塩又は組成の最適な濃度及び／又は量（ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ）若しくは量（ａｍｏｕｎｔｓ）は、処置パラメータにおけるバリエーションに適合するように調節され得る。そのような処置パラメータには、製剤が置かれる臨床用途、例えば、処置される部位、患者のタイプ（例えば、ヒト又は非ヒト）、成人又は子供、及び疾患又は状態の特質が挙げられる。
【００６６】
特定の実施態様では、本明細書で提供される主題の組成の投薬量は、治療的な組成又はその他の封入された物質の血漿濃度を参照することにより、決定され得る。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０〜無限大の時間での血漿濃度−時間曲線下面積が、使用され得る。
【００６７】
医薬組成物又はその他の物質に関して使用する場合、「持続放出」という用語は、当技術分野において認識されている。例えば、物質を経時に放出する主題の組成物は、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示し得る。例えば、具体的な実施態様では、血液、脊髄液、粘膜分泌物、リンパなどを含む体液との接触時に、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤は、（ボーラスからの放出と比較して）持続又は延長した期間、それに包含された任意の物質（例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成）の付随放出を伴って、段階的な又は遅延した分解（例えば、加水分解による）を受け得る。この放出により、治療上有効量の本明細書に開示された治療剤のいずれかの延長した送達がもたらされ得る。
【００６８】
「全身投与」、「全身的に投与され」、「末梢投与」及び「末梢的に投与され」という語句は、当技術分野において認識されており、処置される疾患から離れた部位に、主題の組成、治療的物質又はその他の物質を投与することを含む。処置される疾患のための薬剤の投与は、たとえ当該薬剤が後に全身的に分布される場合であっても、中枢神経系へ直接的に以外の（例えば、皮下投与により）、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「領域」投与と呼ぶこともでき、その結果、薬剤は患者の身体に入り、代謝及び他の類似のプロセスに供される。
【００６９】
「治療上有効量」という語句は、当技術分野において認識されている用語である。特定の実施態様では、この用語は、任意の医療的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、いくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示された塩又は組成の量を指す。特定の実施態様では、この用語は、一定の期間、医学的症状を除去又は減少するのに必要又は十分な量を指す。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される具体的なターゲット構造、対象のサイズ、或いは疾患又は状態の重篤度といった要因に依存して、変化し得る。当業者は、具体的な組成の有効量を過度の試行錯誤を要することなく、経験的に決定し得る。
【００７０】
また、本開示は、本明細書に開示された組成のプロドラッグ及び当該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩も企図している。
【００７１】
また、本願は、薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物も開示し、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物の組成物は、全身又は局所又は経口の投与用に製剤化され得る。医薬組成物はまた、経口投与、経口液、注射、皮下投与又は経皮投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、薬学的に許容し得る安定化剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤及び滑沢剤のうちの少なくとも１つを更に含み得る。
【００７２】
多くの実施態様では、本明細書に記載された医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療上有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物又は組成を患者に送達するのに十分な量で送達されるべき開示された化合物及び組成（式Ｉ及び式ＩＩ）を包む。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶ又はその薬学的に許容し得る塩の所望の濃度は、薬物の吸収、不活性化及び排出速度、並びに主題の組成物からの塩及び組成の送達速度に、依存する。投薬量の値は、緩和されるべき状態の重篤度によっても変化し得ることに留意すべきである。更に、任意の具体的な対象について、具体的な投与レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を投与又は監督する人物の専門的な判断に従って、経時的に調節されるべきであることが理解されるべきである。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を使用して決定される。
【００７３】
加えて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される任意の具体的な化合物の最適な濃度及び／又は量（ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ）若しくは量（ａｍｏｕｎｔ）は、処置パラメータにおける変化に適合するように調節され得る。このような処置パラメータには、製剤が置かれる臨床用途（例えば、処置される部位）、患者の種類（例えば、ヒト又は非ヒト）、成人又は子供、及び疾患又は症状の特質が挙げられる。
【００７４】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切なアッセイを使用して対象の物質の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる動物（例えば、ラット）での慣用のスクリーニングによって、容易に特定され得る。公知の方法も、局所組織濃度、塩又は組成の拡散速度、及び本明細書に開示された治療的処方物の投与前後における局所血流をアッセイするのに利用可能である。１つのそのような方法は、T. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1によりレビューされた微小透析である。Robinsonによりレビューされた方法は、簡潔に下記のように適用され得る。試験動物にｉｎ  ｓｉｔｕで微小透析ループを配置する。ループを通して透析液をポンピングする。本明細書に開示されたもののような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶを有する化合物をループに隣接して注入したとき、放出された薬物を、その局所組織濃度に応じて、透析液中に収集する。塩又は組成の拡散の進行を、既知の濃度の塩又は組成を使用する適切な較正手順を用いて、それにより決定し得る。
【００７５】
特定の実施態様では、本明細書で提供される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される主題の化合物の投薬量は、治療的組成又はその他の封入された物質の血漿濃度を参照することにより決定され得る。例えば、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０〜無限大の時間での血漿濃度−時間曲線下面積を使用し得る。
【００７６】
一般的には、本願に詳述された方法の実施において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘで示される化合物についての有効な投薬量は、単回又は分割用量で、約０．０１mg/kg/日〜約１００mg/kg/日、例えば、単回又は分割用量で、０．０１mg/kg/日〜約５０mg/kg/日の範囲にある。式Ｉで示される化合物は、例えば、０．２mg/kg/日、０．５mg/kg/日、１．０mg/kg/日、５mg/kg/日、１０mg/kg/日、２０mg/kg/日、３０mg/kg/日又は４０mg/kg/日に満たない用量で投与され得る。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物はまた、例えば、１日あたり、０．１mg〜１０００mg、５mg〜８０mg、又は１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００mgに満たない用量で、ヒト患者に投与され得る。特定の実施態様では、本明細書における組成物は、同じ治療的利益に必要とされる式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％に満たない量で投与される。
【００７７】
本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物の有効量は、疾患を防止又は予防可能な前記塩又は組成のうちの１つの量を指す。
【００７８】
有効量は、神経傷害若しくは脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロソ化種の増加並びに／又は神経伝達物質のホメオスタシスの異常をもたらす合併症の重篤度を、このような合併症のリスクにある患者において妨げ、処置し、緩和し、改善し、停止させ、抑制し、同合併症の進行を遅延させ若しくは反転させ、又は、低下させるのに十分であり得る。そうであるから、これらの方法は、必要に応じて、医学的な治療的（急性）及び／又は予防的（予防）投与の両方を含む。もちろん、投与される組成物の量及び時機は、処置される対象、苦痛の重篤度、投与の態様及び処方医の判断に依存する。したがって、患者間で変動するので、上記した投薬量は、ガイドラインであり、医師は、その医師が患者に適切であると考える処置を達成するために、薬物の用量を設定し得る。望まれる処置の度合いを考慮して、医師は、各種の要因（例えば、患者の年齢、基礎疾患の存在、及び他の疾患の存在）の釣り合いを取らなければならない。
【００７９】
本願により提供される組成物は、処置を必要とする対象に、経口、局所、非経口（例えば、静脈内、皮下又は髄内）を含む各種の従来の投与経路により、投与され得る。更に、組成物は、鼻内で、直腸坐剤として、又は、「フラッシュ」製剤を使用して（すなわち、医薬品を水の使用を必要とすることなく口内で溶解させることによって）、投与され得る。更に、組成物は、処置を必要とする対象に、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達、パッチ（能動的／受動的）媒介薬物送達により、定位的注入により、又は、ナノ粒子で、投与され得る。
【００８０】
該組成は、単独で、又は薬学的に許容し得る担体、ビヒクル若しくは希釈剤との組み合わせで、単回又は複数回用量のいずれかで、投与され得る。適切な薬学的担体、ビヒクル及び希釈剤には、不活性な固体の希釈剤又は充填剤、無菌の水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。次いで、該組成と薬学的に許容し得る担体、ビヒクル又は希釈剤とを組み合わせることにより形成された医薬組成物は、各種の剤形（例えば、錠剤、散剤、ロゼンジ、シロップ、注射可能な溶液など）で、容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望であれば、更なる成分（例えば、香料、結合剤、賦形剤など）を含有することができる。したがって、経口投与の目的で、種々の賦形剤（例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム）を含有する錠剤が、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合体シリケート）とともに、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシア）と一緒に、用いられ得る。加えて、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム及びタルク）が、しばしば、打錠目的に有用である。類似のタイプの固体組成も、軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。これに適した物質には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、それに必須の活性成分は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素、及び所望であれば乳化剤又は懸濁化剤と組み合わされ得る。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物は、医薬分野において周知であるように、種々の賦形剤から構成される腸溶性被覆されたものも含み得る。
【００８１】
非経口投与の場合、該組成の溶液は、（例えば、）ゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中に調製してもよいし、無菌の水溶液中で用いてもよい。このような水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝させるべきであり、まず、液体の希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースにより等張化させる。これらの具体的な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の投与に、特に適している。これに関して、利用される無菌の水性媒体は全て、当業者に公知の標準的な技術により容易に入手できる。
【００８２】
製剤（例えば、錠剤）は、本明細書に開示された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶで示される化合物）、或いは式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶで示される化合物の薬学的に許容し得る塩を、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００mg、又は３５０〜８００mg、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００mgを含有し得る。
【００８３】
一般的には、本明細書に記載される組成物は、経口、又は非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）で、投与され得る。局所投与はまた、例えば、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合に、又は主治医により判定された組織若しくは臓器の表面に最も良好に医薬が適用される場合にはいつでも、必要とされ得る。局所化された投与はまた、例えば、ターゲット組織又は臓器で高用量が望まれる場合に、必要とされ得る。バッカル投与について、活性な組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態を取り得る。
【００８４】
投与される投薬量は、神経性疾患の同定；関与するホストの種類（その年齢、健康状態及び体重を含む）；もしあるならば同時処置の種類；処置頻度及び治療可能比に依存する。
【００８５】
例示的に、投与される活性成分の投薬量レベルは、静脈内の０．１〜約２００mg/kg；筋肉内の１〜約５００mg/kg；経口で５〜約１０００mg/kg；点鼻の５〜約１０００mg/kg；及びエアロゾルの５〜約１０００mg/kg ホスト体重である。
【００８６】
濃度の点で表現すると、活性成分は、皮膚、鼻内、咽喉頭、気管支、膣内、直腸又は眼に関して局所化された使用について、組成物の約０．０１〜約５０％w/w；好ましくは、組成物の約１〜約２０％w/wの濃度で；非経口の使用について、組成物の約０．０５〜約５０％w/v、及び好ましくは、約５〜約２０％w/vの濃度で、本発明の組成物中に存在することができる。
【００８７】
本発明の組成物は、好ましくは、ヒト又は動物への投与について、適切な量の活性成分を含有する単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、無菌の非経口の溶液又は懸濁剤、懸濁剤の無菌の非経口でない溶液、及び経口の溶液又は懸濁剤など）で、提供される。経口投与の場合、固体又は液体のいずれかの単位投薬形態を調製することができる。
【００８８】
上で論じたように、錠剤の核は、１つ以上の親水性ポリマーを含有する。適切な親水性ポリマーには、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリル酸ポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプン、膨潤性架橋ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリアルキレングリコールの例には、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これに限定されない。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例には、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これに限定されない。適切なアクリル酸ポリマーの例には、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリラート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー（例えば、Noveon Chemicalsから商品名CARBOPOL（商標）で市販されているもの）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例には、アルギナート、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラゲナン、イオタカラゲナン、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ゲランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアガム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ホエラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なクレイの例には、スメクタイト（例えば、ベントナイト、カオリン及びラポナイト）；マグネシウムトリシリカート；マグネシウムアルミニウムシリカート；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なゲル化デンプンの例には、酸加水分解デンプン、膨潤性デンプン（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム及びその誘導体）、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例には、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
担体は、錠剤の製剤化に適した１つ以上の賦形剤を含有し得る。適切な賦形剤の例には、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、放出を改変する賦形剤、スーパー崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
適切な結合剤には，乾燥結合剤，例えば、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；湿潤結合剤、例えば、水溶性ポリマー（親水コロイド、例えば、アカシア、アルギナート、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ホエラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース類、スクロース、及びデンプンを含む）；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤には、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
適切な滑沢剤には、長鎖脂肪酸及びそれらの塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸）、タルク、グリセリドワックス、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。適切な放出を改変する賦形剤には、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
放出を改変する賦形剤としての使用に適した不溶性食用物質には、水不溶性ポリマー及び低融点疎水性物質、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水不溶性ポリマーの例には、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリラート、メタクリラート、アクリル酸コポリマー、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な低融点疎水性物質には、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ロウ、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例には、例えば、カカオ脂、硬化パーム核油、硬化綿実油、硬化ヒマワリ油及び硬化ダイズ油などの硬化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸エステルの例には、スクロース脂肪酸エステル、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルモノステアラート、グリセリルトリステアラート、グリセリルトリラウリラート、グリセリルミリスタート、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なリン脂質の例には、ホスホチジルコリン（phosphotidyl choline）、ホスホチジルセレン（phosphotidyl serene）、ホスホチジルエノシトール（phosphotidyl enositol）、ホスホチジン酸（phosphotidic acid）、及びそれらの混合物が挙げられる。適切なロウの例には、カルナウバロウ、鯨ロウ、蜜ロウ、キャンデリラロウ、シェラックロウ、微結晶ロウ及びパラフィンロウ；脂肪含有混合物（例えば、チョコレート）、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。スーパー崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、錠剤核は、このようなスーパー崩壊剤を最大約５重量％まで含有する。
【００９３】
抗酸化剤の例には、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸及びエデト酸塩、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。保存剤の例には、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸及びソルビン酸、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
一実施態様において、即時放出被覆は、少なくとも５０ミクロン、例えば、約５０ミクロン〜約２５００ミクロン、例えば、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの平均厚みを有する。実施態様において、即時放出被覆は、典型的には、その具体的な層の重量及び体積により測定した場合、約０．９g/cc超の密度で圧縮される。
【００９５】
一実施態様において、即時放出被覆は、第１の部分及び第２の部分を含み、ここで、これらの部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施態様において、これらの部分が錠剤の中心軸で互いに接する。一実施態様において、第１の部分は、第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００９６】
一実施態様において、第１の部分は、第１の薬学的に活性な薬剤を含有し、第２の部分は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施態様において、これらの部分のうちの一方は、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施態様において、これらの部分のうちの一方は、錠剤核に含有されるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第２の即時放出部分を含有する。
【００９７】
一実施態様において、外側被覆部分は、被覆された錠剤核に付加する前に、原料のドライブレンドとして調製される。別の実施態様では、外側被覆部分は、薬学的に活性な薬剤を含む乾燥された顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）に含まれる。
【００９８】
上記した異なる薬物放出メカニズムを有する処方物は、単一又は複数の単位を含有する最終剤形中に組み合わせることができるだろう。複数の単位の例には、多層錠剤、固体又は液体形態中に錠剤、ビーズ又顆粒を含有するカプセル剤が挙げられる。典型的な即時放出製剤には、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、被覆、液体、及び、例えばゼラチンカプセル中に封入することができる粒子が挙げられる。被覆を調製し、薬剤を被覆し又は包含するための多くの方法が、当技術分野において公知である。
【００９９】
剤形の即時放出投薬単位（すなわち、錠剤、薬剤を含有する複数のビーズ、顆粒若しくは粒子、又は被覆された核剤形の外層）は、従来の薬学的賦形剤と共に治療上有効量の活性剤を含有する。即時放出投薬単位は、被覆されていても被覆されていなくてもよく、（即時放出薬剤含有顆粒、粒子又はビーズ及び遅延放出薬剤含有顆粒又はビーズの封入された混合物におけるように）１つ以上の遅延放出投薬単位と混合されていても混合されていなくてもよい。
【０１００】
延長放出製剤は、一般的には、例えば、「Remington - The Science and Practice of Pharmacy」, 20th. Ed,. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md, 2000）に記載されているように、拡散系又は浸透圧系として調製される。拡散系は、典型的には、貯留部及びマトリックスの２つのタイプのデバイスのうちの一方からなり、これらは周知であり、ダイの技術分野において記載されている。マトリックスデバイスは、一般的には、ゆっくり溶解するポリマー担体と共に薬物を錠剤形態に圧縮することにより調製される。
【０１０１】
即時放出部分は、延長放出核の上に即時放出層を適用すること；被覆若しくは圧縮プロセスを使用すること、又は、複数単位系（例えば、延長放出ビーズ及び即時放出ビーズを含有するカプセル）において、のいずれかの手段により、延長放出系に加えることができる。
【０１０２】
遅延放出投薬製剤は、胃の酸性環境中では不溶性であるが、小腸の中性環境では可溶性であるポリマーの被膜で固体剤形を被覆することにより作製される。例えば選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物を被覆することにより、遅延放出投薬単位は調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに包含させるための錠剤、「被覆された核」剤形中の内部核として使用するための錠剤、又は錠剤若しくはカプセル剤のいずれかに包含させるための薬剤を含有する複数の含有ビーズ、粒子若しくは顆粒であり得る。
【０１０３】
パルス放出剤形は、反復投与することなく複数回の投与プロフィールを模倣し、典型的には、従来の剤形として（例えば、溶液の又は迅速に薬剤を放出する従来の固形剤形として）提示される薬物と比較して、少なくとも２倍の投与頻度の減少を可能にするものである。パルス放出プロフィールは、非放出（ラグタイム）又は減少した放出、それに続く急速な薬物放出の期間により特徴付けられる。
【０１０４】
各剤形は、治療上有効量の活性剤を含有する。１日２回の投与プロフィールを模倣する剤形の一実施態様では、剤形中の活性剤の総量の約３０重量％〜７０重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％が、初期パルスで放出され、それに応じて、剤形中の活性剤の総量の約７０重量％〜３．０重量％、好ましくは６０重量％〜４０重量％が、第２のパルスで放出される。１日２回の投与プロフィールを模倣する剤形については、第２のパルスは、好ましくは、投与後約３時間〜１４時間未満、及びより好ましくは、約５時間〜１２時間、放出される。
【０１０５】
別の剤形は、薬剤含有即時放出投薬単位、遅延放出投薬単位及び任意の第２の遅延放出投薬単位を有する、圧縮錠剤又はカプセル剤を含有する。この剤形において、即時放出投薬単位は、経口投与の実質的に直後に薬物を放出して初期用量を提供する複数のビーズ、顆粒粒子を含有する。遅延放出投薬単位は、複数の被覆されたビーズ又は顆粒を含有し、これらは、経口投与約３時間〜１４時間後に薬物を放出して、第２の用量を提供する。
【０１０６】
経皮（例えば、局所）投与の目的には、上記の非経口溶液と別の似た方法で、希釈した滅菌水性又は部分水性溶液（通常、約０．１％〜５％濃度）を調製し得る。
【０１０７】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶで示される１つ以上の化合物又はその他の活性剤の特定の量を含む種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者にとり公知であるか又は本開示から明らかである。医薬組成物を調製する方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照のこと。
【０１０８】
加えて、特定の実施態様では、本願の主題の組成物は、凍結乾燥されるか又は別の適切な乾燥技術（例えば、噴霧乾燥）に供されるかもしれない。主題の組成物は、１回で投与されてもよいし、又は、組成の放出速度及び所望の投薬量に部分的には依存して、様々な時間間隔で投与されるべき複数のより少ない用量に分割されてもよい。
【０１０９】
本明細書で提供される方法において有用な製剤には、経口、経鼻、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口の投与に適切なものが挙げられる。製剤は、単位投薬形態で適宜提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法により調製してもよい。担体物質と組み合わせられて単一用量を生じさせ得る主題の組成物の量は、処置される対象及び投与の具体的な態様に依存して変化し得る。
【０１１０】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、主題の組成を担体及び必要に応じて１つ以上の補助成分と組み合わせる工程を含む。一般的には、製剤は、主題の組成を液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に組み合わせ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【０１１１】
本明細書に記載された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶで示される化合物は、吸入剤又はエアロゾル製剤で投与され得る。吸入剤又はエアロゾル製剤は、補助剤、診断剤、造影剤又は治療剤などの吸入療法に有用な１つ以上の薬剤を含み得る。例えば、最終的なエアロゾル製剤は、製剤の総重量に対して、０．００５〜９０％w/w、例えば、０．００５〜５０％、０．００５〜５％w/w又は０．０１〜１．０％w/w 医薬を含有し得る。
【０１１２】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、主題の組成は、１つ以上の薬学的に許容し得る担体及び／又は以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなど；（３）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアラート；（８）吸着体、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、薬学的組成物は、緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物は、また、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
【０１１３】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。主題の組成に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、トウモロコシ、ピーナッツ、ヒマワリ、ダイズ、オリーブ、ヒマシ、及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などを含有し得る。
【０１１４】
懸濁剤は、主題の組成に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、及びトラガカント、並びにそれらの混合物などを含有することができる。
【０１１５】
直腸又は膣投与用の製剤は、坐剤として提示してもよく、同坐剤は、主題の組成を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックス又はサリチラートを含む１つ以上の適切な非刺激性担体と混合することにより調製され得、そして、室温では固体であるが体温では液体であるため、適切な体腔中で溶融し、封入された化合物（単数又は複数）及び組成（単数又は複数）を放出する。また、膣投与に適切した製剤には、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は当技術分野で適切であることが知られているような担体を含有するスプレー製剤が挙げられる。
【０１１６】
経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が挙げられる。主題の組成は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体と、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤又は噴射剤と、混合され得る。経皮投与の場合、複合体は、所望の水溶解性及び輸送特性を達成するために、親油性基及び親水性基を含み得る。
【０１１７】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、主題の組成に加えて、他の担体、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有し得る。散剤及びスプレー剤は、主題の組成に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、通例の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを更に含有し得る。
【０１１８】
経皮パッチを介して１つ以上の組成を送達する方法は、当技術分野において公知である。パッチ送達の例示的なパッチ及び方法は、米国特許第６，９７４，５８８号、同第６，５６４，０９３号、同第６，３１２，７１６号、同第６，４４０，４５４号、同第６，２６７，９８３号、同第６，２３９，１８０号及び同第６，１０３，２７５号に記載されている。
【０１１９】
別の実施態様では、経皮パッチは、１００重量部のポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合体と２〜１０重量部のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンコポリマーとを含む樹脂組成物から形成された複合フィルムを含む基材シートと、該複合フィルムの一方の面上の第１の接着層と、第１の接着層により該複合フィルムの一方の面に接着されたポリアルキレンテレフタラートフィルムと、飽和ポリエステル樹脂を含みポリアルキレンテレフタラートフィルムの表面に形成されたプライマー層と、プライマー層上に積層された医薬剤を含有するスチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマーを含む第２の接着層と、を含み得る。上記言及された基材シートの製造のための方法は、上記樹脂組成物を調製すること、樹脂組成物を複合フィルムにカレンダー法により成形すること、次いで、接着層により複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタラートフィルムを接着することにより、基材シートを形成すること、及び、ポリアルキレンテレフタラートフィルムの外面に飽和ポリエステル樹脂を含むプライマー層を形成することを含む。
【０１２０】
別のタイプのパッチは、薬学的に許容し得る接着剤中に薬物を直接包含させること及び当該薬物含有接着剤を適切な裏打ち部材（例えば、ポリエステル裏打ち膜）上に積層することを含む。薬物は、接着特性に影響を及ぼさず、同時に、必要とされる臨床用量を送達する濃度で存在すべきである。
【０１２１】
経皮パッチは、受動的であっても能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチなどの現在利用可能な受動経皮薬物送達システムは、低分子薬物を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬物の多くは、大きすぎて受動経皮パッチを通して送達させることはできないので、大分子薬物用の電気的補助（イオントフォレシス）などの技術を使用して送達され得る。
【０１２２】
イオントフォレシスは、電流を印加することによって膜を通過するイオン化された物質の流れを増大するために用いられる技術である。イオントフォレシス膜の一例は、Theeuwesへの米国特許第５，０８０，６４６号に示されている。イオントフォレシスが皮膚を横切る分子輸送を増大する主なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンを反発させること、（ｂ）電界が印加された時に対イオンの優先的通過に応答して荷電細孔を通して起こる溶媒の対流移動である電気浸透又は（ｃ）電流の印加による皮膚透過性の増大である。
【０１２３】
いくつかの場合には、キットの形態で投与することが望ましくあり得、それは、分割ボトル又は分割ホイルパケットなどの別々の組成物を収容するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別々の成分が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の成分の用量決定が処方医により望まれる場合に、特に有利である。
【０１２４】
このようなキットの例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位投薬形態（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的には、透明であり得るプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【０１２５】
過敏性腸症候群の処置のための方法及び組成物。中でも、本明細書において、過敏性腸症候群を処置する方法であって、その必要がある患者に、治療上有効量の式Ｉ：
【化７９】
2019524796.tif 000186
【０１２６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化８０】
2019524796.tif 000187
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６は、それぞれ独立して、
【化８１】
2019524796.tif 000188
2019524796.tif 000189
2019524796.tif 000190
2019524796.tif 000191
2019524796.tif 000192
2019524796.tif 000193
2019524796.tif 000194
2019524796.tif 000195
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
【０１２７】
過敏性腸症候群の処置のための方法及び組成物。中でも、本明細書において、過敏性腸症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式ＩＩ：
【化８２】
2019524796.tif 000196
【０１２８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３、ＣＤ３ＣＯ−、存在しない（ＮＵＬＬ）、
【化８３】
2019524796.tif 000197
を表わし、
Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｄ、ＯＤ、
【化８４】
2019524796.tif 000198
2019524796.tif 000199
2019524796.tif 000200
2019524796.tif 000201
2019524796.tif 000202
2019524796.tif 000203
2019524796.tif 000204
2019524796.tif 000205
2019524796.tif 000206
を表わし、
ｎは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
ａは、独立して、２、３又は７であり、
各ｂは、独立して、３、５又は６であり、
ｅは、独立して、１、２又は６であり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３であり、
ただし、
【化８５】
2019524796.tif 000207
が存在し、
各ｉは、独立して、
【化８６】
2019524796.tif 000208
を表わす］
で示される化合物、並びに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
【実施例】
【０１２９】
製造方法
式Ｉ及び式ＩＩで示される化合物を製造するのに有用な合成経路の例を、以下の実施例に記載し、スキーム１、スキーム２及びスキーム３それぞれに一般化する。
【０１３０】
スキーム１：
１−（オクタノイルオキシ）エチル  ２−（ドデカノイルオキシ）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ベンゾアート（ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ３−Ｃ０４）の合成
【化８７】
2019524796.tif 000209
【化８８】
2019524796.tif 000210
【０１３１】
化合物２［（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸］の合成
【化８９】
2019524796.tif 000211
【０１３２】
手順：
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エチル  イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノアート（１、５０ｇ、０．１５１mol）をメタノール（１０００ml）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（６０．５ｇ、１．５１３mol、Ｈ２Ｏ ２００ml）を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、揮発性物質をロータリーエバポレーターにおいて、減圧下でエバポレートした。得られた粗製材料を水（２００ml）で希釈し、３N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。シリカゲルでの精製（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により、化合物２（３８ｇ、収率８３．１２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ−Ｈ）。
【０１３３】
工程２：
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイルクロリド（３）の合成
【化９０】
2019524796.tif 000212
【０１３４】
手順：
ＤＣＭ（４０ml）中の化合物２（１０ｇ、０．０３３mol）の溶液に、塩化オキサリル（４．３２ml、０．０４９mol）を０℃で添加し、ＤＭＦを１滴加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、混合物をＮ２雰囲気下で濃縮した。得られた粗製物３（１０ｇ）を何ら更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３５】
工程３：
化合物５［２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド安息香酸］の合成
【化９１】
2019524796.tif 000213
【０１３６】
手順：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（４、５．０６ｇ、０．０３３mol）の溶液に、トリエチルアミン（１３．８ml、０．０９９mol）及び化合物３を０℃で加えた。この混合物を同じ温度で１時間撹拌し続けた。反応完了後、２N ＨＣｌで酸性化し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。ヘキサン中での再結晶化による精製により、化合物５（５ｇ、収率３４．７％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４３８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
工程４：
化合物６［１−ヨードエチルオクタノアート］の合成
【化９２】
2019524796.tif 000214
【０１３８】
手順：
パートＡ：ジクロロメタン（６０mL）中のオクタン酸（１０ｇ、０．０６９mol）の撹拌溶液に、ＤＭＦを１〜２滴、続けて、塩化オキサリル（９．０mL、０．１０３mol、１．５当量）を０℃、Ｎ２雰囲気下で２０分間滴下し、室温で撹拌した。２時間撹拌した後、揮発性物質を窒素雰囲気下で濃縮して、塩化オクトノイル［粗製］を得た。
【０１３９】
パートＢ：０℃でのアセトニトリル（７０mL）中のヨウ化ナトリウム（１０．３ｇ、０．０６９mol、１当量）の撹拌溶液に、アセトアルデヒド（３．８８ml、０．０６９mol）を加え、次いで、それに上記酸クロリド［パートＡ］を加え、この混合物を０〜５℃で更に２時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を氷水（１００mL）に注ぎ、ヘキサン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ml）、５％ 重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）及び最後に、ブライン溶液（２×５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、粗製化合物６を油状物として得た（１０ｇ、４８．５％）。何ら更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４０】
工程５
１−（オクタノイルオキシ）エチル  ２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドベンゾアート（ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ３−Ｃ０３）の合成
【化９３】
2019524796.tif 000215
【０１４１】
手順：
酢酸エチル（１１０mL）中の化合物５（５ｇ、０．０１１mol、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．９８mL、０．０１３３mol、２当量）を室温、Ｎ２雰囲気下で２分間滴下し、続けて、ヨウ化ナトリウム（０．３４２ｇ、０．００２mol）及び化合物６（５．０９ｇ、０．０１１mol）を加えた。次いで、反応混合物の温度を５０℃まで上げ、それを一晩撹拌し続けた。反応完了後（ＴＬＣでモニタリングした）、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。シリカゲルでの精製（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色の液体として化合物１（５．２ｇ、収率７５．３％、ＬＣ−ＭＳによる純度９８．１８％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ  10.4 (s, 1H), 8.00 (S, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.40 (m, 10H), 2.82 (m, 8H), 2.38(m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H),1.82 (m, 2H), 1.40-1.20(m, 12H), 1.00 (t, 3H), 0.9 (m, 6H)；質量：６０８．５[Ｍ＋Ｈ]。
【０１４２】
工程６：
１−（オクタノイルオキシ）エチル  ２−（ドデカノイルオキシ）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ベンゾアート（ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ３−Ｃ０４）の合成
【化９４】
2019524796.tif 000216
【０１４３】
０℃でのＤＣＭ（１００mL）中のドデカン酸（３．３０ｇ、１６．４５mmol）の溶液に、塩化オキサリル（２．１２mL、１．５当量）をＤＭＦ１滴と共に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を窒素雰囲気下で濃縮し、粗製物を、０℃でのＤＣＭ（１００mL）中の１−（オクタノイルオキシ）エチル  ２−ヒドロキシ−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）ベンゾア−ト；化合物１（１０ｇ、１６．４５mmol、１当量）、トリエチルアミン（６．４９mL、３当量）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、この混合物を２N ＨＣｌ（４０mL）で酸性化した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ヘキサン中の２０% ＥｔＯＡＣで溶出した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、１−（オクタノイルオキシ）エチル  ２−（ドデカノイルオキシ）−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ベンゾアート（３．３２ｇ、２５．５４％）を褐色の液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.35 (m, 10H), 2.79-2.74 (m, 8H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.49 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (m, 20H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83 (m, 6H)；ＨＰＬＣ純度：９８．７０％、質量：７８８．５[Ｍ−Ｈ]。
【０１４４】
スキ−ム２：
１−（オクタノイルオキシ）エチル  ５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）オキシ）ベンゾアート（ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ３−Ｃ０５）の合成
【化９５】
2019524796.tif 000217
【０１４５】
０℃でのＤＣＭ（１００mL）中の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（４．９８ｇ、１６．４５mmol）の溶液に、塩化オキサリル（２．１２mL、１．５当量）をＤＭＦ１滴と共に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を窒素雰囲気下で濃縮し、粗製物を、０℃でのＤＣＭ（１００mL）中の１−（オクタノイルオキシ）エチル  ２−ヒドロキシ−５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ベンゾアート、化合物１（１０ｇ、１６．４５ｍmol，１当量）、トリエチルアミン（６．４９ml、３当量）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、この混合物を２N ＨＣｌ（４０mL）で酸性化した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ヘキサン中の２０% ＥｔＯＡＣで溶出した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、１−（オクタノイルオキシ）エチル  ５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）オキシ）ベンゾアート（２．８５ｇ、１９．４１％）を暗褐色の液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.39-5.25 (m, 20H), 2.81 (m, 14H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.15-1.98 (m, 8H), 1.67 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.48 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.22 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (m, 3H)；質量：８９０．６[Ｍ−Ｈ]。
【０１４６】
スキ−ム３：
【化９６】
2019524796.tif 000218
【０１４７】
工程１：（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸の合成
【化９７】
2019524796.tif 000219
【０１４８】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エチル  イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノアート  １００．０ｇ（０．３０mole、１．０当量）をメタノ−ル（２０００ml）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（水４００mL中の水酸化ナトリウム１２１．０ｇ（３．０２mole、１０．０当量）、４．０Ｖ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、揮発性物質を減圧下で４．０Ｖの反応量が残るまでエバポレートした。得られた粗製材料を３N ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１にした。水層を酢酸エチル（４×３００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。得られたシロップを次の反応に使用した。収量：８０．０ｇ（８７．４％）、純度：９７〜９９％。
【０１４９】
工程２：（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイルクロリドの合成
【化９８】
2019524796.tif 000220
【０１５０】
ＤＣＭ（４００ml、４．０Ｖ）中の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−イコサペンタエン酸  １００．０ｇ（０．３３mole、１．０当量）及びジメチルホルムアミド ２．０mL（０．０２Ｖ）の溶液に、塩化オキサリル ４２．４mL（０．４９mol、１．５当量）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を窒素雰囲気下で濃縮した。得られた（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイルクロリドを何ら更に精製することなく次の工程で使用した。収量：１０６．０ｇ（１００．０％）。
【０１５１】
工程３：２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド安息香酸の合成
【化９９】
2019524796.tif 000221
【０１５２】
ジクロロメタン ８００．０mL（８．０Ｖ）中の５−アミノサリチル酸 １００．０ｇ（０．６５３mole、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン ９１．０mL（０．６５３mole、１．０当量）を２５℃で加えた。（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイルクロリド ２０９．５ｇ（０．６５３mole、１．０当量）をジクロロメタン ２００．０mL（２．０Ｖ）に溶解し、得られた溶液を上記反応塊に０℃で加えた。この反応塊を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応塊を濃縮し、メタノール（１５００．０ml）に溶解し、１０〜１５℃まで冷却した。水酸化ナトリウムの水溶液（６００．０ml）を加え、反応塊を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、２N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。ｎ−ヘプタン中での再結晶による精製により、２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド安息香酸を得た。収量：１８５．２５g（６５．０％）。
【０１５３】
工程４：塩化オクタノイルの合成
【化１００】
2019524796.tif 000222
【０１５４】
ジクロロメタン ６００．０mL（６．０Ｖ）中のオクタン酸 １００．０ｇ（０．６９３mole、１．０当量）及びジメチルホルムアミド ２．０mL（０．０２Ｖ）の溶液に、塩化オキサリル ９０．０mL（１．０４９mole、１．５当量）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を窒素雰囲気下で濃縮した。得られた（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイルクロリドを、何ら更に精製することなく次の工程で使用した。収量：１１２．８ｇ（１００．０％）。
【０１５５】
工程５：５−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−２−（オクタノイルオキシ）安息香酸の合成
【化１０１】
2019524796.tif 000223
【０１５６】
酢酸エチル ３０．０mL（１０．０Ｖ）中の２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド安息香酸 ３．０ｇ（０．００７mole、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン １．８mL（０．０１２mole、１．９当量）を２５℃で加えた。塩化オクタノイル １．３３ｇ（０．００８mole、１．２当量）を０℃でゆっくり加えた。反応塊を２５℃で１６時間撹拌し、反応完了後、反応塊を濃縮し、ジクロロメタン中の０〜２％ メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：２．１ｇ（５４．０％）。
【０１５７】
均等物
本開示は、とりわけ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及びその合併症を処置するための組成物及び方法を提供する。主題の開示の具体的実施態様を論じたが、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本明細書中のシステム及び方法の多くの改変物は、本明細書を見ることで、当業者にとり明らかとなる。特許請求されるシステム及び方法の全範囲は、特許請求の範囲を参照することにより、均等物の全範囲とともに、また、明細書を参照することにより、そのような改変物とともに、決定されるべきである。
【０１５８】
参照による援用
上記に列挙された項目を含む、本明細書で言及した全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が参照により援用されることが具体的かつ個々に示されていたかのように、それらの全体が参照により援用される。矛盾する場合には、本明細書中のいずれの定義をも含む本願が取り決めるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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