(57)【要約】  本発明は、コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＢ（ＳＤＨＢ）のインヒビターもしくは共有結合修飾因子および／またはアポトーシスのインヒビターである化合物ならびにその薬学的に許容される塩、ヒドリドおよび立体異性体を提供する。該化合物は医薬組成物および製造方法において使用され、また、それを要する者を該化合物または組成物の有効量で治療することを含む使用方法において使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＢ（ＳＤＨＢ）を修飾し、アポトーシスを抑制
し、ドーパミン作動性ニューロンのような細胞をアポトーシス性損傷からの傷害から絶縁
または保護し、あるいはパーキンソン病を治療するための、それを要する者における、ま
たは医薬の製造における使用のための、式Ｉ：
【化１】
2019524739.tif 000259
（式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルであり；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ
１８ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ
１−Ｃ１８ヒドロカルビルであり；
Ｒ４はＨまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換さ
れていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ
１−Ｃ１８ヒドロカルビルである）
のスルホニルもしくはスルフィニルピリミジニル化合物、または対応スルフィニル、また
はその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタート。
【請求項２】
Ｒ１が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ
１８アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によ
りヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールである
か；
Ｒ１が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ１−
Ｃ１８アルキルであるか；
Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１がＭｅまたはＥｔである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールであるか；
Ｒ２が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか；
Ｒ２が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ
５−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、
Ｒがアミン、ハライドまたはアジドであるか；
Ｒ２がＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であるか；あるいは
Ｒ２がＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルである
か；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ５−
Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６アリールであるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６アリ
ールであるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルで
あるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６
アリールであるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルであ
るか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンであるか；あるい
は
Ｒ３が、所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請
求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２
−Ｃ１８アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールで
あるか；
Ｒ４が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか；
Ｒ４が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ
５−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；
Ｒ４がＨ、アミン、ハライドまたはアジドであるか；あるいは
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、式ＩＩ：
【化２】
2019524739.tif 000260
（式中、
Ｒ５は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ３−Ｃ１８ヒドロカルビルであるか；
Ｒ５は、所望により置換されていてもよいベンジルであるか；または
Ｒ５は３，４−ジメトシキベンジルである）
の所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に
記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ：
【化３】
2019524739.tif 000261
（式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルであり；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ
１８ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルで
あり；
Ｒ４はＨまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換さ
れていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ
１−Ｃ１８ヒドロカルビルである）
のスルホニルもしくはスルフィニルピリミジニル化合物、または対応スルフィニル、また
はその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタート。
【請求項８】
Ｒ１が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールであるか；
Ｒ１が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ１−
Ｃ１８アルキルであるか；
Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１がＭｅまたはＥｔである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールであるか；
Ｒ２が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか；
Ｒ２が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ
５−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；
Ｒ２がアミン、ハライドまたはアジドであるか；
Ｒ２がＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であるか；あるいは
Ｒ２がＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルである
か；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ５−
Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６アリールであるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６アリ
ールであるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルで
あるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６
アリールであるか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルであ
るか；
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンであるか；あるい
は
Ｒ３が、所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請
求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈ、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２
−Ｃ１８アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールで
あるか；
Ｒ４が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか；
Ｒ４が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ
５−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；
Ｒ４がＨ、アミン、ハライドまたはアジドであるか；あるいは
Ｒ４がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、式ＩＩ：
【化４】
2019524739.tif 000262
（式中、
Ｒ５は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ３−Ｃ１８ヒドロカルビルであるか；
Ｒ５は、所望により置換されていてもよいベンジルであるか；または
Ｒ５は３，４−ジメトシキベンジルである）
の所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項７に
記載の化合物。
【請求項１３】
開示されている化合物もしくは１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メ
チルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（
１Ｈ）である請求項７に記載の化合物：
【化５】
2019524739.tif 000263
またはその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタート。
【請求項１４】
コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＢ（ＳＤＨＢ）のインヒビターもしくは共有結
合修飾因子および／またはアポトーシスのインヒビターである、請求項１〜１２のいずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が以下のとおりに定義される式Ｉの、請求項１〜１２のい
ずれか一項に記載の化合物。
【表１】
2019524739.tif 000264
2019524739.tif 000265
【請求項１６】
Ｒ１がＭｅであり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が以下のとおりに定義
される式ＩＩの、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【表２】
2019524739.tif 000266
2019524739.tif 000267
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、単位剤形の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、異なる抗パーキンソン病薬とを含む
医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を、それを要すると決
定された者に投与することを含む、該化合物または組成物の使用方法、あるいは医薬の製
造におけるその使用であって、適応症が、虚血関連傷害、免疫不全疾患、またはアルツハ
イマー症候群、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群もしくは筋萎縮性側索硬化症（
ＡＬＳ）を含む神経変性疾患である、方法または使用。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を、それを要すると決
定された者に投与し、生じた治療効果を検出することを含む、該化合物または組成物の使
用方法であって、適応症が、虚血関連傷害、免疫不全疾患、またはアルツハイマー症候群
、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含
む神経変性疾患である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアポトーシスインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
生理学的アポトーシスは、多細胞生物における恒常性を維持するのに不可欠な役割を果
たしており、異常なアポトーシスは多数の疾患の主要特徴であることが公知である。過剰
なアポトーシスは、虚血関連傷害、免疫不全疾患、ならびに神経変性疾患、例えばアルツ
ハイマー症候群、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群および筋萎縮性側索硬化症（
ＡＬＳ）に密接に関連している。アポトーシスは、２つの主要経路、すなわち、細胞死受
容体（デスレセプター）経路およびミトコンドリアアポトーシス経路により調節される。
ミトコンドリアアポトーシスを開始させる刺激を認識すると、アポトーシスを開始させる
かどうかの決定がアポトーシス促進性および抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質ファミ
リーメンバーの複雑な調節により決定される。ＢＨ−３のみのタンパク質（ｔＢｉｄ、Ｂ
ｉｍなど）はＢａｘおよび／またはＢａｋのコンホメーション活性化を誘発し、それが今
度はミトコンドリア外膜に移動し、ミトコンドリア外膜の透過性の変化をもたらす。これ
らの変化は、シトクロムｃおよびＳｍａｃのようなアポトーシス促進性タンパク質の、細
胞質への放出を可能にし、これらのアポトーシス促進性因子はカスパーゼの活性化、そし
て最終的には細胞死をもたらす。
【０００３】
アポトーシスインヒビターに関する研究の大多数は、カスパーゼまたはアポトーシス促
進性Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質を標的化することに焦点が合わせられてきた。カ
スパーゼ活性の遮断はアポトーシスの最終遂行段階を停止させうるが、この段階までに、
既に細胞は相当な損傷を受けている。実際、これらの細胞が耐える程度のストレスが、典
型的には、壊死のような他のタイプの細胞死を誘発するであろう。したがって、アポトー
シスシグナル伝達における上流で機能する薬物標的の特定は、カスパーゼの標的化に代わ
る魅力的な代替手段に相当することが明らかである。上流アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２
ファミリーメンバーＢａｘおよびＢｉｄを標的化する幾つかの小分子およびペプチドイン
ヒビターが開発されており、これらのうちの幾つかは全体的な脳虚血モデルにおいて保護
効果を示している。しかし、これらのアポトーシスインヒビターの全ては、マイクロモル
レベルを超えるＥＣ５０値の中等度の効力を有するに過ぎない。また、単一のアポトーシ
ス促進性Ｂｃｌ−２タンパク質の遮断は限定的な効果しか示さない可能性がある。なぜな
ら、他のアポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質が相補的な機能を有するか
らである。
【０００４】
本発明において、表現型に基づくハイスループットスクリーニングおよび詳細な構造活
性相関研究により、シトクロムｃ放出を遮断する新規クラスのアポトーシスインヒビター
（ＴＣ０９）を開発した。本発明者らはＴＣ０９系列の細胞活性を低ナノモルレベルに最
適化し、細胞可逆性アッセイを用いてＴＣ０９と標的タンパク質との相互作用に関する共
有結合様態を示した。本発明者らのデータは、ＴＣ０９アポトーシスインヒビターが、コ
ハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＢを標的化することによりミトコンドリア電子伝達
鎖の安定化剤として機能し、動物モデルにおいてニューロン保護効果を示したことを示し
ている。
【０００５】
ピリミジニル化合物はＷＯ２００８／１５７００３、ＵＳ２００９／１６３５４５、Ｕ
Ｓ３１４９１０９、ＵＳ２００５／８０１１１、Ｅｎｇら，；Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ；ｖｏｌ．４１；ｎｂ．８；（２０１３）；ｐ
．１４７０−１４７９に開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明は、コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＢ（ＳＤＨＢ）を修飾し、アポトー
シスを抑制し、ドーパミン作動性ニューロンのような細胞をアポトーシス性損傷からの傷
害から絶縁または保護し、あるいはパーキンソン病を治療するための、それを要する者（
ヒト）における、または医薬の製造における使用のためのスルホニルおよびスルフィニル
ピリミジニル化合物を提供する。１つの態様においては、該化合物は式Ｉ：
【化１】
2019524739.tif 000002
【０００７】
（式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されていて
もよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ１
８ヒドロカルビルである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ１
−Ｃ１８ヒドロカルビルである；および
Ｒ４はＨまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ１
−Ｃ１８ヒドロカルビルである）
の化合物、または対応スルフィニル、またはその立体異性体、ヒドリド（水化物）、塩も
しくはアセタートであり、ここで、該対応スルフィニルは、
【化２】
2019524739.tif 000003
【０００８】
である。
【０００９】
本発明は、該スルホニル、対応スルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、塩
もしくはアセタートを含む該化合物の実施形態を含み、ここで、例えば、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ
１８アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によ
りヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールである
；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ１−Ｃ
１８アルキルである；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである；あるいは
Ｒ１はＭｅまたはＥｔである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ５
−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ２はアミン、ハライドまたはアジドである；
Ｒ２はＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である；あるいは
Ｒ２はＣＦ３である；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルである
；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ５−Ｃ
１８またはＣ５−Ｃ６アリールである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６アリー
ルである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルであ
る；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６ア
リールである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルである
；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンである；あるいは
Ｒ３は、所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである；
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２
−Ｃ１８アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールで
ある；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ５
−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ４はＨ、アミン、ハライドまたはアジドである；あるいは
Ｒ４はＨである；
および／またはＲ３は、式ＩＩ：
【化３】
2019524739.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ５は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいＣ３−Ｃ１８ヒドロカルビルである；
Ｒ５は、所望により置換されていてもよいベンジルである；または
Ｒ５は３，４−ジメトシキベンジルである）
の所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
【００１１】
もう１つの態様においては、本発明は式Ｉ：
【化４】
2019524739.tif 000005
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されていて
もよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ１
８ヒドロカルビルである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルであ
る；および
Ｒ４はＨまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ１
−Ｃ１８ヒドロカルビルである）
のスルホニルピリミジニル化合物、または対応スルフィニル、またはその立体異性体、ヒ
ドリド、塩もしくはアセタートである。
【００１３】
本発明は、該スルホニル、対応スルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、塩
もしくはアセタートを含む該化合物の実施形態を含み、ここで、例えば、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールである；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ１−Ｃ
１８アルキルである；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである；あるいは
Ｒ１はＭｅまたはＥｔである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ５
−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ２はアミン、ハライドまたはアジドである；
Ｒ２はＦ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である；あるいは
Ｒ２はＣＦ３である；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルである
；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいＣ５−Ｃ
１８またはＣ５−Ｃ６アリールである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよい複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６アリー
ルである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビルであ
る；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＮ−複素環式Ｃ５−Ｃ１８またはＣ５−Ｃ６ア
リールである；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルである
；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンである；あるいは
Ｒ３は、所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである；
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいＣ１−Ｃ１８アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２
−Ｃ１８アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいＣ２−Ｃ１８アリールで
ある；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式Ｃ５
−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ４はＨ、アミン、ハライドまたはアジドである；あるいは
Ｒ４はＨである；
Ｒ３は、式ＩＩ：
【化５】
2019524739.tif 000006
【００１４】
（式中、
Ｒ５は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいＣ３−Ｃ１８ヒドロカルビルである；
Ｒ５は、所望により置換されていてもよいベンジルである；または
Ｒ５は３，４−ジメトシキベンジルである）
の所望により置換されていてもよい５−ピリジン−２（１Ｈ）−オンである；
および／または該化合物は、開示されている化合物（例えば、本明細書中の表を参照さ
れたい）であり、あるいは１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メチルス
ルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）
：
【化６】
2019524739.tif 000007
【００１５】
またはその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタートである。
【００１６】
幾つかの実施形態においては、該ヒドロカルビルは、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＰである１〜５
個のヘテロ原子（これらは１〜５個の窒素原子を含み、該へテロ原子は置換されていても
よい）を含む、所望により置換されていてもよく、所望により環式であってもよいＣ１−
Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニルまたはＣ５−Ｃ１４アリ
ール炭化水素である。幾つかの実施形態においては、該ヒドロカルビルはＣ３−Ｃ１８環
式ヒドロカルビル、例えば複素環式Ｃ３−Ｃ１８ヒドロカルビル、例えば、所望により置
換されていてもよい３員環（例えば、アジリジン、オキシラン、オキサジリジン）、所望
により置換されていてもよい４員環（例えば、アゼチジン、オキセタン、オキサゼチジン
）、所望により置換されていてもよい５員環（例えば、ピロール、１，２−ジアゾール（
ピラゾール）、１，３ジアゾール（イミダゾール）、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、フラン、ジオキソール、チオフェン、トリアゾール、フラ
ザン、テトラゾール）、所望により置換されていてもよい６員環（例えば、ピリジン、ピ
ラン、チオピラン、ジアジン、トリアジン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、オキサ
チイン、ジチイン、ペンタジン）、所望により置換されていてもよい７員環（例えば、ア
ザピン、オキセピン、チエピン、ジアゼピン、チアゼピン）、所望により置換されていて
もよい８員環（例えば、アゾシン、オキソシン、チオシン）、所望により置換されていて
もよい９員環（例えば、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフ
ラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾジチオール）、または所望により
置換されていてもよい１０員環（例えば、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、クロメ
ン、ベンゾジオキシン、チオクロメン、ベンゾジチイン）である。
【００１７】
幾つかの実施形態においては、該化合物はコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＢ（
ＳＤＨＢ）のインヒビターもしくは共有結合修飾因子および／またはアポトーシスのイン
ヒビターである。
【００１８】
幾つかの実施形態においては、該化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が以下のとお
りに定義される式Ｉの化合物（対応スルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、
塩もしくはアセタートを含む）である。
【表１】
2019524739.tif 000008
【００１９】
幾つかの実施形態においては、該化合物は、Ｒ１がＭｅであり、Ｒ２がＣＦ３であり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が以下のとおりに定義される式ＩＩの化合物（この場合も、対応ス
ルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタートを含む）である
。
【表２】
2019524739.tif 000009
【００２０】
幾つかの実施形態においては、本発明は、開示されている化合物もしくは組成物を単位
剤形で含む、および／または異なる抗パーキンソン病薬と共に同時処方もしくは同時包装
もしくは同時投与される医薬組成物を提供する
本発明はまた、開示されている化合物または組成物を、それを要すると決定された者に
投与すること、および所望により、生じた治療効果を検出することを含む、該化合物また
は組成物の使用方法を提供し、それは、所望により、その者および適用可能な疾患または
状態（この場合のもの）を決定し、特に診断する先行工程を含んでいてもよく、あるいは
、本発明は医薬の製造におけるそれらの使用を含む。
【００２１】
本発明は、本明細書に挙げられている特定の実施形態の全ての組合せを、各組合せが詳
細に挙げられている場合と同様に包含する。
【００２２】
発明の特定の実施形態の説明
特定の実施形態および実施例の以下の説明は例示として示されており、限定的なもので
はない。当業者は、実質的に類似した結果が得られるように変更または修飾されうる種々
の決定的に重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
【００２３】
これらの説明において、および本明細書の全体にわたり、特に断り書き又は特記のない
限り、単数形は１以上を意味し、「または」なる語は、および／またはを意味し、ポリヌ
クレオチド配列は、本明細書に記載されている逆鎖および代替的骨格を含むと理解される
。更に、属は、該属の全メンバーの列挙のための省略表現であり、例えば、（Ｃ１−Ｃ３
）アルキルという記載は、全てのＣ１−Ｃ３アルキル、すなわち、メチル、エチルおよび
プロピル（それらの異性体を含む）の列挙のための省略表現である。
【００２４】
ヒドロカルビル基は、１〜１５個の炭素原子を含み、所望によりその炭素骨格内に１以
上のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されている又は置換されていない直鎖状、分枝
状または環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル
、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールま
たはアルキニルアリール基である。
【００２５】
本明細書中で用いる「ヘテロ原子」なる語は、一般に、炭素または水素以外の任意の原
子を意味する。好ましいヘテロ原子には、酸素（Ｏ）、リン（Ｐ）、硫黄（Ｓ）、窒素（
Ｎ）およびハロゲンが含まれ、好ましいヘテロ原子官能基としては、ハロホルミル、ヒド
ロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、トシアニル、Ｃ（Ｏ）
Ｒ（例えば、カルボニル）、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシア
ニド、イソシアント、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファ
ート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホおよびスルフヒドリルが挙げられる。
【００２６】
特に示されていない限り、「アルキル」なる語は、単独で、または別の置換基の一部と
して、示されている炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１〜８個の炭素を意味する）を
有する完全飽和の直鎖状または分枝状または環式炭化水素基、あるいはそれらの組合せ意
味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メ
チル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ルなどの同族体および異性体が含まれる。
【００２７】
「アルケニル」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、示されている炭素
原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２〜８個の炭素を意味する）および１以上の二重結合を
有する、１価または多価不飽和でありうる直鎖状または分枝状または環式炭化水素基、あ
るいはそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、ク
ロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（
１，４−ペンタジエニル）ならびにそれらの高級同族体および異性体が含まれる。
【００２８】
「アルキニル」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、示されている炭素
原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２〜８個の炭素を意味する）および１以上の三重結合を
有する、１価または多価不飽和でありうる直鎖状または分枝状炭化水素基、あるいはそれ
らの組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−および３−プロピニル、
３−ブチニルならびにそれらの高級同族体および異性体が含まれる。
【００２９】
「アルキレン」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、アルキルから誘導
される２価の基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−により例示される。典型
的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の
炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレ
ン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基で
ある。
【００３０】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ
）なる語はそれらの通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子
を介して該分子の残部に結合しているアルキル基を意味する。
【００３１】
特に示されていない限り、「ヘテロアルキル」なる語は、単独で、または別の語との組
合せとして、示されている数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選
択される１〜３個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖状または分枝状または環式炭化水素
ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、ここで、該窒素、硫黄およびリン原子は所
望により酸化されていてもよく、該窒素へテロ原子は所望により四級化されていてもよい
。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳはヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置しうる。ヘ
テロ原子Ｓｉは、該アルキル基が該分子の残部に結合している位置を含む該へテロアルキ
ル基の任意の位置に位置しうる。具体例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２
−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣ
Ｈ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ
−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が連
続していてもよい。
【００３２】
同様に、「ヘテロアルキレン」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘ
テロアルキルから誘導される２価の基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２
−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示される。ヘテロアル
キレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占拠することも可能である（例
えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ
など）。また、更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関しては、該連結基の
配向は示されていない。
【００３３】
特に示されていない限り、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」なる語
は、単独で、または他の語との組合せとして、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアル
キル」の環式形態を表す。したがって、シクロアルキル基は、示されている数の炭素原子
を有し（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は３〜８個の炭素を意味する）、１個または２個の二重結
合をも有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、示されている数の炭素原子と、Ｏ
、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなり、ここで
、該窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、該窒素へテロ原子は所望に
より四級化されていてもよい。また、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、
複素環が該分子の残部に結合している位置を占拠しうる。シクロアルキルの例には、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘ
プチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モル
ホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３
−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジ
ニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。
【００３４】
特に示されていない限り、「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、単独で、または別の
置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロア
ルキル」のような語は、１〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’は該アルキル基における炭素
原子の総数である）の範囲の数の同じまたは異なりうるハロゲン原子で置換されたアルキ
ルを含むと意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」なる語は、トリフルオ
ロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルな
どを含むと意図される。したがって、「ハロアルキル」なる語は、モノハロアルキル（１
個のハロゲン原子で置換されているアルキル）およびポリハロアルキル［２〜（２ｍ’＋
１）（ここで、ｍ’は該アルキル基における炭素原子の総数である）の範囲の数のハロゲ
ン原子で置換されているアルキル］を含む。「ペルハロアルキル」なる語は、特に示され
ていない限り、（２ｍ’＋１）個（ここで、ｍ’は該アルキル基における炭素原子の総数
である）のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。例えば、「ペルハロ（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１
−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むと意図される。
【００３５】
「アシル」なる語は、有機酸から該酸のヒドロキシ部分の除去により誘導される基を意
味する。したがって、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイ
ル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むと意図される。
【００３６】
「アリール」なる語は、特に示されていない限り、一緒になって縮合している又は共有
結合している単環または多環（３個までの環）でありうる多価不飽和炭化水素置換基、典
型的には芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレンが含まれる。
【００３７】
「ヘテロアリール」なる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を
含有するアリール基（または環）を意味し、ここで、該窒素および硫黄原子は所望により
酸化されていてもよく、該窒素へテロ原子は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ
アリール基はヘテロ原子を介して該分子の残部に結合しうる。ヘテロアリール基の非限定
的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダ
ゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フ
ェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサ
ゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２
−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４
−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−
ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル，２−キノ
キサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが含まれる。
【００３８】
簡潔化のために、「アリール」なる語は、他の語と組合せて用いられる場合（例えば、
アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、前記定義のアリールおよびヘ
テロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」なる語は、アリール基
がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）
を含むと意図され、それが含むアルキル基においては、炭素原子（例えば、メチレン基）
が、例えば酸素原子により置換されている（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオ
キシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
【００３９】
前記の語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロ
アリール」）のそれぞれは、示されている基の置換形態および非置換形態の両方を含むと
意図される。基の各種類に関する好ましい置換基を以下に示す。
【００４０】
アルキルおよびヘテロアルキル基（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレ
ン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロア
ルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基）の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝
ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’
’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−
ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｎ
Ｒ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ
’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される
０〜３個の範囲の種々の基であることが可能であり、０個、１個または２個の置換基を有
する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、非置
換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲン
で置換されているアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、ま
たはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。Ｒ’およびＲ’’が同一窒素原子
に結合している場合、それらは該窒素原子と一緒になって５、６または７員環を形成する
ことが可能である。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニル
を含むと意図される。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は０〜３個の置換基
を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。より好ましくは、ア
ルキルまたはヘテロアルキル基は非置換（置換されていない）またはモノ置換体である。
最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換体である。置換基の前記説明
から、「アルキル」なる語はトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３
）のような基を含むと意図される、と当業者は理解するであろう。
【００４１】
アルキルおよびヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’
’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ
）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、
−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から
選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は前記定義のとおりである。更に好ましい置換基は
、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ
２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−
ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される。
【００４２】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は様々であり、ハロゲン、−ＯＲ’
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２
Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ
（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−
ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、
−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコ
キシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、その個数は０個から芳香
環系上の開放原子価の総数までの範囲であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、
独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよび
ヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（非置換アリール
）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。該アリール基が１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンである場合、それは、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ７）スピロシク
ロアルキル基で置換されていてもよい。該（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、本
明細書で「シクロアルキル」に関して定義されているのと同様に置換されていてもよい。
典型的には、アリールまたはヘテロアリール基は０〜３個の置換基を有し、本発明におい
ては、２個以下の置換基を有する基が好ましい。本発明の１つの実施形態においては、ア
リールまたはヘテロアリール基は非置換体またはモノ置換体である。もう１つの実施形態
においては、アリールまたはヘテロアリール基は非置換体である。
【００４３】
アリールおよびヘテロアリール基のための好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’
、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ
）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、
−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は前記定義のとおりで
ある。更に好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’
、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）
Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、ペルフルオロ（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００４４】
本明細書中で用いる置換基−ＣＯ２Ｈはそのための生物学的等価性置換を含む。例えば
、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｗｅｒ
ｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６；
ｐ．２０３を参照されたい。
【００４５】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、所望により、式−Ｔ
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＴおよびＵは
、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数であ
る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、所望に
より、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂの置換基で置換されていてもよく、ここで、ＡおよびＢ
は、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−
、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である。そのようにして
形成された新たな環の単結合の１つは、所望により、二重結合で置換されていてもよい。
あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、所望により
、式−（ＣＨ２）ｓＸ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｓお
よびｔは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）
２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択さ
れる。
【００４６】
好ましい置換基が本明細書に開示されており、表、構造式、実施例および特許請求の範
囲において例示されており、本発明の異なる化合物に適用されうる、すなわち、任意の与
えられた化合物の置換基は他の化合物と組合せて用いられうる。
【００４７】
特定の実施形態においては、適用可能な置換基は、独立して、置換もしくは非置換ヘテ
ロ原子、所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アル
キル、所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケ
ニル、所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキ
ニル、または所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１
４アリールであり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、硫黄または窒素で
ある。
【００４８】
より詳細な実施形態においては、適用可能な置換基は、独立して、アルデヒド、アルジ
ミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アル
キル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、カルボニル）、カ
ルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロ、ハロホルミル、ヒドロペルオ
キシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、
ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル
、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）である。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」なる語は、本明細書に記載されている化合物に存在する個々
の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を使用して製造される活性化合物の塩を
含むと意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、そのよう
な化合物の中性形態を、ニート（原液）または適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の
塩基と接触させることにより、塩基付加塩が得られうる。薬学的に許容される塩基付加塩
の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグ
ネシウム塩または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有す
る場合には、そのような化合物の中性形態を、ニート（原液）または適切な不活性溶媒中
で、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩が得られうる。薬学的に許容
される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄ
ｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫
酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、および酢酸、
プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベ
リン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸
、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性な有機酸から誘導され
る塩が含まれる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガ
ラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。本発明の或る特定の化合物は、該化合
物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基と
酸性官能基との両方を含有する。
【００５０】
該化合物の中性形態は、該塩を塩基または酸と接触させ、常法により親化合物を単離す
ることにより再生されうる。該化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような或る
物理的特性において、種々の塩形態とは異なるが、それ以外の点では、該塩は本発明の目
的においては該化合物の親形態と同等である。
【００５１】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載され
ている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を受けて本発明の化合物を生成
する化合物である。また、プロドラッグは、エクスビボ環境中で化学的または生化学的方
法により本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化
学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置された場合、本発明の化合物へとゆっくり変
換されうる。プロドラッグがしばしば有用なのは、幾つかの状況においては、それが親薬
物より容易に投与されうるからである。それは、例えば、親薬物より良好な生物学的利用
能を経口投与で示しうる。プロドラッグは、親薬物と比較して改善された、医薬組成物に
おける溶解度をも有しうる。多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野において公知で
あり、例えば、プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に基づくものを包含する
。限定的なものではないが、プロドラッグの一例としては、エステル（「プロドラッグ」
）として投与されるが、ついで、活性物質であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される
本発明の化合物が挙げられるであろう。追加的な例には、本発明の化合物のペプチジル誘
導体が含まれる。
【００５２】
本発明の或る化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在しうる
。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれると意図さ
れる。本発明の或る化合物は多結晶形態または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての
物理的形態が、本発明で想定される用途と同等であり、本発明の範囲内であると意図され
る。
【００５３】
本化合物の幾つかは不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し（ラセミ体、ジア
ステレオマー、幾何異性体）、特に示されている又は図示されているキラリティーが好ま
しく、多くの場合、最適活性に重要である。しかし、全てのそのような異性体が本発明の
範囲内に含まれると意図される。
【００５４】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１以上において、非天然比率の
原子同位体をも含有しうる。例えば、該化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（
３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射能標識されうる
。本発明の化合物の全ての同位体変種が、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範
囲内に含まれると意図される。
【００５５】
「治療的有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められてい
る組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を幾らかの有意な度合で惹起す
る本化合物の量、例えば、投与されると、治療される状態または障害の症状の１以上の発
生を予防する又は或る程度軽減するのに十分な本化合物の量を意味する。治療的有効量は
、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって
変動するであろう。
【００５６】
本発明はまた、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に、本化
合物の単位用量を含むそのような組成物、特に、適用可能な疾患または状態（本明細書に
おけるもの）を治療するための該組成物の使用を記載した説明書と共にパッケージングさ
れたそのような組成物を提供する。
【００５７】
投与用の組成物はバルク液体溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態を取りうる。
しかし、より一般的には、正確な投与を容易にするために、該組成物は単位投与形態（単
位剤形）として提供される。「単位投与形態（単位剤形）」なる語は、ヒト対象および他
の哺乳動物への単位投与として適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の
治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定量と適当な医薬賦形剤とを含有する
。典型的な単位投与形態には、液体組成物の予め充填された予め測定されたアンプルまた
はシリンジ、あるいは固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤などが
含まれる。そのような組成物においては、該化合物は通常、少量成分（約０．１〜約５０
重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の剤形を形成するのに有
用な種々のビヒクルまたは担体および加工補助剤である。
【００５８】
適当な賦形剤または担体および投与可能な組成物の製造方法は当業者に公知であるか又
は明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，ＮＪ（１９９１）のような刊行物に更に
詳細に記載されている。また、該化合物は、本明細書に記載されている又は当技術分野で
公知である他の治療剤、特に他の抗糖尿病または抗肥満剤と共に有利に使用されうる。し
たがって、それらの組成物は、別々に、共に、または単一投与単位において組合せて投与
されうる。
【００５９】
投与量は化合物の処方（製剤）、投与経路などに左右され、一般に、通常の試験におい
て経験的に決定され、標的、宿主および投与経路などに応じて必然的に変動が生じる。一
般に、製剤の単位用量における活性化合物の量は、個々の適用に応じて、約１、３、１０
または３０から約３０、１００、３００または１０００ｍｇまでで変動し又は調節されう
る。特定の実施形態においては、単位剤形は、少なくとも６、９または１２単位剤形のシ
ートを含む、ブリスターパックのような連続的使用に適合したマルチパックにパッケージ
ングされる。使用される実際の投与量は、患者の要求性および治療される状態の重症度に
応じて変動しうる。個々の状況のための適切な投与量の決定は当業者の技量の範囲内であ
る。一般に、該化合物の最適用量より少ない用量で治療を開始する。ついで、当該状況下
で最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増加させる。便宜上、所望により、１日総
投与量は分割され、１日の間に分割量で投与されうる。
【００６０】
該化合物は、予防的および／または治療的処置のために、非経口、局部、経口または局
所投与（例えば、エアゾールによるもの又は経皮的なもの）（これらに限定されるもので
はない）を含む種々の方法により投与されうる。また、熟練した臨床家の知見に従い、治
療プロトコル（例えば、投与量および投与時間）は、患者に対する投与治療剤の観察され
た効果を考慮して、また、投与治療剤に対する疾患の観察された応答を考慮して変更され
うる。
【００６１】
本発明の治療剤は、患者の治療のために、治療的に有効なプロトコルの経過において、
治療的に有効な用量および量で投与されうる。より強力な化合物の場合には、患者の１キ
ログラム当たりマイクログラム（μｇ）の量、例えば、患者の体重１ｋｇ当たり約１、１
０または１００μｇ〜約０．０１、０．１、１、１０または１００ｍｇの範囲で十分であ
りうるが、最適投与量は化合物に特異的であり、一般に各化合物ごとに経験的に決定され
る。
【００６２】
一般に、臨床試験における通常の実験が、最適な治療効果、各治療剤、各投与法に関す
る具体的な範囲を決定し、具体的な患者への投与はまた、患者の状態および初期投与に対
する応答性に応じて、有効かつ安全な範囲内に調節されるであろう。しかし、患者の年齢
、状態およびサイズならびに化合物の効力、治療される疾患の重症度のような要因を考慮
して、最終的な投与法は担当臨床家の判断に従い調節されるであろう。例えば、該化合物
の投与レジメンは２〜４（好ましくは２）分割量での１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ま
しくは１０〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０〜６００ｍｇ／日の経口投与であり
うる。間欠療法（例えば、３週間のうちの１週間または４週間のうちの３週間）も用いら
れうる。
【００６３】
本明細書に記載されている実施例および実施形態は例示目的のものであるに過ぎず、そ
れを考慮した種々の修飾または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および認識範囲内
ならびに特許請求の範囲の範囲内に含まれると理解される。本明細書中で引用されている
全ての刊行物、特許および特許出願（それらにおける引用を含む）の全体をあらゆる目的
において参照により本明細書に組み入れることとする。
【００６４】
実施例
ミトコンドリア呼吸鎖を標的化する非常に強力なアポトーシスインヒビター
ここで、本発明者らは、一連の特有かつ非常に強力なアポトーシスインヒビター（ＴＣ
０９系列）の開発を報告する。それらは低いナノモルＥＣ５０値を有し、Ｂｃｌ−２ファ
ミリータンパク質の調節とミトコンドリアチトクロームｃ放出との間で生じるアポトーシ
スシグナル伝達経路における事象を標的化する。アフィニティに基づくタンパク質プロフ
ァイリング（ＡＢＰＰ）に基づく標的特定は、ＴＣ０９アポトーシスインヒビター化合物
の分子標的がミトコンドリア呼吸複合体ＩＩのコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＢ
（ＳＤＨＢ）であることを示した。
【００６５】
Ｂｉｍの誘導性過剰発現を示す細胞株（Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ）を使用して、アポトーシス
を遮断する化合物に関して、２００，０００種類の小分子を含有する化学ライブラリーを
スクリーニングした［７］。幾つかの活性ヒットが特定され、これらは、Ｂｉｍ過剰発現
により誘導されたアポトーシスの後、漸増細胞生存率において２〜２０μＭのＥＣ５０を
示した。誘導性Ｂｉｍタンパク質過剰発現後に生じるアポトーシス関連ミトコンドリア変
化の上流でこれらのヒットが機能したかどうかを検出するために、免疫蛍光アッセイによ
り、シトクロムｃのミトコンドリア放出を調べた。４．０μＭのＥＣ５０を示す１つのヒ
ットはシトクロムｃ放出を予防することが可能であった。この化合物を更なる最適化のた
めに選択した（ＴＣ０９−ヒット、表１）。
【００６６】
スクリーニングヒットの活性を改善するために、構造活性相関に基づく最適化を行った
。まず、断片Ｒ１を最適化した（表１）。各場合において、種々のサイズの脂肪族基での
Ｒ１の置換はアポトーシス抑制活性を３〜５倍増加させた（化合物１〜３）。芳香族代替
物も試験し、活性は、該ヒットに類似したレベルのままであった（化合物４、５）。これ
は、断片Ｒ１が構造における比較的大きな変化に耐えうることを示した。化合物１が最強
のアポトーシス抑制活性を有していたため、更なるＳＡＲ研究のために、Ｒ１の元の構造
をメチル基で置換した。つぎに、Ｒ２位の−ＣＦ３基を異なる基で置換した。全てのその
ような変化は活性の完全な喪失をもたらした（化合物６〜９）。これは、拘束された結合
環境または元の−ＣＦ３基の強力な電子求引性の必要性のいずれかに関連している可能性
がある。
【表３】
2019524739.tif 000010
【００６７】
ついで、断片Ｒ３のＳＡＲ最適化を行った（表１）。元のチオフェン基をフェニル環で
置換すると（１０）活性が低下したが、それは、該環の種々の位置に対する置換基の影響
を試験するためのより多くの選択肢を提供した。フェニル環の２、３および４位にメチル
置換を有する化合物は、それらの活性において異なる傾向を示した（化合物１１〜１３）
。２位および４位の両方でのメチル置換（１１、１３）は、化合物１０と比較して３倍の
活性低下をもたらしたが、３位でのメチル置換（化合物１２）は、化合物１０と同様のＥ
Ｃ５０を示した。また、２、３、４位に−ＣＯＯＣＨ３置換を有する化合物の活性は、３
−置換のみが活性を維持するという類似パターンを共有した（化合物１４〜１６）。これ
らの結果は、フェニル環の３位付近の領域が他の位置より大きな許容性を有することを示
唆した。ついで、元のチオフェン基をピリドン環で置換することにより、化合物１７を合
成した。それは３位における更なるＳＡＲ研究のための中間体として役立ち、活性は完全
に喪失した。しかし、ピリドンにおけるＮ原子へのベンジル基の付加（化合物１８）は１
１５７ｎＭのＥＣ５０まで活性を回復させた（表２）。この興味深い知見は、ベンジル環
を付加することにより該化合物の骨格を拡張することが標的と新たな相互作用を形成しう
ることを示している。
【表４】
2019524739.tif 000011
【００６８】
ついで、これらの結果に促されて、ベンジル環上のＳＡＲの研究をより詳細に行った。
該ベンジル環の種々の位置でのクロロ置換（化合物１９〜２１）を調べた。表２に示され
ているとおり、２−クロロ化合物１９は、化合物１８と比較して穏やかな活性増加を示し
たに過ぎなかったが、３−および４−クロロ化合物２０および２１は共に、アポトーシス
の抑制において、より強力であることが判明した。化合物２０は２５７ｎＭのＥＣ５０を
有し、化合物１８より約４倍強力であった。化合物２１は化合物１８より１７倍強力であ
った。つぎに、ベンジル環の３位および４位における置換に焦点を絞った。３位において
−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔおよび−ＯＰｒで置換された化合物の全てを合成し、試験し
た（化合物２２〜２５）。３−ＯＨ置換を有する化合物は化合物１８と同じ活性を有し、
３−クロロ化合物２０よりも効力が低かった。酸素原子におけるメチル基の付加（化合物
２３）は活性を約２０倍増加させ、そのＥＣ５０は僅か５７ｎＭであった。−ＯＥｔおよ
び−ＯＰｒ置換化合物２４および２５も、活性において化合物２３と同様の増強を示した
。ついで、４−ＯＭｅ置換（化合物２６）の影響を調べたところ、３−ＯＭｅ置換の場合
と同様に、それは、化合物１８と比較して活性を約１２倍増強した。化合物２３および２
６による教示に基づいて、つぎに化合物２７（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５
−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピ
リジン−２（１Ｈ）において３位および４位の−ＯＭｅ置換を組合せ、これは更に高い抑
制活性を示し、最初のヒット化合物より３００倍以上高い１１ｎＭという低いＥＣ５０を
示した。
【００６９】
Ｂｉｍ誘導性アポトーシスに対するＴＣ０９化合物のアポトーシス抑制活性を試験する
ことに加えて、それらが、Ｂｃｌ−２ファミリーのもう１つのアポトーシス促進性タンパ
ク質であるｔＢｉｄの過剰発現により誘導されるアポトーシスを遮断しうるかどうかをも
評価した。両方のアポトーシス誘導モデルにおいて、同等の抑制効力特性が認められ、最
良の化合物２７は６６ｎＭのＥＣ５０に達した。本発明者らの知る限りでは、ＴＣ０９化
合物は、細胞アッセイにおいて低ナノモルレベルでアポトーシスを完全に抑制する最初の
ものです。
【００７０】
スルホンは、電子求引性基に結合している場合、ＳＮ２置換反応における良好な脱離基
として役立ちうることが報告されている［８］。本発明者らのＳＡＲ研究における活性化
合物は全て、スルホン基に結合した−ＣＦ３置換ピリミジン環を含有していた。Ｒ２位の
ＣＦ３を、それほど強力でない電子求引性を有する基で置換すると、アポトーシス抑制活
性は完全に阻止された。アポトーシス抑制活性における観察された変動が、スルホン基に
結合した断片の求電子性の変化と相関するという事実は、ＴＣ０９化合物が求核性残基と
のＳＮ２置換反応による共有結合により機能しうることを示唆した。代表的なＴＣ０９化
合物の反応性を試験するために、化合物１、６および２７と共に種々の求核試薬（システ
イン、リジンおよびグルタチオン）を使用するモデル反応を行った。反応のＬＣ−ＭＳ分
析は、化合物１および２７の求核置換生成物がシステインおよびグルタチオンとの反応に
おいては観察されるが、リジン反応においては観察されないことを示した。求核試薬反応
のいずれにおいても化合物６の生成物は観察されなかった。細胞の状況における活性化合
物の結合様態を更に調べるために、つぎに、化合物−標的相互作用の可逆性を決定するた
めに細胞洗浄／無洗浄アッセイを行った。化合物のインキュベーションの後、遊離試験化
合物を除去するために細胞の一方のサブセットを数回洗浄し、他方のサブセットは洗浄し
なかった。アポトーシスが誘導された後、細胞の生存率を測定し、洗浄条件下のＥＣ５０
を無洗浄条件下と比較した［９］。該化合物のほとんどは、これらの２つの条件下、類似
したＥＣ５０値を示し（表３）、このことは、これらの化合物と標的との間の不可逆的結
合様態を示している。該モデル反応および該細胞アッセイの両方からの結果は、ＴＣ０９
アポトーシスインヒビターが標的との共有結合を介して、そしておそらくは−ＳＨ残基攻
撃を介して、機能することを示した。
【表５】
2019524739.tif 000012
【００７１】
ＴＣ０９アポトーシスインヒビターが、アポトーシスを抑制し細胞生存を維持するよう
にミトコンドリアチトクロームｃ放出の上流で機能することを考慮して、つぎに、それら
が、アポトーシスの誘導後に生じるミトコンドリアの機能不全を阻止しうるかどうかを調
べた。まず、種々の条件下、蛍光色素ＴＭＲＭを使用して、ミトコンドリア膜電位の変化
を測定した。Ｂｉｍ過剰発現のＤｏｘ誘導はミトコンドリア膜電位の低下をもたらし、し
たがって、アポトーシス中のＴＭＲＭ富化を減少させることが公知である。アポトーシス
を完全に遮断する濃度の化合物はミトコンドリア膜電位およびＴＭＲＭ富化を維持するこ
とが可能であり、これは、カスパーゼインヒビターであるｚＶＡＤでは達成できない成果
である。ＴＣ０９化合物のミトコンドリア保護効果はアポトーシス誘導後のＲＯＳレベル
の測定によっても裏付けられた。アポトーシス中に生じる膜透過性の変化および電子伝達
連鎖の中断によりＲＯＳレベルがアップレギュレーションされ、過剰産生ＲＯＳが再び、
刺激因子として作用し、更なる損傷を引き起こす［１３］。ＴＣ０９化合物処置はアポト
ーシス誘導の際にも正常なＲＯＳレベルを維持し、用量依存的効果を示した。
【００７２】
ｔＴＣ０９アポトーシスインヒビターの標的タンパク質を特定するために、該ＳＡＲ研
究に基づく標的特定のために２セットのプローブを合成した。プローブの最初のセットは
、ビオチンタグが種々の位置に結合した、直接活性ベースのタンパク質プロファイリング
（ＡＢＰＰ）用に設計された。これらのビオチンタグの付加は、おそらく嵩高い断片の立
体障害または細胞透過性の変化により、種々の度合の活性低下をもたらした（表２）。化
合物３０および３１をプルダウンアッセイのための陽性および陰性プローブとして選択し
、ミトコンドリア内膜上に位置する呼吸複合体ＩＩの成分であるコハク酸デヒドロゲナー
ゼサブユニットＢ（ＳＤＨＢ）を共有結合標的として特定した。ＴＣ０９アポトーシスイ
ンヒビターはＢｉｍ／ｔＢｉｄ過剰発現後のミトコンドリア呼吸鎖を安定化させ、ミトコ
ンドリアの正常機能を維持するのを助けうる。クリック反応支援ＡＢＰＰ用に設計された
末端アルキン基を有する第２セットのプローブも製造した。これらの化合物のほとんど（
２８、２９、３２〜３４）は比較的強力な活性を保持し、ＥＣ５０値は１μＭ未満であっ
た。陽性プローブとして化合物２９を使用し、競合体として化合物２７を使用して、クリ
ック反応支援ＡＢＰＰを行った。また、これらのプローブはＳＤＨＢを細胞標的として特
定した。ＳＤＨＢが実際に分子標的であることを更に検証するために、蛍光イメージング
用のＦＩＴＣタグを有する化合物２９の誘導体をも合成した（化合物３５、ＥＣ５０＝９
９５ｎＭ）。化合物３５の緑色蛍光はミトコンドリアの特異的赤色蛍光染色とよく一致し
、このことは、化合物３５のほとんどがミトコンドリアに局在していたことを示している
。
【００７３】
ＴＣ０９化合物はアポトーシス傷害から細胞を救う
集中的な努力にもかかわらず、研究者らは、ミトコンドリアアポトーシス経路が活性化
された場合に細胞に長期生存性を付与しうる小分子を未だ特定できていない。汎用カスパ
ーゼインヒビターｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫは短い時間枠（通常は２４時間未満）においては細
胞の生存を維持しうるが（細胞ＡＴＰレベルにより測定された場合）、ミトコンドリアに
対する上流の傷害が持続した場合には細胞を死から救うことができない。
【００７４】
したがって、恒常的アポトーシス傷害を被っている細胞に対するＴＣ０９化合物の長期
的影響を試験した。対照Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞は、ＤＯＸの添加後２４時間以内に完全に
死滅し、ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫの存在は明らかに死を遅らせたが、該細胞のほとんどは第３
日までに死亡していた。注目すべきことに、試験したＴＣ０９化合物の存在下では、通常
の条件下で増殖した細胞と同様に、該細胞は増殖し続けた。
【００７５】
該細胞を１週間培養し、生じた細胞コロニーをクリスタルバイオレット染料で可視化し
た場合、ＴＣ０９化合物によりもたらされる長期細胞生存性が再び実証された。ｚ−ＶＡ
Ｄ−ＦＭＫの存在下でさえも、ＤＯＸを添加した場合にはＵ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞は全て死
亡した。これとは対照的に、ＴＣ０９化合物が存在する場合、ＤＯＸを含有する培地内で
増殖した細胞コロニーは、ＤＯＸの非存在下で増殖したものとは区別がつかず、このこと
は、ＴＣ０９化合物が、細胞死を遅らせるだけのカスパーゼインヒビターとは異なり、そ
れらのミトコンドリアアポトーシス経路が活性化された後でさえも細胞の生存および増殖
を維持させうることを示している。
【００７６】
ＴＣ０９化合物はパーキンソン病の動物モデルにおいてニューロン死を保護するのに有
効である
本発明者らのインビトロ実験で本発明者らが観察したＴＣ０９化合物の顕著な細胞保護
効果は、該化合物がインビボ実験において同様の効果を示すかどうかを試験することを本
発明者らに促した。この目的のために、ラットにおける６−ＯＨＤＡ誘導性パーキンソン
病モデルを選択した。ラット脳の内側前脳束領域内へのドーパミン誘導体６−ＯＨＤＡの
注射は黒質領域におけるドーパミン作動性ニューロンの特異的枯渇を引き起こした。代表
的ＴＣ０９化合物（化合物２７）の漸増量の同時注射はこれらのニューロンの用量依存的
保護を示したが、不活性誘導体は、最高注射濃度でさえも、保護効果を全く示さなかった
。ＴＣ０９化合物単独での処置は黒質領域の面積を増加させず、このことは、ＴＣ０９化
合物の効果が細胞増殖の増強からではなく、細胞保護により生じたことを示している。Ｔ
Ｃ０９化合物の保護効果は、６−ＯＨＤＡを中和する化学反応からは生じなかった。なぜ
なら、化合物Ａの存在または非存在には無関係に、ラット脳組織において類似量の６−Ｏ
ＨＤＡが検出されたからである。ＴＣ０９化合物により保護されるドーパミン作動性ニュ
ーロンは機能的であるようであった。なぜなら、６−ＯＨＤＡが注射されたラットのパー
キンソン様挙動がＴＣ０９化合物により矯正されたからである。本発明者らは、ＴＣ０９
化合物がドーパミン作動性ニューロンの用量依存的保護をもたらし、該疾患に関連する神
経学的表現型を矯正しうると結論づけた。
【００７７】
過剰なアポトーシスは神経学的障害において重要な役割を果たしていることが公知であ
り、本発明者らは、ＴＣ０９化合物がパーキンソン病のマウスモデルにおいて保護効果を
もたらしうることを確認した。ここでは、ラットの虚血モデルにおけるＴＣ０９化合物の
潜在的治療生物活性を試験した。脳虚血後、ＢＨ３のみのタンパク質がアップレギュレー
ションされ、内因性アポトーシス経路を活性化すること、およびカスパーゼインヒビター
が限局性虚血における死組織の体積を減少させうることが公知である。インビボ評価のた
めに、ラットにおける中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）により一過性局所脳虚血を誘発させた
。ＴＣ０９化合物の注射は用量依存的な保護効果を示し、処置は、局所脳虚血の誘発の後
の脳梗塞体積を減少させ、それにより、ニューロン保護のためのＴＣ０９化合物の適用が
実証された。
【００７８】
結論として、本発明者らは、ハイスループットスクリーニングからの初期ヒットおよび
ＳＡＲ最適化に基づいて、特有の一連の不可逆的アポトーシスインヒビターを本発明にお
いて開発し、低ナノモルレベルのＥＣ５０まで細胞活性を改善した。これらの化合物はミ
トコンドリア呼吸複合体ＩＩのＳＤＨＢサブユニットと共有結合し、ミトコンドリア呼吸
鎖を安定化し、ミトコンドリア膜電位を維持し、ＲＯＳ生成を抑制することによりミトコ
ンドリア保護効果をもたらす。該化合物は一過性局所脳虚血における顕著な保護効果をも
示し、過剰なアポトーシス関連疾患の新規治療法としてのそれらの適用を更に実証してい
る。
【００７９】
実験プロトコール：
ハイスループットスクリーニング
以下の手順に従って、２０００００種類の化合物を含有する化学ライブラリーをスクリ
ーニングした。Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞（増殖培地へのドキシサイクリンの添加により、Ｂ
Ｈ３のみのタンパク質であるＢｉｍが誘導的に発現されうる細胞株）［２］を、１ウェル
あたり５００細胞の密度で、３０μｌの培地を含有する３８４ウェルプレート内でプレー
ティングした。プレーティングの１６時間後、試験化合物をストックプレートから、培養
細胞を含有するアッセイプレートに移した。陽性対照（２０μＭ  ｚＶＡＤ）および陰性
対照（ＤＭＳＯ）を各プレートに添加した。化合物処理の１時間後、０．１μｇ／ｍＬ  
ドキシサイクリン（ＤＯＸ）を添加してＢｉｍタンパク質の発現を誘導した。２４時間後
、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７０）を製造業者の指
示に従い使用してＡＴＰレベルを測定することにより、細胞生存率を決定した。Ｐｅｒｋ
ｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＳｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを使
用して、発光を記録した。細胞生存を５０％を超えるレベルまで救援しうる化合物を選択
した。ついで、これらの化合物を確証のために再びスクリーニングした。
【００８０】
チトクロームｃの免疫染色
Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞をＬａｂ−Ｔｅｋ  ８チャンバースライド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ）内でプレーティングした。２４時間後、細胞を実験化合物で１時間処
理した。細胞をＰＢＳで１０分間洗浄し、２％  ＰＦＡで室温で３０分間固定した。ＰＢ
Ｓ中で更に３回洗浄した後、細胞を、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰ
ＢＳ中で１０分間インキュベートした。シトクロムｃ抗体（ＰＢＳＴ中の５％ＢＳＡ中で
希釈されたもの）を該細胞と共に４℃で一晩インキュベートした。ついで、細胞をＰＢＳ
Ｔで３回洗浄し、二次抗体と共に室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ中で更に３回
洗浄した後、スライドを覆って密封し、ついでＺｅｉｓｓ  ＬＳＭ  ５１０共焦点顕微鏡
で検査した。
【００８１】
アポトーシス抑制アッセイ
Ｕ２ＯＳ ＢｉｍまたはＵ２ＯＳ ｔＢｉｄ細胞を９６ウェルプレート内で１ウェル当
たり３０００細胞の密度でプレーティングした。２４時間後、細胞を実験化合物、ｚＶＡ
Ｄ（陽性対照）およびＤＭＳＯ（陰性対照）で１時間処理した。ついで細胞を０．１μｇ
／ｍＬ  ＤＯＸで処理してアポトーシスを誘発させた。ＤＯＸの添加の２４時間後、Ｃｅ
ｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを使用してＡＴＰレベルを測定することにより、細胞生
存率を決定した。細胞生存率を計算した。
【００８２】
不可逆性結合アッセイ
Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞を９６ウェルプレート内で１ウェル当たり３０００細胞の密度で
プレーティングした。２４時間後、２組の細胞を実験化合物で３時間処理した。これらの
細胞の、１つのサブセットを、アポトーシスを誘発するために０．１μｇ／ｍＬ  ＤＯＸ
で処理した。残りのサブセットの細胞を、加温培地を使用して３回洗浄して実験化合物を
除去した後、０．１μｇ／ｍＬ  ＤＯＸで処理した。ＤＯＸ添加の２４時間後に、Ｃｅｌ
ｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを使用してＡＴＰレベルを測定することにより、細胞生存率
を決定した。細胞生存率を計算した。ｚＶＡＤ（２０μＭ）を陽性対照として使用した。
【００８３】
ＴＭＲＭ染色
Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞を９６ウェル光学プレート内で１ウェル当たり３０００細胞の密
度でプレーティングした。２４時間後、細胞を実験化合物で１時間処理した。ついで細胞
を０．１μｇ／ｍＬ  ＤＯＸで処理してアポトーシスを誘発させた。４時間後、５０ｎＭ
ＴＭＲＭを各ウェルに添加し、３０分間インキュベートした。細胞を加温ＰＢＳバッフ
ァーで３回洗浄し、Ｚｅｉｓｓ  ＬＳＭ  ５１０共焦点顕微鏡で検査した。
【００８４】
ＲＯＳ測定
Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞を９６ウェル光学プレート内で１ウェル当たり３０００細胞の密
度でプレーティングした。２４時間後、細胞を実験化合物で２時間処理した。ついで細胞
を０．１μｇ／ｍＬ  ＤＯＸで処理してアポトーシスを誘発させた。４時間後、細胞をＰ
ＢＳで３回洗浄し、ついで、２μＭ  ＤＣＦＨ−ＤＡを含有するＰＢＳ中で３７℃で３０
分間インキュベートした。ついで細胞をＰＢＳで２回洗浄し、蛍光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍ
ｅｒ  ＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（λｅｘ＝４８５ｎｍおよびλｅｍ
＝５２５ｎｍ）で検出した。陽性対照として、ＤＣＦＨ−ＤＡインキュベーションおよび
ＰＢＳ洗浄の後、５０μＭのＨ２Ｏ２を未処理細胞に添加し、ついで蛍光分析を行った。
蛍光検出の直後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを使用してＡＴＰレベルを測定す
ることにより、細胞生存率を決定した。平均ＲＯＳレベルをＲＯＳ蛍光／細胞生存率とし
て記録し、ＲＯＳ増加の比率を計算した。データは平均値±標準偏差（二重重複実験のも
の）として表されている。
【００８５】
クリック支援活性ベースタンパク質プロファイリング
Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞を、２０μＭ〜２００μＭの濃度に調整された競合化合物２７で
１時間処理した。ついで化合物２７をＰＢＳで洗い流し（３回）、２０μＭの化合物２９
を添加し、３時間インキュベートした。ついで細胞を細胞溶解し、ライセートを１ｍｇ／
ｍＬ  タンパク質の濃度に調整した。化合物ビオチン−Ｎ３（Ｎ−（２−（２−（２−（
２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）
−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペン
タンアミド）（５００μＭ）、ＴＢＴＡ（５００μＭ）、ＣｕＳＯ４（１ｍＭ）およびＬ
−アスコルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）を使用して、クリック（ｃｌｉｃｋ）反応を３７
℃で１時間行った。ついでライセートを、５容量のメタノールを使用して沈殿させ、メタ
ノールで３回洗浄し、ついで、０．２％  ＳＤＳを含有する１ｍＬのＰＢＳバッファーで
再溶解させた。各サンプルに２００μＬのストレプトアビジンアガロースを加えた。サン
プルを室温で２時間インキュベートし、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、ついでＰＢ
Ｓバッファーで３回洗浄した。３０μｌの１×ローディングバッファーを溶出に使用した
。ついでサンプル溶出液を、ビオチンおよびＳＤＨＢを検出するウエスタンブロットにお
いて使用した。
【００８６】
細胞蛍光染色
Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞を光学プレート上にプレーティングした。２４時間後、細胞を化
合物で３時間処理し、ついでＭｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ  Ｒｅｄ  ＣＭＸＲｏｓ（５０ｎＭ
）と共に５分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで１０分間洗浄し、２％  ＰＦＡで室
温で３０分間固定した。ＰＢＳ中で更に３回洗浄した後、４８８ｎｍおよび５６１ｎｍの
レーザーを使用してＮｉｋｏｎ  Ａ１−Ｒ共焦点顕微鏡で細胞を検査した。
【００８７】
一過性限局性脳虚血
既に記載されている方法に若干の変更を加えたものにより（Ｕｌｕｃ，Ｍｉｒａｎｐｕ
ｒｉら，２０１１）、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によってラットにおいて一過性限局性
脳虚血を誘発させた。簡潔に説明すると、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（体重
２８０〜３２０ｇ）を２％  イソフルランで麻酔した。左総頸動脈、外頸動脈および内頸
動脈（ＣＣＡ、ＥＣＡおよびＩＣＡ）を露出させた。シリコンコーティングされた先端部
を有する４−０モノフィラメントナイロン縫合糸を、ＥＣＡの切開部を通してＩＣＡ内に
導入して、ＭＣＡの起部を１時間閉塞した。縫合糸挿入後、ブレグマを基準にして以下の
座標で、化合物を左線条体内に注射した：ＡＰ，０．４；ＭＬ，３．０；ＤＶ，−５．０
ｍｍ（硬膜から）。ハミルトンシリンジを使用して、溶液を１μＬ／分の速度で注入した
。シリンジをその位置に５分間配置した後、ゆっくり引き抜いた。ＭＣＡＯの２４時間後
、動物を犠死させた。脳を摘出し、厚さ２ｍｍの切片にスライスした。１．５％の２，３
，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリドでの染色により、梗塞サイズを調べた。
【００８８】
代表的な例示化合物
【表６】
2019524739.tif 000013
2019524739.tif 000014
2019524739.tif 000015
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【００８９】
化合物の製造
２−（メチルスルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン（１）：
【化７】
2019524739.tif 000033
【００９０】
工程１：４，４，４−トリフルオロ−１−（チオフェン−２−イル）ブタン−１，３−
ジオン（１−０１）の製造
１−（チオフェン−２−イル）エタノン（２０ｇ，１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中のＮａ
ＯＭｅ（１０．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌
した。ついで混合物を０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（２７ｇ，１
９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物全体を攪拌し、８０℃で一晩還流した。有機溶
媒を真空中で蒸発させた後、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ
，１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により更に精製して１１ｇの４，４，４−トリフルオロ−１−
（チオフェン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１−０１）を明赤色固体として得た
（３２％）。
【００９１】
工程２：４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−チオール（１−０２）の製造
窒素雰囲気下、２５ｍＬ  マイクロ波管内のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４，４，４−トリ
フルオロ−１−（チオフェン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１ｇ，４．５ｍｍｏ
ｌ）およびチオ尿素（１．７ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．８ｍＬ）
を加えた。反応混合物を９５℃で２時間マイクロ波照射した。反応混合物を濾過した。溶
媒を濾液から真空下で除去し、ついで残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで溶媒を真空中で蒸発
させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により
更に精製して、０．６ｇの４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−チオールをオレンジ色固体（１−０２）として得た（５０％）。１Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３
（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ
＝４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
工程３：２−（メチルスルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン（１）の調製：
１．１当量のＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−
０２（６０ｍｇ，０２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶
液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
（１５ｍＬ／１５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）
により更に精製して、２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジンを白色固体として得た。
【００９３】
ＤＣＭ中の２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（５４ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（８５ｍｇ，
０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝
１／１）で更に精製して、１を１８％（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の収率で白色固体
として得た。化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ０，７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１
．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０
５（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
２−（エチルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（２）
【化８】
2019524739.tif 000034
【００９５】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０２３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２７ｍ
ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題の化合物２を淡黄色固体として１５％（１２ｍｇ，０．
０４ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１
（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
）。
【００９６】
２−（エチルスルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン（３）
【化９】
2019524739.tif 000035
【００９７】
ＴＣ００９０１４の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０２３ｍｍｏｌ）およびヨード
エタン（２７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物３を淡黄色固体として２４％（１
８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）：δ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），
７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．
８Ｈｚ，１Ｈ＿，３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，１Ｈ），
１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１１Ｈ１０
Ｆ３Ｎ２ＯＳ２＋］としての計算値，３０７．０，実測値  ３０７．３。
【００９８】
２−（プロピルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン（４）
【化１０】
2019524739.tif 000036
【００９９】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン
（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物４を淡黄色の固体として２５％（１９ｍ
ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６７（
ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋］としての計算値，
３３７．０，実測値  ３３７．２。
【０１００】
２−（プロピルスルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（５）
【化１１】
2019524739.tif 000037
【０１０１】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン
（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物５を淡黄色の固体として１９％（１４ｍ
ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１２Ｈ１
２Ｆ３Ｎ２ＯＳ２＋］としての計算値，３２１．０，実測値  ３２１．４。
【０１０２】
２−（プロパ−２−イン−１−イルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６）
【化１２】
2019524739.tif 000038
【０１０３】
１の手順に従い、１−０２（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ
−１−イン（１００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から表題化合物６を白色固体として４８％
（１２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ  ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）
，７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５
．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝２．８
Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋］として
の計算値，３３３．０，実測値  ３３３．２。
【０１０４】
２−（フェニルスルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（７）
【化１３】
2019524739.tif 000039
【０１０５】
ＴＣ００９０１４の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−
ヨードベンゼン（５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物７を淡黄色固体として１
２％（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝＝１．２，４．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ），
７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０６】
２−クロロ−６−（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イルスルフィニル）ピラジン（８）
【化１４】
2019524739.tif 000040
【０１０７】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−ヨードベンゼン
２，６−ジクロロピラジン（３７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物８を淡黄色固
体として８％（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３３
２−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０８】
２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（９）
【化１５】
2019524739.tif 000041
【０１０９】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シ
クロプロパン（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物９を白色固体として１２％
（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ
３）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ
，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．４０−
０．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
２−（（シクロプロピルメチル）スルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０）
【化１６】
2019524739.tif 000042
【０１１１】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シ
クロプロパン（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物１０を白色固体として８％
（４．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７
１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２
Ｈ），０．８６−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６１−
０．６６（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．２８（ｍ，１
Ｈ）。
【０１１２】
２−（ベンジルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン（１１）
【化１７】
2019524739.tif 000043
【０１１３】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル
）ベンゼン（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物１１を淡黄色固体として２５
％（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ
，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ
，６Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０１１４】
２−（ベンジルスルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（１２）
【化１８】
2019524739.tif 000044
【０１１５】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル
）ベンゼン（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物１２を淡黄色固体として１１
％（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ  ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）
，７．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ）
，７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ）
，４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）
。
【０１１６】
２−（（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル）スルホニル）メチル）ベンゾニトリル（１３）
【化１９】
2019524739.tif 000045
【０１１７】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル
）ベンゾニトリル（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物１３を白色固体として
収率１０％（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ  ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）
，７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．
２７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０１１８】
２−（（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル（１４）
【化２０】
2019524739.tif 000046
【０１１９】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル
）ベンゾニトリル（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物１４を白色固体として
８％（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）
，７．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ）
，７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）
，４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）
。
【０１２０】
３−（（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル（１５）
【化２１】
2019524739.tif 000047
【０１２１】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル
）ベンゾニトリル（４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物１５を白色固体として
２０％（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，
ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４
（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７
．６，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２４（
ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２２】
２−（（３−メトキシベンジル）スルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６）
【化２２】
2019524739.tif 000048
【０１２３】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル
）−３−メトキシベンゼン（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物１６を白色固
体として５１％（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ
），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜６．７８（３，３Ｈ），
４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
２−（（４−メトキシベンジル）スルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１７）
【化２３】
2019524739.tif 000049
【０１２５】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル
）−４−メトキシベンゼン（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物１７を白色固
体として４５％（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ
），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．
４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
２−（（３，５−ジフルオロベンジル）スルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）
−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８）
【化２４】
2019524739.tif 000050
【０１２７】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル
）−３，５−ジフルオロベンゼン（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物１８を
白色固体として１２％（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ
，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．
８２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０１２８】
２−（（３，５−ジフルオロベンジル）スルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１９）
【化２５】
2019524739.tif 000051
【０１２９】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル
）−３，５−ジフルオロベンゼン（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物１９を
白色固体として１０％（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ
，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，
Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３０】
２−（（［［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）スルフィニル）−４−（チオ
フェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０）
【化２６】
2019524739.tif 000052
【０１３１】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル
）−１，１’−ビフェニル（５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物２０を淡黄色
固体として１２％（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．
２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４
−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，
２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
４−（４−（（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル）スルフィニル）メチル）フェニル）モルホリン  ４−オキシド（２１）
【化２７】
2019524739.tif 000053
【０１３３】
乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の１−０２（７５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および（４−
モルホリノフェニル）メタノール（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（８
８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲
気下で０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に
上昇させ、ついで溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により更に精製して、２−（（４−（ピペラジン−１−イル）ベ
ンジル）チオ）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ンを白色固体（９０％）として得た。
【０１３４】
１の一般手順に従い、２−（（４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）チオ）−４−
（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ，０．
２３ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物２１を
白色固体として８７％（９４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７，７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，
４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，
４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，４Ｈ
），２．９１−３，０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２０Ｈ１９Ｆ
３Ｎ３Ｏ３Ｓ２＋］としての計算値，４７０．１，実測値  ４７０．２。
【０１３５】
４−（４−（（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル）スルホニル）メチル）フェニル）モルホリン４−オキシド（２２）
【化２８】
2019524739.tif 000054
【０１３６】
１の一般的な手順に従い、１−０２（１１３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および（４−モ
ルホリノフェニル）メタノール（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から表題化合物２２を白
色固体として８１％（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８
．０１〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．７２〜４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９
２〜３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１４〜３．０９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：［Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋］としての計算値，４８６．１，実測値  ４８
６．２。
【０１３７】
６−（（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル）スルホニル）メチル）キノリン１−オキシド（２３）
【化２９】
2019524739.tif 000055
【０１３８】
１の手順に従い、１−０２（１５８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および６−（ブロモメチ
ル）キノリン（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）から表題化合物２３を白色固体として２
３％（６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，Ｄ
ＭＳＯ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３〜８
．４９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．３１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３
Ｓ２＋］としての計算値，４５２．０，実測値  ４５２．２。
【０１３９】
６−（（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル）スルフィニル）メチル）キノリン（２４）
【化３０】
2019524739.tif 000056
【０１４０】
１の手順に従い、１−０２（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および６−（ブロモメチル
）キノリン（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物２４を白色固形物として１０
％（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４
４−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝４
．０，４．８Ｈｚｍ  １Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ
，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚｍ  １Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＯＳ２＋］としての
計算値，４２０．０，実測値  ４２０．１。
【０１４１】
１−（２−（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル）スルフィニル）エチル）ピロリジン−２−オン（２５）
【化３１】
2019524739.tif 000057
【０１４２】
１の手順に従い、１−０２（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエ
チル）ピロリジン−２−オン（３７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物２５を淡黄
色固体として１１％（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１
．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３
８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．
０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４３】
２−（フェネチルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（２６）
【化３２】
2019524739.tif 000058
【０１４４】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル
）ベンゼン（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物２６を白色固体として８％（
６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ
３）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７
．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３
．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
２−（フェネチルスルフィニル）−４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン（２７）
【化３３】
2019524739.tif 000059
【０１４６】
１の手順に従い、１−０２（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル
）ベンゼン（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物２７を白色固体として１０％
（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ
３）δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７
．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，６Ｈ），３
．４９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１０
（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
３−（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル）スルフィニル）プロパン酸（２８）
【化３４】
2019524739.tif 000060
【０１４８】
１の手順に従い、１−０２（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン
酸（１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から表題化合物２８を白色固体として１８％の収率で
製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４０（ｂｒ，１Ｈ），８
．５７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４
６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
エチル  ３−（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル）スルホニル）プロパノアート（２９）
【化３５】
2019524739.tif 000061
【０１５０】
１の手順に従い、１−０２および３−クロロプロパン酸エチルから表題化合物２９を白
色固体として３６％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δδ  
８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（
ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）
，３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５１】
エチル  ３−（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル）スルフィニル）プロパノアート（３０）
【化３６】
2019524739.tif 000062
【０１５２】
１の手順に従い、１−０２（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパ
ン酸エチル（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から表題化合物３０を白色固体として２６％
（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），
７．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．
８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ）
，３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
）。
【０１５３】
メチル  ４−（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル）スルホニル）ブタノアート（３１）
【化３７】
2019524739.tif 000063
【０１５４】
１の手順に従い、１−０２（７６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および４−クロロブタン酸
メチル（３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から表題化合物３１（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏ
ｌ）を白色固体として２０％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３
）δ  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．
７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
メチル  ４−（（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル）スルフィニル）ブタノアート（３２）
【化３８】
2019524739.tif 000064
【０１５６】
１の手順に従い、１−０２（７６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および４−クロロブタン酸
メチル（３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から表題化合物３２（６０ｍｇ，０．１５８ｍｍ
ｏｌ）を白色固体として３８％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ
３）δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７
．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２
．５１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ
）。
【０１５７】
４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（
３３）
【化３９】
2019524739.tif 000065
【０１５８】
工程１：４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
（３３−０１）の製造：
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミ
ジン（４００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−イルボロン酸（３００ｍ
ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）（６９ｍｇ，０．０６
ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５４６ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反
応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒
を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で３回抽出した
。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により更に精製して、１１２ｍｇの４−クロロ
−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（３３−０１）を白色
固体（２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ
ｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６
２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
工程２：３３の製造：
ＤＣＭ中の３３−０１（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１５ｍｇ
，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ
および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によ
り更に精製して、２５ｍｇの４−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−６−（チオフェ
ン−２−イル）ピリミジンを白色固体（７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ
，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ
，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．
６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ９
Ｈ８ＣｌＮ２ＯＳ＋］としての計算値，２５９．０，実測値  ２５９．１。
【０１６０】
４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（
３４）
【化４０】
2019524739.tif 000066
【０１６１】
ＴＨＦ／ＮＭＰ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（
チオフェン−２−イル）ピリミジン（３３−０１）（７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶
液にＦｅ（ａｃａｃ）３（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、ついでＣＨ３ＭｇＣｌ（
３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−２０℃で滴下した。反応混合物を−２
０℃〜室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で濾液から除去した。残
渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により更に精製
して、１２ｍｇの４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリ
ミジンを淡黄色油状物（２０％）として得た。
【０１６２】
ｍＣＰＢＡ（２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の４−メチル−２−（メチルチ
オ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液
に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ
３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により更に精製して、２ｍ
ｇの４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
を白色固体（１４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ
２Ｓ２＋］としての計算値，２５５．０，実測値  ２５５．１。
【０１６３】
４−エチニル−２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
（３５）
【化４１】
2019524739.tif 000067
【０１６４】
工程１：４−エチニル−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）（３５−
０１）の製造
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１ｍｇ
，０．００５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＴＥＡ（１ｍＬ／１．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−
（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（３３−０１）（４０ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ）の溶液として窒素雰囲気下で加え、ついでエチニルトリメチルシラン
（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で８時間還流した。反
応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を室温で
乾燥ＤＣＭ中に溶解し、ついでＴＢＡＦ（４７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で３時間撹拌した。ついで反応混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により更に精製して、１２ｍｇの４−エチニル−２
−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジンを白色固体（３１％）とし
て得た。
【０１６５】
工程２：３５の製造：
ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の３５−０１（１２ｍｇ，０．
０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ
および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で更
に精製して、５ｍｇの４−エチニル−２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２
−イル）ピリミジンを白色固体（３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ  ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
，７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４
．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ：［Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋］としての計算値，２６５．０，実測値  ２６５
．２。
【０１６６】
２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（チオフェン
−２−イル）ピリミジン（３６）
【化４２】
2019524739.tif 000068
【０１６７】
Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の４−クロロ−２−（メチルチ
オ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（５１−０１）（３０ｍｇ，０．１３ｍ
ｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応
混合物を１００℃で２時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ
／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により更に精製して、
１６ｍｇの２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（チオフェ
ン−２−イル）ピリミジンを白色固体（４７％）として得た。
【０１６８】
ＤＣＭ中の２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（チオフ
ェン−２−イル）ピリミジン（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（３０
ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤ
ＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）
で更に精製して、５ｍｇの２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジンを白色固体（２８％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．
２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ２
Ｓ２＋］としての計算値，３０７．０，実測値  ３０７．２。
【０１６９】
２−（メチルスルホニル）−４，６−ジ（チオフェン−２−イル）ピリミジン（３７）
【化４３】
2019524739.tif 000069
【０１７０】
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミ
ジン（３００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−イルボロン酸（８００ｍ
ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を
、ついでＮａ２ＣＯ３（６５５ｍｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応
混合物を１５０℃で２時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで
濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）で更に精製して、１１０ｍｇの２−（メチルチオ
）−４，６−ジ（チオフェン−２−イル）ピリミジンを白色固体（３０％）として得た。
【０１７１】
ｍＣＰＢＡ（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２−（メチルチオ）−４，６
−ジ（チオフェン−２−イル）ピリミジン（２７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え
、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液
で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により更に精製して、６ｍｇの２
−（メチルスルホニル）−４，６−ジ（チオフェン−２−イル）ピリミジンを白色固体（
２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）
，８．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７
．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ３＋］としての計算値，３２３．０，実測値
３２３．４。
【０１７２】
１−（２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イ
ル）ピロリジン−２−オン（３８）
【化４４】
2019524739.tif 000070
【０１７３】
乾燥ジオキサン中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）
ピリミジン（３３−０１）（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン−２−オン
（２１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にｂｉｎａｐ（バイナップ）（８ｍｇ，０．０１
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６
５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を１６０℃で８時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空下で除去し、
ついで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）
で更に精製して、１２ｍｇの１−（２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）
ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オンを黄色油状物（３３％）として得た。
【０１７４】
ｍＣＰＢＡ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の１−（２−（メチルチオ）−
６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１２ｍｇ
，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１
）により更に精製して、２ｍｇの１−（２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−
２−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オンを白色固体（１５％）として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ
，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２
０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．
７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
１−（２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３９）
【化４５】
2019524739.tif 000071
【０１７６】
３６の手順に従い、４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）
ピリミジン（３３−０１）（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン−２（１Ｈ）
−オン（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として５５％（１９ｍ
ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ  
８．７２（ｓ，１Ｈ），８，２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（
ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，
Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（
ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：［Ｃ１４Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ２＋］としての計算値，３３４．０，実測値  ３３４
．２。
【０１７７】
４−（２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イ
ル）モルホリン（４０）
【化４６】
2019524739.tif 000072
【０１７８】
５３の手順に従い、４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）
ピリミジン（３３−０１）（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５ｍｇ
，０．１７ｍｍｏｌ）から表題化合物４０を白色固体として１３％（５ｍｇ，０．０２ｍ
ｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７，５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８
３〜３．７３（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
４−アジド−２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（
４１）
【化４７】
2019524739.tif 000073
【０１８０】
ＮａＮ３（２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の４−クロロ−２−（メチルチオ
）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（３３−０１）（５０ｍｇ，０．２１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に少しずつ加え、反応混合物を９０℃で８時間還流した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で更に精製して
２１ｍｇの４−アジド−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
を白色固体（４１％）として得た。
【０１８１】
ＤＣＭ中の４−アジド−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジ
ン（２１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（３６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ
３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で更に精製して、２ｍｇの
４−アジド−２−（メチルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジンを白
色固体（１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（
ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝
１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ９Ｈ８Ｎ５Ｏ２Ｓ２＋］としての
計算値，２８２．０，実測値  ２８２．２。
【０１８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリ
ミジン−４−アミン（４２）
【化４８】
2019524739.tif 000074
【０１８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル
）ピリミジン（３３−０１）（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（
４８ｍｇ，１．０４）を滴下した。反応混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射した
。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を
合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついでシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で更に精製して、６４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−２
−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミンを淡黄色油状
物（１００％）として得た。
【０１８４】
ＤＣＭ中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）ピ
リミジン−４−アミン（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（４６ｍｇ，
０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭお
よび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により
更に精製して、２５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（チオ
フェン−２−イル）ピリミジン−４−アミンを白色固体（４０％）として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４６（ｄｄ，１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２
Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３ＯＳ２＋］としての計算値，２７８．
０，実測値  ２６８．１。
【０１８５】
４−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（４３）
【化４９】
2019524739.tif 000075
【０１８６】
工程１：２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（
４３−０１）の製造：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアー
ト（２ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびメチル  カルバミドイミドチオアート（４ｇ，２１
．３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を滴下した。反
応混合物を９０℃で２時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、ついで溶媒
を真空中で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ＝２．０に酸性化し
、ついでＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、ＤＣＭ／ＰＥでの再結晶により更に精製して、１．８ｇの２−（メチルチオ）−
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールを白色固体（４３−０１）（８．５
ｍｍｏｌ，７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ６．５
９（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
工程２：２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルトリ
フルオロメタンスルホナート（４３−０２）の製造：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−メルカプト−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−
オール（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ
）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を０
℃で滴下した。室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ（５０ｍＬ／５０ｍｌ）で
３回抽出し、ブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで真空
中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の生成
物２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルトリフルオロ
メタンスルホナート（０．２６ｍｍｏｌ，収率５５％）を淡黄色油状物として得た。
【０１８８】
工程３：４−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン（４３−０３）の製造：
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および
２−フルオロフェニルボロン酸（１８ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、ついでＮａ２ＣＯ３（２Ｎ，１ｍＬ）を
窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃で５時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（２０
ｍＬ／２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）＝３０／１により更に精
製して、３０ｍｇの４−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジンを淡黄色固体（０．１１ｍｍｏｌ，７６％）として得た。
【０１８９】
工程４：４−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン（４３）の製造：
ＤＣＭ中の４−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（４８ｍｇ，０
．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよ
び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で更に精
製して、１２ｍｇの４２−（メチルスルホニル）−４−フェニル−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジンを淡黄色固体（０．０４ｍｍｏｌ，３５．８％）として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３（ｓ
，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２
５−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ
１２Ｈ９Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋］としての計算値，３２１．０，実測値  ３２１．４。
【０１９０】
４−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（４４）
【化５０】
2019524739.tif 000076
【０１９１】
６０の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ
フェニルボロン酸（２０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物４４（７ｍｇ，０．
０２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として１５％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６
−８．００（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，
１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１２Ｈ９Ｆ４Ｎ２Ｏ
２Ｓ＋］としての計算値，３２１．０，実測値  ３２１．４。
【０１９２】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（４５）
【化５１】
2019524739.tif 000077
【０１９３】
６０の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ
フェニルボロン酸（２０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物４５（７ｍｇ，０．
０２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として１５％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：［Ｃ１２Ｈ９Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋］としての計算値，３２１．０，実測値  ３２１．４
。
【０１９４】
２−（メチルスルホニル）−４−（ｏ−トリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン（４６）
【化５２】
2019524739.tif 000078
【０１９５】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびｏ−トリルボ
ロン酸（２０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物４６（２ｍｇ，０．００６ｍｍ
ｏｌ）を淡黄色固体として４％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３−ｄ６）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６
−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２ＨＨ），３．４６（ｓ，３Ｈ），
２．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋
］としての計算値，３１７．０，実測値  ３１７．４。
【０１９６】
２−（メチルスルホニル）−４−（ｍ−トリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン（４７）
【化５３】
2019524739.tif 000079
【０１９７】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびｍ−トリルボ
ロン酸（２０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物４７（２ｍｇ，０．００６ｍｍ
ｏｌ）を淡黄色固体として４％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３−ｄ６）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０３
（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．６８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ
，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋］としての計
算値，３１７．０，実測値  ３１７．４。
【０１９８】
２−（メチルスルホニル）−４−（ｐ−トリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン（４８）
【化５４】
2019524739.tif 000080
【０１９９】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルボ
ロン酸（２０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物４８（２ｍｇ，０．００６ｍｍ
ｏｌ）を淡黄色固体として４％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３−ｄ６）：δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７
．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋］としての計算値，３１
７．０，実測値  ３１７．４。
【０２００】
４−（４−エチニルフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（４９）
【化５５】
2019524739.tif 000081
【０２０１】
工程１：４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（
４９−０１）の製造：
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−４−オール（４３−０１）（１．４ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で３
時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を真空中で除去した。残渣をＤＣ
Ｍおよび氷Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、１．３８ｇの４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジンを淡黄色油状物（９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：［Ｃ６Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ２Ｓ＋］としての計算値，２２９．０，実測値  ２２９．０。
【０２０２】
工程２：４−（４−ブロモフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（４９−０２）の製造：
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の４９−０１（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）
および（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１９５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ
（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ついでＮａ２ＣＯ３（１８６ｍｇ，
１．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃で５時間還流した。反
応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭお
よびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）＝５０／１により更に精製して
、１７６ｍｇの４−（４−ブロモフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８
．００−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ
），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
工程３：２−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）−６−（４−（（トリメチ
ルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン（４９−０３）の製造：
乾燥ＴＥＡ中の４９−０２（１７６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３
）２Ｃｌ２（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およ
びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物
を５分間撹拌し、ついでエチニルトリメチルシラン（１１０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を
滴下した。ついで反応混合物を８０℃で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、セ
ライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、ついで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで
３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で更に精製して、１２０ｍｇの２−
（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）−６（４−（（トリメチルシリル）エチニ
ル）フェニル）ピリミジンを白色固体（６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ
，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９
−７．６２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０２０４】
工程４：４−（４−エチニルフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフル
オロメチル）ピリミジンの製造：
Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の４９−０３（１２０ｍｇ，
０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１
０／１）により更に精製して、３５ｍｇの４−（４−エチニルフェニル）−２−（メチル
チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを無色油状物（３６％）として得た。
【０２０５】
オキソン（２２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の水溶液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−（
４−エチニルフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した
。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により更に精製して、１０ｍｇの４−（４−エチニ
ルフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを淡
黄色固体（６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
３−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）フェノール（５０）
【化５６】
2019524739.tif 000082
【０２０７】
４３の手順に従い、４３−０２（２１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および（３−ヒドロ
キシフェニル）ボロン酸（１６ｍｇ，０．０５８）から表題化合物５０（３ｍｇ，０．０
０６ｍｍｏｌ）を白色固体として８％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１
３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ
）：３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
４−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（５１）
【化５７】
2019524739.tif 000083
【０２０９】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ
フェニルボロン酸（２２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物５１（２０ｍｇ，０
．０６ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として４２％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋］としての計算値，３３３．０，実測値  ３３
３．４。
【０２１０】
４−（２−メトキシフェニル）−３−メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル
）ピリミジン（５２）
【化５８】
2019524739.tif 000084
【０２１１】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ
フェニルボロン酸（２２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物（８ｍｇ，０．０２
ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として１７％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋］としての計算値，３３３．０，実測値  ３３３．４
。
【０２１２】
４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（５３）および４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニ
ル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４）
【化５９】
2019524739.tif 000085
【０２１３】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ
フェニルボロン酸（２２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物５３（１１ｍｇ，０
．０３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２３％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋］としての計算値，３３３．０，実測値  ３３
３．４。
【０２１４】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ
フェニルボロン酸（２２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物５４（１１ｍｇ，０
．０３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２３％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋］としての計算値，３１７．０，実測値  ３１
７．４。
【０２１５】
２−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ベンゾニトリル（５５）
【化６０】
2019524739.tif 000086
【０２１６】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および２−シアノフ
ェニルボロン酸（２１．４ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物５５（１４ｍｇ，
０．０４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２９％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２＋］としての計算値，３２８．０，実測値  ３２
８．４。
【０２１７】
３−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ベンゾニトリル（５６）
【化６１】
2019524739.tif 000087
【０２１８】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および３−シアノフ
ェニルボロン酸（２１．４ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物５６（１８ｍｇ，
０．０６ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として３８％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１
Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０（
ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２＋］としての
計算値，３２８．０，実測値  ３２８．４。
【０２１９】
４−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）
ベンゾニトリル（５７）
【化６２】
2019524739.tif 000088
【０２２０】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および４−シアノフ
ェニルボロン酸（２１．４ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物（１８ｍｇ，０．
０６ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として４０％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．３６−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
，７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
メチル  ２−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ベンゾアート（５８）およびメチル  ２−（２−（メチルスルフィニル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ベンゾアート（５９）
【化６３】
2019524739.tif 000089
【０２２２】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および２−（メトキ
シカルボニル）フェニルボロン酸（２６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物５８
（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２５％の収率で製造した。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．
９７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４２
（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋］として
の計算値，３６１．０，実測値  ３６１．４。
【０２２３】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および２−（メトキ
シカルボニル）フェニルボロン酸（２６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物５９
（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として７％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８２
（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ
，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋］としての計
算値，３４５．０，実測値  ３４５．４。
【０２２４】
メチル  ３−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ベンゾアート（６０）
【化６４】
2019524739.tif 000090
【０２２５】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ
カルボニル）フェニルボロン酸（２６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物６０（
１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２６％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７
９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．４
，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋］としての計算値，３６１．０，実測値
３６１．４。
【０２２６】
メチル  ４−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ベンゾアート（６１）およびメチル  ４−（２−（メチルスルフィニル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ベンゾアート（６２）
【化６５】
2019524739.tif 000091
【０２２７】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ
カルボニル）フェニルボロン酸（２６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物６１（
７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として１３％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．３１−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．２３
−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ
，３Ｈ）。
【０２２８】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ
カルボニル）フェニルボロン酸（２６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物６２（
７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として１７％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋］としての計算値，３４５．０，実測
値  ３４５．４。
【０２２９】
２−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）安息香酸（６３）
【化６６】
2019524739.tif 000092
【０２３０】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル  ２−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−４−イル）ベンゾアート（１００ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）に４Ｎ  Ｎ
ａＯＨ（水溶液、１ｍＬ）を滴下した。ついで反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒
を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製して、９５ｍｇの２−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−４−イル）安息香酸を白色固体として得た。
【０２３１】
ＤＣＭ中の２−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−
イル）安息香酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１０ｍｇ，０．０
４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび飽
和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により更に精
製して、３ｍｇの２−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−４−イル）安息香酸を淡黄色固体（０．００６ｍｍｏｌ，２７％）として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ
１０Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋］としての計算値，３４７．０，実測値  ３４７．４。
【０２３２】
４−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）安息香酸（６４）および４−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−４−イル）安息香酸（６５）
【化６７】
2019524739.tif 000093
【０２３３】
６３の手順に従い、４−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）安息香酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）から表題化合物６４（５ｍｇ，
０．０１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として３２％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：［Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋］としての計算値，３４７．０，実測値  ３４
７．４。
【０２３４】
６３の手順に従い、４−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）安息香酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）から表題化合物６５（３ｍｇ，
０．００６ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２０％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．２９−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．
２３（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
３−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ベンズアミド（６６）
【化６８】
2019524739.tif 000094
【０２３６】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および（３−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（４０ｍｇ，０．１４
６ｍｍｏｌ）から表題化合物（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として１４％の
収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．９５（ｓ
，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（
ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ０，７．６４（ｓ，１Ｈ０，３．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
Ｎ−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）ベンズアミド（６７）
【化６９】
2019524739.tif 000095
【０２３８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−４−イル）安息香酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＮＨ２・ＨＣ
ｌ（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回
抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、１０ｍｇのＮ−メチル−２−（２
−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（
８９％）を白色固体として得た。
【０２３９】
ＤＣＭ中のＮ−メチル−２−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−４−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（
１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物
をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／
１）により更に精製して、８ｍｇの２−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−４−イル）安息香酸を淡黄色固体（０．０２ｍｍｏｌ，７０％）
として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋］としての
計算値，３６０．１，実測値  ３６０．４。
【０２４０】
Ｎ−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）ベンズアミド（６８）の合成
【化７０】
2019524739.tif 000096
【０２４１】
６７の手順に従い、４−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）安息香酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌか
ら表題化合物６８（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として６２％の収率で製造
した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．
４８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：［Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋］としての計算値，３６０．１，実測値  ３６０．
４。
【０２４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−４−イル）ベンズアミド（６９）
【化７１】
2019524739.tif 000097
【０２４３】
６７の手順に従い、３−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）安息香酸（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンから表題
化合物６９（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として８％の収率で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．
５３（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６
（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：［Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋］としての計算値，３７４．０，実測値  ３７４
．５。
【０２４４】
１−（３−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０）
【化７２】
2019524739.tif 000098
【０２４５】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および１−（３−（
４，４，５，５）−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物７０（
１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２１％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３
７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７
．４８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ
，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
：［Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋］としての計算値，４１０．１，実測値  ４１０．５
。
【０２４６】
２−（メチルスルホニル）−４−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニ
ル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７１）および２−（メチルスルフィニル
）−４−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（７２）
【化７３】
2019524739.tif 000099
【０２４７】
工程１：３−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）フェノール（７１−０１）の製造：
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および（３−ヒドロキシ
フェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ
２（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ついでＮａ２ＣＯ３（２８０ｍｇ，２．６２ｍｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で５時間還流した。反応混合物を
室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏ
で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）により更に精製して、１０４ｍ
ｇの３−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フ
ェノール（７１−０１）を白色固体（４１％）として得た。
【０２４８】
工程２：２−（メチルスルホニル）−４−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ
）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９）および２−（メチルスル
フィニル）−４−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（９０）の製造：
Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の７１−０１（１０
４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロプ−１−イン（５２ｍｇ，０．４４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
およびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により更に
精製して、１０５ｍｇの２−（メチルチオ）−４−（３−（プロパ−２−イン−１−イル
オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを白色固体（９０％）とし
て得た。
【０２４９】
オキソン（１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の水溶液をＭｅＯＨ中の２−（メチルチオ）−４
−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル
）ピリミジン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で８
時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回
抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）により更に精製して、２２ｍｇの２−（
メチルスルホニル）−４−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７１）を無色油状物として、そして６ｍｇの２−
（メチルスルフィニル）−４−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）
−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを無色油状物（７２）として得た。７１の１Ｈ
ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．８３（
ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２
．５７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１５Ｈ１２Ｆ
３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋］としての計算値，３４１．１，実測値  ３４１．０。７２の１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５〜７．８０（ｍ，２
Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５７
（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ２
Ｏ３Ｓ＋］としての計算値，３５７．１，実測値  ３５７．０。
【０２５０】
２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン（７３）および２−（メチルスルフィニル）−４−（３−フェノキシフ
ェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４）
【化７４】
2019524739.tif 000100
【０２５１】
工程１：２−（メチルチオ）−４−（３−フェノキシフェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジンの製造：
ＤＭＥ（２ｍＬ）中４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（３−フェノキシフェニル）ボロン酸（４１
ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）および
１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３９ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１００
℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を
分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡ
ｃ／ＰＥ＝１：３０）により精製して、生成物を白色固体（１０ｍｇ，２１％）として得
た。質量分析（ｍ／ｚ）：３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程２：２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン（７３）および２−（メチルスルフィニル）−４−（３−フェ
ノキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４）の製造：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４−（３−フェノキシフェニル）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（２
ｍＬ）中のオキソン（５１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を室温で３
時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：
２）により精製して、７３を白色固体（３ｍｇ）として、そして７４を白色固体（４ｍｇ
）として得た。７３に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１
３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１
Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
，７．１８（ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。７４に
関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．
９７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ
＝０．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ
，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン（７５）
【化７５】
2019524739.tif 000101
【０２５４】
工程１：４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジンの製造：
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−４−イル）フェノール（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２Ｃ
Ｏ３（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、臭化ベンジ
ル（２７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。有機溶媒を蒸発さ
せた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、Ｅｔ
ＯＡｃ／ＰＥ＝１：２５で溶出）で精製して、生成物を白色固体（１０ｍｇ，２６％）と
して得た。質量分析（ｍ／ｚ）：３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程２：４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（９３）の製造：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）
−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−
ＣＰＢＡ（１４ｍｇ，０．０９）を室温で加えた。ついで混合物を室温で３時間撹拌した
。溶媒を除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により精
製して、７５を白色固体（３ｍｇ，２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３４（ｍ，７Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．４
６（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
２−（メチルスルホニル）−４−（ナフタレン−１−イル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（７６）および２−（メチルスルフィニル）−４−（ナフタレン−１−イ
ル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７７）
【化７６】
2019524739.tif 000102
【０２５７】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびナフタレン−
１−イルボロン酸（２５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物７６（２ｍｇ，０．
００３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として２％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
，８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３
（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），３．４８
（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋］として
の計算値，３５３．１，実測値  ３３７．４。
【０２５８】
４３の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびナフタレン−
１−イルボロン酸（２５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物７７（８ｍｇ，０．
０１２ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として７％の収率で製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：［Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ２ＯＳ＋］としての計算値，３３７．０，実測値  ３３７．
４。
【０２５９】
４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルスルフィニル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（７８）および４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−
２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７９）
【化７７】
2019524739.tif 000103
【０２６０】
工程１：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（７８−０１）の製造：
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１１２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（２−
メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．４９
ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：４０で溶出）で精製して、生成物を白色固体（１０ｍ
ｇ，１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５７（
ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
１０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３０２．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０２６１】
工程２：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルスルフィニル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７９）および４−（２−メトキシピリジン−３−
イル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７８）の
製造：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）
−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−
ＣＰＢＡ（１６ｍｇ，室温で０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ついで混合物を室温で
３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１
：２）により精製して、７９を白色固体（３ｍｇ）として、そして７８を白色固体（４ｍ
ｇ）として得た。７９に関して、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．
８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ
，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），
４．１５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３１８．４［Ｍ＋
Ｈ］＋。７８に関して、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７８（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２
．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１
６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。  Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０２６２】
３−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１）および３−（２−（メチルスルホニル）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン）−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０）
【化７８】
2019524739.tif 000104
【０２６３】
工程１：３−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０−０１）の製造：
１０／３（ｖ：ｖ）のＨＢｒ／ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の４−（２−メトキシピリジ
ン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５０ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に２時間加熱した。ついで溶媒を除去し、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整した。ついで固体を沈殿させ、濾過して、生成物を
白色固体（４２ｍｇ，９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ  １２．４６（ｂｒ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２
．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５
２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ
）：２８８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程２：３−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１）および３−（２−（メチルスルホニル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（
８０）：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液
にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のオキソン（６４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合
物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分
離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ
／ＰＥ＝３：２）により精製して、８１を白色固体（３ｍｇ）として、そして８０を白色
固体として得た（３ｍｇ）。８１に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤ３ＯＤ）
：δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。８
０に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），
９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３
Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
４−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）モルホリン（８２）
【化７９】
2019524739.tif 000105
【０２６６】
３６の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（
１３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から表題化合物８２を白色固体として５５％（５ｍｇ，０
．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）
：δ  ６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）
。
【０２６７】
２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン（８３）
【化８０】
2019524739.tif 000106
【０２６８】
３６の手順に従い、４３−０２（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾ
ール（１０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）
を淡黄色固体として１０％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
−ｄ６）：δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ
），７．９１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４
５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（８４）
【化８１】
2019524739.tif 000107
【０２７０】
工程１：２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン（８４−０１）の製造
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）
ピリミジン（９４．９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（８７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｐｈ
３）４（２４．１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｍｌ）の溶液を窒素
下で１０５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出
した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取Ｔ
ＬＣにより精製して、生成物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：
２６０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程２：２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（トリ
フルオロメチル）−ピリミジンの製造
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ
（２ｍｌ）中のオキソン（１０８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を室
温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して
、生成物（５．１ｍｇ，４５．１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７
．１６（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。質量分
析（ｍ／ｚ）：２９２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（メ
チルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８５）および４−（１−（
３，４）−（ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（メチルスルフ
ィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８６）
【化８２】
2019524739.tif 000108
【０２７３】
工程１：４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−
２−（メチルチオ）−６−（トリ−フルオロメチル）ピリミジン（８５−０１）の製造
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ
Ｈ（１４．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。ついで混合物
に４−（ブロモメチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（４２．６ｍｇ，０．１８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ついで反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１
５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生
成物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（４３．０ｍｇ）を白色の固体として得た。質
量分析（ｍ／ｚ）：４１０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程２：４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−
２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８５）および４−
（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（メチルス
ルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８６）の製造
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４０ｍｇ
，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（３ｍｌ）中のオキソン（２９３．４ｍｇ，０．
４７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ
（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、８５（１５ｍｇ，２３．２５％）を白色固
体として、そして８６（５．０ｍｇ，１２．０７％）を白色固体として得た。８５：１Ｈ
−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１５
（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．
３７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ
），３．４５（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４４２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。８６：１
Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０
７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３
−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ
，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４２６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（８７）および２−（メチルスルフィニル）−４−（１Ｈ−ピロール
−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８８）
【化８３】
2019524739.tif 000109
【０２７６】
工程１：２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン（８７−０１）の製造：
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル
）ピリミジン（２２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−
ピロール−３−イル）ボロン酸（２６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８
ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）の溶
液を窒素下で１００℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ
）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝
１：５０〜１：１０で溶出）で精製して、生成物を白色固体（１９０ｍｇ，７３％）とし
て得た。質量分析（ｍ／ｚ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程２：２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（８７）および２−（メチルスルフィニル）−４−（１Ｈ−
ピロール−３−イル））−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８８）：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（３
ｍＬ）中のオキソン（３５６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を室温で３
時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：
２）により精製して、８７を白色固体（１２ｍｇ，１３％）として、そして８８を白色固
体（１５ｍｇ，１７％）として得た。８７に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ  ８．８０−８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７
．７５（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ
），３．４２（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。８８に関し
て、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３９−９．３６（ｍ，１Ｈ）
，７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，
１Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）
：２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
４−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルス
ルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９）および４−（１−（３−メ
トキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルスルフィニル）−６−（
トリフルオロメチル）ピリミジン（９０）
【化８４】
2019524739.tif 000110
【０２７９】
工程１：４−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（
メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造：
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ
（５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。ついで混合物に１−（
ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で
５時間撹拌した。ついで反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（
ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：７）により精製して、生成物（３６ｍｇ，８２％）を白色固体と
して得た。質量分析（ｍ／ｚ）：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程２：４−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（
メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９）および４−（１−
（３−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルス
ルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９０）の製造：
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の４−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−
３−イル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４０ｍｇ，
０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のオキソン（２０３ｍｇ，０．３３
ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（２
０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗
生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３：２）により精製して、８９を白色固体（１
４ｍｇ，３１％）として、そして９０を白色固体（１１ｍｇ，２４％）として得た。８９
に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７
．６８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２
．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／
ｚ）：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。９０に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ
３）：δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７５（
ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２
．９９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルス
ルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９１）および４−（１−（４−メ
トキシベンジル）−１Ｈ−ピロール）−３−イル）−２−（メチルスルフィニル）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（９２）
【化８５】
2019524739.tif 000111
【０２８２】
８９の手順に従い、８７−０１（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメ
チル）−４−メトキシベンゼン（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物９１（５
ｍｇ，収率１１％）および９２（５ｍｇ，収率１１％）を２つの白色固体として製造した
。９１：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７４−７．７１（ｍ，１
Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８５（
ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，
３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。９２：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７
．５７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ
），６．７６−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
２．９８（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
４−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルスル
ホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９３）および４−（１−（３−クロ
ロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルスルフィニル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（９４）
【化８６】
2019524739.tif 000112
【０２８４】
８９の手順に従い、８７−０１（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメ
チル）−３−クロロベンゼン（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物９３（５ｍ
ｇ，収率１１％）および９４（５ｍｇ，収率１１％）を２つの白色固体として製造した。
９３：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７４−７．７３（ｍ，１Ｈ
），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），
７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２
Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。９４：１
Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．
６０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６
−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２
．９９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルスル
ホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９５）および４−（１−（４−クロ
ロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（メチルスルフィニル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（９６）
【化８７】
2019524739.tif 000113
【０２８６】
８９の手順に従い、８７−０１（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメ
チル）−４−クロロベンゼン（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物９５（５ｍ
ｇ，収率１１％）および９６（５ｍｇ，収率１１％）を２つの白色固体として製造した。
９５：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ
），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１
Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４１６．４
［Ｍ＋Ｈ］＋。９６：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５−７．
７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７
．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６
．７３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ
）：４００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
３−（（３−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（９７）および３−（
（３−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（９８）
【化８８】
2019524739.tif 000114
【０２８８】
８９の手順に従い、８７−０１（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメ
チル）ベンゾニトリル（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物９７（５ｍｇ，収
率１１％）および９８（５ｍｇ，収率１１％）を２つの白色固体として製造した。９７：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７
．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），
６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。質量
分析（ｍ／ｚ）：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。９８：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：δ  ７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．
５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８２（
ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，
３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９）
【化８９】
2019524739.tif 000115
【０２９０】
工程１：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（９９−０１）の製造：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（４９−０１）（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）および（６
−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（
ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ついでＮａ２ＣＯ３（９３０ｍｇ，
８．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃で５時間還流した。反応
混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、残渣をＤ
ＣＭおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）＝３０／１により更に精
製して、９１７ｍｇの４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−
６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを無色油（７０％）として得た。質量分析（ｍ／
ｚ）：３０２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９−０２）の製造：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルチ
オ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９９−０１）（９１７ｍｇ，３．０５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に３ｍＬのＨＢｒ（ａｑ（水溶液））を滴下した。反応混合物を１２０℃
で３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝６．０に
アルカリ性化した。ついでＥｔＯＨを真空中の蒸発により混合物から除去し、ついで混合
物を濾過した。固体部分を乾燥させて、８７０ｍｇの５−（２−（メチルチオ）−６−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体（
９８％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：２８８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３：５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９）の製造：
オキソン（５当量）の水溶液をＭｅＯＨ中の５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９−０２）（１
００ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した
。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で更に精製して、７０ｍｇの５−（２−（メチルスル
ホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−
オン（９９）を白色固体として６３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８
２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）−１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００）および
５−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）−１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１）
【化９０】
2019524739.tif 000116
【０２９４】
ＮａＨ（６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の９９−０２（６７ｍｇ，０．２３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に０℃、窒素雰囲気下、少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹
拌し、ついで３−ブロモプロパ−１−イン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加
えた。ついで全反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（
１５ｍＬ／１５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で更に精製
して、５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）
−１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体（４４ｍ
ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を６０％の収率で得た。
【０２９５】
ＭｅＯＨ中の５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４
−イル）−１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン（４０ｍ
ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にオキソン（５５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の水溶液を
滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで
残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で更に
精製して、５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）−１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００
）を６５％（２８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の収率で、そして５−（２−（メチルスルフ
ィニル）−６）−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（プロパ−２−
イン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１）を１２％（５ｍｇ，０．０１ｍ
ｍｏｌ）の収率で、２つの白色固体として得た。１００：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
４．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝２
．８Ｈｚ，１Ｈ）。１０１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｄ
，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７
９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９６】
１−（２−アジドエチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２）
【化９１】
2019524739.tif 000117
【０２９７】
工程１：１−（２−ブロモエチル）−５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２−０１）の製造：
ＮａＨ（１７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の９９−０２（１００ｍｇ，０．３
５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下、少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０
分間撹拌し、ついで１，２−ジブロモエタン（３２７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を少しず
つ加えた。ついで全反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２
Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で更に
精製して−（２−ブロモエチル）−５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色油状物（４５ｍｇ，０
．１１ｍｍｏｌ）として３２％の収率で得た。
【０２９８】
工程２：１−（２−アジドエチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２）の製造
５９の手順に従い、１０２−０１（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６６
ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から表題化合物１０２（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体
として４０％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．８９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ）。
【０２９９】
１−ベンジル−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３）
【化９２】
2019524739.tif 000118
【０３００】
工程１：１−ベンジル−５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）
の溶液に０℃でＮａＨ（８．４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、ついで３０分間撹拌し
た。ついで混合物に臭化ベンジル（６６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間
撹拌した。ついで反応混合物を水中に注ぎ入れ、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、
そして有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１
で溶出）で精製して、生成物（７４ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。質量分析（ｍ
／ｚ）：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程２：１−ベンジル−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３）の製造
ＤＣＭ中の１−ベンジル−５−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶
液にｍ−ＣＰＢＡ（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ついで混合物を室温
で３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｐ
Ｅ＝１：２）により精製して、１０３を白色固体として得た（４．０ｍｇ，３６％）。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４１
−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ
），３．３９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
１−（２−クロロベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０４）
【化９３】
2019524739.tif 000119
【０３０３】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−２−クロロベンゼン（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物１０４（
５ｍｇ，１８％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７
．２２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），
３．４２（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
１−（３−クロロベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０５）
【化９４】
2019524739.tif 000120
【０３０５】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−３−クロロベンゼン（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（５ｍｇ
，１８％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
８．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８
（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．３
８（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
１−（４−クロロベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０６）
【化９５】
2019524739.tif 000121
【０３０７】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−４−クロロベンゼン（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物１０６（
６ｍｇ，２１％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ
，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。質量分析（
ｍ／ｚ）：４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
１−（３−ブロモベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０７）
【化９６】
2019524739.tif 000122
【０３０９】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−３−ブロモベンゼン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（５ｍｇ
，１５％）を白色固体として製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｊ＝
１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．
２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ
，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４８７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
１−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０８）
【化９７】
2019524739.tif 000123
【０３１１】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および（３−（ブロ
モメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２４ｍｇ，０．０８ｍｍ
ｏｌ）から表題化合物１０８（５ｍｇ，１８％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（
ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，
１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５
．２０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
１−（３−メトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９）
【化９８】
2019524739.tif 000124
【０３１３】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−３−メトキシベンゼン（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（４ｍ
ｇ，１４％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８
６（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．
８０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３１４】
１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０）および１−（
４−メトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１１）
【化９９】
2019524739.tif 000125
【０３１５】
１００の手順に従い、９９−０２（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および１−（クロロ
メチル）−４−メトキシベンゼン（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から表題化合物１１０
（５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）および１１１（３ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を２つの
白色固体として１１％および７％の収率で製造した。１１０に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（
４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。質
量分析（ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１１１に関して、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００
Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ
＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１
Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４２４．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
１−（３−エトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１２）
【化１００】
2019524739.tif 000126
【０３１７】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−３−エトキシベンゼン（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（２ｍ
ｇ）およびＴＣ００９１５６（１ｍｇ）を２つの白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７
．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．
３９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１８】
５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）−１−（３−プロポキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１３）および５−
（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−
１−（３−プロポキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１４）
【化１０１】
2019524739.tif 000127
【０３１９】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−３−プロポキシベンゼン（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物１１
３（２ｍｇ）および１１４（２ｍｇ）を２つの白色固体として製造した。１１３：１Ｈ  
ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．
００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．
３０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚｍ  ２Ｈ），３．３９（
ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋］としての計算値，４
６８．１，実測値  ４６９．６。１１４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２１Ｈ２１
Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋］としての計算値，４５２．１，実測値  ４５２．６。
【０３２０】
５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）−１−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）
−オン（１１５）
【化１０２】
2019524739.tif 000128
【０３２１】
１００の手順に従い、９９−０２（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメ
チル）−３−（プロパ−２−イン−１−（イルオキシ）ベンゼン（８０ｍｇ，０．３８ｍ
ｍｏｌ）から表題化合物（３０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として２４％の収率
で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
，７．２７〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９３〜６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝２．４，
１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２２】
５−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
１６）および５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−
オン（１１７）
【化１０３】
2019524739.tif 000129
【０３２３】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から
表題化合物１１６（３ｍｇ，９％）および１１７（２ｍｇ，６％）を２つの白色固体とし
て製造した。１１６：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３
（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（
ｍ／ｚ）：４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１１７：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ
），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．２６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４７８．４［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０３２４】
３−（（５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（１１８
）
【化１０４】
2019524739.tif 000130
【０３２５】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および３−（ブロモ
メチル）ベンゾニトリル（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（４ｍｇ，１３
％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．
７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４
３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（１１９
）
【化１０５】
2019524739.tif 000131
【０３２７】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモ
メチル）ベンゾニトリル（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（５ｍｇ，１６
％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．
７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），
３．４３（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
１−（３−エチニルベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０）および１−（
３−エチニルベンジル）−５−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２１）
【化１０６】
2019524739.tif 000132
【０３２９】
工程１：（３−エチニルフェニル）メタノール（１２０−０１）の製造：
乾燥ＴＥＡ中の（３−ブロモフェニル）メタノール（９３５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液
にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ，０
．２５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気
下で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ついでエチニルトリメチルシラン（９８０ｍｇ
，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで反応混合物を１３０℃で４時間マイクロ波照射した
。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、つ
いで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で
更に精製して、７５０ｍｇの（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノ
ールを褐色油状物（７３％）として得た。
【０３３０】
ＴＨＦ中の（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノール（５００ｍ
ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ
加えた。反応混合物を０℃〜室温で３時間撹拌した。溶媒を混合物から真空中で除去し、
残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により
更に精製して、１８４ｍｇの（３−エチニルフェニル）メタノール（１２０−０１）を褐
色油状物（５７％）として得た。
【０３３１】
工程２：１−（ブロモメチル）−３−エチニルベンゼン（１２０−０２）の製造：
ＤＣＭ中の（３−エチニルフェニル）メタノール（１８４ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の
溶液にＣＢｒ４（５５７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少しずつ加え、つい
で、５〜１０分間、撹拌した後、ＰＰｈ３（４５５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ
加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を反応混合物から真空中で除去した。
残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）で更に精製して、１４０ｍｇの１−（ブロモメチル）−３
−エチニルベンゼンを無色油状物（５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７
．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０３３２】
工程３：１−（３−エチニルベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０）およ
び１−（３−エチニルベンジル）−５−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２１）の製造：
１００の手順に従い、９９−０２（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメ
チル）−３−エチニルベンゼン（１２０−０２）（３８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から表
題化合物１２０（１７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を黄色固体として１９％の収率で製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４〜
７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５，３４（ｓ，２Ｈ）
，３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２
０Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋］としての計算値，４３４．０，実測値  ４３４．０。
【０３３３】
１００の手順に従い、９９−０２（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメ
チル）−３−エチニルベンゼン（１２０−０２）（３８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から表
題化合物１２１（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を黄色固体として１９％の収率で製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３
６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，
Ｊ＝１４．４，２１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋］としての計算値，４１
８．１，実測値  ４１８．１。
【０３３４】
１−（４−エチニルベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２２）
【化１０７】
2019524739.tif 000133
【０３３５】
工程１：（４−エチニルフェニル）メタノール（１２２−０１）の製造：
乾燥ＴＥＡ中の（４−ブロモフェニル）メタノール（９３５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液
にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ，０
．２５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気
下で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ついでエチニルトリメチルシラン（９８０ｍｇ
，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで反応混合物を１３０℃で４時間マイクロ波照射した
。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、つ
いで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で
更に精製して、６７０ｍｇの（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノ
ールを褐色油状物（６６％）として得た。
【０３３６】
ＴＨＦ中の（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノール（２５０ｍ
ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で少
しずつ加えた。反応混合物を０℃〜室温で３時間撹拌した。溶媒を混合物から真空中で除
去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）
により更に精製して、１７０ｍｇの（４−エチニルフェニル）メタノールを褐色油状物（
１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．４
９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６５（
ｓ，２Ｈ）。
【０３３７】
工程２：１−（ブロモメチル）−４−エチニルベンゼン（１２２−０２）の製造：
乾燥ＤＣＭ中の（４−エチニルフェニル）メタノール（１１０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ
）の溶液にＰＢｒ３（４５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を
０℃〜室温で３時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ついでＤＣＭ／Ｈ２Ｏで３回
抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で更に精製して、８０ｍｇの１−（ブ
ロモメチル）−４−エチニルベンゼンを無色油状物（５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６
（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０３３８】
工程３：１−（４−エチニルベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２２）の製
造
１００の手順に従い、９９−０２（１３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および１−（ブロ
モメチル）−４−エチニルベンゼン（１２２−０２）（８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物（１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を黄色固体として６４％の収率で製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ
），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０８
（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋］として
の計算値，４３４．０，実測値  ４３４．１。
【０３３９】
１−（４−アジドベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２３）
【化１０８】
2019524739.tif 000134
【０３４０】
１００の手順に従い、９９−０２（４６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および１−アジド−
４−（ブロモメチル）ベンゼン（４４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１３ｍ
ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を黄色固体として２９％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，
Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４１】
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２４）
および１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（２−（メチルスルフィニル）
−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
２５）
【化１０９】
2019524739.tif 000135
【０３４２】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題
化合物１２４（３ｍｇ，９％）および１２５（２ｍｇ，６％）を２つの白色固体として製
造した。１２４：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ
，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），
６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）
。質量分析（ｍ／ｚ）：４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１２５：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ
，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２
．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
２７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
０３（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２６）
【化１１０】
2019524739.tif 000136
【０３４４】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−２−クロロ−４−メトキシベンゼン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題
化合物１２６（５ｍｇ，１５％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝
２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２７）および
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２８）
【化１１１】
2019524739.tif 000137
【０３４６】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモ
メチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（１９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物
１２７（６ｍｇ，１５％）および１２８（４ｍｇ，１０％）を２つの白色固体として製造
した。１２７：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，
１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２
Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。質量分析
（ｍ／ｚ）：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１２８：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ  ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４
１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，
３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４５４．
３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
１−（４−メトキシ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−５−（
２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（１２９）
【化１１２】
2019524739.tif 000138
【０３４８】
工程１：４−メトキシ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド
（１２９−０１）の製造：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ，６．
６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−イン（０．９５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液
にＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ
／ＥＡ＝４／１）により更に精製して、１．２４ｇの４−メトキシ−３−（プロパ−２−
イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドを黄色油状物（１００％）として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３
Ｈ），２，５３−２．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４９】
工程２：（４−メトキシ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メタ
ノール（１２９−０２）の製造：
無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキ
シ）ベンズアルデヒド（１２９−０１）（１．２４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢ
Ｈ４（３５０ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で少しずつ加えた。ついで反
応混合物を０℃〜室温で３時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ついで溶媒を混合
物から真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わ
せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により更に精製して、１．０７ｇの（４−メトキシ−３
−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メタノールを白色固体（７５％）と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．
５１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５０】
工程３：４−（ブロモメチル）−１−メトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオ
キシ）ベンゼン（１２９−０３）の製造：
ＤＣＭ中の（４−メトキシ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メ
タノール（１２９−０２）（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＢｒ４（４３２
ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少しずつ加え、ついで、５〜１０分間、攪拌
した後、ＰＰｈ３（３４１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室
温で３時間撹拌した。溶媒を反応混合物から真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０
／１）で更に精製して、２２１ｍｇの４−（ブロモメチル）−１−メトキシ−２−（プロ
パ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ
，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ）
，６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，
２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５１】
工程４．１−（４−メトキシ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）
−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２９）の製造：
１００の手順に従い、９９−０２（７４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および４−（ブロモ
メチル）−１−メトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（１２９
−０３）（５７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物１２９（２４ｍｇ，０．０４ｍ
ｍｏｌ）を白色固体として１３％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ
＋］としての計算値，４９４．１，実測値  ４９４．３。
【０３５２】
１−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−５−（
２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（１３０）
【化１１３】
2019524739.tif 000139
【０３５３】
工程１：（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メタ
ノール（１３０−０１）の製造：
アセトン中の４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノール（７７０ｍｇ，４．
６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（９１０ｍ
ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、ついで３−ブロモプロパ−１−イン（６５０ｍｇ，５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。。反応混合物を７５℃で８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、
溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わ
せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により更に精製して、７２５ｍｇの（３−メトキシ−４
−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メタノールを黄色油状物（１８２％
）として得た。
【０３５４】
工程２：４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−１−（プロパ−２−イン−１−イルオ
キシ）ベンゼン（１３０−０２）の製造：
ＤＣＭ中の（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メ
タノール（１３０−０１）（４２２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＢｒ４（９１０ｍ
ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少しずつ加え、ついで、５〜１０分間、撹拌した
後、ＰＰｈ３（７２０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で
３時間撹拌した。溶媒を反応混合物から真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、
濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１
）で更に精製して、４２０ｍｇの４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−１−（プロパ−
２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（７５％）を得た。δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ
，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９４−６．９９（ｍ，３Ｈ），４．７６−４．７８（ｍ，２Ｈ）
，４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
工程３：１−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）
−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３０）の製造：
１００の手順に従い、９９−０２（６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および４−（ブロモ
メチル）−２−メトキシ−１−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（１３０
−０２）（５４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物１３０（５ｍｇ，０．０１ｍｍ
ｏｌ）を白色固体として５％の収率で製造した。δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
９７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８
７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ
−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋］としての計算値，４９４．
１，実測値  ４９４．０。
【０３５６】
１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−５−（２−（メチルスルホニル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（
１３１）
【化１１４】
2019524739.tif 000140
【０３５７】
１００の手順に従い、９９−０２（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および４−（ブロモ
メチル）−１，１’−ビフェニル（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）から表題化合物（７ｍ
ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を白色固体として４２％の収率で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ：（
４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ
ｄ，１Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７
．３４（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３６  −７．３３（ｍ，１
Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３
Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４８６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−５−（２−（メチルスルホニ
ル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１３２）
【化１１５】
2019524739.tif 000141
【０３５９】
１００の手順に従い、９９−０２（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１−（４−（
ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から表題
化合物（１８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を白色固体として３５％の収率で製造した。１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ
），７．７２−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７
５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，３Ｈ），３．
４０（ｓ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４７６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３３）
【化１１６】
2019524739.tif 000142
【０３６１】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）ナフタレン（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（５ｍｇ，１６％）
を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３
（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ
），７．５８−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７
２（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０３６２】
５−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３４）
【化１１７】
2019524739.tif 000143
【０３６３】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および２−（ブロモ
メチル）ナフタレン（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（５ｍｇ，１６％）
を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．８７−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ
）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（
１３５）
【化１１８】
2019524739.tif 000144
【０３６５】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモ
メチル）−２−メトキシピリジン（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（２ｍ
ｇ，６％）を白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８
．６９−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．
９５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２−（メチル
スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ
）−オン（１３６）
【化１１９】
2019524739.tif 000145
【０３６７】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および５−（ブロモ
メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から表題
化合物（２ｍｇ，６％）を２つの白色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，
ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４
，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．
８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６
（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：［Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋］としての計算値，４５４．１，実測値  ４５４
．５。
【０３６８】
１−（（４−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−５−
（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（１３７）および１−（（４−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジ
オキソール−５−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルフィニル）−６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３８）
【化１２０】
2019524739.tif 000146
【０３６９】
１０３の手順に従い、９９−０２（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−
５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏ
ｌ）から表題化合物１３７（５ｍｇ，１３％）および１３８（４ｍｇ，１０％）を２つの
白色固体として製造した。１３７：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８
．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７５（
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．４０
（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１３８：１Ｈ  ＮＭＲ：
（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（
ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）
，６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ
），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ
），３．０１（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３９
）
【化１２１】
2019524739.tif 000147
【０３７１】
工程１：４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリ
ミジン（１３９−０１）の製造：
３６の手順に従い、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（３００ｍｇ，
１．５５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）から表題化
合物１３９−０１を白色固体として４０％（１３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の収率で製
造した。
【０３７２】
工程２：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１３９−０２）の製造：
９９−０１の手順に従い、１３９−０１（１２５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および２−
メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ピリジン（１４０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物１３９−０２を白色固
体として８６％（１４６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の収率で製造した。
【０３７３】
工程３：５−（２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３９−０３）の製造：
９９−０２の手順に従い、１３９−０２（１４６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から表題化
合物１３９−０３を白色固体として５４％（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の収率で製造
した。
【０３７４】
工程４：１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１３９）の製造：
９９−０１の手順に従い、１３９−０３（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および４−（
ブロモメチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（３２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から表題
化合物１３９を白色固体として１４％（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の収率で製造した
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ
＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６
．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ
，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
，３．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ５Ｓ＋］
としての計算値，４６８．１，実測値  ４６８．５。
【０３７５】
５−（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）スルホニル）−６−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（１４０）
【化１２２】
2019524739.tif 000148
【０３７６】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メルカプト−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４０−０１）の製造：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メチルスル
ホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−
オン（１３０）（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＳ（２８ｍｇ，０．３８
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝５に酸性化し、ついでＤＣＭ／Ｈ２Ｏにより抽出した。有機層
を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で更に精製して、５０ｍｇの１−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）−５−（２−メルカプト）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色固体（９８％）として得た。
【０３７７】
５−（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）スルホニル）−６−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メルカプト−
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０
ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニル（１５ｍ
ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで３回抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により更に精製して、１０ｍｇの５−
（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）チオ）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１
Ｈ）−オンを白色固体（３６％）として得た。
【０３７８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）
チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキ
シベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にオキ
ソン（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹
拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で更に精製して、２ｍｇの５−（２−（（［
１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−
オンを白色固体（１６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｃ３２Ｈ２７Ｆ
３Ｎ３Ｏ５Ｓ３＋］としての計算値，６２２．２，実測値  ６２２．４。
【０３７９】
５−（２−（ブタ−３−イン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（１４１）
【化１２３】
2019524739.tif 000149
【０３８０】
１４０の手順に従い、１４０−０１（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ
ブタ−１−イン（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として１５％
（７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８５（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，
２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８１】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−（トリフルオロメチル）−２−（ビ
ニルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４２）
【化１２４】
2019524739.tif 000150
【０３８２】
１４０の手順に従い、１４０−０１（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ
−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．１８ｍｍｏｌ）から表題化合物を無色油状物とし
て６９％（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１４２：１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，
Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．
０，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１７．２
Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．
８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４８２．５４［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０３８３】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニ
ル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１４３）
【化１２５】
2019524739.tif 000151
【０３８４】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ
−２−メトキシエタン（１２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として
６８％（２１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２
．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，２Ｈ），
６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
１９（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５１４．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（３−メトキシプロピル）スルホ
ニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（１４４）
【化１２６】
2019524739.tif 000152
【０３８６】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ
−３−メトキシプロパン（１１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体と
して８０％（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝
２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ）
，６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５
．１９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）
，２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５２８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（２−（２−メトキシエトキシ）
エチル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１
Ｈ）−オン（１４５）
【化１２７】
2019524739.tif 000153
【０３８８】
１４０の手順に従い、１４０−０１（１８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ブロ
モ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（１２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）から表題化
合物を白色固体として７１％（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．
９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８
７−３．８３（ｍ，８Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ
，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（ヘプチルスルホニル）−６−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４６）
【化１２８】
2019524739.tif 000154
【０３９０】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ
−３−メトキシプロパン（１１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体と
して４６％（１３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ
＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ
），６．８４（ｄｍ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ
，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５５４．２７
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（ペンチルスルホニル）−６−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４７）
【化１２９】
2019524739.tif 000155
【０３９２】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）および１−ブロ
モペンタン（１２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として７７％（
２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：５２６．２０［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（２−（２−メトキシエトキシ）
エチル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−
２（１Ｈ）−オン（１４８）
【化１３０】
2019524739.tif 000156
【０３９４】
１４０の手順に従い、１４０−０１（１８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ブロ
モ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（１２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）から表題化
合物を淡黄色油状物として７４％（１７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の収率で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９５
−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），
３．８７−３．８３（ｍ，８Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２
０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３９５】
３−（（４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）スルホニル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１４９）
【化１３１】
2019524739.tif 000157
【０３９６】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および３−ブロ
モ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から表題化合物
を白色固体として２３％（６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１
（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９４
（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（
ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，
３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５５５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（３−オキソ−３−（ピロリジン
−１−イル）プロピル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０）
【化１３２】
2019524739.tif 000158
【０３９８】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および３−ブロ
モ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）
から表題化合物を無色シロップとして４９％（１７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の収率で
製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）
，６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ
），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，
２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
４−（（４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）スルホニル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（１５１）
【化１３３】
2019524739.tif 000159
【０４００】
１４０の手順に従い、１４０−０１（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）および４−ブロ
モ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から表題化合物を白
色固体として１５％（３ｍｇ，０．００５３ｍｍｏｌ）の収率で製造した。
【０４０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０２（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８
（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５６９．２
４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（４−オキソ−４−（ピロリジン
−１−イル）ブチル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５２）
【化１３４】
2019524739.tif 000160
【０４０３】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）および４−ブロ
モ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物を無色油状物として２８％（９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の収率で製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．
０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５
．２９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７
７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
，１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５９５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（３−オキソ−３−（ピペリジン
−１−イル）プロピル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５３）および１−（２−クロロ−４，５−ジメトキ
シベンジル）−５−（２−（（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ス
ルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）
−オン（１５４）
【化１３５】
2019524739.tif 000161
【０４０５】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および３−ブロ
モ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）
から表題化合物１５３（８ｍｇ，収率２０％）および１５４（３ｍｇ，収率７％）を２つ
の白色固体として製造した。１５３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８
．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
２３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３
．８７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ
，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，６Ｈ）。
質量分析（ｍ／ｚ）：５９５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１５４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．
４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ
，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９５（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２
（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ
，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６２９．２４［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０４０６】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（４−オキソ−４−（ピペリジン
−１−イル）ブチル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５５）
【化１３６】
2019524739.tif 000162
【０４０７】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および４−ブロ
モ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン（４１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物を白色固体として７５％（２７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の収率で製造し
た。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０１
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６
．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２
５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７３（
ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１
．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６０９．２７［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０４０８】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（４−モルホリノ−４−オキソブ
チル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２
（１Ｈ）−オン（１５６）および１−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンジル）−５
−（２−（（４−モルホリノ−４−オキソブチル）スルホニル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５７）
【化１３７】
2019524739.tif 000163
【０４０９】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ
−１−モルホリノブタン−１−オン（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から表題化合物１５
６（３ｍｇ，収率１０％）および１５７（１１ｍｇ，収率３４％）を２つの白色固体とし
て製造した。１５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（
ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），
３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６
３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），
２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量
分析（ｍ／ｚ）：６１１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１５７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，
１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，
１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８７（
ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９
−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，
２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ
）。質量分析（ｍ／ｚ）：６４５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
４−（（４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）スルホニル
）ブタンアミド（１５８）および４−（（４−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル）スルフィニル）ブタンアミド（１５９）
【化１３８】
2019524739.tif 000164
【０４１１】
１４０の手順に従い、１４０−０１（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および４−ブロ
モブタンアミド（２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から表題化合物１５８（９ｍｇ，収率３
５％）および１５９（７ｍｇ，収率２８％）を２つの白色固体として製造した。１５８：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９
８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ，１Ｈ），５．５４（
ｂｒ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），
３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．
２９−２．２１（ｍ，２Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）：５４１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１５９
：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ
，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ，１Ｈ），５．５
５（ｂｒ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，３Ｈ），５．８６（ｓ，３Ｈ
），３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１
１−２．０７（ｍ，２Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）：５２５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）
−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６０）
【化１３９】
2019524739.tif 000165
【０４１３】
工程１：４３−０１の手順に従い、エチル  ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノア
ート（４９５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびメチル  カルバミミドチオアート（１．１２ｇ，
６ｍｍｏｌ）から表題化合物１６０−０１を白色固体として８０％（４６０ｍｇ）の収率
で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，アセトン−ｄ６）δ  ６．８３（ｓ，０．６６
Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，０．５８Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２
．５２（ｓ，３Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）：１９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程２：４９−０１の手順に従い、１６０−０１（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およ
びオキシ塩化リン（４ｍｌ）から表題化合物１６０−０２を白色固体として９０％（４９
２ｍｇ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｓ
，１Ｈ），６．５９（ｓ，０．２４Ｈ），６．４４（ｓ，０．４６Ｈ），６．２９（ｓ，
０．２４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）：２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程３：９９−０１の手順に従い、１６０−０２（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から
表題化合物１６０−０３を白色固体として６６％（２０ｍｇ）の収率で製造した。質量分
析（ｍ／ｚ）：４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
工程４：４９の手順に従い、１６０−０３（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびオ
キソン（１４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から表題化合物１６０を白色固体として５０％
（１０．７ｍｇ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．
６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ
＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ
，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，０．６Ｈ），６．４８（ｓ，０．４Ｈ），５
．２９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ
）：４５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
５−（６−（フルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−
１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６１）
【化１４０】
2019524739.tif 000166
【０４１８】
工程１：４３−０１の手順に従い、エチル  ４−フルオロ−３−オキソブタノアート（
６７７ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびメチル  カルバミミドチオアート（１．７ｇ，９．
３ｍｍｏｌ）から表題化合物１６１−０１を白色固体として８６％（６９３ｍｇ）の収率
で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
工程２：４９−０１の手順に従い、１６１−０１（１８０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）お
よびオキシ塩化リン（２ｍｌ）から表題化合物１６１−０２を白色固体として７６％（１
５０ｍｇ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（
ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０４２０】
工程３：９９−０１の手順に従い、１６１−０２（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から
表題化合物１６１−０３を白色固体として１４％（１２ｍｇ）の収率で製造した。１Ｈ  
ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８
４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（
ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），２
．５（ｓ，３Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）：４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
工程４：４９の手順に従い、１６１−０３（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）およびオ
キソン（４８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）から表題化合物１６１を白色固体として３６％
（４．７ｍｇ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８
．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，
Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１７
（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）：４
３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
５−（５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
６２）
【化１４１】
2019524739.tif 000167
【０４２３】
工程１：５−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−オール（１６２−０１）の製造：ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（２１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液にＡ
ｃ２Ｏ（０．２ｍｌ）、ＦｅＣｌ３（４０ｍｇ）およびＳＯ２Ｃｌ２（１５０ｍｇ）を加
えた。ついで１１０℃で６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除
去した。残渣をＤＣＭおよび氷Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１０ｍｇの５−クロロ−２−（メチルチオ）
−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（１６２−０１）を淡黄色油状物
（４５％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：２４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
工程２：４９−０１の手順に従い、１６２−０１（４２ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）お
よびオキシ塩化リン（２ｍｌ）から表題化合物１６２−０２を白色固体として２７％（１
２ｍｇ）の収率で製造した。
【０４２５】
工程３：９９−０１の手順に従い、１６２−０２（２０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物１６２−０３を白色固体として４２％（１５ｍｇ）の収率で製造した。質量
分析（ｍ／ｚ）：２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
工程４：６７の手順に従い、１６２−０３（１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびオ
キソン（１００ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）から表題化合物１６２を白色固体として４０
％（６．４ｍｇ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  
８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。質量分
析（ｍ／ｚ）：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
５−（６−アセチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，
４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６３）
【化１４２】
2019524739.tif 000168
【０４２８】
工程１：４３−０１の手順に従い、表題化合物１６３−０１を製造した。質量分析（ｍ
／ｚ）：１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程２：４９−０１の手順に従い、１６３−０１（１９．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物１６３−０２を製造した。
【０４３０】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２中の６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボニ
ルクロリド（１６３−０２）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の６℃の
混合物にＥｔＮ３をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を
ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／
ＥＡ＝５／１）で更に精製して、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−
メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（１６３−０３）を淡黄色
油状物（３工程で１５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．１４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ
，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
工程４：乾燥ＴＨＦ中の１６３−０３（４２ｍｇ）の溶液に臭化メチルマグネシウムを
０℃、Ａｒ下でゆっくり加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４
Ｃｌでクエンチした。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで３回抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５
／１）で更に精製して、２４ｍｇの１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−
４−イル）エタノン（１６３−０４）を淡黄色油状物（７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），
２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：２０３．０［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０４３２】
工程５：９９−０１の手順に従い、１６３−０４（１９．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物１６３−０５を白色固体として４０％（１０ｍｇ）の収率で製造した。質量
分析（ｍ／ｚ）：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。工程６：６７の手順に従い、２００−０５（
１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）およびオキソン（４５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）から
表題化合物１６３を白色固体として４５％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）
，８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８
７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）
。質量分析（ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
５−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４
−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６４）
【化１４３】
2019524739.tif 000169
【０４３４】
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イ
ル）エタノン（１６３−０４）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２中のＤＡＳＴの冷却（０℃）溶液に
ゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で２３時間撹拌した。反応混合物をＮ
ａＨＣＯ３（飽和溶液）でクエンチした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで３回抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で更に精製して、５０ｍｇの４−クロロ−６−（１，１−ジ
フルオロエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１６４−０１）淡黄色油状物（４３
％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ
），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：２２５．１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程２：９９−０１の手順に従い、１６４−０１（６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）から
表題化合物１６４−０２を白色固体として４２％（５ｍｇ）の収率で製造した。質量分析
（ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
工程３：６７の手順に従い、１６４−０２（５．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）および
オキソン（２３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）から表題化合物１６４を白色固体として６０
％の収率で製造した。Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５８（ｓ，１
Ｈ），７，９７（ｄ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２
Ｈ），，３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．１
８（ｍ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）
−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
６５）
【化１４４】
2019524739.tif 000170
【０４３８】
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン（２０６ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）Ｃｌ２（７０．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ
）および１，４−ジオキサン（４ｍｌ）の混合物を８０℃、Ａｒ下で４時間加熱した。つ
いで反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。残渣をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ
／ＥＡ＝９／１）により更に精製して、２２８ｍｇの１６５−０１を淡黄色油状物（９０
％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
工程２：９９−０１の手順に従い、１６０−０２（１２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から
表題化合物１６５−０２を白色固体として７２％（１３０ｍｇ）の収率で製造した。質量
分析（ｍ／ｚ）：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
工程３：ＨＢｒを（１６５−０２）のＥｔＯＨ溶液にゆっくり加えた。混合溶液を９５
℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を
ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、（ＰＥ／ＥＡ＝１／９）による再結晶により更に精製して、９９ｍｇの３−フルオロ
−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ピリジン（１６５−０３）を淡黄色固体（８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ：（４００Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，３
Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７
．０２（ｓ，０．２Ｈ），６．８９（ｓ，０．４Ｈ），６．７５（ｓ，０．３Ｈ），２．
６０（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程４：ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）
ピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１
７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（６０ｍｇ，０．２
６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＮａＨ（１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、
ついで室温に６時間加温した。ついで反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。残渣をＥｔＯ
Ａｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で更に精製して、６０ｍｇの５−（６
−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−
ジメトキシベンジル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６５−０４）を淡
黄色油状物（７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８
．１９（ｓ，１Ｈ），７，７６（ｄｄ，２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．
８１（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，０．２Ｈ），６．４０（ｓ，０．４Ｈ），６．２５（
ｓ，０．３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
，２．５１（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程４：６７の手順に従い、１６５−０４（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびオキ
ソン（２５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から表題化合物１６５を白色固体として６６％の
収率で製造した。Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）
，７，７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，０．２Ｈ），６．６２（ｓ，０．４Ｈ），６．
５０（ｓ，０．３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，
３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−メチル−２−（（２，２，２−トリ
フルオロエチル）スルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
６６）
【化１４５】
2019524739.tif 000171
【０４４４】
工程１：４９−０１の手順に従い、６−メチルピリミジン−２，４−ジオール（５００
ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４ｍｌ）から表題化合物１６６−０１
を白色固体として８４％（５４０ｍｇ）の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：１６４
．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
工程２：９９−０１の手順に従い、１６６−０１（１６３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から
表題化合物１６６−０２を白色固体として８０％（１８８ｍｇ）の収率で製造した。１Ｈ
ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
８．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。質量分析
（ｍ／ｚ）：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
工程３：ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１６６−０２（１４６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＣＦ
３ＣＨ２ＳＨ（１．０ｇ）の混合物にＮａＨ（４９ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆ
っくり加え、ついで室温に１８時間加温した。ついで反応混合物を冷却し、氷上に注いだ
。残渣をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により更に精製して、
３８ｍｇの１６６−０３を淡黄色油状物（２０％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：３
１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
工程４：１６５−０３の手順に従い、１６６−０３（３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物１６６−０４を白色固体として製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３０３．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
工程５：１６５−０４の手順に従い、１６６−０４（０．０１３ｍｍｏｌ）から表題化
合物１６６−０５を白色固体として製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０４４９】
工程６：６７の手順に従い、１６６−０５（０．０１３ｍｍｏｌ）およびオキソン（２
０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）から表題化合物１６６を白色固体として（３工程で）３２
％の収率で製造した。Ｈ  ＮＭＲ：（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｄ，９
．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，
１Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６
．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ）。質量
分析（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）
−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６７）
および５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−
イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
６８）
【化１４６】
2019524739.tif 000172
【０４５１】
１００の手順に従い、５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および４−
（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ
）から表題化合物１６７（１２ｍｇ，収率２５％）および１６８（６ｍｇ，収率１３％）
を２つの無色油状物として製造した。１６７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（
ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８７（
ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４４０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１６８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７
．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．
１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。質
量分析（ｍ／ｚ）：４２４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）
−１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−
オン（１６９）および５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルフィニル）ピ
リミジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１７０）
【化１４７】
2019524739.tif 000173
【０４５３】
１００の手順に従い、５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および４−
（ブロモメチル）−１−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４６ｍｇ，０
．１７ｍｍｏｌ）から表題化合物１６９（１３ｍｇ，収率２５％）および１７０（１０ｍ
ｇ，収率１９％）を２つの無色油状物として製造した。１６９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２
．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ
，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。質量
分析（ｍ／ｚ）：４９０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１７０：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．００
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ
，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，
３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４７４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−
（３−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７１）
【化１４８】
2019524739.tif 000174
【０４５５】
１００の手順に従い、５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および５−
（クロロメチル）−１−フルオロ−２，３−ジメトキシベンゼン（３０ｍｇ，０．１５ｍ
ｍｏｌ）から表題化合物１７１（１２ｍｇ，収率２５％）を白色固体として製造した。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８
．００（ｄｄ，２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ
＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝５４．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），
２．５７（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（（３−メトキシベンジル）スルホニル）ピリ
ミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１７２）および５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（（３−メトキシベンジル）ス
ルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−
２（１Ｈ）−オン（１７３）
【化１４９】
2019524739.tif 000175
【０４５７】
工程１：１４０−０１の手順に従い、化合物１６０（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）
から表題化合物１７２−１を黄色油状物として製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４０６．
２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
工程２：１４０の手順に従い、１７２−１（２４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および１
−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）から表題
化合物１７２（１３ｍｇ）および１７３（１１ｍｇ，収率２５％）を２つの白色固体とし
て製造した。１７２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ
，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７４（
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ
，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．
７４（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５５８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１７３：１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７
（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５
．１８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３
Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５４２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）ピリ
ミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１７４）および５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（（３−メトキシフェニル）ス
ルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−
２（１Ｈ）−オン（１７５）
【化１５０】
2019524739.tif 000176
【０４６０】
工程１：０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メトキシベンゼンチオール（１４ｍｇ，０
．０９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、これを３
０分間撹拌し、ついで化合物１６０（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を前記混合物に加
え、更に２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチし、ＥＡにより３回抽出
し、有機層を濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（１／２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、１７４−１の無色油状物３０ｍｇを収率８９％で得た。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ
＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ
，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９
３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（
ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．
４０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５１２．２２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０４６１】
工程２：１４０の手順に従い、表題化合物１７４（１８ｍｇ，収率５６％）および１７
５（１３ｍｇ，収率４２％）を２つの白色固体として製造した。１７４：１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ
，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，
１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，
１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６
．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ
），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）
，５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ
／ｚ）：５４４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１７５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２
Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２
０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。質量
分析（ｍ／ｚ）：５２８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
４−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スルホニル）
−Ｎ−メチルブタンアミド（１７６）および４−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）ピリミジン−２−イル）スルフィニル））−Ｎ−メチルブタンアミド（１７７）
【化１５１】
2019524739.tif 000177
【０４６３】
１４０の手順に従い、１７２−１（３３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ
−Ｎ−メチルブタンアミド（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から表題化合物１７６（６ｍ
ｇ，収率１４％）および１７７（３ｍｇ，収率７％）を２つの白色固体として製造した。
１７６：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７
．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ
），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．６５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２
Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ
），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５３７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
。１７７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），
６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，
Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７
（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ
，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０
５（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５２１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
３−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スルホニル）
−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（１７８）および３−（（４−（ジフルオロ
メチル）−６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）ピリミジン−２）−イル）スルフィニル）−Ｎ−メチルプロパン−
１−スルホンアミド（１７９）
【化１５２】
2019524739.tif 000178
【０４６５】
１４０の手順に従い、１７２−１（３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および３−クロロ
−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から表題化
合物１７８（７ｍｇ，収率１６％）および１７９（４ｍｇ，収率１０％）を２つの白色固
体として製造した。１７８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｄ
，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８
３（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５
７３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１７９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６
３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３
．８７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ
），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），
２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ
）：５５７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
５−（２−（（３−アミノフェニル）スルホニル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミ
ジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（
１８０）および５−（２−（（３−アミノフェニル）スルフィニル）−６−（ジフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（
１Ｈ）−オン（１８１）
【化１５３】
2019524739.tif 000179
【０４６７】
工程１：１７４−１の手順に従い、１６０（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および３
−アミノベンゼンチオール（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から表題化合物１８０−１（
９２ｍｇ，収率５６％）を黄色シロップとして製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，
９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７９（ｍ，２
Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。質量分析（
ｍ／ｚ）：４９７．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
工程２：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン１８０−１（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）
の溶液をＡｒで覆い、ついで乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（５４ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、添加が完了したら、混合物を６０℃で一晩撹拌し、反応混
合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製し、５
６ｍｇの１８０−２（収率５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝
５５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，
３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５９７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
工程３：６７の手順に従い、表題化合物１８０−３および１８１−１を共に無色油状物
として製造した。１８０−３：質量分析（ｍ／ｚ）：６２９．４７［Ｍ＋Ｈ］＋，１８１
−１：質量分析（ｍ／ｚ）：６１３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
工程４：化合物１８３−３（３１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ
）に溶解し、ついでＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、系全体を３０分間撹拌し、濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣにより精製し、１８０の白色固体９．０ｍｇ（収率３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），５
．１８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５２９．４５［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０４７１】
工程５：１８０の手順に従い、１８１−１（１７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）から表題
化合物１８１（４ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ，収率２４％）を製造した。１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．８
７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５４．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）。質量分
析（ｍ／ｚ）：５１３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
Ｎ−（３−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル
）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スルホ
ニル））フェニル）アセトアミド（１８２）
【化１５４】
2019524739.tif 000180
【０４７３】
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１８０−１（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液にＡｃ２Ｏ（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９ｍｇ，０．３
７ｍｍｏｌ）を順次加え、それを５時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製し、１７ｍｇ（収率８５％）の白色固体を得た。質量
分析（ｍ／ｚ）：５３９．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
工程２：６７の手順に従い、表題化合物１８２−１（６ｍｇ，収率３３％）を無色油状
物として製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）
，８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，
１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝
５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，
３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５７１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
４−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スルホニル）
−Ｎ−ヘキシルブタンアミド（１８３）および４−（（４−（ジフルオロメチル）−６−
（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
イル）ピリミジン−２−イル）スルフィニル））−Ｎ−ヘキシルブタンアミド（１８４）
【化１５５】
2019524739.tif 000181
【０４７６】
１４０の手順に従い、１７２−１（４２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−
Ｎ−ヘキシルブタンアミド（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から表題化合物１８３（３ｍ
ｇ，収率３％）および１８４（１ｍｇ，収率１％）を２つの白色固体として製造した。１
８３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．
０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．６４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
２７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，２Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２
９−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ
）：６０７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１８４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  
８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ）
，６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．６４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ
），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，２Ｈ），
２．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４８−
１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５９１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
Ｎ−（３−（（４−（ジフルオロメチル）−６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル
）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スルホ
ニル））プロピル）アセトアミド（１８５）
【化１５６】
2019524739.tif 000182
【０４７８】
１４０の手順に従い、１７２−１（２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−
ブロモプロピル）アセトアミド（２３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物１８５（
１０ｍｇ，収率２７％）を白色固体として製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）
，５．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（
ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）
：５３７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
５，５’−（２，２’−（プロパン−１，３−ジイルジスルホニル）ビス（６−（ジフ
ルオロメチル）ピリミジン−４，２−ジイル））ビス（１−（３，４−ジメトキシベンジ
ル））ピリジン−２（１Ｈ）−オン）（１８６）
【化１５７】
2019524739.tif 000183
【０４８０】
１４０の手順に従い、１７２−１（６９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブ
ロモプロパン（１０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）から表題化合物１８６（２６ｍｇ，収率
５９％）を白色固体として製造した。
【０４８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９７
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６
．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
６０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑｕ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），質量分析（ｍ／ｚ）：９
１５．２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８２】
化合物１８７〜２００の合成
【化１５８】
2019524739.tif 000184
【０４８３】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−フルオロ−２−（メチルスルホニル
）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０１）
【化１５９】
2019524739.tif 000185
【０４８４】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル
）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０２）
【化１６０】
2019524739.tif 000186
【０４８５】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−（フルオロメチル）−２−（メチル
スルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０３）
【化１６１】
2019524739.tif 000187
【０４８６】
化合物２０４〜２１７の合成
【化１６２】
2019524739.tif 000188
【０４８７】
化合物２１８〜２２２の合成
【化１６３】
2019524739.tif 000189
【０４８８】
化合物２２３〜２６８の合成
【化１６４】
2019524739.tif 000190
【０４８９】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−６−プロピ
オニルピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６９）
【化１６５】
2019524739.tif 000191
【０４９０】
５−（６−（１，１−ジフルオロプロピル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−
４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７０
）
【化１６６】
2019524739.tif 000192
【０４９１】
５−（６−ベンゾイル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３
，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７１）
【化１６７】
2019524739.tif 000193
【０４９２】
５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）プロピル）スルホニル）−６−（ジフルオロメ
チル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１
Ｈ）−オン（９２７２）および５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（（３−ヒドロキ
シプロピル）スルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９２７３）
【化１６８】
2019524739.tif 000194
【０４９３】
工程１：１４０の手順に従い、１７２−１（２９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）および（
（３−ブロモプロポキシ）メチル）ベンゼン（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から表題化
合物２７２を無色油状物として５５％（２５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の収率で製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．
３０（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．
０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝
５４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）
，４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１−３
．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ
，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５８６．２３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
工程２：窒素雰囲気下の無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２７２（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ
）の−７８℃の撹拌溶液にヘキサン中の１Ｍ  ＢＣｌ３溶液（３９μＬ，０．０３９ｍｍ
ｏｌ）を加え、系全体を更に２時間撹拌し続け、室温に加温し、１ｍＬのＨ２Ｏを加えて
反応をクエンチし、ついで溶媒を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  ２／１）により精製
して、７ｍｇの９２７３を淡黄色固体（５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２
．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），
６．８７−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（
ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１
８−２．１２（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４９６．２６，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
４−（３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（メチル
スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２７４）
【化１６９】
2019524739.tif 000195
【０４９６】
工程１：０℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（０．９８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）
にＤＩＡＤ（０．７４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１０分間撹拌し、つ
いでＴＨＦ（２ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキ
シラート（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を加え、０℃で更に１０分間撹拌
し、３，４−ジメトキシフェノール（０．３９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩
室温に加温し、溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ５／
１）により精製し、２７４−０１の無色油状物０．１９ｇ（収率２３％）を得た。質量分
析（ｍ／ｚ）：３３８．４８、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２７４−０１（０．３９ｇ，１．１６ｍｍｏｌ
）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、これを室温で２時間撹拌し、溶媒を濃縮し、酢酸エ
チル（５ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３を加えて酸を中和し、有機層を分離し、水層
を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０／１）により精製した。２７４−０２の
黄色油状物０．２７ｇ（収率１００％）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：２３８．２０、［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
工程３：２７４−０２（３８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、４９−０１（３０ｍｇ，０．
１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内で乾燥
ＤＭＦ（２ｍＬ）中で一緒に混合し、反応物を９０℃で２時間マイクロ波照射し、室温に
冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  １／８）により更に精製して、５４ｍｇ
の２７４−０３を無色油状物（収率９６％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４３０．
１５、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
工程４：７１の手順に従い、２７４−０３（２７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）およびオ
キソン（０．１９ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から表題化合物２７４を白色固体として５９％
の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５７（ｓ，
１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５２（ｍ，１Ｈ），６
．４７−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，１Ｈ
），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１−３
．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９
８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４６２．２０
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
−３−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（
２７５））
【化１７０】
2019524739.tif 000196
【０５０１】
工程１：２．２５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＮ−メチルチオ尿素、２．７ｇ（０．０５
ｍｏｌ）のナトリウムメチラート、１０ｍＬのＭｅＯＨおよび４．０ｇ（０．０２５ｍｏ
ｌ）のマロン酸ジエチルエステルの混合物を還流下で３時間沸騰させ、ついで３．５５ｇ
（０．０２５ｍｏｌ）を約５０℃で滴下し、混合物を５０℃で更に０．５時間撹拌した。
晶出した塩を濾別し、ついで２０ｍＬの水に溶解させた。溶液を、氷酢酸を加えることに
より中和し、ついで沈殿物を濾別し、３ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の２７５−０１を白色固
体として得た（収率６９．８％）。質量分析（ｍ／ｚ）：１７２．０３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
工程２：４９−０１の手順に従い、２７５−０１（１．２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）およ
びオキシ塩化リン（１０ｍｌ）から表題化合物２７５−０２を白色固体として６７．７％
（０．９ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：１９０．６５
、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
工程３：９９−０１の手順に従い、２７５−０２（０．９ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）から
表題化合物２７５−０３を白色固体として８５．４％（１．０６ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）
の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：２６４．３０、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
工程４：９９−０２の手順に従い、２７５−０３（１．０６ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物２７５−０４を、精製することなく白色固体として製造した（１．０６ｇ）
。質量分析（ｍ／ｚ）：２５０．２３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
工程５：９９−０１の手順に従い、２７５−０４（０．１３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）−
１および４−（ブロモメチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（０．１５ｇ，０．６４ｍ
ｍｏｌ）から表題化合物２７５を淡黄色油状物として６．６％（１５ｍｇ，０．０３５ｍ
ｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（
ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
８７（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５
．１０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３
Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４３２．３５，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（（４−ヒドロキシブチル）スルホ
ニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（２７６）
【化１７１】
2019524739.tif 000197
【０５０７】
工程１：１４０の手順に従い、１４０−１（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および（（
４−ブロモブトキシ）メチル）ベンゼン（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から表題化合物
２７６−０１を無色油状物として３３．３％（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の収率で製
造した。質量分析（ｍ／ｚ）：６１８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
工程２：２７３の手順に従い、２７６−０１（０．０１３ｍｍｏｌ）から表題化合物２
７６を白色固体として４７．５％（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の収率で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９６
−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３
Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．
０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：
５２８．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピル）スルフィニル）−６
−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７７）および５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）−
３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル
）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７８）
【化１７２】
2019524739.tif 000198
【０５１０】
１４０の手順に従い、１７２−１（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および（１−（ベン
ジルオキシ）−３−クロロプロピル）ベンゼン（４７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から表題
化合物２７７（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）および２７８（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍ
ｏｌ）を無色油状物として製造した。２７７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ，），７．６５
（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｍ
，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８
０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．５
５（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１
５（ｍ．２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．
４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：
６４６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋；２７８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８
．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），
６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），
４．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（
ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．
３８−２．２３（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６２．５３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
５−（２−（（３−クロロ−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−（ジフルオロ
メチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（
１Ｈ）−オン（２７９）
【化１７３】
2019524739.tif 000199
【０５１２】
２７３の手順に従い、２７８（１６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）から表題化合物２７９
を白色固体として１００％（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．
３７（ｍ，Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３（２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０
（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６
，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．
７５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ）
。質量分析（ｍ／ｚ）：５９０．４２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピル）スルフィニル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８０）および５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）
−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−
イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８１）
【化１７４】
2019524739.tif 000200
【０５１４】
１４０の手順に従い、１４０−１（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および（１−（ベン
ジルオキシ）−３−クロロプロピル）ベンゼン（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から表題
化合物２８０（４．８ｍｇ，０．００７２ｍｍｏｌ）および２８１（１５ｍｇ，０．０２
２ｍｍｏｌ）を白色固体として製造した。２８０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．７０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝２．４，９．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，１
０Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６
．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．
７Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１．５７Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０
．６０Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３−
３．２６（ｍ，０．７０Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，０．７０Ｈ），２．４８−２．
３１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６４．２
８，［Ｍ＋Ｈ］＋。２８１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
８０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９
２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２
Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．６９−３．６２（
ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２５（ｍ，２Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）：６８０．２８，［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−
（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（２８２）
【化１７５】
2019524739.tif 000201
【０５１６】
工程１：１４０−１の手順に従い、１６１（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）から表題
化合物２８２−０１を、精製することなく黄色シロップとして製造した。質量分析（ｍ／
ｚ）：３８８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
工程２：１４０の手順に従い、２８２−０１（０．０３７ｍｍｏｌ）および（１−（ベ
ンジルオキシ）−３−クロロプロピル）ベンゼン（１５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）から
表題化合物２８２を無色油状物として１４％（３．４ｍｇ，０．００５３ｍｍｏｌ）の収
率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），
７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（
ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，９Ｈ），６．
９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．４
２（ｓ，１Ｈ）。，５．１７−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，２Ｈ）
，４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３
．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２１
（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６４４．４５，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−
フェニルプロピルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メ
トキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ））−オン（２８３）および５−（６−（ジフルオ
ロメチル）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホ
ニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピリジン
−２（１Ｈ）−オン（２８４）
【化１７６】
2019524739.tif 000202
【０５１９】
工程１：１４０−０１の手順に従い、化合物１６７（２９２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）
から化合物２８３−０１を２８５ｍｇの黄色固体として９９％の収率で製造した。質量分
析（ｍ／ｚ）：３９４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
工程４：１４０の手順に従い、２８３−０１（１００ｍｇ，０２５ｍｍｏｌ）および１
−（（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（１０６
ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から表題化合物２８３（２５．５ｍｇ，１６．７％）および２
８４（５．１ｍｇ，３．３％）を共に黄色固体として製造した。２８３：１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０６
（ｍ，３Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ
），６．５８（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，
１Ｈ），４．５０−４．２６（ｍ．３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．１１
（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ）。質
量分析（ｍ／ｚ）：６５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。２８４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８
１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（
ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２
Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ
，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ）
，３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／
ｚ）：６６８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
５−（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスル
フィニル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−
４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８５）および５−（２−（３−
（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル）−６−（ジ
フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８６）
【化１７７】
2019524739.tif 000203
【０５２２】
１４０の手順に従い、２８３−０１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および１−（（
３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）メチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（１１２
ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から表題化合物２８５（１４．３ｍｇ，１０．３％）および２
８６（１５．０ｍｇ，８．１％）を共に黄色固体として製造した。２８５：１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７２（
ｍ，３Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５
６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４０−
３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２４（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６７０
．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。２８６：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（
ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９
−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５
６（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４
．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３
．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ
），２．３４−２．２６（ｍ．２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６８６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０５２３】
５−（６−（ジフルオロメチル）−２−（（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
スルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（２８７）
【化１７８】
2019524739.tif 000204
【０５２４】
１４０の手順に従い、２８３−０１（５９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２−（３−
クロロ−１−フェニルプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５８ｍｇ，０．２３ｍ
ｍｏｌ）から表題化合物２８７（１３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を白色固体として製造
した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７
．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５４
．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，
１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２５
（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５６０．１３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
Ｎ−（（３ｓ、５ｓ、７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−４−（（４−（ジフルオロ
メチル）−６−（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スルホニル）ブタンアミド（２８８）
【化１７９】
2019524739.tif 000205
【０５２６】
１４０の手順に従い、１７２−１（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（（３ｓ
，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−４−ブロモブタンアミド（７８ｍｇ，０．
２６ｍｍｏｌ）から表題化合物２８８（３．２ｍｇ，５．６％収率）を白色固体として製
造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７
．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ
，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，
１Ｈ），５．２７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６
５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（
ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｍ，６Ｈ）１．６３（ｍ，３Ｈ）。質量
分析（ｍ／ｚ）：６５７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
Ｎ−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−４−（（４−（１−（３，
４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−
イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）スルホニル）ブタンアミド
（２８９）  ＥＣ５０＝０．４２ｎＭ
【化１８０】
2019524739.tif 000206
【０５２８】
１４０の手順に従い、１４０−０１（４０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）およびＮ−（（
１Ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）−４−ブロモブタンアミド（３０ｍｇ，０．１
ｍｍｏｌ）から表題化合物（９ｍｇ，収率１６％）を白色固体として製造した。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ），６．８４（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２６（ｓ，
２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），
２．０４−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．２
４（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．８９，１
６６．３２，１６５．４８，１６２．０６，１５７．７６，１５７．４１，１４９．４６
，１４１．８８，１３５．８１，１３０．０２，１２７．８７，１２１．４６，１２１．
２２，１１３．１６，１１２．０８，１１１．９９，１１１．３６，５６．１５，５６．
０８，５３．１５，５２．３２，５０．９９，４１．７９，３６．３９，３５．１５，２
９．５１，２７．３５，２５．６７，２２．８３，１８．８３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ＋］としての計算値，６７５．２４５９，実測値  ６７５．
２４７９。
【０５２９】
２−（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルフィニル）−４−（チオフ
ェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２９０）および２−（３−
（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２９１）
【化１８１】
2019524739.tif 000207
【０５３０】
１４０の手順に従い、１−０２（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および（１−（ベンジ
ルオキシ）−３−クロロプロピル）ベンゼン（４７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から表題化
合物２９０（１３．５ｍｇ，収率１７．２％）および２９１（２１．２ｍｇ，収率２６．
２％）を共に白色固体として製造した。２９０：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．
２２（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，
１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ
），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２
．３２（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５０３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。２９１：１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８
９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，１
０Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．
３１（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５１９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
２−（（３−クロロ−３−フェニルプロピル）スルホニル）−４−（チオフェン−２−
イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２９２）
【化１８２】
2019524739.tif 000208
【０５３２】
２７３の手順に従い、２９１（１８．８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）から表題化合物２
９２を淡黄色油状物として７１．２％（１３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の収率で製造し
た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ
，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７
６−２．６７（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４４７．１７，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）キナゾ
リン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（
２９３）
【化１８３】
2019524739.tif 000209
【０５３４】
工程１：９９−０１の手順に従い、２，４−ジクロロキナゾリン（１．０ｇ，５．０２
ｍｍｏｌ）および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５２ｇ，３．３５
ｍｍｏｌ）から表題化合物２９３−０１を白色固体として６３．７％（０．８７ｇ，３．
２ｍｍｏｌ）の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：２７２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
工程２：ＮａＳＭｅを使用したこと以外は１４０−１の合成に関して前記に記載されて
いるとおりに表題の化合物２９３−０２を製造し、０．６ｇの黄色固体を得、これを更に
精製することなく次工程に直接使用した。質量分析（ｍ／ｚ）：２８４．１３、［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０５３６】
工程３：９９−０２の手順に従い、２９３−０２（０．６ｇ）から表題化合物２９３−
０３を黄色固体として精製無しで製造した（０．５ｇ）。質量分析（ｍ／ｚ）：２７０．
２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
工程４：９９−０１の手順に従い、２９３−０３（０．４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）−１
および４−（ブロモメチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（０．３４ｇ，１．４８ｍｍ
ｏｌ）から表題化合物２９３−０４を無色油状物として２．４％（１６ｍｇ，０．０３５
ｍｍｏｌ）の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４５２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
工程５：１４０−１の手順に従い、２９３−０４（１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物２９３−０５を黄色シロップとして精製無しで製造した。質量分析（ｍ／ｚ
）：４０６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
工程６：１４０の手順に従い、２９３−０５（０．０３５ｍｍｏｌ）および（１−（ベ
ンジルオキシ）−３−クロロプロピル）ベンゼン（１４ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）から
表題化合物２９３を無色油状物として８．５７％（２．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）の
収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｍ，１Ｈ）
，８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７
．３６−７．２６（ｍ，１１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１
Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１８（
ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ
，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６
（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ）。質
量分析（ｍ／ｚ）：６６２．３２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
５−（２−（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルフィニル）−６−メ
チルピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ
）−オン（２９４）および５−（２−（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピル
スルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９５）
【化１８４】
2019524739.tif 000210
【０５４１】
工程１：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の４，６−ジク
ロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（６．７ｇ，０．０３４ｍｏｌ）、６−メトキシピ
リジン−３−イルボロン酸（３．５ｇ，０．０２３ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．８ｇ
，０．１０ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の混合物
を９０℃に加熱した。反応混合物を窒素下で３時間撹拌した。１，４−ジオキサンを除去
するために蒸発させ、混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３００：１〜１００：１）により更に精製して、５．３ｇの２
９４−０１を白色固体（８６．９％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：２６９．１６［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
工程２：９９−０２の手順に従い、２９４−０１（５．３ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）から
化合物２９４−０２を淡黄色固体として９２．０％（４．６２ｇ）の収率で製造した。質
量分析（ｍ／ｚ）：２５４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
工程３：８５−０１の手順に従い、２９４−０２（４．５２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）か
ら化合物２９４−０３を白色固体として５３．６％（３．８７ｇ）の収率で製造した。質
量分析（ｍ／ｚ）：４０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
工程４：８５の手順に従い、２９４−３（３．８７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）およびオキソ
ン（１１．８ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）から化合物２９４−０４を黄色固体として８２．８
％（３．４６ｇ）の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４３６．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２９４−０４（１．３ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、メチ
ルボロン酸（１８０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．５８ｇ，７．４４
ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を窒素下
で添加した。混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。溶媒を除去するために蒸発させて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によ
り更に精製して、７７．８ｍｇの２９４−０５を淡黄色油状物（５．９％）として得た。
質量分析（ｍ／ｚ）：４１６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
工程６：１４０−０１の手順に従い、化合物２９４−０５（７８ｍｇ，０．１９ｍｍｏ
ｌ）から化合物２９４−０６を黄色油状物として製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３７０
．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
工程７：１４０の手順に従い、２９４−０６（０．１９ｍｍｏｌ）および（１−（ベン
ジルオキシ）−３−クロロプロピル）ベンゼン（７４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から表題
化合物２９４（５．２ｍｇ，１８．２％）および２９５（３．２ｍｇ，１０．９％）を白
色固体および無色油状物として製造した。２９４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７
．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９
４（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５６
（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１７（ｍ
．２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０９（ｍ，２
Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：
６１０．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；２９５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．
４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３８−７．２７（ｍ．１０Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ．１Ｈ），６．８
８（ｄｄ，Ｊ＝２．０．８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ
），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ
），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），
３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，３
Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６２６．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−（２−フルオロフェニル）−２−（
メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９６）
【化１８５】
2019524739.tif 000211
【０５４９】
２９４−０５の手順に従い、２９４−０４（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および（
２−フルオロフェニル）ボロン酸（５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から表題化合物２９６
（０．１３ｇ，７６％）を褐色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−
８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．
８５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４
９６．３０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピル）スルフィニル）−６
−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）ピリジン−２（５−）１Ｈ）−オン（２９７）および５−（２−（（３−（ベンジル
オキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリミ
ジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（
２９８）
【化１８６】
2019524739.tif 000212
【０５５１】
工程１：１４０−０１の手順に従い、３０４（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から表題
化合物２９７−０１を黄色固体として精製無しで製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４５０
．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
工程２：１４０の手順に従い、２９７−０１（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および（
１−（ベンジルオキシ）−３−（クロロプロピル）ベンゼン（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏ
ｌ）から表題化合物２９７（１３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）および２９８（１５ｍｇ，
０．０２１ｍｍｏｌ）を無色油状物として製造した。２９７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９
５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．８７
−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４
．５９−４．５７（ｍ，０．６Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，１．４９Ｈ），４．３２
（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．５７Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．５４Ｈ
），３．８７，３．８５（ｓ＊２，６Ｈ），３．４３−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４３
−２．３７（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６９０．２９，［Ｍ＋Ｈ］＋。２９８：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，１２Ｈ），６．９６（
ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）
，６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５６
（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，７Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），２
．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：７０６．２７，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
５−（２−（（３−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロピル）スルフィニル）−６
−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９９）および５−（２−（（３−（ベンジルオキシ
）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−
４−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００
）
【化１８７】
2019524739.tif 000213
【０５５４】
工程１：２９４−０５の手順に従い、２９４−０４（０．１５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）
およびチオフェン−２−イルボロン酸（５２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から表題化合物２
９９−０１（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を９１％の収率で製造した。質量分析（ｍ
／ｚ）：４８４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
工程２：１４０−１の手順に従い、２９９−０１（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物２９９−０２を黄色固体として精製無しで製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：
４３８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
工程３：１４０の手順に従い、２９９−０２（０．３１ｍｍｏｌ）および（１−（ベン
ジルオキシ）−３−クロロプロピル）ベンゼン（９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から表題
化合物２９９（６ｍｇ，０．００８９ｍｍｏｌ）および３００（１０ｍｇ，０．０１４ｍ
ｍｏｌ）を無色油状物として製造した。２９９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ
，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，１１Ｈ）
，６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１
Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．
５８−４．５６（ｍ，０．５８Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１．６２Ｈ），４．３２
（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．６０Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．６２Ｈ
），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），
３．３５−３．２９（ｍ，０．５４Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，０．５３Ｈ），２．
４６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：
６７８．１７，［Ｍ＋Ｈ］＋。３００：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  
８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．３９−７．２６（ｍ，１０Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（
ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６０−４
．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ
），２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６９４．２０，［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５５７】
３−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（３−（２
−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルフィニル）チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０１）および３−フルオロ−
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（３−（２−フルオロベンジ
ルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０２）
【化１８８】
2019524739.tif 000214
【０５５８】
工程１：１６５−０４の手順に従い、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）
−オン（３．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１
−メトキシベンゼン（３．８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）から化合物３０１−０１を白色固体
（３．７３ｇ）として７０．６％の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３２９．９８
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
工程２：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３０１−０１（２．０ｇ，６．０５ｍｍ
ｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，
３，２−ジオキサボロラン）（３．１ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．７８
ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４２ｍｇ，０．６０ｍ
ｍｏｌ）を窒素下で加えた。ついで混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。溶媒を除
去するために蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、３０１−０２と３０１−０３との
混合物を褐色粉末として９８％の収率で得た。生成物を更に精製することなく使用した。
３０１−２：質量分析（ｍ／ｚ）：３７９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、３０１−０３：質量分析
（ｍ／ｚ）：２９６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
工程３：９９−０１の手順に従い、３０１−０２と３０１−０３との混合物（１００ｍ
ｇ）および２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３ｍｍ
ｏｌ）から化合物３０１−０４を黄色固体（７７．５ｍｇ）として６９．８％の収率で製
造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４１９．９９、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
工程４：１４０−０１の手順に従い、化合物３０１−０４（７７．５ｍｇ，０．１８ｍ
ｍｏｌ）から化合物３０１−０５を黄色油状物として製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４
１８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
工程５：１４０の手順に従い、３０１−５および１−（（３−クロロ−１−フェニルプ
ロポキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（７５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から表題化
合物３０１（８．５ｍｇ，６．３％）および３０２（５．５ｍｇ，５．５％）を共に白色
固体として製造した。３０１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（
ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７
．２８（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−６．９２（
ｍ，３Ｈ），５．２７−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．
３２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．１８（ｍ，１Ｈ）
，２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／
ｚ）：６７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。３０２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ
＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−
７．２７（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２
Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ
，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５
−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，
２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６９２．１４，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
３−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（６−メチル−２
−（（３−オキソブチル）スルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−
オン（３０３）
【化１８９】
2019524739.tif 000215
【０５６４】
工程１：９９−０１の手順に従い、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（０．５
２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）および３０１−０２（０．８ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）から表題
化合物３０３−０１を淡黄色固体として９２．５％（０．７４ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の
収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３７８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
工程２：１４０−１の手順に従い、３０３−０１（０．７４ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３０３−０２を黄色固体（０．５８ｇ）として精製無しで製造した。質量分
析（ｍ／ｚ）：３７６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
工程３：１４０の手順に従い、３０３−０２（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および４
−クロロブタン−２−オン（７．８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物３０３（４
ｍｇ，０．００８４ｍｍｏｌ）を白色固体として１４％の収率で製造した。Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７（
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，
２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４７８．０７，［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０５６７】
３−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（（３−（
（２−フルオロベンジル）オキシ）ブチル）スルフィニル）−６−メチルピリミジン−４
−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０４）および３−フルオロ−１−（３−フルオ
ロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（（３−（（２−フルオロベンジル）オキシ）
ブチル）スルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３０５）
【化１９０】
2019524739.tif 000216
【０５６８】
１４０の手順に従い、３０３−０２（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１−（（（
４−クロロブタン−２−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（５３ｍｇ，０
．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物３０４（３０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）および３０５
（６６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を共に白色固体として製造した。３０４：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１
Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）７．２４−７．１８（ｍ
，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９
９−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，
０．５Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．
５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，０．５６Ｈ），３．６７−３
．６１（ｍ，０．５９Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，０．５８Ｈ），３．３０−３．１
８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，０．６０Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．
２５−２．１７（ｍ，０．７２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，０．７１Ｈ），１．９８
−１．８９（ｍ，０．６２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５７２．１８，［Ｍ＋Ｈ］＋。３
０５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｍ，１Ｈ），７．７６（
ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ
＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８
（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ
），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ
），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ
，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１
０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５８８．１７
，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
１’−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（（３−（（２−フルオロベンジル）オ
キシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−メチル−［４，５’−ビピリミジン
］−２’（１’Ｈ）−オン（３０６）および１’−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イルメチル）−２−（（３−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３）−フェ
ニルプロピル）スルホニル）−６−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−２’（１’Ｈ
）−オン（３０７）
【化１９１】
2019524739.tif 000217
【０５７０】
工程１：９９−０１の手順に従い、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．５
ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）から表題化合物３０６−０１を白色固体として１００％（１．６
６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：２３７．１１、２３９
．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
工程２：１４０−０１の手順に従い、３０６−０１（０．２５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）
から表題化合物３０６−０２を黄色固体（０．２ｇ）として精製無しで製造した。質量分
析（ｍ／ｚ）：２３５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程３：１４０の手順に従い、３０６−０２（０．１３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および
１−（（（４−クロロブタン−２−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（０
．１８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）から表題化合物３０６−０３（２１ｍｇ，０．０４７ｍｍ
ｏｌ）を白色固体として８．５％の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：５０９．３１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
工程４：９９−０２の手順に従い、３０６−０３（２１ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３０６−０４を黄色シロップ（２１ｍｇ）として精製無しで製造した。質量
分析（ｍ／ｚ）：４９５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
工程５：８５−０１の手順に従い、３０６−０４（７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）から
表題化合物３０６（２ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を白色固体として２１％の収率で製造
した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１
（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７
．１２（ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６
．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１
５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．
８６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ）
，２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６４
５．２９，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
工程６：８５−０１の手順に従い、３０６−０４（１４ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３０７（２．５ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を白色固体として１４．３％の
収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：６２９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
１−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジルオキ
シ）−３−フェニルプロピルスルフィニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−
フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０８）および１−（シクロヘキシルメチル）−
５−（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホ
ニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３０９）
【化１９２】
2019524739.tif 000218
【０５７７】
工程１：９９−０１の手順に従い、１６５−０１および２，４−ジクロロ−６−メチル
ピリミジン（２．９３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）から化合物３０８−０１を白色固体（２．
４６ｇ）として８１．０％の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：２５４．００［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０５７８】
工程２：１４０−０１の手順に従い、化合物３０８−０１（２．４６ｇ，９．７ｍｍｏ
ｌ）から化合物３０８−０２を黄色固体（２．１２ｇ）として８６．９％の収率で製造し
た。質量分析（ｍ／ｚ）：４１８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
工程３：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３０８−０２（３９０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およ
び１−（（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）メチル）−２，４−ジフルオロベンゼ
ン（４６９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３９７ｍｇ，２．８８ｍｍｏ
ｌ）を窒素下で加えた。ついで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし
、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させた。溶媒を蒸発除去して、３０８−０３を淡黄色油状物として得た（８５０ｍｇ）。
粗生成物を更に精製することなく使用した。質量分析（ｍ／ｚ）：５１３．３２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０５８０】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３０８−０３（５００ｍｇ，０．９８ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＨＢｒ（水溶液、５ｍＬ）を加えた。ついで反応混合物を５０℃で１．
５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。濾過して、４３７ｍｇの３
０８−０４を橙色固体（８９．７％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４９８．１８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
工程５：ＡＣＮ（５ｍＬ）中の３０８−０４（６７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（ブロ
モメチル）シクロヘキサン（１６６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍ
ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下、１８０℃で１１分間反応させた。反応
混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）
で更に精製して、３９ｍｇ３０８−０５を無色油状物（４８．８％）として得た。質量分
析（ｍ／ｚ）：５９４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
工程６：８０および８１の手順に従い、３０８−０５（３９ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ
）から表題化合物３０８（１２．５ｍｇ，２９．８％）および３０９（５．６ｍｇ，１４
．８％）を共に白色固体として製造した。３０８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１
（ｍ．１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，２Ｈ），４
．５６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２０
（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ．２Ｈ
），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ
，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４
４−１．４０（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６１０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。３０９：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，
Ｊ＝２．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．８８−６．８３
（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４
．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３
．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３
．５５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ．２Ｈ），１．９
４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ
，４Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
５−（２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピ
ル）スルフィニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（３−エトキシベンジル
）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０）および５−（２−（（３−（（
２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−メ
チルピリミジン−４−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−３−フルオロピリジン−
２（１Ｈ）−オン（３１１）
【化１９３】
2019524739.tif 000219
【０５８４】
８０および８１の手順に従い、３０８−０４（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および
１−（ブロモメチル）−３−エトキシベンゼン（５０．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から
表題化合物３１０（９．３ｍｇ，２１．５％）および３１１（１３．６ｍｇ，２６．４％
）を無色油状物および白色固体として製造した。３１０：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，．２Ｈ），７．５４−
７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．
９４−６．８０（ｍ．４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５
−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，
２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量分析（ｍ
／ｚ）：６４８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３１１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），
７．３８−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２
Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４
．２８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ
，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
５−（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスル
ホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１−（ピペリジン−４−
イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１２）
【化１９４】
2019524739.tif 000220
【０５８６】
工程１：３０８−０５の手順に従い、３０８−０４（９５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）お
よびｔｅｒｔ−ブチル−４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５３
１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）から化合物３１２−０１（５０ｍｇ）を無色油状物として３７
．７％の収率で製造した。。質量分析（ｍ／ｚ）：６９６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
工程２：８１の手順に従い、３１２−０１（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）から化合物
３１２−０２（５１ｍｇ）を無色油状物として９７．５％の収率で製造した。質量分析（
ｍ／ｚ）：７２７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
工程３：ＤＣＭ中の３１２−０２（５１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０
．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を混
合物に加えて、残留ＴＦＡを中和した。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で更に精製して、３１２を１９ｍｇの白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ
，２Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３
９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ
，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），
４．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６−
３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ
），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ
，４Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ）。質量分
析（ｍ／ｚ）：６２７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
５−（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスル
フィニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１３）および５−
（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル
）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１４）
【化１９５】
2019524739.tif 000221
【０５９０】
８０および８１の手順に従い、３０８−０４（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および４
−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から表
題化合物３１３（１１．７ｍｇ，１６．３％）および３１４（８．５ｍｇ，１１．２％）
を淡黄色固体および白色固体として製造した。３１３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ  ８．１８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４０−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，
１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ
），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６
２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．
６４（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ
，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６１２．４６［Ｍ＋
Ｈ］＋。３１４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），
７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，７Ｈ），６．８６−６．７
１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９９（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４６
−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，４Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６２
８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジル
オキシ）−３−フェニルプロピルスルフィニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−
３−フルオロピリジン−２（１Ｈ））−オン（３１５）および１−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−５−（２−（３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロ
ピルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２（１
Ｈ）−オン（３１６）
【化１９６】
2019524739.tif 000222
【０５９２】
８１および８２の手順に従い、３０８−０４（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および
４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（５５．４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
から表題化合物３１５（１１．４ｍｇ，２６．５％）および３１６（１７．５ｍｇ，３０
．４％）を淡黄色固体および白色固体として製造した。３１５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ．１Ｈ），７．３５−７．２
９（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７０（ｍ，２Ｈ），
５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ，２
Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５−２．３１（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６
５６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋；３１６：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２
９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３
０（ｍ，９Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８
２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ．１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５７（
ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ．１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４
．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−
３．５３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ）。質量
分析（ｍ／ｚ）：６７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２−（（３−
（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６
）−メチルピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１７
）
【化１９７】
2019524739.tif 000223
【０５９４】
８５の手順に従い、３０８−０４（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および５−（ブロモ
メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から表題
化合物３１７（１５．３ｍｇ）を白色固体として１２．８％の収率で製造した。１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，２．０，
９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７
９−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．５６（
ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ．１Ｈ），２．
６２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６４．３
８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−フルオロ−５−
（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル）−６
−メチルピリミジン−４）−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１８）
【化１９８】
2019524739.tif 000224
【０５９６】
工程１：３０８−０３の手順に従い、３０８−０２（１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）および
１−（（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（１．
２２ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）から化合物３１８−０１（２．２６ｇ）を淡黄色油状物とし
て製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４９４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
工程２：３０８−０４の手順に従い、３１８−０１（２．２０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）
から化合物３１８−０２（１．７７ｇ）を淡黄色油状物として９２．６％の収率で製造し
た。質量分析（ｍ／ｚ）：４８０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
工程３：８５の手順に従い、３１８−０２（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および５
−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏ
ｌ）から表題化合物３１８（９８．３ｍｇ）を白色固体として３６．９％の収率で製造し
た。３１８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７
．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．
１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５
（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ
，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ．３
Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６４．３８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５９９】
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−３−フルオロ
−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル
）−６−メチルピリミジン）−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１９）
【化１９９】
2019524739.tif 000225
【０６００】
８５の手順に従い、３１８−０２（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および５−（ブロ
モメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
から表題化合物３１９（３０．１ｍｇ）を淡黄色固体として２５．１％の収率で製造した
。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ．１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ
），７．３６−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０
０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．
０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，
１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）
：６６０．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−３−フルオロ−５−
（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル）−６
−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２０）
【化２００】
2019524739.tif 000226
【０６０２】
８５の手順に従い、３１８−０２（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および４−（ブロ
モメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４９．８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３２０（７１．７ｍｇ）を淡黄色固体として５３．３％の収率で製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，
Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．１０（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９１
（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３
．５５（Ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ）。質量分
析（ｍ／ｚ）：６４６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
３−フルオロ−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロ
ピルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−メトキシピリジン
−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２１）
【化２０１】
2019524739.tif 000227
【０６０４】
８５の手順に従い、３１８−０２（１０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および４−（ブロ
モメチル）−２−メトキシピリジン（４０．ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から表題化合物３
２１（５５．５ｍｇ）を白色固体として４６．０％の収率で製造した。１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．
３９−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ
），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３−
３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．
３４−２．２６（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６３３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−３−フルオロ−５−
（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル）−６
−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２２）
【化２０２】
2019524739.tif 000228
【０６０６】
工程１：８５の手順に従い、３１８−０２（２５３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびｔ
ｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボ
キシラートとｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−１−カルボキシラート（１８１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）との混合物から化合物３２
２−０１および３２２−０２を製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：７４２．２４［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６０７】
工程２：３１２の手順に従い、３２２−０１と３２２−０２との混合物から表題化合物
３２２（９ｍｇ）を淡黄色固体として２．４％の収率で製造した。３２２：１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ．１Ｈ），８．４２（ｂｒ，１Ｈ），
８．１３（ｓ，２Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，８
Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ）
，４．３４（ｄｄ，１２．０，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１
４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。質量分
析（ｍ／ｚ）：６４２．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
５−（（３−フルオロ−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェ
ニルプロピルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール１−オキシド
（３２３）
【化２０３】
2019524739.tif 000229
【０６０９】
８５の手順に従い、３１８−０２（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および５−（ブロモ
メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾールから表題化合物３２３（１４．７
ｍｇ）を白色固体として１１．７％（２工程）の収率で製造した。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．００（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ
），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ
，３Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６０．０９［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６１０】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−５−（６−メチル−２−（メチ
ルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２４）
【化２０４】
2019524739.tif 000230
【０６１１】
工程１：３０８−０２（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．
６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物にＣＨ３Ｉ（８５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ
）を０℃で加え、ついで反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水でク
エンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去するために
蒸発させて、３２４−０１（２２１ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を更に精製す
ることなく使用した。質量分析（ｍ／ｚ）：２６７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
工程２：ＥｔＯＨ中の３２４−０１の溶液にＨＢｒ（水溶液、３ｍＬ）を０℃で加えた
。ついで反応混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発除去し、残渣を水で希釈し、濾過して
、粗生成物３２４−０２を黄色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく使用し
た。質量分析（ｍ／ｚ）：２５３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
工程３：８５の手順に従い、３２４−０２（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびｔ４−
（ブロモメチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）から化合
物３２４（６５．４ｍｇ）を白色固体として７５．８％（２工程）の収率で製造した。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ
＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．８６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８
８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
。質量分析（ｍ／ｚ）：４３４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
３−フルオロ−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロ
ピルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３
２５）
【化２０５】
2019524739.tif 000231
【０６１５】
工程１：８１の手順に従い、３１８−０１（１．５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）から化合物
３２５−０１（３３１ｍｇ）を無色油状物として２２．６％の収率で製造した。質量分析
（ｍ／ｚ）：３２６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
工程２：９９−０２の手順に従い、３２５−０１（３１５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３２５（２３２．３ｍｇ）を白色固体として７２．３％の収率で製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０
−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）
，４．３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５
−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ）。質
量分析（ｍ／ｚ）：５１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルメチル）−３−フルオロ−５−（２−（３−
（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピルスルホニル）−６−メチルピリ
ミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２６）
【化２０６】
2019524739.tif 000232
【０６１８】
８５−０１の手順にしたがい、３２５（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および５−（
ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２８．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から表題化
合物３２６を淡黄色固体（２１．２ｇ）として２１．２％の収率で製造した。１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．
１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７
．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｍ，３Ｈ），４．５５（
ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０，
１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３
．６１−３．５３（ｍ．１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６５９．
３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
３−フルオロ−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロ
ピルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２７）および５−（（
３−フルオロ−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピ
ルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル
）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３２８）
【化２０７】
2019524739.tif 000233
【０６２０】
ＴＨＦ中の３２５（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−インダゾー
ル−５−イル）メタノール（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３０ｍｇ，
０１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で加
えた。ついで反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を
水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により更に精製して、表題化合物３
２７（１５ｍｇ，３８．１％）を淡黄色固体として、そして３２８（７ｍｇ，１９．１％
）を白色固体として得た。３２７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３
１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６
９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝０．８，７．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ）
，４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ．
１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）
：６５６．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。３２８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８
．６８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７
．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，６Ｈ
），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．６
６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４
．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７７（
ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．
２６（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６５６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルメチル）−３−フルオロ−５−（２−（（
３−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６−
メチルピリミジン）−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２９）
【化２０８】
2019524739.tif 000234
【０６２２】
８５−０１の手順に従い、３２５（１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および５−（ブロ
モメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）から表題化合
物３２９を淡黄色固体（９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）として６５．２％の収率で製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ
，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５
（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２７
−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００
−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），２
．６２（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６４３．
３３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
３−フルオロ−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロ
ピルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（３３０）
【化２０９】
2019524739.tif 000235
【０６２４】
８５−０１の手順に従い、３２５（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）および５−（ブロ
モメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２２ｍｇ，
０．０９８ｍｍｏｌ）から表題化合物３３０を淡黄色固体（１７ｍｇ）として５２．９％
の収率で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）
，８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２
８（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１
Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ
，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．８０
−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２
．３５−２．２３（ｍ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６５７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−
３−フルオロ−５−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−フェニルプロピ
ルスルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３
１）
【化２１０】
2019524739.tif 000236
【０６２６】
８５−０１の手順に従い、３２５（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および６−（ブロモ
メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（３６ｍｇ，０．１６ｍ
ｍｏｌ）から表題化合物３３１を白色固体（１７ｍｇ）として８３．３％の収率で製造し
た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１０（ｔ
ｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），
５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．８０−３．
７３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３４
−２．２４（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
３−フルオロ−５−（２−（（３−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フェニ
ルプロピル）スルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−
３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３
３２）
【化２１１】
2019524739.tif 000237
【０６２８】
８５−０１の手順に従い、３２５（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および４−（ブロモ
メチル）−１−メトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（３２ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物３３２（１６ｍｇ，収率２１％）を白色固体とし
て製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｍ，１Ｈ），７
．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．
１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４
．５８−４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０−
３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．
５３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／
ｚ）：６８６．２３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−フルオロ−５−
（６−メチル−２−（（３−フェニル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）プロピル）ス
ルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３３）
【化２１２】
2019524739.tif 000238
【０６３０】
工程１：１４０の手順に従い、３０８−０２（０．１８ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および
３−（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）ピリジン（０．２３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ
）から表題化合物３３３−０１（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を白色固体として１７
％の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：４９５．２９、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
工程２：９９−０２の手順に従い、３３３−０１（６０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３３３−０２（２４ｍｇ）を白色固体として精製無しで製造した。質量分析
（ｍ／ｚ）：４８１．１９、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
工程３：８５−０１の方法に従い、３３３−０２（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およ
び５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１６ｍｇ，０．０７５ｍ
ｍｏｌ）から表題化合物３３３（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体
として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｑ，Ｊ＝１
．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ
＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．０８
（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ
＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，
７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ
，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ
）：６１５．２７，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−フルオロ−５−
（６−（フルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン
−２（１Ｈ）−オン（３３４）
【化２１３】
2019524739.tif 000239
【０６３４】
工程１：９９−０１の手順に従い、１６１−０２（１．５４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）から
表題化合物３３４−０１を白色固体として２６．７％（２．８６ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）
の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：２８４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
工程２：９９−０２の手順に従い、３３４−０１（２．８６ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３３４−０２（２．５０ｇ）を黄色固体として精製無しで製造した。質量分
析（ｍ／ｚ）：２７０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
工程３：９９−０１の手順に従い、３３４−０２（０．５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およ
び５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（０．４８ｇ，２．２１ｍ
ｍｏｌ）から表題化合物３３４を無色油状物として７９．７％（０．７ｇ，１．６１ｍｍ
ｏｌ）の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｑ
，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７
０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１９
（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：４３６．２６，［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６３７】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−フルオロ−５−
（２−（（３−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニ
ル）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３
３５）
【化２１４】
2019524739.tif 000240
【０６３８】
工程１：１４０−１の手順に従い、３３４（０．６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）から表題化
合物３３５−０１を黄色固体（０．６ｇ）として精製無しで製造した。質量分析（ｍ／ｚ
）：３９０．３０、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
工程２：１４０の手順に従い、３３５−０１（８９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１
−（（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（８３ｍ
ｇ，０．３ｍｍｏｌ）から表題化合物３３５（２８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を白色固
体として１８．３％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  
８．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，７
Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１
Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．
７６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ
），５．１９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５
０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８
１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ
，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６６４．４０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
５−（２−（（３−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）ス
ルホニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（２−（
（３−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）スルホニル）−６
−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−６−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３６）
【化２１５】
2019524739.tif 000241
【０６４１】
工程１：８５−０１の手順に従い、３１８−０２（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カル
ボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−１−カルボキシラート（８１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物３３６−０
１および３３６−０１’（９７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を白色固体として７０％の収率
で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：７１０．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の３３６−０１および３３６−０１’（９７ｍｇ，
０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、それを室温で２時間撹拌し、溶媒
を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３を加えて酸を中和し、有機
層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。３
３６−０２を精製無しで直接使用した。質量分析（ｍ／ｚ）：６１０．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０６４３】
工程３：３３６−０２（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジメチル（３２ｍ
ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（
３ｍＬ）に溶解し、混合物を１５０℃で３時間還流し、ついで室温に冷却し、ＤＭＦを濃
縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０／１
）により精製して、２８ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の３３６−０３および３３６−０３
’（収率２５％）を黄色シロップとして得た。質量分析（ｍ／ｚ）：６２４．４９［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６４４】
工程４：９９の手順に従い、３３６−０３および３３６−０３’（２８ｍｇ，０．０４
５ｍｍｏｌ）から表題化合物３３６（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を白色固体として２
６．７％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ
，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５
２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），
７．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．３８（
ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ
），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．
７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３２
−２．２４（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：６５６．５３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
５−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）スルホ
ニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１−（（１−メチル）−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ
）−オン（３３７）
【化２１６】
2019524739.tif 000242
【０６４６】
工程１：８５−０１の手順に従い、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−
オン（０．７６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）および６−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（０．７５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）から表題化
合物３３７−０１（０．７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として６３．６％の収率で
製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３３７．２５、３３９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
工程２：１６５−０１の手順に従い、３３７−０１（０．７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３３７−０２（０．５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を白色固体として６２．５％
の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３８５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
工程３：９９−０１の手順に従い、３３７−０２（０．５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およ
び２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（０．３２ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）から表題
化合物３３７−０３を白色固体として１００％（０．５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の収率で
製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３８５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
工程４：１４０−１の手順に従い、３３７−０３（０．５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）から
表題化合物３３７−０４を黄色固体（０．４３ｇ）として精製無しで製造した。質量分析
（ｍ／ｚ）：３８３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
工程５：１４０の手順に従い、３３７−０４（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１
−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０ｍｇ，０．１７ｍｍ
ｏｌ）から表題化合物３３７（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を白色固体として１８．
３％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１
Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（
ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，
１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．８６
（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７
０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。質量分析（ｍ／ｚ）：５７３．６８
，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
５−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）スルホ
ニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イルメチル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３８）
【化２１７】
2019524739.tif 000243
【０６５２】
工程１：８５−０１の手順に従い、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−
オン（０．４１ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール（０．３８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）から表題化合物３３８−０１（０．
４８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を白色固体として８３．７％の収率で製造した。質量分析（
ｍ／ｚ）：３２６．１５、３２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
工程２：１６５−０１の手順に従い、３３８−０１（０．４８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）
から表題化合物３３８−０２（０．５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を白色固体として９１．２
％の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３７４．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
工程３：９９−０１の手順に従い、３３８−０２（０．５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）から
表題化合物３３８−０３を白色固体として５３．７％（０．２７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）
の収率で製造した。質量分析（ｍ／ｚ）：３７４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
工程４：１４０−１の手順に従い、３３８−０３（０．２７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）か
ら表題化合物３３８−０４を黄色固体（０．３ｇ）として精製無しで製造した。質量分析
（ｍ／ｚ）：３７２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
工程５：１４０の手順に従い、３３８−０４（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１
−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１．６ｍｇ，０．１７
ｍｍｏｌ）から表題化合物３３８（２５ｍｇ）を白色固体として３４．２％の収率で製造
した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３
４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，
１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１９
−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ
＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ
，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（
ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ）。質量分析（ｍ／
ｚ）：５６２．５９，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
化合物３３９〜３６１の合成
【化２１８】
2019524739.tif 000244
【０６５８】
化合物３６２、３６４、３６６の合成
【化２１９】
2019524739.tif 000245
【０６５９】
化合物３６３、３６５、３６７の合成
【化２２０】
2019524739.tif 000246
【０６６０】
化合物３６８、３６９の合成
【化２２１】
2019524739.tif 000247
【０６６１】
化合物３７０〜３７５の合成
【化２２２】
2019524739.tif 000248
【０６６２】
化合物３７６〜３８１の合成
【化２２３】
2019524739.tif 000249
【０６６３】
化合物３８２の合成
【化２２４】
2019524739.tif 000250
【０６６４】
化合物３８３〜４００の合成
【化２２５】
2019524739.tif 000251
【０６６５】
化合物４０１〜４２１の合成
【化２２６】
2019524739.tif 000252
【０６６６】
アポトーシス抑制アッセイ
Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細胞（ＢｉｍトランスジーンでトランスフェクトされたＵ２ＯＳ安定
細胞株）をＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｉｃｏ）内で培養した。第１日に、Ｕ２ＯＳ Ｂｉｍ細
胞を９６ウェルプレート内で１ウェル当たり３０００細胞の密度でプレーティングした。
第２日に、細胞を化合物で１時間、前処理した。ついで細胞を０．１μｇ／ｍＬ  ドキシ
サイクリン（ＤＯＸ）で処理して、アポトーシスを誘発した。ＤＯＸ処理の２４時間後、
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏキット（Ｇ７５７０，Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の指示
に従い使用してＡＴＰレベルを測定することにより、細胞生存性を決定した。Ｐｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＳｐｉｒｅマルチモード・プレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  
Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）を使用して、発光を記録した。生存細胞を、ＤＭＳＯで処理
された細胞に対して正規化した。ｚＶＡＤ（２０μＭ）を陽性対照として使用した。化合
物１〜８８６に関する活性データは平均値±標準偏差（二重重複実験のもの）として表さ
れており、化合物１８７〜２７４に関する活性データは、予備的結果に基づいて推定され
ている。
【０６６７】
生物活性データ、ＥＣ５０
【表７】
2019524739.tif 000253
2019524739.tif 000254
2019524739.tif 000255
2019524739.tif 000256
【０６６８】
生物活性データ、ＥＣ５０
【表８】
2019524739.tif 000257
2019524739.tif 000258
【国際調査報告】
2019524739.tif 000268
2019524739.tif 000269
2019524739.tif 000270
2019524739.tif 000271