(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎ基は、請求項１に定義されているように定義される）に関し、それらは価値ある薬理学的性質を有し、特にＧＰＲ４０受容体に結合しそしてその活性を調節する。化合物は、この受容体によって影響され得る疾患、例えば代謝疾患、特に２型糖尿病の処置および防止に好適である。さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物の合成に有用な新規な中間体に関する。2019532110.tif 000059                                                    （I）
2019532110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【化１】
2019532110.tif 000055
I
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒを形成する基内の各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各フェニルおよびヘテロアリール基またはサブ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロシクリル基またはサブ基は、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基；
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−で、２番目のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；および
２個のＣＨ2基が−ＮＲN−で、または１個のＣＨ2基が−ＮＲN−でかつもう１つのＣＨ2基が−Ｏ−で、かつ３番目のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；から選択され、
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、テトラゾリルおよび互いに独立して＝Ｎ−、−ＮＲN−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員複素芳香環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は、−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく；
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、前記ＮＨ基のそれぞれはＮＲNで置き換えられ；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｒ1を形成する基内の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｍが２、３または４である場合、複数のＲ1は同一でも異なってもよく；
ｍは１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、およびＣ1-4−アルキルオキシからなる群から選択され、
Ｒ2を形成する基内の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｎが２または３である場合、複数のＲ2は同一でも異なっていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ3を形成する基内の各アルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく；
ｎは１、２および３から選択される整数であり；
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−（Ｈ2Ｃ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から互いに独立して選択され、
ＲNを形成する基内の各アルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく；
上記のいずれの定義においても、別段の定めがない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐鎖であってもよい）
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｏ−、シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒを形成する基内の各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、ＲNＨＮ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロシクリル基またはサブ基は、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基；
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−で、２番目のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；から選択され、
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、テトラゾリル、互いに独立して＝Ｎ−、−ＮＨ−、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員複素芳香環、および１または２個の＝Ｎ−原子を含む６員複素芳香環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく；
１つまたは複数のＮＨを含む上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基またはサブ基それぞれにおいて、前記基はＮＲNで置き換えられる、
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒが、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよいか、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（ここで、Ｈ3Ｃ−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；
シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；ならびに
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジン−２−オニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基
（ここで、前記ヘテロアリール基のそれぞれはＨ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基中の各Ｈ−Ｎ基は、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられていてもよい）、
ならびに２−メトキシピリジン−４−イル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、またはＨ3Ｃ−Ｏ−であり；
ｍが、２であり；
Ｒ2がＨ、ＦまたはＦ3Ｃ−であり；
ｎが１または２であり；
Ｒ3がＨである、
請求項１、２もしくは３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ1がＨ3Ｃ−である、請求項１、２、３もしくは４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒが、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよいか、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（ここで、Ｈ3Ｃ−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；
シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；ならびに
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジン−２−オニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基
（ここで、前記ヘテロアリール基のそれぞれはＨ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基中の各Ｈ−Ｎ基は、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられていてもよい）、
ならびに２−メトキシピリジン−４−イル
からなる群から選択され、
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され；
ｍが、２であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、およびＦ3Ｃ−からなる群から選択され；
ｎが１または２であり；
Ｒ3が、Ｈからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒが、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、
【化２】
2019532110.tif 000056
、Ｆ3Ｃ−、ＨＯＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、
【化３】
2019532110.tif 000057
（式中、アスタリスク（−＊）は、結合部位／結合点を示す）
からなる群から選択され、
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−からなる群から選択され；
ｍが、２であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、およびＦ3Ｃ−からなる群から選択され；
ｎが１または２であり；
Ｒ3が、Ｈからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３、またはＩ．４、
【化４】
2019532110.tif 000058
に示される構造および立体化学を有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
請求項１から８までの１項または複数に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から８までの１項または複数に記載の１つもしくは複数の化合物またはその１つもしくは複数の薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＰＲ４０の機能の調節により影響され得る疾患または状態を、必要とする患者において処置するための方法、特に、代謝疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびに前記疾患に関連する状態（インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含む）の予防および／または治療のための方法であって、請求項１から８までの１項または複数に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から８までの１項または複数に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＧＰＲ４０の機能の調節により影響され得る疾患または状態の処置に使用するための、特に、代謝疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびに前記疾患に関連する状態（インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含む）の予防および／または治療に使用するための、請求項１から８までの１項または複数に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１から８までの１項または複数に記載の１つもしくは複数の化合物またはその１つもしくは複数の薬学的に許容される塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１５】
前記追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を処置するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても知られる）のアゴニストである新規なベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、これらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患の予防および／または処置のためのこれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含む疾患に関連する状態の予防および／または治療に好適である。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常代謝プロセスによって引き起こされる疾患であり、遺伝性の酵素異常に起因する先天性、または内分泌器官の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な器官の不全に起因する後天性の場合がある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態またはプロセスであり、結果として生じる臓器への損傷および代謝プロセスの機能不全を伴う慢性高血糖症と定義される。その病因に応じて、絶対的なインスリン欠乏（インスリン分泌の欠如または減少による）または相対的なインスリン欠乏のいずれかによる糖尿病のいくつかの形態に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じ、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃により破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖値が上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。それにより、高血糖値（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切にコントロールされた高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、高血糖値および低血糖値の発生を完全に防止するのに十分には血糖値をコントロールしないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖値が範囲外になると、毒性となり、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
【０００３】
肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、多くの場合同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を処置するには、脂質レベルおよびグルコースレベルのコントロールが必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照のこと）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１とも呼ばれる）は、細胞表面受容体であり、Ｇタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーのメンバーであり、当初は、対応するタンパク質における７つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち既知の配位子のない受容体と同定された（Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Ｇｓタンパク質およびＧｉタンパク質の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がＧＰＲ４０の内因性配位子になると考えられ、ＧＰＲ４の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、特にオレイン酸、ならびにＰＰＡＲガンマアゴニストであるロシグリタゾンによって活性化される。
【０００４】
ＧＰＲ４０の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞に発現するＧＰＲ４０受容体を介して、インスリンの血漿グルコース誘発性分泌の上昇を増大すると認識されている（Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410）。当初の議論にかかわらず、ＧＰＲ４０アゴニストの使用は、糖尿病の処置のためにインスリン放出を増させるのに適していると思われる（例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807を参照のこと）。典型的には、長期の糖尿病治療によって、島活性が次第に低下するので、２型糖尿病患者は、長期間の処置が終了した後も、その代わりに毎日のインスリン注射による処置を必要とする。ＧＰＲ４０アゴニストは、島機能を修復または保存する潜在的な可能性を有することができ、したがって、ＧＰＲ４０アゴニストは、２型糖尿病患者の島機能の低下および喪失を遅延または防止できるという点でも有益となり得る。
【０００５】
インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても知られている）は、インスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活化されることが十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管腔内のグルコース濃度の増大を感知すると、インクレチン放出の誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を介して運ばれ、食事の消化から生じる血糖の増加を見越して、より多量のインスリンをベータ細胞に分泌させる。さらに、ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹおよび可能な他のものを含む、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するＧＰＲ４０調節因子の役割を示す研究によって、ＧＰＲ４０調節因子は、例えばインスリン放出に対するＧＬＰ−１と可能なＧＩＰとの相乗効果によって、間接的に膵ベータ細胞からのインスリンの放出が増強されることに寄与することもでき、他のインクレチン放出は、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０の調節の全体的に有益な寄与要因にも寄与し得ることが示唆されている。インクレチン血漿レベルの上昇を介する、インスリン放出に対するＧＰＲ４０の調節の間接的な寄与要因は、ＤＰＰ−４の阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤を併用投与することによって、さらに増強することができる。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるＩＩ型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するＧＰＲ４０機能の調節は、ＧＰＲ４０機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含む状態などの障害を処置するのに有用となり得ることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に関して活性な、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０のアゴニストである、式Ｉの化合物として以下に記載される新規な化合物、特に新規なベンジルアミノピリジル−シクロプロパンカルボン酸を提供することである。
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有する新規な化合物、特に新規なベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を処置するのに有効なＧＰＲ４０アゴニストを提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を処置する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
ＧＰＲ４０調節因子、例えばＷＯ２００４０４１２６６（ＥＰ１５５９４２２）、ＷＯ２００７０３３００２、ＷＯ２００９１５７４１８、およびＷＯ２０１３１７８５７５に開示の化合物が、当技術分野で既知である。本発明のベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および耐用性、増強された可溶性、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、式
【化１】
2019532110.tif 000003
I
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ−Ｇ１から選択され、
【００１０】
Ｒを形成する基内の各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各フェニルおよびヘテロアリール基またはサブ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロシクリル基またはサブ基は、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基；
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−で、２番目のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；および
２個のＣＨ2基が−ＮＲN−で、または１個のＣＨ2基が−ＮＲN−でかつもう１つのＣＨ2基が−Ｏ−で、かつ３番目のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；から選択され、
【００１１】
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、テトラゾリルおよび互いに独立して＝Ｎ−、−ＮＲN−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員複素芳香環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は、−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく；
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、前記ＮＨ基のそれぞれはＮＲNで置き換えられ、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
【００１２】
Ｒ1を形成する基内の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｍが２、３または４である場合、複数のＲ1は同一でも異なってもよく；
ｍは１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、およびＣ1-4−アルキルオキシからなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
Ｒ2を形成する基内の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｎが２または３である場合、複数のＲ2は同一でも異なっていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
Ｒ3を形成する基内の各アルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく；
ｎは１、２および３から選択される整数であり；
ＲNは、Ｈ，Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−（Ｈ2Ｃ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立して選択され、
ＲNを形成する基内の各アルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく；
上記のいずれの定義においても、別段の定めがない限り、任意のアルキル基またはサブグループは、直鎖または分岐鎖であってもよい）
の化合物、
アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、およびそれらの塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのそれらの生理学的に許容される塩、またはそれらの組合せに関する。
【００１３】
定義内で使用する拡張子−Ｇｎは、それぞれの置換基の種類ｎを特定することを意味する。例えば、Ｒ−Ｇ１は置換基Ｒの種類１を定義する。
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子に結合したいずれのＨ原子もＦ原子によって置き換えられていなくてよく、または１つから逐次的に最大すべてのＨ原子がＦ原子によって置き換えられていてもよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよい。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
【００１４】
さらなる一態様では、本発明は、それを必要としている患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によれば、それを必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、先におよび以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、先におよび以下に記載する治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を処置するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
【００１６】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、先におよび以下に記載する明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
特に明記しない限り、基、残基、および置換基、特にＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、上記および以下のように定義する。残基、置換基、または基が化合物中に数回出現する場合、それらは同じかまたは異なる意味を有してもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に示す。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせてもよい。
Ｒ：
Ｒ−Ｇ１：
Ｒ基は、好ましくは本明細書で上記に定義した群Ｒ−Ｇ１から選択される。
【００１８】
Ｒ−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｏ−、シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ−Ｇ２から選択され、
Ｒを形成する基内の各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、ＲNＨＮ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロシクリル基またはサブ基は、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基；
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−で、２番目のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；から選択され、
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、テトラゾリル、互いに独立して＝Ｎ−、−ＮＨ−、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員複素芳香環、および１または２個の＝Ｎ−原子を含む６員複素芳香環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく；
１つまたは複数のＮＨを有する上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基またはサブ基それぞれにおいて、前記基はＮＲNで置き換えられる。
【００１９】
Ｒ−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-5−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−、シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ヘテロシクリル−ＣＨ2−Ｏ−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ−Ｇ３から選択され、
Ｒを形成する基内の各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、ＲNＨＮ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒを形成する基内の各ヘテロシクリルまたはサブ基は、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基；
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられ、かつ／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基から選択され、
Ｒを形成する基内の各ヘテロアリール基またはサブ基は、テトラゾリル、互いに独立して＝Ｎ−、−ＮＨ−、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員複素芳香環、および１または２個の＝Ｎ−原子を含む６員複素芳香環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく；
１つまたは複数のＮＨを含む、Ｒ−Ｇ３下に言及した各ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基またはサブ基において、前記基はＮＲNで置き換えられる。
【００２０】
Ｒ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、Ｒ基は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよいか、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（ここで、Ｈ3Ｃ−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく；
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；
シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；ならびに
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジン−２−オニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基、
（ここで、前記ヘテロアリール基のそれぞれはＨ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基中の各Ｈ−Ｎ基は、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられていてもよい）
ならびに２−メトキシピリジン−４−イル
からなる群Ｒ−Ｇ４から選択される。
【００２１】
Ｒ−Ｇ５：
別の実施形態では、Ｒ基は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、
【化２】
2019532110.tif 000004
、Ｆ3Ｃ−、ＨＯＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、
【化３】
2019532110.tif 000005
（式中、アスタリスク（−＊）は、結合部位／結合点を示す）
からなる群Ｒ−Ｇ５から選択される。
【００２２】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
Ｒ1基は、好ましくは本明細書で上記に定義した群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＮＣ−、ＨＯ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
Ｒ1−Ｇ２下で言及した基内の各アルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によれば、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される。
【００２３】
Ｒ1−Ｇ４：
一実施形態によれば、Ｒ1基は、Ｈ3Ｃ−からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択される。
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
Ｒ2基は、好ましくは上記に定義した群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ2基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3ＣＯ−からなる群Ｒ2−Ｇ２から選択される。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ2基は、Ｈ、Ｆ、およびＦ3Ｃ−からなる群Ｒ2−Ｇ３から選択される。
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、Ｒ2基は、Ｈからなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される。
【００２４】
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態では、Ｒ2基は、Ｆからなる群Ｒ2−Ｇ５から選択される。
Ｒ2−Ｇ６：
別の実施形態では、Ｒ2基は、Ｆ3Ｃ−からなる群Ｒ2−Ｇ５から選択される。
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
Ｒ3基は、好ましくは上記に定義した群Ｒ3−Ｇ１から選択される。
Ｒ3−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ3基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3ＣＯ−からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択される。
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ3基は、Ｈからなる群Ｒ3−Ｇ３から選択される。
ＲN：
ＲN−Ｇ１：
ＲN基は、好ましくは上記に定義した群ＲN−Ｇ１から選択される。
【００２５】
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲN基は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｈ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲN基は、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−Ｃ3−アルキル−Ｈ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ３から選択される。
ｍ：
ｍは１、２、３および４から選択される整数である。
好ましくは、ｍは１および２から選択される整数である。
より好ましくは、ｍは、２である。
ｎ：
ｎは１、２および３から選択される整数である。
好ましくは、ｎは１および２から選択される整数である。
より好ましくは、ｎは、１である。
【００２６】
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３、Ｉ．４、Ｉ．５、およびＩ．６を用いて記載し、式中、任意の互変異性体、溶媒和物、水和物およびその塩、特に薬学的に許容されるその塩を包含する。
【化４】
2019532110.tif 000006
【００２７】
本発明による好ましい準一般的な実施形態（Ｅ）の例を、以下の表１に示し、各実施形態の各置換基は、上記の定義に従って定義し、式Ｉ、Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３、Ｉ．４、Ｉ．５、およびＩ．６の他のすべての置換基は、上記の定義に従って定義する。例えば、Ｒ−下の列およびＥ１の行の項目−Ｇ１は、実施形態Ｅ１において、置換基Ｒが、Ｒ−Ｇ１と命名された定義から選択されることを意味する。同じことが、一般式に組み込まれている他の変数にも同様に当てはまる。
【００２８】
【表１】
2019532110.tif 000007
【００２９】
別の実施形態は、式Ｉの化合物に関する。
（式中、
Ｒは、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよいか、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（ここで、Ｈ3Ｃ−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、またはＨＯ−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；
シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；ならびに
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジン−２−オニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基
（ここで、前記ヘテロアリール基のそれぞれはＨ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基中の各Ｈ−Ｎ基は、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられていてもよい）、
ならびに２−メトキシピリジン−４−イル
からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され；
ｍは、２であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、およびＦ3Ｃ−からなる群から選択され；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ3は、Ｈからなる群から選択される）
【００３０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物に関する。
（式中、
Ｒは、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、
【化５】
2019532110.tif 000008
、Ｆ3Ｃ−、ＨＯＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、
【００３１】
【化６】
2019532110.tif 000009
、（式中、アスタリスク（−＊）は、結合部位／結合点を示す）
からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ3Ｃ−からなる群から選択され；
ｍは、２であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、およびＦ3Ｃ−からなる群から選択され；
ｎは１、または２であり；
Ｒ3は、Ｈからなる群から選択される）
【００３２】
互変異性体および立体異性体、それらの塩、またはそれらの任意の溶媒和物または水和物を含む特に好ましい化合物は、以下の実験の部に記載する。
【００３３】
本発明による化合物およびそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法、例えば“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013、に記載されている方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明されている、特に実験の部に記載されている調製方法と同様にして得られる。場合によっては、反応スキームを実施する際に採用される順序は変えてもよい。当業者に知られているがここでは詳細に記載されていないこれらの反応の変形形態もまた使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下のスキームを検討することにより当業者には明らかになるであろう。出発化合物は、市販されているか、または文献もしくは本明細書に記載されている方法によって調製することができ、または同様のもしくは類似の方法で調製することができる。反応を実施する前に、化合物中の任意の対応する官能基は、従来の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者に周知の、文献に記載の、例えば“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005、および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006、に記載の方法を使用して、反応順序における好適な段階で、再び開裂することができる。
【００３４】
本発明の化合物Ｉは、好ましくはスキーム１に概説した通り、保護形態またはマスク形態でカルボン酸官能基を有する前駆体ＩＩから得られ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、先におよび以下に定義の意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾールまたはチアゾールであり得る。これらすべての基は、有機化学文献に記載されている当業者に既知の異なる手段によって、カルボン酸官能基に転換されている。好ましい前駆体基は、Ｃ1-4−アルキルまたはベンジルカルボキシレートであり、これらのそれぞれは、フッ素、メチルおよび／またはメトキシでさらに一置換または多置換されていてもよい。これらのエステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物を用いて加水分解して、カルボン酸官能基を得ることができ、加水分解は、好ましくは、水およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、またはジメチルスルホキシドなどの水性溶媒中で、０〜１２０℃で実施する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、または酢酸エチルなどの溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて酸性条件下で開裂することが好ましい。ベンジルエステルは、遷移金属、好ましくは炭素上パラジウムの存在下で水素を用いて有利に開裂する。芳香環上にメトキシなどの電子供与基を有するベンジルエステルも酸化条件下で除去することができ、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、この手法で一般に使用される２つの試薬である。カルボン酸基はまた、合成のより早い段階で、例えばピリジン部分とベンジルアミノ残基とのカップリングの前に、または実験の部に記載のように２つのフェニルサブグループのＣ−Ｃカップリングの前に導入することもできる。
【００３５】
スキーム１：本発明の化合物を得るためのカルボン酸官能基の遊離
【化７】
2019532110.tif 000010
【００３６】
次に、化合物ＩＩは、カルボン酸基またはその前駆体基と脱離基とを有するベンジルアミンＩＩＩおよびピリジンＩＶから得ることができ（スキーム２）；スキーム２中のＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、本明細書で先におよび以下に定義の意味を有する。ＩＶ中の脱離基ＬＧは、ピリジン環上での求核置換反応を介してＩＩＩ中のＮＨ基と置き換えられ、適したＬＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩであり得る。反応は通常、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、およびＣｓ2ＣＯ3、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、およびＫＯＨ、アルコレート、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、およびＫＯｔＢｕ、ならびに酸化物、例えばＣａＯおよびＡｇ2Ｏ、などの塩基の存在下で実施される。銀塩、例えば、ＡｇＮＯ3、ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3、およびＡｇ2ＣＯ3などの添加剤は、反応を進行させるために有益または必須であり得る。好ましい溶媒は、２０〜２２０℃の温度で、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、水、またはその混合物である。
【００３７】
好ましくは、ベンジルアミンＩＩＩとピリジンＩＶとのカップリングは、遷移金属触媒によって媒介される。このアプローチに適したピリジンＩＶは、ＬＧとしてＣｌ、Ｂｒ、またはＩを有し、触媒は、好ましくは、Ｃｕ、Ｎｉ、およびＰｄから誘導される。触媒またはその前駆体は、遷移金属と、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、キサントホス、またはトリフリルホスフィン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、オキサルアミド、ジベンジリデンアセトン、アリル、もしくはニトリルなどの、配位子との錯体、炭素上のパラジウムもしくはパラジウムのナノ粒子などの遷移金属の元素形態、または、別々に添加された配位子と組み合わせることができる、フッ化物、塩化物、臭化物、アセテート、トリフレート、アセチルアセトネート、もしくはトリフルオロアセテートなどの、遷移金属の塩であり得る。反応は、好ましくは塩基の存在下で、例えばアルコレート、例えばＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、およびＫＯｔＰｅｎｔ、アルコレート、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、リチウムヘキサメチルジシラジド、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｓ2ＣＯ3などの炭酸塩、または２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェノレートナトリウムなどのフェノレートの存在下で実施される。カップリング反応は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ｔＢｕＯＨもしくはｔＰｅｎｔＯＨなどのアルコール、水、またはそれらの混合物中で、２０〜１８０℃の範囲の温度で実施される。
【００３８】
スキーム２：前駆体ＩＩの調製
【化８】
2019532110.tif 000011
【００３９】
一般構造式ＩＶの化合物（式中、Ｒ3は先におよび以下に定義される意味を有し、ＣＰは好適なカルボン酸エステル基である）は、スキーム３に要約するように合成し得る。
ケイ皮酸エステルＶＩＩをメチレン合成等価物と反応させてエステルＩＶ’を得る。この転換に好適な試薬としては、パラジウムジアセテート（例えば、ＷＯ２０１１／９４８９０を参照のこと）などの遷移金属触媒の存在下でのジアゾメタン、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でのトリメチルオキソスルホニウムハライド（例えばＷＯ２００５／１０３０３２を参照のこと）、ならびに銅および亜鉛の存在下でのジヨードメタン（例えば、米国特許第６２８，４７６号を参照のこと）が挙げられる。一般に、これらの反応におけるトランス−ケイ皮酸エステルの使用により、トランス−置換シクロプロピルエステルの優勢な形成がもたらされる。この種の反応のエナンチオ選択的変形形態は、ジアゾメタンおよびキラル銅錯体を使用するものなどが文献に報告されている（例えばTetrahedron Asymmetry 2003, 14, 867-872を参照のこと）。
あるいは、ピリジンＩＶ’は、遷移金属触媒の存在下でビニルピリジンＶＩＩＩとジアゾ酢酸エステルＩＸから得られる。この転換に好適な触媒系としては、例えば、パラジウムジアセテート（例えば、ＷＯ２００７／１０４７１７を参照のこと）、コバルト（ＩＩ）ポルフィリン（例えば、ＷＯ２００６／１０３５０３を参照のこと）、ロジウム錯体（例えば、ＷＯ２００６／８７１６９を参照のこと）および銅錯体（例えば、ＷＯ２０１０／５１８１９を参照のこと）が挙げられる。シス−およびトランス−シクロプロピルエステルの混合物は、一般にトランス系が支配的に形成され、その比率は使用される触媒系および基質に依存する。この種のエナンチオ選択的反応は、銅およびコバルトから誘導されたキラル遷移金属触媒（例えば、J. Am. Chem Soc. 1991, 113, 726-728を参照のこと）およびその変形形態を使用して報告されている。
【００４０】
スキーム３：中間体ＩＶの調製
【化９】
2019532110.tif 000012
【００４１】
あるいは、一般式ＩＩの化合物は、実験の部（スキーム４）に記載されているように得ることができる。ピリジンＸから出発して、化合物ＸＩは、好ましくはＰｄ触媒をカルバメート、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸と共に用いる遷移金属触媒カップリング反応により合成する。次いで、生成物ＸＩを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、さらなる誘導体化のためにフェニル環上に臭素などの追加の脱離基を有するベンジルハライドまたは擬ハロゲン化物ＸＩＩでアルキル化して、化合物ＸＩＩＩを得る。遷移金属触媒、好ましくはＰｄ誘導触媒を使用して、化合物ＸＩＩＩをボロン酸ＸＩＶまたはそのボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物ＩＩ’を得ることができる。２つのカップリングパートナーＸＩＩＩおよびＸＩＶの反応性は逆にすることができ、すなわち化合物ＸＩＩＩを求核パートナーとして使用し、化合物ＸＩＶを求電子パートナーとして使用して、類似の反応条件下で化合物ＩＩ’を得ることができる。この目的のために、臭素原子を有する化合物ＸＩＩＩは、ジボロン種およびＰｄ触媒を用いて、対応するボロン酸またはエステルに転換させる。
【００４２】
スキーム４：合成中間体ＩＩの合成のための代替アプローチ
【化１０】
2019532110.tif 000013
【００４３】
提示する合成経路は、保護基の使用に依存し得る。例えば、潜在的に反応性の基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはイミノは、反応後に再び開裂される従来の保護基によって、反応中に保護されてもよい。それぞれの官能基のための適切な保護基およびそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005、または“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載されている。
【００４４】
一般式Ｉの化合物は、下記のようにそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物はそれらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法によりそれらの光学対掌体に分離することができる。一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を利用することによって、それ自体既知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらのジアステレオマーに分割することができ、その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
【００４５】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともに、塩またはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割する。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な酸を用いて、酸性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成する。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成することができ、遊離対掌体は、好適な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に既知である。
前述のように、式Ｉの化合物は、特に薬学的使用のための塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に既知の方法と組み合わせることもできる。
【００４６】
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況を考慮して、当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用する場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、本発明による式（Ｉ）の化合物を意味し、互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物、ならびにそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそのような互変異性体、立体異性体およびそれらの塩の溶媒和物および水和物を含むそのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。
「処置」および「処置すること」という用語は、防止的処置、すなわち予防的処置、または治療的処置、すなわち根治的および／または緩和的処置の両方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、特に明らかな形態で、前記状態を既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の徴候の症状を緩和するための対症処置であってもよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐させるための原因処置であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期間にわたる治療的処置として、ならびに慢性治療のために使用し得る。さらに、「処置」および「処置すること」という用語は、予防的処置、すなわち上記の状態を発症する危険性のある患者の処置を含み、したがって前記危険性を低減する。
本発明が処置を必要とする患者に言及するとき、主に哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
【００４７】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患または状態を処置もしくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または消失させる、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する「調節された」または「調節すること」または「調節する」という用語は、別段の指定がない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化を指す。
本明細書で使用する「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、別段の指定がない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の軽減、改善もしくは消失、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
本明細書で使用する「置換されている」という用語は、原子の通常の原子価を超えず、置換によって許容できる安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
【００４８】
以下に定義する基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合その基に先行して特定されており、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの結合点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル基は、その置換基が結合しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、および式として示されている場合に、何らかの矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
【００４９】
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の数え上げは、置換基が結合しているコアまたは基に最も近い原子から始まる。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は以下の置換基を表す。
【化１１】
2019532110.tif 000014
式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す。
【化１２】
2019532110.tif 000015
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
【００５０】
基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等の定義は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬexで置換されていてもよいことを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を包含するものとし、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などが存在する。
【００５１】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の課題または問題を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために使用する。
本発明で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００５２】
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐鎖または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えばＣ1-4−アルキレンという用語は、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ  （ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3） 2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００５３】
「Ｃ2-n−アルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えばＣ2-3−アルケニルという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を含む。
「Ｃ2-n−アルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えばＣ2-3−アルキニルという用語は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを含む。
ｎが整数４〜ｎである「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐鎖炭化水素ラジカルを示す。環状基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
上記の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、上記の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【００５４】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を、白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｆｒａｎｃｅ）。手短に言えば、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのグルコース、および５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ７．４）による培地の置換によって、アッセイを開始する。細胞を、ＬｉＣｌを含有する刺激緩衝液中で希釈した化合物を添加することによって、３７℃、５％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプテートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次いで、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，  Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のシグモイド曲線フィッティングにより可変ヒル勾配を得ることによって、ｐＥＣ50値を算出する。
【００５５】
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に対応する。
【００５６】
【表２】
2019532110.tif 000016
【００５７】
化学的安定性
分解速度論を使用して、消化管の酸性部分にある化合物の化学的安定性をシミュレートする。本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１７８５７５に明示的に開示されている大部分の化合物と比較して、酸性水性媒体（ｐＨ値約１．２）中で優れた化学的安定性を示す。したがって、ヒトの疾患を処置するための医薬として本発明の化合物を適用することは、制限がより少なく、面倒がより少ない。
【００５８】
ｐＨ値約１．２での本発明の化合物の化学的安定性は、次のように決定する、すなわち、
化合物をＨＰＬＣバイアル中で、アセトニトリル／０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の混合物（２：３；  ｐＨ約１．２）またはアセトニトリル／マッキルベイン緩衝液ｐＨ７．４（２：３）の混合物のいずれかに溶解して、約０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。次いでバイアルをＨＰＬＣオートサンプラーシステムに移し、３７℃の温度で維持した。最初の試料を採取し、ＵＶ  ＤＡＤ検出器を備えた標準ＨＰＬＣシステムに直ちに注入する。２、４、６、８および１０時間後に、さらに試料を注入する。ＨＰＬＣ標準グラジエント法を用いて、各注入について化合物の回収率［％］を決定して、分解化合物の量を測定する。したがって、最初の注入のメインピークのピーク面積（ＡＵt0）を決定し、１００％に設定する。メインピークのピーク面積は、さらなる注入についても決定し（ＡＵtn,n=2,4,6,8,10）、分率（ＡＵt0）／（ＡＵtn,n=2,4,6,8,10）［％］として表す。
上記のように決定したｐＨ値約１．２で２時間後の本発明による分解化合物の量は、典型的には０．５％未満である。
【００５９】
以下の表は、本発明による化合物とＷＯ２０１３／１７８５７５からの化合物（構造式については表３の下を参照のこと）とのｐＨ値約１．２で２時間後の分解量を比較している。
【表３】
2019532110.tif 000017
表３および４に列挙されたケースＷＯ２０１３／１７８５７５からの例の化学構造式：
【化１３】
2019532110.tif 000018
【００６０】
溶解度
本発明の化合物の水溶性は、緩衝液に溶解した量をアセトニトリル／水（１／１）溶液中の量と比較することによって決定する。１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から出発して、アリコートをそれぞれアセトニトリル／水（１／１）または緩衝液で希釈する。２４時間振盪した後、溶液を濾過し、ＬＣ−ＵＶにより分析する。緩衝液に溶解した量を、アセトニトリル溶液中の量と比較する。
溶解度は通常、２．５％のＤＭＳＯ濃度で０．００１から０．１２５  ｍｇ／ｍＬまで測定されている。化合物の９０％超が緩衝液に溶解している場合は、値に「＞」の印を付ける。
【００６１】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１７８５７５に明示的に開示されている大部分の化合物と比較して、低いｐＨ値（ｐＨ２．２、消化管の酸性部分を模倣する）でより高い溶解度を示す。したがって、それらの開発および適用はより好都合であり信頼性がある。以下の表は、本発明の選択された化合物およびＷＯ２０１３／１７８５７５からの化合物（構造式については、上記の表３下を参照のこと）に関するデータを表す。
【００６２】
【表４】
2019532110.tif 000019
【００６３】
対応する塩を含む本発明による一般式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性、特にアゴニスト活性を調節するそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の処置に、理論的に好適である。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態の処置および／または防止のために使用することに関する。
【００６４】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６５】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０のアゴニストによって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を処置するのに特に好適である。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに好適である。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに好適であり、膵ベータ細胞の数および大きさを増大させるのにも好適である。
【００６６】
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／または代謝性疾患を処置し、特に糖血症コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを処置するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【００６７】
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療プロセス、すなわち、
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを処置するプロセス；
−糖血症コントロールを改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるプロセス；
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転するプロセス；
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを処置するプロセス；
−体重を低減させ、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法；
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは処置し、かつ／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を修復するプロセス；
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは処置するプロセス；
の１つまたは複数において使用するのに好適である。
【００６８】
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の処置に好適である。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を処置するのに最も好適である。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に既知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度に依存することになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の特有の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与することになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに好適な調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲である。
【００６９】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層で構成されていてもよい。所望の調製物に好適な特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の知見に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に好適なものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体既知の方法を使用して、例えば本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
【００７０】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書上記の疾患または状態の処置に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに好適な追加の治療剤には、特に、例えば言及した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を処置するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【００７１】
抗糖尿病剤は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストもしくは調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体もしくはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の好適な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体アンタゴニスト、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、またはグルコキナーゼ活性化因子である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストもしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子なども、組合せパートナーとして好適である。
【００７２】
体重過多および／または肥満を処置するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を処置するための治療剤は、例えばＡ−ＩＩアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断剤、Ｃａアンタゴニスト、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが好適である。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の処置または防止のために、多くの場合ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを使用する。
【００７３】
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、通常推奨される最低用量の１／５から、通常推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与する。
したがって別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に先におよび以下に記載する疾患または状態を処置するために、本発明による化合物を、先におよび以下に記載する１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、先におよび以下に記載する治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【００７４】
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物および１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに先におよび以下に記載する１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下の詳細な例から明らかになるであろう。
【実施例】
【００７５】
「周囲温度」および「室温」という用語は、同じ意味で使用し、約２０℃の温度を示す。
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。
生成物の特性評価に使用した分析用ＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＦＡはギ酸を表す）：
【表５】
2019532110.tif 000020
2019532110.tif 000021
2019532110.tif 000022
2019532110.tif 000023
【００７６】
中間体１
トランス−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１４】
2019532110.tif 000024
【００７７】
ステップ１：２−クロロ−５−ビニル−ピリジン
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を、室温で、２−クロロ−５−ヨード−ピリジン（１０．０ｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（７．９ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたフラスコに加える。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ）を加える前に、混合物をＡｒで５分間パージする。この混合物を７０℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。酢酸エチルを残渣に加え、得られた混合物を水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→０：１）、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１４０／１４２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
あるいは、表題化合物は、ＥＰ１２３６７２３に記載されているように、２−クロロ−ピリジン−５−カルバルデヒドから調製する。
ステップ２：トランス−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンコバルト（ＩＩ）（０．５ｇ）、１−メチルイミダゾール（７．８ｇ）、およびジアゾ酢酸エチル（ジクロロメタン中１３％；３１ｍＬ）を、室温で、２−クロロ−５−ビニル−ピリジン（４．４ｇ）およびトルエン（５０ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたフラスコに加える。混合物を室温で５分間、次いで８０℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）、トランス配置のラセミ表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２６／２２８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
あるいは、表題化合物は、ＥＰ１７４１７０８に記載されているように、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステルおよびトリメチルスルホキソニウムハライドから得られる。
【００７８】
中間体２および３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【００７９】
【化１５】
2019532110.tif 000025
純粋な表題化合物は、キラル相でのＳＦＣ分離でラセミ混合物から得られる（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  （Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐ．）、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／メタノール９０：１０、４０℃、１５０バール、６０ｍＬ／分）：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：ｔR＝５．９分
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：ｔR＝６．８分。
あるいは、ラセミ混合物は、カルボン酸の対応するラセミ混合物を、例えばイソプロパノールなどのアルコール中で（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェネチルアミンで処理することにより形成されるジアステレオマー塩の結晶化により分割する。１−フェネチルアンモニウム塩のカルボン酸は、塩酸溶液で処理して遊離させ、酢酸エチルで抽出して分離する。
【００８０】
中間体４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１６】
2019532110.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．２ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．０ｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４．３ｇ）、および１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）を含む撹拌棒を取り付けたフラスコを、Ａｒで１０分間パージする。キサントホス（０．４ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を加え、フラスコを密閉し、混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→０：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８１】
中間体５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１７】
2019532110.tif 000027
水素化ナトリウム（鉱油中５５％；０．５６ｇ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５．５０ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたフラスコに加え、氷浴中で冷却する。混合物を１０分間撹拌し、次いで４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−フルオロ−ベンゼン（３．５７ｇ；調製についてはJ. Med. Chem. 1999, 42, 3572-3587を参照のこと）を加える。氷浴を外し、混合物を室温で撹拌する。１時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→３：２）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９３／４９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８２】
中間体６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１８】
2019532110.tif 000028
【００８３】
塩酸（１，４ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ；１２ｍＬ）を、室温で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６．１８ｇ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたフラスコに加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を氷浴中で冷却した撹拌したＫ2ＣＯ3水溶液にゆっくり注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９３／３９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８４】
中間体７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１９】
2019532110.tif 000029
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４．８８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１５ｇ）、酢酸カリウム（２．４３ｇ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたフラスコを、Ａｒで１０分間パージする。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８１ｍｇ）を加え、フラスコを密閉し、混合物を還流温度で１時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加える。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。有機相を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフ処理して（ＭＰＬＣ；溶離液としてＭｅＣＮ／水／Ｆ3ＣＯＯＨ）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８５】
中間体８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（４−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化２０】
2019532110.tif 000030
表題化合物は、中間体５について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモ−５−ブロモメチル−２，４−ジフルオロ−ベンゼンから調製する（調製は、ＷＯ２０１５／５１７２５を参照のこと）。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１／５１３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８６】
中間体９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（４−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化２１】
2019532110.tif 000031
表題化合物は、中間体６について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（４−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルｒから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１１／４１３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８７】
中間体１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化２２】
2019532110.tif 000032
表題化合物は、中間体７について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（４−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、およびビス（ピナコラト）ジボロンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８８】
中間体１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【００８９】
【化２３】
2019532110.tif 000033
表題化合物は、中間体５について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製する（調製は、ＷＯ２０１１／１４６３２４を参照のこと）。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４３／５４５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９０】
中間体１２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化２４】
2019532110.tif 000034
表題化合物は、中間体６について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４３／４４５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９１】
中間体１３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４’−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化２５】
2019532110.tif 000035
表題化合物は、中間体５について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびメタンスルホン酸４’−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−イル−メチルエステルから調製する（調製は、ＷＯ２０１２／１１１８４９を参照のこと）。表題化合物は、エステル基の加水分解により得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９２】
例１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−｛［４−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【００９３】
【化２６】
2019532110.tif 000036
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（０．１０ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ）、Ｋ3ＰＯ4（０．１８ｇ）、水（１．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたバイアルを、Ａｒで１０分間パージする。ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ；ＰｄＣｌ2（アムホス）2）を加え、バイアルを密閉し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→３：７）、表題化合物のエチルエステルを得る。エステル（０．１３ｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）で処理する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を１Ｍ塩酸で中和し、濾過し、ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／Ｆ3ＣＣＯ2Ｈ）にかけて表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ−Ｈ］-。
【００９４】
例２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−｛［４，６−ジフルオロ−４’−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【００９５】
【化２７】
2019532110.tif 000037
表題化合物は、例１について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−Ｈ］-。
【００９６】
例３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（５’−アミノメチル−４，６，２’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化２８】
2019532110.tif 000038
表題化合物は、例１について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９７】
例４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−｛［４’−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化２９】
2019532110.tif 000039
２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ブタン−２−オール（３５ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１００ｍｇ）、水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたバイアルを、Ａｒで１０分間パージする。ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ；ＰｄＣｌ2（アムホス）2）を加え、バイアルを密閉し、混合物を９０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／Ｆ3ＣＣＯ2Ｈ）にかけて表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ−Ｈ］-。
【００９８】
例５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−｛［４’−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２’，６’−ジメチル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【００９９】
【化３０】
2019532110.tif 000040
表題化合物は、例４について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルオキシ）−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１００】
例６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（４’−トリフルオロメトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化３１】
2019532110.tif 000041
表題化合物は、例４について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−Ｈ］-。
【０１０１】
例７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［（４’−シクロプロピルメトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【０１０２】
【化３２】
2019532110.tif 000042
表題化合物は、例４について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および４−シクロプロピルメトキシ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１０３】
例８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−｛［４’−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化３３】
2019532110.tif 000043
表題化合物は、中間体６について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４’−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸から調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−Ｈ］+。
【０１０４】
以下の化合物は、例１または例４について記載されたものと類似の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル、または（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、およびそれぞれのカップリングパートナーの臭化物（または塩化物もしくはヨウ化物）から得てもよい。
【０１０５】
基本手順
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル、または（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛６−［２，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、カップリングパートナーの臭化物（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、２ＭのＫ3ＰＯ4水溶液（０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、および１，４ジオキサン（１ｍＬ）を充填した撹拌棒を取り付けたバイアルを、Ａｒで１０分間パージする。ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（アムホス）2）；（０．００１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を加え、この混合物を、（ＴＬＣまたはＨＰＬＣにより）出発物質たるボロン酸エステルが完全に消費されるまで、８０℃で撹拌する。室温に冷却した後、混合物をＲＰ１８シリカゲルで濾過し、メタノール（３ｍＬ）で希釈する。４ＭのＮａＯＨ水溶液（１．６ｍｍｏｌ、約１６当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を５０％トリフルオロ酢酸で酸性化し、クロマトグラフ処理して（逆相ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、出発物質のエナンチオマー純度に応じて８０％〜９８％のエナンチオマー過剰率を有する対応するカルボン酸を得る。
【０１０６】
あるいは、遷移金属触媒カップリングおよび得られるエステルのけん化を、室温でボロン酸エステルが完全に消費された後にカップリング反応の混合物に塩基水溶液を加えることによって、間に後処理を行わずに同じ反応容器中で実施する。
【化３４】
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【０１０７】
【化３５】
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【国際調査報告】
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