(57)【要約】本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を作製するための方法、および式（Ｉａ）の化合物の結晶形態の使用のための治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態の調製のための方法を提供する。第１の実施形態では、本方法は、（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を、適切な溶媒と混合するステップと、（ｂ）本発明の式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で（ｃ）溶媒を除去するステップとを含む。
2019508393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物の結晶形態
【化３】
2019508393.tif 000008
。
【請求項２】
１７．２±０．２および１９．６±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
１３．５±０．２、１７．２±０．２、１９．６±０．２および２０．８±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項４】
７．０±０．２、１３．５±０．２、１４．０±０．２、１７．２±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２および２１．０±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５】
図１Ｂに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
表１に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項７】
表２に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
９２℃±３での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
図２に実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
式（Ｉａ）の化合物を含む組成物であって、前記組成物中の前記式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％が、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態で存在する、組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、１つまたは複数の担体粒子をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物中の前記式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％が、前記１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の担体粒子が、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の担体粒子が二酸化ケイ素である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記式（Ｉａ）の化合物の、前記１つまたは複数の担体粒子に対する重量比が約１：１である、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態または（ｉｉ）請求項１０から１５のいずれか一項に記載の組成物、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記結晶形態が担体粒子上に吸着されていない、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項１８】
前記担体粒子が二酸化ケイ素である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物の前記結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）前記溶媒を除去するステップ
とを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の調製のための方法。
【請求項２０】
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の種結晶を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）前記溶媒を除去するステップ
とを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の調製のための方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）において、種結晶の量が、１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない前記非晶質の式（Ｉａ）の化合物の量の約０．５〜約１０重量％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の担体粒子が、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つまたは複数の担体粒子が二酸化ケイ素である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記適切な溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび水のうちの１つまたは複数を含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記適切な溶媒がメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｂ）が、約５℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｂ）が、少なくとも約１２時間の間、好ましくは少なくとも約１２時間〜約３６時間の間の撹拌を含む、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
被験体においてシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項１６に記載の医薬組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
被験体におけるＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための方法であって、有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物、または請求項１６から１８に記載の組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
治療における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１６から１８に記載の組成物。
【請求項３１】
被験体においてシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害することにおける使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１６から１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態、このような形態の調製のための方法、およびこのような形態の使用を含めた治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１５６０４（ＷＯ２００８／０１０９２１として公開）は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって共投与された薬物の薬物動態を改善する化合物および医薬組成物について記載している。１つのこのような阻害剤は、式（Ｉａ）の化合物であり、これに対する国際一般的名称はコビシスタットである：
【化１】
2019508393.tif 000003
【０００３】
医薬製剤の製造において、治療剤が、好都合な、経済的な取扱いおよび加工を促進する形態であることが重要である。したがって、有益な物理化学的特性（例えば、安定性、密度および吸湿性など）を含めた、有益な特性を有する治療剤の固体形態に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／０１０９２１号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本発明の一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物の安定した結晶形態を提供する。特に、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を作製するための方法、および式（Ｉａ）の化合物の結晶形態の使用のための治療方法を提供する。
【０００６】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態が提供される。特定の実施形態では、結晶形態は、約（例えば±０．５、±０．３、±０．２、±０．１）１７．２および１９．６（Ｃｕ  Ｋα照射、度２θで表現される）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。さらなる実施形態では、結晶形態は、少なくとも２、３または４つのピークを約（例えば±０．５、±０．３、±０．２、±０．１）１３．５、１７．２、１９．６および２０．８（Ｃｕ  Ｋα照射、度２θで表現される）において含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。さらなる実施形態では、結晶形態は、少なくとも２、３、４、５、６または７つのピークを、約（例えば±０．５、±０．３、±０．２、±０．１）７．０、１３．５、１４．０、１７．２、１９．６、２０．２、２０．８および２１．０（Ｃｕ  Ｋα照射、度２θで表現される）において含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【０００７】
さらなる実施形態では、結晶形態は、表１または表２（実施例３に提供されている）に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらなる実施形態では、結晶形態は、図１Ｂに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０００８】
別の実施形態では、結晶形態は、１０℃／分の加熱スピードで測定した場合、約（例えば±５、±３、±２または±１）９２℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。好ましくは、結晶形態は、図２において実質的に示されているようなＤＳＣ曲線を特徴とする。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらなる実施形態では、本発明は、医薬組成物の調製のための方法を提供する。本方法は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態および薬学的に許容される添加剤を組み合わせることを含む。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態の調製のための方法を提供する。第１の実施形態では、本方法は、
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）本発明の式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）溶媒を除去するステップ
とを含む。
【００１２】
第２の実施形態において、本方法は、
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）本明細書に記載されているような結晶形態の種結晶を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）本発明の結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）溶媒を除去するステップ
とを含む。
【００１３】
第２の方法の特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、種結晶の量は、１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない非晶質の式（Ｉａ）の化合物の量の約０．５〜約１０重量％である。
【００１４】
１つまたは複数の担体粒子は、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたはタルクからなる群から選択され得る。通常、１つまたは複数の担体粒子は二酸化ケイ素、好ましくはヒュームド二酸化ケイ素である。
【００１５】
上記方法の特定の実施形態では、適切な溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび水のうちの１つまたは複数を含む。通常、適切な溶媒はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００１６】
上記方法の特定の実施形態では、ステップ（ｂ）は、約５℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる。
【００１７】
上記方法の特定の実施形態では、ステップ（ｂ）は、少なくとも約１２時間の間、好ましくは少なくとも約１２時間〜約３６時間の間の撹拌を含む。
【００１８】
本明細書に記載の方法により得られる結晶形態もまた提供される。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態の被験体への投与を含む方法を提供する。特定の実施形態は、被験体において、シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載の結晶形態または医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態は、被験体におけるＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載の結晶形態を含む医薬組成物、または本明細書に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００２１】
治療における使用のための本明細書に記載の結晶形態または医薬組成物もまた提供される。被験体においてシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害することにおける使用のための、本明細書に記載の結晶形態または医薬組成物もまた提供される。ＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための方法における使用のための、本明細書に記載の結晶形態または医薬組成物もまた提供される。
【００２２】
さらなる実施形態は、ＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための医薬の製造における、本明細書に記載の結晶形態の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図１は、湿っている場合（図１Ａ）および乾燥している場合（図１Ｂ）の式（Ｉａ）の化合物の結晶形態のＸＲＰＤパターンである。
【図１Ｂ】図１は、湿っている場合（図１Ａ）および乾燥している場合（図１Ｂ）の式（Ｉａ）の化合物の結晶形態のＸＲＰＤパターンである。
【００２４】
【図２】図２は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態のＤＳＣ曲線である。
【００２５】
【図３】図３は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態のＴＧＡプロファイルである。
【００２６】
【図４】図４は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
式（Ｉａ）の化合物
式（Ｉａ）の化合物（コビシスタット、ＣＯＢＩ、Ｃ、ＧＳ−９３５０）はシトクロムＰ−４５０  ３Ａ酵素の阻害剤である。式（Ｉａ）の化合物は以下の式を有する：
【化２】
2019508393.tif 000004
。
【００２８】
その化学名は１，３−チアゾール−５−イルメチル［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（２Ｓ）−２−［（メチル｛［２−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ブタノイル］アミノ｝−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イル］カルバメートである。それは、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル１５０ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ、２４５ｍｇのテノホビルジソプロキシルと当量）、ＴＹＢＯＳＴ（登録商標）（コビシスタット１５０ｍｇ）、ＲＥＺＯＬＳＴＡ（登録商標）（ダルナビル（エタノレートとして）８００ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ）、ＥＶＯＴＡＺ（登録商標）（アタザナビル３００ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ）およびＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（エルビテグラビル１５０ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ヘミフマル酸塩の形態、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドと当量）の一部として認可されている。
【００２９】
上記現存する製品において、コビシスタットは二酸化ケイ素上に吸着されているアモルファス固体である。コビシスタットが二酸化ケイ素上に吸着されている組成物がＷＯ２００９／１３５１７９に記載されている。
【００３０】
製造方法
一部の実施形態では、本発明の結晶形態は、以下の方法で調製され得る：
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）本発明の結晶形態の種結晶を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）本発明の結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）溶媒を除去するステップ。
【００３１】
適切な溶媒は、上記方法で使用した場合、本発明の結晶形態を生成する任意の溶媒である。好ましくは、溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび水のうちの１つまたは複数を含む。通常、適切な溶媒はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００３２】
適切な溶媒中の式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態の濃度は、５０〜５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、５０〜２００ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは８０〜１５０ｍｇ／ｍＬの範囲であってよい。
【００３３】
上記方法のステップ（ａ）では、種結晶の量は、１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない非晶質の式（Ｉａ）の化合物の量の約０．０１〜約１０重量％、例えば、約０．１〜約５重量％であってよい。
【００３４】
上記方法のステップ（ａ）では、（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）本発明の結晶形態の種結晶は、適切な溶媒への添加以前に組み合わせられて存在してもよい。代わりに、（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）本発明の結晶形態の種結晶は、適切な溶媒に別々に加えられてもよく、次いで混合されてもよい
【００３５】
上記方法のステップ（ｂ）は、約５℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲、例えば約２０℃の温度で行うことができる。上記方法の特定の実施形態では、ステップ（ｂ）は撹拌を含む。撹拌は、少なくとも約２時間の間、好ましくは少なくとも約１２時間の間、例えば、少なくとも約１２時間〜約３６時間の間実施されてもよい。
【００３６】
ステップ（ｃ）では、溶媒の除去は、当技術分野で公知の任意の適切な方法による、例えば、濾過による、加熱による、および／または減圧乾燥によるものなどであってよい。
【００３７】
代替法
他の実施形態では、本発明の結晶形態は以下の方法で調製され得る：
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）本発明の式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を提供するのに適切な条件下、生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）溶媒を除去するステップ。
【００３８】
以前の方法に関して、適切な溶媒は、上記方法で使用した場合、本発明の結晶形態を生成する任意の溶媒である。好ましくは、溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび水のうちの１つまたは複数を含む。通常、適切な溶媒はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
適切な溶媒中の式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態の濃度は、５０〜５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、５０〜２００ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは８０〜１５０ｍｇ／ｍＬの範囲であってよい。
【００３９】
上記方法のステップ（ｂ）は、約５℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲、例えば、約２０℃の温度で行ってもよい。上記方法の特定の実施形態では、ステップ（ｂ）は撹拌を含む。撹拌は少なくとも約１２時間の間、好ましくは少なくとも約１２時間〜約３６時間の間実施してもよい。
【００４０】
ステップ（ｃ）では、溶媒の除去は、当技術分野で公知の任意の適切な方法による、例えば、濾過による、加熱による、および／または真空乾燥によるものなどであってよい。
【００４１】
本発明の特定の実施形態
本明細書で特定された特定の実施形態は例示のためのものである。これらは、本発明の他の実施形態を決して排除しない。
【００４２】
本発明はまた、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約０．１％が本発明の結晶形態で存在する式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を提供する。通常、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％は本発明の結晶形態で存在する。一部の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の少なくとも９５％は本発明の結晶形態で存在する。式（Ｉａ）の化合物の別の形態が組成物中に存在する場合、この他の形態は通常非晶質形態である。
【００４３】
組成物は、１つまたは複数の担体粒子をさらに含んでもよい。特に、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％は、１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていてもよい。
【００４４】
１つまたは複数の担体粒子は、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクからなる群から選択され得る。通常、１つまたは複数の担体粒子は二酸化ケイ素である。組成物が１つまたは複数の担体粒子を含有する場合、式（Ｉａ）の化合物の、１つまたは複数の担体粒子に対する重量比は約１：１であってよい。
【００４５】
組成物は、本明細書に記載されているような１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている式（Ｉａ）の化合物を適切な溶媒中で加熱することによって生成され得る。通常、適切な溶媒はヘプタンまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、１つまたは複数の担体粒子は二酸化ケイ素である。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤に加えて、本明細書に記載の結晶形態または組成物を含む。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、約５〜５００ｍｇ、約５０〜２５０ｍｇ、または約１００〜２００ｍｇの式（Ｉａ）の化合物を含有し得る。医薬組成物中の式（Ｉａ）の化合物に対する好ましい量は１５０ｍｇである。
【００４８】
医薬製剤
医薬的使用のため、本発明の化合物は、医薬として、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、気道（エアゾール剤）、経口、鼻腔内、直腸、経膣および局所的（口腔内頬側および舌下を含む）投与を含めた、経腸または非経口経路により投与されてもよい。経口投与が最も典型的である。
【００４９】
一般的に、本発明の結晶形態は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物として投与される。添加剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるべきである。適切な添加剤の例は錠剤製剤の当業者には周知であり、例えば、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients（Rowe、SheskeyおよびQuinn編）、６版、２００９年に見出すことができる。本明細書で使用される場合、「添加剤」という用語は、中でも塩基性化剤、可溶化剤、流動促進剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、保存剤（preservative）、界面活性剤、分散剤などを指すことを意図する。この用語はまた、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤（preserving  agent）などの薬剤も含む。添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存することになる。
【００５０】
典型的な薬学的に許容される添加剤として、以下が挙げられる：
・希釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
・滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；
・結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；
・崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／あるいは
・吸収剤、着色料、香味料および／または甘味料。
【００５１】
薬学的に許容される添加剤の十分な考察はGennaro、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２０００年、２０版（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）において入手可能である。
【００５２】
好ましくは、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの経口投与に対して適切な固体剤形である。錠剤が特に好ましい。
【００５３】
経口投与に対して適切な製剤は、本発明の結晶形態を即時放出性方式または速度持続方式で送達するように設計することができ、放出プロファイルは、治療効果を最適化するような方式で、遅延させる、パルス化する、制御する、持続させる、もしくは遅延および持続させる、または改変させることができる。速度持続方式で化合物を送達するための手段は当技術分野で公知であり、これらの放出を制御するために前記化合物を製剤化することができる徐放性ポリマーを含む。
【００５４】
錠剤の製剤化はH.  LiebermanおよびL.  Lachman、Pharmaceutical  Dosage  Forms：Tablets、１９８０年、１巻（Marcel  Dekker、New  York）において論じられている。
【００５５】
治療方法
本発明は、被験体におけるＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための方法であって、有効量の本発明の結晶形態を別の薬剤と共に被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００５６】
本発明はまた、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えば、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ）により代謝される薬物の薬物動態を改善するための方法であって、有効量の本発明の結晶形態を、前記薬物を用いた処置を受けている被験体に投与することを含む、方法も提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えばシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ）により代謝される薬物の血漿レベルを増加させるための方法であって、有効量の本発明の結晶形態を、前記薬物を用いた処置を受けている被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００５８】
さらに別の実施形態では、本出願は、被験体においてシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えばシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ）を阻害するための方法であって、有効量の本発明の結晶形態を被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
本発明は、上記治療方法にいずれかにおける使用のための、本発明の結晶形態を提供する。上記治療方法における使用のための医薬の製造のための、本発明の結晶形態の使用もまた提供される。治療における使用のための本発明の結晶形態もまた提供される。
【００６０】
本発明の組成物は、好ましくは、１日１回投与されるのが適切であるが、病態、患者などに応じて他の投薬頻度での投与に対して適切であり得る。例えば、本発明の組成物は、１日当たり１回、２回、３回または４回、または１日１回より低い頻度で投与してもよい。
【００６１】
一般
「本発明の結晶形態」についての言及は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を意味する。結晶形態は非晶質ではないが、これらの化合物は非晶質の物質を含む組成物中に存在してもよい。
【００６２】
「含む」という用語およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開かれた、包括的な意味、すなわち「を含むが、これらに限定されない」と解釈されるものとする。
【００６３】
２つの値に関して「の間」という用語は、例えば、１０ｍｇ〜２０ｍｇ「の間」の範囲の２つの値を含み、これは、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０ｍｇを包含する。
【００６４】
数値ｘとの関連で「約」という用語は任意選択であり、特に明記しない限り、例えば、ｘ±１０％、ｘ±５％、またはｘ±１％を意味する。
【００６５】
ＸＲＰＤスペクトルの中のピーク（度２θ）の位置ｐとの関連での「約」という用語は任意選択であり、特に明記しない限り、ｐ±０．５、ｐ±０．３、ｐ±０．２、ｐ±０．１、またはｐ±０．０５を意味する。特定の実施形態では、約という用語はｐ±０．１を意味する。
【００６６】
本明細書全体にわたり「一実施形態」または「ある実施形態」についての言及は、実施形態に関連して記載されている特定のフィーチャー、構造または特徴は、本明細書に提供されている少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたり様々な箇所での「一実施形態では」または「ある実施形態では」という句の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態について言及しているわけではない。さらに、特定のフィーチャー、構造、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方式で組み合わせることもできる。
【００６７】
物質に関する「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく、妥当な損益比に見合う使用に対して安全および適切であると一般的にみなされている物質を指す。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する（または保有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。このような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththalenesulfonic  acid）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられる際に形成される塩、または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する際に形成される塩が挙げられる。本定義には、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩または四級化アンモニウム塩もまた含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、両方とも本明細書で参照により本明細書に組み込まれている、S.  M.  Bergeら、J.  Pharma  Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、R.  Hendrickson編、２１版、Lippincott、Williams  &  Wilkins、Philadelphia、PA、（２００５年）、７３２頁、表３８〜５に見出すことができる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は共結晶を含む。「共結晶」という用語は、例えば、分子構成要素間のプロトン移動が部分的なまたは不完全である、２つまたはそれを超える分子構成要素を含む結晶性化合物を指す。
【００７０】
「非晶質」または「非晶質形態」という用語は非結晶性固体形態を指す。非晶質形態は非結晶性であるが、これらは結晶性物質を含む組成物中に存在してもよい。
【００７１】
「溶媒和物」という用語は、化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を意味する。溶媒分子の例として、水およびＣ１〜６アルコール、例えば、エタノールが挙げられる。溶媒和物が水である場合，「水和物」という用語を使用することができる。
【００７２】
疾患を「処置する」および疾患の「処置」として、以下が挙げられる：
（１）疾患を発症するリスクを防ぐまたは減少させる、すなわち疾患に曝されているまたは罹りやすい可能性があるが、疾患をまだ経験していない、または疾患の症状を示していない被験体に疾患の臨床症候を発症させない、
（２）疾患を阻害する、すなわち疾患またはその臨床症候の発症を止めるまたは減少させる、および
（３）疾患を軽減する、すなわち疾患またはその臨床症候の退縮を引き起こす。
【００７３】
「有効量」という用語は、疾患を処置するために被験体に投与された場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的な応答を誘発するのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて異なり得る。有用な投薬量は、これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性、および動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を比較することにより決定することができる。マウス、および他の動物における有効な投薬量の、ヒトへの外挿の方法は当技術分野で公知である。
【実施例】
【００７４】
本発明はここで以下の非限定的な実施例により例示される。
【００７５】
一般的な実験的詳細
銅照射（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を使用して、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰＥＲＴ−ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）でＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）分析を行った。ゼロバックグランドプレート（２５ｍｍ直径）を備えたアルミニウムホルダーの中央に湿ったケーキまたは粉末試料を置くことによって、分析用に試料を調製した。Ｘ線発生器を電圧４５ｋＶおよびアンペア数４０ｍＡで作動させた。測定中の試料回転（ｒｏｔａｔｉｏｎ）スピードは２秒／回転（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）であった。２〜４０°  ２シータの範囲でスキャンを実施した。ステップサイズは０．００８°であり、総スキャン時間は１時間であった。Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅバージョン２．２ｃ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）およびＸ’Ｐｅｒｔデータビューアーバージョン１．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で回折データを分析した。
【００７６】
５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００システムを用いて、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）データを収集した。承認されたインジウムを使用して、エネルギーおよび温度に対する較正を行った。試料をアルミニウムＤＳＣ皿に配置し、重量を正確に記録した。通常２〜１０ｍｇの各試料をアルミニウム皿に配置した。皿を蓋で覆い、次いで、圧着もしくは密閉するかまたは閉じずにおいた。次いで、測定の間ずっと試料上で５０ｍＬ／分の乾燥窒素パージ速度を維持しながら、試料皿を、ＤＳＣセル内で、１０℃／分の速度で、最終温度３００℃まで加熱した。
【００７７】
２５ポジションオートサンプラーを備えた、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡ装置を使用してＴＧＡ（熱重量分析）データを収集した。磁気キュリーポイント法を使用して、ＴＧＡ炉を較正した。予め秤量したアルミニウム皿に通常５〜２０ｍｇの試料を充填し、測定の間ずっと試料上で２５ｍＬ／分の乾燥窒素パージ速度を維持しながら、１０℃／分で、最終温度３００℃まで加熱した。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）：７６２０ＡＳ試料交換器を備えたＶａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ  ４００ＭＨｚ装置で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。デフォルトプロトンパラメーターは以下の通りである：スペクトル幅：１４から−２ｐｐｍ（６３９７．４Ｈｚ）；リラクゼーション遅延：１秒；パルス：４５度；取得時間：２．０４９秒；スキャン数または繰返し数：８；温度：２５℃。試料をメタノール−ｄ４中に調製した。ＭＮｏｖａソフトウエアを使用してオフライン分析を行った。
【００７９】
（実施例１）
バイアル内で、アモルファス固体として、ＭＴＢＥ（１ｍＬ）をコビシスタット（１．０ｇ）に加え、撹拌して混合した。生じた混合物に、約１０ｍｇの二酸化ケイ素上コビシスタットを加えた。混合物を、振盪機内、室温で混合した。混合物は、複数のサイクルで超音波処理することによって、コビシスタットの溶解およびコビシスタット結晶の核形成を促進した。振盪機内で約２週間混合物を混合することによって、本発明の結晶形態を含む濃厚なペーストを得た。
【００８０】
（実施例２）
反応容器内で６０ｍＬのＭＴＢＥを非晶質コビシスタット（５ｇ）に加え、撹拌した。この混合物に、約１０ｍｇの固形種結晶（実施例１の方法により得た、そのままの、結晶性コビシスタット）を加え、撹拌を終夜継続した。生じた濃厚なスラリーを濾過し、湿ったケーキを２０ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。湿ったケーキを、デシケーター内、軽度の真空下、室温で乾燥させて、本発明の結晶形態を得た。
【００８１】
（実施例３）
ＸＲＰＤ
湿っている場合の本発明の結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１Ａに示されている。乾燥している場合の本発明の結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１Ｂに示されている。ＸＲＰＤデータにおけるシャープな、よく分割されたピークは、物質が結晶性であることを示唆している。
【００８２】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて観察された特徴的ピークの位置および強度は表１に提供されている。
【表１】
2019508393.tif 000005
【００８３】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて観察されたすべてのピークの位置は表２に提供されている。
【表２−１】
2019508393.tif 000006
【表２−２】
2019508393.tif 000007
【００８４】
ＤＳＣ
ＤＳＣ曲線は図２に示されており、融点約９０℃を有する単一の吸熱を含む。
【００８５】
ＴＧＡ
ＴＧＡプロファイルは図３に示されている。ＴＧＡプロファイルは１５０℃まで溶媒損失がないことを示し、これは、本発明の結晶形態が無水の、非溶媒和形態であることを示している。
【００８６】
ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは図４に示されている。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはコビシスタットＡＰＩ（非晶質形態）のスペクトルと一致する。
【００８７】
本発明は様々な特定のおよび好ましい実施形態ならびに技術に関して記載されている。しかし、依然として本発明の趣旨および範囲内にありながら、多くの変化および改変がなされ得ることを理解すべきである。
【図１Ａ】
2019508393.tif 000009
【図１Ｂ】
2019508393.tif 000010
【図２】
2019508393.tif 000011
【図３】
2019508393.tif 000012
【図４】
2019508393.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月20日(2018.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物の結晶形態
【化３】
2019508393.tif 000014
。
【請求項２】
１７．２±０．２および１９．６±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
１３．５±０．２、１７．２±０．２、１９．６±０．２および２０．８±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項４】
７．０±０．２、１３．５±０．２、１４．０±０．２、１７．２±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２および２１．０±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５】
図１Ｂに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
表１に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項７】
表２に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
９２℃±３での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
図２に実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
式（Ｉａ）の化合物を含む組成物であって、前記組成物中の前記式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％が、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態で存在する、組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、１つまたは複数の担体粒子をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物中の前記式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％が、前記１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の担体粒子が、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の担体粒子が二酸化ケイ素である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記式（Ｉａ）の化合物の、前記１つまたは複数の担体粒子に対する重量比が約１：１である、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態または（ｉｉ）請求項１０から１５のいずれか一項に記載の組成物、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記結晶形態が担体粒子上に吸着されていない、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項１８】
前記担体粒子が二酸化ケイ素である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物の前記結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）前記溶媒を除去するステップ
とを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の調製のための方法。
【請求項２０】
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の種結晶を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）前記溶媒を除去するステップ
とを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の調製のための方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）において、種結晶の量が、１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない前記非晶質の式（Ｉａ）の化合物の量の約０．５〜約１０重量％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の担体粒子が、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つまたは複数の担体粒子が二酸化ケイ素である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記適切な溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび水のうちの１つまたは複数を含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記適切な溶媒がメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｂ）が、約５℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｂ）が、少なくとも約１２時間の間、好ましくは少なくとも約１２時間〜約３６時間の間の撹拌を含む、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
被験体においてシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害するための組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項１６に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項２９】
被験体におけるＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項１６から１８に記載の組成物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
治療における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物または請求項１６から１８に記載の組成物。
【請求項３１】
被験体においてシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害することにおける使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物または請求項１６から１８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
さらなる実施形態は、ＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための医薬の製造における、本明細書に記載の結晶形態の使用を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉａ）の化合物の結晶形態
【化３】
2019508393.tif 000015
。
（項目２）
１７．２±０．２および１９．６±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
１３．５±０．２、１７．２±０．２、１９．６±０．２および２０．８±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、項目１または２に記載の結晶形態。
（項目４）
７．０±０．２、１３．５±０．２、１４．０±０．２、１７．２±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２および２１．０±０．２でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（ＣｕＫα照射、度２θで表現される）を特徴とする、項目１から３のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目５）
図１Ｂに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目６）
表１に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目７）
表２に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目８）
９２℃±３での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目１から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目９）
図２に実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目１から８のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１０）
式（Ｉａ）の化合物を含む組成物であって、前記組成物中の前記式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％が、項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態で存在する、組成物。
（項目１１）
前記組成物が、１つまたは複数の担体粒子をさらに含む、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記組成物中の前記式（Ｉａ）の化合物の少なくとも約（ａ）５％、（ｂ）１０％、（ｃ）２０％、（ｄ）３０％、（ｅ）４０％、（ｆ）５０％、（ｇ）６０％、（ｈ）７０％、（ｉ）８０％、（ｊ）８５％、（ｋ）９０％、（ｌ）９５％、（ｍ）９９％、（ｎ）９９．５％または（ｏ）９９．９％が、前記１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記１つまたは複数の担体粒子が、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される、項目１１または１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記１つまたは複数の担体粒子が二酸化ケイ素である、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記式（Ｉａ）の化合物の、前記１つまたは複数の担体粒子に対する重量比が約１：１である、項目１１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
（ｉ）項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態または（ｉｉ）項目１０から１５のいずれか一項に記載の組成物、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
（項目１７）
前記結晶形態が担体粒子上に吸着されていない、項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
（項目１８）
前記担体粒子が二酸化ケイ素である、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されている式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）項目１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物の前記結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）前記溶媒を除去するステップ
とを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の調製のための方法。
（項目２０）
（ａ）（ｉ）１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない、式（Ｉａ）の化合物の非晶質形態を含む組成物および（ｉｉ）項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の種結晶を、適切な溶媒と混合するステップと、
（ｂ）項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を提供するのに適切な条件下で生じた混合物を維持するステップと、任意選択で
（ｃ）前記溶媒を除去するステップ
とを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態の調製のための方法。
（項目２１）
ステップ（ａ）において、種結晶の量が、１つまたは複数の担体粒子上に吸着されていない前記非晶質の式（Ｉａ）の化合物の量の約０．５〜約１０重量％である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記１つまたは複数の担体粒子が、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される、項目１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記１つまたは複数の担体粒子が二酸化ケイ素である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記適切な溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび水のうちの１つまたは複数を含む、項目１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記適切な溶媒がメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、２４に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（ｂ）が、約５℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる、項目１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
ステップ（ｂ）が、少なくとも約１２時間の間、好ましくは少なくとも約１２時間〜約３６時間の間の撹拌を含む、項目１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
被験体においてシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害するための方法であって、有効量の項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態、または項目１６に記載の医薬組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目２９）
被験体におけるＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置のための方法であって、有効量の項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物、または項目１６から１８に記載の組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３０）
治療における使用のための、項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１６から１８に記載の組成物。
（項目３１）
被験体においてシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼの活性を阻害することにおける使用のための、項目１から９のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１６から１８に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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