(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグに関し、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、及びそのブロモドメイン阻害剤としての、各種の関連疾患、例えば炎症及び癌等の予防又は治療に用いるための使用に関する。2019508494.tif 000220
2019508494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩＩ）：
【化１】
2019508494.tif 000203
［式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｚは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
ｍは０、１、２及び３からなる群より選ばれ、且つ
ｎは１、２及び３からなる群より選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｗ１及びＷ３はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
より好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換される、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｚは水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
より好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
さらに好ましくは、Ｒ１は−Ｆ、−ＯＨ、
【化２】
2019508494.tif 000204
及び
【化３】
2019508494.tif 000205
からなる群より選ばれる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ２は、それぞれ独立して、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換され、
好ましくは、Ｒ２は、それぞれ独立して、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換され、
より好ましくは、Ｒ２は、それぞれ独立して次の構造からなる群より選ばれ、
【化４】
2019508494.tif 000206
その中で、Ｒは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−及び置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−及びＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、最も好ましくは、Ｒは、それぞれ独立して水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
ｍは、０、１及び２からなる群より選ばれ、ｎは、１及び２からなる群より選ばれ、好ましくは、ｍ及びｎは１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
前記化合物は、下記式（ＩＶ）：
【化５】
2019508494.tif 000207
［式中、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｚは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれ、
Ｒ２は、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。]
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｗ１はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
より好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換される、
請求項９又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｚは水素である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
さらに好ましくは、Ｒ１は、−Ｆ、−ＯＨ、
【化６】
2019508494.tif 000208
及び
【化７】
2019508494.tif 000209
からなる群より選ばれる、
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換され、
好ましくは、Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換され、
より好ましくは、Ｒ２は、次の構造からなる群より選ばれ、
【化８】
2019508494.tif 000210
その中で、Ｒは、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−及び置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−及びＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、最も好ましくは、Ｒは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる、請求項９〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
前記化合物は、下記式（Ｖ）：
【化９】
2019508494.tif 000211
［式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれ、
Ｒ２は、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
ｍは０、１、２及び３からなる群より選ばれ、
ｎは１、２及び３からなる群より選ばれる。]
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうちの１個又は２個はＮであり、その他はＣＨであり、好ましくは、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうちの１個はＮであり、その他はＣＨである、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
好ましくは、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
さらに好ましくは、Ｒ１は、−Ｆ、−ＯＨ、
【化１０】
2019508494.tif 000212
及び
【化１１】
2019508494.tif 000213
からなる群より選ばれる、
請求項１６又は１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ１はＷ１、Ｗ２又はＷ３と結合し、好ましくは、Ｒ１はＷ２又はＷ３と結合する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換され、
好ましくは、Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換され、
より好ましくは、Ｒ２は、それぞれ独立して次の構造からなる群より選ばれ、
【化１２】
2019508494.tif 000214
その中で、Ｒは、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−及び置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−及びＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、最も好ましくは、Ｒは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２１】
前記化合物は、下記式（ＶＩ）：
【化１３】
2019508494.tif 000215
［式中、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、且つそれらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれる。]
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｗ１はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨであり、好ましくは、Ｗ２はＮであり、Ｗ１及びＷ４はＣＨであり、又はＷ４はＮであり、且つＷ１及びＷ２はＣＨであり、又はＷ１はＮであり、且つＷ２及びＷ４はＣＨである、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
好ましくは、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
さらに好ましくは、Ｒ１は、−Ｆ、−ＯＨ、
【化１４】
2019508494.tif 000216
及び
【化１５】
2019508494.tif 000217
からなる群より選ばれる、
請求項２１又は２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２４】
前記化合物は、下記構造式：
【化１６−１】
2019508494.tif 000218
【化１６−２】
2019508494.tif 000219
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２５】
（ａ）請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグと、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ、或いは請求項２５に記載の医薬組成物の、ＢＥＴタンパク質関連疾患の治療薬の製造における使用。
【請求項２７】
治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ、或いは請求項２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＢＥＴタンパク質関連疾患の治療方法。
【請求項２８】
ＢＥＴタンパク質関連疾患の治療に用いられる請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ、或いは請求項２５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年２月５日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１６１００８０１６７．２である中国特許出願に基づく優先権及び利益を主張し、当該中国特許出願の内容のすべてを本願に援用する。
【０００２】
本発明は、医薬品化学分野に属し、具体的には一連の多置換三環式化合物に関し、特に、ブロモドメインタンパク質阻害剤としての三環式化合物、その製造方法、以及前記三環式化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、前記三環式化合物の、過剰増殖性疾患、特に腫瘍疾患に対する予防及び治療における使用、並びに、そのウイルス感染症、神経変性疾患、炎症性疾患及び粥状動脈硬化症に対する治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
転写遺伝子のエピジェネティック制御は、腫瘍、炎症及び代謝性疾患等の疾患の進行において重要な役割を果たしている。ヌクレオソームのヒストンリジンＮ末端残基のアセチル化は、エピジェネティック遺伝子の制御に対して特に重要である。しかしながら、ヒストンアセチル化は、通常、遺伝子転写の活性化に最も関連しており、ヒストンリジンアセチル化の認識は、ヒストンアセチル化によりエピジェネティックな制御に関与する重要なステップである。ブロモドメイン（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ：ＢＲＤｓ）は、ヒストンにおいてアセチル化リジン（ＫＡｃ）の保存タンパク質ドメインを特異的に認識することができる１種であり、アセチル化リジンとの結合によりクロマチン再構築因子及び転写因子等に関連するタンパク質が特定の遺伝子転写部位で富化されることを促進し、ＲＮＡIIポリメラーゼの活性を変化させ、それによって、遺伝子の発現調節を共同で達成する（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  Ｐ，  Ｐｉｃａｕｄ  Ｓ，  Ｍａｎｇｏｓ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９（１）：  ２１４−２３１）。
【０００４】
ＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質は、２つの互いに関連するブロモドメイン中心及び１つのエクストラ末端ドメインを含んでおり、また、アミノ酸配列に応じてＢｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４及びＢｒｄＴという４種のタンパク質に分類され、そのうち、Ｂｒｄ２〜Ｂｒｄ４が人体の器官に広く分布されている。ＢＥＴは、転写制御タンパク質の１種であり、クロマチンとの相互作用を介して遺伝子の発現調節に非常に重要な役割を果たしている。ＢＥＴタンパク質は、細胞内における網状信号伝達経路に対して、例えばインスリンの転写、脂質組織における脂肪の形成、造血系の分化等の共活性化又は共抑制の双方向制御機能を有する（Ｂｅｌｋｉｎａ  Ａ  Ｃ，  Ｄｅｎｉｓｇ  Ｖ，  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１２，  １２（７）：  ４６５−４７７）。近年の検討によれば、ＢＥＴタンパク質を標的とする医薬は、癌（Ｚｕｂｅｒ  Ｊ，  Ｓｈｉ  Ｊ，  Ｗａｎｇ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８（７３７０）：  ５２４−５２８）、炎症（Ｈｕａｎｇ  Ｂ，  Ｙａｎｇ  Ｘ  Ｄ，  Ｚｈｏｕ  Ｍ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００９，  ２９（５）：  １３７５−１３８７）、腎臓病（Ｚｈａｎｇ  Ｇ、Ｌｉｕ  Ｒ，  Ｚｈｏｎｇ  Ｙ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１２，  ２８７（３４）：  ２８８４０−２８８５１）、自己免疫疾患（Ｄｅｎｉｓｇ  Ｖ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２０１０，  １０（５５）：  ４８９）及び抗男性不妊（Ｍａｔｚｕｋ  Ｍ  Ｍ，  ＭｃＫｅｏｗｎ  Ｍ  Ｒ，  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０（４）：  ６７３−６８４）等を治療することができると、裏付けられてきた。したがって、ＢＥＴタンパク質は、益々エピジェネティック分野において重要な標的となっており、大手製薬会社や研究機関に大きな関心を引き起こさせた。
【０００５】
これまでのところ、多くの選択的な標的ＢＥＴタンパク質のブロモドメインの低分子阻害剤（ＷＯ２００６１２９６２３、ＷＯ２００９０８４６９３、ＷＯ２００９１５８４０４、ＷＯ２０１１１４３６６９、ＷＯ２０１１１６１０３１、ＷＯ２０１２０７５３８３、ＷＯ２０１３０３０１５０、ＷＯ２０１３０９７６０１、ＵＳ２０１５２４６９２３等）はすでに報告されたが、わずか少数のいくつかの候補薬（ＲＶＸ−２０８、ＣＰＩ−０６１０、ＯＴＸ０１５、ＧＳＫ５２５７６２、ＴＥＮ−０１０等）は臨床試験研究段階に入っている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＢＥＴタンパク質を標的として、腫瘍、炎症及び代謝疾患等の治療のための新規な三環系小分子化合物を開発した。従来のＢＥＴタンパク質阻害剤に比べて、本発明の化合物は、より高い活性を有する。
【０００７】
本発明は、一連の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、及びそれらの過剰増殖性疾患、特に腫瘍疾患の予防及び治療における使用を提供する。また、本発明は、式（ＩＩＩ）で表われる化合物の医薬組成物及び製造方法、並びに、ウイルス感染症、神経変性疾患、炎症性疾患及び粥状動脈硬化症の治療における前記化合物の使用に関する。
【０００８】
本発明の一態様によれば、本発明は、次式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体（ポリモーフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、同質異像体）、エステル、異性体若しくはプロドラッグを提供する。
【化１】
2019508494.tif 000003
［式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｚは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
ｍは０、１、２及び３からなる群より選ばれ、
ｎは１、２及び３からなる群より選ばれる。]
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ３はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨである。
いくつかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうちの１個はＮで、その他はＣＨである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
より好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ＸはＣ１−６アルキル基、フェニル及びピリジル基から選ばれ、ＹはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、フェニル、ピリジル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｘはフェニル及びピリジル基から選ばれ、ＹはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及び独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化２】
2019508494.tif 000004
及び
【化３】
2019508494.tif 000005
から選ばれ、Ｙは
【化４】
2019508494.tif 000006
及び
【化５】
2019508494.tif 000007
から選ばれる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化６】
2019508494.tif 000008
及び
【化７】
2019508494.tif 000009
から選ばれ、Ｙは
【化８】
2019508494.tif 000010
及び
【化９】
2019508494.tif 000011
から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されてもよく、
好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
より好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
さらに好ましくは、Ｒ１は、−Ｆ、−ＯＨ、
【化１０】
2019508494.tif 000012
及び
【化１１】
2019508494.tif 000013
からなる群より選ばれる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、それぞれ、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換されてもよく、
好ましくは、Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換されてもよく、
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、それぞれ独立して次の構造から選ばれる。
【化１２】
2019508494.tif 000014
その中で、Ｒは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−及び置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−、及びＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル基及びヘテロアリール基から選ばれ、
最も好ましくは、Ｒは、それぞれ独立して水素及びＣ１−６アルキル基から選ばれる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
【化１３】
2019508494.tif 000015
及び
【化１４】
2019508494.tif 000016
から選ばれる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選ばれ、
好ましくは、Ｒ３は水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキル基から選ばれる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＦである。
いくつかの実施形態において、ｍは０、１及び２からなる群より選ばれ、ｎは１及び２から選ばれる。
いくつかの実施形態において、ｍ及びｎは１である。
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、且つＲ１とＷ２又はＷ３とを結合している。
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、且つＲ２はＷ５のメタ位にある。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグでは、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
Ｚは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選ばれ、
ｍは０、１及び２からなる群より選ばれ、
ｎは、１及び２からなる群より選ばれる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグでは、
Ｗ１及びＷ３はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、Ｒ３は水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキル基から選ばれ、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
Ｚは水素である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグでは、
Ｒ１は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−ＯＨで置換され、
Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明の式（ＩＩＩ）の化合物は、次の化合物：
【化１５−１】
2019508494.tif 000017
【化１５−２】
2019508494.tif 000018
並びにそれらの立体異性体を含まない。
【００２５】
本発明のその他の態様によれば、下記式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグに関する。
【化１６】
2019508494.tif 000019
［式中、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｚは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれ、
Ｒ２は、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。]
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨである。
いくつかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ４のうちの１個はＮで、その他の２個はＣＨである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
より好ましくは、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ＸはＣ１−６アルキル基、フェニル及びピリジル基から選ばれ、ＹはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、フェニル、ピリジル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｘはフェニル及びピリジル基から選ばれ、ＹはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及び独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化１７】
2019508494.tif 000020
及び
【化１８】
2019508494.tif 000021
からなる群より選ばれ、Ｙは
【化１９】
2019508494.tif 000022
及び
【化２０】
2019508494.tif 000023
からなる群より選ばれる。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化２１】
2019508494.tif 000024
及び
【化２２】
2019508494.tif 000025
からなる群より選ばれ、Ｙは
【化２３】
2019508494.tif 000026
及び
【化２４】
2019508494.tif 000027
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
好ましくは、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
さらに、好ましくは、Ｒ１は、−Ｆ、−ＯＨ、
【化２５】
2019508494.tif 000028
及び
【化２６】
2019508494.tif 000029
からなる群より選ばれる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、それぞれ、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換され、
好ましくは、Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換され、
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、次の構造からなる群より選ばれる。
【化２７】
2019508494.tif 000030
Ｒは、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−及び置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−、及びＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基、及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、Ｒは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
【化２８】
2019508494.tif 000031
及び
【化２９】
2019508494.tif 000032
から選ばれる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒ３は水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＦである。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグでは、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
Ｚは、水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換され、
Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグでは、
Ｗ１はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨであり、
Ｗ５はＮ又はＣＲ３であり、Ｒ３は水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基で置換され、
Ｚは水素である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグでは、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−ＯＨで置換され、
Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明の式（ＩＶ）の化合物は、次の化合物：
【化３０】
2019508494.tif 000033
及び
【化３１】
2019508494.tif 000034
、並びに、それらの立体異性体を含まない。
【００４０】
本発明のその他の態様によれば、下記式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグに関する。
【化３２】
2019508494.tif 000035
［式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれ、
Ｒ２は、置換されていてもよい６〜１０員のアリール基、置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに置換されていてもよい独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、
ｍは０、１、２及び３からなる群より選ばれ、
ｎは１、２及び３からなる群より選ばれる。]
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうちの１個又は２個はＮであり、その他はＣＨであり、好ましくは、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうちの１個はＮであり、その他はＣＨである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、好ましくは、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、さらに、好ましくは、Ｒ１は−Ｆ、−ＯＨ、
【化３３】
2019508494.tif 000036
及び
【化３４】
2019508494.tif 000037
からなる群より選ばれる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＷ１、Ｗ２又はＷ３とを結合しており、好ましくは、Ｒ１とＷ２又はＷ３とを結合している。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、それぞれ、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基で置換される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、好ましくは、Ｒ２は、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員のヘテロアリール基、並びに独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてＣ１−６アルキル基で置換される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、それぞれ独立して次の構造から選ばれる。
【化３５】
2019508494.tif 000038
その中で、Ｒは、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−及び置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−、及びＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯ−からなる群より選ばれる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、より好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基、及びヘテロアリール基からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、最も好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル基からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
【化３６】
2019508494.tif 000039
及び
【化３７】
2019508494.tif 000040
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、ｍは０、１及び２からなる群より選ばれ、ｎは１及び２からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、ｍ及びｎは１である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｖ）の化合物は、次の化合物：
【化３８】
2019508494.tif 000041
及び
【化３９】
2019508494.tif 000042
、並びにそれらの立体異性体を含まない。
【００５３】
本発明のその他の態様によれば、下記式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグに関する。
【化４０】
2019508494.tif 000043
［式中、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮからなる群より選ばれ、且つ、それらのうちの少なくとも１個はＮであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＯＣ（＝Ｏ）−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−Ｎ（ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−ＮＨＳＯ２−からなる群より選ばれる。]
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＣＨであり、且つＷ２及びＷ４のうちの一方はＮで、他方はＣＨである。
好ましくは、Ｗ２はＮで、Ｗ１及びＷ４はＣＨであり、又はＷ４はＮで、Ｗ１及びＷ２はＣＨであり、又はＷ１はＮで、Ｗ２及びＷ４はＣＨである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、好ましくは、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む３〜８員のヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、並びに−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基及び−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選ばれ、前記アルキル基及びアルケニル基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、さらに、好ましくは、Ｒ１は−Ｆ、−ＯＨ、
【化４１】
2019508494.tif 000044
及び
【化４２】
2019508494.tif 000045
から選ばれる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本発明の式（ＶＩ）の化合物は、次の化合物：
【化４３】
2019508494.tif 000046
及び
【化４４】
2019508494.tif 000047
、並びにその立体異性体を含まない。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態によれば、次の化合物：
【化４５−１】
2019508494.tif 000048
【化４５−２】
2019508494.tif 000049
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグを提供する。
【００６１】
本発明の別の一態様によれば、前記第１の態様の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグを提供し、薬物として用いられる。
【００６２】
また、本発明の別の一態様によれば、少なくとも１つの本発明に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグを含む薬物組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明に係る組成物には、さらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は粘着剤を含む。
【００６３】
本発明の他の一態様によれば、前記化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物の、ＢＥＴタンパク質関連疾患の治療薬の製造における使用を提供する。
【００６４】
本発明の他の一態様によれば、治療を必要とする患者に治療有効量の本発明に係る少なくともいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を投与することを含むＢＥＴタンパク質関連疾患の治療方法を提供する。
【００６５】
また、本発明の他の一態様によれば、インビトロ又はインビボ試験を含むＢＥＴタンパク質活性の阻害方法を提供する。
【００６６】
本発明の他の一態様によれば、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体若しくはプロドラッグの製造方法を提供する。
【００６７】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の特許請求の範囲は、特に本発明の新規な特徴を記載した。ここに記載の発明の詳細な説明において、本発明原理を用いた例示的な実施形態を説明した。下記の発明の概要の部分を参照して本発明の特徴及び利点をさらによく理解することができる。
【００６８】
本明細書に本発明の好ましい実施形態を記載したが、これらの実施形態は、例示としてのみ提供される。本明細書に記載の本発明の実施形態の変形例も、本発明の実施に用いることができると、理解すべきである。当業者は、本発明の範囲から逸脱せずに多くの変形、変更及び置換が発生する可能性があると、理解すべきである。なお、本発明の様々な態様の保護範囲は、特許請求の範囲によって決定され、これらの請求の範囲における方法及び構造、並びにその同等の方法及び構造は、いずれも本特許請求の範囲内に含まれているべきである。
【００６９】
本明細書に記載の章節用の見出しは、文献の内容整理のためのものに限り、かかる主題を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明で引用された全ての文献又は文献の一部は、特許、特許出願、文章、書籍、取扱説明書、及び論文を含むが、これらに限定されるものでなく、それらの全ての内容のいずれも、引用によって全体として当該明細書に組み込まれる。
【００７０】
一部の化学用語
特に定義がない限り、本明細書に記載のすべての科学技術用語の持っている意味は、特許請求の範囲の主題（対象）の属する技術分野の当業者にとって通常理解する意味と同様である。特に断らない限り、本明細書全文に引用されるすべての特許、特許出願、開示材料は引用によって全体として本明細書に組み入れる。本明細書では、用語について複数の定義がある場合、本部分に記載の定義を基準にする。ＵＲＬ又は他のそのような識別子（識別記号）若しくはアドレスを引用する場合、このような識別子は、変化してインターネット上のある特定情報と交換する可能性があり、インターネットでの検索やその他の適切な参考資料ソースによって等価情報を取得できると理解すべきである。得られた参考資料では、このような情報の入手可能性及び普及性（ｐｕｂｌｉｃ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）を裏付ける。
【００７１】
前の概要及び後の詳細は、解釈するための例示に過ぎず、本発明の主題を制限するものではないと理解すべきである。本発明では、別に断らない限り、単数（形）を使用する場合は複数（形）も含まれている。本明細書及び特許請求の範囲に記載の単数形は、文脈において明らかに他を示していない限り、その指すものの複数形でも含まれていると、注意すべきである。また、特に断らない限り、記載の「又は（若しくは）」は「及び／又は」を意味する。この他、使用される用語「含む」、及び「挙げられる」などのほかの形態、例えば「包含」、「含」及び「含有」は、限定的なものではない。
【００７２】
標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙとＳｕｎｄｂｅｒｇの「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ＴＨ  ＥＤ．」  Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を含む文献著作の中に見つけることができる。特に断らない限り、当該分野の技術的範囲内の通常方法（例えば、質量スペクトル、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生物化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の方法）を使用する。具体的な定義を提出しない限り、本明細書の分析化学、有機合成化学、医学及び薬物化学等の化学に関する命名、及び実験室的手法及び技術は、当業者にとって周知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物製造、製剤及び薬物送達、及び患者の治療に用いることができる。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養、及び転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション法）に用いられることができる。例示的には、製造元による明細書が添付されたキットを用いてもよく、又は当該技術分野で周知の方法や本発明に記載の方法に従って反応及び精製技術を実施してもよい。一般には、前記技術及び手順（操作ステップ）は、当該技術分野で周知の方法、及び様々な一般的な文献及びより具体的な文献に記載されている通常の方法で実行され、これらの文献は、本発明に引用及び検討される。
【００７３】
左から右に書かれた通常の化学式により置換基を説明する場合、当該置換基は、右から左に書かれて得た化学的に同じ置換基を含む。例えば、−ＣＨ２Ｏは、ＯＣＨ２と同じである。
【００７４】
特に断らない限り、使用される汎用化学用語、例えば、「アルキル基」、「アミン」、「アリール基」は必要に応じて置換されていてもよい形態に相当する。例えば、本明細書に記載の「アルキル基」は、必要に応じて置換されるアルキル基を含む。
【００７５】
当該明細書に記載の化合物には、１つの又は複数の立体異性中心を有してもよく、且つ各異性中心は、Ｒ又はＳの立体配置又はそれらの組み合せの形で存在してもよい。同様に、当該明細書に記載の化合物には、１つの又は複数の二重結合、且つ各二重結合は、Ｅ（トランス）又はＺ（シス）の立体配置又はそれらの組み合せの形で存在してもよい。１つの特定の立体異性体、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）、ジアステレオマー、エナンチオマー（光学異性体）又はエピマーは、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー、及びその混合物を含むように理解すべきである。したがって、当該明細書に記載の化合物には、全ての立体配置が異なる立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマーの形、及びその相応する混合物を含む。特定の立体異性体を転換し、又は特定の立体異性体を原状に維持するための技術、及び立体異性体混合物を分割するための技術は、当該技術的分野によく知られており、当業者は、具体的な状況に応じて適切な方法を選択することができる。例えば、「Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）、ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  ａｎｄ  Ｈｅｌｌｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８」を参照する。
【００７６】
本発明に記載の方法、及び組成物は、本発明に記載の特定の方法、方案、細胞系、構築体、及び試薬に限定されていなく、この点について変更されてもよいと理解すべきである。また、本明細書に記載の用語は、単に具体的な実施形態を説明するための目的のみであるが、本発明に記載の方法及び組成物の範囲を限定する意図ではなく、当該範囲は、添付の特許請求の範囲のみで限定されると理解すべきである。
【００７７】
本発明の説明及び開示のために、本発明に言及されたすべての出版物及び特許文献は、その全ての内容を引用の形で当該明細書に組み込んでおり、例えば、出版物に記載の構築体及び方法は、本発明に記載の方法、組成物及び化合物とを併用するように用いられてもよい。本発明に言及された出版物の、本願の出願日の前に開示された内容のみを提供する。ここで、このような開示は、従来の発明又は任意の他の原因により、本発明が先行して行われた理由で授権（承認）されないことを、本発明人が自認したと解釈されることになっていない。
【００７８】
当該明細書に記載の用語の「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」、「構造的部分」、「化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）」、「基」、「化学基」は、分子における特異的断片（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｅｇｍｅｎｔ）又は官能基を意味する。化学的部分は、一般に、分子に埋め込めたり、付加したりする化学エンティティであると考えられる。
【００７９】
用語「結合」又は「単結合」は、結合により２つの原子又は２つの部分を接続し、より大きい構造部分の化学結合になることを意味する。
【００８０】
用語「必要に応じて…（…してもよい）」又は「任意に…（…してもよい）」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。例えば、次の定義によって、「置換されていてもよいアルキル基／必要に応じて置換されるアルキル基」とは、「無置換のアルキル基」又は「置換のアルキル基」を意味する。なお、置換されていてもよい基（必要に応じて置換される基）は、非置換基（例えば、ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換基（例えば、ＣＦ２ＣＦ３）、単置換基（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全置換と単置換との間の置換度（例えば、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦＨＣＨＦ２等）であっても構わない。当業者にとって理解できるように、１つ又は複数の置換基を含む任意の基については、任意のスペース的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換又は置換モード（例えば、置換アルキル基は、置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、この逆に、シクロアルキル基は、置換されていてもよいアルキル基を含むように定義され、このように繰り返し）に取り込まれることにならない。したがって、前記の置換基は、最大の分子量が約１，０００ドルトンで、さらに一般的に最大のが約５００ドルトンである（大分子置換基が明らかに必要となる場合、例えば、ポリペプチド、多糖、ポリグリコール、ＤＮＡ、及びＲＮＡ等を除くこと）というものとして一般に理解されるべきである。
【００８１】
当該明細書に記載のＣ１−ｘは、Ｃ１−２、Ｃ１−３……Ｃ１−ｘを含む。
用語「アルキル基」は、当該技術分野における通常の意味を有する。
用語「ヘテロアルキル基」とは、置換されていてもよいアルキル基において、１つの又は複数の骨格チェーン炭素原子（適宜の場合、関連する水素原子も含む）がそれぞれ独立してヘテロ原子（すなわち、炭素以外の他の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、スズ又はそれらの組合せであるが、それらに限定されない）に置換されたものを意味する。
【００８２】
用語「低級ヘテロアルキル基」とは、その「低級」が炭素数１〜８個であり、好ましくは１〜６個、又は１〜５個、又は１〜４個、又は１〜３個、又は１〜２個であるヘテロアルキル基を意味する。
【００８３】
本発明に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１−４アルキル基」として規定されてもよく、類似の規定であってもよい。例のみを挙げて説明すれば、「Ｃ１−４アルキル基」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有することを示し、すなわち、前記のアルキル鎖は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれる。したがって、Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ１−２アルキル基及びＣ１−３アルキル基を含む。アルキル基は、非置換又は置換のものであってもよい。本明細書に記載のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル２−メチル−ｌ−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−ｌ−ブチル基、２−メチル−３−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−ｌ−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２，２−ジメチル−ｌ−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基及びヘキシル基、並びに、より長いアルキル基（例えば、ヘプチル基やオクチル基）等が挙げられるが、それらに制限されない。本明細書に定義された基、例えばアルキル基に、数値範囲が現れる場合、例えば「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又は「Ｃ１−６アルキル基」とは、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子から構成されるアルキル基であり、本明細書のアルキル基は数値範囲が指定されていない場合も含む。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル基」、すなわちＣ１−６アルキル基であってもよい。
【００８４】
用語「アルケニル（基）」とは、１種類のアルキル基における最初の２個の原子から、アリール基の構成部分ではない二重結合を形成してなるものを意味する。すなわち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒから始め、その中でも、Ｒは、アルケニル基の残り部分であり、各Ｒは、同一であっても、異なってもよい。アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有してもよい。アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルケニル基」であってもよい。
【００８５】
用語「アルキニル（基）」とは、１種類のアルキル基における最初の２個の原子から三重結合を形成してなるものを意味する。つまり、アルキニル基は、原子
2019508494.tif 000050
から始め、その中でも、Ｒは、アルキニル基の残り部分であり、各Ｒは互いに同一であってもよく、異なってもよい。アルキニル基部分における「Ｒ」部分は、分岐鎖、直鎖状又は環状のものであってもよい。アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有してもよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルキニル基」であってもよい。
【００８６】
用語「アルコキシ基」は、（アルキル）Ｏ−基を意味し、その中でも、アルキル基が本発明で定義される通りである。
【００８７】
用語「アミド」とは、式-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分を意味し、その中でも、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロ脂環式基から選ばれる。アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と、本発明に記載の化合物との間に結合を形成することができ、これによってプロドラッグを形成する。
【００８８】
用語「エステル」とは、式-ＣＯＯＲを有する化学的部分を意味し、その中でも、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロ脂環式基から選ばれる。本明細書に記載の化合物におけるいずれかのヒドロキシル又はカルボキシ側鎖は、エステル化されてもよい。
【００８９】
用語「環（シクロ）」とは、任意の共有結合閉環構造を意味する。環（シクロ）は、例えば、炭素環、ヘテロ環、芳香族環、及び非芳香族環を含む。環（シクロ）は、任意に置換されていてもよい。環（シクロ）は、単環又は多環であってもよい。
【００９０】
用語「員環」は、任意の環構造を含んでもよい。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。したがって、例えば、ピリジン及びチオピランは６員環であり、シクロペンチル基及びピロールは５員環である。
【００９１】
用語「炭素環基」又は「炭素環」は、環において環を構成する各の原子がいずれも炭素原子であることを意味する。炭素環は、アリール基及びシクロアルキル基を含む。これにより、当該用語は、炭素環と、環骨格に炭素原子と異なる原子の少なくとも１つを含有するヘテロ環とを区別させる。ヘテロ環は、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基を含む。炭素環及びヘテロ環は、任意に置換されていてもよい。
【００９２】
用語「芳香族（基）」とは、非局在化したπ電子系を備え、且つ、４ｎ＋（その中で、ｎが整数である）個のπ電子を含有する平面環を意味する。芳香族環は、５、６、７、８、９、又は１０個以上の原子から構成されてもよい。アリール基は、任意に置換されていてもよい。用語「芳香族（基）」は、炭素環アリール基、及びヘテロ環アリール基を含む。当該用語は、単環又は縮合多環基を含む。
【００９３】
用語「アリール（基）」とは、芳香族環において環を構成する各原子がいずれも炭素原子であることを意味する。アリール環は、５、６、７、８、９、又は１０個以上の原子から構成されてもよい。アリール基は、任意に置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、フルオレニル基、及びインデニル基等を挙げるが、これらに限定されない。アリール基は、構造によって１価の基、又は２価の基、すなわち、アリーレン基であってもよい。
【００９４】
用語「シクロアルキル（基）」は、単環基又は多環基を意味し、それは、炭素及び水素のみを含有し、且つ飽和、部分不飽和又は完全不飽和のものであってもよい。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の具体例として下記の部分、即ち、
【化４６】
2019508494.tif 000051
を含む。シクロアルキル基は、構造によって１価の基又は２価の基であってもよい。シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル基」であってもよい。
【００９５】
用語「ヘテロ環」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子１〜４個を含むヘテロアリール基、及びヘテロ脂環式基を意味し、その中でも、各ヘテロ環基がその環系（環構造）において４〜１０個の原子を有し、前提条件としては、前記基の環において２個の隣同士のＯ又はＳ原子を含まないことである。当該明細書では、毎度ヘテロ環において炭素原子の数が規定された場合、当該環において他のヘテロ原子が少なくとも１個存在しなければならない。「Ｃ１−６ヘテロ環」等の表現様式は、単に当該環における炭素原子数を指すだけであり、当該環における原子全数を意味しない。ヘテロ環は、環において余分のヘテロ原子を有してもよいと理解し得る。「４〜６員のヘテロ環」等の表現様式は、環に含まれる原子全数を意味する。２個又はより多くのヘテロ原子を有するヘテロ環において、それらの２個又はより多くのヘテロ原子は、互いに、同一でもよく、又は異なってもよい。ヘテロ環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロ環は、ヘテロ原子の上に接続してもよく、又は炭素原子を介して接続してもよい。非芳香族ヘテロ環基（Ｎｏｎ−ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）は、それらの環系において４個の原子のみを有する基を含み、しかしながら、芳香族ヘテロ環基は、それらの環系において少なくとも５個の原子を有しなければならない。前記のヘテロ環基は、ベンゾ縮合環系を含む。４員のヘテロ環基の具体例は、アゼチジニル基（アゼチジンから誘導化されたもの）である。５員のヘテロ環基の非限定的な例はチアゾリル基である。６員のヘテロ環基の非限定的な例はピリジル基である。１０員のヘテロ環基の非限定的な例はキノリル基である。非芳香族ヘテロ環基の非限定的な例は、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、チオキサニル基、ピペラジニル基、及びキノリジニル基である。芳香族ヘテロ環の非限定的な例は、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フラニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチエニル基、及びフロピリジル基である。
【００９６】
用語「ヘテロアリール（基）」は、置換されていてもよい１価のアリール基を意味し、それは、約５〜約２０個の骨格の環形成原子を含み、その中で、１つ又は複数の環形成原子はヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、及びスズから選ばれるが、これらに限定されていなく、且つ、その前提条件は、前記基の環は、２個の隣同士のＯ又はＳ原子を含まない。環において２個以上のヘテロ原子が現れる実施形態では、前記２個以上のヘテロ原子は、互いに同じであってもよく、又は、前記２個以上の原子の中の一部又は全部が互いに異なってもよい。用語「ヘテロアリール（基）」は、置換されていてもよい、少なくとも１個のヘテロ原子を有する１価の縮合又は非縮合ヘテロアリール基を含む。なお、用語「ヘテロアリール（基）」は、さらに、５〜約１２個の骨格の環形成原子を有する縮合及び非縮合ヘテロアリール基、及び５〜約１０個の骨格の環形成原子を有する縮合及び非縮合ヘテロアリール基を含む。炭素原子又はヘテロ原子を介してヘテロアリール基とを結合することができる。したがって、例を挙げて言えば、イミダゾールは、その任意の炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル又はイミダゾール−５−イル）、又はその窒素原子（イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル）を介して親分子に接続することができる。同様に、その任意の又は全部の炭素原子及び／又は任意の又は全部のヘテロ原子を介してヘテロアリール基をさらに置換することができる。縮合ヘテロアリール基は、芳香族ヘテロ環から縮合された縮合環２〜４個を含んでもよく、その他の独立環は、脂環式環、ヘテロ環、芳香族環、芳香族ヘテロ環又はそれらの任意の組み合せであってもよい。単環ヘテロアリール基の非限定的な具体例には、ピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）  を含み、非縮合のビスヘテロアリール基の非限定的な具体例は、ビピリジル（ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）  を含む。ヘテロアリール基の他の例としては、フラニル基（ｆｕｒａｎｙｌ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ）、オキサゾリル基、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナジニル基（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、プリニル基（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キノリル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、トリアゾリル基（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアジニル基（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、及びチアジアゾリル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）等、及びそれらの酸化物、例えば、ピリジル−Ｎ−オキシド（ｐｙｒｉｄｙｌ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）等を挙げるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語の「非芳香族ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル基」、又は「ヘテロ脂環式基（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）」とは、非芳香族環における環を構成する１つ又は複数の原子がヘテロ原子であることを意味する。「非芳香族ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル基」は、シクロアルキル基において窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含むことを意味する。前記基は、アリール基又はヘテロアリール基とを縮合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上の原子から構成されてもよい。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、非芳香族ヘテロ環は、１つ又は複数のカルボニル基又はチオカルボニル基を含み、例えば、オキソ又はチオ含有の基等である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ラクタム、ラクトン、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピぺラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ピロリジオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）、チアゾリン及びチアゾリジン等を挙げるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の具体例は、非芳香族ヘテロ環とも呼ばれ、
【化４７】
2019508494.tif 000052
等を含む。
【００９８】
用語「ハロゲン」、「ハロゲノ」、「ハロ」又は「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
用語「スルホニル（基）」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒという２価の基を意味する。
用語「スルホンアミド」、及び「スルホンアミジル（スルホンアミド／アミノスルホニル）（基）」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−及び−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−という基を意味する。
用語「シアノ（基）」とは−ＣＮという基を意味する。
【００９９】
いくつかの薬物の用語
Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ
ブロモドメイン（英語：ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）は、例えばヒストンのＮ末端尾部又は他の部位にあるアセチル化リジン残基を認識するタンパク質ドメインである。このような認識過程は、常にタンパク質−ヒストン関連（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及びクロマチン再構築の前提条件である。該ドメインは、１種の全αタンパク質の折り畳み形態を取って、４本のαへリックスから一緒に縛って形成される。
【０１００】
具体的には、ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ（ブロモドメイン）は、進化上高度に保存された約１１０アミノ酸の長さのタンパク質の機能的ドメインであり、ヒストン末端のアセチル化リジン部位を特異的に認識でき、クロマチン構築及びアセチル化を介してシグナル依存的なノンベーシック遺伝子転写調節を関与する。また、ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎは、さらに転写因子のような非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾を介して、細胞周期調節、細胞分化、及びシグナル伝達等の過程に幅広く関与する。ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎタンパク質の変化は、ヒストンアセチル化の失調により、白血病等の悪性腫瘍の発生に関与する。それと腫瘍との関係の研究は、腫瘍治療のための新たな戦略を提供する。
【０１０１】
用語「予防の」、「予防」、及び「防止」は、患者に対して自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性障害、及び癌（例えば、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球リンパ節腫瘍、及びＢ細胞前リンパ球性白血病等）の発生又は悪化の可能性を減少することを含む。
【０１０２】
用語「被験者」、「患者」又は「個体」は、哺乳類及び非哺乳類を含む、疾患、症状又は病症状態などを患っている個体を意味する。哺乳類の例としては、哺乳類クラスにおける任意のメンバーが含まれ、例えば、ヒト、非ヒトの霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の猿類、及びサル類）、牛、馬、羊、ヤギ、豚などの家畜、ウサギ、犬及び猫などの飼育動物、ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類動物を含む実験用動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、鳥類及び魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の１つの関連方法及び組成物の一実施形態において、前記哺乳動類はヒトである。
【０１０３】
用語「治療（する）」及びその他の類似の等価用語は、疾患又は病症の症状を緩和、軽減又は改善すること、他の症状を防止すること、症状の根底を成す代謝原因を改善又は防止すること、疾患又は病症を阻害すること、例えば疾患又は病症の進行を阻むこと、疾患又は病症を緩和すること、疾患又は病症を好転すること、その疾患又は病症に起因する症状を緩和すること、又は疾患又は病症の症状を停止させることを含み、なお、当該用語は、予防の目的を含むものとする。これらの用語は、さらに、治療効果及び／又は予防効果を達成することを含む。前記治療効果とは、治療中の基礎疾患（本来の病気）の根絶又は改善を意味する。また、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上を根絶又は改善することも、治療効果としており、例えば、患者が基礎疾患にまだ罹っているにもかかわらず、患者に改善が観察されることになる。予防効果に関しては、特定の疾患を進行させるリスクのある患者に、前記組成物を投与することができ、又は、この疾患の診断がまだ為されていなくても、当該疾患の１つ又は複数の生理症状が現れた患者に、前記組成物を投与することができる。
【０１０４】
用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」とは、服用後、ある程度に治療しようとする疾患又は病症の１つ以上の症状を緩和させることができる少なくとも１種の薬物又は化合物の用量を意味する。その結果は、徴候、症状、又は疾患の原因の減少、及び／又は軽減する、又は生物系の任意の他の需要とする変化である。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に著しい症状緩和効果を提供するために需要とする本明細書に開示された化合物を含む組成物の用量である。例えば、投与量の逐次追加する試験である技術を利用して、任意の個体の病症に適した有効量を測定することができる。
【０１０５】
用語「服用（する）」、「投与（する）」、「投薬（する）」などは、化合物又は組成物を生物作用を需要とする部位に輸送できる方法である。これらの方法は、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又は直腸投与方法を含む。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法に適用できる投与技術を熟知する。例えば、「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ」に検討されている内容を参照する。好ましい実施形態において、本明細書で検討されている化合物及び組成物は、経口で投与される。
【０１０６】
用語「許容（許容される）」とは、治療されている被験者の一般的な健康状態に対して、長期の有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【０１０７】
用語「薬学的に許容される」は、本発明に係る化合物の生物活性又は性質に影響与えない物質（例えば、担体又は希釈剤）を意味し、また、相対的に無毒なことを意味し、すなわち、前記物質は、個体に投与入され、不良な生物反応、又は不良な形態で組成物に含まれる任意の組成成分と相互作用を起すことがない。
【０１０８】
用語「組成物］又は「医薬組成物」とは、少なくとも１種の薬学的に許容される化学成分と任意に選択的に混合された生物学的に活性の化合物を意味し、前記薬学的に許容される化学成分は、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
用語「担体」は、化合物を細胞又は組織に容易に取り込むことを寄与する比較的無毒な化学化合物又は試薬を意味する。
【０１１０】
用語「調節/調整（する）」は、ターゲットと直接又は間接的に相互作用して、ターゲットの活性を改変することを意味する。例えば、ターゲットの活性を増加し、ターゲットの活性を抑制し、ターゲットの活性を制限し、又はターゲットの活性を延長することが含まれる。
【０１１１】
用語「薬学的に許容される塩」は、指定された化合物の遊離酸及び遊離塩基の生物学的効果を維持し、且つ、生物学的に又はその他の点で悪影響がない塩を意味する。当該明細書中に記載の化合物は、酸性又は塩基性の基を有してもよく、したがって無機塩基又は有機塩基、及び無機酸又は有機酸の中のいずれかと反応することによって、薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、本発明に係る化合物の最終的な分離及び精製の過程においてその場で調製するか、又は、本発明に係る化合物の遊離塩基形と好適な有機酸又は無機酸とを単独に反応させ、且つこうして形成された塩を分離することによって調製することができる。薬学的に許容される塩の例は、当該明細書に記載の化合物と、無機酸又は有機酸又は無機塩基とを反応させることによって調製された塩を含む。これらの塩として、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、オクチル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩（ｈｅｘｙｎｅ−１、６−ｄｉｏａｔｅ）、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−イセチオン酸塩、ヨウ素化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、及びキシレンスルホン酸塩が挙げられる。その他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体が薬学的に許容されるものではないが、本発明に係る化合物及びこれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るように中間体として塩を調製する過程において用いることができる（Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７、６６，  １−１９における実施例を参照）。なお、遊離酸基を含んでよい当該明細書に記載の化合物は、好適な塩基（例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩）と反応するか、又はアンモニアと反応するか、又は薬学的に許容される有機第１級アミン、第２級アミン、又は第３アミンと反応することができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム��、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩などを含む。塩基の説明的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、及びＩＶ’（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びピペラジンなどを含む。なお、当該明細書に記載の化合物は、それらが含有し得る任意の塩基性の窒素基の第四級アンモニウム化合物をも含むことを理解すべきである。このような四級化反応によって水溶性又は油溶性又は分散性のある生成物を得ることができる。例えば、上記のＢｅｒｇｅらの文献を参照する。
【０１１２】
用語「溶媒和物」は、本発明に係る化合物と溶剤分子とを組み合せて形成された溶剤物を意味する。いくつかの実施形態において、このような溶媒和物は一水和物であり、例えば、溶剤が水であって本発明に係る化合物と水と形成された一水和物である。
【０１１３】
用語「結晶多形体（ポリモーフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、同質異像体）」又は「多形（ポリモルフィズム（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））」は、本発明の化合物が異なる結晶格子形で存在することを意味する。
【０１１４】
用語「エステル」は、カルボキシル又はヒドロキシルを含有する化合物に由来する本発明の化合物の誘導体を意味する。その中でも、任意の化合物は、いずれも本発明の前記化合物であってもよい。
【０１１５】
用語「互変異性体」は、１個の水素原子又はプロトンの移行により、本発明の前記の化合物からその他の化合物を交換したことを意味する。
【０１１６】
用語「薬学的に許容される誘導体」若しくは「プロドラッグ」とは、任意の薬学的に許容される本発明に係る化合物の塩、エステルまたはエステル塩、及び直接的に若しくは間接的に患者へ治療効果を与える薬学活性代謝物又は残存物を意味する。特に注目された薬学的な誘導体及びプロドラッグでは、それらの患者へ投与した場合、本発明で示された化合物の薬学的な活性を向上させるもの（例えば、経口投与により化合物をさらに血液に容易に吸収されるもの）、又は化合物が生体内における代謝吸収（例えば、大脳又はリンパ系）を強化するものである。
【０１１７】
「増強（する）／向上（させる）」などという等価用語は、所望な効果の効力を増大し、又は所望な効果の継続時間の延長することを意味する。従って、治療剤効果を増強することを示す場合、用語「増強」は、他の治療剤が系統に作用する効果又は持続時間を高める又は延長する能力を意味する。
【０１１８】
用語「薬物の組み合わせ」、「他の治療を行う」、「他の治療剤を投与」などは、１つを超える活性成分を混合、又は組み合わせて得た薬物治療である。これは、活性成分の固定な組み合わせと非固定な組み合わせを含む。用語「固定な組み合わせ」は、単一の個体又は単一の剤型の形態で患者に少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、及び少なくとも１種の併用剤を同時に投与することを意味する。用語「非固定な組み合わせ」は、単独の個体の形態で患者に少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、及び少なくとも１種の併用剤を同時に投与し、組み合わせ投与し、又は、可変な時間間隔に順次投与することを意味しており、ここで、このような投与は、患者体内に有効的なレベルの２種以上の化合物を提供する。これらは、カクテル治療に採用することも可能であり、例えば、３種以上の活性成分を投与する。
【０１１９】
用語「代謝物」とは、化合物の代謝の際に形成された前記化合物の誘導体を意味する。
【０１２０】
用語「活性代謝物」とは、化合物の代謝の際に形成した前記化合物の活性を有する誘導体を意味する。
【０１２１】
用語「ＩＣ５０」は、例えば、ＢＥＴタンパク質が阻害されるような効果の測定分析において得られる最大反応の５０％の阻害を達成する特定被検化合物の量、濃度又はドーズ量（投与量）を意味する。
【０１２２】
本明細書に記載のＢＥＴタンパク質関連疾患は、複数種類の腫瘍／癌を含んでおり、例えば、骨癌、肝臓癌、肺癌、口腔上皮癌、上咽頭癌、甲状腺癌、食道癌、リンパ癌、胸膜癌、消化器癌、膵臓癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、胆嚢癌、胆管癌、中枢神経系癌、睾丸癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌、悪性黒色腫、肉癌、脳癌、白血病、子宮頸癌、神経膠腫、胃癌及び腹水癌が挙げられるが、これらに限定されなく、好ましくは、急性骨髄性白血病気（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、多発性骨髄腫、乳癌、神経膠腫、前立腺癌、及びリンパ腫から選ばれる。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
以下、実施例を参照して本発明に係る化合物、並びにその製造方法及び使用を例示的に説明する。
【０１２４】
合成方法
【化４８】
2019508494.tif 000053
Ｘはハロゲンである。
【０１２５】
【化４９】
2019508494.tif 000054
Ｘはハロゲンである。
【０１２６】
上記スキーム１又は２に記載の経路にしたがって本発明の化合物を製造する。スキーム１又は２において反応で得られた生成物は、従来の分離技術により得ることができ、このような従来技術は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離等を含むが、これらに限定されていない。開始原料は、自分で合成したり、営利団体（例えば、Ａｄｒｉｃｈ又はＳｉｇｍａが挙げられるが、これらに限定されていない）から購入して得られる。これらの原料は、物理定数及びスペクトルデータなどのような通常の手段を用いて特徴付けられてもよい。本明細書に記載の化合物は、合成方法を用いて単一の異性体又は異性体の混合物を得ることができる。
【０１２７】
スキーム１において、適宜なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））により、原料１と原料２とは鈴木反応を行って中間体３を得る。中間体３は、１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタンの存在下で還元的環化（Ｃａｄｏｇａｎ反応）を行ってアザカルバゾール中間体４を得る。中間体４と原料５とは光延反応を行って目的化合物６を得る。
【０１２８】
スキーム２において、出発原料７と原料８とは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｎ−アリール化反応を行って中間体９を得る。中間体９は、続けて複数種類の条件下でＰｄ触媒的に環化してアザカルバゾール中間体１０を得ることができる。中間体１０と原料５とは光延反応を行って目的化合物１１を得る。
【実施例】
【０１２９】
以下、非制限的な実施例は、単に説明のためのものであり、本発明を如何なる形態によって限定するものではない。
【０１３０】
他に断らない限り、温度はセ氏温度である。他に断らない限り、試薬は、国薬グループ化学試薬北京有限公司、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社、又は北京百霊威科技有限公司などの商業サプライヤーから購入し、且つ、これらの試薬は、さらなる精製の必要がなく直接に使える。
【０１３１】
他に断らない限り、下記反応は無水溶媒において窒素又はアルゴンガスの正圧下又は乾燥管を用いて行い、注射器により基質及び試薬を加えるように反応瓶にゴム製ダイヤフラムを配置しており、ガラス製品はベーキング処理し、及び／又は加熱乾燥する。
【０１３２】
他に断らない限り、カラムクロマトグラフィーによる精製には、中国青島海洋化工場製の２００〜３００メッシュのシリカゲルを用い、分取用薄層クロマトグラフィーによる分離には、中国煙台市化学工業研究所製の薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレハブプレート（ＨＳＧＦ２５４）を用い、ＭＳの定量は、ＴｈｅｒｍｏＬＣＱ  Ｆｌｅｅｔ型（ＥＳＩ）液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）装置を用い、旋光分析測定はＳＧＷ−３自動旋光計器（中国上海申光儀器儀表有限公司）を用いた。
【０１３３】
核磁気データ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎデバイスを用いて４００ＭＨｚで稼動した。核磁気データで使用される溶剤は、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ−ｄ６等が挙げられ、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を基準とし、又は残留溶媒を基準とする（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）。ピーク形状が多様性である場合、以下略語（略号）は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）という異なるピーク形状を表す。結合定数が提供された場合、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）を単位とする。
【０１３４】
【表１】
2019508494.tif 000055
【０１３５】
実施例１
４−｛８−メトキシ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化５０】
2019508494.tif 000056
ステップＡ：  ２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化５１】
2019508494.tif 000057
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１０．００ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ホウ酸（６．８０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１１．２０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（４：１＝２００ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．５０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加え、８０℃まで加熱して４時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（６：１）で溶離して黄色固体生成物（５．６０ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３６】
ステップＢ：  ２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化５２】
2019508494.tif 000058
Ｏ２保護下で、２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ホウ酸（１．３８ｇ、０．００９０ｍｏｌ）、無水酢酸銅（１．２２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）、ピリジン（０．７０９ｇ、０．００９０ｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、４Å粉末状分子篩（３．５ｇ）を加え、２５℃で一晩反応させた。減圧下で濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒褐色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離して褐色固体生成物（０．６９ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３７】
ステップＣ：
Ｃ−１：  ４−（８−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化５３】
2019508494.tif 000059
Ｃ−２：  ４−（８−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化５４】
2019508494.tif 000060
Ｎ２保護下で、２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１．００ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１８０℃まで加熱して１時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加え、１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、且つジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶離し、褐色固体生成物Ｃ−１（０．２４０ｇ、２７％）及びＣ−２（０．１０９ｇ、１２％）を得た。
【０１３８】
Ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３９】
Ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１４０】
ステップＤ：  フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【化５５】
2019508494.tif 000061
０℃で、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（１０．００ｇ、０．０７７ｍｏｌ）に、順次に塩化チオニル（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、７０℃まで徐々に昇温して５時間反応させた。反応終了後、濃縮し、相応する塩化アシル（１１ｇ）を得た。０℃で、塩化アシルにベンゼン（１００ｍＬ）を加えた後、無水ＡｌＣｌ３（３０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をバッチで加え、添加終了後、続けて１５分間撹拌し、５時間加熱還流した。反応終了後、冷却し、順次に氷水及び飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、白色固体生成物（８．５ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６〜７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９〜７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９〜７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６〜４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５〜３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９〜３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６〜１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），    １．８０〜１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１４１】
ステップＥ：  フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化５６】
2019508494.tif 000062
０℃で、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（８．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を含むメタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、０．０５３ｍｏｌ）をバッチで加えた。滴下終了後、５０℃まで徐々に昇温して１時間反応させた。反応終了後、冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、白色固体である目的生成物（８．００ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８〜７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３２〜４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７〜４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５〜３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３〜３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  １Ｈ），  １．８７〜１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９〜１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４〜１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０〜１．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１４２】
ステップＦ：  ４−｛８−メトキシ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化５７】
2019508494.tif 000063
０℃で、４−（８−メトキシ−５Ｈ−ピロール［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１を用いて展開剤とし、目的生成物（８ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６〜７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００〜４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９〜３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ３．３２〜３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３〜３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３〜１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４〜１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０〜１．１３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１４３】
実施例２
４−｛８−メトキシ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化５８】
2019508494.tif 000064
０℃で、４−（８−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１６ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３〜７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７〜７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．００〜４．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３〜３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１〜３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６〜３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５〜３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１〜１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８〜  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０〜１．１３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１４４】
実施例３
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化５９】
2019508494.tif 000065
ステップＡ：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンカルボン酸エチル
【化６０】
2019508494.tif 000066
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチル（１０．００ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．２０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（１３．００ｇ、０．１３ｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．８０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた黒色残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：２）、白色固体生成物（９．０３ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０１４５】
ステップＢ：  ５−ブロモ−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル
【化６１】
2019508494.tif 000067
室温、Ｎ２の保護下で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンカルボン酸エチル（９．００ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１３．７２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１３．５８ｇ、０．０６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．６０ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え、１５分間撹拌し、珪藻土でろ過し、且つ酢酸エチルで濯ぎ洗い、ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた黒色残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：３）、褐色固体生成物（７．６４ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．００  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０１４６】
ステップＣ：  ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル
【化６２】
2019508494.tif 000068
室温、Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル（１．００ｇ、０．００２８ｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ホウ酸（０．８０ｇ、０．００５６ｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１．２０ｇ、０．００５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：２）、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル（０．８０ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０１４７】
ステップＤ：  ３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（Ｄ−１）
【化６３】
2019508494.tif 000069
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（Ｄ−２）
【化６４】
2019508494.tif 000070
室温、Ｎ２の保護下で、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル（０．８０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（１．７３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（８ｍＬ）溶液を、１８０℃まで加熱して１時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体を濾集し、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（Ｄ−１、２１０ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），４．３８  （ｑ，  ２Ｈ），２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），１．３７  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０１４８】
ろ液をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１０〜１：１）、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（Ｄ−２、１４０ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），４．３８  （ｑ，  ２Ｈ），２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），１．３７  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０１４９】
ステップＥ：  ３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化６５】
2019508494.tif 000071
０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２５ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６〜７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８〜３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．６１〜１．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．４８（ｔ，  ３Ｈ），  １．３８〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．００〜１．０４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５０】
実施例４
２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化６６】
2019508494.tif 000072
−１５℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドエーテル溶液（０．２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１５ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２〜７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６〜７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６〜７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５〜３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１〜１．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３８〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５〜１．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５１】
実施例５
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化６７】
2019508494.tif 000073
０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物をＰＴＬＣにより分離し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤として目的生成物（５２ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ８．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９〜７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３〜７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  １Ｈ）  ４．５５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９６〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．９０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５〜３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６〜３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５〜１．８１  （ｍ，  １Ｈ），１．５６〜１．６０  （ｍ，４Ｈ），  １．３８〜１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９〜１．２２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５２】
実施例６
２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化６８】
2019508494.tif 000074
−１５℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドエーテル溶液（０．２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１３ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２〜７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７〜７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０〜７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２〜３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８〜３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６〜３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６２〜１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０〜１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６〜１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３〜１．２６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５３】
実施例７
３，５−ジメチル−４−｛５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−イル｝イソオキサゾール
【化６９】
2019508494.tif 000075
ステップＡ：  ４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化７０】
2019508494.tif 000076
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．００ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ホウ酸（２．９８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（４．９０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（４：１＝１２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７７４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して４時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）で溶離して黄色固体生成物（１．６ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１５４】
ステップＢ：  ３，５−ジメチル−４−（３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール
【化７１】
2019508494.tif 000077
Ｎ２の保護下で、４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．３２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（ピリジン−３−イル）ホウ酸（０．１７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（４：１＝２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して４時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離して黄色固体生成物（０．３０ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３〜８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７２〜８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１〜７．９４（ｍ，１Ｈ），  ７．４３〜７．４７（ｍ，１Ｈ），  ２．５４  （ｓ，３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
ステップＣ：
３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（Ｃ−１）
【化７２】
2019508494.tif 000078
３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（Ｃ−２）
【化７３】
2019508494.tif 000079
Ｎ２の保護下で、３，５−ジメチル−４−（３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（０．８０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）溶液を、１８０℃まで加熱して１時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体を濾集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離して３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（Ｃ−１、１２３ｍｇ、４６％）及び３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（Ｃ−２、８０ｍｇ、３０％）を得た。
Ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）。
Ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１５６】
ステップＤ：  ３，５−ジメチル−４−｛５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−イル｝イソオキサゾール
【化７４】
2019508494.tif 000080
０℃で、３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１を用いて展開剤とし、目的生成物（８ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），７．３４〜７．５４  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０１〜４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１〜３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１〜３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００〜３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８〜２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４〜１．６１（ｍ，  １Ｈ），  １．２４〜１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１〜１．１２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５７】
実施例８
３，５−ジメチル−４−（５−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール
【化７５】
2019508494.tif 000081
０℃で、３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１を用いて展開剤とし、目的生成物（３０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２５〜７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．００〜４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０〜３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．５８（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４〜３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８〜１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６〜  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７〜１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４〜１．２０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５８】
実施例９
（Ｓ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化７６】
2019508494.tif 000082
ステップＡ：  （２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸
【化７７】
2019508494.tif 000083
（Ｓ）ピロリジド−２−カルボン酸（１４．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７．２ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して２時間反応させた。冷却し、減圧で吸引ろ過し、水相を１Ｎの塩酸でｐＨ３に調整し、且つ酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて白色固体生成物（３２．４ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ７．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３〜３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３〜２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８〜２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８〜１．８０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５９】
ステップＢ：  （２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］メチル（Ｂ−１）
【化７８】
2019508494.tif 000084
（２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］メチル（Ｂ−２）
【化７９】
2019508494.tif 000085
０℃で、（２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸（４．２０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３．００ｇ、０．０１５ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．３０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（６０．００ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル＝１：４で溶離して目的生成物（２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］メチル（Ｂ−１、２．５ｇ、３６％）及び（２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］メチル（Ｂ−２、１．６ｇ、２３％）を得た。
Ｂ−１：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２３〜７．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８〜４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４〜３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４〜３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８〜２．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０〜１．５３  （ｍ，  ４Ｈ）。
Ｂ−２：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２１〜４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８〜３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０〜３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８〜３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０〜１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２〜１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６〜１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１６０】
ステップＣ：  （Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化８０】
2019508494.tif 000086
Ｎ２の保護下で、（２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］メチル（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．２０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。ｐＨ３まで調節し、反応瓶に水及び酢酸エチルを加え、１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して鮮黄色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離して無色油状生成物（３０ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５〜７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５〜４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４〜３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２〜３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９〜９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８〜１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３〜１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１〜１．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
［α］Ｄ２５  ＝  ＋４０．５０°  （Ｃ  ＝  ０．０９  ＣＨＣｌ３）。
【０１６１】
ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１２．０２ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：２５℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１０ｎｍ、移動相：ｎ−ヘキサン−エタノール＝８５：１５）。
【０１６２】
ステップＤ：  （Ｓ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化８１】
2019508494.tif 000087
実施例３の方法にしたがい、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル及び（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを原料として目的生成物を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６〜７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８〜３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．６１〜１．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．４８（ｔ，  ３Ｈ），  １．３８〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．００〜１．０４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１６３】
実施例１０
（Ｓ）−２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化８２】
2019508494.tif 000088
実施例４の方法にしたがい、（Ｓ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチルを原料として目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２〜７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６〜７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６〜７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５〜３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１〜１．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３８〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５〜１．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１６４】
ＨＰＬＣ  ＲＴ＝８８．７４ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２３０ｎｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０）。
【０１６５】
実施例１１
（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化８３】
2019508494.tif 000089
ステップＡ：  （Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化８４】
2019508494.tif 000090
Ｎ２の保護下で、（２Ｓ）−１−ｐ−トシルピロリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］メチル（実施例９、ステップＢ、１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。ｐＨ３まで調節し、反応瓶に水及び酢酸エチルを加え、１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して鮮黄色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶離して淡黄色油状生成物（４４ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５〜７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５〜４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４〜３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２〜３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １．７９〜９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８〜１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３〜１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１〜１．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
［α］Ｄ２５  ＝  −４１．４５°  （Ｃ  ＝  ０．０８８  ＣＨＣｌ３）。
【０１６６】
ＨＰＬＣ  ＲＴ＝７．２０ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：２５℃、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ      波長：２１０ｎｍ、移動相：ｎ−ヘキサン−エタノール＝８５：１５）。
【０１６７】
ステップＢ：  （Ｒ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化８５】
2019508494.tif 000091
実施例３の方法にしたがい、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル及び（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを原料として目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６〜７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８〜３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．６１〜１．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．４８（ｔ，  ３Ｈ），  １．３８〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．００〜１．０４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１６８】
実施例１２
（Ｒ）−２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化８６】
2019508494.tif 000092
実施例４の方法にしたがい、（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチルを原料として目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２〜７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６〜７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６〜７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５〜３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１〜１．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３８〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５〜１．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１６９】
ＨＰＬＣ  ＲＴ＝９５．７４ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２３０ｎｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０）。
【０１７０】
実施例１３
（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化８７】
2019508494.tif 000093
実施例５の方法にしたがい、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル及び（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを原料として目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ８．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９〜７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３〜７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  １Ｈ）  ４．５５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９６〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．９０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５〜３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６〜３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５〜１．８１  （ｍ，  １Ｈ），１．５６〜１．６０  （ｍ，４Ｈ），  １．３８〜１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９〜１．２２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１７１】
実施例１４
（Ｒ）−２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化８８】
2019508494.tif 000094
実施例６の方法にしたがい、（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチルを原料として目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１〜７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６〜７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５〜３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１〜３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１〜１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４８〜１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３〜１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０〜１．２４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１７２】
ＨＰＬＣ  ＲＴ＝４６．６４ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２３０ｎｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０）。
【０１７３】
実施例１５
（Ｓ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化８９】
2019508494.tif 000095
実施例５の方法にしたがい、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル及び（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを原料として目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ８．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９〜７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３〜７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  １Ｈ）  ４．５５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９６〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．９０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５〜３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６〜３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５〜１．８１  （ｍ，  １Ｈ），１．５６〜１．６０  （ｍ，４Ｈ），  １．３８〜１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９〜１．２２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１７４】
実施例１６
（Ｓ）−２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化９０】
2019508494.tif 000096
実施例６の方法にしたがい、（Ｓ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチルを原料として目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１〜７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６〜７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５〜３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１〜３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１〜１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４８〜１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３〜１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０〜１．２４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１７５】
ＨＰＬＣ  ＲＴ＝６０．３２ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２３０ｎｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０）。
【０１７６】
実施例１７
７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
【化９１】
2019508494.tif 000097
ステップＡ：  １，４−ジメチル−５−（トリブチルスズ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化９２】
2019508494.tif 000098
Ｎ２の保護下で、−７８℃のブチルリチウム（２．７７ｍＬ、６．２７ｍｏｌ、２．４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ヘキサン溶液）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、１，４−ジメチル−１，２，３−トリアゾール（０．５６ｇ、５．７７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、−７０℃に維持して１時間反応させた。その後、塩化トリブチルスズ（１．７１ｍＬ，６．３４ｍｏｌ）を加え、反応系が清澄になり、徐々に室温まで昇温した。反応瓶に水及び酢酸エチルを加え、１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶離して鮮黄色油状物（１．４０ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５〜１．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２８〜１．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１６〜１．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  ９Ｈ）。
【０１７７】
ステップＢ：  ５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル
【化９３】
2019508494.tif 000099
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−５−（トリブチルスズ）−１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃まで加熱して９時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離して類白色固体生成物（０．６４ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７８】
ステップＣ：
７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル（Ｃ−１）
【化９４】
2019508494.tif 000100
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（Ｃ−２）
【化９５】
2019508494.tif 000101
Ｎ２の保護下で、５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボン酸エチル（１０４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（０．２２６ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）溶液を、１８０℃まで加熱して４時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌し、固体を濾集し、生成物７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル（Ｃ−１、４０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０１７９】
ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、且つ酢酸エチル／ジクロロメタン（３：１）で溶離して３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（Ｃ−２、３０ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．５８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０１８０】
ステップＤ：  ７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
【化９６】
2019508494.tif 000102
０℃で、７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２０ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５８〜８．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０〜７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１〜７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．００〜４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０〜３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４〜３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０〜３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５〜３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８〜２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２〜１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６〜１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．００〜１．０７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８１】
実施例１８
２−（７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化９７】
2019508494.tif 000103
−１５℃で、７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール＝２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１２ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９〜７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．００〜４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０〜３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８〜３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１〜３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００〜３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｄ，  ６Ｈ），  １．５２〜１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６〜１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８〜１．１４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８２】
実施例１９
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化９８】
2019508494.tif 000104
０℃で、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（４０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２６〜７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．００〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２〜３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７〜３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３〜１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８〜１．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９〜１．２６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８３】
実施例２０
２−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル）プロパン−２−オール
【化９９】
2019508494.tif 000105
−１５℃で、化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．３６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５０：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２０ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２〜７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５〜７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．００〜４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３〜３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０〜１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．３８〜１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８〜１．２８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８４】
実施例２１
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１００】
2019508494.tif 000106
ステップＡ：  ５−（２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸メチル
【化１０１】
2019508494.tif 000107
５−ブロモニコチン酸メチル（７７３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イルアミン（実施例１、ステップＡ、４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）において、窒素ガス保護下、８０℃で８時間反応させた。真空で溶剤を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（３３４ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５〜８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１８５】
ステップＢ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１０２】
2019508494.tif 000108
５−（２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸メチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三水和物（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下１８０℃で１時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出して有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で溶剤を除去して粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（８ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １１．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１８６】
ステップＣ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１０３】
2019508494.tif 000109
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えた。トリフェニルホスフィン（５２．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４０．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で１時間撹拌した。真空で溶剤を除去して粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（１０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３〜７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６〜７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３〜３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７〜３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３〜１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０〜１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８〜１．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３〜１．０６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８７】
実施例２２
２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化１０４】
2019508494.tif 000110
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸メチル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で溶剤を除去して粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（２ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５〜７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０〜７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９〜４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９〜３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０〜３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１〜１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３〜１．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９〜１．１２  （ｍ，    １Ｈ）。
【０１８８】
実施例２３
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル
【化１０５】
2019508494.tif 000111
ステップＡ：  ４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１０６】
2019508494.tif 000112
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ホウ酸（８３０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合液に加えた。窒素ガスの保護下、９０℃で６時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出して有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶剤を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（４２０ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１８９】
ステップＢ：  ［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル］ホウ酸
【化１０７】
2019508494.tif 000113
４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２１６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を新たに乾燥したテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、窒素置換して−７８℃まで冷却させた。２．４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（０．４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で１時間を維持し、ホウ酸トリイソプロピル（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を徐々に室温まで昇温し、３時間反応させた。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、水相を分離し、１Ｎの希塩酸でｐＨ３まで酸化させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で溶剤を除去して白色固体（１６８ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９０】
ステップＣ：  ６−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル］−５−ニトロニコチン酸メチル
【化１０８】
2019508494.tif 000114
［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル］ホウ酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えた。窒素ガスの保護下、７０℃で４時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出して有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶剤を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（７３ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９１】
ステップＤ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３，  ２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル
【化１０９】
2019508494.tif 000115
６−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル］−５−ニトロニコチン酸メチル（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、オルト−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）に加えた。窒素ガスの保護下、１８０℃で２時間反応させた。反応液をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（３４ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９２】
ステップＥ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル
【化１１０】
2019508494.tif 000116
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えた。トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で１時間撹拌した。真空で溶剤を除去して粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（２１ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６２〜７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７〜７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６〜４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２〜３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７〜３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８〜２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２〜１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１〜１．０５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１９３】
実施例２４
２−｛７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル｝プロパン−２−オール
【化１１１】
2019508494.tif 000117
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドエーテル溶液（０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で溶剤を除去して粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（８ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５６〜７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５〜７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９６〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７〜３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４〜３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５〜１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０〜１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２〜１．０５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１９４】
実施例２５
７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル
【化１１２】
2019508494.tif 000118
ステップＡ：  ４−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１１３】
2019508494.tif 000119
Ｎ２の保護下で、１，４−ジブロモベンゼン（５．００ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ホウ酸（２．３７ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３．３５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２６ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５３ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を加え、８０℃まで加熱して３時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）、白色固体生成物（２．２９ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９５】
ステップＢ：  ４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニルホウ酸
【化１１４】
2019508494.tif 000120
Ｎ２の保護下で、−７８℃で、４−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１．６７ｇ、０．００６６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２．４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉｎ−ヘキサン溶液（３．０ｍＬ、０．００７３ｍｏｌ）を加え、３０分間反応させた。ホウ酸トリイソプロピル（１．４８ｇ、０．００７９ｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）、白色固体生成物（１．１ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９６】
ステップＣ：  ６−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−５−ニトロニコチン酸メチル
【化１１５】
2019508494.tif 000121
Ｎ２の保護下で、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニルホウ酸（０．２０５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチル（０．２４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（０．３９９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０６９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）、白色製品（０．１０８ｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９７】
ステップＤ：  ７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル
【化１１６】
2019508494.tif 000122
Ｎ２の保護下で、６−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−５−ニトロニコチン酸メチル（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（０．３６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（４ｍＬ）溶液を、１８０℃まで加熱して２時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体を濾集し、７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），７．３０  （ｍ，  １Ｈ），３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９８】
【化１１７】
2019508494.tif 000123
ステップＥ：  ７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル
０℃で、７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１１３ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２７〜７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７〜３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７〜３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６〜３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８〜１．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．２９（ｓ，  １Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１９９】
実施例２６
２−｛７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル｝プロパン−２−オール
【化１１８】
2019508494.tif 000124
−１５℃で、７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．５５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２７ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３４〜７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９〜７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２〜７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３〜７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９６〜４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９〜３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７〜３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８〜２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８〜１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４〜１．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２００】
実施例２７
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル
【化１１９】
2019508494.tif 000125
ステップＡ：  ５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）ピリジン１−酸化物
【化１２０】
2019508494.tif 000126
Ｎ２の保護下で、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチル（１５．００ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の酢酸エチル（１２６ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３６．００ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）、黄色生成物（６．６０ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１〜７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４〜４．５０  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４２（ｔ，  ３Ｈ）。
【０２０１】
ステップＢ：  ５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−４−ニトロピリジン１−酸化物
【化１２１】
2019508494.tif 000127
０℃で、発煙硝酸（２０ｍＬ）に、発煙硫酸（２０ｍＬ）を加え、さらに５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）ピリジン１−酸化物（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで昇温し、２０時間撹拌し、反応終了後、反応系を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）、黄色固体である製品（２００ｍｇ、５．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０２０２】
ステップＣ：  ５−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−２−（エトキシカルボニル）−４−ニトロピリジン１−酸化物
【化１２２】
2019508494.tif 000128
Ｎ２の保護下で、（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）ホウ酸（０．１４５ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−４−ニトロピリジン１−酸化物（０．３６ｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（０．３９９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０６９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。シリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：３）、白色製品（０．１２ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１〜７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９〜７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０〜４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０２０３】
ステップＤ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル
【化１２３】
2019508494.tif 000129
Ｎ２の保護下で、５−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−２−（エトキシカルボニル）−４−ニトロピリジン１−酸化物（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（４ｍＬ）溶液を１８０℃まで加熱して２時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体を濾集し、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５０（ｓ，  １Ｈ），  ９．３７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ），  ４．５２〜４．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．４９（ｔ，  ３Ｈ）。
【０２０４】
ステップＥ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル
【化１２４】
2019508494.tif 000130
０℃で、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１０ｍｇ、１６．７  ％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４〜７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０〜７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０５〜４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３〜３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２〜３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４〜３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９〜２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８〜１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．３１〜１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．００〜１．０３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０５】
実施例２８
２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−イル）プロパン−２−オール
【化１２５】
2019508494.tif 000131
−１５℃で、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（５ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５〜７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０１〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２〜３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９〜３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１〜３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１〜３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２〜１．７２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４１−１．４５  （ｍ，  １Ｈ），１．０２〜１．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０６】
実施例２９
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
【化１２６】
2019508494.tif 000132
ステップＡ：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸メチル
【化１２７】
2019508494.tif 000133
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−２−ピリミジンカルボン酸メチル（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８０ｇ、１１．１ｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（２．７０ｇ、２７．７ｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３３７ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒褐色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶離して白色固体生成物（１．４７ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０２０７】
ステップＢ：  ５−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
【化１２８】
2019508494.tif 000134
Ｎ２の保護下で、２−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン  （０．７１６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（０．７８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（３：１＝３０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶離して５−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸メチル  （０．３２ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２０８】
ステップＣ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
【化１２９】
2019508494.tif 000135
Ｎ２の保護下で、５−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル］ピリジンカルボン酸メチル（０．３２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（０．７３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（４ｍＬ）溶液を、１８０℃まで加熱し、２時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、ろ過して生成物（１４０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２０９】
ステップＤ：  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
【化１３０】
2019508494.tif 000136
０℃で、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２５ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３〜７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５〜７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７〜４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６〜３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５〜３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７〜３．３０  （ｍ，  １Ｈ），    ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４〜１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６〜１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２〜１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８〜１．２１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１０】
実施例３０
２−｛７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【化１３１】
2019508494.tif 000137
−１５℃で、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１４ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４〜７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１〜７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９６〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６〜３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０〜３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３〜３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４４〜１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９〜１．４３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１１】
実施例３１
４−｛９−フルオロ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１３２】
2019508494.tif 000138
ステップＡ：  ５−ブロモ−２’−フルオロ−３−ニトロ−２，３’−ビピリジン
【化１３３】
2019508494.tif 000139
Ｎ２の保護下で、Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．６９ｇ、０．００７１ｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン３−イル）ホウ酸（１．１０ｇ、０．００７８ｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１．６６ｇ、０．００７８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して４時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：２）、淡黄色固体生成物（０．９１６ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２１２】
ステップＢ：  ４−（２’−フルオロ−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１３４】
2019508494.tif 000140
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−２’−フルオロ−３−ニトロ−２，３’−ビピリジン（０．９０ｇ、０．００３０ｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ホウ酸（０．４６ｇ、０．００３３ｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（０．７０ｇ、０．００３０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１５ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：２）、褐色固体生成物（０．８４ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップＣ：４−（９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１３５】
2019508494.tif 000141
Ｎ２の保護下で、４−（２’−フルオロ−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．４０ｇ、０．００１３ｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィン）エタン（１．０２ｇ、０．００２５ｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（４ｍＬ）溶液を、１８０℃まで加熱して１時間反応させ、室温まで冷却した。反応系の残渣を、シリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：２０〜１：２）、淡黄色固体生成物（０．１５ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１３】
ステップＤ：  ４−｛９−フルオロ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１３６】
2019508494.tif 000142
０℃で、４−（９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール  （５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、淡黄色固体生成物（１５ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  - ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０４〜４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６〜３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１〜３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２〜３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００〜２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２〜１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５〜１．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１４】
実施例３２
３，５−ジメチル−４−｛７−メチルスルホニル−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝イソオキサゾール
【化１３７】
2019508494.tif 000143
ステップＡ：  ５−ブロモ−２−メチルチオピリジン
【化１３８】
2019508494.tif 000144
Ｎ２保護下、−７８℃で２，５−ジブロモピリジン（５．００ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、２．４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、２時間撹拌した。その後、ジメチル二チオエーテル（３．８ｍＬ）を徐々に滴下し、１時間続けて撹拌した。室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：２）、白色固体生成物（３．８ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１５】
ステップＢ：  ５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン
【化１３９】
2019508494.tif 000145
５−ブロモ−２−メチルチオピリジン（２．００ｇ、０．００９８ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、モノ過硫酸水素カリウム複塩（９．１２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間反応させた。冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去し、残りの水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体生成物（２．０ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１６】
ステップＣ：  ２−メチルスルホニル−５−（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１４０】
2019508494.tif 000146
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン（２．００ｇ、０．００８５ｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．５８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（１．６６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５〜１：２）、白色固体生成物（２．１０ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０２１７】
ステップＤ：  ３，５−ジメチル−４−（６’−メチルスルホニル−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール
【化１４１】
2019508494.tif 000147
Ｎ２の保護下で、２−メチルスルホニル−５−（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．７９ｇ、０．００２８ｍｏｌ）、４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例７、ステップＡ、０．６７ｇ、０．００２６４ｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１．２０ｇ、０．００５６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えて１５分間撹拌し、珪藻土充填材によりろ過し、且つ酢酸エチルで珪藻土充填材を濯ぎ洗った。ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。シリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：２）、淡黄色固体生成物（０．８０ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ８．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１８】
ステップＥ：  ３，５−ジメチル−４−（７−メチルスルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール
【化１４２】
2019508494.tif 000148
Ｎ２の保護下で、３，５−ジメチル−４−（６’−メチルスルホニル−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（５７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）溶液を、１８０℃まで加熱して１時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、シリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：２０〜１：２）、淡黄色固体生成物（５０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップＦ：  ３，５−ジメチル−４−｛７−メチルスルホニル−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝イソオキサゾール
【化１４３】
2019508494.tif 000149
０℃で、３，５−ジメチル−４−（７−メチルスルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１０ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  - ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５〜３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３〜３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１〜１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３〜１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６〜１．２０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１９】
実施例３３
５−［４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１４４】
2019508494.tif 000150
ステップＡ：  ４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【化１４５】
2019508494.tif 000151
０℃で、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ジイソプピルエチルアミン（１．９２ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温して一晩反応させた。反応系に、水及び酢酸エチルを加えて１５分間撹拌し、分液し、水相を酢酸エチルで１回抽出して酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて黒色残渣を得た。シリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：２）、白色固体生成物（５００ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ３．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１〜２．７７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４〜２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０〜１．８８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２２０】
ステップＢ：  （４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノン
【化１４６】
2019508494.tif 000152
Ｎ２の保護下、−７８℃で４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、フェニルリチウム（１．８ｍｏｌ／Ｌ  ｉｎ  ｄｉｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ、４．６９ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃を維持して１時間撹拌した。その後、０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水及び酢酸エチルを加え、１５分間撹拌した。珪藻土を下に敷いてろ過し、ろ液を層分けし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体生成物（５２４ｍｇ、９７％）を得た。
【０２２１】
ステップＣ：  （４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール
【化１４７】
2019508494.tif 000153
０℃で、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノン（２６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。１ｍＬ水を加え、減圧でメタノールを除去し、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル相を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて白色固体生成物（１７０ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８〜７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７〜２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｄ，  １Ｈ），  １．５８〜１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４〜１．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
ステップＤ：  ５−［４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１４８】
2019508494.tif 000154
０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１７ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６〜７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０〜３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９〜２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９〜２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８〜１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６〜１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３〜１．５５  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２２２】
実施例３４
２−｛５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化１４９】
2019508494.tif 000155
−１５℃で、化合物５−［４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．１６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（７ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７〜７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２２〜３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４〜２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６〜２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１〜１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８〜１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１〜１．４４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２３】
実施例３５
５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１５０】
2019508494.tif 000156
０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（５４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８．１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１８ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０〜７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５８（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２〜  ２．９８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２〜２．２２（ｍ，  ４Ｈ），  １．８２〜２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），    １．５１〜１．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１〜１．４４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２４】
実施例３６
２−｛５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化１５１】
2019508494.tif 000157
−１５℃で、化合物５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．１６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１０ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．９２〜２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８〜２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），    １．８２〜２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８〜１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１〜１．４４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２５】
実施例３７
３，５−ジメチル−４−｛５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−イル｝イソオキサゾール
【化１５２】
2019508494.tif 000158
ステップＡ：  ３，５−ジメチル−４−（３−ニトロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール
【化１５３】
2019508494.tif 000159
Ｎ２の保護下で、４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−３，５−メチルイソオキサゾール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルホウ酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン及び水（１０：１、３ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応した。冷却し、水及び酢酸エチルを加えて１５分間撹拌し、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を用いて展開剤とし、３，５−ジメチル−４−（３−ニトロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７９〜８．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２〜７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２２６】
ステップＢ：  ３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール
【化１５４】
2019508494.tif 000160
Ｎ２の保護下で、３，５−ジメチル−４−（３−ニトロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ）溶液を１８０℃まで加熱して２時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体を濾集し、３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（１６ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２２７】
ステップＣ：  ３，５−ジメチル−４−｛５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−イル｝イソオキサゾール
【化１５５】
2019508494.tif 000161
０℃で、３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−イル）イソオキサゾール（１６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝７００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（５ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３３〜８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４〜７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７〜４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８〜３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４〜２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１〜１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４〜１．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２８】
実施例３８
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヘプチル−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１５６】
2019508494.tif 000162
０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、４−ヘプタノール（２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２５ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７〜２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２〜２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１９〜１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２〜１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５〜０．９２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２２９】
実施例３９
２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヘプタン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
【化１５７】
2019508494.tif 000163
−１５℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヘプタン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１５ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５〜２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２〜１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１〜１．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１９〜１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２〜１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５〜０．９２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２３０】
実施例４０
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（チアゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１５８】
2019508494.tif 000164
ステップＡ：  フェニル（チアゾール−４−イル）メタノール
【化１５９】
2019508494.tif 000165
室温で、金属マグネシウム（０．２５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ブロモベンゼン（１．６６ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、そして７０℃まで徐々に昇温し、金属マグネシウムが完全に反応したまで反応させた。その後、０℃まで冷却させ、チアゾール−４−ホルムアルデヒド（１．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下終了後、０℃で２時間続けて撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、勾配溶離（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４〜１：２）して目的生成物（１．２６ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  δ  ８．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３〜７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５〜７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９〜７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  １Ｈ）。  
ステップＢ：  ３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（チアゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１６０】
2019508494.tif 000166
フェニル（チアゾール−４−イル）メタノール及び３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチルを原料として実施例３の合成方法を参照して目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６〜７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５〜７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），    ４．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０２３１】
実施例４１
２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（チアゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化１６１】
2019508494.tif 000167
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（チアゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチルを原料とし、実施例４の合成方法を参照して目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ９．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５〜７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４〜７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６〜７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２３２】
実施例４２
４−｛７−メトキシ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１６２】
2019508494.tif 000168
ステップＡ：  ４−（６’−メトキシ−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１６３】
2019508494.tif 000169
Ｎ２の保護下で、４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−３，５−メチルイソオキサゾール（０．３０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ホウ酸（０．３６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン及び水（１０：１、２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱して一晩反応した。冷却し、水及び酢酸エチルを加えて１５分間撹拌し、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、且つ酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離して褐色固体生成物（０．３０ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２３３】
ステップＢ：  ４−（７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１６４】
2019508494.tif 000170
Ｎ２の保護下で、４−（６’−メトキシ−３−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（０．７３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のオルト−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）溶液を１８０℃まで加熱して１時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体を濾集し、４−（７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１８０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０２（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４０〜８．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５（ｄ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  １Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２３４】
ステップＣ：  ４−｛７−メトキシ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１６５】
2019508494.tif 000171
０℃で、４−（７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝７００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２０ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ  ９．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８〜７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６〜７．３４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７８（ｄ，  １Ｈ），  ５．７３（ｄ，  １Ｈ），  ４．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１〜４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８〜３．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５〜３．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７〜１．８１（ｍ，  １Ｈ），  １．３９〜１．５８（ｍ，  ２Ｈ），    １．２０〜１．２９（ｍ，  １Ｈ）。
【０２３５】
実施例４３
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−オール
【化１６６】
2019508494.tif 000172
４−｛７−メトキシ−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１ｍＬ）溶液に、３０％の臭化水素の酢酸溶液（０．２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、９０℃まで昇温して７時間反応させた。反応終了後、減圧で溶剤を除去し、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いて展開剤とし、目的生成物（２０ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６〜７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），７．２２〜７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９８〜４．０３  （ｍ，  １Ｈ），３．８０〜３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０〜３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４〜３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８〜３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９〜１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０〜１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４〜１．１２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３６】
実施例４４
４−（５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１６７】
2019508494.tif 000173
ステップＡ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１６８】
2019508494.tif 000174
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、塩化オキサリル（１５．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、０℃で１時間続けて撹拌した。真空で溶剤を除去して油状物を得、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７５ｇ、１００ｍｍｏｌ）と、ジイソプピルエチルアミン（３９ｇ、３００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）との混合液に加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶剤を除去して製品（１５ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．００〜４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４〜３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９〜２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２〜１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４〜１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３７】
ステップＢ：  （２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【化１６９】
2019508494.tif 000175
１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護して−７８℃まで冷却した。２．４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（１０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を、−７８℃で３０分間続けて撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（４．１６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温まで徐々に昇温し、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出して有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で溶剤を除去して粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して製品（２ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６〜７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９〜７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２〜７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０〜７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００〜４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９〜３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２〜３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３〜１．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２３８】
ステップＣ：  （２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化１７０】
2019508494.tif 000176
（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を取ってメタノールに溶解し、氷浴で冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、反応が完全になったまでバッチで加えた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で溶剤を除去して製品（２ｇ、９９％）を得た。
【０２３９】
ステップＤ：  ４−（５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１７１】
2019508494.tif 000177
０℃で、４−（７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１８ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４〜８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４〜７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１〜７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１〜７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４〜３．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０〜３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２〜３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９〜１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７〜  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１〜１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２４０】
実施例４５
４−｛５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１７２】
2019508494.tif 000178
ステップＡ：  （３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【化１７３】
2019508494.tif 000179
３−フルオロピリジン（１．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で−７８℃まで冷却させた。２．４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（１０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を、−７８℃で３０分間続けて撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（４．１６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温まで徐々に昇温し、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で溶剤を除去して粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して製品（１．５ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５〜８．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６〜７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００〜４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８〜３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７〜３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３〜１．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２４１】
ステップＢ：  （３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化１７４】
2019508494.tif 000180
（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、反応が完全になったまで水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で溶剤を除去して製品（１．５ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０〜８．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２〜７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３〜４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９〜３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．８５〜１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９〜１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８〜１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６〜１．３３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４２】
ステップＣ：  ４−｛５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１７５】
2019508494.tif 000181
０℃で、４−（７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いて展開剤とし、目的生成物（６ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０〜８．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），３．８８〜３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１〜３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２〜３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２〜１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０〜１．３８（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２４３】
実施例４６
５−（ジフェニルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１７６】
2019508494.tif 000182
０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（５ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１７〜７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２（ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝７．１０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２４４】
実施例４７
２−｛５−（ジフェニルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化１７７】
2019508494.tif 000183
−２０℃で、５−（ジフェニルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．０５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（３．８ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０〜７．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６〜７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２４５】
実施例４８
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１７８】
2019508494.tif 000184
０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、５０℃まで徐々に昇温して１２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより直接に分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（６ｍｇ、９．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２〜７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４〜７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２〜７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２〜４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６〜３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２〜１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２〜１．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０〜１．３８  （ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例４９
２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［２−フルオロフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化１７９】
2019508494.tif 000185
−２０℃で、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［２−フルオロフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（０．０５６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレートにより分離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５００：２５：１を用いて展開剤とし、目的生成物（１．７３ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０〜８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５〜７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６〜７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９〜３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７〜３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６〜３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２〜１．９７  （ｍ，１Ｈ）  １．５８〜１．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４２〜１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０〜１．３８  （ｍ，１Ｈ）。
【０２４７】
実施例５０
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボキサミド
【化１８０】
2019508494.tif 000186
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（実施例５、２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃で４８時間封管反応した。減圧濃縮して溶剤を除去して白色固体（１８ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９〜７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０３〜４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６〜３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５〜３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１〜１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８〜１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１〜１．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７〜１．３２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４８】
実施例５１
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸
【化１８１】
2019508494.tif 000187
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃で４８時間封管反応した。減圧濃縮して溶剤を除去して白色固体（１８ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１〜７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４〜４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７〜３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１〜３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５〜３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３〜１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４〜１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９〜１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２〜１．１９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４９】
実施例５２
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン
【化１８２】
2019508494.tif 000188
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（２ｍＬ）に分散し、トリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、常温で４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えて６０℃で５時間加熱した。減圧濃縮して溶剤を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して溶剤を除去した。残渣をシリカゲルプレハブプレートにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝２：１）、淡黄色固体（１０ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．２６〜７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９〜４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５〜３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７〜３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３〜３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２〜１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２〜１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０〜１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３〜１．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５０】
実施例５３
Ｎ−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化１８３】
2019508494.tif 000189
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して溶剤を除去した。残渣をシリカゲルプレハブプレートにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１）、白色固体（１０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１〜４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６〜３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３４〜３．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０〜１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５〜１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１〜１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９〜１．２３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５１】
実施例５４
Ｎ−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド
【化１８４】
2019508494.tif 000190
Ｎ−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／４Ｎ水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ／１ｍＬ）の混合液に分散し、常温で３時間撹拌した。６Ｎ塩酸を滴下して、ｐＨ６程度に調整し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して溶剤を除去した。残渣をシリカゲルプレハブプレートにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１）、白色固体（５ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８〜５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７〜３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８〜３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２〜３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２〜１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５〜１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３〜１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８〜１．２１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５２】
実施例５５
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボキサミド
【化１８５】
2019508494.tif 000191
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、常温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して溶剤を除去した。残渣をシリカゲルプレハブプレートにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１）、白色固体（８９ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．００〜４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３〜３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８〜３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４〜３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９〜１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２〜１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６〜１．１０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５３】
実施例５６
１−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝エタン−１−オン
【化１８６】
2019508494.tif 000192
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換し、−２０℃まで冰塩浴で冷却させ、メチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍＬ）を滴下した。反応中、前記温度を維持しながら１時間撹拌し、０℃まで昇温し、２時間撹拌し続けて、飽和塩化アンモニウム水反応を加えて反応をクエンチした。反応系をジクロロメタンで２回抽出し、抽出液を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して溶剤を除去して白色固体（１４ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３〜４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８〜３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９〜３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５〜３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１〜１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０〜１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８〜１．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５４】
実施例５７
１−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝エタン−１−オール
【化１８７】
2019508494.tif 000193
１−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝エタン−１−オン（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、常温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えてジクロロメタンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して溶剤を除去して白色固体（１３ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８〜７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２〜５．１８  （ｍ，  １Ｈ）  ４．０２〜４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６〜３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９〜３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４〜１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０〜１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６〜１．２１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５５】
実施例５８
４−｛７−（２−フルオロプロピル−２−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１８８】
2019508494.tif 000194
１−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝エタン−１−オール（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で、氷浴冷却させ、ジエチルアミン三フッ化硫黄（１３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温（２５℃）まで昇温し、２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えてジクロロメタンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して溶剤を除去した。残渣をシリカゲルプレハブプレートにより分離し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１）、白色固体（３ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ９．２５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５〜７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５〜７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９〜７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７〜３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６〜３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３〜３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９〜１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８〜１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６〜１．１９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５６】
実施例５９
３，５−ジメチル−４−｛５−［フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−７−（プロプ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−３−イル｝イソオキサゾール
【化１８９】
2019508494.tif 000195
実施例５８において、同時に分離して標題化合物（５ｍｇ、２６％）を得ることができる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）  δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１〜７．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６〜７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１〜４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６〜３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７〜３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５〜３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６〜１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０〜１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６〜１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８〜１．３０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５７】
実施例６０
２−｛３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化１９０】
2019508494.tif 000196
３−フルオロピリジン（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール、及び３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−７−カルボン酸エチルを原料として実施例５及び実施例６の合成方法を参照して目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０３〜４．０６  （ｍ，  １Ｈ），３．８８〜３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１〜３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３〜３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３〜３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２〜１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０〜１．３８（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５８】
生物学的活性試験
１．化合物の体外酵素学的活性の測定
本発明において、化合物のＢＲＤ４酵素結合反応に対する阻害ＩＣ５０値は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）の方法を用いて行われる。化合物を１ｍＭから始めて１００％のＤＭＳＯを用いて５倍の段階希釈を行い（合計７個の濃度にし）、各濃度の化合物２μＬを取って４８μＬの反応緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ２０、及びＢＳＡ  １００μｇ／ｍｌ）に加えて希釈して均一混合し、その後２．５μＬを取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）に加え、その後ＧＳＴ−ＢＲＤ４（５１−４６２）５μＬ（Ｃｉｓｂｉｏから購入）を加え（最終濃度１ｎＭ）、遠心して均一混合し、さらに、短鎖ペプチド（Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＨＡ−ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ−（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ）（吉爾生化（上海）有限公司から購入）２．５μＬ（最終濃度１００ｎＭ）を加えて反応（反応体積合計１０μＬ）を開始させる。３８４ウェルプレートをインキュベータに入れ、２３℃で６０分間反応させ、その後、Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ＧＳＴ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｉｓｂｉｏから購入）５μＬ、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ−６６５（Ｃｉｓｂｉｏから購入）５μＬを加えて反応を停止させた。インキュベータにおいて再度１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起され、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの放射光が検出され、両方の比率は酵素結合信号である）を読み取った。各化合物について、それぞれ７個の濃度下でＢＲＤ４タンパク質との結合強度を測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを計算して該化合物のＩＣ５０値を得た。
【表２−１】
2019508494.tif 000197
【表２−２】
2019508494.tif 000198
【表２−３】
2019508494.tif 000199
【表２−４】
2019508494.tif 000200
２．化合物の細胞増殖活性の測定
ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞系細胞ＭＶ４−１１は、ＰＲＩＭ１６４０培地を用いて１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）から購入）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（Ｐ／Ｓ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙから購入）を加え、３７℃、５％  ＣＯ２である条件下でインキュベートする。化合物を検出する前日に、ＭＶ４−１１細胞を、８，０００個細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入）に播種した。翌日、化合物を１０ｍＭから始めて１００％  ＤＭＳＯを用いて３倍の段階希釈を行い（合計１０個の濃度にし）、その後、各濃度のそれぞれ２μＬを取ってＰＲＩＭ１６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙから購入）４８μＬに加えて希釈した。希釈後の各濃度の化合物を５μＬを取って、よく播種された細胞懸濁液に加え、化合物と細胞と細胞インキュベータに入れて７２時間（３日間）共インキュベートした後、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入）試薬３５μＬを加えて再度４時間インキュベートした。その後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓから購入）で蛍光値（５６０ｎｍで励起され、５９０ｎｍで検出されるもの）を読み取り、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍでデータを計算して当該化合物の細胞増殖に対する阻害のＩＣ５０値を得た。
【０２５９】
一部の選択された化合物の生物学的データ
本明細書に記載の生物学的方法に基づき、上記製造で選択された化合物を分析した。その結果を次の表に示す。
【０２６０】
【表３−１】
2019508494.tif 000201
【表３−２】
2019508494.tif 000202
【国際調査報告】
2019508494.tif 000221
2019508494.tif 000222
2019508494.tif 000223
2019508494.tif 000224
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