(57)【要約】  本明細書に記載されているのは、血管新生眼症状の予防および治療に有用な化合物１の結晶形態、それを含む疾患を治療する方法、それを調製する方法、およびそれを含むキットである。2019533641.tif 000012【選択図】図１
2019533641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１
【化１】
2019533641.tif 000011
の結晶形態であって、
前記結晶形態は、約８〜９°２θに最大ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、
結晶形態。
【請求項２】
前記結晶形態は、無水物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物１と酢酸エチルとを混合することを含む、請求項１または請求項２のいずれかに記載の結晶形態を調製する方法。
【請求項４】
請求項１または請求項２のいずれかに記載の結晶形態および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、局所投与に適している、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、注射に適している、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は、眼への送達に適している、請求項４、５または６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１、２、もしくは３のいずれか１項に記載の結晶形態、または請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、キット。
【請求項９】
疾患の治療を必要とする対象に、治療的有効量の請求項１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態、または治療的有効量の請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患を治療する方法。
【請求項１０】
前記疾患は、増殖性疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患は、癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患は、眼疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患は、網膜症である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患は、角膜血管新生である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
治療的有効量の請求項１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態、または治療的有効量の請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、成長因子シグナル伝達を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、増殖性疾患、ならびに癌および黄斑変性症などの血管形成に関連する疾患を含む疾患を治療するのに有用な治療用化合物の結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
成長因子は、血管形成、リンパ管形成、および脈管形成において重要な役割を果たす。成長因子は、胚発生、創傷治癒、および女性の生殖機能のいくつかの態様を含むさまざまな過程での血管新生を調節する。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫、および血管腫を含む疾患と関連する。血管新生の眼の症状は、先進国における不可逆的視力喪失の主な原因を表す。例えば、米国では、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、および加齢黄斑変性症がそれぞれ、乳児、就業年齢の成人、および高齢者における失明の主な原因である。これらの症状の治療において血管新生を阻害するための努力が展開されてきた。
【０００３】
したがって、癌、黄斑変性症、および糖尿病性網膜症などの、成長因子の異常なシグナル伝達に関連する疾患および血管形成に関連する疾患の治療のための新規治療組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
化合物１は、血管新生性眼疾患などの血管新生に関連する増殖性疾患の治療に有用であり得る。本開示は化合物１の結晶形態に関する。
【化１】
2019533641.tif 000003
【０００５】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、約１０〜１１°２θに最大ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、約８〜９°２θに最大ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１の結晶形態を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態は、化合物１とメタノールとを混合することを含む、本明細書に記載の結晶形態Ｅを調製するための方法を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態は、化合物１と酢酸エチルとを混合することを含む、本明細書に記載の結晶形態Ｃを調製するための方法を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示されている結晶形態を含む医薬組成物を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示の結晶形態、または本明細書に開示の医薬組成物を含むキットを含む。
【００１１】
いくつかの実施形態は、疾患の治療を必要とする対象に治療的有効量の結晶形態または医薬組成物を投与することを含む、疾患を治療する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】結晶形態Ｅの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本記載は、本明細書では化合物１と称され、以下に示される、化合物７−（３−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）プロピル）−２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンの結晶または結晶形態、またはその塩に関する。
【化２】
2019533641.tif 000004
【００１４】
特に、化合物１の２つの結晶形態−結晶形態Ｅおよび結晶形態Ｃ−が本明細書に記載される。
【００１５】
いくつかのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが本明細書に示され、記載される。本明細書で使用される場合、「最大ピーク」は、最高強度を有する回折パターン中のピークを指す。本明細書で使用される場合、用語「主要強度ピーク」は、特定のＸ線粉末回折パターンにおけるピークの上位２０％にある強度を有する任意のピークを含む。
【００１６】
結晶形態Ｅ
結晶形態Ｅは、約１０〜１１°２シータ（２θ）に最大ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。回折パターンはまた、約１５〜１６°２θ、約１８〜１９°２θ、約２３〜２３．５°２θ、および／または約２３．５〜２４°２θに主要強度ピークを有し得、他の主要強度ピークを有し得る。
【００１７】
結晶形態Ｅは、メタノール溶媒和物などの溶媒和物であり得る。
【００１８】
結晶形態Ｅを潜在的に調製することができる多くの方法があるが、いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、メタノール中の非晶質化合物１のスラリーを撹拌することによって調製され得る。
【００１９】
結晶形態Ｃ
結晶形態Ｃは、約８〜９°２θ（例えば、約８．６５°２θ）に最大ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。回折パターンはまた、約１０．５〜１１．５°２θ（例えば、約１０．９１°２θ）、約１６〜１７°２θ（例えば、約１６．３８°２θ）、および／または約１８〜１９°２θ（例えば、約１８．５４°２θ）、約１９．５〜２０．５°２θ（例えば、約２０．０２°２θ）、約２１．５〜２２．５°２θ（例えば、約２２．１７°２θ）、および／または約２６〜２７°２θ（例えば、約２６．５３°２θ）に主要強度ピークを有し得、他の主要強度ピークを有し得る。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、図２に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
【００２０】
結晶形態Ｃはまた、約１９４〜１９５℃の融点を有する。
【００２１】
結晶形態Ｃは無水物であり得る。
【００２２】
結晶形態Ｃを潜在的に調製することができる多くの方法があるが、いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、酢酸エチル中の非晶質化合物１のスラリーまたは結晶形態Ｅのスラリーを撹拌することによって調製され得る。
【００２３】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、ブタノンまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒に化合物１を溶解または分散させることによって調製され得る。
【００２４】
治療方法
化合物１は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの成長因子の異常なシグナル伝達に関連する疾患を治療および／または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、結晶形態の化合物１は、異常な血管形成、例えば、癌、良性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、および糖尿病性網膜症に関連する疾患を治療するために使用され得る。特定の実施形態では、化合物１は、癌（例えば、眼癌）を治療するために使用される。特定の実施形態では、化合物１は、黄斑変性症を治療するために使用される。
【００２５】
化合物１はまた、癌、眼疾患（例えば、網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症など）などの増殖性疾患を治療または予防するためにも使用され得る。
【００２６】
用語「眼疾患」または「眼障害」は、任意の眼疾患および／または障害を含む。例えば、眼疾患は、まぶた、涙液系、および眼窩の障害、結膜の疾患、強膜、角膜、虹彩および毛様体の障害、脈絡膜の障害、網膜の障害、緑内障、視神経および視覚経路の障害、眼の血管新生疾患または障害、眼の炎症性疾患、または眼筋の障害であり得る。さらに、眼疾患はまた、傷害、手術、またはレーザー治療後の不快感を指すこともある。眼の疾患および障害または眼の疾患は、これらに限定されないが、網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ症候群、眼瞼炎、炎症性マイボーム腺疾患、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞状黄斑浮腫、および（眼の）酒さを含む。ドライアイ症候群（ＤＥＳ）は、別名で乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、乾性角膜炎、乾燥症候群、または眼球乾燥症として知られ、ヒトや一部の動物によく見られる涙産生の低下または涙液層の蒸発の増加によって引き起こされる眼疾患である。
【００２７】
用語「加齢黄斑変性」または「ＡＭＤ」は、通常、高齢者に影響を及ぼし、そして網膜の損傷のために視野の中心（黄斑）の視力喪失をもたらす眼疾患を含む。それは「乾燥」と「湿潤」の形態で起こる。それは、高齢者（＞５０歳）の失明および視覚障害の主な原因である。
【００２８】
黄斑変性は、顔を読むことまたは認識することを困難または不可能にする可能性があるが、日常生活の他の活動を可能にするのに十分なほどの周辺視野が残っている。黄斑は網膜の中心領域であり、これは最も詳細な中心視野を提供する。乾燥した（非滲出性）形態では、ドルーゼンと呼ばれる細胞破片が網膜と脈絡膜との間に蓄積し、網膜が剥離するようになる。より重度の湿った（滲出性）形態では、網膜の後ろの脈絡膜から血管が成長し、網膜も剥離するようになる。それはレーザー凝固で治療することができ、そして血管の成長を止めそして時には逆転させる薬物療法で治療し得る。黄斑変性症は、より一般的に知られている年齢関連黄斑変性症（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）と同様に、より若い対象に影響を及ぼすいくつかの黄斑ジストロフィーを含む。ＡＭＤは、網膜色素上皮と下層の脈絡膜との間の黄斑における特徴的な黄色沈着物（ドルーゼン）から始まる。これらの初期の変化（加齢性黄斑症と呼ばれる）を持つほとんどの患者は、良好な視力を持つ。ドルーゼンを有する患者は、進行性ＡＭＤを発症し続ける可能性がある。ドルーゼンが大きくて多数であり、黄斑の下の色素沈着した細胞層における障害と関連している場合、危険性はかなり高い。最近の研究は、大きくて柔らかいドルーゼンがコレステロール沈着の上昇に関連しており、コレステロール低下薬に反応し得ることを示唆する。
【００２９】
用語「黄斑浮腫」は、眼球嚢胞性黄斑浮腫（ＣＭＥ）または糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を指す。ＣＭＥは、眼の中心の網膜または黄斑に影響を与える眼疾患である。この症状が存在すると、黄斑に嚢胞様（嚢胞状）の液体が複数出現し、網膜の腫れや浮腫を引き起こす。ＣＭＥは、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎、および／または糖尿病などのさまざまな疾患を伴い得る。ＣＭＥは白内障手術後によく起こる。ＤＭＥは、糖尿病患者の網膜内の血管が黄斑に漏れ始めると発生する。これらの漏出は黄斑を肥厚させそして腫脹させ、次第に急性視力を歪める。腫れは失明につながらないかもしれないが、その影響は中心視野に深刻な損失を引き起こし得る。
【００３０】
用語「緑内障」は、視神経が特徴的なパターンで損傷を受けている眼疾患を指す。これは罹患した眼の視力を恒久的に損ない、治療しないでおくと失明することがある。それは通常、眼内の体液圧の上昇（眼房水）に関連する。高眼圧症という用語は、いかなる関連する視神経損傷を伴わずに常に眼圧（ＩＯＰ）が上昇している患者に使用される。逆に、正常眼圧または低眼圧緑内障という用語は、視神経損傷およびそれに関連した視野喪失を有するが正常または低ＩＯＰを有する患者に使用される。神経損傷は、特徴的なパターンの網膜神経節細胞の喪失を伴う。緑内障にはさまざまなサブタイプがあるが、それらは全て一種の視神経症とみなし得る。眼圧の上昇（例えば、２１ｍｍＨｇまたは２．８ｋＰａを超える）は、緑内障について最も重要で唯一の修正可能な危険因子である。しかしながら、ある人は比較的低い圧力で神経損傷を発症し得るが、ある人は何年もの間、高い眼圧があり、決して損傷を有しないこともある。未治療の緑内障は、視神経の恒久的な損傷およびその結果としての視野喪失を招く可能性があり、それは時間の経過とともに失明へと進行する可能性がある。
【００３１】
用語「ブドウ膜炎」は、ブドウ膜、網膜と眼の白（強膜）との間に挟まれた眼の血管層の炎症性疾患を指す。ブドウ膜は、眼の前面に向かって延びており、虹彩、脈絡膜、毛様体からなっている。ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中部ブドウ膜炎、および後部ブドウ膜炎を含む。ブドウ膜炎の最も一般的な種類は、虹彩炎（前部ブドウ膜炎）と呼ばれる虹彩の炎症である。ブドウ膜炎はまた、眼の後部（例えば脈絡膜）にも起こり得る。ブドウ膜の炎症は再発することがあり、未治療のままにすると失明などの深刻な問題を引き起こし得る（全世界の失明の１０％を占める）。ブドウ膜炎の合併症を予防するためには、早期診断と治療が重要である。
【００３２】
用語「ドライアイ」または「ドライアイ（複数）」は、眼を滑らかにし、栄養を与えるのに十分な涙がない眼疾患を含む。涙は、目の前面の健康を維持し、明瞭な視野を提供するために必要である。ドライアイの患者は十分な涙が出ないか、または質の悪い涙を有する。ドライアイは、特に高齢者によく見られ、しばしば慢性的な問題である。まぶたが瞬くごとに、角膜として知られる涙が眼の前表面に広がる。涙は潤滑を提供し、眼の感染の危険性を減らし、眼の中の異物を洗い流し、そして眼の表面を滑らかで透明に保つ。眼の中の余分な涙は、まぶたの内側の角にある小さな排水路に流れ込み、鼻の後ろに流れ込む。涙は、まぶたの中および周りのいくつかの腺（例えば、涙腺）によって生じる。涙の産生は、年齢とともに、さまざまな病状により、または特定の薬の副作用として減少する傾向がある。風雨や乾燥気候などの環境条件も、涙の蒸発量を増やすことで涙の量に影響を与え得る。正常な量の涙の産生量が減少し、涙が眼から急速に蒸発しすぎると、ドライアイの症状が現れることがある。ドライアイの最も一般的な形態は、不適切な量の涙の水層によるものである。乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれるこの症状は、「ドライアイ症候群」とも呼ばれる。
【００３３】
用語「糖尿病性網膜症」は、糖尿病の合併症によって引き起こされる網膜症（すなわち、網膜の疾患）を含み、それは最終的に失明につながり得る。糖尿病性網膜症は、症状も、軽度の視力障害も、ましてや失明も引き起こさない可能性もある。糖尿病性網膜症は、微小血管網膜の変化の結果である。高血糖誘発性の壁内周皮細胞死および基底膜の肥厚は血管壁の機能不全をもたらす。これらの損傷は、血液−網膜関門の形成を変化させ、また網膜血管をより透過性にする。ＰＫＣ−δシグナル伝達のこれまで未知の標的であるＳｒｃホモロジー−２ドメイン含有ホスファターゼ−１（ＳＨＰ−１）、タンパク質チロシンホスファターゼの発現を増加させるために、高血糖が、プロテインキナーゼＣ−δ（ＰＫＣ−δ、Ｐｒｋｃｄによってコードされる）およびｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）を持続的に活性化すると、周皮細胞死が引き起こされる。このシグナル伝達カスケードは、ＰＤＧＦレセプター脱リン酸化およびこのレセプターからの下流シグナル伝達の減少をもたらし、周皮細胞アポトーシスをもたらす。眼の中の血管などの小さな血管は、血糖値の制御不良に対して特に脆弱である。グルコースおよび／またはフルクトースの過剰蓄積は、網膜内の小さな血管を損傷する。「非増殖性糖尿病性網膜症」（ＮＰＤＲ）と呼ばれる初期段階では、ほとんどの患者は視力の変化に気づかない。可逆的で中心視力を脅かすことのない初期の変化は、時にシンプレックス網膜症または背景網膜症と呼ばれる。疾患が進行するにつれて、血管が増殖すると、重症の非増殖性糖尿病性網膜症が進行した「増殖性糖尿病性網膜症」（ＰＤＲ）段階に入る。網膜に酸素がないと、網膜に沿って、眼の内側を満たす透明なゲル状の硝子体液中に、壊れやすい新しい血管が成長して、出血、かすみ目、網膜損傷、または牽引性網膜剥離を引き起こし得る。
【００３４】
疾患の治療または予防は、それを必要としているヒトなどの哺乳動物に化合物１を投与することによって達成し得る。
【００３５】
医薬組成物
以後「結晶形態」と呼ばれる結晶形態Ｅまたは結晶形態Ｃなどの化合物１の結晶形態は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい医薬組成物中に存在し得る。
【００３６】
化合物１の結晶形態は、対象への送達を目的とし得る。
【００３７】
賦形剤
薬学的に許容される賦形剤または薬学的に許容される担体は、無毒性の、不活性固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意の適切な種類の製剤補助剤を含み得る。本明細書では任意の薬学的に許容される賦形剤を使用し得る。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガカント粉；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；胡麻油；オリーブ油；コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；Ｔｗｅｅｎ  ８０のような洗剤；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝液であり、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相溶性潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤を配合者の判断に従って、組成物中に存在させ得る。当業者には理解されるように、賦形剤は、以下に記載されるような投与経路、送達される医薬剤、薬剤の送達の時間経過などに基づいて選択され得る。
【００３８】
開示される医薬組成物に含まれ得るポリマーの非限定的な例は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレートを含む。特定のポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンテレフタレート）のようなポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）などのポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）のようなポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロースなどの誘導体化セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）（本明細書ではまとめて「ポリアクリル酸」と呼ぶ）、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート）、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ならびにトリメチレンカーボネートを含む。
【００３９】
投与経路
本明細書に記載の粒子を含有する医薬組成物は、当技術分野において公知の任意の経路を介して対象に投与し得る。これらには、限定されないが、経口、舌下、経鼻、注射（例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内）、直腸内、膣内、動脈内、大槽内、腹腔内、硝子体内、眼周囲、局所（例えば、粉剤、クリーム剤、軟膏剤、または滴剤などによる眼球または皮膚）、口腔および吸入投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、注射剤（静脈内、筋肉内、または皮下）、点滴製剤、または坐剤として非経口投与され得る。所望の生物学的効果を達成するための投与経路および有効用量は、投与される薬剤、標的器官、投与される調製物、投与の経過、治療される疾患、意図される用途などによって決定され得る。
【００４０】
さらに、医薬組成物は、注射剤（静脈内、筋肉内、または皮下）、点滴製剤、または坐剤として非経口投与され得る。眼科用途のために、医薬組成物は、注射（例えば、眼内、結膜、結膜下、間質内、硝子体内、または房内）、または局所もしくは眼粘膜経路によって投与され得、医薬組成物は、溶液、懸濁液（例えば液滴）、ゲル、または軟膏などで局所投与され得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、結晶形態の化合物１の有効量は、１日または数日間の１回または複数回の投与で約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい（投与方式に応じて）。特定の実施形態では、用量当たりの有効量は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、および約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、またはこれらの任意の値により境界付けられるもしくはこれらの任意の値の間の任意の用量で変化する。
【００４２】
（実施例）
実施例１  化合物１の合成
化合物１は、米国特許第９，４５８，１６９号明細書に記載される方法によって調製され得、これは化合物１の合成のその説明のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
実施例２  非晶質化合物１の調製
合成した化合物１（６．２５ｇ）を水（３００ｍＬ）に懸濁した。塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。全ての物質が溶解して淡黄色の溶液を形成した。溶液をディスクフィルター（１μｍ）を通して濾過し、そして１０分間磁気撹拌しながら高真空下に置いた。撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）を１０分かけて加えた。高真空をさらに１０分間適用し、溶液を常圧下で３０分間撹拌した。固体沈殿物を焼結ガラス漏斗（Ｆ多孔度）で濾過した。固体を水（３００ｍＬ）で洗浄し、そして１時間真空を通過させることによって乾燥させた。固体をさらに一晩高真空下で乾燥させた。得られた物質は白色無定形固体（５．４５ｇ）であった。
【００４４】
実施例３  結晶形態Ｅの調製
結晶形態Ｅは、メタノール中の非晶質化合物１のスラリーを撹拌することによって調製された。
【００４５】
一例において、非晶質化合物１（３０．８ｍｇ）をスクリュートップ付きの４ｍＬシンチレーションバイアルに添加した。バイアルに磁気撹拌棒およびメタノール（５００μＬ）を加えた。バイアルに栓をし、バイアル中の懸濁液を周囲温度（約２２℃）で３００ＲＰＭの速度で２時間撹拌した。
【００４６】
固形物を遠心濾過により集め、そして濾液を捨てた。遠心フィルターチューブを軽く覆い、高真空下で約１７時間乾燥した。回収した乾燥固体（２６．７ｍｇ）をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって分析し、結晶形態Ｅとして割り当てられた特有の粉末パターンを示した。この実験は表１に示すように３回首尾よく再現された。
【表１】
2019533641.tif 000005
【００４７】
結晶形態Ｅの特性
結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンを図１に示す。結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンからの２θ°のピーク、対応するｄ面間隔値、および相対強度（％）を表２に示す。
【表２】
2019533641.tif 000006
【００４８】
熱重量分析（ＴＧＡ）は８．８８％の質量損失を示すことがわかった。溶液１Ｈ  ＮＭＲにより、原料の結晶形態Ｅ中にメタノールの存在が確認されたので、ＴＧＡデータは、質量損失がおそらくメタノールの損失によるものであることを示唆している。
【００４９】
実施例４  結晶形態Ｃの調製
結晶形態Ｃは、酢酸エチル中の化合物１の非晶質のスラリーを撹拌することによって調整された。
【００５０】
一例において、非晶質化合物１（３０．７ｍｇ）をスクリュートップ付きの４ｍＬシンチレーションバイアルに添加した。バイアルに磁気撹拌棒および酢酸エチル（５００μＬ）を加えた。バイアルに栓をし、バイアル中の懸濁液を周囲温度（約２２℃）および３００ＲＰＭの速度で２時間撹拌した。
【００５１】
固形物を遠心濾過により集め、そして濾液を捨てた。遠心フィルターチューブを軽く覆い、高真空下で約１７時間乾燥した。回収した乾燥固体（２５．８ｍｇ）をＸＲＰＤによって分析し、結晶形態Ｃとして割り当てられた特有の粉末パターンを示した。この実験は表３に示すように３回首尾よく再現された。
【表３】
2019533641.tif 000007
【００５２】
結晶形態Ｃはまた、酢酸エチル中の化合物１の結晶形態Ｅのスラリーを撹拌することによって調製された。
【００５３】
一例において、化合物１の結晶形態Ｅ（２９．９ｍｇ）をスクリュートップ付きの４ｍＬシンチレーションバイアルに添加した。バイアルに磁気撹拌棒および酢酸エチル（３００μＬ）を加えた。バイアルに蓋をして、４０℃に予熱した磁気撹拌制御を備えたホットプレート上に置いた。バイアル中の懸濁液を４０℃および３００ＲＰＭで２時間撹拌した。
【００５４】
固形物を遠心濾過により集め、そして濾液を捨てた。遠心フィルターチューブを軽く覆い、高真空下で約１７時間乾燥した。回収した乾燥固体（２４．３ｍｇ）をＸＲＰＤによって分析し、結晶形態Ｃとして割り当てられた特有の粉末パターンを示した。この実験は表４に示すように３回首尾よく再現された。
【表４】
2019533641.tif 000008
【００５５】
結晶形態Ｃの特性
結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンを図２に示す。結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンからの２θ°、対応するｄ面間隔値、および相対強度（％）を表５に示す。
【表５】
2019533641.tif 000009
【００５６】
ＴＧＡ分析は、おそらく残留表面水分または残留酢酸エチルの損失に起因して０．１６％の質量損失を示すことが見出され、それによって結晶形態Ｃが無水であることを確認した。
【００５７】
前述の説明は、本明細書に記載の化合物を製造および使用するために使用することができる特定の方法および組成物を詳述しており、意図される最良の形態を表す。しかしながら、所望の薬理学的性質を有する他の化合物を類似の方法で製造することができ、そして開示された化合物を異なる出発化合物から異なる化学反応により得ることもできることは当業者にとって明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し使用しても実質的に同じ結果が得られる。したがって、前述の説明は特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００５８】
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【００５９】
本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書における範囲の列挙は、その範囲内の各別個の値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００６０】
本明細書で開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループ内の他のメンバーまた本明細書に記載されている他の要素と任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が生じた場合、明細書は改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
【００６１】
この発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、上記の説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施しようとする。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、全ての可能な変形例における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【００６２】
本明細書で開示された特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時または補正で加えられたかにかかわらず、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていない要素、工程または成分を排除する。「から本質的になる」という移行用語は、特定の材料または工程、および基本的かつ新規な特性（複数）に重大な影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求された発明の実施形態は、本質的にまたは明示的にここで説明され、本明細書で可能にされる。
【００６３】
さらに、本明細書を通して、特許および刊行物に多数の参考文献がなされている。上に引用した参考文献および印刷された刊行物のそれぞれは、参照によりその全体が個々に本明細書に組み込まれる。
【００６４】
最後に、本明細書に開示された実施形態は本発明の原理の例示であることが理解されるべきである。使用され得る他の改変も本発明の範囲内である。したがって、限定ではなく例として、本発明の代替構成を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
【００６５】
（付記）
（付記１）
化合物１
【化３】
2019533641.tif 000010
の結晶形態であって、
前記結晶形態は、約８〜９°２θに最大ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、
結晶形態。
【００６６】
（付記２）
前記結晶形態は、無水物である、付記１に記載の化合物。
【００６７】
（付記３）
化合物１と酢酸エチルとを混合することを含む、付記１または付記２のいずれかに記載の結晶形態を調製する方法。
【００６８】
（付記４）
付記１または付記２のいずれかに記載の結晶形態および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【００６９】
（付記５）
前記医薬組成物は、局所投与に適している、付記４に記載の医薬組成物。
【００７０】
（付記６）
前記医薬組成物は、注射に適している、付記４に記載の医薬組成物。
【００７１】
（付記７）
前記医薬組成物は、眼への送達に適している、付記４、５または６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【００７２】
（付記８）
付記１、２、もしくは３のいずれか１つに記載の結晶形態、または付記４、５、６、もしくは７のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、キット。
【００７３】
（付記９）
疾患の治療を必要とする対象に、治療的有効量の付記１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態、または治療的有効量の付記４、５、６、もしくは７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患を治療する方法。
【００７４】
（付記１０）
前記疾患は、増殖性疾患である、付記９に記載の方法。
【００７５】
（付記１１）
前記疾患は、癌である、付記８に記載の方法。
【００７６】
（付記１２）
前記疾患は、眼疾患である、付記９に記載の方法。
【００７７】
（付記１３）
前記疾患は、網膜症である、付記９に記載の方法。
【００７８】
（付記１４）
前記疾患は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である、付記９に記載の方法。
【００７９】
（付記１５）
前記疾患は、角膜血管新生である、付記９に記載の方法。
【００８０】
（付記１６）
治療的有効量の付記１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態、または治療的有効量の付記４、５、６、もしくは７のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、成長因子シグナル伝達を阻害する方法。
【図１】
2019533641.tif 000013
【図２】
2019533641.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月9日(2019.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１
【化１】
2019533641.tif 000015
の結晶形態Ｃであって、
前記結晶形態Ｃは、約８．４〜８．８、約１０．７〜１１．１、約１８．３〜１８．８、および約１９．８〜２０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、
結晶形態Ｃ。
【請求項２】
前記結晶形態Ｃは、無水物である、請求項１に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３】
非晶質化合物１と酢酸エチルとを混合すること、および、
前記結晶形態Ｃを回収すること、
を含む、請求項１または請求項２のいずれかに記載の結晶形態Ｃを調製する方法。
【請求項４】
請求項１または請求項２のいずれかに記載の結晶形態Ｃおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、局所投与に適している、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、注射に適している、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は、眼への送達に適している、請求項４、５または６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ、または請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、キット。
【請求項９】
疾患の治療を必要とする対象に投与される、前記疾患を治療することにおける使用のための、治療的有効量の請求項１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ、または治療的有効量の請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患は、増殖性疾患である、請求項９に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患は、癌である、請求項９に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患は、眼疾患である、請求項９に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患は、網膜症である、請求項９に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である、請求項９に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患は、角膜血管新生である、請求項９に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項１６】
対象に投与される、成長因子シグナル伝達を阻害することにおける使用のための、治療的有効量の請求項１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ、または治療的有効量の請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記成長因子は、血管内皮細胞増殖因子である、請求項１６に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項１８】
眼疾患の治療または増殖性疾患の治療を必要とする対象において前記眼疾患または前記増殖性疾患を治療することにおける使用のための、請求項１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ、または請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記増殖性疾患は、癌である、請求項１８に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項２０】
前記使用は、眼疾患の治療を必要とする対象における前記眼疾患の治療のためである、請求項１８に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項２１】
前記眼疾患は、網膜症である、請求項２０に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項２２】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項２０に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項２３】
前記眼疾患は、角膜血管新生である、請求項２０に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【請求項２４】
異常な成長因子シグナル伝達に関連する疾患の治療を必要とする対象において前記異常な成長因子シグナル伝達に関連する疾患を治療することにおける使用のための、請求項１もしくは２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ、または請求項４、５、６、もしくは７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記成長因子は、血管内皮細胞増殖因子である、請求項２４に記載の結晶形態Ｃまたは医薬組成物。
【国際調査報告】
2019533641.tif 000016
2019533641.tif 000017