(57)【要約】本発明は、神経学的障害の治療に有用な化合物に関する。本発明の化合物は、単独でまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、神経学的障害を治療または予防するために使用することができる。【選択図】図１Ａ
2019533022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの構造：
【化１】
2019533022.tif 001238
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｂが、不在であるか、または以下の構造を有し、
【化２】
2019533022.tif 001239
破線が、任意の二重結合を表し、
Ｈｅｔが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐ及びｒが独立して、０または１であり、
Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｌ１が、−Ｏ−、−ＳＯ２−、ＮＲ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環であり、
Ｌ２が、不在であるか、−Ｏ−、−ＳＯ２−、ＮＲ２、または−ＣＲ２Ｒ３−であり、
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、
Ｒ５が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが、不在である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが、式Ｉｂの構造：
【化３】
2019533022.tif 001240
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ６である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｏが、０、１、または２である、請求項３または４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ハロゲンが、フルオロである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６がハロゲンである、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ハロゲンがフルオロである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
破線が、二重結合を表す、請求項４〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
破線が、単結合を表す、請求項４〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｐが１であり、ｒが１である、請求項４〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｐが１であり、ｒが０である、請求項４〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｐが０であり、ｒが０である、請求項４〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｂが、以下の構造：
【化４】
2019533022.tif 001241
を有する、請求項４〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘ１がＣＲ６であり、Ｘ２がＮである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ｏが、０、１、または２である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項２０または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
ハロゲンがフルオロである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６が水素である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ６がハロゲンである、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ハロゲンがフルオロである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
破線が、二重結合を表す、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
破線が、単結合を表す、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ｐが１であり、ｒが１である、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ｐが１であり、ｒが０である、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｐが０であり、ｒが０である、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｂが、以下の構造：
【化５】
2019533022.tif 001242
を有する、請求項２０〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ｏが、０、１、または２である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ４が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項３６または３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
ハロゲンがフルオロである、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ｐが１であり、ｒが１である、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
ｐが１であり、ｒが０である、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
ｐが１であり、ｒが２である、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｂが、以下の構造：
【化６】
2019533022.tif 001243
を有する、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｘ１がＣＲ６であり、Ｘ２がＣＲ６である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
ｏが、０、１、または２である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ４が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項４５または４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ハロゲンがフルオロである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ６が水素である、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ６がハロゲンである、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
ハロゲンがフルオロである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
破線が、二重結合を表す、請求項４５〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
破線が、単結合を表す、請求項４５〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
ｐが１であり、ｒが１である、請求項４５〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
ｐが１であり、ｒが０である、請求項４５〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
ｐが０であり、ｒが０である、請求項４５〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｂが、以下の構造：
【化７】
2019533022.tif 001244
を有する、請求項４５〜５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｂが、式Ｉｃの構造：
【化８】
2019533022.tif 001245
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
ｏが０である、請求項６１または６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｂが、以下の構造：
【化９】
2019533022.tif 001246
を有する、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ｂが、式Ｉｄの構造：
【化１０】
2019533022.tif 001247
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、請求項６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
ｏが０である、請求項６５または６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
Ｂが、以下の構造：
【化１１】
2019533022.tif 001248
を有する、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ｂが、式Ｉｅの構造：
【化１２】
2019533022.tif 001249
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｘ１がＮである、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
ｏが０である、請求項６９または７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｂが、以下の構造：
【化１３】
2019533022.tif 001250
を有する、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｂが、式Ｉｆの構造：
【化１４】
2019533022.tif 001251
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ｈｅｔが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または
【化１５】
2019533022.tif 001252
であり、
Ｘ３が、ＯまたはＳである、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
Ｈｅｔが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
Ｈｅｔが、
【化１６】
2019533022.tif 001253
である、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
Ｈｅｔが、
【化１７】
2019533022.tif 001254
である、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
Ｈｅｔが、
【化１８】
2019533022.tif 001255
である、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
Ｈｅｔが、
【化１９】
2019533022.tif 001256
である、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
Ｌ２が、不在である、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
Ｌ２が−ＮＲ２−である、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
Ｒ２が、水素、メチル、またはエチルである、請求項８１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
Ｌ２が−Ｏ−である、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
Ｌ２が−ＳＯ２−である、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８５】
Ｌ２が−ＣＲ２Ｒ３−である、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８７】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成する、請求項８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項８７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８９】
Ｒ２及びＲ３はともに、水素である、請求項８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９１】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンがメチレンである、請求項９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
ｎが０である、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
ｎが１である、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
Ｌ１が−ＮＲ２−である、請求項１〜９１または９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
Ｒ２が、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６が、メチルまたはエチルである、請求項９５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９７】
Ｌ１が−Ｏ−である、請求項１〜９１または９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９８】
Ｌ１が−ＳＯ２−である、請求項１〜９１または９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９９】
Ｌ１が任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１〜９１または９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１００】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンがメチレンである、請求項９９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０１】
Ｌ１が任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである、請求項１〜９１または９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０２】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンが、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、
【化２０】
2019533022.tif 001257
である、請求項１０１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０３】
Ｌ１が任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環である、請求項１〜９１または９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０４】
任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環が、
【化２１】
2019533022.tif 001258
である、請求項１０３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０５】
Ｒ１が任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０６】
任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、２−クロロ−エチル、１−クロロ−３−ヒドロキシ−イソプロピル、２−メトキシ−エチル、またはヘキサフルオロ−イソプロピルである、請求項１０５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０７】
Ｒ１が任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０８】
任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールが、フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロ−フェニル、
【化２２】
2019533022.tif 001259
である、請求項１０７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０９】
Ｒ１が任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１０】
任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキルがナフチルメチルである、請求項１０９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１１】
Ｒ１が任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１２】
任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルが、シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−フルオロ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、
【化２３】
2019533022.tif 001260
である、請求項１１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１３】
Ｒ１が任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１４】
任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルがシクロプロピルメチルである、請求項１１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１５】
Ｒ１が任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１６】
任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールが、
【化２４】
2019533022.tif 001261
である、請求項１１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１７】
Ｒ１が任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環である、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１８】
任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環が、
【化２５】
2019533022.tif 001262
である、請求項１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１９】
Ｒ１が任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２０】
任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキルが
【化２６】
2019533022.tif 001263
である、請求項１１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２１】
Ｒ５が任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１〜１２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２２】
任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールが、フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル、
【化２７】
2019533022.tif 001264
である、請求項１２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２３】
Ｒ５が任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１〜１２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２４】
任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールが、
【化２８】
2019533022.tif 001265
2019533022.tif 001266
2019533022.tif 001267
2019533022.tif 001268
である、請求項１２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２５】
Ｒ５が、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環である、請求項１〜１２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２６】
任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環が、
【化２９】
2019533022.tif 001269
である、請求項１２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２７】
Ｒ５が、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２８】
任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルが、
【化３０】
2019533022.tif 001270
である、請求項１２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２９】
式Ｉの構造：
【化３１】
2019533022.tif 001271
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｈｅｔが、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌが、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環であり、
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環であり、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
各Ｒ４が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
Ｒ５が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ６が独立して、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３０】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項１２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３１】
式ＩＩまたはＩＩａの構造を有し、
【化３２】
2019533022.tif 001272
式中、Ｘ３が、ＯまたはＳである、請求項１２９または１３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３２】
Ｘ３がＯである、請求項１３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３３】
Ｘ１がＮである、請求項１２９〜１３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３４】
Ｘ２がＣＲ６である、請求項１２９〜１３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３５】
Ｒ６が水素である、請求項１３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３６】
Ｒ５が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１２９〜１３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３７】
前記化合物が、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの構造を有し、
【化３３】
2019533022.tif 001273
式中、ｐが、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ７が独立して、ハロゲン、ニトリル、ＯＲ８、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８が独立して、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３８】
前記化合物が、式ＩＶまたはＩＶａの構造：
【化３４】
2019533022.tif 001274
を有する、請求項１３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３９】
Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、ＯＲ８である、請求項１３７または１３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４０】
各Ｒ８が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３７〜１３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４１】
Ｒ５が、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２９〜１３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４２】
前記任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリールである、請求項１４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４３】
前記二環式ヘテロアリールが、
【化３５】
2019533022.tif 001275
である、請求項１４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４４】
前記二環式ヘテロアリールが、
【化３６】
2019533022.tif 001276
である、請求項１４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４５】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２９〜１４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４６】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４７】
前記化合物が、式ＶまたはＶａの構造を有し、
【化３７】
2019533022.tif 001277
式中、ｑが、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ９が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４８】
前記化合物が、式ＶＩまたはＶＩａの構造：
【化３８】
2019533022.tif 001278
を有する、請求項１４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４９】
前記Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５０】
ｎが１である、請求項１２９〜１４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５１】
Ｌ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである、請求項１２９〜１５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５２】
Ｌ１が−ＮＨ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｒ−であり、式中、ｒが、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５３】
Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、Ｒ１０及びＲ１１の各々が、メチルまたは−ＮＨ−ＣＨＲ１１−であり、Ｒ１１がメチルである、請求項１５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５４】
ｍが１である、請求項１２９〜１５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５５】
Ｌ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環である、請求項１２９〜１５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５６】
Ｌ１が、
【化３９】
2019533022.tif 001279
である、請求項１５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５７】
ｍが０である、請求項１５４または１５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５８】
表１中の化合物１〜９６６のいずれか１つの構造を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５９】
請求項１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１６０】
治療を必要とする対象における神経学的障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６１】
タンパク質に関連する細胞中の毒性を阻害する方法であって、有効量の、請求項１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６２】
前記毒性が、α−シヌクレイン関連毒性である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記毒性が、ＡｐｏＥ４関連毒性である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６４】
前記細胞が、哺乳動物神経系細胞である、請求項１６１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
治療を必要とする対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）関連障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
疾患を引き起こす分子摂動、ならびにロバストモデルシステムの制限された保有の不完全な理解は、パーキンソン病（ＰＤ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）などの一般的及び進行性神経学的障害に対する成功した疾患修飾療法を行うのに失敗の一因となる。これらの障害の進行を抑制し得る薬剤を見出すのに多方面で進展している。しかしながら、全部ではないが、これらの疾患の多くにおける現行の療法は、ほとんど軽減をもたらさない。したがって、神経変性疾患の経過に変化を与え得る療法を開発する必要がある。より一般的には、このような疾患を患っている者の生活の質を改善するために、神経変性疾患の治療のためにより良好な方法及び組成物が必要である。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、式Ｉの構造：
【０００３】
【化１】
2019533022.tif 000003
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｂが、不在であるか、または以下の構造を有し、
【０００４】
【化２】
2019533022.tif 000004
破線が、任意の二重結合を表し、
Ｈｅｔが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐ、ｐ’、ｒ、及びｒ’が独立して、０または１であり、
Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｌ１が、−Ｏ−、−ＳＯ２−、ＮＲ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環であり、
Ｌ２が、不在であるか、−Ｏ−、−ＳＯ２−、ＮＲ２、または−ＣＲ２Ｒ３−であり、
Ｒ１が、水素、アミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、
Ｒ５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０００５】
いくつかの実施形態において、Ｂは、不在である。
【０００６】
いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の式Ｉｂの構造：
【０００７】
【化３】
2019533022.tif 000005
を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ６である。いくつかの実施形態において、ｏは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（例えばフルオロ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲン（例えばフルオロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態において、破線は、任意の二重結合を表す。いくつかの実施形態において、破線はともに、単結合を表す。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｐは０であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造：
【０００９】
【化４】
2019533022.tif 000006
を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ６であり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、ｏは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（例えばフルオロ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲン（例えばフルオロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態において、破線は、任意の二重結合を表す。いくつかの実施形態において、破線は、単結合を表す。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｐは０であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造：
【００１１】
【化５】
2019533022.tif 000007
を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、ｏは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（例えばフルオロ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する。いくつかの実施形態において、破線は、任意の二重結合を表す。いくつかの実施形態において、破線は、単結合を表す。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｐは０であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｐが１であり、ｒが２である。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造：
【００１３】
【化６】
2019533022.tif 000008
を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ６であり、Ｘ２はＣＲ６である。いくつかの実施形態において、ｏは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（例えばフルオロ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する。いくつかの実施形態において、破線は、任意の二重結合を表す。いくつかの実施形態において、破線は、単結合を表す。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｐは０であり、ｒは０である。いくつかの実施形態において、Ｂは、構造、
【００１５】
【化７】
2019533022.tif 000009
を有する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式Ｉｃの構造：
【００１７】
【化８】
2019533022.tif 000010
を有する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、ｐ、ｐ’、ｒ、及びｒ’は、０である。いくつかの実施形態において、ｐ及びｒは、それぞれ、１であり、ｐ’及びｒ’は、０である。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造：
【００１９】
【化９】
2019533022.tif 000011
を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式Ｉｄの構造：
【００２１】
【化１０】
2019533022.tif 000012
を有する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造：
【００２３】
【化１１】
2019533022.tif 000013
を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式Ｉｅの構造：
【００２５】
【化１２】
2019533022.tif 000014
を有する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造：
【００２７】
【化１３】
2019533022.tif 000015
を有する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式Ｉｆの構造：
【００２９】
【化１４】
2019533022.tif 000016
を有する。
【００３０】
前述の化合物の内のいずれかの実施形態において、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または
【００３１】
【化１５】
2019533022.tif 000017
である
式中、Ｘ３は、ＯまたはＳである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは
【００３４】
【化１６】
2019533022.tif 000018
である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは
【００３６】
【化１７】
2019533022.tif 000019
である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは
【００３８】
【化１８】
2019533022.tif 000020
である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは
【００４０】
【化１９】
2019533022.tif 000021
である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、不在である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、−ＮＲ２−（例えば−ＮＨ−）である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＣＲ２Ｒ３−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル（例えばシクロプロピル）を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はともに、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン（例えばメチレン）である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＲ２−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｅｔ）−）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、メチレンまたはヒドロキシ−メチレン）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、
【００４３】
【化２０】
2019533022.tif 000022
）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環（例えば、
【００４４】
【化２１】
2019533022.tif 000023
）である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロ−エチル、２−クロロ−エチル、１−クロロ−３−ヒドロキシ−イソプロピル、２−メトキシ−エチル、またはヘキサフルオロ−イソプロピル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロ−フェニル、
【００４６】
【化２２】
2019533022.tif 000024
）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ナフチルメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、６−メトキシ−シクロヘキシル、１−シアノ−シクロプロピル、ビシクル［１．１．１］ペンタン、１−メチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−フルオロ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピル、シクロブチル、
【００４７】
【化２３】
2019533022.tif 000025
）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル（シクロプロピルメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール（例えば、
【００４８】
【化２４】
2019533022.tif 000026
）である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環（例えば
【００５０】
【化２５】
2019533022.tif 000027
）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、
【００５１】
【化２６】
2019533022.tif 000028
）である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル、
【００５３】
【化２７】
2019533022.tif 000029
）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール（例えば、
【００５４】
【化２８】
2019533022.tif 000030
2019533022.tif 000031
2019533022.tif 000032
2019533022.tif 000033
）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたインダゾールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環（例えば、
【００５５】
【化２９】
2019533022.tif 000034
などの複素環を含有する窒素）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、
【００５６】
【化３０】
2019533022.tif 000035
）である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、二環式複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）である。例えば、インダゾールなどの二環式複素環。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の構造：
【００５８】
【化３１】
2019533022.tif 000036
を有する、インダゾールであり、
式中、Ｒ５ａは、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ５ｂは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルもしくはイソ−プロピル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、オキセタン）、または任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造：
【００６０】
【化３２】
2019533022.tif 000037
を有する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル）、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｌ１は−Ｏ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｌ１は
【００６３】
【化３３】
2019533022.tif 000038
であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｌ１は
【００６４】
【化３４】
2019533022.tif 000039
であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の構造：
【００６６】
【化３５】
2019533022.tif 000040
を有する、インダゾールであり、
式中、Ｒ５ａは、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ５ｂは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルもしくはイソ−プロピル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、オキセタン）、または任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、Ｂは、以下の構造を有し、
【００６７】
【化３６】
2019533022.tif 000041
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル）、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
ｍは０であり、ｎは１であり、Ｌ１は−Ｏ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｌ１は
【００６８】
【化３７】
2019533022.tif 000042
であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であるか、またはｍは１であり、ｎは１であり、Ｌ１は
【００６９】
【化３８】
2019533022.tif 000043
であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｌ１は−Ｏ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｌ１は
【００７３】
【化３９】
2019533022.tif 000044
であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｌ１は
【００７５】
【化４０】
2019533022.tif 000045
であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｇの構造を有し、
【００７７】
【化４１】
2019533022.tif 000046
式中、Ｈｅｔは、任意に置換されたオキサジアゾールであり、
ｏが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、
Ｒ５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６が独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは
【００７９】
【化４２】
2019533022.tif 000047
である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは
【００８１】
【化４３】
2019533022.tif 000048
である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣＨである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール（例えば、インダゾールなどの二環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の構造を有し、
【００８５】
【化４４】
2019533022.tif 000049
式中、Ｒ５ａは、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ５ｂは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルもしくはイソ−プロピル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、オキセタン）、または任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは水素である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは
【００８７】
【化４５】
2019533022.tif 000050
であり、ｏは０であり、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ）、または任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒ５は、以下の構造を有し、
【００８８】
【化４６】
2019533022.tif 000051
式中、Ｒ５ｂは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルもしくはイソ−プロピル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、オキセタン）、または任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉの構造を有し、
【００９０】
【化４７】
2019533022.tif 000052
式中、Ｈｅｔが、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｌ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環であり、
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環であり、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
各Ｒ４が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
Ｒ５が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ６が独立して、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９１】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はともに、水素である。
【００９２】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｈｅｔは、
【００９３】
【化４８】
2019533022.tif 000053
であり、
式中、Ｘ３は、ＯまたはＳである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩまたはＩＩａの構造：
【００９５】
【化４９】
2019533022.tif 000054
を有する。
【００９６】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ３はＯである。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ３はＳである。
【００９７】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ６である。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ６であり、Ｘ２はＮである。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００９８】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）、ニトリルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであるか、または２つの置換基が一緒になって、５または６員の複素環（例えば、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール）を形成する。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ５は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル、３−クロロ−４−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル、３−ブロモ−４−エトキシ−フェニル、３−シアノ−４−エトキシ−フェニル、または２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩＩまたはＩＩＩａの構造を有し、
【０１００】
【化５０】
2019533022.tif 000055
式中、ｐが、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ７が独立して、ハロゲン、ニトリル、ＯＲ８、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８が独立して、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＶまたはＩＶａの構造：
【０１０２】
【化５１】
2019533022.tif 000056
を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、ＯＲ８である。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０１０４】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール（例えば、二環式ヘテロアリール）である。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ５は、
【０１０５】
【化５２】
2019533022.tif 000057
である。
【０１０６】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ５は、
【０１０７】
【化５３】
2019533022.tif 000058
である。
【０１０８】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルもしくはイソ−プロピル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはハロゲン（例えば、クロロ）から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されたフェニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−メチル−フェニル、４−イソ−プロピル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、または４−クロロ−フェニルである。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、ナフタレン）である。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ９複素環である。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１０９】
【化５４】
2019533022.tif 000059
である。
【０１１０】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＶまたはＶａの構造を有し、
【０１１１】
【化５５】
2019533022.tif 000060
式中、ｑが、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ９が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＶＩまたはＶＩａの構造：
【０１１３】
【化５６】
2019533022.tif 000061
を有する。
【０１１４】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ｎは１である。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０１１５】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。例えば、Ｌ１は、以下の構造：
【０１１６】
【化５７】
2019533022.tif 000062
を有する。
【０１１７】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニレン（例えば、エテニレン）である。
【０１１８】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクレンまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリーレンである。例えば、
【０１１９】
【化５８】
2019533022.tif 000063
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は
【０１２１】
【化５９】
2019533022.tif 000064
である。
【０１２２】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【０１２３】
【化６０】
2019533022.tif 000065
である。
【０１２４】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｒ−であり、式中、ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、Ｒ１０及びＲ１１の各々は、メチルまたは−ＮＨ−ＣＨＲ１１−であり、Ｒ１１はメチルである。
【０１２５】
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ｍは１である。前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ｍは０である。
【０１２６】
別の態様では、本開示は、表１中の化合物１〜９６６のいずれか１つの構造を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、表１中の化合物１〜２６４、２６６〜２７１、２７４〜２７６、２７８〜２９９、３０２〜３１８、３２０〜３２９、３３１〜３４０、３４４〜３５４、３５８、３６２〜３６４、３６７、３６９、３７１〜３７８、３８５、３８８〜３９２、３９６、３９７、３９９〜４０１、４０３、４０６〜４１１、４１４、４１８〜４２０、４２２、４２５〜４３２、４３４〜４３６、４３８、４４０〜４４４、４４６、４５０〜４５４、４５６、４５８、４６０、４６１、４６４、４６６、４７０、４７２〜４７４、４７６、４７７、または４８１〜７４６のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、化合物は、表１中の化合物１〜３４７、３４９、３５０、または３５４〜７４６のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、化合物は、表１中の化合物１〜３８７、３８９、３９３〜４０５、４０７〜４３０、４３２〜４３９、４４１〜４４９、４５２、４５４〜４５７、４５９〜４７２、４７５、４７７〜４８０、４８２〜４８７、または４８９〜７４６のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、化合物は、表１中の化合物１〜４８３または４９１〜７４６のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物７４７〜９６６のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物２７、４０、９６、１２８、１４０、１６８、１８４、２０４、２２６、２４４、２６５、２６８、２６９、２８４、２８６  ２９１、２９４、３０２、３０５、３０６、３０８、３１７、３１９、３４３、３４４、３４５、３４６、３４９、３５５〜３５７、または３５９〜３６４のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物２４４、２６５、２６９、３１９、３４５、３４９、３５５〜３５７、３６１、または３６４のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物７５０、７６７、７７５〜７７８、７８０、７８４、７８５、７８９〜７９２、７９５、７９９、８１２、８１３、８１７、８２８、８３８、８３９、８４２〜８４４、８４６、８４８、８５０、８５１、８５３、８５４、８６１、８６２、８６５、８７４〜８８１、８８４〜８８８、８９０−８９８、９０２、９０３、９０７、９１０、９１６、９２８、９３２、９３４、９５３、９５７、９６０、９６４、または９６５のうちのいずれか１つである。
【０１２７】
【表１】
2019533022.tif 000066
2019533022.tif 000067
2019533022.tif 000068
2019533022.tif 000069
2019533022.tif 000070
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【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
別の態様では、本開示は、前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１３０】
別の態様では、本開示は、治療を必要とする対象における神経学的障害を治療する方法であって、有効量の、前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、または前述の薬学的組成物のうちのいずれかを投与することを含む、方法を提供する。
【０１３１】
別の態様では、本開示は、タンパク質に関連する細胞（例えば、哺乳動物神経系細胞）における毒性（例えば、タンパク質の異常な折り畳み構造及び／または凝集、例えば、α−シヌクレインもしくはＡｐｏＥ４などのタンパク質の異常な折り畳み構造に関連するタンパク質凝集に関連する毒性）を阻害する方法であって、有効量の、前述の化合物のうちのいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩を投与すること、またはそれらと細胞を接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、毒性は、α−シヌクレインに関連した毒性である。いくつかの実施形態において、毒性は、ＡｐｏＥ４に関連した毒性である。
【０１３２】
非限定的な例示的な神経学的障害としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マシャド−ジョセフ病、多発性硬化症、ＰＤ、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、前頭側頭型認知症、ダウン症候群、及びギラン・バレー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
別の態様では、本開示は、治療を必要とする対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）関連障害を治療する方法であって、有効量の、前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩を投与すること、またはそれらと細胞を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１３４】
非限定的な例示的なＳＣＤ関連障害としては、代謝異常（例えば、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病）、高血糖、代謝症候群、肥満、脂質障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び高血圧）、がん、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚障害（例えば、座瘡（例えば、尋常性座瘡））、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、多発性硬化症、統合失調症、軽度認識障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、及びダウン症候群関連認知症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
化学用語
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、限定であることを意図されないことが理解されるべきである。
【０１３６】
本明細書で使用される、「アクリル」という用語は、本明細書で定義される、カルボニル基を介して親分子基に結合されている、本明細書で定義される、水素またはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１〜６個、１〜１１個、または１〜２１個の炭素を含む。
【０１３７】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子）の分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキレンは、二価のアルキル基である。
【０１３８】
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、単独または他の基との組み合わせにおいて、炭素−炭素二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個、または２個の炭素原子）を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を指す。
【０１３９】
本明細書で使用される、「アルキニル」という用語は、単独または他の基との組み合わせにおいて、炭素−炭素三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個、または２個の炭素原子）を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を指す。
【０１４０】
本明細書で使用される、「アミノ」という用語は、−Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ−保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載のその他）であり、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は、任意に置換され得るか、または２つのＲＮ１を組み合わさって、アルキレンまたはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
【０１４１】
本明細書で使用される、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１２個の炭素原子の芳香族の単または多炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ−インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本明細書で使用される、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７〜３０個の炭素（例えば、７〜１６個、または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０アルキルＣ６−１０アリール、またはＣ１−２０アルキルＣ６−１０アリール）、例えば、ベンジル及びフェネチルである。いくつかの実施形態において、アキル及びアリールはそれぞれ、個々の基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基とさらに置換することができる。
【０１４３】
本明細書で使用される、「アジド」という用語は、−Ｎ３基を表す。
【０１４４】
本明細書で使用される、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
【０１４５】
本明細書で使用される、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される、非芳香族Ｃ３−１２の単環式、二環式、または三環式の構造を指す。カルボシクリル構造は、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルを含む。
【０１４６】
本明細書で使用される、「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の、飽和、非芳香族、一価の単または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。
【０１４７】
本明細書で使用される、「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
【０１４８】
本明細書で使用される、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が、窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義される、アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書で説明されるように、１、２、３、または４個の置換基とさらに置換することができる。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルキル−Ｏ−（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。
【０１４９】
本明細書で使用される、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が、窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義される、アルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書で説明されるように、１、２、３、または４個の置換基とさらに置換することができる。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、本明細書で使用される場合、アルケニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。
【０１５０】
本明細書で使用される、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が、窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義される、アルキニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書で説明されるように、１、２、３、または４個の置換基とさらに置換することができる。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、本明細書で使用される場合、アルキニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
【０１５１】
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、または３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香環を有する５〜１２個の原子の芳香族の単または多炭素環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１個または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルである。
【０１５２】
本明細書で使用される、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７〜３０個の炭素（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルキルＣ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルＣ２−９ヘテロアリール、またはＣ１−２０アルキルＣ２−９ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、個々の基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
【０１５３】
本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つの環ヘテロ原子を含有し、環が芳香族ではない、少なくとも１つの環を有する３〜１２個の原子の単または多環式ラジカルを表す。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３−ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で使用される、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７〜３０個の炭素（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルキルＣ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキルＣ２−９ヘテロシクリル、またはＣ１−２０アルキルＣ２−９ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、個々の基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
【０１５５】
本明細書で使用される、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【０１５６】
本明細書で使用される、「Ｎ−保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ−保護基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル、アリーロイル、またはカルバミル基、ならびにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護または非保護のＤ、Ｌ、またはＤ、Ｌ−アミノ酸などのキラル補助基；ベンゼンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；同等物などのスルホニル含有基と、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１５７】
本明細書で使用される、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
【０１５８】
本明細書で使用される、「チオール」という用語は、−ＳＨ基を表す。
【０１５９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、別の指定がない限り、一般に１〜４個の置換基が存在するであろう。置換基には、例えば、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、もしくはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノ−もしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル）などの非置換の及び置換されている）で置換されていてもよい。
【０１６０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、光学的に純粋な鏡像体、例えばラセミ体などの鏡像体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体、またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。すなわち、ある特定の開示されている化合物は、様々な立体異性の形態で存在してもよい。立体異性体は、その空間的な配置のみが異なる化合物である。鏡像体は、最も一般的には、これらがキラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むので、その鏡像が重なり合わない立体異性体の対である。「鏡像体」は、互いの鏡像であり、重なり合わない一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、これらが２個以上の非対称に置換された炭素原子を含み、１個以上のキラル炭素原子のまわりの置換基の配置を表すので、鏡像には関連しない立体異性体である。化合物の鏡像体は、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの、１つ以上の公知の技術及び方法を用いて、ラセミ体から鏡像体を分離することによって調製することができる。ラセミ混合物から本明細書に記載の化合物の鏡像体を分離するための適当な技術及び／または方法は、当業者によって容易に決定することができる。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つの鏡像体を含む化合物であって、このような混合物は、光学活性を示さない：すなわち、これらは偏光面を回転させない化合物を意味する。「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系に対する、置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側上の原子（Ｈ以外）は、Ｅ配置（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ配置（置換基が同じ側に配向している）であってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する配置を示す。ある特定の開示されている化合物は、アトロプ異性の形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体を単離するのに十分に高い回転障壁を生じる単結合の回転障害を原因とする立体異性体である。本発明の化合物を、異性体に特定的な合成によって個々の異性体として調製してもよいし、または異性体混合物から分割してもよい。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を用い、（続いて、分別結晶及び遊離塩基の再生を行い）、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること、光学的に活性なアミンを用い、（続いて、分別結晶及び遊離酸の再生を行い）、異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを用い、（続いて、クロマトグラフの分離及びキラル補助剤の除去を行い）、異性体対の各異性体のエステルもしくはアミドを形成すること、または様々な公知のクロマトグラフ法を用いて、出発材料もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが含まれる。開示されている化合物の立体化学が構造によって命名され、または描写される場合、命名され、または描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％）である。単一の鏡像体が構造によって命名され、または描写された場合、描写され、または命名された鏡像体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが、構造によって命名され、または描写された場合、描写され、または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％で純粋である。光学的な純度の百分率は、鏡像体の重量＋その光学異性体の重量に対するその鏡像体の重量の比である。ジアステレオマーの重量による純度は、すべてのジアステレオマーの重量に対する１つのジアステレオマーの重量の比である。開示されている化合物の立体化学が構造によって命名され、または描写された場合、命名され、または描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％のモル分率で純粋である。単一の鏡像体が構造によって命名され、または描写された場合、描写され、または命名された鏡像体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％のモル分率で純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名され、または描写された場合、描写され、または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％のモル分率で純粋である。モル分率による純度の百分率は、鏡像体のモル数＋その光学異性体のモル数に対するその鏡像体のモル数の比である。同様に、モル分率による純度の百分率は、ジアステレオマーのモル数＋その異性体のモル数に対するそのジアステレオマーのモル数の比である。開示されている化合物が、立体化学を示すことなく構造によって命名され、または描写され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、命名または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の鏡像体、化合物のラセミ混合物、または１つの鏡像体が、その対応する光学異性体と比較して富んでいる混合物のいずれかを包含するものと理解されるべきである。開示されている化合物が、立体化学を示すことなく、構造によって命名され、または描写され、化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、命名または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１種のジアステレオマーが、他のジアステレオマー（複数可）と比較して富んでいるジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが、他のジアステレオマーと比較して富んでいるジアステレオマーの混合物を包含するものと理解されるべきである。本発明は、すべてのこれらの形態を包含する。
【０１６１】
定義
本発明の方法の実施において、「有効量」の、本発明の任意の１つの化合物、または本発明の任意の化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩が、当該技術分野で公知の通例の及び許容される方法のいずれかを介して、単独でまたは組み合わせて投与される。
【０１６２】
本明細書で使用される、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認によって製造または販売される、本明細書で説明される化合物を含有する組成物を表す。薬学的組成物を、例えば、単位剤形の経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤、またはシロップ剤）；局所投与用（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、または軟膏剤として）；静脈内投与用（例えば、粒状の塞栓を含まない、静脈内使用に適している溶媒系中の無菌の溶液として）に；または任意の他の薬学的に許容される製剤に製剤化され得る。
【０１６３】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載の化合物以外（例えば、活性化合物を懸濁させ、または溶解させることが可能なビヒクル）で、患者において実質的に無毒性及び非炎症性を有する任意の成分を指す。賦形剤は、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、被覆、圧縮酸、崩壊剤、染料（顔料）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤または被覆、香味料、香料、流動促進剤（流動増進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁または分散剤、甘味料、及び水和水を含んでもよい。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカロメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応を伴わずに、妥当なベネフィット／リスク比が釣り合っている、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適したものが含まれる。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で公知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終単離及び精製の間に原位置で、または遊離塩基性基を好適な有機酸と反応させることによって別個に調製することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することが可能であるように、イオン性基を有していてもよい。これらの塩は、無機もしくは有機酸が関与する酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性の形態の場合は、無機もしくは有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製された薬学的に許容される塩として調製されるか、または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適当な塩の調製方法は、当該技術分野で公知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される無毒性の酸及び塩基から調製してもよい。
【０１６６】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミン陽イオンを含む。
【０１６７】
本明細書で使用される、「ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）関連障害」という用語は、ＳＣＤタンパク質によって少なくとも部分的に関連する、及び／または媒介される、望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を指す。場合によっては、ＳＣＤ関連障害は、過剰なＳＣＤレベル及び／または活性と関連する。ＳＣＤは、それぞれ、パルミトイル−ＣｏＡ及びオレオイル−ＣｏＡに変換される、パルミトイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡなどの飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位置に二重結合を導入する。あるＳＣＤ遺伝子であるＳＣＤ１は、２つのアイソフォームＳＣＤ１及びＳＣＤ５が存在する、ヒトにおいて特徴付けられている。ＳＣＤ関連障害は、ＳＣＤ１及び／またはＳＣＤ５によって少なくとも部分的に関連する、及び／または媒介され得る。例示的なＳＣＤ関連障害には、代謝異常（例えば、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病）、高血糖、代謝症候群、肥満、脂質障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び高血圧）、がん、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚障害（例えば、座瘡（例えば、尋常性座瘡））、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、多発性硬化症、統合失調症、軽度認識障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、及びダウン症候群関連認知症が挙げられるが、これらに限定されない、ＳＣＤ関連障害が含まれる。さらなるＳＣＤ関連障害は、本明細書に記載されているか、または当該技術分野で既知である。
【０１６８】
本明細書で使用される、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で投与され得る任意の生体を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めているもしくはそれを必要としている、治療が必要である、治療を受けている、将来治療を受ける、または訓練を受けた専門家によって、特定の疾患または状態に関して治療下にあるヒトまたは動物であってもよい。
【０１６９】
本明細書で使用される、「治療する」、「治療された」、または「治療している」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的措置の両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を防止もしくは緩徐化する（緩和する）こと、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なもしくは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、症状の緩和；状態、障害、もしくは疾患の程度の軽減；状態、障害、もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）；発症の遅延または状態、障害、もしくは疾患の進行の減速；検出可能もしくは検出不可能にかかわらず、状態、障害、もしくは疾患状態の回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）、もしくは（部分的もしくは全体的にかかわらず）寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）；必ずしも患者によって認知可能とは限らないが、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの回復；または状態、障害、もしくは疾患の強化もしくは改善が挙げられるが、これらに限定されない。治療には、過度のレベルの副作用なしに、臨床的に有意な応答を引き出すことが含まれる。また、治療には、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１Ａ】図１Ａ及び１Ｂは、１，２，４−オキサジアゾールによる成長阻害が、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）のアルツハイマー病酵母モデルにおける毒性のレスキューと同じ機構によって生じることを示すグラフである。（図１Ａ）化合物７、代表的な１，２，４−オキサジアゾールは、１２ポイント用量（ｘ軸）でのＡｐｏＥ４（上）及び対照（下）の非誘導条件においてプロファイリングされた。Ｙ軸は、未加工のＯＤ６００を示す。化合物７は、ＡｐｏＥ４モデルにおいて釣鐘用量反応曲線（ＤＲＣ）を示した。レスキューは、最大効果（Ｅｍａｘ）をやや超える濃度で減少した。対照条件（下パネル）下で、成長は、この同じ濃度で減少した。（図１Ｂ）Ｅｍａｘ（ＡｐｏＥ４におけるレスキュー）と成長阻害（対照条件下で）との間の関係は、３４の試験した１，２，４−オキサジアゾールにおいて相関した。最大レスキュー用量（ＥＣ１００）を、ＡｐｏＥ４についてはｙ軸上に示し、対照条件下での最小阻害用量（ＩＣ１００）を、ｘ軸上に示した。この相関関係は、成長阻害がＡｐｏＥ４の毒性をレスキューする同じ的確な活性によって引き起こされることを示す。
【図１Ｂ】同上。
【図２】図２Ａ及び２Ｂは、外因性オレイン酸が、Ｏｌｅ１／ＳＣＤを標的とする１，２，４−オキサジアゾールによって、増殖阻害を覆し、モデルレスキューであることを示すグラフである。増殖は、マイクロプレートリーダーにおいてＯＤ６００を読み取り、溶媒対照ＤＭＳＯ試料に対して正規化することによって測定された。（図２Ａ）Ｏｌｅ１／ＳＣＤを標的とする１，２，４−オキサジアゾールによる株ＧＭ  ｙａｐ１  ｆｌｒ１の増殖阻害（２４時間）を、外因性０．５ｍＭのオレイン酸／パルミトレイン酸によって回復し、他の化合物（黒色点は、試験した他の骨格を示す）によって増殖阻害に影響を及ぼさなかった。３３ｎＭ〜３３μＭの範囲である用量にわたる最大増殖阻害は、プロット化される。（図２Ｂ）１，２，４−オキサジアゾールによる酵母アルファ−シヌクレイン（「ａＳｙｎ」）モデルのレスキュー（４０時間）を、外因性０．５ｍＭのオレイン酸／パルミトレイン酸によって回復し、他の骨格によるレスキューに影響を及ぼさなかった。３３ｎＭ〜３３μＭの範囲である用量にわたる最大モデルレスキューは、プロット化される。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、酵母ＯＬＥ１における点変異が、１，２，４−オキサジアゾールによる、増殖阻害への耐性及びアルファ−シヌクレインモデルレスキューを与えることを示すグラフである。増殖は、マイクロプレートリーダーにおいてＯＤ６００を読み取ることによって測定された。（図３Ａ）ＯＬＥ１の染色体コピーを欠失し、ＯＬＥ１（野生型）、ｏｌｅ１Ｐ１２３Ｔ、またはｐＲＳ３１６に基づいたプラスミドからのｏｌｅ１Ｅ１８８Ｑ変異体を発現する酵母細胞を、１，２，４−オキサジアゾール化合物９５の指示された用量で、完全合成培地（ＣＳＭ）−グルコース培地中で２４時間増殖した。増殖を、溶媒対照ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で処理した試料に対して正規化し、「１」として設定した。（図３Ｂ）ＯＬＥ１の染色体コピーを欠失し、ＯＬＥ１（野生型）、ｏｌｅ１Ｐ１２３Ｔ、またはｐＲＳ３１６に基づいたプラスミドからのｏｌｅ１Ｅ１８８Ｑ変異体を発現する酵母細胞を、１，２，４−オキサジアゾール化合物９５の指示された用量で、ＣＳＭ−ガラクトース培地（アルファ−シヌクレインの発現を誘導する）中で４０時間増殖した。増殖を、溶媒対照ＤＭＳＯで処理した試料に対して正規化し、レスキューを「１」として設定した。
【図４】ｏｌｅ１Δ欠失変異体が、１，２，４−オキサジアゾールの増殖組織効果に耐性を示すが、他の化合物では耐性を示さないことを示すグラフである。酵母抽出−ペプトン−デキストロース（ＹＰＤ）培地中のｏｌｅ１Δ欠失株の２４時間の増殖（未加工のＯＤ６００として提示される）を示し、薬物を指示された濃度で添加した。
【図５】ＭＧＡ２を欠失することによってＯＬＥ１の発現の軽減が、ＡｐｏＥ４酵母モデルの増殖をレスキューすることを示すグラフである。ＡｐｏＥ４を発現する酵母細胞は、ＭＧＡ２遺伝子を欠失し、それらの増殖は、経時的に評価した（それらの同系ＭＧＡ２野生型対照物として比較して）。増殖を、ＯＤ６００によって評価した。指示される場合、０．０１％のｔｗｅｅｎ（最終）中の増殖培地に添加される、０．０８または０．３２ｍＭのオレイン酸及びパルミトレイン酸（それぞれ）。
【図６】市販のＳｃｄ阻害剤が酵母におけるヒトＳＣＤ１／ＳＣＤ５を標的とすることを示す一連のグラフである。酵母ＯＬＥ１、またはヒトＳＣＤ１もしくはＳＣＤ５上でのみ生存する酵母を、指示された濃度で４つの市販のＳｃｄ阻害剤で処理した。データを、ＤＭＳＯで処理した条件の割合として表す。すべての４つの化合物は、ＳＣＤ１を発現する酵母及びＳＣＤ５を発現する酵母の両方の増殖を強力に減少したが、Ｏｌｅ１を発現する株では減少しなかった。図２Ａ及び２Ｂに示される結果と同様に、この増殖阻害を、オレイン酸／パルミトレイン酸の競合によって回復した。
【図７】１，２，４−オキサジアゾールが、ヒトＳＣＤ１及びＳＣＤ５を標的とすることを示す一連のグラフである。酵母ＯＬＥ１またはヒトＳＣＤ１もしくはＳＣＤ５を発現する３つの「ＳＣＤ」株を、５つの代表的な１，２，４−オキサジアゾール及びシクロヘキシミド毒性対照を用いて、対数１０のｘ軸上に示される濃度で処理した。ｙ軸は、ＤＭＳＯで処理した条件の割合として表す。すべての１，２，４−オキサジアゾール化合物は、Ｏｌｅ１を発現する酵母を強力に阻害し、ＳＣＤ１またはＳＣＤ５酵母株の可変の増殖阻害を示した。これらのデータは、１，２，４−オキサジアゾールがヒトタンパク質を標的とし、Ｓｃｄ阻害を神経変性疾患モデルのレスキューと関連することを確認する。試験したすべて（２５０）の１，２，４−オキサジアゾールのほぼ半分が、オレイン酸／パルミトレイン酸の処理によって回復した方法で、ＳＣＤ１またはＳＣＤ５を阻害した。シクロヘキシミド、翻訳阻害剤（左上パネル）は、同じ効力を有するすべての３つの株の増殖を阻害し、増殖阻害の差がヒトタンパク質を標的とするのに起因するものであったことを示した。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｄは、１，２，４−オキサジアゾール化合物９５を用いた酵母細胞の処理が、脂質不飽和化を阻害することを示すグラフである。指数関数的に増殖している野生型酵母細胞を、細胞溶解、脂質抽出、及び広範囲のＬＣ−ＭＳ／ＭＳプロファイリングによる分析前に、指示された用量の１，２，４−オキサジアゾール化合物９５を用いて処理した。最も豊富な飽和脂質、ホスファチジルコリン２６：０の１．５時間及び８時間後、相対存在度（全体の細胞脂質シグナルの分画）を、それぞれ、図８Ａ及び８Ｂに示す。２つ以上の不飽和度、ホスファチジルコリン１６：１、１８：１を有する最も豊富な脂質の１．５時間及び８時間の薬物処理後の相対存在度を、それぞれ、図８Ｃ及び８Ｄに示す。データは、化合物９５を用いた８時間の処理後、飽和脂質ホスファチジルコリン２６：０の存在度の３００倍超の増加、及び不飽和脂質ホスファチジルコリン１６：１、１８：１の存在度の１２倍超の減少を示し、化合物９５が細胞脂肪酸デサチュラーゼ活性を遮断することを示す（Ｏｌｅ１は、酵母における唯一の脂肪酸デサチュラーゼである）。
【図８Ｂ】同上。
【図８Ｃ】同上。
【図８Ｄ】同上。
【図９】ＯＬＥ１変異が、耐性変異体のゲノム配列決定によって同定される１，２，４−オキサジアゾールへの増殖阻害への耐性を与えることを示す。細胞を、１０μＭの１，２，４−オキサジアゾール化合物１５５を含有する培地上に播種し、及び現れた耐性コロニーを単離し、ゲノムＤＮＡを、変異体、及び親の薬物感受性のある対照株から調製した。ゲノムＤＮＡ配列を、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの参照に整列し、１，２，４−オキサジアゾール耐性変異体の特有の変異を同定した。変異の位置、アミノ酸が変化し、それらがエンコードし、化合物１５５の倍数耐性（最小の阻害濃度の増加）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７１】
本発明は、神経系細胞などの細胞中のα−シヌクレイン毒性を阻害することによって神経学的障害の治療に有用な化合物に関する。本明細書に記載される例示的な化合物は、式Ｉまたは式Ｉａによる構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１７２】
【化６１】
2019533022.tif 000123
【０１７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１中の化合物１〜７４６のうちのいずれか１つの構造を有する。
【０１７４】
これらの化合物の合成または生成のための、他の実施形態、ならびに例示的な方法が、本明細書に記載されている。
【０１７５】
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されないが、細胞におけるタンパク質凝集、例えば、α−シヌクレイン凝集によって引き起こされる毒性を阻害するそれらの能力を経てそれらの望ましい硬化を発揮すると考えられている。
【０１７６】
本発明の別の態様は、治療及び／または予防を必要とする対象における神経変性疾患などの神経学的障害を治療及び／または予防する方法に関する。神経変性疾患の病理学は、罹患している患者の脳組織中の封入体の存在によって特徴付けられ得る。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、本発明の方法によって治療及び／または予防され得る神経学的障害としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マシャド−ジョセフ病、多発性硬化症、ＰＤ、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、及びギラン・バレー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
本明細書に記載される化合物は、ＳＣＤ１及び／またはＳＣＤ５を含む、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤として有用である。ＳＣＤ阻害剤は、ＳＣＤ関連障害を治療及び／または予防する方法に有用であることが当該技術分野で既知である。ＳＣＤ関連障害は、例えば、米国特許第８，１４８，３７８号、ならびに国際特許出願公開ＷＯ２０１１／０４７４８１、ＷＯ２０１０／１１２５２０、ＷＯ２０１０／０４５３７４、ＷＯ２０１０／０２８７６１、ＷＯ２００９１５０１９６、及びＷＯ２００９／１０６９９１において記載されている。したがって、本発明の別の態様は、治療及び／または予防を必要とする対象におけるＳＣＤ関連障害を治療及び／または予防する方法に関する。
【０１７９】
ＳＣＤ関連障害には、代謝異常（例えば、インスリン耐性、真性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病、妊娠性糖尿病、ならびに糖尿病性合併症（例えば、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、糖尿病の血管合併症、及び糖尿病動脈硬化症））、高血糖、代謝症候群、高インスリン血症、耐糖能障害、耐糖能異常、体重障害（例えば、肥満（例えば、腹部肥満）、過体重、悪液質、肥満度指数、及び拒食症）、脂質障害（例えば、異常脂質レベル（例えば、脂質レベルの上昇、例えば、血漿中）、脂質異常症（例えば、糖尿病脂質異常症）、混合型脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症、高ベータリポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症（例えば、家族性高コレステロール血症）、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、肝臓中の脂質の蓄積に関連する疾患、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害、脂肪酸不飽和指数（例えば、１８：１／１８：０の比の脂肪酸または他の脂肪酸）、及び脂質代謝異常障害）、異常血漿タンパク質の障害、膵臓ベータ細胞再生の障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血圧、及びマイクロアルブミン血症、レプチン関連疾患、高レプチン血症、食欲障害、必須脂肪酸欠乏、及び薬物療法に関連する体重増加の影響）が含まれる。
【０１８０】
さらなるＳＣＤ関連障害には、固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍（例えば、食道癌、膵臓癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胆嚢癌、前立腺癌、白血病（例えば、リンパ腫及び骨髄腫）、ＥＮＴ関連癌、脳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、及び前立腺癌）、新生組織形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、ならびに肝臓癌を含む、がんが含まれる。
【０１８１】
さらなるＳＣＤ関連障害には、心臓血管疾患（例えば、心疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、脂質血症、脂質異常症、高血圧、マイクロアルブミン血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、糖尿病の血管合併症、及び糖尿病動脈硬化症）、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節炎、リウマチ性関節炎、肝炎（例えば、性的肝炎）、マイボーム腺炎、嚢胞性線維症、月経前症候群、骨粗鬆症、血栓症、心血管系リスク、体重減少、狭心症、高血圧症、虚血、心虚血、再灌流傷害、血管形成再狭窄、不妊症、肝疾患（例えば、脂肪肝、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、及びＣ型肝炎関連脂肪症）、腎臓疾患（例えば、尿細管間質性線維症、腎臓脂質蓄積、糸球体硬化、及びタンパク尿）、変形性関節症（例えば、膝の変形性関節症）、胃食道疾患、睡眠時無呼吸、腎性骨ジストロフィーの二次性副甲状腺機能高進症、末梢血管疾患、脳血管疾患（例えば、卒中、虚血性脳卒中、及び一過性脳虚血発作（ＴｌＡ）、及び虚血性網膜症）、高アンドロゲン血症、悪性症候群、錐体外路症状、高尿酸血症、凝固性亢進、Ｘ症候群、白内障、多嚢胞性卵巣症候群、呼吸異常、睡眠呼吸障害、下背部痛、痛風、胆石症、ミオパシー、脂質ミオパシー（例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴ  ＩもしくはＣＰＴ  ＩＩ））、自己免疫疾患（例えば、ループス、宿主対移植片反応、及び臓器移植の拒絶）、喘息、炎症性腸疾患、腎症、網膜症、赤血球肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰症、及び遺伝性ヘモクロマトーシスが含まれる。
【０１８２】
さらにさらなるＳＣＤ関連障害には、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、統合失調症、軽度認識障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ダウン症候群関連認知症、他の神経変性疾患、精神障害、眼疾患、免疫障害、多発性硬化症、神経障害、及び鬱病が含まれる。
【０１８３】
さらにＳＣＤ関連障害には、皮膚障害（例えば、座瘡（例えば、尋常性座瘡）、乾癬、多毛症、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚（ｓｙｎ  ｓｅｂｏｒｒｈｅａ）、脂漏性皮膚炎、脂漏症、湿疹、ケロイド瘢痕、皮膚の老化、粘膜からの生成または分泌に関連する疾患、しわ、十分な皮膚の堅さの欠如、十分な皮膚の水和の欠如、不十分な皮脂分泌、油性毛髪、つややかな皮膚、脂肪様皮膚、脂肪様毛髪、及び脂質の不均衡によって生じるその他の皮膚状態）が含まれる。
【０１８４】
ＳＣＤ関連障害はまた、ウイルス性疾患または感染であるか、またはそれに関連する、疾患または病態も含むことができる。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、座瘡（例えば、尋常性座瘡）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、糖尿病（例えば、不十分な血糖管理を有する糖尿病を含む、ＩＩ型糖尿病）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、がんである。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、肥満である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、代謝症候群（例えば、脂質異常症、肥満、インスリン耐性、高血圧、マイクロアルブミン血症、高尿酸血症、及び凝固性亢進）、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能の低下、非インスリン依存性真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害（例えば、肥満、過体重、悪液質、及び食欲不振）、体重減少、肥満度指数、レプチン関連疾患、または皮膚障害（例えば、湿疹、座瘡、乾癬、及びケロイド瘢痕）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、糖尿病、代謝症候群、インスリン耐性、肥満、心臓血管障害、ＣＮＳ障害、統合失調症、またはアルツハイマー病である。
【０１８６】
複合製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療剤と組み合わせることができる。具体的には、治療剤は、本明細書に記載されるいかなる神経学的障害を治療する、または予防的に治療するものであり得る。
【０１８７】
併用療法
本発明の化合物は、単独でまたはそれと関連する神経学的障害もしくは症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはいかなる神経学的障害を治療する、予防する、及び／もしくはそのリスクを軽減するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療において、治療的化合物のうちの１つ以上の投薬量は、単独で投与するとき、標準投薬量から減少させてもよい。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び置換から実験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィック分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６５：Ｓ３−Ｓ６，２００５）。この場合は、組み合わせたときの化合物の投薬量は、治療効果を提供すべきである。
【０１８８】
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に適している生物学的に適合した形態でヒト対象への投与のための薬学的組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和して本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１８９】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用されてもよい。すべての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、記載される化合物またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、当業者によって理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与されてもよい。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与してもよく、薬学的組成物をそれに応じて製剤する。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択される期間にわたる持続注入によるものであってよい。
【０１９０】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは吸収可能な食用担体とともに経口投与してよく、またはハードもしくはソフトゼラチンカプセルに封入してよく、または圧縮して錠剤としてよく、または食事の食物とともに直接取り込まれてよい。治療的経口投与のために、本発明の化合物は、賦形剤と組み合わせてよく、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、及びウエハーなどの形態で用いてよい。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、非経口で投与してもよい。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含むまたは含まないそれらの混合物中に、ならびに油中に調製することもできる。通常の保存及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ  ｅｄ．）、及び１９９９年に刊行されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。
【０１９２】
注射可能な使用に好適な薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液、及び、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、この形態は、無菌でなくてはならず、シリンジによって容易に投与することができる程度まで流動性でなくてはならない。
【０１９３】
経鼻投与のための組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化されていてよい。エアロゾル製剤は、典型的に、生理学的に許容される水性溶媒または非水溶媒中に活性物質の溶液または微細な懸濁液を含み、噴霧デバイスとともに使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとり得る密封容器中に、無菌形態で単回または多回用量で通常存在する。あるいは、密封容器は、単回用量の経鼻吸入器または使用後の破棄が意図される、計量弁を備えたエアロゾルディスペンサーなどの単位分配装置であってよい。投薬形態にエアロゾルディスペンサーが含まれる場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤であり得る噴射剤を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態もとり得る。口腔または舌下投与に好適な組成物には、有効成分が糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体とともに製剤化されている錠剤、ロゼンジ、及びトローチ剤が含まれる。直腸投与のための組成物は、好都合には、カカオバターなどの従来の坐薬基剤を含有する坐薬の形態である。
【０１９４】
本発明の化合物は、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは本明細書で述べたような薬学的に許容される担体と組み合わせて投与してもよく、その割合は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択した投与経路、ならびに標準的薬務によって決定される。
【０１９５】
投薬量
本発明の化合物、及び／または本発明の化合物を含む組成物の投薬量は、化合物の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康、及び体重、症状の性質及び程度、治療の頻度及び存在する場合は同時治療の種類、ならびに治療される動物における化合物のクリアランス速度などの多くの要素に応じて異なり得る。当業者であれば、上記の要素に基づいて、適当な投薬量を決定することができる。本発明の化合物は、必要であれば臨床反応に応じて調整され得る好適な投薬量で最初に投与してよい。全般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇの１日投与量（固形として測定される）でヒトに投与されるとき場合、満足のいく結果を得ることができる。用量範囲には、例えば、１０〜１０００ｍｇ（例えば、５０〜８００ｍｇ）が含まれる。いくつかの実施形態において、化合物の５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇは、投与される。好ましい用量範囲には、例えば、０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇまたは０．５〜１５ｍｇ／ｋｇが含まれる。
【０１９６】
あるいは、投薬量の量は、患者の体重を使用して、算出することができる。例えば、患者に投与される、化合物またはその薬学的組成物の用量は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。例示的な非限定的な実施形態において、用量は、０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、もしくは５．０ｍｇ／ｋｇ）、または５．０〜２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【実施例】
【０１９７】
本発明の化合物の合成は、以下に示される一般スキーム１〜１０のうちの１つ以上に従って合成することができる。以下の一般スキームに言及した変数は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに定義されるとおりである。
【０１９８】
一般スキーム１
【０１９９】
【化６２】
2019533022.tif 000124
適切に置換されたカルボン酸Ｉを、適切に置換されたピペリジンＩＩと結合させて、エステルＩＩＩを得ることができる。これを、様々な条件下で加水分解して、カルボン酸中間体ＩＶを得ることができる。これを、置換されたＮ−ヒドロキシイミダミドＶと縮合して、所望の１，２，４−オキサジアゾール化合物ＶＩを得ることができる。
【０２００】
一般スキーム２
【０２０１】
【化６３】
2019533022.tif 000125
適切に置換されたカルボン酸ＶＩＩを、適切に保護され（式中、ＰＧは、Ｎ保護基である）、置換されたピペリジンカルボン酸ＶＩＩＩと結合させて、中間体ＩＸを得ることができる。これは、さまざまな条件を用いて脱保護して、遊離アミン中間体Ｘを得ることができる。この化合物を、金属触媒反応を用いてまたは熱的条件下で、ＸＩなどのハロゲン化複素環と結合させて、所望の１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ３＝Ｏ）または１，２，４−チアジアゾール（Ｘ３＝Ｓ）化合物ＸＩＩを得ることができる。
【０２０２】
一般スキーム３
【０２０３】
【化６４】
2019533022.tif 000126
適切に置換されたカルボン酸Ｉを、適切に置換されたピペリジンＸＩＩＩと結合させて、所望の複素環式化合物ＸＩＶを得ることができる。
【０２０４】
一般スキーム４
【０２０５】
【化６５】
2019533022.tif 000127
適切に置換されたハロゲン化アシルＸＶ（式中、Ｘは、ハロゲン原子、例えば、塩素である）を、適切に置換されたピペリジンＸＩＩＩと結合させて、所望の複素環式化合物ＸＩＶを得ることができる。
【０２０６】
一般スキーム５
【０２０７】
【化６６】
2019533022.tif 000128
適切に置換されたアルキル中間体ＸＶＩ（式中、Ｘは、良好な脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフレートである）を、適切に置換されたピペリジンＸＩＩＩと求核置換を行い、所望の複素環式化合物ＸＩＶを得ることができる。
【０２０８】
一般スキーム６
【０２０９】
【化６７】
2019533022.tif 000129
適切に置換されたカルボン酸ＩＶを、適切に置換されたケトンＸＶＩＩ（式中、Ｘは、脱離基、例えば、臭素である）と結合させて、中間体化合物ＸＶＩＩを得ることができる。この化合物を、酢酸アンモニウムと縮合して、オキサゾールＩＸＸを得ることができる。
【０２１０】
一般スキーム７
【０２１１】
【化６８】
2019533022.tif 000130
適切に保護され、置換されたチオミド（ｔｈｉｏｍｉｄｅ）ＸＸを、適切に置換されたケトンＸＶＩＩ（式中、Ｘは、脱離基、最も一般的には、臭素である）と結合させて、保護された（式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミン保護基である）チアゾール化合物ＸＸＩを得ることができる。この化合物を、適切な条件下で脱保護して、中間体ピペリジンＸＸＩＩを得ることができる。これを、適切に置換されたカルボン酸ＩＶと結合させて、チアゾールＸＸＩＩＩを得ることができる。
【０２１２】
一般スキーム８
【０２１３】
【化６９】
2019533022.tif 000131
適切に保護され、置換されたエステルＩＩＩを、ヒドラジンで処理して、ヒドラジド化合物ＸＸＩＶを得ることができる。この化合物を、適切に置換されたアセトイミデートＸＸＶと結合させて、１，３，４−オキサジアゾールＸＸＶＩを得ることができる。
【０２１４】
一般スキーム９
【０２１５】
【化７０】
2019533022.tif 000132
適切に置換されたカルボン酸ＩＶを、適切に置換されたピペリジン化合物ＸＸＶＩＩと結合させて、化合物ＸＸＶＩＩＩを得ることができる。この化合物を、対応するヒドロキシイミダミド化合物ＸＸＩＸに変換することができる。これを、適切に置換された酸ハロゲン化物（最も一般的には、酸塩化物、式中、Ｘ＝Ｃｌ）ＸＸＸで処理して、１，２，４−オキサジアゾールＸＸＸＩを得ることができる。
【０２１６】
一般スキーム１０
【０２１７】
【化７１】
2019533022.tif 000133
適切に置換されたオキサジアゾロンＸＸＸＩＩを、適切に置換された化合物ＸＸＸＩＩＩに変換することができる。この化合物を、適切に保護されたピペラジン化合物ＸＸＸＩＶ（式中、ＰＧは、Ｎ保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルブチル基である）と結合させて、化合物ＸＸＸＶを得ることができる。この化合物を、適切な条件下で脱保護して、ピペラジン化合物ＸＸＸＶＩを得ることができる。これを、カルボン酸ＩＶと結合させて、１，２，４−オキサジアゾールＸＸＸＶＩＩを得ることができる。
【０２１８】
実験手順
本発明の化合物は、以下の手順に従って合成することができる。
【０２１９】
以下の実施例において、分取ＨＰＬＣによる精製が行われたとき、Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１セミ分取ＨＰＬＣシステムは、実験の項に記載される、さまざまな静止相及び移動相を用いて使用された。例えば、（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３６％〜６６％、１２分）は、以下の精製条件が使用されたことを示す。
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍの寸法、５μｍ粒子サイズ
流量：２５ｍＬ／分
モニター波長：２２０及び２５４ｎｍ
勾配：
【０２２０】
【表３】
2019533022.tif 000134
【０２２１】
実施例１．１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０２２２】
【化７２】
2019533022.tif 000135
ステップ１：１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０２２３】
【化７３】
2019533022.tif 000136
水（２０ｍＬ）中の２−メチレンコハク酸（２．０ｇ、１．２７ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメチルアニリン（１．８６ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃（還流）で１６時間撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷水（５ｍＬ）で洗浄して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、８４％）を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｄ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．１。
【０２２４】
ステップ２：メチル１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製
【０２２５】
【化７４】
2019533022.tif 000137
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及メチルピペリジン−４−カルボキシレート（７３７ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１．６３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１．１１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、１／１〜０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶離したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．９０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、定量的）を赤色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３。
【０２２６】
ステップ３：１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０２２７】
【化７５】
2019533022.tif 000138
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．６８ｍＬ）を添加した。混合物を、４０℃で２時間撹拌し、次いで、この混合物を、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、８７１μｍｏｌ、７８％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２２８】
ステップ４：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０２２９】
【化７６】
2019533022.tif 000139
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２５３ｍｇ、７３４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２７９ｍｇ、７３４μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２８５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３８４μＬ）を添加した。混合物を、２５℃で５分間撹拌し、次いで、Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（１００ｍｇ、７３４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃まで加温し、１６時間撹拌し、次いで、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、１２０℃で３時間加熱した。いかなる追加の後処理もなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム；水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム溶液中の３６〜６６％のアセトニトリル、１２分の勾配）によって精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（７３ｍｇ、１６４μｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ．，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ）。３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１  Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。
【０２３０】
実施例２：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０２３１】
【化７７】
2019533022.tif 000140
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドアミドの調製
【０２３２】
【化７８】
2019533022.tif 000141
エタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で１６時間加熱し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（８ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドアミド（９００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、７０％）を淡緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
ステップ２：メチル１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０２３４】
【化７９】
2019533022.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメチル１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２２９ｍｇ、６６６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２５３ｍｇ、６６６μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４９μＬ）を添加した。混合物を、２５℃で５分間撹拌し、次いで、Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドアミド（１００ｍｇ、６６６μｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（３８ｍｇ、８１μｍｏｌ、１２％、純度９８．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１６．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１７．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，７Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０２３５】
実施例３：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−［４−［３−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンの調製
【０２３６】
【化８０】
2019533022.tif 000143
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズイミドアミドの調製。
【０２３７】
【化８１】
2019533022.tif 000144
エタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で１６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、残留物を得、次いで、これをジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン（１．０５ｇ、固体）を粗固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．７１（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
ステップ２：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０２３９】
【化８２】
2019533022.tif 000145
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（２２９ｍｇ、６６６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２５３ｍｇ、６６６μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４９μＬ）を添加した。混合物を、２５℃で５分間撹拌し、次いで、Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン（１００ｍｇ、６６６μｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム、水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム溶液中の４１％〜７１％のアセトニトリル、１２分の勾配）によって精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−［４−［３−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン（１１８ｍｇ、２６６μｍｏｌ、３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ  １Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，８Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０２４０】
実施例４．６−（５−（１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４１】
【化８３】
2019533022.tif 000146
ステップ１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリルの調製
【０２４２】
【化８４】
2019533022.tif 000147
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（１．２４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、６６８μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６０ｍｇ、６５８μｍｏｌ）を窒素下で添加した。次いで、混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチルでの粉砕によってさらに精製し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（３．４０ｇ）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．０。
【０２４３】
ステップ２：４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリルの調製
【０２４４】
【化８５】
2019533022.tif 000148
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（３．３０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（７５８ｍｇ、１９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散）及びヨードエタン（３．８４ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃に加温した。３時間後、混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）によって精製して、４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（１．３０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ３：４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシイミダミドの調製
【０２４６】
【化８６】
2019533022.tif 000149
エタノール（２０ｍＬ）中の４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（１．２０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８２５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を７５℃で加熱した。５時間後、混合物を２０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシイミダミド（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
ステップ４：（Ｅ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【０２４８】
【化８７】
2019533022.tif 000150
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシイミダミド（１５０ｍｇ、６３８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２２０ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２４２ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２４７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３３４μＬ）を添加した。２０℃で１６時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、次いで、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｅ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（４５０ｍｇ）を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ５：６−（５−（１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【０２５０】
【化８８】
2019533022.tif 000151
（Ｅ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（４５０ｍｇ、８０１μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で１２０℃で３時間加熱した。混合物を、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜６５％、１２分）によって直接精製して、６−（５−（１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、２５５μｍｏｌ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４９（五重項，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，８Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．２。
【０２５１】
実施例５：モルホリノ（１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン。
【０２５２】
【化８９】
2019533022.tif 000152
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２５３】
【化９０】
2019533022.tif 000153
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（１３６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１３８μＬ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（４９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、４５７μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ）を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７２−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２５４】
ステップ２：モルホリノ（ピペリジン−４−イル）メタノンの調製
【０２５５】
【化９１】
2019533022.tif 000154
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（１５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、モルホリノ（４−ピペリジル）メタノン（３００ｍｇ）を無色油として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．１。
【０２５６】
ステップ３：３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０２５７】
【化９２】
2019533022.tif 000155
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシベンズアミジン（２．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．４６ｇ、１６ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．５７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出し、次いで、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．３０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ４：５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０２５９】
【化９３】
2019533022.tif 000156
塩化カルシウム管を装備した３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。塩化ホスホリル（１０ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、２０℃まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出し、次いで、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（１８０ｍｇ、９９７μｍｏｌ、３２％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０２６０】
ステップ５：モルホリノ（１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンの調製
【０２６１】
【化９４】
2019533022.tif 000157
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中のモルホリノ（ピペリジン−４−イル）メタノン（１８０ｍｇ、９０８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（１６３ｍｇ、９０８μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２３４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３１７μＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌し、次いで、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって直接精製して、モルホリノ（１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン（１３０ｍｇ、３８０μｍｏｌ、４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，８Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５  ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２。
【０２６２】
実施例６：（１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２６３】
【化９５】
2019533022.tif 000158
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０２６４】
【化９６】
2019533022.tif 000159
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（４９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、４５７μＬ）の混合物に、ピペリジン（１３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１５５μＬ）を０℃で添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。残留物を、水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ）を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ステップ２：ピペリジン−１−イル（ピペリジン−４−イル）メタノンの調製。
【０２６６】
【化９７】
2019533022.tif 000160
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ｍ  メタノール塩酸（１０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮して、ピペリジン−１−イル（ピペリジン−４−イル）メタノン（３００ｍｇ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．３。
【０２６７】
ステップ３：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製。
【０２６８】
【化９８】
2019533022.tif 000161
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズイミダミド（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８５３ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、８４５μＬ）、及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で調製した。混合物を、１１０℃まで１２時間加温した。混合物を、１５℃まで冷却し、次いで、水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出し、次いで、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８００ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ４：５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０２７０】
【化９９】
2019533022.tif 000162
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（１３．２ｇ、８６．１ｍｍｏｌ、８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、塩化カルシウム管で装備し、１００℃で１６時間加熱し、この時点で、混合物を冷却し、真空下で４５℃で濃縮した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１０／１）（１１ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出し、次いで、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１の勾配）によって精製して、５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ５：（１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンの調製。
【０２７２】
【化１００】
2019533022.tif 000163
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ、８３１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３４５μＬ）の撹拌溶液に、ピペリジン−１−イル（ピペリジン−４−イル）メタノン（１６３ｍｇ、８３１μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、１５℃まで加温し、２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５５％、１２分）によって精製して、（１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３６ｍｇ、８９．７μｍｏｌ、１１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，６Ｈ），３．６５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．２。
【０２７３】
実施例７：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０２７４】
【化１０１】
2019533022.tif 000164
ステップ１：１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０２７５】
【化１０２】
2019533022.tif 000165
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１６．４ｍＬ）に添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、濃塩酸を添加することによってｐＨ１に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０２７７】
【化１０３】
2019533022.tif 000166
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズイミダミド（１．６２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２．６７ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（２．６２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加温した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：２）によって精製して、黄色固体を得た。黄色固体を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１．２９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３７−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３。
【０２７８】
実施例８：（４−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（４−イソプロピルフェニル）メタノン。
【０２７９】
【化１０４】
2019533022.tif 000167
ステップ１：メチル１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０２８０】
【化１０５】
2019533022.tif 000168
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−イソプロピル安息香酸（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（２６１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５７６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３９２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５３０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物メチル１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９００ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
ステップ２：１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０２８２】
【化１０６】
2019533022.tif 000169
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．１１ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、濃塩酸を滴加することによってｐＨ１に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２。
【０２８３】
ステップ３：３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０２８４】
【化１０７】
2019533022.tif 000170
エタノール（１０ｍＬ）中の３−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、８８４μＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を７５℃で１６時間加熱した。２０℃まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（２．０ｇ）を緑色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ステップ４：（Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製。
【０２８６】
【化１０８】
2019533022.tif 000171
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（２２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（５６３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、７６１μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３５０ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ステップ５：（４−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（４−イソプロピルフェニル）メタノンの調製。
【０２８８】
【化１０９】
2019533022.tif 000172
（Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３５０ｍｇ、８５１μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、直接注入及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）によって精製して、（４−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（４−イソプロピルフェニル）メタノン（８２ｍｇ、２１０μｍｏｌ、２５％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６９−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。
【０２８９】
実施例９：Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド。
【０２９０】
【化１１０】
2019533022.tif 000173
ステップ１：メチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０２９１】
【化１１１】
2019533022.tif 000174
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−ベンズアミド酢酸（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．８８ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（６．３５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６．４９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で３時間撹拌し、次いで、水（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、メチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、定量的）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ２：１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０２９３】
【化１１２】
2019533022.tif 000175
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２３ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、次いで、ジクロロメタン（８０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．２０ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
ステップ３：Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドの調製。
【０２９５】
【化１１３】
2019533022.tif 000176
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（１１２ｍｇ、８２６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（２６１ｍｇ、６８９μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３６０．９６μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（７４ｍｇ、１８９μｍｏｌ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。
【０２９６】
実施例１０：Ｎ−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０２９７】
【化１１４】
2019533022.tif 000177
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０２９８】
【化１１５】
2019533022.tif 000178
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド（８２ｍｇ、４９６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１０６ｍｇ、８２７μｍｏｌ、１４４μＬ）及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）を１５℃で添加し、次いで、混合物を１５時間撹拌した。混合物を、１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。冷却後、混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６５％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（８７ｍｇ、２０５μｍｏｌ、５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
【０２９９】
実施例１１
【０３００】
【化１１６】
2019533022.tif 000179
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミドの調製。
【０３０１】
【化１１７】
2019533022.tif 000180
エタノール（２０ｍＬ）中の３−メトキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を７５℃で５時間加熱した。２０℃まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機相を、真空下で濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（２．６０ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０３０３】
【化１１８】
2019533022.tif 000181
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（８２ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（８３ｍｇ、１９８μｍｏｌ、４８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．６，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２。
【０３０４】
実施例１２：Ｎ−（２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０３０５】
【化１１９】
2019533022.tif 000182
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミダミドの調製。
【０３０６】
【化１２０】
2019533022.tif 000183
エタノール（２０ｍＬ）中の２−メトキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を７０℃に１５時間加熱した。混合物を、冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミダミド（２．８０ｇ）を淡緑色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０３０８】
【化１２１】
2019533022.tif 000184
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミダミド（６８ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１０６ｍｇ、８２６μｍｏｌ、１４４μＬ）及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を、１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。冷却後、混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、２１２μｍｏｌ、５１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
【０３０９】
実施例１３：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−４−メチル−ベンズアミド。
【０３１０】
【化１２２】
2019533022.tif 000185
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルベンズアミドの調製。
【０３１１】
【化１２３】
2019533022.tif 000186
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）及び２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］酢酸（１０５ｍｇ、５４４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルベンズアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１３（ｔ，２Ｈ），２．０７−１．７９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３。
【０３１２】
実施例１４：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド。
【０３１３】
【化１２４】
2019533022.tif 000187
Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミドの調製。
【０３１４】
【化１２５】
2019533022.tif 000188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ、６９１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３６２μＬ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２６２ｍｇ、６９１μｍｏｌ）、及び２−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］酢酸（１３３ｍｇ、６９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３−メチル−ベンズアミド（１５７ｍｇ、３３８μｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３。
【０３１５】
実施例１５：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド
【０３１６】
【化１２６】
2019533022.tif 000189
Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミドの調製。
【０３１７】
【化１２７】
2019533022.tif 000190
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）中の１−［２−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、６２８μｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ベンズアミジン（１８４ｍｇ、９４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２３８ｍｇ、６２８μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３２９μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を１２０℃に加熱し、さらに４時間撹拌した。混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残基を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６５％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３，４−ジメチル−ベンズアミド（２０９ｍｇ、４３６μｍｏｌ、６９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．３。
【０３１８】
実施例１６：Ｎ−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド
【０３１９】
【化１２８】
2019533022.tif 000191
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセテートの調製。
【０３２０】
【化１２９】
2019533022.tif 000192
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３，４−ジメチル安息香酸（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテート（１．９２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（５．０６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で３時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセテート（４．０ｇ）を薄茶色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３２１】
ステップ２：２−（３，４−ジメチルベンズアミド）酢酸の調製
【０３２２】
【化１３０】
2019533022.tif 000193
ＴＦＡ（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセテート（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で２０時間撹拌した。混合物を、濃縮し、残留物を、水（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３，４−ジメチルベンズアミド）酢酸（３．２０ｇ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０３２３】
ステップ３：メチル１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０３２４】
【化１３１】
2019533022.tif 000194
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメチルベンズアミド）酢酸（３．２０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びメチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．６５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３．９９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、５．３９ｍＬ）及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を１５℃にゆっくりと加温し、１５時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で０℃で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、１０：１〜１：２の石油エーテル／酢酸エチル）による精製により、メチル１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】
ステップ４：１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０３２６】
【化１３２】
2019533022.tif 000195
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中のメチル１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、７．９０ｍＬ）を添加し、混合物を１５℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去し、次いで、次いで、残留物を、１Ｎ塩酸によってｐＨ＝２〜３に０℃で酸性化した。次いで、混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ  １０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：１０％〜４０％、２０分）によって精製して、１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．８０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
ステップ５：Ｎ−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミドの調製。
【０３２８】
【化１３３】
2019533022.tif 000196
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド（９３ｍｇ、５６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１２１ｍｇ、９４２μｍｏｌ、１６４μＬ）及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７８ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５時間後、混合物を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド（１１０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、５２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２。
【０３２９】
実施例１７：Ｎ−（２−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド。
【０３３０】
【化１３４】
2019533022.tif 000197
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミドの調製。
【０３３１】
【化１３５】
2019533022.tif 000198
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（９３ｍｇ、５６５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７８ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２４６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド（１１９ｍｇ、２６３μｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３。
【０３３２】
実施例１８：４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン
【０３３３】
【化１３６】
2019533022.tif 000199
ステップ１：４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オンの調製。
【０３３４】
【化１３７】
2019533022.tif 000200
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）及び５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（１１１ｍｇ、５４４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（８６ｍｇ、１８１μｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．６９−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３。
【０３３５】
実施例１９：４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン。
ステップ１：４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンの調製。
【０３３６】
【化１３８】
2019533022.tif 000201
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、５８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２２０ｍｇ、５８１μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３０４μＬ）、及びＮ−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ベンズアミジン（１２５ｍｇ、６３９μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次いで、１２０℃で５時間加熱した。混合物を、２５℃に冷却し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）によって精製して、４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン（７ｍｇ、１５μｍｏｌ、３％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．４。
【０３３７】
実施例２０：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン。
【０３３８】
【化１３９】
2019533022.tif 000202
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミドの調製。
【０３３９】
【化１４０】
2019533022.tif 000203
エタノール（２０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を７０℃に１５時間加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド（２．５０ｇ）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６１−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
ステップ２：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製。
【０３４１】
【化１４１】
2019533022.tif 000204
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、７２６μｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド（１２０ｍｇ、７２６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２５３μＬ）及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２７５ｍｇ、７２６μｍｏｌ）を添加し、１５℃で１５時間後、混合物を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３６％〜６６％、１２分）によって直接精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（１０１ｍｇ、２１３μｍｏｌ、２９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ．，１Ｈ），４．１９−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．０２−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３。
【０３４２】
実施例２１：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン。
【０３４３】
【化１４２】
2019533022.tif 000205
ステップ１：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製。
【０３４４】
【化１４３】
2019533022.tif 000206
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、５８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（９６ｍｇ、５８１μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２２０ｍｇ、５８１μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３０４μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、１６８μｍｏｌ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，５Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，８Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３。
【０３４５】
実施例２２：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド。
【０３４６】
【化１４４】
2019533022.tif 000207
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製。
【０３４７】
【化１４５】
2019533022.tif 000208
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）及び２−［ベンゾイル（メチル）アミノ］酢酸（１０５ｍｇ、５４４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌し、次いで、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１３３ｍｇ、２８２μｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３。
【０３４８】
実施例２３：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０３４９】
【化１４６】
2019533022.tif 000209
ステップ１：３，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０３５０】
【化１４７】
2019533022.tif 000210
エタノール（２０ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０７ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で５時間加熱し、次いで、２０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）を、溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、３，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（１．２０ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０３５１】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０３５２】
【化１４８】
2019533022.tif 000211
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、６８８．９２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（１６９ｍｇ、８２６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２６１ｍｇ、６８８．９２μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３６０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（９２ｍｇ、２０１μｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１。
【０３５３】
実施例２４：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０３５４】
【化１４９】
2019533022.tif 000212
ステップ１：３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０３５５】
【化１５０】
2019533022.tif 000213
エタノール（２０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９９９ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で２時間加熱した。２０℃まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（１．２４ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０，１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３５６】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０３５７】
【化１５１】
2019533022.tif 000214
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（８５ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
【０３５８】
実施例２５：２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０３５９】
【化１５２】
2019533022.tif 000215
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。
【０３６０】
【化１５３】
2019533022.tif 000216
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２．０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１．２１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２．６２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２．６８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．６２ｍＬ）を添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（２．６０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、８４％）を茶色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
【０３６１】
ステップ２：２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの調製。
【０３６２】
【化１５４】
2019533022.tif 000217
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（２．５０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素メタノール溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（０．１ｇ）の一部を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製して、分析のために２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３２ｍｇ）を得た。茶色固体として得た、残りの粗物２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１．９０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９８％）を、直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１。
【０３６３】
ステップ３：２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０３６４】
【化１５５】
2019533022.tif 000218
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１８５ｍｇ、５３７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ安息香酸（７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１６９ｍｇ、４４７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１２μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２６％〜５６％、１２分）によって直接精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１２４ｍｇ、２５６μｍｏｌ、５７％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，６．３，７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，６Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２。
【０３６５】
実施例２６：３−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０３６６】
【化１５６】
2019533022.tif 000219
ステップ１：３−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０３６７】
【化１５７】
2019533022.tif 000220
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１８５ｍｇ、５３７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ安息香酸（７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１６９ｍｇ、４４７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１２μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２６％〜５６％、１２分）によって直接精製して、３−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１２６ｍｇ、２６１μｍｏｌ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，６Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．３。
【０３６８】
実施例２７：４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０３６９】
【化１５８】
2019533022.tif 000221
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０３７０】
【化１５９】
2019533022.tif 000222
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１８５ｍｇ、５３６．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ安息香酸（７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１６９ｍｇ、４４７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１２μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１４４ｍｇ、２９４μｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，６Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２。
【０３７１】
実施例２８：Ｎ−（１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド。
【０３７２】
【化１６０】
2019533022.tif 000223
ステップ１：Ｎ−（１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの調製。
【０３７３】
【化１６１】
2019533022.tif 000224
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）、及び２−ベンズアミドプロパン酸（１０５ｍｇ、５４４μｍｏｌ）を得た。混合物を、２０℃で７時間撹拌し、次いで、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル；Ｂ％：３５％〜６０％、１２分］によって直接精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（５２ｍｇ、１１２μｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３。
【０３７４】
実施例２９：Ｎ−（１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド。
【０３７５】
【化１６２】
2019533022.tif 000225
ステップ１：Ｎ−（１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの調製。
【０３７６】
【化１６３】
2019533022.tif 000226
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）、及び２−ベンズアミド−２−メチル−プロパン酸（１１２ｍｇ、５４４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２７％〜５７％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（４７ｍｇ、９９μｍｏｌ、１９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，６Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
【０３７７】
実施例３０：２−（ベンジルアミノ）−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン．
【０３７８】
【化１６４】
2019533022.tif 000227
ステップ１：２−（ベンジルアミノ）−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの調製。
【０３７９】
【化１６５】
2019533022.tif 000228
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）、及び２−（ベンジルアミノ）酢酸（８９ｍｇ、５４４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、濾過し、粗濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、２−（ベンジルアミノ）−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン（４８ｍｇ、１１０μｍｏｌ、２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３。
【０３８０】
実施例３１：２−（ベンジルオキシ）−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン。
【０３８１】
【化１６６】
2019533022.tif 000229
ステップ１：２−（ベンジルオキシ）−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの調製。
【０３８２】
【化１６７】
2019533022.tif 000230
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）、及び２−ベンジルオキシ酢酸（９０ｍｇ、５４４μｍｏｌ、７７μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３２％〜６２％、１２分）によって直接精製して、２−ベンジルオキシ−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン（６８ｍｇ、１５７μｍｏｌ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．４３（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．３。
【０３８３】
実施例３２：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エチル］ベンズアミド
【０３８４】
【化１６８】
2019533022.tif 000231
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製。
【０３８５】
【化１６９】
2019533022.tif 000232
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（７５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（８４４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（８７１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エチル］カルバメート（１．３０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ステップ２：２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタンアミンの調製。
【０３８７】
【化１７０】
2019533022.tif 000233
塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エチル］カルバメート（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタンアミン（７５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドの調製
【０３８９】
【化１７１】
2019533022.tif 000234
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタンアミン（２００ｍｇ、６０２μｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（１０９ｍｇ、７８２μｍｏｌ、９０μＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜５０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エチル］ベンズアミド（２５ｍｇ、５６μｍｏｌ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３。
【０３９０】
実施例３３：（Ｅ）−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−フェニルブタ−２−エン−１，４−ジオン
【０３９１】
【化１７２】
2019533022.tif 000235
ステップ１：（Ｅ）−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−フェニルブタ−２−エン−１，４−ジオンの調製
【０３９２】
【化１７３】
2019533022.tif 000236
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５０ｍｇ、８６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（３２７ｍｇ、８６４μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、４５２μＬ）、及び（Ｅ）−４−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−エン酸（１５２ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌し、次いで、粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって直接精製して、（Ｅ）−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−４−フェニル−ｂｕｔ−２−エン−１，４−ジオン（１１８ｍｇ、２５１μｍｏｌ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２。
【０３９３】
実施例３４：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ）エタノン。
【０３９４】
【化１７４】
2019533022.tif 000237
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩の調製。
【０３９５】
【化１７５】
2019533022.tif 000238
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール（１００ｍｇ、５６８μｍｏｌ、７６μＬ）の撹拌溶液に、２，６−ジメチルピリジン（１２１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１３２μＬ）及び無水トリフルオロ酢酸（２８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１６８μＬ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、これらの相を分離した。水相を、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出し、次いで、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３８０ｍｇ）を茶色油として得た。この物質をさらに精製することなく直接使用した。
【０３９６】
ステップ２：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ）エタノンの調製
【０３９７】
【化１７６】
2019533022.tif 000239
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２１３ｍｇ、６９２．８８μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１７９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２μＬ）を添加した。混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ）エタノン（５２ｍｇ、１０１μｍｏｌ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３。
【０３９８】
実施例３５：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０３９９】
【化１７７】
2019533022.tif 000240
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０４００】
【化１７８】
2019533022.tif 000241
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（９３１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７６２ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１８５μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（８８ｍｇ、１２５．５０μｍｏｌ、８８μＬ、当量０．０５）を添加した。混合物を、窒素の雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、４０℃で真空下で濃縮した。残留物を、水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１〜２／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、７５０．９２μｍｏｌ、３０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０４０２】
【化１７９】
2019533022.tif 000242
水（４００μＬ）及びジメトキシエタン（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、７５１μｍｏｌ）、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１６３ｍｇ、９０１μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１０３ｍｇ、９７６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、４０℃で真空下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１２２ｍｇ、３０３μｍｏｌ、４０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０４０４】
【化１８０】
2019533022.tif 000243
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２４８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で炭素上パラジウム（０）（１０％、１５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
ステップ４：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾールの調製
【０４０６】
【化１８１】
2019533022.tif 000244
塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ、１９５μｍｏｌ）の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４０７】
ステップ５：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０４０８】
【化１８２】
2019533022.tif 000245
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−チアジアゾール（６５ｍｇ、２１４μｍｏｌ）及び２−ベンズアミド酢酸（４６ｍｇ、２５７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（８１ｍｇ、２１４μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６９ｍｇ、５３６μｍｏｌ、９３μＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２６％〜５６％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ、１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．９２−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
【０４０９】
実施例３６：Ｎ−（２−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０４１０】
【化１８３】
2019533022.tif 000246
ステップ１：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０４１１】
【化１８４】
2019533022.tif 000247
エタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２７（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，９Ｈ）。
【０４１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０４１３】
【化１８５】
2019533022.tif 000248
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１．１７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１．１９ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）、及び３，４−ジメトキシ安息香酸（５６１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。テトラヒドロフラン（５００μＬ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン（１Ｍ、４．６２ｍＬ）を残留物に添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９７０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３４．２。
【０４１４】
ステップ３：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４１５】
【化１８６】
2019533022.tif 000249
塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（６８３ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４１６】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０４１７】
【化１８７】
2019533022.tif 000250
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１８０ｍｇ、６２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンズアミド酢酸（１１１ｍｇ、６２２μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２３５ｍｇ、６２２μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２４１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２５μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（１６９ｍｇ、３７６μｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。
【０４１８】
実施例３７：Ｎ−（２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４１９】
【化１８８】
2019533022.tif 000251
ステップ１：２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノンの調製。
【０４２０】
【化１８９】
2019533022.tif 000252
ジクロロメタン（６ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２．１６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水相を、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１．２０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、８３％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２１】
ステップ２：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０４２２】
【化１９０】
2019533022.tif 000253
アセトニトリル（６ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２１４ｍｇ、８２６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２８６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２３３ｍｇ、４９７μｍｏｌ、７２％）を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．３。
【０４２３】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０４２４】
【化１９１】
2019533022.tif 000254
酢酸（８ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で酢酸アンモニウム（１４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５５％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（５５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、３１％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３７−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３。
【０４２５】
実施例３８：Ｎ−（２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４２６】
【化１９２】
2019533022.tif 000255
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４２７】
【化１９３】
2019533022.tif 000256
ジメトキシエタン（１６ｍＬ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（８８５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４２８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４２９】
【化１９４】
2019533022.tif 000257
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、８１８．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２１２ｍｇ、８１８．５０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２４ｍｇ、９００μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、７４２μｍｏｌ、９１％）を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３。
【０４３０】
ステップ３：４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾールの調製。
【０４３１】
【化１９５】
2019533022.tif 000258
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、７４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素メタノール溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール（２６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１。
【０４３２】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０４３３】
【化１９６】
2019533022.tif 000259
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール（２０３ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンズアミド酢酸（１００ｍｇ、５５８μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２１１ｍｇ、５５８μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３８９μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１１１ｍｇ、２３９μｍｏｌ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１９．７  Ｈｚ，７Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。
【０４３４】
実施例３９：Ｎ−（２−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４３５】
【化１９７】
2019533022.tif 000260
ステップ１：エチル３，４−ジメトキシベンズイミダミド。
【０４３６】
【化１９８】
2019533022.tif 000261
乾燥エタノール（５０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（７．７０ｇ、９８．１ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）を０℃で滴加し、添加を完了した後、混合物を１５℃に加温し、３０時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、次いで、エタノール（５０ｍＬ）中の飽和塩酸を添加した。５時間後、混合物を真空下で濃縮して、粗エチル３，４−ジメトキシベンゼンカルボキシイミデート（２．５０ｇ）を淡黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４３７】
ステップ２：メチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート。
【０４３８】
【化１９９】
2019533022.tif 000262
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ベンズアミド酢酸（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びメチルピペリジン−４−カルボキシレート（３．６０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（４．３３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（７．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を１５℃に加温し、１５時間撹拌した。混合物を、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５．３０ｇ）を茶色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３９】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４４０】
【化２００】
2019533022.tif 000263
メタノール（３ｍＬ）中のメチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３２８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、３１８μＬ）の溶液を、８０℃に１５時間加熱した。混合物を、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−［２−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（５００ｍｇ）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝３．９，７．５，１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０４４１】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４４２】
【化２０１】
2019533022.tif 000264
エタノール（４ｍＬ）中のＮ−［２−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（２００ｍｇ、６５７μｍｏｌ）及びエチル３，４−ジメトキシベンゼンカルボキシイミデート（１５１ｍｇ、７２３μｍｏｌ）の溶液を、８０℃に１５時間加熱した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜３５％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（２３ｍｇ、４８μｍｏｌ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。
【０４４３】
実施例４０：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４４４】
【化２０２】
2019533022.tif 000265
ステップ１：１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製。
【０４４５】
【化２０３】
2019533022.tif 000266
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でシアン化亜鉛（２０９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１１２μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０５ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を、１００℃で１６時間加熱し、次いで、２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル（４０ｍＬ）を粗生成物に添加し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０４４７】
【化２０４】
2019533022.tif 000267
エタノール（２ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、５８４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１６１μＬ）、及び水（２００μＬ）を添加した。混合物を、７５℃で２時間加熱した。２０℃に冷却した後、水（５ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．１。
【０４４８】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０４４９】
【化２０５】
2019533022.tif 000268
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（１０１ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６５％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（４６ｍｇ、１０１μｍｏｌ、２５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．５，１４．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０４５０】
実施例４１：Ｎ−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４５１】
【化２０６】
2019533022.tif 000269
ステップ１：４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０４５２】
【化２０７】
2019533022.tif 000270
エタノール（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で２時間加熱した。２０℃まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０４５３】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０４５４】
【化２０８】
2019533022.tif 000271
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（７６ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（５６ｍｇ、１３５μｍｏｌ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｑ，Ｊ＝４．１，１０．５，１４．２  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
【０４５５】
実施例４２：Ｎ−（２−（４−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４５６】
【化２０９】
2019533022.tif 000272
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０４５７】
【化２１０】
2019533022.tif 000273
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（７６ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００＊３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（５９ｍｇ、１４５μｍｏｌ、３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５  ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
【０４５８】
実施例４３：Ｎ−（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０４５９】
【化２１１】
2019533022.tif 000274
ステップ１：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０４６０】
【化２１２】
2019533022.tif 000275
エタノール（１０ｍＬ）中の２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、８７７μＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で２時間加熱した。２０℃に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（１．２０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．１。
【０４６１】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０４６２】
【化２１３】
2019533022.tif 000276
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、５１６．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（９５ｍｇ、６２０μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９５ｍｇ、５１６．７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２７０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００＊３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（８５ｍｇ、２０８．６μｍｏｌ、４０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１０．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
【０４６３】
実施例４４：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン。
【０４６４】
【化２１４】
2019533022.tif 000277
ステップ１：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノンの調製。
【０４６５】
【化２１５】
2019533022.tif 000278
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）、及び２−フェニル酢酸（７４ｍｇ、５４４μｍｏｌ、６８μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）によって直接精製して、１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−フェニル−エタノン（２４ｍｇ、５９μｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．３。
【０４６６】
実施例４５：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（６−メチルピラジン−２−イル）エタノン。
【０４６７】
【化２１６】
2019533022.tif 000279
ステップ１：ジエチル２−（６−メチルピラジン−２−イル）マロン酸塩の調製。
【０４６８】
【化２１７】
2019533022.tif 000280
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルピラジン（１．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、マロン酸ジエチル（３．１２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．６９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）による精製により、ジエチル２−（６−メチルピラジン−２−イル）マロン酸塩（１８０ｍｇ、７１３．５μｍｏｌ、９％）を緑色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ステップ２：２−（６−メチルピラジン−２−イル）酢酸の調製。
【０４７０】
【化２１８】
2019533022.tif 000281
エタノール（１０ｍＬ）中のジエチル２−（６−メチルピラジン−２−イル）マロン酸塩（１８０ｍｇ、７１３．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１．９６ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加温した。反応物を、２０℃に冷却し、１Ｍ  塩酸（５ｍＬ）を用いて酸性化した。混合物を、真空下で濃縮して、２−（６−メチルピラジン−２−イル）酢酸（１．４２ｇ）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４７１】
ステップ３：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（６−メチルピラジン−２−イル）エタノンの調製。
【０４７２】
【化２１９】
2019533022.tif 000282
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２−（６−メチルピラジン−２−イル）酢酸（１．０５ｇ、４１５μｍｏｌ、純度６％）の撹拌溶液に、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１２０ｍｇ、４１５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５７ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２８９μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜５０％、１２分）によって直接精製して、１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（６−メチルピラジン−２−イル）エタノン（２６ｍｇ、６２μｍｏｌ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
【０４７３】
実施例４６：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド。
【０４７４】
【化２２０】
2019533022.tif 000283
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミドの調製。
【０４７５】
【化２２１】
2019533022.tif 000284
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５０ｍｇ、８６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（３２７ｍｇ、８６４μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、４５２μＬ）、及び２−アセトアミド酢酸（１０６ｍｇ、９０７μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］アセトアミド（３６ｍｇ、９４μｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２。
【０４７６】
実施例４７：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソブチルアミド。
【０４７７】
【化２２２】
2019533022.tif 000285
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソブチルアミドの調製。
【０４７８】
【化２２３】
2019533022.tif 000286
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１５０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化イソブチリル（５５ｍｇ、５２０μｍｏｌ、５４μＬ）及びトリエチルアミン（１３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８０μＬ）を０℃で添加した。混合物を、加温し、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２３％〜５３％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソブチルアミド（８５ｍｇ、２０４μｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，６Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．３。
【０４７９】
実施例４８：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキサミド。
【０４８０】
【化２２４】
2019533022.tif 000287
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製。
【０４８１】
【化２２５】
2019533022.tif 000288
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１５０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（７６ｍｇ、５２０μｍｏｌ、６９μＬ）及びトリエチルアミン（１３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８０μＬ）を０℃で添加した。混合物を、加温し、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２３％〜５３％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキサミド（７８ｍｇ、１７１μｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３。
【０４８２】
実施例４９：１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド。
【０４８３】
【化２２６】
2019533022.tif 000289
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェネチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４８４】
【化２２７】
2019533022.tif 000290
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フェニルエタンアミン（５２８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、５４４μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８３５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４ｍｇ、４３６μｍｏｌ、６０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、１０／１〜１／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４８５】
ステップ２：Ｎ−フェネチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製。
【０４８６】
【化２２８】
2019533022.tif 000291
４Ｎ  塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（７２０ｍｇ）を塩酸塩及び白色固体として得た。
【０４８７】
ステップ３：５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０４８８】
【化２２９】
2019533022.tif 000292
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（９００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び塩化ホスホリル（２４．８ｇ、１６１．４ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、塩化カルシウム管で装備し、この混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を、０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、次いで、水相を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、１／１）によって精製して、５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０４ｍｇ、４３２μｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。
【０４８９】
ステップ４：１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−フェネチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製。
【０４９０】
【化２３０】
2019533022.tif 000293
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中の５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９５ｍｇ、３９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、４７４μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１０２ｍｇ、７９０μｍｏｌ、１３７μＬ）を２０℃で添加した。次いで、混合物を、１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜６５％、１２分）によって精製して、化合物１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１７ｍｇ、２６６μｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３。
【０４９１】
実施例５０：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン。
【０４９２】
【化２３１】
2019533022.tif 000294
ステップ１：１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの調製。
【０４９３】
【化２３２】
2019533022.tif 000295
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン−４−カルボニトリル（５６７ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１．６３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１．６６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、黄色油（１．６ｇ）になるまで真空下で濃縮した。粗生成物（０．３ｇ）の一部を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製して、分析のために１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１４４ｍｇ）を得た。粗生成物の残りを、精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，５Ｈ），３．５９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，６Ｈ），２．１０−１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２。
【０４９４】
ステップ２：（Ｚ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミダミドの調製。
【０４９５】
【化２３３】
2019533022.tif 000296
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５５５ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０９ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で２時間加熱した。２０℃まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、茶色固体（１．４ｇ）を得た。粗生成物（０．３ｇ）の一部を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＴＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：１５％〜４０％、１２分）によって精製して、（Ｚ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミダミドを得た。この残りを、次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８０−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，６Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６  ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３。
【０４９６】
ステップ３：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製。
【０４９７】
【化２３４】
2019533022.tif 000297
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミダミド（３００ｍｇ、８３７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチル塩化ベンゾイル（１５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１３２μＬ）及びトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３４８μＬ）を０℃で添加し、次いで、混合物を２０℃に加温した。３時間後、反応混合物に、酢酸エチル及び水を添加し、有機相を分離した。有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１Ｍ、２．５１ｍＬ）溶液中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、混合物を５０℃で１６時間加温した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＴＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）によって精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２８％）のラセミ体を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１２（ｍ，８Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０４９８】
実施例５１：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン。
【０４９９】
【化２３５】
2019533022.tif 000298
ステップ１：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５００】
【化２３６】
2019533022.tif 000299
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミダミド（２８０ｍｇ、７８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メチル塩化ベンゾイル（１４４ｍｇ、９３７μｍｏｌ、１２３μＬ）及びトリエチルアミン（２３７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３２４μＬ）を０℃で添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水を添加し、有機相を分離した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２．３４ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。混合物を、５０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７５％、１２分）によって精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（１５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４４％）のラセミ体を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，３Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０５０１】
実施例５２：（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（４−イソプロピルフェニル）メタノン。
【０５０２】
【化２３７】
2019533022.tif 000300
ステップ１：１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリルの調製。
【０５０３】
【化２３８】
2019533022.tif 000301
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−イソプロピル安息香酸（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン−４−カルボニトリル（８０５ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２．３１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２．３６ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、３．１９ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油（１．８ｇ）を得た。粗生成物（０．２ｇ）の一部を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜５５％、１２分）によって精製して、１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１１５ｍｇ）を分析のために試料として得た。この残りを直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３７（ｓ，４Ｈ），４．１６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２。
【０５０４】
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシイミダミドの調製。
【０５０５】
【化２３９】
2019533022.tif 000302
エタノール（１５ｍＬ）中の１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．６０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６７ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）、及び水（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で２時間加熱した。２０℃まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシイミダミド（１．６０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４０−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０５０６】
ステップ３：（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（４−イソプロピルフェニル）メタノンの調製。
【０５０７】
【化２４０】
2019533022.tif 000303
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシイミダミド（２００ｍｇ、６９１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−フルオロベンゾイルクロリド（１３１ｍｇ、８２９μｍｏｌ、９９μＬ）及びトリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２８７μＬ）を０℃で添加した。混合物を、加温し、次いで、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水を添加し、有機相を分離した。有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１Ｍ、２．０７ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加し、次いで、混合物を５０℃で１６時間加温した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）によって精製して、（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（４−イソプロピルフェニル）メタノン（７６ｍｇ、１９３．５μｍｏｌ、２８％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。
【０５０８】
実施例５３：（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。
【０５０９】
【化２４１】
2019533022.tif 000304
ステップ１：４−エトキシ−３−メトキシベンゾニトリルの調製。
【０５１０】
【化２４２】
2019533022.tif 000305
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（６．２７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、３．２２ｍＬ）及び炭酸カリウム（９．２７ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応物を加温し、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−エトキシ−３−メトキシベンゾニトリル（５．８０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０５１１】
ステップ２：（Ｚ）−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミドの調製。
【０５１２】
【化２４３】
2019533022.tif 000306
エタノール（５０ｍＬ）中の４−エトキシ−３−メトキシベンゾニトリル（５．８０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．６２ｇ、６５．４６ｍｍｏｌ、９．０７ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で２時間加熱した。２０℃に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｚ）−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（５．９６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０５１４】
【化２４４】
2019533022.tif 000307
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（Ｚ）−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１．８１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１．８５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、水（４０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５６ｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．３。
【０５１５】
ステップ４：３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０５１６】
【化２４５】
2019533022.tif 000308
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍメタノール塩酸（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（９００ｍｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１
【０５１７】
ステップ５：（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンの調製
【０５１８】
【化２４６】
2019533022.tif 000309
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ、６５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１１６ｍｇ、７９１μｍｏｌ、９８μＬ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２７４μＬ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（６５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．３。
【０５１９】
実施例５４：（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。
【０５２０】
【化２４７】
2019533022.tif 000310
ステップ１：（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンの調製。
【０５２１】
【化２４８】
2019533022.tif 000311
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン−１−カルボニルクロリド（６１ｍｇ、４１５μｍｏｌ、５１μＬ）及びトリエチルアミン（１０４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４３μＬ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）によって精製して、（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（８１ｍｇ、２０２μｍｏｌ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，６Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６０  ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．３。
【０５２２】
実施例５５：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソキノリン−１−イルアミノ）エタノン。
【０５２３】
【化２４９】
2019533022.tif 000312
ステップ１：１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソキノリン−１−イルアミノ）エタノンの調製。
【０５２４】
【化２５０】
2019533022.tif 000313
トルエン（２ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１５０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、１−クロロイソキノリン（７０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２６ｍｇ、４３μｍｏｌ、０．１０当量）、及びパラジウム（ＩＩ）アセテート（９ｍｇ、４３μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００＊３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソキノリン−１−イルアミノ）エタノン（５７ｍｇ、１１９μｍｏｌ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，６Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３。
【０５２５】
実施例５６：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０５２６】
【化２５１】
2019533022.tif 000314
ステップ１：５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０５２７】
【化２５２】
2019533022.tif 000315
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び塩化ホスホリル（８．２５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、５ｍＬ）の混合物に、塩化カルシウム管下で、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、慎重に真空下で濃縮した。残留物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製して、５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９９ｍｇ、４１４μｍｏｌ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製。
【０５２９】
【化２５３】
2019533022.tif 000316
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１．５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９０ｍｇ、３７４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、４４８．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９６ｍｇ、７４８μｍｏｌ、１３０μＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、４０℃で真空下で濃縮した。残留物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５３０】
ステップ３：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０５３１】
【化２５４】
2019533022.tif 000317
塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４６ｍｇ、３７４μｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（９００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５３２】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０５３３】
【化２５５】
2019533022.tif 000318
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（６６７ｍｇ、３０６μｍｏｌ、）及び２−ベンズアミド酢酸（１３７ｍｇ、７６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７４ｍｇ、４５９μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１１８ｍｇ、９１８．５１μｍｏｌ、１６０μＬ）を２０℃で添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（５５ｍｇ、１２１μｍｏｌ、３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，６Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
【０５３４】
実施例５７：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。
【０５３５】
【化２５６】
2019533022.tif 000319
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０５３６】
【化２５７】
2019533022.tif 000320
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（４４５ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、５１８μＬ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１．９９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１．６９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ）を黄色油として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２
【０５３７】
ステップ２：ピペリジン−１−イル（ピペリジン−４−イル）メタノンの調製。
【０５３８】
【化２５８】
2019533022.tif 000321
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ  塩化水素メタノール溶液（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ピペリジン−１−イル（ピペリジン−４−イル）メタノン（４００ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５１−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０５３９】
ステップ３：３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製。
【０５４０】
【化２５９】
2019533022.tif 000322
ジオキサン（８ｍＬ）中の４−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（８００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６３８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、６３１μＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９２６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）による精製により、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．２０ｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１。
【０５４１】
ステップ４：５−クロロ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０５４２】
【化２６０】
2019533022.tif 000323
３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の撹拌混合物に、塩化カルシウム管を装備し、塩化ホスホリル（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、２０℃に冷却し、次いで、氷水（１００ｍＬ）を注ぎ入れ、３０分間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−クロロ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、６７％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１
【０５４３】
ステップ５：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンの調製。
【０５４４】
【化２６１】
2019533022.tif 000324
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）中のピペリジン−１−イル（ピペリジン−４−イル）メタノン（１００ｍｇ、５０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１９４ｍｇ、７６４μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１７７μＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００＊３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）によって直接精製して、（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（６１ｍｇ、１４７．６μｍｏｌ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．３。
【０５４５】
実施例５８：Ｎ−（２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド。
【０５４６】
【化２６２】
2019533022.tif 000325
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド。
【０５４７】
【化２６３】
2019533022.tif 000326
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−（３，４−ジメチルベンズアミド）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミダミド（７８ｍｇ、４７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１２１ｍｇ、９４２μｍｏｌ、１６４μＬ）及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７８ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を、１５時間撹拌し、次いで、混合物を、１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３７％〜６７％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメチルベンズアミド（１１０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３。
【０５４８】
実施例５９：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド、光学異性体１及び実施例６０：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド、光学異性体２
【０５４９】
【化２６４】
2019533022.tif 000327
ステップ１：Ｎ−［（Ｒ）−２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド及びＮ−［（Ｓ）−２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミドの調製。
【０５５０】
【化２６５】
2019533022.tif 000328
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）及び２−ベンズアミドプロパン酸（１０５ｍｇ、５４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７１μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）によって精製して、ｒａｃ−Ｎ−（１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを得、次いで、生成物を、ＳＦＣ分離（カラム：ＡＤ（２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ−ＩＰＡ］；Ｂ％：４２％〜４２％、ｍｉｎ）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド、光学異性体１（６３ｍｇ、１３４．９３μｍｏｌ、２６％）を白色固体として得、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド、光学異性体２（５６ｍｇ、１２０μｍｏｌ、２３％を白色固体として得た。
【０５５１】
Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド、光学異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３。鏡像体過剰率＝１００％。
【０５５２】
Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ベンズアミド、光学異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３。鏡像体過剰率＝９９．６
【０５５３】
実施例６１：（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体１及び実施例６２：（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体２
【０５５４】
【化２６６】
2019533022.tif 000329
ステップ１：（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体１及び（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体２の調製。
【０５５５】
【化２６７】
2019533022.tif 000330
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドアミド（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（８３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（５１６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、６９８μＬ）を０℃で添加した。次いで、反応物を２５℃に加温した。１７時間後、反応物を９０℃に加温した。３時間後、混合物を、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ（２）Ｃ１８  ２５０×５０  １０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、２０分）によって精製して、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、６５％）のラセミ体を得た。これを、ＳＦＣ（カラム：ＡＳ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［ＣＯ２塩基−メタノール］；Ｂ％：４０％〜４０％）によって精製して、（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体１（１９３ｍｇ、４２１μｍｏｌ、２１％）を白色固体として得、（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体２（１９９ｍｇ、４３３μｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。
【０５５６】
（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝５．０，１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．９１−１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３；鏡像体過剰率＝９８．６
【０５５７】
（２−メチル−４−（２−オキソ−４−（４−（３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メチリウム、光学異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝５．０，９．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３；鏡像体過剰率＝９９％。
【０５５８】
実施例６３：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１及び実施例６４：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２
【０５５９】
【化２６８】
2019533022.tif 000331
ステップ１：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１及び１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２の調製。
【０５６０】
【化２６９】
2019533022.tif 000332
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド（１６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５４μＬ）及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（３８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３７％〜６７％、１２分）によって精製して、ラセミ体１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（０．２ｇ）を白色固体として得た。これを、ＳＦＣ分離：（カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［ＣＯ２塩基−エタノール］；Ｂ％：４５％〜４５％）によって精製して、（（１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１（８４ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１７％）を白色固体として得、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２（９６ｍｇ、１９８μｍｏｌ、１９％）を黄色固体として得た。
【０５６１】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．０４（ｍ，８Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３；鏡像体過剰率＝１００％。
【０５６２】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３；鏡像体過剰率＝１００％。
【０５６３】
実施例６５：（４Ｓ）−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン
【０５６４】
【化２７０】
2019533022.tif 000333
ステップ１：（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］オキサゾリジン−２−オン
【０５６５】
【化２７１】
2019533022.tif 000334
クロロホルム（１００ｍＬ）中の５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２０．７２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０．７４ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．４３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を１５分間撹拌し、次いで、加温し、２０℃で１８時間撹拌した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１：９）によって精製して、それぞれ、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］オキサゾリジン−２−オン（１０．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、２８％）及び（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］オキサゾリジン−２−オン（１０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
ステップ２：（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸
【０５６７】
【化２７２】
2019533022.tif 000335
水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．６３ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過酸化水素（１５．５ｇ、４５６．６ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を、３０分間撹拌した。次いで、混合物に、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、続いて、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中の硫酸ナトリウム溶液を添加することによって０℃でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性（ｐＨ１１）を作製した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、１Ｍ  ＨＣＩを用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（４．８０ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０５６８】
ステップ３：メチル１−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０５６９】
【化２７３】
2019533022.tif 000336
（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（４．５０ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（３．７７ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（２７．９１ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ、２６．０８ｍＬ、純度５０％）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４４．３８ｇ、４３８．６０ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、メチル１−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボキシレート（４．７０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５２（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５７０】
ステップ４：１−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸。
【０５７１】
【化２７４】
2019533022.tif 000337
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のメチル１−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボキシレート（３．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中水酸化リチウム一水和物の溶液（０．５Ｍ、２１．７９ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を、１Ｍ  ＨＣＩを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、次いで、ジクロロメタン（６０ｍＬ；３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍＬ；２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（２．７０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。
【０５７２】
ステップ５：（４Ｓ）−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン
【０５７３】
【化２７５】
2019533022.tif 000338
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．００ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ベンズアミジン（１．０４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、１−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．４０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２．１８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１．７２ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ）の混合物を、２０℃で１５時間、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：水／炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）／アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、３０分による精製した。所望の化合物（４Ｓ）−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（６０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２９％）を淡黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，８Ｈ），３．５７（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３。
【０５７４】
実施例６６［（４Ｒ）−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン］
【０５７５】
【化２７６】
2019533022.tif 000339
ステップ１：（４Ｒ）−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オンの調製。
【０５７６】
【化２７７】
2019533022.tif 000340
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）中の１−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、３６３．５２μｍｏｌ）及びＮ’−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ベンズアミジン（７１ｍｇ、３６３．５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３７ｍｇ、３６３．５２μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９３ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１２６μＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で２時間、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を、クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：水／炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）／アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜６０％、１２分によって精製して、（４Ｒ）−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（３２ｍｇ、６７．４５μｍｏｌ、１９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｔ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，７Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５８（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３。
【０５７７】
実施例６７：４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１及び実施例６８：４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２。
ステップ１：４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５７８】
【化２７８】
2019533022.tif 000341
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）中の１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（３５１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（３８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３４μＬ）、及びＮ−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ベンズアミジン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を、残留物に添加し、得られた混合物を、１２０℃で５時間加熱した。混合物を、２５℃に冷却し、水（５ｍＬ）を添加することによって希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５μｍ；移動相：水／炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）／アセトニトリル］；Ｂ％：３３％〜６３％、１２分）によって精製して、ラセミ体４−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンを得た。これを、キラル−ＳＦＣ（カラム：ＡＳ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［ＣＯ２塩基−メタノール］；Ｂ％：４０％〜４０％、ｍｉｎ）によって分離して、初めに、４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１（５１ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．４、及び第２に、４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−（３，４−ジメチルフ���ニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２（４８ｍｇ、９５μｍｏｌ、９％）も白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．４
【０５７９】
実施例６９  １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１及び実施例７０  １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２
【０５８０】
【化２７９】
2019533022.tif 000342
ステップ１：１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０５８１】
【化２８０】
2019533022.tif 000343
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１．３１ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、濃塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。
【０５８２】
ステップ２：１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１及び１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２の調製
【０５８３】
【化２８１】
2019533022.tif 000344
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、８７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（３３０ｍｇ、８７１μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３３７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、４５６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間、次いで、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００＊３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜６５％、１２分）によって直接精製して、（ｒａｃ）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オンを得、これを、キラル−ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｍｍ）；移動相：［塩基−イソプロパノール］；Ｂ％：４２％〜４２％、ｍｉｎ）によって精製して、初めに、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）イロリジン−２−オン、光学異性体１（７５ｍｇ、１５８．７μｍｏｌ、１８％、鏡像体過剰率１００％）を白色固体として得、次いで、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２（７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１８％、鏡像体過剰率９９．７％）を黄色固体として得た。
【０５８４】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１６．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１６．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，８Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１。
【０５８５】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，８Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１。
【０５８６】
実施例７１（１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン）、光学異性体１及び実施例７２（１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン）、光学異性体２
ラセミ体１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［ＣＯ２塩基−イソプロパノール］；Ｂ％：５０％〜５０％、ｍｉｎ）によって精製して、初めに、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１（２６ｍｇ、５９μｍｏｌ、７％）を白色固体として得、第２に、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２（２３ｍｇ、５２μｍｏｌ、６％）を白色固体として得た。
【０５８７】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０５８８】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，８Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３
【０５８９】
実施例７３  １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１及び実施例７４  １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２
ラセミ体１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｍｍ）；移動相：［ＣＯ２塩基−エタノール］；Ｂ％：３０％〜３０％、ｍｉｎ）によって精製して、初めに、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１（３９ｍｇ、８６．７μｍｏｌ、１１％）をピンク色固体として得、第２に、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２（３６ｍｇ、７７．９μｍｏｌ、１０％）をピンク色固体として得た。
【０５９０】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，３Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０５９１】
１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−（５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、光学異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．９９−１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０５９２】
実施例７５：（２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン）。
【０５９３】
【化２８２】
2019533022.tif 000345
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。
【０５９４】
【化２８３】
2019533022.tif 000346
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２．０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１．２１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２．６２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２．６８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．６２ｍＬ）を添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（２．６０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、８４％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
【０５９５】
ステップ２：２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの調製
【０５９６】
【化２８４】
2019533022.tif 000347
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（２．５０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素メタノール溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１．９０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９７．９５％）を得、これを、茶色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップに使用した。少量（０．１ｇ）の粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製して、分析のために純粋な試料：２−アミノ−１−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１。
【０５９７】
実施例７６：（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−（２−オキソ−２−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）チョーマン−４−オン）。
【０５９８】
【化２８５】
2019533022.tif 000348
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５９９】
【化２８６】
2019533022.tif 000349
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（２１４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（４９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（５０７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、６８６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、９４１μｍｏｌ、７２％）を黄色油として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６００】
ステップ２：３−フェニル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０６０１】
【化２８７】
2019533022.tif 000350
酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、９４１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の塩酸の無水溶液を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗３−フェニル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２３３ｍｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．２。
【０６０２】
ステップ３：５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−（２−オキソ−２−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）チョーマン−４−オンの調製。
【０６０３】
【化２８８】
2019533022.tif 000351
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソチョーマン−７−イル）オキシ）酢酸（１５０ｍｇ、５６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−フェニル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４２ｍｇ、６２０μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２１３ｍｇ、５６３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２９１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９３μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）によって精製して、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−（２−オキソ−２−（４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）チョーマン−４−オン（１２０ｍｇ、２５０．６μｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２。
【０６０４】
実施例７７（７−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチョーマン−４−オン）。
【０６０５】
【化２８９】
2019533022.tif 000352
ステップ１：７−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチョーマン−４−オンの調製。
【０６０６】
【化２９０】
2019533022.tif 000353
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソチョーマン−７−イル）オキシ）酢酸（１５０ｍｇ、５６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１９５ｍｇ、６７６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２１３ｍｇ、５６３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２９１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９３μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、７−（２−（４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチョーマン−４−オン（１３３ｍｇ、２４５．６６μｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，７Ｈ），３．４１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３。
【０６０７】
実施例７８：（Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド。
【０６０８】
【化２９１】
2019533022.tif 000354
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミダミドの調製。
【０６０９】
【化２９２】
2019533022.tif 000355
エタノール（３０ｍＬ）中のピコリノニトリル（３．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８３ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、８．０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で５時間加熱した。次いで、混合物を濃縮して、残留物を得た。固体残留物を、水（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミダミド（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０６１０】
ステップ２：Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドの調製
【０６１１】
【化２９３】
2019533022.tif 000356
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミダミド（５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）、及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮して、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５５％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（７５ｍｇ、１９２μｍｏｌ、４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｔｄ，Ｊ＝０．８，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２。
【０６１２】
実施例７９：Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−（キノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【０６１３】
【化２９４】
2019533022.tif 000357
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシイミダミドの調製。
【０６１４】
【化２９５】
2019533022.tif 000358
エタノール（１０ｍＬ）中のキノリン−２−カルボニトリル（９００ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８１１ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。混合物を、７５℃で５時間加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシイミダミド（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０６１５】
ステップ２：Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−（キノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドの調製
【０６１６】
【化２９６】
2019533022.tif 000359
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシイミダミド（７７ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）、及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、初めに、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（３−（キノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（６６ｍｇ、１５０μｍｏｌ、３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５  Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。
【０６１７】
実施例８０：４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６１８】
【化２９７】
2019533022.tif 000360
ステップ１：（２−イソシアネートシクロプロピル）ベンゼン。
【０６１９】
【化２９８】
2019533022.tif 000361
トルエン（１０ｍＬ）中の２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、ジフェニルホスホリルアジド（２．０４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（９３５ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、次いで、真空下で濃縮して、（２−イソシアネートシクロプロピル）ベンゼン（２．０ｇ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６２０】
ステップ２：メチル１−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０６２１】
【化２９９】
2019533022.tif 000362
トルエン（１０ｍＬ）中のメチルピペリジン−４−カルボキシレート（８００ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−イソシアネートシクロプロピル）ベンゼン（２．０ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、２．２５当量）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（７２２ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、９７５μＬ）を添加した。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留物になるまで濃縮して、これを、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２：１）によって精製して、メチル１−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（８２０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、４８％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０６２２】
ステップ３：１−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０６２３】
【化３００】
2019533022.tif 000363
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル１−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ、５．１０ｍＬ）を添加した。２時間後、反応物を、１Ｍ  塩酸（８ｍＬ）を用いて酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸（６６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、９０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０６２４】
ステップ４：４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製。
【０６２５】
【化３０１】
2019533022.tif 000364
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（７２ｍｇ、３４７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３１ｍｇ、３４７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８１μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７５％、１２分）によって精製して、４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８１ｍｇ、１７３μｍｏｌ、５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，５Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，６．２，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝５．０，９．７  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。
【０６２６】
実施例８１：Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−４−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド。
【０６２７】
【化３０２】
2019533022.tif 000365
ステップ１：Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−４−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製。
【０６２８】
【化３０３】
2019533022.tif 000366
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミダミド（７４ｍｇ、５４１μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−４−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４７ｍｇ、１２１．６μｍｏｌ、２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１。
【０６２９】
実施例８２：Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−４−（３−（キノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６３０】
【化３０４】
2019533022.tif 000367
ステップ１：Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−４−（３−（キノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製。
【０６３１】
【化３０５】
2019533022.tif 000368
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−［（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシイミダミド（１０１ｍｇ、５４１μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−４−（３−（キノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３４ｍｇ、７７μｍｏｌ、１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝４．６，９．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１。
【０６３２】
実施例８３：４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−フェネチルピペリジン−１−カルボキサミド。
【０６３３】
【化３０６】
2019533022.tif 000369
ステップ１：４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−フェネチルピペリジン−１−カルボキサミドの調製。
【０６３４】
【化３０７】
2019533022.tif 000370
トルエン（２ｍＬ）中の（２−イソシアネートエチル）ベンゼン（７２ｍｇ、４９４μｍｏｌ、６８μＬ）の撹拌溶液に、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ、４９４μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６３ｍｇ、４９４μｍｏｌ、８６μＬ）を添加した。次いで、混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６０％、１２分）によって精製して、４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−フェネチルピペリジン−１−カルボキサミド（５８ｍｇ、１３０μｍｏｌ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３。
【０６３５】
実施例８４：４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、実施例８５：（Ｒ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、及び実施例８６：（Ｓ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン。
【０６３６】
【化３０８】
2019533022.tif 000371
ステップ１：４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、（Ｓ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、及び（Ｒ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オンの調製
【０６３７】
【化３０９】
2019533022.tif 000372
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、９７５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（２９５ｍｇ、９７５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（３６９ｍｇ、９７５μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５１０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、ラセミ体４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（１５１ｍｇ、３１％）を得た。このラセミ混合物（１４０ｍｇ）の一部を、ＳＦＣ分離（カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［ＣＯ２塩基−イソプロパノール］；Ｂ％：４５％〜４５％、ｍｉｎ］）を行って、（Ｒ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（６４ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１４％、純度９９．７％）を白色固体として得、次いで、（Ｓ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（６５ｍｇ、１３３．９μｍｏｌ、１４％、純度９９．５８％）も白色固体として得た。
【０６３８】
４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９３（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２。
【０６３９】
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１。
【０６４０】
（Ｓ）−４−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１
【０６４１】
代替として、実施例８５：（４Ｒ）−４−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オンは、以下のとおりにエナンチオ選択的方法で調製することができる：
【０６４２】
【化３１０】
2019533022.tif 000373
ステップ１：（４Ｒ）−４−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オンの調製。
【０６４３】
【化３１１】
2019533022.tif 000374
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の１−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３１６μｍｏｌ）及び４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン（６６ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１１９ｍｇ、３１６μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（８１ｍｇ、６３２μｍｏｌ、１１０μＬ）を２５℃で添加した。１２時間後、混合物を加熱し、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を、冷却し、次いで、分取＿ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜６５％、１２分）によって精製して、（４Ｒ）−４−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（５９ｍｇ、１２２μｍｏｌ、３９％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．５８（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３。
【０６４４】
実施例８７：Ｎ−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０６４５】
【化３１２】
2019533022.tif 000375
ステップ１：３−クロロ−４−エトキシベンゾニトリルの調製。
【０６４６】
【化３１３】
2019533022.tif 000376
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（２．４４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を４０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗３−クロロ−４−エトキシベンゾニトリル（２．５０ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４７】
ステップ２：（Ｚ）−３−クロロ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０６４８】
【化３１４】
2019533022.tif 000377
エタノール（３０ｍＬ）中の３−クロロ−４−エトキシベンゾニトリル（２．４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、（Ｚ）−３−クロロ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（７００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、６９％）を茶色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０６４９】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０６５０】
【化３１５】
2019533022.tif 000378
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−３−クロロ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（９７ｍｇ、４５５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜８０％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１０４ｍｇ、２２３μｍｏｌ、５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．３。
【０６５１】
実施例８８：Ｎ−（２−（４−（３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０６５２】
【化３１６】
2019533022.tif 000379
ステップ１：１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製
【０６５３】
【化３１７】
2019533022.tif 000380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（５９５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、３２２μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８６ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１００℃で４時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテル（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で粉砕し、混合物を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（８８０ｍｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０６５４】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０６５５】
【化３１８】
2019533022.tif 000381
エタノール（１ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（８００ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７７６ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）、及び水（１００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮して、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した。形成した固体を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、５１％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２−１３．１０（ｍ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０６５６】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０６５７】
【化３１９】
2019533022.tif 000382
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（９４ｍｇ、５３７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＴＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５５％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（２１ｍｇ、４４μｍｏｌ、１１％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。
【０６５８】
実施例８９：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、実施例９０：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体１及び実施例９１：（Ｒ）−４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体２。
【０６５９】
【化３２０】
2019533022.tif 000383
ステップ１：１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製。
【０６６０】
【化３２１】
2019533022.tif 000384
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（４８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、シアン化亜鉛（２５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４６ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、反応物を２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、石油エーテル（３０ｍＬ）で粉砕し、次いで、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０６６１】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０６６２】
【化３２２】
2019533022.tif 000385
エタノール（５ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、４８５μＬ）、及び水（５００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で５時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（２９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０６６３】
ステップ３：メチル１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０６６４】
【化３２３】
2019533022.tif 000386
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（３４９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（９２５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９４６ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）による精製により、メチル１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９４０ｍｇ）を黄色油として得た。
【０６６５】
ステップ４：１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０６６６】
【化３２４】
2019533022.tif 000387
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２Ｍ、２．７２ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を、１Ｍ塩酸（６ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３７−１２．１７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８６−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６７】
ステップ５：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体１及び４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体２の調製。
【０６６８】
【化３２５】
2019533022.tif 000388
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４７４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−インダゾール−６−カルボキサミジン（９６ｍｇ、４７４μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７９ｍｇ、４７４μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４８μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５５％、１２分）によって精製して、ラセミ体の４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（８５ｍｇ）を白色固体として得た。一部（２５ｍｇ、５３μｍｏｌ、１１％、純度９９．８３％）を、分析のために保持した。残り（６０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［ＣＯ２塩基−メタノール］；Ｂ％：４５％〜４５％、ｍｉｎ）によって精製して、４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体１（２７ｍｇ、５６μｍｏｌ、１２％）を茶色固体として得、次いで、４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体２（２６ｍｇ、５５μｍｏｌ、１２％）を白色固体として得た。
【０６６９】
４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，３Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６０（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２。
【０６７０】
４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，３Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６２（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．３。
【０６７１】
４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン、光学異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，３Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６２（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．３。
【０６７２】
実施例９０及び９１は、エナンチオ選択方法において、適切なエナンチオピュアな出発物質を用いて、以下の代表的な手順に従って合成することができる：
【０６７３】
【化３２６】
2019533022.tif 000389
（４Ｒ）−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オンの調製。
【０６７４】
【化３２７】
2019533022.tif 000390
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の１−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、３６３．５２μｍｏｌ）及びＮ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−インダゾール−６−カルボキサミジン（７４ｍｇ、３６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３７ｍｇ、３６４μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９３ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１２６μＬ）を２５℃で添加した。３時間後、混合物を１１０℃に加温した。１時間後、混合物をクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜６０％、１２分）によって精製して、（４Ｒ）−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（６４ｍｇ、１３３μｍｏｌ、３７％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｔ，１Ｈ），４．６２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，３Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５８（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．３。
【０６７５】
実施例９２：（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メタノン。
【０６７６】
【化３２８】
2019533022.tif 000391
ステップ１：３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０６７７】
【化３２９】
2019533022.tif 000392
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７８】
ステップ２：（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メタノンの調製。
【０６７９】
【化３３０】
2019533022.tif 000393
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−フェニルイソキサゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ、３９６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１２０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０７μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メタノン（４１ｍｇ、８７μｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
【０６８０】
実施例９３：Ｎ−（２−（４−（３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０６８１】
【化３３１】
2019533022.tif 000394
ステップ１：３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製。
【０６８２】
【化３３２】
2019533022.tif 000395
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（４４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２４４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ、２０８μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１００℃で４時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル（２０ｍＬ）を、粗生成物に添加し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６７％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２９−１３．０９（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０６８３】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０６８４】
【化３３３】
2019533022.tif 000396
エタノール（１ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３５２μＬ）、及び水（１００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を、水（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（１５０ｍｇ、７８９μｍｏｌ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０６８５】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０６８６】
【化３３４】
2019533022.tif 000397
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（７８ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５５％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（９３ｍｇ、２０９μｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，３Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。
【０６８７】
実施例９４：Ｎ−（２−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０６８８】
【化３３５】
2019533022.tif 000398
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製。
【０６８９】
【化３３６】
2019533022.tif 000399
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２７８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７３ｍｇ、２３６．９０μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１００℃で４時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。混合物を、石油エーテル（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）で粉砕し、次いで、濾過し、真空下で乾燥させて、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０６９０】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０６９１】
【化３３７】
2019533022.tif 000400
エタノール（１ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、４４０μＬ）、及び水（１００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、残留物を、水（４ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．６５−９．８４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），４．０３  ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
【０６９２】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０６９３】
【化３３８】
2019533022.tif 000401
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（１２５ｍｇ、６６１μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３３％〜６３％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（２９ｍｇ、６４μｍｏｌ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。
【０６９４】
実施例９５：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０６９５】
【化３３９】
2019533022.tif 000402
ステップ１：１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルの調製。
【０６９６】
【化３４０】
2019533022.tif 000403
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、シアン化亜鉛（３１３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１６９μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０８ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテル（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（３４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、７４％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０６９７】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミダミドの調製。
【０６９８】
【化３４１】
2019533022.tif 000404
エタノール（６ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（３４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、５５０μＬ）、及び水（６００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水（４ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミダミド（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０６９９】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０７００】
【化３４２】
2019533022.tif 000405
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−インダゾール−５−カルボキサミジン（８４ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６４％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（５４ｍｇ、１１８μｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
【０７０１】
実施例９６：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン。
【０７０２】
【化３４３】
2019533022.tif 000406
ステップ１：３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製。
【０７０３】
【化３４４】
2019533022.tif 000407
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（１８０ｍｇ、８８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４７ｍｇ、９７０μｍｏｌ、１４６μＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製して、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０７０４】
ステップ２：５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０７０５】
【化３４５】
2019533022.tif 000408
フラスコ３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、９５６μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で充填し、次いで、塩化ホスホリル（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を、１１０℃で１６時間加熱し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮し、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ）を茶色固体として得た。
【０７０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【０７０７】
【化３４６】
2019533022.tif 000409
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中の５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、４０２．１μμｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７４ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１０３ｍｇ、８０４μｍｏｌ、１４０μＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、１６３μｍｏｌ、４１％）を茶色固体として得た。
【０７０８】
ステップ４：３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０７０９】
【化３４７】
2019533022.tif 000410
酢酸エチル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、１６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１。
【０７１０】
ステップ５：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オンの調製
【０７１１】
【化３４８】
2019533022.tif 000411
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（２４ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（４４ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（４５ｍｇ、３５２μｍｏｌ、６１μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（２６ｍｇ、５４．５８μｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７２（ｍ，８Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３。
【０７１２】
実施例９７：Ｎ−（２−（４−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０７１３】
【化３４９】
2019533022.tif 000412
ステップ１：４−エトキシ−３−フルオロベンゾニトリルの調製。
【０７１４】
【化３５０】
2019533022.tif 000413
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（８００ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（１．０９ｇ、７．００ｍｍｏｌ、５５９μＬ）及び炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、４０℃で１６時間加温した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４−エトキシ−３−フルオロベンゾニトリル（７５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７１５】
ステップ２：（Ｚ）−４−エトキシ−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミドの調製
【０７１６】
【化３５１】
2019533022.tif 000414
エタノール（６ｍＬ）中の４−エトキシ−３−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、６７１μＬ）、及び水（６００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−４−エトキシ−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０７１７】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０７１８】
【化３５２】
2019533022.tif 000415
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−４−エトキシ−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（６８ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（４３ｍｇ、９６μｍｏｌ、２８％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。
【０７１９】
実施例９８：［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０７２０】
【化３５３】
2019533022.tif 000416
ステップ１：２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンの調製
【０７２１】
【化３５４】
2019533022.tif 000417
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−ベンズアミド酢酸（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９５３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物、２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（１．２０ｇ）を、さらに精製することなく直接使用した。
【０７２２】
ステップ２：エチル２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
【０７２３】
【化３５５】
2019533022.tif 000418
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（１．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、シアノギ酸エチル（６７６ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、６６９μＬ）、及びトリブチルホスフィン（７５３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、９１８μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水（３ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、エチル２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。
【０７２４】
ステップ３：２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【０７２５】
【化３５６】
2019533022.tif 000419
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１．５０ｍＬ）中のエチル２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１６６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０７２６】
ステップ４：［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０７２７】
【化３５７】
2019533022.tif 000420
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（６２ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１２５ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、６５９μｍｏｌ、１１５μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜６５％、１２分）によって精製して、［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２５ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３。
【０７２８】
実施例９９：Ｎ−（２−（４−（３−（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０７２９】
【化３５８】
2019533022.tif 000421
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（３−（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０７３０】
【化３５９】
2019533022.tif 000422
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−３−ブロモ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（８９ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（４３ｍｇ、８３μｍｏｌ、２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
【０７３１】
実施例１００：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（３−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン。
【０７３２】
【化３６０】
2019533022.tif 000423
ステップ１：３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０７３３】
【化３６１】
2019533022.tif 000424
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミダミド（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７９６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、７８８μＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を、濃縮して、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、９１％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３４】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０７３５】
【化３６２】
2019533022.tif 000425
フラスコ３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、塩化カルシウム管で装備し、次いで、塩化ホスホリル（１２ｍＬ）及びピリジン（１７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１７４μＬ）を滴加し、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、塩化ホスホリルを除去し、残留物を氷水（２０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗５−クロロ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０７３６】
ステップ３：メチル１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０７３７】
【化３６３】
2019533022.tif 000426
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）中の５−クロロ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（３３７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６１０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、８２４μＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製して、メチル１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔｄ，Ｊ＝３．５，１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３８】
ステップ４：１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０７３９】
【化３６４】
2019533022.tif 000427
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２Ｍ、２．０４ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで、混合物を、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４０】
ステップ５：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（３−フェニルピペリジン−１−イル）メタノンの調製。
【０７４１】
【化３６５】
2019533022.tif 000428
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）中の１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、２８８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−フェニルピペリジン（４６ｍｇ、２８８μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１０９ｍｇ、２８８μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１１１ｍｇ、８６３．６６μｍｏｌ、１５０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６０％、１２分）によって精製して、（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（３−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２８−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．４４（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３。
【０７４２】
実施例１０１：Ｎ−（２−（４−（３−（３−シアノ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０７４３】
【化３６６】
2019533022.tif 000429
ステップ１：３−ブロモ−４−エトキシベンゾニトリルの調製。
【０７４４】
【化３６７】
2019533022.tif 000430
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（９４５ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、４８４μＬ）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、４０℃で１６時間加温した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−ブロモ−４−エトキシベンゾニトリル（１．２０ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４５】
ステップ２：（Ｚ）−３−ブロモ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０７４６】
【化３６８】
2019533022.tif 000431
エタノール（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−エトキシベンゾニトリル（１．１５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７０６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を、水（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−３−ブロモ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（１．３１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４７】
ステップ３：（Ｚ）−３−シアノ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミドの調製。
【０７４８】
【化３６９】
2019533022.tif 000432
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のシアン化亜鉛（２２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１２２μＬ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−３−ブロモ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２２ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１１０℃で１６時間加熱し、次いで、２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１３％〜４３％、１２分）によって精製して、（Ｚ）−３−シアノ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（６０ｍｇ、２９２μｍｏｌ、１５％）を白色固体として得た。
【０７４９】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（３−（３−シアノ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０７５０】
【化３７０】
2019533022.tif 000433
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、２４１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−３−シアノ−４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（４９ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（９１ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９３ｍｇ、７２３μｍｏｌ、１２６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜６５％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（３−シアノ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２。
【０７５１】
実施例１０２：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０７５２】
【化３７１】
2019533022.tif 000434
ステップ１：１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製。
【０７５３】
【化３７２】
2019533022.tif 000435
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（５２１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、２８１μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１３ｍｇ、４４４μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した残留物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製して、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（６６０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０７５４】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０７５５】
【化３７３】
2019533022.tif 000436
エタノール（８ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（６６０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３６ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７８１ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）、及び水（８００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間加熱し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（６５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０７５６】
ステップ３：３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製。
【０７５７】
【化３７４】
2019533022.tif 000437
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシイミダミド（５１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４１８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、４１４μＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６０８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、１Ｍ塩酸（５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２９−１２．７８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０７５８】
ステップ４：５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０７５９】
【化３７５】
2019533022.tif 000438
フラスコ３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、７８１．８６μｍｏｌ）を、塩化カルシウム管で装備し、次いで、ピリジン（１２３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１２６μＬ）及び塩化ホスホリル（５ｍＬ）を滴加した。混合物を、１１０℃で１６時間加熱し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮して、塩化ホスホリルを除去し、次いで、氷水（２０ｍＬ）に添加した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５０ｍｇ）を茶色固体として得た。
【０７６０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製。
【０７６１】
【化３７６】
2019533022.tif 000439
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中の５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２３０ｍｇ、９２５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、９２５μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３２３μＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３７６μｍｏｌ、４１％）をピンク色固体として得た。
【０７６２】
ステップ６：３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０７６３】
【化３７７】
2019533022.tif 000440
酢酸エチル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３７６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１１０ｍｇ、３６９μｍｏｌ、９８％）をピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２。
【０７６４】
ステップ７：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０７６５】
【化３７８】
2019533022.tif 000441
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンズアミド酢酸（３０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（６３ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６４ｍｇ、５０３μｍｏｌ、８７μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（２９ｍｇ、６４μｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。
【０７６６】
実施例１０３：（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メタノン。
【０７６７】
【化３７９】
2019533022.tif 000442
ステップ１：（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メタノンの調製。
【０７６８】
【化３８０】
2019533022.tif 000443
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−フェニルイソキサゾール−５−カルボン酸（３１ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（６３ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６４ｍｇ、５０２．８μｍｏｌ、８７μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜７５％、１２分）によって直接精製して、（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メタノン（２６ｍｇ、５６．９μｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝２．８，４．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３。
【０７６９】
実施例１０４：Ｎ−（２−（４−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０７７０】
【化３８１】
2019533022.tif 000444
ステップ１：ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボニトリルの調製。
【０７７１】
【化３８２】
2019533022.tif 000445
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（２００ｍｇ、９３０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（１０９ｍｇ、９３０μｍｏｌ、５９μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ、９３μｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１１０℃で１６時間加熱した。２０℃に冷却した後、水（５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。混合物を、石油エーテル（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）で粉砕し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、６２０μｍｏｌ、６７％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．０。
【０７７２】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボキシイミダミドの調製。
【０７７３】
【化３８３】
2019533022.tif 000446
エタノール（２ｍＬ）中のベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、６２０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１７２μＬ）、及び水（２００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を、水（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボキシイミダミド（７０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、５８％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０７７４】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０７７５】
【化３８４】
2019533022.tif 000447
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボキシイミダミド（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１０４ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１０６ｍｇ、８２７μｍｏｌ、１４４μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜６５％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、６７μｍｏｌ、２４％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｔ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２。
【０７７６】
実施例１０５：Ｎ−（２−（４−（３−（１，４−ジメチルフタラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０７７７】
【化３８５】
2019533022.tif 000448
ステップ１：メチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０７７８】
【化３８６】
2019533022.tif 000449
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ベンズアミド酢酸（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（４．４０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１０．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１０．８ｇ、８３．７ｍｍｏｌ、１４．６ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、メチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９．１７ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０７７９】
ステップ２：１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０７８０】
【化３８７】
2019533022.tif 000450
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のメチル１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９．１７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、３０．１ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、次いで、塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を組み合わせ、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物（８．８５ｇ）を得た。粗生成物（２．５ｇ）の一部を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏ  ２５０＊５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：１％〜３０％、２０分）によって精製して、１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．９５ｇ）を得た。残りの粗生成物を、精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７８１】
ステップ３：２−アセチル−４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩の調製。
【０７８２】
【化３８８】
2019533022.tif 000451
トリフリック無水物（９．９２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、５．８０ｍＬ）を、ピリジン（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。反応物を、１５℃にゆっくりと加温し、１５時間撹拌した。反応溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を０℃に注ぎ入れ、相を分離した。有機相を、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、１００／１〜３０／１の石油エーテル：酢酸エチル）による精製により、２−アセチル−４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（７．５０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、８５％）を黄色液体として得た。
【０７８３】
ステップ４：１，１’−（４−クロロ−１，２−フェニレン）ジエタノンの調製。
【０７８４】
【化３８９】
2019533022.tif 000452
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−アセチル−４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３．０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ビニルオキシブタン（４．９６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、６．３６ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ、４９５．５μｍｏｌ）、３−ジフェニルホスファニルプロピル（ジフェニル）ホスファン（２４５ｍｇ、５９４．６μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、８０℃で１６時間加熱した。２０℃まで冷却した後、２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製して、１，１’−（４−クロロ−１，２−フェニレン）ジエタノン（８００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、４１％）を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８５】
ステップ５：６−クロロ−１，４−ジメチルフタラジンの調製。
【０７８６】
【化３９０】
2019533022.tif 000453
エタノール（１５ｍＬ）中の１，１’−（４−クロロ−１，２−フェニレン）ジエタノン（８００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、５分間の期間にわたって、エタノール（１５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２２４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、２１７μＬ）に０℃で添加した。混合物を、２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、約１５ｍＬになるまで減圧下で濃縮して、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、分離した有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−クロロ−１，４−ジメチルフタラジン（６６２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、８４％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７８７】
ステップ６：１，４−ジメチルフタラジン−６−カルボニトリルの調製。
【０７８８】
【化３９１】
2019533022.tif 000454
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−クロロ−１，４−ジメチルフタラジン（６４０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、シアン化亜鉛（３９０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２１０μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８３ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間加熱し、次いで、２０℃に冷却した。水（１５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で粉砕し、続いて、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、１，４−ジメチルフタラジン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、６６％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０７８９】
ステップ７：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，４−ジメチルフタラジン−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０７９０】
【化３９２】
2019533022.tif 000455
エタノール（１ｍＬ）中の１，４−ジメチルフタラジン−６−カルボニトリル（３８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、５７５μＬ）、及び水（１００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，４−ジメチルフタラジン−６−カルボキシイミダミド（３３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、７４％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７９１】
ステップ８：Ｎ−（２−（４−（３−（１，４−ジメチルフタラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０７９２】
【化３９３】
2019533022.tif 000456
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ’−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−フタラジン−６−カルボキサミジン（７４ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜５５％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１，４−ジメチルフタラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（３７ｍｇ、７７μｍｏｌ、２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３。
【０７９３】
実施例１０６：２−（２−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１−オン。
【０７９４】
【化３９４】
2019533022.tif 000457
ステップ１：２−（２−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１−オンの調製。
【０７９５】
【化３９５】
2019533022.tif 000458
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）酢酸（３１ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（６２ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６３ｍｇ、４９４μｍｏｌ、８６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、反応混合物を冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製して、２−（２−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１−オン（４１ｍｇ、８６μｍｏｌ、５２％）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３。
【０７９６】
実施例１０７：Ｎ−［２−［４−［３−（５−エトキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド。
【０７９７】
【化３９６】
2019533022.tif 000459
ステップ１：２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール。
【０７９８】
【化３９７】
2019533022.tif 000460
水（６６ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−３−オール（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、６．３７ｍＬ）、及び炭酸カリウム（７．９４ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回脱気し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。過剰なヨウ素を、固体重亜硫酸ナトリウムの添加によってクエンチした。溶液のｐＨを、氷酢酸を用いて５〜６に調整し、形成した固体を、濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール（１０．０ｇ）を得、これを、さらに精製することなく直接使用した。
【０７９９】
ステップ２：２−ブロモ−３−エトキシ−６−ヨード−ピリジン。
【０８００】
【化３９８】
2019533022.tif 000461
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール（１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、氷浴中で０℃で１０分間撹拌した。ヨードエタン（６．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ）を滴加し、次いで、反応混合物を４０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−３−エトキシ−６−ヨード−ピリジン（７．５０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、６９％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０８０１】
ステップ３：３−エトキシ−６−ヨード−２−メトキシ−ピリジン。
【０８０２】
【化３９９】
2019533022.tif 000462
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−エトキシ−６−ヨード−ピリジン（７．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．７３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層相を組み合わせ、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−エトキシ−６−ヨード−２−メトキシ−ピリジン（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を得た。これをさらに精製することなく直接使用した。
【０８０３】
ステップ４：５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル。
【０８０４】
【化４００】
2019533022.tif 000463
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−エトキシ−６−ヨード−２−メトキシ−ピリジン（２．５０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（ｃｏｐｅｒ）（Ｉ）（９６２ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．４０ｇ）を得た。これをさらに精製することなく直接使用した。
【０８０５】
ステップ５：５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル．
【０８０６】
【化４０１】
2019533022.tif 000464
エタノール（１０ｍＬ）中の５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８５７ｍｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（９５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８０７】
ステップ６：Ｎ−［２−［４−［３−（５−エトキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド。
【０８０８】
【化４０２】
2019533022.tif 000465
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（７２ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（５−エトキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（３７ｍｇ、７９．９μｍｏｌ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，５Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。
【０８０９】
実施例１０８：４−［４−［３−（５−エトキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン。
【０８１０】
【化４０３】
2019533022.tif 000466
ステップ１：４−［４−［３−（５−エトキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン。
【０８１１】
【化４０４】
2019533022.tif 000467
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（６６ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３１６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１４３ｍｇ、３７９μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１２２ｍｇ、９４８μｍｏｌ、１６５μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。混合物を、冷却し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜７０％、１２分）によって精製して、４−［４−［３−（５−エトキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（４７ｍｇ、９６μｍｏｌ、３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，５Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３。
【０８１２】
実施例１０９：Ｎ−［２−［４−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド
【０８１３】
【化４０５】
2019533022.tif 000468
ステップ１：２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル。
【０８１４】
【化４０６】
2019533022.tif 000469
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２４７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１３３μＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４３ｍｇ、２１１μｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、７８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１５】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミジン。
【０８１６】
【化４０７】
2019533022.tif 000470
水（５００μＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４５４μＬ）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２２７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。収集した固体を、真空下で乾燥させて、２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミジン（２１０ｍｇ）を固体として得た。
【０８１７】
ステップ３：Ｎ−［２−［４−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド、
【０８１８】
【化４０８】
2019533022.tif 000471
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミジン（７４ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０μＬ）、及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、１２０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（５８ｍｇ、１２４μｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８５−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．２。
【０８１９】
実施例１１０：Ｎ−（２−（４−（３−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０８２０】
【化４０９】
2019533022.tif 000472
ステップ１：７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの調製
【０８２１】
【化４１０】
2019533022.tif 000473
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（１Ｍ、１２．２８ｍＬ）中のボラン溶液を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、メタノール（１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、減圧下で濃縮して、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、８８％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８２２】
ステップ２：４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリルの調製。
【０８２３】
【化４１１】
2019533022.tif 000474
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（３８ｍｇ、３３０μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、３３μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１１０℃で１６時間加熱し、次いで、２０℃に冷却し、水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（６０ｍｇ、３１９μｍｏｌ、９６％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｔｄ，Ｊ＝１．４，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｔ，Ｊ＝０．９，４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８２４】
ステップ３：（Ｚ）−４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシイミダミドの調製。
【０８２５】
【化４１２】
2019533022.tif 000475
エタノール（１ｍＬ）中の４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（６０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４ｍｇ、６３８μｍｏｌ、８８μＬ）、及び水（１００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮して、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗（Ｚ）−４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシイミダミド（６０ｍｇ、２７１μｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
【０８２６】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（３−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０８２７】
【化４１３】
2019533022.tif 000476
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシイミダミド（４５ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（７８ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（８０ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１０８μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％  ＴＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜６５％、１６分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１７ｍｇ、３５．８μｍｏｌ、１７％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３。
【０８２８】
実施例１１１：Ｎ−（２−（４−（３−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０８２９】
【化４１４】
2019533022.tif 000477
ステップ１：７−ブロモ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製。
【０８３０】
【化４１５】
2019533022.tif 000478
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−オン（２．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（１．６４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、８４１μＬ）及び炭酸カリウム（３．６４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、４０℃で２時間加温した。反応混合物を、冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．０６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３１】
ステップ２：４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリルの調製。
【０８３２】
【化４１６】
2019533022.tif 000479
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（５５９ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で脱気し、次いで、窒素下、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、２０℃に冷却し、次いで、水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜５：１）によって精製して、４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（７０ｍｇ、３４６μｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３３】
ステップ３：（Ｚ）−４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシイミダミドの調製。
【０８３４】
【化４１７】
2019533022.tif 000480
エタノール（１ｍＬ）中の４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（７０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４８ｍｇ、６９２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０ｍｇ、６９２μｍｏｌ、９５μＬ）、及び水（１００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｚ）−４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシイミダミド（６０ｍｇ、２５５μｍｏｌ、７４％）を白色固体として得た。
【０８３５】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（３−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０８３６】
【化４１８】
2019533022.tif 000481
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、２０６．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシイミダミド（４８ｍｇ、２０６．７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（７８ｍｇ、２０６．７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（８０ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１０８μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−メタノール］；Ｂ％：３８％〜６８％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（６ｍｇ、１３μｍｏｌ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２。
【０８３７】
実施例１１２：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（２−フェニルモルホリノ）メタノン。
【０８３８】
【化４１９】
2019533022.tif 000482
ステップ１：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（２−フェニルモルホリノ）メタノンの調製。
【０８３９】
【化４２０】
2019533022.tif 000483
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フェニルモルホリン（３７ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（８７ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（８９ｍｇ、６９０．９３μｍｏｌ、１２０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜７０％、１２分）によって精製して、（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（２−フェニルモルホリノ）メタノン（９４ｍｇ、１９１．６μｍｏｌ、８３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９５−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３。
【０８４０】
実施例１１３：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン。
【０８４１】
【化４２１】
2019533022.tif 000484
ステップ１：（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル）メタノンの調製。
【０８４２】
【化４２２】
2019533022.tif 000485
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、２０１．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチル−２−フェニルピペラジン二塩酸塩（５０ｍｇ、２０１．５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（７６ｍｇ、２０１．５μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（７８ｍｇ、６０４．６μｍｏｌ、１０５μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３８％〜６８％、１２分）によって直接精製して、（１−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（６０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．４。
【０８４３】
実施例１１４：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０８４４】
【化４２３】
2019533022.tif 000486
ステップ１：４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製。
【０８４５】
【化４２４】
2019533022.tif 000487
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４，６−ジクロロニコチン酸（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．０２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２．０２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１によって精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（６６０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、５４％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０８４６】
ステップ２：１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノンの調製。
【０８４７】
【化４２５】
2019533022.tif 000488
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、２．１６ｍＬ）を０℃で添加し、次いで、混合物を、０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加後、混合物を約２０ｍＬまで濃縮し、残った残留物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン（４３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０８４８】
ステップ３：６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。
【０８４９】
【化４２６】
2019533022.tif 000489
ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）中の１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン（４３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ×２）、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、９８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０８５０】
ステップ４：６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。
【０８５１】
【化４２７】
2019533022.tif 000490
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（５５８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２４５μＬ）及び炭酸カリウム（８１６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、６６１μｍｏｌ、３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０８５２】
ステップ５：１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製。
【０８５３】
【化４２８】
2019533022.tif 000491
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、５５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（６４ｍｇ、５５１μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、５５μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、窒素で３回脱気した。混合物を、窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を、２０℃に冷却し、次いで、水（３ｍＬ）を添加し、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。白色固体として１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、２９０μｍｏｌ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．１。
【０８５４】
ステップ６：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０８５５】
【化４２９】
2019533022.tif 000492
エタノール（１ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、５８０．７６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｇ、５８０．７６μｍｏｌ、８０μＬ）、及び水（１００μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミダミド（６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．２。
【０８５６】
ステップ７：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０８５７】
【化４３０】
2019533022.tif 000493
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（３５ｍｇ、１２０．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミダミド（２４ｍｇ、１２０．６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（４５ｍｇ、１２０．６μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（４６ｍｇ、３６１．７μｍｏｌ、６３μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（５ｍｇ、１１μｍｏｌ、９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１。
【０８５８】
実施例１１５：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド。
【０８５９】
【化４３１】
2019533022.tif 000494
ステップ１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド。
【０８６０】
【化４３２】
2019533022.tif 000495
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（３．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１２．９ｇ、１３２．０ｍｍｏｌ）ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．２ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．７０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．２０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド（２．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、７３％）を固体として得た。
【０８６１】
ステップ２：１−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）エタノン。
【０８６２】
【化４３３】
2019533022.tif 000496
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．７７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、水によって０℃でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）による精製により、１−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）エタノン（２．２０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。
【０８６３】
ステップ３：３−エトキシ−６−ヨード−２−メトキシ−ピリジン。
【０８６４】
【化４３４】
2019533022.tif 000497
ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）エタノン（１．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．３７ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ、１０．８０ｍＬ）を用いて室温で処理した。得られた混合物を、１５分間撹拌し、次いで、ヒドラジン水和物（２．０６ｇ、４１．１６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。さらに１．５時間撹拌を継続し、次いで、水（５ｍＬ）を添加し、得られた濃厚な混合物を、２０分間激しく撹拌した。反応混合物を、濾過し、固体を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗ヒドラゾン中間体を油として得た。粗ヒドラジンを、エタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によって２０℃でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０８６５】
ステップ４：６−フルオロ−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。
【０８６６】
【化４３５】
2019533022.tif 000498
水（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（１．２０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、９０３μＬ）、水酸化ナトリウム（９５２ｍｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、６−フルオロ−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３％）を黄色固体として得た。
【０８６７】
ステップ５：１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル。
【０８６８】
【化４３６】
2019533022.tif 000499
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアルミニウムブロミド（１．３７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、及びシアン化ナトリウム（７２７ｍｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、８７１μｍｏｌ、４１％）を黄色固体として得た。
【０８６９】
ステップ６：Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミジン
【０８７０】
【化４３７】
2019533022.tif 000500
エタノール（３ｍＬ）及び水（３００μＬ）中の１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、８７１μｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４１μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミジン（１２０ｍｇ、５８４．７μｍｏｌ、６７％）を黄色固体として得た。
【０８７１】
ステップ７：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド
【０８７２】
【化４３８】
2019533022.tif 000501
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミジン（５０ｍｇ、２４３．６μｍｏｌ）、１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（８４ｍｇ、２９２μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１１０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９４ｍｇ、７３０．９２μｍｏｌ、１２７μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。混合物を、冷却し、次いで、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（１４ｍｇ、３１．７１μｍｏｌ、１３％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１７−８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３３（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。
【０８７３】
実施例１１６：４−［４−［３−（１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン。
【０８７４】
【化４３９】
2019533022.tif 000502
実施例１１５と類似の実験手順を用いて調製した。
４−［４−［３−（１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（４．０６ｍｇ、８．３６μｍｏｌ、収率３．４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１５−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３。
【０８７５】
実施例１１７：（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。
2019533022.tif 000503
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０８７６】
【化４４０】
2019533022.tif 000504
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、６５４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミダミド（１３３ｍｇ、６５４μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２４８ｍｇ、６５４μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２５３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３４２μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、４７８μｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
【０８７７】
ステップ２：３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【０８７８】
【化４４１】
2019533022.tif 000505
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、４７８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素メタノール溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４０ｍｇ、４７１μｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０８７９】
ステップ３：（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンの調製。
【０８８０】
【化４４２】
2019533022.tif 000506
ジクロロメタン（５００μＬ）中の３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３０ｍｇ、４３７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン−１−カルボニルクロリド（７７ｍｇ、５２４．６μｍｏｌ、６５μＬ）及びトリエチルアミン（１３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１８１μＬ）を０℃で添加した。混合物を、加温し、次いで、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜７０％、１２分）によって精製して、（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（６８ｍｇ、１６６．６μｍｏｌ、３８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１。
【０８８１】
実施例１１８：４−（４−（３−（５−エトキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン。
【０８８２】
【化４４３】
2019533022.tif 000507
ステップ１：２−クロロ−５−エトキシピリジンの調製。
【０８８３】
【化４４４】
2019533022.tif 000508
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−オール（３．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（４．３３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）及び炭酸カリウム（９．６０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、加温し、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−エトキシピリジン（３．３０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８４】
ステップ２：２−クロロ−５−エトキシピリジン１−オキシドの調製。
【０８８５】
【化４４５】
2019533022.tif 000509
過酸化水素尿素付加物（３．８２ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−エトキシピリジン（３．２０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に一度に０℃で添加し、トリフルオロ酢酸無水物（７．６８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、５．０８ｍＬ）を滴加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−エトキシピリジン１−オキシド（４．０ｇ）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．０，６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【０８８６】
ステップ３：２−クロロ−５−エトキシ−４−ニトロピリジンの調製。
【０８８７】
【化４４６】
2019533022.tif 000510
濃硫酸（１２ｍＬ）中の２−クロロ−５−エトキシピリジン１−オキシド（１．８０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硝酸（６．５０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を氷上に注ぎ入れ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（４０重量％）を慎重に添加して、ｐＨを１４に調節した。混合物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−５−エトキシ−４−ニトロピリジン（８１０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８８】
ステップ４：２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシピリジンの調製。
【０８８９】
【化４４７】
2019533022.tif 000511
メタノール（８ｍＬ）中の２−クロロ−５−エトキシ−４−ニトロ−ピリジン（７７０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を、加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、次いで、水の水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシピリジン（６６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、９３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８９０】
ステップ５：５−エトキシ−４−メトキシピコリノニトリルの調製。
【０８９１】
【化４４８】
2019533022.tif 000512
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のシアン化亜鉛（３６８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシピリジン（５９０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６２ｍｇ、３１４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。反応物を、２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜５：１）によって精製して、５−エトキシ−４−メトキシピコリノニトリル（３２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８９２】
ステップ６：（Ｚ）−５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンイミダミドの調製。
【０８９３】
【化４４９】
2019533022.tif 000513
エタノール（５ｍＬ）中の５−エトキシ−４−メトキシピコリノニトリル（３２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４９９μＬ）、及び水（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｚ）−５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンイミダミド（３３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８９４】
ステップ７：４−（４−（３−（５−エトキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オンの調製。
【０８９５】
【化４５０】
2019533022.tif 000514
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンイミダミド（６０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１０７ｍｇ、２８５μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１１０ｍｇ、８５４μｍｏｌ、１４９μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５５％、１２分）によって直接精製して、４−（４−（３−（５−エトキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（３４ｍｇ、７０μｍｏｌ、２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１。
【０８９６】
実施例１１９：（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルピロリジン−２−イル）メタノン。
【０８９７】
【化４５１】
2019533022.tif 000515
ステップ１：メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−５−フェニルペンタノエートの調製。
【０８９８】
【化４５２】
2019533022.tif 000516
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．９３ｍＬ）を−３０℃で添加した。反応混合物を、２０℃にゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２０：１）によって精製して、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−５−フェニルペンタノエート（９００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０８９９】
ステップ２：（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製。
【０９００】
【化４５３】
2019533022.tif 000517
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−５−フェニルペンタノエート（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５．６８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、３．６９ｍＬ）を２０℃で添加した。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、次いで、残留物を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物を、加温し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮して、得られた橙色油を、メタノール（２０ｍＬ）で希釈し、合計４回再度濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８１５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、８５８μＬ）、トリエチルアミン（３７７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５１７μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、２４．９０μｍｏｌ）を、添加し、２０℃で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３６％〜６６％、１２分］）によって精製して、（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２３０ｍｇ、７５３μｍｏｌ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，０．４Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０  Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，７．８，１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３．６Ｈ），１．１５（ｓ，５．４Ｈ）。
【０９０１】
ステップ３：（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸の調製。
【０９０２】
【化４５４】
2019533022.tif 000518
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１８０ｍｇ、５８９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２Ｍ、５８９μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、濃塩酸を滴加することによってｐＨ１に酸性化した。混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０９０３】
ステップ４：（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０９０４】
【化４５５】
2019533022.tif 000519
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２７０ｍｇ、９２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８１ｍｇ、９２７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（３５１ｍｇ、９２７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３５９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４８５μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）を黄色油として得た。この物質を精製することなく直接使用した。
【０９０５】
ステップ５：（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−フェニルピロリジン−２−イル）メタノンの調製。
【０９０６】
【化４５６】
2019533022.tif 000520
酢酸エチル（５ｍＬ）中の（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、８６７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜６５％、１２分）によって精製して、（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−フェニルピロリジン−２−イル）メタノン（７８ｍｇ、１６１．６μｍｏｌ、１９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
【０９０７】
実施例１２０：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン。
【０９０８】
【化４５７】
2019533022.tif 000521
ステップ１：４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製。
【０９０９】
【化４５８】
2019533022.tif 000522
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１３．５ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７．１０ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１８．１７ｇ、１４０．６２ｍｍｏｌ、２４．５５ｍＬ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２３ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（５０ｍＬ×３）、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１９．０ｇ）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０９１０】
ステップ２：１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノンの調製。
【０９１１】
【化４５９】
2019533022.tif 000523
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１６．０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（３Ｍ、５７．６ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウム溶液を０℃で添加し、混合物を、０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加後、混合物を、約２００ｍＬまで濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン（８．９５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、６９％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０９１２】
ステップ３：６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。
【０９１３】
【化４６０】
2019533022.tif 000524
ヒドラジン水和物（６０ｍＬ）中の１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン（８．４０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ），で希釈し、次いで、混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を、水（４０ｍＬ×３）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６．１０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０９１４】
ステップ４：６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。
【０９１５】
【化４６１】
2019533022.tif 000525
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５．９０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（９．９９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、４．３８ｍＬ）及び水酸化カリウム（７．９０ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜５：１）によって精製して、６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２．７３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０９１６】
ステップ５：１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製。
【０９１７】
【化４６２】
2019533022.tif 000526
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．７０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、シアン化亜鉛（１．１０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、５９４μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０８ｇ、９３６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を、２０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、反応混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１：１）によって精製して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．０６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０９１８】
ステップ６：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミダミドの調製。
【０９１９】
【化４６３】
2019533022.tif 000527
エタノール（１５ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．０６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８５５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）、及び水（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、次いで、残留物を水（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミダミド（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０９２０】
ステップ７：メチル１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０９２１】
【化４６４】
2019533022.tif 000528
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（３．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．０９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（９．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、８．６９ｍＬ、酢酸エチル中５０％の純度）、及びトリエチルアミン（１．４８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によって希釈し、次いで、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、８３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０９２２】
ステップ８：１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０９２３】
【化４６５】
2019533022.tif 000529
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、１２．１１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を、０℃に冷却し、次いで、２Ｍ塩酸（６ｍＬ）を用いて酸性化した。混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．６０ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０９２４】
ステップ９：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オンの調製。
【０９２５】
【化４６６】
2019533022.tif 000530
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミダミド（８４ｍｇ、４１０．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、４１０．９μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５５ｍｇ、４１０．９μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１５μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜４０％、１２分）によって直接精製して、４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（７８ｍｇ、１５５μｍｏｌ、３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，３Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１。
【０９２６】
実施例１２１：Ｎ−（２−（４−（３−（５−エトキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０９２７】
【化４６７】
2019533022.tif 000531
ステップ１：２−クロロ−５−エトキシピリジンの調製。
【０９２８】
【化４６８】
2019533022.tif 000532
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−オール（２１．０ｇ、１６２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（３０．３４ｇ、１９４．５ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ）及び炭酸カリウム（６７．２ｇ、４８６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応物を、加温し、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−エトキシピリジン（２６．０ｇ）を黄色油として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９２９】
ステップ２：２−クロロ−５−エトキシピリジン１−オキシドの調製。
【０９３０】
【化４６９】
2019533022.tif 000533
過酸化水素−尿素錯体（３１．０４ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−エトキシピリジン（２６．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に一度に０℃で添加し、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（６２．４ｇ、２９７ｍｍｏｌ、４１．３０ｍＬ）を滴加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：２）によって精製して、２−クロロ−５−エトキシピリジン１−オキシド（２２．０ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ、７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９３１】
ステップ３：２−クロロ−５−エトキシ−４−ニトロピリジンの調製。
【０９３２】
【化４７０】
2019533022.tif 000534
濃硫酸（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−エトキシピリジン１−オキシド（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硝酸（１５ｍＬ）を０℃で滴加し、次いで、混合物を、加温し、２５℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。２０℃に冷却した後、混合物を氷上に注ぎ入れ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（４０重量％）を慎重に添加して、ｐＨを１４に調節した。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−エトキシ−４−ニトロピリジン（３．１０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９３３】
ステップ４：２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシピリジンの調製。
【０９３４】
【化４７１】
2019533022.tif 000535
メタノール（３２ｍＬ）中の２−クロロ−５−エトキシ−４−ニトロ−ピリジン（３．１０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮して、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシピリジン（２．６８ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、９３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，２．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０９３５】
ステップ５：５−エトキシ−４−メトキシピコリノニトリルの調製。
【０９３６】
【化４７２】
2019533022.tif 000536
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のシアン化亜鉛（１．３１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシピリジン（２．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応物を、２０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜５：１）によって精製して、５−エトキシ−４−メトキシピコリノニトリル（１．２０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９３７】
ステップ６：（Ｚ）−５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンイミダミドの調製。
【０９３８】
【化４７３】
2019533022.tif 000537
エタノール（１５ｍＬ）中の５−エトキシ−４−メトキシピコリノニトリル（１．２０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９３５ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）、及び水（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンイミダミド（１．３０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９３９】
ステップ７：Ｎ−（２−（４−（３−（５−エトキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０９４０】
【化４７４】
2019533022.tif 000538
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、５１６．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンイミダミド（１０９ｍｇ、５１６．７μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９５ｍｇ、５１６．７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２７０μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜４０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（５−エトキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（３２ｍｇ、６７μｍｏｌ、１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。
【０９４１】
実施例１２２：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド：
【０９４２】
【化４７５】
2019533022.tif 000539
ステップ１：３，４−ジアミノベンゾニトリルの調製。
【０９４３】
【化４７６】
2019533022.tif 000540
メタノール（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％の純度）を添加し、次いで、フラスコを脱気し、水素で３回充填し、反応混合物を、水素（バルーン）下で、２５℃で１８時間激しく撹拌した。混合物を排気し、窒素で３回逆充填し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３，４−ジアミノベンゾニトリル（１．４７ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、９０％）を緑色油として得、これを次のステップに直接使用した。
【０９４４】
ステップ２：２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの調製
【０９４５】
【化４７７】
2019533022.tif 000541
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の３，４−ジアミノベンゾニトリル（１．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．２２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を、２５℃に加温し、１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて処理し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１．５０ｇ）を淡黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０９４６】
ステップ３：１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの調製。
【０９４７】
【化４７８】
2019533022.tif 000542
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１３ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ、４７．１５ｍＬ、鉱油中６０％の分散）の撹拌した懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１．５０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１５分後、混合物を、５℃に冷却し、次いで、ヨウ化メチル（４．７０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）を滴加した。反応混合物を、２５℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。相を分離し、有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１．２６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、７１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０９４８】
ステップ４：Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミジンの調製。
【０９４９】
【化４７９】
2019533022.tif 000543
エタノール（１５ｍＬ）及び水（１．５０ｍＬ）中の１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１．２５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９２８ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した。得られた懸濁液を、濾過し、次いで、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミジン（１．２５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
【０９５０】
ステップ５：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミドの調製。
【０９５１】
【化４８０】
2019533022.tif 000544
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミジン（８０ｍｇ、３６３μｍｏｌ）及び１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０５ｍｇ、３６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３７ｍｇ、３６３μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９３ｍｇ、７２６．５μｍｏｌ、１２６μＬ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を、１１０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜４０％、１２分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（３８ｍｇ、７８．７μｍｏｌ、２２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，６Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３。
【０９５２】
実施例１２３：１，３−ジメチル−５−［５−［１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール−２−オン。
【０９５３】
【化４８１】
2019533022.tif 000545
ステップ１：１，３−ジメチル−５−［５−［１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール−２−オンの調製。
【０９５４】
【化４８２】
2019533022.tif 000546
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミジン（１２０ｍｇ、５４４．９μｍｏｌ）及び１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２０６ｍｇ、６５３．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２０６ｍｇ、５４４．９μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９０μＬ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を、１２０℃で１時間加熱した。混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜５５％、１２分）によって精製して、１，３−ジメチル−５−［５−［１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール−２−オン（５７ｍｇ、１１０．５μｍｏｌ、２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７５（ｔｄ，Ｊ＝１．５，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。
【０９５５】
実施例１２４：１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン
【０９５６】
【化４８３】
2019533022.tif 000547
ステップ１：１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０９５７】
【化４８４】
2019533022.tif 000548
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、４９４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、４９４μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、混合物を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、有機抽出物を、組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、４０９．８μｍｏｌ、８３％）を黄色固体として得た。
【０９５８】
ステップ２：１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンの調製。
【０９５９】
【化４８５】
2019533022.tif 000549
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−インダゾール−６−カルボキサミジン（７８ｍｇ、３８４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１４５ｍｇ、３８４μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２０１μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５０％、１２分）によって直接精製して、１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン（３５ｍｇ、６４μｍｏｌ、１７％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４３（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，３Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３。
【０９６０】
実施例１２５：１−シクロヘキシル−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン
【０９６１】
【化４８６】
2019533022.tif 000550
ステップ１：１−シクロヘキシル−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンの調製
【０９６２】
【化４８７】
2019533022.tif 000551
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、３４５．６μｍｏｌ）及び１−シクロヘキシル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（７３ｍｇ、３４５．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１３１ｍｇ、３４５．６３μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（８９ｍｇ、６９１μｍｏｌ、１２０μＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得、クロマトグラフィー［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５０％、１２分］によってさらに精製した。表題生成物、１−シクロヘキシル−４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンを、白色固体（９７ｍｇ、２０１．６μｍｏｌ、５８％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，６Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．０４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３。
【０９６３】
実施例１２６：４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン。
【０９６４】
【化４８８】
2019533022.tif 000552
ステップ１：１，３−ジメチルインダゾール−６−カルボニトリルの調製。
【０９６５】
【化４８９】
2019533022.tif 000553
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，３−ジメチル−インダゾール（３．０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、シアン化亜鉛（１．５７ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、８４６μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１によってさらに精製した。表題化合物、１，３−ジメチルインダゾール−６−カルボニトリルを白色固体（１．９２ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、８４％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
【０９６６】
ステップ２：Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−インダゾール−６−カルボキサミジンの調製。
【０９６７】
【化４９０】
2019533022.tif 000554
エタノール（３０ｍＬ）中の１，３−ジメチルインダゾール−６−カルボニトリル（２．５０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０３ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９５ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を残留物に添加し、得られた固体を濾過によって収集し、さらに精製することなく、次のステップで使用した。表題化合物、Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−インダゾール−６−カルボキサミジンを、白色固体（２．８６ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、９６％）として単離した、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０９６８】
ステップ３：メチル１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボキシレートの調製。
【０９６９】
【化４９１】
2019533022.tif 000555
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（５１２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（２．５１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、５０％の純度）、トリエチルアミン（７２４ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、９９２μＬ）を添加し、反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を、混合物に添加し、これをジクロロメタン（５０ｍＬ×３））で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボキシレートを得、黄色油（１．３７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、９５％）として単離し、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．３９（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０９７０】
ステップ４：１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【０９７１】
【化４９２】
2019533022.tif 000556
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のメチル１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボキシレート（１．１７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、２．８９ｍＬ）を添加した。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ１になるまで酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸を得、白色固体（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、８９％）として単離し、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，３Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０９７２】
ステップ５：１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンの調製。
【０９７３】
【化４９３】
2019533022.tif 000557
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−インダゾール−６−カルボキサミジン（２６１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（４８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（４９６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、６７０μＬ）を添加した。反応混合物を、２０℃で１時間、１１０℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、これを酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１０：１）によってさらに精製した。表題化合物、１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンを、黄色固体（５００ｍｇ、８９５μｍｏｌ、７０％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ）
【０９７４】
ステップ６：４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンの調製。
【０９７５】
【化４９４】
2019533022.tif 000558
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、２６８．５１μｍｏｌ）、アニソール（５８ｍｇ、５３７μｍｏｌ、５８μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１５％〜３５％、１２分）によってさらに精製した。表題化合物、４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンを、白色固体（５０ｍｇ、１２２．８μｍｏｌ、４６％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．３。
【０９７６】
実施例１２７：［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−（４−イソプロピルフェニル）メタノン。
【０９７７】
【化４９５】
2019533022.tif 000559
ステップ１：［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−（４−イソプロピルフェニル）メタノンの調製。
【０９７８】
【化４９６】
2019533022.tif 000560
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（８０ｍｇ、２７６．５０μｍｏｌ）及び４−イソプロピル安息香酸（５４ｍｇ、３３１．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１２５ｍｇ、３３１．８０μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（７１ｍｇ、５５３μｍｏｌ、９６μＬ）を２５℃で添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、残留物を得、クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分によって精製した。表題化合物、［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−（４−イソプロピルフェニル）メタノンを、黄色固体（８３ｍｇ、１９１．６μｍｏｌ、６９％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，６Ｈ），３．３６−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．３６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。
【０９７９】
実施例１２８：２−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン。
【０９８０】
【化４９７】
2019533022.tif 000561
ステップ１：２−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オンの調製。
【０９８１】
【化４９８】
2019533022.tif 000562
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５３ｍｇ、４５２μｍｏｌ、１．００当量、塩酸）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２０５ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３６μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって直接精製した。表題化合物、２−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オンを、白色固体（１３９ｍｇ、２７４．８μｍｏｌ、６１％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１７．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２１−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，３Ｈ），３．７７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．２６−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３。
【０９８２】
実施例１２９：２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン。
【０９８３】
【化４９９】
2019533022.tif 000563
ステップ１：２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オンの調製。
【０９８４】
【化５００】
2019533022.tif 000564
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール、塩酸塩（１５０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２０５ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３６μＬ）を添加した。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜５５％、１２分）によって直接精製した。表題化合物、２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オンを、白色固体（６８ｍｇ、１３７μｍｏｌ、３０％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−１．９３（ｍ，３．６Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，０．４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。
【０９８５】
実施例１３０：４−［４−［３−（６−エトキシ−５−メトキシ−３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン。
【０９８６】
【化５０１】
2019533022.tif 000565
ステップ１：４−［４−［３−（６−エトキシ−５−メトキシ−３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オンの調製。
【０９８７】
【化５０２】
2019533022.tif 000566
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の（Ｚ）−６−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシニコチンイミダミド（１００ｍｇ、４７４μｍｏｌ）の溶液を、１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４７４μｍｏｌ）Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４８μＬ）、及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９７ｍｇ、５２１．５８μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間、次いで、１１０℃で１時間撹拌した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５０％、１２分）によって直接精製して、４−［４−［３−（６−エトキシ−５−メトキシ−３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（９６ｍｇ、１９４．７μｍｏｌ、４１％）を得、黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１６．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１。
【０９８８】
実施例１３１：２−（２−（４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１−オン。
【０９８９】
【化５０３】
2019533022.tif 000567
ステップ１：２−（２−（４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１−オンの調製。
【０９９０】
【化５０４】
2019533022.tif 000568
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミジン（１０４ｍｇ、４９６μｍｏｌ）の溶液を、１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２５９μＬ）、及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２０６ｍｇ、５４５．７７μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間、次いで、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜５０％、１２分）によって精製して、２−［２−［４−［３−（６−エトキシ−５−メトキシ−３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン（８２ｍｇ、１７１μｍｏｌ、３４％）を得、ピンク色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．４４（ｍ，７Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１。
【０９９１】
実施例１３２：Ｎ−（２−（４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【０９９２】
【化５０５】
2019533022.tif 000569
ステップ１：５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジンの調製。
【０９９３】
【化５０６】
2019533022.tif 000570
エタノール（５ｍＬ）中のナトリウム（４６５ｍｇ、２０．２３ｍｍｏｌ、４７９μＬ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１．５０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、これを１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、水（５０ｍＬ）を、残留物に添加した。混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジンを得、白色固体（１．７０ｇ、粗物）として単離し、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９９４】
ステップ２：６−エトキシ−５−メトキシニコチンニトリルの調製。
【０９９５】
【化５０７】
2019533022.tif 000571
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシ−ピリジン（１．７０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（８６０ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、４６４μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４７ｍｇ、７３３μｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１  Ｒｆ＝０．６）によって精製した。表題化合物、６−エトキシ−５−メトキシ−ピリジン−３−カルボニトリルを、白色固体（８２０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、６３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９９６】
ステップ３：（Ｚ）−６−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシニコチンイミダミドの調製。
【０９９７】
【化５０８】
2019533022.tif 000572
エタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６−エトキシ−５−メトキシニコチンニトリル（８２０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３９ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９３１ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｚ）−６−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシニコチンイミダミド（１．０ｇ、粗物）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９９８】
ステップ４：Ｎ−（２−（４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【０９９９】
【化５０９】
2019533022.tif 000573
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｚ）−６−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシニコチンイミダミド（１０９ｍｇ、５１６．６９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、５１６．６９μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２７０μＬ）、及び（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２１５ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間、次いで、１１０℃で１時間撹拌した。残留物を、クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５０％、１２分）によって直接精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（８３ｍｇ、１７７．７μｍｏｌ、３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．１。
【１０００】
実施例１３３：３−メチル−５−［５−［１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
【１００１】
【化５１０】
2019533022.tif 000574
ステップ１：３−メチル−５−［５−［１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミジン（８１．８５ｍｇ、３９６．９４μｍｏｌ、１．２０当量）、１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸（１００．００ｍｇ、３３０．７８μｍｏｌ、１．００当量）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１８８．１６ｍｇ、４９６．１６μｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１２８．２５ｍｇ、９９２．３３μｍｏｌ、１７３．３１μＬ、３．００当量）の混合物を、混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次いで、混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。生成物を、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜４５％、１２分によって精製して、化合物３−メチル−５−［５−［１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５３．５８ｍｇ、１１３．４０μｍｏｌ、３４．２８％）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３。
【１００２】
実施例１３４：３−メチル−５−［５−［１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
【１００３】
【化５１１】
2019533022.tif 000575
ステップ１：３−メチル−５−［５−［１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの調製。
実施例１３４は、実施例１３３の調製のために報告された合成手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，３Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３。
【１００４】
実施例１３５：Ｎ−［２−［４−［３−（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド
【１００５】
【化５１２】
2019533022.tif 000576
ステップ１：１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンオキシムの調製。
【１００６】
【化５１３】
2019533022.tif 000577
エタノール（１００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（１０．００ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）及びピリジン（４９．６６ｇ、６２７．７５ｍｍｏｌ、５０．６７ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．１６ｇ、２３２．５０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、９０℃に４時間加熱し、２Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンオキシム（１２．４９ｇ、粗物）を得、淡黄色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップに使用した。（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１１．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
【１００７】
ステップ２：［（Ｅ）−１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エチリデンアミノ］アセテートの調製。
【１００８】
【化５１４】
2019533022.tif 000578
無水酢酸（２５．５０ｍＬ）を、１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンオキシム（１２．４９ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５℃で一度に添加し、次いで、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を、懸濁液（室温で３０分間撹拌した後、反応混合物から沈殿した固体）に添加し、２５℃で３０分間さらに撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。次いで、有機溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［（Ｅ）−１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エチリデンアミノ］アセテート（１２．１８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、８２％）を淡白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【１００９】
ステップ３：６−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾールの調製
【１０１０】
【化５１５】
2019533022.tif 000579
［（Ｅ）−１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エチリデンアミノ］アセテート（１１．００ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）に一度に添加し、得られた溶液を、１３０℃で１５時間還流した。混合物を、室温に冷却し、２Ｍ  塩酸水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１〜１００／１）によって精製した。所望の化合物（６−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール）を、黄色固体（７．５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．０３（，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【１０１１】
ステップ４：３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリルの調製。
【１０１２】
【化５１６】
2019533022.tif 000580
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール（２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、７４８μＬ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２４時間撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。次いで、濾液を、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０：１）によって精製して、３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１３％）を得、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８９（ｔ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【１０１３】
ステップ５：Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミジンの調製
【１０１４】
【化５１７】
2019533022.tif 000581
エタノール（４．００ｍＬ）及び水（４００μＬ）中の３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、４２０μＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、７０℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮して、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミジン（２６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、９１．６０％）を得、白色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【１０１５】
ステップ６：Ｎ−［２−［４−［３−（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミドの調製。
【１０１６】
【化５１８】
2019533022.tif 000582
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミジン（８５ｍｇ、４４７．８０μｍｏｌ）及び１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、４４７．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１６９ｍｇ、４４７．８０μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１１５ｍｇ、８９５．６０μｍｏｌ、１５６μＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で４時間撹拌し、１１０℃に１時間加温した。混合物を、真空下で濃縮して、得られた残留物を、クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２６％〜５６％、１１．５分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（４８ｍｇ、１０７．８２μｍｏｌ、２４％、９９％の純度）を得、淡黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．２。
【１０１７】
実施例１３６：４−［４−［３−（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン。
【１０１８】
【化５１９】
2019533022.tif 000583
ステップ１：４−［４−［３−（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オンの調製。
【１０１９】
【化５２０】
2019533022.tif 000584
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミジン（７８ｍｇ、４１０．９４μｍｏｌ）及び１−（５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、４１０．９４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１５５ｍｇ、４１０．９４μｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１０６ｍｇ、８２１．８８μｍｏｌ、１４３μＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で４時間撹拌し、１１０℃に１時間加温した。混合物を、真空下で濃縮して、得られた残留物を、クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１１．５分）によって精製して、４−［４−［３−（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン（４２ｍｇ、８９．８μｍｏｌ、２２％）を得、黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｔ，１Ｈ），４．６１−４．４８（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｔ，１Ｈ），４．０４−３．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．５９（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２。
【１０２０】
実施例１３７：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【１０２１】
【化５２１】
2019533022.tif 000585
ステップ１：１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノンの調製。
【１０２２】
【化５２２】
2019533022.tif 000586
テトラヒドロフラン（４．９７ｍＬ）中の３Ｍ臭化エチルマグネシウム溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロピコリンニトリル（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で１時間撹拌し、水酸化アンモニウム塩化アンモニウム溶液の水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）によってさらに精製した。所望の化合物（１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノン）を、黄色固体（５８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【１０２３】
ステップ２  ６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【１０２４】
【化５２３】
2019533022.tif 000587
エタノール（５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（５７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヒドラジン（１．６８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によってさらに精製した。表題化合物（６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン）を、黄色固体（２８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、８４％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【１０２５】
ステップ３  １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製。
【１０２６】
【化５２４】
2019533022.tif 000588
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１４ｍｇ、１８６μｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（８７ｍｇ、７４４μｍｏｌ、４７μＬ）の溶液を、窒素下で、１００℃に加熱し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、水（３ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１９０ｍｇ、８０５．５μｍｏｌ、６５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【１０２７】
ステップ４：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシイミダミドの調製。
【１０２８】
【化５２５】
2019533022.tif 000589
エタノール（２ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７０ｍｇ、９８７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２７３μＬ）、及び水（２００μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を、濾過して、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシイミダミド（１６０ｍｇ、７７９．７μｍｏｌ、７９％）を得、淡黄色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【１０２９】
ステップ５：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製。
【１０３０】
【化５２６】
2019533022.tif 000590
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミドアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、５１６．６９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２１５ｍｇ、５６８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２７０μＬ）、及び（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシイミダミド（１０６ｍｇ、５１６．６９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃に１時間加温した。反応混合物を、真空下で濃縮して、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜４５％、１２分）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１１６ｍｇ、２５２．７μｍｏｌ、４９％）を得、茶色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。
【１０３１】
実施例１３８：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン。
【１０３２】
【化５２７】
2019533022.tif 000591
ステップ１：４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オンの調製。
【１０３３】
【化５２８】
2019533022.tif 000592
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）中の１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４７４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１９７ｍｇ、５２１．５８μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４８μＬ）、及び（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシイミダミド（９７ｍｇ、４７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃に１時間加温した。反応混合物を、真空下で濃縮して、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製して、４−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（１２１ｍｇ、２４９μｍｏｌ、５２％）を得、黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３。
【１０３４】
実施例１３９：４−［４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル。
【１０３５】
【化５２９】
2019533022.tif 000593
ステップ１：４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オンの調製。
【１０３６】
【化５３０】
2019533022.tif 000594
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ、６２６．５３μｍｏｌ）、アニソール（１３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１３５μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物（５００ｍｇ）を得、黄色油として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【１０３７】
ステップ２：４−［４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリルの調製。
【１０３８】
【化５３１】
2019533022.tif 000595
ジオキサン（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、４８９．６６μｍｏｌ）、４−ヨードベンゾニトリル（１１２ｍｇ、４８９．６６μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８７ｍｇ、８８１μｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、９７．９３μｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５５ｍｇ、４８９．６６μｍｏｌ、６０μＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を２０℃まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、これを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２．５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１５％〜４０％、１２分）によってさらに精製した。表題化合物（４−［４−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル）を、淡黄色固体（１７ｍｇ、３４μｍｏｌ、７％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．３。
【１０３９】
実施例１４０：２−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン。
【１０４０】
【化５３２】
2019533022.tif 000596
ステップ１：２−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オンの調製。
【１０４１】
【化５３３】
2019533022.tif 000597
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３０ｍｇ、３８２．５６μｍｏｌ、１．００当量、塩酸）の撹拌溶液に、２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（７８ｍｇ、３８２．５６μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７４ｍｇ、４５９μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、２−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン（１３２ｍｇ、２６６μｍｏｌ、７０％）を得、黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１。
【１０４２】
実施例１４１：２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン
【１０４３】
【化５３４】
2019533022.tif 000598
ステップ１：２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オンの調製
【１０４４】
【化５３５】
2019533022.tif 000599
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（７９ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１７７ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２０４μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン（１１８ｍｇ、２４３．５μｍｏｌ、６３％）を得、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．４４（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，３Ｈ），３．４５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．３  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１。
【１０４５】
実施例１４２：２−（２−（４−（３−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１−オン
【１０４６】
【化５３６】
2019533022.tif 000600
ステップ１：２−（２−（４−（３−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１−オン。
実施例１４２は、実施例１４７の調製のために報告された合成手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１９．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。
【１０４７】
実施例１４３：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【１０４８】
【化５３７】
2019533022.tif 000601
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメートの調製。
【１０４９】
【化５３８】
2019533022.tif 000602
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５３７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１．１６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（７９３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０：１〜１：１）によってさらに精製した。表題化合物（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメート）を、淡黄色油（１．７０ｇ、粗物）として単離した（多少の酢酸エチル及びジメチルホルムアミドを含有し、さらに精製することなく使用した）。
【１０５０】
ステップ２：２−アミノ−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン。
【１０５１】
【化５３９】
2019533022.tif 000603
酢酸エチル（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（８００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル（１５．００ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加した。次いで、混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、２−アミノ−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン塩酸塩（６６０ｍｇ、粗物）を得、白色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【１０５２】
ステップ３：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製。
【１０５３】
【化５４０】
2019533022.tif 000604
ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の２−アミノ−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン（２００ｍｇ、５２２μｍｏｌ）及びピペリジン−１−カルボニルクロリド（７７ｍｇ、５２２μｍｏｌ、６５μＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１７μＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、５ｍＬの水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜７０％、１１．５分によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１１３ｍｇ、２４８μｍｏｌ、４８％）を得、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，６Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１。
【１０５４】
実施例１４４：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド。
【１０５５】
【化５４１】
2019533022.tif 000605
ステップ１：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミドの調製。
【１０５６】
【化５４２】
2019533022.tif 000606
ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の２−アミノ−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン塩酸塩（２００ｍｇ、５２２μｍｏｌ）及び２−メトキシ安息香酸（７９ｍｇ、５２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（６６１．８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６８１．５１μＬ、５０％の純度）、及びトリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１７μＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解し、クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４２％〜７２％、１１．５分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド（８３ｍｇ、１６９．３μｍｏｌ、３２％）を得、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，７Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｄ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１。
【１０５７】
実施例１４５：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピリジン−２−カルボキサミド。
【１０５８】
【化５４３】
2019533022.tif 000607
ステップ１：Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製。
【１０５９】
【化５４４】
2019533022.tif 000608
ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の２−アミノ−１−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン（２００ｍｇ、５２２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びピリジン−２−カルボン酸（６４ｍｇ、５２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（６６１．８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６８１．５１μＬ、５０％の純度、２当量）、及びトリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１７μＬ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１１．５分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピリジン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、１８２．１８μｍｏｌ、３５％）を得、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，６Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｔ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
【１０６０】
実施例１４６：２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン。
【１０６１】
【化５４５】
2019533022.tif 000609
ステップ１：２−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン。
実施例１４６は、実施例１４７の調製のために報告された合成手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４１（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３。
【１０６２】
実施例１４７：２−［２−［４−［３−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン。
【１０６３】
【化５４６】
2019533022.tif 000610
ステップ１：メチル１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボキシレート。
【１０６４】
【化５４７】
2019533022.tif 000611
２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）酢酸（３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．４７ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１２．９８ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ、１２．１３ｍＬ、５０％の純度）、及びジクロロメタン（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３１．７６ｇ、３１３．８０ｍｍｏｌ、４３．５１ｍＬ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によってさらに精製した。表題化合物メチル１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボキシレートを、黄色固体（４．３０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、８７％）として単離した。
【１０６５】
ステップ２：１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製。
【１０６６】
【化５４８】
2019533022.tif 000612
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、メチル１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボキシレート（４．３０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１Ｍ、１３．５９ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液の添加によって、ｐＨ３に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。有機層を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸（２．５０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、６０．８５％）を得、白色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【１０６７】
ステップ３：２−［２−［４−［３−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オン。
【１０６８】
【化５４９】
2019533022.tif 000613
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−［２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、５−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（１２５ｍｇ、５９５μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（２８２ｍｇ、７４４μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２５９μＬ）の混合物を、２０℃で５時間、１１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、残留物を得、クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜４５％、１１．５分）によって精製した。表題化合物２−［２−［４−［３−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］イソインドリン−１−オンを、白色固体（７６ｍｇ、１６０μｍｏｌ、３２％）として白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３。
【１０６９】
実施例１４８：（Ｒ）−５−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン。
【１０７０】
【化５５０】
2019533022.tif 000614
ステップ１：（Ｒ）−５−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製。
【１０７１】
【化５５１】
2019533022.tif 000615
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、４８２．６７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１１ｍｇ、５７９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、５７９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２００μＬ）、及び３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（１６４ｍｇ、４８２．６７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４５％〜７５％、１１．５分）によって精製して、（Ｒ）−５−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１３９ｍｇ、２８０μｍｏｌ、５８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，６．２，９．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，９．０  Ｈｚ，１．５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．３，１４．０  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，０．５Ｈ），２．３４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３。
【１０７２】
実施例１４９：（Ｓ）−５−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン。
【１０７３】
【化５５２】
2019533022.tif 000616
ステップ１：ベンジルフェニルカルバメートの調製。
【１０７４】
【化５５３】
2019533022.tif 000617
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のアニリン（５．０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．９６ｇ、５９．０６ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）を添加し、続いて、クロロギ酸ベンジル（１０．０７ｇ、５９．０６ｍｍｏｌ、８．３９ｍＬ）を添加した。反応混合物を、０℃で０．２５時間撹拌し、２５℃まで加温し、２５℃で０．７５時間撹拌し続けた。反応混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジルフェニルカルバメート（１２．９８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１００％）を得、白色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．２３（ｍ，９Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）。
【１０７５】
ステップ２（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製。
【１０７６】
【化５５４】
2019533022.tif 000618
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のベンジルフェニルカルバメート（３．０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（２．５Ｍ、７．９２ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、反応混合物にゆっくりと添加し、−７８℃で０．７５時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル酪酸塩（２．２８ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物にゆっくりと添加し、これを−７８℃で２時間撹拌し、次いで２５℃までゆっくりと加温した。室温で１２時間撹拌し続け、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を、混合物に添加し、層を分離した。水層を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。表題化合物（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、白色固体（１．７０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、６７％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．６  Ｈｚ，１Ｈ）。
【１０７７】
ステップ３（Ｓ）−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸の調製。
【１０７８】
【化５５５】
2019533022.tif 000619
水（３０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（３．８８ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）の氷冷溶液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び四塩化炭素（２０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。固体ＲｕＣｌ３．Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、これを０℃で０．５時間撹拌し、２５℃まで加温し、次いで、２５℃でさらに１２時間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過固体を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でよく洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、酢酸エチル（５０ｍＬ）中にさらに溶解した。有機溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（８５０ｍｇ）の粗物を得た。５００ｍｇのこの粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜５０％、１２分）によって精製して、１５０ｍｇの（Ｓ）−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．４  Ｈｚ，１Ｈ）。
【１０７９】
ステップ４：（Ｓ）−５−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製。
【１０８０】
【化５５６】
2019533022.tif 000620
ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ、４６３μｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、３８６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６０μＬ）、及び３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、塩酸塩（１２８ｍｇ、３８６μｍｏｌ、塩酸）の撹拌溶液に。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：４３％〜７３％、１１．５分）によって精製して、（Ｓ）−５−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８２ｍｇ、１６８．７μｍｏｌ、４４％）を得、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５７（ｍ，０．５Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，４．５Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，０．５Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３。
【１０８１】
実施例１５０：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド。
【１０８２】
【化５５７】
2019533022.tif 000621
ステップ１：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミドの調製。
【１０８３】
【化５５８】
2019533022.tif 000622
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン（１３０ｍｇ、３６６．８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５６ｍｇ、３６６．８１μｍｏｌ）、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（２５６ｍｇ、４０３μｍｏｌ、２３９μＬ、５０％の純度）、及びトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１５２μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜６０％、１０分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、３５μｍｏｌ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２。
【１０８４】
実施例１５１：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−メトキシピコリンアミド。
【１０８５】
【化５５９】
2019533022.tif 000623
実施例１５１は、実施例１５４に記載されるものと同様の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２。
【１０８６】
実施例１５２：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メトキシベンズアミド。
【１０８７】
【化５６０】
2019533022.tif 000624
実施例１５２は、実施例１５４に記載されるものと同様の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３。
【１０８８】
実施例１５３：Ｎ−（２−（４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピコリンアミド。
【１０８９】
【化５６１】
2019533022.tif 000625
実施例１５３は、実施例１５４に記載されるものと同様の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２。
【１０９０】
実施例１５４：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド。
【１０９１】
【化５６２】
2019533022.tif 000626
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメートの調製。
【１０９２】
【化５６３】
2019533022.tif 000627
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）の撹拌溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５２５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（２．８６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、５０％の純度）、及びトリエチルアミン（１．８２ｇ、１８．００ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ、６．００当量）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これをジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：４）によってさらに精製した。表題化合物（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメート）を、白色固体（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、７３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【１０９３】
ステップ２：２−アミノ−１−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノンの調製。
【１０９４】
【化５６４】
2019533022.tif 000628
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（９８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル（５０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、２−アミノ−１−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン、塩酸塩（９４０ｍｇ、粗物））を得、白色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【１０９５】
ステップ３：Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミドの調製。
【１０９６】
【化５６５】
2019533022.tif 000629
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−アミノ−１−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］エタノン（１３０ｍｇ、３６６．８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５６ｍｇ、３６６．８１μｍｏｌ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１６６ｍｇ、４４０μｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９２μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３０  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜６５％、１０分）によって精製して、Ｎ−［２−［４−［３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド（９２ｍｇ、１８７．６μｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．６９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．３。
【１０９７】
実施例１５５：Ｎ−（２−（４−（３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド。
【１０９８】
【化５６６】
2019533022.tif 000630
ステップ１：４−エトキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリルの調製。
【１０９９】
【化５６７】
2019533022.tif 000631
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（２０ｇ、１３４．０９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ヨードエタン（２５．１０ｇ、１６０．９１ｍｍｏｌ、１２．８７ｍＬ）、炭酸カリウム（３７．０７ｇ、２６８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−エトキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（２５．０ｇ、粗物）を得、黄色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１００】
ステップ２：４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジンの調製。
【１１０１】
【化５６８】
2019533022.tif 000632
エタノール（２００ｍＬ）中の４−エトキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（２５．０ｇ、１４１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．６１ｇ、２８２．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．５５ｇ、２８２．１７ｍｍｏｌ、３９．１１ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して、４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジンを得、白色固体（２４．０ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ、８１％）として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１０２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【１１０３】
【化５６９】
2019533022.tif 000633
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン（１０．０ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１０．９１ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１８．０４ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１８．４４ｇ、１４２．７１ｍｍｏｌ、２４．９２ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間、次いで、１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）によってさらに精製して、粗生成物を得た。表題化合物、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、黄色固体（１３．３０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、６９％）として単離した。
【１１０４】
ステップ４：３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製。
【１１０５】
【化５７０】
2019533022.tif 000634
酢酸エチル（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３０ｇ、３２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（３０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、濾過して、３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（１０．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、８９％）を得、白色固体として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【１１０６】
ステップ５：Ｎ−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミドの調製。
【１１０７】
【化５７１】
2019533022.tif 000635
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ベンズアミド酢酸（１．１６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−（４−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（２．０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（４．８７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ、酢酸エチル中５０％）、及びトリエチルアミン（２．３８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を、混合物に添加し、これをジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ×２）、飽和炭酸ナトリウム（１５ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、石油エーテル（２ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に形成された沈殿物を、濾過によって回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−［２−［４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（１．６８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２。
【１１０８】
実施例１５６．本発明の化合物の特性評価データ
以下の化合物を、上述の方法と同様の方法によって合成した。
【１１０９】
【化５７２】
2019533022.tif 000636
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．３０（ｍ，７Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．１。
【１１１０】
【化５７３】
2019533022.tif 000637
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，６Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．１。
【１１１１】
【化５７４】
2019533022.tif 000638
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．２。
【１１１２】
【化５７５】
2019533022.tif 000639
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２。
【１１１３】
【化５７６】
2019533022.tif 000640
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．２。
【１１１４】
【化５７７】
2019533022.tif 000641
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７４（ｔ，２Ｈ），１．４３−１．４６（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．１。
【１１１５】
【化５７８】
2019533022.tif 000642
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３２（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．１。
【１１１６】
【化５７９】
2019533022.tif 000643
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６４（ｔ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄｄｑ，Ｊ＝４．１，１０．６，１４．４  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１。
【１１１７】
【化５８０】
2019533022.tif 000644
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７（五重項，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２。
【１１１８】
【化５８１】
2019533022.tif 000645
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４２（ｍ，５Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．３。
【１１１９】
【化５８２】
2019533022.tif 000646
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．３。
【１１２０】
【化５８３】
2019533022.tif 000647
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，６Ｈ），３．３４−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３（五重項，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２。
【１１２１】
【化５８４】
2019533022.tif 000648
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，３Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６３（五重項，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．０。
【１１２２】
【化５８５】
2019533022.tif 000649
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２。
【１１２３】
【化５８６】
2019533022.tif 000650
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．７４（五重項，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．３。
【１１２４】
【化５８７】
2019533022.tif 000651
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００−４．９１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．２。
【１１２５】
【化５８８】
2019533022.tif 000652
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１．５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，０．５Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，２．５Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，１．５Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．８。
【１１２６】
【化５８９】
2019533022.tif 000653
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，４．５Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，０．５Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３。
【１１２７】
【化５９０】
2019533022.tif 000654
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．５，６．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．２。
【１１２８】
【化５９１】
2019533022.tif 000655
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１。
【１１２９】
【化５９２】
2019533022.tif 000656
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１。
【１１３０】
【化５９３】
2019533022.tif 000657
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．２７（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１。
【１１３１】
【化５９４】
2019533022.tif 000658
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１８．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３。
【１１３２】
【化５９５】
2019533022.tif 000659
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，６．６，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，３Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６３（五重項，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．３。
【１１３３】
【化５９６】
2019533022.tif 000660
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５９−７．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５４（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．３。
【１１３４】
【化５９７】
2019533022.tif 000661
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ），７．６２−７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．９２−４．８２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｑ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【１１３５】
【化５９８】
2019533022.tif 000662
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６３（ｔ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，９．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．２。
【１１３６】
【化５９９】
2019533022.tif 000663
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２。
【１１３７】
【化６００】
2019533022.tif 000664
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（五重項，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．７，１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．３。
【１１３８】
【化６０１】
2019533022.tif 000665
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，７Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１１−１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．３。
【１１３９】
【化６０２】
2019533022.tif 000666
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，３Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３。
【１１４０】
【化６０３】
2019533022.tif 000667
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．３。
【１１４１】
【化６０４】
2019533022.tif 000668
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，３Ｈ），４．０５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６０（五重項，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．３。
【１１４２】
【化６０５】
2019533022.tif 000669
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．２。
【１１４３】
【化６０６】
2019533022.tif 000670
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），０．７４−０．４３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．０。
【１１４４】
【化６０７】
2019533022.tif 000671
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，３Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．６３−０．４３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．３。
【１１４５】
【化６０８】
2019533022.tif 000672
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，８Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．２。
【１１４６】
【化６０９】
2019533022.tif 000673
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５７（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，８Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１．２。
【１１４７】
【化６１０】
2019533022.tif 000674
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．２。
【１１４８】
【化６１１】
2019533022.tif 000675
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４４−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（五重項，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１７．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．３。
【１１４９】
【化６１２】
2019533022.tif 000676
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，８Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１．２。
【１１５０】
【化６１３】
2019533022.tif 000677
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．２。
【１１５１】
【化６１４】
2019533022.tif 000678
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８１−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．６，１４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．３。
【１１５２】
【化６１５】
2019533022.tif 000679
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．３。
【１１５３】
【化６１６】
2019533022.tif 000680
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．１。
【１１５４】
【化６１７】
2019533022.tif 000681
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５７（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．３。
【１１５５】
【化６１８】
2019533022.tif 000682
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．３。
【１１５６】
【化６１９】
2019533022.tif 000683
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５７（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．３。
【１１５７】
【化６２０】
2019533022.tif 000684
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．０。
【１１５８】
【化６２１】
2019533022.tif 000685
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．０。
【１１５９】
【化６２２】
2019533022.tif 000686
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，３Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９（五重項，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．３。
【１１６０】
【化６２３】
2019533022.tif 000687
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．３。
【１１６１】
【化６２４】
2019533022.tif 000688
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２２−１．９７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．０。
【１１６２】
【化６２５】
2019533022.tif 000689
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．９７−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．３８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．２。
【１１６３】
【化６２６】
2019533022.tif 000690
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．７１−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３。
【１１６４】
【化６２７】
2019533022.tif 000691
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．７１−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３。
【１１６５】
【化６２８】
2019533022.tif 000692
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０１（ｔ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｑ，Ｊ＝１．０，８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３。
【１１６６】
【化６２９】
2019533022.tif 000693
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．０  Ｈｚ，３Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝１．５，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，９．６，１８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５７（五重項，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１。
【１１６７】
【化６３０】
2019533022.tif 000694
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９３−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１９（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，８Ｈ），３．２０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．２。
【１１６８】
【化６３１】
2019533022.tif 000695
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｔ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．２。
【１１６９】
【化６３２】
2019533022.tif 000696
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｄｄ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｔ，１Ｈ），４．５９−４．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．１３（ｔ，２Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．３。
【１１７０】
【化６３３】
2019533022.tif 000697
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．０。
【１１７１】
【化６３４】
2019533022.tif 000698
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．０。
【１１７２】
【化６３５】
2019533022.tif 000699
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．０。
【１１７３】
【化６３６】
2019533022.tif 000700
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，４Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２。
【１１７４】
【化６３７】
2019533022.tif 000701
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，６Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．３。
【１１７５】
【化６３８】
2019533022.tif 000702
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２。
【１１７６】
【化６３９】
2019533022.tif 000703
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，４Ｈ），４．６０−４．３９（ｍ，５Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．２。
【１１７７】
【化６４０】
2019533022.tif 000704
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，４Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２。
【１１７８】
【化６４１】
2019533022.tif 000705
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２。
【１１７９】
【化６４２】
2019533022.tif 000706
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２。
【１１８０】
【化６４３】
2019533022.tif 000707
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【１１８１】
【化６４４】
2019533022.tif 000708
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【１１８２】
【化６４５】
2019533022.tif 000709
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８２（五重項，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．２。
【１１８３】
【化６４６】
2019533022.tif 000710
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，６Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．３。
【１１８４】
【化６４７】
2019533022.tif 000711
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，４Ｈ），４．５２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５３（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２。
【１１８５】
【化６４８】
2019533022.tif 000712
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。
【１１８６】
【化６４９】
2019533022.tif 000713
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔｄ，Ｊ＝２．０，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．９，７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，６Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．９，１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。
【１１８７】
【化６５０】
2019533022.tif 000714
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３４−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．３。
【１１８８】
【化６５１】
2019533022.tif 000715
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．３。
【１１８９】
【化６５２】
2019533022.tif 000716
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，３Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３９−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．３。
【１１９０】
【化６５３】
2019533022.tif 000717
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３５−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．３。
【１１９１】
【化６５４】
2019533022.tif 000718
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８０−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔｄ，Ｊ＝３．７，１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，６Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。
【１１９２】
【化６５５】
2019533022.tif 000719
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．００−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３８−１．８６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．３。
【１１９３】
【化６５６】
2019533022.tif 000720
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．４２−０．８７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．３。
【１１９４】
【化６５７】
2019533022.tif 000721
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．０３−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．０８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．２。
【１１９５】
【化６５８】
2019533022.tif 000722
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５６（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．１。
【１１９６】
【化６５９】
2019533022.tif 000723
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５６（五重項，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。
【１１９７】
【化６６０】
2019533022.tif 000724
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．４４−４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．９４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３。
【１１９８】
【化６６１】
2019533022.tif 000725
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８８−７．８０（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１６．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｑ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．２。
【１１９９】
【化６６２】
2019533022.tif 000726
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，８Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．２。
【１２００】
【化６６３】
2019533022.tif 000727
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６（五重項，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．１。
【１２０１】
【化６６４】
2019533022.tif 000728
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．１。
【１２０２】
【化６６５】
2019533022.tif 000729
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２。
【１２０３】
【化６６６】
2019533022.tif 000730
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯鎼볯钼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯芽뷯ₒ蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ₙꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯醼볯邼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯醼볯鎼†볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯ₒ钽볯ꪼ볯醼볯躼볯ₗꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯閽뷯躽볯ꪼ볯鎼볯馼볯醼볯躼볯ₑꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯뮼볯讼볯붼볯骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㌳㈰⸲楴≦㈾㄰㔹㌳㈰⸲楴쉦゠〰㌷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₔꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼†볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₘꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼†볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯钼볯隼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₑꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼†볯骽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ₐꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钺蟩薠볯ꪼ볯颼볯閼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯钽볯ꪼ볯钼볯邼볯醼볯躼볯ₐꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ볯讼볯閼볯醼볯銼胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵〳㈲琮晩㸢〲㤱㌵〳㈲琮晩ꃂ〰㜰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉馼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ蒽볯ꪼ볯颼볯醼†볯骽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₑꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₑꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼†볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뫤趇ꃩ貼볯鶼볯躼볯ₔꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯醼†볯骽볯钼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯閼볯銼胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵〳㈲琮晩㸢〲㤱㌵〳㈲琮晩ꃂ〰㜰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉鞼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯钼볯隼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₓꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯鎼볯閼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ볯讼볯閼볯閼볯醼胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵〳㈲琮晩㸢〲㤱㌵〳㈲琮晩ꃂ〰㜰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₒꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼†볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯钼볯隼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯馼볯鞼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯躼볯ₗꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钺蟩薠볯ꪼ볯颼볯閼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯銼볯醼†볯骽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯뮼볯讼볯붼볯骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㌳㈰⸲楴≦㈾㄰㔹㌳㈰⸲楴쉦゠〰㌷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯钼볯钼†볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯钼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₖꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯芽뷯ₒ蒽볯ꪼ볯颼볯钼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵〳㈲琮晩㸢〲㤱㌵〳㈲琮晩ꃂ〰㜰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉颼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯躼볯ₒꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯醼볯邼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯鎼볯隼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₘꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯鞼볯銼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ볯讼볯閼볯銼볯鎼胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵〳㈲琮晩㸢〲㤱㌵〳㈲琮晩ꃂ〰㜰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯鎼볯邼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₘꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯鎼볯隼†볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯醼볯颼†볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯隼볯銼胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵〳㈲琮晩㸢〲㤱㌵〳㈲琮晩ꃂ〰㜰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ₘꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯醼볯颼†볯骽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯馼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ볯讼볯鎼볯銼볯銼胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵〳㈲琮晩㸢〲㤱㌵〳㈲琮晩ꃂ〰㜰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯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