(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）に従うテトラヒドロイソキノリン誘導体に関し、2019513792.tif 000068式中、Ｇは、式（Ｇ１）、（Ｇ２）、（Ｇ３）、（Ｇ４）、（Ｇ５）及び（Ｇ６）によって表される基から選択される縮合複素環系を表し、2019513792.tif 000069これは、Ｄ１のポジティブアロステリックモジュレーターであり、従ってＤ１受容体が役割を担う疾患の治療のための医薬として有益である。【選択図】化１
2019513792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩：
【化１】
2019513792.tif 000062
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン若しくはシアノを独立して表し；又はＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂを表し；又はＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基の各々は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、該基は１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；又はＲａ及びＲｂは、一緒に結合して、それらが結合しているＳ原子と共に、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを形成し、該基は１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｇは、式（Ｇ１）、（Ｇ２）、（Ｇ３）、（Ｇ４）、（Ｇ５）及び（Ｇ６）によって表される基から選択される縮合複素環系を表し；
【化２】
2019513792.tif 000063
式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残基へのＧの結合点を表し；
Ｖ１は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗ１及びＷ２は、ＣＲ９Ｒ１０を独立して表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１１を表し；
Ｒ５は、ハロゲン若しくはシアノを表し；又はＲ５は、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン若しくはシアノを独立して表し；又はＲ６及びＲ７は、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロゲン若しくはシアノを表し；又はＲ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ１−６アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０は、水素若しくはハロゲンを独立して表し；又はＲ９及びＲ１０は、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、該基は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；そして
Ｒ１１は、水素を表し；又はＲ１１は、Ｃ１−６アルキルを表し、該基は１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。）。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化３】
2019513792.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＧは、請求項１で定義した通りである。）
によって表される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、は、水素、ハロゲン若しくはシアノを独立して表し；又はＲ１、Ｒ２及びＲ３は、非置換のＣ１−６アルキル若しくは非置換のＣ１−６アルコキシを独立して表し；
Ｒ４は、（ヒドロキシ）エチル、（フルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（ジフルオロ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（フルオロ）エチル、（ヒドロキシ）（フルオロメチル）（フルオロ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）エチル、（ヒドロキシ）（メチル）プロピル、（ヒドロキシ）（メチル）ブチル、（ヒドロキシ）シクロブチル、（ヒドロキシ）アゼチジニル、（ヒドロキシ）ピペリジニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、［（ジメチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アミノ−、又は［オキシド−λ４−オキサチアニリデン］アミノ−、［オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェニリデン］アミノを表す、
請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
（Ｇ）が、請求項１に記載される式（Ｇ１）、（Ｇ５）又は（Ｇ６）によって表される縮合複素環を表し、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ１１を表し、
Ｖ１が、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１１が、水素又は非置換のＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５及びＲ６が、ハロゲンを独立して表し、
Ｒ７が、水素を表し、そして
Ｒ８が、水素、シアノ又は非置換のＣ３−８シクロアルキルを表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、（ヒドロキシ）エチル、（フルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（ジフルオロ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（フルオロ）エチル、（ヒドロキシ）（フルオロメチル）（フルオロ）エチル又は（メチル）（ヒドロキシ）エチルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＣ−ａ）：
【化４】
2019513792.tif 000065
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、請求項３で定義した通りであり；
Ｘ、Ｖ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が、請求項４で定義した通りであり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。）
によって表される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
式（ＩＤ−ａ）：
【化５】
2019513792.tif 000066
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、請求項３で定義した通りであり；
Ｘ、Ｖ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が、請求項４で定義した通りであり；そして
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。）
によって表される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｘが−ＮＲ１１を表し、Ｒ１１が水素又はメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＮＲ１１を表し、Ｒ１１が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＥ−ａ）：
【化６】
2019513792.tif 000067
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、請求項３で定義した通りであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、請求項４で定義した通りであり；そして
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。）
によって表される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、水素を独立して表す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５及びＲ６が、クロロを独立して表す、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６及びＲ７が、水素を表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−６−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；及び
３，５−ジクロロ−４−［２−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は、薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
統合失調症の認知及び陰性症状、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーの治療及び／又は予防に使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
薬学的に許容可能な担体と結合している、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項２０】
統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーの治療及び／又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン誘導体及び治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、薬理学的に活性な縮合複素環テトラヒドロイソキノリン誘導体及びその類似体に関する。より具体的には、本発明は、置換された３，４−ジヒドロイソキノール−２（１Ｈ）−イル誘導体及びその類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に従う化合物は、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーターであり、従って、Ｄ１受容体が役割を担う疾患の治療のための医薬として有益である。
【０００３】
モノアミンドーパミンは、ＧＰＣＲの２つのファミリーを介して作用し、運動機能、報酬機構、認知過程及び他の生理的機能を調節する。具体的には、ドーパミンは、Ｄ１様受容体（これには、ドーパミンＤ１及びＤ５が含まれ、主にＧｓＧタンパク質に結合し、これによって、ｃＡＭＰ産生が刺激される。）、及びＤ２様受容体（これには、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４が含まれ、Ｇｉ／ｑＧタンパク質に結合して、ｃＡＭＰ産生が弱められる。）を介してニューロンに作用する。これらの受容体は、異なる脳領域で広く現れる。特に、Ｄ１受容体は、多くの生理学的機能及び行動過程に関与している。Ｄ１受容体は、例えばシナプス可塑性、認知機能及び目標指向運動機能に関与するが、報酬過程にも関与している。Ｄ１受容体は、幾つかの生理学的／神経学的過程におけるそれらの役割のために、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒睡眠障害、アパシーを含む種々の障害に関連している。
【０００４】
Ｄ１受容体を標的とする経口投与可能な小さい分子を開発することは困難であることが判明した。現在までに開発されたＤ１アゴニストは、一般的に、カテコール部分を特徴とするので、その臨床的使用は侵襲的治療に限られていた。更に、十分な選択性を達成することは、ドーパミン受容体のサブタイプ（例えばドーパミンＤ１及びＤ５）間で、リガンド結合部位が高度の相同性を有するために困難であった。更に、Ｄ１アゴニストは、非限定的にジスキネジア及び低血圧を含む潜在的に限定された副作用と関連している。
【０００５】
従って、Ｄ１受容体を調節することができる新しい薬剤を設計する必要がある。
【０００６】
受容体機構を理解するためのツール及び潜在的な治療薬の両方として、ＧＰＣＲのアロステリックモジュレーターの特定には、多くの関心が集まっている。ＧＰＣＲは、細胞表面受容体の最大のファミリーであり、多数の市販薬が、これらの受容体によって仲介されるシグナル伝達経路を直接的に活性化又は遮断する。しかしながら、幾つかのＧＰＣＲ（例えばペプチド受容体）では、サブタイプ（例えばドーパミンＤ１及びＤ５又はＤ２及びＤ３）間でリガンド結合部位が高度の相同性を有するために、小さい分子を開発すること又は十分な選択性を達成することは、困難であることが判明した。従って、多くの薬の研究は、オルソステリックな天然のアゴニストとは異なる部位を標的とする小さい分子の特定に移行した。これらの部位に結合するリガンドによって、ＧＰＣＲの構造的変化が誘発され、それによって、受容体機能はアロステリック的に調節される。アロステリックリガンドは、親和性及び／又は効力に影響を及ぼすことによって、内因性リガンドの効果を強める能力（ポジティブアロステリックモジュレーター、ＰＡＭ）又は弱める能力（ネガティブアロステリックモジュレーター、ＮＡＭ）を含む、多様な範囲の活性を有する。サブタイプ選択性と同様に、アロステリックモジュレーターは、直接的な影響又は固有の効力がない等、創薬の観点からの他の潜在的利点を示すことができ、放出される場所及び放出される時点で本来の伝達物質の効果を強めるのみであり、アゴニストに定常的に暴露されることから生じる感受性の低下を誘発する傾向を低くし、更に、標的に関連する副作用を誘発する傾向を低くすることができる。
【０００７】
本発明に従う化合物は、アロステリック機構を介して、Ｄ１受容体に対するＤ１アゴニスト又は内因性リガンドの効果を強めるので、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｄ１  ＰＡＭ）である。
【０００８】
従って、Ｄ１  ＰＡＭである、本発明に従う化合物は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び障害の治療及び／又は予防に有益である。このような疾患には、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒、睡眠障害及びアパシーが含まれる。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ２０１３／０５１８６９Ａ１は、ＮＫ２アンタゴニストである、特定の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル誘導体を開示している。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ２００８／１０９３３６Ａ１は、ヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターである、特定のテトラヒドロイソキノリン化合物を開示している。
【００１１】
２０１４年１２月４日に公開された国際特許出願ＷＯ２０１４／１９３７８１Ａ１は、パーキンソン病又は統合失調症に関連する認知障害の治療に有用な特定の３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル誘導体を開示している。
【００１２】
同時係属中の国際特許出願ＷＯ２０１６／０５５４８２は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患の治療に有用であり得る１，３−ジヒドロイソインドリン−２（１Ｈ）−イル誘導体及びその類似体に関する。
【００１３】
同時係属中の国際特許出願ＷＯ２０１６／０５５４７９は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患の治療に有用であり得る置換された３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル誘導体及びその類似体に関する。
【００１４】
しかしながら、今日までに利用可能な従来技術のいずれも、本発明によって提供される縮合複素環テトラヒドロイソキノリン誘導体の正確な構造のクラスを開示も示唆もしていない。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を提供する：
【化１】
2019513792.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン又はシアノを独立して表し；又はＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂを表し；又はＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基の各々は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、該基は１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；又はＲａ及びＲｂは、一緒に結合して、それらが結合しているＳ原子と共に、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを形成し、該基は１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｇは、式（Ｇ１）、（Ｇ２）、（Ｇ３）、（Ｇ４）、（Ｇ５）及び（Ｇ６）によって表される基から選択される縮合複素環系を表し、
【化２】
2019513792.tif 000004
式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残基へのＧの結合点を表し；
Ｖ１は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗ１及びＷ２は、ＣＲ９Ｒ１０を独立して表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１１を表し；
Ｒ５は、ハロゲン又はシアノを表し；又はＲ５は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン又はシアノを独立して表し；又はＲ６及びＲ７は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロゲン又はシアノを表し；又はＲ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０は、水素又はハロゲンを独立して表し；又はＲ９及びＲ１０は、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、該基は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；そして
Ｒ１１は、水素を表し；又はＲ１１は、Ｃ１−６アルキルを表し、該基は１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００１６】
更に、本発明は、治療に使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００１７】
更に、別の態様では、本発明は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーの治療及び／又は予防に使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００１９】
特定の態様では、本発明は、パーキンソン病の治療及び／又は予防に使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００２０】
更なる態様では、本発明は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に有用な医薬を製造するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【００２１】
別の更なる態様では、本発明は、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーの治療及び／又は予防に有用な医薬を製造するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【００２２】
特定の態様では、本発明は、パーキンソン病の治療及び／又は予防に有用な医薬を製造するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【００２３】
更に、本発明は、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーターの投与が指示される障害の治療及び／又は予防の方法であって、このような治療が必要な患者に、有効量の、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーの治療及び／又は予防の方法であって、このような治療が必要な患者に、有効量の、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
特定の態様では、本発明は、パーキンソン病の治療及び／又は予防の方法であって、このような治療が必要な患者に、有効量の、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
上記の式（Ｉ）の化合物の基のいずれかが任意選択的に置換されていると記載されている場合、この基は、非置換でもよく、又は１個以上の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、このような基は、非置換であるか、又は１個又は２個の置換基によって置換されている。式（Ｉ）の化合物の各々特定の基に対する適切な置換基については、本明細書に後で更に記載する。
【００２７】
本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の塩を含む。医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。しかしながら、他の塩でも、本発明で使用する化合物又は薬学的に許容可能なその塩の調製に有用な場合がある。薬学的に許容可能な塩の選択及び調製の基礎となる標準的な原理は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、編集：Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年に記載されている。
【００２８】
本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水で形成されてもよい。
【００２９】
更に、本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性の各分子成分が結晶化合物内に一定の化学量論比で存在する状態を表すのに使用される。薬学的な共結晶を調製することにより、活性な医薬成分の結晶形態に改変することができ、それにより、その意図する生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変えることができる（参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ、編集：Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年）。
【００３０】
本発明に従う化合物は、異なる多形形態で存在し得る。上記の式には明示されていないが、このような形態を、本発明の範囲内に含むことが意図される。
【００３１】
更に、本発明に、その範囲内に、式（Ｉ）並びにその種々のサブスコープ及びサブグループの化合物のプロドラッグ形態が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される「Ｃ１−６アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖であり得、鎖中に１から６個の炭素原子を含み得る脂肪族炭化水素基を指す。本発明に使用する化合物上に存在し得る適切なアルキル基には、直鎖及び分枝鎖のＣ１−４アルキル基が含まれる。例示的なＣ１−６アルキル基には、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル及びブチル及びペンチル基が含まれる。適切なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルが含まれる。
【００３３】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒの基を指し、式中、Ｒは、任意選択的に置換された「Ｃ１−６アルキル」である。本発明に従う適切なアルコキシ基には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「（ハロ）Ｃ１−６アルキル」という用語は、１個以上のハロゲンによって置換された、本明細書中で上に定義した通りのＣ１−６アルキルを指す。本発明に従う（ハロ）Ｃ１−６アルキル基の例には、フルオロメチル及びジフルオロメチルが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素から誘導される３から８個の炭素原子の一価基を指す。例示的なＣ３−８シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環式環を指す。Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基の例には、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環（例えばフェニル）又は多縮合環（例えばナフチル）を有する６から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環又は多縮合環を有する５から１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基を表し、前記炭素原子の１個以上は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個以上のヘテロ原子によって置換されている。
【００３９】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、それにより、それらは、エナンチオマーとして存在し得る。本発明で使用する化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それにより、それらは、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、このようなエナンチオマー及びジアステレオマーの全て、並びにラセミ体を含む、任意の割合のそれらの混合物の使用にまで拡張されると理解されるべきである。別段の記載がない限り、式（Ｉ）及び以下に示す各式により、全ての個々の立体異性体及びそれらの全ての可能な混合物が表されることを意図する。
【００４１】
更に、式（Ｉ）の化合物の幾つかは、互変異性形態で存在し得る。上記の式に明示されていないが、このような形態を本発明の範囲内に含むことが意図される。互変異性体の例には、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）<->エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）<->ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体が含まれる。別段の記載がない限り、式（Ｉ）及び以下に示す各式により、全ての個々の互変異性体及びそれらの全ての可能な混合物が表されることを意図する。
【００４２】
式（Ｉ）又は以下に示す式に存在する各々の個々の原子は、実際には天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在していてもよく、最も豊富に存在する同位体（単数又は複数）が好ましいと理解されるべきである。従って、例として、式（Ｉ）又は以下に示す式に存在する各々の個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子として存在していてもよく、１Ｈ又は２Ｈとして存在するのが好ましい。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下に示す各式に存在する各々の個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子として存在していてもよく、１２Ｃとして存在するのが好ましい。
【００４３】
本発明に従う特定のサブクラスの化合物は、式（ＩＡ）によって表されるサブクラスの化合物であり、
【化３】
2019513792.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＧは、式（Ｉ）の化合物について本明細書中で上に定義した通りである。
【００４４】
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ１はクロロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ１はブロモを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ１はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ１は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ１は任意選択的に置換されたメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ１は任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ１は任意選択的に置換されたメトキシを表す。
【００４５】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ２はクロロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ２はブロモを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ２はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ２は任意選択的に置換されたメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ２は任意選択的に置換されたメトキシを表す。
【００４６】
第１の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ３はクロロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ３はブロモを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ３は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ３は任意選択的に置換されたメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３は任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ３は任意選択的に置換されたメトキシを表す。
【００４７】
適切には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン又はシアノを独立して表し；又はＲ１、Ｒ２及びＲ３は、非置換のＣ１−６アルキル又は非置換のＣ１−６アルコキシを独立して表す。
【００４８】
例示的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素を独立して表す。
【００４９】
第１の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂを表す。第２の実施形態では、Ｒ４は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたエチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたプロピルを表す。この実施形態の第４の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたブチルを表す。第３の実施形態では、Ｒ４は任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたメトキシを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたエトキシを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたプロポキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ４はＣ３−８シクロアルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたシクロブチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたシクロペンチルを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたシクロヘキシルを表す。第４の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたシクロプロピルを表す。第５の実施形態では、Ｒ４は任意選択的に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたアゼチジニルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたピロリジニルを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ４は任意選択的に置換されたピペリジニルを表す。
【００５０】
典型的には、Ｒ４は、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂを表し、又はＲ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メトキシ、エトキシ又はプロポキシを表し、これらの基のいずれの基も、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００５１】
例示的には、Ｒ４はエチルを表し、これは１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００５２】
Ｒ４上の任意選択的な置換基の典型的な例には、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（ハロ）Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。
【００５３】
Ｒ４上の特定の置換基の例には、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、フルオロ、メチル、フルオロメチル及びメトキシが含まれる。
【００５４】
Ｒ４上の例示的な置換基には、ヒドロキシ、フルオロ、メチル及びフルオロメチルが含まれる。
【００５５】
一実施形態では、Ｒａは任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａは任意選択的に置換されたメチルを表す。
【００５６】
例示的には、Ｒａはメチルを表す。
【００５７】
一実施形態では、Ｒｂは、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｂは、任意選択的に置換されたメチルを表す。
【００５８】
例示的には、Ｒｂはメチルを表す。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは一緒に結合して、それらが結合しているＳ原子と共に、任意選択的に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルを形成する。この実施形態の特定の態様では、Ｒａ及びＲｂは一緒に結合して、それらが結合しているＳ原子と共に、テトラヒドロチオフェニルを形成する。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒａ及びＲｂは一緒に結合して、それらが結合しているＳ原子と共に、オキサチアニルを形成する。
【００６０】
Ｒａ又はＲｂ上の典型的な置換基には、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６アルキルが含まれる。
【００６１】
Ｒ４の特例の例（ｖａｌｕｅｓ）には、（ヒドロキシ）エチル、（フルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（ジフルオロ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（フルオロ）エチル、（ヒドロキシ）（フルオロメチル）（フルオロ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）エチル、（ヒドロキシ）（メチル）プロピル、（ヒドロキシ）（メチル）ブチル、（ヒドロキシ）シクロブチル、（ヒドロキシ）アゼチジニル、（ヒドロキシ）ピペリジニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、［（ジメチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アミノ−、及び［オキシド−λ４−オキサチアニリデン］アミノ−、［オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェニリデン］アミノが含まれる。
【００６２】
Ｒ４の選択された例（ｖａｌｕｅｓ）には、（ヒドロキシ）エチル、（フルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（ジフルオロ）エチル、（メチル）（ヒドロキシ）（フルオロ）エチル、（ヒドロキシ）（フルオロメチル）（フルオロ）エチル及び（メチル）（ヒドロキシ）エチルが含まれる。
【００６３】
Ｒ４の特定の例（ｖａｌｕｅｓ）には、１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロ−エチル、１−メチル−１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロエチル、１−メチル−１−ヒドロキシ−２−フルオロエチル及び１−ヒドロキシ−１−フルオロメチル−２−フルオロエチルが含まれる。
【００６４】
Ｒ４の例示的な例（ｖａｌｕｅｓ）には、１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロ−エチル、１−メチル−１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシ−２−フルオロエチルが含まれる。
【００６５】
本発明に従う特定の実施態様では、Ｒ４は、１−メチル−１−ヒドロキシ−２−フルオロエチルを表す。
【００６６】
第１の実施形態では、Ｇは（Ｇ１）を表す。第２の実施形態では、Ｇは（Ｇ２）を表す。第３の実施形態では、Ｇは（Ｇ３）を表す。第４の実施形態では、Ｇは（Ｇ４）を表す。第５の実施形態では、Ｇは（Ｇ５）を表す。第６の実施形態では、Ｇは（Ｇ６）を表す。適切には、（Ｇ）は、式（Ｇ１）、（Ｇ５）又は（Ｇ６）によって表される縮合複素環を表す。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｇは（Ｇ１）又は（Ｇ５）を表す。
【００６８】
一実施形態では、Ｖ１はＮを表す。別の実施形態では、Ｖ１はＣＨを表す。
【００６９】
一実施形態では、ＸはＯを表す。一実施形態では、ＸはＮＲ１１を表す。
【００７０】
第１の実施形態では、Ｒ５はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５はクロロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５はブロモを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５はフルオロを表す。
【００７１】
第２の実施形態では、Ｒ５はシアノを表す。
【００７２】
第３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は任意選択的に置換されたメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は任意選択的に置換されたエチルを表す。
【００７３】
第４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は任意選択的に置換されたメトキシを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は任意選択的に置換されたエトキシを表す。
【００７４】
第１の実施形態では、Ｒ６は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ６はクロロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ６はブロモを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ６はフルオロを表す。
【００７５】
第３の実施形態では、Ｒ６はシアノを表す。
【００７６】
第４の実施形態では、Ｒ６は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ６は任意選択的に置換されたメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ６は、任意選択的に置換されたエチルを表す。
【００７７】
第５の実施形態では、Ｒ６は任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ６は任意選択的に置換されたメトキシを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ６は、任意選択的に置換されたエトキシを表す。
【００７８】
第１の実施形態では、Ｒ７は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ７はクロロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ７はブロモを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ７はフルオロを表す。
【００７９】
第３の実施形態では、Ｒ７はシアノを表す。
【００８０】
第４の実施形態では、Ｒ７は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ７は任意選択的に置換されたメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ７は任意選択的に置換されたエチルを表す。
【００８１】
第５の実施形態では、Ｒ７は任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ７は、任意選択的に置換されたメトキシを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ７は、任意選択的に置換されたエトキシを表す。
【００８２】
第１の実施形態では、Ｒ８は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ８はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ８はクロロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ８はブロモを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ８はフルオロを表す。
【００８３】
第３の実施形態では、Ｒ８は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ８は任意選択的に置換されたメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ８は任意選択的に置換されたエチルを表す。
【００８４】
第４の実施形態では、Ｒ８は任意選択的に置換されたＣ１−６アルコキシを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ８は任意選択的に置換されたメトキシを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ８は任意選択的に置換されたエトキシを表す。
【００８５】
第５の実施形態では、Ｒ８は任意選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ８は任意選択的に置換されたシクロプロピルを表す。
【００８６】
第６の実施形態では、Ｒ８はシアノを表す。
【００８７】
第１の実施形態では、Ｒ９は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ９はハロゲンを表す。この実施形態の１つの態様では、Ｒ９はフルオロを表す。
【００８８】
第３の実施形態では、Ｒ９は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ９は任意選択的に置換されたメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ９は任意選択的に置換されたエチルを表す。
【００８９】
第１の実施形態では、Ｒ１０は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１０はハロゲンを表す。この実施形態の１つの態様では、Ｒ１０はフルオロを表す。
【００９０】
第３の実施形態では、Ｒ１０は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ１０は任意選択的に置換されたメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ１０は任意選択的に置換されたエチルを表す。
【００９１】
第１の実施形態では、Ｒ１１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１１は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の１つの態様では、Ｒ１１は任意選択的に置換されたメチルを表す。
【００９２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１上の任意選択的な置換基には、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。
【００９３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１上の任意選択的な置換基の特定の例（ｖａｌｕｅｓ）には、クロロ、フルオロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシが含まれる。
【００９４】
典型的には、Ｒ５はハロゲン又はシアノを表し；或いはＲ５は非置換のＣ１−６アルキル又は非置換のＣ１−６アルコキシを表す。
【００９５】
本発明に従うＲ５基の適切な例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシが含まれる。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ５はハロゲンを表す。
【００９７】
例示的には、Ｒ５はクロロを表す。
【００９８】
典型的には、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン又はシアノを独立して表し、或いはＲ６及びＲ７は、非置換のＣ１−６アルキル又は非置換のＣ１−６アルコキシを独立して表す。
【００９９】
Ｒ６及びＲ７基の適切な例には、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシが含まれる。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｒ６はハロゲンを表す。
【０１０１】
例示的には、Ｒ６はクロロを表す。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｒ７は水素を表す。
【０１０３】
典型的には、Ｒ８は水素、ハロゲン又はシアノを表し；或いはＲ８は非置換のＣ１−６アルキル、非置換のＣ３−８シクロアルキル又は非置換のＣ１−６アルコキシを表す。
【０１０４】
適切には、Ｒ８は水素、シアノ又は非置換のＣ３−８シクロアルキルを表す。
【０１０５】
Ｒ８基の適切な例には、水素、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチルメトキシ及びシクロプロピルが含まれる。
【０１０６】
例示的には、Ｒ８は水素、シアノ又はシクロプロピルを表す。
【０１０７】
特に、Ｒ８は水素を表す。
【０１０８】
典型的には、Ｒ９及びＲ１０は、水素又はハロゲンを独立して表し；或いはＲ９及びＲ１０は、非置換のＣ１−６アルキルを独立して表す。
【０１０９】
Ｒ９及びＲ１０基の適切な例には、水素及びフルオロが含まれる。
【０１１０】
典型的には、Ｒ１１は、水素又は非置換のＣ１−６アルキルを表す。
【０１１１】
Ｒ１１の適切な例には、水素及びメチルが含まれる。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｗ１はＣＦ２を表す。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｗ２はＣＨ２を表す。
【０１１４】
適切には、（Ｇ）は、式（Ｇ１）、（Ｇ５）又は（Ｇ６）によって表される縮合複素環を表し、式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１１を表し、
Ｖ１は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１１は、水素又は非置換のＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５及びＲ６は、ハロゲンを独立して表し、
Ｒ７は、水素を表し、そして
Ｒ８は、水素、シアノ又は非置換のＣ３−８シクロアルキルを表す。
【０１１５】
例示的には、（Ｇ）は、式（Ｇ１ａ）、（Ｇ１ｂ）、（Ｇ１ｃ）、（Ｇ１ｄ）、（Ｇ１ｅ）、（Ｇ５ｂ）又は（Ｇ６ａ）によって表される縮合複素環を表し、
【化４】
2019513792.tif 000006
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残基へのＧの結合点を表し、そして
Ｒ８は、水素、シアノ又はシクロプロピルを表す。
【０１１６】
特定の実施形態では、（Ｇ）は、Ｒ８が水素を表す場合の式（Ｇ６ａ）によって表される縮合複素環を表す。
【０１１７】
本発明に従う別の特定のサブクラスの化合物は、式（ＩＢ）によって表されるサブクラスの化合物又は薬学的に許容可能なその塩であり、
【化５】
2019513792.tif 000007
式中、
Ｒ１２及びＲ１３は、水素又は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し、そして
Ｇは、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ１２は水素を表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１２は重水素を表す。別の実施形態では、Ｒ１２は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ１２は、任意選択的に置換されたメチルを表す。
【０１１９】
一実施形態では、Ｒ１３は水素を表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１３は重水素を表す。別の実施形態では、Ｒ１３は任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒ１３は任意選択的に置換されたメチルを表す。
【０１２０】
Ｒ１２及びＲ１３上の任意選択的な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−６アルコキシから選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。
【０１２１】
Ｒ１２及びＲ１３上の置換基の選択された例（ｖａｌｕｅｓ）には、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、フルオロ、メチル及びメトキシが含まれる。
【０１２２】
例示的には、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。
【０１２３】
本発明に従う特定の実施形態では、Ｒ１２は水素を表し、Ｒ１３はジフルオロメチルを表す。
【０１２４】
本発明に従う別の特定の実施形態では、Ｒ１２はメチルを表し、Ｒ１３はフルオロメチルを表す。
【０１２５】
本発明に従う更なる特定の実施形態では、Ｒ１２はメチルを表し、Ｒ１３はジフルオロメチルを表す。
【０１２６】
本発明に従う別の更なる特定の実施形態では、Ｒ１２はフルオロメチルを表し、Ｒ１３はフルオロメチルを表す。
【０１２７】
本発明に従う更なる特定のサブクラスの化合物は、式（ＩＣ）によって表されるサブクラスの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であり、
【化６】
2019513792.tif 000008
式中、Ｘ、Ｖ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、上で定義した通りである。
【０１２８】
式（ＩＣ）の特定のサブグループの化合物は、式（ＩＣ−ａ）によって表され、
【化７】
2019513792.tif 000009
式中、Ｘ、Ｖ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、上で定義した通りである。
【０１２９】
特定の態様では、本発明は、式（ＩＣ−ａ）によって表される化合物に関連し、
式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１１を表し、
Ｖ１は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は、水素を独立して表し、
Ｒ５及びＲ６は、クロロを独立して表し、
Ｒ１１は、水素又はメチルを表し、そして
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。
【０１３０】
この態様の特定の実施形態では、ＸはＮＲ１１を表す。
【０１３１】
本発明に従う別の更なる特定のサブクラスの化合物は、式（ＩＤ）によって表されるサブクラスの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であり、
【化８】
2019513792.tif 000010
式中、Ｘ、Ｖ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、上で定義した通りである。
【０１３２】
式（ＩＤ）の特定のサブグループの化合物は、式（ＩＤ−ａ）によって表され、
【化９】
2019513792.tif 000011
式中、Ｘ、Ｖ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、上で定義した通りである。
【０１３３】
特定の態様では、本発明は、式（ＩＤ−ａ）によって表される化合物に関連し、
式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１１を表し、
Ｖ１は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は、水素を独立して表し、
Ｒ５及びＲ６は、クロロを独立して表し、
Ｒ１１は、水素又はメチルを表し、そして
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。
【０１３４】
この態様の特定の実施形態では、ＸはＮＲ１１を表す。この特定の実施形態の一態様では、Ｒ１１はメチルを表す。
【０１３５】
更に、本発明に従う別の更なるサブクラスの化合物は、式（ＩＥ）によって表されるサブクラスの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であり、
【化１０】
2019513792.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上で定義した通りである。
【０１３６】
式（ＩＥ）の特定のサブグループの化合物は、式（ＩＥ−ａ）によって表され、
【化１１】
2019513792.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、上で定義した通りである。
【０１３７】
特定の態様では、本発明は、式（ＩＥ−ａ））によって表される化合物に関連し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、水素を独立して表し、
Ｒ５及びＲ６は、クロロを独立して表し、
Ｒ８は、水素、シアノ又はシクロプロピルを表し、そして
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。
【０１３８】
本発明のこの態様に従う特定の実施形態では、Ｒ８は水素を表す。
【０１３９】
Ｒ１２及びＲ１３が異なる場合の式（ＩＢ）、（ＩＣ−ａ）、（ＩＤ−ａ）及び（ＩＥ−ａ）によって表される化合物は、炭素がヒドロキシを有し、Ｒ１２及びＲ１３基が（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対立体化学配置を有する、２つの異なる立体異性体の形態で存在し得ることは、当業者には、明らかであろう。
【０１４０】
従って、以下のセクションでは、また、実験のセクションから更に明らかとなるように、化合物の名称からは前記炭素についての特定の立体化学配置が特定されない場合でも、個々の（Ｒ）及び（Ｓ）の立体異性体の両方を包含することが意図される。
【０１４１】
本発明に従う特定の新規な化合物には、添付の実施例に調製法が記載されている化合物、並びに薬学的に許容可能なその塩及び溶媒和物、並びにその共結晶の各々が含まれる。
【０１４２】
従って、特定の態様では、本発明は、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関連する：即ち、
２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−６−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン；及び
３，５−ジクロロ−４−［２−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルである。
【０１４３】
本発明に従う化合物は、種々のヒトの病気の治療及び／又は予防に有益である。これらには、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーが含まれる。
【０１４４】
特に、本発明に従う化合物は、パーキンソン病及び関連する運動障害の治療及び／又は予防に有益である。
【０１４５】
上記の治療の適応症又は障害のいずれかにおける活性は、特定の適応症について、当業者に既知の方法及び／又は一般的な臨床試験の設計において、適切な臨床試験を行うことにより、無論、決定することができる。
【０１４６】
疾患を治療するために、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、有効な１日投与量で利用し、そして、医薬組成物の形態で投与することができる。
【０１４７】
従って、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。
【０１４８】
本発明に従う医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の１種以上を、当業者に知られている従来の薬学的な調合技術に従って薬学的な希釈剤又は担体と緊密に混合する。
【０１４９】
適切な希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば経口、直腸、非経口又は鼻腔内に応じて、多種多様な形態を採ることができる。
【０１５０】
本発明に従う化合物を含む医薬組成物は、例えば経口的に、非経口的に、即ち、静脈内、筋肉内又は皮下、くも膜下腔内に、吸入によって又は鼻腔内に投与することができる。
【０１５１】
経口投与に適した医薬組成物は、固体又は液体であることができ、例えば錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガム等の形態であることができる。
【０１５２】
この目的のために、活性成分は、不活性希釈剤又はデンプン又は乳糖等の非毒性の薬学的に許容可能な担体と混合され得る。任意選択的に、これらの医薬組成物は、更に、微晶質セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン等の結合剤、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤、スクロース若しくはサッカリン等の甘味料、或いは着色剤又はペパーミント若しくはサリチル酸メチル等の着香剤を含むことができる。
【０１５３】
本発明は、更に、活性物質を制御した方法で放出することができる組成物を企図する。非経口投与に使用することができる医薬組成物は、アンプル、ディスポーザブルシリンジ、ガラス又はプラスチックバイアル又は輸液容器に一般的に入れた水性若しくは油性の溶液又は懸濁液等の従来の形態である。
【０１５４】
活性成分に添加して、これらの溶液又は懸濁液は、任意選択的に、更に、注射用水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコール等の抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整剤を含むことができる。
【０１５５】
これらの医薬形態は、薬剤師によって日常的に使用される方法を用いて調製される。
【０１５６】
医薬組成物中の活性成分の量は、広範な濃度を採ることができ、患者の性別、年齢、体重及び医学的状態、並びに投与方法等の種々の要因に依存する。従って、経口投与のための組成物中での式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、最大で８０重量％にすることができる。
【０１５７】
本発明に従って、更に、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、単独で、又は他の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与することができることが判明した。
【０１５８】
非経口投与のための組成物では、存在する式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大で３３重量％にすることができる。好ましい非経口的な組成物の場合、式（Ｉ）の化合物の投与単位は、０．５ｍｇから３０００ｍｇの範囲である。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の１日投与量は、広範な投与単位を採ることができ、一般的には、０．５から３０００ｍｇの範囲である。しかしながら、具体的な投与量は、個々の要件に応じて、医師の裁量により、特定の場合に適合させることができることを理解すべきである。
【０１６０】
本発明に従う化合物をもたらすことができる種々の合成経路が存在することは、当業者には明らかであろう。以下のプロセスは、これらの合成経路の幾つかを例証することを目的としており、本発明に従う化合物の作製方法に関する限定として、決して解釈されるべきではない。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることを含む方法によって調製することができる。
【化１２】
2019513792.tif 000014
式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１６２】
該反応は、好都合には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、触媒量の４−メチルモルホリンを用いて行われる。
【０１６３】
或いは、反応は、ベンゾトリアゾリル誘導体（ＢＯＰ等）又はウロニウム誘導体（ＨＢＴＵ、ＣＯＭＵ（登録商標）等）又は当業者に知られている他の試薬等の古典的カップリング剤の存在下で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン等の溶媒中で行うことができる。
【０１６４】
（Ｇ）が（Ｇ１）を表し、ＸがＮＲ１１を表し、Ｒ６がクロロを表す場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が水素を表す場合の式（Ｉ）の化合物の塩素化によって調製することができる。この反応は、ゼオライトＹ中のＮ−クロロスクシンイミド又はトリクロロイソシアヌル酸等の塩素化剤によって、アセトニトリル又はＴＨＦ等の極性溶媒中で、室温から７０℃の温度範囲にて行うことができる。
【０１６５】
（Ｇ）が（Ｇ１）を表し、ＸがＮＲ１１を表し、Ｒ１１が水素を表す場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１がテトラヒドロピラニル基等の保護基を表す場合の式（Ｉ）の化合物の脱保護によって調製することができる。この反応は、当業者に知られている任意の方法に従って行うことができる。
【０１６６】
式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩａ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化１３】
2019513792.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で上に定義した通りであり、そして
Ｙは、ハロゲン、例えばブロモを表す。
【０１６７】
式（ＩＩＩ）の幾つかの中間体は、式（ＩＩＩａ）の中間体を、Ｙ１が水素、ハロゲン又はボロン酸誘導体を表す場合の式Ｒ４−Ｙ１の化合物と、遷移金属錯体、一般的にはパラジウム錯体、及び塩基の存在下で、当業者に知られている方法に従ってカップリングさせることを含むプロセスによって調製することができる。該反応は、好都合には、高温にて適切な溶媒中で行われる。
【０１６８】
特定の基に対するこれらの条件の幾つかを以下に説明する。
（ｉ）Ｒ４が−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂを表す場合、中間体（ＩＩＩａ）を、ＨＮ＝Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂと、例えばＰｄ（ＩＩ）アセタート及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチルを用いて形成した遷移金属錯体の存在下で、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で反応させる。反応は、好都合には、適切な塩基、例えば炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で、高温にて行われる。
（ｉｉ）Ｒ４がＣ１−６アルキルを表す場合、反応は、最初に、中間体（ＩＩＩａ）の存在下で、（市販の）ビニルボロン酸／ボロナートエステルを用いて、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で行われ、続いて、水素の圧力下で、遷移金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、適切な溶媒、例えばエタノール中で還元する。
（ｉｉｉ）Ｒ４がＣ３−７シクロアルキルを表す場合、中間体（ＩＩＩａ）を、最初に、ボロン酸エステル、例えばボロン酸ピナコールエステルと、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で反応させて、対応するボロナートを得る。引き続き、後者を、Ｙ１がハロゲン、例えばクロロ又はブロモを表す場合のＲ４−Ｙ１と、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。
【０１６９】
Ｒ４が窒素原子によって分子の残基に結合したＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す場合の式（ＩＩＩ）の中間体は、遷移金属錯体触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及び塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、適切な溶媒、例えばトルエン中で、式（ＩＩＩａ）の中間体と式（Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル）ＮＨ）の化合物とのクロスカップリング反応を含むプロセスによって調製することができる。反応は、好都合には、マイクロ波条件下で高温にて行われる。
【０１７０】
Ｒ４がヒドロキシ基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、即ち、Ｒ４が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３を表す場合の式（ＩＩＩ）の中間体は、上で定義した式（ＩＩＩａ）の中間体と、Ｒ１２及びＲ１３が、式（ＩＡ）の化合物について定義した通りである場合の式（ＩＶ）の中間体との反応を含むプロセスによって調製することができる。
【化１４】
2019513792.tif 000016
【０１７１】
該反応は、好都合には、ｎ−ＢｕＬｉの存在下で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、低温にて、当業者に知られている方法に従って、金属−ハロゲン交換によって行われる。
【０１７２】
或いは、Ｒ４がヒドロキシ基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、即ち、Ｒ４が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３を表す場合の式（ＩＩＩ）の中間体は、中間体（ＩＩＩｂ）の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化１５】
2019513792.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１３は、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１７３】
Ｒ１２が水素を表す場合、反応は、好都合には、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、低温にて行われる。
【０１７４】
Ｒ１２がメチルを表す場合、反応は、メチルマグネシウムハリド、例えばメチルマグネシウムクロリドを使用して、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、当業者に知られている方法に従って行うことができる。
【０１７５】
Ｒ４がヒドロキシ基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、即ち、Ｒ４が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３を表し、且つ、Ｒ１２が重水素を表す場合の式（ＩＩＩ）の中間体は、本明細書中で上に定義した通りの式（ＩＩＩｂ）の中間体を、適切な還元剤、例えば重水素化ホウ素ナトリウムを用いて、適切な溶媒、例えばエタノール中で、低温にて、当業者に知られている方法に従って反応させることを含むプロセスによって調製することができる。
【０１７６】
Ｒ４が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３を表し、且つ、Ｒ１２がメチルを表す場合の式（Ｉ）の化合物は、代替的に、式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩｂ）の中間体とを、式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体とのカップリングについて本明細書で上記したものと類似の条件下で、カップリングさせ、続いて、メチルマグネシウムハリド、例えばメチルマグネシウムクロリドと、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、当業者に知られている方法に従って反応させることを含むプロセスによって調製することができる。
【０１７７】
式（ＩＩＩｂ）の中間体は、式（ＩＩＩａ）によって表される中間体と、式（ＩＶａ）の中間体との反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化１６】
2019513792.tif 000018
式中、
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノを表し；そして
Ｒ１３は、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１７８】
反応は、好都合には、ｎ−ＢｕＬｉの存在下で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、低温にて、当業者に知られている方法に従って、金属−ハロゲン交換によって行われる。
【０１７９】
上の反応では、式（ＩＩＩａ）の中間体のアミノ基は、一般的に、最初に、適切な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いて、当業者に知られている方法に従って保護され、その後、式（ＩＩＩａ）の中間体のＹの置換又は式（ＩＩＩｂ）の中間体のカルボニル部分の還元が行われる。
【０１８０】
式（ＩＩＩａ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化１７】
2019513792.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１８１】
反応は、好都合には、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばエタノール中で、低温にて、当業者に知られている方法に従って行われる。
【０１８２】
式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化１８】
2019513792.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１８３】
反応は、好都合には、塩化オキサリルの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、遷移金属塩、例えば塩化鉄の存在下で、低温にて行われる。
【０１８４】
式（ＶＩ）の中間体は、市販の中間体（ＶＩＩ）の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化１９】
2019513792.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１８５】
式（ＩＩ）の中間体は、式Ｇ−ＣＨ２−Ｒ１５の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、これを、以下で式（ＩＩａ）の中間体と称し、
式中、
Ｒ１５は、シアノ又は−ＣＯＯＲＣを表し、
ＲＣは、Ｃ１−６アルキルを表し、そして
Ｇは、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１８６】
Ｒ１５が−ＣＯＯＲＣを表す場合、反応は、好都合には、適切な塩基、例えば水酸化リチウムの存在下で、適切な溶媒、例えば水中で、当業者に知られている方法に従って行われる。
【０１８７】
Ｒ１５がシアノを表す場合、反応は、好都合には、強酸、例えば硫酸、又は強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば水又はメタノール等の極性溶媒中で、高温にて行われる。
【０１８８】
式（ＩＩａ）の中間体は、式（ＩＩｂ）の中間体の脱カルボキシル化を含む方法によって調製することができ、
【化２０】
2019513792.tif 000022
式中、
Ｇ、ＲＣ及びＲ１５は、本明細書中で上に定義した通りである。
【０１８９】
Ｒ１５が−ＣＯＯＲＣを表し、ＲＣが本明細書中で上に定義した通りである場合、脱炭酸は、好都合には、塩化リチウムの存在下で、適切な溶媒、例えば水とジメチルスルホキシドとの混合物中で、高温にて行われる。
【０１９０】
Ｒ１５がシアノを表す場合、脱カルボキシル化は、好都合には、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、高温にて行われる。
【０１９１】
或いは、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の中間体は、
Ｙ１がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｇが本明細書中で上に定義した通りである場合の式Ｇ−Ｙ１の中間体と、
Ｒｄが水素若しくはＭ−Ｙ、又はＣＯＯＲＣをそれぞれ表し、Ｍが金属、例えば亜鉛であり、そしてＲＣ、Ｒ１５及びＹが本明細書中で上に定義した通りである場合の式ＣＨＲｄＲ１５の化合物との反応を含むプロセスによって調製することができる。
【０１９２】
Ｒｄが水素を表す場合、反応は、好都合には、適切な塩基、例えば水酸化リチウムの存在下で、適切な溶媒、例えば水中で、当業者に知られている方法に従って行われる。
【０１９３】
Ｒｄが−ＣＯＯＲＣを表す場合、反応は、好都合には、無機塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、高温にて行われる。
【０１９４】
ＲｄがＭ−Ｙを表す場合、反応は、好都合には、遷移金属触媒錯体、例えばトリ［（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン］Ｐｄ（ＩＩ）の存在下で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、高温にて行われる。
【０１９５】
或いは、式（ＩＩ）の中間体は、Ｒｅがメチルを表す場合の式Ｇ−Ｒｅの中間体のカルボキシル化を含むプロセスによって調製することができる。
【０１９６】
この反応は、好都合には、二酸化炭素の圧力下で、リチウムジイソプロピルアミド及びヘキサメチルホスホラミドの存在下で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、低温にて行われる。更に代替的には、式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩｃ）の中間体の酸化によって調製することができる。
【化２１】
2019513792.tif 000023
【０１９７】
反応は、酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、遷移金属触媒、例えば塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、水及び四塩化炭素の混合物中で行うことができる。
【０１９８】
中間体（ＩＩａ）、Ｇ−Ｙ１、Ｇ−Ｒｅ及び（ＩＩＣ）の調製は、（Ｇ）基の性質に応じて変化する。
【０１９９】
（Ｇ）が（Ｇ１）を表し、ＸがＮＲ１１を表す場合の式（Ｇ−Ｙ１）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化２２】
2019513792.tif 000024
式中、
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル又はホルミルを表し、
Ｒ１７は、アミノ又はハロゲンを表し、
Ｙ１は、ハロゲンを表し、そして
Ｒ５、Ｒ８及びＶ１は、上で定義した通りである。
【０２００】
Ｖ１がＣＨを表し、Ｒ１６がＣ１−６アルキルを表し、Ｒ１７がアミノを表す場合、反応は、好都合には、亜硝酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば水中で、酸、例えば酢酸の存在下で行なわれる。
【０２０１】
Ｖ１がＮを表し、Ｒ１６はホルミルを表し、Ｒ１７はハロゲン、例えばクロロを表す場合、反応は、好都合には、ヒドラジンの存在下で、適切な溶媒、水中で、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われる。或いは、（Ｇ）が（Ｇ１）を表し、ＸがＮＲ１１を表し、Ｖ１がＮを表し、Ｒ６がクロロを表し、そしてＲ５及びＲ８が上で定義した通りである場合の式Ｇ−Ｙ１の中間体は、市販の４−クロロアザインダゾールから、当業者に知られている反応に従って調製することができる。
【０２０２】
（Ｇ）が（Ｇ１）又は（Ｇ２）を表す場合の式（ＩＩａ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化２３】
2019513792.tif 000025
式中、
Ｒ１８は、ＮＯ２、アミノ又はハロゲンを表し；
Ｘ１は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ２は、ＣＨ２又はＯを表し、そして
Ｘ１とＸ２は、同時に酸素を表すことはできない。
【０２０３】
（Ｇ）が（Ｇ１）を表し、ＸがＯを表し、Ｒ６がクロロを表す場合の式（ＩＩａ）の中間体は、Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＯを表す場合の式（ＩＸ）の中間体から調製することができ、これを以下で、式（ＩＸａ）の中間体と称する。反応は、好都合には、塩化チオニルの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、高温にて行なわれる。
【０２０４】
（Ｇ）が（Ｇ２）を表し、Ｗ１がＣＦ２を表し、Ｗ２がＣＨ２を表す場合の式（ＩＩａ）の中間体は、Ｘ１がＯを表し、Ｘ２がＣＨ２を表す場合の式（ＩＸ）の中間体から調製することができ、これを以下で式（ＩＸｂ）の中間体と称する。反応は、好都合には、２つの段階、即ち、（ｉ）式（ＩＩａ）の中間体をローソン試薬と、適切な溶媒、例えばトルエン中で、高温にて、当業者に知られている方法に従って反応させること、及び（ｉｉ）続いて、フッ素化剤、例えば三フッ化二水素テトラブチルアンモニウムを添加することによって行なわれる。
【０２０５】
式（ＩＸａ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体の多段反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化２４】
2019513792.tif 000026
式中、Ｒ１９は−（ＣＯ）Ｒｆを表し、Ｒｆは−ＯＨ又は−ＮＨＯＨを表し、そして
Ｒ８は、本明細書中で上に定義した通りである。
【０２０６】
第１の段階では、Ｒｆが−ＯＨを表す場合の式（Ｘ）の中間体は、Ｒｆが−ＮＨＯＨを表す場合の対応する中間体に変換され、これを、以下で式（Ｘａ）の中間体と称する。第２の段階では、式（Ｘａ）の中間体を、１，１’−カルボジイミドアゾールと、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、高温にて反応させる。
【０２０７】
（Ｇ）が（Ｇ５）を表し、ＸがＯを表す場合の式（ＩＩａ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化２５】
2019513792.tif 000027
式中、Ｒ５、Ｒ８、Ｖ１及びＲＣは、本明細書中で上に定義した通りである。
【０２０８】
該反応は、好都合には、ＮＨ２ＯＨの存在下で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なわれる。
【０２０９】
（Ｇ）が上で定義した通りの（Ｇ３）を表し、Ｒｅが上記で定義した通りであり、Ｗ２がＣＨ２を表す場合の式Ｇ−Ｒｅの中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化２６】
2019513792.tif 000028
式中、Ｒ５及びＲ８は、本明細書中で上に定義した通りである。
【０２１０】
式（ＸＩＩ）の中間体を、最初に、ＣＨ２Ｉ２と、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、高温にて反応させる。これによって得られた、Ｗ２がＣＨ２を表す場合の化合物（Ｇ３）−Ｈは、次に、式（Ｇ３）−Ｒｅの対応する化合物に、当業者に知られている標準的なアルキル化法に従って、例えばヨウ化アルキルを用いて、適切な塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉの存在下で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で反応させることによって変換することができる。
【０２１１】
Ｒｅが本明細書中で上に定義した通りであり、（Ｇ）が本明細書中で上に定義した通りの（Ｇ６）を表す場合の式Ｇ−Ｒｅの中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化２７】
2019513792.tif 000029
式中、Ｒｅ、Ｒ８及びＲ１９は、本明細書中で上に定義した通りである。
【０２１２】
Ｒ１９がアミノを表す場合、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、（ｉ）ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２と、適切な溶媒、例えば水中で、高温にて反応させ、続いて、（ｉｉ）メチルカルボキシアセチレンと、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させ、そして（ｉｉｉ）高温で、適切な酸、例えば硫酸の存在下で、脱カルボアルコキシル化する。
【０２１３】
上記反応では、式（ＸＩＩＩ）の中間体のアミノ基は、一般的に、最初に、適切な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いて、当業者に知られている方法に従って保護される。
【０２１４】
（Ｇ）が（Ｇ４）を表す場合の式（ＩＩａ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体の反応を含むプロセスによって調製することができ、
【化２８】
2019513792.tif 000030
式中、Ｒ５、Ｒ８及びＸは、本明細書中で上に定義した通りである。
【０２１５】
反応は、（Ｇ）が（Ｇ１）又は（Ｇ２）を表す場合の式（ＩＩａ）の中間体を、式（ＩＸ）の中間体から合成する場合について、本明細書中で上記した通りのものに類似した条件に従って行なうことができる。
【０２１６】
或いは、（Ｇ）が（Ｇ６）を表す場合の式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩｃ）の中間体から調製することができ、
【化２９】
2019513792.tif 000031
式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲＣは、上で定義した通りである。
【０２１７】
中間体（ＩＩｃ）は、上で定義した通りの、Ｒ１９がアミノを表し、Ｒｅがメチルを表す場合の中間体（ＸＩＩＩ）から、以下の一連の工程を適用することによって調製することができる。
（ｉ）Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンと、適切な溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフラン中で反応させ、
（ｉｉ）引き続き、メチルカルボキシアセチレンと、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させ、
（ｉｉｉ）アミノ基Ｒ１９を、塩化銅及び亜硝酸ナトリウム等のハロゲン化剤を用いて、塩酸等の酸の存在下で、高温にてハロゲン化し（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ型反応）、そして
（ｉｖ）Ｒｅをハロゲン化し、引き続き、当業者に知られている方法に従ってシアン化する。
【０２１８】
（Ｇ）が（Ｇ１）を表し、ＸがＮＲ１１を表し、Ｒ１１が水素を表す場合の式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体は、Ｒ１１がＣ１−６アルキルの場合の、対応する式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体に、ヨウ化Ｃ１−６アルキル、例えばヨウ化メチルと、適切な溶媒、例えばアセトン中で、当業者に知られている方法に従って反応させることによって変換することができる。
【０２１９】
（Ｇ）が（Ｇ５）を表し、ＸがＮＲ１１を表し、Ｒ１１が水素を表す場合の式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体は、（Ｇ）が（Ｇ５）を表し、ＸがＮＲ１１を表し、Ｒ１１がＣ１−６アルキルを表す場合の、対応する式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体に、類似のプロセスを介して変換することができる。
【０２２０】
（ヘテロ）アリール−水素部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体を、（ヘテロ）アリール−クロロ又は（ヘテロ）アリール−ブロモ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に、当業者に知られている方法に従って、それぞれＮ−クロロ−又はＮ−ブロモ−スクシンイミドと反応させることによって変換することができる。
【０２２１】
（ヘテロ）アリール−シアノ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、（ヘテロ）アリール−ホルミル部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から、２つの段階の反応の後で、調製することができる。第１の段階は、好都合には、ヒドロキシルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばエタノール中で、当業者に知られている方法に従って行なわれる。第２の段階は、好都合には、第１の段階の結果として得られたヒドロキシイミンを、適切な溶媒、例えば無水酢酸中で加熱することによって行われる。
【０２２２】
或いは、（ヘテロ）アリール−シアノ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、（ヘテロ）アリール−ホルミル部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から、当業者に知られている方法に従って、水酸化アンモニウム及びヨウ素の存在下で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、第１の段階の反応にて調製することができる。
【０２２３】
或いは、（ヘテロ）アリール−シアノ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、Ｌ−プロリンの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、シアン化銅と反応させることによって、（ヘテロ）アリール−ハロゲン部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。この反応は、好都合には、高温で行われる。
【０２２４】
一般的に、（ヘテロ）アリール−ハロゲン部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、（ヘテロ）アリール−アミノ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【０２２５】
（ヘテロ）アリール−クロリド、（ヘテロ）アリール−ブロミド、又は（ヘテロ）アリール−ヨージド部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、それぞれ塩化銅、臭化銅又はヨウ化カリウムと反応させることによって、（ヘテロ）アリール−アミノ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。該反応は、好都合には、亜硝酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばアセトン中で、当業者に知られている方法に従って行なわれる。
【０２２６】
（ヘテロ）アリール−フルオロ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、ｔｅｒｔ−ブチルニトロキシドの存在下で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、当業者に知られている方法に従って、トリフルオロボラートジエチルエーテルと反応させることによって、（ヘテロ）アリール−アミノ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２２７】
（ヘテロ）アリール−ジフルオロメトキシ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、塩基、例えば水性水酸化カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナートと反応させることによって、（ヘテロ）アリール−ヒドロキシ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２２８】
（ヘテロ）アリール−ジフルオロメトキシ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、クロロジフルオロ酢酸エチルと反応させることによって、（ヘテロ）アリール−ヒドロキシ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２２９】
（ヘテロ）アリール−Ｃ１−６アルコキシ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、高温にて、対応するＣ１−６アルキル−ハリドと反応させることによって、（ヘテロ）アリール−ヒドロキシ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調整することができる。
【０２３０】
（ヘテロ）アリール−ヒドロキシ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、（ヘテロ）アリールアミノ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。該反応は、好都合には、、亜硝酸ナトリウムと、水の存在下で、当業者に知られている方法に従って行われる。
【０２３１】
（ヘテロ）アリールアミノ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、塩化アンモニウムの存在下で、高温にて、当業者に知られている方法に従って、鉄金属と反応させることによって、（ヘテロ）アリール−ニトロ部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２３２】
（ヘテロ）アリールニトロ部分を含む式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の中間体又は式（ＩＩＩ）の中間体は、硫酸の存在下で、当業者に知られている方法に従って、硝酸と反応させることによって、（ヘテロ）アリール−水素部分を含む、対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２３３】
生成物の混合物が、本発明に従う化合物又は中間体を調製するための上記プロセスのいずれかから得られる場合、それらから、所望の生成物を、適切な段階で、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ、又は例えばシリカ及び／若しくはアルミナを適切な溶媒系と共に利用するカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０２３４】
本発明に従う化合物を調製するための上記プロセスから立体異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物又は中間体（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から生成することができる。従って、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の都合のよい手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーは、ジアステレオアマーが塩である場合、酸で処理することによって回収される。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを使用して分離することができる。
【０２３５】
更に、所望であれば、特定のエナンチオマーは、上記プロセスの１つにて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。或いは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー−特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、エナンチオマー的に純粋な加水分解された酸のみを未反応エステル対掌体から精製することによって得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合には、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も、中間体又は最終生成物について使用することができる。或いは、所望でないエナンチオマーは、所望のエナンチオマーに、酸又は塩基の存在下で、当業者に知られている方法に従って、又は添付の実施例に記載の方法に従ってラセミ化することができる。
【０２３６】
上記合成系列のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９年に記載されているものによって達成することができる。保護基は、当該技術にて知られている方法を利用する従来の次の段階で除去することができる。
【０２３７】
実験のセクション
略語／繰り返される試薬
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚ：ベンゾイル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトナート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＣ２０／５０：最大応答の２０％／５０％を生成する濃度
Ｅｒｅｌ：相対効力
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ：均一性時間分解蛍光法
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
分：分
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
室温：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｃＡＭＰ：環状アデノシンモノホスファート
【０２３８】
分析方法
空気又は水分−感受性試薬に関係する全ての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で、無水溶媒及びガラス器具を使用して行った。マイクロ波照射を必要とする実験は、バージョン２．０のオペレーティングソフトウェアでアップグレードされたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ電子レンジで実施される。実験は、可能な限り迅速に必要な温度に達するように行う（最大照射パワー：４００Ｗ、外部冷却なし）。市販の溶媒及び試薬は、一般的に、更に精製することなく、適宜、無水溶媒を含ませて使用した（一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品又はＡＣＲＯＳ  ＯｒｇａｎｉｃｓからのＡｃｒｏＳｅａｌ（商標））。一般に、反応の後、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は質量分析を行った。
【０２３９】
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＭＳ  Ｃ１８、５ｐｍ、１５０×４．６ｍｍカラムを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して行う。勾配は、１００％溶媒Ａ（水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム溶液８５／５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））から、６分間で、１００％溶媒Ｂ（水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム溶液５／８５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））にし、そして１００％Ｂで５分間保持する。流量は、８ｍＬ／分に６分間設定し、次に、３ｍＬ／分に２分間増加＊させ、そして３ｍＬ／分で３分間保持する。１／２５のスプリットをＡＰＩソース直前に使用した。カラムクロマトグラフィーは４５℃で行う。蟻酸アンモニウム溶液（ｐＨ約８．５）は、蟻酸アンモニウム（６３０ｍｇ）を水（１Ｌ）に溶解し、水酸化アンモニウム３０％（５００μＬ）を添加することによって調製する。
【０２４０】
使用する分析条件が異なる場合、ＬＣデータに関して、異なる保持時間（ＲＴ）が得られる場合があることは、当業者には明らかであろう。
【０２４１】
ＬＣＭＳモードでの質量分析測定は以下のように実施される：
−塩基性溶出の場合、分析には、以下を使用する。
ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓのシングル（ｓｉｍｐｌｅ）四重極質量分析計を、ＬＣＭＳ分析に使用する。この分光計には、ＥＳＩソースとダイオードアレイ検出器（２００から４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈｃｌａｓｓが装備されている。データは、ｍ／ｚ７０から８００までのフルＭＳスキャンで、ポジティブモードにて塩基性溶出で取得される。逆相分離は、４５℃にて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨＣ１８  １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムについて塩基性溶出で行う。勾配溶出は、水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／水／蟻酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳで全流量。
【表１】
2019513792.tif 000032
【表２】
2019513792.tif 000033
【０２４２】
−酸性溶出の場合、分析には、以下を使用する。
ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓのシングル（ｓｉｍｐｌｅ）四重極質量分析計を、ＬＣＭＳ分析に使用する。この分光計には、ＥＳＩソースとダイオードアレイ検出器（２００から４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈｃｌａｓｓが装備されている。データは、ｍ／ｚ７０から８００までのフルＭＳスキャンで、ポジティブモードにて酸性溶出で取得される。逆相分離は、４５℃にて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムについて酸性溶出で行う。勾配溶出は、水／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．５ｍＬ／Ｌ）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳで全流量。
【表３】
2019513792.tif 000034
【表４】
2019513792.tif 000035
【０２４３】
幾つかの反応混合物は、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）セパレーター相カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）、酸性カラム又はキャッチアンドリリースＳＰＥ（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）カートリッジを使用して処理することができた。粗物質は、順相クロマトグラフィー、（酸性又は塩基性）逆相クロマトグラフィー、キラル分離又は再結晶によって精製することができた。
【０２４４】
順逆相クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（１００：２００メッシュシリカゲル又はＰｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）−５０ＳＩＨＣ−ＪＰカラム、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ製）を使用して行う。
【０２４５】
分取逆相クロマトグラフィーは、以下のように行う：
−ＬＣＭＳ精製には、ＳＱＤ又はＱＭ  Ｗａｔｅｒｓトリプル四重極質量分析計を使用するＬＣＭＳ精製（塩基性モード、ＬＣＭＳ  分取）が使用される。この分析計には、ＥＳＩソース及びダイオードアレイ検出器（２１０から４００ｎｍ）を備えたＰｒｅｐ  ＬＣコントローラーＷａｔｅｒｓクォータナリポンプが装備されている。
【０２４６】
ＭＳパラメーター：ＥＳＩキャピラリー電圧３ｋＶ。Ｃｏｎｅ及びＥｘｔｒａｃｔｏｒ電圧１０。ソースブロック温度１２０℃。脱溶媒和温度３００℃。Ｃｏｎｅガス（ｇａｚ）流量３０Ｌ／ｈ（窒素）、脱溶媒和ガス流量６５０Ｌ／ｈ。データは、ｍ／ｚ１００から７００までのフルＭＳスキャンでポジティブモードにて酸性又は塩基性溶出について取得される。
【０２４７】
ＬＣパラメーター：逆相分離は、室温にてＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）（塩基性溶出）で行なう。勾配溶出は、水（溶媒Ａ）、ＡＣＮ（溶媒Ｂ）、水中の重炭酸アンモニウム８ｇ／Ｌ＋５００μＬ／ＬのＮＨ４ＯＨ３０％（溶媒Ｃ）（ｐＨ約８．５）で行う。ＨＰＬＣ流量：３５ｍＬ／分から６０ｍＬ／分、注入量：１ｍＬ。スプリット比は、ＭＳに対して＋／−１／６０００に設定する。
【表５】
2019513792.tif 000036
【０２４８】
分取キラルクロマトグラフィー分離は、液相クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）装置を使用して、低級アルコール及びＣ５からＣ８の直鎖状、分枝状又は環状のアルカンの種々の混合物を３６０ｍＬ／分にて用いて行う。溶媒混合物及びカラムは個々の手順で説明する。
【０２４９】
生成物は、一般的に、最終的な分析及び生物学的試験へ提出する前に、真空下で乾燥した。
【０２５０】
ＮＭＲスペクトルを、Ｔｏｐｓｐｉｎ  ３．２ソフトウェアを実行するＷｉｎｄｏｗｓ  ７  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌワークステーション及び５ｍｍ二重共鳴ブロードバンドプローブ（ＰＡＢＢＩ  １Ｈ／１９Ｆ−ＢＢ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８２０２１／００７５）又は１ｍｍ三重共鳴プローブ（ＰＡＴＸＩ  １Ｈ／Ｄ−１３Ｃ１５Ｎ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８６８３０１／００４）を備えたＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ４００ＭＨｚ−Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒに記録した。化合物を、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３又はＭｅＯＨ−ｄ４溶液中で、プローブ温度３００Ｋ及び濃度１０ｍｇ／ｍＬで調べた。ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３又はＭｅＯＨ−ｄ４の重水素信号に装置をロックする。化学シフトは、内部標準として採用したＴＭＳ（テトラメチルシラン）からの低磁場ｐｐｍで得られる。
【０２５１】
命名法
以下のセクションの化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法（ｃｏｎｖｅｔｉｏｎ）に従い、Ｂｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ２０１６の助けを借りて命名した。
【０２５２】
中間体
Ａ．式（ＩＩ）の中間体の合成
Ａ．１．  ２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸ａ７の合成。
【化３０】
2019513792.tif 000037
【０２５３】
Ａ．１．１．  ４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールａ１の合成
ＡｃＯＨ（７００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（５０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４５．４ｇ、６５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、濾過した。濾液を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４５ｇの４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールａ１を得た。
収率：８４％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２５４】
Ａ．１．２．  １Ｈ−インダゾール−４−アミンａ２の合成
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールａ１（２０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）を添加し、反応混合物を室温で６時間、オートクレーブ中で水素圧力下にて撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄して、１４ｇの１Ｈ−インダゾール−４−アミンａ２を得た。
収率：８６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．９４、７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０２５５】
Ａ．１．３．  ５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンａ３の合成
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−アミンａ２（１０ｇ、７５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１．３４ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で５分間撹拌し、続いて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮＣＳ（１０ｇ、７５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、Ｎａ２ＣＯ３を−７８℃で添加し、室温まで加温した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、１０ｇの５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンａ３を得た。
収率：７９％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１３−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）。
【０２５６】
Ａ．１．４．  ５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾールａ４の合成
６ＮのＨＣｌ水溶液（３．３Ｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンａ３（５０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水（１Ｌ）中のＮａＮＯ２（３１ｇ、４４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、水（１Ｌ）中のＫＩ（９９．２６ｇ、５９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、３０ｇの５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾールａ４を得た。
収率：３６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４−１３．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）。
【０２５７】
Ａ．１．５.  ５−クロロ−４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールａ５の合成
クロロホルム（６００ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾールａ４（３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（４．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＨＰ（２７ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応物を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、２８ｇの５−クロロ−４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールａ５を得た。
収率：７２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
Ａ．１．６.  ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−シアノアセタートａ６の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールａ５（１１ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１．２７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．７６ｇ、７５．９５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセタート（８．５７ｇ、６０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、冷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、８ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−シアノアセタートａ６を得た。
収率：７０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２５９】
Ａ．１．７.  ２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸ａ７の合成
６ＮのＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−シアノアセタートａ６（７ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、９５℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、２ｇの２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸ａ７を得た。
収率：５１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）。
【０２６０】
Ａ．２．  ２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）酢酸ａ１０の合成。
【化３１】
2019513792.tif 000038
Ａ．２．１．  エチル５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートａ８の合成
塩化チオニル（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸ａ７（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、４０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、１．３９ｇのエチル５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートａ８を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：定量的。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３９／２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
Ａ．２．２．  エチル２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）アセタートａ９の合成
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２０３μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートａ８（４０９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ（＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）中の５％ＥｔＯＨを溶離液として使用して精製して、３７９ｍｇのエチル２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）アセタートａ９を得た。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５３／２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９  ４．０５（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６２】
Ａ．２．３．  ２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）酢酸ａ１０の合成
水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で、ＴＨＦ／水（１：１、１０ｍＬ）中のエチル２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）アセタートａ９（３７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、次に、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２６２ｍｇの２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）酢酸ａ１０を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：７８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
Ａ．３．  ２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）酢酸ａ１１の合成
【化３２】
2019513792.tif 000039
水酸化カリウム（１．６１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸ａ７（１．００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で攪拌した。３０分後室温で、ヨードメタン（０．９ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、同じ温度で数日間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を水（２×２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、８５６ｍｇの２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）酢酸ａ１０及び２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）酢酸ａ１１の約１：１混合物を褐色の固体として得、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：８０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
Ａ．４．  ２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸ａ１８の合成。
【化３３】
2019513792.tif 000040
【０２６５】
Ａ．４．１．  ２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸ａ１２の合成
触媒のＤＭＦ（４滴）を室温で、塩化チオニル（５０ｍＬ）中の５−ニトロサリチル酸（市販、５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を還流下で４時間加熱し、次に、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１０ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。得られた沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏでリンスして、７．１３ｇの２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゼンカルボヒドロキサム酸ａ１２を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：定量的。
【０２６６】
Ａ．４．２．  ５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−オンａ１３の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸ａ１２（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を還流にて加熱し、次に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，１’−カルボジイミダゾール（４．９１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を還流にて添加した。反応混合物を還流にて一晩加熱し、次に、真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、次に、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で抽出した。次に、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過して、７８８ｍｇの５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−オンａ１３を得た。
収率：２９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６７】
Ａ．４．３．  ３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾールａ１４の合成
塩化ホスホリル（１２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−オンａ１３（１．４５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で２日間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、次に固体のＫ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１．３ｇの３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾールａ１４を得た。
収率（粗）：８２％。
ＧＣ−ＭＳ：１９９（Ｍ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６８】
Ａ．４．４．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１５の合成
ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセタート（１．０７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾールａ１４（１．３１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（４．３７ｇ、３８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ブラインを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を３回、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１．３１ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１５を得た。
収率（粗）：６３．５％。
ＧＣ−ＭＳ：２５７（Ｍ−ｔＢｕ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２６９】
Ａ．４．５．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−３−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１６の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１５（１．３１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ／１ＮのａｑＨＣｌの混合物（４：１，５０ｍＬ）中の鉄（１．１７ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）に添加し＊、前記反応混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０から１％のＭｅＯＨを溶離液として使用して精製して、６７７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−３−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１６を得た。
収率：５７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２７／２２９（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
Ａ．４．６．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１７の合成
濃ＨＣｌ（３３０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−３−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１６（４３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、水（８００μＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を（添加した＊）。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、水（１ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（３０４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮して、２７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１７を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
【０２７１】
Ａ．４．７．  ２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸ａ１８の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−３−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセタートａ１７（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの１Ｎ溶液（８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、２７０ｍｇの２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸ａ１８を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
収率（粗）：２つの工程で７２％。
【０２７２】
Ａ．５．  ２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ４５の合成
【化３４】
2019513792.tif 000041
【０２７３】
Ａ．５．１．  ４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ３８の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（６．１９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＤＨＰ（８．７７ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、４．４５ｇの４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ３８を白色固体として得た。
収率：５８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ、３Ｈ）。
【０２７４】
Ａ．５．２．  ４−アジド−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ３９の合成
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ３８（４．４０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３．３９ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３．４４ｇの４−アジド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ３９を茶色の半固体として得た。
収率：７６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２７、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０２７５】
Ａ．５．３．  １−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンａ４０の合成
ＭｅＯＨ（４４ｍＬ）中の４−アジド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ３９（３．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を添加し、反応混合物を、室温で５時間、水素の圧力下で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製し、２．４９ｇの１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンａ４０を茶色の固体として得た。
収率：８２％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２７、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
Ａ．５．４．  ５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンａ４１の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンａ４０（２．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．５１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製し、２．７ｇの５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンａ４１を黄色固体として得た。
収率：９３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０２７７】
Ａ．５．５．  ５−クロロ−４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ４２の合成
ＣＨ３ＣＮ（５６ｍＬ）中のＣｕＩ（４．７０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、５０℃で加熱し、続いて、ｔＢｕＯＮＯ（６．１９ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンａ４１（２．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製し、２．６ｇの５−クロロ−４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ４２を黄色固体として得た。
収率：６７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０３、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０２７８】
Ａ．５．６．  ジメチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）プロパンジオアートａ４３の合成
ＤＭＳＯ（１．２Ｌ）中の５−クロロ−４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンａ４２（１２０ｇ、３３０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１５．０７ｇ、６６０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸ジメチル（５２．３３ｇ、３９６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、次に、水（２．４Ｌ）を濾液に添加した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×２．４Ｌ）で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮して、３６０ｇの粗ジメチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）プロパンジオアートａ４３を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２７９】
Ａ．５．７．  メチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４４の合成
ＤＭＳＯ（１２００ｍＬ）中のジメチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）プロパンジオアートａ４３（３３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（２７．６６ｇ、６５２．５６ｍｍｏｌ）及び水（１２０ｍＬ）を添加し、次に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、次に、水（２．４Ｌ）を濾液に添加した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×２．４Ｌ）で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の５％から５０％のＥｔＯＡｃを使用して精製し、次に、生成物を、石油エーテル及びＥｔＯＡｃの溶液（６：１，１．４Ｌ）で洗浄して、１４０ｇのメチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４４を白色固体として得た。
収率：定量的。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．０８−６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、３Ｈ）。
【０２８０】
Ａ．５．８．  ２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ４５の合成
ＴＨＦ／水（１４：２ｍＬ）中のａ４４（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、１．２６ｇの２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ４５を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９６．０／２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
Ａ．６．  ２−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ４８の合成
【化３５】
2019513792.tif 000042
Ａ．６．１．  メチル２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４６の合成
室温のＤＣＭ（６０ｍＬ）中のメチル２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４４（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の５０％ＭｅＯＨから１００％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製し、１．６３ｇのメチル２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４６をオフホワイトの固体として得た。
収率：７５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２６．２／２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０２８２】
Ａ．６．２．  メチル２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４７の合成
窒素下で攪拌したＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４６（１．５２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．５ｍｍｏｌ、８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２３時間撹拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３×７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で連続して洗浄し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０％から１００％のＥｔＯＡｃを使用して、続いてＥｔＯＡｃ中の１％から２０％のＭｅＯＨによって精製し、６９２ｍｇのメチル２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタート（ａ４７）を無色の油状物として得、これを白色固体に晶出させた。
収率：４３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４０．２／２４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８３】
Ａ．６．３．  ２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ４８の合成
ＴＨＦ／水（６：２ｍＬ）中のメチル２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタートａ４７（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、２８２ｍｇの２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ４８を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２５．９／２２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
Ａ．７．  ２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ５６ｂの合成。
【化３６】
2019513792.tif 000043
Ａ．７．１．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−メチル−４−ピリジル）ａ４９の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メチルピリジン−４−アミン（１０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１６．２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−メチルピリジン−４−イル）カルバマートａ４９を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２８５】
Ａ．７．２．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ−３−メチル−４−ピリジル）カルバマート；２，４−ジニトロフェノラートａ５０の合成
２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−メチルピリジン−４−イル）カルバマートａ４９（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（９．５１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で５時間加熱し、次に、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で粉砕することによって精製し、真空下で乾燥させて、１８．６ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ−３−メチル−４−ピリジル）カルバマート；２，４−ジニトロフェノラートａ５０を褐色の固体として得た。
収率：９５％（２つの工程）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７−８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０２８６】
Ａ．７．３．  メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５１の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ−３−メチル−４−ピリジル）カルバマート；２，４−ジニトロフェノラートａ５０（９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びメチルプロプ−２−イノアート（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐ−２−ｙｎｏａｔｅ）（３．７２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．６４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から１５％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、２．０８ｇのメチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５１を淡黄色固体として得た。
収率：３１％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２８７】
Ａ．７．４．  メチル５−アミノ−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５２の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５１（４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次に、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から３０％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、２．０８ｇのメチル５−アミノ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５２を淡黄色の固体として得た。
収率：７７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０２８８】
Ａ．７．５．  メチル５−クロロ−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５３の合成
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中のメチル５−アミノ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５２（１．８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２．１７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、水（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（ｐＨ５まで）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から８％のＥｔＯＡｃを使用して精製し、１．３６ｇのメチル５−クロロ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５３を淡黄色の固体として得た。
収率：６９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７１％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８１  ３Ｈ）。
【０２８９】
Ａ．７．６．メチル４−（ブロモメチル）−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５４の合成
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中のメチル５−クロロ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５３（０．５０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．４３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｚ２Ｏ２（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から７％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、０．６２ｇのメチル４−（ブロモメチル）−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５４をオフホワイト色の固体として得た。
収率：９２％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１−８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２９０】
Ａ．７．７．  メチル５−クロロ−４−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５５の合成
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５４（０．６２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．３０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３．００ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から６％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、０．４９ｇのメチル５−クロロ−４−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５５を白色固体として得た。
収率：９６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２９１】
Ａ．７．８．  ２−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ５６の合成
水（８ｍＬ）中のメチル５−クロロ−４−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５５（０．４９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、ヘキサン中の１０％Ｅｔ２Ｏ溶液（３×２０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、０．３７ｇの２−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ５６をオフホワイト色の固体として得た。
収率：９０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５−１２．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）。
【０２９２】
Ａ．７．９．  ２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ５６ｂの合成
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ５６（２３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリクロロイソシアヌル酸（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びゼオライトＹ、水素（４０ｍｇ）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）によって精製して、４５ｍｇの２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ５６ｂを得た。
収率：１７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．０／２４７．０／２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
Ａ．８．  ２−（６−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ６１の合成
【化３７】
2019513792.tif 000044
Ａ．８．１．  メチル５−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５７の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル５−アミノ−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルキシラートａ５２（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で２時間、次に、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、３ｇのメチル５−アミノ−６−ブロモ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５７をオフホワイト色の固体として得た。
収率：８０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９４】
Ａ．８．２．  メチル６−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５８の合成
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中のメチル５−アミノ−６−ブロモ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５７（２．８０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（０．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に、水（５ｍＬ）中のＣｕＣｌ（１．１７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、２．４ｇのメチル６−ブロモ−５−クロロ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５８をオフホワイト色の固体として得た。
収率：８０％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０２９５】
Ａ．８．３．  メチル６−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５９の合成
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−５−クロロ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５８（２．３５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．５２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡＩＢＮ（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２．２ｇのメチル６−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５９をオフホワイト色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：７４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８０％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）。
【０２９６】
Ａ．８．４．  メチル６−ブロモ−５−クロロ−４−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ６０の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ５９（２．１０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＴＦ（１．７３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｎ溶液を添加し、続いて、ＴＭＳＣＮ（０．５５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１．４５ｇのメチル６−ブロモ−５−クロロ−４−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ６０をオフホワイト色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：８０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度４４％。
【０２９７】
Ａ．８．５．  ２−（６−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ６１の合成
濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−５−クロロ−４−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートａ６０（１．１０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＮａＯＨの２Ｎ溶液でｐＨ５までクエンチし、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣＊を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０から６％のＭｅＯＨを溶離液として使用して精製し、０．４１ｇの２−（６−ブロモ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ６１をオフホワイト色の固体として得た。
収率：４２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）。
【０２９８】
Ｂ．式（ＩＩＩ）の中間体の合成
Ｂ．１．  （１Ｒ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｒ，Ｓ）及び（１Ｓ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｓ，Ｓ）の合成
【化３８】
2019513792.tif 000045
【０２９９】
２．１．１．  ７−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ１９の合成
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＮ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（市販、１０６．５ｇ、４３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（７２ｍＬ、７９２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温まで加温し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、塩化第二鉄（８６ｇ、５３０．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）で希釈し、次に、０℃にてアンモニアの１２Ｍ濃縮溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１０８ｇの７−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ１９を褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：８３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
２．１．２．  ５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ２０の合成
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の７−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ１９（１０８ｇ、３６４．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、硫酸（７５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を、一晩、６５℃で撹拌し、次に、０℃にてアンモニアの１５Ｍ濃溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、水（３００ｍＬ）を添加した。水層を、６回、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、８６．４４ｇの５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ２０を茶色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：９５％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）：ＲＴ４．７５分、純度８７％
【０３０１】
２．１．３．  ５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ２１の合成
ＥｔＯＨ（２Ｌ）中の５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ２０（８６．４４ｇ、３４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１３．２ｇ、３４９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（１３＊１ｇ）。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、５ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次に、ＥｔＯＨを真空下で濃縮した。ＤＣＭ（１Ｌ）を添加し、混合物を、０℃にてアンモニアの６Ｍ濃溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。有機層を、２回、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、８３ｇの５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ２１を茶色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率（粗）：８５％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）：ＲＴ４．５３分、純度８０％。
【０３０２】
２．１．４．  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ２２、ａ２２−Ｓ及びａ２２−Ｒの合成
ＤＣＭ（１Ｌ）中の５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ２１（７８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１６０ｍＬ、１１３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６５ｇ、２９４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を２回、ＭｅＯＨ／ｎ−ヘキサンの混合物（１：２、４５０ｍＬ）中で粉砕して、６３ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ２２を得た（収率：７０％、ＨＰＬＣ（塩基性モード）：ＲＴ６．５９分、純度９８％）を白色の固体として得た。
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ２２のキラル分離（ＳＦＣ、Ｗｈｅｌｋｏ  ０１（Ｒ，Ｒ）、５０＊２２７ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶離液：２０％ｉＰｒＯＨから）により、以下のものが得られた。
−固体として２５．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ２２−（Ｓ）
収率：４０％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）：ＲＴ６．５９分、純度９１％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０＊４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ  ５０／５０／０．１）ＲＴ４．８６分、９７．７％ｅｅ。
−固体として２９．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ２２−（Ｒ）
収率：４６％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）：ＲＴ６．５９分、純度９８％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０＊４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ（５０／５０／０．１））ＲＴ５．６２分、９２．４％ｅｅ。
【０３０３】
２．１．５．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２３−（Ｓ，Ｒ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２３−（Ｓ，Ｓ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２２−（Ｓ）（７ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）に−７８℃で溶解した。ｎ−ＢｕＬｉ（２６．８ｍＬ、３２．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。フルオロアセトン（４．７８ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（３５０ｍＬ）でクエンチし、次に、３回、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）によって精製した。キラル分離（ＬＣ、キラルパックＩＣ、８０＊３８０ｍｍ、３００ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ヘプタン中の１０％ｉＰｒＯＨ）により、以下のものが得られた。
−ベージュ色の固体として１．１３７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２３−（Ｓ，Ｒ）。
収率：２０％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、１５０＊４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ  １０／９０／０．１）：ＲＴ２．３７分、１００％ｅｅ。
−ベージュ色の固体として１．０７４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２３−（Ｓ，Ｓ）。
収率：１９％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、１５０＊４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ  １０／９０／０．１）：ＲＴ２．７２分、１００％ｅｅ。
【０３０４】
２．１．６．  （１Ｒ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｒ，Ｓ）及び（１Ｓ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｓ，Ｓ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２３−（Ｓ，Ｒ）（１．１３７ｇ、３．５１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１８ｍｌ）に室温で溶解した。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（８．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、９５０ｍｇの（１Ｒ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｒ，Ｓ）をベージュ色固体として得た。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（１Ｓ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｓ，Ｓ）
化合物ａ２４−（Ｓ，0Ｓ）は、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２３−（Ｓ，Ｓ）を出発物質として使用して、同じ方法に従って合成することができる。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
Ｂ．２．  （１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノールヒドロクロリドａ２７−Ｒ，Ｓ及び（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノールヒドロクロリドａ２７−Ｓ，Ｓの合成
【化３９】
2019513792.tif 000046
２．２．１．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロアセチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２５の合成
無水ＴＨＦ（０．２Ｍ溶液）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２２−（Ｓ）（３８ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）の溶液及び市販のｎ−ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍ、１３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、それぞれ２．２５ｍｌ／分及び０．３７５ｍｌ／分でポンプ移送し、−４０℃に冷却したガラスマイクロチップ中で混合した。混合流を、マイクロチップの反応領域１を介してポンプ移送し、次に、０．７５ｍＬ／分でポンプ移送された無水ＴＨＦ（２．４Ｍ）中のエチルジフルオロアセタート（５４ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ、４．３当量）の溶液と合わせた。次に、得られた流れを、−４０℃のマイクロチップの反応領域２を介して移送した。最後に、反応器から流出する全ての流れを収集し、室温にて塩化アンモニウムの飽和水溶液（３５０ｍＬ）でクエンチした。全ての供給溶液が消費されると、２層の反応混合物が得られた。水層を有機層から分離し、次に、２回、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。順相カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の１０％からのＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、２２．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロアセチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２５を無色の油状物として得た。
収率：５７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７０．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋、純度９４．６％。
【０３０７】
２．２．２．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２６−Ｓ，Ｒ及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２６−Ｓ、Ｓの合成
ＤＣＭ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロアセチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２５（９０．６ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１３ｇ、５９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で撹拌し、次に、２時間、室温までゆっくりと加温した。混合物を水（１００ｍＬ）及び０．５ＮのＨＣｌ水溶液（１．８Ｌ）でゆっくりとクエンチした。混合物を一晩、室温で撹拌し、次に、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、９１．３ｇのラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２６を白色固体として得た。
１０３ｇのラセミ体物質ａ２６のキラル分離（ＳＦＣ、Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌ−２、５０＊２５７ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：７％ｉＰｒＯＨ）により、以下のものを得た。
−５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２６−Ｓ，Ｒ。
収率：４８％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
キラル分析（ＬＣ、ＯＤ、１５０＊４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ１０／９０／０．１）：ＲＴ２．１１分、９９．６％ｅｅ。
−５２．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２６−Ｓ，Ｓ。
収率：５１％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
キラル分析（ＬＣ、ＯＤ、１５０＊４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ１０／９０／０．１）：ＲＴ４．２７分、９９．７％ｅｅ。
【０３０８】
２．２．３．  （１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノールヒドロクロリドａ２７−Ｒ，Ｓ及び（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノールヒドロクロリドａ２７−Ｓ，Ｓの合成
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２６−Ｓ，Ｒ（５０ｇ、１５２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、３４ｇの（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノールヒドロクロリドａ２７−Ｒ，Ｓ、を得、これを（ａ＊）更に精製することなく次の反応に直接使用した。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノールヒドロクロリドａ２７−Ｓ，Ｓ（の合成＊）
化合物ａ２７−Ｓ，Ｓは、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２６−Ｓ，Ｓを使用して、同じ方法に従って合成することができる。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
Ｂ．３．  １，１−ジフルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリド異性体ａ２９−Ａ及びａ２９−Ｂの合成
【化４０】
2019513792.tif 000047
２．３．１．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体ａ２８−Ａ及びａ２８−Ｂの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２２−（Ｓ）（１ｇ、３．０６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に−７８℃で溶解した。ｎＢｕＬｉ（２．７Ｍ、２．３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、１，１−ジフルオロアセトン（７６６μＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、水でクエンチし、２回、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）によって精製して、２８６ｍｇのラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２８（収率：２７％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４２（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
２．５ｇの粗ラセミ体ａ２８のキラル分離（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、７６＊３８０ｍｍ、２００ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ヘプタン中の１０％ｉＰｒＯＨ）によって、以下のものを得た。
−１．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ａａ２８−Ａ。
キラル分析（ＬＣ、ＩＣ、１５０＊４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ  １０／９０／０．１）：ＲＴ２．８３分、１００％ｅｅ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝３８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
−９００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ｂａ２８−Ｂ
キラル分析（ＬＣ、ＩＣ、１５０＊４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶離液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ  １０／９０／０．１）：ＲＴ４．９７分、１００％ｅｅ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝６７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１１】
２．３．２．  １，１−ジフルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリド異性体ａ２９−Ａ及びａ２９−Ｂの合成
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ａａ２８−Ａ（９４８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３６時間攪拌し、次に、真空下で濃縮して、７６０ｍｇの１，１−ジフルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリド異性体Ａａ２９−Ａを白色固体として得た。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
１，１−ジフルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリド異性体Ｂａ２９−Ｂ
化合物ａ２９−Ｂは、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ｂａ２８−Ｂを使用して、同じ方法に従って合成することができる。
収率（粗）：定量的。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
Ｂ．４．  １，３−ジフルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ６３の合成
【化４１】
2019513792.tif 000048
２．４．１．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ６２の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ２２−（Ｓ）（２ｇ、６．１３１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に−７８℃で溶解した。Ｎ−ブチルリチウム（７．６６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ジフルオロアセトン（１．３５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次に、３回、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）によって精製して、９８３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ６２を黄色油状物として得た。
収率：４７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８６．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
【実施例】
【０３１４】
Ｃ．  式（Ｉ）の化合物の合成
Ｃ．１．  方法Ａ．  ２−（クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３０−（Ｓ，Ｒ）の合成
【化４２】
2019513792.tif 000049
（１Ｒ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｒ，Ｓ）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸ａ７（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４ｍＬ）に室温で溶解し、次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に、０℃に冷却した後、４−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を水でクエンチし、２回、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、１ＮのＨＣｌ水溶液及び水で連続して洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、７５ｍｇの２−（クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３０−（Ｓ、Ｒ）を無色の油状物として得た。
収率（粗）：４７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．０／４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
以下の化合物は、方法Ａに類似の方法に従って合成することができる。市販されている場合、出発物質は、それらのＣＡＳ登録番号によって特定される。
【表６】
2019513792.tif 000050
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３０−（Ｓ，Ｓ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．０／４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８９．５％
２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３１
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．０／４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３２
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．０／４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａａ３３−Ａ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂａ３３−Ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３４
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３６
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−２．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３７
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．２１−６．１１（ｍ、０Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、０Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．５１−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．０９（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５５．０／４５７．０／４５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．９％。
２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２９
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．０／４５２．０／４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．３０（ｍ、６Ｈ）。
２−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７６
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２０／４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
Ｃ．２．  方法Ｂ．  ２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２の合成
【化４３】
2019513792.tif 000051
２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ３０−（Ｓ，Ｒ）（７５ｍｇ、０．１８０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に室温で溶解し、ＮＣＳ（３０ｍｇ、０．２１５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、ＬＣＭＳ  分取）によって精製し、２６ｍｇの２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２を白色固体として得た。
収率：３２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．０／４５２．０／４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０３１７】
以下の化合物は、方法Ｂに類似の方法に従って、合成することができる。市販されている場合、出発物質は、それらのＣＡＳ登録番号によって特定される。
【表７】
2019513792.tif 000052
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン３
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．０／４５２．０／４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン４
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．０／４５６．０／４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．０／４５６．０／４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ６
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０／４７０．０／４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．４％。
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂ７
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０／４７０．０／４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．５％。
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン８
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０／４７０．０／４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．２％。
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン９
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０／４７０．０／４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．１％。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１０
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０／４７０．０／４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２．１％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１、１Ｈ）、５．４５（ｄｑ、Ｊ＝１３．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１８．６，１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、９．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１１
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０／４７０．０／４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、６．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、０Ｈ）、５．４５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（６−ブロモ−３，５−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａａ７８
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５４７．０／５４９．０／５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２．７％。
【０３１８】
Ｃ３．  方法Ｃ．  ２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ１２及び異性体Ｂ１３の合成
【化４４】
2019513792.tif 000053
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、ＬＣＭＳ  分取）によって精製して、３０ｍｇの２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ１２を白色固体として得た。収率：２９％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．０／４８４．０／４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８９．４％
【０３１９】
２−（３，５−ジクロロ−２−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂ１３
化合物１３は、出発物質として２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂ７を使用して同じ方法に従って合成することができる。
収率：３４％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．０／４８４．０／４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．１％
【０３２０】
Ｃ．４．  方法Ａ２．  ２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ６７−（Ｓ，Ｓ）の合成
【化４５】
2019513792.tif 000054
（１Ｓ）−１−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドａ２４−（Ｓ，Ｓ）（６４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ４５（７３４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１１３０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に室温で溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（９８２ｍｇ、７．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、２回、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を３回、ブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の４０から１００％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、９４６ｍｇの２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ６７−（Ｓ，Ｓ）を得た。
収率（粗）：７７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．２／５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
以下の化合物は、方法Ａ２に類似の方法に従って、合成することができる。市販されている場合、出発物質はそれらのＣＡＳ登録番号によって特定される。
【表８】
2019513792.tif 000055
２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ６７−（Ｓ，Ｒ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．１／５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａａ６８−Ａ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１９．１／５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂａ６８−Ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１９．１／５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ６９
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１９．１／５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７０−（Ｓ，Ｒ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．１／４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７０−（Ｓ，Ｓ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．１／４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａａ７１−Ａ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．１／４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂａ７１−Ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．１／４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７２
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．１／４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７３−（Ｓ，Ｒ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．１／４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７３−（Ｓ，Ｓ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．１／４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンＡａ７４−Ａ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．０／４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂａ７４−Ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．０／４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．０／４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（６−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａａ７７
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１２．０／５１４．０／５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
Ｃ．５．  方法Ｂ２．  ２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１４の合成
【化４６】
2019513792.tif 000056
工程１：  ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の２−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ６７−（Ｓ，Ｓ）（９１６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリクロロイソシアヌル酸（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びゼオライトＹ、水素（５ｍｇ）の混合物を、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：  混合物をジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、２回、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の４０から１００％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、次に、逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）によって精製して、３８０ｍｇの２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１４を得た。
収率：４４．７％（２つの工程）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５１．２／４５３．２／４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１１（ｍ、４Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．２８  （ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．２７（ｍ、４Ｈ）、４．０４−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２３】
以下の化合物は、方法Ｂ２に類似の方法に従って合成することができる。市販されている場合、出発物質はそれらのＣＡＳ登録番号で特定される。
【表９】
2019513792.tif 000057
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５１．２／４５３．２／４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．５５−５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．８１−４．２３）（ｍ、４Ｈ）、４．０１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．１１（ｍ、３Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ１６
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．０／４７１．０／４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｔｄ、Ｊ＝５５．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｑ、Ｊ＝２９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ１７
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．０／４７１．０／４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．４％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｑ、Ｊ＝３５．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝１６．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄｔ、Ｊ＝２６．８、１４．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｑ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１８
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．０／４７１．０／４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｑ、Ｊ＝３１．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．２６（ｍ、６Ｈ）、４．０７−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ＝１００．４、６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
６．６Ｈｚ、３Ｈ）＊。
【０３２４】
Ｃ．６．  方法Ｂ３．  ２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１９の合成
【化４７】
2019513792.tif 000058
ＡＣＮ（６ｍＬ）中の２−（５−クロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ７０−（Ｓ，Ｒ）（２２９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリクロロイソシアヌル酸（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びゼオライトＹ、水素（５ｍｇ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０から５％のＭｅＯＨを溶離液として使用して精製し、次に、逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）によって精製し、７５ｍｇの２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１９を得た。収率：３０％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６５．０／４６７．０／４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．５４−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．２５（ｍ、５Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９９−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｔｔ、Ｊ＝１７．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２５】
以下の化合物は、方法Ｂ３に類似の方法に従って合成することができる。市販されている場合、出発物質はそれらのＣＡＳ登録番号で特定される。
【表１０】
2019513792.tif 000059
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２０
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６５．０／４６７．０／４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２．７％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．５１−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．２８（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ２１
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．０／４８５．０／４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｑ、Ｊ＝３７．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝１６．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｔ、Ｊ＝１５．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂ２２
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．０／４８５．０／４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｔｄ、Ｊ＝５５．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｑ、Ｊ＝３０．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２３
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．０／４８５．０／４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９０．５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９−５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．２７（ｍ、７Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ＝１００．７、６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２４
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．２／４６６．２／４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．６２−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔｄｄ、Ｊ＝１７．７、８．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．２／４６６．２／４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３．１％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．２３（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ２６
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．０／４８４．０／４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｑ、Ｊ＝３８．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９５−３．３３（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ｂ２７
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋＊）：４８２．０／４８４．０／４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｔｄ、Ｊ＝５５．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｑ、Ｊ＝３１．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロ−１−メチル−インダゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン２８
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．０／４８４．０／４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｄｑ、Ｊ＝３４．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．２１（ｍ、６Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（３，５−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン３０
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．０／４５６．０／４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
【０３２６】
Ｃ．７．  ２−（３，５−ジクロロ−６−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ３１の合成
【化４８】
2019513792.tif 000060
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−３，５−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａａ７８（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、シクロプロピルボロン酸（２６４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、ＬＣＭＳ  分取）によって精製し、３５ｍｇの２−（３，５−ジクロロ−６−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａ３１を固体として得た。収率：４７％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．０／５１０．０／５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
【０３２７】
Ｃ．８．  ３，５−ジクロロ−４−［２−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル異性体Ａ３２の合成
【化４９】
2019513792.tif 000061
１−メチル−２−ピロリジノン（１．８ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−３，５−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン異性体Ａａ７８（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１９５℃にて１時間加熱した。ブラインを反応混合物に添加した。有機層を２回、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の２から５％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１）を使用して精製し、次に、逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、ＬＣＭＳ  分取）によって精製して、８ｍｇの３，５−ジクロロ−４−［２−［（１Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル異性体Ａ３２を無色のラッカー状物として得た。
収率：９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４９３．０／４９５．０／４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８９．５％。
【０３２８】
Ｄ．  ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイ。
本発明に従う化合物は、ドーパミンＤ１受容体を直接的には活性化しないが、アロステリック機構を介して、Ｄ１アゴニスト又はＤ１受容体に対する内因性リガンドであるドーパミンの効果を増強するので、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｄ１  ＰＡＭ）である。
【０３２９】
ドーパミン及び他のＤ１アゴニストは、ドーパミンＤ１受容体を、それ自体によって直接的に活性化する。
【０３３０】
本アッセイによって、ドーパミン非存在下での実施例の化合物の効果（「活性化アッセイ」）及びドーパミン存在下での実施例の化合物の効果（「増強化アッセイ」）をそれぞれ測定することが可能になる。
【０３３１】
活性化アッセイでは、１００％の活性化として定義される内因性アゴニストであるドーパミンの濃度を増加させることによって得られるｃＡＭＰの最大の増加に関連して、ＨＴＲＦアッセイによって環状アデノシンモノホスファート（ｃＡＭＰ）の産生に対する刺激を測定する。試験の結果、実施例の化合物は、１０μＭの濃度で存在する場合に、（ドーパミンの最大応答と比較して、）もたらされた活性化が２０％未満であるという点で、有意な直接的なアゴニスト様作用を示さない。
【０３３２】
増強化アッセイでは、低閾値のドーパミン濃度によって産生される、ｃＡＭＰレベルを上昇させる化合物の能力を測定する。使用されるドーパミン濃度（［ＥＣ２０］）は、ドーパミンの濃度の増加に伴って現れる最大応答（１００％）と比較して、２０％の刺激をもたらすように設計されている。この増強化を測定するために、本発明者らは、［ＥＣ２０］のドーパミンについて、化合物の濃度を高めてインキュベートして、増強化を、ｃＡＭＰ産生の増加分として測定する。化合物のｐＥＣ５０は、ｃＡＭＰレベルを５０％増強化させる化合物の濃度の−ｌｏｇ１０であり、Ｅｒｅｌは、ドーパミンの濃度を増加させることによって得られる最大応答と比較して、化合物によって得られる最大増強化率（％）として定義される相対的効力である（１のＥｒｅｌ＝ドーパミンの最大応答）。
化合物を試験した特定の条件は、本明細書中で以下に記載する。
【０３３３】
方法  Ｄ１細胞培養
細胞を、３７℃にて、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で培養した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標）、ベルギーのヴェルヴィエにあるＬｏｎｚａ）、４００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００ＩＵ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ溶液、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標））を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商標）、ベルギーのメレルベーケにあるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で培養した。ドーパミンＤ１受容体を生じさせるＬＭｔｋ（Ｌｔｋ−）マウス線維芽細胞（カナダのモントリオールにあるＢｉｏＳｉｇｎａｌ  Ｉｎｃ．現在のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、効率的に結合し、強力な機能応答を示すことが分かっていた（Ｗａｔｔｓら、１９９５年）ので使用した。
【０３３４】
ｃＡＭＰアッセイ
細胞内環状アデノシンモノホスファート（ｃＡＭＰ）の変化を、ＣｉｓＢｉｏ（フランスのコドレ）のＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ動的アッセイキットを使用して測定した。均一性時間分解蛍光法を使用する該アッセイは、細胞によって産生された本来のｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識されたｃＡＭＰとの間の競合に基づく。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって測定される。化合物単独の効果（アゴニズム）は、ドーパミンの非存在下でアッセイを行なうことによって測定され、一方、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としての化合物の効果は、ＥＣ２０濃度のドーパミンの存在下で測定された。細胞（２０，０００／ウェル）を、３８４プレートで、１時間、室温にて、イソブチルメチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ、最終的に０．１ｍＭ）を含有する最終的な体積が２０μＬのＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ製、カルシウム、マグネシウム及びＨＥＰＥＳ緩衝液２０ｍＭ含有、ｐＨ７．４）中で、試験化合物の濃度を変え（典型的には１０−９．５Ｍから１０−４．５Ｍ）、ドーパミン（最終的に１．１ｎＭ）の存在下及び非存在下でインキュベートした。次に、反応を終了させ、細胞を、溶解バーファー中のｄ２検出試薬（１０μＬ（ｍｉｃｒｏＬ））及び溶解バッファー中のクリプタート試薬（１０μＬ（ｍｉｃｒｏｌ））を製造者の指示に従って添加することによって溶解させる。次に、これを、更に６０分間、室温でインキュベートし、ＨＴＲＦ蛍光発光比の変化を、製造者の指示に従って、レーザー励起を伴うＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ベルギーのザベンテム）を使用して測定する。全てのインキュベーションを二重に行い、結果をドーパミンに対する濃度−効果曲線と比較した（１０−１１Ｍから１０−６Ｍ）。
【０３３５】
データ分析
データは、ＥｘＣｅｌ及びＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して分析し、４パラメータロジスティック方程式（ＤｅＬｅａｎら、１９７８年）を使用して、ｐＥＣ５０とＥｒｅｌを得たが、Ｅｒｅｌは、試験化合物の適合した最大応答から基底部分を差し引いて、１００％として定義されたドーパミンについて得られたものに対するパーセンテージで表される。
【０３３６】
ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイで試験した場合、実施例の化合物は、５．５以上、理想的には６．５以上、好ましくは７．０以上、より好ましくは７．５以上のｐＥＣ５０の値を示す。
【０３３７】
例示的には、実施例１から８、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２２、２８、２９、３０及び３２は、７．５以上のｐＥＣ５０の値を示し、実施例９、１０、１１、１２、１８、１９、２３、２４、２５、２６、２７及び３１は、７．０以上且つ７．５未満のｐＥＣ５０の値を示す。
【国際調査報告】
2019513792.tif 000070
2019513792.tif 000071