(57)【要約】  本発明は、環化反応ストラテジーによるハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成方法を提供する。本発明のストラテジーは、マクロライドを得るために中間体をプリンス反応条件に付すことを含む。本発明はまた、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における中間体として有用な化合物およびその製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成において大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の中間体をＲ１２ＯＨおよびルイス酸と反応させることを含み、前記反応は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の構造中に結合を形成することにより大環状中間体を生成し、
ここでＲ１２は任意選択的に置換されたアシルであり；
ここで式（ＩＡ）の化合物は、
【化１】
2019524674.tif 000160
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化２】
2019524674.tif 000161
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化３】
2019524674.tif 000162
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり：
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ａ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｂ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは
（ｉｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルであり；そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物
【化４】
2019524674.tif 000163
またはその塩もしくは互変異性体である、方法。
【請求項２】
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記親酸素性ルイス酸は、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
【化５】
2019524674.tif 000164
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化６】
2019524674.tif 000165
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＨまたはＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し、または（ｃ）Ｐ２およびＰ４の各々はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化７】
2019524674.tif 000166
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；および
Ｘ１は−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、そしてＸ２は＝Ｏであり；
前記方法が、
（Ａ）式（ＩＡ）の化合物およびＲ１２ＯＨから式（ＩＢ）の化合物を生成すること、ここでＲ１２は任意選択的に置換されたアシルであり、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造のもの、
【化８】
2019524674.tif 000167
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化９】
2019524674.tif 000168
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化１０】
2019524674.tif 000169
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は、−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、そしてＸ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；そしてここでＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは
（ｉｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、ＳＯ２ＲＣ、またはＣＯＯＲＣであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルであり；
そして
式（ＩＢ）の化合物は以下の構造のもの
【化１１】
2019524674.tif 000170
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
Ｒ１２は任意選択的に置換されたアシルであり；
（Ｂ）化合物（ＩＢ）から前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することを含む、方法。
【請求項５】
前記の式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＡ）の化合物をＲ１２ＯＨおよびルイス酸と反応させることを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することは、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させることを含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、Ｒ４はＨであり、そしてＲ３はヒドロキシル保護基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｐ６はヒドロキシル保護基であり、そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｐ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ９はＨまたはＳＯ２ＲＣであり、そしてＲ１０はＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｐ８はシリルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
各Ｒ１１は−ＯＰ１０であり、ここでＰ１０はアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＧはＯである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＤはＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｄ’はＯＰ１であり、ここでＰ１はアルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ａで示される立体中心は（Ｒ）であり、そしてＡは以下の構造のものである、
【化１２】
2019524674.tif 000171
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ｋは０であり、そしてＸ１は−ＣＨ２−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＡおよびＤは合わさって以下の構造を形成し、
【化１３】
2019524674.tif 000172
ここで酸素原子への結合は、式（ＩＡ）においてＤが付く炭素原子に由来し、そして
ここでＲ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは２である、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ｋは１であり、そしてＥは任意選択的に置換されたアルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘ１は−Ｏ−である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＡ）の化合物、
【化１４】
2019524674.tif 000173
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ，アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化１５】
2019524674.tif 000174
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化１６】
2019524674.tif 000175
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり； 
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは
（ｉｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルである、化合物。
【請求項２６】
Ｐ８はシリルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ１１は−ＯＰ１０であり、ここでＰ１０はアルキルである、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＢ）の化合物、
【化１７】
2019524674.tif 000176
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化１８】
2019524674.tif 000177
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化１９】
2019524674.tif 000178
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ａ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｂ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ１２は任意選択的に置換されたアシルである、化合物。
【請求項２９】
Ｒ９はＨまたはＳＯ２ＲＣであり、そしてＲ１０はＨである、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｐ６はヒドロキシル保護基であり、そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成する、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ１はＨである、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＩＣ）の化合物、
【化２０】
2019524674.tif 000179
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化２１】
2019524674.tif 000180
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化２２】
2019524674.tif 000181
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；
Ｒ１３はＨまたは−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２であり、ここで各ＲＥは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
そして
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基である、化合物。
【請求項３３】
Ａ１はＨである、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＥ）の化合物、
【化２３】
2019524674.tif 000182
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化２４】
2019524674.tif 000183
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化２５】
2019524674.tif 000184
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり；またはＰ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
（ｉ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；
Ｘ３は、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり、ここで各ＲＥは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各ＰＡは独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成する、化合物。
【請求項３５】
各ＰＡはＨであるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＩＪ）の化合物であり、
【化２６】
2019524674.tif 000185
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化２７】
2019524674.tif 000186
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化２８】
2019524674.tif 000187
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；
各Ｐ７は独立してヒドロキシル保護基であり；そして
Ｘ２はハロゲンまたは擬ハロゲンである、化合物。
【請求項３７】
各Ｒ１１は−ＯＰ１０であり、ここでＰ１０はアルキルである、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ａで示される立体中心は（Ｒ）であり、そしてＡは以下の構造のものである、
【化２９】
2019524674.tif 000188
請求項２５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｋは０であり、そしてＸ１は−ＣＨ２−である、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である、請求項２５〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＡおよびＤは合わさって以下の構造を形成し、
【化３０】
2019524674.tif 000189
ここで酸素原子への結合は、式（ＩＡ）においてＤが付く炭素原子に由来し、そして
ここでＲ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは２である、
請求項２５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｋは１であり、そしてＥは任意選択的に置換されたアルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ１は−Ｏ−である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式（ＩＮ）の化合物、
【化３１】
2019524674.tif 000190
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し、そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；ここで両方のＰ６およびＸが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；
Ｒ９はＨ、ＳＯ２ＲＣ、またはＣＯＯＲＣであり、そしてＲ１０はＨであり、ここでＲ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；あるいはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１５はＨまたは−ＯＰ１１であり、ここでＰ１１は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−であり、但しＲ１５がＨであるとき、Ｘ４は＝Ｏであるという条件であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルである、化合物。
【請求項４５】
Ｒ９はＨまたはＳＯ２ＲＣであり、そしてＲ１０はＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｐ８はシリルである、請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｐ６はヒドロキシル保護基であり、そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成する、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ１はＨである、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨである、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、Ｒ４はＨであり、そしてＲ３はヒドロキシル保護基である、請求項２５〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨである、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｐ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式（ＩＤ）の化合物であり、
【化３２】
2019524674.tif 000191
ここで
Ｐ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＲ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
【請求項５４】
式（ＩＤａ）の化合物であり、
【化３３】
2019524674.tif 000192
ここで
Ｒ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＲ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
【請求項５５】
式（ＩＤｂ）の化合物であり、
【化３４】
2019524674.tif 000193
ここで
Ｒ９’およびＲ１０は両方ともＨであるか、またはＲ９’およびＲ１０は合わさって二重結合を形成し；Ｒ１４は、ヒドロキシル、ハロゲン、または擬ハロゲンであり；そして
Ｒ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＲ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
【請求項５６】
Ｒ９はＳＯ２ＲＣである、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＩＤｃ）の化合物であり、
【化３５】
2019524674.tif 000194
ここで
Ｒ１６は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
【請求項５８】
式（ＩＤｄ）の化合物であり、
【化３６】
2019524674.tif 000195
ここで
Ｘ６は−Ｃ（Ｒ１７）＝ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅであり、ここでＲ１７は擬ハロゲンまたはハロゲンであり；そして
Ｒ１６は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
【請求項５９】
式（ＩＦ）の化合物であり、
【化３７】
2019524674.tif 000196
ここで
Ｘ３は−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり；またはＰ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；そして
各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する、化合物。
【請求項６０】
式（ＩＨ）の化合物、
【化３８】
2019524674.tif 000197
またはその塩であり、
ここで
Ｘ３は−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり；
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはＸ４は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり；またはＰ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各ＰＡは独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成し；そして
ＰＢは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
【請求項６１】
式（ＩＨａ）の化合物であり、
【化３９】
2019524674.tif 000198
ここで
ａは炭素−酸素結合を
【化４０】
2019524674.tif 000199
として特定し、
Ｘ３は−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり；
Ｘ５は−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｘ４）ＯＰＢであり；
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはＸ４は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｐ６はヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６；
各ＰＡは独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成し；そして
ＰＢは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
【請求項６２】
式（ＩＨｂ）の化合物であり、
【化４１】
2019524674.tif 000200
ここで
Ｘ５は−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｘ４）ＯＰＢであり；
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはＸ４は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；そして
Ｐ６およびＰ７の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または１つのＰ６およびＰ７は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そして残りのＰ６はヒドロキシル保護基であり；あるいは両方のＰ６は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてＰ７はヒドロキシル保護基である、化合物。
【請求項６３】
１、２、３、５、７、７ａ、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２１、２３、２４、２５、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３６ｂ、３６ｃ、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４４、４４ａ、４５、４７、４７ａ、４７ｂ、４７ｃ、４８、４９、５０、５０ａ、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、および８７からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性なマクロライド化合物の合成に有用な中間体およびマクロライド化合物を合成する方法に関する。ハリコンドリンＢは、当初海綿動物Halichondria okadaiから単離された強力な抗癌剤であり、その後Axinella sp.、Phakellia carteri、およびLissodendoryx sp.に見出されている。ハリコンドリンＢの全合成は、１９９２年に発表された（Aicher, T. D. et al., J.Am. Chem. Soc. 114:3162-3164）。さらなる合成および構造−活性相関研究は、米国特許第５，３３８，８６５号および第５，４３６，２３８号、およびTowle et al., AnnualMeeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002,5721、およびWang et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000に開示されている。エリブリンメシレート（Halaven（登録商標）、E7389、およびB1939のメシル酸塩とも称される）は、非タキサン系微小管動態阻害剤で、構造的に単純化されたハリコンドリンＢの合成類縁体である。特定のハリコンドリンＢ類縁体および中間体の合成のための方法および中間体は、国際公開番号ＷＯ２００５／１１８５６５、ＷＯ２００９／０４６３０８、ＷＯ２００９／０６４０２９、およびＷＯ２００９／１２４２３７；米国特許第６，２１４，８６５号；Austad et al., Synlett24(3):333-337, 2013；Austad et al., Synlett. 24(3):327-332, 2013；およびChase et al., Synlett24(3):323-326, 2013に記載されている。ハリコンドリンおよびその類縁体（例えば、マクロライド類縁体）を合成するための新しい方法が望まれている。
【発明の概要】
【０００２】
概して本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体の製造方法を提供する。特に、本明細書に開示されている方法は、中間体に対して行われるアレン・プリンス（allene-Prins）反応を介してＣ．２６−Ｃ．２７結合を形成することによるハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製において有用となり得る。本発明はまた、本明細書に記載の反応に使用することができる中間体を提供する。
【０００３】
一態様では、本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成において大環状中間体を調製する方法を提供し、該方法は、式（ＩＡ）の中間体をＲ１２ＯＨおよびルイス酸と反応させることを含み、該反応は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の構造中に結合を形成することにより大環状中間体を生成し、
ここでＲ１２は任意選択的に置換されたアシルであり；
ここで式（ＩＡ）の化合物は、
【化１】
2019524674.tif 000002
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化２】
2019524674.tif 000003
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない（absent）、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化３】
2019524674.tif 000004
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は、−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ａ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｂ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり：
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり：あるいは
（ｉｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルであり；そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物
【化４】
2019524674.tif 000005
またはその塩もしくは互変異性体である。
【０００４】
いくつかの実施形態では、ルイス酸は親酸素性ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物）である。
【０００５】
別の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体
【化５】
2019524674.tif 000006
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化６】
2019524674.tif 000007
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＨまたはＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＨもしくはＮ−保護基であり、（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し、または（ｃ）Ｐ２およびＰ４の各々はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化７】
2019524674.tif 000008
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、そして
Ｘ２は＝Ｏであり；
（Ａ）式（ＩＡ）の化合物およびＲ１２ＯＨから式（ＩＢ）の化合物を生成すること、ここでＲ１２は任意選択的に置換されたアシルであり、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造のもの、
【化８】
2019524674.tif 000009
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化９】
2019524674.tif 000010
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化１０】
2019524674.tif 000011
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は、−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ａ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｂ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり：
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり：あるいは
（ｉｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルであり；
そして
式（ＩＢ）の化合物は以下の構造のもの
【化１１】
2019524674.tif 000012
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
Ｒ１２は任意選択的に置換されたアシルであり；ならびに
（Ｂ）化合物（ＩＢ）からハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することによる、方法である。
【０００６】
ある実施形態では、式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＡ）の化合物をＲ１２ＯＨおよびルイス酸（例えば、親酸素性ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物））と反応させることを含む。特定の実施形態において、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することは、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させることを含む。さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し、Ｒ４はＨであり、そしてＲ３はヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、各Ｐ６はヒドロキシル保護基であり、そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨである。さらに他の実施形態では、Ｐ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨまたはＳＯ２ＲＣであり、そしてＲ１０はＨである。他の実施形態では、Ｐ８はシリルである。特定の実施形態において、各Ｒ１１は−ＯＰ１０であり、ここでＰ１０はアルキルである。ある実施形態では、ＧはＯである。さらなる実施形態では、ＤはＨである。なおさらなる実施形態において、Ｄ’はＯＰ１であり、ここでＰ１はアルキルである。他の実施形態では、ａで示される立体中心は（Ｒ）であり、そしてＡは以下の構造のものである。
【化１２】
2019524674.tif 000013
さらに他の実施形態では、ｋは０であり、そしてＸ１は−ＣＨ２−である。なお他の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である。さらなる実施形態において、ＡおよびＤは合わさって以下の構造を形成し、
【化１３】
2019524674.tif 000014
ここで、酸素原子への結合は、式（ＩＡ）においてＤが付く炭素原子に由来し、そして
ここでＲ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは２である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ｋは１であり、Ｅは任意選択的に置換されたアルキルである。特定の実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０００８】
本発明の方法は、エリブリンまたはその塩（例えば、エリブリンメシレート）の調製に使用することができる。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）の化合物は、ここでｋは０であり、Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり、ＤはＨであり、Ｄ’はＯＰ１であり、ＧはＯであり、そしてＡは以下の構造のものであり、
【化１４】
2019524674.tif 000015
ここで
（ｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでｎは０であり、Ｐ３はＨまたはＮ−保護基であり、そしてＰ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成するか、またはＰ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０であり、Ｐ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成する；
エリブリンまたはその塩（例えばエリブリンメシレート）の合成に使用することができる。
【０００９】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）の特定の実施形態では、ｋは０であり、Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり、ＤはＨであり、Ｄ’はＯＰ１であり、ＧはＯであり、そしてＡは以下の構造のものであり、
【化１５】
2019524674.tif 000016
ここで
（ｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでｎは０であり、Ｐ３はＮ−保護基であり、そしてＰ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０であり、Ｐ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成する；
エリブリンまたはその塩（例えばエリブリンメシレート）の合成に使用することができる。
【００１０】
他の態様において、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＤａ）、（ＩＤｂ）、（ＩＤｃ）、（ＩＤｄ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＨａ）、（ＩＨｂ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）の化合物を提供する。
【００１１】
式（ＩＡ）の化合物の構造は以下の通り
【化１６】
2019524674.tif 000017
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化１７】
2019524674.tif 000018
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化１８】
2019524674.tif 000019
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは
（ｉｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルである。
【００１２】
式（ＩＢ）の化合物の構造は以下の通り
【化１９】
2019524674.tif 000020
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ，アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化２０】
2019524674.tif 000021
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化２１】
2019524674.tif 000022
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ａ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｂ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ１２は、任意選択的に置換されたアシルである。
【００１３】
式（ＩＣ）の化合物の構造は以下の通り
【化２２】
2019524674.tif 000023
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化２３】
2019524674.tif 000024
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化２４】
2019524674.tif 000025
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
（ａ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｂ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；
Ｒ１３はＨまたは−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２であり、ここで各ＲＥは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
そして
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【００１４】
式（ＩＤ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化２５】
2019524674.tif 000026
ここで
Ｐ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、Ｒ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【００１５】
式（ＩＤａ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化２６】
2019524674.tif 000027
ここでＲ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、Ｒ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【００１６】
式（ＩＤｂ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化２７】
2019524674.tif 000028
ここでＲ９’とＲ１０は両方ともＨであるか、またはＲ９’およびＲ１０は合わさって二重結合を形成し；Ｒ１４は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、ヨウ化物）、または擬ハロゲン（例えば、トリフレート）であり；そしてＲ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、Ｒ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり；そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【００１７】
式（ＩＤｃ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化２８】
2019524674.tif 000029
ここで、Ｒ１６はＨ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
【００１８】
式（ＩＤｄ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化２９】
2019524674.tif 000030
ここでＸ６は−Ｃ（Ｒ１７）＝ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅであり、ここでＲ１７は擬ハロゲン（例えばトリフレート）またはハロゲンであり；そしてＲ１６は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
【００１９】
式（ＩＥ）の化合物の構造は以下の通り
【化３０】
2019524674.tif 000031
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化３１】
2019524674.tif 000032
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化３２】
2019524674.tif 000033
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり；またはＰ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
（ｉ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そして
Ｘ３は、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり、ここで各ＲＥは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各ＰＡは独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成する。
【００２０】
式（ＩＦ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化３３】
2019524674.tif 000034
ここで
Ｘ３は−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり；またはＰ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；そして
各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する。
【００２１】
式（ＩＨ）の化合物の構造は以下の通り
【化３４】
2019524674.tif 000035
またはその塩であり、
ここで
Ｘ３は−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり；
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはＸ４は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり；またはＰ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各ＰＡは独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成し；そして
ＰＢは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
【００２２】
式（ＩＨａ）の化合物の構造は、以下の通りであり、
【化３５】
2019524674.tif 000036
ここで
ａは炭素−酸素結合を
【化３６】
2019524674.tif 000037
として特定し、
Ｘ３は−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり；
Ｘ５は−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｘ４）ＯＰＢであり；
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはＸ４は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｐ６はヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６；
各ＰＡは独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成し；そして
ＰＢは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
【００２３】
式（ＩＨｂ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化３７】
2019524674.tif 000038
ここで
Ｘ５は−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｘ４）ＯＰＢであり；
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはＸ４は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；そして
Ｐ６およびＰ７のそれぞれは独立してヒドロキシル保護基であるか、または１つのＰ６およびＰ７はそれぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し（例えば１つのＰ６およびＰ７は合わさってシクロヘキシリデンを形成し）、そして残りのＰ６はヒドロキシル保護基であり；あるいは両方のＰ６は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてＰ７はヒドロキシル保護基である。
【００２４】
式（ＩＪ）の化合物の構造は以下の通りであり、
【化３８】
2019524674.tif 000039
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化３９】
2019524674.tif 000040
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化４０】
2019524674.tif 000041
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；
Ｐ７はヒドロキシル保護基であり；そして
Ｘ２はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
【００２５】
式（ＩＮ）の化合物の構造は以下の通り
【化４１】
2019524674.tif 000042
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；ここで両方のＰ６およびＸが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；
Ｒ９はＨ、ＳＯ２ＲＣ、またはＣＯＯＲＣであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、ここで、Ｒ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ１５はＨまたは−ＯＰ１１であり、ここでＰ１１は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり； 
Ｘ４は＝Ｏであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−であり、但しＲ１５がＨであるとき、Ｘ４は＝Ｏであるという条件であり；そして
Ｐ８はＨまたはシリルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、各ＰＡはＨであり、または両方のＰＡは合わさって環式保護ジオールを形成する。他の実施形態において、Ａ１はＨである。さらに他の実施形態では、各Ｒ１１は−ＯＰ１０であり、ここでＰ１０はアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＨまたはＳＯ２ＲＣであり、そしてＲ１０はＨである。ある実施形態では、Ｒ９はＳＯ２ＲＣである。さらなる実施形態において、Ｐ８はシリルである。特定の実施形態では、Ｐ６はヒドロキシル保護基であり、そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成する。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６のそれぞれはＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、Ｒ４はＨであり、そしてＲ３はヒドロキシル保護基である。なおさらなる実施形態において、Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨである。なおさらなる実施形態において、Ｐ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。ある実施形態では、Ａ３はＨである。特定の実施形態において、Ａ２はＨである。
【００２７】
さらなる実施形態では、ａで示される立体中心は（Ｒ）であり、そしてＡは以下の構造のものである。
【化４２】
2019524674.tif 000043
【００２８】
なおさらなる実施形態では、ｋは０であり、Ｘ１は−ＣＨ２−である。なおさらなる実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である。
【００２９】
他の実施形態において、ＡおよびＤは合わさって以下の構造を形成し、
【化４３】
2019524674.tif 000044
ここで酸素原子への結合は、式（ＩＡ）においてＤが付く炭素原子に由来し、そしてここでＲ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは２である。
【００３０】
さらに他の実施形態において、ｋは１であり、そしてＥは任意選択的に置換されたアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。
【００３１】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）の化合物のある実施形態では、ｋは０であり、ＤはＨであり、Ｄ’はＯＰ１であり、そしてＡは以下の構造のものであり、
【化４４】
2019524674.tif 000045
ここで
（ｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでｎは０であり、Ｐ３はＨまたはＮ−保護基であり、そしてＰ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０であり、Ｐ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成する。
【００３２】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、ｋは０であり、ＤはＨであり、Ｄ’はＯＰ１であり、そしてＡは以下の構造のものであり、
【化４５】
2019524674.tif 000046
ここで
（ｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでｎは０であり、Ｐ３はＮ−保護基であり、そしてＰ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０であり、Ｐ２およびＰ５の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、またはシリレン−ジオキソを形成する。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、化合物１、２、３、５、７、７ａ、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２１、２３、２４、２５、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３６ｂ、３６ｃ、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４４、４４ａ、４５、４７、４７ａ、４７ｂ、４７ｃ、４８、４９、５０、５０ａ、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、および８７を提供する。
【００３４】
定義
本発明において有用な化合物は同位体標識化合物であり得る。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素、および酸素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、および１７Ｏ）が挙げられる。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。
【００３５】
以下の化学的定義のいずれについても、原子記号の後の数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、水素原子などの他の原子、または本明細書に記載の置換基は、必要に応じて、原子の原子価を満たすように存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は式−ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基と共に使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタールおよびケタール基中の二価炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基中のカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
【００３６】
「アセタール」とは、−Ｏ−（ＣＨＲ）−Ｏ−を意味し、ここでＲはＨ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、またはＲ基は、チャート１に示されるように、中間体内またはハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体内に列挙された炭素原子への結合である。
【００３７】
「アセチル」とはアシルを意味し、ここでＲは−ＣＸｎＨ３−ｎであり、ここでｎは０、１、２、または３であり、そして各Ｘは独立してアルコキシまたはハロゲンであり、但しｎが３のとき、各Ｘは独立してハロゲンであり、そしてｎが２であるとき、両方のＸ基が独立してハロゲンであるか、または両方のＸ基が独立してアルコキシであるのいずれかという条件である。アセチル基は、置換されていてもよく（すなわち、ｎは１、２、または３）、または非置換でもよい（すなわち、ｎは０）。
【００３８】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、またはアリールアルキルである。例示的アシル基において、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルケニル）、Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１４、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、または Ｃ８−１４アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、単環式Ｃ１−４またはＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ４−９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。本明細書で定義されるように、アシル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。アシル基は、非置換または置換（例えば、任意選択的に置換されたアシル）であり得る。任意選択的に置換されたアシル基において、置換基Ｒは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、アシルはＣ２−１０アシルである。
【００３９】
「アシル化剤」とは、アミンまたはヒドロキシル基と反応して、それぞれアミドまたはエステルを生成する化合物を意味する。アシル化剤は、式Ｒ−ＬＧを有し、ここでＲはアシルであり、そしてＬＧはハロゲン、カーボネート、または−ＯＲ’であり、ここでＲ’はアシルである。
【００４０】
「アルコキシド」とはアニオン性化合物ＲＯ−を意味し、ここでＲはアルキルである。アルコキシドへの対イオンは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、またはテトラアルキルアンモニウムカチオンであり得る。アルコキシドは、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
【００４１】
「アルコキシ」とは−ＯＲを意味し、ここでＲはアルキルである。アルコキシは、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
【００４２】
「アルコキシアルキル」とは−ＯＲを意味し、ここでＲはアルコキシで置換されたアルキルである。アルコキシアルキルの各部分は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
【００４３】
「アルコキシアリール」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアリーレンであり、そしてＲ’’はアルコキシである。Ｒ’はアリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。Ｒ’’は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
【００４４】
「アルコキシアリールアルキル」とは、−Ｒ’（Ｒ’’（Ｒ’’’）ｎ）を意味し、ここでｎは１〜３の整数であり、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアルキレン、Ｒ’’はアリーレン、およびＲ’’’はアルコキシである。Ｒ’は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。Ｒ’’は、アリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。Ｒ’’’は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
【００４５】
「アルキル」とは、他に特に定めのない限り、１〜１２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和環式（すなわちシクロアルキル）または非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−６アルキルである。例示的なアルキル基は、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキルを含む。具体例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、およびアジドからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で任意選択的に置換され得る。
【００４６】
「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲを意味し、ここでＲはアルキルである。「［アルケニル］アルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲはアルキルであり、そしてＲ’はアルケニルである。「［アリール］アルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲはアルキルであり、そしてＲ’はアリールである。「［アリールアルキル］アルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲはアルキルであり、そしてＲ’はアリールアルキルである。「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ２を意味し、ここで各Ｒは独立して選択されるアルキルである。
【００４７】
「アルキルアリール」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１〜３の整数であり、Ｒ’はアリーレンであり、そしてＲ’’はアルキルである。アルキルアリールは、Ｒ’およびＲ’’基各々について定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
【００４８】
「アルキレン」とは、多価アルキル基を意味する。アルキレン基は、アルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。アルキレンは、二価アルキレンであり得る。例えば、Ｃ１アルキレン基は−ＣＨ２−である。
【００４９】
「アルキレンジチオ」とは、−Ｓ−アルキレン−Ｓ−を意味する。アルキレンジチオは、アルキレン基と同様に任意選択的に置換され得る。
【００５０】
「アルキルハロアリール」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎ−Ｒ’’’を意味し、ここでｎは１〜５の整数であり、そして本明細書で定義されているように、Ｒ’はアリーレンであり、Ｒ’’はハロゲンであり、そしてＲ’’’はアルキレンである。Ｒ’はアリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。Ｒ’’’は、アルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
【００５１】
「アルキルチオ」とは、−ＳＲを意味し、ここでＲはアルキルである。アルキルチオは、アルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。
【００５２】
「アルケニル」とは、他に特に定めのない限り、２〜１２個の炭素を有し、１以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の環式または非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニルはＣ２−６アルケニルである。例示的なアルケニル基としては、Ｃ２−８、Ｃ２−７、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニルが挙げられる。具体例としては、エテニル（すなわちビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（すなわちアリル）、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル（すなわちクロチル）などが挙げられる。アルケニル基は、アルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。本明細書中の任意の文脈で使用されるアルケニル基はまた、アリール基で置換され得る。
【００５３】
「アミド」とは、−ＮＨＲを意味し、ここでＲはアシルである。アミドは、アシルと同様に任意選択的に置換され得る。
【００５４】
「アミナール」とは、−Ｏ−ＣＲ２−ＮＲ’−を意味し、ここで各Ｒは独立してＨ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであるか、または両方のＲ基は一緒に任意選択的に置換されたアルキレンであり、そしてＲ’はＨまたはＮ−保護基である。特にＲ’はＮ−保護基（例えばＢｏｃ）であり得る。
【００５５】
「アミノ」とは、−ＮＲ２を意味し、ここでＮおよびＲ２は合わさってアジドを形成する、あるいは各Ｒが独立してＨまたはＮ−保護基である、あるいは両方のＲが合わさってＮ−保護基を形成する。アミノは、各ＲがＨであるとき、マスクされていなくてもよく、または少なくとも１つのＲがＨではないとき、マスクされていてもよい。したがって、任意選択的にマスクされたアミノは、マスクされたまたはマスクされていないアミノであり得る。
【００５６】
「アミノアルキル」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はアミノである。Ｒ’はアルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。
【００５７】
「アリール」とは、１つ以上の芳香環を有する単環式または多環式環系を意味し、ここで環系は炭素環式である。例示的なアリール基としては、Ｃ６−２０、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリールが挙げられる。好ましいアリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。炭素環式アリール基の具体例には、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、およびフルオレニルが含まれる。アリール基は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、およびアジドからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意選択的に置換され得る。
【００５８】
「アリールアルキル」とは、−Ｒ’Ｒ’’を意味し、ここでＲ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はアリールである。アリールアルキルは、Ｒ’およびＲ’’基それぞれについて定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
【００５９】
「アリールアルキルオキシ」とは、−ＯＲを意味し、ここでＲはアリールアルキルである。アリールアルキルオキシは、アリールアルキルについて定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
【００６０】
「アリーレン」とは、多価アリール基を意味する。アリーレン基は、アリール基と同様に任意選択的に置換され得る。例えば、Ｃ６アリーレン基はフェニレンである。
【００６１】
「アリールオキシ」とは、−ＯＲを意味し、ここでＲはアリールである。アリールオキシは、アリールと同様に任意選択的に置換され得る。
【００６２】
「アジド」とは、−Ｎ３を意味する。
【００６３】
「ボロネート」とは、−ＯＢ（Ｒ）Ｏ−を意味し、ここでＲはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、または２，６−ジアセトアミドフェニルである。Ｒが置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換アリールアルキル、または置換アルコキシである場合、ボロネートは置換され得る。あるいは、Ｒが非置換アルキル、非置換アルケニル、アリール、非置換アリールアルキル、非置換アルコキシ、または２，６−ジアセトアミドフェニルである場合、ボロネートは非置換であり得る。
【００６４】
「カルバメート」とは、ヒドロキシル保護基の場合、式−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２を有する基、またはアミン保護基の場合、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲを有する基を意味し、ここでＲおよびＲ’の各々は独立してＨ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【００６５】
「カーボネート」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【００６６】
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００６７】
「カルボキシル」とは、遊離酸、イオン化、または塩の形の−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００６８】
「カルボン酸」とはＲ−ＯＨを意味し、ここでＲは任意選択的に置換されたアシルである。
【００６９】
「カルボン酸無水物」とはＲ−Ｏ−Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して任意選択的に置換されたアシルである。
【００７０】
「環状カーボネート」とは、環の一部である−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００７１】
「ジカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−を意味する。ジカルボニル−ジオキソは−ＯＣ（Ｏ）−ＣＯＯ−である。
【００７２】
「エステル」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、−Ｃ（Ｏ）Ｒは、任意選択的に置換されたアシル基である。
【００７３】
「エーテル」とは、−ＯＲを意味し、ここでＲは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリル、または２−テトラヒドロピラニルである。エーテルは、各Ｒ基について定義されたように任意選択的に置換され得る。
【００７４】
「ハリコンドリンマクロライド」とは、チャート１に示されるように、炭素１〜３０の構造を含むラクトンを意味し、ここで、炭素２９および３０は、５員環または６員環の一部を形成する。
【００７５】
「ハロアルキル」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１〜５の整数であり、本明細書に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はハロゲンである。Ｒ’はアルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
【００７６】
「ハロアリール」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１〜５の整数であり、本明細書に定義されるように、Ｒ’はアリーレンであり、そしてＲ’’はハロゲンである。Ｒ’はアリールと同様にさらに置換され得る。
【００７７】
「ハロアリールアルキル」とは、−Ｒ’（Ｒ’’（Ｒ’’’）ｎ）を意味し、ここでｎは１〜５の整数であり、本明細書に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はアリーレンであり、Ｒ’’’はハロゲンである。Ｒ’はアルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。Ｒ’’は、アリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
【００７８】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００７９】
「複素環式ラジカル」とは、他に特に定めがない限り、窒素、酸素および硫黄を含む群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５、６または７員環を意味する。５員環は０〜１個の二重結合を有し、６員環および７員環は０〜２個の二重結合を有する。特定のヘテロシクリル基は、１から９個の炭素原子を含む。他のそのような基は１２個までの炭素原子を含んでもよい。用語「ヘテロシクリル」はまた、１個以上の炭素および／またはヘテロ原子が単環式環の２つの隣接していない員を架橋する架橋多環式構造、例えばキヌクリジニル基を有する複素環式化合物を表す。用語「ヘテロシクリル」は、二環式、三環式、および四環式基を含み、上記複素環のいずれかは、１、２または３個の炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどのような他の単環式複素環に縮合している。縮合ヘテロシクリルの例には、トロパンおよび１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンが含まれる。複素環としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、プリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾール）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。さらに他の例示的なヘテロシクリルとしては、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル）；２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾリル（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）；４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル（例えば、４，５−ジヒドロ−３−メチル−４−アミノ５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル）；１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３，３−ジエチルピリジニル）；２，６−ジオキソ−ピペリジニル（例えば、２，６−ジオキソ−３−エチル−３−フェニルピペリジニル）；１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジイミニル；１，６−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル（例えば、２−（メチルチオ）−１，６−ジヒドロ−４−オキソ−５−メチルピリミジン−１−イル）；１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−エチルピリミジニル）；１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリダジニル（例えば、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−エチルピリダジニル）；１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル（例えば、１，６−ジヒドロ−５−イソプロピル−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル（例えば、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリルおよび２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３，３’−スピロプロパン−１Ｈ−インドール−１−イル）；１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソ−インドリル；１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ−インドリル；１Ｈ−ベンゾピラゾリル（例えば、１−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾピラゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル（例えば、３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル（例えば、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル；２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラニル；１，４−ベンゾジオキサニル；１，３−ベンゾジオキサニル；２，３−ジヒドロ−３−オキソ，４Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル；３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル（例えば、２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル）；１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル（例えば、１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル）；１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル）；１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル）；２−オキソベンズ［ｃ，ｄ］インドリル；１，１−ジオキソ−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃ，ｄ］イソチアゾリル；および１，８−ナフチレンジカルボキサミドが挙げられる。複素環基はまた、下記式の基を含み、
【化４６】
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ここで
Ｆ’は−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−からなる群から選択され、そしてＧ’は−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’））ｖ−からなる群から選択され、ここでＲ’およびＲ’’のそれぞれは、独立して、水素または１〜４個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、そしてｖは０〜３であり、そして１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルなどの基を含む。本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれも、（１）アルカノイル（例えばホルミル、アセチルなど）；（２）アルキル（例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン（例えば、ペルフルオロアルキル）、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレン、またはチオアルコキシアルキレン）；（３）アルケニル；（４）アルキニル；（５）アルコキシ（例、ペルフルオロアルコキシ）；（６）アルキルスルフィニル；（７）アリール；（８）アミノ；（９）アリール−アルキレン；（１０）アジド；（１１）シクロアルキル；（１２）シクロアルキル−アルキレン；（１３）シクロアルケニル；（１４）シクロアルケニル−アルキレン；（１５）ハロ；（１６）ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）；（１７）（ヘテロシクリル）オキシ；（１８）（ヘテロシクリル）アザ；（１９）ヒドロキシ；（２０）オキソ；（２１）ニトロ；（２２）スルフィド；（２３）チオアルコキシ；（２４）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ、ここでｑは０〜４の整数であり、そしてＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）水素、および（ｄ）アリール−アルキレンからなる群より選択され；（２５）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ、ここでｑは０〜４の整数であり、ここでＲＢおよびＲＣは、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、および（ｄ）アリール−アルキレンからなる群から独立して選択され；（２６）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ、ここでｑは０〜４の整数であり、ここでＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、および（ｃ）アリール−アルキレンからなる群から選択され；（２７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ、ｑは０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、および（ｄ）アリール−アルキレンからなる群から選択され；（２８）チオール；（２９）アリールオキシ；（３０）シクロアルコキシ；（３１）アリールアルコキシ；（３１）ヘテロシクリル−アルキレン（例えば、ヘテロアリール−アルキレン）；（３２）シリル；（３３）シアノ；および（３４）−Ｓ（Ｏ）ＲＨ、ここでＲＨは、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、および（ｄ）アリール−アルキレンからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載の通りさらに置換され得る。例えば、アリール−Ｃ１−アルキレンまたはヘテロシクリル−Ｃ１−アルキレンのアルキレン基をオキソ基でさらに置換して、それぞれのアリールオイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基を得ることができる。さらに、ヘテロシクリル基が本発明の生体可逆性基中に存在する場合、それは、本明細書中で定義されるように、共役部分、親水性官能基、または補助部分に結合するエステル、チオエステル、またはジスルフィド基で置換され得る。
【００８０】
本明細書で使用される「複素環式ラジカルアルキル」とは、複素環式ラジカルで置換されたアルキル基を表す。複素環式ラジカルおよびアルキル部分は、本明細書に記載されるように個々の基として置換されていてもよい。
【００８１】
「ヒドロキシアルキル」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はヒドロキシルである。Ｒ’はアルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
【００８２】
「ヒドロキシアリール」とは、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書に定義されるように、Ｒ’はアリーレンであり、そしてＲ’’はヒドロキシルである。Ｒ’はアリールと同様にさらに置換され得る。
【００８３】
「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを意味する。
【００８４】
「ヒドロキシル保護基」とは、それが付いている酸素原子を反応または結合から保護することができる任意の基を意味する。ヒドロキシル保護基は、例えばWuts, Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006に記載されているように、当技術分野で知られている。例示的な保護基（それらが付いている酸素原子を有する）は、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、およびエーテルからなる群から独立して選択される。例示的なエステルヒドロキシル保護基において、アシル基のＲは、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、炭素環式Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。エステルに使用するためのアシル基の具体例には、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル（例えば、非置換またはクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、およびｐ−クロロフェノキシアセチル）、３−フェニルプロピオニル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノイル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ビニルピバロイル、クロトノイル、４−メトキシ−クロトノイル、ナフトイル（例えば、１−または２−ナフトイル）、およびベンゾイル（例えば、非置換または置換、例えば、ｐ−メトキシベンゾイル、フタロイル（トリエチルアミンおよびカリウムなどの塩を含む）、ｐ−ブロモベンゾイル、および２，４，６−トリメチルベンゾイル）が含まれる。本明細書で定義されるように、エステル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。例示的なカーボネートヒドロキシル保護基において、Ｒは、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、炭素環式Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。具体例としては、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、およ��ベンジルカーボネートが含まれる。本明細書で定義されるように、カーボネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。例示的なカルバメートヒドロキシル保護基において、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、炭素環式Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。具体例として、Ｎ−フェニルおよびＮ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメートを含む。本明細書で定義されるように、カルバメート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、シリル（例えば、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）（Ｃ１−６アルキル）シリル、および（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１−６アルキル）シリル）である。アルキルエーテルの具体例としては、メチル、およびｔ−ブチルが含まれ、そしてアルケニルエーテルの例はアリルである。エーテルヒドロキシル保護基は、（例えば、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルと共に）カルボキシル基を保護するように使用され得る。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、およびβ−（トリメチルシリル）エトキシメチルを含む。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアリールアルキル基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ナフチルメチル、ならびに２−および４−ピコリルエーテルを含む。シリルエーテルの具体例は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、およびトリフェニルシリル（ＴＰＳ）エーテルを含む。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義されるように、エーテル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。ビシナルまたは１，３−ジオールは、アセタール（例えば、Ｃ１−６アルキレンを含む）、ケタール（例えば、Ｃ３−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキルを含む）、環状シリレン、環状カーボネート、および環状ボロネートなどのジオール保護基で（例えば、「環状保護ジオール」を生成して）保護され得る。アセタールおよびケタール基の例には、メチレン−ジオキソ、エチリデン−ジオキソ、ベンジリデン−ジオキソ、イソプロピリデン−ジオキソ、シクロヘキシリデン−ジオキソ、およびシクロペンチリデン−ジオキソが含まれる。環状シリレンの例は、ジ−ｔ−ブチルシリレンである。他のジオール保護基は、１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルである。環状ボロネートの例には、メチル、エチル、フェニル、および２，６−ジアセトアミドフェニルボロネートが含まれる。保護基は当技術分野で知られているように置換されてもよく、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジニルなどのアリールおよびアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、またはハロゲンで置換することができる。メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルなどのアルキル基、ならびにビニルおよびアリルなどのアルケニル基もまた、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲン、およびトリアルキルシリル基で置換することができる。好ましい保護基はＴＢＳおよびＰｉｖである。当技術分野で知られているように、オルソゴナルな保護基は異なる条件下で除去される。
【００８５】
「イミド」とは、−ＮＲ２を意味し、ここで各Ｒは独立して任意選択的に置換されたアシルである。
【００８６】
「ケタール」とは、−Ｏ−ＣＲ２−Ｏ−を意味し、ここで各Ｒは独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、または両方のＲ基は共に任意選択的に置換されたアルキレンであり、または各Ｒ基は、チャート１に示すように、中間体内、またはハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体内の、列挙された炭素原子への結合である。
【００８７】
「大環状」とは、少なくとも１つのｎ員環を含有する化合物を意味し、ここでｎは１０以上である。
【００８８】
「エノール化不可能」とは、単独で、またはそれが付く基と組み合わせて、脱プロトン化／再プロトン化シークエンスによりエノールを形成することができない基を意味する。例えば、「エノール化不可能なアルキル」は、四級炭素原子（すなわち、水素原子に結合していない炭素原子）によりスルホン基またはカルボニル基に結合することができる。
【００８９】
「Ｎ−保護基」とは、化学合成中の１つ以上の望ましくない反応（例えば、酸化反応、または特定の求核置換および求電子置換）に関与することから分子中の窒素原子を保護する基を意味する。一般的に使用されているＮ−保護基は、Wuts, Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006に開示されている。例示的なＮ−保護基としては、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、および４−ブロモベンゾイル）、スルホニル含有基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、およびｐ−ニトロベンゼンスルホニル）、カルバメート形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニル）、アリールアルキル（例えば、トリフェニルメチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル）、およびイミン形成基（例えば、ジフェニルメチレン）が含まれる。好ましいＮ−保護基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００９０】
「オキソ」または（Ｏ）とは、＝Ｏを意味する。
【００９１】
「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、人間および動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比と合った健全な医学的判断の範囲内の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において知られている。例えば薬学的に許容される塩は、Berge et al., J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977およびPharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008に開示されている。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。好ましい塩はメシル酸塩である。
【００９２】
「擬ハロゲン」とは、−Ｏ−ＳＯ２Ｒを意味し、ここでＲは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。擬ハロゲンの非限定的な例には、トリフルオロメタンスルホネートおよびノナフレートが含まれる。
【００９３】
「シリル」とは、−ＳｉＲ３を意味し、ここで各Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、またはアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）（Ｃ１−６アルキル）シリル、および（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１−６アルキル）シリルが含まれる。シリル基が２個以上のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル基を含むとき、これらの基は独立して選択されることが理解されるであろう。本明細書で定義されるように、シリル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。シリルは、各Ｒ基について定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
【００９４】
「シリレン」とは、−ＳｉＲ２−を意味し、ここで各Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルコキシである。「ジアルキルシリレン」とは、シリレンを意味し、ここで各Ｒはアルキルである。シリレンは、各Ｒ基について定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。シリレン−ジオキソは、式−Ｏ−ＳｉＲ２−Ｏ−を有する基である。
【００９５】
「強塩基」とは、ブレンステッド塩基を意味し、その共役酸は、１３以上のｐＫａを有する。強塩基の非限定的な例としては、アルキルアルカリ金属（例えば、ブチルリチウムまたはシュロッサー（Schlosser）塩基）、グリニャール試薬（例えば、アルキルマグネシウムハライド）、アルカリまたはアルカリ土類アルコキシド（例えば、ｔ−ブトキシドなどの第三級アルコキシド）、アルカリまたはアルカリ土類アミド（例えば、ジイソプロピルアミド、テトラメチルピペリジド、またはビス（トリメチルシリル）アミド）、およびホスファゼン塩基（例えば、シュヴェシンガー（Schwesinger）塩基）が含まれる。アルカリアミドの非限定的な例は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００９６】
「スルホンアミド」とは、−ＮＲを意味し、ここでＲはスルホニルである。
【００９７】
「スルホネート」とは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒを意味し、ここで、Ｒは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。例示的なスルホネートにおいて、ＲはＣ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルケニル）、炭素環式Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、またはＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。本明細書で定義されるように、スルホネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
【００９８】
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒを意味し、ここでＲは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールアルキル、またはシリルである。スルホニルについての好ましいＲ基は、スルホネートについて上述したものと同じである。
【００９９】
「チオアセタール」とは、−Ｓ−（ＣＨＲ）−Ｓ−を意味し、ここでＲはＨ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【０１００】
「チオケタール」とは、−Ｓ−（ＣＲ２）−Ｓ−を意味し、ここで各Ｒは独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【０１０１】
「トリフレート」とは、トリフルオロメタンスルホネートを意味する。
【０１０２】
本明細書に記載のｐＫａ値は、特に明記しない限り、室温の水中の共役ブレンステッド酸のｐＫａ値を指す。
【０１０３】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料は、開示された方法および組成物の実施において使用され得るが、例示的な方法、装置および材料が本明細書に記載されている。
【０１０４】
本開示の目的のため、本開示において明示的に定義された任意の用語と同一である当技術分野に存在する任意の用語に、本開示において提示されたその用語の定義はあらゆる点において御することとなる。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成の方法を提供する（チャート１参照）。好ましくは、ハリコンドリンマクロライド類縁体はエリブリンである。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドは、ハリコンドリンＢマクロライドである。本発明の方法は、中間体をプリンス反応条件に付すことを含む。ハリコンドリンマクロライドおよびその類縁体の炭素原子番号付けスキームをチャート１に示す。
【化４７】
2019524674.tif 000048
またはその塩もしくは互変異性体、
ここでＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化４８】
2019524674.tif 000049
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＨまたはＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＨもしくはＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し、または（ｃ）Ｐ２およびＰ４の各々はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化４９】
2019524674.tif 000050
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり：および
ｎは０、１、または２である。
【０１０６】
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製は、式（ＩＡ）の化合物、Ｒ１２ＯＨ（Ｒ１２は任意選択的に置換されたアシルであり得る）、およびルイス酸（例えば、親酸素性ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物））を反応させて、式（ＩＢ）の化合物を生成することを含む。式（ＩＡ）の化合物は以下の構造のもの、
【化５０】
2019524674.tif 000051
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化５１】
2019524674.tif 000052
ここで
Ｌは、−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化５２】
2019524674.tif 000053
ここで各Ｐ’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり：
Ｘ１は、−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、そしてＸ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各Ｒｘは独立して、Ｈ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；そしてここでＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基（例えば、シリル）であり；
（ｉｉ）両方のＰ６およびＸは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨまたはＯＰ’’であり；そして各Ｒ１１は−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基（例えば、シリル）であり；あるいは
（ｉｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；そしてＸは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９はＨ、ＯＰ’’、もしくはＹであり、そしてＲ１０はＨであり；またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；
Ｐ８はＨまたはシリルであり；そして
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【０１０７】
式（ＩＢ）の化合物は以下の構造のもの
【化５３】
2019524674.tif 000054
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここでＲ１２は任意選択的に置換されたアシルであり、そして他のすべての可変記号は式（ＩＡ）の化合物について定義の通りである。
【０１０８】
典型的には、式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物に変換するための反応条件は、プリンス反応に関して当技術分野で既知のものである。
【０１０９】
式（ＩＢ）の化合物からのハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製はさらに、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させてハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することを含む。
【０１１０】
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、ＧはＯであり得る。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、ＤはＨであり得る。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、Ｄ’はＯＰ１であり得、ここで、Ｐ１はアルキル（例えば、メチル）であり得る。
【０１１１】
ハリコンドリンマクロライド類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、ｋは０であり得、Ｘ１は−ＣＨ２−であり得る。ハリコンドリンマクロライド、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、ｋは１であり得、Ｘ１は−Ｏ−であり得る。
【０１１２】
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、Ｅは任意選択的に置換されたアルキルであり得る。
【０１１３】
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、Ａ１はＨであり得る。
【０１１４】
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）において、ａで示される立体中心は（Ｒ）であり得、そしてＡは以下の構造であり得る。
【化５４】
2019524674.tif 000055
【０１１５】
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）のさらなる実施形態では、ｋは０であり、Ｘ１は−ＣＨ２−である。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）のよりさらなる実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である。
【０１１６】
あるいは、ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）では、ＡおよびＤが合わさって以下の構造を形成することができ、
【化５５】
2019524674.tif 000056
ここで酸素原子への結合は、ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）中のＤが付いている炭素原子に由来する。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）のなおさらなる実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、そしてｎは２である。
【０１１７】
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）の他の実施形態では、ｋは１であり、Ｅは任意選択的に置換されたアルキルである。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）のさらに他の実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１１８】
式（ＩＡ）の化合物において、Ｒ３がＨまたはヒドロキシル保護基である場合、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の１つは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり、式（ＩＡ）の化合物をルイス酸（例えば、親酸素性ルイス酸）およびＲ１２ＯＨで処理することにより、Ｒ３およびＲ５が合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々がＨである式（ＩＢ）の化合物を生成することができる。
【０１１９】
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製は、Ａ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｘ１、Ｐ６、およびＰ７の性質に基づき、さらなる工程を含み得る。
【０１２０】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の特定の化合物の調製は、Ａ１がＨであり、そしてＲ７およびＲ８が合わさって二重結合を形成する式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物の、Ｒ７およびＡ１が合わさってＯを形成する式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物への変換をさらに含み得る。非限定的な例において、Ｒ７およびＲ８が合わさって二重結合を形成する式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物中のエノンは、求核性過酸化物剤、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いてＣ．１２−Ｃ．１３エポキシドに変換することができ、次いで当技術分野において既知の方法を使用して、例えば二座ホスフィン配位子（リガンド）およびＰｄ（０）源と反応させることにより、Ａ１およびＲ７が合わさってオキソを形成する式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物に変換することができる（例えばMuzart, J., Eur. J.Org. Chem., 4717-4741, 2011を参照）。このようにして、Ａ１がＯＰ’’である式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物を調製することができる。他の変換は、Ｒ８および／またはＲ９がＯＰ’’である式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物を生成するためα−酸素化を含み得る。
【０１２１】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物において、Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−であり、および／またはＲ９がＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣである場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、本明細書に記載されるように、脱カルボキシル化反応（Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−であり、ＹがＣＯＯＲＣであり、および／またはＲ９がＣＯＯＲＣであるとき）または脱スルホニル化反応（Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−であり、そしてＹがＳＯ２ＲＣであり、および／またはＲ９がＳＯ２ＲＣであるとき）をさらに含み得る。脱カルボキシル化または脱スルホニル化反応は、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物において、または式（ＩＢ）の化合物の下流の中間体（例えば、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させた後）において実施され得る。
【０１２２】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物において、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成する場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、本明細書に記載されるように（例えば、ストライカー試薬を使用する）１，４−還元をさらに含み得る。１，４−還元は、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物において、または式（ＩＢ）の化合物の下流の中間体において実施し得る。このようにして、両方のＲ９およびＲ１０がＨである式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物を調製することができる。
【０１２３】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物において、Ｘが、それが付いている炭素原子と合わさって、Ｐ９がＨである−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成する場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式（ＩＢ）のこの化合物を、アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤と反応させて、Ｘが＝Ｏである式（ＩＢ）の化合物を生成することをさらに含み得る。あるいは、アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤による処理は、式（ＩＢ）の化合物の下流の中間体（例えば、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させた後）において実施し得る。Ｘがオキソに変換される反応はまた、大環状化反応の前に式（ＩＡ）の化合物において実施され得る。
【０１２４】
式（ＩＢ）の化合物において、各Ｐ６がＨであり、そしてＸが＝Ｏである場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式（ＩＢ）のこの化合物をブレンステッド酸（例えば、５±３のｐＫａを有するブレンステッド酸）と反応させて、両方のＰ６およびＸが、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成する式（ＩＢ）の化合物を生成することをさらに含み得る。あるいは、ブレンステッド酸（例えば、５±３のｐＫａを有するブレンステッド酸）での処理は、式（ＩＢ）の化合物の下流の中間体（例えば、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させた後）において実施され得る。
【０１２５】
式（ＩＢ）の化合物において、各Ｐ６がヒドロキシル保護基（例えば、シリル）であり、そしてＸが＝Ｏである場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式（ＩＢ）のこの化合物をヒドロキシル保護基除去剤（例えば、Ｐ６がシリルの場合、フッ化物源）と反応させて、各Ｐ６がＨであり、そしてＸが＝Ｏである式（ＩＢ）の化合物を生成することをさらに含み得、次いでこれをブレンステッド酸（例えば、５±３のｐＫａを有するブレンステッド酸）での処理に付して、両方のＰ６およびＸが、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する式（ＩＢ）の化合物を生成することができる。あるいは、ヒドロキシル保護基除去剤（例えば、Ｐ６がシリルの場合、フッ化物源）での処理は、式（ＩＢ）の化合物の下流の中間体（例えば、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させた後）において実施され得る。
【０１２６】
式（ＩＢ）の化合物において、各Ｐ６がＨであり、Ｘが＝Ｏであり、Ｐ７がＨであり、そしてＲ７およびＲ８が、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式（ＩＢ）のこの化合物をブレンステッド酸（例えば、５±３のｐＫａを有するブレンステッド酸）と反応させて、両方のＰ６およびＸが、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そしてＲ７およびＲ８が、それぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成する式（ＩＢ）の化合物を生成することをさらに含み得る。あるいは、ブレンステッド酸（例えば、５±３のｐＫａを有するブレンステッド酸）での処理は、式（ＩＢ）の化合物の下流の中間体（例えば、式（ＩＢ）の化合物をアリル系還元剤と反応させた後）において実施され得る。
【０１２７】
ハリコンドリンマクロライド類縁体が、Ｌが−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２が−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４である式（１）の基であるＡを含み（例えば、エリブリンまたはその塩）、そして式（ＩＢ）の化合物において、Ａが式（１）の基であり、ここでＬは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ１はＨでありそしてＲ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ５はＨである場合、ハリコンドリンマクロライド類縁体の合成は、本明細書に記載のように、アミノ化を含み得る。いくつかの実施形態では、ハリコンドリンマクロライド類縁体は、エリブリンまたはその塩（例えば、エリブリンメシレート）である。
【０１２８】
ハリコンドリンマクロライド類縁体がエリブリンメシレートである場合、合成は、本明細書に記載されるように、エリブリンの塩化をさらに含み得る。
【０１２９】
さらなる保護基の操作は、本明細書に開示された発明および当技術分野における知識を考慮すれば容易に認識できるであろう。特に、アルコールがヒドロキシル保護基で保護されている場合、そのような脱保護が酸化反応条件下にてその場で行われない限り、アルコールがカルボニルに酸化される変換は、（例えば、ヒドロキシル保護基除去剤で処理することにより）アルコールを脱保護することが必要となり得ることは当業者であれば認識するであろう。同様に、第一級または第二級アルコールを含む化合物において実施される酸化的変換は、そのようなアルコールが保存される場合であって、第一級または第二級アルコールが酸化的変換に存在する条件下で酸化を受けやすい場合、第一または第二級アルコールを保護することが必要となり得ることは当業者であれば認識するであろう。
【０１３０】
中間体の合成
式（ＩＡ）の化合物は、例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３３８，８６５号；同第５，４３６，２３８号；および同第６，２１４，８６５号；国際特許出願公開番号ＷＯ２０１５／０６６７２９号およびＷＯ２０１６／１７９６０７号；ならびにTowle et al., AnnualMeeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002,5721；Wang et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000；Aicher et al., J. Am. Chem. Soc.,114:3162-3164, 1992；Ueda et al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176；およびYamamoto et al., J. Am.Chem. Soc., 134:893-896, 2012に開示されている方法および中間体を使用して調製することができる。
【０１３１】
式（ＩＣ）の化合物による合成
Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−である式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１３がＨである式（ＩＣ）の化合物を、強塩基（例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム）で処理された式（ＩＤ）の化合物で反応させることにより調製することができる。
【０１３２】
式（ＩＣ）の化合物は以下の構造を有し、
【化５６】
2019524674.tif 000057
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化５７】
2019524674.tif 000058
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化５８】
2019524674.tif 000059
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり：
Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各Ｒｘは独立して、Ｈ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し；
ＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
Ｒ１３はＨまたは−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２であり、ここで各ＲＥは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基（例えば、シリル）であり；
あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；
Ｘは＝Ｏであるか、またはＸはそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成し、ここでＰ９はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨもしくはＯＰ’’であり、そして
（ｉ）Ｐ７はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
そして
各Ｐ’’は、存在する場合、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【０１３３】
式（ＩＣ）において、ａで示される立体中心は（Ｒ）であり得、そしてＡは以下の構造であり得る。
【化５９】
2019524674.tif 000060
【０１３４】
式（ＩＣ）のある実施形態では、ｋは０であり、Ｘ１は−ＣＨ２−である。式（ＩＣ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である。
【０１３５】
あるいは、式（ＩＣ）において、ＡおよびＤは合わさって以下の構造を形成することができ、
【化６０】
2019524674.tif 000061
ここで酸素原子への結合は、式（ＩＣ）にてＤが付く炭素原子に由来する。式（ＩＣ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、そしてｎは２である。
【０１３６】
式（ＩＣ）の他の実施形態では、ｋは１であり、Ｅは任意選択的に置換されたアルキルである。式（ＩＣ）のさらに他の実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１３７】
式（ＩＤ）の化合物は以下の構造のものであり、
【化６１】
2019524674.tif 000062
ここで
Ｐ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＲ９がＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり；そしてＲ９がＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
【０１３８】
あるいは、Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−である式（ＩＡ）の化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１３が−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２である式（ＩＣ）の化合物を、式（ＩＤ’）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１３９】
式（ＩＤ’）の化合物は以下の構造のものであり、
【化６２】
2019524674.tif 000063
ここでＰ８はＨまたはヒドロキシル保護基である。
【０１４０】
Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１３がＨである式（ＩＣ）の化合物は、（ＲＥＯ）２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｎ＋＝Ｎ-（例えば、セイファース・ギルバート試薬）と反応させて、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１３が−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２である式（ＩＣ）の化合物を生成することができる。
【０１４１】
式（ＩＣ）の化合物は、式（ＩＥ）の化合物から調製することができ、
【化６３】
2019524674.tif 000064
ここで
Ｘ３は、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり、ここで各ＰＡは独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡは合わさって環状保護ジオールを形成し；Ｒ７およびＰ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり；またはＰ７はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；そして他のすべての可変記号は式（ＩＣ）の化合物について定義の通りである。
【０１４２】
式（ＩＥ）の化合物からの式（ＩＣ）の化合物の調製は、Ｘ３が−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり、そして両方のＰＡがＨである式（ＩＥ）の化合物を、グリコール切断試薬（例えば過ヨウ素酸またはその塩、例えばＮａＩＯ４）と反応させて、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１３がＨである式（ＩＣ）の化合物を生成することにより行うことができる。
【０１４３】
式（ＩＣ）の特定の化合物の調製は、Ａ１がＨであり、Ｒ７およびＲ８が合わさって二重結合を形成し、Ｘが＝Ｏである式（ＩＣ）の化合物を、Ｒ７およびＡ１が合わさってＯを形成する式（ＩＣ）の化合物への変換をさらに含み得る。非限定的な例において、Ｒ７およびＲ８が合わさって二重結合を形成する式（ＩＣ）の化合物におけるエナール（enal）は、求核性過酸化物剤、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いてＣ．１２−Ｃ．１３エポキシドに変換することができ、次いでこれを、当技術分野で既知の方法を用いて、例えば二座ホスフィン配位子およびＰｄ（０）源と反応させることにより、Ａ１およびＲ７が合わさってオキソを形成する式（ＩＣ）の化合物に変換することができる（例えば、Muzart, J., Eur. J.Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。このようにして、Ａ１がＯＰ’’である式（ＩＣ）の化合物を調製することができる。他の変換は、Ｒ８がＯＰ’’である式（ＩＣ）の化合物を生成するためのα−酸素化を含み得る。
【０１４４】
式（ＩＥ）の化合物において、ＰＡの少なくとも１つがヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰＡが合わさって環状保護ジオールを形成する場合、式（ＩＥ）の化合物は、ヒドロキシル保護基除去剤（例えば、ブレンステッド酸（例、ｐ−ＴｓＯＨ）、両方のＰＡが合わさってケタールとして保護されたジオールを形成する場合）で処理され、両方のＰＡがＨである式（ＩＥ）の化合物を調製することができる。
【０１４５】
式（ＩＥ）の化合物は、式（ＩＦ）の化合物を強塩基（例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム）で処理した式（ＩＧ）の化合物と反応させることによって調製することができる。この反応の前に、Ｘ３が−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり、そして両方のＰＡがＨである式（ＩＦ）の化合物は、以下の手順により、Ｘ３が−ＣＨ２ＯＰＡであり、ここでＰＡがヒドロキシル保護基である式（ＩＦ）の化合物に変換され得る。Ｘ３が−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり、そして両方のＰＡがＨである式（ＩＦ）の化合物は、グリコール切断試薬（例えば過ヨウ素酸またはその塩、例えばＮａＩＯ４）と反応して、Ｘ３が−ＣＨＯである式（ＩＦ）の化合物を生成することができ、これは、１，２−還元剤での還元およびヒドロキシル保護基での保護により、Ｘ３が−ＣＨ２ＯＰＡであり、ここでＰＡがヒドロキシル保護基である式（ＩＦ）の化合物を提供することができる。還元工程のために、式（ＩＦ）におけるＲ６に近位のアルデヒドは、カルボニルを保護するのに適していると当技術分野で知られている保護基を使用して保護することができる。
【０１４６】
式（ＩＦ）の化合物は以下の構造のものであり、
【化６４】
2019524674.tif 000065
ここでＸ３は−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＰＡ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＰＡ）ＣＨ２ＯＰＡであり、そして他のすべての可変記号は式（ＩＥ）の化合物について定義の通りである。
【０１４７】
式（ＩＧ）の化合物は以下の構造のものであり、
【化６５】
2019524674.tif 000066
ここですべての可変記号は式（ＩＥ）ついて定義の通りである。
【０１４８】
式（ＩＧ）において、ａで示される立体中心は（Ｒ）であり得、そしてＡは以下の構造であり得る。
【化６６】
2019524674.tif 000067
【０１４９】
式（ＩＧ）のある実施態様では、ｋは０であり、そしてＸ１は−ＣＨ２−である。式（ＩＧ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である。
【０１５０】
式（ＩＧ）の化合物は、当技術分野において既知の方法、例えば、ＷＯ２０１５／０６６７２９に記載されている方法を使用して調製することができる。
【０１５１】
式（ＩＦ）の化合物は、Ｘ４が、それが付く炭素原子と一緒になって合わさって−ＣＨ２−を形成する式（ＩＨ）の化合物を、アルコールをカルボニルに酸化することができる酸化剤と反応させることによって調製することができる。あるいは、式（ＩＦ）の化合物は、Ｘ４が＝Ｏであり、ＰＢがヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＨ）の化合物を１，２−還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）と反応させることによって調製することができる。
【０１５２】
式（ＩＨ）の化合物は以下の構造のものであり、
【化６７】
2019524674.tif 000068
ここでＰＢは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり、Ｘ４は＝Ｏであるか、またはＸ４は、それが付く炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−を形成し、そして残りのすべての可変記号は式（ＩＦ）の化合物について定義の通りである。
【０１５３】
式（ＩＨ）のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成する。特定の実施形態では、Ｐ７およびＲ７は合わさって結合を形成する。
【０１５４】
Ｒ７とＰ７が合わさって結合を形成する式（ＩＨ）の化合物は、式（ＩＨａ）の化合物から調製することができ、
【化６８】
2019524674.tif 000069
ここでＸ５は、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｘ４）ＯＰＢであり、ａは、炭素−酸素結合を
【化６９】
2019524674.tif 000070
として特定し、そして残りの可変記号は式（ＩＨ）の化合物にて定義された通りである。
【０１５５】
式（ＩＨａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＣＨ２ＯＰＡである。特定の実施形態では、Ｒ８はＨである。
【０１５６】
式（ＩＨａ）の化合物は、ヒドロシラン（例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、Ｐｈ２ＭｅＳｉＨ、またはＰＭＨＳ）および酸（例えば、ブレンステッド酸（例えば、トリフルオロ酢酸）またはルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテラート））と反応させて、Ｘ５が−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｘ４）ＯＰＢである場合、ケタールを還元し、それによって式（ＩＨ）の化合物を生成することができる。式（ＩＨａ）の化合物中のＸ５が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、式（ＩＨ）の化合物の調製は、Ｘ５の操作をさらに含み得、それにより、−ＣＨ＝ＣＨ２は、−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｘ４）ＯＰＢに変換される。例えば、この変換はヒドロホウ素化／酸化、それに続くオレフィン化反応（例えば、ＲＰが任意選択的に置換されたアルキルであるＰＢＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２によるホーナー・ワズワース・エモンズ反応）を含み得る。
【０１５７】
式（ＩＨａ）中のａが結合を
【化７０】
2019524674.tif 000071
として特定する場合、式（ＩＨａ）の化合物は、エピマー化反応に供され（例えば、基−ＣＨ（ＯＰ６）−のカルボニルへの酸化と続く還元、およびヒドロキシル保護基での保護を含む反応順序を使用して）、ａが
【化７１】
2019524674.tif 000072
である式（ＩＨａ）の化合物をもたらすことができる。
【０１５８】
Ｘ３が−ＣＨ２ＯＰＡである式（ＩＨａ）の化合物は、式（ＩＨｂ）の化合物から調製することができ、
【化７２】
2019524674.tif 000073
ここでＰ６およびＰ７の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または１つのＰ６およびＰ７は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し（例えば、１つのＰ６およびＰ７が合わさってシクロヘキシリデンを形成し）、そして残りのＰ６はヒドロキシル保護基であり；あるいは両方のＰ６は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてＰ７はヒドロキシル保護基である。
【０１５９】
式（ＩＨｂ）の化合物は、オキサ・マイケル（oxa-Michael）付加に付して、続いて同時にケタール化してＯＰ６およびＯＰ７からヒドロキシル保護基を（例えば、ヒドロキシル保護基除去剤（例えば、ブレンステッド酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸））を使用して）除去して、式（ＩＨａ）の化合物を提供することができる。
【０１６０】
式（ＩＨ）の化合物はまた、当技術分野において既知の方法、例えば、ＷＯ２０１５／０６６７２９およびＷＯ２００５／１１８５６５に記載されている方法を使用して調製することもできる。
【０１６１】
式（ＩＤ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物から調製することができ、
【化７３】
2019524674.tif 000074
ここで
Ｐ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
（ｉ）ＰＣはＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲＤは−ＣＨ２ＯＰＤであり、ここでＰＤはＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰＣおよびＰＤが合わさって環状保護ジオールを形成し；あるいは
（ｉｉ）ＰＣおよびＲＤは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってカルボニルを形成する。
【０１６２】
Ｐ８がヒドロキシル保護基であり、そしてＰＣおよびＲＤは、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってカルボニルを形成する、式（Ｉｉ）の化合物からの式（ＩＤ）の化合物の合成は、式（Ｉｉ）の化合物を脱プロトン化Ｒ９−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２と反応させて、１，４−還元剤（例えば、ＬｉＨＢＥｔ３）で処理すると、式（ＩＤ）の化合物を生じ得る生成物を生成することを含み得、ここでＲＥは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；そしてＲ９はＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＲ９がＳＯ２ＲＣのとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＲ９がＣＯＯＲＣのとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。式（Ｉｉ）の化合物とＲ９−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２との間の反応は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応について当技術分野において既知の反応条件下で実施することができる。例えば、Ｒ９−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２は、式（Ｉｉ）の化合物を添加する前に強塩基（例えばアルカリアミド）を用いてその場で脱プロトン化することができる。式（Ｉｉ）の化合物において、ＰＣがＨであり、ＲＤが−ＣＨ２ＯＰＤであり、ここでＰＤがＨである場合、式（ＩＤ）または式（ＩＤ’）の化合物の合成は、式（Ｉｉ）のこの化合物をグリコール切断試薬（例えば過ヨウ素酸またはその塩、例えばＮａＩＯ４）と反応させて、ＰＣおよびＲＤが、それぞれが付く原子と一緒になってカルボニルを形成する式（Ｉｉ）の化合物を生成することを含み得る。
【０１６３】
式（ＩＤ’）の化合物は式（Ｉｉ）の化合物に対応し、ここでＰＣおよびＲＤはそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってカルボニルを形成する。
【０１６４】
式（Ｉｉ）の化合物は、例えば、ＷＯ２０１５／０６６７２９およびＷＯ２００５／１１８５６５に記載されているような、当技術分野において既知の方法を使用して調製することができる。
【０１６５】
あるいは、式（ＩＤ）の化合物は、式（ＩＤａ）の化合物から調製することができ、
【化７４】
2019524674.tif 000075
ここでＲ９は式（ＩＤ）について定義した通りである。
【０１６６】
式（ＩＤａ）の化合物は、第二級カルビノールのエピマー化により（例えば、Ｐ８がｐ−ニトロベンジルなどのヒドロキシル保護基であるＰ８−ＯＨとの光延反応により）、Ｐ８がヒドロキシル保護基である式（ＩＤ）の化合物に変換することができる。Ｐ８がＨである式（ＩＤ）の化合物が望ましい場合、Ｐ８がヒドロキシル保護基である式（ＩＤ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤で処理して、Ｐ８がＨである式（ＩＤ）の化合物を生成することができる。
【０１６７】
式（ＩＤａ）の化合物は、Ｒ１４がハロゲン（例えば、ヨウ化物）または擬ハロゲンであり、そしてＲ９’およびＲ１０のそれぞれがＨである式（ＩＤｂ）の化合物をヴァセラ（Vasella）断片化反応条件（例えば、Ｚｎおよび含水酢酸）に付すことにより調製することができる。式（ＩＤｂ）の化合物は以下の式のものであり、
【化７５】
2019524674.tif 000076
ここでＲ９’およびＲ１０は両方ともＨであるか、またはＲ９’およびＲ１０は合わさって二重結合を形成し；Ｒ１４は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、ヨウ化物）、または擬ハロゲン（例えば、トリフレート）であり；そしてＲ９は式（ＩＤ）にて定義した通りである。
【０１６８】
Ｒ９’およびＲ１０が両方ともＨである式（ＩＤｂ）の化合物は、Ｒ９’およびＲ１０が合わさって二重結合を形成する式（ＩＤｂ）の化合物を、１，４−還元剤（例えば、ＬｉＢＨ４）で処理することによって調製することができる。
【０１６９】
Ｒ１４がヒドロキシルである式（ＩＤｂ）の化合物は、塩基条件の下で（例えば、ヒューニッヒ塩基のようなバルキー塩基の存在下で）適切な擬ハロゲン無水物（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）との反応により、Ｒ１４が擬ハロゲンである式（ＩＤｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ１４が擬ハロゲンである式（ＩＤｂ）の化合物をハロゲン化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウム）で処理して、Ｒ１４がハロゲン（例えば、ヨウ化物）である式（ＩＤｂ）の化合物を生成することができる。２つの反応はシングルポットプロセスとして実施することができる。
【０１７０】
Ｒ１４がヒドロキシルであり、そしてＲ９’およびＲ１０が合わさって二重結合を形成する式（ＩＤｂ）の化合物は、各ＲＥが独立して任意選択的に置換されたアルキルである、Ｒ９−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＥ）２とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、Ｒ１６がＨである式（ＩＤｃ）の化合物から調製することができる。式（ＩＤｃ）の化合物は以下の式のものであり、
【化７６】
2019524674.tif 000077
ここでＲ１６はＨ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
【０１７１】
Ｒ１６がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＤｃ）の化合物は、酸触媒加水分解の使用により（例えば、ブレンステッド酸水溶液および極性有機溶媒、例えばＴＨＦの混合物を使用して）、Ｒ１６がＨである式（ＩＤｃ）の化合物に変換することができる。
【０１７２】
Ｒ１６が任意選択的に置換されたアルキルまたはヒドロキシル保護基である式（ＩＤｃ）の化合物は、Ｈ−Ｒ１７の金属触媒化ネット除去により（例えば、Ｐｄ（０）、ＭＯＰ配位子、ヒューニッヒ塩基を使用して）Ｘ６が−Ｃ（Ｒ１７）＝ＣＨ２である式（ＩＤｄ）の化合物から調製することができる。式（ＩＤｄ）の化合物は以下の式のものであり、
【化７７】
2019524674.tif 000078
ここでＸ６は−Ｃ（Ｒ１７）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅ、またはシアノであり、ここでＲ１７は擬ハロゲン（例えばトリフレート）またはハロゲンであり；そしてＲ１６は、式（ＩＤｃ）において定義した通りである。
【０１７３】
Ｒ１６がＨであり、Ｘ６がシアノである式（ＩＤｄ）の化合物は、当技術分野において既知である（例えば、ＷＯ２００９／０４６３０８）。Ｒ１６がＨである式（ＩＤｄ）の化合物は、過剰のＲ１６−ＯＨとの酸触媒反応に付して、Ｒ１６がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＤｄ）の化合物をもたらし得る。Ｘ６がシアノであり、そしてＲ１６がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＤｄ）の化合物は、メチルの求核源（例えば、ＭｅＬｉ・ＬｉＢｒ）と反応させて、Ｘ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅである式（ＩＤｄ）の化合物をもたらし得る。Ｘ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅである式（ＩＤｄ）の化合物は、擬ハロゲンの求電子源（例えば、ＰｈＮＴｆ２およびバルキー塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳ）またはハロゲンの求電子源（例えば、トリフェニルホスファイト、元素ハロゲン、および塩基、例えばトリエチルアミン）と反応させて、Ｘ６が−Ｃ（Ｒ１７）＝ＣＨ２である式（ＩＤｄ）の化合物をもたらし得る。
【０１７４】
式（ＩＪ）の化合物による合成
式（ＩＡ）の化合物は、本明細書中に記載されるように、野崎・檜山・岸反応条件下で式（ＩＪ）の化合物を式（ＩＫ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（ＩＪ）の化合物は以下の式のものであり、
【化７８】
2019524674.tif 000079
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはＯＰ１であり、但しＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であるという条件であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；そしてＡは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびＱ１からなる群から独立して選択される１〜１０個の置換基を有し、式（１）の基は下記構造を有し、
【化７９】
2019524674.tif 000080
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであるか、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
（ｉ）Ｒ２はＨであり、ここでＰ２は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでＰ３はＮ−保護基であり、そして（ａ）Ｐ２は、ない、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり、または（ｂ）Ｐ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでＰ２は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ２およびＰ２は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
【化８０】
2019524674.tif 000081
ここで各Ｐ’は独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲＮであり、ここでＲＮはＨ、Ｎ−保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；
各Ｑ１は独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｎは、存在する場合、０、１、または２であり；
ｋは０または１であり；
Ｘ１は、−ＣＨ（Ｙ）−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、そしてＸ２は＝Ｏであるか、またはＸ２はそれが付く炭素原子と一緒になって−（Ｃ（ＲＸ）２）−であり；ここで各ＲＸは独立してＨ、−ＯＲＸ１、または−ＳＲＸ１であり、但し少なくとも１つのＲＸは、存在する場合、−ＯＲＸ１または−ＳＲＸ１であるという条件であり；ここで各ＲＸ１は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のＲＸ１は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しＸ１が−Ｏ−であるとき、Ｘ２は＝Ｏであるという条件であり；そしてここでＹはＳＯ２ＲＣまたはＣＯＯＲＣであり、ここでＹがＳＯ２ＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてＹがＣＯＯＲＣであるとき、ＲＣは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は合わさって結合を形成し、そしてＲ４およびＲ６の各々はＨであり；あるいはＲ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ６の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのＲ４またはＲ６はＨであり；
（ｉ）各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のＰ６はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し；
各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であり、または
両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基（例えば、シリル）であり；
あるいは
（ｉｉ）両方のＰ６および両方のＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し；
各Ｐ７は独立してヒドロキシル保護基であり；そして
Ｘ２はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
【０１７５】
式（ＩＪ）において、ａで示される立体中心は（Ｒ）であり得、そしてＡは以下の構造のものであり得る。
【化８１】
2019524674.tif 000082
【０１７６】
式（ＩＪ）のある実施形態では、ｋは０であり、そしてＸ１は−ＣＨ２−である。式（ＩＪ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０である。
【０１７７】
あるいは、式（ＩＪ）において、ＡおよびＤは合わさって以下構造を形成することができ、
【化８２】
2019524674.tif 000083
ここで酸素原子への結合は、式（ＩＪ）においてＤが付く炭素原子に由来する。式（ＩＪ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、そしてｎは２である。
【０１７８】
式（ＩＪ）の他の実施形態において、ｋは１であり、そしてＥは任意選択的に置換されたアルキルである。式（ＩＪ）のさらに他の実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１７９】
式（ＩＫ）の化合物は以下の構造のものであり、
【化８３】
2019524674.tif 000084
ここでＰ８はヒドロキシル保護基である。
【０１８０】
式（ＩＫ）の化合物は、当技術分野において既知の方法、例えば、ＷＯ２０１５／０６６７２９およびＷＯ２００５／１１８５６５に記載されている方法を使用して調製することができる。
【０１８１】
Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−である式（ＩＪ）の化合物は、式（ＩＧ）の化合物およびＲ１５がＨであり、Ｘ４が＝Ｏである式（ＩＬ）の化合物から調製することができる。式（ＩＬ）の化合物は以下の構造のもの
【化８４】
2019524674.tif 000085
またはその塩であり、
ここでＲ１５は、Ｈまたは−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；Ｘ４は＝Ｏであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−であり；そして残りのすべての可変記号は式（ＩＪ）の化合物について定義の通りであり；但しＲ１５がＨのとき、Ｘ４が＝Ｏという条件である。
【０１８２】
式（ＩＬ）の化合物は、当技術分野で既知の方法、例えば、国際特許出願ＷＯ２００５／１１８５６５およびＷＯ２０１５／０６６７２９、ならびに米国特許第５，３３８，８６５号、同第５，４３６，２３８号、および同第６，２１４，８６５号に記載の方法を用いて調製することができる。
【０１８３】
Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−である式（ＩＪ）の化合物の合成は、Ｒ１５がＨであり、そしてＸ４が＝Ｏである式（ＩＬ）の化合物を、強塩基（例えばアルカリアミドまたはアルキルリチウム）で処理された式（ＩＧ）の化合物と反応させること、および続いてアルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）の使用により、アルデヒド基から形成されたアルコールを酸化することを含む。
【０１８４】
Ｘ１が−ＣＨ２−である式（ＩＪ）の化合物が調製されることとなる場合、本明細書に記載されるように、式（ＩＪ）のこの化合物の合成は、Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−である式（ＩＪ）の化合物を脱カルボキシル化（ＹがＣＯＯＲＣの場合）または脱スルホニル化（ＹがＳＯ２ＲＣの場合）反応に付すことをさらに含み得る。
【０１８５】
Ｘ１が−Ｏ−である式（ＩＪ）の化合物は、エステル化反応条件下で（例えば本明細書に記載の、山口エステル化、または例えばNamba and Kishi, J. Am.Chem. Soc., 127:15382-15383, 2005に記載の、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを使用して）、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨであり、そしてＸ４が、それが付く炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−である式（ＩＬ）の化合物を、式（ＩＭ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１８６】
Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨであり、そしてＸ４が、それが付く炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−である式（ＩＬ）の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤と反応させて、Ｒ１５がＨであり、Ｘ４が＝Ｏである式（ＩＬ）の化合物をもたらすことができる。Ｒ１５がＨであり、Ｘ４が＝Ｏである式（ＩＬ）の化合物は、ピニック酸化を用いて酸化されて、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨであり、そしてＸ４が＝Ｏである式（ＩＬ）の化合物をもたらすことができる。Ｘ４が＝Ｏであり、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＬ）の化合物は、１，２−還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）で処理して、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨであり、そしてＸ４が、それが付く炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−である式（ＩＬ）の化合物をもたらすことができる。Ｘ４が＝Ｏであり、そしてＲ１５がＨである式（ＩＬ）の化合物は、エステルからアルデヒドへの変換について当技術分野において既知の条件下で（例えば、低温度（例えば、約−８０℃〜約−５０℃）でのＤＩＢＡＬにて）、Ｘ４が＝Ｏであり、Ｒ１５が−ＯＰ１１でありそしてＰ１１がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＬ）の化合物を１，２−還元剤と反応させることにより調製することができる。
【０１８７】
式（ＩＭ）の化合物は以下の構造のものであり、
【化８５】
2019524674.tif 000086
ここで各Ｒ１１は独立して−ＯＰ１０であるか、または両方のＲ１１は合わさってオキソを形成し、ここでＰ１０はアルキルまたはヒドロキシル保護基（例えば、シリル）であり；そして残りの可変記号はすべて式（ＩＭ）について定義した通りである。
【０１８８】
式（ＩＭ）において、ＡとＤは合わさって以下の構造を形成することができ、
【化８６】
2019524674.tif 000087
ここで酸素原子への結合は、式（ＩＭ）中のＤが付く炭素原子に由来する。式（ＩＭ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４または−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、そしてｎは２である。
【０１８９】
式（ＩＭ）の他の実施形態では、ｋは１であり、そしてＥは任意選択的に置換されたアルキルである。式（ＩＭ）のさらに他の実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１９０】
式（ＩＬ）および（ＩＭ）の化合物は、当技術分野において既知の方法、例えば、国際特許出願ＷＯ２００５／１１８５６５号およびＷＯ２０１５／０６６７２９号、ならびに米国特許第５，３３８，８６５号および第５，４３６，２３８号に記載されているものを用いて調製することができる。
【０１９１】
式（ＩＮ）の化合物による合成
Ｘ１が−Ｏ−である式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨである式（ＩＮ）の化合物を式（ＩＭ）の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、当技術分野において既知のエステル化反応条件（例えば、山口エステル化、これは２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、アミン塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの使用を含むことがあり得る）を用いて実施することができる。山口エステル化反応条件は、例えば、Aicher et al.,J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載されている。あるいは、エステル化条件は、カルボジイミド試薬（例えば、ＥＤＣＩ）およびルイス塩基触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の使用を含み得、この変換の非限定的な例は、Namba and Kishi, J. Am. Chem. Soc.,127:15382-15383, 2005に記載されている。
【０１９２】
Ｘ１が−ＣＨ（Ｙ）−である式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１５がＨである式（ＩＮ）の化合物を、強塩基（例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム）で処理された式（ＩＧ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１９３】
式（ＩＮ）の化合物は以下の構造のもの
【化８７】
2019524674.tif 000088
またはその塩であり、
ここでＲ１５はＨまたは−ＯＰ１１であり、ここでＰ１１は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり；Ｘ４は＝Ｏであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−であり；そして残りのすべての可変記号は式（ＩＡ）について定義の通りであり；但しＲ１５がＨのとき、Ｘ４は＝Ｏであるという条件である。
【０１９４】
Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨであり、そしてＸ４が、それが付く炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−である式（ＩＮ）の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤と反応させて、Ｒ１５がＨであり、そしてＸ４が＝Ｏである式（ＩＮ）の化合物をもたらすことができる。Ｒ１５がＨであり、そしてＸ４が＝Ｏである式（ＩＮ）の化合物は、ピニック酸化を用いて酸化されて、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨであり、そしてＸ４が＝Ｏである式（ＩＮ）の化合物をもたらすことができる。Ｘ４が＝Ｏであり、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＮ）の化合物は、１，２−還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）で処理して、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、Ｐ１１がＨであり、そしてＸ４が、それが付く炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−である式（ＩＮ）の化合物をもたらすことができる。Ｘ４が＝Ｏであり、そしてＲ１５がＨである式（ＩＮ）の化合物は、Ｘ４が＝Ｏであり、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＮ）の化合物を、１，２−還元剤と、エステルをアルデヒドに変換するための当技術分野において既知の条件下（例えば、ＤＩＢＡＬを用いて低温度（例えば、約−８０℃〜約−５０℃））で反応させることにより調製することができる。
【０１９５】
Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式（ＩＮ）の化合物は、式（ＩＤ）の化合物、およびＰＢがヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルであり、Ｘ３が−ＣＨＯであり、そしてＸ４が＝Ｏである式（ＩＨ）の化合物から調製することができる。
【０１９６】
式（ＩＨ）の化合物および式（ＩＤ）の化合物からの、Ｒ１５が−ＯＰ１１である式（ＩＮ）の化合物の合成は、式（ＩＨ）の化合物を強塩基（例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム）で処理した式（ＩＤ）の化合物と反応させてアルコールを含む生成物を生成することを含み得、ＰＢの除去（例えば、ＰＢがピバロイルなどのアシル基である場合は、１，２−還元剤を使用）、およびその後の酸化（例えば、アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤を使用する逐次酸化、続いてピニック酸化）により、式（ＩＮ）の化合物をもたらすことができる。
【０１９７】
あるいは、式（ＩＮ）のある化合物は、式（ＩＬ）の化合物および式（ＩＫ）の化合物から調製することができる。例えば、Ｘ４が＝Ｏであり、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１がヒドロキシル保護基である式（ＩＬ）の化合物は、野崎・檜山・岸反応条件下で式（ＩＫ）の化合物と反応させて、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１がヒドロキシル保護基であり；Ｒ７およびＲ８が、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し；そしてＸがそれが付く炭素原子と合わさって、Ｐ９がＨである−（ＣＨ（ＯＰ９））−を形成する式（ＩＮ）の化合物を生成することができる。続いて、脱保護およびアルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤との反応により、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１５が−ＯＰ１１であり、そしてＰ１１がＨである式（ＩＮ）の化合物を提供することができる。
【０１９８】
式（ＩＮ）の特定の化合物の調製は、Ａ１がＨであり、Ｒ７およびＲ８が合わさって二重結合を形成し、そしてＸが＝Ｏである式（ＩＮ）の化合物を、Ｒ７およびＡ１が合わさってＯを形成する式（ＩＮ）の化合物への変換をさらに含み得る。非限定的な例において、Ｒ７およびＲ８が合わさって二重結合を形成する式（ＩＮ）の化合物におけるエナールは、求核性過酸化物剤、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いてＣ．１２〜Ｃ．１３エポキシドに変換することができ、次いでこれを、当技術分野で既知の方法を用いて、例えば二座ホスフィン配位子およびＰｄ（０）源と反応させることによって、Ａ１およびＲ７が合わさってオキソを形成する式（ＩＮ）の化合物に変換することができる（例えば、Muzart, J., Eur. J.Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。このように、Ａ１がＯＰ’’である式（ＩＮ）の化合物を調製することができる。他の変換は、Ｒ８および／またはＲ９がＯＰ’’である式（ＩＮ）の化合物を生成するためのα−酸素化を含み得る。
【０１９９】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）のある実施形態では、ｋは０であり、Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり、ＤはＨであり、Ｄ’はＯＰ１であり、ＧはＯであり、そしてＡは以下の構造のものであり、
【化８８】
2019524674.tif 000089
ここで
（ｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでｎは０であり、Ｐ３はＨまたはＮ−保護基であり、そしてＰ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成するか、またはＰ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０であり、Ｐ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成する；
エリブリンまたはその塩（例えば、エリブリンメシレート）の合成に使用することができる。
【０２００】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）の特定の実施形態では、ｋは０であり、Ｘ１は−ＣＨ（Ｙ）−または−ＣＨ２−であり、ＤはＨであり、Ｄ’はＯＰ１であり、ＧはＯであり、そしてＡは以下の構造のものであり、
【化８９】
2019524674.tif 000090
ここで
（ｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでｎは０であり、Ｐ３はＮ−保護基であり、そしてＰ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成するか、またはＰ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ４はＮ−保護基であり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０であり、Ｐ２はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＰ５はＨ、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、もしくはシリレン−ジオキソを形成し；
エリブリンまたはその塩（例えば、エリブリンメシレート）の合成に使用することができる。
【０２０１】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）、または（ＩＮ）の化合物のさらなる実施形態において、ｋは０であり、ＤはＨであり、Ｄ’はＯＰ１であり、そしてＡは以下の構造のものであり、
【化９０】
2019524674.tif 000091
ここで
（ｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＮＰ３Ｐ４であり、ここでｎは０であり、Ｐ３はＮ−保護基であり、そしてＰ２およびＰ４は合わさってアルキリデンを形成し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ５であり、ここでｎは０であり、Ｐ２およびＰ５のそれぞれは、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；またはＰ２およびＰ５は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル−ジオキソ、またはシリレン−ジオキソを形成する。
【０２０２】
マスクされたアミンおよびアミンアンマスキング剤
本発明の方法で使用される化合物は、マスクされたまたはマスクされていないアミン（例えば、エリブリンのようなハリコンドリンマクロライド類縁体の構造のＣ．３５炭素における）を含み得る。マスクされていないアミンは−ＮＨ２である。アミンは、当技術分野で既知の方法を使用して、例えばアミンをＮ−保護基で保護することによってマスクすることができる。あるいは、アミンを窒素含有部分としてマスクすることができ、これをアミンアンマスキング剤と反応させてアミンを得ることができる。窒素含有部分の非限定的な例には、アジドおよびイミド（例えばフタルイミド）が含まれる。アミンアンマスキング剤は、アミンからＮ−保護基を除去するための当技術分野で既知のものであり得る。非限定的な例では、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばブレンステッド酸（例えば、１，４−ジオキサン中のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）を使用してＢｏｃ基を除去することができる。アミンがアジドとしてマスクされている場合、マスクされたアミンを含有する化合物をシュタウディンガー反応条件（例えば、トリアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン、アルキルジアリールホスフィン、またはトリアリールホスフィンなどのホスフィンと接触させることによる）に供することによって、またはマスクされたアミンを含有する化合物を還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４）と反応させることによって、アミンをマスクされていないようにすることができる。アミンがイミド（例えばフタルイミド）としてマスクされている場合、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばヒドラジンと反応させることによってアミンをマスクされていないようにすることができる。
【０２０３】
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤は当技術分野において既知である。これらの酸化剤の非限定的な例には、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＴＥＭＰＯ（ブリーチまたはＢＡＩＢの存在下）、ジメチルスルホニウム化合物（例えば、ジメチルクロロスルホニウムクロリド）、過剰のケトン（例えば、アセトン）を有するアルミニウムトリアルコキシド、および触媒テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）（Ｎ−メチルモルホリンオキシドの存在下）が含まれる。ジメチルスルホニウム化合物は、パリック・デーリング酸化、スワーン酸化、コーリー・キム酸化、またはフィッツナー・モファット酸化にて知られている条件下でその場で調製することができる。あるいは、ジメチルスルホニウム化合物は、無水トリクロロ酢酸とジメチルスルホキシドとの間の反応によってその場で調製することができる。アルコールのカルボニル基（例えば、ケトン）への酸化反応は、アルミニウムトリアルコキシドおよび過剰のケトン（例えば、アセトン）を用いて、オッペナウアー酸化について当技術分野で既知の条件下で行うことができる。アリルアルコールおよびベンジルアルコールもＭｎＯ２で酸化することができる。
【０２０４】
還元剤
本発明の方法において使用することができる還元剤は当技術分野において既知のものである。還元剤は、電子移動還元剤、金属水素化物、または半金属水素化物であり得る。電子移動還元剤の非限定的な例には、酸化状態（０）のアルカリ金属、酸化状態（０）のアルカリ土類金属、アルカリアレニド、ランタニド（ＩＩ）塩（例えば、ＳｍＩ２）、Ｚｎ（０）、Ｆｅ（０）、およびＭｎ（０）が含まれる。金属水素化物および半金属水素化物の非限定的な例には、水素化ホウ素化合物（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＨＢＥｔ３、セレクトリド（例えば、Ｌ−セレクトリド）、およびボラン（例えば、９−ＢＢＮおよびアルピンボラン））、水素化アルミニウム化合物（例えば、ＬｉＡｌＨ４、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）、およびアラン（例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）））、ヒドロシラン（例えば、ＰＭＨＳおよびＰｈ２ＳｉＨ２）、ヒドロスタンナン（例えば、Ｂｕ３ＳｎＨ）、水素化銅錯体（例えば、ストライカー試薬）、水素化パラジウム錯体、水素化白金錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。還元剤はその場で形成することができ、例えば、水素化銅錯体は、銅塩と、例えば水素化ホウ素化合物またはヒドロシランとの反応により形成することができる。したがって、いくつかの還元剤（例えば、水素化ホウ素化合物、ヒドロシラン、およびヒドロスタンナン）は、触媒量の金属塩（例えば、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｒｈ、またはＲｕ塩）と組み合わせて使用することができる。あるいは、触媒還元剤は、アルコールと組み合わせた金属塩（例えば、アルミニウムイソプロポキシドまたはルテニウム錯体）であり得、これは、金属水素化物の介在なしにカルボニル含有化合物の移動水素化を受ける。移動水素化反応の非限定的な例には、メールワイン・ポンドルフ・バーレー還元（例えば、アルミニウムイソプロポキシド／イソプロパノールを使用）およびＲｕ−触媒移動水素化（例えば、Hashiguchi et al., J.Am. Chem. Soc., 117:7562-7563, 1995）が含まれる。
【０２０５】
基質がα，β−不飽和カルボニルまたはスルホン化合物（例えば、α，β−エノンまたはビニルスルホン）である場合、還元剤は１，２−還元剤または１，４−還元剤であり得る。例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物と１，２−還元剤との反応は、例えばアリルアルコール（または出発化合物がエナミドである場合はアリルアミン）を与えることができ、一方でα，β−不飽和カルボニル化合物と１，４−還元剤との間の反応は、α，β−飽和化合物を与えることができ、そして反応混合物の後処理後にカルボニル基をそのままにすることができる。１，２−還元剤の非限定的な例には、金属水素化物および半金属水素化物、例えば、水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素化合物（例えば、ＮａＢＨ４を伴うＣｅＣｌ３）、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。１，４−還元剤の非限定的な例としては、水素化ホウ素化合物（例えば、ＬｉＨＢＥｔ３およびＬ−セレクトリド）、ハイドロスタンナン、水素化銅錯体（例えば、ストライカー試薬）、水素化パラジウム錯体、水素化白金錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。
【０２０６】
アリル脱離基を有する化合物（例えば、カルボキシレート、ハライド、またはスルホネート）をアリル還元剤で処理して、脱離基を水素原子で置き換えることができる。アリル系還元剤の非限定的な例は、ギ酸塩（例えば、トリアルキルアンモニウムホルメート）と組み合わせたパラジウム塩または錯体（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）である。
【０２０７】
ヒドロキシル保護基およびヒドロキシル保護基除去剤
ヒドロキシル保護基は、本明細書に定義の通りであり得る。特に、ヒドロキシル保護基は、アシル、スルホニル、アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジル）、アリール（例えば、ｐ−メトキシフェニル）、または任意選択的に置換されたシリル（例えば、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＰＳ、またはＴＰＳ）であり得る。ヒドロキシル保護基、ヒドロキシル保護剤、およびヒドロキシル保護反応条件は、他のヒドロキシル基を無保護のままにしながら、化合物中の特定のヒドロキシル基を選択的に保護するように選択することができる。いくつかのヒドロキシル保護基は他の存在下で適切なヒドロキシル保護基除去剤を用いて除去することができるので、化合物に対するヒドロキシル保護基の選択はその後の脱保護ストラテジーを容易にすることができる。シリルヒドロキシル保護基の選択を含むこれらのストラテジーのいくつかは、例えば、Silicon-Based BlockingAgents,Gelest, Inc., 2011で説明されている。
【０２０８】
ヒドロキシル保護基除去剤は、保護されたヒドロキシル基を有する化合物と反応して、脱保護されたヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる薬剤である。ヒドロキシル保護基除去剤および脱保護反応条件は、当技術分野で既知のものであり得る。非限定的な例では、シリルエーテルとしてマスクされたヒドロキシルは、フッ化物源（例えば、ＫＦまたはＴＢＡＦなどのフッ化物塩）との反応によってマスクされていないようにすることができる。あるいは、ＴＭＳまたはＴＥＳエーテルとして保護されたヒドロキシルは、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって脱保護することができる。別の非限定的な例では、エステルとして保護されたヒドロキシルは、塩基（例えば、水酸化アルカリ（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム）またはＣ１−６アルコキシド（例えば、アルカリＣ１−６アルコキシドまたはアルカリ土類Ｃ１−６アルコキシド））との反応により脱保護することができる。あるいは、エステルとして保護されたヒドロキシル（例えば、ピバロイルエステル）は、１，２−還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）との反応によって脱保護することができる。さらに別の非限定的な例において、アリールアルキルエーテル（例えば、１−アリールアルク−１−イルエーテル）として保護されているヒドロキシルは、例えばＰｄ／ＣおよびＨ２との、またはＮａ／ＮＨ３との還元反応を使用して脱保護することができる。あるいは、アルコキシ−アリールアルキルエーテル（例えば、ＭＰＭエーテル）として保護されているヒドロキシルは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）との反応によって脱保護することができる。さらに別の非限定的な例において、アルコキシアルキルエーテル（例えば、１−アルコキシアルク−１−イル）またはＴＨＰエーテルとして保護されているヒドロキシルは、ブレンステッド酸との反応によって脱保護することができる。アセタールまたはケタールなどの環状保護ジオール（例えば、２−アルキル−１，３−ジオキソラン、２，２−ジアルキル−１，３−ジオキソラン、２−アルキル−１，３−ジオキサン、または２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン）は、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって脱保護することができる。
【０２０９】
脱カルボキシル化および脱スルホニル化
脱カルボキシル化反応のための条件は、当技術分野で既知のもの、クラプコ脱炭酸、またはＲＣがＨではない場合には、ＲＣをＨに変換することによる脱保護および続くプロトデカルボキシレーションを含むシークエンスであり得る。脱スルホニル化反応の条件は当技術分野で既知のものであり得る。例えば、脱スルホニル化反応は、式（ＩＡ）もしくは式（ＩＢ）の化合物または式（ＩＡ）もしくは式（ＩＢ）の化合物の下流の中間体を電子伝達還元剤（例えば、ＳｍＩ２；Ｃｒ（ＩＩＩ）塩およびＭｎ（０）；またはＭｇ（０））と接触させることを含み得る。例示的な脱スルホニル化条件については、ＷＯ２００９／０６４０２９を参照のこと。
【０２１０】
野崎・檜山・岸反応
本明細書中に記載される変換において使用され得る野崎・檜山・岸反応条件は、当技術分野において既知のものであり得る。野崎・檜山・岸反応は、基質（アルデヒドおよびハロゲン化ビニルまたは擬ハロゲン化物）をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることを含むことができる。補助配位子を金属塩と組み合わせて使用することができる。非限定的な例では、置換１，１０−フェナントロリンをＮｉ（ＩＩ）塩と組み合わせて使用することができる。キラル補助配位子を用いて反応を立体選択的にすることができる。非限定的な例では、キラルＮ−（ジヒドロオキサゾリル−フェニル）−スルホンアミドをＣｒ（ＩＩ）塩と共に使用して、カルボニル炭素の立体化学を制御することができ、これに野崎・檜山・岸反応の過程でビニル求核剤が加えられる。
【０２１１】
塩化
塩化反応条件は当技術分野において既知である。エリブリンの塩化により、薬学的に許容されるエリブリンの塩（例えば、エリブリンメシレート）を得ることができる。特に、塩化反応は、エリブリンをブレンステッド酸（例えば、薬学的に許容されるブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸））と接触させて、薬学的に許容されるエリブリンの塩を得ることを含み得る（例えば、Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection and Use, ed.: Stahl and Wermuth,Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich, 2002）。エリブリンの薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシレートは、当技術分野で公知の方法、例えば化合物の最終単離および精製の間のその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別に形成できる。一例では、エリブリンは、水およびアセトニトリル中のＭｓＯＨおよびＮＨ４ＯＨの溶液で処理される。混合物は濃縮される。残渣をＤＣＭ−ペンタンに溶解し、そして溶液を無水ペンタンに加える。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメシレートがもたらされる。
【０２１２】
エピマー化
エピマー化反応を使用して、望ましくない立体化学的同一性を有する立体中心を反転させることができる。例えば、エピマー化によって、Ｒ立体中心をＳ立体中心に変換することができ、その逆も可能である。１個の水素原子および１個のヒドロキシル基に結合したステレオジェニックｓｐ３−炭素のエピマー化は、ヒドロキシル基のカルボニル基への酸化とそれに続く１，２−還元反応を含む反応順序を通して達成することができる。１，２−還元反応はジアステレオ選択的に所望の立体化学的同一性を提供することができ、あるいは反応はキラル触媒、キラル補助剤、またはキラル還元剤を使用して実施することができる。キラル還元剤の非限定的な例には、アルピンボランおよびプラピンボランが含まれる。キラル触媒を含む１，２−還元反応の非限定的な例は、コーリー・バクシ・柴田還元、野依水素化、および野依移動水素化である。酸化／還元反応順序は動的速度論的分割を用いてその場で実施することができる。動的速度論的分割は、ヒドロキシル保護剤との反応をさらに含み得、これは、還元／酸化平衡から所望の立体異性体を取り出す。非限定的な例では、キラル第二級アルコールの動的速度論的分割は、リパーゼ酵素によって触媒される酢酸イソプロペニルを使用するエナンチオ選択的エステル化と組み合わせて、η５−Ｐｈ５ＣｐＲｕ（ＣＯ）２Ｈを使用する還元／酸化平衡化を含み得る（例えば、Candida AntarcticaからのリパーゼＢ、例えば、Martin-Matute et al., J.Am. Chem. Soc., 127:8817-8825, 2005参照）。
【０２１３】
エピマー化はまた、ピラン環の炭素２が望ましくない立体化学的同一性を示す、テトラヒドロピラン−２−イル−アセトアルデヒド部分を含有する化合物についても実施され得る。この化合物をＬ−プロリンと接触させることにより、２つの立体異性体間の平衡がもたらされ得る。他の非平衡立体中心が化合物中に存在する場合、最も安定な立体異性体は、最も安定な立体異性体と平衡状態にある他の立体異性体に対してより多い量で存在することになる。
【０２１４】
以下の実施例は本発明を説明することを意図する。それらは決して本発明を限定することを意図しない。
【実施例】
【０２１５】
実施例１−式（ＩＣ）の化合物を介したハリコンドリンマクロライド類縁体の調製
【化９１】
2019524674.tif 000092
【０２１６】
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルヘプタ−５，６−ジエン−３−イル４−ニトロベンゾエート
【化９２】
2019524674.tif 000093
周囲温度で酢酸（８ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルヘプタ−５，６−ジエン−３−イル４−ニトロベンゾエートの溶液（０．７０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと２回共沸して、０．６２ｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 1.70 (m, 2H) 1.73 (t, J=3.13 Hz, 3 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H)2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m,1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 4.42 - 4.50(m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 4.84 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 5.02 (q, J=1.95Hz, 1 H) 5.31 - 5.39 (m, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 2 H)
【０２１７】
（Ｓ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）ビニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−イル４−ニトロベンゾエート
【化９３】
2019524674.tif 000094
（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルヘプタ−５，６−ジエン−３−イル４−ニトロベンゾエート（０．６２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を周囲温度でＴＨＦ（１２．４ｍｌ）に溶解した。次いで水（６．２０ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．９５３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により５７３ｍｇの（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミル−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルヘプタ−５，６−ジエン−３−イル４−ニトロベンゾエートを得た。粗生成物をＴＨＦ（８．６ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。別のフラスコ中で、（（フェニルスルホニル）メチル）ホスホネート（５８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、０℃で２０分間１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（２３０４μｌ、２．３０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を−７８℃でアルデヒド溶液に添加した。得られた反応混合物を、すべてのアルデヒドが消費されるまで撹拌した。変換が完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてＭＴＢＥ（各１２ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４３８ｍｇの目的生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 1.60 - 1.75 (m, 5 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.33 -2.54 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 4.42 - 4.48 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H)4.61 - 4.75 (m, 1 H) 4.87 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 5.24- 5.47 (m, 1 H) 6.54 (dd, J=15.05, 1.76 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=14.85,3.91 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H)8.11 - 8.23 (m, 2 H) 8.24 - 8.33 (m, 2 H)
【０２１８】
（Ｓ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−オール
【化９４】
2019524674.tif 000095
（Ｓ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）ビニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−イル４−ニトロベンゾエート（４３８ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍスーパーヒドリド（３．３５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度にした。出発原料が完全に消費されると、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＭＴＢＥ（各３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の３０〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇの目的生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 1.66 (m, 3H) 1.69 (t, J=3.12 Hz, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.06 (dt, J=5.08,2.54 Hz, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 2.43 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 2.64 - 2.76(m, 1 H) 3.05 - 3.17 (m, 1 H) 3.20 - 3.32 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.01 -4.14 (m, 1 H) 4.32 (br s, 1 H) 4.58 - 4.69 (m, 2 H) 4.85 (q, J=2.21 Hz,1 H) 4.98 (q, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H)7.88 - 7.92 (m, 2 H)
【０２１９】
トリエチル（（（Ｓ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−イル）オキシ）シラン
【化９５】
2019524674.tif 000096
０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−オール（０．１４ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１０１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（０．１２７ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で停止した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中０〜２５％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２８ｍｇの目的生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.57 (q, J=8.08 Hz, 6 H) 0.94 (t, J=7.82Hz, 9 H) 1.44 - 1.58 (m, 4 H) 1.67 (t, J=3.13 Hz, 3 H) 1.79 - 1.95 (m, 2H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.63 - 2.72(m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.37 (m, 1 H) 3.72 - 3.87 (m, 1 H) 3.96 -4.06 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 2 H) 4.83 (d, J=1.95Hz, 1 H) 4.97 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 1H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H).
【０２２０】
２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセトアルデヒド
【化９６】
2019524674.tif 000097
−７８℃のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）ピバレート（０．１００ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１．０Ｍ  Ｄｉｂａｌ−Ｈ（０．２１４ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を−７８℃で撹拌した。完了したら、反応をメタノール（０．０４３ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）および水中のロッシェル塩（０．４５３ｇ）の溶液（２．０ｍＬ）で停止した。得られた混合物を一晩で周囲温度にした。有機層を取っておき、水層をジクロロメタン（４．００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、８９ｍｇの［２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）］−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）エタノール］を得た。粗生成物を周囲温度でジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解し、そして重炭酸ナトリウム（４３．９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（１１１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了すると、ＭＴＢＥ（１．８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８％ｗ／ｖ）（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタンと酢酸エチルの２／１混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７３ｍｇの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 1.11 (s, 9 H) 1.21 - 1.30 (m, 6 H)1.32 - 1.44 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.82-1.90 (m, 1 H) 1.96 - 2.20 (m, 1H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 3.05 (dd, J=9.57, 3.71 Hz, 1 H) 3.17 - 3.26 (m,1 H) 3.64 - 3.83 (m, 4 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.14 - 4.20(m, 1 H) 4.23 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.36 (dd, J=6.45, 3.71 Hz, 1 H)7.29 - 7.41 (m, 12 H) 7.68 - 7.80 (m, 8 H) 9.54 (br s, 1 H).
【０２２１】
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート
【化９７】
2019524674.tif 000098
−７８℃のＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（５９３ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の０．３５Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．６５ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ｎ−ヘプタン（５．４ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセトアルデヒド（３５８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。すべてのアルデヒドが消費されるまで反応混合物を−７８℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）で停止した。得られた混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の３３〜６６％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７６ｍｇの副産物が混入した（２Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（１Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）プロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエートが得られた。粗生成物（６５８ｍｇ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度で重炭酸ナトリウム（０．１８７ｇ、２．２２９ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（０．４７３ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を取っておき、水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、０．５９０ｇの（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ））−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）プロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエートを白色の泡状固体として得た。粗ケトン生成物をＴＨＦ／メタノール（９／６ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。緑色が持続するまで、ＴＨＦ中の０．１Ｍ  ＳｍＩ２（１８．０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したら、飽和ロッシェル塩水溶液（３０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（７．２ｍＬ）、および水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４時間かけて周囲温度に温めた。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（７．２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２．４ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の３３〜８８％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５３ｍｇの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H) 1.10 (s, 9 H) 1.22 - 1.45 (m, 6 H)1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.73 - 1.95 (m, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.12 - 2.30 (m,5 H) 2.31 - 2.41 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=9.57, 3.32 Hz, 1 H) 3.17 - 3.22(m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 - 3.39 (m, 1 H) 3.40 -3.49 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.45 Hz, 1 H)  3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 -3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 4.21 (t, J=5.28Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=6.64, 3.52 Hz, 1 H) 4.43 (dd, J=7.62, 3.71Hz, 1 H) 4.55 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 7.28 - 7.45 (m,16 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 6 H) 7.78 (d, J=6.64 Hz, 2 H)8.00 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=7.43 Hz, 2 H).
【０２２２】
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ））−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート。化合物７ａ
【化９８】
2019524674.tif 000099
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（８７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で停止した。得られた混合物をＭＴＢＥ（各１０ｍＬ）で２回抽出し、そして合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてｎ−ヘプタン中の５０〜１００％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５１ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (s, 9 H) 1.08 (s, 9 H) 1.33 - 1.48 (m, 2 H)1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 1.99 - 2.04 (m, 1 H) 2.07 - 2.31 (m,5 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.75 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=9.97,4.49 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.29 - 3.33 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H)3.38 (br s, 3 H) 3.57 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1 H) 3.62 (t, J=4.89Hz, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.86 (br s, 3 H) 4.05 (td, J=10.26, 4.49Hz, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.43 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.08Hz, 2 H) 5.54 - 5.66 (m, 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 16 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 -7.69 (m, 6 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 7.97 - 8.01 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H)
【０２２３】
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−オキソエチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート
【化９９】
2019524674.tif 000100
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（５１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（５０．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物をＭＴＢＥ（１２ｍＬ）で抽出し、そして有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、４８ｍｇの目的生成物を白色の泡状固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, BENZENE-d6)δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.30 (s, 9 H) 1.35 - 1.44 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=16.61,4.89 Hz, 1 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 - 2.22 (m, 3 H)2.27 - 2.44 (m, 2 H) 2.50 - 2.61 (m, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m,1 H) 2.99 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 3.12 - 3.17 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H)3.18 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.33 (d, J=3.13 Hz, 1H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=6.45, 5.28 Hz,1 H) 4.12 (dd, J=7.62, 2.54 Hz, 2 H) 4.24 (q, J=6.38 Hz, 1 H)4.48 - 4.62 (m, 2 H) 4.76 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 5.84 - 5.97 (m, 1 H)6.92 - 6.98 (m, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 4 H) 7.19 - 7.38 (m, 12 H) 7.72 - 7.79 (m,2 H) 7.82 - 7.95 (m, 6 H) 8.12 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=6.64Hz, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
【０２２４】
（２Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート
【化１００】
2019524674.tif 000101
−７８℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のトリエチル（（（Ｓ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−イル）オキシ）シラン（２５．０９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の０．３５Ｍ  ＬＤＡ（０．１５６ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−オキソエチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（４３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）、およびＭＴＢＥ（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度にし、そして層を分離した。水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中１５〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシ−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエートおよび出発アルデヒドの３６ｍｇの混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２５】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、重炭酸ナトリウム（１０．３５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（２６．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。６時間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２０分間撹拌し、そして層を分離した。水層をＭＴＢＥ（１２ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の３３〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇの目的生成物を１：１ジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.49 - 0.64 (m, 6H) 0.90 - 1.00 (m, 9 H) 1.04 - 1.14 (m, 18 H) 1.20 - 1.55 (m, 7 H) 1.60 - 1.64(m, 1.5 H) 1.65 - 1.70 (m, 1.5 H) 1.71 - 2.70 (m, 18 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H)3.22 (s, 1.5 H) 3.22 (s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.25 - 3.31 (m,1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 1 H) 3.65 - 3.90 (m, 3H) 3.94 - 4.30 (m, 8 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.58(m, 3 H) 4.80 (br d, J=8.99 Hz, 1 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 5.52 - 5.64(m, 1 H) 7.27 - 7.83 (m, 31 H) 8.00 (br d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.05 (br d, J=7.82Hz, 2 H)
【０２２６】
化合物１４
【化１０１】
2019524674.tif 000102
−１８℃のジクロロメタン（２．４ｍＬ）中の（２Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（１２ｍｇ、５．４８４μｍｏｌ）の溶液に、メトキシ酢酸（０．０１７ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（５．６μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。環化が完了するまで、反応混合物を−２５℃〜−１５℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で停止させた。得られた混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてｎ−ヘプタン中の１０〜４０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．５ｍｇの目的生成物を３：２ジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (s, 5 H) 0.99(s, 4 H) 1.11 (s, 4 H) 1.13 (s, 5 H) 1.31 - 1.58 (m, 9 H) 1.70 (s, 1.2 H) 1.74(s, 1.8 H) 1.74-2.12 (m, 6 H) 2.19 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 - 2.78(m, 7 H) 2.95 (t, J=9.18 Hz, 0.4 H) 3.07 (t, J=8.99 Hz, 0.6 H)3.32 (s, 1.8 H) 3.34 (s, 1.2 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 (s, 1.2 H) 3.42 (s,1.8 H) 3.49 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.62 (m, 1 H) 3.64 - 3.90 (m, 4 H) 3.99 (s,0.8 H) 3.99 (s, 1.2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 - 4.59(m, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.77 (s, 0.4 H) 4.82 (s, 0.6 H) 4.87 (s, 0.4 H)4.96 (s, 0.6 H) 5.50 - 5.64 (m, 1 H) 7.27 - 7.81 (m, 31 H) 7.96 - 8.10 (m, 4 H)
【０２２７】
化合物１６
【化１０２】
2019524674.tif 000103
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１４（５．５ｍｇ、３．３０９μｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（６．３５μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１４７ｍｇ、０．９９３μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０４１ｍｇ、３．９７１μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を６０〜６５℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の３０〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｍｇの目的生成物（２：１ジアステレオマー混合物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (s, 6H) 0.98(s, 3 H) 1.03 (br d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.12 (s, 6 H)1.27-1.76 (m, 8H) 1.90- 2.12 (m, 7 H) 2.21 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 -2.82 (m, 8 H) 2.95 - 3.03 (m, 0.33 H) 3.10 (t, J=9.18 Hz, 0.66 H) 3.37(s, 2 H) 3.38 (s, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.57(m, 0.33 H) 3.60 - 3.86 (m, 5 H) 3.88-4.06 (m, 3 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.27(t, J=6.25 Hz, 0.66 H) 4.32 (t, J=6.84 Hz, 0.33H) 4.54 - 4.62 (m,3 H) 4.71 (s, 0.33 H) 4.74 (s, 0.66 H) 4.78 (s, 0.33 H) 4.81 (s, 0.33 H) 4.84(br s, 1.3 H) 4.87 (br s, 0.33 H) 4.95 (s, 0.66 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 7.27 -7.74 (m, 31 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.05 (br d, J=7.03 Hz, 2 H)
【０２２８】
化合物１７
【化１０３】
2019524674.tif 000104
−７８℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）／メタノール（０．２５ｍＬ）中の化合物１６（１．８ｍｇ、１．１４４μｍｏｌ）の溶液に、緑色が持続するまでＴＨＦ中の０．１Ｍ  二ヨウ化サマリウム（０．０５７ｍＬ、５．７１８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液（３ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度に温めた後、ＭＴＢＥ（７ｍＬ）で抽出した。有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてｎ−ヘプタン中の１０〜３３％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.03 (br d, J=6.25 Hz, 3H) 1.06 (s, 9 H) 1.27 - 2.15 (m, 11 H) 2.20 - 2.33 (m, 3 H) 2.56 - 2.81 (m, 5H) 2.89-2.94 (m, 1H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H)  3.41 (s, 3 H) 3.45 - 3.48 (m, 2H) 3.68 (dd, J=5.86, 4.69 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J=8.60 Hz, 2 H)3.79 - 3.86 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=8.99, 3.52 Hz, 1H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 4.76 (s, 1 H)4.82 (br s, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 5.57 - 5.66 (m,1 H) 7.27 - 7.67 (m, 26 H) 8.01 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=7.43Hz, 2 H).
【０２２９】
化合物１８
【化１０４】
2019524674.tif 000105
バイアル中の化合物１７（１．４ｍｇ、０．９７６μｍｏｌ）に、周囲温度でＴＨＦ（２８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９８μＬ）を加えた。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４９μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール塩酸塩（２．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物を周囲温度で１５時間かけて撹拌した後、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＭＴＢＥで２回抽出した（各回３ｍＬ）。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を周囲温度でジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＰＰＴＳ（０．９ｍｇ、３．６μｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されたら、反応混合物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１／１）および酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６ｍｇの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたＮＭＲ分析によって確認された。
【０２３０】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート
【化１０５】
2019524674.tif 000106
−７８℃のＴＨＦ（１．２ｍＬ）／メタノール（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（１２ｍｇ、６．８５６μｍｏｌ）の溶液に、緑色が持続するまでＴＨＦ中の二ヨウ化サマリウムの溶液（０．１Ｍ、０．３４ｍＬ、３４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液（１．５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてＭＴＢＥ（７ｍＬ）で抽出した。有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の３３〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．０ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm0.60 (q, J=7.82 Hz, 6 H) 0.96 (t, J=7.82 Hz, 9 H) 1.05 (s, 9 H)1.06 (s, 9 H) 1.32 - 1.67 (m, 8 H) 1.69 (t, J=3.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.89(m, 2 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.45 (m, 12 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.73 -2.80 (m, 2 H) 2.97 (dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.24 (s, 3H) 3.33 (br s, 4 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1H) 3.78 - 3.93 (m, 3 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 4.27 - 4.32(m, 1 H) 4.35 (q, J=6.12 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H)4.51 - 4.58 (m, 4 H) 4.82 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=1.95 Hz,1 H) 5.52 - 5.63 (m, 1 H) 7.26 - 7.46 (m, 16 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 -7.70 (m, 6 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.98 - 8.01 (m, 2 H) 8.03 - 8.06 (m, 2 H)
【０２３１】
化合物１５
【化１０６】
2019524674.tif 000107
−２５℃のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（６．０ｍｇ、３．７２６μｍｏｌ）の溶液に、メトキシ酢酸（８．６μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３．８μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃〜−１５℃で撹拌し、そして反応をＴＬＣによりモニターした。完了したら、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で停止させた。得られた混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の１０〜４０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.07(s, 9H) 1.40 - 1.70 (m,  4 H) 1.73 (s, 3 H) 1.75 - 2.11 (m, 11 H) 2.20 (t,J=6.45 Hz, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.49 (br d, J=2.74 Hz, 1 H)2.50-2.55 (m, 1 H) 2.58 - 3.10 (m, 4 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.12 (m, 2H) 3.39 (s, 3 H) 3.37-3.42 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 -3.70 (m, 2 H) 3.74 - 3.89 (m, 3 H) 3.94 (ddd, J=11.43, 7.72, 3.52 Hz, 1H) 4.00 (s, 2 H) 4.04 (dd, J=8.79, 3.71 Hz, 1 H) 4.11 - 4.26 (m, 2 H)4.33 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.56 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 4.60 - 4.72 (m,2 H) 4.82 (s, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 5.54 - 5.67 (m, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 16 H)7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 - 7.70 (m, 8 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m,2 H)
【０２３２】
化合物１７
【化１０７】
2019524674.tif 000108
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物１５（１．３ｍｇ、０．８５μｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（１．６μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５ｍｇ、０．４２μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５ｍｇ、１．７μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を６０〜６５℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）および３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２ｍｇの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたＮＭＲ分析によって確認された。
【０２３３】
化合物（ＩＣ）による代替合成
化合物１７はまた、化合物８から以下の反応順序に従って製造することもできる。
【化１０８】
2019524674.tif 000109
上記のスキームに示すように、化合物８をＳｎＣｌ２の存在下でセイファース・ギルバート試薬２０と反応させて化合物２１を得ることができ、これを強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）および化合物２２と反応させると化合物２３を得ることができる。化合物２３を、親酸素性ルイス酸およびカルボン酸にてプリンス反応に供して、化合物２４を得ることができ、これはアリル還元（例えば、Ｐｄ触媒アリル還元）および１，４−還元（例えば、ストライカー試薬による）により、化合物１７がもたらされる。
【０２３４】
実施例２−式（ＩＪ）の化合物によるハリコンドリンマクロライド類縁体の調製
【化１０９】
2019524674.tif 000110
【０２３５】
【化１１０】
2019524674.tif 000111
（２Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（１Ｒ）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）プロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート。ＴＨＦ（４０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（４．９５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦと２回共沸）の溶液を、−７８℃に冷却し、そして内部温度を−６８℃未満に維持しながら、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、１９．７ｍＬ、０．４０Ｍ）で処理した。−７８℃で３０分間撹拌した後、混合物を、内部温度を−６５℃未満に維持しながら、１５分かけて、ｎ−ヘプタン（５４．０ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）アセトアルデヒド（４．５０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その時点で反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４５．０ｍＬ）で停止し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４５．０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物（８．６ｇ、１０４％）を得た。
【０２３６】
【化１１１】
2019524674.tif 000112
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）プロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート。ＣＨ２Ｃｌ２（１６２ｍＬ）中の粗製の（２Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（１Ｓ）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ））−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）プロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（１０．８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（４．０１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８６ｍＬ）および２０％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＳＯ３水溶液（８６ｍＬ）で停止した。混合物をＭＴＢＥ（８６ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物（１１．２３ｇ、１０４％）を得た。
【０２３７】
【化１１２】
2019524674.tif 000113
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート。ＴＨＦ（８２ｍＬ）およびメタノール（５６ｍＬ）の混合物中の粗製の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）プロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（１０．７５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液は、−７８℃に冷却され、そして内部温度を−６０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中の０．１Ｍ  ＳｍＩ２（１９７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）で４０分かけて処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を水（１５３ｍＬ）中の４０％（ｗ／ｖ）ロッシェル塩で停止させ、そして得られた混合物を室温まで温めた。炭酸カリウム（３２．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ）で処理した後、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＭＴＢＥ（１０８ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％〜２５％）で精製して、表題化合物（６．６５ｇ、３工程で６９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.01 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.08 (s,6H), 0.09 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.21-1.40 (m, 2H),1.67-1.76 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.34 (dd, J=16.61,4.89 Hz, 1H), 2.42-2.46 (m, 3H), 2.66 (dd, J=16.41, 7.82 Hz, 1H), 2.92(dd, J=9.57, 2.15 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H),3.39-3.48 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 4.45(dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.08 Hz, 2H), 4.87 (dd, J=8.01,3.32 Hz, 1H), 5.50-5.67 (m, 1H), 6.27 (d, J=14.46 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=14.46,7.82 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.91-8.11 (m, 4H).
【０２３８】
【化１１３】
2019524674.tif 000114
（２Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（１Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−６−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）ヘキス−２−エン−１−イル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート。三口フラスコを窒素でパージし、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（（Ｓ）−リガンド、２．４２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を入れた。５分間窒素でパージした後、塩化クロム（１．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間窒素でパージした後、混合物を３５℃に加熱し、内部温度を３５℃未満に維持しながらＥｔ３Ｎ（１．１４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０〜３５℃で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物を塩化ニッケル（ＩＩ）２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン錯体（０．０６９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１１．２５ｍＬ）中の３−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）プロパナール（１．０６６ｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（２．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を０℃で５分間そして室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物を１，２−エチレンジアミン（２．０５ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（３７．５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（３０．０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を２−プロパノール（約１０ｍＬ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。沈殿したリガンドを濾別し、そして２−プロパノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％〜４０％）で精製して、表題化合物（１．３９８ｇ、４６％、２種の異性体の混合物）を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d, a mixture of two isomers) δ ppm -0.01 (s, 6H), 0.01-0.04 (m,3H), 0.06 (s, 3H), 0.08-0.12 (m, 6H), 0.59 (q, J=8.08 Hz, 6H), 0.79-0.87(m, 9H), 0.88-0.92 (m, 9H), 0.92-0.94 (m, 9H), 0.96 (t, J=8.21 Hz, 9H),1.48-1.66 (m, 12H), 1.68 (t, J=2.93 Hz, 3H), 1.77-1.85 (m, 1H),1.85-1.92 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 7H), 2.41-2.52 (m, 3H), 2.58-2.73 (m, 2H),2.87-2.97 (m, 1H), 3.26 (2s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.43-3.60(m, 2H), 3.73-3.85 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 2H), 4.31-4.40 (m,1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.50-4.64 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.96 (s, 1H),4.99-5.10 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 5.62-5.75 (m, 1H), 5.78-5.99 (m, 1H),7.35-7.47 (m, 4H), 7.48-7.64 (m, 2H), 7.93-8.13 (m, 4H).
【０２３９】
【化１１４】
2019524674.tif 000115
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−４−オキソヘキス−２−エン−１−イル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート。ＣＨ２Ｃｌ２（９．６ｍＬ）中の（２Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（１Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−６−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）ヘキス−２−エン−１−イル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（０．９５７ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液（０．１６３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（０．３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応を２０％（ｗ／ｖ）飽和Ｎａ２ＳＯ３（７．６６ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３（７．６６ｍＬ）水溶液で停止した。混合物をＭＴＢＥ（９．５７ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（９．６ｍＬ）で洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝１０％〜４０％）で精製して、表題化合物（８２８ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.09 (s,3H), 0.11 (s, 6H), 0.58 (q, J=7.43 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.92 (s, 9H),0.93 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.82 Hz, 9H), 1.47-1.66 (m, 7H), 1.68 (t, J=3.32Hz, 3H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.18-2.34 (m,5H), 2.52-2.78 (m, 5H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.26 (2s, 6H), 3.28-3.32 (m, 1H),3.35 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H),3.87-3.97 (m, 3H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H),4.51-4.63 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.04-5.18 (m, 1H), 5.49-5.66 (m,1H), 6.29 (d, J=16.02 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=16.22, 7.23 Hz, 1H),7.33-7.48 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.97-8.13 (m, 4H).
【０２４０】
【化１１５】
2019524674.tif 000116
化合物３３。ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−（（２Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７，８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−４−オキソヘキス−２−エン−１−イル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）−２−オキソプロピル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾエート（０．１０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を、−２５℃に冷却し、そしてメトキシ酢酸（０．１０４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０２６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２５℃〜−１５℃で３時間撹拌した。追加のＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０１７ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を−１５〜−２５℃でさらに１時間続けた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で停止した。混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝１０％〜４０％）で精製して、表題化合物（２６ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.12 (s, 9H), 0.16 (s,3H), 0.87 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 1.29-1.43 (m, 3H), 1.44-1.55 (m,2H), 1.62-1.80 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.13-2.23 (m, 2H),2.24-2.36 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 3H),2.83 (dd, J=16.41, 6.64 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.38, 1.95 Hz, 1H),3.31 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.49-3.63 (m, 2H), 3.72-3.85 (m,1H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H),4.25-4.33 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H),4.94-5.05 (m, 2H), 5.48-5.73 (m, 1H), 6.34 (d, J=16.02 Hz, 1H),7.19-7.29 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.91-8.16 (m, 4H).
【０２４１】
【化１１６】
2019524674.tif 000117
化合物３４。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．１ｍｇ、１．８０μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９ｍｇ、７．２μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の化合物３３（２５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液、ギ酸（０．０１７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３日間撹拌した。追加のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．１ｍｇ、１．８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびギ酸（０．０１７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で１日間続けた。混合物をＭＴＢＥで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝１０％〜２５％）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.06(s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.11 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.95 (s, 9H),0.98 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.25 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.35-1.45 (m,1H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 3H), 1.74-1.84 (m,3H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.15-2.36 (m, 4H), 2.43-2.58 (m,3H), 2.59-2.77 (m, 4H), 2.83 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.38,1.95 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.71-3.84 (m,2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.51-4.64 (m, 2H),4.76 (s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.52-5.71 (m, 1H), 6.35 (d, J=16.41Hz, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.50-7.64 (m, 2H), 7.91-8.13 (m, 4H).
【０２４２】
【化１１７】
2019524674.tif 000118
化合物１８。イミダゾール塩酸塩（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（０．４６ｍＬ）で希釈し、そしてＴＨＦ（０．６９ｍＬ）中の化合物３４（０．０２３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で２日間撹拌した後、混合物をトルエン（２．３ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をトルエン（１．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）の混合物で２回抽出した。有機層を合わせて真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．２ｍＬ）と２回共沸した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＰＰＴＳ（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１日間撹拌した。混合物を真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝１０％〜８０％）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、７２％）を与えた。
【０２４３】
【化１１８】
2019524674.tif 000119
化合物１９。ＴＨＦ（０．０２４ｍＬ）およびメタノール（０．４８ｍＬ）の混合物中の化合物１８（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール中の６〜１０％（ｗ／ｖ）Ｍｇ（ＯＭｅ）２（０．０５１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。追加のメタノール中の６〜１０％Ｍｇ（ＯＭｅ）２（０．０５１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１日間撹拌を続けた。濃縮後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝３０％〜１００％そして次に酢酸エチル中の５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、４３％）を得た。
【０２４４】
【化１１９】
2019524674.tif 000120
化合物３５。イミダゾール塩酸塩（０．０２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（０．９４ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦ（２．２５６ｍＬ）中の化合物３３（０．０９４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で７日間撹拌した。トルエン（２．３５ｍＬ）および水（２．３５ｍＬ）で希釈した後、有機層を分離し、水層をトルエン（１．６ｍＬ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）の混合物で２回抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮し、そしてアセトニトリル（４．７ｍＬ）と２回共沸した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３．５５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、０．０９４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１日間撹拌した。追加のＰＰＴＳ（０．０９４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を室温でさらに３日間続けた。濃縮後、混合物を酢酸エチルに溶解し、ガラスフィルターを通して濾過して不溶性固体（ＰＰＴＳ）を除去した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中酢酸エチル＝１０％〜８０％）で精製して、標題化合物（１８ｍｇ、２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29-1.48 (m,3H), 1.50-1.71 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.78-2.35 (m, 13H), 2.37-2.61 (m, 3H),2.68-2.81 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (s,3H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.85-3.96 (m,2H), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 3H), 4.50-4.62 (m,3H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.76 (d, J=12.51 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 5.01(br s, 1H), 5.45-5.71 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.90-8.14(m, 4H).
【０２４５】
【化１２０】
2019524674.tif 000121
化合物１８。ＴＨＦ（０．７２ｍＬ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．０ｍｇ、１．８μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８ｍｇ、７．０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．７２ｍＬ）中の化合物３５（０．０１８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０１３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を６０℃で２０時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０１３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃でさらに２．５日間続けた。ＭＴＢＥで希釈後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎーヘプタン中酢酸エチル＝１０％〜８０％）で精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ 1.08 (d, J=6.25 Hz, 3H), 1.28-1.35 (m, 2H), 1.36-1.48(m, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 3H), 1.81-1.99 (m, 3H), 2.05-2.34 (m,11H), 2.37-2.53 (m, 3H), 2.67 (dd, J=16.22, 9.97 Hz, 1H), 2.78-2.89 (m,2H), 3.32 (d, J=3.52 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 3H), 3.51-3.64 (m, 2H),3.72-3.79 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.02 (dd, J=6.45,4.49 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.18 (dd, J=6.45, 4.49 Hz, 1H),4.24-4.37 (m, 3H), 4.56 (d, J=5.08 Hz, 2H), 4.60 (t, J=4.30 Hz,1H), 4.68 (t, J=5.08 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.88 (s,1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.50-5.62 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.49-7.62 (m,2H), 7.97-8.09 (m, 4H).
【０２４６】
【化１２１】
2019524674.tif 000122
化合物１９。ＴＨＦ（０．０４５ｍＬ）およびメタノール（０．９ｍＬ）の混合物中の化合物１８（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール中の６〜１０％（ｗ／ｖ）Ｍｇ（ＯＭｅ）２（０．１８６ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。濃縮後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝３０％〜１００％および酢酸エチル中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（３ｍｇ、２工程で２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.08 (d, J=6.25Hz, 3H), 1.28-1.51 (m, 5H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.88-2.02 (m,4H), 2.06-2.56 (m, 12H), 2.71 (dd, J=15.83, 9.97 Hz, 1H), 2.81-2.92 (m,2H), 3.29 (d, J=0.78 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.50-3.70(m, 4H), 3.85 (dt, J=9.48, 3.27 Hz, 1H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.03 (dd, J=6.25,4.30 Hz, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 4.18 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1H), 4.29(dd, J=10.55, 3.52 Hz, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.60 (t, J=4.49Hz, 1H), 4.69 (t, J=4.30 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.93 (brs, 1H), 5.07 (br s, 1H).
【０２４７】
実施例３−式（ＩＪ）の化合物によるハリコンドリンマクロライド類縁体の調製
【化１２２】
2019524674.tif 000123
式（ＩＡ）の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物３６は、以下の順序に従ってホモログ化することができる：スワーン酸化、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（正宗／Ｒｏｕｓｈ条件）、ＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元、およびＭｎＯ２による酸化。次いで、ホモログ化化合物３６を化合物６で処理することができ、これを例えばＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳで脱プロトン化して化合物３７を得ることができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物３７を化合物３０と反応させると、化合物３８（式（ＩＡ）の例示的化合物）が得られる。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物３８の続く酸化により、化合物３９（式（ＩＡ）の別の例示的化合物）を得る。化合物３９は、メトキシ酢酸およびＢＦ３・ＯＥｔ２との反応（例示的プリンス反応条件）によって、化合物４０（式（ＩＢ）の例示的化合物）に変換することができる。
【０２４８】
【化１２３】
2019524674.tif 000124
例示的なハリコンドリンマクロライド類縁体は、上記のスキームに示されるように式（ＩＢ）の化合物から調製することができる。化合物４０から化合物１８にアクセスするために使用され得る２つの経路が、本明細書にて提供される。一つのアプローチでは、化合物４０をアリル系還元剤（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ）と反応させて、化合物４１を得ることができ、これは、フッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、イミダゾリウム塩酸塩で緩衝化）を用いた全体的な脱シリル化、ＰＰＴＳ触媒によるケタール化、および（例えば、ＳｍＩ２を用いた）還元的脱スルホニル化により、化合物１８を得ることができる。あるいは、化合物４０は、フッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、塩酸イミダゾリウムで緩衝化）を用いた全体的な脱シリル化、ＰＰＴＳ触媒によるケタール化、および（例えば、ＳｍＩ２を用いた）還元的脱スルホニル化により、最初に化合物３５に変換できる。実施例２に記載のように、化合物３５をアリル系還元剤（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ）と反応させて化合物１８を得た。実施例１に記載のように、化合物１８を化合物１９に変換した。
【０２４９】
実施例４−式（ＩＮ）の化合物によるハリコンドリンマクロライドの調製
【化１２４】
2019524674.tif 000125
【０２５０】
２−（（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−（ベンジルオキシ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−８−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）エタノール
【化１２５】
2019524674.tif 000126
０℃でジクロロメタン（１０．００ｍＬ、１５５．４１７ｍｍｏｌ）中のメチル２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（ベンジルオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）アセテート（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．３９７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（０．６５２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌してからＭＴＢＥ（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、１．３２９ｇのメチル２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（ベンジルオキシ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチル−６−（２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）アセテートを得た。粗生成物をジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。内部温度を−７４℃未満に保ちながら、トルエン中１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．０８ｍＬ、３．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応をメタノール（０．７７８ｍＬ、１９．２３１ｍｍｏｌ）で停止し、そしてロッシェル塩溶液（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩かけて周囲温度に温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、１．３１４ｇの粗製の２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（ベンジルオキシ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチル−６−（２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）アセトアルデヒドを得た。粗生成物を周囲温度でメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、オルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３４．７ｍＬ）および水（１２ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０〜１００％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７９ｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=7.42Hz, 3 H) 1.59 - 1.75 (m, 3 H) 1.97 (ddd, J=14.17, 7.13, 2.93 Hz, 1 H)2.05 - 2.23 (m, 2 H) 2.32 (dt, J=14.75, 4.74 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1H) 2.99 (dd, J=8.79, 7.23 Hz, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.35 -3.40 (m, 1 H) 3.46 (dd, J=5.08, 3.91 Hz, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.72- 3.83 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.04 (td, J=9.18, 2.74 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=4.30Hz, 1 H) 4.45 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 4.59 (dd, J=7.42,3.91 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=12.50 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.99 Hz, 2 H)7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.30 - 7.38 (m, 4 H)
【０２５１】
（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−８−メチル−２−（２−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル４−ニトロベンゾアート
【化１２６】
2019524674.tif 000127
メタノール（３１ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−（ベンジルオキシ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−８−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）エタノール（０．７７ｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（約８ｍＬ）中のラネーニッケルのスラリーを添加した。すべての出発物質が消費されるまで、得られた混合物をＨ２（バルーン）下で撹拌した。完了したら、混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過し、次いでこれをすべての可溶性生成物が除去されるまでＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮して、０．６３９ｇの（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−８−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−オールを得た。粗生成物をピリジン（１２．８ｍｌ）に溶解し、周囲温度で４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０７７ｇ、５．８０２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥの混合物（各１／１．３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２５〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７２ｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=7.42 Hz, 3 H) 1.72 (ddd, J=13.97,9.28, 4.10 Hz, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.91 - 1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.00 (m, 1H) 2.15 (s, 2 H) 2.37 (dt, J=15.34, 2.88 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 1 H)3.08 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.30 - 3.44 (m, 1 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 (brs, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.95 (ddd, J=9.09, 7.52, 3.71 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.23,4.10 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 3 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 5.48 - 5.49 (m, 1 H)6.84 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 8.14 - 8.19 (m,4 H) 8.22 - 8.29 (m, 4 H).
【０２５２】
（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２−（２−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル４−ニトロベンゾエート
【化１２７】
2019524674.tif 000128
ジクロロメタン（２２．４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−８−メチル−２−（２−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル４−ニトロベンゾエート（０．７０ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２２４ｍＬ）、ｐＨ７のリン酸緩衝液（２．２ｍＬ）およびＤＤＱ（０．４３０ｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで（約２時間）周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（各３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０〜８０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７４ｍｇの目的生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, J=14.17,7.33, 4.30 Hz, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 3 H) 2.13 (ddt, J=14.80, 9.33, 5.52,5.52 Hz, 1 H) 2.26 (q, J=7.82 Hz, 1 H) 2.41 (dt, J=15.63, 2.34Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.34 (dt, J=10.06, 2.78 Hz, 1 H)3.38 - 3.42 (m, 1 H) 3.73 (dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.85 (br s, 1 H)3.88 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 4.09 (br d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.42,3.91 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 5.07 - 5.12 (m, 1 H) 8.13 - 8.18(m, 2 H) 8.20 - 8.31 (m, 6 H)
【０２５３】
１−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−（２−ヒドロキシエチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−２−イル）−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ブタン−２−オール。化合物４４ａ。
【化１２８】
2019524674.tif 000129
−７８℃のＴＨＦ（４．６ｍＬ）中のトリエチル（（（Ｓ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）テトラヒドロフラン）−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−イル）オキシ）シラン（１７８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３６３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２２７ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−オキソエチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）エチルビバレート（１１６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた反応混合物をすべてのアルデヒドが消費されるまで−７８℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）で停止した。得られた混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、そして周囲温度に温めた。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（４ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシ−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）エチルピバレートを得た(MS m/z1376.8  [M+Na]+)。粗生成物（理論値で１８２ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。トルエン中の１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．６７２ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。次に反応をメタノール（０．２７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）および飽和ロッシェル塩溶液（１０ｍＬ）で停止した。得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、一晩周囲温度まで温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０〜５０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４８ｍｇの目的生成物を４種のジアステレオマーの混合物として得た(MS m/z1291.7  [M+Na]+)。
【０２５４】
２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）酢酸
【化１２９】
2019524674.tif 000130
周囲温度でジクロロメタン（４．４ｍＬ）中の１−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−（２−ヒドロキシエチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−２−イル）−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ブタン−２−オール（１４８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（１９８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（各５ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮して、１４８ｍｇの２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセトアルデヒドを得た(MS m/z 1287.6 [M+Na]+)。粗生成物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．４ｍＬ）およびｎ−アミレン（０．４４４ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、水（２．２ｍＬ）中のリン酸一塩基ナトリウム（４９．１ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（３１．７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、混合物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（各５ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の３３〜７５％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１８ｍｇの目的生成物を２つのジアステレオマーの１：１混合物として得た(MS m/z 1303.8[M+Na]+)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm0.54 - 0.62 (m, 6 H) 0.90 - 0.98 (m, 9 H) 1.05 (s, 4.5 H) 1.10 (s, 4.5 H) 1.11(s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.29 - 1.75 (m, 8 H) 1.62 (t, J=3.12 Hz, 1.5H) 1.68 (t, J=3.12 Hz, 1.5 H) 1.87 - 2.19 (m, 6.5 H) 2.25 - 2.38 (m, 2H) 2.47 (dd, J=18.94, 2.54 Hz, 0.5 H) 2.50 - 2.57 (m, 0.5 H) 2.58 - 2.68(m, 0.5 H) 3.04 (dd, J=18.55, 2.15 Hz, 0.5 H) 3.13 (dd, J=9.76,5.86 Hz, 0.5 H) 3.23 (dd, J=9.76, 6.64 Hz, 0.5 H) 3.31 (dd, J=18.74,8.98 Hz, 0.5 H) 3.40 - 3.50 (m, 1.5 H) 3.63 - 3.76 (m, 2.5 H) 3.77 - 3.85 (m, 1H) 3.90 (ddd, J=9.18, 6.25, 2.54 Hz, 0.5H) 3.96 - 4.12 (m, 3.5 H) 4.16(dd, J=8.39, 4.10 Hz, 0.5 H) 4.20 (t, J=5.47 Hz, 0.5 H) 4.23 -4.28 (m, 1.5 H) 4.32 (dd, J=10.15, 2.73 Hz, 0.5 H) 4.47 - 4.52 (m, 1 H)4.52 - 4.58 (m, 1 H) 4.80 (dd, J=4.49, 2.15 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=3.51,1.95 Hz, 1 H) 7.27 - 7.60 (m, 15 H) 7.65 - 7.81 (m, 10 H)
【０２５５】
（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル））オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセトキシ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−８−メチル−２−（２−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル４−ニトロベンゾエート
【化１３０】
2019524674.tif 000131
周囲温度のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）酢酸（１１８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２−（２−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル４−ニトロベンゾエート（１５９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．０２６ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）、６−ニトロ−ｏ−トルイル酸無水物（４７．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（５．６２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。溶離液としてｎ−ヘプタン中の３３〜６６％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５２ｍｇの目的生成物を１：１ジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.52 - 0.62 (m, 6H) 0.90 - 0.97 (m, 9 H) 1.04 (d, J=7.42 Hz, 3 H) 1.06 (s, 4.5 H) 1.08(s, 4.5 H) 1.11 (s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.17 - 1.53 (m, 5 H) 1.62 (t, J=3.13Hz, 1.5 H) 1.67 (t, J=3.13 Hz, 1.5 H) 1.72 - 2.24 (m, 16 H) 2.35 - 2.46(m, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.02 - 3.06 (m, 0.5 H) 3.07 (s, 1.5 H) 3.08 (s,1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.22 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 3.29(dd, J=18.95, 8.40 Hz, 0.5 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 3.64- 3.75 (m, 4 H) 3.76 - 3.81 (m, 1.5 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 3.95 - 4.17 (m, 4H) 4.18 - 4.30 (m, 2.5 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 - 4.57 (m, 4 H) 4.58 - 4.65(m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.89 (d, J=1.95 Hz, 0.5 H) 4.93 (d, J=1.95Hz, 0.5 H) 5.09 (br s, 1 H) 7.27 - 7.57 (m, 15 H) 7.65 - 7.81 (m, 10 H) 8.14 -8.32 (m, 8 H)
【０２５６】
化合物４９
【化１３１】
2019524674.tif 000132
−２０℃のジクロロメタン（３８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）ブチル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセトキシ）−６−（２，２−ジメトキシエチル）−８−メチル−２−（２−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）エチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル４−ニトロベンゾエート（７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシ酢酸（０．１５５ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（５１μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃〜−１０℃で撹拌し、そして反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で停止させた。有機層を分離し、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０〜６６％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５８ｍｇの目的生成物を１：１ジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (s, 4.5 H)1.02 (s, 4.5H) 1.09 (s, 4.5H)  1.12 (s, 4.5 H) 1.35 (s, 1.5 H) 1.45 (s,1.5 H) 1.18 - 2.24 (m, 19 H) 2.31 - 2.54 (m, 3 H) 2.56 - 2.80 (m, 3 H) 2.98 -3.10 (m, 1 H) 3.18 - 3.42 (m, 2 H) 3.40 (s, 1.5 H) 3.41 (s, 1.5 H) 3.47 (dd, J=5.28,2.15 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=4.10 Hz, 0.5 H) 3.59 - 3.78 (m, 5.5 H) 3.82(td, J=10.26, 4.10 Hz, 1 H) 3.95 (s, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 4.09 -4.37 (m, 6 H) 4.48 - 4.73 (m, 6 H) 4.77 (br d, J=5.86 Hz, 1 H) 4.83 (brs, 1 H) 4.94 (s, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 7.27 - 7.55 (m, 15 H) 7.56 - 7.82 (m, 10H) 8.15 - 8.35 (m, 8 H)
【０２５７】
化合物５０
【化１３２】
2019524674.tif 000133
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．０５ｍｇ、６．９６７μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．３１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物４９（２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ギ酸（３．２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。得られた混合物を６０〜６５℃で１５時間撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中２５〜６０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの２：１混合物として１０ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.02(s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.08 (br d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.12 (s, 6 H) 1.23(br d, J=7.42 Hz, 3 H) 1.28 -1.88 (m, 8 H) 1.90 - 2.24 (m, 12 H) 2.32 -2.84 (m, 6 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 3.22 - 3.95 (m, 10 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H)4.07 - 4.39 (m, 4 H) 4.47 - 4.93 (m, 9 H) 5.21 (br s, 0.3 H) 5.26 (br s, 0.7 H)7.28 - 7.50 (m, 14 H) 7.54 - 7.80 (m, 11 H) 8.11 - 8.42 (m, 8 H)
【０２５８】
化合物５０ａ
【化１３３】
2019524674.tif 000134
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、１２．３５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．２０ｍＬ、２．４４１ｍｍｏｌ）中の化合物５０（１０ｍｇ、５．８６１μｍｏｌ）の溶液に、周囲温度のマグネシウムメトキシド（３．８８μＬ、２．９３１μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣでモニターし、さらにマグネシウムメトキシド溶液（０．１６ｍＬ）を６日間かけて加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０〜１００％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm0.97 (s, 9 H) 1.07 (br d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.10 (s, 9 H) 1.19 (d, J=7.82Hz, 3 H) 1.28 - 1.54 (m, 4 H) 1.65 - 2.04 (m, 9 H) 2.06 - 2.35 (m, 8 H) 2.41(dd, J=16.02, 9.38 Hz, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=16.02,5.47 Hz, 1 H) 2.82 - 2.90 (m, 2H) 3.13 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 3.25 -3.34 (m, 3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=4.69, 3.13 Hz, 1 H) 3.58(s, 2 H) 3.59 - 3.63 (m, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 6 H) 3.91 (br s, 1 H) 4.00 (dd, J=7.82,5.08 Hz, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=7.62, 4.88 Hz, 1 H) 4.23- 4.31 (m, 1 H) 4.36 (br d, J=11.33 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=8.60 Hz,1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.80 (br s, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 4.98 (s, 1 H) 7.27 - 7.47 (m,12 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.58 - 7.72 (m, 9 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H)
【０２５９】
化合物５１
【化１３４】
2019524674.tif 000135
−７８℃のＴＨＦ（０．９ｍＬ）／メタノール（０．３ｍＬ）中の化合物５０ａ（５．０ｍｇ、３．５５１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の０．１Ｍ溶液（０．２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）として二ヨウ化サマリウムを加えた。１０分後、飽和ロッシェル塩水溶液（１．５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてＭＴＢＥ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０〜７５％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ｍｇの目的生成物を泡状固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06(s, 9 H) 1.09 (br d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.19 (br d, J=7.82 Hz, 3 H)1.28 - 1.53 (m, 6 H) 1.67 - 1.88 (m, 6 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.36 (m,8 H) 2.54 (dd, J=6.84, 2.93 Hz, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 2.68 - 2.84(m, 3 H) 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 3.09 - 3.16 (m, 1H) 3.31 (s, 1 H) 3.44 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 3.54 -3.62 (m, 3 H) 3.64 (dd, J=5.67, 4.10 Hz, 1 H) 3.73 (br d, J=11.72Hz, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.04 - 4.18 (m, 3 H) 4.25 -4.35 (m, 2 H) 4.41 (br d, J=8.99 Hz, 1 H) 4.76 (br s, 1 H) 4.81 (d, J=1.17Hz, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 4.96 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.28 -7.46 (m, 12 H) 7.57 - 7.73 (m, 8 H)
【０２６０】
化合物５２
【化１３５】
2019524674.tif 000136
バイアル中の化合物５１（２．５ｍｇ、３．２μｍｏｌ）に、周囲温度のＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２８ｍＬ）を加えた。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９５μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール塩酸塩（５．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２日間撹拌した。３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびトルエン（５．０ｍＬ）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮した。残渣を周囲温度のジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＰＰＴＳ（３３ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を加えた。出発原料がすべて消費されると、反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの０〜１０％勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｍｇの目的生成物を得て、これは、ＬＣＭＳ(MS m/z795.4 [M+Na]+)および１Ｈ  ＮＭＲと以前に報告されたものとの比較によって確認された。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (br d, J=6.25Hz, 3 H) 1.18 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.27 - 2.40 (m, 25 H) 2.39 - 2.45 (m,1 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=9.38, 2.34Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.65 (br d, J=10.94 Hz, 1 H)3.72 - 3.89 (m, 5 H) 4.04 (dd, J=6.25, 4.30 Hz, 1 H) 4.19 (dd, J=6.25,4.69 Hz, 1 H) 4.24 (td, J=10.06, 3.71 Hz, 1 H) 4.36 - 4.44 (m, 3 H) 4.50(t, J=2.34 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.30 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H)4.76 - 4.85 (m, 2 H) 4.98 (br s, 1 H) 5.08 (s, 1 H)
【０２６１】
実施例５−式（ＩＪ）の化合物によるハリコンドリンマクロライドの調製
【化１３６】
2019524674.tif 000137
式（ＩＡ）の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物５３を用いて化合物５２を山口エステル化に供すると、化合物５４が得られ、これは、野崎・檜山・岸反応条件下で化合物３０と反応すると、化合物５５（式（ＩＡ）の例示的化合物）を与える。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物５５の酸化は、化合物５６（式（ＩＡ）の別の例示的化合物）を与える。
【０２６２】
例示的なハリコンドリンマクロライドは、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物５６は、メトキシ酢酸とＢＦ３・ＯＥｔ２との反応（例示的なプリンス反応条件）によって化合物５７に変換することができる。化合物５７から例示的なハリコンドリンマクロライド５１にアクセスするための２つの経路が、本明細書に提供されている。一手法では、化合物５７をアリル系還元剤（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ）と反応させて、化合物５８を得ることができ、これは、フッ化物源（例えば、イミダゾリウム塩酸塩で緩衝化されたＴＢＡＦ）による全体的な脱シリル化およびＰＰＴＳ触媒ケタール化により、化合物５１を与え得る。あるいは、化合物５７のフッ化物源（例えば、イミダゾリウム塩酸塩で緩衝化されたＴＢＡＦ）を用いた全体的な脱シリル化、それに続くＰＰＴＳ触媒ケタール化およびアリル系還元剤（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ）との反応により化合物５１を得る。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ＰはＰＮＢである。
【０２６４】
実施例６−式（ＩＮ）の化合物によるハリコンドリンマクロライドの調製
【化１３７】
2019524674.tif 000138
式（ＩＡ）の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物６０を化合物３０と反応させると、化合物６１（例示化合物（ＩＮ））が得られる。化合物６１中のエステルの加水分解により化合物６２を得る。化合物６２の（例えばデス・マーチン・ペルヨージナンによる）酸化により化合物６３を得る。化合物６３を化合物５２で山口エステル化すると、化合物５６（式（ＩＡ）の例示的化合物）が得られる。化合物５６のプリンス反応（メトキシ酢酸およびＢＦ３・ＯＥｔ２；例示的プリンス反応条件）により、化合物５７（式（ＩＢ）の例示的化合物）が得られる。
【０２６５】
実施例７−化合物（ＩＨ）の調製
【化１３８】
2019524674.tif 000139
【０２６６】
メチル２−（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（Ｒ）−３，３，８，８−テトラエチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン−５−イル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート
【化１３９】
2019524674.tif 000140
０℃のジクロロメタン（１１．０ｍＬ）中のメチル２−（（３ａＲ，４Ｓ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート（１．１ｇ、２．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．７７５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（１．１９ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、すべての出発原料が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で停止した。生じた混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中０〜２５％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６４ｇの目的生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.68 (m, 12 H) 0.95 (t, J=8.01 Hz, 13H) 1.14 - 1.81 (m, 16 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02, 6.25Hz, 1 H) 2.71 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J=10.16, 2.74Hz, 1 H) 3.62 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.74 (d, J=3.91 Hz, 2 H)3.82 (br s, 3 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H)
【０２６７】
メチル２−（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート
【化１４０】
2019524674.tif 000141
塩化シュウ酸の溶液（２．６７ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中２．０Ｍ）を、−７０℃のジクロロメタン（４．１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．７６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１５分後、ジクロロメタン（４．１ｍＬ）中のメチル２−（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（Ｒ）−３，３，８，８−テトラエチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン−５−イル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート（０．８２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）が添加された。反応溶液を−７０℃で２０分間および−４０℃で２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、そしてＴＥＡ（２．２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、水（１６．４ｍＬ）で処理し、そしてＭＴＢＥ（３２．８ｍＬ）で抽出した。有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２４．６ｍＬ）で３回および水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、目的生成物を油状物として得（１００％理論収率と仮定）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２６８】
メチル２−（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート
【化１４１】
2019524674.tif 000142
メチル２−（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート（０．６６６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液を−２５℃に冷却し、そして臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。必要な場合、すべての出発物質が消費されるまで追加のビニルグリニャール試薬を加えた。完了したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で停止した。得られた混合物をＭＴＢＥ（各２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、メチル２−（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート（１００％理論収率を仮定）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗生成物をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解した。溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．０１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．５５６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍｌ）、および水（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１時間撹拌した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０〜６６％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６９ｍｇの目的生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.66 (m, 6H) 0.90 - 0.97 (m, 9 H) 1.11 - 1.87 (m, 13 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02,6.25 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=10.16,3.13 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 4.32 (d, J=8.21 Hz, 1H) 4.41 - 4.51 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=10.55, 1.56 Hz, 1 H) 6.32 (dd, J=17.59,1.95 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=17.59, 10.55 Hz, 1 H)
【０２６９】
メチル２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシデカヒドロ−２，９−エポキシフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート
【化１４２】
2019524674.tif 000143
トルエン（６ｍＬ）中のメチル２−（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）オクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２，１’−シクロヘキサン］−８−イル）アセテート（０．１２３ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（０．３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．９２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０〜８０℃で５時間加熱し、周囲温度に冷却し、そしてＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてｎ−ヘプタン中の４０〜８０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇの目的生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.05 -2.11 (m, 1 H) 2.15 (ddd, J=15.05, 5.28, 1.95 Hz, 1 H) 2.33 - 2.48 (m, 2H) 2.68 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1 H) 3.08 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.50(td, J=9.97, 4.30 Hz, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.77 -3.82 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 2 H)4.45 - 4.51 (m, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 7.27 - 7.43 (m, 5 H).
【０２７０】
メチル２−（（２Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＳ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−オキソデカヒドロ−２，９−エポキシフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート
【化１４３】
2019524674.tif 000144
周囲温度のジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシデカヒドロ−２，９−エポキシフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２６．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１２．９９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理した。３０分撹拌した後、有機層を分離し、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、１１ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.56 (m, 2H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.32 - 2.37 (m, 2 H) 2.41 (dd, J=16.02,5.47 Hz, 1 H) 2.65 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.21 (s, 1 H) 3.23 (dd, J=9.77,1.17 Hz, 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66 - 3.72 (m, 1 H) 3.82 -3.92 (m, 1 H) 4.26 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 4.34 (br s, 1 H) 4.50 (s, 2 H)4.79 (dd, J=5.67, 2.93 Hz, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 5 H)
【０２７１】
メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシデカヒドロ−２，９−エポキシフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート
【化１４４】
2019524674.tif 000145
０℃のメタノール（１ｍＬ）中のメチル２−（（２Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＳ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−オキソデカヒドロ−２，９−エポキシフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．９８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で停止した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０〜８０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８．０ｍｇの目的生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.58 (m, 2H) 1.79 - 1.86 (m, 1 H) 2.12 - 2.25 (m, 3 H) 2.43 (dd, J=16.02, 5.47 Hz,1 H) 2.69 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=9.77, 1.17 Hz,1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 3H) 4.23 (dd, J=8.99, 5.47 Hz, 1 H) 4.28 - 4.30 (m, 1 H) 4.36 (td, J=10.36,4.30 Hz, 1 H) 4.50 - 4.61 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 5 H)
【０２７２】
メチル２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，９−ジヒドロキシデカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート
【化１４５】
2019524674.tif 000146
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシデカヒドロ−２，９−エポキシフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、そしてＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０１２ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）および３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１ｍＬ）で停止させた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中０〜２０％勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、３．０ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.49 (m, 2H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.92 - 2.10 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 2.43 (dd, J=15.63,5.47 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J=9.77,1.95 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 3.66 - 3.68 (m, 3 H)3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.94 - 4.07 (m, 3 H) 4.09 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 - 4.43 (m,2 H) 4.49 - 4.52 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 5 H) 
【０２７３】
メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，９−ジヒドロキシデカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート
【化１４６】
2019524674.tif 000147
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシデカヒドロ−２，９−エポキシフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、そしてＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０２０ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）および３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（１ｍＬ）で停止した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中の６０〜１００％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８．０ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm1.37 - 1.55 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 1 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m,2 H) 2.43 (dd, J=15.83, 5.67 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=15.83, 7.23 Hz,1 H) 3.08 (dd, J=9.38, 2.34 Hz, 1 H) 3.67 (s, 5 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H)3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 4.06 - 4.12 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=9.38,7.43 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 4.51 - 4.55 (m, 2 H) 7.26- 7.38 (m, 5 H)
【０２７４】
メチル２−（（２Ｒ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，９−ジオキソデカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート
【化１４７】
2019524674.tif 000148
周囲温度のジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，９−ジヒドロキシデカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート（４ｍｇ、９．４６８μｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理した。３０分撹拌した後、有機層を分離し、３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮により、４．０ｍｇの目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.18 (m, 1H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.72 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.01(m, 1 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 2.70 (dd, J=16.02,6.64 Hz, 1 H) 3.34 (td, J=10.26, 4.89 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 - 3.77(m, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 4.40 - 4.46 (m,1 H) 4.48 (s, 1 H) 4.85 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=10.75, 1.37Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H)
【０２７５】
メチル２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，９−ジヒドロキシデカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート
【化１４８】
2019524674.tif 000149
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２−（（２Ｒ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，９−ジオキソデカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセテート（４ｍｇ、９．４６４μｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム水素化物（０．０４７ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液（３ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中０〜２０％勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．１ｍｇの目的生成物を得た。
【０２７６】
実施例８−化合物（ＩＤ）の調製
【化１４９】
2019524674.tif 000150
【０２７７】
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシヘキサヒドロ−５Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【化１５０】
2019524674.tif 000151
メタノール（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液をｐ−ＴｓＯＨ（０．７５１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で２２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）と共に再び蒸発させ、そしてトルエン（１００ｍＬ）と共沸させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を加熱しながらＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に溶解して透明な溶液を作り、そしてｎ−ヘプタン（６０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を６５℃（バス）で３０分間撹拌し、１日間かけてゆっくり室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン＝１／５で洗浄し、そしてＮ２流下で乾燥させて表題化合物（１６．９４ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ 1.15-1.28 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.45-1.59 (m, 3H), 1.61-1.72 (m,1H), 1.92 (d, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H),3.35-3.39 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 4.42 (dd,1H).
【０２７８】
４−（（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシヘキサヒドロ−５Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−３−メチルブタン−２−オン
【化１５１】
2019524674.tif 000152
ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチルプロパンニトリル（７．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、−３５℃に冷却し、内部温度を−３０℃未満に維持しながら、ジエチルエーテル中の臭化リチウム錯体として１．５Ｍメチルリチウム（２１．０ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−３０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）で停止し、撹拌しながら１０分間かけて室温に温めた。混合物をＭＴＢＥ（５６ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を２つの異性体の混合物として得た（３．４３ｇ、１０５％）。
【０２７９】
４−（（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシヘキサヒドロ−５Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−３−メチルブタ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１５２】
2019524674.tif 000153
ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の４−（（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−３−メチルブタン−２−オン（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、内部温度を−６５℃未満に維持しながら１０分間かけてＴＨＦ中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（０．２４５ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして撹拌を−７８℃で１時間続けた。さらにＴＨＦ中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（０．０９１ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７８℃でさらに１時間続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．３ｍＬ）で停止し、そしてｎ−ヘプタン（０．９ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝１０％〜３０％）により精製して、表題化合物を２つの異性体の混合物として得た（１３０ｍｇ、６８％）。
【０２８０】
（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシ−７−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）ヘキサヒドロ−５Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン
【化１５３】
2019524674.tif 000154
１００ｍＬフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル（０．１８０ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、およびｎ−ヘプタン（３２ｍＬ）を入れ、そして５５℃へ５分間加熱した。混合物を、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）中の４−（（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−３−メチルブト−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。混合物を５５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてｎ−ヘプタンですすいだ。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中酢酸エチル＝１０％〜４０％）で精製して、標題化合物（７００ｍｇ、５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ 1.12-1.35 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.68(t, J=3.13 Hz, 3H), 1.88 (d, J=10.55 Hz, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H),2.06-2.21 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.37-3.42 (dd, J=9.77,2.74 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.77 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=10.55,6.64 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=6.25, 2.74 Hz, 1H), 4.43 (d, J=2.74 Hz,1H), 4.53-4.65 (m, 2H).
【０２８１】
（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）ヘキサヒドロ−５Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−３−オール
【化１５４】
2019524674.tif 000155
（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−３−メトキシ−７−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン（０．６０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、そして６Ｎ  ＨＣｌ（９．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（９ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を２つのアノマー異性体の混合物として得た（６３０ｍｇ、１１０％）。
【０２８２】
（（２Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）−２−（（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）ビニル）ヘキサヒドロ−３ａＨ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３ａ−イル）メタノール
【化１５５】
2019524674.tif 000156
アセトニトリル（１３．６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５ａ−メタノピラノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−３−オール（０．６８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ジエチル（（フェニルスルホニル）メチル）ホスホネート（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、０℃で１時間、そして室温で４時間撹拌した。さらにホスホネート（１５７ｍｇ）、塩化リチウム（３４ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加え、そして撹拌を室温でさらに１５時間続けた。反応混合物を水（６．８ｍＬ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝１０％〜５０％）により精製して、表題化合物（５４８ｍｇ、２工程で５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ 1.19-1.34 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.69 (t, J=3.13Hz, 3H), 1.81-1.95 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.44-2.60 (m,1H), 3.40 (s, 2H), 3.68-3.84 (m, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 2H),4.76-4.91 (m, 1H), 6.56 (dd, J=14.85, 1.95 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=14.85,3.52 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 2H).
【０２８３】
（（２Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ヘキサヒドロ−３ａＨ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３ａ−イル）メタノール
【化１５６】
2019524674.tif 000157
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）−２−（（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）ビニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３ａ−イル）メタノール（０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４（０．９８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応を水中の２０％（ｗ／ｖ）クエン酸（８．１６ｍＬ）で停止し、そしてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中酢酸エチル＝１０％〜６０％）で精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.26 (m, 1H), 1.40 (dd, J=13.87, 6.06 Hz, 1H),1.53-1.63 (m, 1H), 1.65 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.74-1.85(m, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.28 (dd, J=14.07,8.60 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=14.07, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J=14.07,10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.77 (dd, J=8.60,5.86 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H),7.59-7.67 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H).
【０２８４】
（２Ｒ，３ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−３ａ−（ヨードメチル）−５−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン
【化１５７】
2019524674.tif 000158
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３ａ−イル）メタノール（０．３７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、２，６−ルチジン（０．３３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  Ｔｆ２Ｏ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。−５℃で１．５時間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（２．７８ｍＬ）で希釈し、そしてヨウ化ナトリウム（０．４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１９ｍＬ）で希釈し、そして水（５．６ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５．６ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．７ｍＬ）、および水中の２０％（ｗ／ｖ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３．７ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中酢酸エチル＝１０％〜４０％）で精製することにより、表題化合物（１４０ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.32 (m, 1H), 1.54-1.82 (m, 3H), 1.68 (t, J=3.13Hz, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.11-2.23 (m,1H), 2.43 (dd, J=14.07, 8.21 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=13.97, 10.84,5.28 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.27 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.35 (d, J=10.94Hz, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.77 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1H), 4.11-4.24(m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.84-7.96 (m,2H).
【０２８５】
（Ｒ）−５−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ヘプタ−５，６−ジエン−３−オール
【化１５８】
2019524674.tif 000159
水（０．９ｍＬ）中の亜鉛末（０．１２８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、酢酸（０．０１９ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌した後、混合物をＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の（２Ｒ，３ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−３ａ−（ヨードメチル）−５−（２−メチルブタ−２，３−ジエン−１−イル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。０℃で１時間撹拌した後、水（０．８４ｍＬ）中の２０％（ｗ／ｖ）クエン酸で反応を停止させ、そして０℃で１０分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過して不溶性亜鉛を除去し、ＭＴＢＥ（１４ｍＬ）ですすいだ。有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１．４ｍＬ）およびブライン（１．４ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中酢酸エチル＝１０％〜５０％）で精製することにより、表題化合物（７６ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CHLOROFORM-d) δ 1.43-1.65 (m, 3H), 1.69 (t, J=3.12 Hz, 3H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.62-2.76 (m,1H), 3.05-3.19 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 4.06 (dt, J=12.88,6.44 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.85 (q, J=2.34 Hz, 1H),4.98 (q, J=2.34 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.87-7.94(m, 2H).
【０２８６】
他の実施形態
記載された本発明の組成物および方法の様々な修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求の範囲に記載の本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者に明らかである本発明を実施するための記載された態様の様々な修正は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【０２８７】
他の実施形態は特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2019524674.tif 000201
2019524674.tif 000202