(57)【要約】  本開示は、シクロデキストリン又はその誘導体とリンカー部分とのコンジュゲートを含むポリマー、及び細胞からのコレステロールなどの脂質の除去による脂質蓄積障害の治療におけるそれらの応用に関する。以下の構造を有する：【化３９】2019533011.tif 000041（式中、ＣＤ、Ｌ、及びｎは本明細書において定義される）前記ポリマーは、改善された生体適合性、改善された保持時間、細胞内での長期の作用期間、及び様々な腎臓疾患及び関連症状の治療における向上した効力を包含するがこれらに限定されない、改善された特性を示す。【選択図】  なし
2019533011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎臓糸球体疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、以下の構造を有するシクロデキストリンポリマーの有効量を投与することを含む、前記方法。
【化３４】
2019533011.tif 000036
(式中、
ＣＤはシクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ｎは４〜１０００である）
【請求項２】
前記シクロデキストリン部分が、α‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリン、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シクロデキストリン部分が、β‐シクロデキストリン、（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、それらの溶媒和物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記シクロデキストリン部分が、β‐シクロデキストリン、（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、それらの溶媒和物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記シクロデキストリン部分が、β‐シクロデキストリン又は（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒドロキシアルキルシクロデキストリンの前記アルキルが、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０分枝アルキル、及びＣ１−Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され、各々は１以上の任意の置換基をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記１以上の任意の置換基がメチル、エチル及びブチルから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｌが以下の構造を含む、請求項１に記載の方法。
【化３５】
2019533011.tif 000037
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、個々にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む、それぞれ独立して、５員又は６員のヘテロアリールであり、ここでＡｒ１及びＡｒ２は、１〜３個のＲ３基で任意に置換されており；
Ｙは独立してＯ、Ｓ、又はＮＲ４であり；
ｍ及びｐはそれぞれ独立して１〜１０の整数であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４であり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合したＯ、Ｓ、又はＮＲ４を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィド、ヒドラジン、アミン及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４はＨであるか、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０分岐アルキル、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されている）
【請求項９】
ＹがＯである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ｍ及びｐが両方とも１である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれトリアゾールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
Ａｒ１及びＡｒ２が同一である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌが以下の構造を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【化３６】
2019533011.tif 000038
【請求項１７】
前記シクロデキストリンポリマーが以下の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化３７】
2019533011.tif 000039
(式中、ｎは４〜１０００である）
【請求項１８】
ｎが１０〜１００である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ｎが１０〜７５である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ｎが１５〜６５である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ｎが２０〜３０である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
ｎが５０〜６５である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
ｎが約１７である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
ｎが約２５である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
１つ以上の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、及びフォシノプリルからなる群から選択される１つ以上のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、スパルセンタン、及びバルサルタンからなる群から選択される１つ以上のアンジオテンシン受容体遮断薬を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記腎臓糸球体疾患が、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓病、微小変化型腎疾患、及び微小変化型腎症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記シクロデキストリンポリマーが、筋肉内、腹腔内、静脈内（全身）、皮下、経皮、経口、直腸内、吸入、局所及び鼻腔内から選択される経路によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記シクロデキストリンポリマーが、約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約２００ｍｇ／ｋｇ／週の範囲の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
腎糸球体疾患に罹患している患者における細胞又は細胞の原形質膜中の脂質含有量を減少させるための方法であって、それを必要とする患者に、以下の構造を有するシクロデキストリンポリマーの有効量を投与することを含む、前記方法。
【化３８】
2019533011.tif 000040
(式中、
ＣＤはシクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ｎは４〜１０００である）
【請求項３３】
処置後の腎臓糸球体疾患に罹患している対象における平均血中尿素窒素レベルが、正常な腎機能を有する腎臓糸球体疾患に罹患していない対象におけるレベルと実質的に同様である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
処置後の腎臓糸球体疾患に罹患している対象における平均アルブミン対クレアチニン比が、正常な腎機能を有する腎臓糸球体疾患に罹患していない対象における比と実質的に同様である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記腎臓糸球体疾患が糸球体腎炎又は糸球体硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
腎臓糸球体疾患がタコ足細胞罹患疾患を包含する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の情報
本出願は、２０１６年９月１９日に出願されたインド仮特許出願番号２０１６４１０３１９４１は利益を主張する。全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、生物医学、薬学及びポリマー科学の分野にある。本開示は、高分子治療薬、その製造方法、及び脂質蓄積症及び腎臓障害を包含する様々な障害の治療におけるその治療上の使用に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、シクロデキストリンのコンジュゲート、その塩、その溶媒和物、及び／又はシクロデキストリン誘導体を含むポリマー、その製造方法、並びに様々な障害の治療における治療薬としてのそれらの使用、例えば細胞からコレステロールなどの過剰な脂質を除去すること、及び／又は脂質蓄積障害を治療すること、に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
脂質蓄積症、又はリピドーシスは、有害な又は過剰な量の脂質（例えば、コレステロール）が体内の様々な細胞及び組織に蓄積する代謝障害の一群である。これらの患者は、脂質を代謝するのに必要な１つ以上の酵素を適切な量で生産できないか、又は適切に働かない酵素を生産するので、これらの障害を有する患者は通常、身体の様々な組織において高レベルのコレステロールを示す。近年、人々の座りがちな生活習慣や貧弱な食習慣も、患者の組織に脂質が過剰に蓄積する原因となっている。
【０００４】
動物組織における脂質の過剰発現又は蓄積は、さまざまな疾患に関連する主要な健康上の要因である。例えば、血漿コレステロールレベル、及び特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの上昇が冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、及び高血圧の発症に重要な役割を果たすことは十分に確立されている。特にコレステロールの腎臓蓄積は、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎臓病、及びアルポート症候群などの糸球体疾患の発症と相関している。
【０００５】
巣状分節性糸球体硬化症は、成人の腎不全の主要な原因であり、且つ、ネフローゼ症候群の症例の約１７％の原因になっている。米国だけでＦＳＧＳについて５万件症例が報告されており、年間約５，０００件の新規症例が報告されていると推定される。治療は現在、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）に限定されているが、これら選択肢の各々は疾患の進行を遅らせるだけである。透析及び最終的には腎臓移植が必要であり、そして移植後でさえもＦＳＧＳは患者の３０〜４０％において戻る。
【０００６】
コレステロール関連腎臓病に対する新たな治療法は、シクロデキストリンなどのコレステロールクリアランス分子の投与である。残念なことに、現世代のシクロデキストリン治療薬(treatments)は、そのサイズが小さいために患者の血流から急速に排除される。したがって、治療薬の最小有効濃度を維持するためには、通常、これらのコレステロール除去薬の高濃度／用量又は反復投与が対象に投与される必要がある。
【０００７】
前記治療薬／薬物のより高濃度／用量を対象に投与すると毒性をもたらし、且つ、対象の様々な臓器に悪影響を及ぼす可能性があるので、このアプローチは、身体からの現在のシクロデキストリンに基づく治療薬(treatments)の急速な排除から生じる欠点に対する一般的な解決策ではない。したがって、薬物の有効性を損なうことなく、所望の臓器又は組織中のこれらの薬物の安全で最小の有効濃度を維持しながらこれらの治療薬のクリアランス速度のバランスをとることは、コレステロール関連腎臓病を治療するための新薬及びドラッグデリバリーシステムの研究開発における挑戦でありかつ重要な目的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、糸球体腎臓疾患をもたらすリソソーム脂質蓄積障害を治療するための長期作用期間を包含する改善された効能プロファイルを有する薬物−ポリマーコンジュゲートなどの薬物を提供するため、当技術分野において継続的な必要性が存在している。本開示に記載される主題は、先行技術の前述の欠点を克服する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
開示の概要
本開示のポリマーは、異常な脂質貯蔵に関連する状態又は疾患を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、本開示は、腎臓糸球体疾患を治療するための方法を教示する。前記方法は、それを必要とする対象に、以下の構造を有するシクロデキストリンポリマーの有効量を投与することを含む。
【化１】
2019533011.tif 000003
(式中、
ＣＤはシクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ｎは４〜１０００である）
【００１０】
本発明の方法の一実施形態では、前記シクロデキストリン部分が、α‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリン、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１１】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｌは以下の構造を含む。
【化２】
2019533011.tif 000004
式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、個々にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む、それぞれ独立して、５員又は６員のヘテロアリールであり、ここでＡｒ１及びＡｒ２は、Ｒ３で任意に置換されており；
Ｙは独立してＯ、Ｓ、又はＮＲ４であり；
ｍ及びｐはそれぞれ独立して１〜１０の整数であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４であり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合したＯ、Ｓ、又はＮＲ４を形成し、それらの各々は任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン及びハロゲンから選択される。
Ｒ４はＨであるか、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０分岐アルキル、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されている。
【００１２】
本方法の特定の実施形態において、Ｌは
【化３】
2019533011.tif 000005
である。
【００１３】
本方法の一実施形態では、４〜１０００個のシクロデキストリン単位を含む腎臓糸球体疾患のような異常な脂質蓄積に関連する状態又は疾患を治療するためのポリマーは以下の構造を有する。
【化４】
2019533011.tif 000006
式中、ＸはＯＨであるが、ただし、各シクロデキストリンサブユニットからの少なくとも１つのＸは、場合によって以下：
【化５】
2019533011.tif 000007
によって置換されていてもよく；且つ、
ｙは０、１、又は２である。
【００１４】
本方法の別の実施形態において、脂質蓄積異常に関連する状態又は疾患を治療するための本開示のポリマーは以下の構造を有する。
【化６】
2019533011.tif 000008
(式中、ｙは０、１、又は２であり、ｎは４〜１０００である）
【００１５】
本方法の特定の実施形態では、ｙは０である。他の特定の実施形態では、ｙは１である。さらに他の特定の実施形態では、ｙは２である。
【００１６】
本開示の一実施形態では、医薬的に許容可能な担体又は医薬的賦形剤及び本開示のポリマー、例えばシクロデキストリンコンジュゲートのポリマー（ｐＢＣＤＫ）、を含む医薬組成物を使用した治療方法が提供される。別の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、１つ以上の追加の治療活性剤をさらに含む。関連実施形態では、前記１つ以上の追加の治療活性剤は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）からなる群から選択される。様々な実施形態において、前記１つ以上の追加の治療活性剤は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記１つ以上のＡＣＥ阻害薬は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、及びフォシノプリルからなる群から選択される。特定の実施形態では、前記１つ以上のＡＣＥ阻害剤はラミプリルである。様々な他の実施形態において、前記１つ以上の追加の治療活性剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記１つ以上のＡＲＢは、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、スパルセンタン、及びバルサルタンからなる群から選択される。特定の実施形態では、前記１つ以上のＡＲＢはスパルセンタンである。
【００１７】
様々な実施形態において、本開示の前記ポリマー及び組成物は、脂質蓄積症（リピドーシス）を治療するのに有用である。他の様々な実施形態では、本開示の前記ポリマー及び組成物は、脂質を代謝するために必要な酵素の不十分な量の産生又は適切な機能を欠いている酵素の産生から生じる脂質蓄積症を治療するのに有用である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、前記ポリマーコンジュゲート（ｐＢＣＤＫ）及び組成物は、冠状動脈性心臓病、卒中、末梢血管疾患、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、及び高血圧などの血漿コレステロール（例えば低密度リポタンパク質）レベルの上昇から生じ得る脂質蓄積症の治療に有用である。他の関連する実施形態において、本発明の前記ｐＢＣＤＫＳ及び組成物は、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓病、微小変化(minimal  change)腎臓病、及び微小変化腎症からなる群から選択される糸球体疾患である腎臓病の治療に有用である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞、細胞の原形質膜、又は糸球体疾患を患っている患者における組織中の脂質含有量を減少させるための方法を提供する。前記方法は、細胞脂質含有量を減少させるシクロデキストリンポリマーの有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記減少は、細胞、細胞の原形質膜、又は前記患者の組織からの過剰な脂質の除去である。本開示の前記治療方法に使用される前記シクロデキストリンポリマーは、以下にさらに記載される。
【００２０】
本開示の一実施形態では、それを必要とする対象に本開示のポリマー、例えばシクロデキストリンコンジュゲートのポリマー（ｐＢＣＤＫ）、を投与することを含む、脂質蓄積障害を治療する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、リンカー部分を介して結合したシクロデキストリン／シクロデキストリン変異体(variants)の繰り返し単位を含む例示的なポリマーの構造の図である。
【図２】図２は、β−シクロデキストリン（ＣＤ）及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を示す。
【図３】図３描く例示的なｐＢＣＤＫポリマー本開示の構造（例えば、シクロデキストリン  −  トリアゾリル  −ケタール  −  トリアゾリルの繰り返し単位を有する）。
【図４】図４は、ポリマーＡのゲル浸透クロマトグラフを示す。
【図５】図５は、ポリマーＡのＨＰＬＣ分析を示す。
【図６】図６は、ポリマーＢのゲル浸透クロマトグラフを示す。
【図７】図７は、ポリマーＢのＨＰＬＣ分析を示す。
【図８】図８は、皮下投与後のマウスにおけるポリマーＢの体内分布プロファイルを示す。
【図９】図９は、鼻腔内投与によるマウスにおけるポリマーＢの体内分布プロファイルを示す。
【図１０】図１０は、コントロール(controls)、参照(reference)、及び試験化合物を比較する、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）動物モデル研究において使用された用量反応／頻度研究を要約する。
【図１１】図１１は、いくつかの用量に関して参照化合物及び試験化合物を用いた治療中及び治療終了時のマウスの週平均体重のグラフである。エラーバーは平均±ＳＤを示す。
【図１２】図１２は、参照化合物及び試験化合物をいくつかの用量で用いた治療中及び治療終了時のマウスにおける平均アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）のグラフである。エラーバーは平均±ＳＤを示す。
【図１３】図１３は、いくつかの用量で参照化合物及び試験化合物で処理した後、マウスにおける平均血清血中尿素窒素レベル（ＢＵＮ）のグラフである。エラーバーは平均値±ＳＤである。
【図１４】図１４は、いくつかの用量での参照化合物及び試験化合物で処理した後のマウスにおける平均血清クレアチニンレベルのグラフである。エラーバーは平均値±ＳＤである。
【図１５】図１５は、正常マウス（グループ１）、未処理コントロール（グループ２、アドリアマイシン注射マウス）、及び陽性コントロール（グループ３、ＡＤＲ＋ＨＰｂＣＤ  ＠４０ｍｇ／ｋｇ／日）についての組織病理学に供された腎臓組織サンプルを示す。
【図１６】図１６は、ＡＤＲ＋ポリマーＡ＠２５ｍｇ／ｋｇ、週３回、（グループ４、Ａ及びＢ）、ＡＤＲ＋ポリマーＡ＠４０ｍｇ／ｋｇ、週３回（グループ５、Ｃ及びＤ）、ＡＤＲ＋ポリマーＡ＠１００ｍｇ／ｋｇ、週２回（グループ６、Ｅ及びＦ）及びＡＤＲ＋ポリマーＡ＠２００ｍｇ／ｋｇ、週１回（グループ７、Ｇ及びＨ）についての組織病理学に供された腎臓組織サンプルを示す。
【図１７】図１７は、ＡＤＲ＋ポリマーＢ＠２５ｍｇ／ｋｇ、週３回、（グループ８、Ａ及びＢ）、ＡＤＲ＋ポリマーＢ＠４０ｍｇ／ｋｇ、週３回（グループ９、Ｃ及びＤ）、ＡＤＲ＋ポリマーＢ＠１００ｍｇ／ｋｇ、週２回（グループ１０、Ｅ及びＦ）及びＡＤＲ＋ポリマーＢ＠２００ｍｇ／ｋｇ、週１回（グループ１１、Ｇ及びＨ）についての組織病理学に供された腎臓組織サンプルを示す。
【図１８】図１８は、損傷からタコ足細胞（ｐｏｄｏｃｙｔｅ）を保護する過蓄積コレステロールの調節／除去をもたらす本開示のシクロデキストリンポリマーの作用を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示の詳細な説明
以下の用語は当業者によってよく理解されていると考えられるが、以下の定義は本明細書に開示された主題の説明を容易にするために示される。
【００２３】
本明細書を通して、特定の量について数値範囲が提供されている。これらの範囲はその中のすべての部分範囲を含むことを理解すべきである。したがって、「５０〜８０」の範囲は、その中のすべての可能な範囲（例えば、５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０など）を包含する。さらに、所与の範囲内のすべての値は、それによって包含される範囲の終点であり得る（例えば、５０〜８０の範囲は、５５〜８０、５０〜７５などのような終点を有する範囲を包含する）。
【００２４】
本明細書を通して、「約(about)」及び／又は「およそ(approximately)」という用語は、数値及び／又は範囲と共に使用され得る。用語「約」は、列挙された値に近いそれらの値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」は、４０の±２５％以内（例えば、３０〜５０）、±２０％以内、±１５％以内、±１０％以内、±９％以内、±８％以内、±７％以内、±６％以内、±５％以内、±４％以内、±３％以内、±２％以内、±１％以内、±１％未満、又はその中もしくはその下にある任意の他の値もしくは値の範囲を意味し得る。。他の文脈では、「約」という用語は、数値シーケンス内の隣接する値の間の中間の値を指すことがある。さらに、「約［値］より小さい」又は「約［値］より大きい」という句は、本明細書で提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。「約」及び「およそ」という用語は互換的に使用され得る。
【００２５】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される語句「少なくとも１つ」は、１つ以上の要素のリストに関して、以下の要素のうちの任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されたい。しかし、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙されているありとあらゆる要素の少なくとも1つを包含するのではなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを排除するわけではない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という句が指す要素のリスト内で具体的に識別された要素以外の要素が、具体的に識別された要素に関連するか関連しないかどうかに関わらず、存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも一方」（又は同等に、「Ａ又はＢの少なくとも一方」、又は同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも一方」）は、一実施形態において、Ｂが存在しない（及び任意にＢ以外の要素を包含する）少なくとも１つ、任意に１つより多いＡを包含することを指すことができ；別の実施形態では、Ａが存在しない（及び任意にＡ以外の要素を包含する）少なくとも１つ、任意に１つより多いＢを包含することを指すことができ；さらに別の実施形態では、少なくとも１つ、任意に１つより多いＡを包含すること、及び少なくとも１つ、任意に１つより多いＢを包含すること（及び場合により他の要素を包含すること）；等を指すことができる。
【００２６】
本明細書を通して「一実施形態」又は「実施形態」などへの言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所での「一(one)実施形態では」又は「一(an)実施形態では」という句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を包含する。また、「又は(or)」という用語は、その内容が明確に指示していない限り、一般に「及び／又は」を包含する意味で使用されていることにも留意されたい。
【００２７】
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、「comprising」、「including」、「carrying」、「having」、「containing」、「involving」、「holding」、「composed  of」などの全ての移行句は、オープンエンド型であると理解されるべきであり、すなわち、限定するものではないが包含することを意味する。「からなる(consisting  of)」及び「から本質的になる(consisting  essentially  of)」という移行句のみが、それぞれ排他的な(closed)移行句又は半排他的な(semi-closed)移行句であるものとする。米国特許庁の特許審査手続マニュアル、セクション２１１１．０３を参照。
【００２８】
特許請求の範囲は、いずれの任意選択の要素を除外するように起草され得ることにさらに留意されたい。このように、この記述は、請求項要素の列挙、又は「否定的な」制限の使用に関連して「単に(solely)」、「のみ（only）」などの排他的用語を使用するための先行基準として役立つことを意図している。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「実質的に(substantially)」又は「実質的な(substantial)」は、作用、特性、性質、状態、構造、アイテム、又は結果の完全なもしくはほぼ完全な限度(extent)又は程度(degree)を指す。例えば、「実質的に」囲まれている物体は、その物体が完全に囲まれているか又はほぼ完全に囲まれていることを意味する。絶対的完全性からの正確な許容偏差の程度は、場合によっては特定の状況に依存し得る。しかしながら、一般的に言えば、完成の近さは、あたかも絶対的かつ完全な完成が得られたのと同じ全体的な結果を有するようになるだろう。「実質的に」の使用は、完全な又はほぼ完全な作用、特徴、性質、状態、構造、アイテム、又は結果の欠如を指すために否定的な意味合いで使用されるときにも同様に適用可能である。例えば、他の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、他の活性剤を完全に欠いているか、又は他の活性剤を完全に欠いているかのように効果がほぼ同じである。言い換えれば、成分もしくは要素又は別の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、その測定可能な効果がない限り、そのようなアイテムを依然として含有していてもよい。
【００３０】
本明細書で使用される以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
（ａ）「アミノ」はＮＨ２ラジカルを指す。
（ｂ）「シアノ」はＣＮラジカルを指す。
（ｃ）「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードラジカルを指す。
（ｄ）「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、ＯＨラジカルを指す。
（ｅ）「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
（ｆ）「ニトロ」はＮＯ２ラジカルを指す。
（ｇ）「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
（ｈ）「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００３１】
「アルキル」又は「アルキル基」は、１から１２個の炭素原子を有し、そして単結合によって分子の残りの部分に結合している、完全に飽和した、直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。１〜１２の任意の数の炭素原子を含むアルキルが包含される。１２個までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、６個までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そして５個までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。Ｃ１〜Ｃ５アルキルには、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル及びＣ１アルキル（すなわち、メチル）が含まれる。Ｃ１‐Ｃ６アルキルは、Ｃ１‐Ｃ５アルキルについて上記した全ての部分を包含するが、Ｃ６アルキルをも包含する。Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルについて上述したすべての部分を包含するが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキルをも包含する。同様に、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは前述の部分全てを包含するが、Ｃ１１及びＣ１２アルキルをも包含する。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｓｅｃ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｔ‐アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、ｎ‐デシル、ｎ‐ウンデシル、及びｎ‐ドデシルを包含する。本明細書中に特に明記しない限り、アルキル基は任意に置換されていてもよい。
【００３２】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、完全に飽和した、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指し、そして１〜１２個の炭素原子を有する。Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ‐ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ‐ブテニレン、プロピニレン、ｎ‐ブチニレンなどを包含する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、及び単結合を介してラジカル基(radical  group)に結合している。分子の残りへの及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書中に特に明記しない限り、アルキレン鎖は任意に置換されていてもよい。
【００３３】
「アルケニル」又は「アルケニル基」は、２から１２個の炭素原子を有し、そして１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルケニル基は単結合によって分子の残りの部分に結合している。２〜１２の任意の数の炭素原子を含むアルケニル基が包含される。１２個までの炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルであり、６個までの炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり、５個までの炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２‐Ｃ５アルケニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルケニルには、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、及びＣ２アルケニルが含まれる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルについて上記した全ての部分を包含するが、Ｃ６アルケニルをも包含する。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルケニルについて上記した全ての部分を包含するが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルケニルをも包含する。同様に、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルは前述の部分全てを包含するが、Ｃ１１及びＣ１２アルケニルをも包含する。Ｃ２‐Ｃ１２アルケニルの非限定的な例には、エテニル（ビニル）、１‐プロペニル、２‐プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２‐メチル‐１‐プロペニル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、３‐ブテニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、３‐ペンテニル、４‐ペンテニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、４‐ヘキセニル、５‐ヘキセニル、１‐ヘプテニル、２‐ヘプテニル、３‐ヘプテニル、４‐ヘプテニル、５‐ヘプテニル、６‐ヘプテニル、１‐オクテニル、２‐オクテニル、３‐オクテニル、４‐オクテニル、５‐オクテニル、６‐オクテニル、７‐オクテニル、１‐ノネニル、２‐ノネニル、３‐ノネニル、４‐ノネニル、５‐ノネニル、６‐ノネニル、７‐ノネニル、８‐ノネニル、１‐デセニル、２‐デセニル、３‐デセニル、４‐デセニル、５‐デセニル、６‐デセニル、７‐デセニル、８‐デセニル、９‐デセニル、１‐ウンデセニル、２‐ウンデセニル、３‐ウンデセニル、４‐ウンデセニル、５‐ウンデセニル、６‐ウンデセニル、７‐ウンデセニル、８‐ウンデセニル、９‐ウンデセニル、１０‐ウンデセニル、１‐ドデセニル、２‐ドデセニル、３‐ドデセニル、４‐ドデセニル、５‐ドデセニル、６‐ドデセニル、７‐ドデセニル、８‐ドデセニル、９‐ドデセニル、１０‐ドデセニル、及び１１‐ドデセニルが含まれる。本明細書中に特に明記しない限り、アルキル基は任意に置換されていてもよい。
【００３４】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、２から１２個の炭素原子を有し、そして１と以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテンなどを包含する。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りと結合しており、単結合を介してラジカル基と結合している。前記分子の残り及び前記ラジカル基への前記アルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書中に特に明記しない限り、アルケニレン鎖は任意に置換されていてもよい。
【００３５】
「アルキニル」又は「アルキニル基」は、２から１２個の炭素原子を有し、そして１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルキニル基は単結合によって分子の残りに結合している。２〜１２の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり、６個までの炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、５個までの炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２‐Ｃ５アルキニルである。Ｃ２−Ｃ５アルキニルには、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ２アルキニルが含まれる。Ｃ２‐Ｃ６アルキニルは、Ｃ２‐Ｃ５アルキニルについて上記した全ての部分を包含するが、Ｃ６アルキニルをも包含する。Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルについて上記したすべての部分を包含するが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキニルをも包含する。同様に、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルは前述の部分全てを包含するが、Ｃ１１及びＣ１２アルキニルをも包含する。Ｃ２−Ｃ１２アルケニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。本明細書中に特に明記しない限り、アルキル基は任意に置換されていてもよい。
【００３６】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」とは、２から１２個の炭素原子を有し、そして１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルをいう。Ｃ２−Ｃ１２アルキニレンの非限定的な例には、エチニレン、プロパルギレンなどが含まれる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りと結合しており、単結合を介してラジカル基と結合している。前記分子の残り及びラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してもよい。本明細書中に特に明記しない限り、アルキニレン鎖は任意に置換されていてもよい。
【００３７】
「アルコキシ」とは、式ＯＲａのラジカルを指す。式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されたようなアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである。本明細書中に特に明記しない限り、アルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
【００３８】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａ又は−ＮＲａＲａのラジカルを意味する。式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。本明細書中に特に明記しない限り、アルキルアミノ基は任意に置換されていてもよい。
【００３９】
「アルキルカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ部分を意味し、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基はまた、「Ｃｗ〜Ｃｚアシル」とも称され得、ここで、ｗ及びｚは、上で定義されるように、Ｒａ中の炭素数の範囲を表す。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アシル」は、上で定義されたようなアルキルカルボニル基を意味し、ここで、Ｒａが上記で定義のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、又はＣ１−Ｃ１０アルキニルラジカルである。本明細書中に特に明記しない限り、アルキルカルボニル基は任意に置換されていてもよい。
【００４０】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、これは縮合又は架橋環系を包含し得る。アリールラジカルとしては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ‐インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルを包含する。本明細書中に特に明記しない限り、用語「アリール」は、場合により置換されているアリールラジカルを包含することを意味する。
【００４１】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを意味し、ここでＲｂは上記で定義したアルキレン基であり、Ｒｃは上記で定義した１つ以上のアリールラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチル等、である。本明細書中に特に明記しない限り、アラルキル基は任意に置換されていてもよい。
【００４２】
「アラルケニル」又は「アリールアルケニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを意味し、ここでＲｂは上記で定義したアルケニレン基であり、Ｒｃは上記で定義した１つ以上のアリールラジカルである。本明細書中に特に明記しない限り、アラルケニル基は任意に置換されていてもよい。
【００４３】
「アラルキニル」又は「アリールアルキニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、ここでＲｂは上記で定義したアルキニレン基であり、Ｒｃは上記で定義した一つ以上のアリールラジカルである。本明細書中に特に明記しない限り、アラルキニル基は任意に置換されていてもよい。
【００４４】
「カルボシクリル」、「炭素環式環(carbocyclic  ring)」又は「炭素環式化合物(carbocycle)」は環構造を意味し、ここで環を形成する原子がそれぞれ炭素である。炭素環式環は、環中に３から２０個の炭素原子を含み得る。炭素環式環としては、アリール、並びに本明細書に定義のシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル、を包含する。本明細書において他に具体的に述べられていない限り、カルボシクリル基は任意に置換されていてもよい。
【００４５】
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式の完全飽和炭化水素ラジカルを指し、それは、３〜２０個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を包含することができ、そしてそれは単結合によって分子の残りに結合している。単環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを包含する。多環式シクロアルキルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを包含する。本明細書中に特に明記しない限り、シクロアルキル基は任意に置換され得る。
【００４６】
「ヘテロシクリル」、「複素環(heterocyclic  ring)」又は「複素環(heterocycle)」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜２０員非芳香族環ラジカルを指す。ヘテロシクリル又は複素環には、以下に定義されるようなヘテロアリールが含まれる。本明細書中に特に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、これは縮合又は架橋環系を包含し得る。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクリルラジカルは部分的に又は完全に飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２‐オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４‐ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１オキソチオモルホリニル、及び１，１‐ジオキソチオモルホリニルを包含する。本明細書において他に具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は任意に置換されていてもよい。
【００４７】
少なくとも１つの窒素を含有する上記で定義したヘテロシクリルラジカルを意味し、ここで、分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点はＮ−ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介している。本明細書中に特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意に置換されていてもよい。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、及び少なくとも１個の芳香環を含む、５〜２０員環系ラジカルを意味する。本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、縮合又は架橋環系を包含することができる。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化することができる。窒素原子は任意に四級化されていてもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４‐ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、カロバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２‐オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１‐オキシドピリジニル、１‐オキシドピリミジニル、１‐オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（すなわちチエニル）を包含するが、これらに限定されない。本明細書中に特に明記しない限り、ヘテロアリール基は任意に置換されていてもよい。
【００４９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含有するヘテロアリールラジカルを意味し、ここで、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介している。本明細書において他に具体的に述べられていない限り、Ｎ‐ヘテロアリール基は任意に置換され得る。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は式Ｒｂ−Ｒｆのラジカルを意味し、式中、Ｒｂは上記で定義したようなアルキレン鎖であり、そしてＲｆは上記で定義したようなヘテロアリールラジカルである。本明細書中に特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意に置換されていてもよい。
【００５１】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａのラジカルを指し、ここでＲａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。本明細書中に特に明記しない限り、チオアルキル基は任意に置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、上記の基のいずれかを意味する（すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル）。ここで、少なくとも１個の水素原子が、非水素原子、これらに限定されるものではないが、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；水酸基、アルコキシ基、エステル基等の基における酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、スルホキシド基等の基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ‐オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基等の基中のケイ素原子；並びに他のさまざまな基における他のヘテロ原子、への結合により置換されている。「置換された」はまた、１個以上の水素原子が、ヘテロ原子、例えばオキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基中の酸素など；及びイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルなどの基における窒素、への高次結合（例えば、二重結合又は三重結合）で置換されている上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、上記の基のいずれかを含む。ここで、１つ以上の水素原子は、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換される。「置換された」という用語はまた、１個以上の水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換される上記の基のいずれかを意味する。上記において、Ｒｇ及びＲｈは同じか又は異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ‐ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換された」はさらに、１個以上の水素原子がアミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ‐ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合によって置換されている上記の基のいずれかを意味する。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記置換基の１以上で任意に置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書で使用する場合、記号
【化７】
2019533011.tif 000009
（以下「アタッチメント結合点」(a  ppoint  of  attachment  bond)と称する）は、２つの化学物質間の結合点である結合を表す。その一方はアタッチメント結合点に結合されているように描かれており、その他方はアタッチメント結合点に結合されているようには描かれていない。例えば、
【化８】
2019533011.tif 000010
は、化学物質「ＸＹ」がアタッチメント結合点を介して別の化学物質に結合していることを示す。さらに、図示されていない化学物質に対する特定の結合点は、推論によって特定することができる。例えば、化合物ＣＨ３Ｒ３（ここで、Ｒ３はＨであるか又は
【化９】
2019533011.tif 000011
である）は、Ｒ３がＸＹである場合、アタッチメント結合点は、Ｒ３がＣＨ３に結合していると表される結合と同じ結合である。
【００５４】
「任意の（optional）」又は「場合によって(optionally)」という用語は、後で説明される状況のイベントが起こり得る又は起こらないこと、及びその記述がそのようなイベント又は状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよく、その説明が置換アリールラジカルと置換基を有しないアリール基との両方を包含することを意味する。
【００５５】
用語「治療すること(treating)」は、対象における状態の少なくとも１つの症状を緩和する、軽減すること、遅延すること、低減すること、逆転すること、改善すること、又は管理することのうちの１つ以上を意味する。用語「治療すること」はまた、停止すること、発症を遅らせること（すなわち、症状の臨床症状が現れる前の期間）、又は症状を発症するもしくは悪化させるリスクを低減することのうちの１つ以上を意味し得る。
【００５６】
「有効量」は、状態、障害又は状態を治療するために患者に投与されたときに、そのような治療を達成するのに十分である本発明による製剤の量を意味する。「有効量」は、活性成分、治療されるべき状態、障害、又は条件及びその重症度、並びに治療されるべき哺乳動物の年齢、体重、体調及び反応性に応じて変わるであろう。治療的又は予防的適用の文脈において、いくつかの実施形態において、対象に投与される組成物の量は、疾患の種類、程度、及び重症度、並びに一般的な健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物に対する耐性などの個体の特徴に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるだろう。
【００５７】
用量又は量に適用される「治療上有効な」という用語は、それを必要とする患者への投与後に所望の臨床的利益をもたらすのに十分な化合物又は医薬製剤の量を指す。
【００５８】
「糸球体濾過速度（glomerular  filtration  rate）」又はＧＦＲは、腎臓を通して濾過された流体の流量を意味する。言い換えれば、それは、単位時間当たりに腎臓（腎臓）糸球体毛細血管からボーマン嚢へ濾過される流体の容積である。ＧＦＲは、いくつかの異なる技術によって決定され得る。例えば、イヌリン又はイヌリン−アナログシニストリンを血漿に注射し、そしてその尿中排泄を測定することができる。別の例として、ＧＦＲは、任意の便利な方法論を用いて、身体からのクレアチニンクリアランスの決定された（Ｃｃｒ）又は推定された（ｅＣｏ）速度に基づいて概算され得る。正常に機能している腎臓におけるＧＦＲは通常９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２を上回り、タンパク尿はない。
【００５９】
「蛋白尿」とは、尿中の過剰量の血清タンパク質(proteinin)の存在を意味する。タンパク尿は、腎臓（腎臓）、尿路、膵臓窮迫、ネフローゼ症候群（すなわち、１日当たり３．５グラムを超えるタンパク尿）、子癇、腎臓の中毒性病変のいずれかに特徴的な症状であり、しばしば真性糖尿病の症状である。重度のタンパク尿を伴うと、一般的な低タンパク血症が発症する可能性があり、それは膠質浸透圧の低下をもたらす（腹水症、浮腫、水胸症）。タンパク尿を検出するための方法の非限定的な例には、タンパク質の尿検査、例えば、定時採尿中のタンパク質定量的定量又は無作為採尿におけるクレアチニンレベルに対するタンパク質レベルの比、泡立った外観又は過度の尿の泡立ちによる、タンパク質測定が含まれる。
【００６０】
「アルブミン尿症」とは、タンパク質アルブミンが尿中で検出可能であるタンパクの種類を意味する。アルブミン尿症検査は、タンパク尿検査よりも感度が高いのが普通である。そのため、ある場合には、個体は、アルブミン尿症について陽性であるがタンパク尿について陰性であると試験することができる。アルブミン尿症を測定するための方法の非限定的な例としては、時限尿採取における定量的アルブミン測定、又はランダム尿採取におけるクレアチニンレベルに対するアルブミンレベルの比（アルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ））を包含する。
【００６１】
「正常アルブミン尿」とは、尿中のアルブミンの実質的に正常なレベルを有することを意味する。尿中のアルブミンタンパク質の存在及びレベルは、アルブミンの濃度が２４時間の採尿で測定される尿検査、又はスポット検査によって決定され得る。正常アルブミン尿は、２４時間の採尿において約３０ｍｇ以下（３０ｍｇ以下／日）のアルブミンレベルによって特徴付けられる。いくつかの例において、正常アルブミン尿は、サンプル中のクレアチニンの濃度と比較したサンプル中のアルブミンの量であるアルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）に基づいて定義される。そのような場合、正常アルブミン尿は、約３０μｇ以下のアルブミン／ｍｇクレアチニン（「３０μｇ以下／ｍｇ」）のＡＣＲとして定義される。
【００６２】
「微量アルブミン尿症」とは、腎糸球体におけるアルブミンの透過性の増加によって引き起こされる状態を意味する。微量アルブミン尿症は、２４時間の採尿において３０〜３００ｍｇのアルブミンのレベル（３０〜３００ｍｇ／２４時間）として、あるいは、３０〜３００μｇアルブミン／ｍｇクレアチニン（「３０〜３００μｇ／ｍｇ」）のＡＣＲとして定義される。
【００６３】
「マクロアルブミン尿症」とは、腎糸球体におけるアルブミンに対する異常に高い透過性によって引き起こされる状態を意味する。マクロアルブミン尿症は、２４時間の採尿における３００ｍｇ以上のアルブミンのレベル（３００ｍｇ超／２４時間）として、あるいはクレアチニン１ｍｇ当たり３００μｇ以上のアルブミンのＡＣＲとして（「３００μｇ以上／ｍｇ」）特徴づけられる。
【００６４】
「糖尿病」とは、膵臓が血糖値を調節するのに十分な量のホルモンインスリンを産生しない場合に（「１型糖尿病」）、あるいは体が産生するインスリンを有効に使用できない場合に、起こる代謝疾患を意味する。（「２型糖尿病」）。インスリン依存型糖尿病（insulin  dependent  diabetes  mellitus）（ＩＤＤＭ）としても知られる１型糖尿病(type  1  diabetes)(T1D)は、免疫系の細胞によるβ細胞の破壊又は機能不全から生じる。症状は、多尿（頻尿）、多飲（渇きの増加）、多食（飢餓の増加）、及び体重減少を包含する。Ｔ１Ｄは、インスリンで治療しない限り致命的であり、無期限に続けなければならないが、それ以外の点ではこの疾患を発症する多くの人々は健康であり、治療は通常の活動を著しく損なう必要はない。定期的に運動する、健康的な食生活や血糖値の監視もまた推奨されるかもしれない。以下のうちの１つ以上を含む他の薬も同様に処方されるかもしれない：  胃を通る食物の動きを遅くする薬（例えばプラムリンタイド）、高血圧薬、そしてコレステロール低下薬。インスリン非依存型糖尿病(non-insulin  dependent  diabetes  mellitus)（ＮＩＤＤＭ）としても知られる２型糖尿病(type  2  diabetes)（Ｔ２Ｄ）は、末梢組織（骨格筋や肝臓など）におけるインスリン抵抗性に関連し、並びにβ細胞が同様にインスリン抵抗性を発現するにつれて、経時的なβ細胞機能及び数の漸進的な低下によって引き起こされる。その結果、Ｔ２Ｄでは、膵臓は血糖値を正常に保つのに十分なインスリンを作らない。症状には、高血糖症（高血糖）、糖尿病性ケトアシドーシス（尿中のケトン増加）、及び高浸透圧性高血糖性非ケトン症症候群が含まれる。治療法には血糖値のモニタリング；健康的な食事；定期的な運動；グルコース産生を低下させる糖尿病治療薬（例：メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エクセナチド、リラグルチド）、膵臓を刺激してより多くのインスリンを産生させ、放出させる糖尿病治療薬（例えば、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；及び／又は炭水化物を分解する、又は組織をインスリンに対してより敏感にする酵素の作用をブロックする糖尿病治療薬（例：ピオグリタゾン）；及びインスリン療法；が含まれるかもしれない。
【００６５】
「糖尿病性腎疾患」及び「糖尿病性腎症」は、糖尿病によって引き起こされる又は糖尿病に関連する慢性腎臓病を意味するために本明細書では互換的に用いられる。
【００６６】
特に明記しない限り、本明細書で参照されるすべての重量パーセント（すなわち、「重量％」及び「ｗｔ．％」及びｗ／ｗ）は、医薬組成物の総重量に対して測定される。
【００６７】
以下の説明は、本発明を理解するのに有用でありうる情報を包含する。本明細書に提供される情報のいずれもが先行技術であるか、又は現在請求されている発明に関連すること、又は具体的又は黙示的に参照されているいずれの刊行物が先行技術であることを承認するものではない。
【００６８】
シクロデキストリンポリマーの使用方法
本開示は、当技術分野における前述の必要性に対処し、且つ、薬物療法のための薬剤としてシクロデキストリンコンジュゲートのポリマー（ｐＢＣＤＫ）を包含するシクロデキストリンベースのポリマーを使用する方法を提供する。本開示のポリマーは、リンカー部分を介して接続されたシクロデキストリン部分の繰り返し単位を含む。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「シクロデキストリンベースのポリマー」、「シクロデキストリンコンジュゲートのポリマー」、「シクロデキストリンのコンジュゲートを含むポリマー」、「シクロデキストリン：ケタールコンジュゲート」、「シクロデキストリン：ケタールポリマー」、「シクロデキストリン：ケタール分子」、「ケタールとシクロデキストリンとのコンジュゲート」、及び「コンジュゲート」なる表現は、本開示内で互換的に使用され、本開示のポリマー化合物／治療用分子／生成物を指す。
【００７０】
いくつかの態様において、本開示は、腎臓糸球体疾患を治療するための方法を提供する。前記方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載のシクロデキストリンポリマーコンジュゲートの有効量を投与することを含む。
【００７１】
種々の実施形態では、本方法は、以下の構造を含む化合物を提供する。：
【化１０】
2019533011.tif 000012
(式中、
ＣＤはシクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ｎは４〜１０００である）
【００７２】
本方法の別の実施形態では、ｎは１０〜１００である。一実施形態では、ｎは１０〜７５である。一実施形態では、ｎは１５〜６５である。一実施形態では、ｎは２０〜３０である。一実施形態では、ｎは１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は１００である。特定の一実施形態では、ｎは約１７である。別の特定の実施形態では、ｎは約２５である。ｎは約２５である。
【００７３】
一実施形態では、本発明の方法は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、及びそれらの組み合わせから選択されるシクロデキストリン部分又はその誘導体を提供する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分又はその誘導体は、ヒドロキシアルキル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、ヒドロキシアルキル‐α‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐γ‐シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、それらの溶媒和物中のアルキルは、それぞれ場合によって置換されたＣ１‐Ｃ１０直鎖アルキル、Ｃ１‐Ｃ１０分岐アルキル又はＣ１‐Ｃ１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルについて任意の置換基は、メチル、エチル、及びブチルからなる群から選択される。本方法のさらに他の実施形態において、シクロデキストリン、それらの塩、又はそれらの組み合わせは、アジドシクロデキストリン又はジアジドシクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、前記ジアジドシクロデキストリンはジアジド−α−シクロデキストリン、ジアジド−βシクロデキストリン、又はジアジド−γシクロデキストリンである。本方法の別の実施形態では、前記アジドシクロデキストリン誘導体は、ジアジド−ヒドロキシアルキル−α−シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐γ‐シクロデキストリン、又はジアジド−（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリンである。本開示のさらに他の実施形態において、前記ジアジドシクロデキストリン誘導体は、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐α‐シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐γ‐シクロデキストリン、ジアジド−（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリンである。
【００７４】
本方法の非限定的な実施形態において、本開示のポリマー中のシクロデキストリン部分には、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、又はその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ここで、前記誘導体は、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ‐β‐ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン（ＳＢＥ‐β‐ＣＤ）、メチルβ‐シクロデキストリン（Ｍｅ‐β‐ＣＤ）、γ‐シクロデキストリン、及びβ‐ＣＤの他の荷電又は非荷電誘導体からなる群から選択される。。
【００７５】
他の実施形態において、本方法は、β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、それらの誘導体、又はそれらの組み合わせから誘導されるシクロデキストリン部分又はその誘導体を提供する。一実施形態において、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン又は（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである。
【００７６】
本方法は、特にシクロデキストリン−リンカーコンジュゲートを含むポリマー（ｐＢＣＤＫ）を提供する。本方法の別の実施形態において、シクロデキストリン−リンカーコンジュゲートの前述のポリマーは、共有結合リンカー部分を介してコンジュゲート化したβ‐シクロデキストリン又はその誘導体の繰り返し単位を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロデキストリン部分又はその誘導体は、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシアルキル‐α‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐γ‐シクロデキストリン、それらの誘導体、又はそれらの組み合わせと、本明細書に記載のリンカーとの反応から誘導される。を有する。
【００７７】
一般的に上記で定義したように、各Ｌは、独立して、リンカー部分である。前記リンカーは、本開示のポリマーを提供する方法において、１つ以上のシクロデキストリンサブユニットを１つ以上の他のシクロデキストリンサブユニットに結合するのに役立つ。いくつかの実施形態において、本方法は、前記シクロデキストリンに共有結合しているリンカーを提供する。種々の実施形態において、本開示のポリマーは、
【化１１】
2019533011.tif 000013
として表すことができる（例えば図１）。
【００７８】
本方法の非限定的な実施形態において、コンジュゲートにおいて用いられるリンカーは、生分解性リンカーである。他の非限定的な実施形態において、コンジュゲートにおいて用いられるリンカーは、非生分解性リンカーである。
【００７９】
本方法の一実施形態において、リンカーＬは、以下の構造を含む。：
【化１２】
2019533011.tif 000014
（式中、
【化１３】
2019533011.tif 000015
は、ケタール、アセタール、ビニルエーテル、エステル、アミド、尿素、ヒドラゾン、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、カーボネート、カルバメート、チオカルバメート、イミン、アミジン、及びグアニジンからなる群から選択され；
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから個々に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり、ここでＡｒ１及びＡｒ２は任意にＲ３で置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択され；そして、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して１〜１０の整数である。
【００８０】
関連する実施形態において、本方法は、２又は３個のヘテロ原子を含むそれぞれ５員ヘテロアリール環であるＡｒ１及びＡｒ２を提供する。関連実施形態において、２又は３個のヘテロ原子を含む前記５員ヘテロアリール環は、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、及びオキサジアゾールから選択されるが、これらに限定されない。より具体的な実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれトリアゾールである。他の実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれテトラゾールである。別の実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２は、２個又は３個のヘテロ原子を含むそれぞれ６員のヘテロアリール環である。関連実施形態において、２個又は３個のヘテロ原子を含む前記６員ヘテロアリール環は、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、及びトリアジンから選択されるが、これらに限定されない。
【００８１】
本方法の別の実施形態において、本方法によって提供されるリンカーＬは以下の構造を含む。：
【化１４】
2019533011.tif 000016
（式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、個々にＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む、それぞれ独立して、５員又は６員のヘテロアリールであり、ここでＡｒ１及びＡｒ２は、Ｒ３で任意に置換されており；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ４であり；
ｍ及びｐはそれぞれ独立して１〜１０の整数であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４であり、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、二重結合したＯ、Ｓ、又はＮＲ４を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４はＨであるか、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０分岐アルキル、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されている）
【００８２】
一実施形態において、ＹはＯである。
【００８３】
開示された方法の一実施形態において、ｍ及びｐはそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。一実施形態において、ｍは１である。一実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、ｍは３である。一実施形態において、ｍは４である。一実施形態において、ｍは５である。一実施形態において、ｍは６である。一実施形態において、ｍは７である。一実施形態において、ｍは８である。一実施形態において、ｍは９である。一実施形態において、ｍは１０である。一実施形態において、ｐは１である。一実施形態において、ｐは２である。一実施形態において、ｐは３である。一実施形態において、ｐは４である。一実施形態において、ｐは５である。一実施形態において、ｐは６である。一実施形態において、ｐは７である。一実施形態において、ｐは８である。一実施形態において、ｐは９である。一実施形態において、ｐは１０である。いくつかの実施形態において、ｍ及びｐは両方とも１である。
【００８４】
本方法一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルである。
【００８５】
別の実施形態において、本方法は、２又は３個のヘテロ原子を含むそれぞれ５−員のヘテロアリール環であるＡｒ１及びＡｒ２を提供する。関連実施形態において、２又は３個のヘテロ原子を含む前記５員ヘテロアリール環は、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、及びオキサジアゾールから選択されるが、これらに限定されない。より具体的な実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれトリアゾールである。他の実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれテトラゾールである。別の実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ２又は３個のヘテロ原子を含む６−員のヘテロアリール環である。関連実施形態において、２又は３個のヘテロ原子を含む前記６員ヘテロアリール環は、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、及びトリアジンから選択されるが、これらに限定されない。
【００８６】
一実施形態において、Ａｒ１及びＡｒ２は同一のヘテロアリールである。
【００８７】
本方法の別の実施形態において、前記リンカーＬは以下の構造を含む。：
【化１５】
2019533011.tif 000017
（式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ４であり；
ｍ及びｐはそれぞれ独立して１〜１０の整数であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４であるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって二重結合のＯ、Ｓ、又はＮＲ４を形成し；そして
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択され；
Ｒ４はＨ又は飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル、飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ１０分枝アルキル、又は飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ１０シクロアルキルであって、それらの各々は場合によって置換されている。）
【００８８】
本方法のいくつかの実施形態において、ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、４、又は５である。他の実施形態において、ｍ及びｐは両方とも１である。
【００８９】
一実施形態において、本方法は、それぞれＣ１−Ｃ６アルキルであるＲ１及びＲ２を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルである。
【００９０】
別の実施形態では、本方法の前記リンカーＬは以下の構造を含む。：
【化１６】
2019533011.tif 000018
式中、
ｍ及びｐはそれぞれ独立して１〜１０の整数であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４であるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって二重結合のＯ、Ｓ、又はＮＲ４を形成し；そして
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィド、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択される。
Ｒ４は、Ｈ又は飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル、飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ１０分枝アルキル、又は飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ１０シクロアルキルであって、それらの各々が場合によって置換されている。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。他の実施形態では、ｍ及びｐは両方とも１である。
【００９２】
本方法の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルである。
【００９３】
特定の一実施形態において、当該方法によって開示されたリンカーＬは、
【化１７】
2019533011.tif 000019
である。
【００９４】
本方法は、より具体的には、シクロデキストリン−トリアゾール−ケタール−トリアゾールコンジュゲートのポリマーに関する。一実施形態において、４〜１０００個のシクロデキストリン単位を含む本開示のポリマーは、以下の構造を有する。：
【化１８】
2019533011.tif 000020
式中、ＸはＯＨであるが、ただし、各シクロデキストリンサブユニットからの少なくとも１つのＸは、場合よって以下によって置換されており、：
【化１９】
2019533011.tif 000021
；且つ、
Ｙは０、１、又は２である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ｙは０である。他の実施形態において、ｙは１である。さらに他の実施形態において、ｙは２である。
【００９６】
本方法の別の実施形態において、本開示の前記ポリマーは以下の構造を有する。：
【化２０】
2019533011.tif 000022
式中、ｙは０、１又は２であり；そして
ｎは４〜１０００である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ｙは０である。他の実施形態において、Ｙは１である。さらに別の実施形態において、ｙは２である。
【００９８】
本方法の別の実施形態において、ｎは１０〜１００である。一実施形態において、ｎは１０〜７５である。一実施形態において、ｎは１５〜６５である。一実施形態において、ｎは２０〜３０である。一実施形態において、ｎは５０〜６５である。一実施形態において、ｎは１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は１００である。特定の一実施形態において、ｎは約１７である。別の特定の実施形態において、ｎは約２５である。
【００９９】
一実施形態において、本方法の前記ポリマーは、約１〜約１．５の多分散指数を有する。
【０１００】
本開示はさらに、前記障害を有するか又は有することが疑われる対象における脂質貯蔵障害／リピドーシス（例えば、糸球体疾患）を管理又は治療するための方法であって、治療有効量のシクロデキストリンコンジュゲートのポリマーを前記対象に投与することを含む、方法に関する。一実施形態において、本開示は、前記障害を有するか又は有すると疑われる対象における脂質貯蔵障害を管理又は治療するための方法であって、本開示の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。トリアゾール−ケタール−トリアゾールリンカーを介して結合したシクロデキストリン部分の繰り返し単位を含むシクロデキストリンコンジュゲートのポリマー（ｐＢＣＤＫポリマー）、又はそれらの組成物／配合物を包含するがこれらに限定されない。
【０１０１】
本発明のポリマーは循環性、生体適合性であり、且つ、脂質を代謝するのに必要な生産酵素又は適切な機能を欠く酵素の生産を欠く細胞からのコレステロール除去を実質的に増加させることができる（概略図については図１８を参照のこと）。さらに、前記ポリマーは、シクロデキストリン又はその誘導体の複数コピー／単位を細胞のリソソームに送達することができる。
【０１０２】
本開示の一実施形態において、前記脂質貯蔵障害は、リソソーム脂質貯蔵障害である。別の実施形態において、前記リソソーム脂質貯蔵障害は、スフィンゴリピドーシス、Ｗｏｌｍａｎ疾患及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、前記スフィンゴリピドーシスは、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、異染性白質ジストロフィー、家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、多種スルファターゼ欠損症、ファーバー疾患、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本開示のさらなる実施形態において、前記脂質貯蔵障害は糸球体疾患を包含する腎臓病である。
【０１０３】
本発明は、臨床的及び実験的研究が腎臓のコレステロール蓄積を糸球体硬化症の発症と関連させたという本発明者の認識に部分的に基づいている。（Ｍｅｒｓｃｈｅｒ−Ｇｏｍｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３  “Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｓ  Ｐｏｄｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．”  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６２：３８１７−３８２）。本発明者らはさらに、糖尿病ラット由来の腎臓がコレステロールを蓄積することが示されていることを認識した。コレステロールの過剰な蓄積は、いくつかのメカニズム、細胞アクチン細胞骨格の調節、いくつかの循環因子（インスリン、ＩＧＦ、ＶＥＧＦ、任意の成長因子、アポリポタンパク質、アディポカイン、内分泌ホルモン）に対する足細胞の応答の調節、局所的に産生される炎症性サイトカイン、ケモカイン及びそれらの受容体、インテグリンの調節、免疫応答の調節（例えば、Ｂ７−１−ＣＤ８０としてＴＬＲ及び共刺激分子を介して媒介されるもの）、又はアポトーシス促進性（ｐｒｏ−）及び抗アポトーシス性細胞死経路の調節を包含する、メカニズムを通して細胞機能に有害となる可能性がある。
【０１０４】
このように、いくつかの実施形態において、本開示は、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓病、微小変化型腎臓病、及び微小変化型腎症を包含する糸球体疾患を治療又は管理する方法を教示する。前記方法は、シクロデキストリンコンジュゲートの前記ポリマーの治療有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓病、微小変化腎臓病、及び微小変化腎症の症状のうちの１つ以上を有する又は示す患者にシクロデキストリンポリマーを投与する方法を教示する。
【０１０５】
腎糸球体疾患
本開示の一実施形態において、腎臓関連疾患を治療する方法は、それを必要とする対象に本開示の化合物、例えばシクロデキストリンのコンジュゲートを含むポリマー、を投与することを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本開示は糸球体疾患を治療する方法を教示する。糸球体は、動物の血液をきれいにしてろ過する腎臓内のループ状の血管のクラスターである。いくつかの実施形態において、糸球体疾患は、糸球体がもはやこの機能を果たしていないものである。糸球体の損傷は、流体及び水分をろ過する腎臓の能力に影響を与える。これは、尿中の血液（血尿）及び／又はタンパク質（タンパク尿）につながる。糸球体疾患はしばしばネフローゼ症候群の徴候及び症状と関連しており、且つ、急性腎不全、又は透析又は腎移植を伴う末期腎臓疾患に至る進行性の慢性腎臓病の素因となる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、糸球体疾患は、以下の症状：  タコ足細胞減少症(podocytopenia)（減少したタコ足細胞減少症）、タコ足細胞(podocyte)インスリン抵抗性、アポトーシス感受性、アルブミン尿（尿中のタンパク質の存在）、血尿（尿中の血液の存在）、糸球体濾過率の低下（血液からの老廃物の非効率的な濾過）、低タンパク血症（低血中タンパク質）、及び浮腫（体の一部の腫れ）、を包含するがこれらに限定されない、のうちの1つ以上の存在を特徴とする。
【０１０８】
糸球体疾患は、大きく２つの主要なカテゴリー、すなわち、糸球体腎炎（フィルタとしての役割を果たす腎臓の組織の炎症）及び糸球体硬化症（腎臓内の血管の硬化又は瘢痕化）、に分類することができるさまざまな原因の異なる多くの状態を包含する。本開示の例示的糸球体疾患を以下に記載する。
【０１０９】
糖尿病性腎臓病
いくつかの実施形態において、本開示は、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）を治療する方法を教示している。糖尿病自体が全身性疾患であるため、米国における腎不全の主な原因の一つであるＤＫＤは、全身性疾患であると同時に硬化性疾患でもあると考えられている糸球体疾患の一形態である。
【０１１０】
糖尿病性腎臓病は、糖尿病によって引き起こされるか又は糖尿病に関連する慢性腎臓病である。糖尿病性腎臓病の症状には、ミクロアルブミン尿症もしくはマクロアルブミン尿症の発生、又は任意の形態の糖尿病を伴う正常なアルブミン尿症の個体におけるＧＦＲの進行性の低下が含まれる。
【０１１１】
タンパク尿が確立されたら、主な治療法はＡＣＥ阻害薬であり、これは通常タンパク尿レベルを下げ、糖尿病性腎症の進行を遅らせる。この状態の管理において重要である他の問題は、高血圧及び血糖値の制御、並びに食事中の塩分摂取量の減少を包含する。
【０１１２】
巣状分節性糸球体硬化症
いくつかの実施形態において、本開示は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を治療する方法を提供する。ＦＳＧＳは、米国における、特に小児及び若年成人における、糸球体腎炎に起因する末期腎臓病（ＥＳＫＤ）に至る最も一般的な原発性糸球体疾患である。毎年約２０００人がＥＳＫＤに達している。ＦＳＧＳの推定生涯リスクは、ヨーロッパ系アメリカ人で０．１７％、アフリカ系アメリカ人で０．７２％である（Ｋｉｔｉｙａｋａｒａ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  ２００４  Ｔｗｅｎｔｙ−ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｔｒｅｎｄ  ｉｎ  ＥＳＲＤ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｆｏｃａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  ４４，  ８１５−２５）。アフリカ系アメリカ人におけるＦＳＧＳに対する感受性は、ＡＰＯＬ１遺伝子の遺伝的変異体（Ｇ１及びＧ２）と関連している（Ｇｅｎｏｖｅｓｅ  Ｇ，  Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＤＪ，  Ｒｏｓｓ  ＭＤ，  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｙｐａｎｏｌｙｔｉｃ  ＡｐｏＬ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ａｆｒｉｃａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２９，  ８４１−５）。したがって、他の実施形態では、本開示は、ＡＰＯＬ１遺伝子の遺伝的変異体、Ｇ１及びＧ２、に関連するＦＳＧＳを治療する方法を提供する。
【０１１３】
ＦＳＧＳは、腎生検の分析時に、タコ足細胞(podocyte)の足の消失を特徴とする糸球体瘢痕化疾患である。さらに、ＦＳＧＳを患っている患者からの尿サンプルを分析すると、大量の尿タンパク質が失われることが観察され、それは最後には腎不全へと進行する。
【０１１４】
ＦＳＧＳの病因は、最終的に糸球体硬化症及び末期腎臓病に至るタコ足細胞傷害に関連している（Ｋｉｍ  Ｙ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  Ｐｏｄｏｃｙｔｅ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｈａｖｅ  ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＰＡＮ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｒａｔ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６０，  ９５７−９６８  ；  Ｐａｇｔａｌｕｎａｎ  Ｍ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  １９９７  Ｐｏｄｏｃｙｔｅ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ９９，  ３４２−３４８；  Ｍｅｙｅｒ  Ｔ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  １９９９  Ｐｏｄｏｃｙｔｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｕｒｉｎａｒｙ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｉｍａ  Ｉｎｄｉａｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２，  １３４１−１３４４；  Ｗｈｉｔｅ  Ｋ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  ２００２  Ｐｏｄｏｃｙｔｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１，  ３０８３−３０８９；  ａｎｄ  Ｆａｕｌ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  ２００７，  Ａｃｔｉｎ  ｕｐ：  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｄｏｃｙｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｎ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７，  ４２８−４３７を参照）。
【０１１５】
ＦＳＧＳは脂質関連遺伝子の誤調節にも関連しており、コレステロールの過剰蓄積をもたらすと仮定されている。最近の研究は、シクロデキストリン治療がコレステロール蓄積の減少を介してタコ足細胞（ｐｏｄｏｃｙｔｅ）傷害を予防できたことを示唆している（Ｍｅｒｓｃｈｅｒ−Ｇｏｍｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  “Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｓ  Ｐｏｄｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ”  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６２：３８１７）。
【０１１６】
アルポート症候群
いくつかの実施形態において、本開示は、アルポート症候群を治療する方法を教示している。アルポート症候群は、腎疾患、難聴、及び眼の異常によって特徴付けられる遺伝子疾患であり、そして５０，０００人の新生児のうち約１人に発生し、全末期腎臓病の約２％を占める。
【０１１７】
他の実施形態において、本開示は、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、及びＣＯＬ４Ａ５遺伝子における突然変異によって引き起こされるアルポート症候群を治療する方法を提供する。これらの遺伝子はそれぞれ、ＩＶ型コラーゲンと呼ばれるタンパク質の一成分を作るための指示を提供する。このタンパク質は腎臓の糸球体において重要な役割を果たしている。腎臓の段階的な瘢痕化が起こり、最終的にアルポート症候群を有する多くの人において腎機能の進行性の喪失及び末期腎臓病をもたらす。
【０１１８】
早期かつ正確な診断は、アルポート症候群の早期介入にとって重要である。血尿のある被験者の診断アプローチは、臨床的特徴と家族歴の慎重な評価に基づいており、組織生検と分子遺伝学的分析によって補完される。血尿は難聴と眼の異常が検出されるずっと前にアルポート症候群に存在する。したがって、血尿のある対象に特徴的な感音性難聴又は眼の変化があると、アルポート症候群の疑いが高まるが、通常の聴覚検査及び眼科検査ではアルポート症候群を除外するのに役立たない。アルポート症候群の疑いのある診断は、
腎臓や皮膚の生検で確認できる。腎生検材料の完全な評価には、光学顕微鏡、免疫蛍光、及び電子顕微鏡検査が必要である。
【０１１９】
腎移植は通常、末期腎臓病（ＥＳＲＤ）を発症するアルポート症候群の患者に提供される。再発性疾患は移植された腎臓では発生せず、そしてこれらの患者における同種移植片生存率は他の腎臓疾患を有する患者におけるそれと類似している。しかし、抗糸球体基底膜（抗ＧＢＭ）腎炎は、アルポート症候群を有する移植患者のごく一部において発症する。
【０１２０】
最近の研究は、アルポート症候群を罹患動物の腎皮質における脂肪滴の蓄積と関連づけている（Ｍｏｒａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５  “Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｐｏｒｔ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ”  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｐｈａｒｍａ、http://content.stockpr.com/variantpharma/files/pages/pipeline/var-200-presentationspublications/ASN+Alport+2015+New.pdfから入手可能）。
【０１２１】
いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明のポリマーから放出されル場合、シクロデキストリンは、過剰発現コレステロール又は他の過剰発現脂質と複合体を形成し、それをリソソームから流出させ、それによって細胞中のコレステロール含有量を著しく減少させ、これにより、脂質貯蔵障害を管理／治療することができる（Ｌｏｐｅｚ  ＣＡ，  ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ＡＨ，  Ｍａｒｒｉｎｋ  ＳＪ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ．  ＰＬＯＳ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｂｉｏｌ  ２０１１；７：ｅ１００２０２０）。あるいは、シクロデキストリン部分は、ｐＢＣＤＫから放出されることなく、それらの利用可能な腔内でコレステロール又は他の過剰発現脂質に結合し得、続いて細胞中の脂質含有量を減少させる手段としての上記流出ステップが続く。
【０１２２】
したがって、本開示はまた、対象の細胞から脂質を除去する（すなわち、前記細胞の脂質含有量を減少させる）方法に関し、前記方法は、シクロデキストリンコンジュゲートの治療有効量のポリマーを前記対象に投与するステップを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、コレステロールを前記除去は、細胞からのコレステロールの完全な除去である。さらに別の実施形態において、前記除去は部分的除去である。部分的除去は、細胞中のコレステロールの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％であり得る（その間のすべての値を含む）。
【０１２４】
一実施形態において、脂質はコレステロールを包含するが、これに限定されるものではない。例示的な実施形態において、対象の細胞からコレステロールを除去する方法が提供される。前記方法は、治療上有効量の本開示の化合物を投与する工程を含む。前記化合物は、トリアゾール−ケタール−トリアゾールリンカーを介して結合したシクロデキストリン部分の繰り返し単位を含むシクロデキストリン結合体のポリマー（ｐＢＣＤＫポリマー）、又はその組成物／配合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１２５】
本開示の実施形態において、対象はヒトを包含するがこれに限定されない哺乳動物である。
【０１２６】
いかなる理論にも束縛されることを望まないが、本ｐＢＣＤＫポリマー又はその組成物／製剤を投与すると、前記ポリマーは、肝臓、腎臓、肺、脾臓及び脳などの体内の様々な罹患臓器に蓄積する可能性がある。臓器内に入り細胞内移行すると、ポリマーは細胞内に入り、分解して遊離のシクロデキストリンを与え、続いてシクロデキストリンがリソソーム中の過剰のコレステロールと錯体化する。コレステロールをこのように除去すると、細胞／臓器の病的状態が減少し、したがって治療効果が得られる。
【０１２７】
本開示において使用されるように、「管理」又は「管理すること」なる表現は、疾患又は障害又は状態が対象において発生するのを防止すること、疾患又は障害又は状態による死亡の危険性を減少させること、疾患又は障害又は状態の発症を遅らせること、疾患又は障害又は状態の進行を阻害すること、疾患又は障害又は状態の、及び／又は前記疾患又は障害又は状態に起因する悪影響の部分的又は完全な治癒、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ること（その効果は、障害又は疾患又は状態を完全に又は部分的に防止するという点で予防的であり得、及び／又は疾患又は障害又は状態に対する部分的又は完全な治癒及び／又は疾患又は障害に起因する有害作用に関して治療的であり得る）、疾患又は障害又は状態を軽減すること（すなわち、疾患又は障害又は状態の後退を引き起こすこと）を指す。
【０１２８】
したがって、本開示の糸球体疾患に関する用語「管理」の使用は、いくつかの実施形態では、前記疾患に関連する症状のうちの１つ以上の重症度の軽減を指すことができる。例えば、いくつかの実施形態において、糸球体疾患と診断された患者は、以下の症状：  タコ足細胞減少（ｐｏｄｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）（減少したタコ足細胞減少）、タコ足細胞のインスリン抵抗性、アポトーシスに対する感受性、アルブミン尿（尿中のタンパク質の存在）、血尿症（尿中の血液の存在）、低下した糸球体濾過率（血液からの老廃物の非効率な濾過）、低タンパク質血症（低い血中タンパク質）、及び浮腫（体の部分的な腫れ）、のうちの任意の１つ以上の症状の軽減をもたらすため、本開示の方法を通して彼又は彼女の疾患を管理することができる。
【０１２９】
上記の方法のいくつかの実施形態において、ｐＢＣＤＫのポリマーは、腎臓細胞中で過剰発現した脂質を除去する。いくつかの実施形態において、脂質はコレステロールを包含するが、これに限定されるものではない。
【０１３０】
さらに、本発明は、脂質貯蔵障害の管理又は治療におけるシクロデキストリンコンジュゲートのポリマー又はこれらの組成物／製剤の使用に関する。一実施形態において、脂質貯蔵障害の管理のためのｐＢＣＤＫのポリマー又はそれを含む組成物／製剤の使用が提供される。
【０１３１】
一実施形態において、脂質貯蔵障害は、リソソーム脂質蓄積障害である。別の実施形態において、リソソーム脂質蓄積障害は、スフィンゴリピドーシス、Ｗｏｌｍａｎ病及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、スフィンゴリピドーシスは、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、異染性白質ジストロフィー、家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、多種スルファターゼ欠損症、ファーバー病、コレステロール恒常性である腎障害、例えば巣状分節状糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓、及びそれらの組み合わせなど、からなる群から選択される。
【０１３２】
一実施形態において、本開示のポリマーは、約６時間〜約２４時間の消失半減期を有する。
【０１３３】
一実施形態において、本開示のポリマーと共に投与される治療活性剤のバイオアベイラビリティは改善される。
【０１３４】
医薬組成物
例示的な実施形態において、本開示は、糸球体疾患を管理又は治療する際に使用するためのｐＢＣＤＫポリマー又はその組成物／製剤を提供する。
【０１３５】
本発明はまた、本明細書に記載の治療有効量のポリマーを、場合により賦形剤（複数可）と共に含む医薬組成物又は製剤を提供する。本開示の一実施形態において、医薬的に許容可能な担体又は医薬的賦形剤及び本開示のポリマー、例えばシクロデキストリンコンジュゲートのポリマー（ｐＢＣＤＫ）を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は１つ以上の追加の治療活性剤をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、１つ以上の追加の治療活性剤と、１つ以上の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とをさらに含む。関連実施形態では、１つ以上の追加の治療活性剤は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）からなる群から選択される。特定の実施形態において、１つ以上のＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、及びフォシノプリルからなる群から選択される。他の様々な実施形態では、１つ以上の追加の治療活性剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）からなる群から選択される。特定の実施形態において、１つ以上のＡＲＢは、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタンからなる群から選択される。
【０１３６】
本開示の一実施形態において、賦形剤は、造粒剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、酸化防止剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤及びそれらの組み合わせ、から選択されるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本開示のさらなる実施形態において、本開示の１つ以上のポリマー、例えば、シクロデキストリンのコンジュゲートを含むポリマー、及び医薬的に許容可能な賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物が提供される。医薬的に許容可能な賦形剤及びアジュバントは、様々な目的のために組成物又は製剤に添加される。別の実施形態において、本開示の１つ以上のポリマー、例えば、シクロデキストリンのコンジュゲートを含むポリマー、を含む医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体をさらに含む。一実施形態において、医薬的に許容可能な担体は、医薬的に許容可能な賦形剤、結合剤、及び／又は希釈剤を包含する。一実施形態において、好適な医薬的に許容可能な賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを包含する、これらに限定されない。
【０１３８】
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、それらの技術的に確立された使用レベルで、医薬組成物中に従来見出される他の補助成分をさらに含み得る。したがって、例えば、医薬組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬又は抗炎症薬などの追加の適合性の医薬活性物質を含有してもよいか、あるいは、本発明の組成物の種々の剤形を物理的に製剤化するのに有用な追加の材料、例えば染料、香味剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤、を含有してよい。しかしながら、そのような材料は、添加されたときに、本明細書に記載の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨げるべきではない。製剤は滅菌することができ、且つ、所望ならば、製剤のオリゴヌクレオチドと有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、バッファー、着色剤、香味剤及び／又は芳香剤など、と混合することができる。
【０１３９】
シクロデキストリンポリマーの投与量と投与
特に、場合により賦形剤（複数可）と共に、ｐＢＣＤＫポリマーを４ｍｇ／患者の体重ｋｇ（ｂ．ｗ．）〜４０００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１４０】
一実施形態において、場合により賦形剤（複数可）と共に、ｐＢＣＤＫポリマーを４ｍｇ／患者の体重ｋｇ（ｂ．ｗ．）〜１２０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１４１】
別の実施形態において、場合により賦形剤（複数可）と共に、ｐＢＣＤＫポリマーを４ｍｇ／患者の体重ｋｇ（ｂ．ｗ．）〜４０００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１４２】
さらに別の実施形態において、場合により賦形剤（複数可）と共に、ｐＢＣＤＫポリマーを１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ（ｂ．ｗ．）〜１０００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、場合により賦形剤（複数可）と共に、ｐＢＣＤＫポリマーを２００ｍｇ／患者の体重ｋｇ（ｂ．ｗ．）〜２０００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、場合により賦形剤（複数可）と共に、ｐＢＣＤＫポリマーを３００ｍｇ／患者の体重ｋｇ（ｂ．ｗ．）〜３０００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．含む医薬組成物又は製剤が提供される。
【０１４５】
特定の実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重までの量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約２ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約３ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約４ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約６ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約７ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約８ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約９ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約２０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約７０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約８０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約９０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約２００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約４００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約５００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約６００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約７００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約９００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約２０００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本ポリマーを約３０００ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。
【０１４６】
本開示の一実施形態において、患者はヒトを包含するがそれに限定されるものではない哺乳動物である。
【０１４７】
本開示の別の態様では、本開示のポリマー又はそれを含む医薬組成物／製剤は、静脈内、皮下、経皮、髄腔内、鼻腔内、槽内、経口及び経口及びいずれの他の互換モードからなる群から選択されるでモード、及びそれらの組み合わせによって投与される。
【０１４８】
一実施形態において、本開示のｐＢＣＤＫポリマー又はそれを含む医薬組成物／製剤は、皮下、鼻腔内、又はそれらの組み合わせで投与される。
【０１４９】
例示的な実施形態において、本開示のｐＢＣＤＫのポリマー又はそれを含む医薬組成物／製剤は皮下投与される。
【０１５０】
別の例示的な実施形態において、本開示のｐＢＣＤＫのポリマー又はそれを含む医薬組成物／製剤は鼻腔内投与される。
【０１５１】
さらに別の例示的な実施形態において、本開示のｐＢＣＤＫのポリマー又はそれを含む医薬組成物／製剤は皮下及び鼻腔内投与の組み合わせで投与される。
【０１５２】
本明細書に開示されているポリマーは、所望の投与経路に適合したルーチン手順に従って製剤化することができる。したがって、本明細書に開示されるポリマーは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。本明細書中に開示されるポリマーはまた、移植又は注射のための調製物として配合され得る。したがって、例えば、ポリマーは、適切なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂として、又は難溶性誘導体（例えば、難溶性塩として）として配合することができる。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であり得る。これらの投与方法の各々に適した製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡに見出すことができる。
【０１５３】
本開示の別の実施形態では、医薬組成物／製剤は、溶液、水性懸濁液、カプセル、錠剤、注射剤、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、エマルション、フォーム、トローチ、ロゼンジ、油性懸濁液、パッチ、歯磨剤、スプレー、滴剤、分散性粉末又は顆粒、シロップ、エリキシル剤、食品、及びそれらの形態の任意の組み合わせ、から選択されるが、これらに限定されない形態に製剤化される。
【０１５４】
本開示のポリマー技術アプローチは、体内でのシクロデキストリンの保持時間を増加させ、それによって薬物動態学的特性及び生体内分布プロファイルを改善し、及び従って長期間の治療作用を可能にする。これは、そのサイズが大きいために腎クリアランス速度が低下したためと考えられる。結果として、治療濃度を維持するのに必要とされる用量は、体内の循環時間の延長の観点から著しく減少する。これにより、投与頻度が少なくなり、患者のコンプライアンスが大幅に向上する。
【０１５５】
上記方法の一実施態様では、対象はヒトを包含するがこれに限定されない哺乳動物である。
【０１５６】
製剤化及び製造
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、浮遊化、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスを包含するがこれらに限定されない既知の技術を用いて調製される。
【０１５７】
一実施形態において、本開示は、本開示のポリマー、例えば、本明細書に開示されるようなシクロデキストリンのコンジュゲートを含むポリマーを、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、好適な医薬的に許容可能な担体は、不活性固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水溶液又は有機溶液を包含するが、これらに限定されない。医薬的に許容可能な担体は当業者に周知であり、且つ、約０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液又は０．８％の食塩水を包含するが、それに限定されない。そのような医薬的に許容可能な担体は、水溶液又は非水溶液、懸濁液及びエマルションであり得る。本出願における使用に適した非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを包含するが、これらに限定されない。
【０１５８】
本出願での使用に適した水性担体は、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリセロール、エマルション又は懸濁液を包含するが、これらに限定されず、食塩水及び緩衝媒体を包含する。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであり得る。
【０１５９】
本出願における使用に好適な液体担体は、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ剤、エリキシル剤及び加圧ポリマーの製造に使用することができる。活性成分は、医薬的に許容可能な液体担体、例えば水、有機溶媒、両者の混合物又は医薬的に許容可能な油脂など、に溶解又は懸濁することができる。液体担体は、他の適切な医薬添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤など、を含有することができる。
【０１６０】
本出願における使用に好適な液体担体は、水（部分的に上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、を含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコール、を包含する）及びそれらの誘導体、並びに油（例えば、分別ヤシ油及び落花生油）を包含するが、これらに限定されない。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルも包含することができる。滅菌液体担体は、非経口投与用のポリマーを含む滅菌液体形態において有用である。本明細書に開示される加圧ポリマー用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の医薬的に許容可能な噴射剤であり得る。
【０１６１】
本出願における使用に好適な固体担体は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等のような不活性物質を包含するが、これらに限定されない。固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用する１つ以上の物質をさらに含み得る。それはカプセル化材料であり得る。散剤では、担体は、微粉化された活性化合物と混合されている微粉化された固体であり得る。錠剤では、活性化合物を必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合し、そして所望の形状及び大きさに圧縮する。散剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物の９９％までを含有する。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を包含する。錠剤は、場合により１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤と共に混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を、適切な機械において圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって製造することができる。前記錠剤は、任意にコーティング又は刻み目を入れてもよく、且つ、例えば、所望の放出プロファイルを提供するため、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用してその中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化してもよい。錠剤は、場合によって、胃以外の腸の部分で放出するために、腸溶性コーティングを施してもよい。
【０１６２】
本出願における使用に好適な非経口担体は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム加リンゲル液及び不揮発性油を包含するが、これらに限定されない。静脈内担体には、流体及び栄養補給剤、電解質補給剤、例えばリンゲルデキストロースに基づくものなど、を包含する。防腐剤及び他の添加剤、例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなど、も存在し得る。
【０１６３】
本出願での使用に適した担体は、当技術分野で公知の従来の技術を使用して、必要に応じて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。当該技術分野で一般的に知られているように、前記担体はポリマーと有害に反応しない方法を用いて滅菌することもできる。
【０１６４】
希釈剤は、本発明の製剤に添加することができる。希釈剤は、固体医薬組成物及び／又は組合せの嵩を増大させ、そしてこの組成物及び／又は組合せを含有する医薬剤形を患者及び介護人が扱いやすくすることができる。固体組成物及び／又はコンビネーションのための希釈剤は、例えば、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを包含する。
【０１６５】
追加の実施形態は、ここで、製剤が固体、粉末、液体及びゲルからなる群より選択される医薬精製剤に関する。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は固体（例えば、粉末、錠剤、カプセル、顆粒、及び／又は凝集体）である。特定のそのような実施形態において、当該分野で公知の１つ以上の成分を含む固体医薬組成物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を包含するが、これらに限定されない。
【０１６６】
錠剤などの剤形に圧縮された固体医薬組成物は、その機能が圧縮後に活性成分と他の賦形剤とを一緒に結合するのを助けることを包含する賦形剤を包含してよい。固形医薬組成物及び／又はコンビネーションのための結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンを包含する。
【０１６７】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物及び／又はコンビネーションに崩壊剤を添加することによって増加させることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＩＤＯＮ及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、ジャガイモデンプン、及びデンプンを包含する。
【０１６８】
流動促進剤は、非圧縮固形組成物及び／又はコンビネーションの流動性を改良するために、及び投与量の精度を向上させるために添加することができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムを包含する。
【０１６９】
例えば、錠剤などの剤形が粉末組成物の圧縮によって作製される場合、当該組成物は、パンチ及び染料（dye）からの圧力を受ける。いくつかの賦形剤及び活性成分はパンチ及び染料(dye)の表面に付着する傾向があり、それは製品に凹み(pitting)及び他の表面の凹凸を生じさせることがある。付着を減少させそして染料(dye)からのプロダクトの放出を容易にするため、潤滑剤を組成物及び／又はコンビネーションに添加することができる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【０１７０】
香味剤及び香味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物及び／又はコンビネーションに含まれ得る医薬品用の一般的な香味剤及び香味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を包含する。
【０１７１】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改善し、及び／又はプロダクト及び単位投与レベルの患者の識別を容易にするために、任意の医薬的に許容可能な着色剤を用いて染色することができる。
【０１７２】
特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は、液体（例えば、懸濁液、エリキシル及び／又は溶液）である。このような特定の実施形態では、液体医薬組成物は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、及び着色料を包含するがこれらに限定されない、当技術分野において公知の成分を用いて調製される。
【０１７３】
液体医薬組成物は、本開示のポリマー、例えばシクロデキストリンのコンジュゲートを含むポリマー、及び前記成分が液体担体、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレンなどのグリコール、プロピレングリコール、又はグリセリンなど、に溶解又は懸濁しているいずれの他の固体賦形剤を用いて調製できる。
【０１７４】
例えば、非経口投与のための製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水又は食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤であり得る。他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームを包含する。吸入投与用製剤は賦形剤として例えばラクトースを含有することができるか、又は例えばポリオキシエチレン−９−アウリルエーテル、グリココレート(glycocholate)及びデオキシコレート(deoxycholate)を含有する水溶液、又は点鼻薬の形態で、又は鼻腔内に適用されるゲルとしての投与のための油性溶液であり得る。非経口投与用の製剤はまた、バッカル投与用のグリココレート、直腸投与用のメトキシサリチレート、又は膣内投与用のクエン酸を包含し得る。
【０１７５】
液体医薬組成物は、組成物及び／又はコンビネーション全体にわたって、液体担体に溶解しない活性成分又は他の賦形剤を均一に分散させるための乳化剤を含有することができる。本発明の液体組成物及び／又はコンビネーションに有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、Ｃｈｏｎｄｒｕｓ属、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールを包含する。
【０１７６】
液体医薬組成物はまた、製品の口当たりを改善するために及び／又は胃腸管の内層をコーティングするために増粘剤を含むことができる。そのような薬剤には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプントラガカントゴム、及びキサンタンガムを包含する。
【０１７７】
味を改善するために、甘味剤、例えばアスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖など、を添加することができる。
【０１７８】
保存剤及びキレート剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などは、貯蔵安定性を改善するために摂取のための安全レベルで添加されてもよい。
【０１７９】
液体組成物はまた、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムなどのバッファーも含有することができる。賦形剤の選択及び使用される量は、当分野における経験及び標準的な手順及び参考文献の考察に基づいて製剤科学者によって容易に決定され得る。
【０１８０】
一実施形態において、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与のために調製される。そのような実施形態のうちのあるものにおいて、医薬組成物は担体を含み、且つ、水などの水溶液、又はハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液中に配合される。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか又は防腐剤として役立つ成分）が包含される。特定の実施形態では、注射用懸濁液は適切な液体担体、懸濁剤などを用いて調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位投与形態、例えばアンプル又は多用量容器に入れて提供される。注射用の特定の医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤であり、且つ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。注射用医薬組成物に使用するのに適した特定の溶媒としては、ゴマ油などの親油性溶媒及び脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、並びにリポソームを包含するが、これらに限定されない。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有し得る。任意選択で、そのような懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、医薬品の溶解度を高める適切な安定剤又は薬剤を含有し得る。
【０１８１】
無菌注射用製剤は、１，３‐ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張食塩水である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを包含するいずれの無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。静脈内投与用の製剤は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液を含み得る。必要に応じて、製剤はまた、注射部位の痛みを和らげるために可溶化剤及び局所麻酔薬を含むこともできる。一般に、成分は、例えば、活性凍結乾燥剤の量を示すアンプル又はサシェなどの密閉容器中の乾燥凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、別々に供給されるか、又は単位剤形で一緒に混合されるかのいずれかである。ポリマーが注入により投与される場合、それは無菌の医薬等級の水、食塩水又はデキストロース／水を含有する注入ボトルを有する製剤中に分配され得る。ポリマーを注射によって投与する場合、成分を投与前に混合することができるように、注射用滅菌水又は食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１８２】
好適な製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、殺菌性抗生物質、及び製剤を意図するレシピエントの体液と等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の無菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を包含し得る、水性及び非水性の無菌懸濁液をさらに包含する。
【０１８３】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はデポー製剤として製剤化される。特定のこのようなデポー製剤は、典型的には非デポー製剤よりも作用が長い。特定の実施形態において、そのような調製物は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与される。特定の実施形態において、デポー製剤は、好適なポリマー材料又は疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルション）又はイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として調製される。
【０１８４】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は送達システムを含む。送達システムの例は、リポソーム及びエマルションを包含するがこれらに限定されない。特定の送達システムは、疎水性化合物を含むものを包含する特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【０１８５】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は共溶媒系を含む。このような共溶媒系の特定のものは、例えば、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水性相を含む。特定の実施形態において、そのような共溶媒系は疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例は、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤であるポリソルベート８０及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性の特徴を著しく変えることなく、かなり変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性は様々であり得る。例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の界面活性剤を使用することができる。ポリエチレングリコールの画分サイズは変わり得る。他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンに取って代わってもよい。そして他の糖類又は多糖類はブドウ糖の代わりになるかもしれない。
【０１８６】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は徐放システムを含む。そのような徐放システムの非限定的な例は、固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスである。特定の実施形態において、徐放システムは、それらの化学的性質に応じて、数時間、数日、数週間又は数ヶ月にわたって医薬品を放出することができる。
【０１８７】
本発明の適当な医薬組成物は、対象への組成物の投与のいずれの臨床的に許容可能な経路に応じて決定することができる。組成物が投与される方法は、部分的には原因及び／又は位置に依存する。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。当該方法は、所望の生物学的応答を達成するために有効量、例えば腫瘍学及び神経学的障害のような、治療されるべき状態の症状を全体的に又は部分的に軽減する、改善する、又は予防するのに有効である量など、の薬剤又は化合物を投与することを包含する。種々の態様において、投与経路は全身的、例えば経口又は注射による。薬剤（ａｇｅｎｔｓ）又はポリマー、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体は、経口投与、経鼻投与、経皮投与、肺投与、吸入投与、バッカル投与、舌下投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸投与、胸膜内投与、髄腔内投与、門脈内投与、及び非経口投与される。あるいは又は加えて、投与経路は局所的、例えば局所的、腫瘍内及び腫瘍周辺である。いくつかの実施形態において、ポリマーは経口投与される。
【０１８８】
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は経口投与用に調製される。そのような実施形態のうちの特定のものでは、医薬組成物は、１つ以上の薬剤と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせることによって製剤化される。このような担体の特定のものは、対象による経口摂取のために、医薬組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化ることを可能にする。好適な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを包含する糖類などの充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；を包含するが、これらに限定されない。特定の実施形態では、そのような混合物は場合により粉砕され、且つ、助剤が場合により添加される。特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤又は糖衣錠コアを得るために形成される。特定の実施形態では、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなど）を添加する。
【０１８９】
特定の実施形態において、糖衣錠コアにはコーティングが施される。そのような特定の実施形態では、濃縮糖溶液を使用することができる。濃縮糖溶液は、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有することができる。染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１９０】
特定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物はゼラチン製の押込ばめ式カプセル剤である。このような押込ばめ式カプセルの特定のものは、ラクトースのような１つ以上の増量剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び任意に安定剤と混合した１つ以上の本発明の薬剤を含む。特定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールでできている軟質の密封カプセル剤である。特定のソフトカプセルでは、本発明の１つ以上の医薬品は、好適な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなど、に溶解又は懸濁されている。さらに、安定剤を添加することができる。
【０１９１】
特定の実施形態において、医薬組成物は、バッカル投与のために調製される。そのような医薬組成物の特定のものは、従来の方法で配合された錠剤又はロゼンジである。
【０１９２】
特定の実施形態において、医薬組成物は経粘膜投与用に調製される。そのような実施形態のうちのあるものにおいては、浸透させるべき障壁に適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は一般に当該技術分野において既知である。
【０１９３】
特定の実施形態において、医薬組成物は吸入投与用に調製される。吸入用のこのような医薬組成物のいくつかは、加圧パック又はネブライザー中のエアロゾルスプレーの形態で調製される。このような医薬組成物の特定のものは、噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを含む。加圧エアロゾルを使用する特定の実施形態では、投与量単位は、定量を送達する弁を用いて決定され得る。特定の実施形態では、吸入器又は注入器で使用するためのカプセル及びカートリッジを製剤化することができる。そのような製剤のいくつかは、本発明の医薬品とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含む。
【０１９４】
他の実施形態では、本開示のポリマーは静脈内経路によって投与される。さらなる実施形態では、非経口投与はボーラスで又は注入によって提供されてもよい。
【０１９５】
特定の実施形態において、医薬組成物は直腸投与用に調製され、例えば座薬又は停留浣腸剤である。このような医薬組成物の特定のものは、カカオバター及び／又は他のグリセリドなどの既知の成分を含む。
【０１９６】
特定の実施形態において、医薬組成物は、局所投与のために調製される。このような医薬組成物のいくつかは、軟膏又はクリームなどの刺激の少ない保湿基剤を含む。例示的な好適な軟膏基剤としては、限定されるものではないが、ペトロラタム、ペトロラタム＋揮発性シリコーン、並びにラノリン及び油中水型エマルションを包含する。例示的な好適なクリーム基剤としては、コールドクリーム及び親水性軟膏を包含するが、これらに限定されない。
【０１９７】
特定の実施形態では、治療的有効量は、疾患の症状を予防、緩和、又は改善するのに、又は処置される対象の生存を延長するのに十分である。治療的有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１９８】
医薬的に許容可能な混合物中の開示されたポリマーの濃度は、投与されるポリマーの投与量、使用されたポリマー（複数可）の薬物動態学的特性、及び投与経路を包含するいくつかの要因に応じて変わるであろう。薬剤は単回投与又は反復投与で投与することができる。本発明のポリマーを利用する投与計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する症状の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用される特定のポリマー；を包含する様々な要因に従って選択される。治療は、患者の全体的な健康状態、並びに選択された化合物（複数可）の配合物及び投与経路を包含する、多数の要因に応じて、毎日又はより頻繁に投与することができる。通常の熟練した医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対処又は阻止するのに必要なポリマーの有効量を容易に決定しそして処方することができる。
【０１９９】
本開示のポリマー又は医薬組成物は、単一又は複数の単位用量形態で製造及び／又は投与することができる。
【０２００】
代表的な実施形態
本開示のポリマーは、異常な脂質貯蔵に関連する状態又は疾患を治療するために有用であり得る。いくつかの実施形態において、本開示は、腎臓糸球体疾患を治療するための方法を提供する。前記方法は、それを必要とする対象に、以下の構造を有するシクロデキストリンポリマーの有効量を投与することを含む。
【化２１】
2019533011.tif 000023
(式中、
ＣＤはシクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ｎは４〜１０００である）
【０２０１】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、前記シクロデキストリン部分が、α‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリン、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。本方法の他の実施形態では、前記シクロデキストリン部分は、ヒドロキシアルキル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−βシクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、それらの溶媒和物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、それらの誘導体である。
【０２０２】
本方法の他の種々の実施形態において、前記シクロデキストリン部分は、β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、その誘導体、その塩、その溶媒和物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。本方法の関連実施形態において、前記シクロデキストリン部分は、β−シクロデキストリン又は（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである。
【０２０３】
本方法のさらに他の実施形態において、前記ヒドロキシアルキルシクロデキストリンの前記アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ１０分枝アルキル、及びＣ１−Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され、各々は１以上の任意の置換基をさらに含む。本方法の関連実施形態において、前記１つ以上の任意の置換基はメチル、エチル及びブチルから選択される。
【０２０４】
本方法の様々な実施形態において、本開示の前記ポリマーは、以下の構造を有するリンカーＬを含む。：
【化２２】
2019533011.tif 000024
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、個々にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む、それぞれ独立して、５員又は６員のヘテロアリールであり、ここでＡｒ１及びＡｒ２は、１〜３個のＲ３基で任意に置換されている。種々の実施形態において、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれトリアゾールである。他の実施形態において、Ａｒ１及びＡｒ２は同一である。ある実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４であるか、あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって二重結合のＯ、Ｓ、又はＮＲ４を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルである。種々の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３Ｃアルキル、１−Ｃ３アルキルスルフィド、ヒドラジン、アミン及びハロゲンからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ４はＨ、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０分岐アルキル、又は飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルであり、その各々は置換されていてもよい。
【０２０５】
本発明の方法の様々な実施形態において、Ｙは、独立してＯ、Ｓ、又はＮＲ４である。本開示の他の実施形態では、ＹはＯである。
【０２０６】
本方法の他の実施形態において、ｍ及びｐはそれぞれ独立しての１から１０までの整数である。特定の実施形態では、ｍ及びｐは両方とも１である。
【０２０７】
本発明の方法の様々な他の実施形態において、Ｌは以下の構造を含む。
【化２３】
2019533011.tif 000025
【０２０８】
特定の実施形態において、本開示は腎臓糸球体疾患を治療するための方法を提供する。前記方法は、それを必要とする対象に、以下の構造を有するシクロデキストリンポリマーの有効量を投与することを含む。
【化２４】
2019533011.tif 000026
(式中、ｎは４〜１０００である）
【０２０９】
本方法のいくつかの実施形態において、ｎは１０〜１００である。他の実施形態において、ｎは１０〜７５である。様々な実施形態において、ｎは１５〜６５である。いくつかの他の実施形態において、ｎは２０〜３０である。関連する実施形態において、ｎは５０〜６５である。特定の他の実施形態において、ｎは約１７である。他の特定の実施形態において、ｎは約２５である。
【０２１０】
本発明の方法の様々な実施形態では、腎臓糸球体疾患を治療するための前記方法は、医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む。本方法の他の実施形態では、当該方法は１つ以上の追加の治療活性剤をさらに含む。特定の実施形態では、当該方法は１つ以上のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含む。特定の実施形態では、当該方法は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、及びフォシノプリルからなる群から選択される１つ以上のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含む。他の特定の実施形態では、当該方法は１つ以上のアンジオテンシン受容体遮断薬を含む。特定の実施形態では、当該方法は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、スパルセンタン、及びバルサルタンからなる群から選択される１つ以上のアンジオテンシン受容体遮断薬を含む。
【０２１１】
他の種々の実施形態では、当該方法は、腎臓糸球体疾患を治療するのに有用である。ここで、前記腎糸球体疾患は、糸球体腎炎又は糸球体硬化症である。様々な実施形態において、本開示は腎臓糸球体疾患を治療する方法を提供する。ここで、前記腎臓糸球体疾患は、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、糖尿病性腎臓病、微小変化型腎臓病、及び微小変化型腎症からなる群から選択される。本方法の関連実施形態において、前記腎臓糸球体疾患はタコ足細胞罹患疾患を包含する。
【０２１２】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、治療後の腎臓糸球体疾患に罹患している対象における平均血中尿素窒素レベルは、正常な腎機能を有する腎臓糸球体疾患に罹患していない対象におけるレベルと実質的に同様である。
【０２１３】
本発明の他の実施形態では、治療後の腎臓糸球体疾患に罹患している対象におけるクレアチニン比に対するアルブミン平均値は、正常な腎臓機能を有する腎臓糸球体疾患に罹患していない対象における比と実質的に同様である。
【０２１４】
本開示の種々の実施形態において、当該方法は、腎糸球体疾患を患う患者における細胞の細胞又は細胞の血漿膜における脂質含有量を減少させるのに有用である。前記方法は、それを必要とする患者に、以下の構造を有する前記シクロデキストリンポリマーの有効量を投与することを含む。
【化２５】
2019533011.tif 000027
(式中、
ＣＤはシクロデキストリン部分又はその誘導体であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ｎは４〜１０００である）
【０２１５】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、前記シクロデキストリンポリマー化合物又は組成物は、筋肉内、腹腔内、（全身性）静脈内、皮下、経皮、経口、直腸、吸入、局所投与、及び鼻腔内から選択される経路によって投与される。他の実施形態において、前記シクロデキストリンポリマーは、約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約２００ｍｇ／ｋｇ／週の範囲の用量で投与される。
【０２１６】
シクロデキストリンポリマー合成
本開示はまた、リンカー分子を介して結合したシクロデキストリン部分の繰り返し単位を含むシクロデキストリンコンジュゲートのポリマーを製造するプロセスに関する。シクロデキストリンコンジュゲートのポリマーを製造する当該プロセスにおいて、シクロデキストリンの前記繰り返し単位又はその誘導体は、ｐＢＣＤＫのポリマーを得るため、リンカー分子を介して結合している。
【０２１７】
本開示の実施形態では、ｐＢＣＤＫのポリマーを調製する代表的プロセスは、以下のステップを含む。：
ビフェニル‐４，４'‐ジスルホネートキャップドＣＤを得るため、シクロデキストリン（ＣＤ）をビフェニル−４，４‘−ジスルホニルハライド誘導体と反応させるステップ１；
ＣＤのジアジド誘導体を得るため、ビフェニル‐４，４'‐ジスルホネートキャップドＣＤをアジ化ナトリウムと反応させるステップ２；
ＣＤのジアジド誘導体と
【化２６】
2019533011.tif 000028
（式中、
ＴはＯ、Ｓ、又はＮＲ４であり；
ｍ及びｐはそれぞれ独立に１〜１０の整数であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４であるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって二重結合のＯ、Ｓ、又はＮＲ４を形成し；且つ、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル硫化物、ヒドラゾン、アミン、及びハロゲンから選択される。
Ｒ４はＨ又は飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０分枝アルキル、又は飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ１０シクロアルキルであり、それらの各々は場合によって置換されている）
との間でクリック反応（１，３‐双極子付加環化反応）を行うステップ３。
【０２１８】
本開示の別の実施形態では、ＹはＯである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、４、又は５である。他の実施形態では、ｍ及びｐは両方と１である。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルである。
【０２２１】
ｐＢＣＤＫポリマーを製造するためのプロセスの他の実施形態において、前記ジスルホネートキャップドＣＤは、ビフェニル‐４，４’‐ジスルホニルクロリド、ビフェニル‐４，４’‐ジスルホニルブロミド、及びビフェニル‐４，４’−ヨーダイドからなる群から選択されるビフェニル‐４，４’‐ジスルホニルハライドを用いて調製される。特定の実施形態では、前記ビフェニル−４，４'−ジスルホニルハライドはビフェニル−４，４'−ジスルホニルクロリドである。さらに他の実施形態では、前記ジスルホネートキャップドＣＤは、４，４'−ｔｒａｎｓ−スチルベンジスルホニルクロリド、４，４'−ｔｒａｎｓ−スチルベンジスルホニルブロミド、及び４，４'−ｔｒａｎｓ−スチルベンジスルホニルヨーダイドからなる群から選択される４，４'−ｔｒａｎｓ−スチルベンジスルホニルハライドを用いて調製される。別の特定の実施形態では、前記４，４'−ｔｒａｎｓ−スチルベンジスルホニルハライドは４，４'−ｔｒａｎｓ−スチルベンジスルホニルクロリドである。
【０２２２】
上記プロセスの一実施形態では、
【化２７】
2019533011.tif 000029
は、トリアルキルシリルトリフレート及び有機溶媒の存在下でケトンをトリアルキルシロキシ‐１‐アルキンと反応させることによって得られる。
【０２２３】
ｐＢＣＤＫポリマーを調製するための上記のプロセスは、多数の異なるシクロデキストリン及び関連分子に適用可能である。いくつかの実施形態では、本発明のポリマーを調製するプロセスで使用される前記シクロデキストリン部分又はその誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、及びそれらの組み合わせから選択される。他の実施形態において、本発明のポリマーを調製するプロセスにおいて使用される前記シクロデキストリン部分又はその誘導体は、ヒドロキシアルキル‐α‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐γ‐シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、及びそれらの組み合わせである。一実施形態では、ヒドロキシアルキル‐α‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル‐γ‐シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、それらの溶媒和物における前記アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０分岐アルキルから選択され、各々は場合によって位置換されている。いくつかの実施形態において、前記アルキルの任意選択の置換基は、メチル、エチル及びブチルから選択される。開示された当該プロセスのさらに他の実施形態において、前記シクロデキストリン、それらの誘導体、それらの塩、又はそれらの組み合わせは、アジドシクロデキストリン又はジアジドシクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、前記ジアジド−シクロデキストリンは、ジアジド−α−シクロデキストリン、ジアジド−β−シクロデキストリン、又はジアジド−γ−シクロデキストリンである。開示される当該プロセスの別の実施形態において、前記アジドシクロデキストリン誘導体は、ジアジド−ヒドロキシアルキル−α−シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン、又はジアジド−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである。さらに他の実施形態において、前記ジアジドシクロデキストリン誘導体は、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐α‐シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリン、ジアジド−ヒドロキシアルキル‐γ‐シクロデキストリン、又はジアジド−（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリンである。
【０２２４】
非限定的な実施形態において、開示されるような当該プロセスにおける前記シクロデキストリン部分は、β‐シクロデキストリン（β‐ＣＤ）、又はその誘導体を包含するが、これらに限定されず、ここで、前記誘導体は、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、メチルβ−シクロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン、及び他の荷電又は非荷電誘導体β−ＣＤからなる群から選択される。
【０２２５】
他の実施形態において、前記シクロデキストリン部分又はその誘導体は、β‐シクロデキストリン、（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリン、それらの誘導体、又はそれらの組み合わせから誘導される。一実施形態において、前記シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン又は（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである。
【０２２６】
本開示は特に、トリアゾール−ケタール−トリアゾールリンカーを介して結合したシクロデキストリン部分の繰り返し単位を含むシクロデキストリンコンジュゲートのポリマーの製造プロセスを提供する［ｐＢＣＤＫポリマー］、すなわち、（シクロデキストリン−トリアゾール−ケタール−トリアゾール）ｎ、ここでｎは約４〜１０００の範囲である）。前記プロセスにおいて、前記シクロデキストリン単位は、ｐＢＣＤＫポリマーを与えるトリアゾール−ケタール−トリアゾールを介して共役している（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）。
【０２２７】
本開示のより具体的な実施形態では、ｐＢＣＤＫポリマーを調製するプロセスは、以下のステップを含む。：
ビフェニル‐４，４’‐ジスルホネートキャップドβ‐ＣＤを得るため、β‐ＣＤをビフェニル‐４，４‐ジスルホニルクロリドと反応させてるステップ１；
β−ＣＤのジアジド誘導体を得るため、ビフェニル−４，４'−ジスルホネートキャップドβ−ＣＤをアジ化ナトリウムと反応させるステップ２；
図４に例示されるようなｐＢＣＤＫポリマーを得るため、β‐ＣＤのジアジド誘導体と、
【化２８】
2019533011.tif 000030
とのクリック反応（１，３‐双極子付加環化反応）を行うステップ３。
【０２２８】
上記プロセスの一実施形態において、β‐ＣＤの前記ジアジド誘導体は、以下の構造のジアジド‐β‐ＣＤである。
【化２９】
2019533011.tif 000031
【０２２９】
シクロデキストリンコンジュゲートのポリマーを調製する上記のプロセスの一実施形態において、ステップ１は、溶媒の存在下で任意に行われる。別の実施形態では、ステップ１における溶媒は、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２３０】
シクロデキストリンコンジュゲートのポリマーを調製する上記のプロセスの一実施形態では、ステップ２は、ハロゲン化金属の存在下で任意に行われる。別の実施形態では、ステップ２における金属ハロゲン化物は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２３１】
シクロデキストリンコンジュゲートのポリマーを調製する上記プロセスの一実施形態では、ステップ３は、溶媒の存在下で任意に行われる。別の実施形態では、ステップ３の溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２３２】
上記プロセスの一実施形態において、前記リンカー（トリアゾール−ケタール−トリアゾール）は、アルキン部分とシクロデキストリンのアジドとの間の１，３‐双極子付加環化反応を介して最終生成物（ｐＢＣＤＫポリマー）中に形成される。
【０２３３】
シクロデキストリン結合体のポリマーを調製する上記のプロセスの一実施形態において、アルキン部分とシクロデキストリンのアジドとの間の１，３‐双極性環状付加反応は、銅塩の存在下で行われる。一実施形態では、前記銅塩は、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、ヨウ化銅、臭化銅、及びそれらの組み合わせである。
【０２３４】
一実施形態では、前記銅塩は、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミドである。
【０２３５】
本開示のなお別の実施形態において、シクロデキストリンコンジュゲートのポリマーを合成する上記のプロセスは、約‐７８℃〜約１００℃の範囲の温度で、そして約１時間〜約４８時間の範囲の期間にわたって行われる。
【０２３６】
以上、本発明を一般的に説明してきたが、以下の実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができ、それらは例示として提供され、本発明を限定することを意図しない。
【０２３７】
本明細書では様々な発明の実施形態を説明し例示してきたが、当業者は、機能を実行するため、及び／又は結果を得るため、及び／又は本明細書に記載される利点のうちの１つもしくは複数を得るための様々な他の手段及び／又は構造を容易に想起する。そして、そのような変形形態及び／又は修正形態のそれぞれは、本明細書に記載の発明の実施形態の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載のすべてのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成は特定の用途に依存すること、独創的な教示が使用されていることを容易に理解するであろう。当業者であれば、本明細書に記載の特定の発明の実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は日常的な実験のみを用いて確かめることができるだろう。したがって、前述の実施形態は例としてのみ提示されており、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内であることを理解されたい。本発明の実施形態は、具体的に説明され請求されたものとは異なる方法で実施されてもよい。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載されている個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法のそれぞれに関する。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が互いに矛盾していない場合、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の２つ以上の任意の組み合わせも本開示の発明の範囲内に含まれる。
【０２３８】
上述の実施形態は、多数の方法のうちのいずれかで実施することができる。また、様々な発明概念が１つ以上の方法として具現化されてもよく、その例が提供されている。方法の一部として実行される動作は、任意の適切な方法で順序付けられてもよい。したがって、例示的な実施形態では順次動作として示されていても、動作が図示された順序とは異なる順序で実行される実施形態を構成することができ、それはいくつかの動作を同時に実行することを包含し得る。
【０２３９】
さらに、当業者は、ある種の反応が起こる前に、いくつかの官能基が様々な保護基を使用して保護／脱保護され得ることを認識する。特定の官能基を保護及び／又は脱保護するための好適な条件、及び保護基の使用は当技術分野において周知である。例えば、様々な種類の保護基が、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１及び上記で引用した他の参考文献において記載されている。
【実施例】
【０２４０】
実施例１：  ｐＢＣＤＫポリマーの合成手順
ステップ１：  ビフェニル−４，４'−ジスルホネート−キャップドβ−ＣＤ（２）の合成
【化３０】
2019533011.tif 000032
【化３１】
2019533011.tif 000033
【０２４１】
２５０ｍＬの新たに蒸留したピリジン中の乾燥β‐シクロデキストリン（１０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ビフェニル‐４，４'‐ジスルホニルクロリド（２．７８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、０．９当量）を１５分間隔で４等分に分けて添加した。得られた溶液を窒素下、６０℃でさらに３時間撹拌した後、引き続き溶媒を真空下で乾燥するまで除去して粘着性の固体を得た。粗製残渣を最少量の水に溶解し、得られた溶液を激しく撹拌しながら１５％Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ混合物（１Ｌ）に滴下した。形成した沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、アセトニトリル中の１０〜２０％の水の勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィーにかけた。この手順により、５．８ｇ（収率４６．７％）のβ−ＣＤ（ＯＴ）２（化合物２）が得られた。
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３４０７，  ２９１０，  １６５８；  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ３．５２−４．０２  （ｍ，  ５４Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ７Ｈ），  ７．６１−８．８５  （８Ｈ）．
【０２４２】
ステップ２：  ６Ａ、６Ｄ−ジヨード６Ａ、６Ｄ−ジデオキシβシクロデキストリンの合成
５０ｍＬの無水ＤＭＦ中のビフェニル‐４，４'‐ジスルホネートキャップドβ‐ＣＤ（５．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、乾燥ヨウ化カリウム（２０．４ｇ、１２３．１ｍｍｏｌ、３０．０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。溶媒を真空下で蒸発乾固した。次いで残渣を２５ｍＬの水に溶解し、８ｍＬのテトラクロロエチレンを０℃で激しく撹拌しながら加えた。形成した沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、過剰のアセトンで洗浄した。沈殿物を凍結乾燥して乾固させ、所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０２４３】
ステップ３：  ６Ａ，６Ｄ−ジアジド６Ａ，６Ｄ−ジデオキシ  βシクロデキストリン（３）の合成
５０ｍＬの無水ＤＭＦ中の６Ａ，６Ｄ‐ジヨード６Ａ，６Ｄ‐ジデオキシβ‐ＣＤ（８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．２６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。得られた懸濁液を窒素下、８０℃でさらに１２時間撹拌した。反応完了後、溶液を蒸発乾固させ、粗残留物をアセトニトリル中の水を用いてカラムクロマトグラフィーにかけた。この手順により、１．８ｇ（２５％）のβ‐ＣＤ（Ｎ３）２（化合物３）が得られた。
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３６６，  ２０３７；  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ２．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６−４．０７  （ｍ，  ５０Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ７Ｈ）．
【０２４４】
ステップ４：  ２，２−ジプロパルギルオキシープロパンの合成（４）の合成
【化３２】
2019533011.tif 000034
アセトン（１．４３ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）及び（プロパルギルオキシ）トリメチルシラン（５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ジクロロメタン中溶液に、‐７８℃で不活性雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．８６ｇ、２０ｍｏｌ％）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２．５時間撹拌した。ピリジン（０．６ｍＬ）を反応混合物に添加し、さらに１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応終了後、反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。集合有機層をブラインで洗浄し、減圧下で蒸発乾固した。溶離液系としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：０５）を使用するカラムクロマトグラフィーを通して粗残留物を精製して、無色の油として化合物４（２．２ｇ、７６％）を得た。
１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２４．６２，  ４９．３６，  ７３．４６，  ８０．４６，  １０１．５１．
【０２４５】
ステップ５：  ｐＢＣＤＫのポリマーを合成するクリック反応
【化３３】
2019533011.tif 000035
ここで、ｎは４〜１０００の範囲である。
【０２４６】
一般的手順：
溶媒（ＤＭＦ又はＤＭＦ：Ｈ２Ｏ  １：１又はＴＨＦ：Ｈ２Ｏ  １：１）中３の脱気溶液に、４及びＣｕ（ＰＰｈ３）３Ｂｒ（５モル％）を添加する。溶液を６０℃で約２４時間加熱撹拌する。粘稠な溶液を大過剰の酢酸エチル（ヘキサン又はアセトン又はジエチルエーテル）（反応容量の１０倍）に注ぐ。生じた沈殿物を遠心分離により除去する。固体生成物をそれぞれ（アセトン、ヘキサン、又は酢酸エチル）に再溶解及び再沈殿させる。同じプロセスを約３回続けて、オフホワイトの粉末、すなわちｐＢＣＤＫポリマーを得る。ｐＢＣＤＫポリマーの分子量はＤＭＦ中のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定される。
【０２４７】
ポリマーＡ−Ｘは約１７である。
１ｇの３及び１２８ｍｇの４を使用して、ポリマーＡを上記の一般的手順に従って合成した。反応を６時間進行させた。ポリマーＡは、２０，８５３ｇ／ｍｏｌの分子量ピーク（Ｍｐ）及び１．６２１の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する。ポリマーＡをＧＰＣ（図４）及びＨＰＬＣ（図５）で特徴付けた。
【０２４８】
ポリマーＢ−Ｘは約２５である
ポリマーＢは、１ｇの３及び１２８ｍｇの４を使用して、ポリマーＢを上記の一般的手順に従って合成した。反応を２４時間進行させた。ポリマーＢは、３３，２１３ｇ／ｍｏｌの分子量ピーク（Ｍｐ）及び１．０２１の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。ポリマーＢをＧＰＣ（図６）及びＨＰＬＣ（図７）で特徴付けた。
【０２４９】
実施例２：  マウスにおけるポリマーＢの皮下投与
ＨＰＬＣ−ＵＶに基づく生物分析法がポリマーＢについてマウス血漿中で開発された。当該方法は１３．４〜５００μｇ／ｍｌ血漿の間で直線的であり、ＬＬＯＱは１３．４μｇ／ｍｌで、正確かつ正確であった。血漿及び組織からの回収率は＞９０％であった。ｐＢＣＤＫのＰＫ及び組織分布は、１００ｍｇ／ｋｇの単回皮下投与後にマウスにおいて行われた。様々な細胞中のポリマーＢの濃度を２４時間にわたってモニターした。脳、肺、肝臓、脾臓、及び腎臓を包含する臓器におけるポリマーＢ  Ａの取り込み及び保持が観察された（図９）。図９におけるエラーバーはＳＥＭである。
【０２５０】
実施例３：  巣状分節状糸球体硬化症における用量反応／頻度研究
実験プロトコル：
６〜７週齢の群あたり６匹の動物（ＢＡＬＢ／ｃマウス）を使用した。投与量６ｍｌ／ｋｇのアドリアマイシン（ＡＤＲ、１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内、単回投与）を用いて、グループ１（正常コントロール）を除く全ての動物において腎症を誘発した。標準食塩水（０．９％）を参照化合物及び試験化合物のためのビヒクルとして使用した。アドリアマイシン注射の２４時間後に治療を開始した。動物の群（ｎ＝６）をビヒクル、ＨＢＣＤ、ポリマーＡ及びポリマーＢで図１０に示す用量及び投与計画で１０週間、皮下処置した。。研究の終わりに、動物をＣＯ２曝露によって屠殺し、血液サンプル及び腎臓を血清中の様々なバイオマーカーの推定のために集めた。
【０２５１】
体重：
体重を試験開始時及び毎週１０週間にわたって測定し（図１１）、治療後のげっ歯類の健康の一般的評価を提供した。ＡＤＲ／ＨＢＣＤ（ヒドロキシプロピルβ‐シクロデキストリン、４０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置されたマウスは、正常マウス（ビヒクルのみ）と比較した場合、全試験群のうち最悪のものに耐え、実質的なリバウンドなしに平均体重の最大低下を示した。対照的に、２００ＭＰＫのポリマーＡの単回投与（最高投与量送達）で処置したマウスは、処置群の最も実質的な体重増加を示し、これは動物の全体的な健康状態が良好であることを示している。この結果は、研究の完了時に各群の動物がほぼ同じ平均体重を有する、１００ＭＰＫのポリマーＡ又は１００ＭＰＫのポリマーＢのいずれかを投与されたマウスに密接に続いた。しかしながら、ポリマーＡ及びポリマーＢを有する全ての試験群は、ＨＢＣＤポジティブコントロールよりも良好な体重増加で応答し、ＨＢＣＤ治療選択肢と比較してこれらの新規薬剤の改善された耐容性及び／又は有効性を強調している。全体的な結果は、本開示のポリマーが高用量で耐容性であり、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）などの腎臓病を治療するための一連の潜在的な選択肢を提供することを示唆する。
【０２５２】
尿分析からのＡＣＲ比：
０日目に６匹の動物を絶食させ、アドリアマイシン注射前のベースラインアルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）を決定するために、尿サンプルを採取した。第１週、第４週、第６週、第８週及び第１０週の終わりに、アルブミン／クレアチニン比を決定するため（図１２）、すべての動物から尿サンプルを採取した。自動臨床化学分析装置ＥＭ３６０、Ｔｒａｎｓａｓｉａ  Ｂｉｏ‐ｍｅｄｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．において尿サンプルをアルブミン及びクレアチニンについて分析した。アルブミンは、Ｅｒｂａ標準アルブミンキットを用いてＢＣＧ染料法を使用することによって分析した。クレアチニンは、Ｅｒｂａ標準クレアチニンキットを用いてＪａｆｆｅの方法で分析した。早期腎臓病の代用物としてのＡＤＲの注射により損なわれた腎機能は、予想通りにアルブミン／クレアチニン比の漸進的な増加を示した。しかしながら、全ての投与レベル及びスケジュールでのポリマーＡ及びポリマーＢによる処置は、正常レベル以下にＡＣＲ比を回復させ、これはマウス腎臓が適切に機能していたことを示している。結果は、本開示のポリマーがヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンよりも低濃度及び低投与頻度で特に有用であり、それによって副作用が潜在的に減少している腎臓病の治療のための実行可能な代替法を提供することを示唆する。
【０２５３】
血清分析：
血清サンプルをアルブミン及びクレアチニンについて自動臨床化学分析装置ＥＭ３６０、Ｔｒａｎｓａｓｉａ  Ｂｉｏ−ｍｅｄｉｃａｌｓ  Ｌｔｄで分析した。
（ａ）腎機能のレベルを評価するための血中尿素窒素（ＢＵＮ）アッセイは、Ｅｒｂａ標準ＢＵＮキットを用いてＧＬＤＨウレアーゼ法によって分析した（図１３）。腎症を誘発するためのＡＤＲの投与は、腎臓障害から予想されるように血中尿素窒素レベルが上昇した。その後のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ポジティブコントロール、４０ｍｇ／ｋｇ／日）での治療は、研究終了時に適度に機能を回復させるようであるので、ＢＵＮレベルはコントロール群について見出されたものに戻る。ポリマーＡ及びポリマーＢを用いた様々な投与計画はこのアッセイにおいてわずかに有効であったが、１週間に３回４０ｍｇ／ｋｇのポリマーＡをマウスに投与すると、ＢＵＮレベルがベースラインを下回るレベルまで実質的に減少した。これは、腎臓による老廃物除去の有意な増強を示す。ポジティブコントロールと比較して低い投与量（全体で１２０ｍｇ／ｋｇ／週ｖｓ．全体で２８０ｍｇ／ｋｇ／週）は、適切な薬物濃度のより良い維持を示し、これは体からのクリアランスを減少させる親水性の減少が原因で可能性がある。
【０２５４】
（ｂ）  ポリマーＡ及びポリマーＢで処理した後の腎臓障害のレベルを評価するため、Ｅｒｂａ標準クレアチニンキットを用いてＪａｆｆｅの方法を用いてクレアチニンを分析した（図１４）。血清クレアチニンについても上記のＢＵＮレベルで観察されたのと同様の傾向が観察された。クレアチニンはベースライン及び対照と比較してすべての処置群において上昇したが、週３回４０ｍｇ／ｋｇで投薬されたポリマーＡマウスは、より低い投与量にもかかわらず、血清クレアチニンの有意な減少を見た。これは、ＨＢＣＤ処置マウスについて見出された量よりかなり低い。これらの研究からのデータの組み合わせは、既知のコレステロールクリアランス化合物と比較して腎臓病の治療選択肢としての本開示のポリマーの可能性を説明するのに役立つ。
【０２５５】
実施例４：  正常マウス、コントロールグループ、ポリマーＡを注射したマウス、及びポリマーＢを注射したマウスの組織病理学的画像。
組織病理学：
研究の終了時に、腎臓サンプルを各動物から収集し、１０％ＮＢＦ（中性緩衝食塩水）で固定し、そして病理組織学に供した。４ミクロン厚の組織切片の過ヨウ素酸−シッフ（ＰＡＳ）又はヘマトキシリン−エオシン（Ｈ／Ｅ）染色を標準的なプロトコルに従って実施した。メサンギウム拡大面積は、ＰＡＳ染色の面積に基づいて決定された。
【０２５６】
図１５において、グループ１は、２種類の染色、Ｈ／Ｅ及びＰＡＳの下での正常マウス糸球体の組織病理学を示す。ＡＤＲによる腎症（腎臓病）の誘発は、グループ２のマウスによって示されるように、メサンギウム領域の有意な拡大をもたらす。しかし、コレステロールクリアランス化合物、ＨＢＣＤ  ４０ｍｇ／ｋｇ／日での処置からなるポジティブコントロール（グループ３）は、外観上正常な糸球体を維持しながら、ＡＤＲの有害な作用に対抗することができる。
【０２５７】
様々な用量のポリマーＡで処置したマウスにおける糸球体に対する有益な効果を図１６に示す。週３回２５ｍｇ／ｋｇの最低用量では、腎臓顕微鏡写真は正常な外観の糸球体を示した。メサンギウム領域の拡大は観察されず、これは腎症性マウスに対する治療上の利益を示している。組織病理学的画像がグループ５（週に３回４０ｍｇ／ｋｇ）及びグループ６（週に２回１００ｍｇ／ｋｇ）についても同様に正常であったので、同様の結果がより高い用量で達成された。グループ６及びグループ７のマウスの比較は、投与計画が腎症の治療に及ぼす影響を示す。両グループの総投与量が同じであっても、２００ｍｇ／ｋｇのポリマーＡの単回注射を受けたグループ７のマウス、及び１００ｍｇ／ｋｇのポリマーＡを１週間に２回受けたグループ６のマウスは治療に反応しなかった。グループ７のマウスからの病理組織像は、ネガティブコントロールに対してはるかに改善されたが、それでも軽度の腎症に特徴的なメサンギウム領域の最小の拡大を示した。
【０２５８】
上記の組織病理学的研究をポリマーＢについて繰り返したが、ほとんど同じ効果であった。腎臓顕微鏡写真が正常な外観の糸球体を示したので、週３回２５ｍｇ／ｋｇの低用量を受けたグループ８のマウスは、ネガティブコントロールと比較して劇的な改善を示した。ポリマーＢについては、グループ１１のマウスに与えられた２００ｍｇ／ｋｇ／週の単回投与を包含する、残りの処置グループ（９〜１１）全てがＡＤＲ誘発性腎症を完全に打ち消した。
【０２５９】
いかなる理論にも縛られることなく、結果は、ポリマーＡ及びポリマーＢが、ＨＢＣＤのようなより親水性の分子の生存率を妨げる急速なクリアランスを減少させるように機能する改良された物理化学的性質を有することを示唆する。ＨＤＣＤが４０ｍｇ／ｋｇで毎日投与される一方で、ｐＢＣＤＫポリマーは、それほど要求の厳しくない投与スケジュールの範囲で有効であることが証明された。ポリマーＡ及びポリマーＢは、複数回の低用量から中程度の用量、並びに毎週の単回注射で腎症を治療することがかなり可能であることが証明された。これは、ポリマーＡ及びポリマーＢの有効濃度が様々な投与計画にわたって維持される可能性が高いことを示している。高濃度／用量のこれらのコレステロール除去薬の必要性を軽減することは、観察された用量依存毒性を最小限に抑えながら治療上の利益を最適化することを可能にするはずである非常に望ましい属性である。それらの改善された特性に基づいて、本開示のポリマーは、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎臓病、アルポート症候群、微小変化型腎臓病、及び微小変化型腎症などの腎臓病の治療において現在利用されているコレステロールクリアランス化合物を超える有意な利益をもたらす。
【０２６０】
本開示のさらなる実施形態及び特徴は、本明細書に提供される説明及び実施例に基づいて当業者に明らかとなるであろう。しかしながら、上記の例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０２６１】
特定の実施形態の前述の説明は、現在の知識を適用することによって、一般的な概念から逸脱することなく特定の実施形態などの様々な用途に容易に修正及び／又は適応することができるように本明細書の実施形態の一般的な性質を完全に明らかにする。及びしたがって、そのような適合及び変更は、開示された実施形態の均等物の意味及び範囲内で包含されるべきでありそして包含されることを意図している。本明細書で使用されている表現又は用語は説明を目的としており、限定を目的としていないことを理解されたい。したがって、本開示における実施形態は異なる実施形態に関して説明されているが、当業者は、本明細書に記載されている実施形態の精神及び範囲内で修正を伴って本明細書の実施形態を実施できることを認識するであろう。
【０２６２】
したがって、本開示は、シクロデキストリンコンジュゲートのポリマー、特にｐＢＣＤＫポリマー、対応する方法及び用途を紹介する。ここで、前記ポリマーは、より長い循環時間、長期にわたる作用、生体適合性の向上、細胞からコレステロールを除去する／脂質蓄積障害を治療するための改善された有効性、患者の服薬遵守の向上につながる投与の容易さ／効果的な投与経路、より高い神経保護効果、より低い用量、より少ない投与回数のポリマー又はその組成物、及びより低い副作用をもたらす脳内の取り込みの増加、を包含するが、これら限定されるものではない、改善された特性を有する。
【０２６３】
本明細書で論じられている刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示についてのみ提供されている。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明のためにそのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。
【０２６４】
本発明をその提案された特定の実施形態に関連して説明してきたが、それはさらなる修正が可能であり、そして本出願は一般に以下の本発明の任意の変形、使用又は適応をカバーすることを意図する。  本発明の原理は、本発明が属する技術分野の既知の又は慣習的な慣例の範囲内であり、かつ前述の本質的な特徴及び添付の特許請求の範囲の範囲に適用されるような本開示からの逸脱を包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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