(57)【要約】  本発明は、操作が簡単で、反応条件が温和で、反応時間が短く、収率が高く、より安全で大規模生産に適する、ヒドロニドンの製造方法を提供する。本発明は、酢酸エチルと活性炭素で中間体の式II化合物を溶解脱色して精製を行い、単に再結成を行うより効率が高く、短時間で得られる中間体の化合物の収率が高く、脱色効果が良い。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I化合物を製造する方法であって、
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(I)
(1) 溶媒において、触媒の存在下で、2-ヒドロキシ-5-メチルピリジンをp-ブロモベンズアルデヒドと混合して式II化合物の粗製品を得る工程と、
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（II）
(2) 式II化合物の粗製品を酢酸エチルおよび活性炭素と混合し、還流温度に加熱し、ろ過し、降温して結晶を析出させ、精製された式II化合物を得る工程と、
(3) 精製された式II化合物をHBrと反応させ、前記式I化合物を得る工程と、
含む方法。
【請求項２】
前記工程（1）では、2-ヒドロキシ-5-メチルピリジンとp-ブロモベンズアルデヒドのモル比は1:1〜1:2であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記方法は、さらに、工程（3）で得られた式I化合物をエタノールおよび酢酸エチルと混合し、降温し、ろ過し、式I化合物の白色結晶の固体を得る、工程(4)を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記工程(4)では、前記式I化合物、エタノール、酢酸エチルの質量比は(1.8〜2.2):(0.8〜1.2):(5.8〜6.2)であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（1）では、前記触媒はCuI、CuSO4・5H2O、K2CO3、またはこれらの組合せからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（2）の前に、さらに、工程（1）で得られた式II化合物をアンモニア水と混合し、撹拌して洗浄する、工程（2-1）を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（2-1）では、前記アンモニア水の濃度は15〜28wt％であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（2）では、前記酢酸エチルと式II化合物の粗製品の質量比は1.0〜10.0であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（2）では、前記活性炭素と式II化合物の粗製品の質量比は0.01〜0.1であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（3）では、前記精製された式II化合物とHBrのモル比は1：5〜1：10であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に関し、具体的に、銅触媒による炭素-ヘテロ原子カップリング反応およびその使用、具体的にヒドロニドンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝線維化は慢性肝疾患の進行における共通の病理的原因で、様々な慢性損傷が肝細胞の変性、壊死を起こし、線維結合組織が異常増殖して過剰沈着し、再生する肝細胞を包み、「偽小葉」を形成して肝臓の元の組織構造を破壊し、最終的に肝臓が結節状に、硬くなり、従って肝臓の機能が損傷し、ひいては完全に喪失し、肝硬変が生じる。
【０００３】
多くの慢性疾患、たとえば慢性ウイルス性肝炎、慢性アルコール中毒、胆汁鬱滞、先天性酵素欠損による代謝障害性疾患、長期間にわたる毒物や薬物との接触などが肝線維化につながる。肝線維化、肝硬変は肝疾患の患者の生活品質、医療費用の支出に影響する要因の一つである。肝保護薬の市場需要が年々増えている。現在、肝線維化の治療に使用できる薬物は少なく、患者および医者の安全で有効な薬物に対する需要が大きい。中国では、肝線維化治療薬の市場のシェアは約24億ドル、日本では、約19億ドルであると予測されている。今まで、世界では、肝線維化を適応症とする化学薬品がまだなく、早期のヒドロニドン（以下式I化合物と略する）に対する研究では、優れた薬理学的・毒理学的特性を有し、肝線維化および肝硬変を治療および予防する理想の経口投与薬物であることが示された。
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(I)
【０００４】
中国特許（CN2003000968）では、式I化合物の合成方法が公開され、2-アミノ-5-メチルピリジンを出発原料とし、Meをフェノール性ヒドロキシ基の保護基として使用し、その脱保護に使用される試薬が高価で、反応過程において劇毒の気体が発生しやすく、かつ汚水・廃棄物の処理が煩雑で、操作が複雑で、収率が低い（40％）。既存技術においてヒドロニドンを製造する方法の多くはブロモフェノールのヒドロキシ基の保護に関わり、工業的過程では煩雑な反応工程を加える必要がある。
【０００５】
そのため、本分野では、操作が簡単で、反応条件が温和で、反応時間が短く、収率が高く、より安全で大規模生産に適する、ヒドロニドンの製造方法の研究・開発が切望されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ヒドロニドンの製造方法およびその使用を提供することにある。
本発明の第一の側面では、式I化合物を製造する方法であって、
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(I)
(1) 溶媒において、触媒の存在下で、2-ヒドロキシ-5-メチルピリジンをp-ブロモベンズアルデヒドと混合して式II化合物の粗製品を得る工程と、
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（II）
(2) 式II化合物の粗製品を酢酸エチルおよび活性炭素と混合し、還流温度に加熱し、ろ過し、降温して結晶を析出させ、精製された式II化合物を得る工程と、
(3) 精製された式II化合物をHBrと反応させ、前記式I化合物を得る工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、2-ヒドロキシ-5-メチルピリジンとp-ブロモベンズアルデヒドのモル比は1：1〜1：2（好ましくは1：1〜1：1.8、より好ましくは1：1〜1：1.5、最も好ましくは1：1〜1：1.3）である。
もう一つの好適な例において、前記方法は、さらに、工程（3）で得られた式I化合物をエタノールおよび酢酸エチルと混合し、降温し、ろ過し、式I化合物の白色結晶の固体を得る、工程(4)を含む。
もう一つの好適な例において、前記工程(4)では、前記式I化合物、エタノール、酢酸エチルの質量比は(1.8〜2.2):(0.8〜1.2):(5.8〜6.2)である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記溶媒はDMAC、DMF、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記触媒は、CuI、CuSO4・5H2O、K2CO3、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、好ましくはCuIとK2CO3の混合物またはCuSO4・5H2OとK2CO3の混合物である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記溶媒はDMFで、かつ前記触媒はCuSO4・5H2OとK2CO3の混合物である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記CuIとK2CO3のモル比は1：50〜1：80、好ましくは1：55〜1：70である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記溶媒はDMACで、かつ前記触媒はCuIとK2CO3の混合物である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、加熱還流温度は130〜150℃、好ましくは135〜145℃である。
もう一つの好適な例において、前記工程（2）の前に、さらに、工程（1）で得られた式II化合物をアンモニア水と混合し、撹拌して洗浄する、工程（2-1）を含む。
もう一つの好適な例において、前記工程(2-1)では、前記アンモニア水の濃度は15〜28wt％、好ましくは16〜25wt％、より好ましくは17〜20wt％である。
もう一つの好適な例において、前記工程（2）では、前記酢酸エチルと式II化合物の粗製品の質量比は1.0〜10.0、好ましくは2.0〜8.0、より好ましくは3.0〜6.0である。
もう一つの好適な例において、前記工程（2）では、前記活性炭素と式II化合物の粗製品の質量比は0.01〜0.1、好ましくは0.025〜0.075、より好ましくは0.03〜0.06である。
もう一つの好適な例において、前記工程（3）では、前記精製された式II化合物とHBrのモル比は1：5〜1：10で、好ましくは1：6〜1：8である。
【０００７】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【０００８】
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究したところ、初めて意外に、収率が高く、反応条件が温和で、安全で効率的なヒドロニドンの製造方法を見出した。本発明は、酢酸エチルと活性炭素で中間体の式II化合物を溶解脱色して精製を行い、単に再結成を行うより効率が高く、短時間で得られる中間体の化合物の収率が高く、脱色効果が良い。これに基づき、本発明を完成させた。
【０００９】
用語の説明
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学の用語はいずれも本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様である。
本明細書で用いられるように、具体的に例示される数値で使用される場合、用語「約」とは当該値が例示される数値から1%以内で変わってもよい。たとえば、本明細書で用いられるように、「約100」という記述は99と101およびその間の全部の値（たとえば、99.1、99.2、99.3、99.4など）を含む。
本明細書で用いられるように、用語「含有」または「含む」は開放式、半閉鎖式および閉鎖式のものでもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に・・・で構成される」、または「・・・で構成される」も含む。
【００１０】
本発明の主な利点は以下の通りである。
(1) 本発明は、酢酸エチルと活性炭素で中間体の式II化合物を溶解脱色して精製を行い、単に再結成を行うより効率が高く、短時間で得られる中間体の化合物の収率が高く、脱色効果が良い。
(2) 本発明は、既存技術におけるブロモフェノールを保護する工程を省略し、操作がより簡単にある。
(3) 本発明の脱メチルの過程で既存技術においてよく使用される高価で、毒性が大きいBBr3の代わりにHBrを使用する。
(4) 本発明の製造方法は、簡単で操作しやすく、反応条件が温和で、反応時間が短く、収率が高く、より安全で大規模生産に適する。
【００１１】
原料
本発明に使用される原料のリストは下記表1に示す。
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以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。
【００１２】
実施例1-生産経路1：
1．式II化合物：N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-ピリドンの合成
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（II）
上記原料の仕込み量および仕込み比は表2に示す。
表2
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(1) DMAC(190kg、濃度99.0wt％)を50℃に加熱し、順に2-ヒドロキシ-5-メチルピリジン35 kg、無水炭酸カリウム65kg、p-ブロモベンズアルデヒド74.0kgおよび臭化第一銅1.22kgを入れ、還流まで昇温させ、12〜14h反応させ、TCLプレートによる検出によってモニタリングして原料がなくなった時点で、加熱を停止した。その後、液温を80℃に下げて遠心ろ過した。
(2) 上記ろ液を縮合オートクレーブに戻して減圧で画分が出なくなるまで蒸留し、洗浄オートクレーブに入れ、55kgのアンモニア水(18wt％)および156 kgの水を入れ、撹拌して洗浄し、降温し、遠心ろ過し、母液が無色になるまできれいな水で洗浄した。ケーキを取り出し、皿に入れて自然乾燥し、式II化合物の粗製品を調製した。
2-ヒドロキシ-5-メチルピリジンで換算する収率は72％であった。
2．式（II）化合物の粗製品の溶解脱色
脱溶媒精製オートクレーブに酢酸エチル(濃度≧99.0％)130kg、薬用活性炭素(サンプル液の吸収度が重クロム酸カリウム色度標準液の吸收度以下である)1.95kgおよび式II化合物の粗製品39kgを仕込み、撹拌しながら加熱還流し、1時間脱色し、冷めないうちにろ過し、ろ液を結晶反応オートクレーブに投入し、残渣を8kgの酢酸エチルで洗浄し、ろ過残渣を捨て、ろ液を合併し、脱溶媒し、冷却して結晶させた。ろ液が70％脱溶媒した後、撹拌しながらゆっくり結晶させ、0℃〜5℃に冷却し、3〜5時間撹拌し、遠心機に入れた。明らかに液の流れが止まるまで遠心ろ過し、精製された式II化合物を得たが、重量を測定し、皿に入れて自然乾燥し、得られた精製された式II化合物は31.2kgであった(純度99.66％、収率80％)。
3．式I化合物の調製：
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（3-1）  式I化合物の粗製品の調製：
N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-ピリドン(30kg)を反応オートクレーブに入れ、撹拌しながらゆっくり40wt％の臭化水素酸158kgを滴下し、滴下終了後、還流まで昇温させ、原料がなくなった時点をTCLプレートによる検出によってモニタリングした。冷却してpH=5〜6になるまで中和し、遠心ろ過し、ケーキを皿に入れて自然乾燥し、式I化合物の粗製品（収率：98％）を調製した。
(3-2) 懸濁精製：
上記工程(3-1)で得られた式I化合物の粗製品29kgを取り、エタノール(濃度95％、14.5kg)、酢酸エチル(濃度99％、87kg)を入れて懸濁させ、1h還流させ、10℃に降温し、遠心ろ過し、母液を回収し、ケーキを自然乾燥した。
精製脱色オートクレーブに純水900kgを入れ、撹拌し、水が沸騰するまで加熱し、さらに上記自然乾燥後のケーキ30kgを投入し、ケーキが完全に溶解した後、さらに活性炭素1.25kgを入れ、15分間還流させ、冷めないうちに加圧ろ過し、冷却して結晶し、25℃程度に降温し、同温度のままで2時間撹拌し、遠心ろ過し、ケーキを純水で2回洗浄して回転乾燥し、式I化合物の白色結晶の固体を得たが、60℃のオーブンで温度を制御して乾燥した後、式I化合物の完成品を得た(純度：99.92％、収率：90％)。
【００１３】
実施例2-生産経路2
1．式II化合物：N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-ピリドンの合成
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上記原料の仕込み量および仕込み比は表3に示す。
表3
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(1) 表2に示すように、順にp-ブロモベンズアルデヒド、DMF、2-ヒドロキシ-5-メチルピリジン、無水炭酸カリウムおよび硫酸銅五水和物を入れ、還流まで昇温させ、12〜14h反応させ、TCLプレートによる検出によってモニタリングして原料がなくなった時点で、加熱を停止した。
(2) 上記混合液を室温に降温して遠心ろ過し、減圧で画分が出なくなるまでろ液を蒸留し、120℃に降温し、156kgの水を含有する洗浄オートクレーブに入れ、56kgのアンモニア水(18wt％)を滴下し、撹拌して洗浄し、降温し、遠心ろ過し、ろ液が無色になるまできれいな水で洗浄した。ケーキを取り出し、皿に入れて自然乾燥し、式II化合物の粗製品を調製した。
2-ヒドロキシ-5-メチルピリジンで換算する収率は80%であった。
2．式（II）化合物の粗製品の溶解脱色
脱溶媒精製オートクレーブに酢酸エチル(濃度≧99.0％)170kg、薬用活性炭素(サンプル液の吸収度が重クロム酸カリウム色度標準液の吸收度以下である)2.75kgおよび式II化合物の粗製品55kgを仕込み、撹拌しながら加熱還流し、1時間脱色し、冷めないうちにろ過し、ろ液を結晶反応オートクレーブに投入し、残渣を酢酸エチル20kgで洗浄し、ろ過残渣を捨て、ろ液を合併し、脱溶媒し、冷却して結晶させた。ろ液が70％脱溶媒した後、撹拌しながらゆっくり結晶させ、0℃〜5℃に冷却し、3〜5時間撹拌し、遠心機に入れた。明らかに液の流れが止まるまで遠心ろ過し、精製された式II化合物を得たが、重量を測定し、皿に入れて自然乾燥し、得られた精製された式II化合物は含有量が99.64％であった。
3．式I化合物の調製：
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（3-1）  式I化合物の粗製品の調製：
N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-ピリドン(44kg)を反応オートクレーブに入れ、撹拌しながらゆっくり40wt％の臭化水素酸267kgを滴下し、滴下終了後、還流まで昇温させ、原料がなくなった時点をTCLプレートによる検出によってモニタリングした。冷却してpH=6になるまで中和し、遠心ろ過し、ケーキを皿に入れて自然乾燥し、式I化合物の粗製品を調製した。
(3-2) 懸濁精製：
上記工程(3-1)で得られた式I化合物の粗製品44kgを取り、エタノール(濃度95％、22kg)、酢酸エチル(濃度99％、132kg)を入れて懸濁させ、1h還流させ、10℃に降温し、遠心ろ過し、母液を回収し、ケーキを自然乾燥した。
精製脱色オートクレーブに純水900kgを入れ、撹拌し、水が沸騰するまで加熱し、さらに上記自然乾燥後のケーキ30kgを投入し、ケーキが完全に溶解した後、さらに活性炭素1.5kgを入れ、15分間還流させ、冷めないうちに加圧ろ過し、冷却結晶オートクレーブに入れ、25℃程度に降温し、同温度のままで2時間撹拌し、遠心ろ過し、ケーキを純水で2回洗浄して回転乾燥し、式I化合物の白色結晶の固体を得たが、60℃のオーブンで温度を制御して乾燥した後、式I化合物の完成品を得た(純度：99.98％、収率：90％)。
【００１４】
比較例1
実施例1と同様で、異なるところは式II化合物の粗製品を溶解脱色する工程では、酢酸エチルの代わりにエタノールを使用したことで、得られた精製された式II化合物は16.3kgで、収率は42％であった。
このように、本発明は、酢酸エチルと活性炭素で中間体の式II化合物を溶解脱色して精製を行い、単に再結成を行うより効率が高く、短時間で得られる中間体の化合物の収率が高く、脱色効果が良い。
【００１５】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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