(57)【要約】  本実施形態は、置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物、および前記化合物を含む医薬組成物を提供する。主題の化合物と組成物はヒストンデメチラーゼ酵素の活性を調節するのに役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、癌または他の腫瘍性疾患、または異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する疾病の処置に有用である。従って、本明細書に記述された、置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物は、癌を処置する方法および薬剤に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造：
【化１】
2019513803.tif 000030
を有する化合物であって、
式Ｉの化合物は、随意に、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＨ２Ｇ、ＮＨＧまたはＯＧであり、
ここで、Ｇは、水素、アルキル、または−Ｘ−Ｙであり、ここで、Ｘは水素または−Ｃ１アルキレンであり、Ｙは、随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいは、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ  （Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、または−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２であり、
ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲｂは、独立して、直接結合、あるいは、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、
Ｒｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、
ｔは１または２であり；
Ｒ２はハロゲンまたはＣＦ３であり；および、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＯＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである、化合物。
【請求項２】
Ｒ１はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はクロロまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、Ｙは、随意に置換されたアダマンチル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、インダニル、インドリル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または、チオクロマニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇは、−Ｘ−Ｙであり、Ｙは、クロロ、フルオロ、フルオロアルキル、ニトロで置換されたフェニル、あるいは、随意に置換されたアルキル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいは、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａまたは  −Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２であり；
ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲｂは、独立して、直接結合、あるいは、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、
それぞれのＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、
ｔは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ１はＮＨＧであり、Ｇは−Ｘ−Ｙであり、Ｘはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物は、構造：
【化２】
2019513803.tif 000031
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物は、構造：
【化３】
2019513803.tif 000032
を有し、
式中、Ｚは、独立して、少なくとも１つの水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは、独立して、少なくとも１つのヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲｄ、Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、それぞれのＲｄは、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは少なくとも１つのハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚは少なくとも１つのフルオロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２はＣＦ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり、Ｚのうちの１つは、随意に置換された、直鎖、分岐鎖、または環状のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり、Ｚのうちの１つは、トリフルオロメチルオキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり、Ｚのうちの１つは、フェニルメトキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり、Ｚのうちの１つは、ＮＨＲｄまたはＮ（Ｒｄ）２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化４】
2019513803.tif 000033
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
構造：
【化５】
2019513803.tif 000034
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
構造：
【化６】
2019513803.tif 000035
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩの構造：
【化７】
2019513803.tif 000036
を有する化合物であって、
式ＩＩの化合物は、随意に、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中、Ｒ２はハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または随意に置換されたアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、または、ヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲ６は、独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または、随意に置換されたアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＯＨ、またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである、化合物。
【請求項２２】
Ｒ２はクロロまたはフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２はＣＦ３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３は随意に置換されたシクリルアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３は随意に置換されたフェニルオキシメチルであり、Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
構造：
【化８】
2019513803.tif 000037
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物は、前記化合物の薬学的に許容可能な塩である、請求項１から２０のうちのいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
化合物は、前記化合物の薬学的に許容可能な塩である、請求項２１から２７のうちのいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン−３−アミン、
３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾル−５−オル、および、
これらのうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩、からなる群から選択される、化合物。
【請求項３１】
請求項１、請求項２１、または請求項３０の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
ヒストンデメチラーゼ関連またはヒストンデメチラーゼ媒介の疾病の処置のための薬剤の調製のための請求項３１の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
癌または異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する他の疾病の処置のための薬剤の調製のための請求項３１の医薬組成物の使用。
【請求項３４】
ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項１の化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項３５】
ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項２１の化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法。
【請求項３６】
被験体に請求項３１の医薬組成物を投与する工程を含む、そのような処置を必要とする被験体における、癌または異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する他の疾病を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年４月１９日に出願され、かつすべての目的のために本明細書に全体として組み込まれる、米国特許出願第６２／３２４，８１３号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本実施形態は、概して、ヒストンデメチラーゼの活性を調整するための化合物、医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌、腫瘍性疾患、またはヒストンデメチラーゼ活性に関連する他の疾病の有効な処置についての必要性が当該分野において存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本実施形態は、置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物、および、前記化合物を含む医薬組成物、を提供する。主題の化合物と組成物はヒストンデメチラーゼの阻害に役立つ。さらに、主題の化合物と組成物は、膵癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病、および／または黒色腫などの癌の処置に役立つ。置換されたトリアゾリルピリジン誘導体は、４位に酸生物学的等価体である置換されたトリアゾリル基を、および、３位に置換されたアミン基を、または、２位に置換された１ピラゾリル基を、有する二置換ピリジン環に基づく。
【０００５】
少なくとも一つの実施形態は、式Ｉの構造を有する化合物を提供し、
【０００６】
【化１】
2019513803.tif 000002
【０００７】
式中、式Ｉの化合物はその薬学的に許容可能な塩を含み、および、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ２Ｇ、−ＮＨＧ、または−ＯＧであり、ここでＧは−Ｘ−Ｙであり、式中、Ｘは水素またはＣ１アルキルであり、Ｙは随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２はハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＣＨ３ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０００８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフッ素である。
【０００９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【００１０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００１１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、随意に置換されたアダマンチル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、インダニル、インドリル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］−［１，４］ジオキシニル、または、チオクロマニルである。
【００１２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、アルキル、アルキニル、クロロ、フルオロ、フルオロアルキル、ニトロで置換されたフェニルであり；あるいは、随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；あるいは、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯｖＲｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、または−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２であり、ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲｂは、独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、それぞれのＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ｔは１または２である。
【００１３】
少なくとも一つの実施形態では、式Ｉの組成物には以下の構造を有し：
【００１４】
【化２】
2019513803.tif 000003
【００１５】
式中、Ｇ、Ｒ２およびＲ５は上述の通りである。
【００１６】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。
【００１７】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００１８】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｇは−Ｘ−Ｙであり、式中、Ｘは水素であり、Ｙは二置換フェニルであり、式中、置換基はハロゲンである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有し、
【００２０】
【化３】
2019513803.tif 000004
式中、Ｒ２とＲ５は上述の通りであり；
Ｚは、独立して、少なくとも１つの水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールオキシ、である。
【００２１】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｚは、少なくとも１つのハロゲンである。
【００２２】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｚは、少なくとも１つのフルオロである。
【００２３】
式Ｉｂの化合物の他の実施形態では、Ｚは、独立して、少なくとも１つの水素、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲｄ、Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、ここで、それぞれのＲｄは、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであり；あるいは、Ｚは、独立して、少なくとも一つの随意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＦ３である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｚは２つのハロゲンであり、これは少なくとも１つのＦまたはＣｌであってもよい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｚは随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキルである。
【００２８】
少なくとも一つの実施形態は、式ＩＩの構造を有する化合物を提供し：
【００２９】
【化４】
2019513803.tif 000005
【００３０】
式中、式ＩＩの化合物は、その薬学的な塩を含み、および、
式中、Ｒ２はハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または随意に置換されたアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、それぞれのＲ６は、独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＯＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＦ３である。
【００３２】
少なくとも一つの実施形態は、本明細書に記載の、式Ｉの化合物（式Ｉについての言及は、式ＩａおよびＩｂ、ならびにその薬学的な塩を含む）または式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む医薬組成物は、異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する癌または他の疾病を処置するために使用されてもよい。式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む医薬組成物は、異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する他の疾病の処置に役立つ薬剤の調製において使用されてもよい。
【００３３】
一実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式Ｉまたは式ＩＩの化合物と接触させる工程を含む。該接触はインビトロでなされてもよい。
【００３４】
一実施形態は、そのような処置を必要とする被験体における異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する癌または他の疾病を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、および試薬等に限定されず、したがって変更しうることを理解されたい。本明細書に使用される術語は、特定の実施形態だけについて記述するためのものであり、本発明の範囲を制限するようには意図されず、本発明の範囲はもっぱら請求項によって定義される。
【００３６】
特定されたすべての特許および他の刊行物は、記載および開示のために参照によって本明細書に組込まれ、例えば、本発明に関連して使用され得るこのような刊行物に記載された方法論は、本明細書に提示されるものと矛盾する用語の定義を提供するものではない。これらの刊行物は、本出願の出願日前の開示のためにのみ提供される。この点に関するいずれも、本発明者らは、先行発明によって、または他の何らかの理由で、そのような開示に先行する権利を有しないという承認として解釈されてはならない。これらの文書の内容に関する日付または表現に関するすべての記述は、出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性についての承認を構成するものではない。
【００３７】
本明細書および請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を示していない限り、複数形の言及を含む。この明細書の全体にわたって、別段の指定の無い限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的ではなく包括的に使用され、記載された整数または整数の群は、１つ以上の他の記載されていない整数または整数の群を含むことができる。用語「または（ｏｒ）」は、例えば「どちらか（ｅｉｔｈｅｒ）」によって修飾されない限り、包括的である。したがって、文脈がそうでない旨を示さない限り、単語「または（ｏｒ）」は特定のリストのいずれか１つの部分を意味し、またそのリストの部分の任意の組み合わせを含む。実施例以外で、または他に指示がある場合を除き、本明細書で使用される成分または反応条件の量を表すすべての数字は、すべての場合において「約（ａｂｏｕｔ）」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。
【００３８】
標題は便宜のみのために提供され、いかなる方法でも本発明を制限するように解釈されるものではない。別段の定めのない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語と科学用語は当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に使用される術語は、特定の実施形態だけについて記述するためのものであり、本発明の範囲を制限するようには意図されず、本発明の範囲はもっぱら請求項によって定義される。別段の定めがない限り、化合物への言及はその薬学的に許容可能な塩を含む。用語「化合物」は、文脈によって他に特定されない限り、その化合物の薬学的に許容可能な塩を包む。本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語が定義される。追加の定義は詳細な説明の全体にわたって述べられる。
【００３９】
定義
「随意の」または「随意に」とは、これより後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が事象または状況が生じた際の例と、事象または状況が生じない際の例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリール基が置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。部分、ラジカルまたは置換基のリストでは、リストの始めに「随意に置換される」の使用が表示され、リストのすべてのメンバーは随意に置換される。一般に、文脈または言葉がそうでないことを示さない限り、本明細書に記載の化学基またはラジカルは、随意に置換される。
【００４０】
「アルキル」は、概して、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、概して１乃至１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）（例えばメチル）または２つの炭素（例えばＣ２アルキル）（例えばエチル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、典型的には、単結合によって分子の残りに結合する。特に明記しない限り、アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｙｌ）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−  ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａまたは−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、などの少なくとも１つの置換基によって随意に置換され、ここで、ｔは１または２であり、ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、または、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上述のように、Ｒａはそれ自体随意に置換される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される。これらおよび他の置換基は、当該技術では公知である。例えばＷＯ２０１４０８９３６４、ＷＯ２０１４１００４６３、ＷＯ２０１４１００８１８、ＷＯ２０１４１６４７０８、ＷＯ２０１４１５１９４５、ＷＯ２０１４１５１１０６、ＷＯ２０１５０５８１６０、ＷＯ２０１５０８９１９２、ＷＯ２０１５１６８４６６、ＷＯ２０１５２００７０９、ＷＯ２０１５２００８４３、ＷＯ２０１６００４１０５、ＷＯ２０１６００３９１７、ＷＯ２０１６０３７００５、ＷＯ２０１６０４４３４２、ＷＯ２０１６０４４１３８、ＷＯ２０１６０４４４２９、ＷＯ２０１６１６８６８２、ＷＯ２０１６１７２６１８を参照。
【００４１】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ここで、アルキルは、上で定義したアルキル鎖であり；および、特に明記しない限り、アルコキシ基を含む部分は、アルキルについて記載したように、随意に置換される。
【００４２】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エチニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリール）、ｂｕｔ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書で特段の定めのない限り、アルキル基は、アルキルについて記載されたように、随意に置換される。
【００４３】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２〜１２の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。特段の定めのない限り、アルキニル基は、アルキルについて記載されたように、随意に置換される。
【００４４】
「アルキレン」「アルキレン鎖」「アルキル鎖」または「アルキルリンカー」は、ラジカル基に分子の残りを結合し、および、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキルについての言及は、文脈によって示されるようなそのような鎖またはリンカーを指し得る。同様に、「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖または分子鎖の二価炭化水素鎖を指し、これは、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有している。これらの炭化水素鎖は、アルキルについて記述されるように、随意に置換される。
【００４５】
「アリール」は、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従って非局在化（４ｎ＋２）π−エレクトロン系を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系を指す。アリールは、水素および炭素、概して５〜１８個の炭素原子、のみを含み、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和である。アリールはベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタリンを含んでいる。特段明記されない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」においてのように）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、または−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるアリールを含み、ここで、ｔは１または２であり、ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖アルキル鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り、随意に置換される。追加の置換基はアルキル（ａｌｋｌｙ）について記述された通りである。
【００４６】
「アラルキル」とは、式−Ｒｃ−アリールを指し、ここでＲｃは、上で定義したアルキルまたはアルキル鎖（例えば、アルキルリンカー）、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルのアルキル鎖部分は、アルキルについて上述したように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について記載されるように、随意に置換される。
【００４７】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールを有する基を指し、ここでＲｄは、上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−ａｒｙｌ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４９】
「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を通じて結合した基を指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキル鎖である。アラルキルのアルキル鎖部分は、アルキル鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルオキシのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００５０】
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、概して縮合した環系または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素グループを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは３〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残りに結合している。カルボシクリル基は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。完全に飽和したカルボシクリル基は「シクロアルキル」とも呼ばれることがある。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれることがある。単環式シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれる。多環式カルボシクリルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタニル、などが含まれる。特に明記しない限り、「カルボシクリル」という用語は、独立して選択された上記のような１つ以上の置換基で随意に置換される、上述のカルボシクリルを含む。
【００５１】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここでＲｃは、上述のように、随意に置換されるアルキル鎖である。同様に、「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここでＲｃは、上に定義されるように、随意に置換されるアルキニレン鎖である。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基はシクロアルキル基であり、ここで、アルキル鎖について上に定義されるように、カルボシクリルアルキニルのアルキニルレン鎖の部分は随意に置換される。
【００５２】
「カルボシクリルシクリルアルコキシ」は、式Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子を通じて結合したラジカルを指し、Ｒｃは、アルキルについて上に定義されるように、随意に置換されるアルキル鎖である。
【００５３】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００５４】
【化５】
2019513803.tif 000006
【００５５】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００５６】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように１つ以上のフルオロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキルについて上に定義されるように随意に置換され得る。
【００５７】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３乃至１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、アゾカニル、クロメニル、シンノリニル、ジオキソラニル、チエニル−［１，３］−ジチアニル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオカニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。特に明記しない限り、用語「ヘテロシクリル」には、本明細書に記載の１つ以上の置換基で随意に置換される上記で定義したヘテロシクリル基が含まれる。
【００５８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００５９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。上に定義されるように、ヘテロシクリルアルキルのアルキル鎖およびヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、上述のように、それぞれ随意に置換されてもよい。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を通じて結合したラジカルを指し、Ｒｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシのアルキル鎖は、アルキルについて上で定義されるように、随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように、随意に置換される。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、２〜１７個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を概して含む３〜１８員の芳香族環に由来する部分を指し、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それは、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従い、環状の、非局在（４ｎ＋２）π−エレクトン系を含む。ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。特に明記しない限り、ヘテロアリールは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］−チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８  メタノ  ５，６，７，８  テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタ−ヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８テトラヒドロキナゾリニル���５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９，−テトラヒドロ−５Ｈシクロ−ヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８テトラヒドロピリド［４，５  ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）、が挙げられる。
【００６３】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含むヘテロアリールを指し、分子の残りに対するヘテロアリールの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。上に記述されるように、Ｎ−ヘテロアリールは随意に置換される。
【００６４】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、分子の残りに対するヘテロアリールの結合点はヘテロアリール中の炭素原子を介するヘテロアリールを指す。Ｃ−ヘテロアリールは、ヘテロアリールについて上に記載されるように、随意に置換される。
【００６５】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリール基を指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６６】
「ヘテロアリールアルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を通じて結合したラジカルを指し、Ｒｃはアルキル鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシのアルキル鎖は、アルキルについて上で定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシのヘテロアリール部分は、ヘテロアリールについて上に定義されるように、随意に置換される。
【００６７】
本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、ゆえに、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されることがあるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせることがある。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物は、アルケン二重結合を含むとき、および別段の定めがない限り、本開示が、ＥおよびＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６８】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００６９】
【化６】
2019513803.tif 000007
【００７０】
「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含するよう意図されている。これらの化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知なものとして、酸および塩基付加塩などの薬学的に許容可能な塩を含む、全ての薬学的に適切な塩の形態を含むように意図される。例えば、ＷＯ２０１４０８９３６４、ＷＯ２０１４１００４６３、ＷＯ２０１４１００８１８、ＷＯ２０１４１６４７０８、ＷＯ２０１４１５１９４５、ＷＯ２０１４１５１１０６、ＷＯ２０１５０５８１６０、ＷＯ２０１５０８９１９２、ＷＯ２０１５１６８４６６、ＷＯ２０１５２００７０９、ＷＯ２０１５２００８４３、ＷＯ２０１６００４１０５、ＷＯ２０１６００３９１７、ＷＯ２０１６０３７００５、ＷＯ２０１６０４４３４２、ＷＯ２０１６０４４１３８、ＷＯ２０１６０４４４２９、ＷＯ２０１６１６８６８２、ＷＯ２０１６１７２６１８を参照。
【００７１】
さらに、本明細書に記述された化合物は、「プロドラッグ」として産生されてもよく、または製剤されてもよい。プロドラッグは、投与された時は不活性であり得るが、生理学的条件下で、または加水分解によって（すなわち、インビボ）生物学的に活性な化合物に変換される化合物であり；したがって、プロドラッグは生物学的に活性な化合物の薬学的に許容可能な前駆物質である。プロドラッグ組成物には、被験体中での可溶性、組織適合性または遅延放出という長所がありうる。プロドラッグはまた、このようなプロドラッグが被験体に投与される時に、活性化合物をインビボで放出する共有結合担体の使用について参照する。活性化合物のプロドラッグは、通常の操作またはインビボのいずれかで修飾が親活性化合物に切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製されることができる。例えば、プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基が切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例には、活性化合物中のアルコールまたはアミンの官能基の酢酸塩、カルボン酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体が含まれる。例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，ＤＥＳＩＧＮ  ＯＦ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ，ａｔ  ７  ９，２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１４  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；ＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（Ｅｄ．），Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７）、を参照。
【００７２】
従って、本明細書に使用されるように、「化合物」または「式」または「式Ｉの組成物」などへの言及は、その言及内に、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ酸化物、立体異性体、互変異性体、放射性同位体の濃縮または重水素化バージョン、またはそのプロドラッグ、を含む。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、治療の有用性または予防的な利益を含むがこれに限定されない有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００７４】
用語「調節する」は、ヒストン脱メチル化に関して、ヒストンデメチラーゼの酵素活性が、対照と比較して本明細書に記載の置換トリアゾリルピリジン誘導体化合物との接触によって変化するプロセスを意味する。活性レベルは、ヒストンデメチラーゼの特定の細胞または分子のコンテキストに応じて、増加または減少（すなわち阻害）してもよい。オリジナルの、無変調の活性は、活性がないことを含む、あらゆる種類の活性であってもよい。「活性を調節する」という用語は、例えば、アポトーシスで終わる経路を含む、細胞経路（例えば、シグナル伝達経路）の機能の増加をもたらすヒストンデメチラーゼ活性の任意の変化を含む。酵素活性は、ゼロ（存在しないまたは測定不能な活性）からある量まで増加し得る；あるいは、より典型的には、ある量から測定不能な少量またはゼロまで減少することができる。活性の調整は、例えば、置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物がヒストンデメチラーゼの酵素活性を阻害する時のＩＣ５０として、表現されることができる（実施例を参照）。
【００７５】
置換されたトリアゾルピリジン誘導体化合物
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換された化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌や腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、膵癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病、または黒色腫などを処置するのに役立つことがある。上記のように、他に記載のない限り、化合物への全ての言及は、その薬学的に許容される塩を含む。
【００７６】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｉの構造を有する化合物を提供し、
【００７７】
【化７】
2019513803.tif 000008
式中、式Ｉの化合物はその薬学的な塩類を含み、および、
式中、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＨ２Ｇ、ＮＨＧまたはＯＧであり、
式中、Ｇは水素、アルキル、または−Ｘ−Ｙであり、
ここで、Ｘは水素または−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アダマンチル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、インダニル、インドリル、ナフチル、随意に置換された１，２−ジヒドロナフチル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または、チオクロマニル、または、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯｖＲｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、または−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２であり、
ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲｂは、独立して、直接結合、または直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、
それぞれのＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ｔは１または２であり；
Ｒ２はハロゲンまたはＣＦ３であり；および、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＯＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００７８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロである。
【００７９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。
【００８０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００８１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、アルキル、アルキニル、クロロ、フルオロ、フルオロアルキル、ニトロ、または、随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯｖＲｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、または−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、で随意に置換されたフェニルであり、ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲｂは、独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり；それぞれのＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖であり；ｔは１または２である。
【００８２】
別の実施形態は、Ｒ１がアルキル基である式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がメチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
別の実施形態は、Ｒ１がカルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１はカルボシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がカルボシクリルエチルまたはカルボシクリルメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
別の実施形態は、Ｒ１が、カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、カルボシクリルが、、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換される１，２，３，４テトラヒドロナフチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
別の実施形態は、Ｒ１が随意に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
別の実施形態は、Ｒ１が随意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
別の実施形態は、Ｒ１が随意に置換されたアリールまたはアラルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態は、Ｒ１が随意に置換されたアラルキルであり、アラルキルはアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が随意に置換されたアラルキルであり、アラルキルはアリールエチルまたはアリールメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
別の実施形態は、Ｙは随意に置換されるアリールまたはアラルキルであり、アリールは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルで随意に置換されるフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
別の実施形態は、Ｙは随意に置換されるアリールまたはアラルキルであり、アリールは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルで随意に置換されるナフチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
別の実施形態は、Ｙが水素、ハロゲン、−ＣＮまたは少なくとも１つのフルオロで随意に置換されたアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが水素である式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１はフルオロである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がクロロである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がヨードである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙが−ＣＮである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２が−ＣＦ３である式Ｉの化合物を提供する。
【００９２】
別の実施形態は、Ｒ１が水素またはアリールである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がアリールである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がアリールであり、アリールが、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシル、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルで随意に置換されるフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、または−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）から選択される１つ以上の基で置換されるフェニルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
少なくとも一つの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有し：
【００９４】
【化８】
2019513803.tif 000009
【００９５】
式中、Ｇ、Ｒ２およびＲ５は上述された通りである。
【００９６】
少なくとも一つの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有し：
【００９７】
【化９】
2019513803.tif 000010
【００９８】
式中、Ｒ２とＲ５は上述の通りであり；および、
Ｚは、独立して、少なくとも１つの水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシである。
【００９９】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｚは少なくとも１つのハロゲンである。化合物のいくつかの実施形態において、Ｚは少なくとも１つのフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０１００】
式Ｉｂの化合物の別の実施形態では、Ｚは、独立して、少なくとも１つの、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲｄ、Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；ここで、それぞれのＲｄは、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアリールアルキルであある。
【０１０１】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり；Ｚのうちの１つは、随意に置換された、直鎖、分岐鎖、または環状のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５は水素である。化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり、Ｚのうちの１つは、随意に置換された、直鎖、分岐鎖、または環状のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、および、Ｒ５は水素である。化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり、Ｚのうちの１つはトリフルオロメチルオキシであり、Ｒ５は水素である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロであり、Ｚのうちの１つはフェニルメトキシであり、Ｒ５は水素である。化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｚのうちの１つはフルオロでああり、Ｚのうちの１つはＮＨＲｄまたはＮ（Ｒｄ）２であり、Ｒ５は水素である。化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ１はＮＨＧであり、ここで、Ｇは−Ｘ−Ｙであり、Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、Ｒ５は水素である。
【０１０２】
少なくとも一つの実施形態は、式ＩＩの構造を有する化合物を提供し：
【０１０３】
【化１０】
2019513803.tif 000011
【０１０４】
式中、式ＩＩの化合物はその薬学的に許容可能な塩を含み、および、
式中、Ｒ２がハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ３とＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、それぞれのＲ６は、独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
および、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＣＨ３ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０１０５】
いくつかの実施形態は、Ｒ２がＣＦ３である式ＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態は、Ｒ５が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１０６】
他の実施形態は、Ｒ４が随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルであり、アルキルは少なくとも１つのフルオロと置換される、式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４がＣＦ３である式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ５がＨである式ＩＩの化合物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態は、Ｒ４がアリールである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４がヘテロアリールである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ４はアリールであり、それぞれのアリールは、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アラルキルオキシ、またはヘテロアリールアルコキシ、で独立して随意に置換される。別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ４はアリールであり、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アラルコキシ、またはヘテロアリールアルコキシ、で随意に置換される。
【０１０８】
別の実施形態は、Ｒ３が水素である式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がアルキルである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２がメチルである式ＩＩの化合物を提供する。
【０１０９】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３はカルボシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３はカルボシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルまたはメチルである。
【０１１０】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたカルボシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、カルボシクリルは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルで随意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。
【０１１１】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１１２】
別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ４とＲ５が水素である式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたシクリルアルキルであり、Ｒ４とＲ５が水素である式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がフェニルオキシメチルであり、Ｒ４とＲ５が水素である、式ＩＩの化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ヘテロアリールは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルカミノ（ａｌｋａｍｉｎｏ）、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルで随意に置換されたピリジンまたはピリミジンである。
【０１１４】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルで随意に置換されたクロマニルである。
【０１１５】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、ヘテロアリールは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルで随意に置換されたクロマニルを含む。別の実施形態は、Ｒ３がエチルまたはメチルである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がアリールまたはアラルキルである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ５が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１１６】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３は随意に置換されたアリールまたはアラルキルであり、アリールは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルカミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルで随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ２はアリールまたはアラルキルであり、アリールは、少なくとも１つのハロゲン、アルコキシ、アルキルで随意に置換されたフェニルである。
【０１１７】
別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたアラルキルであり、アラルキルはアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３がアラルキルであり、アラルキルはアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、アリールは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルで随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、Ｒ３がアラルキルであり、アラルキルはアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）はエチルまたはメチルである、式ＩＩの化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３はアラルキルであり、アラルキルは、少なくとも１つのハロゲンヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシル基、シクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルで随意に置換されたナフチルを含む。別の実施形態は、アラルキルがさらにＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンを含む、式ＩＩの化合物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態は、Ｒ１またはＲ５は水素である式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１とＲ５の両方が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態は、Ｒ３がアリールである式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３が水素またはアリールである式ＩＩの化合物を提供する。
【０１２１】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３はアリールであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０１２３】
【表１】
2019513803.tif 000012
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は表２で提供される構造を有し、ここで、ＲはＣｌ、ＦまたはＣＦ３である。
【０１２５】
【表２−１】
2019513803.tif 000013
【０１２６】
【表２−２】
2019513803.tif 000014
【０１２７】
【表２−３】
2019513803.tif 000015
【０１２８】
置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物の調製
【０１２９】
本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学製品」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．，ＵＳ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳ；ｉｎｃｌｕｄｅｓ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＣＡ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，ＵＳ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．，ＵＳ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ，ＵＳ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌ．，ＵＳ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．，ＵＳ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，Ｕｔａｈ，ＵＳ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎ．，ＵＳ）、  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘ．，ＵＳ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，ＵＳ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，ＤＥ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒ．，ＵＳ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，ＵＳ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．，ＵＳ）、を含む、標準的な商業的供給元から得られる。
【０１３０】
当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または、その調製を記載する文献への参照を提供する、適切な参考文献および論文がある。例えば、以下を参照。ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰ．，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８３）；Ｈｏｕｓｅ，ＭＯＤＥＲＮ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．，１９７２）；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭ．，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）；Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ  ＆  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）．本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または、調製について記載した記事を参照する追加の適切な参照が、当該技術分野で公知である。例えば、以下を参照。Ｆｕｈｒｈｏｐ  ＆  Ｐｅｎｚｌｉｎ，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨ．：ＣＯＮＣＥＰＴＳ，ＭＥＴＨＯＤＳ，ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴ’ＬＳ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＆  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３  ５２７−２９０７４−５，１９９４）；ＨＯＦＦＭＡＮ，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．，ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ  ＴＥＸＴ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５，１９９６）；Ｌａｒｏｃｋ，ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ：ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０  ４７１−１９０３１−４，１９９９）；Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ，＆  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２，１９９２）；ＭＯＤＥＲＮ  ＣＡＲＢＯＮＹＬ  ＣＨＥＭ．（Ｏｔｅｒａ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１，２０００）；Ｐａｔａｉ，ＰＡＴＡＩ’Ｓ  １９９２  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＣＨＥＭ．ＯＦ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰＳ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９，１９９２）；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．，７ｔｈ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０，２０００）；Ｓｔｏｗｅｌｌ，ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２，１９９３）；ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．��ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ  ＆  ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ：ＵＬＬＭＡＮＮ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，１９９９）ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ（１９４２−２０００）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；ＣＨＥＭ．ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰＳ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓ．
【０１３１】
特定の類似した反応物は米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された既知の化学製品のインデックスによって識別されることもあり、これはほとんどの公立図書館や大学図書館で利用可能であり、同様に、オンラインデータベースでも利用可能である（詳細についてはワシントンＤＣのｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙに連絡されてもよい）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物の医薬品の塩の調製と選択についての参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ    “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１３２】
置換された複素環の誘導体の合成のための一般法も公知である。例えば、以下を参照。ＷＯ２００９１５８３９６；ＷＯ２００５６３７６８；ＷＯ２００６１１２６６６；Ｂｒｉｅｔ  ｅｔ．ａｌ．，５８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７６１（２００２）；ＷＯ２００８７７５５０；ＷＯ２００８７７５５１；ＷＯ２００８７７５５６；ＷＯ２００７１２４２１；ＷＯ２００７１２４２２；ＵＳ２００７９９９１１；ＷＯ２００８７７５５０；Ｈａｖｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，４２  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８６０（１９９９）；ＷＯ２００４２９０５１；ＵＳ２００９００５４４３４。置換された複素環の誘導体の合成のさらなる例が知られている。例えば、以下を参照。ＷＯ２０１２／１７１３３７；ＷＯ２０１１／０４４１５７；ＷＯ２００９／０９７５６７；ＷＯ２００５／０３０７９１；ＥＰ２０３２１６；Ｂｅｃｋｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２１  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．７０７６（２０１１）；Ｓｖｅｃｈｋａｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｓｎｉｋ  Ｋｈａｒｋｉｖｓ’ｋｏｇｏ  Ｎａｔｓｉｏｎａｌ’ｎｏｇｏ  Ｕｎｉｖ．ｉｍ．Ｖ．Ｎ．Ｋａｒａｚｉｎａ，７７０：２０１（２００７）；Ｃｏｓｋｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，３５  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４３５（２００５）；Ａｌｖａｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，１５  Ｓｃｉ．Ｓｙｎｔｈ．８３９（２００５）；Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，５３  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．３５９（２０００）；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔ．１：Ｏｒｇ．Ｂｉｏ−Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７８９（１９９９）；Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，４８  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２４７３（１９９８）；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，５２  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．４４３３（１９９６）；Ｃｏｕｔｕｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，３７  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．Ｌｅｔｔ．３６９７（１９９６）；Ｎａｔｓｕｇａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，３８  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１０６（１９９５）；Ｍｏｅｈｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，３２１  Ａｒｃｈｉｖ  Ｐｈａｒｍ．７５９（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤＥ）３２１：７５９（１９８８）；Ｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，３  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔ．１：Ｏｒｇ．Ｂｉｏ−Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８１（１９７２−１９９９）（１９８８）；Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，３  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９１（１９８７）；Ｈｅｎｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，４０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７６０（１９７５）；Ｂｅｒｔｉ，９０  Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌｉａｎａ５５９（１９６０）；Ｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，４９  Ａｎｎａｌ．Ｃｈｉｍ．２１１０（Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）（１９５９）；Ｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，４９  Ａｎｎａｌ．Ｃｈｉｍ．１２５３（Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）（１９５９）；ＷＯ  ２０１２０００５９５；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，５２  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．４４３３（１９９６）；ＷＯ２０１００６９５０４；ＷＯ２０１００６９５０４；ＷＯ２００６０３００３２；ＷＯ２００５０９５３８４；ＵＳ２００５０２２２１５９；ＷＯ２０１３０６４９８４；Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ��ｌ．，２０１３  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９３（２０１３）；Ｖａｃｈｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，６９  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．３５９（２０１３）；Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，４５  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１０（２０１０）；Ｍｕｋａｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１５  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８６８（２００７）；ＪＰ２００５／０８９３５２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，９  Ｍｏｌｅｃ．５７４（２００４）；ＷＯ２００００２３４８７；ＵＳ２００６０２８７３４１；ＣＮ１０３１８３６７５；Ｈａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，３２  Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．３０３（１９９１）；ＤＥ２３５６００５；ＤＥ２１３３８９８；ＤＥ２１３３９９８；米国特許３，８１６，４２２号；ＤＥ２０１１９７０；Ｓｔａｅｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，８  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍ．１２７５（１９７３）。
【０１３３】
本明細書に開示される置換された複素環の誘導体の化合物の合成のための追加の方法は、当業者に容易に利用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される置換された複素環の誘導体の化合物は、次のスキーム１および２に記載の一般的な合成経路によって調製され、これは当業者には例示的であり、限定するものではない。
【０１３４】
【化１１】
2019513803.tif 000016
【０１３５】
上記のスキーム１を参照すると、３−フルオロ−４−ヨードピリジン（１−０）は、電子レンジの中で、１３０度などの上昇した温度で、トルエン中において、触媒量のＰｄ（０）の存在下で、スズ試薬、トリブチルスタニル−３，３，３−トリフルオロ−１−プロピンとのスティルカップリング反応を経て、（１−２）を得る。次いで、これを、ｔ−ブチルアルコールまたはトルエンなどの有機溶媒中で還流しながら１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼンと加熱し、−Ｐ−メトキシベンジル保護（ＰＭＢ−保護）（ＰＭＢ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）トリフルオロメチルトリアゾル中間体（１−４ａ）および（１−４ｂ）の混合物を得る。１８０℃などの高温でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中においてＫ２ＣＯ３がある状態で、アミンで３−フルオロ基を置換することにより、混合物（１−５ａ）および（１−５ｂ）を得て、次いで、これを一晩室温（ＲＴ）で、または５０℃でより短い期間で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理して、最終生成物（１−６）を得る。
【０１３６】
【化１２】
2019513803.tif 000017
【０１３７】
上記のように、化合物２−９などの化合物を調製する方法がスキーム２で提供される。このアプローチによれば、２−フルオロ−４−ヨードピリジンを、上昇した温度（例えば約６０℃から１００℃）下で、エタノールなどのアルコール性溶媒中で、ヒドラジン水和物で処置し、中間物（２−１）を得る。続いて、酢酸の存在下で還流するまで加熱したアルコール性溶媒（エタノールなど）の混合物中でアセトアセチルエステルで反応させることで、環化したヒドロキシピラゾールピリジン中間物（２−３）が得られる。ＰＭＢによるヒドロキシ基の保護に続いて、中間物（２−４）は、電子レンジの中で、１２０度などの上昇した温度で、トルエン中において、触媒量のＰｄ（０）の存在下で、スズ試薬、トリブチルスタニル−３，３，３−トリフルオロ−１−プロピンとのスティルカップリング反応を経て、（２−６）を得る。次いで、これを、ｔ−ブチルアルコールまたはトルエンなどの有機溶媒中で還流しながら１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼンと加熱し、ＰＭＢ−保護トリフルオロメチルトリアゾル中間体（２−８ａ）および（２−８ｂ）の混合物を得て、これを、室温でＴＦＡで一晩、または５０℃でより短い期間で処理して、最終生成物（２−９）を得る。
【０１３８】
上記の反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で教示されるそれ以外の様々な置換基のなかから選択することもある。
【０１３９】
医薬組成物
上述のように、特定の実施形態では、本明細書に記載の置換されたトリアゾリルピリジンの誘導体の化合物はそれの純粋な化学薬品または塩として投与されてもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物は、医薬組成物の中に調製され、ここで、置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物は、周知である、選択された投与経路および標準的な製薬実務に基づいて選択された、少なくとも１つの薬学的に許容可能または薬学的に適切な賦形剤（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）担体、生理的に適切な（または許容可能な）賦形剤または生理的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と結合する。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＳＣＩ．＆  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＰＨＡＲＭ．２１ＳＴ  ＥＤ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５）を参照。
【０１４０】
従って、本明細書では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに、少なくとも１つの置換された複素環の誘導体の化合物、または、その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、そのＮ−オキシドを含む医薬組成物が提供される。賦形剤（または担体）は、賦形剤が組成物の他の活性薬剤または賦形剤と適合性である場合には許容可能または適切であり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害ではなく、特定の剤形に必要とされる良好な実験室慣行の下で調製される。
【０１４１】
１つの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるトリアゾルピリジン誘導体化合物は、例えば、合成プロセスの１つ以上の工程で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０１４３】
適切な経口剤形としては、例えば、ハードまたはソフトなゼラチン、メチルセルロース、あるいは消化管で容易に溶ける別の適切な材料の錠剤、丸剤、小袋、またはカプセルが挙げられる。例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ，２００５を参照。
【０１４４】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたトリアゾルピリジン誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、全体的な健康状態、年齢、および医療分野の当業者が投与量を決定するために利用する他の因子に応じて変動し得る。
【０１４５】
医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるように、処置を受ける（または予防される）疾患に適切なやり方で投与されてもよい。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、または症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。経口量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
【０１４６】
ヒストンデメチラーゼ
染色質は染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。
【０１４７】
従って、クロマチン構造は、高度に凝縮されたクロマチンに効率的に生じないことがある遺伝子転写の調節に重大な役割を果たす。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４に対する、一連の翻訳後修飾によって、および最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸長する「ヒストン尾部」内で制御される。これらの翻訳後修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱アミノ化およびビオチン化が含まれる。ヒストン尾部に加えて、ヒストンＨ２ＡおよびＨ３のコアを修飾することができる。クロマチン中のヒストンの機能を考慮すると、ヒストン修飾は、遺伝子発現、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復、および染色体凝縮などの多様な生物学的過程に不可欠である。
【０１４８】
タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基上のメチル化によって翻訳後に修飾可能であるか、あるいはアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、あるいはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化可能である。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じることが広く知られており、こうした反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストンメチル化は、ヘテロクロマチン形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多様な生物学的プロセスに関与することが知られている。Ｌａｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１１６  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２１１７−２４（２００３）；Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１５  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖｅｌ．１６３−７６（２００５）。
【０１４９】
一般に転写活性化と相関するアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性化または抑制を引き起こすかどうかは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリジン残基がモノメチル化されるか、ジメチル化されるか、またはトリメチル化されるかどうか）に依存する。ヒストン残基Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７およびＨ４Ｋ２０のメチル化は、一般に遺伝子サイレンシングに関連しており；および、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９のメチル化は、一般に、活性遺伝子発現に関連する。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位を示すが、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化は転写エンハンサー配列に関連付けられる。
【０１５０】
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書では、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。いくつかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−またはトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、またはオリゴヌクレオソーム基質、または、ペプチド基質、またはクロマチン上で作用することができる。
【０１５１】
発見された最初のリジンデメチラーゼは、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であり、これは、フラビンをモノメチル化Ｈ３Ｋ４およびジメチル化Ｈ３Ｋ４またはモノメチル化Ｈ３Ｋ９およびジメチル化Ｈ３Ｋ９の脱メチル化に補助因子として使用する。Ｊｕｍｏｎｊｉ  Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第２のクラスが予測され、ホルムアルデヒド放出アッセイがＨ３Ｋ３６デメチラーゼを同定したときに確認された。このヒストンデメチラーゼは、ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）を含むＪｍｊＣドメインと命名された。
【０１５２】
さらなるＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が続いて同定され、これらは、系統発生的に７つのサブファミリーへ分類可能である：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、またはＪｍｊＣドメインに分けることができる。
【０１５３】
ＦＢＸＬ１０とＦＢＸＬ１１
Ｆ−ｂｏｘおよびロイシンリッチリピートタンパク質１０（ＦＢＸＬ１０）と、Ｆ−ｂｏｘおよびロイシンリッチリピートタンパク質１１（ＦＢＸＬ１１）とは、ヒドロキシル化ベースの機序を介してヒストンＨ３を脱メチル化する多機能なＦ−ｂｏｘファミリータンパク質である。リジン（Ｋ）特異的なデメチラーゼ２Ｂ（ＫＤＭ２Ｂ）またはＪｕｍｏｎｊｉ  Ｃドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１Ｂ（ＪＨＤＭ１Ｂ）としても知られているＦＢＸＬ１０は、ヒストンＨ３のトリメチル化されたＨ３Ｋ４とジメチル化されたＨ３Ｋ３６を優先的に脱メチル化するが、モノメチル化およびトリメチル化されたＨ３Ｋ３６に対する活性は弱いか全くない。ＦＢＸＬ１０は３つの領域：触媒ＪＭＪＣドメイン、Ｆボックスドメイン、およびＣＸＸＣ  ＤＮＡ結合ドメインを包含している。Ｎ末端ＪＭＪＣドメインは、ヒドロキシル化に基づく機構によって脱メチル反応を触媒するために、鉄とα−ケトグルタル酸塩を配位結合させる。ＣＸＸＣ  ＤＮＡ結合ドメインにより、ＦＢＸＬ１０は、リボソームＲＮＡの転写領域に優先的に結合して、リボソームＲＮＡ遺伝子転写の抑制を引き起こし、これは最終的には細胞の成長と増殖の阻害を引き起こす。ＦＢＸＬ１０は、急性骨髄性白血病、膀胱癌および膵臓腺癌において過剰発現される。さらに、ＦＢＸＬ１０は、幹細胞分化に必須の後生的レギュレーターとして活性なタンパク質をコードするポリコーム標的遺伝子の発現を調節し、したがって腫瘍形成にＦＢＸＬ１０を関与させる。
【０１５４】
ＫＤＭ２ＡまたはＪＨＤＭ１Ａとも呼ばれるＦＢＸＬ１１は、モノ−メチル化およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ３６を脱メチル化する。ＦＢＸＬ１１  ＣＸＸＣ  ＤＮＡ結合ドメインは非−メチル化ＤＮＡを認識し、特異的にＨ３Ｋ３６メチル化を取り除くＣｐＧアイランド領域を標的とする。さらに、ＦＢＸＬ１１は、異質染色質状態を維持し、有糸分裂中にセントロメアの完全性とゲノムの安定を保持する。さらに、ＦＢＸＬ１１はＮＦ−ＫＢの重要な負の制御因子である。ＦＢＸＬ１１の過剰発現は非小細胞肺癌細胞系（ＮＳＣＬＣ）で観察されており、そこでは、ＦＢＸＬ１１は、細胞株中のＤＵＳＰ３発現を抑制することにより、リン光体−ＥＲＫ１／２をアップレギュレートする。ＦＢＸＬ１１による糖新生の遺伝子発現の負の制御により、血糖ホメオスタシスの維持に必要不可欠な２つの律速糖新生酵素の抑制がもたらされる。
【０１５５】
従って、少なくとも１つの追加の実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式Ｉまたは式ＩＩの化合物と接触させる工程を含む、ヒストン−デメチラーゼ酵素を阻害するための方法を提供する。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、ここで、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。さらに別の追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法を提供し、ここで、ヒストンデメチラーゼ酵素はＦＢＸＬ１０またはＦＢＸＬ１１である。
【０１５６】
処置の方法
一般に、または１つ以上の特定の標的遺伝子のいずれかに対して、細胞または被験体中の脱メチル化を調節する方法が本明細書で開示される。脱メチル化は、以下を含むがこれに限定されない、様々な細胞機能を制御するために調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の癌化事象；脱毛；または性分化。例えば、特定の実施形態は、ＦＢＸＬ１０またはＦＢＸＬ１１の活性を調節することにより、必要としている被験体のヒストンメチル化または脱メチル化によって制御される疾患を処置する方法を提供する。
【０１５７】
実施形態はさらに、本明細書に開示される、病状、病気、障害、感染症、または疾病、特に癌、炎症性疾患またはウイルス性疾患における、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、またはインビトロでのアポトーシスを調節する治療的な方法を提供し、該方法は、医薬組成物中において投与されうる、本明細書に記載の、薬学的に活性または治療上有効な量の少なくとも１つの置換されたトリアゾリルピリジンの誘導体の化合物を、このような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む。
【０１５８】
実施形態はさらに、癌、腫瘍性疾患、または他の増殖性の疾患、に罹患しているヒトなどの被験体を処置する方法を提供する。該方法は、本明細書に記載の、治療上有効な量の少なくとも１つの置換されたトリアゾリルピリジンの誘導体の化合物を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を含み、これは、デメチラーゼを阻害し、一般に遺伝子発現を調節することによって機能して、様々な細胞効果を調節し、特に遺伝子発現を誘導または抑制し、細胞増殖を停止させ、細胞分化を誘導し、または、アポトーシスを誘導する。
【０１５９】
実施形態はさらに、治療上有効な量の少なくとも１つの置換されたトリアゾリルピリジンの誘導体の化合物を、このような処置を必要とする哺乳動物、特にヒト、に投与することによって、癌、腫瘍性疾患、またはヒストンデメチラーゼ活性によって少なくとも部分的に媒介される別の増殖性障害を処置または改善するための方法に関する。いくつかの態様において、本実施形態の方法によって処置される疾病は癌である。
【０１６０】
さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、ここで、癌は、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、白血病、膀胱癌、肺癌または黒色腫である。
【０１６１】
他の実施形態と使用は、本開示を考慮すれば当業者には明白である。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１６２】
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気または酸素感受性の合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
【０１６３】
調製物１Ａ：３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イル）ピリジン
【０１６４】
【化１３】
2019513803.tif 000018
【０１６５】
トルエン（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、１−トリブチルスタニル−３，３，３−トリフルオロ−１−プロピン（２．３  ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、９０％）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ中でＮ２下で１３０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０％−２０％）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、３１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ３Ｆ４Ｎ：１９０；ｆｏｕｎｄ：１９０。
【０１６６】
調製物１Ｂ：３−フルオロ−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル｝ピリジンおよび３−フルオロ−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−ｙ｝ピリジン
【０１６７】
【化１４】
2019513803.tif 000019
【０１６８】
ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イル）ピリジン（２６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼン（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、メチルｔ−ブチルエーテル中０．５Ｍ）の溶液を、８０度で２時間加熱した。溶液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０％−２０％）により精製して、標記化合物の混合物（１１０ｍｇ、２３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ：３５３；ｆｏｕｎｄ：３５３。
【０１６９】
＜実施例１＞３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン
【０１７０】
【化１５】
2019513803.tif 000020
【０１７１】
３−フルオロ−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル｝ピリジンおよび３−フルオロ−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル｝ピリジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、５ｍＬのＴＦＡに溶解し、５０度で一晩撹拌した。溶媒を真空下で取り除いた後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（１Ｈ，ｓ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ４Ｆ４Ｎ４：２３３；ｆｏｕｎｄ：２３３。
【０１７２】
＜実施例２＞Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン−３−アミン
【０１７３】
【化１６】
2019513803.tif 000021
【０１７４】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル｝ピリジンおよび３−フルオロ−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル｝ピリジン（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロアニリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジの中で１８０℃で５時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０％−２０％）で精製して中間体を得、５ｍＬのＴＦＡに溶解し、５０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で取り除いた後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５および７．２  Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６および８．７  Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）。Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ４Ｎ５：３５９；ｆｏｕｎｄ：３５９。
【０１７５】
＜実施例３＞Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−４−［５−（トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン−３−アミン
【０１７６】
【化１７】
2019513803.tif 000022
【０１７７】
調製物１Ｂから出発して、実施例２におけるような合成のための一般的な手順に従って、表題化合物を収率７％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ  １．６４−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５：３７４；ｆｏｕｎｄ：３７４。
【０１７８】
調製物４Ａ：２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン
【０１７９】
【化１８】
2019513803.tif 000023
【０１８０】
ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１６ｇ、７１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを次に真空中で濃縮し、残留物をＰＥ（２００ｍＬ）で粉砕して、所望の生成物（１６ｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｈ６ＩＮ３：２３５；ｆｏｕｎｄ：２３５・
【０１８１】
調製物４Ｂ：３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−オル
【０１８２】
【化１９】
2019513803.tif 000024
【０１８３】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート（２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（１．９４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加え、次いで、５０℃で１時間撹拌した。次いで、５ｍＬのＣＨ３ＣＯＯＨを加え、混合物を一晩還流し、次いで、濃縮し、および、残留物をＤＣＭに溶解し、およびＮａ２ＣＯ３水溶液によって洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜１／１）によって精製し、表題化合物（１．９ｇ、５６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＩＮ３Ｏ：４１２；ｆｏｕｎｄ：４１２。
【０１８４】
調製物４Ｃ：２−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−４−ヨードピリジン
【０１８５】
【化２０】
2019513803.tif 000025
【０１８６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−オルおよびＫ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＭＢＣｌ（４５７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を０度で加え、次いで、６０度で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−３／１）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、３３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＩＮ３Ｏ２：５３２；ｆｏｕｎｄ：５３２。
【０１８７】
調製物４Ｄ：２−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝  −４−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イル）ピリジン
【０１８８】
【化２１】
2019513803.tif 000026
【０１８９】
トルエン（１５ｍＬ）中の、２−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾル−１−ｙｌ｝−４−ヨードピリジン（４３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−トリブチルスタニル−３，３，３−トリフルオロ−１−プロピン（３６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、９０％）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（８８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ中でＮ２下で１２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−３／１）により精製して、表題化合物（２１１ｍｇ、５２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２：４９８；ｆｏｕｎｄ：４９８。
【０１９０】
調製物４Ｅ：２−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４  イル｝ピリジンおよび２−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル｝ピリジン
【０１９１】
【化２２】
2019513803.tif 000027
【０１９２】
トルエン（２０ｍＬ）中の、２−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イル）ピリジン（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１−アジド−メチル−４−メトキシ）−ベンゼン（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を２２時間間還流した。溶液を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−３／１）により精製して、表題化合物の混合物（２２６ｍｇ、８１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３：６６１；ｆｏｕｎｄ，６６１。
【０１９３】
＜実施例４＞３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］ピリジン−２−イル｝１Ｈ−ピラゾル−５−オル  
【０１９４】
【化２３】
2019513803.tif 000028
【０１９５】
ＴＦＡ（５ｍＬ）の中の、２−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾル−１−ｙｌ｝−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル｝ピリジン（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間で撹拌し、濃縮後に残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  によって精製し、表題化合物（３０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８８（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｂｒ），７．３４−７．５１（６Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ：４２１；ｆｏｕｎｄ：４２１。
【０１９６】
＜実施例５＞インビトロの酵素阻害アッセイ  本アッセイは、ＦＢＸＬ１１、ＦＢＸＬ１０およびＰＨＦ８のデメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。バキュロウィルス発現ＦＢＸＬ１１（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿０１２３０８、ＡＡ１−１１６２）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０２）から購入した。バキュロウィルス発現ＦＢＸＬ１０（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿０３２５９０、ＡＡ    １−６５０）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ｃａｔ＃５０１２０）から購入した。バキュロウィルス発現ＰＨＦ８（ＧｅｎＢａｎｋ  ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮＰ＿０５５９２２．１）を、Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｔ＃３１４３５）から購入した。
【０１９７】
ＦＢＸＬ１１アッセイ
ＦＢＸＬ１１の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートフォーマットで判定した：５０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝液中の０．１５ｎＭのＦＢＸＬ１１、３０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４４４２）、０．２μＭのα−ケトグルタル酸。反応生成物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中の検出試薬、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）のストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ、および、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを最終的に１０μｇ／ｍｌビーズになるまで加えた後に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出によって定量的に判定された。
【０１９８】
分析反応は以下により開始された：９０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識化ペプチドおよび０．６μＭのα−ケトグルタル酸と３％ＤＭＳＯ中の３μｌの１１点連続希釈した阻害剤との混合物３μｌを、３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の各ウェルに加え、その後、３μｌの０．４５ｎＭのＦＢＸＬ１１を加えて反応を開始させた。反応混合物を１時間室温でインキュベートし、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体の適切な希釈液３μｌを加えて終了させる。次いで、プレートを４０分間室温でインキュベートし、その後、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に３ｕｌの５０μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズとＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを加えた。室温で最低２時間インキュベーションした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎモードでＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒによってプレートを読み取った。各ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ信号を用いて阻害定数（ＩＣ５０）を決定する。
【０１９９】
ＦＢＸＬ１０アッセイ
ＦＢＸＬ１０の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートフォーマットで判定した：５０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝液中の０．３ｎＭのＦＢＸＬ１０、３０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４４４２）、０．２μＭのα−ケトグルタル酸。反応生成物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中の検出試薬、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）のストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ、および、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを最終的に１０μｇ／ｍｌビーズになるまで加えた後に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出によって定量的に判定した。
【０２００】
分析反応は以下により開始された：９０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識化ペプチドおよび０．６μＭのα−ケトグルタル酸との３％ＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した３μｌの阻害剤との混合物３μｌを、３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の各ウェルに加え、続いて、３μｌの０．９ｎＭ  ＦＢＸＬ１０を加えて、反応を生じさせた。反応混合物を１時間室温でインキュベートし、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体の適切な希釈液３μｌを加えて終了させる。次いで、プレートを４０分間室温でインキュベートし、その後、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に３ｕｌの５０μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズとＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを加えた。室温で最低２時間インキュベーションした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎモードでＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒによってプレートを読み取った。各ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ信号を用いて阻害定数（ＩＣ５０）を決定する。
【０２０１】
ＰＨＦ８分析
ＰＨＦ８の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートフォーマットで判定した：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、および５μＭの硫酸鉄ＩＩアンモニウムのアッセイ緩衝液中の３ｎＭのＰＨＦ８、２００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ１−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３５８）、０．５μＭのα−ケトグルタル酸。反応生成物を、それぞれ２５ｎＭと０．５ｎＭの最終濃度でＬＡＮＣＥ検出緩衝剤（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（プロザイム）とユーロビウム抗未修飾ヒストンＨ３リジン９／ｌｙｓｉｎｅ２７（Ｈ３Ｋ９／Ｋ２７）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後に、ＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０２０２】
分析反応は以下により開始された：３％ＤＭＳＯ中の６００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ１−ビオチン標識化ペプチドおよび１．５μＭのα−ケトグルタル酸と２μｌの１１点連続希釈した阻害剤との混合物２μｌをプレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの９ｎＭのＰＨＦ８を加えて、反応を開始させた。反応混合物を１５分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンと１ｎＭのユーロビウム抗未修飾Ｈ３Ｋ９／Ｋ２７抗体を含むＬＡＮＣＥ検出緩衝剤中で５ｍＭのＥＤＴＡ６μｌを加えることにより終了した。プレートを、ＲＴで１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの放射）でＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０２０３】
＜実施例６＞インビトロの酵素阻害アッセイ  このアッセイは、Ｊａｒｉｄ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、およびＪＭＪＤ３のデメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。バキュロウィルス発現Ｊａｒｉｄ１Ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿００６６１８、ＡＡ    ２−７５１）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１２１）から購入したか、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔによってカスタムメイドした。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＢＣ１４３５７１、ＡＡ  ２−３７２）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ３（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿００１０８０４２４，ＡＡ１０４３−ｅｎｄ）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１１５）から購入した。
【０２０４】
Ｊａｒｉｄ１Ｂアッセイ
Ｊａｒｉｄ１Ｂの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下において３８４のウェルプレートフォーマットで判定した：５０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．３）、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝液中の０．８ｎＭのＪａｒｉｄ１Ｂ、３００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３５７、２μＭのα−ケトグルタル酸。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユーロピウム−抗−モノ−またはジ−メチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、２５ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０２０５】
分析反応は以下により開始された：３％のＤＭＳＯ中の９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドの２μｌおよび２μｌの１１ポイントの段階希釈した阻害剤を有する６μＭのα−ケトグルタル酸の混合物を、プレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの２．４ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂを加え、反応を開始させた。反応混合物を、３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液の６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって終了した。室温で１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの放射）でプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０２０６】
ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ
ＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下において３８４のウェルプレートフォーマットで判定した：５０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．３）、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝液中の０．３ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３６０）、２μＭのα−ケトグルタル酸。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユーロピウム−抗−ジ−メチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、５０ｎＭおよび１ｎＭの終末濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０２０７】
分析反応は以下により開始された：３％のＤＭＳＯ中の９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドの２μｌおよび２μｌの１１ポイントの段階希釈した阻害剤を有する６μＭのα−ケトグルタル酸の混合物を、プレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの０．９ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃを加え、反応を開始させた。反応混合物を、３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって終了させた。ＲＴで１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの放射）でプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０２０８】
ＭＪＤ３アッセイ
ＪＭＪＤ３の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートフォーマットで判定した：５０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝液中の１ｎＭのＪＭＪＤ３、２５０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３６７）、１μＭのα−ケトグルタル酸。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、１０ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中の、検出試薬抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１抗体、５μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）のストレプトアビジンコーティングドナービーズ、および、５μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを加えた後に、反応生成物をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出によって定量的に判定する。
【０２０９】
分析反応は以下により開始された：７５０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと３μＭのα−ケトグルタル酸と、３％ＤＭＳＯ中の３μｌの１１点連続希釈した阻害剤との混合物３μｌを、３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の各ウェルに加え、その後、３μｌの３ｎＭのＪＭＪＤ３を加えて反応を開始させた。・反応混合物を２０分室温でインキュベートし、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、１０ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１抗体の適切な希釈液３μｌを加えて終了させた。プレートを１時間ＲＴでインキュベートし、その後、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、１０ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に３μｌの２５μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズとＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを加えた。室温で最低２時間インキュベーションした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎモードでＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒによってプレートを読み取った。各ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを使用し、阻害定数（ＩＣ５０）を判定した。
【０２１０】
デメチラーゼ活性を阻害する能力が定量され、それぞれのＩＣ５０値は、置換されたトリアゾリルピリジンの誘導体の化合物について判定された。表３は、本明細書に開示される様々な組成物のＩＣ５０値を、μＭで、提供し；ここで、生化学的アッセイＩＣ５０データは以下の範囲で指定される：Ａ：≦−０．１０μＭ；Ｂ：＞０．１０μＭから≦１．０μＭ；Ｃ：＞１．０μＭから≦１０μＭ；および、Ｄ：＞１０μＭ。
【０２１１】
【表３】
2019513803.tif 000029
【０２１２】
＜実施例７＞
医薬製剤：経口錠剤の調製
【０２１３】
錠剤は、式ＩまたはＩＩの４８重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムの重量を混合することにより調製される。錠剤を直接的な圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０ｍｇ−５００ｍｇで維持される。
【国際調査報告】
2019513803.tif 000038
2019513803.tif 000039