(57)【要約】本開示は、式Iによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物を提供し、式中、X、L、Y、およびBは本明細書に定義される通りである。式Iを有する化合物は、免疫調節剤、および／または、小分子薬物コンジュゲートを調製するために使用することができる単官能性合成中間体である。2019513746.tif 000382
2019513746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物：
2019513746.tif 000320
式中、
Xは、-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、-OC(=O)-、
2019513746.tif 000321
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000322
の-N(R2b)-はLへ結合されており；
2019513746.tif 000323
の-O-はLへ結合されており；
-OC(=O)-の-C(=O)-は、Lへ結合されており；
かつ、
2019513746.tif 000324
の炭素原子はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-、および-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは存在せず；または
Aはヘテロアリーレニルであり；
Wは、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
rは0、1、2または3であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Bは、
2019513746.tif 000325
からなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
Gは、-C(R16d)=および-N=からなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16dは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され、
但し、前記化合物は表6の化合物のいずれでもない。
【請求項２】
Xが、-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000326
からなる群より選択され、
式中、
2019513746.tif 000327
の-N(R2b)-はLへ結合されており；
2019513746.tif 000328
の-O-はLへ結合されており；かつ
Bが、B-1a、B-2、およびB-3からなる群より選択される、
請求項1記載の化合物、およびその塩または溶媒和物。
【請求項３】
Xが-C≡C-である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
Xが-N(H)-である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項５】
Xが、
2019513746.tif 000329
からなる群より選択され、
式中、
2019513746.tif 000330
の炭素原子はLへ結合されている、
請求項1記載の化合物。
【請求項６】
LがC1〜12アルキレニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Lが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
Lが、3〜12員ヘテロアルキレニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Lが-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-であり；
oが1、2、または3であり；
pが0、1、2、3、4、または5であり；かつ
qが1、2、または3である、
請求項8記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Lが、
-CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-
からなる群より選択される、
請求項9記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Lが-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり；かつ
Aが存在しない、
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Wがフェニレニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Lが、
2019513746.tif 000331
からなる群より選択される、
請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１５】
Lが、
2019513746.tif 000332
からなる群より選択され；
Q3が、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6が、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される、
請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１７】
Lが、
2019513746.tif 000333
からなる群より選択される、
請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
Wがヘテロシクレニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１９】
Lが、
2019513746.tif 000334
からなる群より選択される、
請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
Wがシクロアルキレニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項２１】
Lが、
2019513746.tif 000335
からなる群より選択される、
請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
Lが-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり；かつ
Aが、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択される、
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Wがフェニレニルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
Lが、
2019513746.tif 000336
からなる群より選択される、
請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２６】
Lが、
2019513746.tif 000337
からなる群より選択され；
Q3が、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6が、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される、
請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２８】
Lが、
2019513746.tif 000338
からなる群より選択される、
請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
Wがヘテロシクレニルである、請求項22記載の化合物。
【請求項３０】
Lが、
2019513746.tif 000339
からなる群より選択される、
請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
Wがシクロアルキレニルである、請求項22記載の化合物。
【請求項３２】
Lが、
2019513746.tif 000340
からなる群より選択される、
請求項29記載の化合物。
【請求項３３】
Aが5員ヘテロアリーレニルである、請求項22〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Aが、
2019513746.tif 000341
からなる群より選択される5員ヘテロアリーレニルである、
請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
Aが6員ヘテロアリーレニルである、請求項22〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Aが、
2019513746.tif 000342
である、
請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
Lが-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-であり；
rが0、1、または2であり；
uが1、2、または3であり；かつ
vが1、2、または3である、
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Wが、フェニレニルおよびヘテロアリーレニルからなる群より選択される、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４１】
Yが、-C≡C-、-CH2-、-O-、および-N(R2c)-からなる群より選択される、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Yが-C≡C-である、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
Yが-CH2-である、請求項41記載の化合物。
【請求項４４】
Yが-O-である、請求項41記載の化合物。
【請求項４５】
Yが-N(H)-である、請求項41記載の化合物。
【請求項４６】
BがB-1aである、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
A1が、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16aが、水素およびハロからなる群より選択される、
請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
A2が、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16bが、水素およびハロからなる群より選択される、
請求項46または47記載の化合物。
【請求項４９】
A3が、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16cが、水素およびハロからなる群より選択される、
請求項46〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Zが-CH2-である、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Zが-C(=O)-である、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
R5が水素である、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
BがB-2またはB2aである、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
BがB-3である、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
式II：
2019513746.tif 000343
を有する、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
R5が水素である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
Zが-CH2-である、請求項55または56記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
Zが-C(=O)-である、請求項55または56記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
Yが、-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される、請求項55〜58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
Yが存在しない、請求項55〜58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
式III：
2019513746.tif 000344
を有する、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
式IIIa：
2019513746.tif 000345
を有する、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
Xが、-N(H)-、
2019513746.tif 000346
からなる群より選択される、
請求項55〜62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
LがC1〜12アルキレニルである、請求項55〜63のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
Lが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される、請求項64記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
Lが3〜20員ヘテロアルキレニルである、請求項55〜63のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６７】
Lが、-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；
oは2または3であり；
pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
qは2または3であり；
rは2、3、または4であり；
sは3、4、または5であり；かつ
tは2または3である、
請求項66記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
Lが、
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-
からなる群より選択される、
請求項67記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６９】
Lが-(CH2)m-W-(CH2)n-である、請求項55〜63のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
Wがフェニレニルである、請求項69記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項69記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７２】
Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項69記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７３】
Lが、
2019513746.tif 000347
からなる群より選択される、
請求項70記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
Lが、
2019513746.tif 000348
からなる群より選択され、
Q3が、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6が、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される、
請求項71記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
Lが、
2019513746.tif 000349
からなる群より選択される、
請求項72記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７６】
表1〜5のいずれか1つの化合物のうちの1つまたは複数より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７７】
表1の化合物のうちの1つまたは複数より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７８】
式IXを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって：
2019513746.tif 000350
(1)式Iを有する化合物：
2019513746.tif 000351
（式中、
Bは、
2019513746.tif 000352
からなる群より選択され；
Xは、-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000353
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000354
の-N(R2b)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000355
の-O-はLへ結合されており、
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-、および-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは存在せず；または
Aはヘテロアリーレニルであり；
Wは、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
rは0、1、2または3であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Bは、
2019513746.tif 000356
からなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され； 
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され、
但し、式Iを有する化合物は、表6の化合物のいずれでもない）と、
式Xを有する化合物：
T-X3        X
（式中、
Tは、標的タンパク質阻害剤の一価の基であり；
X3は、-C(=O)OHおよび-LGからなる群より選択され；かつ
LGは脱離基である）と
を縮合させる工程、
(2)式IXを有する化合物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項７９】
式VIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって：
2019513746.tif 000357
（式中、
Tは、
2019513746.tif 000358
からなる群より選択され；
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000359
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000360
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000361
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素およびフルオロからなる群より選択される）
(1)以下からなる群より選択される化合物：
2019513746.tif 000362
（式中、
R7は、-Clおよび-OHからなる群より選択される）と、
式IIを有する化合物：
2019513746.tif 000363
（式中、
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000364
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000365
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000366
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2-および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素およびフルオロからなる群より選択される）と
を反応させる工程、ならびに
(2)式VIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項８０】
式VIIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって：
2019513746.tif 000367
（式中、
Tは、
2019513746.tif 000368
からなる群より選択され；
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000369
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000370
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000371
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である）
(1)以下からなる群より選択される化合物：
2019513746.tif 000372
（式中、
R7は、-Clおよび-OHからなる群より選択される）と、
式IIIを有する化合物：
2019513746.tif 000373
（式中、
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000374
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000375
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000376
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である）と
を反応させる工程、ならびに
(2)式VIIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項８１】
式XXXIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって：
2019513746.tif 000377
（式中、
Bは、
2019513746.tif 000378
からなる群より選択され；
R1aは、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3cからなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつ、Q2は-N=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-CH=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-N=であり；
R3cは、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは-C(=O)N(H)-であり；
ここで、-C(=O)N(H)-の窒素原子はLへ結合されており、
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニレニル、置換されてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素およびフルオロからなる群より選択され、
但し、BがB-2である場合、Yは存在しない）
(1)式XXXIIを有する化合物：
2019513746.tif 000379
（式中、
R1aは、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつ、Q2は-N=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-CH=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-N=であり；
R3cは、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R7aは、クロロおよび-OR7bからなる群より選択され；かつ
R7bは水素である）と、
式XIを有する化合物：
2019513746.tif 000380
（式中、
Bは、
2019513746.tif 000381
からなる群より選択され；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニレニル、置換されてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2-および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素およびフルオロからなる群より選択され、
但し、BがB-2である場合、Yは存在しない）と
を反応させる、例えば、縮合させる工程、ならびに
(2)式XXXIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、例えばがんの処置のための免疫調節剤として、医学的に有用であり、かつ／または、小分子薬物コンジュゲートの調製のための単官能性中間体として合成において有用である、化合物を提供する。本開示の単官能性合成中間体と、関心対象の標的タンパク質の阻害剤、例えば、発がんタンパク質阻害剤、例えば、BETブロモドメイン阻害剤もしくはMDM2阻害剤とのカップリングは、標的タンパク質およびユビキチンリガーゼに同時に結合し、標的タンパク質のユビキチン化および分解を可能にする、ヘテロ二官能性小分子を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
フタルイミド系薬物、例えば、サリドマイドまたはレナリドミドは、タンパク質分解機構、例えば、セレブロン（CRBN；ユビキチンE3リガーゼ複合体の一部）へ結合する。これは、疾患の進行に必須である2つの転写因子（IKZF1およびIKZF3）の動員を促進し、薬剤誘発性ユビキチン化およびプロテアソームによる分解を生じさせ得る。例えば、Ito et al., Science 327:1345-1350 (2010)（非特許文献1）およびWinter et al., Science 348:1376-1381 (2015)（非特許文献2）を参照のこと。
【０００３】
高親和性VHLリガンド（Bondeson et al., Nat. Chem. Biol. 11:611-617 (2015)（非特許文献3）を参照のこと）は、標的タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへ動員し、薬剤誘発性ユビキチン化および分解を生じさせ得る。例えば、van Hagen et al., Nucleic Acids Research 38: 1922-1931 (2010)（非特許文献4）; Buckley et al., J. Am. Chem. Soc. 134:4465-4468 (2012)（非特許文献5）; Buckley et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 51:11463-11467 (2012)（非特許文献6）; Lipkowitz and Weissman, Nat Rev Cancer 11:629-643 (2011)（非特許文献7）; およびZengerle et al., ACS Chem. Biol. 10:1770-1777 (2015)（非特許文献8）を参照のこと。
【０００４】
免疫調節薬に対する継続的な必要性がある。さらに、ヘテロ二官能性タンパク質分解剤の調製において使用するための、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドを含む単官能性合成中間体（例えばサリドマイド）に対する継続的な必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ito et al., Science 327:1345-1350 (2010)
【非特許文献２】Winter et al., Science 348:1376-1381 (2015)
【非特許文献３】Bondeson et al., Nat. Chem. Biol. 11:611-617 (2015)
【非特許文献４】van Hagen et al., Nucleic Acids Research 38: 1922-1931 (2010)
【非特許文献５】Buckley et al., J. Am. Chem. Soc. 134:4465-4468 (2012)
【非特許文献６】Buckley et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 51:11463-11467 (2012)
【非特許文献７】Lipkowitz and Weissman, Nat Rev Cancer 11:629-643 (2011)
【非特許文献８】Zengerle et al., ACS Chem. Biol. 10:1770-1777 (2015)
【発明の概要】
【０００６】
一局面において、本開示は、「本開示の化合物」と総称される、下記の式I〜VI、VIa、またはVIbのいずれか1つを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を提供する。本開示の化合物は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドを含み、従って、がん、例えば、多発性骨髄腫、ならびに、免疫反応の誘導、増強または抑制に応答する他の疾患、例えば、クローン病、サルコイドーシス、移植片対宿主病、および関節リウマチを、その必要がある対象において処置するための免疫調節薬として使用することができる。
【０００７】
別の局面において、本開示は、ヘテロ二官能性タンパク質分解剤を調製するために使用することができる単官能性合成中間体として、本開示の化合物を提供する。
【０００８】
別の局面において、本開示は、下記の式VII〜IXまたはXI〜XXXIIのいずれか1つを有するヘテロ二官能性タンパク質分解剤、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を調製する方法を提供する。ヘテロ二官能性タンパク質分解剤は、標的タンパク質阻害剤、リンカー、およびE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドを含む。
【０００９】
本開示の追加の態様および利点は、一部分、下記の説明に記載されるか、説明から導かれるか、または本開示の実施によって学ぶことができる。本開示の態様および利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている要素および組み合わせによって実現および達成される。
【００１０】
前述の概要および下記の詳細な説明は両方とも、例示的かつ説明的であるにすぎず、特許請求される本発明を限定しないことが理解される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本開示の化合物は、免疫調節剤、および／または、ヘテロ二官能性タンパク質分解剤を調製するために使用することができる単官能性合成中間体である。
【００１２】
一態様において、本開示の化合物は、式Iによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり：
2019513746.tif 000003
式中、
Xは、-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、-OC(=O)-、
2019513746.tif 000004
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000005
の-N(R2b)-はLへ結合されており；
2019513746.tif 000006
の-O-はLへ結合されており；
-OC(=O)-の-C(=O)-は、Lへ結合されており；
かつ、
2019513746.tif 000007
の炭素原子はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-、および-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは存在せず；または
Aはヘテロアリーレニルであり；
Wは、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
rは0、1、2または3であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
Bは、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
【００１３】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
Xは、-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000008
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000009
の-N(R2b)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000010
の-O-はLへ結合されている。
【００１４】
一態様において、本開示の化合物は、式Iによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Xは、-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000011
からなる群より選択される。
【００１５】
一態様において、本開示の化合物は、式Iによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Xは-OC(=O)-であり、ここで、-OC(=O)-の-C(=O)-は、Lへ結合されている。
【００１６】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
Bは、
2019513746.tif 000012
からなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
Gは、-C(R16d)=および-N=からなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16dは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００１７】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Bは、B-1a、B-1b、B-1c、またはB-1dであり、かつ、R5は、水素の同位体で部分的にまたは完全に富化されており、例えば、R5は、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%重水素である。
【００１８】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
Bは、
2019513746.tif 000013
からなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され； 
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００１９】
別の態様において、本開示の化合物は、表6の化合物、またはその任意の立体異性体のいずれでもない、式Iを有する化合物である。
【００２０】
【表６】
2019513746.tif 000014
【００２１】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Xは-C≡C-である。
【００２２】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Xは-N(H)-である。
【００２３】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Xは-OC(=O)-である。
【００２４】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、Xは
2019513746.tif 000015
であり、かつ、
2019513746.tif 000016
の炭素原子はLへ結合されている。
【００２５】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、LはC1〜12アルキレニルである。
【００２６】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【００２７】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは3〜12員ヘテロアルキレニルである。
【００２８】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-であり；
oは1、2、または3であり；
pは0、1、2、3、4、または5であり；かつ
qは1、2、または3である。
【００２９】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、Lは、
-CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-
からなる群より選択される。
【００３０】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Aは存在しない。
【００３１】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wはフェニレニルである。別の態様において、mは0である。
【００３２】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000017
。
【００３３】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、mは0である。
【００３４】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、Lは、
2019513746.tif 000018
からなる群より選択され；
Q3は、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００３５】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、mは0である。
【００３６】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000019
。
【００３７】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wはヘテロシクレニルである。別の態様において、mは0である。
【００３８】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000020
。
【００３９】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wはシクロアルキレニルである。別の態様において、mは0である。
【００４０】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000021
。
【００４１】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり；かつ
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択される。
【００４２】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wはフェニレニルである。
【００４３】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000022
。
【００４４】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wは5員ヘテロアリーレニルである。
【００４５】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、Lは、
2019513746.tif 000023
からなる群より選択され；
Q3は、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００４６】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【００４７】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000024
。
【００４８】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wはヘテロシクレニルである。
【００４９】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000025
。
【００５０】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wはシクロアルキレニルである。
【００５１】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000026
。
【００５２】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Aは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Aは、以下からなる群より選択される5員ヘテロアリーレニルである：
2019513746.tif 000027
。
【００５３】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Aは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Aは以下である：
2019513746.tif 000028
。
【００５４】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
Lは-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-であり；
rは0、1、または2であり；
uは1、2、または3であり；かつ
vは1、2、または3である。
【００５５】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Lは-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-であり、かつ、Wは、フェニレニルおよびヘテロアリーレニルからなる群より選択される。別の態様において、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【００５６】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2c)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは-C≡C-である。別の態様において、Yは-CH2-である。別の態様において、Yは-O-である。別の態様において、Yは-N(H)-である。別の態様において、Yは-CH=CH-である。
【００５７】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、BはB-1aである。
【００５８】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
BはB-1aであり；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16aは、水素およびハロからなる群より選択される。
【００５９】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
BはB-1aであり；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16bは、水素およびハロからなる群より選択される。
【００６０】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
BはB-1aであり；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16cは、水素およびハロからなる群より選択される。
【００６１】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、BはB-1aであり、かつ、Zは-CH2-である。
【００６２】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、BはB-1aであり、かつ、Zは-C(=O)-である。
【００６３】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、BはB-1aであり、かつ、R5は水素である。
【００６４】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、BはB-2である。
【００６５】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、B-3。
【００６６】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、Bは以下である：
2019513746.tif 000029
。
【００６７】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、態様、Bは以下である：
2019513746.tif 000030
。
【００６８】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり、
式中、
Bは、
2019513746.tif 000031
からなる群より選択され；
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000032
からなる群より選択され；または
Xは存在せず；
ここで、
2019513746.tif 000033
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000034
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニレニル、置換されてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され,
但し、BがB-2である場合、Yは存在しない。
【００６９】
別の態様において、本開示の化合物は、式Iによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり、式中、BはB-2aである。
【００７０】
別の態様において、本開示の化合物は、式IIによって表される化合物：
2019513746.tif 000035
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、X、L、Y、Z、およびR5は、式Iに関して定義される通りである。別の態様において、R5は水素である。別の態様において、Zは-CH2-である。別の態様において、Zは-C(=O)-である。別の態様において、Yは、-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは存在しない。別の態様において、Yは-C≡C-である。
【００７１】
別の態様において、本開示の化合物は、式IIIによって表される化合物：
2019513746.tif 000036
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、XおよびLは、式Iに関して定義される通りである。
【００７２】
別の態様において、本開示の化合物は、式IIIaによって表される化合物：
2019513746.tif 000037
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、XおよびLは、式Iに関して定義される通りである。
【００７３】
別の態様において、本開示の化合物は、式IVによって表される化合物：
2019513746.tif 000038
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、X、L、およびYは、式Iに関して定義される通りである。別の態様において、Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは、-C≡C-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは存在しない。別の態様において、Yは-C≡C-である。
【００７４】
別の態様において、本開示の化合物は、式Vによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり：
2019513746.tif 000039
式中、
Bは、
2019513746.tif 000040
からなる群より選択され；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず；
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００７５】
別の態様において、本開示の化合物は、式VIによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり：
2019513746.tif 000041
式中、
Bは、
2019513746.tif 000042
からなる群より選択され；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず：
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００７６】
別の態様において、本開示の化合物は、式VIaによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり：
2019513746.tif 000043
式中、
Bは、
2019513746.tif 000044
からなる群より選択され；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；または
Lは存在せず；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず；
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００７７】
別の態様において、本開示の化合物は、式VIbによって表される化合物、およびその塩または溶媒和物であり：
2019513746.tif 000045
式中、
Xは、-C≡C-、-O-、および-N(R2a)-からなる群より選択され；
R2aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Bは、
2019513746.tif 000046
からなる群より選択され；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず；
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００７８】
別の態様において、本開示の化合物は、式I〜IVのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Xは、-N(H)-、
2019513746.tif 000047
からなる群より選択される。
【００７９】
別の態様において、本開示の化合物は、式I〜VI、VIa、またはVIbのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、LはC1〜12アルキレニルである。別の態様において、Lは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【００８０】
別の態様において、本開示の化合物は、式I〜VI、VIa、またはVIbのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは3〜20員ヘテロアルキレニルである。別の態様において、Lは、-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；ここで、oは2または3であり；pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；qは2または3であり；rは2、3、または4であり；sは3、4、または5であり；かつ、tは2または3である。別の態様において、Lは、
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-
からなる群より選択される。
【００８１】
別の態様において、本開示の化合物は、式I〜VI、VIa、またはVIbのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様において、Wはフェニレニルである。別の態様において、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【００８２】
別の態様において、本開示の化合物は、式I〜VI、VIa、またはVIbのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000048
。
【００８３】
別の態様において、本開示の化合物は、式I〜VI、VIa、またはVIbのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、
式中、
Lは、
2019513746.tif 000049
からなる群より選択され；かつ
Q3は、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００８４】
別の態様において、本開示の化合物は、式I〜VI、VIa、またはVIbのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000050
。
【００８５】
別の態様において、本開示の化合物は、表1の化合物、ならびにその塩および溶媒和物のいずれか1つまたは複数である。
【００８６】
【表１】
2019513746.tif 000051
2019513746.tif 000052
2019513746.tif 000053
2019513746.tif 000054
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2019513746.tif 000059
2019513746.tif 000060
2019513746.tif 000061
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2019513746.tif 000063
2019513746.tif 000064
2019513746.tif 000065
2019513746.tif 000066
【００８７】
別の態様において、本開示の化合物は、表2の化合物、ならびにその塩および溶媒和物のいずれか1つまたは複数である。
【００８８】
【表２】
2019513746.tif 000067
2019513746.tif 000068
2019513746.tif 000069
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2019513746.tif 000084
2019513746.tif 000085
2019513746.tif 000086
2019513746.tif 000087
2019513746.tif 000088
2019513746.tif 000089
2019513746.tif 000090
2019513746.tif 000091
2019513746.tif 000092
2019513746.tif 000093
2019513746.tif 000094
2019513746.tif 000095
【００８９】
別の態様において、本開示の化合物は、表3の化合物、ならびにその塩および溶媒和物のいずれか1つまたは複数である。
【００９０】
【表３】
2019513746.tif 000096
2019513746.tif 000097
2019513746.tif 000098
2019513746.tif 000099
2019513746.tif 000100
2019513746.tif 000101
2019513746.tif 000102
2019513746.tif 000103
2019513746.tif 000104
2019513746.tif 000105
【００９１】
別の態様において、本開示の化合物は、表4の化合物、ならびにその塩および溶媒和物のいずれか1つまたは複数である。
【００９２】
【表４】
2019513746.tif 000106
2019513746.tif 000107
2019513746.tif 000108
【００９３】
別の態様において、本開示の化合物は、表5の化合物、ならびにその塩および溶媒和物のいずれか1つまたは複数である。
【００９４】
【表５】
2019513746.tif 000109
2019513746.tif 000110
2019513746.tif 000111
2019513746.tif 000112
2019513746.tif 000113
2019513746.tif 000114
2019513746.tif 000115
【００９５】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を調製する方法を提供し：
2019513746.tif 000116
式中、Tは標的タンパク質阻害剤の一価の基であり、かつ、X、L、Y、およびBは、式Iに関して定義される通りである。
【００９６】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を調製する方法を提供し：
2019513746.tif 000117
式中、Tは標的タンパク質阻害剤の一価の基であり、かつ、X、L、Y、およびBは、式Iに関して定義される通りであり、方法は、式Iを有する化合物と、式Xを有する化合物：
T-X3    X
（式中、
Tは、標的タンパク質阻害剤の一価の基であり；
X3は、-C(=O)OHおよび-LGからなる群より選択され；かつ
LGは、脱離基、例えば、-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMsである）と
を縮合させる工程を含む。
【００９７】
別の態様において、本開示は、以下を含む、式IXを有する化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を調製する方法を提供する：
(1)式Iを有する化合物：
2019513746.tif 000118
（式中、
Bは、
2019513746.tif 000119
からなる群より選択され；
Xは、-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000120
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000121
の-N(R2b)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000122
の-O-はLへ結合されており、
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-、および-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは存在せず；または
Aはヘテロアリーレニルであり；
Wは、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
rは0、1、2または3であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Bは、
2019513746.tif 000123
からなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され； 
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される）と、
式Xを有する化合物：
T-X3    X
（式中、
Tは、標的タンパク質阻害剤の一価の基であり；
X3は、-C(=O)OHおよび-LGからなる群より選択され；かつ
LGは、脱離基、例えば、-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMsである）と
を縮合させる工程、
(2)式IXを有する化合物を単離する工程。
【００９８】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、ここで、式Iを有する化合物は、表6の化合物、またはその任意の立体異性体のいずれでもない。
【００９９】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Xは-C≡C-である。
【０１００】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Xは-N(H)-である。
【０１０１】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、Xは
2019513746.tif 000124
であり、かつ、
2019513746.tif 000125
の炭素原子はLへ結合されている。
【０１０２】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、LはC1〜12アルキレニルである。
【０１０３】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【０１０４】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは3〜12員ヘテロアルキレニルである。
【０１０５】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-であり；
oは1、2、または3であり；
pは0、1、2、3、4、または5であり；かつ
qは1、2、または3である。
【０１０６】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、Lは、
-CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-
からなる群より選択される。
【０１０７】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Aは存在しない。
【０１０８】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wはフェニレニルである。
【０１０９】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000126
。
【０１１０】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wは5員ヘテロアリーレニルである。
【０１１１】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
Lは、
2019513746.tif 000127
からなる群より選択され；
Q3は、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１１２】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１１３】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000128
。
【０１１４】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wはヘテロシクレニルである。
【０１１５】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000129
。
【０１１６】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、Aは存在せず、かつ、Wはシクロアルキレニルである。
【０１１７】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000130
。
【０１１８】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり；かつ
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択される。
【０１１９】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wはフェニレニルである。
【０１２０】
別の態様において、本開示は、式XXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000131
。
【０１２１】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wは5員ヘテロアリーレニルである。
【０１２２】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
Lは、
2019513746.tif 000132
からなる群より選択され；
Q3は、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１２３】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１２４】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000133
。
【０１２５】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wはヘテロシクレニルである。
【０１２６】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000134
。
【０１２７】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Wはシクロアルキレニルである。
【０１２８】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000135
。
【０１２９】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Aは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Aは、以下からなる群より選択される5員ヘテロアリーレニルである：
2019513746.tif 000136
。
【０１３０】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-A-(CH2)m-W-(CH2)n-であり、かつ、Aは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Aは以下である：
2019513746.tif 000137
。
【０１３１】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
Lは-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-であり；
rは0、1、または2であり；
uは1、2、または3であり；かつ
vは1、2、または3である。
【０１３２】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Lは-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-であり、かつ、Wは、フェニレニルおよびヘテロアリーレニルからなる群より選択される。別の態様において、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１３３】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、および-N(R2c)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは-C≡C-である。別の態様において、Yは-CH2-である。別の態様において、Yは-O-である。別の態様において、Yは-N(H)-である。
【０１３４】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、BはB-1aである。
【０１３５】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
BはB-1aであり；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16aは、水素およびハロからなる群より選択される。
【０１３６】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
BはB-1aであり；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16bは、水素およびハロからなる群より選択される。
【０１３７】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、
式中、
BはB-1aであり；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R16cは、水素およびハロからなる群より選択される。
【０１３８】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、BはB-1aであり、かつ、Zは-CH2-である。
【０１３９】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、BはB-1aであり、かつ、Zは-C(=O)-である。
【０１４０】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、BはB-1aであり、かつ、R5は水素である。
【０１４１】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、BはB-2である。
【０１４２】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、B-3。
【０１４３】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Tは、発がんタンパク質阻害剤の一価の基である。
【０１４４】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Tは、MDM2タンパク質阻害剤の一価の基である。
【０１４５】
別の態様において、本開示は、式IXを有する化合物、およびその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、式中、Tは、BETブロモドメインタンパク質阻害剤の一価の基である。
【０１４６】
別の態様において、本開示は、式VIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供し：
2019513746.tif 000138
（式中、
Tは、
2019513746.tif 000139
からなる群より選択され；
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000140
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000141
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000142
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択される）
方法は以下を含む：
(1)以下からなる群より選択される化合物：
2019513746.tif 000143
（式中、R7は脱離基であり、例えば、R7は、-Clおよび-OHからなる群より選択される）と、
式IIを有する化合物：
2019513746.tif 000144
（式中、
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000145
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000146
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000147
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2-および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素およびフルオロからなる群より選択される）と
を反応させる工程、ならびに
(2)式VIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程。
【０１４７】
別の態様において、本開示は、式VIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供し、方法は以下を含む：
(1)以下の構造を有する化合物：
2019513746.tif 000148
（式中、
R11a、R11b、R11c、およびR11dは、独立して、水素、クロロ、およびフルオロからなる群より選択され；
R12aおよびR12bは、独立して、水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択され；または
R12aおよびR12bは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、置換されてもよい4〜8員シクロアルキルを形成し；かつ
Qは、置換フェニレニル、置換されてもよいヘテロアリーレニル、および置換されてもよいシクロアルキレニルからなる群より選択される）と、
式IIを有する化合物と
を反応させる工程、ならびに
(2)式VIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程。
【０１４８】
別の態様において、本開示は、式VIIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供し：
2019513746.tif 000149
（式中、
Tは、
2019513746.tif 000150
からなる群より選択され；
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000151
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000152
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000153
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である）
方法は以下を含む：
(1)以下からなる群より選択される化合物：
2019513746.tif 000154
（式中、
R7は脱離基であり、例えば、R7は、-Clおよび-OHからなる群より選択される）と、
式IIIを有する化合物：
2019513746.tif 000155
（式中、
Xは、-N(R2a)-、
2019513746.tif 000156
からなる群より選択され；
ここで、
2019513746.tif 000157
の-N(H)-はLへ結合されており、かつ、
2019513746.tif 000158
の-O-はLへ結合されており；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい5員ヘテロアリール、および置換されてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である）と
を反応させる工程、ならびに
(2)式VIIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程。
【０１４９】
別の態様において、本開示は、式VIIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供し、方法は以下を含む：
(1)以下の構造を有する化合物：
2019513746.tif 000159
（式中、
R11a、R11b、R11c、およびR11dは、独立して、水素、クロロ、およびフルオロからなる群より選択され；
R12aおよびR12bは、独立して、水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択され；または
R12aおよびR12bは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、置換されてもよい4〜8員シクロアルキルを形成し；かつ
Qは、置換フェニレニル、置換されてもよいヘテロアリーレニル、および置換されてもよいシクロアルキレニルからなる群より選択される）と、
式IIIを有する化合物と
を反応させる工程、ならびに
(2)式VIIIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程。
【０１５０】
別の態様において、本開示は、式XIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を製造する方法を提供し：
2019513746.tif 000160
（式中、
R1は、水素および置換されてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R2a'およびR2b'は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、または
R2a'およびR2b'は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、3〜6員シクロアルキルを形成し；
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素および置換されてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；または
R3aおよびR3bは、それらが結合されている炭素原子と一緒に、置換されてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し；
R4は、水素、ハロゲン、置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC2〜4アルケニル、置換されてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7d、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され；
R6aおよびR6bは、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され；または
R6aおよびR6bは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、置換されてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し；
R7dは、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され；
R8aは、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8bは、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8cは、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され；
R9は、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され；
Y1は、-O-、-S-、および-NR10-からなる群より選択され；
R10は、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R11、-SO2R12、-C(=O)-OR13、および-C(=O)-NR14aR14bからなる群より選択され；
R11は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；
R12は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；
R13は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；
R14aおよびR14bは、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；または
R14aおよびR14bは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、置換されてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し；
2019513746.tif 000161
は縮合チエニルまたは縮合フェニル基であり、ここで、縮合フェニル基はさらにR15で置換されており；
R15は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され；
Bは、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基であり、例えば、Bは、
2019513746.tif 000162
であり；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず；
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Y1は存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される）
方法は以下を含む：
(1)式XIIを有する化合物：
2019513746.tif 000163
（式中、
X1は、BrおよびIからなる群より選択され；
R1は、水素および置換されてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R2a'およびR2b'は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、または
R2a'およびR2b'は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、3〜6員シクロアルキルを形成し；
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素および置換されてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；または
R3aおよびR3bは、それらが結合されている炭素原子と一緒に、置換されてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し；
R4は、水素、ハロゲン、置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC2〜4アルケニル、置換されてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され；
R6aおよびR6bは、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され；または
R6aおよびR6bは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、置換されてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し；
R7は、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され；
R8aは、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8bは、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8cは、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され；
R9は、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され；
Y1は、-O-、-S-、および-NR10-からなる群より選択され；
R10は、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R11、-SO2R12、-C(=O)-OR13、および-C(=O)-NR14aR14bからなる群より選択され；
R11は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；
R12は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；
R13は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；
R14aおよびR14bは、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；または
R14aおよびR14bは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、置換されてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し；
2019513746.tif 000164
は縮合チエニルまたは縮合フェニル基であり、ここで、縮合フェニル基はさらにR15で置換されており；かつ
R15は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される）と、
式Vを有する化合物：
2019513746.tif 000165
（式中、
Bは、
2019513746.tif 000166
からなる群より選択され；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず；
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される）と
を反応させる、例えば、カップリングさせる工程、ならびに
(2)式XIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程。
【０１５１】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000167
式中、R1、R2a'、R2b'、R3a、R3b、R4、L、Y、Y1、およびBは、式XIに関して定義される通りである。
【０１５２】
別の態様において、本開示は、式XIまたは式XIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R3aおよびR3bは水素である。
【０１５３】
別の態様において、本開示は、式XIまたは式XIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R1はC1〜4アルキルである。別の態様において、R1はメチルである；またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【０１５４】
別の態様において、本開示は、式XIまたは式XIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R2a'およびR2b'は、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１５５】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XIVによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000168
式中、R4、L、Y、Y1、およびBは、式XIに関して定義される通りである。
【０１５６】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XVによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000169
式中、R2a'はC1〜4アルキルであり、かつ、R4、L、Y、Y1、およびBは、式XIに関して定義される通りである。
【０１５７】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XVIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000170
式中、R2a'はC1〜4アルキルであり、かつ、R4、L、Y、Y1、およびBは、式XIに関して定義される通りである。
【０１５８】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R4は、ハロゲン、C1〜4アルキル、置換されてもよい（optionally）C2〜4アルケニル、置換されてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様において、R4はアラルキルである。
【０１５９】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、Y1は-O-である。別の態様において、Y1は-N(H)-である。
【０１６０】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XVIIによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000171
式中、R2a'は、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され；R17aおよびR17bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびハロからなる群より選択され；かつ、L、Y、およびBは、式XIに関して定義される通りである。
【０１６１】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、LはC1〜12アルキレニルである。別の態様において、Lは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【０１６２】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、Lは3〜12員ヘテロアルキレニルである。別の態様において、Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-であり；oは1、2、または3であり；pは0、1、2、3、4、または5であり；かつ、qは1、2、または3である。
【０１６３】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。
【０１６４】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、Lは-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様において、Wはフェニレニルである。別の態様において、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Wは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、ここで、mは0である。別の態様において、ここで、nは1、2、3、4、または5である。
【０１６５】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、Lは-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-である。別の態様において、Wはフェニレニルである。別の態様において、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１６６】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000172
。別の態様において、ここで、mは0である。別の態様において、ここで、nは1、2、3、4、または5である。
【０１６７】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、Lは
2019513746.tif 000173
からなる群より選択され；Q3は、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ、R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様において、ここで、mは0である。別の態様において、ここで、nは1、2、3、4、または5である。別の態様において、LはL-3である。別の態様において、LはL-4である。別の態様において、LはL-5である。別の態様において、LはL-6である。別の態様において、LはL-7である。別の態様において、LはL-8である。別の態様において、LはL-9である。
【０１６８】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XVIIのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000174
別の態様において、ここで、mは0である。別の態様において、ここで、nは1、2、3、4、または5である。別の態様において、LはL-10である。別の態様において、LはL-11である。別の態様において、LはL-12である。別の態様において、LはL-13である。
【０１６９】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XVIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000175
式中、nは2、3、4、または5であり、かつ、R2a'、R17a、Y、およびBは、式XVIIに関して定義される通りである。
【０１７０】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XIXによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000176
式中、nは2、3、4、または5であり、かつ、R2a'、R17a、Y、およびBは、式XVIIに関して定義される通りである。
【０１７１】
別の態様において、本開示は、式XIについて上述されるような、式XXによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000177
式中、nは2、3、4、または5であり、かつ、R2a'、R17a、Y、およびBは、式XVIIに関して定義される通りである。
【０１７２】
別の態様において、本開示は、式XVIII〜XXによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、R2a'は水素である。別の態様において、R2a'はメチルである。
【０１７３】
別の態様において、本開示は、式XVIII〜XXによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは-C≡C-である。別の態様において、Yは-CH2-である。別の態様において、Yは-O-である。別の態様において、Yは-N(H)-である。
【０１７４】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XXのいずれか1つによって表される化合物を製造するための方法を提供し、式中、BはB-1aである。別の態様において、A1は-C(R16a)=であり、かつ、R16aは、水素およびハロからなる群より選択される。別の態様において、A2は-C(R16b)=であり、かつ、R16bは、水素およびハロからなる群より選択される。別の態様において、A3は-C(R16c)=であり、かつ、R16cは、水素およびハロからなる群より選択される。別の態様において、A1は-N=であり、A2は-C(R16b)=であり、かつ、A3は-C(R16c)=である。別の態様において、A1は-C(R16a)=であり、A2は-N=であり、かつ、A3は-C(R16c)=である。別の態様において、A1は-C(R16a)=であり、A2は-C(R16b)=であり、かつ、A3は-N=である。別の態様において、Zは-CH2-である。別の態様において、Zは-C(=O)-である。別の態様において、R5は水素である。別の態様において、B-1aは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000178
。
【０１７５】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XXのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、BはB-2である。
【０１７６】
別の態様において、本開示は、式XIまたはXIII〜XXのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、BはB-3である。
【０１７７】
別の態様において、本開示は、式XXIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を製造する方法を提供し：
2019513746.tif 000179
（式中、
R1は、水素および置換されてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R2a'およびR2b'は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、または
R2a'およびR2b'は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、3〜6員シクロアルキルを形成し；
R3は、置換されてもよいC6〜14アリールおよび置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
R4は、水素、ハロゲン、置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC2〜4アルケニル、置換されてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
2019513746.tif 000180
は縮合チエニルまたは縮合フェニル基であり、ここで、縮合フェニル基はさらにR15で置換されており；
R15は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され；
Bは、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基であり、例えば、Bは、
2019513746.tif 000181
であり；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず；
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され； 
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される）
方法は以下を含む：
(1)式XXIIを有する化合物：
2019513746.tif 000182
（式中、
X1は、-Brおよび-Iからなる群より選択され；
R1は、水素および置換されてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R2a'およびR2b'は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、または
R2a'およびR2b'は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、3〜6員シクロアルキルを形成し；
R3は、置換されてもよいC6〜14アリールおよび置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
R4は、水素、ハロゲン、置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC2〜4アルケニル、置換されてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されてもよいC6〜14アリール、置換されてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され；
2019513746.tif 000183
は縮合チエニルまたは縮合フェニル基であり、ここで、縮合フェニル基はさらにR15で置換されており；かつ
R15は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される）と、
式Vを有する化合物：
2019513746.tif 000184
（式中、
2019513746.tif 000185
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され；
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；または
Aは存在せず；
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され； 
A1は、-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は、-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は、-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
R16aは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される）と
を反応させる工程、ならびに
(2)式XXIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単離する工程。
【０１７８】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000186
式中、R1、R2a'、R2b'、R3、R4、L、Y、およびBは、式XXIに関して定義される通りである。
【０１７９】
別の態様において、本開示は、式XXIまたは式XXIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R3は置換されてもよいフェニルである。
【０１８０】
別の態様において、本開示は、式XXIまたは式XXIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R1はC1〜4アルキルである。別の態様において、R1はメチルである。
【０１８１】
別の態様において、本開示は、式XXIまたは式XXIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R2a'およびR2b'は、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１８２】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXIVによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000187
式中、R3、R4、L、Y、およびBは、式XXIに関して定義される通りである。
【０１８３】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXVによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000188
式中、R2a'はC1〜4アルキルであり、かつ、R3、R4、L、Y、およびBは、式XXIに関して定義される通りである。
【０１８４】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXVIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000189
式中、R2a'はC1〜4アルキルであり、かつ、R3、R4、L、Y、およびBは、式XXIに関して定義される通りである。
【０１８５】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物を製造するための方法を提供し、式中、R4はC1〜4アルキルである。別の態様において、R4はメチルである。別の態様において、R4は水素である。
【０１８６】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXVIIによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および水和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000190
式中、R2a'は、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され；R17aおよびR17bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびハロからなる群より選択され；かつ、L、Y、およびBは、式XXIに関して定義される通りである。別の態様において、R17aおよびR17bは、各々独立して、水素およびハロからなる群より選択される。
【０１８７】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、LはC1〜12アルキレニルである。別の態様において、Lは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【０１８８】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは3〜12員ヘテロアルキレニルである。別の態様において、Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-であり；oは1、2、または3であり；pは0、1、2、3、4、または5であり；かつ、qは1、2、または3である。
【０１８９】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。
【０１９０】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様において、Wはフェニレニルである。別の態様において、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Wは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、ここで、mは0である。別の態様において、ここで、nは1、2、3、4、または5である。
【０１９１】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-である。別の態様において、Wはフェニレニルである。別の態様において、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様において、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１９２】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000191
。別の態様において、mは0である。別の態様において、nは1、2、3、4、または5である。
【０１９３】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは、
2019513746.tif 000192
からなる群より選択され；Q3は、-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ、R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様において、mは0である。別の態様において、nは1、2、3、4、または5である。別の態様において、nは2、3、または4である。別の態様において、LはL-3である。別の態様において、LはL-4である。別の態様において、LはL-5である。別の態様において、LはL-6である。別の態様において、LはL-7である。別の態様において、LはL-8である。別の態様において、LはL-9である。
【０１９４】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000193
。別の態様において、mは0である。別の態様において、nは1、2、3、4、または5である。別の態様において、nは2、3、または4である。別の態様において、LはL-10である。別の態様において、LはL-11である。別の態様において、LはL-12である。別の態様において、LはL-13である。
【０１９５】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXVIIのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Lは-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-であり；Wは、5員ヘテロアリーレニルおよび置換されてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；uは0であり；かつ、vは1、2、3、または4である。別の態様において、mは0である。
【０１９６】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXVIIIによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000194
式中、nは2、3、4、または5であり、かつ、R2a'、R17a、R17b、Y、B、およびnは、式XXVIIに関して定義される通りである。
【０１９７】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXIXによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000195
式中、nは2、3、4、または5であり、かつ、R2a'、R17a、R17b、Y、B、およびnは、式XXVIIに関して定義される通りである。
【０１９８】
別の態様において、本開示は、式XXIについて上述されるような、式XXXによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し：
2019513746.tif 000196
式中、nは2、3、4、または5であり、かつ、R2a'、R17a、R17b、Y、B、およびnは、式XXVIIに関して定義される通りである。
【０１９９】
別の態様において、本開示は、式XXVIII〜XXXのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、R2a'は水素である。別の態様において、R2a'はメチルである。
【０２００】
別の態様において、本開示は、式XXVIII〜XXXのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様において、Yは-C≡C-である。別の態様において、Yは-CH2-である。別の態様において、Yは-O-である。別の態様において、Yは-N(H)-である。
【０２０１】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXXのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、BはB-1aである。別の態様において、A1は-C(R16a)=であり、かつ、R16aは、水素およびハロからなる群より選択される。別の態様において、A2は-C(R16b)=であり、かつ、R16bは、水素およびハロからなる群より選択される。別の態様において、A3は-C(R16c)=であり、かつ、R16cは、水素およびハロからなる群より選択される。別の態様において、A1は-N=であり、A2は-C(R16b)=であり、かつ、A3は-C(R16c)=である。別の態様において、A1は-C(R16a)=であり、A2は-N=であり、かつ、A3は-C(R16c)=である。別の態様において、A1は-C(R16a)=であり、A2は-C(R16b)=であり、かつ、A3は-N=である。別の態様において、Zは-CH2-である。別の態様において、Zは-C(=O)-である。別の態様において、R5は水素である。別の態様において、B-1aは、以下からなる群より選択される：
2019513746.tif 000197
。
【０２０２】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXXのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、BはB-2である。
【０２０３】
別の態様において、本開示は、式XXIまたはXXIII〜XXXのいずれか1つによって表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法を提供し、式中、BはB-3である。
【０２０４】
別の態様において、本開示は、式XXXIを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を製造する方法を提供し：
2019513746.tif 000198
（式中、
Bは、
2019513746.tif 000199
からなる群より選択され；
R1aは、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3cからなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつ、Q2は-N=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-CH=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-N=であり；
R3cは、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
X2は-C(=O)N(H)-であり、ここで、-C(=O)N(H)-の窒素原子はLへ結合されており、
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニレニル、置換されてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素およびフルオロからなる群より選択され、
但し、BがB-2である場合、Yは存在しない）
方法は以下を含む：
(1)好適な有機溶媒、例えば、DMF、THFなど中において、式XXXIIを有する化合物：
2019513746.tif 000200
（式中、
R1aは、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され；
Q1は=CH-であり、かつ、Q2は-N=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-CH=であり；または
Q1は=N-であり、かつ、Q2は-N=であり；
R3cは、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R7aは脱離基であり、例えば、R7aは、クロロおよび-OR7bからなる群より選択され；かつ
R7bは水素である）と、
式VIを有する化合物：
2019513746.tif 000201
（式中、
Bは、
2019513746.tif 000202
からなる群より選択され；
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは、置換されてもよいフェニレニル、置換されてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは、-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2e)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択され；または
Yは存在せず；
ここで、-N(R2e)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R2d)-の炭素原子は、Lへ結合されており；
R2c、R2d、R2e、およびR2fは、各々独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは、-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は、水素およびフルオロからなる群より選択され、
但し、BがB-2である場合、Yは存在しない）と
を反応させる、例えば、縮合させる工程、ならびに
(2)式XXXIを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を単離する工程。
【０２０５】
本開示の化合物の塩、水和物、および溶媒和物も、本明細書に開示される方法において使用することができる。本開示は、本開示の化合物の全てのあり得る立体異性体および幾何異性体をさらに含み、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。単一の鏡像異性体としての本開示の化合物が望ましい場合は、最終生成物の分割によって、または異性体的に純粋な出発原料からのもしくはキラル補助試薬の使用による立体特異的合成によって、得ることができる。例えばZ. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)を参照。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の任意の好適な方法で実現することができる。さらに、本開示の化合物の互変異性体があり得る状況では、本開示は本化合物の全ての互変異性形態を含むように意図される。
【０２０６】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用、ならびに、薬学的に許容される塩を含む本開示の化合物から調製されるヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の塩または双性イオン形態、および本開示の化合物から調製されるヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤を意味する。本開示の化合物の塩、および本開示の化合物から調製されるヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤は、本化合物の最終単離および精製中に調製してもよく、本化合物と好適なカチオンを有する酸とを反応させることで別途調製してもよい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩、および本開示の化合物から調製されるヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために使用可能な酸の例としては硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。本開示の化合物の塩の非限定的な例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられるがそれに限定されない。さらに、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル; 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル; 塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル; ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。上記に照らせば、本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、本開示の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物を含むように意図されている。
【０２０７】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用、ならびに、本開示の化合物から調製されるヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、従って薬理学的等価物として機能し得る。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。従って、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物、および本開示の化合物から調製されるヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤は、水、メタノール、およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得るものであり、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能し得る。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はE.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒(有機溶媒、水、またはその混合物)を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【０２０８】
本開示は、標的タンパク質の分解が有利な効果を有する、様々な疾患および状態の処置のためのヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤を提供する。ヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤は、典型的に、100μM未満、例えば、50μM未満、25μM未満、5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満の、関心対象の標的タンパク質に対する結合親和性（IC50）を有する。一態様において、本開示は、標的タンパク質の分解が恩恵を提供する疾患および状態に苦しむ個体を処置する方法であって、その必要がある個体へ治療有効量のヘテロ二官能性標的タンパク質分解剤を投与する工程を含む方法に関する。
【０２０９】
「標的タンパク質阻害剤の一価の基」は、親タンパク質阻害剤、例えば、発がんタンパク質阻害剤、例えば、BETブロモドメイン阻害剤もしくはMDM2阻害剤からの水素原子または他の好適な原子、例えば、Br、I、もしくは例えば-OHなどの基の除去に由来する。水素原子または他の好適な原子もしくは基の除去は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドへの標的タンパク質阻害剤の連結を促進し、上記に定義されるような、式IXを有するヘテロ二官能性化合物を与える。一態様において、水素原子が、標的タンパク質阻害剤の任意の好適な-NH2基から除去される。別の態様において、水素原子が、標的タンパク質阻害剤の任意の好適な-OH基から除去される。別の態様において、水素原子が、標的タンパク質阻害剤の任意の好適な-N(H)-基から除去される。別の態様において、水素原子が、標的タンパク質阻害剤の任意の好適な-CH3、-CH2-、-CH=、または-C≡CH基から除去される。別の態様において、水素原子が、標的タンパク質阻害剤の任意の好適な-OH基から除去される。別の態様において、BrまたはI原子が、標的タンパク質阻害剤の任意の好適なアリールまたはヘテロアリール基から除去される。
【０２１０】
用語「標的タンパク質阻害剤」または「親標的タンパク質阻害剤」などは、タンパク質活性を破壊する、これに干渉する、またはこれを阻害する化合物を指す。
【０２１１】
用語「発がんタンパク質阻害剤」または「親発がんタンパク質阻害剤」などは、発がんタンパク質活性を破壊する、これに干渉する、またはこれを阻害する化合物を指す。
【０２１２】
「発がんタンパク質」は、がん遺伝子（調節不全または活性化遺伝子）によってコードされるタンパク質である。
【０２１３】
「がん遺伝子」は、がん性増殖の開始における原因因子である任意の遺伝子、例えば、がんを引き起こす可能性を有する遺伝子である。例えば、転写因子、キナーゼ、および成長因子は発がんタンパク質であり、何故ならば、それらは概して、細胞増殖、生存、分化、およびプログラム細胞死（アポトーシス）をもたらすシグナル伝達系に関与するためである。他の発がんタンパク質としては、MDM2およびBETブロモドメインタンパク質が挙げられる。
【０２１４】
「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基」は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドからの、水素もしくは他の好適な原子、例えばBr、I、または基、例えば-OHの除去から誘導される。水素原子もしくは他の好適な原子または基の除去は、標的タンパク質阻害剤への親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの連結を促進して、上に規定した式IXを有するヘテロ二官能性化合物が得られる。1つの態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-NH2基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-N(H)-基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-CH3、-CH2-、-CH=基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、BrまたはI原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適なアリールまたはヘテロアリール基から除去される。E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの例示的で非限定的な一価の基は
2019513746.tif 000203
2019513746.tif 000204
を含む。
【０２１５】
「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンド」または「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対する親リガンド」または「E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンド」は、フォン・ヒッペル・リンドウタンパク質(VHL)を含むE3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合（例えば阻害）する化合物を指す。E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドは当業者に公知である。E3ユビキチンリガーゼタンパク質の例示的で非限定的なリガンドは、サリドマイドなどのフタルイミド系薬物を含む。
【０２１６】
「MDM2阻害剤の一価の基」は、親MDM2阻害剤からの、水素もしくは他の好適な原子、例えばBr、I、または基、例えばOHの除去から誘導される。水素原子もしくは他の好適な原子または基の除去は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドへのMDM2阻害剤の連結を促進して、上に規定した式IXを有するヘテロ二官能性化合物が得られる。1つの態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-NH2基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-N(H)-基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-CH3、-CH2-、-CH=、または-C≡CH基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、-OH基は親MDM2阻害剤の任意の好適な-C(=O)OH基から除去される。別の態様では、BrまたはI原子は親MDM2阻害剤の任意の好適なアリールまたはヘテロアリール基から除去される。
【０２１７】
「MDM2阻害剤」または「親MDM2阻害剤」はp53-MDM2相互作用を破壊しかつ/またはMDM2活性を妨げる化合物を指す。MDM2阻害剤は当業者に公知である。例えば、Shangary. et al., Annual Review Of Pharmacology and Toxicology 49: 223-241 (2009)；およびWeber, Expert Opinion On Therapeutic Patents 20: 179-191 (2010)を参照されたい。
【０２１８】
1つの態様では、MDM2阻害剤はスピロオキシインドール化合物である。本明細書において用いるように「スピロオキシインドールMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許第7,759,383号；7,737,174号；8,518,984号；8,680,132号；または8,629,141号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２１９】
別の態様では、MDM2阻害剤はシスイミダゾリン化合物である。本明細書において用いるように「シスイミダゾリン化合物」という用語は、例えば、米国特許第6,617,346号；6,734,302号；7,132,421号；7,425,638号；もしくは7,579,368号；または米国特許出願公開第2005/0288287号もしくはU.S. 2009/0143364に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。シスイミダゾリンMDM2阻害剤は一般に「ヌトリン」と呼ばれる。特定の態様では、シスイミダゾリンはヌトリン-1、ヌトリン-2、またはヌトリン-3である(チャート3；Vassilev, L.T. et al., Science 303:844-848 (2004)を参照されたい)。
チャート3：ヌトリンMDM2阻害剤
2019513746.tif 000205
【０２２０】
別の特定の態様では、MDM2阻害剤はU.S. 6,734,302に開示されかつ/またはクレームされた阻害剤のいずれか1つである。例えば、MDM2阻害剤は式III-Aの化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルであり：
2019513746.tif 000206
式中、
Rは-C=OR1であり；
ここで、R1はC1〜C4アルキルと、-C=CHCOOHと、-NHCH2CH2R2と、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OHと、-N(CH3)CH2CH2NHCH3と、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3と、飽和4、5および6員環と、S、NおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、低級アルキル、-C=O-R5、-OH、ヒドロキシで置換された低級アルキル、-NH2で置換された低級アルキル、N-低級アルキル、-SO2CH3、=O、-CH2C=OCH3、ならびにS、NおよびOより選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ含有する5および6員飽和環より選択される基で任意で置換された飽和および不飽和5および6員環とより選択され；
ここで、R5はH、低級アルキル、-NH2、-N-低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、およびNH2で置換された低級アルキルより選択され；
ここで、R2は-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニルおよびピペラジニルより選択され；
X1、X2およびX3は独立して-OH、C1〜C2アルキル、C1〜C5アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CH2OCH3、および-CH2OCH2CH3より選択されるか；
またはX1、X2もしくはX3の1つはHであり、かつ他の2つは独立してヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、-OCH2CF3、および-OR4より選択されるか；
またはX1、X2もしくはX3の1つはHであり、かつ他の2つはそれらが置換するベンゼン環からの2つの炭素原子およびそれらの間の結合と一緒になって、S、N、およびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5または6員飽和環を形成し、ここでR3は-F、-OCH3、-N(CH3)CH3、ならびにS、NおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する不飽和5および6員環より選択され；
ここで、R4は3〜5員飽和環であり；かつ
Y1およびY2はそれぞれ独立して-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、および-C≡CHより選択される。
【０２２１】
別の態様では、MDM2阻害剤は置換ピペリジン化合物である。本明細書において用いるように「置換ピペリジンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許第7,060,713号または7,553,833号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２２】
別の態様では、MDM2阻害剤はスピロインドリノン化合物である。本明細書において用いるように「スピロインドリノンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許第6,916,833号；7,495,007号；または7,638,548号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２３】
別の態様では、MDM2阻害剤はオキシインドール化合物である。本明細書において用いるように「オキシインドールMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 7,576,082に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２４】
別の態様では、MDM2阻害剤はジフェニル-ジヒドロ-イミダゾピリジノン化合物である。本明細書において用いるように「ジフェニル-ジヒドロ-イミダゾピリジノンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 7,625,895に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２５】
別の態様では、MDM2阻害剤はイミダゾチアゾール化合物である。本明細書において用いるように「イミダゾチアゾールMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 2009/0312310に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２６】
別の態様では、MDM2阻害剤はデアザフラビン化合物である。本明細書において用いるように「デアザフラビンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許出願公開第2006/0211718号または2010/0048593号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２７】
別の態様では、MDM2阻害剤はベンゾジアゼピン化合物である。本明細書において用いるように「ベンゾジアゼピンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 2005/0227932に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２８】
別の態様では、MDM2阻害剤はイソインドリン-1-オン化合物である。本明細書において用いるように「イソインドリン-1-オンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 2008/0261917に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２９】
別の態様では、MDM2阻害剤はボロン酸である。本明細書において用いるように「ボロン酸MDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許出願公開第2009/0227542号または2008/0171723号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２３０】
別の態様では、MDM2阻害剤はペプチドまたはポリペプチドである。本明細書において用いるように「ペプチドMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 7,083,983；U.S. 2006/0211757 A1； U.S. 2005/0137137；U.S. 2002/0132977；U.S. 2009/0030181；またはWO 2008/106507に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２３１】
別の態様では、MDM2阻害剤はShangary, S, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 105:3933-3938 (2008)；Vassilev, L.T., Trends Mol. Med. 13:23-31 (2007)；Vassilev, L.T. et al., Science 303:844-848 (2004)；Ding, K. et al., J. Med. Chem. 49:3432-3435 2006；Shangary, S. et al., Clin. Cancer Res. 14:5318-5324 (2008)；Chene, P., Molecular Cancer Research 2:20-28 (2004)；Pazgier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 106:4665-4670 (2009)；U.S. 2008/0280769；U.S. 008/0039472；U.S. 2009/0149493；またはU.S. 2004/0171035のいずれかに開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２３２】
別の態様では、MDM2阻害剤はWO 2009/151069 A1；WO 2009/037343 A1 (米国出願第12/678,680号)；WO 2008/125487 A1 (米国特許第7,625,895号)；WO 2008/119741 A2 (米国出願第12/593,721号)；およびWO 2009/156735 A2のいずれかに開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２３３】
別の特定の態様では、MDM2阻害剤はWO 2009/156735 A2に開示されかつ/またはクレームされた阻害剤のいずれか1つである。例えば、MDM2阻害剤は式IV-FまたはV-Fの化合物であり
2019513746.tif 000207
ここで、式IV-FおよびV-Fの両方において
XはO、NまたはSより選択され；
R1は水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換ヘテロアラルキルより選択され；
R2は水素、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換分枝鎖ヒドロキシアルキル、6個以上の環炭素原子を有する置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、ヒドロキシアルキルアラルキル、ヒドロキシアルキルヘテロアラルキル、およびカルボン酸含有基より選択され；
R3は水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換ヘテロアラルキルより選択され；かつ
R4〜R7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルメチルスルホン、トリフルオロメチルスルホン、シアノおよび置換または非置換スルホンアミドより選択される基R4、R5、R6およびR7を表し；
R2が置換または非置換分岐鎖ヒドロキシアルキルである場合は、XはOまたはSであり；かつ
R2が水素である場合は、R4〜R7の少なくとも1つは水素ではなく、R3はベンゾイミダゾール誘導体またはベンゾイミダゾリン誘導体ではなく；かつ式Vでは、6員環は0、1、または2個のC=C二重結合を有してもよい。
【０２３４】
特定の態様では、MDM2阻害剤はWO 2009/1511069 A1に開示されかつ/またはクレームされた阻害剤のいずれか1つである。例えば、MDM2阻害剤は式VI-Gの化合物である
2019513746.tif 000208
。
【０２３５】
置換基の可能な例は以下を含む：
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、置換されもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、および-COR1aからなる群より選択され；
R1aは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか；または
R2およびR3は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Wは
2019513746.tif 000209
からなる群より選択され、
ここで、
R6およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか；または
R6およびR7は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはオキソ、すなわちC=Oを形成し；
R8は水素または置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
R9およびR10はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか；または
R9およびR10は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；かつ
Xは炭素原子である。
【０２３６】
特定の態様では、MDM2阻害剤は式VI-Gの化合物であり、ここで置換基の可能な例は以下を含む：
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、置換されもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルからなる群より選択され；
R1は水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および-COR1aからなる群より選択され；
R1aは水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか；または
R2およびR3は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され；
Wは
2019513746.tif 000210
であり、
ここで、
R6およびR7はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか；または
R6およびR7は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはオキソを形成する。
【０２３７】
「BETブロモドメインタンパク質阻害剤の一価の基」は、親BETブロモドメイン阻害剤からの、水素原子または他の好適な原子、例えば、Br、I、もしくは例えば-OHなどの基の除去に由来する。水素原子または他の好適な原子もしくは基の除去は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドへのBETブロモドメイン阻害剤の連結を促進し、上記に定義されるような、式IXを有するヘテロ二官能性化合物を与える。一態様において、親BETブロモドメイン阻害剤の任意の好適な-NH2基から水素原子が除去される。別の態様において、親BETブロモドメイン阻害剤の任意の好適な-OH基から水素原子が除去される。別の態様において、親BETブロモドメイン阻害剤の任意の好適な-N(H)-基から水素原子が除去される。別の態様において、親BETブロモドメイン阻害剤の任意の好適な-CH3、-CH2-、-CH=、または-C≡CH基から水素原子が除去される。別の態様において、親BETブロモドメイン阻害剤の任意の好適な-OH基から水素原子が除去される。別の態様において、親BETブロモドメイン阻害剤の任意の好適な-C(=O)OH基から-OH基が除去される。別の態様において、親BETブロモドメイン阻害剤の任意の好適なアリールまたはヘテロアリール基からBrまたはI原子が除去される。
【０２３８】
「BETブロモドメイン阻害剤」または「親BETブロモドメイン阻害剤」は、BETブロモドメイン活性に干渉する、例えば、これを阻害する、化合物を指す。BETブロモドメイン阻害剤は当業者に公知である。例えば、BETブロモドメインタンパク質阻害剤は、以下の米国特許：US 8044042、US 8476260、US 8114995、US 8557984、およびUS 8580957；以下の米国特許出願公開：US 20120059002、US 20120208800、US 2012202799、US 2012252781、US 20130252331、US 20140011862、US 20130184264、US 2013079335、US 20140011862、US 20140005169、US 20130331382、US 20130281450、US 20130281399、US 20120157428、US 20100286127、US 20140256706、およびUS 2015/0246923；ならびに以下の国際出願：WO 1998011111、WO 2006129623、WO 2008092231、WO 2009084693、WO 2009158404、WO 2010123975、WO 2011054843、WO 2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO 2011054848、WO 2011143651、WO 2011143660、WO 2011143669、WO 2011161031、WO 2012075383、WO 2012116170、WO 2012151512、WO 2012174487、WO 2013024104、WO 2013027168、WO 2013030150、WO 2013033268、WO 2013097601、およびWO 2014164596に開示されている。BETブロモドメイン阻害剤はまた、Delmore et al., Cell 146:904-917 (2011)およびSeal et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22:2968-2972 (2012)に開示されている。
【０２３９】
用語「脱離基」または「LG」は、指定の反応において分子の残存部分または主要部分と考えられるものの中の原子または原子団から分離される原子または原子団を指す。非限定的で例示的な脱離基としては、-Cl、-I、-Br、-OTf、-OMs、および-OTsが挙げられる。
【０２４０】
用語「縮合させる」または「反応させる」などは、記載および／または所望の生成物を生成するために適切な条件下で2つ以上の試薬を添加または混合すること指す。記載および／または所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に添加された2つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよく、すなわち、記載および／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす、混合物中において生成される1つまたは複数の中間体が存在してもよいことが、認識されるべきである。反応は溶媒の存在下または非存在下で行われ得る。
【０２４１】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。従って、「約10」とは9〜11を意味する。
【０２４２】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを指す。
【０２４３】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ニトロ」という用語は-NO2を指す。
【０２４４】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「シアノ」という用語は-CNを指す。
【０２４５】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ヒドロキシ」という用語は-OHを指す。
【０２４６】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含有する非置換直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、すなわちC1〜20アルキル、または指定した炭素原子数、例えばC1アルキル例えばメチル、C2アルキル例えばエチル、C3アルキル例えばプロピルまたはイソプロピル、C1〜3アルキル例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどを指す。1つの態様では、アルキルはC1〜10アルキルである。別の態様では、アルキルはC1〜6アルキルである。別の態様では、アルキルはC1〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜10アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜10アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜6アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜6アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖または分岐鎖C3〜4アルキルである。非限定的で例示的なC1〜10アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む。非限定的で例示的なC1〜4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルを含む。
【０２４７】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも1つの-CH2-が少なくとも1つの-O-、-N(H)-、または-S-で置換された、3〜30個の鎖原子を含有する非置換直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、すなわち3〜30員ヘテロアルキル、または指定した鎖原子数のものを指す。-O-、-N(H)-、または-S-は独立して、各-O-、-N(H)-、または-S-基が少なくとも2個の-CH2-基により離間している限り、脂肪族炭化水素鎖の任意の内部位置に配置され得る。1つの態様では、1個の-CH2-基が1個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、2個の-CH2-基が2個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、3個の-CH2-基が3個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、4個の-CH2-基が4個の-O-基で置き換えられる。非限定的で例示的なヘテロアルキル基は、
-CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2CH3；
-CH2CH2CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2OCH3；および
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3
を含む。
【０２４８】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において用いられる「アルキレニル」という用語はアルキル基の二価形態を指す。1つの態様では、アルキレニルはC1〜12アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜10アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜8アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜6アルキルの二価形態である。別の態様では、アルキレニルはC1〜4アルキルの二価形態である。非限定的で例示的なアルキレニル基は、
-CH2-、
-CH2CH2-、
-CH2CH2CH2-、
-CH2(CH2)2CH2-、
-CH(CH2)3CH2-、
-CH2(CH2)4CH2-、
-CH2(CH2)5CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-、および
-CH2C(CH3)2CH2-
を含む。
【０２４９】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において用いられる「ヘテロアルキレニル」という用語はヘテロアルキル基の二価形態を指す。1つの態様では、ヘテロアルキレニルは3〜12員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜10員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜8員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜6員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜4員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは式-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-の基であり、ここでoは2または3であり；pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつqは2または3である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは式-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-の基であり、ここでrは2、3、または4であり；sは3、4、または5であり；かつtは2または3である。非限定的で例示的なヘテロアルキレニル基は、
-CH2OCH2-；
-CH2CH2OCH2CH2-；
-CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-；および
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-
を含む。
【０２５０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、上記定義のアルキルが非置換であるか、または独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは1個の置換基で置換されている。非限定的で例示的な置換されていてもよいアルキル基としては-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、および-CH2C6H11が挙げられる。
【０２５１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する1〜3個の環を含む飽和および部分不飽和(1個もしくは2個の二重結合を含む)の脂肪族環状炭化水素(すなわちC3〜12シクロアルキル)、または指定された数の炭素を有するそのような脂肪族環状炭化水素を意味する。一態様では、シクロアルキル基は2個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は1個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基より選択される。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基より選択される。非限定的で例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０２５２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、上記定義のシクロアルキルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換基で置換されている。
【０２５３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキレニル」という用語は、置換されていてもよいシクロアルキル基の二価の形態を意味する。非限定的なシクロアルキレニルの例としては以下：
2019513746.tif 000211
が挙げられる。
【０２５４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルケニル基はC2〜6アルケニル基より選択される。別の態様では、アルケニル基はC2〜4アルケニル基より選択される。非限定的で例示的なアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０２５５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、上記定義のアルケニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【０２５６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素-炭素三重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルキニルは1個の炭素-炭素三重結合を有する。一態様では、アルキニル基はC2〜6アルキニル基より選択される。別の態様では、アルキニル基はC2〜4アルキニル基より選択される。非限定的で例示的なアルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０２５７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、上記定義のアルキニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【０２５８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、および/またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、アルキル基が1個、2個、または3個のフッ素原子および/または塩素原子で置換されている。別の態様では、ハロアルキル基はC1〜4ハロアルキル基より選択される。非限定的で例示的なハロアルキル基としてはフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０２５９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個または複数、例えば1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、ヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル基であり、すなわち1個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はジヒドロキシアルキル基であり、すなわち2個のヒドロキシ基で置換されている。例えば、
2019513746.tif 000212
。
【０２６０】
別の態様では、ヒドロキシアルキル基はC1〜4ヒドロキシアルキル基より選択される。非限定的で例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。
【０２６１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを意味する。一態様では、アルコキシ基はC1〜4アルコキシ基より選択される。別の態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシより選択される。
【０２６２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、置換されていてもよいアルキル基で置換された硫黄原子を意味する。一態様では、アルキルチオ基はC1〜4アルキルチオ基より選択される。非限定的で例示的なアルキルチオ基としては-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０２６３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアルコキシアルキル基としてはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０２６４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを意味する。非限定的で例示的なハロアルコキシ基としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０２６５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系(すなわちC6〜C14アリール)を意味する。非限定的で例示的なアリール基としてはフェニル基(「Ph」と略す)、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。一態様では、アリール基はフェニルまたはナフチルより選択される。
【０２６６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、上記定義のアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜5個の置換基で置換されていることを意味する。
【０２６７】
一態様では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一態様では、置換されていてもよいフェニルは4個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは3個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは2個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは1個の置換基を有する。非限定的で限定的な置換アリール基としては2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。非限定的な例としては以下：
2019513746.tif 000213
が挙げられる。
【０２６８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「フェニレニル」という用語は、置換されていてもよいフェニル基の二価の形態を意味する。非限定的な例としては以下：
2019513746.tif 000214
が挙げられる。
【０２６９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。非限定的で例示的なアリールオキシ基としてはPhO-がある。
【０２７０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。非限定的で例示的なアラルキルオキシ基としてはPhCH2O-がある。
【０２７１】
本開示において、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5〜14個の環原子を有する単環式および二環式芳香環系(すなわちC5〜C14ヘテロアリール)を意味する。一態様では、ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含む。一態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。非限定的で例示的なヘテロアリール基としてはチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一態様では、ヘテロアリールはチエニル(例えばチエン-2-イルおよびチエン-3-イル)、フリル(例えば2-フリルおよび3-フリル)、ピロリル(例えば1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル)、イミダゾリル(例えば2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル)、ピリジル(例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル)、イソチアゾリル(例えばイソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル)、オキサゾリル(例えばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル)、イソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル)、ならびにインダゾリル(例えば1H-インダゾール-3-イル)より選択される。また、「ヘテロアリール」という用語は、あり得るN-オキシドを含むように意図されている。非限定的で例示的なN-オキシドとしてはピリジルN-オキシドがある。
【０２７２】
一態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。一態様では、ヘテロアリールは5員ヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して窒素、酸素、および硫黄より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な5員ヘテロアリール基としてはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【０２７３】
別の態様では、ヘテロアリールは6員ヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が窒素原子で置き換えられた、6個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０２７４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、上記定義のヘテロアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜4個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは1個の置換基を有する。任意の利用可能な炭素原子または窒素原子は置換されていてもよい。非限定的で例示的な置換されていてもよい5員ヘテロアリール基としては以下：
2019513746.tif 000215
2019513746.tif 000216
が挙げられるがそれに限定されない。
【０２７５】
置換されていてもよいヘテロアリールという用語もやはり、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。非限定的な例としては以下：
2019513746.tif 000217
が挙げられる。
【０２７６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリーレニル」という用語は、置換されていてもよいヘテロアリール基の二価の形態を意味する。一態様では、ヘテロアリーレニルは、5員のヘテロアリーレニルである。5員のヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下：
2019513746.tif 000218
が挙げられる。
【０２７７】
一態様では、ヘテロアリーレニルは、6員のヘテロアリーレニルである。6員のヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下：
2019513746.tif 000219
が挙げられる。
【０２７８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた、3〜14の環員を有する1個、2個、または3個の環を含む、飽和および部分不飽和(例えば1個または2個の二重結合を含む)環状基(すなわち3〜14員ヘテロシクロ)を意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子、ならびに/または窒素原子からなる群より選択され、これらは酸化または四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、-CH2-環が-C(=O)-で置き換えられた基、例えば、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、ならびにβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、ε-ラクタム、およびピペラジン-2-オンなどの環状アミド基を含むように意図されている。また、「ヘテロシクロ」という用語は、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えばインドリニル、クロマン-4-イルを含むように意図されている。一態様では、ヘテロシクロ基は、1個の環と1個または2個の酸素原子および/または窒素原子とを含む5員または6員環状基より選択される。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りに結合していてもよい。非限定的で例示的なヘテロシクロ基としてはジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピロリジン-3-イル、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-2,6-ジオン、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが挙げられる。
【０２７９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語は、上記定義のヘテロシクロが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、CF3C(=O)-、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜4個の置換基で置換されていることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素原子もしくは窒素原子またはその両方の上で生じ得る。非限定的で例示的な置換されていてもよいヘテロシクロ基としては以下：
2019513746.tif 000220
が挙げられる。
【０２８０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アミノ」という用語は、-NR10aR10bを意味し、式中、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R10aおよびR10bは一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロを形成する。非限定的で例示的なアミノ基としては-NH2および-N(H)(CH3)が挙げられる。
【０２８１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「(アミノ)アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアミノアルキル基としては-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、および-CH2N(H)シクロプロピルが挙げられる。
【０２８２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキサミド」という用語は、式-C(=O)NR9aR9bの基を意味し、式中、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。一態様では、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルである。一態様では、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なカルボキサミド基としては-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
2019513746.tif 000221
が挙げられるがそれに限定されない。
【０２８３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NR8aR8bの基を意味し、式中、R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R8aおよびR8bは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なスルホンアミド基としては-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、および-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０２８４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルキルカルボニル基としては-COCH3がある。
【０２８５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアリールカルボニル基としては-COPhがある。
【０２８６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルコキシカルボニル基としては-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、および-C(=O)OtBuが挙げられる。
【０２８７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基としては-SO2CH3がある。
【０２８８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアリールスルホニル基としては-SO2Phがある。
【０２８９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル」という用語は、-SH基で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【０２９０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシ」という用語は式-COOHの基を意味する。
【０２９１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、-COOHで置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。非限定的で例示的なカルボキシアルキル基としては-CH2CO2Hがある。
【０２９２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1またはC2アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいフェニル基で置換されたC1またはC2アルキルである。非限定的で例示的な置換されていてもよいアラルキル基としてはベンジル、フェネチル、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)、および-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０２９３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロシクロ)アルキル」という用語は、置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、(ヘテロシクロ)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(ヘテロシクロ)アルキル基としては以下：
2019513746.tif 000222
が挙げられる。
【０２９４】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた1つまたは複数の原子を有することによって同位体標識された、すなわち放射性標識されたあらゆる開示の化合物を包含する。開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えば2H(すなわち重水素(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Cl、例えば2H、3H、および13Cを含む。1つの態様では、開示の化合物内のある位置における原子の一部が置き換えられる、すなわち開示の化合物はある位置においては異なる原子質量または質量数を有する原子で富化されている。1つの態様では、原子の少なくとも約1％が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる。別の態様では、原子の少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約100％が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる。例えば、式IのBがB-1a、B-1b、B-1c、またはB-1dであり、かつR5が水素である場合、R5における水素は重水素で完全にまたは部分的に置き換えられてもよく、例えばR5での水素原子の少なくとも約1％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、または少なくとも約95％が重水素原子である。同位体で標識された開示の化合物は当技術分野において公知の方法によって調製し得る。
【０２９５】
化合物の基本合成
開示の化合物は、本開示を鑑みて当業者に公知の方法を用いるか、または下の基本スキームに示す例示的方法によって調製される。必要であれば合成において好適な保護を採用し得る。Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007を参照されたい。
【０２９６】
本開示のヘテロ二官能性タンパク質分解剤は、本開示を鑑みて当業者に公知の方法を用いるか、または下の基本スキーム1に示す例示的方法によって調製される。
基本スキーム1
2019513746.tif 000223
【０２９７】
基本スキーム1では、を、Xが-C(=O)N(H)-である式XXXIを有する化合物を得るために、R7aが-OHである式XXXIIを有する化合物を、式VIを有する化合物と有機溶媒中で反応させる。式XXXIIを有する化合物は、US 2014/0256706およびUS 2015/0246923に記載のように調製してもよい。式VIを有する化合物は、当技術分野において公知の方法を用いかつ/または下の実施例に示すように調製してもよい。好適なアミン対アミドカップリング試薬および条件、例えばHATU/塩基、HBTU/塩基、またはEDCI/HOBt/塩基は当技術分野において周知である。Montalbetti and Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005)を参照されたい。
【実施例】
【０２９８】
実施例1
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
【０２９９】
工程1：S1の合成
2019513746.tif 000224
丸底フラスコにおいて3-ヒドロキシフタル酸無水物(1g、6.09mmol)および3-アミノペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.0g、6.09mmol)を50mLのトルエン中で混合した。トリエチルアミン(0.93mL、6.7mmol)を加えた。得られた反応混合物をディーン・スターク・トラップ装置で12時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させて粗生成物を得、これをDCM：EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を淡黄色の固形物S1(1.5g、収率90％)として得た。
2019513746.tif 000225
【０３００】
工程1：S2の合成
2019513746.tif 000226
丸底フラスコにおいてS1(1.5g、5.5mmol)を10mLのDMFに溶解した。撹拌した溶液にKI(91mg、0.55mmol)およびKHCO3(826mg、8.25mmol)を加えた。次いで、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.98mL、6.6mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcおよび飽和ブラインとの通常の後処理後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣をDCM：EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物S2を白色の固形物(1.7g、収率80％)として得た。
2019513746.tif 000227
【０３０１】
工程3：S3の合成
2019513746.tif 000228
丸底フラスコにおいてS2(1.7g、4.4mmol)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。ESI-MS C15H13N2O7 [M+H]+の計算値＝333.07、測定値：333.17。
2019513746.tif 000229
【０３０２】
工程4：S4の合成
2019513746.tif 000230
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。N-Boc-1,4-ブタンジアミン(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S4を淡黄色の固形物(128mg、収率85％)として得た。
【０３０３】
工程5：S5の合成
2019513746.tif 000231
丸底フラスコにおいてS4(15.1mg、0.03mmol)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物S5を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C19H23N4O6 [M+H]+の計算値＝403.16、測定値：403.17。
【０３０４】
工程6：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
2019513746.tif 000232
HATU(13.3mg、0.035mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、S5(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3：1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物A(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+：966.28、5.13分；計算値：966.28；純度98％超。
2019513746.tif 000233
【０３０５】
実施例2
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミドの合成
【０３０６】
工程1：S7の合成
2019513746.tif 000234
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S7を淡黄色の固形物(128mg、収率85％)として得た。
【０３０７】
工程2：N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミドの合成
2019513746.tif 000235
丸底フラスコにおいてS7(15mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミドを得た。ESI-MS C25H35N4O9 [M+H]+の計算値＝535.24、測定値：535.14。
【０３０８】
実施例3
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)アセトアミドの合成
【０３０９】
工程1：S16の合成
2019513746.tif 000236
丸底フラスコにおいて3-ニトロフタル酸無水物(5.79g、30mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(571mg、3mmol)を20mLのベンジルアルコール中で混合した。混合物を100℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、臭化ベンジル(7.1mL、45mmol)、KI(498mg、3mmol)、KHCO3(9.0g、90mmol)およびDMF(25mL)を加えた。混合物を100℃まで6時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、多量の水に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS16を淡黄色の固形物(9.4g、収率80％)として得た。
【０３１０】
工程2：S17の合成
2019513746.tif 000237
丸底フラスコにおいて化合物S16(9.4g、24mmol)を100mLの酢酸エチルに溶解した。次いで塩化錫(II)無水物(11.3g、50mmol)を反応混合物に少しずつ加えた。得られた反応混合物を50℃まで加熱し一晩撹拌した。NaOHとNaHCO3との水溶液を反応混合物に加えて反応を停止した。反応混合物をセライトに通して濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S17を淡黄色の固形物(7.8g、収率90％)として得た。
【０３１１】
工程3：S18の合成
2019513746.tif 000238
丸底フラスコにおいて化合物S17(2.0g、5.54mmol)およびKI(100mg、0.56mmol)を10mLの無水DMFに加えた。ブロモ酢酸tert-ブチル(2.4mL、16.6mmol)およびDIPEA(4.8mL、27.7mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S18を淡黄色の固形物(1.05g、収率40％)として得た。
【０３１２】
工程4：S19の合成
2019513746.tif 000239
丸底フラスコにおいて化合物S18(1.0g、2.1mmol)を20mLのメタノールに溶解した。100mgのPd/C(10wt％)を加えた。反応混合物を室温にて1atmのH2雰囲気下で撹拌した。出発物質がTLCで見えなくなったら、混合物をセライトに通して濾過しメタノールで洗浄した。溶媒の蒸発後、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(380mg、2.31mmol)および20mLのピリジンを加えた。反応混合物を110℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をDCM/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S19を黄色の固形物(325mg、収率40％)として得た。
【０３１３】
工程5：S20の合成
2019513746.tif 000240
丸底フラスコにおいてS19(1.7g)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。
2019513746.tif 000241
【０３１４】
工程6：S21の合成
2019513746.tif 000242
S4の合成手順に従って、S20(99.7mg、0.3mmol)、アミン(115mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)で化合物S21を合成した。ESI-MS C30H43N5NaO10 [M+Na]+の計算値＝656.29、測定値:656.26。
【０３１５】
工程7：N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)アセトアミドの合成
2019513746.tif 000243
丸底フラスコにおいてS21(15.1mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)アセトアミドを得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【０３１６】
実施例4
4-((3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０３１７】
工程1：S13の合成
2019513746.tif 000244
丸底フラスコにおいて3-フルオロフタル酸無水物(6.64g、40mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS13を淡黄色の固形物(9.7g、収率88％)として得た。ESI-MS C13H10FN2O4 [M+H]+の計算値＝277.06、測定値：277.02。
2019513746.tif 000245
【０３１８】
工程2：S14の合成
2019513746.tif 000246
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。アミン(320mg、1.0mmol)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をH2O/MeCNでのHPLCによって精製して化合物S14を無色の油状物(172mg、収率30％)として得た。ESI-MS C28H41N4O9 [M+H]+の計算値＝577.2；測定値：577.3。
【０３１９】
工程3：4-((3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000247
丸底フラスコにおいてS14(15mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物4-((3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを得た。
【０３２０】
実施例5
4-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０３２１】
工程1：S9の合成
2019513746.tif 000248
丸底フラスコにおいて2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(2.9g、15mmol)を10mLのエタノールに希釈した。二炭酸ジ-tert-ブチル(3.6g、16.5mmol)を10mLのエタノールに溶解し、溶液を10分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をDCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS9を無色の油状物(3.69g、収率80％)として得た。
2019513746.tif 000249
ESI-MS C13H27NNaO6 [M+Na]+の計算値＝316.17、測定値：316.18。
【０３２２】
工程2：S10の合成
2019513746.tif 000250
丸底フラスコにおいてS9(3.69g、12mmol)を100mLのDCMに溶解した。0℃まで冷却した後、塩化4-トルエンスルホニル(2.75g、14.4mmol)およびトリエチルアミン(2.51mL、18mmol)を順次加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。DCMおよび飽和NaHCO3との後処理後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をヘキサン：酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS10を無色の油状物(4.98g、収率90％)として得た。
2019513746.tif 000251
ESI-MS C20H33NNaO8S [M+Na]+の計算値＝470.18、測定値：470.20。
【０３２３】
工程3：S11の合成
2019513746.tif 000252
丸底フラスコにおいてS1(274mg、1.0mmol)およびS10(492mg、1.1mmol)を5.0mLの無水DMF中で混合した。KI(17mg、0.1mmol)およびKHCO3(150mg、1.5mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。ほとんどの溶媒の蒸発後、DCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製してS11を無色の油状物(453mg、収率82％)として得た。ESI-MS C25H36N3O10Na [M+Na]+の計算値＝572.22、測定値：572.13。
【０３２４】
工程4：4-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000253
丸底フラスコにおいてS11(15mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物4-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを得た。ESI-MS C21H28N3O8 [M+Na]+の計算値＝450.19、測定値：450.20。
【０３２５】
実施例6
3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
【０３２６】
工程1：S23の合成
2019513746.tif 000254
丸底フラスコにおいて3-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(50mg)およびEt3N(60mg)をCH3CN(5mL)中の3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(30mg)の溶液に加えた。混合物を10時間60℃で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS23を30mg得た。ESI-MS C13H12BrN2O3 [M+H]+の計算値＝323.0；測定値：323.2。
【０３２７】
工程2：S24の合成
2019513746.tif 000255
丸底フラスコにおいてS23(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS24を20mg得た。ESI-MS C23H28N3O5 [M+H]+の計算値＝426.2；測定値：426.4。
【０３２８】
工程3：3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000256
S24(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物を濾過しロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを得た。ESI-MS C18H24N3O3 [M+H]+の計算値＝330.1；測定値：330.4。
【０３２９】
実施例7
4-((4-アミノブチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000257
【０３３０】
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(4-アミノブチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して4-((4-アミノブチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを無色の油状物(100mg)として得た。ESI-MS C17H21N4O4 [M+H]+の計算値＝345.1；測定値：345.4。
【０３３１】
実施例8
4-((2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000258
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して4-((2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを無色の油状物(130mg)として得た。ESI-MS C19H25N4O6[M+H]+の計算値＝405.1；測定値：405.4。
【０３３２】
実施例9
3-(4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
【０３３３】
工程1：S28の合成
2019513746.tif 000259
丸底フラスコにおいてS23(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して22mgのS28を得た。ESI-MS C23H28N3O6 [M+H]+の計算値＝442.1；測定値：442.3。
【０３３４】
工程2：3-(4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000260
S28(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて3-(4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを得た。ESI-MS C18H24N3O4 [M+H]+の計算値＝346.1；測定値：346.3。
【０３３５】
実施例10
4-(5-アミノペンチル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０３３６】
工程1：S30の合成
2019513746.tif 000261
丸底フラスコにおいて3-ブロモフタル酸無水物(6.64g)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS130を固形物(7g)として得た。ESI-MS C13H10BrN2O4 [M+H]+の計算値＝336.9、測定値：336.9。
【０３３７】
工程2：S31の合成
2019513746.tif 000262
丸底フラスコにおいてS30(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して14mgのS31を得た。ESI-MS C23H26N3O6 [M+H]+の計算値＝440.1;測定値:440.3。
【０３３８】
工程3：4-(5-アミノペンチル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000263
S31(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて4-(5-アミノペンチル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを得た。ESI-MS C18H22N3O4 [M+H]+の計算値＝344.1;測定値:344.4。
【０３３９】
実施例11
4-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０３４０】
工程1：S33の合成
2019513746.tif 000264
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS33を18mg得た。ESI-MS C27H34N3O9 [M+H]+の計算値＝544.2;測定値:544.4。
【０３４１】
工程2：4-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000265
S33(30mg)をMeOH(10mL)に溶解し、5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物4-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを得た。ESI-MS C22H30N3O7 [M+H]+の計算値＝448.2;測定値:448.3。
【０３４２】
実施例12
4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０３４３】
工程1：S35の合成
2019513746.tif 000266
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して19mgのS35を得た。ESI-MS C23H26N3O7 [M+H]+の計算値＝456.1;測定値:456.3。
【０３４４】
工程2：4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000267
S35(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを得た。ESI-MS C18H22N3O5 [M+H]+の計算値＝360.1;測定値:360.2。
【０３４５】
実施例13
3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミドの合成
2019513746.tif 000268
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザテトラデカン-14-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミドを得た。ESI-MS C20H27N4O6 [M+H]+の計算値＝419.1;測定値:419.2。
【０３４６】
実施例14
3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミドの合成
2019513746.tif 000269
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14-テトラオキサ-5-アザヘプタデカン-17-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミドを得た。ESI-MS C22H31N4O7 [M+H]+の計算値＝463.2;測定値:463.4。
【０３４７】
実施例15
3-(4-((4-アミノブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000270
【０３４８】
工程1：(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
15mlのDCM中の4-ヒドロキシブチル)カルバミン酸tert-ブチル(380mg、2mmol)の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン試薬(1.7g、4mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過した。次いで濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチルを無色の油状物として得た。
【０３４９】
工程2：3-(4-((4-アミノブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
1,2-ジクロロエタン(15mL)中の(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチル(190mg、1mmol)にレナリドミド(285mg、1.1mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液をNa(OAc)3BH(0.42g、2mmol)で処理し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。溶媒をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、ブライン、無水(Na2SO4)で洗浄し、濾過し、濃縮した。次いで残渣を10mLのDCMで希釈し、次いで2mLのトリフルオロ酢酸を反応物に加え30分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して3-(4-((4-アミノブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを無色の油状物として得た。
【０３５０】
実施例16
5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミドの合成
2019513746.tif 000271
【０３５１】
HATU(380mg、1mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)を3mLのDMF中のBoc-5-アミノペンタン酸(110mg、0.5mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、レナリドミド(200mg、0.75mmol)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を10mLのDCMおよび2mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミドを無色の油状物として得た。
【０３５２】
実施例17
3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000272
【０３５３】
工程1：tert-ブチル (5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバメートの合成
トリエチルアミン(3mL)およびDMF(3 mL)中のtert-ブチル ペンタ-4-イン-1-イルカルバメート(236 mg, 1.29 mmol)および3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(400mg, 1.29 mmol)の溶液へ、CuI (50 mg, 0.25 mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2 (90 mg, 0.13 mmol)を添加した。混合物を80℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液中へ注ぎ、有機層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル (5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバメートが白色固体として得られた。
【０３５４】
工程2：3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
EtOH (5 mL)中のtert-ブチル (5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバメート(210 mg, 0.5 mmol)の溶液へ、Pd/C (20 mg)を添加した。反応物をH2雰囲気下で2時間撹拌した。次いで、混合物をセライトによって濾過し、溶媒を真空によって除去した。残渣を10 mL DCMおよび2 mLトリフルオロ酢酸中に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで、溶媒を真空によって除去した。残渣をC18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製し、3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが無色オイルとして得られた。
【０３５５】
実施例18
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000273
【０３５６】
工程1：DMF (1 mL)中の2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタン-1-アミン(99 mg, 1 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(276 mg, 1 mmol)の溶液へ、DIPEA (0.35 mL, 2 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLC精製へ供し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(25 mg, 収率7%)が得られた。
2019513746.tif 000274
【０３５７】
実施例19
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000275
【０３５８】
工程1：クロロポリ(エトキシ)エタノール（chloropoly(ethyoxy)ethanol）(2.49 g, 20 mmol)を、N2下で-20℃にて、THF (50 mL)中のNaH (鉱油中60%, 1.6 g, 40 mmol)の懸濁液へ滴下した。-78℃へ冷却後、臭化プロパルギル溶液(3.6 mL, 20 mmol)を滴下し、混合物を2時間還流した。THF溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン（dichloramethane）)、3-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)プロパ-1-インが収率70%で得られた。
【０３５９】
工程2：DMF (2 mL)中の3-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン(81 mg, 0.5 mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(70 mg, 0.25 mmol)の溶液へ、KHCO3 (50 mg)およびKI (10 mg)を添加した。反応混合物を70℃で12時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび水に溶かした。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(DCM:EtOAc 2:1)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(80 mg, 80%)が得られた。
2019513746.tif 000276
【０３６０】
実施例20
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000277
【０３６１】
工程1：0℃の、DCM (20 mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(2.4 g, 12 mmol)およびトリエチルアミン(1.85 mL, 13mmol)の溶液へ、MsCl (1 mL, 12.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温へ温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をCH3CN (70 mL)中に溶解し、tert-ブチル (4-ヒドロキシブチル)カルバメート(1.89 g, 10 mmol)およびCs2CO3 (3.9 g, 12 mmol)を添加した。反応混合物を12時間加熱還流した。反応物を冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAcおよび水に溶かした。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン: 1:2)、粗製tert-ブチル (4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)カルバメート(2.3 g, 53%)が得られ、これをDCM (5 mL)およびTFA (5 mL)で処理した。反応混合物を12時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣をHPLC精製へ供し、4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-アミンが得られた。
【０３６２】
工程2：DMF (1 mL)中の4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-アミンのTFA塩(378 mg, 1 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(276 mg, 1 mmol)の溶液へ、DIPEA(0.52 mL, 3 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLC精製へ供し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(122 mg, 収率23%)が得られた。
【０３６３】
工程3：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(50 mg, 収率60%)が得られた。ESI-MS: 420.13。
【０３６４】
実施例21
3-(4-((4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000278
【０３６５】
工程1：CH3CN (140 mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(3.88 g, 20 mmol)の溶液へ、4-クロロブタン-1-オール(3.3 g, 1.3eq)、Cs2CO3 (16.4 g, 60 mmol)、およびNaI (600 mg)を添加した。反応混合物を50℃で12時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン: 1:1 → EtOAc)、4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オール(4 g, 75%)が得られた。
【０３６６】
工程2：DMSO (24 mL)およびEt3N (16 mL)中の4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オール(4 g, 15 mmol)の溶液へ、SO3・ピリジン複合体(7.1 g, 45 mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、その後、水でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン: 1:2 → EtOAc)、4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタナール(2.8 g, 73%)が得られた。
2019513746.tif 000279
【０３６７】
工程3：DCE (20 mL)中の4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタナール(526 mg, 2 mmol)およびレナリドミド(520 mg, 2 mmol)の溶液へ、酢酸(0.06 mL)を添加した。反応物を20分間撹拌し、その後、NaHB(OAc)3 (848 mg)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、その後、水でクエンチした。反応混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(420 mg, 38%)が得られた。
2019513746.tif 000280
【０３６８】
工程4：シュレンク管へ、CuI (9.5 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (35 mg)、3-(4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(267 mg, 0.5 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(98 mg, 1 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物(215 mg, 90%)が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.45 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをHPLCによってさらに精製し、3-(4-((4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 収率55%)が得られた。ESI-MS: 406.24。
【０３６９】
実施例22
3-(4-((4-(4-エチニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000281
【０３７０】
工程1：THF (140 mL)中の4-ヨード-1H-イミダゾール(3.88 g, 20 mmol)の懸濁液へ、N2下で0℃にて、NaH (960 mg, 24 mmol, 1.2 eq)を少量ずつ添加した。混合物を20分間0℃で撹拌し、その後、(4-ブロモブトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(3.5 g, 9 mmol)を添加した。反応混合物を室温へ温め、1時間撹拌した。反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン: 1:1 → EtOAc)、1-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-4-ヨード-1H-イミダゾール(1 g, 22%)が得られた。
2019513746.tif 000282
【０３７１】
工程2：THF (8 mL)中の1-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-4-ヨード-1H-イミダゾール(1 g, 2 mmol)の溶液へ、THF中のTBAFの溶液(1M, 2 mL)を添加した。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、4-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-1-オール(80 mg)が得られ、これをDMSO(2 mL)およびEt3N (1 mL)中に溶解した。SO3・ピリジン複合体(96 mg, 0.6 mmol)を次いで添加した。反応混合物を1時間撹拌し、その後、水でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン: 1:2 → EtOAc)、4-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ブタナールが得られた。
2019513746.tif 000283
【０３７２】
工程3：DCE (10 mL)中の4-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ブタナール(240 mg, 0.9 mmol)およびレナリドミド(235 mg, 0.9 mmol)の溶液へ、酢酸(0.06 mL)を添加した。反応物を20分間撹拌し、その後、NaHB(OAc)3 (381 mg)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、その後、水でクエンチした。反応混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-((4-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(320 mg, 70%)が得られた。
2019513746.tif 000284
【０３７３】
工程4：シュレンク管へ、CuI (5.7 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (21 mg)、3-(4-((4-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(150 mg, 0.3 mmol)、およびエチニルトリイソプロピルシラン(109 mg, 0.6 mmol)、THF(4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(DCM:MeOH 9:1)、粗生成物(100 mg, 0.18 mmol)が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLCによって精製し、3-(4-((4-(4-エチニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(55 mg)が得られた。ESI-MS: 406.12。
【０３７４】
実施例23
3-(4-(5-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000285
【０３７５】
工程1：ヘキサ-5-イナール(2 g, 15 mmol)を、0℃のメタノール中のアンモニアの溶液(7M, 21.4 mL)中に注意深く溶解した。この混合物へグリオキサール(10.87 g, 水中40% wt溶液)を滴下した。反応混合物を室温へ温め、12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を濾過し、不溶性物質を除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH: 9:1)、2-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-イミダゾール(1 g, 50%)が得られた。
2019513746.tif 000286
【０３７６】
工程2：THF (100 mL)中の2-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-イミダゾール(1.4 g, 10 mmol)の溶液へ、N2下で0℃にて、NaH (600 mg, 15mmol)を少量ずつ添加した。混合物を20分間0℃で撹拌し、その後、MeI (0.62 mL, 10 mmol)を添加した。反応混合物を室温へ温め、12時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン: 1:1 → EtOAc)、1-メチル-2-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-イミダゾール(1.4 g, 95%)が得られた。
2019513746.tif 000287
【０３７７】
工程3：シュレンク管へ、CuI (5 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (17 mg)、1-メチル-2-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-イミダゾール(71 mg, 0.5 mmol)、および3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(80 mg, 0.25 mmol)、DMF (1 mL)およびEt3N (0.5 mL)を添加した。反応混合物を60〜70℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(70 mg, 収率32%)が得られた。ESI-MS: 724.13。
【０３７８】
工程4：酢酸(2 mL)中の3-(4-(5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(96 mg, 0.25 mmol)の溶液へ、NIS(56 mg)を添加した。反応物を1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(36 mg, 27%)が得られた。ESI-MS: 517.12。
【０３７９】
工程5：シュレンク管へ、CuI (1 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (3.5 mg)、3-(4-(5-(5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(36 mg, 0.069 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(20 mg)、THF (2 mL)およびEt3N (0.5 mL)を添加した。反応混合物を50℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(DCM:MeOH 9:1)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.1 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20 mg,70%)が得られた。ESI-MS: 406.12。
【０３８０】
実施例24
3-(4-(5-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000288
【０３８１】
工程1：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.31 mmol)、および1-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-ピラゾール(50 mg, 0.37 mmol)、DMF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM)、所望の生成物(82 mg, 収率70%)が得られた。ESI-MS: 377.15。
【０３８２】
工程2：酢酸(2 mL)中の3-(4-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(94 mg, 0.25 mmol)に、NIS (56 mg)を添加した。反応物を6時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(113 mg, 90%)が得られた。ESI-MS: 503.19。
【０３８３】
工程3：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、3-(4-(5-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(40mg, 収率50%)が得られた。ESI-MS: 401.11。
【０３８４】
実施例25
3-(4-(5-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000289
【０３８５】
工程1：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.31 mmol)、および1-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-ピラゾール(50 mg, 0.37 mmol)、DMF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM)、所望の生成物(82 mg, 収率70%)が得られた。ESI-MS: 377.15。
【０３８６】
工程2：MeOH (2 mL)中の工程1からの生成物(100 mg, 0.266 mmol)の溶液へ、10% Pd/Cを添加した。反応物をH2バルーン下で4時間撹拌し、その後、濾過した。有機溶媒を除去し、3-(4-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(97 mg, 95%)が得られた。
【０３８７】
工程3：酢酸(2 mL)中の3-(4-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.26 mmol)に、NIS (56 mg)を添加した。反応物を6時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(118 mg, 90%)が得られた。ESI-MS: 507.19。
【０３８８】
工程4：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(101 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、3-(4-(5-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(44 mg, 収率55%)が得られた。ESI-MS: 405.19。
【０３８９】
実施例26
3-(4-(5-(4-エチニル-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000290
【０３９０】
工程1：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.31 mmol)、および1-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-イミダゾール(50 mg, 0.37 mmol)、DMF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM)、3-(4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(42 mg, 収率36%)が得られた。ESI-MS: 377.22。
【０３９１】
工程2：酢酸(2 mL)中の3-(4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.26 mmol)に、NIS (56 mg)を添加した。反応物を1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(39 mg, 30%)が得られた。ESI-MS: 503.11。
【０３９２】
工程3：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(101 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、3-(4-(5-(4-エチニル-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(50 mg, 収率63%)が得られた。ESI-MS: 401.17。
【０３９３】
実施例27
3-(4-(5-(4-エチニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000291
【０３９４】
丸底フラスコへ、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(18.3 g, 80 mmol, 1.0 eq)、N-ブロモスクシンイミド(17.1 g, 96 mmol, 1.2 eq)および過酸化ベンゾイル(1.9 g, 8.0 mmol, 0.1 eq)を、150 mLのベンゼン中において混合した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を蒸発させ、溶媒の大部分を除去した。その結果生じた残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物S1が無色オイル(23.4 g, 収率95%)として得られた。
【０３９５】
丸底フラスコへ、化合物S1 (23.4 g, 76 mmol, 1.0 eq)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(13.8 g, 83.6 mmol, 1.1 eq)を、150 mLのアセトニトリル中において混合した。その結果生じた反応混合物を85℃で12時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を200 mLの冷水中へ注いだ。その結果生じた混合物を濾過し、固体を水および酢酸エチルで連続的に洗浄した。乾燥後、淡紫色固体が得られ、これをさらに精製することなく以下の反応において直接使用した(19.6 g, 収率80%)。C13H12BrN2O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：323.00、実測値322.96。
【０３９６】
2019513746.tif 000292
【０３９７】
丸底フラスコへ、化合物S2 (2.59 g, 8.0 mmol, 1.0 eq)、4-ペンチン-1-オール(1.01 g, 12.0 mmol, 1.5 eq)、Pd(PPh3)2Cl2 (421 mg, 0.6 mmol, 0.075 eq)およびCuI (228 mg, 1.2 mmol, 0.15 eq)を、24 mLのDMF中において混合した。反応混合物を密封し、窒素で充填した。10 mLのトリエチルアミンを添加し、反応混合物を80℃へ加熱し、8時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を蒸発させ、溶媒の大部分を除去し、褐色残渣が得られ、これをDCM/ MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、最終化合物S3が白色固体(2.08 g, 収率80%)として得られた。C18H19N2O4 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：327.13、実測値327.15。
【０３９８】
丸底フラスコへ、化合物S3 (1.04 g, 3.2 mmol, 1.0 eq)を100 mLのジクロロメタン中に懸濁した。塩化メシル(495μL, 6.4 mmol, 2.0 eq)を、0℃で、上部の溶液へ滴下した。次いで、トリエチルアミン(1.33 mL, 9.6 mmol, 3.0 eq)を添加した。懸濁溶液は1分以内に透明になった。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物S4が得られ、これをさらに精製することなく次の工程反応において使用した。C19H21N2O6S [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：405.11、実測値405.14。
【０３９９】
粗製S4を15 mLのDMF中に溶解した。次いで、アジ化ナトリウム(416 mg, 6.4 mmol, 2.0 eq)を添加し、溶液を60℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水で希釈し、溶離剤としてMeCN/H2O (0.1% TFA)を用いるHPLCによって精製し、所望の化合物S5が白色固体(690 mg, 収率61%)として得られた。C18H18N5O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：352.14、実測値352.15。
【０４００】
2019513746.tif 000293
【０４０１】
15 mLの乾燥エチルエーテル中の1,4-ビス(トリメチルシリル（siliyl）)-ブタ-1,3-ジイン(1.0 g, 5.14 mmol)の溶液へ、MeLi LiBr (エーテル中1.5 M, 6.68 mmol, 4.45 mL)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を0℃にて飽和NH4Cl (aq)でクエンチし、生成物をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶液を真空中において注意深く蒸発させ、粗製S6が淡褐色オイルとして得られ、これを5 mLのt-BuOH中に希釈し、0℃未満で保管した。
【０４０２】
30 mLのアセトニトリル中のアジドS5 (690 mg, 1.97 mmol, 1.0 eq)、S6 (t-BuOH中0.5 M, 4.7 mL, 2.36 mmol, 1.2 eq)の溶液へ、CuI (74 mg, 0.39 mmol, 0.2 eq)およびDIPEA (1.7 mL, 9.83 mmol, 5.0 eq)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、粗製残渣をMeCN/ H2O (0.1% TFA)でのリバースフラッシュカラムによって精製し、生成物S7が白色固体(338 mg, 収率36%)として得られた。C25H28N5O3Si [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：474.20、実測値474.23。
【０４０３】
10 mLのアセトニトリル中のS7 (338 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq)の懸濁溶液へ、TBAF (THF中1.0 M, 1.42 mL, 1.42 mmol, 2.0 eq)を添加した。溶液は1分以内に透明になった。1時間後、反応混合物を水で希釈し、MeCN/ H2O (0.1% TFA)でのHPLCによって精製し、所望の生成物S8が白色固体(270 mg, 収率95 %)として得られた。C22H20N5O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：402.16、実測値402.21。
【０４０４】
実施例28
3-(4-(5-(4-エチニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000294
【０４０５】
窒素雰囲気下での100 mLのMeOH中のS3 (684 mg)の懸濁溶液へ、70 mgのPd/C (10 wt%)を添加した。フラスコ中へ水素を3回充填／排出した。溶液を室温にて1 atm水素雰囲気下で12時間撹拌した。出発物質の消費後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM/ MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物S11が白色固体(693 mg, 収率90%)として得られた。C18H23N2O4 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：331.17、実測値331.13。
【０４０６】
30 mLのDCM中のS11 (693 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq)の懸濁溶液へ、0℃で、塩化メシル(325μL, 4.2 mmol, 2.0 eq)を添加した。次いで、トリメチルアミン(0.88 mL, 6.3 mmol, 3.0 eq)を滴下した。溶液は1分以内に透明になった。1時間後、溶媒を蒸発させ、粗製化合物S12が得られ、これをさらに精製することなく次の工程反応において使用した。
【０４０７】
上記で得られた粗製化合物S12を10 mLのDMF中に溶解し、アジ化ナトリウム(275 mg, 4.2 mmol, 2.0 eq)を添加した。次いで、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。室温へ冷却後、反応物を水中に希釈し、MeCN/ H2O (0.1% TFA)でのHPLCによって精製し、化合物S13が白色固体(682 mg, 収率91%)として得られた。C18H22N5O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：356.17、実測値356.29。
【０４０８】
2019513746.tif 000295
【０４０９】
S7の合成のための手順に従って、S13 (682 mg, 1.92 mmol, 1.0 eq)を反応に使用した。最終的に、化合物S14が白色固体(704 mg, 収率76%)として得られた。C25H32N5O3Si [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：478.23、実測値478.24。
【０４１０】
S8の合成のための手順に従って、化合物S14 (704 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq)を反応に使用した。最終的に、化合物S15が白色固体(565 mg, 収率95%)として得られた。C22H24N5O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：406.19、実測値406.26。
【０４１１】
実施例29
3-(4-((4-(4-エチニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000296
【０４１２】
30 mLのDCM中のPCC (7.29 g, 33.8 mmol, 1.2 eq)の溶液へ、10 mLのDCM中の4-クロロ-1-ブタノール(3.06 g, 28.2 mmol, 1.0 eq)の溶液を滴下した。溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶液をセライトによって濾過し、エチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、濃縮された残渣をDCMでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が無色オイルとして得られた。
【０４１３】
30 mLのDCE中のレナリドミド(950 mg, 3.66 mmol, 1.0 eq)および4-クロロ-1-ブタナール(429 mg, 4.03 mmol, 1.1 eq)の溶液へ、酢酸(0.2 mL, 3.66 mmol, 1.0 eq)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.55 g, 7.32 mmol, 2.0 eq)を添加した。懸濁溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を鹹水でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗生成物が得られ、これをDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物S16が白色固体(128 mg, 収率10%)として得られた。C17H21ClN3O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：350.13、実測値350.11。
【０４１４】
3 mLのDMF中のS16 (128 mg, 0.366 mmol, 1.0 eq)の溶液へ、ヨウ化カリウム(6.1 mg, 0.037 mmol, 0.1 eq)およびアジ化ナトリウム(47.6 mg, 0.732 mmol, 2.0 eq)を添加した。溶液を60℃へ加熱し、2時間撹拌した。室温へ冷却後、溶液を水中に希釈し、MeCN/ H2O (0.1% TFA)でのHPLCによって精製し、化合物S17が白色固体(117 mg, 収率90 %)として得られた。C17H21N6O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：357.17、実測値350.20。
【０４１５】
2019513746.tif 000297
【０４１６】
S7の合成のための手順に従って、反応をS17 (117mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)で行った。化合物S18が白色固体(71 mg, 収率45%)として得られた。C24H31N6O3Si [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：479.22、実測値478.97。
【０４１７】
S8の合成のための手順に従って、反応をS18 (71 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq)で行った。化合物S19が白色固体(57 mg, 収率95%)として得られた。C21H23N6O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：407.18、実測値406.93。
【０４１８】
実施例30
3-(4-((4-(6-エチニルピリジン-3-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000298
【０４１９】
200 mlのトルエン中の5-ブロモピリジン-2-アルデヒド(13.24 g, 71.2 mmol, 1.0 eq)の溶液へ、TsOH一水和物(677 mg, 3.56 mmol, 0.05 eq)およびエチレングリコール(8.0 mL, 142.4 mmol, 2.0 eq)を添加した。溶液を12時間ディーン・スタークトラップで加熱還流した。室温へ冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM/ MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物S19が無色オイル(14.74 g, 収率90%)として得られた。
【０４２０】
丸底フラスコへ、化合物S19 (5.95 g, 25.9 mmol, 1.0 eq)、4-ブチン-1-オール(2.36 g, 33.6 mmol, 1.3 eq)、Pd(PPh3)2Cl2 (909 mg, 1.295 mmol, 0.05 eq)およびCuI (494 mg, 2.59 mmol, 0.1 eq)を、24 mLのDMF中において混合した。反応混合物を密封し、窒素で充填した。24 mLのトリエチルアミンを添加し、反応混合物を80℃へ加熱し、5時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒の大部分を蒸発させ、残渣をDCMおよび鹹水中に希釈した。合わせた有機層を乾燥させ、DCM/ MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、最終化合物S20が無色オイル(4.54 g, 収率80%)として得られた。C12H14NO3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：220.10、実測値220.09。
【０４２１】
窒素雰囲気下での100 mLのEtOH中のS20 (4.54 g)の溶液へ、500 mgのPd/C (10wt%)を添加した。フラスコ中へ水素を3回充填した。溶液を室温にて1 atm水素雰囲気下で12時間撹拌した。出発物質の消費後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM/ MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物S21が無色オイル(3.93 g, 収率85%)として得られた。C12H18NO3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：224.13、実測値224.14。
【０４２２】
30 mLのTHF中のS21 (1.84 g, 8.25 mmol, 1.0 eq)溶液へ、30 mLの4N HCl (aq)を添加した。溶液を6時間加熱還流した。室温へ冷却後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液中に希釈した。数回抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮された残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物S22が無色オイル(3.0 g, 収率95%)として得られた。C10H14NO2 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：180.10、実測値180.05。
【０４２３】
80 mLのメタノール中の(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(25.14 mmol, 1.5 eq)およびK2CO3 (2.0 eq)の溶液へ、20 mLのメタノール中のS22 (3.0 g, 16.76 mmol, 1.0 eq)の溶液を滴下した。その結果生じた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび鹹水中に希釈した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物S23が無色オイル(2.1 g, 収率72%)として得られた。C10H14NO [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：176.11、実測値176.01。
【０４２４】
100 mLのDCM中のS23 (1.1 g, 6 mmol, 1.0 eq)の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナン(4.6 g, 10.8 mmol, 1.8 eq)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。10 mLの水および20 mLの飽和Na2S2O8水溶液を添加した。10分間撹拌した後、反応溶液をセライトによって濾過し、DCMで洗浄した。3回抽出した後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物S24が無色オイル(680 mg, 収率65%)として得られた。C11H12NO [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：174.09、実測値174.08。
【０４２５】
2019513746.tif 000299
【０４２６】
50 mLのDCE中のレナリドミド(1.01 g, 3.9 mmol, 1.0 eq)および化合物S24 (680 mg, 3.9 mmol, 1.0 eq)の溶液へ、酢酸(0.23 mL, 3.9 mmol, 1.0 eq)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.66 g, 3.9 mmol, 2.0 eq)を添加した。懸濁溶液を室温で12時間撹拌した。DCMおよび飽和NaHCO3水溶液を添加した。抽出後、合わせた有機層を乾燥させた(974 mg, 収率60%)。C24H25N4O3 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：417.19、実測値416.98。
【０４２７】
実施例31
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(6-エチニルピリジン-3-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000300
【０４２８】
丸底フラスコへ、3-ヒドロキシフタル酸無水物(1 g, 6.09 mmol)および3-アミノペリジン（peridine）-2,6-ジオン塩酸塩(1.0 g, 6.09 mmol)を、50 mLのトルエン中において混合した。トリエチルアミン(0.93 mL, 6.7 mmol)を添加した。その結果生じた反応混合物を12時間ディーン・スタークトラップ装置で加熱還流した。周囲温度へ冷却後、溶媒の大部分を蒸発させ、粗生成物が得られ、これをDCM: 酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が淡黄色固体S26 (1.5g, 収率90%)として得られた。
2019513746.tif 000301
【０４２９】
0℃で、10 mLのDCM中の化合物S23(210 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq)の溶液へ、塩化メシル(0.14 mL, 1.8 mmol, 1.5 eq)およびトリエチルアミン(0.34 mL, 2.4 mmol, 2.0 eq)を連続的に添加した。その結果生じた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をDCM/ MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物S27が無色オイル(224 mg, 収率74%)として得られた。C12H16NO3S [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：254.09、実測値253.92。
【０４３０】
4 mLのDMF中の化合物S27 (224 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq)およびS26 (243 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq)の溶液へ、KI (15 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq)およびKHCO3 (178 mg, 1.78 mmol, 2.0 eq)を添加した。その結果生じた溶液を室温で5時間撹拌した。室温へ冷却後、溶液を水中に希釈し、MeCN/ H2O (0.1% TFA)でのHPLCによって精製し、化合物S28が白色固体(290 mg, 収率75%)として得られた。C24H22N3O5 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：432.16、実測値431.92。
【０４３１】
実施例32
3-(4-(4-((6-エチニルピリジン-3-イル)オキシ)ブチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000302
【０４３２】
化合物S3の合成のための手順に従って、反応をS2 (1.29 g, 4.0 mmol, 1.0 eq)で行った。最終的に、化合物S29が淡黄色固体(1.12 g, 収率90%)として得られた。C17H17N2O4 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：313.12、実測値313.13。
【０４３３】
化合物S11の合成のための手順に従って、反応をS29 (157 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq)で行った。最終的に、化合物S30が白色固体(148 mg, 収率94%)として得られた。C17H21N2O4 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：317.15、実測値317.15。
【０４３４】
化合物S4の合成のための手順に従って、反応をS30 (148 mg, 0.468 mmol, 1.0 eq)で行った。最終的に、化合物S31が白色固体(175 mg, 収率95%)として得られた。C18H23N2O6S [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：395.13、実測値395.17。
【０４３５】
2019513746.tif 000303
【０４３６】
30 mLの無水THF中の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン(1.04 g, 6.0 mmol, 1.0 eq)およびトリメチルシリルアセチレン(1.7 mL, 12.0 mmol, 2.0 eq)の溶液へ、Pd(PPh3)2Cl2 (420 mg, 0.6 mmol, 0.1 eq)およびCuI (228 mg, 1.2 mmol, 0.2 eq)を窒素雰囲気下で添加した。次いで、8 mLのトリエチルアミンを注入した。反応フラスコを密封し、反応溶液を60℃で5時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM/ MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物S32が無色オイル(803 mg, 収率70%)として得られた。C10H14NOSi [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：192.08、実測値191.98。
【０４３７】
化合物S8の合成のための手順に従って、反応をS32 (803 mg, 4.2 mmol, 1.0 eq)で行った。最終的に、化合物S33が白色固体(400 mg, 収率80%)として得られた。C7H6NO [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：120.04、実測値119.93。
【０４３８】
5.0 mLのDMF中の化合物S31 (175 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)およびS33 (79 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq)の溶液へ、KI (7.3 mg, 0.044mmol, 0.1 eq)およびKHCO3 (88 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq)を連続的に添加した。生じた溶液を70℃で6時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水および酢酸エチル中に希釈した。3回抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濃縮された残渣をMeCN/ H2O (0.1% TFA)でのリバースフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物S34が白色固体(156 mg, 収率85%)として得られた。C24H24N3O4 [M+1]+についてのUPLC-MS計算値：418.18、実測値418.20。
【０４３９】
実施例33
3-(4-(5-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000304
【０４４０】
工程1：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.31 mmol)、および1-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-イミダゾール(50 mg, 0.37 mmol)、DMF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM)、3-(4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(42 mg, 収率36%)が得られた。ESI-MS: 377.22。
【０４４１】
工程2：酢酸(2 mL)中の3-(4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.26 mmol)に、NIS (56 mg)を添加した。反応物を1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(39 mg, 30%)が得られた。ESI-MS: 503.11。
【０４４２】
工程3：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(101 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、3-(4-(5-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(50 mg, 収率63%)が得られた。ESI-MS: 401.17。
【０４４３】
実施例34
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000305
【０４４４】
工程1：0℃の、DCM (20 mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(2.4 g, 12 mmol)およびトリエチルアミン(1.85 mL, 13 mmol)の溶液へ、MsCl(1 mL, 12.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温へ温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をCH3CN (70 mL)中に溶解し、tert-ブチル (4-ヒドロキシブチル)カルバメート(1.89 g, 10 mmol)およびCs2CO3 (3.9 g, 12 mmol)を添加した。反応混合物を12時間加熱還流した。反応物を冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAcおよび水に溶かした。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン:1:2)、粗製tert-ブチル (4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)カルバメート(2.3 g, 53%)が得られ、これをDCM (5 mL)およびTFA (5 mL)で処理した。反応混合物を12時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣をHPLC精製へ供し、4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-アミンが得られた。
【０４４５】
工程2：DMF (1 mL)中の4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-アミン(378 mg, 1 mmol)のTFA塩および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(276 mg, 1 mmol)の溶液へ、DIPEA (0.52 mL, 3 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLC精製へ供し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(122 mg, 収率23%)が得られた。
【０４４６】
工程3：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、化合物L29(50 mg, 収率60%)が得られた。ESI-MS: 420.13。
【０４４７】
実施例35
3-(4-(5-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000306
【０４４８】
工程1：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.31 mmol)、および1-(ペンタ-4-イン-1-イル)-1H-ピラゾール(50 mg, 0.37 mmol)、DMF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM)、所望の生成物(82 mg, 収率70%)が得られた。ESI-MS: 377.15。
【０４４９】
工程2：MeOH (2 mL)中の工程1からの生成物(100 mg, 0.266 mmol)の溶液へ、10% Pd/Cを添加した。反応物をH2バルーン下で4時間撹拌し、その後、濾過した。有機溶媒を除去し、3-(4-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(97 mg, 95%)が得られた。
【０４５０】
工程3：酢酸(2 mL)中の3-(4-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100 mg, 0.26 mmol)に、NIS (56 mg)を添加した。反応物を6時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(118 mg, 90%)が得られた。ESI-MS: 507.19。
【０４５１】
工程4：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、3-(4-(5-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(101 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、化合物L41(44 mg, 収率55%)が得られた。ESI-MS: 405.19。
【０４５２】
実施例36
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000307
【０４５３】
工程1：アセトニトリル(25 mL)中の4-エチニル-1H-ピラゾール(920 mg, 10 mmol)および4-クロロブタン-1-オール(216 mg, 20 mmol)の懸濁液へ、K2CO3 (4.1 g, 30 mmol, 3 eq)およびKI (166 mg, 1 mmol, 0.1 eq)を添加した。混合物を6時間85℃にてN2保護下で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(DCM:MeOH 10:1)、1.3 gの4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オールが収率80%で得られた。ESI-MS m/z 165.02 [M+H]+。
【０４５４】
工程2：30 mLのDCM中の4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オール(328 mg, 2 mmol, 1.0 eq)の懸濁溶液へ、0℃で、塩化メシル(310μL, 4 mmol, 2.0 eq)を添加した。次いで、トリメチルアミン(0.77 mL, 6 mmol, 3.0 eq)を滴下した。溶液は1分以内に透明になった。1時間後、溶媒を蒸発させ、粗製4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく次の工程反応において使用した。
【０４５５】
工程3：DMF (2 mL)中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(137 mg, 0.5 mmol)、4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチルメタンスルホネート(61 mg, 0.25 mmol)の溶液へ、KHCO3 (50 mg)およびKI (10 mg)を添加した。反応混合物を70℃で12時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび水に溶かした。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(80 mg, 60%)が得られた。
【０４５６】
実施例37
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
2019513746.tif 000308
【０４５７】
工程1：tert-ブチル (4-オキソブチル)カルバメートの合成
15 mlのDCM中のtert-ブチル 4-ヒドロキシブチル)カルバメート(380 mg, 2 mmol)の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナン試薬(1.7 g, 4 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物をセライトによって濾過した。次いで、濾液を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル (4-オキソブチル)カルバメートが無色オイルとして得られた。
【０４５８】
工程2：3-(4-((4-アミノブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
1,2-ジクロロエタン(15 mL)中のtert-ブチル (4-オキソブチル)カルバメート(190 mg, 1 mmol)へレナリドミド(285 mg, 1.1 mmol)を添加し、その結果生じた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液をNa(OAc)3BH (0.42 g, 2 mmol)で処理し、その結果生じた懸濁液を一晩撹拌した。溶媒をDCMで希釈し、sat. NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を10 mL DCM中に希釈し、次いで、2 mLトリフルオロ酢酸を反応物へ添加し、30分間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残渣をC18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製し、3-(4-((4-アミノブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが無色オイルとして得られた。
【０４５９】
工程3：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
HATU (13.3 mg, 1.2 eq.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026 mL, 0.15 mmol)を、0.5 mL DMF中の化合物A(20 mg, 0.029 mmol)の溶液へ添加し、撹拌した。10分後、3-(4-((4-アミノブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35 mL, DMSO中0.1 M)を反応物へ添加した。30分後、溶媒を除去し、粗製物を3:1 メタノール/水中に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製されたフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、H2O中に再溶解し、凍結および凍結乾燥し、標題化合物(TFA塩)が白色粉末として得られた。LC-MS(ESI) m/z (M +H)+: 894.25, 4.96 min; 測定値: 894.29; >98%純度。
【０４６０】
実施例38
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
2019513746.tif 000309
【０４６１】
工程1：5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミドの合成
HATU (380 mg, 1 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44 mL, 2.5 mmol)を、3 mL DMF中のBoc-5-アミノペンタン酸(110 mg, 0.5 mmol)の溶液へ添加し、撹拌した。10分後、レナリドミド(200 mg, 0.75 mmol)を反応物へ添加した。30分後、溶媒を除去し、粗製物を10 mL DCMおよび2 mLトリフルオロ酢酸中に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで、溶媒を真空によって除去した。残渣をC18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製し、5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミドが無色オイルとして得られた。
【０４６２】
反応2：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
HATU (13.3 mg, 1.2 eq.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026 mL, 0.15 mmol)を、0.5 mL DMF中の化合物A(20 mg, 0.029 mmol)の溶液へ添加し、撹拌した。10分後、5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド(0.35 mL, DMSO中0.1 M)を反応物へ添加した。30分後、溶媒を除去し、粗製物を3:1 メタノール/水中に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製されたフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、H2O中に再溶解し、凍結および凍結乾燥し、標題化合物(TFA塩)が白色粉末として得られた。
【０４６３】
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+:922.26, 5.39 min; 測定値: 922.29; >98%純度。
2019513746.tif 000310
【０４６４】
実施例38
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
2019513746.tif 000311
【０４６５】
工程1：tert-ブチル (5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバメートの合成
トリエチルアミン(3mL)およびDMF (3 mL)中のtert-ブチル ペンタ-4-イン-1-イルカルバメート(236 mg, 1.29 mmol)および3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(400mg, 1.29 mmol)の溶液へ、CuI (50 mg, 0.25 mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2 (90 mg, 0.13 mmol)を添加した。混合物を80℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液中へ注ぎ、有機層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル (5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバメートが白色固体として得られた。
【０４６６】
工程2：3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
EtOH (5 mL)中のtert-ブチル (5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバメート(210 mg, 0.5 mmol)の溶液へ、Pd/C (20 mg)を添加した。反応物をH2雰囲気下で2時間撹拌した。次いで、混合物をセライトによって濾過し、溶媒を真空によって除去した。残渣を10 mL DCMおよび2 mLトリフルオロ酢酸中に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで、溶媒を真空によって除去した。残渣をC18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製し、3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが無色オイルとして得られた。
【０４６７】
工程3：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドの合成
HATU (13.3 mg, 1.2 eq.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026 mL, 0.15 mmol)を、0.5 mL DMF中の化合物A(20 mg, 0.029 mmol)の溶液へ添加し、撹拌した。10分後、3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35 mL, DMSO中0.1 M)を反応物へ添加した。30分後、溶媒を除去し、粗製物を3:1 メタノール/水中に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製されたフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、H2O中に再溶解し、凍結および凍結乾燥し、標題化合物(TFA塩)が白色粉末として得られた。
【０４６８】
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+: 893.19, 6.12 min; 測定値 (M+H)+ : 893.30; >98%純度。
2019513746.tif 000312
【０４６９】
実施例40
3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-クロロフェニル)-3,6,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000313
【０４７０】
窒素下で、2 mLのDMF中のS10 (14.1 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)、S8 (18.1 mg, 0.045 mmol, 1.5 eq)、Pd(PPh3)4 (3.5 mg, 0.003 mmol, 0.1 eq)およびCuI (1.2 mg, 0.006 mmol, 0.2 eq)の溶液へ、1.0 mLのトリメチルアミンを添加した。その結果生じた反応混合物を60℃で5時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-クロロフェニル)-3,6,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが白色固体(16 mg, 収率70%)として得られた。
2019513746.tif 000314
【０４７１】
実施例41
3-(4-(5-(4-((4-(4-クロロフェニル)-3,9-ジメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
2019513746.tif 000315
【０４７２】
窒素下で、2 mLのDMF中のS9 (14.1 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)、S15 (18.2 mg, 0.045 mmol, 1.5 eq)、Pd(PPh3)4 (3.5 mg, 0.003 mmol, 0.1 eq)およびCuI (1.2 mg, 0.006 mmol, 0.2 eq)の溶液へ、1.0 mLのトリメチルアミンを添加した。その結果生じた反応混合物を60℃で5時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物をHPLCによって精製し、3-(4-(5-(4-((4-(4-クロロフェニル)-3,9-ジメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが白色固体(14 mg, 収率63%)として得られた。
2019513746.tif 000316
【０４７３】
実施例42
4-((3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-6-メトキシ-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-2-カルボキサミドの合成
2019513746.tif 000317
【０４７４】
丸底フラスコへ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(50 mg)を、室温で、DMF (1 mL)中の4-((3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-メトキシ-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-2-カルボン酸(20 mg)、HATU (20 mg)、および3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド(50 mg)の溶液へ添加した。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製し、17 mgの4-((3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-6-メトキシ-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-2-カルボキサミドがTFA塩として得られた。C47H54N11O10 [M+H]+についてのESI-MS計算値 = 932.4; 実測値: 932.5。
【０４７５】
実施例43
4-((2-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2019513746.tif 000318
【０４７６】
工程1：0℃の、DCM (20 mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(2.4 g, 12 mmol)およびトリエチルアミン(1.85 mL, 13mmol)の溶液へ、MsCl (1 mL, 12.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温へ温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をCH3CN (70 mL)中に溶解し、tert-ブチル (4-ヒドロキシブチル)カルバメート(1.89 g, 10 mmol)およびCs2CO3 (3.9 g, 12 mmol)を添加した。反応混合物を12時間加熱還流した。反応物を冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAcおよび水に溶かした。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン:1:2)、粗製tert-ブチル (4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)カルバメート(2.3 g, 53%)が得られ、これをDCM (5 mL)およびTFA (5 mL)で処理した。反応混合物を12時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣をHPLC精製へ供し、4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-アミンが得られた。
【０４７７】
工程2：DMF (1 mL)中の4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-アミンのTFA塩(378 mg, 1 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(276 mg, 1 mmol)の溶液へ、DIPEA (0.52 mL, 3 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLC精製へ供し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(122 mg, 収率23%)が得られた。
【０４７８】
工程3：シュレンク管へ、CuI (5.3 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg, 0.2 mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(39.2 mg, 0.4 mmol)、THF (4 mL)およびEt3N (1 mL)を添加した。反応混合物を40℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc)、粗生成物が得られ、これをTHF中に溶解し、THF中のTBAFの溶液(1M, 0.2 mL)を添加した。5分後、反応混合物を蒸発させ、残渣をHPLC精製へ供し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(50mg, 収率60%)が得られた。ESI-MS: 420.13。
【０４７９】
工程4：シュレンク管へ、CuI (3.8 mg)、Pd(Ph3P)2Cl2 (7 mg)、(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(20 mg, 0.05 mmol)、および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(42 mg, 0.1 mmol)、THF (2 mL)およびEt3N (0.5 mL)を添加した。反応混合物を70℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび鹹水で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLC精製へ供し、標題化合物(14 mg, 収率38%)が得られた。
2019513746.tif 000319
【０４８０】
前述の態様および例示は、本開示の範囲に関して限定的であるようには意図されず、本明細書において提示される特許請求の範囲は、本明細書に明示的に提示されているか否かに関わらず、全ての態様および例示を包含するように意図されることが理解されるべきである。
【０４８１】
本明細書において引用された全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が完全に組み入れられる。
【国際調査報告】
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