(57)【要約】  本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストの新規のレジメン、特定のＦＸＲアゴニストの新規のレジームを用いてファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性を調節する方法、特に線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患を処置または予防する方法を提供する。
2019532048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害を処置または予防するのに用いられるＦＸＲアゴニストであって、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、および／またはエステル、および／またはそのアミノ酸結合体であるＦＸＲアゴニスト。
【請求項２】
前記ＦＸＲアゴニストは、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項３】
前記ＦＸＲアゴニストは、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項４】
前記ＦＸＲアゴニストは、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項５】
前記用量は、１日用量または１日２回用量である、請求項１または２に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項６】
前記用量は、２日に１回投与される、請求項１または２に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項７】
前記ＦＸＲアゴニストは、１つまたは複数の付加的な治療薬と共に、同時投与され、逐次投与され、または別々に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項８】
前記付加的な治療薬は、肥満、メタボリック症候群、コレステロール障害、または糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝疾患などの心血管代謝疾患の処置用の治療薬からなる群から選択され、例えば抗線維症剤である、請求項５に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項９】
前記ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＦＸＲアゴニスト。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のＦＸＲアゴニストの使用であって、線維性、硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害、例えば慢性肝疾患、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、または感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患または肝障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝、またはＰＢＣを処置または予防するための薬剤の製造における使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の肝疾患または肝障害の予防、遅延または処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、請求項１に記載のＦＸＲアゴニスト、任意選択的に、付加的な治療薬の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記付加的な治療薬は、セニクリビロック、その遊離形態、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステル、例えばセニクリビロックメシレートである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＦＸＲアゴニストは、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＦＸＲアゴニストは、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストの新規のレジメン、ならびにこのようなレジメンに関わる方法、使用、および組成物に関する。さらに、本発明は、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害を処置または予防するための、ＦＸＲアゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト（ＦＸＲ）は、胆汁酸により活性化される核受容体であり、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）としても知られている。ＦＸＲは、胆汁酸代謝の主要な部位、例えば肝臓、腸管、および腎臓において発現され、そこでは複数の代謝経路に及ぶ作用を、組織特異的に媒介している。
【０００３】
肝臓および腸管におけるＦＸＲの作用様式は周知であり、例えば（Ｃａｌｋｉｎ  ａｎｄ  Ｔｏｎｔｏｎｏｚ（２０１２），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３，２１３−２４）に記載されている。ＦＸＲは、肝臓および腸管において、複数の機構を通じて、胆汁酸の生成、結合、および排除の調節を担っている。正常な生理機能において、ＦＸＲは、肝臓において、胆汁酸のレベルの増大を検出して、胆汁酸の合成および胆汁酸の吸収の低下、ならびに胆汁酸の修飾および分泌の増大により、応答する。腸管において、ＦＸＲは、胆汁酸のレベルの増大を検出し、胆汁酸の吸収を低下させ、かつＦＧＦ１５／１９の分泌を増大させる。正味の結果は、胆汁酸の全体的なレベルの低下となる。肝臓において、ＦＸＲアゴニズムが、小管および基底外側の胆汁酸の流出、および胆汁酸の無毒化酵素に関与する遺伝子の発現を増大させる一方、肝細胞による基底外側の胆汁酸の吸収を阻害し、かつ胆汁酸の合成を阻害する。
【０００４】
さらに、ＦＸＲアゴニストは、肝臓トリグリセリドの合成を低下させて脂肪症を軽減し、肝臓星状細胞の活性化を阻害して肝線維症を引き下げ、そしてＦＧＦ１５／ＦＧＦ１９発現（胆汁酸代謝の重要なレギュレータ）を刺激して肝臓インスリン感度を向上させる。ゆえに、ＦＸＲは、胆汁酸の上昇のセンサーとして作用し、かつホメオスタシス応答を開始して胆汁酸レベルを制御する（これは、胆汁うっ滞で弱められると考えられているフィードバックメカニズムである）。ＦＸＲアゴニズムは、胆汁うっ滞障害（Ｎｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６０（１  ＳＵＰＰＬ．１）：３４７Ａ−３４８Ａ（２０１４））、胆汁酸吸収不良の下痢（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１（１）：５４−６４（２０１４））、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ；Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）の対象において、臨床的利益を示した。
【０００５】
胆汁酸は通常、生物により生成される。高用量で、胆汁酸は様々な副作用を引き起こすおそれがある。というのも、胆汁酸は、洗浄特性（下痢または細胞の損傷）を有するからである。また、胆汁酸は、痒みを引き起こすおそれもある。
【０００６】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が、西側世界において、慢性肝疾患の最も一般的な原因である（Ｒａｔｚｉｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。ＮＡＳＨは、肝臓における脂肪蓄積、ならびに線維症の増大、肝硬変および末期の肝疾患に経時的に至るおそれがある炎症を含む。肝移植は、肝不全を伴う進行性肝硬変の唯一の処置であり、移植は、ＮＡＳＨに苦しんでいる人に益々実行されている。
【０００７】
ＮＡＦＬＤの世界的な罹患率の推定値は、一般集団において、６．３％〜３３％に及び、中央値は２０％である。ＮＡＳＨの推定罹患率はより低く、３〜５％に及ぶ（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，２０１６）。ＮＡＳＨは全世界に及ぶ問題であり、罹患率はここ数十年間にわたって増大している。ここ数十年にわたって、ＮＡＳＨは、米国における肝移植に関して、珍しいものから第２の徴候にまで浮上してきた。２０２０年までに、移植の主因となると予想されている（Ｗｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ，Ｇａｓｔｒｏ  ２０１５）。ＮＡＳＨは、メタボリック症候群および２型糖尿病と高度に関連している。ＮＡＳＨは、進行性の線維症および肝硬変の原因である。ＮＡＳＨに起因する肝硬変は、肝細胞癌のリスクを増大させる。さらに、心血管系の死亡が、ＮＡＳＨ患者における重要な死因となっている。
【０００８】
慢性の胆汁うっ滞および肝臓炎症が、２つの主要なクラスの疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））の２つの主要な病理生理学的構成要素であり、胆管破壊に、そして最終的に肝硬変および肝不全に至る。肝移植が唯一の救命処置であると思われる。
【０００９】
ウルソデオキシコール酸（ＵＣＤＡ）（ウルソジオールとしても知られている）が、ＰＢＣ用の主な処置法である。ＵＣＤＡは、二次胆汁酸である。すなわちこれは、一次胆汁酸（肝臓により生成される）が腸管中に分泌された後に、腸管細菌により、一次胆汁酸から代謝されたものである。ＵＤＣＡは、ＦＸＲアゴニストでない。
【００１０】
ＵＤＣＡは、多くの患者において進行を停止させるが、集団の約３０〜４０％において、応答がない。２０１６年５月から、ＰＢＣの処置用の別の分子が米国において承認されたが、これは、ＵＤＣＡに対する応答が不十分な成人患者において原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）用にＵＤＣＡと組み合わされる場合のもの、またはＵＤＣＡに忍容性がない成人における単一療法としてのものである。この新しい分子は、オベチコール酸（ＯＣＡ）（胆汁酸模擬物）である。ＯＣＡは、ＦＸＲアゴニストである。
【００１１】
現在、ＮＡＳＨ用に承認された治療法はない。
【００１２】
ＦＸＲにより媒介される肝臓状態、特に、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、またはＰＢＣ等の肝疾患に、そして末期の肝疾患に有効な処置および治療法が必要とされている。
【００１３】
ＮＡＳＨの発症は、いくつかの機構を包含する：肝臓中での脂肪の蓄積（脂肪症）、肝臓の炎症、肝細胞風船様腫大、および線維症。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）が、治療試験中のＮＡＦＬＤの変化を測定するツールとして開発された。スコアは、脂肪症（０〜３）、小葉炎症（０〜３）、および風船様腫大（０〜２）についてのスコアの非加重和として算出される。
【００１４】
そのような疾患または障害を予防または処置するために、薬剤が、これらの様々な各状況に影響を及ぼすならば、特に有効であろう。
【００１５】
肝線維症を伴う成人におけるＮＡＳＨの処置用のセニクリビロック（ＣＣＲ２／５インヒビタ）の有効性および安全性を評価することを目指した臨床試験において、セニクリビロックによる処置は、線維症の低下を示したが、ＮＡＳの向上に対して有意な影響を示さなかった。さらに、セニクリビロックは、患者の一部において、疲労または下痢を誘導するおそれがある（「Ｔｏｂｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｈａｓｅ  ２ｂ  ＣＥＮＴＡＵＲ  ＮＡＳＨ  Ｔｒｉａｌ  ａｔ  Ｏｎｅ  Ｙｅａｒ」Ｊｕｌｙ  ２５，２０１６参照）。
【００１６】
非アルコール性脂肪性肝炎患者において試験された場合、オベチコール酸が、有効性を、特にＮＡＳの有意な向上を、すなわち、脂肪症に対する強い影響を、炎症および風船様腫大に及ぼす付加的な作用と共に示した。しかし、ＯＣＡの長期投与は、安全性の懸念を生じさせる。なぜならこれは、痒み、およびＬＤＬコレステロールの増大を伴うおそれがあるからである（「Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ  Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ  Ｎｅｗ  ＦＬＩＮＴ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ  Ｓｈｏｗｉｎｇ  ＯＣＡ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｉｇｈ−Ｒｉｓｋ  ＮＡＳＨ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」，Ａｐｒｉｌ  ２３，２０１５参照）。有害な心血管イベントのリスクを回避するために、スタチンの同時投与が、ＮＡＳＨ患者の長期処置に必要とされ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、線維性／硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害の処置（これらの複雑な状態の様々な状況に対処することができると同時に、許容可能な安全性および／または耐容性プロフィールを実証することができる）の実現が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態、特に肝疾患を処置、予防、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明に従えば、ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸（化合物Ａ）、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、および／またはアミノ酸結合体、例えばメグルミン塩である。化合物Ａは、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニストである。
【００２０】
本発明は、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）の、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患および肝障害を処置または予防するための新しい投薬レジメンであって、本明細書中で定義される化合物Ａを、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の用量（例えば１日用量）にて含む投薬レジメンを提供する。
【００２１】
本発明はさらに、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書中で定義される化合物Ａの、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される肝疾患および肝障害を処置または予防するための新しい投薬レジメン、ならびにそのような新しいレジメン、およびそのような新しいレジメンを施すのに適合した医薬組成物の使用を提供する。そのような新しい投薬レジメンは、ヒトにおいて、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される肝疾患および肝障害を処置または予防するのに有効であり、かつ十分に忍容性のあるレジメンである。
【００２２】
本発明はさらに、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）の、例えば約１５ｍｇ、例えば約２０ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約３０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば１４０ｍｇ約、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量（例えば１日用量）での新しい投薬レジメンを提供する。
【００２３】
本発明はさらに、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置または予防するための治療レジメンであって、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）を、約１５ｍｇ、例えば約２０ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約３０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与することを含む治療レジメンを提供する。そのような用量は、毎日の投与（例えば１日用量）用であってよい。
【００２４】
本発明はさらに、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置または予防するための治療レジメンであって、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）を、例えば約１５ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与することを含む治療レジメンを提供する。そのような用量は、毎日の投与（例えば１日用量）用であってよい。
【００２５】
さらに、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を、これに苦しんでいる対象において処置または予防する方法であって、対象に、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）を投与することを含み；前記ＦＸＲアゴニストは、約１５ｍｇ、例えば約２０ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約３０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの１日用量で投与される、方法を提供する。そのような用量は、毎日の投与（例えば１日用量）用であってよい。
【００２６】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を、それに苦しんでいる対象において処置または予防する方法であって、状態は、慢性肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、または肝線維症であり、前記ＦＸＲアゴニストは、約１５ｍｇ、例えば約２０ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約３０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの１日用量で投与される、方法。そのような用量は、毎日の投与（例えば１日用量）用であってよい。
【００２７】
本発明はさらに、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）の、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患および肝障害を処置または予防するための新しい投薬レジメンであって、本明細書中で定義される化合物Ａを、約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量（例えば１日用量）にて含む投薬レジメンを提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）の、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患および肝障害を処置または予防するための新しい投薬レジメンであって、本明細書中で定義される化合物Ａを、約５０ｍｇ／日、例えば約６０ｍｇ／日、例えば約８０ｍｇ／日、例えば約１００ｍｇ／日、例えば約１２０ｍｇ／日、例えば約１４０ｍｇ／日、例えば約１５０ｍｇ／日、例えば約１８０ｍｇ／日、例えば約２００ｍｇ／日、例えば約２２０ｍｇ／日、例えば約２５０ｍｇ／日の用量で投与することを含む投薬レジメンを提供する。
【００２９】
本発明はさらに、本明細書中で定義される化合物Ａの、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置または予防するための新しい投薬レジメンであって、ＮＡＳＨは、化合物Ａによる処置開始の２年前またはそれ以降に得られた肝生検に基づいて確認され（生検証明ＮＡＳＨとも呼ばれる）、ＮＡＳＨは、中程度から軽度であり、線維症レベルは、Ｆ２〜Ｆ３である、投薬レジメンを提供する。
【００３０】
本発明はさらに、本明細書中で定義される化合物Ａの、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置または予防するための新しい投薬レジメンであって、対象における臨床的代償不全の代理評価項目（ＭＥＬＤおよびＣＰＴ）を含む肝機能試験の向上（ＭＥＬＤは、３ヵ月／４８週／７２週後、＞１５である）を示す投薬レジメンを提供する。化合物の新しい投薬レジメンは、プラセボ群の患者と比較して、線維症患者（Ｆ１〜Ｆ３）において、少なくとも１病期の線維症の改善を示す。化合物の新しい投薬レジメンは、患者においてＮＡＳＨが悪化することのない、少なくとも１病期の肝線維症の改善を示す。
【００３１】
さらに、本発明は、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）の、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患および障害を処置または予防するための新しい投薬レジメンであって、本明細書中で定義される化合物Ａを、約５０ｍｇの用量で１日２回、約６０ｍｇにて１日２回、約８０ｍｇにて１日２回、約１００ｍｇにて１日２回、約１４０ｍｇにて１日２回、約１５０ｍｇにて１日２回、約１８０ｍｇにて１日２回、約２００ｍｇにて１日２回、約２２０ｍｇにて１日２回、約２５０ｍｇにて１日２回投与することを含む投薬レジメンを提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇの、経口投与に適した化合物Ａを含む単位剤形医薬組成物を提供する。そのような単位剤形組成物は、液体、タブレット、カプセルから選択される形態であってよい。これらの単位剤形組成物はまた、ＦＸＲにより媒介される状態；障害を処置または予防するのに用いられ、ＦＸＲにより媒介される前記状態は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝線維症である。
【００３３】
これらの単位剤形組成物はまた、胆汁うっ滞（例えば肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アラジール症候群、胆管閉鎖、胆管減少性肝移植拒絶、および嚢胞性線維症肝疾患からなる群から選択される障害；例えば原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を処置するのに用いられる。
【００３４】
一部の態様において、本発明は、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）を、付加的な治療薬と共に、同時に、逐次的に、または別々に、例えばあらゆる順序で投与することを提供する。例えば、付加的な治療薬は、肥満、メタボリック症候群、コレステロール障害、または糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症などの心血管代謝疾患の処置用の治療薬である。
【００３５】
一部の態様において、付加的な治療薬は、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばＣＶＣ、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／またはエステル、例えばＣＶＣ、例えばセニクリビロックメシレートである。
【００３６】
同時投与、逐次投与、または別々の投与用の、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、（ｉｉ）付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、例えばセニクリビロックメシレートを別々に、または一緒に含有する医薬の組合せもまた提供される。
【００３７】
一部の態様において、医薬の組合せは、固定した組合せ、例えば、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（本明細書中で定義されるように、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばセニクリビロックメシレート）を含む固定した組合せである。
【００３８】
一部の態様において、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）は、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害、例えば慢性肝疾患または慢性肝障害、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、または感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される疾患または障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝、またはＰＢＣの予防または処置に用いられる。
【００３９】
本発明の他の態様において、硬化性の疾患または障害、例えば慢性肝疾患または慢性肝障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、およびＰＢＣの発症を減速、抑制、または減軽するための、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、任意選択的に、付加的な治療薬、例えば本明細書中で定義されるＣＶＣが提供される。
【００４０】
さらに別の態様において、慢性肝疾患または慢性肝障害の、そのより進行した病期またはより重大な状態への進行を予防し、または遅延させるための、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、およびＰＢＣからなる群から選択される慢性肝疾患または慢性肝障害の進行を予防し、または遅延させるための、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、任意選択的に、付加的な治療薬、例えば本明細書中で定義されるＣＶＣが提供される。
【００４１】
さらに、本発明は、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、任意選択的に、付加的な治療薬、例えば本明細書中で定義されるＣＶＣの、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害を処置、予防、または改善する方法での使用に関する。一部の態様において、そのような方法は、それを必要とする対象に、化合物Ａおよび付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えばセニクリビロックメシレート）（それぞれ、併せて治療的に有効な量である）を投与することを含む。
【００４２】
肝疾患または肝障害、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、任意選択的に、付加的な治療薬、例えば本明細書中で定義されるＣＶＣの、任意選択的に、１つまたは複数の付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステル、例えばセニクリビロックメシレート）との組合せ、例えば固定した組合せまたは自由な組合せでの、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂肪肝、肝線維症、ＰＢＣからなる群から選択される肝疾患または肝障害の予防または処置用の薬剤の製造のための使用が提供される。
【００４３】
肝疾患または肝障害を予防し、遅延させ、または処置する医薬の組合せ（本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えばセニクリビロックメシレート））もまた提供される。
【００４４】
本発明の一部の態様において、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、および肝硬変からなる群から選択される慢性肝疾患または慢性肝障害、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、および／または線維症を予防し、遅延させ、または処置する医薬の組合せであって、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばセニクリビロックメシレート）を含む医薬の組合せが提供される。
【００４５】
さらに、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばセニクリビロックメシレート）を含む、ＮＡＳＨを予防し、遅延させ、または処置するための医薬の組合せが提供される。
【００４６】
さらに、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばセニクリビロックメシレート）を含む、肝線維症を予防し、遅延させ、または処置するための医薬の組合せもまた提供される。
【００４７】
（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばセニクリビロックメシレート）を含む、脂肪肝を予防し、遅延させ、または処置するための医薬の組合せもまた提供される。
【００４８】
さらに、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばセニクリビロックメシレート）を含む、肝細胞風船様腫大を予防し、遅延させ、または処置するための医薬の組合せが提供される。
【００４９】
（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばセニクリビロックメシレート）を含む、ＰＢＣを予防し、遅延させ、または処置するための医薬の組合せもまた提供される。
【００５０】
本発明の更なる態様は、線維性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害、例えば慢性肝疾患または慢性肝障害の処置、遅延、または予防の方法であって、（ｉ）上記で定義される通り化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）本明細書中で定義される付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）、ならびに医薬的に許容可能なキャリアの組合せの治療的に有効な量を、そのような処置が必要な対象に投与することを含む方法である。本発明の組合せの各構成要素の治療的に有効な量が、同時に、または逐次的に、そしてあらゆる順序で投与されてもよい。
【００５１】
他の実施形態において、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩）、および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）を別々に、または一緒に含有する、同時投与または逐次投与用の医薬の組合せであって、化合物Ａの、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り）に対する比率（ｍｇ／ｍｇ）は、約０．５：１〜約１０：１、例えば約１：１〜約３：１である、医薬の組合せが提供される。
【００５２】
他の実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、および肝線維症から選択される肝疾患または肝障害を処置または予防するための、上記の実施形態のいずれか１つに従う使用、ＦＸＲアゴニスト、または方法が提供される。
【００５３】
他の実施形態において、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置または予防するための、上記の使用、ＦＸＲアゴニスト、または方法のいずれかが提供され、ＮＡＳＨは、化合物Ａによる処置開始の２年前またはそれ以降に得られた肝生検に基づいて確認され（生検証明ＮＡＳＨとも呼ばれる）、ＮＡＳＨは、中程度から軽度であり、線維症レベルは、Ｆ２〜Ｆ３である。あるいは、ＮＡＳＨの存在は、以下により実証された：
ｉ）以下の１つによる：ＦＸＲアゴニスト、例えば、本明細書中で定義される化合物Ａによる処置の２年前またはそれ以降に得られた肝生検に基づくＮＡＳＨの組織学的証拠（診断が、ＮＡＳＨと一致し、線維症レベルがＦ１、Ｆ２、またはＦ３であり、他の慢性肝疾患の診断がなく、ＡＬＴが≧６０ＩＵ／Ｌ（男性）または≧４０ＩＵ／Ｌ（女性）である）、または
ｉｉ）以下の３つ全ての存在に基づくＮＡＳＨの表現型診断：
−  ＡＬＴが≧６０ＩＵ／Ｌ（男性）または≧４０ＩＵ／Ｌ（女性）であり、かつ
−  ＢＭＩが≧２７ｋｇ／ｍ２（アジア人以外の人種であると自己同定した患者）または≧２３ｋｇ／ｍ２（アジア人の人種であると自己同定した患者）であり、かつ
−  以下のいずれかを有することによる２型糖尿病の診断：ＨｂＡ１Ｃ≧６．５％、または２型糖尿病の薬物治療。
【００５４】
本発明の種々の（列挙された）実施形態が、本明細書中で記載される。各実施形態において特定される特徴が、他の特定の特徴と組み合わされて、本発明の更なる実施形態が提供されてよいと認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】６〜９週の処置期間の、非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルにおける、化合物Ａ対ＯＣＡのインビボ有効性研究を示す。図１は、シリウス−レッドの陽性領域を示す。
【図２】６〜９週の処置期間の、非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルにおける、化合物Ａ対ＯＣＡのインビボ有効性研究を示す。図２は、ＮＡＦＬＤ活性スコアの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を用いることとし、適切な場合はいつでも、単数形で用いられる用語は、複数形も含むこととし、その逆も同じである。
【００５７】
本明細書で使用される場合、数値ｘに関する用語「約」は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、＋／−１０％を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸結合体」は、化合物Ａの、適切なあらゆるアミノ酸との結合体を指す。好ましくは、化合物Ａのそのような適切なアミノ酸結合体は、胆汁または腸管流体中での完全性の増強という付加的利点を有することとなる。適切なアミノ酸として、以下に限定されないが、グリシン、タウリン、およびアシルグルクロニドが挙げられる。ゆえに、本発明は、化合物Ａのグリシン結合体、タウリン結合体、およびアシルグルクロニド結合体を包含する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ＦＸＲアゴニスト」は、ＦＸＲに直接結合して、ＦＸＲの活性を上方制御する剤を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」として、特に、「医薬的に許容可能な塩」が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容可能な」は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉しない非毒性材料を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸結合体」は、化合物の、例えば化合物Ａの、適切なあらゆるアミノ酸との結合体を指す。好ましくは、化合物Ａのそのような適切なアミノ酸結合体は、胆汁または腸管流体中での完全性の増強という付加的利点を有することとなる。適切なアミノ酸として、以下に限定されないが、グリシン、タウリン、およびアシルグルクロニドが挙げられる。ゆえに、本発明は、化合物Ａのグリシン結合体、タウリン結合体、およびアシルグルクロニド結合体を包含する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物にインビボ変換される化合物を指す。プロドラッグは、活性または不活性である。プロドラッグは、対象への投与後、インビボ生理学的作用、例えば加水分解および代謝を通じて、本発明の化合物に化学修飾される。プロドラッグの製造および使用に関係する適合性および技術は、当業者に周知である。適切なプロドラッグは、多くの場合、医薬的に許容可能なエステル誘導体である。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「患者」または「対象」は、ヒトを指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、何らかの疾患もしくは障害について「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患の発症、または臨床症候もしくはその病理学的特徴の少なくとも１つの減速、抑制、または軽減）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患の少なくとも１つの物理的パラメータまたは病理学的特徴（例えば、対象により識別可能でないものが挙げられる）の緩和または改善を指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な調節（例えば、少なくとも１つの識別可能な、または識別不能な症候の安定化）、生理的な調節（例えば、物理的パラメータの安定化）、または双方の調節を指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の、またはそれらに関連する少なくとも１つの症候もしくは病理学的特徴の発症または進行の予防または遅延を指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、より進行した病期もしくはより重大な状態、例えば肝硬変への疾患の進行の予防もしくは遅延；または肝移植の必要の防止もしくは遅延を指す。
【００６６】
例えば、ＮＡＳＨの処置は、ＮＡＳＨと関連した症候または病理学的特徴；例えば脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓炎症、および線維症の少なくとも１つの改善、緩和、または変調を指してよい；例えば、ＮＡＳＨと関連した症候または病理学的特徴、例えば、脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓炎症、および線維症の少なくとも１つの進行減速、軽減、または停止を指してよい。ＮＡＳＨの処置は、肝硬変の予防もしくは遅延、または肝移植の必要の防止もしくは遅延を指してもよい。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、本発明の化合物、例えば化合物Ａ（上記で定義される通り）の、規定の作用を達成するのに十分な量を指す。したがって、上記で定義される通り、肝疾患または肝障害の処置または予防に用いられる化合物Ａ（上記で定義される通り）の治療的に有効な量は、そのような疾患または障害の処置または予防に十分な量である。
【００６８】
「治療レジメン」は、疾病の処置のパターン、例えば、疾患または障害の処置中に用いられる投薬のパターンを意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、対象は、このような対象が、処置から生物学的に、医学的に、または生活の質において、利益を得ることとなるならば、このような処置を「必要としている」。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「肝疾患または肝障害」は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、および肝線維症の１つ、複数、または全てを包含する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語ＮＡＦＬＤは、疾患の様々な病期：脂肪肝、ＮＡＳＨ、線維症、および肝硬変を包含してよい。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語ＮＡＳＨは、脂肪症、肝細胞風船様腫大、および小葉炎症を包含してよい。
【００７３】
本明細書中で定義される「組合せ」は、一単位剤形での固定した組合せ（例えば、カプセル、タブレット、またはサシェ）、自由な（すなわち非固定の）組合せ、または併用投与のための部分のキットのいずれかを指し、本明細書中で定義される化合物Ａ、および１つまたは複数の「組合せパートナ」（すなわち、例えばセニクリビロック、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物などのまたは「共剤」とも呼ばれる付加的な治療薬）が、独立して同時に投与されてもよいし、時間間隔内で別々に投与されてもよく、とりわけ、このような時間間隔により、組合せパートナが協働作用、例えば相乗作用を示し得る。
【００７４】
本明細書中で利用される用語「共投与」または「併用投与」等は、それを必要とする単一の対象（例えば患者）への付加的な治療薬の投与を包含することを意味し、付加的な治療薬は、本明細書中で定義される化合物Ａ、および付加的な治療薬が、同じ投与経路により、かつ／または同時に、投与されるとは限らない処置レジメンを含むことが意図される。本発明の組合せの構成要素はそれぞれ、同時に、または逐次的に、そしてあらゆる順序で投与されてよい。共投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、インターバル投与、連続投与、およびそれらのあらゆる組合せを含む。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「医薬の組合せ」は、複数の活性成分の組合せ（例えば混合）に由来し、かつ活性成分の固定した組合せおよび自由な組合せの双方を含む医薬組成物を意味する。
【００７６】
用語「固定した組合せ」は、活性成分、すなわちｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはアミノ酸結合体）、およびｉｉ）付加的な治療薬、例えばセニクリビロック（本明細書中で定義されるもの、例えばセニクリビロックメシレート）が双方とも、単一の実体または投薬量の形態で、患者に同時に投与されることを意味する。
【００７７】
用語「自由な組合せ」は、本明細書中で定義される活性成分が双方とも、別々の実態として患者に同時に、同時的に、または逐次的に、特定の時間制限なく、かつあらゆる順序で投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内に、治療的に有効なレベルの２つの化合物を提供する。
【００７８】
「同時投与」は、本明細書中で定義される化合物Ａ、および付加的な治療薬、例えばセニクリビロック（本明細書中で定義されるもの、例えばセニクリビロックメシレート）が、同じ日に投与されることを意味する。２つの活性成分は、同時に（固定した組合せまたは自由な組合せについて）、または一度に１つずつ（自由な組合せについて）投与されてよい。
【００７９】
本発明に従えば、「逐次投与」は、２日以上の連続した共投与の期間中に、本明細書中で定義される化合物Ａ、および付加的な治療薬、例えばセニクリビロック（本明細書中で定義されるもの、例えばセニクリビロックメシレート）の１つのみが、いずれかの所定日に投与されることを意味してよい。
【００８０】
「重複投与」は、２日以上の連続した共投与の期間中に、同時投与の少なくとも１日、ならびに本明細書中で定義される化合物Ａ、および付加的な治療薬、例えばセニクリビロック（本明細書中で定義されるもの、例えばセニクリビロックメシレート）の１つのみが投与される少なくとも１日が存在することを意味する。
【００８１】
「インターバル投与」は、共投与の期間に、空き日が少なくとも１日、すなわち、化合物Ａも付加的な治療薬、例えばセニクリビロック（本明細書中で定義されるもの、例えばセニクリビロックメシレート）も投与されない日が少なくとも１日あることを意味する。
【００８２】
「連続投与」は、共投与の期間にいかなる空き日もないことを意味する。連続投与は、上記の通り、同時であってもよいし、逐次的であってもよいし、重複していてもよい。
【００８３】
ＦＸＲアゴニスト
化合物Ａは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸である。化合物Ａは、その遊離形態であってもよいし、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、および／またはアミノ酸結合体としてあってもよい。
【００８４】
化合物Ａは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩であってもよい。一実施形態において、化合物Ａは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩の形態Ａまたは形態Ｂである。別の実施形態において、化合物Ａは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン一水和物である。さらに別の実施形態において、化合物Ａは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミンの一水和物形態ＨＡまたは一水和物ＨＢ形態である。
【００８５】
組合せパートナ
本発明に従えば、化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩）と共に投与される付加的な治療薬は、肥満、メタボリック症候群、コレステロール障害、または糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝疾患などの心血管代謝疾患の処置用の治療薬と（上記で定義される通り、固定した組合せまたは自由な組合せで）組み合わされる。例えば、化合物Ａは、抗糖尿病剤および／または抗線維症剤と組み合わされてよい。
【００８６】
本発明の一実施形態において、組合せパートナは、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステル、例えばセニクリビロックメシレート）である。
【００８７】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）およびＣＣＲ５は、ウイルスのエントリ、例えば細胞中へのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のエントリに関与するが、損傷部位への免疫細胞の動員にとっても重要である。この受容体の活性の阻害により、抗炎症作用がもたらされ得る。そして最近のデータは、これらの受容体が肝線維症の促進にも関与し得ることを示している。
【００８８】
セニクリビロック（ＣＶＣとしても知られている）は、（Ｓ，Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミドである。セニクリビロックは、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）およびＣ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）に結合して、これらの受容体の活性を阻害する。
【００８９】
別のＣＣ２／５インヒビタは、（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン（例えば国際公開第２０１１／０４６９１６号パンフレットに記載されている）であってよい。
【００９０】
別のＣＣ２／５インヒビタは、ＢＭＳ−８１３１６０であってよい。
【００９１】
投与様式
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化されていてよい（例えば、経口組成物は、一般に、不活性の希釈剤または食用のキャリアを含む）。投与経路の他の非限定的な例として、非経口投与（例えば静脈内投与）、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば吸入投与）、経皮投与（局所投与）、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。意図される各経路と適合する医薬組成物は、当該技術分野において周知である。化合物Ａを含む例示的な医薬組成物が、国際出願の米国特許出願公開２０１４／０６３９４８号明細書に記載されている。
【００９２】
疾患
上記で定義される通り、線維性または硬化性の疾患または障害は、肝疾患または肝障害（例えば本明細書中で以下で定義されるもの）であってもよいし、腎線維症であってもよい。
【００９３】
上記で定義される通り、肝疾患または肝障害は、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、または感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症であってよい。
【００９４】
肝疾患または肝障害は、肝移植を指してもよい。
【００９５】
本発明の一実施形態において、医薬の組合せ（本明細書中で定義される）は、線維性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害、例えば慢性肝疾患、例えば、ＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患または肝障害の処置または予防用である。本発明の一実施形態において、医薬の組合せ（本明細書中で定義される）は、線維症、例えば腎線維症または肝線維症の処置または予防用である。
【００９６】
本発明の一実施形態に従えば、肝疾患または肝障害は、ＮＡＦＬＤ、例えばＮＡＦＬＤのあらゆる病期、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、および肝硬変のいずれかを指す。
【００９７】
本発明の一実施形態において、脂肪性肝炎を悪化させることなく肝線維症を改善するための、本発明の医薬の組合せが提供される。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、肝線維症を悪化させることなく、例えば改善する、脂肪性肝炎の完全な解決策を得るための、本発明の医薬の組合せが提供される。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、脂肪性肝炎および肝線維症を予防または処置するための、本発明の医薬の組合せが提供される。
【０１００】
本発明のさらに別の実施形態において、ＮＡＳスコアの特徴の少なくとも１つ、すなわち脂肪肝、肝臓炎症、および肝細胞風船様腫大の１つ；例えば、ＮＡＳスコアの少なくとも２つの特徴、例えば脂肪肝および肝臓炎症、または脂肪肝および肝細胞風船様腫大、または肝細胞風船様腫大および肝臓炎症を低下させるための、本発明の医薬の組合せが提供される。
【０１０１】
本発明の更なる実施形態において、ＮＡＳスコアおよび肝線維症の少なくとも１つまたは２つの特徴を低下させるための、例えば、肝臓炎症および肝線維症、または脂肪肝および肝線維症、または肝細胞風船様腫大および肝線維症を低下させるための、本発明の医薬の組合せが提供される。
【０１０２】
本発明の更なる実施形態において、病期３の線維症から病期１の線維症、例えば病期３および／または病期２および／または病期１の線維症を処置または予防するための、本発明の医薬の組合せが提供される。
【０１０３】
患者
本発明に従えば、本発明の組合せを受ける患者は、線維性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害、例えば本明細書中で先に定義されたものに罹患していてもよいし、これらの危険に曝されていてもよい。
【０１０４】
本発明の一部の実施形態において、患者は肥満しており、または過体重である。
【０１０５】
本発明の他の実施形態において、患者は、糖尿病患者であってよく、例えば２型糖尿病を患っていてよい。患者は、血圧が高く、かつ／または血中コレステロールレベルが高くてよい。
【０１０６】
投薬レジメン
患者の全身状態に応じて、標的とされる疾患または障害、およびそのような疾患または障害の病期、投薬レジメン、すなわち医薬の組合せの各構成要素の投与用量および／または投与頻度は、変えられてよい。
【０１０７】
例えば固定された用量組合せとしての、本明細書中で定義される化合物Ａ、任意選択的に付加的な治療薬の投薬頻度は、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、１日あたり４回、１日あたり５回、１日あたり６回、または２日に１回、３日に１回、もしくは週１回であってよく、例えば１日１回である。
【０１０８】
本発明に従えば、化合物Ａおよび付加的な治療薬は、同じレジメンの後に投与されなくてもよい。すなわち、同じ頻度および／または持続期間および／または投薬量にて、例えば同じ頻度および／または投薬量にて投与されなくてもよい。これは、例えば、自由な組合せについて当てはまり得る。一例として、化合物Ａが１日あたり１回、そして付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして、例えばセニクリビロックメシレート）が１日あたり２回、または相互に、投与されてよい。
【０１０９】
一実施形態において、例えば同時投与の場合には、化合物Ａは、１日あたり１〜４回投与され、そして付加的な治療薬、例えばセニクリビロック（その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルとして）は、１日あたり１〜４回投与される。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、共投与は、少なくとも１週間、少なくとも１ヵ月間、少なくとも６週間、少なくとも３ヵ月間、少なくとも６ヵ月間、少なくとも１年間、実行される。例えば、本発明の医薬の組合せは、患者に生涯にわたって投与される。化合物Ａの、任意選択的に付加的な治療薬の投与の頻度、および／または用量は、投与の全期間中に変えられてもよい。
【０１１１】
処置の間、１つまたは複数の期間、例えば数日の期間が存在してよく、その間に、化合物Ａ、任意選択的に付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタが、患者に投与されない（すなわち、組合せ処置のない期間、例えば数日間）、またはその間に、ＦＸＲアゴニストもしくは付加的な治療薬のうち、１つの薬剤しか患者に投与されない。
【０１１２】
逐次的な共投与の場合には、本明細書中で定義される化合物Ａは、付加的な治療薬よりも前に、または相互に、投与されてもよい。化合物Ａの投与と、付加的な治療薬の投与との間隔は、数分から数日、例えば数分、例えば数時間、例えば１日から１週へと変えられてよい。
【０１１３】
投薬頻度は、とりわけ、処置レジメンの相により決まることとなる。
【０１１４】
本発明に従えば、化合物Ａ（上記で定義される通り、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）は、約５ｍｇ〜約７５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、化合物Ａの経口投与用であってよい。そのような用量は、化合物Ａの毎日の投与、１日２回の投与、または２日に１回の投与用であってよく、例えば毎日の経口投与用である。
【０１１５】
一部の態様において、化合物Ａ（上記で定義される通り、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）は、例えば約１５ｍｇ、例えば約２０ｍｇ、例えば約３０ｍｇ、例えば約４０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、化合物Ａの経口投与用、例えば１日１回の経口投与用であってよい。そのような用量は、化合物Ａの毎日の投与、１日２回の投与、または２日に１回の投与用であってよく、例えば毎日の経口投与用である。
【０１１６】
一部の態様において、化合物Ａ（上記で定義される通り、例えば、その遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）は、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、化合物Ａの毎日の投与、１日２回の投与、または２日に１回の投与用であってよく、例えば毎日の経口投与用である。これらの用量は、特に、化合物Ａのメグルミン塩用であってよい。
【０１１７】
一部の実施形態において、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩）は、約１５ｍｇが経口送達される、約２０ｍｇが経口送達される、約２５ｍｇが経口送達される、約５０ｍｇが経口送達される、約６０ｍｇが経口送達される、約８０ｍｇが経口送達される、約１００ｍｇが経口送達される、約１２０ｍｇが経口送達される、約１４０ｍｇが経口送達される、約１５０ｍｇが経口送達される、約１８０ｍｇが経口送達される、約２００ｍｇが経口送達される、約２２０ｍｇが経口送達される、約２５０ｍｇが経口送達される用量で、投与される。そのような用量は、特に、約５０ｋｇ〜約１２０ｋｇ、例えば約７０ｋｇ〜約１００ｋｇの体重の患者に適合し得る。これらの用量は、特に、化合物Ａのメグルミン塩用であってよい。
【０１１８】
一部の実施形態において、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩）は、約５０ｍｇ／日、例えば約６０ｍｇ／日、例えば約８０ｍｇ／日、例えば約１００ｍｇ／日、例えば約１２０ｍｇ／日、例えば約１４０ｍｇ／日、例えば約１５０ｍｇ／日、例えば約１８０ｍｇ／日、例えば約２００ｍｇ／日、例えば約２２０ｍｇ／日、例えば約２５０ｍｇ／日の範囲内の用量で投与される。そのようなレジメンが、経口送達されてよい。これらの用量は、特に、化合物Ａのメグルミン塩用であってよい。
【０１１９】
一部の実施形態において、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩）は、約５０ｍｇの用量で１日２回、約６０ｍｇにて１日２回、約８０ｍｇにて１日２回、約１００ｍｇにて１日２回、約１４０ｍｇにて１日２回、約１５０ｍｇにて１日２回、約１８０ｍｇにて１日２回、約２００ｍｇにて１日２回、約２２０ｍｇにて１日２回、約２５０ｍｇにて１日２回、投与される。そのようなレジメンが、経口送達されてよい。これらの用量は、特に、化合物Ａのメグルミン塩用であってよい。
【０１２０】
一部の実施形態において、化合物Ａが、約５０ｍｇ、約１００ｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの１日用量で提供される。
【０１２１】
本発明に従えば、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）は、約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）の経口投与用であってよい。そのような用量は、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）の毎日の投与、１日２回の投与、または２日に１回の投与用であってよく、例えば毎日の経口投与用である。
【０１２２】
一部の態様において、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）は、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）の経口投与用であってよい。そのような用量は、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）の毎日の投与、１日２回の投与、または２日に１回の投与用であってよく、例えば毎日の経口投与用である。
【０１２３】
一部の実施形態において、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）は、約５０ｍｇが経口送達される、約６０ｍｇが経口送達される、約８０ｍｇが経口送達される、約１００ｍｇが経口送達される、約１２０ｍｇが経口送達される、約１４０ｍｇが経口送達される、約１５０ｍｇが経口送達される、約１８０ｍｇが経口送達される、約２００ｍｇが経口送達される、約２２０ｍｇが経口送達される、約２５０ｍｇが経口送達される用量で、投与される。そのような用量は、特に、５０〜１２０ｋｇ、例えば７０〜１００ｋｇの体重の患者に適合し得る。
【０１２４】
一部の実施形態において、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）は、約５０ｍｇ／日、例えば約６０ｍｇ／日、例えば約８０ｍｇ／日、例えば約１００ｍｇ／日、例えば約１２０ｍｇ／日、例えば約１４０ｍｇ／日、例えば約１５０ｍｇ／日、例えば約１８０ｍｇ／日、例えば約２００ｍｇ／日、例えば約２２０ｍｇ／日、例えば約２５０ｍｇ／日の範囲内の用量で投与される。そのようなレジメンが、経口送達されてよい。そのようなレジメンは、特に、５０〜１２０ｋｇ、例えば７０〜１００ｋｇの体重の患者に適合し得る。
【０１２５】
本発明の一部の実施形態において、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）は、約５０ｍｇの用量で１日２回、約６０ｍｇにて１日２回、約８０ｍｇにて１日２回、約１００ｍｇにて１日２回、約１４０ｍｇにて１日２回、約１５０ｍｇにて１日２回、約１８０ｍｇにて１日２回、約２００ｍｇにて１日２回、約２２０ｍｇにて１日２回、約２５０ｍｇにて１日２回、投与される。そのようなレジメンが、経口送達されてよい。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、医薬の組合せ、例えば固定した組合せまたは自由な組合せは、ｉ）約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物Ａ（上記で定義される通り、例えば遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として、例えばメグルミン塩）、およびｉｉ）約１００〜約２５０ｍｇのセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）を含む。例えば、医薬の組合せ、例えば固定した組合せまたは自由な組合せは、ｉ）約１００ｍｇの化合物Ａ（上記で定義される通り、例えば遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）、およびｉｉ）約１５０ｍｇのセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）を含む。
【０１２７】
他の実施形態において、（ｉ）本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）；および（ｉｉ）ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）を別々に、または一緒に含有する、同時投与または逐次投与用の医薬の組合せであって、化合物Ａの、ＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り）に対する比率（ｍｇ／ｍｇ）が、約０．５：１〜約１０：１、例えば約０．５：１〜約８：１、例えば約０．５：１〜約５：１；約０．５：１〜約３：１、例えば約１：１〜約５：１、例えば約１：１〜約３：１、例えば約１：１〜約２：１、例えば約１：１である、医薬の組合せが提供される。これらの比率は、特に、化合物Ａ（その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）およびセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）を含む医薬の組合せに適合する。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態において、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えば、その遊離形態のもの、またはその医薬的に許容可能な塩、例えばメグルミン塩）は、３ヵ月から生涯にわたる期間、例えば６ヵ月から生涯にわたる期間、例えば１年から生涯にわたる期間、例えば３ヵ月から１年の期間、例えば６ヵ月から生涯にわたる期間、例えば３ヵ月、６ヵ月、１年、または生涯にわたる期間、投与される。
【０１２９】
線維性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害の処置用のキット
したがって、ａ）化合物Ａ（上記で定義される通り、例えばその遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）；ｂ）付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）；およびｃ）化合物Ａおよび付加的な治療薬（例えばセニクリビロック（例えばセニクリビロックメシレート））を、肝疾患または肝障害に罹患している対象に投与する手段；任意選択的にｄ）使用説明書：を含む医薬キットが提供される。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、ａ）個々の少なくとも一用量の、本明細書中で定義される化合物Ａ（例えばその遊離形態で、またはその医薬的に許容可能な塩として）；およびｂ）個々の少なくとも一用量の、上記で定義される通り付加的な治療薬、例えばＣＣＲ２／５インヒビタ、例えばセニクリビロック（上記で定義される通り、例えばセニクリビロックメシレート）を含む組合せパッケージが提供される。組合せパッケージはさらに、使用説明書を含んでもよい。
【実施例】
【０１３１】
本明細書中に記載される実施例および実施形態が、例示目的でしかないこと、そして種々の修飾またはそれを考慮した変更が、当業者に示唆され、かつ本願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
実施例１：非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルでの化合物Ａのインビボ有効性研究（処置期間：６〜９週および９〜１２週）
【０１３３】
研究は、妊娠１４日のＣ５７ＢＬ／６マウスを含む。生後、２００μｇストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）の単回皮下注射によりＮＡＳＨを確立し、生後４週間目（２８日目±２）の後、高脂肪食（ＨＦＤ、５７％ｋｃａｌ脂肪、日本クレア株式会社、日本）の不断給餌を行った。ＮＡＳＨマウスを、生後６週間目（４２日目±２）に１２頭のマウスの群に、そして生後９週間目（６３日目±２）に１２頭のマウスの群に無作為に割り振った（それぞれ処置開始前日である）。ＮＡＳＨ動物は、６〜９週齢から（研究１）、または９〜１２週齢（研究２）から：ビヒクル、化合物Ａ、ＯＣＡまたは化合物Ａを投薬した。無病ビヒクル対照群を、研究１および研究２の双方に含めた。これらの動物には、標準的な食事（ＣＥ−２；日本クレア株式会社）の不断給餌を行った。
【０１３４】
ＰＫサンプルを収集して、≦−６０℃にて保管した。以下の投薬スケジュールに従って、動物に投薬した。各動物を、研究処置の最終日の、最後の朝の服用の５時間後に犠牲にした（犠牲のために、セニクリビロックまたはビヒクルの夕方の服用を、その日に施した）。
【０１３５】
測定：
・以下のパラメータを、毎日、測定または監視した：マウスの個々の体重、生存、臨床徴候、および挙動。
・薬物動態学の測定：ＰＫサンプルを、化合物あたり時点あたり４頭の動物から収集した。化合物Ａについて、単剤療法群および組合せ群双方の６日目の１時間目および２４時間目（時点あたりｎ＝４）に、ＰＫサンプルを採った。セニクリビロックについて、単剤療法群および組合せ群双方の１０日目の２時間目および１２時間目（時点あたりｎ＝４）に、ＰＫサンプルを採った。群あたり最初の８頭の動物を用いて、動物あたり１ＰＫサンプルのみを、以下のスケジュール通りに収集した。
【０１３６】
マウスを、生後９週間目（研究１）に、または生後１２週間目（研究２）に犠牲にした。処置した動物において観察されるあらゆる線維症の退行事象の比較のために、いかなる処置もビヒクルも受けなかった８頭のＮＡＳＨ動物を、９週目に「ベースライン」として犠牲にした。
【０１３７】
以下のサンプルを収集した：血漿、肝臓（遺伝子発現分析用のフレッシュな肝臓サンプルを、各動物の最後の朝（ＡＭ）の服用の５時間後に収集した）、糞便。臓器重量を測定した。
【０１３８】
以下の生化学アッセイを実行した：Ｌｉｆｅ  Ｃｈｅｃｋ（エーディア株式会社、日本）による全血中の非空腹時血中グルコース；ＦＵＪＩ  ＤＲＩ−ＣＨＥＭ（富士フイルム株式会社、日本）による血清ＡＬＴ；血清トリグリセリド；市販のＥＬＩＳＡキットによる血清ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、およびＭＩＰ−１α／ＭＩＰ−１の定量化；トリグリセリドＥテストキット（和光純薬株式会社、日本）による肝臓トリグリセリド；加水分解法による肝臓ヒドロキシプロリン定量化；肝臓切片の組織学的分析；ＮＡＦＬＤ活性スコアのＨＥ染色および評価；線維症領域（血管周囲空間の減算ありとなし）のシリウスレッド染色および評価；脂肪沈着領域のオイルレッド染色および評価；炎症領域のＦ４／８０免疫組織化学染色および評価；肝臓由来の全ＲＮＡを用いたアルファ−ＳＭＡ陽性領域遺伝子発現アッセイのα−ＳＭＡ免疫組織化学染色および評価。
【０１３９】
リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析を、以下について実行した：ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α／β、ＲＡＮＴＥＳ、Ｅｍｒ１、ＣＤ６８、ＴＧＦ−β１、ＣＣＲ２／５、ＴＩＭＰ−１、Ｃｏｌａ１Ａ１、ＴＮＦ、ＩＬ−１０、ＭＭＰ−９、α−ＳＭＡおよびＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１、ＳＨＰ（小ヘテロダイマーパートナ）、ＢＳＥＰ（胆汁酸塩輸出ポンプ）、Ｃｙｐ８ｂ１。
【０１４０】
一元配置ＡＮＯＶＡを、必要に応じてそれに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定およびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を、複数の群の比較に用いて、統計学的検定を実行した。Ｐ値＜０．０５を、統計学的に有意であると考える。
【０１４１】
結果：
・ＮＡＳスコア：
【０１４２】
【表１】
2019532048.tif 000003
【０１４３】
【表２】
2019532048.tif 000004
【０１４４】
研究１および研究２の双方において、化合物Ａによる処置は、ＳＴＡＭ−ビヒクル群と比較して、ＮＡＳの有意な低下を示した。
【０１４５】
・炎症性浸潤
【０１４６】
【表３】
2019532048.tif 000005
【０１４７】
【表４】
2019532048.tif 000006
【０１４８】
研究１および研究２の双方において、化合物Ａによる処置は、ＳＴＡＭ−ビヒクル群と比較して、炎症性浸潤の有意な低下を示した。
【０１４９】
・風船様腫大
【０１５０】
【表５】
2019532048.tif 000007
【０１５１】
【表６】
2019532048.tif 000008
【０１５２】
双方の研究において、化合物Ａによる処置は、ＳＴＡＭ−ビヒクル群と比較して、風船様腫大の低下の傾向を示した。
【０１５３】
・線維症
【０１５４】
【表７】
2019532048.tif 000009
【０１５５】
【表８】
2019532048.tif 000010
【０１５６】
双方の研究において、化合物Ａによる処置は、ＳＴＡＭ−ビヒクル群と比較して、線維症領域の低下の傾向を示した。
【０１５７】
実施例２：化合物ＡおよびＯＣＡを、実施例１に記載するＮＡＳＨと同じＳＴＡＭマウスモデルで試験した。
【０１５８】
示した化合物による処置（および服用）前の６週間、ＮＡＳＨを誘導した。その後、ＳＴＡＭマウスモデルを、犠牲前の３週間、示した化合物で処置した。
【０１５９】
示した化合物またはビヒクルで３週間処置したＳＴＡＭ疾患（ＮＡＳＨ）動物由来のＨ＆Ｅ染色肝臓切片のＮＡＦＬＤ活性スコア。疾患を、投薬前の６週間、動物において誘導してから、動物を、ビヒクル−１、ビヒクル−２、化合物Ａ（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＯＣＡ（２５ｍｇ／ｋｇ）で３週間処置した。ＮＡＳを、Ｋｌｅｉｎｅｒの方法（Ｋｌｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５）により判定した。
【０１６０】
示した化合物またはビヒクルで３週間処置したＳＴＡＭ疾患（ＮＡＳＨ）動物由来のシリウスレッド染色肝臓切片。疾患を、投薬前の６週間、動物において誘導してから、動物を、ビヒクル−１、ビヒクル−２、化合物Ａ（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＯＣＡ（２５ｍｇ／ｋｇ）で３週間処置した。シリウスレッド切片の定量的分析を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて実行した。
【０１６１】
結果を、図１および図２に示す。
【０１６２】
化合物Ａは、ＯＣＡよりも大幅に、肝臓脂肪症、小葉炎症、肝細胞風船様腫大、および線維症を低下させた。
【０１６３】
実施例３：ＡＮＩＴ誘発性慢性胆汁うっ滞処置ラットモデル
化合物Ａの有効濃度を、ＡＮＩＴ誘発性慢性胆汁うっ滞処置ラットモデル由来のＰＫ／ＰＤモデリングにより判定した。
【０１６４】
化合物Ａは、重度のＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞ラットモデルにおいて、肝胆道損傷指標を改善した：化合物Ａを１．５ｍｇ／ｋｇにて用いた場合、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＧＧＴは、それぞれ７５、８０、および８５％、有意に低下した。化合物Ａは、肝臓において、ＡＮＩＴ誘発性組織学的改変を引き下げた。これは、肝胆道損傷および胆汁うっ滞の血液学的指標および生化学的指標と一致した。
【０１６５】
実施例４：ヒト研究
方法：ＳＡＤ：対象は、５〜７５０ｍｇの化合物Ａを受けた（７のコホート：６の活性、２のプラセボ）；一コホート由来の対象を、高脂肪食による第２の投薬サイクルに戻した（３の活性、１のプラセボ）。ＭＡＤ：対象は、５〜２５０ｍｇの化合物Ａを、毎日１４日間受けた（５のコホート；６の活性、２のプラセボ）。全ての有害事象（ＡＥ）を捕捉して、化合物Ａの血漿レベルおよびＰＤバイオマーカーを、投薬の前後の種々の時点にて判定した。
【０１６６】
結果：全体として、９５人の対象が、予定の投薬を完了した。化合物Ａは、試験した最大用量（７５０ｍｇ  ＳＡＤおよび２５０ｍｇ  ＭＡＤ）にて、十分忍容性があった。重度の薬物関連ＡＥは、いかなるコホートでも報告されなかった。ＳＡＤ：５〜７５０ｍｇの用量で、血漿中央値Ｔｍａｘおよび平均ｔ１／２は、それぞれ１．７５〜３ｈおよび１１．７〜２３．５ｈであり、平均Ｃｍａｘは１７７〜１２７００ｎｇ／ｍＬであった。高脂肪食では、化合物Ａの中央値Ｔｍａｘは、４ｈに増大した；ＡＵＣは２６％、そしてＣｍａｘは５８％低下した。ＭＡＤ：定常状態に５日目までに達し、蓄積比は緩やかであった。１４日目に、血漿ＦＧＦ１９レベルの用量依存的増大が観察され、中央値Ｃｍａｘは、化合物Ａ  ２５０ｍｇにて９７９ｐｇ／ｍＬであった。血清Ｃ４および総胆汁酸（ＴＢＡ）レベルの下降もまた、化合物Ａの類似の用量範囲にわたって観察された。血清ＦＧＦ１５レベルは、化合物Ａによる処置により、用量依存的に増大した。
【０１６７】
この臨床試験由来のデータ、および上記で示した前臨床エビデンスは、化合物Ａが、５ｍｇ〜７５０ｍｇの１日用量で、肝疾患、例えばＮＡＳＨの処置について安全かつ薬理学的に活性であることを示している。さらに、ＦＧＦ１９は、化合物Ａの用量が２５０ｍｇを越えて増大しても、上昇し続ける。ＳＡＥは、最大２５０ｍｇの１４日間の１日用量でのヒト研究において、化合物Ａに起因しなかった。この試験由来のデータに基づいて、化合物Ａについてのヒトにおける最低の薬理活性用量（ＰＡＤ）ＰＡＤは、７０ｋｇの体重を仮定して、１５〜４５ｍｇの範囲であると推定された。
【図１】
2019532048.tif 000011
【図２】
2019532048.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＸＲアゴニストを含む、線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害の処置、遅延または予防のための医薬組成物であって、ＦＸＲアゴニストが４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、および／またはエステル、および／またはそのアミノ酸結合体である、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＦＸＲアゴニストは、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＦＸＲアゴニストは、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＦＸＲアゴニストは、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記用量は、１日用量または１日２回用量である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記用量は、２日に１回投与される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＦＸＲアゴニストは、１つまたは複数の付加的な治療薬と共に、同時投与され、逐次投与され、または別々に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記付加的な治療薬は、肥満、メタボリック症候群、コレステロール障害、または糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝疾患などの心血管代謝疾患の処置用の治療薬からなる群から選択され、例えば抗線維症剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
線維性、硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害、例えば慢性肝疾患、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、または感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患または肝障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝、またはＰＢＣの処置、遅延または予防のための薬剤の製造におけるＦＸＲアゴニストの使用であって、ＦＸＲアゴニストが４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、および／またはエステル、および／またはそのアミノ酸結合体である、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
この臨床試験由来のデータ、および上記で示した前臨床エビデンスは、化合物Ａが、５ｍｇ〜７５０ｍｇの１日用量で、肝疾患、例えばＮＡＳＨの処置について安全かつ薬理学的に活性であることを示している。さらに、ＦＧＦ１９は、化合物Ａの用量が２５０ｍｇを越えて増大しても、上昇し続ける。ＳＡＥは、最大２５０ｍｇの１４日間の１日用量でのヒト研究において、化合物Ａに起因しなかった。この試験由来のデータに基づいて、化合物Ａについてのヒトにおける最低の薬理活性用量（ＰＡＤ）ＰＡＤは、７０ｋｇの体重を仮定して、１５〜４５ｍｇの範囲であると推定された。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
線維性または硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害を処置または予防するのに用いられるＦＸＲアゴニストであって、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、および／またはエステル、および／またはそのアミノ酸結合体であるＦＸＲアゴニスト。
［２］
前記ＦＸＲアゴニストは、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、［１］に記載のＦＸＲアゴニスト。
［３］
前記ＦＸＲアゴニストは、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、［１］に記載のＦＸＲアゴニスト。
［４］
前記ＦＸＲアゴニストは、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、［１］に記載のＦＸＲアゴニスト。
［５］
前記用量は、１日用量または１日２回用量である、［１］または［２］に記載のＦＸＲアゴニスト。
［６］
前記用量は、２日に１回投与される、［１］または［２］に記載のＦＸＲアゴニスト。
［７］
前記ＦＸＲアゴニストは、１つまたは複数の付加的な治療薬と共に、同時投与され、逐次投与され、または別々に投与される、［１］〜［６］のいずれか一項に記載のＦＸＲアゴニスト。
［８］
前記付加的な治療薬は、肥満、メタボリック症候群、コレステロール障害、または糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝疾患などの心血管代謝疾患の処置用の治療薬からなる群から選択され、例えば抗線維症剤である、［７］に記載のＦＸＲアゴニスト。
［９］
前記ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩である、［１］〜［８］のいずれか一項に記載のＦＸＲアゴニスト。
［１０］
［１］〜［９］のいずれか一項に記載のＦＸＲアゴニストの使用であって、線維性、硬化性の疾患または障害、例えば肝疾患または肝障害、例えば慢性肝疾患、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、または感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患または肝障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝、またはＰＢＣを処置または予防するための薬剤の製造における使用。
［１１］
［１０］に記載の肝疾患または肝障害の予防、遅延または処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、［１］に記載のＦＸＲアゴニスト、任意選択的に、付加的な治療薬の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
［１２］
前記付加的な治療薬は、セニクリビロック、その遊離形態、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステル、例えばセニクリビロックメシレートである、［１１］に記載の方法。
［１３］
前記ＦＸＲアゴニストは、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、［１１］に記載の方法。
［１４］
前記ＦＸＲアゴニストは、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与される、［１１］に記載の方法。
【国際調査報告】
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