(57)【要約】活性成分として、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、コア上に形成された内皮コーティング層、及び内皮コーティング層上に形成された第１腸溶性コーティング層を含む第１溶出部と、活性成分として、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、コア上に形成された内皮コーティング層、及び内皮コーティング層上に形成された第２腸溶性コーティング層を含む第２溶出部と、を含む複合カプセル剤であり、第１腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを、内皮コーティング層が形成されたコアの５〜５０％（ｗ／ｗ）で含み、第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの１５〜４０％（ｗ／ｗ）で含む複合カプセル剤、及びその製造方法である。
2019532960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、前記コア上に形成された内皮コーティング層、及び前記内皮コーティング層上に形成された第１腸溶性コーティング層を含む第１溶出部と、
活性成分として、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、前記コア上に形成された内皮コーティング層、及び前記内皮コーティング層上に形成された第２腸溶性コーティング層を含む第２溶出部と、を含む複合カプセル剤であり、
前記第１腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを、内皮コーティング層が形成されたコアの約５〜５０％（ｗ／ｗ）で含み、
前記第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの約１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの約１５〜４０％（ｗ／ｗ）で含むものである複合カプセル剤。
【請求項２】
前記第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの約２：１〜３：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの約２０〜３５％（ｗ／ｗ）で含むものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項３】
前記内皮コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉、ゼラチン、エチルセルロース（ＥＣ）、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択された１以上のコーティング基剤を含むものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項４】
前記内皮コーティング層は、内皮コーティング層が形成されたコア中に、約３〜５％（ｗ／ｗ）で含有されるものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項５】
前記第１溶出部及び第２溶出部は、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を、遊離塩基として、それぞれ約２：１〜１：２の重量比で含むものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項６】
前記第１溶出部及び第２溶出部のコアは、それぞれ独立して、ペレット、ミニ錠剤または錠剤を含むものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項７】
前記第１溶出部及び第２溶出部のコアは、いずれもミニ錠剤であることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項８】
前記コアは、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、及びそれらの任意の組み合わせのうちから選択された１種以上の薬剤学的添加剤を含むものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項９】
米国薬典（ＵＳＰ）第２法パドル法により、回転数１００ｒｐｍ、３７±０．５℃で、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液中での１２０分間溶出試験後、連続して、ｐＨ６．７〜６．９である人工腸液での２４０分間溶出試験時、
０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、１２０分間耐酸性を有しながら、
人工腸液において、６０分間約５５％以下の活性成分が溶出され、２４０分間約９５％以上の活性成分が溶出されるものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項１０】
前記エソメプラゾールの薬学的に許容可能な塩は、エソメプラゾールマグネシウム塩またはエソメプラゾールストロンチウム塩であるあることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項１１】
前記複合カプセル剤のカプセル基剤は、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項１２】
前記複合カプセル剤は、胃食道逆流性疾患、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び消化性潰瘍によって構成された群のうちから選択された胃酸過多分泌関連疾患の予防または治療用であることを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項１３】
前記複合カプセル剤は、１日１回１個の単位剤形を投与することを特徴とする請求項１に記載の複合カプセル剤。
【請求項１４】
エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩、及び薬剤学的添加剤含むコアを製造する段階と、
前記コアに内皮コーティング層をコーティングする段階と、
前記内皮コーティング層上に、第１腸溶性コーティング層をコーティングし、第１溶出部を得る段階と、
別途に、前記内皮コーティング層上に、第２腸溶性コーティング層をコーティングし、第２溶出部を得る段階と、
前記得られた第１溶出部及び第２溶出部を共にカプセル剤に充填し、複合カプセル剤を製造する段階と、を含む、請求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の複合カプセル剤の製造方法であり、
前記第１腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを、内皮コーティング層が形成されたコアの約５〜５０％（ｗ／ｗ）で含み、
前記第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの約１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの約１５〜４０％（ｗ／ｗ）で含むものである複合カプセル剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エソメプラゾール含有複合カプセル剤及びその製造方法に係り、さらに具体的には、腸溶性を示し、胃で活性成分が溶出されず、腸において二重放出特性を示し、延長された時間の間、活性成分の放出がなされ、薬効が持続するエソメプラゾール含有複合カプセル剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エソメプラゾール（esomeprazole；（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール）は、オメプラゾール（omeprazole）の２個の光学異性体のうち、安全性及び有効性にすぐれるとされている（Ｓ）−光学異性体であり、プロトンポンプ抑制剤（ＰＰＩ：proton pump inhibitor）の一種である。
【０００３】
エソメプラゾールは、プロトンポンプ抑制剤として、酸分泌経路の最後の段階において、胃酸分泌を調節することにより、ヒトを含む哺乳動物において、胃酸分泌を抑制する効果があり、それにより、逆流性食道炎などの胃食道逆流性疾患、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び消化性潰瘍のような、胃酸過多分泌と係わる疾患の予防及び治療のためにも使用されると広く知られている。
【０００４】
エソメプラゾールを含むプロトンポンプ抑制剤は、酸性条件で分解されたり変形されたりしやすい。従って、腸溶性コーティング層の導入により、胃において、胃酸に対する露出を防止し、薬物分解を防止し、腸で溶出されて吸収されるための腸溶性剤形の開発がなされてきた。
【０００５】
また、従来、エソメプラゾール製剤は、服用後、長続き時間が短く、１２時間以上経過すれば、胃酸が分泌され、胃腸内ｐＨが落ち、胸焼けのような症状が観察されるというような問題が見い出されもした。そのような現象を防ぐために、医薬の投与頻度を増やすことができるが、医薬の投与頻度を増やす場合、患者の服薬順応性が低くなるという問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、耐酸性を有しながら、さらに持続的に薬効を示すことができるエソメプラゾール含有経口剤形の開発が必要である。
【０００７】
本発明の一様相は、耐酸性を有し、胃腸内で分解されず、腸において二重放出特性を示し、持続的な薬効を示すことができるエソメプラゾール含有複合カプセル剤を提供することである。
【０００８】
本発明の他の一様相は、前記エソメプラゾール含有複合カプセル剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一様相は、
活性成分として、エソメプラゾール（esomeprazole）、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、前記コア上に形成された内皮コーティング層、及び前記内皮コーティング層上に形成された第１腸溶性コーティング層を含む第１溶出部；及び
活性成分として、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、前記コア上に形成された内皮コーティング層、及び前記内皮コーティング層上に形成された第２腸溶性コーティング層を含む第２溶出部を含む複合カプセル剤であり、
前記第１腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを、内皮コーティング層が形成されたコアの５〜５０％（ｗ／ｗ）で含み、
前記第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの１５〜４０％（ｗ／ｗ）で含むものである複合カプセル剤を提供する。
【００１０】
本発明の他の様相は、
エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩、及び薬剤学的添加剤含むコアを製造する段階と、
前記コアに内皮コーティング層をコーティングする段階と、
前記内皮コーティング層上に、第１腸溶性コーティング層をコーティングし、第１溶出部を得る段階と、
別途に、前記内皮コーティング層上に、第２腸溶性コーティング層をコーティングし、第２溶出部を得る段階と、
前記得られた第１溶出部及び第２溶出部を共にカプセル剤に充填し、複合カプセル剤を形成する段階と、を含む、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の複合カプセル剤の製造方法であり、
前記第１腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを、内皮コーティング層が形成されたコアの５〜５０％（ｗ／ｗ）で含み、
前記第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの１５〜４０％（ｗ／ｗ）で含むものである複合カプセル剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一様相によるエソメプラゾール含有複合カプセル剤は、耐酸性を有し、胃液に露出されて分解される心配がないだけではなく、腸内に達したとき、速放出が可能な第１溶出部、及び遅延放出が可能な第２溶出部をいずれも含むことにより、長期間持続的な薬効発現が可能である。従って、前記エソメプラゾール含有複合カプセル剤は、１日１回の投与時にも、投薬１２時間後に胸焼けが表れる副作用なしに、持続的な薬効発現がなされる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の一具体例による、第１溶出部のコア（赤色）及び第２溶出部のコア（青色）は、いずれもミニ錠剤である複合カプセル剤の模式図である。
【図２】実施例１〜３の第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出試験結果を示したグラフである。
【図３】比較例１，２の第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出試験結果を示したグラフである。
【図４】実施例４〜７の第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出試験測定結果を示したグラフである。
【図５】比較例３〜８の第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出試験測定結果を示したグラフである。
【図６】実施例８，９及び比較例９の複合カプセル剤の溶出試験測定結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００１４】
本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において、当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものなども、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示せずとも、「およぼ」の意味を含むものであると見なす。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
【００１５】
本発明は一様相において、
活性成分として、エソメプラゾール（esomeprazole）、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、前記コア上に形成された内皮コーティング層、及び前記内皮コーティング層上に形成された第１腸溶性コーティング層を含む第１溶出部と、
活性成分として、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を含むコア、前記コア上に形成された内皮コーティング層、及び前記内皮コーティング層上に形成された第２腸溶性コーティング層を含む第２溶出部と、を含む複合カプセル剤であり、
前記第１腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを、内皮コーティング層が形成されたコアの５〜５０％（ｗ／ｗ）で含み、
前記第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの１５〜４０％（ｗ／ｗ）で含むものである複合カプセル剤を提供する。
【００１６】
前記エソメプラゾールの薬学的に許容されるその塩は、当該技術分野で一般的に使用される任意の薬学的に許容される塩であり、例えば、マグネシウム（Ｍｇ）塩、ストロンチウム（Ｓｒ）塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩、またはアムモニウム塩が使用されもするが、それらに限定されるものではない。一具体例において、前記薬学的に許容されるその塩は、エソメプラゾールのマグネシウム塩またはストロンチウム塩が使用されてもよい。
【００１７】
また、前記エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩は、無水物または水和物の形態でも利用される。
【００１８】
前記エソメプラゾール、またはその薬学的に許容されるその塩を含むコアは、カプセルに含まれる任意の固形製剤でもあり、例えば、ペレット、ミニ錠剤、錠剤、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。一具体例において、前記コアは、ミニ錠剤、さらに具体的には、球形に近いミニ錠剤の形態を有することができ、従って、前記第１溶出部及び／または第２溶出部は、多重投与単位錠剤（ＭＵＳＴ：multi-unit spheroidal tablets）として、前記複合カプセル剤内にも充填される。一具体例において、前記第１溶出部のコア、及び第２溶出部のコアは、いずれもミニ錠剤の形態を有し、いずれもＭＵＳＴとして、前記複合カプセル内に充填された形態でもある（図１）。
【００１９】
前記ミニ錠剤は、直径が１ｍｍ〜４ｍｍでもあり、さらに具体的には、１．５ｍｍ〜３ｍｍでもある。前記ミニ錠剤は、カプセル内部空間に、第１溶出部及び第２溶出部として、それぞれ最小４個以上、さらに具体的には、４個〜４０個の独立層に区分されるミニ錠剤が充填される。前記ミニ錠剤は、当該技術分野に公知された通常の方法によっても製造される。
【００２０】
前記コアは、活性成分であるエソメプラゾール、またはその薬学的に許容されるその塩と共に、当該技術分野において、コアの製造に一般的に使用される任意の薬剤学的添加剤が適切な含量で含まれてもよい。例えば、前記コアは、希釈剤（diluents）、結合剤（binder）、崩壊剤（disintegrant）、潤滑剤（lubricants）、界面活性剤、抗酸化剤（anti-oxidants）、防腐剤、安定化剤、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択された１種以上の添加剤が追加して含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００２１】
前記希釈剤としては、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、セルロース及びその誘導体、２塩基性リン酸カルシウムまたは３塩基性リン酸カルシウム、エリトリトール、低置換のヒドロキシプロピルセルロース、プレゼラチン化（pregelatinized）澱粉、ソルビトール、キシリトール、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択された１種以上が使用されもするが、それらに限定されるのではなく、一具体例において、マンニトール及び／または微結晶セルロースが使用されてもよい。
【００２２】
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、コポビドン（ビニルピロリドンのその他ビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、プレゼラチン化澱粉、低置換のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択された１種以上が使用されもするが、それらに限定されるのではなく、一具体例において、ヒドロキシプロピルセルロースが使用されてもよい。
【００２３】
前記崩壊剤としては、クロスカメロースナトリウム、とうもろこし澱粉、クロスポビドン、低置換のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、プレゼラチン化澱粉、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択された１種以上が使用されもするが、それらに限定されるのではなく、一具体例において、クロスカメロースナトリウムが使用されてもよい。
【００２４】
前記潤滑剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択された１紙上が使用されもするが、それらに限定されるのではなく、一具体例において、フマル酸ステアリルナトリウムが使用されてもよい。
【００２５】
前記コア上に形成された内皮コーティング層は、前記コアと腸溶性コーティング層との相互作用を遮断することができるが、前記複合カプセル剤の投与後、腸溶性コーティング層の崩壊時、コア内の活性成分放出を阻害しない任意の親水性高分子をコーティング基剤として含んでもよい。前記内皮コーティング層のコーティング基剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉、ゼラチン、エチルセルロース（ＥＣ）、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択された１以上のコーティング基剤でもある。一具体例において、前記内皮コーティング層は、コーティング基剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよい。
【００２６】
本明細書において、前記内皮コーティング層が形成されたコアを、内皮コーティングコアと称したりもする。前記内皮コーティング層の含量は、当業者が適切に選択することができるが、一具体例において、内皮コーティングコアに対して、約３〜５重量％にも含有される。
【００２７】
前記複合カプセル剤は、第１溶出部及び第２溶出部がいずれも腸溶性コーティング層を含むので、強酸性の胃内で耐酸性を確保することができ、胃を経て腸に達するときには、活性成分が、第１溶出部から一次放出が迅速になされ、遅延された時間後、順次に第２溶出部から二次放出がなされる。従って、前記複合カプセル剤は、胃において、薬物分解を回避し、腸に達するとき、迅速な薬物の溶出がなされ、迅速な薬効を示すことができ、薬物の二重放出により、長期間薬効が持続される。
【００２８】
前記第１溶出部に含まれる腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを含んでもよい。メタクリル酸コポリマーＬＤは、メタクリル酸とエチルアクリレートとが、約１：１の比率で含まれた陰イオン共重合体（anionic copolymer）であり、溶液状態で存在し、商品名オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（Eudragit Ｌ３０ Ｄ−５５）で市販中の物質である。ＩＵＰＡＣ名称は、poly（methacylic acid−co−ethyl acrylate）１：１である。
【００２９】
前記第２溶出部に含まれる腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬとの１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）、さらに具体的には、２：１〜３：１（ｗ／ｗ）の比率の混合物を含んでもよい。
【００３０】
該メタクリル酸コポリマーＳは、メタクリル酸とメチルメタアクリレートとが約１：２の比率で含まれた陰イオン性共重合体であり、商品名オイドラギットＳ−１００（Eudragit Ｓ−１００）で市販中の物質であり、ＩＵＰＡＣ名称は、poly（methacylic acid−co−methyl methacrylate）１：２である。
【００３１】
該メタクリル酸コポリマーＬは、メタクリル酸とメチルメタアクリレートとが、約１：１の比率で含まれた陰イオン性共重合体であり、商品名オイドラギットＬ−１００（Eudragit Ｌ−１００）で市販中の物質である。ＩＵＰＡＣ名称は、poly（methacylic acid−co−methyl methacrylate）１：１である。
【００３２】
前記第１腸溶性コーティング層のコーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＬＤは、内皮コーティングコアに対して、固形分として５〜５０％（ｗ／ｗ）、さらに具体的には、８〜３０％（ｗ／ｗ）で含有されもする。内皮コーティングコアに対して、固形分として５％（ｗ／ｗ）未満である場合、迅速な溶出率を示すことができるが、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で耐酸性を確保し難く、経口投与時、胃腸内の酸性環境において、ＰＰＩ系特性上、活性成分の分解がなされ、薬効を示し難くなってしまう。また、内皮コーティングコアに対して、固形分として５０％（ｗ／ｗ）超過にコーティングされる場合、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液において、十分な耐酸性を有することができるが、胃を通過した後、腸において活性成分の溶出が過度に遅くなり、生体内において、薬物吸収が遅延され、薬効が遅く示される恐れがある。
【００３３】
前記第２腸溶性コーティング層のコーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬとの比は、１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）、さらに具体的には、２：１〜３：１（ｗ／ｗ）の比率でもある。前述の比率より低い場合、相対的に低いｐＨに溶解されるメタクリル酸コポリマーＬの比率が相対的に高くなるために、胃を経て腸に達するときに迅速な放出がなされ、二重放出特性を示し難くもなる。また、前述の比率より高い場合、相対的に不溶性成分であるメタトリル酸コポリマーＳの比率が上昇し、薬物放出が過度に遅延され、従って、薬物の完全な放出がなされないまま排泄され、生体利用率の低くなる恐れもある。
【００３４】
前述のメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬとの混合物は、固形分として、内皮コーティングコアに対して、１５〜４０％（ｗ／ｗ）、さらに具体的には、２０〜３５％（ｗ／ｗ）の含量で含まれてもよい。前記含量に達していない場合、第２溶出部が目的とする溶出遅延が確保されずに腸に達するとき、迅速な溶出がなされ、二重放出特性を確保し難くなる。また、前記含量を超える場合、腸溶性コーティング層が厚くなり、二次溶出部の薬物放出が過度に遅延され、従って、薬物の完全放出がなされないまま排泄され、生体利用率が低くなる恐れがある。
【００３５】
前記複合カプセル剤は、活性成分を、第１溶出部内及び第２溶出部内に適切な比率範囲で分離して含み、所望溶出特性により、当業者が、適切な比率を選択することができる。一具体例において、前記複合カプセル剤は、前記第１溶出部及び第２溶出部が、エソメプラゾール、または薬学的に許容可能なその塩を遊離塩基として、それぞれ２：１〜１：２の重量比で含んでもよい。
【００３６】
前記複合カプセル剤を構成するカプセルは、硬質カプセルでもあり、当該技術分野において、一般的に使用される任意の硬質カプセルでもある。前記硬質カプセルの基剤は、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン（ＮＰ capsＴＭ（Capsugel社）など）、ポリビニルアルコール、及びそれらの任意の組み合わせのうちからも選択されるが、それらに限定されるものではない。
【００３７】
前記硬質カプセルは、当該技術分野に使用される一般的なサイズのカプセルでもある。カプセルの大きさにより、多様な号数のカプセルサイズが商用されているが、００号カプセル（カプセルキャップ径８．５ｍｍ、カプセル長２３．３ｍｍ）のように、大サイズのカプセルは、高齢者や子供のように、体格が小さい患者らが服用するのに不便であるという短所があり、また体積増大による携帯便宜性も、劣化してしまう。一具体例において、前記複合カプセル剤は、カプセル中に充填される錠剤または顆粒の質量限界（mass limit）を考慮し、０号，１号，２号，３号または４号カプセルを使用することができ、さらに具体的には、１号，２号または３号カプセルを使用することができる。
【００３８】
前記複合カプセル剤は、強酸性環境である胃においては、活性成分の放出がほとんど起こらず、腸に達するとき、ｐＨ５．５以下範囲の腸内において、第１溶出部から活性成分の一次放出が迅速に進められ、ｐＨ６．５〜７．０範囲の腸内において、二次溶出部から活性成分の二次放出が進められる。
【００３９】
前記複合カプセル剤は、溶出試験時、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液中に２時間放置し、ｐＨ６．７〜６．９の人工腸液に移動させて（transfer）溶出試験を行う場合、最初の２時間、放出がほとんど起こらず、人工腸液において溶出が開始され、溶出試験開始後１５０分で、一次溶出部の活性成分の９０％（ｗ／ｗ）以上が放出される第１溶出部からの一次溶出、溶出試験開始後１８０分の遅延時間が経過した後、二次溶出部から活性成分の溶出が開始され、３６０分で溶出が完了する（９９％以上）二次放出がなされる。前記１８０分の遅延時間の間には、二次溶出部の活性成分の５％以下、望ましくは２％以下の溶出がなされる。
【００４０】
一具体例において、前記複合カプセル剤は、
米国薬典（ＵＳＰ）第２法パドル法により、回転数１００ｒｐｍ、３７±０．５℃で、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液中での１２０分間溶出試験後、連続してｐＨ６．７〜６．９である人工腸液に移動させ、２４０分間溶出試験の時、
０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、１２０分間耐酸性を有しながら、
人工腸液中において、６０分間５５％以下の活性成分が溶出され、２４０分間９５％以上の活性成分が溶出される（試験例４参照）。
【００４１】
従って、前記複合カプセル剤は、胃において活性成分の分解が起こらず、腸において二重放出がなされ、十分な生体利用率及び持続時間を有することができるので、投与頻度を減らしながら効果的に使用される。
【００４２】
前記複合カプセル剤は、活性成分として、エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩を含むので、その活性成分が効果的であると公知されているか、あるいは将来に新らに明かかにされる任意の適応症治療または適応症予防のためにも使用される。従って、一具体例において、前記複合カプセル剤は、胃食道逆流性疾患、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び消化性潰瘍から構成された群のうちから選択された胃酸過多分泌関連疾患の予防または治療のためにも使用される。
【００４３】
一具体例において、前記複合カプセル剤は、１日１回投与することができる。
【００４４】
本発明は、他の一様相において、
エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩、及び薬剤学的添加剤含むコアを製造する段階と、
前記コアに、内皮コーティング層をコーティングする段階と、
前記内皮コーティング層上に、第１腸溶性コーティング層をコーティングし、第１溶出部を得る段階と、
別途に、前記内皮コーティング層上に、第２腸溶性コーティング層をコーティングし、第２溶出部を得る段階と、
前記得られた第１溶出部及び第２溶出部を共にカプセル剤に充填し、複合カプセル剤を形成する段階と、を含む、請求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の複合カプセル剤の製造方法であり、
前記第１腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤを、内皮コーティング層が形成されたコアの５〜５０％（ｗ／ｗ）で含み、
前記第２腸溶性コーティング層は、コーティング基剤として、メタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）混合物を、内皮コーティング層が形成されたコアの１５〜４０％（ｗ／ｗ）で含むものである、前記本発明の一様相による複合カプセル剤の製造方法を提供する。
【００４５】
本様相による経口用固形製剤の製造方法の詳細は、前記本発明の一様相による経口用固形製剤についての説明がそのまま適用され、具体的な製造方法の詳細は、当業者が、当該技術分野に公知された任意の製造方法を適切に利用することができるであろう。
【００４６】
前記複合カプセル剤の第１溶出部及び第２溶出部のコアが、ミニ錠剤（ＭＵＳＴ）または錠剤である場合、直接圧縮法または間接圧縮法によって製造することができ、前記間接圧縮法は、乾式顆粒または湿式顆粒を利用して製造することができる。
【００４７】
一具体例において、前記コアの製造方法は、
（ａ）エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩を希釈剤と混合する段階と、
前記段階（ａ）の混合物に、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤を添加して混合する段階と、
（ｃ）前記段階（ｂ）の混合物を乾式顆粒化した後、打錠し、ミニ錠剤または錠剤を得る段階と、を含む方法によっても製造される。
【００４８】
前記ミニ錠剤または錠剤に対して、前記内皮コーティング層、第１腸溶性コーティング層、及び第２腸溶性コーティング層をコーティングする段階は、ミニ錠剤または錠剤をコーティングする任意のコーティング方法が適用され、例えば、流動層コーティング機を利用してコーティングすることができる。
【００４９】
以下、本発明について、下記実施例に基づいて詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、本発明の範囲は、それらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５０】
製造例１：エソメプラゾールマグネシウム塩含有コア及び内皮コーティング層の形成
下記表１の組成で、エソメプラゾールマグネシウム塩とマンニトールとを混合した後、３０メッシュ円形シーブでシービングした。その混合物を、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びフマル酸ステアリルナトリウムと共に、空のブレンダに入れて１５分間混合し、最終混合物を製造した。最終混合物をローラコンパクタ（roller compactor）に投入し、乾式顆粒化させて得られた顆粒を、２０メッシュ円形シーブでシービングした。
【００５１】
その後、直径が２．０ｍｍであるＭＵＳＴパンチで、硬度約１〜２ｋｐであり、１錠当たり重量が７．５ｍｇであるミニ錠剤１０錠を打錠し、ＭＵＳＴを形成した。
【００５２】
【表１】
2019532960.tif 000003
【００５３】
前記製造されたミニ錠剤を、流動層コーティング機で、記表２の組成のコーティング液でコーティングし、１錠当たり重量が７．８８ｍｇである内皮コーティングミニ錠剤を獲得した。
【００５４】
【表２】
2019532960.tif 000004
【００５５】
製造例２：実施例１〜３、及び比較例１，２
第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の製造
流動層顆粒機で下記表３の組成によって前記内皮コーティングミニ錠剤をコーティングして、実施例１〜３及び比較例１，２の第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤を製造した。実施例１〜実施例３は、第１腸溶性コーティング基剤であるオイドラギットＬ３０ Ｄ−５５を内皮コーティングミニ錠剤に対して、５〜５０％（ｗ／ｗ）にコーティングし、比較例１及び２は、それぞれ４％（ｗ／ｗ）及び５１％（ｗ／ｗ）にコーティングした。
【００５６】
【表３】
2019532960.tif 000005
【００５７】
製造例３：実施例４〜７及び比較例３〜８
第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の製造
流動層顆粒機で、下記表４及び５の組成により、前記製造例１の内皮コーティングミニ錠剤をコーティングし、実施例４〜７及び比較例３〜８の第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤を製造した。
【００５８】
実施例４及び５は、オイドラギットＳ−１００及びオイドラギットＬ−１００の２：１混合物を、内皮コーティングミニ錠剤に対して、２５〜３５％（ｗ／ｗ）にコーティングし、実施例６及び７は、オイドラギットＳ−１００及びオイドラギットＬ−１００の３：１混合物を、内皮コーティングミニ錠剤に対して、２０〜３０％（ｗ／ｗ）にコーティングした。
【００５９】
【表４】
2019532960.tif 000006
【００６０】
比較例３及び４は、オイドラギットＳ−１００及びオイドラギットＬ−１００の２：１混合物を、内皮コーティングミニ錠剤に対して、それぞれ１０．１５及び４０．６１％（ｗ／ｗ）にコーティングし、比較例５及び６は、オイドラギットＳ−１００及びオイドラギットＬ−１００の３：１混合物を、内皮コーティングミニ錠剤に対して、それぞれ１０．１５及び４０．６１％（ｗ／ｗ）コーティングし、比較例７及び８は、オイドラギットＳ−１００及びオイドラギットＬ−１００の６：１混合物を、内皮コーティングミニ錠剤に対して、それぞれ１０．１５及び２０．３０％（ｗ／ｗ）含量にコーティングした。
【００６１】
【表５】
2019532960.tif 000007
【００６２】
製造例４：実施例８，９及び比較例９
第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤及び第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤を含む複合カプセル剤の製造
前記実施例１の第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤１０錠と、実施例４の第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤１０錠とを共に、主基剤がゼラチンであるゼラチン硬質カプセル２号に充填し、実施例８の複合カプセル剤（エソメプラゾールとして、４０ｍｇ含有）を製造した。同一方法でもって、実施例１及び実施例７のミニ錠剤を充填し、実施例９の複合カプセル剤を製造した。また、同一方法でもって、実施例１及び比較例３のミニ錠剤を充填し、比較例９の複合カプセル剤を製造した。
【００６３】
製造例５：カプセル種類による複合カプセル剤の製造
硬質カプセルの主基剤がヒプロメロースであるヒプロメロースカプセルに充填することを除いては、前記前記製造例４と同一方法で、複合カプセル剤を製造した。また、硬質カプセルの主基剤がプルランであるプルランカプセルに充填することを除いては、前記製造例４と同一方法で、複合カプセル剤を製造した。
【００６４】
試験例１：第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出率試験
実施例１〜３及び比較例１，２の第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤を利用し、下記条件下で、経時的なエソメプラゾールマグネシウム塩の溶出率を測定した。
−溶出条件
溶出液：０．０１Ｎ ＨＣｌ３００ｍＬ（２時間）→人工腸液１，０００ｍＬ（ｐＨ６．８）
装置：ＵＳＰパドル法、１００ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出率測定時間：６０，１２０，１２５，１３０，１３５，１５０，１６５，１８０分
−分析条件
使用機器：ＨＰＬＣ（Hitachi ５０００series、日本）
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：３０２ｎｍ）
カラム：内径約４．０ｍｍ、長さ約１０ｃｍであるステインレス鋼管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフ用シリカゲルが充填されたカラム
移動相−リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．３）：アセトニトリル：錠剤数＝５０：３５：１５
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
【００６５】
実施例１〜３の溶出率測定結果を、下記表６及び図２に示した。
【００６６】
【表６】
2019532960.tif 000008
【００６７】
前記表６及び図２から分かるように、実施例１〜３のミニ錠剤は、０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、２時間耐酸性を有し、その後、人工腸液（ｐＨ６．８）において、３０分（溶出試験開始後１５０分）で、９０％以上の溶出率を示し、速放性を有するということが分かった。
【００６８】
比較例１及び２の溶出率測定結果を下記表７及び図３に示した。
【００６９】
【表７】
2019532960.tif 000009
【００７０】
前記表７及び図３から分かるように、第１腸溶性コーティング層として、オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５を、内皮コーティングミニ錠剤に対して、４％（ｗ／ｗ）コーティングした比較例１は、内皮コーティングミニ錠剤に対する低いコーティング比率により、十分な耐酸性を有し難く、０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、１２０分時点で、１０％放出が進められた。また、比較例１のミニ錠剤は、酸性環境で分解が起こるエソメプラゾール薬物特性により、最終溶出率が１００％にならなかった。
【００７１】
また、第１腸溶性コーティング層として、オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５を内皮コーティングミニ錠剤に対して、５１％（ｗ／ｗ）コーティングした比較例２は、十分な耐酸性を確保したが、１５０分で８５％の溶出率を示した。従って、エソメプラゾールの吸収が遅くなり、薬効発現時間が遅延する可能性がある。
【００７２】
試験例２：第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の耐酸性試験
実施例１〜３及び比較例１，２の第１腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤を利用し、下記記載の耐酸性条件下で２時間放置した後、エソメプラゾールマグネシウム塩の含量でもって耐酸性を測定した。１０個のミニ錠剤を使用して試験した。その結果を下記表８に示した。
−耐酸性条件
試験液：０．０１Ｎ ＨＣｌ
装置：ＵＳＰパドル法、１００ｒｐｍ
温度：３７℃
時間：２時間放置
−分析条件
使用機器：ＨＰＬＣ（Hitachi ５０００series、日本）
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：３０２ｎｍ）
カラム：内径約４．０ｍｍ、長さ約１０ｃｍであるステインレス鋼管に粒径５μｍの液体クロマトグラフ用シリカゲルが充填されたカラム
移動相−リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．３）：アセトニトリル：錠剤数＝５０：３５：１５
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
【００７３】
【表８】
2019532960.tif 000010
【００７４】
前記表８に示された実施例１〜３及び比較例１，２の０．１Ｎ ＨＣｌでの耐酸性試験結果、コーティング層の比率が低い比較例１は、エソメプラゾールマグネシウム塩含量において、約１０．０％の差を見せたが、比較例１を除いた残りサンプルにおいては、耐酸性試験後、本来の活性成分含量と類似した含量を有するということが分かった。
【００７５】
試験例３：第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出率試験
実施例４〜７及び比較例３〜８の第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤を利用し、下記記載の条件下で、経時的なエソメプラゾールマグネシウム塩の溶出率を測定した。
−溶出条件
溶出液：０．１Ｎ ＨＣｌ３００ｍＬ→人工腸液１，０００ｍＬ（ｐＨ６．８）
装置：ＵＳＰパドル法、１００ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出時間：６０，１２０，１５０，１８０，２１０，２４０，３００，３６０分
−分析条件
使用機器：ＨＰＬＣ（Hitachi ５０００series、日本）
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：３０２ｎｍ）
カラム：内径約４．０ｍｍ、長さ約１０ｃｍであるステインレス鋼管に粒径５μｍの液体クロマトグラフ用シリカゲルが充填されたカラム
移動相−リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．３）：アセトニトリル：錠剤数＝５０：３５：１５
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
実施例４〜７の第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出率測定結果を、表９及び図４に示した。
【００７６】
【表９】
2019532960.tif 000011
【００７７】
前記表９及び図４の結果によれば、実施例４〜７は０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、２時間溶出がなされず、耐酸性が確保され、その後、人工腸液（ｐＨ６．８）において、６０分以上の薬物の放出遅延がなされ、いったん薬物放出が始まってからは、迅速な放出が示された。
【００７８】
オイドラギットＳ及びオイドラギットＬの比率により、若干の差があることはあるが、０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、１２０分間耐酸性確保後、人工腸液において、６０分間は、エソメプラゾールマグネシウム塩がほとんど放出されず、人工腸液において６０分が経過した時点から、急速に放出が始まり、３６０分経過時点では、９９％以上のエソメプラゾールマグネシウム塩が放出される非常にすぐれた放出特性を示すということを確認することができた。剤形の特性上、３６０分時点において、９０％以上の溶出率が確保されない場合、薬物溶出がなされないまま排泄される可能性があるので、前記実施例４〜７は、十分な放出がなされると確認された。
【００７９】
また、比較例３〜８の第２腸溶性コーティング層形成ミニ錠剤の溶出率測定結果を、下記表１０及び図５に示した。
【００８０】
【表１０】
2019532960.tif 000012
【００８１】
前記表１０及び図５の結果によれば、比較例３，５，７のミニ錠剤の場合、低い重量比率の第２腸溶性コーティング層により、０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、２時間耐酸性確保が困難であった。比較例４，６，８のミニ錠剤の場合、高い重量比率の第２腸溶性コーティング層により、耐酸性が確保されただけではなく、人工腸液の中においても、薬物の放出が過度に遅延される様相を示し、そのようなミニ錠剤は、６時間経過時においても、薬物放出が９０％以上なされないと分かり、薬物放出が十分になされないで排泄される恐れがある。
【００８２】
試験例４：複合カプセル剤の溶出率試験
実施例８，９及び比較例９の複合カプセル剤を利用し、下記記載の条件下において、経時的なエソメプラゾールマグネシウム塩の溶出率を測定した。
−溶出条件
溶出液：０．１Ｎ ＨＣｌ３００ｍＬ→人工腸液１，０００ｍＬ（ｐＨ６．８）
装置：ＵＳＰパドル法、１００ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出時間：６０，１２０，１２５，１３０，１３５，１５０，１６５，１８０，２１０，２４０，３００，３６０分
−分析条件
使用機器：ＨＰＬＣ（Hitachi ５０００series、日本）
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：３０２ｎｍ）
カラム：内径約４．０ｍｍ、長さ約１０ｃｍであるステインレス鋼管に粒径５μｍの液体クロマトグラフ用シリカゲルが充填されたカラム
移動相−リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．３）：アセトニトリル：錠剤数＝５０：３５：１５
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
【００８３】
前記溶出率測定結果を下記表１１及び図６に示した。
【００８４】
【表１１】
2019532960.tif 000013
【００８５】
前記表１１及び図６の結果によれば、第１腸溶性コーティング層を含むミニ錠剤、及び第２腸溶性コーティング層を含むミニ錠剤を、１：１比率で混合して製造した複合カプセル剤である実施例８，９は、０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、２時間耐酸性が確保された後、人工腸液における一次放出後、二次放出開始前、約４５分以上放出が遅延されるということが分かり、図６のグラフによれば、そのような二重放出特性が明確に確認された。従って、実施例８，９の複合カプセル剤は、人工腸液での二重放出特性により、溶出試験開始後６時間まで薬物放出が持続的に示された。
【００８６】
しかし、比較例９のミニ錠剤は、０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、２時間耐酸性が確保されることはされたば、一次放出後、二次放開始前、放出遅延現象なしに、薬物放出がすぐになされ、溶出試験３時間経過時、ほとんでの薬物（９８％以上）の放出が完了するということが分かった。
【００８７】
以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。従って、前述のところで開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
【図１】
2019532960.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2019532960.tif 000021
2019532960.tif 000022
2019532960.tif 000023
2019532960.tif 000024
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