(57)【要約】  結腸直腸がん及び転移性結腸直腸がんの治療のためのＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤を含む組合せ療法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸直腸がんを有する対象を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤、（ｉｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び（ｉｉｉ）治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含む療法を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
対象が、転移性結腸直腸がんを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＭＥＫ阻害剤が、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＤ−１軸阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）のＨＶＲ−Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）のＨＶＲ−Ｈ２配列及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖；並びにＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）のＨＶＲ−Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）のＨＶＲ−Ｌ２配列及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫ  ＶＥＩＫＲ（配列番号９）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブである、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＶＥＧＦ阻害剤が、ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号３５）のＨＶＲ−Ｈ１配列、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号３６）のＨＶＲ−Ｈ２配列及びＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号３７）のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖；並びにＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号３８）のＨＶＲ−Ｌ１配列、ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号３９）のＨＶＲ−Ｌ２配列及びＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号４０）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む抗体である、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＶＥＧＦ阻害剤が、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ  ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ  ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ  ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ  ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ  ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ  ＶＳＳ（配列番号３３）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ  ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ  ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ  ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ  ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ  ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ  ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ  ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブである、請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
対象が、１日当たり約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ又は約６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤で治療される、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＭＥＫ阻害剤が、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、更に対象が約６０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約２０ｍｇで治療される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＥＫ阻害剤が、２８日治療周期の連続した２１日間、１日１回投与される、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＥＫ阻害剤が、２８日治療周期の３日目から２３日目に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、２８日治療周期の１４日毎に静脈内への約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ又は約８４０ｍｇのＰＤ−１軸阻害剤で治療される、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＤ−１軸阻害剤が、アテゾリズマブであり、更に対象が、約８４０ｍｇで治療される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
対象が、２８日治療周期の１日目及び１５日目にＰＤ−１軸阻害剤で治療される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、２８日治療周期の１４日毎に約３ｍｇ／ｋｇ体重から約７ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重から約６ｍｇ／ｋｇ体重又は約５ｍｇ／ｋｇ体重のＶＥＧＦ阻害剤で治療される、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブであり、更に対象が、約５ｍｇ／ｋｇ体重で治療される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象が、２８日治療周期の１日目及び１５日目にＶＥＧＦ阻害剤で治療される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤が、各々、２８日治療周期の１日目及び１５日目に投与される、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
結腸直腸がんが、マイクロサテライト安定性結腸直腸がんである、請求項１から２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤が、各々、２８日治療周期の１日目及び１５日目に投与され、ＰＤ−１軸阻害剤が、対象へのＶＥＧＦ阻害剤の投与前に対象に投与される、請求項１から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＭＥＫ阻害剤が、２８日治療周期の１日目から２１日目に投与される、請求項１から２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
結腸直腸がんを有する対象を治療する方法であって、
（ｉ）治療有効量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）のＨＶＲ−Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）のＨＶＲ−Ｈ２配列及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖；並びにＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）のＨＶＲ−Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）のＨＶＲ−Ｌ２配列及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖、又は
（ｂ）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦＬＹ  ＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫ  ＶＥＩＫＲ（配列番号９）；
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、治療有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤
（ｉｉｉ）（ａ）ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号３５）のＨＶＲ−Ｈ１配列、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号３６）のＨＶＲ−Ｈ２配列及びＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号３７）のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖；並びにＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号３８）のＨＶＲ−Ｌ１配列、ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号３９）のＨＶＲ−Ｌ２配列及びＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号４０）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖、又は
（ｂ）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ  ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ  ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ  ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ  ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ  ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ  ＶＳＳ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ  ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ  ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ  ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ  ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ  ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ  ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ  ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号３４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤
を含む療法を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
対象が、約６０ｍｇのコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩；約８４０ｍｇのＰＤ−Ｌ１阻害剤；及び約５ｍｇ／ｋｇ体重のＶＥＧＦ阻害剤で治療される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト対象において結腸直腸がんを治療するためのキットであって、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤並びに対象を治療するために治療有効量のＭＥＫ阻害剤、治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含む、キット。
【請求項２８】
ＭＥＫ阻害剤が、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１軸阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１阻害剤アテゾリズマブであり、ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブである、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
（ｉ）約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ又は約８０ｍｇの用量のＭＥＫ阻害剤；
（ｉｉ）約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ−１軸阻害剤；及び
（ｉｉｉ）約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ又は約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＶＥＧＦ阻害剤
を含む、結腸直腸がん療法薬組合せ。
【請求項３０】
ＭＥＫ阻害剤が、約６０ｍｇの用量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１軸阻害剤が、約８４０ｍｇの用量のＰＤ−Ｌ１阻害剤アテゾリズマブであり、ＶＥＧＦ阻害剤が、約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量のベバシズマブである、請求項２９に記載の結腸直腸がん療法薬組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
本出願は、それを全体として本明細書に援用する、２０１６年８月１２日出願の米国仮出願第６２／３７４４３７号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野は概して、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤の組合せでのがん療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
胃腸腫瘍は、世界共通のがん関連死亡原因である。結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、男性及び女性において、それぞれ、第３番目及び第２番目に多く診断されるがんであり、男性及び女性において、それぞれ、第４番目及び第３番目のがん死亡原因である（Torre LA, Bray F, Siegel RL等, Global cancer statistics, 2012, CA Cancer J Clin. 2015;65:87-108）。毎年ＣＲＣと診断される米国の患者のうち、約４０％は初期疾患と診断され、約４０％は局部的疾患と診断され、約２０％は遠隔転移と診断され、それぞれ、５年生存率は９０％、７０％及び１３％であり、ほとんどの患者は転移性疾患で死亡する（Alberts SR及びWagman LD., Chemotherapy for colorectal cancer liver metastases, Oncologist 2008;13:1063-73；Kennecke H, Yu J, Gill S等, Effect of M1a and M1b Category in Metastatic Colorectal Cancer, Oncologist 2014;19:720-6；及びAmerican Cancer Society, Estimated Number* of New Cancer Cases and Deaths by Sex, US, 2013［インターネット上のリソース；２０１５年１１月１２日にアクセス済み］）。
【０００４】
全身性細胞傷害性化学療法は、転移性ＣＲＣ（ｍＣＲＣ）患者の大部分にとって治療の大黒柱であり、全生存期間の中央値は３０ヶ月前後しかない。抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法、例えばベバシズマブ、ラムシルマブ及びｚｉｖ−アフリベルセプト並びに抗上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、例えばセツキシマブ及びパニツムマブは、第１、第２及び第３ライン療法で化学療法との組合せで使用され得るが、治療組合せは領域によって変動する（Petrelli F, Coinu A, Ghilardi M等 Efficacy of Oxaliplatin-based Chemotherapy + Bevacizumab as First-line Treatment for Advanced Colorectal Cancer. Am J Clin Oncol 2015; 38:227-233）。
【０００５】
最近の進歩にもかかわらず、ｍＣＲＣは、不治の疾患のままである。ｍＣＲＣを有する患者は、疾患が難治になるまで、療法の各更なるラインでの疾患コントロール期間中に連続的疾患を有し、患者はがんのために死亡する。骨髄抑制、胃腸毒性、無力症／疲労、末梢神経毒性及び皮膚毒性（手足症候群を含む）は、治療を受けているｍＣＲＣを有する患者において共通して観察される有害事象である。これらの有害事象は、患者のクオリティ・オブ・ライフに顕著に影響を及ぼし得る。
【０００６】
それゆえに、ＣＲＣ及び転移性ＣＲＣの改善された療法の必要性が存在している。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、結腸直腸がんを有する対象を治療する方法を提供する。本方法は、（ｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤、（ｉｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び（ｉｉｉ）治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含む療法を前記対象に投与することを含む。
【０００８】
本開示は、ヒト対象において結腸直腸がんを治療するためのキットを更に提供する。本キットは、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤並びに対象を治療するために治療有効量のＭＥＫ阻害剤、治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含む。
【０００９】
ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤の投与の順序は、変動し得る。一部の局面では、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤が同日に投与される場合、ＰＤ−１軸阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤の少なくとも３０分前に投与される。
【００１０】
本発明の一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり；ＰＤ−１軸阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、より詳細にはアテゾリズマブであり；且つ／又はＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。
【００１１】
本開示は、（ｉ）約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ又は約８０ｍｇの用量のＭＥＫ阻害剤、（ｉｉ）約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ−１軸阻害剤及び（ｉｉｉ）約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ又は約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＶＥＧＦ阻害剤を含む、がん療法薬組合せを更に提供する。本発明の一部の特定の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり；ＰＤ−１軸阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、より詳細にはアテゾリズマブであり；且つ／又はＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、臨床試験の導入及び拡張コホートについての研究計画を示す。
【図２】図２は、臨床試験の生検コホートについての研究計画を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤の組合せでのがんの治療を、より詳細には、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤の組合せを、更により詳細には、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩、アテゾリズマブ及びベバシズマブの組合せを対象とする。一部の局面では、がんは、ＣＲＣ、より詳細には転移性ＣＲＣ（ｍＣＲＣ）である。ＭＥＫ、ＶＥＧＦシグナリング及びＰＤ−１軸、例えばＰＤ−Ｌ１の同時阻害、それによって多因子様式で腫瘍を標的化することは、ＣＲＣを有する患者において免疫療法構成成分の有効性を向上すると考えられる。一部の局面では、組合せ療法は、フルオロピリミジン及びオキサリプラチン又はイリノテカンを含有する療法の少なくとも１回の事前ラインを受容したＣＲＣを有する患者において免疫療法構成成分の有効性を向上すると考えられる。
【００１４】
コビメチニブ及びアテゾリズマブにベバシズマブを加えることは、ＣＲＣを有する患者に、化学療法ベースのレジメンと比較して毒性が低減した有効治療を提供すると更に考えられる。
【００１５】
本発明の組合せ療法の作用機構は、伝統的な化学療法レジメンとは異なるので、更なる標準療法の活性は、顕著に影響を受けないと更に考えられる。このため、進行疾患を有する患者は治療を継続することができる。
【００１６】
定義
本明細書で使用されるとき、「結腸直腸がん」（ＣＲＣ）は、結腸がん、直腸がん及び結腸直腸がん（すなわち、結腸及び直腸領域両方のがん）を指す。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「がん」という用語は、典型的に未制御の細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。「腫瘍」は、一又は複数のがん性細胞を含む。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「患者」及び「対象」という用語は、動物、例えば、非限定的に霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む哺乳動物を指す。ある特定の局面では、患者又は対象は、ヒトである。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、臨床病理の過程中に治療される個体又は細胞の自然な過程を変更するように設計された臨床的介入を指す。望ましい治療効果は、疾患進行速度の減少、疾患状態の改善又は緩和及び寛解又は予後の改善を含む。例えば、非限定的にがん性細胞の増殖の低減（又は破壊）、疾患から生ずる症状の減少、疾患を患う個体のクオリティ・オブ・ライフの増大、疾患を治療するために必要な他の投薬の用量の減少及び／又は個体の生存の延長を含む、がんと関連付けられる一又は複数の症状が軽減又は除去された場合、個体はうまく「治療され」る。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という句は、本明細書で説明する（ｉ）特定の疾患、状態若しくは障害を治療若しくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の一若しくは複数の症状を減衰、改善若しくは除去するか、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の一若しくは複数の症状の開始を予防若しくは遅延させる、一又は複数の薬物化合物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減し、腫瘍サイズを低減し、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させ）、腫瘍増殖をある程度まで阻害し、且つ／又はがんと関連付けられる症状のうちの一若しくは複数をある程度まで軽減し得る。薬物が増殖を予防し、且つ／又は存在するがん細胞を殺滅させ得る限り、それは細胞増殖抑制性、及び／又は細胞傷害性であり得る。がん療法について、例えば、全奏効率（ＯＲＲ）を査定することにより、有効性を測定することができる。本明細書の治療有効量は、因子、例えば患者の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する剤の能力に従って変動し得る。また、治療有効量は、治療の毒性又は有害効果より治療有益効果がまさる量である。予防的使用のために、有益な、又は所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的、及び／又は行動学的症状、その合併症並びに疾患の発症中に示される中間の病理学的表現型を含む、リスクの除去若しくは低減、重症度の減弱又は疾患の開始の遅延等の結果を含む。療法的使用のために、有益な、又は所望の結果は、疾患から生ずる一若しくは複数の症状の減少、疾患を患う個体のクオリティ・オブ・ライフの増大、疾患を治療するために必要な他の投薬の用量の減少及び標的化によるもの等の別の投薬の効果の向上、疾患の進行の遅延並びに／又は生存の延長等の臨床結果を含む。がん又は腫瘍の場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減すること、腫瘍サイズを低減すること、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで遅延させるか、又は望ましくは停止させる）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅延させる、望ましくは停止させる）こと、腫瘍増殖をある程度まで阻害すること、及び／又は障害と関連付けられる症状のうちの一若しくは複数をある程度まで軽減することにおいて効果を有し得る。治療有効量は、一又は複数の投与で投与され得る。本発明の目的のために、薬物、化合物又は薬学的組成物の治療有効量は、直接的又は間接的に、予防処置又は療法処置を達成するのに十分な量である。臨床的関係で理解される通り、薬物、化合物又は薬学的組成物の治療有効量は、別の薬物、化合物又は薬学的組成物との組合せで達成されてもよく、又は達成されなくてもよい。このように、治療有効量は、一又は複数の療法剤を投与するという関係において考慮されてもよく、単一の剤は、一又は複数の他の剤との組合せで所望の結果が達成され得るか、又は達成される場合、治療有効量で与えられると考えられてもよい。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「との組合せで」は、別の治療様式に加えた一治療様式の投与を指す。このように、「との組合せで」は、個体への他の治療様式の投与前、中又は後の一治療様式の投与を指す。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生理活性を有効にするような形態であり、製剤が投与され得る対象に容認できないほど毒性である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。斯かる製剤は、無菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（媒体、添加物）は、用いられる有効用量の活性成分を提供するために対象哺乳動物に合理的に投与され得る賦形剤である。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「免疫組織化学」（ＩＨＣ）は、生物組織における抗原に特異的な抗体結合の原理を利用することにより、組織切片の細胞において抗原（例えば、タンパク質）を検出する方法を指す。免疫組織化学染色は、がん性腫瘍で見られる細胞等の異常細胞の診断において使用することができる。特異的分子マーカーは、増殖又は細胞死（アポトーシス）等の特定の細胞事象の特徴である。また、ＩＨＣは、生物組織の様々な部分における、バイオマーカー及び差次的に発現するタンパク質の分布及び局在化を理解するために使用することができる。抗体又は抗血清、例えばポリクローナル抗血清及び各マーカーに特異的なモノクローナル抗体は、発現を検出するために使用される。抗体は、例えば放射性標識、蛍光標識、ハプテン標識、例えばビオチン又は酵素、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ若しくはアルカリホスファターゼでの、抗体それ自体の直接標識化により検出され得る。一可視化方法では、抗体を、色生成反応を触媒し得る酵素、例えばペルオキシダーゼにコンジュゲートする（免疫ペルオキシダーゼ染色を参照のこと）。別の可視化方法では、また、抗体を、蛍光団、例えばフルオレセイン又はローダミンにタグ付けすることができる（免疫蛍光法を参照のこと）。或いは、非標識一次抗体を、抗血清、ポリクローナル抗血清又は一次抗体に特異的なモノクローナル抗体を含む標識化二次抗体と共に使用する。免疫組織化学プロトコール及びキットは、本分野で周知であり、市販されている。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「抗療法抗体査定」（ＡＴＡ）は、ＡＴＡ応答を特徴付けるための、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＡＳ，Ｗｏｒｏｂｅｃ  ＡＳ．、Ａ  ｒｉｓｋ−ｂａｓｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＢｉｏＰｈａｒｍ  Ｉｎｔｌ  ２００４；１７：３４−４２；及びＫｏｒｅｎ  Ｅ，Ｓｍｉｔｈ  ＨＷ，Ｓｈｏｒｅｓ  Ｅ等、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｒｉｓｋ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００８；３３３：１−９で詳述される、リスクベースの免疫原性策を使用する免疫原性評価を指す。各参考文献は、それを全体として本明細書に出典明示により援用する。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、Ｃｍａｘは、最大血漿濃度を指す。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、Ｃｍｉｎは、最小血漿濃度を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「濃度曲線下面積」（ＡＵＣ）は、フィットさせた血漿濃度対時間曲線下の面積を指す。ＡＵＣ０−∞は、基線−無限大曲線下面積を指す。ＡＵＣ０−Ｔは、全曝露である。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「固形がん腫瘍効果判定規準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）」（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ＥＡ等、Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９：４５：２２８−２４７；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ＳＬ等、Ｓａｆｅｔｙ，ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２：３６６：２４４３−５４；及びＷｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ等、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０により詳述される、腫瘍応答規準慣習を指す。各参考文献は、それを全体として本明細書に出典明示により援用する。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「免疫修飾ＲＥＣＩＳＴ」（ｉｍＲＣ）は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１慣習（Eisenhauer, EA等, (2009)）及びＮｉｓｈｉｎｏ  Ｍ等、Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ｄｏｅｓ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｍｐａｃｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎ  ２０１４；２：１７；及びＮｉｓｈｉｎｏ  Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ−Ｈｕｒｄｅｒ  Ａ，Ｇａｒｇａｎｏ  Ｍ等、Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｕｓｉｎｇ  ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２０１３；１９：３９３６−４３により詳述される免疫応答規準に由来する規準を指す。各参考文献は、それを全体として本明細書に出典明示により援用する。別に示さない限り、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１慣習を適用する。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「阻害する」は、阻害剤の非存在下での標的酵素の活性と比較した、その酵素の活性の減少を指す。一部の局面では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の活性の減少を意味する。別の局面では、阻害は、約５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％又は約７５％から１００％の活性の減少を意味する。一部の局面では、阻害は、約９５％から１００％の活性の減少、例えば９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の活性の減少を意味する。斯かる減少は、当業者により認識可能であり得る様々な技術を使用して測定することができる。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される、疾患の治療から疾患進行又は再発の最初の発生までの時間を指す。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「全生存期間」（ＯＳ）は、ランダム化から任意の原因による死亡までの時間を指す。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「部分奏効」（ＰＲ）は、基線の直径の合計を参照とした、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少を指す。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、疾患の「進行を遅延させること」は、疾患（例えば、がん）の発症を保留、妨害、遅延、阻止、安定化及び／又は延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／又は治療される個体によって、様々な時間の長さの遅延であってもよい。当業者に明らかなように、十分な、又は顕著な遅延は、効果において、個体が疾患を発症しない、予防を包含する。例えば、後期がん、例えば転移の発症が遅延され得る。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「持続的奏効」は、治療の中止後に腫瘍増殖の低減に対して維持される効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与フェーズの開始時のサイズと比較して、同じ又はより小さいままであり得る。一部の局面では、持続的奏効は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の長さの少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍又は３倍の期間を有する。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「がん再発を低減又は阻害すること」は、腫瘍若しくはがん再発又は腫瘍若しくはがん進行を低減又は阻害することを意味する。本明細書で開示する通り、がん再発及び／又はがん進行は、がん転移を含むが、これに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「完全奏効」（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失を指す。任意の病理学的リンパ節（標的であるか、非標的であるかにかかわらず）は、１０ｍｍ未満までの短軸における低減を有する。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「進行疾患」（ＰＤ）は、基線及び少なくとも５ｍｍの絶対増大を含む、研究中の最小合計（最下点）を参照とした、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増大を指す。また、一又は複数の新しい病変の出現は、進行と考えられる。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、安定疾患（ＳＤ）は、研究中の最小合計を参照として、ＰＲの対象となる十分な収縮がなく、ＰＤの対象となる十分な増大がないことを指す。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「全奏効率」（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される、ランダム化後に起こり、２８日以上後に確認されるＰＲ又はＣＲの率を指す。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「未確定全奏効率」（ＯＲＲ＿ｕｃ）は、確定が必要とされない、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される、ランダム化後に起こるＰＲ又はＣＲの率を指す。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「奏効期間」（ＤＯＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される、検証済み客観的応答の最初の発生から、再発の時間又は研究中の任意の原因による死亡の、何れか先に発生したものまでの時間を指す。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）」（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）は、米国保健社会福祉省、国立衛生研究所、国立がん研究所により２００９年５月２８日（ｖ４．０３：２０１０年６月１４日）に公開された有害事象共通用語規準第４．０版を指す（それを全体として出典明示により援用する）。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「がん療法の機能的評価一般（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｇｅｎｅｒａｌ）」（ＦＡＣＴ−Ｇ）は、身体的（７項目）、社会／家族的（７項目）、情動的（６項目）及び機能的健康（７項目）を測定する４個のサブスケールを含む、確証済みの信頼できる２７項目のアンケートを指し、任意の形態のがんを有する患者での使用に適切と考えられる（Cella DF, Tulsky DS, Gray G, Sarafian B, Linn E, Bonomi AE等, The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure, Journal of Clinical Oncology 1993; 11(3 Suppl.2):570-9；及びWebster, K., Odom, L., Peterman, A., Lent, L., Cella, D., The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) measurement system: Validation of version 4 of the core questionnaire, Quality of Life Research 1999, 8(7):604.各参考文献は、それを全体として本明細書に援用する。）。患者は、各ステートメントが、５点スケールで以前の７日間に彼らにとってどのくらい真であったかを査定する（０、全く；１、少し；２、いくらか；３、かなり；４、非常に）。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「ＭＥＫ阻害剤（一又は複数）」という用語は、ＭＥＫ、例えばマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても公知）又はＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても公知）を阻害する分子を指す。ＭＥＫ阻害剤は、一部のがん、例えばＣＲＣで過活性であり得る、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路に影響を及ぼすために使用され得る。ＭＥＫ阻害剤は、広範に再検討されている（S. Price, Putative Allosteric MEK1 and MEK 2 inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents, 2008 18(6):603；J. I. Trujillo, MEK Inhibitors: a patent review 2008-2010,Expert Opin. Ther. Patents 2011 21(7):1045）。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「ＰＤ−１軸阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生ずるＴ細胞機能障害を除去するために、ＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用を阻害する分子を指し、結果は、Ｔ細胞機能（例えば増殖、サイトカイン生成、標的細胞殺滅）を復元又は向上させることである。本明細書で使用されるとき、ＰＤ−１軸阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及びＰＤ−Ｌ２阻害剤を含む。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「ＰＤ−１阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１とその結合パートナー、例えばＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２のうちの一又は複数との相互作用から生ずるシグナル伝達を減少、閉塞、阻害、廃棄又は妨害する分子を指す。一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の、その結合パートナーのうちの一又は複数への結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド並びにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２との相互作用から生ずるシグナル伝達を減少、閉塞、阻害、廃棄又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、機能障害性Ｔ細胞をより機能障害性でなくする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を向上させる）ように、ＰＤ−１を通したＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質媒介シグナル伝達により媒介されるか、又はこれを通した負の共刺激性シグナルを低減する。一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナー、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１のうちの一又は複数との相互作用から生ずるシグナル伝達を減少、閉塞、阻害、廃棄又は妨害する分子を指す。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及び／又はＢ７−１への結合を阻害する。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びＰＤ−Ｌ１とその結合パートナー、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１のうちの一又は複数との相互作用から生ずるシグナル伝達を減少、閉塞、阻害、廃棄又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、機能障害性Ｔ細胞をより機能障害性でなくする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を向上させる）ように、ＰＤ−Ｌ１を通したＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質媒介シグナル伝達により媒介されるか、又はこれを通した負の共刺激性シグナルを低減する。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「ＰＤ−Ｌ２阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ−１のうちの一又は複数との相互作用から生ずるシグナル伝達を減少、閉塞、阻害、廃棄又は妨害する分子を指す。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の、その結合パートナーのうちの一又は複数への結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の、ＰＤ−１への結合を阻害する。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びＰＤ−Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ−１のうちの一又は複数との相互作用から生ずるシグナル伝達を減少、閉塞、阻害、廃棄又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、機能障害性Ｔ細胞をより機能障害性でなくする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を向上させる）ように、ＰＤ−Ｌ２を通したＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質媒介シグナル伝達により媒介されるか、又はこれを通した負の共刺激性シグナルを低減する。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、イムノアドヘシンである。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、免疫機能障害の関係における「機能障害」という用語は、抗原性刺激への免疫応答性の低減状態を指す。この用語は、抗原認識が起こり得るが、後に続く免疫応答が感染又は腫瘍増殖を制御するのに無効である、疲弊及び／又はアネルギー両方の共通要素を含む。また、本明細書で使用されるとき、「機能障害性」という用語は、抗原認識への不応性又は非応答性、具体的には抗原認識を下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン生成（例えば、ＩＬ−２）及び／又は標的細胞殺滅に変換する能力の不全を含む。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を通して送達される不完全又は不十分なシグナルから生ずる抗原刺激への非応答性の状態（例えば、ｒａｓ活性化の非存在下での細胞内Ｃａ２＋の増大）を指す。また、Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在下での抗原による刺激に際して生じ、細胞が共刺激の関係においてさえも抗原による後続の活性化に不応性になることをもたらし得る。非応答性状態は多くの場合、インターロイキン−２の存在により覆され得る。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン増殖せず、且つ／又はエフェクター機能を獲得しない。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「疲弊」という用語は、多くの慢性感染及びがんの間に起こる持続的なＴＣＲシグナル伝達から生ずるＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞疲弊を指す。それが不完全な、又は不十分なシグナル伝達を通してではなく、持続的なシグナル伝達から生じる点で、それはアネルギーとは区別される。それは、乏しいエフェクター機能、阻害性受容体の持続的な発現及び機能性エフェクター又は記憶Ｔ細胞の転写状態とは別個の転写状態により定義される。疲弊は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。疲弊は、外来性の負の調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）及び細胞内因性の負の調節（共刺激性）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４等）の両方から生じ得る。
【００５３】
「Ｔ細胞機能を向上させること」は、Ｔ細胞が持続的な、若しくは増幅した生体機能を有するように誘発するか、引き起こすか、若しくは刺激するか、又は疲弊した、若しくは不活性Ｔ細胞を更新若しくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を向上させる例として、介入前のレベルと比較した、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのガンマ−インターフェロンの分泌の増大、増殖の増大、抗原応答性の増大（例えば、ウイルス、病原体又は腫瘍クリアランス）が挙げられる。一実施態様では、向上のレベルは、少なくとも５０％、或いは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この向上を測定する様式は、当業者に公知である。
【００５４】
「Ｔ細胞機能障害性障害」は、抗原性刺激への応答性の減少により特徴付けられるＴ細胞の障害又は状態である。特定の実施態様では、Ｔ細胞機能障害性障害は、具体的にＰＤ−１を通した不適切なシグナル伝達の増大と関連付けられる障害である。別の実施態様では、Ｔ細胞機能障害性障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、又はサイトカインを分泌する、増殖する、若しくは細胞溶解活性を実行する能力の減少を有する障害である。特定の局面では、応答性の減少は、免疫原を発現する病原体又は腫瘍の無効な制御をもたらす。Ｔ細胞機能障害により特徴付けられるＴ細胞機能障害性障害の例として、未解明の急性感染、慢性感染及び腫瘍免疫が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「ＶＥＧＦ」は、Ｌｅｕｎｇ等（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１３０６及びＨｏｕｃｋ等（１９９１）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ，５：１８０６により説明される、１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子及び関連する１２１、１８９及び２０６アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子並びにそれらの天然対立形質形態及びプロセス形態を指す。また、「ＶＥＧＦ」という用語は、非ヒト種、例えばマウス、ラット又は霊長類からのＶＥＧＦを指す。ときには、特定の種からのＶＥＧＦは、ヒトＶＥＧＦについてｈＶＥＧＦ、マウスＶＥＧＦについてｍＶＥＧＦ等の用語により示される。また、「ＶＥＧＦ」という用語は、１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８から１０９又は１から１０９を含む、トランケートされた形態のポリペプチドを指すために使用される。任意の斯かる形態のＶＥＧＦについての言及は、例えば、「ＶＥＧＦ（８−１０９）」、「ＶＥＧＦ（１−１０９）」又は「ＶＥＧＦ．ｓｕｂ．１６５」により、本出願において特定することができる。「トランケートされた」ネイティブＶＥＧＦについてのアミノ酸位置は、ネイティブＶＥＧＦ配列において示される通りにナンバリングされる。例えば、トランケートされたネイティブＶＥＧＦのアミノ酸位置１７（メチオニン）は、ネイティブＶＥＧＦの位置１７（メチオニン）でもある。トランケートされたネイティブＶＥＧＦは、ネイティブＶＥＧＦに匹敵する、ＫＤＲ及びＦｌｔ−１受容体についての結合アフィニティを有する。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、「ＶＥＧＦ阻害剤」は、一又は複数のＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦの結合を含む、ＶＥＧＦ活性を中和、閉塞、阻害、廃棄、低減又は妨害することができる分子を指す。ＶＥＧＦアンタゴニストとして、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合性断片；ＶＥＧＦに特異的に結合して、それによって一又は複数の受容体へのその結合を隔離する受容体分子及び誘導体；抗ＶＥＧＦ受容体抗体及びＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えばＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの小分子阻害剤；並びに融合タンパク質、例えばＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＶＥＧＦ．ｓｕｂ．１２１−ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）が挙げられる。また、ＶＥＧＦアンタゴニストとして、ＶＥＧＦのアンタゴニスト変形、ＶＥＧＦを対象とするアンチセンス分子、ＶＥＧＦに特異的なＲＮＡアプタマー及びＶＥＧＦ又はＶＥＧＦ受容体に対するリボザイムが挙げられる。ＶＥＧＦのアンタゴニストは、ＶＥＧＦの、細胞受容体への結合を妨害することにより；ＶＥＧＦにより活性化された細胞を無能力化若しくは殺滅することにより；又は細胞受容体へのＶＥＧＦ結合後に血管内皮細胞活性化を妨害することにより作用する。ＶＥＧＦアンタゴニストによる介入の全ての斯かる点は、本発明の目的について同等であると考えられるべきである。好ましいＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの生理活性、例えばその分裂促進活性、血管新生活性又は血管透過性活性の一又は複数を阻害することができる抗ＶＥＧＦアンタゴニスト抗体である。抗ＶＥＧＦアンタゴニスト抗体として、抗体Ａ４．６．１、ｒｈｕＭａｂ  ＶＥＧＦ（ベバシズマブ）、Ｙ０３１７（ラニビズマブ）、Ｇ６、Ｂ２０、２Ｃ３並びに例えば、国際公開第９８／４５３３１号、米国特許出願第２００３／０１９０３１７号、米国特許第６５８２９５９号及び同第６７０３０２０号、国際公開第９８／４５３３２号、同第９６／３００４６号、同第９４／１０２０２号、同第２００５／０４４８５３号、ＥＰ  ０６６６８６８Ｂ１及びＰｏｐｋｏｖ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８８：１４９−１６４（２００４）で説明される他のものが挙げられるが、これらに限定されない。各参考文献は、それを全体として出典明示により本明細書に援用する。より好ましくは、本発明の抗ＶＥＧＦアンタゴニスト抗体は、その各々を、それを全体として出典明示により本明細書に援用する、国際公開第９８／４５３３１号及びＣｈｅｎ等  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９３：８６５−８８１（１９９９）で説明される、Ｙ０３１７の軽鎖及び重鎖可変ドメイン配列を有するヒト化アフィニティ成熟抗ヒトＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ断片である、ラニビズマブである。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、「添付文書」という用語は、療法用製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含有する、斯かる療法用製品の市販パッケージ中に慣例上含まれる説明書を指す。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に、又はそれ以外で望ましくないものでない塩を示す。薬学的に許容される塩として、酸及び塩基添加塩の両方が挙げられる。「薬学的に許容される」という句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的、及び／又は中毒学的に適合性であることを示す。酸添加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸並びに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成される。塩基添加塩は、有機塩基又は無機塩基で形成される。許容される無機塩基の例として、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩として、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩が挙げられる。
【００５９】
本明細書で「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的にモノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）及び所望の生理活性を示す限り抗体断片を包含する。
【００６０】
「単離された」抗体は、特定され、その天然環境の構成成分から分離及び／又は回復された抗体である。その天然環境の汚染構成成分は、抗体の研究、診断又は療法的使用を妨害し得る物質であり、酵素、ホルモン及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。一部の実施態様では、抗体は、（１）例えばローリー法により決定される、抗体の９５重量％を超えるまで、一部の実施態様では、９９重量％を超えるまで、（２）例えばスピニングカップ配列決定装置の使用により、Ｎ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、又は（３）例えばクマシーブルー若しくは銀染色を使用した、還元若しくは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均質性まで精製される。組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体は、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成成分が存在しないので、単離された抗体に含まれる。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１回の精製工程により調製される。
【００６１】
「ネイティブ抗体」は通常、２つの同一の軽（Ｌ：ｌｉｇｈｔ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ：ｈｅａｖｙ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に連結するが、一方で、ジスルフィド結合の数は、様々な免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変動する。また、各重鎖及び軽鎖は、一定間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一末端に可変ドメイン（ＶＬ）及び他の末端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の境界面を形成すると考えられる。
【００６２】
「定常ドメイン」という用語は、免疫グロブリンの他の部分、抗原結合部位を含有する可変ドメインと比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（集合的に、ＣＨ）並びに軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインを含有する。
【００６３】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と呼ばれ得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と呼ばれ得る。これらのドメインは一般的に、抗体の最も可変性の部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００６４】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の部分が、抗体間で配列が広範に異なり、その特定の抗原についての各特定の抗体の結合及び特異性で使用される事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体を通して均等に分布しない。それは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存されている部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブ重鎖及び軽鎖の可変ドメイン各々は、大部分はベータ−シート配置を採用する、４つのＦＲ領域を含み、これは、ベータ−シート構造を接続し、一部の場合ベータ−シート構造の部分を形成するループを形成する３つのＨＶＲにより接続される。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域により近接してまとめられ、他の鎖からのＨＶＲと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)を参照のこと）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関連しないが、様々なエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害性における抗体の参加を示す。
【００６５】
任意の哺乳動物種からの抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる、２つの明確に別個なタイプのうちの１つに割り当てることができる。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、ＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、それらの定常領域の化学的及び抗原性特徴により定義される免疫グロブリンのサブクラスの何れかを意味する。
【００６７】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列によって、抗体（免疫グロブリン）は、様々なクラスに割り当てることができる。５つの主要なクラスの免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２に更に分けることができる。様々なクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ及びμと呼ばれる。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元配置は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ等  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．、２０００）で一般的に説明されている。抗体は、抗体と一又は複数の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有結合により形成される、より大きな融合分子の部分であってもよい。
【００６８】
「全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「全抗体」という用語は、以下に定義される抗体断片ではなく、実質的にインタクトな形態の抗体を指すために相互変換可能に本明細書で使用される。この用語は特に、Ｆｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【００６９】
本明細書の目的についての「ネイキッド抗体」は、細胞傷害性部分又は放射性標識にコンジュゲートされていない抗体である。
【００７０】
「抗体断片」は、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。一部の実施態様では、本明細書で説明する抗体断片は、抗原結合性断片である。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；二重特異性抗体；直鎖抗体；単鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成した多特異性抗体が挙げられる。
【００７１】
抗体のパパイン消化は、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合性断片と、その名称が容易に結晶化するその能力を反映する残りの「Ｆｃ」断片とを生成する。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、まだ抗原を架橋結合することができるＦ（ａｂ’）２断片を産出する。
【００７２】
「Ｆｖ」は、完全抗原結合部位を含有する最小抗体断片である。一実施態様では、二本鎖Ｆｖ種は、タイトな非共有結合の１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種では、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種の構造に類似する「二量体」構造で会合し得るように、フレキシブルなペプチドリンカーにより共有結合され得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を画定するように相互作用するのは、この配置である。合わせて、６つのＨＶＲは、抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、全結合部位より低いアフィニティではあるが、抗原を認識し、結合する能力を有する。
【００７３】
Ｆａｂ断片は、重鎖及び軽鎖可変ドメインを含有し、また、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端での数個の残基の付加によりＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（一又は複数）が遊離チオール基を有するＦａｂ’についての本明細書での名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成された。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
【００７４】
「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖で存在する。一般的に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これは、ｓｃＦｖが抗原結合に所望される構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖの概略については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ及びＭｏｏｒｅ編、（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）、ｐ２６９−３１５を参照されたい。
【００７５】
「二重特異性抗体」という用語は、断片が同じポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指す。同じ鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成するように強いられ、２つの抗原結合部位を創出する。二重特異性抗体は、二価又は二重特異性であり得る。二重特異性抗体は、例えば、ＥＰ  ４０４０９７；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ等、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ９：１２９−１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）でより完全に説明されている。三重特異性抗体及び四重特異性抗体もまた、Ｈｕｄｓｏｎ等、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ９：１２９−１３４（２００３）で説明されている。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体集団から得た抗体を指し、例えば、集団を構成する個々の抗体は、突然変異、例えば少量で存在し得る天然突然変異の可能性を除いては同一である。このように、「モノクローナルの」という修飾語句は、別個の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。ある特定の実施態様では、斯かるモノクローナル抗体は典型的に、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、ここで標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一標的結合ポリペプチド配列の選択を含む方法により得た。例えば、選択方法は、複数のクローン、例えばハイブリドーマクローン、ファージクローン又は組換えＤＮＡクローンのプールからの独特なクローンの選択であってもよい。選択した標的結合配列は、例えば、標的についてのアフィニティを改善するために、標的結合配列をヒト化するために、細胞培養におけるその生成を改善するために、ｉｎ  ｖｉｖｏでのその免疫原性を低減するために、多特異性抗体を創出するために等、更に変更することができること及び変更した標的結合配列を含む抗体もまた、本発明のモノクローナル抗体であることを理解するべきである。典型的に様々な決定基（エピトープ）を対象とする様々な抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的に他の免疫グロブリンにより汚染されていない点で有利である。
【００７７】
「モノクローナルの」という修飾語句は、実質的に均質な抗体集団から得た抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするとは解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Kohler及びMilstein, Nature, 256:495-97 (1975)；Hongo等, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)；Hammerling等, Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号を参照のこと）、ファージディスプレイ技術（例えば、Clackson等, Nature, 352: 624-628 (1991)；Marks等, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu等, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及びLee等, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)を参照のこと）及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座又は遺伝子の部分又は全てを有するヒト又はヒト様抗体を、動物において生成するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、同第１９９６／３４０９６号、同第１９９６／３３７３５号、同第１９９１／１０７４１号、Jakobovits等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits等, Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann等, Year in Immunol. 7:33 (1993)；米国特許第５５４５８０７号、同第５５４５８０６号、同第５５６９８２５号、同第５６２５１２６号、同第５６３３４２５号及び同第５６６１０１６号；Marks等, Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg等, Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild等, Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)；並びにLonberg及びHuszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)を参照のこと）を含む、様々な技術により作製することができる。
【００７８】
本明細書のモノクローナル抗体は具体的に、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同であり、一方で鎖（一又は複数）の残りの部分は、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である、「キメラ」抗体並びに所望の生理活性を示す限り、斯かる抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４８１６５６７号及びMorrison等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)を参照のこと）。キメラ抗体は、抗体の抗原結合領域が、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫化することにより生成した抗体に由来する、ＰＲＩＭＡＴＴＺＥＤ（登録商標）抗体を含む。
【００７９】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。一実施態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲからの残基が、所望の特異性、アフィニティ及び／又は能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類のＨＶＲからの残基により置換されている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の場合、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基により置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体で、又はドナー抗体で見られない残基を含み得る。これらの改変は、抗体性能を更に改良するために行われ得る。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び典型的に２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで超可変ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。また、ヒト化抗体は任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ及びＨａｍｉｌｔｏｎ、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ及びＧｒｏｓｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）；並びに米国特許第６９８２３２１号及び同第７０８７４０９号を参照されたい。
【００８０】
「ヒト抗体」は、ヒトにより生成された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有し、且つ／又は本明細書で開示するヒト抗体を作製するための技術の何れかを使用して産生された抗体である。ヒト抗体のこの定義は具体的に、非ヒト抗原結合性残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、本分野で公知の様々な技術を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１（１９９１）。また、Ｃｏｌｅ等、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、ｐ７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７（１）：８６−９５（１９９１）で説明されている方法は、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。また、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ及びｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５：３６８−７４（２００１）を参照されたい。ヒト抗体は、抗原性負荷に応答して斯かる抗体を生成するように改変されているが、その内因性遺伝子座は無効にされているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することにより調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術についての米国特許第６０７５１８１号及び同第６１５０５８４号を参照のこと）。また、例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により発生させたヒト抗体についてのＬｉ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０３：３５５７−３５６２（２００６）を参照されたい。
【００８１】
「種依存性抗体」は、第２の哺乳動物種からの抗原のホモログについて有するより、第１の哺乳動物種からの抗原についてより強い結合アフィニティを有する抗体である。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原に「特異的に結合する」（例えば、約１×１０−７Ｍ以下、好ましくは約１×１０−８Ｍ以下、好ましくは約１×１０−９Ｍ以下の結合アフィニティ（Ｋｄ）値を有する）が、ヒト抗原についてのその結合アフィニティより少なくとも約５０倍、又は少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍弱い、第２の非ヒト哺乳動物種からの抗原のホモログについての結合アフィニティを有する。種依存性抗体は、上述の様々な種類の抗体の何れかであってもよいが、好ましくはヒト化又はヒト抗体である。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」という用語は、配列が超可変であり、且つ／又は構造的に画定されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つはＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つはＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。ネイティブ抗体では、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲのうちで最も多様性を示し、特にＨ３は、抗体に微細特異性を与えることにおいて独特な役割を果たすと考えられる。例えば、Ｘｕ等、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＷｕ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎ．Ｊ．、２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる天然ラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能的、且つ安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。
【００８３】
いくつかのＨＶＲ描写が、本明細書で使用され、包含される。Ｋａｂａｔの相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づき、最もよく使用されている（Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。Ｃｈｏｔｈｉａは、それよりも構造ループの位置について言及する（Chothia及びLesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。ＡｂＭ  ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ  ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用されている。「コンタクト」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の解析に基づく。これらのＨＶＲの各々からの残基を以下に示す。
ループ  Kabat      AbM        Chothia    コンタクト
L1      L24-L34    L24-L34    L26-L32    L30-L36 
L2      L50-L56    L50-L56    L50-L52    L46-L55 
L3      L89-L97    L89-L97    L91-L96    L89-L96 
H1      H31-H35B   H26-H35B   H26-H32    H30-H35B (Kabatナンバリング) 
H1      H31-H35    H26-H35    H26-H32    H30-H35 (Chothiaナンバリング) 
H2      H50-H65    H50-H58    H53-H55    H47-H58 
H3      H95-H102   H95-H102   H96-H101   H93-H101 
【００８４】
ＨＶＲは、以下のような「延長されたＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて２４−３６又は２４−３４（Ｌ１）、４６−５６又は５０−５６（Ｌ２）及び８９−９７又は８９−９６（Ｌ３）並びにＶＨにおいて２６−３５（Ｈ１）、５０−６５又は４９−６５（Ｈ２）及び９３−１０２、９４−１０２又は９５−１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ等（上記）に従ってナンバリングされる。
【００８５】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義するＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００８６】
「Ｋａｂａｔの可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔのアミノ酸位置ナンバリング」という用語及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔ等（上記）の抗体の編纂の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインについて使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の直鎖アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮に対応する、より少ないアミノ酸又は可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲへの挿入に対応する追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸インサート（Ｋａｂａｔに従って残基５２ａ）及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔに従って残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、「標準の」Ｋａｂａｔナンバリング配列との、抗体配列のホモロジー領域での整列により、所与の抗体について決定することができる。
【００８７】
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは一般的に、可変ドメインの残基（およそ、軽鎖の残基１−１０７及び重鎖の残基１−１１３）について言及するときに使用される（例えば、Kabat等, Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。「ＥＵナンバリングシステム」又は「ＥＵ指数」は一般的に、免疫グロブリン重鎖定常領域の残基について言及するときに使用される（例えば、Kabat等（上記）で報告されるＥＵ指数）。「ＫａｂａｔのＥＵ指数」は、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基のナンバリングを指す。
【００８８】
「直鎖抗体」という表現は、Ｚａｐａｔａ等（1995 Protein Eng, 8(10):1057-1062）で説明されている抗体を指す。簡単に説明すると、これらの抗体は、一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含み、これは、相補的軽鎖ポリペプチドと共に、一対の抗原結合領域を形成する。直鎖抗体は、二重特異性又は単一特異性であり得る。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、「結合する」、「特異的に結合する」又は「に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合等の測定可能且つ再現性のある相互作用を指し、これは生体分子を含む異種の分子集団の存在下で標的の存在を確定するものである。例えば、標的（エピトープであってもよい）に結合又は特異的に結合する抗体は、抗体が他の標的に結合するより大きなアフィニティ、結合活性で、より容易に、且つ／又はより長い持続期間でこの標的に結合する抗体である。一実施態様では、非関連標的への抗体の結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定される通り、標的への抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施態様では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下又は０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施態様では、抗体は、様々な種からのタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施態様では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、これを必要としない。
【００９０】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る、例えば、予測的、診断的及び／又は予後的指示薬を指す。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的及び／又は臨床的特色により特徴付けられる特定のサブタイプの疾患又は障害（例えば、がん）の指示薬として働き得る。一部の実施態様では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーとして、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数変更（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物並びに／又は糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
療法剤
本開示は、対象においてＣＲＣを治療するために、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤の組合せを使用する。一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり；ＰＤ−１軸阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、より詳細には、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブであり；且つ／又はＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一部の他の局面では、コビメチニブは、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）であり、アテゾリズマブは、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）であり、且つ／又はベバシズマブは、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）である。
【００９３】
本開示の化合物は、本分野で公知の任意の好適な様式で投与することができる。一部の局面では、化合物は、静脈内に、筋内に、皮下に、局所的に、経口で、経皮で、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みにより、吸入により、クモ膜下腔内に、脳室内に、腫瘍内に、又は鼻内に投与することができる。
【００９４】
活性化合物の適切な用量は、通常の技術を有する医師の知識の範囲内のいくつかの因子に依存すると理解される。活性化合物の用量（一又は複数）は、例えば、対象の年齢、体重、健康全般、性別及び食事、投与時間、投与経路、排泄速度並びに任意の薬物の組合せによって変動する。
【００９５】
また、治療に使用される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体の有効投与量は、特定の治療の過程にわたり増大又は減少し得る。投与量の変化は、診断アッセイの結果から生じ、明らかになり得る。
【００９６】
ＭＥＫ阻害剤
本開示の範囲内のＭＥＫ阻害剤の例として、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチニブ、レファメチニブ、ＰＤ−０３２５９０１及びＢＩ−８４７３２５又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９７】
本開示の一部の特定の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、化学名（Ｓ）［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノンを有し、以下の構造：
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を有する、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えば、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））である。Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）は、コビメチニブのフマル酸塩である。コビメチニブは、その各々を、それを全体として出典明示により援用する、米国特許第７８０３８３９号及び同第８３６２００２号で説明されている。コビメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２（ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）の中心構成成分）経路の可逆的な、強い、且つ高度に選択的な阻害剤であり、多数のヒトがんモデルにおいて単独剤抗腫瘍活性を有する。
【００９８】
コビメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の阻害を通して様々なヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害する。加えて、コビメチニブは、異種移植片腫瘍モデルにおいてＥＲＫリン酸化を阻害し、アポトーシスを刺激する。コビメチニブは、腫瘍異種移植片に蓄積し、血漿濃度が下落した後に腫瘍において高濃度のままである。ＥＲＫ１リン酸化を阻害するコビメチニブの活性は、血漿中の濃度より腫瘍組織でのその濃度とより緊密に相関し、概して、ＥＲＫ１リン酸化の低減と腫瘍異種移植片モデルにおける有効性との間に優れた相関がある。腫瘍退化は、いくつかのヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて観察されている。この退化は用量依存的であり、最大１００％の退化は、試験した最高用量で起こった。研究したモデルは、ＣＲＣ、悪性黒色腫、乳がん腫及び肺がん腫を含む。
【００９９】
単独剤として投与されるコビメチニブの薬物動態（ＰＫ）は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ又はＫＲＡＳ突然変異を有する患者における６０ｍｇ／日のコビメチニブ用量の評価を含む、フェーズＩａ用量上昇研究ＭＥＫ４５９２ｇにおける単回及び多数回投薬後の経口投与後にがん患者において特徴付けられている。全体として、６人の患者（その全員が黒色腫を有した；６．２％）が確定部分奏効（ＰＲ）を有し、２８人の患者（２８．９％）が安定疾患（ＳＤ）を有し、４０人の患者（４１．２％）が進行疾患を有した。１４人の結腸直腸がん（ＣＲＣ）患者のうち、全ての患者が進行疾患（ＰＤ）を経験した。研究ＭＥＫ４５９２ｇのステージＩＩＩにおいて、１８人の患者が得られ、１８人の患者のうちの１４人について最も優れた完全奏効が査定された。４人の患者（２２．２％）は彼らの最も優れた完全奏効としてＳＤを有し、２人の患者（１１．１％）は未確定腫瘍応答を有した。
【０１００】
コビメチニブは、中程度の吸収速度（１から３時間の、最大濃度［ｔｍａｘ］に対する時間中央値）及び４８．８時間（２３．１から８０時間の範囲）の終末半減期平均値（ｔ１／２）を有する。コビメチニブは、濃度非依存的様式で血漿タンパク質（９５％）に結合する。コビメチニブは、健康な対象における研究ＭＥＫ４９５２ｇにおいて、０．０５ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇの成人について約３．５ｍｇ／ｋｇ）から８０ｍｇの用量範囲で直線薬物動態を示し、絶対バイオアベイラビリティは、４５．９％（９０％  ＣＩ：３９．７４％、５３．０６％）であると決定された。コビメチニブ薬物動態は、健康な対象において、絶食状態での投与と比較して、非絶食状態で投与された場合、変更されない。食物はコビメチニブ薬物動態を変更しないので、コビメチニブは、食物と共に投与してもよく、又は食物を伴わずに投与してもよい。プロトンポンプ阻害剤ラベプラゾールは、絶食状態でのコビメチニブ投与単独と比較して、高脂肪食の存在下で投与されるか、又は非存在下で投与されるかにかかわらず、コビメチニブ薬物動態に対して最小限の効果を有するように見える。このように、胃のｐＨの増大は、コビメチニブ薬物動態に影響を及ぼさず、これは、コビメチニブが胃のｐＨの変更に感受性でないことを示す。
【０１０１】
コビメチニブ塩、結晶形及びプロドラッグは、本開示の範囲内である。コビメチニブ、調製方法及び療法的使用は、その各々を、それを全体として出典明示により本明細書に援用する、国際公開第２００７／０４４５１５号、同第２００７／０４４６１５号、同第２０１４／０２７０５６号及び同第２０１４／０５９４２２号で開示されている。例えば、本開示の一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶コビメチニブヘミフマル酸塩多形Ａ形である。
【０１０２】
本開示の範囲内のＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）用量は、１日当たり約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ又は約６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤である。特定の実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブであり、約６０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約２０ｍｇで投薬される。
【０１０３】
ＭＥＫ阻害剤は、１日１回好適に投与される。一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、２８日治療周期の連続した２１日間、１日１回投与される。一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、２８日治療周期の１日目から２１日目に１日１回投与される。一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、２８日治療周期の３日目から２３日目に１日１回投与される。
【０１０４】
ＰＤ−１軸阻害剤
本開示に従って、ＰＤ−１軸阻害剤は、より詳細にはＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤を指し得る。「ＰＤ−１」の代替名称は、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２を含む。「ＰＤ−Ｌ１」の代替名称は、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈを含む。「ＰＤ−Ｌ２」の代替名称は、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３を含む。一部の実施態様では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。
【０１０５】
一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２である。別の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／又はＢ７−１である。別の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ−１である。阻害剤は、抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。
【０１０６】
一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体）である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ及びＣＴ−０１１からなる群から選択される。一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含む、イムノアドヘシン）である。一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ノボルマブは、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても公知であり、国際公開第２００６／１２１１６８号で説明されている抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブは、ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）及びＳＣＨ−９００４７５としても公知であり、国際公開第２００９／１１４３３５号で説明されている抗ＰＤ−１抗体である。ＣＴ−０１１は、ｈＢＡＴ又はｈＢＡＴ−１としても公知であり、国際公開第２００９／１０１６１１号で説明されている抗ＰＤ−１抗体である。ＡＭＰ−２２４は、Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知であり、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号で説明されているＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１０７】
一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。また更なる実施態様では、配列番号１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号２の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。また更なる実施態様では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。
【０１０８】
一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３−９１−４）である。また更なる実施態様では、配列番号３の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号４の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。また更なる実施態様では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥ  ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡ  ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ  ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ  ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬ  ＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹ  ＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ  ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ  ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳ  ＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ  ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ  ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ  ＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ  ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤ  ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ  ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ  ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ  ＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ  ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ  ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ  ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ  ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ  ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ  ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬ  ＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ  ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ  ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ  ＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬ  ＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ  ＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。
【０１０９】
一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。ＭＤＸ−１１０５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても公知であり、国際公開第２００７／００５８７４号で説明されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（配列番号５及び６で、それぞれ示される重鎖及び軽鎖可変領域配列）は、国際公開第２０１０／０７７６３４  Ａ１号で説明されている抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願第２０１３／０３４５５９号で説明されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１０】
本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びその作製方法の例は、出典明示により本明細書に援用する、ＰＣＴ特許出願国際公開第２０１０／０７７６３４  Ａ１号及び米国特許第８２１７１４９号で説明されている。
【０１１１】
一部の実施態様では、ＰＤ−１軸阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の結合及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。
【０１１２】
本発明で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４  Ａ１号で説明されているもの等の、斯かる抗体を含有する組成物を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７又は８（下記）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９（下記）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１１３】
一実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１０）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）であり、
更に、Ｘ１は、Ｄ又はＧであり；Ｘ２は、Ｓ又はＬであり；Ｘ３は、Ｔ又はＳである。
【０１１４】
特定の一局面では、Ｘ１は、Ｄであり；Ｘ２は、Ｓであり；Ｘ３は、Ｔである。別の局面では、ポリペプチドは、式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並列される、可変領域重鎖フレームワーク配列を更に含む。また別の局面では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる局面では、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下の通りであり、
ＨＣ−ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）であり、
ＨＣ−ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）であり、
ＨＣ−ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）であり、
ＨＣ−ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）である。
【０１１５】
また更なる局面では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖と更に組み合わせられ、
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１８）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１９）であり、
更に、Ｘ４は、Ｄ又はＶであり；Ｘ５は、Ｖ又はＩであり；Ｘ６は、Ｓ又はＮであり；Ｘ７は、Ａ又はＦであり；Ｘ８は、Ｖ又はＬであり；Ｘ９は、Ｆ又はＴであり；Ｘ１０は、Ｙ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
【０１１６】
また更なる局面では、Ｘ４は、Ｄであり；Ｘ５は、Ｖであり；Ｘ６は、Ｓであり；Ｘ７は、Ａであり；Ｘ８は、Ｖであり；Ｘ９は、Ｆであり；Ｘ１０は、Ｙであり；Ｘ１１は、Ｙであり；Ｘ１２は、Ｌであり；Ｘ１３は、Ｙであり；Ｘ１４は、Ｈであり；Ｘ１５は、Ａである。また更なる局面では、軽鎖は、式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並列される、可変領域軽鎖フレームワーク配列を更に含む。また更なる局面では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。また更なる局面では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下の通りであり、
ＬＣ−ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）であり、
ＬＣ−ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）であり、
ＬＣ−ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）であり、
ＬＣ−ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）である。
【０１１７】
別の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
重鎖が、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、更に、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列が、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１０）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列が、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列が、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）であり、
軽鎖が、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、更に、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列が、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列が、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１８）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列が、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１９）である、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗原結合性断片が提供される。
【０１１８】
更に、ここで、Ｘ１は、Ｄ又はＧであり；Ｘ２は、Ｓ又はＬであり；Ｘ３は、Ｔ又はＳであり；Ｘ４は、Ｄ又はＶであり；Ｘ５は、Ｖ又はＩであり；Ｘ６は、Ｓ又はＮであり；Ｘ７は、Ａ又はＦであり；Ｘ８は、Ｖ又はＬであり；Ｘ９は、Ｆ又はＴであり；Ｘ１０は、Ｙ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
【０１１９】
特定の局面では、Ｘ１は、Ｄであり；Ｘ２は、Ｓであり；Ｘ３は、Ｔである。別の局面では、Ｘ４は、Ｄであり；Ｘ５は、Ｖであり；Ｘ６は、Ｓであり；Ｘ７は、Ａであり；Ｘ８は、Ｖであり；Ｘ９は、Ｆであり；Ｘ１０は、Ｙであり；Ｘ１１は、Ｙであり；Ｘ１２は、Ｌであり；Ｘ１３は、Ｙであり；Ｘ１４は、Ｈであり；Ｘ１５は、Ａである。また別の局面では、Ｘ１は、Ｄであり；Ｘ２は、Ｓであり；Ｘ３は、Ｔであり；Ｘ４は、Ｄであり；Ｘ５は、Ｖであり；Ｘ６は、Ｓであり；Ｘ７は、Ａであり；Ｘ８は、Ｖであり；Ｘ９は、Ｆであり；Ｘ１０は、Ｙであり；Ｘ１１は、Ｙであり；Ｘ１２は、Ｌであり；Ｘ１３は、Ｙであり；Ｘ１４は、Ｈであり；Ｘ１５は、Ａである。
【０１２０】
更なる局面では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列及び（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含む。また更なる局面では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
である。
【０１２１】
また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
である。
【０１２２】
また更なる特定の局面では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。また更なる局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。また更なる特定の局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。また更なる特定の局面では、抗体は、低減した、又は最小限のエフェクター機能を有する。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、「エフェクター欠損Ｆｃ突然変異」又は非グリコシル化から生ずる。また更なる実施態様では、エフェクター欠損Ｆｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１２３】
また別の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖が、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列を更に含むか、又は
（ｂ）軽鎖が、それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列を更に含む、
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【０１２４】
特定の局面では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。別の局面では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の局面では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
である。
【０１２５】
また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
である。
【０１２６】
また更なる特定の局面では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。また更なる局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。また更なる特定の局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。また更なる特定の局面では、抗体は、低減した、又は最小限のエフェクター機能を有する。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、「エフェクター欠損Ｆｃ突然変異」又は非グリコシル化から生ずる。また更なる実施態様では、エフェクター欠損Ｆｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１２７】
また更なる実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号２９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【０１２８】
特定の局面では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。別の局面では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の局面では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
である。
【０１２９】
また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
である。
【０１３０】
また更なる特定の局面では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。また更なる局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。また更なる特定の局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。また更なる特定の局面では、抗体は、低減した、又は最小限のエフェクター機能を有する。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、原核細胞における生成から生ずる。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、「エフェクター欠損Ｆｃ突然変異」又は非グリコシル化から生ずる。また更なる実施態様では、エフェクター欠損Ｆｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１３１】
別の更なる実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【０１３２】
また更なる実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号８）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【０１３３】
特定の局面では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。別の局面では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の局面では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）
である。
【０１３４】
また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
である。
【０１３５】
また更なる特定の局面では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。また更なる局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。また更なる特定の局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。また更なる特定の局面では、抗体は、低減した、又は最小限のエフェクター機能を有する。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、原核細胞における生成から生ずる。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、「エフェクター欠損Ｆｃ突然変異」又は非グリコシル化から生ずる。また更なる実施態様では、エフェクター欠損Ｆｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１３６】
また別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ又はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。また更なる実施態様では、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）又は
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号８）からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。また更なる実施態様では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３１）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有し、且つ／又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３２）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【０１３７】
また更なる実施態様では、
（ａ）重鎖が、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列を更に含み、
（ｂ）軽鎖が、それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列を更に含む、
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の軽鎖又は重鎖可変領域配列をコードする単離された核酸が提供される。
【０１３８】
特定の局面では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。一局面では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）としてＨＶＲ間に並列される、一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の局面では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
である。
【０１３９】
また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。また更なる局面では、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の配列：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
である。
【０１４０】
また更なる特定の局面では、本明細書で説明する抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体）は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。また更なる局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。また更なる特定の局面では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。また更なる局面では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。また更なる特定の局面では、抗体は、低減した、又は最小限のエフェクター機能を有する。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、原核細胞における生成から生ずる。また更なる特定の局面では、最小限のエフェクター機能は、「エフェクター欠損Ｆｃ突然変異」又は非グリコシル化から生ずる。また更なる局面では、エフェクター欠損Ｆｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１４１】
また更なる局面では、本明細書で説明する抗体の何れかをコードする核酸が、本明細書で提供される。一部の実施態様では、核酸は、前述の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体の何れかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。また更なる特定の局面では、ベクターは、核酸の発現に好適なホスト細胞を更に含む。また更なる特定の局面では、ホスト細胞は、真核細胞又は原核細胞である。また更なる特定の局面では、真核細胞は、哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）である。
【０１４２】
抗体又はその抗原結合性断片は、本分野で公知の方法を使用して、例えば、発現に好適な形態の前述の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体又は抗原結合性断片の何れかをコードする核酸を含有するホスト細胞を、斯かる抗体又は断片を生成するのに好適な条件下で培養することと、抗体又は断片を回復することとを含む方法により、作製することができる。
【０１４３】
一部の実施態様では、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は典型的に、Ｎ結合又はＯ結合の何れかである。Ｎ結合は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−トレオニン（Ｘが、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素結合のための認識配列である。このように、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列の何れかの存在は、グリコシル化部位の可能性を創出する。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も通常にはセリン又はトレオニンへの糖Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース又はキシロースのうちの１つの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンも使用することができる。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合グリコシル化部位についての）上述のトリペプチド配列のうちの１つが除去されるように、アミノ酸配列を変更することにより便利に達成される。変更は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン又はトレオニン残基の、別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）での置換により行うことができる。
【０１４４】
この点で、単独剤として投与されるアテゾリズマブの薬物動態は、研究ＰＣＤ４９８９ｇからの臨床データに基づいて特徴付けられており、ＴＮＢＣの第１ライン治療における現在進行中のフェーズＩＩＩ研究  ＷＯ２９５２２と一致することに留意すべきである。アテゾリズマブ抗腫瘍活性は、１から２０ｍｇ／ｋｇの用量にわたり観察されている。全体として、アテゾリズマブは、直線的で、且つ３週毎（ｑ３ｗ）に１ｍｇ／ｋｇ以上の用量の典型的なＩｇＧ１抗体と一致する薬物動態を示す。薬物動態データ（それを全体として本明細書に出典明示により援用する、Bai S, Jorga K, Xin Y等, A guide to rational dosing of monoclonal antibodies, Clin Pharmacokinet 2012;51:119-35）は、固定用量又は体重について調節した用量後の曝露における任意の臨床的に有意義な差を示唆しない。ｑ３ｗ及びｑ２ｗのアテゾリズマブ投薬スケジュールを試験した。２週毎（ｑ２ｗ）のアテゾリズマブ８００ｍｇの固定用量（１０ｍｇ／ｋｇ  ｑ２ｗの体重に基づく用量に相当する）は、３週毎（ｑ３ｗ）に投与された１２００ｍｇのフェーズＩＩＩ用量に相当する曝露をもたらす。ｑ３ｗスケジュールは、多数の腫瘍タイプにわたるアテゾリズマブ単独療法の多数のフェーズＩＩＩ研究で使用されており、ｑ２ｗは主に、化学療法レジメンとの組合せで使用されている。研究ＰＣＤ４９８９ｇにおいて、カプラン・マイヤー法で見積もった全体的な２４週無増悪生存（ＰＦＳ）率は、３３％（９５％  ＣＩ：１２％、５３％）であった。
【０１４５】
本開示のＰＤ−１軸阻害剤用量は好適には、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ又は約８４０ｍｇである。一部の局面では、ＰＤ−１軸阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、より詳細にはアテゾリズマブであり、約８４０ｍｇの用量で投与される。
【０１４６】
特定の実施態様では、ＰＤ−１軸阻害剤、又はより詳細にはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２８日治療周期の１４日毎に静脈内投与される。一部の局面では、対象は、２８日治療周期の１日目及び１５日目に、ＰＤ−１軸阻害剤、より詳細にはＰＤ−Ｌ１阻害剤で治療される。
【０１４７】
ＶＥＧＦ阻害剤
本開示の範囲内のＶＥＧＦ阻害剤として、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、ポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃａｒｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｓａ（登録商標））、レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））及びｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））が挙げられる。
【０１４８】
一部の局面では、ＶＥＧＦ阻害薬は、ベバシズマブである。ベバシズマブは、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療するための化学療法レジメンとの組合せでの使用についてＦＤＡにより承認されている。ベバシズマブは、その内容を出典明示により本明細書に援用する、米国特許第６０５４２９７号及び同第６８８４８７９号で説明されており、ＶＥＧＦに結合し、ＶＥＧＦとその受容体との相互作用を妨げることによりＶＥＧＦの生理活性を中和する、組換えヒト化ＩｇＧ１  ｍＡｂである。
【０１４９】
本開示のこの、又は別の局面では、ＶＥＧＦ阻害剤は、配列番号３３からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号３４からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体である。本開示のまた更なる局面では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ  ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ  ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ  ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ  ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ  ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ  ＶＳＳ（配列番号３３）；
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ  ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ  ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ  ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ  ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ  ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ  ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ  ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号３４）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％の配列同一性を有する、
単離されたＶＥＧＦ阻害剤抗体が提供される。
【０１５０】
本開示のこの、又はまた別の局面では、ＶＥＧＦ阻害剤は、重鎖及び／又は軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖が、それぞれ、ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号３５）、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号３６）及びＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号３７）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列を更に含むか、又は
（ｂ）軽鎖が、それぞれ、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号３８）、ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号３９）及びＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号４０）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１及びＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列を更に含む、
抗体である。
【０１５１】
本開示に従って、ＶＥＧＦ阻害剤用量は、約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／週、約０．５から約１５ｍｇ／ｋｇ／週、約１から約１５ｍｇ／ｋｇ／週、約５から約１５ｍｇ／ｋｇ／週、約５から約１０ｍｇ／ｋｇ／週、例えば約５ｍｇ／ｋｇ／週、約１０ｍｇ／ｋｇ／週又は約１５ｍｇ／ｋｇ／週である。一部の局面では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一部の局面では、ベバシズマブは、毎週投与され、より詳細には約５ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。
【０１５２】
結腸直腸がん
一局面では、治療有効量のＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤の組合せを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における結腸直腸がんの治療方法が、本明細書で提供される。ｍＣＲＣは、本明細書で説明する組合せ療法に特に適している。
【０１５３】
本開示の一部の局面では、治療は、対象においてＣＲＣの進行の遅延をもたらす。一部の他の局面では、治療は、対象において完全奏効をもたらす。一部の他の局面では、奏効は、治療の中止後に持続する。また他の局面では、治療は、（ｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＭＥＫ阻害剤を含み、ＶＥＧＦ阻害剤の投与を伴わない、（ｉｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含み、ＭＥＫ阻害剤の投与を伴わない、及び／又は（ｉｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含み、ＰＤ−１軸阻害剤の投与を伴わない、療法を受容するＣＲＣ対象と比較して、無増悪生存期間中央値を延長する。
【０１５４】
組合せ療法
ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤の三種組合せは、（ｉ）がんの特徴（すなわち、増殖性シグナル伝達、免疫回避及び血管新生）を標的化し、（ｉｉ）これらの剤が示す複合体相互作用及び活性に基づいて相乗的抗腫瘍活性を引き起こし、且つ／又は（ｉｉｉ）ＣＲＣを有する患者における実質的な臨床効果の可能性を提供すると考えられる。
【０１５５】
本開示の三種組合せ治療は、（ｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＭＥＫ阻害剤を含み、ＶＥＧＦ阻害剤の投与を伴わない、（ｉｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含み、ＭＥＫ阻害剤の投与を伴わない、及び／又は（ｉｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含み、ＰＤ−１軸阻害剤の投与を伴わない、療法を受容するＣＲＣを有する対象と比較して、ＣＲＣを有する対象について無増悪生存期間中央値を延長し得るとまた更に考えられる。
【０１５６】
薬物組合せ
本開示の一部の局面では、（ｉ）約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ又は約８０ｍｇの用量のＭＥＫ阻害剤、（ｉｉ）約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ−１軸阻害剤及び（ｉｉｉ）約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ又は約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＶＥＧＦ阻害剤を含む、がん療法薬物組合せが提供される。特定の一局面では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブであり、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブであり、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一部の局面では、組合せは、２週毎に投与され得る。例えば、組合せは、２８日治療周期の１日目及び１５日目に投与され得る。
【０１５７】
この点で、組合せの列挙される構成成分についての列挙される投与量範囲の任意の組合せは、本開示の意図される範囲から逸脱することなく、使用することができることに留意すべきである。対象に、同日に薬物組合せ（すなわち、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びＶＥＧＦ阻害剤）を投与する場合、薬物は、任意の順序で投与することができる。例えば、（ｉ）薬物を任意の順序で別々に投与してもよく、又は（ｉｉ）第１の薬物及び第２の薬物を同時に、若しくは近い時間間隔で投与してもよく、第３の薬物を、第１及び第２の薬物の投与前若しくは後の何れかに投与してもよい。薬物組合せの各薬物の投与は、ある期間、例えば０．５時間、１時間、２時間、３時間又は４時間分離していてもよい。一部の特定の局面では、コビメチニブは、経口で投与してもよく、アテゾリズマブは、静脈内に投与してもよく、ベバシズマブは、アテゾリズマブ投与の少なくとも０．５時間後に非経口で、又は静脈内に投与してもよい。斯かる局面では、コビメチニブは、アテゾリズマブの前又は後に投与され得る。一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤及びＰＤ−１軸阻害剤は、２８日治療周期の１日目及び１５日目に各々投与され、コビメチニブは、２８日治療周期の１日目から２１日目に投与される。
【０１５８】
キット
本開示の一部の局面では、ヒト対象においてＣＲＣを治療するためのキットが提供される。本キットは、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤並びに対象を治療するために治療有効量のＭＥＫ阻害剤、治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含む。一部の局面では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブであり、ＰＤ−１軸阻害剤は、アテゾリズマブであり、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。
【０１５９】
本開示のキットは、（ｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＭＥＫ阻害剤を含み、ＶＥＧＦ阻害剤の投与を伴わない、（ｉｉ）治療有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含み、ＭＥＫ阻害剤の投与を伴わない、及び／又は（ｉｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤及び治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を含み、ＰＤ−１軸阻害剤の投与を伴わない、療法を受容するＣＲＣ対象と比較して、無増悪生存期間中央値を延長する。
【実施例】
【０１６０】
本実施例は、進行した疾患のためのフルオロピリミジン及びオキサリプラチン又はイリノテカンを含有する療法の少なくとも１回の事前ラインを受容し、それに進行した、ｍＣＲＣを有する患者における、コビメチニブ、アテゾリズマブ及びベバシズマブの組合せの安全性、忍容性及び薬物動態を評価するために設計した、２段階非盲検多施設単一アームフェーズＩｂ研究を対象とする。
【０１６１】
段階１は、安全性導入である。段階２は、拡張コホート及び生検コホートを伴う、用量拡張である。患者は最初に、安全性導入フェーズに入る。治療レジメンの安全性及び忍容性の決定に際して、研究は、拡張段階に進む。安全性導入段階からの結果がコビメチニブの用量低減を必要とする場合、追加の段階１コホートが開設される。拡張段階内で、患者は、連続腫瘍生検を受けることに対する患者の好適さ及び意向によって、治療コホート又は生検コホートの何れかに登録され得る。登録した全ての患者を、死亡、同意の取消、フォローアップ不可能になること又は治験依頼者の治験を終了するとの決定の、何れか先に発生したものまでフォローしたとき、研究は終了する。
【０１６２】
研究の主要目的は、コビメチニブ＋ベバシズマブ＋アテゾリズマブの安全性及び忍容性を査定する査定並びに更なる臨床開発のための提案された投与量レジメンの確認を含む。評価基準及び評価項目は、（ｉ）米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ４に従って等級付けした、有害事象の発生、性質及び重症度、（ｉｉ）検査室データ並びに（ｉｉｉ）特に興味のある有害事象を含む３以上の等級の有害事象及び治療中断をもたらす有害事象を含む。
【０１６３】
探索的有効性目的は、コビメチニブ＋ベバシズマブ＋アテゾリズマブの有効性の評価を含む。評価基準及び評価項目は、（ｉ）固形がん腫瘍効果判定規準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１により定義される、調査者が査定した確定全奏効率、（ｉｉ）周期１の１日目から、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される疾患進行の最初の発生又は研究中の任意の原因による死亡の、何れか先に発生したものまでの時間として定義される、無憎悪生存期間及び（ｉｉｉ）検証済み客観的応答の最初の発生から、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される疾患進行の時間又は研究中の任意の原因による死亡の、何れか先に発生したものまでの時間として定義される、奏効期間を含む。
【０１６４】
研究治療は、２１／７スケジュールの６０ｍｇ用量のコビメチニブ、８４０ｍｇ  ２週毎（ｑ２ｗ）スケジュールのアテゾリズマブ及び５ｍｇ／ｋｇ  ｑ２ｗスケジュールのベバシズマブを含む。安全性導入コホートの患者及び拡張コホートの患者は、１日目からコビメチニブ、アテゾリズマブ及びベバシズマブを受容する。拡張段階の生検コホートの患者は、１日目にベバシズマブを開始し、続いて１４日目（±２日ウィンドウ）に腫瘍生検を受け、１５日目にコビメチニブを開始し、続いて２８日目（±２日ウィンドウ）に腫瘍生検を受け、２９日目（すなわち、周期２の１日目）にアテゾリズマブを開始し、続いて５６日目（±２日ウィンドウ）に任意選択の腫瘍生検を受ける。生検は、それぞれ、コビメチニブ及びアテゾリズマブの開始前に行われる。この点以後は、生検コホートの患者は、安全性導入コホート及び治療拡張コホートの患者と同じ治療レジメンに従う。
【０１６５】
治療前生検は、全ての患者について必要であり、ホルマリン固定パラフィン包埋組織にする。保存生検は、それらがスクリーニング前３ヶ月以内に収集されたのであれば、治療前生検に使用することができる。生検コホートの患者については、新しい試料が好ましい。残りの生検は、上述の通り生検コホートの患者についてのみ計画される。
【０１６６】
全ての患者は、全ての療法周期中、研究治療終了来院時、及びフォローアップ期間中、安全性及び忍容性について厳密にモニターされる。ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０は、全ての患者について研究治療の毒性プロファイルを特徴付けるために使用される。
【０１６７】
両方の段階の患者は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による疾患進行、容認できない毒性、死亡、患者若しくは医師の中止の判断又は妊娠の、何れか先に発生したものまで、研究療法を受容し続ける。任意の評価可能、且つ測定可能な疾患は、スクリーニング時に検証され、各後続の腫瘍評価で再査定される。調査者は、任意の用量遅延にかかわらず、８週間隔で腫瘍応答を査定する。
【０１６８】
治療は、患者がＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による疾患進行、容認できない毒性、死亡、患者若しくは医師の中止の判断又は妊娠の、何れか先に発生したものを有するまで、継続する。がん胎児性抗原レベルの上昇のみでは、疾患進行とは考えられない。患者は、ある特定の状態が適合する場合、疾患進行を超えて研究治療を受容することは許容されない。
【０１６９】
研究登録のための患者選択基準は、以下のものを含む。少なくとも１８歳。０又は１の米国東海岸がん臨床研究グループパフォーマンスステータス。組織学的確定切除不能転移性結腸直腸腺がん。切除不能転移性結腸直腸腺がんのためのフルオロピリミジン及びオキサリプラチン又はイリノテカンを含有する療法の事前ラインでの進行。アジュバント又はネオアジュバント化学療法は、それが研究治療開始の少なくとも１２ヶ月前に完了していれば、許容される。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による、測定可能な疾患。生検されることが意図される病変は、標的病変であるべきでないことに留意されたい。治験薬治療の第１の用量前１４日以内に得た以下の検査結果により定義される、十分な血液学的及び終末器官機能：（ｉ）ＷＢＣ  ２．５×１０９／Ｌ以上１５．０×１０９／Ｌ以下；（ｉｉ）ＡＮＣ  １．５×１０９／Ｌ以上；（ｉｉｉ）血小板カウント  １００×１０９／Ｌ以上；（ｉｖ）ヘモグロビン  ９ｇ／ｄＬ以上；（ｖ）アルブミン  ９ｇ／ｄＬ以上；血清ビリルビン  正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下（ジルベール症候群を有することが知られる患者は、３．０×ＵＬＮ以下のビリルビンを有し得る）；（ｖｉ）ＩＮＲ及びＰＴＴ  １．５×ＵＬＮ以下；（ｖｉｉ）アミラーゼ及びリパーゼ  １．５×ＵＬＮ以下；（ｖｉｉｉ）ＡＳＴ、ＡＬＴ及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）  ３×ＵＬＮ以下（但し以下の例外あり：検証済み肝臓転移を有する患者（ＡＳＴ及び／又はＡＬＴ  ５×ＵＬＮ以下）及び検証済み肝臓又は骨転移を有する患者（ＡＬＰ  ５×ＵＬＮ以下））；（ｉｘ）クレアチンクリアランス  ３０ｍＬ／分以上。
【０１７０】
研究登録のための患者除外基準は、以下のものを含む。登録前６０日以内の外科手技（切開生検、外科的切除、創傷再建又は任意の他の主要な手術を含む）若しくは顕著な外傷性傷害又は研究過程中に主要な外科手技を必要とするという予想。研究周期１の１日目の１５日以内の軽微な外科手技（血管アクセス装置の設置を含む）。未治療のＣＮＳ転移。外科的、又は放射線技術の何れかによる、脳転移の治療は、研究治療の開始の少なくとも４週間前に完了している。２８日以内の任意の治験薬若しくは承認された療法での治療又はこの研究への登録（周期１の１日目）前の２つの治験薬半減期（何れか長いほう）。治癒的結果を予想して治療された、ごくわずかな転移又は死亡リスク（例えば、９０％を超える５年全生存率予測）しか伴わないもの（例えば、十分に治療された頸部上皮内がん腫、基底細胞又は扁平細胞皮膚がん、治癒的意図で外科的に治療された限局性前立腺がん、治癒的意図で外科的に治療された腺管上皮内がん腫）を除く、周期１の１日目前５年以内の結腸直腸がん以外の悪性腫瘍。研究周期１の１日目前３０日以内の事前の放射線療法及び／又は放射線関連有害効果の持続。過去の別の悪性腫瘍のための事前の同種骨髄移植又は実質臓器移植。手術及び／又は放射線で最終的に治療されていない脊髄圧迫。周期的な排水手技を必要とする無制御の胸水貯留、心膜液貯留又は腹水貯留。
【０１７１】
研究投薬に関連する研究登録のための患者除外基準は、以下のものを含む。療法目的の、アセチルサリチル酸（３２５ｍｇ／日を超える）、クロピドグレル（７５ｍｇ／日を超える）の現在若しくは最近（研究登録の１０日以内）の使用又は療法的経口若しくは非経口抗凝血剤若しくは血栓溶解剤の現在若しくは最近（ベバシズマブの第１の用量の１０日以内）の使用。キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質への重度のアレルギー性、アナフィラキシー性又は他の過敏症反応歴。チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成された生物製剤又はコビメチニブ、アテゾリズマブ若しくはベバシズマブ製剤の任意の成分への過敏症又はアレルギーが知られていること。ＣＤ１３７アゴニスト又は免疫チェックポイント阻害療法、抗プログラム細胞死−１、抗プログラム細胞死−リガンド１、ＭＥＫ阻害剤での事前の治療。
【０１７２】
器官機能及び病歴に関連する研究登録のための患者除外基準は、以下のものを含む。臨床的に顕著な心臓又は肺機能障害歴。重篤な非治癒創傷、活性潰瘍又は未治療骨折。周期１の１日目前６ヶ月以内の腹瘻又は胃腸穿孔歴。喀血（エピソード当たり小匙１／２以上の鮮血）若しくは任意の他の重篤な出血歴又は出血のリスクがあること（胃腸出血歴、胃腸潰瘍等）。周期１の１日目前７日以内の１．５を超えるＩＮＲ及び１．５×ＵＬＮを超えるａＰＴＴ。出血のリスクのある遺伝性出血素因又は顕著な凝固障害の病歴又は証拠。１２週間未満の余命。３等級以上の、任意の以前の静脈血栓塞栓症。２＋以上の尿試験紙により示されるスクリーニング時のタンパク尿又は１．０ｇを超える２４時間タンパク尿。治験正常下限未満の左室駆出率。無制御の重篤な医学的又は精神的疾患。無制御の腫瘍疼痛：スクリーニング中に麻酔性疼痛投薬を必要とする患者は、周期１の１日目前に安定用量レジメンにあるべきである。妊娠若しくは授乳中、又は研究中に妊娠する可能性があること。閉経後（閉経以外の特定される原因がない連続１２ヶ月以上の無月経）又は外科的に不妊でない女性は、周期１の１日目前１４日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならない。特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発間質性肺炎、特発性間質性肺炎の病歴又はスクリーニング胸部ＣＴスキャンでの活性間質性肺炎の証拠。神経感覚網膜剥離／中心性漿液性網脈絡膜症、網膜静脈閉塞症又は血管新生黄斑変性症のリスク因子と考えられる、眼科検査での網膜病理の病歴又は証拠。感染性疾患に基づく除外基準は：スクリーニング時にＩＶ抗生物質を必要とする活性感染；活性Ｂ型肝炎（慢性又は急性）を有する患者；過去のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染又は消散したＨＢＶ感染を有する患者；活性Ｃ型肝炎を有する患者；及びＨＩＶ感染が知られていることを含む。自己免疫状態に基づく除外基準は、非限定的に、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群と関連付けられる血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎又は糸球体腎炎を含む、自己免疫疾患の病歴を含む。
【０１７３】
生検コホートへの包含のための患者選択基準は、研究登録のための選択基準の全てに適合すること及びベバシズマブ未経験であるか、又は周期１の１日目の少なくとも１２ヶ月前に最後のベバシズマブ治療を受容したことを含む。
【０１７４】
コビメチニブは、２８日周期の１日目から２１日目について１日１回経口で６０ｍｇコビメチニブ（各々２０ｍｇの３個の錠剤）の用量で投与される。
【０１７５】
アテゾリズマブは、各２８日周期の１日目及び１５日目にＩＶ点滴により８４０ｍｇの用量で投与される。アテゾリズマブを最初に投与し、続いて最短３０分の投薬間で、ベバシズマブを投与する。
【０１７６】
ベバシズマブは、各２８日周期の１日目及び１５日目にＩＶ点滴により５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１７７】
保存及び／又は新しい腫瘍標本の収集並びにバイオマーカー査定
ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ＲＡＳ状態は、ｍＣＲＣにおける治療及び予後との関連を有する（Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ等, K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer, N Engl J Med 2008;359:1757-65；De Roock W, Claes B, Bernasoni D等, Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy refractory metastatic colorectal cancer: a restrospective consortium analysis, The Lancet 2010;11:753-62；Sorich MJ, Wise MD, Rowland A等, Extended RAS mutations and anti-EGFR monocloncal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta analysis of randomized controlled trials, Ann Oncol 2015;26:13-21；及びAllegra CJ, Rumble RB, Hamilton SR等, Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015, J Clin Oncol 2016;34:179-85.各参考文献は、それを全体として本明細書に出典明示により援用する。）。いくつかの研究は、ＲＡＳ突然変異は、ＲＡＳ野生型コホートと比較して、ＰＦＳ及び全生存期間についてより不良の予後を有することを示す（Sorbye H, Dragomir A, Sundstrom M等, High BRAF Mutation Frequency and Marked Survival Differences in Subgroups According to KRAS/BRAF Mutation Status and Tumor Tissue Availability in a Prospective Population-Based Metastatic Colorectal Cancer Cohort, PLoS One 2015;10:e0131046；Sorich等 2015；及びVincenzi B, Cremolini C, Sartore-Bianchi A等, Prognostic significance of K-Ras mutation rate in metastatic colorectal cancer patients, Oncotarget 2015;6:31604-12）。フェーズＩｂ研究ＧＰ２８３６３（局所的進行性又は転移性腫瘍を有する患者においてアテゾリズマブと共に投与されるコビメチニブ）は、ＫＲＡＳ突然変異ｍＣＲＣにおいて、及び様々な固形腫瘍を含む生検コホートにおいて、安全性及び有効性を査定した。本開示と関連して、作用機構は差次的効果を予測しないので、ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ＲＡＳ状態にかかわらず、全てのｍＣＲＣ患者におけるこのレジメンの有効性及び安全性が評価される。しかしながら、ＲＡＳ状態に基づく差次的予後により、ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ＲＡＳ状態についての保存／基線腫瘍組織の試験が行われる。
【０１７８】
また、ＣＲＣにおけるＭＳＩ状態は、ｍＣＲＣにおける治療及び予後の両方との関連を有する（それを全体として本明細書に出典明示により援用するGoldstein J, Tran B, Ensor J等, Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H), Annals of Oncology 2014;25:1032-8）。それは、チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ  Ｌ１及びＰＤ  １アンタゴニストとは異なるＯＲＲ及び奏効期間（ＤＯＲ）率を有する（Li J, Qin S, Xu R等, Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial,  Lancet Oncol 2015;16:619-29；及びOh DY, Venook AP, Fong L., On the Verge: Immunotherapy for Colorectal Carcinoma, J Natl Comp Canc Netw 2015;13:970-8）。ＰＤ  Ｌ１抗体であるアテゾリズマブは、他のチェックポイント阻害剤と同様に、ＭＳＩ高ＣＲＣ患者において有効であり得るが、ＭＳＩ状態によって差次的効果があり得ると考えられている。このように、ＭＳＩ状態を、保存／基線組織から査定して、これらの様々な集団におけるこのレジメンの有効性を区別する。
【０１７９】
腫瘍組織試料をＤＮＡ及び／又はＲＮＡ抽出のために基線で収集して、疾患病理生物学の研究者の理解に加えるための体細胞突然変異を特定する次世代配列決定（ＮＧＳ）を可能にする。遺伝子ベースのＣＲＣ分類は、ＣＲＣの様々なサブタイプを識別する方法として益々提案されており、治療及び予後の両方に対して大きな効果を有し得る。これらのサブタイプは、様々な免疫調節影響を有することが示されており、このレジメンの有効性に影響を及ぼし得る（Guinney J, Dienstmann R, Wang X等, The consensus molecular subtypes of colorectal cancer, Nat Med 2015;21:1350-6；Kocarnik JM, Shiovitz S, Phipps AI, Molecular phenotypes of colorectal cancer and potential clinical applications, Gastroenterol Rep (Oxf) 2015;3:269-76；及びLal N, Beggs AD, Willcox BE, Middleton GW, An immunogenomic stratification of  colorectal cancer: Implications for development of targeted immunotherapy, Oncoimmunology 2015;4:e976052）。また、これらのバイオマーカーは、予後価値を有し得るので、それらの疾患進行との関連の可能性もまた探索される。保存／基線腫瘍分析及び様々なＣＲＣサブタイプの分類は、この関係性の可能性を更に査定するために行われる。
【０１８０】
治療前、ベバシズマブでの治療中、コビメチニブとの組合せでの治療中、及びアテゾリズマブとの三種組合せでの治療中の腫瘍生検が計画される単独コホート。千鳥式治療の生検間のバイオマーカー比較は、この組合せの作用機構の可能性を更に解明する。バイオマーカー分析は、ＣＤ８陽性Ｔ細胞浸潤、ＰＤ  Ｌ１発現の評価並びに免疫応答向上、ＭＡＰＫ阻害及びアポトーシス又は炎症に関連するその他のもののバイオマーカーに焦点を当てる。
【０１８１】
段階１：安全性導入コホート
フェーズＩ研究ＧＰ２８３６３は、アテゾリズマブと共に投与されるコビメチニブの上昇用量を探索した。アテゾリズマブと共に投与されるコビメチニブは、安全且つ忍容できることが示されている。この研究では、ベバシズマブが、アテゾリズマブを伴うコビメチニブのレジメンに加えられる。ベバシズマブは、以前にアテゾリズマブと共に投与されているが、ベバシズマブは以前に、コビメチニブ及びアテゾリズマブと共に患者に投与されていないので、この研究は、安全性導入コホートで開始する。ベバシズマブは、コビメチニブ及びアテゾリズマブと重複する一部の毒性を有する。
【０１８２】
安全性導入コホートの患者は、１日目からコビメチニブ、アテゾリズマブ及びベバシズマブを受容する。安全性導入コホート及び拡張コホートについて提供される研究計画を、図１に示す。
【０１８３】
安全性導入コホートにおいて、患者に（ｉ）最初の２１日間６０ｍｇのコビメチニブ、続いてコビメチニブ療法なしの７日の休止期間；（ｉｉ）２８日周期の１日目及び１５日目の８４０ｍｇのアテゾリズマブ点滴；並びに（ｉｉｉ）２８日周期の１日目及び１５日目の５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ点滴を投与する、２８日投薬周期を評価する。
【０１８４】
安全性導入段階の患者が少なくとも１回の２８日周期治療を完了した後、試験した用量の安全性及び忍容性を決定するために、臨床データを再検討する。この群の登録を完了するのに数ヶ月かかると考えられ、それゆえに、安全性再検討は、安全性評価の時に数周期のレジメンを受容している患者についてのデータを含有するはずである。６０ｍｇコビメチニブ用量が安全性導入段階で忍容できないと決定された場合、研究チームは、４０ｍｇＱＤ（２１／７）の低減したコビメチニブ用量に追加の患者コホートを登録し得る。斯かる低減したコビメチニブ投与量評価では、追加のコホートが１回の治療周期を完了した後、拡張段階がこのより低用量のコビメチニブで開始し得るかどうかを決定するために、臨床データの再検討を行う。
【０１８５】
以下の状況の何れかが起こり、調査者により関連すると査定された場合、研究治療を個々の患者について即座に停止し、徹底的な調査及び安全性分析を行う：（ｉ）３等級以上の高血圧（１８０ｍｍＨｇ以上の収縮期又は１１０ｍｍＨｇ以上の拡張期）；（ｉｉ）３等級以上の出血（症状及び２ユニット以下の濃縮ＲＢＣ輸血が指示される）；（ｉｉｉ）３等級以上の間質性肺炎（徴候的、ＡＤＬを妨害する；酸素が指示される）；（ｉｖ）３等級以上の左室機能障害（介入応答性の徴候的ＣＨＦ）；（ｖ）下痢止め剤に非応答性の３等級以上の下痢（基線から１日７回以上の便の増大；失禁；２４時間以上のＩＶ流体；入院）；又は（ｖｉ）２×ＵＬＮを超えるビリルビン全量との組合せの５×ＵＬＮを超えるＡＬＴ若しくはＡＳＴ。以下の状況の何れかが起こった場合、徹底的な調査及び安全性分析を行うまで、更なる登録及び研究治療を即座に停止する：（ｉ）任意の対象が、（調査者及び／又は治験依頼者により）研究治療に関連すると査定されたＡＥのために死亡した場合、研究チームによる研究保留再検討の一時的停止をもたらすか、又は（ｉｉ）患者のうちの３０％超が上記に規定する個々の停止規則に適合する。
【０１８６】
段階２：拡張及び生検コホート
拡張コホートの患者は、１日目からコビメチニブ、アテゾリズマブ及びベバシズマブを受容する。
【０１８７】
拡張段階の生検コホートの患者は、１日目にベバシズマブを開始し、続いて１４日目（±２日ウィンドウ）に腫瘍生検を受け、１５日目にコビメチニブを開始し、続いて２８日目（±２日ウィンドウ）に腫瘍生検を受け、２９日目（すなわち、周期２の１日目）にアテゾリズマブを開始し、続いて５６日目（±２日ウィンドウ）に任意選択の腫瘍生検を受ける。生検は、それぞれ、コビメチニブ及びアテゾリズマブの開始前に収集する。この点以後は、生検コホートの患者は、安全性導入コホート及び治療拡張コホートの患者と同じ治療レジメンに従う。
【０１８８】
生検コホートについての研究計画を、図２に示す。
【０１８９】
腫瘍応答を、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って評価する。任意の評価可能、且つ測定可能な疾患を、スクリーニング時に検証し、各後続の腫瘍評価で再査定する。基線腫瘍査定を、周期１の１日目前２８日以内に行い、以下に概略する通りＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って査定する。基線で疾患部位を査定するために使用したのと同じ手技を、研究全体を通して使用する（例えば、ＣＴスキャン又はＭＲＩスキャンについての同じ造影プロトコール）。
【０１９０】
ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従う腫瘍応答の評価を、検証済み調査者決定済みの進行疾患、臨床的利益の喪失、同意の取消、死亡又は治験依頼者による研究停止の、何れか先に発生したものまで、８週±１週毎に検証する（患者が治療周期中のどこであるかにかかわらず）。腫瘍査定のスケジュールは、研究治療投与スケジュールについての任意の変化（例えば、用量遅延）に独立であり、周期の長さによって中間期で起こり得る。腫瘍査定を早く、又は遅れて行わなければならない場合、後続の査定は、第１の治験薬投与の日（周期１の１日目）に基づく元のスケジュールに従って行うべきである。奏効（ＰＲ又は完全奏効［ＣＲ］）の確定は、研究登録後２８日以降に行われる。ＳＤの場合、測定は、６週間以上の最短間隔で研究登録後少なくとも１回ＳＤ基準に適合しなければならない。疾患進行以外の任意の理由のために研究治療を中断する患者は、進行疾患まで腫瘍応答評価（約８週毎）を受け続ける。進行の放射線学的証拠のない腫瘍マーカー（例えば、ＣＥＡ）の上昇は、進行疾患とは考えられない。
【０１９１】
固形腫瘍における応答評価
基線で、腫瘍病変／リンパ節を、以下の通り、測定可能又は測定不能に分類する。腫瘍病変は、少なくとも１寸法で測定され（測定平面の最長直径が記録されるべきである）、最小サイズは、（ｉ）コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンによる１０ｍｍ（５ｍｍ以下のＣＴ／ＭＲＩスキャンスライス厚／間隔）；（ｉｉ）臨床検査による１０ｍｍのキャリパー測定（キャリパーで正確に測定できない病変は、測定不能として記録するべきである）；又は（ｉｉｉ）胸部Ｘ線による２０ｍｍである。悪性リンパ節は、病理学的に肥大していると考えられ、ＣＴスキャンでアクセスした場合、リンパ節の短軸が１５ｍｍ以上であるものは、測定可能である（ＣＴスキャンスライス厚は、５ｍｍ以下であることが推奨される）。基線で、及びフォローアップ中に、短軸のみを測定し、追跡する。測定不能腫瘍病変は、小病変（最長直径１０ｍｍ未満又は１０ｍｍ以上１５ｍｍ以下の短軸の病理学的リンパ節）及び真の測定不能病変を包含する。真に測定不能と考えられる病変は、再現性のある画像化技術により測定可能でない、軟膜性疾患、腹水、胸水又は心膜液貯留、炎症性乳房疾患、皮膚又は肺のリンパ管関連、腹膜での拡がり及び身体検査により特定された腹部腫瘤／腹部臓器肥大を含む。
【０１９２】
骨病変と関連して、骨スキャン、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン又は単純フィルムは、骨病変を測定するために十分な画像化技術とは考えられない。しかしながら、これらの技術は、骨病変の存在又は消失を確認するために使用することができる。断面画像化技術、例えばＣＴ又はＭＲＩにより評価され得る、特定可能な軟組織構成成分を伴う、溶解性骨病変又は混合型溶解性−芽細胞性病変は、軟組織構成成分が上述の測定可能性の定義に適合する場合、測定可能な病変と考えることができる。芽細胞性骨病変は、測定不能である。嚢胞性病変に関連して、Ｘ線検査で画定される単純嚢胞についての基準に適合する病変は、それらは、定義により単純嚢胞であるので、（測定可能でも測定不能でも）悪性病変とは考えられるべきでない。嚢胞性転移を示すと考えられる嚢胞性病変は、それらが上述の測定可能性の定義に適合する場合、測定可能な病変と考えることができる。しかしながら、非嚢胞性病変が同じ患者に存在する場合、これらは、標的病変としての選択に好ましい。以前に照射した領域に、又は他の局所領域療法に供した領域に位置する腫瘍病変は通常、病変における進行が示されない限り、測定可能とは考えられない。研究プロトコールは、かかる病変が測定可能と考えられ得る条件を詳述するべきである。
【０１９３】
病変測定は、臨床的に査定する場合キャリパーを使用して、メートル表記法で記録する。全ての基線評価は、治療開始に可能な限り近接して、且つ治療開始前４週間を超えずに行う。同じ査定方法及び同じ技術を、基線で、及び研究中に、各特定され、報告された病変を特徴付けるために使用する。画像化に基づく評価は好ましい。
【０１９４】
臨床病変は、それらが表面的であり、キャリパーを使用して査定すると直径が１０ｍｍ以上である場合（例えば、皮膚小結節）のみ、測定可能と考えられる。皮膚病変の場合、病変のサイズを見積もるための定規を含む、カラー写真による検証は好ましい。
【０１９５】
特に新しい病変を特定することにおいて、ＣＴはＸ線より鋭敏であるので、特に進行が重要な評価項目である場合、胸部ＣＴは胸部Ｘ線より好ましい。しかしながら、胸部Ｘ線上の病変は、それらが明確に画定され、通気肺により囲まれている場合、測定可能と考えることができる。ＣＴは、効果査定に選択される病変を測定するための最も優れた現在使用可能、且つ再現性のある方法である。このガイドラインは、ＣＴスライス厚が５ｍｍ又はそれ未満であるという仮定に基づいてＣＴスキャン上の病変の測定可能性を定義した。ＣＴスキャンが５ｍｍを超えるスライス厚を有する場合、測定可能な病変の最小サイズはスライス厚の２倍であるべきである。また、ＭＲＩは、許容される。登録前に、患者がアレルギー又は腎不全のために静脈内（ＩＶ）造影でのＣＴスキャンを受けることができないと分かっている場合、非造影ＣＴ又はＭＲＩ（ＩＶ造影を伴わない）を基線で、又は研究中に患者を評価するために使用するかどうかについての決定は、調査中の腫瘍型及び疾患の解剖学的位置によりガイドされるべきである。また、基線造影ＣＴが行われた後に造影に対して禁忌症を発症した患者については、非造影ＣＴ又はＭＲＩ（増強又は非増強）を行うかどうかについての決定は、腫瘍型及び疾患の解剖学的位置に基づくべきであり、可能であれば、事前研究との比較を可能にするために最適化されるべきである。
【０１９６】
腫瘍応答の査定は、基線での、及び後続の測定のコンパレータとしてこれを使用するための、全腫瘍負荷の見積もりを含む。測定可能な疾患は、上記に詳述する通り、少なくとも１つの測定可能な病変の存在により定義される。１つを超える測定可能な病変が基線で存在する場合、全ての関連する器官の代表の全部で最高５つまでの病変（及び器官当たり最高２つの病変）の全ての病変を、標的病変として特定するべきであり、基線で記録及び測定する。これは、患者が１つ又は２つのみの関連器官部位を有する場合において、それぞれ、最大２つの病変（１つの部位）及び４つの病変（２つの部位）が記録されることを意味する。それらの器官における他の病変（測定可能にもかかわらず）は、測定不能病変として記録する（サイズがＣＴスキャンにより１０ｍｍを超える場合でさえも）。標的病変は、それらのサイズ（最長直径を有する病変）に基づいて選択されるべきであり、全ての関連器官の代表であるべきであるが、加えて、再現性のある反復測定に適応できるべきである。１０ｍｍ未満の短軸を有するリンパ節は、非病理学的であると考えられ、記録又は追跡するべきでない。全ての標的病変についての直径（非結節性病変について最長、結節性病変について短軸）の合計を計算し、基線の直径合計として報告する。リンパ節を合計に含める場合、上述の通り、短軸のみを合計に加える。基線の直径合計は、疾患の測定可能な寸法における任意の目的の腫瘍退化を更に特徴付けるための参照として使用する。
【０１９７】
基線で測定可能な疾患を有する患者についての各時点での全奏効状態計算の要約を、以下の表１に示す。奏効の確定を必要とする全奏効計算の要約を、以下の表２に示す。
表1:時点奏効-標的病変を有する(非標的病変を有するか、又は有しない)患者
2019524820.tif 000004
表2:確定が必要とされる場合の最も優れた全奏効
2019524820.tif 000005
aCRが真に最初の時点で適合する場合、後続の時点で見られる任意の疾患は、基線と比較してPR基準に適合する疾患でさえも、(疾患は、CR後に再出現したはずであるので)その点ではPDとして認定する。最も優れた奏効は、SDの最短持続期間に適合するかどうかに依存し得る。しかしながら、ときには、後続のスキャンが、小病変がまだ存在しているようであることを示唆し、実際に患者が最初の時点でCRではなく、PRを有した場合、CRが請求され得る。これらの状況下では、元のCRは、PRに変更されるべきであり、最も優れた奏効は、PRである。
【０１９８】
検査、バイオマーカー及び他の生体試料並びに査定
以下の検査室試験のための試料は、分析のために一又はいくつかの中枢検査室に送付する。免疫媒介毒性の証拠を示す患者については、追加の試料を収集し、（ｉ）抗核抗体；（ｉｉ）抗二本鎖ＤＮＡ；（ｉｉｉ）循環抗好中球細胞質抗体；及び（ｉｖ）核周囲抗好中球細胞質抗体を含んで分析し得る。薬物動態アッセイは、（ｉ）以下の表３のスケジュールにつき、確証済み免疫アッセイの使用によりアテゾリズマブ及びベバシズマブ濃度について査定される血清試料；並びに（ｉｉ）以下の表３のスケジュールにつき、タンデム質量分析法と組み合わせた確証済み液体クロマトグラフィーを使用して測定されるコビメチニブ濃度についての血漿試料を含む。表３のスケジュールに従って、全ての適格な患者から、血液試料を収集し、非限定的にＣＲＣ又は腫瘍免疫生物学に関連するバイオマーカーを含む、バイオマーカーについて分析する。試料を加工して、表４に列挙される血液ベースの提案されるバイオマーカーの決定のための血漿を得る。
表3:薬物動態、免疫原性及びバイオマーカー試料のスケジュール
2019524820.tif 000006
a 治験薬を中断する患者は、治験薬の最後の用量の30(±7)日後に治療中断来院のためにクリニックに戻る。奏効査定が進行疾患を示す来院は、治療中断来院として使用され得る。
表4:探索研究のために提案されるバイオマーカー
2019524820.tif 000007
【０１９９】
腫瘍組織試料
関連する病理報告を伴うパラフィンブロック（好ましい）又は少なくとも２０個の連続切断非染色スライド中の代表的な腫瘍標本は、ＲＡＳ状態及びＭＳＩ状態の決定のために提出される。
【０２００】
ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ遺伝子コドンエクソン２の１２及び１３；エクソン３の５９及び６１；並びにエクソン４の１１７及び１４６で起こる突然変異として定義される（Allegra等 2016）。現地ＲＡＳ試験結果は、中枢確定を必要とするスクリーニング方法の部分として、結果及び解釈の複製を伴って受け入れられる。
【０２０１】
ＭＳＩ状態は、ｈＭＬＨ１及びｈＭＳＨ２遺伝子産物のＩＨＣ検出、ＮＧＳ試験又は異なるサイズの反復を示すＭＳＩ遺伝子座の画分によるＰＣＲ試験等のいくつかの方法により明確にすることができる（Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O等, Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors, J Clin Oncol 2002;20:1043-8；Salipante SJ, Scroggins SM, Hampel HL等, Microsatellite instability detection by next generation sequencing., Clin Chem 2014;60:1192-9。各参考文献は、それを全体として出典明示により本明細書に援用する。）。現地ＭＳＩ試験結果は、中枢確定を必要とするスクリーニング方法の部分として、結果及び解釈の複製を伴って受け入れられる。
【０２０２】
加えて、非遺伝性（又は腫瘍特異的）バイオマーカー（非限定的に、がん関連遺伝子及び通常の分子経路と関連付けられるバイオマーカーを含む）及び探索的バイオマーカー（非限定的に、免疫、ＭＡＰキナーゼ経路若しくはＣＲＣ生物学に関連するマーカー、例えばＴ細胞マーカー又は腫瘍突然変異状態を含む）についての探索研究のためのＮＧＳを評価し得る。
【０２０３】
この記述は、本発明を開示するために実施例を使用する。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲により定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。斯かる他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合又はそれらが特許請求の範囲の文言と実質的でない差しか有しない同等の構造的要素を含む場合、本特許請求の範囲内であると意図される。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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