(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるその塩： 2019508390.tif 000177（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、本明細書中で定義された通りである）、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療用途を提供する。【選択図】なし
2019508390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019508390.tif 000174
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示し；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを示し；
Ｒ４ａは、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６または-ＣＨ２Ｏ−Ｒ１７およびＲ４ｂは、水素、メチルまたはフッ素を示すか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、飽和３〜６員炭素環または複素環を形成し、当該複素環は、窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個の環複素原子を含み、ここで、当該炭素環または複素環は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
窒素原子を単一の環複素原子として含む飽和４〜６員複素環、ここで、当該複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている、または
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２２Ｒ２３および、窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個の環複素原子を含む飽和４〜６員複素環、当該複素環は、ハロゲンにより置換されていないか、または置換されている、から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを示し、ここで、後半の４個の置換基におけるアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ部分のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび-ＮＲ１０Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和４〜７員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシおよび-ＮＲ１２Ｒ１３から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ８は、飽和または不飽和３〜６員炭素環または複素環を示し、ここで、当該複素環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含み、当該炭素環または複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシおよび-ＮＲ１４Ｒ１５から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し、これらの基のそれぞれは、少なくとも１個のハロゲン原子により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
ｔは、０または１であり；
ｖは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、−Ｒ１７、-ＮＲ１８Ｒ１９または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含む飽和または不飽和４〜６員複素環を示し、当該複素環は、オキソ，ハロゲン、シアノ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、-ＮＨＳＯ２−または-ＳＯ２ＮＨ−であり、但し、Ｘが、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または-ＳＯ２ＮＨ−であり、かつＲ１６が、-ＮＲ１８Ｒ１９を示す場合には、ｖは、２であるものとする；
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し、それらの基のそれぞれは、ヒドロキシル、ハロゲンおよび-ＮＲ２０Ｒ２１から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニルを示し、ここで、後半の５個の置換基におけるアルキルまたはシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている、または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；および
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
但し、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミドではないものとする；
である化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが、０である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルを示し、ここで、後半の３個の置換基におけるアルキルまたはアルコキシ部分のそれぞれは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよび-ＮＲ１０Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、飽和３〜６員炭素環環、または窒素および酸素から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む、飽和または不飽和５〜６員複素環を示し、当該炭素環または複素環は、少なくとも１個のハロゲン原子により置換されていないか、または置換されている、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
ｑが、１である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン，トリフルオロメチルまたはメトキシを示す、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、またはフッ素を示す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６を示し、かつＲ４ｂが、水素、メチルまたはフッ素を示す、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
ｔが、０である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
ｔが、１であり、かつＸが、ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−または-ＮＨＳＯ２である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
ｖが、０または１である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１６が、Ｒ１７を示し、Ｒ１７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１６が、-ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルを示し、ここで、後半の５個の置換基におけるアルキルまたはシクロプロピル部分のそれぞれは、フッ素およびメトキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている）を示す、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１６が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む不飽和５〜６員複素環系を示し、当該環系が、請求項１で定義された置換基により置換されていないか、または置換されている、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
以下に記載の化合物：
（２Ｒ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；  
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；  
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；  
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；  
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；  
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド；  
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［（ｔｒａｎｓ）−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル］メチル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１−（２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−１，２−イソオキサゾール−４−スルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（ｔｒａｎｓ）−１−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホンアミドＮ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フェニルオキセタン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−メタンスルホンアミド２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（シクロブチルメチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロブチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−アミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−［（オキサン−４−イル）ホルムアミド］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ビス［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−３−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−オキソ−１−フェニルシクロブタンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（エタンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；および
それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物；および
上記のいずれかの化合物の医薬として許容される塩、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩
【化２】
2019508390.tif 000175
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）において定義された通りである）
を、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、
【化３】
2019508390.tif 000176
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、式（Ｉ）において定義された通りである）
と反応させて、その後所望により、下記の工程：
・ある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること
・任意の保護基を除去すること
・医薬として許容される塩を形成すること
の１またはそれ以上を実行することを含む、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩の製造方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一つで請求された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤または担体、並びに、必要により、一つまたはそれ以上の他の治療薬と共に含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
治療のために使用される、請求項１〜１６のいずれか一つで請求された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
アルコール、薬物またはニコチン依存症の治療のために使用される、請求項１〜１６のいずれか一つで請求された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２１】
難聴または耳鳴りの治療のために使用される、請求項１〜１６のいずれか一つで請求された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２２】
統合失調症の治療のために使用される、請求項１〜１６のいずれか一つで請求された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療用途、特に代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全面的にまたは部分的に調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の一方または両方における変化に付随する疾患の治療用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｌ−グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要な神経伝達物質であり、イオンチャネル型および代謝型のグルタミン酸受容体の両者を活性化する。Ｌ−グルタミン酸は、学習と記憶（１）、知覚、シナプスの可塑性の獲得、運動の制御、呼吸、および心血管機能の調節のような非常に多くの生理機能において中心的な役割を果たしている。従って、グルタミン酸神経伝達の不均衡が、多数の神経病理学的な疾患にしばしば内在している。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属し、配列の相動性、推定されるシグナル変換のメカニズム、および薬理学的特性に基づいて３つのグループに分類されている。グループＩは、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み、これらの受容体はホスホリパーゼＣを活性化することが示されている。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、他方、グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩとＩＩＩの受容体は、サイクリックＡＭＰカスケードの阻害と関連しているが、アゴニストの特異性で異なっている。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ７は、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性神経のシナプス間隙のシナプス接合部前に発現する抑制性のＧＰＣＲである。発現部位により、当該受容体はシナプス活性を抑制したり、脱抑制することができ、これにより、神経機能の調節を行っていると理解され得る。従って、ｍＧｌｕＲ７調節薬は、パーキンソン病（２，３）；パーキンソン病に付随する認知機能障害（３，４）；アルツハイマー病（５）；ハンチントン舞踏病（６）；筋委縮性側索硬化症および多発性硬化症；双極性障害（６、７）；統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、およびうつ病のような精神疾患（１、４、６、８〜１１）；依存症；および加齢性の難聴／耳鳴りのような広範囲の神経学的なおよび精神病理学的な疾患の治療に有効であると期待されるものである。
【０００５】
化合物Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミドは、試薬としての用途以外の医薬もしくは他の用途が知られていない、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商業的に入手可能な、ケミカルライブラリー化合物（ＣＡＳ登録Ｎｏ．１４３４１３１−２８−８）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の疾患や本明細書で述べられる他の疾患をｍＧｌｕＲ７調節薬である化合物を用いて治療することが求められている。本発明は、ｍＧｌｕＲ７調節薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明により、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【０００８】
【化１】
2019508390.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示し；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを示し；
Ｒ４ａは、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６または−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１７およびＲ４ｂは、水素、メチルまたはフッ素を示すか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、飽和３〜６員炭素環または複素環を形成し、当該複素環は、窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個の環複素原子を含み、ここで、当該炭素環または複素環は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（ＮＨ２）、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
窒素原子を単一の環複素原子として含む飽和４〜６員複素環、ここで、当該複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている、または
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２２Ｒ２３および、窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個の環複素原子を含む飽和４〜６員複素環、当該複素環は、ハロゲンにより置換されていないか、または置換されている、から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、を示し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを示し、ここで、後半の４個の置換基におけるアルキル，シクロアルキルまたはアルコキシ部分のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび-ＮＲ１０Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和４〜７員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシおよび-ＮＲ１２Ｒ１３から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ８は、飽和または不飽和３〜６員炭素環または複素環を示し、ここで、当該複素環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含み、当該炭素環または複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシおよび-ＮＲ１４Ｒ１５から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し、これらの基のそれぞれは、少なくとも１個のハロゲン原子により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
ｔは、０または１であり；
ｖは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、−Ｒ１７、-ＮＲ１８Ｒ１９または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含む飽和または不飽和４〜６員複素環を示し、当該複素環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、-ＮＨＳＯ２−または-ＳＯ２ＮＨ−であり、但し、Ｘが、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または-ＳＯ２ＮＨ−であり、かつＲ１６が、-ＮＲ１８Ｒ１９を示す場合には、ｖは、２であるものとする；
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し、それらの基のそれぞれは、ヒドロキシル、ハロゲンおよび-ＮＲ２０Ｒ２１から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニルを示し、ここで、後半の５個の置換基におけるアルキルまたはシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されているか、または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；および
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていないか、または置換されている；
但し、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミドではないものとする；
である化合物、またはその医薬として許容される塩。
【００１０】
本明細書の文脈においては、 特に明記しない限り、「アルキル」置換基、または（アルコキシ基のような）ある置換基における「アルキル」部分は、直鎖状または分枝状であり得る。
【００１１】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の具体例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１２】
「シクロアルキル」置換基またはある置換基における「シクロアルキル」部分は、例えば、３〜８個の炭素原子からなる飽和炭化水素環を言い、その具体例には、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１３】
「ハロアルキル」置換基またはある置換基における「ハロアルキル」部分は、１またはそれ以上の、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子により独立して置換されているアルキル基または部分を言う。ハロアルキル基／部分の具体例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００１４】
「オキソ」という語は、炭素原子に二重に結合し、結合する炭素原子とケトンまたはアルデヒドのカルボニルを形成する酸素原子を言う。
【００１５】
「ハロゲン」という語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００１６】
Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１８およびＲ１９、またはＲ２０およびＲ２１、またはＲ２２およびＲ２３のいずれかが、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和４〜６員複素環を形成する場合には、当該複素環は、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１８およびＲ１９、またはＲ２０およびＲ２１、またはＲ２２およびＲ２３が結合する窒素原子に加えて、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子含んでいてもよい。環上に置換基が存在する場合には、置換基は任意の適切な環原子に結合してもよい。そのような複素環の具体例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００１７】
ある基または部分が「不飽和」であると定義される場合には、当該基または部分は、部分的または全面的に不飽和であってよく、従って、脂肪族または芳香族としての性質を有していてもよいものと理解されるべきである。
【００１８】
本発明の目的上、例えば、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルのように、複数の部分の組み合わせにより一つの基が定義されている場合には、最後に言及された部分が分子の他の部分に結合する原子を含むものとする。
【００１９】
式（Ｉ）におけるある化学基または部分が、置換されていると定義される場合には、置換基の数と性質は、構造的に不適切な組み合わせを避けて選択されるものと理解される。
【００２０】
さらに、本発明は、何らの不安定な環または他の構造（例えば、＞ＮＣＨ２Ｎ＜、＞ＮＣＨ２Ｏ−または＞Ｃ（ＮＲａＲｂ）（ＮＲｃＲｄ）のようなアミナール基、または、いかなるＯ−ＯまたはＳ−Ｓ結合）を有しないものと理解される。
【００２１】
Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示す。
【００２２】
一つの態様では、Ｒ１は、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示す。
【００２３】
他の態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示す。
【００２４】
さらなる態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示す。
【００２５】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒ１ａを示す場合には、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルメチルを示す。
【００２６】
一つの態様では、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルを示す。
【００２７】
他の態様では、Ｒ１ａは、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特にメチルを示す。
【００２８】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５を示す場合には、ｍは、０または１、ｎは、０または１、かつＲ５は、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子を単一の環複素原子として含む飽和４〜６員複素環（例えば、アゼチジニル）、ここで当該複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびＣ１−Ｃ３ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により置換されていないか、または置換されている、を示すか、または
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２２Ｒ２３および、窒素および酸素原子から独立して選択される少なくとも１個の環複素原子、例えば、１または２個の環複素原子、を含む飽和４〜６員複素環（当該複素環は、ハロゲン、例えば、１、２、３、または４個の（フッ素または塩素のような）ハロゲン原子により置換されていないか、または置換されている）から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されているＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基を示す。
【００２９】
Ｒ５の飽和４〜６員複素環の具体例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキソラニル（テトラヒドロフラニル）およびオキサニル（テトラヒドロピラニル）が含まれる。
【００３０】
一つの態様では、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルメチルを示す。
【００３１】
他の態様では、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルメチルを示す。
【００３２】
さらなる態様では、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、またはメチルを示す。
【００３３】
これに代えて、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成していてもよく、当該複素環は、（フッ素または塩素のような）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチルまたはエチル、から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基により置換されていないか、または置換されている。
【００３４】
第一の形態では、飽和複素環は、単一の環複素原子（Ｒ２２およびＲ２３が結合する窒素原子）を含むものであってもよい。
【００３５】
第二の形態では、飽和複素環は、窒素または酸素から選択される第二の環複素原子を含むものであってもよい。  
【００３６】
第三の形態では、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、塩素およびメチルから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていないか、または置換されているアゼチジニルもしくはピロリジニル環を形成する。
【００３７】
本発明のある態様では、ｍは、０およびｎは、０；またはｍは、０およびｎは、１；またはｍは、１およびｎは、０；またはｍは、１およびｎは、１であり；およびＲ５は、上記定義の通りである。
【００３８】
さらなる態様では、ｍは、０；ｎは、０または１であり；およびＲ５は、窒素原子を単一の環複素原子として含む飽和４〜６員複素環（例えば、アゼチジニル）（ここで、当該複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびＣ１−Ｃ３ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により置換されていないか、または置換されている）を示すか、またはＲ５は、少なくとも１個の-ＮＲ２２Ｒ２３により置換されていないか、または置換されているＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基を示す。
【００３９】
よりさらなる態様では、ｍは、０であり；ｎは、０または１であり；およびＲ５は、上記定義の通りに、特に無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基により置換されていないか、または置換されているＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルを示す。
【００４０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示す場合には、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルを示し、ここで、後半の４個の置換基におけるアルキル，シクロアルキルまたはアルコキシ部分のそれぞれは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシおよび-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基により、置換されていないか、または置換されている。
【００４１】
Ｒ８は、飽和または不飽和３〜６員炭素環または複素環を示し、ここで、当該複素環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含み、当該炭素環または複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシ）、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシまたはシクロブチルメチルオキシ）および-ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基により置換されていないか、または置換されている。
【００４２】
Ｒ８の飽和または不飽和３〜６員炭素環または複素環の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテン、シクロヘキセン、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキソラニル（テトラヒドロフラニル）、オキサニル（テトラヒドロピラニル）、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フリル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびテトラジニルが含まれる。好適な環には、シクロプロピル、シクロブチル、オキサニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピリジニルが含まれる。
【００４３】
Ｒ１４およびＲ１５は、上記Ｒ２２およびＲ２３についてされたものと同様に定義される。
【００４４】
第一の形態では、Ｒ８は、飽和または不飽和３、４、５、または６員の炭素環（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）または、窒素および酸素から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む飽和または不飽和４、５、または６員の複素環（例えば、オキサニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピリジニル）を示し、当該炭素環または複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシまたはシクロブチルメチルオキシ）および-ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により置換されていないか、または置換されている。
【００４５】
他の形態では、ｑは、０または１であり、およびＲ８は、飽和３〜６員炭素環（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）または窒素および酸素から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む飽和４〜６員複素環（例えば、オキサニル、ピロリジニルまたはモルホリニル）を示し、当該炭素環または複素環は、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、シクロプロピル，シクロブチル、シクロプロピルメチル，シクロブチルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ，シクロブチルメチルオキシおよび−ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により置換されていないか、または置換されている。
【００４６】
さらにもう一つの形態では、ｑは、０であり、およびＲ８は、飽和３〜６員炭素環（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）または窒素および酸素から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む飽和または不飽和５〜６員複素環（例えば、オキサニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはピリミジニル）を示し、当該炭素環または複素環は、少なくとも１個のハロゲン原子、特にフッ素原子、により置換されていないか、または置換されている。
【００４７】
さらにもう一つの形態では、ｑは、１であり、およびＲ８は、飽和３〜６員炭素環（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）または、窒素および酸素から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む飽和または不飽和５〜６員複素環（例えば、オキサニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはピリミジニル、または例えば、オキサニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピリジニル）を示し、当該炭素環または複素環は、少なくとも１個のハロゲン原子、特にフッ素原子により置換されていないか、または置換されている。
【００４８】
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）を示し、それらの基のそれぞれは、少なくとも１個の、例えば、１、２、３、４、または５個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子により置換されていないか、または置換されている。
【００４９】
一つの形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）を示し、それらの基のそれぞれは、１、２、３、４、または５個のフッ素原子により置換されていないか、または置換されている。
【００５０】
もう一つの形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を示し、当該基は、１、２、３、４、または５個のフッ素原子により置換されていないか、または置換されている。
【００５１】
Ｒ１０およびＲ１１は、上記Ｒ２２およびＲ２３についてされたものと同様に定義される。
【００５２】
一つの態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル）またはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）を示し、ここで、後半の３個の置換基におけるアルキルまたはアルコキシ部分のそれぞれは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよび-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００５３】
さらなる態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、またはメチル、エチル、メチルカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ここで、後半の４個の基のそれぞれは、１〜３個のフッ素原子により、置換されていないか、または置換されている。
【００５４】
発明の別の態様では、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示す場合には、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和４または５〜６または７員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシ）、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシまたはシクロブチルメチルオキシ）および-ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基により、置換されていないか、または置換されている。
【００５５】
そのような複素環の具体例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−オキサアゼパニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが含まれる。好適な環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが含まれる。
【００５６】
Ｒ１２およびＲ１３は、上記Ｒ２２およびＲ２３についてされたものと同様に定義される。
【００５７】
一つの態様では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい、飽和または不飽和５〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシ）、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシまたはシクロブチルメチルオキシ）および-ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基により、置換されていないか、または置換されている。
【００５８】
さらなる態様では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい、飽和５〜６員複素環（例えば、ピロリジニルまたはモルホリニル）を形成し、当該複素環は、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシまたはシクロブチルメチルオキシ）および-ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００５９】
よりさらなる態様では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の通り置換されていないか、または置換されているピロリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニル環を形成する。
【００６０】
よりさらなる態様では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の通り置換されていないか、または置換されているピロリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００６１】
発明のある特定の態様においては、Ｒ１は、以下の部分の任意の一つを示すか、または、そのような部分の任意の二つまたはそれ以上を含んでなる基から選択される。：
（ｉ）ヒドロキシル
（ｉｉ）メトキシ
（ｉｉｉ）エトキシ
（ｉｖ）メチル
（ｖ）アミノ（ＮＨ２）
（ｖｉ）メチルアミノ
（ｖｉｉ）ジメチルアミノ
（ｖｉｉｉ）メチルカルボニルアミノ
（ｉｘ）ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
（ｘ）ピロリジニル
（ｘｉ）モルホリニル
（ｘｉｉ）２，２，２−トリフルオロエチルアミノ
（ｘｉｉｉ）（オキサン−４−イルメチル）アミノ
（ｘｉｖ）（シクロプロピルメチル）アミノ
（ｘｖ）エチルアミノ
（ｘｖｉ）２，２−ジフルオロエチルアミノ
（ｘｖｉｉ）（シクロブチルメチル）アミノ
（ｘｖｉｉｉ）（３−フルオロピリジン−２−イルメチル）アミノ
（ｘｉｘ）（シクロブチル）アミノ
（ｘｘ）（ピリミジン−２−イル）アミノ
（ｘｘｉ）ビス［（１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］アミノ
（ｘｘｉｉ）３−フルオロアゼチジン−１−イル
（ｘｘｉｉｉ）メタンスルホンアミド
（ｘｘｉｖ）メタンスルホニル
（ｘｘｖ）エタンスルホニル．
【００６２】
発明の他の特定の態様においては、Ｒ１は、以下の部分の任意の一つを示すか、または、そのような部分の任意の二つまたはそれ以上を含んでなる基から選択される。：
（ｉ）ヒドロキシル
（ｉｉ）メトキシ
（ｉｉｉ）エトキシ
（ｉｖ）メチル
（ｖ）アミノ（ＮＨ２）
（ｖｉ）メチルアミノ
（ｖｉｉ）ジメチルアミノ
（ｖｉｉｉ）メチルカルボニルアミノ
（ｉｘ）ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
（ｘ）ピロリジニル
（ｘｉ）モルホリニル
（ｘｉｉ）２，２，２−トリフルオロエチルアミノ
（ｘｉｉｉ）（オキサン−４−イルメチル）アミノ
（ｘｉｖ）（シクロプロピルメチル）アミノ．
【００６３】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを示す。
【００６４】
一つの態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、トリフルオロメチル、メトキシまたはジフルオロメトキシを示す。
【００６５】
他の態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、トリフルオロメチルまたはメトキシを示す。
【００６６】
他の態様では、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシを示し、およびＲ３は、水素、フッ素または塩素を示す。
【００６７】
さらに他の態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはフッ素を示す。
【００６８】
発明の一つの形態では、Ｒ４ａは、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６または-ＣＨ２Ｏ−Ｒ１７（特に、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６）を示し、およびＲ４ｂは、水素、メチルまたはフッ素、特に、水素を示す。
【００６９】
他の態様では、Ｒ４ａは、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（ここで、ｔは、０または１であり、およびｖは、０または１である）を示す。
【００７０】
もう一つの態様では、Ｒ４ａは、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（ここで、ｔは、１であり、ｖは、０または１であり、およびＸは、Ｏ、ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨＳＯ２−である）を示す。
【００７１】
さらに他の態様では、Ｒ４ａは、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（ここで、ｔは、０であり、ｖは、０であり、およびＲ１６は、-ＮＲ１８Ｒ１９を示す。）を示す。
【００７２】
Ｒ１６は、−Ｒ１７、-ＮＲ１８Ｒ１９または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含む飽和または不飽和４〜６員複素環を示し、当該複素環は、オキソ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００７３】
Ｒ１６の飽和または不飽和４〜６員複素環の具体例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキソラニル（テトラヒドロフラニル）、オキサニル（テトラヒドロピラニル）、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが含まれる。特に、当該複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルである。
【００７４】
一つの態様では、Ｒ１６は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサニル（テトラヒドロピラニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルを示し、それらの基のそれぞれは、上記の通り置換されていないか、または置換されている。
【００７５】
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）またはＣ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）を示し、それらの基のそれぞれは、ヒドロキシル，ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）および-ＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００７６】
Ｒ２０およびＲ２１は、上記Ｒ２２およびＲ２３についてされたものと同様に定義される。
【００７７】
ある態様では、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを示し、それらの基のそれぞれは、ヒドロキシル，ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）および-ＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００７８】
もう一つの態様では、Ｒ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピル、特に、メチルを示す。
【００７９】
Ｒ１６が、-ＮＲ１８Ｒ１９を示す場合には、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルまたはＣ３−Ｃ６、またはＣ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルスルホニルを示してもよく、ここで、後半の５個の置換基におけるアルキルまたはシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）およびＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８０】
一つの態様では、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルスルホニルを示し、ここで、後半の５個の置換基におけるアルキルまたはシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）およびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８１】
さらなる態様では、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルを示し、ここで、後半の５個の置換基におけるアルキルまたはシクロプロピル部分のそれぞれは、フッ素およびメトキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８２】
よりさらなる態様では、Ｒ１８およびＲ１９は、ともに水素を示す。
【００８３】
これに代えて、Ｒ１６が、-ＮＲ１８Ｒ１９を示す場合には、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい、飽和４、５または６員の複素環を形成してもよく、当該複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８４】
一つの態様では、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和４または５員の複素環（例えば、アゼチジニル）を形成し、当該複素環は、フッ素およびメチルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８５】
一つの態様では、Ｒ１６は、−Ｒ１７、-ＮＲ１８Ｒ１９または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含む飽和または不飽和５〜６員複素環を示し、当該複素環は、オキソ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８６】
他の態様では、Ｒ１６は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む飽和または不飽和の４、５または６員の複素環を示し、当該複素環は、オキソ、フッ素、塩素、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８７】
他の態様では、Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＮＨ２または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含む不飽和５〜６員複素環（例えば、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリルまたはピラゾリル）を示し、当該複素環は、オキソ、フッ素、塩素、シアノ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００８８】
さらに他の態様では、Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル，シクロプロピル、ＮＨ２または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む不飽和５〜６員複素環系（例えば、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリルまたはピラゾリル）を示し、当該環系は、オキソおよびＣ１−Ｃ２アルキル（特に、メチル）から独立して選択される１または２個の置換基により、置換されていないか、または置換されている。
【００８９】
発明の特定の態様においては、Ｒ４ａは、以下の部分の任意の一つを示すか、または、そのような部分の任意の二つまたはそれ以上を含んでなる基から選択される。：
（ｉ）メチル
（ｉｉ）エチル
（ｉｉｉ）プロピル
（ｉｖ）イソプロピル
（ｖ）メトキシ
（ｖｉ）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル
（ｖｉｉ）アミノ（ＮＨ２）
（ｖｉｉｉ）（シクロプロピルメチル）アミノ
（ｉｘ）［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ
（ｘ）シクロプロピルホルムアミド
（ｘｉ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド
（ｘｉｉ）ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
（ｘｉｉｉ）メタンスルホンアミド
（ｘｉｖ）（ピロリジン−１−イル）メチル
（ｘｖ）（シクロプロピル）メトキシ
（ｘｖｉ）（オキサン−４−イル）ホルムアミド
（ｘｖｉｉ）（３，５−ジメチル−１，２−イソオキサゾール−４−イル）スルホンアミド
（ｘｖｉｉｉ）シクロプロピル
（ｘｉｘ）ピラゾール−１−イル
（ｘｘ）２−メチル−イミダゾール−１−イル
（ｘｘｉ）アゼチジン−１−イル
（ｘｘｉｉ）３−フルオロアゼチジン−１−イル
（ｘｘｉｉｉ）３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル
（ｘｘｉｖ）３−メトキシアゼチジン−１−イル
（ｘｘｖ）３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル
（ｘｘｖｉ）６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル
かつ、Ｒ４ｂは、上記定義の通りであり、特に、水素、またはフッ素である。
【００９０】
発明の他の特定の態様においては、Ｒ４ａは、以下の部分の任意の一つを示すか、または、そのような部分の任意の二つまたはそれ以上を含んでなる基から選択される。：
（ｉ）メチル
（ｉｉ）エチル
（ｉｉｉ）プロピル
（ｉｖ）イソプロピル
（ｖ）メトキシ
（ｖｉ）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル
（ｖｉｉ）アミノ（ＮＨ２）
（ｖｉｉｉ）（シクロプロピルメチル）アミノ
（ｉｘ）［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ
（ｘ）シクロプロピルホルムアミド
（ｘｉ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド
（ｘｉｉ）ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
（ｘｉｉｉ）メタンスルホンアミド
かつ、Ｒ４ｂは、上記定義の通りであり、特に、水素、またはフッ素である。
【００９１】
発明のこれに代わる形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、飽和３〜６員炭素環または複素環を形成し、当該複素環は、窒素および酸素原子から独立して選択される少なくとも１個の環複素原子、例えば、１または２個の環複素原子を含み、ここで、当該炭素環または複素環は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ（ＮＨ２）、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１、２、または３個の置換基、により、置換されていないか、または置換されている。
【００９２】
そのような炭素環および複素環の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル，オキセタニル、オキサニル，ピロリジニルおよびピペリジニルが含まれる。
【００９３】
ある特定の態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【００９４】
発明の他の特定の態様においては、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって、以下の部分の任意の一つを示すか、または、そのような部分の任意の二つまたはそれ以上を含んでなる基から選択される。：
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−
（ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−
（ｖ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−
（ｖｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−．
【００９５】
発明の好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物は、式中
Ｒ１が、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示し；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンを示し；
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６を示し、およびＲ４ｂが、水素、またはフッ素示すか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、飽和３〜６員炭素環を形成し；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、またはメチル、エチル、メチルカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ここで、後半の４個の基のそれぞれは、１〜３個のフッ素原子により置換されていないか、または置換されている、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和５〜６員複素環を形成し；
ｑが、０、１または２であり；
Ｒ８が、飽和３〜６員炭素環、または、窒素および酸素から独立して選択される１または２個の環複素原子を含む飽和５〜６員複素環を示し；
ｔが、０または１であり；
ｖが、０、１または２であり；
Ｒ１６が、−Ｒ１７、-ＮＲ１８Ｒ１９、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含む飽和または不飽和４〜６員複素環を示し、当該複素環は、オキソ，ハロゲン、シアノ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
Ｘが、Ｏ，ＮＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）−，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨＳＯ２−であり（但し、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ１６が、-ＮＲ１８Ｒ１９を示す場合には、ｖは、２であるものとする）；
Ｒ１７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを示し；および
Ｒ１８およびＲ１９が、ともに水素、を示す；
である場合の化合物である。
【００９６】
他の好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物は、式中
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示し；
ｐが、０または１であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンを示し；
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６示し；
Ｒ４ｂが、水素、メチルまたはフッ素を示し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを示し、ここで、後半の４個の置換基におけるアルキル，シクロアルキルまたはアルコキシ部分のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび-ＮＲ１０Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和４〜７員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシおよび-ＮＲ１２Ｒ１３から選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
ｑが、０、１または２であり；
Ｒ８が、飽和または不飽和３〜６員炭素環または複素環を示し、ここで、当該複素環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子を含み、当該炭素環または複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシおよび-ＮＲ１４Ｒ１５から選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル  または  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し、それらの基のそれぞれは、少なくとも１個のハロゲン原子により、置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１０およびＲ１１  は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
ｔが、０または１であり；
ｖが、０、１または２であり；
Ｒ１６が、−Ｒ１７を示し；
Ｘは、ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または  -ＮＨＳＯ２−を示し；
Ｒ１７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示し、それらの基のそれぞれは、ヒドロキシル，ハロゲンおよび-ＮＲ２０Ｒ２１から選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；および
Ｒ２０およびＲ２１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を示し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
である場合の化合物である。
【００９７】
さらに他の好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物は、式中
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示し；
ｐが、０であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンを示し；
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６を示し；
Ｒ４ｂが、水素を示し；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素を示すか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和４〜７員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルオキシおよび-ＮＲ１２Ｒ１３から選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを示すか、または
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素および酸素原子から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和４〜６員複素環を形成し、当該複素環は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
ｔが、０または１であり；
ｖが、０、１または２であり；
Ｒ１６が、−Ｒ１７を示し；
Ｘが、ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−，または-ＮＨＳＯ２−であり；および
Ｒ１７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを示す；．
である場合の化合物である。
【００９８】
さらなる他の好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物は、式中
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示し；
ｐが、０であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンであり；
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６を示し；
Ｒ４ｂが、水素を示し；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素を示し；
ｔが、０または１であり；
ｖが、０、１または２であり；
Ｒ１６が、−Ｒ１７を示し；
Ｘが、ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または-ＮＨＳＯ２−であり；および
Ｒ１７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを示す；
である場合の化合物である。
【００９９】
さらなる他の態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、全てが同時にではないが、以下を示す。
Ｒ１：−ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ５アルキルを示すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５または６員の複素環を形成し、当該複素環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている；
Ｒ２：水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシ；
Ｒ３：水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシ；
Ｒ４ａ：Ｃ１−Ｃ７アルキル；および
Ｒ４ｂ：水素、またはメチル
【０１００】
さらなる他の態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、全てが同時にではないが、以下を示す。
Ｒ１：−ＮＲ６Ｒ７；
Ｒ２：水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシ；
Ｒ３：水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシ；
Ｒ４ａ：アルキル；および
Ｒ４ｂ：水素、またはメチル
【０１０１】
さらなる他の態様においては、Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７を示し（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ５アルキルを示すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和５または６員複素環を形成し、当該複素環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている）、およびＲ４ｂが、水素、またはメチルを示す場合には、Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ７アルキルを示さない。
【０１０２】
さらなる他の態様においては、Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７を示し（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ５アルキルを示すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和５または６員複素環を形成し、当該複素環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている）、およびＲ４ａが、Ｃ１−Ｃ７アルキルを示す場合には、Ｒ４ｂは、水素、またはメチルを示さない。
【０１０３】
さらなる他の態様においては、Ｒ４ａが、Ｃ１−Ｃ７アルキルを示し、およびＲ４ｂが、水素、またはメチルを示す場合には、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７を示さない（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ５アルキルを示すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１個の環複素原子を含んでいてもよい飽和または不飽和５または６員複素環を形成し、当該複素環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基により、置換されていないか、または置換されている）。
【０１０４】
発明の化合物の具体例には、以下の化合物が含まれる：
（２Ｒ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；  
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンアミド；  
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；  
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；  
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；  
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；  
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド；  
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド；  
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［（ｔｒａｎｓ）−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル］メチル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１−（２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−１，２−イソオキサゾール−４−スルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（ｔｒａｎｓ）−１−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホンアミドＮ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フェニルオキセタン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−メタンスルホンアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（シクロブチルメチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロブチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−アミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−［（オキサン−４−イル）ホルムアミド］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ビス［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−３−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−オキソ−１−フェニルシクロブタンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（エタンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；および
それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物；および
上記のいずれかの化合物の医薬として許容される塩。
【０１０５】
上記にリスト化されたそれぞれの化合物は、発明の特定かつ独立した特徴を示すものであることに留意されるべきである。
【０１０６】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩（例えば、塩酸塩）
【０１０７】
【化２】
2019508390.tif 000004
【０１０８】
（式中、Ｒ１は、上記の式（Ｉ）において定義された通りである）
を、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩（例えば、リチウム塩、または塩酸塩）
【０１０９】
【化３】
2019508390.tif 000005
【０１１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、上記の式（Ｉ）において定義された通りである）
を反応させて、その後所望により、下記の工程：
・ある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること
・任意の保護基を除去すること
・医薬として許容される塩を形成すること
の１またはそれ以上を実行することを含む上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩の製造方法をさらに提供する。
【０１１１】
上記の方法は、式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＩＩ）のカルボン酸と、
（１）室温下、ジクロロメタン中、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）およびＨＯＡｔ（７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）並びにトリエチルアミン、または
（２）室温下、ジクロロメタン中、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート）
のようなカップリング試薬の存在下で混合することにより常法に従って実施し得る。
【０１１２】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物であるか、または、当技術分野で公知の方法により製造することができる。
【０１１３】
一つの態様では、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、Ｒ１が、ヒドロキシル基を示す式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−Ｒ５で示される基（式中、ｍが０または１であり、ｎが１であり、およびＲ５がＣ１−Ｃ６アルキルである）である対応する式（Ｉ）化合物に、前者を酸化銀と適切なハライド（例えば、メチルヨージドまたはエチルヨージドのようなアルキルハライド）とジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性溶媒の存在下に１８°Ｃ〜１００°Ｃの温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１１４】
これに代えて、Ｒ１が、式（Ｉ）のＮＨＣ（Ｏ）のＮＨに対してｃｉｓ配置を取るヒドロキシル基を示す式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、式（Ｉ）のＮＨＣ（Ｏ）のＮＨに対してｔｒａｎｓ配置を取る−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７を示し、ｐが、０である式（Ｉ）の化合物に、前者をテトラヒドロフラン中でメタンスルホン酸無水物（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびトリエチルアミンと−７８°Ｃ〜０°Ｃの温度範囲で反応させた後、式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、上記定義の通り）のアミン化合物と０°Ｃ〜室温の温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１１５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、ｔ−ブトキシカルボニルである）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、水素である）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を室温下メタノール中で塩酸と、または室温下ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させることにより、変換することができる。
【０１１６】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、ｔ−ブトキシカルボニルである）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、メチルである）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウム水素化物のような還元剤と、室温〜還流温度の温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１１７】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、ｔ−ブトキシカルボニルである）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８（式中、ｑは、０である）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者をジメチルホルムアミド中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび式Ｒ８−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子またはメシル（メタンスルホニル）またはトシル（トルエンスルホニル）のような脱離基、およびＲ８は、上記定義の通りである）の化合物と室温下に反応させた後、塩酸と反応させることにより、変換することができる。
【０１１８】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、水素である）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、−ＳＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、上記定義の通り）またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルである）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者をジクロロメタン中で、適切なスルホニルクロリド（例えば、メチルスルホニルクロリド）または酸クロリド（例えば、アセチルクロリド）、並びにトリエチルアミンと、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１１９】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、水素である）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８（式中、ｑは、０である））である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を式Ｒ８−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子またはメシル（メタンスルホニル）またはトシル（トルエンスルホニル）のような脱離基を示し、およびＲ８は、上記定義の通り）の化合物と、エタノール中で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下に、室温で、反応させることにより、変換することができる。
【０１２０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、水素である）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８（式中、ｑは、０または１である））である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、ジクロロメタン中で、適切な（シクロプロパンカルボアルデヒドのような）アルデヒドまたは（シクロブタノンのような）ケトンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび氷酢酸の存在下に、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１２１】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、水素である）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、およびＲ６およびＲ７は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８（式中、ｑは、０または１である））である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、ジクロロメタン中で、適切な（シクロプロパンカルボアルデヒドのような）アルデヒドまたは（シクロブタノンのような）ケトンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび氷酢酸の存在下に、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１２２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、水素である）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、Ｒ６は、水素であり、およびＲ７は、−ＣＨ２ＣＦ３である）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、アセトン中、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナートを、炭酸カリウムの存在下に、室温〜還流温度の温度範囲で、または超音波照射（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）下に２５０°Ｃまでで、反応させることにより、変換することができる。
【０１２３】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、およびＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＯＳｉ（Ｒ’）３（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）により置換された飽和４〜７員複素環を形成する）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、およびＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＯＨにより置換された飽和４〜７員複素環を形成する）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）と反応させることにより、変換することができる。
【０１２４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０であり、およびＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＯＨにより置換された飽和４〜７員複素環を形成する）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７で示される基（式中、ｐは、０、およびＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｆにより置換された飽和４〜７員複素環を形成する）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（ＤＡＳＴ）と反応させることにより、変換することができる。
【０１２５】
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、１であり、ｖは、０であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏであり、および、Ｒ１６はＲ１７であってｔ−ブチルを示す）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、０であり、および、Ｒ１６はＮＲ１８Ｒ１９であってＮＨ２を示す）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者をメタノール中塩酸と室温下に反応させることにより、変換することができる。
【０１２６】
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、０であり、および、Ｒ１６はＮＲ１８Ｒ１９であってＮＨ２を示す）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、０であり、および、Ｒ１６はＮＲ１８Ｒ１９であってＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を示す）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、ジクロロメタン中、適切なアルデヒド、例えば、アセトアルデヒドを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび氷酢酸の存在下に、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１２７】
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、０であり、および、Ｒ１６はＮＲ１８Ｒ１９であってＮＨ２を示す）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、０であり、および、Ｒ１６はＮＲ１８Ｒ１９であってＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルを示す）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、ジクロロメタン中で、適切な酸クロリド（例えば、アセチルクロリド）またはスルホニルクロリド／スルホニル無水物（例えば、シクロプロパンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルメタンスルホナート）と、トリエチルアミンの存在下で、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１２８】
Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、０であり、および、Ｒ１６はＮＲ１８Ｒ１９であってＮＨ２を示す）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、１であり、Ｘは、ＮＨＳＯ２であり、ｖは、０であり、および、Ｒ１６は、飽和または不飽和４〜６員の置換されていてもよい複素環である）である対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、適切なスルホニルクロリド／スルホニル無水物（例えば、シクロプロパンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルメタンスルホナート）と、トリエチルアミンの存在下に、ジクロロメタン中で、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させることにより、変換することができる。
【０１２９】
ある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物へ変換するための更なる方法を以下の反応スキーム１〜３に示す。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、上記に定義の通りである。
【０１３０】
Ｒ１が、ＮＨＣ（Ｏ）のＮＨに対してｃｉｓ配置を取るヒドロキシル基を示す場合には、ＮＨＣ（Ｏ）のＮＨに対してｔｒａｎｓ配置を取るシアノ基に、以下のようにして変換することができる：
【０１３１】
スキーム１
【０１３２】
【化４】
2019508390.tif 000006
【０１３３】
反応は、２段階で実施される。まず、化合物（Ａ）を、テトラヒドロフラン中で、メタンスルホン酸無水物およびトリエチルアミンと、約−７８°Ｃの温度で反応させた後、ナトリウムシアニドと０°Ｃ〜室温の温度範囲で反応させることにより、化合物（Ｂ）が得られる。
【０１３４】
Ｒ１が、ＮＨＣ（Ｏ）のＮＨに対してｃｉｓ配置を取るヒドロキシル基を示す場合には、ＮＨＣ（Ｏ）のＮＨに対してｔｒａｎｓ配置を取る−ＳＯ２Ｒ１ａ基に、以下のようにして変換することができる：
【０１３５】
スキーム２
【０１３６】
【化５】
2019508390.tif 000007
(C)                           (D)                          (E)
【０１３７】
化合物（Ｃ）を、テトラヒドロフラン中で、メタンスルホン酸無水物およびトリエチルアミンと、約−７８°Ｃの温度で反応させた後、式Ｒ１ａ−ＳＨ（式中、Ｒ１ａは、上記定義の通り）のチオールと、０°Ｃ〜室温の温度範囲で反応させて化合物（Ｄ）を得る。化合物（Ｄ）を、次いで、メタクロロ過安息香酸のような酸化剤と、０°Ｃ〜４０°Ｃの温度範囲で反応させて、化合物（Ｅ）を得る。
【０１３８】
Ｒ１が、シアノ基を示す場合には、当該基を、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７に、以下のようにして変換することができる：
【０１３９】
スキーム３
【０１４０】
【化６】
2019508390.tif 000008
【０１４１】
化合物（Ｆ）を、テトラヒドロフラン中で、ジイソブチルアルミニウム水素化物のような還元剤と、約−７８°Ｃの温度で反応させて化合物（Ｇ）を得る。化合物（Ｇ）は、（ｉ）ジクロロメタン中で、式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、上記定義の通りである）のアミンと、酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下に、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させて化合物（Ｈ）を得ることができ、または（ｉｉ）メタノール中で、ナトリウムボロヒドリドのような還元剤と、０°Ｃ〜室温の温度範囲で反応させて化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１４２】
Ｒ１が、ＮＨＢｏｃ（Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル）を示し、Ｒ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、１であり、およびＲ１６は、ＮＲ１８Ｒ１９を示す）である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム４で示されるところに従って製造することができる。ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである：
【０１４３】
スキーム４
【０１４４】
【化７】
2019508390.tif 000009
(J)                           (K)                          (L)
【０１４５】
化合物（Ｊ）を、ジクロロメタン中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）のような酸化剤と、０°Ｃ〜室温の温度範囲で反応させて化合物（Ｋ）を得た後、次いで、ジクロロメタン中、式ＨＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである）のアミンと、酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、室温〜４０°Ｃの温度範囲で反応させて化合物（Ｌ）を得る。
【０１４６】
Ｒ１が、ＮＨＢｏｃ（Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルである）を示し、およびＲ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、１であり、およびＲ１６が、ＯＨである）を示す場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、ＮＨＢｏｃ（Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルである）を示し、およびＲ４ａが、（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ１６（式中、ｔは、０であり、ｖは、１であり、およびＲ１６はＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである）を示す対応する式（Ｉ）の化合物に、前者を、メタンスルホン酸無水物およびＨＮＲ１８Ｒ１９で示されるアミンと反応させることにより、変換することができる。
【０１４７】
本発明の上記の方法において、試薬中のフェノール、ヒドロキシル、またはアミノ基などの特定の官能基は、保護基によって保護される必要がある場合があることが、当業者によって理解される。従って、式（Ｉ）の化合物の製造は、適当な段階で、１つ以上の保護基の導入および／または除去を含み得る。
【０１４８】
官能基の保護および脱保護は、例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）；’Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）；および‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ’、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｔｈｉｅｍｅ（２００５）に、記載されている。
【０１４９】
上記の式（Ｉ）の化合物は、その医薬として許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば、ギ酸塩、ヘミホルメート（ｈｅｍｉ−ｆｏｒｍａｔｅ）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン（例えば、モノサッカリン（ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｎ））、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。発明の一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩の形態をとる。
【０１５０】
発明の一つの形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の放射性標識を有してもよい。当該放射性標識は、放射性標識含有試薬を式（Ｉ）の化合物の合成に使用することによって導入してもよく、または式（Ｉ）の化合物と放射性金属原子に結合可能なキレート部分とを結合させることによって導入してもよい。当該放射性標識型の化合物は、例えば画像診断研究に、使用し得る。
【０１５１】
特に断らない限り、ここで特定される任意の原子は、当該原子の同位体であってもよい。例えば、「水素」という語は、１Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを包含する。同様に、炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含むものと理解され、窒素原子は、１４Ｎおよび１５Ｎを含むものと理解され、および酸素原子は、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含むものと理解される。
【０１５２】
発明のさらなる形態では、式（Ｉ）の化合物は、同位体によって標識化されていてもよい。ここで、「同位体によって標識化された」化合物とは、分子中の特定の原子の位置における特定の核種の存在度が自然状態よりも増している化合物をいう。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、本発明の一つの形態をなす、水和物または溶媒和物の形態であってもよい。該溶媒和物を、一般的な有機溶媒、例えば限定はされないが、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール、を用いて形成しても良い。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在可能であり得、本発明は、式（ Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）を含む）ならびにラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むことが、理解される。互変異性体およびそれらの混合物の使用も、本発明の態様を形成する。鏡像異性体的に純粋な形態は、特に望ましいものである。「鏡像異性体的に純粋」とは、可能な二つの鏡像異性体の内の一つが、少なくとも（重量％で）75％、好ましくは、少なくとも90％、より好ましくは、少なくとも95％存在することをいう。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、無晶型、または、結晶多型の形態、またはそれらのいずれかの混合物であってもよく、それらのそれぞれが本発明の形態を形成する。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容される塩は、医薬としての活性を有し、代謝型グルタミン酸受容体７により全面的にまたは部分的に調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の一方または両方における変化に付随する疾患または障害の治療に用い得る。
【０１５７】
従って、本発明は、上記に特定された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩の治療ための用途、特に、代謝型グルタミン酸受容体７に付随する疾患の治療のための用途を提供するものである。
【０１５８】
本発明は、上記に特定された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩の、代謝型グルタミン酸受容体７に付随する疾患の治療のための医薬を製造するための用途を併せて提供するものである。
【０１５９】
本発明は、上記に特定された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することからなる、代謝型グルタミン酸受容体７に付随する疾患の治療方法をさらに提供するものである。
【０１６０】
本明細書の文脈において、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、反対の特別な指示がない限り、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」も含む。用語「治療の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」および「治療に（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」は、このような趣旨で解釈されるべきである。
【０１６１】
予防は、問題の障害もしくは疾患のエピソードを以前に罹患している人、または問題の障害もしくは疾患のリスクが高まっていると考えられる人の治療に特に適切であることが期待されている。特定の障害または疾患を発症するリスクがある人として、障害もしくは疾患の家族歴を有する人、または障害もしくは疾患を特に発症しやすいことが遺伝子診断もしくはスクリーニングによって特定されている人、または障害の前駆期にある人が一般的に挙げられる。
【０１６２】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載された疾患を改善することを含むものである。用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、上記疾患の状態または進展を遅延させること、中断させること、阻むこと、抑制すること、または止めることの全てのプロセスを含むが、必ずしもすべての症状の除去や疾患の治癒を意味するものではない。用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患の治療的、並びに予防的な処置を包含することが意図されている。
【０１６３】
本明細書では、用語「疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」、「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、および「疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）」は、何らかの不健康な、または異常な状態に関している。用語 「代謝型グルタミン酸受容体７に付随する疾患」ｍＧｌｕＲ７の調節が治療効果を発揮し得る疾患、障害、疾病を含むものであり、例えば、以下の具体例が挙げられる：
【０１６４】
（１）神経系障害：パーキンソン病に付随する認知症を含む、パーキンソン病；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋委縮性側索硬化症；多発性硬化症；双極性障害；および統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、およびうつ病（例えば、大うつ病性障害）のような精神疾患； 
（２）依存症（Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）：アルコール、薬物またはニコチン依存症；
（３）聴覚障害：加齢、騒音または心的外傷による難聴および／または耳鳴り；および
（４）その他：特発性自閉症；重症新生児脳症（ｓｅｖｅｒｅ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｘ連鎖知的障害（Ｘ連鎖精神遅滞としても知られている）；癲癇；脳虚血；眼疾患；および痛み（例えば、炎症性疼痛または神経因性疼痛）
【０１６５】
統合失調症は、陰性症状（例えば、社会的ひきこもり、快感消失（ａｎｈｅｄｏｎｉａ）、意欲消失（ａｖｏｌｉｔｉｏｎ）および無関心（ａｐａｔｈｙ））および陽性症状（幻覚、妄想、偏執を含む）、並びに顕著な認知機能障害（例えば、実行機能障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ））が複合的に表れることを特徴とする消耗性精神疾患である。実行機能（ＥＦ）は、行動反応を自主的に制御することを可能とする「能力の集合（ｓｅｔ  ｏｆ  ａｂｉｌｉｔｉｅｓ）」として定義される。これらの機能は、人間が計画を策定したり、実行すること、類推を行うこと、社会的規範に従うこと、問題を解決すること、予期せぬ状況に適応すること、同時に多数の作業を行うこと、時間と場所でエピソードを見つけること、を可能とするものである。ＥＦは、分割的注意と持続的注意、作業記憶（ＷＭ）、セット・シフティング、柔軟性、計画、目標指向行動の規制が含まれ、外部の出来事だけでなく、内部の目標や状態と関連して行動し、思考するための、人間の能力の基礎となる脳機能として定義され得る。（Ｏｒｅｌｌａｎａ  Ｇ．  ａｎｄ  Ｓｌａｃｈｅｖｓｋｙ  Ａ．，２０１３．Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｆｕｎｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｆｒｏｎｔ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４、３５）
【０１６６】
従って、本発明は、上記に特定された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することからなる、精神性疾患、特に統合失調症に付随する陰性症状、陽性症状および／または認知機能障害の治療方法を併せて提供するものである。
【０１６７】
上述の治療用途では、投与される投与量は、もちろん、用いられる化合物、投与方法、望まれる治療、および示された障害に伴って変わり得る。例えば、本発明における化合物の１日投与量は、吸入の場合、０．０５マイクログラム毎体重キログラム（μｇ／ｋｇ）〜１００マイクログラム毎体重キログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲内にあり得る。あるいは、化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の１日投与量は、０．０１マイクログラム毎体重キログラム（μｇ／ｋｇ）〜１００ミリグラム毎体重キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内にあり得る。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容される塩は、それ自体で使用されても良いが、一般的に、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が医薬として許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に配合されている医薬組成物の形態で投与され得る。
【０１６９】
従って、本発明は、上記に特定された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を医薬として許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に含有する医薬組成物をさらに提供するものである。
【０１７０】
本発明は、上記に特定された式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を医薬として許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の製造方法をよりさらに提供するものである。
【０１７１】
好適な医薬製剤の選択および製造のための従来の手順は、例えば、"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ" 、Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８に記載されている。
【０１７２】
本発明の医薬製剤において使用され得る医薬として許容されるアジュバント、希釈剤、または担体は、医薬製剤の分野で従来用いられているものであり、限定されないが、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０１７３】
医薬組成物は、経口的、非経口、吸入スプレー、直腸、経鼻、口腔、経膣、または移植リザーバーを介して投与され得る。経口投与が好ましい。医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含有し得る。非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１７４】
医薬組成物は、例えば無菌の注射可能な水性または油性懸濁液として、無菌の注射可能調製物の形態であり得る。懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例えばツイーン８０など）および懸濁剤を用いて、当業で公知の技術によって配合され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能溶液または懸濁剤であり得る。使用し得る許容される希釈剤および溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来用いられる。本目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が利用されてもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそれらのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬剤的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル型も同様である。これらの油剤または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、任意の口腔的に許容される剤形で、例えば、限定はされないが、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤、ならびに水性懸濁液および溶液で、経口投与され得る。これらの剤形は、医薬製剤の分野で周知の技術により製造される。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に用いられる担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と配合される。所望であれば、特定の甘味剤および／または矯味剤および／または着色剤を加えてもよい。
【０１７６】
医薬組成物は、直腸内投与用の坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、活性成分と、室温では固体だが、直腸内温度では液体であり、それによって直腸内で溶けて活性成分を放出し得る好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、製造され得る。該材料には、限定はされないが、カカオ脂、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７７】
医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。該組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術によって製造され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当業で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として製造され得る。
【０１７８】
投与形態に応じて、医薬組成物は、活性成分を、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）含むことが好ましく、０．０５〜８０％ｗ含むことがより好ましく、０．１０〜７０％ｗ含むことがさらに好ましく、０．１０〜５０％ｗ含むことがさらにより好ましく、重量パーセンテージは全て、組成物全体を基準とする。
【０１７９】
本発明の化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容される塩）は、上記の疾患の治療に使用される他の化合物と併用して投与され得る。
【０１８０】
そこで、本発明はさらに、上記の一つまたは複数の疾患の治療のために、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を別の治療薬（単数または複数種類）と共に投与する併用療法にも関する。そのような治療薬は下記から選ぶことができる。：
【０１８１】
（ｉ）抗依存症薬、例えば、アルコール依存症のために用いられるアカンプロセート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）、ジスフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）およびナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、および薬物、特にコカイン中毒のために用いられるガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）およびバクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）；
【０１８２】
（ｉｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ロバイゾタン（ｒｏｂａｉｚｏｔａｎ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チオニソキセチン（ｔｈｉｏｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１８３】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ベンズイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、ブレクスピプラゾール（ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カリプラジン（ｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ジベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、ルラシドン（ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、パリペリドン（ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペルラピン（ｐｅｒｌａｐｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、フェニルブチルピペリジン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ），リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スリクロン（ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリメトジン（ｔｒｉｍｅｔｏｚｉｎｅ）、バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ジクロナピン（ｚｉｃｒｏｎａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１８４】
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、アザピロン類（ａｚａｐｉｒｏｎｅｓ）、ベンゾジアゼピン類（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）、バルビツレート類（ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ）、ならびにそれらの等価物および医薬として許容される活性な異性体および／または代謝産物。抗不安薬の例としては、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム（ｂｅｎｔａｚｅｐａｍ）、ブロマゼパム（ｂｒｏｍａｚｅｐａｍ）、ブロチゾラム（ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロラゼペート（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、シプラゼパム（ｃｙｐｒａｚｅｐａｍ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ）、フルニトラゼパム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、フルラゼパム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、フォサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロルメタゼパム（ｌｏｒｍｅｔａｚｅｐａｍ）、メプロバメート（ｍｅｐｒｏｂａｍａｔｅ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、プラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、クアゼパム（ｑｕａｚｅｐａｍ）、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、トラカゾレート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、ウルダゼパム（ｕｌｄａｚｅｐａｍ）、およびゾラゼパム（ｚｏｌａｚｅｐａｍ）；ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物などが挙げられる；
【０１８５】
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）およびガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１８６】
（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１８７】
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えば、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ｄｏｐａ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬（ＭＡＯ−Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（例えば、デプレニル（ｄｅｐｒｅｎｙｌ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ））、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬（例えば、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ））、アデノシン  Ａ−２  阻害薬（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ドーパミン再取り込み阻害薬（ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＮＭＤＡ拮抗薬（ＮＭＤＡ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、ニコチン作動薬（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）、およびドーパミン作動薬（Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）および神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１８８】
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、ボツリヌス毒素Ａ（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  Ａ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ジクロラールフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、フロバトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、およびゾミトリプタン（ｚｏｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１８９】
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アクチベース（ａｃｔｉｖａｓｅ）、シチコリン（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）、デスモテプラーゼ（ｄｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１９０】
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ファルボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、ミラベグロン（ｍｉｒａｂｅｇｒｏｎ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、ロバルゾタン（ｒｏｂａｌｚｏｔａｎ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、および  トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１９１】
（ｘｉ）神経因性疼痛治療薬、例えば、カプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、リドダーム（ｌｉｄｏｄｅｒｍ）およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１９２】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、およびパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１９３】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（ａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、アロニミド（ａｌｏｎｉｍｉｄ）、アモバルビタール（ａｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ベンゾクタミン（ｂｅｎｚｏｃｔａｍｉｎｅ）、ブタバルビタール（ｂｕｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、カプリド（ｃａｐｕｒｉｄｅ）、クロラール（ｃｈｌｏｒａｌ）、クロペリドン（ｃｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デクスクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、エトクロルビノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｖｙｎｏｌ）、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、エトミデート（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）、グルテチミド（ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ロレディプロン（ｌｏｒｅｄｉｐｌｏｎ）、メクロカロン（ｍｅｃｌｏｑｕａｌｏｎｅ）、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、メホバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メタカロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ）、ミダフルル（ｍｉｄａｆｌｕｒ）、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、ラメルテオン（ｒａｌｍｅｔｅｏｎ）、ロレタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、スボレキサント（ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ）、トリクロホス（ｔｒｉｃｌｏｆｏｓ）、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）、およびゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ならびにそれらの等価物および医薬として活性な異性体および／または代謝産物；
【０１９４】
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ならびにそれらの等価物および医薬として許容される活性な異性体および／または代謝産物；
【０１９５】
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、ＷＯ９９／０５１３４、およびＷＯ０２／０８２１２に開示された化合物；
【０１９６】
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
【０１９７】
（ｘｖｉｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、ＷＯ９６／００６０９８、ＷＯ９７／０３０９９８、ＷＯ９９／００３８５９、ＷＯ００／０４２０４４、ＷＯ０１／０２９０３４、ＷＯ０１／６０８２１、ＷＯ０１／３６４１７、ＷＯ０２／０９６９１２、ＷＯ０３／０８７１０２、ＷＯ０３／０８７１０３、ＷＯ０３／０８７１０４、ＷＯ２００４／０１６６１７、ＷＯ２００４／０１６６１６、およびＷＯ２００４／０１９９４７に開示された化合物；
【０１９８】
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲｌ阻害薬；および
【０１９９】
（ｘｉｘ）δオピオイド受容体作動薬、例えば、ＷＯ９７／２３４６６およびＷＯ０２／０９４７９４に開示された化合物。
【０２００】
そのような併用製品は、本発明の化合物を本明細書中に記載の用量範囲内で、およびその他の医薬として活性な成分を認可された用量範囲内で使用する。
【実施例】
【０２０１】
本発明は、以下の例証的な具体例を用いてさらに説明されるが、出発原料や使用される試薬は、商業的なサプライヤーから入手できるか、文献記載の方法により製造される。
【０２０２】
核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、特に明記しない限り、記載されているように400MHzまたは300MHzで記録し、300.3K、298.2Kまたは293Kで記録した。化学シフト（ppm）は百万分率で報告されている。スペクトルは、Bruker TopSpin 2.1ソフトウェアによって制御される機器を備えた5mm BBFOプローブを装備したBruker 400 AVANCE機器を用いて、またはBruker TopSpin 3.2ソフトウェアによって制御される機器を備えた5mm BBFOスマートプローブまたは5mm BBFOプローブを装備したBruker 400 AVANCE-III HD機器により、またはBruker TopSpin 3.0ソフトウェアによって制御される機器を備えた5mm BBFOプローブを装備したBruker 400 AVANCE-III機器により、またはBruker TopSpin 1.3ソフトウェアによって制御される機器を備えた5mm DULプローブ、またはBruker Topspin 3.2ソフトウェアによって制御される5mm BBFOプローブを装備したBruker 300MHz AVANCE II機器により記録した。
【０２０３】
純度は、以下の1つ以上を用いて評価した：
【０２０４】
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、ＨＳＳまたはＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを使用して、幅広い波長、通常２２０−４５０ｎｍでＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出を備えたＵＰＬＣを、５０または６０℃で作動させた。移動相は、典型的には、０．１％ギ酸、０．１％トリフルオロ酢酸または０．０２５％アンモニアのいずれかを含む水と混合されたアセトニトリルからなる。質量スペクトルは、大気圧イオン化を用いてＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤシングル四重極質量分析計で記録した。
【０２０５】
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、ＨＳＳまたはＨＳＳ  Ｔ３  ＣＩ  ８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたＬａｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアにより制御されたＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２  ＵＰＬＣを使用して、幅広い波長、通常２２０−４５０ｎｍでＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出を備えたＵＰＬＣを、５０℃で作動させた。移動相は、典型的には、０．１％ギ酸、０．１％トリフルオロ酢酸または０．０２５％アンモニアのいずれかを含む水と混合したアセトニトリルからなる。質量スペクトルは、ＤＵＩＳイオン化を用いたＳｈｉｍａｄｚｕシングル四重極質量分析計で記録した。 
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＰｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジまたはＫｉｎｅｓｉｓ  Ｔｅｌｏｓ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを使用するシリカ上、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカートリッジを使用する塩基性シリカ上での順相クロマトグラフィー法により、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ  ＡＢＷ  ｃａｔｃｈ−ｒｅｌｅａｓｅカートリッジを用いる逆相クロマトグラフィー法により、または分液ＨＰＬＣにより、化合物を精製した。
【０２０６】
分取ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズシステム、または、典型的にはＷａｔｅｒｓ  内径１９ｍｍ  ｘ  長さ２５０ｍｍ  Ｃ１８カラム（ＸＢｒｉｄｇｅやＳｕｎＦｉｒｅ  ５μｍ剤など）を使用するＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステムを使用して、室温で実施した。別段の記載がない限り、移動相は、典型的には、０．１％ギ酸または０．１％アンモニアのいずれかを含む水と混合されたアセトニトリルからなる。
【０２０７】
ＳＦＣキラル分割は、３０ｍｌ／分の流速、４０°Ｃの温度および１００バールの圧力を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ｐｒｅｐ３０／ＭＳシステムにより実施した。移動相は、典型的には、超臨界ＣＯ２と、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような極性溶媒からなる。カルムの型と溶離液は、個々の具体例で詳述される。
【０２０８】
本明細書で使用される「室温」は、約１８℃−約２５℃の範囲の温度を意味する。
【０２０９】
略語
１５−クラウン−５：１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド  塩酸塩
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウム  フルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：１−プロピルホスホン酸
【０２１０】
１．中間体
【０２１１】
中間体１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン酸
【０２１２】
【化８】
2019508390.tif 000010
【０２１３】
工程（ｉ）：エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタノアート
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル中分散体、０．０４８ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）を、エチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（０．２ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。ヨードエタン（０．１２９ｍＬ、１．５９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、反応液を終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、半飽和食塩水（ｈａｌｆ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｂｒｉｎｅ）で洗浄、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７  −  ０．８６（ｍ，３Ｈ）  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）  １．６２  −  １．７９（ｍ，１Ｈ）  １．９４  −  ２．１０（ｍ，１Ｈ）  ３．７１  −  ３．８０（ｍ，１Ｈ）  ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）  ７．０３  −  ７．１４（ｍ，１Ｈ）  ７．１７  −  ７．２９（ｍ，１Ｈ）  ７．３５  −  ７．４７（ｍ，１Ｈ）
【０２１４】
工程（ｉｉ）：２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン酸
水酸化リチウム（０．０４４ｇ，１．８４０ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブチラート（０．２１ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。水を加え、そして反応液を２Ｍ塩酸でｐＨ２へと酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、飽和食塩水（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｂｒｉｎｅ）で洗浄、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７  −  ０．８４（ｍ，３Ｈ）  １．６０  −  １．７４（ｍ，１Ｈ）  １．９３  −  ２．０５（ｍ，１Ｈ）  ３．６６（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０２  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１７  −  ７．２６（ｍ，１Ｈ）  ７．３５  −  ７．４４（ｍ，１Ｈ）  １２．４９（ｓ，１Ｈ）
【０２１５】
中間体２：（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸
【０２１６】
【化９】
2019508390.tif 000011
【０２１７】
工程（ｉ）：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、３４．７５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１４．０ｇ、７９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下−７０℃でゆっくりと加えた。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。その一方で、トリエチルアミン（１３．５８ｇ、１３４．４６ｍｍｏｌ）を、２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（１４．９６ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、３０分間攪拌した。ピバロイルクロリド（１２．４４ｇ、１０２．８２ｍｍｏｌ）を３０分かけて０℃で滴下して加え、その後１時間０℃で攪拌した。次いで、ベンジルオキサゾリジノン溶液をカニューラにより無水溶液に−７０℃で移した後、−７０℃で、３０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、８−１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９０  −  ３．０４（ｍ，２Ｈ）  ４．１１  −  ４．４３（ｍ，４Ｈ）  ４．６２  −  ４．７２（ｍ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．１７  −  ７．３６（ｍ，６Ｈ）  ７．３７  −  ７．４７（ｍ，１Ｈ）
【０２１８】
工程（ｉｉ）：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ中溶液、６８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｇ、４５．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１８０ｍＬ）溶液に−７０℃でゆっくりと加え、１時間攪拌した。次いでメチルヨージド（３２．１８ｇ、２２６．５８ｍｍｏｌ）を−７０℃で加え，混合物を０℃まで昇温し、３０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。併せた有機層を食塩水で洗浄後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、４−６％酢酸エチル／ヘキサンリカゲルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）  ２．９４  −  ３．０８（ｍ，２Ｈ）  ４．２０  −  ４．２６（ｍ，１Ｈ）  ４．２９  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．６７  −  ４．７６（ｍ，１Ｈ）  ５．０３  −  ５．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．１８  −  ７．４３（ｍ，７Ｈ）
【０２１９】
工程（ｉｉｉ）：（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸
水酸化リチウム（２．３７ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中の溶液に加えた。過酸化水素（２６．２８ｍＬ、２３１．８８ｍｍｏｌ）を、次いでゆっくりと０℃で加え、０℃で３時攪拌した。混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を氷酢酸によりｐＨ５まで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出して、痕跡量の酢酸を含有する生成物を得た。次いで、得られた化合物をアセトニトリルから凍結乾燥して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）  ３．８７（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０１  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１５  −  ７．２５（ｍ，１Ｈ）  ７．３４  −  ７．４４（ｍ，１Ｈ）  １２．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２２０】
中間体３：（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
【０２２１】
【化１０】
2019508390.tif 000012
【０２２２】
工程（ｉ）：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、３４．７５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１４．０ｇ、７９．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１３．４ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｇ、１９７．５１ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１８．９６ｇ、１５８．０１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２工程（ｉ）で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．８５  −  ３．０３（ｍ，２Ｈ）  ４．０９  −  ４．２９（ｍ，３Ｈ）  ４．３１  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）  ４．６２  −  ４．７０（ｍ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．２１（ｍ，４Ｈ）  ７．２２  −  ７．３６（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１４
【０２２３】
工程（ｉｉ）：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ中溶液、６２．３ｍＬ、６２．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１３ｇ、４１．５３ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（２９．５０ｇ、２０７．６０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２工程（ｉｉ）で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−４％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）  ２．９３  −  ３．０７（ｍ，２Ｈ）  ４．１６  −  ４．２３（ｍ，１Ｈ）  ４．２４  −  ４．３２（ｍ，１Ｈ）  ４．６２  −  ４．６９（ｍ，１Ｈ）  ４．９３  −  ５．０１（ｍ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．１９  −  ７．３８（ｍ，７Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２８
【０２２４】
工程（ｉｉｉ）：（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
水酸化リチウム（２．１５ｇ、５１．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（８．５ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（２４ｍＬ、２０７．９ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２工程（ｉｉｉ）で説明された方法に準じて製造して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）  ３．６９（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．１９（ｍ，２Ｈ）  ７．２８  −  ７．３６（ｍ，２Ｈ）  １２．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２２５】
中間体４：（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン
【０２２６】
【化１１】
2019508390.tif 000013
工程（ｉ）：（ｔｒａｎｓ）−２−アジド−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
メチルヨージド（１．４２８ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５、６、７、１５３５，ラセミ体のｃｉｓ出発原料を用いる合成法を開示）１．６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）および酸化銀（２．５４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応液を、室温で２日間密封フラスコ中で遮光下に攪拌した。反応液を６０℃まで５時間かけて加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。懸濁液を、セライトでろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．８６  −  ２．９５（ｍ，１Ｈ）  ３．３４  −  ３．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．６０（ｓ，３Ｈ）  ４．１４  −  ４．２０（ｍ，１Ｈ）  ４．７０  −  ４．７４（ｍ，１Ｈ）  ７．２１  −  ７．３３（ｍ，３Ｈ）  ７．３７  −  ７．４２（ｍ，１Ｈ）  
【０２２７】
工程（ｉｉ）：（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン
（ｔｒａｎｓ）−２−アジド−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１．３６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭素粉末（１０％  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ  ｐｏｗｄｅｒ）（０．７６５ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液を、３回窒素で置換し、次いで水素雰囲気下で終夜攪拌した。懸濁液をセライトでろ過し、減圧下に濃縮した。生成物をカチオン交換カートリッジ中に充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、次いで減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．５５  −  ２．６４（ｍ，１Ｈ）  ３．２７  −  ３．３６（ｍ，１Ｈ）  ３．５５（ｓ，３Ｈ）  ３．６８  −  ３．７４（ｍ，１Ｈ）  ４．４５  −  ４．４９（ｍ，１Ｈ）  ７．２０  −  ７．２６（ｍ，３Ｈ）  ７．３７  −  ７．４２（ｍ，１Ｈ）
【０２２８】
中間体５：（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン
【０２２９】
【化１２】
2019508390.tif 000014
【０２３０】
工程（ｉ）：（ｔｒａｎｓ）−２−アジド−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
ヨードエタン（１．８２６ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５、６、７、１５３５、ラセミ体のｃｉｓ出発原料を用いる合成法を開示）１．６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）および酸化銀（２．５４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応液を密封フラスコ中、遮光下に、室温で２日間攪拌した。反応液を６０℃まで５時間かけて加熱した。さらなるヨードエタン（１．８２６ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）および酸化銀（２．５４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌し、次いで密封フラスコ中で７０℃で４時間加熱し、室温で週末をかけて反応させた。懸濁液を７０℃まで４時間かけて加熱した。懸濁液をセライトでろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２８  −  １．３４（ｍ，３Ｈ）  ２．８４  −  ２．９３（ｍ，１Ｈ）  ３．３２  −  ３．４０（ｍ，１Ｈ）  ３．７４  −  ３．８９（ｍ，２Ｈ）  ４．１３  −  ４．１９（ｍ，１Ｈ）  ４．８１（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０  −  ７．３１（ｍ，３Ｈ）  ７．３５  −  ７．４１（ｍ，１Ｈ）
【０２３１】
工程（ｉｉ）：（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン
（ｔｒａｎｓ）−２−アジド−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１．４０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭素粉末（０．７３３ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液を、３回窒素で置換し、次いで水素雰囲気下２時間攪拌した。懸濁液をセライトでろ過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  １．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．５３  −  ２．６４（ｍ，１Ｈ）  ３．２６  −  ３．３５（ｍ，１Ｈ）  ３．６４  −  ３．７４（ｍ，１Ｈ）  ３．７４  −  ３．８３（ｍ，２Ｈ）  ４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１８  −  ７．２６（ｍ，３Ｈ）  ７．３３  −  ７．４１（ｍ，１Ｈ）
【０２３２】
中間体６：（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン酸
【０２３３】
【化１３】
2019508390.tif 000015
【０２３４】
工程（ｉ）：（Ｓ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、７１．６２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２１．０ｇ、１６２．７９ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）酢酸（２７．５７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．７３ｇ、１９５．３４ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（２９．５４ｇ、２４４．１８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２工程（ｉ）で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、５−７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７０  −  ０．８７（ｍ，６Ｈ）  ２．０７  −  ２．２０（ｍ，１Ｈ）  ４．０５  −  ４．１５（ｍ，１Ｈ）  ４．２５  −  ４．４０（ｍ，４Ｈ）  ７．０９  −  ７．１７（ｍ，２Ｈ）  ７．２４  −  ７．３１（ｍ，２Ｈ）
【０２３５】
工程（ｉｉ）：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ中溶液、１１４ｍＬ、１１３．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２０ｇ、７５．４７ｍｍｏｌ）およびエチルヨージド（５８．５６ｇ、３７７．３５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２工程（ｉｉ）で説明された方法に準じて製造した。エチルヨージドの第二の部分を加え、反応液をさらに３０分、０℃で攪拌した。粗生成物を、２−３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７６  −  ０．９３（ｍ，９Ｈ）  １．６３  −  １．７６（ｍ，１Ｈ）  １．９５  −  ２．０９（ｍ，１Ｈ）  ２．１８  −  ２．３０（ｍ，１Ｈ）  ４．１９  −  ４．３２（ｍ，２Ｈ）  ４．３４  −  ４．４２（ｍ，１Ｈ）  ４．８５  −  ４．９３（ｍ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．１９（ｍ，２Ｈ）  ７．２８  −  ７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
工程（ｉｉｉ）：（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン酸
水酸化リチウム（３．１５ｇ、７５．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１１ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３３．９ｍＬ、２９９．３１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２工程（ｉｉｉ）で説明された方法に準じて製造して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）  １．５６  −  １．７０（ｍ，１Ｈ）  １．８８  −  ２．００（ｍ，１Ｈ）  ３．４０  −  ３．４８（ｍ，１Ｈ）  ７．０８  −  ７．１９（ｍ，２Ｈ）  ７．２５  −  ７．３７（ｍ，２Ｈ）  １２．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２３７】
中間体７：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【０２３８】
【化１４】
2019508390.tif 000016
【０２３９】
工程（ｉ）：エチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート
１，１′−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．１２２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ＮＢＳ（０．８９８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の懸濁液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を７６℃で１０時間攪拌した。混合物をＤＣＭおよび水の間に分配させた。層を分液し、水層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を水で洗浄、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ６．１３（ｓ，１Ｈ）  ７．１１  −  ７．１８（ｍ，１Ｈ）  ７．２８  −  ７．３６（ｍ，１Ｈ）  ７．６０  −  ７．７０（ｍ，１Ｈ）
【０２４０】
工程（ｉｉ）：エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
炭酸セシウム（１．３７４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（１．０７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−オール（０．４１３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび半飽和食塩水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、半飽和食塩水で洗浄、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ４．１３  −  ４．２７（ｍ，２Ｈ）  ６．２２  −  ６．３１（ｍ，１Ｈ）  ６．４８（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５９（ｓ，１Ｈ）  ７．１２  −  ７．２７（ｍ，１Ｈ）  ７．３４  −  ７．５６（ｍ，４Ｈ）
【０２４１】
工程（ｉｉｉ）：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
水酸化リチウム（９０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（５５０ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。水を加え、反応液を２Ｍ塩酸によりｐＨ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を水で洗浄、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．１６  −  ６．２８（ｍ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５８（ｓ，１Ｈ）  ７．１４  −  ７．２８（ｍ，１Ｈ）  ７．３１  −  ７．６１（ｍ，４Ｈ）  １３．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２４２】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート
【０２４３】
【化１５】
2019508390.tif 000017
【０２４４】
工程（ｉ）：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
トリエチルアミン（５．９７ｇ、５９．１７１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（５．０ｇ、２９．５８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリルと水（７５ｍＬと２５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で滴下して加え、３０分間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（７．７４ｇ、３５．５０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌した。混合物を氷冷水で希釈し、ｐＨを１Ｍ塩酸溶液で５に調節した。水層をＤＣＭで抽出し、併せた有機層を食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４  −  １．４３（ｍ，９Ｈ）  ５．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．３６  −  ７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．５４  −  ７．６６（ｍ，１Ｈ）  １２．９６（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）
【０２４５】
工程（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート
ＥＤＣ（１．２８１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、１．０００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．９１０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．２２５ｍＬ、１１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物をＤＣＭおよび５％クエン酸の間に分配し、フェーズセパレーターを通し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、５−４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）  ２．５４  −  ２．７７（ｍ，１Ｈ）  ３．１２  −  ３．４０（ｍ，４Ｈ）  ４．２３  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．４６  −  ４．７１（ｍ，１Ｈ）  ５．０８  −  ５．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．３８（ｍ，７Ｈ）  ７．３９  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）  ８．４９  −  ８．６２（ｍ，１Ｈ）
【０２４６】
中間体９：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【０２４７】
【化１６】
2019508390.tif 000018
【０２４８】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバマート
ＥＤＣ（１．２８１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．９１０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（中間体８、工程（ｉ）、１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体５、１．０８６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．１２７ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を用いた、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマートの製造（中間体８、工程（ｉｉ））について説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８７  −  １．１４（ｍ，３Ｈ）  １．３８（ｓ，９Ｈ）  ２．５３  −  ２．７７（ｍ，１Ｈ）  ３．０７  −  ３．２７（ｍ，１Ｈ）  ３．３５  −  ３．７３（ｍ，２Ｈ）  ４．１６  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）  ４．５３  −  ４．７９（ｍ，１Ｈ）  ５．０６  −  ５．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．５３（ｍ，９Ｈ）  ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）  
【０２４９】
工程（ｉｉ）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、１３．２４ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバマート（２．２７ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に加え、終夜攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を、５−９５％メタノール／水（０．０５％アンモニア含有）で溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２９
【０２５０】
中間体１０：２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
【０２５１】
【化１７】
2019508390.tif 000019
【０２５２】
工程（ｉ）：エチル  ２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノアート
ジイソプロピルアミン（３．８０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、１０．６５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、  続いてエチル  ２−（４−フルオロフェニル）プロパノアート（４．０２ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた（約１５分をかける）。混合物を冷却下に３０分間攪拌し、次いで氷／水浴中で３０分間、さらに続けて約−７０℃まで再度冷却した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７．１１ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（２０ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を室温まで昇温しながら攪拌した。酢酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、５−２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１０  −  １．２３（ｍ，３Ｈ）  １．８２  −  １．９６（ｍ，３Ｈ）  ４．０９  −  ４．２５（ｍ，２Ｈ）  ７．２０  −  ７．３５（ｍ，２Ｈ）  ７．４４  −  ７．５９（ｍ，２Ｈ）
【０２５３】
工程（ｉｉ）：２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
水酸化リチウム（１．３７２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノアート（４．０９ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を、室温で２時攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層を塩酸（２Ｍ）で酸性とし、ＤＣＭ−ＴＨＦ（３：１）混液で抽出した。併せた有機層を乾燥し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８０  −  １．９５（ｍ，３Ｈ）  ７．１６  −  ７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．４４  −  ７．６４（ｍ，２Ｈ）  １３．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２５４】
中間体１１：リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
【０２５５】
【化１８】
2019508390.tif 000020
【０２５６】
工程（ｉ）：エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
炭酸セシウム（０．３２１ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体７、工程（ｉ）、０．２５０ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（０．０６７ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で２２時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび半飽和食塩水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、半飽和食塩水で洗浄、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１５Ｈｚ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ  ＝  ７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０  −  ６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８９  −  ７．００（ｍ，２Ｈ）、７．３４  −  ７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４７  −  ７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５２  −  ７．５７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２６７
【０２５７】
工程（ｉｉ）：リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
水酸化リチウム（１Ｍ含水）（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（１３６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２３９ 
【０２５８】
中間体１２：リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート
【０２５９】
【化１９】
2019508390.tif 000021
【０２６０】
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８１ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体７、工程（ｉ）、０．２５０ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２５３
【０２６１】
中間体１３：（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
【０２６２】
【化２０】
2019508390.tif 000022
【０２６３】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［（（ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル］メチル］カルバマート
Ｔ３Ｐ（０．４０４ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、１．０１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（中間体８、工程（ｉ）、９１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加え、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６５  −  １．１２（ｍ，３Ｈ）、１．２７  −  １．４６（ｍ，９Ｈ）、２．６５  −  ２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９９  −  ３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４０  −  ４．５９（ｍ，１Ｈ）、５．１５  −  ５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０７  −  ７．３８（ｍ，７Ｈ）、７．４２  −  ７．５２（ｍ，２Ｈ）、８．２０  −  ８．３１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９９
【０２６４】
工程（ｉｉ）：（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
塩化水素（４Ｎジオキサン中溶液、０．８１６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［（（ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル］メチル］カルバマート（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加え、５時間攪拌した。追加の塩化水素（４Ｎジオキサン中溶液、０．５ｍＬ）を加え、反応液を１８時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９９
【０２６５】
中間体１４：リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセタート
【０２６６】
【化２１】
2019508390.tif 000023
【０２６７】
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（０．２２０ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体７、工程（ｉ）、５００ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２４６
【０２６８】
中間体１５および１６：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート  立体異性体ＡおよびＢ
【０２６９】
【化２２】
2019508390.tif 000024
【０２７０】
ＣＯＭＵ（１．９９３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（０．７０３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１．０５１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５９８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に加え、１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄後、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を一対の立体異性体の混合物（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）として得た。
【０２７１】
中間体１５-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）  ２．４２  −  ２．４８（ｍ，１Ｈ）  ２．９６  −  ３．１８（ｍ，１Ｈ）  ３．４５  −  ３．６８（ｍ，２Ｈ）  ３．８６  −  ４．０３（ｍ，１Ｈ）  ４．１９  −  ４．４３（ｍ，１Ｈ）  ４．６２  −  ４．７９（ｍ，１Ｈ）  ４．９３  −  ５．０６（ｍ，１Ｈ）  ６．９４  −  ７．４１（ｍ，１０Ｈ）  ８．３４  −  ８．５１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９７
【０２７２】
中間体１６-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４２  −  １．６２（ｍ，４Ｈ）  ２．５３  −  ２．７５（ｍ，２Ｈ）  ３．１１  −  ３．４０（ｍ，６Ｈ）  ３．７７  −  ３．９０（ｍ，２Ｈ）  ４．２２  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）  ４．４６  −  ４．６９（ｍ，１Ｈ）  ５．４４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．３８（ｍ，６Ｈ）  ７．４０  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）  ８．４２  −  ８．５４（ｍ，１Ｈ）  ８．６３  −  ８．７４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９７
【０２７３】
中間体１７：リチオ  ２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート
【０２７４】
【化２３】
2019508390.tif 000025
【０２７５】
アゼチジン塩酸塩（１８４ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体７、工程（ｉ）、５００ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２２８
【０２７６】
中間体１８：リチオ  ２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート
【０２７７】
【化２４】
2019508390.tif 000026
【０２７８】
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２５５ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体７、工程（ｉ）、５００ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２６４
【０２７９】
中間体１９：リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセタート
【０２８０】
【化２５】
2019508390.tif 000027
【０２８１】
３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２４４ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体７、工程（ｉ）、５００ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２５８
【０２８２】
中間体２０：（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド  一対の立体異性体
【０２８３】
【化２６】
2019508390.tif 000028
【０２８４】
メタンスルホン酸無水物（０．３７２ｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６３（第２の溶出ピーク、０．３２０ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に−７８℃で窒素雰囲気下滴下して加えた。反応液を塩／氷浴中で１５分間攪拌した。３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液として加えた。反応液を氷浴中で攪拌し、６．５時間かけてゆっくりと室温まで昇温した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１２−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −０．０３  −  ０．０５（ｍ，６Ｈ）、０．７９  −  ０．８６（ｍ，９Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９  −  ２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．９５  −  ３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．１１  −  ３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３６  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５０  −  ３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６１  −  ３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０４  −  ４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．２３  −  ４．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０２  −  ７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．２５  −  ７．３４（ｍ，３Ｈ）、８．１６  −  ８．２３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４６９
【０２８５】
中間体２１：リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセタート
【０２８６】
【化２７】
2019508390.tif 000029
【０２８７】
ピリダジン−３−オール（１８９ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（５００ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２６７
【０２８８】
中間体２２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０２８９】
【化２８】
2019508390.tif 000030
【０２９０】
ＨＡＴＵ（５３９ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）を、リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセタート（中間体２１、３５１ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７３ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（３５２ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を室温で４日間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製し、次いでジエチルエーテルに溶解し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ１．３８  −  １．５１（ｍ，９Ｈ）、２．６８  −  ２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３８  −  ３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．１５  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９８  −  ５．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８０  −  ７．０３（ｍ，４Ｈ）、７．０８  −  ７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１９  −  ７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．５６  −  ７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７４  −  ７．８６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４９７
中間体２３：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド  一対の立体異性体
【０２９１】
【化２９】
2019508390.tif 000031
【０２９２】
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６３（第２の溶出ピーク）、０．４ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（０．１１７ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２０で説明された方法に準じて製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１  −  １．３３（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５８  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．１６  −  ３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．５５  −  ３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０９  −  ４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３２  −  ４．４３（ｍ，１Ｈ）、６．９３  −  ７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．０９  −  ７．４２（ｍ，７Ｈ）、８．３４  −  ８．４９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３２８
【０２９３】
中間体２４：リチオ  ２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセタート
【０２９４】
【化３０】
2019508390.tif 000032
【０２９５】
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（０．９４０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）アセタート（２．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２２８
【０２９６】
中間体２５および２６：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート  立体異性体ＡおよびＢ
【０２９７】
【化３１】
2019508390.tif 000033
【０２９８】
ＨＡＴＵ（４８５ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を、リチオ  ２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセタート（中間体２４、２４８ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７２ｍＬ、２．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で２分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（３１７ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応液を室温で６時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。層を分液し、水層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、二つの立体異性体を得た。
【０２９９】
中間体２５-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４２  −  １．５２（ｍ，９Ｈ）、２．４５  −  ２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０８  −  ３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７６  −  ３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１５  −  ４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．９７  −  ５．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０  −  ７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４５８
【０３００】
中間体２６-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．５１（ｓ，９Ｈ）、２．６６  −  ２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１１  −  ３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４２  −  ３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７０  −  ３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８８  −  ４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９７  −  ５．２２（ｍ，２Ｈ）、５．３５  −  ５．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０１  −  ７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１９  −  ７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４０  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６４  −  ７．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４５８
【０３０１】
中間体２７：リチオ  ２−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート
【０３０２】
【化３２】
2019508390.tif 000034
【０３０３】
３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン  塩酸塩（１５７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体７、工程（ｉ）、０．２５０ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１１で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９４
【０３０４】
中間体２８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０３０５】
【化３３】
2019508390.tif 000035
【０３０６】
リチオ  ２−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体２７、１８４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１８３ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２２で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４２  −  １．４９（ｍ，９Ｈ）、２．５５  −  ２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９６  −  ３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２９  −  ３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７０  −  ４．００（ｍ，１Ｈ）、４．１２  −  ４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．７１  −  ４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．９４  −  ５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．０８  −  ５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．９６  −  ６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７９  −  ６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．１５  −  ７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３２  −  ７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６４  −  ７．８４（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ５２４
【０３０７】
中間体２９：リチオ  ３−［（オキサン−４−イル）ホルムアミド］−２−フェニルプロパノアート  
【０３０８】
【化３４】
2019508390.tif 000036
【０３０９】
工程（ｉ）：  エチル  ３−アミノ−２−フェニルプロパノアート
硫酸（０．０１３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２−フェニルプロパン酸塩酸塩（０．５ｇ、２．４８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応液を４時間かけて７０℃まで加熱した。溶液を、減圧下に濃縮した。混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．７４  −  ２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０２  −  ３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５９  −  ３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０１  −  ４．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２２  −  ７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．３０  −  ７．３８（ｍ，２Ｈ）
【０３１０】
工程（ｉｉ）：エチル  ３−［（オキサン−４−イル）ホルムアミド］−２−フェニルプロパノアート
Ｔ３Ｐ（５０％、酢酸エチル中）（０．８４４ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を、エチル  ３−アミノ−２−フェニルプロパノアート（０．１２４ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．０９２ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１５Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５  −  １．７０（ｍ，４Ｈ）、２．１７  −  ２．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２８  −  ３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５５  −  ３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．８２  −  ３．９５（ｍ，３Ｈ）、４．０６  −  ４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．８３  −  ５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２１  −  ７．４０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３０６
【０３１１】
工程（ｉｉｉ）：リチオ  ３−［（オキサン−４−イル）ホルムアミド］−２−フェニルプロパノアート
水酸化リチウム（０．０１６ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を、エチル  ３−［（オキサン−４−イル）ホルムアミド］−２−フェニルプロパノアート（０．１３０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で７２時間攪拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２７７
【０３１２】
中間体３０：リチオ  ２−フェニル−３−［（ピリジン−２−イル）ホルムアミド］プロパノアート
【０３１３】
【化３５】
2019508390.tif 000037
【０３１４】
ピコリン酸（０．０８７ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をその工程（ｉｉ）において用いて、中間体２９で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２７７
【０３１５】
中間体３１：リチオ  ２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセタート
【０３１６】
【化３６】
2019508390.tif 000038
【０３１７】
エチル  ２−（４−フルオロフェニル）アセタート（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）をその工程（ｉ）において、次いで、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８４ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）をその工程（ｉｉ）において用いて、中間体７説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ＋：    ２４９
【０３１８】
中間体３２：ｃｉｓ−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０３１９】
【化３７】
2019508390.tif 000039
【０３２０】
工程（ｉ）：ｔｒａｎｓ−２−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ＮＢＳ（２５．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インデン（１５．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の溶液に、分割して加えた。反応液を室温で４日間大気開放下に（ｏｐｅｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｉｒ）攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．０４  −  ３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５０  −  ３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２７  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．０６  −  ５．１３（ｍ，１Ｈ）、５．９４  −  ６．００（ｍ，１Ｈ）、７．２０  −  ７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．３２  −  ７．４０（ｍ，１Ｈ）
【０３２１】
工程（ｉｉ）：ｃｉｓ−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ｔｒａｎｓ−２−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１０．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．３６ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中懸濁液を１．５時間かけて６０℃まで加熱した。混合物を、ジエチルエーテルおよび水の間に分配した。層を分液し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。併せた有機層を水、半飽和食塩水、食塩水で洗浄後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、淡黄色固体を得た。得られた固体のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の懸濁液をアジ化ナトリウム（２．２８８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間かけて６０℃まで加熱した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルおよび水の間に分配した。層を分液し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。併せた有機層を水、半飽和食塩水、および食塩水で洗浄後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．３１  −  ２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０８  −  ３．２９（ｍ，２Ｈ）、４．３１  −  ４．４１（ｍ，１Ｈ）、５．１２  −  ５．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２７  −  ７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４０  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  
【０３２２】
中間体３３：ｃｉｓ−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【０３２３】
【化３８】
2019508390.tif 000040
【０３２４】
ｃｉｓ−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（中間体３２、０．４００ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭素粉末（１０％ｗ／ｗ）（０．２４３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液を、３回窒素で置換し、次いで、水素雰囲気下２時間攪拌した。懸濁液を珪藻土でろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５６  −  ２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８４  −  ２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４２  −  ３．５２（ｍ，１Ｈ）、４．６２  −  ４．７１（ｍ，１Ｈ）、７．１１  −  ７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．２７  −  ７．３６（ｍ，１Ｈ）
【０３２５】
中間体３４：２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド
【０３２６】
【化３９】
2019508390.tif 000041
【０３２７】
工程（ｉ）：メチル−２−（シクロプロピルメトキシ）−２−フェニルアセタート
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル中分散体）（１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタート（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下攪拌しながら加えた。５分後、（ブロモメチル）シクロプロパン（５２８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．１１  −  ０．２１（ｍ，２Ｈ）、０．４２  −  ０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．９６  −  １．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１９  −  ３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６１  −  ３．６４（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３２  −  ７．４３（ｍ，５Ｈ）
【０３２８】
工程（ｉｉ）：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−フェニル酢酸
水酸化リチウム（４２０ｍｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を、メチル−２−（シクロプロピルメトキシ）−２−フェニルアセタート（３８６ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に攪拌しながら加えた。４時間後、反応混合物を濃塩酸で酸性化しておよそｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．１０  −  ０．２１（ｍ，２Ｈ）、０．４１  −  ０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．９７  −  １．０７（ｍ，１Ｈ）、３．１４  −  ３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３０  −  ３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２９  −  ７．４２（ｍ，５Ｈ）
【０３２９】
工程（ｉｉｉ）：２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＣＯＭＵ（８２５ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）を、２−（シクロプロピルメトキシ）−２−フェニル酢酸（３６１ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（中間体３３、２８８ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２４７ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に攪拌しながら加え、１時間攪拌した。反応混合物を、水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣を、５−９５％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア含有）で溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０５  −  ０．２７（ｍ，２Ｈ）、０．３７  −  ０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．９２  −  １．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７４  −  ２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．０１  −  ３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１５  −  ３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２４  −  ４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．７７  −  ４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８７  −  ４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．６１  −  ５．７０（ｍ，１Ｈ）、７．１７  −  ７．４３（ｍ，９Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．２４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３０】
工程（ｉｖ）：２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド
メタンスルホン酸無水物（２１４ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として、アセトン／ドライアイス浴中で冷却された２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（２０７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４７ｍＬ、１．８４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下加えた。浴を氷／水浴に変更し、３０分間攪拌した。１８時間かけて室温まで昇温された反応液に、ナトリウムメタンチオラート（２１５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（６７６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＤＣＭおよび水の間に分配し、有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６８
【０３３１】
中間体３５：２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
【０３３２】
【化４０】
2019508390.tif 000042
【０３３３】
工程（ｉ）：メチル  ２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）アセタート
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１３６ｍＬ，１．５０２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）アセタート塩酸塩（０．３０ｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７１ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に  窒素雰囲気下加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配し、乾燥し（フェーズセパレーター）および減圧下に濃縮した。粗生成物を、１２−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５９  −  ０．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７  −  ７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３８  −  ７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．２４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２５２
【０３３４】
工程（ｉｉ）：２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
水酸化リチウム（０．０６１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）アセタート（０．３２０ｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に加え、１．５時間攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。生成物を、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５５  −  ０．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７１  −  １．８４（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７  −  ７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３７  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．８８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２３６
【０３３５】
中間体３６および３７：（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０３３６】
【化４１】
2019508390.tif 000043
【０３３７】
ＣＯＭＵ（１４１７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（中間体３３、４９４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４２５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に攪拌しながら加え、１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより生成して、表題化合物を得た。
【０３３８】
中間体３６-立体異性体Ａ-第1の溶出
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．８３  −  ２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．０６  −  ３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、４．２７  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．７０  −  ４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８８  −  ４．９４（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８  −  ７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３１  −  ７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．７１  −  ７．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２９６  
【０３３９】
中間体３７-立体異性体Ｂ-第2の溶出
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７８  −  ２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１  −  ３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、４．２９  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．９１  −  ４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９  −  ７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．３０  −  ７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．７３  −  ７．７８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２９６  
【０３４０】
中間体３８：（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルアセトアミドおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（エチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド
【０３４１】
【化４２】
2019508390.tif 000044
【０３４２】
メタンスルホン酸無水物（２３２ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として、アセトン／ドライアイス浴中で冷却された（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド（中間体３６、１９８ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に加え、冷却浴を氷に変更した。３０分後、ナトリウムメタンチオラート（２３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（７３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。ナトリウムエタンチオラート（２８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。さらに３時間後、反応混合物をＤＣＭおよび水の間に分配した。有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物の混合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５０および３６４
【０３４３】
中間体３９：リチオ  ２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
【０３４４】
【化４３】
2019508390.tif 000045
【０３４５】
工程（ｉ）：メチル  ２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
ヘキサメチルジシラザンナトリウム（NaHＭＤ）（１ＭＴＨＦ中溶液、０．９６６ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセタート（１６７ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下−７８℃で加えた。３０分後、メチルヨージド（０．０５１ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．１５Ｈｚ，３Ｈ）、３．６２  −  ３．６５（ｍ，３Ｈ）、５．３１  −  ５．３３（ｍ，１Ｈ）、６．３１  −  ６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．０３  −  ７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２６  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ）  
【０３４６】
工程（ｉｉ）：リチオ  ２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
水酸化リチウム（１８１ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート（８７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を、室温で７２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。  
ＭＳ  ＥＳ−：  ２１５
【０３４７】
中間体４０：  ２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
【０３４８】
【化４４】
2019508390.tif 000046
【０３４９】
リチオ  ２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパノアートを、メチル  ２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセタート（１２２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を用いて、中間体３９で説明された方法に準じて製造した。
粗反応物を、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４１  −  １．４６（ｍ，３Ｈ）、３．７９  −  ３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．９５  −  ４．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６０  −  ６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．１３  −  ７．２１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  １９７  
【０３５０】
中間体４１：２−（２−クロロ−４−フルオロ）プロパン酸
【０３５１】
【化４５】
2019508390.tif 000047
【０３５２】
リチオ  ２−（２−クロロ−４−フルオロ）プロパノエートを、メチル  ２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセタート（１５０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体３９で説明された方法に準じて製造した。
粗反応物を、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．２４Ｈｚ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ  ＝  ７．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３  −  ７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１８  −  ７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３７  −  ７．４２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２０１
【０３５３】
中間体４２：２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【０３５４】
【化４６】
2019508390.tif 000048
【０３５５】
工程（ｉ）：メチル  ２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート
塩化水素（４Ｎジオキサン中溶液、０．１７ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、超音波照射下１２０℃で２０分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。粗製物質のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。メチルヨージド（０．０５２ｍｌ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび飽和食塩水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０６Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、５．２８  −  ５．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２２  −  ７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３３  −  ７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４７  −  ７．５７（ｍ，１Ｈ）
【０３５６】
工程（ｉｉ）：２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
水酸化リチウム（１２６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（６６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下加えた。反応液を室温で７２時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび２Ｍ塩酸中で分配した。層を分液し、水層をＤＣＭで３回抽出した。併せた有機層を  乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ−：  ２３５
【０３５７】
中間体４３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバマート
【０３５８】
【化４７】
2019508390.tif 000049
【０３５９】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．４２ｍＬ、１４．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液として、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（２．０ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．８４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の懸濁液に攪拌しながら加えた。１．５時間攪拌後、反応混合物を、水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を分取し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、２．６９  −  ２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９４  −  ３．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３３  −  ４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．８２  −  ５．０４（ｍ，２Ｈ）、６．２８  −  ６．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１２  −  ７．２４（ｍ，４Ｈ）
【０３６０】
工程（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メタンスルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
メタンスルホン酸無水物（２．５７ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として、氷浴中で冷却されたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（３．３４ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０５６ｍＬ、１４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に加え、１時間かけて室温まで昇温した。反応混合物を、水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、３．０９  −  ３．２７（ｍ，５Ｈ）、５．１６  −  ５．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９  −  ７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３３  −  ７．４４（ｍ，１Ｈ）
【０３６１】
工程（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
アジ化ナトリウム（０．８７１ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メタンスルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（４．３８７ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の溶液に、攪拌しながら加え、８０℃まで窒素雰囲気下２時間かけて加熱した。反応混合物を、水および酢酸エチルの間に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）で溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、２．６８  −  ２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１４  −  ３．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１１  −  ４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８８  −  ５．００（ｍ，１Ｈ）、７．０７  −  ７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４６  −  ７．５７（ｍ，１Ｈ）
【０３６２】
工程（ｉｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｒ）−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−メチルカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（３．１６ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液として、水素化ナトリウム（０．６９１ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、攪拌しながら氷冷下滴下して加えた。３０分後、メチルヨージド（０．９３６ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌を続けた。反応液を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  １．５５（ｍ，９Ｈ）、２．５８  −  ２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．７４  −  ２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２０  −  ３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３７  −  ４．５３（ｍ，１Ｈ）、５．４４  −  ５．６６（ｍ，１Ｈ）、６．９９  −  ７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２５  −  ７．３４（ｍ，３Ｈ）
【０３６３】
工程（ｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−メチルカルバマート
パラジウム−活性炭素粉末（Ｐｄ−Ｃ）（１０ｗｔ．％、１．２２４ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アジド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバマート（３．３２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１１５ｍＬ）とともにフラスコ中に加え、窒素で数回置換した。水素を充填した風船を反応系に装着し、終夜攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで洗浄しながら、珪藻土でろ過し、ろ液をカチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２７  −  １．５６（ｍ，９Ｈ）、１．８４（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ）、２．５４  −  ２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．９９  −  ３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４３  −  ３．６０（ｍ，１Ｈ）、５．００  −  ５．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８７  −  ７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１２  −  ７．２９（ｍ，３Ｈ）
【０３６４】
中間体４４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−メチルカルバマート
【０３６５】
【化４８】
2019508390.tif 000050
【０３６６】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４３で説明された方法に準じて製造した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３０  −  １．５８（ｍ，９Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、２．５４  −  ２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．９６  −  ３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３６  −  ３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９７  −  ５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８６  −  ７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１３  −  ７．２８（ｍ，３Ｈ）
【０３６７】
中間体４５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−メチルカルバマート
【０３６８】
【化４９】
2019508390.tif 000051
【０３６９】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４３で説明された方法に準じて製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６３  −  １．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５５  −  ２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０２  −  ３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６９  −  ３．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１２  −  ５．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１３  −  ７．３１（ｍ，４Ｈ）
【０３７０】
中間体４６および４７：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０３７１】
【化５０】
2019508390.tif 000052
【０３７２】
工程（ｉ）：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル中分散体、５．８８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加え、３０分間攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（１４．２７ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層を、２Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ０．１０  −  ０．２７（ｍ，２Ｈ）、０．４５  −  ０．６２（ｍ，２Ｈ）、１．００  −  １．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２４  −  ３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、６．９９  −  ７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３９  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．７２  −  ９．２２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：２２３
【０３７３】
工程（ｉｉ）：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
ＨＡＴＵ（２．４４７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１．４４３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下加えた。ここに、ＤＩＰＥＡ（１．１２４ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２４時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０３７４】
中間体４６-立体異性体Ａ-第１に溶出する立体異性体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０４  −  ０．２０（ｍ，２Ｈ）、０．３５  −  ０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９０  −  １．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７８  −  ２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０２  −  ３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１９  −  ３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２４  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．８７  −  ４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．６０  −  ５．６８（ｍ，１Ｈ）、７．０９  −  ７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．３２  −  ７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６７  −  ７．７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５６
【０３７５】
中間体４７-立体異性体Ｂ-第２に溶出する立体異性体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０６  −  ０．２９（ｍ，２Ｈ）、０．３８  −  ０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９６  −  １．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７１  −  ２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９９  −  ３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３１  −  ３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．９０  −  ４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．５７  −  ５．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１０  −  ７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．３３  −  ７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．６８  −  ７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５６
【０３７６】
中間体４８：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセトアミド
【０３７７】
【化５１】
2019508390.tif 000053
【０３７８】
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（中間体４６、０．５５０ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体３４（工程（ｉｖ））で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ−：  ３８４
【０３７９】
中間体４９：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセトアミド
【０３８０】
【化５２】
2019508390.tif 000054
【０３８１】
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（中間体４７、０．６６０ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）を用いて、中間体３４（工程（ｉｖ））で説明された方法に準じて製造した。
ＭＳ  ＥＳ−：  ３８４
中間体５０：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバモイル｝−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート
【０３８２】
【化５３】
2019508390.tif 000055
【０３８３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗製物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３８  −  １．４８（ｍ，１８Ｈ）、２．１８  −  ２．７７（ｍ，３Ｈ）、３．１８  −  ３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．９７  −  ４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．８０  −  ５．０７（ｍ，２Ｈ）、６．４７  −  ６．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１１  −  ７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．２６  −  ７．４２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ５２２
【０３８４】
中間体５１：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０３８５】
【化５４】
2019508390.tif 000056
【０３８６】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１ＭＴＨＦ中溶液）（０．３００ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０、０．１２８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−１０％メタノール／ＤＣＭで溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．９６  −  ３．０４（ｍ，２Ｈ）  ３．１１  −  ３．２３（ｍ，２Ｈ）  ３．３３  −  ３．４０（ｍ，１Ｈ）  ３．４９  −  ３．６５（ｍ，３Ｈ）  ４．０４  −  ４．１７（ｍ，２Ｈ）  ５．２６（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．２５（ｍ，５Ｈ）  ７．２６  −  ７．３６（ｍ，３Ｈ）  ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５５
【０３８７】
２．実施例
【０３８８】
実施例１：（２Ｒ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【０３８９】
【化５５】
2019508390.tif 000057
【０３９０】
ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を攪拌し、その後静置した。５分後、（ｔｒａｎｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール塩酸塩（６１．８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、その後５分間静置した。混合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２７  −  １．４１（ｍ，３Ｈ）  ２．４２  −  ２．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．０４  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．５６  −  ３．７１（ｍ，１Ｈ）  ４．０１  −  ４．１９（ｍ，１Ｈ）  ４．８２  −  ４．９４（ｍ，１Ｈ）  ５．５２（ｓ，１Ｈ）  ７．０８  −  ７．４０（ｍ，９Ｈ）  ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３０４（Ｍ＋Ｎａ）
【０３９１】
実施例２：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【０３９２】
【化５６】
2019508390.tif 000058
【０３９３】
（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８  −  １．４９（ｍ，３Ｈ）  ２．４３  −  ２．６５（ｍ，１Ｈ）  ３．０５  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．５９  −  ３．７０（ｍ，１Ｈ）  ４．０２  −  ４．１９（ｍ，１Ｈ）  ４．７８  −  ４．９６（ｍ，１Ｈ）  ５．４１  −  ５．５３（ｍ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．４０（ｍ，９Ｈ）  ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３０４（Ｍ＋Ｎａ）
【０３９４】
実施例３および４：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
実施例２をキラルＳＦＣ（ＡＹ  Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  、２６％イソプロパノール）により分割して、表題化合物を得た。
【０３９５】
実施例３-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．４１  −  ２．４８（ｍ，１Ｈ）  ３．０５  −  ３．１５（ｍ，１Ｈ）  ３．５８  −  ３．６９（ｍ，１Ｈ）  ４．０６  −  ４．１８（ｍ，１Ｈ）  ４．８５  −  ４．９５（ｍ，１Ｈ）  ５．５２（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．２５（ｍ，４Ｈ）  ７．２６  −  ７．３８（ｍ，５Ｈ）  ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３０４（Ｍ＋Ｎａ）
【０３９６】
実施例４-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５５  −  ２．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．２４（ｍ，１Ｈ）  ３．５８  −  ３．６７（ｍ，１Ｈ）  ４．０２  −  ４．１４（ｍ，１Ｈ）  ４．７９  −  ４．８８（ｍ，１Ｈ）  ５．４４（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５  −  ７．３９（ｍ，９Ｈ）  ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３０４（Ｍ＋Ｎａ）
【０３９７】
実施例５および６：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０３９８】
【化５７】
2019508390.tif 000059
【０３９９】
トリエチルアミン（０．２５８ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（０．１０２ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０９２ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１７７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１４３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液をＤＣＭおよび水の間で分配し、フェーズセパレーターを通し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油で溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ  Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１４％エタノール）で分割して、表題化合物を得た。
【０４００】
実施例５-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６７  −  ２．７７（ｍ，１Ｈ）  ２．９０  −  ２．９９（ｍ，１Ｈ）  ３．７２  −  ３．８０（ｍ，１Ｈ）  ４．２４  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．８４  −  ４．９０（ｍ，１Ｈ）  ５．２５  −  ５．３２（ｍ，１Ｈ）  ７．１４  −  ７．２４（ｍ，４Ｈ）  ７．２５  −  ７．３８（ｍ，５Ｈ）  ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２８０
【０４０１】
実施例６-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．８０  −  ２．８９（ｍ，１Ｈ）  ３．０１  −  ３．０９（ｍ，１Ｈ）  ３．７４  −  ３．８２（ｍ，１Ｈ）  ４．２６  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．７８  −  ４．８４（ｍ，１Ｈ）  ５．２４  −  ５．２９（ｍ，１Ｈ）  ７．１７  −  ７．２６（ｍ，４Ｈ）  ７．２７  −  ７．４０（ｍ，５Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２８０
【０４０２】
実施例７：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【０４０３】
【化５８】
2019508390.tif 000060
【０４０４】
メチルヨージド（０．０５６ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−（２Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例２、０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および酸化銀（０．４１２ｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応液を室温で２日間（遮光下）封管中で攪拌した。懸濁液を、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８  −  １．３８（ｍ，３Ｈ）  ２．５３  −  ２．７４（ｍ，１Ｈ）  ３．１３  −  ３．４０（ｍ，４Ｈ）  ３．５４  −  ３．６４（ｍ，１Ｈ）  ４．２５  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．４８  −  ４．６８（ｍ，１Ｈ）  ７．１６  −  ７．３７（ｍ，９Ｈ）  ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１８（Ｍ＋Ｎａ）
【０４０５】
実施例８および９：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
実施例７を、キラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１４％メタノール）により分割して、表題化合物を得た。
【０４０６】
実施例８-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５５  −  ２．６３（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．３９（ｓ，３Ｈ）  ３．５５  −  ３．６４（ｍ，１Ｈ）  ４．２６  −  ４．３４（ｍ，１Ｈ）  ４．６６（ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１９  −  ７．３７（ｍ，９Ｈ）  ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１８（Ｍ＋Ｎａ）
【０４０７】
実施例９-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０５  −  ２．１０（ｍ，３Ｈ）  ２．６５  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）  ３．１８  −  ３．２７（ｍ，４Ｈ）  ３．５４  −  ３．６２（ｍ，１Ｈ）  ４．２６  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）  ４．５０（ｄ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７  −  ７．３６（ｍ，９Ｈ）  ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１８（Ｍ＋Ｎａ）
【０４０８】
実施例１０：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【０４０９】
【化５９】
2019508390.tif 000061
【０４１０】
Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液、０．２０１ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（０．０５５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、２００４、６、１４、２３２１  合成方法を開示、０．０５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび水の間に分配し，フェーズセパレーターを通し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）  ２．７１  −  ３．０３（ｍ，２Ｈ）  ３．０３  −  ３．３６（ｍ，３Ｈ）  ３．７７（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３８  −  ４．５９（ｍ，２Ｈ）  ７．１５  −  ７．４４（ｍ，９Ｈ）  ７．９８  −  ８．１１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２６４（Ｍ−ＯＭｅ）
【０４１１】
実施例１１：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド塩酸塩
【０４１２】
【化６０】
2019508390.tif 000062
【０４１３】
ＥＤＣ（１４５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．５１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１２５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（７６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム、２Ｍ塩酸および食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、エーテル中で粉砕し、ろ過してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマートを得た。これを、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、３ｍＬ）で終夜処理し、溶液を減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  １．３９（ｍ，３Ｈ）  ２．８９  −  ２．９１（ｍ，１Ｈ）  ３．３８  −  ３．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．６５  −  ３．６９（ｍ，１Ｈ）  ４．３２  −  ４．４７（ｍ，１Ｈ）  ４．４７  −  ４．５４（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．４３（ｍ，８Ｈ）  ７．５５  −  ７．５９（ｍ，１Ｈ）  ８．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２７９
【０４１４】
実施例１２：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド
【０４１５】
【化６１】
2019508390.tif 000063
【０４１６】
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．４５３ｍＬ、１．８１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−フェニルプロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例１８、６９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に加え、週末をかけて攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  ２．４８（ｓ，１Ｈ）  ３．０５  −  ３．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．６０  −  ３．７０（ｍ，１Ｈ）  ３．９０  −  ４．０３（ｍ，１Ｈ）  ４．０９（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．２５（ｍ，４Ｈ）  ７．２７  −  ７．４０（ｍ，５Ｈ）  ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２８１
【０４１７】
実施例１３：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド
【０４１８】
【化６２】
2019508390.tif 000064
【０４１９】
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド塩酸塩（実施例１１、３３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９２ｌ、０．６６３ｍｍｏｌ）  を、アセチルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム、２Ｍ塩酸および食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、エーテル中で粉砕して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２  −  １．３７（ｍ，３Ｈ）  １．８１（ｓ，３Ｈ）  ２．６６  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）  ３．１０  −  ３．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．５８  −  ３．６２（ｍ，１Ｈ）  ４．２８  −  ４．３１（ｍ，１Ｈ）  ５．２３  −  ５．２６（ｍ，１Ｈ）  ７．００−７．３８（ｍ，９Ｈ）  ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３２１
【０４２０】
実施例１４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド塩酸塩
【０４２１】
【化６３】
2019508390.tif 000065
【０４２２】
ＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．２７４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１０５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）および２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン酸（中間体１、８５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム、２Ｍ塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。これを、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、４ｍＬ）で２時間処理した。溶液を減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）  １．５６  −  １．７２（ｍ，１Ｈ）  １．８４  −  ２．０６（ｍ，１Ｈ）  ２．６９  −  ２．９３（ｍ，１Ｈ）  ３．３４  −  ３．４８（ｍ，１Ｈ）  ３．６２  −  ３．７４（ｍ，１Ｈ）  ４．４１（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ４．５２  −  ４．６３（ｍ，１Ｈ）  ６．９４  −  ７．７５（ｍ，９Ｈ）  ８．６８  −  ８．８９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３１
【０４２３】
実施例１５および１６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド  立体異性体ＡおよびＢ  塩酸塩
実施例１４を、キラルＳＦＣ（ＩＤ  Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、４０％イソプロピルアルコール＋０．５％ジエチルアミン）により分割して、表題化合物を得た。
【０４２４】
実施例１５-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）  １．５７  −  １．７２（ｍ，１Ｈ）  １．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ）  ２．８５  −  ２．８９（ｍ，１Ｈ）  ３．４０  −  ３．４４（ｍ，１Ｈ）  ３．６８  −  ３．７２（ｍ，１Ｈ）  ４．３４  −  ４．４４（ｍ，１Ｈ）  ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．１８  −  ７．２３（ｍ，１Ｈ）  ７．２８  −  ７．４３（ｍ，３Ｈ）  ７．５５  −  ７．６８（ｍ，２Ｈ）  ８．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ８．８１（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３１
【０４２５】
実施例１６-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）  １．５７  −  １．７２（ｍ，１Ｈ）  １．８７  −  ２．０３（ｍ，１Ｈ）  ２．８５  −  ２．８９（ｍ，１Ｈ）  ３．４０  −  ３．４４（ｍ，１Ｈ）  ３．６８  −  ３．７２（ｍ，１Ｈ）  ４．３４  −  ４．４４（ｍ，１Ｈ）  ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．１８  −  ７．２３（ｍ，１Ｈ）  ７．２８  −  ７．４３（ｍ，３Ｈ）  ７．５５  −  ７．６８（ｍ，２Ｈ）  ８．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ８．８１（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３１
【０４２６】
実施例１７：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド塩酸塩
【０４２７】
【化６４】
2019508390.tif 000066
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（実施例４１、７５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、３ｍＬ）で処理した。反応液を３時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）  １．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ）  １．８９  −  ２．０４（ｍ，１Ｈ）  ２．７０  −  ２．９２（ｍ，１Ｈ）  ３．３５  −  ３．５０（ｍ，１Ｈ）  ３．６４  −  ３．７５（ｍ，１Ｈ）  ４．３３  −  ４．４３（ｍ，１Ｈ）  ４．５０  −  ４．６４（ｍ，１Ｈ）  ７．０１  −  ７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．１４  −  ７．２７（ｍ，１Ｈ）  ７．２７  −  ７．３９（ｍ，３Ｈ）  ７．４６  −  ７．６５（ｍ，２Ｈ）  ８．５４  −  ８．６３（ｍ，３Ｈ）  ８．７６  −  ８．８１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３１
【０４２９】
実施例１８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０４３０】
【化６５】
2019508390.tif 000067
【０４３１】
Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液、０．４７９ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（６０．５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０で説明された方法に準じて製造した。反応時間は３０分であり、精製は、０−１００％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより行って、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  １．４５（ｓ，９Ｈ）  ２．５３  −  ２．５９（ｍ，１Ｈ）  ２．９６  −  ３．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．６２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）  ４．１９  −  ４．４２（ｍ，１Ｈ）  ４．８９  −  ５．０９（ｍ，１Ｈ）  ６．９９  −  ７．４１（ｍ，１０Ｈ）  ８．２８  −  ８．４７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３７９
【０４３２】
実施例１９：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩
【０４３３】
【化６６】
2019508390.tif 000068
【０４３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（６６．９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、０−３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。これを、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、４ｍＬ）で４時間処理した。溶液を減圧下に濃縮して、エーテル中で粉砕して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９０  −  ３．０１（ｍ，１Ｈ）  ３．２０  −  ３．３１（ｍ，１Ｈ）  ３．３４（ｓ，３Ｈ）  ３．４４  −  ３．５３（ｍ，１Ｈ）  ３．６４  −  ３．７９（ｍ，１Ｈ）  ４．４８  −  ４．５８（ｍ，１Ｈ）  ７．１７  −  ７．４８（ｍ，８Ｈ）  ７．５４  −  ７．６４（ｍ，１Ｈ）  ８．５４  −  ８．６６（ｍ，３Ｈ）  ８．６８  −  ８．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９７  
【０４３５】
実施例２０：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンアミド塩酸塩
【０４３６】
【化６７】
2019508390.tif 000069
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン酸（８６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。これを、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、４ｍＬ）で４時間処理した。溶液を減圧下に濃縮し、エーテル中で粉砕して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５８  -  ０．７１（ｍ，３Ｈ）  ０．９８（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．７４  −  ２．８８（ｍ，１Ｈ）  ３．０８  −  ３．１１（ｍ，１Ｈ）  ３．３８  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）  ３．６０  −  ３．７８（ｍ，１Ｈ）  ４．２０  −  ４．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．２６  −  ７．４３（ｍ，８Ｈ）  ７．４７  −  ７．６７（ｍ，１Ｈ）  ８．７７  −  ８．９３（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３４３
【０４３８】
実施例２１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０４３９】
【化６８】
2019508390.tif 000070
【０４４０】
トリエチルアミン（０．３３７ｍＬ、２．４１６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体３、０．１４９ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（０．２ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３２ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１８６ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。層を分液し、水層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２７  −  １．４１（ｍ，１２Ｈ）  ２．５９  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）  ３．０７  −  ３．１８（ｍ，１Ｈ）  ３．６２（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２２  −  ４．３４（ｍ，１Ｈ）  ４．９４（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０３  −  ７．２６（ｍ，７Ｈ）  ７．３２  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ）  ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９９
【０４４１】
実施例２２：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルプロパンアミド
【０４４２】
【化６９】
2019508390.tif 000071
【０４４３】
ＥＤＣ（１４５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．５１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１２５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（７６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、２Ｍ塩酸および食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物をエーテル中で粉砕し、ろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマートを得た。リチウムアルミニウム水素化物（１ＭＴＨＦ中溶液、９９μｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の溶液に加え、３０分間室温で攪拌し、次いで６０℃まで１時間かけて加熱した。室温まで冷却した後、さらなる部のリチウムアルミニウム水素化物（１ＭＴＨＦ、９９μｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃まで１時間かけて加熱した。飽和硫酸ナトリウム溶液を滴下して加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  ２．１６（ｓ，３Ｈ）  ２．５７  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）  ３．２１（ｓ，１Ｈ）  ３．５２  −  ３．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．７７  −  ３．９０（ｍ，１Ｈ）  ４．１５  −  ４．３３（ｍ，１Ｈ）  ７．０８  −  ７．３９（ｍ，９Ｈ）  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９５
【０４４４】
実施例２３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０４４５】
【化７０】
2019508390.tif 000072
【０４４６】
トリエチルアミン（０．３３７ｍＬ、２．４１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（中間体２、０．１６５ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（０．２ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３２ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１８６ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２７  −  １．４１（ｍ，１２Ｈ）  ２．６１  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）  ３．０７  −  ３．１９（ｍ，１Ｈ）  ３．８２  −  ３．９０（ｍ，１Ｈ）  ４．２６  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．９１  −  ４．９８（ｍ，１Ｈ）  ６．９７  −  ７．０９（ｍ，２Ｈ）  ７．１０  −  ７．２８（ｍ，５Ｈ）  ７．４３  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  ８．３７  −  ８．４２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１７
【０４４７】
実施例２４：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０４４８】
【化７１】
2019508390.tif 000073
【０４４９】
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．５９６ｍＬ、２．３８４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例２１、０．１９ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。粗生成物を、カチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮した。生成物を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  １．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．５７  −  ２．６５（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．２２（ｍ，１Ｈ）  ３．６５（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ３．８７  −  ４．０１（ｍ，２Ｈ）  ７．１０  −  ７．２１（ｍ，５Ｈ）  ７．２４  −  ７．３０（ｍ，１Ｈ）  ７．３５  −  ７．４２（ｍ，２Ｈ）  ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２９７
【０４５０】
実施例２５：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド
【０４５１】
【化７２】
2019508390.tif 000074
【０４５２】
トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（中間体２、０．０７５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、０．０６９ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１６ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９３ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。反応液は、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物は、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでさらに０−２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１  −  １．３７（ｍ，３Ｈ）  ２．５７  −  ２．７４（ｍ，１Ｈ）  ３．１６  −  ３．２８（ｍ，１Ｈ）  ３．２９  −  ３．４１（ｍ，３Ｈ）  ３．７９  −  ３．８７（ｍ，１Ｈ）  ４．２９  −  ４．３８（ｍ，１Ｈ）  ４．５５  −  ４．６９（ｍ，１Ｈ）  ７．０３  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．３５（ｍ，５Ｈ）  ７．４２  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  ８．３７  −  ８．４６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５４（Ｍ＋Ｎａ）
【０４５３】
実施例２６および２７：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
実施例２５を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１０％イソプロピルアルコール＋０．５％ジエチルアミン）により分割して、表題化合物を得た。
【０４５４】
実施例２６-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５７  −  ２．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．１６  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．４０（ｓ，３Ｈ）  ３．８４（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２９  −  ４．３８（ｍ，１Ｈ）  ４．６５  −  ４．７１（ｍ，１Ｈ）  ７．０３  −  ７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．１４  −  ７．３７（ｍ，５Ｈ）  ７．４４  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３３０
【０４５５】
実施例２７-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３０  −  １．３９（ｍ，３Ｈ）  ２．６４  −  ２．７５（ｍ，１Ｈ）  ３．１８  −  ３．２８（ｍ，１Ｈ）  ３．２８  −  ３．３７（ｍ，３Ｈ）  ３．７７  −  ３．８７（ｍ，１Ｈ）  ４．３０  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）  ４．５３  −  ４．５９（ｍ，１Ｈ）  ７．０２  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．３３（ｍ，５Ｈ）  ７．４１  −  ７．５０（ｍ，１Ｈ）  ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３３０
【０４５６】
実施例２８：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド
【０４５７】
【化７３】
2019508390.tif 000075
【０４５８】
トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（中間体２、０．０７５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体５、０．０７５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１６ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９３ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。反応液は、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物は、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでさらに０−２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０１  −  １．１７（ｍ，３Ｈ）  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５６  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．４３  −  ３．７４（ｍ，２Ｈ）  ３．７８  −  ３．８７（ｍ，１Ｈ）  ４．２５  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）  ４．６２  −  ４．７９（ｍ，１Ｈ）  ７．００  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．３４（ｍ，５Ｈ）  ７．４１  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  ８．３５  −  ８．４５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６８（Ｍ＋Ｎａ）
【０４５９】
実施例２９および３０：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
実施例２８を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１４％メタノール）により分割して、表題化合物を得た。
【０４６０】
実施例２９-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６４  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）  ３．１７  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．４２  −  ３．６２（ｍ，２Ｈ）  ３．８３（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２７  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．６２  −  ４．６７（ｍ，１Ｈ）  ７．０１  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１２  −  ７．３０（ｍ，５Ｈ）  ７．４０  −  ７．４８（ｍ，１Ｈ）  ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３４４
【０４６１】
実施例３０-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５６  −  ２．６５（ｍ，１Ｈ）  ３．１５  −  ３．２４（ｍ，１Ｈ）  ３．５６  −  ３．７４（ｍ，２Ｈ）  ３．７８  −  ３．８７（ｍ，１Ｈ）  ４．２５  −  ４．３４（ｍ，１Ｈ）  ４．７２  −  ４．７９（ｍ，１Ｈ）  ７．０２  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．２８（ｍ，４Ｈ）  ７．２９  −  ７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．４３  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  ８．３７  −  ８．４５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３４４
【０４６２】
実施例３１：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０４６３】
【化７４】
2019508390.tif 000076
【０４６４】
トリエチルアミン（０．１８６ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体３、０．０７５ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体５、０．０８３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１０３ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。混合物は、ＤＣＭで希釈し、５％クエン酸で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物は、０−３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は、５−９５％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア含有）で溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９３  −  １．１８（ｍ，３Ｈ）  １．２７  −  １．３７（ｍ，３Ｈ）  ２．５３  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）  ３．１１  −  ３．２７（ｍ，１Ｈ）  ３．３５  −  ３．４７（ｍ，１Ｈ）  ３．５３  −  ３．７３（ｍ，２Ｈ）  ４．１９  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．５５  −  ４．７６（ｍ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．２８（ｍ，６Ｈ）  ７．２９  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ）  ８．３２  −  ８．３９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３２６
【０４６５】
実施例３２および３３：（２Ｓ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
実施例３１を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１４％メタノール）により分割して、表題化合物を得た。
【０４６６】
実施例３２-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６８  −  ２．７７（ｍ，１Ｈ）  ３．３２  −  ３．３６（ｍ，１Ｈ）  ３．３９  −  ３．５７（ｍ，２Ｈ）  ３．６３（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４１  −  ４．５１（ｍ，１Ｈ）  ４．６５（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９８  −  ７．０６（ｍ，２Ｈ）  ７．１６  −  ７．３０（ｍ，４Ｈ）  ７．３２  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５０（Ｍ＋Ｎａ）
【０４６７】
実施例３３-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  １．４３（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６０  −  ２．６９（ｍ，１Ｈ）  ３．２３  −  ３．２９（ｍ，１Ｈ）  ３．６３（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）  ３．６６  −  ３．８２（ｍ，２Ｈ）  ４．４０  −  ４．４７（ｍ，１Ｈ）  ４．８０  −  ４．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．９８  −  ７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．１７  −  ７．２９（ｍ，３Ｈ）  ７．３１  −  ７．３９（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５０（Ｍ＋Ｎａ）
実施例３４：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド
【０４６８】
【化７５】
2019508390.tif 000077
【０４６９】
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液）（０．６３０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例２３、０．２１ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４で説明された方法に準じて製造して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  １．８７  −  ２．０４（ｍ，２Ｈ）  ２．５８  −  ２．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．１２  −  ３．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．９３  −  ４．０５（ｍ，２Ｈ）  ７．０２  −  ７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．２４（ｍ，４Ｈ）  ７．２６  −  ７．３３（ｍ，１Ｈ）  ７．４７  −  ７．５７（ｍ，１Ｈ）  ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１７
【０４７０】
実施例３５：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド
【０４７１】
【化７６】
2019508390.tif 000078
【０４７２】
トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（中間体２、０．０６２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（０．０７５ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８７ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配し、フェーズセパレーターを通し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。これを、メタノール（２ｍＬ）中で、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．１５０ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。粗生成物をカチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５０  −  ２．５７（ｍ，１Ｈ）  ２．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ３．０９  −  ３．１９（ｍ，１Ｈ）  ３．８３  −  ３．９３（ｍ，１Ｈ）  ３．９４  −  ４．０５（ｍ，１Ｈ）  ４．０８  −  ４．１５（ｍ，１Ｈ）  ７．０２  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１２  −  ７．２４（ｍ，４Ｈ）  ７．３３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  ８．３６（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１７
【０４７３】
実施例３６：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド
【０４７４】
【化７７】
2019508390.tif 000079
【０４７５】
トリエチルアミン（０．１８６ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体３、０．０７５ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、０．０７６ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１０３ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。混合物は、ＤＣＭで希釈し、５％クエン酸で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、５−９５％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア含有）で溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，３Ｈ）  ２．５２  −  ２．７４（ｍ，１Ｈ）  ３．１０  −  ３．４０（ｍ，４Ｈ）  ３．５３  −  ３．６５（ｍ，１Ｈ）  ４．２３  −  ４．３８（ｍ，１Ｈ）  ４．４５  −  ４．６８（ｍ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．１８  −  ７．３９（ｍ，６Ｈ）  ８．３１  −  ８．４２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１２
【０４７６】
実施例３７および３８：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
実施例３６を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ２０％イソプロピルアルコール）により分割して、表題化合物を得た。
【０４７７】
実施例３７-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５９  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）  ３．２４  −  ３．３０（ｍ，１Ｈ）  ３．５０（ｓ，３Ｈ）  ３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４３  −  ４．５１（ｍ，１Ｈ）  ４．７０  −  ４．７６（ｍ，１Ｈ）  ６．９９  −  ７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．１８  −  ７．３０（ｍ，３Ｈ）  ７．３２  −  ７．４０（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１２
【０４７８】
実施例３８-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．７０  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）  ３．３２  −  ３．３９（ｍ，４Ｈ）  ３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４５  −  ４．５１（ｍ，１Ｈ）  ４．５４  −  ４．５８（ｍ，１Ｈ）  ６．９８  −  ７．０６（ｍ，２Ｈ）  ７．１７  −  ７．３１（ｍ，４Ｈ）  ７．３３  −  ７．３８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１２
【０４７９】
実施例３９：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド
【０４８０】
【化７８】
2019508390.tif 000080
【０４８１】
トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ、２．００３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体３、０．１１８ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ、２００４、６、１４、２３２１  合成方法を開示）、０．１０９ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１９２ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１３６ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を、室温で４時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。層を分液し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８  −  １．３７（ｍ，３Ｈ）  ２．７１  −  ３．０４（ｍ，２Ｈ）  ３．０４  −  ３．３２（ｍ，３Ｈ）  ３．７４  −  ３．８３（ｍ，１Ｈ）  ４．３９  −  ４．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．０７  −  ７．１６（ｍ，２Ｈ）  ７．１８  −  ７．３２（ｍ，３Ｈ）  ７．３３  −  ７．４３（ｍ，３Ｈ）  ８．０４  −  ８．１５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１２
【０４８２】
実施例４０：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０４８３】
【化７９】
2019508390.tif 000081
【０４８４】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（７６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩（実施例３４の化合物の塩酸塩、１９６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に加え、４５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシヒドロボラート（１４１ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間室温で攪拌した。反応液を、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．０５  −  １．３１（ｍ，２Ｈ）  １．４９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  １．５４  −  １．６６（ｍ，２Ｈ）  １．６８  −  １．７９（ｍ，１Ｈ）  ２．５１  −  ２．６６（ｍ，２Ｈ）  ２．７８  −  ２．８９（ｍ，１Ｈ）  ３．３４  −  ３．４６（ｍ，３Ｈ）  ３．８４  −  ４．０１（ｍ，３Ｈ）  ４．１７（ｄ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４３  −  ４．５４（ｍ，１Ｈ）  ６．８５  −  ７．０２（ｍ，２Ｈ）  ７．１６  −  ７．２９（ｍ，３Ｈ）  ７．３３  −  ７．４２（ｍ，１Ｈ）  ７．５３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１５
【０４８５】
実施例４１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０４８６】
【化８０】
2019508390.tif 000082
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（７５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン酸（中間体１、６０．５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７４．８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。混合物は、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７９  −  ０．９３（ｍ，３Ｈ）  １．３１  −  １．４７（ｍ，９Ｈ）  １．５４  −  １．６８（ｍ，１Ｈ）  １．８６  −  ２．００（ｍ，１Ｈ）  ２．５４  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）  ２．９９  −  ３．２０（ｍ，１Ｈ）  ３．５９  −  ３．７０（ｍ，１Ｈ）  ４．２５  −  ４．４５（ｍ，１Ｈ）  ４．９５  −  ５．０６（ｍ，１Ｈ）  ６．９９  −  ７．３３（ｍ，７Ｈ）  ７．５２  −  ７．６２（ｍ，１Ｈ）  ８．４９  −  ８．５７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４３１
【０４８８】
実施例４２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０４８９】
【化８１】
2019508390.tif 000083
【０４９０】
ＥＤＣ（２７５ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９５ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（中間体６、２１８ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（２９７ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２４２ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）  １．３６（ｓ，９Ｈ）  １．５３  −  １．７０（ｍ，１Ｈ）  １．８４  −  ２．０４（ｍ，１Ｈ）  ２．５７  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）  ３．０６  −  ３．２０（ｍ，１Ｈ）  ３．３３  −  ３．４６（ｍ，１Ｈ）  ４．１３  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．８３  −  ５．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．０１  −  ７．２５（ｍ，７Ｈ）  ７．３０  −  ７．４８（ｍ，２Ｈ）  ８．３０  −  ８．５１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１３
【０４９１】
実施例４３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０４９２】
【化８２】
2019508390.tif 000084
【０４９３】
ＥＤＣ（２７５ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９５ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（中間体６、２１８ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（２９７ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２４２ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、０−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）  １．４４（ｓ，９Ｈ）  １．５３  −  １．６８（ｍ，１Ｈ）  １．８４  −  ２．０７（ｍ，１Ｈ）  ２．５４  −  ２．５９（ｍ，１Ｈ）  ２．９１  −  ３．２１（ｍ，１Ｈ）  ３．３４  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）  ４．２４  −  ４．５１（ｍ，１Ｈ）  ４．８７  −  ５．０７（ｍ，１Ｈ）  ７．００  −  ７．４６（ｍ，９Ｈ）  ８．３６  −  ８．５３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１３
【０４９４】
実施例４４：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ブタンアミド
【０４９５】
【化８３】
2019508390.tif 000085
【０４９６】
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（中間体６、０．１５ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、０．１４８ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３７ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１６８ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４４ｍＬ、２．４７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。混合物は、ＤＣＭおよび５％クエン酸の間に分配し、フェーズセパレーターを通し、減圧下に濃縮した。粗生成物は、５−４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７４  −  ０．８８（ｍ，３Ｈ）  １．５１  −  ２．０４（ｍ，２Ｈ）  ２．５３  −  ２．７４（ｍ，１Ｈ）  ３．１２  −  ３．４２（ｍ，５Ｈ）  ４．２４  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．４９  −  ４．６７（ｍ，１Ｈ）  ７．０５  −  ７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．１９  −  ７．３９（ｍ，６Ｈ）  ８．３４  −  ８．４７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３２６
【０４９７】
実施例４５および４６：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ブタンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
実施例４４をキラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１０％メタノール）により分割して、表題化合物を得た。
【０４９８】
実施例４５-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）  １．５３  −  １．６６（ｍ，１Ｈ）  １．８８  −  ２．０１（ｍ，１Ｈ）  ２．５３  −  ２．６２（ｍ，１Ｈ）  ３．１３  −  ３．２２（ｍ，１Ｈ）  ３．３３  −  ３．３６（ｍ，１Ｈ）  ３．３９（ｓ，３Ｈ）  ４．２６  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）  ４．６３（ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．１６（ｍ，２Ｈ）  ７．１８  −  ７．３０（ｍ，３Ｈ）  ７．３１  −  ７．３８（ｍ，３Ｈ）  ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３２６
【０４９９】
実施例４６-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）  １．５４  −  １．６７（ｍ，１Ｈ）  １．８８  −  ２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．６３  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）  ３．１７  −  ３．２９（ｍ，４Ｈ）  ３．３３  −  ３．３８（ｍ，１Ｈ）  ４．２６  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．５１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．１７  −  ７．２９（ｍ，４Ｈ）  ７．３０  −  ７．３７（ｍ，２Ｈ）  ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３２６
【０５００】
実施例４７：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０５０１】
【化８４】
2019508390.tif 000086
【０５０２】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ中溶液、０．１５ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例２１、５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で１５分間窒素雰囲気下に攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（２０．３３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび飽和食塩水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、半飽和食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピルメチル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。これを、メタノール（２ｍＬ）中で、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．０５５ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、室温で  終夜攪拌した。さらなる部の塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．０５５ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５時間攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  −０．０５  −  ０．１０（ｍ，２Ｈ）  ０．３４  −  ０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．７６  −  ０．９７（ｍ，１Ｈ）  １．４５（ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）  ２．４１  −  ２．４９（ｍ，２Ｈ）  ２．５５  −  ２．６７（ｍ，１Ｈ）  ３．２８  −  ３．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．４２  −  ３．５５（ｍ，１Ｈ）  ３．９２（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３１  −  ４．４６（ｍ，１Ｈ）  ５．６１  −  ５．７２（ｍ，１Ｈ）  ６．９４  −  ７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．１２  −  ７．３４（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５３
【０５０３】
実施例４８および４９：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート  立体異性体ＡおよびＢ
【０５０４】
【化８５】
2019508390.tif 000087
【０５０５】
ＨＯＡｔ（１８６ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２３２ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（中間体７、２３５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（２００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４４ｍｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で２６時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０５０６】
実施例４８-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）  ２．６８  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）  ３．４４  −  ３．５６（ｍ，１Ｈ）  ４．２４（ｓ，１Ｈ）  ５．００  −  ５．１５（ｍ，２Ｈ）  ６．２１（ｔ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８３（ｓ，１Ｈ）  ６．８６  −  ７．０５（ｍ，２Ｈ）  ７．１７  −  ７．３３（ｍ，６Ｈ）  ７．３４  −  ７．４３（ｍ，１Ｈ）  ７．５０  −  ７．６２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４９６
【０５０７】
実施例４９-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）  ２．７０  −  ２．８３（ｍ，１Ｈ）  ３．３６  −  ３．５１（ｍ，１Ｈ）  ４．２３  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）  ４．９８  −  ５．１４（ｍ，２Ｈ）  ６．１０  −  ６．１９（ｍ，１Ｈ）  ６．５３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８４  −  ６．９４（ｍ，２Ｈ）  ６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６  −  ７．２８（ｍ，５Ｈ）  ７．３０  −  ７．４１（ｍ，２Ｈ）  ７．５３  −  ７．６６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４９６
【０５０８】
実施例５０：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド
【０５０９】
【化８６】
2019508390.tif 000088
【０５１０】
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．７５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例４８（第１の溶出ピーク）、１５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。さらに塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．７５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加えた。反応液を室温でさらに７２時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．５６  −  ２．６７（ｍ，１Ｈ）  ３．３２  −  ３．４２（ｍ，１Ｈ）  ４．３１  −  ４．４９（ｍ，２Ｈ）  ６．１０  −  ６．１８（ｍ，１Ｈ）  ６．４０（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８５  −  ６．９５（ｍ，２Ｈ）  ６．９８  −  ７．０７（ｍ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．２５（ｍ，４Ｈ）  ７．２８  −  ７．３６（ｍ，２Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４  −  ７．６３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９６
【０５１１】
実施例５１：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例４９（第２の溶出ピーク）、１９６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５０で説明された方法に準じて製造して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．７９  −  ２．９２（ｍ，１Ｈ）  ３．２１  −  ３．３０（ｍ，１Ｈ）  ４．１８  −  ４．２８（ｍ，１Ｈ）  ４．２８  −  ４．３４（ｍ，１Ｈ）  ６．１２  −  ６．１９（ｍ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８５  −  ６．９５（ｍ，２Ｈ）  ６．９８  −  ７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．２７（ｍ，４Ｈ）  ７．３０  −  ７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６３  −  ７．７２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９６
【０５１２】
実施例５２：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド
【０５１３】
【化８７】
2019508390.tif 000089
【０５１４】
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例４２、４５０ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に攪拌しながら加え、次いで６時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）  １．４９  −  １．７０（ｍ，１Ｈ）  １．８７  −  ２．０６（ｍ，３Ｈ）  ２．５５  -  ２．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．１５  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．３５  −  ３．４５（ｍ，１Ｈ）  ３．８２  −  ４．０４（ｍ，２Ｈ）  ７．０５  −  ７．２１（ｍ，５Ｈ）  ７．２５  −  ７．３１（ｍ，１Ｈ）  ７．３５  −  ７．４７（ｍ，２Ｈ）  ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３
【０５１５】
実施例５３：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド
【０５１６】
【化８８】
2019508390.tif 000090
【０５１７】
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、２．４８５ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例４３、４１０ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加え、終夜攪拌した。追加の塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、１ｍＬ）を加え、反応液を６時間攪拌した。反応混合物を、溶解を補助するためにメタノールを加えながら、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層を乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮し、粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油で溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ）  １．４９  −  １．７０（ｍ，１Ｈ）  １．８９  −  ２．０６（ｍ，３Ｈ）  ２．３８  −  ２．４７（ｍ，１Ｈ）  ２．９９  −  ３．１８（ｍ，１Ｈ）  ３．３４  −  ３．４４（ｍ，１Ｈ）  ３．８７  −  ４．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．０３  −  ７．５２（ｍ，８Ｈ）  ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３
【０５１８】
実施例５４：（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０５１９】
【化８９】
2019508390.tif 000091
【０５２０】
塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、５．９１ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（中間体８、１．９６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で７．５時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて、表題化合物の塩酸塩を得た。これを、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．６２  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．３４（ｍ，４Ｈ）  ４．２６  −  ４．４１（ｍ，２Ｈ）  ４．５７  −  ４．７３（ｍ，１Ｈ）  ７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１８  −  ７．３６（ｍ，４Ｈ）  ７．３８  −  ７．４７（ｍ，２Ｈ）  ８．４３（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１３
【０５２１】
実施例５５および５６：（２Ｓ）−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０５２２】
【化９０】
2019508390.tif 000092
【０５２３】
シクロプロパンカルボアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例５４の化合物の塩酸塩、０．２ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で４５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４２ｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび水間で分配し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１２−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２つのｔｒａｎｓ型のジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１６％メタノール）により分割して、表題化合物を得た。
【０５２４】
実施例５５-立体異性体Ａ、第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −０．０２  −  ０．０７（ｍ，２Ｈ）  ０．３２  −  ０．４２（ｍ，２Ｈ）  ０．７９  −  ０．９４（ｍ，１Ｈ）  ２．２０  −  ２．３９（ｍ，２Ｈ）  ２．６６  −  ２．７７（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．２６（ｍ，４Ｈ）  ４．１６  −  ４．４０（ｍ，２Ｈ）  ４．５６  −  ４．６４（ｍ，１Ｈ）  ７．０８  −  ７．３３（ｍ，６Ｈ）  ７．３７  −  ７．４７（ｍ，２Ｈ）  ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）
ＮＨのピークは観察されず（ｔｏｏ  ｂｒｏａｄ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６９
【０５２５】
実施例５６-立体異性体Ｂ、第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．００  −  ０．０８（ｍ，２Ｈ）  ０．３５  −  ０．４２（ｍ，２Ｈ）  ０．８３  −  ０．９２（ｍ，１Ｈ）  ２．２２  −  ２．３７（ｍ，２Ｈ）  ２．６１  −  ２．６９（ｍ，１Ｈ）  ３．１３  −  ３．２２（ｍ，１Ｈ）  ３．２９（ｓ，３Ｈ）  ４．１６  −  ４．２３（ｍ，１Ｈ）  ４．２８  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．６９（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．１９  −  ７．３５（ｍ，４Ｈ）  ７．３９  −  ７．４６（ｍ，２Ｈ）  ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）
ＮＨのピークは観察されず（ｔｏｏ  ｂｒｏａｄ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６９
【０５２６】
実施例５７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド塩酸塩
【０５２７】
【化９１】
2019508390.tif 000093
【０５２８】
トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（７２．６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で３６時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび水の間に分配し、有機層を分液し、１Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。固体をジエチルエーテルから結晶化し、ろ過し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。これをジオキサン（５ｍＬ）に取り込み、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２９  −  １．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．７０  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）  ３．２５  −  ３．３１（ｍ，１Ｈ）  ３．５４  −  ３．６５（ｍ，１Ｈ）  ３．７３（ｓ，３Ｈ）  ４．３１  −  ４．４３（ｍ，１Ｈ）  ４．５５  −  ４．６５（ｍ，１Ｈ）  ６．８３  −  ６．９３（ｍ，２Ｈ）  ７．２２  −  ７．３９（ｍ，５Ｈ）  ７．５９  −  ７．６４（ｍ，１Ｈ）  ８．５３  −  ８．７１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１１
【０５２９】
実施例５８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド塩酸塩
【０５３０】
【化９２】
2019508390.tif 000094
【０５３１】
トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（８８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５７で説明された方法に準じて製造した。この工程に続けて、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を用いて脱保護することにより、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５  −  １．３９（ｍ，３Ｈ）  ２．５９  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）  ３．０８  −  ３．１７（ｍ，１Ｈ）  ３．７５（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２３  −  ４．３７（ｍ，１Ｈ）  ４．８７  −  ５．００（ｍ，１Ｈ）  ７．０１  −  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，５Ｈ）  ７．４７  −  ７．６９（ｍ，５Ｈ）  ８．３８  −  ８．５６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３４９
【０５３２】
実施例５９：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０５３３】
【化９３】
2019508390.tif 000095
【０５３４】
２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート（３１０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩（実施例３４の化合物の塩酸塩、１９４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３．５ｍＬ）中の混合物に加え、１２０℃で３０分間超音波処理を行った。反応混合物を、ＤＣＭおよび水の間に分配し、有機層を事前に減圧下に濃縮し、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）  ２．５８  −  ２．８５（ｍ，２Ｈ）  ３．１１  −  ３．２９（ｍ，２Ｈ）  ３．７８  −  ３．９０（ｍ，１Ｈ）  ３．９６  −  ４．０６（ｍ，１Ｈ）  ４．１５  −  ４．２９（ｍ，１Ｈ）  ６．９７  −  ７．２９（ｍ，７Ｈ）  ７．３８  −  ７．５４（ｍ，１Ｈ）  ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９９
【０５３５】
実施例６０：（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド
【０５３６】
【化９４】
2019508390.tif 000096
【０５３７】
２−メチルチアゾール−４−カルボアルデヒド（８１ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（中間体９、２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加え、４５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５８ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄後、有機層を、０−７０％酢酸エチル／石油で溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む生成物を得た。当該生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９２  −  １．１３（ｍ，３Ｈ）  ２．６１（ｓ，３Ｈ）  ２．６４  −  ３．２６（ｍ，３Ｈ）  ３．３５  −  ３．７１（ｍ，３Ｈ）  ４．１８  −  ４．３８（ｍ，２Ｈ）  ４．６８  −  ４．８４（ｍ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．３３（ｍ，８Ｈ）  ７．３９  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）  ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４４０
【０５３８】
実施例６１：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド
【０５３９】
【化９５】
2019508390.tif 000097
【０５４０】
トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体３、０．０５９ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９６ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０６８ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する  逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２９  −  １．３８（ｍ，３Ｈ）  ２．４０  −  ２．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．０４  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．５９  −  ３．７１（ｍ，１Ｈ）  ４．０２  −  ４．１８（ｍ，１Ｈ）  ４．７９  −  ４．９４（ｍ，１Ｈ）  ５．３９  −  ５．５５（ｍ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．４３（ｍ，８Ｈ）  ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２９８
【０５４１】
実施例６２および６３：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０５４２】
【化９６】
2019508390.tif 000098
【０５４３】
トリエチルアミン（２．４８６ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体３、１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．９３２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｔ、ｌｅｔ、１９９３、３４、５２、８３９９  合成法を開示）、ＥＤＣ（１．７１０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．２１４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応液を、室温で終夜攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび５％クエン酸の間に分配した。層を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を分割されたジアステレオマー群として得た。
【０５４４】
実施例６２-立体異性体Ａ（１Ｒ，２Ｓ）-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．７９  −  ２．８７（ｍ，１Ｈ）  ３．００  −  ３．０８（ｍ，１Ｈ）  ３．７５  −  ３．８３（ｍ，１Ｈ）  ４．２５  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．７６  −  ４．８４（ｍ，１Ｈ）  ５．２５（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．１６  −  ７．２５（ｍ，３Ｈ）  ７．３２（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３６  −  ７．４２（ｍ，２Ｈ）  ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２９８
【０５４５】
実施例６３-立体異性体Ｂ（１Ｓ，２Ｒ）-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６８  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）  ２．９０  −  ２．９８（ｍ，１Ｈ）  ３．７４  −  ３．８１（ｍ，１Ｈ）  ４．２４  −  ４．３４（ｍ，１Ｈ）  ４．８４  −  ４．９０（ｍ，１Ｈ）  ５．２９（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．１４（ｍ，２Ｈ）  ７．１６  −  ７．２５（ｍ，３Ｈ）  ７．３２  −  ７．４１（ｍ，３Ｈ）  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ２９８
【０５４６】
実施例６４：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０５４７】
【化９７】
2019508390.tif 000099
【０５４８】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ中溶液、０．６０２ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（実施例２１、０．２ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（０．０３８ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４７で説明された方法に準じて製造した。反応時間は、１時間であった。粗生成物は、５−９５％水（０．０５％アンモニア含有）／アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバマートを得た。これに続けて、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．１６１ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用いて脱保護工程を行った。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物をカチオン交換カートリッジ中に充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮した。生成物をジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）  １．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ２．１５（ｓ，３Ｈ）  ２．５８  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）  ３．１５  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．５４  −  ３．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．８０  −  ３．８８（ｍ，１Ｈ）  ４．１５  −  ４．３０（ｍ，１Ｈ）  ７．０５  −  ７．２９（ｍ，６Ｈ）  ７．３０  −  ７．４１（ｍ，２Ｈ）  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３
【０５４９】
実施例６５：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド］アセトアミド
【０５５０】
【化９８】
2019508390.tif 000100
【０５５１】
トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例５４の化合物の塩酸塩、０．０５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配し、フェーズセパレーターを通し、そして減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５５  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）  ３．１６  −  ３．４１（ｍ，４Ｈ）  ３．８５（ｓ，３Ｈ）  ４．２６  −  ４．４０（ｍ，１Ｈ）  ４．５１  −  ４．７２（ｍ，１Ｈ）  ５．６１  −  ５．６９（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．３９（ｍ，６Ｈ）  ７．４６  −  ７．５６（ｍ，２Ｈ）  ７．９５（ｓ，１Ｈ）  ８．２９（ｓ，１Ｈ）  ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６６  −  ８．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ４２１
【０５５２】
実施例６６：（２Ｓ）−２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０５５３】
【化９９】
2019508390.tif 000101
【０５５４】
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６５で説明された方法に準じて製造した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５４  -  ０．７３（ｍ，４Ｈ）  １．７９  −  １．９３（ｍ，１Ｈ）  ２．５５  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）  ３．１２  −  ３．４３（ｍ，４Ｈ）  ４．２２  −  ４．３８（ｍ，１Ｈ）  ４．４４  −  ４．７０（ｍ，１Ｈ）  ５．５０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１  −  ７．５２（ｍ，８Ｈ）  ８．６４  −  ８．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３８１
【０５５５】
実施例６７：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０５５６】
【化１００】
2019508390.tif 000102
【０５５７】
メタンスルホン酸無水物（０．１１６ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６２（第１の溶出ピーク）、０．１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間、次いで０℃で３０分間攪拌した。ピロリジン（０．１３８ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、４．５時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルと水間で分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物をカチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６  −  １．３３（ｍ，３Ｈ）  １．４５  −  １．６１（ｍ，４Ｈ）  ２．３０  −  ２．４５（ｍ，４Ｈ）  ２．６１  −  ２．６９（ｍ，１Ｈ）  ３．１７  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．５２  −  ３．６０（ｍ，１Ｈ）  ３．９８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４３  −  ４．５２（ｍ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．２５（ｍ，６Ｈ）  ７．２８  −  ７．３５（ｍ，２Ｈ）  ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５３
【０５５８】
実施例６８：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６３（第２の溶出ピーク）、０．１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６７で説明された方法に準じて製造した。但し、メシル化は、−１５ないし−５℃で行い、ピロリジンの追加後は、反応液は、３時間−１５〜−５℃で攪拌し、続いて２時間室温で攪拌した。粗生成物をカチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油で溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５  −  １．３３（ｍ，３Ｈ）  １．５９  −  １．６９（ｍ，４Ｈ）  ２．５１  −  ２．６４（ｍ，５Ｈ）  ３．１３  −  ３．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．５２  −  ３．６１（ｍ，１Ｈ）  ４．０８（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４０  −  ４．５０（ｍ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．１４（ｍ，２Ｈ）  ７．１５  −  ７．２４（ｍ，３Ｈ）  ７．２５  −  ７．３７（ｍ，３Ｈ）  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５３
【０５５９】
実施例６９および７０：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０５６０】
【化１０１】
2019508390.tif 000103
【０５６１】
トリエチルアミン（１．６８４ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）  を、２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．７８１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１５８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．８２２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の懸濁液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物をＤＣＭおよび５％クエン酸の間に分配した。有機層を乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油で溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。この化合物をメタノール（１０ｍＬ）中に取り込み、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．９０４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した。さらなる部の塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．２ｍＬ）を加え、反応液を１時間攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた。粗生成物をカチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、分割されたジアステレオマーとして表題化合物を得た。
【０５６２】
実施例６９-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１  −  １．３７（ｍ，３Ｈ）  １．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．５６  −  ２．６５（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．２１（ｍ，１Ｈ）  ３．６１  −  ３．６９（ｍ，１Ｈ）  ３．８７  −  ４．０１（ｍ，２Ｈ）  ７．１２  −  ７．２１（ｍ，３Ｈ）  ７．２４  −  ７．３０（ｍ，１Ｈ）  ７．３３  −  ７．４２（ｍ，４Ｈ）  ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１３
【０５６３】
実施例７０-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３０  −  １．３８（ｍ，３Ｈ）  １．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．３９  −  ２．４８（ｍ，１Ｈ）  ３．０４  −  ３．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．６１  −  ３．７０（ｍ，１Ｈ）  ３．８９  −  ３．９８（ｍ，１Ｈ）  ４．０２  −  ４．０８（ｍ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．２３（ｍ，３Ｈ）  ７．２８  −  ７．４１（ｍ，５Ｈ）  ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１３
【０５６４】
実施例７１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［（ｔｒａｎｓ）−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル］メチル］カルバマート
【０５６５】
【化１０２】
2019508390.tif 000104
【０５６６】
Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液、０．４０４ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、１．０１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（中間体８工程（ｉ）、９１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加え、３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６４  −  １．０９（ｍ，３Ｈ）  １．３８（ｓ，９Ｈ）  ２．６４  −  ２．８５（ｍ，１Ｈ）  ２．９９  −  ３．３０（ｍ，２Ｈ）  ４．３９  −  ４．６０（ｍ，１Ｈ）  ５．１２  −  ５．２９（ｍ，１Ｈ）  ７．０５  −  ７．５２（ｍ，９Ｈ）  ８．１６  −  ８．３５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９９
【０５６７】
実施例７２：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０５６８】
【化１０３】
2019508390.tif 000105
【０５６９】
メタンスルホン酸無水物（０．０４１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例５４の化合物の塩酸塩、０．０７５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。さらなる部のメタンスルホン酸無水物（０．０４１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび５％クエン酸の間に分配した。層を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５３  −  ２．７８（ｍ，４Ｈ）  ３．１３  −  ３．４１（ｍ，４Ｈ）  ４．２２  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．４７  −  ４．６８（ｍ，１Ｈ）  ５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ７．１６  −  ７．４０（ｍ，６Ｈ）  ７．４５  −  ７．５５（ｍ，２Ｈ）  ８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ８．７０  −  ８．７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３９１
【０５７０】
実施例７３：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０５７１】
【化１０４】
2019508390.tif 000106
【０５７２】
メシル化工程を−１５ないし−５℃で行ったこと、およびモルホリンの追加後反応液を室温まで５時間かけて昇温したことを除いて、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６２（第１の溶出ピーク）、０．１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（０．１１６ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１４６ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６７で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  ２．１４  −  ２．２７（ｍ，４Ｈ）  ２．６３  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）  ３．０９  −  ３．１９（ｍ，１Ｈ）  ３．３３  −  ３．３９（ｍ，２Ｈ）  ３．４２  −  ３．５０（ｍ，２Ｈ）  ３．５４  −  ３．６３（ｍ，１Ｈ）  ４．０１（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．５０  −  ４．６０（ｍ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．２５（ｍ，６Ｈ）  ７．３１  −  ７．４０（ｍ，２Ｈ）  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６９
【０５７３】
実施例７４：（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０５７４】
【化１０５】
2019508390.tif 000107
【０５７５】
ジメチルアミン（２ＭＴＨＦ中溶液）（０．８３５ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７３で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、カチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油で溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  １．９９（ｓ，６Ｈ）  ２．６２  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）  ３．１１  −  ３．２０（ｍ，１Ｈ）  ３．５３  −  ３．６２（ｍ，１Ｈ）  ３．９９  −  ４．０５（ｍ，１Ｈ）  ４．４７  −  ４．５７（ｍ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．２４（ｍ，６Ｈ）  ７．３１  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ）  ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２７
【０５７６】
実施例７５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０５７７】
【化１０６】
2019508390.tif 000108
【０５７８】
ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体１０、１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９２ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。混合物を５分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（２４８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄後、乾燥し、減圧下に濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り込み、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、１．２５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）により３時間室温で処理した。さらなる部の塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、１．２５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ中に懸濁させ、混合物をろ過した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）  で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７９  −  １．９３（ｍ，５Ｈ）  ２．５９  −  ２．８０（ｍ，１Ｈ）  ２．９６  −  ３．１７（ｍ，１Ｈ）  ３．９５  −  ４．１２（ｍ，１Ｈ）  ４．１５  −  ４．２８（ｍ，１Ｈ）  ７．０８  −  ７．３６（ｍ，６Ｈ）  ７．５１  −  ７．６８（ｍ，２Ｈ）  ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１７
【０５７９】
実施例７６および７７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（立体異性体ＡおよびＢ）
実施例７５を、キラルＳＦＣ（ＡＩ  Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、２３％ＩＰＡ）により分割して、表題化合物を得た。
【０５８０】
実施例７６-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７７  −  １．９５（ｍ，５Ｈ）  ２．６９  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）  ３．０５  −  ３．１９（ｍ，１Ｈ）  ３．９５  −  ４．１０（ｍ，１Ｈ）  ４．１９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１  −  ７．３５（ｍ，６Ｈ）  ７．５５  −  ７．６７（ｍ，２Ｈ）  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１７
【０５８１】
実施例７７-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７７  −  ２．０６（ｍ，５Ｈ）  ２．５６  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）  ２．９５  −  ３．０７（ｍ，１Ｈ）  ３．９７  −  ４．１０（ｍ，１Ｈ）  ４．２３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０５  −  ７．３６（ｍ，６Ｈ）  ７．４９  −  ７．６５（ｍ，２Ｈ）  ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１７
【０５８２】
実施例７８：（２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０５８３】
【化１０７】
2019508390.tif 000109
【０５８４】
メタンスルホン酸無水物（０．０９７ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド（ＳＦＣによる分割前の実施例５および６の化合物の混合物、０．０７８ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１１５ｍＬ、１．３８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６７で説明された方法に準じて製造した。反応時間は、終夜であった。粗生成物は、０−１００％酢酸エチル／石油で溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６  −  １．３６（ｍ，３Ｈ）  １．４８  −  １．７１（ｍ，４Ｈ）  ２．３１  −  ２．４６（ｍ，２Ｈ）  ２．５３  −  ２．７１（ｍ，３Ｈ）  ３．１３  −  ３．２７（ｍ，１Ｈ）  ３．５２  −  ３．６１（ｍ，１Ｈ）  ３．９６  −  ４．１４（ｍ，１Ｈ）  ４．４２  −  ４．５４（ｍ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．３５（ｍ，９Ｈ）  ８．２１  −  ８．３０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３５
【０５８５】
実施例７９：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１−（２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０５８６】
【化１０８】
2019508390.tif 000110
【０５８７】
ＨＡＴＵ（５９．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。混合物を、５分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（３７．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．３７５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、超音波照射下６０℃で２時間加熱した。反応液をＤＣＭおよび水酸化ナトリウム（２Ｍ）の間に分配した。有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９５  −  １．０９（ｍ，２Ｈ）  １．４６  −  １．５９（ｍ，２Ｈ）  １．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．５６  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）  ２．９２  −  ３．０７（ｍ，１Ｈ）  ３．９６  −  ４．１２（ｍ，２Ｈ）  ６．８５  −  ６．９７（ｍ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．２０（ｍ，３Ｈ）  ７．２４（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９  −  ７．４１（ｍ，２Ｈ）  ７．４２  −  ７．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２７
【０５８８】
実施例８０：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０５８９】
【化１０９】
2019508390.tif 000111
【０５９０】
アセチルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミドの塩酸塩（実施例３４、０．０２５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、乾燥窒素気流下に濃縮し、次いでアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製（３回）して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６  −  １．４０（ｍ，３Ｈ）、１．７４  −  １．９１（ｍ，３Ｈ）、２．５６  −  ２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０９  −  ３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７７  −  ４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２５  −  ４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．１４  −  ５．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９８  −  ７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．３６  −  ７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１６  −  ８．４７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５９
【０５９１】
実施例８１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（ジアステレオマーの混合物）
【０５９２】
【化１１０】
2019508390.tif 000112
【０５９３】
リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（中間体１１、１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１１２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、０−１００％メタノール／水（０．０５％アンモニア含有）で溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィー、次いでアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３８  −  １．４７（ｍ，９Ｈ）、２．６１  −  ２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３１  −  ３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１５  −  ４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．９９  −  ５．２８（ｍ，２Ｈ）、６．２８  −  ６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８２  −  ７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１２  −  ７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．４１  −  ７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．９４  −  ８．１５（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４６９
【０５９４】
実施例８２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（ジアステレオマーの混合物）
【０５９５】
【化１１１】
2019508390.tif 000113
【０５９６】
リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート（中間体１２、６５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（６９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−１００％メタノール／水（０．０５％アンモニア含有）で溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３９  −  １．４７（ｍ，９Ｈ）  ２．５４（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６７  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）  ３．４４  −  ３．５７（ｍ，１Ｈ）  ４．１５  −  ４．３３（ｍ，１Ｈ）  ５．０３  −  ５．１２（ｍ，２Ｈ）  ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８８  −  ７．０４（ｍ，４Ｈ）  ７．１８  −  ７．４４（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４８３
【０５９７】
実施例８３：（２Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−１，２−イソオキサゾール−４−スルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０５９８】
【化１１２】
2019508390.tif 000114
【０５９９】
トリエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミドの塩酸塩（実施例５４、０．１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（０．０６１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸を含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３  −  ２．４９（ｍ，６Ｈ）、３．０９  −  ３．３２（ｍ，４Ｈ）、４．０７  −  ４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２３  −  ４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．９０  −  ４．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１２  −  ７．４８（ｍ，８Ｈ）、８．５３  −  ８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．８９  −  ９．０１（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ−：  ４７２
【０６００】
実施例８４：（２Ｓ）−Ｎ−｛（ｔｒａｎｓ）−１−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド  単一立体異性体
【０６０１】
【化１１３】
2019508390.tif 000115
【０６０２】
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６２、立体異性体Ａ、０．１５０ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタンアミン（０．２０３ｇ、２．５０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６７で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）  ２．２３  −  ２．３５（ｍ，１Ｈ）  ２．５９  −  ２．８８（ｍ，３Ｈ）  ３．１３  −  ３．２４（ｍ，１Ｈ）  ３．５６  −  ３．６７（ｍ，１Ｈ）  ３．８８  −  ４．００（ｍ，１Ｈ）  ４．１３  −  ４．２７（ｍ，１Ｈ）  ５．６０  −  ６．０４（ｍ，１Ｈ）  ７．０３  −  ７．２９（ｍ，６Ｈ）  ７．３０  −  ７．４０（ｍ，２Ｈ）  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６３
【０６０３】
実施例８５：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０６０４】
【化１１４】
2019508390.tif 000116
【０６０５】
メタンスルホン酸無水物（５７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（中間体１３、４９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に攪拌しながら加えた。反応液を３０分間窒素雰囲気下攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭおよび水の間に分配し、有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６７  −  １．１８（ｍ，３Ｈ）  ２．５８  −  ２．８５（ｍ，４Ｈ）  ２．９７  −  ３．２７（ｍ，２Ｈ）  ４．３４  −  ４．６７（ｍ，１Ｈ）  ５．０３  −  ５．１７（ｍ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．２７（ｍ，６Ｈ）  ７．４４  −  ７．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．８９  −  ８．０９（ｍ，１Ｈ）  ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７７
【０６０６】
実施例８６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（ジアステレオマーの混合物）
【０６０７】
【化１１５】
2019508390.tif 000117
【０６０８】
Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液、１．８３９ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を、２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（３８４ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２６ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に攪拌しながら加えた。２０分間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥し（フェーズセパレーター）、有機層を、０−６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。この化合物を、塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、６．４ｍＬ）で４時間処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０６  −  ０．１９（ｍ，１Ｈ）  ０．２９  −  ０．４１（ｍ，１Ｈ）  ０．４２  −  ０．６６（ｍ，２Ｈ）  １．２８  −  １．４７（ｍ，１Ｈ）  １．８３  −  ２．２０（ｍ，２Ｈ）  ２．５５  −  ２．８５（ｍ，２Ｈ）  ３．０６  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．８９  −  ４．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．０３  −  ７．２２（ｍ，５Ｈ）  ７．２６  −  ７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．３７  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）  ８．１８  −  ８．３６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２５
【０６０９】
実施例８７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０６１０】
【化１１６】
2019508390.tif 000118
【０６１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（４０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．５４  −  １．５７（ｍ，６Ｈ）、２．４５  −  ２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３６  −  ３．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０５  −  ４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．９０  −  ５．０７（ｍ，１Ｈ）、６．３５  −  ６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．９８  −  ７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．１４  −  ７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．３２  −  ７．４２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：４１１
【０６１２】
実施例８８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フェニルオキセタン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０６１３】
【化１１７】
2019508390.tif 000119
【０６１４】
３−フェニルオキセタン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１３９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．５７  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９４  −  ３．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３５  −  ４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６９  −  ４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．９７  −  ５．１９（ｍ，１Ｈ）、７．００  −  ７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２７  −  ７．５４（ｍ，６Ｈ）、８．２３  −  ８．４７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０９
【０６１５】
実施例８９：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−メタンスルホンアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０６１６】
【化１１８】
2019508390.tif 000120
【０６１７】
メタンスルホニルクロリド（７μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミドの塩酸塩（実施例３４、２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。混合物を、ＤＣＭおよび水の間に分配した。層を分液し、水層をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィー、次いでアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３０  −  ３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．８１  −  ３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３０  −  ４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６４  −  ４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９  −  ６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．８８  −  ６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１７  −  ７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３３  −  ７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３９  −  ７．４７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９５
【０６１８】
実施例９０：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（シクロブチルメチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド
【０６１９】
【化１１９】
2019508390.tif 000121
【０６２０】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミドの塩酸塩（実施例３４、５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ），シクロブタンカルボアルデヒド（１４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭおよび５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。層を分液し、水層をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を減圧下に濃縮し、粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３７  −  １．５０（ｍ，３Ｈ）、１．５２  −  １．６８（ｍ，３Ｈ）、１．７２  −  ２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２４  −  ２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５３  −  ２．７４（ｍ，３Ｈ）、３．２８  −  ３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６８  −  ３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８６  −  ３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．３３  −  ４．５１（ｍ，１Ｈ）、５．６６  −  ５．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７３  −  ６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１１  −  ７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３５  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３８５
【０６２１】
実施例９１：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロブチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド
【０６２２】
【化１２０】
2019508390.tif 000122
【０６２３】
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩（実施例３４、５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびシクロブタン（１３μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９０で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３８  −  １．７１（ｍ，７Ｈ）、１．９９  −  ２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．５７  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２８  −  ３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６８  −  ３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４  −  ３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２１  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）、５．６６  −  ５．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７０  −  ７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．０９  −  ７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３６  −  ７．５１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７１
【０６２４】
実施例９２：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０６２５】
【化１２１】
2019508390.tif 000123
【０６２６】
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩（実施例３４、５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および３−フルオロピコリンアルデヒド（２２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９０で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，４Ｈ）、２．６２  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４５  −  ３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７７  −  ３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９７  −  ４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０６  −  ４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．３６  −  ４．４７（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２  −  ６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８１  −  ６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．１６  −  ７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５  −  ７．４５（ｍ，２Ｈ）、８．３０  −  ８．３７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４２６
【０６２７】
実施例９３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート  ジアステレオマーの混合物
【０６２８】
【化１２２】
2019508390.tif 000124
【０６２９】
リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセタート（中間体１４、２７０ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（２９４ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３７  −  １．５１（ｍ，９Ｈ）  ２．５７  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）  ３．０６  −  ３．９７（ｍ，５Ｈ）  ４．１７  −  ４．４１（ｍ，２Ｈ）  ４．９５  −  ５．２８（ｍ，３Ｈ）  ６．８３  −  ６．９８（ｍ，２Ｈ）  ７．１５  −  ７．２９（ｍ，４Ｈ）  ７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４７６
【０６３０】
実施例９４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）オキサン−４−アミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０６３１】
【化１２３】
2019508390.tif 000125
【０６３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造し、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製した後、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９２  −  ２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３３  −  ２．５４（ｍ，３Ｈ）、３．４５  −  ３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５８  −  ３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．９５  −  ４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９３  −  ５．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８０  −  ６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．００  −  ７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１６  −  ７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．３５  −  ７．４５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ４５３
【０６３３】
実施例９５：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０６３４】
【化１２４】
2019508390.tif 000126
【０６３５】
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６３（第２の溶出ピーク）、０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２ＭＴＨＦ中、２．５０ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６７で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、５−９５％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出するＣ１８シリカを担体とする逆相クロマトグラフィーにより精製した。粗生成物は、カチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで  減圧下に濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）  １．９７  −  ２．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ２．５０  −  ２．５８（ｍ，１Ｈ）  ３．０７  −  ３．２０（ｍ，１Ｈ）  ３．５５  −  ３．６７（ｍ，１Ｈ）  ３．９７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．１８  −  ４．３１（ｍ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．２２（ｍ，５Ｈ）  ７．２５  −  ７．４１（ｍ，３Ｈ）  ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３
【０６３６】
実施例９６および９７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０６３７】
【化１２５】
2019508390.tif 000127
【０６３８】
実施例８６を、キラルＳＦＣ（ＩＡ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、２３％ＩＰＡ＋０．５％ＤＥＡ）により分割して、表題化合物を得た。
【０６３９】
実施例９６-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０５  −  ０．１７（ｍ，１Ｈ）  ０．３１  −  ０．３８（ｍ，１Ｈ）  ０．４２  −  ０．６５（ｍ，２Ｈ）  １．２９  −  １．４８（ｍ，１Ｈ）  １．７０  −  １．９９（ｍ，２Ｈ）  ２．５５  −  ２．６５（ｍ，１Ｈ）  ２．７５（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１３  −  ３．２７（ｍ，１Ｈ）  ３．７８  −  ４．０５（ｍ，２Ｈ）  ７．０４  −  ７．２３（ｍ，５Ｈ）  ７．２６  −  ７．３３（ｍ，１Ｈ）  ７．３７  −  ７．５７（ｍ，２Ｈ）  ８．２８（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２５
【０６４０】
実施例９７-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −０．０６  −  ０．２０（ｍ，１Ｈ）  ０．３０  −  ０．４０（ｍ，１Ｈ）  ０．４３  −  ０．６４（ｍ，２Ｈ）  １．２７  −  １．４７（ｍ，１Ｈ）  １．８５  −  ２．１４（ｍ，２Ｈ）  ２．３６  −  ２．４８（ｍ，１Ｈ）  ２．７１  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）  ３．０５  −  ３．１７（ｍ，１Ｈ）  ３．８１  −  ３．９９（ｍ，１Ｈ）  ４．０２  −  ４．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．０５  −  ７．２３（ｍ，５Ｈ）  ７．２７  −  ７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．３８  −  ７．４７（ｍ，２Ｈ）  ８．１９  −  ８．３４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２５
【０６４１】
実施例９８：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−［（オキサン−４−イル）ホルムアミド］アセトアミド
【０６４２】
【化１２６】
2019508390.tif 000128
【０６４３】
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−１−（メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（実施例５４、０．２ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．０８２ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２で説明された方法に準じて製造し、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィー、およびアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分液ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４２  −  １．６２（ｍ，４Ｈ）  ２．５３  −  ２．７５（ｍ，２Ｈ）  ３．１１  −  ３．４０（ｍ，６Ｈ）  ３．７７  −  ３．９０（ｍ，２Ｈ）  ４．２２  −  ４．３６（ｍ，１Ｈ）  ４．４６  −  ４．６９（ｍ，１Ｈ）  ５．４４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０９  −  ７．３８（ｍ，６Ｈ）  ７．４０  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）  ８．４２  −  ８．５４（ｍ，１Ｈ）  ８．６３  −  ８．７４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ４２５
【０６４４】
実施例９９：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド
【０６４５】
【化１２７】
2019508390.tif 000129
【０６４６】
実施例８７の化合物（１５３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸）（０．１５０ｍＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．１５０ｍＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温でさらに４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４５  −  １．５５（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．５５  −  ２．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０１  −  ３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９８  −  ４．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０８  −  ７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．２４  −  ７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３５  −  ７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５２  −  ７．６１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３  
【０６４７】
実施例１００：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０６４８】
【化１２８】
2019508390.tif 000130
【０６４９】
リチオ  ２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体１７、２４７ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１０５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造して、表題化合物を得た。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３  −  １．４７（ｍ，９Ｈ）  １．９１  −  ２．０４（ｍ，２Ｈ）  ２．６８  −  ３．１１（ｍ，４Ｈ）  ３．１３  −  ３．２６（ｍ，２Ｈ）  ４．１４（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２４  −  ４．４２（ｍ，１Ｈ）  ５．１３  −  ５．２６（ｍ，１Ｈ）  ６．９３  −  ７．３４（ｍ，７Ｈ）  ７．４５  −  ７．７０（ｍ，１Ｈ）  ８．３２  −  ８．４４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４５８
【０６５０】
実施例１０１および１０２：（２Ｓ）−２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０６５１】
【化１２９】
2019508390.tif 000131
【０６５２】
実施例６６を、キラルＳＦＣ（ＩＡ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、３０％ＩＰＡ）により分割して、表題化合物を得た。
【０６５３】
実施例１０１-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５６  −  ０．７２（ｍ，４Ｈ）  １．７９  −  １．９２（ｍ，１Ｈ）  ２．５３  −  ２．６３（ｍ，１Ｈ）  ３．１３  −  ３．２４（ｍ，１Ｈ）  ３．３８（ｓ，３Ｈ）  ４．２２  −  ４．３４（ｍ，１Ｈ）  ４．６２  −  ４．６９（ｍ，１Ｈ）  ５．４９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．３２（ｍ，５Ｈ）  ７．３２  −  ７．３８（ｍ，１Ｈ）  ７．４１  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）  ８．７１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３８３
【０６５４】
実施例１０２-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５７  −  ０．７２（ｍ，４Ｈ）  １．８１  −  １．９１（ｍ，１Ｈ）  ２．６５  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ３．１９  −  ３．２８（ｍ，１Ｈ）  ４．２５  −  ４．３５（ｍ，１Ｈ）  ４．４７  −  ４．５３（ｍ，１Ｈ）  ５．５０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１２  −  ７．３２（ｍ，６Ｈ）  ７．３９  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）  ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３８３
【０６５５】
実施例１０３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド  ギ酸塩
【０６５６】
【化１３０】
2019508390.tif 000132
【０６５７】
リチオ  ２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体１８、１５２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１５４ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７５で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでアセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより再度精製して、ギ酸塩として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６２  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）  ３．０４  −  ３．１５（ｍ，２Ｈ）  ３．６０  −  ３．７４（ｍ，５Ｈ）  ４．００  −  ４．１３（ｍ，１Ｈ）  ４．２４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４７（ｄ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０  −  ７．３６（ｍ，５Ｈ）  ７．６０  −  ７．６９（ｍ，１Ｈ）  ８．２１（ｓ，１Ｈ）  ８．３９  −  ８．４６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９４
【０６５８】
実施例１０４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０６５９】
【化１３１】
2019508390.tif 000133
【０６６０】
リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセタート（中間体１９、４４２ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１６７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２  −  １．４７（ｍ，９Ｈ）、２．６９  −  ３．０６（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．２２  −  ３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５６  −  ３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９２  −  ４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５  −  ４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．１２  −  ５．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９７  −  ７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．４４  −  ７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４８８
【０６６１】
実施例１０５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド
【０６６２】
【化１３２】
2019508390.tif 000134
【０６６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（実施例９３、３５４ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５０で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．６０  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）  ３．００  −  ３．２９（ｍ，３Ｈ）  ３．３９  −  ３．５６（ｍ，１Ｈ）  ３．５８  −  ３．７５（ｍ，１Ｈ）  ３．９１  −  ４．０７（ｍ，１Ｈ）  ４．１２  −  ４．２３（ｍ，１Ｈ）  ４．３４（ｓ，１Ｈ）  ５．０４  −  ５．３５（ｍ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．３４（ｍ，６Ｈ）  ７．５６  −  ７．７０（ｍ，１Ｈ）  ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７６
【０６６４】
実施例１０６および１０７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０６６５】
【化１３３】
2019508390.tif 000135
【０６６６】
実施例１０５を、キラルＳＦＣ（ＩＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、３４％ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ）により分割して、表題化合物を得た。
【０６６７】
実施例１０６-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．５９  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．００  −  ３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１２  −  ３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４０  −  ３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６１  −  ３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９２  −  ４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、５．０６  −  ５．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０８  −  ７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５７  −  ７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７６
【０６６８】
実施例１０７-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．６０  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０１  −  ３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．３９  −  ３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５７  −  ３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９１  −  ４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、５．０６  −  ５．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０８  −  ７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５８  −  ７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７６
【０６６９】
実施例１０８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【０６７０】
【化１３４】
2019508390.tif 000136
【０６７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（実施例１００、２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５０で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．９７  −  ２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．７０  −  ２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０８  −  ３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２２  −  ３．４０（ｍ，３Ｈ）、４．１４  −  ４．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８１  −  ６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．１７  −  ７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３０  −  ７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４８  −  ７．６１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５８
【０６７２】
実施例１０９および１１０：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０６７３】
【化１３５】
2019508390.tif 000137
【０６７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（中間体２２、４５０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５０で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、次いで０−１０％メタノール（０．１％アンモニア含有）／ＤＣＭで溶出する塩基性シリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより２回精製して、表題化合物を得た。
【０６７５】
実施例１０９-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．９３  −  ２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６６  −  ２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２２  −  ３．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１０  −  ４．３３（ｍ，２Ｈ）、６．２６  −  ６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．８０  −  ７．０２（ｍ，４Ｈ）、７．１３  −  ７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２９  −  ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５９  −  ７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７３  −  ７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９７
【０６７６】
実施例１１０-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９３−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５３  −  ２．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１９  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０１  −  ４．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．９７  −  ７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．１０  −  ７．４９（ｍ，７Ｈ）、７．８２  −  ７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９７
【０６７７】
実施例１１１：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド
【０６７８】
【化１３６】
2019508390.tif 000138
【０６７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（実施例１０４、７１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５０で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．６１  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７８  −  ２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９１  −  ３．１６（ｍ，６Ｈ）、３．５７  −  ３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９２  −  ４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１４  −  ４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５  −  ７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５４  −  ７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４８８
【０６８０】
実施例１１２：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０６８１】
【化１３７】
2019508390.tif 000139
【０６８２】
ＤＡＳＴ（０．０３７ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド（中間体５１のエナンチオマー、０．０５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の懸濁液に窒素雰囲気下−７８℃でゆっくりと加えた。反応液を−７８℃で９０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、室温まで昇温させた。層を分液し、有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６２  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）  ３．３５  −  ３．４４（ｍ，１Ｈ）  ３．４７  −  ３．６４（ｍ，３Ｈ）  ３．６６  −  ３．９１（ｍ，３Ｈ）  ４．２６  −  ４．３３（ｍ，１Ｈ）  ５．０３  −  ５．２６（ｍ，１Ｈ）  ６．９９  −  ７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．１８  −  ７．４０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５７
【０６８３】
実施例１１３：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０６８４】
【化１３８】
2019508390.tif 000140
【０６８５】
メタクロロ過安息香酸（０．１７０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド（中間体２３、０．１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。水酸化カルシウム（０．０８４ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、懸濁液をろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）  ２．６６  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）  ３．１２（ｓ，３Ｈ）  ３．３３  −  ３．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．５６（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．６４  −  ４．７０（ｍ，１Ｈ）  ４．７５  −  ４．８２（ｍ，１Ｈ）  ７．０７  −  ７．１７（ｍ，２Ｈ）  ７．２６  −  ７．４０（ｍ，５Ｈ）  ７．４５  −  ７．５３（ｍ，１Ｈ）  ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６２
【０６８６】
実施例１１４：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ビス［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド
【０６８７】
【化１３９】
2019508390.tif 000141
【０６８８】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド（実施例３４、７５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、オキサゾール−２−カルボアルデヒド（２８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。層を分液し、水層をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７１  −  ２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１０  −  ３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．４７  −  ３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６３  −  ３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７９  −  ３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２  −  ４．７０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、６．９８  −  ７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１４  −  ７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．４３  −  ７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４７９．３
【０６８９】
実施例１１５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【０６９０】
【化１４０】
2019508390.tif 000142
【０６９１】
トリフルオロ酢酸（０．１６８ｍＬ、２．１８６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（中間体２５、１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の懸濁液に窒素雰囲気下に加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、カチオン交換カートリッジに充填し、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６３  −  ２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９９  −  ３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１３  −  ３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３３  −  ３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．６４  −  ３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９４  −  ４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１９  −  ４．２９（ｍ，１Ｈ）、５．０８  −  ５．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１１  −  ７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２９  −  ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４４  −  ７．５３（ｍ，２Ｈ）、８．２７  −  ８．３６（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５８
【０６９２】
実施例１１６および１１７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  一対の立体異性体ＡおよびＢ
【０６９３】
【化１４１】
2019508390.tif 000143
【０６９４】
実施例１１５を、キラルＳＦＣ（ＡＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１８％エタノール＋０．２％ＤＥＡ）により分割して、表題化合物を得た。
【０６９５】
実施例１１６-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．６０  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９７  −  ３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１４  −  ３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３  −  ４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６７  −  ４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４２  −  ６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．０５  −  ７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５６  −  ７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４２４
【０６９６】
実施例１１７-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９７  −  ３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１３  −  ３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０  −  ４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６５  −  ４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．４１  −  ６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０４  −  ７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．５２  −  ７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４２４
【０６９７】
実施例１１８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  単一の立体異性体
【０６９８】
【化１４２】
2019508390.tif 000144
【０６９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（中間体２６、２４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３５３ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１５で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、カチオン交換カートリッジにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５６  −  ３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．０４  −  ３．２７（ｍ，３Ｈ）、３．３４  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５９  −  ３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９３  −  ４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９  −  ５．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１２  −  ７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６  −  ７．５２（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．７０Ｈｚ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５８
【０７００】
実施例１１９：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【０７０１】
【化１４３】
2019508390.tif 000145
【０７０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（中間体２８、２４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３５３ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１５で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、カチオン交換カートリッジにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．６２  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．９６  −  ３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．３９  −  ３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６３  −  ３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９３  −  ４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１３  −  ４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５  −  ４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４３  −  ６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０６  −  ７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．５２  −  ７．７０（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４２４
【０７０３】
実施例１２０：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−３−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
【０７０４】
【化１４４】
2019508390.tif 000146
【０７０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（中間体５０、９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３０ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１５で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８３  −  ２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．５３  −  ２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６５  −  ３．１７（ｍ，５Ｈ）、３．２１  −  ３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ  ＝  １１．１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８  −  ４．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１０  −  ７．４１（ｍ，１０Ｈ）、７．８６  −  ８．０１（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２２
【０７０６】
実施例１２１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０７０７】
【化１４５】
2019508390.tif 000147
【０７０８】
５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３７  −  １．５２（ｍ，９Ｈ）、２．４５  −  ２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６４  −  ２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０２  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３６  −  ３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５６  −  ３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０４  −  ４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．８８  −  ４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．０３  −  ５．１２（ｍ，１Ｈ）、５．６１  −  ５．７２（ｍ，１Ｈ）、６．５６  −  ６．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１２  −  ７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．２８  −  ７．４６（ｍ，５Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４３６
【０７０９】
実施例１２２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
【０７１０】
【化１４６】
2019508390.tif 000148
【０７１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート（実施例１２１、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０３４ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１５で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．７６  −  １．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４０  −  ２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７１  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０４  −  ３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５９  −  ３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９１  −  ４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０８  −  ４．２７（ｍ，２Ｈ）、５．５７  −  ５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７４  −  ５．８９（ｍ，１Ｈ）、７．０９  −  ７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．３７  −  ７．４４（ｍ，２Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３６
【０７１２】
実施例１２３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−オキソ−１−フェニルシクロブタンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０７１３】
【化１４７】
2019508390.tif 000149
【０７１４】
３−オキソ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸（７７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，９Ｈ）、２．４７  −  ２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３５  −  ３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．７８  −  ４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１０  −  ４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８６  −  ５．１０（ｍ，２Ｈ）、６．３０  −  ６．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１４  −  ７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．３６  −  ７．５４（ｍ，５Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４２１
【０７１５】
実施例１２４、１２５、１２６および１２７：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド  立体異性体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
【０７１６】
【化１４８】
2019508390.tif 000150
【０７１７】
リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセタート（中間体２１、３５１ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、２２１ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質は、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製した。立体異性体は、キラルＳＦＣ（ＩＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、２１％ＩＰＡ）により分割して、３つのピークを得た。第１のピークは、２つの立体異性体の混合物であり、キラルＳＦＣ（ＡＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、２０％メタノール）によりさらに分割して、表題化合物を得た。
【０７１８】
実施例１２４-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク由来の第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．５９  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３８  −  ３．５４（ｍ，４Ｈ）、４．５４  −  ４．６８（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８２  −  ６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１６  −  ７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．５２  −  ７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．７１  −  ７．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１２
【０７１９】
実施例１２５-立体異性体Ｂ-第１の溶出ピーク由来の第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．５９  −  ２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３９  −  ３．５１（ｍ，４Ｈ）、４．５６  −  ４．６８（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８３  −  ６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１６  −  ７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．５２  −  ７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７０  −  ７．７８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１２
【０７２０】
実施例１２６-立体異性体Ｃ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．５７  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３７  −  ３．５３（ｍ，４Ｈ）、４．５５  −  ４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８３  −  ６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１４  −  ７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２  −  ７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８  −  ７．７８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１２
【０７２１】
実施例１２７-立体異性体Ｄ-第３の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．６１  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３７  −  ３．５１（ｍ，４Ｈ）、４．５４  −  ４．６９（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８３  −  ７．００（ｍ，３Ｈ）、７．１６  −  ７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．５３  −  ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７１  −  ７．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１２
【０７２２】
実施例１２８、１２９、１３０および１３１：  ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセトアミド  立体異性体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
【０７２３】
【化１４９】
2019508390.tif 000151
【０７２４】
リチオ  ２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル）アセタート（中間体３１、３５１ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、２２１ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質は、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製した。立体異性体は、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、３４％メタノール）により分割して、２つの溶出ピークを得た。両ピークは、２つの立体異性体の混合物であり、第１の溶出ピークをキラルＳＦＣ（ＡＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１８％メタノール、第１の溶出ピーク（Ｐｅａｋ１））によりさらに分割して立体異性体ＡおよびＢを得て、第２の溶出ピークをキラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、２０％エタノール、第２の溶出ピーク（Ｐｅａｋ２））によりさらに分割して立体異性体ＣおよびＤを得た。
【０７２５】
実施例１２８-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク由来の第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．６０  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３７  −  ３．５１（ｍ，４Ｈ）、４．５３  −  ４．６５（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．８６  −  ６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０２  −  ７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１５  −  ７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４２  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７４  −  ７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１６（Ｍ＋Ｎａ）
【０７２６】
実施例１２９-立体異性体Ｂ-第１の溶出ピーク由来の第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．５８  −  ２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３６  −  ３．５０（ｍ，４Ｈ）、４．５３  −  ４．６７（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．８７  −  ６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０３  −  ７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１５  −  ７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７３  −  ７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１６（Ｍ＋Ｎａ）
【０７２７】
実施例１３０-立体異性体Ｃ-第２の溶出ピーク由来の第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．５７  −  ２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３８  −  ３．５１（ｍ，４Ｈ）、４．５５  −  ４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．６３  −  ４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．８６  −  ６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０２  −  ７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１５  −  ７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２  −  ７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．７２  −  ７．８１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１６（Ｍ＋Ｎａ）
【０７２８】
実施例１３１-立体異性体Ｄ-第２の溶出ピーク由来の第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  ２．６１  −  ２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３８  −  ３．５０（ｍ，４Ｈ）、４．５５  −  ４．６５（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．８７  −  ６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０１  −  ７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１５  −  ７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７３  −  ７．７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１６（Ｍ＋Ｎａ）
【０７２９】
実施例１３２：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０７３０】
【化１５０】
2019508390.tif 000152
【０７３１】
メタンスルホン酸無水物（０．４１９ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６２、立体異性体Ａ、０．３６ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０３ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応液を塩／氷浴（ｓａｌｔ／ｉｃｅ  ｂａｔｈ）中で２０分間攪拌した。ナトリウムメタンチオラート（０．２５３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．７１４ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の懸濁液を加えた。反応液を氷浴中で１時間攪拌した。さらにＴＨＦ（１ｍＬ）中のナトリウムメタンチオラート（１６８ｍｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．４７６ｍＬ、２．４０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を氷浴中でさらに１時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮して、粗（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミドを得た。メタクロロ過安息香酸（０．６７３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド（０．３９６ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。水酸化カルシウム（０．３３４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、懸濁液をろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１７−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）  ２．７８  −  ２．９１（ｍ，１Ｈ）  ３．０２（ｓ，３Ｈ）  ３．３５  −  ３．５０（ｍ，１Ｈ）  ３．５３  −  ３．６５（ｍ，１Ｈ）  ４．５１（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）  ４．７８  −  ４．９０（ｍ，１Ｈ）  ７．０４  −  ７．１７（ｍ，２Ｈ）  ７．２１  −  ７．４１（ｍ，５Ｈ）  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６２
【０７３２】
実施例１３３：（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０７３３】
【化１５１】
2019508390.tif 000153
【０７３４】
ＤＩＰＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド（実施例３４、１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（４４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．６ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下加えた。反応液を室温で４日間攪拌した。混合物を超音波照射下１２０℃で６．５時間加熱した。反応混合物を乾燥窒素気流下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５  −  ２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５５  −  ３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７８  −  ３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．１１  −  ４．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４５  −  ５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６  −  ６．７７（ｍ，２Ｈ）、７．１６  −  ７．３３（ｍ，６Ｈ）、８．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９５
【０７３５】
実施例１３４：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０７３６】
【化１５２】
2019508390.tif 000154
【０７３７】
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（実施例６２、立体異性体Ａ、０．１００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（０．８３５ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６７で説明された方法に準じて製造した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）  １．３２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  ２．２７  −  ２．４７（ｍ，２Ｈ）  ２．５７  −  ２．６９（ｍ，１Ｈ）  ３．０９  −  ３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．５４  −  ３．６５（ｍ，１Ｈ）  ３．８５  −  ３．９５（ｍ，１Ｈ）  ４．１２  −  ４．３０（ｍ，１Ｈ）  ５．７６（ｓ，１Ｈ）  ７．０６  −  ７．２１（ｍ，５Ｈ）  ７．２２  −  ７．２７（ｍ，１Ｈ）  ７．３１  −  ７．４１（ｍ，２Ｈ）  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２７
【０７３８】
実施例１３５：２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド
【０７３９】
【化１５３】
2019508390.tif 000155
【０７４０】
２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド（中間体３４、２２５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１３で説明された方法に準じて製造した。粗製物質は、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０２  −  ０．２３（ｍ，２Ｈ）  ０．３２  −  ０．５４（ｍ，２Ｈ）  １．０４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７９  −  ３．０４（ｍ，４Ｈ）  ３．１６  −  ３．４８（ｍ，３Ｈ）  ４．６７  −  ４．９８（ｍ，３Ｈ）  ７．１９  −  ７．４６（ｍ，８Ｈ）  ７．４８  −  ７．５９（ｍ，１Ｈ）  ８．５５  −  ８．７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４００
【０７４１】
実施例１３６、１３７、１３８および１３９：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド  立体異性体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
【０７４２】
【化１５４】
2019508390.tif 000156
【０７４３】
リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセタート（中間体１４、１５３ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、１１９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、４つの立体異性体の混合物を得た。４つの立体異性体を、キラルＳＦＣ（ＡＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１２％エタノール）で分割して、３つの溶出ピーク（立体異性体Ａ、Ｂ、並びに立体異性体ＣおよびＤの混合物）を得た。第３の溶出ピーク（立体異性体ＣおよびＤ）をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、２４％メタノール）によりさらに分割して、立体異性体ＣおよびＤを得た。
【０７４４】
実施例１３６-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７１  −  ２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．０７  −  ３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．４０  −  ３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５５  −  ３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２６  −  ４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５  −  ５．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０６  −  ７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．４８  −  ７．６６（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９１
【０７４５】
実施例１３７-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７０  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０７  −  ３．３０（ｍ，６Ｈ）、３．４０  −  ３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５４  −  ３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２６  −  ４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５  −  ５．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０８  −  ７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１８  −  ７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．５１  −  ７．６５（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９１
【０７４６】
実施例１３８-立体異性体Ｃ-第３の溶出ピーク由来の第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７２  −  ２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１０  −  ３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３９  −  ３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５５  −  ３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２８  −  ４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７  −  ５．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８  −  ７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１８  −  ７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．５１  −  ７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９１
【０７４７】
実施例１３９-立体異性体Ｄ-第３の溶出ピーク由来の第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７０  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０６  −  ３．２９（ｍ，６Ｈ）、３．３９  −  ３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５５  −  ３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２７  −  ４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５  −  ５．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０５  −  ７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．５２  −  ７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９１
【０７４８】
実施例１４０、１４１、１４２および１４３：２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド  立体異性体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
【０７４９】
【化１５５】
2019508390.tif 000157
【０７５０】
リチオ  ２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセタート（中間体２４、１２４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、１０４ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、４つの立体異性体の混合物を得た。４つの立体異性体を、キラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、３６％ＩＰＡ）により分割して、２つの溶出ピーク（立体異性体Ａ、ＢおよびＣの混合物、並びに立体異性体Ｄ）を得た。第１の溶出ピーク（Ｐｅａｋ１）（立体異性体Ａ、ＢおよびＣ）を、キラルＳＦＣ（ＡＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１８％エタノール）によりさらに分割して、立体異性体Ａ、並びに立体異性体ＢおよびＣの混合物を得た。２度目の分割操作での２番目の溶出ピーク（Ｐｅａｋ２）（立体異性体ＢおよびＣ）を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、１４％メタノール）によりさらに分割して、立体異性体ＢおよびＣを得た。
【０７５１】
実施例１４０-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク由来の１番目の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６９  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０８  −  ３．２４（ｍ，６Ｈ）、３．３３  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５６  −  ３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２７  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８  −  ５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１２  −  ７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．４１  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）    
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７３
【０７５２】
実施例１４１-立体異性体Ｂ-第１の溶出ピーク由来の２番目の溶出ピークからの第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７０  −  ２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０３  −  ３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．３２  −  ３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．５６  −  ３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２７  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５  −  ５．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１３  −  ７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．４０  −  ７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）    
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７３
【０７５３】
実施例１４２-立体異性体Ｃ-第１の溶出ピーク由来の２番目の溶出ピークからの第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６９  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０８  −  ３．２３（ｍ，６Ｈ）、３．３３  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５６  −  ３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２８  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７  −  ５．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１２  −  ７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．４０  −  ７．５１（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７３
【０７５４】
実施例１４３-立体異性体Ｄ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７０  −  ２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０３  −  ３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．３３  −  ３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５  −  ３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、４．２６  −  ４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６  −  ５．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１１  −  ７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．３９  −  ７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７３
【０７５５】
実施例１４４：（２Ｒ）−２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０７５６】
【化１５６】
2019508390.tif 000158
【０７５７】
２−（シクロプロピルホルムアミド）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（中間体３５、０．２７５ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（中間体４、０．２０８ｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、１８−７５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。粗製物質を、キラルＳＦＣ（ＡＤ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、３２％エタノール）により分割して、３つの溶出ピークを、表題化合物に対応する溶出ピーク２とともに得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５８  −  ０．７１（ｍ，４Ｈ）  １．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）  ２．５３  −  ２．７６（ｍ，１Ｈ）  ３．１４  −  ３．４１（ｍ，４Ｈ）  ４．２４  −  ４．３４（ｍ，１Ｈ）  ４．４７  −  ４．６８（ｍ，１Ｈ）  ５．５０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３  −  ７．５０（ｍ，８Ｈ）  ８．６７  −  ８．８７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ−：  ３８１
【０７５８】
実施例１４５、１４６、１４７および１４８：２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  立体異性体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
【０７５９】
【化１５７】
2019508390.tif 000159
【０７６０】
実施例１３５を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  、３２％エタノール）で分割して、３つの溶出ピークを得た。第１の溶出ピーク（Ｐｅａｋ１）は、２つの立体異性体（ＣおよびＤ）の混合物であり、第２の溶出ピーク（Ｐｅａｋ２）および第３の溶出ピーク（Ｐｅａｋ３）は、分割された立体異性体（それぞれ、ＡおよびＢ）であった。第１の溶出ピーク（Ｐｅａｋ１）を、キラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、４０％ＩＰＡ）によりさらに分割して、ピーク１番と２番をそれぞれ立体異性体ＣおよびＤとして得た。
【０７６１】
実施例１４５-立体異性体Ａ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ｐｐｍ  ０．０８  −  ０．１５（ｍ，２Ｈ）  ０．３９  −  ０．４６（ｍ，２Ｈ）  ０．９５  −  １．０８（ｍ，１Ｈ）  ２．８６  −  ２．９５（ｍ，１Ｈ）  ３．００（ｓ，３Ｈ）  ３．１６  −  ３．２４（ｍ，１Ｈ）  ３．３４  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）  ４．７０  −  ４．７７（ｍ，１Ｈ）  ４．８０（ｓ，１Ｈ）  ４．８４  −  ４．９３（ｍ，１Ｈ）  ７．２４  −  ７．４３（ｍ，８Ｈ）  ７．４７  −  ７．５７（ｍ，１Ｈ）  ８．５７  −  ８．６８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４００
【０７６２】
実施例１４６-立体異性体Ｂ-第３の溶出ピーク  
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０７  −  ０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．３８  −  ０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９５  −  １．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７７  −  ２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．１５  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３４  −  ３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．７６  −  ４．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２４  −  ７．４６（ｍ，８Ｈ）、７．５０  −  ７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．６６  −  ８．７４（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４００
【０７６３】
実施例１４７-立体異性体Ｃ-第１の溶出ピーク由来の１番目の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０７  −  ０．１７（ｍ，２Ｈ）、０．３９  −  ０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９７  −  １．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８７  −  ２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．１６  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３４  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）、４．７１  −  ４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．８５  −  ４．９３（ｍ，１Ｈ）、７．２４  −  ７．４３（ｍ，８Ｈ）、７．４７  −  ７．５４（ｍ，１Ｈ）、８．５９  −  ８．６７（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４００
【０７６４】
実施例１４８-立体異性体Ｄ-第１の溶出ピーク由来の２番目の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．１０  −  ０．２１（ｍ，２Ｈ）、０．４２  −  ０．４９（ｍ，２Ｈ）、０．９９  −  １．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８２  −  ２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１５  −  ３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５  −  ３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７７  −  ４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８５  −  ４．９４（ｍ，１Ｈ）、７．２４  −  ７．４５（ｍ，８Ｈ）、７．５０  −  ７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．６５  −  ８．７４（ｍ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４００
【０７６５】
実施例１４９および１５０：（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（エタンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド
【０７６６】
【化１５８】
2019508390.tif 000160
【０７６７】
（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルアセトアミドおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−［１−（エチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド（中間体３８、２１８ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（２８７ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７６８】
実施例１４９：（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．８１  −  ２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３５  −  ３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．７８  −  ４．９７（ｍ，２Ｈ）、７．２３  −  ７．４５（ｍ，８Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．２９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６０
【０７６９】
実施例１５０：（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ  ＝  ７．４３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０  −  ３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．７６  −  ４．９４（ｍ，２Ｈ）、７．１９  −  ７．４７（ｍ，８Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．７０Ｈｚ，１Ｈ）  
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７４
【０７７０】
実施例１５１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０７７１】
【化１５９】
2019508390.tif 000161
【０７７２】
リチオ  ２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート（中間体３９、８４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（９４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  １．５１（ｍ，１２Ｈ）、２．４９  −  ２．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３０  −  ３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４９  −  ３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０３  −  ４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９２  −  ５．０７（ｍ，２Ｈ）、６．３０  −  ６．７３（ｍ，２Ｈ）、７．０２  −  ７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１３  −  ７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２９  −  ７．３７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４４７
【０７７３】
実施例１５２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０７７４】
【化１６０】
2019508390.tif 000162
【０７７５】
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸（中間体４０、６４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  １．５０（ｍ，１２Ｈ）、２．４５  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２６  −  ３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８０  −  ３．９７（ｍ，４Ｈ）、４．１１  −  ４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８３  −  ５．０９（ｍ，２Ｈ）、６．４１  −  ６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．６０  −  ６．７３（ｍ，２Ｈ）、７．１１  −  ７．３１（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４２９
【０７７６】
実施例１５３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０７７７】
【化１６１】
2019508390.tif 000163
【０７７８】
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体４１、９０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  １．５２（ｍ，１２Ｈ）、２．５１  −  ２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３２  −  ３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９４  −  ４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０９  −  ４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．９３  −  ５．０８（ｍ，２Ｈ）、６．５０  −  ６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．９８  −  ７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１１  −  ７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．４０  −  ７．４９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４３３
【０７７９】
実施例１５４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【０７８０】
【化１６２】
2019508390.tif 000164
【０７８１】
２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（中間体４２、３５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（３７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。  
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）  δ  ｐｐｍ  １．３１  −  １．５３（ｍ，１２Ｈ）、２．４６  −  ２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２９  −  ３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８５  −  ３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０３  −  ４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．９２  −  ５．０８（ｍ，２Ｈ）、６．４３  −  ６．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１３  −  ７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．３３  −  ７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．６６  −  ７．７５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４６７
【０７８２】
実施例１５５：（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０７８３】
【化１６３】
2019508390.tif 000165
【０７８４】
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−メチルカルバマート（中間体４３、９４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．８８Ｈｚ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５８  −  ２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１４  −  ３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．５３  −  ３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８０  −  ３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１５  −  ４．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０５  −  ７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．３１  −  ７．４２（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．４３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３
【０７８５】
実施例１５６：  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート  ジアステレオマーの混合物
【０７８６】
【化１６４】
2019508390.tif 000166
【０７８７】
メタンスルホン酸無水物（４３．９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として、氷浴中で冷却されたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（中間体１５、５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に加えた。３０分後、ピロリジン（４４．８ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間静置した。反応混合物を、ＤＣＭおよび水の間に分配し、有機層を集め、乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（反応中にラセミ化が観察された）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．３８  −  １．５５（ｍ，９Ｈ）、１．７４  −  １．８７（ｍ，４Ｈ）、２．５３  −  ２．８４（ｍ，７Ｈ）、３．１１  −  ３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３５  −  ３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７４  −  ３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３０  −  ４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．９４  −  ５．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１１  −  ７．４４（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４５０
【０７８８】
実施例１５７：（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０７８９】
【化１６５】
2019508390.tif 000167
【０７９０】
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバマート（８４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）（中間体４４、９４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、メタノールで充填し、２Ｍアンモニアのメタノール中溶液により溶出して、カチオン交換カートリッジにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  １．３９  −  １．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４５  −  ２．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２７  −  ３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４５  −  ３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．９８  −  ４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３５  −  ４．５３（ｍ，１Ｈ）、５．７８  −  ６．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９５  −  ７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．１１  −  ７．４０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３
【０７９１】
実施例１５８および１５９：（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド  立体異性体ＡおよびＢ
【０７９２】
【化１６６】
2019508390.tif 000168
【０７９３】
メタンスルホン酸無水物（０．２３２ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として、アセトン／ドライアイス浴中で冷却された（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド（中間体３７（約６週間放置されていたため、メトキシ基の位置でエピメリ化を生じていた）、０．１９８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７１ｍＬ、１．９９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に加え、反応液を０℃まで３０分かけて昇温した。ナトリウムメタンチオラート（０．２３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（７３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで１８時間昇温した。反応液を、ＤＣＭおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し（フェーズセパレーター）、減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り込んだ。メタクロロ過安息香酸（２８７ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物の混合物を得た。残渣を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃ４Ｄｉａｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ、２３％エタノール）により分割して、表題化合物を得た。
【０７９４】
実施例１５８：（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド-立体異性体Ａ-第１の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．７０  −  ３．０６（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．３５  −  ３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．７６  −  ４．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２３  −  ７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．４９  −  ７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．７１  −  ８．８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６０
【０７９５】
実施例１５９：（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド-立体異性体Ｂ-第２の溶出ピーク
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．８７  −  ２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．３５  −  ３．４４（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．７４  −  ４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８３  −  ４．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２２  −  ７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．４７  −  ７．５５（ｍ，１Ｈ）、８．６７  −  ８．８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６０
【０７９６】
実施例１６０：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］プロパンアミド
【０７９７】
【化１６７】
2019508390.tif 000169
【０７９８】
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（２７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−メチルカルバマート（４２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）（中間体４５、９４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、メタノールで充填し、２Ｍアンモニアのメタノール中溶液により溶出して、カチオン交換カートリッジにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５  −  １．３４（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．７４  −  ２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９８  −  ３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６２  −  ３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８９  −  ４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４４  −  ４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．０２  −  ７．４５（ｍ，８Ｈ）、７．８２  −  ７．９５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１３
【０７９９】
実施例１６１：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０８００】
【化１６８】
2019508390.tif 000170
【０８０１】
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（中間体４８、０．６００ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１３で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０２  −  ０．２０（ｍ，２Ｈ）、０．３６  −  ０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．９５  −  １．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７８  −  ２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９２  −  ３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．１３  −  ３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２９  −  ３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３５  −  ３．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７９  −  ４．９３（ｍ，２Ｈ）、７．０８  −  ７．５６（ｍ，８Ｈ）、８．６８  −  ８．７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１８
【０８０２】
実施例１６２：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０８０３】
【化１６９】
2019508390.tif 000171
【０８０４】
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（１−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（中間体４９、０．７１６ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１３で説明された方法に準じて製造した。粗製物質を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０３  −  ０．１８（ｍ，２Ｈ）、０．３５  −  ０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．９２  −  １．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８３  −  ３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．１３  −  ３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２７  −  ３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３４  −  ３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７０  −  ４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７９  −  ４．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０５  −  ７．５７（ｍ，８Ｈ）、８．６１  −  ８．６９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１８
【０８０５】
３．本発明の化合物の生物学的有効性
【０８０６】
ｍＧｌｕＲ７アッセイ
試験化合物がｍＧｌｕＲ７を活性化する能力を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を抑制する能力により決定した。化合物は、ＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター並びにヒトｍＧｌｕＲ７の遺伝子を発現する安定型ＣＨＯ細胞株を用いて、ＣＲＥ依存性（ＣＲＥ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ルシフェラーゼレポータージーンアッセイにより評価した。この細胞株においては、ｃＡＭＰの産生がルシフェラーゼ遺伝子の転写を刺激し、次いでルシフェラーゼ活性は、発光酵素アッセイ（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｓｓａｙ）（Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏアッセイ、プロメガＥ２５５０）で測定された。ｍＧｌｕＲ７の活性化は、フォルスコリン刺激による発光シグナルを抑制した。
【０８０７】
アッセイの前日に、化合物を３８４−ウェルプレート上で、ＤＭＳＯで段階希釈し（１００ｘ最終アッセイ濃度（ＦＡＣ））、室温で暗下に使用時まで保存した。細胞を、３８４−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７０７）の白色透明な底面に１２．５ｋ／ウェルとなるように播種し、室温で１時間静置した後、終夜３７°Ｃでインキュベートした。その翌日、ＤＭＳＯ化合物プレートを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ培地（ライフテクノロジーズ１１０５８０２１）で、１：２０（５ｘＦＡＣ）に希釈した。増殖培地を細胞プレートから除去し、１５μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ培地で置換し、５ｘ化合物プレートから５μｌを添加した後、１５分間３７℃でインキュベートした。フォルスコリン（シグマＦ３９１７）（２．５μＭ溶液を５μｌ）を次いで各ウェルに添加して、プレートを５時間３７℃でインキュベートした。インキュベーションの間、Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ試薬を３７℃に温めた。この試薬のアリコート（１１ｍｌ；−２０℃で保存）を、１バイアル分量の凍結乾燥した試薬を１００ｍｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ緩衝液に溶解することにより調整した。２５μｌの当該試薬を全てのウェルに加えた後、プレートを３０分間室温で、プレートシェーカー上で、インキュベートした（３００ｒｐｍ；暗下）。次いで、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により測定した。
【０８０８】
化合物の活性を、１０点、半対数濃度−応答範囲（１０−ｐｏｉｎｔ，  ｈａｌｆ  ｌｏｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｎｇｅ）で評価し、各濃度について２つのウェルで試験した。発光値は、「最大値」（フォルスコリン単独投与時）および「最小値」（ｍＧｌｕＲ７作動薬のツール化合物の存在下でのフォルスコリン投与時）をコントロールとして正規化した。ＥＣ５０値は、非線形回帰法で４パラメータ曲線へのフィット（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａ  ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔ）を用いて、このデータから算出した。実施例の化合物のＥＣ５０値を、表１に示す。
【０８０９】
結果
【表１−１】
2019508390.tif 000172
【０８１０】
【表１−２】
2019508390.tif 000173
【０８１１】
参考文献
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６．Ｈｏｖｅｌｓo  Ｎ．，  Ｓｏｔｔｙ  Ｆ．，  Ｍｏｎｔｅｚｉｎｈｏ  Ｌ．，  Ｐｉｎｈｅｉｒｏ  Ｐ．，  Ｈｅｒｒｉｋ  Ｋ．  ａｎｄ  Ｍoｒｋ  Ａ．，２０１２．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １０  （１），  １２−４８．
７．Ｋａｎｄａｓｗａｍｙ  Ｒ．，  ＭｃＱｕｉｌｌｉｎ  Ａ．，  Ｃｕｒｔｉｓ  Ｄ．  ａｎｄ  Ｇｕｒｌｉｎｇ  Ｈ．，  ２０１４．  Ａｌｌｅｌｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ＤＮＡ  Ｒｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＧＲＭ７  Ｇｅｎｅ  Ｌｏｃｕｓ  ｉｎ  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ．，  １６５  （４），  ３６５−７２．
８． Ｐａｌｕｃｈａ−Ｐｏｎｉｅｗｉｅｒａ  Ａ．，  Ｓｚｅｗｃｚｙｋ  Ｂ．  ａｎｄ  Ｐｉｌｃ  Ａ，  ２０１４．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕ５  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＭＴＥＰ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕ７  ａｇｏｎｉｓｔ  ＡＭＮ０８２  ｉｎ  ｔｈｅ  ＦＳＴ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ８２，  ５９−６８．
９．Ｐａｌｕｃｈａ  Ａ．，  Ｋｌａｋ  Ｋ．，  Ｂｒａｎｓｋｉ  Ｐ．，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｕｔｔｅｎ  Ｈ．，  Ｆｌｏｒ  Ｐ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｉｌｃ  Ａ．，  ２００７．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）．，  １９４  （４），  ５５５−６２．
１０．Ｋａｌｉｎｉｃｈｅｖ  Ｍ．，  Ｒｏｕｉｌｌｉｅｒ  Ｍ．，  Ｇｉｒａｒｄ  Ｆ．，  Ｒｏｙｅｒ−Ｕｒｉｏｓ  Ｉ．，  Ｂｏｕｒｎｉｑｕｅ  Ｂ．，  Ｆｉｎｎ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３．  ＡＤＸ７１７４３，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，  ３４４  （３），  ６２４−３６．
１１．Ｂｏｌｏｎｎａ  Ａ．Ａ．，  Ｋｅｒｗｉｎ  Ｒ．Ｗ．，  Ｍｕｎｒｏ  Ｊ．，  Ａｒｒａｎｚ  Ｍ．Ｊ．，  Ｍａｋｏｆｆ  Ａ．Ｊ．，  ２００１．  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｓ  ｆｏｒ  ｍＧｌｕＲ  ｔｙｐｅｓ  ７  ａｎｄ  ８：  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．，  ４７  （１），  ９９−１０３．
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月22日(2017.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
ｍＧｌｕＲ７は、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性神経のシナプス間隙のシナプス接合部前に発現する抑制性のＧＰＣＲである。発現部位により、当該受容体はシナプス活性を抑制したり、脱抑制することができ、これにより、神経機能の調節を行っていると理解され得る。従って、ｍＧｌｕＲ７調節薬は、パーキンソン病（２，３）；パーキンソン病に付随する認知機能障害（３，４）；アルツハイマー病（５）；ハンチントン舞踏病（６）；筋委縮性側索硬化症および多発性硬化症；双極性障害（６、７）；統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、およびうつ病のような精神疾患（１、４、６、８〜１１）；依存症；および加齢性の難聴／耳鳴りのような広範囲の神経学的なおよび精神病理学的な疾患の治療に有効であると期待されるものである。
ＷＯ０１／０２３４２は、ｍＧｌｕＲｓの調節薬である化合物を開示している。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月1日(2018.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
中間体１８：リチオ  ２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１２】
実施例８８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１４】
３−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１３９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７１で説明された方法に準じて製造した。粗生成物を、０−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．５７  −  ２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９４  −  ３．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３５  −  ４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６９  −  ４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．９７  −  ５．１９（ｍ，１Ｈ）、７．００  −  ７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２７  −  ７．５４（ｍ，６Ｈ）、８．２３  −  ８．４７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０９
【国際調査報告】
2019508390.tif 000178
2019508390.tif 000179
2019508390.tif 000180