(57)【要約】  本発明は、ＬＩＶ−１抗体−薬物複合体及び化学療法剤を投与することにより、癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法を提供する。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及び化学療法剤を投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、前記化学療法剤が、カルボプラチン、ドキソルビシン、及びパクリタキセルのうちの１つである、方法。
【請求項２】
前記対象が乳癌を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌、トリプルポジティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、またはホルモン受容体陽性癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象がトリプルネガティブ乳癌を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、黒色腫、または扁平上皮癌を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、前記対象の体重に基づいて１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、前記対象の体重に基づいて２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが３週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが静脈注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学療法剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが２００ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化学療法剤がカルボプラチンであり、前記カルボプラチンが静脈注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学療法剤がドキソルビシンであり、前記ドキソルビシンが４０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学療法剤がドキソルビシンであり、前記ドキソルビシンが静脈注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法剤がパクリタキセルであり、前記パクリタキセルが１００ｍｇ／ｍ２〜２６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法剤がパクリタキセルであり、前記パクリタキセルが静脈注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にカルボプラチン及びＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）の組合せを投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、前記対象に３週間に１回、前記対象の体重に基づいて２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で経静脈投与され、前記カルボプラチンが３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される、方法。
【請求項１７】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にドキソルビシン及びＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）の組合せを投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、前記対象に３週間に１回、前記対象の体重に基づいて２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で経静脈投与され、前記ドキソルビシンが６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される、方法。
【請求項１８】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にパクリタキセル及びＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）の組合せを投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、前記対象に３週間に１回、前記対象の体重に基づいて２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で経静脈投与され、前記パクリタキセルが１７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される、方法。
【請求項１９】
トリプルネガティブ乳癌を有するまたはトリプルネガティブ乳癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及び化学療法剤を投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、前記化学療法剤が、カルボプラチン、ドキソルビシン、及びパクリタキセルのうちの１つである、方法。
【請求項２０】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及びトラスツズマブを投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む、方法。
【請求項２１】
前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、前記対象の体重に基づいて０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．８ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、前記対象の体重に基づいて２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが３週間に１回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記トラスツズマブが、前記対象の体重に基づいて４ｍｇ／ｋｇの初回用量で９０分の静脈注入を通じて投与され、次に前記対象の体重に基づいて２ｍｇ／ｋｇで３０分の静脈注入を通じて投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記トラスツズマブが、前記対象の体重に基づいて８ｍｇ／ｋｇの初回用量で９０分の静脈注入を通じて投与され、次に前記対象の体重に基づいて６ｍｇ／ｋｇで３０〜９０分の静脈注入を通じて投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及びトラスツズマブ・エムタンシンを投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む、方法。
【請求項２７】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及びペルツズマブを投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む、方法。
【請求項２８】
癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及びチェックポイント阻害剤を投与することを含み、前記ＬＩＶ−１−ＡＤＣが、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む、方法。
【請求項２９】
前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７−ＤＣ−Ｆｃ、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３である、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月１５日に出願された米国仮出願第６２／３０８，６３９号、２０１６年４月４日に出願された米国仮出願第６２／３１７，７９２号、及び２０１６年７月２７日に出願された米国仮出願第６２／３６７，５１０号の利益を主張し、これらの開示内容はその全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表の参照
２０１７年３月１日に作成された１６ＫＢの０７１０−００３１３ＰＣ配列表ＳＴ２５．ｔｘｔと称される配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、ＬＩＶ１−ＡＤＣ及び化学療法剤を投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＬＩＶ−１は、亜鉛トランスポータータンパク質におけるＬＺＴ（ＬＩＶ−１−ＺＩＰ亜鉛トランスポーター）サブファミリーのメンバーである。Ｔａｙｌｏｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １６１１：１６−３０（２００３）。ＬＩＶ−１タンパク質のコンピューター解析からは、亜鉛メタロプロテアーゼの触媒的亜鉛結合部位モチーフのコンセンサス配列を適合させる、潜在的なメタロプロテアーゼモチーフが明らかになっている。ＬＩＶ−１  ｍＲＮＡは、主に乳房、前立腺下垂体、及び脳組織に発現する。
【０００５】
ＬＩＶ−１タンパク質も、あるいくつかの癌性状態（例えば、乳癌及び前立腺癌）において関与してきた。ＬＩＶ−１の検出は、エストロゲン受容体陽性乳癌（ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７７：１６５３−１６５６（１９９８））やこれらの癌の局部リンパ節への転移性拡散に関連するものである。Ｍａｎｎｉｎｇｅｔ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３０Ａ：６７５−６７８（１９９４）。
【０００６】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは、以下の３つの成分からなるＬＩＶ−１指向性抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）である：１）ヒトＬＩＶ−１に特異性のヒト化抗体ｈＬＩＶ２２、２）微小管阻害薬のモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、及び３）ＭＭＡＥをｈＬＩＶ２２に共有結合させる安定性のリンカー、バリン−シトルリン（ｖｃ）。提唱される作用機構（ＭＯＡ）はＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａが細胞表面上でＬＩＶ−１に結合することによって開始し、次にＡＤＣの内面化が生じる。リソソームへの輸送に伴い、送達された薬物（ＭＭＡＥ）がｖｃリンカーのタンパク質分解を介して放出される。放出された薬物が微小管に結合することで微小管ネットワークを中断させ、細胞周期の抑止及びアポトーシスがもたらされる。
【０００７】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍体積を減少させることが示されており、現在、フェーズ１臨床試験においてＬＩＶ−１陽性転移性乳癌の患者を対象に評価が行われている。しかし、癌療法には改良が必要とされている。本発明は、この問題及びその他の問題を解決する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔａｙｌｏｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １６１１：１６−３０（２００３）
【非特許文献２】ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７７：１６５３−１６５６（１９９８）
【非特許文献３】Ｍａｎｎｉｎｇｅｔ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３０Ａ：６７５−６７８（１９９４）
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法を提供する。当該方法は、対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及び化学療法剤を投与することを含む。ＬＩＶ−１−ＡＤＣは、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、化学療法剤は、カルボプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、トラスツズマブ、及びｍＴＯＲ阻害剤のうちの１つである。任意選択により、対象は、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、黒色腫、扁平上皮癌、または乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌、トリプルポジティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、またはホルモン受容体陽性乳癌）を有する。
【００１０】
一部の実施形態では、ＬＩＶ−１−ＡＤＣは、対象の体重に基づいて１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ−１−ＡＤＣは、対象の体重に基づいて２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ−１−ＡＤＣは３週間に１回投与される。一実施形態では、ＬＩＶ−１−ＡＤＣは静脈注射によって投与される。
【００１１】
一実施形態では、化学療法剤はカルボプラチンであり、２００ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される。一実施形態では、カルボプラチンは静脈注射によって投与される。別の実施形態では、化学療法剤はドキソルビシンであり、４０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される。一実施形態では、ドキソルビシンは静脈注射によって投与される。別の実施形態では、化学療法剤はパクリタキセルであり、１００ｍｇ／ｍ２〜２６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される。一実施形態では、パクリタキセルは静脈注射によって投与される。
【００１２】
また、本発明は、癌を有するまたは癌のリスクがある対象を治療する方法であって、対象にＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）及びトラスツズマブ・エムタンシンまたはペルツズマブのいずれかを投与することを含む方法も提供する。ＬＩＶ−１−ＡＤＣは、ｖｃＭＭＡＥ（バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ）に結合したヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の一実施形態における、ＭＣＦ−７細胞に対する複数の薬剤の生存率を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態における、ＭＣＦ−７細胞に対するＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びドキソルビシンの効果を示す図である。
【図３】本発明の一実施形態における、ＭＣＦ−７細胞に対するＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びパクリタキセルの効果を示す図である。
【図４】本発明の一実施形態における、ＭＣＦ−７細胞に対するＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びゲムシタビンの効果を示す図である。
【図５】本発明の一実施形態における、ＭＣＦ−７細胞に対するＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びエベロリムスの効果を示す図である。
【図６】本発明の一実施形態における、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａと、ドキソルビシン（左）またはアブラキサン（ｎａｂ−パクリタキセル）（右）のいずれかとが、ＮＯＤ  Ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスの腫瘍成長に及ぼす効果を示す図である。
【図７】本発明の一実施形態における、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａと、カルボプラチン（左）またはシクロホスファミド（右）のいずれかとが、ＮＯＤ  Ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスの腫瘍成長に及ぼす効果を示す図である。
【図８】本発明の一実施形態における、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａと、ゲムシタビン（左）またはパクリタキセル（右）のいずれかとが、ＮＯＤ  Ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスの腫瘍成長に及ぼす効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
「抗体」という用語は、インタクトな抗体及びその結合断片を含む。典型的には、抗体断片は、ターゲット（別々の重鎖、軽鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、ダイアボディ、Ｄａｂ、ナノボディ、及びＦｖを含む）に対する特異性結合に関して自らが由来したところのインタクトな抗体と競合する。断片は、組換えＤＮＡ技法により、またはインタクトな免疫グロブリンの酵素的分離もしくは化学的分離により、生成することができる。「抗体」という用語は、ダイアボディ（ホモダイマーのＦｖ断片）またはミニボディ（ＶＬ−ＶＨ−ＣＨ３）、二重特異性抗体などを含む。二重特異性抗体または二機能性抗体とは、２つの異なる重鎖／軽鎖ペア及び２つの異なる結合部位を有する人工的なハイブリッド抗体である（例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ及びＬａｃｈｍａｎｎ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７９：３１５−３２１（１９９０）；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８：１５４７−５３（１９９２）を参照）。「抗体」という用語は、抗体単体（裸の抗体）、または細胞毒性薬物もしくは細胞分裂抑制薬物に結合した抗体を含む。
【００１５】
「細胞毒性効果」とは、ターゲット細胞の枯渇、排除、及び／または殺滅を指す。「細胞毒性薬」とは、細胞に細胞毒性効果を及ぼす薬剤を指す。細胞毒性薬は、抗体に結合していても、抗体と組み合わせて投与されてもよい。
【００１６】
「細胞分裂抑制効果」とは、細胞増殖を阻害することを指す。「細胞分裂抑制薬」とは、細胞に細胞分裂抑制効果を及ぼして、特定のサブセットの細胞の成長及び／または拡大を阻害する薬剤を指す。細胞分裂抑制薬は、抗体に結合していても、抗体と組み合わせて投与されてもよい。
【００１７】
本明細書で使用する「医薬に許容される」という用語は、妥当な医学的評価の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的な利益／リスクの比率に応じてヒト及び動物の組織に接触させるのに適した化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指す。「医薬的に適合性の成分」という用語は、抗ＬＩＶ−１抗体と共に投与される、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を指す。
【００１８】
「医薬的に許容される塩」という表現は、抗ＬＩＶ−１抗体もしくはその複合体の、または抗ＬＩＶ−１抗体と共に投与される薬剤の、医薬的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’メチレンビス−（２ヒドロキシ３ナフトエート））が挙げられる。医薬的に許容される塩は、他の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン）を含むことを伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分とすることができる。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有することがある。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合に、複数の対イオンが生じ得る。したがって、医薬的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【００１９】
「有効量」という用語は、対象におけるＬＩＶ−１関連障害の１つ以上の臨床的または診断的症状の発生阻害または改善のために十分なＬＩＶ−１−ＡＤＣ（例えば、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ）の量を指す。薬剤の有効量は、本明細書に記載の方法に従って「有効なレジメン」にて投与される。「有効なレジメン」という用語は、ＬＩＶ−１占有率を高く維持するために適切な薬剤の量と投薬量頻度の組合せを指し、ＬＩＶ−１占有率を高く維持することでＬＩＶ−１関連障害の治療または防止を遂行することができる。好ましい実施形態では、有効なレジメンは、投与間隔の間、ＬＩＶ−１発現細胞におけるほぼ完全な（例えば、９０％より大きい）ＬＩＶ−１占有率を維持する。
【００２０】
本明細書で使用する「治療」及び「療法」などの用語は、任意の臨床的に望ましいまたは有益な影響につながる、疾患または障害の、治療または抑制の手段を含むことが意図されており、これには以下に限定するものではないが、１つ以上の症状の緩和または軽減、疾患または障害の進行の後退、緩徐化、または休止が含まれる。例えば、治療には、ＬＩＶ−１発現障害の臨床的または診断的症状の発生後に、対象に抗ＬＩＶ−１抗体または他のＬＩＶ−１結合薬を投与することによる、当該臨床的または診断的症状の減少または排除が含まれる。治療は、症状の重症度、症状の数、または再発の頻度の減少によって証明することができる。
【００２１】
注記されている場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は互換的に使用され、ヒト患者及び非ヒト霊長類、さらに実験動物（例えば、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、及び他の動物）などの哺乳類を指す。したがって、本明細書で使用する「対象」または「患者」という用語は、本発明のＬＩＶ−１結合薬が投与され得る任意の哺乳類の患者（患畜）または対象を意味する。好ましい実施形態では、対象または患者という用語は、ヒト患者を指すために使用される。本発明の対象にはＬＩＶ−１発現癌と診断された対象が含まれ、ＬＩＶ−１発現癌には、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、黒色腫、または扁平上皮癌が含まれる。あるいくつかの実施形態では、対象は難治性または再発型のＬＩＶ−１発現癌を有することになる。
【００２２】
１つ以上の列挙された要素を「含む」組成物または方法は、具体的に列挙されていない他の要素を含んでもよい。例えば、抗体を含む組成物は、抗体を単体で含有しても他の成分との組合せで含有してもよい。
【００２３】
値範囲の指示は、範囲内のまたは定義範囲の全ての整数を含む。
【００２４】
本明細書で使用する「約」という用語は、指定された値のプラスまたはマイナス１０％というおよその範囲を示す。例えば、「約２０％」という語は１８〜２２％の範囲を包含する。本明細書で使用する約は正確な量も含む。したがって、「約２０％」は「約２０％」も「２０％」も意味する。
【００２５】
Ｉ．概要
本発明は、癌、とりわけ乳癌を治療する方法を提供する。発明者らは、２つの異なるクラスの抗癌化合物：抗体−薬物複合体化合物及び化学療法薬を用いた併用療法が、癌にかかっている対象に対する治療的利益を向上させ得ることを発見した。詳細には、発明者らは、（１）アウリスタチン化合物に結合した抗ＬＩＶ−１抗体及び（２）化学療法薬を用いた併用療法が、癌の治療で相乗的治療効果をもたらすことを見いだした。
【００２６】
ＩＩ．ＬＩＶ−１−ＡＤＣ
別段の指示がない限り、ＬＩＶ−１抗体薬物複合体（ＬＩＶ−１−ＡＤＣ）は、細胞毒性薬に結合したヒトＬＩＶ−１タンパク質に特異的な抗体を含む。例示的なヒトＬＩＶ−１配列は、Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ１３４３３に割り当てられている。Ｑ１３４３３は、本明細書では配列番号１として含まれている。３つのバリアントアイソフォーム及び１つの多型が知られている。ヒトＬＩＶ−１タンパク質の第２のバージョンであるアクセッション番号ＡＡＡ９６２５８．２は、本明細書では配列番号２として含まれている。４つの細胞外ドメインは、それぞれＱ１３４３３の残基２９〜３２５、３７７〜４２３、６７９〜６８６、及び７４６〜７５５によって結合している。
【００２７】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは、薬物リンカーｖｃＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ及びバリン−シトルリンリンカー）をヒト化抗体ｈＬＩＶ２２に結合することによって生成されるＬＩＶ−１指向性抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）である。ｈＬＩＶ２２はマウスＢＲ２−２２ａ抗体のヒト化形態であり、米国特許第９，２２８，０２６号に記載されている。ｈＬＩＶ２２抗体は、実験誤差範囲内で本質的にＢＲ２−２２ａと同じであり、７つの復帰突然変異を含有する。ｈＬＩＶ２２抗体を作製する方法も米国特許第９，２２８，０２６号で開示されている。ｈＬＩＶ２２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書では配列番号３として提供されている。ｈＬＩＶ２２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書では配列番号４として提供されている。薬物リンカーｖｃＭＭＡＥ（以下に示す；また１００６とも呼ばれる）の合成及び結合は、米国特許第９，２２８，０２６号及び米国特許公開第２００５０２３８６４９号でさらに記載されている。
【化１】
2019508433.tif 000003
【００２８】
ＩＩＩ．化学療法薬及びＬＩＶ−１−ＡＤＣの併用療法
癌は、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及び化学療法薬の組合せを用いて治療することができる。化学療法薬とは、カルボプラチン、ドキソルビシンまたはパクリタキセル、トラスツズマブ、チェックポイント阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）のいずれかである。カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）はアルキル化薬である。ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＲＵＢＥＸ（登録商標）、ＤＯＸＩＬ（登録商標）、ＭＹＯＣＥＬ（登録商標）、またはＣＡＥＬＹＸ（登録商標））は、抗悪性腫瘍活性を有するアントラサイクリン抗生剤である。パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；Ｃｅｌｇｅｎｅ，Ｓｕｍｍｉｔ，ＮＪ）は、微小管分解を阻害するタキサンである。トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）は、ＨＥＲ２受容体に結合するモノクローナル抗体である。チェックポイント阻害剤（免疫チェックポイントをブロックする阻害剤）の例としては、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ−２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びピディリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ）、及び抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）が挙げられる。他のチェックポイント阻害剤／活性剤としては、Ｂ７−ＤＣ−Ｆｃ、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３が挙げられる。
【００２９】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及び化学療法薬の組合せは、癌細胞の成長を阻害すると同時に対象が許容するレベルにおいて、対象に投与することができる。一実施形態では、当該組合せの投与は、化学療法薬単体の投与によって引き起こされる毒性効果を減少する。一部の実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及び化学療法薬の組合せは相乗的または相加的である。一部の組合せに関しては、組合せ中の各薬剤は、単体で投与される場合よりも低いレベルで有効に投与され得る。
【００３０】
上で論じたように、本発明の併用療法は、癌の治療に使用することができる。このような癌の一部は、タンパク質レベル（例えば、例示された抗体の１つを用いたイムノアッセイによって）またはｍＲＮＡレベルのいずれかでの測定において、検出可能なＬＩＶ−１レベルを示す。このような癌の一部は、同じタイプの、好ましくは同じ患者からの非癌性組織に比べて高いＬＩＶ−１レベルを示す。治療が適用可能な癌細胞における例示的なＬＩＶ−１レベルは、細胞当たり５０００〜１５００００ＬＩＶ−１分子であるが、これより高いレベルであっても低いレベルであっても治療され得る。任意選択により、癌におけるＬＩＶ−１レベルは、治療実施前に測定される。
【００３１】
ＬＩＶ−１発現に関連し、本発明の併用療法を用いた治療が適用可能な癌の例としては、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、子宮頸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、及び扁平上皮癌（例えば、膀胱、頭部、頸部、及び肺）、皮膚癌（例えば、黒色腫）、小細胞肺癌、または肺カルチノイドが挙げられる。当該治療は、これらの種類の原発性または転移性の腫瘍を有する患者に適用することができる。また、当該治療は、従来の治療（例えば、乳癌についてはホルモン、タモキシフェン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に対して難治性の患者や、このような治療に応答した後に再発した患者にも適用することができる。また、当該方法は、トリプルネガティブ乳癌に使用することもできる。トリプルネガティブ乳癌は、検出可能なエストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体が欠如しており、例えば本実施例に記載のように、これらの受容体のいずれかに対する抗体で染色した場合にＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現が欠如している癌を指す専門用語である。また、当該方法は、トリプルポジティブ乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、及びＨＥＲ２陽性乳癌に使用することもできる。染色は、無関係な対照抗体に対して実施することができ、発現の欠如は、実験誤差の範囲内で対照と同じまたは同様である染色のバックグラウンドレベルから示される。同様に、過剰発現の欠如は、実験誤差の範囲内で非癌性乳房組織（好ましくは同じ患者から得られたもの）と同じまたは同様のレベルでの染色によって示される。代替または追加として、トリプルネガティブ乳癌は、これらの受容体と相互作用するホルモンへの応答性の欠如、攻撃的な挙動、及び独特の転移パターンによって特徴づけられる。
【００３２】
一部の実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及び化学療法薬は、当該組合せが患者におけるＬＩＶ−１関連癌の治療において相乗的または相加的な効果をもたらすように投与される。投与は、所望の治療効果をもたらすのであれば、任意の好適な手段によって行うことができる。好ましい実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及び化学療法薬は、同じ治療サイクル中に、例えば１治療サイクル中、例えば３週間または４週間の期間中に投与される。
【００３３】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及び化学療法薬は、有効なレジームで、すなわち、発症を遅らせ、重症度を低減し、さらなる悪化を阻害し、かつ／または少なくとも１つの癌の徴候もしくは症状を改善する投薬量、投与経路、及び投与頻度で、投与される。患者が既に癌にかかっている場合、当該レジームを治療有効レジームと呼ぶことができる。患者が一般集団に比べて癌のリスクが高いがまだ症状を経験していない場合、当該レジームを予防有効レジームと呼ぶことができる。場合によっては、治療有効性または予防有効性は、個々の患者について、歴史的対照または同じ患者における過去の経験と比較して観察され得る。他の場合には、治療有効性または予防有効性は、前臨床試験または臨床試験において、治療する患者の集団を治療しない患者の対照群と比較して実証され得る。
【００３４】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの例示的な投薬量は、患者の体重に基づいて０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、より典型的には、１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ１、２ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。一部の方法では、患者は少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも３ｍｇ／ｋｇの用量を投与され、３週間またはそれ以上に１回投与される。一実施形態では、患者は２．５ｍｇ／ｋｇの用量を投与される。さらなる実施形態では、患者は２．５ｍｇ／ｋｇの用量を投与され、３週間に１回投与される。投薬量は、因子の中でも特に、投与頻度、患者の状態、治療前の応答（ある場合）、治療が予防的であるか治療的であるか、及び障害が急性であるか慢性であるかに依存する。
【００３５】
カルボプラチンとの組合せにおいて、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは０．５ｍｇ／ｋｇから６ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。当該組合せにおけるＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの他の適切な用量範囲は、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、及び２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはカルボプラチンとの組合せにおいて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて、カルボプラチンは１００ｍｇ／ｍ２から９５０ｍｇ／ｍ２の間の用量で投与される。当該組合せにおけるカルボプラチンの他の適切な用量範囲は、２００ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、及び３００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２である。一実施形態では、カルボプラチンはＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。別の実施形態では、カルボプラチンはＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいてＡＵＣ６静注の用量で投与される。
【００３６】
ドキソルビシンとの組合せにおいて、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは０．５ｍｇ／ｋｇから６ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。当該組合せにおけるＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの他の適切な用量範囲は、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、及び２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはドキソルビシンとの組合せにおいて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて、ドキソルビシンは３０ｍｇ／ｍ２から９０ｍｇ／ｍ２の間の用量で投与される。当該組合せにおけるドキソルビシンの他の適切な用量範囲は、４０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２、及び６０ｍｇ／ｍ２〜７５ｍｇ／ｍ２である。一実施形態では、ドキソルビシンはＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３７】
パクリタキセルとの組合せにおいて、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは０．５ｍｇ／ｋｇから６ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。当該組合せにおけるＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの他の適切な用量範囲は、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、及び２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはパクリタキセルとの組合せにおいて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて、パクリタキセルは５０ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２の間の用量で投与される。当該組合せにおけるパクリタキセルの他の適切な用量範囲は、１００ｍｇ／ｍ２〜２６０ｍｇ／ｍ２、及び１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２である。一実施形態では、パクリタキセルはＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。別の実施形態では、パクリタキセルはＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３８】
トラスツズマブとの組合せにおいて、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは０．５ｍｇ／ｋｇから２．８ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはトラスツズマブとの組合せにおいて１ｍｇ／ｋｇから２．８ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。別の実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはトラスツズマブとの組合せにおいて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは１週間に１回投与される。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは３週間に１回投与される。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて、トラスツズマブは８ｍｇ／ｋｇの初回用量で９０分の静脈注入を通じて投与され、次に６ｍｇ／ｋｇが３０〜９０分の静脈注入を通じて投与される。さらなる実施形態では、６ｍｇ／ｋｇの３０〜９０分にわたる静脈注入は、３週間ごとに投与される。さらなる実施形態では、６ｍｇ／ｋｇの３０〜９０分にわたる静脈注入は、３週間ごとに５２週間投与される。別の実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａとの組合せにおいて、トラスツズマブは４ｍｇ／ｋｇの初回用量で９０分の静脈注入を通じて投与され、次に２ｍｇ／ｋｇが３０分の静脈注入を通じて投与される。さらなる実施形態では、２ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる静脈注入は、１週間に１回投与される。さらなる実施形態では、２ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる静脈注入は、１週間に１回、５２週間投与される。
【００３９】
チェックポイント阻害剤との組合せにおいて、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは０．５ｍｇ／ｋｇから２．８ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはトラスツズマブとの組合せにおいて１ｍｇ／ｋｇから２．８ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。別の実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａはトラスツズマブとの組合せにおいて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは１週間に１回投与される。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは３週間に１回投与される。
【００４０】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ、カルボプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、トラスツズマブ、またはｍＴＯＲ阻害剤の投与は、非経口、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、局所、鼻腔内、または筋肉内とすることができる。一実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは腹腔内注射によって投与される。別の実施形態では、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは静脈注射によって投与される。別の実施形態では、カルボプラチンは静脈注射によって投与される。別の実施形態では、パクリタキセルは静脈注射によって投与される。別の実施形態では、ドキソルビシンは静脈注射によって投与される。投与は、直接腫瘍内に局在化することもできる。静脈内または皮下の投与による体循環への投与が好ましい。静脈内投与は、例えば、３０〜９０分などの期間にわたる注入、または単回ボーラス注射によるものとすることができる。
【００４１】
当該組合せにおける各薬剤（ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ、カルボプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、トラスツズマブ、またはｍＴＯＲ阻害剤）の投与頻度は、因子の中でも特に、循環における半減期、患者の状態、及び投与経路に依存する。頻度は、患者の状態の変化または治療する癌の進行に応じて、１日１回、週に１回、月に１回、年に４回、または不規則な間隔とすることができる。静脈内投与の例示的な頻度は、継続的な治療期間を通じて週に２回から年に４回の間であるが、これより高いまたは低い頻度の投薬も可能である。静脈内投与の他の例示的な頻度は、継続的な治療期間を通じて週に１回から４週間に３回の間であるが、これより高いまたは低い頻度の投薬も可能である。一実施形態では、当該組合せの一方または両方の薬剤は、３週間に１回投与される。別の実施形態では、当該組合せの一方または両方の薬剤は、４週間に１回投与される。皮下投与に関しては、例示的な投薬頻度は１日に１回〜月に１回であるが、これより高いまたは低い頻度の投薬も可能である。
【００４２】
投与するＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの投薬回数は、癌の性質（例えば、急性の症状を示すか慢性の症状を示すか）及び障害の当該治療への応答に依存する。急性障害または慢性障害の急性憎悪に関しては、１用量から１０用量の間が十分であることが多い。時として、単回ボーラス用量（任意選択により分割形態）は、急性障害または慢性障害の急性憎悪に対して十分である。急性障害または急性憎悪の再発に対して治療を繰り返してもよい。慢性障害に関しては、抗体は規則的な間隔、例えば、週に１回、隔週に１回、月に１回、年に４回、６ヵ月に１回を少なくとも１年、５年、または１０年間、あるいは患者の一生を通して、投与することができる。
【００４３】
非経口投与用のＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの医薬組成物は、好ましくは、無菌であり、実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形（すなわち、単回投与用の投薬）で提供することができる。医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を用いて製剤化することができる。製剤は、選択する投与経路に依存する。注射に関しては、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは水性溶液に製剤化することができ、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または生理食塩水もしくは酢酸緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液（注射部位の不快感を低減するため）に製剤化することができる。当該溶液は、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化薬剤を含有してもよい。代替方法として、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは凍結乾燥形態をとって、使用前に好適な担体（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）を用いて構成することができる。液体製剤中のＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ濃度は、例えば１〜１００ｍｇ／ｍｌ（例えば１０ｍｇ／ｍｌ）とすることができる。
【００４４】
本発明の併用療法を用いた治療は、さらに、追加の化学療法、放射線、幹細胞治療、手術、治療する障害に有効な他の治療と組み合わせることができる。本発明の併用療法と共に投与することができる有用な他の薬剤クラスとしては、例えば、癌性細胞で発現する他の受容体に対する抗体（これにはＨＥＲ２受容体に対する他の抗体（例えば、ラスツズマブ（ｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）・エムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、抗チューブリン薬（例えば、アウリスタチン）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）が含まれる）、または他の抗体薬物複合体（例えば、サシツズマブ・ゴビテカン）、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１）、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化薬（例えば、シス−プラチン、モノ（白金）、ビス（白金）、及び三核白金錯体などの白金錯体ならびにカルボプラチン）、アントラサイクリン、抗生剤、抗葉酸剤、抗代謝剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソウレア、プラチノール、予形成化合物、プリン抗代謝剤、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。
【００４５】
本発明の併用療法を用いた治療は、腫瘍（例えば、乳房、前立腺、黒色腫）を有する患者の進行なしの生存期間中央値または全体の生存期間を、特に再発性または難治性の場合において、本発明の併用療法を伴わない同じ治療（例えば、化学療法）と比べて、少なくとも３０％または４０％、ただし好ましくは５０％、６０％から７０％、またはさらに１００％もしくはそれより長く増加させることができる。追加または代替として、本発明の併用療法を含めた治療（例えば、標準的な化学療法）は、腫瘍を有する患者の完全奏効率、部分奏効率、または客観的奏効率（完全＋部分）を、本発明の併用療法を伴わない同じ治療（例えば、化学療法）と比べて、少なくとも３０％または４０％、ただし好ましくは５０％、６０％から７０％、またはさらに１００％増加させることができる。
【００４６】
上記または下記の全ての特許出願、ウェブサイト、他の刊行物、アクセッション番号などは、各個々の項目が具体的かつ個々に参照により組み込まれていることが示されている場合と同じ程度に、その全体が参照により全ての目的のために組み込まれる。異なるバージョンの配列が異なる時期にアクセッション番号と関連付けられている場合は、本出願の有効な出願日においてアクセッション番号に関連付けられたバージョンが意図されている。有効な出願日とは、該当する場合、アクセッション番号に言及している実際の出願日または優先権出願日のうちのより早い方を意味する。同様に、異なるバージョンの刊行物、ウェブサイトなどが異なる時期に公表されている場合、別段の指示がない限り、本出願の有効な出願日の最も直近に公表されたバージョンが意図されている。本発明における任意の特徴、ステップ、要素、実施形態、または態様は、別段の明確な指示がない限り、任意の他のものと組み合わせて使用することができる。本発明について、明快性のために説明及び例としてある程度詳細に記載してきたが、付属の請求項の範囲内で、あるいくつかの変更及び改変が実施されてもよいことは明白であると考えられる。
【００４７】
実施例
以下の実施例は例示のために提供するものであり、特許請求対象の発明を制限するためのものではない。
【００４８】
Ｉ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞毒性アッセイ及び組合せアッセイ
材料
ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、及びＮＶＰ−ＢＥＺ２３５をＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）から購入し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ用にＤＭＳＯ中で再構成した。シクロホスファミドをＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）から購入した。ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａを抗体当たり平均４ＭＭＡＥと結合させた。米国特許第９，２２８，０２６号は、ｖｃＭＭＡＥとｈＬＩＶ２２との結合方法についてさらに開示している。
【００４９】
アッセイ
ＭＣＦ−７（乳癌）細胞をＡＴＣＣから入手した。アッセイの１日前に、ＭＣＦ−７細胞を９６ウェルプレートにおいてウェル当たり２０００細胞の密度で、１０％ウシ胎児血清及び０．０１μｇ／ｍＬのインシュリンを追加したアール最小必須培地中にプレーティングした。
【００５０】
次に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイを使用して、ＭＣＦ−７細胞における各薬物の活性を決定した。簡潔に述べると、示された薬物を滴定の濃度で用いて１２０時間細胞をインキュベートした。各薬物における生存率をＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を用いて測定した（図１、上）。別のアッセイでは、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ（ｈＬＩＶ２２−ｖｃＭＭＡＥ）における生存率もＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを用いて測定した（図１、下）。
【００５１】
次の日に、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａと、以下薬剤のうちの１つ：ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、エベロリムス、またはシクロホスファミド、との組合せを細胞に添加し、５％  ＣＯ２のインキュベーター内に３７℃で１２０時間保管した。次に、細胞をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）で６０分間溶解してから、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上で生存率を決定した。
【００５２】
組合せ指数（ＣＩ）を評価するため、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、及びパクリタキセルを、それらのＥＤ５０濃度で、または２倍高いもしくは低い濃度で合わせて、１０ポイントのデータセットを得た。ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を用いて、ＣＩ値を決定した。このソフトウェアは、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙによって説明される半数影響（Ｍｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ）法を用いて、多剤の用量効果の計算を実施する。Ｃｈｏｕ  ＴＣ（２０１０）を参照。薬剤組合せの研究及び組合せの相乗作用の定量化を、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法を用いて実施した。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７０：４４０−４４６。下記の表１で結果を示す。
【表１】
2019508433.tif 000004
【００５３】
表１及び図２は、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びドキソルビシンが、それぞれのＥＤ５０及びＥＤ７５の濃度では中程度に相乗的であり（ＣＩ＜１）、ＥＤ９０の濃度ではわずかに拮抗的であったことを示している。表１及び図３は、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びパクリタキセルが、ＥＤ５０の濃度では非常に相乗的であったが、ＥＤ７５またはＥＤ９０では拮抗的であったことを示している。表１及び図４は、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びゲムシタビンが、ＥＤ５０濃度では相乗的であったが、ＥＤ７５またはＥＤ９０の濃度では相乗的でなかったことを示している。表１及び図５は、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及びエベロリムスが、ＥＤ５０、ＥＤ７５、及びＥＤ９０の濃度で相乗的であったことを示している。
ＩＩ．ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
【００５４】
ＮＯＤ  Ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手し、細胞移植の１日前に、１７−β−エストラジオールペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ；Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）を移植した。５００万個のＭＣＦ−７細胞をＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）と共に皮下に移植し、式：体積＝１／２×長さ  幅２を用いて、週に２回、デジタルキャリパーによって腫瘍体積を決定した。
【００５５】
マウスは、平均腫瘍体積が１００ｍｍ３に達したときに治療を受けた。各薬剤の治療レジメンは以下の通りであった：ドキソルビシン、１ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ×３、静脈内（ＩＶ）；ＳＧＮ−ＬＩＶ１、１ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ×４、腹腔内（ＩＰ）；ｎａｂ−パクリタキセル（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）、２０ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ×３、ＩＰ；カルボプラチン、１０ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ×３、ＩＰ；シクロホスファミド、４０ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ×３、ＩＶ；ゲムシタビン、２０ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ×２、ＩＰ；及びパクリタキセル、１０ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄ×５、ＩＰ。組合せ群に対し、第１の用量のＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ及び組合せ薬物を同じ日に投与した。各群につきｎ＝６。各薬物及びそれらの組合せが腫瘍成長に及ぼす効果を、図６〜８にプロットした。
【００５６】
組合せの利益をｉｎ  ｖｉｖｏで決定するため、動物を安楽死させた日における未治療群、単剤群、及び組合せ群の間の曲線下面積を用いて、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を比較した（表２）。以下の式をＴＧＩの計算に使用した：ＴＧＩ＝１−ＡＵＣ薬物ｘ／ＡＵＣ未治療。したがって、組合せについての予測相加的ＴＧＩは（１−ＴＧＩ薬物ｘ）×（１−ＴＧＩ薬物ｙ）である。組合せ群のＴＧＩが予測ＴＧＩよりも１０％大きい場合、当該組合せレジメンはｉｎ  ｖｉｖｏで相乗的であると考えられる。表２のデータは、ドキソルビシン、１０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−パクリタキセル、及びカルボプラチンが高い組合せの利益をもたらすことを示している。さらに、２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン及び２０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−パクリタキセルは、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａと組み合わせた場合にほぼ相加的であることが見いだされた。
【表２】
2019508433.tif 000005
【図１】
2019508433.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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