(57)【要約】  本発明は、少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋキナーゼの阻害剤であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせに関するものである。本発明の別の態様は、疾患の治療若しくは予防のための、特には非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための医薬製造における、本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせであって、ＰＩ３Ｋの阻害剤又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である成分Ａ、及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブである成分Ｂを含む組み合わせ。
【請求項２】
前記成分Ａが、下記一般式の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１に記載の少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせ。
【化１】
2019532922.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＲ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５′）を表し；
Ｒ２は、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はアルコキシを表し；
Ｒ５及びＲ５′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）若しくはアルコキシアルキルであるか、Ｒ５及びＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い３〜７員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く、又はＲ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５〜６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く；
Ｒ６の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル−ＯＲ７、アルキル−ＳＲ７、アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、アルキル−ＣＯＲ７，−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７′）、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、又は−ＮＲ７ＣＯＲ７［これらはそれぞれ、１以上のＲ８基で置換されていても良い。］であり；
Ｒ６′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、又はアルキル−ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、但し、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有環を形成している場合、ｎ＋ｍ≦４である。］
【請求項３】
前記成分Ａが、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５〜６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６基で置換されていても良い）を形成している請求項２の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記成分Ａが、Ｒ２が１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンである請求項２の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記成分Ａが、下記式を有する式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【化２】
2019532922.tif 000016
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン若しくはチオフェンであり、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記成分Ａが、
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド１−オキサイド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
好ましくは、
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記成分Ａが、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、又はその立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特には生理的に許容される塩、又はこれらの混合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
成分Ｂがベネトクラックス又はパルボシクリブである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
成分Ｂがベネトクラックスである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドであり、前記成分Ｂがベネトクラックスである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記成分Ｂがベネトクラックスである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドであり、前記成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防で使用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防での、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項２０】
非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防用の医薬製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項２１】
対象におけるがん、特に非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防方法であって、当該対象に対して、治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２２】
１以上の請求項１〜１２のいずれか１項で定義の成分Ａ；
請求項１又は１２で定義の１以上の成分Ｂ；及び
任意に、１以上のさらなる医薬剤Ｃ
の組み合わせを含むキットであって、
前記成分Ａ及びＢの両方又はいずれかが、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形態であっても良いキット。
【請求項２３】
薬学的に許容される成分とともに請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも二つの成分、すなわち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせに関するものであり、成分ＡはＰＩ３Ｋ−阻害剤であり、成分Ｂはベネトクラックス若しくはパルボシクリブである。
【０００２】
本発明の別の態様は、疾患の治療若しくは予防、特にはがんの治療用の医薬製造のための、本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関するものである。
【０００３】
本発明のさらに別の態様は、対象におけるがんの治療若しくは予防方法であって、前記対象に対して、治療上有効量の本明細書に記載の組み合わせを投与することを含む方法に関するものである。
【０００４】
さらに、本発明は、
・本明細書で定義の１以上の成分Ａ、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
・上記で定義の成分Ｂ、又はその溶媒和物若しくは水和物；及び任意に、
１以上の医薬剤Ｃ
の組み合わせを含むキットであって、
任意に、前記成分Ａ及びＢの一方若しくは両方が、同時に、一斉に、別個に又は順次投与するのに即時使用される医薬製剤の形態であるキットに関するものである。
【０００５】
成分Ａは、経口、静脈、局所、局所取付物、腹腔内又は経鼻経路によって投与することができる。
【０００６】
成分Ｂは、経口、静脈、局所、局所取付物、腹腔内又は経鼻経路によって投与することができる。
【背景技術】
【０００７】
がんは、米国における死因の第２位であり、年間４５万人が死亡している。これまで、がんの考えられる環境的及び遺伝的原因の一部を確認するという点では、かなりの進歩があったが、がん及び関連疾患を標的とする別の治療形態が必要とされている。特に、無調節な成長／増殖に関連する疾患の治療方法が必要とされている。
【０００８】
がんは、アポトーシスに対する生存／耐性強化及び無限の増殖能などの獲得機能を有する細胞の選択プロセス後に生じる複雑な疾患である。従って、確立された腫瘍の明瞭な特徴に対処するがん療法のための薬剤を開発することが好ましい。
【０００９】
多くの種類のがんで構成的に活性化されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、腫瘍細胞の生存を促進する顕著な経路の一つである。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の最初の活性化は、細胞膜で起こり、そこでは、経路活性化のためのシグナルがクラスＩＡ  ＰＩ３Ｋによって伝わる。ＰＩ３Ｋの活性化は、チロシンキナーゼ成長因子受容体（例えば、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ヒト上皮細胞増殖因子１／２／３受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）、又はインシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ））、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）を介した細胞接着分子、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、核ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、Ｇ−タンパク質結合受容体類、及び発癌タンパク質、例えばＲａｓを介して起こり得る。ＰＩ３Ｋが活性化されると、それはホスホイノシチド上のＤ−３位置のリン酸化を触媒して、生理活性ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３］及びホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２、ＰＩＰ２］を発生する。ＰＩＰ３は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ−１）のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、ＡＫＴ、及び他のＰＨ−ドメイン含有タンパク質、例えばＲｈｏ及びＰＬＣに結合する。ＰＩＰ３への結合の結果として、それらのタンパク質が細胞膜に移行し、それから活性化される。腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮ（染色体１０上で欠失したホスファターゼ及びテンシン相同体）は、ＰＩＰ３を脱リン酸化することでＰＩ３Ｋに拮抗することにより、ＰＤＫ１、ＡＫＴ及び他のシグナル伝達タンパク質の移行及び活性化を防止する［１，２］。
【００１０】
ＡＫＴは、広範囲の下流シグナル伝達事象を誘発するＰＩ３Ｋの主要なエフェクターである。それは、疎水性残基に囲まれると、コンセンサス配列ＲＸＲＸＸ（Ｓ／Ｔ）を認識及びリン酸化する。この配列は多くのタンパク質に存在することから、約５０のＡＫＴ基質が確認され、実証されている［３，４］。これらの基質は、アポトーシス、細胞周期の進行、転写、及び翻訳、ストレス適応、代謝、及び腫瘍細胞の転移などの主要な細胞プロセスを調節する。例えば、ＡＫＴは、いくつかのアポトーシス促進遺伝子、例えばＦａｓ−Ｌ、ＩＧＦＢＰ１及びＢｉｍの転写を阻害するフォークヘッドファミリー転写因子のＦＯＸＯサブファミリーをリン酸化する［５，６］。さらに、ＡＫＴは、ミトコンドリアからのシトクロムｃ放出を制御するＢａｄなどのアポトーシス促進タンパク質、及びアポトーシスシグナル制御キナーゼ−１、ストレス誘発及びサイトカイン誘発の細胞死に関与するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼをリン酸化および失活させることで、アポトーシスを直接制御することができる［７］。対照的に、ＡＫＴは、核因子κＢの活性を間接的に高め、生存促進性遺伝子の転写を刺激するＩκＢキナーゼをリン酸化することができる［８］。細胞周期進行は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１及びｐ２７ＫＩＰ１の阻害的リン酸化によって、ＡＫＴにより、Ｇ１／Ｓ転写でも影響され得る。さらに、ＡＫＴは、マウス二重微小２（ＭＤＭ２）をリン酸化して、その核転座及びｐ５３の分解促進を生じさせることができる。結果的に、それによって、ｐ２１Ｃｉｐ１ｍＲＮＡの減少が生じる［９］。さらに、ＡＫＴは、例えばＭｙｔ１及びＦＯＸＯ３ａのリン酸化により、Ｇ２／Ｍ移行の制御において重要な役割も有する［１０，１１］。ＡＫＴの最も研究が進んでいる下流基質は、セリン／トレオニンキナーゼｍＴＯＲである。ＡＫＴは、ｍＴＯＲを直接リン酸化及び活性化することができ、そしてＴＳＣ２（結節硬化症複合体２、ツベリンとも称される）（通常は、ＧＴＰ結合タンパク質Ｒｈｅｂ（脳で豊富なＲａｓ相同体）を介してｍＴＯＲを阻害する）をリン酸化および失活させることでｍＴＯＲの間接的活性化を生じさせることができる。リン酸化によってＴＳＣ２が失活すると、ＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｅｂが、ＧＴＰ結合状態に維持されて、ｍＴＯＲの活性化を上昇させることができる。ｍＴＯＲは、二つの複合体、即ち、ｍＴＯＲがＲａｐｔｏｒに結合しているＴＯＲＣ１複合体、及びｍＴＯＲがＲｉｃｔｏｒに結合しているＴＯＲＣ２複合体で存在している［１２］。ＴＯＲＣ１複合体において、ｍＴＯＲは、その下流エフェクターであるＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）及び４ＥＢＰ−１をリン酸化する。次に、Ｓ６Ｋ１が、その基質、即ちＳ６と称されるリボソームタンパク質をリン酸化することができる。４ＥＢＰ−１は、リン酸化されると、その結合相手であるｅＩＦ４Ｅと効果的に結合することができない。累積効果は、特には高度に構造化されたキャップｍＲＮＡ種のタンパク質翻訳を増加させることである［１３］。ｍＴＯＲは一般に、ＡＫＴの下流基質と考えられているが、Ｒｉｃｔｏｒとの複合体におけるｍＴＯＲは、Ｓ４７３でＡＫＴをリン酸化することで、その経路にあるレベルの正のフィードバックを提供することもできる［１４］。最終的に、Ｓ６Ｋ１は、インシュリン受容体基質タンパク質（ＩＲＳ）での阻害的リン酸化を触媒することで、その経路を制御することもできる。これは、ＰＩ３Ｋを活性化するのを妨げ、間接的にＡＫＴの活性化を低下させる。ＰＩ３Ｋ経路阻害剤の抗腫瘍効力の評価の際に、ＰＩ３Ｋの再活性化を考慮しなければならないことから、このフィードバック経路は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤を開発する上で非常に重要である［１５，１６］。
【００１１】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の詳細に説明したＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸に加えて、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲも、その軸とは独立した差次的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）シグナル伝達事象を受け、それを分ける。例えば、ｍＴＯＲは、ＴＳＣ２のＥＲＫ及びＲＳＫ制御リン酸化を介したＭＡＰＫ経路とクロストークを有し、それによって活性化される［１７］。ＡＫＴ／ｍＴＯＲ依存性ＰＩ３Ｋ介在シグナル伝達事象について述べた集約データがある。まず第一に、ＰＩ３Ｋ下流シグナル伝達分子ＰＤＫ１は、ＰＩＰ３レベル上昇に応答し、ＡＫＴだけでなく、Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、ＳＧＫ及びＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣキナーゼの群も活性化し、それらは腫瘍細胞の成長、増殖、生存及び代謝を制御する上で非常に重要な役割を果たす［１８］。さらに、多くのＰＩＫ３ＣＡ変異体がん細胞系及びヒト乳房腫瘍は、ごく軽微なＡＫＴ活性化及び足場依存性成長におけるＡＫＴ依存低下を示す。代わりに、これらの細胞は、堅固なＰＤＫ１活性化及び膜局在化を保持し、ＰＤＫ１基質ＳＧＫ３に対する依存性を示す。ＳＧＫ３は、ＰＩＫ３ＣＡ変異体がん細胞におけるＰＩ３Ｋ−及びＰＤＫ１−依存性活性化を受ける。従って、ＰＩ３Ｋは、ＡＫＴ依存性機序及びＡＫＴ非依存性機序の両方によって、がんを促進し得る［１９］。ＰＤＫ１及びＡＧＣキナーゼに加えて、ＰＩ３Ｋ類は、ＰＬＣ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、ＩＴＫ及びＢＴＫなどの他のがん関連シグナル伝達タンパク質も調節する。
【００１２】
ヒトにおいて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットの四つのアイソフォームｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ及びｐ１１０δを有する。ｐ１１０α及びｐ１１０βは全ての細胞型に存在するが、ｐ１１０δ及びｐ１１０γは白血球において高度に豊富化されている。ｐ１１０サブユニットは、ｐ８５調節サブユニットに結合するクラスＩＡ群（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）、及びそれをしないクラスＩＢ群（ｐ１１０γ）に分けられる。ｐ８５調節サブユニットは、Ｓｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインを含み、リン酸化チロシン（ｐＴｙｒ）に結合し、それによって、クラスＩＡ  ｐ１１０触媒サブユニットが活性化される。他方、ｐ１１０γは、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ類）によって直接活性化される。最近のデータにより、ｐ１１０？が、直接Ｇβγタンパク質を介してＧＰＣＲ類によって活性化されることが示された［２０］。
【００１３】
各クラスＩ  ＰＩ３Ｋへのシグナル伝達インプットは多様であり、遺伝子解析において詳細に描かれている。従って、ＡＫＴの活性化は、従来のＲＴＫリガンド（ＥＧＦ、インシュリン、ＩＧＦ−１、及びＰＤＧＦ）による刺激で、ｐ１１０α依存性ＭＥＦにおいて障害された［２１］。他方、ｐ１１０βが除去されているか、ｐ１１０βのキナーゼデッド対立遺伝子によって置き換わっているＭＥＦ類は、通常は、ＲＴＫ類を介した増殖因子刺激に対して応答する［２２］。代わりに、実際には、ＧＰＣＲリガンド（例えば、ＬＰＡ）に応答したＡＫＴ活性化には、ｐ１１０b触媒活性が必要とされる。従って、ｐ１１０αは、従来のＲＴＫシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋシグナルの大半を有するように思われ、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、血管新生及び代謝に関与し、マイトジェン類及びケモカイン類からのＧＰＣＲシグナル伝達に介在することから、腫瘍細胞の増殖、代謝、炎症及び浸潤を調節することができる［２３、２４］。
【００１４】
四つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームからのシグナル伝達アウトプットにおける差については現在でもかなり未知であるが、ＰＩ３ＫβがＰＴＥＮとともに、腫瘍細胞におけるＰＩＰ３の基礎レベルを決定するが、ＰＩＰ３のＲＴＫ刺激上昇は主としてＰＩ３Ｋαによって制御されるように思われる。特定のＰＩ３Ｋアイソフォームの下流の差次的シグナル伝達アウトプットの可能性は、恐らくより一般的なＡｋｔ活性化とともに、まだわかっていない。
【００１５】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼの活性化は、栄養摂取増加を促進して、細胞の成長及び増殖を支援するタンパク同化プロセスに脂質前駆体及びアミノ酸を向けさせるグルコース依存性代謝に細胞を変換する。過活性化ＡＫＴを有するこれらの代謝表現型は、好気的解糖への代謝的変換（ワールブルク効果）を示す悪性腫瘍に至る。その点に関して、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、グルコース欠乏若しくは低酸素症などの好ましくない成長条件にも拘わらず、生存に重要であると言われている。
【００１６】
活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のさらなる態様は、プログラム細胞死（「アポトーシス」）から細胞を保護するものであり、従って、生存シグナルを伝達すると考えられている。腫瘍細胞における抗アポトーシスシグナル伝達、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節剤として作用することで、特定のＰＩ３Ｋ自体が、がん療法の標的である。活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴは、細胞生存、タンパク質合成又は細胞運動のような異なるシグナル伝達経路に影響するいくつかの標的、例えばＢＡＤ、ＧＳＫ３又はＦＫＨＲＬ１をリン酸化および調節する。このＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路も、従来の抗がん療法に対する腫瘍細胞の耐性において主要な役割を果たす。従って、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の遮断が、同時に、腫瘍細胞の増殖を阻害し（例えば、代謝効果の阻害を介して）、アポトーシス促進剤に対して感作させると考えられる。ＰＩ３Ｋ阻害は、トレイル（Ｔｒａｉｌ）、カンプトテシン及びドキソルビシンのようなアポトーシス刺激に対して腫瘍細胞を選択的に感作した。
【００１７】
化学療法及び標的療法に対する多くの種類のがんの耐性は、がん治療成功における重大な障害を代表するものである。がん細胞は、化学構造や細胞内標的が異なっているにも拘わらず、最も一般的に使用される薬剤の効果を回避することができる。治療薬の不首尾を起こす基礎となる多くの機序については、詳細に研究されている。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化が、成長、移動、生存及び分化などの異なる細胞機能において重要な役割を果たす。過去１０年間に蓄積されたデータにより、この経路が、化学療法、放射線療法及び標的療法の両方に対する耐性においても主要な役割を果たすことが確認された。従来の化学療法および放射線に対して、並びにＥＧＦＲ拮抗作用などの他の標的療法に対して耐性を発達させた細胞における構成的又は残留（ｒｅｓｉｄｕａｌ）経路活性化について述べた集合データがある。例えば、ドキソルビシン耐性ＣＭＬ細胞系での実験は、高レベルのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性を示した。重要な点として、ドキソルビシン耐性は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性を低下させることで克服できるものと考えられる。さらなる実験的証拠が、リン酸化ＡＫＴレベルの低下がゲムシタビン誘発アポトーシスを増加させ得る二つの膵臓がん細胞系で認められた。シスプラチンとの相乗的抗腫瘍活性も、肺がんの異種移植モデルで示された。
【００１８】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、化学療法および標的療法の両方に対する耐性と関連している。ＰＩ３Ｋβの阻害は、放射線療法及びＤＮＡ標的療法に対する耐性を克服する有望な戦略を提供し得ると考えられる。核ＰＩ３Ｋｂは、ＩＲ又はＤＮＡ損傷剤ドキソルビシンに応答してＴ３０８及びＳ４７３の両方でリン酸化された核ＡＫＴを誘発し得る。
【００１９】
要約すると、ＰＩ３Ｋは、腫瘍形成、腫瘍成長／増殖及び生存、腫瘍細胞接着、侵襲及び転移、並びに腫瘍血管新生において必須である多くのがん関連シグナル伝達経路の下流で中心的な役割を果たす。さらに、ＰＩＫ３ＣＡの機能獲得変異（ｇａｉｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）がいくつかのヒトがんにおいて共通しており、前立腺がんなどの一部の腫瘍において、腫瘍サプレッサー遺伝子ＰＴＥＮとＰＩ３Ｋβの間の関連が認められている。ｐ１１０β及びｐ１１０δアイソフォームの発現増加が、いくつかの結腸及び膀胱腫瘍、並びに神経膠芽腫で認められている。さらに、核ＰＩ３Ｋβは、ＤＮＡ合成及び修復で役割を果たしている［３５］。さらに、ｐ１１０δは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における増殖及び乳がん細胞の移動を制御するが［３６］、ｐ１１０γは腫瘍血管新生、ＣＭＬ細胞の薬剤耐性、及び膵臓腫瘍の成長及び生存において役割を果たすものである［３７］。従って、単独療法及び併用療法における治療のためのＰＩ３Ｋ阻害剤を開発することは、がんを治療し、がん治療耐性を克服する有望な戦略である。
【００２０】
アポトーシス（プログラム細胞死）が行われないことは、がんの顕著な特徴の一つ及び血液がんの決定的特徴である。さらに、アポトーシスが行われないことが、細胞毒性薬に対する耐性を引き起こすことが明らかになっている。アポトーシスに対する耐性は通常は、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）などの生存促進タンパク質の過剰発現によって引き起こされる。健常リンパ球において、ＢＣＬ２及び他のＢＣＬ２ファミリー構成員は、アポトーシス促進タンパク質ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を制限することで、細胞生存能力を維持する。ストレス条件下では、ＢＣＬ２は、ＢＨ３のみのファミリーの構成員に結合し、それによって失活することで、ＢＡＸ／ＡＢＫの活性化及びアポトーシスの誘発に至らしめることができる。血液障害において、この経路は一般的には、ＢＣＬ２の過剰発現又は腫瘍サプレッサーＴＰ５３の喪失によるＢＨ３のみのタンパク質の活性化がないことによって障害される。ＢＣＬ２過剰発現が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び急性リンパ性白血病で認められている。
【００２１】
従って、標的化ＢＣＬ２が、ＢＣＬ２過剰発現がある腫瘍における治療戦略として確認されている。ＢＣＬ２を標的とし、それを失活させる小分子阻害剤によって、細胞がアポトーシスを受けるようにすることができる。慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及びいくつかの非ホジキンリンパ腫サブタイプでのＢＣＬ２に対する小分子阻害剤の早期臨床試験によって、有望な効力が示されている。ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９）は、米国においてＣＬＬ治療に関して最近承認された選択的ＢＣＬ２阻害剤である。さらに、それは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの非ホジキンリンパ腫に対する開発中の療法である。前臨床的には、ベネトクラックスは、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び骨髄腫において、ベンダムスチン及びリツキシマブなどの他のがん薬剤と併用した場合に、相乗的抗腫瘍効力を有することが明らかになっている。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるイデラリシブとのベネトクラックスの組み合わせが、マントル細胞リンパ腫細胞において、相乗的アポトーシスを示した（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，  Ｇ．  Ｓ．，  Ｓ．  Ａｌ−Ｈａｒｂｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）．  ″ＭＣＬ−１  ａｎｄ  ＢＣＬ−ｘＬ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＢＴ−１９９  ｃａｎ  ｂｅ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．  ″Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ６：ｅ１５９）。
【００２２】
細胞周期調節における役割のゆえに、サイクリン類及びサイクリン依存性キナーゼ類の無秩序な活性は、がん発生に関連している。がんにおけるＣＤＫ調節解除の機序が複数ある。例えば、マントル細胞リンパ腫において、ｔ（１１：１４）転座が、サイクリンＤ１の過剰発現を引き起こす。従って、このクラスのタンパク質は、治療薬開発の焦点となっている。第一世代の汎ＣＤＫ阻害剤の効力は、望ましくない副作用プロファイルによって障害されており、より選択的なＣＤＫ阻害剤がより良好な耐容性を示す可能性があることを示唆している。ＣＤＫ４／６は、多くのがんにおいて細胞周期のＧ１からＳ期への移行に必要であり、いくつかのＣＤＫ４／６選択的阻害剤が開発されている。パルボシクリブは、経口投与の強力かつ特異的なＣＤＫ４／６阻害剤である。臨床的に、パルボシクリブは、事前の内分泌療法で進行したホルモン受容体（ＨＲ）陽性転移性乳がん患者において抗腫瘍効力の徴候を示している。前臨床モデルは、いくつかの他のがん適応症において効力を示す。さらに、標的剤及び細胞毒性剤との併用の可能性が研究されている。
【００２３】
従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、単一薬剤としてだけでなく、他薬剤、例えばＤＮＡ標的剤及び放射線療法との組み合わせにおいても治療選択肢を補完する有用な化合物を代表するものである。複数のシグナル伝達経路が腫瘍成長を推進するという事実を考慮すると、併用療法は魅力的な治療選択肢であり、さらなる評価に値するものである。
【００２４】
異なるＰＩ３Ｋ阻害剤が、例えばＷＯ２００８／０７０１５０、ＷＯ２０１２／０６２７４３、ＷＯ２０１２／０６２７４５、ＷＯ２０１２／０６２７４８に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７０１５０
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０６２７４３
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０６２７４５
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０６２７４８
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，  Ｇ．  Ｓ．，  Ｓ．  Ａｌ−Ｈａｒｂｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）．  ″ＭＣＬ−１  ａｎｄ  ＢＣＬ−ｘＬ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＢＴ−１９９  ｃａｎ  ｂｅ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．  ″Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ６：ｅ１５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
しかしながら、最新技術でも、特定のＰＩ３Ｋ阻害剤コパンリシブ若しくはその生理的に許容される塩、及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む本発明の組み合わせは開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
驚くべきことに、ベネトクラックス又はパルボシクリブと組み合わせてコパンリシブ又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を投与することで、リンパ腫サブタイプであるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）を代表する細胞系において相乗的抗増殖効果を達成することが可能であることが認められた。
【００２９】
従って、第１の態様によれば、本発明は、少なくとも二つの成分、すなわち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋ−キナーゼ阻害剤であるコパンリシブ又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを提供する。
【００３０】
第２の態様によれば、本発明は、少なくとも二つの成分Ａ及びＢの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋ−キナーゼ阻害剤であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを包含する。
【００３１】
第３の態様によれば、本発明は、少なくとも二つの成分Ａ及びＢの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋ−キナーゼ阻害剤又はその生理的に許容される塩であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを含む。
【００３２】
本明細書で記載及び定義の少なくとも二つの成分Ａ及びＢを含む組み合わせは、「本発明の組み合わせ」とも称される。
【００３３】
さらに、本発明は、
−次の組み合わせ：
成分Ａ：１以上の上記及び下記に記載のＰＩ３Ｋ−キナーゼ阻害剤、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ：ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物；及び、任意に、
成分Ｃ：１以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分Ａ及びＢの一方又は両方が、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤／組成物の形態であっても良いキットに関するものである。これらの成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経路によって互いに独立に投与することができる。
【００３４】
別の態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん、特には非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にはファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特には濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための上記で記載の組み合わせを包含する。
【００３５】
別の態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん、特には非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にはファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特には濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための医薬製造における上記のような組み合わせの使用を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
本文中で言及されている用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
【００３７】
「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖基を指し、例を挙げるとメチル、エチル、ｎ−プロピル１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などがある。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含み、約２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐又は分岐鎖であることができる脂肪族炭化水素基を指し、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−Ｉ−プロペニル、１−ブテニル、２−及びブテニルである。
【００３９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２〜１２個までの範囲で炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルボニル基（約２〜１０個までの範囲で炭素原子を有する基が現在は好ましい）を指し、例えばエチニルである。
【００４０】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を指す。その基の代表例には、メトキシ及びエトキシがある。
【００４１】
「アルコキシアルキル（ａｋｙｌ）」という用語は、酸素連結を介してアルキル基に結合しており、アルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残りの部分の安定な構造を形成している本明細書で定義のアルコキシ基を指す。その基の代表例は−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族の単環式若しくは多環式環系を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、多環式シクロアルキル基の例には、パーヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基架橋環状基又はスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノナ−２−イルなどがある。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している約３〜８個までの範囲の炭素原子を含み、そのアルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、安定な構造が形成されている環状の環含有基を指し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチル（ｂｕｙｙｌ）エチル、シクロペンチルエチルである。
【００４４】
「アリール」という用語は、６〜１４個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基を指し、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、ビフェニルである。
【００４５】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基に直接結合して、アルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残りの部分の安定な構造が形成されている本明細書で定義のアリール基を指し、例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５である。
【００４６】
「複素環」という用語は、炭素原子並びに窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定な３〜１５員の環状基を指す。本発明に関しては、複素環基は、単環式、二環式又は三環式の環系であることができ、それには縮合、架橋若しくはスピロ環系などがあり得るものであり、複素環基における窒素、リン、炭素、酸素若しくは硫黄原子は、各種酸化状態まで酸化されていても良い。さらに、窒素原子は四級化されていても良く、その環状基は部分飽和又は完全飽和であることができる（すなわち、ヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族）。そのような複素環基の例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒｎｙｌ）、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｙｌ）、イミダゾリルテトラヒドロイソウイノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｕｉｎｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニルピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である本明細書で定義の複素環基を指す。ヘテロアリール環基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【００４８】
複素環基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している本明細書で定義のヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【００５０】
「複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を指す。複素環基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【００５１】
「複素環アルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した本明細書で定義の複素環基を指す。複素環アルキル基は、アルキル基における炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【００５２】
「カルボニル」という用語は、二重結合によって分子の炭素原子に結合した酸素原子を指す。
【００５３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の基を指す。
【００５４】
「置換されていても良い」という用語は、指定された基、遊離基又は部分による任意の置換を意味する。
【００５５】
環系置換基は、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族若しくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の化合物（例えば、成分Ａ、Ｂ又はＣ）の置換基の定義における、「１以上の回数」という用語は、「１回、２回、３回、４回若しくは５回、特には１回、２回、３回若しくは４回、詳細には１回、２回若しくは３回、さらに詳細には１回若しくは２回」を意味するものと理解される。
【００５７】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で使用されている場合、それは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと理解される。
【００５８】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、並びに有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢性を有する化合物を意味する。
【００５９】
「カルボニル」という用語は、二重結合によって分子の炭素原子に結合した酸素原子を指す。
【００６０】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置及び性質に応じて、１以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、（Ｒ）及び／又は（Ｓ）配置で存在して、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じることができる。ある場合では、所定の結合、例えば、指定された化合物の二つの置換された芳香族基に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されているために、不斉が存在する可能性もある。環上の置換基は、シス型又はトランス型でも存在し得る。そのような配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）全てが本発明の範囲に包含されるものとする。好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような取得物の精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
【００６１】
プロトンシフト互変異体と称される場合がある互変異体は、１以上の単結合及び１以上の隣接する二重結合の切り換えに伴う水素原子の移動によって関係付けられた２以上の化合物である。本発明の化合物は、１以上の互変異型で存在することができる。例えば、式Ｉの化合物は、互変異型Ｉａ、Ｉｂ、又は互変異型Ｉｃで存在することができるか、これらの形態のいずれかの混合物として存在することができる。そのような互変異型全てが、本発明の範囲に包含されるものとする。
【化１】
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【００６２】
本発明は、全ての実施例化合物の薬学的に許容される塩、共沈物、代謝物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグなどの、本明細書に開示の化合物の有用な形態に関するものでもある。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ″，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。薬学的に許容される塩には、塩基としての官能性を有する主たる化合物を、無機若しくは有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を形成することで得られるものなどがある。薬学的に許容される塩には、主化合物が酸として働き、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成するものも含まれる。さらに、特許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該化合物を適切な無機若しくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者であれば理解するであろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで製造される。
【００６３】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば当業界で公知の手段により、無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される従来の無毒性塩及び四級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などがある。
【００６４】
塩基塩には、カリウム塩及びナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩などがある。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル若しくはジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化することができる。
【００６５】
本発明に関する溶媒和物は、溶媒及び固体での本発明の化合物の錯体である。溶媒和物の例には、本発明の化合物のエタノール又はメタノールとの錯体などがあると考えられるが、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態である。
【００６６】
本明細書に記載のように置換されていても良い構成要素は、別段の断りがない限り、１以上の回数、いずれか可能な位置で、互いに独立に置換されていても良い。いずれかの可変要素がいずれかの構成要素において複数ある場合、各定義は独立している。
【００６７】
本明細書で言及されるヘテロアリール基又は複素環基は、別段の断りがない限り、いずれか可能な位置、例えばいずれか置換可能な環炭素若しくは環窒素原子で、所定の置換基又は親分子基によって置換されていても良い。同様に、ヘテロアリール又は複素環基が化学的に好適である場合にいずれか好適な原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能であることは明らかである。別段の断りがない限り、本明細書に記載の満たされない原子価を有するヘテロアリール環のヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有すると仮定される。別段の断りがない限り、四級化可能なアミノ型若しくはイミノ型環窒素原子（−Ｎ＝）を含む環は好ましくは、これらのアミノ型若しくはイミノ型環窒素原子上で、言及される置換基又は親分子基によって四級化できない。
【００６８】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野で既に公知の標準的な技術により行うことができる。
【００６９】
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸若しくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成又は共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行う又は行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄｉａｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ及びＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行う又は行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【００７０】
本発明の文脈において、「実施形態」に言及されている場合、それは、複数の可能な組み合わせを含むものと理解されるべきである。
【００７１】
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。
【００７２】
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常又は支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈ又は１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬及び／又は基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、製造及び検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長又は必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものであることができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、又は好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
【００７３】
本発明は、単一の立体異性体として、又はいずれかの比率での前記立体異性体のいずれかの混合物としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの単離は、クロマトグラフィー、特別には、例えばキラルクロマトグラフィーなどのいずれか好適な最先端の方法によって行うことができる。
【００７４】
本発明は、単一の互変異体として、又はいずれかの比率での前記互変異体のいずれかの混合物としての本発明の化合物の全ての可能な互変異体を含む。
【００７５】
さらに、本発明は、単一の多形体、又はいずれかの比率での複数の多形体の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶型又は多形体を含む。
【００７６】
当該組み合わせの成分Ａ
成分Ａは、例えば、上記で言及された刊行物（参照によって本明細書に組み込まれる）で具体的若しくは一般的に開示されているＰＩ３Ｋ−キナーゼの阻害剤から選択することができる。
【００７７】
１実施形態において、前記成分Ａは、一般式（Ａ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化２】
2019532922.tif 000003
【００７８】
式中、
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６又はＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３又はＮを表し；
Ｙ２−−−−−−Ｙ３間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し；
ただし、Ｙ２−−−−−−Ｙ３が二重結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は独立に、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｙ２−−−−−−Ｙ３が単結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は独立に、ＣＲ３Ｒ４又はＮＲ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立に、ＣＨ、ＣＲ２又はＮを表し；
Ｒ１は、
Ｒ１１から選択される１〜３個の置換基を有していても良いアリール、
Ｒ１１から選択される１〜３個の置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又は１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又は１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、
又は
飽和若しくは不飽和で、Ｒ１１から選択される１〜３個の置換基を有していても良く、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式若しくは二環式複素環
を表し；
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（当該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３個の置換基を有していても良い。）、Ｎ−（アリールＣ１−６アルキル）アミノ（当該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３個の置換基を有していても良い。）、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル（前記アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３個の置換基を有していても良い。）、
モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノによって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミド、又はＮ−（アリール）スルホンアミドによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、
又は
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０１から選択される１〜３個の置換基を有していても良い５〜７員の飽和若しくは不飽和環
を表し；
Ｒ１０１は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
及び
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ
を表し；
Ｒ２は、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール、
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和若しくは不飽和複素環［それは、
ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０によって置換されていても良い。］
を表し；
Ｒ２０は、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、又はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和若しくは不飽和複素環［Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、フェニル、又はベンジルによって置換されていても良い］、
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
又は
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ
を表し；
Ｒ２１は、シアノ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２０１、Ｃ３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタリミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール又はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環［ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、又はベンジルによって置換されていても良い］を表し、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環［ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ又はベンジルによって置換されていても良い］を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、又はアリールＣ１−６アルコキシ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、ハロゲン、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
【００７９】
１実施形態において、前記成分Ａは、
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−［７−メトキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）酢酸；
４−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）ブタン酸；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）アセトニトリル；
２−［７−メトキシ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［７−メトキシ−８−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−３−オール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−ブロモ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチレノール；
Ｎ−（９−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
６−メチル−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］エチレノール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；及び
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール
からなるリストから選択される上記一般式（Ａ）の化合物である。
【００８０】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化３】
2019532922.tif 000004
【００８１】
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＲ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５′）を表し；
Ｒ２は、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はアルコキシを表し；
Ｒ５及びＲ５′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）若しくはアルコキシアルキルを表すか、Ｒ５及びＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い３〜７員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く、又はＲ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５〜６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く；
Ｒ６の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル−ＯＲ７、アルキル−ＳＲ７、アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、アルキル−ＣＯＲ７，−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７′）、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、又は−ＮＲ７ＣＯＲ７［これらはそれぞれ、１以上のＲ８基で置換されていても良い。］であり；
Ｒ６′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、又はアルキル−ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、但し、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の窒素含有環を形成している場合、ｎ＋ｍ≦４である。
【００８２】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ２が１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良い窒素含有ヘテロアリールである、上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【００８３】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ５及びＲ５′が独立にアルキルである、上記の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【００８４】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ５及びＲ５′が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含む５〜６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成している、上記の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【００８５】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５〜６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６基で置換されていても良い）を形成している、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【００８６】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【００８７】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ２が、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェン；より好ましくは１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【００８８】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉａ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化４】
2019532922.tif 000005
【００８９】
式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【００９０】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｂ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化５】
2019532922.tif 000006
【００９１】
式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【００９２】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｃ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化６】
2019532922.tif 000007
【００９３】
式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【００９４】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｄ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化７】
2019532922.tif 000008
【００９５】
式中、Ｒ２及びＲ４は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【００９６】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｅ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化８】
2019532922.tif 000009
【００９７】
式中、Ｒ２及びＲ４は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【００９８】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ２が、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンであり；より好ましくは、Ｒ２が、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである、式（Ｉ）〜（Ｉｅ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【００９９】
１実施形態において、前記成分Ａは、
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド１−オキサイド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【０１００】
別の実施形態において、前記成分Ａは、
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【０１０１】
別の実施形態において、前記成分Ａは、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【０１０２】
別の実施形態において、前記成分Ａは、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩である。
【０１０３】
化学名と描かれた化学構造との間に不一致がある場合、描かれた化学構造の方が、与えられた化学名に優先する。
【０１０４】
理論及び機序に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、先行技術の化合物に勝るホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害についての驚くべき活性並びに化学的及び構造的安定性を示す。この驚くべき活性は、化合物の化学構造、特にはＲ１がＲ５及びＲ５′で置換されていても良いアミノであることによる化合物の塩基性に基づくものであると考えられている。さらに、Ｒ３及びＲ２の適切な選択により、適切なアイソフォームに対する必要な活性が提供されることで、イン・ビボでの活性が可能となる。
【０１０５】
上記で列記された化合物の合成は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（ＷＯ２００４／０２９０５５Ａ１として公開）、及び国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（ＷＯ２００８／０７０１５０として公開）（これらはいずれも、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【０１０６】
前記成分Ａは、同時に、一斉に、別個に又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形態であることができる。その成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経路によって互いに独立に投与することができる。
【０１０７】
先行技術並びに上記リストで挙げられているＰＩ３Ｋ−阻害剤は、異なる疾患、特別にはがんの治療若しくは予防について開示されている。
【０１０８】
上記で開示のリストの具体的な化合物は、組み合わせの成分Ａとして好ましいものであり、最も好ましいのは実験の部で使用される化合物である。
【０１０９】
本発明の組み合わせの相乗的挙動は、本明細書においては、化合物Ａとして実施例の部で具体的に開示されているＰＩ３Ｋ阻害剤のうちの一つによって示される。
【０１１０】
さらに、上記で挙げた化合物Ａ及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む本発明の組み合わせは、本発明の好ましい態様である。
【０１１１】
別の態様において、本発明の組み合わせは、上記で挙げた化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む。
【０１１２】
理解すべき点として、本発明は、上記成分Ａの実施形態の組み合わせに関するものでもある。
【０１１３】
当該組み合わせの成分Ｂ
成分Ｂは、ベネトクラックス又はパルボシクリブである。
【０１１４】
ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９、ＧＤＣ−０１９９）及びパルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）ＨＣｌは、Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した（製品番号Ｓ８０４８、Ｓ１１１６）。
【０１１５】
１実施形態によれば、本発明は、本明細書で言及のいずれかの成分Ａの、本明細書で言及のいずれかの成分Ｂと、任意に本明細書で言及のいずれかの成分Ｃとの組み合わせに関するものである。
【０１１６】
１実施形態において、当該組み合わせの成分Ａは、実験の部で使用される化合物であり、成分Ｂは、実験の部で使用されるベネトクラックス又はパルボシクリブである。
【０１１７】
特定の実施形態において、本発明は、成分Ａの、成分Ｂとの、任意に本明細書の実施例の部で言及の成分Ｃとの組み合わせに関するものである。
【０１１８】
さらに、本発明は、
−次の組み合わせ：
成分Ａ：１以上のＰＩ３Ｋ−キナーゼ阻害剤、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ：ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物；及び、任意に、
成分Ｃ：１以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分Ａ及びＢの一方又は両方が、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形態であっても良いキットに関するものである。
【０１１９】
少なくとも一つの医薬剤である「成分Ｃ」という用語は、その有効化合物自体及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体、並びにそのような有効化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含む組成物若しくは医薬製剤を含む。そのような容易に入手可能や薬剤のリストは、下記でさらに提供される。
【０１２０】
それらの成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経路によって互いに独立に投与することができる。
【０１２１】
成分Ａは、静脈投与、腹腔内投与され、好ましくはそれは、経口投与される。
【０１２２】
成分Ｂは、静脈投与、腹腔内投与され、好ましくはそれは、経口投与される。
【０１２３】
成分Ｃは、場合によって投与される。
【０１２４】
「薬学的に許容される」という用語は、「生理的に許容される」という用語と同義で使用される。
【０１２５】
成分Ａの「薬学的又は生理的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ″，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。薬学的に許容される塩には、塩基としての官能性を有する主たる化合物を、無機若しくは有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を形成することで得られるものなどがある。薬学的に許容される塩には、主化合物が酸として働き、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成するものも含まれる。さらに、特許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該化合物を適切な無機若しくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者であれば理解するであろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで製造される。
【０１２６】
本発明の成分Ａの代表的な塩には、例えば当業界で公知の手段により、無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される従来の無毒性塩及び四級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などがある。
【０１２７】
塩基塩には、カリウム塩及びナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩などがある。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル若しくはジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化することができる。
【０１２８】
本発明に関する溶媒和物は、溶媒及び固体での本発明の化合物の錯体である。溶媒和物の例には、本発明の化合物のエタノール又はメタノールとの錯体などがあると考えられるが、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態である。
【０１２９】
本発明の成分は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖及びトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチン、投与後に錠剤の破壊及び溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン及びグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料及び香味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はサクランボ香味剤を組み合わせて打錠することができる。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を伴い又は伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとして又は他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬又はカプセル剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングしてよい。
【０１３０】
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤又は湿展剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤又は湿展剤及び懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤及び着色料が存在してもよい。
【０１３１】
本発明の成分はまた、水中油型乳濁液の形態であることもできる。油相は、植物油、例えば液体パラフィン又は複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガム及びトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤及び香味剤を含んでよい。
【０１３２】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はココナッツ油、又は、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含んでよい。
【０１３３】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤及び保存料、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び、香味剤及び着色料を含んでよい。
【０１３４】
本発明の成分はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内に又は腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸又は界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の医薬補助剤を伴う又は伴わない、滅菌液体又は液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０１３５】
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来又は合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油及び鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム及びアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及び、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー；及び、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキル及び２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、並びに混合物を含む。
【０１３６】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を溶液中に含む。保存料及び緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０１３７】
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０１３８】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であることができる。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤又は湿展剤及び懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤又は湿展剤を使用して製剤することができる。
【０１３９】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であることができる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液及び等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０１４０】
本発明の成分はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。これらの成分は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１４１】
本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達装置（「貼付剤」）を使用する。このような経皮貼付剤を使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築及び使用は当分野で周知である（例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）（引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達又はオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１４２】
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェア及びポリマーゲル製剤を含む。
【０１４３】
本発明の成分を機械的送達を介して患者に導入することが望ましい又は必要である場合があり得る。薬剤送達用の機械的送達装置の構築及び使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【０１４４】
本発明の組成物はまた、必要に応じて若しくは所望により、一般的に担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分及び方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ，  ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）  Ｐａｒｔ  １″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９；及び  Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１４５】
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。
【０１４６】
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロース及び活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素及びアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．  ２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ８、カラメル及び酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油及びグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油及び植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水及び滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウ及び黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びｖｅｅｇｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤及びカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプン及びタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウ及び白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコール及びパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロース及び塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；及び
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール及びステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
【０１４８】
滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０１４９】
静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１００〜１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２〜３２７ｍｇ／ｍＬ、及び、（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００〜３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水又は５％デキストロースで１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水又は５％デキストロースで０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラス又は１５〜６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
【０１５０】
筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液又は懸濁液を製造できる。
【０１５１】
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
【０１５２】
軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油又はオリーブ油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物に溶解できる。
【０１５３】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及び乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性及び非水性コーティングを、食味の改良、見た目及び安定性の改善又は遅延吸収のために使用することができる。
【０１５４】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用の及び新規な工程によって製造される固体経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解及び送達のために、経口で、水無しで摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤又はカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造することができる。
【０１５５】
商業的用途
成分Ａ
上記で言及の組み合わせによる式（Ａ）及び（Ｉ）の化合物並びにそれらの立体異性体は、成分Ａである。その組み合わせよる化合物は、有用な医薬特性を有し、それによってそれらは商業的に利用可能となる。特に、それらは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患（例えば、過剰活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴに依存する疾患）の治療法において商業的に利用可能であると期待される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の開始及び維持、従ってその阻害に対する必須段階であり、例えばＰＩ３Ｋ阻害剤を用いると、ヒト腫瘍の治療のための有効なアプローチであると理解される。最近の総覧については、Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００８，  ２７，  ５５１−５５２６）を参照する。
【０１５６】
成分Ｂ
導入部分で論じた機序のため、成分Ｂは、腫瘍疾患、特には抗アポトーシス経路又は細胞周期活性化を介した耐性機序を生じさせる腫瘍疾患に対する効果を有する上で特に好適である。
【０１５７】
組み合わせ
従って、本発明の組み合わせは、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特には制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答、例えば血液腫瘍及び／又はその転移、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば白血病、その多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、乳房腫瘍（その骨転移を含む）、非小細胞及び小細胞肺腫瘍などの胸部腫瘍及びその骨転移、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房その他の婦人科腫瘍及びその骨転移、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫、及び／又はそれらの転移の治療又は予防に用いることができる。
【０１５８】
１実施形態は、がん、特には非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にはファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための医薬製造における本明細書で定義の組み合わせの使用に関するものである。
【０１５９】
１実施形態は、がん、特に非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防における本明細書で定義の組み合わせの使用に関するものである。
【０１６０】
１実施形態において、本発明は、静脈投与、腹腔内投与、好ましくは経口投与される成分Ａ若しくはその薬学的に許容される塩及び成分Ｂを含む組み合わせに関するものである。
【０１６１】
本明細書で使用される、本発明の文脈内での、特に「不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答」の文脈での「不適切」という用語は、好ましくは、正常より小さい又は大きい、そして前記疾患の病理に関連するか、その原因であるか、それに至る応答を意味するものと理解されるべきである。
【０１６２】
本発明の組み合わせは、細胞増殖及び／又は細胞分裂を阻害、遮断、低下、減少等させるのに、及び／又はアポトーシスを生じさせるのに用いることができると考えられる。
【０１６３】
本発明は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に対して、障害を治療する上で有効な量の本発明の成分Ａ及びそのような量の本発明の成分Ｂ、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステル等を投与することを含む方法を含む。
【０１６４】
過剰増殖性障害には、例えば乾癬、ケロイド及び皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、並びに悪性異常増殖などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明による化合物によって治療可能な悪性異常増殖の例には、固形腫瘍および血液腫瘍などがある。固形腫瘍の例としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸、肛門、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、胚細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、睾丸、胃、皮膚、尿管、膣及び外陰の腫瘍を挙げることができる。悪性異常増殖には、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍のような遺伝性のがんなどがある。さらに、悪性異常増殖には、当該臓器における原発腫瘍及び遠位臓器における相当する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）などがある。血液腫瘍の例としては、侵攻型及び緩慢型の白血病及びリンパ腫、即ち非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群及び原発部位未知のがん並びにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍も包含される。
【０１６５】
乳がんの例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌及び非浸潤性小葉癌、特には骨転移を伴うものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
呼吸器のがんの例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
脳のがんの例としては、脳幹及び視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉及び松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺及び精巣がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣及び外陰部がん、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
【０１６９】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道及びヒト乳頭状腎がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
眼のがんとしては、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
肝臓がんの例としては、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
皮膚がんとしては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん及び非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
頭頸部がんとしては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇及び口腔がん並びに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７６】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０１７８】
本書類の全体を通して記述されている「治療する」又は「治療」という用語は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患又は障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理又はケアである。
【０１７９】
本発明の組み合わせは、また、過剰な及び／又は異常な血管新生に関連した障害及び疾患の治療に用いることができると考えられる。
【０１８０】
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５を参照する］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、癌性及び新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大及び転移を導く。さらに、腫瘍における新たな血管及びリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移及び結果としての癌の拡散を促す。従って、本発明の組み合わせは、例えば、血管形成を阻害する及び／又は低減させることにより、内皮細胞増殖又は血管新生に関わる他の種類を阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの治療及び／又は防止に使用することができる。
【０１８１】
用量及び投与
成分Ａ及び成分Ｂ
過剰増殖障害及び血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上記で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特定の成分及び用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢及び性別、並びに治療される状態の性質及び程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
【０１８２】
投与される有効成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。化合物の臨床的に有用な投与計画は、１日に１〜３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有し得るものであり、１日あたり１回若しくは複数回又は１日あたり１回未満、投与することができる。静脈、筋肉、皮下及び非経口の注射などの注射並びに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは、１日１〜４回の間の投与で０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０１８３】
当然のことながら、各患者のための特定の初期及び連続投与法は、担当診断医により決定される状態の性質及び重度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、併用薬剤などに応じて変わるものである。所望の処置様式及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
【０１８４】
本発明の組み合わせ
本発明の組み合わせは、とりわけ、例えば腫瘍成長の前治療を伴う又は伴わない全ての適応症及び段階の固形腫瘍及び血液腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び防止、すなわち予防において用いることができる。
【０１８５】
特定の薬理特性又は医薬特性を調べる方法は、当業者に周知である。
【０１８６】
本発明の成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせは、単独の医薬剤として、又は１以上のさらなる医薬剤Ｃと組み合わせて投与することができ、その場合、得られる成分Ａ、Ｂ及びＣの組み合わせによって、許容できない副作用が生じることはない。例えば、本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせを、成分Ｃ、即ち、１以上のさらなる医薬剤、例えば公知の抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎剤症、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤又は抗ウィルス剤などと、並びにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１８７】
成分Ｃは、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、���ゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジン・ラヘルパレプベク、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、又はこれらの組み合わせなどの１以上の医薬剤であることができる。
【０１８８】
或いは、前記成分Ｃは、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキシルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インシュリン、インシュリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１−β−ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体から選択される１以上のさらなる医薬剤であることができる。
【０１８９】
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせに成分Ｃとして加えることができる適宜の抗過剰増殖剤には、メルクインデックス１１版（１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）でがん化学療法薬レジメンに列記されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスタチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせとともに成分Ｃとしての使用に好適な他の抗過剰増殖剤には、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌ．  ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ,  ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７,  （１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル（成分Ｂ自体がパクリタキセルではない場合）、ペントスタチン、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−ホスホノアセチル（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせとともに成分Ｃとしての使用に好適な他の抗過剰増殖剤には、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンなどの他の抗癌剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
一般的に、本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせと組み合わせる成分Ｃとしての細胞毒性剤及び／又は細胞増殖抑制剤を用いることで、下記の効果がある。
【０１９３】
（１）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍及び／又は転移の増殖減少について良好な効果を生じるか、又は腫瘍及び／又は転移を消失さえさせる；
（２）より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする；
（３）単独薬剤での化学療法及びある種の他の併用療法で認められるよりも有害な薬理的合併症が少ないことで、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおいてより広いスペクトルの癌の種類の治療を提供する；
（５）治療される処置患者の中で高い応答率を提供する；
（６）標準的な化学療法処置と比較して、治療される患者の生存期間が長い；
（８）腫瘍進行の期間を延長する、及び／又は
（９）他の癌処置剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果及び耐容性結果を生じる。
【０１９４】
実験の部
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせの相乗効果を示す実施例
成分Ａ：
この実験の部及び図において、「化合物Ａ」という用語は、成分Ａの１例であり、本明細書で示されているＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１の化合物例１３であり、それは下記構造の２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化９】
2019532922.tif 000010
【０１９５】
この実験の部及び図において、「化合物Ｂ」という用語は、下記構造の２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩、即ち「コパンリシブ」又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を指す。
【化１０】
2019532922.tif 000011
【０１９６】
化合物Ａ′の合成は、欧州特許出願番号ＥＰ１１１６１１１１．７、及びＷＯ２０１２／１３６５５３下で公開のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００（両者とも、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【０１９７】
成分Ｂ：
この実験の部及び図において、「化合物Ｂ」という用語は、「ベネトクラックス」（又は「ＡＢＴ−１９９」）を指し、「化合物Ｂ」は「パルボシクリブ」を指し、それらはＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得たものである（製品番号Ｓ８０４８、Ｓ１１１６）。
【０１９８】
本発明の化合物Ａ′及び化合物Ｂ又は化合物Ｂ′の組み合わせの相乗効果を示す実施例
７２時間細胞増殖アッセイの組み合わせ指数（ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ  ＩＮＤＥＸ）（ＣＩ）によって評価されるパネル細胞系におけるコパンリシブ及びＡＢＴ−１９９又はパルボシクリブの組み合わせ
本発明の組み合わせの効果を、イン・ビトロ評価のための組み合わせ指数アイソボログラム分析を用いて評価した。効力パラメータは、７２時間細胞増殖アッセイでの効果であった。即ち、３０００個の細胞を、適切な増殖培地を入れた３８４ウェルプレートに蒔いた。試験化合物を、１０段階の一連の２，５倍希釈で、ＨＰ  Ｄ３００デジタルディスペンサーによって細胞に加えた。
【０１９９】
・コパンリシブ単独、
・ＡＢＴ−１９９単独、
・パルボシクリブ単独、
及び
・コパンリシブ及びＡＢＴ−１９９の組み合わせ
及び
・コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせ。
【０２００】
異なる比率（１：０；０．８５：０．１５；０．７：０．３；０．５：０．５；０．３：０．７；０．１５：０．８５；０：１）を用いて、連続２，５倍希釈液を調製して、１０種類の濃度で応答曲線を得た。細胞を７２時間処理してから、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって細胞生存率の評価を行った。実験を二連で行った。マッピングＩＣ５０値を計算した。コパンリシブ及びＡＢＴ−１９９又はパルボシクリブの相当する成分濃度を計算し、アイソボログラムをプロットするのに用いた。効果を、Ｃｈｏｕ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６）によって記載の方法に従って分析し、下記式を用いて組み合わせ指数を計算した。
【０２０１】
組み合わせ指数＝［Ａｘ］／Ａ′＋［Ｂｘ］／Ｂ′
［Ａｘ］及び［Ｂｘ］は、成分Ａ及び成分Ｂを指す。
【０２０２】
Ａ′及びＢ′は、単一薬剤としてのＡ及びＢそれぞれのＩＣ５０値を指す。０〜０．３、０．３〜０．６、及び０．６〜０．９の平均組み合わせ指数（ＣＩ）は、それぞれ、非常に強い相乗作用、強い相乗作用及び相乗作用を示すと定義された。０．９〜１．１のＣＩは、相加効果と定義された。１．１を超えるＣＩは、拮抗効果と定義された。
【０２０３】
表の説明
表１
コパンリシブ及びパルボシクリブ又はベネトクラックスの組み合わせによる増殖アッセイに用いた細胞系
【表１】
2019532922.tif 000012
【０２０４】
表２：コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせで処理した細胞系の増殖アッセイからの計算ＩＣ５０、組み合わせ指数（ＣＩ）及び観察された効果
【表２】
2019532922.tif 000013
【０２０５】
表３：コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせで処理した細胞系の増殖アッセイからの計算ＩＣ５０、組み合わせ指数（ＣＩ）及び観察された効果
【表３】
2019532922.tif 000014
【０２０６】
結論：
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＧＲＡＮＴＡ−５１９において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは強い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは全く抗増殖活性を示さなかった。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【０２０７】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＪＥＫＯ−１において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【０２０８】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＪＶＭ−２において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【０２０９】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＭＡＶＥＲ−１において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【０２１０】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＭＩＮＯにおいて、それぞれ、コパンリシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。
【０２１１】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＲＥＣ−１において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは強い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【０２１２】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＺ−１３８において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【０２１３】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＳＰ−４９において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。
【０２１４】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＳＰ−５３において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パルボシクリブは強い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【０２１５】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＵＰＮ−１において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは、拮抗効果を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【０２１６】
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）細胞系のＥＳＫＯＬにおいて、それぞれ、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【０２１７】
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）細胞系のＨＡＩＲ−Ｍにおいて、それぞれ、コパンリシブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは中等度の抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【０２１８】
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）細胞系のＨＣ−１において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。
【０２１９】
脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系のＫＡＲＰＡＳ−１７１８において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは、拮抗効果を生じた。
【０２２０】
脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系のＳＳＫ４１において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【０２２１】
脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系のＶＬ５１において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは全く抗増殖活性を示さなかった。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは、拮抗効果を生じた。
【０２２２】
総合すると、１０種類のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び３種類の脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系において、コパンリシブ単独療法は非常に強い〜中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックス単独療法は非常に強い抗増殖活性〜抗増殖活性なしを示し、パルボシクリブは中等度抗増殖活性〜抗増殖活性なしを示した。
【０２２３】
コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは、７種類中６種類のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び３種類の脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系で、直接及び相乗的〜相加的抗腫瘍活性を示した。
【０２２４】
コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは、７種類全てのマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び３種類中２種類の脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系で、直接及び相乗的〜相加的抗腫瘍活性を示した。
【０２２５】
要約すると、本発明者らのデータは、腫瘍細胞増殖の阻害における、ＰＩ３Ｋ阻害剤コパンリシブ及びベネトクラックス又はパルボシクリブの相乗効果を示しており、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫及び脾性辺縁帯リンパ腫などのがんの治療に関してのこの有望な併用療法のさらなる臨床的評価の必要性を裏付けるものである。
【０２２６】
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１０．Ｔｒａｎ，  Ｈ．；  Ｂｒｕｎｅｔ，  Ａ．；  Ｇｒｅｎｉｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｄａｔｔａ，  Ｓ．  Ｒ．；  Ｆｏｒｎａｃｅ，  Ａ．  Ｊ．，  Ｊｒ．；  ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，  Ｐ．  Ｓ．；  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｌ．  Ｗ．；  Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，  Ｍ．  Ｅ．  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ＦＯＸＯ３ａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｇａｄｄ４５  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，  ２９６，  ５３０−５３４．
１１．Ｏｋｕｍｕｒａ，  Ｅ．；  Ｆｕｋｕｈａｒａ，  Ｔ．；  Ｙｏｓｈｉｄａ，  Ｈ．；  Ｈａｎａｄａ，  Ｓ．−Ｉ．；  Ｋｏｚｕｔｓｕｍｉ，  Ｒ．；  Ｍｏｒｉ，  Ｍ．；  Ｔａｃｈｉｂａｎａ，  Ｋ．；  Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，  Ｔ．  Ａｋｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｙｔ１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｍｅｉｏｔｉｃ  Ｇ２／Ｍ−ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ４，  １１１−１１６．
１２．Ａｌｅｓｓｉ，  Ｄ．  Ｒ．；  Ｐｅａｒｃｅ，  Ｌ．  Ｒ．；  Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  ｍＴＯＲＣ２  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．  Ｓｃｉ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ２００９，  ２，  ｐｅ２７．
１３．Ｙａｎｇ，  Ｑ．；  Ｇｕａｎ，  Ｋ．−Ｌ．  Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．  ２００７，  １７，  ６６６−６８１．
１４．Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，  Ｄ．  Ｄ．；  Ｇｕｅｒｔｉｎ，  Ｄ．  Ａ．；  Ａｌｉ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｓａｂａｔｉｎｉ，  Ｄ．  Ｍ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ／ＰＫＢ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ  Ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，  ３０７，  １０９８−１１０１．
１５．Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，  Ｌ．  Ｓ．；  Ｆｉｎｄｌａｙ，  Ｇ．  Ｍ．；  Ｇｒａｙ，  Ａ．；  Ｔｏｌｋａｃｈｅｖａ，  Ｔ．；  Ｗｉｇｆｉｅｌｄ，  Ｓ．；  Ｒｅｂｈｏｌｚ，  Ｈ．；  Ｂａｒｎｅｔｔ，  Ｊ．；  Ｌｅｓｌｉｅ，  Ｎ．  Ｒ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｓ．；  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，  Ｐ．  Ｒ．；  Ｇｏｕｔ，  Ｉ．；  Ｄｏｗｎｅｓ，  Ｃ．  Ｐ．；  Ｌａｍｂ，  Ｒ．  Ｆ．  Ｔｈｅ  ＴＳＣ１−２  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｖｉａ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＲＳ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００４，  １６６，  ２１３−２２３．
１６．Ｂａｒｏｎｅ，  Ｉ．；  Ｃｕｉ，  Ｙ．；  Ｈｅｒｙｎｋ，  Ｍ．  Ｈ．；  Ｃｏｒｏｎａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，  Ａ．；  Ｇｉｏｒｄａｎｏ，  Ｃ．；  Ｓｅｌｅｖｅｒ，  Ｊ．；  Ｂｅｙｅｒ，  Ａ．；  Ａｎｄｏ，  Ｓ．；  Ｆｕｑｕａ，  Ｓ．  Ａ．  Ｗ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋ３０３Ｒ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎ  ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｖｉａ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００９，  ６９，  ４７２４−４７３２．
１７．Ｊｏｚｗｉａｋ，  Ｊ．；  Ｊｏｚｗｉａｋ，  Ｓ．；  Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ，  Ｐ．  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００８，  ９，  ７３−７９．
１８．Ｐｅａｒｃｅ，  Ｌ．  Ｒ．；  Ｋｏｍａｎｄｅｒ，  Ｄ．；  Ａｌｅｓｓｉ，  Ｄ．  Ｒ．  Ｔｈｅ  ｎｕｔｓ  ａｎｄ  ｂｏｌｔｓ  ｏｆ  ＡＧＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１０，  １１，  ９−２２．
１９．Ｖａｓｕｄｅｖａｎ，  Ｋ．  Ｍ．；  Ｂａｒｂｉｅ，  Ｄ．  Ａ．；  Ｄａｖｉｅｓ，  Ｍ．  Ａ．；  Ｒａｂｉｎｏｖｓｋｙ，  Ｒ．；  ＭｃＮｅａｒ，  Ｃ．  Ｊ．；  Ｋｉｍ，  Ｊ．  Ｊ．；  Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，  Ｂ．  Ｔ．；  Ｔｓｅｎｇ，  Ｈ．；  Ｐｏｃｈａｎａｒｄ，  Ｐ．；  Ｋｉｍ，  Ｓ．  Ｙ．；  Ｄｕｎｎ，  Ｉ．  Ｆ．；  Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，  Ａ．  Ｃ．；  Ｓａｎｄｙ，  Ｐ．；  Ｈｏｅｒｓｃｈ，  Ｓ．；  Ｓｈｅｎｇ，  Ｑ．；  Ｇｕｐｔａ，  Ｐ．  Ｂ．；  Ｂｏｅｈｍ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｒｅｉｌｉｎｇ，  Ｊ．  Ｈ．；  Ｓｉｌｖｅｒ，  Ｓ．；  Ｌｕ，  Ｙ．；  Ｓｔｅｍｋｅ−Ｈａｌｅ，  Ｋ．；  Ｄｕｔｔａ，  Ｂ．；  Ｊｏｙ，  Ｃ．；  Ｓａｈｉｎ，  Ａ．  Ａ．；  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｎｇｕｌｏ，  Ａ．  Ｍ．；  Ｌｌｕｃｈ，  Ａ．；  Ｒａｍｅｈ，  Ｌ．  Ｅ．；  Ｊａｃｋｓ，  Ｔ．；  Ｒｏｏｔ，  Ｄ．  Ｅ．；  Ｌａｎｄｅｒ，  Ｅ．  Ｓ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．  Ｂ．；  Ｈａｈｎ，  Ｗ．  Ｃ．；  Ｓｅｌｌｅｒｓ，  Ｗ．  Ｒ．；  Ｇａｒｒａｗａｙ，  Ｌ．  Ａ．  ＡＫＴ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００９，  １６，  ２１−３２．
２０．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｇｕｉｌｌｅｒｍｅｔ−Ｇｕｉｂｅｒｔ，  Ｊ．；  Ｇｒａｕｐｅｒａ，  Ｍ．；  Ｂｉｌａｎｇｅｓ，  Ｂ．  Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１０，  １１，  ３２９−３４１．
２１．Ｚｈａｏ，  Ｊ．  Ｊ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｈ．；  Ｊｉａ，  Ｓ．；  Ｗａｎｇ，  Ｌ．；  Ｇｊｏｅｒｕｐ，  Ｏ．  Ｖ．；  Ｍｉｋａｍｉ，  Ａ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｔ．  Ｍ．  Ｔｈｅ  ｐ１１０ａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｐｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００６，  １０３，  １６２９６−１６３００．
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２７．Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ，  Ｃ．；  Ｃｈａｐｕｉｓ，  Ｈ．；  Ｒｏｃｈｅ，  Ｓ．  Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ａ）  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ｂ）  ｉｎ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，  １９，  ５０８３−５０９０．
２８．Ｂｒｕｇｇｅ，  Ｊ．；  Ｈｕｎｇ，  Ｍ．−Ｃ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．  Ｂ．  Ａ  ｎｅｗ  ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｋｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２，  １０４−１０７．
２９．Ｌｅｅ，  Ｓ．  Ｈ．；  Ｐｏｕｌｏｇｉａｎｎｉｓ，  Ｇ．；  Ｐｙｎｅ，  Ｓ．；  Ｊｉａ，  Ｓ．；  Ｚｏｕ，  Ｌ．；  Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ，  Ｓ．；  Ｌｏｄａ，  Ｍ．；  Ｃａｎｔｌｅｙ，  Ｌ．  Ｃ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｔ．  Ｍ．  Ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ１１０ｂ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２０１０，  １０７，  １１００２−１１００７，  Ｓ１１００２／１１００１−Ｓ１１００２／１１０５０．
３０．Ｗｅｅ，  Ｓ．；  Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ，  Ｄ．；  Ｍａｉｒａ，  Ｓ．−Ｍ．；  Ｌｏｏ，  Ａ．；  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｃ．；  ｄｅ  Ｂｅａｕｍｏｎｔ，  Ｒ．；  Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ，  Ｆ．；  Ｙａｏ，  Ｙ．−Ｍ．；  Ｌｅｎｇａｕｅｒ，  Ｃ．  ＰＴＥＮ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ＰＩＫ３ＣＢ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００８，  １０５，  １３０５７−１３０６２．
３１．Ｌｉｕ，  Ｐ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｈ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｔ．  Ｍ．；  Ｚｈａｏ，  Ｊ．  Ｊ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００９，  ８，  ６２７−６４４．
３２．Ｂｙｕｎ，  Ｄ．−Ｓ．；  Ｃｈｏ，  Ｋ．；  Ｒｙｕ，  Ｂ．−Ｋ．；  Ｌｅｅ，  Ｍ．−Ｇ．；  Ｐａｒｋ，  Ｊ．−Ｉ．；  Ｃｈａｅ，  Ｋ．−Ｓ．；  Ｋｉｍ，  Ｈ．−Ｊ．；  Ｃｈｉ，  Ｓ．−Ｇ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，  １０４，  ３１８−３２７．
３３．Ｏｋｉ，  Ｅ．；  Ｋａｋｅｊｉ，  Ｙ．；  Ｂａｂａ，  Ｈ．；  Ｔｏｋｕｎａｇａ，  Ｅ．；  Ｎａｋａｍｕｒａ，  Ｔ．；  Ｕｅｄａ，  Ｎ．；  Ｆｕｔａｔｓｕｇｉ，  Ｍ．；  Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｍ．；  Ｉｋｅｂｅ，  Ｍ．；  Ｍａｅｈａｒａ，  Ｙ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｏｆ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２００６，  ２１，  ８１４−８１８．
３４．Ｌｉ，  Ｙ．−Ｌ．；  Ｔｉａｎ，  Ｚ．；  Ｗｕ，  Ｄ．−Ｙ．；  Ｆｕ，  Ｂ．−Ｙ．；  Ｘｉｎ，  Ｙ．  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｏｎ  １０ｑ２３．３  ａｎｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ  ＰＴＥＮ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００５，  １１，  ２８５−２８８．
３５．Ｍａｒｑｕｅｓ，  Ｍ．；  Ｋｕｍａｒ，  Ａ．；  Ｐｏｖｅｄａ，  Ａ．  Ｍ．；  Ｚｕｌｕａｇａ，  Ｓ．；  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｃ．；  Ｊａｃｋｓｏｎ，  Ｓ．；  Ｐａｓｅｒｏ，  Ｐ．；  Ｃａｒｒｅｒａ，  Ａ．  Ｃ．  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂｅｔａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００９，  １０６，  ７５２５−７５３０．
３６．Ｓｕｊｏｂｅｒｔ，  Ｐ．；  Ｂａｒｄｅｔ，  Ｖ．；  Ｃｏｒｎｉｌｌｅｔ−Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，  Ｐ．；  Ｈａｙｆｌｉｃｋ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｐｒｉｅ，  Ｎ．；  Ｖｅｒｄｉｅｒ，  Ｆ．；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｏ．；  Ｐｅｓｃｅ，  Ｆ．；  Ｉｆｒａｈ，  Ｎ．；  Ｈｕｎａｕｌｔ−Ｂｅｒｇｅｒ，  Ｍ．；  Ｂｅｒｔｈｏｕ，  Ｃ．；  Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ，  Ｂ．；  Ｊｏｕｒｄａｎ，  Ｅ．；  Ａｕｄｈｕｙ，  Ｂ．；  Ｓｏｌａｒｙ，  Ｅ．；  Ｗｉｔｚ，  Ｂ．；  Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｈｉｍｂｅｒｌｉｎ，  Ｃ．；  Ｌａｍｙ，  Ｔ．；  Ｌｉｏｕｒｅ，  Ｂ．；  Ｃａｈｎ，  Ｊ．  Ｙ．；  Ｄｒｅｙｆｕｓ，  Ｆ．；  Ｍａｙｅｕｘ，  Ｐ．；  Ｌａｃｏｍｂｅ，  Ｃ．；  Ｂｏｕｓｃａｒｙ，  Ｄ．  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐ１１０ｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｂｌｏｏｄ  ２００５，  １０６，  １０６３−１０６６．
【国際調査報告】
2019532922.tif 000017
2019532922.tif 000018
2019532922.tif 000019