(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物であり、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載され、組成物は経鼻投与のために適合される。本明細書には、経鼻用医薬組成物の製造方法および使用方法も記載されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物であって、
前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載され、
前記組成物が経鼻投与のために適合される、経鼻用医薬組成物。
【請求項２】
前記多孔性賦形剤が、無機多孔性材料、有機−無機ハイブリッド、有機ポリマー、および錯化剤からなる群から選択される材料を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項３】
前記多孔性賦形剤が、メソ多孔性シリカ、マイクロ多孔性シリカ、マクロ多孔性シリカ、ポリオルガノシロキサン、医薬用粘土、二酸化ケイ素ナノチューブ、シリカゲル、マグネシウムアルモシリケート、無水リン酸カルシウム、および炭酸カルシウムからなる群から選択される無機多孔性材料である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記多孔性賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記多孔性賦形剤が、金属有機構造体である有機−無機ハイブリッドである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記多孔性賦形剤が、炭素−炭素結合反応によって形成される有機ポリマーであり、前記有機−無機ハイブリッドが非金属元素を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記多孔性賦形剤が、β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、α−シクロデキストリン系多孔性シリカ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、および他のイオン交換樹脂をベースとする多孔性材料からなる群から選択されるイオン交換樹脂である錯化剤である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
前記多孔性賦形剤が、いずれの寸法においても最大２ｎｍの最長径を有する細孔を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性剤が積載された前記多孔性賦形剤が、ポリマーでコーティングされる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーが前記多孔性賦形剤の周囲にシェルを形成する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマーが、線状ポリマー、セルロース含有ポリマー、コポリマー、架橋ポリマー、コラーゲン含有ポリマー、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記線状ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、キトサン、キサンタン、アルギネート、ポリ酢酸ビニル、グリコール酸ナトリウム澱粉、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記セルロース含有ポリマーが、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記コポリマーが、ポリビニルピロリドン／ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ＰＥＧ、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニル／ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記架橋ポリマーが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記コラーゲン含有ポリマーが、ゼラチンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性剤が積載された前記多孔性賦形剤中の細孔が、コーティングでキャップされている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性剤が、アリピプラゾール、クエチアピン、パリペリドン、デュロキセチン、ドーパミン、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、ドネペジル、デスベンラファキシン、プロゲステロン、エスゾピクロン、エスゾピクロン、アトモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）、メトトレキサート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、バルプロ酸、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、フェンタニル、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、イストラデフィリン、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物がワクチンであり、前記活性剤が免疫原を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、治療有効量の活性剤を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、組成物の重量に基づいて約０．１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記活性剤が、非晶質形態である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物がゲルの形態である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記積載された多孔性賦形剤が、ゲル中に分散されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ゲルが、油または油の混合物を含むビヒクルを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ビヒクルが、ヒマシ油を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
多孔性賦形剤および活性剤を含む組成物の製造方法であって、活性剤を前記多孔性賦形剤上に積載するステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
活性剤が、油吸着を介して前記多孔性賦形剤上に積載される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記活性剤が前記多孔性賦形剤に積載された後、前記活性剤および前記多孔性賦形剤を一緒に噴霧乾燥することをさらに含む、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ある状態に対して対象にワクチン接種する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜１７または１９〜２６のいずれか一項に記載の組成物を経鼻投与することを含み、
（ａ）前記状態がインフルエンザであり、前記活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、
（ｂ）前記状態がＢ型肝炎であり、前記活性剤が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および／もしくはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）であるか、または
（ｃ）前記状態が髄膜炎であり、前記活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン（ＭＰＳＶ４、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖）、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン（ＭＣＶ４、タンパク質に化学結合した多糖）、および／もしくは髄膜炎菌性血清群Ｂワクチン（ＭｅｎＢ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ  ｂａｃｔｅｒｉａＢ群から採取された４つのタンパク質を含有する）である、方法。
【請求項３２】
前記弱毒化生インフルエンザが、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）様株、Ａ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ／９７１５２９３／２０１３（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ／９７１５２９３／２０１３（Ｈ３Ｎ２）様株、Ｂ／Ｐｈｕｋｅｔ／３０７３／２０１３、Ｂ／Ｐｈｕｋｅｔ／３０７３／２０１３様株（Ｂ／Ｙａｍａｇａｔａ系統）、Ｂ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８、Ｂ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８様株（Ｂ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ系統ワクチンウイルス）、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗原が、インフルエンザウイルスＡ／Ｐａｎａｍａ／２００７／９９（Ｈ３Ｎ２）、Ｂ／Ｇｕａｎｄｏｎｇ／２０００、および／またはＡ／Ｄｕｃｋ／Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ／９７（Ｈ５Ｎ３）由来の抗原からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ある状態に対するワクチン接種の際に使用するための、請求項１〜１７または１９〜２６のいずれか一項に記載の組成物であって、
（ａ）前記状態がインフルエンザであり、前記活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、
（ｂ）前記状態がＢ型肝炎であり、前記活性剤が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および／もしくはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）であるか、または
（ｃ）前記状態が髄膜炎であり、前記活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン（ＭＰＳＶ４、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖）、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン（ＭＣＶ４、タンパク質に化学結合した多糖）、および／もしくは髄膜炎菌性血清群Ｂワクチン（ＭｅｎＢ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ  ｂａｃｔｅｒｉａＢ群から採取された４つのタンパク質を含有する）である、組成物。
【請求項３５】
ある状態に対するワクチンを製造する際に使用するための、請求項１〜１７または１９〜２６のいずれか一項に記載の組成物であって、
（ａ）前記状態がインフルエンザであり、前記活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、
（ｂ）前記状態がＢ型肝炎であり、前記活性剤が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および／もしくはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）であるか、または
（ｃ）前記状態が髄膜炎であり、前記活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン（ＭＰＳＶ４、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖）、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン（ＭＣＶ４、タンパク質に化学結合した多糖）、および／もしくは髄膜炎菌性血清群Ｂワクチン（ＭｅｎＢ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ  ｂａｃｔｅｒｉａＢ群から採取された４つのタンパク質を含有する）である、組成物。
【請求項３６】
活性剤の鼻腔内送達のための方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物を経鼻投与することを含む、方法。
【請求項３７】
ある状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜１８または２０〜２６のいずれか一項に記載の組成物を経鼻投与することを含み、
（ａ）前記状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、前記活性剤がテストステロンであるか、
（ｂ）前記状態が脳損傷であり、前記活性剤がプロゲステロンであるか、
（ｃ）前記状態が統合失調症であり、前記活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン（ａｕｅｔｉａｐｉｎ）、もしくはパリペリドンであるか、
（ｄ）前記状態が不安であり、前記活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、
（ｅ）前記状態が多発性硬化症であり、前記活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、
（ｆ）前記状態がアルツハイマー病であり、前記活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、
（ｇ）前記状態がうつ病であり、前記活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、
（ｈ）前記状態が不眠症であり、前記活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、
（ｉ）前記状態が注意欠陥多動性障害であり、前記活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、
（ｊ）前記状態が外傷性脳損傷であり、前記活性剤が、プロゲステロンもしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）であるか、
（ｋ）前記状態がブラウン腫瘍（ｂｒａｕｎ  ｔｕｍｏｒ）であり、前記活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、
（ｌ）前記状態がてんかんであり、前記活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、
（ｍ）前記状態が疼痛であり、前記活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または
（ｎ）前記状態がパーキンソン病であり、前記活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである、方法。
【請求項３８】
ある状態を治療する際に使用するための、請求項１〜１８または２０〜２６のいずれか一項に記載の組成物であって、
（ａ）前記状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、前記活性剤がテストステロンであるか、
（ｂ）前記状態が脳損傷であり、前記活性剤がプロゲステロンであるか、
（ｃ）前記状態が統合失調症であり、前記活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン、もしくはパリペリドンであるか、
（ｄ）前記状態が不安であり、前記活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、
（ｅ）前記状態が多発性硬化症であり、前記活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、
（ｆ）前記状態がアルツハイマー病であり、前記活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、
（ｇ）前記状態がうつ病であり、前記活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、
（ｈ）前記状態が不眠症であり、前記活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、
（ｉ）前記状態が注意欠陥多動性障害であり、前記活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、
（ｊ）前記状態が外傷性脳損傷であり、前記活性剤が、プロゲステロンもしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）であるか、
（ｋ）前記状態がブラウン腫瘍（ｂｒａｕｎ  ｔｕｍｏｒ）であり、前記活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、
（ｌ）前記状態がてんかんであり、前記活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、
（ｍ）前記状態が疼痛であり、前記活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または
（ｎ）前記状態がパーキンソン病であり、前記活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである、組成物。
【請求項３９】
ある状態の治療のための薬剤を製造する際に使用するための、請求項１〜１８または２０〜２６のいずれか一項に記載の組成物であって、
（ａ）前記状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、前記活性剤がテストステロンであるか、
（ｂ）前記状態が脳損傷であり、前記活性剤がプロゲステロンであるか、
（ｃ）前記状態が統合失調症であり、前記活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン、もしくはパリペリドンであるか、
（ｄ）前記状態が不安であり、前記活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、
（ｅ）前記状態が多発性硬化症であり、前記活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、
（ｆ）前記状態がアルツハイマー病であり、前記活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、
（ｇ）前記状態がうつ病であり、前記活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、
（ｈ）前記状態が不眠症であり、前記活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、
（ｉ）前記状態が注意欠陥多動性障害であり、前記活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、
（ｊ）前記状態が外傷性脳損傷であり、前記活性剤が、プロゲステロン、もしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）であるか、
（ｋ）前記状態がブラウン腫瘍（ｂｒａｕｎ  ｔｕｍｏｒ）であり、前記活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、
（ｌ）前記状態がてんかんであり、前記活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、
（ｍ）前記状態が疼痛であり、前記活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または
（ｎ）前記状態がパーキンソン病であり、前記活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである、組成物。
【請求項４０】
経鼻用医薬組成物であって、
（ａ）多孔性賦形剤および活性剤であって、前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載される、多孔性賦形剤および活性剤と、
（ｂ）親油性または部分親油性ビヒクルと、
（ｃ）粘度調整剤と、を含む、経鼻用医薬組成物。
【請求項４１】
経鼻用医薬組成物であって、
（ａ）多孔性賦形剤および活性剤であって、前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載される、多孔性賦形剤および活性剤と、
（ｂ）前記多孔性賦形剤上に配置されたコーティングであって、前記多孔性賦形剤上に積載された前記活性剤と同じまたは異なる活性剤を含有する、コーティングと、
（ｃ）親油性または部分親油性ビヒクルと、
（ｄ）粘度調整剤と、
（ｅ）界面活性剤と、を含む、経鼻用医薬組成物。
【請求項４２】
経鼻用医薬組成物であって、
（ａ）メソ多孔性シリカ賦形剤および活性剤であって、前記活性剤が、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、メソ多孔性シリカ賦形剤および活性剤と、
（ｂ）少なくとも１つの親油性または部分親油性ビヒクルと、
（ｃ）少なくとも１つの粘度調整剤と、を含む、経鼻用医薬組成物。
【請求項４３】
経鼻用医薬組成物であって、
（ａ）前記組成物の重量に基づいて約０．５％〜約５０％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、
（ｂ）前記組成物の重量に基づいて約０．５％〜約４０％ｗ／ｗの活性剤であって、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、
（ｂ）前記組成物の重量に基づいて約５０％〜約９０％ｗ／ｗのヒマシ油と、
（ｃ）前記組成物の重量に基づいて約０．５％〜約２０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、を含む、経鼻用医薬組成物。
【請求項４４】
経鼻用医薬組成物であって、
（ａ）前記組成物の重量に基づいて約８％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、
（ｂ）前記組成物の重量に基づいて約５％ｗ／ｗの活性剤であって、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、
（ｃ）前記組成物の重量に基づいて約８０％ｗ／ｗのヒマシ油と、
（ｄ）前記組成物の重量に基づいて約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、を含む、経鼻用医薬組成物。
【請求項４５】
経鼻用医薬組成物であって、
（ａ）前記組成物の重量に基づいて約８％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、
（ｂ）前記組成物の重量に基づいて約５％ｗ／ｗの活性剤であって、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、
（ｃ）前記組成物の重量に基づいて約８０％ｗ／ｗのヒマシ油と、
（ｄ）前記組成物の重量に基づいて約４％ｗ／ｗのオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物と、を含む、経鼻用医薬組成物。
【請求項４６】
前記親油性または部分親油性ビヒクルが、活性剤を含有する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記活性剤が、テストステロンである、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記活性剤が、プロゲステロンである、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
鼻閉を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜１７または２０〜２６のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記活性剤が、経鼻用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤のうちの１つ以上を含む、方法。
【請求項５０】
前記鼻閉が、乾燥鼻／痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの１つ以上によって引き起こされる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記活性剤が、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および／またはアントロポゾフィー物質のうちの１つ以上を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
鼻閉を治療する際に使用するための、請求項１〜１７または２０〜２６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記活性剤が、経鼻用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤のうちの１つ以上を含む、組成物。
【請求項５３】
前記鼻閉が、乾燥鼻／痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの１つ以上によって引き起こされる、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記活性剤が、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および／またはアントロポゾフィー物質のうちの１つ以上を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
鼻閉の治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１〜１７または２０〜２６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記活性剤が、経鼻用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤のうちの１つ以上を含む、組成物。
【請求項５６】
前記鼻閉が、乾燥鼻／痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの１つ以上によって引き起こされる、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記活性剤が、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および／またはアントロポゾフィー物質のうちの１つ以上を含む、請求項５６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年６月３日出願の米国仮特許出願第６２／３４５，３６９号に対する優先権を主張する。
本明細書に記載されるのは、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物であり、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載され、組成物は経鼻投与のために適合される。本明細書には、経鼻用医薬組成物の製造方法および使用方法も記載されている。
【背景技術】
【０００２】
活性剤の鼻腔内送達は、鼻腔の生理学的特徴、活性剤の物理化学的特徴、および限られた適用容積などの薬学的要因のために制限される。活性剤の用量を考えてその溶解度を考慮する用量溶解度容積は、生理学的溶液中で難溶性または不安定な活性剤を含む組成物において特に不十分である。さらに、懸濁剤、共溶媒、電荷修飾剤、分解酵素阻害剤、酸化防止剤、安定剤、膜透過促進剤、乳化剤、湿潤剤、接着剤、粘度増強剤、および／または矯味剤などの追加の添加物の組み込みは、かかる組成物の容積をさらに増加させる。かかる高容積は、特に経鼻送達組成物との関連において、問題となる。したがって、治療有効量の活性剤を効果的に送達する新規経鼻用医薬組成物の必要性が当該技術分野において存在する。
【発明の概要】
【０００３】
驚くべきことに、出願人は、以下に論じるように、従来の経鼻用医薬製剤に関連する問題を解決する新規経鼻用医薬組成物を発見した。
【０００４】
多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物が提供され、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載され、組成物は経鼻投与のために適合される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、無機多孔性材料、有機−無機ハイブリッド、有機ポリマー、および錯化剤からなる群から選択される材料を含む。特定の実施形態では、多孔性賦形剤は、マイクロ多孔性シリカ、メソ多孔性シリカ、マクロ多孔性シリカ、ポリオルガノシロキサン、医薬用粘土、二酸化ケイ素ナノチューブ、シリカゲル、マグネシウムアルモシリケート、無水リン酸カルシウム、および炭酸カルシウムからなる群から選択される無機多孔性材料である。特定の実施形態では、多孔性賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態では、多孔性賦形剤は、金属有機構造体である有機−無機ハイブリッドである。特定の実施形態では、多孔性賦形剤は、炭素−炭素結合反応によって形成される有機ポリマーであり、有機−無機ハイブリッドは非金属元素を含む。特定の実施形態では、多孔性賦形剤は、β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、α−シクロデキストリン系多孔性シリカ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、および他のイオン交換樹脂をベースとする多孔性材料からなる群から選択されるイオン交換樹脂である錯化剤である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、いずれの寸法においても最大２ｎｍの最長径を有する細孔を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、活性剤が積載された多孔性賦形剤は、ポリマーでコーティングされる。ポリマーが多孔性賦形剤の周囲にシェルを形成する、請求項９に記載の組成物。いくつかの実施形態では、ポリマーは、線状ポリマー、セルロース含有ポリマー、コポリマー、架橋ポリマー、コラーゲン含有ポリマー、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、線状ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、キトサン、キサンタン、アルギネート、ポリ酢酸ビニル、グリコール酸ナトリウム澱粉、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、セルロース含有ポリマーは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである。特定の実施形態では、コポリマーは、ポリビニルピロリドン／ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ＰＥＧ、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニル／ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、架橋ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、コラーゲン含有ポリマーはゼラチンである。いくつかの実施形態では、活性剤が積載された多孔性賦形剤中の細孔は、コーティングでキャップされている。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本組成物は、アリピプラゾール、クエチアピン、パリペリドン、デュロキセチン、ドーパミン、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、ドネペジル、デスベンラファキシン、プロゲステロン、エスゾピクロン、エスゾピクロン、アトモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）、メトトレキサート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、バルプロ酸、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、フェンタニル、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、イストラデフィリン、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物はワクチンであり、活性剤は免疫原を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は非晶質形態である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本組成物は、治療有効量の活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物の重量に基づいて約１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本組成物はゲルの形態である。いくつかの実施形態では、積載された多孔性賦形剤はゲル中に分散されている。いくつかの実施形態では、ゲルは、油または油の混合物を含むビヒクルを含む。特定の実施形態では、ビヒクルはヒマシ油を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態は、（ａ）多孔性賦形剤および活性剤であって、活性剤が、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載される、多孔性賦形剤および活性剤と、（ｂ）親油性または部分親油性ビヒクルと、（ｃ）粘度調整剤と、を含む経鼻用医薬組成物を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態は、（ａ）多孔性賦形剤および活性剤であって、活性剤が、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載される、多孔性賦形剤および活性剤と、（ｂ）多孔性賦形剤上に配置されたシェルであって、多孔性賦形剤上に積載された活性剤と同じまたは異なる活性剤を含有する、シェルと、（ｃ）親油性または部分親油性ビヒクルと、（ｄ）粘度調整剤と、（ｅ）界面活性剤と、を含む経鼻用医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、親油性または部分親油性ビヒクルは活性剤を含有する。
【００１３】
いくつかの実施形態は、（ａ）メソ多孔性シリカ賦形剤および活性剤であって、活性剤が、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、メソ多孔性シリカ賦形剤および活性剤と、（ｂ）少なくとも１つの親油性または部分親油性ビヒクルと、（ｃ）少なくとも１つの粘度調整剤と、を含む経鼻用医薬組成物を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態は、（ａ）組成物の重量に基づいて約０．５％〜約５０％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約０．５％〜約４０％ｗ／ｗの活性剤であって、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約５０％〜約９０％ｗ／ｗのヒマシ油と、（ｃ）組成物の重量に基づいて約２％〜約６％ｗ／ｗのオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物と、を含む経鼻用医薬組成物を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態は、（ａ）組成物の重量に基づいて約８％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約５％ｗ／ｗの活性剤であって、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、（ｃ）組成物の重量に基づいて約８０％ｗ／ｗのヒマシ油と、（ｄ）組成物の重量に基づいて約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、を含む経鼻用医薬組成物を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態は、（ａ）組成物の重量に基づいて約８％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約５％ｗ／ｗの活性剤であって、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、（ｃ）組成物の重量に基づいて約８０％ｗ／ｗのヒマシ油と、（ｄ）組成物の重量に基づいて約４％ｗ／ｗのオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物と、を含む経鼻用医薬組成物を含む。
【００１７】
本明細書に記載されるいくつかの医薬組成物において、活性剤はテストステロンである。いくつかの医薬組成物において、活性剤はプロゲステロンである。
【００１８】
いくつかの実施形態は、活性剤の鼻腔内送達のための方法を含み、それを必要とする対象に本明細書に記載される組成物を経鼻投与することを含む。
【００１９】
また、ある状態に対して対象にワクチン接種する方法であって、それを必要とする対象に組成物を経鼻投与することを含む方法も提供され、活性剤は、（ａ）状態がインフルエンザであり、活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、状態がＢ型肝炎であり、活性剤が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および／もしくはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）であるか、または（ｃ）状態が髄膜炎であり、活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン（ＭＰＳＶ４、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖）、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン（ＭＣＶ４、タンパク質に化学結合した多糖）、および／もしくは髄膜炎菌性血清群Ｂワクチン（ＭｅｎＢ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ細菌Ｂ群から採取された４つのタンパク質を含有する）である、などの免疫原を含む。特定の実施形態では、弱毒化生インフルエンザは、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）様株、Ａ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ／９７１５２９３／２０１３（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ／９７１５２９３／２０１３（Ｈ３Ｎ２）様株、Ｂ／Ｐｈｕｋｅｔ／３０７３／２０１３、Ｂ／Ｐｈｕｋｅｔ／３０７３／２０１３様株（Ｂ／Ｙａｍａｇａｔａ系統）、Ｂ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８、Ｂ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８様株（Ｂ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ系統ワクチンウイルス）、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗原は、インフルエンザウイルスＡ／Ｐａｎａｍａ／２００７／９９（Ｈ３Ｎ２）、Ｂ／Ｇｕａｎｄｏｎｇ／２０００、および／またはＡ／Ｄｕｃｋ／Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ／９７（Ｈ５Ｎ３）由来の抗原からなる群から選択される。
【００２０】
また、ある状態に対するワクチン接種の際に使用するための組成物も提供され、活性剤は、（ａ）状態がインフルエンザであり、活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、（ｂ）状態がＢ型肝炎であり、活性剤が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および／もしくはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）であるか、または（ｃ）状態が髄膜炎であり、活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン（ＭＰＳＶ４、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖）、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン（ＭＣＶ４、タンパク質に化学結合した多糖）、および／もしくは髄膜炎菌性血清群Ｂワクチン（ＭｅｎＢ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ細菌Ｂ群から採取された４つのタンパク質を含有する）である、などの免疫原を含む。
【００２１】
また、ある状態に対するワクチンを製造する際に使用するための組成物も提供され、活性剤は、（ａ）状態がインフルエンザであり、活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、（ｂ）状態がＢ型肝炎であり、活性剤が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および／もしくはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）であるか、または（ｃ）状態が髄膜炎であり、活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン（ＭＰＳＶ４、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖）、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン（ＭＣＶ４、タンパク質に化学結合した多糖）、および／もしくは髄膜炎菌性血清群Ｂワクチン（ＭｅｎＢ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ細菌Ｂ群から採取された４つのタンパク質を含有する）である、などの免疫原を含む。
【００２２】
ある状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される組成物を経鼻投与することを含む方法も提供され、（ａ）状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、活性剤がテストステロンであるか、（ｂ）状態が脳損傷であり、活性剤がプロゲステロンであるか、（ｃ）状態が統合失調症であり、活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン、またはパリペリドンであるか、（ｄ）状態が不安であり、活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、（ｅ）状態が多発性硬化症であり、活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、（ｆ）状態がアルツハイマー病であり、活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、（ｇ）状態がうつ病であり、活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、（ｈ）状態が不眠症であり、活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、（ｉ）状態が注意欠陥多動性障害であり、活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、（ｊ）状態が外傷性脳損傷であり、活性剤が、プロゲステロンもしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）であるか、（ｋ）状態がブラウン腫瘍（ｂｒａｕｎ  ｔｕｍｏｒ）であり、活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、（ｌ）状態がてんかんであり、活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、（ｍ）状態が疼痛であり、活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または（ｎ）状態がパーキンソン病であり、活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである。
【００２３】
ある状態を治療する際に使用するための組成物も提供され、（ａ）状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、活性剤がテストステロンであるか、（ｂ）状態が脳損傷であり、活性剤がプロゲステロンであるか、（ｃ）状態が統合失調症であり、活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン、またはパリペリドンであるか、（ｄ）状態が不安であり、活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、（ｅ）状態が多発性硬化症であり、活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、（ｆ）状態がアルツハイマー病であり、活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、（ｇ）状態がうつ病であり、活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、（ｈ）状態が不眠症であり、活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、（ｉ）状態が注意欠陥多動性障害であり、活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、（ｊ）状態が外傷性脳損傷であり、活性剤が、プロゲステロンもしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）であるか、（ｋ）状態がブラウン腫瘍（ｂｒａｕｎ  ｔｕｍｏｒ）であり、活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、（ｌ）状態がてんかんであり、活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、（ｍ）状態が疼痛であり、活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または（ｎ）状態がパーキンソン病であり、活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである。
【００２４】
ある状態の治療のための薬剤を製造する際に使用するための組成物も提供され、（ａ）状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、活性剤がテストステロンであるか、（ｂ）状態が脳損傷であり、活性剤がプロゲステロンであるか、（ｃ）状態が統合失調症であり、活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン、またはパリペリドンであるか、（ｄ）状態が不安であり、活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、（ｅ）状態が多発性硬化症であり、活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、（ｆ）状態がアルツハイマー病であり、活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、（ｇ）状態がうつ病であり、活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、（ｈ）状態が不眠症であり、活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、（ｉ）状態が注意欠陥多動性障害であり、活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、（ｊ）状態が外傷性脳損傷であり、活性剤が、プロゲステロンもしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）であるか、（ｋ）状態がブラウン腫瘍（ｂｒａｕｎ  ｔｕｍｏｒ）であり、活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、（ｌ）状態がてんかんであり、活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、またはバルプロ酸であるか、（ｍ）状態が疼痛であり、活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または（ｎ）状態がパーキンソン病であり、活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである。
【００２５】
いくつかの実施形態は、鼻閉を治療する方法であって、それを必要とする対象に組成物を投与する方法を含み、活性剤は、経鼻用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、鼻閉は、乾燥鼻／痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの１つ以上によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、活性剤は、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および／またはアントロポゾフィー物質のうちの１つ以上を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態は、鼻閉を治療する際に使用するための組成物を含む。いくつかの実施形態は、鼻閉の治療のための薬剤を製造する際に使用するための組成物を含む。いくつかの実施形態では、鼻閉は、乾燥鼻／痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの１つ以上によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、活性剤は、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および／またはアントロポゾフィー物質のうちの１つ以上を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】プロゲステロンおよびＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰ粒子を含む本明細書に記載される様々な噴霧乾燥組成物の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図２】プロゲステロンおよびＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子を含む本明細書に記載される様々な噴霧乾燥組成物の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図３】ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰ粒子および２４４ＦＰ粒子を含む本明細書に記載される噴霧乾燥組成物の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図４】噴霧乾燥プロゲステロンの走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図５】噴霧乾燥プロゲステロン、噴霧乾燥ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰ、および噴霧乾燥ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰの示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図６】プロゲステロンおよびＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰを含む本明細書に記載される噴霧乾燥組成物の示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図７】プロゲステロンおよびＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰを含む本明細書に記載される噴霧乾燥組成物の示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図８】規則性メソ多孔性シリカＯＳＭ−７上に積載されたプロゲステロンを含む本明細書に記載される組成物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【図９】規則性メソ多孔性シリカＯＳＭ−７上に積載された２０％および４０％プロゲステロンを含む本明細書に記載される組成物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【図１０】ＯＳＭ−７に吸収されたプロゲステロンを有する、および有しないＯＳＭ−７粒子の孔径分布を示す。
【図１１】規則性メソ多孔性シリカＯＳＭ−７上に積載されたテストステロンを含む本明細書に記載される組成物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【図１２】規則性メソ多孔性シリカＯＳＭ−７上に積載された２０％および４０％テストステロンを含む本明細書に記載される組成物の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【図１３】ＯＳＭ−７に吸収されたテストステロンを有する、および有しないＯＳＭ−７粒子の孔径分布を示す。
【図１４】噴霧乾燥テストステロンの走査電子顕微鏡写真を示す。
【図１５】（図１５Ａ〜Ｃ）テストステロンおよびポリラクチドを含む本明細書に記載される噴霧乾燥組成物の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１６】テストステロンおよびキトサンを含む本明細書に記載される噴霧乾燥組成物の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１７】（図１７Ａ〜Ｂ）テストステロンおよびゼラチンを含む本明細書に記載される噴霧乾燥組成物の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１８】テストステロン、ゼラチン、および乳化剤を含む本明細書に記載される噴霧乾燥組成物の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１９】（図１９Ａ〜Ｅ）様々なエタノール：水比のエタノール／水混合物中に噴霧されたゼラチン粒子の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図２０】（図２０Ａ〜Ｂ）噴霧乾燥メソ多孔性シリカ粒子の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図２１】（図２１Ａ〜Ｅ）噴霧乾燥メソ多孔性シリカ粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。それらの粒子のいくつかは本明細書に記載されるテストステロンが積載されている。
【図２２】テストステロンおよびＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰを含む本明細書に記載される組成物の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図２３】テストステロンおよびＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００を含む本明細書に記載される組成物の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図２４】テストステロンおよびメソ多孔性シリカ粒子を含む本明細書に記載される様々な組成物の写真を記載し、様々な組成物に関連するテクスチャを示す。
【図２５】テストステロンおよびメソ多孔性シリカ粒子を含む本明細書に記載される様々な組成物の写真を記載し、様々な組成物に関連するテクスチャを示す。
【図２６】（図２６Ａ〜Ｂ）メソ多孔性シリカ粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。それらの粒子のいくつかはテストステロンが積載されており、二流体ノズルを用いて噴霧乾燥された。
【図２７】（図２７Ａ〜Ｂ）メソ多孔性シリカ粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。それらの粒子のいくつかはテストステロンが積載されており、三流体ノズルを用いて噴霧乾燥された。
【図２８】様々な組成物の流動挙動を評価するために行われた棒試験を示す写真を記載する。
【図２９】組成物中のヒマシ油の量が一定に保たれている本明細書に記載される様々なテストステロン組成物に関連する溶解度データを示す。
【図３０】組成物中のヒマシ油の量が変動する本明細書に記載される様々なテストステロン組成物に関連する溶解度データを示す。
【図３１】テストステロンの２つの異なるバッチで得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図３２】エタノールにて噴霧乾燥したテストステロンの２つの異なるバッチで得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図３３】ポリ乳酸を含む様々な組成物で得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図３４】ゼラチンを含む様々な組成物で得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図３５】ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子を有する組成物で得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図３６】ゼラチンシェルで提供されたＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子を有する組成物で得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図３７】ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００粒子を有する組成物で得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【図３８】ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子を有する組成物で得られた示差走査熱量測定の測定値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
本明細書で使用される技術的および科学的用語は、別途定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法を参照する。当業者に既知の任意の好適な材料および／または方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、特定の材料および方法が記載される。以下の説明および実施例において参照される材料、試薬などは、特記しない限り、商業的供給源から入手可能である。参照される既知の方法論を記載する刊行物および他の試料は、完全に記載されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、単数形のみを示すように明示的に述べられていない限り、単数形および複数形の両方を示す。
【００３０】
「約」という用語は、理解される数が本明細書に記載される正確な数に限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく、実質的におおよその列挙された数を指すことが意図されることを意味する。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、使用される文脈に応じてある程度変動する。当業者に明確ではない用語が使用されている場合、使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトを含む活性剤治療を必要とする任意の哺乳動物を表す。例えば、対象は、活性剤で治療または予防することができる状態に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがある可能性があるか、または健康維持目的のために活性剤を摂取している可能性がある。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」および「治療レベル」という語句は、それぞれ、活性剤がかかる治療を必要とする対象に投与される特定の薬理学的効果を提供する、対象におけるその活性剤投薬量または血漿濃度を意味する。かかる投薬量が当業者によって治療有効量であると見なされるとしても、治療有効量または治療レベルの活性剤は、本明細書に記載される状態／疾患の治療において常に有効であるとは限らないことが強調される。便宜上、例示的な投薬量、活性剤送達量、治療有効量、および治療レベルを、ヒト成人対象に関して以下に提供する。当業者は、特定の対象および／または状態／疾患を治療するために必要とされる標準的な実践に従ってかかる量を調節することができる。
【００３３】
活性剤の「理論上の積載量」は、活性剤が１００％の効率で組成物または多孔性賦形剤に組み込まれた場合の、組成物または多孔性賦形剤中の活性剤の重量％を意味する。したがって、多孔性賦形剤への活性剤の理論上の積載量は、式：理論上の積載量＝１００×（添加された活性剤の重量（ｇ））／（活性剤の重量（ｇ）＋多孔性賦形剤の重量（ｇ）  ））を用いて計算することができる。
【００３４】
活性剤の「実際の積載量」は、組成物または多孔性賦形剤に組み込まれる活性剤の実際の量を意味する。したがって、多孔性賦形剤への活性剤の実際の積載量は、式：１００×（１ｇの積載された多孔性賦形剤中の活性剤の重量（ｇ））／（１ｇの積載された多孔性賦形剤）を用いて計算することができる。
【００３５】
「積載効率」は、式：積載効率＝１００ｘ（収量（ｇ）における活性剤の総量）／（積載中に添加された活性剤の実際の量）に従って計算することができる。
【００３６】
活性剤
活性剤は、治療効果のために鼻腔内に投与することができる任意の１つ以上の治療剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性剤は、ホルモン、例えば、テストステロン、プロゲステロン、プレグネノロン、またはこれらのいずれかのプロドラッグもしくは誘導体を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、またはセロトニンなどの神経伝達物質を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、フェンタニルまたはヒドロモルホンなどのオピオイド鎮痛薬を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンを含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、インスリンまたは成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）などのタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、ドネペジル、リバスチグミン、またはガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、または植物およびアントロポゾフィー物質などの経鼻用抗ヒスタミン剤および／またはうっ血除去剤を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、アリピプラゾール、クエチアピン、パリペリドン、デュロキセチン、ドーパミン、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、ドネペジル、デスベンラファキシン、プロゲステロン、エスゾピクロン、エスゾピクロン、アトモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）、メトトレキサート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、バルプロ酸、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、フェンタニル、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、イストラデフィリン、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本組成物はワクチンとして有用であり、活性剤は、インフルエンザワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、または髄膜炎ワクチンなどの免疫原を含む。本組成物がインフルエンザワクチンとして有用である実施形態では、多孔性賦形剤上に積載された活性剤は、インフルエンザに対して免疫原性であり得る。本組成物がインフルエンザワクチンとして有用である場合の多孔性賦形剤上に積載される例示的な活性剤は、弱毒化生インフルエンザ（限定されないが、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）様株、Ａ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ／９７１５２９３／２０１３（Ｈ３Ｎ２）もしくはＡ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ／９７１５２９３／２０１３（Ｈ３Ｎ２）様株、Ｂ／Ｐｈｕｋｅｔ／３０７３／２０１３もしくはＢ／Ｐｈｕｋｅｔ／３０７３／２０１３様株（Ｂ／Ｙａｍａｇａｔａ系統）、Ｂ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８もしくはＢ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８様株（Ｂ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ系統ワクチンウイルス）など）を含む。本組成物がインフルエンザワクチンとして有用であるいくつかの実施形態では、多孔性賦形剤上に積載される活性剤は、不活性化ウイルスまたはウイルス抗原（限定されないが、インフルエンザウイルスＡ／Ｐａｎａｍａ／２００７／９９（Ｈ３Ｎ２）、Ｂ／Ｇｕａｎｄｏｎｇ／２０００、および／またはＡ／Ｄｕｃｋ／Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ／９７（Ｈ５Ｎ３）などの鳥類株由来の抗原）を含む。
【００３８】
本組成物がＢ型肝炎ワクチンとして有用であるいくつかの実施形態では、多孔性賦形剤上に積載される活性剤は、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および／またはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を含み得る。
【００３９】
本組成物が髄膜炎ワクチンとして有用であるいくつかの実施形態では、多孔性賦形剤上に積載される活性剤は、例えば、髄膜炎菌性多糖ワクチン（ＭＰＳＶ４、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖）、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン（ＭＣＶ４、タンパク質に化学結合した多糖）、および／もしくは髄膜炎菌性血清群Ｂワクチン（ＭｅｎＢ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ細菌Ｂ群から採取された４つのタンパク質を含有する）を含み得る。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本組成物は、乾燥鼻／痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、または年齢によって引き起こされ得るような鼻閉の治療に有用である。鼻閉を治療する際に有用な特定の実施形態では、活性剤は、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、または植物およびアントロポゾフィー物質などの経鼻用抗ヒスタミン剤および／またはうっ血除去剤を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本組成物は、非晶質形態の活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は結晶形態の活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、非晶質形態および結晶形態の両方の活性剤を含む。例えば、非晶質活性剤は、賦形剤の細孔の内側の多孔性賦形剤上に積載されてもよく、結晶活性剤は、コーティングに含まれ、かつ／または組成物のビヒクルに溶解、懸濁、もしくは分散されるなど、組成物のビヒクルにて提供され得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本組成物は、約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、または約５％未満の結晶形態、例えば、０．１％未満、０．５未満％未満、１％未満、または５％未満の結晶形態の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、本組成物は、活性剤の結晶形態を実質的に含有しない。
【００４３】
いくつかの実施形態では、活性剤は、典型的な製剤において十分な安定性を呈さない可能性がある多形または塩などの、典型的には使用されない形態で使用され得る。理論に拘束されるものではないが、本明細書に記載される多孔性賦形剤上に活性剤を積載することは、化学反応および物理的修飾（イントロ多形変換など）の両方に対して活性剤を安定させると考えられる。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、問題の活性剤を安定させるある特定の品質の二酸化ケイ素を使用することなどにより、この目的のために選択および／または調製される。
【００４４】
経鼻用組成物
本明細書では、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用組成物が提供される。また、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用組成物を製造および使用する方法も提供される。
【００４５】
「経鼻用組成物」とは、鼻腔内送達を含む、経鼻送達に適している、または適合されている組成物を意味する。経鼻用組成物の特定の形態は限定されない。いくつかの実施形態では、経鼻用組成物は、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、またはゲルの形態である。いくつかの実施形態では、本組成物は、油性液体の形態である。いくつかの実施形態では、本組成物は非水性または水不含である。（本明細書で使用される場合、「水不含」とは、組成物が水なしで製剤化されることを意味するが、微量が存在し得る。）いくつかの実施形態では、本組成物は、水不含半液体相を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、親水性ゲルまたはエマルゲル（すなわち、ゲルベースに組み込まれたエマルジョン）である。いくつかの実施形態では、本組成物は、オレオゲルまたはオルガノゲルなどの疎水性ゲルである。いくつかの実施形態では、本組成物は、低分子量有機調整剤および／またはポリマーゲル化剤を有する三次元の粘弾性ゲルを含む。いくつかの実施形態では、本組成物は展延可能である。
【００４６】
本明細書に記載される経鼻用組成物は、（ａ）活性剤と、（ｂ）多孔性賦形剤とを含み、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載される。いくつかの実施形態では、本組成物はビヒクルをさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物はさらに粘度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、活性剤（多孔性賦形剤上に積載された活性剤と同じであっても異なってもよい）を含有し得る（または含有しなくてもよい）シェルとともに提供される。いくつかの実施形態では、本組成物は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、疎水性ゲルなどのゲルネットワークに埋め込まれた多孔性賦形剤を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、活性剤が積載された多孔性賦形剤の少なくとも一部は粒子の形態である。いくつかの実施形態では、約１０％の粒子が、いずれの寸法においても約０．２μｍ未満、または約０．１μｍ未満の最長径を有する。いくつかの実施形態では、約９０％の粒子が、約１５．５μｍ未満、約７．５μｍ未満、または約４．２μｍ未満の最長径を有する。いくつかの実施形態では、約５０％の粒子が、約５．２μｍ未満、約２μｍ未満、または約０．９μｍ未満の最長径を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、活性剤は、組成物の総重量に基づいて、約０．５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、および約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗを含む約０．１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で、ならびに約０．１％、約０．５％、約１％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で経鼻用組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、活性剤は、組成物の総重量に基づいて、０．５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗを含む０．１％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗの量で経鼻用組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、活性剤は、組成物の総重量に基づいて、０．１％、０．５％、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、または７０％ｗ／ｗの量で存在する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物１５０ｍｇあたり少なくとも約１μｇの活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物１５０ｍｇあたり約１μｇ〜約１００ｍｇの活性剤、または組成物１５０ｍｇあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの活性剤、または組成物１５０ｍｇあたり約５ｍｇ〜約２０ｍｇ活性剤、または組成物１５０ｍｇあたり約５０μｇ〜約２５０μｇの活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物１５０ｍｇあたり約１μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物１５０ｍｇあたり１μｇ、１０μｇ、２０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇの活性剤を含む。
【００５０】
本組成物は、経鼻投与の容積制限を念頭に置いて、組成物の任意の好適な量の経鼻投与のために適合され得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、鼻孔あたり約０．１ｍｌ〜約１ｍｌ、例えば、鼻孔あたり約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、約０．１５ｍｌ〜約０．２５ｍｌ、または約０．１７５〜約０．２２５ｍｌの投与のために適合される。いくつかの実施形態は、鼻孔あたり０．１ｍｌ〜１ｍｌ、例えば、鼻孔あたり０．１ｍｌ〜０．３ｍｌ、０．１５ｍｌ〜０．２５ｍｌ、または０．１７５〜０．２２５ｍｌの投与のために適合される。いくつかの実施形態では、本組成物は、鼻孔あたり約０．１ｍｌ、約０．１５ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．２５ｍｌ、または約０．３ｍｌの投与のために適合される。いくつかの実施形態は、鼻孔あたり０．１ｍｌ、０．１５ｍｌ、０．２ｍｌ、０．２５ｍｌ、または０．３ｍｌの投与のために適合される。いくつかの実施形態では、本組成物は、鼻孔あたり約０．２ｍｌ以下の投与のために適合される。いくつかの実施形態では、本組成物は、鼻孔あたり０．２ｍｌ以下の投与のために適合される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本組成物は、一方または両方の鼻孔に、鼻孔あたり１日１回の投与のために適合される。いくつかの実施形態では、本組成物は、一方または両方の鼻孔に、鼻孔あたり１日２回の投与のために適合される。いくつかの実施形態では、本組成物は、一方または両方の鼻孔に、鼻孔あたり１日３回、４回、５回、または６回投与される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本組成物は、保存後など、例えば、２５℃および相対湿度６０％で、３０℃および相対湿度６５％で、または室温および湿度条件で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月安定している（例えば、実質的に分解関連不純物を含有しない）。いくつかの実施形態では、本組成物は、保存後など、例えば、２５℃および相対湿度６０％で、３０℃および相対湿度６５％で、または室温および湿度条件で、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、または少なくとも６ヶ月安定している。
【００５３】
多孔性賦形剤
上述のように、本明細書に記載される経鼻用組成物は、（ａ）活性剤と、（ｂ）多孔性賦形剤とを含む。多孔性賦形剤は、活性剤が積載され得る任意の多孔性材料であり得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、賦形剤の細孔の内側に位置する表面を含む多孔性賦形剤の表面上に積載される。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、活性剤のマトリックスとして作用する。いくつかの実施形態では、本組成物は、多孔性賦形剤上に積載されない活性剤をさらに含む。例えば、本組成物は、多孔性賦形剤上に積載される活性剤に加えて活性剤を含み得る。
【００５４】
多孔性賦形剤は、経鼻用医薬組成物での使用に適し、本明細書の開示に従って活性剤を積載することができる任意の材料で構成され得る。好適な材料の非限定的な例を以下に提供する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、多孔性剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マイクロ多孔性二酸化ケイ素、メソ多孔性二酸化ケイ素、マクロ多孔性二酸化ケイ素、ポリオルガノシロキサン、医薬用粘土、二酸化ケイ素ナノチューブ、二酸化ケイ素ゲル、マグネシウムアルモシリケート（限定されないが、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ，ＬＬＣのＶＥＥＧＵＭ（登録商標）など）、活性炭、無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルミナ、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせなどの無機多孔性材料を含む。例示的な無機多孔性材料は、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ブランド（限定されないが、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ、７２ＦＰ、ＸＤＰ６０３５（ＳＩＬＳＯＬ（商標）６０３５としても知られる）、ＸＤＰ３０５０、ＸＤＰ３１５０、ＡＬ−１ＦＰ、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせなど）  で市販されている多孔性二酸化ケイ素、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｃｏｒｐ．のＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）ブランド（限定されないが、表面積約２６０〜３２０ｍ2／ｇ（例えば約３００ｍ2／ｇなど）、細孔容積約１．５〜１．９ｍｌ／ｇ、および平均粒径約２０〜約６０μｍ）を有するＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００など）、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの二酸化ケイ素ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）ＳＬＣ、Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＩｎｄｕｓｔｒｙのＮＥＵＳＩＬＩＮ（登録商標）（マグネシウムアルミノメタシリケートの合成非晶質形態）、Ｚｅｏｌｉｔｅ  Ｓｏｃｏｎｙ  Ｍｏｂｉｌ−５、Ｍｏｂｉｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｎｏ．４１、ＳＢＡ−１５、ＦＤＵ−１１、ＯＭＳ−７、ＯＭＳ−Ｌｅｍｏｎ−７、およびＩＩＴＭ−５６を含む。いくつかの実施形態では、多孔性剤は、例えば、表面に化学的に結合される基に応じて、疎水性または親水性であり得るシリコン系粉末を含む。
【００５６】
参考までに、様々なＳＹＬＯＩＤ（登録商標）無機多孔質性材料のおおよその仕様は次の通りである。
2019517590.tif 000003
【００５７】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、金属有機構造体（ＭＯＦ）など有機−無機ハイブリッドを含む。例示的なハイブリッド材料は、多座性架橋配位子および金属連結点の自己組織化によって形成することができる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、マイクロ多孔性有機ポリマー、ポリスチレン、セルロース、および／またはポリ（メタクリル酸メチル）などの有機ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、マイクロ多孔性有機ポリマーは、炭素−炭素結合反応により形成され、炭素、水素、酸素、窒素、および／またはホウ素などの非金属元素で構成される。いくつかの実施形態では、有機ポリマーは、犠牲ＳｉＯ2コアのエマルジョン重合および超架橋、続いて化学エッチングによって生成される。いくつかの実施形態では、有機ポリマーのネットワークは、小有機ビルディングブロックから構築される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、イオン交換樹脂（限定されないが、架橋ポリスチレンなど）または吸着体（限定されないが、β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、α−シクロデキストリン系多孔性シリカ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、他の吸着体樹脂をベースとする多孔性材料）などの錯化剤をベースとする多孔性材料を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、ポリラクチドおよび／またはポリ乳酸を含む薬剤などの、非常に様々なサイズおよび不規則な形状を有する細孔を有する材料を含む。いくつかの実施形態では、ポリラクチドは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ブランド（限定されないが、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｈ（分子量約１０，０００〜約１８，０００Ｄａ、粘度約０．１６〜約０．２４ｄｌ／ｇ、Ｔg約４４〜約４８℃、および遊離カルボン酸末端基を有する）およびＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｓ（分子量約１０，０００〜約１８，０００Ｄａ、粘度約０．１６〜約０．２４ｄｌ／ｇ、Ｔg約３８〜約４２℃、およびエステル末端基を有する）など）で入手可能なポリラクチド、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、多孔性剤は、キトサン（限定されないが、９５％脱アシル化度および約２００ｍＰａの粘度を有するキトサンなど）などの多糖を含む。これに関する例示的なキトサンは、Ｈｅｐｐｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ＧｍｂＨのＣＨＩＴＯＳＣＩＥＮＣＥ（登録商標）Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ９５／２００である。いくつかの実施形態では、多孔性剤は、ゼラチン（限定されないが、ブルームグレードＦ１５、Ｆ２０、Ｆ２５またはそれらの２つ以上の組み合わせを有するゼラチンなど）などのペプチドおよび／またはタンパク質を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は多孔性粒子を含む。理論に拘束されるものではないが、Ｈ結合およびファンデルワールス力などの化学的および／または物理的結合を用いてゲルネットワーク中に小粒子および大粒子を固定することによって、それらでも効果的であると考えられる。多孔性賦形剤が多孔性粒子を含む任意の実施形態では、粒子は、いずれの寸法においても約０．５μｍ〜約３５０μｍ、例えば約５０μｍ〜約３００μｍ、約１００μｍ〜約２５０μｍ、約１５０μｍ〜約２００μｍ、または約３μｍ〜約３５μｍの最長径を有し得る。いくつかの実施形態では、最長径は、０．５μｍ〜３５０μｍ、例えば５０μｍ〜３００μｍ、１００μｍ〜２５０μｍ、１５０μｍ〜２００μｍ、または３μｍ〜３５μｍである。いくつかの実施形態では、粒子は、約０．５μｍ、約０．８μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約３５μｍ、約６０μｍ、または約１５０μｍの最長径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０．５μｍ、０．８μｍ、１μｍ、２μｍ、３μｍ、５μｍ、１０μｍ、３５μｍ、６０μｍ、または１５０μｍの最長径を有する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、粒子は、約０．５μｍ〜約３５０μｍ、例えば約５０μｍ〜約３００μｍ、約１００μｍ〜約２５０μｍ、約１５０μｍ〜約２００μｍ、または約３μｍ〜約３５μｍの平均径を有する。いくつかの実施形態では、平均径は、０．５μｍ〜３５０μｍ、例えば５０μｍ〜３００μｍ、１００μｍ〜２５０μｍ、１５０μｍ〜２００μｍ、または３μｍ〜３５μｍである。いくつかの実施形態では、組成物中の粒子の中位径は、約０．５μｍ、約０．８μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約３５μｍ、約６０μｍ、または約１５０μｍである。いくつかの実施形態では、組成物中の粒子の中位径は、０．５μｍ、０．８μｍ、１μｍ、２μｍ、３μｍ、５μｍ、１０μｍ、３５μｍ、６０μｍ、または１５０μｍである。
【００６３】
任意の種類の多孔性賦形剤について、多孔性賦形剤は、いずれの寸法においても２ｎｍ以下の最長径を有する細孔を含み得る（例えば、多孔性賦形剤はマイクロ多孔性材料を含む）。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、約２ｎｍ〜約５０ｎｍ、例えば、２０ｎｍ〜５０ｎｍの最長径を有する細孔を含む（例えば、多孔性賦形剤はメソ多孔性材料を含む）。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、５０ｎｍ以上の最長径を有する細孔を含む（例えば、多孔性賦形剤はマクロ多孔性材料を含む）。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、約２ｎｍ〜約２０ｎｍ、例えば、２ｎｍ〜２０ｎｍの最長径を有する細孔を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約９０％の細孔は、約５ｎｍ〜約６ｎｍ、約５ｎｍ〜約７．５ｎｍ、約５．５ｎｍ〜約７ｎｍ、約６ｎｍ〜約７．５ｎｍ、または約６ｎｍ〜約８ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも約９０％の細孔は、５ｎｍ〜６ｎｍ、５ｎｍ〜７．５ｎｍ、５．５ｎｍ〜７ｎｍ、６ｎｍ〜７．５ｎｍ、または６ｎｍ〜８ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、細孔は、約０．５ｍｌ／ｇ〜約２ｍｌ／ｇ、例えば、約１ｍｌ／ｇ、約１．６ｍｌ／ｇ、または約１．７５ｍｌ／ｇの平均容積を有する。いくつかの実施形態では、細孔は、０．５ｍｌ／ｇ〜２ｍｌ／ｇ、例えば、１ｍｌ／ｇ、１．６ｍｌ／ｇ、または１．７５ｍｌ／ｇの平均容積を有する。いくつかの実施形態では、細孔は、約０．９ｍｌ／ｇを超える、または０．９ｍｌ／ｇを超える平均容積を有する。いくつかの実施形態では、細孔は、約３００ｍ2／ｇ以上、または約３２０〜約１０００ｍ2／ｇの表面積を有する。いくつかの実施形態では、細孔は、３００ｍ2／ｇ以上、または３２０〜１０００ｍ2／ｇの表面積を有する。いくつかの実施形態では、細孔は１０００ｍ2／ｇ以上の表面積を有する。
【００６４】
多孔性賦形剤は、任意の種類の細孔構造の細孔を有し得る。例えば、細孔断面は、円形、楕円形、長方形、もしくは正方形などの規則的な幾何学的形状、または不規則な形状を有し得る。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、規則的な形状を有する細孔と、不規則な形状を有する細孔とを含む。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、追加的または代替的に、連結された細孔構造を有する細孔、未連結の細孔構造を有する細孔、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、追加的または代替的に、規則正しい配列の細孔、不規則な配列の細孔、またはその両方を含む。
【００６５】
本組成物は、治療有効量の活性剤を提供するのに効果的な任意の量など、任意の好適な量の多孔性賦形剤を含み得るが、それでもなお経鼻投与に適している。いくつかの実施形態では、本組成物は、約０．０１〜約０．５ｇの多孔性賦形剤、例えば、約０．０１ｇ〜約０．４ｇの多孔性賦形剤、約０．１ｇ〜約０．２５ｇ、または約０．０５ｇ、約０．１ｇ、約０．１５ｇ、約０．２ｇ、約０．２５ｇ、または約０．３ｇの多孔性賦形剤を含み、重量は多孔性賦形剤を活性剤で積載する前の多孔性賦形剤の量に対応する。いくつかの実施形態では、本組成物は、０．０１〜０．５ｇの多孔性賦形剤、例えば、０．０１ｇ〜０．４ｇの多孔性賦形剤、０．１ｇ〜０．２５ｇ、または０．０５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、もしくは０．３ｇの多孔性賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、予め積載された多孔性賦形剤の重量および組成物の総重量に基づいて、約０．５％〜約３０％ｗ／ｗ、約１％〜約２０％ｗ／ｗ、約５％〜約１５％ｗ／ｗ、または約８％〜約１０％ｗ／ｗの多孔性賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、予め積載された多孔性賦形剤の重量および組成物の総重量に基づいて、０．５％〜３０％ｗ／ｗ、１％〜２０％ｗ／ｗ、５％〜１５％ｗ／ｗ、または８％〜１０％ｗ／ｗの多孔性賦形剤を含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、活性剤は、積載された多孔性賦形剤の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、および約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗを含む約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で、ならびに１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、または７０％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で多孔性賦形剤上に積載される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤と活性剤との重量比は、約１：１〜約１０：１、例えば約１：１〜約５：１である。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤と活性剤との重量比は、１：１〜１０：１、例えば１：１〜５：１である。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤と活性剤との重量比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、または約５：１である。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤と活性剤との重量比は、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、組成物からの活性剤の放出特性を変更するように選択および／または調製されてもよく、例えば、多孔性賦形剤は、活性剤放出変更特性を呈するように選択および／または調製され得る。例えば、多孔性賦形剤は、活性剤の遅延放出を提供するように、および／または活性剤の放出を制御するように、例えば、所定の速度での活性剤の放出を提供するように、および／または特定の期間にわたって活性剤の治療レベルを一定に維持するように、もしくは他の種類の制御放出を提供するように選択および／または調製され得る。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、例えば、賦形剤の孔径および細孔形状を変更することにより、および／または内部または外部界面を官能化することにより、またはその両方により活性剤放出（二相性放出が可能であっても）の制御を可能にする。Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，５：１９０６−１９３７（２０１５）（参照により本明細書に組み込まれる）およびＶａｌｌｅｔ−Ｒｅｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＭＥＳＯＰＯＲＯＵＳ  ＣＥＲＡＭＩＣＳ：ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ，ＳＭＡＲＴ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ  ＡＮＤ  ＢＯＮＥ  ＴＩＳＳＵＥ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ（２０１３）は、組成物の放出特徴をどのように変更するかの例を記載している。
【００６９】
例示的な放出変更の考慮事項は、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，５：１９０６−１９３７（２０１５）（参照により本明細書に組み込まれる）およびＶａｌｌｅｔ−Ｒｅｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＭＥＳＯＰＯＲＯＵＳ  ＣＥＲＡＭＩＣＳ：ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ，ＳＭＡＲＴ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ  ＡＮＤ  ＢＯＮＥ  ＴＩＳＳＵＥ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ（２０１３）（参照により本明細書に組み込まれる）に論じられている。
【００７０】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤の表面（内部孔表面を含む）を官能化して活性剤に結合させ、かつ／またはある特定の時間量後または刺激に応答して活性剤の放出を制御することができる。例えば、例示的な実施形態では、多孔性賦形剤に結合したホルモン（例えば、テストステロン）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性部位、例えば、ＡＲ陽性腫瘍または前立腺、脳、もしくは精巣などの他の臓器のへの薬剤の部位特異的送達のためのリガンドであり得る。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、エンドサイトーシスを介した細胞取り込みを促進するように官能化することができる。いくつかの実施形態では、活性剤は、多孔性賦形剤の細胞取り込み後に多孔性賦形剤から放出される。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、１つ以上の有機部分で官能化される。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、アミン基、第４級アルキルアミン、アルキル鎖、アルコキシシラン、フルオレニルメトキシカルボニル修飾オルガノシラン、疎水基、メルカプトプロピル基、アミノプロピル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、またはそれらの２つ以上の組み合わせで官能化される。例示的な官能化基は、Ｖａｌｌｅｔ−Ｒｅｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＭＥＳＯＰＯＲＯＵＳ  ＣＥＲＡＭＩＣＳ：ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ，ＳＭＡＲＴ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ  ＡＮＤ  ＢＯＮＥ  ＴＩＳＳＵＥ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ（２０１３）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７１】
多孔性賦形剤は、本明細書に記載される組成物の関連において１つ以上の機能を果たし得る。例えば、多孔性賦形剤は、活性剤の担体として作用し得、活性剤を保護することができ、かつ／または活性剤の放出を遅延および／もしくは制御することができる。追加的または代替的に、多孔性賦形剤は、以下により詳細に論じられるように、本組成物の化学的、物理的、物理化学的、および／または薬物動態学的特性に影響を与え得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は保護剤として作用する、すなわち、酸化および／もしくは分解、ならびに／または本組成物および／もしくは環境の他の構成成分との反応から活性剤を保護する。これは、ドーパミンなどの酸化および／または分解しやすい活性剤に特に有利であり得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、ゲル化剤、構造付与剤、可溶化剤（例えば、溶解エンハンサー）、放出変更剤、および／または活性剤の結合部位として作用することなどにより、本組成物の化学的、物理的、物理化学的、および／または薬物動態学的特性に影響を及ぼす。
【００７４】
理論に拘束されるものではないが、いくつかの実施形態では、活性剤は、過飽和水溶液が適用部位に提供され得るように、安定な非晶質状態で多孔性賦形剤上に積載され、経上皮または経粘膜輸送の増強を引き起こすことができると考えられる。また、理論に拘束されるものではないが、特許請求される組成物において分子間および分子内水素結合を形成するのに利用可能な多孔性賦形剤上のヒドロキシル基の数が溶解を増強すると考えられる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、活性剤が積載され得る多孔性粒子（限定されないが、規則性メソ多孔性シリカ、またはＡＬ−１ＦＰ、２４４ＦＰ、ＸＤＰ３０５０、７２ＦＰ、ＸＤＰ６０３５、もしくはＸＤＰ３１５０などのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子など）を含む。いくつかの実施形態は、多孔性賦形剤粒子上に積載された活性剤を有する噴霧乾燥粒子を含む。いくつかの実施形態では、積載された粒子は乾燥粉末形態である。いくつかの実施形態では、粒子は、顆粒形態である。
【００７６】
多孔性賦形剤および／または活性剤の所望の放出プロファイルを提供するための任意のコーティングを選択および／または調製することに加えて、または代替として、組成物全体を、所望の放出プロファイル、例えば、所望の遅延放出プロファイルおよび／または制御放出プロファイルを提供するように製剤化することができる。例えば、組成物からの活性剤の放出は、組成物中の活性剤積載多孔性賦形剤の量、任意のコーティング中に存在する活性剤の量、組成物のビヒクル中に存在する活性剤の量のうちの１つ以上を変動させることによって、および／または組成物中に１つ以上の放出変更剤を含むことによって変更され得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本組成物は、多孔性賦形剤上に積載された活性剤を含まない組成物と比較して、以下の利点のうちの１つ以上を有する：凝固賦形剤の量の減少；生物学的利用能の改善；毒性の可能性が低いかまたは全くない；迅速な作用開始；比較的高い活性剤ペイロードに対する適合性；持続放出デポの可能性；例えば、賦形剤の孔径および細孔形状の変更によって、および内部または外部の界面の官能化、またはその両方による、活性剤放出（二相性放出が可能であっても）に対するさらなる制御；オストワルド熟成もしくは均一性（すなわち、分離）に関する懸念などの懸濁液関連の問題がない；様々なサイズの多孔性賦形剤粒子で治療有効性を有する能力；親油性または親水性の活性剤、またはその両方を組成物に組み込むことができる；組成物は、例えば、組成物がアレルギー反応を誘導する賦形剤を欠如し得るため、アレルギー患者に適している；単純かつ経済的な製造プロセス；酸素または湿度に敏感な活性剤の保護；活性成分の非晶質形態の安定化；活性成分の再結晶化が起こらない；活性成分の速やかな放出を提供するための選択肢；賦形剤の官能化による全身循環および／もしくは脳および／もしくは脊髄を標的とする能力；組成物は展延可能である（したがって、活性剤を鼻腔の特定の部位および頭部位置に噴出させること、噴霧角度、およびプルーム幾何学形状に関連する懸念を取り除く）；ならびに最大の鼻粘膜表面を網羅することができる。
【００７８】
コーティング
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤はコーティングを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは多孔性であるが、他の実施形態ではコーティングは非多孔性である。いくつかの実施形態では、コーティングは、活性剤が積載される多孔性賦形剤を取り囲む（例えば、積載された多孔性賦形剤の周囲にシェルを提供する）。いくつかの実施形態では、コーティングはフィルムの形態である。いくつかの実施形態では、コーティングは、積載された細孔をキャップするように機能する。いくつかの実施形態では、コーティングは細孔をキャップするように機能するが、多孔性賦形剤を完全に取り囲まない（例えば、細孔はキャップされるが、シェルは多孔性賦形剤の周囲に完全には形成されない）。
【００７９】
いくつかの実施形態では、コーティングは、活性剤の遅延放出をもたらす。いくつかの実施形態では、コーティングは、活性剤の持続放出を可能にする。いくつかの実施形態では、コーティングは、活性剤の生物学的利用能を改善するように機能する。いくつかの実施形態では、コーティングは、多孔性賦形剤上に積載された活性剤を保護するように機能する。いくつかの実施形態では、コーティングは、活性剤（例えば、細孔に含有されるのと同じ活性剤または異なる活性剤）を含有する。
【００８０】
コーティングは、経鼻用医薬組成物に使用するのに適した任意の材料で構成され得る。いくつかの実施形態では、コーティングは、コーティングに所望の特性（例えば、遅延放出、制御放出、保護など）を提供するように選択され得る１つ以上のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、油に可溶性であるか、または油に部分的に可溶性であるポリマーを含むが、他の実施形態では、コーティングは、油に難溶性であるかまたは油に不溶性であるポリマーを含む。
【００８１】
任意のコーティング実施形態では、コーティングは、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、キサンタン、アルギネート、ポリ酢酸ビニル、グリコール酸ナトリウム澱粉、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせまたはコポリマーなどの線状ポリマーを含み得る。任意のコーティング実施形態では、コーティングは、分枝状ポリエチレングリコールまたはアカシアゴムなどの分枝状ポリマーを含み得る。加えてまたは代替的に、コーティングは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース含有ポリマーを含み得る。加えてまたは代替的に、コーティングは、ポリビニルピロリドン／ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ＰＥＧ、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニル／ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせなどのコポリマーを含み得る。加えてまたは代替的に、コーティングは、架橋ポリビニルピロリドンおよび／または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含み得る。加えてまたは代替的に、コーティングは、ポリ乳酸などのポリラクチドを含み得る。ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｈ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｓ、Ｌｕｐｏｎ  ＤＥＰＯＲ（登録商標）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（登録商標）、およびそれらの任意の２つ以上の組合せを含むポリラクチドなど、任意の好適なポリラクチドを使用することができる。加えてまたは代替的に、コーティングは、キトサンなど（限定されないが、キトサン９５／２００など）の多糖を含み得る。加えてまたは代替的に、コーティングは、ペプチドおよび／またはタンパク質を含み得る。加えてまたは代替的に、コーティングは、ゼラチン（限定されないが、Ｆ１５、Ｆ２０、またはＦ２５など）を含み得る。コーティングは、前述のうちの２つ以上のいずれかの組み合わせおよび／または前述のうちのいずれかの化学修飾物を含み得ることが理解されるであろう。
【００８２】
いくつかの実施形態では、コーティングは、多孔性賦形剤上に積載された活性剤と同じであるか、または異なり得る活性剤（例えば、活性剤がコーティング中またはその上に積載される）をさらに含む。したがって、いくつかの実施形態では、活性剤は多孔性賦形剤の細孔内に存在し、またコーティング中にも存在する。いくつかの実施形態では、コーティングは活性剤を含有しない。
【００８３】
細孔がキャップされる実施形態では、コーティングは、細孔入口に共有結合されたナノ粒子などの材料を含み得る。例示的なナノ粒子は、硫化カドミウム（ＣｄＳ）ナノ結晶、Ｆｅ3Ｏ4ナノ粒子、およびシクロデキストリンを含む。理論に拘束されるものではないが、積載された細孔をキャップすることにより、細孔からの活性物質の放出を阻害または制御することができると考えられる。
【００８４】
したがって、いくつかの実施形態では、本組成物は、多孔性賦形剤粒子（限定されないが、規則性メソ多孔性シリカ、または２４４ＦＰ、ＸＤＰ３０５０、７２ＦＰ、ＸＤＰ６０３５、またはＸＤＰ３１５０などのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子など）上に積載された活性剤を含む積載された多孔性賦形剤を含み、粒子は、本明細書に記載される材料（限定されないが、ゼラチンなど）でコーティングされる。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤粒子上に積載された活性剤を有するコーティングされた粒子は、乾燥粉末形態を得るなどのために噴霧乾燥される。
【００８５】
追加の構成成分
上述のように、本明細書に記載される経鼻用組成物は、活性剤および多孔性賦形剤に加えて、ビヒクルおよび粘度調整剤（例えば、ゲル化剤）を含み得る。
【００８６】
ビヒクルは、経鼻用医薬組成物のためのビヒクルとして好適な任意のビヒクルであり得る。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤のビヒクルは親水性ビヒクルである。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、１つ以上の脂肪、油、ワックス、リン脂質、ステロイド（例えば、コレステロール）、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴシン、プロスタグランジン、および／または脂肪−油ビタミンを含むビヒクルなどの親油性または部分親油性ビヒクルである。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、植物油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、大豆油、ごま油、またはピーナッツ油などの油または油の混合物；オレイン酸エチルおよびオレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル；中鎖トリグリセリド；脂肪酸のグリセロールエステル；ポリエチレングリコール；リン脂質；白色軟パラフィン；またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む。
【００８７】
ビヒクルは、経鼻投与のための所望の特性、所望の物理的特性、所望の放出特性、所望の薬物動態などを提供するのに有効な量などの、任意の好適な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１５重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９８重量％、約５０重量％〜約９５重量％、約７５重量％〜約９５重量％、約８０重量％、または約９０重量％の量でビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物の総重量に基づいて、１５重量％〜９８重量％、３０重量％〜９８重量％、５０重量％〜９５重量％、７５重量％〜９５重量％、８０重量％、または９０重量％の量でビヒクルを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ビヒクルは、ビヒクル中に溶解、懸濁、または分散された活性剤を含むなど、活性剤を含む。ビヒクル中の活性剤（複数可）は、多孔性賦形剤上に積載された活性剤と同じであるか、または異なり得る。
【００８９】
粘度調整剤は、存在する場合、経鼻用医薬組成物中の粘度調整剤としての使用に適した任意の粘度調整剤であり得る。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、メソ多孔性シリカ（活性剤が積載されているか、または積載されていない場合がある）を含む。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、セルロース、セルロース含有物質、多糖、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、蜜ロウ、ペトロラタム、トリグリセリド、ラノリン、またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、コロイド状二酸化ケイ素（限定されないが、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｅｖｏｎｉｋ）および／またはＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ５（Ｃａｂｏｔ）など）を含む。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．のＳＹＬＯＤＥＮＴ（登録商標）（約１１０ｋｇ／ｍ3の圧縮かさ密度、約１９０ｍ2／ｇの比表面積、および約１８μｍの平均粒径を有する沈降シリカ）またはＳＹＬＯＢＬＡＮＣ（登録商標）シリカ（約１．６ｍｌ／ｇの細孔容積および約３μｍの平均粒径を有する多孔性シリカゲル）などの合成シリカを含む。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００などの親水性ヒュームドシリカおよび／またはＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ９７２（ジメチルジクロロシランで後処理されたヒュームドシリカであり、約９０〜約１３０ｍ2／ｇの表面積を有する）などの親油性二酸化ケイ素を含む。理論に拘束されるものではないが、親水性ヒュームドシリカを使用して、他の粘度調整剤で生成された同等のゲルと比較して高温安定性を有するチキソトロピーゲル組成物を調製することができると考えられる。
【００９０】
粘度調整剤は、存在する場合、組成物の粘度を所望のレベルに調整するのに有効な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．５〜約２０重量％、約０．５〜約１０重量％、約０．５〜約７重量％、約１〜約４重量％、約４重量％、または約２重量％の粘度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．５〜２０重量％、０．５〜１０重量％、０．５〜７重量％、１〜４重量％、４重量％、または２重量％の粘度調整剤を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本組成物は、回転粘度計によって測定されるとき、約２，０００ｍＰａ・ｓｅｃ〜約１０，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、例えば約２，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、約３，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、約４，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、約５，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、約６，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、約７，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、約８，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、約９，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、または約１０，０００ｍＰａ・ｓｅｃの粘度を有する。いくつかの実施形態では、本組成物は、回転粘度計によって測定されるとき、２，０００ｍＰａ・ｓｅｃ〜１０，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、例えば２，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、３，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、４，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、５，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、６，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、７，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、８，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、９，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、または１０，０００ｍＰａ・ｓｅｃの粘度を有する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、組成物中の唯一の粘度調整剤として機能する。したがって、いくつかの実施形態では、本組成物は、多孔性賦形剤以外の粘度調整剤を含まない。例えば、シラノール基を有する多孔性賦形剤（限定されないが、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）などのメソ多孔性シリカなど）は、粘度調整剤として機能することができる。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、孤立、ジェミナル、および／または隣接シラノール基を有する。多孔性賦形剤がシラノール基を含む場合であっても、別の粘度調整剤を組成物に添加しても、添加しなくてもよい。
【００９３】
本組成物は、経鼻用医薬組成物の使用に適した他の構成成分を含有しても、含有しなくてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本組成物は、独立して、可溶化剤、共溶媒、電荷修飾剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、分解酵素阻害剤、酸化防止剤、安定剤、膜透過促進剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、界面活性剤、接着剤、および／または矯味剤のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、独立して、可溶化剤、共溶媒、電荷修飾剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、分解酵素阻害剤、酸化防止剤、安定剤、膜透過促進剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、界面活性剤、接着剤、および／または矯味剤のうちの１つ以上を含有しない（すなわち、これらのうちの１つ以上は組成物中に存在しない）。これらの構成成分は、存在する場合、それらの意図された機能を呈するのに、および／または組成物に所望の特性を付与するのに有効な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、組成物中の唯一の賦形剤である。
【００９４】
界面活性剤は、存在する場合、経鼻用医薬組成物において界面活性剤として使用するのに適した任意の界面活性剤であり得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、限定されないが、レシチン、多価アルコールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、スクロースの脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、オレオイルポリオキシルグリセリド（限定されないが、杏仁油ＰＥＧ−６−エステルなど）、オレオイルマクロゴールグリセリド、および／またはソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステルなどの保湿剤、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、アニオン性、カチオン性、両性、および非イオン性界面活性剤から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、オレオイルマクロゴールグリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  １９４４  ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））またはオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物を含む。
【００９５】
界面活性剤は、存在する場合、界面活性剤の特性を発揮するのに有効な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１〜約２０重量％、約１〜約１０重量％、約１〜約５重量％、約４重量％、または約２重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、組成物の総重量に基づいて、１〜２０重量％、１〜１０重量％、約１〜約５重量％、４重量％、または２重量％の界面活性剤を含む。
【００９６】
いくつかの例示的な実施形態は、本組成物は、（ａ）組成物の重量に基づいて約０．５％〜約５０％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約０．５％〜約４０％ｗ／ｗの活性剤であって、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、（ｃ）組成物の重量に基づいて約５０％〜約９０％ｗ／ｗのヒマシ油と、（ｄ）組成物の重量に基づいて約０．５％〜約２０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、を含む。
【００９７】
いくつかの例示的な実施形態は、本組成物は、（ａ）組成物の重量に基づいて約０．５％〜約５０％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約０．５％〜約４０％ｗ／ｗの活性剤であって、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、（ｃ）組成物の重量に基づいて約５０％〜約９０％ｗ／ｗのヒマシ油と、（ｄ）組成物の重量に基づいて約２％〜約６％ｗ／ｗのオレオイルマクロゴールグリセリドと、を含む。
【００９８】
いくつかの例示的な実施形態では、本組成物は、（ａ）組成物の重量に基づいて約６％〜約１１％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約０．１％〜約３０％ｗ／ｗの活性剤であって、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、（ｃ）組成物の重量に基づいて約７０％〜約８０％ｗ／ｗのヒマシ油と、を含む。いくつかの例示的な実施形態では、本組成物は、組成物の重量に基づいて約０．５％〜約２０％の粘度調整剤を含む。
【００９９】
いくつかの例示的な実施形態は、本組成物は、（ａ）組成物の重量に基づいて約８％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカ賦形剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約２％ｗ／ｗの活性剤であって、メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置するメソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、（ｂ）組成物の重量に基づいて約８０％ｗ／ｗのヒマシ油と、（ｃ）組成物の重量に基づいて約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、を含む。
【０１００】
いくつかの例示的な実施形態では、本組成物は、（ａ）組成物の重量に基づいて、活性剤が積載されていない、および／または活性剤が積載された約１％〜約５０％ｗ／ｗのメソ多孔性シリカを含有する経鼻用ゲルと、（ｂ）組成物の重量の１００％ｗ／ｗまでの追加の賦形剤と、を含む。
【０１０１】
製造方法
本明細書に記載されるのは、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物の製造方法であり、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、活性剤は、流動床含浸、自然蒸発および昇華、噴霧乾燥、真空乾燥、ホットメルト押出、噴霧凝固、共粉砕、湿式含浸／溶媒付着、エレクトロスプレー技術、ハイブリダイゼーション技術、乳化重合、ゾル−ゲルカプセル化、化学的連結、コアセルベーション、およびゾル−ゲル法から選択される１つ以上のプロセスを介して多孔性賦形剤上に積載される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、活性剤は、油吸着を介して多孔性賦形剤上に積載される。特定の実施形態では、多孔性賦形剤は、植物油、動物油、および鉱油のうちの任意の１つ以上などの油に溶解した活性剤と混合される。例示的な油としては、植物油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、大豆油、ごま油、ピーナッツ油、リナロール、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）ＨＰ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの精製ジエチレングリコールモノエチルエーテルＥＰ／ＮＦ）、ＣＡＰＲＹＯＬ（商標）ＰＧＭＣ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのプロピレングリコールモノカプリレート）（タイプＩ）ＮＦ）、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、油（溶解した活性剤とともに）および多孔性賦形剤は、約３：１未満の油：賦形剤、例えば、約２．５：１の油：賦形剤、約２：１の油：賦形剤、約１．５：１の油：賦形剤、または約１：１の油：賦形剤の容積比で混合される。いくつかの実施形態では、油（溶解した活性剤とともに）および多孔性賦形剤は、３：１未満の油：賦形剤、例えば、２．５：１の油：賦形剤、２：１の油：賦形剤、１．５：１の油：賦形剤、または１：１の油：賦形剤の容積比で混合される。いくつかの実施形態では、油および多孔性賦形剤は、約１０：１の油：賦形剤、例えば、約８：１または約５：１の油：賦形剤の比で混合される。いくつかの実施形態では、油および多孔性賦形剤は、１０：１の油：賦形剤、例えば、８：１または５：１の油：賦形剤の比で混合される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、活性剤は、塩化メチレン、ジクロロメタン、アセトン、水、およびエタノールのうちの１つ以上などの溶媒を介して多孔性賦形剤上に積載される。特定の実施形態では、多孔性賦形剤は、エタノール：水の混合物などの溶媒に溶解した活性剤と混合される。いくつかの実施形態では、活性剤は、約３０：７０（ｖ／ｖ）、約４０：６０（ｖ／ｖ）、約４５：５５（ｖ／ｖ）、約５０：５０（ｖ／ｖ）、約５５：４５（ｖ／ｖ）、約６０：４０（ｖ／ｖ）または約７０：３０（ｖ／ｖ）のエタノール：水を含む、エタノール：水の混合物に溶解される。理論に拘束されるものではないが、エタノール：水の比は、使用される活性剤およびエタノールにおけるその溶解度に基づいてさらに変動させることができると考えられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、放出変更剤は、多孔性賦形剤上への活性剤の積載を容易にするために使用される。いくつかの実施形態では、放出変更剤または放出変更剤を含む溶液を活性剤混合物（例えば、活性剤を含む油または溶媒）に添加し、次いで活性剤を多孔性賦形剤上に積載する。放出変更剤は、使用される場合、活性剤を多孔性賦形剤上に積載する際の使用に適した任意の放出変更剤であり得る。いくつかの実施形態では、放出変更剤は、ポリビニルピロリドン（限定されないが、約２４，０００Ｄａの分子量を有するＡｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．のＰＶＰ  Ｋ２５（登録商標）など）、セルロースエーテル、ヒアルロン酸、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、グリコール酸ナトリウム澱粉、ポリラクチド、多糖、可溶化剤（限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはｔｗｅｅｎなど）、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、放出変更剤を含む溶液は、油（限定されないが、植物油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、大豆油、ごま油、ピーナッツ油、リナロール、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）ＨＰ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの精製ジエチレングリコールモノエチルエーテルＥＰ／ＮＦ）、ＣＡＰＲＹＯＬ（商標）ＰＧＭＣ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのプロピレングリコールモノカプリレート（タイプＩ）ＮＦ）など）、または溶媒（限定されないが、塩化メチレン、ジクロロメタン、アセトン、水、およびエタノールのうちの１つ以上など）に混合された放出変更剤を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約２．５％、約３％、約５％、約１０％、約２０％、または約３０％ｗ／ｗの放出変更剤、例えば、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、２．５％、３％、５％、１０％、２０％、または３０％ｗ／ｗの放出変更剤を含む。いくつかの実施形態では、放出変更剤溶液は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約２．５％、約３％、約５％、または約１０％、例えば、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、２．５％、３％、５％、または１０％の量で活性剤混合物に添加される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、活性剤は、高い積載効率で多孔性賦形剤上に積載される。いくつかの実施形態では、プロセスで使用される活性剤の少なくとも約６０％が多孔性賦形剤上に積載される。いくつかの実施形態では、活性剤は、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の積載効率で多孔性賦形剤上に積載される。いくつかの実施形態では、活性剤は、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の積載効率で多孔性賦形剤上に積載される。いくつかの実施形態では、活性剤は、少なくとも約９５％または少なくとも９５％の効率で多孔性賦形剤上に積載される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載される。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載されるが、多孔性賦形剤の外表面上には積載されない。
【０１０９】
いくつかの実施形態は、多孔性賦形剤吸着体（限定されないが、多孔性シリカ吸着体など）に対してゲル化剤（限定されないが、ヒュームドシリカなど）を完全にまたは部分的に交換することを含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、賦形剤上に別様に積載された活性剤との相互作用により、例えば、毛管力および／またはファンデルワールス相互作用（例えば、多孔性賦形剤上にすでに積載されている活性剤分子との相互作用により）により多孔性賦形剤上に積載される。いくつかの実施形態では、活性剤は、多孔性賦形剤の表面上のシラノール基との相互作用により多孔性賦形剤上に積載される。理論に拘束されるものではないが、いくつかの実施形態（例えば、極性活性剤を用いた実施形態）では、シラノール基と相互作用する活性剤は、体液などの高極性物質との接触時に置換され、多孔性賦形剤から放出されると考えられる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、活性剤は多孔性賦形剤に吸着される。いくつかの実施形態では、活性剤は、多孔性賦形剤上の官能基を介して多孔性賦形剤に共有結合される。理論に拘束されるものではないが、共有結合した活性剤は、ｐＨ、温度、酵素の存在などの変化などの刺激に応答して放出され得ると考えられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、テトラエチルオルトシリケートまたは（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシランなどの前駆体から合成される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、組成物は、熱力学的に重要な懸濁液を製剤化することなく調製することができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、滅菌材料を用いて調製される。いくつかの実施形態では、組成物は、滅菌条件下で調製される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、活性剤および多孔性賦形剤は、独立して、油および／または溶媒（エタノール、水、塩化メチレン、ジクロロメタン、アセトン、またはそれらの２つ以上の組み合わせなど）に溶解され、一緒に混合される。いくつかの実施形態では、ポンプを介して活性剤を撹拌多孔性賦形剤に添加することなどにより、活性剤および多孔性賦形剤を段階的に混合する。いくつかの実施形態では、得られた混合物を真空下で乾燥させる（限定されないが、約５０℃〜約８０℃の温度などで）。他の実施形態では、得られた溶液を噴霧乾燥して、活性剤が積載された多孔性賦形剤を得る  いくつかの実施形態では、混合物を噴霧乾燥する前に均質化する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥した粒子を、溶解した活性剤を含む第２の溶液と混合した後に、２度目の噴霧乾燥を行う。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、活性剤を溶媒に溶解し、次いで多孔性賦形剤を溶媒に混合する。いくつかの実施形態では、ポンプを介して活性剤を撹拌多孔性賦形剤に添加することなどにより、活性剤および多孔性賦形剤を段階的に混合する。いくつかの実施形態では、得られた混合物を真空下で乾燥させる（限定されないが、約５０℃〜約８０℃の温度などで）。他の実施形態では、得られた混合物を噴霧乾燥させる。いくつかの実施形態では、活性剤が多孔性賦形剤に完全に導入された後（例えば、最大量の活性剤が多孔性賦形剤上に積載された後）、得られた混合物を噴霧乾燥させる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、積載された多孔性賦形剤は、噴霧乾燥の前に、ビヒクル、界面活性剤（限定されないが、乳化剤など）、積載されていない活性剤、および粘度低下剤などの追加の構成成分と混合される。例えば、いくつかの実施形態では、積載された多孔性賦形剤は、乳化剤と混合される。乳化剤は、存在する場合、経鼻用医薬組成物中の乳化剤としての使用に適した任意の乳化剤であり得る。いくつかの実施形態では、乳化剤は、オレイン酸ナトリウム、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、Ｎａｔｒｉｕｍｏｌｅａｔ、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆ６８、またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む。乳化剤は、存在する場合、組成物の構成成分を乳化させるのに有効な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、混合物の総重量に基づいてい、約０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．０２％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、約０．０３％ｗ／ｗ、約０．０４％ｗ／ｗ、または約０．０８％ｗ／ｗの乳化剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、混合物の総重量に基づいてい、０．０１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、または０．０８％ｗ／ｗの乳化剤を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本方法は、２５％を超える、例えば、約２５％〜約１００％、約５０％〜約９９％、約６０％〜約９８％、約７０％〜約９５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％の収率をもたらす。いくつかの実施形態において、本方法は、２５％〜１００％、５０％〜９９％、６０％〜９８％、７０％〜９５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％の収率をもたらす。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、コーティングが積載された多孔性賦形剤に添加される。いくつかの実施形態では、コーティングを調製するために使用される材料は、溶媒に溶解され、次いで、積載された多孔性賦形剤が溶液に添加される。いくつかの実施形態では、活性剤およびコーティング材料は、独立して、油および／または溶媒（エタノール、水、塩化メチレン、ジクロロメタン、アセトン、またはそれらの２つ以上の組み合わせなど）に溶解され、一緒に混合され、次いで、積載された多孔性賦形剤が得られた溶液に添加される。次いで、積載された多孔性賦形剤およびコーティング材料の両方を含む溶液が噴霧乾燥され得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料および積載された多孔性賦形剤は、最初に一緒に混合されることなく一緒に噴霧乾燥される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、活性剤が積載された多孔性賦形剤は、コーティング物質（例えば、上述の油または他の物質に不溶性のポリマー）と一緒に噴霧乾燥または共処理によって上述のようにコーティングされる。いくつかの実施形態では、積載された多孔性賦形剤およびコーティング物質は、一相系に噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、積載された多孔性賦形剤およびコーティング材料は、エマルジョンにて噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、活性剤が積載されたコーティングされた多孔性賦形剤は、ビヒクル、界面活性剤、積載されていない活性剤、および増粘剤などの追加の構成成分と混合される。
【０１２０】
上述のように、いくつかの実施形態では、積載された細孔は、例えば、細孔からの活性剤の放出を阻害または制御するためにキャップされる。細孔は、ナノ結晶（限定されないが、硫化カドミウムナノ結晶など）を細孔入口に共有結合させることなどにより、任意の好適な方法でキャップすることができる。細孔をキャップする例示的な方法は、Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．１２５（１５）：４４５１−４４５９（２００３）およびＳｕｎ，“Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ，”Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ，Ｐａｐｅｒ  １２８１２（２０１２）（両方とも参照により本明細書に組み込まれる）に論じられている。
【０１２１】
使用方法
また、活性剤の鼻腔内送達を必要とする対象にそれを行うための方法も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量の活性剤を含む本明細書に記載される組成物は、ある量の組成物を鼻腔に適用することによって、またはある量の組成物を鼻腔に投与することによってなど、それを必要とする対象に経鼻投与される。本組成物は、複数回投与デバイスまたは単回投与デバイスなどの経鼻用組成物の投与に適した任意のデバイスから投与することができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本組成物は、投与後２時間まで、投与後３時間まで、投与後４時間まで、投与後５時間まで、または投与後６時間まで、血液および／または脳における活性剤の治療レベルを達成する。いくつかの実施形態では、本組成物は、血液および／または脳における治療レベルを６時間以上達成する。
【０１２３】
本明細書に記載される組成物を用いて治療することができる状態は、組成物に製剤化された活性剤（複数可）に依存する。鼻腔内送達は、中枢神経系の障害（限定されないが、二分脊椎など）、脳の障害、および／または脊髄の障害を治療するために特に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、神経障害または精神障害の治療方法において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ハンチントン病または筋ジストロフィーなどの欠陥遺伝子によって引き起こされる疾患；パーキンソン病またはアルツハイマー病などの変性疾患；脳卒中などの血管に関連する疾患；脊髄および／または脳への損傷；てんかんなどの発作障害；脳腫瘍などの癌；ならびに髄膜炎などの感染症の治療方法において有用である。
【０１２４】
特定の実施形態では、テストステロンを含む本明細書に記載される組成物は、性腺機能低下症（原発性性腺機能低下症または続発性性腺機能低下など）、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、または性的欲求低下傷害、多発性硬化症（ＭＳ）の治療方法において有用である。特定の実施形態では、プロゲステロンを含む本明細書に記載される組成物は、不眠症および脳損傷の治療方法において有用である。特定の実施形態では、アリピプラゾール、アウエチアピン、またはパリペリドンを含む本明細書に記載される組成物は、統合失調症の治療方法において有用である。特定の実施形態では、デュロキセチンまたはドーパミンを含む本明細書に記載される組成物は、うつ病および／または不安の治療方法において有用である。特定の実施形態では、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、またはフマル酸ジメチルを含む本明細書に記載される組成物は、多発性硬化症の治療方法において有用である。特定の実施形態では、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、またはドネペジルを含む本明細書に記載される組成物は、記憶を増強する方法またはアルツハイマー病の治療方法に有用である。特定の実施形態では、デスベンラファキシン、デュロキセチン、またはドーパミンを含む本明細書に記載される組成物は、うつ病の治療方法において有用である。特定の実施形態では、エスゾピクロンまたはエスゾピクロンを含む本明細書に記載される組成物は、不眠症の治療方法において有用である。特定の実施形態では、トモキセチン、グアファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、またはドーパミンを含む本明細書に記載される組成物は、注意欠陥多動性障害の治療方法において有用である。特定の実施形態では、プロゲステロンまたは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）を含む本明細書に記載される組成物は、外傷性脳損傷の治療方法において有用である。特定の実施形態では、メトトレキサート、ラルチトレキセド、５−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、またはモノクローナル抗体を含む本明細書に記載される組成物は、脳腫瘍の治療方法において有用である。特定の実施形態では、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、またはバルプロ酸を含む本明細書に記載される組成物は、てんかんの治療方法において有用である。特定の実施形態では、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、またはフェンタニルを含む本明細書に記載される組成物は、疼痛の治療方法において有用である。特定の実施形態では、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、セレギリン、カベルゴリン、またはイストラデフィリンを含む本明細書に記載される組成物は、パーキンソン病の治療方法において有用である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、対象にワクチン接種するために使用され得る。例えば、本明細書に記載される組成物は、インフルエンザ、Ｂ型肝炎、または髄膜炎に対して対象にワクチン接種するために使用され得る。
【０１２６】
以下の実施例は、本明細書に記載される組成物の例示として含まれる。これらの実施例は決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明の他の態様は、本発明が属する当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０１２７】
実施例１−テストステロン積載ビーズ：噴霧乾燥を介した積載
噴霧乾燥テストステロン積載ビーズは、以下のプロトコルを用いて調製された。
【０１２８】
第１の噴霧乾燥ステップ
９０ｍｌのエタノール（無水）を１．０ｇのメソ多孔性ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子に添加し、得られた分散液を５００ｒｐｍで操作されるマグネチックスターラーで均質化した。別に、１０ｍｌのエタノール（無水）を０．４２８ｇのテストステロンに添加し、テストステロンを９００ｒｐｍで操作される振動式シェーカーで溶解した。テストステロンを溶解した後、テストステロン溶液を粒子分散液に添加し、混合物を５００ｒｐｍで２０時間撹拌した。
【０１２９】
次いで、分散ガスとして窒素を用いて閉ループモードで操作した（不活性ループＢ−２９５）直径０．７ｍｍのノズル先端を備えたミニスプレードライヤーＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて、混合物を噴霧乾燥させた。装置は吸引モードで運転された。噴霧乾燥中、分散液を５００ｒｐｍで撹拌した。噴霧乾燥パラメータを表１Ａに示す。
表１Ａ：テストステロン積載試験における第１の噴霧乾燥ステップの噴霧乾燥パラメータ
【表１Ａ】
2019517590.tif 000004
【０１３０】
噴霧乾燥した粒子を高効率サイクロンに収集し、次いで、４０℃および１０ｍｂａｒの真空乾燥オーブン中で６日間乾燥させた。
【０１３１】
２回目の噴霧乾燥ステップ
振動式シェーカーを用いて、９００ｒｐｍで０．２５０ｇのテストステロンを４ｍｌのエタノールに溶解した。２００ｒｐｍおよび３７℃で操作されるサーモシェーカーを用いて、１．０００ｇのゼラチンＦ１５を５５ｍｌの水に２時間溶解した。テストステロン溶液をゼラチン溶液に添加し、混合物を５００ｒｐｍで撹拌した。その後、０．５００ｇの前に噴霧乾燥した粒子（すなわち、テストステロン／２４４ＦＰ粒子）を溶液に添加し、５００ｒｐｍで分散させた。場合によっては、分散物を音波処理によりさらに均質化した。
【０１３２】
分散ガスとして窒素を用いて閉ループモードで操作した（不活性ループＢ−２９５）直径０．７ｍｍのノズル先端の標準的な二流体ノズルを備えたミニスプレードライヤーＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて、分散物を噴霧乾燥させた。装置は吸引モードで運転された。噴霧乾燥中、分散液を５００ｒｐｍで撹拌した。噴霧乾燥パラメータを表１Ｂに示す。
表１Ｂ：テストステロン積載試験における第２の噴霧乾燥ステップの噴霧乾燥パラメータ
【表１Ｂ】
2019517590.tif 000005
【０１３３】
最終的なテストステロン積載粒子を、真空乾燥オーブン中、４０℃および１０ｍｂａｒで乾燥させた。この粒子は、２２．９％のテストステロンの理論上の積載量を有する。
【０１３４】
実施例２−テストステロン積載粒子：自由流動性粉末
テストステロン積載粒子の自由流動性粉末を、以下のプロトコルを用いて調製した。
【０１３５】
０．２１４３ｇのテストステロンを１．５ｇのリナロール油に添加し、次いでボルテックスミキサーを用いて１０分間混合した。次いで、０．７５ｇの溶解したテストステロン混合物に０．５ｇのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子（２４４ＦＰおよびＸＤＰ３０５０の両方は独立した実験で使用された）を添加し、次いでマグネチックスターラーで、７００ｒｐｍで１０〜１５分間撹拌した。次いで、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）／テストステロン混合物をスパチュラで混合して混合容器の壁に付着した混合物の部分を再導入し、次いでマグネチックスターラーで１０〜１５分間再び撹拌した。この粒子は、約７．５％のテストステロンの理論上の積載量を有する。
【０１３６】
実施例３−テストステロン積載粒子：自由流動性粉末、油吸着法による積載
テストステロン積載粒子は、以下のプロトコルを用いて調製された。
【０１３７】
０．２１４３ｇのテストステロンを１．５ｇのリナロール油に添加し、次いでボルテックスミキサーを用いて１０分間混合した。次いで、１．５ｇの溶解したテストステロン混合物に０．５ｇのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子（２４４ＦＰおよび７２ＦＰの両方は独立した実験で使用された）を添加し、次いでマグネチックスターラーで、７００ｒｐｍで１０〜１５分間撹拌した。次いで、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）／テストステロン混合物をスパチュラで混合して混合容器の壁に付着した混合物の部分を再導入し、次いでマグネチックスターラーで１０〜１５分間再び撹拌した。この粒子は、約９．４％のテストステロンの理論上の積載量を有する。
【０１３８】
実施例４−プロゲステロン積載ビーズ：噴霧乾燥を介した積載
噴霧乾燥プロゲステロン積載ビーズは、以下のプロトコルを用いて調製された。
【０１３９】
６０ｍｌのエタノール（無水）を１．０ｇのメソ多孔性ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子に添加し、得られた分散液を５００ｒｐｍで操作されるマグネチックスターラーで均質化した。別に、４０ｍｌのエタノール（無水）を０．６６６ｇのプロゲステロンに添加し、プロゲステロンを９００ｒｐｍで操作される振動式シェーカーで溶解した。プロゲステロンを溶解した後、プロゲステロン溶液を粒子分散液に添加し、混合物を５００ｒｐｍで２０時間撹拌した。
【０１４０】
分散ガスとして窒素を用いて閉ループモードで操作した（不活性ループＢ−２９５）直径０．７ｍｍのノズル先端の標準的な二流体ノズルを備えたミニスプレードライヤーＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて、混合物を噴霧乾燥させた。装置は吸引モードで運転された。噴霧乾燥中、分散液を５００ｒｐｍで撹拌した。噴霧乾燥パラメータを表２に示す。
表２：プロゲステロン積載試験の噴霧乾燥パラメータ
【表２】
2019517590.tif 000006
【０１４１】
噴霧乾燥した粒子を高効率サイクロンに収集し、次いで、４０℃および１０ｍｂａｒの真空乾燥オーブン中で６日間乾燥させた。この粒子は、約４０％のプロゲステロンの理論上の積載量を有する。
【０１４２】
実施例５−プロゲステロンの積載
３０％、４０％、５０％、および６０％のプロゲステロンの理論上の積載量を有する粒子を生成するために構成成分の量を変えたが、実施例４に記載のプロトコルを用いて噴霧乾燥したプロゲステロン粒子を調製した。収率は、噴霧乾燥前のプロゲステロンおよびＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の合計質量と比較した、バイアル中への噴霧乾燥後の組成物の質量に基づいて決定した。残留水分は、噴霧乾燥した粒子を真空乾燥した後の質量の変化として計算された。
【０１４３】
表３Ａに記載のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰを用いて調製したプロゲステロン組成物。
表３Ａ：プロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰを含む噴霧乾燥組成物。
【表３Ａ】
2019517590.tif 000007
【０１４４】
図１に提供されるプロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰ組成物の走査電子顕微鏡写真を得て、粒子の形態およびサイズを調べた。図１の左側のサブ図において、バーは１０μｍの距離を表し、図１の右側のサブ図において、バーは１μｍの距離を表す。
【０１４５】
噴霧乾燥した粒子も同様のプロトコルを用いて調製したが、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰの代わりにＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰを用いて調製した。これらの組成物を表３Ｂに示す。
表３Ｂ：プロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰを含む噴霧乾燥組成物。
【表３Ｂ】
2019517590.tif 000008
【０１４６】
図２に提供されるプロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ組成物の走査電子顕微鏡写真を得て、粒子の形態およびサイズを調べた。２つの異なる焦点距離で走査電子顕微鏡写真を撮った。図２の左側のサブ図において、バーは１０μｍの距離を表し、図２の右側のサブ図において、バーは１μｍの距離を表す。
【０１４７】
参考までに、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰまたはＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰを含むがプロゲステロンを含まない組成物を噴霧乾燥を介して調製した。これらの組成物を図３Ｃに示す。
表３Ｃ：ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰまたはＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰを含む噴霧乾燥した参照組成物。
【表３Ｃ】
2019517590.tif 000009
【０１４８】
図３に提供される参照組成物の走査電子顕微鏡写真を得て、粒子の形態およびサイズを調べた。２つの異なる焦点距離で走査電子顕微鏡写真を撮った。図３の左側のサブ図において、バーは１０μｍの距離を表し、図３の右側のサブ図において、バーは１μｍの距離を表す。
【０１４９】
別の参照として、エタノールに溶解したプロゲステロン（すなわち、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子上に積載しない）を、５０ｍｌのエタノール中に０．２１４ｇのプロゲステロンを溶解することによって調製した。プロゲステロン参照組成物を、密閉サイクルシステムにおいて二流体ノズルを備えたミニスプレードライヤーＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて噴霧乾燥させた。設定値は、吸引器速度１００％、噴霧ガス流量４５ｍｍ、ポンプ速度１０％、ノズルクリーナー１、およびＴin８１℃で一定であった。空のガラスバイアルの重量を噴霧乾燥した粒子を含有するガラスバイアルと比較することによって、収率は１７．３％であると決定された。図４に提供されるプロゲステロン参照物の走査電子顕微鏡写真を得て、粒子の形態およびサイズを調べた。２つの異なる焦点距離で走査電子顕微鏡写真を撮った。図４の左側のサブ図において、バーは１０μｍの距離を表し、図４の右側のサブ図において、バーは１μｍの距離を表す。
【０１５０】
実施例６−実際のプロゲステロン含量の決定
実施例５の噴霧乾燥したプロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の実際のプロゲステロン含量は、約７日間にわたるプロゲステロンの放出を監視することによって決定された（カプセル化プロゲステロンの１００％がこの時間に放出されたと仮定した）。３×１０ｍｇのプロゲステロン積載粒子の各バッチを小型ガラスバイアルに量り入れ、２０ｍｌのエタノール水（４５／５５（ｖ／ｖ））をバイアルに添加した。分散液を４００ｒｐｍおよび室温で約７日間撹拌した。次いで、試料を１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、希釈した。試料の質量濃度は、２４７ｎｍでの紫外分光法を用いて決定した。実際のプロゲステロン含量および積載効率を計算し、表４に示す。
表４：ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子中の理論上および実際のプロゲステロン積載量の比較。
【表４】
2019517590.tif 000010
【０１５１】
実施例７−カプセル化プロゲステロンの熱的挙動
実施例５の噴霧乾燥したプロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の熱的挙動を、示差走査熱量測定により評価した。すべての試料を、ＤＳＣ  ２００  Ｆ３  ＭＡＩＡ（登録商標）（Ｎｅｔｚｃｈ）で１０Ｋ／分の加熱および冷却速度で−５０℃〜１８０℃まで２回測定した。エタノールに溶解したプロゲステロンを、プロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子と同じ条件下で噴霧乾燥させ、参照として使用した。また、噴霧乾燥していないプロゲステロン、および噴霧乾燥したＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰ粒子またはプロゲステロン不含ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子も参照として使用した。参照物のＤＳＣ曲線を図５に示す。プロゲステロン参照物について、２つの加熱サイクルの融点（ピーク温度）、ガラス転移温度（開始）、および再結晶化（ピーク温度）を決定し、表５に示す。
表５：参照試料で得られたＤＳＣ曲線からのプロゲステロンの熱的挙動。
【表５】
2019517590.tif 000011
【０１５２】
噴霧乾燥したプロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子の熱的挙動は、図６に示すＤＳＣ測定によって示される。図６は、実際の積載量が３７％のプロゲステロンのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ組成物において、１００℃（ＭｅｔＰ＿１０７）のすぐ下に溶融ピークが現れ始めることを示す。理論に拘束されるものではないが、このピークはプロゲステロンの多形形態（例えば、Ｖ形態）を表すと考えられる。図６はまた、プロゲステロンの増加により、９６．５℃（ＭｅｔＰ＿１０８）および９９．２℃（ＭｅｔＰ＿１０９）で立ち上がりピークが検出されたことに示す。
【０１５３】
噴霧乾燥したプロゲステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰ粒子の熱的挙動は、図７に示すＤＳＣ測定によって示される。図７は、実際の積載量が４２％のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）７２ＦＰ組成物（ＭｅｔＰ＿１１３）において、１００℃より下で肩が現れることを示す。図７はまた、５７．５％の実際のプロゲステロン積載量を有する組成物（ＭｅｔＰ＿１１４）で、第１の加熱サイクルにおいて１２５℃の融点および第２のサイクルにおいて約１００℃でのピークを示す。理論に拘束されるものではないが、これらの２つの融点は、プロゲステロン結晶形態ＩＩおよびＶに起因すると考えられる。
【０１５４】
実施例８−プロゲステロン積載規則性メソ多孔性シリカ
塩化メチレン中２００ｍｇ／ｍｌのプロゲステロン溶液またはアセトン中１００ｍｇ／ｍｌのプロゲステロン溶液のいずれかを用いて、プロゲステロンを規則性メソ多孔性シリカ（ＯＭＳ−７）粉末に含浸させて、３０％、３５％、および４０％（ｗ／ｗ）のプロゲステロンの積載量を得た。含浸後、積載されたシリカ粉末を４０℃で少なくとも２４時間真空下で乾燥させて、過剰な溶媒を除去した。試料の形態は、示差走査熱量測定サーモグラムを用いて評価した（図８に示される）。図８は、塩化メチレンで調製した試料は非晶質に見えるが、アセトンで調製した試料は結晶形態であったことを示す。
【０１５５】
別の実験では、塩化メチレンを用いて２０％および４０％（ｗ／ｗ）の標的濃度でＯＭＳ−７上にプロゲステロンを積載し、試料を上述のように乾燥させた。実際のプロゲステロン含量は、それぞれ、２０．２±０．２％（ｗ／ｗ）（ｎ＝３）および３８．３±０．９％（ｗ／ｗ）（ｎ＝３）であると決定された。示差走査熱量測定サーモグラムは、図９に示されるように、すべての試料のプロゲステロンが非晶質形態であることを示す。
【０１５６】
窒素物理吸着実験は、プロゲステロンがＯＭＳ−７の細孔に吸着されたことを確認した。特に、データは、プロゲステロン積載後の細孔容積および表面積の一貫した減少を示す。これらの結果を表６に要約し、図１０に視覚的に示す。「ＯＭＳ−７ロット３９」はプロゲステロンを含まないＯＭＳ−７であり、「Ｐｒｏｇ−ＯＭＳ−７−２０％」は約２０％のプロゲステロンを含むＯＭＳ−７であり、「Ｐｒｏｇ−ＯＭＳ−７−４０％」は約４０％のプロゲステロンを含むＯＭＳ−７である。孔径分布は、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｊｏｙｎｅｒ−Ｈａｌｅｎｄａ（ＢＪＨ）モデルを用いて等温線の脱着枝から計算された。総表面積は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）モデルにより計算された。全細孔容積は、ｐ／ｐ0＝０．９５で等温線から直接得られた。このデータは、積載とともに細孔の直径が漸進的に減少することを示しており、ＯＭＳ−７表面上へのプロゲステロンの層状付着を示す。理論に拘束されるものではないが、プロゲステロンは、例えば、毛管力またはファンデルワールス相互作用を介して、ＯＭＳ−７および他のプロゲステロン部分の両方と相互作用していると考えられる。
表６：窒素物理吸着実験からの多孔性データ。
【表６】
2019517590.tif 000012
【０１５７】
実施例９−テストステロン積載規則性メソ多孔性シリカ
塩化メチレン中２００ｍｇ／ｍｌのテストステロン溶液またはエタノール中１００ｍｇ／ｍｌのテストステロン溶液のいずれかを用いて、テストステロンを規則性メソ多孔性シリカ（ＯＭＳ−７）粉末に含浸させて、３０％、３５％、および４０％（ｗ／ｗ）のテストステロンの積載量を得た。含浸後、積載されたシリカ粉末を４０℃で少なくとも２４時間真空下で乾燥させて、過剰な溶媒を除去した。試料の形態は、示差走査熱量測定サーモグラムを用いて評価した（図１１に示される）。図１１は、塩化メチレンで調製した試料は非晶質に見えるが、エタノールで調製した試料は結晶形態であったことを示す。
【０１５８】
別の実験では、塩化メチレンを用いて２０％および４０％（ｗ／ｗ）の標的濃度でＯＭＳ−７上にテストステロンを積載し、試料を上述のように乾燥させた。実際のテストステロン含量は、それぞれ、２０．１±０．４％（ｗ／ｗ）（ｎ＝３）および３７．９±１．９％（ｗ／ｗ）（ｎ＝３）であると決定された。示差走査熱量測定サーモグラムは、図１２に示されるように、すべての試料のテストステロンが非晶質形態であることを示す。
【０１５９】
窒素物理吸着実験は、テストステロンがＯＭＳ−７の細孔に吸着されたことを確認した。特に、データは、プロゲステロン積載後の細孔容積および表面積の一貫した減少を示す。これらの結果を表７に要約し、図１３に視覚的に示す。「ＯＭＳ−７ロット３９」はテストステロンを含まないＯＭＳ−７であり、「Ｔｅｓｔ−ＯＭＳ−７−２０％」は約２０％のテストステロンを含むＯＭＳ−７であり、「Ｔｅｓｔ−ＯＭＳ−７−４０％」は約４０％のテストステロンを含むＯＭＳ−７である。孔径分布は、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｊｏｙｎｅｒ−Ｈａｌｅｎｄａ（ＢＪＨ）モデルを用いて等温線の脱着枝から計算された。総表面積は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）モデルにより計算された。全細孔容積は、ｐ／ｐ0＝０．９５で等温線から直接得られた。このデータは、積載とともに細孔の直径が漸進的に減少することを示しており、ＯＭＳ−７表面上へのテストステロンの層状付着を示す。
表７：窒素物理吸着実験からの多孔性データ。
【表７】
2019517590.tif 000013
【０１６０】
実施例１０−プロゲステロンゲル組成物
カプセル化プロゲステロンを含むプロゲステロンゲル組成物は、表８に示すように調製された。組成物１において、追加のコロイド状無水シリカを添加して粘度を改善し、構成成分量が１００％を超える組成物（組成物１の重量％は合計１０２％）が得られた。
表８：プロゲステロンゲル組成物
【表８】
2019517590.tif 000014
【０１６１】
実施例１１−テストステロンゲル組成物
カプセル化テストステロンを含むテストステロンゲル組成物は、表９に示すように調製された。
表９：テストステロンゲル組成物
【表９】
2019517590.tif 000015
【０１６２】
実施例１２−テストステロンの噴霧乾燥
噴霧プロセスにより活性剤テストステロンが変化した程度を試験するために、純粋なエタノールにて噴霧乾燥した。この目的で、０．２１４ｇのテストステロンを５０ｍＬのエタノールに溶解した。この濃度は、３０％のテストステロン積載量に用いられる濃度を表す。この溶液を、密閉吸引システムを用いてミニスプレードライヤー内で噴霧した。設定値は、ポンプ出力１０％、吸引器出力１００％、分散ガス４５ｍｍであり、ノズルクリーナーは１に一定に保たれた。可変パラメータを表１０に示す。
表１０：見込みテストステロンバッチを用いた噴霧乾燥実験の入口温度Ｔinおよびその収率。
【表１０】
2019517590.tif 000016
【０１６３】
噴霧乾燥からの純粋なテストステロンの収率は、おそらくサイクロン中に認められる大量のテストステロンのため、すなわち生成物収集容器に付着しなかったため、比較的低い。走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ画像）を図１４に示す。これは、テストステロンが噴霧乾燥後に微粒子形態で存在することを示す。図では、「１．送達」はテストステロンの第１バッチを表し、「２．送達」はテストステロンの第２バッチを表す。
【０１６４】
実施例１３−ポリマーマトリックスにおけるテストステロンの積載
以下のポリマー：ポリラクチド、キトサン、またはゼラチンの存在下でカプセル化されたテストステロンを用いて組成物を調製した。
【０１６５】
ポリラクチド積載
ポリラクチドポリマーＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２ＨおよびＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｓ（Ｅｖｏｎｉｋ）をジクロロメタンに溶解し、テストステロン＋ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）の総重量に基づいて１０重量％または３０重量％のいずれかでテストステロンを添加した。これらの溶液を、密閉吸引システムの二流体ノズルを用いてミニスプレードライヤー内で噴霧した。このステップ中、吸引器出力は１００％で一定に保たれ、分散ガスは５０ｍｍに、そしてノズルクリーナーは１に保たれた。Ｔin温度は、既存の室温に起因した。これらの実験で得られた収率を表１１に示す。
表１１：ポリラクチドを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよび得られた収率。
【表１１】
2019517590.tif 000017
＊ＭｅｔＰ＿８５は、ＭｅｔＰ＿７５と同様に調製されたが、バッチサイズを２倍にした。
【０１６６】
収率は、添加されるＰＬＡの量を増加させることによって４．８％〜２５．３％に増加し、さらに入口温度Ｔinを低下させることによって２５．３％〜６３．８％に増加した。理論に拘束されるものではないが、サイクロン中の粒子の付着の増加は、ポリラクチドの低いガラス転移温度および最初の過剰な温度のために生じた可能性があると考えられる。テストステロンをポリマー溶液に添加することにより、収率が５２．２％にわずかに減少した。
【０１６７】
粒子の形態は、図１５Ａ〜ＣのＳＥＭ画像に示される。最初の実験では、おそらく２つの非晶質ポリラクチドのガラス転移温度（Ｔｇ）が異なるため、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｓ（ＭｅｔＰ＿０６／ＭｅｔＰ＿０７）と比較して、凝集していないより均一な粒子がＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｈ（ＭｅｔＰ＿０５／ＭｅｔＰ＿０２）を用いて生成され得ることが示された。ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｓよりも高いＴｇを有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｈをさらなる実験に使用した。
【０１６８】
添加されるＰＬＡの量を５％（ＭｅｔＰ＿２７）および１０％（ＭｅｔＰ＿４５）増加させると、粒径およびサイズ分布が増加した。噴霧溶液（ＭｅｔＰ＿６０）の汲み出し速度を増加させ、入口温度（ＭｅｔＰ＿６１）を低下させることは形態に顕著な影響を及ぼさなかった。テストステロン（１０％：ＭｅｔＰ＿７４、３０％：ＭｅｔＰ＿７５）の添加も顕著な影響を及ぼさなかった。生成された組成物の量（ＭｅｔＰ＿８５）の倍増は、粒径のさらなる増加をもたらすようであった。
【０１６９】
キトサンの積載
０．５ｇの医薬グレードのキトサン９５／２００（脱アセチル化レベル９５％、１％酢酸中の粘度：１５１〜３５０ｍＰａ）を５０ｍｌの２％酢酸に溶解することによって、キトサン溶液を形成した。対照実験のために、５０ｍｌのエタノールをキトサン溶液に添加した。テストステロン組成物では、４８ｍｌのエタノールをキトサン溶液に添加した。テストステロンを２ｍｌのエタノールに溶解し、次いでキトサン／エタノール溶液に添加した。これらの溶液を、密閉吸引システムの二流体ノズルおよび２００ｒｐｍの撹拌速度を用いてミニスプレードライヤー内で噴霧した。ドライヤーの設定値は、次の通りである：入口温度１４０℃、ポンプ出力１０％、吸引器出力１００％、分散ガス５０ｍｍ、およびノズルクリーナー１は一定に保たれた。これらの実験で得られた収率を表１２に示す。
表１２：キトサンを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよびそれらの得られた収率。
【表１２】
2019517590.tif 000018
【０１７０】
生成された粒子の収率は６０．０％〜７２．４％であった。粒子の形態は、図１６のＳＥＭ画像に示され、粒子が広範なサイズ分布を有することを示す。
【０１７１】
別の実験では、キトサンをトリポリホスフェート（ＴＰＰ）で静電的に架橋して、材料の安定性を高め、それによって遅延効果（すなわち、遅延放出効果）を誘導した。これを行うために、２％ＴＰＰ溶液（１：１（ｖ／ｖ）の比の２％酢酸およびエタノール）をキトサン溶液に添加した。しかしながら、キトサン溶液はＴＰＰの添加により直ちに凝集し、溶液は二流体ノズルにより単相に噴霧することができなかった。
【０１７２】
この従来の架橋を回避するために、その場での架橋、すなわち噴霧プロセス中の架橋を達成する試みを次のステップで行った。この目的のために、三流体ノズルを噴霧乾燥に用いて、１回の噴射でキトサンとＴＰＰ溶液とを同時に噴霧した。異なる噴霧パラメータがこの目的のために変動させたが、実現可能性研究中に、三流体ノズルによって使用可能な架橋が行われるようにそれらを設定することはできなかった。
【０１７３】
ゼラチンマイクロカプセル化
テストステロンをカプセル化するために、魚由来の、異なるブルームグレード：Ｆ１５（ブルームグレード：１５０）、Ｆ２０（ブルームグレード：２００）、およびＦ２５（ブルームグレード：３００）の３つの異なるゼラチンを使用した。
【０１７４】
積載されていないゼラチン粒子を生成するために、ゼラチンを水に溶解し、（ｉ）単相または（ｉｉ）水およびジクロロメタンのエマルジョンとして噴霧した。表１３ＡのＭｅｔＰ＿０８〜ＭｅｔＰ＿１０について、それぞれ、０．５ｇのゼラチンを５０ｍＬの水に溶解した。表１３ＡのＭｅｔＰ＿１１〜ＭｅｔＰ＿１３について、それぞれ、０．５ｇのゼラチンを４７．５ｍＬの水に溶解した。混合物を３７℃のインキュベーションシェーカー内で撹拌して完全に溶解させ、続いて室温にした。ＭｅｔＰ＿１１〜ＭｅｔＰ＿１３について、０．１７５ｇのＴＷＥＥＮ（登録商標）２０および２．５ｍＬのジクロロメタンも添加した。その後、氷で冷却しながら、３０，０００ｒｐｍで１０分間、ローター／ステーターセットアップにより混合物を均質化した。
【０１７５】
その後、ゼラチン溶液およびエマルジョンを、密閉吸引システムの二流体ノズルを用いたミニスプレードライヤー内で噴霧した。設定値は、吸引器出力１００％、分散ガス４５ｍｍ、ノズルクリーナー１、ポンプ出力１０％、および入口温度Ｔin１３５℃で一定に保った。可変パラメータを表１３Ａに示す。
表１３Ａ：エマルジョンにて噴霧乾燥したものと比較した一相系において噴霧乾燥したゼラチン粒子の概要。
【表１３Ａ】
2019517590.tif 000019
【０１７６】
収率は、噴霧される系の種類に依存する。したがって、エマルジョン中に噴霧されたゼラチン粒子の収率は、単相として噴霧されたゼラチン粒子よりも低かった。理論に拘束されるものではないが、乳化剤含量の減少は収率の増加につながると考えられる。
【０１７７】
粒子の形態は、図１７Ａ〜ＢのＳＥＭ画像に示される。単相（純粋なゼラチン／水溶液）として噴霧された粒子およびエマルジョンとして噴霧された粒子は、異なる形態を有した。特に、凝集体は、噴霧乾燥プロセス中にエマルジョンとしてのより小さな一次粒子から形成されたが、比較的広い粒径分布を有する個々の粒子は単相噴霧によって生成された。
【０１７８】
乳化剤ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆ６８およびオレイン酸ナトリウムを、Ｆ２５ゼラチンで得られた組成物において、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０の代替物として試験した。カゼインは乳化剤としても試験されたが、水またはジクロロメタンのいずれにも溶解しなかった。ミニスプレードライヤーのパラメータは、最後の実験から変更しないままであり、可変パラメータを表１３Ｂに示す。
表１３Ｂ：様々な乳化剤および様々な量の乳化剤のエマルジョンにおける噴霧乾燥実験のパラメータおよび得られた収率。
【表１３Ｂ】
2019517590.tif 000020
【０１７９】
オレイン酸ナトリウムを乳化剤として用いて比較的高い収率が得られたが、乳化剤は乳化直後にゲル化した。噴霧後、収集容器内にもゲル化した残留物があった。ほとんどの場合、乳化剤の量を減らすか、または使用される乳化剤を変更しても、収率は顕著に変化しなかった。理論に拘束されるものではないが、表１３の収率は、組成物を単相に噴霧乾燥することによって増加したと考えられる。
【０１８０】
ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０の減少は、同様に、粒子の形態に影響を及ぼさなかった。オレイン酸ナトリウムおよびＬＵＴＲＯＬ（登録商標）を用いた粒子の形態を、図１８のＳＥＭ画像に示す。
【０１８１】
テストステロン組成物の単相噴霧乾燥
異なった溶解特性を有するテストステロンおよびゼラチンの両方の単相噴霧のための最適な水／エタノール混合物を決定するために、組成物を様々なエタノール／水混合物中に噴霧した。ゼラチン溶液を、４０／６０（ｖ／ｖ）、４５／５５（ｖ／ｖ）、および５０／５０（ｖ／ｖ）の比のエタノール／水混合物中に噴霧した。すべてのゼラチンバッチは４０／６０および４５／５５混合物中で安定であった。Ｆ１５ゼラチンは５０／５０（ｖ／ｖ）でも安定であったが、予め水に溶解したＦ２０およびＦ２５ゼラチンは５０／５０（ｖ／ｖ）比で溶液から沈殿した。
【０１８２】
表１４に要約された実験の各々は、０．５ｇのゼラチンを使用した。異なった混合比（４０／６０に２０ｍＬ、４５／５５に２２．５ｍＬ、５０／５０に２５ｍＬ）のために、異なった量の水をゼラチンに添加した。ゼラチンの溶解は、少なくとも１時間、２００ｒｐｍのインキュベーションシェーカー内で３７℃で行った。次いで、マグネットスターラー中で５００ｒｐｍで撹拌することによって溶液を室温にし、正しい混合比を確立するためにそれぞれの必要な量のエタノールを添加した。テストステロンを積載するために、少量のエタノールをゼラチン溶液に添加し、次に溶解したテストステロンを添加して正しい混合比を得た。
【０１８３】
その後、溶液を、密閉吸引システムの二流体ノズルを用いて、ミニスプレードライヤー内で噴霧した。設定値は、吸引器出力１００％、分散ガス４５ｍｍ、ノズルクリーナー１、ポンプ出力１０％、および入口温度Ｔin１３５℃で一定に保たれた。可変パラメータを表１４に示す。
表１４：異なるエタノール−水混合物中のゼラチンを用いた噴霧乾燥実験のパラメータ。
【表１４】
2019517590.tif 000021
＊注記：スプレードライヤーが漏れていたため、噴霧プロセスは完了する前に停止された。
【０１８４】
収率はエマルジョン形態での噴霧と比較してかなり増加した。積載されていないゼラチン粒子の収率は、テストステロン積載ゼラチン粒子の収率よりも高かった。
【０１８５】
おそらく４５／５５（ｖ／ｖ）のエタノール／水比を有する組成物のより高いエタノール含量のため、２０％のより高い理論上のテストステロンの積載も達成することができた。４０／６０（ｖ／ｖ）のエタノール／水混合物において、たった１０％のテストステロンの積載が可能であったが、潜在的にその溶解度が低いためであった。Ｆ１５ゼラチン（ＭｅｔＰ＿３４およびＭｅｔＰ＿３７）の場合、５０／５０（ｖ／ｖ）のエタノール／水混合物を用いることができ、したがって３０％の理論上の積載（ＭｅｔＰ＿３７）が達成された。
【０１８６】
図１９Ａ〜Ｅは、エタノール／水中に噴霧されたゼラチン粒子のＳＥＭ画像を示す。エタノール／水４０／６０（ｖ／ｖ）混合物中で生成された粒子について、様々な実験的アプローチ間の粒径分布に明確な差異は観察されなかった。Ｆ１５ゼラチン（ＭｅｔＰ＿２９）を用いた積載されていないアプローチの粒子のみが、サイズがいくらか小さいように見えた。４５／５５（ｖ／ｖ）エタノール／水混合物（ＭｅｔＰ＿５６、ＭｅｔＰ＿４３、およびＭｅｔＰ＿４４）を用いて生成されたテストステロン積載粒子のＳＥＭ画像において細菌が検出され、滅菌条件下で滅菌ゼラチンを使用することの重要性が強調された。エタノール／水５０／５０（ｖ／ｖ）で生成された組成物は、他の混合比を用いて生成された粒子と比較して顕著な差異を示さない。
【０１８７】
すべての水／エタノール比において、広い粒度分布が観察された。テストステロンが積載されていないゼラチン粒子と積載されたゼラチン粒子間の表面形態の差異は、すべてのエタノール／水混合比にわたって観察された。特に、個々の積載されていないバッチのより小さい粒子は凹みを示したが、これはテストステロン積載バッチのより小さい粒子の場合には当てはまらない。
【０１８８】
実施例１４−多孔性シリカ微粒子におけるテストステロンの積載
テストステロンをカプセル化するために、様々なメソ多孔性シリカ粒子（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、Ｇｒａｃｅ）を使用した。メソ多孔性シリカ粒子の特性を表１５に示す。粒子の形態は、図２０Ａ〜ＢのＳＥＭ画像に示される。
表１５：ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子、粒径、細孔容積、および比表面積。
【表１５】
2019517590.tif 000022
【０１８９】
活性剤テストステロンは、２つの別個のバッチ（「第１の送達」および「第２の送達」と呼ばれる）に由来する。両方の送達を用いて積載実験を行った。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子をエタノール中に１％（すなわち、１ｇ対１００ｍＬ）のレベルで分散させた。テストステロンを含む組成物では、テストステロン（全質量に対して１０％または３０％のいずれか、すなわちテストステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標））をエタノールの一部に溶解し、その後粒子分散系に添加した。粒子混合物をマグネチックスターラーで５００ｒｐｍで撹拌し、次いでＢ−２９０ミニスプレードライヤー（Ｂｕｃｈｉ）を用いて密閉吸引システムの二流体ノズルで噴霧した。
【０１９０】
ミニスプレードライヤーのパラメータは、入口温度１１０℃、ポンプ出力１０％、吸引器出力１００％、分散ガス４５ｍｍ、およびノズルクリーナー１で一定に保たれた。噴霧プロセス中、溶液を２００ｒｐｍで撹拌した。可変パラメータを表１６に示す。
表１６：ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよびその収率。
【表１６】
2019517590.tif 000023
＊スプレードライヤー内の試験管が漏れていたため、完全に噴霧乾燥することができなかった。
【０１９１】
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ（ＭｅｔＰ＿４６対ＭｅｔＰ＿４８）では、テストステロンの存在は収率に実質的に影響を及ぼさなかった。より大きなＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子（ＭｅｔＰ＿４９対ＭｅｔＰ＿５１）粒子では、収率は変動したが、依然として満足のいくものであった。
【０１９２】
ＭｅｔＰ＿７９Ａ対ＭｅｔＰ＿７９Ｃでは、噴霧乾燥前のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子のテストステロンとのインキュベーション時間は様々であり、必要に応じてテストステロンを吸着させる時間を追加した。ＭｅｔＰ＿６２およびＭｅｔＰ＿６２Ａを類似の条件下で噴霧乾燥させ、それらは噴霧乾燥プロセスの高いレベルの再現性を示した。収率はそれぞれ６６．０％および６６．２％であった。
【０１９３】
粒子の形態は、図２１Ａ〜ＥのＳＥＭ画像に示される。テストステロン（ＭｅｔＰ＿５０およびＭｅｔＰ＿５１）の存在下で噴霧されたＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子のＳＥＭ画像において、大きな粒子（粒子バッチの特徴）およびより小さな粒子の両方が観察された。理論に拘束されるものではないが、より小さい粒子は、噴霧プロセスまたは粒子状テストステロンによって生成されたＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の断片に起因すると考えられる。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子（ＭｅｔＰ＿４６対ＭｅｔＰ＿４８）のサイズが小さいため、ＳＥＭ画像からテストステロンが別々に存在するかどうかを決定することは不可能であった。しかしながら、示差走査熱量測定実験において、ＭｅｔＰ＿５１は結晶テストステロンを含有することが示された。
【０１９４】
テストステロンの積載−第２の送達（すなわち、第２のバッチ）
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子およびＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００粒子を使用してテストステロンをカプセル化した。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子またはＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）粒子をエタノール中に１％（すなわち、１ｇ対１００ｍＬ）のレベルで分散させた。テストステロンを含む組成物では、テストステロン（全質量に対して３０％または４０％のいずれか、例えば、テストステロン＋ＳＹＬＯＩＤ（登録商標））をエタノールの一部に溶解し、その後粒子分散系に添加した。粒子混合物をマグネチックスターラーで５００ｒｐｍで撹拌し、次いでＢ−２９０ミニスプレードライヤー（Ｂｕｃｈｉ）を用いて密閉吸引システムの二流体ノズルで噴霧した。入口温度を変え、８１℃に下げた。１つの実験では、エタノールの代わりに５０／５０のエタノール／水混合物（ｖ／ｖ）を連続相として使用して、必要に応じてテストステロンの吸着を増加させた。ミニスプレードライヤーのパラメータは、ポンプ出力１０％、吸引器出力１００％、分散ガス４５ｍｍ、およびノズルクリーナー１で一定に保たれた。噴霧プロセス中、溶液を２００ｒｐｍで撹拌した。可変パラメータを表１７に示す。
表１７：テストステロンを用いた噴霧乾燥実験のパラメータ（第２の送達）およびその収率。
【表１７】
2019517590.tif 000024
【０１９５】
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子で得られた収率は５８．９％〜７１．８％であり、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００で得られた収率は４５．２％であった。積載されたＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の形態は、図２２の走査電子顕微鏡画像に示される。２つの異なる粒子バッチの粒子形態および粒径分布は、顕著な差異を示さない。図２３は、噴霧乾燥したＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００粒子中のテストステロンのＳＥＭ画像を示す。小さなＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）の一次粒子は、噴霧乾燥の際に球状凝集体を形成した。
【０１９６】
油を介したＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の積載
２４４ＦＰ、ＸＤＰ６０３５、およびＸＤＰ３０５０のメソ多孔性シリカ粒子（Ｇｒａｃｅ  ＣｏｍｐａｎｙのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）を使用してテストステロンをカプセル化した。テストステロンが様々な溶解度を示す様々な油がこれらの粒子を積載するために使用された。ヒマシ油、リナロール、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）ＨＰ、およびＣＡＰＲＹＯＬ（商標）ＰＧＭＣにおけるテストステロンの溶解度を表１８に示す。
表１８：異なる油におけるテストステロンの溶解度。
【表１８】
2019517590.tif 000025
【０１９７】
ヒマシ油と他の各油との混和性を試験した。最初の実験で５０／５０混合物を生成した。すなわち、１ｇのヒマシ油を１ｇの各油（リナロール、ＣＡＰＲＹＯＬ（商標）、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））と混合した。３つの油はすべてヒマシ油と混和性であると決定された。自然発生的ストリーキングは、３つすべての試料で生じ、約５分後には１つの相しか見えなかった。したがって、油は混合物として用いることもできる。
【０１９８】
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ、ＸＤＰ３０５０、およびＸＤＰ６０３５をヒマシ油、リナロール、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）、およびＣＡＰＲＹＯＬ（商標）と混合することにより、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の吸着能力を調べた。テストステロンの最大可溶量（試験した条件下で）をボルテックスミキサーおよびシェーカーを用いて１０００ｒｐｍで２．５ｇの各油に溶解した。テストステロンが完全に溶解する期間を表１９に示す。
表１９：異なる油におけるテストステロンの溶解時間。
【表１９】
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【０１９９】
油でＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を積載するテストステロンには、１：１．５の粒子／油比が用いられた。０．７５ｇのテストステロンが積載された各油および０．５ｇの各ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を混合し、マグネチックスターラーで７００ｒｐｍで１０分間撹拌した。スパチュラを用いて混合物を手動で混合し、次いで７００ｒｐｍで１０分間再び撹拌した。異なる組成物の特性を表２０に示す。
表２０：１：１．５の比の異なる粒子／油混合物の実験バッチ。
【表２０】
2019517590.tif 000027
【０２００】
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子は油を完全には吸着せず、おそらく細孔容積が小さいために粘着性の塊を形成した。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰおよびＸＤＰ３０５０粒子は、テストステロン積載後に粉末状であった。図２４は、表２０の組成物のテクスチャを示す。
【０２０１】
積載の程度に対する粒子／油比の作用を評価するために、１．５ｇの各油をＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子と１：３の粒子：油比で混合し、マグネチックスターラーで７００ｒｐｍで１０分間撹拌した。スパチュラを用いて混合物を手動で混合し、次いで７００ｒｐｍでさらに１０分間撹拌した。異なる組成物の特性を表２１に示す。
表２１：１：３の比の異なる粒子／油混合物の実験バッチ。
【表２１】
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【０２０２】
１：３の粒子／油比では、積載された粒子はもはや表２１および図２５に示すような粉末状ではなく、油は粒子の細孔に位置していないと考えられる。さらに、リナロールにおけるテストステロンの最大溶解度によるこの粒子：油比で、最大積載レベルが９．４％のテストステロンしか達成されなかった。
【０２０３】
実施例１５−テストステロン積載コア／シェル粒子の合成
メソ多孔性シリカ粒子およびゼラチンのコア／シェル粒子を合成して、増強された遅延効果（すなわち、テストステロンの遅延放出）を有する粒子を調製する能力を評価した。理論に拘束されるものではないが、積載されていないゼラチンはテストステロン放出を遅延させる障壁として機能することができ、テストステロン積載ゼラチンでは、ゼラチンはテストステロンの基材として作用し得ると考えられる。
【０２０４】
積載されていないゼラチンマトリックスコーティングの場合、０．５ｇのＦ１５ゼラチンを２７．５ｍＬの水と混合し、完全に溶解するまでインキュベーションシェーカー内で３７℃で２００ｒｐｍで撹拌した。２２．５ｍＬのエタノールを添加して４５／５５（ｖ／ｖ）のエタノール／水の比を得、混合物をインキュベーションシェーカー内で約１時間振盪し、マグネチックスターラーで５００ｒｐｍで撹拌し、次いで室温にした。テストステロン積載ゼラチンマトリックスでは、ゼラチンを積載されていないゼラチンと同様に水に溶解した。０．１２５ｇのテストステロンを２ｍＬのエタノールに溶解し、ゼラチン混合物に添加した。次いで、２０．５ｍＬのエタノールをゼラチン混合物に添加した。
【０２０５】
その後、理論上のテストステロン積載レベルが３０％の前に噴霧したテストステロン積載ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子（実施例１の０．２５ｇのテストステロン）をそれぞれのゼラチン溶液に添加し、ゼラチンマトリックス中に撹拌した。噴霧乾燥するまで懸濁液を５００ｒｐｍで撹拌した。
【０２０６】
マグネチックスターラーで５００ｒｐｍで撹拌を続けながら、密閉吸引システムのミニスプレードライヤーを用いて粒子を噴霧乾燥させた。入口温度Ｔin１３５℃、分散ガス４５ｍｍ、吸引器出力レベル１００％、ポンプ出力レベル１０％、およびノズルクリーナー１は一定であった。可変パラメータを表２２に示す。
表２２：二流体ノズルを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよび結果。
【表２２】
2019517590.tif 000029
【０２０７】
ＭｅｔＰ＿６４ＡおよびＭｅｔＰ＿８８について、噴霧中に比較的大量の粒子がサイクロンに吸着され、おそらくこれらの組成物の収率がより低いことを説明した（それぞれ２４．８％および４１．３％）。粒子は、図２６Ａ〜ＢのＳＥＭ画像に示される。純粋なテストステロン積載ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子（実施例１２、図１４を参照のこと）と比較した差異は明らかである。
【０２０８】
噴霧乾燥したＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子について、主に球状の粒子が、ゼラチンの存在下で噴霧乾燥によって形成された。ごくわずかの粒子が依然として開いた細孔を示し、不規則な形状のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子はわずかに明らかであった。コーティングは、ゼラチンの使用によって首尾よく達成されたと考えられる。
【０２０９】
噴霧乾燥したＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子（ＭｅｔＰ＿６３、６３Ａ、６４、および６４Ａ）について、大きなＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子はゼラチン粒子から分離しているように見えた。したがって、サイズが３５．１μｍのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子は、試験した条件下でテストステロン組成物を噴霧乾燥またはコーティングするには不適当であると考えられた。
【０２１０】
棒状構造は、細菌の存在を示唆するいくつかの組成物（ＭｅｔＰ＿５９、ＭｅｔＰ＿６４Ａ、およびＭｅｔＰ＿８８）のＳＥＭ画像にも現れ、したがって、無菌原材料および無菌生成条件の重要性が強調された。
【０２１１】
三流体ノズルによるコア／シェル粒子の合成
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子をテストステロンで積載し、同時にそれらをゼラチンでコーティングする実験は、三流体ノズルにより一段法で行われた。
【０２１２】
コア粒子生成のために、５０ｍＬのエタノール中の０．５ｇのＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を５００ｒｐｍで少なくとも１時間撹拌した。テストステロン積載粒子について、０．２１４ｇのテストステロンをエタノールに溶解した。
【０２１３】
シェルの製造のために、Ｆ１５ゼラチンをエタノールおよび水の４５／５５（ｖ／ｖ）溶液に溶解した。最初に８２．５ｍＬの水、そしてゼラチン溶液を添加し、完全に溶解するまで３７℃でインキュベーションシェーカー内で振盪した。次いで、０．３７５ｇのテストステロンを含む６７．５ｍＬのエタノールを添加し、撹拌した。
【０２１４】
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子懸濁液（コア）を外部ポンプを介して輸送し、ゼラチン溶液（シェル）を内部ポンプを介して三流体ノズルに輸送した。５０ｍＬの「コア」溶液を各１５０ｍＬの「シェル」溶液に用いた。噴霧後に約４５ｍＬが残るように過剰のシェル溶液を合成した。ＭｅｔＰ＿７２について、対応する他のポンプを介して溶液を噴霧した。
【０２１５】
三流体ノズルを用いた実験中のミニスプレードライヤーのパラメータは、温度１３５℃、吸引器出力１００％、分散ガス４５ｍｍ、ノズルクリーナー０（三流体ノズルでは利用できなかったため）で一定に保たれた。噴霧乾燥は、密閉吸引システムで行った。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）懸濁液を噴霧乾燥中２００ｒｐｍで撹拌した。可変パラメータを表２３に示す。
表２３：三流体ノズルを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよび結果。
【表２３】
2019517590.tif 000030
【０２１６】
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰを用いた実験で複雑なことはなかった。しかしながら、幾分大きなＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子（ＭｅｔＰ＿６６）が、外部蠕動ポンプのチューブを塞いだ。このため、溶液はそれぞれ別のポンプ（ＭｅｔＰ＿７２）を介して噴霧された。得られた噴霧手順が円滑に行われているにもかかわらず、収率は他の組成物よりも低い。
【０２１７】
図２７Ａ〜ＢのＳＥＭ画像に示されるように、ＭｅｔＰ＿６６およびＭｅｔＰ＿７２はより大きな断片（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子）およびより小さいゼラチン粒子を有した。より小さなＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子（ＭｅｔＰ＿６５、ＭｅｔＰ＿７６、およびＭｅｔＰ＿７７を参照のこと）であっても、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の開孔構造は依然として存在した。それにもかかわらず粒子がゼラチンでコーティングされた程度は評価されなかった。
【０２１８】
レーザー屈折による粒径の決定
先の実施例のいくつかに従って調製された様々な組成物について粒径を測定した。Ｓｃｉｒｏｃｃｏ乾式測定セルは、粉末形態の試料を調査する手段を提供するが、必要な試料サイズがかなり大きいため、測定方法は我々の目的には適切ではない。したがって、粒径はＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いて決定された。これらの組成物を表２４に示す。ポリラクチド粒子は、エタノール中の分散挙動のためＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて特徴付けることができなかった。試料をエタノール中に分散させ、Ｈｙｄｒｏ２０００μＰ分散測定セル（ポンプ速度２５００ｒｐｍ、超音波３０％）で調査した。理論に拘束されるものではないが、粒子はエタノール中での分散によって生じた膨潤状態にあり、したがって観察された粒径に影響を及ぼすと考えられる。
表２４：レーザー回折（Ｈｙｄｒｏ２０００μＰ測定セル）による粒径の結果。
【表２４】
2019517590.tif 000031
【０２１９】
粒子積載量の決定
様々な噴霧乾燥粒子の実際のテストステロン積載量を決定した。テストステロン積載ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子中の積載材料（シリカ）は溶媒で処理することによって除去することができないため、放出実験をより長期間にわたって（＞７日間）行った。積載パーセントの計算は、テストステロンの１００％が＞７日間にわたって放出されたという仮定の下で行われた。
【０２２０】
容量ピペットを使用して添加された２０ｍＬの４５／５５（ｖ／ｖ）エタノール／水を有する小ガラス容器中に、約１０ｍｇの積載された粒子のそれぞれを量り分けた。その後、この分散液を室温である期間（＞７日間）マグネチックスターラーにより撹拌した。適切な放出期間の後、試料を採取し、卓上遠心分離機により１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を溶液から除去した。その後、較正間隔内になるように試料を希釈した。
【０２２１】
標準品および試料の質量濃度は、ＵＶ／ＶＩＳ分光法（ＢＩＯＴＥＫ（登録商標）ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＳｙｎｅｒｇｙ  ２マルチモードマイクロプレートリーダー）により決定された。９６ウェルの石英マイクロタイタープレートを使用し、２００μＬの標準品または試料を各ウェルにピペットで入れた。濃度は、３つの評価および１００％放出と仮定して計算された積載レベルによって決定された。様々なテストステロン積載粒子について決定された積載レベルを表２５に示す。
表２５：粒子のテストステロン積載の結果。
【表２５】
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＊真空デシケータでの乾燥
【０２２２】
理論上の積載レベルと実際の積載レベルとの比較により、高い回収率が明らかとなった。理論値からの最大偏差は、ＭｅｔＰ＿９２の６．１％とＭｅｔ＿９４の５．８％の場合であった。試料の残りについては、絶対差異パーセントは０．８％〜４．７％であった。したがって、テストステロン積載の効率はかなり高く、７９．５％〜９８．７％である。
【０２２３】
経鼻用ゲルの製剤化
ヒマシ油、テストステロン、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）、およびＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００を用いて、経鼻用ゲルを調製した。ゲルを調製するために、ヒマシ油および対応する量のテストステロン、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）、およびＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００を順番に添加した。ゲルは、ローター／ステーター（１００ｇまで）またはボールミル（Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ、１〜４ｇ）のいずれかによって生成された。また、３０〜４０ｇの範囲のゲルを調製する手段を提供するＤｉｓｐｅｒｍａｔを用いて実験を行った（データは示さず）。さまざまな量の経鼻用ゲルを、様々な分散手段によって調製した。
【０２２４】
経鼻用ゲルは、最初に表２６の経鼻用ゲルの配合に従って調製された。
表２６：初期経鼻用ゲル組成物のレシピ。
【表２６】
2019517590.tif 000033
【０２２５】
様々な調製した経鼻用ゲル組成物の含量を表２７に示す。ローター／ステーター混合装置で均質化することにより、より大きな量を調製した（経鼻用ゲル０３）。テストステロンおよびＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）の添加後、各試料を１３，０００ｒｐｍで２ｘ２分間混合した。ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００の添加後、最初にガラス棒を用いて予備混合を行い、その後、合計２０分間１３，０００ｒｐｍで均質化した。
表２７：ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を用いずに調製した組成物中の構成成分の量
【表２７】
2019517590.tif 000034
【０２２６】
少量の積載された粒子を導入することができるように、経鼻用ゲルロット０５で始まるより小さなロットをボールミル（Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ）で調製した。ゲルを調製するために、迅速かつ穏やかな混合および溶解プロセスを使用した：この混合プロセスでは、２つの酸化ジルコニウムビーズ（直径６．８ｍｍ）を含有する７ｍＬのプラスチック容器を使用した。ボルテックスミキサーを用いて構成成分（ヒマシ油、テストステロン、およびＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標））を１０分間予備混合した。その後、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００を添加し、ボールミル中で４０００ｒｐｍで３×３０分以内に２×３０秒の休止時間で均質化を行った。経鼻用ゲル配合における物質のパーセント割合を表２８に示す。
表２８：ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を用いずに調製した組成物中の構成成分のパーセント
【表２８】
2019517590.tif 000035
【０２２７】
表２９の経鼻用ゲルロット０７（Ａ）を、表２８の経鼻用ゲル配合に従って調製した。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を使用して鼻腔用ゲルロット０７（Ｂ）および０７（Ｃ）を調製した。
表２９：ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を用いて調製した組成物中の構成成分の量
【表２９】
2019517590.tif 000036
【０２２８】
ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰのゲル化挙動を表２９の組成に基づいてＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００のゲル化挙動と比較した。ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００をＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰで置き換えることができるかどうかを決定するために、ロットの流動挙動を棒試験によって決定した。棒試験（図２８を参照のこと）は、組成物０７（Ｂ）（図２８の右側）に存在する量のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰが、４％ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（図２８の左側）と同等のゲル化挙動を引き起こすには不十分であることを示した。さらなる実験は、４％ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００と同様のゲル化挙動がＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰで８〜１０％の割合で生じたことを示した。
【０２２９】
テストステロン積載粒子を用いた経鼻用ゲルの製剤化
テストステロン積載多孔性粒子（吸着体）を含む経鼻用ゲルを、１１ｍｇのテストステロン吸着体（溶液中６．７５ｍｇおよび吸着体から４．２５ｍｇ）で製剤化した。この配合を表３０に示す。ここで、総量は一定に保たれた。
表３０：経鼻用ゲルのレシピ（一定全容積）。
【表３０】
2019517590.tif 000037
【０２３０】
経鼻用組成物の調製は、一定の総量の維持と活性剤溶解度の最大化という競合する懸念のバランスをとらなければならない。総量を一定に保つ場合、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子を組み込むことにより、ヒマシ油の添加量が減少し、ヒマシ油中のテストステロンの溶解度に影響を与える可能性がある。一方、ヒマシ油の量が一定である場合（そしてテストステロンの溶解度に影響を与えない）、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）を添加すると、割合が一定にならず、組成レシピが変わることになる。
【０２３１】
これを念頭に置いて、この実現可能性研究下の第１のステップとして、ヒマシ油を一定量含む経鼻用ゲルを調製した。これらの組成を表３１に示し、ボールミル（Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ）を用いて合成した。
表３１：一定のヒマシ油量を含む経鼻用ゲル組成物。
【表３１】
2019517590.tif 000038
【０２３２】
表３１の組成物において、経鼻用ゲルのすべての構成成分は、積載された粒子のマトリックスを除いて、それらの質量に対して一定に保たれた。組成物１０．４は理論上３０％のテストステロンが積載され、その後ゼラチンでコーティングされたＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子（ＭｅｔＰ＿８８）を使用した。組成物１０．５は理論上３０％のテストステロンが積載されたＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子（ＭｅｔＰ＿８６）を使用した。組成物１０．６には積載されたＦ１５ゼラチン粒子（ＭｅｔＰ＿８７、理論上の積載レベル２０％）を使用し、一方、組成物１０．７にはＰＬＡ（ＭｅｔＰ＿８５、理論上の積載レベル３０％）を使用した。
【０２３３】
合成のために経鼻用ゲルの一定総量を維持するように設計された別個の実験では、表３０に示す配合に基づいてゲルを調製し、ここで組成物はボールミル（Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ）で均質化された。
【０２３４】
表３２に示される配合の経鼻用ゲル１１を、参照として、すなわち、活性成分が積載された粒子を添加せずに（したがって、吸着体を含まない）調製した。
表３２：参照経鼻用ゲルの組成。
【表３２】
2019517590.tif 000039
【０２３５】
放出実験も、表３３に列記される経鼻用ゲルアプローチを用いて行った。
表３３：経鼻用ゲル組成物。
【表３３】
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【０２３６】
経鼻用ゲルを調製する際の課題を図示するために、２つの経鼻用ゲル製剤の変形例の組成を図２９に示す。溶解度の結果に基づいて、テストステロンはヒマシ油（図２９の一番左の棒）において約４％の溶解度を示す。一定量のヒマシ油を含む図２９に図示される変形例の場合、０．３％のテストステロンの不溶性部分（中間棒の上部）が存在するであろう。一番右の棒の上部は、吸着体に起因するテストステロン（粒子中のテストステロン）の量に対応する。
【０２３７】
しかしながら、総量が一定である場合（図３０を参照のこと）、ヒマシ油の量は、吸着体の添加量に対応する量だけ減少しなければならない。つまり、未溶解のテストステロンの割合は、１％〜２％の範囲の粒子積載量の関数として増加する（中央の２つの棒の上部、一番右側の棒の中央部）。図２９および３０はともに、未溶解のテストステロンを避ける配合物を調製することが困難であることを示す。
【０２３８】
実施例１６−示差走査熱量測定の測定値
テストステロンの結晶化度を決定するために動的示差走査熱量測定によって試料の融解挙動を調べた。不活性雰囲気下で（窒素、４０ｍＬ／分）、０℃〜２００℃の温度範囲にわたって、ＤＳＣ  ２００  Ｆ３ＭＡＩＡ（登録商標）動的示差熱量計（Ｎｅｔｚｓｃｈ）で２つの加熱曲線（加熱速度：５Ｋ／分／冷却速度：２０Ｋ／分）をそれぞれについて記録した。
【０２３９】
理論に拘束されるものではないが、熱前処理は処理手順（この場合は噴霧乾燥）によって影響を受け、第１および第２の加熱曲線間の差から判別することができると考えられる。これにより、第２の加熱曲線は、材料固有の初期データを提供する。しかしながら、このプロジェクトでは、第１の加熱は、テストステロンが個々の粒子組成物中に結晶形態または非晶質形態で存在するかどうかを示す。
【０２４０】
異なる送達の未処理テストステロンバッチを比較した。これらのＤＳＣ曲線を図３１に示す。第１の加熱時に、１５５．３℃（第１の送達）および１５５．２℃（第２の送達）のテストステロンの溶融ピークが見られる。第２の加熱時の溶融ピークは、わずかに１５４．４℃（第１の送達）および１５４．２℃（第２の送達）にシフトした。加えて、約４０℃でのガラス転移、ならびに９７．９℃（最大）でのテストステロン（第１の送達）および１０８．４℃での第２の送達（最大）の再結晶化ピークが検出された。
【０２４１】
テストステロンに対する噴霧乾燥の影響を調べるために、両方のテストステロンバッチを純粋なエタノール中に噴霧し、同様に調査した。これらの結果を図３２に示す。第２の加熱の再結晶化ピーク（８０．４℃および８４．５℃）は、未処理のテストステロン試料と比較してかなりシフトしている。
【０２４２】
ポリラクチド（ＰＬＡ）は非晶質ポリマーであるため、このポリマーには溶融ピークは存在しない。図３３に示すように、５０℃付近のガラス転移のみが検出された。両方のＰＬＡ試料（ＰＬＡ未噴霧およびＭｅｔＰ＿６１）のＤＳＣ曲線は、第１の加熱においてわずかに異なるのみであるが、第２の加熱曲線には差異は確立されなかった。テストステロン積載粒子について、第１の加熱では曲線の幾分異なる行列が明らかである。広い溶融ピークおよび再結晶ピークが検出可能である；しかしながら、これらは純粋なテストステロンと比較して幾分シフトしている（溶融ピーク最大１４６Ｃおよび再結晶ピーク最大７３．５Ｃ）。テストステロンの溶融ピークの存在は、この活性剤が噴霧乾燥後に依然として結晶形態で存在することを示す。
【０２４３】
噴霧乾燥の積載されていない（ＭｅｔＰ＿５３）およびテストステロン積載Ｆ１５ゼラチン（ＭｅｔＰ＿８７の理論上の積載レベル：２０％／ＭｅｔＰ＿９６の理論上の積載レベル：３０％）のＤＳＣ曲線を図３４に示す。ゼラチンは、吸着水の蒸発から生じる広い吸熱ピークを示す。おそらく最初のヘリックス−コイル遷移を表すベースラインの上昇は２００℃で明らかである。
【０２４４】
第１の加熱中の明確なテストステロン融点は、第２の加熱において急激に減少する積載されたゼラチン粒子バッチＭｅｔＰ＿８７について明らかである。より小さい追加のピークが＜１５０℃で現れた。３０％のより高い理論上のテストステロン積載量（ＭｅｔＰ＿９６）を用いたアプローチについて、ＭｅｔＰ＿８７と比較して小さい溶融ピークが検出される。
【０２４５】
テストステロン積載メソ多孔性シリカ粒子（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）について、１５０℃付近のテストステロン溶融ピークは第１または第２のいずれの加熱でも検出できず、これは図３５のＤＳＣ曲線から明らかである。ここでのすべての曲線は、吸着水の蒸発のためにゼラチンに類似して出現すると思われる広い吸熱ピークも示した。
【０２４６】
テストステロンは結晶形態ではなく、代わりに非晶質で存在すると推測された（これは、例えば、テストステロンおよびＳＹＬＯＩＤ（登録商標）混合物の合成、およびプロゲステロンの手順に類似したより高いテストステロンの割合の使用などのさらなる調査により実証され得る）。
【０２４７】
シリカ／ゼラチンコア／シェル粒子のＤＳＣ曲線を図３６に示す。蒸発ピークの強度は、ゼラチンの存在のため、純粋なメソ多孔性シリカ粒子と比較して明らかに増加した。ＭｅｔＰ＿７６およびＭｅｔＰ＿７７は、三構成成分噴射により、すなわち一段法において合成された。ここで、三構成成分噴射により合成されたコーティング材料（ＭｅｔＰ＿７６）としての積載されていないゼラチンを有するテストステロン積載ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子の曲線を、純粋なテストステロン積載ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）粒子（ＭｅｔＰ＿８６、９２、および９３、図４２）と比較すると、それらはより強く定義された蒸発ピークによって異なる。溶融ピークは検出されなかった。黙示的に、これはテストステロンが非晶質形態である可能性が高いことを意味する。積載されたゼラチンマトリックス（Ｍｅｔ＿７７）の存在下で、ＤＳＣ曲線は１２０℃〜１２５℃の領域に明確な肩を示す。この肩はＭｅｔ＿８８においても検出され得る。ＭｅｔＰ＿８８はＭｅｔＰ＿７７と同様の組成を呈したが、二構成成分噴射により二段階で合成された。さらに、ここでは２つのさらなる効果が重ね合わされているかのように見える。結果として、５３．７℃の間にさらなる提案されたピークが判別された。
【０２４８】
非多孔性シリカ粒子（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００）を、純粋な粒子として、およびテストステロンの存在下（３０％の理論上の積載レベル）の両方で、参照として噴霧乾燥した。これらの試料のＤＳＣ曲線を図３７に示す。ここで、積載された粒子の１５０℃のすぐ下の小さく幾分より広い溶融ピークが明らかである。一次粒子は多孔性構造を呈さないため、これも理解できる。
【０２４９】
１０％の理論上の積載レベル（ＭｅｔＰ＿５０）で、図３８に示されるように、テストステロン積載ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ６０３５粒子について、１５０℃付近の溶融ピークは判別されなかった。これは３０％の理論上の積載レベル（ＭｅｔＰ＿５１）から始まり検出可能になる。
【０２５０】
実施例１７−テストステロン実験の要約
テストステロンを積載するための様々な方法を評価した。噴霧乾燥によるポリマーマトリックスにおけるテストステロンの積載が実現可能である。具体的には、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）２０２Ｈ粒子により、約３０％の積載レベルおよび約５０％の収率が達成された。同様に、約３０％の積載レベルおよび約７０％の収率が、カプセル化材料としてキトサン９５／５００で達成された。Ｆ１５ゼラチンも約２０％のテストステロンで積載され、３０％の収率を達成した。
【０２５１】
メソ多孔性シリカ粒子はまた、例えばＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子を用いた噴霧乾燥によっても積載することができた。約４０％の積載レベルおよび約７０％の収率が達成された。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子は、同様に油によって積載することができるが、リナロールにおけるストステロンの比較的乏しい溶解度のために、積載レベルは９．４％に制限された。
【０２５２】
粒子のコーティングは、二流体ノズルおよび三流体ノズルを用いて行われた。この手順では、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子をコア材料として用い、Ｆ１５ゼラチンをコーティング材料として用い、約２３％の積載レベルを達成した。二流体ノズルにより９０％の収率を達成し、一方で、三流体ノズルにより６０％の収率を達成した。
【０２５３】
ＤＳＣ測定値は、ポリマーマトリックス中のテストステロンが少なくとも部分的に依然として結晶形態で存在することを確立した。テストステロン積載ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ粒子について、１５０℃での微結晶融点は判別されなかった。
【０２５４】
実施例１８−テストステロン組成物の生成のスケールアップ
テストステロン組成物のスケールアップしたバッチを、ＳＩＬＳＯＬ（商標）６０３５を用いて調製した。特に、２１ｇのテストステロンを１１８ｇのエタノールに溶解した。２５〜３０％のテストステロン積載量を達成するために、テストステロン溶液をポンプ（Ｍａｓｔｅｒ  Ｆｌｅｘ）を介して撹拌ＳＩＬＳＯＬ（商標）６０３５溶液に段階的に５０〜５５℃で添加した。得られた混合物は実質的に塊を含まなかった。得られた混合物を、約８ｍｂａｒの圧力、および乾燥の終わりまでに約５０℃〜約８０℃に上昇させた温度の乾燥チャンバ内で、真空下で乾燥させた。いくつかのバッチについて、３％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を組成物に添加した。
【０２５５】
組成物は、上述のプロトコルを用いてさらにスケールアップされた。特に、表３４に示されるように、８００ｇのバッチサイズの組成物を生成した。
表３４：テストステロン＋ＳＩＬＳＯＬ（商標）６０３５を含む組成物
【表３４】
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【０２５６】
多孔性賦形剤としてシリカＸＤＰ  ３０５０または３１５０（ＳＩＬＳＯＬ（商標）６０３５の代わりに）で生成されたスケールアップしたバッチは、同様の結果をもたらした。
【０２５７】
実施例１９−テストステロン組成物のスケールアップしたバッチの安定性
テストステロン組成物のスケールアップしたバッチを、実施例１８に従い、ＳＩＬＳＯＬ（商標）６０３５を用いて調製した。２５℃／６０％相対湿度または３０℃／６５％相対湿度のいずれかで組成物を１ヶ月間保存した。保存１ヶ月後の組成物の安定性を、示差走査熱量測定により試験した。すべての場合において、組成物中の分解関連不純物は、保存１ヶ月後に実質的に変化しないままであった。さらに、両方の製剤における結晶性テストステロン比（例えば、結晶状態にあるテストステロンのパーセント）は、保存１ヶ月後でさえ、放出による０．５％未満であると仮定され得る。さらに、本組成物は、テストステロンの結晶多形を実質的に含有しなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２１Ｅ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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