(57)【要約】  本発明は、４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物に関するものであって、前記４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物は、ＢＴＫ阻害活性を有するだけでなく、ＩＴＫ対比ＢＴＫに対して顕著に高い阻害活性の選択度を有して、ＢＴＫ阻害剤として自己免疫疾患または癌の予防または治療に有用に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］
2019524676.tif 000253
前記化学式１で、
Ａは、ベンゼン環、または１個乃至３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル;Ｃ６−１０アリール;窒素、酸素および硫黄から構成される群よりそれぞれ選択される１個乃至４個のヘテロ原子を含むＣ１−１０ヘテロアリール;または窒素、酸素および硫黄から構成される群よりそれぞれ選択される１個乃至４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個乃至３個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ、またはＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｌ２は、メチレン、またはエチレンであり、
Ｘ１およびＸ２のうちの一つは、ＣＨ２であり、他の一つは、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ'は、Ｃ１−４アルキル;Ｃ２−４アルケニル;またはＣ２−４アルキニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、および窒素原子および酸素原子のうち、それぞれ独立に１個または２個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個乃至３個の置換基で置換され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０乃至４の整数である。
【請求項２】
Ａは、ベンゼン環、またはピリジン環であることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨ、またはＳＯ２ＮＨであることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、またはピロリジニルで置換されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘ１は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、Ｘ２は、ＣＨ２であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、またはピロリジニルで置換されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記化合物は、下記化学式１−１で表されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１−１］
2019524676.tif 000254
前記化学式１−１で、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１乃至Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、ａおよびｂは、請求項１で定義したとおりである。
【請求項９】
Ｒ１は、メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ＮＨ２およびＮ（ＣＨ３）２から構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨ、またはＳＯ２ＮＨであり、
Ｌ２は、メチレン、またはエチレンであり、
Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ピペリジニル、またはピロリジニルで置換され、
Ｘ３およびＸ４は、ＣＨであることを特徴とする、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏであり、
Ｌ２は、メチレンであり、
Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｘ４は、ＣＨであることを特徴とする、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏ、ＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨであり、
Ｌ２は、メチレン、またはエチレンであり、
Ｘ１は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、Ｘ２は、ＣＨ２であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３およびＸ４は、ＣＨであることを特徴とする、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記化合物は、下記化学式１−２で表されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１−２］
2019524676.tif 000255
前記化学式１−２で、
Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１乃至Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、ａおよびｂは、請求項１で定義したとおりである。
【請求項１３】
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏ、またはＣＯＮＨであり、
Ｌ２は、メチレンであり、
Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３は、ＣＨであることを特徴とする、
請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏ、またはＣＯＮＨであり、
Ｌ２は、メチレンであり、
Ｘ１は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、Ｘ２は、ＣＨ２であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３は、ＣＨであることを特徴とする、
請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、
１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブト−２−エン−１−オン、
４）４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブト−２−イン−１−オン、
６）４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７）３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
８）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
９）３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミド、
１０）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミド、
１１）１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
１２）１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
１４）１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）１−（６−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
１６）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ペント−２−イン−１−オン、
１７）４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１８）３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１９）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２０）４−（４−アミノ−１−（２−ブト−２−イノイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２１）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２２）３−（４−アミノ−１−（２−ブト−２−イノイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２３）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２４）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２５）１−（５−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２６）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
２７）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２８）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オン、
２９）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３０）１−（６−（４−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３２）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３３）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３４）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３５）１−（６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３６）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３７）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
３８）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド、
３９）１−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、
４０）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４２）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４３）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４４）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン、
４５）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
４６）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミド、
４７）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
４８）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
４９）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５０）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
５１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−アミノフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５２）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド、
５３）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
５４）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
５５）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
５６）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド、
５７）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
５８）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−モルフォリノブト−２−エン−１−オン、
５９）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６０）（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６１）（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６２）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
６３）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
６４）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６５）（Ｅ）−１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン、
６６）（Ｅ）−１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
６７）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６８）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６９）４−（１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７０）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７１）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７２）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７３）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７４）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７５）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７６）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７７）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７８）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７９）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
８０）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８１）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８２）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８３）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８４）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−メタクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、および
８５）４−（１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
から構成される群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ'ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｃｅ  Ｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用な新規な４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ'ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｃｅ  Ｋｉｎａｓｅ）は、ＩＴＫ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ）、ＲＬＫ（Ｒｅｓｔｉｎｇ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｋｉｎａｓｅ）およびＢＭＸ（Ｂｏｎｅ−Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  Ｘ）と共にＴＥＣ系チロシンキナーゼの一種で、初期Ｂ−細胞の発達だけでなく、成熟したＢ−細胞の活性化、信号伝達および生存の調節剤として機能する。
【０００３】
前記Ｂ−細胞は、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ）の表面に付いている抗原を認知するＢ細胞受容体（Ｂ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ;ＢＣＲ）により信号が伝達され、成熟した抗体生成細胞として活性化される。しかし、ＢＣＲによる非正常的な信号伝達は非正常的なＢ−細胞の増殖および病理学的自己抗体の形成を招くようになり、これによって、癌、自己免疫および／または炎症性疾患を誘導することがある。
【０００４】
したがって、非正常的なＢ−細胞の増殖において、ＢＴＫが欠乏する場合、ＢＣＲによる信号伝達が遮断され得る。これによって、ＢＴＫの阻害はＢ−細胞媒介疾病過程を遮断することができるため、ＢＴＫ阻害剤の使用はＢ−細胞媒介疾病の治療のための有用な接近であり得る。
【０００５】
また、ＢＴＫは、Ｂ−細胞以外にも、疾病と関連され得る他の細胞によっても発現することができる。一例として、ＢＴＫは、骨髄細胞でＦｃ−ガンマ信号伝達の重要な構成成分で、肥満細胞（ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ）により発現する。具体的にＢＴＫ−欠乏骨髄誘導された肥満細胞は、損傷された抗原誘導された脱顆粒を示して、ＢＴＫ活性の阻害はアレルギーおよび喘息のような病理学的な肥満細胞反応を治療するのに有用であると知られている（Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５  ２８０：４０２６１）。また、ＢＴＫ活性がないＸＬＡ患者の単核球は、磁極に従うＴＮＦαの生成が減り、ＢＴＫ阻害剤によりＴＮＦα媒介炎症を抑制できることが知られている（Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９７：１６０３，  ２００３参照）。
【０００６】
これによって、ＢＴＫの活性を阻害できるＢＴＫ阻害剤の開発が当業界に要求されている。このようなＢＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００８／０３９２１８は、４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルピペリジン誘導体を開示しており、ＷＯ２０１５／０６１２４７は、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジン化合物のようなヘテロ化合物を開示しており、ＷＯ２０１４／０５５９３４は、ピリミジニルフェニルアクリルアミド誘導体を開示している 。
【０００７】
しかし、開発されたＢＴＫ阻害剤の場合、ＢＴＫだけでなく、ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＩＴＫなど多くの他のチロシンキナーゼにも阻害活性を示して、発疹（ｒａｓｈ）、下痢（ｄｉａｒｒｈｅａ）、関節痛（ａｒｔｈｒａｌｇｉａｓ）、筋肉痛（ｍｙａｌｇｉａｓ）、心房細動（ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）、斑状出血（ｅｃｃｈｙｍｏｓｉｓ）および出血（ｍａｊｏｒ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）などの副作用を示し得ることが知られている（Ｂｙｒｄ  ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３；３６９：１２７８−９，  Ｂｙｒｄ ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７１：２１３−２３およびＯ’  ｂｒｉｅｎ  Ｓ ｅｔ ａｌ. Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；１５：４８−５８参照）。したがって、ＢＴＫの活性に対する選択的抑制が非常に重要である。
【０００８】
そこで、本発明者は、新規化合物を研究した結果、現在まで報告されたＢＴＫ阻害剤とは異なる化学構造を有する化合物が優れたＢＴＫ活性阻害効果を有するだけでなく、ＩＴＫ対比ＢＴＫに対して顕著に高い阻害活性の選択度を有することを確認して本発明を完成した。本発明に属する化合物は、主にそれ自体でＢＴＫ阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によりあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除してはいない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＢＴＫ阻害剤として有用な４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
2019524676.tif 000002
前記化学式１で、
Ａは、ベンゼン環、または１個乃至３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル;Ｃ６−１０アリール;窒素、酸素および硫黄から構成される群よりそれぞれ選択される１個乃至４個のヘテロ原子を含むＣ１−１０ヘテロアリール;または窒素、酸素および硫黄から構成される群よりそれぞれ選択される１個乃至４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個乃至３個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ、またはＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｌ２は、メチレン、またはエチレンであり、
Ｘ１およびＸ２のうちの一つは、ＣＨ２であり、他の一つは、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、Ｃ１−４アルキル;Ｃ２−４アルケニル;またはＣ２−４アルキニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、および窒素原子および酸素原子のうち、それぞれ独立に１個または２個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個乃至３個の置換基で置換され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０乃至４の整数である。
【００１１】
好ましくは、Ａは、ベンゼン環、またはピリジン環であってもよい。
【００１２】
また好ましくは、Ｒ１は、メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されてもよい。
【００１３】
また好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであってもよい。この時、ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であってもよい。
【００１４】
また好ましくは、Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨ、またはＳＯ２ＮＨであってもよい。
【００１５】
また好ましくは、Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、またはピロリジニルで置換されてもよい。
【００１６】
あるいは、Ｘ１は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、Ｘ２は、ＣＨ２であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、またはピロリジニルで置換されてもよい。
【００１７】
一実施例によれば、前記化合物は、下記化学式１−１で表されてもよい：
［化学式１−１］
2019524676.tif 000003
前記化学式１−１で、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１乃至Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、ａおよびｂは、前述の化学式１で定義したとおりである。
【００１８】
好ましくは、前記化学式１−１で、
Ｒ１は、メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ＮＨ２およびＮ（ＣＨ３）２から構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨ、またはＳＯ２ＮＨであり、
Ｌ２は、メチレン、またはエチレンであり、
Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ピペリジニル、またはピロリジニルで置換され、
Ｘ３およびＸ４は、ＣＨであってもよい。
【００１９】
また好ましくは、前記化学式１−１で、
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏであり、
Ｌ２は、メチレンであり、
Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｘ４は、ＣＨであってもよい。
【００２０】
また好ましくは、前記化学式１−１で、
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏ、ＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨであり、
Ｌ２は、メチレン、またはエチレンであり、
Ｘ１は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、Ｘ２は、ＣＨ２であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３およびＸ４は、ＣＨであってもよい。
【００２１】
他の具現例によれば、前記化合物は、下記化学式１−２で表されてもよい：
［化学式１−２］
2019524676.tif 000004
前記化学式１−２で、
Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１乃至Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、ａおよびｂは、前述の化学式１で定義したとおりである。
【００２２】
好ましくは、前記化学式１−２で、
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏ、またはＣＯＮＨであり、
Ｌ２は、メチレンであり、
Ｘ１は、ＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３は、ＣＨであってもよい。
【００２３】
また好ましくは、前記化学式１−２で、
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｌ１は、Ｏ、またはＣＯＮＨであり、
Ｌ２は、メチレンであり、
Ｘ１は、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、Ｘ２は、ＣＨ２であり、
ここで、Ｒ’は、メチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、それぞれ非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２で置換され、
Ｘ３は、ＣＨであってもよい。
また、好ましくは、前記化学式１で、
Ａは、ベンゼン環であり、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール;または１個または２個の窒素を含むＣ１−１０ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか、またはハロゲン、シアノ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから構成される群より選択される置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、またはＳＯ２ＮＨであり、
Ｌ２は、メチレン、またはエチレンであり、
Ｘ１およびＸ２のうちの一つは、ＣＨ２であり、他の一つは、Ｎ−ＣＯ−Ｒ'であり、
ここで、Ｒ’は、Ｃ１−４アルキル;Ｃ２−４アルケニル;またはＣ２−４アルキニルであり、それぞれ非置換されるか、またはシアノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、および２個の窒素原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個乃至３個の置換基で置換され、
ａは、１であり、
ｂは、０である。
【００２４】
また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なしに使用することができる。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性であり、無害の有効作用を有する濃度であり、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。
【００２５】
前記遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いてもよく、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを用いてもよく、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ  ａｃｉｄ）などを用いてもよく、これらに制限されない。好ましくは、前記塩は塩酸塩であってもよい。
【００２６】
また、塩基を用いて通常の方法により薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。例えば、前記化学式１で表される化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、濾液を蒸発、乾燥させて薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。この時、金属塩として、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが好ましい。
【００２７】
その他薬学的に許容可能でない化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造で中間体として利用することができる。
【００２８】
また、本発明による前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造され得る可能な水和物などの溶媒和物および可能な全ての立体異性体を制限なしに含む。前記化学式１で表される化合物の溶媒和物および立体異性体は当業界に公知となっている方法を用いて化学式１で表される化合物から製造することができる。
【００２９】
また、本発明による前記化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造されてもよく、結晶形態で製造される場合、任意に水和されたり溶媒和されてもよい。本発明では前記化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の物を含有する化合物が含まれてもよい。本発明による前記化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の全てを含む。
前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の代表的な例は次のとおりである：
１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブト−２−エン−１−オン、
４）４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブト−２−イン−１−オン、
６）４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７）３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
８）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
９）３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミド、
１０）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミド、
１１）１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
１２）１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
１４）１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）１−（６−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
１６）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ペント−２−イン−１−オン、
１７）４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１８）３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１９）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２０）４−（４−アミノ−１−（２−ブト−２−イノイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２１）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２２）３−（４−アミノ−１−（２−ブト−２−イノイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２３）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２４）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２５）１−（５−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２６）３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
２７）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２８）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オン、
２９）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３０）１−（６−（４−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３２）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３３）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３４）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３５）１−（６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３６）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３７）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
３８）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド、
３９）１−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、
４０）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４２）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４３）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４４）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン、
４５）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
４６）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミド、
４７）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
４８）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
４９）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５０）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
５１）１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−アミノフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５２）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド、
５３）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
５４）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、
５５）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
５６）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド、
５７）Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
５８）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−モルフォリノブト−２−エン−１−オン、
５９）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６０）（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６１）（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６２）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
６３）（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
６４）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６５）（Ｅ）−１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン、
６６）（Ｅ）−１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
６７）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６８）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６９）４−（１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７０）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７１）４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７２）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７３）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７４）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７５）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７６）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７７）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７８）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７９）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
８０）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８１）４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８２）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８３）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
８４）４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−メタクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、および
８５）４−（１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド。
【００３０】
また、本発明は、一例として下記反応式１を通じて前記化学式１で表される化合物を製造することができる。
［反応式１］
2019524676.tif 000005
【００３１】
前記反応式１で、Ｒ１乃至Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ａおよびｂは、前述の化学式１で定義されたとおりであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシル基を意味する。
【００３２】
前記段階１は、化学式Ａ−１で表される化合物を化学式Ａ−２で表される化合物とトリフェニルホスフィン条件下で反応させて化学式Ａ−３で表される化合物を製造する段階であって、４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体の水素位置にアザビシクロ化合物を導入する段階である。また、前記反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中で行われてもよい。
【００３３】
前記段階２は、前記化学式Ａ−３で表される化合物を化学式Ａ−４で表される化合物と炭酸カリウムおよびパラジウム系触媒の存在下で反応させて化学式Ａ−５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、１００℃乃至１２０℃で１，４−ジオキサンおよび水の混合溶媒中で行われることが好ましい。
【００３４】
前記段階３は、前記化学式Ａ−５で表される化合物を塩酸水溶液の存在下でアミン化して化学式Ａ−６で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、常温で１，４−ジオキサン溶媒中で行われてもよい。
【００３５】
前記段階４は、前記化学式Ａ−６で表される化合物を化学式Ａ−７で表されるカルボニルクロライド化合物と反応させて前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、０℃まで冷却させた後にテトラヒドロフランおよび水の混合溶媒中で行われることが好ましい。
【００３６】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分とするＢＴＫ阻害作用が有益な自己免疫疾患または癌の疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００３７】
この時、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、小児期糖尿病、乾癬、アフタ性口内炎、慢性甲状腺炎、一部後天性再生不良性貧血、一次性肝硬変、潰瘍性大膓炎、ベーチェット病、クローン病、ケイ肺症、アスベスト、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症、グレーブス病、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、結合織炎、側頭動脈炎、ウィルソン病、またはファンコーニ症候群であり、
前記癌は、血液癌、結節外辺縁部Ｂ−細胞リンパ腫、膠芽腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、マクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、膠芽腫、膀胱癌、すい臓癌、卵巣癌、大腸癌、腎臓癌、胃癌、移行上皮癌、カルチノイド、乳癌、非小細胞肺癌、または多発性骨髄腫であってもよい。
【００３８】
本発明の用語「予防」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制させるか遅延させる全ての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転するか有益に変更される全ての行為を意味する。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与の形態で剤形化することができる。これら剤形は、有効成分以外に薬学的に許容可能な担体、補助剤または希釈液などの添加物を含有することができる。
【００４０】
適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイルおよびイソプロピルミリステートなどがあり、希釈液としては、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるのではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解させることができる。また、局所作用のために本発明の化合物を軟膏やクリームで剤形化することができる。
【００４１】
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間により異なるが、当業者により適切に選択されてもよい。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物を１日０．０００１乃至１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇ（体重）投与することが良い。投与は、１日１回または分割して経口または非経口的経路を通じて投与されてもよい。
【００４２】
投与方法により、前記薬学的組成物は、本発明の化合物を０．００１乃至９９重量％、好ましくは０．０１乃至６０重量％含有することができる。
【００４３】
本発明による薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜およびヒトなどをはじめとするほ乳動物に多様な経路で投与されてもよい。投与の全ての方式は、予想され得るが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与されてもよい。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、ＢＴＫ阻害活性を有するだけでなく、ＩＴＫ対比ＢＴＫに対して顕著に高い阻害活性の選択度を有して、ＢＴＫ阻害剤として自己免疫疾患または癌の予防または治療に有用に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下、下記の実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらだけに限定されるのではない。
【００４６】
実施例１：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階１−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000006
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８．０ｍＬ）に溶かした後、ジイソプロピルアザジカルボキシレート（９２０ｕＬ、４．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を５分間攪拌した後、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて反応液に残っている固体が全て溶ける時まで５分間加熱した。常温で１時間攪拌後、反応が完結すると減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで再結晶して表題化合物（６７０ｍｇ、収率４７％）を得た。
【００４７】
段階１−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000007
段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（６００ｕＬ）に溶かした後に（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、１１０℃で９０分間還流攪拌した。反応が完結するとエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９２％）を得た。
【００４８】
段階１−３：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000008
段階１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後にジオキサンに溶けている４Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。常温で４時間攪拌した後、反応が完結すると炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを１０に調節した。反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、表題化合物（１２０ｍｇ、収率８３％）を得た。
【００４９】
段階１−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000009
段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶かした後に０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。アクリロイルクロライド（１４ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かして反応液に徐々に加えた後、常温で１０分間攪拌した。反応が完結すると反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（３９ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【００５０】
実施例２：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000010
前記段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とプロピオニルクロライド（１５ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４５ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．３１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）
【００５１】
実施例３：（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000011
段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とブト−２−エノイルクロライド（１６ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４５ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．９（ｍ，５Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．０３−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ）
【００５２】
実施例４：４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階４−１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライドの製造
2019524676.tif 000012
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後に０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを一滴加えてオキサリルクロライド（８６ｕＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。０℃で３０分間攪拌した後、常温に上げて３時間攪拌した。反応が完結すると反応液を減圧濃縮した後、精製過程なしに次の反応を行った。
【００５３】
段階４−２：Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000013
ピリジン−２−アミン（４２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした後、段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライドをアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした後に反応液に徐々に加えた。常温で１２時間攪拌した後、反応が完結するとクロロメタンで希釈して０．２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して、表題化合物（５１ｍｇ、２段階収率３９％）を得た。
【００５４】
段階４−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000014
段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（６００ｕＬ）と段階４−２で得たＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（５８ｍｇ、収率２５％）を得た。
【００５５】
段階４−４：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000015
段階４−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（５１ｍｇ、収率４１％）を得た。
【００５６】
段階４−５：４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000016
段階４−４で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２６ｍｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４２−８．６５（ｍ，４Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，３Ｈ），５．２８−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，１Ｈ）
【００５７】
実施例５：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニルｌ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000017
段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とブト−２−イノイルクロライド（１７ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４５ｍｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）
【００５８】
実施例６：４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６−１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000018
段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（１０２ｍｇ、収率６５％）を得た。
【００５９】
段階６−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000019
段階６−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（８５ｍｇ、収率６５％）を得た。
【００６０】
段階６−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000020
段階６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（９５ｍｇ、収率６７％）を得た。
【００６１】
段階６−４：４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000021
段階６−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４３ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．５１−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，１Ｈ）
【００６２】
実施例７：３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミドの製造
段階７−１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライドの製造
2019524676.tif 000022
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−１と同様な方法で行って表題化合物を得た。精製過程なしに次の反応を行った。
【００６３】
段階７−２：Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000023
段階７−１で得た３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（４３０ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）と４−イソプロピルアニリン（２５３ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（３８５ｍｇ、２段階収率６５％）を得た。
【００６４】
段階７−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（（４−イソプロピルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000024
段階７−２で得たＮ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１３３ｍｇ、収率８９％）を得た。
【００６５】
段階７−４：３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000025
段階７−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（（４−イソプロピルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（６５ｍｇ、収率５９％）を得た。
【００６６】
段階７−５：３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000026
段階７−４で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（６ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（１７ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）
【００６７】
実施例８：３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000027
段階７−４で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（６ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２０ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．７１（ｍ，４Ｈ），６．４４−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５５−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）
【００６８】
実施例９：３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
段階９−１：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000028
段階７−１で得た３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（４３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と４−イソプロピル−３−メチルアニリン（３３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（３９４ｍｇ、２段階収率６４％）を得た。
【００６９】
段階９−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000029
段階９−１で得たＮ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１３５ｍｇ、収率８８％）を得た。
【００７０】
段階９−３：３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000030
段階９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（５２ｍｇ、収率４６％）を得た。
【００７１】
段階９−４：３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル−３−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000031
段階９−３で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミド（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（７ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（１６ｍｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）
【００７２】
実施例１０：３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000032
段階９−３で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）ベンズアミド（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（７ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２０ｍｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７９−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６９（ｍ，３Ｈ），６．３５−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）
【００７３】
実施例１１：１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
段階１１−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−１と同様な方法で行って表題化合物（２００ｍｇ、収率５６％）を得た。
【００７４】
段階１１−２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000034
段階１１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１８０ｍｇ、収率９２％）を得た。
【００７５】
段階１１−３：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000035
段階１１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（８３ｍｇ、収率５８％）を得た。
【００７６】
段階１１−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000036
段階１１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（１４ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２４ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ）
【００７７】
実施例１２：１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000037
段階１１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１４ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２４ｍｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３０−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），５．５９−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，１Ｈ）
【００７８】
実施例１３：１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
段階１３−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−１と同様な方法で行って表題化合物（１７２ｍｇ、収率４０％）を得た。
【００７９】
段階１３−２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000039
段階１３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１６４ｍｇ、収率８７％）を得た。
【００８０】
段階１３−３：１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000040
段階１３−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（１０５ｍｇ、収率８０％）を得た。
【００８１】
段階１３−４：１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000041
段階１３−３で得た１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（１４ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２８ｍｇ、収率４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３６−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），５．３５−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ）
【００８２】
実施例１４：１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000042
段階１３−３で得た１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３２ｍｇ、収率４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．３０−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．５９−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ）
【００８３】
実施例１５：１−（６−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
段階１５−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000043
段階１−４で得た１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（３−フェノキシフェニル）ボロン酸（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（９２ｍｇ、収率８４％）を得た。
【００８４】
段階１５−２：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000044
段階１５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（６０ｍｇ、収率８１％）を得た。
【００８５】
段階１５−３：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000045
段階１５−２で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（１６ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４１ｍｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，１Ｈ）
【００８６】
実施例１６：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ペント−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000046
段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とペント−２−イノイルクロライド（１４ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３４ｍｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３４−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４４（ｑ，２Ｈ），２．１３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．１４（ｔ，３Ｈ），
【００８７】
実施例１７：４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階１７−１：Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000047
段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とアニリン（４０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（７０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【００８８】
段階１７−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000048
段階１７−１で得たＮ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（６９ｍｇ、収率９５％）を得た。
【００８９】
段階１７−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000049
段階１７−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（４６ｍｇ、収率７２％）を得た。
【００９０】
段階１７−４：４−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000050
段階１７−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（１０ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３３ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【００９１】
実施例１８：３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階１８−１：Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000051
段階７−１で得た３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とアニリン（４０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（６０ｍｇ、収率５６％）を得た。
【００９２】
段階１８−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000052
段階１８−１で得たＮ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（６４ｍｇ、収率９３％）を得た。
【００９３】
段階１８−３：３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000053
段階１８−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（３０ｍｇ、収率５１％）を得た。
【００９４】
段階１８−４：３−（４−アミノ−１−（２−プロピオロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000054
段階１８−３で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とプロピオロイルクロライド（７ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２３ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４０−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，１Ｈ）
【００９５】
実施例１９：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000055
段階１７−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１０ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２９ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３７−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【００９６】
実施例２０：４−（４−アミノ−１−（２−（ブト−２−イノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000056
段階１７−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とブト−２−イノイルクロライド（１１ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３３ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，３Ｈ）
【００９７】
実施例２１：３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
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段階１８−３で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１１ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３２ｍｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，１Ｈ）
【００９８】
実施例２２：３−（４−アミノ−１−（２−（ブト−２−イノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
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段階１８−３で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とブト−２−イノイルクロライド（１２ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３０ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４０−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．２６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，３Ｈ）
【００９９】
実施例２３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２３−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
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段階１１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と段階１７−１で得たＮ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１３０ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０１００】
段階２３−２：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
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段階２３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（１０９ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０１０１】
段階２３−３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
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段階２３−２で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（８１ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（５９ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，２Ｈ）
【０１０２】
実施例２４：３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２４−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
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段階１１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と段階１８−１で得たＮ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１２３ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０１０３】
段階２４−２：３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
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段階２４−１で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（８２ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０１０４】
段階２４−３：３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
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段階２４−２で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１７ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（５１ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．５８（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ）
【０１０５】
実施例２５：１−（５−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階２５−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000065
段階１１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（３−フェノキシフェニル）ボロン酸（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（８４ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０１０６】
段階２５−２：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
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段階２５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（４５ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０１０７】
段階２５−３：１−（５−（４−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
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段階２５−２で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１０ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２６ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．２６−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９０（ｍ，１Ｈ）
【０１０８】
実施例２６：３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの製造
段階２６−１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000068
段階７−１で得た３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（４３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２８８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（３８３ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０１０９】
段階２６−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000069
段階２６−１で得た３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１５４ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０１１０】
段階２６−３：３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000070
段階２６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（１０１ｍｇ、収率７９％）を得た。
【０１１１】
段階２６−４：３−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000071
段階２６−３で得た３−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１８ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３９ｍｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９９−９．０２（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７３（ｍ，１Ｈ）
【０１１２】
実施例２７：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階２７−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000072
段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と（４−（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（１３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１７４ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０１１３】
段階２７−２：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000073
段階２７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（８４ｍｇ、収率６２を得た。
【０１１４】
段階２７−３：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000074
段階２７−２で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２１ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４９ｍｇ、収率４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３３−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７１（ｍ，１Ｈ）
【０１１５】
実施例２８：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000075
段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と３−シクロプロピルプロピオロイルクロライド（１５ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３１ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，４Ｈ）
【０１１６】
実施例２９：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000076
段階６−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３９ｍｇ、収率５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９６−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８１−９０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，１Ｈ）
【０１１７】
実施例３０：１−（６−（４−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
段階３０−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000077
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（３００ｕＬ）に溶かした後にジフェニルボロン酸（５４．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、１１０℃で９０分間還流攪拌した。反応が完結するとエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率８１．３％）を得た。
【０１１８】
段階３０−２：３−（ビフェニル−４−イル）−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000078
段階３０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後にジオキサンに溶けている１Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。常温で３時間攪拌後、反応が完結すると減圧濃縮した後、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９４．６％）を得た。
【０１１９】
段階３０−３：１−（６−（４−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000079
段階３０−２で得た３−（ビフェニル−４−イル）−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）に溶かした後に０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（７．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。プロピオニルクロライド（５６ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．４Ｍジクロロメタン溶液）を反応液に徐々に加えた後、同一温度で３０分間攪拌した。反応が完結すると反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率２９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，１Ｈ）
【０１２０】
実施例３１：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
段階３１−１：Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの製造
2019524676.tif 000080
４−ブロモ−Ｎ−フェニルアニリン（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９５ｍｇ、０．４０ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。反応溶液を１００℃で１５時間加熱還流した。反応溶液をエチルアセテートで希釈して水で洗浄した。抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、濃縮して表題化合物（７００ｍｇ、収率５８．８％）を得た。
【０１２１】
段階３１−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000081
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（３００ｕＬ）に溶かした後に段階３１−１で得たＮ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（８０．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、１１０℃で９０分間還流攪拌した。反応が完結するとエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して、表題化合物（５４．５ｍｇ、収率５０．０％）を得た。
【０１２２】
段階３１−３：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000082
段階３１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶かした後にジオキサンに溶けている１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた。常温で３時間攪拌後、反応が完結すると減圧濃縮した後、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率６８．８％）を得た。
【０１２３】
段階３１−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造
2019524676.tif 000083
段階３１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（６０ｕＬ）に溶かした後に０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（８．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。プロピオニルクロライド（５０．０ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１．４Ｍジクロロメタン溶液）を反応液に徐々に加えた後、同一温度で３０分間攪拌した。反応が完結すると反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（１．２ｍｇ、収率３８．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【０１２４】
実施例３２：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階３２−１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
2019524676.tif 000084
１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（７１１ｍｇ、収率６１．３％）を得た。
【０１２５】
段階３２−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000085
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と前記段階３２−１で得た４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（９８．０ｍｇ、収率８２．４％）を得た。
【０１２６】
段階３２−３：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000086
前記段階３２−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（９８．０ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（８５．０ｍｇ、収率９８．２％）を得た。
【０１２７】
段階３２−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000087
段階３２−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（２００ｕＬ）に溶かした後に０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（１５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。アクリロイルクロライド（１４ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加えた後、同一温度で３０分間攪拌した。反応が完結すると反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率３４．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【０１２８】
実施例３３：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階３３−１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
2019524676.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を反応容器に満たして窒素置換した後、−７８℃に冷却した。１，４−ジブロモベンゼン（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を他の反応容器に満たしてテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが入っている反応容器に３分間徐々に滴加した。反応溶液を同一温度で３０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で３分間滴加した後、２０分間同一温度で攪拌した。反応溶液に１，２−ジフェニルジスルファン（１．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、室温まで上げながら１時間攪拌した。ＴＬＣ上で反応が完了すると、飽和塩化アンモニウム水溶液（２４ｍＬ）を徐々に滴加し、エチルアセテートで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ノルマルヘキサン＝１：１００）で精製して表題化合物（８００ｍｇ、収率７５．８％）を得た。
【０１２９】
段階３３−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000089
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と前記段階３３−１で得た４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（７０．０ｍｇ、収率６２．１％）を得た。
【０１３０】
段階３３−３：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000090
前記段階３３−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（５２．０ｍｇ、収率８４．８％）を得た。
【０１３１】
段階３３−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000091
段階３３−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（１６．６ｍｇ、収率２８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．４２−６．４６（ｄ，１Ｈ），６．３５−６．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．７０−５．８８（ｍ，３Ｈ），５．０６−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．３９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７３（ｍ，１Ｈ）
【０１３２】
実施例３４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階３４−１：１−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロベンゼンの製造
2019524676.tif 000092
４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）を反応容器に満たして１０分間活性化し、４−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を順次に滴加した後、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして５分間攪拌した。３−フルオロフェニルボロン酸を反応溶液に滴加し、常温で２４時間攪拌した。反応溶液を硅藻土を用いてろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ノルマルヘキサン＝１：５０）で精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率１４．３％）を得た。
【０１３３】
段階３４−２：２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
2019524676.tif 000093
段階３４−１で得た１−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロベンゼン（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（５０ｍｇ、収率１７．８％）を得た。
【０１３４】
段階３４−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000094
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と段階３４−２で得た２−（４−（３−フルオロフェノキ３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（２５．０ｍｇ、収率４３．０％）を得た。
【０１３５】
段階３４−４：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000095
前記段階３４−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０４ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（２０．０ｍｇ、収率９１．３％）を得た。
【０１３６】
段階３４−５：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000096
段階３４−４で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（３．０ｍｇ、収率１４．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３９−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ）
【０１３７】
実施例３５：１−（６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
段階３５−１：１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼンの製造
2019524676.tif 000097
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（２．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を実施例３４の段階３４−１と同様な方法で行って表題化合物（３０４．７ｍｇ、収率７．３％）を得た。
【０１３８】
段階３５−２：２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
2019524676.tif 000098
段階３５−１で得た１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（９８ｍｇ、収率８３．３％）を得た。
【０１３９】
段階３５−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000099
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と段階３５−２で得た２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（１０２ｍｇ、収率７９．１％）を得た。
【０１４０】
段階３５−４：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000100
前記段階３５−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９１．３％）を得た。
【０１４１】
段階３５−５：１−（６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000101
段階３５−４で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（５３．０ｍｇ、収率５８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．１７−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４．５３−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ）
【０１４２】
実施例３６：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−エン−１−オンの製造
段階３６−１：４−（４−ブロモフェノキシ）ピリジンの製造
2019524676.tif 000102
４−ブロモフェノール（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）とピリジニルボロン酸（２．３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を実施例３４の段階３４−１と同様な方法で行って表題化合物（４２７．５ｍｇ、収率９．９％）を得た。
【０１４３】
段階３６−２：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジンの製造
2019524676.tif 000103
段階３６−１で得た４−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン（４２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（３２８．２ｍｇ、収率６５．８％）を得た。
【０１４４】
段階３６−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000104
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と段階３６−２で得た４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン（８０．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（１０ｍｇ、収率９．２％）を得た。
【０１４５】
段階３６−４：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000105
前記段階３６−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（６．０ｍｇ、収率７５．０％）を得た。
【０１４６】
段階３６−５：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000106
段階３６−４で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（１．０ｍｇ、収率１１．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．１２−６．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．３４−５．３８（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，２Ｈ）
【０１４７】
実施例３７：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ベンズアミドの製造
段階３７−１：Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000107
ベンジルクロライド（２４８ｕＬ、２．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４７７ｕＬ、３．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、０℃に冷却した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を反応溶液に徐々に滴加し、室温で１５時間攪拌した。反応溶液をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮した。濃縮残渣をノルマル−ヘキサンで洗浄して表題化合物（５１４．３ｍｇ、収率６９．７％）を得た。
【０１４８】
段階３７−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−ベンズアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000108
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と段階３７−１で得たＮ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８８．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（８５ｍｇ、収率７３．８％）を得た。
【０１４９】
段階３７−３：Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000109
前記段階３７−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ベンズアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８５．０ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（７０．７ｍｇ、収率９４．６％）を得た。
【０１５０】
段階３７−４：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000110
段階３７−３で得たＮ−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（７０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（２２．８ｍｇ、収率３０．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ，），７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．３２−６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．７０−５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【０１５１】
実施例３８：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミドの製造
段階３８−１：Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピコリンアミドの製造
2019524676.tif 000111
ピコリノイルクロライド（４０６．３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を前記実施例３７の段階３７−１と同様な方法で行って表題化合物（６１０ｍｇ、収率８２．４％）を得た。
【０１５２】
段階３８−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000112
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と段階３８−１で得たＮ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（８８．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（２６ｍｇ、収率２２．７％）を得た。
【０１５３】
段階３８−３：Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミドの製造
2019524676.tif 000113
前記段階３８−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２６．０ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（２２ｍｇ、収率９６．１％）を得た。
【０１５４】
段階３８−４：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミドの製造
2019524676.tif 000114
段階３８−３で得たＮ−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド（７０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（２２．８ｍｇ、収率３０．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．７５−５．７７（ｄｄ，１Ｈ），５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ）
【０１５５】
実施例３９：１−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレアの製造
段階３９−１：１−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ウレアの製造
2019524676.tif 000115
フェニルイソシアネート（２６０．５ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、室温で３時間攪拌した。反応溶液をエチルアセテートで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮した。濃縮残渣をノルマル−ヘキサンで洗浄して表題化合物（６１３．１ｍｇ、収率７９．４％）を得た。
【０１５６】
段階３９−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000116
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と段階３９−１で得た１−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ウレア（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（５６ｍｇ、収率４７．６％）を得た。
【０１５７】
段階３９−３：１−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレアの製造
2019524676.tif 000117
前記段階３９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５６．０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（５０ｍｇ、収率９４．０％）を得た。
【０１５８】
段階３９−４：１−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレアの製造
2019524676.tif 000118
段階３９−３で得た１−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（４２ｍｇ、収率８７．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１９−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．８８−６．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．０４−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ）
【０１５９】
実施例４０：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階４０−１：１−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルベンゼンの製造
2019524676.tif 000119
４−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と３−メチルフェニルボロン酸（０．８６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を実施例３４の段階３４−１と同様な方法で行って表題化合物（２６２ｍｇ、収率１７．２％）を得た。
【０１６０】
段階４０−２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
2019524676.tif 000120
段階４０−１で得た１−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルベンゼン（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（２７０ｍｇ、収率８８．１％）を得た。
【０１６１】
段階４０−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000121
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と段階４０−２で得た４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６８．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（２０７ｍｇ、収率９２．７％）を得た。
【０１６２】
段階４０−４：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000122
前記段階４０−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（１５０ｍｇ、収率９１．８％）を得た。
【０１６３】
段階４０−５：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000123
前記段階４０−４で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（５３．０ｍｇ、収率５８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．１７−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４．５３−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ）
【０１６４】
実施例４１：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階４１−１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの製造
2019524676.tif 000124
４−ブロモフェノール（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．１ｇ、２．９ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした。反応溶液を１１０℃で１５時間加熱還流した。反応溶液をエチルアセテートで希釈して水で洗浄した。抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、濃縮して表題化合物（６ｍｇ、収率９４．３％）を得た。
【０１６５】
段階４１−２：２−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
2019524676.tif 000125
前記段階４１−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を順次に滴加した後、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして５分間攪拌した。３−メトキシフェニルボロン酸を反応溶液に滴加し、常温で２４時間攪拌した。反応溶液を硅藻土を用いてろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ノルマルヘキサン＝１：５０）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率８％）を得た。
【０１６６】
段階４１−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（３−メトキシフェノキシ））フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000126
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と段階４１−２で得た２−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（８８ｍｇ、収率８０．５％）を得た。
【０１６７】
段階４１−４：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000127
前記段階４１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（３−メトキシフェノキシ））フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８８．０ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（６０．０ｍｇ、収率７８．１％）を得た。
【０１６８】
段階４１−５：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000128
前記段階４１−４で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（５０ｍｇ、収率７５．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８−７．３０（ｄ，１Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，２Ｈ）
【０１６９】
実施例４２：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階４２−１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アニリンの製造
2019524676.tif 000129
前記段階４１−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を順次に滴加した後、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして５分間攪拌した。３−メトキシフェニルボロン酸を反応溶液に滴加し、常温で２４時間攪拌した。反応溶液を硅藻土を用いてろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ノルマルヘキサン＝１：５０）で精製して、表題化合物（４８６．８ｍｇ、収率３１．６％）を得た。
【０１７０】
段階４２−２：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000130
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサンに溶けている１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えた。常温で３時間攪拌後、反応が完結すると減圧濃縮した後、表題化合物（１５０．０ｍｇ、収率８７．２％）を得た。
【０１７１】
段階４２−３：１−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000131
前記段階４２−２で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（２００ｕＬ）に溶かした後に０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（６４．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。アクリロイルクロライド（３１ｕＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加えた後、同一温度で３０分間攪拌した。反応が完結すると反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ、収率８３．４％）を得た。
【０１７２】
段階４２−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000132
前記段階４２−３で得た１−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（３００ｕＬ）に溶かした後に段階４２−１で得たＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アニリン（１１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、１１０℃で９０分間還流攪拌した。反応が完結するとエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率４１．４％）を得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．３９−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９１（ｄ，１Ｈ），４．２６−４．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，１Ｈ）
【０１７４】
実施例４３：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階４３−１：１−（４−ブロモフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
2019524676.tif 000133
４−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）ボロン酸（１．２１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を実施例３４の段階３４−１と同様な方法で行って表題化合物（３０２ｍｇ、収率１６．５％）を得た。
【０１７５】
段階４３−２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
2019524676.tif 000134
段階４３−１で得た１−（４−ブロモフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（１７２ｍｇ、収率５０．０％）を得た。
【０１７６】
段階４３−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000135
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と段階４３−２で得た４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９８．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（１９６ｍｇ、収率７９．４％）を得た。
【０１７７】
段階４３−４：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000136
前記段階４３−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（１５０ｍｇ、収率８８．９％）を得た。
【０１７８】
段階４３−５：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000137
前記段階４３−４で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（１１８．０ｍｇ、収率７８．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．３３−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７７（ｄｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．７８（ｍ，２Ｈ）
【０１７９】
実施例４４：（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000138
前記実施例１の段階１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした後に０℃に冷却し、トリエチルアミン（８０１ｕＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロライド（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間攪拌した。反応が完結すると反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，１Ｈ）
【０１８０】
実施例４５：（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000139
前記実施例４４で得た（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１２時間攪拌した後、反応が完結すると反応液をエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０１８１】
実施例４６：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミドの製造
段階４６−１：Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000140
前記実施例４の段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と３−エチルアニリン（７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（１０２ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０１８２】
段階４６−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（３−エチルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000141
前記段階４６−１で得たＮ−（３−エチルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１１１ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０１８３】
段階４６−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000142
前記段階４６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（３−エチルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（７０ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０１８４】
段階４６−４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000143
前記段階４６−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．７５−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ）
【０１８５】
実施例４７：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ベンズアミドの製造
段階４７−１：Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000144
前記実施例４の段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と３−イソプロピルアニリン（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（１１０ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０１８６】
段階４７−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（３−イソプロピルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000145
前記段階４７−１で得たＮ−（３−イソプロピルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１０８ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０１８７】
段階４７−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000146
前記段階４７−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（３−イソプロピルフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（８６ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０１８８】
段階４７−４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000147
前記段階４７−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１１ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４０ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３３−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．９２−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）
【０１８９】
実施例４８：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミドの製造
段階４８−１：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000148
前記実施例４の段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（１０６ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０１９０】
段階４８−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（３−クロロフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000149
前記段階４８−１で得たＮ−（３−クロロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１０９ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０１９１】
段階４８−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000150
前記段階４８−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（３−クロロフェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（６７ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０１９２】
段階４８−４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000151
前記段階４８−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３４ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０１９３】
実施例４９：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000152
前記実施例４の段階４−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（５９ｍｇ、収率４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，１Ｈ）
【０１９４】
実施例５０：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの製造
段階５０−１：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）フェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000153
３−（ジメチルアミノ）ベンゾイルクロライド（１．１１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を前記実施例３７の段階３７−１と同様な方法で行って表題化合物（６５０ｍｇ、収率５０．２％）を得た。
【０１９５】
段階５０−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000154
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と段階５０−１で得た３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）フェニル）ベンズアミド（１９９．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（１８８ｍｇ、収率７５．９％）を得た。
【０１９６】
段階５０−３：Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000155
前記段階５０−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（１８５ｍｇ、収率９６．８％）を得た。
【０１９７】
段階５０−４：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000156
前記実施例３８の段階３８−３で得たＮ−（４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（１８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（３０ｍｇ、収率１７．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３１−７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６−６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１７−６．２３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７０−５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．９２−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５４−５．４８（ｄ、１Ｈ）、４．３６−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．２６（ｍ、２Ｈ、１．６２−１．６７（ｍ、２Ｈ）
【０１９８】
実施例５１：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−アミノフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造
段階５１−１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ブロモフェノキシ）フェニルカルバメートの製造
2019524676.tif 000157
４−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ボロン酸（１．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を実施例３４の段階３４−１と同様な方法で行って表題化合物（１４０ｍｇ、収率６．７％）を得た。
【０１９９】
段階５１−２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）フェニル）カルバメートの製造
2019524676.tif 000158
前記段階５１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ブロモフェノキシ）フェニルカルバメート（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（２２ｍｇ、収率１３．９％）を得た。
【０２００】
段階５１−３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）フェニル）カルバメートの製造
2019524676.tif 000159
前記実施例４２の段階４２−３で得た１−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と段階５１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）フェニル）カルバメート（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例４２の段階４２−４と同様な方法で行って表題化合物（１０ｍｇ、収率４０．２％）を得た。
【０２０１】
段階５１−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−（３−アミノフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造
2019524676.tif 000160
前記段階５１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）フェニル）カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした後にジオキサンに溶けている１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた。常温で３時間攪拌後、反応が完結すると減圧濃縮した後、表題化合物（３．５ｍｇ、収率３９．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０−６．６２（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４−７．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．１．５２（ｍ，１Ｈ）
【０２０２】
実施例５２：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階５２−１：３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライドの製造
2019524676.tif 000161
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後に０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを一滴加えてオキサリルクロライド（８１ｕＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。０℃で３０分間攪拌した後、常温に上げて３時間攪拌した。反応が完結すると反応液を減圧濃縮した後、精製過程なしに次の反応を行った。
【０２０３】
段階５２−２：３−フルオロ−Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000162
アニリン（３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした後、段階５２−１で得た３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライドをアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした後に反応液に徐々に加えた。常温で１２時間攪拌した後、反応が完結するとクロロメタンで希釈して０．２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して、表題化合物（４３ｍｇ、２段階収率３４％）を得た。
【０２０４】
段階５２−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000163
前記段階５２−２で得た３−フルオロ−Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（３９ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０２０５】
段階５２−４：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000164
前記段階５２−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（２６０ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０２０６】
段階５２−５：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000165
前記段階５２−４で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１０２ｕＬ、１．３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（９８ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，１Ｈ）
【０２０７】
実施例５３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５３−１：Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000166
前記実施例４の段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とピラジン−２−アミン（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（５０ｍｇ、２段階収率３８％）を得た。
【０２０８】
段階５３−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000167
前記段階５３−１で得たＮ−（ピラジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（２８ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０２０９】
段階５３−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000168
前記段階５３−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（２０ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０２１０】
段階５３−４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000169
前記段階５３−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１９ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（１６ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．７２−９．７４（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．９２−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【０２１１】
実施例５４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの製造
段階５４−１：４−ブロモ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの製造
2019524676.tif 000170
４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、アニリン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、常温で１時間攪拌した。反応物をエチルアセテートで希釈し、有機層を１Ｎ塩酸、蒸溜水、炭酸水素ナトリウム水溶液を順次に洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（１．２ｇ、収率９８．４％）を得た。
【０２１２】
段階５４−２：Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
2019524676.tif 000171
前記段階５４−１で得た４−ブロモ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−１と同様な方法で行って表題化合物（１ｇ、収率７２．５％）を得た。
【０２１３】
段階５４−３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの製造
2019524676.tif 000172
前記実施例４２の段階４２−３で得た１−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と段階５２−２で得たＮ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０９．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を前記実施例４２の段階４２−４と同様な方法で行って表題化合物（５０ｍｇ、収率３９．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３６−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｔ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｔ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｄ，１Ｈ），５．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．９１（ｄ，１Ｈ），４．２６−４．５３（ｄ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２１４】
実施例５５：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンズアミドの製造
段階５５−１：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000173
前記実施例４の段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を前記実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（１１０ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０２１５】
段階５５−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000174
前記段階５５−１で得たＮ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１１５ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０２１６】
段階５５−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000175
前記段階５５−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（７１ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０２１７】
段階５５−４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000176
前記段階５５−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（４５ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２１８】
実施例５６：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの製造
段階５６−１：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000177
前記実施例４の段階４−１で得た４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例４の段階４−２と同様な方法で行って表題化合物（８５ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０２１９】
段階５６−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000178
前記段階５６−１で得たＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１０４ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０２２０】
段階５６−３：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000179
前記段階５６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（５１ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０２２１】
段階５６−４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000180
前記段階５６−３で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１２ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３３ｍｇ、収率４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４８−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．８９−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２２２】
実施例５７：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの製造
段階５７−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000181
前記実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニルボロン酸（１６６．９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−２と同様な方法で行って表題化合物（６９７．０ｍｇ、収率７０．９％）を得た。
【０２２３】
段階５７−２：１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
2019524676.tif 000182
前記段階５７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３３ｍｏｌ）を実施例３１の段階３１−３と同様な方法で行って表題化合物（５００ｍｇ、収率９７．１％）を得た。
【０２２４】
段階５７−３：１−（６−（４−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000183
前記段階５７−２で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を実施例３２の段階３２−４と同様な方法で行って表題化合物（５７６．９ｍｇ、収率９９．３％）を得た。
【０２２５】
段階５７−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000184
前記段階５７−３で得た１−（６−（４−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした。反応物に鉄（４９６ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）と濃い塩酸（１２４ｕＬ）を滴加した後、２時間加熱還流した。反応物を常温で冷ました後、炭酸水素ナトリウムで中和し、エチルアセテートで抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮して表題化合物（２００ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０２２６】
段階５７−５：Ｎ−（４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000185
２−（ジメチルアミノ）安息香酸（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後、塩化チオニル（２６５ｕＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、１時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン１ｍＬに溶かした後、２６４ｕＬを他の反応容器に入れ、ジクロロメタン（２ｍＬ）を滴加した後、段階５７−４で得た１−（６−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５６ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）を順次に滴加した。反応物を１５時間常温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈後、水で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮して表題化合物（３０．３ｍｇ、収率２１．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．１７−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．７４（ｍ，２Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，７Ｈ），２．６０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．４１（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０２２７】
実施例５８：（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−モルフォリノブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000186
実施例４４で得た（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とモルフォリン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例４５と同様な方法で行って表題化合物（２６ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．５０−５．７０（ｓ、２Ｈ）、５．０６−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７２（ｍ、１Ｈ）
【０２２８】
実施例５９：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階５９−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000187
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（８８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）と３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−１と同様な方法で行って表題化合物（２００ｍｇ、収率５６％）を得た。
【０２２９】
段階５９−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000188
段階５９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（１．１３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（６４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（６６０ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０２３０】
段階５９−３：１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩の製造
2019524676.tif 000189
段階５９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（４１０ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０２３１】
段階５９−４：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000190
段階５９−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とアクロイルクロライド（９０ｕＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（５７ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１８５（ｍ，５Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０２３２】
実施例６０：（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６０−１：（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−ブロモブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000191
実施例４９の段階４−４で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロライド（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を実施例４４と同様な方法で行って表題化合物（１１０ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０２３３】
段階６０−２：（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000192
段階６０−１で得た（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−ブロモブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミン（６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例４５と同様な方法で行って表題化合物（３２ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２３４】
実施例６１：（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000193
実施例６０の段階６０−１で得た（Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（２−（４−ブロモブトｔ−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−ｙｌ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例４５と同様な方法で行って表題化合物（１７ｍｇ、収率３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．９５（ｓ，２Ｈ），５．０１−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，８Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２３５】
実施例６２：（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000194
実施例４４で得た（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例４５と同様な方法で行って表題化合物（４１ｍｇ、収率５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３３−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．８０（ｓ，２Ｈ），５．０１−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，３，１．７０−１．７２（ｍ，１Ｈ）
【０２３６】
実施例６３：（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000195
実施例４４で得た（Ｅ）−１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とピペリジン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例４５と同様な方法で行って表題化合物（４０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．２０−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，４Ｈ）
【０２３７】
実施例６４：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６４−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000196
実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（４７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（５９０ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０２３８】
段階６４−２：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000197
段階６４−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（３０２ｍｇ、収率５６％）を得た。
【０２３９】
段階６４−３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000198
段階６４−２で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（３０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２６０ｕＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（１６０ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２４０】
実施例６５：（Ｅ）−１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000199
実施例１１の段階１１−３で得た１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロライド（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を実施例４４と同様な方法で行って表題化合物（５７ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．２４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，１Ｈ）
【０２４１】
実施例６６：（Ｅ）−１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの製造
2019524676.tif 000200
実施例６５で得た（Ｅ）−１−（５−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ブロモブト−２−エン−１−オン（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とピペリジン（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例４５と同様な方法で行って表題化合物（２１ｍｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．９５（ｓ，２Ｈ），５．３５−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，１Ｈ）
【０２４２】
実施例６７：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６７−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000201
実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（７３ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０２４３】
段階６７−２：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
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段階６７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（４９ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０２４４】
段階６７−３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
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段階６７−２で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（４１ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（２８ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，０．６Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３５（ｍ，０．４Ｈ），５．７８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．５２（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２７２Ｈ），１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ）
【０２４５】
実施例６８：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６８−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000204
実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（７４ｍｇ、収率６３％）を得た。
【０２４６】
段階６８−２：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000205
段階６８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（５９ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０２４７】
段階６８−３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000206
段階６８−２で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（５０ｕＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３５ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５−８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．７５−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２４８】
実施例６９：４−（１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000207
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（７．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした後に０℃に冷却した。１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、０℃で３時間攪拌した。反応が完結すると水（１ｍＬ）を加えて残っているボランを除去し、過ホウ酸ナトリウム（１５．４ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）に溶かして一度に加えた後、２０℃で１２時間攪拌した。エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して表題化合物（３．０ｇ、収率３５％）を得た。
【０２４９】
段階６９−２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000208
段階６９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６１３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に溶かした後にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を１分間攪拌した後、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて反応液に残っている固体が全て溶ける時まで３〜５分間加熱した。２０℃で１時間攪拌した後、反応が完結すると減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して表題化合物（４７ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０２５０】
段階６９−３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000209
段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした後に（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１９９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、１１０℃で９０分間還流攪拌した。反応が完結するとエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して表題化合物（３３０ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０２５１】
段階６９−４：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000210
段階６９−３で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（２ｍＬ）に溶かした後にエチルアセテートに溶けている１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、反応が完結するとろ過して表題化合物（２４０ｍｇ収率９８％）を得た。
【０２５２】
段階６９−５：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000211
段階６９−４で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）と水（８ｍＬ）に溶かした後に０℃い冷却し、炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。
アクリロイルクロライド（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かして反応液に徐々に加えた後、２０℃で１０分間攪拌した。反応が完結するとエチルアセテートで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（９０ｍｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．７３（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【０２５３】
実施例７０：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階７０−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000212
実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（１１０ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０２５４】
段階７０−２：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000213
段階７０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（８３ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０２５５】
段階７０−３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000214
段階７０−２で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（７１ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（３５ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８２−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，０．６Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．３５（ｍ，０．４Ｈ），５．４５−５．５５（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５２Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２５６】
実施例７１：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階７１−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000215
実施例１の段階１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−２と同様な方法で行って表題化合物（５７ｍｇ、収率４７％）を得た。
【０２５７】
段階７１−２：４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000216
段階７１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−アミノ−３−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−３と同様な方法で行って表題化合物（４２ｍｇ、収率８４％）を得た。
段階７１−３：４−（１−（２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000217
段階７１−２で得た４−（４−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（３９ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を実施例１の段階１−４と同様な方法で行って表題化合物（１５ｍｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．７４−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，０．６Ｈ），６．４７−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３５（ｍ，０．４Ｈ），５．７５−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７２Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【０２５８】
実施例７２：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階７２−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000218
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（２６０ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０２５９】
段階７２−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000219
段階７２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（２２０ｍｇ収率９９％）を得た。
【０２６０】
段階７２−３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000220
段階７２−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１２０ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（８１ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【０２６１】
実施例７３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階７３−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000221
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（８２ｍｇ、収率３３％）を得た。
【０２６２】
段階７３−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000222
段階７３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（６７ｍｇ収率９９％）を得た。
【０２６３】
段階７３−３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000223
段階７３−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（３５ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．５０（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【０２６４】
実施例７４：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000224
実施例６９の段階６９−４で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした後に２−シアノ酢酸（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサンフルオロホスフェート（４９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６０ｕＬ、３．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。２０℃で１２時間攪拌した後、反応が完結するとエチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して表題化合物（４６０ｍｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５２−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．５０（ｍ，３Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２６５】
実施例７５：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000225
実施例７４で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後にシクロプロパンカルバルデヒド（１２ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とピペリジン（２０ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、反応が完結すると減圧濃縮して溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝９：１）で精製して表題化合物（２３ｍｇ、収率４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，３Ｈ），６．８５−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，４Ｈ）
【０２６６】
実施例７６：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000226
実施例７４で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（１３ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例７５と同様な方法で行って表題化合物（１５ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．４２（ｍ，３Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０２６７】
実施例７７：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階７７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（（３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000227
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＮ−（３−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（８４ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０２６８】
段階７７−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000228
段階７７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（（３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（７３ｍｇ収率９９％）を得た。
【０２６９】
段階７７−３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000229
段階７７−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２２ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（３０ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６１−８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２７０】
実施例７８：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階７８−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000230
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（４８ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０２７１】
段階７８−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000231
段階７８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（３６ｍｇ、収率８８％）を得た。
段階７８−３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000232
段階７８−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびアクリロイルクロライド（１１ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（２３ｍｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７６−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２７２】
実施例７９：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
段階７９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000233
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（１００ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０２７３】
段階７９−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000234
段階７９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（６３ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０２７４】
段階７９−３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
2019524676.tif 000235
段階７９−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（１８ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（３８ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，０．６Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３５（ｍ，０．４Ｈ），５．７４−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３２（ｓ，２Ｈ），５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，１Ｈ）
【０２７５】
実施例８０：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階８０−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000236
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（１２０ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０２７６】
段階８０−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000237
段階８０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（９８ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０２７７】
段階８０−３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000238
段階８０−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２４ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（５６ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２−９．２０（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，０．６Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｍ，０．４Ｈ），５．７２−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５０１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，１Ｈ）
【０２７８】
実施例８１：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階８１−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000239
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（２−メトキシ−（フェニルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（１２０ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０２７９】
段階８１−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000240
段階８１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（８５ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０２８０】
段階８１−３：４−（１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000241
段階８１−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２１ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（４１ｍｇ、収率４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５−９．０７（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．４２（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，０．６Ｈ），６．４３−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３０（ｍ，０．４Ｈ），５．７８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，１Ｈ）
【０２８１】
実施例８２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階８２−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
2019524676.tif 000242
実施例６９の段階６９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−３と同様な方法で行って表題化合物（７７ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０２８２】
段階８２−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造
2019524676.tif 000243
段階８２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−４と同様な方法で行って表題化合物（６８ｍｇ収率９９％）を得た。
【０２８３】
段階８２−３：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000244
段階８２−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と２−シアノ酢酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例７４と同様な方法で行って表題化合物（７１ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０２８４】
段階８２−４：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000245
段階８２−３で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を実施例７５と同様な方法で行って表題化合物（５２ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．９６（ｍ，４Ｈ）
【０２８５】
実施例８３：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階８３−１：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000246
実施例７３の段階７３−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２−シアノ酢酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例７４と同様な方法で行って表題化合物（６８ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０２８６】
段階８３−２：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
2019524676.tif 000247
段階８３−１で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（１４ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を実施例７５と同様な方法で行って表題化合物（４６ｍｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．３２（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．８５（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９６（ｍ，４Ｈ）
【０２８７】
実施例８４：４−（４−アミノ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−メタクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
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実施例６９の段階６９−４で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とメタクリロイルクロライド（１５ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（２２ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．４３（ｍ，３Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ），５．２３−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ）
【０２８８】
実施例８５：４−（１−（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
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実施例８２の段階８２−２で得た４−（４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（３０８ｕＬ、３．８ｍｍｏｌ）を実施例６９の段階６９−５と同様な方法で行って表題化合物（２０７ｍｇ、収率３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．４２（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．６０（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２８９】
実験例１：ＢＴＫに対する阻害活性
前記実施例で製造された化合物のＢＴＫに対する阻害活性を次のとおり測定した。
【０２９０】
ＢＴＫに対する阻害活性評価はＰｒｏｍｅｇａ社の「ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ＋ＢＴＫ  Ｋｉｎａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｓｙｓｔｅｍ」ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅで最終濃度が１ｎｇ／ｕＬになるように準備したＢＴＫ酵素１０ｕＬと化合物の単一濃度評価である場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ５０評価である場合、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ５ｕＬと最終濃度が１０ｕＭになるように準備したＡＴＰ  ５ｕＬを入れた後、３０で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ  ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０で４０分反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅは、ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素の添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌを算出し、その値を基準に％阻害活性およびＩＣ５０を計算した。前記結果を下記表１および２に示した。
【表１】
2019524676.tif 000250
【表２】
2019524676.tif 000251
【０２９１】
実験例２：ＩＴＫ対比ＢＴＫに対する阻害活性の選択度（ＩＣ５０基準）
前記実施例で製造された化合物のＩＴＫ対比ＢＴＫに対する阻害活性の選択度を確認するために、前記化合物のうちの一部のＩＴＫ活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を次のとおり測定した。
【０２９２】
ＩＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の「ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ＋ＩＴＫ  Ｋｉｎａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｓｙｓｔｅｍ」ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅで最終濃度が０．４ｎｇ／ｕＬになるように準備したＩＴＫ酵素１０ｕＬと３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ５ｕＬと最終濃度が２５ｕＭになるように準備したＡＴＰ  ５ｕＬを入れた後、３０で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ  ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０で４０分反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素の添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌを算出し、その値を基準にＩＣ５０を計算した。
【０２９３】
また、比較例の化合物（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン、商品名Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ  ＬＬＣ社製造）のＢＴＫ活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を実験例１と同様な方法で測定し、ＩＴＫ活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を前記のような方法で測定した。
【０２９４】
前記試験化合物のＩＣ５０基準ＩＴＫ対比ＢＴＫに対する阻害活性の選択度を下記式１により計算し、その結果を表３に示した。
［式１］
ＩＴＫ対比ＢＴＫに対する阻害活性の選択度（ＩＣ５０基準）＝（ＩＴＫに対するＩＣ５０）／（ＢＴＫに対するＩＣ５０）
【表３】
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【０２９５】
前記実験例１および２の結果から、本発明の一実施例による化合物は、優れたＢＴＫ阻害活性を有するだけでなく、ＩＴＫ対比ＢＴＫに対して高い阻害活性の選択度を示すことが分かる。特に、本発明の一実施例による化合物は、前記化学式１で表される化合物と構造的に類似する化合物、例えば、４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体の水素位置にアザビシクロ化合物の代わりにピペリジン誘導体が導入された比較例の化合物に比べ、ＩＴＫ対比ＢＴＫに対して顕著に高い阻害活性の選択度を有することを確認した。
【国際調査報告】
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