(57)【要約】  本発明は、重症度を治療し、低減させるか、またはがん（例えば、ホジキンリンパ腫または急性リンパ芽球性白血病のようなＢ細胞がん）の成長を阻害する方法を提供する。本発明の方法は、ＣＤ２０およびＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体の治療有効量と組み合わせてプログラム死１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
2019503361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の成長を治療または阻害する方法であって、
（ａ）プログラム死１（ＰＤ−１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片；および
（ｂ）ＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合アームおよびＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合アームを含む二重特異性抗体
の各々の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
抗ＰＤ−１抗体は０．１〜２０ｍｇ／対象の体重ｋｇ含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＰＤ−１抗体は０．３、１、３または１０ｍｇ／対象の体重ｋｇ含まれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
二重特異性抗体は０．１〜１０ｍｇ／対象の体重ｋｇ含まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
二重特異性抗体は１０〜８０００マイクログラム含まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗体の前、それと同時またはその後に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗体の前に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗体の１週間前に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
抗ＰＤ−１抗体の１回またはそれ以上の用量は、二重特異性抗体の１回またはそれ以上の用量と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＰＤ−１抗体の各用量は０．１〜２０ｍｇ／対象の体重ｋｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体の各用量は０．３、１、３または１０ｍｇ／対象の体重ｋｇである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
二重特異性抗体の各用量は０．１〜１０ｍｇ／対象の体重ｋｇである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
二重特異性抗体の各用量は１０〜８０００マイクログラムである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＰＤ−１抗体の各用量は１、３または１０ｍｇ／ｋｇである、二重特異性抗体の各用量は３０、１００、３００、１０００または２０００マイクログラムを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＰＤ−１抗体の各用量は、直接先行する用量の０．５〜１２週間後に投与される、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
二重特異性抗体の各用量は、直接先行する用量の０．５〜１２週間後に投与される、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
抗ＰＤ−１抗体の各用量は２週間に１回投与され、二重特異性抗体の各用量は１週間に１回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
二重特異性抗体の各用量は投薬期間内に２〜５つの画分に分割される、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗体の前、それと同時またはその後に投与される、請求項９〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
抗ＰＤ−１抗体は二重特異性抗体の前に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
抗ＰＤ−１抗体は二重特異性抗体の１週間前に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗体は静脈内、皮下または腹腔内に投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
腫瘍はＢ細胞がんを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｂ細胞がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、バーキットリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
対象は、以前の療法に対して耐性があるか、もしくは不適切に応答するか、または以前の療法の後に再発している、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
治療は、腫瘍成長の遅延、腫瘍細胞数の低減、腫瘍退縮、生存率の増加、部分寛解および完全寛解からなる群から選択される治療効果を生じる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
腫瘍成長は、未治療の対象と比較して少なくとも１０日遅延する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
腫瘍成長は、未治療の対象と比較して少なくとも５０％阻害される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
腫瘍成長は、単剤療法としてどちらか一方の抗体を投与された対象と比較して少なくとも５０％阻害される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
腫瘍成長は、抗ＰＤ−１抗体の前に二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を投与された対象と比較して少なくとも５０％阻害される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
第３の治療剤または療法を対象に投与する工程であって、該第３の治療剤または療法が、放射線、外科手術、化学療法剤、がんワクチン、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポイエチン−２（Ａｎｇ２）阻害剤、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、バチルスカルメット・ゲランワクチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒素、インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）阻害剤、インターロイキン４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１５、抗体−薬物コンジュゲート、抗炎症薬および栄養補助食品からなる群から選択される、前記工程をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＣＶＲは配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
抗ＰＤ−１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
二重特異性抗体の第１の抗原結合アームは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ａ−ＨＣＶＲ）の３つの重鎖ＣＤＲ（Ａ−ＨＣＤＲ１、Ａ−ＨＣＤＲ２およびＡ−ＨＣＤＲ３）および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ａ−ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み；Ａ−ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を含み；Ａ−ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ａ−ＨＣＶＲは配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
二重特異性抗体の第２の抗原結合アームは、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｂ−ＨＣＶＲ）の３つの重鎖ＣＤＲ（Ｂ−ＨＣＤＲ１、Ｂ−ＨＣＤＲ２およびＢ−ＨＣＤＲ３）および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｂ−ＨＣＤＲ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み；Ｂ−ＨＣＤＲ２は配列番号２１のアミノ酸配列を含み；Ｂ−ＨＣＤＲ３は配列番号２２のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｂ−ＨＣＶＲは配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０１６年１２月２１日に出願されており、２０１５年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／２７０，７４９号の優先権を主張し、その開示はその全体を参照によって本明細書に組み入れる。
【０００２】
配列表
本出願は、２０１６年１２月２１日に作成され、１３．７キロバイト（ＫＢ）のサイズを有する「配列表」という名前のｔｘｔファイルとして電子フォーマットの配列表を含む。ｔｘｔファイル「配列表」の内容は参照によって本明細書に組み入れる。
【０００３】
発明の分野
本発明は、ＣＤ２０およびＣＤ３と結合する二重特異性抗体と組み合わせた、プログラム死１（ＰＤ−１）受容体と特異的に結合する抗体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、がんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｂ細胞がんは、Ｂリンパ球として知られている、一群の雑多な白血球のがんであり、白血病（血液に局在する）およびリンパ腫（リンパ節に局在する）を含む。Ｂ細胞リンパ腫には、限定されないが、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ＨＬ）が含まれる。リンパ腫は緩慢性（成長が遅い）または侵攻性リンパ腫に分類される。一般的な緩慢性リンパ腫は濾胞性リンパ腫であるのに対して、最も一般的な侵攻性リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫には、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病が含まれる。
【０００５】
大部分のＢ細胞がんは成熟Ｂ細胞の細胞表面上にＣＤ２０を発現する。ＣＤ２０をターゲティングすることによってがんを治療する方法は当該技術分野において公知である。例えば、キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブは、単剤療法として、しかしより典型的には化学療法と組み合わせてのいずれかで、ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）のようながんを治療する際の用途のために使用されているか、または提案されている。抗ＣＤ２０腫瘍ターゲティングストラテジーは臨床環境においてかなり有望であることが示されているが、全ての患者が抗ＣＤ２０療法に応答するとは限らず、一部の患者は、十分に理解されていない理由（しかし典型的にＣＤ２０発現の喪失を含まない）のために、抗ＣＤ２０療法（例えば、末梢Ｂ細胞の部分的除去）に対して耐性を生じるか、または不完全な応答を表すことが示されている。一部の患者は、より悪性の表現型または化学療法耐性疾患を再発する。侵攻性リンパ腫を有する多くの患者は予後不良であり、５０％未満の無再発生存率の可能性を有する。再発するか、または療法に対して難治性である患者の予後は、２〜８カ月のサルベージ療法後の平均生存期間が低迷したままである。さらに、高用量の化学療法は重度の副作用を引き起こす。したがって、Ｂ細胞がんを有する患者にとって効果的であり、再発を予防し、副作用がほとんどない療法の必要性は大きく、解決されていない。
【０００６】
腫瘍内微小環境におけるプログラム死−１（ＰＤ−１）受容体シグナリングは、腫瘍細胞が宿主免疫系による免疫監視を回避することができることにおいて重要な役割を果たす。ＰＤ−１シグナリング経路の遮断により、複数の腫瘍型を有する患者において臨床活性が実証されており、ＰＤ−１を遮断する抗体療法（例えば、ニボルマブおよびペムブロリズマブ）は、転移性黒色腫および転移性扁平上皮非小細胞肺がんの治療について承認されている。最近のデータにより、侵攻性ＮＨＬおよびホジキンリンパ腫を有する患者におけるＰＤ−１遮断の臨床活性が実証されている（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００７】
ＣＤ３は、Ｔ細胞受容体複合体（ＴＣＲ）と会合した形でＴ細胞上に発現するホモ二量体またはヘテロ二量体抗原であり、Ｔ細胞活性化に必要とされる。ＣＤ３に対する抗体は、Ｔ細胞上でＣＤ３をクラスター化し、それによってペプチド担持ＭＨＣ分子によるＴＣＲの会合と同様の方法でＴ細胞活性化を引き起こすことが示されている。ＣＤ２０およびＣＤ３の両方を標的とするように設計された二重特異性モノクローナル抗体は、ＣＤ２０発現細胞を細胞傷害性Ｔ細胞と架橋し、その結果、ＣＤ２０指向性ポリクローナルＴ細胞死滅を生じる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｅｓｏｋｈｉｎら、２０１４年、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２９１頁、５６ｔｈ  ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ
【非特許文献２】Ａｎｓｅｌｌら、２０１５年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２（４）：３１１〜９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
Ｂ細胞悪性腫瘍についての効果的な療法の必要性は大きく、解決されていないこと考慮して、本明細書に示されるように、治療を、標的抗原に対する薬剤（二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）と共にＴ細胞機能を増大させる薬剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体のようなＰＤ−１阻害剤）と組み合わせることは有益であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
特定の実施形態によれば、本発明は、少なくとも１つの症状もしくは兆候を治療し、改善するか、または対象におけるがんの成長を阻害する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、ＣＤ２０およびＣＤ３と特異的に結合する二重特異性抗体の治療有効量と組み合わせてプログラム死１（ＰＤ−１）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
【００１１】
本発明の特定の実施形態において、少なくとも１つの症状もしくは兆候を治療し、改善するか、または対象におけるがんの成長を阻害する方法が提供される。本発明の特定の実施形態において、腫瘍の成長を遅延させるか、または腫瘍再発を予防する方法が提供される。本発明のこの態様によれば、方法は、ＣＤ２０およびＣＤ３と特異的に結合する二重特異性抗体の治療有効量の１回またはそれ以上の用量と組み合わせてＰＤ−１と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療有効量の１回またはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に連続投与する工程を含む。
【００１２】
特定の実施形態において、がんまたは腫瘍はヘム細胞腫瘍または悪性腫瘍である。特定の実施形態において、がんまたは腫瘍はＢ細胞腫瘍である。特定の実施形態において、Ｂ細胞腫瘍は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫（lymphoplasmacytoid lymphoma）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、バーキットリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病からなる群から選択される。
【００１３】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は０．１〜２０ｍｇ／対象の体重ｋｇを含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は０．３、１または３ｍｇ／対象の体重ｋｇを含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は５０〜６００ｍｇを含む。
【００１４】
特定の実施形態において、ＣＤ２０およびＣＤ３に対する二重特異性抗体の各用量は０．１〜１０ｍｇ／対象の体重ｋｇを含む。特定の実施形態において、二重特異性抗体の各用量は１０〜８０００マイクログラムを含む。
【００１５】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は０．３、１、３または１０ｍｇ／対象の体重ｋｇを含み、二重特異性抗体の各用量は１０〜３０００マイクログラムを含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は１、３または１０ｍｇ／対象の体重ｋｇを含み、二重特異性抗体の各用量は１００、３００、１０００または３０００マイクログラムを含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は５０〜３００ｍｇを含み、二重特異性抗体の各用量は１００、３００、１０００または３０００マイクログラムを含む。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明の方法は、ＣＤ２０およびＣＤ３と特異的に結合する二重特異性抗体の前、それと同時またはその後に抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を投与する工程を含む。一実施形態において、本発明の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の前に抗ＰＤ−１抗体を投与する工程を含む。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ−１抗体ならびにＣＤ２０およびＣＤ３に対する二重特異性抗体の各々の０〜５０回の治療用量を投与する工程であって、各用量は先行する用量の直後０．５〜１２週間で投与される、工程を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は、１週間に１回、２週間に１回または４週間に１回投与され、二重特異性抗体の各用量は、１週間に１回、２週間に１回または４週間に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の各用量は２週間に１回投与され、二重特異性抗体の各用量は１週間に１回投与される。
【００１８】
特定の実施形態において、二重特異性抗体の各用量は、投与期間内に、例えば、２つまたはそれ以上の画分のように１つより多い画分で（分割用量として）投与される。
【００１９】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および二重特異性抗体は、第３の治療剤または療法と組み合わせて投与される。
【００２０】
特定の実施形態によれば、抗ＰＤ−１抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖ＣＤＲを含む。本発明の方法の文脈において使用される抗原結合タンパク質の１つのこのような種類は、ＲＥＧＮ２８１０のような抗ＰＤ−１抗体である。
【００２１】
特定の実施形態によれば、ＣＤ２０およびＣＤ３と結合する二重特異性抗体は：（ｉ）配列番号１１のＨＣＶＲ（Ａ−ＨＣＶＲ）の重鎖ＣＤＲ（Ａ−ＨＣＤＲ１、Ａ−ＨＣＤＲ１およびＡ−ＨＣＤＲ３）を含む第１の抗原結合アームおよび配列番号１２のＬＣＶＲの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）；ならびに（ｉｉ）配列番号１３のＨＣＶＲ（Ｂ−ＨＣＶＲ）の重鎖ＣＤＲ（Ｂ−ＨＣＤＲ１、Ｂ−ＨＣＤＲ２およびＢ−ＨＣＤＲ３）を含む第２の抗原結合アームおよび配列番号１２のＬＣＶＲの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明は、ヒトを含む対象におけるがんの成長を治療または阻害するための医薬の製造における単独での、またはＣＤ２０およびＣＤ３に対する二重特異性抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。特定の実施形態において、がんはＢ細胞がんである。一実施形態において、がんは非ホジキンリンパ腫である。一実施形態において、がんはホジキンリンパ腫である。一実施形態において、がんは急性リンパ芽球性白血病である。
【００２３】
本発明の他の実施形態は後の詳細な説明の概説から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】単独および樹立したＢ１６＿ＣＤ２０＋腫瘍に対する二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗マウスＰＤ−１抗体のｉｎ  ｖｉｖｏ効能の結果を要約している図である（本明細書の実施例１に記載されている）。
【図２】腫瘍サイズに基づいてコホートに無作為化したマウスを示す図である（本明細書の実施例２に記載されている通り）。
【図３】単独および樹立したＢ１６＿ＣＤ２０＋腫瘍に対する二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗マウスＰＤ−１抗体のｉｎ  ｖｉｖｏ効能の結果を要約している図である（本明細書の実施例２に記載されている）。
【図４】リンパ腫（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）を有する患者についての治療群および用量コホートの概略図を示す図である（本明細書の実施例３に記載されている）。
【図５】急性リンパ芽球性白血病を有する患者についての治療群および用量コホートの概略図を示す図である（本明細書の実施例３に記載されている）。
【図６】リンパ腫（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）を有する患者についての単剤抗ＰＤ−１抗体（ＲＥＧＮ２８１０）による治療スケジュールの研究フロー図である（本明細書の実施例３に記載されている）。
【図７】急性リンパ芽球性白血病を有する患者についての単剤抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（ｂｓＡｂ１）による治療スケジュールの研究フロー図である（本明細書の実施例３に記載されている）。
【図８】Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者についてのｂｓＡｂ１＋ＲＥＧＮ２８１０併用治療スケジュールの研究フロー図である（本明細書の実施例３に記載されている）。
【図９】急性リンパ芽球性白血病を有する患者についてのｂｓＡｂ１＋ＲＥＧＮ２８１０併用治療スケジュールの研究フロー図である（本明細書の実施例３に記載されている）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明を記載する前に、本発明は記載される特定の方法および実験条件に限定されず、そのため方法および条件は変更してもよいことは理解される。また、本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって限定されるので、限定的であることを意図するものではないことが理解される。
【００２６】
他に定義しない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙した数値を参照して使用される場合、値が列挙した値から１％以下だけ変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書に使用される場合、「約１００」という表現は９９および１０１ならびに間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００２７】
本明細書に記載されるものと類似または等価の任意の方法および材料が本発明の実施において使用されるが、好ましい方法および材料はここで記載される。本明細書に述べられる全ての刊行物はそれらの全体を記載するために参照によって本明細書に組み入れる。
【００２８】
Ｂ細胞がんの成長を治療または阻害する方法
本発明は、少なくとも１つの症状または兆候の重症度を治療するか、改善するか、もしくは低減させるか、または対象におけるがんの成長を阻害する方法を含む。本発明のこの態様による方法は、ＣＤ２０およびＣＤ３に対する二重特異性抗体の治療有効量と組み合わせてＰＤ−１を特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「治療する」、「治療」などの用語は、症状を軽減し、一時的または恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、腫瘍成長を遅延もしくは阻害すること、腫瘍細胞負荷もしくは腫瘍量を低減させること、腫瘍退縮を促進すること、腫瘍縮小、壊死および／もしくは消滅を引き起こすこと、腫瘍再発を予防すること、ならびに／または対象の生存期間を増加させることを意味する。
【００２９】
本明細書に使用される場合、「それを必要とする対象」という表現は、がんの１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、および／またはＢ細胞がんを含む、がんと診断されており、それを治療する必要のあるヒトもしくは非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施形態において、「対象」という用語は、「患者」という用語と交換可能に使用される。例えば、ヒト対象は、原発性もしくは転移性腫瘍および／または限定されないが、腫大したリンパ節、膨満腹部、胸部痛／圧迫感、原因不明の体重減少、発熱、寝汗、持続性疲労、食欲不振、脾腫、掻痒を含む１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候と診断される。この表現は原発性または樹立Ｂ細胞腫瘍を有する対象を含む。特定の実施形態において、この表現は、Ｂ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、バーキットリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病を有し、それらを治療する必要のあるヒト対象を含む。さらなる実施形態において、この表現は、本明細書の表３〜５に記載されている通りのＢ細胞がんの病理学的亜型を有する人を含む。他の特定の実施形態において、この表現は、ＣＤ２０＋腫瘍（例えば、フローサイトメトリーによって決定して白血病リンパ芽球の２０％以上でＣＤ２０発現を有する腫瘍）を有する対象を含む。特定の実施形態において、「それを必要とする対象」という表現は、以前の療法（例えば、従来の抗がん剤による治療）に対して耐性があるか、もしくは難治性であるか、またはその以前の療法によって不十分に制御されるＢ細胞がんを有する患者を含む。例えば、その表現は、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）、化学療法、またはＣＴＬＡ、ＩＢＢ、ＬＡＧ３もしくはＯＸ−４０の遮断薬のような免疫調節剤で治療されている対象を含む。その表現はまた、例えば、有毒な副作用に起因して、従来の抗がん療法が勧められないＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を含む。例えば、その表現は、有毒な副作用を有する１つまたはそれ以上のサイクルの化学療法を受けている患者を含む。特定の実施形態において、「それを必要とする対象」という表現は、治療されていたが、その後、再発または転移したＢ細胞悪性腫瘍を有する患者を含む。例えば、１つまたはそれ以上の抗がん剤で治療を受けて腫瘍退縮が生じたものの、その後、１つまたはそれ以上の抗がん剤に対して耐性があるがん（例えば、化学療法耐性がん）を再発したＢ細胞悪性腫瘍を有する患者は、本発明の方法により治療される。
【００３０】
「それを必要とする対象」という表現はまた、Ｂ細胞がんを発症するリスクのある対象、例えば、リンパ腫の家族歴を有する人、感染性単核球症のようなエプスタイン・バール（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）感染の既往歴を有する人、またはＨＩＶ感染に起因してもしくは免疫抑制薬治療に起因して易感染性の免疫系を有する人を含む。
【００３１】
特定の実施形態において、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のがん関連バイオマーカー［例えば、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、ＣＤ２０、ベータ−２−ミクログロブリン、乳酸脱水素酵素、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子再構成］の上昇したレベルを示す患者を治療するために使用される。例えば、本発明の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を、ＰＤ−Ｌ１および／またはＣＤ２０の上昇したレベルを有する患者に投与する工程を含む。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明の方法はＢ細胞がんを有する対象に使用される。「腫瘍」、「がん」および「悪性腫瘍」という用語は本明細書において交換可能に使用される。本明細書に使用される場合、「Ｂ細胞がん」という用語は、Ｂリンパ球として知られている白血球の腫瘍を指し、白血病（血液に局在する）およびリンパ腫（リンパ節に局在する）を含む。本発明は白血病およびリンパ腫の両方を治療する方法を含む。特定の実施形態において、Ｂ細胞がんは、限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、バーキットリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、および本明細書の表３〜５に記載される病理学的亜型を含む。Ｂ細胞リンパ球は典型的に低および高悪性度に分類され、典型的にそれぞれ緩慢性（成長が遅い）リンパ腫および侵攻性リンパ腫に対応する。本発明は緩慢性および侵攻性リンパ腫の両方を治療する方法を含む。
【００３３】
特定の実施形態によれば、本発明は、腫瘍の成長を治療するか、または遅延させるか、または阻害する方法を含む。特定の実施形態において、本発明は腫瘍退縮を促進する方法を含む。特定の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞負荷を低減させるか、または腫瘍量を低減させる方法を含む。特定の実施形態において、本発明は腫瘍再発を予防する方法を含む。本発明のこの態様によれば、方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を、それを必要とする対象に連続的に投与する工程であって、各抗体は、複数回用量で、例えば、特定の治療投与レジメンの一部として対象に投与される、工程を含む。例えば、治療投与レジメンは、約１日に１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回の頻度、またはそれより少ない頻度で１回またはそれ以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を対象に投与する工程を含んでもよい。特定の実施形態において、１回またはそれ以上の用量の抗ＰＤ−１抗体は、１回またはそれ以上の用量の治療有効量の二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて投与され、１回またはそれ以上の用量の二重特異性抗体は、約１日に１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回の頻度、またはそれより少ない頻度で対象に投与される。特定の実施形態において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の各用量は、所与の投与期間内に１つより多い画分、例えば２〜５つの画分（「分割投与」）で投与される。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体の投与に応答して誘導されるサイトカイン「急上昇」を低減させるか、または排除するために分割用量で投与される。サイトカイン急上昇とは、抗ＣＤ２０抗体を投与された患者において見られるサイトカイン放出症候群（「サイトカインストーム」）および注入に伴う反応の臨床症状を指す。特定の実施形態において、本発明の方法は、１回またはそれ以上の用量の二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて１回またはそれ以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を、それを必要とする対象に投与する工程であって、二重特異性抗体の用量は、所与の投与期間内に、分割用量として、または１つより多い画分、例えば、２つの画分として、３つの画分として、４つの画分としてまたは５つの画分として投与される、工程を含む。特定の実施形態において、二重特異性抗体の用量は２つまたはそれ以上の画分に分割され、各画分は他の画分と等しい抗体の量を含む。例えば、１０００マイクログラムを含む抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の用量は１週間に１回投与され、その用量は１週間以内に２つの画分で投与され、各画分は５００マイクログラムを含む。特定の実施形態において、二重特異性抗体の用量は２つまたはそれ以上の画分に分割して投与され、その画分は同等でない量の抗体、例えば、第１の画分より多いまたは少ない抗体を含む。例えば、１０００マイクログラムを含む抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の用量は１週間に１回投与され、その用量は１週間以内に２つの画分で投与され、第１の画分は７００マイクログラムを含み、第２の画分は３００マイクログラムを含む。別の例として、１０００マイクログラムを含む抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の用量は２週間に１回投与され、その用量は２週間の期間以内に３つの画分で投与され、第１の画分は４００マイクログラムを含み、第２の画分は３００マイクログラムを含み、第３の画分は３００マイクログラムを含む。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明は、末梢器官への腫瘍転移または腫瘍浸潤を阻害するか、遅延させるか、または停止させる方法を含む。この態様によれば、方法は、抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて投与される。
【００３５】
特定の実施形態において、本発明は、増加させた抗腫瘍効能または増加させた腫瘍阻害のための方法を提供する。本発明のこの態様によれば、方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の治療有効量を投与する前に抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を、Ｂ細胞がんを有する対象に投与する工程であって、抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗体の前に、約１日、１日より多く、２日より多く、３日より多く、４日より多く、５日より多く、６日より多く、７日より多く、または８日より多く投与される、工程を含む。特定の実施形態において、方法は、抗ＰＤ１抗体の前に二重特異性抗体を投与された対象と比較して、例えば、約２０％、２０％より多く、３０％より多く、４０％より多く、５０％より多く、６０％より多く、７０％より多くまたは８０％より多く増加させた腫瘍阻害を提供する。
【００３６】
特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を、Ｂ細胞がんを有する対象に投与する工程を含む。特定の実施形態において、Ｂ細胞がんは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。さらなる実施形態において、Ｂ細胞がんは緩慢性または侵攻性である。特定の実施形態において、対象は以前の療法に応答しないか、または以前の療法後に再発している。特定の実施形態において、本発明の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を、ＣＤ２０＋Ｂ細胞がんを有する対象に投与する工程をさらに含む。
【００３７】
特定の実施形態において、本発明の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の治療有効量を、ＣＤ２０＋Ｂ細胞がんを有する対象に投与する工程を含む。特定の実施形態において、Ｂ細胞がんは急性リンパ芽球性白血病または慢性リンパ球性白血病である。さらなる実施形態において、Ｂ細胞がんは緩慢性または侵攻性である。特定の実施形態において、対象は以前の療法に応答しないか、または以前の療法（例えば、リツキシマブのような抗ＣＤ２０阻害剤による）後に再発している。特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ−１抗体を、Ｂ細胞がんを有する対象に投与する工程をさらに含む。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて抗ＰＤ１抗体を、「第１の」治療（例えば、初期治療）としてそれを必要とする対象に投与する工程を含む。他の実施形態において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体は、「第２の」治療（例えば、以前の療法後）として投与される。例えば、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体は、例えば、化学療法またはリツキシマブによる以前の療法後に再発している対象に「第２の」治療として投与される。
【００３９】
特定の実施形態において、本発明の方法はＭＲＤ陽性疾患を有する患者を治療するために使用される。微小残存病変（ＭＲＤ）とは、治療の間または後に患者に残存している少数のがん細胞を指し、患者は疾患の症状または兆候を示してもよいか、または示さなくてもよい。このような残存細胞がんは、排除されない場合、高い頻度で疾患の再発を引き起こす。本発明は、ＭＲＤ試験時に患者における残存がん細胞を阻害および／または排除する方法を含む。ＭＲＤは当該技術分野において公知の方法（例えば、ＭＲＤフローサイトメトリー）に従ってアッセイされる。本発明のこの態様によれば、方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
【００４０】
特定の実施形態によれば、本発明の方法は、第３の治療剤と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体および二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の各々の治療有効量を対象に投与する工程を含む。第３の治療剤は、例えば、放射線、化学療法、外科手術、がんワクチン、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＬＡＧ３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体（例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍−Ｍ２−ＰＫ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ムチン−１、ＭＡＲＴ−１およびＣＡ１９−９）、ワクチン（例えば、バチルスカルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＩＬ−４Ｒ阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１５のようなサイトカイン、コルチコステロイドのような抗炎症薬、および非ステロイド系抗炎症薬、ならびに抗酸化物質のような栄養補助食品からなる群から選択される薬剤であってもよい。特定の実施形態において、抗体は、化学療法剤、放射線および外科手術を含む療法と組み合わせて投与される。本明細書に使用される場合、「と組み合わせて」という語句は、抗体が、第３の治療剤の投与の直前または直後に同時に対象に投与されることを意味する。特定の実施形態において、第３の治療剤は、抗体を有する共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与される。関連実施形態において、本発明は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を、バックグラウンド抗がん治療レジメンにある対象に投与する工程を含む方法を含む。バックグラウンド抗がん治療レジメンは、例えば、化学療法剤または放射線の投与過程を含んでもよい。二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体はバックグラウンド抗がん治療レジメンの最上位に加えられる。いくつかの実施形態において、抗体は、「バックグラウンドステップダウン」スキームの一部として加えられ、バックグラウンド抗がん療法は、経時的に（例えば、段階的に）対象から徐々に取り除かれるが、抗体は、一定の用量、または漸増用量、または漸減用量で経時的に対象に投与される。
【００４１】
特定の実施形態において、本発明の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の治療有効量と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程であって、抗体の投与は腫瘍成長の増加させた阻害を引き起こす、工程を含む。特定の実施形態において、腫瘍成長は、治療していない対象または単剤療法としてどちらか一方の抗体を投与された対象と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％阻害される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与は、増加させた腫瘍退縮、腫瘍縮小および／または消失を引き起こす。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与は腫瘍成長および発生の遅延を引き起こし、例えば、腫瘍成長は、治療していない対象または単剤療法としてどちらか一方の抗体で治療された対象と比較して、約３日、３日超、約７日、７日超、１５日超、１カ月超、３カ月超、６カ月超、１年超、２年超、または３年超、遅延される。特定の実施形態において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の投与は腫瘍再発を予防し、および／または対象の生存期間を増加させ、例えば、治療していない対象または単剤療法としてどちらか一方の抗体を投与されている対象より、１５日超、１カ月超、３カ月超、６カ月超、１２カ月超、１８カ月超、２４カ月超、３６カ月超、または４８カ月超、生存期間を増加させる。特定の実施形態において、組み合わせた抗体の投与は無増悪生存率または全生存率を増加させる。特定の実施形態において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の投与は対象における応答および応答期間を、例えば、治療していない対象または単剤療法としてどちらか一方の抗体を受けている対象より、２％超、３％超、４％超、５％超、６％超、７％超、８％超、９％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超または５０％超、増加させる。特定の実施形態において、Ｂ細胞がんを有する対象への抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与は腫瘍細胞の全ての痕跡の完全な消失（「完全寛解」）を引き起こす。特定の実施形態において、Ｂ細胞がんを有する対象への抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与は腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％またはそれ以上の減少（「部分寛解」）を引き起こす。特定の実施形態において、Ｂ細胞がんを有する対象への抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与は、新たな測定可能な病巣を含む腫瘍細胞／病巣の完全または部分消失を引き起こす。腫瘍低減は、当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｘ線、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、細胞診断、組織診断または分子遺伝学的解析のいずれかによって測定される。
【００４２】
特定の実施形態において、投与される抗体の組合せは安全で患者に良好な耐容性を示し、単剤療法として二重特異性抗体を投与された患者と比較して有害な副作用の増加［例えば、サイトカイン放出（「サイトカインストーム」）の増加またはＴ細胞活性化の増加］がない。
【００４３】
抗ＰＤ−１抗体およびその抗原結合断片
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、方法は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「抗体」という用語は、４つのポリペプチド鎖である、ジスルフィド結合によって相互接続した２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む免疫グロブリン分子を含む。典型的な抗体において、各々の重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる十分に保存されている領域が散在している相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分される。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順に配置される３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の異なる実施形態において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲはヒト生殖細胞系列配列と同一であってもよいか、または天然もしくは人工的に修飾される。アミノ酸コンセンサス配列は２つまたはそれ以上のＣＤＲのサイドバイサイド分析（ｓｉｄｅ−ｂｙ−ｓｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義される。
【００４４】
本明細書に使用される場合、「抗体」という用語はまた、完全抗体分子の抗原結合断片を含む。本明細書に使用される場合、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、複合体を形成するために抗原に特異的に結合する、任意の天然に存在し、酵素的に得られ、合成または遺伝的に操作されるポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含むタンパク質分解または組換え遺伝子操作技術のような任意の適切な標準的な技術を使用して完全抗体分子から誘導される。そのようなＤＮＡは公知であり、および／もしくは例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成される。ＤＮＡはシークエンスされ、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置するために、またはコドンを導入し、システイン残基を作製し、アミノ酸を修飾し、付加し、もしくは欠失するなどのために化学的にもしくは分子生物学技術を使用することによって操作される。
【００４５】
抗原結合断片の非限定的な例には：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束性ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような他の操作された分子もまた、本明細書に使用される場合、「抗原結合断片」という表現内に包含される。
【００４６】
抗体の抗原結合断片は典型的に少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列を有するフレームに隣接しているか、またはそのフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨおよびＶＬドメインは任意の適切な配置で互いに対して位置する。例えば、可変領域は二量体であってもよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有してもよい。
【００４７】
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は少なくとも１つの定常ドメインと共有結合している少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出される可変および定常ドメインの非限定的な例示的な構成には：（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが含まれる。上記の例示的な構成のいずれかを含む可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは互いに直接結合していてもよいか、または完全もしくは部分的ヒンジもしくはリンカー領域によって結合していてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子における隣接する可変および／または定常ドメインの間にフレキシブルまたは半フレキシブルな結合をもたらす少なくとも２（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）アミノ酸からなってもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合によって）非共有結合的に会合している上記の可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。
【００４８】
本明細書に使用される場合、「抗体」という用語はまた、多特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。抗体の多特異性抗体または抗原結合断片は典型的に少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各々の可変ドメインは別個の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる。任意の多特異性抗体フォーマットを、当該技術分野において利用可能な慣用の技術を使用して本発明の抗体または抗体の抗原結合断片の文脈における使用に適合させることができる。例えば、本発明は二重特異性抗体の使用を含む方法であって、免疫グロブリンの１つのアームはＰＤ−１またはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他のアームは第２の治療標的に特異的であるか、または治療部分にコンジュゲートしている、方法を含む。本発明の文脈において使用される例示的な二重特異性フォーマットには、限定されないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ融合、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）−Ｉｇ、クアドローマ、ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓ、共通の軽鎖（例えば、ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓを有する共通の軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）−ＩｇＧおよびＭａｂ２二重特異性フォーマットが含まれる（例えば、前述のフォーマットの概説に関して、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ  ４：６、１〜１１頁、およびそれに引用されている参考文献を参照のこと）。二重特異性抗体はまた、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築され、例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸が、後で、規定された組成、結合価および形状を有する多量体複合体に自己集合する部位特異的抗体−オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成するために使用される。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照のこと）。
【００４９】
本発明の方法に使用される抗体はヒト抗体であってもよい。本明細書に使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図する。それにも関わらず、本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲおよび特にＣＤＲ３において、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ  ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書に使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことを意図するものではない。
【００５０】
本発明の方法に使用される抗体は組換えヒト抗体であってもよい。本明細書に使用される場合、「組換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞（さらに以下に記載される）内にトランスフェクトした組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（さらに以下に記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５頁を参照のこと）のような組換え手段によって調製され、発現され、作製されるか、もしくは単離される全てのヒト抗体またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製され、発現され、作製されたか、もしくは単離された抗体を含むことを意図する。このような組換えヒト抗体はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。特定の実施形態において、しかしながら、このような組換えヒト抗体はｉｎ  ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（またはヒトＩｇ配列について動物トランスジェニックが使用される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供され、それにより組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、関連するが、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に天然に存在していなくてもよい
配列である。
【００５１】
特定の実施形態によれば、本発明の方法に使用される抗体はＰＤ−１に特異的に結合する。「特異的に結合する」または同様の用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定である抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定する方法は当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが含まれる。例えば、本発明の文脈において使用される場合、ＰＤ−１に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定して、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＰＤ−１またはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する単離された抗体は、他（非ヒト）種由来のＰＤ−１分子のような他の抗原との交差反応を有してもよい。
【００５２】
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、米国特許公開第２０１５０２０３５７９号に記載されている抗ＰＤ−１抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の例示的な実施形態において、本発明の方法の文脈において使用される抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施形態によれば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。特定の実施形態において、本発明の方法は抗ＰＤ−１抗体の使用を含み、抗体は配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、ＲＥＧＮ２８１０として知られている完全なヒト抗ＰＤ−１抗体である。特定の例示的な実施形態によれば、本発明の方法はＲＥＧＮ２８１０またはその生物学的等価物の使用を含む。本明細書に使用される場合、「生物学的等価物」という用語は、薬学的等価物または薬学的代替物である抗ＰＤ−１抗体もしくはＰＤ−１結合タンパク質またはそれらの断片を指し、その吸収速度および／または程度は、単回用量または複数回用量のいずれかで、同様の実験条件下で同じモル投与量にて投与された場合、ＲＥＧＮ２８１０のものと有意な差を示さない。本発明の文脈において、この用語は、それらの安全性、純度および／または効能においてＲＥＧＮ２８１０と臨床的に意義のある差を有さないＰＤ−１と結合する抗原結合タンパク質を指す。
【００５３】
本発明の方法の文脈において使用される他の抗ＰＤ−１抗体には、例えば、ニボルマブ（米国特許第８００８４４９号）、ペムブロリズマブ（米国特許第８３５４５０９号）、ＭＥＤＩ０６０８（米国特許第８６０９０８９号）、ピジリズマブ（米国特許第８６８６１１９号）または米国特許第６８０８７１０号、同第７４８８８０２号、同第８１６８７５７号、同第８３５４５０９号、同第８７７９１０５号または同第８９００５８７号に記載されている抗ＰＤ−１抗体のいずれかとして当該技術分野において参照され、知られて
いる抗体が含まれる。
【００５４】
本発明の方法の文脈において使用される抗ＰＤ−１抗体はｐＨ依存性結合特性を有し得る。例えば、本発明の方法に使用するための抗ＰＤ−１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＰＤ−１との低減した結合を示し得る。あるいは、本発明の抗ＰＤ−１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原との向上した結合を示し得る。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書に使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。
【００５５】
特定の場合、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＰＤ１との低減した結合」は、中性ｐＨにおけるＰＤ−１との抗体結合のＫＤ値に対する酸性ｐＨにおけるＰＤ−１との抗体結合のＫＤ値の比（またはその逆）の観点から表される。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が約３．０またはそれ以上の酸性／中性ＫＤ比を示す場合、本発明の目的のために「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＰＤ−１との低減した結合」を示すとみなされる。特定の例示的な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片についての酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０またはそれ以上であってもよい。
【００５６】
ｐＨ依存性結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおける特定の抗原との低減した（または向上した）結合について抗体の集団をスクリーニングすることによって得られる。さらに、アミノ酸レベルにおける抗原結合ドメインの修飾は、ｐＨ依存特性を有する抗体を生じ得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えばＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基と置換することによって、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて低減した抗原結合を有する抗体が得られる。本明細書に使用される場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０またはそれ以下のｐＨを意味する。
【００５７】
二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、方法は、ＣＤ３およびＣＤ２０と特異的に結合する二重特異性抗体の治療有効量を投与する工程を含む。そのような抗体は、本明細書において、例えば、「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３」または「抗ＣＤ２０ｘＣＤ３」または「ＣＤ２０ｘＣＤ３」二重特異性抗体または他の同様の専門用語として称される。
【００５８】
本明細書に使用される場合、「二重特異性抗体」という表現は、少なくとも第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインを含む免疫グロブリンタンパク質を指す。本発明の文脈において、第１の抗原結合ドメインは第１の抗原（例えば、ＣＤ２０）と特異的に結合し、第２の抗原結合ドメインは第２の異なる抗原（例えば、ＣＤ３）と特異的に結合する。二重特異性抗体の各々の抗原結合ドメインは重鎖可変ドメイン（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変ドメイン（ＬＣＶＲ）を含み、各々は３つのＣＤＲを含む。二重特異性抗体の文脈において、第１の抗原結合ドメインのＣＤＲは接頭辞「Ａ」により指定され、第２の抗原結合ドメインのＣＤＲは接頭辞「Ｂ」により指定される。したがって、第１の抗原結合ドメインのＣＤＲは、本明細書において、Ａ−ＨＣＤＲ１、Ａ−ＨＣＤＲ２およびＡ−ＨＣＤＲ３と称され；第２の抗原結合ドメインのＣＤＲは、本明細書において、Ｂ−ＨＣＤＲ１、Ｂ−ＨＣＤＲ２およびＢ−ＨＣＤＲ３と称される。
【００５９】
第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは各々、別個の多量体化ドメインに接続される。本明細書に使用される場合、「多量体化ドメイン」は、同じまたは類似の構造または構成の第２の多量体化ドメインと会合する能力を有する任意の巨大分子、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたはアミノ酸である。本発明の文脈において、多量体化成分は、免疫グロブリンのＦｃ部分（ＣＨ２−ＣＨ３ドメインを含む）、例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４、ならびに各々のアイソタイプ群内の任意のアロタイプから選択されるＩｇＧのＦｃドメインである。
【００６０】
本発明の二重特異性抗体は典型的に、２つの多量体化ドメイン、例えば、各々個々に別個の抗体重鎖の部分である２つのＦｃドメインを含む。第１および第２の多量体化ドメインは、例えば、ＩｇＧ１／ＩｇＧ１、ＩｇＧ２／ＩｇＧ２、ＩｇＧ４／ＩｇＧ４のような同じＩｇＧアイソタイプであってもよい。あるいは、第１および第２の多量体化ドメインは、例えば、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、ＩｇＧ１／ＩｇＧ４、ＩｇＧ２／ＩｇＧ４などのような異なるＩｇＧアイソタイプであってもよい。
【００６１】
任意の二重特異性抗体フォーマットまたは技術が、本発明の二重特異性抗原結合分子を作製するために使用される。例えば、第１の抗原結合特異性を有する抗体またはその断片は、二重特異性抗原結合分子を産生するために第２の抗原結合特異性を有する別の抗体または抗体断片のような１つまたはそれ以上の他の分子実体に（例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的な会合またはその他によって）機能的に連結される。本発明の文脈において使用される特定の例示的な二重特異性フォーマットには、限定されないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ融合、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）−Ｉｇ、クアドローマ、ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓ、共通の軽鎖（例えば、ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓを有する共通の軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）−ＩｇＧおよびＭａｂ２二重特異性フォーマットが含まれる（例えば、前述のフォーマットの概説に関して、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ  ４：６、１〜１１頁、およびそれに引用されている参考文献を参照のこと）。
【００６２】
本発明の二重特異性抗体の文脈において、Ｆｃドメインは、Ｆｃドメインの野生型の天然に存在する型と比較して１つまたはそれ以上のアミノ酸変化（例えば、挿入、欠失または置換）を含んでもよい。例えば、本発明は、ＦｃとＦｃＲｎとの間の修飾された結合相互作用（例えば、向上または減少）を有する修飾されたＦｃドメインをもたらすＦｃドメインにおける１つまたはそれ以上の修飾を含む二重特異性抗原結合分子を含む。一実施形態において、二重特異性抗原結合分子はＣＨ２またはＣＨ３領域における修飾を含み、その修飾により、酸性環境における（例えば、ｐＨが約５．５〜約６．０の範囲であるエンドソームにおける）ＦｃＲｎに対するＦｃドメインの親和性が増加する。このようなＦｃ修飾の非限定的な例は、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公開第２０１５０２６６９６６号に開示されている。
【００６３】
本発明はまた、第１のＣＨ３ドメインおよび第２のＩｇ  ＣＨ３ドメインを含む二重特異性抗体を含み、第１および第２のＩｇ  ＣＨ３ドメインは少なくとも１つのアミノ酸によって互いに異なり、少なくとも１つのアミノ酸の差は、アミノ酸の差を欠いている二重特異性抗体と比較してプロテインＡとの二重特異性抗体の結合を低減させる。一実施形態において、第１のＩｇ  ＣＨ３ドメインはプロテインＡに結合し、第２のＩｇ  ＣＨ３ドメインは、Ｈ９５Ｒ修飾（ＩＭＧＴエクソンナンバリングによる；ＥＵナンバリングによりＨ４３５Ｒ）のようなプロテインＡ結合を低減させるか、または無効にする突然変異を含有する。第２のＣＨ３はＹ９６Ｆ修飾（ＩＭＧＴによる；ＥＵによりＹ４３６Ｆ）をさらに含んでもよい。第２のＣＨ３内に見出されるさらなる修飾には：ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７ＭおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによりＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７ＭおよびＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２ＮおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによりＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２ＮおよびＶ４２２Ｉ）；ならびにＩｇＧ４抗体の場合、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９ＱおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによりＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９ＱおよびＶ４２２Ｉが含まれる。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｆｃドメインは１つより多い免疫グロブリンアイソタイプに由来するＦｃ配列を組み合わせたキメラであってもよい。例えば、キメラＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４  ＣＨ２領域に由来するＣＨ２配列の一部または全て、およびヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４に由来するＣＨ３配列の一部または全てを含んでもよい。キメラＦｃドメインはまた、キメラヒンジ領域を含有してもよい。例えば、キメラヒンジは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「下方ヒンジ」配列と組み合わせて、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「上方ヒンジ」配列を含んでもよい。本明細書に記載される抗原結合分子のいずれかに含まれるキメラＦｃドメインの特定の例は、Ｎ末端からＣ末端まで：［ＩｇＧ４ＣＨ１］−［ＩｇＧ４上方ヒンジ］−［ＩｇＧ２下方ヒンジ］−［ＩｇＧ４  ＣＨ２］−［ＩｇＧ４  ＣＨ３］を含む。本明細書に記載される抗原結合分子のいずれかに含まれるキメラＦｃドメインの別の例は、Ｎ末端からＣ末端まで：［ＩｇＧ１  ＣＨ１］−［ＩｇＧ１上方ヒンジ］−［ＩｇＧ２下方ヒンジ］−［ＩｇＧ４  ＣＨ２］−［ＩｇＧ１  ＣＨ３］を含む。本発明の抗原結合分子のいずれかに含まれるキメラＦｃドメインのこれらおよび他の例は、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公開第２０１４０２４３５０４号に記載されている。これらの一般構造配置を有するキメラＦｃドメインおよびそのバリアントは変化したＦｃ受容体結合を有し得、それは次にＦｃエフェクター機能に影響を与える。
【００６５】
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合断片は、米国特許公開第２０１５０２６６９６６号に記載される二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（Ａ−ＨＣＶＲおよびＢ−ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の例示的な実施形態によれば、本発明の方法の文脈において使用される二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ａ−ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（Ａ−ＨＣＤＲ１、Ａ−ＨＣＤＲ２およびＡ−ＨＣＤＲ３）および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む第１の抗原結合アーム；ならびに（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ（Ｂ−ＨＣＶＲ）の重鎖ＣＤＲ（Ｂ−ＨＣＤＲ１、Ｂ−ＨＣＤＲ２およびＢ−ＨＣＤＲ３）および配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲの軽鎖ＣＤＲを含む第２の抗原結合アームを含む。特定の実施形態によれば、Ａ−ＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み；Ａ−ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列を含み；Ａ−ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を含み；Ｂ−ＨＣＤＲ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み；Ｂ−ＨＣＤＲ２は配列番号２１のアミノ酸配列を含み；Ｂ−ＨＣＤＲ３は配列番号２２のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１１を含むＨＣＶＲ（Ａ−ＨＣＶＲ）および配列番号１２を含むＬＣＶＲを含む第１の抗原結合アーム；ならびに（ｂ）配列番号１３を含むＨＣＶＲ（Ｂ−ＨＣＶＲ）および配列番号１２を含むＬＣＶＲを含む第２の抗原結合アームを含む。
【００６６】
本発明の方法の文脈において使用される他の二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体には、例えば、米国特許公開第２０１４００８８２９５号および同第２０１５０１６６６６１号に記載されている抗体のいずれかが含まれる。
【００６７】
併用療法
特定の実施形態によれば、本発明の方法は、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本発明の方法は、がん、好ましくはヘムがん、より好ましくはＢ細胞がん（例えば、非ホジキンリンパ腫または急性リンパ芽球性白血病）を治療するために相加または相乗活性のための抗体を投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、抗ＰＤ−１抗体の前、後またはそれと同時に投与されることを意味する。「と組み合わせて」という用語はまた、抗ＰＤ−１抗体および二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の連続または同時投与を含む。例えば、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の「前」に投与される場合、抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与の１５０時間超、約１５０時間、約１００時間、約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与される。二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の「後」に投与される場合、抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間または７２時間超後に投与される。二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と「同時」投与は、抗ＰＤ−１抗体が、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の投与の５分未満以内（前、後または同時）に別個の剤形で対象に投与されるか、または抗ＰＤ−１抗体および二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の両方を含む単一の組み合わせた投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明の方法は、抗がん薬である第３の治療剤の投与を含む。本明細書に使用される場合、「抗がん薬」は、限定されないが、細胞毒素ならびに代謝拮抗剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、抗有糸分裂剤、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（Ｏ，Ｐ’−（ＤＤＤ））、バイオ医薬品（例えば、抗体およびインターフェロン）および放射性医薬品のような薬剤を含むがんを治療するのに有用な任意の薬剤を意味する。本明細書に使用される場合、「細胞毒素または細胞毒性薬」とはまた、化学療法剤も指し、細胞に有害である任意の薬剤を意味する。例としては、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、テモゾロミド、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、シスプラチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシンならびにそれらの類似体または同族体が含まれる。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の方法は、放射線、外科手術、がんワクチン、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞共阻害剤（ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）またはリガンドのアンタゴニスト（例えば、ＣＤ−２８、２Ｂ４、ＬＹ１０８、ＬＡＩＲ１、ＩＣＯＳ、ＣＤ１６０またはＶＩＳＴＡに対する抗体）、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、アフリベルセプトもしくは米国特許第７，０８７，４１１号に記載されている他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質のような「ＶＥＧＦ−トラップ」または抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ベバシズマブまたはラニビズマブ）またはＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ）］、Ａｎｇ２阻害剤（例えば、ネスバクマブ）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、エルロチニブ、セツキシマブ）、共刺激受容体に対するアゴニスト（例えば、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質に対するアゴニスト）、腫瘍特異的抗原に対する抗体（例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍−Ｍ２−ＰＫ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ムチン−１、ＭＡＲＴ−１およびＣＡ１９−９）、ワクチン（例えば、バチルスカルメット・ゲラン、がんワクチン）、抗原提示を増加させるためのアジュバント（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、細胞毒素、化学療法剤（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよびビンクリスチン）、放射線療法、ＩＬ−６Ｒ阻害剤（例えば、サリルマブ）、ＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ−１０阻害剤、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１５のようなサイトカイン、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、抗ＣＤ１９−ＤＭ４  ＡＤＣおよび抗ＤＳ６−ＤＭ４  ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（例えば、ＣＤ１９標的化Ｔ細胞）、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬）、ならびに抗酸化物質のような栄養補助食品からなる群から選択される第３の治療剤の投与を含む。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明の方法は、長期間持続する抗腫瘍応答を生じ、および／またはがんを有する患者の生存率を向上させるように放射線療法と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ−１抗体および二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体をがん患者に投与する前、それらの投与と同時またはそれらを投与した後に、放射線療法を投与する工程を含む。例えば、放射線療法は、抗体の１回またはそれ以上の用量の投与後、１回またはそれ以上の用量で腫瘍病巣に投与される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の全身投与後、患者の腫瘍の局所的免疫原性を増強させる（アジュバント作用性放射線（ａｄｊｕｖｉｎａｔｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ））および／または腫瘍細胞を死滅させる（切除性放射線（ａｂｌａｔｉｖｅ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ））ために腫瘍病巣に局所的に投与される。特定の実施形態において、抗体は、放射線療法および化学療法剤（例えば、テモゾロミドまたはシクロホスファミド）またはＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）と組み合わせて投与される。
【００７１】
医薬組成物および投与
本発明は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体を対象に投与する工程であって、抗体は別個または組み合わせた（単一）医薬組成物内に含まれる、工程を含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、適切な輸送、送達、耐性などを提供する適切な担体、賦形剤および他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が全ての薬剤師に知られている処方集に見出される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（リポフェクチン（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルション、エマルションカルボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲルならびに半固形混合物含有カルボワックスが含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」  ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１頁も参照のこと。
【００７２】
種々の送達系が知られており、本発明の医薬組成物を投与するために使用され、例えば、リポソーム内へのカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、突然変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスがある（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁を参照のこと）。投与の方法には、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が含まれる。組成物は、任意の簡便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収によって投与され、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与される。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器を用いて皮下または静脈内に送達される。さらに、皮下送達に関して、ペン送達デバイスが本発明の医薬組成物を送達する際に容易に適用される。このようなペン送達デバイスは再利用可能であってもよいか、または使い捨てであってもよい。再利用可能なペン送達デバイスは一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に捨てられ、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換される。次いでペン送達デバイスは再利用される。使い捨てペン送達デバイスにおいて、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン送達デバイスには、デバイス内のリザーバーに保持される医薬組成物が予め充填されている。リザーバーから医薬組成物が出て空になると、デバイス全体が捨てられる。
【００７４】
特定の状況において、医薬組成物は制御放出系において送達される。一実施形態において、ポンプが使用される。別の実施形態において、ポリマー材料が使用される；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（ｅｄｓ．）、１９７４年、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施形態において、制御放出系は組成物の標的に近接して配置されるので、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２、１１５〜１３８頁を参照のこと）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３頁による概説に説明されている。
【００７５】
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含んでもよい。これらの注射用製剤は公知の方法によって製造される。例えば、注射用製剤は、例えば、上記の抗体またはその塩を、慣例的に注射用に使用される滅菌水性媒体または油性媒体中で溶解するか、懸濁するか、または乳化することによって製造される。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含有する等張液などが存在し、それらはアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水添ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用される。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などが利用され、それらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用される。このように製造される注射液は好ましくは適切なアンプルに充填される。
【００７６】
有益には、上記の経口または非経口用途のための医薬組成物は、１回用量の有効成分に合うように適した単位用量で剤形に製造される。単位用量のこのような剤形には、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、注射液（アンプル）、坐剤などが含まれる。
【００７７】
投与レジメン
本発明は、治療応答が達成される限り、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１２週間毎に１回、またはそれより少ない頻度の投薬頻度で抗ＰＤ−１抗体を対象に投与する工程を含む方法を含む。特定の実施形態において、本発明は、治療応答が達成される限り、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１２週間毎に１回、またはそれより少ない頻度の投薬頻度で二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を対象に投与する工程を含む方法を含む。特定の実施形態において、方法は、治療応答が達成される限り、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回、１２週間毎に１回、またはそれより少ない頻度の投薬頻度で二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。
【００７８】
本発明の特定の実施形態によれば、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の複数回用量が、規定の時間過程にわたって対象に投与される。本発明のこの態様による方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の１回またはそれ以上の用量と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体の１回またはそれ以上の用量を対象に連続投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「連続投与する工程」は、抗体の各用量が、異なる時点において、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）を空けられた異なる日に対象に投与されることを意味する。本発明は、抗ＰＤ−１抗体の単回初回用量、続いて抗ＰＤ−１抗体の１回またはそれ以上の２回目の用量、場合により続いて抗ＰＤ−１抗体の１回またはそれ以上の３回目の用量を患者に連続投与する工程を含む方法を含む。特定の実施形態において、方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の単回初回用量、続いて二重特異性抗体の１回またはそれ以上の２回目の用量、場合により続いて二重特異性抗体の１回またはそれ以上の３回目の用量を患者に連続投与する工程をさらに含む。
【００７９】
本発明の特定の実施形態によれば、抗ＰＤ−１抗体および二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の複数回用量は、規定の時間過程にわたって対象に投与される。本発明のこの態様による方法は、抗ＰＤ−１抗体および二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の複数回用量を対象に連続投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「連続投与する工程」は、二重特異性抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の各用量が、異なる時点において、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）を空けられた異なる日に対象に投与されることを意味する。
【００８０】
「初回用量」、「２回目の用量」および「３回目の用量」という用語は、投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも称される）であり；「２回目の用量」は初回用量の後に投与される用量であり；「３回目の用量」は２回目の用量の後に投与される用量である。初回、２回目および３回目の用量は全て同じ量の抗体（抗ＰＤ−１抗体または二重特異性抗体）を含有してもよい。しかしながら、特定の実施形態において、初回、２回目および／または３回目の用量に含有される量は、治療過程の間、互いに変更される（例えば、必要に応じて上方または下方に調節される）。特定の実施形態において、１回またはそれ以上（例えば、１回、２回、３回、４回または５回）の用量は、「負荷用量」として治療レジメンの開始時に投与され、続いて次の用量がより少ない頻度に基づいて投与される（例えば、「維持用量」）。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、約１〜３ｍｇ／ｋｇの負荷用量、続いて約０．１〜約２０ｍｇ／患者の体重ｋｇの１回またはそれ以上の維持用量でＢ細胞がんを有する患者に投与される。
【００８１】
本発明の１つの例示的な実施形態において、２回目および／または３回目の用量の各々は、直接先行する用量の１／２から１４（例えば、１／２、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２またはそれ以上）週間後に投与される。本明細書に使用される場合、「直接先行する用量」という語句は、複数回投与の順序において、中断した用量がない順序ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与される抗ＰＤ−１抗体（および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）の用量を意味する。
【００８２】
本発明のこの態様による方法は、抗ＰＤ−１抗体（および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）の任意の数の２回目および／または３回目の用量を患者に投与する工程を含んでもよい。例えば、特定の実施形態において、単一のみの２回目の用量が患者に投与される。他の実施形態において、２回またはそれ以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回またはそれ以上）の２回目の用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態において、単一のみの３回目の用量が患者に投与される。他の実施形態において、２回またはそれ以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回またはそれ以上）の３回目の用量が患者に投与される。
【００８３】
複数回の２回目の用量を含む実施形態において、各々の２回目の用量は他の２回目の用量と同じ頻度で投与される。例えば、各々の２回目の用量は、直接先行する用量の１〜２週間後に患者に投与される。同様に、複数回の３回目の用量を含む実施形態において、各々の３回目の用量は他の３回目の用量と同じ頻度で投与される。例えば、各々の３回目の用量は、直接先行する用量の２〜４週間後に患者に投与される。あるいは、２回目および／または３回目の用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程にわたって変更してもよい。投与頻度はまた、臨床検査後、個々の患者の必要性に応じて医師による治療の過程の間に調節される。
【００８４】
特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の１回またはそれ以上の用量は、より多くの頻度（１週間に２回、１週間に１回または２週間に１回）に基づいて「導入用量」として治療レジメンの開始時に投与され、続いて次の用量（「固定用量」または「維持用量」）がより少ない頻度（例えば、４〜１２週間に１回）に基づいて投与される。
【００８５】
本発明は、Ｂ細胞がん（例えば、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病）を治療するために、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の患者への連続投与を含む方法を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ＰＤ−１抗体の１回またはそれ以上の用量、続いて二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の１回またはそれ以上の用量を投与する工程を含む。特定の実施形態において、本方法は、抗ＰＤ−１抗体の単回用量、続いて二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の１回またはそれ以上の用量を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞がんを有する対象における腫瘍成長を阻害し、および／または腫瘍再発を予防するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体の１回またはそれ以上の用量が投与され、続いて約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの二重特異性抗体の１回またはそれ以上の用量が投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は１回またはそれ以上の用量で投与され、続いて二重特異性抗体の１回またはそれ以上の用量が投与され、その結果、抗腫瘍効能の増加（例えば、未治療の対象または単剤療法としてどちらか一方の抗体を投与された対象と比較して腫瘍成長のより大きな阻害、腫瘍再発の予防の増加）がもたらされる。本発明の代替の実施形態は、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−１抗体に対して類似または異なる頻度で別個の投薬量で投与される二重特異性抗体の同時投与に関連する。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は抗ＰＤ−１抗体の前、後またはそれと同時に投与される。特定の実施形態において、二重特異性抗体は抗ＰＤ−１抗体との単一の投薬製剤として投与される。
【００８６】
投薬量
本発明の方法に従って対象に投与される抗ＰＤ−１抗体および／または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の量は、概して、治療有効量である。本明細書に使用される場合、「治療有効量」という語句は：（ａ）Ｂ細胞がんの症状の重症度または持続時間の低減；（ｂ）腫瘍成長の阻害、または腫瘍壊死、腫瘍縮小および／もしくは腫瘍消失の増加；（ｃ）腫瘍成長および発生の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害または抑制または停止；（ｅ）腫瘍成長の再発の予防；（ｆ）Ｂ細胞がんを有する対象の生存率の増加；ならびに／あるいは（ｇ）未治療の対象または単剤療法としてどちらか一方の抗体を投与された対象と比較して従来の抗がん療法の使用または必要性の低減（例えば、化学療法または細胞毒性薬の使用の低減または除外）のうちの１つまたはそれ以上をもたらす抗体（抗ＰＤ−１抗体または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）の量を意味する。
【００８７】
抗ＰＤ−１抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇの抗ＰＤ１抗体であってもよい。特定の実施形態において、２５０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体が投与される。
【００８８】
二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の場合、治療有効量は、約１０マイクログラム（ｍｃｇ）〜約８０００ｍｃｇ、例えば、約１０ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、約７０ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１２０ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約２５０ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約３５０ｍｃｇ、約４００ｍｃｇ、約４５０ｍｃｇ、約５００ｍｃｇ、約５５０ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７００ｍｃｇ、約８００ｍｃｇ、約９００ｍｃｇ、約１０００ｍｃｇ、約１０５０ｍｃｇ、約１１００ｍｃｇ、約１５００ｍｃｇ、約１７００ｍｃｇ、約２０００ｍｃｇ、約２０５０ｍｃｇ、約２１００ｍｃｇ、約２２００ｍｃｇ、約２５００ｍｃｇ、約２７００ｍｃｇ、約２８００ｍｃｇ、約２９００ｍｃｇ、約３０００ｍｃｇ、約４０００ｍｃｇ、約５０００ｍｃｇ、約６０００ｍｃｇ、約７０００ｍｃｇまたは約８０００ｍｃｇの二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体であってもよい。
【００８９】
個々の用量内に含有される抗ＰＤ−１抗体または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３のいずれかの量は、対象体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）を単位として表される。特定の実施形態において、本発明の方法に使用される抗ＰＤ−１抗体または二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体のいずれかは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／対象体重ｋｇの用量で対象に投与される。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量で投与される。二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、約０．１ｍｇ／患者の体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量で投与される。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保する努力がなされているが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。他に示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【実施例１】
【００９１】
Ｂ１６＿ＣＤ２０腫瘍に対する抗ＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体のｉｎ  ｖｉｖｏでの効能
この実施例において、ＣＤ２０標的化免疫療法と組み合わせたＰＤ−１遮断の効果を、抗マウスＰＤ−１および抗ヒトＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体を使用してＣＤ２０およびＣＤ３についてヒト化したマウスにおいて樹立したＢ１６＿ＣＤ２０腫瘍に対して試験した。
【００９２】
本明細書の実施例に使用される例示的な二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ２０およびＣＤ３に対する完全なヒト二重特異性モノクローナル抗体である、「ｂｓＡｂ１」（米国特許出願公開第２０１５０２６６９６６号に開示されている「抗体１」としても知られている）であり、その抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖可変領域（Ａ−ＨＣＶＲ）および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む抗ＣＤ２０結合アーム；ならびに配列番号１３のアミノ酸配列を含む第２の重鎖可変領域（Ｂ−ＨＣＶＲ）および配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む抗ＣＤ３結合アームを含む。二重特異性抗体ｂｓＡｂ１は配列番号１４〜２２を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【００９３】
ＣＤ２０およびＣＤ３についてヒト化したマウスを、ＶｅｌｏｃｉＧｅｎｅ（登録商標）技術（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａら、２００３年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：６５２〜６５９頁）を使用して操作し、次いでそれを交配して二重ヒト化ＣＤ２０ＣＤ３マウスを生成した（２０１５年１１月２３日に出願された米国特許出願公開第１４／９４９，８３４号）。
【００９４】
−７日目に２．５×１０５Ｂ１６＿ＣＤ２０細胞をマウスに皮下移植した。０日目に、２５から１１５ｍｍ３の間の腫瘍体積を有する３５匹のマウスを選択し、５つの処置群に無作為化した。マウスを以下のような抗体を用いて１週間に２回処置した：群１：対照（ＰＢＳ）；群２：アイソタイプ対照（無関係な抗原に対する二価ヒト抗体およびラットＩｇＧ２ａ対照−ＢｉｏＸＣｅｌｌ製ＢＥ００８９）；群３：抗ｈＣＤ２０ｘＣＤ３（ｂｓＡｂ１）（４ｍｇ／ｋｇ）；群４：抗マウスＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ；ＲＭＰＩ−１４＿ｒＩｇＧ２ａ；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）；および群５：抗ｈＣＤ２０ｘＣＤ３（ｂｓＡｂ１）（４ｍｇ／ｋｇ）＋抗マウスＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）。全ての抗体を腹腔内投与した。群５において、マウスを抗体で同時処置した。腫瘍体積を、実験の継続期間の間、１週間に２回、カリパス測定によってモニターし、腫瘍のない動物を、８０日までの間、腫瘍再発の非存在についてモニターした。
【００９５】
抗ＰＤ−１および抗ＣＤ２０ｘＣＤ３単剤療法はマウスにおいて腫瘍成長を遅延させ、マウスは平均１９日で５００ｍｍ３の腫瘍体積に達した。対照的に、抗ＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体と組み合わせて抗ＰＤ−１抗体で処置したマウスは平均２７日で５００ｍｍ３の腫瘍体積に達した（図１および表１）。
【００９６】
【表１】
2019503361.tif 000003
【００９７】
単剤および併用処置は体重の変化を全く誘導せず、毒性の肉眼で見える兆候はあらゆる処置群において観察されなかった。
【００９８】
上記の実験を２回反復し、両方の場合、併用処置は、対照または抗ＰＤ−１抗体もしくは二重特異性抗ＣＤ２０／ＣＤ３抗体のどちらか一方による単剤療法と比較して腫瘍成長の有意な遅延および阻害をもたらした。
【実施例２】
【００９９】
連続投薬レジメンを使用した抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体のｉｎ  ｖｉｖｏでの効能
この実施例において、抗ヒトＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体と組み合わせた抗マウスＰＤ−１抗体の抗腫瘍効果を、連続投薬レジメンを使用して試験した。
【０１００】
二重ヒト化ＣＤ２０ＣＤ３マウスを、ＶｅｌｏｃｉＧｅｎｅ（登録商標）技術（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａら、２００３年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：６５２〜６５９頁；２０１５年１１月２３日に出願された米国特許出願公開第１４／９４９，８３４号）を使用して操作した。
【０１０１】
−７日目に２．５×１０５Ｂ１６＿ＣＤ２０細胞をマウスに皮下移植した。０日目に、３０から６５ｍｍ３の間の腫瘍体積を有する３５匹のマウスを選択し、７つの処置群に無作為化した（図２）。腫瘍成長をカリパスによって測定し、研究の全期間の間、体重を１週間に２回記録した。マウスを以下のような抗体を用いて１週間に２回腹腔内により処置した：群１：対照（ＰＢＳ）；群２：アイソタイプ対照（無関係な抗原に対する二価ヒト抗体およびラットＩｇＧ２ａ対照−ＢｉｏＸＣｅｌｌ製ＢＥ００８９）；群３：抗マウスＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ；ＲＭＰＩ−１４＿ｒＩｇＧ２ａ；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）；群４：抗ｈＣＤ２０ｘＣＤ３（ｂｓＡｂ１）（４ｍｇ／ｋｇ）；群５：抗ｈＣＤ２０ｘＣＤ３（ｂｓＡｂ１）（４ｍｇ／ｋｇ）＋抗マウスＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）を同時に投薬した；群６：抗マウスＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）、続いて抗ｈＣＤ２０ｘＣＤ３（ｂｓＡｂ１）（４ｍｇ／ｋｇ）；および群７：抗ｈＣＤ２０ｘＣＤ３（ｂｓＡｂ１）（４ｍｇ／ｋｇ）、続いて抗マウスＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）。表２に示される連続投薬レジメンを使用して全ての抗体を腹膜投与した。
【０１０２】
【表２】
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【０１０３】
ｂｓＡｂ１および抗マウスＰＤ−１抗体の同時投薬または抗ｍＰＤ−１抗体、続くｂｓＡｂ１の投薬の両方は、単一群対照と比較して腫瘍成長の有意な遅延を実証した（図３）。ｂｓＡｂ１をＤ０から与え、抗ＰＤ−１抗体をＤ７から与えた併用処置において、研究の単一処置群と比較して腫瘍成長の遅延はなかった。体重減少または腫瘍に関連しない致死率の差は併用投与時に観察されなかった。
【実施例３】
【０１０４】
Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者における抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ２０ｘＣＤ３抗体の臨床試験
この研究は、Ｂ細胞悪性腫瘍（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫および急性リンパ芽球性白血病を含む）を有する成人患者における、単独および組合せでの、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の効能、安全性および耐容性を調べるための、複数回用量増加および拡張群による非盲検、多施設、用量増加研究である。
【０１０５】
この実施例に使用される例示的な抗ＰＤ−１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３〜８を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全なヒトモノクローナル抗ＰＤ−１抗体である、ＲＥＧＮ２８１０（米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９号に開示されているＨ４Ｈ７７９８Ｎとしても知られている）である。
【０１０６】
この実施例に使用される例示的な二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体はｂｓＡｂ１（本明細書の実施例１に記載される）である。
【０１０７】
研究の第１の目的は：（ｉ）リンパ腫（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫［Ｂ−ＮＨＬ］およびホジキンリンパ腫［ＨＬ］）を有する患者における単剤ＲＥＧＮ２８１０；（ｉｉ）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する患者における単剤ｂｓＡｂ１；（ｉｉｉ）Ｂ−ＮＨＬを有する患者におけるｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０の併用；ならびに（ｉｖ）ＡＬＬを有する患者におけるｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０の併用の安全性、耐容性および用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価することである。
【０１０８】
研究の第２の目的は：（ｉ）リンパ腫（Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ）を有する患者における単剤としてのＲＥＧＮ２８１０；ＡＬＬを有する患者における単剤としてのｂｓＡｂ１；Ｂ−ＮＨＬを有する患者において組み合わせて投与されるｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０；ならびにＡＬＬを有する患者において組み合わせて投与されるｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０についての推奨用量を決定すること；（ｉｉ）単剤として、および組み合わせて投与した場合のｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特性付けること；（ｉｉｉ）単剤として、および組み合わせて投与した場合のｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０の免疫原性を評価すること；ならびに（ｉｖ）特定の症状において単剤として、および組み合わせて投与した場合のｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０の初期抗腫瘍活性を、ベースラインでの骨髄疾患を有する患者における全奏効率、微小残存病変（ＭＲＤ）、奏効期間、６および１２カ月における無増悪生存、中央値および率によって測定して調査することである。
【０１０９】
さらなる目的は、作用機構、観察された毒性ならびに限定されないが：サイトカインプロファイリング；末梢血Ｂ−およびＴ−細胞サブセットならびに免疫表現型検査；末梢血における遺伝子発現の変化；ならびに血清免疫グロブリンを含む潜在的抗腫瘍活性と相関し得るバイオマーカーを評価することである。
【０１１０】
研究集団
標的集団は、標準的な治療選択肢が存在しないリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ）およびＡＬＬを有する患者を含む。試験の異なる群に適している種々の病理学的亜型を表３〜５に記載している。
【０１１１】
【表３】
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【０１１２】
【表４】
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【０１１３】
【表５】
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【０１１４】
Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ治療群についての組み入れ基準
患者は、研究に組み入れる資格があるように以下の基準を満たさなければならない：（１）ａ．ＮＨＬ：最も近い以前の療法に対して難治性であるか、またはその療法の後に再発しているかのいずれかである活動性疾患であり、その患者について標準的な治療選択肢が存在せず、その患者について抗ＣＤ２０抗体による治療が適切であり得る、確認されたＣＤ２０＋Ｂ細胞悪性腫瘍：ｉ．ＷＨＯ  ２００８基準（Ｃａｍｐｏ  ２０１１）に従ってＢ−ＮＨＬ、ｂ．以前の療法に対して応答しないか、または以前の療法の後に再発している活動性疾患であり、その患者について標準的な治療選択肢が存在していない（ＲＥＧＮ２８１０単剤療法コホートのみ）、ＷＨＯ  ２００８基準（Ｃａｍｐｏ  ２０１１）に従って確認されたＨＬのいずれかによって定義される血液悪性腫瘍；（２）全ての患者は、画像診断（ＣＴ、ＰＥＴ−ＣＴまたはＭＲＩ）によって確認される少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変（≧１．５ｃｍ）を有していなければならない；（３）年齢≧１８歳；（４）米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）一般状態≦１；（５）少なくとも６カ月の平均余命；（６）ａ．血小板数≧７５×１０９／Ｌ、ｂ．ヘモグロビンレベル≧９ｇ／ｄＬ、ｃ．ＡＮＣ≧１×１０９／Ｌによって確認される適切な骨髄機能（注記：上記の閾値未満の細胞数を有する患者は、治験責任医師の意見で、原因が原発悪性腫瘍による現在の骨髄浸潤によると考えられる場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。）；（７）適切な肝機能：ａ．総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）（肝臓障害の場合、≦３×ＵＬＮ）、ｂ．トランスアミナーゼ≦２．５×ＵＬＮ（肝臓障害の場合、≦５×ＵＬＮ）、ｃ．アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（肝臓障害の場合、≦５×ＵＬＮ）（注記：３×ＵＬＮ≦アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦５×ＵＬＮならびに１．５×ＵＬＮ≦総ビリルビン≦３×ＵＬＮを伴う悪性の肝臓障害を有する患者は除外される。注記：ジルベール症候群を有する患者は、彼らの総ビリルビンが彼らのベースラインから未変化であるという条件でこの要件を満たすことを必要としない。注記：患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍による場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。）；（８）血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮまたはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔによって算出したクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（注記：基準を満たさないＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔによるクレアチニンクリアランスを有する患者は、測定したクレアチニンクリアランス（２４時間の尿または他の信頼性の高い方法に基づく）が≧５０ｍＬ／分である場合、登録とみなされる。注記：患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍により生じている場合、登録とみなされる。このような��合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。）；（９）施設についての評価の正常な範囲内の登録前４週間以内の前処置ＭＵＧＡまたは心エコー図による正常な心臓駆出率；（１０）治験責任医師の意見で、患者が、その患者に対して重要なリスクを伴わずに生検を行うことができる利用可能な病変を有する場合、強制的な腫瘍生検前処置を受けようとする意思；（１１）診療所を訪れることおよび研究関連手順に従う意思および可能性；ならびに（１２）署名したインフォームドコンセントの提供。
【０１１５】
Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ治療群についての除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外される：（１）原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、または非原発性ＣＮＳ  ＮＨＬによる既知もしくは疑いのあるＣＮＳ傷害；（２）ａ．てんかん、発作、不全まひ、失語症、卒中、重症脳損傷、小脳疾患、器質脳症候群、精神病、またはｂ．スクリーニングの間の脳ＭＲＩでの炎症性病変および／または血管炎の存在の証拠のような関連ＣＮＳ病状の病歴または現在の関連ＣＮＳ病状；（３）ｉＡＥについてのリスクが示唆される、全身免疫抑制治療による治療を必要とされる重大な自己免疫疾患の継続中または最近（２年以内）の証拠；（４）研究薬の最初の投与前２８日未満の標準的な抗リンパ腫化学療法（非バイオ医薬品）または放射線療法；（５）研究薬の最初の投与前２８日未満の治験用非生物学的製剤（ｎｏｎｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）による治療；（６）研究薬の最初の投与の１２週間未満のアレムツズマブによる治療；（７）研究薬の最初の投与前２８日未満のリツキシマブ、免疫調節剤または他の治験用もしくは市販の生物学的製剤による治療。免疫調節剤の例には、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＬＡＧ３、ＯＸ−４０の遮断薬、治療ワクチンまたはサイトカイン治療が含まれる；（８）以前の同種幹細胞移植；（９）患者が有益性を実証していない限り、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路を遮断する薬剤による前治療（単剤ＲＥＧＮ２８１０療法における患者についてのみ適用可能）（注記：そのような患者は登録前に保証人の医療監視人と議論されるべきである）；（１０）患者が治療を受けている併発活動性悪性腫瘍；（１１）研究の実施を妨げ得る、または限定されないが、重大な心血管疾患（例えば、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩまたはＩＶ心疾患、スクリーニング前６カ月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈または不安定な狭心症）および／または重大な肺疾患（例えば、閉塞性肺疾患および症候性気管支けいれんの病歴）を含む重大なリスクに患者をさらし得る重大な併発症または医学的状態の証拠；（１２）既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリアもしくは他の感染または研究薬の最初の投与前１４日以内に入院もしくはＩＶ抗感染薬による治療を必要とする感染のあらゆる主要なエピソード；（１３）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による活動性感染；（１４）最近５年以内の肺炎の病歴；（１５）研究薬の類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴；（１６）テトラサイクリン抗生物質群における任意の化合物に対する過敏性（研究薬材料中の微量成分の可能性のある存在に起因する予防措置）の病歴；（１７）アロプリノールおよびラスブリカーゼの両方に対する既知の過敏性；（１８）妊娠または授乳中の女性；ならびに（１９）研究の間、および研究医薬の中断後、最大で６カ月まで適切な避妊を行うことを嫌がる性的に活発な男性または出産の可能性がある女性。
【０１１６】
急性リンパ芽球性白血病研究群についての組み入れ基準
患者は、研究に組み入れる資格があるように以下の基準を満たさなければならない：（１）少なくとも誘導後および１サイクルの地固め化学療法後、確認された再発性または難治性ＣＤ２０＋（フローサイトメトリーによって白血病リンパ芽球の２０％以上でのＣＤ２０発現と定義される）Ｂ系ＡＬＬ、ａ．フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬを有する患者は少なくとも１種のチロシンキナーゼ阻害剤に対して機能しないか、または不耐性であることを必要とされる、注記：リンパ表現型を有する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）急性転化を有する患者は、彼らが組み入れ基準＃１を満たすという条件で許容される；（２）年齢≧１８歳；（３）ＥＣＯＧ一般状態≦２；（４）研究薬を開始してから２８日以内に腰椎穿刺によって確認されたＣＮＳ陰性疾患（付属書５を参照のこと）；（５）ａ．血小板数≧１０×１０９／Ｌ、ｂ．Ｈｂレベル≧７ｇ／ｄＬ、ｃ．絶対食細胞数≧０．５×１０９／Ｌ（食細胞：好中球、帯および単球）によって確認された適切な骨髄機能；（６）適切な肝機能：ａ．総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（肝臓障害の場合、≦３×ＵＬＮ）、ｂ．トランスアミナーゼ≦２．５×ＵＬＮ（肝臓障害の場合、≦５×ＵＬＮ）、ｃ．アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（肝臓障害の場合、≦５×ＵＬＮ）（注記：ジルベール症候群を有する患者は、彼らの総ビリルビンが彼らのベースラインから未変化であるという条件でこの要件を満たすことを必要としない。注記：患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍による場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。）；（７）血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮまたはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔによって算出されたクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（注記：基準を満たさないＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔによるクレアチニンクリアランスを有する患者は、測定したクレアチニンクリアランス（２４時間の尿または他の信頼性が高い方法に基づく）が５０ｍＬ／分以上である場合、登録とみなされる。注記：患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍による場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。）；（８）急性または慢性移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）の兆候なしおよび研究薬の開始前１４日以内に抗ＧｖＨＤ医薬なし；（９）施設についての評価の正常な範囲内の登録前４週間以内の前処置ＭＵＧＡまたは心エコー図による正常な心臓駆出率；（１０）診療所を訪れることおよび研究関連手順に従う意思および可能性；ならびに（１１）署名したインフォームドコンセントの提供。
【０１１７】
急性リンパ芽球性白血病治療群についての除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外される：（１）ａ．てんかん、発作、不全まひ、失語症、卒中、重症脳損傷、小脳疾患、器質脳症候群、精神病、またはｂ．スクリーニングの間の脳ＭＲＩでの炎症性病変および／または血管炎の存在の証拠のような関連ＣＮＳ病状の病歴または現在の関連ＣＮＳ病状；（２）バーキット白血病；（３）現在の白血病による精巣障害；（４）ｉＡＥについてのリスクが示唆される、全身免疫抑制治療による治療を必要とされる重大な自己免疫疾患（ＧｖＨＤを除く）の継続中または最近（２年以内）の証拠；（５）研究薬の最初の投与前１４日未満の標準的な抗白血病化学療法（非バイオ医薬品）または放射線療法；（６）研究薬の最初の投与前１４日未満の治験用非生物学的製剤による治療；（７）研究薬の最初の投与前１４日未満のリツキシマブ、免疫調節剤または他の治験用もしくは市販の生物学的製剤による治療。（免疫調節の例には、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＬＡＧ３、ＯＸ−４０の遮断薬、治療ワクチンまたはサイトカイン治療が含まれる）；（８）研究薬の最初の投与前１２週間未満のアレムツズマブによる治療；（９）治療の３カ月以内の以前の同種幹細胞移植；（１０）患者が治療を受けている併発活動性悪性腫瘍；（１１）研究の実施を妨げ得る、または限定されないが、重大な心血管疾患（例えば、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶ心疾患、スクリーニング前６カ月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈または不安定な狭心症）および／または重大な肺疾患（例えば、閉塞性肺疾患および症候性気管支けいれんの病歴）を含む重大なリスクに患者をさらし得る重大な併発症または医学的状態の証拠；（１２）既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリアもしくは他の感染または研究薬の最初の投与前１４日以内の入院もしくはＩＶ抗感染薬による治療を必要とする感染のあらゆる主要なエピソード；（１３）ＨＩＶによる感染またはＨＢＶもしくはＨＣＶによる活動性感染；（１４）最近５年以内の肺炎の病歴；（１５）研究薬の類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴；（１６）テトラサイクリン抗生物質群における任意の化合物に対する過敏性（研究薬材料中の微量成分の可能性のある存在に起因する予防措置）の病歴；（１７）アロプリノールおよびラスブリカーゼの両方に対する既知の過敏性；（１８）妊娠または授乳中の女性；ならびに（１９）研究の間、および研究医薬の中断後、最大で６カ月まで適切な避妊を行うことを嫌がる性的に活発な男性または出産の可能性がある女性。
【０１１８】
研究設計
これは、複数回用量増加および拡張群による非盲検、多施設、用量増加研究である。患者を以下の群の１つに割り当てる：患者の診断および登録時の研究の段階に応じて、単剤ＲＥＧＮ２８１０、単剤ｂｓＡｂ１または両方の薬物の組合せ。
【０１１９】
リンパ腫（Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ）を有する患者についての治療群および用量コホートを図４に詳述する。患者を以下のコホートの１つに割り当てる：リンパ腫（Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ）を有する患者における単剤ＲＥＧＮ２８１０群
・  ２つの用量増加コホート（１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ）
・  ３つの拡張コホート：ａ）緩慢性Ｂ−ＮＨＬ、ｂ）侵攻性Ｂ−ＮＨＬ、およびｃ）Ｂ−ＮＨＬを有する患者におけるＨＬ併用治療群
・  複数回用量増加コホート
・  ２つの拡張コホート：ａ）緩慢性Ｂ−ＮＨＬ、およびｂ）侵攻性Ｂ−ＮＨＬ
【０１２０】
ＡＬＬを有する患者についての単剤および併用治療コホートを図５に詳述する。患者を以下のコホートの１つに割り当てる：ＡＬＬを有する患者における単剤ｂｓＡｂ１群
・  複数回用量増加コホート
・  ２つの拡張コホート：ａ）再発性／難治性ＡＬＬおよびｂ）微小残存病変陽性（ＭＲＤ＋）ＡＬＬ
ＡＬＬを有する患者における併用治療群
・  複数回用量増加コホート
・  ２つの拡張コホート：ａ）再発性／難治性ＡＬＬおよびｂ）ＭＲＤ陽性ＡＬＬ
【０１２１】
単剤データを提出し、関連する保健局によって評価された後、併用療法による治療を開始する。
【０１２２】
リンパ腫（Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ）を有する患者における単剤ＲＥＧＮ２８１０
図６は、リンパ腫を有する患者についての単剤ＲＥＧＮ２８１０治療スケジュールを示す。患者に特定の用量レベル（ＤＬ）にて２週間毎（Ｑ２Ｗ）にＲＥＧＮ２８１０をＩＶ投与する。患者は最少で１２回の用量（２４週間）および最多で２４回までの用量（４８週間）のＲＥＧＮ２８１０を受ける。最少で２４週間の治療後ならびに治験責任医師および保証人との相談の後、３回の連続した腫瘍評価について未変化のままである完全寛解、安定型疾患または部分寛解の腫瘍量評価を有する患者はまた、治療を中断することを選択できる。治療（２４または４８週間）の完了時に、２４週間（６カ月）の追跡期間を設ける。
【０１２３】
ＡＬＬを有する患者における単剤ｂｓＡｂ１
図７は、ＡＬＬを有する患者についての単剤ｂｓＡｂ１治療スケジュールを示す。初回の開始用量が許容されるという条件で、患者を初回の開始用量、続いて後のより高い用量からなるＤＬに割り当てる（表６）。
【０１２４】
【表６】
2019503361.tif 000008
【０１２５】
静脈内ｂｓＡｂ１を、１１回の用量で毎週投与し、続いて１３週に開始して６回のさらなる用量で４週間毎（Ｑ４Ｗ）に治療する。ｂｓＡｂ１治療の完了後、患者をさらに６カ月間追跡する。
【０１２６】
併用療法
２つの別個の併用群が存在した：一方はＢ−ＮＨＬを有する患者についてであり、他方はＡＬＬを有する患者についてである。図８はＢ−ＮＨＬを有する患者についての併用治療スケジュールを示し、図９はＡＬＬを有する患者についての併用治療スケジュールを示す。
【０１２７】
患者に特定のＤＬ（０．３、１または３ｍｇ／ｋｇ）にてＱ２ＷでＲＥＧＮ２８１０をＩＶ投与する。患者は最少で１２回の用量（２４週間）および最多で２４回までの用量（４８週間）のＲＥＧＮ２８１０を受ける。最少で２４週間の治療後ならびに治験責任医師および保証人との相談の後、３回の連続した腫瘍評価について未変化のままである完全寛解、安定型疾患または部分寛解の腫瘍量評価を有する患者はまた、治療を中断することを選択できる。
【０１２８】
初回の開始用量が許容されるという条件で、患者を、初回の開始用量、続いて後のより高い用量からなるｂｓＡｂ１  ＤＬに割り当てる（表６）。静脈内ｂｓＡｂ１を、１１回の用量で毎週投与し、続いて１３週に開始して６回のさらなる用量でＱ４Ｗで治療する。
【０１２９】
ｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０の両方を投与した研究の参加者について、ＲＥＧＮ２８１０を最初に投与する。ｂｓＡｂ１治療の完了後、患者を少なくともさらに６カ月間追跡する。追跡の開始は、患者をＲＥＧＮ２８１０で治療した期間（２４または４８週間）に依存する。
【０１３０】
開始用量
単剤ＲＥＧＮ２８１０：リンパ腫を有する患者におけるＲＥＧＮ２８１０についての開始用量は、安全性に関する予期しない観察がなければ、２週間に１回、１ｍｇ／ｋｇである。緩慢性Ｂ−ＮＨＬ、侵攻性Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬにおける単剤ＲＥＧＮ２８１０拡張を、リンパ腫（Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ）を有する患者の単剤ＲＥＧＮ２８１０用量増加群において決定する。
【０１３１】
単剤ｂｓＡｂ１：ＡＬＬを有する患者における単剤ｂｓＡｂ１の開始ＤＬは観察された安全性に基づく。ＡＬＬを有する患者における初回ＤＬの開始用量は、安全性が証明されているＤＬの初回用量より少なくとも１０倍低い；しかしながら、開始ＤＬはＤＬ１より低いことはない。再発性／難治性ＡＬＬおよびＭＲＤ陽性ＡＬＬにおける単剤ｂｓＡｂ１拡張をＡＬＬ用量増加群において決定する。
【０１３２】
併用群  −  Ｂ−ＮＨＬを有する患者：Ｂ−ＮＨＬを有する患者においてｂｓＡｂ１と組み合わせて投与した場合のＲＥＧＮ２８１０の用量を、Ｂ細胞悪性腫瘍における単剤ＲＥＧＮ２８１０用量増加において安全性に関する予期しない観察が存在しないという条件で、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗとなるように計画する。Ｂ−ＮＨＬを有する患者においてＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて投与した場合のｂｓＡｂ１の開始ＤＬは、安全が証明されているものより１ＤＬ低く、ＤＬ１より低いことはない。
【０１３３】
併用群  −  ＡＬＬを有する患者：ＡＬＬを有する患者においてｂｓＡｂ１と組み合わせて投与した場合のＲＥＧＮ２８１０の用量を、Ｂ細胞悪性腫瘍における単剤ＲＥＧＮ２８１０用量増加において安全性に関する予期しない観察が存在しないという条件で、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗとなるように計画する。ＡＬＬを有する患者においてＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて投与した場合のｂｓＡｂ１の開始ＤＬは、安全が証明されており、本研究においてＡＬＬを有する患者の単剤ｂｓＡｂ１用量増加群において最小生物活性の証拠が実証されているＤＬである。最小生物活性は、特定の用量レベルで治療した３人の患者のうちの少なくとも１人において週５で実施した骨髄評価において５０％の骨髄芽球の低減（部分寛解）の証拠と定義する。
【０１３４】
用量増加
全ての群および全てのコホートにおいて、用量増加規則は従来の３＋３用量増加設計に従い、１つのコホートにつき３から６人の間の患者を登録する。
【０１３５】
用量制限毒性（ＤＬＴ）観察期間は全ての群における全てのコホートについて治療の最初の２８日と定義する。治療の最初の２８日に発生する（および治験責任医師により研究治療に関連するとみなされた）以下の事象のいずれかはＤＬＴとみなした：グレード≧２のブドウ膜炎、グレード４の好中球減少症、グレード４の血小板減少症およびグレード≧３の発熱性好中球減少症。
【０１３６】
最大耐量（ＭＴＤ）は、ＤＬＴ観察期間の間に観察された毒性に基づいて決定し、２人またはそれ以上の患者においてＤＬＴの発生に起因して投与を停止したレベルのすぐ下の用量レベル（ＤＬ）と定義する。群の用量増加部分がＤＬＴの発生に起因して停止されない場合、ＭＴＤは決定されていないとみなす。
【０１３７】
最適な生物学的用量もまた、観察された安全性および耐容性、ＰＫ、ＰＤならびに初期抗腫瘍活性に基づいて決定する。
【０１３８】
拡張群についての推奨用量は、ＭＴＤおよび／または最適な生物学的用量を決定するために使用したデータの評価に基づいて決定する。
【０１３９】
ＭＴＤ、最適な生物学的用量および推奨用量を、特定の兆候（ＮＨＬおよびＡＬＬ）における単剤群および各併用療法群について独立して決定した；最大で４つのＭＴＤ、最適な生物学的用量および推奨用量を特定できる。いずれかの併用療法群についてのＭＴＤは、単剤ＤＬについての２人の患者におけるＤＬＴの発生としての単剤ＭＴＤ  ＤＬを上回らず、得られたＭＴＤの決定はさらなる用量増加を除外する。
【０１４０】
研究期間
研究治療期間は、個々の患者が治療に対してどのように応答したかに応じて６から１２カ月である。追跡期間は全ての患者について６カ月である。
【０１４１】
サンプルサイズ：登録する正確な数の患者は、プロトコールで規定されたＤＬＴの発生および開始するＤＬの数に依存する。リンパ腫（Ｂ−ＮＨＬおよびＨＬ）における単剤ＲＥＧＮ２８１０用量増加についてのサンプルサイズは最大で１２人の患者である。ＡＬＬを有する患者における単剤ｂｓＡｂ１についてのサンプルサイズは（この群が開始するＤＬに応じて）最大で４２人の患者である。Ｂ−ＮＨＬを有する患者における併用療法用量増加についてのサンプルサイズは（この群が開始するＤＬに応じて）最大で４２人の患者である。ＡＬＬを有する患者における併用治療用量増加についてのサンプルサイズは（この群が開始するＤＬに応じて）最大で４２人の患者である。各拡張コホートは、合計で１８０人の患者に対して２０人の患者を登録する。
【０１４２】
研究治療および投与
ｂｓＡｂ１は、滅菌した使い捨てバイアル中に液体として供給される。各バイアルは２ｍｇ／ｍＬの濃度にて、絶つことが可能な体積である１ｍＬのｂｓＡｂ１を含有する。薬剤師または他の資格のある個人を、投与用のｂｓＡｂ１を調製するために各場所において特定する。受容した用量は用量レベルコホート割当に従う。各用量レベルにおいて投与した用量は一定用量であり、患者の体重または体表面積に依存しない。ｂｓＡｂ１の各用量を少なくとも６０分にわたって、静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。注入時間は医師の臨床判断に従って最大で４時間まで延長できる。さらに、治験責任医師は、用量を２（好ましくは連続した）日にわたって２つの別個の注入に分割することを選択できる。
【０１４３】
ＲＥＧＮ２８１０は、滅菌した使い捨てバイアル中に液体として供給される。各バイアルは、２５ｍｇ／ｍＬの濃度にて、絶つのに十分な体積である１０ｍＬのＲＥＧＮ２８１０を含有する。ＲＥＧＮ２８１０を３０分のＩＶ注入として投与する。各患者の用量は個々の体重に依存する。ＲＥＧＮ２８１０の用量は１０％以上の体重の変化で調節すべきである。１０％未満の体重の変化での用量調節は治験責任医師の裁量による。
【０１４４】
ｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０の両方を投与した研究の参加者について、ＲＥＧＮ２８１０を最初に投与する。
【０１４５】
注入の少なくとも１時間前のデキサメタゾンによる前投薬を、３００ｍｃｇまたはそれ以上の用量でｂｓＡｂ１の投与前に必要とする。デキサメタゾン少なくとも７．５ｍｇをｂｓＡｂ１の初回用量の最初の投与に推奨し、その後、より高い用量の最初の投与（用量ステップ）を推奨する。患者が、注入に伴う反応またはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のあらゆる兆候または症状を有さず注入に耐性がある場合、治験責任医師は、臨床判断に基づいて必要な場合、後の注入前に投与されるデキサメタゾン前投薬の用量をより低くまたは排除することができる。抗ヒスタミンおよび／またはアセトアミノフェンによる前投薬もまた、考慮できる。患者が、ｂｓＡｂ１の以前の注入による、注入に伴う反応またはグレード２もしくはより高いグレードのＣＲＳを経験していない限り、３００ｍｃｇのｂｓＡｂ１より低い用量で、研究薬注入前の抗ヒスタミン、アセトアミノフェンおよび／またはコルチコステロイドによる経験的前投薬を推奨しない。
【０１４６】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／またはＴＬＳ（骨髄における５０％以上のリンパ芽球；乳酸脱水素酵素［ＬＤＨ］≧５００Ｕ／Ｌ；または髄外障害によって定義した）についての高いリスクがあるＡＬＬを有する患者は、リン酸デキサメタゾンを受けることを推奨する。リン酸デキサメタゾンは、最短で３日間および最長で５日間、毎日（ＱＤ）１０ｍｇ／ｍ２であるべきである。リン酸デキサメタゾンは研究薬の開始前に７２時間以上中断しなければならない。
【０１４７】
再発または進行の時に、患者は再治療について考慮される。準最適応答を有する患者もまた、再治療について考慮される。治療の選択（ＲＥＧＮ２８１０、ｂｓＡｂ１または患者が既に受けているより高い用量の治療の付加）は、患者が試験中に受けた初回治療（例えば、単剤ｂｓＡｂ１、ＲＥＧＮ２８１０または併用療法）に依存し、そのコホートは、患者が再治療について考慮された時に安全が証明されている。治療についての全ての決定は、治療を行う治験責任医師と保証人との間の議論の後になされる。再治療は再発または進行の時に安全で耐容性があるとみなされている最も高いＤＬにおけるものである。再治療前に、患者は、インフォームドコンセントに再び署名し、再治療についての資格基準を満たすことを必要とされる。単剤療法を受けた患者について、治療を行う医師が、再発または進行時に併用療法を受けることが患者の最善の利益であると考えた場合、患者は、その患者が再治療について考慮された時に安全で耐容性があるとみなされた併用用量レベルで併用療法に乗り換えることができる。
【０１４８】
研究エンドポイント
主要エンドポイントは安全性（具体的には、有害事象［ＡＥ］、ＤＬＴ、安全性検査データおよび臨床所見）である。二次エンドポイントは：（ｉ）単独で、および組み合わせて与えた場合のｂｓＡｂ１およびＲＥＧＮ２８１０のＰＫ；（ｉｉ）免疫原性：抗ｂｓＡｂ１および／または抗ＲＥＧＮ２８１０抗体；（ｉｉｉ）抗腫瘍活性：（ａ）兆候についての適用可能な応答基準による全奏効率；（ｂ）応答持続期間、ならびに６および１２カ月における無増悪生存率；（ｃ）ベースラインでの骨髄障害を有する患者についての微小残存病変（ＭＲＤ）評価；ならびに（ｉｖ）サイトカインプロファイリング、末梢血Ｂ細胞およびＴ細胞サブセットならびに免疫表現型検査を含む薬力学測定、循環Ｔ細胞のＰＤ−１占有率の分析、末梢血における遺伝子発現の変化、ならびに血清免疫グロブリンである。
【０１４９】
標的腫瘍のサイズのベースラインからのパーセンテージ変化もまた、記録し、まとめる。
【０１５０】
手順および評価
実施したスクリーニング手順は心臓駆出率および脳ＭＲＩを含む。
【０１５１】
安全手順は、病歴、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、凝固、免疫安全アッセイ（ＲＥＧＮ２８１０で治療した患者について）、Ｂ症状の評価および一般状態の評価、臨床検査、ＡＥおよび併用薬を含む。
【０１５２】
腫瘍評価のために実施した効能手順は、ＣＴまたはＭＲＩスキャン、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース−ポジトロン放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）スキャン、骨髄穿刺および生検（ＢＭＡ／Ｂｘ）、腰椎穿刺、リンパ節および／または腫瘍生検を含む。
【０１５３】
ＮＨＬおよびＨＬを有する患者をＣｈｅｓｏｎ基準に従って評価した（Ｃｈｅｓｏｎら、２００７年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５（５）：５７９〜８６頁）。また、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ａｖｉｄ疾患を有する患者をＬｕｇａｎｏ分類に従って評価した（Ｃｈｅｓｏｎら、２０１４年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ  ３２：３０５９〜３０６７頁）。ＡＬＬを有する患者をＮＣＣＮガイドライン２０１４に従って評価する。
【０１５４】
骨髄サンプルにおけるＭＲＤの存在についての評価をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって中心的に実施する。ＭＲＤ応答の決定を、ＡＬＬ、濾胞性リンパ腫および辺縁帯リンパ腫を有する患者においてＢｒｕｇｇｅｍａｎｎら（Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１０年、２４：５２１〜３５頁）に従って実施する。
【０１５５】
ＰＫおよび抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価のための血液サンプルを採取する。
【０１５６】
バイオマーカーサンプルを採取して、サイトカイン産生、炎症性サイトカインの血清レベルの変化、ならびにリンパ球サブセットおよび活性状態の変化についてモニターする。さらに、これらのサンプルにより、基礎疾患の臨床経過に影響を与えるか、または治療の副作用をモジュレートする変異についての腫瘍または体細胞遺伝分析が可能となる。
【０１５７】
安全性
有害事象（ＡＥ）は、研究薬を投与された患者におけるあらゆる有害な医療上の出来事であり、それは研究薬と因果関係を有していてもよいか、または有していなくてもよい。したがって、ＡＥは、研究薬と関連するとみなされるか否かに関わらず、研究薬の使用と一時的に関連する、あらゆる好ましくないおよび意図せぬ兆候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患である。ＡＥはまた、研究薬の使用と一時的に関連する既存の状態のあらゆる悪化（すなわち、頻度および／または強度のあらゆる臨床的に有意な変化）を含む。原発悪性腫瘍の進行は、それが原発がんの典型的な進行パターン（時間的経過、罹患器官などを含む）と明確に一致する場合、ＡＥとみなされない。進行の臨床症状は、症状が、原発悪性腫瘍の進行に起因すると排他的に決定されない場合、または研究下の疾患の進行の予期されるパターンと適合しない場合、ＡＥと報告される。重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、任意の用量において、死をもたらし、生命を脅かし、入院を必要とし、永続的または重大な障害をもたらし、および／または重要な医療事象である、あらゆる有害な医療上の出来事である。
【０１５８】
患者を、バイタルサイン、一般的安全性、サイトカイン放出症候群、Ｂ細胞枯渇、ＣＮＳ毒性について、および免疫介在性ＡＥについてモニターする。
【０１５９】
統計的計画
用量増加コホート：研究設計はＤＬにつき３〜６人の患者による従来の３＋３設計に基づく。
【０１６０】
拡張コホート：各拡張コホートについて２０人の患者のサンプルサイズを、拡張コホートにおけるＲＰ２Ｄの安全性をさらに調査するために臨床的検討に基づいて決定する。２０人の患者のサンプルサイズはまた、腫瘍応答に対する予備的評価を提供する。
【０１６１】
この研究において報告された全てのＡＥを、現在利用可能な版のＭｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））を使用してコード化する。コーディングは下層語に対してである。逐語的な文字、優先使用語（ＰＴ）およびプライマリー器官別大分類（ＳＯＣ）が記載されている。
【０１６２】
治療群による全ての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の要約には：（ｉ）ＳＯＣおよびＰＴによる少なくとも１つのＴＥＡＥを有する患者の数（ｎ）およびパーセンテージ（％）；（ｉｉ）ＳＯＣおよびＰＴによって提示された重症度によるＴＥＡＥ；ならびに（ｉｉｉ）ＳＯＣおよびＰＴによって提示された治療（関連する、関連しない）との関係によるＴＥＡＥが含まれる。死および他の重篤な有害事象（ＳＡＥ）は記載されており、治療群によって要約されている。永続的な治療の中断を引き起こす治療中に発生した有害事象は記載されており、治療群によって要約されている。
【０１６３】
効能分析
疾患関連基準によって決定された客観的腫瘍応答は要約されている。応答の持続時間ならびに６および１２カ月における無増悪生存率は記載されており、必要に応じて、カプラン・マイヤー推定法によって要約されている。微小残存病変は記載されており、要約されている。無増悪生存率は記載されており、要約されている。標的腫瘍のサイズのベースラインからのパーセンテージ変化もまた、要約されている。
【０１６４】
結果
単独および組み合わせた抗体は安全で患者に良好な耐容性を示すことが予想される。単独またはｂｓＡｂ１と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０の投与は、緩慢性または侵攻性Ｂ−ＮＨＬまたはＨＬを有する患者において腫瘍成長を阻害し、および／または腫瘍退縮を促進することが予想される。単独またはＲＥＧＮ２８１０と組み合わせてｂｓＡｂ１を投与されたＡＬＬを有する患者は腫瘍成長阻害および／または寛解を示すことが予想される。全奏効率は、どちらか一方の単剤療法と比較して併用療法について良好であることが予想される。
【０１６５】
本発明は本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲を限定されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本発明の種々の修飾が前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになる。そのような修飾は添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図する。
【図１】
2019503361.tif 000009
【図２】
2019503361.tif 000010
【図３】
2019503361.tif 000011
【図４】
2019503361.tif 000012
【図５】
2019503361.tif 000013
【図６】
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【図７】
2019503361.tif 000015
【図８】
2019503361.tif 000016
【図９】
2019503361.tif 000017
【配列表】
2019503361000001.app
【国際調査報告】
2019503361.tif 000018
2019503361.tif 000019
2019503361.tif 000020
2019503361.tif 000021
2019503361.tif 000022
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