(57)【要約】  本発明は、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、例えばメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を投与するための胃内滞留システム、ならびにそのようなシステムを製造及び使用する方法を提供する。このシステムは薬物の持続放出を提供し、薬物が患者に投与されるべき頻度を低減する。胃内滞留システム、又は胃内滞留システムのセグメント若しくは細長部材などの胃内滞留システムの成分は、胃内滞留システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の放出に対して良好な制御を提供する放出速度調節フィルムを有し得る。このフィルムのいくつかの例は、アルコールへの曝露時にアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のバースト放出に対する耐性を提供することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、ここで
前記胃内滞留システムは、圧縮形状及び非圧縮形状を有し、
前記胃内滞留システムは、中心エラストマーに固定された複数の細長部材を含み、
ここで少なくとも１つの細長部材は、
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、及び
少なくとも１つの細長部材の表面にコーティングされた放出速度調節ポリマーフィルムとを含み、
ここで前記胃内滞留システムは、前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を特定の胃内滞留期間にわたって放出するように構成されている、上記システム。
【請求項２】
前記細長部材は、リンカーを介して前記中心エラストマーに固定されており、前記リンカーは、特定の胃内滞留期間後に胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように、弱化又は劣化するように構成されている、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項３】
少なくとも１つの細長部材は、リンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、前記リンカーは、特定の胃内滞留期間後に胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように、弱化又は劣化するように構成されている、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項４】
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、及びネラメキサン、ならびにメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、及びネラメキサンのいずれか１つの医薬的に許容し得る塩から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５】
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン及びメマンチンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項６】
前記放出速度調節ポリマーフィルムが１つ又はそれ以上のポリエステル物質を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項７】
前記ポリマーフィルムが、式：
−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、請求項６に記載の胃内滞留システム。
【請求項８】
前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトンを含む、請求項７に記載の胃内滞留システム。
【請求項９】
前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、請求項７に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０】
前記ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、請求項９に記載の胃内滞留システム。
【請求項１１】
前記放出速度調節ポリマーフィルムが１つ又はそれ以上のポリエステル物質を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１２】
前記ポリマーフィルムが、式：
−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、請求項１１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１３】
前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、請求項１２に記載の胃内滞留システム。
【請求項１４】
前記ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、請求項１３に記載の胃内滞留システム。
【請求項１５】
前記ポリマーフィルムが約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、請求項１３に記載の胃内滞留システム。
【請求項１６】
前記ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、請求項１３に記載の胃内滞留システム。
【請求項１７】
前記ポリマーフィルムが約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、請求項１３に記載の胃内滞留システム。
【請求項１８】
前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１９】
前記ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、請求項１８に記載の胃内滞留システム。
【請求項２０】
前記ポロゲンが約５重量％〜約３０重量％の前記フィルムを含む、請求項１８又は１９に記載の胃内滞留システム。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の胃内滞留システムであって、前記ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウムなど、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸亜鉛、塩化第２銅、サッカライド、糖類、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖類、二糖類、水溶性多糖類、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族油、ジオール及びポリオールを、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプルス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリアクリル酸（カルボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、ジェランガムから成る群から選択される、上記システム。
【請求項２２】
前記ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２３】
前記ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２４】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、又はセバシン酸ジブチルを含む、請求項２３に記載の胃内滞留システム。
【請求項２５】
前記可塑剤が、約５重量％〜約３０重量％のフィルムを含む、請求項２３又は請求項２４に記載の胃内滞留システム。
【請求項２６】
前記ポリマーフィルムが粘着防止剤をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２７】
前記粘着防止剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びモノステアリン酸グリセロールからなる群から選択される、請求項２６に記載の胃内滞留システム。
【請求項２８】
前記担体ポリマーがポリラクトンを含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２９】
ポリラクトンがポリカプロラクトンを含む、請求項２８に記載の胃内滞留システム。
【請求項３０】
ポリカプロラクトンが約６０，０００〜約１００，０００の平均Ｍｎを有する、請求項２９に記載の胃内滞留システム。
【請求項３１】
ポリカプロラクトンが約７５，０００〜約８５，０００の平均Ｍｎを有する、請求項２９に記載の胃内滞留システム。
【請求項３２】
ポリカプロラクトンが約８０，０００の平均Ｍｎを有する、請求項２９に記載の胃内滞留システム。
【請求項３３】
前記細長部材が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項３４】
前記少なくとも１種の賦形剤がポリアルキレングリコールを含む、請求項３３に記載の胃内滞留システム。
【請求項３５】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーからなる群から選択される、請求項３４に記載の胃内滞留システム。
【請求項３６】
前記ポリアルキレングリコールがＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーを含む、請求項３４に記載の胃内滞留システム。
【請求項３７】
前記ＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーが、Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨを含み、ｘ及びｚは約１０１であり、ｙは約５６である、請求項３４に記載の胃内滞留システム。
【請求項３８】
前記細長部材が酸化防止剤をさらに含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項３９】
前記細長部材がシリカをさらに含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４０】
前記中心エラストマーがシリコーンゴムを含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４１】
前記複数の細長部材が少なくとも３つの細長部材を含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４２】
前記複数の細長部材が６つの細長部材である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４３】
前記システムが、ヒト患者に投与された場合、約４日〜約８日の胃内滞留期間を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４４】
前記システムが、ヒト患者に投与された場合、約７日〜約１０日の胃内滞留期間を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４５】
前記システムが、水性環境において最初の２４時間の間に、前記システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有するように構成されている、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４６】
前記システムが、水性環境において最初の４８時間の間に、前記システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約２０％〜４０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有するように構成されている、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４７】
前記システムが、水性環境において最初の２日間に、１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を溶出するように構成されている、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４８】
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４９】
前記水性環境が哺乳動物の胃である、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５０】
前記水性環境がヒト患者の胃である、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５１】
前記水性環境が、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、又は摂食状態模擬胃液である、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の胃内滞留システムであって、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のｔｍａｘが、約２５時間±１５時間であることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄ（Ｄは、前記胃内滞留システム内のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である）が、約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄ’（Ｄ’は、胃内滞留期間中に胃内滞留システムから放出されたアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である）が、約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣ／Ｄが、約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣ／Ｄ’が約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容される塩のＣｍａｘが、約３０ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣが約１５００時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、定常状態のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容される塩の変動Ｆが約４０％±３５％であることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ，ｓｓが約１４０ｎｇ／ｍＬ±５０ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍｉｎ，ｓｓが約９０ｎｇ／ｍＬ±４０ｎｇ／ｍＬである（但し、Ｃｍｉｎ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい）ことを特徴とする、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣａｖｅ，ｓｓが約１１５ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬである（但し、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍｉｎ，ｓｓより大きく、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい）ことを特徴とする、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣτが約２７５０時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成される、上記システム。
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ，ｓｓが約１４０ｎｇ／ｍＬ±５０ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍｉｎ，ｓｓが約９０ｎｇ／ｍＬ±４０ｎｇ／ｍＬである、定常状態でヒトのインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され（但し、そのＣｍｉｎ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓよりも小さい）、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣａｖｅ，ｓｓが約１１５ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され（但し、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍｉｎ，ｓｓより大きく、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい）、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣτが約２７５０時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成される、上記システム。
【請求項５３】
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５４】
前記システムが、約８０ｍｇ〜約２６０ｍｇのアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５５】
前記胃内滞留システムが、約１４０ｍｇ〜約４２０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５６】
前記胃内滞留システムが、約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５７】
前記胃内滞留システムが、約１９６ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５８】
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその塩を含む、胃内滞留システムであって、
ここで、模擬胃液内のシステムの７日間のインキュベーションにわたって、５日目にシステムから放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、２日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約４０％であり、及び
ここで、前記システム内のアダマンタン系薬物の総量の少なくとも約７％は２日目に放出され、アダマンタン系薬物の総量の少なくとも約７％は５日目に放出される、上記システム。
【請求項５９】
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその塩を含む、胃内滞留システムであって、
ここで、模擬胃液内のシステムの７日間のインキュベーションにわたって、７日目にシステムから放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、１日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約２０％であり、及び
ここで、システム内のアダマンタン系薬物の総量の少なくとも約４％は１日目に放出され、アダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約４％は７日目に放出される、上記システム。
【請求項６０】
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその塩を含む、胃内滞留システムであって、
ここで、放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、１時間にわたる１００％模擬胃液内の同等のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出と比較して、約４０％高いか又はそれ以下であるように構成されている、上記システム。
【請求項６１】
前記アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムをさらに含む、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項６２】
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその塩、及び
アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムであって、
ここで前記放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の前記システムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の第２のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、前記第２のシステムは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている、上記システム。
【請求項６３】
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその塩、及び
アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムであって、
ここで前記放出速度調節ポリマーフィルムは、最初の６時間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、最初の６時間にわたる模擬胃液内の第２のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、この第２のシステムは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており、及び、
ここで７日間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、システム内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約６０％である、上記システム。
【請求項６４】
７日間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、システム内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の放出の少なくとも約７０％である、請求項６３に記載の胃内滞留システム。
【請求項６５】
７日間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、システム内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の放出の少なくとも約８０％である、実施態様Ａ６３の胃内滞留システム。
【請求項６６】
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその塩、及び
放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムであって、
ここで前記ポリマーフィルムは、模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度の最良適合線形回帰モデルが、最初の７日間にわたって少なくとも約０．８の決定係数Ｒ２を有するように、アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成され、及び
ここで前記システムは、７日間のうちの約４０％〜約６０％の期間内に、アダマンタン系薬物又はその塩の約４０％〜約６０％を放出する、上記システム。
【請求項６７】
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と担体ポリマーとを含む複数の細長部材と、
少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルムとを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、
ここで、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、前記薬物又はその塩が細長部材全体に分布されるように担体ポリマーと混合され、及び
ここで、複数の細長部材は中心エラストマーに結合されており、及び
ここで、前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供する、上記システム。
【請求項６８】
前記細長部材が、賦形剤及び酸化防止剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の追加の成分をさらに含み、
ここで、前記１つ又はそれ以上の追加の成分は、薬物又はその塩及び１つ又はそれ以上の追加の成分が細長部材全体に分布されるように、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーと混合される、請求項６７に記載の胃内滞留システム。
【請求項６９】
担体ポリマーと、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分とを溶融し及び一緒に混合することによって、担体ポリマーが、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、及び存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分と混合される、請求項６７又は請求項６８に記載の胃内滞留システム。
【請求項７０】
前記細長部材はリンカーを介して前記中心エラストマーに結合され、前記リンカーは弱化又は劣化して、特定の胃内滞留期間の後、胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように構成される、実施態様Ａ６７〜６９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項７１】
少なくとも１つの細長部材がリンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、前記リンカーは弱化又は劣化して、特定の胃内滞留期間の後、胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように構成される、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項７２】
前記細長部材をポリマーフィルム配合物の溶液でコーティングしてフィルムコーティングされた細長部材を製造し、
フィルムコーティングされた細長部材を乾燥することにより、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが前記細長部材上にコーティングされる、請求項７０に記載の胃内滞留システム。
【請求項７３】
前記セグメントをポリマーフィルム配合物の溶液でコーティングしてフィルムコーティングされたセグメントを製造し、
フィルムコーティングされたセグメントを乾燥することにより、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが前記セグメント上にコーティングされる、請求項７１に記載の胃内滞留システム。
【請求項７４】
前記コーティングがディップコーティングによって行われる、請求項７２又は請求項７３に記載の胃内滞留システム。
【請求項７５】
前記コーティングがパンコーティングによって行われる、請求項７２又は請求項７３に記載の胃内滞留システム。
【請求項７６】
前記コーティングが噴霧コーティングによって行われる、請求項７２又は請求項７３に記載の胃内滞留システム。
【請求項７７】
前記コーティングが流動床コーティングによって行われる、請求項７２又は請求項７３に記載の胃内滞留システム。
【請求項７８】
ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される前記溶媒が有機溶媒を含む、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項７９】
ポリマーフィルム配合物に使用される前記溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項７８に記載の胃内滞留システム。
【請求項８０】
ポリマーフィルムと、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の混合物とを同時押出ししてセグメント又は細長部材を形成することによって調製される、放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント、又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材。
【請求項８１】
ポリマーフィルムと、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の混合物とを同時押出ししてセグメント又は細長部材を形成することを含む、
放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材の、製造方法。
【請求項８２】
胃内滞留システムの製造方法であって、
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む薬剤を担体ポリマーと混合して、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物を形成して、薬剤又はその塩が担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物全体に分布されるようにする工程と、
担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物から複数の細長部材を形成する工程（前記薬剤又はその塩は細長部材全体に分布される）と、
複数の細長部材を放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングする工程と、
複数の細長部材を中心エラストマーに結合させる工程とを含む、上記方法。
【請求項８３】
少なくとも１つの細長部材が、リンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、前記リンカーは、これらが、特定の胃内滞留期間後に各細長部材の少なくとも２つのセグメントにもはや結合しないように構成されている、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
胃内滞留システムの製造方法であって、
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む薬剤を担体ポリマーと混合して、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物を形成して、薬剤又はその塩が担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物全体に分布されるようにする工程と、
担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物から複数のセグメントを形成する工程（前記薬剤又はその塩はセグメント全体に分布される）と、
セグメントを放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングする工程と、
リンカーにより少なくとも２つのセグメントを一緒に結合させて細長部材を作製することにより、複数の細長部材を形成する工程と、
複数の細長部材を中心エラストマーに結合させる工程とを含む、上記方法。
【請求項８５】
賦形剤及び酸化防止剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の追加の成分を、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーと混合して、前記薬物又はその塩及び１つ又はそれ以上の追加の成分が、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物全体に分布されるようにする工程をさらに含む、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分との混合が、担体ポリマーと、薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分とを、一緒に溶融及び混合することを含む、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
細長部材がリンカーを介して中心エラストマーに結合され、リンカーが、特定の胃内滞留期間後にもはや細長部材を中心エラストマーに結合しないように構成される、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
細長部材又はセグメント上への放出速度調節ポリマーフィルムのコーティングが、
ポリマーフィルム配合物の溶液で細長部材又はセグメントをコーティングして、フィルムコーティングされた細長部材又はフィルムコーティングされたセグメントを製造する工程と、
フィルムコーティングされた細長部材又はフィルムコーティングされたセグメントを乾燥する工程とを含む、請求項８２〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記コーティングがディップコーティングを含む、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記コーティングがパンコーティングを含む、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記コーティングが噴霧コーティングを含む、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記コーティングが流動床コーティングを含む、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される溶媒が有機溶媒を含む、請求項８８〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
ポリマーフィルム配合物に使用される溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
請求項８２〜９４の方法のいずれかによって作製された胃内滞留システム。
【請求項９６】
ポリマーフィルムと、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の混合物とを同時押出しして、セグメント又は細長部材を形成する工程を含む、
放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材を作製する方法。
【請求項９７】
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、水性環境において薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分とを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、
水性環境において最初の２４時間の間にシステム内に存在する薬物の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有する、上記システム。
【請求項９８】
前記システムが、水性環境において最初の４８時間の間にシステム内に存在する薬物の初期量の約２０％〜４０％が溶解することを特徴とする溶出プロフィールを有する、請求項９７に記載の胃内滞留システム。
【請求項９９】
前記システムが、水性環境において１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇの薬物を溶出する、請求項９７又は請求項９８に記載の胃内滞留システム。
【請求項１００】
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩がメマンチン又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、請求項９７〜９９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０１】
水性環境がヒト患者の胃である、請求項９７〜１００のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０２】
水性環境が模擬胃液である、請求項９７〜１００のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０３】
前記システムが、ヒト患者に投与された場合、少なくとも約４日間の胃内滞留期間を有する、請求項９７〜１０１のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０４】
前記システムが約７日間の胃内滞留期間を有する、請求項１０３に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０５】
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分と混合されている、請求項９７〜１０４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０６】
薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分が、担体ポリマー及び少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項１０５に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０７】
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、水性環境においてアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供するように改変された成分とを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、
水性環境において最初の２４時間の間に、システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有する、上記システム。
【請求項１０８】
セグメントが、
担体ポリマー、
アダマンタン系薬物又はその塩、及び
アダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、
模擬胃液内でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたって、５日目にセグメント放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、２日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約４０％であり、及び、
セグメント内のアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約７％は２日目に放出され、アダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約７％は５日目に放出される、上記セグメント。
【請求項１０９】
複数の細長部材を含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、
少なくとも１つの細長部材が治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーを含み、
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、前記薬物又はその塩が少なくとも１つの細長部材全体に分布されるように、担体ポリマーと混合され、
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、少なくとも１つの細長部材の約４０重量％〜約６０重量％を占め、
複数の細長部材は中心エラストマーに結合され、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供する、上記システム。
【請求項１１０】
少なくとも１つの細長部材が治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーを含む複数の細長部材と、
少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルムとを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、ここで
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、前記薬物又はその塩が少なくとも１つの細長部材全体に分布されるように担体ポリマーと混合され、
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、少なくとも１つの細長部材の約４０重量％〜約６０重量％を占め、
複数の細長部材は中心エラストマーに結合され、そして
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供する、上記システム。
【請求項１１１】
請求項１〜５７、６７〜７９、９５、９７〜１０７、１０９、若しくは１１０のいずれか１つの胃内滞留システム、又は請求項８０若しくは請求項１０８のセグメントであって、
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、請求項１〜５７、６７〜７９、９５、９７〜１０７、１０９、若しくは１１０の少なくとも１つの細長部材の約４０重量％〜約６０重量％、又は請求項８０又は請求項１０８のセグメントの約４０重量％〜約６０重量％を占めるが、但し少なくとも１つの細長部材又はセグメントに結合された任意のエラストマー又はリンカーの重量は除かれる、上記システム又はセグメント。
【請求項１１２】
請求項１〜５７、６７〜７９、９５、９７〜１０７、１０９、若しくは１１０のいずれか１つの胃内滞留システム、又は請求項８０若しくは請求項１０８のセグメントであって、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、請求項１〜５７、６７〜７９、９５、９７〜１０７、１０９、若しくは１１０の少なくとも１つの細長部材の約５１重量％〜約６０重量％、又は請求項８０若しくは請求項１０８のセグメントの約５１重量％〜約６０重量％を占める、上記システム又はセグメント。
【請求項１１３】
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、担体ポリマーの重量の約６７重量％〜約１５０重量％の量で存在する、請求項５８〜６６のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１１４】
請求項１〜７９、９５、９７〜１０７、１０９、１１０、又は１１３のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、障害の治療を必要とする被験体における神経障害又は精神障害を治療する方法。
【請求項１１５】
神経障害又は精神障害が中枢神経系障害である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
神経障害又は精神障害がアルツハイマー病である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
神経障害又は精神障害が認知症である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
神経障害又は精神障害が、レビー小体型認知症、ＨＩＶ関連認知症、血管性認知症、器質性脳症候群、痙縮、脳卒中又は脳卒中の結果として生じる影響、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、又は大うつ病である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
胃内滞留システムが、少なくとも約１ヶ月の期間にわたってほぼ１週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項１１４〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
請求項１〜７９、９５、１０９、１１０、又は１１３のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体における緑内障を治療する方法。
【請求項１２１】
請求項１〜７９、９５、１０９、１１０、又は１１３のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体におけるウイルス感染症を治療する方法。
【請求項１２２】
ウイルス感染症がインフルエンザである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
被験体がヒトである、請求項１１４〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アダマンタン系医薬品の持続的放出のために長期間胃内に留まるシステム、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／４０２，９４７号、２０１７年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／４９０，４６６号、及び２０１７年６月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５１７，７１８号の優先権を主張する。これらの出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
発明の背景
薬物メマンチンはアルツハイマー病を治療するために使用され、典型的には１日１回又は２回投与される。アルツハイマー病による認知機能低下、及びアルツハイマー病患者の介護者に対する大きな負担を考慮すると、服用を忘れるリスクを減らすために、３日に１回、週に１回などの投与頻度の低い剤形が必要とされている。
【０００４】
胃内滞留システムは、数日間、１週間、又は２週間などの期間にわたって胃内に留まる治療薬の送達システムであり、その間に薬物又は他の薬剤は消化管での吸収のためにシステムから溶出することができる。そのようなシステムの例は、国際公開出願第２０１５／１９１９２０号及び国際公開第２０１５／１９１９２５号、ならびに米国特許出願第６２／２４５，７８９号、６２／２６４，７９５号、６２／２４５，７９７号、６２／２６４，７９９号、６２／２６４，８０６号、６２／２６４，８１１号、６２／３４２，７９８号、及び６２／３４２，８１５号に記載されている。胃内滞留システムは、１日に数回薬を服用する必要性を排除することができ、認知障害を有する患者及びそれらの患者の介護者にとって非常に有用であり得る。
【０００５】
胃内滞留システムは、典型的には飲み込むか又は代替の投与方法（例えば栄養管又は胃管）によって胃の中に導入されるカプセルの形で、患者の胃に投与されるように設計されている。カプセルが胃の中で溶解すると、このシステムは拡張又は展開されて、胃の中に残り所望の滞留期間（例えば、３日、７日、又は２週間）にわたって幽門括約筋を通過するのに抵抗する大きさになる。これには、所望の滞留期間にわたる機械的安定性を必要とする。胃内滞留システムの一部は、１つ又はそれ以上の薬剤又は薬物と混合された担体物質を含み得る。担体物質／薬剤を胃の環境に暴露すると、システムは胃に留まっている間、薬剤を放出する。薬剤は好ましくは最小のバースト放出で放出される。薬剤用の担体物質は、所望の放出プロフィールを得るために慎重に選択しなければならない。胃に滞留している間、システムは食物又は他の胃内容物の通常の通過を妨げてはならない。システムは、所望の滞留時間の最後に胃から出て、患者から容易に排除されなければならない。システムが時期尚早に胃から小腸に通過しても、腸閉塞を引き起こしてはならず、再度、患者から容易に排除されなければならない。これらの特徴は、システムを構成する様々な物質、システムの大きさ及び配置の慎重な選択を必要とする。
【０００６】
本発明は、薬物メマンチン及び類似の薬物を投与するための胃内滞留システムの設計及び製造における進歩を説明する。胃内滞留システムはまた、即時放出製剤によって提供される放出よりもより一定の経時的な薬物放出を提供し、それは薬物の血清血漿レベルの変動を小さくする。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、メマンチンを含むアダマンタン系薬物の持続放出、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩などのアダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩の持続放出のための胃内滞留システムを提供する。
【０００８】
本明細書に開示される任意の実施態様において、薬剤又はその塩への言及は、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、例えばメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、若しくはネラメキサン、又はメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、若しくはネラメキサンの医薬的に許容し得る塩を指し得る。
【０００９】
本明細書に記載の胃内滞留システムの任意の実施態様において、胃内滞留システムは、放出速度制御ポリマーフィルムを有するか又はそれによって覆われる少なくとも１つのセグメントを含むことができる。
【００１０】
本明細書に記載の任意の実施態様において本発明は、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムを提供する。胃内滞留システムは、治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、例えばメマンチン又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩、ならびに水性環境において薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分を含み得る。胃内滞留システムは、水性環境において最初の２４時間の間に、システム内に存在する薬物の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有することができる。胃内滞留システムは、水性環境において最初の４８時間の間にシステム内に存在する薬物の初期量の約２０％〜４０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有することができる。胃内滞留システムは、水性環境において１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物、アダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩、メマンチン、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を溶出することができる。胃内滞留システムは、水性環境において最初の２日間に１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物、アダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩、メマンチン、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を溶出することができる。胃内滞留システムは、水性環境において最初の３日間に１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物、アダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩、メマンチン、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を溶出することができる。胃内滞留システムは、水性環境において最初の４日間に１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物、アダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩、メマンチン、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を溶出することができる。
【００１１】
本明細書に記載の任意の実施態様において、胃内滞留システムは、水性環境において２４時間〜７２時間の間の２４時間当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物、アダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩、メマンチン、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を溶出することができる。胃内滞留システムは、水性環境において２４時間〜９６時間の間の２４時間当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物、アダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩、メマンチン、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を溶出することができる。胃内滞留システムは、水性環境において４８時間〜９６時間の間の２４時間当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物、アダマンタン系薬物の医薬的に許容し得る塩、メマンチン、又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を溶出することができる。水性環境はヒト患者の胃であり得る。水性環境は哺乳動物の胃であり得る。水性環境はブタ、イヌ、又はネコの胃であり得る。水性環境は模擬胃液であり得る。水性環境は絶食状態模擬胃液であり得る。水性環境は摂食状態模擬胃液であり得る。水性環境は０．１Ｎ塩酸であり得る。
【００１２】
本明細書に記載の任意の実施態様において、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された場合、約４日又は少なくとも約４日の胃内滞留期間を有することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された場合、約４日〜約８日の胃内滞留期間を有することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された場合、約４日〜約１０日の胃内滞留期間を有することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された場合、約７日又は少なくとも約７日間の胃内滞留期間を有することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された場合約７日〜約１０日の胃内滞留期間を有することができる。
【００１３】
本明細書に記載の胃内滞留システムの任意の実施態様において、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、０．１Ｎ塩酸中の同じ時間での放出に対して、約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液内では、模擬胃液内の同じ時間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液内では、絶食状態模擬胃液内の同じ時間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液内では、摂食状態模擬胃液内の同じ時間での放出に対して約４０％以下である。この時間は、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約９０分、又は約１２０分でもよい。
【００１４】
本明細書に開示される任意の胃内滞留システムは、薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分と混合されたアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含むことができる。薬物又はその塩の持続放出をもたらすように改変された成分は、担体ポリマー及び少なくとも１種の追加の賦形剤を含み得る。
【００１５】
いくつかの実施態様において本発明は、治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムを提供し、ここで胃内滞留システムは以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上によって特徴付けられる：ａ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後の薬物のｔｍａｘが約２５時間±１５時間であることにを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；ｂ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のＣｍａｘ／Ｄが約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤは胃内滞留システム内の薬物のミリグラム単位の総質量である；ｃ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のＣｍａｘ／Ｄ’が約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤ’は胃内滞留期間中に胃内滞留システムから放出された薬物のミリグラム単位の総質量である；ｄ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後の０〜７２時間の薬物ＡＵＣ／Ｄが約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；又はｅ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間の薬物ＡＵＣ／Ｄ’が約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。
【００１６】
いくつかの実施態様において本発明は、治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムを提供し、ここで胃内滞留システムは、変動Ｆが約４０％±３５％であることを特徴とする、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。
【００１７】
本明細書に開示される任意の実施態様において、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を含むことができ、例えば約２５ｍｇ〜約４０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩、約２８ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含み得る。
【００１８】
いくつかの実施態様において本発明は、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムを提供し、ここで胃内滞留システムは、以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上によって特徴付けられる：ａ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後の薬物のｔｍａｘが約２５時間±１５時間であることと特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；ｂ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のＣｍａｘ／Ｄが約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤは胃内滞留システム内の薬物のミリグラム単位の総質量である；ｃ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後の、Ｃｍａｘ／Ｄ’が約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤ’は胃内滞留期間中に胃内滞留システムから放出された薬物のミリグラム単位の総質量である；ｄ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間の、薬物ＡＵＣ／Ｄが約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；又はｅ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間の、薬物ＡＵＣ／Ｄ’が約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；ｆ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後の、Ｃｍａｘが約３０ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；ｇ）胃内滞留システムは、単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間の、薬物ＡＵＣが約１５００時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。いくつかの実施態様において本発明は、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムを提供し、ここで胃内滞留システムは、以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上によって特徴付けられる：ａ）胃内滞留システムは、Ｃｍａｘ，ｓｓが約１４０ｎｇ／ｍＬ±５０ｎｇ／ｍＬである定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；ｂ）胃内滞留システムは、Ｃｍｉｎ，ｓｓが約９０ｎｇ／ｍＬ±４０ｎｇ／ｍＬである定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するが、但しＣｍｉｎ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい；ｃ）胃内滞留システムは、Ｃａｖｅ，ｓｓが約１１５ｎｇ／ｍＬ±約１５ｎｇ／ｍＬである定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するが、但しＣａｖｅ，ｓｓはＣｍｉｎ，ｓｓより大きく、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい；そしてｄ）胃内滞留システムは、ＡＵＣτが約２７５０時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬである定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでτ（タウ）は投与間隔である；投与間隔は、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、又は約１０日間、好ましくは７日間又は約７日間であり得る。胃���滞留システムは、約１４０ｍｇ〜約４２０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩、約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩、又は約１９６ｍｇ又は約２００ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含むことができる。胃内滞留システムは、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩、又は約２８ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含み得る。
【００１９】
本明細書に記載の任意の実施態様において本発明は、治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムを提供することができ、ここで胃内滞留システムは圧縮形状及び非圧縮形状を有し、胃内滞留システムは、中心エラストマーに固定された複数の細長部材を含み、各細長部材はリンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、ここでリンカーは弱化又は劣化して、特定の胃内滞留期間の後、胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように構成され（例えば、リンカーは軟化して柔軟になることがあるか、又はリンカーは特定の胃内滞留期間後、もはや細長部材の少なくとも２つのセグメントに結合することができなくなることがある）、及び、ここで細長部材のセグメントは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩とを含むか、又は細長部材のセグメントは、ａ）担体ポリマー、ｂ）少なくとも１種の賦形剤、及びｃ）アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含み、ここで胃内滞留システムは、特定の胃内滞留期間にわたってアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を放出するように構成される。アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩であり得る。少なくとも１種のリンカーは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境において時間依存的に分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日間、少なくとも約４日間、約７日間、又は少なくとも約７日間であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４日間〜約１０日間、約４日間〜約８日間、又は約７日間〜約１０日間であり得る。
【００２０】
本明細書に記載の任意の実施態様において本発明は、治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムを提供することができ、ここで胃内滞留システムは圧縮形状及び非圧縮形状を有し、胃内滞留システムは、リンカーにより中心エラストマーに固定された複数の細長部材を含み、ここでリンカーは、特定の胃内滞留期間の後、胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように弱化又は劣化するように構成される（例えば、リンカーは軟化して柔軟になることがあるか、又はリンカーは特定の胃内滞留期間後、もはや細長部材を中心エラストマーに結合することができなくすることがある）。細長部材は、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む。別の実施態様において、細長部材は少なくとも１種の賦形剤をさらに含む。胃内滞留システムは、特定の胃内滞留期間にわたってアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を放出するように構成される。アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩であり得る。少なくとも１種のリンカーは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境において時間依存的に分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日間、少なくとも約４日間、約７日間、又は少なくとも約７日間であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４日間〜約１０日間、約４日間〜約８日間、又は約７日間〜約１０日間であり得る。
【００２１】
本明細書に開示される任意の胃内滞留システムにおいて、担体ポリマーはポリカプロラクトンであり得る。１種又はそれ以上の追加の賦形剤を担体ポリマーと混合することができる。１種又はそれ以上の追加の賦形剤は、可溶性賦形剤、不溶性ウィッキング賦形剤、分解性賦形剤、不溶性膨潤性賦形剤、及び界面活性剤からなる群から選択することができる。１種又はそれ以上の追加の賦形剤は、Ｐ４０７、オイドラギット（Eudragit）Ｅ、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ、ポリジオキサノン、クロスポビドン、クロスカルメロース、ＨＰＭＣＡＳ、レシチン、タウロコール酸、ＳＤＳ、ソルプルス（Soluplus）、脂肪酸、コリフォール（Kolliphor）ＲＨ４０；及びジオキサノンとエチレングリコールとの線状ブロックコポリマー；ラクチドとエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの線状ブロックコポリマー；ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；カプロラクトンとグリコリドの線状コポリマー；グリコリド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンの多軸ブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びラクチドの多軸ブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びコハク酸ポリプロピレンの多軸ブロックコポリマー；カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、及び炭酸トリメチレンの多軸ブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びカプロラクトンの多軸ブロックコポリマー；及びラクチド、カプロラクトン、炭酸トリメチレンの線状ブロックコポリマー、例えばジオキサノン（８０％）とエチレングリコール（２０％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（６０％）とエチレングリコール（４０％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（６８％）、エチレングリコール（２０％）、炭酸トリメチル（１０％）、及びカプロラクトン（２％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（８８％）、グリコリド（８％）、及びエチレングリコール（４％）の線状ブロックコポリマー；グリコリド（６７％）、ポリエチレングリコール（２８％）、及びエチレングリコール（５％）の線状ブロックコポリマー；カプロラクトン（９５％）とグリコリド（５％）の線状コポリマー；グリコリド（６８％）、カプロラクトン（２９％）、及び炭酸トリメチレン（３％）の多軸ブロックコポリマー；グリコリド（８６％）、炭酸トリメチレン（９％）、及びラクチド（５％）の多軸ブロックコポリマー；グリコリド（７０％）、炭酸トリメチレン（２７％）、及びコハク酸ポリプロピレン（２％）の多軸ブロックコポリマー；カプロラクトン（３５％）、ラクチド（３４％）、グリコリド（１７％）、及び炭酸トリメチレン（１４％）の多軸ブロックコポリマー；グリコリド（５５％）、炭酸トリメチレン（２５％）、及びカプロラクトン（２０％）の多軸ブロックコポリマー；及びラクチド（３９％）、カプロラクトン（��３％）、及び炭酸トリメチレン（２８％）の線状ブロックコポリマーから成る群から選択することができる。
【００２２】
本明細書に開示される任意の胃内滞留システムにおいて、少なくとも１種のリンカーが腸溶性ポリマーである場合、腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、酢酸ポリ酪酸ビニル、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチルコポリマー、ならびにこれらのコポリマー、混合物（mixture）、混合物（blend）、及び組み合わせからなる群から選択することができる。
【００２３】
中心エラストマーを有する本明細書に開示される任意の胃内滞留システムにおいて、中心エラストマーはシリコーンゴムを含むことができる。
【００２４】
本明細書に開示される任意の胃内滞留システムにおいて、システムは、二酸化ケイ素、親水性ヒュームド二酸化ケイ素、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイドシリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、酸化アルミニウム、多孔質無機材料、極性無機材料を含む群から選択される分散剤をさらに含み得る。
【００２５】
本明細書に開示される任意の胃内滞留システムにおいて、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩の粒子を担体ポリマー中に配置された粒子の形態で含むことができ、粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する。
【００２６】
本明細書に開示される任意の胃内滞留システムにおいて、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩はメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩であり、胃内滞留システムは約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含み得る。
【００２７】
本明細書に記載の任意の実施態様において本発明は、約１０％〜約３０％のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、約０．１％〜約４％のシリカ、約５％〜約３０％のアクリレートポリマー又はコポリマー、及び約０．２％〜約１０％のポリアルキレングリコールを含む、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出用製剤を提供し、ここで組成物の残りはポリラクトンを含む。この製剤は、約０．１％〜約２％の抗酸化物質をさらに含むことができる。抗酸化物質は、ビタミンＥ、トコフェロール、ビタミンＥエステル、トコフェロールエステル、アスコルビン酸、又はα−トコフェロール、コハク酸ビタミンＥ、コハク酸α−トコフェロール、酢酸ビタミンＥ、酢酸α−トコフェロール、ニコチン酸ビタミンＥ、ニコチン酸α−トコフェロール、リノール酸ビタミンＥ、リノール酸α−トコフェロール（ビタミンＥは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、、又はδ−トコトリエノール、又は前記の任意の２つ又はそれ以上の組合せを指すことができる）からなる群から選択される１種又はそれ以上の化合物を含むことができる。シリカは、親水性ヒュームドシリカ粒子を含むことができる。アクリレートポリマー又はコポリマーは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのコポリマー、例えばアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルを約１：２：０．１のモル比で含むコポリマーを含むことができる。ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーからなる群から選択することができる。ポリアルキレングリコールがＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーを含む場合、それは式Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨのコポリマーを含むことができ、ここでｘ及びｚは約１０１であり、ｙは約５６である。ポリラクトンは、ポリカプロラクトン、例えば約６０，０００〜約１００，０００の平均Ｍｎ、約７５，０００〜約８５，０００の平均Ｍｎ、又は約８０，０００の平均Ｍｎを有するポリカプロラクトンを含むことができる。前述の実施態様を含む本明細書に開示される任意の実施態様において、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、及びネラメキサン；及びメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、及びネラメキサンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択することができる。前述の実施態様を含む本明細書に開示される任意の実施態様において、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩であり得る。前述の実施態様を含む本明細書に開示される任意の実施態様において、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩はメマンチンであり得る。前���の実施態様を含む本明細書に開示される任意の実施態様において、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチンの医薬的に許容し得る塩であり得る。前述の実施態様を含む本明細書に開示される任意の実施態様において、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、塩酸メマンチンであり得る。
【００２８】
本明細書に記載の任意の実施態様において本発明は、本明細書に記載のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出用の製剤を含む材料から形成される１つ又はそれ以上の細長部材を提供し得る。いくつかの実施態様において本発明は、本明細書に記載のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出用の製剤を含む材料から形成される１つ又はそれ以上の細長部材を含む胃内滞留システムを提供する。
【００２９】
さらなる実施態様において本発明は、本明細書に記載のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出のための製剤のいずれかを含む材料から形成される少なくとも３つの細長部材を調製し、前記細長部材を中心エラストマーに結合させて、中心エラストマーから放射状に突出する細長部材を有する胃内滞留システムを形成することを含む、胃内滞留システムの製造方法を提供する。
【００３０】
さらなる実施態様において本発明は、本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかを被験体に投与することを含む、障害の治療を必要とする被験体の神経障害又は精神障害を治療する方法を提供する。神経障害又は精神障害は中枢神経系障害であり得る。神経障害又は精神障害はアルツハイマー病であり得る。神経障害又は精神障害は認知症であり得る。神経障害又は精神障害は、レビー小体型認知症であり得る。神経障害又は精神障害は、ＨＩＶ関連認知症であり得る。神経障害又は精神障害は血管性認知症であり得る。神経障害又は精神障害は器質性脳症候群であり得る。神経障害又は精神障害は痙性であり得る。神経障害又は精神障害は脳卒中又は脳卒中の結果として生じる影響であり得る。神経障害又は精神障害は、自閉症スペクトラム障害であり得る。神経障害又は精神障害はパーキンソン病であり得る。神経障害又は精神障害は神経因性疼痛であり得る。神経障害又は精神障害は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）であり得る。神経障害又は精神障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）であり得る。神経障害又は精神障害は、大うつ病であり得る。
【００３１】
さらなる実施態様において本発明は、本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかを被験体に投与することを含む、緑内障の治療を必要とする被験体の緑内障の治療方法を提供する。
【００３２】
さらなる実施態様において本発明は、本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかを被験体に投与することを含む、ウイルス感染の治療を必要とする被験体のウイルス感染の治療方法を提供する。ウイルス感染はインフルエンザであり得る。
【００３３】
本明細書に開示される治療方法の任意の実施態様において、胃内滞留システムは、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月の期間にわたってほぼ毎週基準で患者に投与され得る。又は無期限に、又は最大約１ヶ月、約２ヶ月、又は約３ヶ月までの期間にわたってほぼ週1回の頻度で、患者に投与することができる。
【００３４】
本発明はさらに、放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメント又は細長部材を有するアダマンタン系薬物又はその塩を投与するための胃内滞留システム、放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメントを有するそのような胃内滞留システムの細長部材、そのような胃内滞留システムでの使用に適した放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメント、及びそのような胃内滞留システムでの使用に適した放出速度調節ポリマーフィルムで覆われた細長部材をを提供する。前記成分、細長部材、及びアダマンタン系薬物及びその塩を含有する胃内滞留システムの製造方法も提供される。アダマンタン系薬物及びその塩を含有する胃内滞留システムの使用方法もまた提供される。
【００３５】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで模擬胃液内でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたって、５日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、２日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約４０％であり、及びここでセグメント内のアダマンタン系薬物の総量の少なくとも約７％は２日目に放出され、アダマンタン系薬物の総量の少なくとも約７％は５日目に放出される。
【００３６】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで模擬胃液内でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたって、７日目にセグメントから放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、１日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約２０％であり、及びここでセグメント内のアダマンタン系薬物の総量の少なくとも約４％は１日目に放出され、アダマンタン系薬物の総量の少なくとも約４％は７日目に放出される。
【００３７】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出が、１時間にわたる１００％模擬胃液内の同等のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出と比較して、約４０％高いか又はそれ以下であるように構成されている。
【００３８】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の前記セグメントからのアダマンタン系薬物の放出が、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の第２のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、この第２のセグメントは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている。
【００３９】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで放出速度調節ポリマーフィルムは、最初の６時間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出が、最初の６時間にわたる模擬胃液内の第２のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、この第２のセグメントは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており、及びここで７日間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出が、セグメント内に最初に存在するアダマンタン系薬物の総量の少なくとも約６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である。
【００４０】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで前記ポリマーフィルムは、模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出速度の最良適合線形回帰モデルが、最初の７日間にわたって少なくとも約０．８、少なくとも０．８５、又は少なくとも０．９の決定係数Ｒ２を有するように、アダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成され、及びここで前記セグメントは、７日間のうちの約４０％〜約６０％の期間内に、アダマンタン系薬物又はその塩の約４０％〜約６０％を放出する。
【００４１】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで前記ポリマーフィルムは、７日間の任意の１日にわたるセグメントからの放出速度の変動が、７日間にわたるセグメントからの１日の平均総放出量から約２５％以下であるように、７日間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成される。
【００４２】
本明細書に記載の本発明の任意の実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは１種以上のポリエステル物質を含むことができる。ポリマーフィルムは、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含むことができる。ポリマーフィルムは、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノン、例えば約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、又は約１．０ｄＬ／ｇ〜約２．５ｄＬ／ｇ又は約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含むことができる。
【００４３】
本明細書に記載の本発明の任意の実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは１種以上のポロゲンを含むことができる。ポロゲンは、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含み得る。ポロゲンは、約１重量％〜約３０重量％のフィルムを含むことができる。ポロゲンは、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸亜鉛、塩化第２銅、サッカライド、糖類、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖類、二糖類、水溶性多糖類、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水可溶性高分子材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプルス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリアクリル酸（カルボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びジェランガムから成る群から選択することができる。ポロゲンは、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択することができる。
【００４４】
さらなる実施態様において本発明は、胃内滞留システムのセグメントを提供し、このセグメントは、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで前記ポリマーフィルムは、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される材料を含む。
【００４５】
本明細書に開示される任意の実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは、セグメントの総重量の約０．１％〜約１０％、セグメントの総重量の約０．１％〜約５％、セグメントの総重量の約０．５％〜約５％、セグメントの総重量の約０．５％〜約２％、又はセグメントの総重量の約１％〜約２％を含むことができる。
【００４６】
本明細書に開示される任意の実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは、約１ミクロン〜約２０ミクロン、例えば約５ミクロン〜約１５ミクロンの厚さを有することができる。
【００４７】
本明細書に開示される任意の実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは可塑剤をさらに含むことができる。可塑剤は、フィルムの約１〜約４０重量％、例えば約１〜約３０重量％、又は約１〜約２０重量％、又は約１〜約１５重量％、又は好ましくは約５〜約２０重量％、又はより好ましくは約１０％〜約２０％を含むことができる。可塑剤は、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロレート、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、ハロゲン化フェニル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、及びポロキサマーからなる群から選択することができる。可塑剤は、クエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群から選択することができる。
【００４８】
本明細書に開示される任意の実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは、アダマンタン系薬物又はその塩に対して透過性でありかつ水に対して透過性である、透過性成分をさらに含むことができる。透過性成分は、ポリマー又は膨潤性材料であり得る。透過性成分は、フィルムの約１重量％〜約３０重量％を占めることができる。透過性成分は、ＳＳＧ、クロスポビドン、クロスカルメロース、及びカルボポール（ＰＡＡ）からなる群から選択することができる。
【００４９】
本発明はさらに、本明細書に開示されるセグメント実施態様のいずれかの少なくとも１つのセグメントを含む、患者に投与するための胃内滞留システムを提供する。
【００５０】
本発明はさらに、エラストマー成分と、エラストマー成分に結合した少なくとも３つの細長部材とを含む、患者に投与するための胃内滞留システムを提供し、ここで各細長部材は、近位端、遠位端、その間の外面を含み、各細長部材の近位端はエラストマー成分に結合され、エラストマー成分から放射状に突き出し、各細長部材はその遠位端がエラストマー成分に結合されておらず、近位端よりもエラストマー成分からより大きい放射状距離に配置され、ここで少なくとも１つの細長部材は、放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされたセグメントなどの本明細書に開示されるセグメント実施態様のいずれかのセグメントを含むか、又は少なくとも１つの細長部材は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされる。胃内滞留システムの中心エラストマーは、液体シリコーンゴムから形成することができる。胃内滞留システムの細長部材は、ＨＰＭＣ−ＡＳ及びポリカプロラクトンを含む崩壊性マトリックスなどの崩壊性マトリックスを介して、中心エラストマーに結合することができる。
【００５１】
本発明はさらに、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその塩を含むセグメントをポリマーフィルム配合物の溶液でコーティングしてフィルムコーティングセグメントを製造し、フィルムコーティングセグメントを乾燥することを含む、胃内滞留システムのセグメントを製造する方法を提供する。コーティングは、ディップコーティング、パンコーティング、噴霧コーティング、又は流動床コーティングによって行うことができる。ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの任意の組み合わせなどの有機溶媒を含むことができる。本発明はさらに、ポリマーフィルムと、担体ポリマーと、アダマンタン系薬物又はその塩との混合物とを同時押出しすることを含む、胃内滞留システムのセグメントを製造する方法を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその塩を含む細長部材をポリマーフィルム配合物の溶液でコーティングしてフィルムコーティング細長部材を製造し、フィルムコーティング細長部材をを乾燥することを含む、胃内滞留システムの細長部材を製造する方法を提供する。コーティングは、ディップコーティング、パンコーティング、噴霧コーティング、又は流動床コーティングによって行うことができる。ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの任意の組み合わせなどの有機溶媒を含むことができる。本発明はさらに、ポリマーフィルムと、担体ポリマーと、アダマンタン系薬物又はその塩との混合物とを同時押出しすることを含む、胃内滞留システムの細長部材を製造する方法を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、本明細書に開示された胃内滞留システムの任意の実施態様を圧縮状態で含有する容器を患者に投与することを含む、胃内滞留システムを患者に投与する方法を含み、ここで前記容器は、患者の胃に入り、胃に入った後に溶解し、胃内滞留システムを放出し、これが次に非圧縮状態を取る。好ましくは、患者はヒトである。胃内滞留システムを含む容器は、嚥下によって、栄養管によって、又は胃瘻チューブによって投与することができる。
【００５４】
上に開示された実施態様などの本明細書に開示された任意の実施態様からの任意の特徴は、可能な限り、任意の他の実施態様からの任意の特徴と組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１Ａ】非圧縮状態の胃内滞留システムの星形デザインを示す。
【図１Ｂ】圧縮状態又は折り畳み状態の胃内滞留システムの星形デザインを示す。
【図１Ｃ】非圧縮状態の胃内滞留システムのリングデザインを示す。
【図２】アダマンタン系のいくつかの薬物、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、ネラメキサン、及びトロマンタジンを示す。
【図３】配合物Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３（賦形剤：Ｐ４０７及びオイドラギットＥ）からのＦａＳＳＧＦ（絶食状態模擬胃液）内のメマンチン放出を示す。
【図４】配合物Ｍ４及びＭ５（賦形剤：ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図５】配合物Ｍ７（賦形剤：コリフォールＲＨ４０）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図６】配合物Ｍ１からのＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦ（摂食状態模擬胃液）内のメマンチン放出を示す。
【図７】配合物Ｍ１７（賦形剤：Ｐ４０７及びオイドラギットＥ）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図８】配合物Ｍ１８、Ｍ２１、及びＭ２４（賦形剤：Ｐ４０７及びオイドラギットＲＬ／ＲＳ）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図９】配合物Ｍ１９及びＭ２０（賦形剤：タウロコール酸及びレシチン）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図１０】配合物Ｍ２２（賦形剤：ポリジオキサノン）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図１１】配合物Ｍ２５及びＭ２９（賦形剤：オイドラギットＲＳ）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図１２】配合物Ｍ２６、Ｍ２７、及びＭ３１（賦形剤：オイドラギットＲＳ、５％Ｐ４０７）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図１３】配合物Ｍ３０（賦形剤：オイドラギットＲＳ、２．５％Ｐ４０７）からのＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図１４】配合物Ｍ１７、Ｍ１８、Ｍ１９、Ｍ２０、Ｍ２１、Ｍ２２、及びＭ２４からのＦａＳＳＧＦにおける６時間後のメマンチン放出パーセント（すなわちバースト放出）を示す。
【図１５】配合物Ｍ１７、Ｍ１８、Ｍ１９、Ｍ２０、Ｍ２１、Ｍ２２、及びＭ２４からのＦａＳＳＧＦにおける７日後のメマンチン放出パーセントを示す。
【図１６】配合物Ｍ２５、Ｍ２６、Ｍ２７、Ｍ２８、Ｍ２９、Ｍ３０、及びＭ３１からのＦａＳＳＧＦにおける６時間後のメマンチン放出パーセント（すなわちバースト放出）を示す。
【図１７】配合物Ｍ２５、Ｍ２６、Ｍ２７、Ｍ２８、Ｍ２９、Ｍ３０、及びＭ３１からのＦａＳＳＧＦ中の７日後のメマンチン放出パーセントを示す。
【図１８】配合物Ｍ１８からのＦｅＳＳＧＦに対するＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図１９】配合物Ｍ２３からのＦｅＳＳＧＦに対するＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図２０】配合物Ｍ２４からのＦｅＳＳＧＦに対するＦａＳＳＧＦ内のメマンチン放出を示す。
【図２１】配合物Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ２３、及びＭ２４からのＦａＳＳＧＦに対する６時間後のメマンチン放出パーセント（すなわちバースト放出）を示す。
【図２２】配合物Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ２３、及びＭ２４からのＦｅＳＳＧＦに対するＦａＳＳＧＦ内の７日後のメマンチン放出パーセントを示す。
【図２３Ａ】Ｆｍｏｃ−メマンチンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。丁度２分前のピークは過剰Ｆｍｏｃである。２分から３分の間のピークはホウ酸緩衝液である。約５分のピークはＦｍｏｃ−メマンチンである。
【図２３Ｂ】Ｆｍｏｃ−メマンチン標準曲線を示す。曲線のパラメータは、ｙ＝７．８７４９ｘ−０．６５５５である。適合のＲ２は０．９９９９７である。
【図２４Ａ】即時放出配合物（用量当たり２８ｍｇ）からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２４Ｂ】配合物Ｍ２４からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２５Ａ】配合物Ｍ１６からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２５Ｂ】配合物Ｍ１７からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２６Ａ】配合物Ｍ１８からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２６Ｂ】配合物Ｍ１９からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２６Ｃ】配合物Ｍ２０からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２７Ａ】配合物Ｍ２１からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２７Ｂ】配合物Ｍ２２からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２７Ｃ】配合物Ｍ２３からのメマンチンに関するヒト薬物動態パラメータのシミュレーションを示す。
【図２８】配合物Ｍ１６、Ｍ１７、Ｍ１８、Ｍ１９、Ｍ２０、Ｍ２１、Ｍ２２、Ｍ２３、及びＭ２４についての定常状態での模擬血漿濃度を示す。
【図２９】各配合物のＣｍａｘに対して標準化された配合物Ｍ１６、Ｍ１７、Ｍ１８、Ｍ１９、Ｍ２０、Ｍ２１、Ｍ２２、Ｍ２３、及びＭ２４についての定常状態での模擬血漿濃度を示す。
【図３０】メマンチン溶液の経口投与後の２匹のハウンド犬におけるメマンチン血清濃度を示す。
【図３１】メマンチン（上のスペクトル）、薬物を含まない配合物（中央のスペクトル）、及びメマンチンを含む配合物（下のスペクトル）のラマンスペクトルを示す。
【図３２】図３１と同じ配合物（上部スペクトル）、配合物内のメマンチン（中央のスペクトル）、及びメマンチン粉末（未粉砕；下部のスペクトル）のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図３３】メマンチン（上）、薬物を含まない図３１及び図３２と同じ配合物（中央）、メマンチンを含む配合物（下）のＸ線回折パターン。
【図３４】未処理のメマンチン（左パネル）及び粉砕後のメマンチン（右パネル）を示す。
【図３５】担体ポリマー中の高温配合中のメマンチンの安定性試験の結果を示す。
【図３６】胃内滞留システム用の星形アームのホットメルト押出しのためのダイのデザインを示す。
【図３７】胃内滞留システム用の星形アームの機械的強度試験の結果を示す。
【図３８Ａ】インビボ試験におけるハウンド犬の胃内滞留システムの滞留期間を示す。２つの６アーム星状システムを各犬に投与し、合計１２本アームを投与した。
【図３８Ｂ】インビボ試験におけるハウンド犬の胃内滞留システムの滞留期間を示す。２つの６アーム星状システムを各犬に投与し、合計１２本アームを投与した。
【図３９Ａ】１匹の犬につき２つの星状胃内滞留システムを投与した後の４匹のハウンド犬におけるメマンチン血清濃度の薬物動態を示す。
【図３９Ｂ】図３９Ａの４つの曲線の平均を示す。
【図４０】ナメンダＸＲ投与後のメマンチンの薬物動態を示す。
【図４１】図３９Ｂ及び図４０に示す２つの異なる本製剤の薬物動態データの重ね合わせを示す。
【図４２】イヌにおけるリンドラ−メマンチン配合物Ｍ１８及びナメンダＸＲメマンチンカプセルのインビボ薬物動態を比較する、図４１と同様のグラフを示す。
【図４３】ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦ内のメマンチン配合物Ｍ１及びＭ３のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４４】ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦ内のメマンチン配合物Ｍ１６及びＭ２３のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４５Ａ】塩酸メマンチンの代表的配合物の経時的な漸減放出プロフィールを示す。
【図４５Ｂ】代表的なモノリシックマトリックス系配合物についての累積放出の二乗と時間との直線関係を示し、これはマトリックス系の薬物放出についてのヒグチ（HIguchi）モデルと一致する。
【図４５Ｃ】試験した塩酸メマンチンの約５０の配合物についての直線性対放出量の範囲を示す。
【図４６Ａ】エタノール放出試験に使用されたコーティング溶液の組成を示す。
【図４６Ｂ】ＦａＳＳＧＦ中で７日間、及び４０％エタノール％、６０％ＦａＳＳＧＦ中で１時間、続いてＦａＳＳＧＦ中の残りの７日間における、Ｍ１８放出時のコーティングＣ５（３ｍＬのジクロロメタン中１ｇのオイドラギットＲＳ）（図４６Ｂ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ８（６ｍＬのジクロロメタン中１ｇの５５ＫＰＣＬ）（図４６Ｃ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ２５（１５ｍＬのアセトン中１ｇのエチルセルロース）（図４６Ｄ）、及びＭ１８放出時のコーティングＣ３１（１５ｍＬのアセトン中１．５ｇの酢酸セルロース）（図４６Ｅ）の薬物放出プロフィールを示す。
【図４６Ｃ】ＦａＳＳＧＦ中で７日間、及び４０％エタノール％、６０％ＦａＳＳＧＦ中で１時間、続いてＦａＳＳＧＦ中の残りの７日間における、Ｍ１８放出時のコーティングＣ５（３ｍＬのジクロロメタン中１ｇのオイドラギットＲＳ）（図４６Ｂ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ８（６ｍＬのジクロロメタン中１ｇの５５ＫＰＣＬ）（図４６Ｃ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ２５（１５ｍＬのアセトン中１ｇのエチルセルロース）（図４６Ｄ）、及びＭ１８放出時のコーティングＣ３１（１５ｍＬのアセトン中１．５ｇの酢酸セルロース）（図４６Ｅ）の薬物放出プロフィールを示す。
【図４６Ｄ】ＦａＳＳＧＦ中で７日間、及び４０％エタノール％、６０％ＦａＳＳＧＦ中で１時間、続いてＦａＳＳＧＦ中の残りの７日間における、Ｍ１８放出時のコーティングＣ５（３ｍＬのジクロロメタン中１ｇのオイドラギットＲＳ）（図４６Ｂ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ８（６ｍＬのジクロロメタン中１ｇの５５ＫＰＣＬ）（図４６Ｃ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ２５（１５ｍＬのアセトン中１ｇのエチルセルロース）（図４６Ｄ）、及びＭ１８放出時のコーティングＣ３１（１５ｍＬのアセトン中１．５ｇの酢酸セルロース）（図４６Ｅ）の薬物放出プロフィールを示す。
【図４６Ｅ】ＦａＳＳＧＦ中で７日間、及び４０％エタノール％、６０％ＦａＳＳＧＦ中で１時間、続いてＦａＳＳＧＦ中の残りの７日間における、Ｍ１８放出時のコーティングＣ５（３ｍＬのジクロロメタン中１ｇのオイドラギットＲＳ）（図４６Ｂ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ８（６ｍＬのジクロロメタン中１ｇの５５ＫＰＣＬ）（図４６Ｃ）、Ｍ１８放出時のコーティングＣ２５（１５ｍＬのアセトン中１ｇのエチルセルロース）（図４６Ｄ）、及びＭ１８放出時のコーティングＣ３１（１５ｍＬのアセトン中１．５ｇの酢酸セルロース）（図４６Ｅ）の薬物放出プロフィールを示す。
【図４７】ＰＣＬフィルムをディップコーティングするために使用される溶媒を示す。ジクロロメタン及び酢酸エチルは両方とも高濃度のＰＣＬを溶解することができ、そして良好な性能を有する均一なコーティングを形成することができた。
【図４８】Ｍ７７非コーティング配合物、及びＰＣＬのみの、及びポロゲン（水溶性ポリマー、ＷＳＰ）コリドンＶＡ６４及びコリフォールＲＨ４０を添加したＰＣＬのコーティングを用いたＭ７７配合物の、放出速度プロフィールを示す。
【図４９】ＰＣＬのみの、及びポロゲン（コリドンＶＡ６４及びコリフォールＲＨ４０）を添加したＰＣＬの、ディップコーティングを用いたＭ７７配合物の放出速度プロフィールのバッチ変動性を示す。
【図５０】様々なレベルのポロゲンを添加したＰＣＬのディップコーティングを用いたＭ７７配合物についての放出速度プロフィールの調整効果を示す。
【図５１】ＰＣＬコーティングで異なるレベルのＰＥＧ６０００を用いた配合物についての放出速度プロフィールを示す。
【図５２Ａ】ＰＣＬコーティング中の増加するレベルのＴＥＣを用いた配合物についての放出速度プロフィールを示す。
【図５２Ｂ】ＰＣＬコーティング中の増加するレベルのＴＥＣを用いた配合物についての追加の放出速度プロフィールを示す。
【図５３Ａ】コーティング中に様々な比率のＰＣＬ：コポビドン及び１０％又は３０％のクエン酸トリエチルを用いた配合物についての放出速度プロフィールを示す。
【図５３Ｂ】コーティング中に様々な比率のＰＣＬ：コポビドン及び１０％又は３０％のクエン酸トリエチルを用いた配合物についての追加の放出速度プロフィールを示す。
【図５４】コーティング中に様々な比率のＰＣＬ：コポビドン及び１０％又は３０％のクエン酸トリエチルを用いた、薬物放出速度に対する低重量コーティングの効果を示す。
【図５５】非コーティング本製剤と比較した、メマンチンＨＣｌの一貫した薬物血清濃度に対するエチルセルロースコーティングの効果を示す。
【図５６】ＰＣＬコーティングを有する本製剤についてのほぼ一定の血漿薬物濃度を示す。本製剤は、酢酸エチル中５％のＰＣＬｗ／ｖ溶液でディップコーティングされたＭ６９薬物アームに熱溶着された９０Ａデュロメーターポリウレタンエラストマーからなる。
【図５７】ＰＣＬコーティングを有する本製剤についてのほぼ一定の血漿薬物濃度を示す。本製剤は、酢酸エチル中４．５％のＰＣＬ／０．５％コリドンＶＡ６４ｗ／ｖの溶液でコーティングされた５０／５０ＰＣＬ／ＨＰＭＡＳ崩壊性マトリックス及びＭ７７薬物アームにＩＲ溶着された６０ＡデュロメーターＬＳＲエラストマーＩＲからなる。
【図５８】コーティングされた薬物配合物とコーティングされていない薬物配合物との間の直線性対放出量の程度の比較を示す。
【図５９】メマンチンの市販の持続放出製剤であるナメンダＸＲの単回投与に対する、酢酸エチル中４．５％のＰＣＬ／０．５％コリドンＶＡ６４ｗ／ｖの溶液でコーティングされた５０／５０ＰＣＬ／ＨＰＭＡＳ崩壊性マトリックス及びＭ７７薬物アームにＩＲ溶着された６０ＡデュロメーターＬＳＲエラストマーＩＲからなる本製剤の薬物動態パラメータの比較を示す。左のチャートは、ナメマックスＸＲ参照製品の単回投与の変動を示し、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を左軸で左の点のグループに、ＡＵＣ（ｈｒ−ｎｇ／ｍＬ）を右の軸で右の点のグループに示す。右のチャートは、本製剤の変動性を示し、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を左軸で左の点のグループに、ＡＵＣ（ｈｒ−ｎｇ／ｍＬ）を右の軸で右の点のグループに示す。参照製品と比較して、本製剤は、より低いＣｍａｘ及び潜在的により低い対象間変動でほぼ７倍高いＡＵＣを達成する。
【図６０】配合物Ｍ１０５及びＭ１０６のアッセイを示す。
【図６１】絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）中の非コーティングＭ１０３、Ｍ１０４、Ｍ１０５、及びＭ１０６配合物の溶解を示す。
【図６２】様々なコーティング（コーティングＣ１、Ｃ２対非コーティング）を用いたＭ１０３配合物の溶解を示す。
【図６３】様々なコーティング（コーティングＣ１、Ｃ２対非コーティング）を用いたＭ１０４配合物の溶解を示す。
【図６４】様々なコーティング（コーティングＣ１、Ｃ２対非コーティング）を用いたＭ１０５配合物の溶解を示す。
【図６５】様々なコーティング（コーティングＣ３、Ｃ４対非コーティング）を用いたＭ１０４配合物の溶解を示す。
【図６６】様々なコーティング（コーティングＣ５、Ｃ６、Ｃ７対非コーティング）を用いたＭ１０４配合物の溶解を示す。
【図６７】様々なコーティング（コーティングＣ３、Ｃ４、Ｃ５対非コーティング）を用いたＭ１０７配合物の溶解を示す。
【図６８】様々なコーティング（コーティングＣ６、Ｃ７、Ｃ８対非コーティング）を用いたＭ１０７配合物の溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
発明の詳細な説明
定義
「担体ポリマー」は、本発明で使用するための薬物などの薬剤と混合するのに適したポリマーである。
【００５７】
「薬剤（agent）」は、患者、個体、又は被験体の治療的、診断的、又は栄養的使用を意図した任意の物質である。薬剤には、特に限定されるものではないが、薬物、栄養素、ビタミン、及びミネラルが含まれる。
【００５８】
「分散剤」は、薬剤の粒子サイズの最小化と担体ポリマーマトリックス中への薬剤粒子の分散とを助ける物質であると定義される。すなわち分散剤は、システムの製造中に粒子の凝集はフロック形成を最小化又は防止するのを助ける。従って分散剤は、抗凝集剤活性及び抗フロック形成活性を有し、担体ポリマーマトリックス中の薬剤粒子の均一な分布を維持するのを助ける。
【００５９】
「賦形剤」は、薬剤自体ではない、薬剤の配合物に添加される任意の物質である。賦形剤には、特に限定されるものではないが、結合剤、コーティング剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、及び保存剤が挙げられる。分散剤の特定の範疇は、賦形剤のより一般的な範疇に含まれる。
【００６０】
「弾性ポリマー」又は「エラストマー」は、ある時間にわたって加えられた力によってその元の形状から変形することができ、加えられた力が取り除かれると、実質的に元の形に戻るポリマーである。
【００６１】
「結合ポリマー」は、第１の担体ポリマー−薬物成分を第２の担体ポリマー−薬物成分に結合させるなど、他のポリマーを一緒に結合するのに適したポリマーである。結合ポリマーは典型的には他の成分間にリンカー領域を形成する。
【００６２】
「時間依存性ポリマー」又は「時間依存性結合ポリマー」は、胃内滞留システムが胃に配置されたときに時間依存的に分解するポリマーである。時間依存性ポリマーは、典型的には胃内の通常のｐＨ変動による影響を受けない。
【００６３】
「ほぼ一定の血漿レベル」は、胃内滞留システムが胃内に滞留する期間にわたって測定された平均血漿レベルの２倍以内（すなわち、平均血漿レベルの５０％〜２００％の間）にある血漿レベルを指す。
【００６４】
「実質的に一定の血漿レベル」とは、胃内滞留システムが胃の中に滞留する期間にわたって測定される平均血漿レベルの±２５％以内に維持される血漿レベルを指す。
【００６５】
「生体適合性」は、材料又はシステムを説明するために使用される場合、その材料又はシステムが、人間などの生物と接触したときに有害反応を引き起こさないか、又は最小限の許容できる有害反応のみを引き起こすことを示す。胃内滞留システムの文脈において、生体適合性は消化管の環境において評価される。
【００６６】
「患者」、「個体」、又は「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒト又はイヌ又はネコなどの家畜を指す。好適な実施態様において、患者、個体、又は被験体はヒトである。
【００６７】
本明細書で使用される粒子の「直径」は、粒子の最長寸法を指す。
【００６８】
本明細書に開示されたシステム及び方法を用いて疾患若しくは障害を「治療すること」は、疾患若しくは障害を又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を低減若しくは排除するか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の重症度を低減するために、さらなる薬剤又は薬物を使用して又は使用せずに、それを必要とする患者に本明細書に開示されたシステムの１つ以上を投与することと定義される。本明細書に開示されたシステム及び方法を用いる疾患若しくは障害の「抑制」は、疾患若しくは障害の臨床症状を抑制するために、又は疾患若しくは障害の有害症状の発現を抑制するために、さらなる薬剤又は薬物を使用して又は使用せずに、それを必要とする患者に本明細書に開示されたシステムの１つ以上を投与することと定義される。治療と抑制の区別は、治療は、患者に疾患若しくは障害の有害症状が現れた後に行われ、一方、抑制は、患者に疾患若しくは障害の有害症状が現れる前に行われることである。抑制は、部分的、実質的に全体的、又は全体的であってもよい。いくつかの疾患若しくは障害は遺伝性であるため、遺伝子スクリーニングを使用して、疾患若しくは障害のリスクのある患者を同定することができる。従って本発明のシステムと方法は、任意の有害症状の出現を抑制するために、疾患若しくは障害の臨床症状を発症するリスクのある無症候性患者を処置するために使用することができる。
【００６９】
本明細書に開示されたシステムの「治療的使用」は、上記で定義された疾患若しくは障害を治療するために、本明細書に開示されたシステムの１つ以上を使用することとして定義される。薬物などの治療薬の「治療有効量」が患者に投与された時、疾患若しくは障害を又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を低減若しくは排除するか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の重症度を低減するのに充分な、薬剤の量である。治療有効量は、単回用量として又は分割され複数回用量として、患者に投与することができる。
【００７０】
本明細書に開示されたシステムの「予防的使用」は、上記で定義された疾患若しくは障害を抑制するために、本明細書に開示されたシステムの１つ以上を使用することと定義される。薬物などの治療薬の「予防的有効量」とは、患者に投与された時、疾患若しくは障害の臨床症状を抑制するのに、又は疾患若しくは障害の有害症状の発現を抑制するのに十分な、薬剤の量である、予防的有効量は、単回用量として又は分割され複数回用量として、患者に投与することができる。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に別の指定がなければ又は文脈が明らかに他に指示しない限り、複数の言及を含む。
【００７２】
用語「約（about）」又は用語「およそ（approximately）」を使用して数値が表現される場合、これは、特定された値と特定された値に妥当に近い値の両方が含まれると理解される。例えば「約５０℃」又は「およそ５０℃」という記載は、５０℃自体の開示、ならびに５０℃に近い値の両方を含む。すなわち用語「約Ｘ」又は「およそＸ」は、値Ｘ自体の記載を含む。範囲が示される場合、例えば「およそ５０℃〜６０℃」又は「約５０℃〜６０℃」が示される場合、終点で特定される両方の値が含まれ，各終点に近い値又は両方の終点の値が、各終点又は両方の終点について含まれる；すなわち「およそ５０℃〜６０℃」（又は「約５０℃〜６０℃」）は、「５０℃〜６０℃」及び「およそ５０℃〜およそ６０℃」（又は「約５０℃〜６０℃」）に等しい。
【００７３】
本説明に開示される数値範囲について、ある成分の上限はその成分の開示された下限と組合せて範囲を提供することができる（但し上限は、組合わされる下限より大きいものとする）。開示された上限及び下限のこれらの組み合わせのそれぞれは、明示的に想定されている。例えば、特定の成分の量の範囲が、１０％〜３０％、１０％〜１２％、及び１５％〜２０％として与えられる場合、１０％〜２０％、及び１５％〜３０％も想定され、一方、１５％下限と１２％上限の組み合わせは不可能であり、従って想定されない。
【００７４】
特に別の指定がなければ、組成物中の成分の％は、重量％、又は重量／重量％として表される。組成物中の相対的重量％への言及は、組成物中の全成分の合計重量％が１００になると仮定すると理解される。さらに、１つ以上の成分の相対的重量％は、組成物中の成分の重量％が合計で１００になるように上又は下に調整される。但し任意の特定の成分の重量％は、その成分について特定された範囲の限界の外ではないものとする。
【００７５】
アダマンタン系薬物の分配挙動は、ポリカプロラクトン相（ＰＣＬ相）と模擬胃液相（ＳＧＦ相）との間で測定され、２つの相間の分配係数ＰＰＣＬ−ＳＧＦを得ることができる。ＬｏｇＰＰＣＬ−ＳＧＦも計算することができる。ポリカプロラクトンジオール（ＭＷ５３０）：酢酸エチルの５：１混合物をＰＣＬ相として使用することができ、そして絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）をＳＧＦ相として使用することができ、その結果、ＰＰＣＬ−ＳＧＦ＝（ポリカプロラクトンジオール中の濃度）／（ＦａＳＳＧＦ中の濃度））である。
【００７６】
本明細書に記載のいくつかの実施態様は、それらの様々な要素に関して「含む（comprising）」又は「含む（comprises）」と記載される。代替実施態様においてこれらの要素は、これらの要素に適用されるように「から本質的になっている（consisting essentially of）」又は「から本質的になる（consists essentially of）」という暫定的な句を用いて記載することができる。さらなる代替的実施態様においてこれらの要素は、それらの要素に適用されるように「からなっている（consisting of）」又は「からなる（consists of）」という暫定的な句を用いて記載することができる。従って、組成物又は方法がＡ及びＢを含むとして本明細書に開示される場合、「Ａ及びＢから本質的になっている」組成物又は方法の代替的実施態様、及び「Ａ及びＢから本質的になる」組成物又は方法の代替的実施態様も、本明細書に開示されていると見なされる。同様に、本発明の様々な要素について「から本質的になる」又は「からなる」と記載される実施態様はまた、これらの要素に適用されるように「含む」と記載することもできる。最後に、これらの様々な要素について「から本質的になる」と記載される実施態様は、これらの要素に適用されるように「からなる」と記載することもでき、これらの様々な要素について「からなる」と記載される実施態様は、これらの要素に適用されるように、「から本質的になる」することもできる。
【００７７】
組成物又はシステムが列記された要素「から本質的になる」と記載される場合、組成物又はシステムは明示的に列記された要素を含み、治療される状態に実質的に影響を与えない他の要素（症状を治療する組成物のための）、及び記載された系の特性 （システムを含む組成物の）を含むことができる。しかしながら、組成物又はシステムは、明示的に列記された要素（システムを処理するための組成物の）以外の治療される症状に実質的に影響を及ぼす他の要素を含まないか、又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼす他の要素（システムを含む組成物の）を含まない；又は、組成物又はシステムが、治療されている症状又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼす可能性のある列記された要素以外の余分な要素を含む場合、組成物又はシステムは、治療されている症状又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼすのに充分な濃度の又は量の、これらの余分の要素を含まない。方法が、記載された工程「から本質的になる」と記載されている場合、この方法は列記された工程を含み、方法によって治療されている症状又は方法によって生成されるシステムの特性に実質的に影響を及ぼさない他の工程を含むことができるが、この方法は、治療されている症状又は明示的に列記された工程以外により製造されるシステムに実質的に影響を及ぼす他の工程は含まれない。
【００７８】
本開示はいくつかの実施態様を提供する。任意の実施態様からの特徴を、適宜任意の他の実施態様からの特徴と組合せることが可能であると考えられる。このように、開示された特徴の混成された構成は、本発明の範囲内である。
【００７９】
胃内滞留システムで使用するための治療薬としてのアダマンタン系薬物
本明細書に記載の胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物の投与に特によく適しており、これは消化管に又はそれを介して投与することができる。メマンチンはアダマンタン系の好ましい薬物である。胃内滞留システムに使用できる他の薬物には、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、及びトロマンタジンが含まれる。シクロヘキサンアミンであるネラメキサン（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンアミン）もまた、メマンチンとの類似性のためにアダマンタン系薬物に含まれる。これらの薬物の構造は図２に記載されている。
【００８０】
胃内滞留システムのための薬物−ポリマー配合物
胃内滞留期間中に薬物の所望の放出プロフィールを提供するためには、メマンチン又は他のアダマンタン系薬物用の担体材料の注意深い選択が必要である。薬物の放出は、多種多様な賦形剤によって調節することができる。可溶性賦形剤には、Ｐ４０７、オイドラギットＥ、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が含まれる。不溶性のウィッキング賦形剤には、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬが含まれる。分解性賦形剤には、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ、ポリジオキサノン、ならびにカプロラクトンとグリコリドの線状コポリマー；グリコリド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンの多軸ブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びラクチドの多軸ブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びコハク酸ポリプロピレンの多軸ブロックコポリマー；カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、及び炭酸トリメチレンの多軸ブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びカプロラクトンの多軸ブロックコポリマー；ラクチド、カプロラクトン、炭酸トリメチレンの線状ブロックコポリマー；例えばカプロラクトン（９５％）とグリコリド（５％）の線状コポリマー；グリコリド（６８％）、カプロラクトン（２９％）、及び炭酸トリメチレン（３％）の多軸ブロックコポリマー；グリコリド（８６％）、炭酸トリメチレン（９％）、及びラクチド（５％）の多軸ブロックコポリマー；グリコリド（７０％）、炭酸トリメチレン（２７％）、及びコハク酸ポリプロピレン（２％）の多軸ブロックコポリマー；カプロラクトン（３５％）、ラクチド（３４％）、グリコリド（１７％）、及び炭酸トリメチレン（１４％）の多軸ブロックコポリマー；グリコリド（５５％）、炭酸トリメチレン（２５％）、及びカプロラクトン（２０％）の多軸ブロックコポリマー；ラクチド（３９％）、カプロラクトン（３３％）、及び炭酸トリメチレン（２８％）の線状ブロックコポリマーが含まれる。不溶性の膨潤性賦形剤には、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、クロスポビドン、クロスカルメロース、ＨＰＭＣＡＳ、ならびにジオキサノンとエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；ラクチドとエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの線状ブロックコポリマー；ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；例えば、ジオキサノン（８０％）とエチレングリコール（２０％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（６０％）とエチレングリコール（４０％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（６８％）、エチレングリコール（２０％）、炭酸トリメチル（１０％）、及びカプロラクトン（２％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（８８％）、グリコリド（８％）、及びエチレングリコール（４％）の線状ブロックコポリマー；グリコリド（６７％）、ポリエチレングリコール（２８％）、及びエチレングリコール（５％）の線状ブロックコポリマーが含まれる。界面活性剤には、レシチン、タウロコール酸、ＳＤＳ、ソルプルス、脂肪酸、及びコリフォールＲＨ４０が含まれる。
【００８１】
メマンチンと混合した担体ポリマー及び賦形剤の様々な配合物を試験し、Ｍ１、Ｍ２などと命名した。配合物からのメマンチンの放出速度は、実施例３及び図３〜図２２に記載されている。
【００８２】
放出速度調節ポリマーフィルム
本発明は、とりわけ、胃内滞留システム、胃内滞留システムの細長部材、及び胃内滞留システム及び胃内滞留システムの細長部材に使用するためのセグメントを提供し、これらは放出速度調節フィルムでコーティングされる。例えば胃内滞留システムの担体ポリマー−薬剤セグメント上又は胃内滞留システムの細長部材上など、胃内滞留システムと一緒の放出速度調節ポリマーフィルムの使用は、放出速度調節フィルムを欠く担体ポリマー−薬剤セグメントを有する系に対していくつかの重要な利点を提供する。放出速度調節ポリマーフィルムは、胃液と最初に接触したときの薬剤のバースト放出を減少させる。滞留期間にわたる薬剤放出の直線性は、放出速度調節ポリマーフィルムを使用することによって改善される。これら両方の利点は、胃内滞留システムからの投薬のより良い制御を提供する。放出速度調節ポリマーフィルムのいくつかの組成物はまた、そのようなフィルムを欠く系と比較して、アルコールへの暴露時のバースト放出を著しく減少させることができる。
【００８３】
放出速度調節ポリマーフィルムは、担体ポリマー−薬剤セグメントの全部又は一部をコーティングすることができるコーティングである。フィルムは、連続的、不連続的、平坦、又はざらざらでもよい。これらは、セグメント上の滑らかなコーティングであり得るか、又はセグメントの表面上に存在し得る孔の輪郭に従うことができる。
【００８４】
具体的な実施態様において、本明細書に開示されるいずれかの胃内滞留系の放出速度調節フィルムは、結合ポリマー、腸溶性ポリマー、腸溶性リンカー、時間依存性リンカー、崩壊性ポリマー、崩壊性マトリックス、又は胃内滞留システムの他のリンカーを覆わない。放出速度調節ポリマーフィルムが、結合ポリマー、腸溶性ポリマー、腸溶性リンカー、時間依存性リンカー、崩壊性ポリマー、崩壊性マトリックス、又は他のリンカーなどの１つ以上のリンカーを含む細長部材の表面にコーティングされる場合、フィルムは不連続であり、リンカーを覆ったりコーティングしたりしない。これは、細長部材を構成するであろうセグメントに放出速度調節フィルムを適用し、次にコーティングされたセグメントをリンカーと一緒に連結して細長部材を形成することによって容易に達成される。従って、担体ポリマー−薬剤（又は薬剤塩）を含むセグメントは放出速度調節フィルムでコーティングされるが、リンカーは放出速度調節フィルムでコーティングされないであろう。
【００８５】
フィルムは典型的には胃内滞留システムのセグメントに適用される。フィルムは、マルチセグメント細長部材を中心エラストマーに結合する前に、マルチセグメント細長部材に適用することもできる。フィルムは、セグメント化されていない細長部材を中心エラストマーに結合する前に、セグメント化されていない細長部材（すなわち、ただ１つのセグメントを含む細長部材）に適用することもできる。胃内滞留システムのセグメントの一例を図１に示す。ここでセグメント１０２及びセグメント１０３はリンカー１０４によって連結され、そして中心エラストマー１０６に結合される。セグメント１０２及び１０４は、担体ポリマー及び薬剤（例えば薬物）を含む。胃内滞留システムのセグメント上に放出速度調節ポリマーフィルムを使用することは、本明細書に記載される有利な特徴を提供する。
【００８６】
所望の薬剤放出特性を生み出すためにフィルムのいくつかのパラメータを調整することができ、それらについて以下に論じる。
【００８７】
放出速度調節ポリマーフィルムの化学組成
ポリエステルは、放出速度調節ポリマーフィルムの調製に有用な種類の化合物である。本発明で用いることができるポリエステルは、主鎖として脂肪族基を有するポリエステルを含み、例えばポリカプロラクトン（ＰＣＬ）のようなポリラクトン；ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリ乳酸（ＰＬＡ）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）；ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、例えばポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート（ＰＨＶ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）；アジピン酸ポリエチレン（ＰＥＡ）；コハク酸ポリブチレン（ＰＢＳ）；及び、主鎖に芳香族基を有するポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、及びポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）が含まれる。２つ以上のポリエステルの混合物もまた使用され得る。
【００８８】
ポリエステルに加えて、酢酸セルロース（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ならびにアクリル酸塩とメタクリル酸塩のコポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ）もまた、放出速度調節ポリマーフィルムとして使用することができる。
【００８９】
放出速度調節ポリマーフィルムは、式：
【００９０】
−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
【００９１】
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２アルキレン基、例えばＣ１〜Ｃ８アルキレン基又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子又は３〜８個の炭素原子を含むポリエーテルから成る群から選択される。ポリエステルは、適宜ヒドロキシ基、水素、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又は−Ｃ１〜Ｃ１２−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ８−ＯＨ、若しくは−Ｃ１〜Ｃ４−ＯＨ（アルコール）基で終結することができる］の繰り返し単位を有するポリエステルを含むことができる。
【００９２】
放出速度調節ポリマーフィルムとして使用するのに好ましいポリエステルは、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノン、特にポリカプロラクトン（ＰＣＬ）である。約１０，０００Ｍｎ〜約１５０，０００Ｍｎ；約２０，０００Ｍｎ〜約１２０，０００Ｍｎ；約３０，０００Ｍｎ〜約１２０，０００Ｍｎ；約４０，０００Ｍｎ〜約１２０，０００Ｍｎ；約５０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎ；約８０，０００〜約１２０，０００Ｍｎ；約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎ、約６０，０００Ｍｎ〜約１００，０００Ｍｎ、約７０，０００Ｍｎ〜約９０，０００Ｍｎ；約８０，０００Ｍｎ；約９０，０００Ｍｎ；約１００，０００Ｍｎ；約１０，０００〜約１００，０００Ｍｎ；約１０，０００〜約８０，０００Ｍｎ；約４０，０００Ｍｎ〜約７０，０００Ｍｎ；約５０，０００Ｍｎ〜約６０，０００Ｍｎ；又は約５５，０００Ｍｎの数平均分子量を有するＰＣＬは、放出速度調節ポリマーフィルムに使用することができる。約８０，０００Ｍｎから１１０，０００ＭｎのＰＣＬ、例えば約８５，０００Ｍｎ〜９５，０００Ｍｎ、又は約９０，０００ＭｎのＰＣＬが好ましい。
【００９３】
ポリカプロラクトンはまた、その固有粘度によっても特徴付けることができる。約１．０ｄＬ／ｇ〜約２．５ｄＬ／ｇ又は約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇのＰＣＬを使用することができる。固有粘度は２５℃でＣＨＣｌ３中で測定することができる。
【００９４】
速度調整ポリマーフィルムへのポロゲン、可塑剤、及び他の添加剤
ポロゲン、可塑剤、又はポロゲンと可塑剤の両方を放出速度調節ポリマーフィルムに添加して、担体ポリマー−薬剤セグメント内の薬剤の放出速度をさらに調整することができる。
【００９５】
ポロゲンは、放出速度調節ポリマーフィルムから溶け出してフィルム中に孔を形成する可溶性添加剤である。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムが胃内環境に配置されると、ポロゲンはフィルムから溶け出る。すなわちセグメントの調製後、ポロゲンは胃内滞留システムに残され、これは胃内滞留システムに組み立てられ、セグメント内で患者に投与される；次に、胃内滞留システムが患者に投与され胃の環境に接触すると、ポロゲンは放出速度調節ポリマーフィルムから溶け出る。別の実施態様において、ポロゲンは、セグメントが胃内滞留システムに組み立てられる前に、フィルムコーティング担体ポリマー−薬剤セグメントから除去されるか、又はポロゲンが胃内環境において胃内滞留システムに配置される前に、胃内滞留システムから除去される。
【００９６】
ポロゲンは有機又は無機材料であり得る。ポロゲンの例には、アルカリ金属塩、例えば塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウムなど；アルカリ土類金属塩、例えば塩化カルシウム、硝酸カルシウムなど；遷移金属塩、例えば塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸亜鉛、塩化第２銅などが含まれる。ポロゲンのさらなる例には、サッカライド及び糖類、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖類、二糖類、及び水溶性多糖類などが含まれる。ポロゲンのさらなる例には、ソルビトール、マンニトール、ジオール及びポリオールを含む有機脂肪族及び芳香族油、例えば多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル又はアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び水溶性ポリマー材料が挙げられる。使用できるポロゲンのさらなる例には、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプルス（BASFから入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリアクリル酸（カルボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、ジェランガムが挙げられる。いくつかの特に有用なポロゲンとしては、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油が挙げられる。
【００９７】
ポロゲンを添加して、放出速度調節ポリマーフィルムの約１〜約３０重量％を構成することができる、ポロゲンを添加して、放出速度調節ポリマーフィルムの約１〜約２５重量％、約１〜約２０重量％、約１〜約１５重量％、約１〜約１０重量％、約１〜約８重量％、約１〜５％、約１〜約３重量％、約５〜約３０重量％、約１０〜約３０重量％、約１５〜約３０重量％、約２０〜約３０重量％、又は約２５〜約３０重量％を構成することができる。ポロゲンの好ましい範囲は、放出速度調節ポリマーフィルムの約５〜約２０重量％、より好ましくは約１０重量〜約２０重量％である。
【００９８】
放出速度調節ポリマーフィルムの特性をさらに調整するために可塑剤を添加することもできる。使用できる可塑剤には、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロレート、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、及びハロゲン化フェニルが含まれる。使用できる特定の可塑剤には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、及びセバシン酸ジブチルが含まれる。トリアセチン及びクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）が特に有用である。
【００９９】
可塑剤を添加して、放出速度調節ポリマーフィルムの約１〜約３５重量％、約１〜約３０重量％、約１〜約２５重量％、約１〜約２０重量％、約１〜約１５％、約１〜約１０重量％、約１〜約８重量％、約１〜約５重量％、約１〜約３重量％、約５〜約４０重量％、約１０〜約４０重量％、約１５〜約４０重量％、約２０〜約４０重量％、約２５〜約４０重量％、約３０〜約４０重量％、約１０〜約３０重量％、約１５〜約３０重量％、約２０〜約３０重量％、約２５〜約３０重量％、又は約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、又は約４０重量％を構成することができる。可塑剤の好ましい範囲は、放出速度調節ポリマーフィルムの約５〜約２０重量％、より好ましくは約１０〜約２０重量％である。
【０１００】
また加工助剤を放出速度調節ポリマーフィルムに添加することもできる。フィルムの加工を助けるために、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はモノステアリン酸グリセロールなどの粘着防止剤を添加することができる。このような粘着防止剤は、約０．５〜約５％、約１〜約３％、又は約２％の量で添加することができる。
【０１０１】
フィルムの組み合わせ
セグメント及び細長部材用の放出速度調節ポリマーフィルムに使用できる様々な選択肢は以下の通りである（パーセントは重量パーセントである）。
【０１０２】
フィルムに使用されるポリマー、約４０％〜約８０％；ポロゲン、約３％〜約２０％。可塑剤、約３％〜約２０％；粘着防止剤、約０．５％〜約５％；
【０１０３】
フィルムに使用されるポリマー、約５０％〜約７２％；ポロゲン、約５％〜約２０％；可塑剤、約５％〜約２０％；粘着防止剤、約０．５％〜約５％；又は
【０１０４】
フィルムに使用されるポリマー、約５３％〜約６５％；ポロゲン、約１０％〜約２０％；可塑剤、約１０％〜約２０％；粘着防止剤、約１％〜約３％。
【０１０５】
これらの選択肢のいずれにも使用できるポリマーの例は、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンであり、好ましくは、ポリカプロラクトンがポリマーとして使用される。これらの選択肢のいずれにも使用できるポロゲンの例は、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油である。これらの選択肢のいずれにも使用できる可塑剤の例には、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、及びセバシン酸ジブチルが含まれる。これらの選択肢のいずれにも使用できる粘着防止剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びモノステアリン酸グリセロールが含まれる。放出速度調節ポリマーフィルムのための好ましい組み合わせは、ポリカプロラクトン、コポビドン、クエン酸トリエチル、及びステアリン酸Ｍｇである。
【０１０６】
使用することができる具体的なポリマー−ポロゲン−可塑剤−粘着防止剤の組み合わせとしては、ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリエチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリエチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリエチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−トリアセチン−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−トリアセチン−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−トリアセチン−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−ＰＥＧ−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−ＰＥＧ−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ＰＥＧ−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−ポロキサマー−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−ポロキサマー−ステアリン酸マグネシウム；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ポロキサマー−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−セバシン酸ジブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−セバシン酸ジブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−セバシン酸ジブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリエチル−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリエチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリエチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−トリアセチン−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−トリアセチン−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−トリアセチン−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−ＰＥＧ−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−ＰＥＧ−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ＰＥＧ−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−ポロキサマー−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−ポロキサマー−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ポロキサマー−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリブチル−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−セバシン酸ジブチル−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−セバシン酸ジブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−セバシン酸ジブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリエチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリエチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリエチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−トリアセチン−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−トリアセチン−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−トリアセチン−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−ポロキサマ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−ポロキサマ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ポロキサマ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−セバシン酸ジブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−セバシン酸ジブチル−モノステアリン酸グリセロール；及びポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−セバシン酸ジブチル−モノステアリン酸グリセロールが挙げられる。
【０１０７】
上に列記したコーティングに加えて、表ＣＯＡＴ−１及び表ＣＯＡＴ−２からの任意のコーティングを、放出速度調節ポリマーフィルムとして、これらが適用される細長部材又はセグメントの、例えば１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、又は５％の量で使用することができる。
【０１０８】
【表１】
2019532947.tif 000003
【０１０９】
表ＣＯＡＴ−２は、フィルム配合物に使用することができる成分の具体的な量を列記している。表ＣＯＡＴ−２に列記される量は、各成分の±２０％変動してもよい（例えば、１０％のＰ４０７を有する組成は、８％のＰ４０７〜１２％のＰ４０７の間で変動し得る）。
【０１１０】
【表２−１】
2019532947.tif 000004
【表２−２】
2019532947.tif 000005
【０１１１】
フィルム厚さ
放出速度調節ポリマーフィルムは、それらが覆う胃内滞留システムの担体ポリマー−薬剤セグメントと比較して非常に薄くなければならない。これにより、担体ポリマー−薬剤セグメント内への水の拡散、及びセグメント外への薬剤の拡散が可能になる。
【０１１２】
フィルムは、典型的には約１マイクロメートル〜約２０マイクロメートル、例えば約１マイクロメートル〜約２０マイクロメートル、約１マイクロメートル〜約１５マイクロメートル、約１マイクロメートル〜約１０マイクロメートル、約１マイクロメートル〜約５マイクロメートル、約１マイクロメートル〜約４マイクロメートル、約１マイクロメートル〜約３マイクロメートル、約１マイクロメートル〜約２マイクロメートル、約２マイクロメートル〜約１０マイクロメートル、約５マイクロメートル〜約２０マイクロメートル、約５マイクロメートル〜約１０マイクロメートル、約１０マイクロメートル〜約１５マイクロメートル、又は約１５マイクロメートル〜約２０マイクロメートルである。
【０１１３】
さらなる実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは、それが覆う担体ポリマー−薬剤セグメントの強度を実質的に増大させない。さらなる実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムは、セグメントの強度に、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、又は約１％未満を付加する。セグメントの強度は、国際公開第２０１７／０７０６１２号の実施例１８及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６５４５３号の実施例１３に記載されている４点曲げ曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）によって測定することができる。
【０１１４】
フィルム重量
放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムのフィルムコーティング担体ポリマー−薬剤セグメントの重量の約０．１％〜１０％を構成することができる。フィルムの重量は、胃内滞留システムのフィルムコーティング担体ポリマー−薬剤セグメントの重量の約０．１％〜約８％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約８％、約０．５％〜約５％、約０．５％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．５％〜約２％。約０．５％〜約１％、約１％〜約１０％、約１％〜約８％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、又は約１％〜約２％を構成することができる。
【０１１５】
胃内滞留システムで使用されるセグメントへの放出速度調節ポリマーフィルムの適用
放出速度調節ポリマーフィルムは、種々の技術を用いて、胃内滞留システムで使用するためのセグメントに適用することができる。技術のいくつかは、担体ポリマー及び薬剤を含むセグメントを、放出速度調節ポリマーフィルムの配合物の溶液でコーティングして、フィルムコーティングセグメントを製造することを含む。次にフィルムコーティングセグメントは乾燥される。
【０１１６】
物体上にフィルムをコーティングする様々な方法が当技術分野において公知であり、それらにはディップコーティング、パンコーティング、噴霧コーティング、及び流動床コーティングが含まれる。流動床コーティングは、ウルスター（Wurster）コーティング又はエアサスペンションコーティングとしても知られている。これらのコーティング方法のために、ポリマーならびに存在する場合には任意のポロゲン及び可塑剤を含む放出速度調節ポリマーフィルムの配合物が溶液として調製される。ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される溶媒は、典型的には有機溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの任意の組み合わせである。好ましくは、ＵＲＬ www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdfの米国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）のガイドラインに記載されているようなクラス３の溶媒（エタノール、アセトン、及び酢酸エチルを含む）が使用される。しかし配合に必要ならば、クラス２の溶媒（ジクロロメタン及びメタノールを含む）を使用することができる。クラス１及びクラス４の溶媒は、適切なクラス３又はクラス２の溶媒で配合物を調製できない場合にのみ使用される。
【０１１７】
放出速度調節ポリマーフィルムは同時押出しによってセグメント上に一体化することもでき、この場合セグメント配合物は、放出速度調節ポリマーフィルムの周囲の薄層と同時押出しされる。
【０１１８】
後述の実施例は、放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントの調製のためのこれらのコーティング技術のいくつかの使用を例示する。
【０１１９】
全体的システム構成
胃内滞留システムとしての使用に適した様々な構成の胃内滞留システムがあり、これらは、胃内に存在しながら、メマンチン及び他のアダマンタン系薬物の持続的な放出を提供するように設計されている。１つの構成は、「星形」（又は「星印」）構成としても知られる胃内滞留システムの「星状」構成である。星状システム１００の一例が図１Ａに概略的に示されている。複数の細長部材又は「アーム」（明確にするために、そのようなアームのうちの１つのみ１０８が標記されている）が、円盤形の中心エラストマー１０６に固定されている。図１Ａに記載の細長部材又はアームはセグメント１０２及び１０３を含み、リンカー領域として機能する結合ポリマー又はリンカー領域１０４によって結合されている（再度、成分は、明確にするために１つのアームにのみが標記されている）。この構成は、システムが中心エラストマーで折り畳まれるか又は圧縮されることを可能にする。図１Ｂは、図１Ａの胃内滞留システムの折り畳み構成１９０を示す（明確にするために、２つのアームのみが図１Ｂに示されている）。図１Ｂのセグメント１９２と１９３、リンカー領域１９４、エラストマー１９６、ならびにアーム１９８は、それぞれ図１Ａのセグメント１０２と１０３、リンカー領域１０４、エラストマー１０６、及びアーム１０８に対応する。折り畳まれると、システムの全長は約２分の１に短縮され、システムはカプセルなどの容器又は経口投与に適した他の容器に都合よく入れることができる。カプセルが胃に到達すると、カプセルは溶解して胃内滞留システムを放出する。次に、胃内滞留システムはその未圧縮状態に展開され、これはその所望の滞留期間の間、胃内に保持される。
【０１２０】
リンカー領域１０４は、図１Ａのセグメント１０２及び１０３よりも直径がわずかに大きいように示されているが、これらはセグメントと同じ直径であり得るため、細長部材１０２−１０４−１０３全体は滑らかな外面を有する。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、星状システムはただ１つのセグメントからなる細長部材又はアームを有することができ、これは、リンカー領域によって中心エラストマーに結合される。これは、セグメント１０３が省略された図１Ａに対応する。セグメント１０２を含む単一セグメントの細長部材は、次にリンカー１０４を介して中心エラストマー１０６に直接結合される。リンカーは、結合ポリマー又は崩壊性マトリックスを含み得る。
【０１２２】
星状システムは、エラストマー成分と、エラストマー成分に結合された、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分とを含む、患者の胃に投与するための胃内滞留システムとして説明することができ、ここで複数の担体ポリマー−薬剤成分のそれぞれは、近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含む細長部材であり；各細長部材の近位端はエラストマー成分に結合され、エラストマー成分から放射状に突き出し、各細長部材は、エラストマー成分に結合されず近位端よりもエラストマー成分からより大きい放射状距離に配置される遠位端を有し；各細長部材は独立して１つ以上のセグメントを含み、各セグメントは近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含み；及び、２つ以上のセグメントが細長部材中に存在するとき、各セグメントはリンカー領域を介して隣接するセグメントに結合される。リンカー領域は、結合ポリマー又は崩壊性マトリックスであり得る。細長部材は、結合ポリマー又は崩壊性マトリックスを介して中心エラストマーに結合することができ、そしてインターフェイスポリマーの介在部分を有することができる。複数の少なくとも３つの細長部材、又は複数の細長部材の場合、細長部材の好ましい数は６であるが、３、４、５、７、８、９、又は１０個の細長部材を使用することができる。細長部材は、中心エラストマーの周りに等間隔で配置すべきであり、Ｎ個の細長部材がある場合、隣接する細長部材間には約３６０／Ｎ度の角度がある。
【０１２３】
図１Ｃは、胃内滞留システムの別の可能な全体構成、すなわちリング構成を示す。セグメント１２２は、結合ポリマー又はリンカー領域１２４によって結合されている（明確にするために、１つのセグメント及び１つのカップリング結合のみが標記されている）。このデザインにおける結合ポリマー／リンカー領域はまたエラストマーとして機能して、カプセルなどの容器内に配置するためにリングを圧縮状態にねじることを可能にしければならない。
【０１２４】
星状構造の１つの実施態様において、セグメント１０２及び１０３は、メマンチンなどのアダマンタン系薬物と混合された担体ポリマーを含む。リング構造の１つの実施態様において、セグメント１２２は、メマンチンなどのアダマンタン系薬物と混合された担体ポリマーを含む。
【０１２５】
胃内滞留システムのセグメント及び細長部材は、円形断面（この場合、セグメントは円筒形である）、多角形断面（例えば三角形の断面、長方形の断面、又は正方形の断面を有するセグメント）、又はパイ型断面（この場合、セグメントは円筒形のセクションである）を有することができる。多角形又はパイ形の断面を有するセグメント、及び胃組織と接触することになる円筒形セクションの端部は、インビボでの安全性を高めるために、それらの鋭い端部を丸くして丸い角及び端部を提供することができる。すなわち、交差する端部間又は平面間で急激な移行をする代わりに、１つの端部又は平面から別の端部又は平面へ移行するために弧が使用される。従って「三角形の断面」は、丸みを帯びた角を有する三角形などのほぼ三角形の形状を有する断面を含む。三角形の断面を有するアームは、端部が丸みを帯びたアームを含み、アームの端部の角が丸みを帯びている。丸みを帯びたコーナーと端部は、フィレット（fillet）コーナー、フィレット化コーナー、フィレット端部、又はフィレット化端部とも呼ばれる。
【０１２６】
本明細書で論じるように、担体ポリマー及び薬剤を含む胃内滞留システムのセグメントは、放出速度調節ポリマーフィルムで覆うことができる。いくつかの実施態様において、セグメントに固定された任意の結合ポリマー、崩壊性マトリックス、又はインターフェースポリマーのうちの１つ又はそれ以上はまた、放出速度調節ポリマーフィルムによって覆われる。いくつかの実施態様において、セグメントに固定された任意の結合ポリマー、崩壊性マトリックス、又はインターフェースポリマーのうちの１つ又はそれ以上は、放出速度調節ポリマーフィルムによって覆われていない。結合ポリマー（腸溶性ポリマーであってもよい）又は崩壊性マトリックスが放出速度調節ポリマーフィルムによって覆われている場合、脱カップリング又は崩壊の動力学は、フィルムで覆われた結合ポリマー又はフィルムで覆われた崩壊マトリックスについて決定すべきである。
【０１２７】
リンカー領域として機能する胃内滞留システムの結合ポリマーは、胃内でのシステムの滞留期間中に制御された方法で徐々に分解するように設計されている。胃内滞留システムが未変性の形で小腸に時期尚早に通過しても、このシステムははるかに早く崩壊して腸閉塞を回避するように設計されている。これは、結合ポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することによって容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃の中で遭遇する酸性ｐＨレベルに対して比較的耐性があるが、十二指腸中のより高いｐＨレベルでは急速に溶解する。未変性の胃内滞留システムの小腸への望ましくない通過の場合、安全要素としての腸溶性結合ポリマーの使用は、システムの急速な分解をもたらして腸閉塞の可能性を回避する。腸溶性結合ポリマーの使用はまた、その設計された滞留時間の前に胃内滞留システムを除去する方法を提供する。システムを除去する必要がある場合、患者は炭酸水素ナトリウム溶液などの弱アルカリ性の溶液を飲むか、水酸化マグネシウム水和物（マグネシアのミルク）や炭酸カルシウムなどの制酸剤を服用することができ、これは胃内のｐＨレベルを上げ、腸溶性結合ポリマーの急速な分解を引き起こす。その後、胃内滞留システムはバラバラに分解され、患者から排除される。図１Ａに示すシステムでは、少なくともカップリング１０４に使用される結合ポリマーは、そのような腸溶性ポリマーから作られる。
【０１２８】
追加の実施態様において、時間依存性結合ポリマー又はリンカーを使用することができる。そのような時間依存性結合ポリマー又はリンカーは、予測可能な時間依存的な方法で分解する。いくつかの実施態様において、時間依存性結合ポリマー又はリンカーの分解は、消化管系の様々なｐＨによって影響を受けない可能性がある。
【０１２９】
追加の実施態様において、異なる種類のリンカーを胃内滞留システムに使用することができる。すなわち腸溶性リンカー（又は腸溶性結合ポリマー）及び時間依存性リンカー（又は時間依存性結合ポリマー）の両方を使用することができる。いくつかの実施態様において、星状システムの単一のマルチセグメント細長部材（アーム）は、セグメント間のいくつかのリンカー領域における腸溶性リンカーと、及びセグメント間の他のリンカー領域における時間依存性リンカーとの両方を使用し得る。
【０１３０】
リンカー領域は、典型的には幅が約１００ミクロン〜約１ミリメートル、例えば約２００μｍ〜約１０００μｍ、約３００μｍ〜約１０００μｍ、約４００μｍ〜約１０００μｍ、約５００μｍ〜約１０００μｍ、約６００μｍ〜約１０００μｍ、約７００μｍ〜約１０００μｍ、約８００μｍ〜約１０００μｍ、又は約９００μｍ〜約１０００μｍ。又は約１００μｍ〜約９００μｍ、約１００μｍ〜約８００μｍ、約１００μｍ〜約７００μｍ、約１００μｍ〜約６００μｍ、約１００μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約４００μｍ、約１００μｍμｍ〜約３００μｍ、又は約１００μｍ〜約２００μｍである。リンカー領域は、幅が約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、又は約１０００μｍでもよく、各値はプラス又はマイナス５０μｍ（±５０μｍ）であり得る。
【０１３１】
図１Ａのポリマー１０６などの星状システムの中心エラストマーポリマーは、典型的には腸溶性ポリマーではない。しかし、望ましい実用的な場合には、そのような腸溶性ポリマーから中心エラストマーポリマーを製造することもできる。図１Ｃに示すような環システムでは、カップリング１２４の少なくとも１つ、好ましくは全部が、そのような腸溶性ポリマーから作られる。
【０１３２】
中心エラストマーは、特定のデュロメーター及び圧縮永久歪みを有するべきである。デュロメーターは、剤形の折りたたみ力とそれが胃に残るかどうかを決定するため重要であり、その好ましい範囲は約６０〜約９０Ａである。圧縮永久歪みは、その圧縮された構成でカプセル内に貯蔵されたときに胃内滞留システムが永久的に変形するのを避けるために、できるだけ小さくなければならない。好ましい範囲は約１０％〜約２０％の範囲である。これらの要件に適合する材料は、Dow CorningのＱＰ１シリーズの液体シリコーンゴムである。中心エラストマーを有する任意の実施態様において、ＱＰ１−２７０（７０Ａデュロメーター）液体シリコーンゴムを使用することができる。
【０１３３】
放出特性の評価
セグメント、細長部材、及び胃内滞留システムからの薬剤の放出特性は、様々なアッセイによって評価することができる。薬剤放出についてのアッセイは実施例に詳細に記載される。セグメント、細長部材、及び胃内滞留システムからのインビトロでの薬剤の放出は、セグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを、水、０．１Ｎ塩酸、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）又は摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）などの液体に浸すことによって測定することができる。絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）が放出アッセイに好ましい。模擬胃液は、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）又は摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）のいずれかを示す。模擬胃液（ＳＧＦ）で測定されるものとして制限が指定されている場合、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）又は摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）のいずれかで制限が成立すればその制限は満たされる。例えば、セグメントが模擬胃液内で最初の２４時間に少なくとも１０％の薬剤を放出すると示される場合、そのセグメントが絶食状態模擬胃液中で最初の２４時間に少なくとも１０％の薬剤を放出する場合、又はそのセグメントが摂食状態模擬胃液中で最初の２４時間に少なくとも１０％の薬剤を放出する場合、その制限は満たされる。
【０１３４】
エタノールバースト放出は典型的には、セグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを、４０％エタノール及び６０％絶食状態模擬胃液の溶液に１時間浸漬し、続いて試験の残りの時間、同じセグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを１００％絶食状態に浸漬することによって測定される。この試験は、その胃に本発明の胃内滞留システムが配置された患者によるアルコール飲料の消費の効果をシミュレートするように設計されている。
【０１３５】
インビトロ試験は、セグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを用いて実施できるが、放出特性の迅速な評価にとっては、インビトロ試験用のセグメントの使用が最も便利である。異なる条件下（１００％ＦａＳＳＧＦ中の放出対４０％エタノール／６０％ＦａＳＳＧＦ中の放出）で放出速度を比較するためにインビトロ試験が行われるとき、比較溶液は、同じ温度、例えば室温、２５℃、又は３７℃に維持される。室温（周囲温度）が比較のための好ましい温度である。１つの実施態様において、周囲温度は２０℃を下回ったり２５℃を超えたりしない（しかし、２０℃〜２５℃の間で変動し得る）。
【０１３６】
インビボ試験は、イヌ（例えば、ビーグル犬又はハウンド犬）及びブタのような動物で実施することができる。インビボ試験では、個々のセグメント又は細長部材は動物の胃に保持されないであろうから、胃内滞留システムが使用される。適切な時点で血液試料を得ることができ、所望ならばカニューレ又は他の技術によって胃内容物を採取することができる。
【０１３７】
適切な法律、規制、及び施設のガイドラインに従って行ったヒトにおける臨床試験もまた、インビボデータを提供する。
【０１３８】
放出プロフィール
放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントの直線性プロフィールの上昇は、同じ担体ポリマー−薬剤組成物を有するが放出速度調節ポリマーフィルムを欠くセグメントよりも有利な放出特性を提供する。例えば、担体ポリマー、薬剤又はその塩、及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む胃内滞留システムのセグメントは、模擬胃液内での７日間のインキュベーションにわたって、５日目に放出される薬剤又はその塩の量が、２日目に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％であるように放出速度調節ポリマーフィルムが構成される放出プロフィールを有することができる。すなわち、９６〜１２０時間（５日目）から放出される薬剤又はその塩の量は、２４〜４８時間（２日目）のインキュベーションから放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％である。いくつかの実施態様において５日目の放出は、２日目に放出される薬剤又は塩の量の、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施態様において５日目の放出は、２日目に放出される薬剤又は塩の量の、少なくとも約４０％〜約９０％、少なくとも約５０％〜約９０％、少なくとも約６０％〜約９０％、少なくとも約７０％〜約９０％、少なくとも約８０％〜約９０％、又は少なくとも約４０％〜約１００％である。これらのいずれの実施態様においても、薬剤の総量の少なくとも約５％が２日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約５％が５日目に放出され、薬剤の総量の少なくとも約５％が２日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約７％が５日目に放出され、又は薬剤の総量の少なくとも約７％が２日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される。「薬剤の総量」は、もともとセグメントに存在していた薬剤の総量を指す。
【０１３９】
別の実施態様において、担体ポリマー、薬剤又はその塩、及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む胃内滞留システムのセグメントは、放出速度調節ポリマーフィルムが、模擬胃液内での７日間のインキュベーションにわたって、７日目に放出される薬剤又はその塩の量が、１日目に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約２０％であるように構成されるような、放出プロフィールを有することができる。すなわち、７日間のインキュベーション期間にわたって、１４４〜１６８時間（７日目）から放出される薬剤又はその塩の量は、０〜２４時間（１日目）の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約２０％である。いくつかの実施態様において、７日目の放出は、１日目に放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施態様において、７日目の放出は、１日目に放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約２０％〜約７０％、少なくとも約３０％〜約７０％、少なくとも約４０％〜約７０％、少なくとも約５０％〜約７０％、少なくとも約６０％〜約７０％、又は少なくとも約２０％〜約１００％である。これらのいずれの実施態様においても、薬剤の総量の少なくとも約７％が２日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約４％が７日目に放出され、薬剤の総量の少なくとも約４％が１日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約４％が７日目に放出され、又は薬剤の総量の少なくとも約７％が１日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約７％が７日目に放出される。「薬剤の総量」は、もともとセグメントに存在していた薬剤の総量を指す。
【０１４０】
本発明の放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントはまた、模擬胃液に最初に浸したときに、より低いバースト放出を有する。１つの実施態様において、担体ポリマーと薬剤又はその塩とを含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、以下のような、放出プロフィールを有することができる：放出速度調節ポリマーフィルムは、最初の２４時間にわたる模擬胃液内のセグメントからの薬剤の放出が、最初の６時間にわたる模擬胃液内の第２のセグメントからの薬剤の放出より少なくとも約４０％低くなるように構成され、ここで第２のセグメントは、担体ポリマーと薬剤又はその塩との同じ組み合わせを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており；そして、模擬胃液内のポリマーフィルムを有するセグメントからの７日間にわたる薬剤の放出は、ｉ）７日間にわたるポリマーフィルムを欠く第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％であり、ｉｉ）最初にセグメントに存在していた薬剤の総量の少なくとも６０％である。さらなる実施態様において、最初の２４時間にわたる模擬胃液内にフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、最初の６時間にわたる模擬胃液内のフィルムを有さない第２のセグメントからの薬剤の放出よりも少なくとも約４０％低く、約４０％〜約５０％低く、約４０％〜約６０％低く、又は約４０％〜約７０％低く、一方、７日間にわたる模擬胃液内にフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間にわたるポリマーフィルムを欠く模擬胃液内の第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は約６０％〜約８０％のいずれかであり、又はｉｉ）セグメント内に最初に存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は約６０％〜約８０％である。さらなる実施態様において、７日間にわたる模擬胃液内にフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間にわたる模擬胃液内のフィルムを欠く第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％（例えば、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、又は約６０％〜約９９％）であるか、又はｉｉ）セグメント内に最初に存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％（例えば、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、又は約６０％〜約９９％）である。
【０１４１】
本発明の放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントはまた、前記フィルムを欠くセグメントと比較して、エタノール負荷においてより低いバースト放出を有する。１つの実施態様において、担体ポリマーと薬剤又はその塩とを含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、以下の放出プロフィールを有することができる：放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内のセグメントからの薬剤の放出が、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の第２のセグメントからの薬剤の放出より少なくとも約４０％低くなるように構成され、第２のセグメントは、担体ポリマーと薬剤又はその塩との同じ組み合わせを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている。さらなる実施態様において、７日間にわたる模擬胃液内にフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間にわたる模擬胃液内にフィルムを有さない第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％（例えば、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、又は約６０％〜約９９％）であるか、又はｉｉ）セグメント内に最初に存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％（例えば約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、又は約６０％〜約９９％）である。１つの実施態様において、担体ポリマーと薬剤又はその塩とを含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、以下の放出プロフィールを有することができる：放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内のセグメントからの薬剤の放出が、１時間にわたる１００％模擬胃液内の同等のセグメントからの薬剤の放出と比較して、約４０％高いか又はそれ以下であるように構成される。さらなる実施態様において、７日間にわたる模擬胃液内にフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間にわたる模擬胃液内にフィルムを有さない第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％（例えば、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、又は約６０％〜約９９％）であるか。又はｉｉ）セグメント内に最初に存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％（例えば、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、又は約６０％〜約９９％）である。
【０１４２】
放出速度調節ポリマーフィルムコーティングを有するセグメントからの薬剤放出の直線性もまた改善される。１つの実施態様において、担体ポリマーと薬剤又はその塩とを含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、以下の放出プロフィールを有することができる：放出速度調節ポリマーフィルムは、薬剤放出速度の最良適合線形回帰モデルが模擬胃液内の最初の７日間にわたって、少なくとも約０．８、少なくとも約０．８５、又は少なくとも約０．９の決定係数Ｒ２を有するように構成され（最初の７日間は、セグメントが模擬胃液内に最初に浸漬された開始時間から測定され、すなわち７日間の期間は、放出プロフィールのｔ＝０すなわち原点における時間を含む）；そしてセグメントは、７日間の約４０％〜約６０％の期間に、薬剤又はその塩の約３０％〜約７０％を放出する。
【０１４３】
１つの実施態様において、担体ポリマーと薬剤又はその塩とを含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、以下の放出プロフィールを有することができる：放出速度調節ポリマーフィルムは、７日間のうちの任意の１日の放出速度が、７日間にわたる１日の平均総放出量から、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、又は約１０％以下の変動であるように構成される。
【０１４４】
システム寸法
システムは、患者がシステムを飲み込むことを可能にする（又は、例えば栄養管又は胃管などの他の手段により、システムが胃に導入されることを可能にする）大きさの圧縮状態を取ることができなければならない、典型的にはシステムは、カプセルなどの容器によって圧縮された状態に保持される。胃の中に入ると、次にシステムは容器から放出され、非圧縮状態、すなわち拡張したコンフォメーションを取り、システムが幽門括約筋を通過することを防ぎ、こうして胃内のシステムの保持を可能にする。
【０１４５】
従って、システムは、通常薬局で使用されるタイプの標準サイズのカプセル内に配置できなければならない。米国で使用されている標準的なカプセルサイズは以下の表１に与えられる（“Draft Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules”、ＵＲＬ www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2013-N-1434-0002 参照）。これらはカプセルの外形寸法であり、寸法はカプセル製造業者間でわずかに異なるため、システムは、図示された外径より約０．５〜１ｍｍ小さく、表１に示す長さよりも約１〜２ｍｍ短い。
【０１４６】
【表３】
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【０１４７】
カプセルは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの当該分野で公知の材料で作ることができる。１つの実施態様において、カプセルは胃内環境に溶解するが、口腔又は食道環境では溶解されない材料で作成され、これが、胃に到達する前のシステムの早期放出を防止する。
【０１４８】
１つの実施態様において、カプセルに適合するように、システムは折りたたまれ圧縮されて圧縮状態になる。いったんカプセルが胃の中で溶解すると、システムは、胃内滞留に適した構成を取る。好適なカプセルサイズは００〜００ｅｌ（００ｅｌサイズのカプセルは０００カプセルのおよその長さと００カプセルのおよその幅を有する）であり、これは次に、折りたたまれたシステムの長さと直径を制約する。
【０１４９】
いったん容器から放出されると、システムは、幽門括約筋を介する胃内滞留システムの通過を防止するのに適した寸法を有する非圧縮状態を取る。１つの実施態様においてシステムは、それぞれ少なくとも２ｃｍの長さの少なくとも２つの直交する寸法を有し、すなわち、胃内滞留システムは少なくとも２つの直交する方向にわたって少なくとも約２ｃｍの長さを有する。１つの実施態様において非圧縮状態のシステムの周囲は、平面上に投影されたとき、各々が少なくとも２ｃｍの長さの２つの直交する寸法を有する。２つの直交する寸法は、独立に、約２ｃｍ〜約７ｃｍ、約２ｃｍ〜約６ｃｍ、約２ｃｍ〜約５ｃｍ、約２ｃｍ〜約４ｃｍ、約２ｃｍ〜約３ｃｍ、約３ｃｍ〜約７ｃｍ、約３ｃｍ〜約６ｃｍ、約３ｃｍ〜約５ｃｍ、約３ｃｍ〜約４ｃｍ、約４ｃｍ〜約７ｃｍ、約４ｃｍ〜約６ｃｍ、約４ｃｍ〜約５ｃｍ、又は約４ｃｍ〜約４ｃｍ、の長さを有する。これらの寸法は、幽門括約筋を介する胃内滞留システムの通過を防止する。
【０１５０】
Ｎ個のアーム（ここでＮは３又はそれ以上）を有する星形ポリマーの場合、アームは、システムが少なくとも２つの直交寸法を有するような寸法を有し、各長さは上述の長さである。これら２つの直交寸法は、上記したように胃内滞留システムの保持を促進するために選択される。
【０１５１】
システムは、最終的に所望の滞留時間の終わりに胃の中で分解されるように設計されている。結合ポリマーがいったん分解されると、システムの残りの成分は、幽門括約筋、小腸、及び大腸へのシステムの通過を可能にする大きさとなる。最後に、システムは排便によって、又は小腸及び大腸におけるシステムの最終的な完全な溶解によって、排除される。
【０１５２】
システムポリマー組成
担体ポリマー、結合ポリマー、及びエラストマーの個々のポリマーの選択は、システムの多くの特性、例えば溶出速度（担体ポリマーならびに他の要因に依存する）、システムの滞留時間（ポリマー、主に結合ポリマーの分解に依存する）、システムが小腸中に通過する場合のシステムの結合分離時間（本明細書に議論されるように、主に結合ポリマーの腸内分解速度に依存する）、及びその圧縮形態のシステムの寿命（主にエラストマーの特性に依存する）などに影響を与える。システムは消化管に投与されるため、システムの全ての成分は胃腸の環境と生体適合性でなければならない。
【０１５３】
担体ポリマー−薬物成分からの薬物の溶出速度は、それ自体がいくつかのポリマーと非ポリマー成分の混合物であってもよい担体ポリマーの組成と特性；例えば親水性／疎水性、電荷状態、ＰＫａ、及び水素結合能力などの特性；及び胃内環境の特性を含む多くの要因により影響を受ける。胃の水性環境中では、薬物、特に親水性薬物のバースト放出（バースト放出とは、胃におけるシステムの初期展開時の活性医薬成分の高い初期送達を指す）を回避すること、及び数日から１又は２週間にわたる薬物の持続放出を維持することが課題である。
【０１５４】
胃におけるシステムの滞留時間は、リンカー領域で使用される結合ポリマーの選択によって調整される。胃の機械的作用と変動するｐＨとが最終的に腸溶コーティングポリマーを弱めるため、腸溶コーティングポリマーの使用にもかかわらず、システムは最終的に胃の中で分解される。胃内で時間依存的に分解する結合ポリマーは、システムが分解するまでの時間を調整し、従って滞留時間を調整するために使用することもできる。システムがいったん分解すると、これは小腸に入り、次に除去される。
【０１５５】
システムで使用されるエラストマーは、システムの保存寿命に中心的である。システムが圧縮されると、エラストマーは機械的応力を受ける。次に応力は、ポリマークリープを引き起こし、これが十分に広範囲な場合は、システムがカプセル又は他の容器から放出されたときに、システムがその非圧縮形態に戻ることを防ぐことができる。ポリマークリープはまた温度依存性でもあり、従ってエラストマー及び他のポリマー成分を選択する場合は、システムの予測される保存条件を考慮する必要がある。
【０１５６】
システム成分とポリマーは、胃内環境において膨潤してはならず、また膨潤は最小であるべきである。成分の膨潤は、胃内環境で滞留期間にわたって、約２０％以下、約１０％以下、又は好ましくは約５％以下であるべきである。
【０１５７】
担体ポリマー−薬物成分用の担体ポリマー
担体ポリマー−薬物成分は、胃の環境において胃内滞留システムから溶出される薬物又はその塩を含有する。薬物（又はその塩）は担体ポリマー中に混合されて、担体ポリマー−薬物混合物を形成する。この混合物は、システム中の担体ポリマー−薬物成分として使用するための所望の形状又は複数の形状に形成することができる。薬物又は薬物塩を担体ポリマー中に混合して担体ポリマー−薬物混合物を形成した後、薬物又は薬物塩は、混合された混合物全体に分配又は分散される。賦形剤、抗酸化剤、又は他の成分が担体ポリマー−薬物混合物中に含まれる場合、それらもまた、混合された混合物全体に分配又は分散されるであろう。
【０１５８】
好ましくは、担体ポリマーは以下の特徴を有する。これらは、ホットメルト押出し又は３Ｄ印刷技術を用いた押出しを可能にするために、熱可塑性でなければならない。これらはまた、必要な形状への押出しを可能にするのに十分に高い溶融強度及び粘度を有するべきである。製造中に薬剤又は薬物が高温にさらされるのを避けるために、これらは低い融解温度（例えば約１２０℃未満）を有するべきである。所望の滞留期間中に胃の中で破損されるのを防ぐために、これらは十分な機械的強度（ヤング率、圧縮強度、引張強度）が必要である。これらは、薬剤、薬物、賦形剤、分散剤、及び他の添加剤と安定な混合物を形成できなければならない。
【０１５９】
本発明での使用に適した代表的な担体ポリマーには、特に限定されるものではないが、親水性セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース）、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、Carbopol（登録商標）、酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ（エチレンオキシド）（ポリオックスＷＳＲ）、多糖類及びその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、アカシア、トラガカント、グアーガム、ローカストビーンガム、ビニルピロリジンビニルアセテートコポリマー、デキストラン、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲニン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、ヒプネア（hypnea）、ユーケウマ（eucheuma）、アラビアゴム、ガティゴム、カラヤゴム、アラビノグラクタン（arbinoglactan）、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタンゴム、キシログルカン、無水マレイン酸コポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アンモニオメタクリレートコポリマー（例えばオイドラギットＲＬ又はオイドラギットＲＳ）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）（オイドラギットＮＥ）、オイドラギットＥ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレートと中性メタクリル酸塩に基づくカチオン性コポリマー）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリメタクリレート／ポリエタクリレート、例えばメタクリル酸メチル、及びアクリル酸エチル、ポリラクトン、例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、例えばポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物］、ポリ（テレフタル酸無水物）、ポリペプチド、例えばポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリ（オルトエステル）、例えばDETOSUとジオール（例えばヘキサンジオール、デカンジオール）とのコポリマー、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及び米国特許第４，３０４，７６７号（参照により本明細書に取り込む）に記載され開示されたポリ（オルト）エステル、デンプン、特にアルファ化デンプン、及びデンプン主体のポリマー、カルボマー、マルトデキストリン、アミロマルトデキストリン、デキストラン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、並びにこれらのコポリマー、混合物（mixture）、混合物（blend）、及び組み合わせが含まれる。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が好ましい担体ポリマーである。他の実施態様において、ポリジオキサノンが担体ポリマーとして使用される。胃内滞留システムの任意の実施態様において、胃内滞留システムに使用される担体ポリマーは、ポリカプ���ラクトン、例えば約６０キロダルトン（ｋＤａ）〜約１００ｋＤａ；７５ｋＤａ〜８５ｋＤａ；又は約８０ｋＤａ；又は約４５ｋＤａ〜約５５ｋＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する直鎖状ポリカプロラクトンを含み得る。
【０１６０】
他の賦形剤を担体ポリマーに添加して薬物の放出を調節することができる。そのような賦形剤は、約１％〜約３０％又は１％〜約１５％、好ましくは約５％〜約１０％、より好ましくは約５％又は約１０％の量で添加することができる。そのような賦形剤の例としては、ポロキサマー４０７（コリフォールＰ４０７として入手可能、Sigma カタログ番号６２０３５）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ＣＡＳ番号９００３−１１−６；Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨ（ｘ及びｚは約１０１であり、ｙは約５６である）；プルロニックＰ４０７、オイドラギットＥ、オイドラギットＥＰＯ（Evonikから入手可能）、ヒプロメロース（Sigmaから入手可能、カタログ番号Ｈ３７８５）、コリフォールＲＨ４０（Sigmaから入手可能、カタログ番号０７０７６）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びソルプルス（BASFから入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）が挙げられる。好ましい可溶性賦形剤には、オイドラギットＥ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が含まれる。好ましい不溶性賦形剤には、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬが含まれる。オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのモル比が、オイドラギットＲＬでは約１：２：０．２、オイドラギットＲＳでは約１：２：０．１である、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩と第４級アンモニウム基（メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）とのコポリマーについてのEvonik（Darmstadt, Germany）の登録商標である。好ましい不溶性の膨潤性賦形剤には、クロスポビドン、クロスカルメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボポール、及びジオキサノンとエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；ラクチドとエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル及びカプロラクトンの線状ブロックコポリマー；ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの線状ブロックコポリマー；例えばジオキサノン（８０％）とエチレングリコール（２０％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（６０％）とエチレングリコール（４０％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（６８％）、エチレングリコール（２０％）、炭酸トリメチル（１０％）、及びカプロラクトン（２％）の線状ブロックコポリマー；ラクチド（８８％）、グリコリド（８％）、及びエチレングリコール（４％）の線状ブロックコポリマー；グリコリド（６７％）、ポリエチレングリコール（２８％）、及びエチレングリコール（５％）の線状ブロックコポリマ���が挙げられる。
【０１６１】
担体ポリマー−薬物成分の製造方法
ポリマーマトリックスへの薬物の取り込みのための混合温度は、典型的には約８０℃〜約１２０℃の範囲であるが、この範囲外の温度で最良に混合されるポリマーについては、より高い又はより低い温度を使用することができる。特定のサイズの薬物粒子が使用され、そして混合中及び混合後に粒子のサイズを維持することが望ましい場合、所望のサイズの薬物を維持するために、混合は薬物の融点より低い温度で行われ得る。そうでなければ、ポリマーと薬物の両方を溶融する温度を使用することができる。混合温度は薬物の分解温度以下であるべきである。１つの実施態様において、約２％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約１．５％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約１％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．７５％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．５％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．４％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．３％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．２％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．１５％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．１％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．０５％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．０４％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．０３％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．０２％未満の薬物が製造中に分解される。１つの実施態様において、約０．０１％未満の薬物が製造中に分解される。
【０１６２】
ホットメルト押出しを使用して、担体ポリマー−薬物成分を調製することができる。一軸又は好ましくは二軸システムを使用することができる。上記のように、粒子のサイズを混合中及び混合後に維持することが望ましい場合には、薬物を分解しない温度で溶融され得る担体ポリマーを使用すべきである。そうでない場合は、ポリマーと薬物の両方を溶融する温度を使用することができる。
【０１６３】
溶融及び流延成形を用いて、担体ポリマー−薬物成分を調製することもできる。担体ポリマー及び薬物ならびに任意の他の所望の成分は、一緒に混合される。担体ポリマーを溶融され、そして溶融物は混合されて、その結果、薬物粒子は溶融物中に均一に分散され、型に注がれ、冷却される。
【０１６４】
溶媒流延成形を用いて、担体ポリマー−薬物成分を調製することもできる。ポリマーを溶媒に溶解し、薬物の粒子を加える。薬物粒子のサイズを維持する場合、粒子のサイズ特性の変化を回避するために、薬物粒子を溶解しない溶媒を使用すべきである。そうでなければ、ポリマー粒子と薬物粒子の両方を溶解する溶媒を使用することができる。次に溶媒−担体ポリマー−薬物粒子混合物（又は溶媒−担体粒子−薬物溶液）を混合して、粒子を均一に分布させ（又は溶液を完全に混合し）、型に注ぎ入れ、溶媒を蒸発させる。
【０１６５】
３次元印刷用原料ポリマーの製造
３次元印刷は、熱溶解積層法（時には押出し堆積法とも呼ばれる）として知られる技術において、固体材料のロッド又は繊維をプリントヘッドに供給し、そこで溶融し、続いて凝固させることによって達成されることが多い；米国特許第５，１２１，３２９号及び第５，３４０，４３３号を参照のこと。担体ポリマー−薬物成分の製造のために本明細書に記載される方法はまた、胃内滞留システムの成分の３次元印刷による製造において使用され得る飼料材料を製造するために使用され得る。
【０１６６】
薬物粒子サイズと粉砕
胃内滞留システムで使用されるメマンチンなどのアダマンタン系薬物の粒子サイズの制御は、最適な薬物放出とシステムの機械的安定性の両方にとって重要である。薬物の粒子サイズは、胃液がシステムの担体ポリマー−薬物成分に浸透するときに、溶解に利用可能な薬物の表面積に影響を及ぼす。また、システムの「アーム」（細長部材）は直径が比較的小さい（例えば、１ミリメートルから５ミリメートル）ため、アームの直径の数パーセント過剰な大きさの薬物粒子の存在は、薬物が装置から溶出する前と、薬物粒子によって以前に占められていた空間に空隙が残ったときの溶出後の両方で、より弱いアームをもたらすであろう。アームのこのような弱化は、所望の滞留期間の終了前に、システムの早期の破損及び通過を招く可能性があるため不利である。図３４は、未処理のメマンチン（左パネル）及び粉砕後のメマンチン（右パネル）を示し、粒子サイズの減少及び粉砕薬物の均一性の増大を示す。
【０１６７】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬物成分に混合するために使用される薬物粒子は、直径が約１００ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、治療薬粒子は直径が約７５ミクロンより小さい。いくつかの態様において薬物粒子は直径が約５０ミクロンより小さい。いくつかの態様において薬物粒子は直径が約４０ミクロンより小さい。いくつかの態様において薬物粒子は直径が約３０ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において薬物粒子は直径が約２５ミクロンより小さい。いくつかの態様において薬物粒子は直径が約２０ミクロンより小さい。いくつかの態様において薬物粒子は直径が約１０ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において薬物粒子は、直径が約５ミクロンより小さい。
【０１６８】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬物成分に混合するために使用される薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約１００ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約７５ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約５０ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約４０ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約３０ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約２５ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約２０ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約１０ミクロンより小さい。いくつかの実施態様において、薬物粒子の総数の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロンより小さい。
【０１６９】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬物成分に配合するために使用される薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径約１ミクロン〜約１００ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約７５ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約４０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約３０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約２５ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約５ミクロンのサイズを有する。
【０１７０】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬物成分に混合するために使用される薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径約２ミクロン〜約１００ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約７５ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約４０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約３０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約２５ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２ミクロン〜約５ミクロンのサイズを有する。
【０１７１】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬物成分に混合するために使用される薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径約５ミクロン〜約１００ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロン〜約７５ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロン〜約４０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロン〜約３０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロン〜約２５ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する。いくつかの実施態様において、薬物粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する。
【０１７２】
薬物の粒子サイズは粉砕によって容易に調整することができる。より大きな粒子を所望のサイズのより小さな粒子に縮小するために、いくつかの粉砕技術が利用可能である。流体エネルギー粉砕は、粒子サイズを小さくするために粒子間衝突を利用する乾式粉砕技術である。エアジェットミルと呼ばれる一種の流体エネルギー粉砕は、薬物粒子間の衝突を最大にするような方法で空気を円筒形チャンバ内に送り込む。ボールミル粉砕は、その主軸の周りを回転する回転円筒形チャンバーを利用する。薬物と粉砕材料（クロム鋼又はＣＲ−ＮＩ鋼から作られた鋼球、ジルコニアなどのセラミック球、又はプラスチックポリアミドなど）が衝突し、薬物の粒子サイズの低下を引き起こす。ボールミル粉砕は、乾燥状態で、又は薬剤及び粉砕材料が液体に不溶であるシリンダーに液体を添加して行うことができる。粉砕に関するさらなる情報は、 Water-Insoluble Drug Formulation, Second Edition (Ron Liu, 編者), Boca Raton, Florida:  CRC Press, 2008 中のR.W. Lee et al.、標題 “Particle Size Reduction” の章；及び Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Third Edition (Dilip M. Parikh, 編者), Boca Raton, Florida:  CRC Press/Taylor & Francis Group, 2010 中のA.W. Brzeczko et al.、標題 “Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs” の章（及びそのハンドブックの他のセクション）に記載されている。ボールミル粉砕のような他の乾式粉砕技術と比較してスケールアップしやすいため、流体エネルギー粉砕（すなわちエアジェット粉砕）が好ましい粉砕方法である。
【０１７３】
粉砕添加剤
所望のサイズの粒子を得ることを助け、取り扱い中の凝集を最小限に抑えるために、粉砕中に薬物材料に物質を添加してもよい。シリカ（二酸化ケイ素、ＳｉＯ２）は安価で広く入手可能でありかつ無毒であるため、好ましい粉砕添加剤である。使用可能な他の添加剤には、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤が含まれる。特に、直径５ミクロン未満の疎水性粒子は特に凝集しがちであり、そのような粒子を粉砕するときには親水性添加剤が使用される。約０．１％〜約２０％の重量／重量比のシリカなどの粉砕添加剤を、流体粉砕又はボールミル粉砕に使用することができ、又は約０．１％〜約１５％、又は約０．１％〜約１０％、又は約０．１％〜約５％、又は約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、又は約５％を使用することができる。
【０１７４】
粒子サイズ
粉砕後、粒子を適切なサイズのメッシュに通過させて所望のサイズの粒子を得ることができる。所望の最大サイズの粒子を得るために、粒子は所望の最大サイズの孔を有するメッシュを通される；大きすぎる粒子はメッシュ上に保持され、メッシュを通過する粒子は所望の最大サイズを有する。所望の最小サイズの粒子を得るために、粒子は所望の最小サイズの孔を有するメッシュを通過する。メッシュを通過する粒子は小さすぎ、そして所望の粒子はメッシュ上に保持される。
【０１７５】
薬物放出及びポリマー混合物の安定性の調節のための分散剤
担体ポリマー−薬物成分中に分散剤を使用すると、数多くの利点が得られる。担体ポリマー−薬物成分からの薬物の溶出速度は、担体ポリマー（それ自体が複数のポリマー成分及び非ポリマー成分を含み得る）の組成及び特性を含む前述のような多数の要因（薬物の物理的及び化学的性質そして胃の環境）により影響を受ける。薬物のバースト放出を回避し、そして滞留期間にわたって薬物の持続放出を維持することは、システムの重要な特徴である。本発明による分散剤の使用は、放出速度のより良好な制御及びバースト放出の抑制を可能にする。バースト放出及び放出速度は、様々な濃度の分散剤を使用することによって調整することができる。
【０１７６】
本発明において使用することができる分散剤には、以下のものが含まれる：二酸化ケイ素（シリカ、ＳｉＯ２）（親水性ヒュームド）；ステアリン酸塩、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；カルボキシメチルセルロース；疎水性コロイダルシリカ；ヒプロメロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；リン脂質；ポリオキシエチレンステアレート；酢酸亜鉛；アルギン酸；レシチン；脂肪酸；ラウリル硫酸ナトリウム；及び酸化アルミニウムのような非毒性の金属酸化物。多孔質無機材料及び極性無機材料を使用することができる。親水性ヒュームド二酸化ケイ素が好ましい分散剤である。１つの特に有用な二酸化ケイ素は、Cabot Corporation (Boston, Massachusetts, USA)によって登録商標CAB-O-SIL（登録商標）M-5P (CAS# 112945-52-5)で販売されており、これはＢＥＴ表面積が約２００ｍ２／ｇ〜約１５ｍ２／ｇである親水性ヒュームド二酸化ケイ素である。４５ミクロン篩上のこの製品のメッシュ残留物は約０．０２％未満である。典型的な１次凝集体サイズは約１５０〜約３００ｎｍであり、個々の粒子サイズは約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲であり得る。
【０１７７】
凝集防止／フロック形成防止活性に加えて、分散剤は、システムの製造中及び／又は保管中の相分離の防止を助けることができる。これはホットメルト押出しによるシステムの製造に特に有用である。
【０１７８】
分散剤と薬物の重量／重量比は、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、約２％〜約４％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、又は約５％であり得る。
【０１７９】
分散剤は、担体ポリマー−薬剤成分の約０．１％〜約４％、例えば約０．１％〜約３．５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約０．５％、又は約０．２％〜約０．８％を占めることができる。
【０１８０】
分散剤はまた、胃内滞留システムが投与される初期期間中のバースト放出の量を調節するためにも使用され得る。週１回投与される胃内滞留システムの実施態様において、初回投与後の最初の約６時間にわたるバースト放出は、システム内の薬物の総量の約８％未満、好ましくは約６％未満である。３日に１回投与される胃内滞留システムの実施態様において、初回投与後の最初の約６時間にわたる放出量は、薬物の総量の約１２％未満、好ましくは約１０％未満である。１日１回投与される胃内滞留システムの実施態様において、初回投与後の最初の約６時間にわたるバースト放出は、システム内の薬物の総量の約４０％未満、好ましくは約３０％未満である。一般に、新しい胃内滞留システムがＤ日ごとに投与され、薬物の総質量がＭである場合、胃内滞留システムは、初回投与後最初の約６時間にわたって、約［（Ｍ／Ｄ）×０．５］未満、好ましくは約［（Ｍ／Ｄ）×０．４］未満、又は約［（Ｍ／Ｄ）×３／８］未満、より好ましくは約［（Ｍ／Ｄ）×０．３］未満を放出する。さらなる実施態様において、胃内滞留システムは、初回投与後の最初の約６時間にわたって、少なくとも約［（Ｍ／Ｄ）×０．２５］を放出する、すなわち、システムは、投与初日の最初の４分の１にわたって、１日の投与量の少なくとも約４分の１を放出する。
【０１８１】
結合ポリマー
結合ポリマーを使用して、１種以上の担体ポリマー−薬物成分を１種以上の担体ポリマー−薬物成分に連結させ、１種以上の担体ポリマー−薬物成分を１種以上のエラストマー成分に連結させ、又は１種以上のエラストマー成分を１種以上のエラストマー成分と連結させる。すなわち結合ポリマーは、システムの他の成分間にリンカー領域を形成する。腸溶性ポリマー及び時間依存性ポリマーが、結合ポリマーとしての使用に好ましい。いくつかの実施態様において、腸溶性ポリマーは結合ポリマーとして使用される。いくつかの実施態様において、ｐＨ耐性の、すなわち腸溶性ポリマーよりもｐＨの変化に対して感受性が低い時間依存性ポリマーが、結合ポリマーとして使用される。いくつかの実施態様において、腸溶性ポリマーと、腸溶性ポリマーよりもｐＨの変化に対して感受性が低い時間依存性ポリマーとの両方が、結合ポリマーとして使用される。
【０１８２】
腸溶性ポリマーは、胃で遭遇する条件などの酸性条件下では比較的不溶性であるが、小腸で遭遇するような弱い酸性から塩基性の条件下では可溶性である。小腸の初期部分である十二指腸のｐＨは約５．４〜６．１の範囲であるため、約ｐＨ５以上で溶解する腸溶性ポリマーを結合ポリマーとして使用することができる。胃内滞留システムが未変性なまま幽門弁を通過すると、腸溶性結合ポリマーは溶解し、結合ポリマーに連結された成分が分解され、滞留システムの小腸及び大腸内の通過が可能になる。従って胃内滞留システムは、可能性のある腸閉塞を回避するように、４８時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内、さらにより好ましくは１〜２時間以内に結合ポリマーの溶解によって、腸内環境で急速に除去されるように設計されている。治療中に何らかの理由で胃内滞留システムを迅速に除去しなければならない場合、患者は弱塩基性水溶液（重炭酸塩溶液など）を飲んで、胃内滞留システムの即時結合分離を誘導することができる。
【０１８３】
「ｐＨ耐性である時間依存性ポリマー」（又は同等の「ｐＨ耐性時間依存性ポリマー」）とは、腸溶性ポリマーがもはや成分を一緒に連結することがない点まで分解される条件下で、時間依存性ポリマーは、まだ成分を一緒に連結するのに十分な機械的強度を有することを意味する。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露した後とほぼ同じ結合能力、すなわちその結合強度の約１００％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約９０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約７５％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約６０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約５０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約２５％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約０．２ニュートン（Ｎ）、約０．３Ｎ、約０．４Ｎ、約０．５Ｎ、約０．７５Ｎ、約１Ｎ、約１．５Ｎ、約２Ｎ、約２．５Ｎ、約３Ｎ、約４Ｎ、又は約５Ｎの曲げ力の条件下で破損に耐え、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。結合強度は、結合能力を試験するのに役立つ任意の関連試験、例えば実施例１８に記載される４点曲げ試験（ＡＳＴＭ    Ｄ７９０）によって測定することができる。
【０１８４】
例示的な結合ポリマーには、特に限定されるものではないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチルコポリマー、及びこれらのコポリマー、混合物、調合物、及び組み合わせが含まれる。本発明で使用できる腸溶性ポリマーのいくつかは、表２にその溶解ｐＨとともに列挙されている（Mukherji, Gour and Clive G. Wilson, “Enteric Coating for Colonic Delivery,” Chapter 18 of Modified-Release Drug Delivery Technology (編者 Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts), Drugs and the Pharmaceutical Sciences Volume 126, New York:  Marcel Dekker, 2002を参照）。好ましくは、約５以下又は約５．５以下のｐＨで溶解する腸溶性ポリマーが使用される。ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（商品名EUDRAGIT L 100-55で販売されている；EUDRAGIT（オイドラギット）はEvonik Rohm GmbH, Darmstadt, Germanyの登録商標である）が好ましい腸溶性ポリマーである。別の好ましい腸溶性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース又はＨＰＭＣＡＳ；Ashland, Inc., Covington, Kentucky, USA）であり、これは約５．５〜約７．０の調整可能なｐＨカットオフを有する。酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースもまた、適切な腸溶性ポリマーである。
【０１８５】
１つの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４を超えるｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５を超えるｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約６を超えるｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約７を超えるｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約７．５を超えるｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約５のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約６のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７．５のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約６のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７．５のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７のｐＨで溶解する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７．５のｐＨで溶解する。
【０１８６】
【表４】
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【０１８７】
結合ポリマーとして使用される追加の好ましいポリマーは、胃内環境において時間依存的に分解するポリマーである。液体可塑剤トリアセチンは、模擬胃液中で７日間にわたって時間依存的にポリマー配合物から放出され、プラストイドＢ（Plastoid B）は、模擬胃液中で７日間にわたってその強度を保持する。すなわち、時間依存的に分解するポリマーは、プラストイドＢとトリアセチンとを混合することによって容易に調製することができる。混合液中で使用されるプラストイドＢの量を増加させることにより（すなわち、混合物中でより少ないトリアセチンを使用して）、分解時間を延長することができ、一方、混合液中で使用されるプラストイドＢの量を減少させることにより（すなわち、混合物中でより多くのトリアセチンを使用して）、分解時間を減少することができる。
【０１８８】
様々な時間依存性メカニズムが利用可能である。水溶性の時間依存性ポリマーは、水がポリマーに浸透するにつれて分解する。そのようなポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリ酢酸ビニルである。酸可溶性の時間依存性ポリマーは酸性環境では時間依存的に分解する。例としては、オイドラギットＥＰＯがある。時間依存性ポリマーは水溶性可塑剤を使用することができる；可塑剤が放出されると、残りのポリマーは脆くなり、胃の力で壊れる。そのようなポリマーの例には、トリアセチン及びクエン酸トリエチルが含まれる。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬物成分は、腸溶性ポリマーによって結合されたセグメントからなる細長部材である。いくつかの態様において、担体ポリマー−薬物成分は、腸溶性ポリマーによってシステムのエラストマー成分に結合される。これらの実施態様のいずれにおいても、腸溶性ポリマーがセグメント対セグメントの結合に使用される場合、及び細長部材とエラストマー成分の結合に使用される場合、セグメント−セグメント結合のために使用される腸溶性ポリマーは、細長部材とエラストマー成分の結合に使用される腸溶性ポリマーと同じ腸溶性ポリマーであってもよく、又はセグメント−セグメント結合のために使用される腸溶性ポリマーは、細長部材とエラストマー成分の結合に使用される腸溶性ポリマーとは異なる腸溶性ポリマーであってもよい。セグメント−セグメント結合のために使用さ腸溶性ポリマーは、すべて同じ腸溶性ポリマーであるか、又はすべて異なる腸溶性ポリマーであるか、又はセグメント−セグメント結合における一部の腸溶性ポリマーは同じであることができ、セグメント−セグメント結合における一部の腸溶性ポリマーは異なることができる。すなわち、各セグメント−セグメント結合に使用される腸溶性ポリマーと、細長部材とエラストマー成分の結合に使用される腸溶性ポリマーは独立して選択することができる。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬物成分は、腸溶性ポリマー、時間依存性リンカー、若しくは崩壊性マトリックスによって、又は腸溶性ポリマー、時間依存性リンカー、及び／又は崩壊性マトリックスの任意の組み合わせによって、システムのエラストマー成分に結合した非セグメント化細長部材である。
【０１９１】
本明細書に記載の胃内滞留システムの任意の実施態様において、結合ポリマー又はリンカーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含み得る。これらの混合物は崩壊性リンカー又は崩壊性マトリックスを形成するために使用することができる。崩壊性リンカー又は崩壊性マトリックス中のＨＰＭＣＡＳとポリカプロラクトンの比率は、約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ〜約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬの間であり得る。ＨＰＭＣＡＳとポリカプロラクトンの比率は、約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ〜約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬの間；約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ〜約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬの間；約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬ〜約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬの間；約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬの間；約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ〜約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬの間；約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬの間；約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ〜約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬの間；約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬ〜約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬの間；約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬの間；約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬ〜約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬの間；約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬ〜約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬの間；又は約８０％ＨＰＭＣＡＳ：２０％ＰＣＬ、約７０％ＨＰＭＣＡＳ：３０％ＰＣＬ、約６０％ＨＰＭＣＡＳ：４０％ＰＣＬ、約５０％ＨＰＭＣＡＳ：５０％ＰＣＬ、約４０％ＨＰＭＣＡＳ：６０％ＰＣＬ、約３０％ＨＰＭＣＡＳ：７０％ＰＣＬ、又は約２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％ＰＣＬの間であり得る。リンカーは、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセリン、ヒマシ油、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトール、ソルビタン、ソルビトール−ソルビタン混合物、及びジアセチル化モノグリセリドからなる群から選択される可塑剤をさらに含み得る。
【０１９２】
リンカーは、所望の滞留期間後に胃内滞留システムが結合解除して幽門を通過して胃の外へ通過する点に到達することを可能にするために、特定の期間後に十分弱まるように、又は胃内滞留システムがもはや胃内に保持されないように、十分に弱まるように、選択される；すなわち、リンカーは結合解除の点（結合解除点）まで、又は胃内滞留システムが幽門を通過することができる点（幽門通過点、又は通過点）まで弱くなる。従って、１つの実施態様において、ヒトの胃の中で約２日後；ヒトの胃の中で約３日後；ヒトの胃の中で約４日後；ヒトの胃の中で約５日後；ヒトの胃の中で約６日後；ヒトの胃の中で約７日後；ヒトの胃の中で約８日後；ヒトの胃の中で約９日後；ヒトの胃の中で約１０日後；又はヒトの胃の中で約２週間後に結合解除するリンカーが使用される。１つの実施態様において、イヌの胃の中で約２日後；イヌの胃の中で約３日後；イヌの胃の中で約４日後；イヌの胃の中で約５日後；イヌの胃の中で約６日後；イヌの胃の中で約７日後；イヌの胃の中で約８日後；イヌの胃の中で約９日後；イヌの胃の中で約１０日後；又はイヌの胃の中で約２週間後に結合解除するリンカーが使用される。１つの実施態様において、ブタの胃の中で約２日後；ブタの胃の中で約３日後；ブタの胃の中で約４日後；ブタの胃の中で約５日後；ブタの胃の中で約６日後；ブタの胃の中で約７日後；ブタの胃の中で約８日後；ブタの胃の中で約９日後；ブタの胃の中で約１０日後；又はブタの胃の中で約２週間後に結合解除するリンカーが使用される。１つの実施態様において、絶食状態模擬胃液の中で約２日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約３日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約４日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約５日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約６日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約７日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約８日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約９日後；絶食状態模擬胃液の胃の中で約１０日後；又は絶食状態模擬胃液の胃の中で約２週間後に結合解除するリンカーが使用される。１つの実施態様において、摂食状態模擬胃液内で約２日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約３日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約４日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約５日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約６日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約７日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約８日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約９日後；摂食状態模擬胃液の胃の中で約１０日後；又は摂食状態模擬胃液の胃の中で約２週間後に結合解除するリンカーが使用される。１つの実施態様において、ｐＨ２の水の中で約２日後；ｐＨ２の水の中で約３日後；ｐＨ２の水の中で約４日後；ｐＨ２の水の中で約５日後；ｐＨ２の水の中で約６日後；ｐＨ２の水の中で約７日後；ｐＨ２の水の中で約８日後；ｐＨ２の水の中で約９日後；ｐＨ２の水の中で約１０日後；又はｐＨ２の水の中で約２週間後に結合解除するリンカーが使用される。１つの実施態様において、ｐＨ１の水の中で約２日後；ｐＨ１の水の中で約３日後；ｐＨ１の水の中で約４日後；ｐＨ１の水の中で約５日後；ｐＨ１の水の中で約６日後；ｐＨ１の水の中で約７日後；ｐＨ１の水の中で約８日後；ｐＨ１の水の中で約９日後；ｐＨ１の水の中で約１０日後；又はｐＨ１の水の中で約２週間後に結合解除するリンカーが使用される。
【０１９３】
ヒト、イヌ、又はブタにおける結合分離点又は幽門通過点は、システムが胃から出たとき、すなわち幽門を通過したときに生じる。模擬胃液又は酸性水でのインビトロ測定では、結合分離点又は幽門通過点は、リンカーが、胃の通常の圧縮力の下で破損する点、典型的には約０．１ニュートンから０．２ニュートンまで弱まるときに生じる。結合強度（破損点）は、結合能力（すなわちリンカーを破損するのに必要な力）を試験するのに機能する任意の関連試験、例えばＷＯ２０１７／０７０６１２、又はＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６５４５３の実施例１２、１３、１５、１７、又は１８に記載されている４点曲げ曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）によって測定することができる。１つの実施態様において、結合分離点又は幽門通過点は、リンカーが約０．２Ｎの力で結合解除したときに到達する。別の実施態様において、結合分離点又は幽門通過点は、リンカーが約０．１Ｎの力で結合解除したときに到達する。
【０１９４】
胃内滞留システムは、リンカーの一部又は全部が実際に破損することなく幽門通過点に到達することができる。リンカーが胃内で胃内滞留システムを保持できなくなる程度まで弱くなるか劣化すると、たとえ１個、数個、又はすべてのリンカーが破損しなくても、胃内滞留システムは幽門を通過して小腸（幽門通過点又は通過点）に入る。いくつかの実施態様において、ヒトの胃の中で約２日後に、ヒトの胃の中で約３日後に、ヒトの胃の中で約４日後にヒトの胃の中で約５日後に、ヒトの胃の中で約６日後に、ヒトの胃の中で約７日後に、ヒトの胃の中で約８日後に、ヒトの胃の中で約９日後に、ヒトの胃の中で約１０日後に、又はヒトの胃の中で約２週間後に、通過点まで弱まるリンカーが使用される。いくつかの実施態様において、イヌの胃の中で約２日後に、イヌの胃の中で約３日後に、イヌの胃の中で約４日後にイヌの胃の中で約５日後に、イヌの胃の中で約６日後に、イヌの胃の中で約７日後に、イヌの胃の中で約８日後に、イヌの胃の中で約９日後に、イヌの胃の中で約１０日後に、又はイヌの胃の中で約２週間後に、通過点まで弱まるリンカーが使用される。いくつかの実施態様において、ブタの胃の中で約２日後に、ブタの胃の中で約３日後に、ブタの胃の中で約４日後にブタの胃の中で約５日後に、ブタの胃の中で約６日後に、ブタの胃の中で約７日後に、ブタの胃の中で約８日後に、ブタの胃の中で約９日後に、ブタの胃の中で約１０日後に、又はブタの胃の中で約２週間後に、通過点まで弱まるリンカーが使用される。いくつかの実施態様において、絶食状態模擬胃液内で約２日後に、絶食状態模擬胃液内で約３日後に、絶食状態模擬胃液内で約４日後に絶食状態模擬胃液内で約５日後に、絶食状態模擬胃液内で約６日後に、絶食状態模擬胃液内で約７日後に、絶食状態模擬胃液内で約８日後に、絶食状態模擬胃液内で約９日後に、絶食状態模擬胃液内で約１０日後に、又は絶食状態模擬胃液内で約２週間後に、通過点まで弱まるリンカーが使用される。いくつかの実施態様において、摂食状態模擬胃液内で約２日後に、摂食状態模擬胃液内で約３日後に、摂食状態模擬胃液内で約４日後に摂食状態模擬胃液内で約５日後に、摂食状態模擬胃液内で約６日後に、摂食状態模擬胃液内で約７日後に、摂食状態模擬胃液内で約８日後に、摂食状態模擬胃液内で約９日後に、摂食状態模擬胃液内で約１０日後に、又は摂食状態模擬胃液内で約２週間後に、通過点まで弱まるリンカーが使用される。いくつかの実施態様において、ｐＨ２の水の中で約２日後に、ｐＨ２の水の中で約３日後に、ｐＨ２の水の中で約４日後にｐＨ２の水の中で約５日後に、ｐＨ２の水の中で約６日後に、ｐＨ２の水の中で約７日後に、ｐＨ２の水の中で約８日後に、ｐＨ２の水の中で約９日後に、ｐＨ２の水の中で約１０日後に、又はｐＨ２の水の中で約２週間後に、通過点まで弱まるリンカーが使用される。いくつかの実施態様において、ｐＨ１の水の中で約２日後に、ｐＨ１の水の中で約３日後に、ｐＨ１の水の中で約４日後にｐＨ１の水の中で約５日後に、ｐＨ１の水の中で約６日後に、ｐＨ１の水の中で約７日後に、ｐＨ１の水の中で約８日後に、ｐＨ１の水の中で約９日後に、ｐＨ１の水の中で約１０日後に、又はｐＨ１の水の中で約２週間後に、通過点まで弱まるリンカーが使用される。
【０１９５】
エラストマー
エラストマー（弾性ポリマー又は引張ポリマーとも呼ぶ）は、結合ポリマーとして使用することができ、胃内滞留システムが折りたたまれるか又は圧縮されることによって、圧縮化システムを含む容器又はカプセルを飲み込むことによる胃への投与に適した形態にすることを可能にする。胃の中でカプセルが溶解すると、胃内滞留システムは膨張して、システムが所望の時間、患者の幽門括約筋を通過することを妨げる形になる。すなわちエラストマーは、妥当な保存寿命の間、カプセル内で圧縮された形態で保存されることが可能することができ、及びカプセルから放出されると、その元の形状まで又はほぼ元の形状まで膨張することができなければならない。１つの実施態様において、エラストマーはシリコーンエラストマーである。１つの実施態様において、エラストマーは、例えばDow Corning QP-1 液体シリコーンゴムキットで販売されているシリコーンゴムから形成される。１つの実施態様において、エラストマーは架橋剤ポリカプロラクトンである。１つの実施態様においてエラストマーは、例えば表２に列挙されるような腸溶性ポリマーである。いくつかの実施態様において、システムで使用される結合ポリマーはエラストマーでもある。エラストマーは、胃内滞留システムの星形又は星状デザインの中心ポリマーとしての使用に好適である。
【０１９６】
１つの実施態様において、結合ポリマーとびエラストマーの両方が腸溶性ポリマーであり、これは、システムが小腸に入った場合、又は患者が、システムの通過を誘導するために弱塩基性溶液を飲む場合、担体ポリマー−薬物片へのシステムのより完全な破損を提供する。
【０１９７】
使用可能なエラストマーの例としては、シリコーン、例えばDow Corning QP-1キット、ウレタン架橋ポリカプロラクトン、ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（オイドラギット  Ｌ  １００−５５）、及びポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）とポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（オイドラギット  Ｌ  １００−５５）の混合物を使用して作製されるものが含まれる。
【０１９８】
可撓性結合ポリマー、すなわち、エラストマー性結合ポリマー又はエラストマーは、胃内滞留システムの星形又は星状デザインにおいて中心ポリマーとして使用される。星状又は星形配置の中心エラストマーとして使用するのに特に好ましいエラストマーはシリコーンゴムである。液状シリコーンゴム（ＬＳＲ）は、容易に所望の形状に成形し硬化することができる。架橋ジメチル及びメチルビニルシロキサンコポリマー及び補強シリカを含むDow Corning QP-1 シリーズは、そのようなシリコーンゴムポリマーの例である（例えば、ウェブサイト www.dowcorning.com/DataFiles/090276fe8018ed07.pdfを参照）。次に、非セグメント化細長部材又は担体ポリマー−薬剤成分のセグメントを含む細長部材を、中央シリコーンゴムエラストマーに結合させることができる。星状設計の中心エラストマーとして使用することができる別のエラストマーは、架橋ポリカプロラクトンである。
【０１９９】
他のシステム特性
薬物の安定化
多くの薬物は、胃に存在する可能性がある反応性酸素種に曝露されると酸化的分解を受けやすい。システム内に含まれる薬物は、システムの胃内での長期の滞留、及びシステムからの薬物の持続放出期間のために、酸化される可能性がある。従って、酸化的分解及び他の分解を防ぐために、薬物を安定化させることが望ましい。
【０２００】
０２７８
薬物の酸化を低減又は防止するためにシステムに含むことができる抗酸化安定剤としては、α−トコフェロール（約０．０１％〜約０．０５％ｖ／ｖ）、アスコルビン酸（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、パルミチン酸アスコルビル（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（約０．１〜約０．１％ｗ／ｗ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ）、及びフマル酸（最大約３６００ｐｐｍ）が挙げられる。ビタミンＥ、トコフェロール、ビタミンＥエステル、トコフェロールエステル、アルコルビン酸、又はカロチン、例えばα−トコフェロール、コハク酸ビタミンＥ、コハク酸α−トコフェロール、酢酸ビタミンＥ、酢酸α−トコフェロール、ニコチン酸ビタミンＥ、ニコチン酸α−トコフェロールニコレート、リノール酸ビタミンＥ、又はリノール酸α−トコフェロールは、酸化防止剤として使用することができる。
【０２０１】
ある種の薬物は、特に胃の環境中に存在する低いｐＨにおいて、ｐＨ感受性であり得る。胃内滞留システム内のメマンチンのようなアダマンタン系薬物が安定化を必要とする場合には、安定剤化合物をシステムに含めて、低ｐＨでの薬物の分解を減少又は防止することができる。そのような安定剤には、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムが含まれる。これらは典型的には、最大約２％ｗ／ｗの量で使用される。
【０２０２】
抗酸化安定剤、ｐＨ安定剤、及び他の安定剤化合物は、安定剤を溶融担体ポリマー−薬物混合物に混合することによって、薬物を含むポリマーとされる。安定剤は、薬物をポリマー安定剤混合物に混合する前に、溶融した担体ポリマーに混合することができる；又は安定剤は、担体ポリマー中の混合された薬物−安定化剤混合物の配合の前に、薬物と混合することができる；又は、安定剤、薬物、及び溶融担体ポリマーを同時に混合することができる。安定剤をポリマー−薬物混合物に混合する前に、薬物を溶融した担体ポリマーと混合することもできる。
【０２０３】
１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約１０％未満は、約２４時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約１０％未満は、約４８時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約１０％未満は、約７２時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約１０％未満は、約９６時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約１０％未満は、約５日間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。いくつかの実施態様において、システム内に残存している薬物の約１０％未満は、約１週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。いくつかの実施態様において、システム内に残存している薬物の約１０％未満は、約２週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。
【０２０４】
１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約５％未満は、約２４時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約５％未満は、約４８時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約５％未満は、約７２時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約５％未満は、約９６時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システム内に残存している薬物の約５％未満は、約５日間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。いくつかの実施態様において、システム内に残存している薬物の約５％未満は、約１週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。いくつかの実施態様において、システム内に残存している薬物の約５％未満は、約２週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化される。
【０２０５】
滞留時間
胃内滞留システムの滞留時間は、胃へのシステムの投与と胃からのシステムの退出との間の時間として定義される。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間又は最大約２４時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間又は最大約４８時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間又は最大約７２時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間又は最大約９６時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間又は最大約５日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間又は最大約６日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間（約１週間）又は最大約７日間（約１週間）の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間又は最大約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間（約２週間）又は最大約１４日間（約２週間）の滞留時間を有する。
【０２０６】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約７日間の滞留時間を有する。
【０２０７】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１０日間の滞留時間を有する。
【０２０８】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１４日間間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１４日間の間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１４日間の間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１４日間の間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１４日間の間の滞留時間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約１４日間の間の滞留時間を有する。
【０２０９】
胃内滞留システムは、システムが胃に滞留する滞留時間又は滞留期間の少なくとも一部の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約２５％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約５０％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約６０％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約７０％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約７５％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約８０％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約８５％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約９０％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約９５％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約９８％の間に治療有効量の薬物を放出する。１つの実施態様においてシステムは、滞留時間の少なくとも約９９％の間に治療有効量の薬物を放出する。
【０２１０】
放射線不透過性
システムは放射線不透過性であるため、必要に応じて腹部Ｘ線を介して位置を確認することができる。いくつかの実施態様において、システムの構築に使用される１種以上の物質は、Ｘ線視覚化用に充分に放射線不透過性である。他の実施態様において放射線不透過性物質は、システムの１つ以上の材料に添加されるか、又はシステムの１つ以上の物質上にコーティングされるか、又はシステムの小部分に添加される。適切な放射線不透過性物質の例は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、及び三酸化ビスマスである。これらの物質は、担体ポリマーからの薬物放出を又は他のシステムポリマーの所望の特性を改変することがないように、胃内滞留システムを構築するのに使用されるポリマーと混合しないことが好ましい。システム成分の小部分上に、タングステンなどの金属製のストライプ又はチップを使用することができる。
【０２１１】
賦形剤及び他の添加剤との担体ポリマー−薬物／薬物塩の組み合わせ
担体ポリマー−アダマンタン系薬物又は担体ポリマー−アダマンタン系薬物塩の混合物は、様々な賦形剤及び他の添加剤を含み得る。以下の表ＣＰＥ−１は、胃内滞留システムの細長部材又は細長部材のセグメントを構成する組成物中のアダマンタン系薬物又はその塩及び担体ポリマーと組み合わせて使用することができる賦形剤と他の添加剤の組み合わせを列記する。これらの賦形剤及び他の添加剤は、組成物の残りの部分を構成するポリカプロラクトンなどの担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩（ここで薬物又は薬物塩は、組成物の約１０重量％〜約６０重量％を構成する）と組み合わせることができる。賦形剤は、組成物の約１重量％〜約３０重量％、例えば約５重量％〜約２０重量％の範囲の量で、個々に又は任意の組み合わせで使用され得る以下を含む：コリフォールＰ４０７（ポロキサマー４０７、ポリ（エチレングリコール−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））、オイドラギットＲＳ（ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物］１：２：０．１）、オイドラギットＲＬ（ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物］１：２：０．２）、ＰＤＯ（ポリジオキサノン）、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＳＩＦ（BioRelevantからのＦａＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末）、ＥＰＯ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチルコポリマー）、コリドンＶＡ６４（質量比６：４のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリジン。
【０２１２】
他の添加剤としては、二酸化ケイ素（例えば、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約１重量％、又は約０．５重量％を占める）、及び酸化防止剤、例えばα−トコフェロール（例えば、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜１重量％、又は約０．５重量％を占める）が挙げられる。
【０２１３】
【表５】
2019532947.tif 000008
【０２１４】
表ＣＰＥ−２は、胃内滞留システムの細長部材又は細長部材のセグメントを構成する、組成物中のアダマンタン系薬物又はその塩及び担体ポリマーと組み合わせて使用できる特定量の賦形剤及び他の添加剤を列記している。
【０２１５】
表ＣＰＥ−２に列記される量は、各成分の±２０％変動し得る（例えば、０．５％のシリカは、０．５％の２０％が０．１％であるため、０．４％〜０．６％シリカの間で変動し得る）。
【０２１６】
【表６−１】
2019532947.tif 000009
【表６−２】
2019532947.tif 000010
【０２１７】
システムの製造／組立て：３次元印刷
アーム又はアームセグメントなどの胃内滞留システムの成分の３次元印刷は、市販の機器を使用して行われる。３次元印刷は医薬製剤に使用されてきた：Khaled et al., “Desktop 3D printing of controlled release pharmaceutical bilayer tablets,” International Journal of Pharmaceutics 461:105-111 (2014)；米国特許第７，２７６，２５２号； Alhnan et al., “Emergence of 3D Printed Dosage Forms: Opportunities and Challenges,” Pharm. Res., May 18, 2016, PubMed PMID: 27194002)； Yu et al., “Three-dimensional printing in pharmaceutics: promises and problems,” J. Pharm. Sci. 97(9):3666-3690 (2008)；及び Ursan et al., “Three-dimensional drug printing: A structured review,” J. Am. Pharm. Assoc. 53(2):136-44 (2013)を参照されたい。
【０２１８】
３次元印刷用の初期原料は、ポリマー又はポリマー混合物（例えば、腸溶性ポリマー、時間依存性ポリマー、又は１種以上の薬剤、薬物、賦形剤などと担体ポリマー、腸溶性ポリマー、又は時間依存性ポリマーとの混合物）である。製造されるセグメント又は細長部材の一領域に使用すべきポリマー又は成分は、ホットメルト押出しを使用して混合及びペレット化される。ポリマー又は混合ポリマー材料は円形ダイを通して押し出され、スプールの周りに巻かれる円筒形繊維を作り出す。
【０２１９】
複数のスプールが、３Ｄプリンタ（例えば、Hyrel Printer、Hyrel 3D, Norcross, Georgia, United Statesから入手可能）に供給され、それらの代表的なプリントヘッドに供給される。プリントヘッドはノズルで材料を加熱し溶融して、製造されている部品の特定の位置に材料の薄層（ポリマー又はポリマー混合物）を置く。材料は数秒以内に冷えて固まり、そして完全な構造が形成されるまで次の層が加えられる。剤形の品質は、供給速度、ノズル温度、及びプリンターの解像度によって異なり、供給速度及びノズル温度は所望の品質を得るために調整することができる。
【０２２０】
３次元印刷を使用して、個々の細長部材、又は細長部材のセグメントを製造することができる。本明細書に記載の同時押出し法によって調製されたものと同様に、３次元印刷を使用して、圧縮化された「スラブ」などのバルク構成を調製することもできる。バルク構成は、必要に応じて個々の小片（すなわち個々の細長部材又は個々のセグメント）に切断することができる。
【０２２１】
本発明のいくつかの実施態様において、細長部材の３次元印刷によって胃内滞留システムの細長部材全体すなわち「アーム」を製造することが企図されている。本発明のいくつかの実施態様において、細長部材のセグメントの３次元印刷によって、胃内滞留システムの細長部材すなわち「アーム」のセグメントを製造することが企図されている。いくつかの実施態様において、細長部材又はそのセグメントは、スラブ構成などのバルク構成の担体ポリマー−薬物混合物及びリンカー材料の隣接部分の３次元印刷によって製造される。３次元印刷に続いて、バルク構成を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に切断することができる。３次元印刷に続いて、バルク形状の部分を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に圧縮成形することができる。
【０２２２】
システムの製造／組立て：同時押出し
胃内滞留システムの成分は、同時押出しによって製造することができる。「海の島」構成などの本明細書で論じるセグメントの様々な構成の大部分は、３次元印刷又は同時押出しのいずれかによって作製することができる。しかしながら、同時押出しはより安価であり、そして一般にバッチプロセスとして行われる３次元印刷とは対照的に、連続プロセスとして行うことができる。
【０２２３】
「海の島」構成の同時押出しは、繊維産業及び光ファイバーの製造で使用されているが、生物医学系にはほとんど適用されていない。米国特許第３，５３１，３６８号；３，７１６，６１４号；４，８１２，０１２号；Haslauer et al., J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 103(5):1050-8 (2015)を参照されたい。
【０２２４】
細長部材（アーム）、又は細長部材（アーム）のセグメントなどの胃内滞留システムの成分の同時押出しは、所望の構成のためにカスタマイズされた同時押出機配管及びカスタマイズされたダイと組み合わせた市販の機器を使用して実行することができる。同時押出しのための初期供給原料は、ポリマー又はポリマー混合物（例えば、腸溶性ポリマー、時間依存性ポリマー、又は１種以上の薬剤、薬物、賦形剤などと担体ポリマー、腸溶性ポリマー、又は時間依存性ポリマーとの混合物）である。製造されるセグメント又は細長部材の一領域に使用すべきポリマー又は成分は、ホットメルト押出しを使用して混合及びペレット化される。このようにして形成されたポリマーペレットは一軸スクリュー押出機の上のホッパーに入れられ、乾燥されて表面水分が除去される。ペレットは個々の一軸スクリュー押出機に重力的に供給され、そこでそれらは同時押出しのために溶融され加圧される。
【０２２５】
次に、適切な溶融ポリマーを、必要な幾何学形状を形成する複数のチャネルを有する特注設計のダイを通して汲み上げる。複合ポリマーブロックを冷却し（水冷、空冷、又はその両方）、特に限定されるものではないが、三角プリズム、長方形プリズム、又は円筒形（パイ型ウェッジ）などの所望の形状に切断又は型打ちする。
【０２２６】
本発明のいくつかの実施態様において、細長部材を同時押出しすることによって、胃内滞留システムの細長部材全体すなわち「アーム」を製造することが企図されている。本発明のいくつかの実施態様において、細長部材のセグメントを同時押出しすることによって、胃内滞留システムの細長部材すなわち「アーム」のセグメントを製造することが企図されている。いくつかの実施態様において、細長部材又はそのセグメントは、スラブ構成などのバルク構成で担体ポリマー−薬物混合物及びリンカー材料の隣接部分を同時押出しすることによって製造される。同時押出成形に続いて、バルク形状を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に切断することができる。同時押出成形に続いて、バルク形状の部分を、細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に圧縮成形することができる。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、細長部材又はそのセグメントは、スラブ構成などのバルク構成で担体ポリマー−薬物混合物及びリンカー材料の隣接部分を同時押出しながら、同時に担体ポリマー−薬物混合物中の追加のポリマー、リンカー材料、又は担体ポリマー−薬物混合物とリンカー材料の両方も同時押出しすることによって製造される。担体ポリマー−薬物混合物、リンカー材料、又は担体ポリマー−薬物混合物とリンカー材料の両方の中の追加のポリマーーを同時押出しすることは、海の島の構成で行うことができる。同時押出成形に続いて、バルク形状を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に切断することができる。同時押出成形に続いて、バルク形状の部分を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に圧縮成形することができる。
【０２２８】
システムの製造／組み立て：中心エラストマーへの細長部材の結合
星状胃内滞留システムの場合、胃内滞留システムの細長部材すなわち「アーム」は、いくつかの方法で中心エラストマーに固定することができる。中央ポリマーは短い「星印」アームを用いて注型又は成形することができ、リンカーポリマーを使用して細長部材を中心エラストマーの星印アームに固定することができる。あるいは、中心エラストマーは、細長部材の近位端が中に突出する型内に形成することができる。エラストマーは硬化（set）し、硬化（cure）し、又は他の方法でその所望の形態に硬化（harden）し、細長部材の一部が中心エラストマーの本体内に延長する。あるいは、中心エラストマーは、細長部材をしっかりと挿入することができる空洞を備えて調製することができる。
【０２２９】
従って本発明は、本明細書に開示される任意の薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物を含む材料から形成された少なくとも３つの細長部材を調製し、細長部材を中心エラストマーに結合させて胃内滞留システムを形成することを含む、胃内滞留システムの製造方法を含む。胃内滞留システムの細長部材は、「ハブアンドスポーク」配置の場合のように、中心エラストマーから放射状に突き出ている。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される任意の薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物を含むアームは、中心エラストマーに固定された短いポリカプロラクトン「星印」アームのような、ポリカプロラクトンセグメントに熱溶着することができる。リンカー−セグメントは、薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物アームを固定する前に、短い「星印」アームに溶着することができる。実施例１３に示されるように、１４０℃〜１７０℃の間の温度でＭＷ８０，０００のＰＣＬのセグメントに薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物アームを熱溶着し、続いて８℃で２４時間冷却すると、より強い溶着が生じた。従って１つの実施態様において、本明細書に開示される任意の薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物を含む細長部材を中心エラストマーに結合させてて胃内滞留システムを形成することは、細長部材を他のシステム成分、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％のポリカプロラクトン（例えばＭＷ８０，０００のＰＣＬ）を含む星印アーム又は他のセグメントに、約１４０℃〜約１７０℃の温度で熱溶着し、続いて他のシステム成分に結合させられた溶着部材を約２℃〜約１４℃、例えば約５℃〜約１０℃、又は約８℃の温度で約１２〜約４８時間冷却することを含むことができる。代替的に他のシステム成分はリンカー要素であり得る。
【０２３１】
従って本発明は、本明細書に開示される任意の薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物を含む材料から形成された少なくとも３つの細長部材を調製し、この細長部材を中心エラストマーに結合させて胃内滞留システムを形成することを含む、胃内滞留システムの製造方法を含む。細長部材は、放出速度制御ポリマーフィルムを有する少なくとも１つのセグメントを含み得る。胃内滞留システムの細長部材は、例えば「ハブアンドスポーク」配置の場合のように中心エラストマーから放射状に突き出ている。細長部材又は「アーム」の好ましい数は６個である。しかしながら、３、４、５、７又は８個の細長部材を有する星状システムもまた使用され得る。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントを含むアームを含む、任意の担体ポリマー−薬剤配合物を含む細長部材又は「アーム」は、崩壊性マトリックス、結合ポリマー、又はインターフェースポリマーを含む他の要素に熱溶着、溶媒溶着、又は他の方法で固定することができ、これらは次に中心エラストマーに固定される。いくつかの実施態様において、アームは中心エラストマーに直接固定される。細長部材を固定する前に、崩壊性マトリックス、結合ポリマー、又はインターフェースポリマーセグメントは、中心エラストマーに溶着又は他の方法で固定することができる。
【０２３３】
システムの製造／組み立て：胃内滞留システムのカプセルへのパッケージング
いったん胃内滞留システムの細長部材が中心エラストマーに固定されると、システムはその圧縮形状に折り畳まれ、貯蔵、輸送、及び最終的投与のためにカプセルに入れられる準備ができる。このシステムは、自動化された機械的工程で又は手で折り畳まれ、適切なサイズ及び材料のカプセルに入れらることができる。胃内滞留システムの製造及び組み立て、ならびに胃内滞留システムのカプセルへのパッケージングに関するさらなる詳細は、国際特許出願番号ＷＯ２０１５／１９１９２０、ＷＯ２０１５／１９１９２５、ＷＯ２０１７／０７０６１２、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６５４５３、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４８５６に見出すことができる。
【０２３４】
担体ポリマー−薬剤／放出速度調節フィルムの組み合わせ
フィルムコーティングセグメントから所望の放出特性を得るために、様々な担体ポリマー−薬剤セグメント配合物を任意の所定の放出速度調節フィルムと共に使用することができる。同様に、様々な放出速度調節フィルムを任意の所定の担体ポリマー−薬剤セグメント配合物と共に使用することができる。担体ポリマー−薬剤／フィルムの１つの有用な組み合わせは、約１５％〜約４０％の薬剤、Ｐ４０７、シリカ、及びコハク酸ビタミンＥから選択される１種以上の約３％〜約１５％の賦形剤を含み、残りがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）からなるセグメントと、約７５％〜約９５％のポリカプロラクトンであり、残りがコポビドンポロゲンを含むフィルムである放出速度調節フィルムとを含み、ここでフィルムの重量は、基礎となるセグメントの重量の約０．５％〜約２％であり、及び／又はフィルムの厚さは約３ミクロン〜約１０ミクロンである。例示的な組み合わせは、２７．５％の薬剤、６％の賦形剤（Ｐ４０７、シリカ、コハク酸ビタミンＥ）、及び６６．５％ＰＣＬであり、フィルムは、９０％ＰＣＬ、１０％コポビドンポロゲンであり、フィルムの重量は基礎となるセグメントの重量の約１％である。
【０２３５】
担体ポリマー−薬剤／フィルムの別の有用な組み合わせは、約３０％〜約５０％の薬剤、約１０％〜約３０％の可塑剤、Ｐ４０７、シリカ、及びコハク酸ビタミンＥの１種以上から選択される約０％〜約１０％の賦形剤を有するセグメントを含み、残りがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）からなるセグメントと、約７５％〜約９５％のポリカプロラクトンであり、残りがコポビドンポロゲンを含むフィルムである放出速度調節フィルムとを含み、ここでフィルムの重量は、基礎となるセグメントの重量の約０．５％〜約３％であり、及び／又はフィルムの厚さは約３ミクロン〜約１０ミクロンである。
【０２３６】
胃内滞留システムの溶解プロフィール、バイオアベイラビリティ、及び薬物動態
溶解：本明細書に記載の胃内滞留システムは、長期間にわたって安定した薬物放出を提供する。このシステムは、胃に滞留している期間にわたって治療有効量のメマンチンなどのアダマンタン系薬物を放出するように設計されている。特定の環境における所定の滞留システムからの薬物の溶解プロフィール（溶出プロフィール、放出速度）を確立するために、薬物の放出をインビトロ又はインビボで測定することができる。溶解プロフィールは、所定の期間にわたってシステムから溶出する、システム内に存在する薬物の元の量の百分率として特定することができる。
【０２３７】
すなわちいくつかの実施態様において、胃内滞留システムに含まれる薬物は、所定の環境において０時間〜２４時間の間に１０〜２０％放出の溶解プロフィールを有することができる。すなわち、関連する環境への胃内滞留システムの最初の導入後２４時間にわたって、システムに含まれる最初の薬物の１０〜２０％がシステムから溶出する。
【０２３８】
関連する環境は、１）患者の胃（すなわちインビボ環境）、又は２）模擬胃液（すなわちインビトロ環境）であり得る。
【０２３９】
本発明の胃内滞留システムは、薬物の従来の経口製剤のバイオアベイラビリティと比較して、システムの投与後のＡＵＣｉｎｆによって測定されるように、薬物の高いバイオアベイラビリティを提供する。システムはまた、薬物の実質的に一定の血漿レベルの維持を提供する。
【０２４０】
放出に関連するパラメータは、胃内滞留システムの滞留期間にわたる放出の直線性、滞留期間にわたる放出の標準偏差（これは放出の直線性に関連する；標準偏差が０であることは、全滞留期間にわたって放出が直線的であることを示す）、滞留の最初の６時間にわたる放出（すなわち、初回投与時のバースト放出）、及び滞留期間にわたる薬物の総放出である。好ましい滞留期間は、７日間であるが、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日間などの他の期間も有用であり得る。
【０２４１】
滞留期間にわたる薬物放出の直線性は、各２４時間の滞留期間中に放出された量を指す。７日間の滞留期間については、毎日ほぼ同量の薬物が放出されること、すなわち薬物放出の直線性が最大化されることが望ましい。これにより、滞留期間中の毎日の薬物放出の標準偏差が最小になる。いくつかの実施態様において、胃内放出システムは、滞留期間にわたる毎日の薬物放出についての変動（又は標準偏差）が、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、又は約５％未満である。いくつかの実施態様において滞留期間は、約３日間、約７日間、約１０日間、又は約２週間であり得る。
【０２４２】
予測可能で安定した放出プロフィールを維持するためには、バースト放出、すなわち最初の滞留期間（例えば、胃内滞留システムの投与後６時間、１２時間、又は２４時間）にわたる放出を最小限に抑えることが望ましい。Ｔが滞留期間中の総薬物放出量（質量単位）であり、Ｄが滞留期間の日数である場合、完全に線形の放出は、１日あたり約Ｔ／Ｄ質量の薬物が放出されることを意味する。バースト放出が測定される期間が最初の６時間である場合、線形放出プロフィールは、最初の６時間に０．２５×Ｔ／Ｄ質量の薬物を放出するであろう。Ｄ日間の滞留期間にわたって放出される薬物の総量に対する百分率では、線形放出は１日当たり約１００／Ｄ％の薬物であり、最初の６時間にわたる線形放出は２５／Ｄ％であろう（この文脈における１００％は、初期製剤中に含まれていた薬物の量にかかわらず、放出された薬物の総量を示すことに留意されたい）。７日間の滞留期間については、最初の６時間にわたる線形放出は、７日間にわたって薬剤の総量の約３．６％の放出をもたらすであろう。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、投与後最初の６時間の滞留中に、胃内滞留システムは、Ｄ日間の滞留期間中に放出された薬物の総質量Ｔの約０．２〜約２×Ｔ／Ｄ、又はＤ日間の滞留期間中に放出された薬物の総質量Ｔの約０．２〜約１．７５×Ｔ／Ｄ、又はＤ日間の滞留期間中に放出された薬物の総質量Ｔの約０．２〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又はＤ日間の滞留期間中に放出された薬物の総質量Ｔの約０．２〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又はＤ日間の滞留期間中に放出された薬物の総質量Ｔの約０．２〜約１×Ｔ／Ｄ、又はＤ日間の滞留期間中に放出された薬物の総質量Ｔの約０．２〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．７５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．７×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．６×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．４×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．３×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約１．２５×Ｔ／Ｄ／Ｄ、又は約０．２５〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又はＴ／Ｄの約０．６〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．８×Ｔ／Ｄ、約１×Ｔ／Ｄ、約１．２５×Ｔ／Ｄ、約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約２×Ｔ／Ｄを放出する。
【０２４４】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、投与後の最初の６時間の滞留中に、胃内滞留システムは、滞留期間中に放出された薬物の総質量の約２％〜約１０％、又は約３％〜約１０％、又は約３％〜約１０％、又は約４％〜約１０％、又は約５％〜約１０％、又は約６％〜約１０％、又は約７％〜約１０％、又は約８％〜約１０％、又は約９％〜約１０％、又は約２％〜約９％、又は約２％〜約８％、又は約２％〜約７％、又は約２％〜約６％、又は約２％〜５％、又は約２％〜約４％、又は約２％〜約３％を放出する。
【０２４５】
胃内滞留システムが約７日間の滞留期間を有する胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、投与後の最初の６時間の滞留中に、胃内滞留システムは、７日間の滞留期間にわたって放出される薬物の総質量の約２％〜約１０％、又は約３％〜約１０％、又は約４％〜約１０％、又は約５％〜約１０％、又は約６％〜約１０％、又は約７％〜約１０％、又は約８％〜約１０％、又は約９％〜約１０％、又は約２％〜約９％、又は約２％〜約８％、又は約２％〜約７％、又は約２％〜約６％、又は約２％〜約５％、又は約２％〜約４％、又は約２％〜約３％を放出する。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、投与後の最初の２４時間の滞留中に、胃内滞留システムは、滞留期間中に放出される薬物の総質量の約１０％〜約３５％、又は約１０％〜約３０％、又は約１０％〜約２５％、又は約１０％〜約２０％、又は約１０％〜約１５％、又は約１５％〜約３５％、又は約１５％〜約３５％、又は約１５％〜約３０％、又は約２０％〜約３０％、又は約２５％〜約３５％、又は約２５％〜約３０％、又は約３０％〜約３５％を放出する。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムが約７日間の滞留期間を有する場合、投与後の最初の２４時間の滞留中に、胃内滞留システムは、７日間の滞留期間にわたって放出される薬物の総質量の約１０％〜約３５％、又は約１０％〜約３０％、又は約１０％〜約２５％、又は約１０％〜約２０％、又は約１０％〜約１５％、又は約１５％〜約３５％、又は約１５％〜約３５％、又は約１５％〜約３０％、又は約２０％〜約３０％、又は約２５％〜約３５％、又は約２５％〜約３０％、又は約３０％〜約３５％を放出する。
【０２４８】
バイオアベイラビリティと薬物動態：
２つの異なる製剤、製剤Ａと製剤Ｂの相対的バイオアベイラビリティ、ＦＲＥＬは、以下のように定義される：
ＦＲＥＬ＝１００ｘ（ＡＵＣＡｘＤｏｓｅＢ）／（ＡＵＣＢｘＤｏｓｅＡ）
ここでＡＵＣＡは製剤Ａの曲線下面積、ＡＵＣＢは製剤Ｂの曲線下面積、ＤｏｓｅＡは使用した製剤Ａの投与量、ＤｏｓｅＢは使用した製剤Ｂの投与量である。薬物血漿濃度対時間のプロットの曲線下面積であるＡＵＣは、同じ時点での製剤の相対的バイオアベイラビリティを提供するために、通常、各製剤の投与後の同じ時間（ｔ）に測定される。ＡＵＣｉｎｆは、「無期限」時間にわたって、すなわち最初の投与から開始して薬物の血漿レベルが無視できる量まで低下した時点で終わるまでの期間にわたって測定又は計算されたＡＵＣを指す。
【０２４９】
本発明の胃内滞留システムは、同量の薬物を含む即時放出形態により提供されるバイオアベイラビリティーの、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％の、システムから放出される薬物のバイオアベイラビリティーを提供することができる。上記のように、バイオアベイラビリティは血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）によって測定される。
【０２５０】
１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供される薬物の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与されたときの薬物の血漿レベルの最低レベル以上（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された薬物のＣｍｉｎ）から、従来の経口製剤で毎日投与されたときの薬物のピーク血漿レベル以下（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された薬物のＣｍａｘ）までの範囲であり得る。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供される薬物の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与されたときの薬物のピーク血漿レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された薬物のＣｍａｘ）の約５０％〜約９０％であり得る。本発明の胃内滞留システムによって提供される薬物の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与されたときの薬物の平均血漿レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された薬物のＣａｖｅ）の約７５％〜約１２５％であり得る。本発明の胃内滞留システムによって提供される薬物の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与されたときの薬物の血漿レベルの最低レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与された薬物のＣｍｉｎ）以上、例えばＣｍｉｎの約１００％〜約１５０％であり得る。
【０２５１】
表３は、ｎｇ／ｍＬの単位及びマイクロモルの単位で測定されたメマンチンの濃度間の変換を列記する。メマンチンの分子量は１７９．３０である（塩酸メマンチンの分子量は２１５．７７である。）
【０２５２】
【表７】
2019532947.tif 000011
【０２５３】
メマンチンの最大治療関連濃度は約１マイクロモル濃度であり（Rammes et al., Curr. Neuropharmacol. 6(1): 55-78 (2008)）、これは約１８０ｎｇ／ｍＬの血漿レベルに相当する。推奨される治療範囲は約９０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬであるが、検査室警戒値は３００ｎｇ／ｍＬである（Hiemke et al., Pharmacopsychiatry 44:195 (2011)）。従って、１つの実施態様において本発明の胃内滞留システムは、約５０ｎｇ／ｍＬ以上のメマンチンの最小血漿濃度Ｃｍｉｎ、及び約２００ｎｇ／ｍＬ以下の最大血漿濃度Ｃｍａｘを提供する。１つの実施態様において本発明の胃内滞留システムは、約６０ｎｇ／ｍＬ以上のメマンチンのＣｍｉｎ、及び約１９０ｎｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約７０ｎｇ／ｍＬ以上のメマンチンのＣｍｉｎ、及び約１８０ｎｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約７５ｎｇ／ｍＬ以上のメマンチンのＣｍｉｎ、及び約１７５ｎｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約８０ｎｇ／ｍＬ以上のメマンチンのＣｍｉｎ、及び約１７０ｎｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約９０ｎｇ／ｍＬ以上のメマンチンのＣｍｉｎ、及び約１５０ｎｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを提供する。
【０２５４】
１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約５０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約６０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約７０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約７５ｎｇ／ｍＬ±１０％、約８０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１００ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１１０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１２０ｎｇ／ｍＬ±約１０％、約１３０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１４０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１５０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１６０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１７０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１８０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１９０ｎｇ／ｍＬ±１０％、又は約２００ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬの平均メマンチン血漿濃度Ｃａｖｅを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供される平均メマンチン血漿濃度は、約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１００ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１１０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１２０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１３０ｎｇ／ｍＬ±１０％、約１４０ｎｇ／ｍＬ±１０％、又は約１５０ｎｇ／ｍＬ±１０％である。
【０２５５】
１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約５０ｎｇ／ｍＬ±５％、約６０ｎｇ／ｍＬ±５％、約７０ｎｇ／ｍＬ±５％、約７５ｎｇ／ｍＬ±５％、約８０ｎｇ／ｍＬ±５％、約９０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１００ｎｇ／ｍＬ±５％、約１１０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１２０ｎｇ／ｍＬ±約５％、約１３０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１４０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１５０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１６０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１７０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１８０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１９０ｎｇ／ｍＬ±５％、又は約２００ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬの平均メマンチン血漿濃度Ｃａｖｅを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供される平均メマンチン血漿濃度は、約９０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１００ｎｇ／ｍＬ±５％、約１１０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１２０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１３０ｎｇ／ｍＬ±５％、約１４０ｎｇ／ｍＬ±５％、又は約１５０ｎｇ／ｍＬ±５％である。
【０２５６】
１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約５０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ±約１０％、約１３０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、又は約２００ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬの平均メマンチン血漿濃度Ｃａｖｅを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供される平均メマンチン血漿濃度は、約９０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬ、又は約１５０ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬである。
【０２５７】
１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約５０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ±約５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、又は約２００ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬの平均メマンチン血漿濃度Ｃａｖｅを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供される平均メマンチン血漿濃度は、約９０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬ、又は約１５０ｎｇ／ｍＬ±５ｎｇ／ｍＬである。
【０２５８】
１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、又は約２００ｎｇ／ｍＬの平均メマンチン血漿濃度Ｃａｖｅを提供する。１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供される平均メマンチン血漿濃度は、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、又は約１５０ｎｇ／ｍＬである。
【０２５９】
Ｃａｖｅの好ましい範囲は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１１０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬである。
【０２６０】
胃内滞留システムを用いた治療方法
胃内滞留システムを使用して、長期間にわたる薬物の投与を必要とする状態を治療することができる。数ヶ月、数年、又は無期限に服用される薬物の長期投与のためには、週に１回又は２週間に１回などの定期的な胃内滞留システムの投与は、患者の服薬遵守及び利便性において実質的な利点をもたらし得る。従って、本発明の胃内滞留システムは、３日に１回、５日に１回、週に１回、１０日に１回、又は２週間に１回投与することができる。投与頻度は、投与される胃内滞留システムの設計された胃内滞留期間と一致するようにタイミングがとられるため、胃内滞留システムがその滞留期間の後に胃を通過するのとほぼ同時に、新しい胃内滞留システム投与される。
【０２６１】
胃内滞留システムが患者に投与されると、このシステムは胃内滞留期間にわたって薬物の持続放出を提供する。胃内滞留期間の後、システムは分解し胃から出ていく。従って、１週間の胃内貯留期間を有するシステムでは、患者は毎週新しいシステムを飲む（又は他の方法で胃に投与される）ことになる。従って１つの実施態様において、所望の治療期間のＴ−ｔｏｔａｌ（ここでＴ−ｔｏｔａｌは所望の治療期間の日数である）を超える、日数Ｄ（ここでＤ−ｄａｙｓは胃内滞留期間の日数である）の胃内滞留期間を有する本発明の胃貯留システムを用いたシステム内の薬物による患者の治療方法は、所望の総治療期間にわたって経口投与又は他の方法によって、Ｄ日ごとに新しい胃内滞留システムを患者の胃に導入することを含む。患者に投与される胃内滞留システムの数は、（Ｔ−ｔｏｔａｌ）を（Ｄ−ｄａｙｓ）で割ったものとなる。例えば、１年間（Ｔ−ｔｏｔａｌ＝３６５日）の患者の治療が望まれ、そしてシステムの胃内滞留期間が７日（Ｄ−ｄａｙｓ＝７日間）である場合、３６５日にわたって約５２の胃内滞留システムが患者に投与され、７日に１回新しいシステムが投与される。
【０２６２】
本発明の胃内滞留システムを用いた治療に適した疾患
アダマンタン系薬物は、神経障害、特にアルツハイマー病の治療のために提案されている。メマンチン（商品名Namenda（登録商標）でForest Laboratories, New York, New York, USAにより販売されている）は、米国、日本、ヨーロッパ、及びその他の地域でアルツハイマー病での使用が承認されている。メマンチンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬である。メマンチンについて提案されている他のいくつかの適応症には、強迫神経症（ＯＣＤ）（Pittenger, C.; Psychiatr. Ann. 45:308 (2015）)、非アルツハイマー病の変性認知症 （Lopez-Pousa, S. et al., Drugs Aging 29(9):733 (2012)）、大うつ病（Szakacs, R. et al., Neuropsychopharmacol. Hung. 14(2):29 (2012)）、及び脳卒中、血管性認知症、ＨＩＶ関連認知症、神経因性疼痛（糖尿病性神経因性疼痛を含む）、及び緑内障（Lipton, S.A.; NeuroRx 1(1):101 (2004)）の治療が含まれる。アマンタジンは、例えばインフルエンザＡなどのインフルエンザにおいて抗ウイルス薬として使用されてきた。
【０２６３】
従って本発明のアダマンタン系薬物含有胃内滞留システムは、神経障害又は精神障害を治療するために使用することができる。本発明のアダマンタン系薬物含有胃内滞留システムはアルツハイマー病を治療するために使用することができる。本発明のアダマンタン系薬物含有胃内滞留システムは、レビー小体型認知症、ＨＩＶ関連認知症、又は血管性認知症などの認知症を治療するために使用することができる。本発明のアダマンタン系薬物含有胃内滞留システムは、器質性脳症候群を治療するために使用することができる。
【０２６４】
本発明のアダマンタン系薬物含有胃内滞留システムは、痙縮、卒中、又は卒中の結果として生じる影響（すなわち卒中の後遺症）、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、又は大うつ病を治療するために使用することができる。
【０２６５】
本発明のアダマンタン系薬物含有胃内滞留システムは、緑内障を治療するために使用することができる。
【０２６６】
本発明のアダマンタン系薬物含有胃内滞留システムは、インフルエンザＡなどのインフルエンザなどのウイルス感染症を治療するために使用することができる。ウイルス感染症を治療するために使用される胃内滞留システムで使用するための好ましい化合物はアマンタジンである。
【０２６７】
キット及び製造品
本発明の胃内滞留システムを用いて患者を治療するためのキットも、本明細書に提供される。キットは、例えば所望の総治療期間にわたって患者に定期的に投与するのに十分な数の胃内滞留システムを含むことができる。総治療時間（日数）が（Ｔ−ｔｏｔａｌ）であり、胃内滞留システムが（Ｄ−ｄａｙｓ）の滞留時間を有する場合、キットは、Ｄ−ｄａｙｓ毎に投与するために、［（Ｔ−ｔｏｔａｌ）÷（Ｄ−ｄａｙｓ）］（整数に丸められる）に等しい数の胃内滞留システムを含有する。あるいは、総治療時間が（Ｔ−ｔｏｔａｌ）であり、胃内滞留システムが（Ｅ−ｄａｙｓ）の有効放出期間を有する場合、キットは、Ｅ−ｄａｙｓ毎に投与するために、［（Ｔ−ｔｏｔａｌ）÷（Ｅ−ｄａｙｓ）］（整数に丸められる）に等しい数の胃内滞留システムを含有する。キットは、容器（容器はカプセルであってもよい）中に例えば数個の胃内滞留システムを含み、場合により、投与処方、治療期間、及び胃内滞留システム及び／又は胃内滞留システム内に含まれる薬物の使用に関する他の情報の印刷された説明書又はコンピュータ可読説明書を含むことができる。例えば患者に処方される総治療期間が１年であり、胃内滞留システムが１週間の滞留時間又は１週間の有効放出期間を有する場合、キットは、週に１回同じ日（例えば、毎土曜日）に１つのカプセルを飲むという説明書とともに、５２個のカプセル（１つのカプセルは、１つの胃内滞留システムを含む）を含むことができる。
【０２６８】
所望の総治療期間にわたって患者に定期投与するための充分な数の胃内滞留システムを含み、場合により投与処方、治療期間、又は胃内滞留システム及び／又は胃内滞留システムに含まれる治療薬の使用に関する他の情報の説明書を含む製造品もまた、本発明に含まれる。製造品は、適切なパッケージ中で、例えばディスペンサー、トレイ、又は処方された間隔での胃内滞留システムの投与で患者を補助する他のパッケージ中で供給されてよい。
【０２６９】
例示的実施態様
本発明は、以下の実施態様によりさらに説明される。各実施態様の特徴は、適切で実用的な場合、他の実施態様のいずれかに適合し得る。
【０２７０】
実施態様１
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、水性環境においてアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供するように改変された成分とを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、前記システムが、水性環境において最初の２４時間の間に、システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする、溶解プロフィールを有する、上記システム。
【０２７１】
実施態様２
前記システムが、水性環境において最初の４８時間の間に、システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約２０％〜４０％が溶解することを特徴とする、溶解プロフィールを有する、実施態様１に記載の胃内滞留システム。
【０２７２】
実施態様３
前記システムが、水性環境において１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を溶出する、実施態様１又は実施態様２に記載の胃内滞留システム。
【０２７３】
実施態様４
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩がメマンチン又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、実施態様１〜３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０２７４】
実施態様５
水性環境がヒト患者の胃である、実施態様１〜４のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０２７５】
実施態様６
水性環境が模擬胃液である、実施態様１〜４のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０２７６】
実施態様７
前記システムが、ヒト患者に投与された場合、少なくとも約４日間の胃内滞留期間を有する、実施態様１〜５のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０２７７】
実施態様８
前記システムが約７日間の胃内滞留期間を有する、実施態様７に記載の胃内滞留システム。
【０２７８】
実施態様９
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供するように改変された成分と混合されている、実施態様１〜３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０２７９】
実施態様１０
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供するように改変された前記成分が、担体ポリマーと少なくとも１種の賦形剤とを含む、実施態様９に記載の胃内滞留システム。
【０２８０】
実施態様１１
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、
【０２８１】
以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上を特徴とする胃内滞留システム：
【０２８２】
ａ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のｔｍａｘが約２５時間±１５時間であることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０２８３】
ｂ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄが約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤは胃内滞留システム内のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である；
【０２８４】
ｃ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄ’が約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤ’は胃内で滞留期間中に胃内滞留システムから放出された薬物のミリグラム単位の総質量である；
【０２８５】
ｄ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間のＡＵＣ／Ｄが約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０２８６】
ｅ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間のＡＵＣ／Ｄ’が約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。
【０２８７】
実施態様１２
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムは、変動Ｆが約４０％±３５％であることを特徴とする、定常状態のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のヒトインビボ血漿プロフィールを提供する、胃内滞留システム。
【０２８８】
実施態様１３
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様１１〜１２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０２８９】
実施態様１４
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、約２８ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様１１〜１３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０２９０】
実施態様１５
メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上を特徴とする胃内滞留システム：
【０２９１】
ａ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のｔｍａｘが約２５時間±１５時間であることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０２９２】
ｂ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄが約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤは胃内滞留システム内のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である；
【０２９３】
ｃ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄ’が約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤ’は胃内で滞留期間中に胃内滞留システムから放出された薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である；
【０２９４】
ｄ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間のＡＵＣ／Ｄが約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０２９５】
ｅ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間のＡＵＣ／Ｄ’が約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０２９６】
ｆ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘが約３０ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０２９７】
ｇ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間のＡＵＣが約１５００時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。
【０２９８】
実施態様１６
メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上を特徴とする胃内滞留システム：
【０２９９】
ａ）胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ，ｓｓが約１４０ｎｇ／ｍＬ±５０ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０３００】
ｂ）胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍｉｎ，ｓｓが約９０ｎｇ／ｍＬ±４０ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトのインビボ血漿プロフィールを提供するが、但し、そのＣｍｉｎ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓよりも小さい；
【０３０１】
ｃ）胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣａｖｅ，ｓｓが約１１５ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するが、但し、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍｉｎ，ｓｓより大きく、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい；そして
【０３０２】
ｄ）胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣτが約２７５０時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。
【０３０３】
実施態様１７
胃内滞留システムが約２０ｍｇ〜約６０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含むか、又は胃内滞留システムが約１４０ｍｇ〜約４２０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様１５又は実施態様１６に記載の胃内滞留システム。
【０３０４】
実施態様１８
胃内滞留システムが約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含むか、又は胃内滞留システムが約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様１５又は実施態様１６に記載の胃内滞留システム。
【０３０５】
実施態様１９
胃内滞留システムが約２８ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含むか、又は胃内滞留システムが約１９６ｍｇのメマンチン又は医薬的に許容し得るその塩を含む、実施態様１５又は実施態様１６に記載の胃内滞留システム。
【０３０６】
実施態様２０
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムは、圧縮形状及び非圧縮形状を有し、胃内滞留システムは、中心エラストマーに固定された複数の細長部材を含み、各細長部材はリンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、ここでリンカーは、特定の胃内滞留期間の後、これらが細長部材の少なくとも２つのセグメントを結合することができなくなるように構成され、前記細長部材は、ａ）担体ポリマー、ｂ）少なくとも１種の賦形剤、及びｃ）アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含み、胃内滞留システムは、特定の胃内滞留期間にわたってアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を放出するように構成される、上記システム。
【０３０７】
実施態様２１
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩がメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様２０に記載の胃内滞留システム。
【０３０８】
実施態様２２
少なくとも１種のリンカーが腸溶性ポリマーを含む、実施態様２０又は実施態様２１に記載の胃内滞留システム。
【０３０９】
実施態様２３
少なくとも１種のリンカーが、水性環境において時間依存的に分解するポリマーを含む、実施態様２０〜２２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３１０】
実施態様２４
胃内滞留期間が少なくとも約４日間である、実施態様２０〜２３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３１１】
実施態様２５
胃内滞留期間が約７日間である、実施態様２０〜２３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３１２】
実施態様２６
前記担体ポリマーがポリカプロラクトンである、実施態様２０〜２５のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３１３】
実施態様２７
少なくとも１種の賦形剤が、可溶性賦形剤、不溶性ウィッキング賦形剤、分解性賦形剤、不溶性膨潤性賦形剤、及び界面活性剤からなる群から選択される、実施態様２０〜２６のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３１４】
実施態様２８
実施態様２０〜２６のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、少なくとも１種の賦形剤が、Ｐ４０７、オイドラギットＥ、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ、ポリジオキサノン、クロスポビドン、クロスカルメロース、ＨＰＭＣＡＳ、レシチン、タウロコール酸、ＳＤＳ、ソルプルス、脂肪酸、及びコリフォールＲＨ４０から成る群から選択される、上記胃内滞留システム。
【０３１５】
実施態様２９
実施態様２０〜２８のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、前記リンカーの少なくとも１つが腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、酢酸ポリ酪酸ビニル、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチルコポリマー、ならびにこれらのコポリマー、混合物（mixture）、混合物（blend）、及び組み合わせからなる群から選択される、上記胃内滞留システム。
【０３１６】
実施態様３０
中心エラストマーがシリコーンゴムを含む、実施態様２０〜２９のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３１７】
実施態様３１
実施態様２０〜３０のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、前記システムが、二酸化ケイ素、親水性ヒュームド二酸化ケイ素、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイドシリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、酸化アルミニウム、多孔質無機材料、及び極性無機材料を含む群から選択される分散剤をさらに含む、上記胃内滞留システム。
【０３１８】
実施態様３２
実施態様２０〜３１のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩の粒子を担体ポリマー中に配置された粒子の形態で含むことができ、粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する、上記胃内滞留システム。
【０３１９】
実施態様３３
実施態様２０〜３２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩はメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩であり、胃内滞留システムは約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、胃内滞留システム。
【０３２０】
実施態様３４
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、シリカ、アクリレートポリマー又はコポリマー、ポリアルキレングリコール、及びポリラクトンを含む、アダマンタン系薬物の持続放出用配合物。
【０３２１】
実施態様３５
抗酸化物質をさらに含む、実施態様３４に記載の配合物。
【０３２２】
実施態様３６
以下を含む、アダマンタン系薬物を持続放出するための配合物：
【０３２３】
ａ）約１０％〜約３０％のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、ｂ）約０．１％〜約４％のシリカ、ｃ）約５％〜約３０％のアクリレートポリマー又はコポリマー、及びｄ）約０．２％〜約１０％のポリアルキレングリコール、ここでｅ）組成物の残りはポリラクトンを含む。
【０３２４】
実施態様３７
ｆ）約０．１％〜約２％の抗酸化物質をさらに含む、実施態様３６に記載の配合物。
【０３２５】
実施態様３８
前記抗酸化物質が、トコフェロール、アスコルビン酸、又はカロチンからなる群から選択される１つ又はそれ以上の化合物を含む、実施態様３７に記載の配合物。
【０３２６】
実施態様３９
前記抗酸化物質がα−トコフェロールを含む、実施態様３７に記載の配合物。
【０３２７】
実施態様４０
アダマンタン系薬物がメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様３４〜３９のいずれか１つに記載の配合物。
【０３２８】
実施態様４１
前記シリカが親水性ヒュームドシリカ粒子を含む、実施態様３４〜４０のいずれか１つに記載の配合物。
【０３２９】
実施態様４２
アクリレートポリマー又はコポリマーが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのコポリマーを含む、実施態様３４〜４１のいずれか１つに記載の配合物。
【０３３０】
実施態様４３
アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのコポリマーが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルを約１：２：０．１のモル比で含む、実施態様４２に記載の配合物。
【０３３１】
実施態様４４
ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーからなる群から選択される、実施態様３４〜４３のいずれか１つに記載の配合物。
【０３３２】
実施態様４５
ポリアルキレングリコールが、ＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーを含む、実施態様３４〜４４のいずれか１つに記載の配合物。
【０３３３】
実施態様４６
ＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーが、Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨを含み、ｘ及びｚが約１０１であり、ｙが約５６である、実施態様４５に記載の配合物。
【０３３４】
実施態様４７
ポリラクトンがポリカプロラクトンを含む、実施態様３４〜４６のいずれか１つに記載の配合物。
【０３３５】
実施態様４８
ポリカプロラクトンが約６０，０００〜１００，０００の平均Ｍｎを有する、実施態様４７に記載の配合物。
【０３３６】
実施態様４９
ポリカプロラクトンが約７５，０００〜８５，０００の平均Ｍｎを有する、実施態様４７に記載の配合物。
【０３３７】
実施態様５０
ポリカプロラクトンが約８０，０００の平均Ｍｎを有する、実施態様４７に記載の配合物。
【０３３８】
実施態様５１
実施態様３４〜５０のいずれか１つに記載の配合物を含む材料から形成された細長部材。
【０３３９】
実施態様５２
実施態様５１に記載の少なくとも１つの細長部材を含む胃内滞留システム。
【０３４０】
実施態様５３
実施態様５１に記載の少なくとも１つの細長部材を含む、実施態様１〜３３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３４１】
実施態様５４
胃内滞留システムを製造する方法であって、ａ）実施態様３４〜５０のいずれか１つに記載の配合物を含む材料から形成される少なくとも３つの細長部材を調製する工程と、ｂ）前記細長部材を中心エラストマーに結合させて、中心エラストマーから放射状に突出する細長部材を有する胃内滞留システムを形成する工程とを含む、上記方法。
【０３４２】
実施態様５５
実施態様１〜３３又は５２〜５３のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、障害の治療を必要とする被験体における神経障害又は精神障害を治療する方法。
【０３４３】
実施態様５６
神経障害又は精神障害が中枢神経系障害である、実施態様５５に記載の方法。
【０３４４】
実施態様５７
神経障害又は精神障害がアルツハイマー病である、実施態様５５に記載の方法。
【０３４５】
実施態様５８
神経障害又は精神障害が認知症である、実施態様５５に記載の方法。
【０３４６】
実施態様５９
神経障害又は精神障害がレビー小体型認知症である、実施態様５５に記載の方法。
【０３４７】
実施態様６０
神経障害又は精神障害がＨＩＶ関連認知症である、実施態様５５に記載の方法。
【０３４８】
実施態様６１
神経障害又は精神障害が血管性認知症である、実施態様５５に記載の方法。
【０３４９】
実施態様６２
神経又は精神障害が器質性脳症候群である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５０】
実施態様６３
神経障害又は精神障害が痙縮である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５１】
実施態様６４
神経障害又は精神障害が脳卒中又は脳卒中の結果として生じる影響である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５２】
実施態様６５
神経障害又は精神障害が、自閉症スペクトラム障害である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５３】
実施態様６６
神経障害又は精神障害がパーキンソン病である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５４】
実施態様６７
神経障害又は精神障害が神経因性疼痛である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５５】
実施態様６８
神経障害又は精神障害が、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５６】
実施態様６９
神経障害又は精神障害が強迫神経症（ＯＣＤ）である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５７】
実施態様７０
神経障害又は精神障害が大うつ病である、実施態様５５に記載の方法。
【０３５８】
実施態様７１
胃内滞留システムが、少なくとも約１ヶ月の期間にわたってほぼ１週間に１回の頻度で患者に投与される、実施態様５５〜７０のいずれか１つに記載の方法。
【０３５９】
実施態様７２
胃内滞留システムが、放出速度制御ポリマーフィルムを有する少なくとも１つのセグメントを含む、実施態様１〜３３又は５２〜５３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３６０】
実施態様７３
実施態様１〜３３、５２〜５３、又は７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体における緑内障を治療する方法。
【０３６１】
実施態様７４
実施態様１〜４３、５２〜５３、又は７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体におけるイルス感染症を治療する方法。
【０３６２】
実施態様７５
ウイルス感染症がインフルエンザである、実施態様７４に記載の方法。
【０３６３】
実施態様７６
被験体はヒトである、実施態様５５〜７１又は７３〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０３６４】
実施態様７７
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、ここで模擬胃液内でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたって、５日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、２日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約４０％であり、及びここでセグメント内のアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約７％は２日目に放出され、アダマンタン系薬物の総量の少なくとも約７％は５日目に放出される、上記セグメント。
【０３６５】
実施態様７８
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、ここで模擬胃液内でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたって、７日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、１日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約２０％であり、及びここでセグメント内のアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約４％は１日目に放出され、アダマンタン系薬物の総量の少なくとも約４％は７日目に放出される、上記セグメント。
【０３６６】
実施態様７９
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、ここで前記放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、１時間にわたる１００％模擬胃液内の同等のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出と比較して、約４０％高いか又はそれ以下であるように構成されている、上記セグメント。
【０３６７】
実施態様８０
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、ここで前記放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の前記セグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の第２のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、この第２のセグメントは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている、上記セグメント。
【０３６８】
実施態様８１
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、ここで放出速度調節ポリマーフィルムは、最初の６時間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、最初の６時間にわたる模擬胃液内の第２のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、この第２のセグメントは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており、及びここで７日間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、セグメント内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約６０％である、上記セグメント。
【０３６９】
実施態様８２
７日間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、セグメント内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の放出の少なくとも約７０％である、上記セグメント。
【０３７０】
実施態様８３
７日間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、セグメント内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の放出の少なくとも約８０％である、上記セグメント。
【０３７１】
実施態様８４
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、ここで前記ポリマーフィルムは、模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度の最良適合線形回帰モデルが、最初の７日間にわたって少なくとも約０．８の決定係数Ｒ２を有するように、アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成され、及びここで前記セグメントは、７日間のうちの約４０％〜約６０％の期間内に、アダマンタン系薬物又はその塩の約４０％〜約６０％を放出する、上記セグメント。
【０３７２】
実施態様８５
前記ポリマーフィルムは、模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度の最良適合線形回帰モデルが、最初の７日間にわたって少なくとも約０．９の決定係数Ｒ２を有するように、アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成され、及びここで前記セグメントは、７日間のうちの約４０％〜約６０％の期間内に、アダマンタン系薬物又はその塩の約４０％〜約６０％を放出する、実施態様８４に記載のセグメント。
【０３７３】
実施態様８６
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、ここで前記ポリマーフィルムは、７日間の任意の１日にわたるセグメントからの放出速度の変動が、７日間にわたるセグメントからの１日の平均総放出量から約２５％以下であるように、７日間にわたる模擬胃液内のセグメントからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成される、上記セグメント。
【０３７４】
実施態様８７
前記放出速度調節ポリマーフィルムは、１つ又はそれ以上のポリエステル物質を含む、実施態様７７〜８６のいずれか１つに記載の胃内滞留システムのセグメント。
【０３７５】
実施態様８８
ポリマーフィルムが、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、実施態様８７に記載のセグメント。
【０３７６】
実施態様８９
前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施態様８７に記載のセグメント。
【０３７７】
実施態様９０
前記ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様８７に記載のセグメント。
【０３７８】
実施態様９１
前記ポリマーフィルムが、約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様８７に記載のセグメント。
【０３７９】
実施態様９２
前記ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様８７に記載のセグメント。
【０３８０】
実施態様９３
前記ポリマーフィルムが約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施態様８７に記載のセグメント。
【０３８１】
実施態様９４
前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、実施態様７７〜９３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０３８２】
実施態様９５
ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施態様７７〜９３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０３８３】
実施態様９６
前記ポロゲンが、前記約１重量％〜約３０重量％のフィルム含を含む、実施態様７７〜９３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０３８４】
実施態様９７
実施態様７７〜９３のいずれか１つに記載のセグメントであって、前記ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸亜鉛、塩化第２銅、サッカライド、糖類、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖類、二糖類、水溶性多糖類、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水可溶性高分子材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプルス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリアクリル酸（カルボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びジェランガムから成る群から選択される、上記セグメント。
【０３８５】
実施態様９８
ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施態様７７〜９３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０３８６】
実施態様９９
セグメントが、アダマンタン系薬物又はその塩、放出速度調節ポリマーフィルムを含み、前記ポリマーフィルムが１種以上のポリエステル物質を含む、胃内滞留システムのセグメント。
【０３８７】
実施態様１００
実施態様９９に記載のセグメントであって、前記ポリマーフィルムが、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の繰り返し単位を有するポリエステルを含み、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルから成る群から選択される、上記セグメント。
【０３８８】
実施態様１０１
前記ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施態様９９に記載のセグメント。
【０３８９】
実施態様１０２
前記ポリマーフィルムが、約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様９９に記載のセグメント。
【０３９０】
実施態様１０３
前記ポリマーフィルムが、約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様９９に記載のセグメント。
【０３９１】
実施態様１０４
前記ポリマーフィルムが、約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様９９に記載のセグメント。
【０３９２】
実施態様１０５
前記ポリマーフィルムが、約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施態様９９に記載のセグメント。
【０３９３】
実施態様１０６
前記セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、放出速度調節ポリマーフィルムを含み、前記ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される材料を含む、胃内滞留システムのセグメント。
【０３９４】
実施態様１０７
前記セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、放出速度調節ポリマーフィルムを含み、前記ポリマーフィルムが前記セグメントの総重量の約０．１％〜約１０％を占める、胃内滞留システムのセグメント。
【０３９５】
実施態様１０８
前記ポリマーフィルムが、前記セグメントの総重量の約０．１％〜約５％を占める、実施態様１０７に記載のセグメント。
【０３９６】
実施態様１０９
前記ポリマーフィルムが、前記セグメントの総重量の約０．５％〜約５％を占める、実施態様１０７に記載のセグメント。
【０３９７】
実施態様１１０
前記ポリマーフィルムが、前記セグメントの総重量の約０．５％〜約２％を占める、実施態様１０７に記載のセグメント。
【０３９８】
実施態様１１１
前記ポリマーフィルムが、前記セグメントの総重量の約１％〜約２％を占める、実施態様１０７に記載のセグメント。
【０３９９】
実施態様１１２
前記ポリマーフィルムが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、放出速度調節ポリマーフィルムを含み、前記ポリマーフィルムが約１ミクロン〜約２０ミクロンの厚さを有する、胃内滞留システムのセグメント。
【０４００】
実施態様１１３
前記ポリマーフィルムが、約５ミクロン〜約１５ミクロンの厚さを有する、実施態様１１２に記載のセグメント。
【０４０１】
実施態様１１４
前記ポリマーフィルムが、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、実施態様１０７〜１１３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４０２】
実施態様１１５
前記ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施態様１０７〜１１３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４０３】
実施態様１１６
前記ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１０７〜１１３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４０４】
実施態様１１７
前記ポリマーフィルムが、約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１０７〜１１３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４０５】
実施態様１１８
前記ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１０７〜１１３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４０６】
実施態様１１９
前記ポリマーフィルムが、約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施態様１０７〜１１３のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４０７】
実施態様１２０
前記セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、胃内滞留システムのセグメント。
【０４０８】
実施態様１２１
前記ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施態様１２０に記載のセグメント。
【０４０９】
実施態様１２２
前記ポロゲンが約１重量％〜約３０重量％のフィルムを含む、実施態様１２０又は実施態様１２１に記載のセグメント。
【０４１０】
実施態様１２３
実施態様４４〜４６のいずれか１つに記載のセグメントであって、前記ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸亜鉛、塩化第２銅、サッカライド、糖類、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖類、二糖類、水溶性多糖類、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水可溶性高分子材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプルス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリアクリル酸（カルボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びジェランガムから成る群から選択される、上記セグメント。
【０４１１】
実施態様１２４
前記ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施態様１２０〜１２２のいずれか１つのセグメント。
【０４１２】
実施態様１２５
前記ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、実施態様１２０〜１２４のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４１３】
実施態様１２６
前記可塑剤が、約１重量％〜４０重量％のフィルムを含む、実施態様１２５に記載のセグメント。
【０４１４】
実施態様１２７
前記可塑剤が、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロール酸塩、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、ハロゲン化フェニル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、及びポロキサマーから成る群から選択される、実施態様１２５又は実施態様１２６に記載のセグメント。
【０４１５】
実施態様１２８
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル及びトリアセチンから成る群から選択される、実施態様１２５又は実施態様１２６に記載のセグメント。
【０４１６】
実施態様１２９
前記ポリマーフィルムが、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、実施態様１２０〜１２８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４１７】
実施態様１３０
前記ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施態様１２０〜１２８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４１８】
実施態様１３１
前記ポリマーフィルムが、約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１２０〜１２８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４１９】
実施態様１３２
前記ポリマーフィルムが、約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１２０〜１２８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４２０】
実施態様１３３
前記ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１２０〜１２８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４２１】
実施態様１３４
前記ポリマーフィルムが、約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施態様１２０〜１２８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４２２】
実施態様１３５
前記セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、前記ポリマーフィルムは、アダマンタン系薬物又はその塩に対して透過性であり、かつ水に対して透過性である透過性成分をさらに含む、上記セグメント。
【０４２３】
実施態様１３６
前記透過性成分がポリマー又は膨潤性材料である、実施態様１３５に記載のセグメント。
【０４２４】
実施態様１３７
前記透過性成分が約１重量％〜約３０重量％のフィルムを含む、実施態様１３５又は実施態様１３６に記載のセグメント。
【０４２５】
実施態様１３８
前記透過性成分が、ＳＳＧ、クロスポビドン、クロスカルメロース、及びカルボポール（ＰＡＡ）からなる群から選択される、実施態様１３５〜１３７のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４２６】
実施態様１３９
前記ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、実施態様１３５〜１３８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４２７】
実施態様１４０
前記可塑剤がフィルムの約１重量％〜４０重量％のフィルムを含む、実施態様１３９に記載のセグメント。
【０４２８】
実施態様１４１
前記可塑剤が、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロレート、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、ハロゲン化フェニル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、及びセバシン酸ジブチルからなる群から選択される、実施態様１３９又は実施態様１４０に記載のセグメント。
【０４２９】
実施態様１４２
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群から選択される、実施態様１３９又は実施態様１４０に記載のセグメント。
【０４３０】
実施態様１４３
前記ポリマーフィルムが、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、実施態様１３５〜１４２のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４３１】
実施態様１４４
前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施態様１３５〜１４２のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４３２】
実施態様１４５
前記ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１３５〜１４２のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４３３】
実施態様１４６
前記ポリマーフィルムが約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１３５〜１４２のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４３４】
実施態様１４７
前記ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１３５〜１４２のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４３５】
実施態様１４８
前記ポリマーフィルムが、約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施態様１３５〜１４２のいずれか１つのセグメント。
【０４３６】
実施態様１４９
エラストマー成分と、エラストマー成分に結合した少なくとも３つの細長部材とを含む、患者に投与するための胃内滞留システムであって、ここで各細長部材は、近位端、遠位端、その間の外面を含み、各細長部材の近位端はエラストマー成分に結合され、エラストマー成分から放射状に突き出し、各細長部材はその遠位端がエラストマー成分に結合されておらず、近位端よりもエラストマー成分からより大きい放射状距離に配置され、ここで少なくとも１つの細長部材は、実施態様７７〜１４８のいずれか１つに記載のセグメントを含む、上記胃内滞留システム。
【０４３７】
実施態様１５０
実施態様７７〜１４８のいずれか１つに記載の少なくとも１つのセグメントを含む、患者に投与するための胃内滞留システム。
【０４３８】
実施態様１５１
担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩とを含むセグメントをポリマーフィルム配合物の溶液でコーティングしてフィルムコーティングセグメントを製造し、そして前記フィルムコーティングセグメントを乾燥することを含む、胃内滞留システムのセグメントを製造する方法。
【０４３９】
実施態様１５２
前記コーティングがディップコーティングによって行われる、実施態様１５１に記載の方法。
【０４４０】
実施態様１５３
前記コーティングがパンコーティングによって行われる、実施態様１５１に記載の方法。
【０４４１】
実施態様１５４
前記コーティングが噴霧コーティングによって行われる、実施態様１５１に記載の方法。
【０４４２】
実施態様１５５
前記コーティングが流動床コーティングによって行われる、実施態様１５１に記載の方法。
【０４４３】
実施態様１５６
ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される溶媒が有機溶媒を含む、実施態様１５１〜１５５のいずれか１つに記載の方法。
【０４４４】
実施態様１５７
前記ポリマーフィルム配合物に使用される溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施態様１５６に記載の方法。
【０４４５】
実施態様１５８
胃内滞留システムのセグメントを作製する方法であって、
【０４４６】
ポリマーフィルムと、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその塩との混合物とを同時押出しすることを含む方法。
【０４４７】
実施態様１５９
前記ポリマーフィルム配合物が、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、実施態様１５１〜１５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４４８】
実施態様１６０
前記ポリマーフィルム配合物がポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施態様１５１〜１５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４４９】
実施態様１６１
前記ポリマーフィルム配合物が約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１５１〜１５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５０】
実施態様１６２
前記ポリマーフィルム配合物が約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１５１〜１５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５１】
実施態様１６３
前記ポリマーフィルム配合物が約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様１５１〜１５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５２】
実施態様１６４
前記ポリマーフィルム配合物が、約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施態様１５１〜１５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５３】
実施態様１６５
前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、実施態様１５１〜１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０４５４】
実施態様１６６
前記ポロゲンが水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施態様１６４に記載の方法。
【０４５５】
実施態様１６７
前記ポロゲンが約１重量％〜約３０重量％のフィルムを含む、実施態様１６５〜１６６のいずれか１つに記載の方法。
【０４５６】
実施態様１６８
実施態様１６５〜１６７のいずれか１つに記載の方法であって、前記ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸亜鉛、塩化第２銅、サッカライド、糖類、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖類、二糖類、水溶性多糖類、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水可溶性高分子材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプルス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリアクリル酸（カルボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びジェランガムから成る群から選択される、上記方法。
【０４５７】
実施態様１６９
前記ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施態様１６５〜１６８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５８】
実施態様１７０
前記中心エラストマーが液体シリコーンゴムから形成される、実施態様１４９に記載の胃内滞留システム。
【０４５９】
実施態様１７１
前記細長部材が、崩壊性マトリックスを介して中心エラストマーに結合されている、実施態様１４９又は実施態様１７０に記載の胃内滞留システム。
【０４６０】
実施態様１７２
前記崩壊マトリックスがＨＰＭＣ−ＡＳ及びポリカプロラクトンを含む、実施態様１７１に記載の胃内滞留システム。
【０４６１】
実施態様１７３
実施態様１４９、１５０、又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを圧縮状態で含有する容器を患者に投与することを含む、胃内滞留システムを患者に投与する方法であって、ここで前記容器は、患者の胃に入り、胃に入った後に溶解し、胃内滞留システムを放出し、これが次に非圧縮状態を取る、上記方法。
【０４６２】
実施態様１７４
前記患者はヒトである、実施態様１７３の方法。
【０４６３】
実施態様１７５
胃内滞留システムを含有する前記容器が、嚥下によって、栄養管によって、又は胃瘻チューブによって投与される、実施態様１７３又は１７４の方法。
【０４６４】
実施態様１７６
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、ネラメキサン、及びメマンチンの医薬的に許容し得る塩、アマンタジンの医薬的に許容し得る塩、アダプロミンの医薬的に許容し得る塩、ニトロメマンチンの医薬的に許容し得る塩、リマンタジンの医薬的に許容し得る塩、ブロマンタンの医薬的に許容し得る塩、トロマンタジンの医薬的に許容し得る塩、及びネラメキサンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、実施態様７７〜１４８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４６５】
実施態様１７７
アダマンタン系薬物又はその塩が、メマンチン及びメマンチンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、実施態様７７〜１４８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４６６】
実施態様１７８
アダマンタン系薬物又はその塩がメマンチンである、実施態様７７〜１４８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４６７】
実施態様１７９
アダマンタン系薬物又はその塩がメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、実施態様７７〜１４８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４６８】
実施態様１８０
アダマンタン系薬物又はその塩が塩酸メマンチンである、実施態様７７〜１４８のいずれか１つに記載のセグメント。
【０４６９】
実施態様１８１
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、ネラメキサン、メマンチンの医薬的に許容し得る塩、アマンタジンの医薬的に許容し得る塩、アダプロミンの医薬的に許容し得る塩、ニトロメマンチンの医薬的に許容し得る塩、リマンタジンの医薬的に許容し得る塩、ブロマンタンの医薬的に許容し得る塩、トロマンタジンの医薬的に許容し得る塩、及びネラメキサンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０４７０】
実施態様１８２
アダマンタン系薬物又はその塩が、メマンチン及びメマンチンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０４７１】
実施態様１８３
アダマンタン系薬物又はその塩がメマンチンである、実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０４７２】
実施態様１８４
アダマンタン系薬物又はその塩がメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０４７３】
実施態様１８５
アダマンタン系薬物又はその塩が塩酸メマンチンである、実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０４７４】
実施態様１８６
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、ネラメキサン、メマンチンの医薬的に許容し得る塩、アマンタジンの医薬的に許容し得る塩、アダプロミンの医薬的に許容し得る塩、ニトロメマンチンの医薬的に許容し得る塩、リマンタジンの医薬的に許容し得る塩、ブロマンタンの医薬的に許容し得る塩、トロマンタジンの医薬的に許容し得る塩、及びネラメキサンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、実施態様１５１〜１６９又は１７３〜１７５のいずれか１つに記載の方法。
【０４７５】
実施態様１８７
アダマンタン系薬物又はその塩が、メマンチン及びメマンチンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、実施態様１５１〜１６９又は１７３〜１７５のいずれか１つに記載の方法。
【０４７６】
実施態様１８８
アダマンタン系薬物又はその塩がメマンチンである、実施態様１５１〜１６９又は１７３〜１７５のいずれか１つに記載の方法。
【０４７７】
実施態様１８９
アダマンタン系薬物又はその塩がメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、実施態様１５１〜１６９又は１７３〜１７５のいずれか１つに記載の方法。
【０４７８】
実施態様１９０
アダマンタン系薬物又はその塩が塩酸メマンチンである、実施態様１５１〜１６９又は１７３〜１７５のいずれか１つに記載の方法。
【０４７９】
実施態様１９１
実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、障害の治療を必要とする被験体における神経障害又は精神障害を治療する方法。
【０４８０】
実施態様１９２
神経障害又は精神障害が中枢神経系障害である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８１】
実施態様１９３
神経障害又は精神障害がアルツハイマー病である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８２】
実施態様１９４
神経障害又は精神障害が認知症である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８３】
実施態様１９５
神経障害又は精神障害がレビー小体型認知症である、実施態様１９１記載の方法。
【０４８４】
実施態様１９６
神経障害又は精神障害がＨＩＶ関連認知症である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８５】
実施態様１９７
神経障害又は精神障害が血管性認知症である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８６】
実施態様１９８
神経障害又は精神障害が器質性脳症候群である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８７】
実施態様１９９
神経障害又は精神障害が痙縮である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８８】
実施態様２００
神経障害又は精神障害が脳卒中又は脳卒中の結果として生じる影響である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４８９】
実施態様２０１
神経障害又は精神障害が自閉症スペクトラム障害である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４９０】
実施態様２０２
神経障害又は精神障害がパーキンソン病である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４９１】
実施態様２０３
神経障害又は精神障害が神経因性疼痛である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４９２】
実施態様２０４
神経障害又は精神障害が注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４９３】
実施態様２０５
神経障害又は精神障害が強迫神経症（ＯＣＤ）である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４９４】
実施態様２０６
神経障害又は精神障害が大うつ病である、実施態様１９１に記載の方法。
【０４９５】
実施態様２０７
胃内滞留システムが、少なくとも約１ヶ月間にわたって約１週間に１回の頻度で患者に投与される、実施態様１９１〜２０６のいずれか１つに記載の方法。
【０４９６】
実施態様２０８
実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体における緑内障を治療する方法。
【０４９７】
実施態様２０９
実施態様１４９〜１５０又は１７０〜１７２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体におけるウイルス感染症を治療する方法。
【０４９８】
実施態様２１０
ウイルス感染症がインフルエンザである、実施態様２０９に記載の方法。
【０４９９】
実施態様２１１
被験体がヒトである、実施態様１９１〜２１０のいずれか１つに記載の方法。
【０５００】
実施態様２１２
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、ネラメキサン、メマンチンの医薬的に許容し得る塩、アマンタジンの医薬的に許容し得る塩、アダプロミンの医薬的に許容し得る塩、ニトロメマンチンの医薬的に許容し得る塩、リマンタジンの医薬的に許容し得る塩、ブロマンタンの医薬的に許容し得る塩、トロマンタジンの医薬的に許容し得る塩、及びネラメキサンの医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様１１〜１２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５０１】
実施態様２１３
メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上を特徴とする胃内滞留システム：
【０５０２】
ａ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のｔｍａｘが約２５時間±１５時間であることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０５０３】
ｂ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄが約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤは胃内滞留システム内のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である；
【０５０４】
ｃ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄ’が約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供し、ここでＤ’は胃内で滞留期間中に胃内滞留システムから放出された薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である；
【０５０５】
ｄ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間のＡＵＣ／Ｄが約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０５０６】
ｅ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間の薬物ＡＵＣ／Ｄ’が約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０５０７】
ｆ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘが約３０ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０５０８】
ｇ）胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩の０〜７２時間のＡＵＣが約１５００時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。
【０５０９】
実施態様２１４
メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、以下の特徴のうちの１つ又はそれ以上を特徴とする胃内滞留システム：
【０５１０】
ａ）胃内滞留システムは、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ，ｓｓが約１４０ｎｇ／ｍＬ±５０ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供する；
【０５１１】
ｂ）胃内滞留システムは、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍｉｎ，ｓｓが約９０ｎｇ／ｍＬ±４０ｎｇ／ｍＬである、定常状態でヒトのインビボ血漿プロフィールを提供するが、但し、そのＣｍｉｎ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓよりも小さい；
【０５１２】
ｃ）胃内滞留システムは、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のＣａｖｅ，ｓｓが約１１５ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するが、但し、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍｉｎ，ｓｓより大きく、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい；そして
【０５１３】
ｄ）胃内滞留システムは、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣτが約２７５０時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供する。
【０５１４】
実施態様２１５
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、水性環境において前記薬物又はその塩を持続放出するように改変された成分とを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムをイヌに投与すると、イヌは胃内滞留システムの投与後７日間にわたって各２４時間の間に利用可能なアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の少なくとも５％を吸収し、利用可能なアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、胃内滞留期間にわたって吸収されたアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の総量を表す、上記胃内滞留システム。
【０５１５】
実施態様２１６
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、水性環境において前記薬物又はその塩を持続放出するように構成された成分とを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムをイヌに投与すると、投与後２４時間から投与後７日間までのアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の平均血漿濃度が約８ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬである、上記胃内滞留システム。
【０５１６】
実施態様２１７
前記イヌが、体重約８ｋｇ〜約１２ｋｇ、好ましくは約１０ｋｇのビーグル犬である、実施態様２１５又は２１６に記載の胃内滞留システム。
【０５１７】
実施態様２１８
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン又は塩酸メマンチンである、実施態様２１５〜２１７のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５１８】
実施態様２１９
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が塩酸メマンチンである、実施態様２１５〜２１７のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５１９】
実施態様２２０
胃内滞留システムが、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの塩酸メマンチン、好ましくは約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇの塩酸メマンチン、好ましくは約１５０ｍｇの塩酸メマンチンを含む、実施態様２１５〜２１９のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５２０】
実施態様２２１
胃内滞留システムの投与後の７日間にわたって各２４時間の間に、利用可能なアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の約２５％以下が吸収される、実施態様２１５〜２２０のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５２１】
実施態様２２２
胃内滞留システムの投与後の７日間にわたって各２４時間の間に、利用可能なアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の約５％〜約２５％が吸収される、実施態様２１５〜２２０のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５２２】
実施態様２２３
実施態様２１５〜２２２のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、ここで胃内滞留システムは中心エラストマーに固定された複数の細長部材を含み、ここで少なくとも１つの細長部材は薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分を含み、ここで薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分は担体ポリマーを含む、上記胃内滞留システム。
【０５２３】
実施態様２２４
胃内滞留システムが放出速度調節ポリマーフィルムをさらに含む、実施態様２１５〜２２３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５２４】
実施態様２２５
胃内滞留システムの少なくとも１つの細長部材が放出速度調節ポリマーフィルムをさらに含む、実施態様２２３に記載の胃内滞留システム。
【０５２５】
実施態様２２６
担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含む胃内滞留システムであって、ここで前記ポリマーフィルムは、模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度の最良適合線形回帰モデルが、最初の７日間にわたって少なくとも約０．９の決定係数Ｒ２を有するように、アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成され、及びここで前記システムは、７日間のうちの約４０％〜約６０％の期間内に、アダマンタン系薬物又はその塩の約４０％〜約６０％を放出する、上記システム。
【０５２６】
実施態様Ａ１
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む胃内滞留システムであって、ここで前記胃内滞留システムは、圧縮形状及び非圧縮形状とを有し、前記胃内滞留システムは、中心エラストマーに固定された複数の細長部材を含み、ここで少なくとも１つの細長部材は、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、及び少なくとも１つの細長部材の表面にコーティングされた放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ここで前記胃内滞留システムは、前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を特定の胃内滞留期間にわたって放出するように構成されている、上記システム。
【０５２７】
実施態様Ａ２
前記細長部材は、リンカーを介して前記中心エラストマーに固定されており、前記リンカーは、特定の胃内滞留期間後に胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように、弱化又は劣化するように構成されている、実施態様Ａ１に記載の胃内滞留システム。
【０５２８】
実施態様Ａ３
少なくとも１つの細長部材は、リンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、前記リンカーは、特定の胃内滞留期間後に胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように、弱化又は劣化するように構成されている、実施態様Ａ１に記載の胃内滞留システム。
【０５２９】
実施態様Ａ４
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、及びネラメキサン、ならびにメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、及びネラメキサンのいずれか１つの医薬的に許容し得る塩から成る群から選択される、実施態様Ａ１〜Ａ３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５３０】
実施態様Ａ５
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン及びメマンチンの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、実施態様Ａ１〜Ａ３に記載のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５３１】
実施態様Ａ６
前記放出速度調節ポリマーフィルムが１つ又はそれ以上のポリエステル物質を含む、実施態様Ａ１〜Ａ３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５３２】
実施態様Ａ７
前記ポリマーフィルムが、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、実施態様Ａ６に記載の胃内滞留システム。
【０５３３】
実施態様Ａ８
前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトンを含む、実施態様Ａ７に記載の胃内滞留システム。
【０５３４】
実施態様Ａ９
前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、実施態様Ａ７に記載の胃内滞留システム。
【０５３５】
実施態様Ａ１０
前記ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施態様Ａ９に記載の胃内滞留システム。
【０５３６】
実施態様Ａ１１
前記放出速度調節ポリマーフィルムが１つ又はそれ以上のポリエステル物質を含む、実施態様Ａ１〜Ａ５のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５３７】
実施態様Ａ１２
前記ポリマーフィルムが、式：−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の繰り返し単位を有するポリエステルを含む、実施態様Ａ１１に記載の胃内滞留システム。
【０５３８】
実施態様Ａ１３
前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施態様Ａ１２に記載の胃内滞留システム。
【０５３９】
実施態様Ａ１４
前記ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様Ａ１３に記載の胃内滞留システム。
【０５４０】
実施態様Ａ１５
前記ポリマーフィルムが約８０，０００Ｍｎ〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様Ａ１３に記載の胃内滞留システム。
【０５４１】
実施態様Ａ１６
前記ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施態様Ａ１３に記載の胃内滞留システム。
【０５４２】
実施態様Ａ１７
前記ポリマーフィルムが約１．５ｄＬ／ｇ〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施態様Ａ１３に記載の胃内滞留システム。
【０５４３】
実施態様Ａ１８
前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、実施態様Ａ１〜Ａ１７のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５４４】
実施態様Ａ１９
前記ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施態様Ａ１８に記載の胃内滞留システム。
【０５４５】
実施態様Ａ２０
前記ポロゲンが約５重量％〜約３０重量％の前記フィルムを含む、実施態様Ａ１８又は実施態様Ａ１９に記載の胃内滞留システム。
【０５４６】
実施態様Ａ２１
実施態様Ａ１８〜Ａ２０のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、前記ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸亜鉛、塩化第２銅、サッカライド、糖類、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖類、二糖類、水溶性多糖類、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水可溶性高分子材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプルス（ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリアクリル酸（カルボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びジェランガムから成る群から選択される、上記システム。
【０５４７】
実施態様Ａ２２
前記ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施態様Ａ１８〜Ａ２０のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５４８】
実施態様Ａ２３
前記ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、実施態様Ａ１〜Ａ２２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５４９】
実施態様Ａ２４
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、又はセバシン酸ジブチルを含む、実施態様Ａ２３に記載の胃内滞留システム。
【０５５０】
実施態様Ａ２５
前記可塑剤が、約５重量％〜約３０重量％のフィルムを含む、実施態様Ａ２３又は実施態様Ａ２４に記載の胃内滞留システム。
【０５５１】
実施態様Ａ２６
前記ポリマーフィルムが粘着防止剤をさらに含む、実施態様Ａ１〜Ａ２５のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５５２】
実施態様Ａ２７
前記粘着防止剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びモノステアリン酸グリセロールからなる群から選択される、実施態様Ａ２６に記載の胃内滞留システム。
【０５５３】
実施態様Ａ２８
前記担体ポリマーがポリラクトンを含む、実施態様Ａ１〜Ａ２７のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５５４】
実施態様Ａ２９
ポリラクトンがポリカプロラクトンを含む、実施態様Ａ２８に記載の胃内滞留システム。
【０５５５】
実施態様Ａ３０
ポリカプロラクトンが約６０，０００〜約１００，０００の平均Ｍｎを有する、実施態様Ａ２９に記載の胃内滞留システム。
【０５５６】
実施態様Ａ３１
ポリカプロラクトンが約７５，０００〜約８５，０００の平均Ｍｎを有する、実施態様Ａ２９に記載の胃内滞留システム。
【０５５７】
実施態様Ａ３２
ポリカプロラクトンが約８０，０００の平均Ｍｎを有する、実施態様Ａ２９に記載の胃内滞留システム。
【０５５８】
実施態様Ａ３３
前記細長部材が少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、実施態様Ａ１〜Ａ３２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５５９】
実施態様Ａ３４
前記少なくとも１種の賦形剤がポリアルキレングリコールを含む、実施態様Ａ３３に記載の胃内滞留システム。
【０５６０】
実施態様Ａ３５
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーからなる群から選択される、実施態様Ａ３４に記載の胃内滞留システム。
【０５６１】
実施態様Ａ３６
前記ポリアルキレングリコールがＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーを含む、実施態様Ａ３４に記載の胃内滞留システム。
【０５６２】
実施態様Ａ３７
前記ＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーが、Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨを含み、ｘ及びｚは約１０１であり、ｙは約５６である、実施態様Ａ３４に記載の胃内滞留システム。
【０５６３】
実施態様Ａ３８
前記細長部材が酸化防止剤をさらに含む、実施態様Ａ１〜Ａ３７のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５６４】
実施態様Ａ３９
前記細長部材がシリカをさらに含む、実施態様Ａ１〜Ａ３８のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５６５】
実施態様Ａ４０
前記中心エラストマーがシリコーンゴムを含む、実施態様Ａ１〜Ａ３９のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５６６】
実施態様Ａ４１
前記複数の細長部材が少なくとも３つの細長部材を含む、実施態様Ａ１〜Ａ４０のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５６７】
実施態様Ａ４２
前記複数の細長部材が６つの細長部材である、実施態様Ａ１〜Ａ４０のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５６８】
実施態様Ａ４３
前記システムが、ヒト患者に投与された場合、約４日〜約８日の胃内滞留期間を有する、実施態様Ａ１〜Ａ４２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５６９】
実施態様Ａ４４
前記システムが、ヒト患者に投与された場合、約７日〜約１０日の胃内滞留期間を有する、実施態様Ａ１〜Ａ４２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７０】
実施態様Ａ４５
前記システムが、水性環境において最初の２４時間の間に、前記システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有するように構成されている、実施態様Ａ１〜Ａ４４のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７１】
実施態様Ａ４６
前記システムが、水性環境において最初の４８時間の間に、前記システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約２０％〜４０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有するように構成されている、実施態様Ａ１〜Ａ４４のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７２】
実施態様Ａ４７
前記システムが、水性環境において最初の２日間に、１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇのアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を溶出するように構成されている、実施態様Ａ１〜Ａ４４のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７３】
実施態様Ａ４８
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、実施態様Ａ４５〜Ａ４７のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７４】
実施態様Ａ４９
前記水性環境が哺乳動物の胃である、実施態様Ａ４５〜Ａ４８のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７５】
実施態様Ａ５０
水性環境がヒト患者の胃である、実施態様Ａ４５〜Ａ４８のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７６】
実施態様Ａ５１
前記水性環境が、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、又は摂食状態模擬胃液である、実施態様Ａ４５〜Ａ４８のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５７７】
実施態様Ａ５２
実施態様１〜５１のいずれか１つに記載の胃内滞留システムであって、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のｔｍａｘが、約２５時間±１５時間であることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄ（Ｄは、前記胃内滞留システム内のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である）が、約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ／Ｄ’（Ｄ’は、胃内滞留期間中に胃内滞留システムから放出されたアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のミリグラム単位の総質量である）が、約１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±０．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣ／Ｄが、約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、  前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣ／Ｄ’が約５５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ±２５時間−ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容される塩のＣｍａｘが、約３０ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、ヒト患者への単一の胃内滞留システムの投与後０〜７２時間のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣが約１５００時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、定常状態のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容される塩の変動Ｆが約４０％±３５％であることを特徴とする、ヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ，ｓｓが約１４０ｎｇ／ｍＬ±５０ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成されるか、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍｉｎ，ｓｓが約９０ｎｇ／ｍＬ±４０ｎｇ／ｍＬである、定常状態でヒトのインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され（但し、そのＣｍｉｎ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓよりも小さい）、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣａｖｅ，ｓｓが約１１５ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され（但し、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍｉｎ，ｓｓより大きく、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい）、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣτが約２７５０時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍａｘ，ｓｓが約１４０ｎｇ／ｍＬ±５０ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣｍｉｎ，ｓｓが約９０ｎｇ／ｍＬ±４０ｎｇ／ｍＬである、定常状態でヒトのインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され（但し、そのＣｍｉｎ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓよりも小さい）、又は、
【０５７８】
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＣａｖｅ，ｓｓが約１１５ｎｇ／ｍＬ±１５ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成され（但し、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍｉｎ，ｓｓより大きく、Ｃａｖｅ，ｓｓはＣｍａｘ，ｓｓより小さい）、又は、
前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩のＡＵＣτが約２７５０時間−ｎｇ／ｍＬ±７５０時間−ｎｇ／ｍＬである、定常状態のヒトインビボ血漿プロフィールを提供するように構成される、上記システム。
【０５７９】
実施態様Ａ５３
前記アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、メマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様１〜５２のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５８０】
実施態様Ａ５４
前記システムが、約８０ｍｇ〜約２６０ｍｇのアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様Ａ１〜Ａ５３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５８１】
実施態様Ａ５５
前記胃内滞留システムが、約１４０ｍｇ〜約４２０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様Ａ１〜Ａ５３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５８２】
実施態様Ａ５６
前記胃内滞留システムが、約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様Ａ１〜Ａ５３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５８３】
実施態様Ａ５７
前記胃内滞留システムが、約１９６ｍｇのメマンチン又はその医薬的に許容し得る塩を含む、実施態様Ａ１〜Ａ５３のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５８４】
実施態様Ａ５８
担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩を含む、胃内滞留システムであって、ここで模擬胃液内での前記システムの７日間のインキュベーションにわたって、５日目にシステムから放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、２日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約４０％であり、及びここで前記システム内のアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約７％は２日目に放出され、アダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約７％は５日目に放出される、上記システム。
【０５８５】
実施態様Ａ５９
担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩を含む胃内滞留システムであって、ここで模擬胃液内での前記システムの７日間のインキュベーションにわたって、７日目にシステムから放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、１日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約２０％であり、及びここで前記システム内のアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約４％は１日目に放出され、アダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約４％は７日目に放出される、上記システム。
【０５８６】
実施態様Ａ６０
担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩を含む胃内滞留システムであって、ここで、前記放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、１時間にわたる１００％模擬胃液内の同等のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出と比較して、約４０％高いか又はそれ以下であるように構成されている、上記システム。
【０５８７】
実施態様Ａ６１
前記アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムをさらに含む、実施態様Ａ５８〜Ａ６０のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５８８】
実施態様Ａ６２
担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムであって、ここで前記放出速度調節ポリマーフィルムは、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の前記システムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、１時間にわたる４０％エタノール／６０％模擬胃液内の第２のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、この第２のシステムは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている、上記システム。
【０５８９】
実施態様Ａ６３
担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムであって、ここで前記放出速度調節ポリマーフィルムは、最初の６時間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、最初の６時間にわたる模擬胃液内の第２のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出よりも少なくとも約４０％低くなるように構成され、この第２のシステムは、担体ポリマーとアダマンタン系薬物又はその塩の同じ組合せを含むが、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており、及びここで７日間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、システム内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約６０％である、上記システム。
【０５９０】
実施態様Ａ６４
７日間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、システム内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の放出の少なくとも約７０％である、実施態様Ａ６３に記載の胃内滞留システム。
【０５９１】
実施態様Ａ６５
７日間にわたる模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出が、システム内に最初に存在するアダマンタン系薬物又はその塩の総量の放出の少なくとも約８０％である、実施態様Ａ６３に記載の胃内滞留システム。
【０５９２】
実施態様Ａ６６
担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及び放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムであって、ここで前記ポリマーフィルムは、模擬胃液内のシステムからのアダマンタン系薬物又はその塩の放出速度の最良適合線形回帰モデルが、最初の７日間にわたって少なくとも約０．８の決定係数Ｒ２を有するように、アダマンタン系薬物又はその塩の放出速度を制御するように構成され、及びここで前記システムは、７日間のうちの約４０％〜約６０％の期間内に、アダマンタン系薬物又はその塩の約４０％〜約６０％を放出する、上記システム。
【０５９３】
実施態様Ａ６７
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と担体ポリマーとを含む複数の細長部材と、少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルムとを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、ここで、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、前記薬物又はその塩が細長部材全体に分布されるように担体ポリマーと混合され、及びここで、複数の細長部材は中心エラストマーに結合されており、及びここで、前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供する、上記システム。
【０５９４】
実施態様Ａ６８
細長部材が、賦形剤及び酸化防止剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の追加の成分をさらに含み、ここで１つ又はそれ以上の追加の成分は、薬物又はその塩及び１つ又はそれ以上の追加の成分が細長部材全体に分布されるように、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーと混合される、実施態様Ａ６７に記載の胃内滞留システム。
【０５９５】
実施態様Ａ６９
担体ポリマーと、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分とを溶融し及び一緒に混合することによって、担体ポリマーが、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩、及び存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分と混合される、実施態様Ａ６７又は実施態様Ａ６８に記載の胃内滞留システム。
【０５９６】
実施態様Ａ７０
前記細長部材はリンカーを介して前記中心エラストマーに結合され、前記リンカーは弱化又は劣化して、特定の胃内滞留期間の後、胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように構成される、実施態様Ａ６７〜Ａ６９のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５９７】
実施態様Ａ７１
少なくとも１つの細長部材がリンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、前記リンカーは弱化又は劣化して、特定の胃内滞留期間の後、胃内滞留システムが幽門を通過することを可能にするように構成される、実施態様Ａ６７〜Ａ６９のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０５９８】
実施態様Ａ７２
前記細長部材をポリマーフィルム配合物の溶液でコーティングしてフィルムコーティングされた細長部材を製造し、フィルムコーティングされた細長部材を乾燥することにより、前記放出速度調節ポリマーフィルムが前記細長部材上にコーティングされる、実施態様Ａ７０に記載の胃内滞留システム。
【０５９９】
実施態様Ａ７３
セグメントをポリマーフィルム配合物の溶液でコーティングしてフィルムコーティングされたセグメントを製造し、フィルムコーティングされたセグメントを乾燥することにより、放出速度調節ポリマーフィルムがセグメント上にコーティングされる、実施態様Ａ７１に記載の胃内滞留システム。
【０６００】
実施態様Ａ７４
前記コーティングがディップコーティングによって行われる、実施態様Ａ７２又は実施態様Ａ７３に記載の胃内滞留システム。
【０６０１】
実施態様Ａ７５
前記コーティングがパンコーティングによって行われる、実施態様Ａ７２又は実施態様Ａ７３に記載の胃内滞留システム。
【０６０２】
実施態様Ａ７６
前記コーティングが噴霧コーティングによって行われる、実施態様Ａ７２又は実施態様Ａ７３に記載の胃内滞留システム。
【０６０３】
実施態様Ａ７７
前記コーティングが流動床コーティングによって行われる、実施態様Ａ７２又は実施態様Ａ７３に記載の胃内滞留システム。
【０６０４】
実施態様Ａ７８
ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される前記溶媒が有機溶媒を含む、実施態様Ａ７２〜Ａ７７のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０６０５】
実施態様Ａ７９
ポリマーフィルム配合物に使用される前記溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施態様Ａ７８に記載の胃内滞留システム。
【０６０６】
実施態様Ａ８０
ポリマーフィルムと、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の混合物とを同時押出ししてセグメント又は細長部材を形成することによって調製される、放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント、又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材。
【０６０７】
実施態様Ａ８１
ポリマーフィルムと、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩とを同時押出ししてセグメント又は細長部材を形成することを含む、放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材の、製造方法。
【０６０８】
実施態様Ａ８２
胃内滞留システムの製造方法であって、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む薬剤を担体ポリマーと混合して、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物を形成して、薬剤又はその塩が担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物全体に分布されるようにする工程と、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物から複数の細長部材を形成する工程（前記薬剤又はその塩は細長部材全体に分布される）と、複数の細長部材を放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングする工程と、複数の細長部材を中心エラストマーに結合させる工程とを含む、上記方法。
【０６０９】
実施態様Ａ８３
少なくとも１つの細長部材が、リンカーによって結合された少なくとも２つのセグメントを含み、前記リンカーは、これらが、特定の胃内滞留期間後に各細長部材の少なくとも２つのセグメントにもはや結合しないように構成されている、実施態様Ａ８２に記載の方法。
【０６１０】
実施態様Ａ８４
胃内滞留システムの製造方法であって、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩を含む薬剤を担体ポリマーと混合して、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物を形成して、薬剤又はその塩が担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物全体に分布されるようにする工程と、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物から複数のセグメントを形成する工程（前記薬剤又はその塩はセグメント全体に分布される）と、セグメントを放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングする工程と、リンカーにより少なくとも２つのセグメントを一緒に結合させて細長部材を作製することにより、複数の細長部材を形成する工程と、複数の細長部材を中心エラストマーに結合させる工程とを含む、上記方法。
【０６１１】
実施態様Ａ８５
賦形剤及び酸化防止剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の追加の成分を、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーと混合して、前記薬物又はその塩及び１つ又はそれ以上の追加の成分が、担体ポリマー−薬物混合物又は担体ポリマー−薬物塩混合物全体に分布されるようにする工程をさらに含む、実施態様Ａ８２〜Ａ８４のいずれか１つに記載の方法。
【０６１２】
実施態様Ａ８６
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分との混合が、担体ポリマーと、薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、存在する場合は１つ又はそれ以上の追加の成分とを、一緒に溶融及び混合することを含む、実施態様Ａ８２〜Ａ８５のいずれか１つに記載の方法。
【０６１３】
実施態様Ａ８７
細長部材がリンカーを介して中心エラストマーに結合され、リンカーが、特定の胃内滞留期間後にもはや細長部材を中心エラストマーに結合しないように構成される、実施態様Ａ８２〜Ａ８６のいずれか１つに記載の方法。
【０６１４】
実施態様Ａ８８
細長部材又はセグメント上への放出速度調節ポリマーフィルムのコーティングが、ポリマーフィルム配合物の溶液で細長部材又はセグメントをコーティングして、フィルムコーティングされた細長部材又はフィルムコーティングされたセグメントを製造する工程と、フィルムコーティングされた細長部材又はフィルムコーティングされたセグメントを乾燥する工程とを含む、実施態様Ａ８２〜Ａ８７のいずれか１つに記載の方法。
【０６１５】
実施態様Ａ８９
前記コーティングがディップコーティングを含む、実施態様Ａ８２〜Ａ８８のいずれか１つに記載の方法。
【０６１６】
実施態様Ａ９０
前記コーティングがパンコーティングを含む、実施態様Ａ８２〜Ａ８８のいずれか１つに記載の方法。
【０６１７】
実施態様Ａ９１
前記コーティングが噴霧コーティングを含む、実施態様Ａ８２〜Ａ８８のいずれか１つに記載の方法。
【０６１８】
実施態様Ａ９２
前記コーティングが流動床コーティングを含む、実施態様Ａ８２〜Ａ８８のいずれか１つに記載の方法。
【０６１９】
実施態様Ａ９３
ポリマーフィルム配合物の溶液に使用される溶媒が有機溶媒を含む、実施態様Ａ８８〜Ａ９２のいずれか１つに記載の方法。
【０６２０】
実施態様Ａ９４
ポリマーフィルム配合物に使用される溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施態様Ａ９３に記載の方法。
【０６２１】
実施態様Ａ９５
実施態様Ａ８２〜Ａ９４の方法のいずれかによって作製された胃内滞留システム。
【０６２２】
実施態様Ａ９６
ポリマーフィルムと、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の混合物とを同時押出しして、セグメント又は細長部材を形成する工程を含む、放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材を作製する方法。
【０６２３】
実施態様Ａ９７
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、水性環境において薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分とを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、水性環境において最初の２４時間の間にシステム内に存在する薬物の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有する、上記システム。
【０６２４】
実施態様Ａ９８
前記システムが、水性環境において最初の４８時間の間にシステム内に存在する薬物の初期量の約２０％〜４０％が溶解することを特徴とする溶出プロフィールを有する、実施態様Ａ９７に記載の胃内滞留システム。
【０６２５】
実施態様Ａ９９
前記システムが、水性環境において１日当たり約２０ｍｇ〜約３６ｍｇの薬物を溶出する、実施態様Ａ９７又は実施態様Ａ９８に記載の胃内滞留システム。
【０６２６】
実施態様Ａ１００
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩がメマンチン又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩である、実施態様Ａ９７〜Ａ９９のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０６２７】
実施態様Ａ１０１
水性環境がヒト患者の胃である、実施態様Ａ９７〜Ａ１００のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０６２８】
実施態様Ａ１０２
水性環境が模擬胃液である、実施態様Ａ９７〜Ａ１００のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０６２９】
実施態様Ａ１０３
前記システムが、ヒト患者に投与された場合、少なくとも約４日間の胃内滞留期間を有する、実施態様Ａ９７〜Ａ１０１のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０６３０】
実施態様Ａ１０４
前記システムが約７日間の胃内滞留期間を有する、実施態様Ａ１０３に記載の胃内滞留システム。
【０６３１】
実施態様Ａ１０５
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分と混合されている、実施態様Ａ９７〜Ａ１００のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０６３２】
実施態様Ａ１０６
薬物又はその塩の持続放出を提供するように改変された成分が、担体ポリマー及び少なくとも１種の賦形剤を含む、実施態様Ａ１０５に記載の胃内滞留システム。
【０６３３】
実施態様Ａ１０７
治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩と、水性環境においてアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供するように改変された成分とを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、水性環境において最初の２４時間の間に、システム内に存在するアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の初期量の約１０％〜２０％が溶解することを特徴とする溶解プロフィールを有する、上記システム。
【０６３４】
実施態様Ａ１０８
セグメントが、担体ポリマー、アダマンタン系薬物又はその塩、及びアダマンタン系薬物の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む、胃内滞留システムのセグメントであって、模擬胃液内でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたって、５日目にセグメント放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量は、２日目に放出されるアダマンタン系薬物又はその塩の量の少なくとも約４０％であり、及び、セグメント内のアダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約７％は２日目に放出され、アダマンタン系薬物又はその塩の総量の少なくとも約７％は５日目に放出される、上記セグメント。
【０６３５】
実施態様Ａ１０９
複数の細長部材を含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、少なくとも１つの細長部材が治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーを含み、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、前記薬物又はその塩が少なくとも１つの細長部材全体に分布されるように、担体ポリマーと混合され、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、少なくとも１つの細長部材の約４０重量％〜約６０重量％を占め、複数の細長部材は中心エラストマーに結合され、前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供する、上記システム。
【０６３６】
実施態様Ａ１１０
少なくとも１つの細長部材が治療有効量のアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩及び担体ポリマーを含む複数の細長部材と、少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルムとを含む、持続放出薬物剤形を提供する胃内滞留システムであって、ここでアダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、前記薬物又はその塩が少なくとも１つの細長部材全体に分布されるように担体ポリマーと混合され、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、少なくとも１つの細長部材の約４０重量％〜約６０重量％を占め、複数の細長部材は中心エラストマーに結合され、そして前記胃内滞留システムは、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩の持続放出を提供する、上記システム。
【０６３７】
実施態様Ａ１１１
実施態様１〜Ａ５７、Ａ６７〜Ａ７９、Ａ９５、Ａ９７〜Ａ１０７、Ａ１０９、若しくはＡ１１０のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施態様Ａ８０若しくは実施態様Ａ１０８のセグメントであって、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、実施態様１〜Ａ５７、Ａ６７〜Ａ７９、Ａ９５、Ａ９７〜Ａ１０７、Ａ１０９、若しくはＡ１１０の少なくとも１つの細長部材の約４０重量％〜約６０重量％、又は実施態様Ａ８０又は実施態様Ａ１０８のセグメントの約４０重量％〜約６０重量％を占めるが、但し少なくとも１つの細長部材又はセグメントに結合された任意のエラストマー又はリンカーの重量は除かれる、上記システム又はセグメント。
【０６３８】
実施態様Ａ１１２
実施態様１〜Ａ５７、Ａ６７〜Ａ７９、Ａ９５、Ａ９７〜Ａ１０７、Ａ１０９、若しくはＡ１１０のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施態様Ａ８０若しくは実施態様Ａ１０８のセグメントであって、アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩は、実施態様１〜Ａ５７、Ａ６７〜Ａ７９、Ａ９５、Ａ９７〜Ａ１０７、Ａ１０９、若しくはＡ１１０の少なくとも１つの細長部材の約５１重量％〜約６０重量％、又は実施態様Ａ８０若しくは実施態様Ａ１０８のセグメントの約５１重量％〜約６０重量％を占める、上記システム又はセグメント。
【０６３９】
実施態様Ａ１１３
アダマンタン系薬物又はその医薬的に許容し得る塩が、担体ポリマーの重量の約６７重量％〜約１５０重量％の量で存在する、実施態様Ａ５８〜Ａ６６のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０６４０】
実施態様Ａ１１４
実施態様Ａ１〜Ａ７９、Ａ９５、Ａ９７〜Ａ１０７、Ａ１０９、Ａ１１０、又はＡ１１３のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、障害の治療を必要とする被験体における神経障害又は精神障害を治療する方法。
【０６４１】
実施態様Ａ１１５
神経障害又は精神障害が中枢神経系障害である、実施態様Ａ１１４に記載の方法。
【０６４２】
実施態様Ａ１１６
神経障害又は精神障害がアルツハイマー病である、実施態様Ａ１１４に記載の方法。
【０６４３】
実施態様Ａ１１７
神経障害又は精神障害が認知症である、実施態様Ａ１１４に記載の方法。
【０６４４】
実施態様Ａ１１８
神経障害又は精神障害が、レビー小体型認知症、ＨＩＶ関連認知症、血管性認知症、器質性脳症候群、痙縮、脳卒中又は脳卒中の結果として生じる影響、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、又は大うつ病である、実施態様Ａ１１４に記載の方法。
【０６４５】
実施態様Ａ１１９
胃内滞留システムが、少なくとも約１ヶ月の期間にわたってほぼ１週間に１回の頻度で患者に投与される、実施態様Ａ１１４〜Ａ１１８のいずれか１つに記載の方法。
【０６４６】
実施態様Ａ１２０
実施態様Ａ１〜Ａ７９、Ａ９５、Ａ１０９、Ａ１１０、又はＡ１１３のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体における緑内障を治療する方法。
【０６４７】
実施態様Ａ１２１
実施態様Ａ１〜Ａ７９、Ａ９５、Ａ１０９、Ａ１１０、又はＡ１１３のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体におけるウイルス感染症を治療する方法。
【０６４８】
実施態様Ａ１２２
ウイルス感染症がインフルエンザである、実施態様Ａ１２１に記載の方法。
【０６４９】
実施態様Ａ１２３
被験体がヒトである、実施態様Ａ１１４〜Ａ１２２のいずれか１つに記載の方法。
【０６５０】
実施態様Ａ１２４
担体ポリマー及びアダマンタン系薬物若しくはその塩が、以下の表からの賦形剤及び追加の添加剤の組合せのうちの１つと組み合わされる、前述の実施態様１〜２２６又は実施態様Ａ１〜Ａ１２３のいずれかの、胃内滞留システム、胃内滞留システムの製造方法若しくは使用方法、又はセグメント：
【表８】
2019532947.tif 000012
【０６５１】
実施態様Ａ１２５
存在する場合は放出速度制御ポリマーフィルムが以下の表の組成から選択される、前述の実施態様１〜２２６又は実施態様Ａ１〜Ａ１２４のいずれかの胃内滞留システム、胃内滞留システムの製造又は使用方法、又はセグメント：
【表９】
2019532947.tif 000013
【０６５２】
実施態様Ａ１２６
前述の実施態様１〜２２６又は実施態様Ａ１〜Ａ１２５のいずれにおいても、用語「約」は、示された数の±１０％の変動を示す。
【実施例】
【０６５３】
本発明を以下の非限定的実施例によってさらに説明する。
【０６５４】
実施例１
メマンチンのＨＰＬＣ検出
【化１】
2019532947.tif 000014
【０６５５】
メマンチンは、ＨＰＬＣ検出のためにフルオレニルメチルオキシカルボニル基で好適に誘導体化される。誘導体化は、０．１Ｎ塩酸中の１ｍＬのメマンチン溶液を３ｍＬの０．２５Ｍホウ酸緩衝液、ｐＨ８．５（メマンチンに添加後のｐＨ≧８．０）、Ｆｍｏｃ−Ｃｌを可溶化するための５．８ｍＬのアセトニトリル、及び２００μＬの１００ｍＭ  ＦｍｏｃーＣｌと組み合わせることによって行われる。反応は３０℃で少なくとも３０分間行われる。ＨＰＬＣクロマトグラムを図２３Ａに示し、メマンチン−Ｆｍｏｃ標準曲線を図２３Ｂに示す。使用したＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：Eclipse XDB C18カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；２５℃のカラム；５％の０．１Ｍ  ＴＥＡＡ緩衝液、１ｍＬ／分の９５％アセトニトリルで均一溶媒溶出；吸光度は２５４ｎｍで測定した。Ｆｍｏｃ−メマンチンの溶出時間は５．０５分であった。
【０６５６】
実施例２
メマンチンの粉砕
配合前のメマンチンの粉砕は、担体ポリマー及び賦形剤とのより均一な混合物を提供する。図３４は、粉砕前（左パネル）及び粉砕後（右パネル）のメマンチン粉末の明視野顕微鏡画像を示す（スケールバー＝４００ミクロン）。粉砕された粒子は、サイズが低下し均一性が上昇する。
【０６５７】
実施例３
配合物からのメマンチンの放出速度
様々な担体ポリマー−賦形剤−薬物配合物からのメマンチンのインビトロ放出速度を模擬胃液内で評価した。
【０６５８】
絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）は、販売業者の説明書（Biorelevant.com, London, United Kingdom）に従って調製した。２．０ｇのＮａＣｌを約０．９Ｌの精製水に溶解することによりＮａＣｌ／ＨＣｌ溶液を調製した。ｐＨをＨＣｌで１．６に調整した。室温で精製水を用いて容量を１．０Ｌにした。０．０６０ｇのＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、及びＦａＳＳＧＦ粉末を約０．５ＬのＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液に添加し、その容量をＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液で室温で１．０Ｌにして、ＦａＳＳＧＦ（本明細書ではＳＧＦとも呼ばれる）を作製した。
【０６５９】
Jantratid et al., Pharm. Res. 25(7):1663-76 (2008)に開示された処方を使用して、摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）を調製した。酢酸緩衝液は、ＮａＣｌ、２３７．０２ｍｍｏｌ／Ｌ；酢酸、１７．１２ｍｍｏｌ／Ｌ；酢酸ナトリウム、２９．７５ｍｍｏｌ／Ｌを使用し、脱塩水を加えて全量を１０００ｍＬにして調製した。Vanilla Ensure（登録商標）：酢酸緩衝液の１：１混合液を調製し、濃ＨＣｌでｐＨ５．０に調整した。（ENSUREはAbbott Laboratoriesの栄養飲料の登録商標である。）
【０６６０】
メマンチンと混合した担体ポリマー及び賦形剤の様々な配合物を試験し、Ｍ１、Ｍ２などと命名した。メマンチンを１％シリカと共にボールミル粉砕し、７５ミクロンの篩を通した。配合物は次の成分を含有していた：２０％メマンチン、０．５％二酸化ケイ素（Cab-O-Sil）、０．５％α−トコフェロール、及び表４に記載の追加の賦形剤；配合物の残りはポリカプロラクトン（分子量８０，０００）で補った。インビトロ放出アッセイを実施し、各時点での薬物定量化のためにＨＰＬＣによって分析した。
【０６６１】
【表１０】
2019532947.tif 000015
【０６６２】
図３〜図２２は、担体ポリマーと賦形剤の様々な配合物からのＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦ内のメマンチンの放出速度を示す。
【０６６３】
図３は、種々の量のオイドラギットＥ及びＰ４０７を含むメマンチン配合物Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３のインビトロ放出データを示す。配合物Ｍ３は、９％Ｐ４０７を添加した基本配合物を含有し、約２４％の総放出、約１６％の線形放出、及び約５％のバースト放出をもたらす。配合物Ｍ１は、９％オイドラギットＥを添加した基本配合物を含有し、はるかに高い約６０％の総放出、約４０％の線形放出をもたらし、約１２％の低いバースト放出を維持する。配合物が４．５％オイドラギットＥ及び４．５％Ｐ４０７を含有する場合、約２６％のより低い総放出、約１８％の線形放出、及び約５％のバースト放出がある。
【０６６４】
図４は、それぞれ９％ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）又は９％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を添加した基本配合物を含む配合物Ｍ４及びＭ５のインビトロ放出データを示す。ＰＶＡの添加は、わずかに約５％の総放出をもたらし、ＰＶＰの添加は約１３％のわずかに高い総放出をもたらした。
【０６６５】
図５は、５％コリフォールＲＨ４０を添加した基本配合物を含む配合物Ｍ７のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約９％の低い総薬物放出、約７％の線形放出、及び約２％のバースト放出を有する。
【０６６６】
図７は、２％Ｐ４０７及び７％オイドラギットＥを添加した基本配合物を含む配合物Ｍ１７のインビトロ放出データを示す。これは、約３７％の総放出、約２５％の線形放出、及び約７％のバースト放出をもたらす。
【０６６７】
図８は、基本配合物と種々の量のＰ４０７及びオイドラギットＲＳを含有する配合物Ｍ１８、Ｍ２１、及びＭ２４のインビトロ放出データを示す。Ｍ２１は５％Ｐ４０７を含み、追加のオイドラギットＲＳを含まず、約９２％の非常に高い総放出をもたらす。しかしこの配合物はまた、約９２％の高い線形放出、及び約５８％のバーストを示した。２％Ｐ４０７及び２０％オイドラギットＲＳの両方を含む配合物Ｍ２４は、約５８％のより良好な総放出、約４０％の線形放出、及び約１２％のバースト放出をもたらした。５％Ｐ４０７及び２５％オイドラギットＲＳを含む配合物Ｍ１８は、約９０％の高い総放出、約６８％の線形放出、及び約１５％の低いバースト放出をもたらした。
【０６６８】
図９は、それぞれ５％又は９％タウロコール酸／レシチンを添加した基本配合物を含む配合物Ｍ１９及びＭ２０のインビトロ放出データを示す。これは、Ｍ１９について約１０％の総薬物放出を与えた。Ｍ２０は、約２９％の総放出、約１８％の線形放出、及び約７％のバースト放出をもたらした。
【０６６９】
図１０は、３０％ポリジオキサノンを添加した基本配合物を含む配合物Ｍ２２のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約２０％の総薬物放出、約１５％の線形放出、及び約７％のバースト放出を有した。
【０６７０】
図１１は、それぞれ１９．８５％及び２５％オイドラギットＲＳを添加した基本配合物を含む配合物Ｍ２５及びＭ２９のインビトロ放出データを示す。Ｍ２５は、約２２％の総放出、約１２％の線形放出、及び約３％のバースト放出をもたらした。Ｍ２９は、約３１％のより高い総薬物放出、約１８％の線形放出、及び約４％のバースト放出をもたらした。
【０６７１】
図１２は、基本配合物、５％Ｐ４０７、及び種々の量のオイドラギットＲＳを含む配合物Ｍ２６、Ｍ２７、及びＭ３１のインビトロ放出データを示す。Ｍ３１配合物はＭ１８と同一であるが、この薬物充填配合物は別の粉砕バッチで調製され、粒径及び粒度分布にわずかな差があった。Ｍ２６は１７．５％のオイドラギットＲＳを含有し、７０％の総放出、４７％の線形放出、及び１０％のバースト放出をもたらした。Ｍ２７は１０％のオイドラギットＲＳを含有し、７９％の総放出、５４％の線形放出、及び１２％のバースト放出をもたらした。Ｍ３１は２５％のオイドラギットＲＳを含有し、７９％の総放出、５８％の線形放出、及び１２％のバースト放出をもたらした。
【０６７２】
図１３は、２．５％Ｐ４０７及び２１．２５％オイドラギットＲＳを添加した基本配合物を含む配合物Ｍ３０のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約４５％の総薬物放出、約２９％の線形放出、及び約６％のバースト放出をもたらす。
【０６７３】
実施例４
模擬ヒト血漿値
実施例３で決定された放出速度を使用して、各配合物についてのヒト血漿濃度の模擬値を、以下の薬物動態パラメータを使用して計算した：平均分布容積＝９〜１１Ｌ／ｋｇ；吸収速度（Ｋａ）＝０．２１／時間、及びクリアランス（ＣＬ）＝５．２Ｌ／時間。
【０６７４】
９つの配合物（Ｍ１６〜Ｍ２４）についての累積インビトロ放出プロフィールをシミュレーションに使用した。分析は、放出値を、システム内に残存している薬物の量（すなわち、１００％−放出画分）に変換した後に行った。各配合物について、最初の採取間隔（０〜６時間）中の放出はその後の間隔中よりも著しく速く、これはその間隔中の「バースト」を示唆している。従って、第１の間隔についての放出速度（速度定数として、すなわちシステムから吸収区画に移される薬物の瞬間分率としてモデル化された）は、その後の間隔についての放出速度とは無関係にモデル化された。これは、時間ゼロから最初の区間の終わりまでの間に１次の放出を仮定することによって（対数変換されたデータに線形回帰を当てはめることによって）モデル化された。これらの放出プロフィールからのその後のデータを薬物動態（ＰＫ）シミュレーションに組み込むために、２つのアプローチが使用された。１つでは、残りのプロフィール全体からの放出速度を、対数変換されたデータに線形回帰を当てはめることによって、単一の１次プロセスとしてモデル化した。別の１つでは、これと同じ手順を各サンプリング間隔に適用した。これらのアプローチの最初のものは、間隔間の対数変換されたデータの勾配の変化が「残余誤差」の結果であると仮定しているため、共通の放出速度は、より短い期間にわたって決定された放出速度より適切である。通常、２つの方法の差は小さく、従って分析には重要ではない。
【０６７５】
次に、これらの放出プロフィールを上記の薬物動態パラメータと組み合わせて、得られるメマンチン血漿濃度プロフィールを推定した。分析の前提は次のとおりであった：
【０６７６】
１．各システムからの放出は、たとえ薬物がシステム内に残っていたとしても、１６８時間で突然終了した。
【０６７７】
２．メマンチンのＰＫ特性は、時間及び投与量に関して直線的であった。従って、単一システムからのＰＫプロフィールがシミュレートされ（投与量＝１９６ｍｇ）、それに続いて毎週投与のＰＫプロフィールが重ね合わせの原理を用いてシミュレートされる（すなわち、反復投与からのＣｐプロフィールは付加的である）。
【０６７８】
リンドラ（Lyndra）システムのＰＫプロフィールをシミュレートすることに加えて、即時放出メマンチンのＰＫプロフィールを、同じ吸収及び全体性ＰＫパラメータを使用してシミュレートした。
【０６７９】
モデル化放出プロフィール、モデル化累積放出プロフィール（及び観察値との比較）、単一投与システムからのＣｐプロフィール、及び週間隔で投与した４つのシステムからのＣｐプロフィールを示すグラフを作成した（即時放出システムについては、後者の２つのパネルのみが作成された）。即時放出（１投与当たり２８ｍｇ）のメマンチンプロフィールが図２４Ａに示される。配合物Ｍ２４も図２４Ｂに示される。配合物Ｍ１６及びＭ１７は、それぞれ図２５Ａ及び図２５Ｂに示される。配合物Ｍ１８、Ｍ１９、及びＭ２０は、それぞれ図２６Ａ、図２６Ｂ、及び図２６Ｂに示され、配合物Ｍ２１、Ｍ２２、及びＭ２３は、それぞれ図２７Ａ、図２７Ｂ、及び図２７Ｃに示される。次に、要約グラフィックスを作成して、すべてのリンドラシステムの定常状態Ｃｐプロフィール（最後に投与されたシステムに基づく）を単一パネルに重ね合わせた。これらのグラフィックスの２つのバージョンが作成され、一方は生の濃度データを示し（図２８）、他方はそのデータをシステムの最大Ｃｐの割合として標準化した（図２９）。
【０６８０】
実施例５
イヌへのメマンチンの投与
ハウンド犬で試験を行って、胃内滞留システムでメマンチンを投与した後に得られた血漿レベルと、即時放出配合物（メマンチンの経口溶液）を投与した後に得られた血漿レベルとを比較した。４匹のイヌへの胃内滞留システム内のメマンチンの送達のために、配合物Ｍ１８を使用した。比較のために、メマンチン１００ｍｇを含有する経口溶液を２匹のイヌに投与した。動物３２２は経口投与後に激しく嘔吐したため、この動物では薬物吸収及び血漿中濃度が大幅に減少したと考えられる。メマンチンの血清レベルを、ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍＬ）の単位で表５に示す。星状システムを投与された４匹の動物における血清レベルのグラフを図３９Ａに示し、これら４匹の動物について平均した血清レベルを図３９Ｂに示し、経口溶液を投与された２匹の動物の血清レベルを図３０に示す。
【０６８１】
結果は、本発明の胃内滞留システムが長期間にわたってメマンチンの有意な血漿レベルを与えることができることを示している。
【０６８２】
【表１１】
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【０６８３】
実施例６
メマンチン配合物のラマン及びＦＴＩＲスペクトル
図３１は、メマンチン（上のスペクトル）、薬物を含まない配合物（中央スペクトル、オイドラギットＥＰＯ、二酸化ケイ素、アルファトコフェロール、及び８０，０００ＭＷのポリカプロラクトンを含む）、ならびにメマンチンを含む配合物（下のスペクトル、２０％メマンチン、９％ＥＰＯ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、７０％８０，０００ＭＷポリカプロラクトン）のラマンスペクトルを示す。メマンチンの特性ピークは５００〜７００ｃｍ−１に存在し、ラマン分光法がメマンチンを他の配合物成分から区別できることを示している。従ってラマン分光法は、製造及び貯蔵中の配合物のモニタリングに使用することができる。図３２は、同じ配合物（上のスペクトル）、配合物内のメマンチン（中央のスペクトル）、及びメマンチン粉末（未粉砕；下のスペクトル）のフーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴＩＲ）を示す。ＦＴＩＲは製造中及び保存中に配合物をモニターするためにも使用できるが、薬物を含まない配合物に対するシグナルと重ならないメマンチンに対する強力なＩＲシグナルが欠如しているため、その使用はラマン分光法よりも制限される。
【０６８４】
実施例７
メマンチン配合物のＸ線回折パターン
図３３は、メマンチン（上）、薬物を含まない配合物（中央、オイドラギットＥＰＯ、二酸化ケイ素、アルファトコフェロール、及び８０，０００ＭＷポリカプロラクトンを含む）、な及びメマンチンを含む配合物（下、２０％メマンチン、９％のＥＰＯ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、７０％の８０，０００ＭＷポリカプロラクトン）のＸ線回折パターンを示す。メマンチンについて独特のピークを観察することができ、製造及び貯蔵中の品質管理及びモニタリングにＸ線回折も使用できることを示している。曲線フィッティングソフトウェアは、薬物結晶化度のおよその定量化のためのメマンチンピークの積分を可能にし得る。図３３から明らかなように、結晶形態のメマンチンは、その担体ポリマー配合物中に薬物を調製するために使用されるホットメルト押出しプロセスの間保存された。
【０６８５】
実施例８
配合中のメマンチンの熱安定性
ホットメルト加工の条件下でのメマンチンの安定性を試験した。ホットメルト加工に使用された配合物は、２０％薬物、０．５％ＳｉＯ２、０．５％アルファトコフェロール、２％Ｐ４Ｏ７、２０％オイドラギットＲＳで、残りの材料はＰＣＬで構成されていた。図３５の結果から明らかなように、ポリマーと混合されたメマンチンは、顕著な劣化なしに、最大１６０℃で最大２０分間処理することができる。
【０６８６】
実施例９
星形アーム製造用のダイ設計
星状胃内滞留システム用の星形アームは、ダイを通したホットメルト押出しによって製造することができる。ほぼ三角形の断面を有する星形アームを製造するために使用されるダイの例が図３６に示される。
【０６８７】
実施例１０
メマンチンを含む配合物の機械的安定性
メマンチン充填星形アームの２つの配合物の機械的強度を純粋なポリカプロラクトン（ＰＣＬ）の強度と比較した。標準的な４点曲げアッセイを用いた。調合物Ｍ２３は、２０％薬物、０．５％ＳｉＯ２、０．５％アルファトコフェロール、９％オイドラギットＥを含み、残りの物質はＰＣＬで構成されていた。配合物Ｍ２４は、２０％薬物、０．５％ＳｉＯ２、０．５％アルファトコフェロール、２％Ｐ４０７、２０％オイドラギットＲＳを含有し、残りの材料はＰＣＬから構成されていた。
【０６８８】
結果を図３７に示し、これは、マンチン充填アームの機械的強度が純粋なポリカプロラクトンの強度と同等であることを示している。
【０６８９】
実施例１１
胃内滞留システムによって与えられるメマンチンの血清レベルとカプセル内のメマンチン持続放出配合物とのインビボ比較
前臨床非ＧＬＰ試験をイヌ（ハウンド）モデルで行い、毎日のナメンダＸＲの薬物動態を本発明の胃内滞留システムと比較した。ナメンダＸＲは、カプセルで供給されるメマンチンの持続放出型である。試験は、Tufts University Cummings School of Veterinary Medicine (North Grafton, Massachusetts, USA) で行った。
【０６９０】
星状胃内滞留システムは、単一の時間依存性リンカーを用いて設計され、メマンチンを含有した。各星状システムは、中心のポリカプロラクトン−ポリウレタンエラストマーから突出する６本のアームを有しており、エラストマーの直径は５ｍｍであった。線状ブロックコポリマーとポリカプロラクトンとの比が３０／７０の、ジオキサノン（８０％）及びエチレングリコール（２０％）の線状ブロックコポリマーとポリカプロラクトンの混合物の押出混合物からなる時間依存性リンカーを用いて、アームをエラストマーの中心に熱溶着した。メマンチン粒子を粉砕し、＜７５μｍに篩いにかけ、そして配合物Ｍ１８を用いて、メマンチンを２０％薬物充填で薬物−ポリマーアームに取り込んだ。システム当たりの総薬物充填量は、７日間にわたってシステム当たり約２２ｍｇ／日の推定される潜在的放出に対して約１５６ｍｇであった。投与のためにシステムを００ＥＬ  ＨＰＭＣカプセル（Capsugel）に入れた。２つのカプセル化システムを４匹のハウンド犬の喉の奥に投与し、続いて食餌を追いかけた。これにより、７日間にわたって約４４ｍｇ／日の潜在的な放出がもたらされる。用量投与の１時間以内にＸ線による可視化を行い、星状剤形の完全な展開を確認し、そして次に０、１〜７、９、及び１１日目に（又はシステムが身体から出るまで）左側腹部Ｘ線写真を介して行った。投与前１２時間イヌを絶食させ、次に標準的なイヌの食事を毎日与えた。
【０６９１】
星状胃内滞留システムを投与されているイヌについて、血液試料を１日目の０、０．５、１、１．５、及び６時間目に、次に実験期間中に毎日採取した。血液を上部が赤い採取管に採取し（各時点で１ｍＬを捨てた後に３ｍＬを採取）、遠心合分離し、ピペットで血清をエッペンドルフチューブに移し、そして−２０℃で凍結した。その後、血液を生物分析のためにAgilux Laboratoriesに送った。
【０６９２】
比較のために、別の群のイヌに、市販の持続放出性カプセルを投与した。ナメンダＸＲ（２８ｍｇカプセル）を、６匹のハウンド犬の喉の奧に５日間毎日投与した。血液試料を１日目の０、２、４及び６時間目、ならびに０日目（用量投与前）及び２〜５日目の４時間目に採取した。血液を処理して血清にし、生物分析のためにAgilux Laboratories (Worcester, MA) に送った。
【０６９３】
全ての星状胃内滞留システムは正しく配置された。各イヌにおけるシステムの滞留期間は図３８Ａ及び図３８Ｂに示される。各イヌに６アームの星状システムを２つ、各イヌにつき合計１２のアームを投与した。比較群では、ナメンダＸＲが問題なく投与され、耐容性は良好であった。
【０６９４】
星状胃内滞留システム投与後のインビボのメマンチン濃度の薬物動態を、試験した個々のイヌ（動物３５７、４２０、４３８、及び９３８）について図３９Ａに示す。図３９Ｂは、４匹のイヌについて平均されたメマンチン濃度を示す。ナメンダＸＲの投与後のメマンチンの薬物動態は図４０に示される。図４１は、２つの異なる本製剤の薬物動態データの重ね合わせを示す。図４２は図４１と同様のグラフを示し、イヌにおける星状胃内滞留システム（リンドラ−メマンチン）配合物Ｍ１８とナメンダＸＲメマンチンカプセルのインビボ薬物動態を比較している。２つの星状システムを組み合わせると、３２２ｍｇのメマンチンが含まれていた。
【０６９５】
結果は、イヌにおける嚥下による胃内滞留システムの経口投与が容易に達成可能であり、システムが正しく配置されることを示す。胃内滞留システムは、最大１１日間（範囲：３〜１１日間）胃内に保持される。
【０６９６】
胃内滞留システムの初期投与からのメマンチンのＣｍａｘ（１日当たり約４４ｍｇの潜在的平均溶出を伴う）は、２８ｍｇのナメンダＸＲの３回投与後のＣｍａｘに類似している。特に、胃内滞留システムからのメマンチンの血清レベルは、毎日投与されたナメンダＸＲからのものより一貫している。ハウンドモデルにおけるこの安全性試験において、ナメンダＸＲ又は胃内滞留試験動物のいずれにおいても、有害事象は認められなかった。
【０６９７】
実施例１２
ＰＣＬ／ＳＧＦ分配係数
メマンチンなどのアダマンタン系薬物のような活性医薬成分（ＡＰＩ）を、構造ポリマー、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、及び絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）との間で分配することは、ＰＣＬベースの配合物からのＡＰＩ放出速度を予測するために重要である。ＡＰＩのＰＣＬ−ＳＧＦ分配係数を測定するために、ＡＰＩの濃縮原液を１ｍＬのＦａＳＳＧＦと１ｍＬの５：１のＰＣＬジオール（ＭＷ５３０）：酢酸エチルとの混合物に添加した。試料をボルテックス混合し、１００００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ＳＧＦ相をＨＰＬＣにより分析して薬物濃度を測定した。ＨＰＬＣで定量する前に、ＰＣＬ相をメタノールで希釈した。メマンチンのＰＣＬ／ＳＧＦ分配係数を表６に示す。
【０６９８】
【表１２】
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【０６９９】
実施例１３
メマンチン含有アームの熱溶着
薬物充填配合物（２０％メマンチン、２５％オイドラギットＲＳ、５％Ｐ４０７、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール）を押出し及び圧縮成形によって調製した。薬物充填配合物は、メマンチン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）構造ポリマー、及び賦形剤を組み合わせることによって調製した。メマンチン及び賦形剤粉末を混合し、次にホットメルト押出し（ＨＭＥ）によってポリマーペレットと混合した。ホットメルト押出しは、逆回転二軸スクリューを備えたThermo Fisher HAAKE MiniCTW押出機で行った。混合物を１００℃、スクリュー速度７５ｒｐｍで１０分間バッチ混合した後、２０〜３０ｒｐｍの速度で押出した。押し出された溶融物の切片をアルミニウム製の圧縮型に入れ、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍの三角棒に成形した。周囲温度に冷却後、アームをトリミングして過剰の配合物を除去し、冷凍庫（約−２０℃）内に保存した。
【０７００】
薬物充填アームを８０ｋ  ＰＣＬの三角棒に熱溶着した。溶着は、溶着温度とアライメントの制御を可能にするカスタム器具を使用して行った。溶着温度は９３〜１７０℃の範囲で変化させ、溶着部分は室温又は８℃で２４時間保存した（条件当たりｎ＝６試料）。溶着強度は、変位６００ミクロンの４点曲げアッセイを用いて特性決定した。各試料について最大曲げ力、ならびに曲げ試験中に破損した溶着部の数を記録した。結果を表７に示す。
【０７０１】
【表１３】
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【０７０２】
実施例１４
摂食状態対絶食状態でのメマンチン放出
メマンチン配合物を、インビトロ放出プロフィールに対する媒体のｐＨ及び組成の影響について評価した。図４３は、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）及び摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）における配合物Ｍ１及びＭ３からの薬物放出の比較を示す。配合物の試料を絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ、ｐＨ１．６）及び摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ、ｐＨ５．０）媒体中でインキュベートした。配合物に３７℃、２００ｒｐｍで７日間放出試験を行った。ＦａＳＳＧＦでは、Ｍ１からの総薬物放出は約６０％であり、線形放出は約４０％であり、そしてバースト放出は約１２％であった。同じ配合物はＦｅＳＳＧＦ中でより高い薬物放出を示し、約７０％の総放出（試料は７日目ではなく６日目に試験された）、約５５％の線形放出、及び約１９％のバースト放出を示した。配合物Ｍ３は、ＦａＳＳＧＦ及びＦＥＳＳＧＦと同様の放出を示し、総放出は約２０％であった。
【０７０３】
図４４は、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）及び摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）における配合物Ｍ１６及びＭ２３からのインビトロ薬物放出の比較を示す。Ｍ１６及びＭ２３のいずれも、配合物Ｍ１と同じ組成（２０％メマンチン、９％オイドラギットＥ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、残りは８０Ｋ  ＰＣＬ）を有する異なる粉砕バッチである。配合物Ｍ１６は、絶食状態と摂食状態の両方で約３０％の総放出をもたらした。配合物Ｍ２３は、絶食状態と摂食状態の両方で同様の結果を示し、総放出は約５０％、線形放出は約３３％、バースト放出は約１０％である。
【０７０４】
実施例１５
モノリシックマトリックス配合物からの薬物放出は時間とともに遅くなる
モノリシックポリマーマトリックス配合物を経時的な薬物放出速度について試験した。図４５から明らかなように、塩酸メマンチンの代表的なモノリシックポリマーマトリックス配合物は、経時的に漸減する放出速度を示した（下記の表８を参照）。全ての配合物は、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのアルファトコフェロール、下記の薬物含有量と賦形剤、ならびに残りの８０ｋポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含有していた。Ｍ１７：２０％ｗ／ｗメマンチン、７％オイドラギットＥ、２％Ｐ４０７；Ｍ１８：２０％ｗ／ｗメマンチン、２５％オイドラギットＲＳ、５％Ｐ４０７；Ｍ２７：２０％ｗ／ｗメマンチン、１０％オイドラギットＲＳ、５％Ｐ４０７；Ｍ４８：３５％ｗ／ｗメマンチン、２％ポロキサマーＰ１８８。モノリシックポリマーマトリックス配合物についてのこの経時的に漸減する薬物放出様式は、マトリックス系の薬物放出についてのHiguchiモデルと一致する。Higuchiモデルでは、累積放出は時間の平方根に比例し、比例定数はマトリックスの性質（多孔度、屈曲度）及び薬物溶解度に依存する（Dash et al., Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 67 No. 3 pp. 217n223, 2010）。試験した広範囲の薬物−ポリマー混合物について、時間と累積放出の二乗との間の直線関係が観察された。代表例を図４５Ｂに示す。マトリックスからの薬物放出はポリマーマトリックスの特性を変えることによって加速又は減速することができるが、いずれの場合も放出速度は経時的に著しく遅くなった。試験したモノリシックマトリックスシステムにおいて、１日目に送達された薬物の用量は、典型的には７日目に送達された用量よりも４〜６倍多かった。この漸減用量プロフィールはいくつかの用途には許容し得るが、多くの適応症にはより直線的な放出プロフィールが望ましい。試験した塩酸メマンチンの約５０の配合物についての直線性対放出量を図４５Ｃに示す。図４５Ｃに、７日間にわたる総放出量（表８のＸ値）を（７日目の放出／１日目の放出）（表８のＹ値）の比に対してプロットする。プロットの右上隅により近い（良好な総放出及び放出の良好な直線性が存在する）配合物が好ましい。図４５Ｃから明らかなように、７日目の薬物放出は典型的には１日目の放出の１０〜３０％であった。１日目の放出に対する７日目の放出対の比によって測定される放出の直線性は、７日目の総放出と負の相関を示した。従って、マトリックス系のシステムの開発において、７日間の治療時間で完全な放出を達成することは放出の直線性を犠牲にすることを必要とし、これはHiguchiモデルと一致する。
【０７０５】
実施例１６Ａ
ディップコーティングしたポリカプロラクトンは優れたエタノール耐性を与える
酢酸セルロース（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー（例えばオイドラギットＲＳ）、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を放出速度調節ポリマーフィルムとして試験した。
【０７０６】
配合物調製
塩酸メマンチンを、Haake MiniCTWマイクロコンパウンダー上でＰＣＬ及び他の賦形剤と混合した。成分を１００〜１２０℃で１０分間バッチ混合し、次に２ｍｍシリンダーに押出した。溶融押出し物を、三角形断面の２０ｍｍの棒形状の圧縮型に圧入し、室温で冷却した。
【０７０７】
代表的な配合物を表８に列記する。
【０７０８】
【表１４−１】
2019532947.tif 000019
【表１４−２】
2019532947.tif 000020
【表１４−３】
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【表１４−４】
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【０７０９】
ディップコーティング
コーティング成分を適切な有機溶媒に溶解することによって、コーティング溶液を調製した。エタノール放出試験に使用されたコーティング溶液の組成は図４６Ａに示される。薬物アームをピンセットでつかみ、コーティング溶液中に完全に浸し、そして直ちに取り出した。コーティングしたアームをドラフト内で一晩乾燥させた。
【０７１０】
インビトロ放出
絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）を製造業者の説明書（<http://www.biorelevant.com>）に従って調製した。個々のコーティングされた薬物アームを振盪インキュベーター中の１０ｍＬの放出媒体中で３７℃で７日間インキュベートした。放出媒体中の薬物含有量は、典型的には６時間後、２４時間後、そしてその後７日目まで毎日、ＨＰＬＣにより分析した。各時点で、放出媒体の全容量を新しい媒体と交換した。エタノール放出試験のために、試験の最初の１時間、薬物アームをＦａＳＳＧＦ中の４０％エタノール中でインキュベートした。１時間後、放出媒体を分析用にサンプリングし、残りの７日間の試験のためにエタノール性放出媒体をＦａＳＳＧＦと交換した。
【０７１１】
エタノールに対するコーティング安定性
薬物アームは上記のように調製し、これは、２０％ｗ／ｗの塩酸メマンチン、０．５％のシリカ、０．５％のアルファトコフェロール、２５％のオイドラギットＲＳ、５％のＰ４０７、及び残りの８０ｋ  ＰＣＬを含有した。図４６Ａに記載されたコーティング溶液を使用して、アームをディップコーティングによってコーティングした。コーティング薬物アームからのメマンチン放出を、ＦａＳＳＧＦ中で７日間にわたり、そしてＦａＳＳＧＦ中の４０％エタノール中で１時間、続いてＦａＳＳＧＦ中で残りの７日間にわたって評価した。４０％エタノール中での１時間の間、薬物含有量を１５分間隔で分析した。結果を図４６Ｂ〜３Ｅに示す。
【０７１２】
いずれの場合も、最初の１時間の間にエタノールに曝されると放出が加速された。エタノール中での用量ダンプに抵抗するそれらの能力に関して、コーティング間に明らかな違いが観察された。オイドラギットＲＳなどのエタノール可溶性コーティングは、用量ダンプを最も受けやすく、６時間で薬物放出が５倍を超えて増加した（図４６Ｂ）。ＰＣＬなどのエタノールに不溶のコーティングは、エタノールへの曝露時に薬物放出の最小の変化を示した（図４６Ｃ）。エチルセルロース（図４６Ｄ）及び酢酸セルロース（図４６Ｅ）コーティングは、中程度のエタノール安定性を示した。エタノールからＦａＳＳＧＦに切り替えた後、残りの放出プロフィールは、エタノール曝露なしでＦａＳＳＧＦで観察された放出プロフィールと概して類似していた。
【０７１３】
実施例１６Ｂ
パンコーティング
この実験は、７日間にわたる線形放出を有する本製剤を作成するために、医薬パンコーティングプロセスを使用して、Ｍ５７（２０％ｗ／ｗメマンチン、６２％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、１２％ｗ／ｗオイドラギットＲＬ、５％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％ｗ／ｗα−トコフェロール）薬物充填アーム上のエチルセルロース（ＥＣ）コーティングを調べるために行った。
【０７１４】
１００％アセトン及び８０：２０のアセトン：イソプロピルアルコールの両方を可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とともに、ＥＣ：ＴＥＣの比９：１で、かつ２．３〜１０％ｗ／ｖの固形濃度で、ＥＣの溶液を調製した。次に溶液を、Vector LDCS医薬パンコーターを用いて薬物充填アームに塗布した。コーティング溶液を、少量の薬物充填アームを加えたプラセボアームの予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０ｒｐｍに設定し、生成物温度は約３５〜４０℃であった。コーティング後、アームを約５分間乾燥させて、全ての残留アセトンを除去した。コーティングされたプラセボアームと薬物充填アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。コーティングは、約２〜７％ｗ／ｗの質量増加パーセントまで塗布された。
【０７１５】
得られた薬物充填アームは全て、コーティングがよく接着されていなかった。コーティングされたプラセボ及び活性アームは視覚的欠陥を有しており、コーティングは明らかに薬物アームマトリックスと接触していなかった。コーティングは、薬物アームの表面を引っ掻くことで簡単に除去できた。コーティングの接着力の欠如は、コーティング層と表面の適切な統合を可能にしない滑らかな表面を有する薬物アームによるものと思われた。
【０７１６】
実施例１７
ＰＣＬによるディップコーティングのための溶媒選択
この実施例は、ＰＣＬフィルムをディップコーティングするのに有用な溶媒の試験を証明する。
【０７１７】
ディップコーティングは、浸漬された材料上に連続ポリマーフィルムを残すのに十分な濃度で揮発性溶媒中にコーティングポリマーを溶解することを必要とする。コーティングの厚さと次に薬物放出速度は、溶液濃度及び／又は粘度を変えることによって調節することができる。８０ｋのＰＣＬコーティングについては、薬物放出に対するある程度の制御を提供するポリマー層を堆積させるために、約３％ｗｔ／ｖｏｌの最小溶液濃度が必要であった。頑強なコーティング性能のためには、５〜１０％ｗｔ／ｖｏｌの濃度が好ましい。これは、コーティング溶媒中のＰＣＬの高い溶解度を必要とし、そして、これはコーティングを塗布するために使用され得る可能な溶媒系を制限する。図４７は、ＰＣＬフィルムをディップコーティングするために使用される溶媒を要約している。ジクロロメタン及び酢酸エチルは両方とも、高濃度のＰＣＬを溶解することができ、そして良好な性能を有する均一なコーティングを形成することができた。処理時の作業者の安全のために、ジクロロメタンよりも酢酸エチルを好ましい溶媒として選択した。ポロゲンを組み込んだコーティングについては、適切な溶媒選択基準は、適切な濃度のポロゲンの溶解を含む。必要ならば、酢酸エチル／イソプロパノールのような共溶媒系が、ＰＣＬコーティング溶液へのポロゲンの添加を可能にする。
【０７１８】
実施例１８
水溶性ポリマー（ＷＳＰ）を含むコーティングは線形放出と完全な放出を実現する
非コーティング薬物配合物からのバースト放出は、５％ｗ／ｖのＰＣＬコーティング溶液で薬物アームマトリックスをコーティングすることによって制御することができたが、これは、７日間で放出される総薬物も約９０％（コーティングなし）から約６０％の累積放出まで減少させた。この実験では、５％ｗ／ｖのＰＣＬコーティングにポロゲンを添加して線形放出プロフィールを速め、７日間で放出される累積薬物を増加させることの効果を調べた。溶解試験を絶食状態のＳＧＦ媒体中で７日間行った。
【０７１９】
コーティング方法は、薬物充填配合物（アーム）をコーティング溶液に浸すことによって実施した。８０ｋ  ＰＣＬのコーティング溶液を、９０：１０のＰＣＬ対ポロゲン（コリドンＶＡ６４、コリフォールＲＨ４０、及びＰＶＰ）を用いて、５％ｗ／ｖ酢酸エチル中で調製した。ＰＶＰの場合、８：２の酢酸エチル：イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の共溶媒系を使用した。実施例１６Ａに記載のインビトロ放出（溶解）アッセイを実施して、種々のポロゲンを用いてコーティング溶液へのポロゲン添加の効果を調べた。
【０７２０】
外部コーティング層へのポロゲンの添加は、コーティングされていない配合物の累積７日間放出と同様に、バースト放出を制御しながら、累積７日間放出を＞８０％まで増加させる。この試験からの溶解結果は、ポロゲンを含む制御放出コーティングが、高い７日間累積薬物放出を達成しながら、バースト放出の制御及び放出の直線性の改善を可能にすることを示した（図４８）。
【０７２１】
実施例１９
ポロゲンの取り込みはＰＣＬ系コーティングの放出動態の再現性を改善する
実施例２に記載されているように、２回の別々の実験（実験１及び実験２）で薬物充填配合物（アーム）をコーティング溶液に浸漬することによって、コーティングプロセスを実施した。２種のコーティング溶液を各実験用に調製した：酢酸エチル中の５％ｗ／ｖの８０ｋ  ＰＣＬのみ、そしてポロゲン（コリドンＶＡ６４）溶液を含む８０ｋ  ＰＣＬを、５％ｗ／ｖの酢酸エチル中でＰＣＬ対ポロゲンを９０：１０で調製した。実験１及び２の両方について、実施例２のインビトロ放出方法に記載されているように、本製剤をＦａＳＳＧＦ中で７日間インキュベートすることによって溶解アッセイを実施した。
【０７２２】
この研究からの溶解結果（図４９）は、８０ｋ  ＰＣＬコーティング溶液へのポロゲンの添加が、実験１及び実験２の薬物放出プロフィールのバッチ間再現性を改善するのに役立つことを示した。ＰＣＬのみのコーティング溶液は、実験１及び実験２の放出プロフィールの変動をもたらす（図４９）。
【０７２３】
実施例２０
放出速度はポロゲンの比率を変えることによって調整することができる
この実験は、ディップコーティング後の本製剤の放出速度の調整に対する、８０ｋ  ＰＣＬ及びポロゲンコーティングの組成を変えることの効果を試験するために行った。実施例３及び４に記載したように適切な溶媒を用いて、８０ｋのＰＣＬ及びポロゲンのコーティング溶液を、ＰＣＬとポロゲンの２つの異なる比率（９０：１０と７０：３０）で５％ｗ／ｖで調製した。実施例２に記載したように、薬物アームをディップコーティングし、溶解試験を７日間行った。
【０７２４】
この試験からの溶解結果（図５０）は、試験した様々なポロゲン（コリドンＶＡ６４、コリフォールＲＨ４０、及びＰＶＰ）について、７０：３０のＰＣＬ：ポロゲン比でコーティングされた薬物アームが、９０：１０のＰＣＬ：ポロゲン比でコーティングされたアームより速い放出プロフィールを有することを示した。コーティング溶液中のポロゲン量を増加させると、様々なポロゲンをＰＣＬコーティング溶液に添加した場合に、コーティング配合物からの薬物放出速度が上昇する（図５０）。ポロゲンのレベルを変えることにより、コーティング本製剤の放出速度を調整することが可能になる（図５０）。
【０７２５】
実施例２１
放出の直線性はコーティングに使用されるポロゲンの種類に依存する
この実験は、ＰＣＬコーティング中のポロゲンポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ６０００）のレベルが投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。一定量の可塑剤を用いて、ＰＣＬとＰＥＧ６０００の比率を変えて、コーティング溶液を調製した。
【０７２６】
３．３％ｗ／ｖで酢酸エチル中の７０：３０、８０：２０、及び９０：１０の比のＰＣＬ対ＰＥＧ６０００及び３０％クエン酸トリエチルの溶液を有する３．３％ｗ／ｖで酢酸エチル中で、加工助剤としての２％ステアリン酸マグネシウムを用いて、材料をコーティングすることにより、ＰＣＬ、ＰＥＧ６０００、及びＴＥＣの溶液を調製した。次に、この溶液をVector LDCS医薬パンコーターを用いて、Ｍ５７（２０％ｗ／ｗメマンチン、６２％ｗ／ｗ８０ｋＰＣＬ、１２％ｗ／ｗオイドラギットＲＬ、５％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％ｗ／ｗα−トコフェロール）薬物充填アームに塗布した。コーティング溶液を、少量（約８０アーム）の薬物充填アームを添加したプラセボアームの予め秤量した土台（約５００ｇ）に塗布した。パン速度を２０〜２２ｒｐｍに設定し、生成物の温度を約４０℃にした。コーティング後、アームを約５分間乾燥させて、全ての残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボアーム及び薬物充填アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームは約２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングされた。
【０７２７】
この試験からの溶解結果は、ＰＥＧ６０００をコーティングに組み込んでも線形放出プロフィールをもたらさず、実験１及び２（両方とも８０：２０のＰＣＬ：ＰＥＧ６０００と３０％のＴＥＣでコーティングされ、約２．５％の質量増加があった）に示されたようなバッチ間で一貫した結果を生成しないことを示した（図５１）。コーティング中にＰＣＬとＰＥＧ６０００との相分離が観察され、これが制御された放出の欠如の原因の可能性がある。
【０７２８】
実施例２２
コーティング中の可塑剤濃度を使用して放出速度を調整することができる（パンコーティング）
この実験は、ＰＣＬコーティング中の可塑剤ＴＥＣのレベルが、医薬パンコーター中でコーティング後の投与単位の放出速度にどのように影響を及ぼすかを調べるために行った。様々なレベルの可塑剤ＴＥＣと共に固定比のＰＣＬとポロゲンコポビドンを使用して、コーティング溶液を調製した。
【０７２９】
８０：２０の比率のＰＣＬとコポビドンを用いて、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖでＰＣＬとコポビドンの溶液を調製した。この溶液にクエン酸トリエチルを、１０又は３０％ｗＴＥＣ／ｗポリマーの量で添加した。加工助剤としてステアリン酸マグネシウム（２％ｗ／ｗポリマー）を添加した。次に、この溶液を、Vector LDCS医薬パンコーターを用いてＭ７７（２７．５％ｗ／ｗメマンチン、６６．５％ｗ／ｗ８０ｋＰＣＬ、５％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％ｗ／ｗα−トコフェロール）薬物充填アームに適用した。コーティング溶液を、少量（約８０アーム）の薬物充填アームを添加したプラセボアームの予め秤量した土台（約４５０ｇ）に塗布した。パン速度を２０〜２２ｒｐｍに設定し、生成物の温度を４０℃にした。コーティング後、アームを約５分間乾燥させて、全ての残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボアーム及び薬物充填アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームは約１．５％及び２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングされた。
【０７３０】
これらのアームに関する溶解結果は、コーティング溶液中のＴＥＣの量を調節することによって放出速度を調整できることを示す（図５２Ａ及び５２Ｂ）。ＰＣＬ対コポビドンの比率及びコーティングの質量増加％が一定に保たれるとき、ＴＥＣ対ＰＣＬの比率が増加すると、より速い溶解がもたらされる。
【０７３１】
実施例２３
ポロゲンの比率を変えることで放出速度を調整することができる（パンコーティング）
この実験は、ＰＣＬコーティング中のポロゲンコポビドンのレベルが、医薬パンコーティング後の投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。コーティング溶液を、ＰＣＬとＰＥＧ６０００の比率を変えて、一定量の可塑剤を用いて調製した。
【０７３２】
８０：２０の比率のＰＣＬとコポビドンを用いて、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖでＰＣＬとコポビドンの溶液を調製した。この溶液にクエン酸トリエチルを、１０又は３０％ｗＴＥＣ／ｗポリマーの量で添加した。加工助剤としてステアリン酸マグネシウム（２％ｗ／ｗポリマー）を添加した。次に、この溶液を、Vector LDCS医薬パンコーターを用いて薬物充填アームに適用した。コーティング溶液を、少量（約８０アーム）のＭ７７（２７．５％ｗ／ｗメマンチン、６６．５％ｗ／ｗ８０ｋＰＣＬ、５％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％ｗ／ｗα−トコフェロール）薬物充填アームを添加したプラセボアームの予め秤量した土台（約５００ｇ）に塗布した。パン速度を２０〜２２ｒｐｍに設定し、生成物の温度は４０℃であった。コーティング後、アームを約５分間乾燥させて、全ての残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボアーム及び薬物充填アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームは約２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングされた。
【０７３３】
これらのアームの溶解結果は、コーティング溶液中のＰＣＬ：コポビドンの比率を調整することによって放出速度を調整できることを示す（図５３Ａ及び５３Ｂ）。ＴＥＣの量及びコーティングの質量増加％が一定に保たれるとき、ＰＣＬ：コポビドンの比率が増加すると溶解がよりおそくなる。
【０７３４】
実施例２４
パンコーティングによって塗布されたコーティングは最小のコーティング質量で放出速度を制御することができる
この実験は、ＰＣＬパンコーティングされた薬物充填アームの低コーティング重量（約６〜１２μｍのコーティング厚さの範囲を与える＜２．５％ｗ／ｗの質量増加）が放出速度を制御し、７日間の線形放出を与えることができるかどうかを調べるために行った。
【０７３５】
８０：２０の比率のＰＣＬとコポビドンを用いて、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖでＰＣＬとコポビドンの溶液を調製した。この溶液にクエン酸トリエチルを、１０又は３０％ｗＴＥＣ／ｗポリマーの量で添加した。加工助剤としてステアリン酸マグネシウム（２％ｗ／ｗポリマー）を添加した。次に、この溶液を、Vector LDCS医薬パンコーターを用いて薬物充填アームに適用した。コーティング溶液を、少量（約８０アーム；約１０ｇ）のＭ７７（２７．５％ｗ／ｗメマンチン、６６．５％ｗ／ｗ８０ｋＰＣＬ、５％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％ｗ／ｗα−トコフェロール）薬物充填アームを添加したプラセボアームの予め秤量した土台（約５００ｇ）に塗布した。パン速度を２０〜２２ｒｐｍに設定し、生成物の温度を４０℃にした。コーティング後、アームを約５分間乾燥させて、全ての残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボアーム及び薬物充填アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームは約１．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングされた。これらのアームの溶解データは、２．５％未満で及び１．５％程度の低いコーティングパーセント質量増加で放出速度を制御できることを示している（図５４）。
【０７３６】
実施例２５
ウルスターコーター中の薬物−ポリマーアームのコーティング
薬物ポリマーアームは、ウルスターコーティング法を用いて流動床内でコーティングすることもできる。この方法では、ウルスターカラムを通して循環させながら、薬物ポリマーアームを加熱空気で流動化し、コーティング溶液、例えば酢酸エチル中５％ｗ／ｗＰＣＬでコーティングされる。溶解されたコーティング溶液は、それらがウルスターカラムに入りカラムの下に位置する噴霧ゾーンを通過するときに、薬物ポリマーアームに塗布される。アームがカラムを通って移動し、ポリマー薬物アームの土台に戻って循環するにつれて、溶媒の蒸発が起こる。このプロセスは、適切な量のコーティングが薬物ポリマーアームに塗布されるまで続けられる。次に、コーティング噴霧を止めて、熱と空気を流して残存している溶媒を追い出すことでアームが乾燥される。
【０７３７】
実施例２６
コーティングされた薬物アームは、アルコール投与の非存在下で非コーティング本製剤よりも一貫した塩酸メマンチンの薬物血清レベルをもたらす
体重９．３〜１１．１ｋｇの８匹（ｎ＝４／群）のオスのビーグル犬をこの試験に使用した。投与量投与の前にイヌを１２時間絶食させた。本製剤は、アセトン中６．６７％エチルセルロースｗ／ｖの溶液でディップコーティングされたか又はコーティングされていないＭ５７（２０％ｗ／ｗメマンチン、６２％ｗ／ｗ８０ｋＰＣＬ、１２％ｗ／ｗオイドラギットＲＬ、５％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％α−トコフェロール）薬物アームに熱溶着された９０Ａデュロメーターポリウレタンエラストマーからなった。メマンチンは、７日間にわたって推定約２２ｍｇ／日の潜在的放出のある、約１５５ｍｇ／本製剤の総充填で薬物−ポリマーアームに組み込まれた（実施例１２〜１４における動物実験用の配合物を表９に列記する）。
【０７３８】
【表１５】
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【０７３９】
コーティング及び非コーティング本製剤を投与直前にカプセルに入れた。カプセルはイヌの喉の奧に入れ、これを飲み込んだ後、イヌの缶詰食品のフードチェイスを行った。投与前、及び投与後２、４、６、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、及び１６８時間に、左又は右頸静脈から血液試料（２ｍＬ）を採取した。血液試料をＫ３ＥＤＴＡチューブに集め、５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を集めた。タンパク質沈殿法とそれに続くＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量を用いて、血漿試料のメマンチン含有量を分析した（図５５）。
【０７４０】
実施例２７
基礎となる配合物が変動しても、ＰＣＬコーティングはほぼ一定の血漿中薬物濃度をもたらす：６匹のイヌの試験
体重９．１〜１０．８ｋｇの６匹のオスのビーグル犬をこの試験に使用した。投与前にイヌを１２時間絶食させた。本製剤は、酢酸エチル中５％ｗ／ｗＰＣＬの溶液でディップコーティングされたか又はコーティングされていないＭ６９（２７．５％ｗ／ｗメマンチン、５６．５％ｗ／ｗ８０ｋＰＣＬ、１２％ｗ／ｗオイドラギットＲＬ、３％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％ｗ／ｗα−トコフェロール）薬物アームに熱溶着された９０Ａデュロメーターポリウレタンエラストマーからなった。メマンチンは、７日間にわたって推定約２６ｍｇ／日の潜在的放出のある、約１８３ｍｇ／本製剤の総充填で薬物−ポリマーアームに組み込まれた（メマンチン配合物については上記の表９を参照のこと）。投与直前に、コーティング本製剤及び非コーティング本製剤をカプセルに入れた。
【０７４１】
カプセルを犬の喉の奧に入れ、これを飲み込んだ後、イヌの缶詰食品のフードチェイスを行った。投与前、及び投与後２、４、６、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、及び１６８時間に、左又は右頸静脈から血液試料（２ｍＬ）を採取した。血液試料をＫ３ＥＤＴＡチューブに集め、５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を集めた。タンパク質沈殿法とそれに続くＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量を用いて、血漿試料のメマンチン含有量を分析した。この試験の結果を図５６に示す。
【０７４２】
実施例２８
基礎となる配合物が変動しても、ＰＣＬコーティングはほぼ一定の血漿中薬物濃度をもたらす：１６匹のイヌの試験
体重８．２〜１０．１ｋｇの１６匹のオスのビーグル犬をこの試験に使用した。投与の前にイヌを１２時間絶食させ、次にイヌを３つの異なる給餌計画の１つに供した：（投与前１時間の食餌、投与１時間後の食餌、及び投与４時間後の食餌）。本製剤は、酢酸エチル中４．５％ＰＣＬ／０．５％コリドンＶＡ６４ｗ／ｖの溶液でコーティングされたＭ７７（２７．５％ｗ／ｗメマンチン、６６．５％ｗ／ｗ８０ｋＰＣＬ、５％ｗ／ｗコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗシリカ、０．５％ｗ／ｗα−トコフェロール）薬物アームに熱溶着された６０ＡデュロメーターＬＳＲエラストマーＩＲからなった。メマンチンは、７日間にわたって推定約２１ｍｇ／日の潜在的放出のある、投与量形態毎に約１４５ｍｇ／本製剤の総充填で薬物−ポリマーアームに組み込まれた（メマンチン配合物については上記の表９を参照のこと）。投与直前に、コーティング本製剤及び非コーティング本製剤をカプセルに入れた。
【０７４３】
カプセルを犬の喉の奥に入れ、これを飲み込んだ後、イヌの缶詰食品のフードチェイスを行った。投与前、及び投与後２、４、６、８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２及び２４０時間に、左又は右頸静脈から血液試料（２ｍＬ）を採取した。血液試料をＫ３ＥＤＴＡチューブに集め、５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を集めた。タンパク質沈殿法とそれに続くＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量を用いて、血漿試料のメマンチン含有量を分析した。結果を図５７に示す。
【０７４４】
比較のために、２８ｍｇのメマンチンを含有するナメンダＸＲを同じ動物に投与し、血漿試料を採取し、同様の方法で分析した。個々の動物についての薬物動態パラメーターを図５９示す。本製剤及びナメンダＸＲの平均Ｃｍａｘ値はそれぞれ４６．１±１５．２及び６４．９±２０．７ｎｇ／ｍＬであり、本製剤及びナメンダＸＲの平均ＡＵＣ値はそれぞれ７４３８±１５９０及び１１１３±３８２ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。摂食／絶食条件の範囲にもかかわらず、コーティング本製剤で観察されたＣｍａｘ及びＡＵＣの変動は、ナメンダＸＲの場合と同等又はそれ以下であった。本製剤Ｃｍａｘ及びＡＵＣの相対標準偏差（ＲＳＤ）は、それぞれ３３％及び２１％であり、一方、ナメンダＸＲの対応するＲＳＤは３２％及び３４％であった。さらに、本製剤投与後に観察されたＣｍａｘは、低用量のナメンダＸＲ投与後に観察された値よりも低かった。本製剤投与後に観察されたＡＵＣは、ナメンダＸＲ  ＡＵＣより約７倍高く、これは、メマンチンのバイオアベイラビリティが両方の配合物について同様であることを示している。
【０７４５】
実施例２９
薬物−ポリマーマトリックスのコーティングは薬物放出の直線性を高める
約５０の塩酸メマンチン配合物について放出量に対する直線性を評価し、ここで、薬物−ポリマーマトリックスを、非コーティング配合物と比較して、本発明に従ってコーティングした（実施例１）。図１５から明らかなように、７日目の薬物放出は、１日目の放出の１００％まであった。１日目の放出に対する７日目の放出の比率によって測定される放出の直線性は、多くの配合物について３０％超であり、７日目にほぼ完全な累積放出を示した多くの配合物を含んでいた。本発明のシステムでは、ほぼ線形の放出を維持しながら（７日目放出／１日目放出＞０．３）、７日間の治療時間で完全放出を達成することが可能である。コーティング配合物は表１０に列記した通りであった。７日間にわたる総放出量（表１０中のＸ値）が図５８中の（７日目放出／１日目放出）（表１０中のＹ値）の比に対してプロットされる。図５８の右上象限の近く又は中に入る配合物が、良好な直線性及び高い放出を示すため好ましい。
【０７４６】
【表１６−１】
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【表１６−２】
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【表１６−３】
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【０７４７】
実施例３０
メマンチン高薬物充填
この実験は、高薬物充填メマンチン配合物の押出しを調べるために行った。メマンチン配合物を３５、４０、４５、及び５５％ｗ／ｗのＡＰＩ（それぞれＭ１０３、Ｍ１０４、Ｍ１０５、及びＭ１０６と命名）で押出した。全ての押し出しは５００ｇ規模で行った。表１１の配合物を、Leistritz １８インチホットメルト押出機を用いて配合し、異形押出をした。各配合物をバッグ混合して均一な混合物を作製した。混合粉末を押出機ホッパーに供給し、０．５ｋｇ／時の供給速度を使用して配合した。押出物を冷却し、インラインカッターを使用してペレット化して、異形押出しに適したサイズ（約０．６〜２．０ｍｍ）のペレットを作製した。
【０７４８】
次に、ペレットを二軸スクリュー押出機に供給し、特注の三角ダイを用いて０．４〜０．５ｋｇ／時の供給速度で異形押出しをした。異形押出しをした薬物アームの試料を最初の１０分間は２分ごとに採取し、プロセスの開始時、中間、及び終了時にさらに追加の試料を採取した。Ｍ１０５及びＭ１０６の試料を、メマンチン含有量分析のために実験をした。結果は、８５〜１１５％のアッセイを有する全ての試料について妥当な均一性を示す（図６０参照）。試料を流して絶食模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）に溶解するした。全ての試料は、３〜４日間にわたって完全な放出を示した（図６１参照）。
【０７４９】
【表１７】
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【０７５０】
実施例３１
放出速度を制御するための高薬物充填メマンチンのコーティング
この実験は、ポリカプロラクトン、ポロゲンコポビドン、及び可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を含有するコーティングが、ＬＣＤＳパンコーター中で塗布されたときに、Ｍ１０３、Ｍ１０４、及びＭ１０５の放出速度をどのように制御できるかを調べるために行った。
【０７５１】
ＰＣＬ、コポビドン、及びクエン酸トリエチルの２つの溶液を、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖで調製した。第１のコーティング溶液（Ｃ１）は、９５：５の比率のＰＣＬ対コポビドン及び１０％ＴＥＣのコーティング材料、加工助剤として２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第２の溶液（Ｃ２）は、８０：２０の比率のＰＣＬ対コポビドン及び１５％ＴＥＣコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。次に、この溶液を、Vector LDCS医薬パンコーターを用いて薬物充填アームに適用した。コーティング溶液を、約５ｇのＭ１０５薬物充填アームを添加した約４８０ｇのプラセボアームに塗布した。パン速度を２０〜２２ｒｐｍに設定し、生成物温度は約４０℃であった。コーティング後、アームを約５分間乾燥させて全ての残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボアーム及び薬物充填アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームは約２．５％及び５．０％ｗ／ｗの質量増加までコーティングされた。
【０７５２】
このプロセスをＭ１０３及びＭ１０４について繰り返した。コーティング溶液Ｃ１及びＣ２を再度調製し、約１０ｇのＭ１０３及び１０ｇのＭ１０４薬物充填アームを添加した約４６５ｇのプラセボアームを含むコーティングパンに適用した。処理条件は前の段落と同じである。
【０７５３】
全てのコーティング材料をＦａＳＳＧＦへの溶解のために流した。結果は、Ｃ１コーティング溶液中のより少ない量のポロゲン及び可塑剤が、Ｃ２配合物でコーティングされた薬物アームと比較した場合、同様のコーティング重量で比較的遅い溶解をもたらすことを示した。図６２は、Ｃ１コーティング、Ｃ２コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０３の溶解のグラフを示す。図６３は、Ｃ１コーティング、Ｃ２コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０４の溶解のグラフを示す。図６４は、Ｃ１コーティング、Ｃ２コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０５の溶解のグラフを示す。両方のコーティング配合物について、コーティング重量の増加はより遅い溶解を引き起こす。これらの溶解実験は、わずか１．５％のコーティング重量で、試験した全ての高薬物充填メマンチン配合物からの放出速度が制御され得ることを示す。コーティング配合物は、対応する非コーティング配合物よりも高い直線性を示す。例えば、Ｃ１コーティングを有する配合物Ｍ１０４は、１．５％、２．５％、５．１％のコーティング重量について、それぞれ０．８９、０．８４、０．７３の相関係数（Ｒ２）値を示し、Ｃ２コーティングを有するＭ１０４は、１．５％、２．５％、５．２％のコーティング重量について、それぞれ０．９８、０．９８、０．９６の相関係数（Ｒ２）値を示し、非コーティングＭ１０４配合物は０．５８の相関係数（Ｒ２）値を示す。
【０７５４】
実施例３２
放出量を増大させるための高薬物充填配合物のコーティング
この実験は、ポリカプロラクトンコーティングを使用して実施例３１からのＡＰＩ放出量を増加させるために行い、ＬＣＤＳパンコーターで塗布したときのＭ１０４及びＭ１０７の放出速度を制御するために、ポロゲン及び可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の量を増加させた。
【０７５５】
ＰＣＬ、コポビドン、及びクエン酸トリエチルの６つの追加の溶液を、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖで調製した。第１のコーティング溶液（Ｃ３）は、７０：３０の比のＰＣＬ対コポビドン及び３０％のＴＥＣコーティング材料を、加工助剤としての２％ステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第２の溶液（Ｃ４）は、８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドン及び３０％のＴＥＣコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第３の溶液（Ｃ５）は、７０：３０の比のＰＣＬ対コポビドン及び２０％のＴＥＣコーティング材料を、加工助剤としての２％ステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第４の溶液（Ｃ６）は、８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドン及び２０％のＴＥＣコーティング材料を、加工助剤としての２％ステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第５の溶液（Ｃ７）は、７５：２５の比のＰＣＬ対コポビドン及び１５％のＴＥＣコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第６の溶液（Ｃ８）は、８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドン及び１０％のＴＥＣコーティング材料を、加工助剤としての２％ステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。コーティング配合物を表１２に要約する。次にこの溶液を、Vector LDCS医薬パンコーターを使用して薬物充填アームに塗布した。コーティング溶液を、約５ｇのＭ１０５薬物充填アームを添加した約４８０ｇのプラセボアームに塗布した。パン速度を２０〜２２ｒｐｍに設定し、生成物温度は約４０℃であった。コーティング後、アームを約５分間乾燥させて全ての残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物充填アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームは、約１．２５％及び２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングされた。全ての実験でＭ１０４とＭ１０７は同じバッチでコーティングされた。
【０７５６】
全てのコーティング材料をＦａＳＳＧＦへの溶解のために流した。結果は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ７コーティング溶液中の増加した量のポロゲン及び可塑剤の量の増加が、試験したコーティング重量で、非コーティングアームと比較して、本質的に薬物放出の制御をもたらさないことを示した。しかしコーティングＣ６及びＣ８は、全てのコーティング重量で両方の薬物アーム配合物について７日間にわたって持続放出を示す。≦２０％のコポビドン及び≦２０％のクエン酸トリエチルを含むコーティングのみが、非コーティング薬物アームと比較して制御放出を示す。図６５は、Ｃ３コーティング、Ｃ４コーティング、及び非コーティング配合物Ｍ１０４の溶解のグラフを示す。図６６は、Ｃ５コーティング、Ｃ６コーティング、Ｃ７コーティング、及び非コーティング配合物Ｍ１０４の溶解のグラフを示す。図６７は、Ｃ３コーティング、Ｃ４コーティング、Ｃ５コーティング、及び非コーティング配合物Ｍ１０７の溶解のグラフを示す。Ｃ６コーティング、Ｃ７コーティング、Ｃ８コーティング、及び非コーティング配合物Ｍ１０７の溶解のグラフを示す。
【０７５７】
【表１８】
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【０７５８】
実施例３３
イヌのＰＫデータの分析に基づくインビボ放出速度：血漿濃度
実施例２６、実施例２７、及び実施例２８に記載のイヌにおける薬物動態学的血漿プロフィールを分析して、インビボ放出の動態を引き出した。イヌのメマンチンについて１コンパートメントモデルと０．０７６ｈｒ−１の排泄速度定数（ｋｅ）を仮定して、平均血漿濃度（図５５、図５６、及び図５７にプロット）に基づいて、ワーグナー−ネルソン法を用いて、各配合物について時間に対する吸収された利用可能な薬物の割合を計算した。各配合物について２４時間間隔で吸収された利用可能な薬物の割合を以下の表１３にまとめる。「利用可能な薬物」は胃内滞留期間にわたって吸収された薬物の総量として定義される。
【０７５９】
【表１９】
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【０７６０】
同じ配合物について測定された平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を表１４に示す。
【０７６１】
【表２０】
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【０７６２】
本明細書中で識別引用によって参照される全ての刊行物、特許、特許出願、及び公開された特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。ユニフォームリソースロケータ（ＵＲＬ）の先頭にある「World-Wide-Web」を使用しているＷｅｂサイト参照は、「World-Wide-Web」を「www」に置き換えることによってアクセスできる。
【０７６３】
上記の発明は、理解を明確にする目的で例示及び実施例によってある程度詳細に記載されてきたが、特定の変更及び修飾が実施されることは当業者にとって明らかである。従って、本明細書の説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４５Ｃ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４６Ｃ】
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【図４６Ｄ】
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【図４６Ｅ】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【国際調査報告】
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