(57)【要約】以下の式（Ｉ）を有する化合物：2019504000.tif 000164および薬学的に許容されるその塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は本明細書で定義された通りである）が提供される。神経学的障害、例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症などの処置のためのこのような化合物の使用を含む方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物、および神経学的障害の処置におけるこれらの使用もまた提供される。本発明の開示は、環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデート、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経性障害（例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症など）の処置におけるこれらの使用に関する。
2019504000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【化７１】
2019504000.tif 000132
または薬学的に許容されるその塩（式中、
ＥはＯまたはＮＲ２であり、
Ｄは、存在しないか、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｒ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）またはＲ３で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）であり、
Ｂは、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６もしくはＲ８で置換されており、
Ａは、存在しないか、Ｈ、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＲ４で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６もしくはＲ８で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＳＯ２Ｒ７、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）またはＲ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ７で置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ８はＲ６ＯＣ（Ｏ）またはＲ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であるか、
あるいは、
Ｄは存在せず、Ａ、Ｂ、およびＥは、一緒になって、６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、前記複素環もしくはヘテロアリール環は非置換であるか、またはＲ６で置換されている）。
【請求項２】
ＥがＮＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項２から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＤがＲ３で置換されているメチレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、Ｒ４で置換されているアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである、請求項５または請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項５または請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが存在しないか、ヘテロシクリルまたはＲ６で置換されているヘテロシクリルである、請求項２から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが存在しない、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＢがヘテロシクリルまたはＲ６で置換されているヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれがＲ６で置換されている、請求項２から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２またはＲ５ＳＯ２ＮＲ２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
ＡがＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
ＡがＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２またはＲ５ＳＯ２ＮＲ２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａがヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルのそれぞれがＲ６で置換されている、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルである、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールアルキルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールアルキルである、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソまたはＲ７Ｃ（Ｏ）である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＥがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｄが、存在しないか、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）またはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＤがアリールまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｂが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）またはヘテロシクリルである、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ８で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８がＲ６ＯＣ（Ｏ）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが、Ｈ、ＯＲ５、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２９から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが、Ｈ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、アリールまたはヘテロアリールである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａが、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＳまたはＲ５ＯＣ（Ｏ）Ｏである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯまたはＲ５ＯＣ（Ｏ）である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルのそれぞれが、非置換であるか、またはＲ６もしくはＲ８で置換されている、請求項２９から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８がＲ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＣＮ、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ７またはＲ７Ｃ（Ｏ）である、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルのそれぞれが、非置換であるか、またはＲ６で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
ＥがＮＲ２であり、
Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｂが存在せず、
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈ、または非置換であるか、もしくはＲ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルのそれぞれが非置換であるか、またはＲ６で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
ＥがＮＲ２であり、
ＤがＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｂが存在せず、
ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１が、Ｈ、または非置換であるか、もしくはＲ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５がアリールアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
ＥがＯであり、
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはアリールであり、
ＢがＲ６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンまたは（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、
ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または非置換であるか、もしくはＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８がＲ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、
Ｒ６がアリールアルキルである、
請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、
【化７２】
2019504000.tif 000133
【化７３】
2019504000.tif 000134
【化７４】
2019504000.tif 000135
【化７５】
2019504000.tif 000136
【化７６】
2019504000.tif 000137
【化７７】
2019504000.tif 000138
【化７８】
2019504000.tif 000139
【化７９】
2019504000.tif 000140
【化８０】
2019504000.tif 000141
【化８１】
2019504000.tif 000142
【化８２】
2019504000.tif 000143
【化８３】
2019504000.tif 000144
【化８４】
2019504000.tif 000145
【化８５】
2019504000.tif 000146
【化８６】
2019504000.tif 000147
【化８７】
2019504000.tif 000148
【化８８】
2019504000.tif 000149
【化８９】
2019504000.tif 000150
【化９０】
2019504000.tif 000151
【化９１】
2019504000.tif 000152
【化９２】
2019504000.tif 000153
【化９３】
2019504000.tif 000154
【化９４】
2019504000.tif 000155
【化９５】
2019504000.tif 000156
【化９６】
2019504000.tif 000157
【化９７】
2019504000.tif 000158
【化９８】
2019504000.tif 000159
【化９９】
2019504000.tif 000160
【化１００】
2019504000.tif 000161
【化１０１】
2019504000.tif 000162
【化１０２】
2019504000.tif 000163
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させることを必要とする被験体において４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させる方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
前記被験体が、酵素の過剰発現を示し、この酵素に対してコエンザイムＡが合成前駆体である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の組成物を、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置することを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
前記障害がパントテン酸キナーゼ関連神経変性症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記障害が４’−ホスホパントテン酸欠損症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記被験体が、脳内鉄沈着を伴う神経変性を示す、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体がパントテン酸キナーゼ遺伝子（ＰＡＮＫ）欠陥を有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ１遺伝子欠陥を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ２遺伝子欠陥を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ３遺伝子欠陥を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ４遺伝子欠陥を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の組成物を、コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置することを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
異常なニューロン機能に関連する状態を処置することを必要とする被験体において、異常なニューロン機能に関連する状態を処置する方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６８】
前記状態が、パーキンソン病、ジストニー、錐体外路作用、嚥下障害、四肢の固縮および／または硬直、舞踏病アテトーゼ、振戦、認知症、痙攣、筋力低下、または発作である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置することを必要とする被験体において、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置する方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項７０】
脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体を処置する方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明の開示は、環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデート、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経性障害（例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症など）の処置におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の説明
パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）は、錐体外路の機能障害を引き起こす脳内鉄沈着を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）の一形態である（例えば、ジストニー、固縮、舞踏病アテトーゼ）（A.  M.  GregoryおよびS.  J.  Hayflick、「Neurodegeneration  With  Brain  Iron  Accumulation」、  Orphanet  Encyclopedia、２００４年９月）。ＰＫＡＮは、酵素パントテン酸キナーゼの欠如がもたらす遺伝的障害と考えられ、これが原因となり、パントテン酸（ビタミンＢ５）が４’−ホスホパントテン酸へと変換される。４’−ホスホパントテン酸は続いてコエンザイムＡ（ＣｏＡ）へと変換される（以下に示されている通り）（R.  Leonardi、Y.-M.  Zhang、C.  O.  RockおよびS.  Jackowski、「Coenzyme  A:  Back  In  Action」、  Progress  in  Lipid  Research、２００５年、４４巻、１２５〜１５３頁）。
【化１】
2019504000.tif 000003
【化２】
2019504000.tif 000004
【０００３】
特に、パントテン酸は、酵素パントテン酸キナーゼ（ＰＡＮＫ）を介して４’−ホスホパントテン酸に変換され、この４’−ホスホパントテン酸は、酵素４’−ホスホパントテノイルシステインシンターゼ（ＰＰＣＳ）を介して４’−ホスホパントテノイルシステインに変換され、続いて、４’−ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼ（ＰＰＣＤＣ）を介して４’−ホスホパンテテインへと脱炭酸する。次いで、４’−ホスホパンテテインは、ホスホパンテテインアデニルトランスフェラーゼ（ＰＰＡＴ）の作用により、アデノシンに付加することによって、デホスホＣｏＡを生成し、これがデホスホ−ＣｏＡキナーゼ（ＤＰＣＫ）を介して、最終的にコエンザイムＡ（ＣｏＡ）へと変換される。
【０００４】
従来のＰＫＡＮは普通小児の最初の１０〜１５年のうちに現れるが、ただし、４０歳の年齢まで生じ得る非定型の形態も存在する。ＰＫＡＮは次第に変性する疾患で、生活の質に重篤な影響を及ぼす筋骨格の機能の損失へと繋がる。
【０００５】
ＰＫＡＮを処置するための１つの手法は、４’−ホスホパントテン酸を投与することであってよい。この手法は文献に記述されているが、高度に荷電された分子を親油性の細胞膜に浸透させることはできないことが認識されている（C.  J.  Balibar、M.  F.  Hollis-SymynkywiczおよびJ.  Tao、「Pantethine  Rescues  Phosphopantothenoylcysteine  Synthetase  And  Phosphopantothenoylcysteine  Decarboxylase  Deficiency  In  Escherichia  Coli  But  Not  In  Pseudomonas  Aeruginosa」、J.  Bacteriol.、２０１１年、１９３巻、３３０４〜３３１２頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】A.  M.  GregoryおよびS.  J.  Hayflick、「Neurodegeneration  With  Brain  Iron  Accumulation」、  Orphanet  Encyclopedia、２００４年９月
【非特許文献２】R.  Leonardi、Y.-M.  Zhang、C.  O.  RockおよびS.  Jackowski、「Coenzyme  A:  Back  In  Action」、  Progress  in  Lipid  Research、２００５年、４４巻、１２５〜１５３頁
【非特許文献３】C.  J.  Balibar、M.  F.  Hollis-SymynkywiczおよびJ.  Tao、「Pantethine  Rescues  Phosphopantothenoylcysteine  Synthetase  And  Phosphopantothenoylcysteine  Decarboxylase  Deficiency  In  Escherichia  Coli  But  Not  In  Pseudomonas  Aeruginosa」、J.  Bacteriol.、２０１１年、１９３巻、３３０４〜３３１２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
摘要
ある特定の態様では、本発明は、以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
2019504000.tif 000005
および薬学的に許容されるその塩を対象とする（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は本明細書で定義された通りである）。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【０００９】
本発明はまた、コエンザイムＡのレベルを増加させることを必要とする被験体においてコエンザイムＡのレベルを増加させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、障害はパントテン酸キナーゼ関連神経変性症である。
【００１１】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明についての言及により明らかとなる。本明細書で開示されているすべての参考文献は、それぞれがまるで個々に組み込まれているかのように、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本発明は、環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデートを提供する。一部の実施形態では、化合物、医薬組成物、および使用の方法が提供される。
【００１３】
以下の説明において、本発明の様々な実施形態の十分な理解を提供するためにある特定の詳細が記載されている。しかし、当業者であれば、本発明は、これらの詳細なしで実践され得ることを理解している。
【００１４】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、ある特定の項目は、以下の定義された意味を有し得る。
【００１５】
状況により特に必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、開かれた、包括的な意味、すなわち、「〜を含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ．）」と解釈される。
【００１６】
本明細書全体にわたる「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の言及は、実施形態に関連して記載されている特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体にわたり様々な箇所で出現する「一実施形態では」または「ある実施形態では」という句は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、１つまたは複数の実施形態では、特定の特色、構造、または特徴を、任意の適切な方式で組み合わせることもできる。
【００１７】
「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」に対する単数は、本明細書および特許請求の範囲において使用されている場合、状況が明確に他を指示していない限り、複数の言及を含む。例えば、「ある細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という用語は、その混合物を含めた複数の細胞を含む。同様に、状況が明確に他を指示していない限り、本明細書に記載の医薬の処置または調製のための「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」の使用は、このような処置または調製のために１つまたは複数の本発明の化合物を使用することを想定している。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」は、測定の性質または正確さを考慮した場合の、測定した量に対する許容される誤差の程度を一般的に指す。典型的な、例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０％、１０％、または５％以内であり得る。代わりに、および特に生体系では、「約」および「およそ」という用語は、所与の値の１桁以内、潜在的には５倍または２倍以内の値を意味し得る。明示的に述べられていない場合、「約」および「およそ」という用語は、ある値と等しい値、またはその値の２０％以内を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、数値的な量は、報告された有意な数値の数に反映された程度に対して正確である。例えば、０．１という値は０．０５〜０．１４を意味すると理解されている。別の例では、０．１〜０．２の間隔の値は０．０５〜０．２４の範囲を含む。
【００２０】
「アルキル」という用語は、いずれの不飽和も含有しない、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝の炭化水素鎖基を指す。特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４））を有し、単結合により残りの分子に結合された基を指す。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｓ−ペンチルが挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を指す。特に明記しない限り、「アルケニル」という用語は、２〜約１０個の炭素原子を有する基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。特に明記しない限り、「アルキニル」という用語は、２から約１２個までの範囲の炭素原子（例えば、２〜１０個の炭素原子）を有する基、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニルを指す。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどを表す。
【００２４】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキレン基に直接結合し、次いで、このアルキレン基がアルキル基の任意の炭素において主要構造に結合しており、これが、安定した構造の作出をもたらす、約３から８個までの範囲の炭素原子を含有する環式環含有基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルなどを指す。
【００２５】
「シクロアルケニル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の、および環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルケニルの例として、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２６】
「シクロアルケニルアルキル」という用語は、−ＲａＲｂ形態（式中、Ｒａは本明細書で定義されたようなアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義されたようなシクロアルケニル基である）の基を指す。シクロアルケニルアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル（cyclopentenymethyl）、またはシクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００２７】
「アリール」という用語は、６から２０個までの範囲の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、インダニル、およびビフェニルなどを指す。
【００２８】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されたようなアルキレン基に直接結合している、上で定義されたようなアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５を指す。
【００２９】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素と共有結合を形成することが可能であり、他の点では限定されない非炭素原子および非水素原子を指す。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳである。硫黄（Ｓ）が言及された場合、硫黄は、酸化状態が特定されていない限り、それが見出されている酸化状態のいずれかであることができ、したがってスルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含むと理解されている。したがって、「スルホン」という用語は、硫黄のスルホン形態のみを包含する。「硫化物」という用語は、硫黄の硫化物（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子」または「［変数］はＯ、Ｓ．．．である」などの句が使用された場合、これらは、硫黄の硫化物、スルホキシド、およびスルホンの酸化状態のすべてを包含すると理解されている。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子および窒素、リン、酸素、または硫黄の少なくとも１つのヘテロ原子からなる、非芳香族３〜１５員環の基を指す。複素環基は単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含んでもよく、複素環基内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、様々な酸化状態へと任意選択で酸化していてもよい。加えて、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、式−ＲａＲｃ（式中、Ｒａは上で定義されたようなアルキレン基であり、およびＲｃは上で定義されたようなヘテロシクリル基である）の基、例えば、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、および−Ｃ２Ｈ４−ヘテロシクリルを指す。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子としてＮ、Ｏ、またはＳの１つまたは複数のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜１４員の芳香族環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってよい。このようなヘテロアリール環基の例として、これらに限定されないが、オキサゾリル、チアゾリル  イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、およびイソキノリルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式−ＲａＲｄ（式中、Ｒａは本明細書で定義されたようなアルキレン基であり、Ｒｄは上で定義されたようなヘテロアリール基である）の基、例えば，−ＣＨ２−ヘテロアリール、および−Ｃ２Ｈ４−ヘテロアリールを指す。
【００３４】
２つのＲ基が一緒に連結されて環を形成するとされる場合、これらは、これらが結合している炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）と一緒になって、環系をさらに形成し得ることを意味する。一般的に、これらは互いに結合して、３〜７員の環、または５〜７員の環を形成する。非限定的具体例はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、およびピリジニルである。
【００３５】
「パントテン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、パントテン酸のプロトン化形態と脱プロトン化形態（すなわち、パントテネート）の両方を指す。同様に、「４’−ホスホパントテン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、４’−ホスホパントテン酸のプロトン化形態および脱プロトン化形態（すなわち、４’−ホスホパントテネート）の両方を指す。
【００３６】
「環系」とは、この用語が本明細書で使用される場合、１つ、２つ、３つ、またはそれよりも多くの環を含み、非環の基または他の環系で、またはこれらの両方で置換されていることができ、完全に飽和であるか、部分的に不飽和であるか、完全に不飽和であるか、または芳香族であることができる部分を意味し、環系が１つ超の単環を含む場合、環が縮合、架橋、またはスピロ環式であることができる。「スピロ環式」とは、当技術分野で周知のように、単一の四面体炭素原子において２つの環が縮合している構造の種類を意味する。
【００３７】
「スピロ置換シクロアルキル」という用語は、２個の環原子が置換されている基の同じ原子に結合しているシクロアルキル環を指す。スピロ置換シクロアルキル基の例として、以下が挙げられる：１，１−ジメチルシクロプロパニル、１−メチルシクロペンタニル−１−カルボン酸、および１−アミノシクロプロパニル−１−カルボキサミド。
【００３８】
「複素環」という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、または硫黄のうちの少なくとも１個のヘテロ原子とからなる、上で定義されたような環系を指す。複素環基は、縮合、架橋、またはスピロ環系を含み得る単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってよく、複素環基内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、様々な酸化状態へと、任意選択で酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は任意選択で四級化されていてもよい。
【００３９】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りに、および単結合または二重結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残りへの、およびラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。
【００４０】
「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を指す。
【００４１】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ（式中、Ｒｅは本明細書で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲｅ（式中、Ｒｅは１〜１２個の炭素原子を含有する上で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。直鎖のアルコキシ基の例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。分枝アルコキシの例として、これらに限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環式アルコキシの例として、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４３】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。
【００４５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４６】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
【００４７】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
【００４８】
「ヒドラゾン」は、＝Ｎ−ＮＨ２置換基を指す。
【００４９】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００５０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００５１】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００５２】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００５３】
「アミノアルキル」は、式−Ｒａ−ＮＲｆＲｆ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたようなアルキレン基であり、各Ｒｆは、独立して、水素、アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である）の基を指す。
【００５４】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、式−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｅ（式中、各Ｒｅは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。例として、これらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００５５】
「アルキルアミノアルキル」は、１つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。アルキルアミノ置換基は、第３級、第２級または第１級炭素であることができる。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジアルキルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。
【００５６】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００５７】
「アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ（式中、各Ｒｅは、独立して、本明細書で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。本明細書に具体的に別途述べられていない限り、アルキルアミノカルボニル基は、以下に記載されているように任意選択で置換され得る。
【００５８】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群により記載されている場合、当業者であれば、本発明はまたマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関して記載されていることも認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載されている場合、Ｘに対する請求が臭素であること、およびＸに対する請求が臭素および塩素であることが完全に記載されている。さらに、本発明の特色または態様がマーカッシュ群により記載されている場合、当業者であれば、本発明はまた、マーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの任意の組合せに関して記載されていることも認識する。したがって、例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載され、Ｙがメチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されると記載されている場合、Ｘに対する請求が臭素であること、およびＹに対する請求がメチルであることが完全に記載されている。
【００５９】
本明細書に具体的に別途述べられていない限り、上記の基のすべては非置換であっても、または置換されていてもよい。
【００６０】
「置換されている」という用語は、特に明記しない限り、以下の置換基：水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ  −ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２  ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２の任意の１つのまたは任意の組合せによる置換を指し、ここで、上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであることができ、またはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのいずれか２つが連結することによって、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成することができ、この環は、同じでも異なっていてもよく、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳであるヘテロ原子を任意選択で含んでもよい。
【００６１】
「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載されている事象または状況が、生じても生じなくてもよく、その記載が、前記事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているアリール」は、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、その記載が、置換アリール基と、置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００６２】
「被験体」という用語は、哺乳動物、例えば、飼い慣らしたペット（例えば、イヌまたはネコ）、またはヒトなどを指す。好ましくは、被験体はヒトである。
【００６３】
「有効量」という句は、疾患を処置するために被験体または患者に投与された場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分な量を指す。
【００６４】
「単位剤形」という用語は、これらに限定されないが、医薬品が使用のために市販されている形態を含めた、医薬品の形態である。例として、これらに限定されないが、丸剤、錠剤、カプセル剤、および液体溶剤および懸濁剤が挙げられる。
【００６５】
「処置」または「処置する」として、以下が挙げられる：（１）疾患の病理もしくは症候を経験もしくは示している被験体もしくは患者において疾患を阻害すること（例えば、病理および／または症候のさらなる進行を停止すること）、（２）疾患の病理もしくは症候を経験もしくは示している被験体もしくは患者において、疾患を回復させること（例えば、病理および／または症候を逆転すること）、および／または（３）疾患の病理もしくは症候を経験もしくは示している被験体もしくは患者において、任意の測定可能な疾患の低減を実行すること。
【００６６】
本明細書で使用する場合、酵素の「欠損症」とは、酵素の不在またはその減少したレベルもしくは活性、あるいは低減した活性または機能を有する欠陥のある酵素の存在を指す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、代謝産物の「欠損症」とは、代謝産物の不在またはその減少したレベルを指す。
【００６８】
本明細書で使用する場合、酵素の「過剰発現」とは、酵素の生成または活性における過剰を指す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、酵素の「ダウンストリーム生成物」とは、参照される酵素が合成前駆体である物質を指す。例えば、アセチルコエンザイムＡ（「アセチル−ＣｏＡ」）はコエンザイムＡのダウンストリーム生成物である。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
【００７１】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、生物学的にまたは他の点で望ましい、かつ無機酸（例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、これらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など）と形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。
【００７２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的または他の点で望ましい、遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するような塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。無機塩基から誘導される塩として、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩として、これらに限定されないが、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェイン、およびメグルミンである。
【００７３】
本明細書で開示されている本発明はまた、異なる原子量または質量数を有する原子で１個または複数の原子が置き換えられることにより同位体標識された、本明細書で開示されている構造のすべての薬学的に許容される化合物を包含することを意図する。開示化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどを挙げることができる。本明細書で開示されている構造のある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものなどは、薬物および／または基質組織分布実験において有用である。これらの放射標識した化合物は、例えば、作用部位もしくは作用機序、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性を決定または測定するのを助けるのに有用となり得る。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃは、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段を考慮すると、特に本目的に対して有用である。
【００７４】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈで置換することにより、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、したがって、一部の状況において好ましい。
【００７５】
ポジトロン発光同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）実験に有用であることができる。同位体標識された化合物は一般的に、当業者に公知の従来の技術または以前に利用した非標識した試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を使用して、以下に提示されたような調製および実施例に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００７６】
本明細書で開示されている本発明はまた、開示化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの代謝産物を包含することを意図する。このような生成物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、その代謝産物が生じるのに十分な期間の間、本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含むプロセスにより生成される化合物を含む。このような生成物は通常、本発明の放射標識化合物を、検出可能な用量で、動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サルなどに、またはヒトに、代謝が生じるのに十分な時間をかけて投与し、尿、血液または他の生物学的試料からその変換生成物を単離することにより特定される。「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および効果的な治療剤への製剤化を耐え抜くのに十分に強固な化合物を示すことが意図されている。
【００７７】
多くの場合、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子を、溶媒の１つまたは複数の分子と共に含む凝集物を指す。一部の実施形態では、溶媒は水であり、この場合溶媒和物は水和物である。代わりに、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水化物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など、ならびに対応する溶媒和形態を含めて、水和物として存在し得る。一部の態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、他の場合には、本発明の化合物は、付随的水のみを保持するか、または水と一部の付随的溶媒の混合物である。
【００７８】
「医薬組成物」は、本発明の化合物、および生物活性のある化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達に対して当技術分野で一般に認められた媒体の製剤を指す。このような媒体は、すべての薬学的に許容されるその担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【００７９】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」として、制限なしで、ヒトまたは家畜における使用が許容されるとして米国食品医薬品局により承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、アミノ酸に対する絶対立体配置の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じてもよい。本発明は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにこれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することもできるし、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別再結晶を使用して分割することもできる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術として、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成またはラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、および他に特定されていない限り、化合物はＥとＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることを意図する。
【００８１】
本発明は、本発明の化合物のすべての方式の回転異性体および構造的に限定された状態を含む。単結合の回りの束縛回転により生じる立体異性体であり、立体歪みまたは他の誘因によるエネルギー差異が、個々の配座異性体の単離を可能にするほど十分に高い、回転に対するバリアを作り出すアトロプ異性体もまた含まれる。
【００８２】
「立体異性体」は、同じ結合で結合された同じ原子で作られているが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、このエナンチオマーとは、その分子が互いに重ね合わせ不可能なミラーイメージである２つの立体異性体を指す。例えば、以下の構造の中で「＊」の付いた炭素およびリン原子は立体中心である。本明細書で開示されている化合物のすべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれている。
【化４】
2019504000.tif 000006
【００８３】
様々な置換基（例えば、Ｒ１、Ｄ、Ｂ、Ａ）はまた、一部の実施形態では立体中心を含み、すべてのこのような立体中心および立体異性の混合物が本発明の範囲に含まれている。
【００８４】
本発明は、開示化合物のいずれかの互変異性体を含む。
【００８５】
追加の定義が本開示全体にわたり記載されている。
【００８６】
化合物
ある特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
【化５】
2019504000.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、
ＥはＯまたはＮＲ２であり、
Ｄは存在しないか、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｒ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）またはＲ３で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）であり、
Ｂは、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６もしくはＲ８で置換されており、
Ａは、存在しないか、Ｈ、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ４で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６もしくはＲ８で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＳＯ２Ｒ７、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）またはＲ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ７で置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、アリールアルキル（arylakyl）、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ８はＲ６ＯＣ（Ｏ）またはＲ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であるか、
あるいは
Ｄは存在せず、Ａ、Ｂ、およびＥは、一緒になって、６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、前記複素環もしくはヘテロアリール環は非置換であるか、またはＲ６で置換されている）。
【００８７】
一部の実施形態では、本発明の式Ｉの化合物は、以下の構造において「＊」の付いた炭素原子において（Ｒ）−絶対立体配置を有する：
【化６】
2019504000.tif 000008
【００８８】
ある特定の実施形態では、ＥがＮＲ２である式Ｉを有する化合物が提供される。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素である。
【００８９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ１はメチルである。
【００９０】
本発明のさらに別の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである式Ｉの化合物である。さらなる実施形態では、ＥはＮＲ２であり、ＤはＲ３で置換されているメチレンである。さらなる他の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、ＤはＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、ここで、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、Ｒ４で置換されているアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。さらなる他の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、ＤはＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、ここで、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９１】
本発明のまた別の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、Ｂが存在しないか、ヘテロシクリル、またはＲ６で置換されているヘテロシクリルである式Ｉの化合物である。特定の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｂは存在しない。ある特定の他の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、ＢはヘテロシクリルまたはＲ６で置換されているヘテロシクリルである。
【００９２】
さらに他の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれがＲ６で置換されている式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
さらに他の実施形態では、本発明は、ＥがＮＲ２であり、ＡがＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
さらなる他の実施形態では、ＥがＮＲ２であり、ＡがＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２またはＲ５ＳＯ２ＮＲ２である式Ｉの化合物が提供される。
【００９５】
さらなる他の特定の実施形態では、本発明は、ＥがＮＲ２であり、ＡがＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
さらなる実施形態では、ＥがＮＲ２であり、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである式Ｉの化合物が提供される。ＥがＮＲ２であり、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物もまた本発明の範囲内である。
【００９７】
本発明のさらに別の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、ＡがＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である式Ｉの化合物である。
【００９８】
本発明のさらに別の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、ＡがＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２またはＲ５ＳＯ２ＮＲ２である式Ｉの化合物である。
【００９９】
本発明のさらに別の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、Ａがヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物である。
【０１００】
本発明のまた別の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである式Ｉの化合物である。
【０１０１】
一部の実施形態では、本発明は、ＥがＮＲ２であり、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルのそれぞれがＲ６で置換されている式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
さらなる実施形態では、本発明は、ＥがＮＲ２であり、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
またさらなる実施形態では、本発明は、ＥがＮＲ２であり、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０４】
本発明のある特定の実施形態は、ＥがＮＲ２であり、ＡがＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０５】
本発明のまたさらなる実施形態は、ＥがＮＲ２であり、ＡがＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールアルキルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０６】
本発明の実施形態はまた、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソまたはＲ７Ｃ（Ｏ）である式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソである。
【０１０７】
一部の実施形態では、ＥがＯである式Ｉの化合物が提供される。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、ＥがＯであり、Ｄが存在しないか、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）またはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである、式Ｉの化合物である。さらなる他の実施形態は、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである式Ｉの化合物を提供する。ある特定の実施形態は、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンである、式Ｉの化合物を提供する。ある特定の他の実施形態は、ＥがＯであり、ＤがアリールまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である式Ｉの化合物を提供する。
【０１０９】
本発明のさらに別の実施形態は、ＥがＯであり、Ｂが存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）またはヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。
【０１１０】
本発明のさらなる別の実施形態は、ＥがＯであり、ＢがＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ８で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である式Ｉの化合物である。特定の実施形態では、Ｒ８はＲ６ＯＣ（Ｏ）である。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施形態は、ＥがＯであり、ＡがＨ、ＯＲ５、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物である。一部の実施形態は、ＥがＯであり、Ａが、Ｈ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、アリールまたはヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。ある特定の実施形態は、ＥがＯであり、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、またはＲ５ＯＣ（Ｏ）Ｏである式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、ＥがＯであり、ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）ＯまたはＲ５ＯＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物が提供される。
【０１１２】
本発明のさらに別の実施形態は、ＥがＯであり、Ｒ５がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ６で置換されているヘテロシクリルアルキルまたはＲ６もしくはＲ８で置換されているヘテロアリールである式Ｉの化合物である。一部の実施形態は、ＥがＯであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物を提供する。ある特定の実施形態では、ＥがＯであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物が提供される。
【０１１３】
またさらなる実施形態では、本発明の開示は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルのそれぞれがＲ８で置換されており、Ｒ８がＲ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である式Ｉの化合物を提供する。
【０１１４】
本発明のまたさらなる実施形態は、ＥがＯであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ６で置換されているヘテロシクリルアルキルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＣＮ、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ７またはＲ７Ｃ（Ｏ）である式Ｉの化合物を提供する。本発明のまたさらなる実施形態は、ＥがＯであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ６で置換されているヘテロシクリルアルキルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソである式Ｉの化合物を提供する。本発明のまたさらなる実施形態は、ＥがＯであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ６で置換されているヘテロシクリルアルキルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６がアルキルまたはアリールアルキルである式Ｉの化合物を提供する。本発明のまたさらなる実施形態は、ＥがＯであり、Ｒ５がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ６で置換されているヘテロシクリルアルキルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルのそれぞれが非置換であるか、またはＲ６で置換されている式Ｉの化合物が提供される。
【０１１６】
一実施形態では、ＥがＮＲ２であり、Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ１がＨ、または非置換であるか、もしくはＲ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルのそれぞれが非置換であるか、またはＲ６で置換されている式Ｉの化合物が提供される。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、ＥがＮＲ２であり、ＤがＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＨ、または非置換であるか、もしくはＲ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がアリールアルキルである式Ｉの化合物が提供される。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはアリールであり、ＢがＲ６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンまたは（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓである式Ｉの化合物が提供される。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはアリールであり、ＢがＲ６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンまたは（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換であるか、もしくはＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ８がＲ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、Ｒ６がアリールアルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１２０】
様々な異なる実施形態では、化合物は、以下の表１〜３に記載の構造の１つを有する。
【表１−１】
2019504000.tif 000009
【表１−２】
2019504000.tif 000010
【表１−３】
2019504000.tif 000011
【表１−４】
2019504000.tif 000012
【表１−５】
2019504000.tif 000013
【表１−６】
2019504000.tif 000014
【表１−７】
2019504000.tif 000015
【表１−８】
2019504000.tif 000016
【０１２１】
【表２−１】
2019504000.tif 000017
【表２−２】
2019504000.tif 000018
【表２−３】
2019504000.tif 000019
【表２−４】
2019504000.tif 000020
【表２−５】
2019504000.tif 000021
【表２−６】
2019504000.tif 000022
【表２−７】
2019504000.tif 000023
【表２−８】
2019504000.tif 000024
【表２−９】
2019504000.tif 000025
【表２−１０】
2019504000.tif 000026
【表２−１１】
2019504000.tif 000027
【表２−１２】
2019504000.tif 000028
【表２−１３】
2019504000.tif 000029
【表２−１４】
2019504000.tif 000030
【表２−１５】
2019504000.tif 000031
【表２−１６】
2019504000.tif 000032
【表２−１７】
2019504000.tif 000033
【表２−１８】
2019504000.tif 000034
【表２−１９】
2019504000.tif 000035
【表２−２０】
2019504000.tif 000036
【表２−２１】
2019504000.tif 000037
【表２−２２】
2019504000.tif 000038
【表２−２３】
2019504000.tif 000039
【表２−２４】
2019504000.tif 000040
【表２−２５】
2019504000.tif 000041
【表２−２６】
2019504000.tif 000042
【０１２２】
【表３−１】
2019504000.tif 000043
【表３−２】
2019504000.tif 000044
【表３−３】
2019504000.tif 000045
【０１２３】
環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデートの合成
【０１２４】
本発明のまた別の実施形態は式Ｉの化合物を調製する方法である。
方法Ａによる環式ホスホロアミデートの合成
【０１２５】
本発明からの化合物は、ヌクレオシドプロドラッグの合成についての文献において公知の手順の変形を使用して当業者によりパントテン酸から得ることができる。１つの手法では、本発明のアミノ酸ホスホロアミデート化合物は、以下の方法Ａに概説されているように非環式ホスホロアミデート前駆体の環化により調製することができる：
【化７】
2019504000.tif 000046
方法Ｂによる環式ホスフェートの合成
【０１２６】
求電子性環式ホスホパントテン酸類似体（例えば、以下の化合物（Ｖ）など）を、以下の方法Ｂに概説されているように環式ホスフェートの合成に向けた経路として使用することができる：
【化８】
2019504000.tif 000047
【０１２７】
方法Ｂは、環式ホスフェートに向けた代替の手法において官能化し得る求核性環式ホスホパントテン酸中間体（化合物（ＶＩＩ））の使用をさらに例示している。
方法Ｃによる環式ホスホロアミデートの合成
【０１２８】
求電子性環式ホスホパントテン酸類似体（例えば、以下の化合物（Ｖ）など）もまた、以下の方法Ｃに概説されているように、環式ホスホロアミデートの合成に向けた経路として使用し得る：
【化９】
2019504000.tif 000048
医薬組成物および処置の方法
【０１２９】
ある特定の態様では、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、神経性障害を処置するための有効量の化合物を含む。一部の実施形態では、表１、表２、または表３に記載の構造を有する化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などであってよい。
【０１３０】
また別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させることを必要とする被験体に投与することによって、この被験体において４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させる方法である。一実施形態では、４’−ホスホパントテン酸の生成の増加を必要とする被験体は、酵素（コエンザイムＡがこの酵素に対する合成前駆体である）の過剰発現を示す。一実施形態では、４’−ホスホパントテン酸の生成の増加を必要とする被験体は、コエンザイムＡの欠損症、パントテン酸キナーゼ酵素の欠損症、および／または４’−ホスホパントテン酸の欠損症である。一実施形態では、それを必要とする被験体は、パントテン酸キナーゼ遺伝子（ＰＡＮＫ）に欠陥または変異を有する。一実施形態では、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＮＫ３、もしくはＰＡＮＫ４遺伝子、またはその任意の組合せに欠陥を有する被験体において、４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させる方法が提供される。一実施形態では、ＰＡＮＫ２遺伝子に欠陥を有する被験体において４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させる方法が提供される。一実施形態では、４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させるために投与される化合物は、表１、表２、または表３に記載の構造を有する。
【０１３１】
また別の実施形態は、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１、表２、または表３に記載の構造を有する。一実施形態では、障害はパントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）である。別の実施形態では、被験体は脳内鉄沈着を伴う神経変性を示す。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体はパントテン酸キナーゼ遺伝子（ＰＡＮＫ）欠陥を有する。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体が、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＮＫ３、またはＰＡＮＫ４遺伝子、またはその任意の組合せに欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ１遺伝子欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ２遺伝子欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ３遺伝子欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ４遺伝子欠陥を有する方法が提供される。
【０１３２】
また別の実施形態は、コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１、表２、または表３に記載の構造を有する。
【０１３３】
また別の実施形態は、被験体において、異常なニューロン機能に関連する状態を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、状態は、パーキンソン病、ジストニー、錐体外路作用、嚥下障害、四肢の固縮および／または硬直、舞踏病アテトーゼ、振戦、認知症、痙攣、筋力低下、または発作であってよい。一実施形態では、異常なニューロン機能に関連する状態を処置するために投与される化合物は、表１、表２、または表３に記載の構造を有する。
【０１３４】
また別の実施形態は、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置することを必要とする被験体において、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。１つのこのような実施形態では、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置するために投与される化合物は、表１、表２、または表３に記載の構造を有する。
【０１３５】
別の実施形態は、脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１、表２、または表３に記載の構造を有する。一実施形態では、脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体は、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）を有する。
【０１３６】
一部の実施形態では、処置を受けているまたは処置を必要とする被験体は小児である。一部の実施形態では、小児は１０〜１５歳である。他の実施形態では、処置を受けているまたは処置を必要とする被験体は成人である。
医薬製剤および投与経路
【０１３７】
本発明の化合物および医薬組成物は、経口、経鼻、および注射による（例えば、皮下、静脈内、および腹腔内）経路を含めた、様々な経路により投与され得る。
【０１３８】
化合物または医薬組成物は、固形剤形または液体剤形の形態で経口投与されてもよい。両方において、化合物または医薬組成物は、材料にコーティングを施すことによって、化合物を不活化し得る酸の作用および他の天然の条件からこれを保護することができる。化合物または医薬組成物は、水性液剤、液体分散剤、（摂取可能な）錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、およびウエハーとして製剤化され得る。経口投与剤形は、当技術分野で公知の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、着香剤、抗酸化剤、および保存剤などを含み得る。液体剤形は、希釈剤、例えば、食塩水または水性緩衝液などを含み得る。
【０１３９】
経鼻投与に対して、調製物は、エアゾール剤用途のため、水性担体などの液体担体に溶解または懸濁させた本発明の化合物または医薬組成物を含有することができる。担体は、添加剤、例えば、プロピレングリコールなどの可溶化剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存剤を含有することができる。液剤または懸濁剤は、従来の手段、例えば、滴びん、ピペット、またはスプレーを用いて鼻腔に直接施用することができる。製剤は、単回用量または複数回用量の形態で提供され得る。滴びんまたはピペットの後者の場合、これは、液剤または懸濁剤の適当な事前に決められた量を患者に投与することによって達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、噴霧スプレーポンプによる計量手段により達成することができる。経鼻送達および保持を改善するため、本発明による化合物は、シクロデキストリンで封入されてもよいし、または鼻粘膜内での送達および保持を増強することが予想されるこれらの薬剤と共に製剤化されてもよい。
【０１４０】
化合物および医薬組成物はまた注射で投与されてもよい。注射に対して適切な製剤は、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調合用の滅菌粉末を含み得る。組成物は滅菌であり得、容易な注射針通過性（syringability）が存在する範囲内での流体であり得る。組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であり得、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。適正な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合、必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびアスコルビン酸などにより達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール（例えば、マンニトールおよびソルビトール）を含むことが好ましい。注射用組成物の長期の吸収は、組成物内に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことにより引き起こすことができる。
【０１４１】
注射可能な滅菌溶液は、必要量の治療用化合物または医薬組成物を、上記に列挙した成分の１つまたは組合せと共に、適当な溶媒に組み込み、必要に応じて、これに続いて濾過滅菌を行うことによって、調製することができる。一般的に、分散液は、基礎の分散媒体および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌担体に、治療用化合物を組み込むことにより調製される。注射可能な滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の方法は、真空乾燥およびフリーズドライを含み、これによって、活性成分（すなわち、治療用化合物）と以前に滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末が生じる。
【０１４２】
被験体に投与される化合物の実際の投薬量は、物理的および生理学的因子、例えば、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置を受けている疾患の種類、以前のまたは同時発生的治療的介入、被験体の特発性疾患、および投与経路などにより決定することができる。これらの因子は当業者により決定することができる。投与に対する責任を担う医師が通常、組成物中の活性成分（複数可）の濃度および個々の被験体に対する適当な用量（複数可）を決定する。
【０１４３】
一実施形態では、ヒト被験体には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量が投与される。
【０１４４】
化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量が想定される。複数回用量の送達に対する所望の時間間隔は、単に規定通りの実験だけを利用して当業者により決定することができる。一例として、被験体にはおよそ１２時間間隔で毎日２回用量を投与することができる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は１日１回投与される。他の実施形態では、化合物または医薬組成物は１日２回送達される。さらなる他の実施形態では、化合物または医薬組成物は１日３回送達される。
【０１４５】
化合物または医薬組成物は、規定通りのスケジュールで投与することができる。本明細書で使用する場合、規定通りのスケジュールとは、事前に決められた指定された期間を指す。規定通りのスケジュールとは、スケジュールが事前に決められている限り、長さが同一または異なる期間を包含することができる。例えば、規定通りのスケジュールは、１日４回、１日３回、１日２回、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、週ベース、月ベースまたはその間の任意のセットの日数または週数での投与を含み得る。代わりに、事前に決められた規定通りのスケジュールは、第１週の間は１日２回ベース、これに続く数カ月の間は１日１回ベースでの投与を含み得る。他の実施形態では、本発明は、経口的に服用され得、そのタイミングが食物摂取に依存する、または依存しない化合物または医薬組成物を提供する。したがって、例えば、化合物または医薬組成物は、被験体が食事を取った、または食事を取る時間に関係なく、毎朝および／または毎晩服用され得る。
併用療法
【０１４６】
単剤治療として使用されることに加えて、化合物および医薬組成物はまた、併用療法においても使用を見出すことができる。有効な併用療法は、単一組成物もしくは両方の薬剤を含む薬理学的製剤を用いて、または同時に投与される２つの異なる組成物もしくは製剤を用いて達成することができ、この場合、一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第２の薬剤（複数可）を含む。代わりに、治療は、数分から数カ月の範囲の間隔をあけて、他の薬剤の処置に先行してもよいか、またはその後に続いてもよい。
【０１４７】
追加の薬剤（複数可）は、神経学的障害を処置するのに有用な任意の薬剤（複数可）、例えば、パントテン酸キナーゼ、４’−ホスホパントテネート、またはコエンザイムＡの欠損症を処置するのに有用な任意の薬剤（複数可）から選択することができる。一実施形態では、追加の薬剤（複数可）は、認知機能を改善するのに有用である、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、フィゾスチグミン、ネオスチスグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、ドネゼピル、およびその組合せなどである。別の実施形態では、追加の薬剤（複数可）は、鉄キレート化剤、例えば、デフェリプロン、デフェロキサミン、デフェラシロクス、およびその組合せなどである。
【実施例】
【０１４８】
（実施例１）
ベンジル（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）−Ｌ−アラニネート（化合物番号１１）
【化１０】
2019504000.tif 000049
【０１４９】
ベンジル（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）−Ｌ−アラニネート（化合物番号１１）を上に記載されているような方法Ａを介して合成した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出およびエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
ステップ１．（Ｒ）−メチル３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート
【０１５０】
０．２５ＭのＤ−パントテン酸カルシウム（１．０当量）のメタノール中溶液を、ＭｅＳＯ３Ｈ（２．３当量）で処理し、３０ｍｉｎの期間にわたり滴下添加した。添加中、温度が２０℃から３０℃へと徐々に上昇すると、白色の懸濁液が形成された。添加後、反応混合物を次いで２０℃で４２ｈ撹拌した。ＮａＨＣＯ３（０．５当量）を加え、不均一な反応混合物を１ｈ撹拌し、焼結ガラス漏斗を介して濾過することによって、不溶性塩を除去し、ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した（槽温度約３０℃）。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、機械撹拌装置および温度計を備えた反応器に移した。ＭｇＳＯ４（０．５当量）を加え、得たスラリーを２０℃で２ｈ撹拌した。焼結ガラス漏斗を介して、スラリーを濾過することによって、不溶性塩を除去し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して（槽温度約３０℃）、無色の残渣を得た。石油エーテル／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーカラムで、この物質を精製することによって、油状物質として表題化合物を得た（７７％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  4.01  (s,  1H),  3.70  (s,  3H),  3.65-3.45  (m,  4H),  2.57  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.02  (s,  3H),  0.91  (s,  3H).
ステップ２．（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０１５１】
ベンジルＬ−アラニネート塩酸塩（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ中懸濁液（０．３４Ｍ）を、−７０℃で、ジクロロホスホリルオキシベンゼン（１．０当量）で処理した。Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）の乾燥ＤＣＭ中溶液（４．４Ｍ）を加え、生成した白色の懸濁液を−７０℃で３０分間撹拌してから、室温に温めた。３０ｍｉｎの間撹拌した後、混合物を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−メチル３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート（１．１当量）のＤＣＭ中溶液（２．５Ｍ）を滴下添加した。次いで、蒸留したばかりのＮＭＩ（２．０当量）溶液（４．４Ｍ）を加え、生成した混合物を−１０℃で０．５ｈ撹拌させておき、次いで室温に温め、さらに１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨの添加により反応をクエンチし、次いでＤＣＭで希釈した。有機相を、Ｈ２Ｏ、５％クエン酸溶液、およびブラインで逐次的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した有機相を真空中で濃縮することによって、オレンジ色の残渣を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油状物質として、表題化合物のジアステレオ異性体の混合物（５４：４６＊）を得た（６３％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.35-7.29  (m,  6H),  7.19-7.14  (m,  4H),  5.16*  and  5.15  (s,  2H),  4.18-4.12  (m,  2H),  3.94*  and  3.79  (s,  1H),  3.68*  and  3.67  (s,  3H),  3.72-3.61  (m,  1H),  3.59-3.50  (m,  2H),  2.60-2.49  (m,  2H),  1.45-1.40  (m,  3H),  1.08  and  1.07*  (s,  3H),  0.81*  and  0.79  (s,  3H);  31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  5.93  and  5.41*;  UPLC  tR  1.77  min  and  1.80*  min;  MS  (ES+)  m/z  551  (M+H)+.
ステップ３．ベンジル（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）−Ｌ−アラニネート
【０１５２】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液（０．０８Ｍ）をＥｔ３Ｎ（２．０当量）で処理し、生成した混合物を、周辺温度で１６ｈ撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油状物質として、表題化合物のジアステレオ異性体（５３：４７＊）の混合物を生成した（７４％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.39-7.34  (m,  5H),  7.28-7.25  and  7.10-7.05  (m,  1H),  5.19  and  5.18*  (s,  2H),  4.74*  and  4.46  (d,  J  =  1.84  Hz,  J*  =  4.9  Hz,  1H),  4.35-4.32  and  4.15-3.97  (m,  2H),  3.89-3.84  (m,  1H),  3.69*  and  3.67  (s,  3H),  3.72-3.53  (m,  2H),  2.58-2.53  (m,  2H),  1.49  and  1.45*  (d,  J  =  7.0  Hz,  J  =7.1  Hz,  3H),  1.14  and  1.11*  (s,  3H),  1.09*  and  1.03  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  4.63  and  1.53;  UPLC  tR  1.51*  min  and  1.55  min;  MS  (ES+)  m/z  457  (M+H)+.
【０１５３】
（実施例２）
メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−フェネトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２）
【化１１】
2019504000.tif 000050
【０１５４】
上に記載されているような方法Ａを介して、メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−フェネトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２）を合成した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
ステップ１：フェネチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート
【０１５５】
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０当量）をＤＭＦに溶解し（２．８Ｍ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５当量）で処理した。０．５ｈ撹拌後、２−フェニルエチルブロミド（１．１当量）を滴下添加し、次いで、混合物を終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３および水性ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色の固体を得、これをヘキサン／Ｅｔ２Ｏで粉砕し、次いで濾過し、乾燥させて、白色の固体として、表題化合物を生成した（６９％）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  7.32-7.20  (m,  5H),  4.29  (dt,  JAB  =  10.8,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.20  (dt,  JAB  =  10.8,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.97  (q,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.76  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.39-1.30  (m,  9H),  1.17  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H).
ステップ２：（Ｓ）−１−オキソ−１−フェネトキシプロパン−２−アミニウムクロリド
【０１５６】
フェネチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（１．０当量）のアセトン中溶液（０．３５Ｍ）を０℃に冷却し、水性ＨＣｌ（３７％、３当量）で処理した。添加後、氷浴を取り除き、混合物を３ｈ撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン中に溶解させ、減圧下で濃縮し、この手順を３回繰り返した。得た固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで濾過して、白色の粉末として表題化合物を得（９０％）、これをその後の反応にそのまま使用した。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.19  (bs,  3H),  7.15-7.03  (m,  5H),  4.25  (dt,  JAB  =  10.8,  J  =  6.8  Hz),  4.14  (dt,  JAB  =  10.8,  J  =  6.8  Hz,  1H  ),  3.85  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.76  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.13  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
ステップ３：メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−フェネトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２）
【０１５７】
（Ｓ）−１−オキソ−１−フェネトキシプロパン−２−アミニウムクロリド（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（０．８Ｍ）中懸濁液を−７８℃に冷却し、フェニルホスホロジクロリデート（１．０当量）でゆっくりと０．５ｈにわたり処理した。Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）の無水ＤＣＭ中溶液（１０Ｍ）を３ｈにわたり加え、添加後、混合物を２０℃に温め、次いで１ｈ撹拌した。この後、混合物を−１０℃（氷／アセトン）に冷却し、１ｈの期間にわたり、（Ｒ）−メチル３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート（１．０当量）の無水ＤＣＭ中溶液（５Ｍ）で処理した。ＮＭＩ（２．０当量）の無水ＤＣＭ中溶液（１０Ｍ）を２０ｍｉｎにわたり加え、混合物を１．５ｈにわたり２０℃に温めた。Ｅｔ３Ｎ（６．０当量）を加え、生成した混合物を２４ｈ撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、７２ｈ撹拌し、次いで水、５％クエン酸溶液、およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を濃縮することによって残渣を生成し、これを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出するＳｉＯ２カートリッジ上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、油性の固体として表題化合物を得た（４９％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.34-7.23  (m,  5H),  7.01  (t,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.67  and  4.44*  (d,  JHP  =  1.8  Hz  and  J*HP  =  5.0  Hz,  1H),  4.38-4.27  (m,  2H),  4.33-4.24    and  3.80*  (m  and  dd,  J  *HP=  20.0  Hz,  11.4  Hz,  1H),  4.04-3.87  (m,  1H),  4.03-3.89  and  3.67*  (m  and  d*,  J*  =  11.4  Hz,  1H),  3.63*  and  3.61  (s,  3H),  3.56-3.42  (m,  2H),  3.56-3.42  and  3.35*  (m  and  t*,  J*  =  7.0  Hz,  1H),  2.90  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.49  (m,  2H),  1.34  and  1.30*  (d,  J  =  7.1  Hz  and  J*  =  7.1  Hz,  3H),  1.08  (s,  3H),  1.03*and  0.98  (s,  3H);  UPLC  tR  1.54  min  and  1.56*  min;  MS  (ES+)  m/z  471  (M+H)+.
【０１５８】
（実施例３）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号６５）
【化１２】
2019504000.tif 000051
【０１５９】
上に記載されているような方法Ｂを介して、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号６５）を合成した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
ステップ１．メチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート
【０１６０】
（Ｒ）−メチル３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート（１．０当量）のＴＨＦ中溶液（０．３８Ｍ）を、ＴＥＡ（２．１当量）のＴＨＦ中溶液（６Ｍ）で処理した。この混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ＰＯＣｌ３（１．１当量）のＴＨＦ中溶液（４．７Ｍ）を滴下添加した。−７８℃で０．５ｈ撹拌後、混合物を１ｈにわたり周辺温度に温めた。混合物を再度−７８℃に冷却し、次いで、ＴＥＡ（２．１当量）のＴＨＦ中溶液（６Ｍ）およびベンジルアルコール（１．１当量）のＴＨＦ中溶液（４．７Ｍ）で逐次的に処理した。撹拌を−７８℃で０．５ｈ継続し、次いで混合物を周辺温度にゆっくりと温めてから、Ｈ２ＯおよびＤＣＭの添加によりクエンチした。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒を除去することによって、残渣を生成し、これを、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として表題化合物の単一のジアステレオ異性体を生成した（２５％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.45-7.39  (m,  5H),  6.70  (bs,  1H),  5.26-5.22  (m,  2H),  4.74  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.36-4.32  (dd,  J  =  3.0  Hz,  J  =  3.2  Hz,  1H),  3.86-3.78  (m,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.49-3.47  (m,  2H),  2.51  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.06  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -3.13;  UPLC  tR  1.42  min;  MS  (ES+)  m/z  386  (M+H)+.
ステップ２．メチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号５５）
【０１６１】
メチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（１．０当量）溶液を、ＥｔＯＡｃに溶解し（０．１５Ｍ）、次いでＰｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）で処理した。混合物を、水素ガス雰囲気下、周辺温度で４ｈ撹拌した。ＵＰＬＣ分析により反応が完了したと判定されたので、クエンチし（Ｎ２）、濾過した。濾液を濃縮することによって、油状物質として、表題化合物を生成し（９６％）、これを、その後の反応にそのまま使用した。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.99  (m,  1H),  4.4  (s,  1H),  4.0-3.98  (m,  1H),  3.77-3.69  (m,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.41-3.29  (m,  2H),  2.48  (m,  2H),  0.95  (s,  3H),  0.91  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.48  and  -6.63.
ステップ３．（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号６５）
【０１６２】
メチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（１．０当量）のＤＭＦ中溶液（０．２５Ｍ）を、−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７当量）およびクロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエート（１．７当量）で処理した。冷却槽を取り除き、混合物を１ｈにわたり室温に温めてから、８０℃で１６ｈ加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮを溶離液として使用してＣ１８上でフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物のジアステレオ異性体（８１：１９＊）の混合物（３０％）を生成した。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.13-7.10*  and  7.00-6.92  (m,  1H),  5.78-5.76*  and  5.71-5.68  (m,  2H),  4.77*  and  4.55  (s,  1H),  4.35-4.27*  and  4.09-4.17  (m,  2H),  3.87-3.81  (m,  1H),  3.7  (s,  3H),  3.64-3.47  (m,  2H),  2.62-2.49  (m,  2H),  1.25*  and  1.22  (s,  9H),  1.18*  and  1.12  (s,  3H),  1.11  and  1.09*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.34*  and  -9.26;  UPLC  tR  1.44  min  and  1.48*  min;  MS  (ES+)  m/z  410  (M+H)+.
【０１６３】
（実施例４）
（（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７１）
【化１３】
2019504000.tif 000052
【０１６４】
上記に概説されている方法Ｂを使用して、（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７１）を調製した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート
【０１６５】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロリド（１．０当量）を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて、遊離アミノ酸を生成した。この化合物を（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−オキシダニル−オキソラン−２−オン（１．０当量）で処理し、撹拌しながら８５℃で加熱した。この混合物を溶融させると、薄黄色の油状物質が生じ、４８ｈ後、これを冷却して、最小量のＤＣＭ中に溶解させ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーカラムで精製することによって、無色の油状物質として表題化合物を得た（８８％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.18  (bs,  1H),  4.03  (s,  1H),  3.60-3.49  (m,  4H),  2.51-2.48  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  1.47  (s,  9H),  1.04  (s,  3H),  0.93  (s,  3H).    UPLC  tR  1.17  min;  MS  (ES+)  m/z  276  [M+H]+.
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号６３）
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート（１．０当量）溶液をＴＨＦに溶解し（０．３Ｍ）、逐次的にＰＯＣｌ３のＴＨＦ中溶液（１．０当量、６Ｍ）およびＴＥＡのＴＨＦ中溶液（１．１当量、２．６Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。撹拌をこの温度まで０．５ｈ継続し、次いで冷却槽を取り除き、反応混合物を１ｈにわたり周辺温度に温めた。混合物を再度−７８℃に冷却し、次いで、ベンジルアルコールのＴＨＦ中溶液（１．２当量、７Ｍ）および１−メチルイミダゾールのＴＨＦ中溶液（２．１、７Ｍ）で逐次的に処理した。撹拌を−７８℃で０．５ｈ継続し、次いで、混合物を周辺温度にゆっくりと温め、１２ｈ後、Ｈ２Ｏでクエンチした。有機溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、残渣を生成し、これを、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製することによって、２つのジアステレオマーの５９：４１＊混合物として、白色の固体として表題化合物を生成した（４９％）。その後のステップでこのジアステレオ異性体混合物をそのまま使用した。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.47-7.39  (m,  5H),  6.91*  and  6.81  (bs,  1H),  5.26-5.24  and  5.16-5.13*  (d,  J  =  9.8  Hz  and  J  =  9.4Hz*,  2H),  4.77  and  4.42*  (m,  1H),  4.39-4.35  and  4.06-4.03*  (m,  1H),  4.17-  4.12  and  3.86-3.73*  (m,  1H),  3.60-3.53  (m,  1H),  3.51-3.53  (m,  1H),  2.51-2.42  (m,  2H),  1.43*  and  1.45  (s,  9H),  1.19  and  1.11*  (s,  3H),  1.10  and  1.09*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -4.59,  -8.67*.    UPLC  tR  1.72*,  1.80  min;  MS  (ES+)  m/z  428  [M+H]+.
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１１１）
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（１．０当量）をＥｔＯＡｃに溶解し（０．２６Ｍ）、次いでＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）で処理した。混合物を水素ガス雰囲気下、周辺温度で４ｈ撹拌した。反応はＵＰＬＣ分析により完了したと判定され、Ｎ２（ｇ）でパージした。触媒を濾過で取り除き、濾液を蒸発させることによって、無色の油状物質として表題化合物を生成し（９７％）、これをその後の反応ステップにおいてそのまま使用した。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  7.91-7.88  (m,  1H),  4.39  (s,  1H),  4.02-3.96  (m,  1H),  3.73-3.67  (dd,  JAB  =  10.8,  JHP  =  23.7  Hz,  1H),  3.28-3.20  (m,  2H),  2.38-2.34  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.36  (s,  9H),  1.03  (s,  3H),  0.94  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -3.36.    UPLC  tR  0.89  min;  MS  (ES+)  m/z  338  [M+H]+.
ステップ４．（（（４Ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７５）
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（１．０当量）のＤＭＦ中溶液（０．２５Ｍ）を−７８℃に冷却し、クロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエート（１．７当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８当量）で処理した。冷却槽を取り除き、混合物を１ｈにわたり室温に温めてから、８０℃で１６ｈ加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮することによって、残渣を得、これを最小量のＤＣＭ中に溶解させ、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用して、ＤＣＭで前処理したＳｉＯ２カートリッジを介して濾過した。蒸発後得た残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出するＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィーカラムでさらに精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により中和した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒の濾過および除去により、白色の固体として表題化合物のジアステレオマー（５＊：９５）混合物を生成した（５８％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.02  (bs,  1H),  5.73-5.7  (d,  JHP  =  13.2  Hz,  2H),  4.82*  and  4.59  (s,  1H),  4.4-4.36*  and  4.21-4.18  (d,  J  =  15.6  Hz*  and  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.91-3.82  (dd,  JAB  =  11.2  Hz,  JHP  =  24.8  Hz,  1H),  3.64-3.56  (m,  1H),  3.52-3.44  (m,  1H),  2.51-2.47  (m,  2H),  1.48  (s,  9H),  1.28*  and  1.25  (s,  9H),  1.21*  and  1.15  (s,  3H),  1.14  and  1.12*(s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.50*and  -9.36.    UPLC  tR  2.14  and  2.20*  min;  MS  (ES+)  m/z  452  [M+H]+.
ステップ５．３−（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（化合物番号９１）
【０１６９】
（（（４Ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．１５Ｍ）、ＴＦＡ（０．３２Ｍ）を滴下添加した。反応物を４５ｍｉｎ撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するフラッシュクロマトグラフィーカラムＣ１８で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（８７％）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  12.24  (bs,  1H),  8.13  (bs,  1H),  5.68-5.60  (m,  2H),  4.54  (s,  1H),  4.11-4.08  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.02-3.92  (dd,  JAB  =  11.2  Hz,  JHP  =  24.4  Hz,  1H),  3.31  (m,  2H),  2.41  (m,  2H),  1.17  (s,  9H),  1.02  (s,  3H),  0.95  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -10.32.    UPLC  tR  1.25  min.    MS  (ES+)  m/z  418  [M+Na]+.
ステップ６．（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７１）
【０１７０】
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（１．０当量）をＭｅＣＮに溶解し（０．２Ｍ）、ＴＢＴＵ（１．５当量）を加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、次いで４−ピリジルメタノール（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。１２ｈ撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中で希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、残渣を得、これを、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出するフラッシュクロマトグラフィーカラムＣ１８で精製した。生成物を含有する画分を濃縮することによって、アセトニトリルを蒸発させ、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒の蒸発により、薄黄色の粉末として表題化合物を得た（２０％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.83-8.81  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  7.86-7.84  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  6.98  (bs,  1H),  5.78-5.77  (m,  2H),  5.39  (s,  2H),  4.58  (s,  1H),  4.20-4.17  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  3.91-3.82  (dd,  JAB  =  11.5  Hz,  JHP  =  24.6  Hz,  1H),  3.73-3.59  (m,  2H),  2.77-2.73  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.25  (s,  9H),  1.15  (s,  3H),  1.11  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -9.45.    UPLC  tR  1.39  min.    MS  (ES+)  m/z  487  [M+H]+.
【０１７１】
（実施例５）
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号１１５）
【化１４】
2019504000.tif 000053
【０１７２】
上記に概説されている方法Ｃを使用して、メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエートを調製した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
【０１７３】
（Ｒ）−メチル３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート（１．０当量）のＴＨＦ中溶液（０．３８Ｍ）を、ＴＥＡ（２．１当量）のＴＨＦ中溶液（６Ｍ）で処理した。この混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ＰＯＣｌ３（１．１当量）のＴＨＦ中溶液（４．７Ｍ）を滴下添加した。−７８℃で０．５ｈ撹拌後、混合物を１ｈにわたり周辺温度に温めた。混合物を再度−７８℃に冷却し、次いで、ＴＥＡ（２．１当量）のＴＨＦ中溶液（６Ｍ）およびベンジルアミン（１．１当量）のＴＨＦ中溶液（４．７Ｍ）で逐次的に処理した。撹拌を−７８℃で０．５ｈ継続し、次いで混合物を周辺温度にゆっくりと温め、次いでＨ２ＯおよびＤＣＭでクエンチした。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、残渣を生成し、これを、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物の単一のジアステレオ異性体を生成した（２５％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.32-7.38  (m,  5H),  4.46  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.16-4.2  (m,  2H),  3.9-4.03  (m,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.6-3.68  (m,  1H),  3.48-3.56  (m,  1H),  2.88  (bs,  1H),  2.59  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.18  (s,  3H),  1.13  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  3.35.    UPLC  tR  1.19  min;  MS  (ES+)  m/z  385  (M+H)+.
【０１７４】
（実施例６）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７０）
【化１５】
2019504000.tif 000054
【０１７５】
上記に概説されている方法Ｂを使用して、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７０）を調製した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
ステップ１．メチル３−（（４Ｒ）−２−（クロロメトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート
【０１７６】
メチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号５５）（実施例３、ステップ２のように合成した）（１．０当量）を水に溶解し（０．１Ｍ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１当量）およびＮａＨＣＯ３（４．０当量）を０℃で逐次的に加えた。混合物をこの温度に１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（０．１Ｍ）およびクロロメチルスルフロクロリデート（２．０当量）を加えた。反応物を１６ｈ反応させておき、次いで有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、残渣を生成し、これを、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として表題化合物（１０％）およびジアステレオマー混合物（５８：４２＊）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.01  and  6.96*  (bs,  1H),  5.86-5.72  (m,  2H),  4.80  and  4.68*  (d  and  s*,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.38  and  4.27  (dd  and  d*,  J  =  3.6,  12.2  Hz,  J*  =  10.9  Hz,  1H),  4.0-3.87  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.67-3.55  (m,  2H),  2.62-2.58  (m,  2H),  1.23  and  1.19*  (s,  3H),  1.16  and  1.14*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.0,  -8.93.    UPLC  tR  1.13*  and  1.15  min.    MS  (ES+)  m/z  366  [M+Na]+.
ステップ２．（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７０）
【０１７７】
チアゾール−５−カルボン酸（１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２当量）をＤＭＦに溶解し（０．２５Ｍ）、メチル３−（（４Ｒ）−２−（クロロメトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（１．０当量）を最後に加えた。反応混合物を周辺温度で５ｈ撹拌し、次いでＳｉＯ２のパッド上で濾過し、濃縮し、溶離液としてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮを使用して、Ｃ１８上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、凍結乾燥後、白色の粉末として、表題化合物のジアステレオマー混合物（８８：１２＊）を生成した（２０％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  9.08  and  9.07*  (s,  1H),  9.69  and  8.64*  (s,  1H),  7.08  and  6.96*  (bs,  1H),  6.03-5.92  (m,  2H),  4.81  and  4.61*  (d  and  s*,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.38  and  4.21*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.6,  JAB  =10.9  Hz,  J*  =  10.9  Hz,  1H),  3.91  (dd,  JAB  =  10.9  Hz,  JHP  =  23.1  Hz,  1H),  3.73*  and  3.71  (s,  3H),  3.60-3.55  (m,  2H),  2.59  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.22  and  1.15*  (s,  3H),  1.14*  and  1.12  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.33,  -9.61.    UPLC  tR  1.05*  and  1.08  min.    MS  (ES+)  m/z  459  [M+Na]+.
【０１７８】
（実施例７）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルベンゾエート（化合物番号６４）
【化１６】
2019504000.tif 000055
【０１７９】
クロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに試薬クロロメチルベンゾエートを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して上記実施例３に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルベンゾエート（化合物番号６４）を合成し、無色の油状物質として、表題化合物のジアステレオマー混合物（１７＊：８３）を得た（３０％）。
【０１８０】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.14*-8.10  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.67-7.65*  and  7.64-7.62  (m,  1H),  7.53-7.47  (m,  2H),  7.09-7.05*  and  6.89-6.85  (m,  1H),  6.04*  and  5.99-5.92  (dd*  and  m,  J*  =  4.9,  12.2  Hz,  2H),  4.80*  and  4.59  (d*  and  s,  J*  =  2.4  Hz,  1H),  4.35*  and  4.17  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.5,  JAB*=  10.9  Hz,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.89*  and  3.82  (dd,  JAB  =  10.9  Hz,  JHP  =  24.3  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.58-3.50  (m,  1H),  3.43-3.35  (m,  1H),  2.55-2.45  (m,  2H),  1.20*  and  1.10  (s,  6H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.29*  and  -9.34.    UPLC  tR  1.43  and  1.47*  min.    MS  (ES+)  m/z  452  [M+Na]+.
【０１８１】
（実施例８）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルブチレート（化合物番号６６）
【化１７】
2019504000.tif 000056
【０１８２】
クロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに試薬酪酸クロロメチルを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルブチレート（化合物番号６６）を合成して、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（３６＊：６４）を得た（３２％）。
【０１８３】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.12*  and  6.94  (bs,  1H),  5.80-5.75*  and  5.73-5.68  (dd*  and  m,  J*  =  4.9,  8.2  Hz,  2H),  4.77*  and  4.57  (d*  and  s,  J*  =  2.4  Hz,  1H),  4.34*  and  4.17  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.6,  JAB*  =  12.2  Hz,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.90-3.80  (m,  1H),  3.71  and  3.70*  (s,  3H),  3.65-3.49  (m,  2H),  2.60-2.55  (m,  2H),  2.43  (t,  J=  7.3  Hz,  1H),  2.37  (t,  J=  7.3  Hz,  1H),  1.73-1.67  (m,  2H),  1.19*  and  1.13  (s,  3H),  1.12  and  1.10*  (s,  3H),  1.0-0.95  (m,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.34*  and  -9.49.    UPLC  tR  1.31  and  1.36*  min.    MS  (ES+)  m/z  418  [M+Na]+.
【０１８４】
（実施例９）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル２−エチルブタノエート（化合物番号６７）
【化１８】
2019504000.tif 000057
【０１８５】
クロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに、試薬クロロメチル２−エチルブタノエートを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル２−エチルブタノエート（化合物番号６７）を合成して、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（１１＊：８９）を得た（３９％）。
【０１８６】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.93  (bs,  1H),  5.81-5.75*  and  5.73-5.70  (m,  2H),  4.77*  and  4.57  (s,  1H),  4.34*  and  4.17  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.6  Hz,  JAB*  =  10.9  Hz,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.83  (dd,  JAB  =  12.2  Hz,  JHP  =  25.5  Hz,  1H),  3.71  and  3.70*  (s,  3H),  3.65-3.58  (m,  1H),  3.55-3.47  (m,  1H),  2.59-2.55  (m,  2H),  2.34-2.26  (m,  1H),  1.72-1.53  (m,  4H),  1.19*  and  1.13  (s,  3H),  1.12  and  1.09*  (s,  3H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).  31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.32*  and  -9.43.    UPLC  tR  1.58  and  1.61*  min.    MS  (ES+)  m/z  446  [M+Na]+.
【０１８７】
（実施例１０）
メチル３−（（４Ｒ）−２−（アセトキシメトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号６８）
【化１９】
2019504000.tif 000058
【０１８８】
クロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに、試薬クロロメチルアセテートを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、メチル３−（（４Ｒ）−２−（アセトキシメトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号６８）を合成して、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（３１＊：６９）を得た（２９％）。
【０１８９】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.10*  and  6.93  (bs,  1H),  5.78-5.65  (m,  2H),  4.77*  and  4.58  (d*  and  s,  J*  =  2.4  Hz,  1H),  4.35*  and  4.17  (dd*  and  d,  JHP*  =  2.4  Hz,  JAB*  =  10.9  Hz,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.87*  and  3.85  (dd,  JAB*  =  10.9  Hz,  JHP*  =  23.5  Hz,  JAB  =  12.2  Hz,  JHP  =  25.5  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.66-3.49  (m,  2H),  2.60-2.56  (m,  2H),  2.2*  and  2.15  (s,  3H),  1.19*  and  1.14  (s,  3H),  1.12  and  1.10*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.22*  and  -9.56.    UPLC  tR  1.00  and  1.04*  min.    MS  (ES+)  m/z  390  [M+Na]+.
【０１９０】
（実施例１１）
メチル３−（（４Ｒ）−２−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号６９）
【化２０】
2019504000.tif 000059
【０１９１】
クロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにクロロメチルイソブチレートを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、メチル３−（（４Ｒ）−２−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号６９）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（４３＊：５７）を得た（６％）。
【０１９２】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.13*  and  6.96  (bs,  1H),  5.79-5.69  (m,  2H),  5.03-4.93  (m,  1H),  4.81*  and  4.61  (d*  and  s,  J*  =  2.4  Hz,  1H),  4.39*  and  4.22  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.6  Hz,  JAB*  =  10.9  Hz,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.90  (dd,  JAB  =  12.2  Hz,  JHP  =  23.1  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.69-3.49  (m,  2H),  2.63-2.58  (m,  2H),  1.37  (d,  J  =  6.09  Hz,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.09  Hz,  3H),  1.22*  and  1.16  (s,  3H),  1.15  and  1.12*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -5.91  and  -9.78*.    UPLC  tR  1.31  and  1.35*  min.    MS  (ES+)  m/z  434  [M+Na]+.
【０１９３】
（実施例１２）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソニコチネート（化合物番号７２）
【化２１】
2019504000.tif 000060
【０１９４】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりにイソニコチン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して上記実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソニコチネート（化合物番号７２）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（８１：１９＊）を生成した（２５％）。
【０１９５】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,,  300  K)  δ  8.87-8.85  (m,  2H),  8.20  and  8.13*  (m,  1H),  7.88  and  7.86*  (d,  J  =  6.09  Hz,  J*  =  6.09  Hz,  2H),  5.97-5.90  (m,  2H),  4.71  and  4.61  (d  and  s*,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.27-4.13  and  4.05-3.93*  (m,  2H),  3.59  (s,  3H),  3.29-3.21  (m,  2H),  2.47  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.08  and  1.01*  (s,  3H),  0.94  and  0.93*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ.  -7.77  and  -9.22*.    UPLC  tR  1.36  min.    MS  (ES+)  m/z  453  [M+Na]+.
【０１９６】
（実施例１３）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルアセチル−Ｌ−ロイシネート（化合物番号７３）
【化２２】
2019504000.tif 000061
【０１９７】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりにアセチル−Ｌ−ロイシンセシウム塩を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルアセチル−Ｌ−ロイシネート（化合物番号７２）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（８４：１６＊）を生成した（１９％）。
【０１９８】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.44  and  7.02*  (bs,  1H),  6.55  and  6.03*  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  5.94  and  5.78*  (dd,  J  =  4.9,  12.2  Hz,  1H),  5.72*  and  5.58  (dd,  J  =  4.9,  13.4  Hz,  1H),  4.81  and  4.63*  (s,  1H),  4.75-4.69  and  4.68-4.65*  (m,  1H),  4.40  and  4.19*  (dd  and  d*,  JHP  =  2.4,  JAB=  10.9  Hz,  J*  =  10.9  Hz,  1H),  3.90  and  3.87*  (dd,  JAB  =  10.9  Hz,  JHP  =  23.1  Hz,  JAB* =  10.9  Hz,  JHP*  =  24.3  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.7-3.64  (m,  1H),  3.61-3.51  (m,  1H),  2.71-2.68*  and  2.66-2.58  (m,  2H),  2.09  and  2.07*  (s,  3H),  1.78-1.55  (m,  2H),  1.21  and  1.16*  (s,  3H),  1.15  and  1.14*  (s,  3H),  0.99  -  0.97  (m,  7H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.21  and  -9.49*.    UPLC  tR  1.27*  and  1.29  min.    MS  (ES+)  m/z  503  [M+Na]+.
【０１９９】
（実施例１４）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（（３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７４）
【化２３】
2019504000.tif 000062
【０２００】
４−ピリジルメタノールの代わりに（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（（３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７４）を合成し、精製後、黄色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（４０％）。
【０２０１】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.08  (bs,  1H),  6.07  (s,  1H),  5.76-5.69  (m,  2H),  5.18  (s,  2H),  4.58  (s,  1H),  4.18  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.87  (dd,  JAB  =  10.9  Hz,  JHP  =  24.3  Hz,  1H),  3.69-3.53  (m,  2H),  2.66-2.62  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  1.24  (s,  9H),  1.13  (s,  3H),  1.10  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -9.35.    UPLC  tR  1.95  min.    MS  (ES+)  m/z  513  [M+Na]+.
【０２０２】
（実施例１５）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾエート（化合物番号７６）
【化２４】
2019504000.tif 000063
【０２０３】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−（ピロリジン−１−イルメチル）安息香酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して上記実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾエート（化合物番号７６）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（７４：２６＊）を生成した（５１％）。
【０２０４】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  9.89  (bs,  1H),  8.22-8.20*  and  8.15-8.07  (m,  2H),  7.73-7.70  (m,  2H),  5.94-5.87  (m,  2H),  4.72  and  4.59*  (d  and  s*,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  6.09  Hz,  2H),  4.24-4.13  and  4.01-3.93*  (m,  2H),  3.59  and  3.60*  (s,  3H),  3.34-3.29  and  3.26-3.20*  (m,  2H),  3.15-3.07  (m,  2H),  2.49-2.44  (m,  4H),  2.07-2.01  (m,  2H),  1.92-1.86  (m,  2H),  1.08  and  1.01*  (s,  3H),  1.96  and  0.93  (s,  3H).  ).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,,  300  K)  δ.  -7.52,  -9.16*.    UPLC  tR  0.88  min.    MS  (ES+)  m/z  513  [M+H]+.
【０２０５】
（実施例１６）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（２−シアノエトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７７）
【化２５】
2019504000.tif 000064
【０２０６】
４−ピリジルメタノールの代わりに３−ヒドロキシプロパンニトリルを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（２−シアノエトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７７）を合成し、精製後、黄色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（６％）。
【０２０７】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.98  (bs,  1H),  5.76-5.68  (m,  2H),  4.59  (s,  1H),  4.36-4.33  (m,  2H),  4.19  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  3.87  (dd,  JAB  =  11.6  Hz,  JHP  =  25.2  Hz,  1H),  3.67-3.55  (m,  2H),  2.77  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.67-2.63  (m,  2H),  1.26  (s,  9H),  1.16  (s,  3H),  1.15  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.68.    UPLC  tR  1.44  min.    MS  (ES+)  m/z  471  [M+Na]+.
【０２０８】
（実施例１７）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７８）
【化２６】
2019504000.tif 000065
【０２０９】
４−ピリジルメタノールの代わりに２−（メチルスルホニル）エタン−１−オールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７８）を合成し、精製後、無色の油状物質として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（２３％）。
【０２１０】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.19  (bs,  1H),  5.58-5.47  (m,  2H),  4.48-4.45  (m,  2H),  4.40  (s,  1H),  4.0  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  3.68  (dd,  JAB=  11.3  Hz,  JHP=  24.7  Hz,  1H),  3.47-3.36  (m,  2H),  3.31-3.24  (m,  1H),  3.21-3.13  (m,  1H),  2.91  (s,  3H),  2.42  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.06  (s,  9H),  0.97  (s,  3H),  0.95  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -9.15.    UPLC  tR  1.34  min.    MS  (ES+)  m/z  524  [M+Na]+.
【０２１１】
（実施例１８）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（チアゾール−５−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７９）
【化２７】
2019504000.tif 000066
【０２１２】
４−ピリジルメタノールの代わりにチアゾール−５−イルメタノールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（チアゾール−５−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号７９）を合成し、精製後、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（２１％）。
【０２１３】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  9.0  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  6.94  (bs,  1H),  5.75-5.69  (m,  2H),  5.39  (s,  2H),  4.56  (s,  1H),  4.17  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.85  (dd,  JAB  =  10.9  Hz,  JHP  =  25.5  Hz,  1H),  3.67-3.52  (m,  2H),  2.65-2.61  (m,  2H),  1.25  (s,  9H),  1.14  (s,  3H),  1.06  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -9.33.    UPLC  tR  1.34  min.    MS  (ES+)  m/z  493  [M+H]+.
【０２１４】
（実施例１９）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号２−１１３）
【化２８】
2019504000.tif 000067
【０２１５】
４−ピリジルメタノールの代わりに５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号２−１１３）を合成し、精製後、白色の固体として表題化合物のリン部位での単一のエピマー（０：１００）を生成した（２１％）。
【０２１６】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.04  (bs,  1H),  5.77-5.69  (m,  2H),  4.60  (s,  1H),  4.27  (d,  J=  8.53  Hz,  1H),  4.19  (d,  J=  8.53  Hz,  1H),  4.02  (m,  2H),  3.86  (dd,  JAB  =  12.2  Hz,  JHP  =  25.5  Hz,  1H),  3.72-3.64  (m,  1H),  3.59-3.52  (m,  1H),  2.63  (bs,  1H),  2.48  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.38-2.31  (m,  2H),  1.91-1.82  (m,  2H),  1.26  (s,  9H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -9.34.    UPLC  tR  1.27  min.    MS  (ES+)  m/z  493  [M+H]+.
【０２１７】
（実施例２０）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号８２）
【化２９】
2019504000.tif 000068
【０２１８】
４−ピリジルメタノールの代わりに２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号８２）を合成し、精製後、黄色の油状物質として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（６１％）。
【０２１９】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.88  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  8.34  (t,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.81-7.76  (m,  2H),  6.99  (bs,  1H),  5.77-5.68  (m,  2H),  4.60-4.58  (m,  3H),  4.18  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.87  (dd,  JAB    =  12.2  Hz,  JHP    =  25.5  Hz,  1H),  2.58-2.56  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.53-3.48  (m,  2H),  3.58-3.55  (m,  2H),  1.25  (s,  9H),  1.14  (s,  3H),  1.12  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.67.    UPLC  tR  1.09  min.    MS  (ES+)  m/z  501  [M+H]+.
【０２２０】
（実施例２１）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル１−カルバモイルシクロプロパン−１−カルボキシレート（化合物番号８３）
【化３０】
2019504000.tif 000069
【０２２１】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−カルバモイルシクロプロパン−１−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル１−カルバモイルシクロプロパン−１−カルボキシレート（化合物番号８３）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（８６：１４＊）を生成した（２６％）。
【０２２２】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.41  and  8.33*  (bs,  1H),  7.07  and  6.97*  (bs,  1H),  5.82-5.70  (m,  2H),  4.79  and  4.60*  (d  and  s*,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.36  and  4.17*  (dd  and  d*,  JHP  =  4.87  Hz,  JAB  =  12.2  Hz,  J*  =  12.2  Hz,  1H),  3.91  and  3.90*  (dd,  JAB  =  12.2  Hz,  JHP  =  23.1  Hz,  JAB*  =  10.9  Hz,  JHP*  =  25.5  Hz,  1H),  3.73  (s,  2H),  3.61-3.57  (m,  2H),  2.62-2.59  (m,  2H),  1.88-1.75  (m,  4H),  1.22  and  1.17*  (s,  3H),  1.15*  and  1.11  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -4.68,  -9.69*.    UPLC  tR  0.96  min.    MS  (ES+)  m/z  459  [M+Na]+.
【０２２３】
（実施例２２）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号８４）
【化３１】
2019504000.tif 000070
【０２２４】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号８４）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（７５：２５＊）を生成した（４０％）。
【０２２５】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.18  and  8.13*  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  6.77  and  6.74*  (s,  1H),  5.89-5.82  (m,  2H),  4.70  and  4.59*  (d  and  s*,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.25-4.13  (m,  2H),  4.04  and  4.03*  (s,  3H),  3.59  (s,  3H),  3.33-3.27  (m,  2H),  2.58  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.50-2.47  (m,  2H),  1.18  (t,  J  =  8.5  Hz,  3H),  1.07  and  1.01*  (s,  3H),  0.95  and  0.94*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ.  -7.56,  -9.22*.    UPLC  tR  1.37  and  1.40*  min.    MS  (ES+)  m/z  484  [M+Na]+.
【０２２６】
（実施例２３）
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）３−メチルアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（化合物番号８５）
【化３２】
2019504000.tif 000071
【０２２７】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）３−メチルアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（化合物番号８５）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（５７：４３＊）を生成した（１５％）。
【０２２８】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  7.11  and  6.99*,  5.87-5.76  (m,  2H),  4.80  and  4.60*  (d  and  s*,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.36  and  4.17*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.6  Hz,  JAB  =  12.2  Hz,  J*  =  12.2  Hz,  1H),  4.29  and  4.27-4.25*  (d  and  m*,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.95-3.94  (m,  2H),  3.76-3.73  (m,  5H),  3.69-3.51  (m,  2H),  2.62-2.59  (m,  2H),  1.59  (s,  3H),  1.47  (s,  9H),  1.22  and  1.16*  (s,  3H),  1.14*  and  1.11  8s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ.  -5.26,  -9.65*.    UPLC  tR  1.58  min.    MS  (ES+)  m/z  545  [M+Na]+.
【０２２９】
（実施例２４）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号８７）
【化３３】
2019504000.tif 000072
【０２３０】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりにオキサゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号８７）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（５３：４７＊）を生成した（１％）。
【０２３１】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.03  and  8.01*  (s,  1H),  7.9  and  7.84*  (s,  1H),  6.97  and  6.83  (bs,  1H),  5.91-5.82  (m,  2H),  4.71  and  4.52*  (d  and  s*,  J  =2.2  Hz,  1H),  4.27  and  4.12*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.95  Hz,  JAB  =11.8  Hz,  J*  =  11.4  Hz,  1H),  3.86-3.74  (m,  1H),  3.64  and  3.62*  (s,  3H),  3.55-3.39  (m,  2H),  2.51-2.46  (m,  2H),  1.13  and  1.06*  (s,  3H),  1.05*  and  1.02  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.53,  -11.0*.    UPLC  tR  1.03*  and  1.06  min.    MS  (ES+)  m/z  443  [M+Na]+.
【０２３２】
（実施例２５）
（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号８９）
【化３４】
2019504000.tif 000073
【０２３３】
化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号８９）を合成し、精製後、黄色の油状物質として表題化合物の単一ジアステレオマー（１００：０）を得た。
【０２３４】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.05  (bs,  1H),  5.71  (dd,  J  =  4.82,  11.4  Hz,  1H),  5.62  (dd,  J  =  4.82,  14.0  Hz,  1H),  4.70  (d,  J  =  1.75  Hz,  1H),  4.26  (dd,  JHP  =  3.9  Hz,  JAB  =11.8  Hz,  1H),  3.78  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  1H),  3.63  (s,  3H),  3.55-3.46  (m,  2H),  2.54-2.50  (m,  2H),  1.19  (s,  9H),  1.12  (s,  3H),  1.02  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.69.    UPLC  tR  1.44  min.    MS  (ES+)  m/z  410  [M+H]+.
【０２３５】
（実施例２６）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９０）
【化３５】
2019504000.tif 000074
【０２３６】
化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９０）を合成し、精製後、薄黄色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を得た。
【０２３７】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.85  (bs,  1H),  5.66-5.63  (m,  1H),  5.63-5.60  (m,  1H),  4.48  (s,  1H),  4.09  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.77  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP=  24.9  Hz,  1H),  3.64  (s,  3H),  3.58-3.49  (m,  1H),  3.49-3.41  (m,  1H),  2.51-2.47  (m,  2H),  1.16  (s,  9H),  1.06  (s,  3H),  1.05  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.6.    UPLC  tR  1.48  min.    MS  (ES+)  m/z  410  [M+H]+.
【０２３８】
（実施例２７）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９３）
【化３６】
2019504000.tif 000075
【０２３９】
４−ピリジルメタノールの代わりに１−ベンジルピロリジン−３−オールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９３）を合成し、精製後、黄色の油状物質として表題化合物のリン部位での単一エピマー（０：１００）を得た（２９％）。
【０２４０】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3  +  TFA,  300  K)  δ  8.99  and  8.86  (bs,  1H),  7.94  (m,  1H),  7.51-7.47  (m,  3H),  7.42-7.40  (m,  2H),  5.84-5.77  (m,  2H),  5.56-5.49  (m,  1H),  4.90-4.88  (m,  1H),  4.50-4.44  (m,  2H),  4.36-4.32  (m,  1H),  4.15-3.95  (m,  2H),  3.89-3.86  (m,  1H),  3.77-3.63  (m,  2H),  3.48-3.31  (m,  2H),  2.80-2.77  (m,  1H),  2.73-2.69  (m,  1H),  2.65-2.43  (m,  1H),  2.35-2.28  (m,  1H),  1.29-1.28  (m,  9H),  1.19-1.14  (m,  6H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3  +  TFA,  300  K)  δ.  -9.48.    UPLC  tR  1.14  min.    MS  (ES+)  m/z  555  [M+H]+.
【０２４１】
（実施例２８）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピロリジン−３−イルオキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９２）
【化３７】
2019504000.tif 000076
【０２４２】
（（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピロリジン−３−イルオキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９２）を化合物番号９３から合成した。後者を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃで処理し、濾過後、白色の固体として表題化合物のリン部位での単一エピマー（０：１００）を生成した（５９％）。
【０２４３】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  +  TFA,  300  K)  δ  9.02  and  8.92  (bs,  2H),  8.21  (bs,  1H),  5.64  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H),  5.30-5.27  (m,  1H),  4.54  (s,  1H),  4.10  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.96  (dd,  JAB  =  10.9  Hz,  JHP  =  24.4  Hz,  1H),  3.46-3.24  (m,  6H),  2.5-2.48  (m,  2H),  2.19-2.10  (m,  1H),  2.1-2.0  (m,  1H),  1.15  (s,  9H),  1.02  (s,  3H),  0.95  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6  +  TFA,  300  K)  δ.  -10.38.    UPLC  tR  1.05  min.    MS  (ES+)  m/z  465  [M+H]+.
【０２４４】
（実施例２９）
（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９４）
【化３８】
2019504000.tif 000077
【０２４５】
４−ピリジルメタノールの代わりにテトラヒドロフラン−３−オールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９４）を合成し、白色の固体として表題化合物のリン部位でのエピマー混合物（５＊：９５）を生成した（３１％）。
【０２４６】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.98  (bs,  1H),  5.82-5.78*  and  5.76-5.69  (m,  2H),  5.37-5.34  (m,  1H),  4.81*  and  4.59  (d*  and  s,  J*  =  1.7  Hz,  1H),  4.37  and  4.19  (dd*  and  d,  JHP*  =  2.6  Hz,  JAB*  =10.9  Hz,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.98-3.82  (m,  4H),  3.67-3.50  (m,  2H),  2.60-2.57  (m,  2H),  2.27-2.17  (m,  1H),  2.07-1.99  (m,  1H),  1.28*  and  1.25  (s,  9H),  1.21*  and  1.16  (s,  3H),  1.14  and  1.12*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.84*,  -10.68.    UPLC  tR  1.43  and  1.44*  min.    MS  (ES+)  m/z  488  [M+Na]+.
【０２４７】
（実施例３０）
（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９５）
【化３９】
2019504000.tif 000078
【０２４８】
４−ピリジルメタノールの代わりにピリミジン−２−イルメタノールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９５）を合成し、黄色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（６＊：９４）を生成した（４０％）。
【０２４９】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.77  and  8.72*  (d,  J  =  5.3  Hz,  J*  =  4.8  Hz,  2H),  7.52  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.24  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  5.65-5.58  (m,  2H),  5.36  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  5.3  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.82*  and  4.53  (s,  1H),  4.27*  and  4.10  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.9  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.80-3.71  (m,  1H),  3.58-3.48  (m,  2H),  2.69-2.67*  and  2.65-2.62  (m,  2H),  1.18*  and  1.16  (m,  9H),  1.06*  and  1.05  (s,  3H),  1.03  and  0.99*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.38*,  -10.53.    UPLC  tR  1.36  and  1.37*  min.    MS  (ES+)  m/z  510  [M+Na]+.
【０２５０】
（実施例３１）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（３−エトキシプロポキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９６）
【化４０】
2019504000.tif 000079
【０２５１】
４−ピリジルメタノールの代わりに３−エトキシプロパン−１−オールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（３−エトキシプロポキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９６）を合成し、精製後、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（１３％）。
【０２５２】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.99  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  5.75-5.69  (m,  2H),  4.58  (s,  1H),  4.23  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.18  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.86  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  25.0  Hz,  1H),  3.67-3.57  (m,  1H),  3.56-3.47  (m,  5H),  2.59-2.56  (m,  2H),  1.96-1.90  (m,  2H),  1.25  (s,  9H),  1.22  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.14  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.63.    UPLC  tR  1.69  min.    MS  (ES+)  m/z  482  [M+H]+.
【０２５３】
（実施例３２）
メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（（（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号９７）
【化４１】
2019504000.tif 000080
【０２５４】
クロロメチルピバレートの代わりにクロロメチル（ピリジン−３−イルメチル）カーボネートを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（（（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号９７）を合成し、褐色油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（３８＊：６２）を生成した（０．６％）。
【０２５５】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.91-8.88  (m,  1H),  8.79-8.78  (m,  1H),  8.24  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.78  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.09*  and  6.98  (bs,  1H),  5.83-5.72  (m,  2H),  5.45-5.38  (m,  2H),  4.80*  and  4.58  (d*  and  s,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.37*  and  4.19  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.5  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.94*  and  3.89  (dd,  JAB*  =  11.4  Hz,  JHP*  =  22.8  Hz,  JAB  =  8.7  Hz,  JAB  =25.4  Hz,  1H),  3.73  and  3.71*  (s,  3H),  3.66-3.53  (m,  2H),  2.62-2.58  (m,  2H),  1.22*  and  1.15  and  1.11*  (s,  6H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -7.15*,  -11.31.    UPLC  tR  1.66  and  1.69*  min.    MS  (ES+)  m/z  483  [M+Na]+.
【０２５６】
（実施例３３）
（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９９）
【化４２】
2019504000.tif 000081
【０２５７】
４−ピリジルメタノールの代わりに１−メチルピペリジン−３−オールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号９９）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のリン部位でのエピマー混合物（４７＊：５３）を生成した（２４％）。
【０２５８】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.67*  and  7.62  (bs,  1H),  5.77*  and  5.69  and  5.63*  (dd*  and  d,  J*  =  4.9,  13.6  Hz,  J  =  13.0  Hz,  2H),  5.27-5.24  (m,  1H),  4.60*  and  4.56  (s,  1H),  4.19-4.16  (m,  1H),  3.89-3.76  (m,  3H),  3.70-3.52  (m,  2H),  2.93  and  2.90*  (s,  3H),  2.86-2.82  (m,  1H),  2.79-2.74  (m,  1H),  2.70-2.58  (m,  2H),  2.32-2.55  (m,  1H),  2.11-2.09  (m,  1H),  1.88-1.86  (m,  1H),  1.70-1.64  (m,  1H),  1.25  and  1.24*  (s,  9H),  1.17*  and  1.18  (s,  3H),  1.13  and  1.12*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.51*,  -10.76.    UPLC  tR  0.98  min.    MS  (ES+)  m/z  493  [M+H]+.
【０２５９】
（実施例３４）
（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号１０１）
【化４３】
2019504000.tif 000082
【０２６０】
４−ピリジルメタノールの代わりにピリジン−４−イルメタノールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−４−（（３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）プロピル）カルバモイル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号１０１）を合成し、白色の固体として表題化合物のジアステレオマー混合物（４３＊：５７）を生成した（１６％）。
【０２６１】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.68  and  8.25-8.20*  (d  and  m*,  J  =  4.4  Hz,  2H),  8.25-8.20*  and  7.60-7.56  (m,  2H),  5.69-5.61  (m,  2H),  5.24  (s,  2H),  4.71*  and  4.54  (d*  and  s,  J*  =  5.2  Hz,  1H),  4.16-4.08  (m,  1H),  4.02-3.93  (m,  1H),  3.50-3.32  (m,  2H),  2.67  (dd,  J  =  6.1,  12.8  Hz,  2H),  1.17*  and  1.16  (s,  9H);  1.04*  and  1.00  (s,  3H),  0.95*  and  0.94  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ.  -8.37*  and  -10.36.    UPLC  tR  1.08*  and  1.11  min.    MS  (ES+)  m/z  487  [M+H]+.
【０２６２】
（実施例３５）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソブチレート（化合物番号１０３）
【化４４】
2019504000.tif 000083
【０２６３】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりにイソ酪酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソブチレート（化合物番号１０３）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（７８：２２＊）を生成した（１２％）。
【０２６４】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  7.05  and  6.86*  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.71  and  5.63  and  5.66-5.59*  (dd  and  m*,  J  =  4.8,  11.4  Hz,  2H),  4.70  and  4.49*  (d  and  s*,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.27  and  4.09*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.5  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  J*  =  11.4  Hz,  1H),  3.78  and  3.77*  (dd,  JAB  =  11.8  Hz,  JHP  =  23.2  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  JHP* =  24.9  Hz,  1H),  3.64*  and  3.63  (s,  3H),  3.57-3.42  (m,  2H),  2.64-2.57  (m,  1H),  2.55-2.48  (m,  2H),  1.17  and  1.14*(s,  3H),  1.15  and  1.13*  (s,  3H),  1.12  and  1.06*  (s,  3H),  1.05*  and  1.02  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.64,  -10.70*.    UPLC  tR  1.30  and  1.35*  min.    MS  (ES+)  m/z  418  [M+Na]+.
【０２６５】
（実施例３６）
３−（（４Ｒ）−２−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（化合物番号１０４）
【化４５】
2019504000.tif 000084
【０２６６】
クロロメチルピバレートの代わりに炭酸イソプロピルクロロメチルを使用したことを除いて、化合物番号９１に関して実施例４に記載されている手順に従い、３−（（４Ｒ）−２−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（化合物番号１０４）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（３４＊：６６）を生成した（１２％）。
【０２６７】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  12.23  (bs,  1H),  8.15-8.10  (m,  1H),  5.65*  and  5.62  (d,  J*  =  13.5Hz,  J  =  13.5Hz,  2H),  4.88-4.81  (m,  1H),  4.72*  and  4.58  (d*  and  s,  J*  =  6.1  Hz,  1H),  4.19-4.10  (m,  1H),  3.99  (dd,  JAB  =  10.9  Hz,  JHP  =  24.1  Hz,  1H),  3.40-3.22  (m,  2H),  2.45-2.42  (m,  2H),  1.28-1.25  (m,  6H),  1.07*  and  1.03  (s,  3H),  0.96  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ.  -8.96*,  -10.81.    UPLC  tR  1.15  min.    MS  (ES+)  m/z  398[M+H]+.
【０２６８】
（実施例３７）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号１０７）
【化４６】
2019504000.tif 000085
【０２６９】
４−ピリジルメタノールの代わりにエタノールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号１０７）を合成し、精製後、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（４０％）。
【０２７０】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.97  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  5.75-5.69  (m,  2H),  4.58  (s,  1H),  4.22-4.16  (m,  3H),  3.83  (dd,  JAB  =  11.0  Hz,  JHP  =  25.0  Hz,  1H),  3.67-3.59  (m,  1H),  3.58-3.49  (m,  1H),  2.59-2.55  (m,  2H),  1.30  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.25  (s,  9H),  1.15  (s,  3H),  1.14  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.61.    UPLC  tR  1.56  min.    MS  (ES+)  m/z  446[M+Na]+.
【０２７１】
（実施例３８）
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１２０）
【化４７】
2019504000.tif 000086
【０２７２】
三塩化ホスホリルの代わりに４−ニトロフェニルホスホロジクロリデートを使用したことを除いて、化合物メチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエートに関して実施例３、ステップ１に記載されている手順に従い、メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１２０）を合成した。精製後、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（１００：０）を得た（５０％）。
【０２７３】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.33  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.07  (bs,  1H),  4.86  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  4.43  (dd,  JHP  =  3.5  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  1H),  4.01  (dd,  JAB  =  11.8  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  1H),  3.75  (s,  3H),  3.67-3.51  (m,  2H),  5.58  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  1.22  (s,  3H),  0.95  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -11.93.    UPLC  tR  1.44  min.    MS  (ES+)  m/z  417  [M+H]+.
【０２７４】
（実施例３９）
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１２５）
【化４８】
2019504000.tif 000087
【０２７５】
ベンジルアミンの代わりに４−（ペンタフルオロチオ）フェノールを使用したことを除いて、化合物番号１１５に関して実施例５に記載されている手順に従い、メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１２５）を合成し、精製後、無色の油状物質として表題化合物の単一ジアステレオマー（１００：０）を生成した（９％）。
【０２７６】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.84  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.06  (bs,  1H),  4.84  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.42  (dd,  JHP  =  3.9  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  1H),  3.97  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.68-3.51  (m,  2H),  5.58  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  1.22  (s,  3H),  0.97  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -11.35.    UPLC  tR  1.79  min.    MS  (ES+)  m/z  498  [M+H]+.
【０２７７】
（実施例４０）
メチル３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１２６）
【化４９】
2019504000.tif 000088
【０２７８】
クロロメチルピバレートの代わりに２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、メチル３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メトキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１２６）を合成し、精製後、薄黄色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（１％）。
【０２７９】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.17  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  8.01-7.91  (m,  3H),  6.95  (bs,  1H),  5.87-5.76  (m,  2H),  4.64  (s,  1H),  4.27  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  3.86  (dd,  JAB=  11.4  Hz,  JHP=  25.0  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.62-3.51  (m,  2H),  2.59-2.56  (m,  2H),  1.13  (s,  6H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -11.14.    UPLC  tR  1.28  min.    MS  (ES+)  m/z  513  [M+Na]+.
【０２８０】
（実施例４１）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１２７）
【化５０】
2019504000.tif 000089
【０２８１】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１２７）を合成し、精製後、無色の油状物質として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（１９％）。
【０２８２】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.16  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  6.74  (s,  1H),  5.87-5.80  (m,  2H),  4.59  (s,  1H),  4.14  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  4.03  (s,  3H),  3.99-3.93  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.39-  3.39  (m,  1H),  3.28-3.22  (m,  1H),  2.6-2.54  (m,  2H),  2.48-2.45  (m,  2H),  1.18  (t,  J  =  4.45  Hz,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.94  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ.  -10.56.    UPLC  tR  1.37  min.    MS  (ES+)  m/z  484  [M+Na]+.
【０２８３】
（実施例４２）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−イソプロポキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号２−１２８）
【化５１】
2019504000.tif 000090
【０２８４】
４−ピリジルメタノールの代わりにプロパン−２−オールを使用したことを除いて、化合物番号７１に関して実施例４に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−イソプロポキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号２−１２８）を合成し、精製後、オフホワイト色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（３７％）。
【０２８５】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.85  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.64-5.57  (m,  2H),  5.0-4.90  (m,  1H),  4.46  (s,  1H),  4.07  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.74  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  25.0  Hz,  1H),  3.55-3.47  (m,1H),  3.45-3.37  (m,  1H),  2.48-2.36  (m,  2H),  1.17  (d,  J  =  2.6  Hz,  3H),  1.15  (d,  J  =  2.6  Hz,  3H),  1.14  (s,  9H),  1.04  (s,  3H),  1.02  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ.  -10.64.    UPLC  tR  1.69  min.    MS  (ES+)  m/z  460  [M+Na]+.
【０２８６】
（実施例４３）
（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１２９）
【化５２】
2019504000.tif 000091
【０２８７】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１２９）を合成し、精製後、無色の油状物質として表題化合物の単一ジアステレオマー（１００：０）を生成した（２５％）。
【０２８８】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.89  (bs,  1H),  6.76  (s,  1H),  5.90  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  4.61  (s,  1H),  4.19  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  4.16  (s,  3H),  3.86  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  25.4  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.65-3.57  (m,  1H),  3.49-3.42  (m,  1H),  2.67  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.58-2.53  (m,  2H),  1.27  (t,  J  =7.4  Hz,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.13  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.87.    UPLC  tR  1.40  min.    MS  (ES+)  m/z  462  [M+H]+.
【０２８９】
（実施例４４）
メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１３３）
【化５３】
2019504000.tif 000092
【０２９０】
ベンジルアミンの代わりにＳ−（２−ヒドロキシエチル）２，２−ジメチルプロパンチオエートを使用し、ＴＥＡの代わりにＤＢＵを使用したことを除いて、化合物番号１１５に関して実施例５に記載されている手順に従い、メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１３３）を合成した。精製後、ジアステレオマー混合物（２７＊：７３）として、および無色の油状物質として表題化合物（１４％）を得た。
【０２９１】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.13*  and  6.88  (bs,  1H),  4.70*  and  4.52  (d*  and  s,  J*  =  1.3  Hz,  1H),  4.28*  and  4.11-4.09  (dd*  and  m,  JHP  =  2.6  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  1H),  4.21-4.15*  and  4.12-4.09  (m,  2H),  3.76  and  3.75*  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  24.5  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  JHP*  =  22.2  Hz,  1H),  3.64  and  3.63*  (s,  3H),  3.60-3.40  (m,  2H),  3.21-3.14*  and  3.12-3.06  (m,  2H),  2.53-2.49  (m,  2H),  1.18*  and  1.16  (s,  9H),  1.10*  and  1.08  (s,  3H),  1.04  and  1.02*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -4.99*,  -9.22.    UPLC  tR  1.65  and  1.68*  min.    MS  (ES+)  m/z  462  [M+Na]+.
【０２９２】
（実施例４５）
メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１３４）
【化５４】
2019504000.tif 000093
【０２９３】
三塩化ホスホリルの代わりに４−ニトロフェニルホスホロジクロリデートを使用したことを除いて、化合物メチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエートに関して実施例３、ステップ１に記載されている手順に従い、メチル３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号２−１３４）を合成し、白色の固体としておよびジアステレオマー混合物（２４＊：７６）として表題化合物（６６％）を生成した。
【０２９４】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.25-8.23*  and  8.21-8.19  (m,  2H),  7.41-7.39*  and  7.35-7.33  (m,  2H),  6.97*  and  6.92  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  4.75*  and  4.66  (d*  and  s,  J*  =  2.6  Hz,  1H),  4.33*  and  4.22  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.9  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.92  and  3.91*  (dd,  JAB  =  11.8  Hz,  JHP  =  25.8  Hz,  JAB*  =  11.8  Hz,  JHP*  =  22.8  Hz,  1H),  3.65*  and  3.64  (s,  3H),  3.59-3.43  (m,  2H),  2.53-2.47  (m,  2H),  1.14  (s,  3H),  1.13  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -11.86*,  -15.96.    UPLC  tR  1.40.    MS  (ES+)  m/z  439  [M+Na]+.
【０２９５】
（実施例４６）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１３９）
【化５５】
2019504000.tif 000094
【０２９６】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１３９）を合成し、白色の固体として表題化合物のジアステレオマー混合物（６９：３１＊）を生成した（３７％）。
【０２９７】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.89  and  8.88*  (s,  1H),  7.08  and  6.90*  (bs,  1H),  6.01-5.89  (m,  2H),  4.80  and  4.60*  (d  and  s*,  J  =  1.7  Hz,  1H),  4.36  and  4.20*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.9  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  J*  =  10.9  Hz,  1H),  3.90  and  3.87*  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  JHP*  =  25.8  Hz,  1H),  3.73*  and  3.70  (s,  3H),  3.60-3.54  and  3.64-3.42*  (m,  2H),  2.85  and  2.83  (s,  3H),  2.60-2.54  (m,  2H),  1.22  and  1.14*  (s,  3H),  1.13*  and  1.12  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.50,  -10.87*.    UPLC  tR  1.17*,  1.21.    MS  (ES+)  m/z  473  [M+Na]+.
【０２９８】
（実施例４７）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４０）
【化５６】
2019504000.tif 000095
【０２９９】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりにイソチアゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４０）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（９２：８＊）を生成した（５％）。
【０３００】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.62  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.94  and  7.90*(d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.04  (bs,  1H),  6.03-5.93  and  5.86-5.76*(m,  2H),  4.80  and  4.60*  (d  and  s*,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.36  and  4.20*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.9  Hz,  JAB  =  11.8  Hz,  J*  =  10.9  Hz,  1H),  3.91  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  1H),  3.73*  and  3.70  (s,  3H),  3.61-3.52  (m,  2H),  2.61-2.53  (m,  2H),  1.22  and  1.14*  (s,  3H),  1.15*  and  1.12  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.58,  -11.00*.    UPLC  tR  1.22*,  1.26.    MS  (ES+)  m/z  459  [M+Na]+.
【０３０１】
（実施例４８）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４１）
【化５７】
2019504000.tif 000096
【０３０２】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりにイソオキサゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、ならびにＤＩＥＡおよびＤＭＦの代わりにＡｇ２Ｏ（１．５当量）およびＣＨ３ＣＮを使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルイソオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４１）を合成した。白色の固体として表題化合物のジアステレオマー混合物（７３：２７＊）を得た（６％）。
【０３０３】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.45-8.44  (m,  1H),  7.16  and  7.11*  (d,  J  =  2.2  Hz,  J*  =  1.7  Hz,  1H),  7.07  and  6.94*  (bs,  1H),  6.06-5.99  and  5.99-5.94*  (m,  2H),  4.81  and  4.62*  (d  and  s*,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.37  and  4.21*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.5  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  J*  =  11.4  Hz,  1H),  3.93  and  3.89*  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  JHP*  =  25.8  Hz,  1H),  3.73*  and  3.70  (s,  3H),  3.62-3.57  and  3.64-3.49*  (m,  2H),  2.61-2.56  (m,  2H),  1.22  and  1.16*  (s,  3H),  1.14*  and  1.12  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.67,  -11.06*.    UPLC  tR  1.16.    MS  (ES+)  m/z  443  [M+Na]+.
【０３０４】
（実施例４９）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４２）
【化５８】
2019504000.tif 000097
【０３０５】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して上記実施例５に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４２）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（８５：１５＊）を得た（８％）。
【０３０６】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.54  and  7.53*  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.01  and  6.97*  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.03  and  6.91*  (bs,  1H),  6.02-5.90  (m,  2H),  4.81  and  4.61*  (d  and  s*,  J  =  1.7  Hz,  1H),  4.37  and  4.20*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.5  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  J*  =  11.4  Hz,1H),  4.25  and  4.23*  (s,  3H),  3.90  and  3.86*  (dd,  JAB  =  11.8  Hz,  JHP  =  23.2  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  JHP*  =  25.4  Hz,  1H),  3.73*  and  3.69  (s,  3H),  3.57-3.51  and  3.63-3.42*  (m,  2H),  2.58-2.55  (m,  2H),  1.22  and  1.14*  (s,  3H),  1.13*  and  1.11  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.33,  -10.87*.    UPLC  tR  1.17*  and  1.20.    MS  (ES+)  m/z  456  [M+Na]+.
【０３０７】
（実施例５０）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４４）
【化５９】
2019504000.tif 000098
【０３０８】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４４）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（３９＊：６１）を生成した（６％）。
【０３０９】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.05*  and  6.90  (bs,  1H),  3.84*  and  6.80  (s,  1H),  6.0-5.89*  and  5.91-5.88  (m,  2H),  4.80*  and  4.82  (d*  and  s,  J  =  1.75  Hz,  1H),  4.37  and  4.20  (dd*  and  d,  JHP  =  3.5  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  J*  =  11.4  Hz,  1H),  4.18*  and  4.16  (s,  3H),  3.89  and  3.87*  (dd,  JAB  =  12.2  Hz,  JHP  =  23.2  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  JHP*  =  25.4  Hz,  1H),  3.72  and  3.69*  (s,  3H),  3.66-3.41  (m,  2H),  2.58-2.53  (m,  2H),  1.33  (s,  9H),  1.21*  and  1.15  (s,  3H),  1.13  and  1.11*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.52*,  -10.93.    UPLC  tR  1.68  and  1.70*.    MS  (ES+)  m/z  512  [M+Na]+.
【０３１０】
（実施例５１）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４５）
【化６０】
2019504000.tif 000099
【０３１１】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４５）を合成し、無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（６１：３９＊）を生成した（８％）。
【０３１２】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.94  and  6.81*  (bs,  1H),  6.68  and  6.64*  (s,  1H),  5.90-5.79  (m,  2H),  4.71  and  4.51*  (d  and  s*,  J  =  1.7  Hz,  1H),  4.27  and  4.10*  (dd  and  d*,  JHP  =  3.5  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  J*  =  11.4  Hz,  1H),  4.08  and  4.06*  (s,  3H),  3.81  and  3.78*  (dd,  JAB  =  11.8  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  1H),  3.63*  and  3.60  (s,  3H),  3.54-3.32*  and  3.48-3.42  (m,  2H),  2.49-2.44  (m,  2H),  2.21  and  2.22*  (s,  3H),  1.12  and  1.05*  (s,  3H),  1.04*  and  1.02  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.33,  -10.87*.    UPLC  tR  1.21*  and  1.25.    MS  (ES+)  m/z  470  [M+Na]+.
【０３１３】
（実施例５２）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４６）
【化６１】
2019504000.tif 000100
【０３１４】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４６）を合成し、白色の固体として表題化合物のジアステレオマー混合物（７９：２１＊）を生成した（８％）。
【０３１５】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.46  and  7.12*  (bs,  1H),  6.69  and  6.67*  (s,  1H),  6.60  (bs,  1H),  6.04  and  5.86*  and  5.62  (dd  and  d*,  J  =  5.3  Hz,  17.9  Hz,  J*  =  13.6  Hz,  2H),  4.77  and  4.58*  (s,  1H),  4.35  and  4.13*  (dd  and  d*,  JHP  =  2.2  Hz,  JAB  =  11.8  Hz,  J*  =  11.8  Hz,  1H),  3.84  and  3.78*  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  23.6  Hz,  J*AB  =  10.9  Hz,  J*HP  =  24.9  Hz,  1H),  3.68  and  3.64*  (s,  3H),  3.58-3.53  and  3.58-3.42*  (m,  2H),  2.67-2.58  and  2.48*  (m  and  t*,  J*  =  6.5  Hz,  2H),  1.31  and  1.30*  (s,  9H),  1.13  and  1.07*  (s,  3H),  1.07  and  1.03  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.77,  -10.73*.    UPLC  tR  1.44.    MS  (ES+)  m/z  470  [M+Na]+.
【０３１６】
（実施例５３）
（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４７）
【化６２】
2019504000.tif 000101
【０３１７】
クロロメチルピバレートの代わりにクロロメチル４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレートを使用したこと、ならびにＤＩＥＡおよびＤＭＦの代わりにＡｇ２Ｏ（１．５当量）およびＣＨ３ＣＮを使用したことを除いて、化合物番号６５に関して実施例３に記載されている手順に従い、（（（４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４７）を合成した。無色の油状物質として表題化合物のジアステレオマー混合物（１０＊：９０）を得た（５％）。
【０３１８】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.99*  and  7.97  (s,  1H),  7.07*  and  6.94  (bs,  1H),  5.98-5.91  (m,  2H),  4.81*  and  4.63  (d*  and  s,  J*  =  1.7  Hz,  1H),  4.37*  and  4.21  (dd*  and  d,  JHP*  =  3.9  Hz,  JAB*  =  11.4  Hz,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.80  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  24.9  Hz,  1H),  3.73  and  3.71*  (s,  3H),  3.67-3.56  (m,  1H),  3.54-3.45  (m,  1H),  2.59-2.56  (m,  5H),  1.22*  and  1.15  (s,  3H),  1.14  and  1.12*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.57*,  -10.97.    UPLC  tR  1.10  and  1.17*.    MS  (ES+)  m/z  457  [M+Na]+.
【０３１９】
（実施例５４）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４９）
【化６３】
2019504000.tif 000102
【０３２０】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１４７）を合成し、精製後、無色の油状物質として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（２．２％）。
【０３２１】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.79  (s,  1H),  6.82  (bs,  1H),  5.82  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  4.51  (s,  1H),  4.12  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.77  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  24.9  Hz,  1H),  3.64  (s,  3H),  3.55-3.45  (m,  1H),  3.41-3.33  (m,  1H),  2.74  (s,  3H),  2.51-2.42  (m,  2H),  1.05  (s,  3H),  1.04  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -10.89.    UPLC  tR  1.17.    MS  (ES+)  m/z  473  [M+Na]+.
【０３２２】
（実施例５５）
（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１５０）
【化６４】
2019504000.tif 000103
【０３２３】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１５０）を合成し、精製後、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（１００：０）を生成した（３９％）。
【０３２４】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.79  (s,  1H),  7.0  (s,  1H),  5.92-5.80  (m,  2H),  4.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.27  (dd,  JHP  =  3.9  Hz,  JAB  =  11.4  Hz,  1H),  3.80  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  22.8  Hz,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.53-3.43  (m,  2H),  2.76  (s,  3H),  2.49  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -6.53.    UPLC  tR  1.21.    MS  (ES+)  m/z  473  [M+Na]+.
【０３２５】
（実施例５６）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１５１）
【化６５】
2019504000.tif 000104
【０３２６】
チアゾール−５−カルボン酸の代わりにオキサゾール−５−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物番号７０に関して実施例６に記載されている手順に従い、（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルオキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２−１５１）を合成し、精製後、無色の、粘着性固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（２％）。
【０３２７】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.99  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  6.84  (bs,  1H),  5.86-5.79  (m,  2H),  4.49  (s,  1H),  4.09  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.76  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  25.4  Hz,  1H),  3.62  (s,  3H),  3.54-3.46  (m,  1H),  3.43-3.35  (m,  1H),  2.48-2.44  (m,  2H),  1.03  (s,  3H),  1.02  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ.  -11.01.    UPLC  tR  1.03.    MS  (ES+)  m/z  443  [M+Na]+.
【０３２８】
（実施例５７）
２−（（（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート（化合物番号２−１６０）
【化６６】
2019504000.tif 000105
【０３２９】
上記に概説されている方法Ｂを使用して、２−（（（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート（化合物２−１６０）を調製した。特に述べられていない限り、すべての試薬は、商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。
ステップ１．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）および（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリン（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．４Ｍ）、溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ  ＨＣｌ（１．２当量）を加え、温度を２０℃に上昇させ、撹拌を１６ｈ継続した。生成した混合物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカのパッド上で濾過し、溶媒を蒸発させた。粗原料をＤＣＭに溶解し、５％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、淡黄色の油状物質として表題化合物を生成し（８５％）、これをその後の反応ステップでそのまま使用した。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  7.64  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.40  (m,  5H),  6.89  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  5.05  (s,  2H),  4.10-3.95  (m,  3H),  3.17-3.15  (m,  2H),  2.11-2.03  (m,  1H),  1.38  (s,  9H),  0.88  (d,  J  =  3.1  Hz,  3H),  0.86  (d,  J  =  3.07  Hz,  3H).
ステップ２．２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ）エタン−１−アミニウムクロリド
【０３３１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．３Ｍ）、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（７．０当量）中溶液（２Ｍ）を０℃で加えた。混合物を周辺温度で１ｈ撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、白色の固体として、表題化合物を生成した（９９％）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.29  (bs,  3H),  7.71  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.40-7.30  (m,  5H),  5.06  (s,  2H),  4.32-4.27  (m,  1H),  4.23-4.17  (m,  1H),  4.12-4.08  (m,  1H),  3.09-3.06  (m,  2H),  2.19-2.09  (m,  1H),  0.89  (d,  J  =  6.58  Hz,  3H),  0.87  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H).    UPLC  tR  1.15  min;  MS  (ES+)  m/z  295  (M+H)+.
ステップ３．２−（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート
【０３３２】
２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ）エタン−１−アミニウムクロリドをＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒を減圧下で蒸発させることによって、２−アミノエチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート（１．１当量）およびクロロメチルカルボノクロリデート（１．０当量）を得た。これらの化合物をＤＣＭに溶解し（０．１Ｍ）、０℃に冷却した。ＴＥＡ（１．１当量）を加え、溶液を周辺温度に温め、０．２ｈ撹拌した。この溶液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を生成した（２０％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.41-7.34  (m,  5H),  6.17  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.75  (s,  2H),  5.14  (s,  2H),  4.3-4.31  (m,  2H),  4.0-3.96  (m,  1H),  3.63-3.59  (m,  2H),  2.20-2.15  (m,  1H),  0.99  (d,  J  =  6.58  Hz,  3H),  0.94  (d,  J  =  6.58  Hz,  3H).    UPLC  tR  1.68  min;  MS  (ES+)  m/z  409  (M+Na)+.
ステップ４．２−（（（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート（化合物番号２−１６０）
【０３３３】
２−（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート（１．０当量）をＭｅＣＮに溶解し（０．１Ｍ）、メチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号５５）（実施例３、ステップ２で報告された通り合成）（１．０当量）およびＡｇ２Ｏ（１．５当量）で処理した。反応混合物を暗所で、８０℃で２ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃのプラグ上で濾過した。溶媒を濃縮し、生成したジアステレオマー混合物を、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（２２％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.19-8.14  (m,  2H),  7.37-7.31  (m,  5H),  7.25  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.83  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  5.07-4.99  (m,  2H),  4.61  (s,  1H),  4.18-4.12  (m,  3H),  3.98  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  24.5  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  7.0  Hz,  7.9  Hz,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.47-3.37  (m,  2H),  3.31-3.27  (m,  2H),  2.53-2.50  (m,  2H),  1.97-1.89  (m,  1H),  1.02  (s,  3H),  0.95  (s,  3H),  0.85  (d,  J  =  1.7  Hz,  3H),  0.83  (d,  J  =  1.7  Hz,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -10.94.    UPLC  tR  1.60  min.    MS  (ES+)  m/z  668  [M+Na]+.
【０３３４】
（実施例５８）
２−（（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート（化合物番号２−１６１）
【化６７】
2019504000.tif 000106
【０３３５】
実施例５７に報告された手順に従い、２−（（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネートを調製し、精製後、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（１００：０）を生成した（２．５％）。
【０３３６】
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  8.19-8.15  (m,  2H),  7.37-7.36  (m,  4H),  7.32-7.30  (m,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.70-5.63  (m,  2H),  5.07-4.99  (m,  2H),  4.71  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.22-4.13  (m,  4H),  3.81  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.47-3.28  (m,  4H),  2.53-2.50  (m,  2H),  1.97-1.89  (m,  1H),  1.06  (s,  3H),  0.95  (s,  3H),  0.84  (d,  J  =  2.6  Hz,  3H),  0.83  (d,  J  =  2.2  Hz,  3H).  31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -8.92.    UPLC  tR  1.57  min.    MS  (ES+)  m/z  668  [M+Na]+.
【０３３７】
（実施例５９）
メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−１６２）
【化６８】
2019504000.tif 000107
【０３３８】
上記に概説されている方法Ｂを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−１６２）を調製した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。
ステップ１．メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−２０４）
【０３３９】
ＰＯＣｌ３（１．０当量）のＴＨＦ中溶液（０．８５Ｍ）を−７８℃に冷却し、メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシネート（１．０当量）およびＴＥＡ（１．０当量）のＤＣＭ中溶液（１．１Ｍ）をゆっくりと加えた。−７８℃で０．５ｈ撹拌後、混合物を１ｈにわたり周辺温度に温め、次いで、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃのパッドを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し（０．４２Ｍ）、−７８℃に再度冷却し、次いで、メチル（Ｒ）−３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート（１．０当量）のＤＣＭおよびＴＥＡ（２．０当量）中溶液（１．７Ｍ）で逐次的に処理した。撹拌を−７８℃で０．５ｈ継続し、次いで、混合物を０．５ｈにわたり周辺温度へゆっくりと温めた。混合物を５％クエン酸水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を濃縮し、得たジアステレオマー混合物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物の単一ジアステレオマー（０：１００）を生成した（１０％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300K)  δ  7.17  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.97  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.99-4.97  (m,  1H),  4.72  (s,  1H),  4.60-4.55  (m,  1H),  4.27  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.94  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  25.4  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.72  (s,  3H),  3.70-3.61  (m,  1H),  3.57-3.49  (m,  1H),  3.15-3.01  (m,  2H),  2.61-2.58  (m,  2H),  1.56  and  1.43  (s,  9H),  1.19  (s,  3H),  1.18  (s,  3H).  31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -14.99.    UPLC  tR  1.60  min.    MS  (ES+)  m/z  495  [M+Na]+.
ステップ２．メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−１６２）
【０３４０】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（１．０当量）のＤＣＭ（２Ｍ）中溶液（０．３Ｍ）を０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（９当量）中溶液をゆっくりと加えた。混合物を周辺温度で１ｈ撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、白色の固体として表題化合物（単一ジアステレオマー）を生成した（８０％）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.37  (bs,  3H),  8.29  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.34  (s,  4H),  4.90  (s,  1H),  4.40-4.34  (m,  2H),  4.10  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  25.0  Hz,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.65  (s,  3H),  3.49-3.43  (m,  1H),  3.40-3.34  (m,  1H),  3.15  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.60-2.57  (m,  2H),  1.13  (s,  3H),  1.08  (s,  3H).  31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -14.50.    UPLC  tR  0.9  min.    MS  (ES+)  m/z  473  [M+H]+.
【０３４１】
（実施例６０）
メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−１６３）
【化６９】
2019504000.tif 000108
【０３４２】
上記に概説されている方法Ｂを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−１６３）を調製した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。
ステップ１．メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−２０３）
【０３４３】
実施例５９、ステップ１で報告された手順に従い、メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエートを調製し、精製後、白色の固体として表題化合物を生成した（１０％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.94  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  5.04-5.01  (m,  1H),  4.81  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  4.62-4.58  (m,  1H),  4.40  (dd,  JHP  =  3.5  Hz,  JAB  =  11.8  Hz,  1H),  3.89  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP  =  23.2  Hz,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.69-3.61  (m,  1H),  3.54-3.48  (m,  1H),  3.17-3.05  (m,  2H),  2.58  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  1.57  and  1.44  (s,  9H),  1.17  (s,  3H),  0.86  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -10.87.    UPLC  tR  1.67  min.    MS  (ES+)  m/z  595  [M+Na]+.
ステップ２．メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物番号２−１６３）
【０３４４】
実施例５９、ステップ２で報告された手順に従い、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエートを合成し、白色の固体として表題化合物を生成した（６３％）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300K)  δ  8.52  (bs,  3H),  8.34  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.78  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.43  (dd,  J  =  10.9  Hz,  J  =14.5  Hz,  1H),  4.34  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.21  (t,  J  =  10.9  Hz),  3.75  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.46-3.37  (m,  2H),  3.19-3.02  (m,  2H),  2.59-2.55  (m,  2H),  1.01  (s,  3H),  0.88  (s,  3H).  31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -13.33.    UPLC  tR  0.89  min.    MS  (ES+)  m/z  473  [M+H]+.
【０３４５】
（実施例６１）
ベンジルＮ−（（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイネート（化合物番号２−１６４）
【化７０】
2019504000.tif 000109
【０３４６】
上記に概説されている方法Ｂを使用して、ベンジルＮ−（（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイネート（化合物番号２−１６４）を調製した。特に述べられていない限り、すべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、示された周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ装置で収集した。ダイオードアレイ検出とエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
ステップ１．Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイン
【０３４７】
Ｌ−システイン（１．０当量）のＴＦＡ中溶液（２．０Ｍ）を０℃に冷却し、次いで、塩化ピバロイル（１．５当量）をゆっくりと加えた。混合物を周辺温度で２ｈ撹拌し、次いでＥｔ２Ｏを加えた。生成した沈殿物を濾過し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄することによって、白色の固体として表題化合物を生成した（９９％）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  13.99  (bs,  1H),  8.52  (bs,  3H),  4.12  (bs,  1H),  3.36-3.34  (m,  2H),  1.20  (s,  9H).
ステップ２．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイン
【０３４８】
（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（ピバロイルチオ）エタン−１−アミニウムクロリド（１．０当量）の溶液（０．４６Ｍ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３当量）およびＴＥＡ（２．５当量）を逐次的に加えた。０℃で０．５ｈ撹拌後、混合物を２ｈにわたり周辺温度に温め、次いで、ＤＣＭおよび１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水相を分離し、次いで、ｐＨ＝２になるまで、ＤＣＭおよび６ＮのＨＣｌ水溶液を加えた。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を生成し（４０％）、これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  5.21  (bs,  1H),  4.41  (bs,  1H),  3.31  (dd,  J  =  4.8  Hz,  J  =  14.0  Hz,  1H),  3.23  (dd,  J  =  5.3  Hz,  J  =  14.0  Hz,  1H),  1.38  (s,  9H),  1.18  (s,  9H).
ステップ３．ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイネート
【０３４９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイン（１．０当量）をＤＭＦに溶解し（０．４Ｍ）、（ブロモメチル）ベンゼン（１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５当量）を逐次的に加えた。周辺温度で０．５ｈ撹拌後、ＤＣＭで溶出する、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃのパッド上で混合物を濾過した。有機溶媒を濃縮し、得た粗原料を、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油状物質として表題化合物を生成した（４３％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.44-7.41  (m,  5H),  5.20  (bs,  1H),  5.16  (d,  J  =  3.1  Hz,  2H),  4.60-4.55  (m,  1H),  3.38-3.28  (m,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.23  (s,  9H).  UPLC  tR  2.44  min.    MS  (ES+)  m/z  396  [M+H]+.
ステップ４．ベンジルＳ−ピバロイル−Ｌ−システイネート
【０３５０】
ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイネート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液（０．２Ｍ）を０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（２３当量、２．０Ｍ）をゆっくりと加えた。混合物を周辺温度で５ｈ撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過することによって、白色の固体として表題化合物を生成した（９９％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  8.52  (bs,  3H),  7.46-7.38  (m,  5H),  5.28-5.15  (m,  2H),  4.37  (t,  J  =  5.70  Hz,  1H),  3.41-3.34  (m,  2H),  1.17  (s,  9H).    UPLC  tR  1.30  min.    MS  (ES+)  m/z  296  [M+H]+.
ステップ５．ベンジルＮ−（（クロロメトキシ）カルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイネート
【０３５１】
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−（ピバロイルチオ）プロパン−２−アミニウムクロリドをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒を減圧下で蒸発させることによって、２−アミノエチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネートを生成した。後者（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．１Ｍ）、溶液を０℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート（１．１当量）およびＴＥＡ（１．１当量）を逐次的に加えた。０．２ｈ撹拌後、混合物を、ＤＣＭで溶出する、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃのパッド上で濾過した。次いで、有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油状物質として表題化合物を生成し（９９％）、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.31-7.27  (m,  5H),  6.41  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.89-5.85  (m,  2H),  5.12  (s,  2H),  4.81-4.77  (m,  1H),  3.45  (dd,  J  =  4.38  Hz,  J  =  14.5  Hz,  1H),  3.33  (dd,  J  =  6.1  Hz,  J  =  14.5  Hz,  1H),  1.13  (s,  9H).
ステップ６．ベンジルＮ−（（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイネート（化合物２−１６４）
【０３５２】
メチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物番号５５）（実施例３、ステップ２で報告された通り合成）（１．０当量）、ベンジルＮ−（（クロロメトキシ）カルボニル）−Ｓ−ピバロイル−Ｌ−システイネート（１．１当量）、およびＡｇ２Ｏ（１．５当量）をＭｅＣＮに溶解し（０．１４Ｍ）、得た混合物を、暗所で、８０℃で７ｈ撹拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃのプラグ上で濾過した。溶媒を濃縮し、得た粗原料を、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ２上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を生成した（８％）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300K)  δ  8.16  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.39-7.32  (m,  5H),  5.74-5.65  (m,  2H),  5.12  (dd,  J  =  12.7  Hz,  J  =  17.5  Hz,  2H),  4.57  (s,  1H),  4.49-4.44  (m,  1H),  4.09  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.97  (dd,  JAB  =  11.4  Hz,  JHP    =  24.5  Hz,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.48-3.43  (m,  1H),  3.41-3.35  (m,  1H),  3.22-3.27  (m,  2H),  2.52-2.48  (m,  2H),  1.07  (s,  9H),  1.0  (s,  3H),  0.94  (s,  3H).  31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -10.84.    UPLC  tR  1.74  min.    MS  (ES+)  m/z  669  [M+Na]+.
【０３５３】
（実施例６２）
例示的化合物
【０３５４】
表４は、表１〜３に示されている化合物に対する記述的データを提供する。表４の化合物をそれぞれ調製し、質量分析法および／または１Ｈもしくは３１Ｐ  ＮＭＲで分析した。実験的質量分析法データは表４に含まれている。化合物を調製することができる一般的方法が上記に提供され、表４に示されている。例示的な合成手順は、上記実施例１〜６１により詳細に記載されている。
【０３５５】
【表４−１】
2019504000.tif 000110
【表４−２】
2019504000.tif 000111
【表４−３】
2019504000.tif 000112
【表４−４】
2019504000.tif 000113
【表４−５】
2019504000.tif 000114
【表４−６】
2019504000.tif 000115
【表４−７】
2019504000.tif 000116
【表４−８】
2019504000.tif 000117
【０３５６】
（実施例６３）
ＰＡＮＫ２サイレンシングされた細胞におけるコエンザイムＡアッセイ
【０３５７】
本発明の化合物は、ＰＫＡＮ障害の処置のための興味深い薬学的および生物学的特性を示す。本発明由来の化合物は、ＰＡＮＫ２遺伝子がサイレンシングされた細胞系（例えば、神経芽細胞腫）においてコエンザイムＡ（ＣｏＡまたはＣｏＡ−ＳＨ）レベルを増加させる能力を実証している（表５）。
【０３５８】
ＰＡＮＫ２を安定的にサイレンシングするヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ３２細胞系（ＡＴＣＣ）を、レンチウイルス送達したスモールヘアピンＲＮＡにより獲得し、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１ｍＭ非必須アミノ酸および１．５ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウムを補充したＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。
ＰＡＮＫ２−／−細胞モデルの開発
【０３５９】
レンチウイルスｓｈＲＮＡ発現のため、製造業者のプロトコル（Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に従い、ヒト胚性腎臓ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）に、適当なｐＧＦＰ−Ｌｅｎｔｉ−ｓｈＲＮＡ構築物およびパッケージングプラスミドをトランスフェクトした。ＰＡＮＫ２の複数のスプライスバリアント（遺伝子ＩＤ８００２５）に対して設計された４つの異なる遺伝子特異的なｓｈＲＮＡ発現ベクターをトランスフェクションのために使用した。非サイレンシングｓｈＲＮＡ構築物（スクランブルｓｈＲＮＡ）およびＧＦＰのみを発現する空のベクターを陰性対照として使用した。レンチウイルスベクターにサブクローニングしたＧＦＰタグを使用して、トランスフェクション効率をモニターした。
【０３６０】
ＩＭＲ３２細胞を１５０ｃｍシャーレにプレーティングしてから４８ｈ後、レンチウイルス粒子を形質導入した。
【０３６１】
形質導入の３日後、培地を取り除き、１μｇ／μｌのピューロマイシンを含有する新鮮培地と置き換えた。培地は４８ｈごとに置き換えた。選択されたクローン上でのＰＡＮＫ２発現レベルをウエスタンブロット分析により評価した。
ＰＡＮＫ２−／−細胞に対する細胞ベースのアッセイ
【０３６２】
ＣｏＡを定量化するため、ＰＡＮＫ２−／−ＩＭＲ３２細胞を、ウェル１つ当たり０．２×１０６細胞の密度で、１２ウェル培養物プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレーティングした。７２ｈ後、化合物をＤＭＳＯに新たに溶解し、培養培地に加えることによって、最終溶媒濃度０．１％（ｖ／ｖ）が生じた。試験化合物を含まない、０．１％ＤＭＳＯを含有する培地を有する対照もまた各プレートに含まれていた。化合物で処理した細胞を３７℃で２４ｈインキュベートした。２４ｈ後、新しく溶解した化合物で処理を繰り返し、細胞を３７℃で追加の２４ｈさらにインキュベートした。ＣｏＡレベルのＬＣ−ＭＳ分析の前に、細胞を捕集し、カウントし、１５ｍｌ  ｆａｌｃｏｎチューブに収集し、２００×ｇで、４℃で５ｍｉｎ遠心分離した。上清を取り除き、細胞ペレットを１０ｍｌの氷冷ＰＢＳで洗浄した。各試料中の細胞の数が同等であることをさらに確認するため、等しい画分のペレットを各試料から収集し、タンパク質決定分析の被験体下においた。遠心分離および上清の除去後、細胞ペレットを液体窒素中で急速に凍結し、分析まで−８０℃で貯蔵した。
【０３６３】
細胞内容積１００万個の細胞＝２μｌと考えて、細胞内のＣｏＡレベルを計算した。
【０３６４】
１×１０６細胞のペレットを１２０μｌの２０％水性ＴＦＡで抽出した。この溶液を２ｍｉｎ撹拌し、超音波浴内で２ｍｉｎ超音波処理し、次いで１ｍｉｎ再度撹拌し、１４０００ｇで、および４℃で１５ｍｉｎ遠心分離した。
【０３６５】
１００μＬの上清の試料を、Ｎ２下、２０℃で、暗所で乾燥させた。
【０３６６】
試料を、１００μｌの１０ｍＭ  ＮＨ４＋ＡｃＯ−緩衝液ｐＨ  ５．１＋ＩＳ（デキストロルファン５０ｎｇ／ｍｌ）に再溶解し、２ｍｉｎ撹拌し、超音波浴内で１ｍｉｎ超音波処理し、次いで、１ｍｉｎ再度撹拌し、ＬＣ−ＭＳに注入した。
【０３６７】
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（１１００シリーズ、ＵＳＡ）を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを実施した。ＬＣシステムは、正イオンモードで作動するＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙイオン化源を備えた、ＡＰＩ−４０００  Ｑ−トラップ三重四重極質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）にインターフェイス接続した。Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ソフトウエアバージョン１．６（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）をデータ取得およびプロセシングに使用した。Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（２．０×５０ｍｍ；５μｍ粒径）のカラムを２５℃および流速０．２ｍｌ／ｍｉｎで使用してＣｏＡを分離した。注入量は１５μｌであった。移動相は、１０ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ７を含有する水（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ−２−プロパノール９：１（移動相Ｂ）からなった。最初に２％Ｂで、０．１ｍｉｎまで２％Ｂを保持し、３．２ｍｉｎの時点で９８％Ｂに増加させ、４．５ｍｉｎまで９８％Ｂで保持し、４．６ｍｉｎの時点で２％Ｂに戻し、７．５ｍｉｎまで２％Ｂで保持する勾配を使用して溶出を実施した。使用した前駆イオンおよびＭＲＭトランジションは以下であった：ＣｏＡ  ｍ／ｚ７６８．１→２６１．６および７６８．１→１３６．１。
【０３６８】
ＰＡＮＫ２サイレンシングした細胞において試験した、選択された化合物に対する結果が表５に報告されている。結果は、対照（遊離ＣｏＡのＬＣ−ＭＳ定量化を使用）に対するＣｏＡレベルの倍の増加（fold  increase）として表現されている。
【０３６９】
【表５−１】
2019504000.tif 000118
【表５−２】
2019504000.tif 000119
【表５−３】
2019504000.tif 000120
【表５−４】
2019504000.tif 000121
【表５−５】
2019504000.tif 000122
【表５−６】
2019504000.tif 000123
【表５−７】
2019504000.tif 000124
【０３７０】
（実施例６４）
水溶液中での化合物の安定性
【０３７１】
本明細書で開示されている化合物は、水溶液中で測定した場合、望ましい安定性特性を有する。例えば、リン酸緩衝食塩水溶液中で、化合物番号１１の両方のジアステレオ異性体は半減期＞３６００ｍｉｎを有する。
【０３７２】
水溶液中での化学的安定性を測定するため、選択化合物に対して、リン酸緩衝食塩水溶液中で半減期（ｔ１／２）、または濃度を半分に低減させるために必要とされる時間を決定した。１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）および５％Ｄ２Ｏを含有する溶液に、化合物を最終濃度約１ｍＭまで溶解した。ｚ勾配を有するインバースブロードバンドプローブを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００ＮＭＲ分光器で、３７℃ですべてのスペクトルを獲得した。観察された安定性に従い、全期間４ｈまたはそれよりも長い間、１５ｍｉｎごとに、データを獲得した。プロトンをゲートデカップリングして、３１Ｐ  ＮＭＲを２４２．５５ＭＨｚで実施した。１４６１９．９Ｈｚの観察周波数範囲および３２Ｋの複合データ点（complex  data  point）を取得のために使用した。９０°のパルス角度および４ｓｅｃパルスサイクルを利用した。自由誘導減衰のフーリエ変換前に３２の集積（accumulation）を得た。より良い溶媒抑制のために水のプリサチュレーンョンを用いた１ＤＮＯＥＳＹ実験を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを取得した。１２０１９．２３Ｈｚの観察周波数範囲、１０ｓｅｃパルスサイクル、および３２Ｋの複合データ点を取得のために使用した。フーリエ変換前に６４のスキャンを加えた。ＴｏｐＳｐｉｎソフトウエアを使用して、積分データを得た。
【０３７３】
化合物の消失の分析に基づき、インキュベーション時間の関数として安定性を決定した。試験化合物の定量化を、内部標準に対するピーク面積として測定した。片対数スケールで消失の平均値をプロットし、最も良いフィット線形回帰でフィッティングすることにより、消失定数（elimination  constant）、ｋを計算した。方程式１を使用して、時間で表現した半減期（ｔ１／２）を導いた：
方程式１：ｔ１／２＝ｌｎ２／（−ｋ）。
【０３７４】
表６は、一部の例示的な化合物に対する化学的安定性データを要約している。
【０３７５】
【表６】
2019504000.tif 000125
【０３７６】
（実施例６５）
血漿中の化合物の安定性
【０３７７】
本明細書で開示されている化合物は血漿中で望ましい安定性特性を有する。
【０３７８】
化合物および陽性対照試料を１００％ＤＭＳＯに３ｍＭで溶解した。血漿中の試験化合物の安定性を調べるために、試験化合物をストック溶液から血漿中で希釈して、試験化合物濃度３μＭ（０．１％ＤＭＳＯ）を得ることによって試料を作製した。試験化合物の添加前、９９０μｌの血漿をエッペンドルフ内で、３７℃で５ｍｉｎプレインキュベートした。試験化合物の添加後、各時間点に対して７０μｌを、ＤＵＢＮＯＦＦ水槽内、３７℃で予め温めておいた９６ディープウェルプレートに移した。各化合物は、５つの時間点において、二連で試験した（１０、２０、３０、４０および６０ｍｉｎ）。各時間点において、アリコートの５０μｌを採取し、新しい９６ディープウェルプレートに移し、０．１％ギ酸および適当な内部標準を含有する２００μｌの１００％アセトニトリルで反応を停止した。次いで、１１００×ｇで、＋４℃で３０ｍｉｎ間試料を遠心分離し、上清を新しい９６ディープウェルプレートに移した。試料をＮ２下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ギ酸（９８：２）中で再構成した。標準曲線なしで分析を実施した（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−Ｗａｔｅｒｓ；ＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００）。アセトニトリルを添加してから、試験化合物を添加することで、時間０を得た。化合物の消失の分析に基づき、安定性を、インキュベーション時間の関数として決定した。内部標準に対するピーク面積として、試験化合物の定量化を測定した。片対数スケールで消失平均値をプロットし、最も良いフィット線形回帰でフィッティングすることによって、消失定数ｋを計算した。実施例６４に示されている通り方程式１を使用して、時間で表現した半減期（ｔ１／２）を導いた。半減期を計算できなかったような化合物に対しては、データは、＜０．１６または＞１と報告した。マウスおよびヒト血漿における化合物に対する安定性データが表７に示されている。
【０３７９】
【表７−１】
2019504000.tif 000126
【表７−２】
2019504000.tif 000127
【表７−３】
2019504000.tif 000128
【０３８０】
（実施例６６）
肝細胞における化合物の安定性
【０３８１】
以下の手順に従い、本出願において開示された選択化合物に対する肝細胞における安定性を２つの種（マウスおよびヒト）において評価した。化合物および陽性対照試料を１００％ＤＭＳＯに５ｍＭで溶解した。凍結保存した肝細胞を解凍し、ＣＣ−４１８２（完全な肝細胞培養培地）を補充した肝細胞基礎培地（ＨＢＭ−ＬｏｎｚａＣＣ−３１９９）に再懸濁させた。試験化合物が濃度５μＭ（０．１％ＤＭＳＯ）を有するように、試験化合物をストック溶液から、細胞懸濁液（１００万個の細胞／ｍｌ）へと希釈した。インキュベーションを、ＤＵＢＮＯＦＦ水槽内、低い振盪下、３７℃で、２４ウェルプレートで実施した。各化合物は、６つの時間点において、二連で試験した（０、１５、３０、６０、１２０および２４０ｍｉｎ）。各時間点において、アリコートの１２０μｌを採取し、９６ウェルディーププレートに移した。１容量の１００％アセトニトリルと０．１％ギ酸および適当な内部標準の添加により、反応を停止した。次いで、１１００×ｇで、＋４℃で３０ｍｉｎ間試料を遠心分離し、上清を新しい９６ディープウェルプレートに移した。試料をＮ２下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ギ酸（９８：２）中で再構成した。標準曲線なしで分析を実施した（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−Ｗａｔｅｒｓ；Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００）。アセトニトリルを添加してから、試験化合物を添加することによって、時間０を得た。化合物の消失の分析に基づき、安定性を、インキュベーション時間の関数として決定した。内部標準に対するピーク面積として、試験化合物の定量化を測定した。片対数スケールで消失平均値をプロットし、最も良いフィット線形回帰でフィッティングすることによって、消失定数、ｋを計算した。実施例６４に示されている通り方程式１を使用して、時間で表現した半減期（ｔ１／２）を導いた。半減期を計算できなかったような化合物に対しては、データは、＜０．２５または＞４と報告した。肝細胞における化合物に対する安定性データが表８に示されている。
【０３８２】
【表８−１】
2019504000.tif 000129
【表８−２】
2019504000.tif 000130
【０３８３】
（実施例６７）
ブタの脳内皮細胞モデルにおける透過性
【０３８４】
本明細書で開示されている化合物は、全身循環から血液脳障壁（ＢＢＢ）を横断することにより哺乳動物の脳に到達する可能性を示している。選択された、本発明の例示的化合物の両方のジアステレオ異性体は、表９に要約されているように、哺乳動物ＢＢＢのブタの脳内皮細胞（ＰＢＥＣ）モデルにおける透過性を示している。ブタの脳内皮細胞透過性アッセイは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの中枢神経系（ＣＮＳ）薬物透過性の予測のため、およびこれらの透過性による化合物のランキングまたは優先順位付けのために使用されるｉｎ  ｖｉｔｒｏのＢＢＢモデルである。このシステムはまた、受容体媒介性輸送（トランスサイトーシス）を介した機構的実験およびドラッグデリバリー戦略に対して使用することもできる。このシステムは２種類の初代細胞の２次元の共培養、非接触モデルである。初代脳内皮細胞は新鮮なブタの脳から得たものであり、初代ラットアストロサイトは新生児のラットから得たものである。これによって、主要トランスポーターのバリア形成および機能発現が確実となる。
【０３８５】
ラット−テールコラーゲンＩ型およびヒトフィブロネクチンコーティングされたトランスウェルポリカーボネート挿入物（表面積０．７ｃｍ２；細孔サイズ０．４μｍ）に内皮細胞を培養し、この挿入物を、集密的ラットアストロサイトを含有する２４ウェルプレートに配置した。このシステムは、化合物透過性に対して適切な、分化したＢＢＢモデルの形成を１０日間で可能にする。
【０３８６】
実験の当日、培養培地を取り除き、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４および０．１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳと共に細胞を３０ｍｉｎプレインキュベートした。ドナー容量（先端部）は４００μｌであり、レシーバー容量（基底部）は９００μｌであった。化合物をアッセイ培地（所望の濃度）内で希釈し、腔側に加えた（血液の脳通過を模倣するため）。基底部（脳側）からの化合物の量を検出することによって、通常６０分後に輸送を測定した。経内皮の電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することによって、およびＦＩＴＣ−デキストラン（４０ＫＤａ）透過をモニタリングすることによって、細胞層の統合性を評価した。ＴＥＥＲ値＞５００Ω／ｃｍ２を有する挿入物を透過性実験に対して選択した。ＦＩＴＣ−デキストランは親油性バリアに自由に浸透することができないので、高度なＦＩＴＣ−デキストラン輸送は細胞層の統合性が弱いことを示し、高いＦＩＴＣ−デキストラン透過性を有するウェルは除外した。ＦＩＴＣ−デキストランは、透過性実験に使用した各挿入物に内部対照として含めた。蛍光分析による検出器を使用して、蛍光を測定した。シンチレーションカウンティングにより放射能を測定した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のため、基底区画からのアリコート（２００μｌ）を、０．１％ギ酸を含有する等量の１００％アセトニトリルで希釈し、遠心分離することによって、細胞デブリを除去し、Ｎ２下で蒸発させた。再構成後、試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。時間０においてドナーチャンバーに加えた量に対して、アッセイの終わりにドナーおよびレシーバーチャンバーに回収された化合物の量を考慮することによって、質量バランスを決定した。
【０３８７】
透過性は、見掛け透過性係数（Ｐａｐｐ）として定義した。これは、レシーバーチャンバー内の化合物の出現率の尺度であり、ｃｍ／ｓで表現される。Ｐａｐｐは、以下の方程式に従い計算される：
方程式２：Ｐａｐｐ［ｃｍ／ｓｅｃ］＝Ｖｄ＊ΔＭｒ／Ａ＊Ｍｄ＊Δｔ、
式中、
Ｖｄ＝ドナー区画内容量（単位：ｃｍ３またはｍＬ）
ΔＭｒ＝ｔ秒後のレシーバー区画内の化合物の総量
Ｍｄ＝ドナー量（時間０で加える）
Δｔ＝秒で測定した時間
Ａ＝フィルター面積（単位：ｃｍ２）（２４ウェルプレートに対して、Ａ＝０．７ｃｍ２）。
フィルターおよび基質の寄与に対して補正を行うため、無細胞系に対してもＰａｐｐを決定した。以下の方程式を使用して内皮細胞層の透過性を決定した：
方程式３：１／Ｐｅ＝１／（Ｐｔｏｔａｌ−（１／Ｐｆ））、
式中、
Ｐｔｏｔａｌ＝全システムのＰ、
Ｐｆ＝無細胞フィルターに対するＰ、および
Ｐｅ＝内皮細胞層のみに対するＰ。この方程式では、物質の通過に対するシステムの全抵抗は２つの並行した抵抗（細胞単層の抵抗およびフィルターの抵抗）で付加的に構成される。
【０３８８】
【表９】
2019504000.tif 000131
【０３８９】
２０１５年１２月８日に出願した米国仮特許出願第６２／２６４，７３５号を含むがこれに限定されない、本明細書で参照されたまたは出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願刊行物、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物のすべては、これらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、様々な特許、出願、および刊行物の概念を利用するために、必要に応じて改変することによって、さらなる実施形態を提供することができる。
【０３９０】
本発明の特定の実施形態が例示され、記載されてきたが、上記に記載されている様々な実施形態は、組み合わせてさらなる実施形態を提供することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、その中で様々な変更を行うことができることが容易に認識される。これらおよび他の変更は、上記の詳細な記載を考慮して実施形態に対して行うことができる。
【０３９１】
一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用されている用語は、特許請求の範囲を、明細書に開示された特定の実施形態および特許請求の範囲に制限するものと解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲が権利を有するものと同等物の全範囲と共に、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示に限定されない。
【国際調査報告】
2019504000.tif 000165
2019504000.tif 000166