(57)【要約】  本発明は、新規なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体に係り、より詳細には、優れた胃酸分泌阻害活性を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造方法及びその用途に関する。本発明によるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、胃酸分泌阻害活性を介して胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患の予防または治療に有用に使用できる。
2019524691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019524691.tif 000019
式中、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、非置換またはＲ１１により置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、非置換またはＲ２２により置換されたＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、または−ＡＢであり、またはＹ２及びＹ３は、互いに結合してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環を形成した基であってもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｂは、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｙ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり；
Ｘは、Ｈまたはハロゲンである。
【請求項２】
Ｙ１は、Ｈ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、非置換またはＲ２により置換されたＣ１〜Ｃ３のアルコキシまたは−Ａ−Ｂであり、またはＹ２及びＹ３は、互いに結合してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環を形成した基であってもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｙ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、
請求項１に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｙ１は、Ｈであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ２の直鎖または側鎖アルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｙ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｘは、ＨまたはＦである、
請求項２に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｙ１は、Ｈであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシであり；
Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｘは、ＨまたはＦである、
請求項３に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化学式１の誘導体は、下記の化合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２）１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−イルアセテート；
３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−エトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
６）アゼチジン−１−イル｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
７）｛８−［（２，６−ジメチル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
８）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
１０）メチル１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキシレート；
１１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
１５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１６）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１７）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１８）１−｛１−［８−（｛２，６−ジメチルベンジル｝アミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２０）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
２２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
２３）｛２，３−ジメチル−８−［（２−メチルベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２４）｛８−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２５）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛８−［（２−メトキシ−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノン；
２６）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］｛８−［（２−メトキシ−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２７）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２８）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２９）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３０）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３１）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−
１−イル）メタノン；
３２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３３）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
３４）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３５）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
３６）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３７）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３８）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３９）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４０）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４１）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４２）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４３）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
４４）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４５）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４６）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４７）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロフアゼチジン−１−イル）メタノン；及び
４８）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン。
【請求項６】
請求項１から５のうちいずれか１項に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、胃酸分泌過多に起因する疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項７】
前記胃酸分泌過多に起因する疾患は、胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患は、消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）−誘導される潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症、機能性消化不良、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）からなる群より選択されたものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１から８のうちいずれか１項に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含む、胃酸分泌過多に起因する疾患の治療方法。
【請求項１０】
胃酸分泌過多に起因する疾患の治療のための薬剤の製造において、請求項１から８のいずれか１項に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた胃酸分泌阻害活性を示すイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造方法及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＧＥＲＤ）、非びらん性胃食道逆流症（ｎｏｎ−ｅｒｏｓｉｖｅ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＮＥＲＤ）などの胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患は、韓国をはじめとして世界中で多くの人々が患っている最も一般的な消化器疾患である。
【０００３】
このような疾患を治療するための薬剤として分類される抗潰瘍剤は、胃酸やペプシンなどの攻撃因子を減少させる薬剤と、スクラルファート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）やミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）などの防御因子を増強する薬物とに大別される。これらの代表的な治療剤の中でも、制酸剤（ａｎｔａｃｉｄ）、抗コリン薬（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ）、Ｈ２受容体拮抗剤（Ｈ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、プロトンポンプ阻害剤（ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＰＰＩ）などの攻撃因子を減少させる薬剤として、従来から種々の薬物が使用されている。しかし、現在、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ラベプラゾール（Ｒａｖｅｐｒａｚｏｌｅ）などに代表されるプロトンポンプ阻害剤（ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＰＰＩ）が市場をリードしている。
【０００４】
プロトンポンプ（ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ）は、種々の酸分泌刺激物質（ヒスタミン、アセチルコリン、ガストリンなど）が、生体の胃の壁細胞内における受容体へ結合して引き起こす一連の胃酸分泌反応の最終段階で胃の壁細胞内へＨ＋を放出し、Ｋ＋を取り込むＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅである。したがって、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、胃酸分泌の最終段階である壁細胞のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅを阻害することにより胃酸分泌を阻害する薬物であって、従来の薬剤と比較して、胃酸分泌阻害作用をより効果的かつ長期間持続させるため、消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などに対する治療剤として過去２０年間広く使用されている。特に、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は慢性の再発性疾患であり、患者数が最近急激に増加しており、放置して慢性期に入るとバレット食道を起こし、続いて食道がん（腺がん）を引き起こす炎症性疾患である。この胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療率は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の発売以来急速に増加している。
【０００５】
しかし、既存のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、酸分泌により活性型スルフェンアミド形態に活性化された後、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅのシステイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）残基に不可逆的に結合して長期間胃酸分泌を抑制することにより、胃内のバクテリア増殖、プロトンポンプ発現の促進及び高ガストリン血症（ｈｙｐｅｒｇａｓｔｒｉｎｅｍｉａ）による腫瘍細胞の形成の可能性などの副作用を引き起こすおそれがある［Ｈａｖｕ  Ｎ，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，１９８６，３５（Ｓｕｐｐｌ  １），４２〜５５；Ｃｈａｎｇ
Ｓｅｏｋ  Ｓｏｎｇ，Ｄｏｎｇ  Ｉｌ  Ｐａｒｋ，Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ  Ｍｅｄ．，２０１１，８１（１），６〜１０］。最近は、このプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を長期にわたって使用すると、胃酸抑制によるカルシウム吸収能力及び骨細胞成長を阻害し、それによって股関節、腕首、脊椎骨折の危険性が増大することが確認された［Ｙａｎｇ  ＹＸ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２００６，２９６，２９４７〜５３；Ｔａｒｇｏｗｎｉｋ  
ＬＥ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＭＡＪ，２００８，１７９（４），３１９〜２６；Ｇｒａｙ  ＳＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２０１０，１７０（９），７６５〜７１］。また、高齢者の増加により、非ステロイド性抗炎症剤（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）の使用が増加し、各種医療技術の発達に伴い、様々な疾患に対する生存率が上昇し、その結果、様々な原因の消化性潰瘍及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有する患者の数が増加しており、さらに、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の非常に有効な治療能力にもかかわらず、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に効果を示さない患者の数も増加している。
【０００６】
従って、最近、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の中でＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅのＫ＋結合部位に可逆的に結合してカリウム競合的阻害を介して酸分泌を阻害する機序を有するカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｃｉｄ  ｂｌｏｃｋｅｒ：Ｐ−ＣＡＢ、ａｃｉｄ  ｐｕｍｐ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）に対する関心と必要性が増加している。特に、不可逆的プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）とは異なり、可逆的プロトンポンプ阻害剤（Ｐ−ＣＡＢ）は、機序上、高速効能はもちろん食前・食後に関係なく服用が容易であり、不可逆的プロトンポンプ阻害剤の問題である夜間症状の改善に非常に効果的であると期待されている。
【０００７】
本発明は、また可逆的プロトンポンプ阻害剤（Ｐ−ＣＡＢ）に関連するもので、当該分野で公知の代表的な可逆的プロトンポンプ阻害剤の例として、ピロール（ｐｙｒｒｏｌｅ）誘導体のＴＡＫ−４３８［Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．；ＷＯ２００７／０２６９１６］、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体のＹＨ−４８０８［Ｙｕｈａｎ  Ｃｏｒｐ．；ＷＯ２００６／０２５７１６］、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体のＣＪ−１２４２０［Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｊａｐａｎ，Ｒａｑｕａｌｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．；ＷＯ２００７／０７２１４６］、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体のＡＺＤ０８６５［ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ；ＷＯ９９／５５７０５及びＷＯ９９／５５７０６］などが代表化合物として知られている。
【０００８】
そこで、本発明者らは、消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）などの胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患の予防または治療に有用に使用可能な低分子の可逆的プロトンポンプ阻害剤を開発するために研究する中、新規な構造のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を製造し、前記化合物が優れたプロトンポンプ阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開特許公報ＷＯ２００７／０２６９１６号
【特許文献２】国際公開特許公報ＷＯ２００６／０２５７１６号
【特許文献３】国際公開特許公報ＷＯ２００７／０７２１４６号
【特許文献４】国際公開特許公報ＷＯ９９／５５７０５号
【特許文献５】国際公開特許公報ＷＯ９９／５５７０６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｖｕ  Ｎ，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，１９８６，３５（Ｓｕｐｐｌ  １），４２〜５５；Ｃｈａｎｇ  Ｓｅｏｋ  Ｓｏｎｇ，Ｄｏｎｇ  Ｉｌ  Ｐａｒｋ，Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ  Ｍｅｄ．，２０１１，８１（１），６〜１０
【非特許文献２】Ｙａｎｇ  ＹＸ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２００６，２９６，２９４７〜５３；Ｔａｒｇｏｗｎｉｋ  ＬＥ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＭＡＪ，２００８，１７９（４），３１９〜２６；Ｇｒａｙ  ＳＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２０１０，１７０（９），７６５〜７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、優れた胃酸分泌阻害活性を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体及びその製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を有効成分として含む胃酸分泌過多に起因する疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。
【００１３】
本発明のまた他の目的は、胃酸分泌過多に起因する疾患の予防または治療用薬剤の製造のための前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体の用途を提供することである。
【００１４】
本発明のまた他の目的は、前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を投与することにより、胃酸分泌過多に起因する疾患を予防または治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記の目的を達成するために、本発明では、新規な構造のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を合成し、前記誘導体が胃酸分泌を抑制することにより、胃酸分泌過多に起因する疾患の治療に非常に有効であることを確認した。
【００１６】
＜イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体＞
本発明は、下記化学式１で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１７】
【化１】
2019524691.tif 000003
【００１８】
式中、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、非置換またはＲ２により置換されたＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、または−Ａ−Ｂであり、またはＹ２及びＹ３は、互いに結合してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環を形成した基であってもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｂは、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｙ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシで
あり；
Ｘは、Ｈまたはハロゲンである。
【００１９】
本発明の一実施形態によると、
Ｙ１は、Ｈ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、非置換またはＲ２により置換されたＣ１〜Ｃ３のアルコキシまたは−Ａ−Ｂであり、またはＹ２及びＹ３は、互いに結合してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環を形成した基であってもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｙ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。
【００２０】
また、本発明の他の実施様態によると、
Ｙ１は、Ｈであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ２の直鎖または側鎖アルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｙ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｘは、ＨまたはＦであってもよい。
【００２１】
また、本発明のまた他の実施様態によると、
Ｙ１は、Ｈであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシであり；
Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｘは、ＨまたはＦであってもよい。
【００２２】
本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体のうち好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択されたものであってもよい。
１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２）１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−イルアセテート；
３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−エトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
６）アゼチジン−１−イル｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
７）｛８−［（２，６−ジメチル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
８）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
１０）メチル１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキシレート；
１１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
１５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１６）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１７）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１８）１−｛１−［８−（｛２，６−ジメチルベンジル｝アミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２０）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
２２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
２３）｛２，３−ジメチル−８−［（２−メチルベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２４）｛８−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２５）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛８−［（２−メトキシ−６−メチル
ベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノン；
２６）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］｛８−［（２−メトキシ−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２７）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２８）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２９）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３０）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３１）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３３）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
３４）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３５）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
３６）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３７）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３８）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３９）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４０）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４１）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４２）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４３）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
４４）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４５）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４６）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４７）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；及び
４８）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン。
【００２３】
本発明において、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）により形成される酸付加塩などの当該分野で一般的に使用されるものであり、特に制限されるものではない。このとき、薬学的に許容可能な遊離酸としては、有機酸及び無機酸を使用してもよく、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸を使用してもよく、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸などを使用してもよい。
【００２４】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。例えば、化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させることにより、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を作ることができる。このとき、薬学的に許容可能な金属塩として、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが製薬上適しているが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
また、本発明による前記化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩から製造することのできる溶媒和物及び水和物の両方を含み、可能なすべての光学異性体、立体異性体、及びこれらの混合物をも本発明の範囲内に含む。このとき、前記化学式１で表される化合物の溶媒和物、水和物、及び立体異性体は、当技術分野で公知の従来の方法を用いて製造することができる。
【００２６】
また、本発明において、前記化学式１の化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造してもよく、化学式１の化合物が結晶形態で製造される場合、それは任意に水和または溶媒和されてもよい。
【００２７】
＜イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体の製造方法＞
本発明は、前記化学式１で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００２８】
好ましくは、前記化学式１の化合物は、下記の反応式に示される方法により製造するこ
とができるが、このような方法に限定されるものではない。特に、当業者であれば、本発明の前記化学式１の化合物を、当該分野で公知の技術を使用して様々な方法によって製造できることを十分に理解できるであろう。
【００２９】
下記の反応式は、本発明による代表的な化合物を製造する方法の各段階を示すものであり、本発明による様々な化合物は、反応式１の製造過程において使用される試薬、溶媒及び反応順序を変えるなどの変更や修正により製造されてもよい。本発明による幾つかの化合物は、下記反応式のカテゴリには含まれない過程により製造され、これらの化合物に対する詳細な製造過程は、これらの各実施例に詳細に説明されている。
【００３０】
＜製法１＞
具体的には、本発明は、下記反応式１に示すように、
１）化学式２のカルボン酸アルキルエステルを、置換されたベンジルハロゲン化物やベンズアルデヒドとベンジル化反応（ｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）により化学式３の化合物を製造する段階（段階１）；
２）前記段階１で製造された化学式３の化合物に水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの水溶液を徐々に滴下して、加水分解（ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）された化学式４のカルボン酸を製造する段階（段階２）；
３）前記段階２で製造された化学式４のカルボン酸と非置換または置換されたアゼチジンを、カップリング試薬（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて一般的なアミド化反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１の化合物を製造する段階（段階３）を含む方法により、本発明の化学式１の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
【００３１】
【化２】
2019524691.tif 000004
（式中、Ｙ１〜Ｙ４、Ｘは、前記化学式１で定義した通りである。Ａｌｋはアルキル基であって、メチル、エチル、イソプロピルなどであるが、好ましくはイソプロピルである。）
【００３２】
化学式１の化合物を製造する本発明の反応式１に基づいて各段階を具体的に説明すると、次の通りである。
【００３３】
段階１では、公知の技術（ＷＯ９９／０５５７０５号、ＷＯ９９／０５５７０６号）を用いて簡単に確保できる化学式２のカルボン酸アルキルエステル（ｅｓｔｅｒ）を、２，
６−ジメチルベンジル塩化物または４−フルオロ−２−メチルベンジル臭化物などの置換されたベンジルハロゲン化物と、炭酸カリウムなどの塩基および触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下で反応させ、化学式３の置換されたベンジルアミノイミダゾロピリジン化合物を製造する。この反応は、アミン化合物とベンジルハロゲン化物との一般的なベンジル化反応（ｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）であって、ベンジル化反応に用いられる塩基の存在下で行われる。この目的に使用できる塩基の例としては、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド（ａｌｋｏｘｉｄｅ）などが挙げられる。また、前記反応は、好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で行われ、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒が使用できる。反応温度は、特に限定されるものではないが、通常、反応は、冷温〜加温下で行われ、好ましくは室温〜加温で行われる。
【００３４】
段階２では、前記段階１で製造した化合物（３）に水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム 水溶液を徐々に滴下して、加水分解されたカルボン酸化合物（４）を製造する。こ
の反応は、反応に悪影響を及ぼさないメタノールやエタノールなどのアルコール溶媒下で行われ、反応温度は、特に限定されるものではないが、通常、反応は、冷温〜加温下で行われ、好ましくは室温〜加温下で行われる。この反応は、一般的なエステルの加水分解条件下で行われ得る。
【００３５】
段階３では、前記段階２で製造したカルボン酸化合物（４）と、置換または置換されたアゼチジンとを、カップリング試薬（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて一般的なアミド化反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行い、これにより化学式（１）の化合物を製造する。一般的に、カップリング試薬（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）としては、商業的に容易に入手可能な［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾールなどを使用する。この反応は、塩基の非存在下で行われてもよいが、アミド化反応に使用できる一般的な塩基である４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジメチルフェニルアミンなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどを用いて行われる。反応温度は、特に限定されるものではないが、通常、反応は、冷温〜加温下で行われ、好ましくは冷温または室温下で行われる。
【００３６】
前記反応式１で生成された目的化合物を、通常の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を用いて分離精製することができる。
【００３７】
本発明による化学式１の化合物は、当該技術分野で通常の方法により薬学的に許容可能な塩及び溶媒貨物に製造され得る。
【００３８】
＜イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を含む薬学的組成物、その用途及びそれを用いた治療方法＞
本発明は、化学式１のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む胃酸分泌過多に起因する疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００３９】
前記胃酸分泌過多に起因する疾患は、胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患を含む。また、前記胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患には、消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）−誘導される潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー・
エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、咽喉頭逆流症、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓関連痛、癌、胸焼け、悪心、食道炎、嚥下困難、唾液分泌過多、気道障害または喘息などが含まれる。
【００４０】
本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、胃酸分泌阻害活性に優れており、胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患、特に消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）の予防または治療に有用に使用できる。
【００４１】
本発明の化合物を有効成分として含む薬学的組成物は、標準的な薬学的実施に基づいて、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態に剤形化して使用できる。
【００４２】
具体的には、普段使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調製できる。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれており、このような固形製剤は、前記化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して調製できる。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤をも使用できる。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、油剤、凍結乾燥製剤及び坐剤が含まれる。非水性溶剤及び懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の場合には、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン６１（ｔｗｅｅｎ  ６１）、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明による前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者により適宜選択できる。しかし、望ましい効果のために、本発明の化合物は、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇの量を一日１回乃至数回に分けて投与できる。また、本発明の組成物のうち前記化学式１の化合物は、投与方法に応じて、０．０００１〜９９重量％の含量で配合でき、好ましくは０．０１〜５０重量％の含量で配合できる。
【００４４】
本発明の薬学的組成物は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩のほかに、同一または類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
【００４５】
また、本発明の薬学的組成物は、ラット、マウス、家畜、人間などの哺乳動物に多様な経路で投与できる。投与のすべての方式が予想できるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内注射により投与できる。
【００４６】
また、本発明は、胃酸分泌過多に起因する疾患の予防または治療用薬剤の製造のための前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体の用途を提供する。薬剤の製造のための前記の式（１）で表される化合物は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、他の活性製剤と共に複合製剤として製造されて相乗作用を有することができる。
【００４７】
また、本発明は、前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体の有効量をヒトを含む哺乳類に投与して、胃酸分泌過多に起因する疾患を予防または治療する方法を提供する。本発明の予防または治療の方法は、前記化学式１で表される化合物を投与することにより、兆候の発現前に病気そのものに対処するだけではなく、その兆候を阻害または回避することをも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防又は治療有効量は、病気又は病態の性質（ｎａｔｕｒｅ）及び重症度、並びに活性成分が投与される経路によって変動する可能性がある。投与量及び投与頻度は、個々の患者の年齢、体重及び反応に応じて変化するであろう。適切な投与方法は、このような因子を当然考慮する、当該技術分野において通常の技術を有する者によって容易に選択され得る。また、本発明による疾患の予防または治療の方法は、前記化学式１で表される化合物と共に、疾患の治療に役立つ更なる活性製剤の治療上有効量を投与することをさらに含むことができ、更なる活性製剤は、前記化学式１の化合物と共に相乗効果または相加効果を示すことができる。
【００４８】
本発明の薬学的組成物、用途、治療方法において言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【発明の効果】
【００４９】
本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、プロトンポンプを可逆的に阻害することにより、胃酸分泌過多に起因する疾患、特に消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）−誘導される潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症、機能性消化不良、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）などの予防または治療に有用に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】胃内腔灌流ラットにおける本発明の化合物の胃酸分泌抑制の効能及び持続性を経時的に示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例及び試験例を提示する。しかし、下記の実施例及び試験例は本発明をより容易に理解するために提供されるものであって、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
【００５２】
＜参考例１＞２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン
１−フルオロ−３，５−ジメチルベンゼン（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）にｐ−フォームアルデヒド（７．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、臭化水素（酢酸中３３ｗｔ％、３５ｍｌ）、酢酸（１２ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、５時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を終了した後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％）で精製して標記化合物（１．０ｇ、収率：３０％、黄色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）
【００５３】
＜参考例２＞２−（クロロメチル）−１−メトキシ−３−メチルベンゼン
＜段階１：エチル２−メトキシ−６−メチルベンゾエートの合成＞
エチル２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（８６６ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解した後、１７時間還流した。反応液に水を加えて反応を終了した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃
縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％）で精製して標記化合物（１．１ｇ、収率：９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑｔ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【００５４】
＜段階２：（２−メトキシ−６−メチルフェニル）メタノールの合成＞
水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、３６５ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、前記段階１で製造した化合物（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃で徐々に滴下した。反応液を室温で２時間攪拌し、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を終結した。その後、反応液を減圧下でセライトを通して濾過し、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して標記化合物（７７５ｍｇ、収率：９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）
【００５５】
＜段階３：２−（クロロメチル）−１−メトキシ−３−メチルベンゼンの合成＞
前記段階２で製造した化合物（７７５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した後、塩化チオニル（１．０ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を室温で徐々に滴下し、２時間攪拌した。反応液に冷氷水を加えて反応を終了した後、反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して標記化合物（８０４ｍｇ、収率：９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）
【００５６】
＜参考例３＞１−クロロ−３−（クロロメチル）−２，４−ジメチルベンゼン
＜段階１：２，６−ジメチル−３−ニトロ安息香酸の合成＞
濃硫酸（８ｍｌ）と６０％硝酸（８ｍｌ）の混合物に２，６−ジメチル安息香酸（３．７ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１．５時間攪拌した。反応終了後、同温度で水を加え、０．５時間攪拌した後、生成された固体を減圧濾過し、水で洗浄した後、乾燥させて標記化合物（４．７ｇ、収率：９８％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
【００５７】
＜段階２：メチル２，６−ジメチル−３−ニトロベンゾエートの合成＞
段階１で製造した化合物（４．７ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（６．７ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（６．７ｍｌ、１０８．３７ｍｍｏｌ）を順次０℃で加え、一晩攪拌した。冷氷水を加えて反応を終結し、反応液を酢酸エチルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して標記化合物（３．８ｇ、収率：７５％、黄色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【００５８】
＜段階３：メチル３−アミノ−２，６−ジメチルベンゾエートの合成＞
段階２で製造した化合物（３．８ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）に溶解した後、室温で１０％−パラジウム（７６０ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、水素ガス下で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下でセライトを通して濾過し、濃縮して標記化合物（３ｇ、収率：９２％、無色油）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）
【００５９】
＜段階４：メチル３−クロロ−２，６−ジメチルベンゾエートの合成＞
段階３で製造した化合物（２．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）と濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液を−１０℃に冷却し、水（２ｍｌ）に溶解している亜硝酸ナトリウム（８１０ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。３０分後、０℃で水（１０ｍｌ）と濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解している塩化第一銅（１．３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）とを、−１０℃で反応液に徐々に滴下し、同温度で１時間撹拌し、その後、反応液を７０℃で１時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、その後、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して標記化合物（２．２ｇ、収率：９９％、無色油）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
【００６０】
＜段階５：（３−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）メタノールの合成＞
段階４で製造した化合物（２．８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した後、水素化アルミニウムリチウム（５９０ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、４時間室温で攪拌した。０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を終結し、反応液を３０分間攪拌した後、減圧下でセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して標記化合物（１．９ｇ、収率：７９％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【００６１】
＜段階６：１−クロロ−３−（クロロメチル）−２，４−ジメチルベンゼンの合成＞
段階５で製造した化合物（２．０ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた後、塩化チオニル（１．３ｍｌ、１７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して標記化合物（１．８ｇ、収率：８３％、無色油）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【００６２】
＜参考例４＞１−フルオロ−３−（クロロメチル）−２，４−ジメチルベンゼン
＜段階１：メチル３−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾエートの合成＞
参考例３の段階３で製造した化合物（４．３ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）に水（４０ｍｌ）と濃塩酸（４０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液を−１０℃に冷却し、水（４
ｍｌ）に溶解している亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。３０分後、反応液に水（２０ｍｌ）に溶解しているフッ化ホウ酸ナトリウム（３．２ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ）を−１０℃で徐々に滴下し、同温度で１時間攪拌し、その後、室温に加熱し、１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、冷氷水とメタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、その後、トルエン（２０ｍｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、冷氷水で反応終了し、反応液を酢酸エチルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して標記化合物（１．８ｇ、収率：８１％、無色油）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）
【００６３】
＜段階２：２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンの合成＞
段階１で製造した化合物（１．８ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を参照例３の段階５及び６と同様の方法で反応させて標記化合物（１．３ｇ、収率：７７％、無色油）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）
【００６４】
＜実施例１＞｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン
＜段階１：イソプロピル８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートの合成＞
イソプロピル８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（５９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）に無水２−プロパノール（５９０ｍｌ）を加え、炭酸カリウム（５９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、７０℃に加熱した。同温度で無水２−プロパノール（６０ｍｌ）に溶解している２，６−ジメチルベンジルクロリド（３１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に滴下し、４時間撹拌した。その後、炭酸カリウム（５４．７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）と無水２−プロパノール（２０ｍｌ）に溶解している２，６−ジメチルベンジルクロリド（１７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を再度加えて６時間追加撹拌した。室温で水を用いて反応を終結し、３０分間攪拌した後、生成された固体を濾過し、水と冷たい２−プロパノールで順次洗浄した後、乾燥させて標記化合物（５５ｇ、収率：８８％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【００６５】
＜段階２：８−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の合成＞
段階１で製造した化合物（９２．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（９２０ｍｌ）に溶解した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を室温で加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、残留物に水を加えた後、０℃で２Ｎ塩酸水溶液（５００ｍｌ）を徐々に滴下してｐＨを約５に調整した。次いで、８時間撹拌した後、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（６９ｇ、収率：８５％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）；δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，９Ｈ）  
【００６６】
＜段階３：｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノンの合成＞
段階２で製造した化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化物（ＥＤＣＩ、１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン（８．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２２時間反応させた。反応液に０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えて反応を終結し、反応液をジクロロメタンで抽出した後、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して標記化合物（３５ｍｇ、収率：９５％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１２Ｈ）
【００６７】
実施例１に記載の反応過程を用いて、下記表１に示すように、異なる置換基を有する実施例２〜４８の化合物を製造した。
【００６８】
【表１−１】
2019524691.tif 000005
【表１−２】
2019524691.tif 000006
【表１−３】
2019524691.tif 000007
【表１−４】
2019524691.tif 000008
【表１−５】
2019524691.tif 000009
【表１−６】
2019524691.tif 000010
【表１−７】
2019524691.tif 000011
【表１−８】
2019524691.tif 000012
【表１−９】
2019524691.tif 000013
【表１−１０】
2019524691.tif 000014
【表１−１１】
2019524691.tif 000015
【００６９】
＜試験例１＞胃腸管小胞（ｇａｓｔｒｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）の製造
試験に使用された胃腸管小胞は、遠心分離法［Ｓａｃｃｏｍａｎｉ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｎｏｎｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｉｃ  Ｈ＋  Ｐｕｍｐ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  Ｈｏｇ  Ｓｔｏｍａｃｈ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１（２３），７６９０〜８］により豚胃粘膜から分離して製造した。その後、胃腸管小胞のタンパク質内容物を、ビシンコニン酸キット（Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ  ｋｉｔ）を用いて定量した［Ｓｍｉｔｈ  ＰＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｓｉｎｇ  ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  ａｃｉｄ，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８５，１５０（１），７６〜８５）］。
【００７０】
＜試験例２＞プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制効果の測定
プロトンポンプ活性に対する抑制効果は、Ｋ＋イオンの非存在下で測定したポンプ活性を除いて、Ｋ＋イオンの存在下で測定したポンプ活性に基づいて計算した。プロトンポンプ活性に対する抑制効果を、９６ウェルプレートで測定し、すべての反応を、１００μＬの反応体積で３７℃にて行った。豚胃腸管小胞を含有する反応緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ
Ｔｒｉｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ６．４）に１０μＭのバリノマイシン（Ｖａｌｉｎ
ｏｍｙｃｉｎ）及び各濃度の化合物を添加して１５分間前培養した。陰性及び陽性対照群に対しては、緩衝液に１％のＤＭＳＯを加え、試験群に対しては、１％のＤＭＳＯ及び各濃度の化合物を希釈して加えた。その後、前記反応緩衝液に０．２ｍｍｏｌ／Ｌのアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）を加え、４０分間３７℃で培養した。培養終了後、反応緩衝液にマラカイトグリーン（Ｍａｌａｃｈｉｔｅ  ｇｒｅｅｎ）溶液を添加して３０分間追加培養した。反応緩衝液中の無機リン酸塩（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の量を発色測定法で測定し［Ｍａｌａｃｈｉｔｅ  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，Ｂｉｏａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社］、発色測定のために、マイクロプレートリーダー［Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４，Ｈｙｂｒｉｄ  ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ，ＢｉｏＴｅｋ社］を用いて６２０ｎｍで光学濃度（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｄｅｎｓｉｔｙ：ＯＤ）を測定した。プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）に対する阻害率は、対照群のＯＤ値及び試験化合物の種々の濃度のＯＤ値から導出し、試験化合物のＩＣ５０を、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ８．０のＬｏｇｉｓｔｉｃ４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ関数を用いて計算した。その結果を表２に示した。
【００７１】
【表２】
2019524691.tif 000016
【００７２】
前記表２に示すように、本発明の化合物は、胃腸管（ｇａｓｔｒｉｃ）Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅに対して優れた抑制効果を有する。
【００７３】
＜試験例３＞逆流性食道炎モデルにおける食道損傷抑制効果
本発明の化合物の逆流性食道炎モデルに対する食道損傷抑制効果は、中村（Ｎａｋａｍｕｒａ）の方法に準じて測定された［Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅ（ＰＡＮａ）ｏｎ  ａｃｕｔｅ  ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ  ｂｙｇａｓｔｒｉｃ  ｊｕｉｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８２，３２，４４５〜５６］。
【００７４】
雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ：ＳＤ）ラット（体重１８０〜２１０ｇ）をＸ群（ｎ＝６）に分け、２４時間絶食及び節水させた後、対照群には、１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、８０％水のみを経口投与し、他の群には、２ｍｇ／ｋｇ／２ｍｌ容量の試験化合物を１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、８０％水と共に経口投与した。賦形剤及び薬物投与１時間後、イソフルラン麻
酔下でラットの腹腔を切開して幽門部を結紮し、前胃と胃体部の境界部をさらに結紮した。結紮６時間後に試験動物を致死させ、甲状腺部位から噴門部までの食道を注意深く摘出した。摘出した食道を縦方向に切開し、粘膜部位が露出するように広げて固定した後、食道損傷面積を測定した。その結果を表３に示した。
【００７５】
試験化合物の％阻害活性＝｛（対照群の総食道損傷面積−試験化合物で処理した群の食道損傷面積）／対照群の総食道損傷面積｝×１００
【００７６】
【表３】
2019524691.tif 000017
【００７７】
前記表３に示すように、本発明の化合物は、逆流性食道炎モデルにおける食道損傷に対して強い抑制効果を有する。
【００７８】
＜試験例４＞幽門結紮（ｐｙｌｏｒｕｓ−ｌｉｇａｔｅｄ）ラットにおけるヒスタミン刺激胃酸分泌（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）に対する抑制効果
ヒスタミン刺激胃酸分泌に対する本発明の化合物の抑制効果は、シャイラット（Ｓｈａｙ’ｓ  ｒａｔ）モデル［Ｓｈａｙ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９４５，５，４３〜６１］を用いて測定された。
【００７９】
雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ：ＳＤ）ラット（体重１８０〜２１０ｇ）をＸ群（ｎ＝７）に分け、２４時間水のみを供給しながら絶食させた後、幽門結紮１時間前に対照群には、１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及び８０％水のみを経口投与し、他の群には、２ｍｇ／ｋｇ／２ｍｌ容量の試験化合物を１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、８０％水と共に経口投与した。インフルラン麻酔下でラットの腹腔を切開して幽門部を結紮し、結紮直後に、ヒスタミン（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ２ＨＣｌ）をラットに３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの容量で皮下投与した。結紮３時間後に試験動物を致死させ、胃内容物を摘出し、得られた内容物を３，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清液のみを分離して胃液（ｇａｓｔｒｉｃ  ｊｕｉｃｅ）を得た。その後、胃液の酸度をｐＨ７．０までの胃酸の自動滴定に必要な０．１Ｎ−ＮａＯＨの体積（ｕｅｑ／ｍｌ）で測定し、胃液の酸度に胃液量を掛け算して総酸度（ｔｏｔａｌ
ａｃｉｄ  ｏｕｔｐｕｔ）を求めた。その結果を表４に示した。
【００８０】
試験化合物の％阻害活性＝｛（対照群の総酸分泌量−試験化合物で処理した群の総酸分泌量）／対照群の総酸分泌量｝×１００
【００８１】
【表４】
2019524691.tif 000018
【００８２】
前記表４に示すように、本発明の化合物は、幽門結紮ラットにおけるヒスタミン刺激胃酸分泌に対して強い阻害活性を有する。
【００８３】
＜試験例５＞胃内腔灌流ラットにおける酸分泌の抑制
Ｇｈｏｓｈ＆Ｓｃｈｉｌｄの方法［Ｇｈｏｓｈ  ＭＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｉｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９５８，１３（１），５４〜６１］を用いて、胃内腔灌流ラット（Ｌｕｍｅｎ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｔ）モデルにおけるヒスタミン−刺激胃酸分泌に対する抑制効果を測定した。
【００８４】
雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ：ＳＤ）ラット（体重２５０〜３００ｇ）をＸ群（ｎ＝４）に分け、２４時間水のみを供給しながら絶食させた。ウレタン（Ｕｒｅｔｈａｎｅ、１．２ｇ／ｋｇ）を腹腔投与し麻酔させた後、腹腔を切開して前胃と胃体部の境界部を結紮した。胃と食道の間にシリコンチューブを挿管して、生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ、ｐＨ  ５．０）が灌流されるようにした。さらに、幽門と十二指腸の間にシリコンチューブを挿管して、胃を通過した灌流液が流出するようにした。次いで、ヒスタミン（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ２ＨＣｌ、８ｍｇ／ｋｇ）を、頸静脈を介して注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）して、胃内ｐＨを安定化した。ｐＨの安定化後、対照群には、１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、８０％水のみを静脈投与し、他の群には、２ｍｇ／ｋｇ／２ｍｌ容量の試験化合物を１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ、８０％水と共に経口投与した。薬物投与後、灌流液を１０分間隔で５時間採取してｐＨを測定した。その結果を図１に示した。
【００８５】
図１に示すように、本発明の化合物は、胃内腔灌流ラットにおけるヒスタミン−刺激胃酸分泌に対する強力かつ持続的な抑制活性を有する。
【図１】
2019524691.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月15日(2019.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019524691.tif 000021
式中、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、非置換またはＲ１１により置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、非置換またはＲ２２により置換されたＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、または−ＡＢであり、またはＹ２及びＹ３は、互いに結合してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環を形成した基であってもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｂは、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｙ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり；
Ｘは、Ｈまたはハロゲンである。
【請求項２】
Ｙ１は、Ｈ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、非置換またはＲ２により置換されたＣ１〜Ｃ３のアルコキシまたは−Ａ−Ｂであり、またはＹ２及びＹ３は、互いに結合してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環を形成した基であってもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｙ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、
請求項１に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｙ１は、Ｈであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、非置換またはＲ１により置換されたＣ１〜Ｃ２の直鎖または側鎖アルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｙ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｘは、ＨまたはＦである、
請求項２に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｙ１は、Ｈであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシであり；
Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｘは、ＨまたはＦである、
請求項３に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化学式１の誘導体は、下記の化合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２）１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−イルアセテート；
３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−エトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
６）アゼチジン−１−イル｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
７）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
８）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
１０）メチル１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキシレート；
１１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
１５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１６）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１７）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１８）１−｛１−［８−（｛２，６−ジメチルベンジル｝アミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２０）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
２２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
２３）｛２，３−ジメチル−８−［（２−メチルベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２４）｛８−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２５）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛８−［（２−メトキシ−６−メチル
ベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノン；
２６）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］｛８−［（２−メトキシ−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２７）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２８）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２９）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３０）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３１）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３３）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
３４）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３５）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
３６）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３７）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３８）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３９）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４０）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４１）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４２）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４３）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
４４）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４５）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４６）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４７）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロフアゼチジン−１−イル）メタノン；及び
４８）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン。
【請求項６】
請求項１から５のうちいずれか１項に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、胃酸分泌過多に起因する疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項７】
前記胃酸分泌過多に起因する疾患は、胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記胃腸管炎症疾患または胃酸関連疾患は、消化性潰瘍、胃・十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）−誘導される潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症、機能性消化不良、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）からなる群より選択されたものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
胃酸分泌過多に起因する疾患の治療のための薬剤の製造において、請求項１から８のいずれか１項に記載のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体のうち好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択されたものであってもよい。
１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２）１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−イルアセテート；
３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−エトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
６）アゼチジン−１−イル｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
７）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
８）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
１０）メチル１−｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキシレート；
１１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１３）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１４）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
１５）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１６）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１７）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１８）１−｛１−［８−（｛２，６−ジメチルベンジル｝アミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１９）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２０）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
２１）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
２２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
２３）｛２，３−ジメチル−８−［（２−メチルベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２４）｛８−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２５）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛８−［（２−メトキシ−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノン；
２６）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］｛８−［（２−メトキシ−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２７）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２８）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
２９）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３０）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３１）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３２）｛８−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３３）｛８−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
３４）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３５）アゼチジン−１−イル｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
３６）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３７）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３８）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３９）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４０）｛８−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４１）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４２）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４３）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
４４）｛８−［（３−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
４５）アゼチジン−１−イル｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノン；
４６）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４７）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；及び
４８）｛８−［（３−クロロ−２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン。
【国際調査報告】
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