(57)【要約】  ヌクレオチドアナログ、ヌクレオチドアナログを合成する方法、並びに１種又は２種以上のヌクレオチドアナログにより、ピコルナウイルス科及び／又はフラビウイルス科ウイルス感染症などの疾病及び／又は病状を治療する方法が本明細書に開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2019524795.tif 000312
式中、
Ｂ１Ａは、
【化２】
2019524795.tif 000313
であり、
式中、
Ｘ１は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり、
Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり、
Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり、
Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり、
ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＢ１ｃは、独立して、水素又は重水素であり、
ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり、
ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり、
ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり、
ＲＢ２ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり、
ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり、
ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり、
ＲＢ４ａ、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ａ２は、独立して、水素又は重水素であり、
ＲＢ４ｂ、ＲＢ４ｂ１及びＲＢ４ｂ２は、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８からなる群から選択され、
ＲＢ５ａは、水素又は重水素であり、
ＲＢ５ｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０からなる群から選択され、
ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【化３】
2019524795.tif 000314
であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり、
Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸からなる群から選択され、
Ｒ７Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、フルオロ又はクロロであり、
Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、
【化４】
2019524795.tif 000315
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され、又は
Ｒ９Ａは、
【化５】
2019524795.tif 000316
であり、かつＲ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであるか、又は
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【化６】
2019524795.tif 000317
及び任意に置換された
【化７】
2019524795.tif 000318
から選択される部位を形成し、前記リン及び前記部位は、６員〜１０員の環系を形成し、前記アスタリクスは、前記部位の結合点を示し、
それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４−アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり、
ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択され、
ｒは、１又は２であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｒ”Ａ及びＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり、
Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり、及び
ただし、Ｘ１がＮ又はＣＨであるとき、（ａ）Ｒ４Ａは、フルオロであるか、（ｂ）ＲＢ３は、ハロゲン若しくはＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであるか、（ｃ）Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニルであるか、又は（ｄ）前記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のうちのいずれか２つ又３つ全てが存在することを条件とし、かつ
Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ１Ａが水素又はトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではないことを条件とし、かつ
式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2019524795.tif 000319
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されないことを条件とする、化合物。
【請求項２】
Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ８Ａがメチルであるとき、ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１Ａは、水素又は重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１Ａは、任意に置換されたアシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記任意に置換されたアシルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１であり、式中、Ｒ”Ａ１は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ”Ａ１は、非置換Ｃ１〜１２−アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１Ａは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸は、
【化９】
2019524795.tif 000320
であり、式中、Ｒ２８Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、かつＲ２９Ａは、水素、重水素又は任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであるか、又は、Ｒ２８Ａ及びＲ２９Ａは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２８Ａは、任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり、かつ／又はＲ２５Ａは、水素又は重水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１Ａは、
【化１０】
2019524795.tif 000321
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち一方は、Ｏ−又は−ＯＨであり、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうちもう一方は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、独立して、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル又は任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、
【化１１】
2019524795.tif 000322
からなる群から選択され、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうちもう一方は、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、
【化１２】
2019524795.tif 000323
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、
【化１３】
2019524795.tif 000324
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された−Ｏ−アリール又は任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、
【化１４】
2019524795.tif 000325
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【化１５】
2019524795.tif 000326
又は任意に置換された
【化１６】
2019524795.tif 000327
を形成し、前記リン及び前記部位は、６員〜１０員の環系を形成し、前記アスタリクスは、前記部位の結合点を示している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
前記任意に置換された
【化１７】
2019524795.tif 000328
は、
【化１８】
2019524795.tif 000329
であり、Ｒ３０Ａは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記任意に置換された
【化１９】
2019524795.tif 000330
は、
【化２０】
2019524795.tif 000331
からなる群から選択され、前記アスタリスクは、前記部位の前記結合点を示している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９Ａは、任意に置換された−Ｏ−アリール又は任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリールであり、Ｒ１０Ａは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２３】
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、α−アミノ酸である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｎ−結合型α−アミノ酸は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンから選択される、請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０Ａは、
【化２１】
2019524795.tif 000332
であり、式中、Ｒ３１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３２Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、かつＲ３３Ａは、水素、重水素若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであるか、又は、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項２３又は２３に記載の化合物。
【請求項２６】
【化２２】
2019524795.tif 000333
は、
【化２３】
2019524795.tif 000334
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｎ−結合型α−アミノ酸は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、独立して、
【化２４】
2019524795.tif 000335
であり、式中、Ｒ３４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３５Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、かつＲ３６Ａは、水素、重水素又は任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであるか、又は、Ｒ３５Ａ及びＲ３６Ａは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３０】
【化２５】
2019524795.tif 000336
は、
【化２６】
2019524795.tif 000337
からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−又は−ＯＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ９Ａは、
【化２７】
2019524795.tif 000338
であり、ｓは、０であり、Ｒ２５Ａ及びＲ２６Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又は−ＯＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ９Ａは、
【化２８】
2019524795.tif 000339
であり、ｓは、１であり、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及び２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又は−ＯＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６Ａは、−ＯＨである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ”Ａは、非置換Ｃ１〜１２アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ”Ａは、非置換メチル、非置換エチル、非置換ｎ−プロピル、非置換イソプロピル、非置換ｔ−ブチル、非置換ｎ−ヘプチル、非置換ｎ−ノニル及び非置換ｎ−ウンデシルから選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６Ａは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６Ａは、非置換バリンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７Ａは、−ＯＨである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ７Ａは、フルオロである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７Ａは、クロロである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ７Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ”Ｂは、非置換Ｃ１〜１２アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ”Ｂは、非置換メチル、非置換エチル、非置換ｎ−プロピル、非置換イソプロピル、非置換ｔ−ブチル、非置換ｎ−ヘプチル、非置換ｎ−ノニル及び非置換ｎ−ウンデシルから選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アルケニルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アルキニルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ８Ａは、非置換Ｃ２〜６アルキニルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ８Ａは、非置換エチニルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｂ１Ａは、任意に置換された
【化２９】
2019524795.tif 000340
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｂ１Ａは、任意に置換された
【化３０】
2019524795.tif 000341
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｂ１Ａは、任意に置換された
【化３１】
2019524795.tif 000342
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｂ１Ａは、任意に置換された
【化３２】
2019524795.tif 000343
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｂ１Ａは、任意に置換された
【化３３】
2019524795.tif 000344
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｂ１Ａは、任意に置換された
【化３４】
2019524795.tif 000345
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｂ１Ａは、任意に置換された
【化３５】
2019524795.tif 000346
である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｂ１Ａは、非置換
【化３６】
2019524795.tif 000347
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｂ１Ａは、置換
【化３７】
2019524795.tif 000348
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｂ１Ａは、非置換
【化３８】
2019524795.tif 000349
である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｂ１Ａは、置換
【化３９】
2019524795.tif 000350
である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｂ１Ａは、置換
【化４０】
2019524795.tif 000351
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｂ１Ａは、非置換
【化４１】
2019524795.tif 000352
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｂ１Ａは、置換
【化４２】
2019524795.tif 000353
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｂ１Ａは、非置換
【化４３】
2019524795.tif 000354
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｂ１Ａは、置換
【化４４】
2019524795.tif 000355
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｂ１Ａは、非置換
【化４５】
2019524795.tif 000356
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｂ１Ａは、置換
【化４６】
2019524795.tif 000357
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｂ１Ａは、非置換
【化４７】
2019524795.tif 000358
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｂ１Ａは、置換
【化４８】
2019524795.tif 000359
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｂ１Ａは、非置換
【化４９】
2019524795.tif 000360
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｂ１Ａは、
【化５０】
2019524795.tif 000361
からなる群から選択される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２Ａは、水素である、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２Ａは、重水素である、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ３Ａは、水素である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３Ａは、重水素である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ５Ａは、水素である、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ５Ａは、重水素である、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
ＲＡは、水素である、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
ＲＡは、重水素である、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
【化５１】
2019524795.tif 000362
【化５２】
2019524795.tif 000363
【化５３】
2019524795.tif 000364
又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
【化５４】
2019524795.tif 000365
【化５５】
2019524795.tif 000366
又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８４】
ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８５】
前記ピコルナウイルス科ウイルスが、アフトウイルス、エンテロウイルス、ヘプトウイルス及びパレコウイルスからなる群から選択される、請求項８３又は８４に記載の使用。
【請求項８６】
前記エンテロウイルスが、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ及びエンテロウイルスＪからなる群から選択される、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
前記エンテロウイルスが、ポリオウイルス１、ポリオウイルス２、ポリオウイルス３、ＣＶ−Ａ１、ＣＶ−Ａ２、ＣＶ−Ａ３、ＣＶ−Ａ４、ＣＶ−Ａ５、ＣＶ−Ａ６、ＣＶ−Ａ７、ＣＶ−Ａ８、ＣＶ−Ａ９、ＣＶ−Ａ１０、ＣＶ−Ａ１１、ＣＶ−Ａ１２、ＣＶ−Ａ１３、ＣＶ−Ａ１４、ＣＶ−Ａ１５、ＣＶ−Ａ１６、ＣＶ−Ａ１７、ＣＶ−Ａ１８、ＣＶ−Ａ１９、ＣＶ−Ａ２０、ＣＶ−Ａ２１、ＣＶ−Ａ２２、ＣＶ−Ａ２３、ＣＶ−Ｂ１、ＣＶ−Ｂ２、ＣＶ−Ｂ３、ＣＶ−Ｂ４、ＣＶ−Ｂ５、ＣＶ−Ｂ６、エコーウイルス１、エコーウイルス２、エコーウイルス３、エコーウイルス４、エコーウイルス５、エコーウイルス６、エコーウイルス７、エコーウイルス９、エコーウイルス１１、エコーウイルス１２、エコーウイルス１３、エコーウイルス１４、エコーウイルス１５、エコーウイルス１６、エコーウイルス１７、エコーウイルス１８、エコーウイルス１９、エコーウイルス２０、エコーウイルス２１、エコーウイルス２４、エコーウイルス２５、エコーウイルス２６、エコーウイルス２７、エコーウイルス２９、エコーウイルス３０、エコーウイルス３１、エコーウイルス３２、エコーウイルス３３、エンテロウイルス６８、エンテロウイルス６９、エンテロウイルス７０、エンテロウイルス７１及びビリュイスク・ヒト脳脊髄炎ウイルスからなる群から選択される、請求項８５に記載の使用。
【請求項８８】
前記エンテロウイルスが、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ及びライノウイルスＣからなる群から選択される、請求項８５に記載の使用。
【請求項８９】
ヘパトウイルスが、Ａ型肝炎である、請求項８５に記載の使用。
【請求項９０】
前記パレコウイルスが、ヒトパレコウイルス１、ヒトパレコウイルス２、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５、及びヒトパレコウイルス６からなる群から選択される、請求項８５に記載の使用。
【請求項９１】
前記ピコルナウイルス科ウイルスが、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス及びトゥレモウイルスからなる群から選択される、請求項８３又は８４に記載の使用。
【請求項９２】
フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９３】
フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９４】
前記フラビウイルス科ウイルスが、フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパウイルスからなる群から選択される、請求項９２又は９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記フラビウイルス科ウイルスが、ヘパシウイルスである、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記ヘパシウイルスが、Ｃ型肝炎である、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
前記フラビウイルス科・ウイルスが、デング熱ウイルスである、請求項９２又は９３に記載の使用。
【請求項９８】
前記フラビウイルス科ウイルスが、ジカウイルスである、請求項９２又は９３の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、ヌクレオシドアナログ、１種又は２種以上のヌクレオシドアナログを含む医薬組成物、及びこれらの合成方法が本明細書に開示されている。また、本明細書において、ヌクレオチドアナログ単独又は１種若しくは２種以上の他の作用剤との併用療法によるウイルス性疾患及び／又は病状を治療する方法が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドアナログは、インビトロ及びインビボの両方で抗ウイルス活性及び抗がん活性をもたらすことが示されており、そのため、ウイルス感染症の治療に対して広く研究されている化合物の種類である。ヌクレオシドアナログは通常、治療的に不活性な化合物であるが、宿主又はウイルスの酵素によって、対応する活性な代謝拮抗物質に変換されて、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は、１つ又は２つ以上のリン酸基の付加及び他の代謝過程、又はこれらの機構の組み合わせなどの様々な機構によって起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示された他の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００４】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症に罹患しているとして特定された被験体に投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ピコルナウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造に使用することであって、ピコルナウイルスに感染した細胞に有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ピコルナウイルスに感染した細胞に有効量の当該（複数の）化合物を接触させることによってピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ピコルナウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することであって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞に有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ピコルナウイルスに感染した細胞に有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることによってピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用され得る、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルスは、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス、及びエンテロウイルスから選択され得る。
【０００７】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、フラビウイルス科ウイルス感染症に罹患しているとして特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示された他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造に、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載されたなお更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種以上の化合物を含む医薬組成物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、フラビウイルス科に感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造に、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用され得る、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、デング熱及びジカから選択され得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１−１】例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を示す図である。
【図１−２】例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を示す図である。
【図１−３】例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を示す図である。
【図２−１】例示的なヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を示す図である。
【図２−２】例示的なヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を示す図である。
【図３−１】例示的な非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を示す図である。
【図３−２】例示的な非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を示す図である。
【図４】例示的なＮＳ５Ａ阻害剤を示す図である。
【図５】例示的な他の抗ウイルスを示す図である。
【図６−１】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−２】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−３】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−４】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−５】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−６】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−７】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−８】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−９】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−１０】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−１１】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−１２】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−１３】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−１４】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図６−１５】式（ＣＣ）の例示的な化合物、及びそのα−チオトリホスフェートを示す。
【図７−１】式（ＡＡ）の例示的な化合物を示す。
【図７−２】式（ＡＡ）の例示的な化合物を示す。
【図７−３】式（ＡＡ）の例示的な化合物を示す。
【図７−４】式（ＡＡ）の例示的な化合物を示す。
【図７−５】式（ＡＡ）の例示的な化合物を示す。
【図７−６】式（ＡＡ）の例示的な化合物を示す。
【図７−７】式（ＡＡ）の例示的な化合物を示す。
【図８−１】式（ＢＢ）の例示的な化合物を示す。
【図８−２】式（ＢＢ）の例示的な化合物を示す。
【図８−３】式（ＢＢ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−６】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−７】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−８】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−９】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１０】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１１】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１２】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１３】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１４】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１５】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１６】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１７】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１８】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−１９】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２０】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２１】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２２】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２３】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２４】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２５】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２６】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２７】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２８】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−２９】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３０】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３１】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３２】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３３】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３４】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３５】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３６】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３７】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３８】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−３９】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４０】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４１】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４２】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４３】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４４】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４５】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４６】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４７】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４８】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−４９】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５０】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５１】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５２】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５３】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５４】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５５】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５６】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５７】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５８】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−５９】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−６０】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−６１】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−６２】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−６３】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−６４】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図９−６５】式（ＤＤ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−２】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−３】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−４】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−５】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−６】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−７】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−８】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−９】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１０】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１１】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１２】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１３】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１４】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１５】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１６】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１７】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１８】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１０−１９】式（ＥＥ）の例示的な化合物を示す。
【図１１−１】式（ＦＦ）の例示的な化合物を示す。
【図１１−２】式（ＦＦ）の例示的な化合物を示す。
【図１１−３】式（ＦＦ）の例示的な化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ピコルナウイルス科に属するウイルスは、正二十面体キャプシドを有する非エンベロープ、プラス・センス、一本鎖の球形ＲＮＡウイルスである。ピコルナウイルスのゲノムは、約７〜８キロベースの長さであり、ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）を有する。これらのウイルスは、３’末端でポリアデニル化されており、５’末端にキャップの代わりにＶＰｇタンパク質を有する。ピコルナウイルス科に属する属として、アフトウイルス属、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エンテロウイルス属、エルボウイルス属、ヘパトウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属（Megrivirus）、パレコウイルス属、ライノウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属及びトゥレモウイルス属が挙げられる。
【００１０】
エンテロウイルスは、糞口経路を通じて及び／又は呼吸飛沫のエアゾールを介して伝染し、非常に伝染性が高い。エンテロウイルス属としては、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ、エンテロウイルスＪ、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣを含む、いくつかの種が挙げられる。前述のエンテロウイルスの種の中に、ポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、及びエンテロウイルスの血清型がある。
【００１１】
ライノウイルスは、感冒の原因である。ライノウイルスは、呼吸経路を通したその伝染及び鼻での複製から命名された。免疫は、それぞれの血清型に対して発現するため、ヒトは、その生涯にわたって多種類のライノウイルスに感染する場合がある。したがって、それぞれの血清型は、新規感染症を引き起こす場合がある。
【００１２】
Ａ型肝炎は、Ａ型肝炎ウイルスの感染に起因し、糞口経路を通じて伝染する。ヒトからヒトへの伝染は、汚染された食品若しくは水の摂取を介して、又は感染者との直接接触によって生じ得る。
【００１３】
パレコウイルスとしては、ヒトパレコウイルス１（エコーウイルス２２）、ヒトパレコウイルス２（エコーウイルス２３）、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５及びヒトパレコウイルス６が挙げられる。
【００１４】
フラビウイルス科に属するウイルスは、正二十面体形状のキャプシドを有するエンベロープ、プラス・センス、一本鎖の球形ＲＮＡウイルスである。これらのウイルスは、５’末端でポリアデニル化されているが、３’ポリアデニル酸鎖を欠いている。フラビウイルス科に属する属としては、フラビウイルス、ぺスチウイルス及びヘパシウイルスが挙げられる。フラビウイルス科・ウイルスは、主に節足動物媒介性であり、しばしば蚊及びダニを介して伝染する。
【００１５】
ヘパシウイルスとしては、Ｃ型肝炎が挙げられる。フラビウイルスとしては、数種の脳炎ウイルス（例えば、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、セントルイス脳炎ウイルス（ＳＬＥＶ）及びダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ））、デング熱ウイルス１−４（ＤＥＮＶ）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、黄熱ウイルス（ＹＦＶ）及びジカウイルス（ＺＩＫＶ）が挙げられる。ぺスチウイルス属内のウイルスとしては、ウシウイルス性下痢１、ウイシウイルス性下痢２及豚コレラウイルスが挙げられる。
【００１６】
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用する全ての特許、特許出願、公開出願及び他の刊行物は、別段に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段に明記しない限り、本項の定義が優先する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、任意の「Ｒ」基（複数可）、例えば、限定するものではないが、ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ及びＲ２１Ａは、指定の原子に結合し得る置換基を示す。Ｒ基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」いると記載されている場合、これらＲ基及びこれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成し得る。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示されている場合、これらが互いに共有結合して環を形成していることを意味する。
【００１８】
【化１】
2019524795.tif 000002
更に、２つの「Ｒ」基がこれらが結合している原子と「一緒になって」、別の選択肢として環を形成すると記載されている場合、Ｒ基は、先に定義された変形又は置換基には限定されない。
【００１９】
ある基が「任意に置換された」と記載されているときは常に、その基は、非置換であってもよく又は指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」されたと記載されているとき、置換されている場合、置換基を、指定された置換基のうちの１つ以上から選択してよい。置換基が指定されない場合、指定される「任意に置換された」又は「置換」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミン基及び二置換アミン基から個々にかつ独立して選択される、１つ又は２つ以上の基によって置換されてよいことを意味する。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環又はヘテロシクリルの環は、炭素原子を含む「ａ」〜「ｂ」を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義で説明される最も広い範囲が想定される。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に出現するときは常に、「１〜２０」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も網羅する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基を、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は類似の表記で指定してもよい。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子又は環中に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、１つを超える場合、二重結合は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、その基は本明細書で定義される「アリール」となる）。２つ以上の環で構成されているとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルケニルは、（複数の）環中に３〜１０個の原子、又は（複数の）環中に環中に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個又は２個以上のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含む、単環式、二環式及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子又は環中に５〜６個の原子を含有し得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式、及び三環式環系を指し、炭素原子と、１〜５個のヘテロ原子とが一緒になって、そのような環系を構成している。例えば、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルは、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子又は環中に５〜６個の原子を含有し得る。ヘテロ環は、任意に、１つ以上の不飽和結合を含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたって発生しないように位置している。ヘテロ原子は、酸素、イオウ、及び窒素を非限定的に含む、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、この定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有していてもよい。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。加えて、ヘテロアリシクリル中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例として、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であってよい。例として、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びこれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロ環式又はヘテロ脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片を結合するための結合を形成する、直鎖−ＣＨ２−連結基である。例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素又は重水素を、定義「置換された」において挙げた置換基で置き換えることによって置換し得る。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり、本明細書において定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される際、「アシル」は、カルボニル基を介して、置換基として連結されている水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素又は重水素原子の１つ以上がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素又は重水素原子の１つ以上がハロゲンによって置換されているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル及びトリ−ハロアルキル）を指す。そのような基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素又は重水素原子の１つ又は２つ以上がハロゲンで置換されている−Ｏ−アルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３８】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中Ｒは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。スルフェニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３９】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルフィニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４０】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルホニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４１】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中Ｒは、本明細書で定義される水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４２】
用語「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４３】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。チオカルボニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４４】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基（式中、各Ｘは、ハロゲンである）を指す。
【００４５】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロアリシクリル）アルキルである。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００４７】
用語「モノ一置換アミン基」は、１つの水素が、Ｒ基、例えば「−ＮＨＲＡ」で置き換えられているアミノ基を指し、式中、ＲＡは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。ＲＡは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４８】
用語「二置換アミン基」は、両方の水素が、Ｒ基、例えば、「−ＮＲＡＲＢ」基で置き換えられているアミノ基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００５０】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００５２】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５３】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５４】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５５】
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。
【００５６】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００５７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００５８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００５９】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６０】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６３】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｃ−アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６４】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素周期表の７列目の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
【００６６】
換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在していてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでいてよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１つ、２つ又は３つの原子を含有する１つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでいてよい。
【００６７】
本明細書で使用するとき、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略記は、別途指定のない限り、その一般的に使用され、認識されている略記、すなわち、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）参照）。
【００６８】
用語「ヌクレオシド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書にて使用され、プリン塩基の９位又はピリミジン塩基の１位を介して結合するなど、Ｎ−グリコシド結合を介して、又は任意に置換されたイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン若しくは任意に置換されたピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの７位を介して結合するなどＣ−グリコシド結合を介して、ヘテロ環塩基又はその互変異性体に結合した、任意に置換されたペントース部位又は修飾ペントース部位からなる化合物を指す。例として、リボース部位を含むリボヌクレオシド、及びデオキシリボース部位を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾ペントース部位は、酸素原子が炭素原子で置換された、かつ／又は炭素原子が硫黄原子又は酸素原子で置換されたペントース部位である。「ヌクレオシド」は、置換塩基及び／又は糖部位を有する場合があるモノマーである。加えて、ヌクレオシドは、より大きなＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリマー及びオリゴマーに組み込まれてもよい。場合によっては、ヌクレオシドは、ヌクレオシドアナログ薬であってもよい。
【００６９】
用語「ヌクレオチド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、ペントース部位に、例えば、５’位で結合されたリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。ヌクレオチドは、１つのホスフェート基（「モノホスフェート」）、２つのホスフェート基（「ジホスフェート」）又は３つのホスフェート基（「トリホスフェート」）を有してもよい。
【００７０】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環塩基」は、任意に置換されたペントース部位又は修飾ペントース部位に結合することができる、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、任意に置換されたプリン塩基、任意に置換されたピリミジン塩基、及び任意に置換されたトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択してもよい。用語「プリン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。任意に置換されたプリン塩基の非限定的リストとして、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸及びイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例として、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシル、及び５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。任意に置換されたトリアゾール塩基の例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の別の非限定的例としては、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４、Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６、Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル及び５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン並びに追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４３２，２７２号及び同第７，１２５，８５５号に記載された他のヘテロ環塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、アミン又は（複数の）エノール保護基により任意に置換されていてもよい。
【００７１】
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸」は、主鎖アミノ又はモノ置換アミン基を介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖アミノ又はモノ置換アミン基の一部である水素又は重水素の１つが存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合されている。Ｎ−結合型アミノ酸は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００７２】
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的リストとして、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の置換体及び非置換体が挙げられる。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、置換されているか、又は非置換であってもよい。
【００７３】
用語「−Ｏ−結合型アミノ酸」は、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシの一部である水素又は重水素が存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合されている。Ｏ−結合型アミノ酸は、置換されているか、又は非置換であってもよい。
【００７４】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸及びδ−アミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない任意のアミノ酸（標準及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の追加例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
用語「ホスホロチオエート」及び「ホスホチオエート」は、一般式
【００７６】
【化２】
2019524795.tif 000003
の化合物、そのプロトン化型（例えば、
【００７７】
【化３】
2019524795.tif 000004
）、並びにその互変異性体（
【００７８】
【化４】
2019524795.tif 000005
など）を指す。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化型（例えば、
【００８０】
【化５】
2019524795.tif 000006
）を含む。本明細書で使用するとき、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、及び「トリホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化型を含む。
【００８１】
用語「保護基」は、本明細書で使用するとき、分子中に存在する基が不要な化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部位の例としては、両者とも好適な保護基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用されている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されている。特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去されるように、保護基部分を選択してよい。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン及び本明細書に記載された環状ケタール）；非環状アセタール、環状アセタール（例えば、本明細書に記載された環状アセタール）、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、並びに本明細書に記載されるもの）が挙げられる。
【００８２】
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を抑制しない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩化水素酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。また、薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得ることもできる。
【００８３】
本出願、特に添付の特許請求の範囲において使用される用語及び語句、並びにこれらの変形は、特に明記しない限り、限定的とは対照的に、制限なしであると解釈すべきである。上記のいずれかの例として、用語「含む」は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取るべきである。本明細書で使用するとき、用語「備える・含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は制限なしであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。用語「有する」は、「〜を少なくとも有する」と解釈すべきである。用語「含む」は、「〜を含むがこれらに限定されない」と解釈すべきである。用語「例」は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、その包括的又は限定的なリストを与えるものではない。また、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解すべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくてもよい代替的又は追加的特徴を強調するためだけのものとして理解すべきである。更に、用語「備える・含む」は、語句「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含む」と同義語であると解釈すべきである。あるプロセスとの関連で使用されるとき、用語「備える・含む」は、そのプロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。ある化合物、組成物又は装置との関連で使用される場合、用語「備える・含む」は、その化合物、組成物又は装置が少なくとも記載される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分もまた含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読み取られるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での互いの排除性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。
【００８４】
本明細書における実質的に全ての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、及び／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、簡潔にするために、本明細書において明示的に記載されてもよい。不定冠詞の「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲に記載されているいくつかの項目の機能を果たす場合がある。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組み合わせを生かして使用できないことを示しているわけではない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８５】
１つ又は２つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載する任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置体若しくはＳ配置体又はこれらの混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書に提供する化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、又は立体異性体の混合物であってよい。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ又は２つ以上の二重結合を有する本明細書に記載する任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ又はそれらの混合物であり得ることが理解される。
【００８６】
同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性体形態を含むことも意図されると理解される。例えば、ホスフェート及びホスホロチオエート基の全ての互変異性体を含むことが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例としては、
【００８７】
【化６】
2019524795.tif 000007
が挙げられる。ホスフェートの互変異性体の例としては、
【００８８】
【化７】
2019524795.tif 000008
が挙げられる。更に、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において既知であるヘテロ環塩基の全ての互変異性体を含むことが意図される。
【００８９】
本明細書に開示された化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、必要に応じて水素又はその同位体（プロチウム、水素−１又は１Ｈとも称される）で満たされると理解されるべきである。水素の好適な同位体は重水素（水素−２又は２Ｈとも称される）である。
【００９０】
本明細書に記載する化合物は、同位体で標識できると理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換によって、例えば、インビボ半減期の延長又は用量要件の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を付与できる場合がある。化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含んでいてよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上特に明示しない限り、又は同位体がすでに明示的に指定されていない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
【００９１】
本明細書に記載する方法及び組み合わせは、結晶形（多形体としても知られており、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（方法及び組み合わせに記載されたものを含む）は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載された化合物（方法及び組合せに記載されたものを含む）は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬上許容できる溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又はアルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。更に、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態に加えて、非溶媒和形態で存在することもできる。
【００９２】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間の各中間値は、実施形態内に包含されると理解される。
【００９３】
化合物
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００９４】
【化８】
2019524795.tif 000009
式中、Ｂ１Ａは、
【００９５】
【化９】
2019524795.tif 000010
であり得、Ｘ１は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得、Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＢ１ｃは、独立して、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり得、ＲＢ２ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され得、ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり得、ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり得、ＲＢ４ａ、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ａ２は、独立して、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂ、ＲＢ４ｂ１及びＲＢ４ｂ２は、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢ５ｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【００９６】
【化１０】
2019524795.tif 000011
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、
【００９７】
【化１１】
2019524795.tif 000012
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【００９８】
【化１２】
2019524795.tif 000013
であり得、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【００９９】
【化１３】
2019524795.tif 000014
及び任意に置換された
【０１００】
【化１４】
2019524795.tif 000015
（アスタリスクは部位の結合点を示す）から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａ及びＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、水素又は重水素であり得る。一実施形態では、Ｒ１Ａは、任意に置換されたアシルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ１であり得、式中、Ｒ”Ａ１は、任意に置換されたＣ１〜１２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ａ１は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１０２】
更に他の実施形態では、Ｒ１Ａは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸、例えば任意に置換されたＯ−結合型α−アミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換Ｏ−結合型α−アミノ酸であり得る。好適なＯ−結合型アミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。好適なアミノ酸の追加例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｏ−結合型アミノ酸は
【０１０３】
【化１５】
2019524795.tif 000016
の構造を有してもよく、式中、Ｒ２８Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、２９Ａは、水素、重水素又は任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又は、Ｒ２８Ａ及びＲ２９Ａは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。当業者は、Ｒ１Ａが任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸であるとき、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素は、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸の一部であると理解している。例えば、Ｒ１Ａが
【０１０４】
【化１６】
2019524795.tif 000017
であるとき、「＊」で示される酸素は、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素である。
【０１０５】
Ｒ２８Ａが置換されているとき、Ｒ２８Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシ、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノから選択される、１種又は２種以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８Ａは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ１〜６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２８Ａは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２９Ａは、任意に置換されたＣ１〜４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一実施形態では、Ｒ２９Ａは、メチルであり得る。Ｒ２８Ａ及びＲ２９Ａに対して選択された基に依存して、Ｒ２８Ａ及びＲ２９Ａが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８Ａ及びＲ２９Ａが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ２８Ａ及びＲ２９Ａが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１０６】
好適な
【０１０７】
【化１７】
2019524795.tif 000018
の例としては以下：
【０１０８】
【化１８】
2019524795.tif 000019
が挙げられる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、
【０１１０】
【化１９】
2019524795.tif 000020
であってもよい。多様なＲ９Ａ及びＲ１０Ａ基が、式（Ｉ）のリン原子に結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、両方とＯ−であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、存在しなくてもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、水素又は重水素であり得る。当業者は、Ｒ９Ａ及び／又はＲ１０Ａが存在しないとき、結合された（複数の）酸素が負電荷を有することとなることを理解している。例えば、Ｒ９Ａが存在しないとき、Ｒ９Ａと結合された酸素は、負電荷を有することとなる。いくつかの実施形態では、Ｚ１Ａは、Ｏ（酸素）であってもよい。他の実施形態では、Ｚ１Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、モノホスフェートであってもよい。別の実施形態では、Ｒ１Ａは、モノチオホスフェートであってもよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち一方は、Ｏ−又は−ＯＨであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうちもう一方は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち一方は、Ｏ−又は−ＯＨであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうちもう一方は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、独立して、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、以下：−Ｏ−ミリストレイル、−Ｏ−ミリスチル、−Ｏ−パルミトレイル、−Ｏ−パルミチル、−Ｏ−サピエニル、−Ｏ−オレイル、−Ｏ−エライジル、−Ｏ−バクセニル、−Ｏ−リノレイル、−Ｏ−α−リノレニル、−Ｏ−アラキドニル、−Ｏ−エイコサペンタエニル、−Ｏ−エルシル、−Ｏ−ドコサヘキサエニル、−Ｏ−カプリリル、−Ｏ−カプリル、−Ｏ−ラウリル、−Ｏ−ステアリル、−Ｏ−アラキジル、−Ｏ−ベヘニル、−Ｏ−リグノセリル及び−Ｏ−セロチルから選択される任意に置換された基であり得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１１Ａ及びそれぞれのＲ１２Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａのうち少なくとも一方は、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。いくつかの実施形態では、ｐは、１であってもよい。別の実施形態では、ｐは、２であってもよい。更に別の実施形態では、ｐは、３であってもよい。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｑは、１であってもよい。別の実施形態では、ｑは、２であってもよい。更に別の実施形態では、ｑは、３であってもよい。Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方が、＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル又は任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであるとき、Ｃ１〜２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、及びセロチルから選択され得、Ｃ２〜２４アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、及びドコサヘキサエニルから選択され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、
【０１１５】
【化２０】
2019524795.tif 000021
から選択され得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうちもう一方は、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、
【０１１７】
【化２１】
2019524795.tif 000022
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、
【０１１８】
【化２２】
2019524795.tif 000023
であり得る。Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち一方又は両方が、
【０１１９】
【化２３】
2019524795.tif 000024
であるとき、Ｒ１５Ａ及びＲ１６Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５Ａ及びＲ１６Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５Ａ及びＲ１６Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１７Ａは、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１７Ａは、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、又は任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７Ａは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、
【０１２１】
【化２４】
2019524795.tif 000025
であり得る。Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち一方又は両方が
【０１２２】
【化２５】
2019524795.tif 000026
であるとき、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、２Ａは、独立して、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２０Ａは、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２０Ａは、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール又は任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０Ａは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ２Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ２Ａは、又はＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち一方又は両方は、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのそれぞれは、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であり得、任意に置換されたビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａの一方又は両方は、任意に置換されたピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ、任意に置換されたピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得、任意に置換されたビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成し得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、
【０１２４】
【化２６】
2019524795.tif 000027
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、
【０１２５】
【化２７】
2019524795.tif 000028
であり得る。Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち一方又は両方が、
【０１２６】
【化２８】
2019524795.tif 000029
であるとき、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、又はＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニル及びＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される任意に置換された置換基であり得る。Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、ｒは、１又は２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ａは、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２３Ａは、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。他の実施形態では、Ｒ２２Ａは、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２３Ａは、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａの両方は、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは両方とも、任意に置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。この段落に記載されたものを含めて、いくつかの実施形態では、Ｒ２４Ａは、任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４Ａは、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態において、ｒは、１であってもよい。他の実施形態において、ｒは、２であってもよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得る。例えば、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された−Ｏ−フェニル又は任意に置換された−Ｏ−ナフチルであり得る。置換されたとき、置換−Ｏ−アリールは、１個、２個、３個又は４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なる場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方が、置換−Ｏ−フェニルであるとき、置換−Ｏ−フェニルは、パラ、オルト−又はメタ−置換であり得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａの両方は、任意に置換された−Ｏ−ベンジルであり得る。置換されたとき、その置換−Ｏ−ベンジル基は、１個、２個、３個又は４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なる場合がある。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ１〜６アルキル）の−Ｏ−アリール基は、パラ−、オルト−又はメタ−置換フェニルであり得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、
【０１３０】
【化２９】
2019524795.tif 000030
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、
【０１３１】
【化３０】
2019524795.tif 000031
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａのうち少なくとも一方は、
【０１３２】
【化３１】
2019524795.tif 000032
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２１Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２１Ａは、任意に置換されたアリール（例えば任意に置換されたフェニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ａは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換されたＳ−アシルチオエトキシ（ＳＡＴＥ）基であり得、かつ任意に置換されたＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０１３４】
【化３２】
2019524795.tif 000033
を形成し得る。例えば、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａが一緒になり得るとき、結果として生じる部位は、任意に置換された
【０１３５】
【化３３】
2019524795.tif 000034
であり得る。置換されたとき、その環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。複数の置換基により置換されたとき、その置換基は、同じであるか又は異なってもよい。いくつかの実施形態では、環
【０１３６】
【化３４】
2019524795.tif 000035
は、任意に置換されたアリール基及び／又は任意に置換されたヘテロアリールで置換され得る。好適なヘテロアリールの例は、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは、一緒になって、
【０１３７】
【化３５】
2019524795.tif 000036
などの任意に置換された
【０１３８】
【化３６】
2019524795.tif 000037
を形成し得、式中、Ｒ３０Ａは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、任意に置換された環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部位を形成し得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０１４０】
【化３７】
2019524795.tif 000038
を形成し得、式中、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成する。任意に置換された
【０１４１】
【化３８】
2019524795.tif 000039
の例には、
【０１４２】
【化３９】
2019524795.tif 000040
が挙げられる。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、任意に置換されたシクロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグを形成し得る。
【０１４３】
他の実施形態では、Ｒ９Ａは、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得、１０Ａは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ９Ａは、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリールであり得、Ｒ１０Ａは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａが、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得るとき、Ｒ９Ａは、任意に置換された−Ｏ−フェニルであり得る。フェニルが置換される場合、環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。置換されるとき、フェニルは、一方若しくは両方のオルト位、一方若しくは両方のメタ位及び／又はパラ位で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、非置換−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、任意に置換された−Ｏ−ナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、非置換−Ｏ−フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、非置換−Ｏ−ナフチルであり得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａが、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体、例えば、任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸又は任意に置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり得るとき。本明細書に記載されたアミノ酸を含む多様なアミノ酸が好適である。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ１０Ａは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。好適なアミノ酸エステル誘導体の例としては、以下のアミノ酸である、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体の更なる例としては、以下のアミノ酸である、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びβ−アラニンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステル及びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、
【０１４７】
【化４０】
2019524795.tif 000041
であり得、式中、Ｒ３１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルから選択され得、Ｒ３２Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ３３Ａは、水素、重水素、若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又は、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ａは、多様な置換基によって置換され得る。置換基の好適な例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシル、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ａは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ａは、任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ａは、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意に置換されたＣ１〜６−アルキルの例としては以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）並びにヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意に置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ａは、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ａは、エチル又はネオペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ａは、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの任意に置換された変異型が挙げられる。Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａに対して選択された基に依存して、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１４９】
好適な
【０１５０】
【化４１】
2019524795.tif 000042
基の例としては以下：
【０１５１】
【化４２】
2019524795.tif 000043
が挙げられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、任意に置換されたアリールホスホラミダイトプロドラッグなどの任意に置換されたホスホラミダイトプロドラッグを形成し得る。例えば、Ｒ９Ａは、−Ｏ−で任意に置換されたアリールであり得、Ｒ１０Ａは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得、例えば、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり得る。本明細書に記載されたアミノ酸を含む多様なアミノ酸が好適である。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。好適なアミノ酸エステル誘導体の例としては、以下のアミノ酸である、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体の更なる例としては、以下のアミノ酸である、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びβ−アラニンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステル及びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、任意に置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグを形成し得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは両方とも、独立して、
【０１５５】
【化４３】
2019524795.tif 000044
であり得、式中、Ｒ３４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルから選択され得、Ｒ３５Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ３６Ａは、水素、重水素若しくは任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり得るか、又は、Ｒ３５Ａ及びＲ３６Ａは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ａは、多様な置換基によって置換され得る。置換基の好適な例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシル、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ａは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ａは任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意に置換されたＣ１〜６−アルキルの例としては以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）並びにヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意に置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは、エチル又はネオペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの任意に置換された変異型が挙げられる。Ｒ３５Ａ及びＲ３６Ａに対して選択された基に依存して、Ｒ３５Ａ及びＲ３６Ａが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ａ及びＲ３６Ａが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３５Ａ及びＲ３６Ａが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１５７】
好適な
【０１５８】
【化４４】
2019524795.tif 000045
基の例としては以下：
【０１５９】
【化４５】
2019524795.tif 000046
が挙げられる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、同じであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、異なり得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ａは、
【０１６２】
【化４６】
2019524795.tif 000047
であり得、式中、ｓは、０であり得、Ｒ２５Ａ及びＲ２６Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。当業者は、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａが存在しないとき、結合された酸素が負電荷を有し得ることを理解している。例えば、Ｒ２６Ａが存在しないとき、結合された酸素は、負電荷を有することができ、それによりＲ９Ａは、
【０１６３】
【化４７】
2019524795.tif 000048
であり得る。Ｒ９Ａは、
【０１６４】
【化４８】
2019524795.tif 000049
であり、Ｒ２５Ａ及びＲ２６Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり、ｓは、０であり、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又は−ＯＨであり、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される薬学的に許容される塩は、Ｚ１ＡがＯであるときにジホスフェートであり得、Ｚ１ＡがＳであるときにα−チオトリホスフェートであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ９Ａは、
【０１６５】
【化４９】
2019524795.tif 000050
であり得、式中、ｓは、１であり得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。Ｒ９Ａが、
【０１６６】
【化５０】
2019524795.tif 000051
である場合、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり、ｓは、１であり、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又は−ＯＨであり、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１ＡがＯであるときにトリホスフェートであり得、Ｚ１ＡがＳであるときにα−チオトリホスフェートであり得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、式中、Ｒ”Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ａは、置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ”Ａは、非置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ａは、非置換Ｃ１〜８アルキルであり得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸、例えば、任意に置換されたＯ−結合型α−アミノ酸であり得る。好適なＯ−結合型アミノ酸の例としては、本明細書に記載されており、アラニン、アスパラギン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｏ−結合型アミノ酸は
【０１６９】
【化５１】
2019524795.tif 000052
の構造を有してもよく、式中、Ｒ３７Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ３８Ａは、水素、重水素、若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又は、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０１７０】
Ｒ３７Ａが置換されているとき、Ｒ３７Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシ、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノから選択される、１つ以上の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３７Ａは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３８Ａは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３８Ａは、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一実施形態では、Ｒ３８Ａは、メチルであり得る。Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａに対して選択された基に依存して、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１７１】
好適な
【０１７２】
【化５２】
2019524795.tif 000053
の例としては以下：
【０１７３】
【化５３】
2019524795.tif 000054
が挙げられる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４Ａは、重水素であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ４Ａは、フルオロであり得る。
【０１７５】
３’位において、いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ５Ａは、重水素であってもよい。１’位について、いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素であってもよい。別の実施形態では、ＲＡは、重水素であってもよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ７Ａは、フルオロであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ７Ａは、クロロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ｂは、置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ”Ｂは、非置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ｂは、非置換Ｃ１〜８アルキルであり得る。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は非置換Ｃ２〜６アレニルであり得る。例えば、Ｒ８Ａは、−Ｃ＝Ｃ＝ＣＨ２であり得る。他の実施形態では、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル又は非置換Ｃ２〜６アルキニルであり得る。例えば、Ｒ８Ａは、エチニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり得る。例えば、Ｒ８Ａは、メチルであり得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２Ａは、重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ３Ａは、重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ、重水素であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａのうち一方は水素であり得、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａのうちもう一方は重水素であり得る。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、アデニン又はアデニン誘導体であり得る。本明細書で使用するとき、アデニン誘導体は、置換されたアデニン及び／又は二環式環（複数可）内の窒素のうちの１種又は２種以上がＣＲＣに置換されるアデニンを指し、ＲＣは、水素、重水素又は「任意に置換された」リストからの他の置換基のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、グアニン又はグアニン誘導体であり得る。本明細書で使用するとき、グアニン誘導体は、置換されたグアニン及び／又は二環式環（複数可）内の窒素の１種又は２種以上がＣＲＣに置換されたグアニンを指し、ＲＣは、水素、重水素又は「任意に置換された」リストからの他の置換基のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、非置換アデニンでもなく、非置換グアニンでもない。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０１８１】
【化５４】
2019524795.tif 000055
であり、式中、Ｘ１は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得、ＲＢ１は、水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ３は、水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ４ａ、ＲＢ４ｂ、ＲＢ５ａ及びＲＢ５ｂはそれぞれ、水素であり得、ＲＢ６は、水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０１８３】
【化５５】
2019524795.tif 000056
であり、式中、Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、ＲＢ１ａは、水素であり得、ＲＢ２ａは、水素又は任意に非置換のＣ１〜６アルキルであり得、ＲＢ６ａは、水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり得る。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０１８５】
【化５６】
2019524795.tif 000057
であり、式中、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得る。ＲＢ１ｂは、水素であり得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ３ｂは、水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり得、ＲＢ４ａ１、ＲＢ４ｂ１、ＲＢ５ａ１及びＲＢ５ｂ１はそれぞれ、水素であり得、ＲＢ６ｂは、水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０１８７】
【化５７】
2019524795.tif 000058
であり、式中、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１ｃは、水素であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり得、ＲＢ３ｃは、水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり得、ＲＢ４ａ２、ＲＢ４ｂ２、Ｂ５ａ２及びＲＢ５ｂ２はそれぞれ、水素であり得、ＲＢ６ｃは、水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、任意に置換された
【０１８９】
【化５８】
2019524795.tif 000059
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、任意に置換された
【０１９０】
【化５９】
2019524795.tif 000060
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、任意に置換された
【０１９１】
【化６０】
2019524795.tif 000061
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、任意に置換された
【０１９２】
【化６１】
2019524795.tif 000062
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、任意に置換された
【０１９３】
【化６２】
2019524795.tif 000063
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、任意に置換された
【０１９４】
【化６３】
2019524795.tif 000064
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、非置換
【０１９５】
【化６４】
2019524795.tif 000065
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、置換
【０１９６】
【化６５】
2019524795.tif 000066
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、非置換
【０１９７】
【化６６】
2019524795.tif 000067
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、置換
【０１９８】
【化６７】
2019524795.tif 000068
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、置換
【０１９９】
【化６８】
2019524795.tif 000069
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、非置換
【０２００】
【化６９】
2019524795.tif 000070
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、置換
【０２０１】
【化７０】
2019524795.tif 000071
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、非置換
【０２０２】
【化７１】
2019524795.tif 000072
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、置換
【０２０３】
【化７２】
2019524795.tif 000073
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、非置換
【０２０４】
【化７３】
2019524795.tif 000074
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、置換
【０２０５】
【化７４】
2019524795.tif 000075
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、非置換
【０２０６】
【化７５】
2019524795.tif 000076
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、示されているアミノ基（−ＮＨ２）は、−（ＮＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ”Ｃの構造を有するＮ−カルバミル基に置換され得、式中、Ｒ”Ｃは、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ｃは、非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０２０８】
【化７６】
2019524795.tif 000077
から選択され得る。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ、重水素であり得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＡは、重水素であり得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮ又はＣＨであるとき、（ａ）Ｒ４Ａは、フルオロであるか、（ｂ）ＲＢ３は、ハロゲン若しくはＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであるか、（ｃ）Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニルであるか、又は（ｄ）当該（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のうちの任意の２つ又は３つ全てが存在する。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ１Ａが水素又はトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０２１２】
【化７７】
2019524795.tif 000078
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択されない。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、グアナミンでもなく、アデニンでもない。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ１Ａが水素又はトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ８Ａがメチルであるとき、ＲＢ３はハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎ又は−ＣＲＢ６であり得、Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＲＢ１ｃは、水素又は重水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり得、ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ３ｂは、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり得、ＲＢ３ｃは、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり得、ＲＢ４ａ及びＲＢ４ｂはそれぞれ、水素であり得、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ｂ１はそれぞれ、水素であり得、ＲＢ４ａ２及びＲＢ４ｂ２はそれぞれ、水素であり得、ＲＢ５ａ及びＲＢ５ｂはそれぞれ、水素であり得、ＲＢ５ａ１及びＲＢ５ｂ１はそれぞれ、水素であり得、ＲＢ５ａ２及びＲＢ５ｂ２はそれぞれ、水素であり得、ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、水素又は重水素であり得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２１５】
【化７８】
2019524795.tif 000079
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、フルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０２１６】
【化７９】
2019524795.tif 000080
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２１７】
【化８０】
2019524795.tif 000081
であり得、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２１８】
【化８１】
2019524795.tif 000082
及び任意に置換された
【０２１９】
【化８２】
2019524795.tif 000083
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ、及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得、ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【０２２０】
【化８３】
2019524795.tif 000084
及びその薬学的に許容される塩から選択されないことを条件とする。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎ又は−ＣＲＢ６、ＲＢ１は、水素又は重水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ４ａ及びＲＢ４ｂはそれぞれ、水素であり得、ＲＢ５ａ及びＲＢ５ｂはそれぞれ、水素であり得、ＲＢ６は、水素又は重水素であり得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２２２】
【化８４】
2019524795.tif 000085
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、フルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０２２３】
【化８５】
2019524795.tif 000086
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２２４】
【化８６】
2019524795.tif 000087
であり得、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２２５】
【化８７】
2019524795.tif 000088
及び任意に置換された
【０２２６】
【化８８】
2019524795.tif 000089
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得、ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【０２２７】
【化８９】
2019524795.tif 000090
でもなく、その薬学的に許容される塩でもないことを条件とする。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得、Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＲＢ１ｃは、水素又は重水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり得、ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり得、ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり得、ＲＢ４ａ、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ａ２は、独立して、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂ、ＲＢ４ｂ１及びＢ４ｂ２は、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢ５ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２２９】
【化９０】
2019524795.tif 000091
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０２３０】
【化９１】
2019524795.tif 000092
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２３１】
【化９２】
2019524795.tif 000093
であり得、Ｒ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２３２】
【化９３】
2019524795.tif 000094
及び任意に置換された
【０２３３】
【化９４】
2019524795.tif 000095
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得、ただし、Ｘ１がＮ又はＣＨであるとき、（ａ）Ｒ４Ａは、フルオロであるか、（ｂ）ＲＢ３は、ハロゲン若しくはＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであるか、（ｃ）Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニルであるか、又は（ｄ）当該（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のうちの任意の２つ又は３つ全てが存在することを条件とし、かつＸ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ１Ａが水素又はトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではないことを条件とし、かつ式（Ｉ）の化合物は、
【０２３４】
【化９５】
2019524795.tif 000096
並びにその薬学的に許容される塩から選択されないことを条件とする。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得、Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＲＢ１ｃは、水素又は重水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり得、ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり得、ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり得、ＲＢ４ａ、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ａ２は、独立して、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂ、ＲＢ４ｂ１及びＲＢ４ｂ２は、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢ５ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２３６】
【化９６】
2019524795.tif 000097
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０２３７】
【化９７】
2019524795.tif 000098
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２３８】
【化９８】
2019524795.tif 000099
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２３９】
【化９９】
2019524795.tif 000100
及び任意に置換された
【０２４０】
【化１００】
2019524795.tif 000101
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮ又はＣＨであるとき、（ａ）Ｒ４Ａは、フルオロであるか、（ｂ）ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであるか、（ｃ）Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニルであるか、又は（ｄ）当該（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のうちの任意の２つ又は３つ全てが存在する。この段落のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０２４１】
【化１０１】
2019524795.tif 000102
及び／又はその薬学的に許容される塩ではない。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得、Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＲＢ１ｃは、水素又は重水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり得、ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり得、ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり得、ＲＢ４ａ、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ａ２は、独立して、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂ、ＲＢ４ｂ１及びＲＢ４ｂ２は、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、
【０２４３】
【化１０２】
2019524795.tif 000103
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａは、
【０２４４】
【化１０３】
2019524795.tif 000104
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであり得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｓは０又は１であり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮ又はＣＨであるとき、（ａ）Ｒ４Ａは、フルオロであるか、（ｂ）ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであるか、（ｃ）Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニルであるか、又は（ｄ）当該（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のうちの任意の２つ又は３つ全てが存在する。この段落のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ１Ａがトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａはメチルではない。この段落のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０２４５】
【化１０４】
2019524795.tif 000105
及びその薬学的に許容される塩ではない。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、水素であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、重水素であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フルオロであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｚ１Ａは、Ｏであり得る。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｂ１Ａは
【０２４７】
【化１０５】
2019524795.tif 000106
であり得、式中、Ｘ１はＮ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得、ＲＢ１は、水素又は重水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ４ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に追加されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢ５ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６は、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、及びＲＢ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。Ｒ１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２４８】
【化１０６】
2019524795.tif 000107
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０２４９】
【化１０７】
2019524795.tif 000108
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２５０】
【化１０８】
2019524795.tif 000109
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−若しくはＯＨであり得、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２５１】
【化１０９】
2019524795.tif 000110
及び任意に置換された
【０２５２】
【化１１０】
2019524795.tif 000111
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４−アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｂ１Ａは
【０２５４】
【化１１１】
2019524795.tif 000112
であり得、式中、Ｘ２はＮ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、ＲＢ１ａは、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ２ａは、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ３ａは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂから選択され得、ＲＢ４ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂは、水素、任意に選択されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａは、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ５ｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６ａは、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２５５】
【化１１２】
2019524795.tif 000113
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、
【０２５６】
【化１１３】
2019524795.tif 000114
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２５７】
【化１１４】
2019524795.tif 000115
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−若しくはＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２５８】
【化１１５】
2019524795.tif 000116
及び任意に置換された
【０２５９】
【化１１６】
2019524795.tif 000117
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａ及びＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｂ１Ａは、
【０２６１】
【化１１７】
2019524795.tif 000118
であり得、式中、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得、ＲＢ１ｂは、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１から選択され得、ＲＢ４ａ１は、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂ１は、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に追加されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａ１は、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ５ｂ１は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６ｂは、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２６２】
【化１１８】
2019524795.tif 000119
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、
【０２６３】
【化１１９】
2019524795.tif 000120
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２６４】
【化１２０】
2019524795.tif 000121
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−若しくはＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２６５】
【化１２１】
2019524795.tif 000122
及び任意に置換された
【０２６６】
【化１２２】
2019524795.tif 000123
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａ及びＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｂ１Ａは、
【０２６８】
【化１２３】
2019524795.tif 000124
であり得、式中、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１ｃは、水素又は重水素であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり得、ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２から選択され得、ＲＢ４ａ２は、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂ２は、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に追加されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａ２は、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ５ｂ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６ｃは、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２６９】
【化１２４】
2019524795.tif 000125
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、
【０２７０】
【化１２５】
2019524795.tif 000126
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２７１】
【化１２６】
2019524795.tif 000127
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−若しくはＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２７２】
【化１２７】
2019524795.tif 000128
及び任意に置換された
【０２７３】
【化１２８】
2019524795.tif 000129
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａ及びＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｂ１Ａは
【０２７５】
【化１２９】
2019524795.tif 000130
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得る。Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり得、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり得、Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり得、ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＢ１ｃは、独立して、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり得、ＲＢ２ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得、ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂから選択され得、ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１から選択され得、ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２から選択され得、ＲＢ４ａ、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ａ２は、独立して、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂ、ＲＢ４ｂ１、及びＲＢ４ｂ２は、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａは、水素又は重水素から選択され得、ＲＢ５ｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２７６】
【化１３０】
2019524795.tif 000131
であり得、Ｒ５Ａは、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａから選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ又はフルオロであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、アルケニル、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２７７】
【化１３１】
2019524795.tif 000132
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−若しくはＯＨであり得るか、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａ及びＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｂ１Ａが
【０２７９】
【化１３２】
2019524795.tif 000133
であり得、式中、Ｘ１は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり得、ＲＢ１は、水素又は重水素であり得、ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり得、ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン若しくはＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり得、ＲＢ４ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢ４ｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８から選択され得、ＲＢ５ａは、水素若しくは重水素であり得、ＲＢ５ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０から選択され得、ＲＢ６は、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、及びＲＢ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２８０】
【化１３３】
2019524795.tif 000134
であり得、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ａは、水素、重水素又はフルオロであり得、Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ａは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０２８１】
【化１３４】
2019524795.tif 000135
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ａは、
【０２８２】
【化１３５】
2019524795.tif 000136
であり得、かつＲ１０Ａは、Ｏ−若しくはＯＨであり得るか、又はＲ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０２８３】
【化１３６】
2019524795.tif 000137
及び任意に置換された
【０２８４】
【化１３７】
2019524795.tif 000138
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４−アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｒ”Ａは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得、ただし、Ｘ１がＮ又はＣＨであるとき、（ａ）Ｒ４Ａは、フルオロであるか、（ｂ）ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであるか、（ｃ）Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニルであるか、又は当該（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のうちの任意の２つ若しくは３つ全てが存在することを条件とし、かつ、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、Ｒ１Ａが水素又はトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではないことを条件とし、かつ、式（Ｉ）の化合物は、
【０２８５】
【化１３８】
2019524795.tif 000139
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されないことを条件とする。
【０２８６】
本明細書に開示された他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０２８７】
【化１３９】
2019524795.tif 000140
式中、Ｂ１Ｂは、
【０２８８】
【化１４０】
2019524795.tif 000141
であり得、式中、Ｘ１Ｂは、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢＢ６であり得、ＲＢＢ１は、水素若しくは重水素であり得、ＲＢＢ２は、ＮＲＢＢ４ａＲＢＢ４ｂであり得、ＲＢＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢＢ５ａＲＢＢ５ｂであり得、ＲＢＢ４ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢＢ４ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に追加されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢＢ８から選択され得、ＲＢＢ５ａは、水素若しくは重水素であり得、ＲＢＢ５ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢＢ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢＢ１０から選択され得、ＲＢＢ６は、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され得、ＲＢＢ７、ＲＢＢ８、ＲＢＢ９及びＲＢＢ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ１Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【０２８９】
【化１４１】
2019524795.tif 000142
であり得、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５Ｂ及びＲＢは、独立して、水素又は重水素であり得、Ｒ４Ｂは、フルオロであり得、Ｒ６Ｂは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ７Ｂは、−ＯＨ、フルオロ又はクロロであり得、Ｒ８Ｂは、非置換Ｃ２〜６アレニル又は非置換Ｃ２〜６アルキニルであり得、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＢＲ１２Ｂ）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＢＲ１４Ｂ）ｕ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０２９０】
【化１４２】
2019524795.tif 000143
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸若しくは任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ９Ｂは、
【０２９１】
【化１４３】
2019524795.tif 000144
であり得、かつＲ１０Ｂは、Ｏ−若しくはＯＨであり得るか、又はＲ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、一緒になって、任意に置換された
【０２９２】
【化１４４】
2019524795.tif 000145
及び任意に置換された
【０２９３】
【化１４５】
2019524795.tif 000146
から選択される部位を形成し得、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、それぞれのＲ１１Ｂ、それぞれのＲ１２Ｂ、それぞれのＲ１３Ｂ及びそれぞれのＲ１４Ｂは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１８Ｂ及びＲ１９Ｂは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ｂ及びＲ２０Ｂは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２１Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２２Ｂ及びＲ２３Ｂは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２４Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４−アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２６Ｂ及びＲ２７Ｂは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、ｔ及びｕは、独立して、１、２及び３から選択され得、ｖは、１又は２であり得、ｗは、０又は１であり得、Ｒ”Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｚ１Ｂ及びＺ２Ｂは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、任意に置換されたアシルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ１であり得、式中、Ｒ”Ｂ１は、任意に置換されたＣ１〜１２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ｂ１は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０２９５】
更に他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸、例えば任意に置換されたＯ−結合型α−アミノ酸であり得る。好適なＯ−結合型アミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。好適なアミノ酸の追加例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｏ−結合型アミノ酸は
【０２９６】
【化１４６】
2019524795.tif 000147
の構造を有し得、式中、Ｒ２８Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール、及び置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、かつＲ２９Ｂは、水素、重水素、又は任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又は、Ｒ２８Ｂ及びＲ２９Ｂは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。当業者は、Ｒ１Ｂが任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸であるとき、式（ＩＩ）のＲ１ＢＯ−の酸素は、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸の一部であると理解している。例えば、Ｒ１Ｂが
【０２９７】
【化１４７】
2019524795.tif 000148
であるとき、「＊」で示される酸素は、式（ＩＩ）のＲ１ＢＯ−の酸素である。
【０２９８】
Ｒ２８Ｂが置換されているとき、Ｒ２８Ｂは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシ、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノから選択される、１種又は２種以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８Ｂは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ１〜６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２８Ｂは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２９Ｂは、任意に置換されたＣ１〜４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一実施形態では、Ｒ２９Ｂは、メチルであり得る。Ｒ２８Ｂ及びＲ２９Ｂに対して選択された基に依存して、Ｒ２８Ｂ及びＲ２９Ｂが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８Ｂ及びＲ２９Ｂが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ２８Ｂ及びＲ２９Ｂが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０２９９】
好適な
【０３００】
【化１４８】
2019524795.tif 000149
の例としては以下：
【０３０１】
【化１４９】
2019524795.tif 000150
が挙げられる。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、
【０３０３】
【化１５０】
2019524795.tif 000151
であり得る。多様なＲ９Ｂ及びＲ１０Ｂ基が、式（ＩＩ）のリン原子に結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、Ｏ−であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも１つは、存在しなくてもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも１つは、水素又は重水素であり得る。当業者は、Ｒ９Ｂ及び／又はＲ１０Ｂが存在しないとき、結合された（複数の）酸素が負電荷を有することとなることを理解している。例えば、Ｒ９Ｂが存在しないとき、Ｒ９Ｂと結合された酸素は、負電荷を有することとなる。いくつかの実施形態では、Ｚ１Ｂは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１Ｂは、Ｓ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、モノホスフェートであり得る。他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、モノチオホスフェートであり得る。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち一方は、Ｏ−又は−ＯＨであり得、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうちもう一方は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち一方は、Ｏ−又は−ＯＨであり得、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうちもう一方は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、独立して、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、独立して、以下：−Ｏ−ミリストレイル、−Ｏ−ミリスチル、−Ｏ−パルミトレイル、−Ｏ−パルミチル、−Ｏ−サピエニル、−Ｏ−オレイル、−Ｏ−エライジル、−Ｏ−バクセニル、−Ｏ−リノレイル、−Ｏ−α−リノレニル、−Ｏ−アラキドニル、−Ｏ−エイコサペンタエニル、−Ｏ−エルシル、−Ｏ−ドコサヘキサエニル、−Ｏ−カプリリル、−Ｏ−カプリル、−Ｏ−ラウリル、−Ｏ−ステアリル、−Ｏ−アラキジル、−Ｏ−ベヘニル、−Ｏ−リグノセリル及び−Ｏ−セロチルから選択される任意に置換された基であり得る。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＢＲ１２Ｂ）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＢＲ１２Ｂ）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１１Ｂ及びそれぞれのＲ１２Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂのうち少なくとも１つは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂのうち少なくとも１つは、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。いくつかの実施形態では、ｔは、１であり得る。他の実施形態では、ｔは、２であり得る。更に他の実施形態では、ｔは、３であり得る。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＢＲ１４Ｂ）ｕ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＢＲ１４Ｂ）ｕ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１３Ｂ及びそれぞれのＲ１４Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１３Ｂ及びＲ１４Ｂのうち少なくとも１つは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｕは、１であってもよい。別の実施形態では、ｕは、２であってもよい。更に他の実施形態では、ｕは、３であり得る。Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方が、＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＢＲ１２Ｂ）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル又は任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＢＲ１４Ｂ）ｕ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであるとき、Ｃ１〜２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル及びセロチルから選択され得、Ｃ２〜２４アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル及びドコサヘキサエニルから選択され得る。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、
【０３０８】
【化１５１】
2019524795.tif 000152
から選択され得、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうちもう一方は、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも１つは、
【０３１０】
【化１５２】
2019524795.tif 000153
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、
【０３１１】
【化１５３】
2019524795.tif 000154
であり得る。Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち一方又は両方が、
【０３１２】
【化１５４】
2019524795.tif 000155
であるとき、Ｒ１５Ｂ及びＲ１６Ｂは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１７Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５Ｂ及びＲ１６Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５Ｂ及びＲ１６Ｂのうち少なくとも１つは任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７Ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１７Ｂは、任意に置換されたアリールであり得る。なお他の実施形態では、Ｒ１７Ｂは、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、又は任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７Ｂは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、
【０３１４】
【化１５５】
2019524795.tif 000156
であり得る。Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち一方又は両方が
【０３１５】
【化１５６】
2019524795.tif 000157
であるとき、Ｒ１８Ｂ及びＲ１９Ｂは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２０Ｂは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｚ２Ｂは、独立して、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８Ｂ及びＲ１９Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１８Ｂ及びＲ１９Ｂのうち少なくとも１つは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０Ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２０Ｂは、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２０Ｂは、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール又は置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１６Ｂは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ２Ｂは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ２Ｂは、又はＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち一方又は両方は、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂはそれぞれ、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であり得、任意に置換されたビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち一方又は両方は、任意に置換されたピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂはそれぞれ、任意に置換されたピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得、任意に置換されたビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成し得る。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、
【０３１７】
【化１５７】
2019524795.tif 000158
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、
【０３１８】
【化１５８】
2019524795.tif 000159
であり得る。Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち一方又は両方が、
【０３１９】
【化１５９】
2019524795.tif 000160
であるとき、Ｒ２２Ｂ及びＲ２３Ｂは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、又はＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニル及びＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される任意に置換された置換基であり得る。Ｒ２４Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルから選択され得、ｖは、１又は２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２３Ｂは、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。他の実施形態では、Ｒ２２Ｂは、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２３Ｂは、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂ及びＲ２３Ｂは両方とも、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂ及びＲ２３Ｂは両方とも、任意に置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。この段落に記載されたものを含めて、いくつかの実施形態では、Ｒ２４Ｂは、任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４Ｂは、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、ｖは、１であり得る。他の実施形態では、ｖは、２であり得る。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得る。例えば、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された−Ｏ−フェニル又は任意に置換された−Ｏ−ナフチルであり得る。置換されたとき、置換−Ｏ−アリールは、１個、２個、３個又は４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なる場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂの少なくとも一方が、置換−Ｏ−フェニルであるとき、その置換−Ｏ−フェニルは、パラ、オルト−又はメタ−置換であり得る。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換された−Ｏ−ベンジルであり得る。置換されたとき、その置換−Ｏ−ベンジル基は、１個、２個、３個又は４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なる場合がある。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ１〜６アルキル）の−Ｏ−アリール基は、パラ−、オルト−又はメタ−置換フェニルであり得る。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、
【０３２３】
【化１６０】
2019524795.tif 000161
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、
【０３２４】
【化１６１】
2019524795.tif 000162
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂのうち少なくとも一方は、
【０３２５】
【化１６２】
2019524795.tif 000163
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２１Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２１Ｂは、任意に置換されたアリール（例えば任意に置換されたフェニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換されたＳ−アシルチオエトキシ（ＳＡＴＥ）基であり得、任意に置換されたＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得る。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、一緒になって、任意に置換された
【０３２７】
【化１６３】
2019524795.tif 000164
を形成し得る。例えば、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂが一緒になり得るとき、結果として生じる部位は、任意に置換された
【０３２８】
【化１６４】
2019524795.tif 000165
であり得る。置換されたとき、その環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。複数の置換基により置換されたとき、その置換基は、同じであるか又は異なってもよい。いくつかの実施形態では、環
【０３２９】
【化１６５】
2019524795.tif 000166
は、任意に置換されたアリール基及び／又は任意に置換されたヘテロアリールで置換され得る。好適なヘテロアリールの例は、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、一緒になって、
【０３３０】
【化１６６】
2019524795.tif 000167
などの置換された
【０３３１】
【化１６７】
2019524795.tif 000168
を形成し得、式中、Ｒ３０Ｂは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、任意に置換された環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部位を形成し得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、一緒になって、任意に置換された
【０３３３】
【化１６８】
2019524795.tif 000169
を形成し得、式中、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成する。任意に置換された
【０３３４】
【化１６９】
2019524795.tif 000170
の例には、
【０３３５】
【化１７０】
2019524795.tif 000171
が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、任意に置換されたシクロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグを形成し得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。
【０３３６】
他の実施形態では、Ｒ９Ｂは、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得、Ｒ１０Ｂは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ９Ｂは、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリールであり得、Ｒ１０Ｂは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂが任意に置換された−Ｏ−アリールであり得るとき、Ｒ９Ｂは、任意に置換された−Ｏ−フェニルであり得る。フェニルが置換される場合、環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。置換されるとき、フェニルは、一方若しくは両方のオルト位、一方若しくは両方のメタ位及び／又はパラ位で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂは、非置換−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂは、任意に置換された−Ｏ−ナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂは、非置換−Ｏ−フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂは、非置換−Ｏ−ナフチルであり得る。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体、例えば、任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸エステル誘導体又は任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり得る。本明細書に記載されたアミノ酸を含む多様なアミノ酸が好適である。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ１０Ｂは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。好適なアミノ酸エステル誘導体の例としては、以下のアミノ酸である、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体の更なる例としては、以下のアミノ酸である、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びβ−アラニンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステル及びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは、
【０３４０】
【化１７１】
2019524795.tif 000172
であり得、式中、Ｒ３１Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルから選択され得、Ｒ３２Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、かつＲ３３Ｂは、水素、重水素若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又は、Ｒ３２Ｂ及びＲ３３Ｂは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、多様な置換基によって置換され得る。置換基の好適な例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシル、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ｂは、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意に置換されたＣ１〜６−アルキルの例としては以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）並びにヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意に置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ｂは、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ｂは、エチル又はネオペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１Ｂは、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの任意に置換された変異型が挙げられる。Ｒ３２Ｂ及びＲ３３Ｂに対して選択された基に依存して、Ｒ３２Ｂ及びＲ３３Ｂが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂ及びＲ３３Ｂが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３２Ｂ及びＲ３３Ｂが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０３４２】
好適な
【０３４３】
【化１７２】
2019524795.tif 000173
基の例としては以下：
【０３４４】
【化１７３】
2019524795.tif 000174
が挙げられる。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、任意に置換されたアリールホスホラミダイトプロドラッグなどのホスホラミダイトプロドラッグを形成し得る。例えば、Ｒ９は、−Ｏ−で任意に置換されたアリールであり得、Ｒ１０Ｂは、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得、例えば、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり得る。本明細書に記載されたアミノ酸を含む多様なアミノ酸が好適である。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。好適なアミノ酸エステル誘導体の例としては、以下のアミノ酸である、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体の更なる例としては、以下のアミノ酸である、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びβ−アラニンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステル及びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、任意に置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグを形成し得る。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは両方とも、独立して、
【０３４８】
【化１７４】
2019524795.tif 000175
であり得、式中、Ｒ３４Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルから選択され得、Ｒ３５Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、かつＲ３６Ｂは、水素、重水素、若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又は、Ｒ３５Ｂ及びＲ３６Ｂは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ｂは、多様な置換基によって置換され得る。置換基の好適な例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシル、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ｂは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ｂは、任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ｂは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ｂは、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ｂは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ｂは、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意に置換されたＣ１〜６−アルキルの例としては以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）並びにヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意に置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ｂは、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ｂは、エチル又はネオペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ｂは、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの任意に置換された変異型が挙げられる。Ｒ３５Ａ及びＲ３６Ａに対して選択された基に依存して、Ｒ３５Ｂ及びＲ３６Ｂが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ｂ及びＲ３６Ｂが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３５Ｂ及びＲ３６Ｂが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０３５０】
好適な
【０３５１】
【化１７５】
2019524795.tif 000176
基の例としては以下：
【０３５２】
【化１７６】
2019524795.tif 000177
が挙げられる。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｂ及びＲ１０Ｂは、同じであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、異なり得る。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｂ及びＲ１０Ｂは、独立して、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ９Ｂは、
【０３５５】
【化１７７】
2019524795.tif 000178
であり得、式中、ｗは、０であり得、Ｒ２５Ｂ及びＲ２６Ｂは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、Ｒ１０Ｂは、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。当業者は、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２６Ｂ及びＲ２７Ｂが存在しない場合、会合した酸素は、負電荷を有し得ることを理解している。例えば、Ｒ２６Ｂが存在しない場合、会合した酸素は、負電荷を有し得、それによりＲ９Ｂは、
【０３５６】
【化１７８】
2019524795.tif 000179
であり得る。Ｒ９Ｂが
【０３５７】
【化１７９】
2019524795.tif 000180
であり、Ｒ２５Ｂ及びＲ２６Ｂが独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり、ｗが０であり、Ｒ１０ＢがＯ−又は−ＯＨであるとき、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１ＢがＯのときにジホスフェートであり得、Ｚ１ＢがＳのときにα−チオトリホスフェートであり得る。なお他の実施形態では、Ｒ９Ｂは、
【０３５８】
【化１８０】
2019524795.tif 000181
であり得、式中、ｗは、１であり得、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２６Ｂ及びＲ２７Ｂは、独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり得、Ｒ１０Ｂは、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。Ｒ９Ｂが
【０３５９】
【化１８１】
2019524795.tif 000182
であり、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２６Ｂ及びＲ２７Ｂが独立して、存在しないか又は水素若しくは重水素であり、ｗが１であり、Ｒ１０ＢがＯ−又は−ＯＨであるとき、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１ＢがＯのときにトリホスフェートであり得、Ｚ１ＢがＳのときにα−チオトリホスフェートであり得る。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ｂは、−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｂは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、式中、Ｒ”Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ｂは、置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ”Ｂは、非置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ｂは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸、例えば、任意に置換されたＯ−結合型α−アミノ酸であり得る。好適なＯ−結合型アミノ酸の例としては、本明細書に記載されており、アラニン、アスパラギン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｏ−結合型アミノ酸は
【０３６２】
【化１８２】
2019524795.tif 000183
の構造を有し得、式中、Ｒ３７Ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール、及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、かつＲ３８Ｂは、水素、重水素若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又は、Ｒ３７Ｂ及びＲ３８Ｂは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０３６３】
Ｒ３７Ｂが置換されているとき、Ｒ３７Ｂは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシ、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノから選択される、１種又は２種以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ｂは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３７Ｂは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３８Ｂは、水素又は重水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３８Ｂは、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一実施形態では、Ｒ３８Ｂは、メチルであり得る。Ｒ３７Ｂ及びＲ３８Ｂに対して選択された基に依存して、Ｒ３７Ｂ及びＲ３８Ｂが結合する炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ｂ及びＲ３８Ｂが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３７Ｂ及びＲ３８Ｂが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０３６４】
好適な
【０３６５】
【化１８３】
2019524795.tif 000184
の例としては以下：
【０３６６】
【化１８４】
2019524795.tif 000185
が挙げられる。
【０３６７】
３’位において、いくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ｂは、重水素であり得る。１’位について、いくつかの実施形態では、ＲＢは、水素であり得る。他の実施形態では、ＲＢは、重水素であり得る。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ７Ｂは、フルオロであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ７Ｂは、クロロであり得る。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｂは、非置換Ｃ２〜６アレニルであり得る。例えば、Ｒ８Ｂは、−Ｃ＝Ｃ＝ＣＨ２であり得る。他の実施形態では、Ｒ８Ｂは、非置換Ｃ２〜６アルキニルであり得る。非置換２〜６アルキニルの例は、エチニルである。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２Ｂは、重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３Ｂは、重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂ及びＲ３Ｂはそれぞれ、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２Ｂ及びＲ３Ｂはそれぞれ、水素であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２Ｂ及びＲ３Ｂのうち一方は水素であり得、Ｒ２Ｂ及びＲ３Ｂのうちもう一方は重水素であり得る。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ｂは、アデニン又はアデニン誘導体であり得る。本明細書で使用するとき、アデニン誘導体は、置換されるアデニン、及び／又は二環式環（複数可）内の窒素のうちの１種又は２種以上がＣＲＤに置換されるアデニンを指し、ＲＤは、水素又は重水素又は「任意に置換された」リストからの他の置換基のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３７２】
【化１８５】
2019524795.tif 000186
であり得、式中、Ｘ１Ｂは、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢＢ６であり得、ＲＢＢ１は、水素若しくは重水素であり得、ＲＢＢ２は、ＮＲＢＢ４ａＲＢＢ４ｂであり得、ＲＢＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢＢ５ａＲＢＢ５ｂであり得、ＲＢＢ４ａは、水素若しくは重水素であり得、ＲＢＢ４ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢＢ８から選択され得、ＲＢＢ５ａは、水素又は重水素であり得、ＲＢＢ５ｂは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢＢ１０から選択され得、ＲＢＢ６は、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され得、ＲＢＢ７、ＲＢＢ８、ＲＢＢ９及びＲＢＢ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３７４】
【化１８６】
2019524795.tif 000187
であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３７５】
【化１８７】
2019524795.tif 000188
であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３７６】
【化１８８】
2019524795.tif 000189
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３７７】
【化１８９】
2019524795.tif 000190
であり得る。他の実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３７８】
【化１９０】
2019524795.tif 000191
であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３７９】
【化１９１】
2019524795.tif 000192
であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０３８０】
【化１９２】
2019524795.tif 000193
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、示されているアミノ基（−ＮＨ２）は、−（ＮＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ”Ｄの構造を有するＮ−カルバミル基に置換され得、式中、Ｒ”Ｄは、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ｄは、非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。示されているアミノ基（−ＮＨ２）がＮ−カルバミル基に置換される例として、Ｂ１Ｂは、
【０３８１】
【化１９３】
2019524795.tif 000194
であり得る。
【０３８２】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物の例として、
【０３８３】
【化１９４】
2019524795.tif 000195
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、−ＯＨであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、それぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、それぞれのＲ”Ａ及びそれぞれのＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸、例えば、アラニン又はバリンなどのα−アミノ酸であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７Ａ／Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、式中、Ｒ”Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７Ａ／Ｒ７Ｂは、フルオロであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂ及びＲ７Ａ／Ｒ７Ｂはそれぞれ、−ＯＨであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、それぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、それぞれのＲ”Ａ及びそれぞれのＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、−ＯＨであり得、７Ａ／Ｒ７Ｂは、フルオロであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、−ＯＨであり得、Ｒ７Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、式中、Ｒ”Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、それぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、式中、それぞれのＲ”Ａ及びそれぞれのＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｒ７Ａ／Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、それぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、式中、それぞれのＲ”Ａ及びそれぞれのＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、Ｒ７Ａ／Ｒ７Ｂは、フルオロであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸（例えば、アラニン又はバリンなどのα−アミノ酸）であり得、Ｒ７Ａ／Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ／Ｒ６Ｂは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸（例えば、（アラニン又はバリンなどのα−アミノ酸）であり得、Ｒ７Ａ／Ｒ７Ｂは、フルオロであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸（例えば、アラニン又はバリンなどのα−アミノ酸）であり得、Ｒ７Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、式中、Ｒ”Ｂは、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、水素又は重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたアシル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ１であり得、式中、Ｒ”Ａ１は、任意に置換されたＣ１〜１２アルキル又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／���１Ｂは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸、例えば、アラニン又はバリンなどのα−アミノ酸であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、モノホスフェートであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、ジホスフェートであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、トリホスフェートであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたＳＡＴＥエステルプロドラッグであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換された環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたシクロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたホスホラミダイトプロドラッグであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたアリールホスホラミダイトプロドラッグであり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ／Ｒ１Ｂは、任意に置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
【０３８４】
この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０３８５】
【化１９５】
2019524795.tif 000196
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３８６】
【化１９６】
2019524795.tif 000197
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３８７】
【化１９７】
2019524795.tif 000198
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３８８】
【化１９８】
2019524795.tif 000199
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３８９】
【化１９９】
2019524795.tif 000200
であり得る。この段落のなお更に他の実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９０】
【化２００】
2019524795.tif 000201
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９１】
【化２０１】
2019524795.tif 000202
であり得る。この段落の他の実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９２】
【化２０２】
2019524795.tif 000203
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９３】
【化２０３】
2019524795.tif 000204
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９４】
【化２０４】
2019524795.tif 000205
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９５】
【化２０５】
2019524795.tif 000206
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９６】
【化２０６】
2019524795.tif 000207
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９７】
【化２０７】
2019524795.tif 000208
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、
【０３９８】
【化２０８】
2019524795.tif 000209
であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂは、この段落で提供される塩基部位であり得、示されているアミノ基が、本明細書に記載されるアミノ基などのＮ−カルバミル基に置換される（例えば、−（ＮＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ”Ｃ又は−（ＮＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ”Ｄ。式中、Ｒ”Ｃ及びＲ”Ｄは、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る）。
【０３９９】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物の例として、
【０４００】
【化２０９】
2019524795.tif 000210
【０４０１】
【化２１０】
2019524795.tif 000211
【０４０２】
【化２１１】
2019524795.tif 000212
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０４０３】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物の追加例として、
【０４０４】
【化２１２】
2019524795.tif 000213
【０４０５】
【化２１３】
2019524795.tif 000214
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０４０７】
【化２１４】
2019524795.tif 000215
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０４０８】
【化２１５】
2019524795.tif 000216
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０４０９】
【化２１６】
2019524795.tif 000217
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ｂは、
【０４１０】
【化２１７】
2019524795.tif 000218
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ、−ＯＨではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂ及びＲ３Ｂはそれぞれ、−ＯＨではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、水素ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、水素ではあり得ない。
【０４１１】
本明細書に記載された化合物、方法及び用途のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、
【０４１２】
【化２１８】
2019524795.tif 000219
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩ではあり得ない。本明細書に記載された化合物、方法及び用途のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、
【０４１３】
【化２１９】
2019524795.tif 000220
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩ではあり得ない。本明細書に記載された化合物、方法及び用途のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、
【０４１４】
【化２２０】
2019524795.tif 000221
又はその薬学的に許容される塩ではあり得ない。
【０４１５】
本明細書に記載された化合物、方法及び用途のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がＮ又はＣＨであるとき、（ａ）Ｒ４Ａは、フルオロであるか、（ｂ）ＲＢ３は、ハロゲン若しくはＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであるか、（ｃ）Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ２〜６アレニルであるか又は（ｄ）当該（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のうちの任意の２つ又は３つ全てが存在することを条件として、化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。本明細書に記載された化合物、方法及び用途のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、かつＲ１Ａが水素又はトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではないことを条件として、本明細書に記載されるような化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。本明細書に記載された化合物、方法及び用途のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ４Ａがフルオロであり、かつＲ８Ａがメチルであるとき、ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであることを条件として、本明細書に記載されるような化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａが水素であるとき、Ｒ８Ａは、メチルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａが重水素であるとき、Ｒ８Ａは、メチルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａがフルオロであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａが水素であるとき、Ｒ８Ａは、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａが水素であるとき、Ｒ８Ａは、置換又は非置換エチニルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａが水素であるとき、Ｒ８Ａは、置換又は非置換Ｃ３若しくはＣ５アルキニルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａが水素であるとき、Ｒ１Ａは、
【０４１６】
【化２２１】
2019524795.tif 000222
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａがメチルであるとき、Ｒ１Ａは、
【０４１７】
【化２２２】
2019524795.tif 000223
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａがメチルであるとき、Ｒ１Ａは、水素ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａがアレニル又は任意に置換されたアルキニルであるとき、Ｒ１Ａは、
【０４１８】
【化２２３】
2019524795.tif 000224
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１３／０１６４２６１号又は国際公開第２０１３／０９６６８０号に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩ではあり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１４／０１７９９１０号、同第２０１４／０１７９６２７号、又は国際公開第２０１４／１００５０５号に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩ではあり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容されるは、米国特許出願公開第２０１２／００７１４３４号又は国際公開第２０１２／０４０１２７号に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩ではあり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容されるは、米国特許出願公開第２０１５／０１０５３４１号又は国際公開第２０１５／０５４４６５号に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩ではあり得ない。
【０４１９】
式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）のリン部位又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の電荷を中和することによって、化合物の親油性を増大させた結果、細胞膜の浸透を促進させることができる。吸収され、細胞内部に取り込まれると、リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又は他の酵素によって容易に除去することができる。いくつかの実施形態では、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去することができる。細胞内部で、そのようにして放出されたホスフェートは、次いで細胞性酵素によってジホスフェート又は活性トリホスフェートに代謝されてもよい。更に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物上の置換基を変更することにより、不要な効果を減少させることによって、化合物の有効性を維持し続けることができる。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載される化合物上の置換基を変化させることによって、リンがキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｒ）−配置であり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｓ）−配置であり得る。２つの配置の例は、
【０４２１】
【化２２４】
2019524795.tif 000225
である。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、リンに関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置について増加させることができる。例えば、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置の一方は、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のもう一方の量と比較して、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％又は≧９９％の量で存在し得る。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、チェインターミネーターとして作用し得るため、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルスの複製を阻害し得る。例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルスのＲＮＡ鎖に組み込まれ得、その後、更なる伸長の発生は観察されない。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性及び／又は血漿安定性を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより耐性があり、かつ／又は酵素変換に対してより耐性があり得る。例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性、向上した血漿安定性を有し得、加水分解に対してより耐性があり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、改善された特性を有し得る。例示的な特性の非限定的リストとして、生物学的半減期の増加、生物学的利用能の向上（例えば、経口生物学的利用能の向上）、有効性の向上、インビボ応答の持続、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の低下、疾患病状を治療するために必要な量の低減、ウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数の増加、血清転換（すなわち、ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、持続したウイルス応答の向上、臨床転帰における罹病率又は死亡率の低下、日和見感染症の減少又は予防、被験体服薬順守の向上、他の薬物療法との適合性の向上、及び副作用の減少が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ウイルス感染に対する現在の標準治療と比べて、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ピコルナウイルスレプリコンアッセイにおけるより低いＥＣ５０）を有し得る。
【０４２５】
合成
式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに本明細書に記載されたものは、当業者に既知の方法を含む、様々な方法で調製されてもよい。本明細書に図示及び説明される経路は、単なる例示であり、たとえいかなる方法であっても特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈すべきでもない。当業者は、開示する合成の変形例を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるであろう。このような変形例及び代替経路は全て、本特許請求の範囲内である。方法の例は、以下の実施例に記載されている。
【０４２６】
医薬組成物
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含み得る（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度に対して９９％超の濃度で医薬組成物内に存在する）。他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの総濃度と比較して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％のあるジアステレオマーの濃度を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
【０４２７】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分と、の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は、一般的に、意図する特定の投与経路に合わせられる。医薬組成物は、ヒト用途及び／又は動物用途に好適である。
【０４２８】
用語「生理学的に許容される」は、生物学的活性及び化合物の特性を抑止しない、キャリア、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０４２９】
本明細書で使用するとき、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用される担体である。
【０４３０】
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、製薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、その質量が小さすぎて製造及び／又は投与できない、効力のある薬物の嵩を増加させるために希釈剤を用いてよい。また、希釈剤は、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。
【０４３１】
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、組成物に、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などをもたらすため、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
【０４３２】
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体を、あるいは併用療法の場合のように、他の活性成分又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはこれらの組み合わせと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の処方及び投与の手法は、当業者には既知である。
【０４３３】
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体が既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスの手段によって製造することができる。更に、活性成分は、意図する目的を達成するのに有効な量含有される。本明細書に開示する医薬組み合わせ物において使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。
【０４３４】
当該技術分野において、化合物の投与方法が多数存在し、例えば、以下に限定されるわけではないが、経口、直腸、外用、エアロゾル、注入及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、くも膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼球内注入など）が挙げられる。
【０４３５】
例えば、多くの場合デポー剤又は持続放出性処方内の化合物を、感染領域内に直接注入することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達系で化合物を投与することもできる。リポソームは、器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれる。
【０４３６】
必要な場合、組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容し得る、パック又はディスペンサー装置で送られてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属又はプラスチック箔を含んでいてよい。パック又はディスペンサー装置には、投与説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、当該政府機関によるヒト又は動物に投与するための薬物の形態の承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であり得る。適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含み得る組成物も、指定の病状の治療のために調製され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされ得る。
【０４３７】
使用方法
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を、ピコルナウイルス科ウイルスに感染している被験体に投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に開示された他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を、ウイルス感染症に罹患しているとして特定された被験体に投与することを含み得る、方法に関する。
【０４３８】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を使用することであって、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した被験体に、有効量の本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することによって、ピコルナウイルス科ウイルス感染を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）に関する。
【０４３９】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は本明細書に記載の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造に使用することであって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞に、当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を接触させることによって、ピコルナウイルス科ウイルス感染を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、本明細書に記載の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）に関する。
【０４４０】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することであって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることによって、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するのに使用され得る、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルス科ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、ひいてはＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、ピコルナウイルス科に感染した細胞に、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を接触させることによって阻害され得る。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科は、アフトウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、及びパレコウイルスから選択され得る。エンテロウイルス属には、エンテロウイルスのいくつかの種があり、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ、及びエンテロウイルスＪが挙げられる。それぞれのエンテロウイルス種は、いくつかの血清型を含む。エンテロウイルス血清型の例として、ポリオウイルス１、ポリオウイルス２、ポリオウイルス３、エコーウイルス１、エコーウイルス２、エコーウイルス３、エコーウイルス４、エコーウイルス５、エコーウイルス６、エコーウイルス７、エコーウイルス９、エコーウイルス１１、エコーウイルス１２、エコーウイルス１３、エコーウイルス１４、エコーウイルス１５、エコーウイルス１６、エコーウイルス１７、エコーウイルス１８、エコーウイルス１９、エコーウイルス２０、エコーウイルス２１、エコーウイルス２４、エコーウイルス２５、エコーウイルス２６、エコーウイルス２７、エコーウイルス２９、エコーウイルス３０、エコーウイルス３１、エコーウイルス３２、エコーウイルス３３、エンテロウイルス６８、エンテロウイルス６９、エンテロウイルス７０、エンテロウイルス７１、及びビリュイスク・ヒト脳脊髄炎ウイルス（viluisk human encephalomyelitis virus）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、エンテロウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療し得る。例えば、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を、エンテロウイルスに感染した被験体に投与することによる、並びに／又はエンテロウイルスに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることによる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、エンテロウイルスの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、エンテロウイルスに対して有効であり得、それにより、エンテロウイルス感染症の１つ又は２つ以上の症状を寛解させ得る。いくつかの実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＡであり得る。他の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＢであり得る。更に他の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＣであり得る。更に他の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＤであり得る。他の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＥであり得る。更に他の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＦであり得る。なお更に他の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＧであり得る。いくつかの実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＨ��あり得る。他の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＪであり得る。
【０４４２】
コクサッキーウイルスは、Ａ群及びＢ群に分けられる。Ａ群のコクサッキーウイルスは、弛緩麻痺を引き起こすことが認められ、Ｂ群のコクサッキーウイルスは、痙性麻痺を引き起こすことが認められた。２０種類を超えるＡ群の血清型（ＣＶ−Ａ１、ＣＶ−Ａ２、ＣＶ−Ａ３、ＣＶ−Ａ４、ＣＶ−Ａ５、ＣＶ−Ａ６、ＣＶ−Ａ７、ＣＶ−Ａ８、ＣＶ−Ａ９、ＣＶ−Ａ１０、ＣＶ−Ａ１１、ＣＶ−Ａ１２、ＣＶ−Ａ１３、ＣＶ−Ａ１４、ＣＶ−Ａ１５、ＣＶ−Ａ１６、ＣＶ−Ａ１７、ＣＶ−Ａ１８、ＣＶ−Ａ１９、ＣＶ−Ａ２０、ＣＶ−Ａ２１、ＣＶ−Ａ２２、及びＣＶ−Ａ２３）並びに６種類のＢ群の血清型（ＣＶ−Ｂ１、ＣＶ−Ｂ２、ＣＶ−Ｂ３、ＣＶ−Ｂ４、ＣＶ−Ｂ５、及びＣＶ−Ｂ６）が認められている。コクサッキーウイルス感染症に対する特異的治療法は、現在のところ承認されていない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、コクサッキーウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、コクサッキーウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、コクサッキーウイルス感染症の１つ又は２つ以上の症状の寛解によって実証されるように、コクサッキーウイルスに対して有効であり得る。いくつかの実施形態では、コクサッキーウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を、コクサッキーウイルスに感染した被験体に投与することによって、及び／又はコクサッキーウイルスに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることによって、寛解させる、治療する、及び／又は阻害することができる。いくつかの実施形態では、コクサッキーウイルスは、コクサッキーウイルスＡであり得る。他の実施形態では、コクサッキーウイルスは、コクサッキーウイルスＢであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種若しくは２種の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、コクサッキーＡウイルスに起因する手足口病（hand, food and mouth disease）を寛解させる及び／又は治療することができる。
【０４４３】
エンテロウイルス属に属する追加の種として、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ライノウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ライノウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ライノウイルスの複数の血清型に対して有効であり得る。例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、２、５、１０、２０、４０、６０、８０種類以上のライノウイルスの血清型に起因する感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ライノウイルスに対して有効であり得、それにより、ライノウイルス感染症の１つ又は２つ以上の症状の寛解に有効であり得る。いくつかの実施形態では、ライノウイルス  感染症は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を、ライノウイルスに感染した被験体に投与することによって、及び／又はライノウイルスに感染した細胞に接触させることによって、寛解させる、治療する、及び／又は阻害することができる。いくつかの実施形態では、ライノウイルスは、ライノウイルスＡであり得る。他の実施形態では、ライノウイルスは、ライノウイルスＢであり得る。更に他の実施形態では、ライノウイルスは、ライノウイルスＣであり得る。
【０４４４】
エンテロウイルスの別の種は、ヘパトウイルスである。Ａ型肝炎ウイルスは、ヘパトウイルスの血清型である。Ａ型肝炎ウイルスのいくつかのヒト遺伝子型は、既知であり、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、及びＩＩＩＢである。遺伝子型Ｉは、最も一般的である。今まで、Ａ型肝炎ウイルス感染症を治療するための特異的治療法は、存在していない。正確に言えば、治療は、支持的な性質のものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、Ａ型肝炎ウイルス感染症などのヘパトウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ヘパトウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス）の複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、Ａ型肝炎の遺伝子型Ｉに起因する感染症を治療する及び／又は寛解させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、Ａ型肝炎の複数の遺伝子型、例えばＡ型肝炎の２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの遺伝子型に対して有効である。いくつかの実施形態では、ヘパトウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、ヘパトウイルスに感染した被験体に投与することによって、及び／又はヘパトウイルスに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることによって、寛解させる、治療する、及び／又は阻害することができる。
【０４４５】
パレコウイルスは、エンテロウイルスの別の種である。パレコウイルスの血清型として、ヒトパレコウイルス１（エコーウイルス２２）、ヒトパレコウイルス２（エコーウイルス２３）、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５及びヒトパレコウイルス６が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、パレコウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、パレコウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、パレコウイルスの複数の血清型に対して有効である。いくつかの実施形態では、パレコウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を、パレコウイルスに感染した被験体に投与することによって、及び／又はパレコウイルスに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることによって、寛解させる、治療する、及び／又は阻害することができる。
【０４４６】
ピコルナウイルス科ウイルスの別の属として、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属及びトゥレモウイルス属が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス及びトゥレモウイルスから選択されるウイルスに起因するピコルナウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス及びトゥレモウイルスから選択されるピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害することができる。本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、有効量の本明細書に記載された化合物を、ウイルスに感染した被験体に投与することによって、及び／又はウイルスに感染した細胞に、有効量の本明細書に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることによって、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス、及びトゥレモウイルスから選択されるウイルスに起因する感染症を寛解させる、治療する、及び／又は阻害することができる。
【０４４７】
いくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種又は２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ピコルナウイルス科ウイルスの複数の属に起因する感染症を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ピコルナウイルス科ウイルスの複数の種に起因する感染症を寛解させる及び／又は治療するのに使用することができる。一例として、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、２、３、４、又は５種類以上のエンテロウイルスの種に起因する感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、本明細書に記載されたピコルナウイルス科ウイルスの複数の血清型に起因する感染症を治療するのに有効であり得る。例えば、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１種又は２種の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、２、５、１０、又は１５種類以上のピコルナウイルス科の血清型に起因する感染症を治療するのに有効であり得る。
【０４４８】
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療方法の効果を判定する様々な指標は、当業者にとって既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンまでの時間の減少（患者血清中で検出できないウイルス）、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、治療の副作用の軽減、及び／又はその他疾患応答の指標が挙げられるが、これらに限定されない。更に別の指標は、軽減された罹患期間、軽減された疾患重篤度、通常の健康及び通常の活動度に戻るまでの時間の短縮、並びに１つ又は２つ以上の症状の緩和までの時間の短縮などの、１つ又は２つ以上の全体的な生活の質の健康指標を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、未治療被験体と比較して、１つ又は２つ以上の上記指標の低減、緩和、又は肯定的な指標をもたらすことができる。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の影響／症状は、本明細書に記載され、発熱、水疱、発疹、髄膜炎、結膜炎、急性出血性結膜炎（ＡＨＣ）、咽頭炎、鼻詰まり、鼻水、くしゃみ、せき、食欲不振、筋痛、頭痛、疲労、悪心、はきけ、脳炎、ヘルパンギナ、心筋炎、心膜炎、髄膜炎、ボルンホルム病、筋痛、鼻詰まり、筋力低下、食欲不振、発熱、嘔吐、腹痛、腹部不快感、暗色尿、及び筋肉痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４９】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、フラビウイルス科ウイルスに感染している被験体に投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に開示された他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、被験体に投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造に使用することであって、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を投与することを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、有効量の本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を被験体に投与することによって、フラビウイルス科ウイルス感染を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）に関する。
【０４５０】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）を、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造に使用することであって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物を接触させることを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることによって、フラビウイルス科ウイルス感染を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）に関する。
【０４５１】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）、又は有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することであって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物を接触させることを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩量を接触させることによって、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するのに使用され得る、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）に関する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を接触させ、それによってウイルスＲＮＡの複製を阻害することによって阻害され得る。
【０４５２】
ＨＣＶは、フラビウイルス科内のエンベローププラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５ＢなどのＨＣＶの多様な非構造タンパク質が存在する。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであると考えられている。
【０４５３】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ＨＣＶに感染した細胞に、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬剤として許容される塩など）、又は本明細書に記載の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬剤として許容される塩など）を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）を、ＨＣＶ感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造に使用することであって、ＨＣＶに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、ことに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＣＶに感染した細胞に、有効量の当該（複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることによって、ＨＣＶ感染を寛解させる及び／又は治療するために使用され得る、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩など）に関する。
【０４５４】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した被験体に、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み得る、方法に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、ひいてはＨＣＶ  ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＨＣＶポリメラーゼ（例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害することができる。
【０４５５】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、肝線維症、肝硬変及び肝臓がんの肝疾患のうち１種又は２種以上に罹患している被験体内の肝線維症、肝硬変及び肝臓がんから選択される病状を治療する方法であって、肝疾患がＨＣＶ感染によって引き起こされた被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）を投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を有する被験体内の肝機能を増強する方法であって、被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）を投与することを含み得る、方法に関する。また、被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）を投与することにより、ＨＣＶ感染を有する被験体内の更なるウイルス起因性肝障害を減少させ又は除去するための方法が想到される。いくつかの実施形態において、この方法は、肝疾患の進行を緩和又は中断させることを含むことができる。他の実施形態において、疾病の経過を逆転させることができ、うっ血又は肝機能の改善が想到される。いくつかの実施形態において、肝線維症、肝硬変、及び／又は肝臓がんを治療することができ、肝機能を増強させることができ、ウイルス起因性肝障害を減少させ又は除去することができ、肝疾患の進行を緩和又は中断することができ、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に、有効量の本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）と接触させることによって、肝疾患の経過を逆転させ、かつ／又は肝機能を改善若しくは維持することができる。
【０４５６】
ＨＣＶの多様な遺伝子型が存在し、それぞれの遺伝子型の中に多様な亜類型が存在する。例えば、６つの主な遺伝子型として遺伝子型を分類していたが、現在、ＨＣＶの主な遺伝子型は１１個（１〜１１番）存在することが既知である。これらの遺伝子型のそれぞれは、亜類型（１ａ〜１ｃ、２ａ〜２ｃ、３ａ〜３ｂ、４ａ〜４ｅ、５ａ、６ａ、７ａ〜７ｂ、８ａ〜８ｂ、９ａ、１０ａ、及び１１ａ）に更に分割される。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶの少なくとも１つの遺伝子型に起因する感染症を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ＨＣＶの１１個の遺伝子型全てに起因する感染症を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ＨＣＶの３個以上、５個以上、７個以上、又は９個以上の遺伝子型に起因する感染症を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、標準治療より多い数のＨＣＶ遺伝子型に対してより有効であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、標準治療より特定のＨＣＶ遺伝子型（遺伝子型１、２、３、４、５及び／又は６）に対してより有効であり得る。
【０４５７】
ＨＣＶ感染を治療する方法の有効性を判定するための多様な指標が当業者に既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清内で検出不能になる）までの時間の減少、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、肝機能低下率の減少、肝機能の均衡、肝機能の改善、アラニンアミノ基転移酵素、アスパラギン酸アミノ基転移酵素、総ビリルビン、抱合ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ及び／又は疾病応答他の指標を含む肝機能障害の１種又は２種以上のマーカの減少が挙げられる。同様に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）による治療が成功した場合、ＨＣＶ感染の被験体の肝臓がんの発生を減少させることができる。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、例えば、約１００〜約５００、約５０〜約１００、約１０〜約５０、又は約１５〜約２５国際単位／ｍＬ血清の検出不能なレベルまでＨＣＶウイルス価を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の投与前のＨＣＶウイルス量と比較して、ＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ＨＣＶウイルス量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了１ヶ月後）再び測定される。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、約２５国際単位／ｍＬ血清より少なくなるようにＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５−ｌｏｇ〜約２．５−ｌｏｇ減少、約３−ｌｏｇ〜約４−ｌｏｇ減少、又は約５−ｌｏｇ超減少の範囲で被験体の血清におけるＨＣＶウイルス価を減少させるのに有効な量である。例えば、ＨＣＶウイルス量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了１ヶ月後）再び測定され得る。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩により、治療レジームの完了後（例えば、完了１ヶ月後）判定される際、被験体の治療前レベルに対して、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍以上減少させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、治療前レベルに対して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、又は約５０〜約１００倍の範囲においてＣ型肝炎ウイルスの複製の減少をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、標準治療に従って投与されるリバビリンと組み合わせたＰＥＧ化インターフェロンによって得られるＣ型肝炎ウイルス減少と比較して、１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ又は３．５〜４ｌｏｇ以上のＣ型肝炎ウイルスの複製の減少の範囲におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の減少をもたらすことができるか、又はリバビリン及びＰＥＧ化インターフェロンによる標準治療の６ヶ月後に得られる減少と比較して、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月などの短期間で標準治療と同じ減少を得ることができる。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、持続的なウイルス反応物を得るために有効な量であり、例えば、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間中、被験体の血清に見出されるＨＣＶ  ＲＮＡが、（例えば、血清１ミリリットルあたり、約５００未満、約２００未満、約１００未満、約２５未満、又は約１５未満国際単位など）検出不能な又は実質的に検出不能である。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、未治療被験体におけるマーカのレベル又はプラセボ治療被験体と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又はそれ以上だけ肝線維症のマーカのレベルを減少させることができる。血清マーカを測定する方法は、当業者に既知であり、所与の血清マーカに特有の抗体を使用する、免疫系の方法、例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどが挙げられる。マーカの例の非限定的リストは、既知の方法を使用して、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルを測定することを含む。一般的に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴレベル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの範囲のＡＬＰ、０〜５１ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲のＴＢＩＬが通常と考えられる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、通常のレベルと考えられるレベルまでＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ及び／又はＴＢＩＬレベルを減少させるのに有効な量であり得る。
【０４６２】
ＨＣＶ感染を有すると臨床的に診断された被験体として、「ナイーブ」な被験体（例えば、ＨＣＶに対する治療を過去に行っていない被験体、具体的には、過去、ＩＦＮ−α系療法及び／又はリバビリン系療法を受けていない被験体）及びＨＣＶに対する過去の治療に失敗した患者（「治療不成功」被験体）が挙げられる。治療不成功被験体としては、「無反応者」（すなわち、ＨＣＶ価が、ＨＣＶに対する過去の治療、例えば、過去のＩＦＮ−α単独療法、過去のＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法、又は過去のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法によって有意に又は十分に減少しなかった（≦０．５ｌｏｇＩ∪／ｍＬ）被験体）、及び「再発者」（すなわち、過去にＨＣＶに対する治療を受けた被験体、例えば、過去のＩＦＮ−α単独療法、過去のＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法、又は過去のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法を受けた被験体、ＨＣＶ価が減少し、その後増加している被験体）が挙げられる。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患している治療不成功被験体に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患している無反応被験体に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患している再発した被験体に投与することができる。
【０４６４】
ある期間後、病原菌は、１つ以上の治療薬に対する耐性を発現する場合がある。用語「耐性」は、本明細書で使用するとき、ウイルス株が治療薬に対する応答の遅延、減少及び／又は無効化を示すことを指す。例えば、抗ウイルス薬による治療後、非耐性株に感染した被験体が示すウイルス量の減少量と比較して、耐性ウイルスに感染した被験体のウイルス量の減少量はより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤などの）１つ又は２つ以上の異なる抗ＨＣＶ剤に対して耐性があるＨＣＶ株に感染した被験体に投与することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＨＣＶ株の増殖は、（従来の標準治療において使用される薬剤などの）他のＨＣＶ薬物に耐性のあるＨＣＶ株の増殖と比較して、被験体が式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩で治療された場合、遅延される。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、他の抗ＨＣＶ薬物が禁忌である被験体に投与することができる。例えば、リバビリンと組み合わせたＰＥＧ化インターフェロンαの投与は、異常ヘモグロビン症（例えば、大サラセミア、鎌状赤血球症）及び現在の治療の血液学的副作用により危険性がある他の被験体において禁忌である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、インターフェロン及び／又はリバビリンに過敏である被験体に提供することができる。
【０４６６】
ＨＣＶに対する治療を受けている被験体は、ウイルス量の反動を経験する場合がある。本明細書において使用する場合、用語「ウイルス量の反動」は、最下点（nadir）がベースラインから≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍＬ減少している治療の終了前の最下点よりウイルス量が持続的に≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍＬ増加することを指す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、被験体を治療するために使用される場合、ウイルス量の反動を経験する被験体に投与することができるか、かかるウイルス量の反動を防ぐことができる。
【０４６７】
ＨＣＶを治療するための標準治療は、複数の副作用（有害事象）と関連してきた。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、標準治療に従って、リバビリン及びＰＥＧ化インターフェロンで治療されているＨＣＶ患者において観察することができる副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。副作用の例としては、熱、倦怠、頻脈、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、疲労、無感情、食欲不振、悪心、嘔吐、認知変化、無力症、嗜眠状態、自発性の喪失、過敏性、異聴、錯乱、重篤な錯乱、自殺念慮、貧血、白血球数減少、及び薄毛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を、１種又は２種以上の他の抗ＨＣＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）と関連付けられた１種若しくは２種以上の有害効果又は副作用のために、ＨＣＶ治療を中断した被験体に提供することができる。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、フラビウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、フラビウイルスの複製を阻害することができる。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、フラビウイルスは、ウエストナイルウイルスであり得る。ウエストナイル感染症は、ウエストナイル熱又は重篤なウエストナイル疾患（ウエストナイル脳炎若しくは髄膜炎又はウエストナイルポリオウイルス感染症とも呼ばれる）をもたらし得る。ウエストナイル熱の症状としては、発熱、頭痛、疲労、体の痛み、悪心、嘔吐、皮膚発疹（体幹部）及び毛、心気、嘔吐、皮膚かぶれ（体幹）及びリンパ腺肥大が挙げられる。ウエストナイル疾患の症状としては、頭痛、高熱、頸部硬直、知覚麻痺、指南力障害、昏睡、ふるえ、痙攣、筋力低下及び麻痺が挙げられる。ウエストナイルウイルス感染症の現在の治療は、支持的であり、現在、ヒトに利用可能なワクチン接種はない。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３及びＤＥＮＶ−４など、デング熱ウイルスに起因する感染症を治療する及び／又は寛解させることができる。デング熱ウイルス感染症は、出血性デング熱及び／又はデング性ショック症候群を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、出血性デング熱及び／又はデング性ショック症候群を治療する及び／又は寛解させることができる。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、デング熱の世界的な発生率は、最近数十年で飛躍的に成長している。現在まで、デング熱ウイルス感染症に対する治療は存在しない。更に、デング熱ウイルスのある血清型の感染症からの回復は、他の血清型に対する部分的かつ一時的な免疫のみをもたらす。別の血清型を有する後続の（複数の）感染症は、深刻なデング熱（出血性デング熱として以前から既知である）を発症する可能性を高める。デング熱感染症は、重度の頭痛、眼の奥の痛み、筋肉及び関節痛、悪心、嘔吐、腺の腫れ、並びに発疹のうちの１つ又は２つ以上を伴う高熱（およそ１０４°Ｆ）の場合に疑われる。
【０４７１】
黄熱は、急性ウイルス性出血性疾患である。ＷＨＯによると、治療を受けてない重症者の最大５０％が黄熱により死亡している。世界中で毎年、推定２００，０００件の黄熱とそれに起因する３０，０００人の死亡が発生している。他のフラビウイルスと同様に、黄熱に対する治療又は特異療法はなく、リバビリン及びインターフェロンによる療法は不十分である。いくつかの実施形態では、フラビウイルスは、黄熱ウイルスであり得る。黄熱感染症の症状としては、発熱、顕著な腰痛を伴う筋肉痛、頭痛、悪寒、食欲不振、悪心、嘔吐、黄疸及び出血（例えば、口、鼻、目及び／又は胃から）が挙げられる。
【０４７２】
なお更に他の実施形態では、フラビウイルスは、フラビウイルス属からの脳炎ウイルスであり得る。脳炎ウイルスの例としては、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス及びダニ媒介性脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ウイルス脳炎は、脳及び／髄膜の炎症を引き起こす。症状としては、高熱、頭痛、光感受性、頸部及び背部硬直、嘔吐、異聴、発作、麻痺、並びに昏睡が挙げられる。日本脳炎、セントルイス脳炎及びダニ媒介性脳炎などの脳片感染症には、特異療法は存在しない。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、フラビウイルスは、ジカウイルスであり得る。Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌによれば、ジカは、たいていは、感染したヤブカ属の蚊（ネッタイシマカ及びヒトスジシマカ）に刺されることで拡散され、妊婦からその胎児にも移り得る。妊娠中の感染は、ある種の出生異常を引き起こし得る。ジカウイルスに感染した多くの人々は、症状を有しないか又は穏やかな症状のみを有する。ジカの最も一般な症状は、発熱、発疹、関節痛及び結膜炎である。ジカは通常、軽度な症状が数日から一週間続く。通常は、病院に行くほどの病状ではなく、ジカによる死亡は非常に稀である。このため、多数の人が感染したことに気が付かない可能性がある。ジカの症状は、デング熱及びチクングニア熱のように、蚊に刺されて拡散される他のウイルスと同様である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩）は、投与及び／又は被験体内の細胞との接触を介して被験体に予防的に提供され得、被験体がジカウイルスに感染した場合、被験体は、ジカウイルスに対する免疫を有し、かつ／又は本明細書に記載された化合物を予防的に受容しなかった被験体におけるジカ感染症と比較して、軽度のジカウイルス感染症を発症する。
【０４７４】
ピコルナウイルス科及び／又はフラビウイルス科ウイルス感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標は、当業者にとって既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンまでの時間の減少（患者血清中で検出できないウイルス）、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、及び／又はその他疾患応答の指標が挙げられるが、これらに限定されない。更なる指標としては、軽減された罹患期間、軽減された疾患重篤度、通常の健康及び通常の活動度に戻るまでの時間の短縮、並びに１つ又は２つ以上の症状の緩和までの時間の短縮などの、１つ又は２つ以上の全体的な生活の質の健康指標が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、標準治療（ＨＣＶに対する）を受けている被験体又は未治療の被験体（ピコルナウイルス、及びＨＣＶ以外の他のフラビウイルス科ウイルス感染症）と比較して、上述の指標のうちの１つ又は２つ以上の低減、緩和又は肯定的な指標をもたらし得る。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の影響／症状は、本明細書に記載され、発熱、水疱、発疹、髄膜炎、結膜炎、急性出血性結膜炎（ＡＨＣ）、咽頭炎、鼻詰まり、鼻水、くしゃみ、せき、食欲不振、筋痛、頭痛、疲労、悪心、はきけ、脳炎、ヘルパンギナ、心筋炎、心膜炎、髄膜炎、ボルンホルム病、筋痛、鼻詰まり、筋力低下、食欲不振、発熱、嘔吐、腹痛、腹部不快感、暗色尿、及び筋肉痛が挙げられるが、これらに限定されない。フラビウイルス科ウイルス感染症の影響／症状も、本明細書に記載される。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、標準治療（ＨＣＶに対する）を受けている被験体又は未治療の被験体（ピコルナウイルス、及びＨＣＶ以外の他のフラビウイルス科ウイルス感染症）と比較して、ピコルナウイルス科又はフラビウイルス科ウイルス感染症に関連付けられた１つ又は２つ以上の症状の長さ及び／又は重篤度の低減をもたらし得る。表１は、標準治療（ＨＣＶに対する）を受けている被験体又は未治療の被験体（ピコルナウイルス、及びＨＣＶ以外の他のフラビウイルス科ウイルス感染症）と比較した、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を使用して得られる改善率のいくつかの実施形態を示す。例として、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＨＣＶの標準治療を受けている無反応者の割合より無反応者の割合が１０％少ないという結果をもたらすことと、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、病気の継続期間が、ジカウイルス感染症に対して未治療の被験体によって経験された病気の継続期間と比較して、約１０％〜約３０％の範囲で低いという結果をもたらすことと、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、症状（本明細書に記載された症状のうちの１つなど）の重篤度が、デング熱感染症に対して未治療の被験体によって経験された同じ症状の重篤度と比較して、２５％低いという結果をもたらすことと、が挙げられる。副作用及び／又は症状の重篤度の定量化の方法は、当業者にとって既知である。
【０４７６】
【表１】
2019524795.tif 000226
【０４７７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａは、水素又は重水素である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物であり得、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、モノ、ジ若しくはトリホスフェート又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物であり得、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、チオモノホスフェート、α−チオジホスフェート若しくはα−チオトリホスフェート又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症（及び／又はフラビウイルス科ウイルス感染症）を寛解させる及び／若しくは治療する、並びに／又はピコルナウイルス科ウイルス（及び／又はフラビウイルス科ウイルス）の複製を阻害するのに使用され得る、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載された実施形態のうちのいずれかに提供された実施形態のうちのいずれかであり得る。
【０４７８】
本明細書で使用するとき、「被験体」は、治療、観察又は実験の対象となる動物を指す。「動物」としては、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳類などの冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒトである。
【０４７９】
本明細書で使用するとき、用語「治療している」、「治療」、「治療的」、又は「治療法」は、必ずしも疾病又は病状を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は病状の任意の望ましくない徴候又は症状をある程度緩和することはいずれも、治療及び／又は治療法とみなすことができる。更に、治療は、患者の総合的満足感又は外観を悪化させる場合がある行為を含む場合がある。
【０４８０】
用語「治療的に有効な量」及び「有効量」は、指定の生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物は、疾患の症状を予防、緩和、若しくは寛解させる、又は治療される被験者を延命するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、身体、動物、又はヒトにおいて発生してもよく、治療される疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、治療される動物種（ヒトを含む）、及び対象とする特定の動物の身体的特徴に依存することとなる。所望の効果を達成するように用量を調節することができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの要因、及び医療分野における当業者が認識するであろうその他の要因に依存する。
【０４８１】
当業者には容易に明らかとなるように、有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、病気の重篤度、及び治療される哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれら化合物が使用される特定用途に依存して異なり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルは、当業者が常法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ試験を用いて達成することができる。
【０４８２】
投与量は、所望の効果及び治療指標に依存して広く変動し得る。あるいは、投与量は、当業者には理解されるように、患者の表面積に基づき、またそれによって計算することができる。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関してある程度一般化することができる。成人ヒト患者に対する一日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの各活性成分の経口投与であってよい。投与量は、被験体によって必要とされるとおり、１日間以上の間に１回だけ又は一連の２回以上与えられてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、連続療法の期間にわたって、例えば、１週間以上、又は数ヶ月間若しくは数年間投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、標準治療の範囲内での剤の投与頻度と比較してより少ない頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルス感染症に罹患している被験体に１日に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩による治療レジームの合計時間は、標準治療による治療レジームの合計時間と比較して短い場合がある。
【０４８３】
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病状に対して確立されている場合、それと同じ投与量を用いてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の投与量を使用してもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び有効性試験によって限定されるＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ試験から得られた他の適切な値から好適なヒト投与量を推測することができる。
【０４８４】
薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してよい。当業者には理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染症を有効かつ積極的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を超える、又は更にははるかに超える量の本明細書に開示する化合物を投与することが必要である場合がある。
【０４８５】
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部位の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個別に調整してよい。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて組成物を投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
【０４８６】
主治医は、毒性又は臓器不全に起因して投与を終了、中断、又は調整する方法及びタイミングを分かっていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でなかった場合（毒性を除く）、治療をより高レベルに調整することも分かっている。対象障害の管理において投与される用量の程度は、治療される病状の重篤度及び投与経路によって変動し得る。病状の重篤度は、部分的には、例えば、標準的な予後評価法によって評価することができる。更に、投与量及びおそらく投与頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の反応によって変動する。上述のものに相当するプログラムを、動物用の医薬において使用することができる。
【０４８７】
本明細書に開示する化合物は、既知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば、哺乳類、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を判定することによって確立し得る。多くの場合、このような試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となる。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて決定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジメンを選択するための最先端の方法によって導かれ得る。
【０４８８】
併用療法
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩などの本明細書に記載された化合物、あるいは本明細書に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ピコルナウイルス科及び／又はフラビウイルス科ウイルス感染症を治療する、寛解させる、及び／又は阻害するために１種又は２種以上の追加の剤と併用して使用することができる。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物と合わせて１種又は２種以上の追加の剤と併用して投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、２種以上の別個の医薬組成物として１種又は２種以上の追加の剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、ある１つの医薬組成物において投与することができ、少なくとも１種の追加の剤は、第２の医薬組成物において投与することができる。少なくとも２種の追加の剤がある場合、１種又は２種以上の追加の剤は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってもよく、また他の（複数の）追加の剤のうち少なくとも１種は、第２の医薬組成物中にあってもよい。
【０４９０】
式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに１種又は２種以上の追加の剤を含む医薬組成物を使用するとき、投与量（複数可）及び投与スケジュール（複数可）は、当業者の知識の範囲内である。例えば、当該技術分野において認識されている投与量及び投与スケジュールを使用する従来の標準治療法を実施するとき、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたとおりの有効量及び投与プロトコルを使用して、その治療法に加えて、又は併用療法の剤のうちの１種の代わりに投与することができる。
【０４９１】
式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と共に投与する順番は、多様であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の前に投与してもよい。他の実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の剤の前に投与してもよい。更に他の実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、１種又は２種以上の追加の剤と同時に投与してもよい。なお更に他の実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の剤の投与後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の投与後に投与してもよい。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と併用する組み合わせは、相加効果をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と併用して使用する組み合わせは、共力効果をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、１種又は２種以上の追加の剤と併用して使用される式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬剤の組み合わせは、強い共力効果をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と併用する組み合わせは、拮抗的ではない。
【０４９３】
本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に（すなわち単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相助作用」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加作用」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
【０４９４】
式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を１種又は２種以上の追加の剤と併用して利用することの潜在的利点は、ピコルナウイルスのウイルス感染症の治療において有効である１種又は２種以上の追加の剤の（複数の）必要量において、１種又は２種以上の追加の剤が式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を伴わずに投与されるときに同じ治療結果を達成するために必要な量と比較して、低減することであってもよい。式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を１種又は２種以上の追加の剤と併用して利用することの別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２種以上の化合物の使用により、化合物が単剤療法として投与されたときの障壁と比較して、耐性ウイルス株の発現に対するより高い障壁を作り出すことができることである。
【０４９５】
式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を１種又は２種以上の追加の剤と併用して利用することの付加的な利点としては、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、その１種又は２種以上の追加の剤との間の交差耐性がほぼ無いか、全くないこと、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、１種又は２種以上の追加の剤との排出の経路が異なること、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、１種又は２種以上の追加の剤との間の重複毒性がほぼないか、全くないこと、シトクロムＰ４５０に対する有意な影響がほぼないか、全くないこと、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、１種又は２種以上の追加の剤との間の薬物力学的相互作用がほぼないか、全くないこと、化合物が単剤療法として投与されるときと比較して、持続的なウイルス反応物を得る被験体の割合が増大する、かつ／又は化合物が単剤療法として投与されるときと比較して、持続的なウイルス反応物を得るための治療時間が減少すること、並びに１種又は２種以上の追加の剤が単剤療法として投与されるときと比較して、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と共に投与されるとき、被験体に投与される１種又は２種以上の追加の剤の量が削減されること、が挙げられる。
【０４９６】
ピコルナウイルス科及び／又はＨＣＶ以外のフラビウイルス科ウイルス感染症を治療するために、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる追加の剤の例としては、リバビリン及び（本明細書に記載されたインターフェロンを含む）インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９７】
ＨＣＶの治療のため、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる追加の剤の例としては、ＨＣＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、（薬学的に許容される塩、及び式（ＡＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＡＡ）の化合物、（薬学的に許容される塩、及び式（ＢＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＢＢ）の化合物、（薬学的に許容される塩、及び式（ＣＣ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＣＣ）の化合物、（薬学的に許容される塩、及び式（ＤＤ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＤＤ）の化合物、（薬学的に許容される塩、及び式（ＥＥ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＥＥ）の化合物、（薬学的に許容される塩、及び式（ＦＦ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＦＦ）の化合物、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載された１種、２種、３種以上の追加の剤と共に使用することができる。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている剤（複数可）と併用して使用することができる。例えば、ＨＣＶの治療のために、本明細書に開示された化合物は、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））及びリバビリン、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ（商標名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））及びリバビリン、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、又はリバビリンと組み合わせて使用することができる。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている剤（複数可）に置換することができる。例えば、ＨＣＶの治療のために、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、リバビリンの代わりに使用することができる。
【０５００】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ＰＥＧ化インターフェロンなどのインターフェロンと併用して使用することができる。好適なインターフェロンの例としては、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ（商標名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンアルファコン−１（商標名ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンラムダ、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と併用して使用することができる。例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、以下の、ＶＸ−９５０（ＴＥＬＡＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＢＩＬＮ−２０６１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６５００３２、ＳＣＨ５０３０３４（ＢＯＣＥＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＴＭＣ−４３５、ＩＴＭＮ−１９１（ＤＡＮＯＰＲＥＶＩＲ（登録商標））及び／又はこれらの組み合わせを含む。式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用した使用に好適な追加のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、ＶＰ−１９７４４、ＰＳＩ−８７９、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９、ＨＣＶ−３７１、ＩＤＸ−３７５、ＧＬ−６０６６７、ＪＴＫ−１０９、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１４７９、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＭＫ−０６０８、ＩＮＸ−８０１４、ＩＮＸ−８０１８、Ａ−８４８８３７、Ａ−８３７０９３、ＢＩＬＢ−１９４１、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−７１６、ＧＳＫ−７１１８５、ＧＳＫ−６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、並びに、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、及びＮＳ５Ａ阻害剤の開示の限定的な目的のために参照により本明細書に援用される国際公開第２０１２／１４２０８５号に開示されている阻害剤が挙げられる。例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、図１において番号１００１〜１０１６が付与された化合物を含む。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオシド阻害剤であってもよい。他の実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、非ヌクレオシド阻害剤であってもよい。好適なヌクレオシド阻害剤の例としては、ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ−１８９、ＰＳＩ−３５２９３８、ＰＳＩ−６６１、４’−アジドウリジン（既知の４’−アジドウリジンのプロドラッグを含む）、ＧＳ−６６２０、ＩＤＸ−１８４及びＴＭＣ６４９１２８、並びに／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヌクレオシド阻害剤の非限定的リストは、図２において番号２００１〜２０１２が付与された化合物を含む。好適な非ヌクレオシド阻害剤の例としては、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ−５９８、ＶＸ−２２２、ＨＣＶ−７９６、ＢＩ−２０７１２７、Ｇ−９１９０、ＰＦ−００８６８５５４（ＦＩＬＩＢＵＶＩＲ（登録商標））、ＶＸ−４９７及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヌクレオシド阻害剤の非限定的リストは、図３において番号３００１〜３０１４が付与された化合物を含む。式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用した使用に好適な更なるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、ＴＭＣ−４３５３５０、ＥＺ−０５８、ＥＺ−０６３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＩＴＭＮ−８３５６、ＩＴＭＮ−８３４７、ＩＴＭＮ−８０９６、ＩＴＭＮ−７５８７、ＶＸ−９８５及び国際公開第２０１２／１４２０８５号に開示されている阻害剤が挙げられる。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ＮＳ５Ａ阻害剤と併用して使用することができる。ＮＳ５Ａ阻害剤としては、ＢＭＳ−７９００５２、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳ−５８８５、ＢＭＳ−８２４３９３及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。例示的なＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的リストは、図４において番号４００１〜４０１２が付与された化合物を含む。式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用した使用に好適な追加のＮＳ５Ａ阻害剤としては、Ａ−８３２、ＰＰＩ−１３０１及び国際公開第２０１２／１４２０８５号に開示されている阻害剤が挙げられる。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、他の抗ウイルス化合物と併用して使用することができる。他の抗ウイルス化合物の例としては、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＭＩＲ−１２２阻害剤（例えば、Ｍｉｒａｖｉｒｓｅｎ（ＳＰＣ３６４９））、シクロスポリンＡ、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な他の抗ウイルス化合物の非限定的リストは、図５において番号５００１〜５０１１が付与された化合物を含む。
【０５０５】
式（ＡＡ）、（ＢＢ）、（ＣＣ）、（ＤＤ）、（ＥＥ）及び（ＦＦ）又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩のそれぞれについて、それぞれの可変部は、それぞれの個々の式にのみ関与する。例えば式（ＡＡ）の化合物では、式（ＡＡ）の化合物の下に列挙される可変部は、式（ＡＡ）の化合物についてのみ言及するものであり、特に明記しない限り、式（ＢＢ）の化合物又はこの併用療法の項に提供される任意の別の式には言及されない。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＡＡ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＡＡ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる（その全体が参照により本明細書に援用されている、２０１２年１２月２０日に出願された米国特許公開第２０１３／０１６４２６１（Ａ１）号参照）。
【０５０７】
【化２２５】
2019524795.tif 000227
式中、ＢＡＡ１は、任意に置換されたヘテロ環塩基又は保護アミノ基により任意に置換されたヘテロ環塩基であり得、ＲＡＡ１は、Ｏ−、ＯＨ、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得、ＲＡＡ２は、存在しないか又は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル及び
【０５０８】
【化２２６】
2019524795.tif 000228
から選択され得、式中、ＲＡＡ６、ＲＡＡ７及びＲＡＡ８は、独立して、存在しないか又は水素であり得、ｎＡＡは、０又は１であり得、ただし、ＲＡＡ１が、Ｏ−又はＯＨであるとき、ＲＡＡ２が存在しないか又は水素若しくは
【０５０９】
【化２２７】
2019524795.tif 000229
であることを条件とし、ＲＡＡ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲＡＡ９及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１０から選択され得、ＲＡＡ４は、ハロゲン、−ＯＲＡＡ１１及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１２から選択され得るか、又はＲＡＡ３及びＲＡＡ４は両方とも、カルボニル基によって結合している酸素原子であり得、ＲＡＡ５は、任意に置換されたＣ２〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され得るか、又はＲＡＡ４及びＲＡＡ５は一緒に、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−を形成し得、ＲＡＡ９及びＲＡＡ１１は、独立して、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得、ＲＡＡ１０及びＲＡＡ１２は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル又は任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。式（ＡＡ）の化合物の例の非限定的リストは、図７において番号７０００〜７０２７が付与された化合物を含む。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＢＢ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＡＡ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる（その全体が参照により本明細書に援用されている、２０１２年６月２８日に公開された米国特許公開第２０１２／０１６５２８６号参照）。
【０５１１】
【化２２８】
2019524795.tif 000230
式中、ＢＢＢ１は、任意に置換されたヘテロ環塩基又は保護アミノ基により任意に置換されたヘテロ環塩基であり得、ＸＢＢは、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得、ＲＢＢ１は、−ＺＢＢ−ＲＢＢ９、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得、ＺＢＢは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）及びＮ（ＲＢＢ１０）から選択され得、ＲＢＢ２及びＲＢＢ３は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得るか、又はＲＢＢ２及びＲＢＢ３は、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３〜６アリール及び任意に置換されたＣ３〜６ヘテロアリールから選択された群を形成し得、ＲＢＢ４は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル及び任意に置換されたアレニルから選択され得、ＲＢＢ５は、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得、ＲＢＢ６は、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１１及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１２から選択され得る。ＲＢＢ７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１３及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１４から選択され得、ＲＢＢ８は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１５及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１６から選択され得、ＲＢＢ９は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、ＲＢＢ１０は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、ＲＢＢ１１、ＲＢＢ１３及びＲＢＢ１５は、独立して、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得、ＲＢＢ１２、ＲＢＢ１４及びＲＢＢ１６は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル又は任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ＲＢＢ２及びＲＢＢ３のうち少なくとも一方は、水素ではない。式（ＢＢ）の例示的な化合物の非限定的リストは、図８において番号８０００〜８０１６が付与された化合物を含む。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＣＣ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＣＣ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる（その全体が参照により本明細書に援用されている、２０１２年３月２２日に公開された米国特許公開第２０１２／００７１４３４号参照）。
【０５１３】
【化２２９】
2019524795.tif 000231
式中、ＢＣＣ１は、任意に置換されたヘテロ環塩基又は保護アミノ基により任意に置換されたヘテロ環塩基であり得、ＲＣＣ１は、Ｏ−、ＯＨ、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得、ＲＣＣ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル及び
【０５１４】
【化２３０】
2019524795.tif 000232
から選択され得、式中、ＲＣＣ１９、ＲＣＣ２０及びＲＣＣ２１は、独立して、存在しないか又は水素であり得、ｎＣＣは、０又は１であり得、ただし、ＲＣＣ１が、Ｏ−又はＯＨであるとき、ＲＣＣ２は
【０５１５】
【化２３１】
2019524795.tif 000233
であることを条件とし、ＲＣＣ３ａ及びＲＣＣ３ｂは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル及びアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得るか、又は、ＲＣＣ３ａ及びＲＣＣ３ｂは、一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得、ＲＣＣ４は、水素、アジド、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＣＣ５は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１０及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１１から選択され得、ＲＣＣ６は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１２及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１３から選択され得、ＲＣＣ７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１４及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１５から選択され得るか、又はＲＣＣ６及びＲＣＣ７は両方とも、カルボニル基によって共に結合している酸素原子であり得、ＲＣＣ８は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１６及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１７から選択され得るか、ＲＣＣ９は、水素、アジド、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル及び−ＯＲＣＣ１８から選択され得、ＲＣＣ１０、ＲＣＣ１２、ＲＣＣ１４、ＲＣＣ１６及びＲＣＣ１８は、独立して、水素及び任意に置換されたＣ１〜６アルキルから選択され得、ＲＣＣ１１、ＲＣＣ１３、ＲＣＣ１５及びＲＣＣ１７は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＣＣ３ａ、ＲＣＣ３ｂ、ＲＣＣ４、ＲＣＣ５、ＲＣＣ７、ＲＣＣ８及びＲＣＣ９が、全て水素であるとき、ＲＣＣ６は、アジドではない。いくつかの実施形態では、ＲＣＣ３ａが水素であり、ＲＣＣ３ｂが水素であり、ＲＣＣ４がＨであり、ＲＣＣ５がＯＨ又はＨであり、ＲＣＣ６が水素、ＯＨ又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲＣＣ７が水素、ＯＨ、ＯＣＨ３又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲＣＣ８が水素、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、ＲＣＣ９がＨであり、ＢＣＣ１が任意に置換されたアデニン、任意に置換されたグアニン、任意に置換されたウラシル又は任意に置換されたヒポキサンチンであるとき、ＲＣＣ２は、
【０５１６】
【化２３２】
2019524795.tif 000234
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、ＲＣＣ２は、
【０５１７】
【化２３３】
2019524795.tif 000235
ではあり得ない。式（ＣＣ）の化合物の例の非限定的リストは、図６において番号６０００〜６０７８が付与された化合物を含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＤＤ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＤＤ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる（その全体の内容が参照により本明細書に援用されている、２０１５年４月１６日に公開された米国特許公開第２０１５／０１０５３４１号参照）。
【０５１９】
【化２３４】
2019524795.tif 000236
［式中、Ｂ１Ａは、任意に置換されたヘテロ環塩基又は保護アミノ基により任意に置換されたヘテロ環塩基であってもよく、両方の−−−−−−−−が存在しないか又は両方の−−−−−−−−が単結合である場合、−−−−−−−−は、存在しないか又は単結合であり得、−−−−−−−−が両方とも存在しない場合、Ｚ１は、存在しなくてもよく、Ｏ１は、ＯＲ１Ａであり得、Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ４Ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｎ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意に置換Ｏ−結合型アミノ酸及びＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２から選択され得るか、又はＲ３Ａ及びＲ４Ａは両方とも、５員の環を形成するためカルボニルを介して結合された酸素原子であり得、−−−−−−−−がそれぞれ単結合であるとき、Ｚ１は、
【０５２０】
【化２３５】
2019524795.tif 000237
であり得、Ｏ１は、Ｏであり得、Ｒ３Ａは、Ｏであり得、Ｒ４Ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｎ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸及びＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２から選択され得、Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意に置換されたＣ１−６アルキル。
【０５２１】
【化２３６】
2019524795.tif 000238
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得、Ｒａ１及びＲａ２は、独立して、水素又は重水素であり得、ＲＡは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜３アルキニル又はシアノであり得、Ｒ１Ａは、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸、
【０５２２】
【化２３７】
2019524795.tif 000239
から選択され得、Ｒ２Ａは、水素、ハロ、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ２又は−ＣＮであり得、Ｒ５Ａは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、独立して、存在しないか又は水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０５２３】
【化２３８】
2019524795.tif 000240
から選択され得るか、又は、Ｒ６Ａは、
【０５２４】
【化２３９】
2019524795.tif 000241
であってもよく、Ｒ７Ａは、不在であるか若しくは水素であってもよいか、又は、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、一緒になって、任意に置換された
【０５２５】
【化２４０】
2019524795.tif 000242
及び任意に置換された
【０５２６】
【化２４１】
2019524795.tif 000243
から選択される部位を形成し得、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａに結合された酸素、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成する。Ｒ９Ａは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸、及び任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってよく、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａは、独立に、不在であるか又は水素であってもよく、Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨ又はメチルであり得、それぞれのＲ１５Ａ、それぞれのＲ１６Ａ、それぞれのＲ１７Ａ、及びそれぞれのＲ１８Ａは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２１Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ２４Ａ及びＲ７Ｂは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリル及び
【０５２７】
【化２４２】
2019524795.tif 000244
から選択され得、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ８Ｂ及びＲ９Ｂは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ２７Ａ１及びＲ２７Ａ２は、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択され得、Ｒ２８Ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得、Ｒ３０Ａ及びＲ３１Ａは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）から選択され得、Ｒ”Ａ及びそれぞれのＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、それぞれのＲ”Ｂ１及びそれぞれのＲ”Ｂ２は、独立して、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得、ｍ、ｖ及びｗは、独立して、０又は１であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２又は３であり得、ｒ及びｓは、独立して、０、１、２又は３であり得、ｔは、１又は２であり得、ｕ及びｙは、独立して、３、４又は５であり得、Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、Ｚ４Ａ、Ｚ１Ｂ及びＺ２Ｂは、独立して、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得る。この段落では、アスタリスクは部位の結合点を示している。式（ＤＤ）の例示的な化合物の非限定的リストは、図９において番号９０００〜９３１０が付与された化合物を含む。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＥＥ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＥＥ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる（その全体の内容が参照により本明細書に援用されている、２０１４年６月２６日に公開された国際公開第２０１４／１００５０５号参照）。
【０５２９】
【化２４３】
2019524795.tif 000245
式中、Ｂ１は、任意に置換された
【０５３０】
【化２４４】
2019524795.tif 000246
任意に置換された
【０５３１】
【化２４５】
2019524795.tif 000247
任意に置換された
【０５３２】
【化２４６】
2019524795.tif 000248
任意に置換された
【０５３３】
【化２４７】
2019524795.tif 000249
任意に置換された
【０５３４】
【化２４８】
2019524795.tif 000250
及び任意に置換された
【０５３５】
【化２４９】
2019524795.tif 000251
から選択され得、Ｒ１は任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され得、両方の−−−−−−−−がそれぞれ存在しないか、又は両方の−−−−−−−−がそれぞれ単結合である場合、それぞれの−−−−−−−−は存在しないか、又は単結合であってもよく、−−−−−−の両方がそれぞれ単結合であるとき、Ｒ２は、ハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａ又は−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、Ｒ４は、存在しなくてもよく、Ｒ３は、酸素（Ｏ）であり得、Ｒｐは、
【０５３６】
【化２５０】
2019524795.tif 000252
であり得、式中、Ｚｐは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得、Ｒｐ１は、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意に置換されたＣ１〜６アルキル。
【０５３７】
【化２５１】
2019524795.tif 000253
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得、両方の−−−−−−−−がそれぞれ存在しない場合、Ｒｐは、存在しなくてもよく、Ｒ２は、ハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａ若しくは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、Ｒ３は、−ＯＨ若しくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得るか、又はＲ２及びＲ３はそれぞれ、カルボニル基によって共に結合されている酸素原子であり得、Ｒ４は、水素又は
【０５３８】
【化２５２】
2019524795.tif 000254
であり得、Ｒ５Ａは、Ｏ−、ＯＨ、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体、
【０５３９】
【化２５３】
2019524795.tif 000255
から選択され得、Ｒ５Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意に置換されたアリール、−Ｏ−で任意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−で任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体、
【０５４０】
【化２５４】
2019524795.tif 000256
から選択され得、Ｒ６Ａは、任意に置換されたＣ１〜６アルキル又は任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ３〜６アルケニル、非置換Ｃ３〜６アルキニル及び非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され得、Ｒ６Ｄは、ＮＨＲ６Ｇであり得、Ｒ６Ｅは、水素、ハロゲン又はＮＨＲ６Ｈであり得、Ｒ６Ｆは、ＮＨＲ６Ｉであり得、Ｒ６Ｇは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２から選択され得、Ｒ６Ｈは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４から選択され得、Ｒ６Ｉは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６から選択され得、Ｘ１は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲ６Ｊであり得、Ｒ６Ｊは、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５及びＲＡ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及びヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ７Ａは、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得、Ｒ７Ｂ及びＲ７Ｃは、独立して、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得、Ｒ８及びＲ１２は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル又は任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、存在しないか又は水素であり得、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ｂ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｐ５及びＲｐ６は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒｐ４及びＲｐ７は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒｐ８及びＲｐ９は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択され得、ｎは、０又は１であり得、ｐ、ｑ及びｒは、独立して１又は２であり得、ｓ、ｔ及びｕは、独立して３、４又は５であり得、Ｚ１、Ｚ１Ａ、Ｚ１Ｂ及びＺｐ１は、独立して、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得、ただし、Ｒ４が
【０５４１】
【化２５５】
2019524795.tif 000257
であり、Ｒ５ＡがＯ−又はＯＨであるとき、Ｒ５ＢはＯ−、ＯＨ、
【０５４２】
【化２５６】
2019524795.tif 000258
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であることを条件とする。式（ＥＥ）の例示的な化合物の非限定的リストは、図１０において番号１００００〜１００９５が付与された化合物を含む。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＦＦ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＦＦ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる（その全体の内容が参照により本明細書に援用されている、２０１４年６月２６日に公開された国際公開第２０１４／１００４９８号参照）。
【０５４４】
【化２５７】
2019524795.tif 000259
式中、Ｂ１は、任意に置換された
【０５４５】
【化２５８】
2019524795.tif 000260
任意に置換された
【０５４６】
【化２５９】
2019524795.tif 000261
又は任意に置換された
【０５４７】
【化２６０】
2019524795.tif 000262
であり得、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル及び非置換Ｃ１〜６ハロアルキルから選択され得、Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ９Ａ又は−Ｎ（Ｒ９ＢＲ９Ｃ）であり得、Ｒ３は、水素又は
【０５４８】
【化２６１】
2019524795.tif 000263
であり得、Ｒ４Ａは、Ｏ−、ＯＨ、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得、Ｒ４Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意に置換されたアリール、−Ｏ−で任意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体及び
【０５４９】
【化２６２】
2019524795.tif 000264
から選択され得、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ３〜６アルケニル、非置換Ｃ３〜６アルキニル及び非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され得、Ｒ７は、ＮＨＲ１３であり得、Ｒ８は、ＮＨＲ１４であり得、Ｒ９Ａは、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５であり得、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃは、独立して、水素又は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、存在しないか又は水素であり得、Ｒ１３は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２から選択され得、Ｒ１４は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４から選択され得、Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１〜６アルキル又は任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得、Ｘ１は、Ｎ又は−ＣＲ１６であり得、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及びヘテロアリシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、ｎは、０又は１であり得、Ｚ１は、Ｏ又はＳであり得、ただしＲ３が
【０５５０】
【化２６３】
2019524795.tif 000265
であり、Ｒ４ＡがＯ−又はＯＨであるとき、Ｒ４ＢはＯ−、ＯＨ又は
【０５５１】
【化２６４】
2019524795.tif 000266
であることを条件とする。式（ＦＦ）の例示的な化合物の非限定的リストは、図１１において番号１１０００〜１１０１５が付与された化合物を含む。
【０５５２】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス及び／若しくはフラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ウイルスに感染した細胞に、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物、又は上述の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択された１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ＨＣＶ感染に感染した細胞に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物又は上記の化合物のうちの任意の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、方法に関する。
【０５５３】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス及び／若しくはフラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ウイルス感染症に罹患している被験体に、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物又は上記の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択された１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ＨＣＶ感染症を罹患している被験体に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物又は上記の化合物のうちの任意の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み得る、方法に関する。
【０５５４】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス及び／若しくはフラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞に、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物又は上記の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択された１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物又は上記の化合物のうちの任意の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、方法に関する。
【０５５５】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科及び／若しくはフラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した被験体に、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物又は上記の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択された１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した被験体に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物、式（ＤＤ）の化合物、式（ＥＥ）の化合物及び式（ＦＦ）の化合物又は上記の化合物のうちの任意の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の剤と併用して、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み得る、方法に関する。いくつかの実施形態では、剤の併用は、ウイルス及び／若しくはウイルス感染症を治療する、寛解させる、並びに／又は阻害するために使用され得、ウイルスは、ピコルナウイルス科及び／又はフラビウイルス科ウイルスであり得、ウイルス感染症は、ピコルナウイルス科及び／又はフラビウイルス科ウイルス感染症であり得る。
【実施例】
【０５５６】
追加の実施形態は、以下の実施例において更に詳細に開示されるが、これらは、いかなる方法でも特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【０５５７】
中間体１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート
【０５５８】
【化２６５】
2019524795.tif 000267
【０５５９】
化合物Ｂ：ＡＣＮ（ＡＣＮ、１５０ｍＬ）中の化合物Ａ（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２，４−ジイルジベンゾエート、１５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（Ｒ．Ｔ．）でＩＢＸ（２−ヨード安息香酸）（１８．１８ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。溶液を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、化合物Ｂ（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−オキソテトラヒドロフラン−２，４−ジイルジベンゾエート、１４．１ｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
化合物Ｃ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｂ（２０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃〜−３０℃でエチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３４８ｍＬ）を添加した。溶液を−３０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出した（ＥＡ、２×５００ｍＬ）。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２，４−ジイルジベンゾエート、１８．７ｇ、粗）を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５６１】
中間体１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２．５１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、塩化ベンゾイル（４．３５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（石油エーテル）（１：１０−１：５）を用いたシリカゲルカラムに付して、中間体１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート、４．１ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５６２】
中間体２
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート
【０５６３】
【化２６６】
2019524795.tif 000268
【０５６４】
化合物Ｅ：ピリジン（２００ｍＬ）中の化合物Ｄ（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、２０ｇ、１２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（８６．８ｇ、６１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、ＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２×５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：２）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物Ｅ（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、５０ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
化合物Ｆ：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物Ｅ（６０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌ（ｔ−ＢｕＯ）３Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８９．７ｍＬ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡを抽出した（２×２０００ｍＬ）。有機層を結合し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２０００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｆ（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、粗、６０ｇ）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
中間体２：ピリジン（６００ｍＬ）中の化合物Ｆ（６５ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（５７．３ｇ、４０７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、次いでＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２×５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：４）を用いたシリカゲルカラムに付して、中間体２（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート、７０ｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５６７】
中間体３
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル
【０５６８】
【化２６７】
2019524795.tif 000269
【０５６９】
中間体３は、中間体３の調整の限定的な目的のために参照により本明細書に援用される、Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１１）７６（１０）、３７８２〜３７９０に従って調製された。ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の化合物Ｇ（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル、１０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、Ｗａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００９）７４（１７）：６８１９〜６８２４を参照）に、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ）を−２０℃で添加した。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で０℃未満にクエンチした。得られた溶液を１５０ｍＬのＥＡで希釈し、２００ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ及び２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（２：３）を用いたシリカゲルカラムに付して、中間体３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル、９．２８ｇ（９２％、α／β＝１／３））を無色油として得た。
【０５７０】
中間体４
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル
【０５７１】
【化２６８】
2019524795.tif 000270
【０５７２】
中間体３（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル）（α／β＝１／３）を５０℃で４８時間貯蔵し、α／β＝１／３をα／β＝１／２０に変更した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体３（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、α／β＝１／２０）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（４．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。得られた溶液を−２０℃で１５分間撹拌し、テトラブロモメタン（６．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。得られた溶液を−２０℃で５時間撹拌し、次いでシリカゲル（５ｇ）の添加によってクエンチし、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：６）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、２．４１ｇ（４３％）の中間体４（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７，４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
中間体５
３，５−ビス（メチルチオ）−１、２、４−トリアジン−６−アミン
【０５７４】
【化２６９】
2019524795.tif 000271
【０５７５】
Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２５．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（７７．５ｇ、４８５ｍｍｏｌ）滴加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過して、白色固体を得た。この固体を減圧下で乾燥させた。６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４０ｇ、４７．１％収量）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５７６】
６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を封管内でＣｕ（３３１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３７μＬ）及びＮＨ３（５０ｍＬ）により処理し、反応物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を−４０℃まで冷却し、ＮＨ３（液体）を揮発させた。粗生成物を高温のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液をＨＣｌでｐＨ４に調整した。得られた懸濁液を濾過し、希釈ＮＨ４ＯＨ水溶液に溶解させ、再び濾過した。沈殿物が形成されるまで、濾液をＨＣｌで酸性化し、懸濁液を濾過して白色固体として得た。６−アミノ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１５．４０ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、５７．７％収量）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５７７】
ピリジン（５００ｍＬ）中の６−アミノ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（７．７０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（２９．４０ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させた。懸濁液を１００℃で撹拌し、次いで１８時間放置した。固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に調整した。溶液をノーリットで処理し、濾過し、濾液をＨＣｌで酸性化した。減圧下で濃縮した後、６−アミノ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジチオン（１０．０ｇ、５１．９％収量）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１４．２５（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０５７８】
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の６−アミノ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５．２０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５．１７ｇ、１９４．８ｍｍｏｌ、３４．０ｍＬ）及びＭｅＩ（１３．４ｇ、９４．４ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下での濃縮後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０：１−１：２）を用いたシリカゲルカラムで精製した。中間体５（３，５−ビス（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−アミン、５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、８１．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６５（ｓ，２Ｈ），２．６０〜２．６１（ｍ、６Ｈ）。
【０５７９】
（実施例１）
化合物１、２及び３
【０５８０】
【化２７０】
2019524795.tif 000272
【０５８１】
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート（中間体１、４．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で６−クロロ−９Ｈ−プリン（２．０９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＢＵ（５．８８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで０℃で撹拌しながら、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２．０５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を０℃で１５分間、次いで７０℃で１６時間撹拌した。溶液をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：５−１：３）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１−１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、１．５ｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物１−１（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（３０％、３０ｍＬ）を添加した。溶液を封管内にて１１０℃で１２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＭｅＯＨ（３０：１−１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、５２０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
ピリジン（５０ｍＬ）中の化合物１−２（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルクロロシラン（１８．６５ｇ、１７１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で８時間撹拌した。４−塩化メトキシトリフェニルメチル（２６．４５ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４１５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で２４時間反応させた。溶液をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３４．４ｍＬ）を添加し、反応を室温で２時間進行させた。溶液をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１−２０：１）を用いたシリカゲルで精製した。化合物１−３を白色固体として得た（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−エチニル−５−（（ヒドロキシメチル）−２−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、５ｇ、４１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４。
【０５８４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１−３（５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．７９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７１３．５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（２．４７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（水溶液）（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１）を用いたシリカゲルで精製した。化合物１−４（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−エチニル−５−（ヨードメチル）−２−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、３．８ｇ、５１％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中５％のＮａｏＭｅ中の化合物１−４（３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を酢酸で７に調整した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチニル−２−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．５ｇ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１−５（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（７０％、４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。ＴＥＡ・３ＨＦ（０．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１−６（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、８７．５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物１−６（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をアンモニウム（３０％）で８に調整した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：Ａｔｌａｎｔｉｓ分取Ｔ３  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ  １０ｕ；移動相、水／ＡＣＮ（１２分で３〜１５％のＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。化合物１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、７０．１ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
ピリジン（２．４ｍＬ）中の化合物１（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５２．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で２０時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。減圧下で濃縮後、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲルで精製した。化合物２（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセトン−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−ｎ−２−イル）酢酸メチル、３１．２ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸無水物（１５３．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物３（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルイソブチレート、３７．５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
（実施例２）
化合物４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０５９１】
【化２７１】
2019524795.tif 000273
【０５９２】
２−フルオロアデノシン（１．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３×５ｍＬ）と同時蒸発させ、次いで１，２−ＤＣＥ（６０ｍＬ）中に懸濁させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、２．０１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ，７．６ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで３０分間加熱した。１，２−ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の中間体１（４．１ｇ、７ｍｍｏｌ、１．０当量）を６５℃で添加した。６５℃で１０分間撹拌した後、混合物を１８時間還流させた（１００℃）。混合物を室温に冷却した。溶液をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％のＥＡ、ｖ／ｖ）により精製して、化合物４−１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、３．１ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
化合物４−２（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（６Ｎ、１０ｍＬ）に懸濁し、混合物を５５℃まで１６時間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜２５％のＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）により精製して、化合物４（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、４４ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
（実施例３）
化合物５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０５９５】
【化２７２】
2019524795.tif 000274
【０５９６】
中間体１（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３×５ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。２−フルオロ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（２９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（７２１μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら滴加した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、７０℃まで温め、１８時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、溶液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％のＥＡ、ｖ／ｖ）で精製して、化合物５−１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、３４９ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
化合物５−１（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（６Ｎ、６ｍＬ）に懸濁し、混合物を１１０℃まで２８時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ、緩衝液Ｂ：ＡＣＮ中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ、２０分で０〜３０％の直線勾配増加）によって精製して、化合物５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１０．３ｍｇｓ、４６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
（実施例４）
化合物６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０５９９】
【化２７３】
2019524795.tif 000275
【０６００】
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の化合物６−１Ａ（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（２．８８ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、純度６０％）を２５℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、化合物６−１（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ブロモ−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール、８．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、化合物６−１の調整を記述する特定の目的のために参照により本明細書に援用される国際公開第２０１０／０１５６４３号に記載されたとおりに調整）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を１０％のクエン酸溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解した。溶液をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１−５：１）によって精製して、化合物６−２（５．５ｇ、６０．８％）を黄色固体で得た。
【０６０１】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物６−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール、４．２０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣＩ３（１Ｍ、８．７１ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をイソプロパノール（１５ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１−５：１）によって精製して、化合物６−３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．５ｇ、７２．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．８［Ｍ＋１］＋。
【０６０２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物６−３（１８５ｍｇ、５９７．３５μｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（１５１．６１ｍｇ、５９７．３５μｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８１．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１−５：１）によって精製して、化合物６−４（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１７０ｍｇ、６７．８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．８［Ｍ＋１］＋。
【０６０３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物６−４（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１０．８９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物をＨＯＡｃ溶液の添加によってｐＨ７に調整し、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１−５：１）によって精製して、化合物６−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、９００．０ｍｇ、６０．１％）を白色固体として得た。
【０６０４】
化合物６−５（８１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＮＨ３（ｌ）に９０℃で１１時間晒した。アンモニアを除去し、残渣をシリカゲル（３〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ｖ／ｖ）で精製して、化合物６−６（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、６２５ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２７２．９５。
【０６０５】
化合物６−６（５９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×２０ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ピリジン（２５ｍＬ）に溶解した。モノメトキシトリチルクロリド（１．４６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４５℃で２０時間撹拌した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａｈｃｏ３水溶液（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。粗をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％のＥＡ、ｖ／ｖ）によって精製して、化合物６−７（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチニル−２−（４−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、６７５ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５４５．１０。
【０６０６】
化合物６−７（４７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×２０ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（７０％、２９７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＴＥＡ・３ＨＦ（０．７１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）によって精製して、化合物６−８（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、７５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
化合物６−８（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（０．５２５ｍｍｏｌ、０．４Ｍ、１．３ｍＬ）中のＨＣｌに晒した。室温で８時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させ、シリカゲル（ＤＣＭ中３〜２５％のＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）上で精製して、化合物６（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２５．４ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
化合物１〜６の構造を下記表２にまとめる。
【０６０９】
【表２】
2019524795.tif 000276
【０６１０】
（実施例５）
化合物７：（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０６１１】
【化２７４】
2019524795.tif 000277
【０６１２】
ＡＣＮ（１３５．００ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２９ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ＮａＨ（１．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ、６０％純度、３．００当量）をＮ２下、室温にて一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＡＣＮ（１３０ｍＬ）中の化合物６−１（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ブロモ−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール、７．４０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌し、飽和クエン酸水溶液で（ｐＨ７まで）中和し、ＥＡ（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜３／１）によって精製して、化合物７−１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール、５．６０ｇ、粗）を褐色油として得、分取ＨＰＬＣを使用して更に精製して、化合物７−１の（２ｇ，３５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中の７−１（２．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、２４．８０ｍＬ、８当量）をＮ２下、−７８℃で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）により０℃でクエンチし、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ＝７に中和した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜５／１）によって精製して、７−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、７００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、６８．９％）を白色固体として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３７６ＭＨｚ）δ＝−１７０．７８。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の化合物７−２（１．１７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、２当量）及びイミダゾール（４８６．１４ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）を一度に添加し、次いで、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中のＩ２（１．３６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．５０当量）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＳ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝８／１〜２．５／１）によって精製して、化合物７−３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．４０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、８９．６％、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
化合物７−３（バッチ１、２．２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１当量）を液体ＮＨ３（６０ｍＬ）に溶解し、次いで混合物を封管内にて４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭエーテルの溶離剤）で精製した。化合物７−４（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、純度７３％）及び化合物７−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、純度２１％）の混合物７３１ｍｇを白色固体として得た。
【０６１６】
化合物７−３（バッチ２、２．２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を液体ＮＨ３（６０．００ｍＬ）に溶解し、次いで混合物を封管内にて４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭエーテルの溶離剤）で精製した。化合物７−４（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、純度７３％）及び化合物７−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、純度２１％）の混合物７１１ｍｇを白色固体として得た。化合物７−４（１．４４ｇ、純度７３％）のバッチ１及び２を、更なる精製なしに直接次の行程に使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の粗化合物７−４（１．４４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＢＵ（１．９１ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨによりｐＨ７に中和し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０％（ＥＡ／ＡＣＮ＝１０：１）／石油エーテルの勾配溶離剤）によって精製して、化合物７−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、８３０ｍｇ、純度９２％、二段階で２８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７−５（１．２４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イミダゾール（１．７４ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ、６当量）及びＴＢＳＣｌ（２．５７ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥＡ（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％のＥＡ／石油エーテルの溶離剤）によって精製して、化合物７−６（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１．４２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、６４．１％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
ピリミジン（９ｍＬ）中の化合物７−６（１．４２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１６７．２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＭＭＴｒＣｌ（２．１１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥＡ／石油エーテルの溶離剤）によって精製して、化合物７−７（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、２．０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９１．２％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中７−７（２．８０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１０．６２ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を室温で１５分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜８５％のＥＡ／石油エーテルの溶離剤）によって精製し、化合物７−８（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチニル−２−（５−フルオロ−４−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．８５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、９０．１％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物７−８（１．２４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ，Ｎ−ジエチルエタナミントリヒドロフルオリド（５３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５３７．４μＬ、１．５当量）及びＮＩＳ（１．２４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）により処理した。混合物を０℃まで冷却し、０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜４０％のＥＡ／石油エーテルの溶離剤）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ系）によって精製して、化合物７−９（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、４６８ｍｇ、５９４．５μｍｏｌ、１３．５％）を黄色固体として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−１１１．３７、−１７１．０５。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
ピリジン（４．４ｍＬ）中の化合物７−９（４６８ｍｇ、６６１μｍｏｌ、１当量）の溶液をＤＭＡＰ（４０．４ｍｇ、３３０．３μｍｏｌ、０．５当量）及び安息香酸ベンジル（５９８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４９８μＬ、４当量）により処理した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで２０℃での飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（４５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＥＡ／石油エーテルの溶離剤）によって精製して、化合物７−１０（（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールジベンゾエート、４９０ｍｇ、５３４．５３μｍｏｌ、８０．９％、純度１００％）を白色固体として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３７６ＭＨｚ）δ＝−１０４．８４、−１６８．２７。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，９３９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２３】
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の化合物７−１０（４９０ｍｇ、５３４．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１５−クラウン−５（１．３０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、１１当量）及びベンゾイルオキシナトリウム（７７０．３ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を１０５℃で３６時間撹拌した。混合物を濾過し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％のＥＡ／石油エーテルの勾配溶離剤）によって精製して、化合物７−１１（（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールジベンゾエート、２８０ｍｇ、３０７．４μｍｏｌ、５７．５％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
化合物７−１１（２８０．００ｍｇ、３０７．３８μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びブタン−１−アミン（３．７０ｇ、５０．５９ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１６４．６当量）で溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／石油エーテルの溶離剤）によって精製して、化合物７−１２（（２Ｓ，３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１５２ｍｇ、２５３．９μｍｏｌ、８２．６％、純度１００％）を白色固体として得た。
【０６２５】
化合物７−１２（１５２ｍｇ、２５３．９μｍｏｌ、１当量）を８０％のＡｃＯＨ（１．５０ｍＬ）により処理し、２０℃で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０％ＥＡ／石油エーテルの溶離剤）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ系）によって精製して、化合物７（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、４４ｍｇ、１３３．５μｍｏｌ、５２．５％、純度９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−１２３．６９，−１６９．７１。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
（実施例６）
化合物８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−５−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０６２７】
【化２７５】
2019524795.tif 000278
【０６２８】
ＤＣＥ（２９．００ｍＬ）中の中間体１（１．５９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２．１１ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（９．２６ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ、７．５３ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃で０．５時間加熱した。ＤＣＥ（１９．００ｍＬ）中の化合物８−１Ａ（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン、４．１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ、１０／１〜１／１）によって精製して、化合物８−１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、６．９４ｇ、７２．４％、純度９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ピリジン（３０．５ｍＬ）中の化合物８−１（５．７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−塩化メトキシトリフェニルメチル（ＭＭＴｒＣｌ、７．０８ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５６０．１７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４０時間撹拌し、次いでＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ、２０／１〜１／１）によって精製して、化合物８−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニル−２−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、３．７ｇ、４１．１％、純度９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，９１６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３０】
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１２２．４５ｍＬ）中の化合物８−２（１．８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１〜１０／１）によって精製して、化合物８−３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−エチニル−２−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２．１ｇ、７９．８％、純度８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
ＴＨＦ（２．７ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）中の化合物８−３（２．１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．７０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４９１．６４ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のＩ２（１．３７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）を混合物に添加し、次いで３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ）で抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ、２０／３〜５／１）によって精製して、化合物８−４（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−エチニル−２−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．７８ｇ、６７．７％、純度９５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８−４（１．７８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．９６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ、３／１〜１／３）によって精製して、化合物８−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチニル−２−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．３３ｇ、９１．７％、純度１００％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３３】
ＡＣＮ（１３ｍＬ）中の化合物８−５（１．３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミントリヒドロフルオリド（３７１．９ｍｇ、３７５．６μＬ）を０℃で、及びＮＩＳ（７７８．４４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ、２０／１〜１／２）によって精製して、化合物８−６（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ、５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．４３ｇ、８０．４％、純度９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
ピリジン（１４ｍＬ）中の化合物８−６（１．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２３．１２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び安息香酸ベンジル（１．３７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を添加し、６５℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ、１００／１〜３／１）によって精製して、化合物８−７（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ、５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールジベンゾエート、１．１ｇ、５９．４％、純度９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、９４０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３５】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物８−７（１４２ｍｇ、１５４．７μｍｏｌ）の溶液に、安息香酸ナトリウム（２２２．９８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（３７４．９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ、２０／１〜１／１）によって精製して、化合物８−８（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、６３ｍｇ、４０．６％、純度９１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、９３５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３６】
化合物８−８（１１０ｍｇ、１２０．６μｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、７．０Ｍ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）によって精製して、化合物８−９（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、４１ｍｇ、５５％、純度９７％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
化合物８−９（４０ｍｇ、６６．７１μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、２０℃で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、６０／１〜２０／１）によって精製して、化合物８（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−５−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１６．３ｍｇ、７２．５％、純度９７．０８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
（実施例７）
化合物９：４−アミノ−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３、４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル
化合物１０：４−アミノ−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３、４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０６３９】
【化２７６】
2019524795.tif 000279
【０６４０】
ＡＣＮ（４０．００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ＮａＨ（７２９．００ｍｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、純度４０％、３当量）をＮ２下、室温で一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＡＣＮ（４０．００ｍＬ）中の化合物６−１（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ブロモ−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール、２．２５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に一度に添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いでＥＡ（（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ、８／１〜１／１）によって精製して、化合物９−１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール、２．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３２．７６％）を白色固体として得た。
【０６４１】
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の化合物９−１（２．３５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（９１５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ、４９４．８μＬ、２．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０８ｇ、９３６μｍｏｌ、０．３０当量）をＮ２下、室温で一度に添加した。混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、６バッチ生成物を組み合わせてワークアップを行った。合わせた混合物をＥＡ（４５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾過ケークをＥＡ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥＡ，２０：１〜５：１）によって精製して、化合物９−２（（Ｒ）−４−クロロ−７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、７．００ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、５７．２９％、純度１００％）を軽油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の化合物９−２（２．６５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、３２．４８ｍＬ）をＮ２下、−７８℃で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。３バッチを組み合わせてワークアップを行った。反応混合物をｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）により０℃でクエンチし、混合物をＮＨ３／Ｈ２ＯによりｐＨ７に中和した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜５／１）によって精製して、化合物９−３（４−クロロ−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、３．６５ｇ、８９．５３％）を白色固体として得た。
【０６４３】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物９−３（１．４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５６９．５２ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．１９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ２（１．５９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８ｍＬ）によりクエンチし、混合物をＥＡ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（４５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜２．５／１）によって精製して、化合物９−４（４−クロロ−７−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、４．２５ｇ、７６．２３％）を褐色固体として得た。
【０６４４】
化合物９−４（２．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を液体ＮＨ３（４０ｍＬ）で処理し、反応物を封管内にて室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ、１／１〜１／９）によって精製して、化合物９−５（４−アミノ−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、３．５ｇ、８７．２％）を褐色固体として得た。
【０６４５】
ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）中の化合物９−５（１．７５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３．１４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）をＮ２下、室温で分けて添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）中のＡｃＯＨによりｐＨ７に中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ、１／１〜１／９）によって精製して、化合物９−６（４−アミノ−７−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、２ｇ、８０．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物９−６（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．３７ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２．０３ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で一度に添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１）によって精製して、化合物９−７（４−アミノ−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−エチニル−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、２．３８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、６７．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物９−７（１．１９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５５．３ｍｇ、４５２．６５μｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．４８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で一度に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ、１５／１〜５／１）によって精製して、化合物９−８（２．９ｇ、７８．６％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
ＴＨＦ（８００μＬ）中の化合物９−８（１．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、７．９９ｍＬ）をＮ２下、室温で一度に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ、５／１〜１／１）により精製して、化合物９−９（１．５６ｇ、７８．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６４９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物９−９（バッチ１、２００ｍｇ、４０２μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（６４．８ｇ、４０２μｍｏｌ、２２３μｌ）及びＮＩＳ（１３５．６ｍｇ、６０３μｍｏｌ）をＮ２下、−３０℃で一度に添加した。混合物を−３０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）の混合物によりクエンチした。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ、１０／１〜１／１）によって精製して、化合物９−１０（１９０ｍｇ、２９５．３μｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳは、製品が２つの異性体を含み、比率が約５：１であることを示した。
【０６５０】
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の化合物９−９（バッチ２、６８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（２２０．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２２３μＬ）及びＮＩＳ（４６２．３３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下、−３０℃で一度に添加した。混合物を−３０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）の混合物によりクエンチした。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ、１０／１〜１／１）により精製して、化合物９−１０（１．４５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
【０６５１】
化合物９−１０のバッチ１及び２を合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ系）（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０  １０ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１１．２分）により精製して、化合物９−１０（３９５ｍｇ、６１３．９３μｍｏｌ、５３．８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６５２】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物９−１０（８００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イミダゾール（３３８．６０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、４当量）及びＴＢＳＣｌ（５６２．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４５７μＬ、３当量）をＮ２下、室温で一度に添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物９−１１（８１３ｍｇ、９４４．３μｍｏｌ、７６．１５％、純度８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６５３】
水酸化テトラブチルアンモニウム（６．０７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、７．５９ｍＬ、５５％純度、２４当量）の溶液をＴＦＡ（２．３７ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、３９．３当量）で０℃にてｐＨ＝３〜４に中和し、混合物をＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物９−１１（４０６ｍｇ、５３５．９μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（７５９．２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を勢いよく撹拌しながら０℃で添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）により０℃でクエンチした。水相をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物９−１２（５０５ｍｇ、７７９．６μｍｏｌ、７２．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６５４】
ＡＣＮ（４００μＬ）中の化合物９−１２（２５２ｍｇ、３８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ギ酸（１．８３ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ）の混合物をＮ２下、室温で一度に添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９−１３（４−アミノ−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−エチニル−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、２６０ｍｇ、５８１μｍｏｌ、７４．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物９−１３（１３０ｍｇ、２９０．５μｍｏｌ、１当量）をＴＢＡＦ（１Ｍ、４３５．７μＬ、１．５当量）によりＮ２下、室温で一度に処理した。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物９（４−アミノ−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、１８５ｍｇ、５２７．４μｍｏｌ、９０．８％、純度９５％）を白色固体として得た。化合物９（３５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０  １０ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜２６％、１１．２分）により再び精製して、化合物９（２２ｍｇ、６４．７μｍｏｌ、６１．６％、純度９８％）を白色固体として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝−１２４．１２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．８３〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．７７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０６５６】
化合物９（バッチ１、５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２３０μＬ）、Ｈ２Ｏ２（４４８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３８０μＬ、純度３０％）及びＮＨ３−Ｈ２Ｏ（３．４１ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ、純度２８％）の混合物にＮ２下、室温で一度に溶解した。反応物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗化合物１０（４−アミノ−７−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４０ｍｇ、１０８．２μｍｏｌ、７２．１％、純度９５％）を軽油として得た。
【０６５７】
化合物９（バッチ２、１００ｍｇ、３００μｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（４６０μＬ）、Ｈ２Ｏ２（８９６．８０ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、７６０μＬ、純度３０％）及びＮＨ３−Ｈ２Ｏ（６．８３ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ、純度２８％）にＮ２下、室温で一度に溶解した。反応物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗化合物１０（４−アミノ−７−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、８０ｍｇ、２２７．７μｍｏｌ、７５．９％）を軽油として得た。
【０６５８】
化合物１０（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のバッチ１及び２を合わせて、分取ＨＰＬＣ（ＦＡシステム）により精製して、化合物１０（６０ｍｇ、１７０．８μｍｏｌ、５２．２％）を白色固体として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝−１２４．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
（実施例８）
化合物１１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０６６０】
【化２７７】
2019524795.tif 000280
【０６６１】
化合物１１は、例及び開始点として本明細書に記載された合成経路を用いて、調製することができる。化合物１１を調整するための更なる情報は、それぞれその全体が参照により本明細書に援用されている、国際公開第２０１４／１００５０５号及び米国特許公開第２０１５／００１１４９７号及び同第２０１５／０１０５３４１号に記載されている。当業者は、開示する合成の変形例を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができるであろう。
【０６６２】
（実施例９）
化合物１２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（プロパ−１，２−ジエン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０６６３】
【化２７８】
2019524795.tif 000281
【０６６４】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の化合物１−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ（２２２．３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＨＣＨＯ（１８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％〜１０％、１１．５分）により精製し、凍結乾燥させて、化合物１２（５０ｍｇ、１０．５６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
（実施例１０）
化合物１３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０６６６】
【化２７９】
2019524795.tif 000282
【０６６７】
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の中間体２（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート、３３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−９Ｈ−プリン（９．７ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２５．９ｇ、１７０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（５０．４ｇ、２２４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１５分間、次いで６５℃で５時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ、２０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２×１０００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：２）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１３−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、３３ｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物１３−５（４０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（３０％、１５０ｍＬ）を添加した。溶液を封管内にて１１０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、混合物を減圧下で濃縮し、ＥＡ（２×４００ｍＬ）で洗浄した。化合物１３−６（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、粗、１６ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
ピリジン（１６０ｍＬ）中の化合物１３−６（８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルクロロシラン（３０．８ｇ、２８３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で５時間撹拌した。この溶液に４−塩化メトキシトリフェニルメチル（２６．３ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で１６時間撹拌し、次いでアンモニア（３０％、４０ｍＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１３−７（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１１ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
ピリジン：ＴＨＦ（２：５、１４０ｍＬ）中の化合物１３−７（１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（７．１ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でヨウ素（ＴＨＦ（４０ｍＬ）中６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１３−８（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（ヨードメチル）−２−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、３．２ｇ、２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中５％のＮａＯＭｅ中の化合物１３−８（３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１３−９（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）２−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−メチル−５−メチレンテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．７ｇ、６３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物１３−９（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（７０％、６９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。この溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（９０２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物１３−１０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２１０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１３−１０（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をアンモニウム（３０％）で８に調整し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ分取Ｔ３  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ  １０ｕ；移動相、水及びＡＣＮ（１２分で３．０％から最大１４．０％のＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。化合物１３（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、８６．５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
（実施例１１）
化合物１４：（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール
【０６７５】
【化２８０】
2019524795.tif 000283
【０６７６】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル、４０ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ、α／β＝１／３）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（２４．８ｇ、１６０．５ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（４０ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（３７．２ｇ、２１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：５）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、４２ｇ（７７％、α／β＝１／１）の化合物１４−１（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物１４−１（１０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、α／β＝１／１）の溶液に、アンモニア（３０％、１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を封管内にて１１０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、２．１ｇ（３８％）の化合物１４−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１４−２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチした。得られた溶液を、２×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、１５７ｍｇ（８７％）の化合物１４−３（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物１４−３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシトリフェニルメチルクロリド（２４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を６０℃で４８時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬのＤＣＭ及びで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、４００ｍｇの粗化合物１４−４（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１４−４（３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、１．５ｇ（７１％）の化合物１４−５（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１４−５（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．８９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４９０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（１．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、１．１２ｇ（９４％）の化合物１４−６（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヨードメチル）−５−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
メタノール（１０ｍＬ）中１５％のＮａＯＭｅ中の化合物１４−６（１．１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、５００ｍｇ（５６％）の化合物１４−７（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチル−２−メチレンテトラヒドロフラン−３−オール）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の化合物１４−７（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％、４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ・３ＨＦ（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、１４ｍｇ（２９％）の化合物１４−８（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の化合物１４−８（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値をアンモニウム（３０％）で７に調整し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物（２３０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム、ｘＢｒａｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ（１０分で３．０％のＡＣＮを保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、６１．６ｍｇ（５１％）の化合物１４（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ−１２５．４，−１６０．２。
【０６８５】
（実施例１２）
化合物１５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール
【０６８６】
【化２８１】
2019524795.tif 000284
【０６８７】
ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の２−アミン−６−クロロ−９Ｈ−プリン（１．４５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。これに、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体４（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸メチル、１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ｐＨをＡｃＯＨにより７に調整し、次いで１００ｍＬのＥＡで希釈し、２×５０ｍＬの水で洗浄した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、１．２６ｇ（７０％）の化合物１５−１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１５−１（３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（３０％、１５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を封管内にて１１０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、ＭｅＯＨ／ＥＡから再結晶化した後、１．７ｇ（９９％）の化合物１５−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物１５−２（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルクロロシラン（５７９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で６時間撹拌し、次いで４−メトキシトリフェニルメチルクロリド（８２６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加して、４０℃で１６時間撹拌した。これにアンモニア（３０％、２ｍＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。得られた溶液を３×１０ｍＬのＥＡで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、２１４．２ｍｇ（３８％）の化合物１５−３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ビス（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１５−３（１．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１．１６５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２９８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（０．６７６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのＥＡで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（３：５）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、１９７．６ｍｇ（１２％）の化合物１５−４（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ビス（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヨードメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
メタノール（１０ｍＬ）中３％のＮａＯＭｅ中の化合物１５−４（１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ｐＨの溶液をＡｃＯＨにより７に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、４２３ｍｇ（４９％）の化合物１５−５（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ビス（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−４−メチル−２−メチレンテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１５−５（１．２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（１．１７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（７１０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチし、３×５０ｍＬのＥＡで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。これにより、３７５ｍｇ（４４％）の化合物１５−６（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１５−６（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨをアンモニウム（３０％）で７に調整し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１５分で３．０％から最大１５．０％のＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。これにより、７９．８ｍｇ（７４％）の化合物１５（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ８．０２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．９ｚ，１Ｈ），４．７６〜４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９１〜３．７９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ−１２５．２２，−１６０．１５。
【０６９４】
（実施例１３）
化合物１６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０６９５】
【化２８２】
2019524795.tif 000285
【０６９６】
化合物１６は、例及び開始点として本明細書に記載された合成経路を用いて、調製することができる。化合物１６を調整するための更なる情報は、それぞれその全体が参照により本明細書に援用されている、米国特許公開第２０１３／０１６５４００号、同第２０１５／００１１４９７号及び同第２０１５／０１０５３４１号に記載されている。当業者は、開示する合成の変形例を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができるであろう。
【０６９７】
（実施例１４）
トリホスフェート
下記表３にまとめたトリホスフェートは、以下の一般的な手順に従って対応するヌクレオシドから調整した。乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０〜４０分間室温に保った。反応をＬＣＭＳによって管理し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現によってモニターした。反応の完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムに乗せた。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１Ｎ  ＮａＣｌの線形勾配において、分離を行った。トリホスフェートを７５〜８０％Ｂで溶出した。対応する画分を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４μｍ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ  ＨＰＬＣによって脱塩した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜３０％ＭｅＯＨの線形勾配を、溶出に用いた。対応する画分を合わせて濃縮し、凍結乾燥して（３回）、過剰の緩衝液を除去した。
【０６９８】
【表３−１】
2019524795.tif 000286
【０６９９】
【表３−２】
2019524795.tif 000287
【０７００】
（実施例１５）
化合物２６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０７０１】
【化２８３】
2019524795.tif 000288
【０７０２】
化合物２６−１を１５−１と同様に、７−ブロオピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用して調整した。ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物２６−１（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ベンジルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１．８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ−［クロロ（ジイソプロピル）シリル］オキシ−ジイソプロピル−シラン（１．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜３：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２６−２（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−（ベンジルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］三酸化シロシン−９−オール、２．３６ｇ、３．８ｍｍｏｌ、７７．６４％、純度９９％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．００−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，２８Ｈ）。
【０７０３】
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物２６−２（２．３０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（２．１０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２６−３（（６ａＲ，８Ｓ，９ａＲ）−８−（４−（ベンジルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルジヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９（８Ｈ）−オン、２．０２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
Ｅｔ２Ｏ（１５．００ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（９６３．５４ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．９２ｍＬ）を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の化合物２６−３（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合溶液を上記溶液に−７８℃で滴加し、更に０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２６−４（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−（ベンジルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール、２２０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、９％）を淡黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物２６−４（２２０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（２３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１１時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１９４．２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、更に１時間撹拌し続けた。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ）により精製して、化合物２６（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、４２．３０ｍｇ、１４３．２５μｍｏｌ、４６．１７％、純度９８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，）δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
（実施例１６）
化合物２７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０７０７】
【化２８４】
2019524795.tif 000289
【０７０８】
Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の化合物２７−１（１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、２５．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（７７．５０ｇ、４８５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応物を２バッチ分用意した。混合物を濾過して白色固体を得た。固体をオイルポンプにより減圧乾燥させた。化合物２７−２（６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、４０．０ｇ、４７．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０７０９】
封管内の化合物２７−２（１０．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）をＣｕ（３３１．０３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３７μＬ）及びＮＨ３（５０．０ｍＬ）で処理し、反応物を８０℃で４８時間撹拌した。反応物を４バッチ分用意した。混合物を−４０℃まで冷却し、ＮＨ３（液体）を揮発させた。粗を高温のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を濃縮ＨＣＩ溶液でｐＨ＝４に調整した。得られた懸濁液を濾過し、希釈ＮＨ４ＯＨ水溶液に溶解し、再び濾過した。沈殿物が形成されるまで、濾液を濃縮ＨＣｌ  ｓで酸性化し、懸濁液を濾過して白色固体として得た。化合物２７−３（６−アミノ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、１５．４０ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、５７．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７１０】
ピリジン（５００．０ｍＬ）中の化合物２７−３（７．７０ｍｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（２９．４０ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で７時間撹拌した。反応物を２バッチ分用意した。ピリジンを減圧下で除去した。粗をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を１００℃で撹拌し、次いで１８時間放置した。固体を濾過により収集した。固体をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮＨ４ＯＨ溶液の添加によりｐＨ＝１０に調整し、ノーリットで処理し、濾過して濾液を得た。次いで、濾液を濃縮ＨＣｌで酸性化した。減圧下で濃縮した後、化合物２７−４（６−アミノ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジチオン、１０．０ｇ、５１．９％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１４．２５（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０７１１】
ＤＣＭ（４００．０ｍＬ）中の化合物２７−４（５．２０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５．１７ｇ、１９４．８ｍｍｏｌ、３４．０ｍＬ）及びＭｅＩ（１３．４０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０：１〜１：２）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物２７−５（３，５−ビス（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−アミン、５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、８１．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６５（ｓ，２Ｈ），２．６０〜２．６１（ｍ、６Ｈ）。
【０７１２】
【化２８５】
2019524795.tif 000290
【０７１３】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物Ｈ（エチル２−（トリフェニル−ｌ５−ホスホラニリデン）酢酸塩、２５．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢｒ２（１２．６ｇ、７８．９ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ）を添加した。混合物を−４０〜２０℃で１２時間撹拌した。反応物を４バッチ分用意した。合わせた混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、溶液が中和されるまでＮａＨＣＯ３（水溶液、２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上の有機相、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／ｎ−ヘキサン（２：１）（１８０ｍＬ）から再結晶した。結晶を減圧下で乾燥させた。化合物Ｊ（エチル２−ブロモ−２−（トリフェニル−ｌ５−ホスホラニリデン）酢酸塩、１０２．０ｇ、２３８．７ｍｍｏｌ、８３．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８６−７．４１（ｍ，１５Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７１４】
ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）中の化合物２７−６（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール、２０．０ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．４０ｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、Ｎａ２ＣＯ３固体を添加することによってｐＨ＝８に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムに付し、化合物２７−７（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、３２．４０ｇ、７４．１％）を無色油として得た。
【０７１５】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２７−７（２０．０ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７．１ｇ、４２６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＴＢＡＩ（４．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（７２．９３ｇ、４２６．４ｍｍｏｌ、５０．７ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で１１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２５：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−８（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシテトラヒドロフラン、３７．２０ｇ、７０％）を淡黄色油として得た。
【０７１６】
化合物２７−８（２０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５６．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２４．０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３（８０ｇ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２５：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−９（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール、３７．８ｇ、６５．１％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７１７】
トルエン（１００．０ｍＬ）中の化合物２７−９（１０．０ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｊ（１５．２４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応物を５バッチ分用意した。混合物をＤＢＵ（６０滴）で処理し、１分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付した。化合物２７−１０（エチル２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−ブロモ酢酸、４５．０ｇ、６３．８０％）を軽油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７１８】
トルエン（１２５ｍＬ）中の化合物２７−１０（１２．５０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、４３．９０ｍＬ）を添加した。混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。反応物を２バッチ分用意した。反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いでＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１５：１〜３：１）を用いたシリカゲルカラムに付し、化合物２７−１１（２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−ブロモアセトアルデヒド、２０．０ｇ、５２％）を軽油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ＝９．４７−９．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１５Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０７１９】
トルエン（１５０ｍＬ）中の化合物２７−１１（１０．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＭＰＡ（５０．０ｍＬ）中の４Ａ  ＭＳ及び化合物２７−５（３，５−ビス（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−アミン、３．１０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を２バッチ分用意した。混合物を減圧下で濃縮した。粗をＥＡ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。濾液を収集して、ブライン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１〜３：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−１２（７−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、８．９０ｇ、３９．５５％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，６３７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２０】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物２７−１２（３．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、６９．１ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応物を４バッチ分用意した。混合物を、過剰ＮＨ３を揮発させた後、減圧下で濃縮した。残渣を（ＰＥ／ＥＡ５：１〜０：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、２７−１３（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、９．８０ｇ、６３．８４％）を褐色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，６０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２１】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の化合物２７−１３（２．４５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．７２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２５℃で１８時間撹拌した。反応物を４バッチ分用意した。反応物を、濃縮ＮａＨＣＯ３及び濃縮Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ｖ／ｖ＝２００：２００，ｍＬ）溶液を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１５：１００〜０：１００）ＰＥ／ＥＡを用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−１４（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、７．５０ｇ、７２．５％）を黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，６３８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２２】
ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の化合物２７−１４（２．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨＥｔ３（１Ｍ、１６２．４０ｍＬ）を−７０℃で滴加した。混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応物を３バッチ分用意した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１：００）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−１５（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、５．０ｇ、７６．４％）を黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５６０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２３】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の化合物２７−１５（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１１．１６ｍＬ）をＮ２下、−７０℃で１０分以上滴加した。混合物を０℃まで温め、２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、３０℃で、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）によりｐＨ＝１０に調整した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０：１：１％〜５：１：１％）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−１６（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、６００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
ピリジン（５．０ｍＬ）中の化合物２７−１６（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ−［クロロ（ジイソプロピル）シリル］オキシ−ジイソプロピル−シラン（４２４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、４２８μＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜３：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−１７（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール、２７０ｍｇ、４６．８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
ＡＣＮ（６．０ｍＬ）中の化合物２７−１７（２７０ｍｇ、５３０μｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７−１８（（６ａＲ，８Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルジヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９（８Ｈ）−オン、１４８ｍｇ、５３．４％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
Ｅｔ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（５８．０３ｍｇ、５９０．９０μｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１８９μＬ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物２７−１８（３０ｍｇ、５９μｍｏｌ）の混合溶液を上記溶液に０℃で滴加し、０℃で更に１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０７２７】
Ｅｔ２Ｏ（６．０ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（４６４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．５１ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６．０ｍＬ）中の化合物１３（６ａＲ、８Ｓ、９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルジヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９（８Ｈ）−オン、２４０ｍｇ、４７２μｍｏｌ）の混合溶液を上記溶液に０℃で滴加し、０℃で更に１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ）により精製して、化合物２７−１９Ａ（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール、１８．２ｍｇ、５．６％）及び化合物２７−１９Ｂ（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール、１９６ｍｇ、６０．８％）を淡黄色油として得た。２７−１９Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），１．０７−１．５５（ｓ，２８Ｈ），−０．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。２７−１９Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＥＳ３９４３−３６５−Ｐ１Ｂ２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．１１（ｓ，２８Ｈ），−０．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の化合物２７−１９Ａ（１８ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（１１ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１〜１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２７（ｇｉｖｅ（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、７ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
（実施例１７）
化合物２８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−エチニル−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
【０７３０】
【化２８６】
2019524795.tif 000291
【０７３１】
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の化合物２７−１９Ｂ（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール、２１５ｍｇ、３０３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をＰＥ／ＥＡ（１：０〜４：２５）を用いたシリカゲルカラムに付して、２８−１（Ｎ−（７−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−９−フルオロ−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド、７５ｍｇ、３１．３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中の２８−１（８７ｍｇ、１２２μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（１３６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．５０ｍＬ、２８％）で処理し、９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２８（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−エチニル−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール、２８ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝−１５４．６３９。
【０７３３】
（実施例１８）
化合物２９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０７３４】
【化２８７】
2019524795.tif 000292
【０７３５】
ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の中間体１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート、５００ｍｇ、８４６．６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７７３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（１．５１ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を１５分間、次いで７０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１０〜０：１０）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２９−１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート、２２０ｍｇ、３９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物２９−１（１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３（７Ｍ、ＭｅＯＨ中、５．０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１〜１：１０）を用いたシリカゲルカラムに付して、化合物２９（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２４ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
（実施例１９）
化合物３０：９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３．４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【０７３８】
【化２８８】
2019524795.tif 000293
【０７３９】
氷酢酸（０．５ｍＬ）中の化合物１（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＭのＮａＮＯ２水溶液（５０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。同量のＮａＮＯ２溶液の添加を８時間又は１２時間間隔で３回繰り返した。次いで、混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中、０〜３０％のＢ，Ａ：５０ｍＭ水溶液ＴＥＡＡ、Ｂ：５０ｍＭ  ＴＥＡＡ）により精製して、化合物３０（２５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０，８．０７（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−８），６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５，６．１，５．７（３ｂｒ，３×１Ｈ，３ＯＨ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａ，Ｈ−５’ｂ），３．２２（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１２０．５９（ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．０（Ｍ−１）。
【０７４０】
（実施例２０）
化合物３１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０７４１】
【化２８９】
2019524795.tif 000294
【０７４２】
化合物３１−１（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２，３−ジオール、７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、これにＡｃＯＨ（０．４２ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ、５当量）中の３３％ＨＢｒを室温で添加した。１時間４５分の撹拌後、溶媒を蒸発乾固させ、無水トルエン（２×２５ｍＬ）で同時蒸発させて、化合物３１−２（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ブロモ−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール）を得、これを更に精製せずに直接次の工程で使用した。
【０７４３】
７−フルオロ−６−クロロアデニン（３６６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に懸濁し、ＮａＨ（１０３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。室温で３０分撹拌した後、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物３１−２をアルゴン下で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、クエン酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、得られた粗をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％ＥＡ、ｖ／ｖ）により精製して、化合物３１−３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール、４５０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：［６４５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
化合物３１−３（３５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１０ｍＬ）で同時蒸発させ、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＤＣＭ（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）中のＢＣｌ３を添加し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を０℃まで温め、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を水溶液ＮＨ３（１．３ｍＬ）で中和し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）により精製して、化合物３１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、９１ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ３）：δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），７．３４（Ｓ，１Ｈ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．５６  ９ｓ，１Ｈ），１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ−１６７．８５（多重項）。
【０７４５】
（実施例２１）
化合物３４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
【０７４６】
【化２９０】
2019524795.tif 000295
【０７４７】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の化合物１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸、（６１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を蒸発させた。ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（４：１００〜１５：１００）を用いたシリカゲルカラムでの精製により、４５ｍｇ（６５％）の３４（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３８，８．０１（２ｓ２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−８），６．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），５．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａ，Ｈ−５’ｂ），２．４６（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．１２，２．１９，２．２１（３ｓ，３×３Ｈ，３Ｍｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５．９０［Ｍ＋１］＋。
【０７４８】
（実施例２２）
化合物３６：２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（プロピオニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルプロピオネート
【０７４９】
【化２９１】
2019524795.tif 000296
【０７５０】
化合物１（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１０ｍＬ）で同時蒸発させ、無水ＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。ピリジン（６５μＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸無水物（５２μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１×１５ｍＬ）水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸及び緩衝液Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のギ酸、２０分内の緩衝液Ｂの勾配２５〜８５％）により精製して、化合物３６（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（プロピニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルプロピオネート、３４ｍｇ、４９．２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３）：δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），６．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）６。４０（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），４．３８−４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），２．５０−２．５９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ，１×ＣＨ２，１アセチレンプロトン），１．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．４０ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３）：δ−１１６．７（多重項）。
【０７５１】
（実施例２３）
化合物３７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルブチラート
【０７５２】
【化２９２】
2019524795.tif 000297
【０７５３】
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸無水物（７８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（４：１００〜１５：１００）を用いたシリカゲルカラムでの精製により、６２ｍｇ（８６％）の３７（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルブチラート）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３４，７．９７（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−８），６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），５．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａ，Ｈ−５’ｂ），２．４５，２．３６（２ｍ，２×２Ｈ，２×Ｃ（Ｏ）ＣＨ２），２．３０（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），１．６２−１．７７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．０［Ｍ＋１］＋。
【０７５４】
（実施例２４）
化合物３８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（（プロピニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジプロピオネート
【０７５５】
【化２９３】
2019524795.tif 000298
【０７５６】
化合物１（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１０ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（１１３μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸無水物（８８μＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で９０分間撹拌した後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸及び緩衝液Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のギ酸、２０分で２５〜８５％の緩衝液Ｂの勾配）により精製して、化合物３８（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（（プロピニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジプロピオネート、４８ｍｇ、６２．３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３）：δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），６．７０−６．７８（ｍ，１．５Ｈ，Ｈ３’／Ｈ１’），６．６８−６．７３（ｍ，０．５Ｈ，Ｈ３’／Ｈ１’），６．０９（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．５６−４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），４．４４−４．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），２．６３（ｓ，１Ｈ，アセチレンプロトン），２．４０−２．５２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），２．１６−２．４０（ｍ，２Ｈ，１×ＣＨ２），１．０５−１．２０（ｍ，９Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．４０ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３）：δ  ｐｐｍ−１１７．７（多重項）。
【０７５７】
（実施例２５）
化合物３９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルデカノネート
【０７５８】
【化２９４】
2019524795.tif 000299
【０７５９】
Ｂｏｃ保護１（ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート、６３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２×２０ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。これにメトキシトリチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ、０．７２ｇｒ、２．３１ｍｍｏｌ）を２回に分けて２０分以上０℃で添加した。反応物混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、得られた粗をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン：アセトン、５：３：２中０〜１５％のＭｅＯＨ、ｖ／ｖ／ｖ）により精製して、化合物３９−１（ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート、７４０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
化合物３９−１（１２０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１０ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。これにピリジン（７０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びデカノイックアンハイドライド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５ｍＬ）水溶液及び飽和ＮａＣｌ（１×１５ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、得られた粗をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥＡ、ｖ／ｖ）により精製して、化合物３９−２（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルデカノ酸、１１８ｍｇ、８０．２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
３’−デカン酸ヌクレオシド３（１１６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（０．９７ｍｍｏｌ、０．４Ｍ、２．４３ｍＬ）中のＨＣｌに晒した。これにトリエチルシラン（１１０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した後、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸及び緩衝液Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のギ酸、２０分で２５〜８５％の緩衝液Ｂの勾配）により精製して、化合物３９（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルデカノ酸、３４ｍｇ、５３．１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４６４．１０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），７．３３（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８７（ｓ，１Ｈ，２’ＯＨ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ，５’ＯＨ），３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１４Ｈ），０．７８−０．８５（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．４０ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３）：δ−１１９．３（多重項）。
【０７６２】
（実施例２６）
化合物４０：２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル−オクタノエート
【０７６３】
【化２９５】
2019524795.tif 000300
【０７６４】
オクタノン酸（４７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物を室温で１時間撹拌して、活性酸を生成した。化合物３９−１（１４７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１０ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（６０μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。活性酸を０℃で２分以上添加した。６時間撹拌した後、反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥＡ、ｖ／ｖ）により精製して、化合物４０−１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルオクタノエート、１２７ｍｇ、７２．９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８０８．２０。
【０７６５】
化合物４０−１（１２５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．０８ｍｍｏｌ、０．４Ｍ、２．８ｍＬ）中のＨＣｌで処理した。トリエチルシラン（１９７μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸及び緩衝液Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のギ酸、２０分で２５〜８５％の緩衝液Ｂの勾配）により精製して、４０（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル−オクタノエート、３２ｍｇ、４７．２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４３６．００。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），７．３３（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８７（ｓ，１Ｈ，２’ＯＨ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ，５’ＯＨ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，８Ｈ），０．８０−０．８６（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．４０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１７．６（多重項）。
【０７６６】
（実施例２７）
化合物４１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルＬ−バリナート
【０７６７】
【化２９６】
2019524795.tif 000301
【０７６８】
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（７３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。この混合物を室温で１時間撹拌して、活性アミノ酸を生成した。化合物３９−１（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１０ｍＬ）と同時蒸発させ、無水ＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（６３μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。活性アミノ酸を０℃で２分以上添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、粗物質を分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸及び緩衝液Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のギ酸、２０分で６０〜９５％緩衝液Ｂの勾配）により精製して、化合物４１−１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリナート、９２ｍｇ、４７．４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８８１．２０。
【０７６９】
化合物４１−１（９２ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．０４ｍｍｏｌ、０．４Ｍ、２．６ｍＬ）中ＨＣｌで処理した。トリエチルシラン（１３３μＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で更に希釈し、得られた沈殿物を濾過し、過剰Ｅｔ２Ｏで洗浄して、化合物４１を二塩酸塩（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルＬ−バリナート、３２ｍｇ、７６．１％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４０８．９５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．５８−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），８．４４（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８２（ｍ，５Ｈ）３．３４（ｓ，Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，１Ｈ）０．９２−１．０３（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１７．１（多重項）。
【０７７０】
（実施例２８）
化合物４２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル−ドデカノアート
【０７７１】
【化２９７】
2019524795.tif 000302
【０７７２】
化合物３９−１（１３０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１０ｍＬ）で同時蒸発させ、無水ＡＣＮ／ＤＣＭ（２：１、３ｍＬ）に溶解した。ピリジン（７７μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びドデカン酸無水物（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥＡｖ／ｖ）により精製して、化合物４２−１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルドデカノアート１４０ｍｇ、８４．８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８６４．３０。
【０７７３】
化合物４２−１（１４０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．２９ｍｍｏｌ、０．４Ｍ、３．３ｍＬ）中のＨＣｌで処理した。トリエチルシラン（２０６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸及び緩衝液Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のギ酸、２０分で３５〜８５％の緩衝液Ｂの勾配）により精製して、化合物４２（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル−ドデカノアート３７ｍｇ、４６．２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４９２．１０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ２／Ｈ８），７．３３（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８７（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ，５’−ＯＨ），３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，１８Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１７．７（多重項）。
【０７７４】
（実施例２９）
化合物４３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（２−プロパン酸メチル）
【０７７５】
【化２９８】
2019524795.tif 000303
【０７７６】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の化合物１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、イソ酪酸無水物（０．１１ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。残渣をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を蒸発させた。ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（３：１００〜１０：１００）を用いたシリカゲルカラムでの精製により、７０ｍｇ（８５％）の４３（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（２−プロパン酸メチル））を得た。１−（−６）：δ８．１８，８．１４（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−８），７．３８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．７４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａ，Ｈ−５’ｂ），３．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨＭｅ２），２．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ２），１．１２−１．１６（ｍ，１２Ｈ，２×ＣＨＭｅ２），１．０６，１．０４（２ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２×３Ｈ，ＣＨＭｅ２）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１６．５８（ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０．０５［Ｍ＋１］＋。
【０７７７】
（実施例３０）
化合物４４：（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）デカン酸メチル
【０７７８】
【化２９９】
2019524795.tif 000304
【０７７９】
ピリジン中の化合物１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴＣｌ（０．９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１日撹拌した。追加分のＭＭＴＣｌ（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で２時間撹拌を続けた。室温まで冷却した後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。残渣を水とＥＡとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＥＡ／ヘキサン（２：１０〜１：０）を用いたシリカゲルカラムに付して、０．６６ｇ（８７％）４４−１（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−５−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール）を得た。
【０７８０】
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４４−１（０．５１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．１６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一日撹拌した。追加量のイミダゾール（８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．１６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌し続けた。混合物をＥＡで希釈し、１Ｎのクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥＡ／ヘキサン（１：１０〜８：１０）を用いたシリカゲルでの精製により、０．５２ｇ（８０％）の４４−２（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチニル−５−フルオロ−５−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−２−（６−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−オール）が生じた。
【０７８１】
４４−２（０．６２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を８０％のギ酸水溶液中で１時間処理した。混合物を蒸発させ、残渣をトルエン／ＡＣＮと同時蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：１００〜１０：１００）を用いたシリカゲルカラムに付して、０．２８ｇ（８６％）の４４−３（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチニル−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール）を得た。
【０７８２】
ピリジン（４ｍＬ）中の４４−３（２０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びデカン酸無水物（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでトルエンと同時蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：１００〜１０：１００）を用いたシリカゲルでの精製により、７４ｍｇ（３８％）４４−４（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）デカン酸メチル）を得た。
【０７８３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４４−４（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。３０分後、反応物をシリカでクエンチし、蒸発させ、ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（３：１００〜１５：１００）を用いたシリカゲルで精製し、３７ｍｇ（８０％）の４４（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）デカン酸メチル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ８．２５，８．０２（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−８），６．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．１６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．０８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’ａ），４．４２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−５’ｂ），２．５１（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．３７（ｍ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ２），１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２６（ｍ，１２Ｈ，（ＣＨ２）６ＣＨ３），０．７３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ−１２０．８９（ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．０５［Ｍ＋１］＋。
【０７８４】
（実施例３１）
化合物４６：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール）
【０７８５】
【化３００】
2019524795.tif 000305
【０７８６】
化合物４６を氷酢酸（２ｍＬ）中の化合物３３−１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、４ＭのＮａＮＯ２（４×２００μＬ、４×０．８ｍｍｏｌ）の水溶液を用いて、化合物１から化合物３０の場合と類似の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣ（０〜３０％Ｂ；Ａ：５０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（ＴＥＡＡ）、Ｂ：ＡＣＮ中５０ｍＭのＴＥＡＡ）による精製により、４６（５０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６，８．０３（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−８），５．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．４，５．８，５．２（３ｂｒ，３×１Ｈ，３ＯＨ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．７７，３．６３（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａ，Ｈ−５’ｂ），３．１３（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１．３．０（Ｍ−１）。
【０７８７】
（実施例３２）
化合物４７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０７８８】
【化３０１】
2019524795.tif 000306
【０７８９】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４７−１（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−２−メトキシジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン、１３．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、５４．１ｍＬ）を−７８℃で滴加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０：１〜１０：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、４７−２（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−２−メトキシ−３−ビニルテトラヒドロフラン−３−オール、２４ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ、７８．１５％、純度８９．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７９０】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４７−２（１２．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２バッチ）の溶液に、ＮａＨ（１．４２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、２，４−ジクロロ−１−（クロロメチル）ベンゼン（６．９２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（１．７４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３０：１５：１）を用いたシリカゲルに置き、４７−３（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−２−メトキシ−３−ビニルテトラヒドロフラン、３１．５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１００％、純度１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７９１】
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の４７−３（１５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０．０ｇ、５５５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（８．８２ｇ、８９．９ｍｍｏｌ、４．７９ｍＬ）を添加した。混合物を１０５℃で５時間撹拌した。混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）を抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３０：１〜５：１）を用いたシリカゲルで精製して、４７−４（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−オール、１２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、８１．７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４．８，６７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１１９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジエトキシホスホリルＡＣＮ（７０５ｍｇ、４ｍｍｏｌ、６４０μＬ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の４７−４（１．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、２８ｍＬ／分で５〜１２％のエチルアセテート／石油エーテルの勾配溶離剤）により精製して、４７−５（２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）ＡＣＮ、２．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、８２％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、６９７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７９３】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４７−５（２．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（３．３５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、３５ｍＬ／分で５〜５０％のエチルアセテート／エーテル勾配）により精製して、４７−６（２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル、５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、８７．１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５２．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７９４】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４７−６（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．８７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で１０〜１００％のエチルアセテート／石油エーテルの勾配溶離剤）により精製して、４７−７（４−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、４．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、８４．７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３９．６，７４１．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７９５】
トルエン（２０ｍＬ）中の４７−７（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル（Ｚ）−Ｎ−シアノメタンイミデート（２．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で１０〜１００％のエチルアセテート／石油エーテルの勾配溶離剤）により精製して、４７−８（８−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、２．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、７４％）を黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６９．８、７６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物４７−８（０．８５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（０．１Ｍ、３．３ｍＬ）、ＮＭＯ（１９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１７５μＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ４（４ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、２８ｍＬ／分で０〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離剤）により精製し、４７−９（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６２％）を黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２５．５，８２５．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７９７】
Ｈ２Ｏ（２．２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１２．７５ｍＬ）及びＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中の４７−９（０．８ｇ、９９５μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、８３μＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４７−１０（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド、１．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、９７．６４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９３．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７９８】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＴｓＮ３（７６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ジメトキシホスホリルプロパン−２−オン（６４５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、５３３μＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＡＣＮ（５ｍＬ）中の４７−１０（１．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムに付して、４７−１１（８−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）−５−（（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、β−異性体、０．５ｇ、３５．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４７−１１（０．２ｇ、２６０μｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、２．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を除去した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを２滴、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１〜１５：１）を用いたシリカゲルカラムに付して、４７（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、３５ｍｇ、１１８μｍｏｌ，４５．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
（実施例３３）
化合物４８：ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート
【０８０１】
【化３０２】
2019524795.tif 000307
【０８０２】
４６０ｍＬの無水アセトニトリル中の４９−１（２’−Ｃ−エチニル−４’−フルオロ−５’−デオキシ−５’−ヨウ素−６−Ｎ−Ｂｏｃ−アデノシン、１４．６５ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２２．８ｇ、８当量）を０℃で、次いで４０ｍｇのＤＭＡＰを添加した。無水酢酸（５．９ｇ、２当量）を滴加して、透明な溶液を形成した。反応物を室温で撹拌し、２時間で完了した。メタノールでクエンチした後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜３０％のＥｔＯＡ）により精製して、４８−１（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート）を白色固体（６９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：６０４［Ｍ＋１］＋。
【０８０３】
化合物４８−１（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート、１６．９６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ及び水中の撹拌した硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１０．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、リン酸水素二カリウム（１４．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びｍ−クロロ安息香酸（１１ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、ｍ−クロロ過安息香酸（〜７０％、１９．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、反応物を水中（８５ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３、１７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液の添加によりクエンチした。水性ワークアップ及びカラムクロマトグラフィーの後、４８−２（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（４−クロロベンゾイル）オキシ）メチル）−４−エチニル−２−フルオロテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート）を無色油（８０％）として収集した。ＬＣ−ＭＳ：６３２（Ｍ＋１）＋。
【０８０４】
ＢｕＮＨ２（１ｍＬ）中の４８−２（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（４−クロロベンゾイル）オキシ）メチル）−４−エチニル−２−フルオロテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート、０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１００〜１５：１００）を用いたシリカゲルで精製して、９０ｍｇ（８８％）の４８（ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６０，８．５５（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−８），６．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．４３（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ−３’），５．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ１Ｈ，ＯＨ−５’），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａ，Ｈ−５’ｂ），３．１５（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），１．４４（ｓ，９Ｈ，ＣＭｅ３）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１２０．７３（ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．９５［Ｍ＋１］＋。
【０８０５】
（実施例３４）
化合物４９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルプロピルカルバメート
【０８０６】
【化３０３】
2019524795.tif 000308
【０８０７】
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４９−１（ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−エチニル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート、１．０６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、６６２ｍｇのＣＤＩ（４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。水性ワークアップ及びカラムクロマトグラフィーの後、４９−２を白色固体（ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−エチニル−６−フルオロ−６−（ヨードメチル）−２−オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート、３８０ｍｇ、３４％）として収集した。ＬＣ−ＭＳ：５４６［Ｍ＋１］＋。
【０８０８】
４９−２（３８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ及び水中の撹拌した硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びｍ−クロロ安息香酸（２７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、４８５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、水（４ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３、６７５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液の添加によりクエンチした。水性ワークアップ及びカラムクロマトグラフィーの後、４９−３を泡状固体（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−６ａ−エチニル−４−フルオロ−２−オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル２−（３−クロロフェニル）アセテート、１７６ｍｇ、５８％）として収集した。ＬＣ−ＭＳ：５７４［Ｍ＋１］＋。
【０８０９】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４９−３（１７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６ｍＬのＴＦＡを添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を２−プロパノールと３回同時蒸発させて、泡状粗４９−４（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−６ａ−エチニル−４−フルオロ−２−オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル２−（３−クロロフェニル）アセテート）を得、これを次の工程で直接使用した。粗４９−４にｎ−プロピルアミン（８４０ｍｇ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下でプロピルアミンを除去した後、４９をカラムクロマトグラフィーにより、白色粉末（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルプロピルカルバメート、９５ｍｇ、７８％）として単離させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｔ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３９５［Ｍ＋１］＋。
【０８１０】
（実施例Ａ）
ピコルナウイルスアッセイ
ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を９６ウェルプレート中に１ウェルあたり１．５×１０５個細胞の密度でアッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＧｒｏ、及び１×ＭＥＭ非必須アミノ酸が補充された、フェノールレッド又はＬ−グルタミン酸を含まないＭＥＭであり、全てＣｅｌｌｅｇｒｏ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手）に配置した。細胞を２４時間被着させた後、アッセイのセットアップを行った。ＤＭＳＯに溶解した化合物を最終濃度の２倍までアッセイ培地に逐次希釈した。培地を細胞から吸引し、化合物を含む１００μＬの培地を３回加えた。ヒトライノウイルス１Ｂ（ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）をアッセイ培地で希釈し、１００μＬを細胞及び化合物に加えた。ウイルス摂取材料は、４日間で８０〜９０％の細胞変性効果を引き起すように選択された。感染細胞を、４日間、３３℃、５％ＣＯ２にてインキュベートした。アッセイの顕色のために、１００μＬの培地は、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））で置換し、室温で１０分間インキュベートした。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。
【０８１１】
ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞を１ｍＬあたり１．５×１０５個細胞（１ウェルあたり１．５×１０４個細胞）の密度で、透明ボトムの黒色９６ウェルプレート中のアッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３０−００２−ＣＩ）及び１％Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃３５０５０）が補充された、フェノールレッド又はＬ−グルタミン酸（Ｇｉｂｃｏカタログ＃５１２００）を含まないＭＥＭ）に配置した。２４時間後、培地を除去し、アッセイ培地中で段階希釈した化合物により置換した。ＥＣ５０測定のため、細胞を１００μＬのアッセイ培地でＨＲＶ−１ｂ又は他のウイルス株の同等の接種材料に感染させた。ウイルス摂取材料は、４〜６日間で８０〜９０％の細胞変性効果を引き起すように選択された。４〜６日後、細胞生存性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ＃Ｇ７５７２）を使用して測定した。１００μＬの培地をそれぞれのウェルから除去し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を添加した。プレートを室温で５分間インキュベートし、次いで輝度をＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒマルチラベルカウンタＶｉｃｔｏｒ３Ｖを使用して測定した。ＥＣ５０値を、ＸＬＦｉｔを使用して決定した。
【０８１２】
（実施例Ｂ）
ピコルナウイルスポリメラーゼ阻害アッセイ
ヒトライノウイルス１６ポリメラーゼ（ＨＲＶ１６ｐｏｌ）の酵素活性は、トリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ生成物への取り込みとして測定された。ｈＶ１６ｐｏｌアッセイ反応には、３０Ｎｍの組み換え酵素、５０ＮｍのヘテロポリメリックＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、競合するコールドＮＴＰの０．１ｍＭ、４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、３Ｍｍのジチオスレイトール、及び０．５ｍＭのＭｇＣｌ２が含まれた。標準反応は、阻害剤の濃度を増加させて、３０℃で２．５時間インキュベートされた。反応の終了時に、ＲＮＡは、１０％ＴＣＡにより沈殿し、酸不溶性ＲＮＡ生成物は、サイズ排除９６ウェルプレート上で濾過された。プレートを洗浄後、シンチレーション液体を加え、放射性標識ＲＮＡ生成物は、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタを用いる標準手順を使用して検出された。データを非線形回帰（シグモイド）に当てはめることによって、酵素触媒率が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０８１３】
（実施例Ｃ）
エンテロウイルスアッセイ
細胞
ＨｅＬａ  ＯＨＩＯ細胞をＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し、１０％のＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３５−０１１−ＣＶ）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３０−００２−ＣＩ））が補充されたＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃４１０９０）を含むＭＥＭにて、５％のＣＯ２と共に３７℃で培養した。ＲＤ細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、１０％のＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３５−０１１−ＣＶ）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３０−００２−ＣＩ）が補充されたＤＭＥＭにて、５％のＣＯ２と共に３７℃で培養した。
【０８１４】
抗エンテロウイルス活性の測定
ｈＶ１ｂ、ｈＶ１４、ｈＶ１６、ｈＶ７５、ＥＶ６８及びＣＶＢ３に対して、ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞を１ｍＬあたり１．５×１０５個細胞（１ウェルあたり１．５×１０４個細胞）の密度で、透明ボトムの９６ウェルプレート中のアッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３０−００２−ＣＩ）及び１％Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃３５０５０）が補充された、フェノールレッド又はＬ−グルタミン酸（Ｇｉｂｃｏカタログ＃５１２００）を含まないＭＥＭ）に配置した。ＥＶ７１に対して、ＲＤ細胞は、５×１０４個細胞（１ウェルあたり５０００個細胞）の密度でアッセイ培地（２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ）に配置した。２４時間後、培地を除去し、アッセイ培地中で段階希釈した化合物により置換した。ＥＣ５０の測定のため、細胞を、１００μＬのアッセイ培地で８０〜９０％の細胞変性効果の原因を得るのに十分なウイルス接種材料に感染させた。２〜６日後、細胞生存性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ＃Ｇ７５７２）を使用して測定した。ＥＶ−７１、ＥＶ−６８及びＣＶＢ３に感染した細胞を３７℃で培養し、その一方で、ｈＶ１ｂ、ｈＶ−１６、ｈＶ−１４、ｈＶ−７５に感染した細胞を３３℃で培養した。１００μＬの培地をそれぞれのウェルから除去し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を添加した。プレートを室温で５分間インキュベートし、次いで輝度をＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒマルチラベルカウンタＶｉｃｔｏｒ３Ｖを使用して測定した。ＥＣ５０値を、ＸＬＦｉｔを使用して決定した。
【０８１５】
（実施例Ｄ）
デング熱及びジカウイルスアッセイ
デング熱ウイルス２型株Ｎｅｗ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｃ（ＮＧ−Ｃ）及びデング熱ウイルス４型株Ｈ２４１をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ；それぞれ品目番号ＶＲ−１５８４及びＶＲ−１４９０）から購入した。ジカウイルス株ＭＲ７６６をＡＴＣＣ（品目＃ＶＲ−１８３８）及びジカウイルス株ＩｂＨ３０６５６をＢＥＩ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ；品目番号ＮＲ−５０００６６）から購入した。投与の２４時間前に、Ｈｕｈ−７．５細胞を９６ウェルプレート中、１．５×１０５／ｍＬの密度で、１０％のウシ胎児血清、１％のＨＥＰＥＳ緩衝液、１％のペニシリン／ストレプトマイシン及び１％の非必須アミノ酸（全てＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ））が補充されたＤＭＥＭ培地に配置した。感染当日に、逐次希釈した化合物を細胞に添加し、２４時間インキュベートした。２４時間のプレインキュベート期間終了後、細胞をデング熱ウイルス２型ＮＧ−Ｃ、デング熱ウイルス４型Ｈ２４１、ジカウイルス株ＭＲ７６６又はジカウイルス株ＩｂＨ３０６５６のいずれかに感染させた。ウイルス摂取材料は、４（ジカ）〜５（デング熱）日間で８０〜９０％の細胞変性効果を引き起すように選択された。感染細胞を、４〜５日間、３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートした。アッセイの顕色のために、１００μＬの培地は、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））で置換し、室温で１０分間インキュベートした。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。潜在的な化合物の細胞毒性を、感染していない平行培養を使用して判定した。
【０８１６】
（実施例Ｅ）
ＨＣＶレプリコンアッセイ
細胞
自己複製を含有するＨｕｈ−７細胞、すなわち、安定ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）リポーターを有するサブゲノムのＨＣＶレプリコンを、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％非必須アミノ酸、及び０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。
【０８１７】
抗ＨＣＶ活性の測定
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％抑制濃度（ＥＣ５０）を、以下の手順によって測定した。第１日目、９６ウェルプレート内に１ウェルあたり５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を配置した。次の日、１００％ＤＭＳＯにおいて、１００ｘ所望の最終試験濃度に試験化合物を可溶化した。その後、それぞれの化合物を最大９つの異なる濃度に連続して希釈（１：３）した。細胞培養培地内で１：１０に希釈することによって、１００％ＤＭＳＯ中の化合物を１０％ＤＭＳＯまで低下させる。化合物を細胞培養培地で１０％ＤＭＳＯに希釈し、これを使用して、９６ウェルフォーマット中でＨＣＶレプリコン細胞に投与した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。ＨＣＶレプリコン細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間で、細胞がまだサブコンフルエントである場合は処理した。ＬＵＣシグナルを減少させた化合物を、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））によって測定した。阻害率（％）を、コントロール細胞（未治療のＨＣＶレプリコン）に関連して化合物濃度ごとに測定して、ＥＣ５０を算出した。
【０８１８】
（実施例Ｆ）
ＮＳ５Ｂ阻害アッセイ
ＮＳ５Ｂ−ＢＫ（Ｄｅｌｔａ−２１）の酵素活性を、トリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ生成物の取り込みとして測定した。相補性ＩＲＥＳ（ｃＩＲＥＳ）ＲＮＡ配列を、２１％Ａｄｅ、２３％Ｕｒａ、２８％Ｃｙｔ、及び２８％Ｇｕａの塩基含量を有する、ＨＣＶ（−）鎖ＲＮＡの３’末端からの３７７個のヌクレオチドに対応するテンプレートとして使用した。ｃＩＲＥＳ  ＲＮＡを、インビトロでＴ７転写キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用して転写し、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ｍａｘｉキットを使用して精製した。ＨＣＶポリメラーゼ反応は、５０ｎＭのＮＳ５Ｂ−ＢＫ、５０ｎＭのｃＩＲＥＳ  ＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、１μｍの競合するコールドＮＴＰ、２０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍｍのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４ｍｍのジチオスレイトール、及び４ｍｍのＭｇＣｌ２を含有した。標準反応は、阻害剤の濃度を増加させて、３０℃で２時間インキュベートされた。反応の終了時に、ＲＮＡは、１０％ＴＣＡにより沈殿し、酸不溶性ＲＮＡ生成物は、サイズ排除９６ウェルプレート上で濾過された。プレートを洗浄後、シンチレーション液体を添加し、放射線標識ＲＮＡ生成物を、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタを用いる標準手順に従って検出した。データを非線形回帰（シグモイド）に当てはめることによって、酵素触媒率が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。ＩＣ５０値は、いくつかの独立した実験の平均から誘導された。
【０８１９】
上述のアッセイのうちの１つ又は２つ以上で活性を示した式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を下記表４〜６にまとめた。「Ａ」はＩＣ５０、ＥＣ５０＜３μＭを示し、「Ｂ」はＩＣ５０、ＥＣ５０≧３μＭ及び＜３０μＭを示し、「Ｃ」はＩＣ５０、ＥＣ５０≧３０μＭ及び＜１００μＭを示し、「Ｄ」はＩＣ５０、ＥＣ５０≧１００μＭを示している。
【０８２０】
【表４】
2019524795.tif 000309
【０８２１】
【表５】
2019524795.tif 000310
＊デング熱ＮＧＣ−デング熱ウイルス２型（ＮＧ−Ｃ株）、ｈＶ  １Ｂ−ヒトライノウイルス１Ｂ、ｈＶ  １６−ヒトライノウイルス１６、ｈＶ  １４−ヒトライノウイルス１４、ｈＶ  ７５−ヒトライノウイルス７５及びＣＶＢ３−コクサッキーウイルス３Ｂ
【０８２２】
【表６】
2019524795.tif 000311
＊デング熱ＮＧＣ−デング熱ウイルス２型（ＮＧ−Ｃ株）、ｈＶ  １Ｂ−ヒトライノウイルス１Ｂ
【０８２３】
上記は、明確にし、かつ理解させる目的で実例及び実施例として詳細に記載されているが、本開示の趣旨から逸脱することなく、多数かつ様々な変更がなされ得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定する意図はなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例も包含することが意図されていることが、明確に理解されるべきである。
【図１−１】
2019524795.tif 000367
【図１−２】
2019524795.tif 000368
【図１−３】
2019524795.tif 000369
【図２−１】
2019524795.tif 000370
【図２−２】
2019524795.tif 000371
【図３−１】
2019524795.tif 000372
【図３−２】
2019524795.tif 000373
【図４】
2019524795.tif 000374
【図５】
2019524795.tif 000375
【図６−１】
2019524795.tif 000376
【図６−２】
2019524795.tif 000377
【図６−３】
2019524795.tif 000378
【図６−４】
2019524795.tif 000379
【図６−５】
2019524795.tif 000380
【図６−６】
2019524795.tif 000381
【図６−７】
2019524795.tif 000382
【図６−８】
2019524795.tif 000383
【図６−９】
2019524795.tif 000384
【図６−１０】
2019524795.tif 000385
【図６−１１】
2019524795.tif 000386
【図６−１２】
2019524795.tif 000387
【図６−１３】
2019524795.tif 000388
【図６−１４】
2019524795.tif 000389
【図６−１５】
2019524795.tif 000390
【図７−１】
2019524795.tif 000391
【図７−２】
2019524795.tif 000392
【図７−３】
2019524795.tif 000393
【図７−４】
2019524795.tif 000394
【図７−５】
2019524795.tif 000395
【図７−６】
2019524795.tif 000396
【図７−７】
2019524795.tif 000397
【図８−１】
2019524795.tif 000398
【図８−２】
2019524795.tif 000399
【図８−３】
2019524795.tif 000400
【図９−１】
2019524795.tif 000401
【図９−２】
2019524795.tif 000402
【図９−３】
2019524795.tif 000403
【図９−４】
2019524795.tif 000404
【図９−５】
2019524795.tif 000405
【図９−６】
2019524795.tif 000406
【図９−７】
2019524795.tif 000407
【図９−８】
2019524795.tif 000408
【図９−９】
2019524795.tif 000409
【図９−１０】
2019524795.tif 000410
【図９−１１】
2019524795.tif 000411
【図９−１２】
2019524795.tif 000412
【図９−１３】
2019524795.tif 000413
【図９−１４】
2019524795.tif 000414
【図９−１５】
2019524795.tif 000415
【図９−１６】
2019524795.tif 000416
【図９−１７】
2019524795.tif 000417
【図９−１８】
2019524795.tif 000418
【図９−１９】
2019524795.tif 000419
【図９−２０】
2019524795.tif 000420
【図９−２１】
2019524795.tif 000421
【図９−２２】
2019524795.tif 000422
【図９−２３】
2019524795.tif 000423
【図９−２４】
2019524795.tif 000424
【図９−２５】
2019524795.tif 000425
【図９−２６】
2019524795.tif 000426
【図９−２７】
2019524795.tif 000427
【図９−２８】
2019524795.tif 000428
【図９−２９】
2019524795.tif 000429
【図９−３０】
2019524795.tif 000430
【図９−３１】
2019524795.tif 000431
【図９−３２】
2019524795.tif 000432
【図９−３３】
2019524795.tif 000433
【図９−３４】
2019524795.tif 000434
【図９−３５】
2019524795.tif 000435
【図９−３６】
2019524795.tif 000436
【図９−３７】
2019524795.tif 000437
【図９−３８】
2019524795.tif 000438
【図９−３９】
2019524795.tif 000439
【図９−４０】
2019524795.tif 000440
【図９−４１】
2019524795.tif 000441
【図９−４２】
2019524795.tif 000442
【図９−４３】
2019524795.tif 000443
【図９−４４】
2019524795.tif 000444
【図９−４５】
2019524795.tif 000445
【図９−４６】
2019524795.tif 000446
【図９−４７】
2019524795.tif 000447
【図９−４８】
2019524795.tif 000448
【図９−４９】
2019524795.tif 000449
【図９−５０】
2019524795.tif 000450
【図９−５１】
2019524795.tif 000451
【図９−５２】
2019524795.tif 000452
【図９−５３】
2019524795.tif 000453
【図９−５４】
2019524795.tif 000454
【図９−５５】
2019524795.tif 000455
【図９−５６】
2019524795.tif 000456
【図９−５７】
2019524795.tif 000457
【図９−５８】
2019524795.tif 000458
【図９−５９】
2019524795.tif 000459
【図９−６０】
2019524795.tif 000460
【図９−６１】
2019524795.tif 000461
【図９−６２】
2019524795.tif 000462
【図９−６３】
2019524795.tif 000463
【図９−６４】
2019524795.tif 000464
【図９−６５】
2019524795.tif 000465
【図１０−１】
2019524795.tif 000466
【図１０−２】
2019524795.tif 000467
【図１０−３】
2019524795.tif 000468
【図１０−４】
2019524795.tif 000469
【図１０−５】
2019524795.tif 000470
【図１０−６】
2019524795.tif 000471
【図１０−７】
2019524795.tif 000472
【図１０−８】
2019524795.tif 000473
【図１０−９】
2019524795.tif 000474
【図１０−１０】
2019524795.tif 000475
【図１０−１１】
2019524795.tif 000476
【図１０−１２】
2019524795.tif 000477
【図１０−１３】
2019524795.tif 000478
【図１０−１４】
2019524795.tif 000479
【図１０−１５】
2019524795.tif 000480
【図１０−１６】
2019524795.tif 000481
【図１０−１７】
2019524795.tif 000482
【図１０−１８】
2019524795.tif 000483
【図１０−１９】
2019524795.tif 000484
【図１１−１】
2019524795.tif 000485
【図１１−２】
2019524795.tif 000486
【図１１−３】
2019524795.tif 000487
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月1日(2018.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2019524795.tif 000488
式中、
Ｂ１Ａは、
【化２】
2019524795.tif 000489
であり、
式中、
Ｘ１は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６であり、
Ｘ２は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ａであり、
Ｘ３は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｂであり、
Ｘ４は、Ｎ（窒素）又は−ＣＲＢ６ｃであり、
ＲＢ１、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ及びＢ１ｃは、独立して、水素又は重水素であり、
ＲＢ２は、ＮＲＢ４ａＲＢ４ｂであり、
ＲＢ２ｂは、ＮＲＢ４ａ１ＲＢ４ｂ１であり、
ＲＢ２ｃは、ＮＲＢ４ａ２ＲＢ４ｂ２であり、
ＲＢ２ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ＲＢ３は、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであり、
ＲＢ３ｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ１ＲＢ５ｂ１であり、
ＲＢ３ｃは、水素、重水素、ハロゲン又はＮＲＢ５ａ２ＲＢ５ｂ２であり、
ＲＢ４ａ、ＲＢ４ａ１及びＲＢ４ａ２は、独立して、水素又は重水素であり、
ＲＢ４ｂ、ＲＢ４ｂ１及びＲＢ４ｂ２は、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ７及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ８からなる群から選択され、
ＲＢ５ａは、水素又は重水素であり、
ＲＢ５ｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０からなる群から選択され、
ＲＢ５ａ１及びＲＢ５ａ２は、独立して、水素又は重水素であり、
ＲＢ５ｂ１及びＲＢ５ｂ２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１０からなる群から選択され、
ＲＢ６、ＲＢ６ａ、ＲＢ６ｂ及びＲＢ６ｃは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル及び任意に置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９及びＲＢ１０は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸又は
【化３】
2019524795.tif 000490
であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ及びＲＡは、独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ４Ａは、フルオロであり、
Ｒ６Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ及び任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸からなる群から選択され、
Ｒ７Ａは、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、フルオロ又はクロロであり、
Ｒ８Ａは、任意に置換されたＣ１〜３アルキル、任意に置換されたＣ３〜６アレニル又は任意に置換されたＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１１ＡＲ１２Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ１３ＡＲ１４Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、
【化４】
2019524795.tif 000491
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され、又は
Ｒ９Ａは
【化５】
2019524795.tif 000492
であり、かつＲ１０Ａは、Ｏ−又はＯＨであり、又は
Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａは、一緒になって、任意に置換された
【化６】
2019524795.tif 000493
及び任意に置換された
【化７】
2019524795.tif 000494
から選択される部位を形成し、前記リン及び前記部位は、６員〜１０員の環系を形成し、前記アスタリクスは、前記部位の結合点を示し、
それぞれのＲ１１Ａ、それぞれのＲ１２Ａ、それぞれのＲ１３Ａ及びそれぞれのＲ１４Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１８Ａ及びＲ１９Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ１７Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２１Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２４Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜２４−アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、不在であるか又は水素若しくは重水素であり、
ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択され、
ｒは、１又は２であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｒ”Ａ及びＲ”Ｂは、独立して、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり、
Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは、独立して、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり、及び
ただし、Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｂ１Ａが
【化８】
2019524795.tif 000495
であり、Ｒ１Ａが水素又はトリホスフェートであるとき、Ｒ８Ａは、メチルではないことを条件とし、かつ
式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
2019524795.tif 000496
でもなく、その薬学的に許容される塩でもないことを条件とする、化合物。
【請求項２】
Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｒ８Ａがメチルであるとき、ＲＢ３は、ハロゲン又はＮＲＢ５ａＲＢ５ｂであることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１Ａは、水素又は重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１Ａは、任意に置換されたアシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記任意に置換されたアシルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”Ａ１であり、式中、Ｒ”Ａ１は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ”Ａ１は、非置換Ｃ１〜１２−アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１Ａは、任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記任意に置換されたＯ−結合型アミノ酸は、
【化１０】
2019524795.tif 000497
であり、式中、Ｒ２８Ａは、水素、重水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、かつ、Ｒ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣趇냦ꂴ迥꾁믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣讁胣袏臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼胣隼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銂뷥邈臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯㲡猯灵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣讁胣袏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ迥꾁蟩뒰듧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㤴㰸愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣蚁臣肸雦꾁胣꾼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰迥꾁裢꾼볯ꞁ臣誂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣蚁臣节臣肸雦꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁裢꾼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胣銼볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣誏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣ꆸ雦ꢁ苣膀诧讫臣ꚁ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁裢꾼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胣銼볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣誏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣ꆸ雦ꢁ苣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢꾼裢袼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯㲡猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽⼼畳㹢裢꾼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣銼볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣袏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣㲟畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銈볯銈볯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯㲡猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲡猯灵꺁臣ꆁ냥ꪁ臣ꢁ苣肸雦꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㤴㰹愯㰾䐯噉ਾ 讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣蚁臣节臣肸雦꾁胣꾼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣銈볯ꢼ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁裢꾼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胣銼볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣誏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣蚁臣醰臣辁臣节룤릖臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣ꆸ雦ꢁ苣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣ꆸ雦ꢁ苣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁裢꾼裢ꊂ菣벃菣袏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲡猯灵꾁룤릖臣节胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲡猯灵꾁胣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†迥꾁믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꊽ裦鞁胣趉꣨ꪃ菣誏臣趉꣨ꢃ뷤꾁胣隼鏥鲀볯邼鏥꺁鋧뮳苣ꊽ裦鞁胣趉꣨ꊂ苣뾂菣꾂苣꾁胣趉꣨ꢃ뷤꺁뗧袐苧銂ꓧ鞁臣蒁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣㲟牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰〵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲡猯灵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣袏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣㲟牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀觥風苣릂苣ꪃ苣꾂臣膀觥風菩趽臣趉꣨邵郥릂苣몤臣ꚁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁裢꾼裢ꊂ菣벃菣袏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣銈볯銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯銈뗧袐黥ꊂ菣躃藩袏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣꺼裢邵郥讞苣龃菣뢅苣릂菣ꮃꫨ躰뷤ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†믤辄臣꺽迦閁苣龁볯銈뗧袐黥ꊂ菣躃藩誏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣꺼裢邵郥讞苣龃菣뢅苣릂菣ꮃꫨ躰뷤꾁胣캁銈苣龃菣뢅臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨꺼裢邵郥讞뇎裢ꊂ菣躃藩꾁胣ꊂ菣讃菣膀苣릂菣ꦃ苣뎃胣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅胣랂苣蚃苣뎃胣낂菣뾂菣뎃藩膀苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ苣뎃胣鞃菣ꪃ菣膀苣ꪃ菣膀菣궃苣뎃胣ꊂ菣꺂菣뎃胣銃苣膃苣뎃胣ꒂ苣궃苣랂菣膀菣ꒂ苣뎃胣ꪃ苣뎃胣ꆃ菣ꪂ菣뎃胣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣膀苣것苣讃菣膀菣ꪃ菣袃菣ꆂ菣誏臣邃菣뎃臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯袏臣銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀볥궸胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣趇냦ꂴ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼胣隼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣覼迥뎁믤辄臣꺽迦閁苣龁菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯㲡猯灵꾁胣뒰듧膀蟩뒰듧膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣誏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯㲡猯灵꾁胣뒰듧膀蟩뒰듧ꖋ臣辁臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣钼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀迥꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯ꆼ⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯㲡猯灵꾁胣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꊽ裦馁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯袏臣銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ 讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣ꆸ雦ꢁ苣膀诧讫臣ꚁ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣꺼裢邵郥讞苣龃菣뢅迥꾁믤辄臣꺽迦閁苣龁볯銈뗧袐黥ꊂ菣躃藩ꢂ苣蚃菣颪냥鎽臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨꺼裢邵郥讞뇎裢ꊂ菣躃藩꾁胣ꊂ菣讃菣膀苣릂菣ꦃ苣뎃胣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅胣랂苣蚃苣뎃胣낂菣뾂菣뎃藩膀苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ苣뎃胣鞃菣ꪃ菣膀苣ꪃ菣膀菣궃苣뎃胣ꊂ菣꺂菣뎃胣銃苣膃苣뎃胣ꒂ苣궃苣랂菣膀菣ꒂ苣뎃胣ꪃ苣뎃胣ꆃ菣ꪂ菣뎃胣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣膀苣것苣讃菣膀菣ꪃ菣袃菣ꆂ菣誏臣邃菣뎃臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣ꆸ雦ꢁ苣膀诧讫臣ꚁ胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰ㄵ㰲愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣誂胣込룤膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯㲡猯灵꾁胣뒰듧膀蟩뒰듧膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼胣隼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣覼迥뎁믤辄臣꺽迦閁苣龁菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯㲡猯灵꾁胣뒰듧膀蟩뒰듧膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣誏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯㲡猯灵꾁胣뒰듧膀蟩뒰듧袏臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣钼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀迥꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯ꆼ⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯㲡猯灵꾁胣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꊽ裦馁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰ㄵ㰴愯㰾䐯噉ਾ 讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣꾼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰迥꾁裢꾼볯ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀뷯꾁胣邼臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣颭鳥鞁臣蒁臣袏臣뒰듧ꖋ臣辁臣趇냦ꂴ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲡猯灵꾁胣꾼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰迥꾁裢꾼볯ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀뷯꾁胣醼臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯㲡猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯㲡猯灵誏臣㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼볯㲡猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣讁迥꾁냦ꂴ诨鞁臣꾁蟩뒰듧ꞁ臣誂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯ꆼ⼼畳㹰臣膀볯㲯畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵袏臣銈볯ꢼ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲡猯灵꾁胣銈볯ꢼ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀裢꾼볯袼볯꾼볯늼胢㲝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼胢㲝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵꾁胣麝뷧鮏볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯銼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼胢㲝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵꾁胣麝뷧鮏菣膃菣膀鷩꺽迦ꢂ菣ꮃ胣麝뷧鮏뷯銈菣궃菣ꮃ胣麝뷧鮏苣붂菣궃菣ꮃ胣麝뷧鮏뷯銈菣膃菣膀鷩꺽迦躽裢颃菣膃菣膀鷩꺽迦躽裢躃菣ꮃ迥뎁鷩꺽迦躽裢Ꚃ菣螃苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲡猯灵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣꾼裢邵郥讞苣龃菣뢅臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦邃菣뎃臣芁苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲡猯灵꾁胣銈볯ꢼ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀菣ꮃ苣궃臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀苣궃菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯馼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲡猯灵꾁胣銈볯ꎼ볯鶼볯覼볯鶀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ⼼畳㹰臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯鶀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣醼볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鎼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯鶀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦ꆃ菣ꮃ胣麝뷧鮏苣膃菣膀鷩꺽迦躽裢鞃菣钃菣膀鷩꺽迦ꒂ苣鞃菣钃菣膀鷩꺽迦钽裢隃菣ꮃ胣麝뷧鮏뷯銈菣鞃菣ꮃ胣麝뷧鮏뷯銈菣讃菣誏臣麝뷧鮏뷯銈苣뎃菣랂菣讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯钼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣钼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣钼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯閼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲡猯灵꾁胣麝뷧鮏苣膃菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲡猯灵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣鎼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣钼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦㲛牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㈵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯醼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣麝뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣꺽迦㲛牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯銼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣麝뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣꺽迦㲛牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯钼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦㲛牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯钼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣麝뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣꺽迦㲛牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯隼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦㲛牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯隼臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣麝뷧鮏戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣芁苣膀ꯨ花ꃩ閼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯灵꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾ 讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀蟩뒰듧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲡猯灵꾁胣뒰듧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯钼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲡猯灵꾁胣趇냦ꂴ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰臣膀蟩뒰듧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵꾁胣趇냦ꂴ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†迥꾁觥風臣蒁臣貂臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†迥꾁觥風臣蒁臣貂臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 钃苣ꮃ菣Ꚃ苣ꮃ苣醧苣ꒂ菣릂蓦鎟韧銂꿥ꎧ臣鮁苣袏臣뮲駧馁苣龁苣꺁賥겖臣뾪ꏨꮁ臣醁苣膀鳦릊蟩꺁ꯨ花ꃩ醼胣颼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 钃苣ꮃ菣Ꚃ苣ꮃ苣醧苣ꒂ菣릂臣螤ꏨ銂飩뎮臣讂臣膂臣뮌雨꺁ꫨ붣臣誁臣讂胣覜諥辇臣讫뇦薠볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣뎂菣誃苣ꒂ菣릂꟧Ꚃ苣ꮃ苣貁胣ꊂ菣袃苣ꒂ菣릂胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣膀菣ꒂ菣Ꚃ苣ꮃ苣膀菣醃菣Ꚃ苣ꮃ苣誏臣醃菣뎂苣ꒂ菣릂臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯鎼胣颼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣貁胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꆼ胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꊼ胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꎼ胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣꒼胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꖼ胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꚼ胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣Ꞽ胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꢼ迥뎁苣뎃菣궃苣ꒂ菣릂볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ颼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風苣뎃菣궃苣ꒂ菣릂臣膀菣ꪃ苣Ꚃ苣ꮃ苣醼胣鶃菣ꪂ苣ꒂ菣릂볯膀菣ꪃ苣Ꚃ苣ꮃ苣鎼胣ꎼ볯銈볯醼胣ꎼ볯銈볯銼胣ꎼ볯銈볯鎼胣ꎼ볯銈볯钼胣ꎼ볯銈볯閼胣ꎼ볯銈볯隼胣ꎼ볯銈볯鞼胣ꎼ볯銈볯颼胣ꎼ볯銈볯馼胣ꎼ볯銈볯醼볯膀볯뚼裢ꆼ볯醼胣ꎼ볯銈볯醼볯膀볯뚼裢ꆼ볯鎼胣ꎼ볯銈볯醼볯膀볯뚼裢ꆼ볯閼胣ꎼ볯銈볯醼볯膀볯뚼裢ꆼ볯鞼胣ꎼ볯銈볯醼볯膀볯뚼裢ꆼ볯馼胣ꎼ볯銈볯銼볯膀볯뚼裢ꆼ볯醼胣ꎼ볯銈볯銼볯膀볯뚼裢ꆼ볯鎼胣ꎼ볯銈볯醼胣ꎼ볯銈볯銼胣ꎼ볯銈볯鎼胣ꎼ볯銈볯钼胣ꎼ볯銈볯閼胣ꎼ볯銈볯隼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯膀苣뎂菣Ꚃ苣ꮃ苣銼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯膀苣뎂菣Ꚃ苣ꮃ苣钼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯膀苣뎂菣Ꚃ苣ꮃ苣隼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯膀苣뎂菣Ꚃ苣ꮃ苣馼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯醼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯銼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯鎼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯钼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯閼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯隼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯鞼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯颼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯馼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯邼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯醼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯钼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯閼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯隼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯鞼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯馼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯邼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯醼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯銼胣ꢂ苣벃苣ꒂ菣릂볯鎼胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣隼볯膀苣뎃菣궃苣ꒂ菣릂볯馼胣ꢂ菣蚃菣Ꚃ苣ꮃ苣鞼볯膀苣뎃菣궃苣ꒂ菣릂볯醼迥뎁菣ꪃ菣ꒂ苣꾂菣銃菣뎄蓨蒫苧Ꚃ苣ꮃ苣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ颼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風苣뎃菣궃苣ꒂ菣릂臣膀菣ꒂ菣Ꚃ苣ꮃ苣ꆼ胣ꦃ苣躃苣ꒂ菣릂볯膀迥뎁菣ꒂ菣Ꚃ苣ꮃ苣ꎼ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 颃菣袃苣ꒂ菣릂臣膀볯讞苨躂苣ꒂ菣릂臣芁苣膀ꯨ花ꃩ颼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣것苣Ꚃ苣ꮃ苣貁胣銃菣醃菣뎂苣ꒂ菣릂볯膀菣袃菣것苣Ꚃ苣ꮃ苣銼胣銃菣醃菣뎂苣ꒂ菣릂볯膀菣袃菣것苣Ꚃ苣ꮃ苣钼胣銃菣醃菣뎂苣ꒂ菣릂볯膀迥뎁菣袃菣것苣Ꚃ苣ꮃ苣隼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨钃苣ꮃ菣Ꚃ苣ꮃ苣醧苣ꒂ菣릂臣膀苣꾂苣麃苣ꒂ菣릂胣ꊂ菣颃菣袃苣ꒂ菣릂胣ꮂ菣뢂苣Ꚃ苣ꮃ苣膀苣떂苣ꒂ菣릂胣螃苣랂菣Ꚃ苣ꮃ苣膀苣ꮃ菣Ꚃ苣ꮃ苣膀苣隃苣ꒂ菣릂胣ꆃ苣ꪃ苣ꒂ菣릂胣떂菣Ꚃ苣ꮃ苣膀苣骃菣Ꚃ苣ꮃ苣膀苣趃苣Ꚃ苣ꮃ苣膀菣莃苣ꞃ苣Ꚃ苣ꮃ苣誏臣袃苣것菣Ꚃ苣ꮃ苣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ颼볯袏臣颼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†菣ꦃ菣Ꚃ苣ꮃ苣醧苣ꒂ菣릂蓦鎟韧銂꿥ꎧ臣鮁苣袏臣뮲駧馁苣龁苣꺁賥겖臣뾪ꏨꮁ臣醁苣膀鳦릊蟩꺁ꯨ花ꃩ醼胣颼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 閃菣鎃苣ꒂ菣릂꟧Ꚃ苣ꮃ苣꺁ꓨ붣苣뮘껥馁苣龁苣꺁賥겖臣뾪ꏨꮁ臣醁苣膀鳦릊蟩꺁ꯨ花ꃩ醼胣颼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨閃菣鎃苣ꒂ菣릂꟧Ꚃ苣ꮃ苣貁胣閃菣鎃苣ꒂ菣릂胣骃苣膃苣ꒂ菣릂迥뎁菣醃苣ꒂ菣릂臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯銼迥꾁볯鎼臣風볨꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨閃菣鎃苣ꒂ菣릂꟧Ꚃ苣ꮃ苣貁胣颃菣랂苣ꒂ菣릂臣芁苣膀ꯨ花ꃩ馼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣醃苣Ꚃ苣ꮃ苣貁胣ꎼ黥鶂苧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨閃菣鎃苣ꒂ菣릂꟧뮃苣ꒂ菣릂臣膀菣뎃苣놆苣ꒂ菣릂臣芁苣膀ꯨ花ꃩ馼볯袏臣馼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣ꦃ菣Ꚃ苣ꮃ苣醧苣ꒂ菣릂臣膀苣ꮂ苣ꒂ菣릂臣芁苣膀ꯨ花ꃩ馼볯袏臣馼볯꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㐵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㐵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㤵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㜴㔹琮晩㸢〲㤱㈵㜴㔹琮晩ꃂ〰㔰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐲㤷⸵楴≦㈾㄰㔹㐲㤷⸵楴쉦゠〰㘵㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ