(57)【要約】  無線埋込可能デバイス、例えば、生体変調に使用される埋込可能生体医療機器のためのシステム及び技術。一部の実施形態は、無線電力伝達のためのソースとデータ通信システムとを含む埋込不能アセンブリと、埋込可能アセンブリのための１又は２以上の作動電圧を埋込不能アセンブリからの無線電力伝達を用いて連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュール、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールを含む埋込可能アセンブリとを含む生体変調システムを含む。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
無線電力伝達のためのソースとデータ通信システムとを含む埋込不能アセンブリと、
前記埋込不能アセンブリからの無線電力伝達を用いて埋込可能アセンブリのための１又は２以上の作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュール、
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の前記発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項２】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）前記埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信する双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項３】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）前記埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信する双方向遠隔測定構成要素と、（４）前記刺激発生回路とに供給する、
ことを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項４】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項５】
前記無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項６】
刺激の前記発生をトリガする前記出力は、被験者の測定された条件に少なくとも部分的に基づいて発生されることを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項７】
前記測定された条件は、前記埋込可能アセンブリから遠隔に位置付けられた埋込可能電極によって測定されることを特徴とする請求項６に記載の生体変調システム。
【請求項８】
前記測定された条件は、前記埋込可能アセンブリの電極によって測定されることを特徴とする請求項６に記載の生体変調システム。
【請求項９】
前記出力は、前記被験者の前記測定された条件をフィードバック入力として使用する閉ループ制御アルゴリズムに少なくとも部分的に基づいて発生されることを特徴とする請求項６に記載の生体変調システム。
【請求項１０】
前記出力は、電極によって送出された刺激に対する前記被験者の測定された反応に少なくとも部分的によって発生されることを特徴とする請求項９に記載の生体変調システム。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項１３】
前記刺激を被験者に送出するように構成された電極を含むことを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項１４】
前記埋込可能アセンブリは、被験者の胸に埋め込まれることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項１５】
前記埋込可能アセンブリの前記制御モジュールとの無線通信のために構成されたリードを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項１６】
前記制御モジュール及びリードは、互いから遠隔に被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項１７】
前記制御モジュールは、被験者の胸内に位置付けられ、前記埋込可能電極は、該胸から遠隔であることを特徴とする請求項１に記載の生体変調システム。
【請求項１８】
前記電極は、刺激を膀胱に送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項１９】
前記電極は、刺激を迷走神経に送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２０】
前記電極は、胃系に関連付けられた前記迷走神経の分枝に刺激を送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１９に記載の生体変調システム。
【請求項２１】
前記電極は、刺激を前記被験者の胃に送出するために該被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２２】
前記電極は、刺激を皮質に送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２３】
前記電極は、刺激を脳幹に送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２４】
前記電極は、刺激を胃に送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２５】
前記電極は、刺激を骨盤神経に送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２６】
前記電極は、食道、喉頭、及び括約筋に突出する神経のうちの１又は２以上に刺激を送出するために前記被験者内に位置付けられることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２７】
前記電極は、前記被験者の条件を測定するように構成されることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項２８】
前記電極は、ホルモン感知光電極を含むことを特徴とする請求項２７に記載の生体変調システム。
【請求項２９】
前記電極は、圧力センサを含むことを特徴とする請求項２７に記載の生体変調システム。
【請求項３０】
前記電極は、膀胱圧を測定するように構成されることを特徴とする請求項２９に記載の生体変調システム。
【請求項３１】
前記電極は、サイトカインレベルを測定するように構成されたセンサを含むことを特徴とする請求項２７に記載の生体変調システム。
【請求項３２】
前記電極は、単一ニューロン測定電極、局所電場電位（ＬＦＰ）電極、脳波図（ＥＥＧ）電極、筋電図電極（ＥＭＧ）、及び複合神経活動電位電極（ＣＮＡＰ）から構成される群から選択された電極を含むことを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項３３】
前記電極は、前記埋込可能アセンブリによって無線給電されることを特徴とする請求項１３に記載の生体変調システム。
【請求項３４】
前記電極は、該電極内に局所的に収容された電源を含まないことを特徴とする請求項３３に記載の生体変調システム。
【請求項３５】
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
被験者内に該被験者の膀胱の圧力を測定するために位置付けられた圧力センサと、
前記出力に応答して前記被験者の骨盤神経に前記刺激を送出するように構成された第１の電極と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項３６】
前記条件は、前記被験者の膀胱の圧力測定値に少なくとも部分的に基づいていることを特徴とする請求項３５に記載の生体変調システム。
【請求項３７】
前記刺激は、前記条件に応答して前記被験者の尿排泄を防止する尿管締め付け反応を発生するように構成されることを特徴とする請求項３５に記載の生体変調システム。
【請求項３８】
前記埋込可能アセンブリは、ユーザ入力に応答して前記刺激を除去するように構成されることを特徴とする請求項３７に記載の生体変調システム。
【請求項３９】
前記ユーザ入力を前記埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項３８に記載の生体変調システム。
【請求項４０】
データ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項３５に記載の生体変調システム。
【請求項４１】
前記埋込不能アセンブリは、前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことを特徴とする請求項４０に記載の生体変調システム。
【請求項４２】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項４１に記載の生体変調システム。
【請求項４３】
前記無線電力伝達は、遠距離場を用いて達成されることを特徴とする請求項４１に記載の生体変調システム。
【請求項４４】
前記埋込可能アセンブリは、該埋込可能アセンブリのための１又は複数の作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことを特徴とする請求項３５に記載の生体変調システム。
【請求項４５】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信する双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項４４に記載の生体変調システム。
【請求項４６】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのための前記アナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）前記埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信する双方向遠隔測定構成要素と、（４）前記刺激発生回路とに供給する、
ことを特徴とする請求項４４に記載の生体変調システム。
【請求項４７】
前記圧力センサは、圧電抵抗式差動圧力センサを含むことを特徴とする請求項３５に記載の生体変調システム。
【請求項４８】
前記圧力センサは、受信機給電コイルを含むことを特徴とする請求項４７に記載の生体変調システム。
【請求項４９】
前記圧力センサは、バッテリを含まないことを特徴とする請求項４８に記載の生体変調システム。
【請求項５０】
前記圧力センサは、能動送信機を含むことを特徴とする請求項４９に記載の生体変調システム。
【請求項５１】
尿失禁症状を低減するための生体変調の方法であって、
圧力センサを含む電極によって膀胱圧を測定する段階と、
埋込可能アセンブリの制御モジュールであって、該制御モジュールが、前記電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ前記膀胱圧測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、該制御モジュールが、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された膀胱圧を処理するプロセッサユニットを含む前記制御モジュールに該膀胱圧を無線送信する段階と、
前記膀胱圧測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、
尿排泄を防止するために前記被験者内に尿管締め付け反応を発生するように構成された電気刺激を送出する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５２】
電気刺激を送出する段階は、電気刺激を前記被験者の骨盤神経に送出する段階を含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記膀胱圧測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、
前記埋込不能アセンブリによって前記膀胱圧測定値を処理する段階と、
前記電気刺激を送出する出力を発生させる指令を前記埋込可能アセンブリに送信する段階と、
を含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
電力を伝達する段階は、前記埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記電気刺激を発生するのに無線電力伝達が前記電極にとって十分である電力を該電極に無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
前記圧力センサは、圧電抵抗式差動圧力センサを含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
前記圧力センサは、受信機給電コイルを含むことを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記圧力センサは、バッテリを含まないことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記圧力センサは、能動送信機を含むことを特徴とする請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
埋め込まれた電極によって患者条件を測定する段階と、
前記電極から遠隔に前記被験者内に位置付けられた埋め込まれたアセンブリの制御モジュールであって、少なくとも１つの刺激出力を有し、前記測定値を処理するプロセッサユニットを含む前記制御モジュールに該測定値を通信する段階と、
刺激の発生をトリガする出力を発生する段階と、
前記患者条件の前記測定値に少なくとも部分的に基づいて決定された刺激パラメータの第１の組に従って前記出力に応答して第１の刺激を送出する段階と、
を含むことを特徴とする生体変調の方法。
【請求項６４】
前記刺激パラメータの第１の組とは異なる刺激パラメータの第２の組に従って第２の電気刺激を送出する段階を含むことを特徴とする請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記刺激パラメータの第１の組及び前記刺激パラメータの第２の組は、一定投与量の神経活動を送出するように計算されることを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記第１の電気刺激及び前記第２の電気刺激は、予め決められた間隔で送出されることを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者条件を測定する段階は、前記第１の電気刺激の前に送出された以前の電気刺激に応答して該患者条件を測定する段階を含むことを特徴とする請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
被験者の生理学的経路の条件測定値を取得するために該被験者内に位置付けられたセンサであって、該条件測定値がサイトカインレベルである前記センサと、
発作が発生する時の反射神経に影響を及ぼすように構成された前記刺激を前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて前記被験者に送出するように構成された第１の電極と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項６９】
前記センサは、前記サイトカインレベルを測定するように構成された光センサを含むことを特徴とする請求項６８に記載の生体変調システム。
【請求項７０】
前記第１の電極は、脳幹、皮質、及び迷走神経から構成される群から選択された場所に前記刺激を送出するように構成されることを特徴とする請求項６８に記載の生体変調システム。
【請求項７１】
前記電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことを特徴とする請求項６８に記載の生体変調システム。
【請求項７２】
前記ユーザ入力を前記埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項６８に記載の生体変調システム。
【請求項７３】
前記埋込不能アセンブリは、前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことを特徴とする請求項７２に記載の生体変調システム。
【請求項７４】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項７３に記載の生体変調システム。
【請求項７５】
前記無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成されることを特徴とする請求項７３に記載の生体変調システム。
【請求項７６】
前記埋込可能アセンブリは、該埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことを特徴とする請求項６８に記載の生体変調システム。
【請求項７７】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信する双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項７６に記載の生体変調システム。
【請求項７８】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信する双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する、
ことを特徴とする請求項７６に記載の生体変調システム。
【請求項７９】
癲癇の症状を低減するための生体変調の方法であって、
サイトカインレベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、
埋込可能アセンブリの制御モジュールに前記条件測定値を無線送信する段階であって、該制御モジュールが、前記電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ該条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、該制御モジュールが、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された該条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む前記無線送信する段階と、
前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、
発作が発生する時の反射神経に影響を及ぼすように構成された電気刺激を送出する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８０】
前記電極は、前記サイトカインレベルを測定するように構成された光センサを含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
電気刺激を送出する段階は、脳幹、皮質、及び迷走神経から構成される群から選択された場所に電気刺激を送出する段階を含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、
前記埋込不能アセンブリによって前記条件測定値を処理する段階と、
前記電気刺激を送出する出力を発生させる指令を前記埋込可能アセンブリに送信する段階と、
を含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
電力を伝達する段階は、前記埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記電気刺激を発生させるのに無線電力伝達が前記電極にとって十分である電力を該電極に無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
前記電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
ｐＨレベル、温度、及び呼吸条件を取得するために被験者内に位置付けられた１又は２以上のセンサと、
発作が発生する時の反射に影響を及ぼすように構成された刺激を前記ｐＨレベル、温度、及び呼吸条件のうちの１又は２以上に少なくとも部分的に基づいて前記被験者に送出するように構成された第１の電極と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項９０】
前記第１の電極は、脳幹、皮質、迷走神経、交感神経、上部食道括約筋、及び喉頭から構成される群から選択された場所に前記刺激を送出するように構成されることを特徴とする請求項８９に記載の生体変調システム。
【請求項９１】
前記電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことを特徴とする請求項８９に記載の生体変調システム。
【請求項９２】
前記ユーザ入力を前記埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項８９に記載の生体変調システム。
【請求項９３】
前記埋込不能アセンブリは、前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことを特徴とする請求項９２に記載の生体変調システム。
【請求項９４】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項９３に記載の生体変調システム。
【請求項９５】
前記無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成されることを特徴とする請求項９３に記載の生体変調システム。
【請求項９６】
前記埋込可能アセンブリは、該埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことを特徴とする請求項８９に記載の生体変調システム。
【請求項９７】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項８９に記載の生体変調システム。
【請求項９８】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、
前記第２の作動電圧は、前記刺激発生回路に供給する、
ことを特徴とする請求項８９に記載の生体変調システム。
【請求項９９】
癲癇の症状を低減するための生体変調の方法であって、
ｐＨレベル、温度、及び呼吸レベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、
埋込可能アセンブリの制御モジュールに前記条件測定値を無線送信する段階であって、該制御モジュールが、前記電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ該条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、該制御モジュールが、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された該条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む前記無線送信する段階と、
前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、
発作が発生する時の反射に影響を及ぼすように構成された電気刺激を送出する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１００】
電気刺激を送出する段階は、脳幹、皮質、迷走神経、交感神経、上部食道括約筋、及び喉頭から構成される群から選択された場所に電気刺激を送出する段階を含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、
前記埋込不能アセンブリによって前記条件測定値を処理する段階と、
前記電気刺激を送出する出力を発生させる指令を前記埋込可能アセンブリに送信する段階と、
を含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
電力を伝達する段階は、前記埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことを特徴とする請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
無線電力伝達が前記電気刺激を発生させるのに前記電極にとって十分である電力を該電極に無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
前記電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０８】
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
サイトカインレベルを取得するために被験者内に位置付けられた１又は２以上のセンサと、
胃腸管内の迷走神経の後シナプス部位からのリンパ球放出での迷走神経介在低減を引き起こすように構成された前記刺激を前記サイトカインレベルに少なくとも部分的に基づいて前記被験者に送出するように構成された第１の電極と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項１０９】
前記第１の電極は、前記刺激を前記迷走神経に送出するように構成されることを特徴とする請求項１０８に記載の生体変調システム。
【請求項１１０】
ユーザ入力を前記埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項１０８に記載の生体変調システム。
【請求項１１１】
前記埋込不能アセンブリは、前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことを特徴とする請求項１１０に記載の生体変調システム。
【請求項１１２】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１１１に記載の生体変調システム。
【請求項１１３】
前記無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１１１に記載の生体変調システム。
【請求項１１４】
前記埋込可能アセンブリは、該埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことを特徴とする請求項１０８に記載の生体変調システム。
【請求項１１５】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信する双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項１１４に記載の生体変調システム。
【請求項１１６】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、
前記第２の作動電圧は、前記刺激発生回路に供給する、
ことを特徴とする請求項１１４に記載の生体変調システム。
【請求項１１７】
炎症の症状を低減するための生体変調の方法であって、
サイトカインレベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、
埋込可能アセンブリの制御モジュールに前記条件測定値を無線送信する段階であって、該制御モジュールが、前記電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ該条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、該制御モジュールが、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された該条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む前記無線送信する段階と、
前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、
胃腸管内の迷走神経のシナプス部位からのリンパ球放出での迷走神経介在低減を引き起こすように構成された電気刺激を該迷走神経に送出する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１８】
前記条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、
前記埋込不能アセンブリによって前記条件測定値を処理する段階と、
前記電気刺激を送出する出力を発生させる指令を前記埋込可能アセンブリに送信する段階と、
を含むことを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
電力を伝達する段階は、前記埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことを特徴とする請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
無線電力伝達が前記電気刺激を発生させるのに前記電極にとって十分である電力を該電極に無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２２】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２３】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２４】
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
側坐核シェル（ＡｃｂＳｈ）の可逆不活性化を引き起こすように構成された前記刺激を被験者に送出するように構成された１又は２以上の電極と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項１２５】
腹側被蓋野、側坐核、嗅結節、前頭皮質、及び扁桃体のような中脳ドーパミン作用系から構成される群から選択された場所に前記刺激を送出するように構成された１又は２以上の電極を含むことを特徴とする請求項１２４に記載の生体変調システム。
【請求項１２６】
ユーザ入力を前記埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項１２４に記載の生体変調システム。
【請求項１２７】
前記埋込不能アセンブリは、前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことを特徴とする請求項１２６に記載の生体変調システム。
【請求項１２８】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１２７に記載の生体変調システム。
【請求項１２９】
前記無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１２７に記載の生体変調システム。
【請求項１３０】
前記埋込可能アセンブリは、該埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことを特徴とする請求項１２４に記載の生体変調システム。
【請求項１３１】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項１２４に記載の生体変調システム。
【請求項１３２】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、
前記第２の作動電圧は、前記刺激発生回路に供給する、
ことを特徴とする請求項１２４に記載の生体変調システム。
【請求項１３３】
前記刺激に応答して前記被験者の皮質をモニタするように構成された電極を含むことを特徴とする請求項１２４に記載の生体変調システム。
【請求項１３４】
アルコール依存症の症状を低減するための生体変調の方法であって、
条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、
埋込可能アセンブリの制御モジュールに前記条件測定値を無線送信する段階であって、該制御モジュールが、前記電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ該条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、該制御モジュールが、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された該条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む前記無線送信する段階と、
前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて電気刺激を送出する段階と、
を含み、
前記電気刺激は、側坐核シェル（ＡｃｂＳｈ）の可逆不活性化を引き起こすように構成された脳深部刺激を含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項１３５】
生理学的経路をモニタする段階は、皮質をモニタする段階を含むことを特徴とする請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、
前記埋込不能アセンブリによって前記条件測定値を処理する段階と、
前記電気刺激を送出する出力を発生させる指令を前記埋込可能アセンブリに送信する段階と、
を含むことを特徴とする請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
電力を伝達する段階は、前記埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことを特徴とする請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
無線電力伝達が前記電気刺激を発生させるのに前記電極にとって十分である電力を該電極に無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４１】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４２】
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
被験者の皮質に該被験者の皮質に脳深部刺激を送出するように構成された前記刺激を送出するように構成された１又は２以上の電極と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項１４３】
ユーザ入力を前記埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項１４２に記載の生体変調システム。
【請求項１４４】
前記埋込不能アセンブリは、前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことを特徴とする請求項１４３に記載の生体変調システム。
【請求項１４５】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１４４に記載の生体変調システム。
【請求項１４６】
前記無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１４４に記載の生体変調システム。
【請求項１４７】
前記埋込可能アセンブリは、該埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことを特徴とする請求項１４２に記載の生体変調システム。
【請求項１４８】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項１４７に記載の生体変調システム。
【請求項１４９】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、
前記第２の作動電圧は、前記刺激発生回路に供給する、
ことを特徴とする請求項１４７に記載の生体変調システム。
【請求項１５０】
前記刺激に応答して前記被験者の皮質をモニタするように構成された電極を含むことを特徴とする請求項１４２に記載の生体変調システム。
【請求項１５１】
アルコール依存症の症状を低減するための生体変調の方法であって、
条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、
埋込可能アセンブリの制御モジュールに前記条件測定値を無線送信する段階であって、該制御モジュールが、前記電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ該条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、該制御モジュールが、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された該条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む前記無線送信する段階と、
前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて電気刺激を送出する段階と、
を含み、
前記電気刺激は、皮質の脳深部刺激を含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項１５２】
生理学的経路をモニタする段階は、前記皮質をモニタする段階を含むことを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、
前記埋込不能アセンブリによって前記条件測定値を処理する段階と、
前記電気刺激を送出する出力を発生させる指令を前記埋込可能アセンブリに送信する段階と、
を含むことを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
電力を伝達する段階は、前記埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことを特徴とする請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
無線電力伝達が前記電気刺激を発生させるのに前記電極にとって十分である電力を該電極に無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５８】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５９】
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
被験者内に該被験者の生理学的経路の条件測定値を取得するために位置付けられたセンサであって、該条件測定値がホルモンレベルを含む前記センサと、
胃条件に影響を及ぼすように構成された前記刺激を前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて前記被験者に送出するように構成された第１の電極と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項１６０】
前記センサは、前記ホルモンレベルを測定するように構成された光センサを含むことを特徴とする請求項１５９に記載の生体変調システム。
【請求項１６１】
前記ホルモンレベルは、グレリン、ＰＹＹ、ソマトスタチン、ガストリン、ネスファチン、レプチン、及び５−ＨＴ（例えば、胃内の）、及び／又はＣＣＫ、セクレチン、５−ＨＴ、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、及びニューロテンシンから構成された群から選択されることを特徴とする請求項１６０に記載の生体変調システム。
【請求項１６２】
前記第１の電極は、胃に関連付けられた迷走神経の分枝、胃括約筋に関連付けられた該迷走神経の分枝、遠位食道、胃筋、及び近位十二指腸から構成される群から選択された場所に前記刺激を送出するように構成されることを特徴とする請求項１５９に記載の生体変調システム。
【請求項１６３】
ユーザ入力を前記埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことを特徴とする請求項１５９に記載の生体変調システム。
【請求項１６４】
前記埋込不能アセンブリは、前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことを特徴とする請求項１６３に記載の生体変調システム。
【請求項１６５】
前記無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１６４に記載の生体変調システム。
【請求項１６６】
前記無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成されることを特徴とする請求項１６５に記載の生体変調システム。
【請求項１６７】
前記埋込可能アセンブリは、該埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことを特徴とする請求項１５９に記載の生体変調システム。
【請求項１６８】
前記パワーマネージメントモジュールは、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することを特徴とする請求項１５９に記載の生体変調システム。
【請求項１６９】
前記パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と、該第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生し、
前記作動電圧は、（１）前記少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）前記プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、
前記第２の作動電圧は、前記刺激発生回路に供給する、
ことを特徴とする請求項１５９に記載の生体変調システム。
【請求項１７０】
胃障害の症状を低減するための生体変調の方法であって、
ホルモンレベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、
埋込可能アセンブリの制御モジュールに前記条件測定値を無線送信する段階であって、該制御モジュールが、前記電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ該条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、該制御モジュールが、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された該条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む前記無線送信する段階と、
前記条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、
胃条件に影響を及ぼすように構成された電気刺激を送出する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７１】
前記電極は、前記ホルモンレベルを測定するように構成された光センサを含むことを特徴とする請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記ホルモンレベルは、グレリン、ＰＹＹ、ソマトスタチン、ガストリン、ネスファチン、レプチン、及び５−ＨＴ（例えば、胃内の）、及び／又はＣＣＫ、セクレチン、５−ＨＴ、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、及びニューロテンシンから構成された群から選択されることを特徴とする請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
電気刺激を送出する段階は、胃に関連付けられた迷走神経の分枝、胃括約筋に関連付けられた該迷走神経の分枝、遠位食道、胃筋、及び近位十二指腸から構成される群から選択された場所に電気刺激を送出する段階を含むことを特徴とする請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７４】
前記条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、
前記埋込不能アセンブリによって前記条件測定値を処理する段階と、
前記電気刺激を送出する出力を発生させる指令を前記埋込可能アセンブリに送信する段階と、
を含むことを特徴とする請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７５】
前記埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７６】
電力を伝達する段階は、前記埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことを特徴とする請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
無線電力伝達が前記電気刺激を発生させるのに前記電極にとって十分である電力を該電極に無線伝達する段階を含むことを特徴とする請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことを特徴とする請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７９】
前記少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことを特徴とする請求項１７０に記載の方法。
【請求項１８０】
無線電力伝達及び無線データ通信のための埋込不能手段と、
無線電力伝達を用いて埋込可能アセンブリのための作動電圧を発生するための埋込可能手段と、
患者条件に関連する測定値を受信し、かつ該測定値に少なくとも部分的に基づいて刺激の発生をトリガする出力を発生させるための手段と、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項１８１】
前記無線電力伝達は、再充電可能電源を充電又は再充電するのに寄与することを特徴とする請求項１、請求項３５、請求項６８、請求項８９、請求項１０８、請求項１２４、請求項１４２、請求項１５９、又は請求項１８０に記載の生体変調システム。
【請求項１８２】
前記無線電力伝達は、遠距離場無線機周波（ＲＦ）給電を用いて達成されることを特徴とする請求項４１、請求項７３、請求項９３、請求項１１１、請求項１２７、請求項１４４、又は請求項１６５に記載の生体変調システム。
【請求項１８３】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項１、請求項３５、請求項６８、請求項８９、請求項１０８、請求項１２４、請求項１４２、請求項１５９、又は請求項１８０に記載の生体変調システム。
【請求項１８４】
前記患者は、非ヒト哺乳動物であることを特徴とする請求項１、請求項３５、請求項６８、請求項８９、請求項１０８、請求項１２４、請求項１４２、請求項１５９、又は請求項１８０に記載の生体変調システム。
【請求項１８５】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項５１、請求項６３、請求項７９、請求項９９、請求項１１７、請求項１３４、請求項１５１、又は請求項１７０に記載の方法。
【請求項１８６】
前記患者は、非ヒト哺乳動物であることを特徴とする請求項５１、請求項６３、請求項７９、請求項９９、請求項１１７、請求項１３４、請求項１５１、又は請求項１７０に記載の方法。
【請求項１８７】
無線電力伝達のためのソースを含む共振空洞と、
埋込不能アセンブリからの無線電力伝達を用いて埋込可能アセンブリのための１又は２以上の作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュール、
少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールであって、該少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む前記制御モジュール、
を含む埋込可能アセンブリと、
を含むことを特徴とする生体変調システム。
【請求項１８８】
前記埋込可能アセンブリは、前記共振空洞内に位置付けられた被験体の中に挿入されることを特徴とする請求項１８７に記載の生体変調システム。
【請求項１８９】
前記被験体は、非ヒト哺乳動物であることを特徴とする請求項１８８に記載の生体変調システム。
【請求項１９０】
前記非ヒト哺乳動物は、齧歯動物であることを特徴とする請求項１８９に記載の生体変調システム。
【請求項１９１】
前記共振空洞は、前記非ヒト哺乳動物のためのケージを含み、該ケージの壁が、前記無線電力伝達のためのアンテナを含むことを特徴とする請求項１８９に記載の生体変調システム。
【請求項１９２】
前臨床試験に使用されることを特徴とする請求項１８７に記載の生体変調システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願への相互参照〕
この出願は、引用によって本明細書にその全体が組み込まれている２０１６年６月１０日出願の「生体電気事象の無線記録及び刺激のためのシステム（ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＷＩＲＥＬＥＳＳ  ＲＥＣＯＲＤＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＮＧ  ＯＦ  ＢＩＯＥＬＥＣＴＲＩＣ  ＥＶＥＮＴＳ）」という名称の米国特許出願第６２／３４８，４０５号の「３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）」の下での利益を主張するものである。
【０００２】
本明細書は、無線埋込可能デバイス、例えば、神経変調（神経）、筋変調（筋肉）、及びいずれかの他の生体機能の変調を含むがこれらに限定されない生体変調に使用される埋込可能生体医療デバイスのためのシステム及び技術に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトのような被験者での挙動変調のための無線埋込可能デバイスは、科学分野で大いに着目されている。開ループ及びフィードバックベースの電気シミュレータが臨床的影響を拡大し続ける時に、最適化された刺激パラメータ及び制御アルゴリズムに関して動物のような被験者からの生体電位記録のようなロバストな自由挙動データの利用可能性を高めることが望ましいと考えられる。生体変調を実施するための様々なデバイスベースの技術を利用することが望ましいであろう。臨床分野から出現する問題に対処するための系統的かつ客観的な手法として、ヒト被験者のための小型埋込可能技術のプラットフォームを利用することができる。これに加えて、埋込可能無線技術の使用は、ある一定の生物学的及び生理学的な障害（例えば、癲癇及び鬱病）を有する患者の治療と、益々複雑な慢性挙動実験でのそれらを連続的なモニタを用いて実施させることによる使用とを可能にすることができる。
【０００４】
これに加えて、無線給電、超低電力集積回路（ＩＣ）及びマイクロプロセッサ、及びＩＣパッケージ化での進歩は、生体医療研究及び治療に関して無線技術の使用を更に組み込むことを望ましくすると考えられる。早期の無線デバイスは、別々の及び／又は異なる機能、例えば、生体電位の取得のための機能又は電気刺激のための機能のいずれかを提供した。一部の事例では、これらの無線デバイスに対する給電は、バッテリ又は無線誘導結合で達成された。光学遺伝学の出現は、各々が独特の特徴を有するいくつかの無線光刺激器の開発を呼び起こした。それにも関わらず、これらのデバイスの使用は、被験者内に快適に埋込可能であることの難しさを含むそれらのサイズに関連する一部の欠点を呈した。これに加えて、早期のデバイスは、複数の機能をサポートするように構成されなかったので、複数の機能、例えば、生体電位記録に電気刺激を備えることに単一デバイスを使用することは困難である場合がある。
【０００５】
迷走神経刺激（ＶＮＳ）は、薬理療法が効かない癲癇又は鬱病を有する患者に対する補助的な治療オプションとして食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている。現代のＶＮＳ治療は、頚部内の迷走神経に接触する電極を有するペースメーカー様のデバイスの外科的埋め込みによって実施される。全ての現代のＶＮＳデバイスに共通する埋め込みバッテリは、デバイス容積の大部分を占有し、バッテリ機能が寿命と共に低下するので、デバイス全体を数年にわたる間隔で交換するための手術の反復を必要とする。手術を必要とせずにＶＮＳ治療を提供する全く非侵襲的なシステムを開発するための研究が行われているが、これらのシステムは、埋め込みデバイスの空間的特異性を欠いている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第１４／７２８，９７６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１４／０２４３７１４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、インプラントから能動回路及びバッテリを排除しながら空間的特異性及び刺激波形定義、及び現代の埋め込みＶＮＳデバイスと同等又はそれよりも優れた信頼性を与えるＶＮＳのような医療処置に関して使用可能である無線埋込可能デバイスを利用することが望ましいと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書は、ヒト及び動物に使用するための生体変調プラットフォームを開示する。本明細書に使用する時に、「生体変調」は、神経変調（神経）、筋変調（筋肉）、及びいずれかの他の生体機能の変調を含むが必ずしもこれらに限定されない。これは、ａ）熱変化、圧力変化、他の機械的変化、生体電気変化、化学変化（例えば、神経伝達物質レベル、サイトカイン、ｐＨのような）、及び他のバイオマーカを含むがこれらに限定されない生体変調プラットフォームによって誘起される多数のパラメータのうちのいずれかをモニタすること、及び／又はｂ）当該の特定の生体系又は結果を様々な適切な技術（例えば、電気的、光学的、機械的、熱的、超音波的、又は別途）のうちのいずれかを使用して生体変調プラットフォームを通じて起動することによって達成することができる。プラットフォームは、外部デバイスから埋め込みデバイスまで連続的に電力を伝達する無線電力伝達技術を利用し、このようにしてより小さいサイズ及び異なるかつより小さい物理的構成のような埋込可能構成要素設計での更に別の設計柔軟性を可能にする。
【０００９】
一般的に、プラットフォームは、埋込可能構成要素がヒト及び動物研究生体変調解剖学的場所に埋め込まれることを可能にし、かつ他に可能ではないと考えられる生体変調用途を可能にする。例えば、本明細書に説明するプラットフォーム設計特徴を用いて、プラットフォームの主要埋込可能構成要素は、以前のシステムでは実現可能ではないヒト内の解剖学的場所に埋め込むことができ、及び／又は以前のシステムでは実現可能ではない動物モデル解剖学的場所に埋め込むことができる。これに加えて、プラットフォームは、埋込可能構成要素を給電するのにバッテリを使用するシステムではサポート不能である場合がある埋込可能電力要件を有する使用シナリオを可能にする。従って、プラットフォームは、以前は可能ではなかった生体変調研究及び使用シナリオを可能にする。
【００１０】
一態様では、生体変調システムは、無線電力伝達のためのソースとデータ通信システムとを含む埋込不能アセンブリを含む。生体変調システムは、更に、埋込可能アセンブリを含み、これは、埋込不能アセンブリからの無線電力伝達を用いて埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含む。埋込可能アセンブリは、更に、少なくとも１つの記録チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールを含み、制御モジュールは、少なくとも１つの記録チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激パルスの発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む。そのような生体変調システムでは、パワーマネージメントモジュールは、例えば、少なくとも１つの記録チャネルのためのアナログフロントエンド回路、プロセッサユニット、埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素、及び／又は刺激発生回路に供給する作動電圧を発生する。
【００１１】
一部の場合では、本明細書に開示する技術及びシステムの利点は、能動インプラント（例えば、コントローラインプラント）と患者によって着用された能動外部発生器デバイスに磁場によって結合された完全に受動的なインプラント（例えば、受動電極）とを含む無線プラットフォームを含むことができる。すなわち、本発明に開示するシステムは、一部の現代のシステムと比較して容積及び複雑さが低減したＶＮＳのようなヒトの治療のための様々な技術に使用可能なインプラントの利点を実現することができる。更に、ＶＮＳのような治療手順での無線埋込可能デバイスの使用は、進化する外部発生器とのロバストな前方互換性を与えながら手術を低減することができる。
【００１２】
無線プラットフォームはまた、臨床被験者での神経疾患及び機能的介入療法の研究に関して慢性自由挙動実験を可能にする。更に、本発明に開示する実施は、機械的に誘起される生体への最小限の影響のための小さいフットプリント、特定の必要性又は用途への迅速なカスタマイズのためのモジュール性、及び作動範囲を拡張して生体の安全に関して加熱を最小にする低電力消費量のような重要な設計目的を達成する。他の利益は、熱変化、圧力変化、及び他の機械的変化、生体電気変化、化学変化（例えば、神経伝達物質レベル、サイトカイン、ｐＨ）、及びデバイスによって誘起される他のバイオマーカをモニタするシステムの機能に関連して潜在的に実現される。他の利益は、当該の特定の生体系又は結果を電気的、光学的、機械的、熱的、超音波的、又は他に起動するシステムの機能によって潜在的に実現される。デバイスは、炎症カスケード又は機械的電極疲労によって誘起される変化に起因する電極インピーダンスをモニタすることができる。一部の場合では、アクセス及び再現性を促進するために、市販又は既製の構成要素が設計に使用される。各集積回路（ＩＣ）構成要素の選択は、サイズに関する性能の評価に基づくことができ、すなわち、その意図する使用への高い適性に対して設計トレードオフを利用する。これに加えて、本発明に開示する無線埋込可能デバイスは、実質的に低減されたサイズを達成する無線埋込可能デバイスの形状因子を可能にする例えば四重極平坦リードなしパッケージング及びボールグリッドアレイパッケージングを利用したＩＣパッケージングを有することができる。本発明に開示するシステムはまた、受動構成要素を利用することができ、それによって小さいフットプリント、例えば、０２０１、より小さい又はより大きいフットプリントの利益を提供する。別の例では、プラットフォームは、前臨床試験及び他の評価中の試験を検査及び検証するのに使用することができる。
【００１３】
一般的な説明として、無線プラットフォームは、３つのコアハードウエアユニット、すなわち、１）以下ではバイオノードアセンブリ又は簡単に略してバイオノードと呼ぶ無線埋込可能デバイス、２）遠隔測定のような無線双方向通信を可能にするのに使用することができる基地局、及び３）無線給電のための能動外部発生器デバイスで構成される。バイオノードアセンブリは、２つのモジュール：１）例えば、供給される連続エネルギを受け入れるための電力関連機能をサポートするように構成された電力モジュール、及び２）例えば、得られたデータから、神経変調パラメータに関して、潜在的に無線の遠隔測定を用いて、当該のバイオマーカ及び／又は信号を追跡するための感知及び／又は当該の生体系又は結果を制御するための刺激を潜在的に含めるためなどで指令、制御、及び通信関連機能を実行する制御モジュールを有する。バイオノードのモジュールは、フットプリントを最小にするように積み重ねられた別々のＰＣＢ又は別々のＩＣとして、又は１つのＰＣＢ又は１つのＩＣ上に単独で実施されることが可能である。一例として、バイオノードは、７×１６×６ｍｍのフットプリントを有することができ、別のバイオノードデバイスは、７５０×７５０×２５０μｍのフットプリントを有する。用途、必要性、要求される精巧さに基づいて、一部はより大きく、一部はより小さい。
【００１４】
本明細書に説明する一部の実施形態は、生体変調システムを含み、これは、無線電力伝達のためのソースとデータ通信システムとを含む埋込不能アセンブリと、埋込不能アセンブリからの無線電力伝達を用いて埋込可能アセンブリのための１又は２以上の作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含む埋込可能アセンブリと、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続された制御モジュールとを含み、制御モジュールは、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、かつ条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む。
【００１５】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成することができる。刺激の発生をトリガする出力は、被験者の測定された条件に少なくとも部分的に基づいて発生させることができる。測定された条件は、埋込可能アセンブリから遠隔に位置付けられた埋込可能電極によって測定することができる。測定された条件は、埋込可能アセンブリの電極によって測定することができる。出力は、被験者の測定された条件をフィードバック入力として使用する閉ループ制御アルゴリズムに少なくとも部分的に基づいて発生させることができる。出力は、電極によって送出された刺激に対する被験者の測定された反応に少なくとも部分的に基づいて発生させることができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードである場合がある。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルである場合がある。システムは、刺激を被験者に送出するように構成された電極を含むことができる。埋込可能アセンブリは、被験者の胸に埋め込むことができる。システムは、埋込可能アセンブリの制御モジュールとの無線通信のために構成されたリードを含むことができる。制御モジュールとリードは、互いから遠隔に被験者内に位置付けることができる。制御モジュールは、被験者の胸内に位置付けることができ、埋込可能電極は、胸から遠隔である場合がある。電極は、刺激を膀胱に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を迷走神経に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を胃系に関連付けられた迷走神経分枝に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を被験者の胃に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を皮質に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を脳幹に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を胃に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を骨盤神経に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、刺激を食道、喉頭、及び括約筋に突出する神経のうちの１又は２以上に送出するように被験者内に位置付けることができる。電極は、被験者の条件を測定するように構成することができる。電極は、ホルモン感知光電極を含むことができる。電極は、圧力センサを含むことができる。電極は、膀胱圧を測定するように構成することができる。電極は、サイトカインレベルを測定するように構成されたセンサを含むことができる。電極は、単一ニューロン測定電極、局所電場電位（ＬＦＰ）電極、脳波図（ＥＥＧ）電極、筋電図電極（ＥＭＧ）、及び複合神経活動電位電極（ＣＮＡＰ）から構成される群から選択される電極を含むことができる。電極は、埋込可能アセンブリによって無線給電することができる。電極は、電極内に局所的に収容される電源を含まない場合がある。
【００１６】
本明細書に説明する一部の実施形態は、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールと、被験者の膀胱の圧力を測定するために被験者内に位置付けられた圧力センサとを含む埋込可能アセンブリと、出力に応答して刺激を被験者の骨盤神経に送出するように構成された第１の電極とを含む生体変調システムを含む。
【００１７】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。条件は、被験者の膀胱の圧力測定値に少なくとも部分的に基づく場合がある。刺激は、条件に応答して被験者の尿排泄を防止する尿管締め付け反応を発生させるように構成することができる。埋込可能アセンブリは、ユーザ入力に応答して刺激を除去するように構成することができる。システムは、ユーザ入力を埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。システムは、データ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。埋込不能アセンブリは、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことができる。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、遠距離場無線周波数（ＲＦ）給電を用いて達成される。埋込可能アセンブリは、埋込可能アセンブリのための１又は複数の作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことができる。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する。圧力センサは、圧電抵抗式差動圧力センサを含むことができる。圧力センサは、受信機給電コイルを含むことができる。圧力センサは、バッテリを含まない場合がある。圧力センサは、能動送信機を含む場合がある。
【００１８】
本明細書に説明する一部の実施形態は、圧力センサを含む電極によって膀胱圧を測定する段階と、埋込可能アセンブリの制御モジュールに膀胱圧を無線送信する段階であって、制御モジュールが、電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ膀胱圧測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、制御モジュールが、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された膀胱圧を処理するプロセッサユニットを含む上記無線送信する段階と、膀胱圧測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、尿排泄を防止するために被験者内に尿管締め付け反応を発生するように構成された電気刺激を送出する段階とを含む尿失禁症状を低減するための生体変調の方法を含む。
【００１９】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。電気刺激を送出する段階は、電気刺激を被験者の骨盤神経に送出する段階を含むことができる。本方法は、膀胱圧測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、膀胱圧測定値を埋込不能アセンブリによって処理する段階と、電気刺激を送出する出力を発生させる指令を埋込可能アセンブリに送信する段階とを含むことができる。本方法は、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことができる。電力を伝達する段階は、埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことができる。本方法は、電力を電極に無線伝達する段階であって、無線電力伝達が、電極が電気刺激を発生させるのに十分である上記無線伝達する段階を含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことができる。圧力センサは、圧電抵抗式差動圧力センサを含むことができる。圧力センサは、受信機給電コイルを含むことができる。圧力センサは、バッテリを含まない場合がある。圧力センサは、能動送信機を含む場合がある。
【００２０】
本明細書に説明する一部の実施形態は、埋め込まれた電極によって患者条件を測定する段階と、電極から遠隔に被験者内に位置付けられた埋め込まれたアセンブリの制御モジュールに測定値を通信する段階であって、制御モジュールが、少なくとも１つの刺激出力を有し、制御モジュールが、測定値を処理するプロセッサユニットを含む上記通信する段階と、刺激の発生をトリガする出力を発生する段階と、出力に応答して、患者条件の測定値に少なくとも部分的に基づいて決定された刺激パラメータの第１の組に従って第１の刺激を送出する段階とを含む生体変調の方法を含む。
【００２１】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。本方法は、刺激パラメータの第１の組とは異なる刺激パラメータの第２の組に従って第２の電気刺激を送出する段階を含むことができる。刺激パラメータの第１の組及び刺激パラメータの第２の組は、一定投与量の神経活動を送出するように計算することができる。第１の電気刺激と第２の電気刺激は、予め決められた間隔で送出することができる。患者条件を測定する段階は、第１の電気刺激の前に送出された以前の電気刺激に応答して患者条件を測定する段階を含むことができる。
【００２２】
本明細書に説明する一部の実施形態は、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールを含む埋込可能アセンブリと、被験者の生理学的経路のサイトカインレベルである条件測定値を取得するために被験者内に位置付けられたセンサと、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて、発作が発生する時の反射神経に影響を及ぼすように構成された刺激を被験者に送出するように構成された第１の電極とを含む生体変調システムを含む。
【００２３】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。センサは、サイトカインレベルを測定するように構成された光センサを含むことができる。第１の電極は、刺激を脳幹、皮質、及び迷走神経から構成される群から選択された場所に送出するように構成することができる。電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことができる。システムは、ユーザ入力を埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。埋込不能アセンブリは、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことができる。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成することができる。埋込可能アセンブリは、埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されパワーマネージメントモジュールを含むことができる。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、これらの作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する。
【００２４】
本明細書に説明する一部の実施形態は、サイトカインレベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む埋込可能アセンブリの制御モジュールに条件測定値を無線送信する段階と、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、発作が発生する時の反射神経に影響を及ぼすように構成された電気刺激を送出する段階とを含む癲癇の症状を低減するための生体変調の方法を含む。
【００２５】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。電極は、サイトカインレベルを測定するように構成された光センサを含むことができる。電気刺激を送出する段階は、電気刺激を脳幹、皮質、及び迷走神経から構成される群から選択された場所に送出する段階を含むことができる。本方法は、条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、埋込不能アセンブリによって条件測定値を処理する段階と、電気刺激を送出する出力を発生させる指令を埋込可能アセンブリに送信する段階とを含むことができる。本方法は、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことができる。電力を伝達する段階は、埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことができる。本方法は、電力を電極に無線伝達する段階であって、無線電力伝達が、電極が電気刺激を発生させるのに十分である上記無線伝達する段階を含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことができる。電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことができる。
【００２６】
本明細書に説明する一部の実施形態は、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールを含む埋込可能アセンブリと、ｐＨレベル、温度、及び呼吸条件を取得するために被験者内に位置付けられた１又は２以上のセンサと、ｐＨレベル、温度、及び呼吸条件のうちの１又は２以上に少なくとも部分的に基づいて、発作が発生する時の反射に影響を及ぼすように構成された刺激を被験者に送出するように構成された第１の電極とを含む生体変調システムを含む。
【００２７】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。第１の電極は、脳幹、皮質、迷走神経、交感神経、上部食道括約筋、及び喉頭から構成される群から選択された場所に刺激を送出するように構成することができる。電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）とすることができる。システムは、ユーザ入力を埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。埋込不能アセンブリは、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことができる。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成することができる。埋込可能アセンブリは、埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されパワーマネージメントモジュールを含むことができる。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、これらの作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、第２の作動電圧は、刺激発生回路に供給する。
【００２８】
本明細書に説明する一部の実施形態は、ｐＨレベル、温度、及び呼吸レベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、埋込可能アセンブリの制御モジュールに条件測定値を無線送信する段階であって、制御モジュールが、電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、かつ条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、制御モジュールが、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む上記無線送信する段階と、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、発作が発生する時の反射神経に影響を及ぼすように構成された電気刺激を送出する段階とを含む癲癇の症状を低減するための生体変調の方法を含む。
【００２９】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。電気刺激を送出する段階は、脳幹、皮質、迷走神経、交感神経、上部食道括約筋、及び喉頭から構成される群から選択された場所に電気刺激を送出する段階を含むことができる。本方法は、条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、埋込不能アセンブリによって条件測定値を処理する段階と、電気刺激を送出する出力を発生させる指令を埋込可能アセンブリに送信する段階とを含むことができる。本方法は、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことができる。電力を伝達する段階は、埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことができる。本方法は、電力を電極に無線伝達する段階であって、無線電力伝達が、電極が電気刺激を発生させるのに十分である上記無線伝達する段階を含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことができる。電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことができる。
【００３０】
本明細書に説明する一部の実施形態は、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールを含む埋込可能アセンブリと、サイトカインレベルを取得するために被験者内に位置付けられた１又は２以上のセンサと、サイトカインレベルに少なくとも部分的に基づいて胃腸管内の迷走神経の後シナプス部位からのリンパ球放出での迷走神経介在低減を引き起こすように構成された刺激を被験者に送出するように構成された第１の電極とを含む生体変調システムを含む。
【００３１】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。第１の電極は、刺激を迷走神経に送出するように構成することができる。システムは、ユーザ入力を埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。埋込不能アセンブリは、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことができる。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成することができる。埋込可能アセンブリは、埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことができる。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、これらの作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、第２の作動電圧は、刺激発生回路に供給する。
【００３２】
本明細書に説明する一部の実施形態は、サイトカインレベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む埋込可能アセンブリの制御モジュールに条件測定値を無線送信する段階と、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、胃腸管内の迷走神経の後シナプス部位からのリンパ球放出での迷走神経介在低減を引き起こすように構成された迷走神経の電気刺激を送出する段階とを含む炎症の症状を低減するための生体変調の方法を含む。
【００３３】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。本方法は、条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、埋込不能アセンブリによって条件測定値を処理する段階と、電気刺激を送出する出力を発生させる指令を埋込可能アセンブリに送信する段階とを含むことができる。本方法は、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことができる。電力を伝達する段階は、埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことができる。本方法は、電力を電極に無線伝達する段階であって、無線電力伝達が、電極が電気刺激を発生させるのに十分である上記無線伝達する段階を含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことができる。
【００３４】
本明細書に説明する一部の実施形態は、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールを含む埋込可能アセンブリと、側坐核シェル（ＡｃｂＳｈ）の可逆不活性化を引き起こすように構成された刺激を被験者に送出するように構成された１又は２以上の電極とを含む生体変調システムを含む。
【００３５】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。システムは、腹側被蓋野、側坐核、嗅結節、前頭皮質、及び扁桃体のような中脳ドーパミン作用系から構成される群から選択された場所に刺激を送出するように構成された１又は２以上の電極を含むことができる。システムは、ユーザ入力を埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。埋込不能アセンブリは、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことができる。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成することができる。埋込可能アセンブリは、埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことができる。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、これらの作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、第２の作動電圧は、刺激発生回路に供給する。システムは、刺激に応答して被験者の皮質をモニタするように構成された電極を含むことができる。
【００３６】
本明細書に説明する一部の実施形態は、条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む埋込可能アセンブリの制御モジュールに条件測定値を無線送信する段階と、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて電気刺激を送出する段階とを含むアルコール依存症の症状を低減するための生体変調の方法を含み、電気刺激は、側坐核シェル（ＡｃｂＳｈ）の可逆不活性化を引き起こすように構成された脳深部刺激を含む。
【００３７】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。生理学的経路をモニタする段階は、皮質をモニタする段階を含む。本方法は、条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、埋込不能アセンブリによって条件測定値を処理する段階と、電気刺激を送出する出力を発生させる指令を埋込可能アセンブリに送信する段階とを含むことができる。本方法は、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことができる。電力を伝達する段階は、埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことができる。本方法は、電力を電極に無線伝達する段階であって、無線電力伝達が、電極が電気刺激を発生させるのに十分である上記無線伝達する段階を含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことができる。
【００３８】
本明細書に説明する一部の実施形態は、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールを含む埋込可能アセンブリと、被験者の皮質に脳深部刺激を送出するように構成された刺激を被験者の皮質に送出するように構成された１又は２以上の電極とを含む生体変調システムを含む。
【００３９】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。システムは、ユーザ入力を埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。埋込不能アセンブリは、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことができる。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成することができる。埋込可能アセンブリは、埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことができる。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、これらの作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、第２の作動電圧は、刺激発生回路に供給する。システムは、刺激に応答して被験者の皮質をモニタするように構成された電極を含むことができる。
【００４０】
本明細書に説明する一部の実施形態は、条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む埋込可能アセンブリの制御モジュールに条件測定値を無線送信する段階と、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて電気刺激を送出する段階とを含むアルコール依存症の症状を低減するための生体変調の方法を含み、電気刺激は、皮質の脳深部刺激を含む。
【００４１】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。生理学的経路をモニタする段階は、皮質をモニタする段階を含む。本方法は、条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、埋込不能アセンブリによって条件測定値を処理する段階と、電気刺激を送出する出力を発生させる指令を埋込可能アセンブリに送信する段階とを含むことができる。本方法は、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことができる。電力を伝達する段階は、埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことができる。本方法は、電力を電極に無線伝達する段階であって、無線電力伝達が、電極が電気刺激を発生させるのに十分である上記無線伝達する段階を含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことができる。
【００４２】
本明細書に説明する一部の実施形態は、少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールを含む埋込可能アセンブリと、被験者の生理学的経路のホルモンレベルを含む条件測定値を取得するために被験者内に位置付けられたセンサと、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて、胃条件に影響を及ぼすように構成された刺激を被験者に送出するように構成された第１の電極とを含む生体変調システムを含む。
【００４３】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。センサは、ホルモンレベルを測定するように構成された光センサを含むことができる。ホルモンレベルは、グレリン、ＰＹＹ、ソマトスタチン、ガストリン、ネスファチン、レプチン、及び５−ＨＴ（例えば、胃内の）、及び／又はＣＣＫ、セクレチン、５−ＨＴ、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、及びニューロテンシンから構成される群から選択することができる。第１の電極は、胃に関連付けられた迷走神経分枝、胃括約筋に関連付けられた迷走神経分枝、遠位食道、胃筋、及び近位十二指腸から構成される群から選択された場所に刺激を送出するように構成することができる。システムは、ユーザ入力を埋込可能アセンブリに送信するように構成されたデータ通信システムを含む埋込不能アセンブリを含むことができる。埋込不能アセンブリは、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールへの無線電力伝達のためのソースを含むことができる。無線電力伝達は、磁気共鳴結合を用いて達成することができる。無線電力伝達は、近距離場磁気誘導結合を用いて達成することができる。埋込可能アセンブリは、埋込可能アセンブリのための作動電圧を連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュールを含むことができる。パワーマネージメントモジュールは、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給する作動電圧を発生することができる。パワーマネージメントモジュールは、第１の電圧レベルでの１又は２以上の第１の作動電圧と第１の電圧レベルに依存しない第２の電圧レベルを有する１又は２以上の第２の作動電圧とを含む２又は３以上の異なる作動電圧を発生することができ、これらの作動電圧は、（１）少なくとも１つの通信チャネルのためのアナログフロントエンド回路の異なる部分と、（２）プロセッサユニットと、（３）埋込不能アセンブリへの及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素と、（４）刺激発生回路とに供給し、第２の作動電圧は、刺激発生回路に供給する。
【００４４】
本明細書に説明する一部の実施形態は、ホルモンレベルを含む条件測定値を取得するために電極によって生理学的経路をモニタする段階と、電極から遠隔に被験者内に埋め込まれ、条件測定値を受信するように構成された少なくとも１つの通信チャネルに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された条件測定値を処理するプロセッサユニットを含む埋込可能アセンブリの制御モジュールに条件測定値を無線送信する段階と、条件測定値に少なくとも部分的に基づいて条件が存在すると決定する段階と、胃条件に影響を及ぼすように構成された電気刺激を送出する段階とを含む胃障害の症状を低減するための生体変調の方法を含む。
【００４５】
一部の実施では、本方法は、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。電極は、ホルモンレベルを測定するように構成された光センサを含むことができる。ホルモンレベルは、グレリン、ＰＹＹ、ソマトスタチン、ガストリン、ネスファチン、レプチン、及び５−ＨＴ（例えば、胃内の）、及び／又はＣＣＫ、セクレチン、５−ＨＴ、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、及びニューロテンシンから構成される群から選択することができる。電気刺激を送出する段階は、胃に関連付けられた迷走神経分枝、胃括約筋に関連付けられた迷走神経分枝、遠位食道、胃筋、及び近位十二指腸から構成される群から選択された場所に電気刺激を送出する段階を含むことができる。本方法は、条件測定値を埋込不能アセンブリに無線伝達する段階と、埋込不能アセンブリによって条件測定値を処理する段階と、電気刺激を送出する出力を発生させる指令を埋込可能アセンブリに送信する段階とを含むことができる。本方法は、埋込可能アセンブリのパワーマネージメントモジュールに電力を無線伝達する段階を含むことができる。電力を伝達する段階は、埋込可能アセンブリの再充電可能バッテリを充電する段階を含むことができる。本方法は、電力を電極に無線伝達する段階であって、無線電力伝達が、電極が電気刺激を発生させるのに十分である上記無線伝達する段階を含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、有線リードを含むことができる。少なくとも１つの通信チャネルは、無線通信チャネルを含むことができる。
【００４６】
本明細書に説明する一部の実施形態は、無線電力伝達及び無線データ通信のための埋込不能手段と、無線電力伝達を用いて埋込可能アセンブリのための作動電圧を発生するための埋込可能手段、並びに患者条件に関連する測定値を受信し、かつ測定値に少なくとも部分的に基づいて刺激の発生をトリガする出力を発生する手段とを含む生体変調システムを含む。
【００４７】
本明細書に説明する一部の実施形態は、無線電力伝達のためのソースを含む共振空洞と、埋込可能アセンブリのために１又は２以上の作動電圧を埋込不能アセンブリからの無線電力伝達を用いて連続的に発生するように構成されたパワーマネージメントモジュール、及び少なくとも１つの通信チャネルと少なくとも１つの刺激出力とに作動可能に接続され、少なくとも１つの通信チャネルを通じて感知された情報を処理し、条件が存在すると決定した時に刺激の発生をトリガする出力を発生するプロセッサユニットを含む制御モジュールを含む埋込可能アセンブリとを含む生体変調システムを含む。
【００４８】
一部の実施では、システムは、特徴の各組合せ及び部分組合せを含む以下の特徴のうちの１又は２以上を含む。埋込可能アセンブリは、共振空洞内に位置付けられた被験者の中に挿入することができる。被験者は、非ヒト哺乳動物とすることができる。非ヒト哺乳動物は、齧歯動物とすることができる。共振空洞は、非ヒト哺乳動物のケージを含むことができ、ケージの壁は、無線電力伝達のためのアンテナを含む。生体変調システムは、前臨床試験での使用のために構成することができる。
【００４９】
本明細書に説明する生体変調システム及び方法は、再充電可能電源を充電又は再充電するように機能する無線電力伝達を含むことができる。本明細書に説明する生体変調システム及び方法は、遠距離場無線機周波（ＲＦ）給電を用いて達成される無線電力伝達を含むことができる。本明細書に説明する生体変調システム及び方法は、ヒトである患者に対して使用することができる。本明細書に説明する生体変調システム及び方法は、非ヒト哺乳動物である患者に対して使用することができる。
【００５０】
本明細書に説明する主題の１又は２以上の実施形態の詳細を添付図面及び下記の説明に列挙している。本発明の他の特徴、態様、及び利点は、この説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１Ａ】生体電気事象の無線記録及び刺激を実施するための無線埋込可能デバイスを含む無線プラットフォームシステムの例を示す図である。
【図１Ｂ】生体電気事象の無線記録及び刺激を実施するための無線埋込可能デバイスを含む無線プラットフォームシステムの例を示す図である。
【図２Ａ】本発明に開示する技術を実施するための無線埋込可能デバイスのための主ボードの例の上面図である。
【図２Ｂ】本発明に開示する技術を実施するための無線埋込可能デバイスのための主ボードの例の底面図である。
【図２Ｃ】本発明に開示する技術を実施するための無線埋込可能デバイスの例を示す図である。
【図２Ｄ】本発明に開示する技術を実施するための無線埋込可能デバイスの例を示す図である。
【図３Ａ】本発明に開示する技術を実施するための無線埋込可能デバイスのアナログフロントエンド（ＡＦＥ）態様を実施する回路に関する例を示す図である。
【図３Ｂ】無線埋込可能デバイスの定電流刺激態様を実施するための回路の例を示す図である。
【図４】無線埋込可能デバイスの刺激器出力態様から測定した電流制御式２相出力を表示する例示的グラフである。
【図５】無線埋込可能デバイスの電極インピーダンス測定機能を用いて測定した二乗平均平方根（ＲＭＳ）電圧を表示するグラフの例を示す図である。
【図６】温度センサ測定値のプロット点と熱電対変化曲線とを表示するグラフの例を示す図である。
【図７】無線通信プロトコルを実施するのに使用されるデータパケット構造に対するフォーマットの例を示す図である。
【図８】無線プラットフォームシステムの構成要素間の通信経路の例を描く図である。
【図９】無線埋込可能デバイスのインピーダンス整合態様を実施する回路の例を示す図である。
【図１０】無線埋込可能デバイスのパッケージ化処理の例を示す断面図である。
【図１１】被験者の中にモジュール（埋込可能バイオノードカプセル）を埋め込む例示的方法を示す流れ図である。
【図１２】モジュールを較正する例示的方法の流れ図である。
【図１３】埋め込みモジュールを用いて被験者に刺激を送出する例示的方法の流れ図である。
【図１４】埋込可能モジュールと患者入力を取得する外部基地局とを含むシステムの作動の例示的方法の流れ図である。
【図１５】埋込可能システムが患者での癲癇の治療のために構成された例示的システムを描く図である。
【図１６】埋込可能システムが患者での癲癇の治療のために構成された例示的システムを描く図である。
【図１７Ａ】解剖学的構造及び迷走神経の突出、並びにシステムの埋め込み場所を描く図である。
【図１７Ｂ】解剖学的構造及び迷走神経の突出、並びにシステムの埋め込み場所を描く図である。
【図１７Ｃ】解剖学的構造及び迷走神経の突出、並びにシステムの埋め込み場所を描く図である。
【図１８】領域的心係数をそれらがＣＮＳに関連する時に調整する自律ニューロン階層構造の心臓を中心とする図である。
【図１９】埋込可能医療デバイスに適用することができる潜在的な特徴抽出スキームのブロック図である。
【図２０】埋込可能システムが患者での癲癇の治療のために構成された例示的システムを描く図である。
【図２１】埋込可能システムが患者での尿失禁の治療のために構成された例示的システムを描く図である。
【図２２】骨盤神経と膀胱の間の解剖学的関係と膀胱、外尿道括約筋、及び骨盤神経に配置されたセンサ及び電極の所在とを示す図である。
【図２３】骨盤神経の刺激及びそこからの記録に使用される例示的銀フック電極アセンブリを示す図である。
【図２４】骨盤神経の刺激及びそこからの記録に使用されるカフ電極の例を示す図である。
【図２５Ａ】骨盤神経刺激の例示的試験結果を描く図である。
【図２５Ｂ】骨盤神経刺激の例示的試験結果を描く図である。
【図２５Ｃ】骨盤神経刺激の例示的試験結果を描く図である。
【図２５Ｄ】骨盤神経刺激の例示的試験結果を描く図である。
【図２５Ｅ】骨盤神経刺激の例示的試験結果を描く図である。
【図２５Ｆ】骨盤神経刺激の例示的試験結果を描く図である。
【図２６Ａ】全体骨盤神経束及びその各部分をモニタすることからの例示的試験結果を描く図である。
【図２６Ｂ】全体骨盤神経束及びその各部分をモニタすることからの例示的試験結果を描く図である。
【図２６Ｃ】全体骨盤神経束及びその各部分をモニタすることからの例示的試験結果を描く図である。
【図２７】全体骨盤神経束の各部分をモニタすることからの例示的試験結果を描く図である。
【図２８】膀胱圧と神経活動とを相関付ける例示的試験結果を描く図である。
【図２９Ａ】高周波荷電平衡交流電流をそれが切迫した排泄を示す膀胱圧に関連する時に用いる骨盤神経の刺激からの例示的試験結果を描く図である。
【図２９Ｂ】高周波荷電平衡交流電流をそれが切迫した排泄を示す膀胱圧に関連する時に用いる骨盤神経の刺激からの例示的試験結果を描く図である。
【図２９Ｃ】高周波荷電平衡交流電流をそれが切迫した排泄を示す膀胱圧に関連する時に用いる骨盤神経の刺激からの例示的試験結果を描く図である。
【図３０Ａ】排泄に対する骨盤神経刺激の効果の間の周波数依存性を示す例示的試験結果を描く図である。
【図３０Ｂ】排泄に対する骨盤神経刺激の効果の間の周波数依存性を示す例示的試験結果を描く図である。
【図３０Ｃ】排泄に対する骨盤神経刺激の効果の間の周波数依存性を示す例示的試験結果を描く図である。
【図３０Ｄ】排泄に対する骨盤神経刺激の効果の間の周波数依存性を示す例示的試験結果を描く図である。
【図３０Ｅ】排泄に対する骨盤神経刺激の効果の間の周波数依存性を示す例示的試験結果を描く図である。
【図３１Ａ】骨盤神経誘発排泄抑制の根底にある機構を試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３１Ｂ】骨盤神経誘発排泄抑制の根底にある機構を試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３１Ｃ】骨盤神経誘発排泄抑制の根底にある機構を試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３１Ｄ】骨盤神経誘発排泄抑制の根底にある機構を試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３１Ｅ】骨盤神経誘発排泄抑制の根底にある機構を試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３２Ａ】刺激電極に対して遠位の骨盤神経を結紮することを試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３２Ｂ】刺激電極に対して遠位の骨盤神経を結紮することを試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３２Ｃ】刺激電極に対して遠位の骨盤神経を結紮することを試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３２Ｄ】刺激電極に対して遠位の骨盤神経を結紮することを試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３２Ｅ】刺激電極に対して遠位の骨盤神経を結紮することを試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３２Ｆ】刺激電極に対して遠位の骨盤神経を結紮することを試験する実験の例示的結果を描く図である。
【図３３】埋込可能システムが患者での反射神経の治療のために構成された例示的システムを描く図である。
【図３４】制御デバイスが閉ループ制御アルゴリズムの一部として神経に対する同時刺激及び読取を提供する例示的システムを描く図である。
【図３５】埋込可能システムが患者でのアルコール依存症の治療のために構成された例示的システムを描く図である。
【図３６】患者でのパーキンソン病を有する被験者に関する前臨床試験のために構成された例示的埋込可能システムを描く図である。
【図３７】胃障害を治療するための例示的システムを描く図である。
【図３８】埋込可能システムが患者での中毒の治療のために構成された例示的システムを描く図である。
【図３９Ａ】膀胱圧モニタシステムのターゲット埋め込み場所及び読取ＡＳＩＣの概念図である。
【図３９Ｂ】読取ＡＳＩＣとアンテナと給電コイルとを含む読取フルシステムインプラントのターゲット埋め込み場所及び読取ＡＳＩＣの概念図である。
【図４０】圧力感知システムオンチップ（ＳｏＣ）のブロック図である。
【図４１】エネルギ採取（ＥＨ）及びパワーマネージメントサブシステムのブロック図である。
【図４２】ＳｏＣチップのための擬似差動基準電圧とバイアス電流とを発生させるためのバンドギャップ基準回路図である。
【図４３】４つの電圧レギュレータのうちの１つ及びその供給ドメインの概略図である。
【図４４】実施されたＲ−Ｆ変換器の概念図である。
【図４５】従来のＲ−Ｉ変換器の概略図である。
【図４６】第１の差動Ｒ−Ｉ（Ｒ−Ｉ１）変換器の概略図である。
【図４７】第２の差動Ｒ−Ｉ（Ｒ−Ｉ２）変換器の概略図である。
【図４８】Ｉ−Ｆ変換を提供するリング発振器の概略図である。
【図４９（ａ）】デジタルコアのブロック図である。
【図４９（ｂ）】デジタルコアのＦ−Ｄ変換器の図である。
【図４９（ｃ）】デジタルコアの符号器（ＥＮＣ）のブロック図である。
【図４９（ｄ）】デジタルコアのＥＮＣの状態図である。
【図５０】デジタルコア及びパケット構造のタイミング図である。
【図５１】電圧制御式電力発振器（ＶＣＰＯ）とオフチップループアンテナとを含む２．４５ＧＨｚＩＳＭ帯域送信機の概略図である。
【図５２】ＣＳＲＦがループの自己共振周波数をモデル化する誘導子（ＬＡ）と抵抗器（ＲＡ）との直列組合せとしてモデル化することができる電気的に小さいループアンテナの等価集中回路モデルの図である。
【図５３（ａ）】ＦＲ−４ボード（空気）上の模擬アンテナ放射パターンの図である。
【図５３（ｂ）】２０μｍパリレンコーティングを有する２０μｍ厚パリレン基板上の金トレースの模擬アンテナ放射パターンの図である。
【図５４】ＬＣタンクの共振周波数を同調するためにＭＩＭコンデンサーによって実施される５ビットＤＡＣの簡単な概略図である。
【図５５】実施されたチップのマイクロ写真を示す図である。
【図５６】Ｒ−Ｉ１変換器に関して測定及び模擬電流を示す図である。
【図５７（ａ）】Ｒ−Ｉ２変換器内の感知抵抗器端子の両端の擬似差動基準電圧を示す図である。
【図５７（ｂ）】Ｒ−Ｉ１変換器内の感知抵抗器の両端の１００ｍＶ基準電圧を示す図である。
【図５８】様々なデータレートでＰＲＢＳによってＯＯＫ変調された測定ＴＸパワースペクトルを示す図である。
【図５９】１ＭｂｐｓのＰＲＢＳによってＦＳＫ変調された測定ＴＸパワースペクトルを示す図である。
【図６０】フルシステムに関して測定した波形及びデータパケットを示す図である。
【図６１（ａ）】ベース周波数に対応する測定データパケットを示す図である。
【図６１（ｂ）】センサ周波数に対応する測定データパケットを示す図である。
【図６１（ｃ）】２つのセンサ周波数間の差に対応する測定データパケットを示す図である。
【図６２】圧力下で測定したセンサ周波数の変化を示し、ベース周波数が印加圧力と共に一定に留まることを示す図である。
【図６３】センサ抵抗（ＲＳ１−ＲＳ２）での測定差と積分非線形性とを示す図である。
【図６４】平均データサンプルの個数（又は変換時間）によるチップの測定感度を示す図である。
【図６５】受信データの測定パワースペクトルを示す図である。
【図６６】受信ＲＦデータと対応するデジタルパケットとを示す図である。
【図６７】抵抗感知に関して無線測定したノイズフロアを示す図である。
【図６８】抵抗感知に関して無線測定したノイズヒストグラムを示す図である。
【図６９】経時的な圧力測定値を示す図である。
【図７０】感知周波数及びベース周波数での測定温度変動を示す図である。
【図７１（ａ）】実験設定を含む生体内実験を示す図である。
【図７１（ｂ）】膀胱圧記録を含む生体内実験を示す図である。
【図７２】バイオノードが埋め込まれた非ヒト哺乳動物（ラットのような）が関わる前臨床生体医療研究に使用するための無線電力伝達システムの一部を形成する空洞共振器の図である。
【図７３】本発明の開示による構成された空洞共振器とバイオノードマイクロ電子機器プラットフォーム、パワーマネージメントボード、及び受信コイルアセンブリを有する完全に組み立てられたデバイスとの図である。
【図７４】共振空洞システムによる無線電力伝達を用いた時のシステム性能を他のタイプの無線電力伝達に対して比較する図である。
【００５２】
様々な図面内の同じ参照番号及び指定は同じ要素を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本明細書に開示するものは、本明細書ではバイオノードアセンブリ又は略してバイオノードと呼び、一部の実施では埋め込みバッテリ又は埋め込み能動回路なしで給電され、それによって可能な限り最小限の体積、複雑さ、及び作動条件の変動に対する感受性を有する設計を可能にする主無線埋込可能デバイスを含む生体変調システムに関連する技術及びシステムである。これに加えて、生体変調システム（バイオノードプラットフォームと呼ぶ場合もある）は、これらの利点を獲得し、一方、一部の既存の生体変調システムによって与えられる空間的特異性及び刺激波形定義を与える。
【００５４】
バイオノードを利用する生体変調システムは、高レベルの機能性、適応性、及び親和性（例えば、外部検査環境との）を実現することによって一部の既存の技術に優る際立った利点を提供することができる。埋込可能バイオノードに対する作動条件は、再プログラム可能ファームウエア、双方向通信（例えば、即時更新を可能にする）、及び選択可能ハードウエア構成要素の使用によって構成可能にすることができる。システムは、生体記録及び生体刺激以外の機能、例えば、デバイス温度感知及び電極インピーダンス測定（これらの両方が、デバイスが埋め込まれてアクセス不能になった後にユーザに貴重なフィードバックを提供する）によって有効にすることができる。更に、較正のための計器としてバイオノードの組み込み刺激器を使用することができる。全体を通して議論するように、バイオノードプラットフォームは、広範囲にわたる機能性及びマルチタスク処理機能を実施する。従って、バイオノードプラットフォームは、生体医療分野において、例えば、広範囲にわたる電気生理学及び挙動の治療及び研究に対して使用することができる潜在的にバッテリなしの完全埋込可能無線ソリューションとしての有用性を有する。
【００５５】
図１Ａは、無線電力伝達デバイスを使用する埋込可能無線デバイスを含む生体変調プラットフォームシステム１００の実施形態を示している。無線プラットフォームシステム１００は、生体部位をモニタして起動し、それによって図１Ａにヒトとして示す患者１９０の望ましい治療の生体経路のターゲットを定めた制御式活性化を可能にするように設計される。無線プラットフォームシステム１００は、図１Ａに示すようにヒト患者に適用可能であるが、他の哺乳動物のような非ヒト患者に関する治療及び生体医療研究に対して利用することができることを認めなければならない。例えば、システム１００は、齧歯動物を用いて実施される慢性挙動実験に対して使用することができる。無線プラットフォームシステム１００は、ヒト患者１９０内で生体変調を実施するように構成され、癲癇、緑内障、炎症、失禁、胃不全麻痺、中毒、アルコール依存症、及びパーキンソン病（例えば、前臨床試験）などを含むがこれらに限定されない広範囲にわたる医療条件に適用可能にすることができる。本明細書では、各々がそれぞれの条件の専門的な治療での適切な使用に対して構成された無線プラットフォームシステム１００の様々な実施形態に詳細に説明する。
【００５６】
図１Ａは、無線プラットフォームシステム１００が、埋込可能アセンブリ、すなわち、バイオノードアセンブリ１７０又は略してバイオノードと、埋込不能であり、多くの使用事例において着用可能な基地局アセンブリ１４０とを含むことを示している。システム１００は、埋込不能基地局１４０から埋込可能バイオノード１７０に電力を無線伝達してバイオノード１７０に対して作動電圧を連続的に供給するために無線電力伝達（ＷＰＴ）１９５を利用する。システム１００は、バイオノード１７０に作動的に接続され、患者１９０の望ましい生体部位と接触する電極を用いた外科的埋め込みによる様々な治療に関して使用することができ、一方、埋め込みバッテリの使用を排除する。従って、バイオノード１７０の小さいサイズ及び埋込可能な性質は、患者１９０内の神経活性化の正確なターゲット化、投与、モニタをサポートする。更に、図１Ａは、バイオノード１７０及び基地局１４０のデバイスの様々な部分要素を示している。バイオノード１７０は、パワーマネージメントボード１０１と、本明細書で詳細に議論する埋込可能デバイスの機能を実施するように構成された主ボード１２０とを含むように示されている。基地局１４０は、無線電力伝達処理に対して利用される電力増幅器１４１と、ボードコンピュータ１４２（例えば、Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  Ｐｉプラットフォームのような修正可能なハードウエアモジュール及びソフトウエアモジュールを有するコンピュータプラットフォーム）と、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）１４５とを含むように示されている。バイオノード１７０及び基地局１４０のための部分要素に対しては下記で図１Ｂに関して議論する。
【００５７】
電極１７５は、ヒト組織のような回路の非金属部分と接触するのに使用され、本発明に開示する技術に従って生体電気事象の記録を実施するように構成することができる導体である。一部の実施形態では、電極１７５は、任意的にバイオノード１７０の構成要素として実施することができる。この実施形態により、電極１７５は、貫通ボードを通じたバイオノード１７０の主ボード１０１への有線結合を有する。
【００５８】
本発明に開示する技術により、内部バッテリを用いずにバイオノード１７０を駆動する段階は、全体的に１９５として示す無線給電機構の使用を伴う。実施形態では、システム１００の無線給電態様は、患者が快適に着用することができる非埋め込み基地局構成要素１４０に部分的に具現化される。基地局１４０から埋込可能バイオノード１７０への無線電力伝達１９５は、一部の実施形態では、バイオノード１７０のパワーマネージメントボード１０１上の金属コイルを利用する基地局が発生させた磁場１９５へのバイオノード１７０の強い磁気誘導結合技術を用いて達成することができる。実施により、基地局とバイオノード１７０との間で行われる無線弱電力伝達１９５は、高めの周波数で振動する電磁場と比較して単に弱くヒト組織と相互作用するように低い周波数（例えば、９６０キロサイクル〜１，０６０キロサイクル）で振動する磁場を通して低周波数磁場をバイオノード１７０に伝達する段階を含む。
【００５９】
一部の場合では、電力伝達態様は、２０１５年６月２日出願の「磁気共鳴結合（ＭＡＧＮＥＴＩＣ  ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ  ＣＯＵＰＬＩＮＧ）」という名称の関連の米国特許出願第１４／７２８，９７６号明細書に記載されている磁気共鳴結合技術に従って達成することができ、この文献の全内容が引用によって本明細書に組み込まれている。更に別の実施形態では、無線給電は、近距離場誘導結合技術を用いて達成することができる。例えば、一部の場合では、バイオノード１７０は、患者１９０の皮膚面の近くに埋め込まれ、それによって非埋め込み基地局と埋め込みバイオノード１７０の間に発生した低電力磁場１９５内で短距離結合が可能になる。必要及び／又は適切と見なされる場合に、無線電力伝達に関して使用することができる様々な他の機構を利用することができる。
【００６０】
一部の場合では、非埋め込み基地局１９５は、バイオノード１７０内に望ましい刺激電流波形を誘起するように設計された時間依存の挙動及び振幅を有する時変磁場を供給する。基地局１９５内の電流発生器の出力での最適な電流波形の設計は、埋め込みシステム内に望ましい刺激波形を生成する。基地局の発生器の出力での電流波形の発生は、所望範囲の埋め込み電流刺激波形特性を達成するために生体部位に送出されることが意図される波形に形状及び時間依存性が等しい波形を生成する段階を含むことができる。一部の実施では、システム１００は、１Ｈｚから１５０Ｈｚの周波数、５０μ秒から１０００μ秒のパルス幅、及び０．２５ｍＡから１２ｍＡのパルスマグニチュードを含む波形特性を有する２相矩形パルス列刺激波形を望ましい生体部位に送出するように設計される。更に、システム１００によってサポートされる波形特性は、１０Ｈｚから６０Ｈｚの周波数、１００μ秒から５００μ秒のパルス幅、及び０．２５ｍＡから７ｍＡの電流マグニチュードを採用する米国食品医薬品局によって認可されている範囲で最大の値を供給するために典型的なＶＮＳ波形特性の範囲よりも大きいように発生させることができる。
【００６１】
別の実施形態では、無線電力伝達機能は、空洞共振器（例えば、アンテナとして機能し、更にバイオノード１７０が体内に埋め込まれた動物を含むケージ）を有するバイオノード１７０のパワーマネージメントボード１０１の磁気共鳴結合によって実現される。この場合に、埋め込みバイオノード１７０は、チャンバ内のバイオノード１７０に空洞共振器が電力を送出する共振器ベースの無線電力伝達システムを用いて無線給電される。従って、埋込可能デバイスの向きがチャンバ内で適切に定められている間に、パワーマネージメントボード１０１のマイクロ電子機器は、空洞共振器が発生させた磁場のエネルギから伝達される電力をバイオノード１７０に供給するように構成される。空洞共振器を含むＷＰＴシステムは、１）最適なインピーダンス整合によって電力伝達効率（ＰＴＥ）を最大化し、２）電力モジュール上で二軸共振器を用いて共振器の方位不整合感受性を最小にし、３）患者、すなわち、実験目的のためのマウス及びラットの収容を可能にするように戦略的に設計することができる。エネルギは、金属矩形空洞（例えば、ＴＭ１１０共振モード、Ｌ×Ｗ×Ｈ、６０．９６ｃｍ3×６０．９６ｃｍ3×３０ｃｍ3）内で発生した磁場をインプラントのパワーマネージメントボード１０１に結合することによって埋め込みデバイスに無線送出される。空洞共振器は、後に磁場を生成することができるあらゆる適切な材料、例えば、アルミニウム及び銅などを含む様々な金属から構成することができる。
【００６２】
図１Ｂは、本発明に開示する技術による生体電気事象の無線記録及び刺激を実施するための無線プラットフォームシステムの例１００を示すブロック図である。図１Ｂは、パワーマネージメントボード１０１と主ボード１２０とを含む無線バイオノード１７０の主要な部分要素を示している。一部の場合では、パワーマネージメントボード１０１を主ボード１２０の上に積み重ねて埋込可能バイオノードを構成することができる（図２Ｃに示すように）。更に、図１Ｂには、基地局１４０の部分要素が示されている。
【００６３】
パワーマネージメントボード１０１は、無線電力伝達に対して利用される２つの受信コイル１０４と、２つのｊ−インバータ１０６と、全波整流器１０７と、電圧調整１０８要素とを含むがこれらに限定されないバイオノード１７０の電力関連態様を実施するように構成された様々な構成要素を有するように例示されている。パワーマネージメントボード１０１は、主ボード１２０内のマイクロ電子機器を稼働するための２つの異なる供給電圧１０９及び１１０を供給するように構成することができる。異なる供給電圧１０９と１１０は、異なるレベルのもの、例えば、（１）２つの記録チャネルのためのアナログフロントエンド回路１２１及び１２２と、（２）プロセッサユニット１３５と、（３）埋込不能基地局アセンブリ１４０への及びからのデータを通信するための双方向遠隔測定構成要素１２９とに供給するための供給電圧１０９に対する１．８ボルト、及び刺激発生回路１３０に供給するための供給電圧１１０に対する１１．２ボルトとすることができる。これらの実施形態により、バイオノード１７０は、外部基地局１４０を有する送受信機１２９を伴って同じく送受信機１４６を有する双方向遠隔測定によって有効にされる。基地局１４０は、図１Ｂに示すデータ取得コントローラソフトウエアを有するコンピュータ１６０のようなコンピュータにＷｉ−Ｆｉのような無線ネットワーク上でデータを伝達するために使用することができるシングルボードコンピュータ（ＳＢＣ）１４２を使用することができる。例えば、ＳＢＣ１４２は、Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  Ｐｉをカスタム回路と共に用いて実施することができる。例えば、基地局１４０は、Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  Ｐｉを増幅器及び給電のための波形発生器を遠隔測定のための無線ＤＳＰ構成要素と共に有するカスタム製ＰＣＢと共に使用することができる。
【００６４】
図１Ｂは、基地局１４０と通信しているコンピュータをラップトップ１６０として例示している。一般的に、コンピュータ１６０は、基地局１４０及びバイオノード１７０の作動をプログラムし、これらの構成要素の作動に関するデータを受信するためにユーザによって使用することができる。ラップトップ１６０として示すが、デスクトップコンピュータ、タブレット、又はスマート電話のような様々な他のパーソナルコンピュータデバイスを利用することができる。ラップトップ１６０は、各々が複数のプロセッサコアを含むことができる１又は２以上のハードウエアプロセッサとすることができるプロセッサを含む。また、ラップトップ１６０は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリのようなメモリ、例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）及びフラッシュＲＡＭを含むことができる。
【００６５】
更に、ラップトップ１６０（又はバイオノード１７０及び基地局１４０と通信的に結合されたいずれかのコンピュータデバイス）は、生体電気事象の記録及び刺激のようなバイオノード１７０の機能に関するソフトウエアを実行するように構成される。一部の実施では、ラップトップ１６０上にデータ取得コントローラソフトウエアをインストールすることができる。一例として、データ取得コントローラソフトウエアは、Ｐｙｔｈｏｎ３のような高レベルプログラミング言語で書かれる。更に、このソフトウエアを用いてデータをコンピュータの表示デバイス上にユーザ視認可能フォーマットで、例えば、実時間データプロットとして表示することができる。ラップトップ１６０上で実行されるこのソフトウエアは、例えば、動物被験体に関する研究環境において特に有利な特徴であるサンプリングレート、ＡＤＣ分解能、及び刺激波形設定のようなシステムの機能パラメータを制御するためのユーザインタフェース（ＵＩ）として機能することができる。
【００６６】
これに加えて、システム１００のユーザは、Ｂｉｏｎｏｄｅ  ＤａｔａＶｉｅｗと呼ばれるソフトウエアアプリケーションを用いて基地局１４０を通してバイオノードシステム１７０と通信することができる。一部の事例では、システムソフトウエアは、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈオペレーティングシステム、Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム、及びＬｉｎｕｘ（登録商標）オペレーティングシステムのような様々なコンピュータプラットフォームへの移植性に関して書くことができ、それによってアプリケーションを広範囲にわたるコンピュータデバイスに関して構成し、配備することが可能になる。配備の容易性を更に高めるために、基地局１４０は独自のＷｉ−Ｆｉ接続を生成し、Ｗｉ−Ｆｉ機能を有するあらゆるデバイスが、追加のハードウエアドライブを必要とせずに基地局１４０と通信することを可能にする。バイオノードアプリケーションは、全ての取得データ、並びに現在のバイオノード１７０及び基地局１４０の設定を実時間で表示するグラフィカルユーザインタフェースを提供することができる。ユーザインタフェースは、ユーザがバイオノード刺激パラメータを設定すること、並びに刺激セッションを開始及び終了することを可能にする。更に、バイオノードアプリケーションによってデータパケットをバイナリデータファイルのような望ましいファイルフォーマットで記録することができる。その後に、これらの生バイナリファイルを直接解析するか、又は複数のデータ解析ツール（すなわち、ＭＡＴＬＡＢ、Ｓｐｉｋｅ２のような）によって容易にインポート可能なｗａｖファイルとしてエクスポートするかのいずれかを行うことができる。
【００６７】
パワーマネージメントボード１０１は、空洞共振器（動物を収容し、バイオノードに無線給電するためのアンテナとしても機能するケージとすることができる図１Ｂに示すような）又は着用可能基地局デバイス（図１Ａに示す）との無線電力伝達を実現するために使用することができる。空洞共振器とパワーマネージメントボード１０１内の各コイル１０４との対合は、２ポート帯域通過フィルタの方式で機能するものとして作動的に説明することができる。例えば、インピーダンス整合と、無負荷時のＱ、Ｑ０、及び給電周波数を最大にすることとによって電力伝達効率（ＰＴＥ）が最適化される。
【００６８】
パワーマネージメントボード１０１は、ＲＦエネルギを結合し、誘導電流をＤＣに整流することによって電源として作用することができる。自由挙動実験の場合のような一部の事例では、送信機の方位不整合が問題を導入する可能性がある。共振空洞の使用は、一部の従来のＷＰＴシステムと比較して改善された性能をもたらすことができるが、非最適な性能を免れるわけではない。デバイスの向きに対するより良いＷＰＴロバスト性に関して、図１Ｂに示すようなＲＦからＤＣへの二軸変換に関して２つの垂直な銅コイルを別々のインピーダンス整合Ｊインバータ１０６トポロジー及び単一全波整流器１０７と共に実施することができる。整流器１０７の出力は、アナログフロントエンド（ＡＦＥ）１２１、１２２、熱センサ１２３、ＭＣＵ１３５、及び刺激回路１３０のような主ボード１２０の構成要素への電圧供給（例えば、１．８Ｖ）を生成するために、低ドロップアウト（ＬＤＯ）線形レギュレータとすることができる電圧調整要素１０８に供給されるように示されている。
【００６９】
更に、パワーマネージメントボード１０１は、図１Ｂでは刺激（「ｓｔｉｍ」）回路１３０として示す電流制御刺激器（ＣＣＳ）に電圧供給（例えば、１１．２Ｖ）を提供することができる。未整流供給電圧を４７μＦ蓄電コンデンサーを用いてバッファに入れることができ、サージは、例えば５．６Ｖツェナーダイオードによって防止することができる。一例として、パワーマネージメントボード１０１は、７ｍｍ×１２ｍｍのフットプリントを有し、２層ＦＲ−４ＰＣＢを用いて製造することができる。実施では、パワーマネージメントボード１０１と主ボード１２０は、２つの調整された出力及びデバイス接地で接続する。
【００７０】
バイオノードシステム１７０の給電要件を受け入れるために、パワーマネージメントボード１０１は、指定量の電力、例えば、１６ミリワットの平均電力を供給するように設計することができる。一部の場合では、パワーマネージメントボード１０１は、例えば、６０ミリワットまでのピーク電力を生成する機能を有するように構成することができる。この電力は、バイオノードの取得回路１２１、１２２、及び１２３、マイクロコントローラ１３５、及び刺激回路１３０によって使用される電圧レール（１０９及び１１０）を通してバイオノード１７０に伝達される。
【００７１】
パワーマネージメントボード１０１は、共振器のチャンバハウジング内で循環する磁場からエネルギを収集するために、互いに対して直交するように向けられた２つの２次コイル（又は９０度曲げられた単一コイル）を使用することができる。これらの２つのコイルの直交する向きは、インプラントがＷＰＴチャンバ内で様々な向きにある間にパワーマネージメントモジュール１０１がエネルギをより安定して収集することを可能にする。各コイルに伝達される電力は、パワーマネージメントボード１０１上にあり、チャンバの共振周波数（例えば、約３４０ＭＨｚ）に適合されたインピーダンス整合アドミタンスインバータネットワーク上で最大にすることができる。パワーマネージメントボード１０１は、インピーダンス整合ネットワークを実施する回路を含むことができる。一例として、インピーダンス整合ネットワークは、帯域通過フィルタリング理論によって予想された値を最初に有する２つのコンデンサーを含む。これらのコンデンサー値は、システムの測定共振応答に基づいて更に調整される。パワーマネージメントボード１０１のインピーダンス整合態様を実施するのに利用される回路に対して、下記で図９に関して詳細に議論する。
【００７２】
主ボード１２０として実施される制御モジュールは、全体的にはバイオノードの頭脳として説明することができる。図１Ｂは、主ボード１２０を２つのチャネルの各々に対するアナログフロントエンド（ＡＦＥ）、すなわち、ＣＨ１  ＡＦＥ  １２１及びＣＨ２  ＡＦＥ  １２２と、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）１３５と、刺激回路１３０と、インピーダンス試験回路１３１とを非限定的に含むものとして例示している。更に、ＭＣＵ１３５は、アナログ／デジタル（ＡＤＣ）入力１  １２４と、ＡＤＣ入力２  １２５と、集積回路間ｉ2Ｃポート１２６と、シリアル周囲インタフェース（ＳＰＩ）ポート１２７と、汎用入力／出力（ＧＰＩＯ）１２８と、送受信機１２９とを含む内部要素を含むものとして示されている。
【００７３】
主ボード１２０は、生体電位取得と、生体変調と、電極インピーダンスモニタと、熱モニタと、双方向遠隔測定とを含むがこれらに限定されないバイオノード１７０の複数の作動機能を実施するように構成される。主ボード１２０は、記録するための回路と刺激チャネルとを有し、更に、マイクロコントローラ１３５と、無線機と、データの送受信（送受信機１２９）のためのアンテナとを有する。主ボード１２０は、例えば、生体変調の場合は患者の埋め込み生体部位にある神経を刺激するために使用することができる電気出力である刺激出力信号１３４を生成するように示されている。
【００７４】
バイオノードの複数のプロトコルを実行して調和させるために、システムオンチップ（ＳｏＣ）（例えば、ＳｏＣ、ＮｏｒｄｉｃｎｒＦ５１８２２）を利用することができる。実施では、ＳｏＣは、デバイスの機能プロトコルへの迅速な変更を再プログラム可能ファームウエアによって可能にする２５６ｋＢのフラッシュメモリを有するＭＣＵ１３５である３２ビットＡＲＭ  Ｃｏｒｔｅｘ−Ｍ０を含むことができる。
【００７５】
一部の場合では、主ボード１２０は、６層ＦＲ−４（ガラス強化エポキシ）プリント回路基板（ＰＣＢ）（３９．３７ミル厚）とし、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｉｒｃｕｉｔｓ（米国コロラド州オーロラ）によって製造されたものとすることができる。主ボード１２０のフットプリントは、７ｍｍ×１２ｍｍで設計することができる。混合信号マイクロ電子機器の近接性を考えると、レイアウトに対する設計要件は、バイオノードのアナログブロックと、デジタルブロックと、無線周波数（ＲＦ）ブロックとを物理的に分離することである。
【００７６】
生体電位取得は、高い差動入力インピーダンス、低いノイズ、高い共通モード除去比（ＣＭＲＲ）、並びに十分な利得及び帯域幅のような特別な電気的特徴を必要とする場合がある。従って、望ましい特徴を達成する努力において、主ボード１２０は、ＣＨ１  ＡＦＥ  １２１及びＣＨ２  ＡＦＥ  １２２として示す２つの並列ＡＦＥを有するように構成される。各ＡＦＥは、二段利得トポロジー（図３Ａに示す）を有することができる。ＡＦＥ１２１、１２２の各々は、それぞれ差動入力１３２、１３３を受け入れるように示されている。差動入力１３２、１３３である入力は、例えば、ＥＣＧ記録に使用することができる差動電極対から送信された信号とすることができる。
【００７７】
一部の場合では、ＡＦＥ１２１、１２２の利得及び帯域幅は、受動構成要素の選択によって個々に再構成できるだけでなく、第２の段（２００ＫＨｚ）の利得と帯域幅との積によって制限することができる。実施形態では、両方のチャネルに関する合計利得が６０ｄＢに設定されるＡＦＥ１２１、１２２の第１の段（２０ｄＢ利得）は、その１００ＧΩの差動入力インピーダンス及び５０μＡの電力消費量のような特性に起因して増幅器（例えば、Ｔｅｘａｓ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＩＮＡ３３３計装増幅器）を使用することができる。ＡＦＥ１２１、１２２の第２の段（４０ｄＢ利得）は、反転帯域通過フィルタトポロジーに結合されたＡＣとすることができる。次いで、第２の段の出力は、ＡＤＣ、例えば、ＳｏＣ内に埋め込まれた１０ビットのアナログ／デジタル（ＡＤＣ）に経路指定される。更に、ＷＰＴ内のＲＦ干渉を低減するためにＡＦＥ１２１、１２２内で低域通過入力フィルタを使用することができる。フロントエンドの実施は、一部の事例では整合入力インピーダンス及び差動入力インピーダンスに影響を及ぼすことができる。
【００７８】
バイオノードシステムのＡＦＥ１２１、１２２は、ＤＣから６０Ｈｚまでにおいて＞８０ｄＢの測定ＣＭＲＲを有し、２．３μＶの測定入力換算ノイズを有することができる。バイオノード１７０に対する記録チャネルの性能特性を解析するために、Ａｇｉｌｅｎｔ  ３５６７０Ａ動的信号解析器を用いて入力換算ノイズ、利得、及び帯域幅の測定を実施した。
【００７９】
一部の実施形態により、バイオノード１７０は、様々な外部システムによってサポートされる。この場合に、無線プラットフォームシステム１００は、無線給電伝達（ＷＰＴ）チャンバ１５０を含む。ＷＰＴチャンバ１５０は、埋め込みバイオノードへの電力と埋め込み被験体齧歯動物に対する生活空間との両方を提供することができる。バイオノード１７０に及び／又はから無線送信されるデータは、バイオノード１７０と、図１にはラップトップ１６０として示すコンピュータデバイスとの間の通信インタフェースを提供する基地局１４０を通過することができる。ラップトップ１６０への通信インタフェースは、様々な無線ネットワーク接続技術、例えば、Ｗｉ−Ｆｉを用いた無線リンクによって実施することができる。システム１００に対するカスタム設計のクロスプラットフォームアプリケーションは、例えばバイオノード１７０によって送信されたデータをラップトップ１６０上に表示してユーザが閲覧及び保存し、更に、バイオノード１７０に対する様々な設定（すなわち、刺激波形パラメータ）を指定することを可能にするために使用することができるグラフィカルユーザインタフェースを提供するように構成することができる。１つの実施に関する予想値対測定結果を以下のパラメータに関して示すことができる。
【００８０】
（表）
2019524389.tif 000003
2019524389.tif 000004
【００８１】
生体変調の２つの主要なモダリティは、電気モダリティ及び光モダリティである。電気刺激に関する安全パラメータが広範囲にわたって特徴付けられてきており、プロトコルは、２相波形によって荷電平衡化しなければならない。周波数、パルス幅、及びパルスパターン分布のような他のパラメータは、それ程研究されておらず、生体効果及び低電力消費量に関して興味深い。電流制御刺激器（バイオノード内で利用することができる）は、１１．２Ｖ電圧供給（例えば、図１Ｂに示す電圧供給１１０で供給される）から電荷を引き込む演算増幅器定電流シンクを使用することができる。電極入力にある二極双投（ＤＰＤＴ）スイッチによって荷電平衡２相刺激が有効にされる。搭載型１２ビットデジタル／アナログ変換器（ＤＡＣ）が基準電圧を供給する。全ての刺激パラメータは、ＭＣＵ１３５内でプロトコルによって制御される。刺激器の性能は、刺激器出力を既知の負荷インピーダンス（１０ｋΩ）に接続し、かつ刺激器の機能パラメータ（例えば、パルス幅、電流振幅、及びパルス反復時間／負荷サイクル）を掃引することによって評価される。５０％負荷サイクルでの様々な刺激電流振幅設定に関する「刺激出力」１３４として示す２相刺激器出力のサンプルを図４に提示している。測定荷電平衡は、１ｍｓのパルス幅において６ｎＣである。電流制御刺激器（ＣＣＳ）は、その１１．２Ｖのヘッドルームに起因して１０ｋΩの負荷の両端に最大で１．１２ｍＡを送出することができる。
【００８２】
電極を脳深部刺激のための光モジュールと交換し、かつ２相刺激を無効にすることによって光学遺伝学の実験に使用するための光刺激を構成することができる。実験的重要度の中でも、一般的に、青色発光ダイオード（ＬＥＤ）は、３．０〜３．３Ｖで最も高い順電圧を有する。１１．２Ｖのヘッドルームは、ＬＥＤを駆動するのに十分過ぎる程である。
【００８３】
図２Ａ及び図２Ｂは、バイオノード制御モジュール又は主ボード２００、２１０の例（すなわち、図１Ａ及び図１Ｂに示す主ボード１２０の例示的物理構成）の上面図及び底面図をそれぞれ示している。図示のように、主ボード２００、２１０はプリント回路基板（ＰＣＢ）アセンブリである。図２Ａ〜図２Ｂでは、バイオノード、すなわち、主ボード（図１に示す）に関する様々な機能を実施するために協働して作動するマイクロ電子機器が主ボード２００、２１０に完全実施されているように例示されている。主ボード２００、２１０は、２つの差動記録チャネル、１つの電流コントローラ、２相刺激器、熱感知器、電極インピーダンス測定器、及び双方向遠隔測定器のようなバイオノードの様々な態様を達成するために集積回路（ＩＣ）チップ及び受動構成要素を用いて実施することができる。バイオノードのマイクロ電子機器は、特徴的に小さい回路面積と、同じく小さいフットプリントとを有する主ボード２００、２１０内に適合することを図２Ａ〜図２Ｂから認めなければならない。一部の場合では、ボード２００、２１０は、７ｍｍ×１２ｍｍで測定されるフットプリントを有することができる。マイクロコントローラは、主ボード２００、２１０のマイクロ電子機器内に含めることができる。実施では、主ボード２００、２１０上には、特定の使用に関してプログラムされた集積回路（ＩＣ）である特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）として実施されたマイクロコントローラが設けられる。一部の実施では、ＡＳＩＣは、本明細書に説明する無線給電態様に従って無線給電を受けることができる。例えば、ＡＳＩＣは、給電ワンドと回路基板２００、２１０上のループアンテナとを用いて１３．５６ＭＨｚで無線給電することができる。更に、主ボード２００、２１０は、ＡＳＩＣを給電するためのＤＣ電圧、例えば、１．８Ｖに電磁波を変換するのに必要とされる電子機器を含む。
【００８４】
実施形態では、図２Ａ〜図２Ｂに示すマイクロ電子機器プラットフォームの最大寸法は、実施された後に１２ｍｍ（長さ）×７．５ｍｍ（幅）×２．５ｍｍ（高さ）とすることができる。主ボード２００、２１０として示す回路は、最適な受信コイルのインピーダンス整合、電力整流、及びツインボード上に配置されて積み重ねられたパワーマネージメントモジュールに対して設計することができる。集積された後に、主ボード２００、２１０に受信コイルシステムを加えたものは、〜０．６ｃｃの全デバイス容積に対して１５ｍｍ（長さ）×７．５ｍｍ（幅）×５ｍｍ（高さ）に全デバイス形状因子を増大させることができる。刺激器は、例えば、１２Ｖのヘッドルームを用いて電流制御することができる。主ボード２００、２１０に実施されたマイクロ電子機器に従ってバイオノードに、２つの差動記録チャネルと、１つの刺激チャネルと、熱感知器と、電極インピーダンス測定器とを装備することができる。一部の実施形態では、デバイスの論理部は、既製の電気構成要素、例えば、ＡＲＭ  ＣＯＲＴＥＸ  Ｍ０マイクロコントローラを使用することができる。
【００８５】
図２Ｃは、本発明に開示する技術を実施するための図１Ａ及び図１Ｂに示すもの１７０のような無線埋込可能デバイス又はバイオノードの例を示している。図２Ｃに示すように、パワーマネージメントボードは主ボード上に積み重ねられ、完全組立バイオノード２２３を提供する。図２Ｃは、圧着ピンを有するヘッダ２２２を含むバイオノード２２３を示している。一部の実施形態では、ヘッダ２２２は、任意的に電極リード２２１、２４１、３４１を取り外し、交換するのに使用される。バイオノード２２３は、そこから取り外された状態で示されているシェル２２０によって覆うことができる。図２Ｄでは、バイオノード２２３は、シェル２４０内に封入された状態で例示されている。一部の場合では、シェル２４０は、モールド成形医療エポキシシェルである。
【００８６】
図２Ｃは、ループアンテナ２２４も例示している。ループアンテナ２２４は、バイオノード２２３のボードに接続することができる。ループアンテナ２２４は、バイオノード２２３から及び／又はへの無線送信に関して使用することができる。一例として、データは、３ＧＨｚでループアンテナ２２４に送信される。
【００８７】
図３Ａは、図１Ｂに従ってＡＦＥ１２１及び１２２のようなバイオノードの記録チャネルのためのアナログフロントエンド（ＡＦＥ）を実施する回路に関する例を示す図である。回路３００は、高い差動入力インピーダンス、低いノイズ、高い共通モード除去比（ＣＭＭＲＲ）、並びに十分な利得及び帯域幅のようなバイオノードの感知態様に関する様々な有利な電気設計特性を実施する方式で構成することができる。回路３００の一般的説明として、フロントエンドフィルタ３０５は、増幅の前に受動帯域通過フィルタリングを可能にする。フィルタ段３１０は、信号を差動的に増幅する増幅段として作動させることができる。第１の段３１０での増幅は、例えば、最小の利得のみを有する高精度計装増幅器３１１を用いて達成することができる。第２の段３１５も、増幅段として作動させることができる。第２の段３１５は、第１の段３１０と比較して有意に高い利得を有することができ、能動帯域通過フィルタリングを実施するように構成される。
【００８８】
一部の実施では、様々な電気パラメータを調節することができ、例えば、回路３００が感知することができる様々な信号（すなわち、心電図（ＥＣＧ）、皮質電図（ＥＣｏＧ）、筋電図（ＥＭＧ）、局所電場電位（ＬＦＰ）、複合神経活動電位（ＣＮＡＰ）、熱電対センサ入力、又は圧力センサ入力）を適正に調整するために各入力チャネルに対して利得及び帯域幅を設定することができる。回路３００は、いくつかの発生源によって発生するノイズ（すなわち、隣接で放射された信号、モーションアーチファクト、及び他の生体信号）をフィルタ除去することができるが、高周波ノイズ、例えば、無線電力伝達（ＷＰＴ）から信号経路に注入されるノイズをフィルタ除去するように構成することができる。
【００８９】
図３Ａの実施形態により、バイオノードは、２つ、例えば、各入力に対して１つの並列デュアルエンドＡＦＥを有する。ＡＦＥの各々は、第１の段３１０及び第２の段３１５に結合された受動フロントエンドフィルタリング３０５を含む回路３００を用いて設計することができる。段３１０、３１５は、利得増幅のために構成される。第１の段３１０は、差動増幅を実施し、第２の段３１５は、更に帯域通過フィルタリングを提供する高利得段とすることができる。これらの並列ＡＦＥは、それ自体がゼロＤＣバイアス電圧を有することを可能にするレール、例えば、±０．９Ｖのレールを有するデュアルエンドのものである。このデュアルエンドは、刺激回路が、バイオノードの接地に負の刺激電極が接続されることを必要とする場合に利用することができる。ＡＦＥが非ゼロＤＣバイアス電圧を有する場合に、記録電極３０１と負の刺激電極の間に静電位が存在する可能性があり、この静電位は、組織損傷、電極腐食、及び不慮の刺激実施を潜在的に引き起こす可能性がある。
【００９０】
更に、回路３００の代替実施形態では、受動フロントエンドフィルタリング３０５を第１の段の差動増幅器の前に受動的な高域通過フィルタ、低域通過フィルタ、又は帯域通過フィルタを含めるオプションを与えるように構成することができる。これらのフィルタを追加することによってＡＦＥのＣＭＲＲ及び差動入力インピーダンスが低減する可能性があるが、ある一定の条件下で設計がこれらのフィルタを実施するのを有利とすることができる。一例として、差動リードを用いて生体信号（すなわち、ＥＣＧ、ＥＣｏＧ、又はＥＭＧ）を直接感知する場合に、第１の段３１０内の計装増幅器３１１への入力をこの増幅器のＤＣ電押込力範囲の外にドリフトさせる可能性があるドリフトＤＣオフセット電圧を観察する場合がある。生体電位信号のような信号を測定する時のこの問題に対処するために、ＡＦＥのフロントエンドフィルタリング段に受動高域通過フィルタを実施することができる。高周波数条件、例えば、高周波数誘導リンクを用いてバイオノードに電力を供給する場合に関しても類似の問題が観察されている。高周波数である無線機周波数（ＲＦ）のノイズが、誘導給電時にバイオノードのリード及びトレースに結合する場合がある。ノイズを補償するために、ＡＦＥのフロントエンドフィルタリング３０５の段内に受動低域通過フィルタを実施することによってノイズを除去するように回路３００を構成することができる。上述の問題の両方が引き起こされる（すなわち、バイオノードを無線給電し、同時にＥＣＧを測定する）条件下でバイオノードを作動させる場合に、ＡＦＥ回路３００のフロントエンドフィルタリング３０５セクション内に受動帯域通過フィルタが投入される。上述の問題を呈する条件がない作動の場合に、特定の回路を投入することによってフロントエンドフィルタリング３０５のセクションをバイパスすることができる。一例として、このバイパスは、ゼロオーム抵抗器を有するＲ１  ３０６及びＣ１  ３０７のパッドを投入し、Ｒ２  ３０８及びＣ２  ３０９のパッドを投入せず、高めの差動入力インピーダンス及びＣＭＲＲを有する入力チャネルを設けることによって実施される。
【００９１】
バイオノードの１つのＡＦＥ回路３００に関する性能特性の例を以下のパラメータに関して示すことができる。
【００９２】
（表）
2019524389.tif 000005
【００９３】
第１の段３１０は、入力信号を差動増幅する接地基準計装増幅器３１１を含むことができる。増幅器３１１は、高い入力インピーダンス（すなわち、１００ＧΩ）、低い電力消費量（すなわち、５０μＡ）、及び低い作動電圧（すなわち、１．８Ｖ）のような様々な構成要素特性に基づく設計選択として選択することができる。ＲＧ３１２抵抗器の値は、計装増幅器３１１の利得を決定することができる。例えば、増幅器３１１に対する利得を２０ｄＢ（ＲＧ＝１１ｋΩ）に設定することができる。この利得は、ノイズを低減するために第２の段３１５の利得と比較して小さい。
【００９４】
第２の段３１５は、演算増幅器３１６を用いて反転帯域通過フィルタトポロジーを実施するように示されている。増幅器３１６は、様々な構成要素特性、例えば、十分な利得帯域幅（１ＭＨｚ）、低いノイズ（２５ｎＶ／ｓｑｒｔ（Ｈｚ））、及びレール対レール出力という理由で選択することができる。一部の場合では、増幅器３１６は、両方のＡＦＥを実施するために１つのＩＣを使用することを可能にし、それによって回路面積を低減する小型のデュアルパッケージ形状因子で利用可能であるという追加の利点を有する。第２の段３１５の利得及び帯域幅は、ＲＳ３１７、ＣＳ３１８、ＲＰ３１８、及びＣＰ３１９に対して適切な成分値だけ調節することによって個々に再構成することができる。第２の段３１５に対する利得は、一例として２０ｄＢと５０ｄＢの間に設定することができる。
【００９５】
ＡＦＥの各々に関する回路３００の出力３２０は、マイクロコントローラのＡＤＣ入力のうちの２つに直接経路指定される。バイオノードシステムのためのマイクロコントローラには、ＡＦＥを給電するものと同じ±０．９Ｖレールから給電することができ、それによって第２の段３１５の出力をシングルエンド信号に変換する必要性を潜在的に取り除くことができる。それにより、出力をマイクロコントローラのＡＤＣ入力に直接経路指定することが可能になる。一部の実施では、マイクロコントローラのＡＤＣは、ユーザが双方向通信インタフェースを通して選択可能な２５ＫＨｚまでの全サンプリングレートにおいて８ビット又は１０ビットのいずれかの分解能でサンプルを取得するように構成することができる。
【００９６】
図３Ｂは、無線埋込可能デバイスの定電流刺激態様を実施するための回路３４０の例を示している。一部の実施では、一定又は他に実質的に一定の電流刺激波形をバイオノードに印加することができる。回路３４０の一般的説明として、定電流刺激は、電流ソース３４２が発生させる。電流ソース３４２の出力は、バイオノードのマイクロコントローラがデジタル／アナログ変換器（ＤＡＣ）３４１を通して設定することができる。例えば、電源投入シーケンス中に不慮の刺激が発生するのを潜在的に防止するために通常は接地された制御スイッチ３４３を使用することができる。２相刺激を有効にするために、正の刺激電極３４４をバイオノードの接地３４６に直接取り付けられるように示す負の電極３４５の周りで揺動させることができる。
【００９７】
上記で議論したように、電流刺激は、デジタル／アナログ変換器（ＤＡＣ）３４１によって駆動される電流ソース３４２を用いて構成することができる。図３Ｂは、電流ソース３４２をＤＡＣ３４１によって供給された制御電圧を電流波形に変換するＨｏｗａｒｄ電流ソース（ＨＣＳ）として例示している。ＤＡＣ３４１のトポロジーを示すが、電流ミラーリング又は電極極性切り換え（この場合に、正の電極と負の電極とが物理的に切り換えられる）のような他のトポロジーを実施することができる。図３Ｂに記載の構成は、ロバストな対称双極電流パルスを発生させるＤＡＣに関連付けられた利点を提供することができる。電流ミラーリングトポロジーが使用される場合に、対称パルスを達成することに関して寸法公差に起因する課題に遭遇する場合がある。同様に、電極極性切り換えも、一例としてアノード及びカソードの電極配置の物理的変化に起因して被刺激神経内に非対称応答を時として発生させる場合がある。
【００９８】
回路３４０の電流ソース３４２では、出力電流Ｉは、次式によって制御電圧ＶCTRLに関連付けられる。
【数１】
2019524389.tif 000006
（１）
【００９９】
一部の実施では、Ｒs３４７は、指定された刺激電流振幅及び精度のような特定の設計要件を満たすことができるように構成された限流抵抗器である。例えば、バイオノードは、１０ｋΩの電極インピーダンスを通して１ｍＡの最大刺激電流を供給するように設計することができる。一部の場合では、ＶCTRLを供給するＤＡＣに対する出力電圧範囲が−０．９Ｖから０．９Ｖまでであることに起因してＲ_Ｓは８００Ωに設定され、それによって電流ソース３４２が−１．１２５ｍＡから１．１２５ｍＡの範囲にわたる電流出力を供給することが可能になる。例えば、１０ｋΩの電極インピーダンスの両端にこの電流を駆動するために、電流ソース３４２は±１０．５Ｖサプライ３４８による給電を受け、それによって出力端子に１０．５Ｖの最大電圧を出現させることができる。
【０１００】
実施形態により、バイオノードの搭載型マイクロプロセッサがシリアル周囲インタフェース（ＳＰＩ）を通して制御する１２ビットＤＡＣ３４１によって刺激波形が発生する。一般的に、これらの刺激波形は、振幅、パルス幅（ＴＰＷ）、及びパルス反復時間（ＴＰＲＴ）に関してユーザ定義可能な２相矩形パルスである。
【０１０１】
一例として、ユーザは、プラットフォームによってサポートされるバイオノードアプリケーションのようなソフトウエアを用いてこれらのパラメータを定めることができ、このソフトウエアは、後にバイオノードの搭載型マイクロプロセッサ内の割り込みレジスタを設定するようにバイオノードに命令する。これらの割り込みレジスタは、ＤＡＣ３４１の出力電圧更新をいつ行わなければならないかを指定することによって刺激波形を定めることができる。ＤＡＣ３４１の出力の精度を更に高めるために、ＤＡＣ３４１の出力上に存在する可能性があるＤＣオフセット静電圧を自動的に補償するためにマイクロコントローラによって使用される較正レジスタをユーザ定義可能である。これらのＤＣオフセット電圧にはある範囲が存在することができ、これらのオフセットを補償するための較正値を各バイオノードの製造中に実験的に達成することができる。
【０１０２】
更に、回路３４０は、ＤＡＣ３４１の出力と電流ソース３４２の間に単一プル双投（ＳＰＤＴ）スイッチ３４３が配置されることを示している。スイッチ３４３は、ＤＡＣ３４１に最初に電源投入される時に潜在的に遭遇する可能性があるＤＡＣ３４１の出力上のあらゆる始動異常を回避するために使用することができる。回避されない場合に、この異常により、バイオノードに電源投入される度に刺激器回路３４０が望ましくない刺激パルスを出力する場合がある。
【０１０３】
スイッチ３４３は、搭載型マイクロコントローラによって制御され、制御線に取り付けられたプルダウン抵抗器３４９を有し、この抵抗器は、マイクロコントローラが電源投入されたが、依然としてその電圧レベルを駆動していない時であっても、スイッチ３４３が位置ゼロにあることを確実にするのに役立たせることができる。位置ゼロにある時に、スイッチ３４３は電流ソース３４１のＶCTRL線に接地を接続し、刺激器にいかなる電流も出力させない。位置１にある時に、スイッチ３４３は、ＤＡＣ３４１の出力をＶCTRLに接続され、ＤＡＣ３４１が刺激器回路３４０の電流出力を制御することを可能にする。安全性の理由から、刺激を行うべきことをユーザが指定した時にスイッチ３４３を位置１に設定することが望ましい場合がある。
【０１０４】
刺激器に関する重要な性能仕様のリストを以下のパラメータに関して示している。
【０１０５】
（表）
2019524389.tif 000007
【０１０６】
図４は、バイオノードの刺激器出力から測定した電流制御式２相出力を表示する例示的グラフ４００である。この例では、刺激器出力は、刺激器出力の間で１０ｋΩの負荷を用いてベンチトップ上で測定したものである。グラフ４００は、出力信号をｘ軸に沿う時間（ｍｓ）とｙ軸に沿う電流（μＡ）の間の相対関係として表示している。パルス幅、電流振幅、及び負荷サイクルは、基地局からバイオノードへの逆遠隔測定によって実時間で選択可能なパラメータとすることができる。この場合に、様々な振幅設定に対する電流出力を示すために１ｍｓのパルス幅及び５０％負荷サイクルを用いている。
【０１０７】
図５は、バイオノードの電極インピーダンス測定機能を用いて測定した二乗平均平方根（ＲＭＳ）電圧を表示するグラフ５００の例である。例えば、グラフ５００内に示す測定ＲＭＳ電圧は、電極インピーダンス測定回路を作動させながら一連の既知の負荷インピーダンスの両端で記録することができる。グラフ５００は、ＲＭＳ電圧信号をＸ軸に沿うインピーダンス（ｋΩ）とＹ軸に沿うＶRMS（Ｖ）の間の相対関係として表示している。このデータに適用される予想曲線を計算することができ、この曲線は、０．９９４というＲ２値を示している。更に、この予想曲線は、固定周波数での電極インピーダンスを見積もるために使用することができる。
【０１０８】
図６は、温度センサ測定値のプロット点と熱電対変化曲線とを表示するグラフ６００の例である。グラフ６００は、温度ＩＣと環境温度変動を追跡する熱電対との比較の例としてのグラフィック表現である。グラフ６００は、Ｘ軸に沿う時間（分）とＹ軸に沿う熱電対の温度（℃）及び温度センサ測定値との間の関係を表示している。
【０１０９】
図７は、無線通信プロトコルを実施するのに使用されるデータパケット構造に対するフォーマットの例を示している。例えば、図７に表示すフォーマットを有するデータパケット７００は、無線通信中にバイオノードから送信することができ、バイオノードプラットフォームのためのソフトウエアを実行するコンピュータデバイスによって受信されることになる。図示のように、データパケット７００は、３つの主セグメント、すなわち、ヘッダ７１０と、ペイロード７２０と、ＣＲＣ７０９とに分割することができる様々なフィールドを含むようにバイオノードの無線通信プロトコルに従ってフォーマット設定される。データパケット７００のヘッダ７１０セクションは、１又は２以上のフィールド、すなわち、同期（ＳＹＮ）７０１と、パケットＩＤ（ＰＩＤ）７０２ｔ、送信ＩＤ（ＴＸＩＤ）７０３と、受信機ＩＤ（ＲＸＩＤ）７０４と、タイプ７０５とを含む。ペイロード７２０のセクション内では、フォーマットは、記録データ７０６と、刺激ステータス７０７と、タイムスタンプ７０８とを含む１又は２以上のフィールドを有する。
【０１１０】
更に、パケットのフォーマットの各フィールドは、システムの無線通信態様をサポートするのに使用可能な情報を含む。ＳＹＮ７０１は、パケットの開始点を示す０ｘＡ５５Ａに等しい同期バイトである。ＰＩＤ７０２は、実行計数器が発生させ、電源投入以来送られたパケットの個数を示すパケットＩＤである。ＴＸＩＤ７０３は、パケット発生元（ＰＣ、基地局、又はバイオノード）を示している。ＲＸＩＤ７０４は、意図する受信側（ＰＣ、基地局、又はバイオノード）を示している。ＴＹＰＥ７０５は、パケットのペイロードセクションの内容を分類するパケットのタイプである。記録データ７０６は、４０個の８ビットデータサンプル又は３２個の１０ビットデータサンプルのいずれかを含む。データ分解能は、先行するＴＹＰＥバイトによって定められる。刺激ステータス７０７では、各ビットは、ペイロードの記録データセグメント内への各対応するデータサンプルの取得中に刺激器が刺激を行っていたか否かを示している。タイムスタンプ７０８は、基地局によって追加され、データのサンプリングレート、並びにいずれかの消失データの持続時間を決定するためにＰＣがＰＩＤと併用することができる４バイトのタイムスタンプである。最後に、ＣＲＣ７０９は、各パケットの正当性を決定するのに使用される１６ビットの巡回冗長検査である。
【０１１１】
パーソナルコンピュータ、基地局、及びバイオノード（図１に示す）に又はから送信されるパケット７００は、同じヘッダ７１０及びＣＲＣ７０９セクションを含有することができる。一部の実施形態では、ペイロード７２０セクションは、パケット７００内で送信されるデータのタイプに依存して変化する。ヘッダ７１０セクションは、基地局が、受信した１又は２以上のパケット７００を適正に経路指定するために用いて、パケット７００が不正に経路指定されたか否かを決定するためにヘッダ７１０の内容を解析することができる。先頭のＳＹＮバイトは、バイト０ｘＡ５５Ａから構成される。これらのバイトは、部分パケットがデータストリームから欠損している可能性がある場合にデータパケット７００の開始点を見出すことを可能にする。この欠損は、基地局のマイクロコントローラと基地局の搭載型Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  Ｐｉ（図１に示す）との間で行われるシリアル送信中に発生する可能性が高い。データパケット７００内の次のバイトは、増分するパケットＩＤ番号を含む。パケットＩＤ番号は、データパケットを送信する又は他に送るデバイス（すなわち、パーソナルコンピュータ、基地局、又はバイオノード）によって設定及び増分され、パケットを受信側が捕捉し損ねたか否かを決定するのに使用される。パケット７００内の次の２つのバイトは、パケットを送った送信デバイスのＩＤ番号（０＝ＰＣ、１＝基地局、２＝バイオノード、３＝不正）と、意図する受信側であるデバイスのＩＤ番号とを含む。これらのバイトは、全ての着信パケットがどこに経路指定されるかを基地局に伝え、着信データパケットがどこから発したかを受信側に通知する。ヘッダ７１０の最終バイトは、ペイロード７２０内に含有されるデータのタイプを示すパケット７００のタイプＩＤを含有する。ペイロードデータのタイプ及びそれに関連付けられたタイプＩＤを下記の表内に示している。
【０１１２】
（表）
2019524389.tif 000008
【０１１３】
図８は、バイオノード８２０と基地局８１０とパーソナルコンピュータ８０１とを含む無線プラットフォームシステムの構成要素間の通信経路を描く図を示している。システムの使用中の双方向通信は、埋込可能デバイスの柔軟性及び可能な用途使用を有意に高めることができる。データを送信する機能は、埋込可能デバイスから搭載型データストレージの負担を潜在的に取り除くが、同じく埋込可能デバイスがその現在ステータス及び設定を実時間で通信することも可能にし、それによって長期間にわたって埋め込み性能での高い信頼性が与えられる。更に、データを受信する機能は、埋め込み前、中、及び後に埋込可能デバイスを構成し、較正し、かつそれに命令を与えることを可能にする。データを受信し、それと共に送信することができる埋込可能デバイスは、外部のユーザ又はシステムが、埋込可能デバイスによって得られた記録データに基づいて埋込可能デバイスに応答的に命令を送ることを可能にし、閉ループシステムを実質的に生成するという追加の利点を有する。
【０１１４】
埋込可能デバイスにおいて双方向通信を実行する際の潜在的な課題は、無線通信回路によって導入される高い電力消費量を処理することである。バイオノード８２０の場合を含む多くの場合に、埋込可能デバイス上で最も電力を要するシステムは、送信無線機及び／又は受信無線機である。データ送信が行われる時に緊密に連携を取ることによってデータを送受信する間のバイオノード８２０上の電力消費量を有意に低減することができる。
【０１１５】
バイオノード８２０上のマイクロコントローラは、デバイスの内外に出入りする遠隔測定データを通信するように構成される。バイオノード８２０のためのマイクロコントローラは、低電力スリープ状態、小さいサイズ、搭載型無線機、及び搭載型アナログ／デジタル変換器（ＡＤＣ）のような望ましい構成要素特性を達成するように選択することができる。例えば、スリープモードにある時に２μＡの電流しか消費せず、無線機が起動された時に２０ｍＡの電流を消費し、無線機が停止された状態でマイクロコントローラを可能な限りスリープモードに保つための割り込み駆動ファームウエア設計が開発されたマイクロコントローラを利用することができる。
【０１１６】
カスタム設計の外部基地局８１０との協働的なハンドシェイクプロトコルを強制することにより、図８に示すように双方向通信を実行することができ、それによってバイオノード８２０とあらゆる外部ユーザの間の全ての通信が容易になる。バイオノード８２０が、そのＡＤＣから特定の個数のサンプル、例えば、４０個のデータサンプルを取得した後に、バイオノード８２０のマイクロコントローラは、搭載型無線機を用いて基地局８１０へのデータパケット送信を開始する。データパケットは、例えば、従来のパケット化技術を用いて記録データを含むように構成し、その後に、データパケットコンストラクタ８２１から送信信号８３２を通して通信することができる。
【０１１７】
一部の場合では、無線機は、２．４ＧＨｚ  ＩＳＭ帯域無線機である。この送信信号は、例えばＡＤＣデータ利用可能割り込み８２５への送信信号８３７として例示している。一部の場合では、熱センサ８２６によって受信された送信信号８３８が、バイオノード８２０からのデータパケット送信を開始することができる。殆どの場合に、無線機は、約１ミリ秒続く送信中に起動される。
【０１１８】
しかし、複数のパケットを連続して送信した後、例えば、１００番目のデータパケットの後に、バイオノード８２０は基地局８１０とのハンドシェイクを開始する。ハンドシェイクは、基地局８１０のバイオノード／基地局ハンドシェイク８１７のユニットとバイオノード８２０のハンドシェイクデータハンドラ８２３との間を用いて実施することができる。
【０１１９】
指定データパケット又は他に通信の最後と見なされるデータパケット（例えば、１００番目のデータパケット）を送信した後に、バイオノード８２０は、その無線機を受信モードに設定し、一般的に、１０ミリ秒を超えない時間にわたって基地局８１０からのデータパケットに関して傾聴する。それにより、バイオノード８２０に単一データパケットを送る機会が基地局８１０に与えられる。データパケットは、データ取得設定、刺激設定、及び通信設定を格納する、バイオノード８２０のマイクロコントローラ内のファームウエアレジスタを設定するのに使用される４５バイト長のペイロードを含むことができる。図８にはこれらのレジスタをバイオノードレジスタ８２２として示している。ペイロードは、書込可能ファームウエアバイオノードレジスタ８２２に対する値を含有するので、この１回のデータ送信中にバイオノードを完全に構成し、それに命令を与えることができる。
【０１２０】
一部の場合では、ハンドシェイク駆動式通信機構は、バイオノード８２０が、最も短い無線機起動時間で外部情報源からデータを受信する機能を維持しながら取得データを迅速に送信することを可能にする。例えば、５ｋＨｚの全データ取得サンプリング周波数を所与とすると、バイオノードの無線機は、毎秒１２５個のデータパケットを送信し、８００ミリ秒に１回ハンドシェイクを開始することになる。上述した無線機作動時間を所与とすると、無線機がこの時間のうちの少なくとも８６．７％にわたって停止状態にありながら双方向通信を提供する。
【０１２１】
無線通信機構での別の課題は、データのロバスト性を高めることである。バイオノード８２０によって記録されたあらゆるデータを適正に解析するためには、データがいつ破損又は消失したかを識別する機能が望ましい場合がある。データは、それがＲＦエネルギを吸収することができる妨害物によって遮蔽される場合、同じ周波数で通信している隣接のデバイスが干渉を発生させる場合、及びバイオノード８２０と基地局８１０の間の距離がバイオノード８２０の送信範囲よりも大きい場合を含む様々な条件下で無線送信中に破損又は消失する場合がある。更に、データは、バイオノード８２０がデータの取得又は送信中に突然電力を失う場合のシナリオで消失する場合がある。
【０１２２】
基地局８１０は、破損及び消失したデータパケットを検出する方法を使用するように構成することができる。例えば、データパケットを基地局８１０に送る前に、バイオノード８２０は、パケットの最後に２バイトの巡回冗長検査（ＣＲＣ）を付加することができる（図７に示す）。基地局８１０は、このＣＲＣを用いて全ての着信データパケットの正当性を決定する。冗長検査を実行する機能は、バイオノードパケットＣＲＣ検査器８１６によって実行することができる。このＣＲＣを通さなかった破損データパケットは基地局８１０によって廃棄され、他のユーザには渡されない。更に、消失データパケットを検出可能にするために、基地局８１０は、着信パケットの最後に４バイトのタイムスタンプを付加することができる。これらのタイムスタンプは、データサンプルが取得データストリームから欠損しているか否か及び何個のデータサンプルが欠損しているかを決定するために使用することができ、それによって後のデータ解析に関する精度を改善し、バイオノードプラットフォームの全体的な性能を改善することができる。
【０１２３】
図９は、無線埋込可能デバイスのインピーダンス整合を実施する回路９００に関する例を示す図を示している。インピーダンス整合回路９００は、パワーマネージメントボードの受信コイル（図１Ｂに示す）に伝達される電力の量を最大にするために使用することができる。例えば、図９ではコンデンサーＣcoil９０６と、並列に結合された誘導子Ｌcoil９０７とを含むコイル段９０５として表す各コイルは、電力伝達効率を最大にするインピーダンス整合段９１０に直接に接続される。次いで、取得ＡＣ信号は、デュアルエンド整流器９１５を用いて整流されて正及び負のＤＣ電圧が生成される。次いで、正と負の両方の整流器出力が、受動低域通過フィルタ９２０に通されて高周波数ＲＦノイズが除去される。整流器９１５の回路のフィルタリングされた出力を調整することによってバイオノードのための正及び負の電力レールを発生させることができる。フィルタリングされた整流器出力を正及び負の電圧ダブラー回路９３０に通すことにより、バイオノード刺激回路によって必要とされる可能性がある高めの電圧を発生させることができる。
【０１２４】
各コイル９０５に結合されるＡＣ電圧は、全波整流器９１５を用いて正と負の両方のＤＣ電圧に変換することができる。その後に、バイオノード上の低電圧回路を保護するために、整流器９１５から出力される大きい振幅の電圧がダイオード９１６を用いて抑制される。更に、バイオノードに安定した電圧を供給するために、整流器９１５に存在する非理想性から結合されたＡＣノイズを低減するための抵抗器−コンデンサーベースの低域通過フィルタ９２０が、正と負の両方の整流器出力に対して実施される。次いで、整流された電圧はレギュレータ９３５、９３６に供給され、バイオノード上のデジタル記録回路に正確で低いリップル電圧サプライが与えられる。バイオノードの刺激回路によって必要とされる可能性がある高めのヘッドルーム電圧を供給するために、全波整流器の両方の出力をダブラー９３１として示す正の出力に対する昇圧変換器と、ダブラー９３２として示す負の出力に対する反転電荷ポンプとを用いて２倍にすることができる。これらのダブラー回路の出力は、その定電流刺激出力を駆動するためにバイオノードの刺激回路によって必要とされる電圧を供給する。
【０１２５】
図１０は、無線埋込可能デバイス（図２Ｃ及び図２Ｄにも示すバイオノード）のパッケージ化処理の例を断面図によって示している。図示の処理の第１の段では、電極に対するソケット（右手側にある３つのソケット）を含む貫通キャップ１００１、並びにバイオノードの主ボードに対するコネクタ（貫通キャップ１００１の左側にある）が構成される。次いで、積み重ね関係にあるパワーマネージメントボード１００７と主ボード１００８とを含む完全組立バイオノード１００２が、貫通キャップに接続され、ケース１００３が貫通キャップ１００１に取り付けられる。更に、図示するのは、アンテナとパワーマネージメントボード１００７から主ボード１００８に延びる電源ラインとである。その後に、貫通キャップ１００１の上方に凹部を生成するために使用されるエポキシから電極ソケットを絶縁するために、貫通キャップ１００１の外部にプラグ１００４が接続される。次いで、プラグ１００４は除去され、エポキシ１００５の初期コーティングがケース１００３全体の周りに塗布される。次いで、電極ソケットに電極ソケット１００６が接続され、貫通キャップ１００１の上方の凹部がシリコーン１００７で充填される。シリコーンが硬化すると、インプラント全体が再度エポキシで被覆され、それによってインプラントが完全に封入される。
【０１２６】
図１０に示す得られる封入された円筒形パッケージは、１．５ｃｍの直径及び９グラムの重量を有する３．５ｃｍ長とすることができる。図９に示すこのパッケージ化手法は、設計でのカスタマイズ及び柔軟性、並びに埋込可能デバイスの試験サイクルを最適化することができる。ボード形状、サイズ、及びアーキテクチャの変更は、デバイスケーシング及び貫通ボードレイアウトへの迅速な変更によって受け入れることができ、高速なターンアラウンド及び実施が可能になる。更に、貫通ボードによって利用される相互接続部は、容量性貫通システムのような将来のデバイスの絶えず進化し続ける属性に適合するように修正することができる。更に、本方法に使用される材料及びツールは比較的廉価であり、入手及び採用することが容易である。
【０１２７】
バイオノードのハードウエアへのいかなる調節も必要としないデバイスに関して、貫通凹部を取り囲むエポキシの最上層は、帯鋸又は回転ツールを用いて取り除くことができる。エポキシが取り除かれた状態で、シリコン及びリードを手で取り外すことができる。次いで、新しいリードを挿入することができ、凹部をシリコンで再充填することができ、デバイスをエポキシ内に再封入することができる。バイオノードのハードウエアへの調節を必要とするデバイス（すなわち、様々なＡＦＥ通過帯域値を必要とするデバイス）に関して、ケーシングは、貫通ボードの下方で切断することができ、デバイスを取り外し、調節し、再パッケージ化に関して新しい貫通ボードに装着することができる。
【０１２８】
図１１を参照すると、被験者の中にモジュール（埋込可能バイオノードカプセル）を埋め込む例示的方法１１００の流れ図が示されている。一部の実施形態では、このモジュールは、例えば、図１〜図１０に関して上述したモジュールと類似の特徴を有することができる。方法１１００は、被験者内へのモジュールの埋め込み及びモジュールと他のシステム構成要素間の通信を容易にする。
【０１２９】
例示的方法１１００は、被験者の中にモジュールを埋め込む作動１１０２を含む。被験者は、ヒト被験者又は動物被験体とすることができる。モジュールは、完全に被験者内に（例えば、モジュールのいかなる部分も外部環境に直接露出されることなく完全に被験者の皮膚の下に）存在するように被験者内腔の中に埋め込むことができる。
【０１３０】
モジュールは、選択される解剖学的場所に埋め込むことができる。例えば、作動１１０２は、被験者の中でモジュールが固定されることになる選択された埋め込み場所の近くに切開部を生成する段階と、この切開部を通してモジュールを挿入する段階と、モジュールを固定する（例えば、選択された向き／位置を維持するために１又は２以上の縫合糸を使用する）段階と、切開部を閉じる段階とを含むことができる。ヒト患者に関わる一例示的使用シナリオでは、切開は、患者の鎖骨の近くに開口部を生成することができる。モジュールは、患者の胸部位において切開部を通して挿入され、皮下で体内に固定することができる。ヒト患者に関わる他の使用シナリオでは、作動１１０２は、胸内の別の部位、腹腔、骨盤腔、胸腔、背側腔、頭蓋腔、体肢などの中にモジュールを埋め込む段階を含むことができる。マウスのような動物に対して類似の作動手順及び挿入部位を使用することができる。
【０１３１】
モジュールが埋め込まれる解剖学的場所は、モジュールが相互作用するように構成された解剖学的特徴部に基づいて選択することができる。例えば、モジュールは、モニタ又は刺激することが意図される特定の解剖学的構造の近くに、又は複数の解剖学的構造の間に位置付けることができる。胸の皮下領域内への埋め込みは、侵襲性を低減すると同時に安全で効率的な作動１１０２を容易にすることができる。胸部位内への埋め込みは、モジュールを対処するようにかつ被験者内及び／又は外部の離れた場所に位置付けられた他のシステム構成要素との通信を容易にするように構成することができる様々な用途又は条件に適する場合がある。
【０１３２】
方法１１００は、変換器をそれが相互作用する（例えば、感知又は刺激する）ように構成された解剖学的構造の近くに埋め込む作動１１０４を含む。変換器は、電気信号をモジュールと変換器間で通信することができるようにモジュールと通信的に結合する（有線又は無線で）ことができる。様々な実施形態では、変換器は、インピーダンスモニタ、熱モニタ、圧力モニタ、光モニタ、及び／又は１又は２以上の出力、例えば、電気生体変調又は光生体変調を提供するように構成された出力等のために構成された１又は２以上のセンサ又は電極を含むことができる。
【０１３３】
作動１１０４は、変換器を解剖学的構造に固定する段階を含むことができる。解剖学的構造は、モジュールがモニタ又は刺激するように構成された条件に基づいて選択することができる。例えば、変換器は、膀胱の近くに位置付けられた（例えば、尿失禁用途に関して）圧力センサ、血流の特性を測定するように構成された（例えば、サイトカイン、ホルモンのような測定に関して）光センサ、心臓又は肺に関する迷走神経、脳、及び交感神経又は鼓室神経の近くに位置付けられた電気センサ及び／又は出力などを含むことができる。
【０１３４】
一部の実施形態では、方法１１００は、モジュールと変換器とをリンクする作動１１０６を含む。例えば、作動１１０６は、変換器をモジュールと物理的に接続し、変換器とモジュール間で有線通信を可能にする有線リードによって変換器をモジュールに接続する段階を含むことができる。変換器とリードとモジュールとは、被験者内への挿入の前に互いに接続され、その後に、被験者内の選択された場所に固定することができる。他の実施形態では、変換器は、モジュール及び／又は変換器が被験者内に埋め込まれた後に変換器とモジュール間にリードを配線することによってモジュールに接続することができる。
【０１３５】
一部の実施形態では、変換器は、それ自体とモジュールの間の無線送信を可能にする１又は２以上の無線通信構成要素を含むことができる。作動１１０６は、変換器からの信号をモジュールが受信すること及び／又はその逆を行うことができるように変換器とモジュールを通信可能にリンクする（例えば、変換器及びモジュールが各々それぞれの選択部位に固定された後に）段階を含むことができる。従って、この場合に、方法１１００は、被験者内の互いから遠隔の場所に複数の無線通信デバイス（例えば、モジュール及びそれと無線通信している１又は２以上の変換器）を埋め込む段階を含むことができる。
【０１３６】
作動１１０６は、変換器出力の通信及び／又は処理を実時間で実行することができるようにモジュールと変換器を通信可能にリンクする段階を含む。例えば、膀胱の近くに位置付けられた圧力センサからの圧力出力は、胸に位置付けられたモジュールが受信し、適切な応答を決定するように処理することができる。次いで、モジュールは、変換器に応答を送るか又は本明細書で更に説明するように関係情報を基地局に送ることができる。
【０１３７】
一部の実施形態では、方法１１００は、基地局をモジュールと通信可能にリンクする作動１１０８を含む。作動１１０８は、無線双方向遠隔測定を可能にするためにモジュールと基地局をリンクする段階を含むことができる。例えば、作動１１０８は、変換器から受信されるデータをモジュールが受信及び／又は処理し、次いで、基地局に送出することを可能にすることができる。同じく作動１１０８は、基地局がデータ、指令などをモジュールに送出することを可能にすることができる。
【０１３８】
基地局（例えば、図１Ａ及び図１Ｂに示す基地局１３０）は、モジュールと基地局の間の通信周波数、及び／又は基地局の電力要件及び処理要件のような特定の用途の要件に基づいて選択される形状因子を有することができる。例えば、基地局は、使用中に患者の身体の近く（例えば、モジュールの近く）に位置付けることができるリストバンド、ブレスレット、ネックレス、イヤーピースのような着用可能デバイスとして構成することができる。着用可能構成は、モジュールと基地局の間の頻繁な又は連続的な通信を容易にすることができる。他の実施形態では、基地局は、固定するか又は患者から遠隔に配置され、及び／又はモジュールと断続的に通信する（例えば、１時間に１回、１日に１回のような）ように構成することができる。そのような構成では、作動１１０８は、固定場所（例えば、ベッドサイドテーブル、治療場所のような）又は多くの場合に作動中にユーザから遠隔である可能性がある場所に位置付けられた基地局とモジュールをリンクする段階を含むことができる。
【０１３９】
特に動物被験体に対する使用に対して設計された基地局の実施形態に関して、基地局は、内部に動物を収容するチャンバに関連付けられた固定構造を含むことができる。例えば、基地局をこのハウジング構造に取り付けることができ、基地局の無線電力伝達構成部分は、動物ハウジングに関連付ける金属構成要素を含むことができる。
【０１４０】
図１２を参照すると、モジュールを較正する例示的方法１２００の流れ図が示されている。一部の実施形態では、このモジュールは、例えば、図１〜図１０を参照して上述したモジュール（すなわち、「埋込可能バイオノード」）と類似の特徴を有することができる。方法１２００は、被験者（例えば、ヒト被験者又は動物）の解剖学的及び生理学的特性に合わせてモジュールの性能をカスタマイズするためのモジュールの作動パラメータの較正を容易にする。
【０１４１】
方法１２００は、埋め込みモジュールから作動データを受信する作動１２０２を含む。データは、刺激パラメータ、変換器によって検出された患者反応データ、及び／又は関連のデータを含むことができる。例えば、データは、被験者に送出される刺激の持続時間、マグニチュード、プロファイルなどを含む刺激パラメータ、測定被験者反応データ（例えば、１又は２以上の変換器のセンサから得られた）、及び／又は刺激に対する被験者反応を導出することを可能にするデータを含むことができる。モジュールは、１又は２以上の変換器から受信したデータを格納、処理、及び／又は送信することができる。同様に、外部（埋め込まれない）基地局は、データを受信する（例えば、埋め込みモジュールから）、格納する、処理する、及び／又は別のシステム構成要素に送信することができる。
【０１４２】
方法１２００は、外部ユーザデバイス、例えば、図１に示すデータ取得コントローラソフトウエアを有するコンピュータシステム１６０にデータを送信する作動１２０４を含む。データは、外部基地局からユーザデバイスに直接送信するか又は１又は２以上の中間デバイスを通してユーザデバイスに送出することができる。ユーザデバイスは、治療の有効性に関する情報を計算するようにデータを処理することができる。例えば、ユーザデバイスは、刺激に対する測定患者反応に基づいてデータを解析して最適な刺激パラメータを決定するか又は刺激パラメータを改善するようにプログラムすることができる。
【０１４３】
例示的実施形態では、ユーザデバイスは、データ及び／又は関連情報を医師又は医療専門家に対して出力するように構成されたディスプレイとオペレータから入力を受信するための入力デバイスとを含むコンピュータ、電話、タブレット、ＰＤＡ等とすることができる。オペレータは、刺激パラメータと刺激に対する測定被験者反応とを吟味し、刺激に対する測定被験者反応に少なくとも部分的に基づいて刺激パラメータの効果に関する決定を行うことができる。オペレータは、患者の効果、安全などを改善するために１又は２以上の刺激パラメータを調節しなければならないと決定する場合がある。これに代えて、オペレータは、刺激パラメータへの変更が必要ではない（例えば、更にこの治療を予め決められた期間にわたって続けることができる）と決定する場合がある。
【０１４４】
方法１２００は、埋め込みモジュールの１又は２以上の作動パラメータに関するユーザ入力を受信する作動１２０６を含む。例えば、オペレータは、１又は２以上の刺激パラメータを変更しなければならないと決定された場合に、１又は２以上の刺激パラメータを調節するようにシステムに命令する入力を与えることができる。オペレータは、ユーザデバイスに入力を与える。その後に、入力は、ユーザデバイスから送信され、基地局、モジュール、又は他のシステム構成要素のような別のシステム構成要素によって受信される。
【０１４５】
基地局が１又は２以上の刺激パラメータに関するユーザ入力を受信する例示的実施形態では、方法１２００は、ユーザによって指示された刺激パラメータを実施する指令を埋め込みモジュールに送信する作動１２０８を含む。モジュールは、刺激パラメータを受信し、かつ更新した刺激パラメータを用いて作動することができる（例えば、ユーザ選択期間にわたって、予め決められた期間にわたって、又は刺激パラメータが手動で変更されるまで無期限に）。この期間中に、システムは、それ自体又はオペレータによる解析に関して患者反応データを取り込んで格納することができる。刺激パラメータを維持するか又は実行中に患者に対して最適化するかのいずれであるかを決定するために作動１２０４及び１２０６を繰り返すことができる。
【０１４６】
方法１２００は、被験者に印加された実際の刺激に対する測定患者反応に基づいてシステムパラメータの較正（例えば、手動較正）を容易にすることができる。一部の実施形態では、初期刺激は、制限され（例えば、持続時間、マグニチュード、プロファイル等において）、特定の測定被験者反応が観察されるまで徐々に高めることができる。オペレータは、測定被験者反応を実時間又は近実時間で観察することによって刺激パラメータを識別することができる。これに代えて又はこれに加えて、オペレータは、刺激パラメータを修正するか否かを決定するために予め決められた持続時間（例えば、１時間、１日、１週間、１ヶ月のような）にわたって１又は２以上の間隔で測定被験者反応を観察することができる。
【０１４７】
一部の例示的実施形態では、方法１２００は、測定患者反応に少なくとも部分的に基づいてシステムによって刺激パラメータを自動的に調節する（例えば、刺激パラメータを調節する指令を埋め込みモジュール又は外部基地局において自動的に発生させる）作動１２１０を含むことができる。例えば、システムは、望ましい被験者反応が得られるまで刺激パラメータが調節されるような閉ループ制御アルゴリズムを有するように構成することができる。望ましい被験者反応を発生させるのには刺激が不十分であることを測定被験者反応が示唆した場合に、刺激のマグニチュード、持続時間、プロファイルなどを高めることができる。同様に、刺激が大きすぎる（例えば、安全閾値に近すぎる）ことを測定被験者反応が示唆した場合に、刺激のマグニチュード、持続時間、プロファイルなどを低めることができる。様々な例示的実施形態では、作動１２０６、１２０８、及び１２１０は、個々に（例えば、手動調節のみ又は自動調節のみ）、互いに（例えば、順次）、又はあらゆる望ましい組合せを用いて実施することができる。
【０１４８】
システムは、刺激パラメータへの特定範囲での自動調節及び特定範囲外での手動調節を可能にするようにプログラムすることができる。例えば、システムは、刺激パラメータを比較的狭い範囲に自動的に絞り込むことができる。外部基地局は、刺激パラメータを比較的狭い範囲に絞り込む指令を埋め込みモジュールに送信することができる。刺激パラメータへの比較的大きい変更は、手動介入を必要とする可能性がある（例えば、作動１２０６において）。刺激パラメータへの比較的小さい変更を自動的に実行する段階は、殆ど又は全く手動介入なく特定の被験者に対して刺激パラメータを較正することによって有効性を改善することができる。刺激パラメータに対してシステムが自動的に加える大きい変更を制限することによってシステム作動への重大な変更を加えるためにはオペレータ（例えば、医師又は医療専門家）からの手動入力が必要になることで、システムの全体的な安全性及び信頼性を改善することができる。
【０１４９】
図１３を参照すると、埋め込みモジュールを用いて被験者に刺激を送出する例示的方法１３００の流れ図が示されている。一部の実施形態では、この埋め込みモジュールは、例えば、図１〜図１０に関して上述したモジュールと類似の特徴を有することができる。方法１３００は、被験者の測定された条件に応じた被験者刺激を容易にする。
【０１５０】
例示的実施形態では、方法１３００は、被験者条件（又はヒト被験者の場合は患者条件）をモニタする作動１３０２を含む。例えば、埋め込み変換器は、解剖学的場所での条件をモニタするためのセンサ、例えば、インピーダンスモニタ、熱モニタ、圧力モニタ、光モニタ等のために構成されたセンサを含むことができる。変換器は、測定被験者条件を受信、処理、及び／又は格納する埋め込みモジュール及び／又は外部基地局のような１又は２以上のシステム構成要素と直接的又は間接的に通信することができる。例えば、測定される条件は、被験者の膀胱の近くの圧力、神経系の構成要素の電気活動、又は被験者の健康条件に関する他の条件とすることができる。
【０１５１】
方法１３００は、測定被験者条件に少なくとも部分的に基づいて被験者事象を識別する作動１３０４を含む。測定被験者条件に関するデータは、変換器からモジュール及び／又は基地局に通信することができ、これらのモジュール及び／又は基地局は、次いで、１又は２以上の被験者事象が発生しているか否か又は切迫しているか否かを識別するように受信データを処理することができる。例えば、測定被験者条件、被験者条件の派生条件、又は測定被験者条件に関する他のパラメータは、被験者事象を示す閾値と比較することができる。
【０１５２】
閾値に対する比較又は予め決められた関係に則した処理、測定被験者条件を用いて被験者事象の存在を決定することができる。例示的構成では、変換器は、食道及び／又は喉頭の近くに埋め込まれ、かつ食道及び／又は喉頭内の酸性度に関する測定値を出力するセンサを含む。作動１３０４は、酸性度測定値を自由呼吸を抑制する反射を示すと考えられる予め決められた酸性度閾値に対して比較する段階を含むことができる。従って、酸性度が閾酸性度よりも高い（例えば、特定の期間にわたって維持されて）ことに少なくとも部分的に基づいて、システムは、被験者呼吸事象を識別する。同様に、そのような酸性度を用いて、変換器によって測定される高い酸性度の間接的な原因である可能性がある発作のような根底にある原因を識別することができる。
【０１５３】
作動１３０６は、識別された被験者条件への応答を決定する段階を含む。システムは、被験者事象を軽減するか又は後進させるように構成された応答刺激を識別することができる。例えば、システムは、特定の解剖学的場所への送出に関して被験者事象に少なくとも部分的に基づいて選択された持続時間、マグニチュード、プロファイルなどを有する刺激を識別することができる。被験者事象を識別した後に、基地局は、適切な応答刺激を決定してモジュールに指令を送出し、次いで、モジュールは、指令を変換器に送出する。これに代えて又はこれに加えて、モジュールは、適切な応答刺激を決定するように被験者事象に関するデータを処理し、この応答刺激を送出するように変換器に直接命令することができる。
【０１５４】
識別された被験者事象が食道及び／又は喉頭内の高い酸性度に関連付けられた呼吸事象又は発作である例示的実施形態では、システムは、適切な応答刺激が喉頭につながっている神経への電気刺激であると決定することができる。そのような応答刺激は、喉頭を弛緩させ、高い酸性度に関連付けられた反射を除去して被験者による自由呼吸を促進することができる。
【０１５５】
方法１３００は、応答を送出する作動１３０８を更に含む。例示的実施形態では、応答は、埋め込みモジュールによって送信された指令に応答して１又は２以上の埋め込み変換器によって実行される。埋め込みモジュールからの指令を受信した後に、変換器は、受信刺激パラメータに従って応答刺激を送出する。
【０１５６】
一部の例示的実施形態では、埋め込みモジュールは、埋め込み変換器に指令を自動的に送る。例えば、モジュール及び／又は基地局は、被験者事象を識別する作動１３０４、応答を決定する作動１３０６、限られた手動介入のみ又はいかなる手動介入も伴わずに応答を送出する作動１３０８を自動的に実行することができる。これに代えて、１又は２以上の作動は、被験者事象、適切な応答、又は応答の送出の確認をユーザに促すことなどによって手動介入を必要とする場合がある。例えば、被験者事象を識別する作動１３０４の後に、システムは、被験者事象を承認又は確認するプロンプト（例えば、聴覚警告、視覚警告、触覚警告のような）をユーザに送出することができる。同様に、識別された条件への応答を決定する作動１３０６の後に、システムは、応答を承認又は確認するプロンプトをユーザに送出すること及び／又はユーザが示唆された応答を手動で調節することを可能にすることができる。同様に、応答を送出する作動１３０８を完了する前に、システムは、応答の送出を承認又は確認するようにユーザに促すことかすることができ、及び／又はユーザが送出のタイミングを延期又は調節することを可能にすることができる。従って、システムは、被験者事象を識別し、推奨応答刺激をユーザ入力において推奨の手動確認が受信された後にのみ送出することができる。
【０１５７】
システムが応答刺激を自動的に送出するか又は手動の承認又は確認を必要とするかは、被験者事象のタイプ及び重篤度に基づいて予め定めることができる。例えば、応答を送出する作動１３０８は、重篤な被験者事象又はプロンプトに適時に反応する被験者の機能を制限する可能性がある被験者事象に対するユーザ入力なく実行することができる。同様に、応答を送出する作動１３０８は、軽微な被験者事象、プロンプトに反応する被験者の機能をそれ程制限しない事象、又は事前のユーザ認識を必要とする応答刺激に関するユーザ確認が受信されるまで延期することができる。
【０１５８】
一部の例示的実施形態では、ユーザは、被験者事象をユーザに伝達するモジュール、基地局、ユーザデバイス、又はシステムの他の構成要素によって送出されるプロンプトとは関係なく被験者条件の発現を直感的に感知する場合がある。例えば、てんかん被験者は、測定被験者条件とは関係なく発作の発現を直感的に感知する場合がある。被験者事象を識別する作動１３０４は、被験者事象のメニューから被験者事象を選択することなどによって被験者事象の発現を識別したユーザから入力を受信する段階を含むことができる。次いで、システムは、手動で識別された被験者事象に対する適切な応答刺激を決定する作動１３０６及び本明細書に説明するように応答刺激を送出する作動１３０８に進行することができる。
【０１５９】
図１４を参照すると、埋込可能モジュールと患者入力を取得する外部基地局とを含むシステムの作動の例示的方法１４００の流れ図が示されている。一部の実施形態では、これらのモジュール及び基地局は、例えば、図１〜図１０に関して上述した埋込可能モジュール及び基地局と類似の特徴を有することができる。方法１４００は、ユーザに出力を送出し、ユーザから入力を受信する１又は２以上の外部デバイスとの通信を含む埋込可能モジュールの作動を容易にする。
【０１６０】
方法１４００は、患者に対して外部である遠隔デバイスに患者事象データを送出する作動１４０２を含む。遠隔デバイスは、出力デバイスとユーザ入力デバイスとを含む電話、ラップトップ、着用可能デバイスのような基地局又はユーザデバイスとすることができる。例示的実施形態では、患者データは、埋め込みモジュールから基地局に、かつ基地局から１又は２以上のユーザデバイスに無線送信される。
【０１６１】
遠隔デバイスに送信される患者データは、刺激パラメータ、測定患者反応データ、及び／又は識別された患者事象を含むことができる。一部の例示的実施形態では、モジュールは、測定データを遠隔デバイスに伝達する前にデータの限られた処理のみ又はいかなる処理も実施しない。次いで、遠隔デバイスは、患者事象を識別するようにデータを処理するか又はユーザによる観察に関してデータを有利な形態に操作することができる。これに代えて又はこれに加えて、モジュールは、患者事象を識別するように測定データを処理することができ、患者事象を示す患者事象信号を遠隔デバイスに送信することができる。
【０１６２】
方法１４００は、患者事象プロンプトをユーザに送出する作動１４０４を含む。患者事象プロンプトは、患者事象が識別されたことをユーザに通知する。例示的実施形態では、患者事象プロンプトは、遠隔デバイス上で表示される視覚通知を含む。例えば、基地局又はユーザデバイスは、患者事象が識別されたこと、患者事象のタイプ、推奨応答、及び／又は患者事象を識別するのに使用された測定患者データのような測定患者データを示す視覚通知を与えることができる。これに代えて又はこれに加えて、患者事象プロンプトは、特定の患者事象又は患者事象カテゴリに固有とすることができる聴覚警告、触覚警告、又は触覚警告を含むことができる。
【０１６３】
尿失禁用途に使用されるシステムのような例示的実施形態では、患者事象は、患者の膀胱の近くに位置付けられた変換器から得られた圧力測定値に基づいて識別することができる。高い膀胱圧に応答して、遠隔デバイスは、高い膀胱圧をユーザに示すプロンプトをユーザに送出することができる。
【０１６４】
一部の例示的実施形態では、患者事象プロンプトをユーザに送出する作動１４０４は、埋め込みモジュール及び変換器によって少なくとも部分的に実施することができる。例えば、モジュールは、患者事象指令信号を変換器に送信することができ、次いで、変換器は、患者事象を示す患者事象刺激を発生させる。ユーザは、この刺激を患者事象のインジケータとして感知する。患者事象刺激を送出することにより、比較的自然に近いシステムとのユーザ対話（例えば、外部遠隔デバイスとの対話と比較して）を可能にすることができる。例えば、膀胱圧がモニタされる実施形態では、モジュールは、ユーザによって充満膀胱として知覚される患者事象刺激を発生させる患者事象指令信号を送信することができる。例えば、患者事象刺激は、充満膀胱の自然な感覚と類似の感覚、又はユーザがこの自然な感覚に結び付けることができる感覚を発生させることができる。
【０１６５】
方法１４００は、患者事象プロンプトに応答して患者入力を受信する作動１４０６を含む。例えば、視覚患者事象プロンプト（例えば、基地局、電話、又は他のユーザデバイスのディスプレイ上の）は、ユーザ応答メニューを含むことができる。メニューは、プロンプトを承認又は却下することを可能にする承認入力、又は応答刺激を選択することを可能にする応答入力を含むことができる。例示的実施形態では、遠隔デバイスは、患者入力を受信し、基地局及び／又はモジュールは、受信された患者入力に従って作動するようにこの入力を基地局及び／又はモジュールに送信する。
【０１６６】
方法１４００は、埋め込みモジュールに電力を伝達する作動１４０８を含む。様々な例示的実施形態では、埋め込みモジュールは、定期的な無線再充電のために構成されたバッテリを含む。バッテリは、予め決められた期間（例えば、１日、１週間、１ヶ月、１年のような）にわたって作動し、定期的に再充電するように構成される。作動１４０８は、１日に１回モジュールを適切な磁場の近くに配置することによって誘導充電を通してバッテリを充電する段階を含むことができる。磁場は、基地局又は別の遠隔充電デバイスが発生させることができる。このようにして、モジュールは、例えば、患者が寝ている間又は患者の活動に比較的僅かな干渉しか引き起こさない方式で給電することができる。
【０１６７】
一部の実施形態では、作動１４０８は、作動１４０２、１４０４、及び１４０６を作動１４０８とは独立して実施することができるように個別の充電期間中に行われる（例えば、作動１４０２、１４０４、及び１４０６は、電力がモジュールに伝達されていない時であってもバッテリの累積電荷を用いて実施することができる）。
【０１６８】
これに代えて又はこれに加えて、作動１４０８は、１又は２以上の他の作動が実施されている間に埋め込みモジュールに電力を同時に伝達する段階を含むことができる。例えば、モジュールに電力を伝達する作動１４０８は、無線給電伝達チャンバ内の循環磁場によってモジュールに誘導給電する段階を含むことができる。循環磁場は、基地局又は別の遠隔充電デバイスが発生させることができる。従って、モジュールは、電力を受け入れて１又は２以上の作動１４０２、１４０４、及び１４０６を例えば実質的に実時間で実行することができる。
【０１６９】
例示的使用事例＃１−癲癇
上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、様々なヒト用途及び／又は動物用途に使用することができる。一例示的使用事例では、これらを用いて癲癇を有する患者を治療することができる。そのような治療は、例えば、発作が発生しているか又は発生しそうであることを示す特定の条件が体内で検出された時に迷走神経及び脳深部を刺激する段階、モバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計、他の着用可能デバイス）及び／又は基地局などの上で患者に警告を与える段階、患者が見舞われている発作を軽減、停止、又は阻止するために様々な神経及び／又は神経系を刺激する段階、及び／又は癲癇に関する他の治療モニタ及び／又は治療を含むことができる。
【０１７０】
癲癇を治療するための例示的実施を下記で図１５〜図１９に関して説明する。これらの特徴の一部の又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、癲癇治療に適用することができる。
【０１７１】
図１５及び図１６を参照すると、埋込可能システム１５０４が患者１５０２での癲癇の治療のために構成された例示的システム１５００が示されている。例示的埋込可能システム１５０４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス１５０６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス１５０６が無線給電することができる（埋込可能デバイス１５０８内にバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス１５０６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者１５０２での１又は２以上の部位に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス１５０８（例えば、埋込可能無線電極）とを含む。これに代えて又はこれに加えて、電極は、リードを通してバイオノードに直接に接続することができる。システム１５００は、埋込可能デバイスと関連する基地局１５３０との無線給電のためのツールボックスと、例えば、患者の皮質内に埋め込むことができる制御デバイス１５０６への及びからの無線通信のためのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）（例えば、スマート電話又はマート腕時計のようなモバイルデバイス上に設けられた）とを提供することができる。システム１５００の一部であるデバイスは、マルチチャネル神経記録、光刺激及び電気刺激、無線遠隔測定、無線給電のための機能と、閉ループのフィードバック及び刺激のための埋め込みアルゴリズムとを有する。図１６は、基地局１５３０、埋込可能システム１５０４、制御デバイス１５０６、埋込可能感知デバイス及び埋込可能刺激デバイス１５０８、ＧＵＩと制御デバイス１５０６とのＲＦ遠隔測定を提供するユーザデバイス１５４０、治療を提供する及び／又は測定値が取得される皮質組織及び脳深部組織のような神経質組織１５２２の例を有するシステム１５００の例示的実施の概略図を示している。
【０１７２】
この例での埋込可能電極１５０８は、皮質１５２２ａ、脳幹／脳深部構造１５２２ｂ、及び迷走神経１５２２ｃを含む患者内の特定の場所１５２２ａ〜１５２２ｃに埋め込まれた１又は２以上の電極１５２０を含む。電極１５２０は、２．０ｍｍから７．０ｍｍの範囲にわたる深さに埋め込むことができる。これらの電極１５２０は、これらの場所１５２２ａ〜１５２２ｃのうちの１又は２以上において様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス１５０６に無線送信することができる。これらの電極１５２０は、例えば、単一ニューロンの測定値、局所電場電位（ＬＦＰ）、及び脳波図（ＥＥＧ）を感知して送信することができる。これらの電極１５２０は、制御デバイス１５０６によって行うことが指示された時にこれらの場所１５２２ａ〜１５２２ｃのうちの１又は２以上に治療刺激を無線放出することができる。これらの刺激は、例えば、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことができる。
【０１７３】
患者１５０２内の癲癇に関する条件を受信及びモニタし、患者１５０２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極１５２０のうちの１又は２以上に無線指示することに加えて、制御デバイス１５０６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素（１５１２）を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件（例えば、発作の前兆、現在検出されている発作）に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス１５０６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス１５０６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、補助的に、無線信号を通して充電することができかつ無線信号が利用不能である時に制御デバイス１５０６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。制御デバイス１５０６のパッケージングは、例えば、ガラスとすることができる。
【０１７４】
制御デバイス１５０６は、電極１５２０によって送信された無線信号を受信するアナログフロントエンド１５１０を含む。アナログフロントエンド１５１０は、マイクロコントローラ１５１４と、製造後に構成されるように設計された集積回路であるフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）１５１６とを含むデバイス１５０６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者１５０２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、かつ検出された特定の条件に基づいて場所１５２２ａ〜１５２２ｃのうちの１又は２以上に生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズム１５１８を使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズム１５１８は、制御デバイス１５０６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された場合に、閉ループアルゴリズム１５１８は、治療を直接提供するか、又は電極１５２０のうちの１つに治療を送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニット１５１９に指示することができる。例えば、制御デバイス１５０６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極１５２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。
【０１７５】
閉ループアルゴリズム１５１８は、様々な適切な技術のうちのいずれかを用いて患者１５０２の特定の生理条件及び治療に対する患者の特定の反応を学習することができ、これらの情報を用いて、いつ、どのようにして、どのような条件下で患者１５０２に対して治療を提供するかを決定することができる。例えば、臨床環境において医師又は他の訓練を受けた技師は、閉ループアルゴリズム１５１８を患者に対して初期較正することができ、この較正は、様々な刺激を与えて患者１５０２の生理学的反応を記録する段階を含む。初期較正された後に、閉ループアルゴリズム１５１８は、電極１５２０が発生させたデータ、患者１５０２に施された治療、及び治療に対する患者の反応を解析することによって長期間にわたって学習及び適応し続けることができる。
【０１７６】
システム１５００の一部としてモニタされている生理学的経路１５２４は、患者の皮質、脳幹、迷走神経、反射神経、及びサイトカイン放出を含む。閉ループアルゴリズム１５１８によって実施されている閉ループ制御は、生理学的経路１５２４をモニタし、関連の治療を提供することに関して、皮質及び脳幹に埋め込まれた電極１５２０からセンサデータを受信する段階と、これらの信号を処理する段階と、例えば、サイトカイン放出によって発作が発生している時に反射神経に影響を及ぼして最小にするために迷走神経を刺激する段階とを含む。電極１５２０（例えば、図３３に関して下記でより詳細に説明する光電極）を用いてサイトカイン測定値１５２６を取得し、この測定値を用いて刺激がサイトカイン放出（発作を受けている一部の患者で発生する可能性がある）を停止するのに十分であったか否かを決定し、それによって反射神経を停止する／最小にすることができる。閉ループアルゴリズム１５１８は、サイトカインレベルを繰り返しモニタし、患者の反射神経が停止する及び／又は閾値レベルよりも小さくなるまで迷走神経刺激を適時印加することができる。閉ループアルゴリズム１５１８は、明確な患者の指示なく自動的に実行することができる。
【０１７７】
生理学的経路１５２４内に迷走神経から発する上向き矢印と下向き矢印とに示すように、迷走神経刺激は、癲癇治療のための複数の経路を与えることができる。例えば、迷走神経から脳幹及び皮質への上向き矢印は、迷走神経刺激が、発作を受けている患者を治療する（例えば、発作が発生した後にそれを停止するか又は発作が始まる前にそれを阻止する）ために使用することができる皮質反応を引き起こすことができることを示している。迷走神経から反射神経、サイトカイン放出、及び皮質への下向き矢印は、迷走神経刺激が、サイトカイン放出の調節によって異なる反応を引き起こすことができることを示している。図３３〜図３４に関して下記で議論するように、迷走神経刺激を用いて患者内のサイトカインの放出を低減及び／又は停止することができ、それによって炎症を軽減することができる。最近の研究は、ある期間にわたる患者内の持続性の炎症が患者に癲癇を発症させる可能性があることを示唆している。例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を有する患者は、ＴＢＩに続くサイトカインの放出増加によって引き起こされる強い炎症を受ける場合がある。この炎症は、患者が癲癇を発症する原因になるか又はこの発症に寄与する場合がある。迷走神経を刺激することにより、サイトカイン放出を低減することができ、更に患者内の炎症を軽減することができ、それによって癲癇の発症を停止、減速、又は軽減することができる。
【０１７８】
システム１５００は、誘起された皮質反応を抑制し、それによって患者内の発作を停止することを可能にするために神経治療を送出するのに適切な刺激周波数、波形、検出からの時間遅延、刺激電流出力、及び他のパラメータを用いて患者１５０２に電気刺激を送出することができる。そのようなパラメータは患者独特とすることができ、発作発現及び様々なレベルの刺激治療に対する患者反応の医院／病院内モニタ中に収集されたデータによって改善することができる。挙動レベルでは、システム１５００内に含まれる無線閉ループ埋込可能デバイスは、これらの複雑な問題に対処するためにマルチファクタ修正を可能にすることになる様々な刺激パラメータを使用することができる。例えば、発作が進行するのを停止するために海馬内の細胞集団内でオプシンを選択的に発現させて刺激手法を評価することができる。
【０１７９】
閉ループ癲癇治療が好結果をもたらすように、システム１５００及び制御デバイス１５０６は、信頼性の高い発作検出フィードバックアルゴリズムを使用する。例えば、デバイス１５０６は、超低電力であり、デバイス外形を縮小し、特殊な疾患用途に関して特定的に設計されたデジタルＡＳＩＣアルゴリズムを使用することができる。フィードバック及び検出は発作を検出して治療するために使用することができるが、更に、他の条件を検出して治療するために使用することができる。低電力マイクロコントローラ（例えば、マイクロコントローラ１５１４）の使用により、カスタムアルゴリズムを実施することができる。例えば、精神医学療法等に関して、様々な長期的挙動と、ガンマ振動及びシータ振動と、これらの振動に応答してある一定のニューロン集団の活動を強めるか又は弱めるための刺激手法の間の相関関係を観察することができる、他の条件に対する追加の及び／又は代わりの制御アルゴリズムを実施することができる。
【０１８０】
図１７Ａ〜図１７Ｃを参照すると、これらの図は、解剖学的構造及び迷走神経の突出、並びにシステム１５００の埋め込み場所を示している。図１７Ａは、制御デバイス１５０６及び電極１５２０を埋め込むための例示的場所を示しており、これらの電極１５２０は、例示的迷走神経入力電極１５２０ａ及び例示的迷走神経出力電極１５２０ｂを有し、脳幹場所１５２２ｂ上に埋め込まれる。図１７Ｂは、迷走神経入力（孤束核（ＮＴＳ）又は「孤束」）及び迷走神経出力（背側運動核（ＤＭＮ）又は「背核Ｘ」）の主要部位を示すヒト脳幹の断面を示している。図１７Ｃは、中枢神経系（ＣＮＳ）の機能に対して広範性の神経活性化レベル及び頻度依存効果を与えるＮＴＳ遠心性突出の概要を示している。
【０１８１】
これらの図１７Ａ〜図１７Ｃを参照すると、迷走神経は、人体内で最も大きく最も発達した神経である。迷走神経は、アセチルコリン（ＡＣｈ）を唯一の神経伝達物質として用いて自律神経系内で主として感覚機能及び副交感神経機能を（一部の交感神経機能と共に）実施する。左迷走神経は、〜１００，０００本の軸索を有する混合神経であり、これらの軸索のうちの推定６５〜８０％は、感覚受容器が、取りわけ、大動脈、消化管、心臓、肺、及び食道に位置する内臓性求心性線維である。迷走神経の解剖学的構造及び突出を図１７Ａ〜図１７Ｃに要約している。遠心性迷走神経は有髄神経であり、主として迷走神経の背側運動核（ＤＭＮ）から発する。求心性線維は、主として孤束核（ＮＴＳ）に突出し、この場合に、広範性突出が、感情を調整する大脳辺縁系及び皮質内の部位を含むＣＮＳを通して内臓（及び一部の身体）の感覚情報を伝達する。求心性線維の多くが、恒常性維持に関わる自律反射に介入し、節状神経節からＮＴＳ、ＤＭＮ、最後野、楔状束核、及び内側網様体への有髄神経突出を有する（節状神経節は、単極性感覚ニューロンの細胞体を含み、無髄神経突出及び有髄神経突出は、節状神経節に対してそれぞれ下方及び上方である）。ＮＴＳは、網様体、最後野、及びＤＭＮと直接連絡し、更に視床、視床下部、扁桃体、帯状回、及び眼窩前頭皮質と青斑核（ＬＣ）及び傍小脳脚核（ＰＢ）を通して間接的に連絡する。ＮＴＳはＬＣに突出し、この場合に、有効な迷走神経刺激はノルアドレナリン作動性ニューロンを興奮させ、その結果、側頭葉癲癇（ＴＬＥ）及び大鬱病性障害（ＭＤＤ）に関係がある大脳辺縁系及び前頭葉の一部の構造内でノルエピネフリン放出をもたらすと考えられる。これは、アルツハイマー病に関連付けられるＣＮＳの炎症を抑制することも見出されている。
【０１８２】
システム１５００は、例えば、難治性部分発症発作に対処するためにこれらの脳構造に刺激治療を提供することができ、それによって薬剤耐性側頭葉癲癇（ＴＬＥ）を有する患者を助けることができ、患者は有意な発作頻度の低減を体験することができる。システム１５００は、例えば、予想しない患者報告気分改善から発する難治性大鬱病性障害（ＭＤＤ）のような他の障害に対して同じく刺激治療を提供することができる。そのような治療は、良好な結果が得られる多くの抗鬱剤治療に見られる効果と同じく帯活動を低減し、更に辺縁系構造内の血流及び代謝の変化を低減することができる。システム１５００の他の応用も可能である。
【０１８３】
システム１５００の埋め込み手順は比較的簡単なものとすることができる。全身麻酔の下で、制御デバイス１５０６のハウジングを患者１５０２内の左胸壁、皮質、脳幹、又は他の適切な構造の中に手術で埋め込むことができる。次いで、無線電極１５２０ａ（例えば、螺旋電極）を左子宮頸管迷走神経の周りに巻き付けて周囲の組織に固定することができる。デバイス１５０６は、例えば、挿入部位の上に配置されたペン型のデバイスを用いて外部から起動され、かつプログラムすることができる。刺激は、例えば、断続的なものとし、共通して５分毎に３０秒の単相定電流刺激としてプログラムすることができる。しかし、最大の治療効果を最小限の副作用しか伴わずに達成するために、個々のパラメータを患者毎に調節することができる。呼吸困難、咳、及び嗄声のような共通の副作用は、刺激の強度に依存する可能性があるが、時間と共に減少すると考えられる。患者の不快感を最小にするために、最大刺激強度と、いずれかの副作用を受け入れようとする患者の意思との間の釣り合いが見つかるまで時間をかけて（例えば、２週間の間隔にわたって）刺激強度を徐々に高めることができる。パラメータ最適化の制御方法は患者及び医師に対して複雑であり、時間を消費するものである場合がある。表ＣＨＡ（下記）は、埋め込み後の刺激パラメータの調節に関する例示的実施計画を要約している。この実施計画に従って上記で議論した様々なデバイス及び治療パラメータを患者毎に調節することができる。
【０１８４】
（表ＣＨＡ）
表ＣＨＡ．提案刺激パラメータ
2019524389.tif 000009
【０１８５】
システム１５００を用いた迷走神経刺激（ＶＮＳ）治療は、迷走神経求心性線維の活性化によって抗癲癇効果及び抗鬱効果を与えることができる。これは、１）デバイスがＣＮＳ内のニューロンネットワークレベルの障害を治療することを目的とするものであること、２）迷走神経求心性線維が主としてＮＴＳに突出し、更に前進してＬＣに突出し、この場合に、化学的損傷がＶＮＳ誘起抗痙攣活動を大きく低減することが示されたこと、及び３）神経記録／撮像研究においてＶＮＳからの誘発電位が繰り返し観察されたことを根拠とする論理的な結論である。しかし、ＶＮＳが迷走神経の無髄神経群Ｃ神経線維を活性化することによって機能するという結論は、１）Ｃ線維の破壊がＶＮＳの抗癲癇効果を破壊しないこと、及び２）癲癇において有効であることが見出されている刺激が無髄神経求心性Ｃ線維を活性化するには不十分な強度のものであることを根拠に未決である。表ＣＨＢは、システム１５００に対して使用することができるＶＮＳ刺激パラメータ設定の概要を提示している。
【０１８６】
（表ＣＨＢ）
表ＣＨＢ：利用可能ＶＮＳ刺激パラメータ設定の概要
2019524389.tif 000010
1５Ｈｚよりも低い値は回避しなければならない。
2鬱病の場合
3癲癇の場合
4５０％よりも大きい負荷サイクルは実験室動物（２６）において神経損傷がもたらされている。
5オフ時間を０．０分に設定することによってパルス発生器が停止する。
【０１８７】
ＶＮＳの効果が、迷走神経内の特定の神経線維群の活性化に起因するものである場合に、ＶＮＳ治療の分野を進歩させるために、かつシステム１５００のような閉ループ生体変調デバイスでの使用に適する症状又は障害関連バイオマーカの候補を見出すために神経線維活性化のタイプ、レベル、及び頻度の知識を使用することができる。システム１５００による閉ループ生体変調では、ＶＮＳ研究において適用した刺激パラメータ及び関連の症状重篤度に対する効果を報告するのではなく、適用した刺激パラメータに応答して神経線維活性化レベルを報告して使用することができる。神経線維活性化レベルが一定に保持される場合に、このレベルは、研究者がＶＮＳの活動機構を標準化方式で調査することができる（例えば、バイオマーカ応答データをより簡単に解釈し、複数の研究にわたって比較することができ、又は治療を標準化方式で投与することができる）ように擬似独立変数として機能することができる。
【０１８８】
固定の神経活性化レベルを維持することは、システム１５００による使用に関して、固定レベルの神経線維活性化に応答して症状又は障害関連バイオマーカのレベル変化を定量化するのに特に有利とすることができる。様々な刺激強度でのＶＮＳに応答する段階的な皮質反応は、神経活性化レベルとバイオマーカ応答の間の関係の指標を与える。例えば、ＶＮＳ強度に関する皮質反応の観察結果は、神経活性化レベルの代わりに、この関係が患者独特のものである場合があり、適確に定量化することができず、又は様々な被験者において観察される類似の関係と適確に比較することができない（様々な神経活性化特性に起因して）ことを示している。神経線維活性化レベルが、各被験者での神経線維活性化の最大レベル（例えば、全ての線維が活性化された時の）に対して維持される場合に、ＶＮＳ研究からのデータの定量解析及び比較が実現可能になる。更に、固定の神経活性化レベルを維持することができる場合に、全てのＶＮＳデバイス受療者の刺激パラメータ調節／最適化に必要とされる期間がより効率的で有効なものになることが推測される。
【０１８９】
閉ループ制御システムとして公知の自動化された強度−持続時間曲線マッピングアルゴリズムが、研究／データ報告法及び治療を標準化するためのツールとして開発されている。閉ループ制御及びその関連の機能は、「神経活性化の閉ループ制御のための方法及び装置（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｎｅｒｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」という名称の米国特許出願公開第２０１４／０２４３７１４号明細書に開示されており、この文献の全内容は、本明細書に全体が示されているかのように引用によって本明細書に組み込まれている。閉ループ制御システムは、所与のタイプの全ての線維が活性化された時に発生する最大複合活動電位（ＣＡＰ）応答に対して固定された振幅のＣＡＰ応答をもたらすプログラム可能範囲の全ての刺激パルスの持続時間及び振幅を迅速に決定する。ＣＡＰ応答内のピークのマグニチュードは、類似の活性化特性及び伝導特性を有する活性化された神経線維の本数に正比例し、線維直径及び髄鞘形成度の自然な変化を前提として、個々のＣＡＰ応答ピークの測定伝導速度に基づいて際立った線維群を識別することができる。望ましいＣＡＰマグニチュード（すなわち、望ましいパーセント最大活性化）とＣＡＰマグニチュード観察値（すなわち、実際のパーセント最大活性化）との間の誤差が次の印加パルスの振幅又は持続時間を調節するための負のフィードバックとして使用される場合に、神経活性化特性マッピングアルゴリズムは神経活性化クランプになる。神経活性化特性マッピングアルゴリズムの実施では、閉ループ制御システムは、研究又は治療の目的で当該の神経線維群を最小活性化と最大活性化の間のあらゆる望ましい活性化レベルに固定する。
【０１９０】
この手法を用いて、ＶＮＳ効果を患者に送出し、ＣＡＰによって測定された治療の関数として吟味することによって患者独特のパラメータを識別することができる。この手法は、効果を送出電流の関数として定量化する従来の全ての手法とは対照的である。ＣＡＰ内で観察される線維動員には、患者毎に同一の電流刺激からの非常に大きい変化がある。例えば、ＶＮＳデバイスが埋め込まれたヒト患者に送出されている電流治療の測定値は、Ａ線維、Ｂ線維、及びＣ線維の様々な程度の定ＣＡＰ活性化を維持するように刺激パラメータを変更することによって取得することができる。それにより、ＶＮＳ治療に対する活動機構の同時探求を可能にし、更にこの治療から得られる臨床効果を改善することができる。これらのマッピングは、例えばマイクロコントローラ１５１４及び／又はＦＰＧＡ１５１６内にプログラムすることができる。
【０１９１】
１９９７年にＣｙｂｅｒｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．によって製造されたデバイスを用いた癲癇性発作の制御のためのＶＮＳが臨床用途に対して認可されている。１５年の研究努力にも関わらず、正確な活動機構は殆ど未定義のままである。上記で議論したように、迷走神経は、有髄線維と無髄線維の両方からなり、特定の未知のファクタのうちの１つは、刺激器の様々なパラメータ設定による刺激によって正確にどの神経要素が活性化されるかということである。様々な刺激器設定によって誘起される神経の特定の応答パターンの知識は、ＶＮＳ効果の機構を評価するのに役立つことで非常に有利である。様々な頻度で行われる混合線維集団を有する末梢神経又は脳神経の刺激は、様々な神経線維集団からの成分を有する神経複合活動電位（ＣＡＰ）を発生させる。次いで、これらの様々な集団に起因する電極応答は、ある一定の記録技術によって分離することができる。これらの技術は、末梢神経の電気生理学的評価に使用されてきたが、迷走神経のような脳神経への拡張は、解剖学的アクセス不能性及びＳＮ比の問題に起因して限られている。
【０１９２】
システム１５００は、患者独特のものである可能性がある発作抑制でのＶＮＳの活動機構を識別するために迷走神経から複合活動電位を記録して解析するためのプラットフォームを提供する。更に、システム１５００は、迷走神経の生理学的完全性を評価するか又は脳神経刺激によって他の治療を送出するのに有利である他の臨床環境（例えば、鬱病又は心房細動）に適用することができる。従って、システム１５００は、刺激誘起活動電位を患者のヒト迷走神経から記録する信頼性が高く患者が受け入れ可能な方法を提供し、更にＣＡＰ信号を背景ノイズから確実に抽出し、迷走神経内で埋め込みＶＮＳパルス発生器からの刺激に応答して発火する各線維型（すなわち、Ａ線維、Ｂ線維、及びＣ線維）のニューロンの比率を推定するためのソフトウエアを提供する。
【０１９３】
患者独特の応答は、印加刺激に応答して記録されたデータを用いて解析することができる。例えば、学習アルゴリズム（例えば、閉ループアルゴリズム１５１８）が、迷走神経内で埋め込みパルス発生器が刺激を発する度に発火するニューロンのタイプ及び比率を推定し、有効な治療に対してどのニューロンが重要であるかということへの洞察をもたらすことができる。この技術は、大なり小なり強い刺激が印加された時に発火することになるニューロンを予想することができるが、上述のソフトウエア機能のみを検証する。上述の機能を実施するために、学習アルゴリズムは、刺激に対する個々の複合活動電位応答を探し出し、位置合わせし、平均して信号の品質を高める。次いで、信号内の特定のピークが探し出され、測定され、埋め込みパルス発生器環境と共に分類される。この情報は、他の患者からのデータ又は同じ患者から得られたデータと比較され、刺激器が刺激を発する度に「発火」するニューロンのタイプ及び比率が決定される。測定ルーチン及び信号処理ルーチン中にはパルス発生器設定は変更されることには決してならない。このようにして、
・現在埋め込まれている患者に送出された刺激器電流出力ではなくＣＡＰによって測定された治療の変化、
・送出された治療と、既存の刺激パラメータの得られる相対的なＡ線維、Ｂ線維、及びＣ線維の動員と、報告された経時的効果との間の相関関係、
を示すデータ及びマッピングを発生させることができる。
【０１９４】
図１８を参照すると、この図は、ＣＮＳに関することに起因して領域的心係数を調整する自律ニューロン階層構造の心臓を中心とする図を示している。解剖学的には、心臓は、感覚、運動のような様々な神経叢（遠心性の交感神経及び副交感神経）と心臓外神経節及び心臓内神経節と連絡するための相互接続神経とによって神経支配される。図１８は、心臓神経調節に関する一世紀よりも長い研究に基づく階層的神経構造の概念図を示している。この図に示すように、胸腔内心臓外神経節は、遠心性心臓交感神経節後ニューロンだけではなく求心性心臓ニューロン及び局所回路ニューロンをも含む。同様に、固有心臓神経節は、感覚ニューロン及び局所回路ニューロンに加えて遠心性の交感神経及び副交感神経の節後ニューロンを含む。これらのニューロン及びその相互作用は、中枢（髄質及び脊髄）ニューロンの緊張性の影響下にある。そのような複雑な相互接続の機能的な意味合いは、神経機能を作動条件で研究するための従来の機能不足に大部分が起因して、限られた機能を用いてしか研究されてこなかった。正常な生理学的機能を制御するのに加えて、心臓自律神経は催不整脈においても役割を演じる。例えば、肺静脈は、迷走神経からの突出と共に左心房から延びる筋袖を有する。肺静脈と左心房との合流部は、交感神経線維と副交感神経線維の両方によって密度に神経支配され、自律神経系のこれらの２つの分枝は密に併置された条件にある。これらの心臓自律神経は、交感神経に対するチロシンヒドロキシラーゼ及び副交感神経に対するコリンアセチルトランスフェラーゼのような特定の免疫組織化学染色によって識別することができる。アセチルコリン誘起心房細動（ＡＦ）は、ＡＦ誘起及びＡＦ持続時間の延長に関してアセチルコリンレベルを下げるイソプロテレノールの注入によって容易にすることができる。
【０１９５】
交感神経は、主として胸脊髄の上側の第４及び第５の接続から発し、上頸神経節、中頸神経節、及び星状神経節を通過することによって心臓を神経支配する。上頸神経節及び星状神経節からの交感神経は、主としてＣ１〜３、Ｃ７〜８、及びＴ１〜２それぞれと連絡する。上、中、及び下の心臓神経は、腕頭動脈、全頸動脈、及び鎖骨下動脈のような大血管を追従する。これらの神経は、迷走神経からの心臓分枝と結合して心臓神経叢を形成する。心臓を神経支配する副交感神経は、迷走神経から発する。迷走神経の心臓分枝は、心臓神経叢内の神経節細胞又は心外膜脂肪体内の心臓内神経節と合流する。心臓内神経節叢は、心臓外神経構造、並びに心房組織及び心室組織に接続する固有心臓ニューロンの複合体である。これらの神経節叢は、心臓の機械的指標及び電気的指標に影響を及ぼす最終的な調整役として機能する。例えば、右心房神経節叢（ＲＡＧＰ）は洞房結節を神経支配し、右下神経節叢はＡＶ結節を神経支配する。外来性自律神経系に対する「集積センター」としてのこれら２つのＧＰの機能は、ＳＡ結節及びＡＶ結節それぞれを調節することである。また、これらのＧＰのアブレーションは、有効不応期の短縮を排除し、交感神経迷走神経の同時刺激中のＡＦ誘起能を低減することができる。例えば、システム１５００を用いたＧＰ刺激は、肺静脈の異常興奮をＡＦに変換するのを容易にすることができる。肺静脈と左心房付属肢の間に位置する左上神経節叢（ＳＬＧＰ）は、交感神経と副交感神経の両方を含むことが公知の別の固有神経構造である。マーシャル靭帯（ＬＯＭ）は胎生時の左上大静脈から派生し、両方の神経及び筋線維を含むことは公知である。中頸神経節及び星状神経節からの交感神経はＬＯＭに沿って走り、左心室を神経支配する。迷走神経からの副交感神経線維はＬＯＭを横断し、左心房、左肺静脈、冠状静脈洞、及びＬＡ後壁脂肪体を神経支配する。
【０１９６】
心臓機能の神経制御は、一世紀にわたって研究されている。しかし、心臓の自律調整は、中枢指令に加えて末梢自律活動が関わることは最近まで理解されていなかった。システム１５００は、これらの効果への更に別の洞察をもたらすために使用することができる。神経交通を理解するために、１５００に関して上記及び下記で説明するもののような複数の分散部位からの同時記録の機能を有する高精細な方法を使用することができる。例えば、これらの神経活動の活性化及び伝播を理解し、神経活動をＡＦ脆弱性に関連付けるために、システム１５００を用いて複数の場所を同時にモニタすることができる。これらの高精細測定は、交感神経迷走神経の同時活性化が、星状神経節と中頸神経節の間のフィードバック機構に関わるという仮定の検証を可能にし、その結果に基づいてシステム１５００による刺激及び治療応用を可能にすることになる。フィードバックは、星状神経節と中頸神経節の間の神経連絡を通して与えることができる。そのような評価は、例えば、
・様々な発生区域からの神経活動及び神経交通のより的確な特徴付けを可能にするために観察部位の個数を増加する段階、
・機能的により均一な群への神経束及び神経節の局所電場電位のデコンボリューションを可能にするために神経信号の帯域幅を拡幅し、サンプリングレートを増加する段階、
・心房細動の発生率を下げるためにかつＶＮＳ治療中に迷走神経線維の動員を調節する段階、
を含むことができる。
【０１９７】
システム１５００は、制御デバイス１５０６のような埋込可能医療デバイスのボード上で信号処理アルゴリズムと特徴抽出アルゴリズムとを統合することを可能にする。それにより、患者の外部でのデータの無線伝達の必要が排除又は低減される。当該の生理学的事象の検出時に電気刺激、光刺激、又は薬理刺激を送出する閉ループ治療デバイスを実施するために有効な予想アルゴリズム又は検出アルゴリズムを使用することができる。
【０１９８】
システム１５００のような治療デバイスの場合に、信号処理により、記録された生理学的データを解析し、介入治療を時間指定方式で適用するための応答検出アルゴリズム又は応答予想アルゴリズムを組み込むことが可能になる。事象を予想し、それと共に検出するための多くの異なる手法が提案されてきたが、埋込可能（例えば、１５０６）である又は手持ち式（例えば、１５４０）であるかに関わらず、携帯コンピュータデバイスではこれらのアルゴリズムのうちの一握りのものしか使用されない。
【０１９９】
システム１５００は、下降する迷走神経線維の応答刺激によって心房細動及び他の条件（例えば、発作）を調節することができ、米国及び世界中で入院加療を劇的に低減することができる制御アルゴリズムを実施することができる。
【０２００】
システム１５００及び制御デバイス１５０６は、それら自体を埋込可能用途に対して利用可能にするための事象検出アルゴリズムをカスタマイズすることができるデジタル設計が、標準のマイクロコントローラ又はデジタル信号プロセッサを使用する場合よりも数倍低いコストでこれらの検出アルゴリズムを実施することを可能にする低電力デジタル設計技術等によって実施することができる。例えば、システム１５００は、関連の事象マーカを送信するために特徴抽出のカスタムプロセッサを使用することができ、それによって無線送信機を給電することが必要になる時間量を低減することができ、特徴抽出が適用された時の電力を改善することができる。システム１５００のＲＦ構成要素は、作動時に最も電力を消費し、時にシステムの残余よりも１桁多く消費する場合がある。長めの距離を横切り、更に皮膚及び組織を貫通して送信する必要があるので、ＲＦ送信機構は、低電力に留まりながらも強力であることを必要とする場合がある。システム１５００の一部としての神経補綴に関して、インプラント１５０６のボード上で事象検出アルゴリズム及び／又は事象予想アルゴリズムを統合することにより、始動中にプログラミング情報及び管理情報以外のいずれかのデータをインプラントの外部に送信する必要が排除される。
【０２０１】
神経データから有意な情報を抽出するためにアナログ及びデジタルの２つの一般的な方法をシステム１５００の一部として使用することができる。従来、アナログ機構の方が多くの電力を要すると考えられているが、最近ではアナログ特徴抽出回路の低電力実施が提案されている。アナログ回路技術は、神経要素左右信号のダイナミックレンジを考えると困難な設計である、ＡＤＣが神経信号を正確にデジタル化することを必要としない。
【０２０２】
図１９は、システム１５００の一部のような埋込可能医療デバイスに適用することができる潜在的な特徴抽出スキームのブロック図を示している。システム１５００は、例えば、１ビット比較器を用いてデータを閾値処理（スパイク検出）し、神経信号をデジタルスパイク又は閾値交差信号に低減するアナログ信号符号化機構を使用することができる。選択される振幅閾値は、この技術の効果を決定するのに重要である。この簡単なデジタル化機構は、殆どの神経補綴用途がスパイク（活動電位）からの約１ｍｓの精度のタイミング情報しか必要としないことによって正当化される。代替及び／又は追加の符号化及び検出の機構を使用することができる。
【０２０３】
システム１５００に含まれるデジタルスキームは、低いハードウエアコストに実施することができ、特に微小技術部品で占有された単位シリコン面積当たり最大の機能性を集積することができる。医療インプラントが通常は高クロック速度性能を必要としないことを考えると、システム１５００のデジタル設計は、閾値下作動領域の近くで作動する厳しい電圧制御を可能にすることができる。例えば、システム１５００のための事象ベースの検出アルゴリズムの計算効率的なデジタル実施を３００ｍＶ程度の低い電圧でチャネル毎に３５０ｎＷよりも小さい電力消費量しか伴わずに作動させることができる。アルゴリズムを実施するためのシステム１５００及び制御デバイス１５０６に対する特徴の選択は、無線受電デバイス及び／又はバッテリ受電デバイスに適する可能性がある。
【０２０４】
これらの手法を発作検出での本出願人の以前の研究と類似の方式に使用することで、この同じ技術及びシステム構成要素を下記で説明するようにＳＵＤＥＰの死亡率を引き下げること、及び心房細動からの入院加療の件数を低減することに応用することができる。
【０２０５】
例示的使用事例＃２−癲癇での急性不測死（ＳＵＤＥＰ）
上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、様々なヒト用途及び／又は動物用途に使用することができる。一例示的使用事例では、これらを用いて癲癇を有する患者を治療し、癲癇を有する人の急性不測で非外傷性の非溺死として定められて検死中に検出される毒物学的又は解剖学的な死亡原因のない癲癇の致死性合併症であるＳＵＤＥＰを防止することができる。ＳＵＤＥＰの特定の原因は詳細には知られていないが、マルチファクタ性のものであり、呼吸ファクタ、心臓ファクタ、及び脳ファクタ、並びに癲癇及び発作の重篤度を含むと見られる。ＳＵＤＥＰの考えられる病態生理学的機構は、発作誘起性の心停止及び呼吸停止を含む。患者内でＳＵＤＥＰを防止するための治療は、例えば、体内でＳＵＤＥＰ条件の可能性を示す特定の条件が検出された時に迷走神経を刺激する段階、モバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計、他の着用可能デバイス）及び／又は基地局などの上で患者に警告を与える段階、様々な神経を刺激する及び／又は患者が発作を受けている間に発生する可能性がある呑酸の発生をシステムが低減する段階、及び／又は癲癇に関する他の治療モニタ及び／又は治療を含むことができる。
【０２０６】
ＳＵＤＥＰを防止するための例示的実施を下記で図２０に関して説明する。これらの特徴の一部の又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、癲癇治療に適用することができる。
【０２０７】
図２０を参照すると、埋込可能システム２００４が患者２００２での癲癇の治療のために構成された例示的システム２０００が示されている。例示的埋込可能システム２００４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス２００６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス２００６が無線給電することができる（埋込可能デバイス２００８内にはバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス２００６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者２００２での１又は２以上の部位に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス２００８（例えば、埋込可能無線電極）とを含む。システム２０００は、埋込可能デバイスのツールボックスを無線給電のための関連の基地局２０３０と制御デバイス２００６への及びからの無線通信のためのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）（例えば、スマート電話又はマート腕時計のようなモバイルデバイス上に設けられた）と共に提供することができる。
【０２０８】
この例での埋込可能電極２００８は、皮質２０２２ａ、脳幹２０２２ｂ、迷走神経２０２２ｃ、呼吸系２０２２ｄ、及び／又は他の部位を含む患者内の特定の場所２０２２ａ〜２０２２ｃに埋め込まれた１又は２以上の電極２０２０を含む。例えば、発作が脳幹構造の中に伝播しているか又は沈静化している証拠に関して局所電場電位、並びにシングルユニット活動及びマルチユニット活動を検出するために、電極２０２０を脳幹２０２２ｂ（例えば、海馬、プレベツィンガー、疑核、孤束核、並びに吻側及び尾側の腹側外側髄質（ＶＬＭ））内に埋め込むことができる。これらの電極２０２０は、これらの場所２０２２ａ〜２０２２ｃのうちの１又は２以上で様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス２００６に有線及び／又は無線で送信することができる。これらの電極２０２０は、例えば、単一ニューロンの測定値、ＬＦＰ、ＥＥＧ、心電図（ＥＣＧ）、及び筋電図（ＥＭＧ）を含む電気生理学的条件を感知して送信することができる。これらの電極２０２０は、制御デバイス２００６によって行うことが指示された時にこれらの場所２０２２ａ〜２０２２ｃのうちの１又は２以上に治療刺激を無線放出することができる。これらの刺激は、例えば、脳深部刺激（ＤＢＳ）及び／又は神経刺激を含むことができる。
【０２０９】
電極２０２０を用いて電気生理学的条件を測定するのに加えて、埋め込みシステム２００６は、１又は２以上のセンサ２０１６を用いて患者２００２内の機械的条件及び／又は化学的条件を測定することができる。例えば、センサ２０１６は、呼吸条件（例えば、呼吸数）及び患者体温を含む機械的生理学的条件に関するデータを測定して提供することができる。センサ２０１６は、患者内のｐＨを含む化学的条件を測定して送信することができる。センサ２０１６は、例えば、変換器とすることができる。そのようなセンサ２０１６は、胸壁上のＥＣＧリード、隔膜又は他の筋肉へのＥＭＧリード、及び／又は鼻腔内に埋め込まれた熱電対のように患者内の特定の生理学的構造に直接的又は間接的（リードを通して）のいずれかで接続することができる。
【０２１０】
患者２００２内のＳＵＤＥＰに関する条件を受信及びモニタし、患者２００２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極２０２０のうちの１又は２以上に無線指示することに加えて、制御デバイス２００６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素（２０１２）を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件（例えば、発作の前兆、現在検出されている発作）に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス２００６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス２００６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、補助的に、無線信号を通して充電することができて無線信号が利用不能である時に制御デバイス２００６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。制御デバイス２００６のパッケージングは、例えば、ガラスとすることができる。
【０２１１】
制御デバイス２００６は、電極２０２０によって送信された無線信号を受信するアナログフロントエンド２０１０を含む。アナログフロントエンド２０１０は、マイクロコントローラ２０１４とＦＰＧＡとを含むデバイス２００６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者２００２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、更に検出された特定の条件に基づいて場所２０２２ａ〜２０２２ｃのうちの１又は２以上に生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズム２０１８を使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズム２０１８は、制御デバイス２００６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された場合に、閉ループアルゴリズム２０１８は、治療を直接提供するか、又は電極２０２０のうちの１つに治療を送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニット２０１８に指示することができる。例えば、制御デバイス２００６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極２０２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。
【０２１２】
閉ループアルゴリズム２０１８は、様々な適切な技術のうちのいずれかを用いて患者２００２の特定の生理条件及び治療に対する患者の特定の反応を学習することができ、これらの情報を用いて、いつ、どのようにして、どのような条件下で患者２００２に対して治療を提供するかを決定することができる。例えば、臨床環境において医師又は他の訓練を受けた技師は、閉ループアルゴリズム２０１８を患者に対して初期較正することができ、この較正は、様々な刺激を与えて患者２００２の生理学的反応を記録する段階を含む。初期較正された後に、閉ループアルゴリズム２０１８は、電極２０２０が発生させたデータ、患者２００２に施された治療、及び治療に対する患者の反応を解析することによって長期間にわたって学習及び適応し続けることができる。
【０２１３】
システム２０００の一部としてモニタされている生理学的経路２０２４は、患者の皮質、脳幹、迷走神経、上部食道括約筋（ＵＥＳ）及び／又は喉頭、並びに喉頭痙攣を含む。閉ループアルゴリズム２０１８によって実施されている閉ループ制御は、生理学的経路２０２４をモニタし、関連の治療を提供することに関して、皮質及び脳幹に埋め込まれた電極２０２０と、呼吸情報及び温度情報を測定するように配置された電極２０１６とでセンサデータを受信する段階と、これらの信号を処理する段階と、例えば、ＳＵＤＥＰ条件の可能性が検出された時に反射神経に影響を及ぼして最小にするために迷走神経を刺激する段階とを含む。電極２０１６及び２０２０によって測定値を取得することができ、これらの測定値を用いて刺激が検出条件（発作を受けている一部の患者において発生する可能性がある）を軽減するのに十分であったか否かを決定し、それにより、ＵＥＳ及び／又は喉頭を閉じる反射神経のようなＳＵＤＥＰの発生を停止する／最小にすることができる。閉ループアルゴリズム２０１８は、患者データを繰り返しモニタし、患者のＳＵＤＥＰ条件（例えば、ＵＥＳ反射神経）が停止する及び／又は閾値レベルよりも小さくなるまで迷走神経刺激を適時印加することができる。閉ループアルゴリズム２０１８は、明確な患者の指示なく自動的に実行することができる。
【０２１４】
例えば、心拍数又は呼吸数の変調に応答してシステム２０００によって施される閉ループＶＮＳ治療は、ＳＵＤＥＰの発生率を低減する潜在力を有する。ＳＵＤＥＰの徴候を識別し、例えば、刺激によってＵＥＳ反射神経を低減することによって患者でのＳＵＤＥＰを防止するために、他のファクタ及びその変化を付加的に及び／又はこれに代えて使用することができる。
【０２１５】
システム２０００は、性別、並びに発作に関する緊張との相関関係及びその影響という生体ファクタを含む様々な患者ファクタを閉ループアルゴリズムの一部として考慮する。別々に及び／又は癲癇モデル（カイニン酸及びＴｅＮＴ）を用いて評価することができるファクタである被験者（例えば、動物）での緊張及び／又は性別は、ＳＵＤＥＰに対する影響を有する場合がある。発作の回数及び持続時間は、ＳＵＤＥＰの共変数であり、主要測定値は、心拍数の発作後変化及び呼吸の発作後変化の程度及び持続時間の測定値とすることができる。統計解析は、測定値に対する注射後の時間、発作の回数、持続時間、及び症候の影響を評価することができる。これらのファクタに関するＳＵＤＥＰリスクは、ＳＵＤＥＰ発生がファクタ（緊張及び性別）の間で不規則に分散されているか否かを吟味することによって評価することができる。別の例では、この統計解析は、閉塞性無呼吸のインジケータとしてのＥＭＧ及び鼻温度を含むことができる。急性カイニン酸条件モデルでの発作持続時間と慢性癲癇実験での発作持続時間とのかなりの差を考えると、心臓機能障害と呼吸機能障害との相互作用を含む他の機構をＳＵＤＥＰの原因として評価することができる。
【０２１６】
これに加えて及び／又はこれに代えて、システム２０００は、ＳＵＤＥＰ条件を識別する時に破傷風毒素及びカイニン酸の海馬内注射の心臓及び呼吸への影響を評価することができる。ＴｅＮＴモデルは、誘起時に癲癇重積条件を引き起こさない場合があり、＞７０％の事例において殆ど又は全くニューロン損失をもたらさない。カイニン酸モデルは、誘起時に被験体（例えば、動物）内に癲癇重積条件を引き起こさない場合があり、海馬内に大規模なニューロン損失を確実にもたらす。それにより、カイニン酸モデルでは慢性癲癇のロバストな誘起を可能にすることができ、このモデルは、破傷風毒素モデルに対しても良好に機能する。カイニン酸モデルは、イソフルランによる全身麻酔の残留効果を回避するという利点を有し、ベースライン前誘起データを提供し、従って、動物間変化源を低減することができる。結果の尺度は、発作後の頻拍、不整脈、過換気、無呼吸、及び突然死の程度及び持続時間を含むことができる。
【０２１７】
システム２０００は、発作関連の心拍数、呼吸、不整脈、及び無呼吸の変化に関するユニット電位及び局所電場電位を識別するためのプラットフォームを提供することができる。ユニット活動と発作後心臓−呼吸変化の間の時間関係は、機構を解明することになる。例えば、心臓中枢（取りわけＶＬＭ）でのニューロン活動の発作後変化の停止後長く続く頻拍は、内分泌成分の介入をほのめかすものと考えられる。脳幹内に伝播するいずれかの発作様活動を検出することができるように、ユニット記録に対する従来の帯域よりも広い帯域で記録が行われることになる。ユニット活動を分離するのを助けるために、オフラインフィルタリングを実施することができる。
【０２１８】
例示的使用事例＃３−尿失禁
上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、様々なヒト用途及び／又は動物用途に使用することができる。一例示的使用事例では、これらを用いて骨盤神経を刺激することによって尿失禁を有する患者を治療することができる。例えば、排尿は、外因的膀胱充満に応答して引き起こされる可能性があるので、尿動態測定を行うことができ、尿排泄を含む関連の機能的反応を識別するために骨盤神経刺激を追跡することができる。そのような排泄条件を識別するために、子宮及び結腸内でバルーン圧力センサを使用する段階、骨盤神経刺激のオフターゲット効果の可能性を調査するために腹壁からＥＭＧ活動を記録する段階、長期の高周波刺激中に神経束内の温度を測定する段階、及び／又は他の段階、並びにこれらの組合せを含む様々な構成が可能である。
【０２１９】
尿失禁に対する例示的実施を下記で図２１〜図３２に関して説明する。これらの特徴の一部又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、尿失禁治療に適用することができる。
【０２２０】
図２１を参照すると、埋込可能システム２１０４が患者２１０２での尿失禁の治療のために構成された例示的システム２１００が示されている。例示的埋込可能システム２１０４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス２１０６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス２１０６が無線給電することができる（埋込可能デバイス２１０８内にはバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス２１０６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者２１０２での１又は２以上の部位に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス２１０８（例えば、埋込可能無線電極）とを含む。システム２１００は、埋込可能デバイスのツールボックスを無線給電のための関連の基地局２１３０と、例えば、患者内の１又は２以上の部位に埋め込むことができる制御デバイス２１０６への及びからの無線通信のためのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）（例えば、スマート電話又はマート腕時計のようなモバイルデバイス上に設けられた）と共に提供することができる。システム２１００の一部であるデバイスは、マルチチャネル神経記録と、光刺激及び電気刺激と、無線遠隔測定と、無線給電と、閉ループフィードバック及び刺激のための埋め込みアルゴリズムとのための機能を有する。
【０２２１】
この例での埋込可能電極２１０８は、患者の骨盤神経に対応する場所２１２２ａに埋め込まれたカフ電極又は単一ニューロン電極、患者の膀胱に対応する場所２１２２ｂに埋め込まれた圧力センサ及び／又は温度センサ、及び／又は外尿道括約筋（ＥＵＳ）ＥＭＧ電極、尿滴カウンタ、及び／又は他の電極のような場所２１２２ａ〜２１２２ｂ又はその周りに埋め込まれた他の電極及び変換器を含む。制御デバイス２１０６は、患者のＰＡＧに対応する場所２１２２ａ〜２１２２ｂ及び／又は場所２１２２ｃのような様々な場所のうちのいずれかに埋め込むことができる。制御デバイス２１０６は、生体電気入力アナログフロントエンド２１１６として記録を行うことができ、同時に生体電気刺激器出力２１１９として神経刺激を与えることができる搭載型複合神経活動電位（ＣＮＡＰ）デバイスを含む。
【０２２２】
電極２１２０は、場所２１２２ａ〜２１２２ｂで様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス２１０６に無線送信することができる。電極２１２０は、例えば、骨盤神経刺激に対する膀胱反応を感知して制御デバイス２１０６送信することができ、制御デバイス２１０６は、更に搭載型生体電気入力アナログフロントエンド２１１６からＣＮＡＰ入力を受信することができる。
【０２２３】
患者２１０２内の尿失禁に関する条件を受信及びモニタし、患者２１０２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極２１２０のうちの１又は２以上及び／又は生体電気刺激器出力２１１９に無線指示することに加えて、制御デバイス２１０６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素（３３２２）を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件（例えば、炎症の前兆、現在検出されている反射神経）に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス２１０６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス２１０６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、補助的に、無線信号を通して充電することができて無線信号が利用不能である時に制御デバイス２１０６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。制御デバイス２１０６のパッケージングは、例えば、ガラスとすることができる。
【０２２４】
制御デバイス２１０６は、電極２１２０によって送信された無線信号を受信するアナログフロントエンド２１１０を含む。アナログフロントエンド２１１０は、マイクロコントローラ２１１４を含むデバイス２１０６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者２１０２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、更に検出された特定の条件に基づいて骨盤神経（場所２１２２ａ）の生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズム２１１８を使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズム２１１８は、制御デバイス２１０６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された場合に、閉ループアルゴリズム２１１８は、治療を直接提供するか、又は電極２１２０のうちの１つに治療を骨盤神経に送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニット２１１９に指示することができる。例えば、制御デバイス２１０６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素（ＣＮＡＰデバイス２１１９）を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極２１２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。
【０２２５】
閉ループアルゴリズム２１１８は、様々な適切な技術のうちのいずれかを用いて患者２１０２の特定の生理条件及び治療に対する患者の特定の反応を学習することができ、これらの情報を用いて、いつ、どのようにして、どのような条件下で患者２１０２に対して治療を提供するかを決定することができる。例えば、臨床環境において医師又は他の訓練を受けた技師は、閉ループアルゴリズム２１１８を患者に対して初期較正することができ、この較正は、様々な刺激を与えて患者２１０２の生理学的反応を記録する段階を含む。初期較正された後に、閉ループアルゴリズム２１１８は、電極２１２０が発生させたデータ、患者２１０２に施された治療、及び治療に対する患者の反応を解析することによって長期間にわたって学習及び適応し続けることができる。
【０２２６】
システム２１００の一部としてモニタされている生理学的経路２１２４は、排尿中枢、ＰＡＧ、膀胱、骨盤神経、下部ＧＩ、及び尿排泄を含む。閉ループアルゴリズム２１１８によって実施されている閉ループ制御は、生理学的経路２１２４をモニタし、関連の治療を提供することに関して、膀胱に埋め込まれた電極２１２０からセンサデータを受信する段階と、これらの信号をＣＮＡＰ信号との組合せで処理する段階と、例えば、患者１０２が不任意尿排泄を体験している時に尿失禁の事例を最小にするために骨盤神経を刺激する段階とを含む。閉ループアルゴリズム２１１８は、尿流測定値２１２６を繰り返しモニタすることができ、患者の尿排泄が鎮まる及び／又は閾値レベルよりも小さくなるまで骨盤神経刺激を適時印加することができる。閉ループアルゴリズム２１１８は、明確な患者の指示なく自動的に繰り返し実施することができる。
【０２２７】
システム２１００は、尿管を締めて患者の尿失禁症状を修正することを可能にするために神経治療を送出するのに適切な刺激周波数、波形、検出からの時間遅延、刺激電流出力、及び他のパラメータを用いて患者２１０２に電気刺激を送出することができる。そのようなパラメータは患者独特とすることができ、発作発現及び様々なレベルの刺激治療に対する患者反応の医院／病院内モニタ中に収集されたデータによって改善することができる。
【０２２８】
図２２は、骨盤神経と膀胱の間の解剖学的関係と、膀胱、外尿道括約筋、及び骨盤神経に配置されたセンサ及び電極の所在とをより詳細に示している。
【０２２９】
図２３は、骨盤神経の刺激及びそこからの記録に使用され、骨盤神経刺激に対する膀胱反応の決定を可能にし、図２４に示すカフ電極を比較するための基準を与えることができる例示的銀フック電極アセンブリを示している。例えば、意識のある患者での急性実験と慢性埋め込みの両方において双極カフ電極（シリコーンエポキシ中にコバルト芯材を有するプラチナイリジウムワイヤ）を骨盤神経上で日常的に使用することができる。カフは、例えば、有線刺激に関してリードが皮下に通されて首筋で外部に出された条件で節前神経幹上に埋め込むことができる。
【０２３０】
前臨床試験において、矩形パルスを片側のみに用いた骨盤神経の刺激が膀胱圧の段階的な増大を引き起こすことが見出された（図２５）。予備実験（ｎ＝３）において、手術後の神経−膀胱突出の機能的完全性を評価するために低周波骨盤神経刺激の有効性を試験した。他の部分からのデータと合致して、低周波刺激の短い列（１０ｓ）は、排尿筋の収縮を反映する膀胱圧の段階的増大を引き起こした（図２５）。この効果は、強度（図２５ｂ）と持続時間（図２５）の両方に依存した。低強度（１〜２Ｖ）では、各パルスがＥＵＳ  ＥＭＧ（待ち時間＝１６〜１８ｍｓ）において攣縮状の応答を引き起こした（図２５ｄ）。刺激強度が増大すると、攣縮応答は、緊張性ＥＭＧ活動の上に重ね合わされた（図２５ｅ及び図２５ｆ）。緊張性ＥＭＧ活性化は、膀胱圧の増大に続発するものではなかった（図２５ｅ及び図２５ｆ）。断続的に、低周波刺激中に尿道から一滴の尿が排出されたが、この手順によって組織的な排泄（下記を参照されたい）は誘起されなかった。
【０２３１】
膀胱内への食塩水の注入によって誘起された排泄中に節後神経束からのマルチユニット活動を記録した。完全神経束からの記録時に、その間のＳＮ比は、通常はスパイク活動の明確な区別することを可能にする程十分には大きくなかった（図２６）。しかし、神経を慎重に分割することにより、いくつかの線維束から明確な排泄関連活動を記録することができた（図２６Ｂ、図２６Ｃ、及び図２７）。一部の場合では、膀胱圧と神経活動の間に明確な線形関係が存在した（図２８）。他の場合に、神経活動は、膀胱圧自体ではなく排泄の収縮期に時間的に固定され、発火は、膀胱が弛緩し始めた時の急激な圧力降下時に終了した。
【０２３２】
前臨床試験中に、反復排泄を引き起こすために膀胱内に食塩水を連続的に注入した。充満期中に、膀胱圧は、閾値圧に達するまで徐々に増大し、その後に、膀胱圧は急増大し、切迫した排泄を示した。この時間にわたって、外尿道括約筋（ＥＵＳ）内の緊張性活動は大きく高まり（図２９ａ）、次いで、バーストパターンに切り換わり（約８Ｈｚ、図２９ｂ）、この間に尿が排出されている。排出期中に、律動的な括約筋の活動と同調する「リップル」を見ることができ、断続的に閉じる括約筋に接して排尿筋が収縮する時に膀胱に伝達される逆圧を反映している。
【０２３３】
切迫した排泄を示す膀胱圧の急増大の１〜２ｓ以内に開始した高周波荷電平衡交流電流（正弦）を用いた骨盤神経（節前神経束）の刺激が、尿の放出を完全に抑制することができた（図２９ａ〜図２９ｃ）。この効果は、即座に逆戻りすることができ、骨盤神経刺激を終了した数分以内に排泄が再開する（図２９ａ）。膀胱の収縮は中断され、ＥＵＳでの緊張性活動は高まった（図２９ｃ）。排泄の間の充満期中の刺激（図２９ｄ）は、膀胱圧に対して効果を持たなかったが、ＥＵＶでの緊張性活動を引き起こした。排泄に対する骨盤神経刺激の効果は周波数依存のものであった。様々な動物において、排泄の抑制は、１ｋＨｚと３ｋＨｚの間の周波数で発生した。周波数と排泄を抑制する効果の間には非単調関係があった（図３０）。準最適な刺激パラメータでは、排泄は時として不完全にしか抑制されなかったか、又は排泄は発生したが６０ｓの刺激間隔内で後の時点まで延期されている。
【０２３４】
排泄に対する骨盤神経刺激の効果は周波数依存のものであった。様々な動物において、排泄の抑制は、１ｋＨｚと３ｋＨｚの間の周波数で発生した。周波数と排泄を抑制する効果の間には非単調関係があった（図３０）。準最適な刺激パラメータでは、排泄は時として不完全にしか抑制されなかったか、又は排泄は発生したが６０ｓの刺激間隔内で後の時点まで延期されている。右骨盤神経又は左骨盤神経のいかなる刺激も同等に有効であるように思われた。両側刺激が、骨盤神経を片側で刺激する場合よりも有効であるということはなかった。
【０２３５】
骨盤神経誘発排泄抑制の根底にある機構を評価するのに、刺激側と反対側で骨盤神経を切断する（図３１ａ）ことにより、膀胱内への食塩水の注入によって誘起される反復排泄は抑制されなかった（図３１ｂ、図３１ｃ）。この切断により、同側神経の刺激によって誘起される排泄抑制が阻止されることもなかった（図３１ｄ）。刺激が排泄の間の充満期中に実施された時には、ＥＵＳでの緊張性活動及び膀胱圧での遷移オン応答は存続した（図３１ｅ）。
【０２３６】
実験の別の系列において、刺激電極に対して遠位である骨盤神経を結紮した（図３２ａ）。神経を切断することは、神経カフ電極に対する中心端部の移動を不可避にもたらすので、切開ではなく結紮が好ましかった。この手順は、高周波同側神経刺激に対するオン応答を阻害するが、ＥＵＳでの緊張性活動の高まりを阻害しない（図３２ｂ）。これらの効果は、ＥＵＳにおいて反射応答を引き起こすが、遠位結紮糸の先の神経伝達を妨害する求心性骨盤神経の活性化と一致する。同側神経結紮の後に、膀胱内への食塩水の注入に応答して反復排泄は続いた（図３２ｄ）。更に、骨盤神経の刺激は、切迫した排泄を依然として抑制することができた（図３２ｄ）。
【０２３７】
例示的使用事例＃４−炎症
上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、様々なヒト用途及び／又は動物用途に使用することができる。一例示的使用事例では、これらを用いて、多くの場合に鬱病及び不安のような条件に関して、脾臓が脾臓マクロファージによって血流中に炎症性サイトカインを放出することに関連付けられた反射神経を有する患者を治療することができる。反射神経の治療は、炎症サイトカイン（すなわち、ＧＩ管内で発生して捕捉されたＴ細胞）の放出を低減して消化管内の迷走神経支配の後シナプス部位からのリンパ球放出での迷走神経介在低減を引き起こすために迷走神経を刺激する段階を含むことができる。迷走神経刺激は、反射神経が発生しているか又は発生しようとすることを示す特定の条件が体内で検出された時に実施することができ、モバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計、他の着用可能デバイス）及び／又は基地局などの上で患者に警告を与え、患者が見舞われている反射神経を低減、停止、又は阻止するために様々な神経及び／又は神経系を刺激し、反射神経に関する他の治療モニタ及び／又は治療を行う。
【０２３８】
炎症を治療するための例示的実施を下記で図３３〜図３４に関して説明する。これらの特徴の一部又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、反射神経治療に適用することができる。
【０２３９】
図３３を参照すると、埋込可能システム３３０４が患者３３０２での反射神経の治療のために構成された例示的システム３３００が示されている。例示的埋込可能システム３３０４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス３３０６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス３３０６が無線給電することができる（埋込可能デバイス３３０８内にはバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス３３０６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者３３０２での１又は２以上の部位に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス３３０８（例えば、埋込可能無線電極）とを含む。システム３３００は、埋込可能デバイスのツールボックスを無線給電のための関連の基地局３３３０と、例えば、患者内の１又は２以上の部位に埋め込むことができる制御デバイス３３０６への及びからの無線通信のためのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）（例えば、スマート電話又はマート腕時計のようなモバイルデバイス上に設けられた）と共に提供することができる。システム３３００の一部であるデバイスは、マルチチャネル神経記録、光刺激及び電気刺激、無線遠隔測定、無線給電のための機能と、閉ループのフィードバック及び刺激のための埋め込みアルゴリズムとを有する。
【０２４０】
この例での埋込可能電極３３０８は、患者の脾臓に対応する場所３３２２ａに埋め込まれた１又は２以上のサイトカイン光電極３３２０（実時間サイトカイン追跡測定を行う混成光電極）を含む。制御デバイス３３０６は、患者の迷走神経に対応する場所３３２２ｂに埋め込まれる。制御デバイス３３０６は、生体電気入力アナログフロントエンド３３１６として記録を行うことができ、同時に生体電気刺激器出力３３１９として神経刺激を与えることができる搭載型複合神経活動電位（ＣＮＡＰ）デバイスを含む。
【０２４１】
埋込可能光生体センサ３３２０（すなわち、光電極）は、埋込可能光バイオノード上にサイトカイン感度マイクロ光電極を構成することによって脾臓、血液、及び脳内のサイトカイン（例えば、ＴＮＦアルファ）の連続モニタを提供することができる。これらの自律埋込可能センサ３３２０は、ＶＮＳ刺激に応答してサイトカイン放出を測定し、神経炎症回路及び制御ループを動的システムとしてマップし、かつ定量的に定めることができる。生体センサ３３２０は、例えば、実験試料と基準試料の両方を用いた細胞数測定の金標準方法によって測定された血中及び血漿中のサイトカインレベルに対して較正及び検証することができる。埋込可能光生体センサ３３２０の測定値は、動的なサイトカインの時間推移を提供することによって細胞数測定値を相補し、神経炎症の治療閉ループ制御に対する最初に存在するプロトタイプとして機能することができる。これらの放出データセットは、制御システム３３００を定めるためのより完全なデータセットを一緒に提供することができる。
【０２４２】
電極３３２０は、場所３３２２ａで様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス３３０６に無線送信することができる。電極３３２０は、例えば、患者の脾臓からサイトカイン測定値を感知して制御デバイス３３０６に送信することができ、制御デバイス３３０６は、更に搭載型生体電気入力アナログフロントエンド３３１６からＣＮＡＰ入力を受信することができる。
【０２４３】
患者３３０２内の炎症に関する条件を受信及びモニタし、患者３３０２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極３３２０のうちの１又は２以上及び／又は生体電気刺激器出力３３１９に無線指示することに加えて、制御デバイス３３０６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素（３３２２）を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件（例えば、炎症の前兆、現在検出されている反射神経）に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス３３０６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス３３０６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、補助的に、無線信号を通して充電することができて無線信号が利用不能である時に制御デバイス３３０６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。制御デバイス３３０６のパッケージングは、例えば、３Ｄ印刷ポリマーとすることができる。
【０２４４】
制御デバイス３３０６は、電極３３２０によって送信された無線信号を受信するアナログフロントエンド３３１０を含む。アナログフロントエンド３３１０は、マイクロコントローラ３３１４とフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）とを含むデバイス３３０６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者３３０２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、更に検出された特定の条件に基づいて迷走神経のうちの１又は２以上（場所３３２２ｂ）に生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズム３３１８を使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズム３３１８は、制御デバイス３３０６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された場合に、閉ループアルゴリズム３３１８は、治療を直接提供するか又は電極３３２０のうちの１つに治療を送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニット３３１９に指示することができる。例えば、制御デバイス３３０６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素（ＣＮＡＰデバイス３３１９）を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極３３２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。
【０２４５】
閉ループアルゴリズム３３１８は、様々な適切な技術のうちのいずれかを用いて患者３３０２の特定の生理条件及び治療に対する患者の特定の反応を学習することができ、これらの情報を用いて、いつ、どのようにして、どのような条件下で患者３３０２に対して治療を提供するかを決定することができる。例えば、臨床環境において医師又は他の訓練を受けた技師は、閉ループアルゴリズム３３１８を患者に対して初期較正することができ、この較正は、様々な刺激を与えて患者３３０２の生理学的反応を記録する段階を含む。初期較正された後に、閉ループアルゴリズム３３１８は、電極３３２０が発生させたデータ、患者３３０２に施された治療、及び治療に対する患者の反応を解析することによって長期間にわたって学習及び適応し続けることができる。
【０２４６】
システム３３００の一部としてモニタされている生理学的経路３３２４は、挙動変容（例えば、鬱病、不安のような発現及び／又は緩和）、迷走神経（生理学的な応答及び構造への迷走神経の機能マッピング及び解剖学的マッピング）、内臓、Ｔリンパ球放出、リンパ球捕捉（脾臓）、及びサイトカイン放出を含む。閉ループアルゴリズム３３１８によって実施されている閉ループ制御は、生理学的経路３３２４をモニタし、関連の治療を提供することに関して、脾臓に埋め込まれた電極３３２０からセンサデータを受信する段階と、これらの信号をＣＮＡＰ信号との組合せで処理する段階と、例えば、サイトカイン放出によって患者１０２が鬱病及び／又は不安を受けている時に反射神経に影響を及ぼして最小にするために迷走神経を刺激する段階とを含む。サイトカイン測定値３３２６は、サイトカイン光電極３３２０を用いて取得することができ、刺激がサイトカイン放出（挙動変化を受けている一部の患者において発生する可能性がある）を停止するのに十分であったか否かを決定するために使用することができる。閉ループアルゴリズム３３１８は、サイトカインレベルを繰り返しモニタすることができ、患者の反射神経が停止する及び／又は閾値レベルよりも小さくなるまで迷走神経刺激を適時印加することができる。閉ループアルゴリズム３３１８は、明確な患者の指示なく自動的に実行することができる。
【０２４７】
システム３３００は、誘起されたサイトカイン反応を抑制して患者の挙動を修正する（例えば、鬱病及び不安の感情を緩和する）ことを可能にするために神経治療を送出するのに適切な刺激周波数、波形、検出からの時間遅延、刺激電流出力、及び他のパラメータを用いて患者３３０２に電気刺激を送出することができる。そのようなパラメータは患者独特とすることができ、発作発現及び様々なレベルの刺激治療に対する患者反応の医院／病院内モニタ中に収集されたデータによって改善することができる。
【０２４８】
所与の治療に対する患者の反応に影響を及ぼす可能性が高い間接的な尺度に基づいて治療投与量を決定することができる閉ループアルゴリズム３３１８を実施するために閉ループ制御を使用することができる。例えば、所与の投与量の刺激に応答する神経活性化の程度は患者毎に有意に異なり（例えば、遺伝的特質、インプラントに対する組織／免疫反応、又は環境ファクタの結果として）、個々の患者において時間と共に変化する。この反応の変化は、生体機能障害を治療するために電気神経刺激が使用される（すなわち、化学薬の電気相関物としての電気薬）場合に特に問題である場合がある。
【０２４９】
安全限界内では、医師は、治療投与量がどれ程であるか、更に、誘起されるバイオマーカ応答の量がどれ程であるかさえも気にしない。治療を送出するより良い方式は、従って、一定のバイオマーカ応答を追跡して維持し、電気刺激の強度を客観的で定量化可能な患者及び疾患の特性に従って自由に変更することを可能にすることである。閉ループ制御アルゴリズム（例えば、閉ループアルゴリズム３３１８）の根底にある数学モデルに実施されるこの手法は、改善されたより一貫性の高い患者治療を含む利点を提供する。閉ループ制御は、カスタムソフトウエア（図３４に関して説明する）とハードウエア（すなわち、システム３３０４）との自己最適化対であり、実行中の電気刺激パラメータを刺激を受ける各神経及びニューロンタイプの測定応答に適応させる。閉ループ生体フィードバック制御により、閉ループ制御は、刺激ではなく一定投与量の神経活性化を維持する。閉ループ制御を使用すると、０％から１００％の範囲にわたる指定投与量の神経活性化を複数の患者にわたって、更に同じ患者内で時間と共に各線維に対して独立して同じ方式で維持することができる。このようにして、閉ループ制御は、神経活性化の程度及びパターンと治療効果の間の関係を自動的に識別するツールとして機能する。更に、閉ループ制御は、各患者、神経、及びニューロンタイプに対して最適化された刺激パラメータの即時ではないにしても迅速な配備を可能にする。
【０２５０】
図３４を参照すると、制御デバイス３３０６が、定電圧刺激を与えることができる閉ループ制御アルゴリズム３４１０の一部として神経３４０２（例えば、迷走神経）に対して刺激と読取（例えば、ＣＮＡＰデバイスを用いた）とを同時に提供する例示的システム３４００が示されている。
【０２５１】
閉ループ制御３４１０のプログラムがロード／修正され（３４１２）、このプログラムは、神経３４０２に装着された電極３４０４での神経活性化（３４２４）を受け入れて調整する（３４１４）。次いで、閉ループ制御３４１０は、例えば、神経線維活性化のレベル及びタイプを推定するために刺激カソードからの固定距離で記録された刺激誘発型複合神経活動電位（ＣＮＡＰ）応答（３４１６）を分解する（３４１６）。Ａ（高速の有髄線維）、Ｂ（低速の有髄線維）、又はＣ（低速の無髄線維）と呼ぶ別々の線維群（すなわち、ニューロン集団）を識別するために伝導速度が使用される。刺激カソードからの既知の固定距離で記録する場合に、Ａ線維、Ｂ線維、及びＣ線維の異なる伝導速度に起因してＣＮＡＰ応答波形ピークを時間的に分離することができる。他に最大活性化と呼ぶ最大ＣＮＡＰ応答は、刺激強度の増大が応答の増大をもたらさないＣＮＡＰ応答マグニチュードである。Ａ線維、Ｂ線維、及びＣ線維に関する刺激−応答関係を個々に導出することにより、神経活動に対するいずれかの刺激パルスの効果が直接測定可能である。神経活性化プロファイルとして公知の得られるモデル（３４１８）は、ＣＮＡＰにおいて識別することができる各線維型の感受性及びダイナミックレンジを表している。閉ループ制御アルゴリズム３４１０は、このモデルを例えば１分足らずで測定したデータから構成する。閉ループ制御３４１０を実行すること３３０６は、時間経過に伴ってその予想精度を改善し、刺激の効果に影響を及ぼす様々なファクタに適応するために活性化プロファイル（３４１８）を更に連続的に更新することができる。次いで、更新されたプロファイルを用いて刺激治療に関する決定を行い（３４２０）、これらの決定に基づいて、電極アタッチメント３４０６を起動すること３４２６によって神経３４０２のパーソナル化刺激調節を提供することができる。
【０２５２】
例示的使用事例＃５−アルコール依存症
別の例示的使用事例では、上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、アルコール依存症を有する患者を治療するために使用することができる。そのような治療は、例えば、アルコール摂取を低減するようにターゲットを定めた場所への脳深部刺激、モバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計、他の着用可能デバイス）及び／又は基地局などの上で患者に警告を与える段階、及び／又は慢性アルコール摂取に関する他の治療モニタ（例えば、ドーパミン伝達をモニタする）及び／又は治療を含むことができる。
【０２５３】
アルコール依存症を治療するための例示的実施を下記で図３５に関して説明する。これらの特徴の一部又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、アルコール依存症治療に適用することができる。
【０２５４】
図３５を参照すると、埋込可能システム３５０４が患者３５０２でのアルコール依存症の治療のために構成された例示的システム３５００が示されている。例示的埋込可能システム３５０４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス３５０６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス３５０６が無線給電することができる（例えば、埋込可能デバイス３５０８内にはバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス３５０６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者３５０２での１又は２以上の場所に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス３５０８（例えば、埋込可能無線電極）とを含む。
【０２５５】
この例での埋込可能電極３５０８は、皮質を含む患者内の特定の場所に埋め込まれた１又は２以上の電極を含む。これらの電極３５２０は、皮質及び／又はこれらの場所のうちの１又は２以上において様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス３５０６に無線送信することができる。一部の実施形態では、電極３５２０は、例えば、単一ニューロンの測定値、局所電場電位（ＬＦＰ）、及び脳波図（ＥＥＧ）を感知して送信することができる。これらの電極３５２０は、制御デバイス３５０６によって行うことが指示された時に皮質及び／又はこれらの場所のうちの１又は２以上に治療刺激を無線放出することができる。これらの刺激は、例えば、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことができる。
【０２５６】
患者３５０２内の条件を受信及びモニタし、患者３５０２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極３５０８のうちの１又は２以上に無線指示することに加えて、制御デバイス３５０６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素（３５１２）を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス３５０６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス３５０６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、及び／又は補助的に無線信号を通して充電することができて無線信号が利用不能である時に制御デバイス３５０６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。
【０２５７】
制御デバイス３５０６は、電極３５０８によって送信された無線信号を受信することができる。例えば、アナログフロントエンドは、マイクロコントローラ３５１４を含むデバイス３５０６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者３５０２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、更に検出された特定の条件に基づいて生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズムを使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズムは、制御デバイス３５０６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された場合に、閉ループアルゴリズムは、治療を直接提供するか又は電極３５０８のうちの１つに治療を送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニットに指示することができる。例えば、制御デバイス３５０６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極３５２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。
【０２５８】
生理学的経路３５２４は、システム３５００の一部としてモニタすることができる。例示的実施形態では、電極３５０８によって送出された脳深部刺激に対する患者の応答を含む患者の皮質がモニタされる。生理学的経路３５２４をモニタし、関連の治療を提供するために閉ループ制御を実施することができ、閉ループ制御は、皮質及び脳幹に埋め込まれた電極３５０８からセンサデータを受信する段階と、これらの信号を処理する段階と、皮質（あるいは、例えば、側坐核シェル）での神経活動に影響を及ぼすために皮質を刺激する段階とを含む。閉ループ制御は、電極３５０８によって送出される刺激を検出された患者条件に基づいてもたらすことができる。これに代えて又はこれに加えて、刺激は、予め決められた間隔で又は予め決められたパターンに従って送出することができる。
【０２５９】
例示的実施形態では、システム３５００は、中脳皮質系を調整するように構成される。１又は２以上の電極は、側坐核シェル（ＡｃｂＳｈ）の脳深部刺激を送出するように配置することができる。ＡｃｂＳｈは、アルコールの強化効果を有することができる神経解剖学的基質である。ＡｃｂＳｈの可逆不活性化が慢性アルコール摂取を調整することが見出されている。これに代えて又はこれに加えて、１又は２以上の電極３５０８は、腹側被蓋野、側坐核、嗅結節、前頭皮質、及び扁桃体のような中脳ドーパミン作用系を通して刺激を近くでモニタする及び／又は送出するように位置決めすることができる。例示的実施形態では、片側脳深部刺激が送出される（例えば、左ＡｃｂＳｈだけに）。これに代えて又はこれに加えて、両側脳深部刺激を送出することができる（例えば、左と右の両方のＡｃｂＳｈに）。システム３５００によって患者３５０２に送出される脳深部刺激は、他に不完全なドーパミン作用系をドーパミンレベル及びドーパミン関連酵素レベルの変更によって少なくとも部分的に正常化することができる。これに代えて又はこれに加えて、システム３５００は、他に皮質場所及び皮質下場所内及び／又はこれらの間で発生する可能性がある（例えば、ドーパミン枯渇に関する疾患において）異常ニューロン放電及び過剰同期性のような神経生理学的相互作用を変更することができる。
【０２６０】
電極３５０８は、様々な被験体（例えば、ラットのような動物、ヒト）のもののようなターゲット脳場所の少なくとも部分的な不活性化を提供する刺激を送出するように構成される。例示的実施形態では、刺激は、相間遅延を持たず、約５０Ｈｚと５００Ｈｚの間（例えば、約１５０Ｈｚ）のパルス周波数と、１μ秒と１０００μ秒の間（例えば、１００μ秒）のパルス幅と、２５μＡと１０００μＡの間（例えば、１００μＡ（ｎ＝３）又は２００μＡ（ｎ＝４））の電流強度とを有する２相アノード主導矩形パルスとして送出される。
【０２６１】
脳深部刺激は、システム３５００によって予め決められたスケジュールに従って送出することができる。例えば、電極３５０８には、予め決められた間隔（例えば、１時間毎、１日毎、１週間毎のような予め決められた間隔）中に刺激を送出するように命令することができる。脳深部刺激は、数日の期間にわたって毎日１時間の期間中に送出することができる。
【０２６２】
例示的使用事例＃６−パーキンソン病
次いで、図３６を参照すると、上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、パーキンソン病を有する被験者の前臨床試験に関して使用することができる。そのような前臨床試験は、例えば、パーキンソン病を有する被験者の脳のターゲット区域（例えば、皮質構造及び皮質下構造）を刺激する段階を含むことができる。
【０２６３】
パーキンソン病を治療するための例示的実施を本明細書で図３６に関して説明する。これらの特徴の一部又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、パーキンソン病の研究に適用することができる。
【０２６４】
図３６を参照すると、埋込可能システム３６０４が患者３６０２でのパーキンソン病を有する被験者に関する前臨床試験のために構成された例示的システム３６００が示されている。例示的埋込可能システム３６０４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス３６０６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス３６０６が無線給電することができる（例えば、埋込可能デバイス３６０８内にはバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス３６０６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者３６０２での１又は２以上の場所に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス３６０８（例えば、埋込可能無線電極）とを含む。
【０２６５】
この例での埋込可能電極３６０８は、皮質９２２ａを含む患者内の特定の場所９２２ａに埋め込まれた１又は２以上の電極３６２０を含む。これらの電極３６２０は、これらの場所のうちの１又は２以上で様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス３６０６に無線送信することができる。これらの電極３６２０は、例えば、単一ニューロンの測定値、局所電場電位（ＬＦＰ）、及び脳波図（ＥＥＧ）を感知して送信することができる。これらの電極３６２０は、制御デバイス３６０６によって行うことが指示された時にこれらの場所のうちの１又は２以上に治療刺激を無線放出することができる。この刺激は、例えば、脳深部刺激（ＤＢＳ）を含むことができる。
【０２６６】
患者３６０２内のパーキンソン病に関する条件を受信及びモニタし、患者３６０２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極３６２０のうちの１又は２以上に無線指示することに加えて、制御デバイス３６０６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素（３６２２）を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件（例えば、発作の前兆、現在検出されている発作）に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス３６０６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス３６０６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、補助的に、無線信号を通して充電することができて無線信号が利用不能である時に制御デバイス３６０６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。
【０２６７】
一部の実施形態では、埋込可能システム３６０４は、上述した埋込可能システム３６０４と類似の特徴を含む。制御デバイス３６０６は、電極３６２０によって送信された無線信号を受信するアナログフロントエンド３６１０を含む。アナログフロントエンド３６１０は、マイクロコントローラ３６１４と、製造後に構成されるように設計された集積回路であるフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）３６１６とを含むデバイス３６０６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。
【０２６８】
信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者３６０２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、更に検出された特定の条件に基づいて場所３６２２のような１又は２以上の場所に生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズム３６１８を使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズム３６１８は、制御デバイス３６０６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された（例えば、皮質活動に基づいて）場合に、閉ループアルゴリズム３６１８は、治療を直接提供するか又は電極９２０のうちの１つに治療を送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニット３６１８に指示することができる。例えば、制御デバイス３６０６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極３６２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。埋め込みＦＰＧＡベースのアルゴリズムを用いた実施は、遠隔測定の負担を低減し、長めのバッテリ寿命を可能にすることができる。
【０２６９】
閉ループアルゴリズム３６１８は、様々な適切な技術のうちのいずれかを用いて患者３６０２の特定の生理条件及び治療に対する患者の特定の反応を学習することができ、これらの情報を用いて、いつ、どのようにして、どのような条件下で患者３６０２に対して治療を提供するかを決定することができる。例えば、臨床環境において医師又は他の訓練を受けた技師は、閉ループアルゴリズム３６１８を患者に対して初期較正することができ、この較正は、様々な刺激を与えて患者３６０２の生理学的反応を記録する段階を含む。初期較正された後に、閉ループアルゴリズム３６１８は、電極３６２０が発生させたデータ、患者３６０２に施された治療、及び治療に対する患者の反応を解析することによって長期間にわたって学習及び適応し続けることができる。
【０２７０】
システム３６００は、患者３６０２の皮質活動をモニタする段階を含む１又は２以上の生理学的経路３６２４をモニタする段階を行うことができる。閉ループアルゴリズム３６１８によって実施される閉ループ制御は、生理学的経路３６２４をモニタし、例えば、皮質に埋め込まれた電極３６２０からセンサデータを受信する段階を含む関連の治療を提供する段階に関連する。
【０２７１】
例示的実施形態では、システム３６００は、基底核及び他の構造内の過剰ベータ帯域振動同期性を調整するように構成される。例えば、電極３６２０は、基底核視床皮質ループ内の構造を含む皮質下構造に閉ループ制御３６１８に従って刺激を送出するように構成される。１又は２以上の電極３６２０は、視床下核を刺激するように構成することができる。
【０２７２】
閉ループ制御３６１８は、少なくとも部分的にフィードバックに関して皮質神経活動を使用することができる。皮質神経活動は、安定しており、測定することが比較的容易であり、基底核活動の正確なインジケータを与えることができることが見出されている。例えば、皮質活動は、ＥＥＧ又は頭蓋下電極によって測定することができ、刺激は、検出された皮質活動に基づいて電極３６２０によって送出することができる。
【０２７３】
刺激パラメータは、電力要件を低減し、患者の安全を保証しながら治療効果を改善するように構成することができる。一部の例示的実施形態では、電極３６２０によって送出される刺激の波形は、主要な症状をもたらす病理活動を低減することにターゲットが定められるが、比較的小さい振幅を有することができる。そのような波形は、小さいサイズの影響しか伴わず、同時に電力消費量も低減する一方で強力な症状抑制を提供することができる。同様に、高周波パルス成形は、線維動員を増加し、電力消費量を低減し、かつ選択性を改善する。
【０２７４】
例示的使用事例＃７−胃障害
次いで、図３７を参照すると、上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、胃障害を治療するために使用することができる。そのような治療は、例えば、特定の条件が体内で検出された時に迷走神経を刺激する段階、モバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計、他の着用可能デバイス）及び／又は基地局などの上で患者に警告を与える段階、胃の条件を改善するために様々な神経及び／又は神経系を刺激する段階、及び／又は胃に関連する他の治療モニタ及び／又は治療を含むことができる。
【０２７５】
胃障害を治療するための例示的実施を下記で図３７に関して説明する。これらの特徴の一部又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、胃の治療に適用することができる。
【０２７６】
図３７を参照すると、埋込可能システム３７０４が患者３７０２での胃障害の治療のために構成された例示的システム３７００が示されている。例示的埋込可能システム３７０４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス３７０６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス３７０６が無線給電することができる（例えば、埋込可能デバイス３７０８内にはバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス３７０６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者３７０２での１又は２以上の場所に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス３７０８（例えば、ホルモン光電極、埋込可能無線電極）とを含む。システム３７００は、埋込可能デバイスのためのツールボックスを無線給電のための関連の基地局３７３０と、例えば、迷走神経−胃神経回路内に埋め込むことができる制御デバイス３７０６への及びからの無線通信のためのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）（例えば、スマート電話又はマート腕時計のようなモバイルデバイス上に設けられた）と共に提供することができる。システム３７００の一部であるデバイスは、マルチチャネル神経記録、光刺激及び電気刺激、無線遠隔測定、無線給電のための機能と、閉ループのフィードバック及び刺激のための埋め込みアルゴリズムとを有する。図３７は、基地局３７３０、埋込可能システム３７０４、制御デバイス３７０６、埋込可能感知刺激デバイス３７０８、及び治療を提供する及び／又は測定値を取得するターゲットの迷走神経のような神経組織３７２２の例を有するためのシステム３７００の例示的実施の概略図を示している。
【０２７７】
この例での埋込可能電極３７０８は、迷走神経３７２２ａ及び／又は内臓３７２２ｂの１又は２以上の場所を含む患者内の特定の場所に埋め込まれた１又は２以上の電極３７２０を含む。これらの電極３７２０は、これらの場所３７２２ａ、３７２２ｂのうちの１又は２以上において様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス３７０６に無線送信することができる。これらの電極３７２０は、例えば、グレリン、ＰＹＹ、ソマトスタチン、ガストリン、ネスファチン、レプチン、及び５−ＨＴ（例えば、胃内の）、及び／又はＣＣＫ、セクレチン、５−ＨＴ、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、及びニューロテンシン（例えば、十二指腸内の）のレベルを感知して送信することができる１又は２以上のホルモン光電極を含むことができる。これに代えて又はこれに加えて、例えば、単一ニューロンの測定値、局所電場電位（ＬＦＰ）、及び脳波図（ＥＥＧ）を感知して送信することができる様々な電極３７２０を含めることができる。これらの電極３７２０は、制御デバイス３７０６によって行うことが指示された時にこれらの場所３７２２ａ、３７２２ｂのうちの１又は２以上に治療刺激を無線放出することができる。
【０２７８】
患者３７０２内の胃疾患に関する条件を受信及びモニタし、患者３７０２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極３７２０のうちの１又は２以上に無線指示することに加えて、制御デバイス３７０６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件（例えば、食欲に関する）に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス３７０６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス３７０６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、補助的に、無線信号を通して充電することができて無線信号が利用不能である時に制御デバイス３７０６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。制御デバイス３７０６のパッケージングは、例えば、ガラスとすることができる。
【０２７９】
制御デバイス３７０６は、電極３７２０によって送信された無線信号を受信するアナログフロントエンド３７１０を含む。任意的なアナログフロントエンド３７１０は、マイクロコントローラ３７１４と、製造後に構成されるように設計された集積回路であるフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）３７１６とを含むデバイス３７０６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者２００２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、更に検出された特定の条件に基づいて場所３７２２ａ、３７２２ｂのうちの１又は２以上に生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズム３７１８を使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズム３７１８は、制御デバイス３７０６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された場合に、閉ループアルゴリズム３７１８は、治療を直接提供するか又は電極３７２０のうちの１つに治療を送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニット３７１９に指示することができる。例えば、制御デバイス３７０６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極３７２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。
【０２８０】
閉ループアルゴリズム３７１８は、様々な適切な技術のうちのいずれかを用いて患者３７０２の特定の生理条件及び治療に対する患者の特定の反応を学習することができ、これらの情報を用いて、いつ、どのようにして、どのような条件下で患者３７０２に対して治療を提供するかを決定することができる。例えば、臨床環境において医師又は他の訓練を受けた技師は、閉ループアルゴリズム３７１８を患者に対して初期較正することができ、この較正は、様々な刺激を与えて患者３７０２の生理学的反応を記録する段階を含む。初期較正された後に、閉ループアルゴリズム３７１８は、電極３７２０が発生させたデータ、患者３７０２に施された治療、及び治療に対する患者の反応を解析することによって長期間にわたって学習及び適応し続けることができる。
【０２８１】
例示的実施形態では、システム３７００の一部としてモニタされる生理学的経路３７２４は、迷走神経（例えば、胃に関連付けられた迷走神経分枝、胃の括約筋（下部食道括約筋、幽門）、及び隣接するＧＩ管接続（遠位食道、近位十二指腸））を含む。閉ループアルゴリズム３７１８によって実施される閉ループ制御は、生理学的経路３７２４をモニタし、関連の治療を提供することに関して、電極３７２０からセンサデータを受信する段階と、迷走神経性反射に介入するために迷走神経を刺激する段階とを含む。例示的実施形態では、閉ループ制御は、複合活動電位、平滑筋活動、組織的な胃内容排出、反射、ホルモン放出、ＣＮＳ活性化、及び食物摂取制御をモニタする段階を含む。
【０２８２】
ホルモン測定値３７２６は、電極３７２０（例えば、ホルモン光電極）を用いて取得することができ、刺激の効果を解析するために使用することができる。閉ループアルゴリズム３７１８は、ホルモンレベルを繰り返しモニタし、望ましい胃系反応が得られるまで迷走神経刺激を適時印加することができる。閉ループアルゴリズム３７１８は、明確な患者の指示なく自動的に実行され、迷走神経への刺激送出を連続的にモニタし、かつ調節することができる。
【０２８３】
システム３７００は、神経治療を送出するのに適切な刺激周波数、波形、検出からの時間遅延、刺激電流出力、及び他のパラメータを用いて患者３７０２に電気刺激を送出することができる。そのようなパラメータは患者独特とすることができ、様々なレベルの刺激治療に対する胃の反応の医院／病院内モニタ中に収集されたデータによって改善することができる。挙動レベルでは、システム３７００内に含まれる無線閉ループ埋込可能デバイスは、これらの複雑な問題に対処するためにマルチファクタ修正を可能にする様々な刺激パラメータを使用することができる。
【０２８４】
信頼性の高い胃反応フィードバックアルゴリズムは、システム３７００の良好な結果を誘導する閉ループ治療を容易にする。本明細書に説明する他の使用事例と同様に、デバイス３７０６は、超低電力のものであり、デバイス外形を縮小し、特化された胃疾患用途に関して特別に設計されたデジタルＡＳＩＣアルゴリズムを使用することができる。低電力マイクロコントローラ（例えば、マイクロコントローラ１５１４）の使用により、カスタムアルゴリズムを実施することができる。例えば、精神医学療法等に関して、様々な長期的挙動と、ガンマ振動及びシータ振動と、これらの振動に応答してある一定のニューロン集団の活動（例えば、食欲又は他の胃系パラメータ）を強めるか又は弱めるための刺激手法との間の相関関係を観察することができる他の条件に対する追加の及び／又は代わりの制御アルゴリズムを実施することができる。
【０２８５】
様々な例示的実施形態では、システム３７００の生体変調実施計画は、胃障害を生体電気的に改善及びモニタするように、例えば、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性胃不全麻痺に関して胃刺激を受ける患者において吐き気及び嘔吐を調節する）、肥満、タキガストリア、運動性問題、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）疾患のような逆流障害、及び摂食障害を改善及びモニタするように構成される。胃は、迷走神経が電極アクセスに関して複数の候補場所を提供することでシステム３７００によって（例えば、電極３７２０を通して）送出される生体変調に対して適切であり、アクセス可能であることが見出されている。電極３７２０は、例えば、胃の領域を神経支配する１又は２以上の電極アクセス可能な迷走神経分枝に位置付けることができる。
【０２８６】
システム３７００は、求心性神経集中部の限局的生体変調（例えば、迷走神経分枝又は幹全体の刺激を伴わない）に対して構成することができる。求心性神経（例えば、求心性迷走神経筋内配置（ＩＭＡ）の推定上の伸張受容器）の活動を増強又は低減することが迷走神経性反射に介入するより自然なモードであることが見出されている。求心性神経集中部の刺激は、反射円弧のよりプログラミング性の高い要素に介入する活動を発生させることができる。
【０２８７】
例示的実施形態では、電極３７２０は、迷走神経からの複合神経活動電位（ＣＮＡＰ）又は胃の洞及び他の区画からの胃筋電図（ＥＧＧ）をモニタするように構成される。測定信号は一時保存、フィルタリング、及び差動増幅され、計装増幅器内でシングルエンド出力に変換される。帯域通過フィルタは、５ｋＨｚよりも高いか又は１Ｈｚよりも低い生理学的ノイズ及び外来ノイズ（例えば、高周波モニタ又はｄｃドリフト）を除去し、一方、これらのカットオフの間にある当該の信号を通過させる。第２の増幅器段は、予想入力振幅範囲をアナログ／デジタル変換器の０〜１Ｖのダイナミックレンジ内に収めるために１００〜１，０００の選択可能な利得を有する（例えば、プログラム可能）ことができる。生体電気刺激器出力ユニット３７１９からの刺激は、例えば、１μＡの分解能、１２Ｖのヘッドルーム、及び１ｍＡまでのピーク電流を有する定電流で送出される。
【０２８８】
システム３７００の作動中に、電極３７２０のホルモン光電極によって胃ホルモンを光学的に感知することができる。例えば、例示的ホルモン光電極は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ジアクリレートとシリカ複合材との光重合によって成長させ、生体分子ベースの生体感知に関して最適化されたマイクロ光電極とすることができる。ＰＥＧヒドロゲルは、センサ生体分子の安定性を維持し、良好な時間応答に関して材料の多孔率を制御する。アクリレートは、埋め込み場所に対する先端形状を修正するように光制御された成長を可能にする。多孔質シリカは、安定性、構造完全性、及び光ファイバへの良好な接着性を与える。マイクロ光電極は、体内のマイクロ光学系及びマイクロ電子機器（例えば、埋込可能システム３７０４の構成要素と通信する）に接続された光ファイバ（例えば、１００μｍ光ファイバ）の先端上で成長させることができる。
【０２８９】
例示的使用事例＃８−中毒
上述した及び本明細書を通じて説明するシステム、デバイス、技術、プロトコル、及び処理は、様々なヒト用途及び／又は動物用途に使用することができる。一例示的使用事例では、これらを用いて中毒を有する患者を治療することができる。中毒は、脳内報酬、動機付け、記憶、及び関連の回路の慢性疾患である。これらの回路での機能障害は、生体的、心理的、社会的、かつ精神的な特徴的発現をもたらす。この機能障害は、物質の使用及び他の挙動によって個人が病的に報酬及び／又は安堵を追求することにおいて反映される。中毒は、首尾一貫して慎む機能の欠如、挙動制御障害、切望、個人の挙動及び対人関係での重大な問題の認識の低減、並びに機能障害性の情緒反応によって特徴付けられる。他の慢性疾患と同様に、中毒は、多くの場合に、再発と回復のサイクルを有する。治療又は回復活動への参加がない場合に、中毒は進行性を有し、機能障害又は若年死をもたらす場合がある。患者を治療するための治療は、例えば、中毒に関連付けられた神経学的条件の可能性を示す特定の条件が体内で検出された時に迷走神経を刺激する段階、モバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計、他の着用可能デバイス）及び／又は基地局などの上で患者に抑制及び／又は指摘を与える段階、快楽／報酬、ストレス、意志決定、衝動制御、学習及び記憶、並びに他の機能を制御する複数の脳回路の機能変化の発生を低減するために様々な神経及び／又は神経系を刺激する段階、及び／又は中毒に関する他の治療モニタ及び／又は治療を含むことができる。
【０２９０】
中毒の治療刺激のための例示的実施を下記で図３８に関して説明する。これらの特徴の一部又は全ては、説明する通りに及び／又は修正を加えて他の条件の治療に適用することができ、及び／又はプラットフォームにより一般的に適用することができる。更に、本明細書を通じて説明する他の条件の治療に関する説明の一部又は全ては、中毒の治療に適用することができる。
【０２９１】
図３８を参照すると、埋込可能システム３８０４が患者３８０２での中毒の治療のために構成された例示的システム３８００が示されている。例示的埋込可能システム３８０４は、上述した埋込可能システムと同様であり、埋込可能制御デバイス３８０６（「バイオノード」とも呼ぶ）と、制御デバイス３８０６が無線給電することができる（埋込可能デバイス３８０８内にはバッテリ又は他の局所的に収容された電源がない）、制御デバイス３８０６にデータを無線送信することができる、及び／又は患者３８０２での１又は２以上の場所に治療刺激を放出するように無線制御することができる１又は２以上の別々の感知デバイス及び／又は刺激デバイス３８０８（例えば、埋込可能無線電極）とを含む。システム３８００は、埋込可能デバイスのためのツールボックスを無線給電のための関連の基地局３８３０と、制御デバイス３８０６への及びからの無線通信のためのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）（例えば、スマート電話又はマート腕時計のようなモバイルデバイス上に設けられた）と共に提供することができる。
【０２９２】
この例での埋込可能電極３８０８は、皮質３８２２ａ、脳幹３８２２ｂ、迷走神経３８２２ｃ、横隔神経３８２２ｄ、隔膜／肋間３８２２ｅ、及び／又は他の場所を含む患者内の特定の場所３８２２ａ〜３８２２ｅに埋め込まれた１又は２以上の電極３８２０を含む。例えば、電極３８２０は、脳幹３８２２ｂ（例えば、海馬、プレベツィンガー、疑核、孤束核、並びに吻側及び尾側の腹側外側髄質（ＶＬＭ））内に埋め込むことができる。更に、電極３８２９は、多くの場合に闘争・逃走反応と呼ばれ、多くの場合に中毒に関連付けられたものを活性化する交感神経系（例えば、迷走神経、横隔神経）に関する様々な場所に埋め込むことができる。一例として、電極３８２９は、中毒を示すことができる交感神経系の興奮の証拠に関する局所電場電位、並びに単一ユニット活動及びマルチユニット活動を検出することができる。これらの電極３８２０は、これらの場所３８２２ａ〜３８２２ｅのうちの１又は２以上において様々な測定値を取得することができ、これらの測定値は、解析に関して制御デバイス３８０６に有線及び／又は無線で送信することができる。これらの電極３８２０は、例えば、単一ニューロンの測定値、ＬＦＰ、ＥＥＧ、心電図（ＥＣＧ）、及び筋電図（ＥＭＧ）を含む電気生理学的条件を感知して送信することができる。これらの電極３８２０は、制御デバイス３８０６によって行うことが指示された時にこれらの場所３８２２ａ〜３８２２ｅのうちの１又は２以上に治療刺激を無線放出することができる。この刺激は、例えば、脳深部刺激（ＤＢＳ）及び／又は神経刺激を含むことができる。
【０２９３】
電極３８２０を用いて電気生理学的条件を測定するのに加えて、埋め込みシステム３８０６は、１又は２以上のセンサ３８１６を用いて患者３８０２内の機械的条件及び／又は化学的条件を測定することができる。例えば、センサ３８１６は、呼吸条件（例えば、呼吸数）及び患者体温を含む機械的生理学的条件に関するデータを測定して提供することができる。センサ３８１６は、患者内のアプタマーを含む化学的条件を測定して送信することができる。センサ３８１６は、例えば、変換器とすることができる。そのようなセンサ３８１６は、胸壁上のＥＣＧリード、隔膜又は他の筋肉へのＥＭＧリード、及び／又は鼻腔内に埋め込まれた熱電対のように患者内の特定の生理学的構造に直接的又は間接的（リードを通して）のいずれかで接続することができる。
【０２９４】
患者３８０２内の中毒に関する条件を受信及びモニタし、患者３８０２に与えるべき特定の治療刺激を決定し、決定した治療を送出するように電極３８２０のうちの１又は２以上に無線指示することに加えて、制御デバイス３８０６は、それ自体が基地局及び／又はモバイルデバイス（例えば、スマート電話、スマート腕時計）にデータを無線出力し、無線給電及び／又は無線充電を受けることを可能にする無線データ及び無線電力を供給するための構成要素（３８１２）を含むことができる。この出力データは、患者データ、検出された条件及び送出された治療の記録、現在検出されている条件（例えば、交感神経）に関する警告、及び／又は他のデータのような様々な異なる患者データを含むことができる。制御デバイス３８０６は、このデータを無線送信することができる。制御デバイス３８０６は無線受電することができ（例えば、ＲＦ信号を通して）、補助的に、無線信号を通して充電することができて無線信号が利用不能である時に制御デバイス３８０６を給電することができるローカル電源（例えば、バッテリ）を含むことができる。制御デバイス３８０６のパッケージングは、例えば、ガラスとすることができる。
【０２９５】
制御デバイス３８０６は、電極３８２０によって送信された無線信号を受信するアナログフロントエンド３８１０を含む。アナログフロントエンド３８１０は、マイクロコントローラ３８１４とＦＰＧＡとを含むデバイス３８０６上の信号処理サブシステムに受信信号を提供する。信号処理は、ボード上又はボード外で実施することができ、患者３８０２の体内で特定の生理学的条件を識別するために使用することができ、更に検出された特定の条件に基づいて場所３８２２ａ〜３８２２ｅのうちの１又は２以上に生体電気刺激を与えるべきか否かを決定することができる閉ループアルゴリズム３８１８を使用する段階を含むことができる。例えば、閉ループアルゴリズム３８１８は、制御デバイス３８０６、それに対して外部であるデバイス（例えば、モバイルデバイス、基地局）、又はこれら２つの組合せによって実施することができる。刺激を適切とする条件が検出された場合に、閉ループアルゴリズム３８１８は、治療を直接提供するか又は電極３３２０のうちの１つに治療を送出させるかのいずれかを行うように生体電気刺激器出力ユニット３８１８に指示することができる。例えば、制御デバイス３８０６は、刺激治療を送出するための搭載型構成要素を含むことができ、及び／又は治療を送出するように電極３８２０のうちの１又は２以上をトリガすることができる。
【０２９６】
閉ループアルゴリズム３８１８は、様々な適切な技術のうちのいずれかを用いて患者３８０２の特定の生理条件及び治療に対する患者の特定の反応を学習することができ、これらの情報を用いて、いつ、どのようにして、どのような条件下で患者３８０２に対して治療を提供するかを決定することができる。例えば、臨床環境において医師又は他の訓練を受けた技師は、閉ループアルゴリズム３８１８を患者に対して初期較正することができ、この較正は、様々な刺激を与えて患者３８０２の生理学的反応を記録する段階を含む。初期較正された後に、閉ループアルゴリズム３８１８は、電極３８２０が発生させたデータ、患者３８０２に施された治療、及び治療に対する患者の反応を解析することによって長期間にわたって学習及び適応し続けることができる。
【０２９７】
システム３８００の一部としてモニタされている生理学的経路３８２４は、患者の皮質、脳幹、迷走神経、横隔神経、及び隔膜／肋間を含む。閉ループアルゴリズム３８１８によって実施されている閉ループ制御は、生理学的経路３８２４をモニタし、関連の治療を提供することに関して、皮質及び脳幹に埋め込まれた電極３３２０と、呼吸情報及び温度情報を測定するように配置された電極３８１６とでセンサデータを受信する段階と、これらの信号を処理する段階と、迷走神経を刺激する段階とを含む。電極３８１６及び３８２０によって測定値を取得することができ、これらの測定値を用いて刺激が検出条件（発作を受けている一部の患者において発生する可能性がある）を軽減するのに十分であったか否かを決定し、それにより、過剰摂取の発生を示すことができる条件を停止する／最小にすることができる。閉ループアルゴリズム３８１８は、患者データを繰り返しモニタし、患者の中毒条件（例えば、過剰摂取）が停止する及び／又は閾値レベルよりも小さくなるまで迷走神経刺激を適時印加することができる。閉ループアルゴリズム３８１８は、明確な患者の指示なく自動的に実行することができる。
【０２９８】
例えば、心拍数又は呼吸数の変調に応答してシステム３８００によって施される閉ループＶＮＳ治療は、中毒に関する条件の発生率を低減する潜在力を有する。潜在的に有害又は致命的な中毒条件の徴候を刺激によって識別するために、他のファクタ及びその変化をこれに加えて及び／又はこれに代えて使用することができる。例えば、脳内のある一定レベルの化学物質又は神経伝達物質の増加は、中枢神経系（脳及び脊髄）を害する可能性があるレベルをもたらす過剰摂取状況を示すことができる。システム３８００は、未治療のままでは眼筋麻痺（眼を制御する筋肉の衰弱）をもたらし、譫妄又は発作を引き起こす可能性がある過剰摂取によって引き起こされる脳幹からの神経への損傷を防止するように構成することができる。
【０２９９】
システム３８００は、生体ファクタ、環境刺激ファクタ、ストレス、食物、並びに全般的な健康、相関関係、及びこれらの影響を含む様々な患者ファクタを閉ループアルゴリズムの一部として考慮する。更に、中毒が関わる用途においてＳＵＤＥＰに関する態様を利用することができる。従って、システム３８００は、発作、過剰摂取、及び／又は中毒関連の心拍数、呼吸、不整脈、及び無呼吸の変化に関するユニット電位及び局所電場電位を識別するためのプラットフォームを提供することができる。ユニット活動と発作後心臓−呼吸変化の間の時間関係が、機構を解明することになる。例えば、心臓中枢（取りわけＶＬＭ）でのニューロン活動の発作後変化の停止後長く続く頻拍は、内分泌成分の介入をほのめかすものと考えられる。脳幹内に伝播するいずれの発作様活動も検出することができるように、ユニット記録に対する従来の帯域よりも広い帯域で記録が行われることになる。ユニット活動を分離するのを助けるために、オフラインフィルタリングを実施することができる。
【０３００】
上述した例示的使用事例１〜８において、埋込可能制御デバイスの場所に関する明確な議論が不在の場合に、埋込可能制御デバイスを刺激点又はその近く、モニタ点又はその近く、体内の１又は２以上の腔内、及び／又は無線信号を送受信するのに適切な他の場所のような患者内の様々な場所のうちのいずれかに挿入することができる。
【０３０１】
圧力モニタチップ
上述したシステム、デバイス、チップ、アセンブリ、及び技術との組合せで、下記で説明する圧力モニタチップ、デバイス、システム、アセンブリ、及び技術を使用することができる。
【０３０２】
生体圧測定は、医師によって行われる一般的な診断手順である。例えば、血圧測定は、他のバイタルサインと共に診療室において日常的に実施される。疾患の診断に加えて、生体圧モニタは、複合病及び障害の進行を調査するのに必要とされる必須フレームワークを可能にする。尿失禁（ＵＩ）は、そのような進行性疾患の例である。高い膀胱圧に起因する膀胱の感覚及び制御の損失は、ＵＩを受ける患者に対して深刻な健康リスクを課する。
【０３０３】
膀胱圧は日内変化を有するので、連続モニタは非常に望ましい。しかし、現在利用可能な方法は、連続生体圧モニタを提供するのには十分ではない。膀胱圧測定では、一般的に、カテーテルベースの圧力感知デバイスが利用される。この技術では、膀胱圧を測定するために、カテーテルチューブが尿道を通して膀胱内に直接挿入される。カテーテルベースの手順は、長期の膀胱圧モニタには利用することができず、患者に尿管感染のリスクを与える。更に、カテーテルの変化が圧力測定値内に誤差をもたらす。
【０３０４】
低電力集積回路（ＩＣ）設計、極小の生体センサ、及び無線電力伝達（ＷＰＴ）の最近の進歩は、圧力感知を含む多くの生体医療用途に対して利用することができる完全無線の小型埋込可能マイクロシステムに対する基礎を築いた。自体を生体圧感知用途に向けた理想的な候補にするそのようなマイクロシステムを使用すると、先例のないレベルの小型化が可能である。図３９Ａは、膀胱圧モニタシステムに対するターゲット埋め込み場所を示している。図３９Ｂは、圧力センサと、読取ＩＣと、給電コイルと、アンテナとを含むマイクロシステムインプラントの概念図である。膀胱に対する圧力センサの使用は、ヒト及び動物（例えば、齧歯動物）を含むあらゆる哺乳動物に対して使用することができる。
【０３０５】
不断の圧力感知モニタの設計はいくつかの設計課題を提示し、サイズの制約条件及び電力消費量が最も重要なものである。図３９に示すように、小さい埋め込み場所に起因して、エネルギ採取のための受信コイルの直径及び厚みは、それぞれ好ましくは２．６ｍｍ及び１００μｍよりも大きくあるべきではない。この面積制限は、ＷＰＴのエネルギ効率を制限し、従って、チップの瞬時電力消費量を制限する。インプラントに対するサイズ制約条件も、圧力センサと読取ＩＣとの組合せ寸法を７５０μｍ×７５０μｍ×３００μｍに制限する。表４．１は、圧力感知マイクロシステムに関するサイズ仕様を示している。
【０３０６】
（表４．１）圧力モニタマイクロシステムに関する諸元
2019524389.tif 000011
【０３０７】
ヒトでの圧力感知用途では、最先端の市販の容量性圧力センサ（Ｅ１．３Ｎ、ｍｉｃｒｏＦＡＢ  Ｂｒｅｍｅｎ）が多くの場合に使用されるが、その大きいサイズに起因して動物の研究では使用することができない。圧電抵抗圧力センサの製造技術での邁進は、マイクロスケールのセンサ（７００μｍ×１００μｍ×５０μｍ）をもたらし、従って、このセンサをこの用途に対する理想的な候補にしている。その小さいサイズ以外にも、圧電抵抗圧力センサは、容量性センサよりも良好な線形性を提供する。
【０３０８】
本発明の開示は、圧電抵抗差動圧力センサと、完全無線ＣＭＯＳ読取ＡＳＩＣと、データ送信のためのループアンテナと、受信機給電コイルとを含むサブ立方ミリメートル（サブｍｍ３）サイズの連続圧力モニタマイクロシステムを与える。読取ＡＳＩＣは高集積のものであり、圧力印加に関連付けられた差動抵抗変化を感知し、抵抗／デジタル（Ｒ−Ｄ）変換を提供する。チップは、生の感知データを無線送信するための２．４５ＧＨｚＩＳＭ帯域能動送信機（ＴＸ）を更に含む。システムはバッテリを持たず、それによってインプラントの寿命を延ばし、３４０ＭＨｚで空洞共振器を励振させることによって無線受電する。
【０３０９】
システムに対する主要な目標は、所与のサイズ制限内でいかなる外部構成要素も用いずに高集積システムオンチップ（ＳｏＣ）を設計することによって必要な全ての機能をインプラントに与えることである。オンチップ１次較正、データ処理、能動送信、及び信号調整のような特徴を有することにより、常駐的な隣接の外部デバイスがこれらのタスクを実施する必要が取り除かれ、これは、自由に動き回る動物に対して実験が行われるシナリオでは不可欠である。数十センチメートル距離を置いて保たれるスマート電話のような簡易的な基地局は、実時間で圧力を復調して表示するのに必要な全てである。
【０３１０】
図４０は、エネルギ採取（ＥＨ）及びパワーマネージメント、抵抗／周波数変換器（Ｒ−Ｆ）フロントエンド回路、最終的に抵抗／デジタル（Ｒ−Ｄ）変換を提供するデジタルコア、及び２．４５ＧＨｚＩＳＭ帯域ＴＸという４つの主要ブロックを含む圧力感知ＳｏＣのブロック図を示している。更に、この図には、ＲS1の抵抗を上げ、ＲS2の抵抗を同じ量ΔＲＳだけ下げる（ＲS2＞ＲS1に対して）ことによって印加圧力Ｐを感知する２つの抵抗要素ＲS1及びＲS2からなる差動圧電抵抗圧力センサが示されている。差動抵抗ＲDIFFの変化は次式によって与えられる。
【数２】
2019524389.tif 000012
式中の２ΔＲＳは、印加圧力Ｐに関連付けられた差動感知抵抗変化である。両方の要素の抵抗は、温度に伴って増大し、従って、差動測定では温度変動が相殺される。Ｒ−Ｆフロントエンド回路は、変化２ΔＲＳを測定し、従って、印加圧力を測定する。
【０３１１】
齧歯動物のためのＷＰＴでは、共振空洞を励振させるために３４０ＭＨｚのＲＦエネルギが利用される。高い周波数値の使用は、インプラントが、非常に小さい２ターン受信コイル（１００μｍ厚及び２．６ｍｍ径）とオンチップ適応的整合ネットワークとを用いてエネルギを収集することを可能にする。ＳｏＣのＥＨセクションは、図４１で見ることができるように整合ネットワークに対して２つのコンデンサーを利用する。コイルの不整合及び他のファクタに起因する電力伝達効率（ＰＴＥ）の降下は、整合ネットワーク内のコンデンサーバンクを自動的に調整することによって様々な作動条件の下でＰＴＥを最大にする効率追跡ループによって対処される。更に、サブ１Ｖバンドギャップ基準（ＢＧＲ）回路は、Ｒ−Ｆフロントエンド回路に対して擬似差動基準電圧と同相電圧とを与えるように設計される。更に、ＢＧＲは、チップ全体に対するバイアス電流を発生させる。較正目的で、センサ抵抗に近い値を有する２つのオンチップｎ＋拡散ベース抵抗（ＲＢ１及びＲＢ２）を実施した。
【０３１２】
バイナリカウンタベースのデジタルコア論理部が、周波数／デジタル変換を提供し、無線送信に関してデータをパケット化する。最終的にデータパケットが、オン−オフキー（ＯＯＫ）変調ＩＳＭ帯域ＴＸによって２．４５ＧＨｚにおいて送信される。ＴＸは、２．４５ＧＨｚＩＳＭ帯域で搬送波周波数を発生させるＬＣ共振回路を利用する電圧制御式電力発振器（ＶＣＰＯ）から構成される。ＴＸに関してオフチップループアンテナ（２．４ｍｍ径）が使用され、このアンテナは、ＬＣ共振器のための高Ｑ誘導要素Ｌとしても機能し、それによってＴＸとアンテナとの間で整合ネットワークを排除することで電力消費量と全体サイズの両方が最小にされる。能動ＴＸの使用は、後方散乱ベースの受動送信機に関連付けられた「自己ジャミング」問題も排除する。
【０３１３】
図４１は、エネルギ採取（ＥＨ）パワーマネージメントサブシステムを示している。本研究では、ＷＰＴは、高いＰＴＥと、インプラントに大きい電力量を送出する機能とに起因して空洞共振ベースの近距離場法を利用する。空洞は、３４０ＭＨｚのＲＦ発振源によって励振される。オンチップ４段整流器は、受信コイル上に誘起された電圧を増倍することによってＡＣ−ＤＣ変換を提供する。整流器を実施するのに、＜２００ｍＶの順電圧降下を有する高効率低漏損ショットキーダイオードが使用される。整流器の出力での未整流電圧ＶRECTが、パワーマネージメント回路の残余に対する供給電圧として機能する。デバイスが埋め込まれるとコイルの向きは固定条件に留まるが、ＶRECTを追跡してオンチップ整合ネットワーク内のコンデンサーバンクを調整する超低電力エネルギ効率ループが使用される。
【０３１４】
図４２は、Ｒ−Ｆ回路に対する擬似差動電圧と、チップ全体に対する基準電圧及び１００ｎＡバイアス電流とを発生させるサブ１Ｖサブ１μＷのＢＧＲを示している。ＢＧＲは、１００ｍＶから７００ｍＶまでに１００ｍＶ刻みで合計７つの正確な基準電圧を発生させる。３つの基準電圧（ＶＲ７＝７００ｍＶ、ＶＲ６＝６００ｍＶ、及びＶＲ５＝５００ｍＶ）を用い、更にＶＲ６を同相電圧として使用することによって１００ｍＶの擬似差動電圧を確実にする。Ｒ−Ｆ回路（セクション４．５）によって正確な１００ｍＶの電圧の差値（すなわち、（ＶＲ７−ＶＲ６）及び（ＶＲ６−ＶＲ５））が与えられる。ＢＧＲに関する出力基準電圧は次式によって与えられる。
【数３】
2019524389.tif 000013
式中のＮは、出力抵抗器ラダー回路での１から７であり、ＶR,Convは、１．２５Ｖの従来のバンドギャップ電圧である。上式に示すように、処理変化の存在下での正確な１００ｍＶ刻みの複数の基準電圧の発生は、ＢＧＲ回路内の抵抗器の間に複数の整合度を必要とする。このタスクをもたらすために、最初にＲ６を「共通モード」抵抗器として扱うことによって抵抗器Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７を互いに整合させる。次いで、（Ｒ５＋Ｒ６＋Ｒ７）の組合せを抵抗器Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４と整合させる。最後に、ＢＧＲ内の全ての抵抗器ＲＸ、ＲＺ及び（ＲＯ＝Ｒ１＋．．．＋Ｒ７）を互いに整合させる。整合は、共通重心と対称レイアウトの技術を利用することによって達成される。ＢＧＲ回路内の全ての抵抗器を実施するのに密であるが良好に整合されたポリ抵抗器を用いた。電源投入時リセット（ＰＯＲ）回路が、始動時にＰＭＯＳ電流ソース（Ｍ１〜Ｍ４）のゲートをプルダウンする。その結果、ＰＭＯＳ電流ソースは、始動中に有限量の電流をＢＧＲコア内に注入してＢＧＲに対する安定した作動点を確実にする。
【０３１５】
整流器の不安定な出力電圧ＶRECTを調整することによってクリーンな供給電圧を供給するために、線形電圧レギュレータが実施される。様々な回路ブロックの供給ドメインを切り離すために、４つの別々の線形電圧レギュレータが使用される。図４３は、回路ブロックの電圧レギュレータ及び供給電圧ドメインの概略図を示している。外部コンデンサーは利用可能ではないので、レギュレータは５７度の最小位相余裕で内部補償される。可変負荷条件にわたって良好な供給電圧変化除去比（ＰＳＲＲ）を有する安定性を確実にするために、ＮＭＯＳ通過トランジスタが利用される。レギュレータ内の基準電圧分割器が、弱い閾値領域内で作動する２つの等しいＰＭＯＳトランジスタから構成される。これらのトランジスタは、非常に高いオンチップ抵抗（各々〜２２ＭΩ）を与え、従って、無視することができる量のゼロ入力電流しか消費しない。
【０３１６】
差動抵抗／周波数（Ｒ−Ｆ）変換は、最初に抵抗／電流（Ｒ−Ｉ）変換、次いで、電流／周波数（Ｉ−Ｆ）変換という２つの段階を用いて実施される。本研究では、比較目的で２つの別々のＲ−Ｆ変換を実施した。図４４は、Ｒ−Ｉ回路がセンサ抵抗の差動変化を感知し、出力電流ＩOUTを供給するＲ−Ｆ変換器に関する概念図を示している。次いで、電流ＩOUTは、電流制御発振器（ＣＣＯ）からなるＩ−Ｆ変換器に供給される。ＣＣＯは、その周波数を電流ＩOUTを感知し、それによってＩ−Ｆ変換、従って、Ｒ−Ｆ変換を提供することによって変更する。
【０３１７】
Ｒ−Ｉ変換器には、線形性及び低電力作動という２つの主要な課題がある。図４５は、従来の線形Ｒ−Ｉ変換器の概略図を示している。オペアンプ、ＮＭＯＳトランジスタ、及び感知抵抗要素からなる負のフィードバックループが、ＢＧＲからの定基準電圧に等しくなるように感知抵抗器の両端の電圧降下を強制する。このようにして発生させた電流は非常に線形であり、感知抵抗に反比例する（ＩR＝ＶREF／ＲS）。次いで、この電流は、電流ミラー（Ｍ２−Ｍ３）を通してその後のＣＣＯにコピーされる。回路の電力消費量は、ＲS及びＶREFの絶対値に依存する。ＲSの絶対ベース値は固定されるので、電力消費量を最小にするためにＢＧＲによって低いＶREF値を発生させることができる。しかし、最小ＶREF値は、回路のダイナミックレンジによって制限される。従って、Ｒ−Ｉ変換器の電力消費量は、主として感知抵抗器の絶対値と必要感度とによって制限される。
【０３１８】
図４５に示すＲ−Ｉ変換器の原理は、差動測定に拡張することができる。図４６は、第１の差動Ｒ−Ｉ変換器（Ｒ−Ｉ１）の概略図を示している。電流ＩRS1（＝ＶREF／ＲS1）及びＩRS2（＝ＶREF／ＲS2）との差は次式によって与えられる。
【数４】
2019524389.tif 000014
式中のＲS1及びＲS2は、大気圧でのセンサ抵抗器のベース値であり、事前に既知である。ΔＲＳを印加圧力Ｐに関連付けられたセンサ抵抗の変化とすると、式４．３を式４．１に従って再整理することができる。
【数５】
2019524389.tif 000015
【０３１９】
項（ＲS2−ＲS1）は、圧力が印加されていない時のセンサ抵抗のベース値である。印加圧力に関連付けられた抵抗変化ΔＲSは、感知抵抗器の絶対ベース値と比較して小さい（ΔＲS≪ＲS1,2）。更に、感知抵抗の絶対値は互いに近く、同じ桁のものである。例えば、本研究に用いたＶｏｌｃａｎｏ圧力センサの近似値は、大気圧でＲS2≒３．６ＫΩ及びＲS1≒３．３ＫΩを有する。差動抵抗の最大変化ΔＲSは、ＩＯＰ範囲（０〜６０ｍｍＨｇ）にわたって１２Ωである。従って、この式は、次式のように書くことができる。
【数６】
2019524389.tif 000016
【０３２０】
ここで、差電流ＩＤは、定電流ＩD,Constと、印加圧力による感知抵抗変化を有する電流変化ΔＩDSという２つの部分を有する。これら２つの部分は、ＩDS,Const＝ＶREF［（ＲS2−ＲS1）／ＲS2ＲS1］及びΔＩDS＝ＶREF［２ΔＲS／ＲS2ＲS1］として与えられる。
【０３２１】
Ｒ−Ｉ１変換器内の演算相互コンダクタンス増幅器（ＯＴＡ）の両方が、１００ｄＢの高い開ループ利得を有する等しいものであった。非常に低い電力、ノイズ、及びオフセットに関して二段ミラー補償ＯＴＡを設計した。２つの電流分岐の間のオフセット効果を更に低減するためにＯＴＡの両方を互いに整合させた。圧力範囲にわたる最小電力消費量と最大ダイナミックレンジの間の妥協点として１００ｍＶの基準電圧ＶREFが選択された。ΔＩDにおいて７０ｎＡのフルスケールダイナミックレンジが得られる。
【０３２２】
Ｒ−Ｉ1変換器は、差動抵抗を感知するために２つの電流分岐を使用するので、そのような構造に関連付けられた高電力消費量は不可避である。差動電流を測定する際の１つの感知電流分岐のみの使用によって５０％の節電をもたらすことができる。タスクをもたらすために、本研究では第２のＲ−Ｉ2変換器を提案する。第２のＲ−Ｉ２変換器の概要を図４７に示している。
【０３２３】
Ｒ−Ｉ2変換器内には３つの負のフィードバックループが導入される。上述のようにＢＧＲが１００ｍＶの擬似差動基準電圧ＶREFを発生させる（ＶREF＝ＶＲ7−ＶＲ6＝ＶＲ6−ＶＲ5）。第１及び第２のフィードバックループ（図４７に１及び２として示す）は、ノード「Ｘ」及び「Ｙ」においてそれぞれＶＲ７＝７００ｍＶ及びＶＲ５＝５００ｍＶの基準電圧を設定し、高いループ利得（＞９５ｄＢ）を有するように設計される。第３のフィードバックループは、ノード「Ｎ」においてＶＲ６＝６００ｍＶの基準電圧を設定する。その結果、センサ内の各抵抗器の両端で１００ｍＶの電圧降下が発生する。差電流ΔＩＤは、トランジスタＭ３及びＭ４を通って流れ、電流ミラーＭ４〜Ｍ５を通してコピーされる。第３のフィードバックループは、第１のループと第２のループの両方を負荷と捉えて、これらの２つのフィードバックと比較して低めのループ利得（＞７０ｄＢ）を有する。正確な始動及び安定性を確実にするために、第１及び第２のフィードバックループは、第３のフィードバックループよりも短い整定時間を有するように設計される。オフセット電圧効果を低減するために、ＯＴＡの全てが単一ブロック内で互いに整合される。較正モードでは、オンチップベース抵抗器（ＲＢ１，２）はアナログマルチプレクサを通してフィードバックループに切り換えられ、センサ抵抗要素は接地に切り換えられる。
【０３２４】
Ｉ−Ｆ変換器は、図４８に示すように広同調範囲リング発振器から構成される。電流欠乏インバータ及び伝達ゲートがリング発振器の単段を構成する。Ｒ−Ｉ変換器が発生させたバイアス電圧（ＶＢＰ及びＶＢＮ）は、伝達ゲート（ＲＴ）の抵抗を調整することによってリング発振器の発振周波数を制御する。広同調範囲Ｎ段リング発振器に関する発振周波数ｆoscは、次式によって与えられる。
【数７】
2019524389.tif 000017
【０３２５】
上式中のｇmは単段インバータの全有効相互コンダクタンスであり、Ｎは合計段数であり、ＣPは、ＰＭＯＳトランジスタ及びＮＭＯＳトランジスタの全ゲートキャパシタンス及び配線キャパシタンスから構成される単段インバータのゲートでの全寄生キャパシタンスである。
【０３２６】
ｇmＲT≫１では、前式を次式として再整理することができる。
【数８】
2019524389.tif 000018
【０３２７】
Ｖｄｓ／ＩTの平均値は、伝達ゲートの有効抵抗ＲTを与え、式中のＶds及びＩTは、それぞれ伝達ゲートの両端の電圧降下及び電流である。Ｖdsat＜ＶDD／２では、ステップ入力がＶDD／２からＶDDまで増大する時にＩTは一定に留まり、ＲTを次式として近似することができる。
【数９】
2019524389.tif 000019
【０３２８】
式を組み合わせることにより、Ｉ−Ｆ変換器の発振周波数ｆoscは次式によって与えられる。
【数１０】
2019524389.tif 000020
【０３２９】
伝達ゲートを通る電流ＩTは、Ｒ−Ｉ変換器が発生させたバイアス電圧ＶBP及びＶBNによって制御されるので、ｆoscは差電流ＩD（ＩT＝ＩD）の線形関数である。この関数を非常に線形にするために、従来の広同調リング発振器内のインバータは、電流ＩＤで電流欠乏条件にされる。それによってインバータのクローバ電流が最小にされ、従って、コンデンサーなしの電圧レギュレータの出力での電圧降下が低減され、クリーンなサプライが発振器に供給される。インバータに関して、そのクローバ電流を更に低減する高ＶＴＨトランジスタを用いた。
【０３３０】
温度効果は、センサ特性に起因する差動電流内で相殺されるが、発振周波数の絶対ベース値を変化させる場合がある。同様に、調整された出力でのサプライ変動が発振周波数を変化させる場合があり、従って、測定精度を変化させる場合がある。膀胱圧モニタシステムに対する温度変動は、膀胱内の温度が事実上一定に留まることで懸念ではない。
【０３３１】
温度変動を有する物理的環境内に埋め込まれる場合に、感知抵抗器の絶対ベース値に近い値を有し、更に同じ初期抵抗差を有し、ｎ＋拡散抵抗器を用いて実施される２つのオンチップベース抵抗器（ＲB1及びＲB2）を使用することによって影響に対抗するか又はそれを軽減することができる。ｎ＋拡散抵抗器は、当該温度範囲で感知抵抗器に非常に近い正の温度係数を有する。両方の抵抗器の値が互いに近いので、これらの抵抗器を共通重心方式で配置することによってほぼ完全な整合を提供する。ベース抵抗感知モードの差電流は、温度及びサプライ変動にのみ依存し、圧力感知モードにおいて変化を較正するのに利用される。両方のセンサ抵抗器の抵抗が、温度変動に伴って同じ量だけ変化するので、差電流は、ΔＲSを次式内でゼロに等しいように設定することによって与えられる。
【数１１】
2019524389.tif 000021
【０３３２】
同様に、ベース感知モードの差電流は次式によって与えられる。
【数１２】
2019524389.tif 000022
【０３３３】
式４．１２を式４．１３によって割り算することによって次式が得られる。
【数１３】
2019524389.tif 000023
【０３３４】
上式中の抵抗は絶対ベース値であり、これらの値は事前に既知である。センサとベース抵抗は、Ｒ−Ｆ変換に関して同じ発振器を共有するので、式４．１１によって示唆されているように周波数の比ｆosc,S／ｆosc,BはＶDDに依存しない。従って、オンチップ差動ベース抵抗感知モードに対して別々の時間スロットを有することによって温度及び供給電圧変化に関する初期較正を容易にもたらすことができる。本研究の差動感知及びオンチップベース抵抗較正の方法は、追加の温度、電圧、及び電流の感知モードを有することなく正確な圧力測定を可能にする。
【０３３５】
センサ及びベース抵抗器の周波数の値は、一定の基準周波数ｆREFで作動するカウンタベースのデジタルコア論理部によって計算される。かなり低い基準周波数（ｆREF＝１．５ＫＨｚ）を発生させるために、Ｉ−Ｆ変換に使用されるものと同様であるがより多くの段を有する発振器が使用される。基準発振器に関して温度非依存定バイアス電流が利用される。デジタルコアに対するかなり低いクロック速度（ｆREF）は、動的電力消費量を最小にし、ＴＸに関するＯＯＫデータレートを低減する。
【０３３６】
図４９（ａ）は、周波数／デジタル（Ｆ−Ｄ）変換を提供し、得られるデータをバースト送信に関して符号化するデジタルコアのブロック図を示している。図４９（ｂ）のＦ−Ｄ変換器は、２つのカウンタＣＮＴSEN及びＣＮＴREFから構成される。タイマーから開始信号を受け入れると、両方のカウンタがリセットされ、加算計数し始める。ＣＮＴREFが３５０サイクルに達すると、両方のカウンタを停止する変換終了（ＥｏＣ）パルスで変換が完了し、ＣＮＴSENの値（データ）が読み出され、それによって１．５ＫＨｚの基準クロック（ＣＬＫREF）周波数で（１ビット）／（５Ｈｚ）の最小周波数分解能が確実にされる。最大入力クロック（ＣＬＫIN）周波数で両方のカウンタでのオーバーフローを回避するために、ＣＮＴREF及びＣＮＴSENは、それぞれ１０ビット及び１８ビットに対して設計される。
【０３３７】
図４９（ｃ）及び図４９（ｄ）は、それぞれ符号器（ＥＮＣ）のブロック図及び状態図を示している。最初にスリープ状態において、符号器ＰＫＴＯの出力は、ＴＸを停止する論理部「０」に固定される。ＥｏＣパルスを受け入れると、符号器はＦ−Ｄ変換器からのデータをラッチし、図４９（ｄ）に示すように入力信号ＤＩＦＲＳ及びＳＥＬＲＳに基づいて次の状態に進行する。基準ベース抵抗器（ＲＢ）及び感知抵抗器（ＲＳ）から発生したデジタル出力がそれぞれ記録されるＳＡＭＰ  ＲＢ及びＳＡＭＰ  ＲＳ状態では、Ｆ−Ｄ変換器からのデータは、サンプリング並列／直列レジスタ（Ｐ  ２ＳＲ  ＳＡＭＰ）内に１８ビット精度で直接格納される。ＲＳ差のみが格納されるＤＩＦＦ  ＲＳ状態にある間に、ＳＡＭＰ  ＲＳ状態において格納された値を保持するために、Ｐ  ２ＳＲ  ＳＡＭＰが書込無効にされる。その間に、ＲＳ差は、前回記録されたＲＳを有するデータを低減することによって計算され、差動並列／直列レジスタ（Ｐ  ２ＳＲ  ＤＩＦＦ）に格納される。１０ｋＨｚのＣＬＫＩＮダイナミックレンジを考えて、Ｐ  ２ＳＲ  ＤＩＦＦの精度は１２ビットに設定される。反転ビット発生器（ＦＢ  Ｇｅｎ）が、並列データＤａｔＰのビット毎の合計によって３つ全ての状態での論理部「１」の個数を計数する。合計値が、１８ビットデジタルデータに対して９に設定され、１２ビット差に対して６に設定された閾値よりも大きい場合に、ＤａｔＰの各ビットが反転され、反転ビットレジスタ（ＦＢ）は論理部「１」に更新される。次のサイクルでは、符号器は、Ｐ  ２ＳＲ  ＳＡＭＰに格納されたデータがサンプルパケット（ＰＫＳＡＭＰ）内でシリアル出力されるＳＲＬ  ＰＫＳＡＭＰ状態又はＰ  ２ＳＲ  ＤＩＦＦに格納されたＲＳ差が差動パケット（ＰＫＳＡＭＰ）内でシリアル出力されるＳＲＬ  ＰＫＳＡＭＰ状態のいずれかに入る。同時に、ＤａｔＳから３ビット巡回冗長検査（ＣＲＣ）コードも導出される。符号器は、データパケットの形成後にスリープ状態に戻り、次のＥｏＣパルスに関して待機する。
【０３３８】
図５０は、サンプルパケット（ＰＫＳＡＭＰ）と差動パケット（ＰＫＤＩＦＦ）の両方に関するデジタルコア及び構造のタイミング図を示している。ＰＫＳＡＭＰは、特定のパケットの開始を示す４ビットヘッダ（ＨＢ）と、反転ビット（ＦＢ）と、１８ビットデータと、３ビットＣＲＣコードと、パケット送信の終了を示す４ビットテール（ＴＢ）とで構成される。ＰＫＤＩＦＦの構造は、１８ビットではなく１２ビットのＲＳ差データを有することを除いてＰＫＳＡＭＰと同様である。ＲＢ及びＲＳからのデータを送信するＰＫＳＡＭＰのヘッダは、それぞれ「１００１」及び「１０１０」に設定され、ＰＫＤＩＦＦのヘッダは「１１００」に設定される。デジタルコアのタイマーはパケットカウンタを用いて実施され、パケットカウンタは、ＥｏＣパルスを受け入れると１だけ増分され、カウンタ値が（ＮＰＫＣ−１）に等しい時にリセットされ、この場合に、ＮＰＫＣは、サイクル毎のパケット数であり、１０に等しいように設定される。図５０に示すように、Ｆ−Ｄに対する開始パルスは、ＥｏＣとデジタルコアリセット（ＲＳＴＤＣ）パルスの両方の後に２つのＣＬＫＲＥＦサイクルを始動し、変換が開始する前にＦ−Ｄ変換器のＣＬＫＩＮが安定化することを可能にする。パケットカウンタがリセットされると、ＳＥＬＲＳ信号とＤＩＦＲＳ信号の両方が無効にされ、パケットカウンタの値が０及び１それぞれよりも大きい時にアクティブハイになる。その結果、ＮＰＫＣパケット出力（ＰＫＴＯ）の中で第１及び第２のものは、ＲＢ及びＲＳから変換されたデジタルデータを記録するＰＫＳＡＭＰであり、残りの８つのパケットは、各々が３５２ＣＬＫＲＥＦサイクルによって分離されたＲＳ差を記録するＰＫＤＩＦＦである。受信機において、ＲＳ差を第２のＰＫＳＡＭＰから得られたデータと加え合わせることによってＲＳの正確な値を１８ビット精度で回復することができる。従って、緩慢に変化するＩＯＰ信号及び膀胱圧信号からのデータに差動符号化及びビット反転の方式を適用することにより、データパケット内のビット「１」の個数、従って、ＯＯＫ  ＴＸのスイッチオンレートをサンプリングレート及びデータ精度を低減することなく最小にすることができ、データ送信期間中にＴＸによって占められる全ワット損が防止される。
【０３３９】
限られた量の収集無線エネルギを用いた実時間圧力モニタは、送信機に関する非常に低い瞬時と平均の両方の電力消費量を必要とする。本研究では、ＯＯＫ変調の２．４５ＧＨｚＩＳＭ帯域送信機をデータパケットの無線送信に対して設計された。図５１は、ＬＣ電圧制御式電力発振器（ＶＣＰＯ）を含む送信機の概要を示している。ＴＸの設計は、［１５０］、［１５１］に公開されている最近の研究から着想を得たものである。しかし、これらの研究、特に［１５１］では、ＴＸは、漏損電流の最小化及び供給電圧制御が２つの主要な設計基準である非常に低いデータレート（〜１ｂｐｓ）の用途に関して積極的に最適化されたものである。本研究では、ＴＸの設計は、主として瞬時と平均の両方の電力消費量の低減に狙いを定めたものであった。搬送波周波数に対しては、ワット損とアンテナ効率と組織損失との間の相殺として２．４５ＧＨｚＩＳＭ帯域を選択した。２．４ｍｍの直径を有し、ノードＸ及びＹにおいてＶＣＰＯに直接に接続するオフチップループアンテナをプリント回路基板（ＰＣＢ）上に製造する。ループアンテナの外周は、２．４５ＧＨｚでの送信波長よりもかなり小さいので、このアンテナは電気的に小さいアンテナと考えられる。電気的に小さいループの等価集中回路モデルは、図５２に見ることができるように誘導子（ＬＡ）と小さい抵抗器（ＲＡ）との直列の組合せとして表すことができる。従って、オフチップの電気的に小さいループをＶＣＰＯのＬＣタンク回路のための誘導要素として実質的に利用することができる。ループアンテナの自己共振周波数は、一般的に、ＬＣタンクの共振周波数よりもかなり高く、並列コンデンサーＣＳＲＦを追加することによってモデル化することができる。
【０３４０】
アンテナの設計は、埋込可能環境内で所与のサイズ制約条件（表４．１）に対して放射効率を最大化し、組織損失を最小にするように最適化される。アンテナの放射効率がその物理的サイズ又は搬送波周波数と共に増大する（搬送波波長がアンテナの物理的寸法に近づくことに起因して）ことは公知の事実である。しかし、組織の伝導率も周波数と共に増大し、高い組織損失が生じる。インプラントに関して利用可能な空間を効率的に利用するために、ループアンテナに対して２．４ｍｍの直径を選択した。２．４５ＧＨｚの搬送波周波数は、放射効率と組織損失の間の良好な均衡をもたらす。アンテナは、全波３Ｄ電磁シミュレーションソフトウエアであるＡＮＳＹＳ  Ｈｉｇｈ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ（ＨＦＳＳ）を用いて設計されて最適化された。ＨＦＳＳシミュレーションによるアンテナパラメータを表４．２に列記する。
【０３４１】
（表４．２）
ループアンテナに関するHFSSシミュレーション及び計算の結果
2019524389.tif 000024
【０３４２】
図５３（ａ）及び図５３（ｂ）は、それぞれＦＲ−４  ＰＣＢ及びパリレン基板上で設計されたループアンテナに関する放射パターンシミュレーションを示している。
【０３４３】
図５１は、ＶＣＰＯの概略図を示している。発振器のコアは、ＮＭＯＳ（Ｍ１−Ｍ２）とＰＭＯＳ（Ｍ３−Ｍ４）との交差接続トランジスタ対と、ＬＣタンク回路と、テール電流ソースＮＭＯＳトランジスタＭ５とで構成される。ＰＭＯＳとＮＭＯＳの両方の交差結合対を有することにより、ＶＣＰＯの有効相互コンダクタンスが増大し、それによって発振を確実にするためにＶＣＰＯに対して必要な始動電流が低減される。更に、この構成は、ＶＣＰＯを付勢するためのループアンテナの中心タッピングの必要性を排除し、それによってＩＯＰモニタシステムでは不可欠な最終デバイスパッケージ化が容易になる。トランジスタＭ１〜Ｍ４のサイズは、ＶＣＰＯに対して受容可能な始動条件［１５２］を保証しながら位相ノイズを最小にするように慎重に設計される。オフチップループアンテナによって実施されるＬＣタンク回路に対して高Ｑ誘導要素を使用することにより、始動中の追加の節電を提供する。
【０３４４】
デジタルコアからのデータパケットは、テール電流ソーストランジスタＭ５を動的に切り換えることによってＴＸを直接ＯＯＫ変調する。トランジスタＭ５のサイズは、ＶＣＰＯが８０μＷ（−１１ｄＢｍ）の瞬時電力をループアンテナに送出するように選択される。ＴＸは、１．２Ｖの調整された供給電圧で作動される。ＴＸをＨＦＳＳシミュレーションから抽出したアンテナのレイアウト寄生及びｓパラメータを用いてシミュレートした。オンチップ同調コンデンサーがない場合に、ＶＣＰＯの最大周波数は、ノードＸ及びＹでの寄生キャパシタンス（主としてボンディングパッド及びデバイスキャパシタンスに起因する）によって制限される。Ｃａｄｅｎｃｅ  Ｒ  Ｓｐｅｃｔｒｅ  Ｒ  ＲＦでの抽出シミュレーションは、同調コンデンサーなしで３．４ＧＨｚのＶＣＰＯ発振周波数をもたらす。従って、２．４５ＧＨｚＩＳＭ帯域（２．４ＧＨｚ〜２．５ＧＨｚ）の搬送波周波数を達成するために、金属−絶縁物−金属（ＭＩＭ）コンデンサーをＬＣタンク回路内に導入した。
【０３４５】
このＴＸ設計は非常に電力効率が高いので、無線身体エリアネットワーク（ＷＢＡＮ）のような様々な他の短距離生体医療通信用途に対して有利とすることができる。従って、このＴＸの設計は、別々の独立型構造としても最適化される。図５４に示すように、２．３ＧＨｚから２．７ＧＨｚまでの同調範囲を与えるために５ビット容量性ＭＩＭ  ＤＡＣが実施される。この同調範囲は、ＷＢＡＮ（ＩＥＥＥ  ８０２．１５．６）に割り当てられた２３６０ＭＨｚ〜２４００ＭＨｚ周波数帯域も網羅することになる［１５３］。［１５１］において実施されているデジタルスイッチとは異なり、本研究は、図５４に示すＮＭＯＳスイッチに対して明確なオフ条件の負のゲートツー供給電圧Ｖｇｓを供給する抵抗器ベースのスイッチ付勢機構［１５４］を利用する。データパケットによってＤＡＣ同調コンデンサーを動的に切り換えることによって可変帯域幅を使用する周波数シフトキーイング（ＦＳＫ）変調も可能である。送出される出力電力を再構成するために、バイナリ重み付きサイズを有する７つのテール電流ソースＭ５＜６：０＞が使用される。
【０３４６】
圧力感知読取ＡＳＩＣは、標準の０．１８μｍＣＭＯＳ処理において実施及び製造される。チップは、ボンディングパッドを含むシリコン面積のうちの７５０μｍ×７５０μｍを占有する。チップのマイクロ写真を図５５に例示している。フルシステムＳｏＣは、サイズ制限に起因して限られた個数の試験のためのボンディングパッドのみを有するので、個々の回路ブロックを特徴付けるために別々の試験構造ダイを製造した。最初に、個々の回路ブロックのＤＣ試験を実施した。測定を実施するために、圧力センサ抵抗器を圧力チャンバに配置する。チャンバ内の圧力を０ｍｍＨｇから６０ｍｍＨｇまで変化し、Ｒ−Ｉ１とＲ−Ｉ２の両方の回路ブロックに関して差電流ＩＤの変化を測定する（図５６）。ＩＤのダイナミックレンジを測定した結果は、０〜６０ｍｍＨｇの圧力範囲にわたって１０５ｎＡであり、この測定結果はシミュレーション値に非常に近い。図５７（ａ）は、Ｒ−Ｉ２変換器に関するセンサ抵抗器端子の両端の擬似差動基準電圧を示している。図に見ることができるように両方の感知要素の両端の電圧降下は正確であり、測定結果は１００ｍＶであった。同様に、Ｒ−Ｉ１変換器内の感知要素の両端の電圧降下の測定結果は正確に１００ｍＶであった（図５７（ｂ））。
【０３４７】
４つ全ての電圧レギュレータの出力電圧を測定した結果は、複数のダイにわたって設計値の±３％以内である。チップの測定バイアス電流は９７ｎＡであり、これは１００ｎＡの設計値に非常に近い。
【０３４８】
ＴＸの性能を特徴付けるために周波数及び電流の同調を可能にするＴＸ試験を使用する。２．４ｍｍ径を有するループアンテナをＦＲ４プリント回路基板（ＰＣＢ）上に製造する。寄生の効果を最底限に抑制するために、ＴＸダイをアンテナトレースに直接ワイヤボンディングする。ループアンテナはＶＣＰＯのノードＸ及びＹに直接に接続され（図５１）、バッファ又はＰＡは実施されていないことでＴＸ出力の直接的な精査は不可能であった。従って、ＴＸに関する全ての測定は、無線試験構成で行われる。利得８ｄＢｉを有するホーンアンテナをＴＸチップから約２０ｃｍ距離を置いて配置する。ホーンアンテナは、送信データを受信するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅ４４０４Ｂスペクトル解析器に接続される。この構成を用いてピーク電力の値−５２ｄＢｍを受信した。受信電力に対して公知のＦｒｉｉｓ送信計算式を用いてＴＸのピーク出力電力を計算した結果は−３３．７６ｄＢｍであった。この構成に関するＶＣＰＯ電力消費量を測定した結果は６９．８μＷ（＝−１１．５６ｄＢｍ）であり、この測定結果は−２２．２ｄＢのループアンテナ利得を与える。
【０３４９】
図５８は、１Ｍｂｐｓ、５Ｍｂｐｓ、及び１０Ｍｂｐｓのデータレートでの擬似ランダムバイナリシーケンス（ＰＲＢＳ）によってＯＯＫ変調されたＴＸの出力スペクトルを示している。このＴＸは、ＦＳＫ変調を提供するようには設計されないが、この設計の将来の改訂バージョンは、このチップ内に既に実施されたコース同調アレイと共にＦＳＫ変調を可能にするためのサブＤＡＣ容量性アレイを容易に受け入れることができる。ＦＳＫ変調の可能性を明らかにするために、同調ＤＡＣアレイ内の４３ｆＦの最小コンデンサーを１ＭｂｐｓＰＲＢＳデータと交換し、図５９に示す広帯域ＦＳＫスペクトルがもたらされている。このモードでは送信機は１４０μＷを消費する。ＶＣＰＯは、搬送波周波数から１ＭＨｚのオフセットで−１１５ｄＢｃ／Ｈｚの位相ノイズを達成する。
【０３５０】
次いで、フルシステムの試験が、感知要素を圧力チャンバに配置することによって実施される。感知要素をチップのＲ−Ｉ変換器に接続する。フルシステムＳｏＣは、低電力の特徴を有することに起因してＲ−Ｉ２変換器を使用する。デジタルコアは、感知要素又はオンチップベース抵抗器のいずれかを選択するＳｅｌＲＳ信号をＲ−Ｉ２変換器に送る（ＳｅｌＲＳ＝０は感知要素を選択し、ＳｅｌＲＳ＝１はベース抵抗を選択する）。ベース抵抗に対応するＲ−Ｆ回路の測定出力周波数は３６０ＫＨｚであった。図６０は、定圧で測定した周期的ＳｅｌＲＳ信号、Ｒ−Ｆ変換器出力、基準発振器クロック、及びデジタルデータパケットを示している。ベース周波数（３０ビット）、感知要素周波数（３０ビット）、及び差周波数（２４ビット）に関して測定したデータパケットを図６１に例示している。図に見ることができるように、ヘッダビット（ＨＢ）は、３つ全てのタイプのパケットに対して復号目的で異なる。
【０３５１】
図６２は、当該圧力範囲で測定したセンサ周波数及びベース周波数を示している。センサ周波数は、３９０．７ＫＨｚから３７９．９ＫＨｚの範囲にわたって１．５ＫＨｚでの３５０基準クロックサイクルのデジタルコアカウンタ変換時間で０．０２４ｍｍＨｇ／ＬＳＢの分解能をもたらす。しかし、実際のセンサ分解能は、熱ノイズによって制限される。Ｒ−Ｉ変換器回路内のオペアンプの熱ノイズは、低電力散逸を有することに起因する読取チップ内で優勢なノイズ源である。Ｒ−Ｉ変換器のノイズシミュレーションは、圧力読取において０．３１（ｍｍＨｇ）ｒｍｓのｒｍｓ誤差を示唆している。平均ベース抵抗器周波数の測定値は、３６０ＫＨｚで一定に留まる。
【０３５２】
０〜６０ｍｍＨｇの圧力範囲にわたってＡｇｉｌｅｎｔ  ４２８４Ａ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ＬＣＲを用いて１２Ωの感知抵抗ダイナミックレンジを測定した。二点較正を用いて最大非線形性を測定した結果は８７ｍΩであり、０．４４ｍｍＨｇの読取感度がもたらされている。３１２Ωのセンサ抵抗（ＲＳ１−ＲＳ２）に関して測定した感知抵抗線形性を図６３に示している。ＩＯＰと膀胱圧範囲の両方を受け入れるのにこの感度は十分である。ｒｍｓ誤差は、変換時間を延ばすか又は各圧点で得られた複数のデータサンプルを平均するかのいずれかによって低減することができる。図６４は、平均されるデータサンプルの個数が増加した時の測定感度の改善を示している。
【０３５３】
次いで、ＳｏＣを無線構成で測定した。２．６ｍｍ径の２ターン１００μｍ厚受信給電コイルをオンチップ整合ネットワークの前に接続する。センサを圧力チャンバに配置し、システムを３４０ＭＨｚＲＦ発振源によって励振される空洞共振器内に保つ。データをスペクトル解析器によって受信し、市販の既製（ＣＯＴＳ）構成要素からなる基地局によって復調する。図６５は、受信データパケットの出力パワースペクトルを示している。次いで、復調されたデータパケットをコンピュータへのＵＡＲＴインタフェースを有するＦＰＧＡボードに供給する。受信データパケットをｍａｔｌａｂソフトウエア内で実時間で復号する。図６６は、スペクトル解析器によって受信されたデータと、それに対応するデジタルパケットとを示し、正しいパケット受信を明らかにしている。
【０３５４】
圧力感知チップの感度は主としてノイズよって制限されるので、無線構成においてノイズを特徴付けるのは重要である。図６７は、定圧で無線測定したデータ内のノイズに起因する偏差を示している。各ノイズ測定に関して合計で６０データパケットを平均した。図６８は、無線測定したノイズに関する得られたヒストグラムを示している。３１２Ωのセンサ抵抗での公称差に関して標準偏差（１σ）を測定した結果は４２９．１２ｐｐｍ又は１３３．９ｍΩであり、０．６７ｍｍＨｇの圧力感度がもたらされている。図６９は、無線測定した圧力を示し、それを基準センサと比較している。２点較正の後に、圧力読取値内の最大測定誤差は、０．６３ｍｍＨｇの標準偏差を用いて０．８１ｍｍＨｇであった。
【０３５５】
更に、感知周波数及びベース周波数に対する温度効果を特徴付けて図７０に示している。３０℃から３８℃の温度範囲で２点較正を実施した後に記録した圧力で温度変動に起因する最大誤差を測定した結果は、０．５４ｍｍＨｇであった。３点較正を使用する場合に、温度に起因する圧力測定値内の誤差は、更に０．３９ｍｍＨｇに低減される。
【０３５６】
バーストデータ送信に起因して、チップは、収集エネルギから６１．４μＷを消費する。表４．３は、ＡＳＩＣの測定性能の概要を示している。
【０３５７】
（表４．３）
性能概要
2019524389.tif 000025
【０３５８】
以前に公開された圧力モニタシステムとのＡＳＩＣの性能比較を表４．４に与える。
【０３５９】
（表４．４）
過去の研究との比較
2019524389.tif 000026
‡分解能は、完全無線システムに関して測定したものではない。*所与の圧力範囲及び９ビットの分解能からｍｍＨｇに変換したものである。＋整流供給電圧からの電力消費量。＋＋チップのバックラッピング処理の後のもの。
【０３６０】
最後に、ＡＳＩＣ性能を生体内齧歯動物実験において評価した。麻酔をかけたラットから膀胱圧を記録した。圧力センサダイをそれに接続された３つの長いリードと共にパッケージ化したので、この実験ではラットの膀胱内へのマイクロシステム全体の埋め込みはできなかった。従って、圧力センサを膀胱内に埋め込み、動物の外部に保たれたＡＳＩＣマイクロシステムに接続された。しかし、将来、圧力センサに関してリードがない裸ダイが利用可能になった時にはマイクロシステムを完全に埋め込むことができる。図７１（ａ）は実験設定を示している。４ｍｌ／時間の一定の速度での膀胱内への食塩水の注入に対する膀胱の圧力反応を記録し、図７１（ｂ）に示している。
【０３６１】
本発明の開示では、本明細書に説明する態様を通して低電力サブｍｍ３のＩＯＰ及び膀胱の圧力モニタマイクロシステムを提示する。マイクロシステムは、哺乳動物被験体の膀胱を含むがこれに限定されず、圧力測定に適する様々な解剖学的環境のうちのいずれかの中に埋め込むことができる。マイクロシステムは、２．６ｍｍ径の所与の空間内に圧力センサと、給電コイルと、ループアンテナと、低電力無線圧力読取ＡＳＩＣとを集積する。低電力の圧力感知フロントエンド、パワーマネージメント、及び送信機回路の結果として、３４０ＭＨｚＲＦ発振源から空洞共振器によってエネルギを無線で収集しながら、チップの電力消費量は僅か６１．４μＷである。
【０３６２】
空洞共振器
図７２は、医学研究の分野で一般的であるようなある一定の非ヒト哺乳動物（例えば、ラット、ブタ、ウサギ等．．．）が関わる前臨床研究に使用するための無線電力伝達システムの一部を形成する空洞共振器を示している。図７２〜図７４に関して説明する空洞共振器は、本明細書を通じて説明するデバイス、システム、アセンブリ、方法、及び技術との組合せに使用することができる。共振空洞は、所与の研究テーマ（例えば、癲癇等．．．）のための所与の場所にバイオノードが手術で埋め込まれた後の１又は２以上のそのような哺乳動物（例えば、図７２にはラットを示す）を受け入れるようにサイズ決定及び寸法決めされる。使用中に、共振空洞は、循環磁場（赤色＝高い、青色＝低い）によって特徴付けられるＴＭ１１０モードで励振される。埋め込まれたバイオノードデバイスパッケージを有する非繋留動物が空洞容積内に含まれる。連続電力結合に関して全指向性を達成するためにバイオノードデバイス上で二軸配置された受信コイルシステムが利用される。
【０３６３】
図７３は、本発明の開示による構成された空洞共振器、及びバイオノードマイクロ電子機器プラットフォームと、パワーマネージメントボードと、受信コイルアセンブリとを有する完全に組み立てられたデバイスを示している。この配置では、磁場発生源は、様々な適切な金属材料（例えば、アルミニウム）のうちのいずれかから構成される空洞自体である。システムを調整し、共振空洞内又はその近くにいる非繋留動物の体内に埋め込まれたバイオノードへの最大電力伝達効率を達成するのに最適なインピーダンス整合が使用される。空洞は、あらゆる適切な寸法を有することができるが、一例では大きい作動容積空間（〜１ｅ５ｃｍ３）を与えるために６０ｃｍ×６０ｃｍ×３０ｃｍの空洞寸法で空洞を構成した。二軸受信コイルシステム（埋め込みバイオノードに配置された）は、５ｍｍ及び７ｍｍの直径等（であるがこれらに限定されない）あらゆる適切な寸法を有する２つの銅コイルを含む。
【０３６４】
本明細書に説明する共振空洞は、６匹の自由に挙動する非繋留ラットの１４．３％のピーク電力伝達効率を有し、９０％よりも大きい連続デバイス給電を有する。共振空洞システムは、大きい作動容積内で自由に挙動する齧歯動物への十分な無線電力伝達性能を維持する。共振空洞システムは、電力ドメイン（＞４０ｍＷ）を有する多特徴埋込可能デバイスを安全に作動させるほど十分な電力伝達効率（ＰＴＥ）レベルを達成する。図７４は、他のタイプの無線電力伝達に対する共振空洞システムの無線電力伝達性能の比較を示している。
【０３６５】
これらの集合的な特徴に基づいて、本発明に開示する共振空洞システムは、本明細書に説明するもののような非ヒト哺乳動物の使用を有する前臨床試験の分野に対して有意な見通しを与える。非繋留動物への無線電力伝達を提供することにより、埋め込みバイオノードが関わる生体変調調査の効率及び規模を最大に高めることができる。更に、それにより又は他に主として（そして多くの場合に限定的に）薬理治療オプションに依存することになる多くの疾患又は病状のヒト患者又は獣医患者に向けたバイオノードの採用及び利用拡大を促進することができる。
【０３６６】
本明細書に説明する主題の実施形態及び機能的作動は、本明細書に開示する構造及びその構造的均等物を含むデジタル電子回路内又はコンピュータソフトウエア、コンピュータファームウエア、又はコンピュータハードウエア内、又はこれらのうちの１又は２以上のものの組合せ内に実施することができる。本明細書に説明する主題の実施形態は、データ処理装置による実行に関してコンピュータ可読媒体上に符号化され、又はこの装置を制御することを目的とするコンピュータプログラム命令の１又は２以上のモジュールを用いて実施することができる。コンピュータ可読媒体は、小売販路を通して販売されているコンピュータシステム内のハードドライブ又は光ディスクのような製造製品とすることができる。コンピュータ可読媒体は別々に入手し、後に有線又は無線のネットワーク上でのコンピュータプログラム命令の１又は２以上のモジュールの配信等によってコンピュータプログラム命令の１又は２以上のモジュールによって符号化することができる。コンピュータ可読媒体は、機械可読ストレージデバイス、機械可読ストレージ基板、メモリデバイス、又はこれらのうちの１又は２以上の組合せとすることができる。
【０３６７】
「データ処理装置」という用語は、一例としてプログラム可能プロセッサ、コンピュータ、又は複数のプロセッサ又はコンピュータを含むデータを処理するための全ての装置、デバイス、及び機械を包含する。装置は、ハードウエアに加えて、当該コンピュータプログラムに対する実行環境を生成するコード、例えば、プロセッサファームウエア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、実行時環境、又はこれらのうちの１又は２以上を構成するコードを含むことができる。更に、装置は、ウェブサービスインフラストラクチャ、分散コンピュータインフラストラクチャ、及びグリッドコンピュータインフラストラクチャのような様々な異なるコンピュータモデルインフラストラクチャを使用することができる。
【０３６８】
コンピュータプログラム（プログラム、ソフトウエア、ソフトウエアアプリケーションとしても公知）は、コンパイル実行言語又はインタープリター実行言語、宣言型言語、又は手順型言語を含むいずれかの形態のプログラミング言語で書くことができ、独立型プログラムとしての形態、又はモジュール、構成要素、サブルーチン、又はコンピュータ環境内の使用に適する他のユニットとしての形態を含むいずれかの形態で配備することができる。コンピュータプログラムは、必ずしもファイルシステム内の１つのファイルに対応するとは限らない。プログラムは、当該プログラムに専用単一ファイル内で他のプログラム又はデータを保持するファイルの一部分（例えば、マークアップ言語文書に格納された１又は２以上のスクリプト）内、又は複数の連携ファイル（例えば、１又は２以上のモジュール、サブプログラム、又はコードの一部分を格納する複数のファイル）に格納することができる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上又は一箇所に設置又は複数の箇所にわたって分散され、通信ネットワークによって相互接続された複数のコンピュータ上で実行されるように配備することができる。
【０３６９】
本明細書に説明する処理及び論理フローは、入力データに対して作動し、出力を生成することによって機能を実施するように１又は２以上のコンピュータプログラムを実行する１又は２以上のプログラム可能プロセッサによって行うことができる。処理及び論理フローは、専用論理回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）によって実施することができ、装置は、そのような専用論理回路として実施することができる。
【０３７０】
コンピュータプログラムの実行に適するプロセッサは、一例として汎用と専用の両方のマイクロプロセッサ及びいずれかのタイプのデジタルコンピュータのいずれか１又は２以上のプロセッサを含む。一般的に、プロセッサは、読取専用メモリ又はランダムアクセスメモリ又はこれら両方から命令及びデータを受信することになる。コンピュータの必須要素は、命令を実施するためのプロセッサと、命令及びデータを格納するための１又は２以上のメモリデバイスとである。一般的に、コンピュータは、データを格納するための１又は２以上の大容量ストレージデバイス、例えば、磁気ディスク、光磁気ディスク、又は光ディスクを更に含む又はこれらのストレージデバイスからデータを受信するか、又はこれらのストレージデバイスにデータを伝達するか又はこれらの両方を行うためにこれらのストレージデバイスと作動可能に結合されることになる。しかし、コンピュータは、そのようなデバイスを持たない場合がある。更に、コンピュータは、別のデバイス、例えば、少数の例を挙げれば、携帯電話、携帯情報端末（ＰＤＡ）、モバイルオーディオプレーヤ又はモバイルビデオプレーヤ、ゲームコンソール、全地球測位システム（ＧＰＳ）受信機、又は携帯ストレージデバイス（例えば、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブ）内に埋め込むことができる。コンピュータプログラム命令及びデータを格納するのに適するデバイスは、一例として、半導体メモリデバイス、例えば、ＥＰＲＯＭ（消去可能プログラマブル読取専用メモリ）、ＥＥＰＲＯＭ（電気的に消去可能なプログラマブル読取専用メモリ）、及びフラッシュメモリデバイスと、磁気ディスク、例えば、内蔵ハードディスク又は着脱可能ディスクと、光磁気ディスクと、ＣＤ−ＲＯＭディスク及びＤＶＤ−ＲＯＭディスクとを含む全ての形態の不揮発性のメモリ、媒体、及びメモリデバイスを含む。プロセッサ及びメモリには専用論理回路を補充することができ、又はプロセッサ及びメモリを専用論理回路内に組み込むことができる。
【０３７１】
ユーザとの対話を可能にするために、本明細書に説明する主題の実施形態は、ユーザに情報を表示するための表示デバイス、例えば、ＬＣＤ（液晶ディスプレイ）、ＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）、又は他のモニタと、ユーザがコンピュータに入力を与えることを可能にするキーボード及びポインティングデバイス、例えば、マウス又はトラックボールとを有するコンピュータ上に実施することができる。ユーザとの対話を可能にするために他のタイプのデバイスを使用することができ、例えば、ユーザに与えられるフィードバックは、いずれかの形態の感覚フィードバック、例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、又は触覚フィードバックとすることができ、ユーザからの入力は、音響入力、発話入力、又は触覚入力を含むいずれかの形態で受け入れることができる。
【０３７２】
コンピュータシステムは、クライアントとサーバを含むことができる。クライアントとサーバは、一般的に、互いに遠隔であり、一般的に、通信ネットワーク上で対話する。クライアントとサーバの関係は、それぞれのコンピュータ上で実行され、互いにクライアント−サーバ関係を有するコンピュータプログラムによってもたらされる。本明細書に説明する主題の実施形態は、例えば、データサーバとしてのバックエンド構成要素、例えば、アプリケーションサーバのようなミドルウェア構成要素、ユーザが本明細書に説明する主題の実施と対話することを可能にするグラフィカルユーザインタフェース又はウェブブラウザを有するクライアントコンピュータのようなフロントエンド構成要素、又は１又は２以上のそのようなバックエンド構成要素、ミドルウェア構成要素、又はフロントエンド構成要素のあらゆる組合せを含むコンピュータシステムに実施することができる。システムの構成要素は、デジタルデータ通信、例えば、通信ネットワークのいずれかの形態又は媒体によって相互接続することができる。通信ネットワークの例は、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）及び広域ネットワーク（「ＷＡＮ」）、ネットワーク間ネットワーク（例えば、インターネット）、並びにピアツーピアネットワーク（例えば、アドホックピアツーピアネットワーク）を含む。
【０３７３】
本明細書は多くの実施の詳細を含むが、これらの詳細は、本発明の範囲又は主張することができるものの限定ではなく、本発明の特定の実施形態に独特の特徴の説明として解釈しなければならない。本明細書において別々の実施形態の状況で説明するある一定の特徴は、単一実施形態において組合せで実施することができる。それとは逆に、単一実施形態の状況で説明する様々な特徴は、複数の実施形態において別々に又はあらゆる適切な部分組合せで実施することができる。更に、上記では特徴をある一定の組合せで機能するものとして説明する場合があり、最初にそのように主張する場合さえもあるが、一部の場合に主張する組合せからの１又は２以上の特徴は、組合せから削除することができ、更に主張する組合せは、部分組合せ又は部分組合せの変形に向けることができる。
【０３７４】
同様に、図面には作動を特定の順序で説明したが、これは、望ましい結果を達成するためにそのような作動を図示する特定の順序又は順次的な順序を用いて実施すること又は図示する全ての作動を実施することを必要とすると理解すべきではない。ある一定の状況では、マルチタスク処理及び並列処理を有利とすることができる。更に、上述した実施形態での様々なシステム構成要素の分離は、全ての実施形態においてそのような分離を必要とするものと理解すべきではなく、説明するプログラム構成要素及びシステムは、一般的に、単一ソフトウエア製品内に互いに組み込む又は複数のソフトウエア製品内にパッケージ化することができることを認めなければならない。
【０３７５】
すなわち、本発明の特定の実施形態を説明した。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。これに加えて、特許請求の範囲内に列挙するアクションは、異なる順序を用いて実施することができ、依然として望ましい結果を達成することができる。
【符号の説明】
【０３７６】
１０１  パワーマネージメントボード
１２０  主ボード
１４０  基地局
１７０  バイオノードシステム
１９０  患者
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
2019524389.tif 000033
【図３Ｂ】
2019524389.tif 000034
【図４】
2019524389.tif 000035
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019524389.tif 000039
【図９】
2019524389.tif 000040
【図１０Ａ）】
2019524389.tif 000041
【図１０Ｂ）】
2019524389.tif 000042
【図１０Ｃ）】
2019524389.tif 000043
【図１０Ｄ）】
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【図１０Ｅ）】
2019524389.tif 000045
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
2019524389.tif 000059
【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２５Ｅ】
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【図２５Ｆ】
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【図２６Ａ】
2019524389.tif 000068
【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７】
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【図２８】
2019524389.tif 000072
【図２９Ａ】
2019524389.tif 000073
【図２９Ｂ】
2019524389.tif 000074
【図２９Ｃ】
2019524389.tif 000075
【図２９Ｄ】
2019524389.tif 000076
【図３０Ａ】
2019524389.tif 000077
【図３０Ｂ】
2019524389.tif 000078
【図３０Ｃ】
2019524389.tif 000079
【図３０Ｄ】
2019524389.tif 000080
【図３０Ｅ】
2019524389.tif 000081
【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
2019524389.tif 000083
【図３１Ｃ】
2019524389.tif 000084
【図３１Ｄ】
2019524389.tif 000085
【図３１Ｅ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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【図３２Ｄ】
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【図３２Ｅ】
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【図３２Ｆ】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９（ａ）】
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【図４９（ｂ）】
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【図４９（ｃ）】
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【図４９（ｄ）】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３（ａ）】
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【図５３（ｂ）】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７Ａ】
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【図５７Ｂ】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１（ａ）】
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【図６１（ｂ）】
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【図６１（ｃ）】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１（ａ）】
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【図７１（ｂ）】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【国際調査報告】
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