(57)【要約】  本発明は、カルバメート誘導体化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＣＮＳ疾患の治療または予防用薬学組成物に関する。また、本発明は、カルバメート誘導体化合物をＣＮＳ疾患の治療または予防が必要な個体に薬学的に有効な量で投与することを含むＣＮＳ疾患を治療または予防する方法に関する。【選択図】図１
2019508430.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］
2019508430.tif 000197
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素およびハロゲンよりなる群から選択され；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、
2019508430.tif 000198
および−ＯＲ７よりなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルオキシＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオＣ１−Ｃ５アルキル；トリアルキルシリル基およびトリアルキルアリールシリル基（トリアルキルシリル基およびトリアルキルアリールシリル基において、各々のアルキル基は、独立して線状、分岐状もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基よりなる群から選択され、各々のアリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基よりなる群から選択される）から選択され；
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数から選択される。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩよりなる群から選択され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である場合、ｌ＋ｍは、１でない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
一つ以上のＡおよびＢが
2019508430.tif 000199
であり；Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールよりなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される、 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ７が、水素、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）およびベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択され；および
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびメトキシメチル（ＭＯＭ）から選択され；および
ｌおよびｍが、独立して、０〜２の整数である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
一つ以上のＡおよびＢが
2019508430.tif 000200
であり；ｌが０の整数であれば、ｍは、１または２の整数であるか；または、ｍが０の整数であれば、ｌは、１または２の整数である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
化合物が、
（１）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（２）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（３）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメートおよび（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメートのラセミ体；
（４）（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（５）（１Ｓ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（６）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（７）（１Ｒ、Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（８）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（９）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１１）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１２）（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１３）（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１４）（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１５）（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１６）（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（１７）（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（１８）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（１９）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートおよび（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−ヒドロキ  シ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートのラセミ体；
（２１）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２２）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２３）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２４）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２５）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２６）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２７）（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２８）（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２９）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３０）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３１）（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３２）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３３）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３４）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３５）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３６）（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３７）（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３８）（１Ｓ、２Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３９）（１Ｒ、２Ｓ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（４０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４１）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４２）（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４３）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４４）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４５）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４６）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４７）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４８）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４９）（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（５０）（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（５１）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５２）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５３）（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５４）（１Ｓ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５５）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５６）（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５７）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５８）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５９）（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６０）（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６１）（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６２）（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６３）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６４）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６５）（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６６）（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６７）（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６８）（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６９）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７０）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７１）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７２）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７３）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７４）（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７５）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７６）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７７）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（７８）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（７９）（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８０）（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８１）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８２）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８３）（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８４）（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８５）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８６）（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８７）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（８８）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート；
（８９）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート；
（９０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート；
（９１）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート；
（９２）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート；および
（９３）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルよりなる群から選択される、 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化学式１を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として治療が必要な個体に治療学的に有効な量で投与することを含むＣＮＳ疾患および／または疼痛を予防または治療する方法であって、
前記ＣＮＳ疾患は、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶喪失関連疾患、精神疾患、運動障害、神経変性疾患、自閉スペクトラム症、プリオン病および脳卒中から選択されるＣＮＳ疾患および／または疼痛を予防または治療する方法。
【請求項１０】
疼痛が、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、炎症性疼痛、病的疼痛、神経病性疼痛、癌疼痛、術後疼痛、三叉神経痛、特発性疼痛、糖尿神経病性疼痛および偏頭痛から選択される一つ以上である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
てんかんが、難治性てんかん（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、局在関連てんかん（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、皮質性てんかん（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、前頭葉てんかん（ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、頭頂葉てんかん（ｐａｒｉｅｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、後頭葉てんかん（ｏｃｃｉｐｉｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、側頭葉てんかん（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、全身性てんかん（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）およびこれらの症候群である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
てんかん関連症候群が、てんかん性発作（ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、難治性局在関連てんかん（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、難治性二次全身発作（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、難治性複雑部分発作（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅ）または難治性てんかん重積状態（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群が、良性ミオクロニーてんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ、ＢＭＥ）、境界性乳児重症ミオクロニーてんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  Ｉｎｆａｎｃｙ  Ｂｏｒｄｅｒｌａｎｄ、ＳＭＥＢ）、重症乳児多発局所性てんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ、ＳＩＭＦＥ）および全身性強直性間代性発作を有する難治性小児期てんかん（ＩｎｔｒａｃｔａｂｌｅＣＨｉｌｄｈｏｏｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｔｏｎｉｃ  Ｃｌｏｎｉｃ  Ｓｅｉｚｕｒｅ、ＩＣＥ−ＧＴＣ）、ドラベ症候群（Ｄｒａｖｅｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｄｓ）、乳児重症ミオクロニーてんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  Ｉｎｆａｎｃｙ、ＳＭＥＩ）、良性新生児痙攣（Ｂｅｎｉｇｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、良性新生児家族性けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、各種の新生児発作（Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、熱性発作（Ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、早期乳児てんかん性脳症（Ｅａｒｌｙ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、早期ミオクロニー脳症（Ｅａｒｌｙ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、乳児けいれん（Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｓｐａｓｍ）、ウェスト症候群（Ｗｅｓｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乳児重症ミオクロニーてんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｃｙ）、乳児良性ミオクロニーてんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｃｙ）、乳児良性部分てんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｃｙ）、良性新生児家族性けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、症候性／潜因性部分てんかん（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ／ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ）、ミオクロニー欠神てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ａｂｓｅｎｃｅｓ）、レノックス・ガストー症候群（Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ミオクロニー失立発作てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ−ａｓｔａｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）（ドゥーゼ症候群、Ｄｏｏｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後天性てんかん性失語症（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ａｐｈａｓｉａ）（ランドークレフナー症候群、Ｌａｎｄａｗ−Ｋｌｅｆｆｎｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、徐波睡眠期に持続性棘徐波を示すてんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｐｉｋｅ−ｗａｖｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｏｗ−ｗａｖｅ  ｓｌｅｅｐ）、胃けいれんおよび視床下部過誤腫（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｈａｍａｒｔｏｍａ）を有するてんかん、症候性／潜因性部分てんかん（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ／ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｐａｒｔ��ａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ）および小児期欠神てんかん（Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）よりなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、ラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、鏡像異性体の混合物または部分立体異性体の混合物の形態である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の化学式１を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として治療学的に有効な量で含む薬学組成物。
【請求項１６】
ＣＮＳ疾患が、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶喪失関連疾患、精神疾患、運動障害、神経変性疾患、自閉スペクトラム症、プリオン病および脳卒中から選択されるＣＮＳ疾患および／または疼痛の予防または治療用である、請求項１５に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバメート誘導体化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＣＮＳ疾患および／または疼痛を治療または予防するための組成物に関する。また、本発明は、てんかんおよび／または疼痛のようなＣＮＳ疾患の治療または予防が必要な対象にカルバメート誘導体化合物を薬学的に有効な量で投与することを含むＣＮＳ疾患および／または疼痛を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系（以下「ＣＮＳ」という）疾患は、現在多くの地域の人口と関連がある。特に高齢者人口の増加に伴い、患者の数が持続的に増加している。
ＣＮＳ疾患は、神経学的疾患の一種類である。ＣＮＳ疾患は、薬物により誘導され得；遺伝的素因、感染または外傷によるものであり得；病因不明｛びょういん ふめい｝｛みち｝であり得る。ＣＮＳ疾患は、神経精神的障害、神経学的疾患、および精神疾患を含み；神経退行性疾患、行動障害、認知障害、および認知的感情障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を含む。臨床的症状がＣＮＳ機能障害によるものであるいくつかのＣＮＳ疾患がある（すなわち、不適切な程度の神経伝達物質の分泌、神経伝達物質受容体の不適切な特性および／または神経伝達物質および神経伝達物質受容体間の不適切な反応により引き起こされる疾患）。様々なＣＮＳ疾患は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠如によるものであり得る。比較的よく見られるＣＮＳ疾患は、疼痛、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶初老期痴呆（ｍｅｍｏｒｙ  ｐｒｅ−ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）（初期発病アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、微細梗塞痴呆（ｍｉｃｒｏ−ｉｎｆａｒｃｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ＡＩＤＳ−関連痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ−Ｊａｋｏｂ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病を含むパーキンソン症、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓＣＨｏｒｅａ）、遅発性ジスキネジア（ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、運動過剰症（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｓｉａ）、躁病（ｍａｎｉａ）、注意欠如症、不安症、乱読症、精神分裂症、鬱病、強迫神経症（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、およびトゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含むか、またはこれらを伴う。
【０００３】
特に、てんかんは、最も一般的なＣＮＳ疾患であって、全世界人口の約１％で発生している。てんかんは、ヒトが慢性的な根底｛こんてい｝のプロセスにより再発性発作を有する症状をいう。てんかんの種類および原因が多様であるため、てんかんは、一つの独立した疾患というよりは、かえって臨床的な現象を示す。２回以上の非誘発発作（ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）としてのてんかんの定義によれば、てんかんの発生率は、１，０００名当たり５〜１０名と推定される。発作患者の診断および治療の必須段階は、発生した発作の類型を決めることである。多様なカテゴリーの発作を区別する主な特徴は、発作活性が部分的であるか、全身的であるか、または分類されていないか否かである。
【０００４】
一般の人々において、一生でこの疾患の発病の可能性は、３〜５％であり、毎年略１００，０００名当たり２０〜７０名の新しい事例が診断されている。かなり以前から使用されてきた抗てんかん薬（ＡＥＤ）であるフェニトイン、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、バルプロ酸およびバルビツレートが広範囲に処方されているが、多様な副作用が現れている。また、現在商用可能な治療剤に対して耐性ができた有意な患者群（２０〜３０％）がある。１９８９年以来フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミドおよびレベチラセタムを含む多数の新薬が発売されている。新しいＡＥＤが改善された効能および副作用プロフィールを示すか、約３０％のてんかん患者は、依然として治療されていない。これにより、改善された薬物の必要性が確かに存在する。
【０００５】
疼痛は、患者が医学的治療を探す最も一般的な理由の一つであり、その結果、疼痛は、毎年途方もない数の業務的損失をもたらす。
【０００６】
疼痛は、足指をつまずいたリ、指をやけどしたり、切り傷の上にアルコールを塗ったり、肘の尺骨突起部をぶつけることのような強い刺激または損傷刺激によって頻繁｛ひんぱん｝に引き起こされる不快な感じである。国際疼痛学会で広く使用される疼痛の定義として、「疼痛は、実質的あるいは潜在的な組織損傷またはそのような損傷に関連した不快な感覚体験および情動体験」と明示する。疼痛は、個人が損傷を受けた状況から損傷が治癒される間に損傷された身体の一部を保護し、今後類似した体験を避けるように動機を付与する。ほとんどの疼痛は、疼痛刺激が除去され、身体が治癒されると、直ちに緩和されるが、時々刺激が消えて身体の明らかな治癒にもかかわらず、疼痛が持続し；時々いかなる感知可能な刺激や損傷または病気がない状態で疼痛が発生したりする。
【０００７】
疼痛は、医師相談の最も一般的な理由である。疼痛は、多くの医療状況で主要な症状であり、人間の生活の質と日常生活に重要な影響を及ぼし得る。心理的要因、例えば、社会的支持、催眠暗示、興奮または気分転換が疼痛の強度や不快さを顕著に調節することができる。
【０００８】
１９９４年に、慢性的疼痛に対するより有用なシステムの要求に対応して、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）は、疼痛を具体的な特性によって分類した：（１）関連した身体部位（例えば、腹部、下肢）、（２）疼痛を誘発し得る機能障害システム（例えば、神経、胃腸）、（３）発生期間およびパターン、（４）発病以後強度および時間、および（５）病因。
【０００９】
クリフォードＪ．ウルフ（Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  Ｊ．Ｗｏｏｌｆ）などは、前記システムが研究と治療に不適切であると批判する。ウルフ（Ｗｏｏｌｆ）によれば、疼痛は、三つの分類に分けられる：侵害受容性疼痛（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐａｉｎ）（下記参照）、組織損傷および免疫細胞の浸潤（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）と関連した炎症性疼痛（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ）および神経系の損傷またはその異常機能により誘発される病状である病的疼痛（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）（機能障害疼痛、過敏性大腸症候群、緊張性頭痛）。
【００１０】
侵害受容性疼痛において、侵害受容器（ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ）と呼ばれる感覚神経末端の刺激が疼痛感覚を誘発する。このような疼痛は、負傷または手術以後に頻繁に発生する。疼痛信号は、侵害受容器により脳に伝達される。頻繁に疼痛は、局地的であり、持続的であり、うずくか（ａｃｈｉｎｇ）、スギスギしたり（ｔｈｒｏｂｂｉｎｇ）する特徴がある。組織が損傷されると、組織は、疼痛を治癒し、大抵解消する。オピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）を利用した治療は、侵害受容性疼痛を解消することができる。心因性疼痛（Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  ｐａｉｎ）は、心理的要因に関連した疼痛障害である。精神的または感情的問題のいくつかの類型が疼痛を誘発することができる。これは、また、疼痛を増大させたり延長させることができる。腹部疼痛は、心因性疼痛の最も一般的な類型の一つである。このような疼痛障害を有する人々は、実際に本当の疼痛を感じる。診断は、疼痛のすべての物理的原因が排除された時に行われる。
【００１１】
神経病性疼痛（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）は、神経、脊髄または脳の異常により誘発され、人口の１％以上まん延しているものと推定される非悪性（ｎｏｎ−ｍａｌｉｇｎａｎｔ）疼痛の慢性的類型である。神経病性疼痛を病んでいる患者に疼痛緩和を最適化することは、患者が自分｛じぶん｝の生活｛せいかつ｝の主導権｛しゅどうけん｝を取り戻すように助けるの｛けっていてき｝に重要｛じゅうよう｝である。神経病性疼痛の最も一般的な原因は、神経の損傷または機能障害である。末梢神経または脊髄から降りる神経の損傷または機能障害は、結果的に疼痛を起こす脊髄で神経刺激（ｎｅｒｖｅ  ｉｍｐｕｌｓｅ）の脱抑制（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を引き起こす。また、神経病性疼痛は、脊髄損傷および多発性硬化症のような条件で、末梢よりは、中枢媒介でありうる。
【００１２】
したがって、神経病性疼痛は、二つの分類にさらに区分され得る：末梢または中枢神経系に影響を受けるかによる末梢神経病性疼痛および中枢神経病性疼痛。
【００１３】
疼痛の不適切な治療は、外科病棟、集中治療室、応急室、一般診療、すべての形態の慢性疼痛管理、臨終管理にまん延している。このような放置は、新生児から年を取った老人に至るまですべての年齢帯に広まっている。アフリカ系およびヒスパニック系アメリカ人は、他の人より医師の管理下において必要以上に苦痛を受けていて；女性の疼痛は、男性の疼痛に比べて十分な治療が行われない可能性が高い。したがって、疼痛の治療または緩和のための治療方法の開発が必要であるのが現況である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは、ＣＮＳ疾患および／または疼痛を効果的に治療できる優れた活性を有しながらも、低い毒性を有する新規な薬物を開発するための集中的な研究を行った。その結果、本発明者らは、化学式１で表されるカルバメート誘導体が、大きく向上した抗−てんかん活性を有し、且つ副作用が顕著に減少することを知見した。
【００１５】
これにより、本発明の目的は、化学式１で表される新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
【００１６】
本発明の他の目的は、カルバメート誘導体化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＣＮＳ疾患および／または疼痛の治療または予防のための新規な薬学組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに他の目的は、ＣＮＳ疾患および／または疼痛の治療または予防が必要な個体にカルバメート誘導体化合物を薬学的に有効な量で投与することを含むＣＮＳ疾患および／または疼痛を治療または予防する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本願において使用される下記用語は、別途特定しない限り、下記のような意味を有する：
定義
本明細書および添付の請求範囲において使用されたように、単数型「一」、「一つ」および「前記」は、文脈によって明確に別途明示しない限り、複数型を含む。
【００１９】
単独または他の置換基の一部として「アルキル」は、別途特定されない限り、指定された炭素数を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の完全に飽和された脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、親アルカンの単一炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導された１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素ラジカルを指す。本発明の文脈において、別途特定しない限り、用語「アルキル」は、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」、好ましくは「Ｃ１−Ｃ５アルキル」を意味する。
【００２０】
単独または他の置換基の一部として「アルケニル」は、指定された炭素数を有する単一不飽和または多重不飽和であってもよい直鎖状もしくは分岐鎖状を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、親アルカンの単一炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導された２、３、４、５、６、７または８個の原子を有するアルケニルラジカルを意味する。本発明の文脈において、別途特定しない限り、用語「アルケニル」は、「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」、好ましくは「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」を意味する
【００２１】
単独または他の置換基の一部として「アルキニル」は、指定された炭素数を有する単一不飽和または多重不飽和であってもよい直鎖状または分岐状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、親アルカンの単一炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導された２〜８個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。本発明の文脈において、別途特定しない限り、用語「アルキニル」は、「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」、好ましくは「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」を意味する
【００２２】
単独または他の置換基の一部として「シクロアルキル」は、別に言及しない限り、すべての環原子が炭素である「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」の環状を示す。「シクロアルキル」または「カルボサイクル」は、単環基または多環基を指す。シクロアルキル置換基と関連して使用される時、用語「多環」は、融合および非融合されたアルキル環状構造を指す。「シクロアルキル」または「カルボサイクル」は、架橋された環またはスピロ環を形成することができる。シクロアルキル基は、一つ以上の二重または三重結合を有し得る。用語「シクロアルケニル」は、環頂点の間に一つ以上のアルケニル不飽和部位を有するシクロアルキル基を指す。用語「シクロアルキニル」は、環頂点の間に一つ以上のアルキニル不飽和部位を有するシクロアルキル基を指す。「シクロアルキル」がＣ３−８シクロアルキルＣ３−８アルキレンのように「アルキル」と組み合わせて使用される場合、シクロアルキル部分は、明示された数の炭素原子（例えば、３〜８個の炭素原子）を有することを意味し、アルキレン部分は、１〜８個の炭素原子を有する。典型的なシクロアルキル置換基は、３〜８個の環原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。
【００２３】
「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクリック」は、一つ以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和非芳香環基を指す。本願において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。各々のヘテロサイクルは、任意の利用可能な環炭素またはヘテロ原子に付着され得る。各々のヘテロサイクルは、一つ以上の環を有し得る。各々のヘテロサイクルは、典型的に、独立して選択された１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する。好ましくは、これら基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、０、１、２、３、４または５個の窒素原子、０、１または２個の硫黄原子、および１または２個の酸素原子を含有する。より好ましくは、これら基は、１、２または３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含有する。ヘテロサイクル基の非制限的例は、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−１−オキシド、ピリジン−２−オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール−５−オン、ピロリジン−２、５−ジオン、イミダゾリジン−２、４−ジオン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピンなどを含む。
【００２４】
単独または他の置換基の一部として「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含有する多重不飽和された芳香族炭化水素基を指し、単一または多重環（３個の環以下）になり得、これらは、互いに融合されたり共有結合される。したがって、語句の例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチルのような基を含むが、これらに限定されない。非置換されたアリール基の非制限的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび４−ビフェニルを含む。本発明の文脈において、別途特定しない限り、用語「アリール」は、「Ｃ６−Ｃ１２アリール」、好ましくは「Ｃ６−Ｃ１０アリール」を意味する。
【００２５】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリールで置換された１価アルキル基を指す。アリールアルキルの例としては、ベンジルを含むが、これに限定されない。特定の具現例において、アルキルおよびアリールは、いずれも本願に記載されたように、一つ以上の置換基で任意に置換され得る。アリールアルキルの例としては、ベンジルがある。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含有する環式または多環式芳香族ラジカルを指し、窒素および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）される。本発明の文脈において、別途特定されない限り、用語「ヘテロアリール」は、「Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール」、好ましくは「Ｃ１−Ｃ８ヘテロアリール」を意味する。ヘテロアリール基の非制限的例は、１−ピロイル、２−ピロイル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルおよび４−ピリミジルである。具体的に言及されないと、前記言及されたアリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、本願に記載された許容可能な置換基の群から選択される。
【００２７】
「アルコキシ」は、−ＯＲｄを示し、Ｒｄは、本願で定義されたアルキルである。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。本発明の文脈において、別途特定しない限り、用語「アルコキシ」は、「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」、好ましくは「Ｃ１−Ｃ５アルコキシ」を意味する。
【００２８】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシで置換された１価アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−Ｃ５アルコキシＣ１−Ｃ５アルキル」は、一つの水素原子がＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されることにより誘導された１〜５個の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味する。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチルおよび２−メトキシエチルを含むが、これらに限定されない。メトキシメチルが特に好ましい。
【００２９】
「アリールオキシアルキル」または「アリールアルキルオキシアルキル」は、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシで置換された１価アルキル基を指す。例えば、「Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルオキシＣ１−Ｃ５アルキル」は、一つの水素原子がＣ６−Ｃ１０アリールアルキルオキシで置換されることにより誘導された１〜５個の炭素数を有するアルキルラジカルを意味する。アリールアルキルオキシアルキルの例としては、ベンジルオキシメチルが含まれるが、これに限定されない。
【００３０】
「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルコキシ基により置換された２価アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、２個の水素原子がＣ１−Ｃ５アルコキシ基で各々置換されることにより誘導された１〜５個の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味する。アルコキシアルコキシアルキルの例としては、メトキシエトキシメチルを含むが、これに限定されない。
【００３１】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ基を指し、ＲＣは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。アシルは、「アセチル」基である−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を含む。「アシラミノ−」は、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲＣを指し、ＲＣは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００３２】
「アミノ」は、１価ラジカル−ＮＲａＲｂまたは２価ラジカル−ＮＲａ−を指す。用語「アルキルアミノ」は、−ＮＲａＲｂ基を指し、Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルである。
【００３３】
「アルキルアミノ−」は、−ＮＲａＲｃ基を指し、Ｒｃは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
【００３４】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、Ｓ−Ｒｄ基を指し、Ｒｄは、アルキルである。
【００３５】
「カルボニル」は、２価−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ基を指し、Ｒｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００３６】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄを指し、Ｒｄは、アルキルである。
【００３７】
本願において使用された各々の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、別途明示されない限り、明示されたラジカルの「非置換」および任意に「置換された」形態をいずれも含む。典型的に各ラジカルは、別途明示されない限り、０、１、２、３または５個の置換基で置換される。各類型のラジカルに対する置換基の例は、下記に提供される。
【００３８】
「置換」は、炭素または水素に対する一つ以上の結合が非−水素および非−炭素原子「置換基」に対する結合に代替される基を指し、例えば前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシおよびアシルオキシ基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内の硫黄原子；アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシラミノ、スルホニルアミノ、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内の窒素原子；および他の様々な基内の他のヘテロ原子であるが、これらに限定されない。また、「置換基」は、炭素または水素原子に対する一つ以上の結合がヘテロ原子に対する高次元結合（例えば、二重または三重結合）に代替される基を含み、例えば前記ヘテロ原子は、オキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシルおよびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素である。「置換基」は、また、炭素または水素原子に対する一つ以上の結合がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基に対する結合に代替される基を含む。特に代表的な「置換基」は、炭素または水素原子に対する一つ以上の結合がフルオロ、クロロまたはブロモ基に対する一つ以上の結合に代替される基を含む。さらに他の代表的な「置換基」は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含有する他の基である。他の代表的な「置換基」は、炭素または水素原子に対する一つ以上の結合が酸素原子に対する結合に代替されるものを含み、置換されたアルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシまたはアリールオキシ基を含む。他の代表的な「置換基」は、アミン、または置換または非置換のアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、または（アリール）（ヘテロシクリル）アミンを有するアルキル基である。さらに他の代表的な「置換基」は、炭素または水素原子に対する一つ以上の結合がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に対する結合に代替されるものを含む。本願において定義された基は、 追加よく認識された置換基を生成するために当業界において一般的に使用される接頭語および／または接尾語を含んでいてもよい。
【００３９】
本発明の一様態において、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【００４０】
［化学式１］
2019508430.tif 000003
【００４１】
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素およびハロゲンよりなる群から選択され；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、
2019508430.tif 000004
および−ＯＲ７よりなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールよりなる群から選択され；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルオキシＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオＣ１−Ｃ５アルキル；トリアルキルシリル基およびトリアルキルアリールシリル基（トリアルキルシリル基およびトリアルキルアリールシリル基において、各々のアルキル基は、独立して線状、分岐状もしくは環状ののＣ１−Ｃ５アルキル基よりなる群から選択され、各々のアリール基は、独立して Ｃ６−Ｃ１０アリール基よりなる群から選択される）から選択され；およびｌおよびｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数から選択される。
【００４２】
本発明の一具現例において、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩよりなる群から選択されるが； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である場合、ｌ＋ｍは、１でない。例えば、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素であって、同一である場合、化学式１でベンゼン環に付着したシクロアルキル環は、４、６、７または８員シクロアルキル環であってもよい。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の水素がハロゲンに代替された場合、ベンゼン環に付着したシクロアルキル環は、４〜８員環であってもよい。
【００４３】
本発明の一具現例において、化学式１で、ＡおよびＢは、互いに同じでも異なっていてもよく、一つ以上のＡおよびＢは、
2019508430.tif 000005
であり、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたのと同じである。
【００４４】
本発明の特定の一具現例において、化学式１で、 Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールよりなる群から選択され；好ましくはＲ５およびＲ６は、水素、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、フェニルおよびベンジルであってもよい。
【００４５】
本発明の特定の一具現例において、化学式１で、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオＣ１−Ｃ５アルキル、トリアルキルシリル基およびトリアルキルアリールシリル基から選択される。例えば、Ｒ７は、水素、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）およびベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）であってもよい。Ｒ７がトリアルキルシリル基またはトリアルキルアリールシリル基であれば、各々のアルキル基は、線状、分岐状もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基よりなる群から選択され得、各々のアリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基よりなる群から選択され得る。例えば、Ｒ７は、水素、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選択され得る。
【００４６】
本発明の特定の一具現例において、化学式１で、ＡおよびＢは、独立して、
2019508430.tif 000006
および−ＯＲ７よりなる群から選択され； Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択され；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびメトキシメチル（ＭＯＭ）から選択され、ｌおよびｍは、独立して０〜２の整数である。
【００４７】
本発明の好ましい具現例において、化学式１で、一つ以上のＡおよびＢは、
2019508430.tif 000007
であり；ｌが０の整数であれば、ｍは、１または２の整数であるか；または、ｍが０の整数であれば、ｌは、１または２の整数である。
【００４８】
本発明の一具現例において、化学式１の化合物は、下記よりなる群から選択され得る：
（１）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（２）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（３）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；および（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメートのラセミ体；
（４）（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（５）（１Ｓ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（６）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（７）（１Ｒ、Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（８）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（９）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１１）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１２）（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１３）（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１４）（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１５）（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（１６）（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（１７）（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（１８）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（１９）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートおよび（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートのラセミ体；
（２１）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２２）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２３）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２４）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２５）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２６）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２７）（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２８）（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（２９）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３０）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３１）（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３２）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３３）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３４）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３５）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３６）（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３７）（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３８）（１Ｓ、２Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（３９）（１Ｒ、２Ｓ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート；
（４０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４１）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４２）（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４３）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４４）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（４５）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４６）（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４７）（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４８）（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（４９）（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（５０）（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート；
（５１）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５２）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５３）（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５４）（１Ｓ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５５）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５６）（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５７）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（５８）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
（５９）（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６０）（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６１）（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６２）（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６３）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６４）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６５）（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６６）（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（６７）（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６８）（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（６９）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７０）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７１）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７２）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７３）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７４）（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート；
（７５）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７６）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート；
（７７）（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（７８）（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（７９）（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８０）（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８１）（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８２）（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８３）（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８４）（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８５）（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８６）（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート；
（８７）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート；
（８８）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート；
（８９）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート；
（９０）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート；
（９１）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート；
（９２）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート；および
（９３）（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート。
【００４９】
本発明の他の具現例において、化学式１を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として治療が必要な個体に治療学的に有効な量で投与することを含む疾患の予防または治療方法が提供され、疾患は、ＣＮＳ疾患および疼痛である。
【００５０】
本発明の特定の一具現例において、化学式１を有する化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、鏡像異性体の混合物または部分立体異性体の混合物の形態である。
【００５１】
本発明の特定の一具現例において、ＣＮＳ疾患は、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶喪失関連疾患、精神疾患、運動障害、神経変性疾患、自閉スペクトラム症、プリオン病、脳卒中、てんかん発作（ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）、脳虚血症、筋緊張症、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症などを含んでいてもよい。
【００５２】
本発明の特定の一具現例において、疼痛は、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、炎症性疼痛、病的疼痛、神経病性疼痛、癌疼痛、術後疼痛、三叉神経痛、特発性疼痛、糖尿神経病性疼痛および偏頭痛から選択される一つ以上である。
【００５３】
本発明の特定の一具現例において、てんかんは、難治性てんかん（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）である。
【００５４】
本発明の特定の一具現例において、難治性てんかんは、局在関連てんかん（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、全身性てんかん（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）およびこれらの症候群よりなる群から選択される。
【００５５】
本発明の特定の一具現例において、局在関連てんかんは、皮質性てんかん（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）または側頭葉てんかん（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）である。
【００５６】
本発明の特定の一具現例において、皮質性てんかんは、前頭葉てんかん（ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、頭頂葉てんかん（ｐａｒｉｅｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）または後頭葉てんかん（ｏｃｃｉｐｉｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）である。
【００５７】
本発明の特定の一具現例において、てんかん関連症候群は、てんかん性発作（ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）である。
【００５８】
本発明の特定の一具現例において、てんかん性発作は、難治性局在関連てんかん（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、難治性二次全身発作（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、難治性複雑部分発作（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅ）または難治性てんかん重積状態（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ）である。
【００５９】
本発明の特定の一具現例において、記憶喪失関連疾患は、アルツハイマー病である。
【００６０】
本発明の特定の一具現例において、運動障害は、ＣＢＧＤ（大脳皮質基底核神経節変性症、Ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  Ｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）ジスキネジア（Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、ジストニア（Ｄｙｓｔｏｎｉａ）、振戦（Ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振戦（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）、パーキンソン振戦（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｔｒｅｍｏｒ）、遺伝性痙性対麻痺（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）、多系統萎縮症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、間代性筋けいれん（Ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性核上性麻痺（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、下肢静止不能症候群（Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レット症候群（Ｒｅｔｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、痙縮（Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、シドナム舞踏病（Ｓｙｄｅｎｈａｍ’ｓＣＨｏｒｅａ）、その他舞踏病、アテトーシス（Ａｔｈｅｔｏｓｉｓ）、 バリスム常同症（Ｂａｌｌｉｓｍ  Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）、遅発性ジスキネジア／ジストニア（Ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ／ｄｙｓｔｏｎｉａ）、チック（Ｔｉｃ）、トゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＯＰＣＡ（オリーブ橋小脳萎縮症、Ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、片側バリスム（Ｈｅｍｉｂａｌｌｉｓｍｕｓ）、片側顔面痙攣（Ｈｅｍｉ−ｆａｃｉａｌ  ｓｐａｓｍ）、ウィルソン病（Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、スティフマン症候群（Ｓｔｉｆｆ  ｍａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、無動無言症（Ａｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｕｔｉｓｍ）、精神運動遅延（Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、痛む脚と動く足趾症候群（Ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、歩行障害（ｇａｉｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、薬物性運動障害を含んでいてもよい。
【００６１】
本発明の特定の一具現例において、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群は、良性ミオクロニーてんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ、ＢＭＥ）、境界性乳児重症ミオクロニーてんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  Ｉｎｆａｎｃｙ  Ｂｏｒｄｅｒｌａｎｄ、ＳＭＥＢ）、重症乳児多発局所性てんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ、ＳＩＭＦＥ）および全身性強直性間代性発作を有する難治性小児期てんかん（ＩｎｔｒａｃｔａｂｌｅＣＨｉｌｄｈｏｏｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｔｏｎｉｃ  Ｃｌｏｎｉｃ  Ｓｅｉｚｕｒｅ、ＩＣＥ−ＧＴＣ）、ドラベ症候群（Ｄｒａｖｅｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｄｓ）、重症乳児ミオクロニーてんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  Ｉｎｆａｎｃｙ、ＳＭＥＩ）、良性新生児痙攣（Ｂｅｎｉｇｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、良性新生児家族性けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、混合型の新生児発作（Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、熱性発作（Ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、早期乳児てんかん性脳症（Ｅａｒｌｙ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、早期ミオクロニー脳症（Ｅａｒｌｙ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、乳児けいれん（Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｓｐａｓｍ）、ウェスト症候群（Ｗｅｓｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、重症乳児ミオクロニーてんかん（Ｓｅｖｅｒｅ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｃｙ）、乳児良性ミオクロニーてんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｃｙ）、乳児良性部分てんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｃｙ）、良性新生児家族性けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、症候性／潜因性部分てんかん（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ／ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ）、ミオクロニー欠神てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ａｂｓｅｎｃｅｓ）、レノックス・ガストー症候群（Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ミオクロニー失立発作てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ−ａｓｔａｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）（ドゥーゼ症候群、Ｄｏｏｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後天性てんかん性失語症（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ａｐｈａｓｉａ）（ランドークレフナー症候群、Ｌａｎｄａｗ−Ｋｌｅｆｆｎｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｐｉｋｅ−ｗａｖｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｏｗ−ｗａｖｅ  ｓｌｅｅｐ）、胃れいけんおよび視床下部過誤腫（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｈａｍａｒｔｏｍａ）を有するてんかん、症候性／潜因性部分てんかん（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ／���ｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ）および小児期欠神てんかん（Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）よりなる群から選択される。
【００６２】
本発明の特定の一具現例において、精神疾患は、抑鬱障害、躁鬱病、不安障害、躁病、コカイン乱用などを含んでいてもよい。 
【００６３】
本発明の特定の一具現例において、神経変性疾患は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、びまん性レヴィー小体病（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、薬物中毒または離脱症状、スティール‐リチャードソン症候群（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、シャイ・ドレーガー症候群（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮質基底核変性（Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、亜急性硬化性全脳炎（Ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、シヌクレイン病（Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、原発性進行性失語症（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ａｐｈａｓｉａ）、線条体黒質変性症（Ｓｔｒｉａｔｏｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、マチャド・ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄小脳失調（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ）、オリーブ橋小脳変性症（Ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ）、黄斑変性（Ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、延髄（Ｂｕｌｂａｒ）および仮性球まひ（Ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ  ｐａｌｓｙ）、脊椎（Ｓｐｉｎａｌ）および球脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎｏｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、全身性紅斑性狼瘡（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、原発性側索硬化症（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、家族性痙性対まひ（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）、ウェルドニッヒ・ホフマン病（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ウェルドニッヒ・ホフマン（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、テイ・サックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ  ｄｉｓｅａｓｅ）、家族性けいれん症（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ウォルファルト‐クーゲルベルク‐ウェランダー病（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、痙攣性下身麻痺（Ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ）、進行性多巣性白質脳症（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、家族性自律神経障害（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｄｙｓａｕｔｏｎｏｍｉａ）等を含んでいてもよい。
【００６４】
本発明の特定の一具現例において、脳卒中は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中などを含んでいてもよい。
【００６５】
本発明の特定の一具現例において、自閉スペクトラム症は、自閉症、アスペルガー症候群、ＰＤＤ−ＮＯＳ（広汎性発達障害）等を含んでいてもよい。
【００６６】
本発明の特定の一具現例において、プリオン病は、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、クールー病（Ｋｕｒｕ  ｄｉｓｅａｓｅ）、致死性家族性不眠症（Ｆａｔａｌ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｉｎｓｏｍｎｉａ）等を含んでいてもよい。
【００６７】
本発明の他の具現例において、薬学組成物は、化学式１を有する化合物およびその薬学的に許容可能な塩を有効成分として治療学的に有効な量を含む。
【発明の効果】
【００６８】
本発明は、カルバメート誘導体化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＣＮＳ疾患および／または疼痛を治療または予防するための組成物を提供する。
【００６９】
本発明は、てんかんおよび／または疼痛のようなＣＮＳ疾患の治療または予防が必要な対象にカルバメート誘導体化合物を薬学的に有効な量で投与することを含むＣＮＳ疾患および／または疼痛を治療または予防するを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、神経細胞保護ＳＥモデル試験で関心領域（背側海馬−ＣＡ１、ＣＡ３、ＤＧ）内の細胞の数を示すものである。
【図２】図２は、症候性乳児けいれんのラットモデルでけいれんを抑制する効果を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
化学式１を有する本発明のカルバメート誘導体化合物は、下記化学反応式により製造され得る。
【００７２】
［化学反応式１］環状カルボニル化合物の合成
2019508430.tif 000008
【００７３】
環状カルボニル化合物（化学式３）は、置換基およびカルボニル官能基の位置に基づいて商業的に購入可能な物質を有し、未販売化合物は、酸化合物（化学式２）を使用した閉環反応により製造され得るか、または環状カルボニル化合物（化学式３）は、化学式２′の化合物上での酸化反応により合成され得る。
【００７４】
［化学反応式２］ジオール化合物の合成
2019508430.tif 000009
【００７５】
ジオール化合物（化学式４）は、環状カルボニル化合物（化学式３）を使用した多様な反応により合成され得る。例えば、反応は、酸化／還元、ジヒドロキシル化、エポキシド開環等により進行され得る。
【００７６】
［化学反応式３］本発明のカルバメート誘導体化合物の合成
2019508430.tif 000010
【００７７】
カルバメート誘導体化合物（化学式１）は、ジオール化合物（化学式４）を介してＡおよびＢに適用できる多様な置換基を採択し得る多様な反応により合成され得る。
【００７８】
前記化学式２、２’、３および４で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ＡおよびＢ、ｌおよびｍの定義は、化学式１に記載されたのと同一である。
【実施例】
【００７９】
以下では、本発明の具現例を示すが、請求範囲を過度に制限してはならない。
【００８０】
製造例１：Ｎ−（５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド 
2019508430.tif 000011
ＥｔＯＨ中で５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）に無水酢酸（１２８ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を添加した後、０℃で３時間撹拌した。固体を沈殿させ、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄して表題化合物（１２６ｇ、８０−９９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９２）、２．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１２）、６．８８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６８）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７２）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８８）。
【００８１】
製造例２：Ｎ−（８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド 
2019508430.tif 000012
アセトン（６Ｌ）中で１５％ａｑ．ＭｇＳＯ４（６８０ｍＬのＨ２Ｏ中で１２０ｇ）の懸濁液にＮ−（５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（製造例１、１２６ｇ、０．６８ｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（２５１ｇ、１．５９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、固体をＤＣＭ（１５Ｌ）で洗浄した。濾過液を水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１３０ｇ、８０−９５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３６）、２．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０４）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７２）、７．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９２）、８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４４）、１２．１５（ｂｓ、１Ｈ）。
【００８２】
製造例３：８−アミノ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
2019508430.tif 000013
６Ｎのａｑ．ＨＣｌ（１．５Ｌ）中でＮ−（８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（製造例２、１３０ｇ、０．６４ｍｏｌ）を９０℃で２時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ８まで上げた。水性層をＥｔＯＡｃ（５Ｌｘ２）で抽出した。混合有機層をＨ２Ｏ（３Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗化合物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物（８０ｇ、６５−８０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３６）、２．８６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０８）、６．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５６）。
【００８３】
製造例４：８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
2019508430.tif 000014
アセトニトリル中で銅（ＩＩ）クロリド（７５．６ｇ、０．５６ｍｏｌ）の混合物にｔ−ブチルニトリト（８２．４ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル中で８−アミノ−３、４−ヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例３、７０ｇ、０．４３ｍｏｌ）溶液に６５℃で添加した後、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および水で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物（４１ｇ、４０−６０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０７−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４８）、２．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０４）、７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、２Ｈ）。
【００８４】
製造例５：８−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000015
ベンゼン中で８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４、５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＰｂ（ＯＡｃ）４（２４．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の混合物を３日間還流させた。反応混合物を水でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで再結晶化を通じて精製して表題化合物（５．２ｇ、６０−８５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２８、１３．２４）、７．１６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）。
【００８５】
製造例６：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000016
ＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ／３３．１ｍＬ、０．２８ｍｏｌ／０．２４ｍｏｌ）中で８−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例５、５．１６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ中で残留物溶液に１Ｎのａｑ．ＮａＯＨを添加し、１時間室温で撹拌した。混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌを使用してｐＨ７に中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／石油エーテルで精製して表題化合物（３．６ｇ、７０−９０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．６０）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６４）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７２）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８８）。
【００８６】
製造例７：（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000017
（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例６に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１３．８ｇ、７０−９０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．６０）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６４）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７２）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８８）。
【００８７】
製造例８：７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
2019508430.tif 000018
ベンゼン中で２−クルロロベンゾイン酸（１００ｇ、６３８．９ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（７０ｍＬ、９５８．０ｍｍｏｌ）をガス発生がこれ以上観察されないまで還流させた。室温に冷却させた後、混合物を真空下で濃縮した。混合物をジクロロエタンで希釈させ、ＡｌＣｌ３（９３．７ｇ、７０２．６ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。混合物でエチレンを４時間バブリング（ｂｕｂｂｌｅ）させ、混合物を２０時間撹拌した。混合物を３Ｎのａｑ．ＨＣｌでクエンチさせた。収得した層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＨ２Ｏ、無水ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をＡｌＣｌ３（８４．７ｇ、１５８４．３ｍｏｌ）およびＮａＣｌ（３５２．１ｇ、２６４０．５ｍｏｌ）のスラリーに１３０℃で添加した。混合物を１８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却させ、氷以後に濃縮ＨＣｌでクエンチした。収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０．４ｇ、２５〜４５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７１−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．１０９（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）。
【００８８】
製造例９：７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
2019508430.tif 000019
ＭｅＯＨにＫＯＨ（２０．２ｇ、１２０．１ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、０．５時間溶液が透明になるまで撹拌した。溶液に７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−オン（製造例８、２０．０ｇ、１２０．１ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４７．８ｇ、１４４．１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ連続して添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチさせ、減圧下でＭｅＯＨを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＨ２Ｏで洗浄して減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＨに溶解させ、０℃に冷却させ、３Ｎのａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、０．５時間０℃で室温で撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１０．２ｇ、４０−６０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）。
【００８９】
製造例１０：７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000020
ジクロロメタン（２８０ｍＬ）中で７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造例９、１０．２ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（６８０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７ｍＬ、３３６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。無水酢酸（１５．９ｍＬ、１６８．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチさせ、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１１．７ｇ、８０−９５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）。
【００９０】
製造例１１：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000021
ＨＣＯ２Ｈ／トリエチルアミン（８．７ｍＬ／２６．３ｍＬ、１３．２ｅｑｕｉｖ．／１１．０ｅｑｕｉｖ．）中で７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０、３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液に（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．００５ｅｑｕｉｖ．）を添加し、２０時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈させた後Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（７７．０ｍＬ）中で残留物溶液に１Ｎのａｑ．ＮａＯＨ（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間室温で撹拌した。混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌを使用してｐＨ７に中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．５ｇ、７０−９０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６４（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）。
【００９１】
製造例１２：（１Ｓ、２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
2019508430.tif 000022
ジクロロメタン（１３５ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例１１、２．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。反応混合物を０．５時間−７８℃〜０℃で撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏでクエンチさせ、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．２ｇ、７０−９０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１７（ｓ、３Ｈ）０．１８（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．９８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．９５−５．０（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）。
【００９２】
製造例１３：（１Ｓ、２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000023
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（製造例１２、３．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却させ、クロロスルホニルイソシアネート（１．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、０．５時間−７８℃で撹拌した。反応混合物を０℃に加温させ、Ｈ２Ｏでクエンチさせ、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーも精製して表題化合物（３．２ｇ、８０−９５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１４（ｓ、３Ｈ）０．１６（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、３．０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、２Ｈ）。
【００９３】
製造例１４：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000024
（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（８．０ｇ、７０−９０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６６（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、２Ｈ）。
【００９４】
製造例１５：（１Ｒ、２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
2019508430.tif 000025
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例１４）を（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例１１）の代わりに使用することを除いて、製造例１２に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（５．７ｇ、７０−９０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１７（ｓ、３Ｈ）、０．１８（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．９５−５．００（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）。
【００９５】
製造例１６：（１Ｒ、２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000026
（１Ｒ、２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（製造例１５）を（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（製造例１２）の代わりに使用することを除いて、製造例１３に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（６．４ｇ、８０−９５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１４（ｓ、３Ｈ）０．１６（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、３．０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、２Ｈ）。
【００９６】
製造例１７：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン
2019508430.tif 000027
（１Ｒ、２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（製造例１５、５．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた。ジイソメチルプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（７．２ｍＬ  ９５．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、５時間０℃で室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色オイルを収得した（６．４ｇ、８０−９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｄ、Ｊ＝２．０、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．３４−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．８  １Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）。
【００９７】
製造例１８：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
2019508430.tif 000028
テトラヒドロフラン（１８７ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）ジメチルシラン（製造例１７、６．４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）溶液に１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（２２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、１時間０℃で室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を収得した（３．２ｇ、７０−９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、５．００−５．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１９  −７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【００９８】
製造例１９：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン
2019508430.tif 000029
（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（製造例１２）を（１Ｒ、２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（製造例１５）の代わりに使用することを除いて、製造例１７に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（５．７ｇ、８０−９５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｄ、Ｊ＝２．０、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．３４−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．８  １Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）。
【００９９】
製造例２０：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
2019508430.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン（製造例１９）をｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン（製造例１７）の代わりに使用することを除いて、製造例１８に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（４．４ｇ、７０−９０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、５．００−５．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１９  −７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０１００】
製造例２１：８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
2019508430.tif 000031
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４、１５．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にソジウムボロヒドリド（３．５ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３時間室温で撹拌した。ＴＬＣは、ＳＭの完全消費を示した。生成混合物をＨ２Ｏでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１２．９ｇ、８５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、２．７６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１０１】
製造例２２：５−クロロ−１、２−ジヒドロナフタレン
2019508430.tif 000032
トルエン（１８０ｍＬ）中で８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（製造例２１、６．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で６時間ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装備下で加熱した。生成混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．６８ｇ、８０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２９−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、６．１７−６．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄｔ、Ｊ＝６．０、２．０、１Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０１０２】
製造例２３：８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000033
アセトン／Ｈ２Ｏ／ｔｅｒｔ−ブタノール（各々７７／１５．４／１５．４ｍＬ）の混合物中で５−クロロ−１、２−ジヒドロナフタレン（製造例２２、４．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に四酸化オスミウム（１４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．２２ｇ、７６％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９２−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）。
【０１０３】
製造例２４：ｔｅｒｔ−ブチル（（８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン
2019508430.tif 000034
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中で８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４、１．０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、８．９ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ２下で添加した。混合物を３０分間撹拌した。混合物にＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１．３ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にゆっくり加温させた。混合物を１３時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．５７ｇ、６８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．８２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．８、１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０、３Ｈ）。
【０１０４】
製造例２５：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ａＲ、７ｂＲ）−７−クロロ−１ａ、２、３、７ｂ−テトラヒドロナフト［１、２−ｂ］オキシレン−７ｂ−イル）オキシ）ジフェニルシラン
2019508430.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル（（８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（製造例２４、１．５７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。フラスコを０℃に冷却させた。アセトニトリル（２３ｍＬ）、ジメトキシメタン（４６ｍＬ）およびソジウムボレート−エチレンジアミンテトラ酢酸ジソジウム塩（４６ｍＬ）を冷却させたフラスコに添加した。Ｄ−フルクトース−由来Ｓｈｉ触媒（０．２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムビサルフェート（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に０℃で順次に添加した。別に、オキソン（３．１８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）にエチレンジアミンテトラ酢酸ジソジウム塩（２９ｍＬ）を添加し、生成溶液を５０ｍＬ使い捨てプラスチック注射器で吸入した。水（２９ｍＬ）中でポタシウムカーボネート（３．０ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）溶液を二番目の５０ｍＬ使い捨てプラスチック注射器で吸入した。二つの注射器の内容物を注射器ドライブを使用して氷のように冷たい、撹拌される反応混合物に９０分にわたって同時に添加した。添加の完了後、反応混合物を３０分間０℃で撹拌した後、氷のように冷たいペンタンおよび氷のように冷たい水で希釈させて、２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）混合物を生成した。層を分離させた。水性層を氷のように冷たいペンタンで抽出した。有機抽出物を混合して、混合溶液をブラインで洗浄した後、ソジウムサルフェート上で乾燥させた。乾燥された溶液を濾過し、濾液を濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．３ｇ、８０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｓ、９Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝５．２、１７．２、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０１０５】
製造例２６：（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2019508430.tif 000036
ＴＨＦ（４ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル（（（１ａＲ、７ｂＲ）−７−クロロ−１ａ、２、３、７ｂ−テトラヒドロナフト［１、２−ｂ］オキシレン−７ｂ−イル）オキシ）ジフェニルシラン（製造例２５、０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、加熱して還流させた。混合物を５時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０５ｇ、５０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．８１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、２．６６−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝３．４、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２６−７．４７（ｍ、７Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０１０６】
製造例２７：（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000037
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例２６、０．４４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロスルホニルイソシアネート（０．０８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、１時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．３８ｇ、７８％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｓ、９Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１６．８、１Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０１０７】
製造例２８：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ａＳ、７ｂＳ）−７−クロロ−１ａ、２、３、７ｂ−テトラヒドロナフト［１、２−ｂ］オキシレン−７ｂ−イル）オキシ）ジフェニルシラン
2019508430.tif 000038
Ｌ−フルクトース−由来Ｓｈｉ触媒をＤ−フルクトース−由来Ｓｈｉ触媒の代わりに使用することを除いて、製造例２５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．３ｇ、８０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｓ、９Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝５．２、１７．２、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０１０８】
製造例２９：（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2019508430.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ａＳ、７ｂＳ）−７−クロロ−１ａ、２、３、７ｂ−テトラヒドロナフト［１、２−ｂ］オキシレン−７ｂ−イル）オキシ）ジフェニルシラン（製造例２８）をｔｅｒｔ−ブチル（（（１ａＲ、７ｂＲ）−７−クロロ−１ａ、２、３、７ｂ−テトラヒドロナフト［１、２−ｂ］オキシレン−７ｂ−イル）オキシ）ジフェニルシラン（製造例２５）の代わりに使用することを除いて、製造例２６に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．０５ｇ、５０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．８１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、２．６６−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝３．４、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２６−７．４７（ｍ、７Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０１０９】
製造例３０：（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000040
（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例２９）を（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例２６）の代わりに使用することを除いて、製造例２７に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．３８ｇ、７８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｓ、９Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１６．８、１Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０１１０】
製造例３１：４−（４−クロロフェニル）ブタン酸
2019508430.tif 000041
３−（４−クルロロベンゾイル）−プロピオン酸（２０ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ）、ポタシウムヒドロキシド（１１．７ｇ、２０８．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジンモノヒドラート（１０ｍＬ、２０５．１ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（８４ｍＬ）の不均質混合物をディーン−スタークタラップおよび冷却器が具備されたフラスコで加熱した。混合物を加熱中に均質化させた。混合物を１２０〜１３０℃で１．５時間維持させ、３時間１８０℃に加温させた。反応混合物を室温に冷却させ、水で希釈させ、２．５ＭのＨＣｌを添加した。混合物を１６時間固定させ、濾過して白色固体を収集した。残留のジエチレングリコールを除去するために、固体を飽和Ｋ２ＣＯ３および水に溶解させた。透明溶液を撹拌された２．５ＭのＨＣｌに注入した。白色固体（３０．０ｇ、７９％）を濾過して収集し、水で洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１２  −２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）。
【０１１１】
製造例３２：７−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
2019508430.tif 000042
ポリリン酸（２０ｇ、過量）をビーカーに入れて９０℃に加熱した。４−（４−クロロフェニル）ブタン酸（製造例３１、３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を５分間加熱し、追加量のポリリン酸（２０ｇ、過量）を添加し、９０℃に５分間加熱した。水の添加前に、濃くて且つ均一の粘性オレンジオイルを６０℃に冷却させた。反応が完了すると、混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、１ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体（２．５ｇ、８１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）。
【０１１２】
製造例３３：７−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000043
７−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例３２）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（７．５ｇ、収得率７９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．６、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）。
【０１１３】
製造例３４：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000044
７−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例３３）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（４．５ｇ、８６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）。
【０１１４】
製造例３５：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000045
７−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例３３）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（５．５ｇ、８９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）。
【０１１５】
製造例３６：エチル４−（３−クロロフェニル）部他ノエイト
2019508430.tif 000046
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中でジエチルマロネート（６．９２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（１．７３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中で６０％）を添加した後、加熱して還流させた。混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）中で３−クロロペンチルブロミド（７．９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間撹拌した。生成混合物を室温に冷却させ、水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）に溶解させた。混合物にＮａＣｌ（１．３２ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）および水（０．８２ｇ、４５．３２ｍｍｏｌ）を添加した後、加熱して還流させた。混合物を８時間撹拌した。生成混合物を室温に冷却させ、水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．８７ｇ、５９％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、１．９４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、３Ｈ）。
【０１１６】
製造例３７：６−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
2019508430.tif 000047
Ｈ２ＳＯ４（５３．９ｍＬ）および水（１７．４ｍＬ）中でエチル４−（３−クロロフェニル）部他ノエイト（製造例３６、２．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流させた。混合物を６時間撹拌した。生成混合物を室温に冷却させ、水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．４６ｇ、６０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）。
【０１１７】
製造例３８：６−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000048
６−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例３７）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．４８ｇ、４５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２３．４、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）。
【０１１８】
製造例３９：（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000049
６−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例３８）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．５２ｇ、８８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、８．０、１２．０、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、４．０、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１１９】
製造例４０：（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000050
６−クロロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例３８）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４４ｇ、７５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、８．０、１２．０、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、４．０、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１２０】
製造例４１：８−フルオロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
2019508430.tif 000051
アセトン（２０ｍＬ）中で８−アミノ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例３、１．２４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中でＮＯＢＦ４（１．１８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に−２０℃で添加した。１時間後、より多くのＮＯＢＦ４（１．３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１時間後、生成混合物をＣＨＣｌ３に注いで３０分間撹拌した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。固体をトルエン溶液に還流下で少しずつ添加した。加熱を１５分間持続した。生成混合物を室温に冷却させ、セライトを介して濾過させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．２６ｇ、４１％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ＣＤＣｌ３）δ２．１３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１１．４、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝４．８、７．８、１Ｈ）
【０１２１】
製造例４２：８−フルオロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000052
８−フルオロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４１）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１０．９ｇ、６２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．２、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．７、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．３、１Ｈ）
【０１２２】
製造例４３：（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000053
８−フルオロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例４２）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．１１ｇ、４５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ、４Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）
【０１２３】
製造例４４：（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000054
８−フルオロ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例４２）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２５ｇ、４５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ、４Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）
【０１２４】
製造例４５：８−ヨード−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
2019508430.tif 000055
３２％ａｑ．Ｈ２ＳＯ４中で８−アミノ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例３、３７．２ｇ、２３１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に硝酸ナトリウム（１６．４ｇ、２３８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５７．５ｇ、３４６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチさせた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し分離した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンでシリカゲルカラム分離して、白色固体として生成物（３２．６ｇ、５２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１３（ｑｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、３．０（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１２５】
製造例４６：２−ヒドロキシ−８−ヨード−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
2019508430.tif 000056
８−ヨード−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４５）を７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−オン（製造例８）の代わりに使用することを除いて、製造例９に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１０．１ｇ、６５．０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３７−４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）。
【０１２６】
製造例４７：８−ヨード−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000057
２−ヒドロキシ−８−ヨード−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４６）を７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造例９）の代わりに使用することを除いて、製造例１０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１５．７ｇ、７８．０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１２７】
製造例４８：（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000058
８−ヨード−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例４７）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（３．８ｇ、８５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、２．８１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１２８】
製造例４９：（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000059
８−ヨード−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例４７）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（４．４ｇ、８８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、２．８１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１２９】
製造例５０：１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000060
α−テトラロンを８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（４．８９ｇ、７０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．８、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．８、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）
【０１３０】
製造例５１：（１Ｓ、２Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000061
１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例５０）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．３６ｇ、６０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝３．７、８．０、１１．４、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１１−７．４５（ｍ、４Ｈ）
【０１３１】
製造例５２：（１Ｒ、２Ｓ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000062
１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセテート（製造例５０）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．５８ｇ、６２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝３．７、８．０、１１．４、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１１−７．４５（ｍ、４Ｈ）
【０１３２】
製造例５３：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−３Ｈ−インデン−１−イルオキシ）ジフェニルシラン
2019508430.tif 000063
７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造例８）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例２４に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（４．６４ｇ、７８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、３．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ）、５．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５４、２．５４Ｈｚ）、７．１９−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、９Ｈ）。
【０１３３】
製造例５４：（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
2019508430.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−３Ｈ−インデン−１−イルオキシ）ジフェニルシラン（製造例５３）をｔｅｒｔ−ブチル（（８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（製造例２４）の代わりに使用することを除いて、製造例２５−２６に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．６８ｇ、５５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ）、７．０１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ、４Ｈ）。
【０１３４】
製造例５５：（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000065
（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（製造例５４）を（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例２６）の代わりに使用することを除いて、製造例２７に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．５４ｇ、５５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９５−４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、６．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２９−６．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、４Ｈ）。
【０１３５】
製造例５６：（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
2019508430.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−３Ｈ−インデン−１−イルオキシ）ジフェニルシラン（製造例５３）およびＬ−フルクトース−由来Ｓｈｉ触媒をｔｅｒｔ−ブチル（（８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（製造例２４）およびＤ−フルクトース−由来Ｓｈｉ触媒の代わりに使用することを除いて、製造例２５−２６に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．４４ｇ、５１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ）、７．０１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ、４Ｈ）。
【０１３６】
製造例５７：（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000067
（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（製造例５６）を（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例２６）の代わりに使用することを除いて、製造例２７に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．３１ｇ、５４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９５−４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、６．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２９−６．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、４Ｈ）。
【０１３７】
製造例５８：７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
2019508430.tif 000068
２−フルオロベンゾイン酸を２−クルロロベンゾイン酸の代わりに使用することを除いて、製造例８に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４３ｇ、２７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６７−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０１３８】
製造例５９：７−フルオロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000069
７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造例５８）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．０１ｇ、８０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１７．２、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１７．２、１Ｈ）、５．３８−５．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、１Ｈ）
【０１３９】
製造例６０：（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000070
７−フルオロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例５９）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．３３ｇ、６１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６０（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１６．２、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１６．２、１Ｈ）、４．５１−４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０１４０】
製造例６１：（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000071
７−フルオロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例５９）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２４ｇ、５９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６０（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１６．２、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１６．２、１Ｈ）、４．５１−４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０１４１】
製造例６２：６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
2019508430.tif 000072
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で４−クロロけい皮酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に炭素上のＰｄ（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でＨ２大気下で添加した。混合物を１０時間撹拌した。生成混合物をセライトで濾過し、濾過液の溶媒を真空の中で除去した。濃縮生成物を追加精製することなく、次の反応に適用した。塩化オキサリル（０．９６ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で３−（４−クロロフェニル）プロパン酸溶液に慎重に添加した。混合物を８時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。適切な酸塩化物を追加の後処理することなく、次の反応段階に適用した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で酸塩化物の撹拌溶液にＡｌＣｌ３（０．８２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ室温で添加し、還流下で６時間加熱した。生成混合物を氷水に注いで水溶液相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１Ｎのａｑ．ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．５９ｇ、６６％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６４−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１４２】
製造例６３：６−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000073
６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造例６２）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（３．２９ｇ、８０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１５．６、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５．７、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．１、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．８、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１．７、１Ｈ）。
【０１４３】
製造例６４：（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000074
６−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例６３）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．７４ｇ、２３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５．８、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、４．２８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．１、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．１、１Ｈ）。
【０１４４】
製造例６５：（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000075
６−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例６３）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．７８ｇ、２４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５．８、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、４．２８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．１、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．１、１Ｈ）。
【０１４５】
製造例６６：５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
2019508430.tif 000076
２、４−ジクロロ安息香酸を２−クルロロベンゾイン酸の代わりに使用することを除いて、製造例８に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８６ｇ、４１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０１４６】
製造例６７：５、７−ジクロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000077
５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造例６６）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．３８ｇ、５９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．５、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１５．５、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．０、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０１４７】
製造例６８：（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000078
５、７−ジクロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例６７）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．０２ｇ、９１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．８、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）。
【０１４８】
製造例６９：（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000079
５、７−ジクロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例６７）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．９５ｇ、８６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．８、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）。
【０１４９】
製造例７０：４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
2019508430.tif 000080
２−クロロけい皮酸を４−クロロけい皮酸の代わりに使用することを除いて、製造例６２に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２７ｇ、６０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）。
【０１５０】
製造例７１：４−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
2019508430.tif 000081
４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造例７０）を８−クロロ−３、４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造例４）の代わりに使用することを除いて、製造例５に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．６８ｇ、６０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１５．７、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．７、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．１、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．５９、７．７９、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．９、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．５、１Ｈ）
【０１５１】
製造例７２：（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000082
４−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例７１）を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．０２ｇ、６９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．８、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１６．２、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１６．２、１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．７、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．０、１Ｈ）。
【０１５２】
製造例７３：（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール
2019508430.tif 000083
４−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例７１）および（Ｒ、Ｒ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］を７−クロロ−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート（製造例１０）および（Ｓ、Ｓ）−［ＲｕＣｌ（ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）］の代わりに使用することを除いて、製造例１１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．１５ｇ、６８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．８、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１６．２、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１６．２、１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．７、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．０、１Ｈ）。
【０１５３】
製造例７４：（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
2019508430.tif 000084
ジクロロメタン（５３０ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６、１０．６ｇ、５３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８．２ｍＬ、５８．６７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２．３ｍＬ、５３．３６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。反応混合物を０．５時間−７８℃から０℃に撹拌した。生成混合物を水で０℃でクエンチさせた後、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１３．０ｇ、収得率７８％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．７４−１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０１５４】
製造例７５：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン
2019508430.tif 000085
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（製造例７４、３．０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した後、１０分間撹拌した。混合物にＣＨ３Ｉ（３．０ｍＬ、４７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（３．１ｇ、収得率９５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１５５】
製造例７６：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2019508430.tif 000086
ＴＨＦ（９８ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン（製造例７５、３．２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ溶液、１１．８ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（２．０ｇ、収得率９４％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０１５６】
製造例７７：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン
2019508430.tif 000087
ジクロロメタン（４８ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（製造例７４、３．０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジイソメチルプロピルエチルアミン（８．４ｍＬ、４７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、２０分間撹拌した。混合物にクロロメチルメチルエーテル（３．６ｍＬ、４７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（３．３ｇ、収得率９６％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５７】
製造例７８：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2019508430.tif 000088
ＴＨＦ（９２ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン（製造例７７、３．３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ溶液、１１．０ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（２．２ｇ、収得率１００％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０１５８】
製造例７９：（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート
2019508430.tif 000089
ＴＨＦ（３９ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（製造例７４、２．５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１、１’−カルボニルジイミダゾール（２．５ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）を室温で１４時間添加した。混合物にイソプロピルアミン（６．１ｍＬ、６８．８０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１４時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物（２．６ｇ、収得率９５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５９】
【表１】
2019508430.tif 000090
2019508430.tif 000091
2019508430.tif 000092
【０１６０】
実施例１：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000093
ＴＨＦ中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６、３．５７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および１、１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、７．２９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、１Ｎのａｑ．ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留溶液にＮＨ４ＯＨ（３５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。引き続いて、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌを利用してｐＨ７に中和させ、ＥｔＯＡｃで希釈させた。混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．８８ｇ、４０−５０％）を収得した。ｍｐ１９５−１９６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．９２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１２．８Ｈｚ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１６１】
実施例２：（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000094
（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例７）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．３ｇ、４０−５０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．９２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１２．８Ｈｚ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１６２】
実施例３：８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（ＳＲ＆ＲＳの混合物）
2019508430.tif 000095
８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例２３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８６ｇ、４０−５０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝３．３、１Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１２．６、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）。
【０１６３】
実施例４：（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000096
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（製造例２７、０．４８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、２時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（７３ｍｇ、６１％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０１６４】
実施例５：（１Ｓ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000097
（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（製造例３０）を（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（製造例２７）の代わりに使用することを除いて、実施例４に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（４７ｍｇ、６０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０１６５】
実施例６：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000098
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例３４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．１ｇ、３０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）。
【０１６６】
実施例７：（１Ｒ、Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000099
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例３５）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．１ｇ、３２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）。
【０１６７】
実施例８：（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000100
（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例３９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２９ｇ、４６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９−１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１６８】
実施例９：（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000101
（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４０）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２２ｇ、４６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８４−４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６９】
実施例１０：（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000102
（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（３９ｍｇ、２９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、２．２６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．０４（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．４、１Ｈ）、５．２３−５．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０１７０】
実施例１１：（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000103
（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４１ｇ、４１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．９７（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７１】
実施例１２：（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000104
（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４８）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．２ｇ、３７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、３．２、１Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）。
【０１７２】
実施例１３：（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000105
（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．４ｇ、２７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、３．２、１Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）。
【０１７３】
実施例１４：（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000106
（１Ｓ、２Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例５１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．０４ｇ、３５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９０−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、５．１２−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１７４】
実施例１５：（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000107
（１Ｒ、２Ｓ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例５２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８６ｇ、３６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９０−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、５．１２−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１７５】
実施例１６：（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000108
（１Ｓ、２Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例５１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．０１ｇ、３４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１０．１、１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０１７６】
実施例１７：（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000109
（１Ｒ、２Ｓ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例５２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８８ｇ、３６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１０．１、１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０１７７】
実施例１８：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000110
実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．１ｇ、４５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７８】
実施例１９：（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000111
（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例７）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．４ｇ、４７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７９】
実施例２０：８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（ＳＲ＆ＲＳの混合物）
2019508430.tif 000112
８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例２３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．９８ｇ、３３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０１８０】
実施例２１：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000113
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例３４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．１ｇ、３２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．９８−５．０（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４、１Ｈ）。
【０１８１】
実施例２２：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000114
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例３５）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（２．３ｇ、３４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．９８−５．０（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４、１Ｈ）。
【０１８２】
実施例２３：（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000115
（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例３９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２５ｇ、４０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９１（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、３Ｈ）。
【０１８３】
実施例２４：（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000116
（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４０）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．１９ｇ、４０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９６−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８１−５．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０１８４】
実施例２５：（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000117
（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．６５ｇ、４８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．３、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．８、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．４、１Ｈ）
【０１８５】
実施例２６：（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000118
（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４５ｇ、４２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．３、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．８、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．４、１Ｈ）
【０１８６】
実施例２７：（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000119
（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４８）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．６ｇ、３８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８）、６．９６−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０１８７】
実施例２８：（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000120
（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例４９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．２５ｇ、３９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８）、６．９６−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０１８８】
実施例２９：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000121
（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．７２ｇ、６３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、６．４４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８８Ｈｚ）、４．７８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．３６、１２．８０Ｈｚ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０１８９】
実施例３０：（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000122
（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．５５ｇ、６８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、６．４４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８８Ｈｚ）、４．７８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．３６、１２．８０Ｈｚ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０１９０】
実施例３１：（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000123
（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．９５ｇ、７８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０６、１．５９Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９９、１．５９Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０９、７．９９Ｈｚ）。
【０１９１】
実施例３２：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000124
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例６）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４５ｇ、８３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０６、１．５９Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９９、１．５９Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０９、７．９９Ｈｚ）。
【０１９２】
実施例３３：（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000125
（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４５ｇ、８３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、５．２２−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ）、７．１０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２７、１．４６Ｈｚ）。
【０１９３】
実施例３４：（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000126
（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１０）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８９ｇ、８２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．９４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１９４】
実施例３５：（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000127
（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．２０ｇ、８０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．９４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１９５】
実施例３６：（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000128
（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８６ｇ、６７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．１１−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０３−５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）。
【０１９６】
実施例３７：（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000129
（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．７３ｇ、６５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．１１−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０３−５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）。
【０１９７】
実施例３８：（１Ｓ、２Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000130
（１Ｓ、２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４８ｇ、８０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１０．１、１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０１９８】
実施例３９：（１Ｒ、２Ｓ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000131
（１Ｒ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１５）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．９６ｇ、７５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１０．１、１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０１９９】
実施例４０：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000132
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１、０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）およびＭＯＭ−Ｃｌ（０．７８ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で順次に添加した。混合物を室温でゆっくり加温させた後、６時間撹拌した。生成混合物ＣＨ２Ｃｌ２で希釈させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．５３ｇ、７８％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、４．６２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
実施例４１：（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000133
（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４７．ｇ、８０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、４．６２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
実施例４２：（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000134
（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８５ｇ、６３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１４  −７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
実施例４３：（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000135
（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１０）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．０８ｇ、６０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９４−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０２０３】
実施例４４：（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000136
（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．２４ｇ、５６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９４−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０２０４】
実施例４５：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000137
（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（実施例１８）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．５８ｇ、５４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ  １．８３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、４．０１−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．５９（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ）、６．９８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０２０５】
実施例４６：（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000138
（１Ｒ、２Ｓ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（実施例１９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．７７ｇ、５５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ  １．８３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、４．０１−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．５９（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ）、６．９８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０２０６】
実施例４７：（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000139
（１Ｓ、２Ｒ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（実施例２５）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８９ｇ、５７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０２０７】
実施例４８：（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000140
（１Ｒ、２Ｓ）−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（実施例２６）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．１ｇ、５８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０２０８】
実施例４９：（１Ｓ、２Ｒ）−８−ヨード−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000141
（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（実施例２７）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４８ｇ、収得率６３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０９】
実施例５０：（１Ｒ、２Ｓ）−８−ヨード−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000142
（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−ヨード−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（実施例２８）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．３４ｇ、収得率６０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１０】
実施例５１：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000143
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例１１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８７ｇ、３４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ、３Ｈ）。
【０２１１】
実施例５２：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000144
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例１４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．２２ｇ、４８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ、３Ｈ）。
【０２１２】
実施例５３：（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000145
（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（製造例５５）を（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（製造例２７）の代わりに使用することを除いて、実施例４に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８６ｇ、４４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９７−５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、６．１１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０２１３】
実施例５４：（１Ｓ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000146
（１Ｓ、２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（製造例５７）を（１Ｒ、２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（製造例２７）の代わりに使用することを除いて、実施例４に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．７３ｇ、４１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９７−５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、６．１１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０２１４】
実施例５５：（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000147
（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６０）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．１１ｇ、４５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｑ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０２１５】
実施例５６：（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000148
（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．１０ｇ、４４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｑ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０２１６】
実施例５７：（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000149
（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．９７ｇ、４１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．０９−３．１１（ｍ、２Ｈ）、４．９７−５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、５．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０２１７】
実施例５８：（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000150
（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６５）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．０２ｇ、４３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．０９−３．１１（ｍ、２Ｈ）、４．９７−５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、５．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０２１８】
実施例５９：（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000151
（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６８）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．５８ｇ、５４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．８、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．５８、１Ｈ）。
【０２１９】
実施例６０：（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000152
（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４５ｇ、４７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．８、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．８、１Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．５８、１Ｈ）。
【０２２０】
実施例６１：（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000153
（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例７２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２８ｇ、２６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１５．６、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１５．６、１Ｈ）、４．６０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．７、１Ｈ）。
【０２２１】
実施例６２：（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000154
（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例７３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．３７ｇ、３４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１５．６、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１５．６、１Ｈ）、４．６０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．７、１Ｈ）。
【０２２２】
実施例６３：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000155
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例１１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．２２ｇ、４８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７４（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２３】
実施例６４：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000156
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例１４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８７ｇ、３４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７４（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２４】
実施例６５：（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000157
（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６８）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２５ｇ、２４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１６．４、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１６．２、１Ｈ）、４．３４−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２５】
実施例６６：（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000158
（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．３４ｇ、３３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１６．４、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１６．２、１Ｈ）、４．３４−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２６】
実施例６７：（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000159
（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例７２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．５９ｇ、３５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．６、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．６、１Ｈ）、４．８０−４．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．７、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．０、１Ｈ）。
【０２２７】
実施例６８：（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000160
（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例７３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２８ｇ、２６％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．６、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５．６、１Ｈ）、４．８０−４．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．７、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．０、１Ｈ）。
【０２２８】
実施例６９：（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000161
（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６０）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．０８ｇ、３０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１５．８、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１６．０、１Ｈ）、４．６７−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２９】
実施例７０：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000162
（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジオール（製造例６１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．１１ｇ、４０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１５．８、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１６．０、１Ｈ）、４．６７−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０２３０】
実施例７１：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000163
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．２２ｇ、６５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０２３１】
実施例７２：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000164
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．１３ｇ、６２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
実施例７３：（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000165
（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５５）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２８ｇ、４５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１５．６、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１５．６、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、５．０７−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、６．５３−６．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０２３３】
実施例７４：（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000166
（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５６）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．１４ｇ、４５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１５．６、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１５．６、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、５．０７−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、６．５３−６．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０２３４】
実施例７５：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000167
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（実施例６３）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．４４ｇ、６２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．４１−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．９９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３５】
実施例７６：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
2019508430.tif 000168
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（実施例６４）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート（実施例１）の代わりに使用することを除いて、実施例４０に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．６２ｇ、６８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．４１−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．９９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３６】
実施例７７：（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000169
（１Ｓ、２Ｒ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．２２ｇ、４８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．５１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、３Ｈ）。
【０２３７】
実施例７８：（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000170
（１Ｒ、２Ｓ）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．１５ｇ、４１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．５１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、３Ｈ）。
【０２３８】
実施例７９：（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000171
（１Ｒ、２Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（実施例６１）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４５ｇ、８０％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１６．６、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１６．６、１Ｈ）、５．３３−５．３７（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．６、１Ｈ）。
【０２３９】
実施例８０：（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000172
（１Ｓ、２Ｒ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（実施例６２）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４９ｇ、８３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１６．６、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１６．６、１Ｈ）、５．３３−５．３７（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．６、１Ｈ）。
【０２４０】
実施例８１：（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000173
（１Ｓ、２Ｒ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５７）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．５６ｇ、７８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１６．４、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１６．４、１Ｈ）、５．２７−５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．３８−６．７５（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、３Ｈ）。
【０２４１】
実施例８２：（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000174
（１Ｒ、２Ｓ）−６−クロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５８）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．４８ｇ、７５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１６．４、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１６．４、１Ｈ）、５．２７−５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．３８−６．７５（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、３Ｈ）。
【０２４２】
実施例８３：（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000175
（１Ｓ、２Ｒ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５９）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（１．１ｇ、８３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１６．４、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１６．４、１Ｈ）、５．２５−５．３２（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．５５（ｓ、４Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、１Ｈ）。
【０２４３】
実施例８４：（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000176
（１Ｒ、２Ｓ）−５、７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例６０）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８９ｇ、８１％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１６．４、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１６．４、１Ｈ）、５．２５−５．３２（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．５５（ｓ、４Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、１Ｈ）。
【０２４４】
実施例８５：（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000177
（１Ｓ、２Ｒ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５５）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．８５ｇ、７７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１６．２、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１８．２、１Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０２４５】
実施例８６：（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１、２−ジイルジカルバメート
2019508430.tif 000178
（１Ｒ、２Ｓ）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（実施例５６）を（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１、２−ジオール（製造例６）の代わりに使用することを除いて、実施例１に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物（０．９４ｇ、７８％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１６．２、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１８．２、１Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０２４６】
実施例８７：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
2019508430.tif 000179
ＴＨＦ（２１ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例７６、０．９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１、１’−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を室温で１４時間添加した。混合物にＮＨ４ＯＨ（１４．５ｍＬ、８８．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１４時間撹拌した。生成混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌを使用してｐＨ７に中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．９ｇ、収得率８４％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．６３−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０２４７】
実施例８８：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート
2019508430.tif 000180
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例７６、１．０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１、１’−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を室温で１４時間添加した。混合物にイソプロピルアミン（０．８ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１４時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．９ｇ、収得率８３％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．８０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０２４８】
実施例８９：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート
2019508430.tif 000181
ＴＨＦ（４６ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（製造例７８、２．３ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１、１’−カルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）を室温で１４時間添加した。混合物にイソプロピルアミン（１．６ｍＬ、１８．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１４時間撹拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．５ｇ、収得率９２％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７−１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
実施例９０：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート
2019508430.tif 000182
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−１−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イルイソプロピルカルバメート（実施例８９、１．６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６ＮのＨＣｌ溶液（３．２ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）を室温で１４時間添加した。生成混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．２ｇ、収得率８７％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５−１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５０】
実施例９１：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート
2019508430.tif 000183
ＭｅＯＨ（７３ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−クロロ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート（製造例７９、２．９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６ＮのＨＣｌ溶液（２．４ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ）を室温で１４時間添加した。生成混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．８ｇ、収得率８９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１６−１．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
実施例９２：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−メトキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート
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ＴＨＦ（１３ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート（製造例９１、０．９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した後、１０分間撹拌した。混合物にＣＨ３Ｉ（０．９ｍＬ、１４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物をＥｔＯＡｃで希釈させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．５ｇ、収得率５５％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５２】
実施例９３：（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート
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ジクロロメタン（１４ｍＬ）中で（１Ｓ、２Ｒ）−８−クロロ−２−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イルイソプロピルカルバメート（実施例９１、０．８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジイソメチルプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、２０分間撹拌した。混合物にクロロメチルメチルエーテル（１．１ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．５ｇ、収得率４９％）を収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０２５３】
生物学的実験例１：術後−誘導疼痛モデルでの抗アロディニア活性評価（ＰＯ）
雄性スプラーグドーリーラット（２３０〜２５０ｇ、Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ、韓国）を手術前に最小３日間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度を各々２４±２℃および５０±１０％に維持した。術後にモデルの手術を実行する手続にＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）を適用した。まず、アロディニアを有するラット（８ｇ未満の閾値）を前−ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験から除外した。術後手術（ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ）中に、ラットを２％イソフルランで気体麻酔させた。ラットを３７℃の暖かい板に、顔が下を向いた状態で体を伏せることで、低体温症から保護した。後足の同側性足底（左側）を１０％ポビドン−アイオダイン溶液で消毒して準備した。１ｃｍの縦方向切開を１０番ブレードで皮膚および足の同側性足底側の筋膜を貫通して、かかとの近位端の下０．５ｃｍから足指まで拡張して実施した。ラットの足底筋肉を持ち上げて縦方向に切開した。軽く圧力を加えて止血させた後に、皮膚を４−０  Ｄａｆｉｌｏｎの２個マットレス縫合して裏返した。
【０２５４】
回復２４時間後に、前−ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験で良好な反応を有するラット（４ｇ未満の閾値）を選別した。前記反応によって、同じ平均反応を有する各々の群にて３個の群に分けた：１群、術後および薬物処理；２群、術後およびビヒクル処理；３群、術後なしおよびビヒクル処理。本研究で、３群を疑似対照（陽性）群とした。２群を術後疼痛発生の失敗の可能性を確認するために使用した。
【０２５５】
効能測定のために、Ｃ群の閾値を１００％効能に指定し、Ｃ群に対するＡ群の閾値のパーセント（各々の異なる用量レベルに対して）を効能として計算した。効能値に基づいて、ＥＤ５０をログフィッティング（ｌｏｇ  ｆｉｔｔｉｎｇ）を利用して計算した。明白なＥＤ５０がない場合に、最も高くテストされた用量または最も高くテストされた用量より大きい値でパーセント効能を表示した。
【０２５６】
疼痛閾値試験のために、すべての動物をステンレス鋼メッシュチャンバーに置いて試験箱で３０分間慣らした。同側性後足の触覚的敏感度を７個のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（０．４、１、２、４、６、８および１５ｇ）で用量アップダウン法（Ｄｉｘｏｎ、１９８０）を利用して３回測定した。各々の足に対する５０％足逃避閾値を次の式を利用して計算した：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ、ここで［ｖＦｒ］は、最後に使用されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙの力であり、ｋ＝０．２２４９であり、これは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位で）であり、ｙは、逃避反応のパターンに応じた値である（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）。動物が最も高いｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアー（１５ｇ）に対して反応がない場合、足を１８．４ｇの値に指定した
【０２５７】
すべての薬物３０％ＰＥＧ４００または２０％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させた。
【０２５８】
疑似群（％対照）に対する相対値を計算して表２に示し、これは、ラットでの術後−誘導疼痛モデルで実施例化合物の抗アロディニア効果を示す。
【０２５９】
【表２】
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【０２６０】
生物学的実験例２：ねじれ試験（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
カルバメート誘導体化合物の疼痛緩和効果を確認するために、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）を参照してねじれ試験を行った。
【０２６１】
ＩＣＲマウス（雄性、２４〜２８ｇ；Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ、韓国）を試験前に１時間試験室で慣らした。化合物を投与する前に、動物を２時間絶食させた。各々の化合物を体重当たり１０μＬ／ｇの３回用量で経口投与した（ｎ＝３−５／群）。すべての化合物を３０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００または２０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０のビヒクルに溶解させた。対照群は、化合物なしにビヒクルのみ処理した。
【０２６２】
化合物の投与後、０．２〜２時間に、体重当たり１０μＬ／ｇの用量で０．６％酢酸をマウスに注入した。動物をケージで５分間慣らした。５分間慣らした後、ねじれ（腹部収縮）の数を１５分間Ｋｏｒｚｅｎｉｅｗｓｋａ−Ｒｙｂｉｃｋａ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）を参照して計数し、対照群と比較した。
対照群（％対照）に対する相対値を計算し、表３に示した。
【０２６３】
【表３】
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【０２６４】
生物学的実験例３：結紮モデル（Ｃｈｕｎｇ  Ｍｏｄｅｌ）での抗アロディニア活性
雄性スプラーグドーリーラット（１００〜１３０ｇ、Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ、韓国）を実験前に１週間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度は、各々２４±２℃および５０±１０％に維持した。神経病手術（ＳＮＬ、脊椎神経結紮）モデルをＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（１９９２）に記載の方法に従って実施した。簡略に、動物をイソフルランで気体麻酔させた。左側の腰椎管神経（ｌｕｍｂａｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅｓ）Ｌ５およびＬ６を分離し、６−０シルク糸で堅く縛り付けた。けがした筋肉をＣａｔｇｕｔ（登録商標）ｃｈｒｏｍｅ  ３／０糸で縫合し、皮膚をＤａｆｉｌｏｎ  ３／０糸で縫合した。疑似対照群を脊髄神経を露出することと同じ方法で準備するが、Ｌ５およびＬ６神経は、縛り付けなかった。ビヒクル対照群の準備は、ビヒクル対照群内に化合物なしにビヒクルを投与したことを除いて、化合物で処理された群と同一にした。
【０２６５】
触覚的敏感度（機械的アロディニア）をｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを利用して処理前および後に評価し、本研究に含まれる動物は、逃避閾値が４ｇ未満である場合にのみ限る。手術１週後に、ＳＮＬ−手術動物、疑似−手術動物およびビヒクル対照動物を各動物に対して３回ずつｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントで触覚的敏感度をテストした。すべての動物をステンレス鋼メッシュチャンバーに置いて３０分間試験ケージ内で慣らした。同側性後足に対する触覚的敏感度を７個のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（０．４、１、２、４、６、８および１５ｇ）で用量アップダウン法（ｕｐ−ａｎｄ−ｄｏｗｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）を利用して３回測定した。触覚的敏感度試験をＤｉｘｏｎ方法（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）に従って実施した。各々の足に対する５０％足逃避閾値を次の式を利用して計算した：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ、ここで［ｖＦｒ］は、最後に使用されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙの力であり、ｋ＝０．２２４９であり、これは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位で）であり、ｙは、逃避反応のパターンに応じた値である（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）。動物が最も高いｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアー（１５ｇ）に対して反応がない場合、足を１８．４ｇの値に指定した。
【０２６６】
化合物を投与する前に、すべての動物を１８時間絶食させた。試験化合物の抗アロディニア効果を３回用量で、３０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００または２０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０のビヒクルに体重当たり５μＬ／ｇの体積を経口投与して評価した。本試験を化合物の投与後に効能のピークタイム（１時間）で行った。
【０２６７】
疑似群（％対照）に対する相対値を計算して表４に示し、これは、ラットでのＳＮＬモデルで試験化合物の抗アロディニア効果を示す。
【０２６８】
【表４】
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【０２６９】
生物学的実験例４：完全フロイントアジュバント（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ、ＣＦＡ）−誘導炎症性疼痛モデルでの抗アロディニア活性の評価
雄性スプラーグドーリーラット（２１０〜２５０ｇ、Ｎａｒａ  Ｂｉｏ、韓国）を手術前に１週間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度は、各々２４±２℃および５０±１０％に維持した。
【０２７０】
ＣＦＡ−誘導炎症性疼痛に少し変形されたＮａｇａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）およびＧｒｅｇｏｒｙ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）の手続を導入した。ＣＦＡ（ｓｉｇｍａ、米国）をイソフルランで気体麻酔させて、１００μＬの体積で右側の足底（ｐｌａｎｔａｒ）に注入した。疑似対照群に１００μＬの食塩水を注入し、ビヒクル対照群内に化合物なしにビヒクルを製造した。触覚的敏感度（機械的アロディニア）をｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを利用して処理前および後に評価し、本研究に含まれる動物は、逃避閾値が４ｇ未満である場合のみに限る。ＣＦＡ注入１週後に、ＣＦＡ−注入動物、疑似−手術動物およびビヒクル対照動物を各動物に対して３回ずつｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントで触覚的敏感度をテストした。すべての動物をステンレス鋼メッシュチャンバーに置いて３０分間試験箱内で慣らした。同側性後足に対する触覚的敏感度を７個のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（０．４、１、２、４、６、８および１５ｇ）で用量アップダウン法（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）を利用して３回測定した。触覚的敏感度試験をＤｉｘｏｎ方法（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）に従って実施した。各々の足に対する５０％足逃避閾値を次の式を利用して計算した：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ、ここで［ｖＦｒ］は、最後に使用されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙの力であり、ｋ＝０．２２４９であり、これは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位で）であり、ｙは、逃避反応のパターンに応じた値である（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）。動物が最も高いｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアー（１５ｇ）に対して反応がない場合、足を１８．４ｇの値に指定した。
【０２７１】
化合物の抗アロディニア効果を５０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４−６）の用量で、３０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧまたは２０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０のビヒクルに体重当たり５μＬ／ｇの体積で腹腔内投与して評価した。本試験を化合物の投与後、効能のピークタイム（０．５または１時間）で行った。
【０２７２】
疑似群（％対照）に対する相対値を計算して表５に示し、これは、ラットでのＣＦＡ−誘導疼痛モデルで化合物１の抗アロディニア効果を示した。
【０２７３】
【表５】
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【０２７４】
生物学的実験例５：熱板（Ｈｏｔ−ｐｌａｔｅ）試験
カルバメート化合物の疼痛緩和効果を調査するために、熱板試験をＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｕｎｉｔ  ８．９の現在のプロトコルを参照して行った。
【０２７５】
ＩＣＲマウス（雄性、２５〜２８ｇ；Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ，Ｋｏｒｅａ）を試験前（試験室で）１時間慣らした。動物を化合物の投与２時間前に絶食させた。化合物を体重当たり１０ｕｌ／ｇ（ｎ＝４〜６／群）の３回用量で経口投与した。すべての化合物を３０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ  ４００または２０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０のピリクルに溶解させた。対照群は、化合物なしにビヒクルのみ処理した。
【０２７６】
化合物の投与０．２５〜２．０時間後に、マウスを５５±１℃に予熱した熱板に載置し（Ｈｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ，２００８）、引き続いて、各マウスが板から足を離したり、振ったり、足や後足をなめたり、板から跳ぶまでの時間までに逃避（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）遅延時間を測定した（カット−オフ時間：３０秒）。対照群（％対照）に対する相対値を計算し、表６に示した。
【０２７７】
【表６】
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【０２７８】
生物学的実験例６：テールフリック試験（Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ  Ｔｅｓｔ）
カルバメート化合物の疼痛緩和効果を確認するために、テールフリック試験をＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｕｎｉｔ  ８．９の現在のプロトコルを参照して行った。
【０２７９】
ＩＣＲマウス（雄性、２５〜３０ｇ；Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ、韓国）を試験前に（試験室で）１時間慣らした。動物を化合物の投与前に２時間絶食させた。各々の化合物を１〜３回用量で体重当たり１０μＬ／ｇを経口投与した（ｎ＝４〜６／群）。すべての化合物を３０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００または２０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０のビヒクルに溶解させた。対照群を化合物なしにビヒクルのみ処理した。
【０２８０】
化合物の投与後に、マウステールをテールフリック鎮痛効果測定装置（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｍｅｔｅｒ）に載置した。組織の損傷を避けるために、疼痛刺激に対する最大露出時間を１５秒に制限した。逃避潜時（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）を各々のマウスが反応する時点での時間で測定した。対照群（％対照）に対する相対値を計算した。
【０２８１】
疑似群に対する相対値を計算して表７に示し、これは、マウスでのテールフリック試験に対する実施例化合物の効果を示す。
【０２８２】
【表７】
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【０２８３】
生物学的実験例７：抗−てんかん活性測定（ＭＥＳ−試験）
ＭＥＳ試験（Ｇ．Ｖｉｌｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０（２００１）８６６〜８７８参照）で、１１Ａ衝撃機（ＩＩＴＣ  ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）により供給される電気刺激（試験動物のうちマウス：５０ｍＡ、６０Ｈｚ、０．２秒およびラット：１５０ｍＡ、６０Ｈｚ、０．２秒）を角膜電極を介して伝達させた。ピークタイムで任意の電気衝撃が加えられるすべてのマウスまたはラットを試験前に経口に適用される食塩溶媒で製造された２０％ｔｗｅｅｎ８０に溶解した各試験化合物サンプルで処理した。ＭＥＳ試験で試験動物の後足が直線に伸びることが観察されないと、これらの結果は、試験サンプルが抗てんかん活性を有することを示す。動物の５０％が発作から保護される各々の用量（ＥＤ５０）を測定するために、試験サンプルの３回用量を動物９〜１８匹（用量当たり３〜６匹のマウス）に経口投与した。ＥＤ５０値（中間有効濃度）を用量−反応関係であるリッチフィールドおよびウィルコクソンログ−プロビット（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｗｉｃｏｘｏｎ  ｌｏｇ−ｐｒｏｂｉｔ）方法で算出した。実験動物である雄性ＩＣＲマウスおよび雄性ＳＤラットは、韓国のＯｒｉｅｎｔＢｉｏ、ＳａｍｔａｋｏまたはＮａｒａ  ｂｉｏｔｅｃｈから購入し、４〜５日間ケージ内で収容した（ケージ当たり４〜５匹のマウスまたは３匹のラット）。マウスの体重範囲は、１９ｇと２５ｇの間であり、ラットの体重範囲は、１００ｇと１３０ｇの間である。収得した結果を下記表８および表９に示した。
【０２８４】
生物学的実験例８：抗−てんかん活性測定（ｓｃＰＴＺ）
この実験で、各々の試験化合物サンプルを生物学的実験例１に記載したように調製し、試験動物（マウス；ＩＣＲまたはラット；ＳＤ）に腹膜内投与し；実験動物である雄性ＳＤラットを韓国のＯｒｉｅｎｔＢｉｏまたはＮａｒａ  ｂｉｏｔｅｃｈ社から購入し、４〜５日間ケージ当たり４〜５匹のマウスを収容した。マウスは、体重範囲が１９ｇ〜２６ｇの間であるものを使用し、ラットは、体重範囲が１００ｇ〜１３０ｇの間であるものを使用した。投与からピークタイム（０．５、１、２および４時間）後に、９７％間欠的けいれんを誘導できる濃度でＰＴＺ（ペンチレンテトラゾール）を皮下投与した（マウス：１００〜１１０ｍｇ／ｋｇ・ｂｗ、１０μＬ／ｇまたはラット：９０〜１１０ｍｇ／ｋｇ・ｂｗ、２μＬ／ｇ）。間代発作がＰＴＺ投与動物で少なくとも３０分間観察されないと、試験化合物が抗−てんかん活性を有すると見なされ得る。中間有効濃度（ＥＤ５０）は、濃度（全体三つの異なる濃度）当たり６匹の動物を使用して決定し、用量−反応関係であるリッチフィールドおよびウィルコクソンログ−プロビット方法で算出した。収得した結果を下記表８および表９に示した。
【０２８５】
生物学的実験例９：リチウム−ピロカルピン誘導てんかん試験（ＬＩ−ＰＩＬＯ試験）
予防試験（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）
体重が１７５ｇの雄性スプラーグドーリーラット（韓国のＯｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．から購入）を本研究に使用し、４〜５日間ケージ当たり３匹のラットを収容した。ＳＥの前日に、ラットに１２７ｍｇ／ｋｇのリチウムクロリド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）した。投与１８〜２０時間程度後に、ラットに９７％間欠的けいれんを誘導できる濃度でピロカルピン（Ｓｉｇｍａ，３０〜４３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注入した。２ｍｇ／ｋｇのメチル−スコポラミン（Ｓｉｇｍａ）をピロカルピン投与の３０分前に腹腔内注入して、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗剤の効果を遮断した。試験薬物を２０％ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ）に溶解させた。
【０２８６】
薬物を２μＬ／ｇ体重の体積で腹腔内投与（ｉ．ｐ．）した。すべての試験物質の薬理学的効果を評価して試験群（ｎ＝６）と対照群（ｎ＝６）を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。効能を試験材料の投与０．５、１、２または４時間後に測定した。動物が最大保護時間ポイントをピークタイムとして定義し、ＥＤ５０をピークタイムで決定した。引き続いて、動物を観察ケージに移し、９０分間継続して観察した。発作は、対照群の約９５％で導き出された。保護は、９０分の観察期間にわたって発作段階３〜５（ラシーンスケール；Ｒａｃｉｎｅ，１９７２）の完全欠神されたものとして定義した。対照群と比較して５０％の動物を発作から保護するのに必要な化合物の有効量（すなわち、ＥＤ５０）をカーブフィッティングプログラム（Ｅｘｃｅｌ  ２００７，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を利用して決定した。収得した結果を下記表９に示した。
【０２８７】
【表８】
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【０２８８】
【表９】
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【０２８９】
生物学的実験例１０：神経保護ＳＥモデル
神経保護モデルで発作誘発方法は、発作が発病（ラシーンスケール４〜５）された後、３０分に化合物をｉｐ経路で投与することを除いて、リチウム−ピロカルピン誘導てんかん試験（ＬＩ−ＰＩＬＯ検査）と同一である。１４日間体重および死亡率をモニタリングした。
【０２９０】
１４日に、ラットをケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ）とロンプン（Ｒｏｍｐｕｎ）（７：３（ｖ／ｖ））を使用して深く麻酔させ、非常に冷たい０．０１Ｍリン酸塩緩衝液１５０ｍｌを経皮的に（ｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙ）潅流させた後、新しく製造した氷のように冷たい４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）２５０ｍｌを０．１Ｍリン酸緩衝液で潅流させた。脳を除去し、４℃で２２〜２４時間同じ固定液でポスト固定させた後、サンプルが沈殿されるまで低温保護（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）のために３０％スクロースに移した。脳をドライアイスでメチルブタン中で凍結させ、−８０℃で保管した。連続的な冠状面（ｓｅｒｉａｌ  ｃｏｒｏｎａｌ）２５ｍｍスライスを低温維持装置（ｃｒｙｏｓｔａｔ）（Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ  ＨＭ  １８５０，Ｌｅｉｃａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で切り出して、切片をスライドの上に載置し、チオニン染色前に空気乾燥させた。すべての五番目のセクションを形態素分析のために選択した。染色された海馬を顕微鏡で２００倍または４００倍拡大した映像で観察した。関心部位（背側海馬−ＣＡ１、ＣＡ３、ＤＧ）の細胞数を、動物の処理をしない観察者が計算した。平均数を記録した。正常群としては、４匹のナイーブ（ｎａｉｖｅ）ラットを使用した。収得した結果を図１に示した。
【０２９１】
生物学的実験例１１：化学的誘導発作モデル（ＰＩＣ）
実験で行動発作を誘発するようにピクロトクシン（ＰＩＣ）を使用した。体重１９〜２６ｇ（マウス）のＩＣＲマウス（韓国のＯｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．から購入）を本研究に使用した。試験物質は、マウスの重量当たり１０μＬ／ｇの体積で腹腔内（ｉｐ）経路で投与した。試験物質の薬理学的効果を評価して対照群（ｎ＝６）と試験群（ｎ＝６）を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピークタイムは、０．５、１、２、４時間試験物質を無作為用量で投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ＥＤ５０をピークタイムで他の用量を投与して決定した。薬物（ＰＩＣ）を０．９％食塩水に溶解させ、１０μＬ／ｇ（マウス）の体重の体積で首の正中線で皮膚の垂れたシワ内に９７％で間代発作を発生させる化学物質（ＰＩＣ）の用量であるＣＤ９７（けいれん性用量９７％）で皮下（ｓ．ｃ．）投与した。引き続いて、前記動物を観察ケージに移し、４５分間継続して観察した。間代発作は、対照群の約９７％で導き出された。保護は、４５分以上の観察期間にわたって間代発作が完全欠神さりたものとして定義した。対照群の５０％に全身性けいれん発作に対して保護する必要がある化合物の有効量（すなわちＥＤ５０）は、ＳＰＳＳソフトウェアプログラム（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）を使用してログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表１０に示した（参考；Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｓ．，Ｊ．Ｈ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ、Ｋ．Ｓ．Ｗｉｌｃｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｂｌｅｓ，Ｈ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ、ａｎｄ  Ｈ．Ｈ．Ｗｏｌｆ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ；Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ．Ｉｎ：Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ、Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ、Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ、ａｎｄ  Ｅ．Ｐｅｒｕｃｃａ，ｅｄｓ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ２００２：ｐｐ．３６−４８）。
【０２９２】
【表１０】
2019508430.tif 000194
【０２９３】
生物学的実験例１２：化学的誘導発作モデル（ＢＩＣ）
本研究に体重１９〜２６ｇの雄性ＩＣＲマウス（韓国のＯｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．から購入）を使用した。試験物質を１０ｕｌ重量の体積で腹腔内経路で投与した。すべての試験物質の薬理学的効果を評価して、試験群（ｎ＝６）と対照群（ｎ＝６）を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピークタイムを０．５および１時間試験物質を無作為用量で投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ＥＤ５０をピークタイムで他の用量を投与して決定した。ＢＩＣを０．９％食塩水に溶解させ、１０μＬ／ｇの体重の体積で首の正中線で皮膚の垂れたシワ内に９７％で間代発作を発生させるＢＩＣの用量であるＣＤ９７（けいれん性用量９７％）で皮下（ｓ．ｃ．）投与した。引き続いて、前記動物を観察ケージに移し、３０分間継続して観察した。間代発作は、対照群の約９５％で導き出された。保護は、３０分の観察期間にわたって間代発作が完全欠神されたものとして定義した。対照群の５０％に全身性けいれん発作に対して保護する必要がある化合物の有効量（すなわちＥＤ５０）は、エクセル２００７（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用してログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表１１に示した
【０２９４】
【表１１】
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【０２９５】
生物学的実験例１３：角膜キンドリング（ＣＫ）ラットモデル
体重８５〜１００ｇの雄性スプラーグドーリーラット（韓国のＯｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．から購入）を本研究に使用した。ＭＥＳ試験は、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｓｈｏｃｋｅｒ  Ｔｙｐｅ２２１（Ｈｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により考案された電気衝撃発作装置を使用した。キンドリングされた（ｋｉｎｄｌｅｄ）ラットモデルにラシーンスケール（Ｒａｃｉｎｅ，１９７２）で点数化される５段階の発作が誘発されるまで２１日間毎２回電気刺激（８ｍＡ、６０Ｈｚ、２ｓ、角膜電極）を実施した。キンドリングされたラットを試験物質の投与前に１時間以上絶食させ、試験条件に適応させた。薬物を体重当たり４μＬ／ｇの体積で経口投与した。角膜キンドリングラットモデル試験は、全身性欠神発作（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ）または躁鬱病に対するモデルであり、発作または躁鬱病の拡散を予防する化合物を確認する。衝撃強度は、８ｍＡ、６０Ｈｚに設定し、持続時間は、２秒に設定した。一滴の塩水を各眼に入れ、電極を眼に位置させて、直ちに衝撃を加えた。試験物質の薬理学的効果を評価して、試験群（ｎ＝６）と対照群（ｎ＝６）を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピーク時間は、試験物質を無作為用量で０．５、１、２、４時間投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ＥＤ５０をピークタイムで他の用量を投与して決定した。対照群の５０％（ＥＤ５０）まで発作から保護するために必要な化合物の有効量をＳＰＳＳソフトウェアプログラム（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）を利用したログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表１２に示した（参照；Ｅｗａｒｔ  Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｅ．Ｂｏｎｄｉｎｅｌｌ（１９９１））。Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＧＡＢＡ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ＳＫ＆Ｆ  ８９９７６−Ａ  ａｎｄ  ＳＫ＆Ｆ  １００３３０−Ａ  ａｎｄ  ｆｏｕｒ  ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｒａｔｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３２：５６９−５７７．／Ｈｉｎｋｏ  Ｃ．Ｎ．，Ｃｒｉｄｅｒ  Ａ．Ｍ．、Ｋｌｉｅｍ  Ｍ．Ａ．，Ｓｔｅｉｎｍｉｌｅｒ  Ｃ．Ｌ．，Ｓｅｏ  Ｔ．Ｈ．，Ｂｉｎ  Ｈｏ．、Ｖｅｎｋａｔａｒａｎｇａｎ  Ｐ．，Ｅｌ−Ａｓｓａｄｉ  Ａ．Ａ．，Ｃｈａｎｇ  Ｈ．，Ｂｕｒｎｓ  Ｃ．Ｍ．、Ｔｉｅｔｚ  Ｅ．Ｉ．、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｐ．Ｈ．，Ｋｌｉｔｇａａｒｄ  Ｈ．（１９９６）。Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２−  ａｎｄ  ３−ｐｉｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｘ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５：１７２１−１７３５）。
【０２９６】
【表１２】
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【０２９７】
生物学的実験例１４：ＩＳ（乳児けいれん）の多衝撃ラットモデル
本研究に定期妊娠したスプラーグドーリーラット（Ｎａｒａ  ｂｉｏｔｅｃｈ、ソウル、韓国）の雄性の子供を使用した。動物の準備および手術手続は、前述した通りである（Ｓｃａｎｔｌｅｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。生後３日に（ＰＮ３）、ドキソルビシン（右側の脳血管内）および脂質多糖類（右側の頭頂葉内）をイソフルラン麻酔下で定位的に（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃａｌｌｙ）注入した。ＰＮ４に、ラットを記載されたようにビデオモニタリングのために分離した（Ｓｃａｎｔｌｅｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。モニタリングセッションは、注入前に１時間および注入後に５時間よりなる。試験物質を１０μＬ／ｇ重量の体積で皮下投与した。行動けいれん（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｐａｓｍｓ）をすべての四肢および身体の曲げ（ｆｌｅｘｔｉｏｎ）または伸張（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）姿勢に対する突然で且つ同期的な高振幅（ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ｈｉｇｈ−ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）の動きと見なした。非同期的な四肢の動きを有したり、元の位置に戻そうとする試みるように見える曲げたり伸張する場合は、偽陽性（ｆａｌｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ）の場合を最小化するために排除させた（参考；Ｓｃａｎｔｌｅｂｕｒｙ  Ｍ．Ｈ．，Ｇａｌａｎｏｐｏｕｌｏｕ  Ａ．Ｇ．，Ｃｈｕｄｏｍｅｌｏｖａ  Ｌ．，Ｒａｆｆｏ  Ｅ．，Ｂｅｔａｎｃｏｕｒｔｈ  Ｄ．ａｎｄ  Ｍｏｓｈｅ  Ｓ．Ｌ．（２０１０）。Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｓｐａｓｍｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７：６０４−６１２．／Ｏｎｏ  Ｔ．，Ｍｏｓｈｅ  Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｇａｌａｎｏｐｏｕｌｏｕ  Ａ．Ｇ．（２０１１）。Ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ  ａｃｕｔｅｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｓｐａｓｍ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｓｐａｓｍｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ５２：１６７８−１６８４．）。試験結果を図２に示した。
【０２９８】
哺乳類が乳児けいれん症状の特性を示すドキソルビシン、脂質多糖類（ＬＰＳ）、およびｐ−クロロフェニルアラニン（ＰＣＰＡ）で処理された非ヒト哺乳類を提供する。また、乳児けいれん症状を示す非ヒト哺乳類を形成する方法を提供する。また、非ヒト哺乳類に嬰児けいれんの症状が現れるようにする方法を提供する。また、乳児けいれん症状を弱化させる潜在性に対する化合物をスクリーニングする方法を提供する。収得した結果を図２に示した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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