(57)【要約】  本発明は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者における代謝性疾患の処置での使用のためのリナグリプチンのメトホルミンとの併用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくは３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者（好ましくは２型糖尿病患者）、例えばｅＧＦＲ３０〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有する患者（ＣＫＤステージ３）、
特に
ｅＧＦＲ４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）の患者、または
ｅＧＦＲ３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の患者
における使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくは３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者（好ましくは２型糖尿病患者）、例えばｅＧＦＲ３０〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有する患者（ＣＫＤステージ３）、
特に
ｅＧＦＲ４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）の患者、または
ｅＧＦＲ３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の患者
において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性合併症、特に慢性腎臓病、または糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、網膜症、神経障害、または心血管もしくは脳血管イベントなどの大血管性合併症）の処置および／または防止（その進行の減速もしくは発症の遅延を含む）における使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｉ）２型糖尿病を処置する；
ｉｉ）慢性腎臓病（糖尿病性腎症）を処置するまたはその進行を減速する；
ｉｉｉ）アルブミン尿（微量または顕性アルブミン尿）を処置する、防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延する、および／またはその発生を遅延する；
ｉｖ）心血管（ＣＶ）死（致死性脳卒中、致死性心筋梗塞、および突然死を含む）、非致死性脳卒中、および非致死性心筋梗塞（ＭＩ）から選択され、または不安定狭心症のための入院から選択されてもよい心血管もしくは脳血管合併症、またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減するおよび／またはその発生を遅延する；
ｖ）腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下（例えばｅＧＦＲがベースラインから≧５０％または≧４０％）から選択される腎性細小血管合併症またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび／またはその発生を遅延する；ならびに／あるいは、
ｖｉ）認知衰退または認知障害または痴呆を減少する、防止する、それから保護する、それを（例えば発生もしくは進行を）遅延するおよび／またはそのリスクを低減する；
の１つまたは複数によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
リナグリプチンおよびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）が、例えば単一経口剤形（例えば錠剤）の形態で、単一の医薬組成物で投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
好ましくは１日２回経口投与のため、有効成分含量２．５ｍｇ、；または
好ましくは１日１回経口投与のため、有効成分含量５ｍｇ
で組成物中に存在する、請求項４に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）が、
好ましくは１日２回経口投与のため、好ましくは即時放出メトホルミンの形態で、有効成分含量５００ｍｇ、８５０ｍｇ、もしくは１０００ｍｇ；
または好ましくは１日１回経口投与のため、好ましくは持続放出メトホルミンの形態で、有効成分含量５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇもしくは２０００ｍｇ
で組成物中に存在する、請求項４または５に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
医薬組成物が、例えば組成物の１日２回経口投与のために、２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇ、８５０ｍｇ、または１０００ｍｇのメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態、特に即時放出型）を含み、ならびに１つまたは複数の薬学的助剤を含んでもよい、
請求項４に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
医薬組成物が、例えば１つの錠剤として組成物の１日１回経口投与のために、５ｍｇのリナグリプチンおよび１０００ｍｇのメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態、特に持続放出型）を含み、ならびに１つもしくは複数の薬学的助剤を含んでもよい、または
医薬組成物が、例えば２つの錠剤として組成物の１日１回経口投与のために、２．５ｍｇのリナグリプチンおよび７５０ｍｇもしくは１０００ｍｇのメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態、特に持続放出型）を含み、ならびに１つもしくは複数の薬学的助剤を含んでもよい、
請求項４に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
合計経口１日用量５ｍｇ、例えば１日２回２．５ｍｇのリナグリプチンまたは１日１回５ｍｇのリナグリプチンで投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用してよい、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）が、最大１日用量まで、例えば１日当たり５００ｍｇ、１０００ｍｇもしくは２０００ｍｇ、または２５００ｍｇまでも投与される、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
２型糖尿病患者が抗高血糖薬で以前に処置されていない、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）（および１つまたは複数のさらなる活性剤もよい）と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
２型糖尿病患者が、メトホルミンによる以前の単剤療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）（および１つまたは複数のさらなる活性剤もよい）と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
２型糖尿病患者が、メトホルミンおよびスルホニルウレアによる以前の二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）およびスルホニルウレア（および１つまたは複数のさらなる活性剤もよい）と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
２型糖尿病患者が、メトホルミンおよびインスリンによる以前の二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）およびインスリン（および１つまたは複数のさらなる活性剤もよい）と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
患者が、中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）の（慢性）腎障害を有し；微量または顕性アルブミン尿を伴っても伴わなくてもよく、特に、微量または顕性アルブミン尿を伴う、請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
患者が、ｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）の（慢性）腎障害を有する、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
患者が、ｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）の（慢性）腎障害を有し、塩酸メトホルミンの最大１日用量が２０００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
患者が、ｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有する、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
患者が、ｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有し、塩酸メトホルミンの最大１日用量が１０００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
患者が、
アルブミン尿（例えば微量または顕性アルブミン尿）
と
大血管（例えば心血管または脳血管）疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、（虚血性もしくは出血性）発作、頸動脈疾患、および／または末梢動脈疾患）の既往
の両方、
ならびに／あるいは
顕性アルブミン尿を伴う（軽度もしくは中程度）腎障害（例えば、ＣＫＤステージ１、２、もしくは３、例えばＣＫＤステージ１、２（軽度）、もしくは３（軽度〜中程度）、好ましくはｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2）
または
任意のアルブミン尿を伴うもしくは伴わない（例えば微量もしくは顕性アルブミン尿を伴うもしくは伴わない）（中程度もしくは高度）腎障害（例えば、ＣＫＤステージ３、例えばＣＫＤステージ３ｂ（中程度〜高度）、好ましくはｅＧＦＲ３０〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2、もしくはＣＫＤステージ４、好ましくはｅＧＦＲ１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ2）
のいずれか
を有する、請求項１から１９のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
患者が、
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（１リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン）または≧３０μｇ／分（１分当たりのマイクログラムアルブミン）または≧３０ｍｇ／２４ｈ（２４時間当たりのミリグラムアルブミン））および例えばａ）からｆ）：
ａ）心筋梗塞の既往、
ｂ）進展型冠動脈疾患、
ｃ）高リスク一枝冠動脈疾患、
ｄ）虚血性または出血性発作の既往、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在
の１つまたは複数として定義される大血管疾患の既往、
ならびに／あるいは
（ｉｉ）例えば
・ｅＧＦＲ１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2もしくは３０〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2と任意の尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）とを伴う腎機能障害、および／または、
・ｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2と尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（１リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのマイクログラムアルブミン）もしくは＞２００ｍｇ／２４ｈ（２４時間当たりのミリグラムアルブミン）とを伴う腎機能障害
によって定義される腎機能障害（例えば、ＣＶ共存症を伴うまたは伴わない）
を有する、請求項１から２０のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
１つまたは複数の他の活性剤が、他の抗糖尿病薬、例えばインスリンもしくはスルホニルウレアおよび／または抗高血圧薬、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤もしくはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）から選択される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
患者が、長期に渡り、例えば、少なくとも１〜６年、２年以上、または３〜７年、例えば３〜４年、３〜５年、３〜６年、４〜５年、４〜６年、５〜６年、または５〜７年、好ましくは少なくとも４８カ月、より好ましくは少なくとも３年処置される、請求項１から２２のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
患者が、ｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有し、塩酸メトホルミンの最大１日用量が１０００ｍｇであり、
リナグリプチンおよびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）が、単一の医薬組成物、例えば組成物の１日２回経口投与のために、例えば２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇのメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態、特に即時放出型）を含み、ならびに１つまたは複数の薬学的助剤を含んでもよい単一経口剤形（例えば錠剤）の形態で投与される、
請求項１から２３のいずれか１項に記載の使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＫＤ（慢性腎臓病）患者、特にステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでのＣＫＤを有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）のＣＫＤの患者において、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する使用のための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性およびインスリン分泌不全の二重の内分泌作用を含む複雑な病態生理から生じる一般的な慢性および進行性疾患であり、その結果、血漿グルコースレベルを正常範囲に維持するのに必要な要求が満たされなくなる。これは、慢性高血糖ならびにその関連細小血管性および大血管性合併症または慢性障害、例えば糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、または大血管性（例えば心血管系もしくは脳血管系）合併症、および／または認知機能障害をもたらす。血管疾患成分は重要な役割を果たすが、糖尿病関連障害のスペクトルにおける唯一の因子ではない。高頻度の合併症は、平均余命の著しい低下をもたらす。糖尿病が合併症をもたらすため、糖尿病は現在、先進工業国における成人発症の視力喪失、腎不全、および切断の最も多い原因であり、心血管疾患リスクの２〜５倍の増加と関連する。大血管疾患のリスクの上昇は、心血管（ＣＶ）疾患から死亡率の増加および早死にをもたらすアテローム性血栓症のリスクの増加と主に関連し、ＣＶ疾患の重要な予測因子は、同時に存在していることが多い腎機能障害、腎症、および／または慢性腎臓病（ＣＫＤ）である。
【０００３】
２型糖尿病の処置は、典型的には食事制限および運動から始め、経口抗糖尿病薬単剤療法へと続き、従来の単剤療法は、一部の患者では血中グルコースを最初はコントロールするが、高い二次的な失敗率と関連する。血糖コントロールを維持する単剤療法の制限は、少なくとも一部の患者において、限られた期間多剤を併用し、単剤での長期療法中では維持できない血中グルコースの低減を達成することによって克服され得る。入手可能なデータは、２型糖尿病のほとんどの患者は現在単剤療法が失敗し、多剤による処置が必要であるという結論を支持する。しかし、２型糖尿病は進行性疾患であるため、従来の併用療法に最初は良好な反応を示した患者でさえも、血中グルコースレベルを長期間安定に維持することが非常に困難であるため、結局投与量の増加または追加の経口もしくは非経口抗糖尿病薬（最終的にはインスリン療法によることが多い）によるさらなる処置が必要になる。既存の併用療法は、血糖コントロールを強化する能力を有しているが、制限がないわけではない（特に長期有効性に関して）。さらに、伝統的な療法は、低血糖または体重増加などの副作用のリスクの増加を示し、それらの有効性および許容性に支障をきたし得る。
【０００４】
したがって、多くの患者では、これらの既存の薬物療法は、処置にもかかわらず代謝コントロールの進行性の低下をもたらし、特に長期間に渡り代謝状態を十分にコントロールせず、したがって従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬物治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な糖尿病を含む進展期、進行期、または後期２型糖尿病において血糖コントロールの達成および維持に失敗する。
したがって、高血糖の強力な処置により慢性障害の発生率を低減することはできるが、多くの糖尿病患者が不十分に処置されたままであり、１つには従来の抗高血糖療法の長期有効性、安全性／耐用性および投与の不便さの制限のためである。
さらに、肥満、過体重、または体重増加（例えば、いくつかの従来の抗糖尿病薬治療の副作用または有害事象として）は、糖尿病、ならびにその細小血管性または大血管性、および／または認知の合併症の処置をさらに複雑にする。
治療不全の多発は、糖尿病患者における高頻度の長期高血糖関連合併症または慢性障害（細小および大血管性合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、または脳血管性もしくは心血管性合併症、例えば心筋梗塞、脳卒中または血管性死亡率もしくは罹患率）の主な要因である。
【０００５】
療法に従来使用される経口抗糖尿病薬（例えば、第１ライン、第２ラインもしくは第３ライン、および／または単剤もしくは（初回もしくは追加）併用療法）としては、それらに限定されないが、メトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、およびα−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。
治療に従来使用される非経口（典型的には注射）抗糖尿病薬（例えば、第１ライン、第２ラインもしくは第３ライン、および／または単剤もしくは（初回もしくは追加）併用療法）としては、それらに限定されないが、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンまたはインスリン類似体が挙げられる。
【０００６】
しかし、これらの従来の抗糖尿病薬または抗高血糖薬の使用は様々な有害事象と関連し得る。例えば、メトホルミンは、乳酸アシドーシスまたは胃腸の副作用と関連することがあり、スルホニルウレア、グリニド、およびインスリンまたはインスリン類似体は、低血糖および体重増加と関連することがあり、チアゾリジンジオンは、浮腫、骨折、体重増加、および心不全／心臓作用と関連することがあり、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬およびＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体は、胃腸有害事象（例えば消化不良、腹部膨満もしくは下痢、または吐き気もしくは嘔吐）と関連することがある。
これらの副作用各々に関連する罹患率に加えて、有害な心血管への影響も有し得る。例えば、低血糖および体重増加は有害ＣＶ死亡率転帰の要因と仮定される。
低血糖発作は、認知技能に害を及ぼすことも同定されており、認知障害または痴呆のより大きなリスクと関連する。低血糖のリスクは、共存症および複数の薬物治療の使用を伴う年配者においてさらに増加される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、当技術分野において、効果的、安全、および耐用性の抗糖尿病療法を提供する必要性が残っている。
特に、２型糖尿病の一定数の人々は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する。これらの個体に関しては、治療の現行基準は、強力な血糖コントロールおよびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）による処置である。
そのような処置にもかかわらず、慢性腎臓病（特に残存性アルブミン尿を有する）を伴う２型糖尿病患者は、心腎の罹患率および死亡率の相当なリスク、糖尿病性腎臓病の新規の療法の探索を駆動する未だ満たされていない必要性を依然として有する。
【０００８】
したがって、以前に抗糖尿病薬によって処置されていない糖尿病患者（薬物未投与の患者）と、特に従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、および／またはα−グルコシダーゼ阻害剤、および／またはＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、および／またはインスリンもしくはインスリン類似体による血糖コントロールが不十分な患者を含む、進展期または後期２型糖尿病を有する患者；特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有する患者を含む、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有する患者の両方に効果的、安全、および耐用性の抗糖尿病療法を提供する必要性が当技術分野に残っている。
【０００９】
特に、それは中程度から高度、または高度の細小血管負荷、例えば進展期の腎臓病（特に、高リスク、または非常に高リスクの腎臓の予後を有するもの）を有する糖尿病患者の治療のための必要性である。
さらに、２型糖尿病の療法内で、それは例えば長く続く治療上有用性を達成するために、状態を効果的に処置し、状態に伴う（細小血管性および／または大血管性）合併症を避ける、ならびに疾患の進行を遅延するまたは変更するための必要性である。
【００１０】
さらに、抗糖尿病処置は、進展期の糖尿病疾患で多くみられる長期の合併症を防止および／または処置するだけでなく、そのような合併症（例えば、慢性腎臓病／糖尿病性腎症、腎機能障害、および／またはアルブミン尿）を発症した、または発症するリスクがある糖尿病患者における治療オプションでもある必要性が残っている。
抗糖尿病処置が、好ましくは細小血管性（腎臓）合併症と大血管性（ＣＶ）合併症の両方を一緒に、好ましくは１療法内で、防止および／または処置する必要性がある。
細小血管性（腎臓）合併症と大血管性（ＣＶ）合併症の両方を発症したまたは発症するリスクがある糖尿病患者に治療オプションを提供する必要性もある。
また、抗糖尿病処置が、加速する認知衰退（細小血管性および／または大血管性合併症と関連し得る）を、好ましくは細小血管性（腎臓）合併症と大血管性（ＣＶ）合併症の両方と共に、好ましくは１療法内で防止および／または処置する必要性がある。
さらに、従来の抗糖尿病療法と関連する有害事象のリスクの防止または低減を提供する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＣＫＤ（慢性腎臓病）患者、特にステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでのＣＫＤを有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４（ＣＫＤステージ３ｂ）を有するなど中程度から高度のステージのＣＫＤを有する患者において、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）の使用に関する。
【００１２】
本発明は、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有する患者など、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者における、例えば代謝疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または防止するための、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む組合せまたは医薬組成物の特定の医学的用途に関する。
本発明はさらに、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の慢性腎臓病（ＣＫＤ）を処置および／または防止するための、１つまたは複数の他の活性物質（例えば、抗糖尿病薬および／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ））と併用してもよい、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む組合せまたは医薬組成物の医学的用途に関する。
【００１３】
本発明はさらに、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有する患者など、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者（好ましくは２型糖尿病患者）における、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の療法、予防、処置、または防止における使用のための（好ましくは、ヒト患者における好ましくは２型糖尿病の心保護および／または腎臓保護療法における使用のための）、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）（１つまたは複数の他の活性剤と併用してもよい）と併用する、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、ＣＫＤ（慢性腎臓病）の患者、特に、ステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでのＣＫＤを有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）のＣＫＤを有する患者など、腎機能障害を伴うまたは伴わない２型糖尿病および微量または顕性アルブミン尿の患者において、例えば、２型糖尿病を処置する、ならびに糖尿病性腎症、慢性腎臓病、アルブミン尿（例えば微量もしくは顕性アルブミン尿）、腎障害、網膜症、神経障害、学習もしくは記憶もしくは認知障害もしくは衰退、痴呆などの神経変性もしくは認知障害、および／または脳卒中もしくは心筋梗塞などの心血管もしくは脳血管イベントなど大血管性合併症を処置する、減少する、その発症を遅延するおよび／またはその進行を遅延するための、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する使用のための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）に関する。
【００１５】
本発明は、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有する患者など、残存性アルブミン尿（微量または顕性アルブミン尿）を伴うまたは伴わない、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害（腎機能の障害）の患者における、代謝疾患、特に糖尿病（特に２型糖尿病）および／またはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性合併症、特に糖尿病性慢性腎臓病）の処置および／または防止（その進行の減速または発症の遅延を含む）における使用のための、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用するＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）に関する。
【００１６】
したがって、本発明はさらに、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害を有する患者など、残存性アルブミン尿（微量または顕性アルブミン尿）を伴うまたは伴わない、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害（腎機能の障害）の患者における、代謝疾患、特に糖尿病（特に２型糖尿病）および／またはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性慢性腎臓病、腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、網膜症、神経障害、学習もしくは記憶もしくは認知障害もしくは衰退、痴呆などの神経変性もしくは認知障害、および／または脳卒中および／もしくは心筋梗塞などの心血管もしくは脳血管イベントなど大血管性合併症から選択される１つまたは複数の糖尿病性合併症）の処置および／または防止（その進行の減速または発症の遅延を含む）における、１つまたは複数の他の活性物質（他の抗糖尿病薬および／またはＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢから選択されるものなど）と併用してもよい、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する使用のためのＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン、好ましくは１日用量５ｍｇ、１日１回５ｍｇまたは１日２回２．５ｍｇ投与する）に関し、特にここでは、軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ、ｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど）の患者に投与されるメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の最大１日用量は２０００ｍｇであり、および／または特に中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ、ｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど）の患者に投与されるメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の最大１日用量は１０００ｍｇである。
【００１７】
また、本発明は、例えば（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害（腎機能の障害）の患者、特に、残存性アルブミン尿（微量または顕性アルブミン尿）を伴うまたは伴わない、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者における、代謝疾患、特に糖尿病（特に２型糖尿病）および／またはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性合併症、特に糖尿病性慢性腎臓病）の処置および／または防止（その進行の減速または発症の遅延を含む）における使用のための、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい薬学的組合せまたは医薬組成物に関する。
【００１８】
また、本発明は、例えば（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害（腎機能の障害）の患者、特に、残存性アルブミン尿（微量または顕性アルブミン尿）を伴うまたは伴わない、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎疾患の患者における、代謝疾患、特に糖尿病（特に２型糖尿病）および／またはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性合併症、特に糖尿病性慢性腎臓病）の処置および／または防止（その進行の減速または発症の遅延を含む）のための、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の使用を含む併用療法に関する。
【００１９】
本発明はさらに、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者（好ましくは２型糖尿病患者）、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者における、
例えば、
ｉ）慢性腎臓病（糖尿病性腎症）を処置する、防止する、またはその進行を遅延する；ならびに／あるいは、
ｉｉ）アルブミン尿（例えば微量または顕性アルブミン尿）および／または腎障害を処置する、減少する、防止する、それから保護する、その進行を遅延する、その発生を遅延する、および／またはそのリスクを低減する；ならびに／あるいは
ｉｉｉ）心血管（ＣＶ）死（致死性脳卒中、致死性心筋梗塞、および突然死を含む）、非致死性脳卒中、および非致死性心筋梗塞（ＭＩ）（無症候性ＭＩは除外される）から選択され、または不安定狭心症のための入院から選択されてもよい心血管疾患もしくは脳血管疾患、合併症、またはイベントの発生を防止する、それから保護する、そのリスクを低減させるおよび／またはその発生を遅延させる；ならびに／あるいは、
ｉｖ）腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下（例えば、ｅＧＦＲがベースラインから≧５０％）から選択される腎性細小血管障害、合併症、またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび／またはその発生を遅延する；ならびに／あるいは
ｖ）（加速した）認知衰退または認知障害または痴呆を減少する、防止する、それから保護する、それを（例えば発生もしくは進行を）遅延するおよび／またはそのリスクを低減する；
（心）血管性および／または腎性罹患率および／または死亡率を減少する、それから保護する、その発症を遅延する、その進行を減速する、および／またはそのリスクを低減するなど、
例えば、２型糖尿病の処置および／または糖尿病性合併症の防止を含む、好ましくはヒト患者の２型糖尿病の心保護および／または腎臓保護療法における好ましくは使用のための、それを必要とする（ヒト）患者の糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の療法または処置における使用のための、１つまたは複数の他の活性剤と併用してもよい、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）に関し、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよく、ここで、そのような患者はさらなる（主要）（細小および／または大）血管疾患、合併症またはイベントを有するまたはそのリスクがある場合があり、例えばそのような患者は血管リスクが高い場合がある。
【００２０】
本発明の他の態様は、前述および後述の記載（実施例および特許請求の範囲を含む）から当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の範囲内で、本明細書に定義した特定のＤＰＰ−４阻害剤、およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）とこれらのＤＰＰ−４阻害剤の組合せまたは医薬組成物、およびそれらの使用は、それらを本発明の目的に好適にするおよび／または本明細書に記載の１つもしくは複数の必要性を満たすために特に有用な特性または効果を有することが現在見出されている。
例えば、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）とこれらのＤＰＰ−４阻害剤の組合せまたは医薬組成物は、薬物未投与の２型糖尿病患者ならびに／あるいは経口および／もしくは非経口抗糖尿病薬、もしくは血糖降下薬によるならびに／またはインスリンの指標による療法にも関わらず血糖コントロールが不十分な患者を含む、進展期または後期２型糖尿病の患者、例えば、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）など、残存性アルブミン尿を伴うまたは伴わない（慢性）腎障害の患者、特に、推算糸球体濾過量［ｅＧＦＲ］４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2またはクレアチニンクリアランス［ＣｒＣｌ］４５〜５９ｍＬ／分を有するなど、軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）の（慢性）腎障害の患者において、血糖コントロールの改善ならびに／または代謝性疾患、特に糖尿病（特に２型糖尿病）および／もしくはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性合併症、特に糖尿病性慢性腎臓病、または糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、および／または腎障害）の処置および／もしくは防止（その進行の減速または発症の遅延）のために有用であり、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい。
【００２２】
例えば、ステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者は、メトホルミン（例えば最大合計１日用量１０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン（例えばＣＫＤ３ａ患者）または２０００ｍｇの塩酸メトホルミン（例えばＣＫＤ３ｂ患者））と併用するリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）の使用、好ましくはそれぞれ１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇ、８５０ｍｇ、もしくは１０００ｍｇの塩酸メトホルミン（即時放出型）を含有する錠剤の使用、または１日１回投与される５ｍｇのリナグリプチンおよび１０００ｍｇの塩酸メトホルミン（持続放出型）を含有する錠剤の使用、またはそれぞれ１日１回２錠投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび７５０ｍｇもしくは１０００ｍｇの塩酸メトホルミン（持続放出型）を含有する錠剤の使用を含む本発明による併用療法に適している。
【００２３】
一実施形態では、軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ、ｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する）の患者に投与されるメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の最大１日用量は２０００ｍｇであってよく、例えば１０００ｍｇを１日２回など、２回に分けた用量で与えることができる；（開始用量は最大用量の最高半分であり得る）。
【００２４】
一実施形態では、中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ、例えばｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する）の患者に投与されるメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の最大１日用量は１０００ｍｇであってよく、例えば５００ｍｇを１日２回など、２回に分けた用量で与えることができる；（開始用量は最大用量の最高半分であり得る）。
高度または非常に高度のステージの腎障害（ＣＫＤステージ４、例えばｅＧＦＲレベル＜３０を有する；またはＣＫＤステージ５、例えばｅＧＦＲレベル＜１５を有する、末期の腎疾患）の患者については、メトホルミンは禁忌である。
【００２５】
メトホルミンと併用してリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）を使用する本発明に記載の併用療法は、好ましくは、それぞれ１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび８５０ｍｇもしくは１０００ｍｇの塩酸メトホルミン（即時放出型）を含有する錠剤の使用、またはそれぞれ１日１回２錠投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび７５０ｍｇもしくは１０００ｍｇの塩酸メトホルミン（持続放出型）を含有する錠剤の使用により、十分な血糖コントロールのために１日当たり＞１０００ｍｇのメトホルミン（例えば８５０ｍｇまたは１０００ｍｇの塩酸メトホルミンＢＩＤ）を必要とし、例えば、ステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの（もしくは、特定の例では３０の低さまでの）慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者にも有用である。
【００２６】
さらなる例では、十分な血糖コントロールのために１日当たり＞１０００ｍｇのメトホルミン（例えば、１０００ｍｇの塩酸メトホルミンＢＩＤ）を必要とするが、例えば、特定の例では、ｅＧＦＲレベル４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、または特にｅＧＦＲレベル３０〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者など、中程度の腎障害を有するなど、腎障害によりメトホルミンの用量制限がある患者（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇの塩酸メトホルミン）は、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用するリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）の使用、好ましくは１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤の使用を含む本発明に記載の併用療法から恩恵を受ける。
【００２７】
したがって、例えば、ｅＧＦＲレベル４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）の（慢性）腎障害など、腎障害によりメトホルミンの用量制限がある患者（例えば、最大合計１日用量２０００ｍｇの塩酸メトホルミン）は、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量２０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用するリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）の使用、好ましくは１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤の使用を含む本発明に記載の併用療法から恩恵を受ける。
したがって、例えば、ｅＧＦＲレベル３０〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害など、腎障害によりメトホルミンの用量制限がある患者（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇの塩酸メトホルミン）は、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用するリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）の使用、好ましくは１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤の使用を含む本発明に記載の併用療法から恩恵を受ける。
【００２８】
一実施形態では、１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび８５０ｍｇを含有する錠剤、または１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用する、メトホルミン（最大合計１日用量２０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用するリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）下の患者は、ｅＧＦＲが４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2に達するまでこれらの処置を維持できる（これは、リナグリプチン以外の別の主要なＤＰＰ−４阻害剤（グリプチン）を使用する患者には当てはまらず、ＤＰＰ−４阻害剤成分の用量調整が必要となり、リナグリプチンを除いて、処置スキームは変更されることとなる）。
【００２９】
さらなる実施形態では、すでに最大用量のメトホルミン（例えば、最大合計１日用量２０００ｍｇの塩酸メトホルミン）下にある４５と５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2の間のｅＧＦＲを有する患者（ＣＫＤステージ３ａ）は、追加の療法が必要であると考えられる場合に、好ましくは、１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量２０００ｍｇの塩酸メトホルミン）と併用してリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）を使用することができる。
さらなる実施形態では、１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇを含有する錠剤を使用するメトホルミン（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用するリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）下の患者は、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／分／１．７３ｍ2に達するまでこれらの処置を維持できる（これは、リナグリプチン以外の別の主要なＤＰＰ−４阻害剤（グリプチン）を使用する患者は当てはまらず、ＤＰＰ−４阻害剤成分の用量調整が必要となり、リナグリプチンを除いて、処置スキームは変更されることとなる）。
【００３０】
さらなる実施形態では、すでに最大用量のメトホルミン（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇの塩酸メトホルミン）下にある３０と４４ｍＬ／分／１．７３ｍ2の間のｅＧＦＲを有する患者（ＣＫＤステージ３ｂ）は、追加の療法が必要であると考えられる場合に、好ましくは、１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇの塩酸メトホルミン）と併用してリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）を使用することができる。
さらなる実施形態では、メトホルミンを受けていない、４５と５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2の間のｅＧＦＲを有する患者（ＣＫＤステージ３ａ）は、メトホルミンの最大用量（例えば、最大合計１日用量２０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）まで用量を漸増でき、次いで、好ましくは１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび８５０ｍｇまたは１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量２０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用してリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）の使用を開始することができる。
【００３１】
さらなる実施形態では、メトホルミンを受けていない、３０と４４ｍＬ／分／１．７３ｍ2の間のｅＧＦＲを有する患者（ＣＫＤステージ３ｂ）は、メトホルミンの最大用量（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）まで用量を漸増でき、次いで、好ましくは１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量１０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用してリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）の使用を開始することができる。
【００３２】
さらなる実施形態では、メトホルミンを受けていない、４５と５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2の間のｅＧＦＲを有する患者（ＣＫＤステージ３ａ）は、好ましくは１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび８５０ｍｇまたは１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン（例えば、最大合計１日用量２０００ｍｇまでの塩酸メトホルミン）と併用してリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）を使用して、処置を開始することができる。
さらなる実施形態では、メトホルミンを受けていない、３０と４４ｍＬ／分／１．７３ｍ2の間のｅＧＦＲを有する患者（ＣＫＤステージ３ｂ）は、好ましくは１日２回投与される２．５ｍｇのリナグリプチンおよび５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン（例えば、最大合計まで１日用量１０００ｍｇの塩酸メトホルミン）と併用してリナグリプチン（合計１日用量５ｍｇ）を使用して、処置を開始することができる。
【００３３】
２．５ｍｇリナグリプチン／５００ｍｇ塩酸メトホルミンＢＩＤ併用療法は、少なくとも１０００ｍｇメトホルミンＢＩＤ単剤療法と同じくらい有効であることが見出されており、それによりそのような高用量のメトホルミンに不耐性または腎障害によりメトホルミンに用量制限のある患者に代替えを提供する。
ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（例えば２．５ｍｇリナグリプチン／５００ｍｇ塩酸メトホルミンＢＩＤ）を使用する本発明に記載の併用療法は、メトホルミン単独よりも、（慢性）腎障害の患者、例えば軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）または中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の患者にさえ、より有効である。
したがって、（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者のための、本発明に記載の併用療法の特定の実施形態は、２．５ｍｇリナグリプチン／５００ｍｇ塩酸メトホルミンＢＩＤに関する。
本発明に記載の併用療法のより特定の実施形態は、ｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど、中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者に１日２回投与される２．５ｍｇリナグリプチン／５００ｍｇ塩酸メトホルミンに関する。
【００３４】
さらに、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい）を使用する本発明に記載の併用療法は、本明細書に記載のように糖尿病性腎臓病患者において（特に、例えば、高リスクもしくは非常に高リスクの腎臓の予後を有する、および／または長期に渡る処置など、進展期のＣＫＤを伴う２型糖尿病患者において）心腎の罹患率および／または死亡率（心保護および／または腎保護）に有益な能力を有する。
【００３５】
例えば、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい）を使用する本発明に記載の併用療法は、
ｉ）心血管（ＣＶ）死（致死性脳卒中、致死性心筋梗塞、および突然死を含む）、非致死性脳卒中、および非致死性心筋梗塞（ＭＩ）（無症候性ＭＩは除外される）から選択され、もしくは不安定狭心症のための入院から選択されてもよい心血管疾患もしくは脳血管疾患、合併症、もしくはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減するおよび／もしくはその発生を遅延する；ならびに／または、
ｉｉ）腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下（例えば、ｅＧＦＲがベースラインから≧５０％）から選択される腎性細小血管障害、合併症、もしくはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび／またはその発生を遅延する。
【００３６】
さらなる例では、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい）を使用する本発明に記載の併用療法は、
ｉ）腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下（例えば、ｅＧＦＲがベースラインから≧５０％）から選択される腎性細小血管障害、合併症、またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび／またはその発生を遅延する。
さらなる例では、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい）を使用する本発明に記載の併用療法は、
ｉ）（加速した）認知衰退または認知障害または痴呆を減少する、防止する、それから保護する、それを（例えば発生もしくは進行を）遅延するおよび／またはそのリスクを低減する。
【００３７】
さらなる例では、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい）を使用する本発明に記載の併用療法は、
ｉ）糖尿病性腎症を処置する、減少する、防止する、それから保護する、それを（例えば発生もしくは進行を）遅延するおよび／またはそのリスクを低減する。
さらなる例では、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい）を使用する本発明に記載の併用療法は、
ｉ）アルブミン尿（例えば微量もしくは顕性アルブミン尿）を処置する、減少する、防止する、それから保護する、それを（例えば発生もしくは進行を）遅延するおよび／またはそのリスクを低減する。
さらなる例では、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい）を使用する本発明に記載の併用療法は、
ｉ）腎障害を処置する、減少する、防止する、それから保護する、それを（例えば発生もしくは進行を）遅延するおよび／またはそのリスクを低減する。
【００３８】
したがって、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミンを使用する本発明に記載の併用療法は、例えば、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体、ならびに／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤もしくはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）から選択されるなど１つまたは複数の他の抗糖尿病薬と併用してもよく、例えば本明細書に記載のいずれかなど、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、（慢性）腎臓病、腎機能不全または腎障害の患者、特に例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）など、アルブミン尿を伴うまたは伴わない、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージの（慢性）腎障害（ＣＫＤステージ３ａ）の患者を含む、（慢性）腎障害の患者において、代謝性疾患、特に糖尿病（特に２型糖尿病）および／またはそれに関連する状態（例えば、糖尿病性合併症、特に糖尿病性慢性腎臓病、または糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿および／または腎障害）の処置および／または防止（その発症の遅延または進行の減速を含む）に特に有用である。
【００３９】
さらに、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミンを使用する本発明に記載の併用療法は、例えば、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体、ならびに／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤もしくはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）から選択されるなど１つまたは複数の他の抗糖尿病薬と併用してもよく、特に、長期に渡る処置で、例えば本明細書に記載のいずれかなど、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者（特に２型糖尿病患者において）において、特に例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ、特に進展期のＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）など、アルブミン尿を伴うまたは伴わない、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）の（慢性）腎障害の患者を含む、（慢性）腎障害の患者において、（糖尿病性）慢性腎臓病（ＣＫＤ），糖尿病性腎症、アルブミン尿（例えば、微量または顕性アルブミン尿）、腎障害、腎性死、末期腎疾患、および／または推算糸球体濾過量の低下（例えば、ｅＧＦＲがベースラインから≧５０％）から選択される腎性細小血管障害の処置および／または防止（その発症の遅延または進行の減速を含む）に特に有用である。
【００４０】
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者の実施形態は、微量または顕性アルブミン尿（例えば、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）３０〜３０００ｍｇ／ｇクレアチニン）を伴う本明細書に記載の腎機能障害を有する２型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者の別の実施形態は、微量または顕性アルブミン尿（例えば、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）３０〜３０００ｍｇ／ｇクレアチニン）を伴わない本明細書に記載の腎機能障害を有する２型糖尿病患者に関する。
【００４１】
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者の下位概念の実施形態は、任意のアルブミン尿（例えば、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニン）を伴う中程度から高度のステージ（ＣＫＤ３ｂ）の腎機能障害を有する２型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者の別の下位概念の実施形態は、顕性アルブミン尿（例えば、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇまたは＞３００ｍｇ／ｇクレアチニン）を伴う軽度から中程度のステージ（ＣＫＤ３ａ）の腎機能障害を有する２型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者のさらなる実施形態は、例えば微量アルブミン尿（例えば、３０〜２００または３０〜３００ｍｇ／ｇクレアチニン）および／または初期の腎機能障害（ｅＧＦＲ、および／または初期のＣＫＤステージ）などの、頻繁な腎細小血管性合併症の初期ステージの２型糖尿病患者に関する。
【００４２】
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者の別のさらなる実施形態は、例えば顕性アルブミン尿（例えば、＞２００または＞３００ｍｇ／ｇクレアチニン）および／または進展期の腎機能障害（ｅＧＦＲ、および／または進展期のＣＫＤステージ）などの、頻繁な腎細小血管性合併症の進展期ステージの２型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者のさらなる実施形態は、腎機能障害を伴っても伴わなくてもよい、微量または顕性アルブミン尿を有する２型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者のさらなる実施形態は、腎機能障害を伴う、微量アルブミン尿を有する２型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者のさらなる実施形態は、腎機能障害を伴う、顕性アルブミン尿を有する２型糖尿病患者に関する。
【００４３】
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者のさらなる実施形態は、（ベースラインでのｅＧＦＲおよびアルブミン尿カテゴリーによって定義されるように）高リスクまたは非常に高リスクの腎臓の予後を有する２型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の（慢性）腎障害（ＣＫＤ）の患者のさらなる実施形態は、微量もしくは顕性アルブミン尿を伴うまたは伴わず、および大血管疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳卒中、頸動脈疾患、または末梢動脈疾患）の既往がある本明細書に示すような腎機能障害を有する２型糖尿病患者に関する。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の患者は、１つまたは複数の他の（従来の）抗糖尿病薬および／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）との併用に加えて、または追加して、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）によって処置される。
【００４４】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の患者は、さらなる（主要な）（細小および／または大）血管疾患、合併症、またはイベントを伴うまたはそのリスクがあり得る、例えば、そのような患者は高い血管リスクがあり得る。
例えば、血管リスクが高いそのような患者は、
アルブミン尿（例えば、微量または顕性アルブミン尿）
と
大血管（例えば、心または脳血管）疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、（虚血性もしくは出血性）脳卒中、頸動脈疾患、および／または末梢動脈疾患）の既往
の両方
ならびに／あるいは
顕性アルブミン尿を伴う（軽度もしくは中程度の）腎障害（例えば、ＣＫＤステージ１、２（軽度）もしくは３ａ（軽度〜中程度）など、ＣＫＤステージ１、２、もしくは３、好ましくはｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2）
または
任意のアルブミン尿を伴うもしくは伴わない（例えば、微量もしくは顕性アルブミン尿を伴うもしくは伴わない）（中程度［もしくは高度］）腎障害（例えば、ＣＫＤステージ３ｂ（中程度〜高度）［もしくは４（高度）、好ましくはｅＧＦＲ１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2］のＣＫＤステージ３［もしくは４］）
のいずれか
を有し得る。
【００４５】
より詳細には、そのような血管リスクが高い（例えば、ＣＶイベントのリスクが高い）患者は、以下のような患者（好ましくは、糖尿病、特に２型糖尿病患者）であり：
アルブミン尿（例えば、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（１リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン）または≧３０μｇ／分（１分当たりのマイクログラムアルブミン）または≧３０ｍｇ／２４ｈ（２４時間当たりのミリグラムアルブミン）および例えばａ）からｆ）：
ａ）心筋梗塞の既往
ｂ）進展期冠動脈疾患
ｃ）高リスク一枝冠動脈疾患
ｄ）虚血性または出血性脳卒中の既往
ｅ）頸動脈疾患の存在
ｆ）末梢動脈疾患の存在
の１つまたは複数として定義される大血管疾患の既往を伴い、
ならびに／あるいは
例えば
・任意の尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）とｅＧＦＲ［１５もしくは］３０〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴う腎機能障害（例えば、ＭＤＲＤ式によって定義される）、および／または
・尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（１リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのマイクログラムアルブミン）もしくは＞２００ｍｇ／２４ｈ（２４時間当たりのミリグラムアルブミン）とｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴う腎機能障害（例えば、ＭＤＲＤ式によって定義される）
によって定義されるように腎機能障害（例えば、ＣＶ共存症を伴うまたは伴わない）を伴い得る。
【００４６】
本発明は、本明細書に記載の療法または処置における同時、別々、または逐次使用のためなど特定のＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、組合せまたは医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明はまた、
例えば、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）、グリニド、アルファ−グリコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体、および／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）から選択される１つの従来の抗高血糖薬と併用してもよい、
例えば本明細書に記載のいずれかなど、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、
例えば（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者において、
特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者において、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、
例えば、第１ライン療法として、すなわち抗高血糖薬によって以前に処置されていない２型糖尿病患者（薬物未投与の患者）において、
あるいは第２または第３ライン療法として、すなわちメトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される１つまたは２つの従来の抗高血糖薬による療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者においてのいずれかで、
例えば、血糖コントロールの改善のため、ならびに／または代謝性疾患、特に２型糖尿病および／もしくはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症、例えば糖尿病性慢性腎臓病、糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、糖尿病性網膜症、および／または糖尿病性神経障害および／または大血管性合併症など）の処置および／もしくは防止（その進行の減速および／または発症の遅延を含む）における使用のためなど、
それぞれ本明細書に定義した特定のＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）含む、から本質的になる、またはから作製される、
ならびに、本明細書に記載の医学的用途のため、１つまたは複数の薬学的に許容される助剤（例えば、賦形剤、安定剤、担体等を含む）を含んでよい、から本質的になってよい、またはから作製されてよい、固定のもしくは自由な組合せまたは医薬組成物にも関する。
【００４８】
本発明はまた、ＤＰＰ−４阻害剤およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を併用してもよい、固定用量の組合せ製剤を含む医薬組成物の本明細書に記載の医学的用途にも関する。
【００４９】
一実施形態では、本発明はまた、
例えば、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）、グリニド、アルファ−グリコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体、および／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）から選択されるなど、１つまたは複数の他の抗糖尿病薬と併用してもよい、
１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、
例えば（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者において、
特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者において、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、
例えば、第１ライン療法として、すなわち抗高血糖薬によって以前に処置されていない２型糖尿病患者（薬物未投与の患者）において、
あるいは第２または第３ライン療法として、すなわちメトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される１つまたは２つの従来の抗高血糖薬による療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者においてのいずれかで、
代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）の処置および／または防止（その進行の減速および／または発症の遅延を含む）における使用のための、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、またはから本質的になる、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでよい、またはから本質的になってよい、固定のもしくは自由な組合せまたは医薬組成物にも関する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、患者が（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有し、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者において、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、メトホルミンによる単剤療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症、例えば糖尿病性慢性腎臓病、糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、糖尿病性網膜症、および／または糖尿病性神経障害、および／または心血管もしくは脳血管イベントなどの大血管性合併症など）の処置および／または防止（その進行の減速および／または発症の遅延を含む）における使用のための、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい、組合せまたは医薬組成物に関する。
【００５１】
別の特定の実施形態では、本発明はまた、患者が（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有し、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、メトホルミンおよびスルホニルウレアによる二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症、例えば糖尿病性慢性腎臓病、糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、糖尿病性網膜症、および／または糖尿病性神経障害、および／または心血管もしくは脳血管イベントなどの大血管性合併症など）の処置および／または防止（その進行の減速および／または発症の遅延を含む）におけるスルホニルウレアと併用する使用のための、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい、組合せまたは医薬組成物にも関する。
【００５２】
別の特定の実施形態では、本発明はまた、患者が（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有し、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、メトホルミンおよびチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）による二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症、例えば糖尿病性慢性腎臓病、糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、糖尿病性網膜症、および／または糖尿病性神経障害、および／または心血管もしくは脳血管イベントなどの大血管性合併症など）の処置および／または防止（その進行の減速および／または発症の遅延を含む）におけるチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）と併用する使用のための、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい、組合せまたは医薬組成物にも関する。
【００５３】
別の特定の実施形態では、本発明はまた、患者が（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有し、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有し、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、メトホルミンおよびインスリン（例えば基礎インスリン）による二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症、例えば糖尿病性慢性腎臓病、糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、糖尿病性網膜症、および／または糖尿病性神経障害、および／または心血管もしくは脳血管イベントなどの大血管性合併症など）の処置および／または防止（その進行の減速および／または発症の遅延を含む）におけるインスリン（例えば基礎インスリン）と併用する使用のための、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい、組合せまたは医薬組成物にも関する。
【００５４】
別の特定の実施形態では、本発明はまた、患者が（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有し、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有し、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、初期または最初の併用療法など、薬物未投与の２型糖尿病患者（例えば第１ライン療法として）において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）の処置および／または防止（その進行の減速および／または発症の遅延を含む）における使用のための、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい、組合せまたは医薬組成物にも関する。
【００５５】
本発明はさらに、例えば本明細書に記載の患者における、例えば本明細書に記載の第１、第２、または第３ライン療法として、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止するための医薬品の製造のため、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい、組合せまたは医薬組成物の使用を提供する。
【００５６】
本発明はさらに、例えば、薬物未投与の患者またはメトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される１つもしくは２つの従来の抗高血糖薬による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において；好ましくは（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）の処置および／または防止において、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、本明細書に定義した医薬組成物を含む、およびその使用のための説明書を含んでもよい、医薬品パッケージに関する。
【００５７】
本発明はさらに、例えば、薬物未投与の患者またはメトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される１つもしくは２つの従来の抗高血糖薬による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において；好ましくは（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）の処置および／または防止における使用のための医薬品に関し；前記医薬品はＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい医薬組成物を含み、例えば活性成分の別々の、逐次の、同時の、時を同じくした、または時系列調整された使用のためなど、本明細書に記載したもののいずれかなど、１つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい。
【００５８】
本発明はさらに、例えば、薬物未投与の患者（例えば、第１ライン療法として）またはメトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体（例えば、第２または第３ライン療法として）から選択される１つもしくは２つの従来の抗高血糖薬による療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において；好ましくは（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止する方法を提供し；前記方法は、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含む、および１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい、例えば本明細書に記載したもののいずれかなど、有効量の１つまたは複数の他の活性物質と別々に、逐次で、同時に、時を同じくして、または時系列調整してなど、単独または併用してもよい、有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象（特にヒト患者）に投与するステップを含む。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明は、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有する患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者を含む、薬物未投与の患者（例えば、第１ライン療法として）において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止する方法を提供し；前記方法は、本明細書に記載のように、ＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象（特にヒト患者）に投与するステップを含む。
【００６０】
別の特定の実施形態では、本発明は、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者を含む、メトホルミンによる単剤療法（例えば、第２ライン療法として）にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止する方法を提供し；前記方法は、本明細書に記載のようにＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象（特にヒト患者）に投与するステップを含む。
【００６１】
別の特定の実施形態では、本発明は、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者を含む、メトホルミンおよびチアゾリジンジオンによる二剤併用療法（例えば、第３ライン療法として）にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止する方法を提供し；前記方法は、本明細書に記載のようにＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の有効量の医薬組成物、ならびにチアゾリジンジオンを、それを必要とする対象（特にヒト患者）に投与するステップを含む。
【００６２】
別の特定の実施形態では、本発明は、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者を含む、メトホルミンおよびスルホニルウレアによる二剤併用療法（例えば、第３ライン療法として）にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止する方法を提供し；前記方法は、本明細書に記載のようにＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の有効量の医薬組成物、ならびにスルホニルウレアを、それを必要とする対象（特にヒト患者）に投与するステップを含む。
【００６３】
さらなる実施形態では、本発明は、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者を含む、メトホルミンおよびインスリンまたはインスリン類似体による二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止する方法を提供し；前記方法は、本明細書に記載のようにＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の有効量の医薬組成物ならびにインスリンまたはインスリン類似体を、それを必要とする対象（特にヒト患者）に投与するステップを含む。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明は、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害を有する患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者を含む、インスリンまたはインスリン類似体によって処置した患者において、代謝性疾患、特に２型糖尿病および／またはそれに関連する状態（例えば糖尿病性合併症）を処置および／または防止する方法を提供し；前記方法は、本明細書に記載のようにＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象（特にヒト患者）に投与するステップ、それにより前記インスリンまたはインスリン類似体を置き換えるステップ（すなわち、インスリン療法から本発明に記載のＢＩ  １３５６＆メトホルミン併用にスイッチするステップ）を含む。
【００６５】
本発明の療法に適している代謝障害または疾患の例としては、限定はされないが、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、本明細書に記載）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症（ｈｙｐｅｒＮＥＦＡ−ｅｍｉａ）、空腹時もしくは食後高脂血症、例えば食後脂質異常症（例えば食後高トリグリセリド血症）、高血圧、アテローム性動脈硬化、内皮機能不全、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、および／または代謝性症候群が挙げられる。
【００６６】
本発明はさらに、それを必要とする患者（例えば本明細書に記載の患者）、特に、（慢性）腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくはさらに３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）、またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者において、下記の方法：
−  代謝障害または疾患、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、食後脂質異常症（例えば、食後高トリグリセリド血症）、高血圧、アテローム性動脈硬化、内皮機能不全、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、および／または代謝性症候群の防止、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置；
−  血糖コントロールの改善および／または維持ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減、あるいは処置にも関わらず生じた血糖コントロールの悪化もしくは低下、インスリン療法の必要性またはＨｂＡ１ｃ上昇の防止、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置；
−  前糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群から２型糖尿病への進行の防止、減速、その発症の遅延、または好転；
−  糖尿病の合併症、例えば細小血管性および大血管疾患、例えば腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習もしくは記憶もしくは認知障害もしくは衰退、神経変性もしくは認知障害（例えば痴呆）、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能不全、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、および／または脳卒中等の防止、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置；
−  体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪の低減または体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪の増加の防止または体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪の低減の促進；
−  膵臓ベータ細胞の編成および／もしくは膵臓ベータ細胞の機能性低下の防止、減速、その発症の遅延、もしくはその処置ならびに／または膵臓ベータ細胞の機能性の改善、保存および／もしくは回復ならびに／または膵臓のインスリン分泌の機能性の刺激および／もしくは回復もしくは保護；
−  脂肪肝を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または肝線維症の防止、減速、その発症の遅延、またはその処置（例えば脂肪肝、（肝）炎症および／または肝臓脂肪の異常蓄積の防止、その進行の減速、その発症の遅延、減弱、その処置または好転）；
−  従来の抗糖尿病薬単剤または併用療法に失敗した２型糖尿病の防止、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置；
−  十分な治療効果のために必要な従来の抗糖尿病薬物治療（例えばスルホニルウレアまたはインスリン）の用量低減の達成；
−  従来の抗糖尿病薬物治療と関連する有害事象（例えばインスリンまたはスルホニルウレア薬物治療と関連する、例えば低血糖または体重増加）のリスクの低減；ならびに／あるいは
−  インスリン感受性の維持および／もしくは改善ならびに／または抗インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性の処置もしくは予防；
の少なくとも１つにおける使用のための、メトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）と併用する、および１つまたは複数の他の活性剤と併用してもよい、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）に関する。
本発明によるそのような療法は（例えば、上記または下記にさらに詳細に記載のように）、本明細書により詳細に記載したように（処置の期間）、長い期間に渡るそのような特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン、１つまたは複数の他の活性剤と併用してもよい）による処置を含み得る。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明による療法または予防法（例えば、上記および下記に記載したような）は、長期に渡り（例えば、少なくとも１〜６年、２年以上、または３〜７年、例えば３〜４年、３〜５年、３〜６年、４〜５年、４〜６年、５〜６年、または５〜７年、好ましくは少なくとも４８カ月、より好ましくは少なくとも３年）、メトホルミン（および１つまたは複数の活性物質、例えば本明細書に記載のものなどと併用してもよい）と併用する、特定のＤＰＰ−４阻害剤、特にリナグリプチン（好ましくは、１日当たり５ｍｇ、経口投与される）による処置の期間を含み、例えば本明細書に記載した患者（例えば、糖尿病患者、特に２型糖尿病患者）において、本発明による（心）血管および／または腎（細小血管）安全性、罹患率および／または死亡率（例えば認知障害への効果を含む）への長期効果または改善を提供し得る。
【００６８】
例えば、本発明による療法または予防法（例えば、上記および下記に記載したような）は、長期に渡り、好ましくは少なくとも４８カ月、より好ましくは少なくとも３年（例えば、少なくとも３〜４年、または少なくとも５〜６年）、メトホルミン（および１つまたは複数の活性物質、例えば本明細書に記載のものなどと併用してもよい）と併用する、特定のＤＰＰ−４阻害剤、特にリナグリプチン（好ましくは、１日当たり５ｍｇ、経口投与される）による処置の期間を含み得る。
糖尿病の処置のモニタリングにおいて、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化の産物、ＨｂＡ１ｃ値は非常に重要である。その形成は本質的に血糖値および赤血球の寿命によるため、「血糖記憶」という意味でＨｂＡ１ｃは先行する４〜１２週間の平均血糖値を反映する。より集中的な糖尿病処置によって長期に渡ってＨｂＡ１ｃレベルがよくコントロールされている（すなわちサンプル中に＜６．５％の総ヘモグロビン）糖尿病患者は、糖尿病性細小血管症からかなりよく保護されている。糖尿病に利用可能な処置は、１．０〜１．５％程度のＨｂＡ１ｃレベルの平均的改善を糖尿病患者に与えることができる。このＨｂＡ１ｃレベルの低減は、＜７．０％、好ましくは＜６．５％、さらに好ましくは＜６％のＨｂＡ１ｃという所望の標的範囲にするためには全ての糖尿病患者に十分ではない。
【００６９】
血糖コントロールの範囲内で、ＨｂＡ１ｃレベルの改善に加えて、２型糖尿病患者に推奨される他の治療目標は、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）および食後血漿グルコース（ＰＰＧ）レベルの正常またはできる限り正常近くへの改善である。食前（空腹時）血漿グルコースの推奨される所望の標的範囲は９０〜１３０ｍｇ／ｄＬ（もしくは７０〜１３０ｍｇ／ｄＬ）、または＜１１０ｍｇ／ｄＬであり、食後２時間の血漿グルコースは＜１８０ｍｇ／ｄＬまたは１４０ｍｇ／ｄＬである。
【００７０】
本発明の意味の範囲内では、不適切または不十分な血糖コントロールは、特に患者が６．５％超え、特に７．０％超え、なおさらに好ましくは７．５％超え、特に８％超えのＨｂＡ１ｃ値を示す状態を意味する。血糖コントロールが不適切または不十分な患者の実施形態としては、限定するものではないが、６．５〜１０％（または、別の実施形態では、７．５〜１０％、または、別の実施形態では、７．５〜１１％、または、別の実施形態では、６．５〜８．５％、または、別の実施形態では、６．５〜７．５％）のＨｂＡ１ｃ値を有する患者が挙げられる。不適切にコントロールされた患者の特別な下位概念の実施形態は、血糖コントロールが弱い患者を指し、限定するものではないが、≧９％のＨｂＡ１ｃ値を有する患者が挙げられる。
【００７１】
一実施形態では、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者には、以前に抗糖尿病薬によって処置されていない患者（薬物未投与の患者）が含まれ得る。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の療法を未投与患者に使用し得る。本発明の療法の特定の実施形態では、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）は、そのような患者において単独でまたは１つもしくは複数の他の抗糖尿病薬と併用して使用され得る。別の実施形態では、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者には、従来の抗糖尿病背景薬（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）によって以前に処置した患者、例えば進行期または後期２型糖尿病患者（従来の抗糖尿病療法に失敗した患者を含む）、例えば本明細書に記載の１、２またはそれ以上の従来の経口および／または非経口糖尿病薬に対して血糖コントロールが不適切な患者、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニルウレア、グリニド、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、インスリンもしくはインスリン類似体、またはα−グルコシダーゼ阻害剤による（単剤）療法にもかかわらず、またはメトホルミン／スルホニルウレア、メトホルミン／チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニルウレア／α−グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン／スルホニルウレア、メトホルミン／インスリン、ピオグリタゾン／インスリンもしくはスルホニルウレア／インスリンによる二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者が含まれ得る。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の療法は、例えば本明細書に記載の従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬単剤または二剤または三剤併用薬物による療法を経験した患者に使用してよい。本発明の療法の特定の実施形態では、そのような患者において、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）は、それにより患者を前処置または処置を経験した、既存のまたは進行中の従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬単剤または二剤または三剤併用薬物に加えて、または追加して使用され得る。
【００７２】
例えば、本発明の糖尿病患者（特に血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者）は、例えば、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤、スルホニルウレアもしくはグリニド単剤療法、またはメトホルミンプラスα−グルコシダーゼ阻害剤、メトホルミンプラススルホニルウレア、メトホルミンプラスグリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤プラススルホニルウレア、もしくはα−グルコシダーゼ阻害剤プラスグリニド二剤併用療法により前処置または処置を経験した、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニルウレア、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）、およびインスリンまたはインスリン類似体から選択される１つまたは複数（例えば１つまたは２つ）の従来の抗糖尿病薬によって未処置または前処置されていてよい。
【００７３】
そのような未処置患者に関する特定の実施形態では、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）は、単剤療法として、あるいは例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニルウレア、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、またはインスリンもしくはインスリン類似体などの最初の併用療法として、好ましくは単剤療法として使用され得る。
【００７４】
１つまたは２つの従来の抗糖尿病薬によって前処置または処置を経験したそのような患者に関する特定の実施形態では、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）は、付加型の併用療法として、すなわち、１つまたは複数の従来の抗糖尿病薬による療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な患者における１つまたは２つの従来の抗糖尿病薬による既存のまたは背景療法に加えて、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニルウレア、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される１つまたは複数（例えば１つまたは２つ）の従来の抗糖尿病薬への付加療法として、例えば、メトホルミンへの、α−グルコシダーゼ阻害剤への、スルホニルウレアへの、もしくはグリニドへの付加療法として、またはメトホルミンプラスα−グルコシダーゼ阻害剤への、メトホルミンプラススルホニルウレアへの、メトホルミンプラスグリニドへの、α−グルコシダーゼ阻害剤プラススルホニルウレアへの、もしくはα−グルコシダーゼ阻害剤プラスグリニドへの付加療法として、または、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニルウレア、グリニド、もしくはα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）を伴うもしくは伴わないインスリンへの付加療法として使用され得る。
【００７５】
本発明の療法に適し得る患者の実施形態としては、限定はされないが、通常のメトホルミン療法があまり適していない糖尿病患者、例えば、メトホルミンに対する耐容性低下、不耐容性もしくは禁忌のため、または腎機能障害／低下のため、少ない用量のメトホルミン療法を必要とする糖尿病患者（例えば≧６０〜６５歳の高齢患者）が挙げられる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の患者は、糖尿病（例えば、１型もしくは２型糖尿病またはＬＡＤＡ、特に２型糖尿病）を有する対象である。
特に、本発明の範囲内の対象はヒト、例えばヒト子供、ヒト青年、または特にヒト成人であってよい。
さらに特に、本発明の範囲内の対象は、ヒト２型糖尿病患者である。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明の範囲内の対象は、初期糖尿病ステージまたは特に、進展期糖尿病ステージの（ヒト）２型糖尿病患者である。一実施形態では、患者は長期２型糖尿病を有し（例えば、＞１０年）、および／またはインスリンによって処置される。
さらなる特定の実施形態では、本発明の範囲内の対象は、初期ＣＫＤステージ、または特に進展期ＣＫＤステージの（ヒト）２型糖尿病患者である。
【００７７】
ＣＤ２６としても公知の酵素ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）は、Ｎ末端にプロリンまたはアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のＮ末端からのジペプチドの切断をもたらすことが公知のセリンプロテアーゼである。この特性のため、ＤＰＰ−４阻害剤は、ペプチドＧＬＰ−１を含めた生理活性ペプチドの血漿レベルに干渉し、糖尿病の処置に有望な薬物であると考えられる。
本発明の範囲内で強調すべき特に好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン、特にその遊離塩基（リナグリプチンまたはＢＩ  １３５６としても公知である）である。
【００７８】
本発明のＤＰＰ−４阻害剤は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ジェミグリプチンおよびデュトグリプチンからなる群から選択され、または本明細書に記載のＤＰＰ−４阻害剤の１つの薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグであってよい。
ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化および免疫調節で役割を果たすＴ細胞抗原であるＣＤ２６と類似している。さらに、ＤＰＰ−４のいくつかの基質（インクレチンの他に）は、心腎作用の能力を有し得る。
さらに、選択的ＤＰＰ−４阻害剤であるリナグリプチンは、本発明の目的にふさわしく、特定の抗酸化および／または抗炎症特性を有する。
リナグリプチンはさらに、腎臓の糸球体および近位細管細胞の血管内皮および有足細胞の完全性ならびに内皮機能に直接的な影響を有し、リナグリプチンは、腎臓を含む、比較的高い組織分布を有する。
さらに、ヒトの腎臓由来の試料は、タンパク尿ヒト疾患（例えば、糖尿病性腎症またはネフローゼ症候群）が、糸球体ＤＰＰ−４の上方制御によって特徴付けられるようであることを示す。
さらに、リナグリプチンは、好ましくは微量または顕性アルブミン尿（例えば３０〜３０００ｍｇ／ｇクレアチニン）を伴う２型糖尿病患者において、好ましくは糖尿病性腎症の現在の標準的な処置に加えて（例えば、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢ）、抗糖尿病および抗アルブミン尿効果／有用性によって、即時目的にさらに適し得る。
【００７９】
ほとんどの主要なＤＰＰ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、およびビルダグリプチン）が、腎障害（ＣＫＤ）集団において用量調整／低減を必要とすることは、さらに注目すべきである。しかしながら、ＤＰＰ−４阻害剤であるリナグリプチンは、胆汁によって分泌され、低下する腎機能による用量の調整を必要としない点で独特である。
さらに、ＤＰＰ−４阻害剤であるリナグリプチンは、腎臓の線維症など、抗線維症効果を発揮し得る。
【００８０】
本発明のＤＰＰ−４阻害剤の特別な実施形態は、低用量レベル、例えば１日当たり患者ごとに＜１００ｍｇまたは＜７０ｍｇ、好ましくは１日当たり患者ごとに＜５０ｍｇ、より好ましくは＜３０ｍｇまたは＜２０ｍｇ、なおさらに好ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇ（所望であれば、同じサイズであってよい１〜４の単一用量、特に１または２の単一用量に分割）、特に１ｍｇ〜５ｍｇ（さらに特に５ｍｇ）で治療的に有効なＤＰＰ−４阻害剤を経口投与する実施形態を指し、優先的に１日１回経口投与され、さらに優先的には、食物の有無にかかわらず、１日のいつでも投与される。したがって、例えば、治療上１日経口用量５ｍｇのＢＩ  １３５６を、食物の有無にかかわらず、１日１回投与計画（すなわち１日１回５ｍｇのＢＩ  １３５６）または１日２回投与計画（すなわち１日２回２．５ｍｇのＢＩ  １３５６）で与えることができる。
【００８１】
本発明はさらに、それぞれ本明細書に記載のように、例えば本明細書に記載の療法または予防法における同時、遂次、または別々の医学的用途のために、１つまたは複数の他の治療剤と併用または交換してもよい、特定のＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含むまたはから本質的になる医薬組成物または組合せに関する。
本発明の範囲内では、本発明による組合せまたは併用は、活性成分の同時、遂次、または別々の投与を想定し得ることが理解される。
この文脈において、本発明の意味の範囲内の「組合せ」または「併用」は、限定はされないが、固定および非固定（例えば自由）形態（キット、または他の投与、適用もしくは投与剤形を含む）および使用、例えば成分の同時、逐次、または別々の使用を含み得る。
【００８２】
本発明の併用投与または適用は、治療成分を一緒に投与することによって、例えば治療成分を１つの単一または２つの別々の製剤で同時に投与することによって行うことができる。あるいは、投与は、治療成分を逐次投与することによって、例えば２つの別々の製剤で連続的に投与することによって行ってよい。
本発明の併用療法では、治療成分を別々に投与し得る（治療成分を別々に製剤化することを意味する）または一緒に製剤化し得る（治療成分を同一製剤に製剤化することを意味する）。したがって、本発明の組合せの一要素の投与は、組合せの他の要素の投与前に、投与と時を同じくして、または投与後に行ってもよい。
特に指定のない限り、併用療法は第１ライン、第２ラインもしくは第３ライン療法、または初期もしくは追加併用療法または補充療法を意味する。
特に指定のない限り、単剤療法は第１ライン療法（例えば、食事および運動のみによる血糖コントロールが不十分な患者、例えば薬物未投与の患者、典型的には診断後すぐの患者および／または抗糖尿病薬によって以前に処置されていない患者、および／またはメトホルミン療法が適していない患者、例えば腎障害によりメトホルミン療法が禁忌の患者、または例えば不耐性により不適切な患者の療法）を指し得る。
特に指定のない限り、追加併用療法は、第２ラインまたは第３ライン療法（例えば、１つまたは２つの従来の抗糖尿病薬による（食事および運動プラス）療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者、典型的には、１つまたは２つの抗糖尿病薬により前処置された患者、例えばそのような既存の抗糖尿病背景薬により前処置された患者の療法）を指し得る。
【００８３】
特に指定のない限り、初期併用療法は第１ライン療法（例えば、食事および運動のみによる血糖コントロールが不十分な患者、例えば薬物未投与の患者、典型的には診断後すぐの患者および／または抗糖尿病薬によって以前に処置されていない患者の療法）を指し得る。
本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、好ましくは経口投与される。
一実施形態では、本明細書に記載のようにＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の医薬組成物または固定用量の組合せは、限定はされないが、即時放出メトホルミンおよびＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは即時放出成分として）を含むそのような組成物を含む。そのような組成物と関連して、例えばその開示が本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／１２１９４５号をさらに参照する。国際公開第２００９／１２１９４５号の実施例の節により詳細に記載されるその錠剤形態を特に参照し、ここでは単層錠剤が好ましい。
【００８４】
別の実施形態では、本明細書に記載のようにＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）の医薬組成物または固定用量の組合せは、限定はされないが、制御または持続（例えば減速もしくは延長）放出メトホルミン、およびＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは即時放出成分として）を含むそのような組成物を含む。そのような組成物の例としては、限定はされないが、薬物（ＤＰＰ−４阻害剤）−コート錠剤（非機能性フィルムコートにより表面コーティングされてもよい）、例えばｉ）メトホルミンおよび１つまたは複数の好適な賦形剤を含む延長放出コア、ならびにｉｉ）ＤＰＰ−４阻害剤（例えばフィルムコート層）を含む（好ましくは即時放出）フィルムコーティングを含む組成物が挙げられる。そのような組成物と関連して、例えばその開示が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２／１２００４０号、国際公開第２０１３／１３１９６７号および国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５０７４０３０をさらに参照する。国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５０７４０３０の実施例の節により詳細に記載される錠剤形態を特に参照する。徐放の例としては、限定はされないが、メトホルミン組成物（例えば錠剤コア）が挙げられ、メトホルミンのピーク血漿レベルが典型的には投与の約８〜２２時間後に達成される速さでメトホルミンは放出される。
【００８５】
より詳細な例では、本明細書に記載の医薬組成物は、特定のＤＰＰ−４阻害剤（特にリナグリプチン）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）を含み、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物のための薬学的に許容される助剤は、安定剤、例えば、アルギニン、特にＬ−アルギニンを含み得る。
【００８６】
特に、本明細書に記載の医薬組成物は、リナグリプチンおよびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態）、Ｌ−アルギニン（例えば不活性成分または安定剤として）を含み、ならびに１つまたは複数のさらなる薬学的に許容される助剤または賦形剤を含んでもよい。
本明細書に記載の薬学的に許容される助剤または賦形剤は、Ｌ−アルギニンに加えて他の助剤、例えば１つまたは複数の充填剤、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の結合剤、１つまたは複数の潤滑剤、１つまたは複数の放出剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の分解剤、１つまたは複数のフロー剤、１つまたは複数のコーティング剤、１つまたは複数の可塑剤、１つまたは複数の顔料等を含んでもよい。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、リナグリプチン（例を挙げると、例えば１日２回投与のために２．５ｍｇの量で、または例えば１日１回投与のために５ｍｇの量で）およびメトホルミン（特に塩酸メトホルミンの形態；例えば、５００、７５０、８５０、または１０００ｍｇの量；例えば、即時放出製剤または延長放出製剤）、Ｌ−アルギニン（特に安定剤として）を含み、ならびに１つまたは複数の他の助剤を含んでもよい。
【００８７】
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、リナグリプチン（例を挙げると、特に即時放出製剤で、例えば１日２回投与のために２．５ｍｇの量で、）、メトホルミン（特に塩酸メトホルミン、例えば５００、８５０、または１０００ｍｇの量で、特に即時放出製剤で）、Ｌ−アルギニン（特に安定剤として）、充填剤（例えば、トウモロコシでんぷん）、結合剤（例えば、コポビドン）、および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を含み、ならびにフロー剤（例えば、無水コロイド状二酸化ケイ素）を含んでもよい。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、例えば単層、二重層、または三重層の錠剤、コートしたコア錠剤、フィルムコート錠剤等を含む。
リナグリプチン／メトホルミンＩＲ（即時放出）の二剤固定用量組合せ（錠剤）の典型的な有効成分含量は、２．５／５００ｍｇ、２．５／８５０ｍｇ、および２．５／１０００ｍｇ（リナグリプチン／塩酸メトホルミン）であり、１日２回投与され得る。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明による腎障害患者における使用のため、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者における使用のため、リナグリプチン／メトホルミンＩＲ（即時放出）の特定の有効成分含量は、２．５／５００ｍｇ（リナグリプチン／塩酸メトホルミン）であり、１日２回投与される。
【００８９】
リナグリプチン／メトホルミンＸＲ（延長放出）の二剤固定用量組合せ（錠剤）の典型的な有効成分含量は５／１０００ｍｇ（リナグリプチン／塩酸メトホルミン）であり、１日１回１錠投与され（好ましくは食事と共に好ましくは夕方摂取する）、または２．５／７５０および２．５／１０００（リナグリプチン／塩酸メトホルミン）であり、１日１回２錠投与され得る（好ましくは食事と共に好ましくは夕方摂取する）。
さらなる実施形態では、本発明による腎障害患者における使用のため、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者における使用のため、リナグリプチン／メトホルミンＸＲ（延長放出）の特定の有効成分含量は、５／１０００ｍｇ（リナグリプチン／塩酸メトホルミン）であり、１日１回投与される。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明による腎障害患者における使用のため、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者における使用のため、最大１日用量は１０００ｍｇの塩酸メトホルミンであり、例えば５００ｍｇＢＩＤなど、好ましくは２分割した用量で与えられ得る。
メトホルミンは通常、約１００ｍｇ〜５００ｍｇもしくは２００ｍｇ〜８５０ｍｇの種々の投与計画（１日１〜３回）を使用して、１日当たり約５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２５００ｍｇもしくは３０００ｍｇまで、または１日１回もしくは２回約３００ｍｇ〜１０００ｍｇの異なる用量で与えられ、あるいは１日１回もしくは２回約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、もしくは好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量または１日１回約５００ｍｇ〜２０００ｍｇの用量で遅延放出メトホルミンが与えられる。特定の有効成分含量は、２５０、５００、６２５、７５０、８５０および１０００ｍｇの塩酸メトホルミンであり得る。
【００９１】
異なる代謝機能障害が同時に起こることが多いため、いくつかの異なる有効成分同士の併用が適応となることが非常に多い。したがって、診断された機能障害に応じて、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤または薬学的組合せまたは医薬組成物を、それぞれの障害に習慣的な活性物質、例えば他の抗糖尿病物質、特に血糖レベルもしくは血中脂質レベルを下げる、血中のＨＤＬレベルを上げる、血圧を下げるまたはアテローム性動脈硬化症もしくは肥満症の処置に適応となる活性物質の中から選択される１つまたは複数の活性物質等と併用すれば、改善された処置結果を得ることができる。
【００９２】
本明細書に記載のＤＰＰ−４阻害剤または薬学的組合せまたは医薬組成物は、その単独での使用に加えて、他の活性物質と併用してもよく、それにより改善された処置結果を得ることができる。そのような併用処置は、物質の自由な組合せとしてまたは固定組合せの形態、例えば錠剤またはカプセル剤で与えられ得る。これに必要な組合せ相手の医薬製剤は、医薬組成物として商業的に得ることができ、または従来の方法を使用して当業者により製剤化され得る。医薬組成物として商業的に得られる活性物質は、先行技術の多くの場合、例えば毎年作成される薬物リスト、連邦製薬工業協会（ｆｅｄｅｒａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ）の「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ（登録商標）」、または「米医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」として公知の処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新される編集物に記載されている。
【００９３】
抗糖尿病組合せ相手の例（例えばメトホルミン以外）としては、スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリドおよびグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；ＰＰＡＲガンマ修飾薬、例えばメタグリダーゼ；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えばリボグリタゾン、ミトグリタゾン、ＩＮＴ−１３１およびバラグリタゾン；ＰＰＡＲ−ガンマアンタゴニスト；ＰＰＡＲガンマ／アルファ修飾薬、例えばテサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザルおよびＫＲＰ２９７；ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファ／デルタ修飾薬、例えばロベグリタゾン；ＡＭＰＫ活性剤、例えばＡＩＣＡＲ；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１およびＡＣＣ２）阻害剤；ジアシルグリセロール−アセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；膵臓ベータ細胞ＧＣＲＰアゴニスト、例えばＧＲＰ１１９アゴニスト（ＳＭＴ３受容体アゴニスト）；１１β−ＨＳＤ阻害剤；ＦＧＦ１９アゴニストまたは類似体；アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、例えばアカルボース、ボグリボースおよびミグリトール；アルファ２アンタゴニスト；インスリンおよびインスリン類似体、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン（glusilin）、ｒ−ＤＮＡ−インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル（tregopil）、インスリン亜鉛懸濁液およびインスリングラルギン；胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）；アミリンおよびアミリン類似体（例えばプラムリンチドまたはダバリンチド）；ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン−４、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド（ＡＶＥ−００１０）、ＬＹ−２４２８７５７（ＧＬＰ−１のペグ化変形）、デュラグルチド（ＬＹ−２１８９２６５）、セマグルチドまたはアルビグルチド；ＳＧＬＴ２阻害剤、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン（ＫＧＴ−１２５１）、アチグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジンまたはトホグリフロジン；タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤（例えばトロズスクエミン）；グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤；フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ修飾薬；グリコーゲンホスホリラーゼ修飾薬；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）阻害剤；チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ−受容体キナーゼ（欧州特許出願公開第５６４４０９号、国際公開第９８／３５９５８号、米国特許第５０９３３３０号、国際公開第２００４／００５２８１号、および国際公開第２００６／０４１９７６号参照）またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）；グルコキナーゼ／調節タンパク質修飾薬（グルコキナーゼ活性剤を含む）；グリコーゲン合成キナーゼ阻害剤；ＳＨ２ドメイン含有イノシトール５−ホスファターゼ２型（ＳＨＩＰ２）の阻害剤；ＩＫＫ阻害剤、例えば高用量サリチラート；ＪＮＫ１阻害剤；タンパク質キナーゼＣシータ阻害剤；ベータ３アゴニスト、例えばリトベグロン、ＹＭ１７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ−５９８４、ＧＲＣ−１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ８２５；アルドース還元酵素阻害剤、例えばＡＳ３２０１、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ＮＺ−３１４、ＣＰ−７４４８０９、およびＣＴ−１１２；ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２阻害剤；ＫＶ  １．３チャネル阻害剤；ＧＰＲ４０修飾薬、例えば［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸；ＳＣＤ−１阻害剤；ＣＣＲ−２アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト（メシル酸ブロモクリプチン［Ｃｙｃｌｏｓｅｔ］）；４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；サーチュイン刺激薬；ならびに他のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤が挙げられる。
【００９４】
ピオグリタゾンの投与量は通常１日１回約１〜１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇである。
ロシグリタゾンは通常１日１回（または２回に分割して）４〜８ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効成分含量は２、４および８ｍｇである）。
【００９５】
グリベンクラミド（グリブリド）は通常１日１回（もしくは２回に分割して）２．５〜５から２０ｍｇの用量で与えられ（典型的な有効成分含量は１．２５、２．５および５ｍｇである）、または微粒子化グリベンクラミドが１日１回（もしくは２回に分割して）０．７５〜３から１２ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効成分含量は１．５、３、４．５および６ｍｇである）。
【００９６】
グリピジドは通常１日１回２．５から１０〜２０ｍｇの用量で（４０ｍｇまで２回に分割して）与えられ（典型的な有効成分含量は５および１０ｍｇである）、または延長放出グリピジドが１日１回５〜１０ｍｇ（２０ｍｇまで）の用量で与えられる（典型的な有効成分含量は２．５、５および１０ｍｇである）。
グリメピリドは通常１日１回１〜２から４ｍｇ（８ｍｇまで）の用量で与えられる（典型的な有効成分含量は１、２および４ｍｇである）。
【００９７】
グリベンクラミド／メトホルミンの二剤併用は、通常１日１回１．２５／２５０から１日２回１０／１０００ｍｇの用量で与えられる。（典型的な有効成分含量は１．２５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリピジド／メトホルミンの二剤併用は、通常１日２回２．５／２５０〜１０／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効成分含量は２．５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリメピリド／メトホルミンの二剤併用は、通常１日２回１／２５０〜４／１０００ｍｇの用量で与えられる。
ロシグリタゾン／グリメピリドの二剤併用は、通常１日１回もしくは２回４／１から１日２回４／２ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効成分含量は４／１、４／２、４／４、８／２および８／４ｍｇである）。
ピオグリタゾン／グリメピリドの二剤併用は、通常１日１回３０／２から３０／４ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効成分含量は３０／４および４５／４ｍｇである）。
ロシグリタゾン／メトホルミンの二剤併用は、通常１日２回１／５００から４／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効成分含量は１／５００、２／５００、４／５００、２／１０００および４／１０００ｍｇである）。
ピオグリタゾン／メトホルミンの二剤併用は、通常１日１回もしくは２回１５／５００から１日３回１５／８５０ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効成分含量は１５／５００および１５／８５０ｍｇである）。
【００９８】
非スルホニルウレアインスリン分泌促進薬ナテグリニドは通常６０〜１２０ｍｇの用量で食事と共に与えられ（３６０ｍｇ／日まで、典型的な有効成分含量は６０および１２０ｍｇである）；レパグリニドは通常０．５〜４ｍｇの用量で食事と共に与えられる（１６ｍｇ／日まで、典型的な有効成分含量は０．５、１、および２ｍｇである）。レパグリニド／メトホルミンの二剤併用は、１／５００および２／８５０ｍｇの有効成分含量で利用可能である。
【００９９】
アカルボースは通常、２５〜１００ｍｇの用量で食事と共に与えられる（３００ｍｇ／日まで、典型的な有効成分含量は２５、５０、および１００ｍｇである）。ミグリトールは通常、２５〜１００ｍｇの用量で食事と共に与えられる（３００ｍｇ／日まで、典型的な有効成分含量は２５、５０、および１００ｍｇである）。
【０１００】
従来の抗糖尿病薬および抗高血糖薬は、典型的には単剤または二剤または三剤（追加または初期）併用療法で使用され、限定はされないが、メトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、ならびにインスリンおよびインスリン類似体、例えば例によりその組合せを含む本明細書に示した薬剤を含み得る。
【０１０１】
血中の脂質レベルを下げる組合せ相手の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン；フィブラート系薬剤、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィブラート、およびエトフィリンクロフィブラート；ニコチン酸およびその誘導体、例えばアシピモックス；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば｛４−［（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；ＰＰＡＲ−アルファ／デルタアゴニスト；アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；ＥＣ２．３．１．２６）の阻害剤、例えばアバシミブ；コレステロール再吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム；胆汁酸輸送の阻害剤；ＨＤＬ調節活性物質、例えばＤ４Ｆ、リバースＤ４Ｆ、ＬＸＲ調節活性物質およびＦＸＲ調節活性物質；ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）または国際公開第２００７／００５５７２号の化合物１２（アナセトラピブ）；ＬＤＬ受容体修飾薬；ＭＴＰ阻害剤（例えばロミタピド）；ならびにＡｐｏＢ１００アンチセンスＲＮＡである。
アトルバスタチンの投与量は通常１日１回１ｍｇ〜４０ｍｇまたは１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
血圧を下げる組合せ相手の例はベータ遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロール；利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリドおよびトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼム；ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナザプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル；ならびにアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンである。
テルミサルタンの投与量は通常１日当たり２０ｍｇ〜３２０ｍｇまたは４０ｍｇ〜１６０ｍｇである。
【０１０２】
血中のＨＤＬレベルを上昇させる組合せ相手の例は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼの阻害剤；ＡＢＣ１のレギュレーター；ＬＸＲアルファアンタゴニスト；ＬＸＲベータアゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニスト；ＬＸＲアルファ／ベータレギュレーター、ならびにアポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現および／または血漿濃度を高める物質である。
【０１０３】
肥満症の処置のための組合せ相手の例は、シブトラミン；テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）；アリチム（alizyme）（セチリスタット）；デクスフェンフラミン；アキソキン；カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えばＣＢ１アンタゴニストリモノバント；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５およびＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリト）；ベータ３−ＡＲアゴニスト、例えばＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７；５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、例えばＡＰＤ３５６（ロルカセリン）；ミオスタチン阻害剤；Ａｃｒｐ３０およびアディポネクチン；ステアロイル（steroyl）ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤；ＣＣＫ受容体アゴニスト；グレリン受容体修飾薬；Ｐｙｙ３−３６；オレキシン受容体アンタゴニスト；およびテソフェンシン；ならびに二剤併用ブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラマート／フェンテルミンおよびプラムリンチド／メトレレプチンである。
【０１０４】
アテローム性動脈硬化症の処置のための組合せ相手の例は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤；チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ−受容体キナーゼの阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）（欧州特許出願公開第５６４４０９号、国際公開第９８／３５９５８号、米国特許第５０９３３３０号、国際公開第２００４／００５２８１号および国際公開第２００６／０４１９７６号参照）；酸化ＬＤＬ抗体および酸化ＬＤＬワクチン；ａｐｏＡ−１  Ｍｉｌａｎｏ；ＡＳＡ；ならびにＶＣＡＭ−１阻害剤である。
【０１０５】
さらに、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害剤は、本発明の目的では、ＧＬＰ−１以外でもあり得る、ＤＰＰ−４の基質（特にＤＰＰ−４の抗炎症性基質）と併用して使用可能であり、そのようなＤＰＰ−４の基質としては、限定はされないが、例えば下記の１つまたは複数が挙げられる。
インクレチン：
グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１
グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）
向神経活性：
サブスタンスＰ
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）
ペプチドＹＹ
エネルギー恒常性：
ＧＬＰ−２
プロラクチン
脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）
他のホルモン：
ＰＡＣＡＰ２７
ヒト絨毛性ゴナドトロピンアルファ鎖
成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）
黄体ホルモンアルファ鎖
インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）
ＣＣＬ８／エオタキシン
ＣＣＬ２２／マクロファージ由来ケモカイン
ＣＸＣＬ９／インターフェロンガンマ誘導モノカイン
ケモカイン：
ＣＸＣＬ１０／インターフェロンガンマ誘導タンパク質−１０
ＣＸＣＬ１１／インターフェロン誘導性Ｔ細胞走化性因子
ＣＣＬ３Ｌ１／マクロファージ炎症性タンパク質１アルファイソ型
ＬＤ７８ベータ
ＣＸＣＬ１２／ストローマ細胞由来因子１アルファおよびベータ
その他：
エンケファリン、ガストリン放出ペプチド、バソスタチン−１、ペプチドヒスチジン、メチオニン、サイロトロピンアルファ
【０１０６】
さらにまたは加えて、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害剤は、例えば、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢから選択される、腎症の処置に適応となる１つまたは複数の活性物質と併用して使用され得る。
さらにまたは加えて、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害剤は、心血管疾患またはイベント（大心血管イベント）の処置または防止に適応となる１つまたは複数の活性物質と併用して使用され得る。
【０１０７】
さらに、加えてもよい、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害剤は、１つまたは複数の抗血小板薬、例えば（低用量）アスピリン（アセチルサリチル酸）、選択的ＣＯＸ−２もしくは非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、またはＡＤＰ受容体阻害剤、例えばチエノピリジン（例えば、クロピドグレルまたはプラスグレル）、エリノグレルもしくはチカグレロール、またはトロンビン受容体アンタゴニスト、例えばボラパクサールと併用して使用され得る。
【０１０８】
さらに、加えてもよい、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害剤は、１つまたは複数の抗凝集薬、例えばヘパリン、クマリン（例えばワルファリンもしくはフェンプロクモン）、第Ｘａ因子の五糖阻害剤（例えばフォンダパリヌクス）、または直接トロンビン抑制剤（例えばダビガトラン）、または第Ｘａ因子阻害剤（例えばリバーロキサバンもしくはアピキサバンもしくはエドキサバンもしくはオタミキサバン）と併用して使用され得る。
よりさらに、加えてもよい、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害剤は、心不全の処置のための１つまたは複数の薬剤と併用して使用され得る（例えば、国際公開第２００７／１２８７６１号に記載のもの）。
【０１０９】
本発明による組合せまたは組成物の活性成分の投与量は様々であるが、活性成分の量は好適な剤形が得られるべきである。したがって、選択された投与量および選択された剤形は、所望の治療効果、投与経路、および処置期間によるべきである。組合せのための投与量範囲は単剤の最大耐用量からより低用量までであり得る。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。当業者には本開示から本明細書に記載のものに加えて本発明の種々の変更形態が明らかになり得る。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に入るように意図される。
本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は下記実施例から明らかになり得る。下記実施例は、本発明の原理をそれに限定することなく例として説明するのに役立つ。
本明細書に引用した全ての特許出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１１０】
本発明をより完全に理解するため、本明細書に挙げた実施例を記載する。本発明のさらなる実施形態、特徴、または態様は、実施例から明らかになり得る。実施例は、本発明の原理を限定することなく例として説明するのに役立つ。
アルブミン尿を有する２型糖尿病患者の処置：
多施設、二重盲検、プラセボ対照臨床試験により、２型糖尿病、アルブミン尿、および推算ＧＦＲ≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２（腎機能障害を伴うまたは伴わない）の患者におけるリナグリプチンの血糖および腎臓への作用を調べる。
【０１１１】
単一のレニン−アンジオテンシン系遮断（ＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤）の安定な背景（標準治療）にもかかわらず、全部で３６０人の２型糖尿病（ＨｂＡ１ｃ６．５〜１０％）および持続性のアルブミン尿（尿中アルブミンクレアチニン比［ＵＡＣＲ］３０〜３０００ｍｇ／ｇＣｒ、すなわち微量または顕性アルブミン尿）を有する患者を、２４週間、リナグリプチン５ｍｇ（ｎ＝１８２）またはプラセボ（ｎ＝１７８）のいずれかに無作為化する。最初の血糖および重要な二次腎臓代替エンドポイントはそれぞれ２４週間に渡るＨｂＡ１ｃおよびＵＡＣＲのベースラインからの変化である。
【０１１２】
全体平均（ＳＤ）ベースラインＨｂＡ１ｃおよび幾何平均（ｇＭｅａｎ）ＵＡＣＲはそれぞれ、７．８％（０．９）および１２６ｍｇ／ｇＣｒ（微量アルブミン尿、７３．７％；顕性アルブミン尿、２０．３％）である。２４週目の、リナグリプチンおよびプラセボのＨｂＡ１ｃにおけるベースラインからの調整平均（ＳＥ）％変化はそれぞれ、−０．６３（０．０６）および−０．０３（０．０６）であり；ベースラインからのプラセボ−調整平均ＨｂＡ１ｃ変化は、−０．６０％（９５％  Ｃｌ−０．７８、−０．４３；ｐ＜０．０００１）である。２４週間に渡るリナグリプチンおよびプラセボのＵＡＣＲにおけるベースラインからの％変化（９５％  Ｃｌ）の時間荷重平均のｇＭｅａｎはそれぞれ、−１１．０％（−１６．８、−４．７）および−５．１％（−１１．４、１．６）であり；ＵＣＡＲにおけるベースラインからの％変化の時間荷重平均のプラセボ調整ｇＭｅａｎは、−６．０％（９５％  Ｃｌ−１５．０、３．０；ＮＳ）である。
【０１１３】
上記試験における、メトホルミンの背景がありリナグリプチンで処置した患者（および中程度の腎障害ＣＫＤ３、ｅＧＦＲ３０〜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を有するもの）のサブグループの探索的分析は、メトホルミンと併用していない患者と比較した尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）においてプラセボに対するベースラインからの変化に数値的に大きな違いを示す（重要な二次エンドポイントの事後サブグループ分析）。
あるいは、アルファ２−ＨＳ−糖タンパク質、アルファ−１−抗トリプシン、および酸−１−糖タンパク質から構成される尿中バイオマーカーパネルのプロファイルから作成されるように、糖尿病性腎臓病の病期分類のための採点システム（糖尿病性腎症スコア）によって腎臓への作用を評価し得る。
心血管および腎臓細小血管リスクが高い２型糖尿病患者の処置：
２型糖尿病患者（例えば血管リスクが高く、糖尿病性腎臓病の進展期ステージ）の関連集団におけるメトホルミンと併用するリナグリプチンによる処置の、心血管および腎臓（細小血管）の安全性、罹患率、および／または死亡率への長期的影響ならびに関連有効性評価基準（例えば、ＨｂＡ１ｃ、空腹時血漿グルコース、処置持続可能性）は以下のように調査し得る。
【０１１４】
例えば以下に示した状態Ｉによって定義されるアルブミン尿（微量または顕性）および大血管疾患の既往
ならびに／または
例えば、以下に示した状態ＩＩによって定義される、腎機能障害によって例えば定義される、血糖コントロールが不十分であり（連続７日間以上、例えばＨｂＡ１ｃ６．５〜１０％を有する場合、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤またはＳＧＬＴ−２阻害剤による処置を除いて、メトホルミンを含む任意の抗糖尿病背景薬未投与または先処置された）、および心血管イベントのリスクが高い２型糖尿病患者；
状態Ｉ：
アルブミン尿（例えば、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（１リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン）または≧３０μｇ／分（１分当たりのマイクログラムアルブミン）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのミリグラムアルブミン）ならびに
例えばａ）からｆ）の１つまたは複数として定義される大血管疾患の既往：
ａ）心筋梗塞の既往（例えば＞２カ月）、
ｂ）例えば以下のいずれか１つによって定義される進展期冠動脈疾患：
・冠動脈造影またはＣＴ血管造影により、２またはそれ以上の主要冠動脈（例えば、ＬＡＤ（左前下行枝）、ＣＸ（回旋枝）、またはＲＣＡ（右冠動脈））の内腔径が≧５０％狭窄、
・内腔径が≧５０％狭窄した左冠動脈主幹部、
・≧２の主要冠動脈の事前の経皮的または外科的血行再建（例えば≧２カ月）、
・事前の経皮的または外科的血行再建の組合せ、例えば１つの主要な冠動脈（例えば≧２カ月）および少なくとも１つの追加の主要冠動脈の冠動脈造影またはＣＴ血管造影により内腔径の≧５０％狭窄、
ｃ）例えば１つの主要冠動脈の内腔径の≧５０％狭窄の存在（例えば血行再建されていない患者における冠動脈造影またはＣＴ血管造影による）および以下のうちの少なくとも１つによって定義される高リスク一枝冠動脈疾患：
・非侵襲性負荷試験陽性、例えば以下のいずれかによって確認される：
−  左脚ブロック、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、再分極異常を伴う左室肥大、またはＳＴ−Ｔ異常の場合のペース調整心室リズム、心房細動のない患者におけるＥＣＧ運動負荷試験陽性、
−  誘発性局所収縮期壁運動異常を示す負荷心エコー陽性、
−  負荷誘発性可逆灌流異常を示す核心筋血流像負荷試験陽性、
−  不安定な狭心症の診断書を持つ病院から退院した患者（例えば≧２〜１２カ月）、
ｄ）虚血性または出血性脳卒中の既往（例えば＞３カ月）、
ｅ）例えば以下のいずれかによって確認される頸動脈疾患の存在（例えば、症候性またはそうではない）：
−  内腔が≧５０％狭窄していると推測される少なくとも１つの病変を有する画像処理技術、
−  事前の経皮的または外科的血行再建、
ｆ）例えば以下のいずれかによって確認される末梢動脈疾患の存在：
−  肢血管形成、ステント留置術、またはバイパス手術の既往、
−  不十分な大循環性による肢または足切断の既往、
−  少なくとも１つの肢で内腔径が≧５０％狭窄した末梢動脈狭窄の血管造影の証拠（例えば、末梢動脈の定義：総腸骨動脈、内腸骨動脈、外腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈）、
【０１１５】
状態ＩＩ：
例えば、
・任意の尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）で推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2の腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式によって定義される）、
および／または
・尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（１リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのマイクログラムアルブミン）もしくは２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのミリグラムアルブミン）で推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2の腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式によって定義される）；
によって定義される、腎機能障害（例えばＣＶ併存疾患を伴うまたは伴わない）は、メトホルミン（１つまたは複数のさらなる活性物質、例えば本明細書に記載のものと併用してもよい）と併用するリナグリプチン（好ましくは１日当たり５ｍｇ、経口投与）によって長期間に渡り処置され（例えば、４〜５年、または好ましくは少なくとも４８カ月）、プラセボによって処置された患者と比較する（標準治療に加えて追加療法として）。
【０１１６】
プラセボによって処置された患者と比較して治療成功の証拠は、例えば心血管または脳血管イベントの最初の発生にかかる（より長い）時間、例えば複合ＣＶエンドポイントの任意の以下の成分の最初の発生にかかる時間；心血管死（致死性脳卒中、致死性心筋梗塞、および突然死を含む）、非致死性心筋梗塞（無症候性心筋梗塞は除外する）、非致死性脳卒中、および例えば不安定狭心症のための入院（これも成分に含めてもよい）；ならびに／または
腎細小血管イベントの最初の発生にかかる（より長い）時間、例えば複合腎臓エンドポイントの任意の以下の成分の最初の発生にかかる時間；腎性死、持続性末期腎疾患、および５０％またはそれ以上のｅＧＦＲの持続的低下におけるプラセボと比較して劣っていないこと、または優位であることに見出される。
【０１１７】
さらなる治療成功は、心血管死、（非）致死性心筋梗塞、無症候性ＭＩ、（非）致死性脳卒中、不安定狭心症のための入院、冠血行再建のための入院、末梢血行再建のための入院、うっ血性心不全のための入院、総死亡率、腎性死、持続性末期腎疾患、ｅＧＦＲの低下、顕性アルブミン尿の新しい発生、アルブミン尿の進行、ＣＫＤの進行、抗網膜症療法の必要性；またはアルブミン尿、腎機能、ＣＫＤの改善；または認知機能の改善もしくは加速する認知衰退の防止、もしくはそれからの保護のいずれかの（より少ない）数または最初の発生にかかる（より長い）時間に見出される。
【０１１８】
認知機能は、例えば、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、トレイルメイキングテスト（ＴＭＴ）および／または言語流暢性テスト（ＶＦＴ）の使用により認知機能の測定として標準検査によって評価され得る。
追加の治療成功（プラセボと比較して）は、ＨｂＡ１ｃおよび／またはＦＰＧのベースラインからの大きな変化に見出される。
さらなる追加の治療成功は、血糖コントロールを維持する試験処置において、試験終了時に多くの割合の患者で見出される（例えば、ＨｂＡ１ｃ≦７％）。
【０１１９】
さらなる追加の治療成功は、（処置の間に）追加の抗糖尿病薬を必要とせずにＨｂＡ１ｃ≦７％を得る血糖コントロールを維持する試験処置において、試験終了時に多くの割合の患者で見出される。
さらなる追加の治療成功は、インスリンで開始するもしくはインスリンによって処置する試験処置において少ない割合の患者で、または使用した低用量のインスリン投与で見出される。
さらなる追加の治療成功は、試験終了時の体重のベースラインからの少ない変化、または体重増加が≦２％の多くの割合の患者、または体重増加が≧２％の少ない割合の患者で見出される。
【０１２０】
本試験において、例えばステージ３までのおよび／または推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルが４５の低さまでの、もしくは３０の低さまでの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者、例えば中程度のステージ（ＣＫＤステージ３、ｅＧＦＲ３０〜６０）、特にｅＧＦＲレベル４５〜５９を有するなど軽度から中程度のステージ（ＣＫＤステージ３ａ）またはｅＧＦＲレベル３０〜４４を有するなど中程度から高度のステージ（ＣＫＤステージ３ｂ）の（慢性）腎障害の患者について、それぞれのサブグループ解析を行うことができる。
【０１２１】
上記試験の全参加者の３分の２を超える（７１％）患者が、ベースラインでのｅＧＦＲおよびアルブミン尿カテゴリーによって、高リスク（２７．２％）または非常に高リスク（４３．５％）の腎臓の予後を有するとカテゴリー分類される：
ｅＧＦＲおよびアルブミン尿カテゴリーによる試験集団のＣＫＤの予後：
高リスク：
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＞３００およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）＞６０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）３０〜２９９およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）４５〜５９、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＜３０およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）３０〜４４；
非常に高リスク：
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＞３００およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）４５〜５９もしくは３０〜４４もしくは＜３０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）３０〜２９９およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）３０〜４４もしくは＜３０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＜３０およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）＜３０。
【０１２２】
それぞれのサブグループ分析はまた、上記に定義したように高リスクまたは非常に高リスクの腎臓予後を有する患者に関しても本試験において行うことができる。
【国際調査報告】
2019517542.tif 000002
2019517542.tif 000003
2019517542.tif 000004
2019517542.tif 000005