(57)【要約】  標的組織または体液に保護療法を提供するプロセスは、標的組織または標的体液を治療的または予防的に処置するために、慢性的な進行性の疾患を有する、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクを持つ標的組織または標的体液に、パルスエネルギー源を適用する工程を含む。パルスエネルギー源は、治療的または予防的な効果を達成するために、標的組織または標的体液の温度を短期間に所定温度まで上げるように選択されるエネルギーパラメータを有し、同時に、より長い期間にわたる標的組織または標的体液の平均温度上昇は、標的組織または標的体液を恒久的に傷つけることのないように、所定のレベル以下に保たれる。【選択図】図３０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性的な進行性の疾患を有する、または有するリスクを持つ生体組織または生体液のための保護療法を提供するためのプロセスであって、該プロセスは：
波長または周波数、デューティサイクルおよびパルス列持続時間を含むエネルギーパラメータを有するパルスエネルギー源を提供する工程であって、エネルギーパラメータは、治療的または予防的な効果を達成するために、標的組織または標的体液の温度を摂氏１１度まで上げるように選択され、数分間にわたる標的組織または標的体液の平均温度上昇は、標的組織または標的体液を恒久的に傷つけることのないように、所定のレベル以下に保たれる、工程；および
標的組織または標的体液を治療的または予防的に処置するために、慢性的な進行性の疾患、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクを持つ標的組織または標的体液に、パルスエネルギー源を適用する工程、
を含むプロセス。
【請求項２】
適用する工程は、標的組織または標的体液における熱ショックタンパク質の活性化を刺激する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
少なくとも標的組織または標的体液へのパルスエネルギー源の適用中に、摂氏６度〜摂氏１１度に標的組織または標的体液の温度を上げるように、パルスエネルギー源のエネルギーパラメータを選択する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
数分間にわたる標的組織または標的体液の平均温度上昇は、摂氏６度以下に維持される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
標的組織または標的体液の平均温度上昇は、数分間にわたっておよそ摂氏１度以下に維持される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
標的組織または標的体液の平均温度は、６分間にわたって摂氏１度以下に維持される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
パルスエネルギー源のエネルギーパラメータは、２０〜４０ジュールのエネルギーが標的組織または標的体液の各立方センチメートルによって吸収されるように選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
パルスエネルギー源を適用する工程は、標的組織または標的体液にパルスエネルギー源を適用するために、身体の腔にデバイスを挿入する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
パルスエネルギー源を適用する工程は、標的組織に隣接している、または身体の外側領域の表面に近い標的体液の供給を有する身体の外部にパルスエネルギー源を向ける工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
標的組織または標的体液が、慢性的な進行性の疾患を有する、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクにあることを判定する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
パルスエネルギー源は複数の標的組織領域に適用され、および隣接する標的組織領域は、熱による組織損傷を回避するために少なくとも所定の距離で隔てられている、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
パルスエネルギー源は、レーザー光線、マイクロ波、高周波、または超音波を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
パルスエネルギー源は３〜６メガヘルツの高周波、２．５％〜５％のデューティサイクル、および０．２〜０．４秒のパルス列持続時間を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
高周波は、２〜６ｍｍのコイル半径、および１３〜５７アンペア回数を有するデバイスで生成される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
パルスエネルギー源は１０〜２０ＧＨｚのマイクロ波周波数、０．２〜０．６秒のパルス列持続時間、および２％〜５％のデューティサイクルを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１６】
マイクロ波は８〜５２ワットの平均出力を有する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
パルスエネルギー源は、５３０ｎｍ〜１３００ｎｍの波長、１０％未満のデューティサイクル、および０．１〜０．６秒のパルス列持続時間を有するパルス光ビームを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１８】
パルス光ビームは、８８０ｎｍ〜１０００ｎｍの波長、および０．５〜７４ワットの出力を有する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
パルスエネルギー源は、およそ１ＭＨｚ〜５ＭＨｚの周波数、０．１〜０．５秒の列持続時間、および２％〜１０％のデューティサイクルを有するパルス超音波を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項２０】
超音波は０．４６〜２８．６ワットの出力を有する、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
慢性的な進行性の疾患を有する、または有するリスクを持つ生体組織または生体液のための保護療法を提供するためのプロセスであって、該プロセスは：
標的組織または標的体液が慢性的な進行性の疾患を有している、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクにあることを判定する工程；
波長または周波数、デューティサイクルおよびパルス列持続時間を含むエネルギーパラメータを有する、レーザー光線、マイクロ波、高周波または超音波パルスエネルギー源を提供する工程であって、エネルギーパラメータは、治療的または予防的な効果を達成するために、少なくともパルスエネルギー源の適用中に、標的組織または標的体液の温度を摂氏６〜１１度に上げるように選択され、数分間にわたる標的組織または標的体液の平均温度上昇は、標的組織または標的体液を恒久的に傷つけることのないように、摂氏６度以下に保たれる、工程；および
標的組織または標的体液を治療的または予防的に処置するために、慢性的な進行性の疾患、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクを持つと判定された標的組織または標的体液に、パルスエネルギー源を適用する工程、
を含むプロセス。
【請求項２２】
適用する工程は、標的組織または標的体液における熱ショックタンパク質の活性化を刺激する工程を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
標的組織または標的体液の平均温度は、６分間にわたって摂氏１度以下に維持される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
パルスエネルギー源のエネルギーパラメータは、２０〜４０ジュールのエネルギーが標的組織または標的体液の各立方センチメートルによって吸収されるように選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２５】
パルスエネルギー源を適用する工程は、標的組織または標的体液にパルスエネルギー源を適用するために、身体の腔にデバイスを挿入する工程を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２６】
パルスエネルギー源を適用する工程は、標的組織に隣接している、または身体の外側領域の表面に近い標的体液の供給を有する身体の外部にパルスエネルギー源を向ける工程を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２７】
パルスエネルギー源は複数の標的組織領域に適用され、および隣接する標的組織領域は、熱による組織損傷を回避するために少なくとも所定の距離で隔てられている、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２８】
パルスエネルギー源は３〜６メガヘルツの高周波、２．５％〜５％のデューティサイクル、および０．２〜０．４秒のパルス列持続時間を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２９】
高周波は、２〜６ｍｍのコイル半径、および１３〜５７アンペア回数を有するデバイスで生成される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
パルスエネルギー源は１０〜２０ＧＨｚのマイクロ波周波数、０．２〜０．６秒のパルス列持続時間、および２％〜５％のデューティサイクルを含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項３１】
マイクロ波は８〜５２ワットの平均出力を有する、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
パルスエネルギー源は、５３０ｎｍ〜１３００ｎｍの波長、１０％未満のデューティサイクル、および０．１〜０．６秒のパルス列持続時間を有するパルス光ビームを含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項３３】
パルス光ビームは、８８０ｎｍ〜１０００ｎｍの波長、および０．５〜７４ワットの出力を有する、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
パルスエネルギー源は、およそ１ＭＨｚ〜５ＭＨｚの周波数、０．１〜０．５秒の列持続時間、および２％〜１０％のデューティサイクルを有するパルス超音波を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項３５】
超音波は０．４６〜２８．６ワットの出力を有する、請求項３４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、生体組織または生体液を処置するためのプロセスに関する。とりわけ本発明は、慢性的な進行性の疾患または慢性的な進行性の疾患のリスクを有する生体組織または生体液のための保護療法を提供するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性的な進行性の疾患（ＣＰＤ）は、現在そして今後ますます、ヘルスケアにおける挑戦となる。ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、心臓病などを含む多くのそのようなＣＰＤが存在する。根本的な原因が不明であり、かつ治療法または次善の治療法のいずれも存在しない多くの疾患がある。これらの疾患のいくつかは、一様にすぐさま末期となるか、または伝染性の増加ゆえに重大な公衆衛生問題となる。
【０００３】
これらの疾患は慢性的かつ進行性である。慢性的な進行性の疾患には、伝染性、遺伝学的、多因子性、および免疫性の原因を含む多くの根本的原因があり得る。ＣＰＤには様々な原因がある一方で、それらは根本的な共通性を共有している。すべてのＣＰＤに一様な特徴は、異常な細胞内タンパク質の蓄積である。すべてのＣＰＤの他の一般的特徴は、機能不全をもたらす細胞と器官の機能障害である。さらに、ＣＰＤの他の一般的かつ一様な特徴は、慢性炎症を引き起こし、および促進する、細胞と器官の機能障害である。すべてのＣＰＤのこれらの特徴は、時間の経過と共に疾患の悪化をもたらす悪循環である。
【０００４】
したがって、悪循環を断つことは、疾患の経過を改善するのに不可欠である。ＣＰＤを処置するための１つのアプローチは遺伝子治療であり、それは疾患の原因である欠陥遺伝子の特定、修復または置換を必要とする。しかしながら、いくつかのＣＰＤについては、遺伝子欠損は知られていない。他のものについては、同じ疾患をもたらす多くの潜在的遺伝子欠損が存在し得る。例えば、網膜色素変性は１５０以上の異なる遺伝的欠陥のいずれかによって引き起こされ得る。根本的な欠陥におけるこの潜在的多様性は遺伝子治療を困難にしている。
【０００５】
ＣＰＤの処置への他のアプローチは、疾患プロセスにとって重大であると思われる特定の細胞タンパク質を標的として、典型的にはそれらの活性を阻害または増強することを試みる薬物治療である。しかしながら、１０６８０の潜在的相互作用を有する典型的な細胞には推定で２，０００の異なるタンパク質の種類が存在するため、受け入れがたい副作用のない、好結果の、臨床効果のある標的薬物治療は困難である。
【０００６】
ＣＰＤの処置への他のアプローチは、非特異的および抗炎症性の処置である。これらには、様々なステロイドおよび非ステロイド性の抗炎症薬と免疫抑制薬が含まれる。しかしながら、抗炎症薬はＣＰＤにおいて多くの欠点を有している。それらは疾患の根本的原因を明らかにしないため、長期間使用されなければならず、かつ効果は限定的である。それらの作用機序および長期使用の必要ゆえに、処置の副作用と併発症によってそれらの有用性が制限される。免疫抑制薬には抗炎症薬と同じ限界がある。しかしながら、それらは疾患プロセスとは別の免疫系の正常な機能を変えてしまうため、他の疾患症候群および異常増殖を含むさらなる併発症を引き起こし得る。Ｘ線照射の使用等の放射線治療はＣＰＤの別の治療法である。それは抗炎症薬および免疫抑制薬の使用に類似する効果がある。しかしながら、それはさらに、処置の停止後であっても経時的に悪化する、より問題のある副作用を示すこともあり、これは長期生存が予想される場合にしばしば許容し難いものである。
【０００７】
さらに別のより新しい、ＣＰＤの処置へのアプローチは、マネージャー・タンパク質（ｍａｎａｇｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）の特定と阻害である。そのようなマネージャー・タンパク質療法は、根本的な原因に関わらずいくつかの疾患状態にとって重要であると共に共通するタンパク質または酵素を見つけ、および様々な手段でそれらを阻害することによって、遺伝子、薬物および抗炎症薬／免疫抑制治療によって提示される問題に取り組むことを試みる。単一のマネージャー・タンパク質が、様々な癌または無関係な癌などの多くの疾患症状の進行の中心であり得るため、この鍵となるタンパク質の遮断は、より疾患を標的化した治療よりも広範な治療応用が可能であった。しかしながらマネージャー・タンパク質療法は、タンパク質自体が標的とされる場合に、標的薬物治療の一般的な限界を共有し、薬物作用への恒久的な非感受性をもたらすアップレギュレーションなどの代償機構を引き起こすというさらなる問題を伴う。さらにマネージャー・タンパク質療法は、タンパク質を産生する転写と翻訳のメカニズムが標的とされる場合、遺伝子治療の一般的な限界を共有する。そのようなマネージャー・タンパク質療法は、上記のような標的薬物治療の問題を共有する。
【０００８】
幹細胞移植（ＳＣＴ）はさらに別の、ＣＰＤの処置へのアプローチである。ＳＣＴは、死んだ組織または機能障害の組織を、その組織を囲む組織または領域に幹細胞を移植することで、新たな機能性組織に置き換えることを試みる。ＳＣＴは、重大なリスクと処置による有害作用を伴い、高度に複雑で高価である。多くの公益にも関わらず、ＳＣＴはこのように効果的ではなかった。
【０００９】
ＣＰＤの処置のための上記のような現行のアプローチは、その成功と有用性を制限されており、したがってほとんどのＣＰＤは、現在は処置されていないか、緩和されるのみか、または効果のない処置をされるかのいずれかである。これらの処置は、不明の原因または多数の原因、コスト、時間、および定義上は薬物により誘発される新たな疾患状態をＣＰＤの上に課す非生理学的（不自然かつ人工的）作用機序を含む実用的な制限によって、成功と有用性を制限されている。これに照らすと、ＣＰＤの理想的な処置は、根本的原因に左右されず、生理学的で、したがって効果的であると共に副作用無しで十分に許容可能であり、および最大限の効果のために一次欠陥のすぐ遠位を含むＣＰＤの悪循環の多数の点に介入することによってＣＰＤの悪循環を破壊することができる。本発明はこれらの必要を満たし、かつ他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は概して、慢性的な進行性の疾患または慢性的な進行性の疾患のリスクを有する生体組織または生体液のための保護療法を提供するためのプロセスを対象とする。本発明は、生体組織または生体液にパルスエネルギー源を適用し、これによって標的組織または標的体液の温度を上げ、および熱ショックタンパク質の活性化を刺激し、組織を傷つけることなくタンパク質修復を促進する。
【００１１】
本発明に従えば、パルスエネルギー源は、波長または周波数、デューティサイクルおよびパルス列持続時間を含むエネルギーパラメータを有して提供される。パルスエネルギー源は、レーザー光線、マイクロ波、高周波または超音波を含み得る。エネルギーパラメータは、治療効果または予防効果を達成するために、少なくとも標的組織または標的体液へのパルスエネルギー源の適用中に、１１℃まで、典型的には６℃から１１℃の間に、標的組織または標的体液の温度を上昇させるように選択される。数分間にわたる組織または標的体液の平均温度上昇は、標的組織または標的体液に恒久的な損傷を与えることのないように、所定のレベル以下に保たれる。例えば、数分間にわたる標的組織または標的体液の平均温度上昇は、６℃以下に保たれてもよい。より頻繁には、標的組織または標的体液の平均温度上昇は、６分間にわたって等、数分間にわたって、およそ１℃以下に保たれる。
【００１２】
パルスエネルギー源は高周波を含んでもよい。高周波は典型的には３〜６メガヘルツ（ＭＨｚ）であり、および２．５％〜５％のデューティサイクルと、０．２〜０．４秒のパルス列持続時間を有する。高周波は、２〜６ｍｍのコイル半径と、１３〜５７のアンペア回数を有するデバイスで生成され得る。
【００１３】
パルスエネルギー源がマイクロ波周波数を含む場合、周波数は典型的には１０〜２０ギガヘルツ（ＧＨｚ）であり、パルス列持続時間は０．２〜０．６秒、およびデューティサイクルは２％〜５％である。マイクロ波は８〜５２ワットの平均出力を有してもよい。
【００１４】
パルスエネルギー源がパルス光ビームである場合、光ビームは５３０ｎｍ〜１３００ｎｍの波長、１０％未満のデューティサイクル、および０．１〜０．６秒のパルス列持続時間を有し得る。パルス光ビームは、好ましくは８００ｎｍ〜１０００ｎｍの波長、および０．５〜７４ワットの出力を有する。
【００１５】
パルスエネルギー源がパルス超音波を含む場合、それは典型的には１ＭＨｚ〜５ＭＨｚの周波数、０．１〜０．５秒の列持続時間、および２％〜１０％のデューティサイクルを有する。超音波は、０．４６〜２８．６ワットの出力を有し得る。
【００１６】
標的組織または標的体液が慢性的な進行性の疾患を有している、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクにあることが判定され得る。パルスエネルギー源は、標的組織または標的体液を治療的または予防的に処置するために、慢性的な進行性の疾患または慢性的な進行性の疾患のリスクを有する標的組織または標的体液に適用される。２０〜４０ジュールのエネルギーが標的組織または標的体液の各立方センチメートルに吸収されるように、パルスエネルギー源のエネルギーパラメータが選択され得る。パルスエネルギーは、標的組織または標的体液にパルスエネルギー源を適用するために、身体の腔にデバイスを挿入することによって適用されてもよい。代替的にまたは付加的に、パルスエネルギー源は、標的組織に隣接している、または身体の外部表面に近接する標的体液の供給を有する、身体の外部に向けられる。パルスエネルギー源は、複数の標的組織領域に適用されてもよい。隣接する標的組織領域は、熱による組織損傷を回避するために、少なくとも所定距離で隔てられる。
【００１７】
短期間に所定温度範囲まで標的組織または体液の温度を選択的に、かつ制御可能に上昇させながら、より長い期間にわたって所定温度で組織の平均温度上昇を維持することによる本発明のプロセスは、有益な効果を提供すると考えられる。これらの効果は、感染または他の異常に応じて、体組織または体液における熱ショックタンパク質の数または活性を高めるために、熱ショック応答を誘発することによりもたらされ得る。本発明は、組織、体液、または処置されている身体領域を傷つけず、または破壊しないように、制御された方法でこれを行なう。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を例示する添付の図面と共に、以下のより詳細な説明から明白になるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
添付の図面は本発明を例示する。
【図１】本発明に従って、レーザー光ビームの形態のパルスエネルギー源を生成するために使用されるシステムを例示する概略図である。
【図２】本発明に従って、レーザー光線の幾何学パターンを生成するために使用される光学の概略図である。
【図３】本発明に従って、組織と体液を処置するためのレーザー光ビームを生成するために使用されるシステムの代替的な実施形態を例示する概略図である。
【図４】本発明に従って、組織を処置するためのレーザー光ビームを生成するために使用されるシステムの別の代替的な実施形態を例示する概略図である。
【図５】本発明に従って使用される光学走査メカニズムの平面図である。
【図６】図５の光学走査メカニズムの部分的な分解立体図であり、その様々な構成部を例示する。
【図７】本発明に従って、標的組織を処置するための、レーザースポットの典型的な幾何学パターングリッドの暴露の制御されたオフセットを例示する。
【図８】本発明に従って、標的組織を処置するために制御可能にスキャンされた線形の幾何学オブジェクトを例示する概略図である。
【図９】図８に類似の概略図であるが、本発明に従って、領域を処置するための幾何学線または回転バーを例示する。
【図１０】レーザー源の半径およびパルス列持続時間と比較して、レーザー源の平均出力を例示するグラフである。
【図１１】レーザー源の半径およびパルス列持続時間と比較して、レーザー源の平均出力を例示するグラフである。
【図１２】レーザー源の半径および波長に依存する、減衰の温度に関する時間を例示するグラフである。
【図１３】レーザー源の半径および波長に依存する、減衰の温度に関する時間を例示するグラフである。
【図１４】様々な高周波、デューティサイクルおよびコイル半径ごとのピークアンペア回数を例示するグラフである。
【図１５】様々な高周波、デューティサイクルおよびコイル半径ごとのピークアンペア回数を例示するグラフである。
【図１６】様々な高周波、デューティサイクルおよびコイル半径ごとのピークアンペア回数を例示するグラフである。
【図１７】様々な高周波、デューティサイクルおよびコイル半径ごとのピークアンペア回数を例示するグラフである。
【図１８】高周波コイル半径と比較して、温度上昇が減衰する時間を描くグラフである。
【図１９】マイクロ波周波数およびパルス列持続時間と比較して、平均マイクロ波出力を描くグラムである。
【図２０】マイクロ波周波数およびパルス列持続時間と比較して、平均マイクロ波出力を描くグラムである。
【図２１】様々なマイクロ波周波数ごとに温度が減衰する時間を描くグラフである。
【図２２】周波数およびパルス列持続時間と比較して、平均超音波源出力を描くグラフである。
【図２３】様々な超音波周波数ごとの、温度減衰の時間を描くグラフである。
【図２４】様々な超音波周波数ごとの、温度減衰の時間を描くグラフである。
【図２５】超音波周波数と比較して、限局的加熱領域の体積を描くグラフである。
【図２６】超音波エネルギー源に関する、パルス持続時間上の温度に関する方程式を比較するグラフである。
【図２７】温度とパルス持続時間の関数として、損傷とＨＳＰ活性化のアレニウスの積分の対数の大きさを例示するグラフである。
【図２８】温度とパルス持続時間の関数として、損傷とＨＳＰ活性化のアレニウスの積分の対数の大きさを例示するグラフである。
【図２９】本発明に従った、時系列パルスを生成する光生成ユニットの概略図であり、ユニットにはそこから伸びる光導波路がある。
【図３０】本発明に従った、標的組織に電磁エネルギーを送達する光刺激送達デバイスの断面図である。
【図３１】本発明に従った、鼻腔に挿入されてその組織を処置する内視鏡の端部の概略的な断面図である。
【図３２】本発明に従った、気管を通って肺の気管支へと伸び、およびそこに処置を提供する気管支鏡の概略的な部分的断面図である。
【図３３】本発明に従った、身体の腸または結腸領域に光刺激を提供する結腸内視鏡の概略図である。
【図３４】本発明に従って、胃に挿入されて処置を提供している内視鏡の概略図である。
【図３５】本発明に従って使用される、カプセル内視鏡の部分的断面の斜視図である。
【図３６】本発明に従って、身体内部の組織を処置するための、パルス高強度集束超音波の概略図である。
【図３７】本発明に従って、耳たぶを通じて患者の血流に治療を提供するための図解である。
【図３８】本発明に従って、耳たぶ経由で、血液に光刺激を送達するのに使用される本発明の刺激治療デバイスの断面図である。
【図３９】本発明に従って、多数の領域または個体の全身を処置するためのデバイスの概略的な斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、本明細書においてより完全に記載され例示されるように、慢性的な進行性の疾患を有する、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクのある生体組織と生体液のための保護療法を提供するプロセスとシステムに属する。本発明に従って、標的組織または標的体液を恒久的に傷つけないように、数分間にわたって組織または標的体液の平均温度上昇を所定のレベル以下に保ちながら、数秒以下の短期間で摂氏１１度まで標的組織または標的体液の温度を上げるように、波長または周波数、デューティサイクルおよびパルス列持続時間を含むエネルギーパラメータを有するパルスエネルギー源が選択される。パルスエネルギー源は、慢性的な進行性の疾患を有している、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクがあると判定された標的組織または標的体液に適用される。この判定は画像化の前に行われてもよく、血清学的異常、免疫学的異常または他の異常を検出することができ、および予防的に行われ得る。判定は、患者が慢性的な進行性の疾患のリスクにあるかどうか確認することにより行われてもよい。代替的にまたは付加的に、患者の検査または試験の結果は異常である場合もある。遺伝子検査などの特定の検査は、患者が慢性的な進行性の疾患のリスクを有していると確証するために行なわれてもよい。
【００２１】
本発明によって生体組織または生体液を治療的または予防的に処置することができるメカニズムは、標的組織または標的体液中の熱ショックタンパク質の活性化を刺激することによるものと考えられる。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、一切衆生のすべての細胞に存在する酵素の高度に保存されたファミリーに遍在する。これは、所与の細胞内にあるすべてのタンパク質の４０％を占める場合もある。ＨＳＰは、正常細胞の機能および恒常性の保全に有効であり、かつ不可欠である。ＨＳＰには多くの重要な機能があり、その１つはいかなる種類の致死傷害からも細胞を保護し、および亜致死傷害を修復することである。
【００２２】
慢性炎症が病的であり、かつ有害である一方で、急性炎症は修復可能である。急性炎症は急性傷害に反応して生じる場合もある。修復を必要とする一般的な傷害は典型的に、創傷などの細胞および組織の損傷に関係している。傷害の重症度および組織の機能的感受性によって、重要な機能の喪失が創傷治癒にも関わらず生じる場合もある。ＣＰＤでのように、不完全な修復または継続的ないし繰り返しの傷害は、慢性炎症をもたらす場合もある。
【００２３】
正常な健康状態は、欠陥のあるタンパク質と、細菌、ウイルスおよび異常増殖などの潜在的な脅威を、常時監視して修復する複雑な生理的プロセスによって保全される。良好な健康と機能は正常な生理的プロセスの正常な機能の結果であるため、これらの正常な生理的プロセスおよびその作用は理想的である。これらの生理的プロセスの正常な機能が理想的である一方で、そのような恒常性プロセス自体が必ずしも完全に有効であるとは限らない。潜在的脅威および異常は、検知を逃れ、または修復能力を上回る場合もある。監視と応答の機能不全は、免疫抑制を引き起こす疾患、特定の癌とレトロウイルスで起こるように抗原刺激を隠すことによる検知逃れ、および症状の認識と活性化のレベルを下回る発症と進行を含む、いくつかの理由に起因する場合もある。
【００２４】
ＨＳＰは急性の炎症プロセスの第一段階である。脅威によるＨＳＰの活性化は、細胞機能の改善、慢性炎症の低減、および修復のための免疫調節をもたらす多くの後発事象を開始させる。効果的なＨＳＰの活性化は、細胞寿命を維持し、ホモトロピック効果（ｈｏｍｅｏｔｒｏｐｈｙ）とも呼ばれる細胞機能を正常化する。突然の激しい刺激は、ホモトロピックなＨＳＰ活性化の最も強力な刺激要因である。ゆっくり進行する慢性的な刺激は、ＨＳＰ応答の効果的な活性化因子ではない。したがってＣＰＤは、ＨＳＰ活性化の修復応答を刺激しない。いくつかのＣＰＤでは、糖尿病とアルツハイマー病のように、ＨＳＰ機能自体が異常になり得る。
【００２５】
しかしながら、典型的にＨＳＰは、何によって異常が起きたかに関わらず異常細胞タンパク質を特定して修復し、それによって細胞機能を正常化することで、異常の原因とは無関係に細胞機能を正常化する。ＨＳＰは、すべてのタンパク質をその適正な状態に回復させ、または回復不能なものを排除し、置換する能力を有する。ＨＳＰ応答が生理的あり、したがって完全であり、かつ有害作用がなく、破損の原因に関係なく破損したものを直すように、ＨＳＰの修復応答は疾患プロセスに合わせて正確に調節される。したがってホモトロピックなＨＳＰ活性化は、疾患特異的な修復の非特異性トリガーである。
【００２６】
発明者は、細胞または組織の損傷なく、電磁放射線で誘発される急性だが致死量以下の細胞過高熱によって、ＨＳＰ活性化を刺激することが可能性であることを発見した。細胞死または組織損傷なく、多くの生理的修復および急性炎症反応のホモトロピック効果を、処置の有害作用なしに引き起こすことができる。組織損傷なく引き起こされた急性炎症は、「あたかも」急性炎症であるかのように考えられ得る。すなわち、「あたかも」組織損傷によって引き起こされたかのようであるが組織損傷のない状態で、ホモトロピックな細胞過高熱は、完全に有益なだけの急性の炎症反応を誘発することができる。ホモトロピックなＨＳＰ活性化の最も安全で最も効果的な刺激は、パルス電磁放射線（ＰＥＭＲ）によるものであることがわかっている。パルスは、ホモトロピックな治癒反応において、ＨＳＰ活性化を最大化するために、標的細胞を殺さずに脅威刺激の突発性と激しさを優位に増加させる。光、レーザー、電波およびマイクロ波と超音波を含む様々な種類のＰＥＭＲが、種々の生体適用に最適である。
【００２７】
眼は身体の中でも最も機能的に敏感な器官である。一般的にＣＰＤの典型的な特徴を共有する、網膜に影響する多くのＣＰＤが存在する。したがって、網膜のＣＰＤは、身体の他のＣＰＤのモデルとして役立つだろう。長年にわたる多くの患者に対する臨床経験で、低強度／高密度の閾値下ダイオードマイクロパルスレーザー療法（ＳＤＭ）の形態のＰＥＭＲは、原因に関わらず網膜のすべての主要な慢性的な進行性の疾患を、効果的に処置し、予防し、進行を遅らせ、逆転さえ、または停止させることが示されると分かった。これらは、広範な遺伝子型と表現型の、年齢に関係した、遺伝的な、代謝の、および病因不明の疾患を含む。網膜の熱感受性にも関わらず、ＳＤＭは、ＰＥＭＲの動作パラメータの選択により、処置による既知の有害作用なくこれを行い、したがって完全に安全に行なわれる。
【００２８】
従来の網膜の光凝固術では、医師は、治療上有効な処置の必要条件としてレチナール損傷を故意に与えなければならない。しかしながら発明者は、従来の光凝固術によって誘発される網膜色素上皮（ＲＰＥ）サイトカイン生成における治療変化は、レーザー暴露による影響を受けたが殺されなかった、従来のレーザー熱傷の縁にある細胞から来ると推測した。発明者は「真の閾値下の光凝固」を生じさせるエネルギーパラメータを作成し、それは目に見えず、ＦＦＡ、ＦＡＦ、退化ＦＡＦ、またはＳＤ−ＯＣＴ等の任意の既知の手段では認識不能なレーザー療法を含み、および任意の手段で処置時に検知可能な、または処置後に任意の既知の検知手段によって検知可能な網膜損傷を全く引き起こさないが、依然として従来の網膜光凝固術の有益性を生み出す。これは米国特許出願公開第２０１６／０３４６１２６  Ａ１号で論じられ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
様々なパラメータが、効果的な処置を生み出すが、組織の損傷または破壊をもたらすほど高くない、十分な出力の提供を含む、真の閾値下の効果的な光凝固を達成するために判定されてきた。１平方センチメートルにつき１００ワット〜５９０ワットの低いデューティサイクル、８１０ｎｍのレーザービームの強度または出力は、効果的であり安全であることが分かった。レーザー光ビームの特に好ましい強度または出力は、８１０ｎｍのマイクロパルスダイオードレーザーにつき、１平方センチメートルあたりおよそ２５０〜３５０ワットである。
【００３０】
現在のマイクロパルスダイオードレーザーにおける出力限界はかなり長い暴露持続時間を要求するが、生じた熱は、細胞または組織を傷つけたり破壊したりしないように、レーザースポットの縁にある暴露されない組織に向かって放散することができる、ということは重要である。８１０ｎｍのダイオードレーザーの放射ビームは、５００ミリセカンド以下、好ましくはおよそ１００−３００ミリセカンドの露光覆い（ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ）を有するべきであることが分かった。マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になる場合、暴露持続時間を適宜、減らすことができる。本発明に係る目に見えない光線療法または真の閾値下の光凝固術は、５３２ｎｍ〜１３００ｎｍの範囲等の、様々なレーザー光波長で行うことができる。異なる波長の使用は、網膜組織を傷つけずに治療効果を達成するために、レーザー光ビームの好ましい強度または出力、および露光覆い持続時間に影響を与えることができる。典型的には、レーザー光パルスは、１ミリセカンド未満の持続時間、典型的には５０マイクロセカンドから１００マイクロセカンドの持続時間である。
【００３１】
レーザー光線を利用する場合の本発明の他のパラメータは、デューティサイクル、またはマイクロパルスの列の周波数、または連続するパルス間の熱緩和時間の長さである。１０％以上のデューティサイクルの使用は、致死的な細胞傷害のリスクを高め得ることが分かっている。したがって、このパラメータとして使用される１０％未満のデューティサイクル、および好ましくはおよそ５％未満のデューティサイクルは、致死的な細胞傷害をもたらすと予想されるレベルを下回ったままでの、処置中の適切な熱上昇を提供することが実証されている。デューティサイクルが小さいほど、露光覆い持続時間は長くなり得る。例えば、デューティサイクルが５％未満である場合、いくつかの例では露光覆い持続時間は５００ミリセカンドを上回ることが可能である。
【００３２】
したがって、以下の重要なパラメータが、本発明に従って、網膜組織に無害な真の閾値下の光凝固を作り出すために発見された：
ａ）少なくとも５３２ｎｍ、および好ましくは５３２ｎｍ〜１３００ｎｍの波長を有する光ビーム；
ｂ）１０％未満、および好ましくは５％以下などの小さいデューティサイクル；
ｃ）熱蓄積を最小限にし、かつ熱放散を最大化するように所与のレーザースポット内で均一に熱分配することを確実にする、スポットサイズ；および
ｄ）７℃〜１４℃のＲＰＥ温度上昇、および１００〜５９０Ｗ／ＣＭ２の網膜照射量をもたらす、１８〜５５倍のＭＰＥの網膜レーザー暴露をもたらすのに十分な出力。
【００３３】
前述のこれらのパラメータを使用すると、無害であるが治療上有効な真の閾値下、または目に見えない光凝固の光線療法処置を得ることができ、これは従来の光凝固光線療法の有益性をもたらすが、従来の光線療法の欠点と併発症を回避することが分かっている。処置の有害作用は完全に排除され、および機能性の網膜は犠牲にされるのではなく保存される。さらに、全網膜を本発明のパルスエネルギー源に暴露することができ、網膜の疾患を有する眼の予防的・治療的処置を、局所的または部分的にではなく完全に可能にする。
【００３４】
網膜では、ＳＤＭの臨床的有益性は、亜病型の輻射熱ＲＰＥ  ＨＳＰ活性化によってもたらされる。機能障害のＲＰＥ細胞では、ＳＤＭによるＨＳＰ刺激は、正常化されたサイトカイン発現、およびしたがって改善された網膜構造と機能をもたらす。正常に機能する細胞は修復を必要としていないため、正常細胞におけるＨＳＰ刺激は顕著な臨床効果を全く有さない傾向にあるだろう。様々な細胞型において病的な細胞に影響を与えるが、正常な細胞には影響を与えないＳＤＭなどの、近赤外線レーザー効果の「疾病選択力（ｐａｔｈｏ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）」は、ＳＤＭの臨床観察と矛盾しない。この能力は、慢性的な進行性の疾患を有する眼、および最小限の網膜異常と最小限の機能不全を有する眼の早期治療と予防的処置のための、ＳＤＭの適合性の鍵である。ＳＤＭの安全性にも関わらず、ＳＤＭの臨床効果は注目され、かつ意味深い。例えば、ＳＤＭは、糖尿病性網膜症の進行率を８５％（Ｐ＝０．０００１）まで、および加齢黄斑変性症を９５％（Ｐ〈０．０００１）まで減らし、緑内障の視神経機能を改善し（Ｐ＝０．００１）、および緑内障とすべての網膜疾患を含む色素性網膜炎において視野を改善する（Ｐ＝０００１）。
【００３５】
ここで図１を参照すると、概略図は本発明のプロセスを実現するためのシステムを示している。概して参照番号（１０）で示されるシステムは、好ましい実施形態において、例えば８１０ｎｍの近赤外線マイクロパルスダイオードレーザーなどの、レーザーコンソール（１２）を含む。レーザーは、光レンズまたはマスクなどの光学、または複数の光レンズおよび／または必要であればマスク（１４）を通過する、レーザー光ビームを生成する。レーザープロジェクター光学（１４）は、患者の眼（１８）、またはより完全に本明細書で論じられる他の標的生体組織または体液にレーザービーム光を発射するために、形成されたビームを共軸広視野の非接触デジタル光学目視装置／カメラ（１６）に通す。１６の番号が付けられたボックスは、目視装置／カメラと共にレーザービームプロジェクターも表わすことができ、それは使用中の２つの異なるコンポーネントを現実に含んでもよいことが理解されるだろう。目視装置／カメラ（１６）は、ディスプレイモニター（２０）へのフィードバックを提供し、レーザー（１２）、光学（１４）、および／または発射／目視コンポーネント（１６）の操作のために、必要なコンピューター化されたハードウェア、データ入力および制御等をさらに含んでもよい。
【００３６】
ここで図２を参照すると、一実施形態において、レーザー光ビーム（２２）はコリメータレンズ（２４）を通過し、次にマスク（２６）を通過する。特に好ましい実施形態では、マスク（２６）は回折格子を含む。マスク／回折格子（２６）は、幾何学オブジェクト、またはより典型的には同時に生成された多数のレーザースポットの幾何学パターン、または他の幾何学オブジェクトを生成する。これは、参照番号（２８）を付けられた多数のレーザー光ビームによって表わされる。代替的に、多数のレーザースポットは複数の光ファイバーワイヤによって生成されてもよい。レーザースポットを生成するいずれの方法も、例えば全網膜から成る、非常に広い治療照射野にわたって同時に、非常に多くのレーザースポットを生成することを可能にする。実際、非常に多くのレーザースポット、おそらく何百、何千、またはそれ以上の数のものが、黄斑と窩を含む眼底全体と網膜全体、網膜血管および視神経を覆うことができるだろう。本発明のプロセスの意図は、標的領域の完全なる全被覆と処置をより確実にすることであり、標的領域は網膜を含んでもよく、および視覚を改善するようにレーザーによって網膜のいずれも逃さないことである。
【００３７】
使用されるレーザーの波長と同等のサイズ特徴を備えた光学機構を使用すると、例えば回折格子を使用すると、非常に大きな標的領域に対して非常に多くのレーザースポットを同時に適用可能にする、量子機械的な効果を利用することが可能である。そのような回折格子によって生成された個々のスポットはすべて、入力ビームに対して類似する光学的幾可学形状にあり、各スポットの出力変化は最小限である。結果として得られるのは、大きな標的領域にわたって同時に、無害であるが効果的な処置適用をもたらすための、適切な放射量での複数のレーザースポットである。本発明はさらに、他の回折光学素子によって生成される、他の幾何学的なオブジェクトとパターンの使用を熟慮する。
【００３８】
マスク（２６）を通過するレーザー光線は回折し、マスク（２６）から離れて周期的パターンを生成し、図２において２８の番号のついたレーザービームで示される。したがって単一のレーザービーム（２２）は、所望のパターンのスポットまたは他の幾何学オブジェクトを作り出すように、多数の、何百または何千もの各レーザービーム（２８）になる。これらのレーザービーム（２８）は、レーザービームを送り、および患者の網膜上に所望のパターンを形成するために、追加のレンズ、コリメータ等（３０および３２）を通過してもよい。そのような追加のレンズ、コリメータ等（３０および３２）は、必要であればレーザービーム（２８）をさらに変換し、および転送することができる。
【００３９】
恣意的なパターンは、光マスク（２６）の形状、間隔およびパターンを制御することによって構成することができる。パターンと暴露スポットは、光工学分野の専門家による適用要件に従って、望ましいように恣意的に生成され、かつ修正される。写真石版技術、特に半導体製造の分野で開発されたものを、スポットまたは他のオブジェクトの同時の幾何学パターンを作成するために使用することができる。
【００４０】
何百または何千もの同時のレーザースポットが生成され、作成され、および組織に適用されるパターンへと形成されるだろうが、組織を過熱しないという要件ゆえに、本発明に従って同時に使用され得る処置スポットまたはビームの数には制約がある。個々のレーザービームまたはスポットはそれぞれ、効果的であるように列持続時間にわたって最小の平均出力を要求する。しかし同時に、組織は、損傷を受けることなく特定の温度上昇を上回ることはできない。例えば、８１０ｎｍの波長のレーザーを使用すると、生成され使用される同時のスポットの数は、０．０４（４％）のデューティサイクルおよび０．３秒（３００ミリセカンド）の合計列持続時間が使用される場合、１からおよそ１００までの数であろう。
【００４１】
水による吸収は、波長が増すにつれ増加し、結果として、網膜の前にある硝子体液を通る長い路程にわたる加熱をもたらす。より短い波長、例えば５７７ｎｍの場合、ＲＰＥのメラニンにおける吸収係数はより高くなり、したがってレーザー出力はより低くなり得る。例えば、５７７ｎｍで、本発明が効果的であるように、出力を４倍低下させることができる。したがって、５７７ｎｍの波長のレーザー光線を使用する場合、一つのレーザースポットから、およそ４００のレーザースポットまでが可能であり、同時に眼または他の組織を傷つけ、または損傷させることはない。本発明のパラメータおよび方法が治療上有効であるが非破壊的であり、かつ恒久的に損傷させることのない処置を創造するように、本発明は、何十または何百もの数の、同時に生成される多くの治療光ビームまたはスポットを使用することができる。
【００４２】
図３は、上記のような、多数の光源をパターン生成光サブアセンブリに結合するシステムを図解的に例示する。具体的には、このシステム（１０’）は、上記の図１に記載のシステム（１０）に類似する。代替的なシステム（１０’）と上記のシステム（１０）の主要な違いは、複数のレーザーコンソール（１２）が含まれることであり、それらの出力の各々はファイバカプラ（３４）に供給される。ファイバカプラは、先のシステムに記載されているように、レーザープロジェクター光学（１４）内へと入る単一の出力を生み出す。当技術分野で知られているように、単一の光ファイバーへの複数のレーザーコンソール（１２）の結合は、ファイバカプラ（３４）で達成される。多数の光源を組み合わせるための他の既知のメカニズムも利用可能であり、本明細書に記載のファイバカプラと置き換えるために使用されてもよい。
【００４３】
このシステム（１０’）では、多数の光源（１２）は、先のシステム（１０）に記載の類似の経路をたどり、つまり平行にされ、回折され、再度平行にされ、そしてステアリング機構で網膜内に向けられる。この代替的なシステム（１０’）では、回折素子は、通過する光の波長によって前述のものとは異なって機能し、結果としてわずかに異なるパターンをもたらす。この変形は、回折される光源の波長と比例（ｌｉｎｅａｒ）する。一般に、異なる重なり合いパターンがステアリング機構（１６）から網膜（１８）への同じ光学経路に沿って処置のために送られ得るのに十分なだけ、回折角の違いは小さい。回折角のわずかな違いは、ステアリングのパターンがどのように網膜の被覆を達成するかに影響するだろう。
【００４４】
結果として生じるパターンが各波長でわずかに異なるため、完全な被覆を達成するための連続するオフセットは各波長で異なるだろう。連続するオフセットは２つのモードで行われ得る。第１のモードにおいて、光の波長はすべて、一致する被覆なしに同時に適用される。多数の波長の１つに対して完全な被覆を達成するためのオフセットステアリングパターンが使用される。したがって、選択された波長の光が、処置される組織領域の完全な被覆を達成する一方で、他の波長の適用は組織の不完全な、または重なり合う被覆のいずれかを達成する。第２のモードは、その特定の波長に対して、組織の完全な被覆を達成するために、適切なステアリングパターンで、異なるまたは種々様々な波長の各光源を連続して適用する。このモードは、多数の波長を使用した同時処置の可能性を排除するが、光学的手法が各波長で同一の被覆を達成することを可能にする。これは、光波長の不完全なまたは重なり合う被覆のいずれも回避する。
【００４５】
これらのモードをさらに混ぜ合わせ、および一致させてもよい。例えば、２つの波長が同時に適用され、一方の波長は完全な被覆を達成し、他方の波長は不完全な、または重なり合う被覆を達成し、続いて第３の波長が連続して適用されて完全な被覆を達成する。
【００４６】
図４は、進歩性のあるシステム（１０”）の他の代替的な実施形態を、さらに図解的に例示する。このシステム（１０”）は概して、図１に描かれるシステム（１０）と同様に構成される。主な違いは、光源の特定の波長に合わせられた、多数のパターン生成サブアセンブリチャネルが含まれることである。多数のレーザーコンソール（１２）は、各々が平行に配置され、自身のレーザープロジェクター光学（１４）に直接通じている。各チャネル（３８ａ）（３８ｂ）（３８ｃ）のレーザープロジェクター光学は、コリメータ（２４）、マスクまたは回折格子（２８）、および上記の図２に関して記載された追加のコリメータ（３０）（３２）を含み、光学の全セットは対応するレーザーコンソール（１２）によって生成される特定の波長用に調整される。次に、光学（１４）の各セットからの出力は、他の波長と組み合わせるためにビームスプリッター（３６）に送られる。逆に使用されるビームスプリッターを、光の多数のビームを単一の出力に結合するために使用可能であることは、当業者に既知である。
【００４７】
次に、最後のビームスプリッター（３６ｃ）からの結合されたチャネル出力は、網膜（１８）の完全な被覆を可能にするためにステアリング機構を適用するカメラ（１６）へと送られる。
【００４８】
このシステム（１０”）では、各チャネルの光学素子は、そのチャネルの波長ごとに正確な特定のパターンを生成するために調整される。結果的に、すべてのチャネルが結合され、かつ適切に整列させられた時に、単一のステアリングパターンをすべての波長に対して、網膜の完全な被覆を達成するために使用してもよい。
【００４９】
システム（１０”）は、処置に使用されている光の波長と同じぐらい多くのチャネル（３８ａ）（３８ｂ）（３８ｃ）等、およびビームスプリッター（３６ａ）（３６ｂ）（３６ｃ）等を使用してもよい。
【００５０】
システム（１０”）の実装は、整列の制約数を減らすために種々の対称性を利用してもよい。例えば、提案されたグリッドパターンは二次元の周期性であり、および完全な被覆を達成するために二次元でステアリングされる。その結果、各チャネルに対するパターンが規定されるように同一ならば、すべての波長に対して完全な被覆を達成するために、各チャネルの実際のパターンを同じステアリングパターンで整列させる必要はないだろう。効果的な結合を達成するために、各チャネルを光学的に整列させる必要があるだけである。
【００５１】
システム（１０”）では、各チャネルは光源（１２）から始まり、それはパターン生成サブアセンブリの他の実施形態でのように光ファイバーからであり得る。この光源（１２）は、視準、回折、再視準のための光アセンブリ（１４）に送られ、およびチャネルを主要な出力と結合させるビームスプリッター内に送られる。
【００５２】
光生物学の分野は、標的組織を異なる波長のレーザーに暴露することによって、異なる生物学的効果が達成され得ることを明らかにする。同じことが、様々な時間および／または異なる放射光エネルギーで、順に異なる波長または同じ波長の多数のレーザーを連続的に適用することによっても達成され得る。本発明は、所望の治療効果を最大化し、またはカスタマイズするために、同時または順に適用される多数のレーザー、光または放射波長（またはモード）の使用を予期する。この方法はさらに、潜在的に有害な効果を最小化する。上記に例示され記載された光学的手法とシステムは、多数の波長の同時または連続した適用を提供する。
【００５３】
典型的には、本発明のシステムは、光刺激による完全な全処置を確かなものにするために、誘導システムを組み込む。固定標的追跡メカニズムから成り、およびシステムオペレーションに接続された固定／追跡／登録システムを本発明に組み込むことができる。
【００５４】
特に好ましい実施形態では、同時のレーザースポットの幾何学パターンは、標的組織の集密的および完全な処置を達成するために、連続してオフセットされる。これは、標的組織上に複数のスポットを一度に配置することにより、時間節約的な方法で行われる。同時のスポットのこのパターンは、単一の処置セッションで全標的組織を覆うように、全配列が連続してスキャンされ、変更され、または再配向される。
【００５５】
これは光学走査メカニズム（４０）を使用して、制御された方法で行うことができる。図５と６は、ＭＥＭＳ鏡の形態で使用され得る光学走査メカニズム（４０）を例示し、電気が適用されおよび除去されると、鏡（４８）を傾け、かつパンする役目を担う電子工学的に動作するコントローラー（４４）と（４６）を備えた基部（４２）を有する。コントローラー（４４）と（４６）に電気を適用すると鏡（４８）が動き、したがってレーザースポットまたは他の幾何学オブジェクトの同時のパターンがそれに反射して、患者の標的組織上で適宜動く。これは例えば、標的組織の完全な被覆、または処置が望まれる標的組織の少なくとも一部が光線療法に暴露されるまで、光学走査メカニズム（４０）を調整するために、電子ソフトウェアプログラムを使用した自動方式で行われ得る。光学走査メカニズムはまた、ソーラボ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）が流通させているもの等の、小径ビーム走査型ガルバノミラーシステム、または類似のシステムでもよい。そのようなシステムは、所望のオフセットパターンでレーザーをスキャンすることができる。
【００５６】
本発明のパラメータは、適用された放射エネルギーまたはレーザー光線が有害ではなく、または損傷を与えないことを規定しているため、例えばレーザースポットの幾何学パターンは、組織を破壊することなく、またはいかなる恒久的な損傷も与えることなく、重なり合うことができる。しかしながら特に好ましい実施形態では、図７に例示されるように、スポットのパターンは、熱の放散を可能にし、かつ熱損傷または組織破壊の可能性を防ぐために、直近の暴露間でスペースを作り出すように各暴露でオフセットされる。したがって図７に例示されるように、１６のスポットのグリッドとして典型的目的のために例示されるパターンは、レーザースポットが以前の暴露とは異なるスペースを占めるように、各暴露をオフセットする。塗りつぶされたドットと共に丸または白いドットの図解的使用は、本発明に従って、領域のスポットのパターンの以前および以後の暴露を例示する図解目的のためだけのものであることが理解されよう。レーザースポットの間隔は、過熱および組織の損傷を防ぐ。全標的組織が光線療法を受けるまで、または所望の効果に達するまで、これが起こることが理解されよう。図５と６に例示されるように、これは例えば、マイクロマシン鏡に静電気トルクを適用する等の走査メカニズムによって行うことができる。熱蓄積を防ぐ暴露のない領域によって隔てられた小さなレーザースポットと、各辺に多くのスポットを備えたグリッドの使用を組み合わせることによって、短い暴露持続時間で非常に急速に、大きな標的領域を傷つけることなく非可視に処置することが可能である。
【００５７】
スポットまたは幾何学オブジェクトの同時に適用されたグリッド配列全体の再配向またはオフセットを、素早く連続して繰り返すことによって、ヒト網膜などの標的組織の完全な被覆が、熱による組織傷害なしに素早く達成され得る。このオフセットは、レーザーパラメータおよび所望の適用に応じて、最速の処置時間および熱による最小の損傷リスクを保証するために、アルゴリズム的に決定され得る。
【００５８】
例えば、下記はフラウンホーファー回折を使用してモデル化された。９×９の正方形格子を有するマスクで、９μｍの開口部半径で、６００μｍの開口部間隔、８９０ｎｍの波長レーザーを使用し、７５ｍｍのマスクレンズ間隔で、および２．５ｍｍ×２．５ｍｍの第２のマスクサイズで、以下のパラメータは、６μｍのスポットサイズ半径を備えた１３３μｍ間隔の、一辺につき１９のスポットを有するグリッドを生み出す。所与の望ましい領域の辺長「Ａ」を処置する（小さなスポットを適用することで集密的に覆う）のに求められる暴露の数「ｍ」は、１つの正方形辺当たりの所与の出力パターンスポット「ｎ」、スポットの間の間隔「Ｒ」、スポット半径「ｒ」、および領域を処置するための望ましい正方形の一辺の長さ「Ａ」を考慮して、下記の式により導くことができる：
【００５９】
【数１】
2019524179.tif 000003
【００６０】
先の設定を用いて、暴露の種々の照射野面積を処置するのに必要とされる動作ｍの数を計算することができる。例えば、処置に有用である３ｍｍ×３ｍｍの面積は、９８のオフセット動作を必要とし、およそ３０秒の処置時間を必要とするだろう。別の例では、３ｃｍ×３ｃｍの面積になるだろう。そのような大きな処置面積については、２５ｍｍ×２５ｍｍのはるかに大きな第２のマスクサイズを使用してもよく、これは６μｍのスポットサイズ径の、１３３μｍ間隔の、一辺につき１９０のスポットの処置グリッドを生み出す。第２のマスクサイズは所望の処置領域と同じ倍率で増加するため、およそ９８のオフセット動作数、およびしたがっておよそ３０秒の処置時間は一定である。３ｍｍの照射野面積は、例えば、一回の暴露でヒトの黄斑全体を処置することを可能にし、糖尿病黄斑浮腫および加齢黄斑変性症などの一般的な失明症状の処置に有用であろう。全ての９８の連続するオフセットを行なうことで、黄斑の全被覆が確実になるだろう。
【００６１】
もちろん、処置を完了するのに必要とされる連続したオフセット動作の数を、所与の適用の治療的必要に応じて容易に調整できるように、同時のパターン配列で生成されたスポットの数と大きさは、容易かつ高度に変更可能である。
【００６２】
さらに、回折格子またはマスクに使用される小さな開口部によってレーザー入力エネルギーの恣意的な分配を可能にする量子機械的な挙動が観察される場合もある。これは、恣意的な幾何学図形またはパターン、グリッドパターンの複数のスポット、線または他の所望のパターン等を生成することを可能にするだろう。多数の光ファイバーまたはマイクロレンズの使用などの、幾何学図形またはパターンを生成する他の方法も、本発明に使用することができるだろう。
【００６３】
ここで図８と９を参照すると、小さなレーザースポットの幾何学パターンの代わりに、本発明は、他の幾何学的なオブジェクトまたはパターンの使用を熟慮する。例えば、連続的にまたは一連の密集したスポットによって形成されたレーザー光線の１つの線（５０）を作り出すことができる。図８に下向きの矢印で例示されるように、領域上の線を連続的にスキャンするために、オフセット光学走査メカニズムを使用することができる。ここで図９を参照すると、矢印で例示されるように、線（５０）の同じ幾何学オブジェクトを回転させることができ、それによって環状の光学療法領域を作り出す。しかしながら、このアプローチの可能性のある負の要素は、中央領域が繰り返し暴露され、および容認できない温度に達する場合もあるということである。しかしながら、暴露間の時間を増やすことで、または中央領域が露出されないように線に切れ目を作ることによって、これを克服することができるだろう。
【００６４】
現在のマイクロパルスダイオードレーザーの出力限界は、かなり長い暴露持続時間を要求する。暴露が長いほど、レーザースポットの縁にある非暴露組織への、中央のスポットの熱放散能力はより重要である。したがって、８１０ｎｍのダイオードレーザーのマイクロパルスレーザー光ビームは、５００ミリセカンド以下の、より好ましくはおよそ３００ミリセカンドの露光覆い持続時間を有するべきである。もちろん、マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になる場合、暴露持続時間を適宜、減らすべきである。
【００６５】
出力限界に加えて、本発明の他のパラメータは、デューティサイクル、マイクロパルスの列の周波数、または連続パルス間の熱緩和時間の長さである。同様のＭＰＥレベルと同様の放射量でマイクロパルスレーザーを送達するように調整された１０％以上のデューティサイクルの使用は、致死的な細胞傷害のリスクを有意に高めることがわかっている。しかしながら、１０％未満、好ましくは５％以下のデューティサイクルは、適切な熱上昇および生体反応を刺激するためのＭＰＥ細胞レベルでの処置を実証するが、致死的な細胞傷害を生み出すと予想されるレベル以下に留まる。しかしながら、デューティサイクルが小さければ、露光覆い持続時間は増加し、およびいくつかの実例では５００ミリセカンドを超え得る。
【００６６】
各マイクロパルスは、１ミリセカンドの数分の１、典型的には５０マイクロセカンドから１００マイクロセカンドの持続時間で継続する。したがって、３００〜５００ミリセカンドの露光覆い持続時間で、および５％未満のデューティサイクルで、連続パルス間の熱緩和時間を可能にするかなりの時間がマイクロパルス間に存在する。典型的に、１〜３ミリセカンド、好ましくはおよそ２ミリセカンドの熱緩和時間の遅延が、連続パルス間に必要である。適切な処置のために、細胞は典型的に、各位置で５０〜２００回、好ましくは７５〜１５０回、レーザー光線に暴露されるか、またはぶつけられる。１〜３ミリセカンドの緩和または中断時間で、所与の領域、とりわけレーザースポットに暴露されている標的組織の位置を処置するための、上記の実施形態に係る総時間は、平均で２００ミリセカンドから５００ミリセカンドである。その位置またはスポット内の細胞を過熱せず、および細胞を傷つけ、破壊するのを防ぐために、熱緩和時間が必要である。
【００６７】
発明者は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の患者の本発明に従った処置が、ＡＭＤの進行を遅らせ、または進行を止めることさえできることを発見した。この回復処置の効果のさらなる証拠は、処置が、脈絡膜の血管新生による、ＡＭＤにおける視力損失のリスクを９０％までユニークにも減らすことができるという発明者の発見である。ほとんどの患者は、本発明に従った処置の後に、視力の改善をいくらか経験すると共に、動体機能の薄明視（ｄｙｎａｍｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍｅｓｏｐｉｃ）ｌｏｇＭＡＲ視力および対比視力の有意な改善を見せた。これは、標的化し、保護し、「正常化する」（正常に近づける）網膜色素上皮（ＲＰＥ）の機能による働きと考えられている。
【００６８】
本発明に係る処置はさらに、組織的な糖尿病の持続性にもかかわらず、処置に関係する損傷または有害作用なしに、糖尿病性網膜症の疾患状態の顕現を止める、または逆転させることが示された。発明者による研究は、処置の回復効果が糖尿病性網膜症の進行リスクを８５％までユニークにも減らすことができることを示した。これを基にして、工場デフォルト設定を回復するために電子装置の「リセット」ボタンを押して工場出荷時の設定に戻すのに似ているが、糖尿病に冒されたＲＰＥ細胞におけるより正常な細胞機能とサイトカイン発現への回復を誘発することによって、本発明は有効に機能すると仮定される。
【００６９】
上記の情報および研究に基づくと、ＳＤＭ処置は、標的組織、特に網膜色素上皮（ＲＰＥ）層におけるサイトカイン発現と熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）活性化に直接、影響を与え得る。汎網膜と汎黄斑（ｐａｎｍａｃｕｌａｒ）のＳＤＭは、重篤な非増殖性および増殖性糖尿病性網膜症、ＡＭＤ、ＤＭＥ等の多くの網膜疾患の進行速度を低減することが、発明者により認められた。これらの網膜疾患を有する個体の、既知の治療的処置の有益性は、処置による既知の有害作用がないことと合わせて、早期治療および予防的治療、自由な適用、および必要であれば再治療処置を考慮することを可能にする。リセット理論はさらに、本発明が多くの異なる種類のＲＰＥ媒介網膜障害に応用し得ることを示唆する。実際、汎黄斑（ｐａｎｍａｃｕｌａｒ）処置が、萎縮型加齢黄斑変性症、網膜色素変性症、錐体杆体網膜変性（ｃｏｎｅ−ｒｏｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）およびシュタルガルト病における、網膜の機能および健康状態、網膜の感受性、および動体ｌｏｇＭＡＲ視力と対比視力を優位に改善できることを、発明者は最近、示した。
【００７０】
現在、網膜像と視力の検査は、慢性的な進行性の網膜疾患の処置を指導する。組織および／または器官の構造の損傷および視力損失は、疾患の顕現が遅いため、この時点で始められる処置は集中的で、しばしば長引き、かつ高額であり、および頻繁に視力の改善に失敗し、正常な視力が回復するのは稀である。本発明が、処置による有害作用なく、多くの網膜障害の処置に効果的であることが示されたように、およびその安全性と有効性のおかげで、本発明はさらに、網膜疾患の発症または症状を予防的に止める、または遅らせる眼の治療に、またはそのような網膜疾患の予防治療として、使用することができる。網膜の機能すなわち健康状態を改善する処置はさらに、疾患重症度、進行、好ましくない事象および視力喪失を低減すべきである。病的な構造変化に先立ち、早期に処置を開始することによって、および正常な機能的誘導による再処置によって処置の有益性を維持することによって、構造的変性および視力喪失を防ぐことはできなくとも、遅らせ得る。疾患進行の速度を早期に適度に低減することでも、視力喪失の併発症の有意な長期的低減がもたらされ得る。初期の異常の重大性を緩和することによって、疾患の経過を弱め、進行を遅らせ、および併発症と視力喪失を減らし得る。これは発明者の研究に反映されており、処置により進行と視力喪失のリスクが、糖尿病性網膜症では８５％まで、ＡＭＤでは８０％まで減少することが発見された。
【００７１】
本発明の実施形態に従って、患者、例えば患者の眼が、疾患のリスクを有しているかどうかを判定する。これは、像（ｉｍａｇｉｎｇ）異常が検出可能になる前であってもよい。そのような判定は、患者が、糖尿病、加齢黄斑変性症または色素性網膜炎を含む網膜症などの慢性的な進行性の疾患のリスクにあるかどうかを確認することによって行われてもよい。代替的にまたは付加的に、患者の検査または試験の結果は異常である場合もある。患者が疾患のリスクを有していると確証するために、生理学的検査または遺伝子検査などの特定の検査を行なってもよい。
【００７２】
慢性的な進行性の疾患または慢性的な進行性の疾患のリスクを有する網膜または眼の他の組織を処置する、または予防的に保護する場合、致死量以下の、かつ真の閾値下の光凝固と網膜組織を作り出すレーザー光ビームが生成され、および網膜組織の少なくとも一部は、露光された網膜または窩組織に損傷を与えることなく、生成されたレーザー光ビームに露光され、それによって眼の網膜組織の予防的治療と保護治療が提供される。処置される網膜には、窩、小窩、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、脈絡膜、脈絡膜新生血管膜、網膜下液、黄斑、黄斑浮腫、傍中居窩、および／または周中心窩が含まれ得る。レーザー光ビームは、網膜の一部のみに、または実質的に網膜と窩の全体に暴露される。
【００７３】
ほとんどの処置効果は、たとえ恒久的でなくとも長続きするが、効果が時々弱まる場合もあることが臨床観察によって示唆されている。したがって、組織は周期的に再処置される。これは、設定されたスケジュールに従って、または患者の視覚および／または網膜の機能または状態を周期的にモニタリングする等によって患者の組織を再処置することを決定した時に、行われてもよい。
【００７４】
本発明は、糖尿病性網膜症および黄斑浮腫などの網膜疾患の処置に特に適しているが、他の疾患にも同様に使用できることが分かっている。本発明のシステムおよびプロセスは、他のカスタマイズされた治療照射野テンプレートによって行われる、緑内障の処置として、線維柱帯を標的としてもよい。さらに上記で説明されたように、重度の開放隅角緑内障を有する眼における、ＳＤＭを使用した網膜組織の処置は、視神経および神経節細胞機能の重要な測定値の改善を示し、この処置の有意な神経保護効果を支持した。視野もまた改善し、および処置による有害作用はなかった。したがって、本発明に従ってＳＤＭは、眼内圧（ＩＯＰ）低下とは無関係に、視力喪失のリスクを減らすことによって緑内障の臨床処置を助け得ると考えられる。
【００７５】
低強度／高密度の閾値下（致死量以下）のダイオードマイクロパルスレーザー（ＳＤＭ）は、上記に詳細に説明されるように、処置による有害作用なく、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、中心性漿液性網膜脈絡膜症、および網膜静脈分枝閉塞症などの従来の網膜レーザー適応症の処置に効果的であることが示された。上記のように、網膜レーザー療法のメカニズムは、本明細書において時に「デフォルトにリセット」論として言及され、これは網膜レーザー作用の主要モードが網膜色素上皮（ＲＰＥ）熱ショックタンパク質の致死量以下の活性化であると仮定される。
【００７６】
発明者により最近行なわれた研究はさらに、ＳＤＭが開放隅角緑内障において神経を保護する必要があることを示す。線形回帰分析は、処置前の最大の異常値が、ほぼすべての測定値に関して、処置後に最も改善したことを実証した。本発明に従った、重度の開放隅角緑内障（ＯＡＧ）を有する眼における汎黄斑（ｐａｎｍａｃｕｌａｒ）ＳＤＭ処置は、視神経および神経節細胞機能の重要な測定値を改善し、有意な効果的神経保護処置を指示した。視野もまた改善し、および処置による有害作用はなかった。したがって、上記の特徴とパラメータを有するマイクロパルスレーザー光ビームの生成、および緑内障または緑内障のリスクを有する眼の網膜および／または窩組織へのレーザー光ビームの適用は、網膜および／または窩組織を破壊せず、または恒久的に傷つけることなく、レーザー光ビームに暴露された網膜および／または窩組織に治療効果をもたらし、さらに視神経および／または網膜神経節細胞の機能または状態を改善する。
【００７７】
網膜神経節細胞および視神経は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の健康状態および機能に依存する。網膜の恒常性は、細胞間隙の中へとＲＰＥによって分泌される「サイトカイン」と呼ばれる小さなタンパク質の、いまだ十分に理解されていないが非常に複雑な相互作用を介して、主としてＲＰＥによって保全される。色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）等の、いくつかのＲＰＥ由来サイトカインは、神経を保護する。網膜レーザー療法は、限定されないがＰＥＤＦの発現の増加を含む、ＲＰＥのサイトカイン発現を変化させ得る。本発明に従えば、網膜損傷がないこと、すなわちＳＤＭの効果は、「ホモトロピック」であり、網膜機能を正常に近づける。ＲＰＥ機能の正常化によって、網膜の自己調節とサイトカイン発現もまた正常化されることになる。これは、網膜のサイトカイン発現の正常化が、ＯＡＧにおけるＳＤＭ由来の神経保護効果の源泉であり得ることを示唆する。
【００７８】
慢性的な進行性の網膜疾患におけるＳＤＭの際立って有益な効果にもかかわらず、これらの疾患のほとんどには、何らかの有益性のある他の治療法はない。この点で、網膜のＣＰＤはまた、他のＣＰＤに似ている。ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および虚血性心疾患、および様々な心筋症を含むすべてのＣＰＤにおいて、ＨＳＰシステムの異常が認識され、および刺激が有益であると分かった。現在、本発明の他に、全身性のＣＰＤにおいてＨＳＰホモトロピック効果を刺激する非理学療法は存在しない。眼疾患に関するＳＤＭの経験は、適切に設計されたＰＥＭＲが、身体の他の部分に影響を与えるＣＰＤを効果的かつ安全に処置すべきであることを示唆する。さらに、他では処置できない網膜疾患におけるＳＤＭの経験は、ＰＥＭＲの有益な効果は他においても大きく、かつ小さくはなく、強く、有意かつ安全であることを示唆する。ＳＤＭのように、身体の他の部分のＣＰＤに対するＰＥＭＲの効果は、疾患の根本原因（年齢、糖尿病、遺伝的欠陥など）を治療することはありそうもないが、代わりに効果は、原疾患の欠陥の結果として発達する異常の修復によって疾患プロセスを遅らせる、止める、または逆転させるだろう。周期的な再処置を介して処置の有益性を維持することによって、疾患プロセスの経過を弱め、死と障害のリスクを減らすべきである。
【００７９】
熱ショックタンパク質が眼組織以外の体組織の多くの異常状態に反応して役割を果たすように、そのような異常状態、伝染病などの処置に、類似のシステムと方法を有利に使用することができると考えられる。そのため本発明はさらに、焦点式電磁気／音波と同様に、ファイバーオプティクス内視鏡または表面プローブによってアクセス可能な、炎症、自己免疫性疾患および癌を含む異常状態を処置するための、パルス超音波または電磁放射線の制御された適用を対象とする。例えば、転移の脅威が最大である前立腺表面の癌は、直腸鏡のファイバーオプティクスによってアクセスすることができる。結腸内視鏡検査で使用されるもの等の光ファイバーシステムによって、結腸腫瘍にアクセスすることができる。
【００８０】
上記のように、閾値下のダイオードマイクロパルスレーザー（ＳＤＭ）光刺激は、眼組織のわずかにミスフォールドしたタンパク質の直接的修復を刺激するのに効果的である。ＨＳＰ活性化に加えて、これが生じ得る別の手段は、熱の経時変化の形態でマイクロパルスによって引き起こされる温度の上昇が、タンパク質内への水の拡散を可能にするからであり、およびこれは、タンパク質がその本来の状態に戻るのを防ぐペプチド・ペプチド水素結合の切断を可能にする。タンパク質内への水の拡散は、およそ１０００倍の、抑制水素結合の数の増加に帰結する。したがって、このプロセスは他の疾患にも同様に有利に適用することができると考えられる。
【００８１】
レーザー療法はＨＳＰ生成または活性化を誘発し、およびサイトカイン発現を変化させることができる。細胞への非致死的な圧力（レーザー照射等）がより突発的で激しいものであるほど、ＨＳＰ活性化はより急速で強力である。したがって、各ＳＤＭ暴露によって生成された、非常に急な変化率（各１００μｓマイクロパルスでの〜７℃の上昇、または７０，０００℃／秒）の反復的な低温度の熱スパイクの突発は、低い平均組織温度上昇しか再現できない連続波レーザーでの閾値下処置のための非致死的暴露と比較すると特に、ＨＰＳの活性化を刺激するのに特に有効である。
【００８２】
本発明のシステムおよび方法に従って、レーザー、超音波、紫外線、高周波、マイクロ波高周波等のパルスエネルギー源は、恒久的な組織損傷を回避するために所定のレベル以下に長期間にわたって平均組織温度を維持しながら、治療効果を達成するのに十分なレベルまで短い時間で標的組織または体液の温度をあげるために、組織または体液における熱の経時変化を引き起こすように選択されたエネルギーパラメータを有する。熱の経時変化の生成は、熱ショックタンパク質の活性化または生成を刺激し、細胞の損傷を引き起こさずにタンパク質修復を促進すると考えられる。パルスエネルギー源のパラメータおよび標的組織または標的体液へのその適用は、損傷を引き起こさずに治療効果を有するように、熱の経時変化をもたらすのに重要である。
【００８３】
これらのパラメータの選択は、ＨＳＰ活性化に関するアレニウスの積分（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ  ｉｎｔｅｇｒａｌ）が１より大きい、または１であることを要求することにより決定されてもよい。アレニウスの積分は、生体組織への作用効果の分析に使用される。例えば、Ｔｈｅ  ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｅｄ．Ｆｒａｎｋ  Ｋｒｅｉｔｈ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ（２０００）を参照されたい。同時に、選択されたパラメータは恒久的に組織を傷つけてはならない。したがって、損傷に対してアレニウスの積分を使用してもよく、解かれたアレニウスの積分は１より小さい、または１である。
【００８４】
代替的に、単位グラムの組織ごとのエネルギー付与および数分間にわたって測定された温度上昇に対するＦＤＡ／ＦＣＣ制約は、恒久的な組織損傷を回避するために満たされる。エネルギー付与および温度上昇に対するＦＤＡ／ＦＣＣ条件は広く使用されており、例えば電磁気源についてはｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉｃａｌｄｅｖｉｃｅｓ／ｄｅｖｉｃｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ／ｇｕｉｄａｎｃｅｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ０７３８１７．ｈｔｍ＃ａｔｔａｃｈａ、超音波源についてはＡｎａｓｔｏｓｉｏ  ａｎｄ  Ｐ．ＬａＲｉｖｅｒｏ，ｅｄ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照することができる。
【００８５】
一般的に、数秒間または１秒未満等の短期間での６℃〜１１℃の組織温度上昇は、熱ショックタンパク質の活性化等によって治療効果を生み出すことができ、６分間等の数分間にわたる、６℃および特定の場合には１℃以下等の所定の温度以下での、長期間にわたる平均組織温度の維持は、恒久的に組織を傷つけることはない。
【００８６】
上記に説明されるように、標的組織に適用されるエネルギー源は、恒久的に組織を傷つけることなく治療効果を達成するように決定され、かつ選択されねばならないエネルギーと動作のパラメータを有するだろう。例えば、レーザー光ビーム等の光ビームエネルギー源を使用すると、レーザー波長、デューティサイクルおよび全パルス列持続時間のパラメータを考慮しなければならない。考慮してもよい他のパラメータとして、平均レーザー出力と共にレーザー源の半径があげられる。これらのパラメータの１つの調整または選択は、少なくとも１つの他のパラメータに影響し得る。
【００８７】
図１０と１１は、レーザー源の半径（０．１ｃｍ〜０．４ｃｍ）およびパルス列持続時間（０．１〜０．６秒）と比較した、平均出力をワットで示すグラフを例示する。図１０は８８０ｎｍの波長を示し、図１１には１０００ｎｍの波長がある。源の半径が減少し、すべての列持続時間が増加し、および波長が減少するにつれて、所望の出力が単調に減少することを、これらの図から見てとることができる。レーザー源の半径に関する好ましいパラメータは、１ｍｍ〜４ｍｍである。８８０ｎｍの波長については、出力の最小値は０．５５ワットであり、レーザー源の半径は１ｍｍであり、および全パルス列持続時間は６００ミリセカンドである。レーザー源の半径が４ｍｍであり、および全パルス列持続時間が１００ミリセカンドである場合、８８０ｎｍの波長に対する出力の極大値は５２．６ワットである。しかしながら、１０００ｎｍの波長のレーザーを選択する場合、最小出力値は０．７７ワット、レーザー源の半径は１ｍｍ、および全パルス列持続時間は６００ミリセカンドであり、またレーザー源の半径が４ｍｍ、および全パルス持続時間が１００ミリセカンドである場合、最大出力値は７３．６ワットである。個々のパルスにおける対応するピーク出力は、デューティサイクルで割った平均出力から得られる。
【００８８】
加熱される組織領域の体積は、波長、関連する組織における吸収長およびビーム幅によって決定される。合計のパルス持続時間および平均レーザー出力は、組織を加熱するために送達される総エネルギーを決定し、パルス列のデューティサイクルは関係するスパイク、またはピーク、平均レーザー出力に関係する出力を与える。好ましくは、およそ２０〜４０ジュールのエネルギーが標的組織の各立方センチメートルに吸収されるように、パルスエネルギー源のエネルギーパラメータが選択される。
【００８９】
吸収長は、網膜の色素上皮中の薄いメラニン層では非常に小さい。他の身体部分では、吸収長は一般的にそれほど小さくない。４００ｎｍ〜２０００ｎｍに及ぶ波長では、皮膚の透過深度は０．５ｍｍ〜３．５ｍｍの範囲である。ヒト粘膜組織への透過深度は、０．５ｍｍ〜６．８ｍｍの範囲である。したがって、加熱される体積は、放射線源が置かれる外部または内部の表面に限定され、深さは透過深度に等しく、および横断寸法は放射線源の横断寸法に等しい。光ビームエネルギー源は、外部表面または内部のアクセス可能表面の近くの病変組織を処置するために使用されるため、１ｍｍ〜４ｍｍの源半径および８８０ｎｍの波長の動作は、およそ２．５ｍｍの透過深度を生み出し、および１０００ｎｍの波長はおよそ３．５ｍｍの透過深度を生み出す。
【００９０】
数分間等の長期間にわたって６℃未満または１℃以下等の低温度の範囲に標的組織の平均温度を維持しながら、本発明の治療効果を生み出すために、標的組織は、１秒未満等の短期間におよそ１１℃まで加熱され得ることが判定された。デューティサイクルの選択および全パルス列持続時間は、熱が消える場合のある時間間隔を提供する。１０％未満、および好ましくは２．５％〜５％のデューティサイクル、１００ミリセカンド〜６００ミリセカンドの全パルス列持続時間は、効果的であると分かった。図１２と１３は、０．１ｃｍ〜０．４ｃｍの半径を有し、図１２では波長が８８０ｎｍであり、図１３では１０００ｎｍであるレーザー源に関して、１０℃から１℃の減衰に係る時間を例示する。恒久的な組織損傷を引き起こさずに、８８０ｎｍの波長であり許容可能な条件内にある波長と、本発明の有益性を達成する動作パラメータを使用する場合に、減衰にかかる時間はより少ないことがわかる。
【００９１】
全照射期間中に、少なくとも６℃、最大で１１℃まで、および好ましくはおよそ１０℃に上昇する、所望の標的領域の平均温度上昇は、結果としてＨＳＰ活性化をもたらすことが分かっている。標的組織温度の制御は、ＨＳＰ活性化に関するアレニウスの積分が１より大きくなるように源と標的パラメータを選択し、同時に、損傷を回避するための保守的ＦＤＡ／ＦＣＣ要件または損傷のアレニウスの積分が１未満であることを確実に遵守することによって、判定される。
【００９２】
光ビームおよび他の電磁放射線源に関して、恒久的な組織損傷を回避するためにその保守的ＦＤＡ／ＦＣＣ制約を満たすために、６分間にわたる標的組織の平均温度上昇は１℃以下である。上記の図１２と１３は、およそ１０℃から１℃への、温度上昇からの熱拡散による低下のために、加熱された標的領域における温度に求められる典型的な減衰時間を例示し、図１２に見られるように、波長が８８０ｎｍ、および源の直径が１ミリメートルである場合に、温度減衰時間は１６秒である。源の直径が４ｍｍである場合、温度減衰時間は１０７秒である。図１３に示されるように、波長が１０００ｎｍである時、源の直径が１ｍｍである場合の温度減衰時間は１８秒であり、源の直径が４ｍｍである場合は１３６秒である。これは、６分以下等の数分間にわたって維持される平均温度上昇の時間内によくあてはまる。標的組織の温度が、組織へのエネルギー源の適用中に、１秒未満等で非常に素早く、およそ１０℃等へと上昇する一方で、比較的低いデューティサイクルは、組織に適用されるエネルギーのパルス間の比較的長い時間を提供し、および比較的短いパルス列持続時間は、６分以下等の数分間の比較的短期間内に十分な温度拡散と減衰を保証し、恒久的な組織損傷はない。
【００９３】
パラメータは、マイクロ波、赤外線レーザー、高周波および超音波を含む個々のエネルギー源ごとに異なっており、なぜなら組織の吸収特性がこれらの異なる種類のエネルギー源ごとに異なるからである。組織含水量は組織の種類ごとに変化し得るが、正常またはほぼ正常な状態での組織の特性の均一性が観察されており、これは処置を設計する際に臨床医によって広く使用される組織パラメータの公表を可能にしてきた。下記は、生体媒質における電磁波の特性を例示する表であり、図１は高含水率の筋肉、皮膚および組織に関し、および図２は低含水率の脂肪、骨および組織に関する。
【００９４】
【表１】
2019524179.tif 000004
【００９５】
【表２】
2019524179.tif 000005
【００９６】
体組織における高周波の吸収長は、身体寸法と比較して長い。結果的に、加熱面積は、吸収長によってではなく、むしろ高周波エネルギーの源であるコイルの寸法によって決定される。コイルからの距離ｒが長い場合、コイルからの（近い）磁場は１／ｒ３で減衰する。距離がより小さい場合、電場と磁場は、磁気ベクトルポテンシャルの観点で表すことができ、それは順に第１種および第２種の楕円積分の観点から閉形で表すことができる。加熱は、ソースコイル自体の寸法と同等のサイズの領域でのみ生じる。したがって、半径に特徴のある領域を優先的に加熱することが望まれる場合、ソースコイルは類似する半径を有するように選択される。磁場の１／ｒ３の減少ゆえに、加熱は、半径の半球領域の外部で非常に急速に減少する。外部的にまたは内部空洞からのみアクセス可能な病変組織に対する高周波の使用が提案されているため、コイルの半径はおよそ２〜６ｍｍであると考えるのが適当である。
【００９７】
ソースコイルの半径は、ソースコイルのアンペア回数（ＮＩ）の数と同様に、磁場の大きさと空間的広さを与え、および高周波は、電場の大きさを磁場の大きさに関連づける因子である。加熱は、伝導率の積および電場の二乗に比例する。外部または内部表面に近い対象の標的組織に関しては、伝導率は皮膚および粘膜組織のそれである。パルス列の全列持続時間と同様にパルス列のデューティサイクルは、どれだけの総エネルギーが組織に送達されるかに影響を与える因子である。
【００９８】
高周波エネルギー源の好ましいパラメータは、２〜６ｍｍのコイル半径、３〜６ＭＨｚの範囲の高周波、０．２〜０．４秒の全パルス列持続時間、および２．５％〜５％のデューティサイクルになるように決定された。図１４−１７は、ＨＳＰ活性化のために、およそ１または１のアレニウスの積分をもたらす温度上昇を提供するために、これらのパラメータが変化するにつれてアンペア回数の数がどのように変化するかを示す。図１４に関して、６ＭＨｚのＲＦ周波数、０．２〜０．４秒のパルス列持続時間、０．２〜０．６ｃｍのコイル半径、および５％のデューティサイクルでは、ピークアンペア回数（ＮＩ）は、０．６ｃｍのコイル半径では１３、および０．２ｃｍのコイル半径では２０である。３ＭＨｚの周波数では、図１５に例示されるように、パルス列持続時間が０．４秒、コイル半径が０．６ｃｍ、およびデューティサイクルが５％である場合、ピークアンペア回数は２６である。しかしながら、同じ５％のデューティサイクルで、コイル半径が０．２ｃｍ、およびパルス列持続時間が０．２秒である場合、ピークアンペア回数は４０である。２．５％のデューティサイクルが図１６と１７で使用される。図１６に例示されるように、これは、０．６ｃｍのコイル半径と０．４秒のパルス列持続時間を有する６ＭＨｚの高周波では１８アンペア回数を、およびコイル半径がわずか０．２ｃｍ、かつパルス列持続時間が０．２秒である場合、２９アンペア回数を生み出す。図１７に関して、２．５％のデューティサイクルと３ＭＨｚの高周波では、パルス列持続時間が０．４秒およびコイル半径が０．６ｃｍである場合、ピークアンペア回数は３６であり、パルス列持続時間が０．２秒およびコイル半径が０．２ｃｍである場合、アンペア回数は５７である。
【００９９】
０．２ｃｍ〜０．６ｃｍのコイル半径の場合、およそ１０℃からおよそ１℃の温度上昇の減衰のための時間は、秒単位で図１８に、高周波エネルギー源に関して例示される。温度減衰時間は、高周波コイル半径が０．２ｃｍの場合はおよそ３７秒であり、および高周波コイル半径が０．５ｃｍの場合はおよそ２３３秒である。高周波コイル半径が０．６ｃｍである場合、減衰期間はおよそ３３６秒であり、これは減衰時間の許容範囲内だが、その上限範囲にある。
【０１００】
マイクロ波は、本発明に従って利用することができる他の電磁エネルギー源である。マイクロ波の周波数は組織の浸透距離を決定する。マイクロ波長と比較して、円錐形のマイクロ波ホーンの有利性はより大きく、そのような状況下でエネルギーは狭い前負荷で主として放射されることが示される。典型的には、本発明に従って使用されるマイクロ波源は、およそ１センチメートル以下の長さ寸法を有し、したがって源は波長より小さく、その場合にマイクロ波源はダイポールアンテナに近似し得る。そのような小さなマイクロ波源は、内部の体腔に挿入するのがより容易であり、さらに外部表面に放射するために使用することができる。その場合、加熱領域は、処置される体組織におけるマイクロ波の吸収長と等しい半径を備えた半球に近似し得る。外部表面、または内部空洞からアクセス可能な表面の近くの組織を処置するためにマイクロ波を使用する場合、１０〜２０ＧＨｚの範囲の周波数が使用され、対応する浸透距離はおよそ２〜４ｍｍのみである。
【０１０１】
マイクロ波エネルギー源を使用した組織の温度上昇は、マイクロ波の平均出力と全パルス列持続時間によって決定される。パルス列のデューティサイクルは、パルスの列内の単一パルスにおけるピーク出力を決定する。源の半径がおよそ１センチメートル未満であり、および１０〜２０ＧＨｚの周波数が典型的に使用されるために、結果として生じる０．２〜０．６秒のパルス列持続時間が好まれる。
【０１０２】
列持続時間が増加し、およびマイクロ波の周波数が増加するにつれて、必要な出力は単調に減少する。１０ＧＨｚの周波数では、パルス列持続時間が０．６秒の場合、平均出力は１８ワットであり、パルス列持続時間が０．２秒の場合は５２ワットである。２０ＧＨｚのマイクロ波周波数では、パルス列が０．６秒の場合は８ワットの平均出力が使用され、およびパルス列持続時間がわずか０．２秒の場合は２６ワットが使用され得る。対応するピーク出力は、単純にデューティサイクルで割った平均出力から得られる。
【０１０３】
ここで図１９を参照すると、グラフは、１０ＧＨｚの周波数、および０．２秒〜０．６秒のパルス列持続時間を有するマイクロ波の、ワット単位での平均マイクロ波出力を描く。図２０は似たグラフであるが、周波数が２０ＧＨｚのマイクロ波に関する平均マイクロ波出力を示す。したがって、全列持続時間およびマイクロ波周波数が異なると、平均マイクロ波源の出力は異なると理解される。しかしながら、支配的条件は、加熱領域におけるＨＳＰ活性化に関するアレニウスの積分がおよそ１であることである。図２１に関して、グラフは、５８ＭＨｚ〜２００００ＭＨｚのマイクロ波周波数と比較した、およそ１０℃〜１℃の温度減衰に関する時間を秒単位で例示する。好ましいマイクロ波周波数範囲での最小および最大の温度減衰は、マイクロ波周波数が２０ＧＨｚの場合は８秒、マイクロ波周波数が１０ＧＨｚの場合は１６秒である。
【０１０４】
エネルギー源として超音波を利用すると、表面組織、およびいくぶん深い組織を含む身体内の異なる深度の組織を加熱することが可能になる。身体内での超音波の吸収長は、画像化へのその広範な使用によって証明されているように、かなり長い。したがって、超音波は、ビームのほぼ円筒状の焦域に主として集中する集束超音波ビームの加熱で、身体内深くの標的領域に焦点を合わせることができる。加熱領域は、エアリーディスクの焦点ウエストおよび焦点ウエスト領域の長さによって決定される体積を有し、それは共焦点のパラメータである。源からの異なる角度の多数のビームを使用することもでき、加熱は重なり合う焦域で生じる。
【０１０５】
超音波については、超音波周波数の焦点距離と直径が与えられる場合、組織温度を決定するための関連するパラメータは、超音波の周波数、全列持続時間およびトランスデューサー出力である。周波数、焦点距離および直径は、超音波エネルギーが集束される焦域の体積を決定する。処置のための組織の標的体積を含むのは、焦点体積である。直径がおよそ５ｃｍで、およそ１０ｃｍの焦点距離を有するトランスデューサーは、容易に入手可能である。超音波周波数が１〜５ＭＨｚであり、および全列持続時間が０．１〜０．５秒である場合、有利な焦点寸法が達成される。例えば、１０ｃｍの焦点距離および５ｃｍのトランスデューサー直径では、焦点体積は５ＭＨｚで０．０２ｃｃ、および１ＭＨｚで２．３６ｃｃである。
【０１０６】
ここで図２２を参照すると、グラフは、周波数（１ＭＨｚ〜５ＭＨｚ）と比較したワット単位の平均源出力、およびパルス列持続時間（０．１〜０．５秒）を例示する。トランスデューサー焦点距離を１０ｃｍ、および源直径を５ｃｍと仮定する。ＨＳＰ活性化に関するおよそ１のアレニウスの積分を与えるための必要な出力は、周波数が増加し、および全列持続時間が増加するにつれて、単調に減少する。好ましいパラメータを考慮すると、１ＧＨｚの周波数および０．５秒のパルス列持続時間での最小出力は５．７２ワットであり、１ＧＨｚの周波数および０．１秒のパルス列持続時間では、最大出力は２８．６ワットである。５ＧＨｚの周波数では、０．０４６ワットが０．５秒のパルス列持続時間に必要とされ、０．２３ワットが０．１秒のパルス列持続時間に必要とされる。個々のパルス中の対応するピーク出力は、単純にデューティサイクルで割ることにより得られる。
【０１０７】
図２３は、超音波周波数が１〜５ＭＨｚである場合に、温度が１０℃から６℃まで拡散または減衰するための時間を秒単位で例示する。図２４は、１〜５ＭＨｚの超音波周波数に関して、およそ１０℃からおよそ１℃の減衰にかかる時間を秒単位で例示する。１０ｃｍの好ましい焦点距離および５ｃｍのトランスデューサー直径では、超音波周波数が１ＭＨｚである場合に温度減衰の最大時間は３６６秒であり、およびマイクロ波周波数が５ＭＨｚである場合、最小温度減衰は１５秒である。ＦＤＡは、分単位の試験時間で６℃未満の温度上昇のみを必要とするため、数分間にわたる１℃の上昇に達するために１ＭＨｚでの３６６秒の減衰時間が許容される。図２３と２４で見ることができるように、６℃の上昇のための減衰時間は、１℃のものよりも、およそ７０倍、はるかに小さい。
【０１０８】
図２５は、１〜５ＭＨｚの超音波周波数と比較した、焦点加熱領域の体積を立方センチメートル単位で例示する。１〜５ＭＨｚの範囲の超音波周波数を考慮すると、これらの周波数に関する対応する焦点サイズは、３．７ｍｍ〜０．６ｍｍの範囲であり、および焦域の長さは５．６ｃｍ〜１．２ｃｍの範囲である。対応する処置体積は、およそ２．４ｃｃ〜０．０２ｃｃの範囲である。
【０１０９】
望ましいＨＳＰ活性化の１より大きいアレニウスの積分、および損傷の１未満のアレニウスの積分を与えるパラメータの例は、５．８〜１７ワットの全超音波出力、０．５秒のパルス持続時間、５秒のパルス間隔、５０秒の全パルス列時間内の合計１０のパルスである。標的処置体積は側面上でおよそ１ｍｍになるだろう。より大きな処置体積は、隣接しているが一定間隔で隔てられた列に複数同時に超音波を適用することにより、レーザー回折光学システムに類似の超音波システムによって処置可能であろう。多焦点超音波ビームは、身体内の非常に小さな処置標的に集束し、集束は標的での重なり合うビームを除けば最小限の加熱を可能にする。この領域は加熱され、およびＨＳＰの活性化が刺激され、かつ一時的な高温スパイクによるタンパク質修復が促されるだろう。しかしながら、本発明のパルスの態様と、任意の所与の時間で処置される比較的小さな領域とを共に考慮すると、処置は、長期間（分）の平均温度上昇＜１Ｋに関するＦＤＡ／ＦＣＣの要件に従う。痛みと筋肉緊張の既存の温熱療法処置と本発明との重要な差異は、既存の技術には高いＴスパイクが存在せず、および細胞レベルでの治癒を提供するために、効率的にＨＳＰを活性化し、かつタンパク質修復を促進することが求められることにある。
【０１１０】
治療用ＨＳＰの活性化およびタンパク質修復の促進に関する限り、エネルギー送達のパルス列モードは、単一パルスまたはエネルギー送達の段階的モードよりも明瞭に優れている。この利点には、２つの考察が含まれる。
【０１１１】
第１に、ＰＥＭＲエネルギー送達モードにおけるＨＳＰ活性化およびタンパク質修復の大きな利点は、およそ１０℃のスパイク温度の生成から来る。温度のこの大きな上昇は、活性化されるＨＳＰの数、およびタンパク質修復を促進するタンパク質中への水拡散の速度を定量的に記載するアレニウスの積分に大きな影響を及ぼす。これは、大きな増幅効果を有する指数関数に温度が加わるからである。
【０１１２】
温度上昇が長期間、高い値（１０℃以上）にとどまらないことが重要であり、なぜならそれは、数分間にわたって平均温度上昇は１℃（または超音波の場合は６℃）未満でなければならないというＦＤＡとＦＣＣの要件に違反するからである。
【０１１３】
ＳＤＭまたはエネルギー送達の他のＰＥＭＲモードはユニークにも、出力、パルス時間、パルス間隔、および処置される標的領域の体積の賢明な選択によって、これらの前述の考察の両方を満たす。処置領域の体積が加わるのは、超音波周波数では６℃、および電磁放射線エネルギー源では１℃以下の長期ＦＤＡ／ＦＣＣ制限を、長期の平均温度上昇が上回らないように、およそ１０℃の高数値から非常に急速に温度が減衰しなければならないからである。
【０１１４】
長さ寸法Ｌの領域については、組織内でｅ倍のピーク温度をとるのにかかる時間はおよそＬ２／１６Ｄであり、Ｄ＝０．００１４３ｃｍ２／秒が典型的な熱拡散係数である。例えば、Ｌ＝１ｍｍの場合、減衰時間はおよそ０．４秒である。したがって、１辺が１ｍｍの領域では、各々０．５秒の持続時間と５秒のパルス間隔を有する１０パルスから成る列は、１℃の平均長期温度上昇を上回らずに、望ましい瞬間的な温度上昇を達成することができる。これはさらに以下で実証される。
【０１１５】
加熱体積が制限されるため、体内深くの領域の処置のための選択としてＲＦ電磁放射線は超音波ほど良いものではない。長い皮膚深度（浸透距離）、および全皮膚深度に沿ったオーム加熱は、結果として大きな加熱体積をもたらし、その熱慣性は、ＨＳＰを活性化してタンパク質修復を促進する高いスパイク温度の達成、および平均温度上昇に対する長期のＦＤＡとＦＣＣの制約を満たす急速な温度減衰の両方を認めない。
【０１１６】
超音波は、痛みと筋肉緊張を緩和するために身体領域を治療的に加熱するために既に使用されている。しかしながら、この加熱は本発明のプロトコルに従っておらず、およびＨＳＰの興奮の原因である温度スパイクがない。
【０１１７】
そこで、身体内部深くの標的領域に向けられる一群の焦点超音波ビームを考慮する。数学を単純化するために、球体の中央に焦点を置く球状の表面形状を備えた単一のソースにビームを置き換えると仮定する。超音波の吸収長はかなり長くなり得る。下記の表３は、１ＭＨｚの超音波に関する典型的な吸収係数を示す。吸収係数は周波数にほぼ比例する。
【０１１８】
【表３】
2019524179.tif 000006
【０１１９】
焦束による入来放射線の幾何学的な変形が、減衰による変形を左右する仮定すると、焦点からの距離ｒにおける入来超音波の強度は、およそ以下のように書くことができる：
Ｉ（ｒ）＝Ｐ／（４πｒ２）［１］
式中、Ｐは全超音波出力を意味する。ｒでの持続時間ｔｐの短いパルスの終端における温度上昇は、したがって
ｄＴ（ｔｐ）＝Ｐαｔｐ／（４πＣｖｒ２）［２］
であり、式中、αは吸収係数であり、Ｃｖは比体積熱容量である。これは、ｔｐの熱拡散距離がｒに匹敵するようになる地点にｒが到達するまで、または集束ビームの回折限度に到達するまでの場合である。ｒがより小さければ、温度上昇はｒには本質的に依存しない。例として、熱拡散によって決定されたものよりも小さいラジアル距離で回折限度に達したと仮定する。ここで、
ｒｄｉｆ＝（４Ｄｔｐ）１／２［３］
であり、式中Ｄは熱拡散係数であり、およびｒ＜ｒｄｉｆである場合、ｔｐの温度上昇は
ｄＴ（ｒｄｉｆ、ｔｐ）＝３Ｐα／（８πＣｖＤ）、ｒ＜ｒｄｉｆの場合［４］
である。したがって、パルスの末端では、温度上昇を以下のように書くことができる：
ｄＴｐ（ｒ）＝｛Ｐαｔｐ／（４πＣｖ｝［（６／ｒｄｉｆ２）Ｕ｛ｒｄｉｆ−ｒ）＋（１／ｒ２）Ｕ（ｒ−ｒｄｉｆ）］［５］
熱拡散方程式に関するグリーン関数を、この最初の温度分布に適用すると、
Ｇ（ｒ，ｔ）＝（４ΩＤｔ）−３／２ｅｘｐ［−ｒ２／（４Ｄｔ）］［６］
であり、時間ｔでの焦点ｒ＝０の温度ｄＴ（ｔ）は、以下であることを発見した。
【０１２０】
ｄＴ（ｔ）＝［ｄＴｏ／｛（１／２）＋（π１／２／６）｝］［（１／２）（ｔｐ／ｔ）３／２＋（π１／２／６）（ｔｐ／ｔ）］［７］
および
ｄＴｏ＝３Ｐα／（８πＣｖＤ）［８］
【０１２１】
方程式［７］への十分な近似値は以下によって提供される：
ｄＴ（ｔ）≒ｄＴｏ（ｔｐ／ｔ）３／２［９］
図２６で見ることができるように、これは標的処置区域での方程式［７］および［９］のｄＴ（ｔ）／ｄＴｏに関する比較である。底部の曲線（ｂｏｔｔｏｍ  ｃｕｒｖｅ）は方程式［９］の近似式である。Ｎパルスの列に関するアレニウスの積分は、方程式［９］によって与えられる温度上昇で評価することができる。この式では、
【０１２２】
【数２】
2019524179.tif 000007
【０１２３】
であり、この式［１１］中、ｄＴ（ｔ−ｎｔＩ）は方程式［９］の式であり、ｔはｔ−ｎｔＩ．で置き換えられ、およびｔＩはパルス間の間隔を指定する。
【０１２４】
温度スパイクが生じる部分と、温度スパイクのない部分とに積分範囲を分けることによって、アレニウスの積分の数値を近似的に求めることができる。温度スパイク寄与の総和は、温度スパイク上の積分にラプラスのエンドポイント式を適用することにより単純化することができる。加えて、スパイクのない部分上の積分は、非スパイク温度上昇が非常に急速に漸近値に達することに留意することで単純化することができる、その結果、様々な時間上昇をその漸近値に置き換えることによって十分な近似値が得られる。これらの近似値が生じる場合、方程式［１０］は以下となり、
Ω＝ＡＮ［｛ｔｐ（２ｋＢＴｏ２／（３ＥｄＴｏ）｝ｅｘｐ［−（Ｅ／ｋＢ）１／（Ｔｏ＋ｄＴｏ＋ｄＴＮ（ＮｔＩ））］＋ｅｘｐ［−（Ｅ／ｋＢ）１／（Ｔｏ＋ｄＴＮ（ＮｔＩ））］］［１２］
式中、
ｄＴＮ（ＮｔＩ）≒２．５ｄＴｏ（ｔｐ／ｔＩ）３／２［１３］
である（方程式［１３］中の２．５は（Ｎ−ｎ）−３／２のｎの総和から生じ、および対象の典型的なＮに対する高調波数（Ｎ、３／２）の大きさである）。
【０１２５】
この式を網膜に適用されたＳＤＭのそれと比較すると興味深い。第１の項は、網膜の事例におけるスパイク寄与からのそれと非常に類似するが、効果的なスパイク間隔がこの３Ｄ集束ビームの事例に対して３倍減らされることは例外である。ｄＴＮ（ＮｔＩ）を含む第２の項は、網膜の事例よりもはるかに小さい。背景温度上昇はスパイク温度上昇に類似する大きさであった。しかし集束ビームの事例では、背景温度上昇は、比率（ｔｐ／ｔＩ）３／２ではるかに小さい。連続的な超音波加熱の事例における上昇に類似する背景温度上昇は、スパイク寄与と比較して些細なため、これは、ＨＳＰの活性化または生成、およびタンパク質修復の促進へのスパイクの寄与の重要性を際立たせる。パルス列の末端では、この低い背景温度上昇さえもが熱拡散によって急速に消える。
【０１２６】
図２７と２８は、パルス持続時間ｔｐ＝０．５秒、パルス間隔ｔＩ＝１０秒、およびパルスの総数Ｎ＝１０のｄＴｏの関数として損傷とＨＳＰ活性化または生成に関するアレニウスの積分の対数の大きさを示す。単一パルスｄＴｏからのケルビン単位での温度上昇の関数としての、損傷とＨＳＰ活性化に関するアレニウスの積分の対数［方程式１２］、パルス持続時間ｔｐ＝０．５秒、パルス間隔ｔＩ＝１０秒、および超音波パルスの総数Ｎ＝１０。図２７は、アレニウスの定数Ａ＝８．７１×１０３３ｓｅｃ−１およびＥ＝３．５５×１０−１２ｅｒｇｓで、損傷の積分の対数を示す。図２８は、アレニウスの定数Ａ＝１．２４×１０２７ｓｅｃ−１およびＥ＝２．６６×１０−１２ｅｒｇｓで、ＨＳＰ活性化の積分の対数を示す。図２７と２８のグラフは、ｄＴｏが１１．３Ｋを上回るまでΩｄａｍａｇｅが１を上回らないことを示し、Ωｈｓｐは、示される全間隔にわたって１より大きく、損傷のない細胞修復のための望ましい条件である。
【０１２７】
方程式［８］は、α＝０．１ｃｍ−１の時、１１．５ＫのｄＴｏは５．８ワットの全超音波出力で達成可能であることを示す。これは容易に達成可能である。αが２倍または３倍増加する場合、結果として生じる出力は依然として容易に達成可能である。温度上昇が一定の領域の体積（すなわちｒ＝ｒｄ＝（４Ｄｔｐ）１／２に対応する体積）は、０．０００６４ｃｃである。これは、１辺が０．８６ｍｍの立方体に対応する。
【０１２８】
この単純な例は、集束超音波が、体内深くでＨＳＰ修復を刺激するために利用可能であるべきことを実証し、容易に達成可能な以下の装備を備える：
全超音波出力：５．８ワット〜１７ワット
パルス時間：０．５秒
パルス間隔：５秒
全列持続時間（Ｎ＝１０）：５０秒
より大きな内部体積の処置を促進するために、ＳＡＰＲＡシステムを使用することができる。
【０１２９】
パルスエネルギー源は、標的組織に隣接している、または身体の外部の表面に近い血液供給を有する身体の外部に向けられてもよい。代替的に、標的組織にパルスエネルギー源を適用するために、デバイスを身体の腔に挿入してもよい。エネルギー源が身体外部または身体内部のいずれに適用されるか、およびどのような種類のデバイスが使用されるかは、標的組織の処置のために選択され使用されるエネルギー源に左右される。
【０１３０】
光刺激は、本発明に従えば、気管支鏡、直腸鏡、結腸内視鏡等の内視鏡を利用して、身体の内側表面領域または組織へと効果的に送ることができる。これらの各々は、それ自体が１つ以上の内部チューブを含む可撓管から本質的に成る。典型的には、内部チューブの１つは、関心領域を照らし、かつ照らされた末端に何があるかを医師が見ることができるように、内視鏡を下る光を導く光導波路または多モード光ファイバーを含む。他の内部チューブは、照らされた組織を医師が焼灼することを可能にするための、電流を運ぶワイヤで構成されてもよい。さらに他の内部チューブは、医師が照らされた組織のいずれかを切り取り、およびしっかりつかむことを可能にする生検ツールから構成されてもよい。
【０１３１】
本発明では、これらの内部チューブの１つは、医師がつかむ端部で、内視鏡に供給されるＳＤＭまたは他の電磁放射線パルスを送るための、多モード光ファイバーなどの電磁放射線パイプとして使用される。ここで図２９を参照すると、所望の波長および／または周波数を有するレーザー等の光生成ユニット（１０）は、図３０に例示されるように光チューブまたはパイプ（５２）を通って内視鏡（５４）の遠位端（５２）へと送られるように、制御されたパルス方式でレーザー光線などの電磁放射線を生成するために使用され、内視鏡（５４）は身体内に挿入され、およびレーザー光線または他の放射線（５６）が処置される標的組織（５８）に送達される。
【０１３２】
図２９の光生成ユニット（１０）は、図１〜６に関して上記で論じられた光生成ユニットを含み得る。しかしながら、送達デバイスまたはコンポーネントは、光チューブまたはパイプ（５２）を通る生成されたレーザー光ビームと共に、内視鏡、気管支鏡を含み得る。システムは、レーザービームプロジェクターまたは送達デバイス、内視鏡等の両方を含んでもよく、同様に目視システム／カメラは使用される２つの異なるコンポーネントを含み得る。目視システム／カメラは、光、送達されるレーザー光線または他のパルスエネルギー源、および／または投影／目視コンポーネントを操作するための、必要なコンピューター化されたハードウェア、データ入力および制御をさらに含み得る、ディスプレイモニターへのフィードバックを提供してもよい。さらに上記のように、オフセットされ得るパターンを生成することができる。もちろん、図１−６のレーザー光線生成システムは典型的なものであり、図２９と３０に例示される内視鏡または光導波路などの、プロジェクター装置を操作可能に通過させることができる、レーザー光線または他のパルス電磁放射線の源を生成するために、他のデバイスとシステムを使用することができる。
【０１３３】
電磁放射線の他の形態をさらに生成し使用してもよく、これには紫外線、マイクロ波、他の高周波、および所定の波長のレーザー光線が含まれる。さらに、標的組織自体を傷つけることなく、標的組織の細胞において熱ショックタンパク質を活性化または生成するのに十分な、熱の経時的温度スパイクを生み出すために、超音波をさらに生成して使用してもよい。そのためには、典型的に、超音波または電磁放射線エネルギーのパルス源が提供され、および一時的に６℃〜１１℃等に、数分間等の長期間で６℃または１℃以下に、標的組織の温度を上昇させる方法で標的組織に適用される。
【０１３４】
内部オリフィスに近くない深部組織では、光導波路はパルスエネルギーを送達するための効果的な手段ではない。その場合、パルス低周波電磁エネルギー、または好ましくはパルス超音波を使用して、標的組織における一連の温度スパイクを引き起こすことができる。
【０１３５】
したがって、本発明に従って、パルス超音波または電磁放射線の源は、ＨＳＰ生成または活性化を刺激し、かつ生きている動物の組織中のタンパク質修復を促進するために、標的組織または体液に適用される。一般に電磁放射線は、紫外線、マイクロ波、他の高周波、所定の波長のレーザー光線等であり得る。他方で、電磁エネルギーが生来のオリフィスから離れた深部組織標的に使用される場合、吸収長は標的組織の深度に応じて、マイクロ波または高周波の波長に波長を限定する。しかしながら、超音波は、生来のオリフィスから離れた深部組織標的のための、長波長の電磁放射線よりも好まれる。
【０１３６】
超音波または電磁放射線は、処置される細胞と組織に損傷をもたらさずに、ＨＳＰ生成または活性化を刺激し、およびタンパク質修復を促進する組織内での熱の時間的経過を生み出すように、パルスされる。処置される組織の面積および／または体積はさらに制御され、および最小化され、その結果、温度スパイクはおよそ数度、例えばおよそ１０℃であり、他方で温度の長期上昇を１℃等のＦＤＡが認めた限度未満に維持する。処置される組織の領域と体積が大きすぎる場合、組織の上昇した温度はＦＤＡの要件を満たすほど十分に素早く拡散することができないことが分かっている。しかしながら、パルスエネルギー源を生み出すと共に処置される組織の面積および／または体積を制限することは、細胞と組織を加熱する、またはそうでなければ圧力を与えることによってＨＳＰの活性化または生成を刺激し、他方で処置される細胞と組織が、許容可能な限度内で生成された余分な熱を放散することを可能にするという本発明の目的を遂行する。
【０１３７】
本発明に従ったＨＳＰ生成の刺激は、広範な組織異常、病気および伝染病を処置する際に効果的に利用することができると考えられる。例えば、風邪を引き起こすウイルスは、主として鼻通路と鼻咽頭内の気道上皮の小さな部分（ポート）に影響を与える。網膜に似て、気道上皮は薄く透明な組織である。図３１に関して、ヒトの頭（６０）の断面図は、鼻腔（６２）に挿入された内視鏡（５４）と、鼻腔（６２）内で処置されるように組織（５８）に向けられているレーザー光線等のエネルギー（５６）を示す。処置される組織（５８）は鼻腔（６２）内にあってもよく、鼻通路および鼻咽頭を含む。
【０１３８】
レーザーエネルギーまたは他のエネルギー源の吸収を確実にするために、波長を水の赤外線（ＩＲ）吸収ピークに調整することができ、またはアジュバント染料を光感作物質として使用することができる。そのような事例では、処置は、アジュバントを飲むこと、またはアジュバントの局所的適用、アジュバントが表面組織に浸透するのを数分待つこと、および次に、図３１に例示されるように内視鏡（５４）の光ファイバーを介して等で、数秒間、レーザー光線または他のエネルギー源（５６）を標的組織（５８）に投与すること、から構成される。患者に快適さを提供するために、内視鏡（５４）は局所麻酔剤の適用後に挿入されてもよい。必要であれば、一日程度等で、手順を周期的に繰り返してもよい。
【０１３９】
処置は、処置されている細胞と組織を傷つけることなく、熱ショックタンパク質の活性化または生成を刺激し、およびタンパク質修復を促進するだろう。上記で論じられるように、特定の熱ショックタンパク質は、標的細胞と組織の健康と共に免疫反応に重要な役割を果たすと分かっている。エネルギー源は、８１０ｎｍの波長のレーザー光線などの、単色のレーザー光線でもよく、上記で参照された特許出願に記載のものと類似の方法で投与されるが、図３１に例示されるように内視鏡などを通じて投与される。アジュバント染料はレーザー光線吸収を高めるように選択される。これは特に好ましい方法と、本発明を行なう実施形態を含んでいるが、本発明に従って同じ目的を達成するために他の種類のエネルギーと送達手段を使用してもよいことが理解される。
【０１４０】
ここで図３２を参照すると、類似の状況が他の病気または疾患でも存在しており、ここで主要な標的は約３．３ｍｍより大きな直径を有する部位内の、上部の呼吸樹の上皮であり、すなわち上部の呼吸樹のうちの上部の６世代である。粘膜の薄い層は、気道ルーメンから標的とされた上皮細胞を分離し、および風邪とインフルエンザのウイルスなどのウイルスの不活性化をもたらす抗原抗体反応はこの層で起こる。
【０１４１】
続けて図３２を参照すると、気管支鏡（５４）の可撓性の光チューブ（５２）は、個体の口（６４）から咽喉と気管（６６）を通って、呼吸樹の気管支（６８）に挿入される。そこでレーザー光線または他のエネルギー源（５６）が投与され、および図３２に関して上記に記載されたのと同じ方法で、組織と領域を処置するために最上部の部位のこの領域内の組織に送達される。レーザーまたは他のエネルギーの波長は、その付随する有益性で、組織を加熱し、およびＨＳＰの活性化または生成を刺激し、かつタンパク質修復を促進するために、粘液に固有の水のＩＲ吸収ピークと一致するように選択されることが熟慮される。
【０１４２】
ここで図３３を参照すると、結腸内視鏡（５４）は、例示されるように、処置される領域および組織に、選択されたレーザー光線または他のエネルギー源（５６）を送達するために、肛門と直腸（７０）に、および大腸（７２）または小腸（７４）のいずれかに挿入される、可撓性の光学チューブ（５２）を有してもよい。これは、結腸癌および他の胃腸の問題を治療するのを助けるために使用され得る。
【０１４３】
典型的には、結腸内視鏡検査と同様に該手順を行ってもよく、ここでは腸からすべての便を除去し、患者は横向きに横たわり、および医師は結腸内視鏡（５４）の長く薄い光チューブ部分（５２）を直腸に挿入し、そして結腸、大腸（７２）または小腸（７４）の領域内で処置される領域へとそれを移動させる。医師は、モニターを通じて挿入された可撓性部材（５２）の経路を見ることができ、および腸内部の結腸内視鏡（５４）の先端にある組織を見ることさえでき、それによって処置される領域を見ることができる。他の光ファイバーまたは光チューブの１つを使用すると、内視鏡の先端（７６）は、処置される組織に向けられ、およびレーザー光線の源または他の放射線（５６）は、結腸内視鏡（５４）の光チューブの１つを通って運ばれ、上記のように組織（５８）におけるＨＳＰの活性化または生成を刺激するために、処置される組織の領域を処置する。
【０１４４】
ここで図３４を参照すると、別の例では、本発明は胃腸管に、例えば頻繁に「リーキーガット」症候群と呼ばれるもの、炎症および他の代謝機能障害に特徴づけられる胃腸（ＧＩ）管の症状に有利に使用され得る。胃腸管は、網膜に類似する代謝機能障害に弱いため、本発明の処置によく反応するであろうことが予想される。これは、上記のような閾値下のダイオードマイクロパルスレーザー（ＳＤＭ）処置、または本明細書で論じられる当業で既知の他のエネルギー源と手段によって行われてもよい。
【０１４５】
続けて図３４を参照すると、内視鏡などの可撓性の光チューブ（５２）は、患者の口（６４）から、咽喉および気管領域（６６）を通じて胃（７８）へと挿入され、その先端または端部（６４）は、処置される組織（５８）に向けられ、およびレーザー光線または他のエネルギー源（５６）は組織（５８）に向けられる。結腸内視鏡をさらに使用し、直腸（７０）を通じて胃（７８）の中へと、または胃と直腸の間の任意の組織に挿入してもよいことが、当業者によって理解されるだろう。
【０１４６】
必要であれば、放射線の吸収を可能にするためにＧＩ組織に発色団色素を経口的に送達してもよい。例えば、レーザーダイオードまたはＬＥＤからの非焦点８１０ｎｍの放射線が使用されたならば、色素は８１０ｎｍに近い吸収ピークを有するだろう。代替的に、エネルギー源の波長を、水の吸収ピークでわずかに長い波長に調整してもよく、その結果、外部から適用される発色団は必要ではないだろう。
【０１４７】
図３５に例示されるような、カプセル内視鏡（８０）は、本発明に従って放射線とエネルギー源を投与するために使用されてもよいことが、本発明によってさらに熟慮される。そのようなカプセル剤は、患者が呑み込むことができるように、長さがおよそ１インチなどの、比較的小さいサイズである。カプセルまたは丸剤（８０）が呑み込まれ、そして胃に入り、胃腸管を通過すると、適切な位置でカプセルまたは丸剤（８０）はアンテナ（８２）経由等で出力とシグナルを受信し、それによってレーザーダイオードおよび関連する回路等のエネルギーの源（８４）を活性化し、適切なレンズ（８６）は放射線透過カバー（８８）を通じて生成されたレーザー光または放射線と、処置される組織上に焦点を合わせる。外部画像化、シグナル追跡、はたまた丸剤またはカプセル（８０）がその時に通過している胃腸管の画像を医師が見るためのライトを備えた小型カメラなどの様々な手段によって、カプセル内視鏡（８０）の位置を判定し得ることが理解されるだろう。カプセルまたは丸剤（８０）にはバッテリー等による自前の動力源が備わっていてもよく、またはアンテナ経由で外部から動力を得てもよく、そうするとレーザーダイオード（８４）または他のエネルギー生成源は、処置される組織と領域を処置するために所望の波長とパルスエネルギーを生成する。
【０１４８】
先の適用における網膜の処置でのように、マイクロパルス温度スパイクおよび関係する安全性を活かすために、放射線をパルスにし、および処置が組織にとって完全に無害であるように出力を調整してもよい。これには、約１０℃のスパイク温度上昇を与えるための、ピーク出力、パルス時間および反復率の調整が含まれ、他方で長期の温度上昇はＦＤＡが規定する限度の１℃未満に維持される。送達用の丸剤（８０）が使用される場合、小さな充電式電池によって、または無線誘導型励起等でデバイスに電力を供給してもよい。加熱された／圧力を加えられた組織は、ＨＳＰの活性化または生成を刺激し、およびタンパク質修復と付随するその有益性を促進する。
【０１４９】
先の例から、本発明の技術は、光ファイバーまたは他の光学送達手段によって容易にアクセス可能な身体表面近くまたは内側表面にある症状の処置に制限されている。ＨＳＰ活性を活性化するＳＤＭまたはＰＥＭＲの適用が、身体の表面の近く、または光学的にアクセス可能な身体領域に限定される理由は、身体におけるＩＲまたは可視線の吸収長が非常に短いためである。しかしながら、本発明の恩恵を受けるであろうより深い組織または身体内の症状がある。したがって、本発明は、超音波および／または高周波（ＲＦ）、および体組織で比較的長い吸収長を有するマイクロ波などのより短い波長の電磁気（ＥＭ）放射線の使用を熟慮する。パルス超音波の使用は、多くの場合、表面ＳＤＭ等にアクセス不可能な異常組織における治療用ＨＳＰ活性を活性化するために、ＲＦ電磁放射線よりも好ましい。パルス超音波源はさらに、表面で、または表面の近くの異常に、同様に使用することができる。ここで図３６を参照すると、超音波、マイクロ波またはＲＦを用いて、身体深部の特定領域は、各々が標的部位に焦点を合わせている１つ以上のビームの使用によって、特異的に標的とすることができる。したがって、パルス加熱の大部分は、ビームが集束し重なり合っている標的領域（９８）のみある。
【０１５０】
図３６に例示されるように、超音波振動子（９０）などは、複数の超音波ビーム（９２）を生成し、これは音響インピーダンスマッチングゲルを介して皮膚に結合され、およびビーム（９２）の焦点の前の皮膚（９４）と非損傷組織を通って、例示された肝臓などの標的器官（９６）へと、および超音波ビーム（９２）が集束する処置される標的組織（９８）へと特に浸透する。上記のように、パルス加熱は、集束ビーム（９２）が重なり合う標的焦域にのみにある。焦域（９８）の前部と背後の組織は加熱されず、またはさほど影響を受けないだろう。
【０１５１】
本発明は、レーザー光線等を使用した表面または表面近くの組織の処置、例えば集束超音波ＲＦまたはマイクロ波ビーム等を使用した深部組織の処置だけでなく、血液疾患および敗血症などの他の体液疾患の処置も熟慮する。上記のように、集束超音波処置は、表面と深部の体組織の両方に使用することができ、さらに血液を処置する場合に適用することができるであろう。しかしながら、表面または上皮細胞等の表面近くの処置に典型的に制限されるＳＤＭおよび類似するＰＥＭＲ処置オプションは、耳たぶなどの、組織の比較的薄い層を通じて血液または体液にアクセス可能である領域で、血液または体液の疾患を処置するのに使用されることが、さらに熟慮される。
【０１５２】
ここで図３７と３８を参照すると、血液疾患の処置は、ＳＤＭまたは他の電磁放射線、または超音波パルスを耳たぶ（１００）に伝達することを単に必要とし、ＳＤＭまたはエネルギーの他の放射線源は、耳たぶ組織を通過して、そして耳たぶを流れる血液へと入ることができるだろう。指先、口の内部または咽喉などの組織表面および／またはその近くで血流が比較的高い、身体の他の領域でも、このアプローチを行ってもよいことが理解されよう。
【０１５３】
再び図３７と３８を参照すると、耳たぶ（１００）は、ＳＤＭ放射線等を伝達するように構成されたクランプデバイス（１０２）に近接して示される。これは、例えば、望ましいパルスおよびパルス列の所望の周波数を耳たぶ（１００）に伝達する１つ以上のレーザーダイオード（１０４）によって行われてもよい。例えばランプ駆動装置（１０６）によって、出力を提供することができるだろう。代替的に、ランプ駆動装置（１０６）はレーザー光線の実際の源であってもよく、それは耳たぶ（１００）へと適切な光学およびエレクトロニクスを通じて送られるだろう。クランプデバイス（１０２）は、患者の耳たぶをクランプし、および放射線を患者の耳たぶ（１００）に制限するためにのみ使用される。これは鏡、反射体、ディフューザーなどの手段でもよい。これは、キーボード（１１０）等によって操作される制御コンピュータ（１０８）によって制御されてもよい。もし必要ならば、例えば患者から離れているオペレーターによって手順が行われる場合は、システムはさらにディスプレイとスピーカー（１１２）を含んでもよい。
【０１５４】
上記のように、図３７と３８は見本として、容易にアクセス可能な外耳たぶ（１００）を通じた体液すなわち血液の処置を例示するが、本発明のパルスエネルギー源は身体の他の外部領域、身体の内部領域にも適用可能であり、およびレーザー光線、高周波、マイクロ波および超音波を含む種々様々なエネルギー源を利用することが理解される。さらに、本発明は血液と血液疾患の処置にのみ限定されず、リンパ液などの他の体液にも適用することができる。処置される体液の種類は、リンパ液を処置する場合は腋窩、扁桃などにエネルギー源を適用する等、処置が行われる領域を規定し得る。
【０１５５】
特に上記されていないが、処置目的または予防的治療または保護療法のいずれかの目的で処置される疾患および標的組織に応じて、身体の様々な領域で、様々な疾患または可能性のある疾患を処置することができるであろうことが理解される。例えば、ＩＰＦは、気管支鏡の適用を通じてＰＥＭＲ赤外線レーザーによって局所的に処置され得る。心臓は気管支樹と肺の近くにあるため、気管支鏡検査で心臓病を処置することもできるだろう。代替的に、赤外線の吸収長が小さければ、上記のように、心臓、肺などを処置するためにＰＥＭＲ高周波、超音波またはマイクロ波を使用してもよい。さらなる利点は、患者の肺に挿入されている気管支鏡が必ずしも不快感をもたらさないことであろう。
【０１５６】
さらに、選択された処置の種類および動作手順とパラメータを、慢性的な進行性の疾患の位置に応じて変更してもよい。例えば、脳へのＲＦ適用によってアルツハイマー病を処置してもよい。癌または癌のリスクを有する人物は、組織または血液のいずれかの問題のある器官または身体領域に適用される、本発明に係るエネルギー源を有してもよい（癌細胞におけるＨＳＰの活性化は、癌の生存と成長を増強する場合もあるため、一般的に癌自体にではない；しかし癌に対する効果を高めるために免疫系の構成分子を処置する）。鬱病などの精神状態さえも、本発明に従って治療され得る可能性がある。
【０１５７】
本発明はさらに、時間的経過、場合によっては出力、および他のエネルギーと動作パラメータを、処置される身体の組織、器官または領域に応じて変更する必要があり得ることを熟慮する。例えば、特発性肺線維症および他の肺疾患では、肺組織を冷ますことができる対流性の気流ゆえに、そのようなパラメータを変更する必要があり得る。個体に息を吐き出させ、数秒間息を止めさせることで、これらのエネルギーパラメータをさらに変化させることができ、膨張した肺は０．２Ｓ／ｍの伝導率を有し、一方で収縮した肺は２倍の伝導率０．４１Ｓ／ｍを有し、および吸収長は伝導率の平方根に反比例する。この重要な態様は、およそ１１℃まで組織または体液が非常に急速に加熱され、他方で６分間等の数分間にわたって６℃未満または１℃未満等の、はるかに低い温度が維持されるということである。これは、体液、細胞および組織を傷つけずに、ＨＳＰの活性化等の治療的有益性を提供する。
【０１５８】
ここで図３９を参照すると、いくつかの疾患または疾患のリスクは、身体の多数の領域の処置を必要とし得ることが、本発明によって熟慮される。例えば、糖尿病は、身体の多くの領域、および可能性としては全身への、マイクロ波、ＲＦ適用等によって処置され得る。さらに、個体は多数の慢性的な進行性の疾患を有しているか、または多数の慢性的な進行性の疾患を有するリスクにある場合もあり、これは身体の様々な領域の処置を必要とし得る。さらに、本発明に係る処置のプロセスが、細胞または組織を恒久的に傷つけ、または破壊することなく、有益な治療・保護効果のみを有することが明らかであるため、正常細胞として全身を処置することができ、および組織は、本発明に従って適用されるパルスエネルギー源の適用によって負の影響を受けず、他方で損傷した組織は利益を得るだろう。
【０１５９】
したがって、引き続き図３９を参照すると、デバイス（１１４）は、個体が横たわっているプラットフォーム（１１８）等によって全身（１１６）を支え、および／または支持することができる本発明によって熟慮される。しかしながら個体は、立っている等の異なる姿勢にあってもよく、必ずしも横になっている必要はないことが理解されよう。デバイス（１１４）は、個体の様々な種類の組織、器官、体液等を処置できるように、上記のパラメータを有するパルスエネルギー源を発することができるパルスエネルギーエミッタ（１２０）を含む。これは、個体の身体の外部部分、またはそのような表面に隣接して流れる体液を処置するために使用される、例えばマイクロ波、高周波（ＲＦ）および／または超音波または光源などの方法を用いてもよい。体液、問題になっている器官、または他の組織を適宜処置してもよい。実際、上記のように、エミッタ（１２０）がトラック（１２２）に沿うなどして、漸進的にまたは所定のパターンのいずれかで、身体の異なる領域に移動すると、所定温度へと領域を加熱しながら、より長期間にわたって所定の低温を維持することによって、標的組織の所望の領域または標的体液、および／または全身を非常に素早く処置するような方法で、全身を処置することができるであろう。全身処置は局所的な処置を合わせたものであり得る。これは、例えば、身体全体または身体の多数の領域に影響を与える糖尿病および他の類似する疾患を治療するための手段であり得る。これはまた、例えば、段階に基づいて、個体の全身を保護的および予防的に処置するためのシステムと方法であり得る。
【０１６０】
電磁気または超音波の列を用いる提案された処置は、単一の短いパルスまたは持続性の（長い）パルスを組み込んだより早期の処置に対して、２つの主要な有利性を有する。第１に、列内の短い（好ましくは一秒未満の）個々のパルスは、より長い時間尺度（分または時間）で作動するものよりも大きな反応速度定数で、ＨＳＰ活性化等の細胞のリセットメカニズムを活性化する。第２に、処置における反復パルスは、機能障害の細胞状態を所望の機能性状態から分離する活性化エネルギーバリアを、細胞の修復システムがより素早く乗り越えることを可能にする、大きな熱スパイク（約１０，０００）を提供する。所望の処置目的を達成するために、より低い適用平均出力と全適用エネルギーを使用することができるという意味で、最終結果は「治療の閾値の低下」である。
【０１６１】
いくつかの実施形態が例示のために詳細に記載されてきたが、様々な修正が本発明の範囲と精神から逸脱することなくなされてもよい。したがって本発明は、添付の特許請求の範囲を除いて、限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年7月3日(2019.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性的な進行性の疾患を有する、または有するリスクを持つ生体組織または生体液のための保護療法を提供するためのシステムであって、該システムは：
波長または周波数、デューティサイクルおよびパルス列持続時間を含むエネルギーパラメータを有するパルスエネルギー源であって、エネルギーパラメータは、治療的または予防的な効果を達成するために、標的組織または標的体液の温度を摂氏１１度まで上げるように選択され、数分間にわたる標的組織または標的体液の平均温度上昇は、標的組織または標的体液を恒久的に傷つけることのないように、所定のレベル以下に保たれる、パルスエネルギー源；および
標的組織または標的体液における熱ショックタンパク質の活性化を刺激するために、慢性的な進行性の疾患、または慢性的な進行性の疾患を有するリスクを持つ標的組織または標的体液に、パルスエネルギー源を適用するための手段、
を含むシステム。
【請求項２】
パルスエネルギー源のエネルギーパラメータは、少なくとも標的組織または標的体液へのパルスエネルギー源の適用中に、摂氏６度〜摂氏１１度に標的組織または標的体液の温度を上げるように選択され、および好ましくは、数分間にわたる標的組織または標的体液の平均温度上昇は、摂氏６度以下に維持される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
標的組織または標的体液の平均温度上昇は、数分間にわたって、および好ましくは６分間にわたって、およそ摂氏１度以下に維持される、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
パルスエネルギー源は、２０〜４０ジュールのエネルギーが標的組織または標的体液の各立方センチメートルによって吸収されるように選択されたパラメータを含む、請求項１から３のいずれかに記載のシステム。
【請求項５】
パルスエネルギー源は、身体の腔へと挿入される、請求項１から４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
パルスエネルギー源は、標的組織に隣接している、または身体の外側領域の表面に近い標的体液の供給を有する身体の外部に向けられる、請求項１から４のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
パルスエネルギー源は複数の標的組織領域に適用され、および隣接する標的組織領域は、熱による組織損傷を回避するために少なくとも所定の距離で隔てられている、請求項１から６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
パルスエネルギー源は３〜６メガヘルツの高周波、２．５％〜５％のデューティサイクル、および０．２〜０．４秒のパルス列持続時間を含み、高周波は、２〜６ｍｍのコイル半径、および１３〜５７アンペア回数を有するデバイスで生成される、請求項１から７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
パルスエネルギー源は１０〜２０ＧＨｚの波周波数、０．２〜０．６秒のパルス列持続時間、２％〜５％のデューティサイクル、および８〜５２ワットの平均出力を有するマイクロ波を含む、請求項１から７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
パルスエネルギー源は、５３０ｎｍ〜１３００ｎｍの波長、１０％未満のデューティサイクル、および０．１〜０．６秒のパルス列持続時間を有するパルス光ビームを含む、請求項１から７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
パルス光ビームは、８８０ｎｍ〜１０００ｎｍの波長、および０．５〜７４ワットの出力を有する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
パルスエネルギー源は、およそ１ＭＨｚ〜５ＭＨｚの周波数、０．１〜０．５秒の列持続時間、２％〜１０％のデューティサイクル、および０．４６〜２８．６ワットの出力を有するパルス超音波を含む、請求項１から７のいずれかに記載のシステム。
【国際調査報告】
2019524179.tif 000047