(57)【要約】本明細書で説明するのは、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、ＦＸＲモジュレーターと、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＡＳＫ１インヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、カスパーゼプロテアーゼインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１インヒビター、ナトリウム−胆汁酸コトランスポーターインヒビター、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニスト、またはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
代謝障害の治療が必要な対象の代謝障害の治療方法であって、前記対象に、
（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、
（ｂ）ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＡＳＫ１インヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、カスパーゼプロテアーゼインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１インヒビター、ナトリウム−胆汁酸コトランスポーターインヒビター、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニスト、またはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤と、
を治療有効量、併用投与することを含み、
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（Ｉ）から選択した化合物であって、
【化１】
2019517478.tif 000443
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ２が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２】
2019517478.tif 000444
からなる群から選択されており、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である前記方法。
【請求項２】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化３】
2019517478.tif 000445
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化４】
2019517478.tif 000446
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３、または４である前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化５】
2019517478.tif 000447
【化６】
2019517478.tif 000448
【化７】
2019517478.tif 000449
という構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化８】
2019517478.tif 000450
という構造に従う化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の薬剤が、セニクリビロク（ＣＶＣ）、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク及びコキリオキノンＡからなる群から選択したＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の薬剤が、ＧＳ−４９９７（セロンセルチブ）（５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド）、ＮＱＤＩ−１（エチル２，７−ジオキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２，３−デ］キノリン−１−カルボキシレート）、ＭＬ３６５（２−メトキシ−Ｎ−［３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］ベンズアミド）、ＭＳＣ２０３２９６４Ａ（Ｎ−［５−（シクロプロピルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド）及びＴＣ  ＡＳＫ１０（４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンズアミドジヒドロクロリド）からなる群から選択したＡＳＫ１インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の薬剤が、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン及びオマリグリプチンからなる群から選択したＤＰＰ−ＩＶインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の薬剤が、エムリカサン、Ｑ−ＶＤ−Ｏｐｈ、ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ｚＶＡＤ−ＦＭＫ、Ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ及びＭ８６７からなる群から選択したカスパーゼプロテアーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の薬剤が、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート及びエルツグリフロジンからなる群から選択したＳＧＬＴ２インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の薬剤が、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド及びセマグルチドからなる群から選択したＧＬＰ−１アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記代謝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化疾患イベント、アテローム性心血管疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不応症、高血糖、胆汁うっ滞、肥満、糖尿病性腎症またはネフローゼ症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記代謝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＦＸＲモジュレーターである前記第１の薬剤の投与と同時に、前記第２の薬剤を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＦＸＲモジュレーターである前記第１の薬剤の投与前に、前記第２の薬剤を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＦＸＲモジュレーターである前記第１の薬剤の投与後に、前記第２の薬剤を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
代謝障害の治療が必要な対象の代謝障害の治療方法であって、前記対象に、
（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、
（ｂ）ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＡＳＫ１インヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、カスパーゼプロテアーゼインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１インヒビター、ナトリウム−胆汁酸コトランスポーターインヒビター、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニスト、またはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤と、
を治療有効量、併用投与することを含み、
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【化９】
2019517478.tif 000451
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１０】
2019517478.tif 000452
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換された６員の含窒素ヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である前記方法。
【請求項１７】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１１】
2019517478.tif 000453
式中、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２が独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎが、０、１、２または３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【化１２】
2019517478.tif 000454
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１３】
2019517478.tif 000455
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換された６員の含窒素ヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化１４】
2019517478.tif 000456
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｐが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩＩｄ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１５】
2019517478.tif 000457
式中、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２が独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎが、０、１、２または３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化１６】
2019517478.tif 000458
【化１７】
2019517478.tif 000459
という構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化１８】
2019517478.tif 000460
という構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤が、セニクリビロク（ＣＶＣ）、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク及びコキリオキノンＡからなる群から選択したＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤が、ＧＳ−４９９７（セロンセルチブ）（５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド）、ＮＱＤＩ−１（エチル２，７−ジオキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２，３−デ］キノリン−１−カルボキシレート）、ＭＬ３６５（２−メトキシ−Ｎ−［３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］ベンズアミド）、ＭＳＣ２０３２９６４Ａ（Ｎ−［５−（シクロプロピルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド）及びＴＣ  ＡＳＫ１０（４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンズアミドジヒドロクロリド）から選択したＡＳＫ１インヒビターである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の薬剤が、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン及びオマリグリプチンから選択したＤＰＰ−ＩＶインヒビターである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の薬剤が、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート及びエルツグリフロジンから選択したＳＧＬＴ２インヒビターである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の薬剤が、エムリカサン、Ｑ−ＶＤ−Ｏｐｈ、ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ｚＶＡＤ−ＦＭＫ、Ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ及びＭ８６７からなる群から選択したカスパーゼプロテアーゼインヒビターである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の薬剤が、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド及びセマグルチドから選択したＧＬＰ−１アゴニストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記代謝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化疾患イベント、アテローム性心血管疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不応症、高血糖、胆汁うっ滞、肥満、糖尿病性腎症またはネフローゼ症候群である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
前記代謝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＦＸＲモジュレーターである前記第１の薬剤の投与と同時に、前記第２の薬剤を投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
ＦＸＲモジュレーターである前記第１の薬剤の投与前に、前記第２の薬剤を投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３２】
ＦＸＲモジュレーターである前記第１の薬剤の投与後に、前記第２の薬剤を投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３３】
代謝障害、胆汁うっ滞性障害、線維症、コレステロール胆石症、門脈圧亢進症、消化器障害または腎障害の治療が必要な対象の代謝障害、胆汁うっ滞性障害、線維症、コレステロール胆石症、門脈圧亢進症、消化器障害または腎障害の治療方法であって、前記治療が必要な前記対象に、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）もしくは（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその製薬学的に許容可能な塩を有効用量投与することを含む前記方法。
【請求項３４】
前記代謝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化疾患イベント、アテローム性心血管疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不応症、高血糖、胆汁うっ滞または肥満である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記胆汁うっ滞性障害が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎または胆道閉鎖症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性ウイルス性肝炎または自己免疫性肝炎と関連する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記消化器障害が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群または胆汁酸性下痢である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記腎障害が、糖尿病性腎症、腎線維症または巣状分節状糸球体硬化症である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
代謝障害を治療するための新たな療法レジメンに対するニーズが存在する。
【背景技術】
【０００２】
肥満、糖尿病、高血圧及び心血管疾患を含む代謝性疾患は、多因子遺伝（倹約遺伝型）と、生活習慣の両方によって引き起こされる疾患であり、今では、先進国において、流行病の割合に達している。高カロリー化の進む食事と、座りがちなライスタイルとが合わさったことが、これらの疾患の発症率向上の主な寄与因子であると考えられている。重要なことに、高脂質血症は、多くのタイプの代謝性疾患と関連付けられており、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの統計により、米国の成人人口のほぼ半数の血漿中コレステロールレベルが、個体を心血管疾患発症リスクにさらすものであることが示されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ−２００５  ｕｐｄａｔｅ；２００５：１−５９）。さらに、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ；ＡＴＰＩＩＩ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）では、トリグリセリドレベルの上昇が、心血管疾患発症の独立危険因子として特定されている。米国の成人人口のうち、コレステロールレベルが高い者の約３分の１は、トリグリセリドレベルも上昇している。血漿中トリグリセリドの上昇は、今では、肥満、メタボリック症候群及び糖尿病の患者における脂質異常症の初期症状かつ主要な症状として認識されており、インスリン抵抗性とＩＩ型糖尿病の発症の原因となる役割を果たすことが示唆されている（Ｈｅｇａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ２００３；１７８（４）：３７３−８３、Ｓｈｕｌｍａｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０００；１０６（２）：１７１−６）。
【０００３】
高脂質血症に対する現在の標準ケアでは、スタチン系のヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼインヒビターを用いて、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）を減少させることに焦点があてられている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）。しかしながら、スタチン療法後でも、かなりの数の患者で、高レベルの血漿中トリグリセリドとトリグリセリドリッチリポタンパク質（超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）を含む）が依然として見られる（Ｆｒｉｄａｙ，Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）２００３，２２８（７）：７６９−７８、Ｑｕｉｌｌｉａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍ  ２００４，１０（３）：２４４−５０）。ＡＴＰＩＩＩでは、血漿中トリグリセリドレベルが併発的に高いこの集団の患者を治療するには、トリグリセリドリッチコレステロール部分（ＶＬＤＬ＋ＩＤＬ）を減少させることが、薬物療法の二次標的として特定されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）。残念ながら、上記のような患者をフィブレート（トリグリセリド低下薬のうち、認可されている部類のもの）で治療することには、ＬＤＬコレステロールが増大する可能性と、致命的な横紋筋融解のリスクを伴うことを含む有害な副作用がある可能性があるので、併用療法は慎重に進める必要がある（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２００１）。同様に、第２の認可済みトリグリセリド低下剤であるニコチン酸は、インスリン抵抗性とＩＩ型糖尿病の患者には使用禁忌である（Ｃａｐｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ  Ｒｅｐ  ２０００，２（１）：６４−７１）。これらの観察結果を勘案すると、心血管疾患、糖尿病及びメタボリック症候群の患者において、トリグリセリドと非ＨＤＬコレステロールを低下させる有効な治療剤に対する必要性が浮かび上がる。
【０００４】
脂質ホメオスタシスの維持には、コレステロールとトリグリセリドの合成、輸送、取り込み及び排泄の協調的な制御が必要になる。興味深いことに、ヒトと動物モデルでの調査により、胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）と脂質ホメオスタシスとの関連性が明らかになった。胆汁酸がコレステロール胆石に及ぼす作用について調べた１９７０年代後半の臨床試験によって、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）による治療が、血漿中トリグリセリドレベルを低下させることが示された（Ｂａｔｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７８，５（３）：２４９−５４、Ｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｓａｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  １９８１，２１（２）：９０−１１９）。これに対して、腸内胆汁酸を枯渇させる胆汁酸抑制剤による治療は、トリグリセリドを増大させる（Ａｎｇｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  １９７８；１９（８）：１０１７−２４）。重要なことに、トリグリセリドの胆汁酸依存性の低下は、少なくとも部分的に、ＶＬＤＬ産生の低下を通じて媒介される（Ｈｉｒｏｋａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４，２７９（４４）：４５６８５−９２、Ｐｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２００４，２４（４）：７６８−７４、Ｓｉｒｖｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２００４，５６６（１−３）：１７３−７、Ｋａｎｇ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２０００，１５２９（１−３）：２２３−３０）。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症と、その臨床的帰結（冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、脳卒中及び末梢血管疾患を含む）は、工業化した世界の医療制度の非常に重い課題となっている。米国のみでも、およそ１３００万人の患者が、ＣＨＤと診断されており、毎年、５０万人超が、ＣＨＤにより死亡している。さらに、肥満と糖尿病が広がり続けるにつれて、この死亡数は、今後２５年間にわたり上昇すると予測されている。
【０００６】
哺乳動物では、循環リポタンパク質プロファイルの変動が、アテローム性動脈硬化症とＣＨＤのリスクと相関していることは、長い間認識されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、特にスタチンが、冠動脈イベントを減少させる臨床成功例は、循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の減少（そのレベルは、アテローム性動脈硬化症リスクの増大と直接相関する）に基づいている。さらに最近では、疫学的研究により、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化症との逆相関が示されており、このことから、血清中ＨＤＬ−Ｃレベルが低いことは、ＣＨＤリスクの増大と関連するという結論が得られた。
【発明の概要】
【０００７】
本願は、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＡＳＫ１インヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、カスパーゼプロテアーゼインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１インヒビター、ナトリウム−胆汁酸コトランスポーターインヒビター、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニスト、またはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法に関するものである。
【０００８】
本願は、ＦＸＲモジュレーターに関するものでもある。本明細書で開示するのは、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療で用いるＦＸＲモジュレーターと、そのようなＦＸＲモジュレーターを含む医薬組成物である。一態様では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することである。
【０００９】
本発明の一態様では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビターである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。本明細書で開示するのは、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＳＧＬＴ２インヒビターである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。本明細書で開示するのは、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＡＳＫ１インヒビターである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。本明細書で開示するのは、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＧＬＰ−１アゴニストである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2019517478.tif 000002
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ２が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２】
2019517478.tif 000003
からなる群から選択されており、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＩ）の化合物であって、
【化３】
2019517478.tif 000004
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ２が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化４】
2019517478.tif 000005
からなる群から選択されており、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である。
【００１２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は水素である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、Ｒ２０は、任意に置換されたアリールである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、Ｒ２２は、任意に置換されたアリールである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はメチルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はエチルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化５】
2019517478.tif 000006
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化６】
2019517478.tif 000007
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である。
【００１４】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０はＦである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化７】
2019517478.tif 000008
である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化８】
2019517478.tif 000009
である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは２であり、各Ｒ３２とＲ３３は水素である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はハロゲンである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はＦである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれメチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【００１５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化９】
2019517478.tif 000010
【００１６】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１０】
2019517478.tif 000011
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＶ）の化合物であって、
【化１１】
2019517478.tif 000012
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化１２】
2019517478.tif 000013
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である。
【００１８】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０はＦである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化１３】
2019517478.tif 000014
である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化１４】
2019517478.tif 000015
である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは２であり、各Ｒ３２とＲ３３は水素である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はハロゲンである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はＦである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれメチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【００１９】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＶａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１５】
2019517478.tif 000016
【００２０】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＶｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１６】
2019517478.tif 000017
【００２１】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２５はメチルである。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２５はエチルである。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２５はイソプロピルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（Ｖ）の化合物であって、
【化１７】
2019517478.tif 000018
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化１８】
2019517478.tif 000019
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である。
【００２３】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０はＦである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化１９】
2019517478.tif 000020
ある。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化２０】
2019517478.tif 000021
である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは２であり、各Ｒ３２とＲ３３は水素である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はハロゲンである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はＦである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれメチルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【００２４】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（Ｖａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化２１】
2019517478.tif 000022
【００２５】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（Ｖｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化２２】
2019517478.tif 000023
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩ）の化合物であって、
【化２３】
2019517478.tif 000024
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化２４】
2019517478.tif 000025
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【００２７】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０はＦである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化２５】
2019517478.tif 000026
である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化２６】
2019517478.tif 000027
である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは２であり、各Ｒ３２とＲ３３は水素である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はハロゲンである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はＦである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれメチルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【００２８】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化２７】
2019517478.tif 000028
【００２９】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化２８】
2019517478.tif 000029
【００３０】
式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は水素である。式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【化２９】
2019517478.tif 000030
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化３０】
2019517478.tif 000031
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換された６員の含窒素ヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物、あるいは製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である。
【００３１】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３１】
2019517478.tif 000032
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００３２】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３２】
2019517478.tif 000033
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００３３】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｃ）の化合物、または製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３３】
2019517478.tif 000034
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００３４】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３４】
2019517478.tif 000035
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００３５】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｅ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３５】
2019517478.tif 000036
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００３６】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｆ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３６】
2019517478.tif 000037
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００３７】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｇ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３７】
2019517478.tif 000038
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００３８】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｈ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３８】
2019517478.tif 000039
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００３９】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化３９】
2019517478.tif 000040
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００４０】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩｊ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化４０】
2019517478.tif 000041
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００４１】
式（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は水素である。式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２である。式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、Ｒ２２は、任意に置換されたアリールである。式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であるか、またはＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、Ｒ２０は、任意に置換されたアリールである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【化４１】
2019517478.tif 000042
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化４２】
2019517478.tif 000043
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換された６員の含窒素ヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化４３】
2019517478.tif 000044
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｐが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である。
【００４３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化４４】
2019517478.tif 000045
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００４４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化４５】
2019517478.tif 000046
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４はそれらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００４５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｃ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化４６】
2019517478.tif 000047
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００４６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｄ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化４７】
2019517478.tif 000048
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｅ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化４８】
2019517478.tif 000049
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｆ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化４９】
2019517478.tif 000050
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００４９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｇ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化５０】
2019517478.tif 000051
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００５０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｈ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化５１】
2019517478.tif 000052
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００５１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化５２】
2019517478.tif 000053
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００５２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩＩＩｊ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化５３】
2019517478.tif 000054
式中、
各Ｒ１１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、０、１または２である。
【００５３】
式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０はＦである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化５４】
2019517478.tif 000055
である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化５５】
2019517478.tif 000056
である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは２であり、各Ｒ３２とＲ３３は水素である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はハロゲンである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はＦである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は水素である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はメチルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はエチルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はイソプロピルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＸＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化５６】
2019517478.tif 000057
式中、
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化５７】
2019517478.tif 000058
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５は、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２１とＲ２２は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化５８】
2019517478.tif 000059
式中、
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化５９】
2019517478.tif 000060
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５は、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２１とＲ２２は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００５６】
式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は水素である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は水素である。式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８であり、Ｒ７は水素である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はメチルである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はエチルである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５はイソプロピルである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１は水素であり、Ｒ２２は、任意に置換されたアリールである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、Ｒ２０は、任意に置換されたアリールである。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、Ｒ２０は、任意に置換されたアリールである。
【００５７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物、あるいは式（ＸＩＩ）の化合物であり、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化６０】
2019517478.tif 000061
式中、
Ｒ３０は、ハロゲン、
【化６１】
2019517478.tif 000062
であり、
各Ｒ３１は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５は、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｒは、０、１、２、３または４であり、
ｔは、２、３または４である。
【００５８】
式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０はハロゲンである。式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０はＦである。式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化６２】
2019517478.tif 000063
である。式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
【化６３】
2019517478.tif 000064
である。式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｔは２である。式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは０である。式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（ＸＩａ）もしくは（ＸＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はＦである。
【００５９】
本発明の一態様では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療で用いるＦＸＲモジュレーターと、そのようなＦＸＲモジュレーターを含む医薬組成物である。一態様では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することであり、そのＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）もしくは（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその製薬学的に許容可能な塩である。
【００６０】
本発明の一態様では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン及びオマリグリプチンから選択したＤＰＰ−ＩＶインヒビターである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。
【００６１】
本発明の一態様では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート及びエルツグリフロジンから選択したＳＧＬＴ２インヒビターである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。
【００６２】
本発明の一態様では、代謝障害の治療が必要な対象の代謝障害の治療方法であって、その治療が必要な対象に、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）もしくは（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその製薬学的に許容可能な塩を有効用量投与することを含む方法である。
【００６３】
本発明の一態様では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＧＳ−４９９７（セロンセルチブ）（５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド）、ＮＱＤＩ−１（エチル２，７−ジオキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２，３−デ］キノリン−１−カルボキシレート）、ＭＬ３６５（２−メトキシ−Ｎ−［３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］ベンズアミド）、ＭＳＣ２０３２９６４Ａ（Ｎ−［５−（シクロプロピルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド）及びＴＣ  ＡＳＫ１０（４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンズアミドジヒドロクロリド）から選択したＡＳＫ１インヒビターである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。
【００６４】
本発明の一態様では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド及びセマグルチドから選択したＧＬＰ−１アゴニストである第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。
【００６５】
本発明の一態様では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法であり、この代謝障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、脂質異常症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化疾患イベント、アテローム性心血管疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不応症、高血糖、胆汁うっ滞、肥満、糖尿病性腎症またはネフローゼ症候群である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な対象の代謝障害の治療方法であって、その治療が必要な対象に、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）もしくは（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその製薬学的に許容可能な塩を有効用量投与することを含む方法であり、この代謝障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、脂質異常症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化疾患イベント、アテローム性心血管疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不応症、高血糖、胆汁うっ滞または肥満である。
【００６７】
関連出願の相互参照
本明細書で言及されているすべての文献、特許及び特許出願は参照により、それぞれの個々の文献、特許または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個々に示されている場合と同程度に、本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本願は、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療で用いるＦＸＲモジュレーターと、そのようなＦＸＲモジュレーターを含む医薬組成物に関するものである。一態様では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することであり、このＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）もしくは（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその製薬学的に許容可能な塩である。
【００６９】
本明細書で開示するのは、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含む方法である。
【００７０】
ＦＸＲの生体動態
ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４ともいう。Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  １９９９）は、リガンド調節転写因子のステロイド及び甲状腺ホルモン核内レセプタースーパーファミリーのメンバーである。ＦＸＲは、肝臓、腎臓、腸及び副腎では高度で発現し、血管系では、これらよりも低いレベルで発現する（Ｆｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９５，８１（５）：６８７−９３）。胆汁酸（コレステロール異化の最終産物）は、ＦＸＲのリガンド結合ポケットに直接結合し、アゴニストとして機能して、レセプターが転写を活性化する能力を向上させる（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６２−５  １９９９、Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２００３，１１（４）：１０９３−１００、Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６５−８、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９９９，３（５）：５４３−５３）。胆汁酸の結合に応答して、ＦＸＲは、胆汁酸に加えて、トリグリセリドとコレステロールの合成、輸送及び異化を制御する遺伝子のネットワークを調節する（Ｃｈａｗｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０００，１０３（１）：１−４、Ｒｅｐａ  ａｎｄ  Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２０００，１６：４５９−８１）。したがって、ＦＸＲは、コレステロールの代謝と分解の量的変化に応答して遺伝子発現を改変することによって、脂質代謝のレギュレーターとして機能する。この結論の裏付けとして、ヒトと動物における試験によって、胆汁酸レベルを改変すると、血漿中のトリグリセリドとコレステロールのレベルに大きな作用が及び得ることが示されている（Ａｎｇｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  １９７８，１９（８）：１０１７−２４、Ｂａｔｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７８，５（３）：２４９−５４、Ｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｓａｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  １９８１，２１（２）：９０−１１９、Ｋｕｒｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ  １９９９，３４（８）：８１７−２３）。
【００７１】
ＦＸＲは最初は、ＤＮＡの配列相同性に基づき、核内ホルモンレセプタースーパーファミリーのオーファンメンバーとしてクローニング及び分類された。初期の研究では、ファルネソールが、ＦＸＲのリガンドとして同定されたが（Ｆｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９５，８１（５）：６８７−９３）、その後の解析により、胆汁酸が、ＦＸＲのリガンド結合ドメインに直接結合し、レセプターの転写活性のアクチベーターとして機能することが示された。ＦＸＲに対する胆汁酸の結合親和性は、これらの化合物が動物に到達する濃度（μＭ）に近く、このことにより、胆汁酸が、インビボで内因性リガンドとして機能するという考えが裏付けられている（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６２−５  １９９９、Ｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２００３，１１（４）：１０９３−１００、Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４（５４１８）：１３６５−８、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９９９，３（５）：５４３−５３）。胆汁酸の結合により、ＦＸＲが活性化すると、コレステロール７αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）（コレステロールが胆汁酸へ変換される際の律速酵素）の転写がダウンレギュレーションされる。胆汁酸によるＣＹＰ７Ａ１の阻害は、転写リプレッサーであるスモールヘテロダイマーパートナー（ＳＨＰ、ＮＲ０Ｂ２ともいう。Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  １９９９）のＦＸＲ依存的な誘導を介して行われる。ＦＸＲの結合部位は、ＳＨＰプロモーターにおいて同定されており、この遺伝子が、ＦＸＲの直接的な標的であることが示されている（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２０００，６（３）：５０７−１５、Ｇｏｏｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２０００，６（３）：５１７−２６）。したがって、ＣＹＰ７Ａ１の胆汁酸依存的な抑制は間接的であり、ＦＸＲによって開始される転写カスケードに起因する。胆汁酸の合成に関与する別の遺伝子ＣＹＰ８Ｂ１（ステロール１２αヒドロキシラーゼ、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００２，１５８３（１）：６３−７３）の胆汁酸抑制と、肝臓による胆汁酸の取り込みを担う２つの主要トランスポーターのうちの１つであるナトリウム／タウロコレートコトランスポーターペプチド（ＮＴＣＰ）（Ｄｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００１；１２１（１）：１４０−７）においても、同様のＳＨＰ依存的な機序が説明されている。これに対して、胆汁塩輸出ポンプ（ＢＳＥＰ）と多剤耐性タンパク質２（ＭＤＲ２）をコードする遺伝子は、上記と同様に、それぞれ対応するプロモーター領域内の結合部位を介して、ＦＸＲによって直接誘導される（Ａｎａｎｔｈａｎａｒａｙａｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１，２７６（３１）：２８８５７−６５、Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，２７８（５１）：５１０８５−９０、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３，１１２（１１）：１６７８−８７）。これらの２��のトランスポーターは、胆汁酸（ＢＳＥＰ）とリン脂質（ＭＤＲ２）を肝細胞から胆道系に輸送するのに必要である。このパターンのＦＸＲ依存的な遺伝子発現によって、高レベルの胆汁酸が、新たな胆汁酸の合成と胆汁酸の取り込みを阻害すると同時に、胆汁酸自体のクリアランスを促す古典的なフィードパックループが定められる。
【００７２】
ＦＸＲによる、胆汁酸の合成と輸送の調節は、コレステロール代謝にとって重要な意味がある。ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の抑制により、胆汁酸合成経路は、２つの重要な点で影響を受ける。第１に、律速酵素のＣＹＰ７Ａ１が阻害されると、胆汁酸の合成が低下し、胆汁酸プールのサイズが縮小する。第２に、ＣＹＰ８Ｂ１が阻害されると、ＣＤＣＡ（マウスにおいてはムリコール酸／ＭＣＡ）のように、より親水性の高い胆汁酸の産生が優勢になることによって、胆汁酸の組成が変化する（Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００３，７２：１３７−７４）。重要なことに、マウスでの研究により、親水性の高いこれらの胆汁酸の方が、腸コレステロールの吸収を促す効率が低いことが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，２８５（３）：Ｇ４９４−５０２）。
【００７３】
胆汁酸合成の調節が、脂質代謝に対するＦＸＲ依存的な作用に寄与している可能性があるものの、遺伝子発現解析によって、ＦＸＲも、トリグリセリドの合成とＶＬＤＬの産生に直接影響を及ぼすことが示されている。ＦＸＲアゴニストは、線維芽細胞成長因子１９（Ｈｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００３，１７（１３）：１５８１−９１）、アシル化刺激タンパク質（補体Ｃ３のタンパク質分解産物、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５，２８０（９）：７４２７−３４）、アポリポタンパク質ＣＩＩ（Ｋａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００１，１５（１０）：１７２０−８）及びアポリポタンパク質ＡＶ（Ｐｒｉｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，２７８（２８）：２５４６８−８０）（これらはいずれも、トリグリセリドリッチリポタンパク質によって運ばれる脂肪のクリアランスと酸化を促すことが知られている）をコードする遺伝子を誘導する。加えて、ＦＸＲは、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（Ｃｌａｕｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，１２５（２）：５４４−５５）（リポタンパク質リパーゼのインヒビター）とステロール応答エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ、Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００４，１１３（１０）：１４０８−１８）をコードする遺伝子の発現を阻害する。ＳＲＥＢＰ１ｃ（基本的なヘリックスループヘリックスファミリーの転写因子のメンバー）は、脂肪酸の合成に必要な酵素のマスター転写レギュレーターとして機能する（Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，２７５（４２）：３２３７９−８２）。総合すると、ＦＸＲによって制御される遺伝子ネットワークによって、脂肪と炭水化物の食事での摂取による脂質ホメオスタシスの変化に応答するようになっているシグナル伝達系が定められる。肝臓においてコレステロールが高レベルになると、胆汁酸の産生が増加し、その後、ＦＸＲが活性化する。この活性化シグナルに応答して、ＦＸＲは、腸におけるコレステロールの吸収を低減し、排泄を促し、トリグリセリドのクリアランスと酸化を増大し、脂肪酸の合成を減少させて、ＶＬＤＬの産生を減少させる。
【００７４】
ＦＸＲリガンドが、胆汁酸とリン脂質の肝臓からの輸送を促す能力によって支えられる形で、ＦＸＲが、胆汁酸の合成、クリアランス及びホメオスタシスを調節する能力から、そのような化合物が、胆汁酸とコレステロールの流れが阻害される疾患（原発性胆汁性肝硬変及びＮＡＳＨなど）において有用であることが示唆されている。この関連では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、胆石及び肝線維症の動物モデルにおいて有効であることが示されている（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３，１１２（１１）：１６７８−８７、Ｆｉｏｒｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４，１２７（５）：１４９７−５１２、Ｆｉｏｒｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５，３１３（２）：６０４−１２、Ｆｉｏｒｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５，３１４（２）：５８４−９５）。
【００７５】
ＤＰＰ−ＩＶの生体動態
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）とグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）の最後から２番目の位置から、Ｎ末端ジペプチドを選択的に切断して、それらを不活化するセリンプロテアーゼである（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ．，１０，３７６−３８７，２００８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３０，１９７９−１９８７，２００７）。ＧＬＰ−１は、食物の摂取に応答して、腸管Ｌ細胞によって分泌される内分泌ホルモンである。活性ＧＬＰ−１は、インスリンの分泌を刺激し、グルカゴンの放出を阻害し、胃排出を遅延し、これらが一体になって、２型糖尿病患者において、有効なグルコースホメオスタシスに寄与する。ＤＰＰ−ＩＶ活性が阻害されると、内因性ＧＬＰ−１の作用期間が長くなり、それによって、ＧＬＰ−１の有益な特性がすべて示される（Ｌａｎｃｅｔ，３６８，１６９６−１７０５，２００６、Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ．，３６（１１−１２），８６７−７６，２００４）。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターによって、低血糖リスクの軽減、体重増加及び膵ベータ細胞の再生と分化の可能性を含め、既存の糖尿病療法よりも優れた多くの潜在的な利点が得られる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０３，５３−７４，２０１１、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．，２３（４），９１９−３１，２００７）。ＧＬＰ−１の媒介によるグルコースホメオスタシスのこれらの複数の利点から、経口投与可能なＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、２型糖尿病を治療するための有望な治療剤として開発されてきている（Ａｍ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．，１５（５），４８４−９１，２００８）。２型糖尿病の治療用としてのＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療潜在力について、鋭意、考察及び検討が行われている（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２，８７−１００，２００３、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３，４９９−５１０，２００３、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１３，１０９１−１１０２，２００４、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１，５１２−５３２，２００８及びＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４，１６１−１６８，２００８）。
【００７６】
ＳＧＬＴ２の生体動態
ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター（ＳＧＬＴ）では、Ｎａ＋を濃度勾配の低い方に輸送するのと同時に、グルコースが濃度勾配に逆らって輸送することが組み合わされている。２つの重要なＳＧＬＴアイソフォームが、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２としてクローニング及び同定されている。ＳＧＬＴ１は、消化管、腎臓及び心臓にあり、心臓では、その発現によって、心臓グルコース輸送を調節する。ＳＧＬＴ１は、高親和性の低容量トランスポーターであるので、腎臓でのグルコースの再吸収のほんの一部しか担っていない。これに対して、ＳＧＬＴ２は、前半の近位曲尿細管の上皮細胞のアピカルドメインのみに存在する低親和性の高容量トランスポーターである。健常な個体では、腎糸球体でろ過された血漿グルコースの９９％超が再吸収され、その結果、ろ過された全グルコースのうち、尿に排泄されるのは１％未満である。腎臓でのグルコース再吸収の９０％は、ＳＧＬＴ２によって促され、残りの１０％が、後半の近位直尿細管でＳＧＬＴ１によって媒介される可能性が高いと推定されている。ＳＧＬＴ２に遺伝子変異があると、炭水化物代謝に明らかな有害作用をもたらさない変異に応じて、腎臓グルコース排泄量が１４０ｇ／日ほど増加する。ＳＧＬＴ２は、ヒトの変異の研究に基づき、腎臓でのグルコースの再吸収の大半を担っていると見られるので、治療の標的となっている（Ｌｅｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，１８，２１７８−２１９４、Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｅｕｖｅｌ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２０２０，１１１，５４４−５４７）。
【００７７】
ＡＳＫ１の生体動態
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケードは、細胞内外の様々な合図を細胞の適切なストレス応答（細胞の増殖、分化、炎症及びアポトーシスを含む）に結び付ける（Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．２：７１７−７２６、Ｐｉｍｉｅｎｔａ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，６：２８２６−２６３２）。ＭＡＰＫには、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＡＰ２Ｋ及びＭＡＰＫという３つのグループがあり、これらは、順次活性化する。ＭＡＰＫ３は、環境シグナルに直接応答して、ＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、そして、ＭＡＰ２Ｋは、特定のＭＡＰＫをリン酸化する。続いて、ＭＡＰＫは、細胞基質（遺伝子発現を調節する転写因子を含む）をリン酸化することによって、細胞の適切な応答を媒介する。アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端タンパク質キナーゼ（「ＪＮＫ」）とｐ３８  ＭＡＰキナーゼを活性化するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（「ＭＡＰ３Ｋ」）ファミリーのメンバーである（Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，９０−９４）。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＬＰＳ、ＴＮＦ−α、ＦａｓＬ、ＥＲストレス及び細胞内カルシウム濃度の上昇を含む様々な刺激によって活性化する（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．７：１−１０、Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４８：１−８．２７、Ｎａｇａｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：１−６）。ＡＳＫ１は、これらのシグナルに応答して、Ｔｈｒ８３８での自己リン酸化を介して活性化し、そして、ＭＫＫ３／６及びＭＫＫ４／７のようなＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、そして、ＭＫＫ３／６がｐ３８を、ＭＫＫ４／７がＪＮＫ  ＭＡＰＫをリン酸化及び活性化する。ＡＳＫ２は、ＡＳＫ１との配列相同性が４５％である、関連するＭＡＰ３Ｋである（Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３，３３−３７）。ＡＳＫ２の組織分布は限られているが、いくつかのタイプの細胞では、ＡＳＫ１とＡＳＫ２が、タンパク質複合体において相互作用して、調和して機能することが報告されている（Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：７５２２−７５３１、Ｉｒｉｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｍｂｏ  Ｊ．２８：８４３−８５３）。非ストレス状態では、ＡＳＫ１は、そのリプレッサーであるチオレドキシン（Ｔｒｘ）への結合（Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｍｂｏ  Ｊ．１７：２５９６−２６０６）と、ＡＫＴとの会合（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ９６：８５１１−８５１５）を通じて、不活性状態を保つ。ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化により、細胞の種類に応じて、アポトーシスまたはその他の細胞応答を引き起こすことができる。ＡＳＫ１の活性化とシグナル伝達は、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、自己免疫障害及び代謝障害を含む広範な疾患において、重要な役割を果たすことが報告されている。加えて、ＡＳＫ１は、心臓、脳及び腎臓の虚血及び再灌流後の臓器損傷の媒介に関与している（Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）ＢＢＲＣ  ３３３，５６２−５６７、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ７４−３７−４３、Ｔｅｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＢＢＲＣ３６４：１０４３−４９）。明らかになってきたエビデンスにより、ＡＳＫ２は、単独でも、ＡＳＫ１との複合体でも、ヒトの疾患でも有用な役割を果たし得ることが示唆されている。したがって、ＡＳＫ１及びＡＳＫ２シグナル伝達複合体のインヒビターとして機能する治療剤には、上記のような状態を患っている患者を治療したり、またはその生活を改善したりする潜在能力がある。
【００７８】
ＧＬＰ−１の生体動態
グルカゴンとＧＬＰ−１は、構造的に関連するペプチドホルモンファミリー（セクレチンファミリー）のメンバーである。グルカゴンとＧＬＰ−１は、相同性の高いペプチド群から構成されている。これらの２つのホルモンは、共通の前駆体のプレプログルカゴンに起因するからであり、このプレプログルカゴンからは、組織特異的プロセシングにより、主として、腸ではＧＬＰ−１が、膵臓ではグルカゴンが産生される（Ｊｉａｎｇ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００３，２８４，Ｅ６７１−６７８）。これらの２つのペプチドに対するレセプターは、相同性があり（同一性５８％）、Ｇマトリックス共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のクラスＢファミリーに属する。クラスＢ  ＧＰＣＲは、セクレチンレセプターファミリーともいい、ヒトでは、１５個のペプチド結合レセプターからなる。ＧＰＣＲレセプターは、介在するループとＣ末端テールを有する７個の膜貫通α−ヘリックスからなる膜近傍ドメイン（Ｊドメイン）に連結した１００〜１６０個の残基の細胞外Ｎ末端ドメインを含む（Ｂｒｕｂａｋｅｒ，Ｐ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，２００２，８，１７９）。クラスＢ  ＧＰＣＲは、中度のサイズ、典型的には３０〜４０個のアミノ酸の内因性ペプチドリガンドによって活性化する（Ｈｏａｒｅ，Ｓ．Ｒ．Ｊ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００５，１０，４２３、Ｇｅｔｈｅｒ，Ｕ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０００，２１，９０）。
【００７９】
グルカゴンは、ＰＣ２によって膵α細胞でプログルカゴンからプロセシングされる２９個のアミノ酸のペプチドホルモンである。グルカゴンは、４８５個のアミノ酸からなる７個の膜貫通ＧＰＣＲを介して作用する。循環グルコースが低いと、グルカゴンは、血流に放出される。グルカゴンの主な生理学的役割は、肝臓でのグルコースの放出を刺激し、それによって、血糖を上昇させることである（Ｔａｎ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９８５，２８，４３５）。グルカゴンは、インビボでのグルコースホメオスタシスの維持において、インスリンに対する主な拮抗機序をもたらす。グルカゴンとそのレセプターは、真性糖尿病の治療標的となる可能性がある。グルカゴンレセプターにおいて分泌グルカゴンの作用をブロックすることによって（グルカゴンアンタゴニスト）、またはグルカゴンの産生自体を阻害（抑制）することによって、グルカゴンの作用をアンタゴナイズすることは、真性糖尿病と代謝障害の介入の新たな手段となっている（Ｕｎｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８９，１０，１１７１、Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｃ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９，２０７９、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｇ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８２，２１５，１１１５）。
【００８０】
ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、プレプログルカゴン遺伝子の産物であり、食物の摂取に応答して、腸管Ｌ細胞から分泌される。ＧＬＰ−１の生理学的作用は、大きな関心を集めている。ＧＬＰ−１は、グルコースに依存する形で、膵ベータ細胞からのインスリンの分泌を刺激することによって、複数の作用を示す（インスリン分泌促進作用）。ＧＬＰ−１は、α細胞からのグルカゴンの分泌（産生）を阻害することによって、循環血漿中グルカゴン濃度を低下させる（Ｄｒｕｃｋｅｒ  Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２，５２１−５２７）。ＧＬＰ−１は、β細胞の増殖の刺激、食欲抑制、胃排出の遅延及びインスリン感受性の刺激のような特性も示す（Ｎａｕｃｋ，Ｍ．Ａ．，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，２００４，３６，８５２）。
【００８１】
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストの生体動態
このケモカイン系は、Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のクラスＡまたはロドプシン様ファミリーに属する２０種類超のケモカインレセプターを含む。免疫系において、５０個ほどのケモカインリガンドが、重要な役割を果たしており、ホメオスタシスと炎症の際に、免疫細胞の移動と分化を媒介する。この系の異常調節により、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む多種多様な病態が生じ得る（Ｂｏｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７，Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ：５２（２０１７）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８−０１７−００１０４−ｚ）。
【００８２】
線維症は、慢性的な臓器傷害に対する持続的な炎症応答に起因し、１型及び３型コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の沈着によって特徴付けられる。肝線維症は、肝硬変及び肝細胞癌に寄与する慢性肝疾患（かなりの世界的負担となっている）と関連付けられている。同様に、腎線維症は、慢性腎疾患の一般的な発現症状である。肝細胞傷害に対する炎症応答は、肝線維化において重要な役割を果たしており、傷害部位への骨髄由来単球とマクロファージの動員を伴い、この動員は、常在マクロファージの活性化によって誘発される。そして、浸潤単球／マクロファージが、炎症性サイトカイン及びケモカインを産生することによって、この免疫応答を増幅し、これにより、炎症性細胞の動員がさらに促されて、肝星細胞（ＨＳＣ）の活性化がアップレギュレーションされる。活性化マクロファージによって産生される線維形成性サイトカイン（例えば、トランスフォーミング成長因子β［ＴＧＦ−β］）は、ＨＳＣの筋線維芽細胞への分化転換を促し、この筋線維芽細胞は、１型及び３型線維性コラーゲン、及び収縮タンパク質のα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）を含む瘢痕形成マトリックスタンパク質の主な供給源である（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  Ｅ，Ｍｏｙｌｅ  Ｇ，Ｒｅｓｈｅｆ  Ｒ，Ｒｉｃｈｍａｎ  ＬＰ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｍ，Ｈｏｎｇ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｕａｌ  ＣＣＲ２／ＣＣＲ５  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  １１（６）：ｅ０１５８１５６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５８１５６）。
【００８３】
肝傷害部位への肝外炎症性細胞の動員は主に、ケモカインとそのレセプターとの相互作用によって媒介される。単球、ＫＣ及びＨＳＣは、その表面上で、２型Ｃ−Ｃケモカインレセプター（ＣＣＲ２）及び５型Ｃ−Ｃケモカインレセプター（ＣＣＲ５）を発現できる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１６  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５８１５６）。ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト治療剤とみなされている薬物の例としては、セニクリビロク（ＣＶＣ）、アプラビロク、ビクリビロク（例えば、５−（｛４−［（３Ｓ）−４−｛２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４，６−ジメチルピリミジン）、マラビロク（例えば、４，４’−ジフルオロシクロヘキシルアミド）及びコキリオキノンＡが挙げられるが、これらに限らない。
【００８４】
カスパーゼプロテアーゼインヒビターの生体動態
カスパーゼは、アポトーシスとして知られている生理的な死滅プロセスの重要なエフェクター分子であるが、細胞死ではなく、サイトカインの活性化に関与するものもある。カスパーゼは、約２０個のシステインプロテアーゼファミリーのうちの１つである。カスパーゼは、大半の哺乳動物細胞において、活性化されると細胞を殺傷する不活性前駆体（チモーゲン）として存在し、２つの方法で制御することができる。カスパーゼのプロセシングと活性化は、ＦＡＤＤ、ＡＰＡＦ−１、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバー、ＦＬＩＰ及びＩＡＰのような分子によって調節できる。活性カスパーゼは、このプロテアーゼと直接相互作用する様々なインヒビターによって制御できる（Ｅｋｅｒｔ，Ｐ．Ｇ．；Ｓｉｌｋｅ，Ｊ．；Ｖａｕｘ，Ｄ．Ｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．１９９９；６（１１）：１０８１−６）。カスパーゼプロテアーゼインヒビターとみなされている薬物の例としては、エムリカサン、Ｑ−ＶＤ−Ｏｐｈ、ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ｚＶＡＤ−ＦＭＫ、Ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ（Ｖｅｒｔｅｘ）及びＭ８６７（Ｍｅｒｃｋ）が挙げられるが、これらに限らない。
【００８５】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビターの生体動態
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼは、アセチル−ＣｏＡの不可逆的カルボキシル化を触媒して、ビオチンカルボキシラーゼ（ＢＣ）とカルボキシルトランスフェラーゼ（ＣＴ）というその２つの触媒活性を通じて、マロニル−ＣｏＡを生成させるビオチン依存性酵素である。ＡＣＣは、大半の真核生物の小胞体における巨大なマルチドメイン酵素である。ＡＣＣの最も重要な機能は、脂肪酸の生合成のために、マロニル−ＣｏＡの基質をもたらすことである。ヒトゲノムは、ＡＣＡＣＡとＡＣＡＣＢという２つの異なるＡＣＣの遺伝子を含む（Ｗｉｄｍｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９６，１５：３１６−Ｐａｒｔ  ３，９１５−９２２）。薬物の例としては、（Ｒ）−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（「ＮＤＩ−０１０９７６」または「ＧＳ−０９７６」）（Ｇｉｌｅａｄ）、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロ酸（「ＴＯＦＡ」）、Ｍｅｄｉｃａ１６及び（３Ｒ）−１’−（９−アントラセニルカルボニル）［１，４’−ビピペリジン］−３−イル］−４−モルホリニル−メタノン（「ＣＰ−６４０１８６」）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）が挙げられるが、これらに限らない。
【００８６】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１インヒビターの生体動態
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１は、トリグリセリドの形成に関与する酵素であり、腸、肝臓及び脂肪組織のような、ヒトの脂肪代謝部位で高度に発現する。食餌性トリグリセリドは、胃腸管では直接吸収できず、腸で、膵リパーゼによって、遊離脂肪酸とモノグリセロールに分解される。哺乳動物では、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１を阻害すると、脂肪の蓄積が低減され、体重が減少することが示されている。薬物の例としては、プラジガスタット（「ＬＣＱ９０８」）、ＶＫ５２１１、Ａ９２２５００、アミデプシンＡ及びアミデプシンＤが挙げられるが、これらに限らない。
【００８７】
頂膜ナトリウム−胆汁酸コトランスポーターインヒビター（ＡＳＢＴ）の生体動態
頂膜ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ＡＳＢＴまたはＡＢＡＴ、ＳＬＣ１０Ａ２）は、溶質キャリアタンパク質のＳＬＣ１０Ａファミリーの第２のメンバーであり、胃腸管の管腔から、門脈を介して肝臓へと輸送する胆汁酸トランスポーターとして、重要な生理学的機能を有する。治療剤の部類としては、ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカー及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）が挙げられる。薬物の例としては、ボリキシバット（「ＬＵＭ−００２／ＳＨＰ６２６」）、ＬＪＮ４５２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＳＫ２３３０６７２（ＧＳＫ）、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５が挙げられるが、これらに限らない。
【００８８】
ＴＬＲ−４アンタゴニストの生体動態
ＴＬＲ−４は、ヒトにおいて、ＴＬＲ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＴＬＲ４は、膜貫通タンパク質であり、パターン認識レセプター（ＰＲＲ）ファミリーに属するトール様レセプターファミリーのメンバーである。ＴＬＲ−４が活性化すると、細胞内シグナル伝達経路ＮＦ−κＢと炎症性サイトカインが産生される（この産生は、自然免疫系の活性化を担っている）。ＴＬＲ−４は、多くのグラム陰性菌（例えばＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．）と所定のグラム陽性菌に存在する成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）を認識することで最も知られている。また、そのリガンドには、いくつかのウイルスタンパク質、多糖、ならびに各種の内因性タンパク質（低密度リポタンパク質、β−デフェンシン及びヒートショックタンパク質など）が含まれる。ＴＬＲ−４アンタゴニストとみなされている薬物の例としては、ＪＫＢ−１２１、アミトリプチリン、イミプラミン、ナロキソン、ＬＰＳ−ＲＳ、シクロベンザプリン、ミアンセリン、ナルトレキソン、プロペントフィリン、ケトチフェン、イブジラスト、（＋）−ナルトレキソン、タペンタドール及びエリトランが挙げられるが、これらに限らない。
【００８９】
ＰＰＡＲα／δアゴニストの生体動態
ＰＰＡＲα／δアゴニストとみなされている薬物の例としては、ＧＦＴ５０５、両親媒性カルボン酸（例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ベザフィブレート及びフェノフィブレート）、ＧＷ５０１５１６、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル及びサログリタザルが挙げられるが、これらに限らない。
【００９０】
スタチン
スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしても知られている）は、脂肪低下薬の一種である。スタチンは、心血管疾患（ＣＶＤ）を軽減し、高リスクである者の死亡率を低下させることが分かっている。スタチンは、早期の病期のＣＶＤの治療（二次予防）と、ＣＶＤではないが、リスクの高い者の治療（一次予防）に有効である。薬物の例としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンが挙げられるが、これらに限らない。
【００９１】
ＦＸＲアゴニストと、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）
ＮＡＦＬＤは、メタボリック症候群の中でも十分に認識されている症候であり、脂質及びグルコースの血清中レベルの上昇と、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧、乳癌及び結腸癌罹患率の上昇によって特徴付けられる。ＮＡＦＬＤの症例の多くは、予後が良好であるが、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝硬変及び腫瘍を発現する例もある。マウスでＮｒ１ｈ４遺伝子を破壊したところ、ＦＸＲの欠損により、高コレステロール食を与えた後に脂肪肝が形成されることが示された（Ｓｉｎａｌ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ．２０００；１０２：７３１−７４４）。加えて、マウスは、ＦＸＲの欠損により、食事性肥満マウスモデルにおいて、ＮＡＳＨを、より発症しやすくなる（Ｋｏｎｇ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００９；３２８：１１６−１２２）。ＦＸＲの欠損によって、ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの移行を促す正確な機序は、明らかになっていないが、ＦＸＲ依存的に、脂質及び胆汁酸ホメオスタシスが崩れて、肝臓において、脂質が蓄積されることと、胆汁酸の誘導による慢性傷害が生じることに関連がある可能性が高い。また、ＦＸＲの欠損により、コラーゲンの発現が増加し、コラーゲンの発現増加は、肝線維症発症の際の初期イベントである。これに一致して、ＦＸＲの活性化により、肝線維症の発症が抑制されることが示されている。進行性の肝線維症は、肝硬変、門脈圧亢進症及び肝不全につながる。治療選択肢は、肝移植である。肝線維症を食い止めたり、または逆転させたりするのに有効な医薬剤がないからである。
【００９２】
ＦＸＲの活性化がＮＡＳＨの発症と抑制に及ぼす作用は、動物モデルで研究されている。マウスにメチオニン及びコリン欠乏（ＭＣＤ）食を与えることは、十分に確立されたＮＡＳＨ栄養モデルであり、これにより、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）とアスパルテートアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が上昇し、ヒトＮＡＳＨと同様に、肝臓の組織学的異常（肝脂肪変性、小葉炎症及び肝細胞周囲性線維化を含む）が見られるようになる。Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＭＣＤ食を与え、４週間、ＷＡＹ−３６２４５０（合成ＦＸＲアゴニスト）で処置したかまたは処置しなかった。ＭＣＤ食によって誘導された、血清中ＡＬＴとＡＳＴの上昇は、ＷＡＹ−３６２４５０の処置により、顕著に軽減された。さらに、ＭＣＤ食を与えたＦＸＲ−／−マウスでは、ＷＡＹ−３６２４５０の肝臓保護作用は無効であった。これらの結果から、ＦＸＲアゴニストが、ＮＡＳＨの治療に有用であり得ることが示されている（Ｚｈａｎｇ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ  ２００９；５１：３８０−８）。
【００９３】
メタボリック症候群のウサギモデルでは、高脂肪食により、内蔵脂肪、空腹時血糖値及び耐糖能異常が増大した。高脂肪食とともに、ＯＣＡ（ＩＮＴ−７４７、ＦＸＲアゴニスト）で処置したところ、内蔵脂肪、空腹時血糖レベルが正常化し、耐糖能が改善された。ＯＣＡがインスリン抵抗性と肝脂肪変性の発症に及ぼす作用については、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラット（レプチンレセプターの機能欠損変異を有するＮＡＦＬＤモデル）で調査が行われている（Ｃｉｐｒｉａｎｉ  Ｓ，Ｍｅｎｃａｒｅｌｌｉ  Ａ，Ｐａｌｌａｄｉｎｏ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２０１０；５１：７７１−８４）。これらのラットでは、摂食亢進と高レプチン血症が見られ、肥満、インスリン抵抗性、真性糖尿病及び肝脂肪変性を発症した。この調査では、通常食を与えたｆａ／ｆａラットでは、ｌｅａｎラットと比べて、インスリン抵抗性と肝脂肪変性を発現した。ＯＣＡの投与により、インスリン抵抗性と肝脂肪変性が逆転し、体重増加と、肝臓及び筋肉への脂肪沈着が抑制された。さらに、ＦＸＲの活性化により、脂肪酸の合成、脂質生成及び糖新生に関与する遺伝子の肝臓での発現が低下した。筋肉では、ＦＸＲの活性化により、遊離脂肪酸の合成が低減した。
【００９４】
最近、ＮＡＳＨ治療におけるファルネソイドＸ核内レセプターリガンドＯＣＡ（ＦＬＩＮＴ）試験の成果が報告された（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉ  ＢＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ，ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＦＬＩＮＴ）：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４）。この多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験では、生検によりＮＡＳＨと証明された合計２８３人の患者を無作為に分けて、７２週間、ＯＣＡを毎日２５ｍｇ経口投与したか、またはプラセボを投与した。主要転帰の尺度は、ベースラインから治療終了まで、線維症の悪化なしに、ＮＡＦＬＤ活性スコアが少なくとも２ポイント改善することであった。主要転帰の解析時には、ＯＣＡアームの患者１１０人と、プラセボアームの患者１０９人が解析に含まれていた。治療の７２週目において、組織学的改善が見られた患者の割合は、ＯＣＡアームでは４５％、プラセボアームでは２１％であった。ＯＣＡアームの患者では、プラセボよりも、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の減少と、総コレステロール及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の増加が観察された。これらの結果から、ＯＣＡが、ＮＡＳＨの進行の予防に有益であり得ることが示唆されている。
【００９５】
ＦＸＲと炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
主に潰瘍性結腸炎（ＵＣ）とクローン病（ＣＤ）を含むＩＢＤは、胃腸管炎症によって特徴付けられる慢性障害の一群である。ＩＢＤの多くの詳細について検討されてきているが、ＩＢＤの正確な発病機序は、完全には明らかになっていない。現時点では、ＩＢＤは概ね、消化管微生物叢のアンバランス、上皮機能障害及び異常な粘膜免疫応答に起因すると考えられている。
【００９６】
最近では、ＦＸＲは、腸における免疫調節とバリア機能に関与するとされている。ＦＸＲは、炎症応答の程度を調節し、腸管バリアの一体性と機能を維持し、腸管においてバクテリアルトランスロケーションを防ぐことによって、多くの方法で、炎症を緩和し、腸管上皮バリアの一体性を保つ。
【００９７】
第１に、ＦＸＲは、粘膜免疫応答において重要な役割を果たすことによって、免疫調節に強大な影響を及ぼす。Ｖａｖａｓｓｏｒｉら（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９；１８３：６２５１−６２６１）によって、Ｆｘｒ−／−マウスの結腸で、炎症誘発性サイトカインｍＲＮＡの発現が有意に増加したことが示された。２つの補足的マウスモデル（トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の直腸内投与と、デキストランナトリウムサルフェート（ＤＳＳ）の経口投与）において、強力な合成ＦＸＲリガンド６−ＥＣＤＣＡの併用投与によって、野生型では、様々な炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン及びそのレセプターの発現が抑制されたが、Ｆｘｒ−／−マウスでは抑制されなかった。加えて、Ｒａｙｂｏｕｌｄら（Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２；５９０：４４１−４４６）によって、ＩＮＴ−７４７でＦＸＲを活性化したところ、ＤＳＳ及びＴＮＢＳの誘導による腸管炎症が予防され、結腸炎の症状が改善し、上皮透過性が阻害され、杯細胞の喪失が低減されたことが示された。さらに、ＦＸＲの活性化により、インビボにおいては、マウス結腸粘膜で、エキソビボにおいては、様々な免疫細胞集団で、炎症誘発性サイトカインの産生が阻害された。これらの結果から、ＦＸＲが、自然免疫細胞に対する拮抗作用により、ＩＢＤに関与することの強力な裏付けが得られる。ＦＸＲリガンドは、部分的に、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）とシグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）を含む他の転写因子との相互作用を通じて、他のシグナル伝達経路をアンタゴナイズすることによって、抗炎症活性を示す。
【００９８】
第２に、ＦＸＲは、腸管抗菌微生物の増殖を調節することによって、バリア機能に関与している。消化管微生物叢は、病原体防御、免疫及び栄養の回収において重要な役割を果たしている。最近のエビデンスによって、ＩＢＤの発症と消化管微生物叢の変化との間に、調節関係があることが示唆されている。ＢＡと消化管微生物叢が、密接に関係し合っていることが示されている。消化管微生物叢は、ＢＡの脱抱合、脱水酸化及び再抱合を通じて、ＢＡの生体内変換に関与している。ＢＡは、細菌細胞膜を損傷することによる抗菌活性を有するので、細菌のアウトグロースを阻害する。
【００９９】
胆汁または抱合ＢＡを腹水肝硬変ラットまたは閉塞性黄疸ラットに投与すると、腸管細菌の異常増殖がなくなり、バクテリアルトランスロケーションと内毒素血症が軽減される。Ｉｎａｇａｋｉら（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００６；１０３：３９２０−３９２５）は、腸管ＦＸＲが、細菌の異常増殖を制限する際に重要な役割を有するので、腸を細菌による損傷から守ることを示すことによって、ＢＡのこの保護作用に対する説明を行っている。彼らによって、ＦＸＲ欠損マウスでは、細菌の異常増殖が見られ、腸透過性が上昇し、腸間膜リンパ節に、大量の細菌が含まれ、腸壁の炎症が見られることが示されている。しかしながら、ＧＷ４０６４によって腸管ＦＸＲを活性化すると、アンジオジェニン、カルボニックアンヒドラーゼ１２及び誘導型一酸化窒素シンターゼ（抗菌特性を有することが報告されている）をコードする遺伝子を含め、いくつかの新規な腸管ＦＸＲ標的遺伝子が認められる。サイトカインのＩＬ−１８も、ＦＸＲの刺激によって誘導される。ＩＬ−１８は、細胞内及び細胞外の細菌とマイコバクテリアを含む一連の病原体に対する耐性を刺激し、初期急性期の粘膜免疫応答の際に、保護的な役割を有すると見られる。ＦＸＲが、腸管細菌の増殖制御に不可欠である（このことは、コンピテントなバリアの維持に重要な意義を有する）ことによって、腸管炎症の予防に寄与するという見解と、これらの結果は一致している。
【０１００】
ＦＸＲと、胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
胆汁酸は、機能性ＧＩ障害の病因への関連付けが進んでいる。最近、過敏性腸症候群、慢性下痢及び慢性突発性便秘において、新たな機序が説明された。ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）を通じた胆汁酸のシグナル伝達の同定により、直接作用する新たな治療剤の開発につながった。これらの進歩にもかかわらず、原発性胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）は部分的には、依然として認識が十分ではない。広く利用可能な診断検査がないからである。機能性消化器障害（ＦＧＩＤ）は、よく見られるものであり、一次治療と二次治療のいずれにおいても、診察のかなりの部分を占めている。最もよく見られるＦＧＩＤは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と機能性消化不良であり、集団の国籍にかかわらず、それぞれ有病率は２０％ほどである。Ｒｏｍｅ  ＩＩＩの基準を用いた最近の調査では、消化器外来受診者の４２％が、機能性下部ＧＩの診断基準を満たしたことが明らかになった。これらの患者のうち、２４．５％が、ＩＢＳ−下痢（ＩＢＳ−Ｄ）の基準、６．１％が、機能性下痢（ＦＤ）の基準、２２．１％がＩＢＳ−便秘の基準、２２．１％が慢性突発性便秘の基準を満たした。この１０年間で、これらの状態の病因に対する理解が進み、胆汁酸（ＢＡ）とこれらのＦＧＩＤとの明確な関係が明らかになった。
【０１０１】
オベチコール酸によってＦＧＦ−１９を刺激すると（Ｚｈａｎｇ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３；３０４：Ｇ９４０−Ｇ９４８）、その欠損（肝細胞ＢＡを過剰に合成させる因子の１つと考えられている）を逆転させる機会が得られる。この治療は、ＢＡＤ患者の予備調査において、排便頻度と便の硬さの改善と関連付けられた（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＩＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１３；１４４（Ｓｕｐｐｌ．１４４）：Ｓ６０）。ＢＡは、結腸上皮細胞において、結腸の分泌機能（結腸の正常な吸収機能を促す役割を果たし得る作用）を慢性的にダウンレギュレーションするという観察結果を踏まえると、ＦＸＲアゴニストのＧＷ４０６４が、マウスで、インビボにおいて、Ｔ８４細胞におけるレセプターの核トランスロケーションを誘導し、Ｃａ２＋及びｃＡＭＰ依存性アゴニストの両方に対するＣｌ−分泌応答を減弱させ、オボアルブミン誘導性下痢とコレラ毒素の誘導による腸液の蓄積分泌を軽減したことが認められたのは興味深い。これらの観察結果から、ＦＸＲアゴニストが、ＦＧＦ−１９の産生を回復させることと、結腸上皮に対して分泌抑制作用を及ぼすことを通じて、ＢＡＤの治療に有効であり得ることが示唆されている（Ｍｒｏｚ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ．２０１４  Ｍａｙ；６３（５）：８０８−１７）。
【０１０２】
ＦＸＲアゴニストと、胆汁うっ滞性肝疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）及び胆道閉鎖症）
ＰＢＣは、組織学的には肝内胆管の破壊によって、血清学的には抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）の存在によって特徴付けられる慢性進行性胆汁うっ滞性肝疾患である。ＡＭＡは、疾患特異性の高い自己抗体であり、ＰＢＣではない個体で見られることはまれである。疫学的研究により、ＰＢＣの有病率は、１００万人当たり１９〜３６５例の範囲であり、罹患率は、年に１００万人当たり４〜５８例であることが報告されている。ＰＢＣにより、肝線維症、肝硬変になる場合があり、最終的に肝不全に至ることもある。ＰＢＣは、米国と欧州では、重大な肝移植適応症である。現時点では、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＵＳ  ＦＤＡ）によって認可されている唯一の療法剤は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である。いくつかの無作為化対照比較臨床試験では、ＰＢＣ患者におけるＵＤＣＡの長期投与によって、肝硬変への組織学的進行が遅延し、肝移植なしに、生存期間が延長することが示されている。しかしながら、最大４０％のＰＢＣ患者において、ＵＤＣＡに対する応答が不完全であった（１５８）。したがって、進行性疾患のリスクが高いＰＢＣ患者に有効な他の治療剤に対する臨床的ニーズが存在する。
【０１０３】
ＰＳＣは、胆汁うっ滞と、肝内胆管及び肝外胆管の継続的破壊によって特徴付けられる進行性肝疾患であり、最終的には、線維症、肝硬変及び肝不全に至る。ＰＳＣの診断は、胆汁うっ滞の状態と、肝内胆管及び／または肝外胆管の構造化の胆管造影によるエビデンスで行う。小胆管ＰＳＣは、ＰＳＣの亜型であり、胆汁うっ滞性とＰＳＣの組織学的エビデンスによって特徴付けられるが、胆管造影所見は正常である。ＰＳＣは、肝線維症、肝硬変に進行する場合があり、最終的に肝不全に至ることもある。ＰＳＣは、胆管癌（ＣＣＡ）（最も多く見られる原発性胆管悪性腫瘍である）と、ＨＣＣに次いで多く見られる原発性肝臓癌の重大な危険因子である。ＣＣＡは、非常に侵襲性の強い疾患であり、後期に診断される場合が多い。診断から５年間生存するＣＣＡ患者の割合は、わずか１０％である。
【０１０４】
胆道閉鎖症は、胆道閉塞により、黄疸のある乳児に見られる進行性閉塞性胆管障害である。肝門部空腸吻合術（ＨＰＥ）を用いて、胆汁の流れを回復させても、胆道閉鎖症は、８０％の患者で、様々な長さの時間をかけて、末期肝疾患に進行する。肝硬変と胆汁うっ滞の合併症（深刻な栄養不良、腹水、門脈圧亢進症及び血液凝固異常を含む）のために、罹患児の約半数で、２歳までに肝移植が必要となる。残りの胆道閉鎖症児は、自身の肝臓でも長い年数、生存できるが、慢性進行性肝硬変の発症が見られる。
【０１０５】
胆汁うっ滞のＷｉｓｔａｒラットモデルでは、ＯＣＡによって、胆汁の流れが促され、肝細胞が、ＬＣＡの投与による急性壊死から保護された（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２；４５：３５６９−７２）。別の齧歯動物モデルの胆管結紮（ＢＤＬ）ラットでは、ＯＣＡの投与により、肝線維症が軽減され、α−コラーゲン１、トランスフォーミング成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）及び組織メタロプロテイナーゼインヒビター−１が低減された（Ｆｉｏｒｕｃｃｉ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４；１２７：１４９７−５１２）。総合すると、これらの結果から、ＦＸＲを活性化することは、胆汁うっ滞性肝疾患患者に有益となり得ることが示されている。
【０１０６】
ＰＢＣ患者におけるＯＣＡの１年間の第ＩＩＩ相臨床試験から得た初期結果が、２０１４年４月にＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｖｅｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓで報告された。以前、ＵＤＣＡに対する応答が不十分であった合計２１７人のＰＢＣ患者を無作為に割り付け、プラセボを投与するか、毎日ＯＣＡを１０ｍｇ投与するか、または毎日ＯＣＡを５ｍｇから１０ｍｇまで漸増させて投与するかした。主要評価項目は、血清中ＡＬＰ活性が正常値上限の１．６７倍未満であること、総ビリルビンが正常範囲内であること、血清中ＡＬＰが少なくとも１５％低下していることの複合評価項目であった。主要評価項目を満たした患者の割合は、１０ｍｇのＯＣＡ群では４７％、５〜１０ｍｇのＯＣＡ群では４６％であったのに対して、プラセボ群では１０％に過ぎなかった。加えて、ＯＣＡ投与群の両方とも、他の肝臓機能パラメーター、ＧＧ、ＡＬＴ及び総ビリルビンの改善という副次評価項目を満たした。これらの結果を勘案すると、ＯＣＡが、ＰＢＣ患者に有効な療法剤であり得ることが示されている。現在、ＰＳＣにおけるＯＣＡの第ＩＩ相臨床試験が行われている。
【０１０７】
ＦＸＲと、アテローム性動脈硬化症
ＦＸＲは、脂質ホメオスタシスを調節するものであり、マウスにおいてＦＸＲを欠損させると、全身及び肝臓の脂質レベルが上昇する。しかしながら、ＦＸＲを欠損させると、雄ＡｐｏＥノックアウトマウスでは、アテローム動脈硬化性プラークの形成が増大するが、雌ＡｐｏＥマウスでは、アテローム動脈硬化性プラークの形成が抑制されることが示されている（Ｇｕｏ  ＧＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２００６；１７６１：１４０１−１４０９、Ｚｈａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２００６；２６：２３１６−２３２１及びＨａｎｎｉｍａｎ  ＥＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００５；４６：２５９５−２６０４）。雌マウスの大動脈区域でアテローム動脈硬化性プラークが低減するのは、ＣＤ３６の発現が減少し、泡沫細胞が形成されるためとみられる。ＣＤ３６は、長鎖脂肪酸トランスポーターであり、主に、酸化ＬＤＬのマクロファージへの取り込みを担う。脂質を取り込んだマクロファージは、泡沫細胞（アテローム性動脈硬化性プラークの発現の指標）となる。アテローム性動脈硬化症の発現におけるＦＸＲの役割のこの性差によっても、ＦＸＲが、エストロゲン関連経路（複数可）と相互作用して、生体応答を調節するとみられることが示されている。
【０１０８】
ＦＸＲと、高トリグリセライド血症
ＢＡ（胆汁酸）とＴＧ（トリグリセリド）の代謝との関係は、１９７０年代に特定された。第１のエビデンスは、胆石の治療のために、ＣＤＣＡなどのＢＡを投与したところ、循環ＴＧレベルが低下したが、これに対して、ＢＡ封鎖樹脂で処置した患者では、血清中のＴＧレベルとＶＬＤＬレベルが上昇することが分かった観察結果から得られたものである。さらに、単一遺伝子家族性高トリグリセライド血症患者では、回腸でのＢＡの吸収の欠損が見られたが、ＣＹＰ７Ａ１の欠損により、ＢＡの合成が低下している個体では、血清中ＴＧ濃度の上昇が見られた。これらの臨床観察結果から、ＢＡとＴＧの代謝との直接的な関係が示唆されている。ＴＧの代謝におけるＦＸＲの重要性は、ＦＸＲ欠損マウス（著しい脂肪肝と高トリグリセライド血症が見られた）でさらに確認された。加えて、ＦＸＲヘテロ接合型マウスにおいて、高脂肪食（ＨＦＤ）を短期間与えた後に、脂肪肝と高脂質血症が見られた。内因性ＦＸＲアゴニストと合成ＦＸＲアゴニストのＴＧ低下作用は、他の齧歯動物モデルでも評価されている。例えば、ＫＫ−Ａ（ｙ）マウス（高トリグリセライド血症のマウスモデル）において、ＣＡによって、肝臓でのＴＧの蓄積とＶＬＤＬの分泌が抑制された（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００４；１１３：１４０８−１８）。さらに、合成ＦＸＲアゴニストのＧＷ４０６４は、肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ及びｄｂ／ｄｂモデルなど）において、肝脂肪変性を予防できた（Ｚｈａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００６；１０３：１００６−１１）。
【０１０９】
ＦＸＲと、真性糖尿病、糖尿病性腎症及び糸球体硬化症
真性糖尿病は、先進国における末期腎疾患の主因である。アンジオテンシン変換酵素インヒビター及び／またはアンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーの投与を含め、グルコースと血圧の優れたコントロール方法があるにもかかわらず、糖尿病性腎症は依然として発現及び進行する。糖尿病性腎症は、真性糖尿病で最も多く見られる腎臓合併症であり、末期腎疾患の主因である。糖尿病性腎症の病因は複雑であり、腎臓損傷を引き起こす複数の経路（ポリオール経路を含む）の活性化、終末糖化産物、酸化ストレス、炎症誘発性サイトカイン及び線維化促進増殖因子を伴う。加えて、最近、糖尿病性腎疾患において、脂質代謝を変化させる重要な役割が認識された。この状態では、腎臓でのステロール調節エレメント結合タンパク質１及び２（ＳＲＥＢＰ−１及びＳＲＥＢＰ−２）（脂肪酸とコレステロールの合成の増加を媒介することで、腎臓でトリグリセリドとコレステロールを蓄積させるとともに、炎症、酸化ストレス、線維症、タンパク尿と関連付けられている転写因子）の発現の増加が見られる。ＳＲＥＢＰ−１トランスジェニックマウスが、血清中グルコースまたは脂質の変化なしに、糸球体硬化症とタンパク尿を発現することと、ＳＲＥＢＰ−１ｃノックアウトマウスが、高脂肪食の腎臓に対する作用から保護されることを割り出すことによって、ＳＲＥＢＰ−１の重要な役割が定められた（Ｓｕｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００２；２７７：１８９１９−１８９２７及びＪｉａｎｇ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５；２８０：３２３１７−３２３２５）。したがって、ＳＲＥＢＰを調節することは、糖尿病性腎臓合併症を予防するための合理的アプローチとなり得る。これまでの研究によって、ＦＸＲアゴニストが、腎臓においてＳＲＥＢＰ−１ｃの発現を減少させることが示されている（Ｊｉａｎｇ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００７；５６：２４８５−２４９３及びＷａｎｇ  ＸＸ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００９；２９７：Ｆ１５８７−Ｆ１５９６）。
【０１１０】
２型糖尿病のｄｂ／ｄｂマウス（Ｊｉａｎｇ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００７；５６：２４８５−２４９３）と、食事性肥満及びインスリン抵抗性のＤＢＡ／２Ｊマウス（Ｗａｎｇ  ＸＸ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９；２９７：Ｆ１５８７−１５９６）と、ストレプトゾトシン誘発１型糖尿病のＤＢＡ／２Ｊマウス（Ｗａｎｇ  ＸＸ，  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１０；５９：２９１６−２９２７）をＦＸＲアゴニストで処置したところ、腎臓保護作用が示された。これらの糖尿病性腎症実験モデルでは、ＦＸＲ活性化アゴニストで処置後に、タンパク尿、糸球体硬化症、尿細管間質の線維症及びマクロファージ浸潤の改善が見られた。これらの腎臓保護作用は、脂質代謝、酸化ストレス及び炎症誘発性サイトカインと線維化促進成長因子の産生に対する作用によって媒介される。ＦＸＲアゴニストは、腎臓におけるＳＲＥＢＰ−１と炭水化物応答エレメント結合タンパク質（ＣｈＲＥＢＰ）の発現を阻害することで、脂肪酸の合成とトリグリセリドの蓄積を低減する。ＦＸＲアゴニストは、ＳＲＥＢＰ−２も阻害することで、腎臓におけるコレステロールの合成と蓄積を低減する。これらの調査から、ＦＸＲアゴニストが、１型糖尿病、食事性肥満及びインスリン抵抗性、ならびに２型糖尿病のマウスモデルにおいて、腎疾患の進行を予防できることが示唆されている。
【０１１１】
ＦＸＲと、コレステロール胆石症（ＣＧＤ）
胆石症は、西洋諸国において、最も頻度が高く、最も費用のかかる消化器疾患の１つである。その成人有病率は、１０％〜１５％の範囲であるからである。米国及び西洋化諸国（イタリアを含む）における胆石の約７５％は、コレステロール胆石である。コレステロール胆石は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症及び高インスリン血漿（メタボリック症候群の蔓延の構成要素であることが多い）のような周知の危険因子と関連付けられており、その有病率は、成人集団において３５％超であり、西洋化諸国では上昇し続けている。複雑な遺伝的基礎が、環境因子に応答してコレステロール胆石を発現する個体の素因を判断する際に重要な役割を果たす。ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）のような核内胆汁酸レセプターをつかさどるいくつかの遺伝子を含め、いくつかの「胆石遺伝子」も、潜在的な役割を果たすと見られる。
【０１１２】
Ｍｏｓｃｈｅｔｔａら（Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００４；１０：１３５２−１３５８）は、ＦＸＲが、コレステロールの胆汁への適切な可溶化の維持を助けることによって、ＣＧＤの予防において重要な役割を果たすのではないかという仮説を立てた。このため、合成リガンドを用いてＦＸＲを刺激することが、ＣＧＤの予防と治療に有用であると見た。この研究の第１の部分では、Ｍｏｓｃｈｅｔｔａらによって、ＣＧＤの発現におけるＦＸＲの役割が示された。週齢を適合した野生型マウスとＦＸＲ−／−マウスに、結石生成食を１週間与え、その後、胆嚢胆汁と、既知のＦＸＲ及びＬＸＲ標的遺伝子の発現を解析した。胆嚢と胆汁の調査により、ＦＸＲヌルマウスにおいて、炎症の増大、胆汁塩の疎水性、胆汁混濁及びコレステロール一水和物結晶の存在が示された（いずれも、ＣＧＤの表現型である）。さらに、ＦＸＲヌルマウスにおいては、胆汁塩とリン脂質のレベルが、ＦＸＲの媒介によるＡｂｃｂ１１とＡｂｃｂ４の発現の欠損により、有意に低いことが分かった。逆に、コレステロールレベルには、有意な変化は見られなかった。ＦＸＲとは無関係に、ＬＸＲを通じて、コレステロールトランスポーターのＡｂｃｇ５とＡｂｃｇ８の調節が行われたからである。その結果、ＦＸＲヌルマウスでは、コレステロール飽和指数が上昇し、コレステロール一水和物結晶の早期発現が誘導された。この調査の第２の部分では、Ｍｏｓｃｈｅｔｔａらは、合成アゴニストによってＦＸＲを刺激すると、ＣＧＤの発症を予防できることを示すことによって、所見を拡大した。第２の部分では、ＣＧＤ感受性Ｃ５７ＬマウスとＦＸＲ−／−マウスに、合成ＦＸＲリガンドのＧＷ４０６４またはビヒクルコントロールを添加した結石生成食を１週間与えた。予想通り、胆嚢と胆汁の調査によって、ビヒクルで処置したＣ５７Ｌマウス及びＦＸＲヌルマウスと、ＧＷ４０６４で処置したＦＸＲヌルマウスで、ＣＧＤの発症が見られた。興味深いことに、ビヒクルで処置した５匹のＣ５７Ｌマウスのうちの２匹では、ＦＸＲヌルマウスよりも、さらに進行した疾患後遺症が見られたことから、ＦＸＲによって媒介される機序以外の機序が、これらのマウスのＣＧＤに対する感受性の向上に寄与している可能性が示唆されている。しかしながら、Ｃ５７Ｌマウスでは、ＧＷ４０６４による処置により、ＦＸＲの媒介によるＡｂｃｂ１１及びＡｂｃｂ４のアップレギュレーションと、胆汁への胆汁塩とリン脂質の輸送の増大と、コレステロール飽和指数の低下と、コレステロール一水和物結晶の形成の抑制の実現を通じて、ＣＧＤの発症が予防された。
【０１１３】
しかしながら、マウスにおけるコレステロール及び胆汁酸ホメオスタシスの維持は、ヒトとは多少異なる。マウスの胆汁酸プールは、ヒトの胆汁酸プールよりも親水性が高いので、ＦＸＲを活性化する効果が小さい。マウスにおいて、ＣＹＰ７Ａ１の媒介によって、コレステロールから胆汁酸を合成する働きの制御は、ＬＸＲを通じたフィードフォワードな活性化によって支配されているが、ヒトでは、ＬＸＲに、この働きにおける機能性はない。その代わり、ヒトにおける胆汁酸合成の制御は、ＦＸＲなどの手段を通じて、ＣＹＰ７Ａ１のフィードバック抑制によって支配されている。したがって、ヒトでは、コレステロールからの胆汁酸の合成は主に、胆汁酸ホメオスタシスを維持するための手段であるが、マウスでは、コレステロールを除去するための手段である。
【０１１４】
定義
下記の用語は、本明細書と添付の請求項で使用する場合、反対の定めのない限り、以下に示す意味を有する。
【０１１５】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【０１１６】
「シアノ」または「ニトリル」とは、−ＣＮ基を指す。
【０１１７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【０１１８】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【０１１９】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を指す。
【０１２０】
「オキシム」とは、＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。
【０１２１】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基を指す。
【０１２２】
「アルキル」とは、完全飽和であり、１〜３０個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合している直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖基を指す。アルキルは、直鎖または分岐鎖状である。１〜３０個のうちのいずれかの数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大で３０個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ３０アルキルといい、同様に、例えば、最大で１２個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。最大で６個の炭素を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。これ以外の数の炭素原子を含むアルキル（及び本明細書に定められているその他の部分）も、同様に表される。アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキル及びＣ５−Ｃ１２アルキルが挙げられるが、これらに限らない。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、２−エチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限らない。代表的な直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）という置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆが独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである置換基のうちの１つ以上によって、任意に置換されている。
【０１２３】
「アルケニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖基のうち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、分子の残部に、単結合によって結合している（例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ−１−エニル（すなわちアリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、アルケニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキシモ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）という置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆが独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである置換基のうちの１つ以上によって、任意に置換されている。
【０１２４】
「アルキニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖基のうち、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、分子の残部に単結合によって結合している（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど）。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、アルキニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）という置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆが独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである置換基のうちの１つ以上によって、任意に置換されている。
【０１２５】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、直鎖または分岐鎖状の２価の炭化水素鎖であって、分子の残部をＲ基に連結しており、炭素と水素のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖を指す（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレン鎖は、分子の残部に単結合を通じて、Ｒ基に単結合を通じて結合している。分子の残部とＲ基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖の１つの炭素によるか、またはアルキレン鎖のいずれかの２つの炭素によるものである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキレン）。別の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキレン）。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、アルキレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）という置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆが独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである置換基のうちの１つ以上によって、任意に置換されている。
【０１２６】
「アミノアルキル」とは、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）２または−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｃという式の基であって、各Ｒｃが独立して、上で定義したようなアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどであり、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである基を指す。
【０１２７】
「アルコキシ」とは、−ＯＲａという式の基であって、Ｒａが、定義したようなアルキル基である基を指す。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、アルコキシ基は、上でアルキルについて定めたように、任意に置換されていてよい。
【０１２８】
「アリール」とは、炭化水素環系から誘導される基であって、水素と、６〜３０個の炭素原子と、少なくとも１つの芳香族環を含む基を指す。アリール基は、単環、二環、三環または四環の環系であってよく、その環系には、縮合環系（シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、そのアリールは、芳香族環原子を通じて結合している）または架橋環系を含めてよい。アリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリール基が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、アリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、ヘテロアリール、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）という置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意に置換されている）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（１つ以上のアルキル基で任意に置換されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲａが一体になって、ヘテロシクロアルキルを形成しており、各Ｒｂが独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃが、直鎖または分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段に示されていない限り、上記の各置換基が非置換である置換基のうちの１つ以上によって任意に置換されている。
【０１２９】
「アリールオキシ」とは、酸素原子を通じて結合している、−Ｏ−アリールという式の基であって、そのアリールが、上で定義されているものである基を指す。
【０１３０】
「アラルキル」とは、−Ｒｃ−アリールという式の基であって、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである基を指す。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、上でアルキレン鎖について定義したように、任意に置換されている。アラルキル基のアリール部分は、上でアリール基について定義したように、任意に置換されている。
【０１３１】
「アラルケニル」とは、−Ｒｄ−アリールという式の基であって、Ｒｄが、上で定義したようなアルケニレン鎖である基を指す。アラルケニル基のアリール部分は、上でアリール基について定義したように、任意に置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、上でアルケニレン基について定義したように、任意に置換されている。
【０１３２】
「アラルキニル」とは、−Ｒｅ−アリールという式の基であって、Ｒｅが、上で定義したようなアルキニレン鎖である基を指す。アラルキニル基のアリール部分は、上でアリール基について定義したように、任意に置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、上でアルキニレン鎖について定義したように、任意に置換されている。
【０１３３】
「シクロアルキル」または「炭素環」とは、安定した非芳香族の単環または多環の炭素環を指し、その環には、飽和または不飽和である縮合環系（アリールもしくはヘテロアリール環と縮合している場合、そのシクロアルキルは、非芳香族環原子を通じて結合している）または架橋環系を含めてよい。代表的なシクロアルキルとしては、３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）または３〜４個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）が挙げられるが、これらに限らない。単環シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン及び７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）から独立して選択した１つ以上の置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂが独立して、直接結合、または直鎖もしく分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃが、直鎖または分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である置換基によって任意に置換されており、上記の各置換基は、別段に示されていない限り、置換されていない。
【０１３４】
「シクロアルキルアルキル」とは、−Ｒｃ−シクロアルキルという式の基であって、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖である基を指す。このアルキレン鎖とシクロアルキル基は、上で定義したように、任意に置換されている。
【０１３５】
「縮合」とは、本明細書に記載されているいずれかの環構造であって、既存の環構造に縮合している環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環であるときには、その縮合ヘテロシクロアルキル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造のいずれかの炭素原子が、窒素原子で置き換えられていてよい。
【０１３６】
「ヘテロアルキル」とは、直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖アルキル基のうち、不飽和結合を含まず、１〜１５個の炭素原子を有し（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、炭素原子と、水素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択した１個または２個のヘテロ原子とからなり、その窒素原子または硫黄原子が任意に応じて酸化されていてよく、窒素原子が四級化されていてよい基を指す。そのヘテロ原子（複数可）は、そのヘテロアルキル基の残部と、その残部が結合するフラグメントとの間を含め、ヘテロアルキル基のいずれかの位置にあってよい。ヘテロアルキルは、分子の残部に単結合によって結合している。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、ヘテロアルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（このｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）という置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆが独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである置換基のうちの１つ以上によって、任意に置換されている。
【０１３７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンとは、クロロまたはフルオロを指す。
【０１３８】
「ハロアルキル」とは、上で定義したようなアルキル基のうち、上で定義したような１つ以上のハロ基によって置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、ハロアルキル基は、任意に応じて置換されていてよい。
【０１３９】
同様に、「ハロアルコキシ」とは、−ＯＲａという式の基であって、Ｒａが、定義したようなハロアルキル基である基を指す。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、ハロアルコキシ基は、下に定義するように、任意に置換されていてよい。
【０１４０】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、２〜２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン及び硫黄からなる群から選択した１〜８個のヘテロ原子とを含む安定した３〜２４員の非芳香族環基を指す。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環、二環、三環または四環の環系であってよく、その環系には、縮合環系（アリールもしくはヘテロアリール環と縮合している場合、そのヘテロシクロアルキルは、非芳香族環原子を通じて結合している）または架橋環系を含めてよく、ヘテロシクロアルキル基の窒素、炭素または硫黄原子は、任意に応じて酸化されていてよく、窒素原子は任意に応じて、四級化されていてよく、ヘテロシクロアルキル基は、部分飽和であっても、完全飽和であってもよい。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、２〜１５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２〜１０個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２〜６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２〜５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）または２〜４個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル）が挙げられるが、これらに限らない。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられるが、これらに限らない。ヘテロシクロアルキルという用語には、炭水化物のすべての環状形態も含まれ、単糖、二糖及びオリゴ糖が挙げられるが、これらに限らない。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜８個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキルの炭素原子数に言及するときには、ヘテロシクロアルキルの炭素原子数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことが分かる。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）から選択した置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂが独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃが、直鎖または分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である１つ以上の置換基によって任意に置換されており、上記の各置換基は、別段に示されていない限り、置換されていない。
【０１４１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキルという式の基であって、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖である基を指す。そのヘテロシクロアルキルが、含窒素ヘテロシクロアルキルである場合、そのヘテロシクロアルキルは任意に応じて、その窒素原子において、アルキル基に結合している。ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキレン鎖は、上でアルキレン鎖について定義したように、任意に置換されている。ヘテロシクロアルキルアルキル基のヘテロシクロアルキル部分は、上でヘテロシクロアルキル基について定義したように、任意に置換されている。
【０１４２】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」とは、酸素原子を通じて結合している、−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキルという式の基であって、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖である基を指す。そのヘテロシクロアルキルが、含窒素ヘテロシクロアルキルである場合、そのヘテロシクロアルキルは任意に応じて、その窒素原子において、アルキル基に結合している。ヘテロシクロアルキルアルコキシ基のアルキレン鎖は、上でアルキレン鎖について定義したように、任意に置換されている。ヘテロシクロアルキルアルコキシ基のヘテロシクロアルキル部分は、上でヘテロシクロアルキル基について定義したように、任意に置換されている。
【０１４３】
「ヘテロアリール」とは、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン及び硫黄からなる群から選択した１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む５〜１４員の環系基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６員のヘテロアリールである。本発明の目的においては、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環または四環の環系であってよく、その環系には、縮合環系（シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合には、そのヘテロアリールは、芳香族環原子を通じて結合している）または架橋環系を含めてよく、ヘテロアリール基の窒素、炭素または硫黄原子は、任意に応じて酸化されていてよく、窒素原子は任意に応じて、四級化されてよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段の具体的な定めのない限り、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（このｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（このｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（このｔは、１または２である）から選択した置換基であって、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂが独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃが、直鎖または分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である置換基の１つ以上によって任意に置換されており、上記の各置換基は、別段に示されていない限り、置換されていない。
【０１４４】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、上で定義したようなヘテロアリール基のうち、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残部へのヘテロアリール基の結合点が、そのヘテロアリール基の窒素原子によるものである基を指す。Ｎ−ヘテロアリール基は、上でヘテロアリール基について定義したように、任意に置換されている。
【０１４５】
「Ｃ−ヘテロアリール」とは、上で定義したヘテロアリール基のうち、分子の残部へのヘテロアリール基の結合点が、そのヘテロアリール基の炭素原子によるものである基を指す。Ｃ−ヘテロアリール基は、上でヘテロアリール基について定義したように、任意に置換されている。
【０１４６】
「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子を通じて結合している、−Ｏ−ヘテロアリールという式の基であって、ヘテロアリールが、上で定義したようなものである基を指す。
【０１４７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、−Ｒｃ−ヘテロアリールという式の基であって、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖である基を指す。そのヘテロアリールが、含窒素ヘテロアリールである場合、そのヘテロアリールは任意に応じて、その窒素原子でアルキル基に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、上でアルキレン鎖について定義したように、任意に置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、上でヘテロアリール基について定義したように、任意に置換されている。
【０１４８】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、酸素原子を通じて結合している、−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールという式の基であって、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖である基を指す。そのヘテロアリールが、含窒素ヘテロアリールである場合、そのヘテロアリールは任意に応じて、その窒素原子でアルキル基に結合している。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、上でアルキレン鎖について定義したように、任意に置換されている。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、上でヘテロアリール基について定義したように、任意に置換されている。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「カルボン酸の生物学的等価体」とは、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的及び／または化学的特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、
【化６４】
2019517478.tif 000065
などが挙げられるが、これらに限らない。
【０１５０】
「互変異性体」とは、分子の１つの原子から、同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に示されている化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能である状況では、互変異性体の化学的平衡が存在することになる。正確な互変異性体比は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に左右される。互変性平衡のいくつかの例としては、
【化６５】
2019517478.tif 000066
が挙げられる。
【０１５１】
「任意の」または「任意に応じて」とは、その後に記載されている事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、その記載に、その事象または状況が生じるケースと、その事象または状況が生じないケースが含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」とは、アリール基が、置換されていてもいなくてもよいことと、その記載に、置換アリール基と、置換を有さないアリール基の両方が含まれることを意味する。「任意に置換された」、「置換または非置換の」及び「非置換または置換の」は、本明細書では同義的に使用する。
【０１５２】
「製薬学的に許容可能な塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載されている化合物のいずれか１つの製薬学的に許容可能な塩には、あらゆる製薬学的に好適な塩形態が含まれるように意図されている。本明細書に記載されている化合物の好ましい製薬学的に許容可能な塩は、製薬学的に許容可能な酸付加塩と、製薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【０１５３】
「製薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持する塩であって、生物学的にも別段の形でも有害でないとともに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸などのような無機酸と形成されている塩を指す。脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族酸、芳香族スルホン酸などのような有機酸と形成されている塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。したがって、例示的な塩としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトレート、ホスフェート、一水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、アイオダイド、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、カプリレート、イソブチレート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、マンデレート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、シトレート、ラクテート、マレート、タートレート、メタンスルホネートなどが挙げられる。アルギネート、グルコネート及びガラクツロネートのように、アミノ酸の塩も想定されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と、十分な量の所望の酸を接触させて、塩を生成することによって調製する。
【０１５４】
「製薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性と特性を保持する塩であって、生物学的にも別段の形でも有害でない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製する。いくつかの実施形態では、製薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属または有機アミンのような金属またはアミンと形成されている。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限らない。有機塩基から誘導される塩としては、１級アミン、２級アミン、３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限らない。上記のＢｅｒｇｅらの文献を参照されたい。
【０１５５】
本明細書と添付の請求項で使用する場合、文脈上明らかに別段に解すべき場合を除き、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、複数の言及物が含まれる。したがって、例えば、「薬剤」という場合には、複数のそのような薬剤が含まれ、「その細胞」という場合には、１つ以上の細胞（または複数の細胞）及びその等価物への言及が含まれる。
【０１５６】
本明細書において、物理的特性（分子量など）または化学的特性（化学式など）について範囲が用いられているときには、本明細書における範囲及び具体的実施形態のすべての組み合わせと副次的組み合わせが含まれるように意図されている。
【０１５７】
「約」という用語は、数または数値範囲について言及している場合には、言及している数または数値範囲が、実験的変動内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、すなわち、その数または数値範囲は、示されている数または数値範囲の１％〜１５％間で変動することを意味する。
【０１５８】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような関連用語）は、別の特定の実施形態、例えば、いずれかの組成物の実施形態において、本明細書に記載されている組成物、方法またはプロセスなどが、記載されている特徴「からなる」かまたは記載されている特徴「から本質的になる」ことを除外するようには意図されていない。
【０１５９】
「対象」または「患者」という用語には、哺乳動物と哺乳動物以外の動物が含まれる。哺乳動物の例としては、哺乳動物綱のいずれかの動物、すなわち、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（チンパンジー及びその他の猿人類、ならびにサル種など）、家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど）、ペット（ウサギ、イヌ及びネコなど）、齧歯類動物を含む実験動物（ラット、マウス及びモルモットなど）などが挙げられるが、これらに限らない。哺乳動物以外の動物の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に示されている方法及び組成物の一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」、「緩和する」または「改善する」は、同義的に用いられている。これらの用語は、有益な成果または所望の成果（治療効果及び／または予防効果が挙げられるが、これらに限らない）を得るためのアプローチを指す。「治療効果」とは、治療している基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療効果は、基礎障害と関連する生理学的な症状の１つ以上が根絶または改善されて、患者が、基礎障害に依然として罹患しているかにかかわらず、患者において改善が観察されるようにすることによって得られる。予防効果を得るには、特定の疾患を発現するリスクのある患者、またはその疾患の診断は下されていないが、疾患の生理学的な症状が１つ以上報告されている患者に、組成物を投与する。
【０１６１】
「製薬学的に許容可能な塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載されている化合物のいずれか１つの製薬学的に許容可能な塩には、製薬学的に好適なあらゆる塩形態が含まれるように意図されている。本明細書に記載されている化合物の好ましい製薬学的に許容可能な塩は、製薬学的に許容可能な酸付加塩と、製薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【０１６２】
「製薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持している塩であって、生物学的にも別段の形でも有害でないとともに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸などのような無機酸と形成されている塩を指す。脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族酸、芳香族スルホン酸などのような有機酸と形成されている塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。したがって、例示的な塩としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトレート、ホスフェート、一水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、アイオダイド、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、カプリレート、イソブチレート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、マンデレート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、シトレート、ラクテート、マレート、タートレート、メタンスルホネートなどが挙げられる。アルギネート、グルコネート及びガラクツロネートのように、アミノ酸の塩も想定されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と、十分な量の所望の酸を接触させて、塩を生成することによって調製する。
【０１６３】
「製薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性と特性を保持している塩であって、生物学的にも別段の形でも有害でない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製する。いくつかの実施形態では、製薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属または有機アミンのような金属またはアミンと形成されている。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限らない。有機塩基から誘導される塩としては、１級アミン、２級アミン、３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限らない。上記のＢｅｒｇｅらの文献を参照されたい。
【０１６４】
「併用医薬」という用語は、本明細書で使用する場合、２つ以上の活性成分を混合または組み合わせることによって得られる製品であって、活性成分の固定併用と非固定併用の両方を含む製品を意味する。「固定併用」という用語は、両方の活性成分を単一体または単一用量の形態で、患者に同時に投与することを意味する。「非固定併用」という用語は、活性成分を別々の物体として、患者に同時に、一斉に、または明確な時間間隔的な制限なしに順次に投与することを意味し、このような投与によって、その２つの化合物が有効なレベルで、患者の体内に供給される。非固定併用は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０１６５】
「併用投与」などの用語には、本明細書で使用する場合、所定の治療剤を１人の患者に投与することが含まれるように意図されているとともに、薬剤を同じ投与経路もしくは異なる投与経路によって、または同時もしくは異なる時点に投与する治療レジメンが含まれるように意図されている。
【０１６６】
「アクチベーター」という用語は、本明細書では、その分子種を局所投与したときに、その分子種自体が、示されているレセプターに結合するか、またはその分子種の代謝物が、示されているレセプターに結合するかを問わず、示されているレセプターを活性化させるいずれかの分子種を示す目的で用いられている。したがって、アクチベーターは、レセプターのリガンドであることも、代謝されると、レセプターのリガンドとなるアクチベーター（すなわち、組織内で形成される代謝物）であることもでき、事実上のリガンドである。
【０１６７】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、核内ホルモンレセプターに結合して、その後、その核内ホルモンレセプターのアゴニスト誘導性転写活性を低減する低分子剤を指す。
【０１６８】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、核内ホルモンレセプターに結合して、その後、既知のアゴニストの非存在下で、核内ホルモンレセプターの転写活性を向上させる低分子剤を指す。
【０１６９】
「逆アゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、核内ホルモンレセプターに結合して、その後、既知のアゴニストの非存在下で存在する核内ホルモンレセプターの転写活性の基底レベルを低下させる低分子剤を指す。
【０１７０】
「調節する」という用語は、本明細書で使用する場合、標的タンパク質と直接または間接的に相互作用して、その標的タンパク質の活性を変化させること（ほんの一例としては、標的の活性を阻害すること、または標的の活性を制限もしくは低減することが挙げられる）を意味する。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、「モジュレーター」という用語は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、標的の特定の活性度を、そのモジュレーターの非存在下における活性度と比べて増減させることができる。特定の実施形態では、モジュレーターは、標的の１つ以上の活性度を低下させるインヒビターである。特定の実施形態では、インヒビターは、標的の１つ以上の活性を完全に阻止する。
【０１７２】
化合物
ＦＸＲモジュレーター
本明細書に記載されているのは、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療で用いるＦＸＲモジュレーターと、そのようなＦＸＲモジュレーターを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することであり、そのＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）もしくは（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその製薬学的に許容可能な塩である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することであり、そのＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）またはその製薬学的に許容可能な塩である。化合物１は、下記の構造を有する。
【化６６】
2019517478.tif 000067
【０１７４】
いくつかの実施形態では、化合物１の製薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物１の製薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することであり、そのＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）またはその製薬学的に許容可能な塩である。化合物２は、下記の構造を有する。
【化６７】
2019517478.tif 000068
【０１７６】
いくつかの実施形態では、化合物２の製薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物２の製薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲを調節すると効果が得られる疾患、障害または状態の治療において、本明細書に記載されているＦＸＲモジュレーターを哺乳動物に投与することであり、そのＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）またはその製薬学的に許容可能な塩である。化合物３は、下記の構造を有する。
【化６８】
2019517478.tif 000069
【０１７８】
いくつかの実施形態では、化合物３の製薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物３の製薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。
【０１７９】
製薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その製薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような製薬学的に許容可能な塩を投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような製薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、酸性基または塩基性基を有するので、多くの無機塩基または有機塩基と、無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、製薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物を最終的に単離及び精製する際にインサイチューで、または別個、遊離形態の精製化合物を好適な酸もしくは塩基と反応させて、その結果形成された塩を単離することによって調製する。
【０１８１】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法を提供する。
【０１８２】
溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、製薬学的に許容可能な溶媒（水、エタノールなど）で結晶化させるプロセスの際に形成される。溶媒が水のときには、水和物が形成され、溶媒がアルコールのときには、アルコラートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は利便的なことに、本明細書に記載されているプロセスの際に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載されている化合物の水和物は利便的なことに、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールが挙げられるが、これらに限らない）を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化させることによって調製する。加えて、本発明で提供する化合物は、非溶媒和形態でも、溶媒和形態でも存在する。概して、溶媒和形態は、本発明で提供する化合物と方法の目的においては、非溶媒和形態と同等とみなす。
【０１８３】
標識化化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、同位体標識化形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような同位体標識化化合物を投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような同位体標識化化合物を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている化合物には、通常天然で見られる原子質量または質量数とは原子質量または質量数が異なる原子に、１つ以上の原子が置き換えられている以外は、本明細書に示されている化合物と同じである同位体標識化化合物が含まれる。本発明の化合物に導入される同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなど）が挙げられる。上記の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載されている化合物と、その製薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内である。薬物及び／または基質組織分布アッセイでは、特定の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位体（３Ｈ及び１４Ｃなど）が導入されている化合物が有用である。調節のしやすさと検出性から、トリチウム、すなわち３Ｈと、炭素−１４、すなわち１４Ｃという同位体が特に好ましい。さらに、重同位体（重水素、すなわち２Ｈなど）で置換すると、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の延長または所要用量の低減により、特定の治療上の利点が得られる。重水素の導入レベルの上昇により、天然レベルの重水素を有する化合物１、化合物２または化合物３と比べて、化合物１、化合物２または化合物３の薬物動態パラメーター、薬理パラメーター及び／または毒性パラメーターに影響を及ぼし得る検出可能な速度論的同位体効果（ＫＩＥ）が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識化化合物またはその製薬学的に許容可能な塩は、いずれかの好適な方法によって調製する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、化合物１の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、化合物１の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載されている医薬組成物のいくつかの実施形態では、化合物１の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、化合物２の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、化合物２の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載されている医薬組成物のいくつかの実施形態では、化合物２の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、化合物３の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、化合物３の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載されている医薬組成物のいくつかの実施形態では、化合物３の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、他の手段（発色団部分、蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用が挙げられるが、これらに限らない）によって標識されている。
【０１８８】
治療方法
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含み、そのＦＸＲモジュレーターが、下記の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であって、
【化６９】
2019517478.tif 000070
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ２が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化７０】
2019517478.tif 000071
からなる群から選択されており、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である方法である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含み、そのＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であって、
【化７１】
2019517478.tif 000072
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ２が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化７２】
2019517478.tif 000073
からなる群から選択されており、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である方法である。
【０１９０】
一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれ水素である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれメチルである化合物である。
【０１９１】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７がそれぞれメチルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７がそれぞれ水素である化合物である。
【０１９２】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がメチルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がメチルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたヘテロアリールである化合物である。
【０１９３】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がメチルであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がメチルであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、Ｒ２０が、任意に置換されたヘテロアリールである化合物である。
【０１９４】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２が、任意に置換されたアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２が、任意に置換されたヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がメチルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２が、任意に置換されたアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６とＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がメチルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２が、任意に置換されたヘテロアリールである化合物である。
【０１９５】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化７３】
2019517478.tif 000074
からなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−ＣＮである化合物である。
【０１９６】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５が独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５が独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５が、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、Ｒ２５がイソプロピルである化合物である。
【０１９７】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５とＲ２６が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５とＲ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６であり、Ｒ２５とＲ２６がエチルである化合物である。
【０１９８】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化７４】
2019517478.tif 000075
である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、
【化７５】
2019517478.tif 000076
であり、Ｒ２５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化７６】
2019517478.tif 000077
であり、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が、
【化７７】
2019517478.tif 000078
であり、Ｒ２５がエチルである化合物である。
【０１９９】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化７８】
2019517478.tif 000079
である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化７９】
2019517478.tif 000080
であり、Ｒ２５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化８０】
2019517478.tif 000081
であり、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化８１】
2019517478.tif 000082
であり、Ｒ２５がエチルである化合物である。
【０２００】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化８２】
2019517478.tif 000083
である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化８３】
2019517478.tif 000084
であり、Ｒ２５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化８４】
2019517478.tif 000085
であり、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８が
【化８５】
2019517478.tif 000086
であり、Ｒ２５がエチルである化合物である。
【０２０１】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ９がメチルである化合物である。
【０２０２】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。
【０２０３】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２が、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２が水素である化合物である。
【０２０４】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）及び−ＯＲ１０からなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含み、そのＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化８６】
2019517478.tif 000087
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化８７】
2019517478.tif 000088
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である方法である。
【０２０６】
一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが４である化合物である。
【０２０７】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２０８】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２０９】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２１０】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２１１】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化８８】
2019517478.tif 000089
である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｒが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｒが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｒが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｒが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｒが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２１２】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化８９】
2019517478.tif 000090
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９０】
2019517478.tif 000091
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９１】
2019517478.tif 000092
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９２】
2019517478.tif 000093
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２１３】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９３】
2019517478.tif 000094
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９４】
2019517478.tif 000095
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９５】
2019517478.tif 000096
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９６】
2019517478.tif 000097
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２１４】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９７】
2019517478.tif 000098
であり、ｎが０である化合物である。
【０２１５】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９８】
2019517478.tif 000099
である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｔが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｔが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ｔが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２１６】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化９９】
2019517478.tif 000100
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１００】
2019517478.tif 000101
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１０１】
2019517478.tif 000102
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１０２】
2019517478.tif 000103
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２１７】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１０３】
2019517478.tif 000104
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１０４】
2019517478.tif 000105
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１０５】
2019517478.tif 000106
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１０６】
2019517478.tif 000107
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２１８】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ３０が、
【化１０７】
2019517478.tif 000108
であり、ｎが０である化合物である。
【０２１９】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ２５がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ２５がイソプロピルである化合物である。
【０２２０】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ９が、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ９がメチルである化合物である。
【０２２１】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＩＩａ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１０８】
2019517478.tif 000109
【０２２２】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＩＩｂ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１０９】
2019517478.tif 000110
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５がイソプロピルである化合物である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含み、そのＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１１０】
2019517478.tif 000111
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化１１１】
2019517478.tif 000112
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である方法である。
【０２２５】
一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが４である化合物である。
【０２２６】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２２７】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２２８】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２２９】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２３０】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が、
【化１１２】
2019517478.tif 000113
ある化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｒが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｒが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｒが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｒが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｒが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２３１】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１１３】
2019517478.tif 000114
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１１４】
2019517478.tif 000115
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１１５】
2019517478.tif 000116
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１１６】
2019517478.tif 000117
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２３２】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１１７】
2019517478.tif 000118
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１１８】
2019517478.tif 000119
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１１９】
2019517478.tif 000120
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２０】
2019517478.tif 000121
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２３３】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２１】
2019517478.tif 000122
であり、ｎが０である化合物である。
【０２３４】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２２】
2019517478.tif 000123
である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｔが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｔが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、ｔが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２３５】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２３】
2019517478.tif 000124
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２４】
2019517478.tif 000125
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２５】
2019517478.tif 000126
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２６】
2019517478.tif 000127
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２３６】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２７】
2019517478.tif 000128
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２８】
2019517478.tif 000129
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１２９】
2019517478.tif 000130
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１３０】
2019517478.tif 000131
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２３７】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１３１】
2019517478.tif 000132
であり、ｎが０である化合物である。
【０２３８】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ２５がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ２５がイソプロピルである化合物である。
【０２３９】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ９が、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ９が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ９が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ９が、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ９がメチルである化合物である。
【０２４０】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＶａ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１３２】
2019517478.tif 000133
【０２４１】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＩＶｂ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１３３】
2019517478.tif 000134
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ２５がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ２５がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物であって、Ｒ２５がイソプロピルである化合物である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含み、そのＦＸＲモジュレーターが、下記の式（Ｖ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１３４】
2019517478.tif 000135
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化１３５】
2019517478.tif 000136
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である方法である。
【０２４４】
一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが４である化合物である。
【０２４５】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２４６】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２４７】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２４８】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２４９】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１３６】
2019517478.tif 000137
である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｒが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｒが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｒが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｒが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｒが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２５０】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１３７】
2019517478.tif 000138
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１３８】
2019517478.tif 000139
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１３９】
2019517478.tif 000140
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４０】
2019517478.tif 000141
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２５１】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４１】
2019517478.tif 000142
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４２】
2019517478.tif 000143
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４３】
2019517478.tif 000144
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４４】
2019517478.tif 000145
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２５２】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４５】
2019517478.tif 000146
であり、ｎが０である化合物である。
【０２５３】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４６】
2019517478.tif 000147
である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｔが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｔが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、ｔが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２５４】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４７】
2019517478.tif 000148
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４８】
2019517478.tif 000149
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１４９】
2019517478.tif 000150
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１５０】
2019517478.tif 000151
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２５５】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１５１】
2019517478.tif 000152
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１５２】
2019517478.tif 000153
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１５３】
2019517478.tif 000154
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１５４】
2019517478.tif 000155
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２５６】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１５５】
2019517478.tif 000156
であり、ｎが０である化合物である。
【０２５７】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がイソプロピルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がエチルである化合物である。
【０２５８】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ９が、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ９が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ９が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ９が、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ９がメチルである化合物である。
【０２５９】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（Ｖａ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１５６】
2019517478.tif 000157
【０２６０】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（Ｖｂ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１５７】
2019517478.tif 000158
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がイソプロピルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がエチルである化合物である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含み、そのＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１５８】
2019517478.tif 000159
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化１５９】
2019517478.tif 000160
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である方法である。
【０２６３】
一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが４である化合物である。
【０２６４】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２６５】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２６６】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２６７】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０がＦであり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２６８】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が、
【化１６０】
2019517478.tif 000161
である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｒが０である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｒが１である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｒが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｒが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｒが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２６９】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１６１】
2019517478.tif 000162
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１６２】
2019517478.tif 000163
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１６３】
2019517478.tif 000164
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が、
【化１６４】
2019517478.tif 000165
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２７０】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１６５】
2019517478.tif 000166
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１６６】
2019517478.tif 000167
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１６７】
2019517478.tif 000168
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が、
【化１６８】
2019517478.tif 000169
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２７１】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１６９】
2019517478.tif 000170
であり、ｎが０である化合物である。
【０２７２】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７０】
2019517478.tif 000171
である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｔが２である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｔが３である化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、ｔが４である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、各Ｒ３２とＲ３３が水素である化合物である。一実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されている化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、モルホリニルを形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール環を形成している化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリルを形成している化合物である。
【０２７３】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７１】
2019517478.tif 000172
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７２】
2019517478.tif 000173
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１が独立して、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７３】
2019517478.tif 000174
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７４】
2019517478.tif 000175
であり、ｎが２であり、各Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２７４】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７５】
2019517478.tif 000176
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７６】
2019517478.tif 000177
であり、ｎが１であり、Ｒ３１が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７７】
2019517478.tif 000178
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がハロゲンである化合物である。別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７８】
2019517478.tif 000179
であり、ｎが１であり、Ｒ３１がＦである化合物である。
【０２７５】
別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ３０が
【化１７９】
2019517478.tif 000180
であり、ｎが０である化合物である。
【０２７６】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ４とＲ５がそれぞれエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がイソプロピルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がエチルである化合物である。
【０２７７】
上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ９が、水素及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されている化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ９が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ９が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ９が、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩ）の化合物であって、Ｒ９がメチルである化合物である。
【０２７８】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩａ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１８０】
2019517478.tif 000181
【０２７９】
本発明で提供するさらに別の実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、下記の式（ＶＩｂ）の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である。
【化１８１】
2019517478.tif 000182
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ１がハロゲンである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）の化合物であって、Ｒ１が、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が水素である化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６が水素である化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がエチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５が水素であり、Ｒ２６がイソプロピルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がメチルである化合物である。上記の実施形態のさらなる実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｒ２５とＲ２６がエチルである化合物である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、代謝障害の治療が必要な個体の代謝障害の治療方法であって、その個体に、（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＡＳＫ１インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニストまたはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を治療有効量、併用投与することを含み、そのＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１８２】
2019517478.tif 000183
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ