(57)【要約】本発明は、少なくとも１つのジアジレニルを含有する式（Ｉ）で示される化合物に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、２型カンナビノイド（ＣＢ２）受容体の調節剤であり、医薬として使用することができる。
2019524669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化５８】
2019524669.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びイソキサゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルオキシアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノ、アルキニルジアジレニルアルキルオキシ及びシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し；
ただし、Ｒ１又はＲ２及びＲ３の少なくとも１つは、ジアジレニルを含む基であるという条件であり；
Ｒ４は、アルキル又はフェニルハロアルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル又は［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル及びシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル［１，２，５］オキサジアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、エチニルフェニル、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１，２，５］オキサジアゾリル又は（トリフルオロメチルジアジレニル）（シアノ）フェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、又は、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し、又は、Ｒ２及びＲ３が両方とも同時にフッ素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、tert−ブチル又はフェニルジフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
以下：
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（｛２−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
４−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−４−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エタン−１−アミン；
５−tert−ブチル−３−｛［４−（｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］−Ｎ−｛［４−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝エタン−１−アミン；
３−｛［４−（｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝アニリン；
３−［（２−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝フェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）アニリン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，６−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−６−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；及び
（３Ｓ）−１−［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
以下：
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
式（Ａ）
【化５９】
2019524669.tif 000065
で示される化合物の式（Ｂ）
【化６０】
2019524669.tif 000066
で示される化合物及び塩基の存在下での反応を含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１〜５のいずれか一項で定義されたとおりである、
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の製造のための方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法に従って製造される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物を該治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
ＣＢ２受容体の検出又は画像化のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型カンナビノイド（ＣＢ２）受容体に対する親和性を有する新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、その調製並びにその診断的及び治療的使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）
【化１】
2019524669.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びイソキサゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルオキシアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノ、アルキニルジアジレニルアルキルオキシ及びシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し；
ただし、Ｒ１又はＲ２及びＲ３の少なくとも１つは、ジアジレニルを含む基であるという条件であり；
Ｒ４は、アルキル又はフェニルハロアルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【０００３】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する高い親和性及び優れた選択性を有する新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体が見出された。これらの化合物は、ＣＢ２受容体の活性における調節効果を有する。「調節効果」という用語は、特に、アゴニスト、アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニスト効果を意味する。
【０００４】
カンナビノイド受容体２のアゴニストは、哺乳類における治療及び／又は予防に有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防に特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体２のインバースアゴニストは、哺乳類における治療及び／又は予防に有用である。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗しょう症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病及びアレルギーの治療又は予防に特に有用である。
【背景技術】
【０００７】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスである。現在、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる、２つの公知なサブタイプが存在する。ＣＢ１受容体は、中枢神経（すなわち、偏桃体、小脳、海馬）系において主に発現され、抹消においては、その量はより少ない。ＣＢ２は、ＣＮＲ２遺伝子によりコードされ、ほとんどが抹消において、免疫系細胞、例えば、マクロファージ及びＴ細胞上（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80；Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308；Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）並びに消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）において発現される。また、ＣＢ２受容体は、脳内に広く分布している。脳内では、主に小膠細胞に見出され、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００８】
カンナビノイド受容体２の調節剤は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用である。
【０００９】
ＣＢ２受容体ゴニストへの関心は、幾つかの初期の化合物が慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36；Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55；Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む数多くのヒト疾患についての前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実により、最近の１０年の間に着実に高まっている（現在、３０〜４０件の特許出願／年）。
【００１０】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、脳卒中、心筋梗塞、心肺バイパス術及び他の血管手術並びに臓器移植等の状態において生じる組織損傷の主因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器損傷の主要機序でもある。これらの状態は全て、不十分な組織の酸素化をもたらす正常な血液供給の崩壊により特徴付けられる。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復させるための最終的な処置である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養の不存在により、循環の回復が更なる組織損傷をもたらす状態が生じる。再灌流傷害の損傷は、一部には、損傷した組織の炎症反応による。新たに戻ってきた血液によりその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流により、酸素が細胞内に再導入され、これが、細胞内タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜を損傷する。
【００１１】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる傷害に対する身体の内因性防御能力を利用する戦略を表す。それは、ある臓器又は組織の一過性で非致死性の虚血及び再灌流により、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死性」の虚血再灌流傷害のエピソードに対する抵抗性が付与されるという、興味深い現象のことを言う。臓器又は組織の一過性虚血及び再灌流により防御が付与される実際の機序は現在不明であるが、幾つかの仮説が提唱されている。
【００１２】
体液性仮説では、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ又はまだ同定されていない体液性因子としてのその他）が血流に入り、標的組織においてその各受容体を活性化させ、これにより、虚血プレコンディショニングに関係する心臓保護の様々な細胞内経路を回復することが提唱されている。
【００１３】
最近のデータから、内在性カンナビノイド及びその受容体、特にＣＢ２は、プレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害を防止するのに寄与し得ることが示されている（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）においてＩ／Ｒ傷害を減少させるためのこの概念の有効性が実証された。
【００１４】
更に、最近数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性期及び慢性期においても関心対象となり得ることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションは、線維症に関連する慢性疾患の動物モデル（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6；Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）において、線維症進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現と関連することが示された。
【００１５】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化により、実際に、びまん性全身性硬化症（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）において抗線維化効果が発揮されることが示された。ＣＢ２受容体は、実験的な皮膚線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び、慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理学（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8；Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9；Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）における重要なターゲットとして浮上した。
【００１６】
カンナビノイド受容体２のインバースアゴニストは、哺乳類における治療及び／又は予防に有用である。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗しょう症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病及びアレルギーの治療又は予防に特に有用である。
【００１８】
ＣＢ２受容体リガンドへの関心は、最近の１０年の間に着実に高まっている（現在、３０〜４０件の特許出願／年）。異なる情報源からの証拠により、ＣＢ２受容体を介した脂質内在性カンナビノイドのシグナル伝達がほ乳類の防御装備一式の特徴を表すという見解が支持されている（Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193）。選択的ＣＢ２受容体アゴニスト又はインバースアゴニスト／アンタゴニストのいずれかによるその調節（疾患及びその段階に応じた）は、膨大な数の疾患において特有の治療可能性を保持している。ＣＢ２インバースアゴニスト／アンタゴニストについて、疼痛（Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391）、神経障害性疼痛（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神障害（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、骨粗しょう症及び炎症（Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18）、精神疾患及び精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、腫瘍学（Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65）、脳炎及びマラリア（Zimmer, A. ＷＯ第２０１１０４５０６８号）、アレルギー及び炎症（Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414）、脳炎及びマラリア（Zimmer, ＷＯ第２０１１０４５０６８号）、喘息（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、免疫障害（Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653）、関節リウマチ（Chackalamannil, S. ＵＳ第７７７６８８９号）、関節炎（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）並びに胃腸障害（Barth, F. ＦＲ第２８８７５５０号）を含む多くの病的状態のための治療機会が実証されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合し、同受容体を調節し、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００２０】
本発明の化合物は、光化学活性化後にＣＢ２受容体との共有結合を形成するために場合により使用することができるジアジリン部分を含有する。このような有機小分子は、共有結合性修飾剤として、標的の検出及び位置確認、画像化並びに治療的使用に使用することができる（例えば、Adebayo A Adeniyi, Ramesh Muthusamy & Mahmoud ES Soliman, Expert Opin. Drug Discov. (2016) 11(1):79-90を対照）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、及びとりわけ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル及び異性体のオクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル及びtert−ブチルである。
【００２２】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、とりわけ、フッ素及び塩素を意味する。別の基との組合せにおいて、「ハロ」という用語は、少なくとも１つのハロゲンによる前記基の置換、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンによる前記基の置換を示す。
【００２３】
「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンにより置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜３個のハロゲンにより置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、炭素−炭素三重結合及び２〜最大８個、好ましくは最大６個、特に好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。アルキニルの例は、エチニル及び１−ブチニルである。
【００２５】
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、−ＯＨ基を意味する。
【００２６】
「オキシ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、−Ｏ−基を意味する。
【００２７】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、式 アルキル−Ｏ−［式中、「アルキル」という用語は、先に与えられた意味を有する］で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシを意味する。特定の「アルコキシ」は、エトキシである。
【００２８】
「カルボニル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２９】
「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、一級アミノ基（−ＮＨ２）、二級アミノ基（−ＮＨ−）又は三級アミノ基（−Ｎ−）を意味する。
【００３０】
「ジアジリニル」及び「ジアジレニル」という用語は両方とも、本明細書において、基
【化２】
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を指定するために使用される。
【００３１】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に、塩酸と、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の添加により調製することができる。無機塩基から得られる塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩は、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００３２】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物がインビボにおいて親化合物に変換し戻ることができる誘導体を提供するように、官能基で誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容することができ、かつ、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成可能な、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、本発明の範囲内である。
【００３３】
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物の一方が１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でない又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rdEd., 1999, Wiley, New Yorkに記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後の段階において、文献に記載された標準的な方法を使用して除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３５】
「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置のものであることができる。
【００３６】
本発明は、特に、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びイソキサゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルオキシアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノ及びアルキニルジアジレニルアルキルオキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に、ジアジレニルを形成し；
ただし、Ｒ１又はＲ２及びＲ３の少なくとも１つは、ジアジレニルを含む基であるという条件であり；
Ｒ４は、アルキル又はフェニルハロアルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル関する。
【００３７】
本発明は、更に：
式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、フェニル又は［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニル及びアルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１つの置換基により置換されている］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、メチル［１，２，５］オキサジアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、エチニルフェニル又はブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１，２，５］オキサジアゾリルである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、又は、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成している］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ４が、tert−ブチル又はフェニルジフルオロメチルである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、フェニル又は［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル及びシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、メチル［１，２，５］オキサジアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、エチニルフェニル、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１，２，５］オキサジアゾリル又は（トリフルオロメチルジアジレニル）（シアノ）フェニルである］で示される化合物；並びに
式（Ｉ）［式中、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、又は、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し、又は、Ｒ２及びＲ３が両方とも同時にフッ素である］で示される化合物；
に関する。
【００３８】
本発明は、更に、以下
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（｛２−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
４−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−４−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エタン−１−アミン；
５−tert−ブチル−３−｛［４−（｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］−Ｎ−｛［４−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝エタン−１−アミン；
３−｛［４−（｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝メチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝アニリン；
３−［（２−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エトキシ｝フェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）アニリン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，６−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−６−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；及び
（３Ｓ）−１−［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３９】
本発明は、更に、以下
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明に使用される置換基及び添え字は、反対の指示がない限り、本明細書で先に与えられた意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下で与えられる方法、実施例で与えられる方法又は類似する方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと。溶媒の存在下又は非存在下において反応を行うことが好都合であることを見出した。用いられる溶媒の性質に特に制限はないが、溶媒は、関与する反応又は試薬に有害な作用を有さず、かつ、試薬を少なくなくともある程度溶解することができることを条件とする。記載された反応は、広い範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明には重要ではない。記載された反応を−７８℃〜還流の温度範囲で行うのが好都合である。また、反応に必要とされる時間は、多くの要因、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変動し得る。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、記載された中間体及び化合物を生成するのに十分であろう。反応順序は、スキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びその各反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは、以下に与えられた方法に類似する方法、明細書で引用した参考文献若しくは実施例に記載された方法又は当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００４１】
【化３】
2019524669.tif 000005
【００４２】
ａ）ハロゲン化物ＩＩは、市販されているか又は当技術分野において公知の方法に従って合成することができるかのいずれかである。これらのハロゲン化物ＩＩをアジ化ナトリウムと、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、エタノール又はＤＭＦ中において適宜反応させて、アジド誘導体ＩＩＩを与える。代替的な好ましい条件は、ＤＭＡ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ等の溶媒の使用を含み、更により好ましくは、ＮＭＰ及びＤＭＳＯの使用である。ＮＭＰ及びＤＭＳＯ等の極性の非プロトン性溶媒中において、アルキル化を通常、例えば、アセトニトリル中におけるより低温、多くの場合、室温〜４０℃で行うことができる（これは、例えば、ＢｎＣｌ、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン又はＰＭＢ−Ｃｌについての場合であり、これは、当然、ハロゲン化物ＩＩの反応性に依存する）ため、より良好なプロセス安全性ウインドウを提供することができる（注記：有機アジドは、当然、潜在的に危険であることが知られており、プロセス安全性は、常に注意深く評価されなければならない）。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を向上させるため有益であり得、ＮａＮ３の強固な塊を溶解するのに役立つためより安定な動力学的プロファイルを提供することができる。これはまた、最終的なアジド反応混合物のより良好な濾過性をもたらすこともできる。反応混合物の濾過は、例えば、その後の付加環化が小型のチャネルリアクタにおいて連続モードで行われる場合に必要となり得る。該アジドを単離せず、その溶液を次の工程に導入することが最も良い。これはまた、安全性の問題ももたらし得るその単離を回避する。
【００４３】
ｂ）トリアゾール誘導体ＩＶを、適切な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はＤＭＦ中におけるアジド誘導体ＩＩＩの２−シアノアセトアミドとの［３＋２］付加環化により調製することができる。代替的な好ましい条件は、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で該アジドと２−シアノアセトアミドとを反応させることを含む。バッチプロセスを通常、室温〜５０℃、好ましくは室温〜４０℃で行う（注記、プロセス安全性は、常に注意深く評価されなければならない）。付加環化のプロセスはまた、連続モードに修正可能であり（関連する文献の例については、Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406を参照のこと）、この場合には、反応温度を５０℃超、例えば、５０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜７０℃に上げることができる（が、これらに限定されない）。
【００４４】
ｃ）トリアゾール誘導体Ｖを、塩基、例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン等の存在下で、ＩＶのハロゲン化アシルでのアシル化により得ることができる。二重アシル化及びニトリル副生成物の形成が観察されている。これらは、例えば、溶媒としてピリジン中での作業した時に顕著であり得る。しかし、これらは、ピリジンの代わりに、溶媒としてＤＭＡ又はＮＭＰ、好ましくはＤＭＡを使用すると最小化することができる。好ましい条件は、５０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃での、１．０〜２当量、好ましくは１．０〜１．５当量、好ましくは約１．５当量のピリジン及び塩化ピバロイルの使用を含む。これらの高沸点極性溶媒はまた、その後の環化工程を短縮することができ、それはプロセスを大幅に簡素化する。
【００４５】
ｄ）トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩを、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３及び水等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサン及びトルエン等の溶媒の有無のいずれかでのトリアゾール誘導体Ｖの分子内環化により調製することができる。代替的な好ましい条件は、溶媒としてＤＭＡ又はＮＭＰ、好ましくはＤＭＡの使用を含む。この反応をＫＨＣＯ３の存在下、１３０〜１７０℃、好ましくは１４０〜１６０℃で行うことができる。化合物ＶＩは、互変異性体又は互変異性体の混合物、例えば、
【化４】
2019524669.tif 000006
として存在し得る。
【００４６】
場合により、アミドアミドＩＶをニトリルＲ４−ＣＮと、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、優先的には溶媒の沸点に近い温度で反応させて、ピリミドンＶＩに直接達することができる。
【００４７】
ｅ）塩化物ＶＩＩを、適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジンの存在下でのＶＩと塩素化試薬、例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２との反応により得ることができる。代替的な好ましい条件は、塩素化剤としてのビルスマイヤー（Vilsmeier）試薬の使用を含む。それはまた、インサイチューにおいて、塩化オキサリルをＤＭＦと反応させることにより生成することもできる。該塩素化は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ又はＡｃＯＥｔ、好ましくはＤＣＭ中において行うことができる。これらの条件により、温和な反応温度が可能であり、例えば、後処理（work-up）時の過剰なＰＯＣｌ３のクエンチを回避する。粗生成物を次の工程に導入することができる。
【００４８】
ｆ）塩化物ＶＩＩをアミン求核試薬と、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ又はＤＢＵの存在下、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエン又はＤＭＦ中において適宜反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを生成する。
【００４９】
これらの誘導体を最終化合物とすることができるが、好ましくは、Ｒ１−ＣＨ２＝置換されているベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジルの場合、これらの基をＴＦＡ、ＣＡＮ、水素化等により開裂させて、誘導体Ｉ（Ｒ１−ＣＨ２＝Ｈ）にアクセスすることができる。Ｒ１−ＣＨ２＝ベンジルは、適切な代替保護基を表わす。これにより、（対応するアジド中間体ＩＩＩの調製について）幾らかの熱安定性の問題を有することが公知のＰＭＢ−Ｃｌの使用が避けられ（例えば、Organic Process Research & Development 2005, 9, 1009-1012を参照のこと）、供給者による品質のばらつきが避けられる。ベンジル基を標準的な水素化分解条件下で、また、例えば、酸の存在下で開裂させることができる。ＨＣｌを使用する場合、誘導体Ｉ（Ｒ１−ＣＨ２＝Ｈ）は、潜在的に塩として単離することができる。
【００５０】
トリアゾール誘導体Ｉ（Ｒ１−ＣＨ２＝Ｈ）をハロゲン化物（又はスルホナート、例えば、メシラート、ノナフラート又はトシラート）と、適切な塩基、例えば、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエン等の溶媒中において、又は代替的に、前記誘導体Ｉをアルコールと、適切なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等）及びホスフィン、例えば、ＰＢｕ３又はＰＰｈ３を使用する光延（Mitsunobu）反応条件下で、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン中においてのいずれかで適宜反応させて、最終的なトリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを与える。
【００５１】
出発物質、式ＩＩで示される化合物、工程ｃで使用されるアシル化試薬又は工程ｆ）で使用されるアミンのうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でない又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後の段階において、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００５２】
式ＩＩ〜ＶＩＩで示される化合物、工程ｄ）で使用されるアシル化試薬又は工程ｆ）で使用されるアミンの１つ以上がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるトリアゾロピリミジンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができる。同混合物は、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化により、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩からその対掌体に分離することができる。
【００５３】
また、本発明は、式（Ａ）
【化５】
2019524669.tif 000007
で示される化合物の式（Ｂ）
【化６】
2019524669.tif 000008
で示される化合物及び塩基の存在下での反応を含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、上記定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物の調製のための方法に関する。
【００５４】
本発明の方法において、該塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ又はＤＢＵである。
【００５５】
本発明の方法において、溶媒を使用することができ、該溶媒は、例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエン及びＤＭＦから選択することができる。
【００５６】
またこのため、本発明は、本発明の方法に従って製造される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）で示される化合物を、周囲温度で、適切なｐＨ及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態に用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性である担体と混合することにより製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例において、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸バッファー中ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存することができる。
【００５８】
組成物は、良質の医療のための原則（good medical practice）に合致する様式で製剤化、投薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、任意の適切な手段により投与することができる。同手段は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、そして局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与することができる。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤を含有することができる。
【００６１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の公知の添加物を含むことができる。
【００６２】
このため、また、本発明は：
治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；
式（Ｉ）で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物；
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用；
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を該治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、方法；並びに
ＣＢ２受容体の検出又は画像化のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用；
に関する。
【００６３】
本発明は、以下の実施例によって以降例証されるが、これらは限定性を持つものではない。
【実施例】
【００６４】
略語
ＭＳ＝質量分析；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；ＣＡＮ＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号；Ａｃ＝アセチル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド（Chloroosuccinimide）；ＮＭＲデータは、内部標準のテトラメチルシランに対する百万分の一（parts per million）（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に断りのない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする；カップリング定数（Ｊ）は、Hertz単位である；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
【００６５】
実施例１
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７】
2019524669.tif 000009
【００６６】
ａ）  ３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化８】
2019524669.tif 000010
５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ １９１９０２２−４９−３、２３５mg、０．８１２mmol、１．００当量）及びＤＭＦ １滴をＣＨ２Ｃｌ２（２．７１mL）に溶解した。塩化オキサリル（８０μL、０．８９mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。セライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ ＭｅＯＨ）により、３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（２３０mg、０．７５７mmol、収率９２％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）３０８．１０２１（Ｍ＋）。
【００６７】
ｂ）  tert−ブチル １，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−カルボキシラート
【化９】
2019524669.tif 000011
tert−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ １０１３８５−９３−７、５．５５ｇ、３０．０mmol、１．００当量）をＥｔ２Ｏ（５mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。アンモニア（約１００mL）をフラスコ内に縮合し、反応混合物を６時間還流した（ドライアイス凝縮器）。次に、反応混合物を−７８℃に再び冷却し、ＭｅＯＨ（２０mL）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．７３ｇ、３３．０mmol、１．１０当量）の溶液をゆっくり加えた。ドライアイス／アセトン浴を取り外し、それを還流下で更に１．５時間撹拌した（ドライアイス凝縮器）。次に、ＭｅＯＨ（４５mL）を加え、反応混合物を室温に一晩放温した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（２×３０mL）で洗浄した。ＭｅＯＨ（５０mL）を濾液に加え、それを原体積の半分に濃縮した。ＭｅＯＨ（１００mL）を加え、それを原体積の半分に再び濃縮した。ＮＥｔ３（１２mL、８６mmol、２．８７当量）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。橙色の色が残るまで、黄色の溶液をＭｅＯＨ中のヨウ素（約７ｇ／１００mL）の溶液で滴定した。セライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、tert−ブチル １，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−カルボキシラート（８７６mg、４．４４mmol、収率１５％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 3.63 (d, J= 7.6, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.69 (t, J= 7.4, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【００６８】
ｃ）  １，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン塩酸塩
【化１０】
2019524669.tif 000012
tert−ブチル １，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−カルボキシラート（２７２mg、１．３８mmol、１当量）をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、３．４５mL、１３．８mmol、１０当量）を加えた。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示した時、溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して、１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン塩酸塩（１７０mg、１．２７mmol、収率９２％）を褐色の固体として与えた。
【００６９】
ｄ）  ５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（１０７mg、０．３４９mmol、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．７５mL）に溶解した。１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン塩酸塩（４７mg、０．３４９mmol、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（９１μL、０．５２４mmol、１．５当量）を加え、それを室温で３０分間撹拌した。セライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ ＥｔＯＡｃ）により、５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（９２mg、０．２４７mmol、収率７１％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３６９．１８９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
実施例２
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１】
2019524669.tif 000013
【００７１】
ａ）  ５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１２】
2019524669.tif 000014
５−アミノ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ ９３４４４−９２−９、２０１mg、０．７１０mmol、１．０当量）を、ＤＭＦ（２．３mL）中の２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリル（１６２mg、１．０６mmol、１．５当量）の溶液に加え、Ｋ２ＣＯ３（４８７mg、３．５２mmol、５．０当量）を加えた。フラスコに蓋をし、９０℃に一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００mL）を加え、混合物を５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ ＥｔＯＡｃ）により、混入された画分を与えた。生成物を含有する画分を貯蔵し、濃縮した。残留物を２−ＰｒＯＨで粉砕し、濾過して、５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（７９mg、収率２７％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４２２．１０３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
ｂ）  ７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３】
2019524669.tif 000015
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５０mg、０．１１９mmol、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．２mL）に溶解し、ＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１６μl、０．１７８mmol、１．５当量）を滴下した。冷却浴を取り外し、それを室温で２時間撹拌した。更に塩化オキサリル（１１．５μl、０．１１８mmol）を加え、反応混合物を加熱還流した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出し、５％ ＬｉＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（４３mg、収率８２％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４４０．０６９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７３】
ｃ）  ５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２１mg、０．０４８mmol）から調製して、帯黄色の固体として単離した（１８mg、収率７５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０１．１５６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
実施例３
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４】
2019524669.tif 000016
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３３３６２−８５−６、５７mg、０．１７mmol、１．０当量）から調製して、無色の油状物として単離した（６５mg、０．１６mmol、収率９６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３９７．１６４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
実施例４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１５】
2019524669.tif 000017
【００７６】
ａ）  ２，２，２−トリフルオロ−１−（ｏ−トリル）エタノン Ｏ−トシルオキシム
【化１６】
2019524669.tif 000018
２，２，２−トリフルオロ−１−（ｏ−トリル）エタノンオキシム（ＣＡＳ ３８７−５７−５、３．１２ｇ、１５．３mmol、１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５３mmol、０．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５１mL）に室温で溶解した。ＴｓＣｌ（３．５１ｇ、１８．４mmol、１．２当量）を１０分間かけて加えて（発熱）、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまでそれを撹拌した。水（１００mL）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０mL）。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ ＣＨ２Ｃｌ２）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（ｏ−トリル）エタノン Ｏ−トシルオキシム（５．２４ｇ、１４．７mmol、収率９６％）をジアステレオマーの混合物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３５８．０７１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
ｂ）  ３−（ｏ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン
【化１７】
2019524669.tif 000019
２，２，２−トリフルオロ−１−（ｏ−トリル）エタノン Ｏ−トシルオキシム（２．８９ｇ、８．１０mmol、１当量）をＥｔ２Ｏ（２２mL）に溶解し、−７８℃に冷却して、アンモニア（約４０mL）を導入した。反応混合物を５時間還流し（ドライアイス凝縮器）、その後室温に温めた。濾過し（Ｅｔ２Ｏで洗浄）、濃縮して、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中１０％ Ｅｔ２Ｏ）により、３−（ｏ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ジアジリジン（８５８mg、４．２４mmol、収率５３％）を与え、これをＥｔ２Ｏ（１７mL）に溶解して、Ａｇ２Ｏ（１．１５ｇ、４．９６mmol、１．１７当量）で処理した。セライトで濾過し、濃縮して、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ ペンタン）により、３−（ｏ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（７８６mg、３．９３mmol、収率９２％）を微黄色の油状物として与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)。
【００７８】
ｃ）  ３−（２−（ブロモメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン
【化１８】
2019524669.tif 000020
３−（ｏ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（０．５ｇ、２．５mmol、１．０当量）、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．２mmol、２．５当量）及び過酸化ベンゾイル（３０mg、０．１３mmol、０．０５当量）をＣＣｌ４（２５mL）と合わせ、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで還流した。濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、３−（２−（ブロモメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（４４５mg、１．４８mmol、収率５９％）を与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 3H), 4.79 (s, 2H)。
【００７９】
ｄ）  ５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、４２mg、０．１５mmol、１．０当量）及び３−（２−（ブロモメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（５５mg、０．１８mmol、１．２当量）をＤＭＦ（０．７mL）に溶解し、ＤＢＵ（２９μL、０．１９mmol、１．３当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、混合物を５％ ＬｉＣｌ水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２４mg、０．０５mmol、収率３４％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４８１．１８８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８０】
実施例５
５−tert−ブチル−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９】
2019524669.tif 000021
【００８１】
ａ）  ５−（tert−ブチル）−３−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化２０】
2019524669.tif 000022
３−（２−ブロモベンジル）−５−（tert−ブチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．３８mmol、１．００当量、３−（２−クロロベンジル）−５−（tert−ブチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ １４３３３６２−８３−４）と同様にして調製）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（２６mg、０．０７mmol、０．０５当量）及びＣｕＩ（１３mg、０．０７mmol）を、火力乾燥フラスコに加え、それをＮ２で３回排気／充填した。次に、乾燥トルエン（７．７mL）を、続いてＰｔＢｕ３（トルエン中１M、１４０μL、０．１４０mmol、０．１当量）を加えた。ジイソプロピルアミン（０．２９５mL、２．０７mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（２９０μL、２．０７mmol、１．５当量）の添加後、フラスコに蓋をし、５０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）。溶媒を除去した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：２：１）により精製して、５−（tert−ブチル）−３−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３８０mg、１．００mmol、収率７３％）を泡状物として与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３８０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
ｂ）  ５−（tert−ブチル）−３−（２−エチニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化２１】
2019524669.tif 000023
５−（tert−ブチル）−３−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５ｄｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１６５mg、０．４３５mmol、１．００当量）をＭｅＯＨ（２．１７mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３００mg、２．１７mmol、５．００当量）を加え、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、それを室温で撹拌した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）に溶解した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ ＥｔＯＡｃ）により、５−（tert−ブチル）−３−（２−エチニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２９mg、０．４２０mmol、収率９７％）を無色の固体として与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
ｃ）  ５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−エチニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２】
2019524669.tif 000024
３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−（tert−ブチル）−３−（２−エチニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１００mg、０．３２５mmol）から調製して、無色の固体として単離した（９５mg、０．２９２mmol、収率９０％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 1.44 (s, 9H)。
【００８４】
ｄ）  ５−tert−ブチル−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−エチニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（４０mg、０．１２mmol）、ＮＥｔ３（３４μL、０．２５mmol、２．０当量）及び対応するアミン塩（１．２当量）から調製して、無色の油状物として単離した（４７mg、収率９９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３８７．２０３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
実施例６
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３】
2019524669.tif 000025
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２、工程ａ〜ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ ９３４４４−９１−８）から調製して、無色の油状物として単離した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４６７．１３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
実施例７
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２４】
2019524669.tif 000026
【００８７】
ａ）  ５−アミノ−１−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２５】
2019524669.tif 000027
米国特許第２０１３／１１６２３６ Ａ１における５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ ９３４４４−９１−８）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−メチル−３−クロロメチル−１，２，５−オキサジアゾール（ＣＡＳ ６２６４２−４７−１、２．５ｇ、１６．２mmol）、ＮａＮ３（１．１ｇ、１７．０mmol）及び２−シアノアセトアミド（２．０４ｇ、２４．４mmol）から調製して、ベージュ色の固体として単離した（２．２ｇ、９．９mmol、収率６１％）。
【００８８】
ｂ）  ５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化２６】
2019524669.tif 000028
５−アミノ−１−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１．５０ｇ、６．７２mmol、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリル（１．６０ｇ、１０．５mmol、１．５６当量）及びＫ２ＣＯ３（４．６４ｇ、３３．６mmol、５．００当量）をＤＭＦ（１９．２ml）と合わせ、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ水溶液（１M）を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００mL）。合わせた有機物を５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。残留物を２−ＰｒＯＨで粉砕し、濾過して、微黄色の固体を与えた（１．４５ｇ）。濾液を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン ９：１＋１％ ＭｅＯＨ）に付した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残留物を２−ＰｒＯＨで再び粉砕して、５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの別の生成物を与えた（合わせた１．７２ｇ、４．７９mmol、収率７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３６０．１０１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
ｃ）  ３−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化２７】
2019524669.tif 000029
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１１２mg、０．２３７mmol、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（７９０μL）に溶解し、ＤＭＦ １滴を加えた。塩化オキサリル（４２μL、０．４７４mmol、２．００当量）を滴下し、混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により、３−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（８０mg、０．２１mmol、収率８９％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３７８．０６７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
ｄ）  ５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を３−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（２５mg、０．０６６mmol）から調製して、無色の油状物として単離した（２５mg、０．０５７mmol、収率８６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４６１．１３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
実施例８
５−tert−ブチル−３−（｛２−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2019524669.tif 000030
【００９２】
ａ）  １−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化２９】
2019524669.tif 000031
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルベンゼン（５．０ｇ、２４．３mmol、１．０当量）をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、１７mL、２７．２mmol、１．１２当量）を滴下した。添加の完了後、反応混合物を３０分間撹拌し、その後２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．０ｇ、２５．５mmol、１．０５当量）を加えた。冷却浴を取り外し、それを２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ水溶液（１M）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中２０％ Ｅｔ２Ｏ）により、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５．１７ｇ、２３．２mmol、収率９５％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。
【００９３】
ｂ）  １−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム
【化３０】
2019524669.tif 000032
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．６７ｇ、１６．５mmol、１．０当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２０ｇ、１７．３mmol、１．０５当量）をＥｔＯＨ（３２mL）と合わせた。ピリジン（６．７mL、８２mmol、５．０当量）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（２００mL）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ（０．５M 水溶液）及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシムを与えた（３．４５ｇ、１４．５mmol、収率８８％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 9.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (app s, 2H), 2.44 (s, 3H)。
【００９４】
ｃ）  ３−（４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン
【化３１】
2019524669.tif 000033
３−（２−（ブロモメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（実施例４、工程ａ〜ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシムから調製して、黄色の油状物として単離した。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 7.48 (d, J= 8.2, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.1, 1H), 4.56 (s, 2H)。
【００９５】
ｄ）  ５−tert−ブチル−３−（｛２−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、５４mg、０．１９mmol、１．０当量）及び３−（４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（６６mg、０．２１mmol、１．１当量）から調製して、帯黄色のろう状物として単離した（４５mg、０．０９mmol、収率４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５１５．１４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例９
４−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【化３２】
2019524669.tif 000034
【００９７】
ａ）  Ｎ−（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【化３３】
2019524669.tif 000035
３−（ブタ−３−イニル）−３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ジアジリン（ＣＡＳ １４５０７５２−９７−２、９６mg、０．７０mmol、１．０当量）をトルエン（２．３mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＡｌＭｅ３（トルエン中２M、３７０μL、０．７４mmol、１．０６当量）をゆっくり加えた。０℃で３０分後、トルエン（１mL）中の６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−オン（ＣＡＳ ７３３１４−５８−６、１０６mg、０．８４mmol、１．２当量）の溶液をゆっくり加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を形成し、ＴＨＦ（１mL）を加えて、撹拌を１時間続けた。反応物を、Rochelle塩の飽和水溶液（２mL）及び水（２mL）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５mL）を加え、反応混合物を１時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５mL）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により、Ｎ−（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１７１mg、０．６５mmol、収率９３％）を帯黄色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４．１０９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
ｂ）  （４−（（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）カルバモイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル メタンスルホナート
【化３４】
2019524669.tif 000036
Ｎ−（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８７mg、０．３３mmol、１．０当量）及びＮＥｔ３（６９μL、０．５０mmol、１．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．１mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（３１μL、０．４０mmol、１．２当量）を加えた。３０分後、ＭｅＯＨ（０．１mL）及びセライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃ）により、（４−（（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）カルバモイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル メタンスルホナート（９０mg、０．２６mmol、収率８０％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３６４．０６９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
ｃ）  ４−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を（４−（（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）カルバモイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル メタンスルホナート（４５mg、０．１３mmol、１．０当量）、ＮＥｔ３（３７μL、０．２６mmol、２．０当量）及び５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、３７mg、０．１３mmol、１．０当量）から調製して、無色の油状物として単離した（１３mg、０．０２５mmol、収率１９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５２８．２３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例１０
４−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【化３５】
2019524669.tif 000037
４−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（実施例９、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ １４３３９４６−７４−７、３１mg、０．１２mmol、１．０当量）、（４−（（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル）カルバモイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル メタンスルホナート（４０mg、０．１２mmol、１．０当量）及びＮＥｔ３（３３μL、０．２３mmol、２．０当量）から調製して、無色の油状物として単離した（８mg、０．０１６mmol、収率１３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０８．２５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例１１
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，６−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−６−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３６】
2019524669.tif 000038
【０１０２】
ａ）  ５−アミノ−１−（２−エチニルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2019524669.tif 000039
米国特許第２０１３／１１６２３６ Ａ１における５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ ９３４４４−９１−８）の合成について記載した手順と同様にして、この化合物を２−エチニルベンジル メタンスルホナート（２．２０ｇ、１０．５mmol、１．００当量）、２−シアノアセトアミド（１．３２ｇ、１５．７mmol、１．５当量）及びアジ化ナトリウム（７１４mg、１１．０mmol、１．０５当量）から合成し、ベージュ色の固体として単離した（１．８１ｇ、７．５０mmol、７２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４．０８５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０３】
ｂ）  ７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−エチニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３８】
2019524669.tif 000040
５−アミノ−１−（２−エチニルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（４８２mg、２．００mmol、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリル（ＣＡＳ ２００２−７２−４、４８７mg、３．１８mol、１．５９当量）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０mmol、５．００当量）をＤＭＦ（６．７mL）と合わせた。フラスコを密閉し、９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、１M ＨＣｌ水溶液（２５mL）を加えた。沈殿物を濾過により単離し、乾燥させて（トルエンで共沸蒸留）、粗物質を生成した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）とトルエン（５mL）との混合物に溶解した。ＤＭＦ（３滴）及び塩化オキサリル（３５０μL、４．００mmol、２．００当量）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。ＴＬＣ分析により判断されるとおり完全に変換したとき、混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を与えた（４５０mg、１．１４mmol、５７％）。
【０１０４】
ｃ）  ５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，６−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−６−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−３−［（２−エチニルフェニル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例５、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−エチニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５０mg、０．１３mmol）、ＮＥｔ３（２６μL、０．２５mmol、１．５当量）及び対応するアミン塩（１．５当量）から調製して、無色の泡状物として単離した（４５mg、０．１０mmol、収率７８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４７９．１５１３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０５】
実施例１２
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３９】
2019524669.tif 000041
【０１０６】
ａ）  ２，６−ジヨードベンジルアルコール
【化４０】
2019524669.tif 000042
２，６−ジヨード安息香酸（ＣＡＳ １９４０８４−８４−９、２．１３ｇ、５．３５mmol、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．７mL）に懸濁した。ＤＭＦ（３滴）及び塩化オキサリル（０．５２mL、５．９mmol、１．１当量）を加えた。泡立ちが停止した時、反応混合物を３０分間加熱還流した（ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示した）。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗酸塩化物をＭｅＣＮとＴＨＦとの１：１混合物（３０mL）に溶解した。ＮａＢＨ４（４０５mg、１０．７mmol、２．００当量）を室温で少しずつ加えた（発熱）。３０分後、ＴＬＣは酸塩化物の完全な変換を示した。ＭｅＯＨ（５mL）をゆっくり加え、得られた混合物を水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００mL）、ブラインで洗浄し（１００mL）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃから２０％〜５０％）により、標記化合物を無色の固体として与えた（１．５５ｇ、４．３１mmol、８０％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）３８２．８３９９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０７】
ｂ）  １，３−ジヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン
【化４１】
2019524669.tif 000043
２，６−ジヨードベンジルアルコール（１．６１ｇ、４．４７mmol、１．００当量）をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、２１５mg、５．３７mmol、１．２０当量）を加え、混合物を２０分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（０．６７mL、４．９mmol、１．１当量）を加え、冷却浴を取り外した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０mL）。合わせた有機物を５％ ＬｉＣｌ水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の固体として与えた（１．９ｇ、４．０mmol、８８％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）４７９．９０７８（Ｍ＋）。
【０１０８】
ｃ）  ２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノン
【化４２】
2019524669.tif 000044
１，３−ジヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．９ｇ、４．０mmol、１．０当量）をＴＨＦ（８mL）に溶解し、−３０℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．８７M、５．０mL、４．３５mmol、１．１０当量）の溶液を加え、温度を−２０℃に上昇させながら、得られた溶液を２．５時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（０．６８ｇ、４．４mmol、１．１当量）を加え、冷却浴を取り外して、反応物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色の油状物として与えた（１．０４ｇ、２．３１mmol、５８％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
【０１０９】
ｃ）  ２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノンオキシム
【化４３】
2019524669.tif 000045
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノン（１．０４ｇ、２．３１mmol、１．００当量）を、ＥｔＯＨ（４．６mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９３mg、２．７７mmol、１．２０当量）及びピリジン（０．２８mL、３．５mmol、１．５当量）と合わせた。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、混合物を８０℃で加熱した。濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を与えた（６８０mg、１．４６mmol、６３％）。
【０１１０】
ｄ）  ２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノン Ｏ−トシルオキシム
【化４４】
2019524669.tif 000046
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノンオキシム（６８０mg、１．４６mmol、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解した。ＴｓＣｌ（３０７mg、１．６１mmol、１．１０当量）及びＤＭＡＰ（１８mg、０．１５mmol、０．１０当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示したとき、水を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物をジアステレオマーの２：１混合物として与えた（５２９mg、０．８５mmol、５８％）。
【０１１１】
ｅ）  ３−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン
【化４５】
2019524669.tif 000047
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノン Ｏ−トシルオキシム（５２９mg、０．８５mmol、１．００当量）をＥｔ２Ｏ（６mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。次に、アンモニア（約６mL）を導入し、反応混合物を還流下で４時間撹拌した。冷却浴を取り外し、揮発物を除去した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮した。ＭｅＯＨ（１０mL）を加え、減圧下で除去して（２×）、残留アンモニアを除去した。残留物をＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、ＮＥｔ３（０．６mL、４．３mmol、５．０当量）と合わせた。黄褐色が残存するまで、混合物をＭｅＯＨ中のヨウ素の溶液で滴定した。混合物を水（２００mL）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２mL）で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（２１１mg、０．４６mmol、５４％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.97 (dt, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (td, J= 7.8, 0.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。
【０１１２】
ｆ）  ３−（２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン
【化４６】
2019524669.tif 000048
３−（３−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（１９６mg、０．４２４mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（１．４mL、凍結−ポンプ−解凍法で脱気した）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０mg、０．０４２mmol、０．１０当量）、ＣｕＩ（１６mg、０．０８５mmol、０．２０当量）及びＮＥｔ３（０．１２mL、０．８５mmol、２．０当量）と合わせた。トリメチルシリルアセチレン（８９μL、０．６４mmol、１．５当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を５％ ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色の油状物として与えた（１４６mg、０．３４mmol、８０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４５０．１８１９（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０１１３】
ｇ）  ３−（３−エチニル−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン
【化４７】
2019524669.tif 000049
３−（２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（１４６mg、０．３３８mmol、１．００当量）をＭｅＯＨ（１mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５２mg、０．３８mmol、１．１当量）を加えた。１．５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×３０mL）。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３８３．０９７８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１４】
ｈ）  ２−エチニル−６−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンジル メタンスルホナート
【化４８】
2019524669.tif 000050
３−（３−エチニル−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン（３１８mg、０．８８３mmol、１．００当量）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（８mL）及びＨ２Ｏ（０．８mL）と合わせた。ＤＤＱ（３０１mg、１．３２mmol、１．５０当量）を加え、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、それを撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのプラグで濾過して（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）、中間体のベンジルアルコールとｐ−アニスアルデヒドとの混合物を与えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＥｔ３（０．１８mL、１．３mmol、１．５当量）を、続いてＭｓＣｌ（７６μL、０．９７mmol、１．１当量）を加えた。２０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の油状物として与えた（２４４mg、０．７６７mmol、８７％）。物質は、静置すると赤色になり、冷凍庫で凝固させた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３４１．０１７８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１５】
ｉ）  ５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化４９】
2019524669.tif 000051
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（実施例２、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ １３３９９２−５３−７、２．０ｇ、８．１mmol、１．０当量）及び２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリルから調製して、無色の固体として単離した（２．０ｇ、５．２mmol、６５％）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
【０１１６】
ｊ）  ７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５０】
2019524669.tif 000052
３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（実施例１、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンから調製して、無色の固体として単離した（１．２１ｇ、３．０１mmol、９３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４０２．０９２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
ｋ）  ５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５１】
2019524669.tif 000053
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（６２２mg、１．５５mmol、１．００当量）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２４４mg、１．７０mmol、１．１０当量）から調製して、無色の固体として単離した（６００mg、１．２７mmol、８２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４７３．１７０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
ｌ）  ５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５２】
2019524669.tif 000054
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２００mg、０．４２３mmol、１．００当量）を、アニソール（１．４０mL、１２．８mmol、３０．３当量）及びトリフルオロ酢酸（６．５mL）と合わせ、６５℃で５時間加熱した。揮発物を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した（１M、３×１０mL）。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×２０mL）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜１００％）により、未同定の副生成物が混入した生成物を与えた。固体をＥｔＯＨで粉砕し、濾過して、黄褐色の固体が残った。洗浄液を濃縮し、残留物をヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃで粉砕した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを同じ溶媒混合物で洗浄して、生成物の別の生成物を与えた（合計で７４mg、０．２１mmol、５０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３５３．１１３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
ｍ）  ５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］フェニル｝メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２３mg、０．０６５mmol、１．００当量）及び２−エチニル−６−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンジル メタンスルホナート（２７mg、０．０８５mmol、１．３当量）から調製して、淡黄色の油状物として単離した（１１mg、０．０１９mmol、収率２９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５７５．１５３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例１３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５３】
2019524669.tif 000055
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、２３mg、０．０７２mmol、１．０当量）及び２−エチニル−６−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンジル メタンスルホナート（２４mg、０．０８５mmol、１．２当量）をＤＭＦ（０．５mL）に溶解した。トリメチルアミン（２０μL、０．１５mmol、２．０当量）を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０mL）で希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の油状物として与えた（１４mg、０．０２８mmol、３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０５．１８８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例１４
（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
【化５４】
2019524669.tif 000056
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（２３mg、０．０８８mmol、１．２０当量）及び２−エチニル−６−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンジル メタンスルホナート（２３mg、０．０７２mmol、１．００当量）をＤＭＦ（０．５mL）に溶解した。トリエチルアミン（１５μL、０．１１mmol、１．５当量）を加え、それを一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０mL）で希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ＋５％ ＡｃＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を貯蔵し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として生成した（８mg、０．０１７mmol、２３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４８５．２０１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例１５
（３Ｓ）−１−［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
【化５５】
2019524669.tif 000057
【０１２３】
ａ）  （Ｓ）−１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
【化５６】
2019524669.tif 000058
５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−７−（１，２，５−トリアザスピロ［２．４］ヘプタ−１−エン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２７２mg、０．６７７mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（６５mg、０．７５mmol、１．１当量）から調製して、無色の泡状物として単離した（２９１mg、０．６４３mmol、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４５３．１８５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
ｂ）  （Ｓ）−１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
【化５７】
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（Ｓ）−１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（１４１mg、０．３１２mmol）をトリフルオロ酢酸（４．３８mL）に溶解し、７０℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物の及びそれぞれのトリフルオロアセチルエステルの形成を示した。揮発物を除去した後、残留物をＭｅＯＨ（３mL）及びＴＨＦ（３mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２１５mg、１．５９mmol、５．０当量）を加え、それを３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、おそらくはアルキル化剤としてベンジルトリフルオロアセタートを用いた所望の生成物の非選択的反応により、主として所望の生成物及び少量の出発物質の両方の異性体を示す。反応混合物を希ＨＣｌで中和し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ ＭｅＯＨから１０％〜３０％）により、無色の固体を生成した（２２０mg）。物質をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水相を除去した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を帯黄色の固体として与えた（６９mg、０．２１mmol、６７％）。
【０１２５】
ｃ）  （３Ｓ）−１−［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［［２−エチニル−６−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（３２mg、０．０９６mmol、１．０当量）及び２−エチニル−６−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンジル メタンスルホナート（３１mg、０．０９７mmol、１．０当量）をＤＭＦ（０．５mL）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２５μL、０．１５mmol、１．５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ＋２０％ ＡｃＯＨ）により、標記化合物を無色のろう状物として与えた（１８mg、０．０３２mmol、３４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５５５．１６７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例１６
薬理試験
下記試験を式（Ｉ）で示される化合物の活性を決定するために行った。
【０１２７】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて１時間振とうしながら実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンを塗布した精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能は、非線形回帰分析を使用してＫｉについて分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）で示される化合物は、１０μM未満、より詳しくは１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性で、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０１２８】
式（Ｉ）による化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において、詳しくは０．５nM〜１０μM、より詳しくは０．５nM〜３μM、及び最も詳しくは０．５nM〜１００nMの活性を有する。
【０１２９】
全ての化合物は、３uM未満のＫｉ値、及び、対応するアッセイにおいて少なくとも９倍のＣＢ１に対する選択性を有するＣＢ２バインダーである。
【０１３０】
【表１】
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【０１３１】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlに加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー移動は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰに及ぶ標準曲線の関数から決定される。
【０１３２】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０１３３】
β−アレスチン転移アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ１細胞株（カタログ番号 #93-0200C2）及びβ−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ２細胞株（カタログ番号 #93-0706C2）は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼＥＡフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色、透明底）の２０μLの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）中、７５００個（ＣＮＲ１）及び１００００個（ＣＮＲ２）の細胞を含有するように播種した。３７℃（５％ ＣＯ２、９５％相対湿度）で一晩インキュベートした後、５μlの試験化合物を加え（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）、インキュベートを３０℃で９０分間続けた。次に、検出試薬（１２μl）を加え、インキュベートを室温で６０分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
【０１３４】
例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は、常法により製造することができる:
【０１３５】
【表２】
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【０１３６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核に上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗布する。
【０１３７】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
【０１３８】
【表３】
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【０１３９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１４０】
例Ｃ
注射液剤は、下記の組成を有することができる:
【０１４１】
【表４】
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【０１４２】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【国際調査報告】
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