(57)【要約】式（Ｉ）のアミノプリン化合物【化１】2019517500.tif 000098またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、同位体分子種、もしくは立体異性体であって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が本明細書で定義される通りであるもの、有効量のアミノプリン化合物を含む組成物、ならびに動物及びヒトの原虫感染症の治療または予防方法を本明細書に提供する。【選択図】なし
2019517500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019517500.tif 000097
のアミノプリン化合物であって、式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃの各々は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、もしくは（Ｃ１−４）アルキル（ＯＲ）であるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素は、３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、シクロアルキルまたはアリールであり、少なくとも１つのＮＲ２、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＮＲＣＯＲ、ＣＨ２ＮＲＣＯＯＲ’、またはヘテロシクリルアルキルで置換され、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、任意に、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ（Ｃ１−２）アルキルで置換され、ここで、前記アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ’は（Ｃ１−４）アルキルであるが、
ただし、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オールでも、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オールでも、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オールでもない、前記アミノプリン化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃの各々が、独立して（Ｃ１−２）アルキルである、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ｔ−ブチル、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素が３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃが（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルを形成する、請求項４に記載のアミノプリン化合物。
【請求項６】
Ｒ１ｃがＣＨ３である、請求項４に記載のアミノプリン化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、または１−メチル−テトラヒドロピラニルである、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項８】
Ｒ２が（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、少なくとも１つのＮＲ２、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、またはヘテロシクリルアルキルで置換される、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項８に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、少なくとも１つのＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−ピペリジル、またはＣＨ２−モルホリニルで置換される、請求項８に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がシクロヘキシルであり、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−ピペリジル、またはＣＨ２−モルホリニルで置換される、請求項８に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がアリールであり、少なくとも１つのＮＲ２、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＮＲＣＯＲ、またはＣＨ２ＮＲＣＯＯＲ’で置換される、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がフェニルであり、少なくとも１つのＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で置換される、請求項１２に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がフェニルであり、ＣＨ２ＮＨ２で置換される、請求項１２に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、少なくとも１つのハロゲン、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換されたフェニルである、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換される、請求項１５に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、メタ置換フェニルである、請求項１５に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がピリジルであり、少なくとも１つのハロゲン、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換される、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換される、請求項１８に記載のアミノプリン化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、少なくとも１つのＣｌ、またはＣＦ３で置換される、請求項１８に記載のアミノプリン化合物。
【請求項２１】
表１から選択される、請求項１に記載のアミノプリン化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載のアミノプリン化合物であって、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（１−メチルシクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサノール、
Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ペンチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
メチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール、
９−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ペンチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサンカルボニトリル、
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）アセトアミド、
（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（３−アミノシクロブチル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（モルホリノメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
３−（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリル、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
２−（９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−（３−クロロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、または
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである、前記アミノプリン化合物。
【請求項２３】
表２から選択されるアミノプリン化合物。
【請求項２４】
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
４−（９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−（３−クロロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−アミン、
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン、または
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンから選択されるアミノプリン化合物。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）またはリーシュマニア症の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓまたはｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）が、Ｔ．ａｖｉｕｍ、Ｔ．ｂｏｉｓｓｏｎｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｃａｒａｓｓｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｇｏｄｆｒｅｙｉ、Ｔ．ｈｏｓｅｉ、Ｔ．ｌｅｖｉｓｉ、Ｔ．ｍｅｌｏｐｈａｇｉｕｍ、Ｔ．ｐａｒｒｏｔｉ、Ｔ．ｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｒａｎｇｅｌｉ、Ｔ．ｒｏｔａｔｏｒｉｕｍ、Ｔ．ｒｕｇｏｓａｅ、Ｔ．ｓｅｒｇｅｎｔｉ、Ｔ．ｓｉｍｉａｅ、Ｔ．ｓｉｎｉｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｓｕｉｓ、Ｔ．ｔｈｅｉｌｅｒｉ、Ｔ．ｔｒｉｇｌａｅ、またはＴ．ｖｉｖａｘによって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療または予防方法であって、有効量の請求項１、２１、または２３に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
前記第２の活性薬剤が、ジミナゼンジアセチュレート、キナピラミンスルフェート、メラルソミン、イソメタミジウム、ホミジウムクロリドまたはブロミドのうちの少なくとも１つである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記第２の活性薬剤が、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、及びニフルチモクスから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法であって、有効量の請求項１、２１、または２３に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記第２の活性薬剤が、ベンズニダゾール及びニフルチモクスから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
リーシュマニア症の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
リーシュマニア症の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
前記第２の活性薬剤が、５価アンチモン剤、アムホテリシンＢデオキシコール酸塩、ペンタミジン、硫酸パロモマイシン、ミルテホシン、及びケトコナゾールから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
薬剤として使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物。
【請求項４１】
トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）またはリーシュマニア症の治療方法に使用するための請求項２４〜１のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
【請求項４２】
前記トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓまたはｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）が、Ｔ．ａｖｉｕｍ、Ｔ．ｂｏｉｓｓｏｎｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｃａｒａｓｓｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｇｏｄｆｒｅｙｉ、Ｔ．ｈｏｓｅｉ、Ｔ．ｌｅｖｉｓｉ、Ｔ．ｍｅｌｏｐｈａｇｉｕｍ、Ｔ．ｐａｒｒｏｔｉ、Ｔ．ｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｒａｎｇｅｌｉ、Ｔ．ｒｏｔａｔｏｒｉｕｍ、Ｔ．ｒｕｇｏｓａｅ、Ｔ．ｓｅｒｇｅｎｔｉ、Ｔ．ｓｉｍｉａｅ、Ｔ．ｓｉｎｉｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｓｕｉｓ、Ｔ．ｔｈｅｉｌｅｒｉ、Ｔ．ｔｒｉｇｌａｅ、またはＴ．ｖｉｖａｘによって引き起こされる、請求項４１に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項４３】
動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療方法に使用するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
【請求項４４】
前記アミノプリン化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与される、請求項４３に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項４５】
前記第２の活性薬剤が、ジミナゼンジアセチュレート、キナピラミンスルフェート、メラルソミン、イソメタミジウム、ホミジウムクロリドまたはブロミドのうちの少なくとも１つである、請求項４４に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項４６】
ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療方法に使用するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
【請求項４７】
前記アミノプリン化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与される、請求項４６に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項４８】
前記第２の活性薬剤が、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール（ヒ素由来）、エフロルニチン、及びニフルチモクスから選択される、請求項４７に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項４９】
アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療方法に使用するための請求項２４〜１のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
【請求項５０】
前記アミノプリン化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与される、請求項４９に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項５１】
前記第２の活性薬剤が、ベンズニダゾール及びニフルチモクスから選択される、請求項５０に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項５２】
リーシュマニア症の治療方法に使用するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
【請求項５３】
前記アミノプリン化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与される、請求項５２に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【請求項５４】
前記第２の活性薬剤が、５価アンチモン剤、アムホテリシンＢデオキシコール酸塩、ペンタミジン、硫酸パロモマイシン、ミルテホシン、及びケトコナゾールから選択される、請求項５３に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月２日に出願された米国仮出願第６２／３４４，７５９号の利益を主張する。当該仮出願の内容はすべて参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に提供するのは、ある特定のアミノプリン化合物、有効量のかかる化合物を含む組成物、及び有効量のかかるアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含むトリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）、またはリーシュマニア症の治療または予防方法である。従って、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）、またはリーシュマニア症の該治療または予防方法に使用するためのかかる化合物もまた本明細書に提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ属及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ属の原虫は、動物及びヒトにおいて多くの疾患を引き起こすことが知られている。これらの原虫は、吸血無脊椎動物によって、機械的ベクターによって、または性行為によって感染する場合があり、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓまたはｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及びリーシュマニア症として知られる多くの疾患の原因である。動物アフリカトリパノソーマ症（ＡＡＴ）、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）、シャーガス病、及びリーシュマニア症がかかる寄生虫症であり、かなりの罹患率及び死亡率をもたらす。
【０００４】
動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）は、サハラ以南のアフリカにおける畜牛及び他の家畜にとって最大の感染の脅威の１つであり、これはまた、アジア及び南米にも広がっている。アフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）は、サハラ以南のアフリカにおける生産的な家畜飼育にとっての感染症の最大の制約の１つである。ＡＡＴはまた、この地域を超えてますます広まってきており、南米及びアジアにおける動物の健康にとって確立された脅威である。トリパノソーマは、感染したツェツェバエ（Ｇｌｏｓｓｉｎａ種）の咬み傷によって広がる。ある特定のＴｒｙｐａｎｏｘｏｍｅ種は、サシバエによって、または性交感染によって機械的に感染し得る。動物トリパノソーマ症の臨床症状は、最急性から慢性まで様々であり、間欠熱、貧血、体重減少、リンパ節肥大、浮腫、出血、被毛粗剛、流涙、堕胎、不妊、及び荷を引く力の減少を含む。効果的に治療されない動物ではしばしば死亡する。数種の化合物群に基づく動物用の抗トリパノソーマ薬はあるが、しかしながら、ほとんどは５０年以上前に開発され、治療及び化学的予防に用いられる。これらの利用可能な抗トリパノソーマ薬に対する耐性のまん延が報告されている。動物トリパノソーマ症に対する現行の薬物の多くは、治療指数が悪く、ヒトの安全に対する懸念がある（肉及び乳の残留物ならびに管理者の薬物への曝露）。これら現行の治療法はすべて、耐性及び安全性を含めた欠点を有し、新たな抗トリパノソーマ薬が緊急に必要とされている。
【０００５】
ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、睡眠病としても知られ、ヒトまたはヒトの病原寄生虫を有する動物から感染したツェツェバエ（Ｇｌｏｓｓｉｎａ属）によって感染する。ＨＡＴの初期段階には、トリパノソーマは皮下組織、血中、及びリンパで増殖する。これはまた、ヘモリンパ期とも呼ばれ、熱発作、頭痛、関節痛、及びかゆみを起こす。ＨＡＴの進行段階には、該寄生虫は血液脳関門を通過して中枢神経系に感染し、神経または髄膜脳炎期として知られる。症状としては、行動の変化、錯乱、知覚障害、協調運動不全、及び睡眠障害が挙げられる。治療を行わなければ、睡眠病は致命的であると考えられる。いくつかの薬物がＨＡＴの初期及び進行段階の治療に用いられているが、これらの治療は、毒性（死亡を含む）、複雑で困難な投与、低奏効率、耐性、及び低治療指数によって損なわれている。
【０００６】
ヒトトリパノソーマ症の異なる形態は、主にラテンアメリカで生じており、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病として知られ、Ｔ．ｃｒｕｚｉトリパノソーマ種によって引き起こされる。シャーガスは、サシガメとして知られる吸血トリアトミンバグ（ｔｒｉａｔｏｍｉｎｅ  ｂｕｇ）（昆虫）のフンまたは尿との接触によるベクター媒介性である。シャーガス病は、主にラテンアメリカの大陸部で生じるが、米国、カナダ、ならびに多くのヨーロッパ及び一部の西太平洋諸国での検出が増してきている。シャーガス病は２段階で存在する。初期の急性期は感染後約２ヶ月続く。急性期では、多数の寄生虫が血中を循環するが、ほとんどの場合症状がないまたは軽度である。トリアトミンバグ（ｔｒｉａｔｏｍｉｎｅ  ｂｕｇ）に咬まれたヒトの５０％未満では、特徴的な最初の目に見える兆候は、皮膚損傷または瞼の紫色腫脹の場合がある。さらに、患者は、熱、頭痛、肥大リンパ節、蒼白、筋肉痛、呼吸困難、腫脹、及び腹痛または胸痛を示す場合がある。慢性期には、寄生虫は主に心臓及び消化筋に潜伏する。最大３０％の患者は心疾患に陥り、最大１０％が消化系の変化（通常は食道もしくは結腸の拡張）、神経系の変化、または混合変化に陥る。後年に、この感染が心筋及び神経系の進行性破壊によって引き起こされる突然死または心不全につながる場合がある。シャーガス病は、ベンズニダゾール及び同様にニフルチモクスで治療することができる。両薬剤は、先天性感染の症例を含めた感染直後の急性期の開始時に投与された場合に疾患の治癒に有効である。両薬剤の効力はしかしながら、感染期間が長いほど低下する。
【０００７】
リーシュマニア症は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属の原虫によって引き起こされる疾患である。一次宿主はヒト及びげっ歯類を含めた哺乳類である。通常、リーシュマニア症は、ある特定のサシチョウバエ種（例えば、Ｐｈｉｅｂｏｔｏｍｉｎａｅ及びＬｕｔｚｏｍｙｉ）の咬み傷によるＬｅｉｓｈｍａｎｉａの感染から生じる。このヒト疾患は動物原性感染症（すなわち、非ヒト動物から感染する）であるが、一部はヒト間で広がる可能性がある。リーシュマニア症には、内臓（この疾患の最も重篤な形態）、皮膚（最も一般的）、及び皮膚粘膜の３つの主な形態がある。カラアザールとしても知られる内臓リーシュマニア症（ＶＬ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉによって引き起こされる）は、治療しないまま放置すると９５％を超える症例で致命的である。これは、不規則な熱発作、体重減少、脾臓及び肝臓の肥大、及び貧血を特徴とする。これは、インド亜大陸及び東アフリカにおいて非常に特有である。毎年、世界中で推定２００，０００〜４００，０００の新たなＶＬの症例が発生する。６か国、すなわち、バングラデシュ、ブラジル、エチオピア、インド、南スーダン、及びスーダンで新規症例の９０％超が発生する。カラアザール後皮膚リーシュマニア症（ＰＫＤＬ）は、内臓リーシュマニア症の続発症であり、斑状発疹、丘疹、または結節性の発疹として通常、顔、上腕、胴体、及び体の他の部分に現れる。これは、東アフリカ及びインド亜大陸で主に発生する。これは通常、カラアザールが外見上治癒してから６ヶ月から１年以上後に現れるが、それより早く生じる場合もある。ＰＫＤＬを有する人々は、潜在的なカラアザール感染源であると考えられる。皮膚リーシュマニア症（ＣＬ）は、最も一般的なリーシュマニア症の形態であり、皮膚損傷、主に潰瘍を体の露出部位に生じ、生涯にわたる瘢痕及び重篤な障害を残す。ＣＬ症例の約９５％は、南北アメリカ、地中海沿岸地方、中東、及び中央アジアで発生する。６か国、すなわち、アフガニスタン、アルジェリア、ブラジル、コロンビア、イラン、及びシリアアラブ共和国で新たなＣＬ症例の３分の２超が発生する。皮膚粘膜リーシュマニア症は、鼻、口、及び喉の粘膜の部分的または全面破壊をもたらす。皮膚粘膜リーシュマニア症例の約９０％は、ボリビア、ブラジル、及びペルーで生じる。現行の治療は、安全性／毒性（心臓毒性を含む）に対する懸念、不完全な治癒率、投与の困難さ、治療期間の長さ、コンプライアンス不足、及び耐性の発現にさいなまれている。（疾患の説明及び事実はｗｗｗ．ｗｈｏ．ｏｒｇから得た。）
【０００８】
従って、上述した感染症及びそれらの症状に対して有効な治療薬の開発が依然として求められている。
【０００９】
本出願におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１０】
式（Ｉ）のアミノプリン化合物
【化１】
2019517500.tif 000003
を本明細書に提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義される通りである。
【００１１】
１つの態様では、例えば、式（Ｉ）のアミノプリン化合物、または表１もしくは表２に記載の化合物等の本開示に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。
【００１２】
１つの態様では、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物、及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所投与に好適である。
【００１３】
１つの態様では、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及び／またはリーシュマニア症の治療または予防用のアミノプリン化合物の使用を本明細書に提供し、ここで、当該方法は、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の態様では、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及び／またはリーシュマニア症の治療または予防用のアミノプリン化合物の使用を本明細書に提供し、ここで、当該方法は、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１４】
１つの態様では、薬剤として使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供する。トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）またはリーシュマニア症の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を提供し、該方法は、有効量の該アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供し、該方法は、有効量の該アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供し、該方法は、有効量の該アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供し、該方法は、有効量の該アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。リーシュマニア症の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供し、該方法は、有効量の該アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１５】
別の態様では、本明細書に記載のアミノプリン化合物の調製方法を本明細書に提供する。
【００１６】
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明及び実施例を参照することによって、さらに十分に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書で使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は区別することなく使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴または成分の存在を言及された通りに特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴、もしくは成分、またはその群の存在または追加を排除するものではない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語によって包含される例を含むことが意図される。従って、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、より具体的な本発明の実施形態を示すために「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用される場合がある。
【００１８】
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、対象物が、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の記載されたそれを構成する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
【００１９】
本明細書で使用される、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈される。従って、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する。「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、Ｂ及びＣ、Ａ、Ｂ及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組み合わせが、何らかの形で互いに本質的に矛盾する場合にのみ生じる。
【００２０】
「アルキル」基は、飽和、部分飽和、もしくは不飽和直鎖または分岐鎖非環式炭化水素であり、１〜１０個の炭素原子、通常は１〜８個の炭素、いくつかの実施形態では１〜６個、１〜４個、または２〜６個の炭素原子を有する。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ、飽和分岐鎖アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、−２−メチルペンチル、−３−メチルペンチル、−４−メチルペンチル、−２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。本明細書に記載のアルキル基が「置換される」といわれる場合は、それらは、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態で見られるような任意の置換基（複数可）、及びハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換され得る。
【００２１】
「シクロアルキル」基は、３〜１０個の炭素原子の飽和、または部分飽和環式アルキル基であり、単環式の環または複数の縮合環もしくは架橋環を有し、これは、任意に１〜３個のアルキル基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、該シクロアルキル基は３〜８個の環員を有する一方、他の実施形態では、環の炭素原子数は、３〜５、３〜６、または３〜７個に及ぶ。かかるシクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等、または多環もしくは架橋環構造、例えば、１−ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル等が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。かかる置換シクロアルキル基としては、例として、シクロヘキサノール等が挙げられる。
【００２２】
「アリール」基は、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基であり、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する。いくつかの実施形態は、アリール基は６〜１４個の炭素を、他の実施形態では、６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を該基の環部分に含む。具体的なアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。「アリール基」という成句にはまた、縮合環、例えば、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）を含む基も含まれる。
【００２３】
「ヘテロアリール」基は、１〜４個のヘテロ原子を環原子としてヘテロ芳香環系に有するアリール環系であり、該環系の残りの原子は炭素原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は３〜６個の環原子を、他の実施形態では、６〜９個または６〜１０個の原子を該基の環部分に含む。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、及び窒素が含まれる。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール環系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル−２−オンイルまたはイソインドリン−１−オンイル）、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンイル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基等の基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロシクリル」は、１〜４個の環炭素原子が独立してＯ、Ｓ、及びＮからなる群からのヘテロ原子と交換されている芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を含む一方、他のかかる基は、３〜５、３〜６、または３〜８個の環員を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子（すなわち、該ヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子）で他の基に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和、及び飽和環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オンまたはイミダゾリジン−２，４−ジオンイル）基等を包含する。ヘテロシクリルという句は、縮合芳香族及び非芳香族基を含むものを含めた縮合環種、例えば、１−及び２−アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ならびにベンゾ［１，３］ジオキソリル等を含む。この句にはまた、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれ、例えば、これに限定されないが、キヌクリジルが含まれる。ヘテロシクリル基の代表例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オンイルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオンイル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−２−オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル（例えば、インドリル−２−オンイルまたはイソインドリン−１−オンイル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンイル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オンイルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオンイル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−２−オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、またはテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換でも複数置換でもよく、例えば、これに限定されないが、ピリジルまたはモルホリニル基は、以下に記載するもの等の各種置換基で、２−、３−、４−、５−、または６−置換でも、ジ置換でもよい。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」基は、式−アルキル−シクロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記で定義される通りである。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル、シクロアルキル、またはアルキル及びシクロアルキルの両方の部分で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
「アラルキル」基は、式−アルキル−アリールのラジカルであり、ここで、アルキル及びアリールは上記で定義される通りである。置換アラルキル基は、当該基のアルキル、アリール、またはアルキル及びアリールの両方の部分で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば、４−エチル−インダニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルであり、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは上記で定義される通りである。置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキル及びヘテロシクリルの両方の部分で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、及びインドール−２−イルプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。
【００３０】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（アルキル）であり、ここで、アルキルは上記で定義される。
【００３１】
「アルコキシアルキル」基は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）であり、ここで、アルキルは上記で定義される。
【００３２】
「アミノ」基は、式−ＮＨ２のラジカルである。
【００３３】
「アルキルアミノ」基は、式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルであり、ここで、各アルキルは、独立して、上記で定義される通りである。
【００３４】
「カルボキシ」基は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００３５】
「アミノカルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、本明細書で定義される置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル基である。
【００３６】
「アシルアミノ」基は、式−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００３７】
「スルホニルアミノ」基は、式−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は上記で定義される。
【００３８】
「尿素」基は、式−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、独立して、上記で定義される通りである。
【００３９】
アルキル基を例外として、本明細書に記載の基が「置換される」といわれる場合、それらは任意の適切な置換基（複数可）で置換され得る。置換基の実例は、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態に見られるもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、酸素（＝Ｏ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル、単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル）、または単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチアジニル）、単環または縮合型もしくは非縮合型の多環アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシである。
【００４０】
本明細書で使用される、「アミノプリン化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物及び本明細書に提供する式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態を指す。例えば、「アミノプリン化合物」という用語は、重水素化された式（Ｉ）の化合物を指す。１つの実施形態では、「アミノプリン化合物」は、表１または表２に記載の化合物である。ある特定の実施形態では、「アミノプリン化合物」という用語には、本明細書に提供するアミノプリン化合物の医薬的に許容される塩、互変異性体、同位体分子種、及び／または立体異性体が含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩（複数可）」という用語は、無機酸及び塩基ならびに有機酸及び塩基を含めた医薬的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられるがこれらに限定されない。適切な非毒性の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。具体的な塩の例としては、従って、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９０）または  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９５）を参照されたい。
【００４２】
本明細書で使用される、別段に指示がない限りの「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、あるアミノプリン化合物の１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、キラル中心を１つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、またはその化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。該アミノプリン化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在することができる。すべてのかかる異性体型は、それらの混合物を含め、本明細書に開示する実施形態に含まれる。
【００４３】
かかるアミノプリン化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びそれら形態の混合物の使用は、本明細書に開示する実施形態に包含される。例えば、特定のアミノプリン化合物のエナンチオマーを等量または不等量含む混合物は、本明細書に開示する方法及び組成物に使用され得る。これらの異性体は、不斉合成しても、キラルカラムまたはキラル分割剤等の標準的な技術を使用して分割してもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）、Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）、及びＷｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ，  １９７２）を参照されたい。
【００４４】
該アミノプリン化合物は、Ｅ及びＺ異性体、またはそれらの混合物、ならびにシス及びトランス異性体またはそれらの混合物を含むことができることにも留意されたい。ある特定の実施形態では、該アミノプリン化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態では、該アミノプリン化合物は、Ｅ及びＺ異性体の混合物である。
【００４５】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体型を指す。異性体型の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、当該化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、ピラゾールは、以下の異性体型を示す場合があり、これらは、互いの互変異性体と称される。
【化２】
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【００４６】
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す場合があり、式（Ｉ）の化合物の互変異性体はすべて本発明の範囲内である。
【００４７】
該アミノプリン化合物は、非天然の割合の原子同位体を当該原子の少なくとも１つにおいて含むことができることにも留意されたい。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、または炭素１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射標識されていても、炭素１３（１３Ｃ）、または窒素１５（１５Ｎ）等の同位体が濃縮されていてもよい。本明細書で使用される、「同位体分子種」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも１つ含む化合物を指してもよい。「同位体組成」という用語は、所与の原子について含まれる各同位体の量を指す。放射標識化合物及び同位体的に濃縮された化合物は、治療薬、例えば、がん及び炎症治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、ならびに診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載のアミノプリン化合物の同位体変化はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に提供する実施形態の範囲に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、該アミノプリン化合物の同位体分子種を提供し、例えば、該同位体分子種は、炭素１３、または窒素１５が濃縮されたアミノプリン化合物である。本明細書で使用される、「重水素化された」とは、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは２Ｈと示される）で置換された化合物、すなわち、該化合物の少なくとも１つの位置で重水素が濃縮されていることを意味する。
【００４８】
示された構造とその構造に対する名称との間に相違がある場合、示された構造に重きが与えられることに留意されたい。
【００４９】
本明細書で使用される、「阻害する」及び「阻害」とは、指定された活性の特定の反応（例えば、寄生虫の成長）がアミノプリン化合物の存在下で比較的減少することを意味する。寄生虫の成長、例えば、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｃｅ、Ｔ．ｖｉｖａｘ、及び／またはＴ．ｅｖａｎｓｉの成長の阻害は、本明細書に記載のアッセイによって測定することができる。
【００５０】
本明細書で使用される、「治療すること」とは、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に伴う１つ以上の症状を全体的にまたは部分的に軽減すること、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延または停止させること、あるいは、該障害、疾患、もしくは状態自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される、「予防すること」とは、障害、疾患、もしくは状態の発症、再発、または広がりを全体的にもしくは部分的に遅延及び／または予防する方法、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するのを阻止する方法、または、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するリスクを低下させる方法を意味する。
【００５２】
アミノプリン化合物に関連する「有効量」という用語は、本明細書に開示する障害、疾患、もしくは状態、またはその症状を治療または予防することが可能な量を意味する。
【００５３】
「対象」または「患者」という用語には、これらに限定されないが、雄牛、ラクダ、ネコ、畜牛、ニワトリ、乳牛、シカ、イヌ、ロバ、アヒル、ゾウ、スナネズミ、ヤギ、ガチョウ、ホロホロチョウ、モルモット、ミツバチ、ウマ、ダチョウ、カワウソ、ブタ、ハト、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、ハクチョウ、シチメンチョウ、水牛、またはヤクのような動物を含めた動物が含まれ、１つの実施形態では、哺乳類が含まれ、別の実施形態では、ヒトが含まれ、別の実施形態では、上記対象のいずれか１つ由来の細胞が含まれる。１つの実施形態では、対象または患者は非ヒト動物である。別の実施形態では、対象または患者は非ヒト哺乳類である。
【００５４】
「組み合わせ」または「組み合わせて」の投与という用語には、混合物としての投与、別々の処方を用いた同時投与、及び任意の順序での逐次投与が含まれる。
【００５５】
「逐次」という用語は、抗ＭＩＦ抗体の投与及び該化学療法剤の投与の間に１０分超が経過したことを意味する。この期間は、１０分超、３０分超、１時間超、３時間超、６時間超、または１２時間超にすることができる。
【００５６】
１つの実施形態では、対象または患者は、トリパノソーマ症、及び／またはリーシュマニア症を有するまたはそのリスクがあるヒトである。いくつかのかかる実施形態では、該対象または患者は、リーシュマニア症を有するまたはそのリスクがあるヒトである。いくつかのかかる実施形態では、該対象または患者は、シャーガス病を有するまたはそのリスクがあるヒトである。別の実施形態では、対象は、トリパノソーマ症を有するまたはそのリスクがある雄牛、ラクダ、ネコ、畜牛、ニワトリ、乳牛、シカ、イヌ、ロバ、アヒル、ゾウ、スナネズミ、ヤギ、ガチョウ、ホロホロチョウ、モルモット、ミツバチ、ウマ、ダチョウ、カワウソ、ブタ、ハト、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、ハクチョウ、シチメンチョウ、水牛、またはヤクである。別の実施形態では、対象は、トリパノソーマ症を有するまたはそのリスクがある畜牛である。
【００５７】
化合物
以下の式（Ｉ）を有するアミノプリン化合物を本明細書に提供する。
【化３】
2019517500.tif 000005
式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃの各々は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、もしくは（Ｃ１−４）アルキル（ＯＲ）であるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素は、３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、シクロアルキルまたはアリールであり、少なくとも１つのＮＲ２、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＮＲＣＯＲ、ＣＨ２ＮＲＣＯＯＲ’、またはヘテロシクリルアルキルで置換され、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、任意に、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ（Ｃ１−２）アルキルで置換され、ここで、該アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ’は（Ｃ１−４）アルキルである。
ただし、該アミノプリン化合物は、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化４】
2019517500.tif 000006
でも、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化５】
2019517500.tif 000007
でも、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化６】
2019517500.tif 000008
でもない。
【００５８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃの各々は、独立して、（Ｃ１−２）アルキルである。例えば、Ｒ１はｔ−ブチル、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ１はＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１はＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素は、３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは（Ｃ１−４）アルキルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１ｃはＣＨ３である。例えば、Ｒ１は、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチル−テトラヒドロピラニル、４−メチル−テトラヒドロピラニル、または２，２−ジメチルテトラヒドロピラニルである。１つの実施形態では、Ｒ１は１−メチルシクロプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ１は１−メチルシクロブチルである。１つの実施形態では、Ｒ１は１−メチルシクロペンチルである。１つの実施形態では、Ｒ１は１−メチル−テトラヒドロピラニルである。１つの実施形態では、Ｒ１は４−メチル−テトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は４−メチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。１つの実施形態では、Ｒ１は２，２−ジメチルテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００５９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、少なくとも１つのＮＲ２、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、またはヘテロシクリルアルキルで置換される。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｒ２は、少なくとも１つのＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−ピペリジル、またはＣＨ２−モルホリニルで置換される。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２はシクロブチルであり、ＮＨ２で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−ピペリジル、またはＣＨ２−モルホリニルで置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はＮＨ２で置換されたシクロブチルである。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＯＨで置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２ＯＨで置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２ＮＨ２で置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２ＮＨＣＨ３で置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３で置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２−ピペリジルで置換される。１つの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＣＨ２−モルホリニルで置換される。式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ２はアリールであり、少なくとも１つのＮＲ２、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＮＲＣＯＲ、またはＣＨ２ＮＲＣＯＯＲ’で置換される。例えば、Ｒ２はフェニルであり、少なくとも１つのＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルであり、ＣＨ２ＮＨ２で置換される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニルであり、少なくとも１つのハロゲン、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキルで置換される。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換される。他のかかる実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、例えば、Ｒ３は、メタ−Ｆ−フェニル、メタ−Ｃｌ−フェニル、メタ−ＣＦ３−フェニル、またはメタ−ＯＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はメタ−Ｆ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はメタ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はメタ−ＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はメタ−ＯＣＦ３−フェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基はＦである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、１つの置換基はＦであり、１つの置換基はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、１つの置換基はＦであり、１つの置換基はＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ３はビス−メタ置換フェニルであり、ここで、１つの置換基はＣｌであり、１つの置換基はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はパラ置換フェニル、例えば、パラ−ＯＣＦ３−フェニル、パラ−ＣＦ３−フェニル、またはパラ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３はパラ−ＯＣＦ３−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、オルト−Ｆ、メタ−ＣＦ３−フェニル、オルト−Ｆ、メタ−Ｃｌ−フェニル、またはメタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、オルト−Ｆ、メタ−Ｆ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、オルト−Ｆ、メタ−ＣＦ３−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、オルト−Ｆ、メタ−Ｃｌ−フェニルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ−フェニルである。式（Ｉ）のいくつかの他の実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン、フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、Ｏ−フッ素化（Ｃ１−２）アルキル、またはＣＦ３で置換されたピリジルである。１つの実施形態では、Ｒ３はＣｌで置換されたピリジルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３で置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換される。１つの実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つのＣｌ、またはＣＦ３で置換される。
【００６１】
Ｒ１がＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素が３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃが（Ｃ１−４）アルキルである式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルであり、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−ピペリジル、またはＣＨ２−モルホリニルで置換される。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３は、メタ置換フェニル、またはビス−メタ置換フェニルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１は、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、または１−メチル−テトラヒドロピラニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メタ−Ｆ−フェニル、メタ−Ｃｌ−フェニル、メタ−ＣＦ３−フェニル、もしくはメタ−ＯＣＦ３−フェニルであるか、またはＲ３は、ビス−メタ置換フェニルであり、ここで、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
【００６２】
本明細書に提供するさらなる実施形態は、上記の特定の実施形態の少なくとも１つの組み合わせを含む。
【００６３】
代表的な式（Ｉ）の化合物を表１に示す。
【００６４】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００６５】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００６６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ペンチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００６７】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００６８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００６９】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである
【００７０】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００７１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００７２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００７３】
１つの実施形態では、該化合物は、（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（１−メチルシクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサノールである。
【００７４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミドである。
【００７５】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００７６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ペンチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００７７】
１つの実施形態では、該化合物は、メチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメートである。
【００７８】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００７９】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００８０】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００８１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００８２】
１つの実施形態では、該化合物は、（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノールである。
【００８３】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００８４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００８５】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００８６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ペンチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００８７】
１つの実施形態では、該化合物は、（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−８−である。１つの実施形態では、該化合物は、（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサンカルボニトリルである。
【００８８】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）アセトアミドである。
【００８９】
１つの実施形態では、該化合物は、（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノールである。
【００９０】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９３】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９４】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９５】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９７】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【００９８】
９−（３−アミノシクロブチル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。
【００９９】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１００】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０４】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（モルホリノメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０５】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０７】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０８】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１０９】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１０】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１３】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１４】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１５】
１つの実施形態では、該化合物は、３−（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）ベンゾニトリルである。
【０１１６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１７】
１つの実施形態では、該化合物は、２−（９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−（３−クロロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オールである。
【０１１８】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１１９】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２０】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２３】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２４】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２５】
また、表２から選択される化合物を本明細書に提供する。
【０１２６】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２７】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２８】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１２９】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３０】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３１】
１つの実施形態では、該化合物は、（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノールである。
【０１３２】
つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３３】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３４】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３５】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３６】
１つの実施形態では、該化合物は、４−（９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−（３−クロロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノールである。
【０１３７】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３８】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１３９】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４０】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−アミンである。
【０１４１】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４２】
１つの実施形態では、該化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンである。
【０１４３】
表１及び表２の化合物の各々をインビトロ寄生虫成長アッセイの１つ以上で試験したところ、そこで活性を有することが見出された。
【０１４４】
化合物の製造方法
式Ｉのアミノプリン化合物は、従来の有機合成及び市販の出発物質を用いて製造することができる。限定ではなく例として、式（Ｉ）のアミノプリン化合物は、米国特許第７，７２３，３４０号、及び米国特許第８，１５８，６３５号に記載の通りに、または、以下に示すスキーム１に要約するように、ならびに本明細書に記載する実施例におけるように調製することができる。当業者には、該例示的スキーム及び実施例に記載する手順を修正して所望の製品に達する方法が知られることに留意されたい。
【化７】
2019517500.tif 000009
【０１４５】
スキーム１に示す通り、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、適切に誘導体化されたニトロピリミジンから出発して調製することができ、ここで、Ｈａｌ１はＣｌであり、Ｈａｌ２はＣｌである。このジハロゲン化ニトロピリミジンを適切なＲ２ＮＨ２アミン誘導体と、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジン等の塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦ等の溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で反応させることで、Ｒ２の側鎖を導入した。この生成物をＲ１ＮＨ２と、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジン等の塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦ等の溶媒中、０〜６０℃の温度範囲で反応させることで、Ｒ１側鎖の導入をもたらした。このニトロ部分を、溶媒中で還元剤を用いて（例えば、Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下、ＭｅＯＨもしくは酢酸エチル等の溶媒中で水素を用いて、または、塩化アンモニウムの存在下、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、もしくは水等の溶媒中で鉄を用いて）還元することでこのアミノピリミジン誘導体を得た。このアミノピリミジン誘導体をＲ３ＮＣＳと、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、またはＥｔＯＨ等の溶媒中で反応させて（任意に単離した）チオ尿素誘導体を得、これを、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはＤＭＦの溶媒中で、例えば、ＥＤＣまたはＤＩＣを用いて、任意に高温（例えば、４０〜８０℃）で環化させ、式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１４６】
１つの態様では、式（Ｉ）のアミノプリン化合物の調製方法を本明細書に提供する。
【化８】
2019517500.tif 000010
該方法は、式（Ｉａ）
【化９】
2019517500.tif 000011
の化合物を、ＥＤＣまたはＤＩＣと、溶媒中、式（Ｉ）のアミノプリン化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含み、式中、
Ｒ１はＣＲ１ａＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃの各々は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、もしくは（Ｃ１−４）アルキル（ＯＲ）であるか、または、Ｒ１ａ及びＲ１ｂならびにそれらが結合する炭素は、３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１ｃは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、シクロアルキルまたはアリールであり、少なくとも１つのＮＲ２、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２ＮＲＣＯＲ、ＣＨ２ＮＲＣＯＯＲ’、またはヘテロシクリルアルキルで置換され、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、任意に、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−２）アルキル、またはＯ（Ｃ１−２）アルキルで置換され、ここで、該アルキルは任意にフッ素化され、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ’は（Ｃ１−４）アルキルである。
ただし、式（Ｉ）のアミノプリン化合物は、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オールでも、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オールでも、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−オールでもない。
【０１４７】
１つの実施形態では、該溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。いくつかの実施形態では、該接触は、任意に高温、例えば、約４０℃〜約８０℃で行われる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉａ）
【化１０】
2019517500.tif 000012
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｂ）
【化１１】
2019517500.tif 000013
の化合物をＲ３ＮＣＳと、溶媒中、式（Ｉａ）の化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含む。
【０１４９】
１つの実施形態では、該溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、またはＥｔＯＨである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉｂ）
【化１２】
2019517500.tif 000014
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｃ）
【化１３】
2019517500.tif 000015
の化合物を還元剤で、溶媒中、式（Ｉｂ）の化合物を得るのに適切な条件下で還元することを含む。
【０１５１】
１つの実施形態では、該還元剤は、触媒存在下のＨ２である。いくつかのかかる実施形態では、該触媒はＰｄ／Ｃ。いくつかのかかる実施形態では、該溶媒はＭｅＯＨまたは酢酸エチルである。他の実施形態では、該還元剤は、塩化アンモニウムの存在下の鉄である。いくつかのかかる実施形態では、該溶媒は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、または水である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉｃ）
【化１４】
2019517500.tif 000016
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｄ）
【化１５】
2019517500.tif 000017
の化合物をＲ１ＮＨ２と、塩基の存在下、溶媒中、式（Ｉｃ）の化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含み、式中、Ｈａｌ１はＣｌである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、該塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジンである。他の実施形態では、該溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、該接触は、高温、例えば、約０℃〜約６０℃で行われる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、式（Ｉｄ）
【化１６】
2019517500.tif 000018
の化合物を調製することを含み、該方法は、式（Ｉｅ）
【化１７】
2019517500.tif 000019
の化合物をＲ２ＮＨ２と、塩基の存在下、溶媒中、式（Ｉｄ）の化合物を得るのに適切な条件下で接触させることを含み、式中、Ｈａｌ２はＣｌである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、該塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジンである。他の実施形態では、該溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、該接触は、低温、例えば、約−７８℃で行われる。
【０１５６】
使用方法
式（Ｉ）、表１、及び表２の化合物を含めた該アミノプリン化合物は、動物またはヒトの状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。本明細書に提供するアミノプリン化合物は、本明細書に開示するすべての疾患、障害、または状態の治療または予防用である。従って、本明細書に提供するアミノプリン化合物は、薬剤としての使用のためのものである。従って、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及び／またはリーシュマニア症の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供する。本明細書に提供する方法は、有効量の少なくとも１つのアミノプリン化合物（複数可）を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１５７】
本明細書に提供するアミノプリン化合物は、第２の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。従って、本明細書に提供するアミノプリン化合物及び本明細書に提供する第２の薬剤は、本明細書に示すすべての疾患、障害、または状態の治療または予防に使用することができる。
【０１５８】
１つの態様では、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及び／またはリーシュマニア症の治療または予防方法を本明細書に提供する。１つの態様では、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及び／またはリーシュマニア症の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供する。別の態様では、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ、ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及び／またはリーシュマニア症の治療または予防用の化合物を本明細書に提供する。
【０１５９】
１つの実施形態では、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓまたはｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ａｖｉｕｍ、Ｔ．ｂｏｉｓｓｏｎｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｃａｒａｓｓｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｇｏｄｆｒｅｙｉ、Ｔ．ｈｏｓｅｉ、Ｔ．ｌｅｖｉｓｉ、Ｔ．ｍｅｌｏｐｈａｇｉｕｍ、Ｔ．ｐａｒｒｏｔｉ、Ｔ．ｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｒａｎｇｅｌｉ、Ｔ．ｒｏｔａｔｏｒｉｕｍ、Ｔ．ｒｕｇｏｓａｅ、Ｔ．ｓｅｒｇｅｎｔｉ、Ｔ．ｓｉｍｉａｅ、Ｔ．ｓｉｎｉｐｅｒｃａｅ、Ｔ．ｓｕｉｓ、Ｔ．ｔｈｅｉｌｅｒｉ、Ｔ．ｔｒｉｇｌａｅ、及びＴ．ｖｉｖａｘによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓまたはｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）は、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｖｉｖａｘ、またはＴ．ｅｖａｎｓｉによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、対象は動物であり、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓまたはｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）は、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｖｉｖａｘ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、またはＴ．ｓｉｍｉａｅによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり、トリパノソーマ症（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓまたはｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）は、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、またはＴ．ｃｒｕｚｉによって引き起こされる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、リーシュマニア症は、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌ．（Ｖ．）ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ、またはＬ．（Ｖ．）ｐｅｒｕｖｉａｎａによって引き起こされる。１つの実施形態では、対象はヒトであり、リーシュマニア症は、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、またはＬ．ｉｎｆａｎｔｕｍによって引き起こされる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、トリパノソーマ症は動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）である。他の実施形態では、トリパノソーマ症はヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ、睡眠病としても知られる）である。他の実施形態では、トリパノソーマ症は、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病である。
【０１６２】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該対象は、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及びイヌから選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、Ｔ．ｖｉｖａｘ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＴ．ｅｖａｎｓｉによって引き起こされる。他のかかる実施形態では、該対象は、ウマ及びロバから選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該対象は、イヌ、ウマ、及びネコから選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該対象は、ウマ、ラクダ、水牛、及び畜牛から選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｅｖａｎｓｉによって引き起こされる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、該トリパノソーマ症はナガナ病であり、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅまたはＴ．ｖｉｖａｘによって引き起こされる。他の実施形態では、該トリパノソーマ症はスーラ病であり、Ｔ．ｅｖａｎｓｉによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該トリパノソーマ症は媾疫であり、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍによって引き起こされる。
【０１６４】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。１つの実施形態では、該第２の活性薬剤は、ジミナゼンジアセチュレートを含めた各種塩形態のジミナゼン（すなわち、Ｂｅｒｅｎｉｌ（登録商標）、Ｖｅｒｉｂｅｎ（登録商標）、Ｔｒｙｐａｎ（登録商標）、Ｔｒｙｐａｄｉｍ（登録商標）、Ｔｒｙｐａｚｅｎｅ（登録商標）、Ｔｒｙｐａｍｙｌ（登録商標）、Ｄｉａｍｙｌ（登録商標）Ｄｉｍｉｎａｚｅｎ（登録商標））、キナピラミンスルフェート（Ｔｒｉｑｕｉｎ（登録商標）、Ａｎｔｈｒｙｃｉｄｅ（登録商標）、Ｔｒｙｐａｃｉｄｅ（登録商標）、Ｔｒｙｂｅｘｉｎ（登録商標）、Ｎｏｒｏｑｕｉｎ（登録商標））、メラルソミン（Ｃｙｍｅｌａｒｓａｎ（登録商標））、イソメタミジウム（Ｔｒｙｐａｍｉｄｉｕｍ（登録商標）、Ｓａｍｏｒｉｎ（登録商標）、Ｖｅｒｉｄｉｕｍ（登録商標）、Ｓｅｃｕｒｉｄｉｕｍ）、ホミジウムクロリドまたはブロミド（Ｎｏｖｉｄｉｕｍ（登録商標）、Ｅｔｈｉｄｉｕｍ（登録商標））のうちの少なくとも１つである。別の実施形態では、該方法はさらに、抗生物質、抗寄生虫薬、抗炎症剤、及び／またはビタミンのうちの少なくとも１つを投与することを含んでもよい。
【０１６５】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該ヒトアフリカトリパノソーマ症は、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ、またはＴ．ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅによって引き起こされる。
【０１６６】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該第２の活性薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール（ヒ素由来）、エフロルニチン、及びニフルチモクスから選択される。
【０１６７】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病は、Ｔ．ｃｒｕｚｉによって引き起こされる。
【０１６８】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該第２の活性薬剤は、ベンズニダゾール及びニフルチモクスから選択される。
【０１６９】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該リーシュマニア症は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａによって引き起こされる。いくつかのかかる実施形態では、該対象は、哺乳類、例えば、ヒトまたはげっ歯類である。いくつかの実施形態では、該リーシュマニア症は、内臓リーシュマニア症（カラアザールとしても知られる）であり、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉまたはＬ．ｉｎｆａｎｔｕｍによって引き起こされる。別の実施形態では、該リーシュマニア症は、カラアザール後皮膚リーシュマニア症（ＰＫＤＬ）である。さらに他の実施形態では、該リーシュマニア症は、皮膚リーシュマニア症であり、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、またはＬ．Ｍｅｘｉｃａｎａによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該リーシュマニア症は、皮膚粘膜リーシュマニア症である。
【０１７０】
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該第２の活性薬剤は、５価アンチモン剤（アンチモン酸メグルミン及びスチボグルコン酸ナトリウム、Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））、アムホテリシンＢデオキシコール酸塩（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標）も同様）、ペンタミジン、硫酸パロモマイシン（アミノサイジン）、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、及びケトコナゾールから選択される。
【０１７１】
医薬組成物及び投与経路
有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物、及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。該アミノプリン化合物は、対象に対して、経腸的に（例えば、経口的に、直腸内に）、局所的に、または非経口的に（例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に）、従来の製剤の形態、例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐剤、注射、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液、及びエマルションの形態で投与することができる。適切な製剤は、一般に用いられている方法により、従来の有機または無機添加剤、例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、もしくは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、もしくはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、もしくはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、もしくはラウリル硫酸ナトリウム）、着香料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、もしくは粉末オレンジ）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、もしくはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、もしくは酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、共溶媒（例えば、プロピレングリコール／グリコフロール）、緩衝剤、コポリマー（例えば、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸、すなわち、ＰＬＧＡ）、及びベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、もしくはポリエチレングリコール）を用いて調製することができる。該医薬組成物中の該アミノプリン化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベルでよく、例えば、経口及び非経口の両方の投与に関して、単位用量中、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約２０ｍｇ／ｋｇでよい。
【０１７２】
対象に投与されるアミノプリン化合物の用量は、かなり広範に変化し、医療関係者の判断に委ねることができる。一般に、該アミノプリン化合物は、１日１〜４回、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象において投与することができるが、上記用量は、当該対象の年齢、体重、及び医学的状態、ならびに投与の種類に応じて適宜変更してもよい。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約５ｍｇ／ｋｇ、対象の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または対象の体重の約０．２５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．７５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約０．２５ｍｇ／ｋｇから対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、１日当たり１用量が投与される。いずれの場合も、投与されるアミノプリン化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与経路等の要因に依存する。１つの実施形態では、局所的な濃度の適用は、約０．０１〜１０μＭの細胞内曝露または濃度を与える。
【０１７３】
別の実施形態では、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の投与を含む疾患または障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。別の実施形態では、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日、または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患または障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態では、疾患または障害の治療方法は、約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１７４】
別の実施形態では、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患または障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、４００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、６００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、８００ｍｇ／日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の実施形態では、約１ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、約１ｍｇ〜５００ｍｇのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。
【０１７５】
別の実施形態では、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約１ｍｇ〜２００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。
【０１７６】
特定の実施形態では、約１００ｍｇまたは４００ｍｇのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。
【０１７７】
別の実施形態では、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１５ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２５ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、３０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、３５ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、４０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、７０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１２５ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１４０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１７５ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２５０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、２８０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、３５０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、５６０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、７００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、７５０ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１０００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。１つの実施形態では、該単位用量製剤は、１４００ｍｇのアミノプリン化合物を含む。
【０１７８】
アミノプリン化合物は、１日１回、２回、３回、４回、またはそれ以上投与することができる。特定の実施形態では、６００ｍｇ以下の用量は、１日１回用量として投与され、６００ｍｇを超える用量は、１日の総用量の半量に等しい量で１日２回投与される。
【０１７９】
アミノプリン化合物は、便宜上、経口投与することができる。１つの実施形態では、経口投与される場合、アミノプリン化合物は、食事及び水とともに投与される。別の実施形態では、該アミノプリン化合物を水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散させ、懸濁液として経口投与する。
【０１８０】
該アミノプリン化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、吸入により、または局所的に耳、鼻、目、もしくは皮膚に対して投与することもできる。投与方法は、医療関係者の裁量に任され、ある程度医学的状態の部位に依存する場合がある。
【０１８１】
１つの実施形態では、アミノプリン化合物を含み、追加の担体、賦形剤、または媒体を含まないカプセル剤を本明細書に提供する。
【０１８２】
別の実施形態では、有効量のアミノプリン化合物及び医薬的に許容される担体または媒体を含む組成物を本明細書に提供し、ここで、医薬的に許容される担体または媒体は、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含むことができる。１つの実施形態では、該組成物は医薬組成物である。
【０１８３】
該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、懸濁液剤、ゲル剤、ルーメン内装置（例えば、長期にわたる予防または制御放出用）、インプラント、局所的ポアオン剤、経皮送達ゲル、スポットオン剤、インプラント（装置、ゲル、液体（例えば、ＰＬＧＡ）を含む等の形態であることができる。組成物は、１日用量、または、使いやすい１日用量の一部を用量単位に含むように製剤化することができ、これは、単一の錠剤もしくはカプセル剤、または使いやすい量の液体でよい。１つの実施形態では、液剤は、水溶性の塩、例えば、塩酸塩から調製される。一般に、該組成物はすべて、薬化学で既知の方法に従って調製される。カプセル剤は、アミノプリン化合物を適切な担体または希釈剤と混合し、適量の該混合物をカプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８４】
錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒により、または乾式造粒により調製することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤ならびに該化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、ならびにラクトース、フルクトース、グルコース等の糖類等の物質である。天然及び合成ゴムもまた都合がよく、アカシアゴム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスもまた結合剤としての役割を果たすことができる。
【０１８５】
滑沢剤は、錠剤及びパンチがダイに固着するのを防ぐために、錠剤処方に必要な場合がある。該滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水添植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、濡れた際に膨潤して錠剤を崩壊し、化合物を放出させる物質である。それらとしては、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、及びガムが挙げられる。より具体的には、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、ならびにカルボキシメチルセルロースを、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に用いることができる。錠剤を、香味料及びシーラントとしての糖で、または、膜形成性保護剤でコートし、当該錠剤の溶解特性を変更することができる。該組成物はまた、チュアブル錠として、例えば、マンニトール等の物質を当該処方に用いることによって製剤化することもできる。
【０１８６】
アミノプリン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基剤を用いることができる。ココアバターは従来の坐剤の基剤であり、これは、ワックスの添加によってその融点をわずかに上げるように変性することができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤の基剤が広く使用されている。
【０１８７】
該アミノプリン化合物の効果は、適切な処方によって遅延または延長させることができる。例えば、徐々に溶解する該アミノプリン化合物のペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル剤の中に、または徐放性の埋め込み型装置として組み込むことができる。この技術はまた、いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、それらペレットの混合物をカプセルに充填することも含む。錠剤またはカプセル剤は、予測可能な期間にわたって溶解に耐える膜でコートすることができる。該非経口製剤でも、該アミノプリン化合物を油性もしくは乳化媒体中に溶解もしくは懸濁することによって、または、血清中に該化合物を徐々に分散させる量のＰＬＧＡを添加することによって、長期間作用させることができる。
【実施例】
【０１８８】
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）が提供する自動命名ツールを用いて命名する。これは、立体化学に関してカーン・インゴルド・プレローグ順位則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者には、例示的な実施例に記載する手順を修正して所望の製品に達することが可能である。
【０１８９】
使用される略語
【表１】
2019517500.tif 000020
2019517500.tif 000021
【０１９０】
化合物の合成
実施例１：Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化１８】
2019517500.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．６３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（１．９ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１１ ［Ｍ＋１］＋．
【０１９１】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノンを得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１１ ［Ｍ＋１］＋．
【０１９２】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液に、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、５時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この生成物を単離し、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．５ｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６９， ３７０ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０１９３】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．５ｇ  １．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．４ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋１］＋．
【０１９４】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（２０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０５ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に５時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．３５ｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．４ ［Ｍ＋１］＋．
【０１９５】
（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に５時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．１ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５３， ５５４ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０１９６】
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、０．５ｍＬ）を０℃で２時間滴下した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（８ｍｇ、１０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３８， ５３９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．９０（ｓ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．８３（ｍ， ５Ｈ）， ３．６４−３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ３．０２−３．０８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．５９（ｍ， ５Ｈ）， １．８２−２．１０（ｍ， １４Ｈ）， １．６６（ｓ， ３Ｈ）．
【０１９７】
実施例２：Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（モルホリンメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化１９】
2019517500.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．２８ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．７０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３．７６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．６５ｇ、７５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３ ［Ｍ＋１］＋．
【０１９８】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．６５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（モルホリノ）メタノンを得た。
【０１９９】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（５０ｍＬ）溶液に、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（１．５７ｇ、７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、５時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この生成物を単離し、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（１ｇ、４４％）を黄色固体として得た。
【０２００】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（０．５ｇ  １ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（０．４５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２０１】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（２０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０５ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に５時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（０．４ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１９．４ ［Ｍ＋１］＋．
【０２０２】
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（モルホリンメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．３６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（０．２ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５３， ５５４ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２０３】
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４（モルホリノメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、１ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（モルホリノメチル）シクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０８５ｇ、４３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４０，５４１  ［Ｍ，Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ， １Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ， ８Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ）， ２．５４−２．５８（ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７（ｂｒｓ， １Ｈ）， １．９７−２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．８２（ｍ， ６Ｈ）， １．６６（ｓ， ３Ｈ）．
【０２０４】
実施例３：（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
【化２０】
2019517500.tif 000024
ｃｉｓ−（４−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１当量）及びＴＥＡ（１．１当量）を０．３ＭのＴＨＦに溶解し、その混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（１．１当量）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ３のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その混合物を水で希釈し、その溶媒を水のみが残るまで蒸発させた。得られた沈殿を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、ｃｉｓ（４−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１０（ｂｒｓ， １ Ｈ）， ６．６９（ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ３．４１（ｂｒｓ， １ Ｈ）， ２．１０（ｍ， １ Ｈ）， １．７２（ｍ， ２ Ｈ）， １．５３（ｍ， ２ Ｈ）， １．４２（ｍ， ４ Ｈ）， １．３６（ｓ， ９ Ｈ）．
【０２０５】
ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩。ｃｉｓ−（４−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の１／１  ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液に対して。その混合物を１時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣に２ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、白色固体を得た。その溶媒を蒸発させた。得られた固体をエーテルで処理し、濾過して、ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩（１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：８．０８（ｂｒｓ， ３ Ｈ）， ７．２８（ｓ， １ Ｈ）， ６．７８（ｓ， １ Ｈ）， ３．０６（ｍ， １ Ｈ）， ２．２２（ｍ， １ Ｈ）， １．８６（ｍ， ２．Ｈ）， １．６６（ｍ， ４ Ｈ）， １．４８（ｍ， ２ Ｈ）．
【０２０６】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（０．５６ｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１当量）をＤＣＭ（０．１６Ｍ）に溶解した。この混合物を−７８℃に冷却した。添加漏斗にＤＩＥＡ（３当量）及びＤＣＭ（１．０Ｍ）を入れた。このＤＩＥＡ溶液を添加漏斗を介して滴下した。添加の完了後、その反応物を−７８℃でさらに２時間攪拌した。この反応はＬＣＭＳで観察した。反応の完了後、この混合物を標準方法で精製して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ６．７５（ｓ，１Ｈ）， ４．２６（ｓ， １Ｈ）， ２．２４（ｓ， １Ｈ）， １．６０〜１．８３（ｍ，８Ｈ）．
【０２０７】
実施例４：−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２１】
2019517500.tif 000025
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて２−メチルブタン−２−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。その生成物を単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２０８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（５０ｍＬ、１：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）に続いて塩化アンモニウム（０．８０ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９５％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２０９】
１−フルオロ−２−イソチオシアナート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン。２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、その後チオホスゲン（１．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で単離して、１−フルオロ−２−イソチオシアナート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７５ｇ、３３％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２２ ［Ｍ＋１］＋．
【０２１０】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−イソチオシアナート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、４３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６ ［Ｍ＋１］＋．
【０２１１】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０５ｇ、１０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１４（ｂｒｓ， １Ｈ），７．９３（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．３６（ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ２．９４−２．９８（ｍ， ２Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ）， ２．３３−２．３６（ｍ， ２Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ， ２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ， ４Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０２１２】
実施例５：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２２】
2019517500.tif 000026
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．７ｇ、４３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０２１３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（３０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．７４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、８７％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２１４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアナートベンゼン（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール溶液に、ＤＣＣ（０．７１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、６９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１．２， ５０２．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２１５】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ、１．２７ｍＬ）を０℃で滴下し、その後５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０７ｇ、１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．２，４８９．２ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．８５（ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．３９（ｍ， １Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ， ４Ｈ），３．１３−３．１４（ｍ，２Ｈ）， ２．６４−２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．４４（ｍ， ２Ｈ）， １．７６−２．０１（ｍ， ９Ｈ及び３Ｈ）， １．６１（ｓ， ３Ｈ）．
【０２１６】
実施例６：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２３】
2019517500.tif 000027
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２１７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（６０ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２１８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１；２０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、４４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６ ［Ｍ＋１］＋．
【０２１９】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０５ｇ、１０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２．２， ５２３．２  ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５６， ８．１２（ｓ， １Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７８（ｍ， ４Ｈ）， ２．９５−２．９７（ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．３７（ｍ， ２Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ， ７Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０２２０】
実施例７：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２４】
2019517500.tif 000028
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２２１】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（６０ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２２２】
２−イソチオシアナート−６−（トリフルオロメチル）ピリジン。６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加えた。チオホスゲン（０．８４ｇ、７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、２−イソチオシアナート−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７５ｇ、６０％）を黄色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２２３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−イソチオシアナート−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４５ｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６ ［Ｍ＋１］＋．
【０２２４】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、４ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０８ｇ、２５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０５  ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５８， ８．１７−８．２４（ｓ， １Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．６５（ｂｒｓ， １Ｈ），７．３１（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．０３（ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．３９（ｍ， ２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ， ３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ， ６Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０２２５】
実施例８：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２５】
2019517500.tif 000029
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２２６】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（６６ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２２７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアナートベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、４２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２２８】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、４ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０５ｇ、１５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．２ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６６（ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．７９（ｍ， ４Ｈ），２．９６−２．９８（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．３８（ｍ， ２Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ， ２Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ， ５Ｈ）， １．７１−１．７５（ｍ， ２Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）．
【０２２９】
実施例９：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２６】
2019517500.tif 000030
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．７４ｇ、４３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０２３０】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（３０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．７４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１ｓ４ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、８７％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２３１】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナートベンゼン（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール溶液に、ＤＣＣ（０．７１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−（（４メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、６７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．２ ［Ｍ＋２］＋．
【０２３２】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ、１．２８ｍＬ）を０℃で滴下し、５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０９ｇ、２３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４．４６，５０５．２ ［Ｍ，Ｍ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｓ， ２Ｈ）， ７．０７（ｓ， １Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．８３（ｍ， ４Ｈ）， ３．１９−３．２１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．７２（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．０− ２．０２（ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９２（ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．８５（ｍ， ５Ｈ）， １．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０２３３】
実施例１０：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２７】
2019517500.tif 000031
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて１−メチルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。その生成物を単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．９ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２３４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（２０ｍＬ、１：１）溶液に、鉄粉末（１．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）に続いて塩化アンモニウム（０．１４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、９７％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２３５】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６５ｇ、５８％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３９， ４４０ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２３６】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．１ｇ、３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２５．２， ４２６．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．６８（ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ６．９８−７．００（ｍ， １Ｈ）， ４．３４−４．４０（ｍ， １Ｈ），２．８９（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７０−２．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９２（ｍ， ２Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，１Ｈ）， １．５８−１．６４（ｍ， ４Ｈ）， １．４２（ｓ， ３Ｈ）０．６４−０．７０（ｍ， ４Ｈ）．
【０２３７】
実施例１１：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２８】
2019517500.tif 000032
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．４２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、６３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９， ３８０ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２３８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．１８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（３０ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（０．８ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃で加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、８２％）を黒色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９， ３５０ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２３９】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１−フルオロ−２−イソチオシアナートベンゼン（０．３５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．６６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２， ５０３ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２４０】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、３ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応物を５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０１５ｇ、５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８，４８９ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５７ ＮＨ プロトン（ｂｒｓ， ０．５Ｈ）， ８．１９（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ４．３５−４．４５（ｍ， １Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ， ４Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，２Ｈ）， ２．６４−２．６８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．９７−２．０６（ｍ， ３Ｈ）， １．７４−１．８９（ｍ， ６Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０２４１】
実施例１２：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化２９】
2019517500.tif 000033
２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン。２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（１０．３３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（０．５ｇ）を加えた。この反応物を大気水素雰囲気下で５時間撹拌した。この反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．５ｇ、８５％）を無色ガム状物質として得た。
【０２４２】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９３．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０２４３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（２４ｍＬ）溶液に、鉄粉末（０．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０５３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３．７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２４４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ  ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．２２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７， ４９８ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２４５】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、０．７０ｍｍｏｌの攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、３ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．０３５ｇ、１０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．２，４８５．２ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５７， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０−７．３４（ｍ， １Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ， １Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ， １Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ）， ３．８４−３．８７（ｍ， ２Ｈ）， ３．０５−３．１５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．８６（ｍ， １Ｈ）， ２．６９−２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．０７−２．１１（ｍ， １Ｈ）， １．８７−２．００（ｍ， ８Ｈ）， １．４９−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．３７（ｓ， ３Ｈ）， １．２８（ｓ， ３Ｈ）．
【０２４６】
実施例１３：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３０】
2019517500.tif 000034
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．４２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、６３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９， ３８０ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２４７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．１８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（２４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、鉄粉末（０．８ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃で加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、８２％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９， ３５０ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２４８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．３５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．６６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２， ５０３ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２４９】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、３ｍＬ）を０℃で滴下し、５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（１５ｍｇ、５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．２，４８９．２ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２２（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｂｒｓ， １Ｈ），４．４５（ｂｒｓ， １Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ， ４Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ）， ２．６３−２．６７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．５０（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．１７（ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．９７（ｍ， ６Ｈ）， １．８３−１．８９（ｍ， ２Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０２５０】
実施例１４：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３１】
2019517500.tif 000035
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（０．２７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、７１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３７， ３３８ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２５１】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（２７ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（１．３３ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃で加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、８３％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７， ３０８ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２５２】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナートベンゼン（０．４３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．７５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、３２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７， ４７８ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２５３】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、３ｍＬ）を０℃で滴下し、５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３，５−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０１５ｇ、６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．２，４６３．２， ４６４．２， ４６５．２ ［Ｍ，Ｍ＋１， Ｍ＋２， Ｍ＋３］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８（ｍ， １Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．２０（ｍ， １Ｈ）， １．９１−１．２０（ｍ， ５Ｈ）， １．８１− １．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．５６（ｓ， １０Ｈ）．
【０２５４】
実施例１５：（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール
【化３２】
2019517500.tif 000036
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．２ｇ、２７％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５５】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．０３ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋１］＋．
【０２５６】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（４ｍＬ、１：１）溶液に、鉄粉末（０．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて塩化アンモニウム（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．０８ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３６ ［Ｍ＋１］．
【０２５７】
（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−クロロベンゼン（０．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノールを得た（０．０６ｇ、４０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３２（ｍ， １Ｈ ）， ７．０３（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．３８（ｍ， １Ｈ ），３．７２−３．８０（ｍ， ４Ｈ）， ３．４７−３．５１（ｍ， ２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ， ２Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ， ２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ， ４Ｈ）， １．７４−１．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．６３（ｍ， １Ｈ），１．５７（ｓ， ３Ｈ）， １．２０−１．３０（ｍ， ２Ｈ）．
【０２５８】
実施例１６：９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３３】
2019517500.tif 000037
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７５ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にてＮ２下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００， ３０１ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２５９】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５８ｇ、８ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（０．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この反応混合物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水洗し、真空下乾燥して、（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．０ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６０】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（２０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．６６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１４６ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に２時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．９ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６１】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、３１％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６２】
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムの１．５Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０５ｇ、２９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ  ４６２ ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６−４．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．８７（ｍ， ４Ｈ）， ２．０２−２．１０（ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．８０（ｍ， １Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）， １．２８−１．３６（ｍ， ２Ｈ）．
【０２６３】
実施例１７：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３４】
2019517500.tif 000038
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて２−メチルブタン−２−アミン（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム活性炭（０．０６ｇ、１０％Ｗ／Ｍ）を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素雰囲気下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６５】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、５５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６６】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、２ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を５５℃に１時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０９ｇ、３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５５（ｍ， １Ｈ ）， ７．３３（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．４４（ｍ， １Ｈ ）， ３．２８（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ， ２Ｈ），２．１７（ｍ， １Ｈ），１．８３−２．０５（ｍ， ８Ｈ），１．５０（ｓ， ６Ｈ）， ０．９６（ｍ， ３Ｈ）．
【０２６７】
実施例１８：メチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【化３５】
2019517500.tif 000039
メチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート。９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いてクロロギ酸メチル（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、メチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートを得た（０．０２ｇ、２１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ ）， ７．４６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．３６（ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．８３（ｍ， ４Ｈ），３．６６（ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．８０（ｍ， ２Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．９５（ｍ， ３Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ， ６Ｈ），１．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０２６８】
実施例１９：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３６】
2019517500.tif 000040
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３ｇ、４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２６９】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（２４ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１ｇ、Ｗ／Ｗ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７０】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この生成物を単離し、標準精製方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４５ｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２７１】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で滴下し、４５℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０６ｇ、２０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６３ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ８．５６， ８．１９（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｂｒｓ， １Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，  １Ｈ）， ７．４８−７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ， １Ｈ），３．１５（ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ）， １．９３−２．００（ｍ， ３Ｈ）， １．７９−１．８９（ｍ， ４Ｈ），１．５４（ｓ， ９Ｈ）．
【０２７２】
実施例２０：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３７】
2019517500.tif 000041
Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（０．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）を周囲温度で滴下し、続いて酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、周囲温度で１６時間攪拌を続けた。反応の終了はＴＬＣで確認した。この生成物を単離し、Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１ｇ）を黄色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １１５ ［Ｍ］＋．
【０２７３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルテトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．０４ｇ、Ｗ／Ｗ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、９４％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７５】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２３ｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４， ４８５ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２７６】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、４ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を４５℃に１時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０５ｇ、２２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０， ４７１ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｓ， １Ｈ），７．６５（ｓ， １Ｈ），７．４２（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ），７．２７−７．３１（ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−７．０３（ｄｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ ＆ ８ Ｈｚ， １Ｈ），４．８１−４．８７（ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．３７（ｍ， １Ｈ）， ４．０６−４．１０（ｍ， ２Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ２Ｈ）， ３．１０（ｓ， ３Ｈ） ２．７６−２．８６（ｍ， ２Ｈ）， １．９２−２．００（ｍ， ５Ｈ）， １．６６−１．８６（ｍ， ６Ｈ）．
【０２７７】
実施例２１：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３８】
2019517500.tif 000042
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−メチルシクロブタン−１−アミン（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（２４ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１ｇ、１０％ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２７９】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５４， ４５５ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２８０】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、３ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロブチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０４０ｇ、１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０， ４４１ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６０， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．４０（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．３１（ｔ ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ， １Ｈ），３．２０−３．２２（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．３７（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０８（ｂｒｓ， １Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．８５（ｍ， ４Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．
【０２８１】
実施例２２：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化３９】
2019517500.tif 000043
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて２−メチルブタン−２−アミン（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８２】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム活性炭（０．０６ｇ、１０％Ｗ／Ｍ）を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−８−（（３−クロロフェニル）アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−８−（（３−クロロフェニル）アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、３５％）を無色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８４】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−８−（（３−クロロフェニル）アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を５５℃に１時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０４ｇ、１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８−４．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．１０（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ， ２Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ， ６Ｈ）， １．７５−１．８７（ｍ， ３Ｈ），１．４８（ｓ， ６Ｈ），０．９３（ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２８５】
実施例２３：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４０】
2019517500.tif 000044
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．３７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、６６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５， ３６６ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２８６】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（２４ｍＬ）に、パラジウム炭素を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、８２％）を黒色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３５ ［Ｍ＋１］＋．
【０２８７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．３３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．６９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１， ４７２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２８８】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、３ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応混合物を５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（５０ｍｇ，１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６， ４５７ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．０３（ｍ， １Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ， １Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ， ３Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ）， ３．１４−３．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．９３−２．０６（ｍ， ５Ｈ）， １．６２−１．８６（ｍ， ６Ｈ）．
【０２８９】
実施例２４：１−メチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩
【化４１】
2019517500.tif 000045
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド。酢酸（０．７ｍＬ）及び硫酸（０．７ｍＬ）の混合物を、１−メチルシクロペンタン−１−オール（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の攪拌クロロアセトニトリル（０．５４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴下した。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、２−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド（０．６５ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ １７５．６
【０２９０】
１−メチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩。２−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド（０．６３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）混合物溶液に、チオ尿素（０．２８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。その混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、１−メチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（０．５ｇ）を白色固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ １３５．６４．
【０２９１】
実施例２５：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４２】
2019517500.tif 000046
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−メチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（０．３５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、その混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、６０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３， ３６４ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２９２】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１５ｇ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下で攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ）を褐色ガム状固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３３， ３３４ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２９３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（１．１４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２７ｇ、３９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８， ４６９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０２９４】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、３ｍＬ）を０℃で滴下し、５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（１−メチルシクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（７０ｍｇ、３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５４．２，４５５．２ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ， １Ｈ），３．２８（ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７１−２．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７（ｂｒｓ， １Ｈ）， １．９４−２．０１（ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．８７（ｍ， ９Ｈ）， １．６６（ｓ， ３Ｈ）．
【０２９５】
実施例２６：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４３】
2019517500.tif 000047
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２９６】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム活性炭（０．０７ｇ、１０％Ｗ／Ｍ）を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０２９７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジフルオロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロ
【０２９８】
ヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋１］＋．
【０２９９】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、１ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を５５℃に１時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２，３−ジフルオロフェニル）−−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０３ｇ、１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１０（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｍ， １Ｈ ）， ７．０８−７．１４（ｍ， １Ｈ ）， ７．０−７．０２（ｍ， １Ｈ ）， ４．４−４．６（ｍ， １Ｈ ）， ３．７−３．８（ｍ， ４Ｈ ）， ３．１５（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．４２（ｍ， ２Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ， ５Ｈ） １．７２−１．８０（ｍ， ５Ｈ），１．６（ｓ， ３Ｈ），
【０３００】
実施例２７：Ｎ−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
【化４４】
2019517500.tif 000048
Ｎ−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド。９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、Ｎ−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミドを得た（０．０４ｇ、７４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１２．２， ５１３．４ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９−４．３６（ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．７９（ｍ， ４Ｈ）， ３．４７−３．４９（ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ ２Ｈ）， ２．７５−２．７８（ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．３７（ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．９９（ｍ， ６Ｈ）， １．７２−１．８２（ｍ， ６Ｈ）， １．６１（ｓ， ３Ｈ）．
【０３０１】
実施例２８：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４５】
2019517500.tif 000049
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０２】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（７０ｍＬ、９：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０３】
３−クロロ−５−イソチオシアナートピリジン。５−クロロピリジン−３−アミン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）の攪拌溶液に、チオホスゲン（１ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、３−クロロ−５−イソチオシアナートピリジン（０．６ｇ、４６％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７０ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−イソチオシアナートピリジン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２７ｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８５， ４８６ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３０５】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を５０℃に３時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０４５ｇ、１８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．２， ４７２．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６７（ｍ，  １Ｈ）， ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｍ， １Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．８０（ｍ， ４Ｈ），３．０８（ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．４２（ｍ， ２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ， ３Ｈ）， １．７７−１．８８（ｍ， ６Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）．
【０３０６】
実施例２９：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４６】
2019517500.tif 000050
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて２−メチルブタン−２−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。その生成物を単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（５０ｍＬ、１：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）に続いて塩化アンモニウム（０．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱した。反応の終了はＬＣＭＳで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９５％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０８】
４−イソチオシアナート−２−（トリフルオロメチル）ピリジン。２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加えた。チオホスゲン（０．８４ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、４−イソチオシアナート−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６ｇ、５０％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０５ ［Ｍ＋１］＋．
【０３０９】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び４−イソチオシアナート−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、３３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１０】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５０（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．８９（ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．８４（ｍ， ４Ｈ）， ３．２４（ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．７０（ｍ， ２Ｈ），２．４６−２．５０（ｍ，２Ｈ）， ２．１４（ｂｒｓ， １Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ， ４Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ， ４Ｈ）， １．６１（ｓ， ３Ｈ）．
【０３１１】
実施例３０：９−（３−アミノシクロブチル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４７】
2019517500.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の攪拌２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、５時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（０．４ｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４６．２ ［Ｍ＋２］＋．
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（０．４０ｇ  ２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．２９２ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（０．３８ｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（５０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０５ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（０．３７ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．４ ［Ｍ＋２］＋．
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．１８１ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．３４０ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）カルバメート（０．１１ｇ、２７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２７，４２９ ［Ｍ， Ｍ＋２］＋．
【０３１５】
９−（３−アミノシクロブチル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）カルバメート（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（３−（アミノシクロブチル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（１０ｍｇ、１２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．２， ４２９．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ＆ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．２０（ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．８４（ｍ， ４Ｈ）， ３．４６−３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．５５（ｍ， ４Ｈ）， １．７３−１．８０（ｍ， ２Ｈ） １．５９（ｓ， ３Ｈ）．
【０３１６】
実施例３１：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化４８】
2019517500.tif 000052
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（６０ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３１８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５２， ５５３ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３１９】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０５ｇ、１５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３８．２， ５３９．２ ［Ｍ＋， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２８（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｓ， １Ｈ），７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ４．３３−４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．０５（ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４１（ｍ， ２Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ， ３Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ， ６Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）．
【０３２０】
実施例３２：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。
【化４９】
2019517500.tif 000053
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３２１】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（７０ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３２２】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４ ［Ｍ＋１］＋．
【０３２３】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を５０℃に３時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０９ｇ、２３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．２  ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５８（ｄｄ， Ｊ＝ １．４ Ｈｚ＆８．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９５（ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．７９（ｍ， ４Ｈ）， ２．９７（ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．３８（ｍ， ２Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ， ２Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ， ７Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）．
【０３２４】
実施例３３：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。
【化５０】
2019517500.tif 000054
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３２５】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（６６ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．８ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３２６】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４ ［Ｍ＋１］＋．
【０３２７】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、６ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０８ｇ、２０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２１．２ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．２７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１−４．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．８２（ｍ， ４Ｈ），２．９７（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．３８（ｍ， ２Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ， ２Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ， ７Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）．
【０３２８】
実施例３４：Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５１】
2019517500.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（１．３５ｇ、３３ｍｍｏｌ、２．４ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で加え、周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、９０％）をガム状固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ２７０ ［Ｍ］＋．
【０３２９】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４．５Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．２ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ １７０ ［Ｍ］＋．
【０３３０】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液に、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応物を５０℃で２時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た（１ｇ、３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２７， ３２８ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３３１】
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応塊を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２３ｇ、３７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３３２】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（３０ｍｇ、１０％Ｗ／Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３３３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）、及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を周囲温度で混合した。この反応物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、４２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１１， ５１２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３３４】
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液及び水（１０ｍＬ、１：１）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その生成物を標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０６０ｇ、３３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．４， ４９９．４ ［Ｍ＋， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３４（ｂｒｓ， １Ｈ， ＮＨ プロトン）， ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．６４（ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．４２（ｍ， １Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ， １Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．１３（ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９（ｓ， ６Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ， ２Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３（ｂｒｓ， １Ｈ），１．７５−１．９７（ｍ， ８Ｈ）， １．００（ｓ， ３Ｈ）．
【０３３５】
実施例３５：９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５２】
2019517500.tif 000056
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸。（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ無水物（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応の終了はＧＣＭＳで確認した。その生成物を単離して、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２．５ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３ ［Ｍ］＋．
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート。（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その反応物を周囲温度で３時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この反応物をアンモニアのＴＨＦ溶液（１０Ｍ溶液）でクエンチした。その生成物を標準方法で単離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（１．４ｇ、５０％）を白色固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ］＋．
【０３３７】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（１．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４．５Ｍ、５ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を４時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキサミド塩酸塩（０．８ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ １４２ ［Ｍ］＋．
【０３３８】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキサミド塩酸塩（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物の温度を５０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た（０．８ｇ、５９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９９， ３００ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３３９】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７８， ３７９ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３４０】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．００３ｇ、１０％ｗ／ｗ）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３４１】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を周囲温度で加えた。この反応物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、５１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４， ４８５ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３４２】
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加え、その反応物を５０℃で１時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．０５ｇ、２１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．２， ４７１．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．９０（ｓ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ， １Ｈ），６．９７−６．９９（ｄｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６（ｓ， １Ｈ） ４．３４−４．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．７０（ｍ， ４Ｈ）， ２．４９−２．６６（ｍ， ４Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８６（ｍ， ２Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ， ２Ｈ），１．４９（ｓ， ３Ｈ）， １．２６−１．４０（ｍ， １Ｈ）， １．１２−１．１８（ｍ， ２Ｈ）．
【０３４３】
実施例３６：Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５３】
2019517500.tif 000057
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）アセトアミド。９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０５３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）アセトアミドを得た（０．０４ｇ、７４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．２， ４９９．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．４３（ｄｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．０２−７．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．３６（ｍ， １Ｈ）， ４．０１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７２−３．８３（ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５（ｓ， ３Ｈ）， １．７２−１．８０（ｍ， ６Ｈ）， １．５９（ｓ， ３Ｈ）．
【０３４４】
実施例３７：（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール
【化５４】
2019517500.tif 000058
（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．３ｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３４５】
（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール。（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．２５ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋１］＋．
【０３４６】
（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール。（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１０ｍＬ、２：２）溶液に、鉄粉末（０．４ｇ、７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて塩化アンモニウム（０．０４ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．２ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３６ ［Ｍ＋１］．
【０３４７】
（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール。（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−クロロベンゼン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法により、（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノールを得た（０．０６ｇ、４０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．３６（ｍ， １Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．４５−３．４７（ｍ， ２Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．３９（ｍ， ２Ｈ）， １．９４−２．０４（ｍ， ４Ｈ）， １．７４−１．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．６２（ｍ， １Ｈ），１．５７（ｓ， ３Ｈ）， １．１９−１．２３（ｍ， ２Ｈ）．
【０３４８】
実施例３８：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５５】
2019517500.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１， ３７２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．７ｇ、８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋１］＋．
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（３０ｍＬ、１０：１）溶液に、鉄粉末（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１２時間維持した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．９ｇ、９５％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋１］＋．
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．４５ｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５６， ５５７ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３５２】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４．５Ｍ、５ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．１ｇ、３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６．２， ４５７．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．０４（ｄｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ ＆ ８ Ｈｚ， １Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ， １Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ， ５Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，２Ｈ）， ２．４５−２．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−２．０４（ｍ， ４Ｈ）， １．７０−１．８３（ｍ， ４Ｈ） １．５７（ｓ， ３Ｈ）．
【０３５３】
実施例３９：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５６】
2019517500.tif 000060
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３５４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム活性炭（０．０７ｇ、１０％ｗ／ｍ）を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３５５】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、４２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３５６】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０６ｇ、２６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．９６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５５（ｍ， １Ｈ），７．３３（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．４２（ｍ， １Ｈ ）， ３．７５−３．８５（ｍ， ４Ｈ ）， ３．２４（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５−２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．１４（ｍ， １Ｈ）， １．９８−２．０（ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．９４（ｍ， ６Ｈ），１．６１（ｓ， ３Ｈ）．
【０３５７】
実施例４０：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５７】
2019517500.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノシクロヘキシル）カルバメート（１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７２， ３７３ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔブチルアミン（０．５ｇ、７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．９ｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１５ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に２時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．８ｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．７１ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３５ｇ、３５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４８ ［Ｍ＋１］＋．
【０３６１】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．２８ｇ、９８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．３３（ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．４６（ｍ， １Ｈ），３．３７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．８２−２．８６（ｍ， ２Ｈ）， １．９７−２．０２（ｍ， ４Ｈ）， １．８３−１．８６（ｍ， ２Ｈ）， １．５３（ｓ， ９Ｈ）．
【０３６２】
実施例４１：９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５８】
2019517500.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．３４ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．６ｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（１０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（０．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に２時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．６ｇ、９９％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．４ｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６ ［Ｍ−１］＋．
【０３６５】
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（１２０ｍｇ、３７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．９６（ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５−４．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．９１（ｍ， ３Ｈ）， ２．０７−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）， １．３６−１．４２（ｍ， ２Ｈ）．
【０３６６】
実施例４２：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化５９】
2019517500.tif 000063
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３６７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム活性炭（０．０７ｇ、１０％Ｗ／Ｍ）を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素雰囲気下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３６８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、４２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３６９】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ピリジン（５ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（０．２ｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３７０】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、２ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０４ｇ、１５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８−４．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．８５（ｍ， ４Ｈ）， ３．２２（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６８−２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．４８（ｍ， ２Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ， １Ｈ）， １．９８−２．００（ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．９０−１．９５（ｍ， ４Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ， ４Ｈ），１．６１（ｓ， ３Ｈ）．
【０３７１】
実施例４３：９−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化６０】
2019517500.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノベンジル）カルバメート（０．６３ｇ、３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート（０．９ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ＋２］＋．
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を５時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート（０．９５ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ＋１］＋．
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール：水（５０ｍＬ、３：１）溶液に、鉄粉末（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を８５℃に６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート（０．９２ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋２］＋．
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ベンジル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバメート（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソチオシアナートベンゼン（０．４１ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ベンジル）カルバメート（０．５ｇ、４２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６４，５６６ ［Ｍ， Ｍ＋２］＋．
【０３７５】
９−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９イル）ベンジル）カルバメート（０．１８０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（４−アミノメチル）フェニル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（１２０ｍｇ、８１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．２， ４６５．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６２（ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），７．４４（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．７２（ｍ， ４Ｈ）， １．９３−２．２３（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．６５（ｍ， ２Ｈ）， １．４０（ｓ， ３Ｈ）．
【０３７６】
実施例４４：Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化６１】
2019517500.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート。９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その反応物を３時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離して、ｔｅｒｔブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（０．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７０， ５７１ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３７７】
Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、５ｍＬ）を０℃で滴下し、５０℃で８時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、Ｎ８−（３−クロロフェニル）−９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（２４ｍｇ、６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４， ４８５ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８−４．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．８３（ｍ， ４Ｈ）， ３．２８（ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．８２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４７−２．５９（ｍ， ４Ｈ）， ２．２６（ｂｒｓ， １Ｈ）， １．９３−２．００（ｍ， ６Ｈ）， １．７７−１．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．６７（ｓ， ３Ｈ）．
【０３７８】
実施例４５：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化６２】
2019517500.tif 000066
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３ｇ、４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３７９】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（２４ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１ｇ、Ｗ／Ｗ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３８０】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４５ｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋１］＋．
【０３８１】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ピリジン（５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてオキシ塩化リン（０．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（０．２５ｇ、５２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ＋１］＋．
【０３８２】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．６ＭのＴＨＦ溶液、５ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０４５ｇ、１８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ， １Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ， ２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ）， １．９１−２．０１（ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．８５（ｍ， ３Ｈ）， １．５５（ｓ， ９Ｈ）．
【０３８３】
実施例４６：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化６３】
2019517500.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（１．３５ｇ、３３ｍｍｏｌ、２．４ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、９０％）をガム状固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ２７０ ［Ｍ］＋．
【０３８４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４．５Ｍ、５ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．２ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ １７０ ［Ｍ］＋．
【０３８５】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌ＩＰＡ（３０ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物の温度を５０℃まで上げ、２時間維持した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た（１ｇ、３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２７， ３２８ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３８６】
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２３ｇ、３７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３８７】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（３０ｍｇ、１０％Ｗ／Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、９０％）を紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋１］＋．
【０３８８】
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を周囲温度で混合した。この反応物を５０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、４８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４５， ５４６ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３８９】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、４ｍＬ）を０℃で加えた。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。この反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液及び水（１０ｍＬ、１：１）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その生成物を標準方法で単離して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０６０ｇ、３３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３２．４， ５３３．４ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．  １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２２（ｓ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ， ＮＨ プロトン）， ８．１５（ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ），６．３５（ｓ， １Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．７０（ｍ， ４Ｈ）， ２．３４−２．３７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．３０（ｍ， ２Ｈ），２．１９（ｓ， ６Ｈ），２．００−２．１５（ｍ， １Ｈ）， １．８５（ｂｒｓ， １Ｈ）， １．８３−１．８６（ｍ， ２Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ， ７Ｈ）， １．５０（ｓ， ３Ｈ）．
【０３９０】
実施例４７：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン
【化６４】
2019517500.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート。９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その反応物を３時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（０．４ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０４．２， ６０５．２ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３９１】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０２５ｇ、７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１８．４，  ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．３（ｄ， Ｊ ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７７−３．７８（ｍ， ４Ｈ）， ２．９５−２．９６（ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．５６（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．３４−２．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．９６−２．０３（ｍ， ４Ｈ）， １．７６−１．８３（ｍ， ７Ｈ）， １．６３（ｓ， ３Ｈ）．
【０３９２】
実施例４８：９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ８−（４（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−３，８−ジアミン
【化６５】
2019517500.tif 000069
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、続いて２−メチルブタン−２−アミン（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ＋１］＋．
【０３９３】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−８−（（３−クロロフェニル）アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム活性炭（０．０６ｇ、１０％Ｗ／Ｍ）を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−８−（（３−クロロフェニル）アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋１］＋．
【０３９４】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４５ｇ、５８％）を無色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋１］＋．
【０３９５】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ピリジン（５ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．５ｍｌ）を少量ずつ温度０℃で加えた。この反応混合物を４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（０．２ｇ、７４％）を無色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋１］＋．
【０３９６】
９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミン。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、２ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，８−ジアミンを得た（０．０３ｇ．１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３−４．４０（ｍ， １Ｈ ）， ３．０１（ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ， ２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ， ４Ｈ）， １．７４−１．８９（ｍ， ５Ｈ），１．５０（ｓ， ６Ｈ）， ０．９３（ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３９７】
実施例４９：４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【化６６】
2019517500.tif 000070
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．１０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、その混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を単離し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．５ｇ、４３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９， ３８０ ［Ｍ， Ｍ＋１］＋．
【０３９８】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
【０３９９】
アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１５ｇ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ）を褐色ガム状固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ］＋．
【０４００】
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び１−イソチオシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に、ＥＤＣＩ（０．８２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の終了はＵＰＬＣで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、４１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋１］＋．
【０４０１】
４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−（（１−メチルシクロペンチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌ピリジン（２ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．０３ｇ、０．４６）を０℃で加えた。ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）を室温で滴下した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の終了はＴＬＣで確認した。その生成物を標準方法で精製して、４−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルを得た（０．１５ｇ、７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００，５０１ ［Ｍ，Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．５４−７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ４．４０−４．４６（ｍ， １Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｂｒｓ， １Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ， ２Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ， ４Ｈ）， １．８８−２．０３（ｍ， ６Ｈ）， １．６６（ｓ， ３Ｈ）．
【０４０２】
インビトロ寄生虫成長アッセイ
Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅに対するインビトロＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ７２時間薬物感受性アッセイ。ＩＬ３０００  Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ（薬物感受性）株に対する化学療法効果について、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイを用い、化合物をインビトロで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ原液として調製した。化合物を少なくとも３回の別々の独立した試験でアッセイし、１１点の希釈曲線を用いてＩＣ５０値を決定した。血流型のトリパノソーマを２０％のウシ血清を含むＨＭＩ培地で支持し、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３４℃で６９時間、試験化合物とともにインキュベートした。その後、１０μＬのレザズリン色素（１００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中１２．５ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）をさらなる３時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳ、Ｂｕｃｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用い、励起波長５３６ｎｍ及び発光波長５８８ｎｍを用いて読み取った。データ点を平均してＳ字型用量反応曲線を生成し、ＩＣ５０値をＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ５．２ソフトウェアを用いて決定した。
【０４０３】
Ｔ．ｖｉｖａｘに対するエキソビボＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ４８時間薬物感受性アッセイ。ＳＴＩＢ  ７１９／ＩＬＲＡＤ  ５６０  Ｔ．ｖｉｖａｘ（薬物感受性）株に対する化学療法効果について、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイを用い、化合物をエキソビボで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ原液として調製した。化合物を少なくとも３回の別々の独立した試験でアッセイし、１１点の希釈曲線を用いてＩＣ５０値を決定した。血流型のトリパノソーマを増殖させて高度に寄生虫を有するマウスから採取し（心穿刺により）、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で４５時間、２０％のウシ血清を含むＨＭＩ培地で支持して試験化合物とともにインキュベートした。その後、１０μＬのレザズリン色素（１００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中１２．５ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）をさらなる３時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳ、Ｂｕｃｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用い、励起波長５３６ｎｍ及び発光波長５８８ｎｍを用いて読み取った。データ点を平均してＳ字型用量反応曲線を生成し、ＩＣ５０値をＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ５．２ソフトウェアを用いて決定した。
【０４０４】
Ｔ．ｅｖａｎｓｉに対するインビトロＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ７２時間薬物感受性アッセイ。ＳＴＩＢ  ８０６  Ｋ  Ｔ．ｅｖａｎｓｉ（薬物感受性）株に対する化学療法効果について、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイを用い、化合物をインビトロで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ原液として調製した。化合物を少なくとも３回の別々の独立した試験でアッセイし、１１点の希釈曲線を用いてＩＣ５０値を決定した。血流型のトリパノソーマを、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で６９時間、１５％のウマ血清を含むＨＭＩ培地で支持して試験化合物とともにインキュベートした。その後、１０μＬのレザズリン色素（１００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中１２．５ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）をさらなる３時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳ、Ｂｕｃｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用い、励起波長５３６ｎｍ及び発光波長５８８ｎｍを用いて読み取った。データ点を平均してＳ字型用量反応曲線を生成し、ＩＣ５０値をＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ５．２ソフトウェアを用いて決定した。
【０４０５】
インビトロＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ７２時間薬物細胞毒性アッセイ。ラット筋芽細胞（Ｌ６）細胞株に対する細胞毒性について、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイを用いて化合物をインビトロで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ原液として調製した。化合物を少なくとも３回の別々の独立した試験でアッセイし、１１点の希釈曲線を用いてＩＣ５０値を決定した。Ｌ６細胞を播種し、プレートに一夜付着させた後、化合物を加えた。Ｌ６細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で６９時間、１０％のウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地で支持して試験化合物とともにインキュベートした。その後、１０μＬのレザズリン色素（１００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中１２．５ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）をさらなる３時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳ、Ｂｕｃｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用い、励起波長５３６ｎｍ及び発光波長５８８ｎｍを用いて読み取った。データ点を平均してＳ字型用量反応曲線を生成し、ＩＣ５０値をＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ５．２ソフトウェアを用いて決定した。
【０４０６】
活性の表
表１及び表２の化合物の各々を、これらインビトロ寄生虫成長アッセイの少なくとも１つで試験したところ、そこで活性を有することが見出され、式（Ｉ）のアミノプリン化合物のすべてがそのアッセイにおいてＩＣ５０が０．５μＭ以下であり、いくつかの化合物はＩＣ５０が０．５μＭ〜０．３５μＭ（活性レベルＡ）であり、いくつかはＩＣ５０が０．１５μＭ〜０．３５μＭ（活性レベルＢ）であり、いくつかはＩＣ５０が０．１５μＭ未満（活性レベルＣ）であった。
【０４０７】
表１．
【表２】
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【０４０８】
表２．
【表３】
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【０４０９】
多くの参考文献が引用されており、それらの開示は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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