(57)【要約】ａ）適当な溶媒の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物をエチルアミンと反応させること；およびｂ）ステップａ）で得られた化合物を脱保護してビマトプロストを得ることを含む、ビマトプロストの調製方法が提供される。式中、  Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３（ｎ＝１，２，３または４）および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２から選択され；Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルから選択され、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される。そのような調製方法に有用な中間体も提供される。【化１】2019513808.tif 000040
2019513808.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビマトプロストである式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
当該方法は、以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を得るために、適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物をエチルアミンと反応させること、および
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、ビマトプロストを得ることを含み、
【化１】
2019513808.tif 000029
【化２】
2019513808.tif 000030
【化３】
2019513808.tif 000031
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択される、調製方法。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２が、Ｈである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）が、０〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
酸触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）のビニルエーテルと反応させることを含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための先行ステップをさらに含み、
【化４】
2019513808.tif 000032
【化５】
2019513808.tif 000033
【化６】
2019513808.tif 000034
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜５のいずれか一項で定義したとおりである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化７】
2019513808.tif 000035
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈである；または、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２が、Ｈである；または、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか一項で定義した式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、当該方法は、
酸触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）のビニルエーテルと反応させることを含み、
【化８】
2019513808.tif 000036
【化９】
2019513808.tif 000037
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項８〜１０のいずれか一項で定義したとおりである、方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化１０】
2019513808.tif 000038
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈである；または、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２が、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のいずれか一項で定義した式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、当該方法は、
適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を、エチルアミンと反応させることを含む、方法。
【化１１】
2019513808.tif 000039
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、２０１６年４月１９日に出願された欧州特許出願ＥＰ１６３８２１７４．７の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ビマトプロストの調製方法、およびこのような調製方法において有用ないくつかの新しい中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ビマトプロストは、化合物（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル］シクロペンチル］−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミドの一般名であり、その化学構造は以下のとおりである：
【化１】
2019513808.tif 000003
【０００４】
ビマトプロストは、緑内障の進行制御および高眼圧症の管理を局所的に（点眼剤として）使用されるＰＧＦ２αシリーズのプロスタグランジン誘導体である。
【０００５】
ビマトプロストは、国際公開第１９９４／０６４３３号において最初に開示された。この文献、ならびに国際公開第２００２／０９６８６８号および国際公開第２０１０／０１０９４７６号などの後の文献は、合成の最後の段階において、エチルアミンとの反応によるメチルエステル中間体を介してアミド部分が形成される、ビマトプロストの製造方法を開示している。メチルエステル中間体は、対応するカルボン酸とＩＭｅとの反応によって予め得られる。この反応は、部分的に保護されていないまたは保護されている分子のヒドロキシル基を用いて行われる。ＩＭｅの使用はそれがヒトの発癌物質と考えられているため推奨されない。さらに、エチルアミド誘導体を得るためのメチルエステルとエチルアミンとの反応は、非常に低速で、相当量の副生成物として対応するカルボン酸の形成を伴って起こる。
【０００６】
国際公開第２００５／０５８８１２号は、遊離のカルボン酸基を有する三保護された前駆体からのビマトプロストの調製方法を開示している。アミド化反応は、カルボジイミドの存在下でのエチルアミンを用いて、または対応する酸前駆体の先のエステル化（上記のようなメチルエステルの形成）のいずれかにより行われる。それにもかかわらず、報告された総収率は非常に低い。
【０００７】
ビマトプロストまたは他のＰＧＦαプロスタグランジン類似体を合成する様々な方法が以下のいくつかの代替に開示されている。一般に、ビマトプロストを得るためにアミドに変換しなければならない対応する酸を与えるためにＷｉｔｔｉｇ試薬４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを用いてα鎖が導入されるものは、精密な保護基戦略の使用を必要とする。アミド化反応に先立ってエステルを形成する代わりに、酸はエステル以外の基によって活性化される。それにもかかわらず、これらの代替プロセスは、有毒であるまたは有毒廃棄物を生成する反応物の使用を必要とし、これは工業規模での生産の欠点である。さらに、ビマトプロストは不十分な純度で得られる。
【０００８】
先行技術に開示された方法、特に上記で開示された方法、およびそれに関連する問題に鑑みて、本発明の目的は、ビマトプロストの合成のための別の方法を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、先行技術に開示された方法の欠点のいくつかを克服し、および／または最小化するビマトプロストの新しい調製方法を見出した。この新しい方法により、予想外に高い全収率および高純度でビマトプロストを得ることができる。この方法は、産業レベルへのスケールアップが容易であり、既に知られている方法よりもコスト効率がよい。
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様は、ビマトプロストである式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化２】
2019513808.tif 000004
以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を得るために、適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物をエチルアミンと反応させること、および
【化３】
2019513808.tif 000005
【化４】
2019513808.tif 000006
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、ビマトプロストを得ることを含み、
式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソオクチル、ヘキサデシルおよびシクロヘキシルなどの（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル；２−クロロエチル、２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル；（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル；
（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル；（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル；フェニル、ベンジル、ビフェニルメチルなどのアリール；（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され、すなわち、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒になって、以下の式を有する５員または６員複素環を形成する。
【化５】
2019513808.tif 000007
【００１１】
驚くべきことに、本発明者らは、比較例に比べた実施例から分かるように、本発明の方法が、従来技術で知られている方法により得られるものよりも予想外に高い全収率で、かつ、同時に高純度でビマトプロストを得ることができることを見出した。特に、式（ＩＩＩ）の中間体化合物上のアセタール炭素上のエステル基の存在により、メチルエステルなどの他のエステルと比較して向上した反応性がこの中間体にもたらされる。したがって、アミド化反応はより速く、副生成物としての酸誘導体の生成は著しく減少する。さらに、すべてのヒドロキシル基が保護されているという事実はまた、アミド化ステップにおいて他の生成を減少させる。このすべてが、全体的な方法をよりコスト効率の高いものにする。
【００１２】
本発明の第２の態様によれば、ビマトプロストの調製に有用な中間体として、式（ＩＩＩ）の新しい化合物と、
【化６】
2019513808.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである）
式（ＩＩ）の新しい化合物とが、提供される。
【化７】
2019513808.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される）
【００１３】
本発明の別の態様は、上で定義した式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法に関し、その方法は、酸触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）のビニルエーテルと反応させることを含む。
【化８】
2019513808.tif 000010
式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【００１４】
有利にそして驚くべきことに、この反応は、式（Ｖ）の化合物上の残りのヒドロキシル基の保護と、同時にカルボキシル基のエステル化を可能にする。上記のように、アセタール炭素上のエステル基の存在は、他のエステルと比べて向上した反応性を有する式（ＩＩＩ）の中間体化合物を提供する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、上で定義した式（ＩＩ）の化合物の調製方法に関し、その方法は、適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を、エチルアミンと反応させることを含む。
【化９】
2019513808.tif 000011
式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【００１６】
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、高収率および高純度で進行する方法によってビマトプロストの調製を可能にする。したがって、ビマトプロストの調製のための中間体としての式（ＩＩＩ）または（ＩＩ）の化合物の使用も本発明の一部である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、明細書または特許請求の範囲で特定される炭素原子の数を含む直鎖または分岐鎖または環状ヒドロカルビル基を含む。
したがって、例として、用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐炭化水素鎖、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを指す。
【００１８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、明細書または特許請求の範囲で特定される炭素原子の数の鎖長と、１〜２個のエチレン性結合とを有する直鎖または分岐のエチレン性不飽和炭化水素基を指す。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、少なくとも1つの酸素原子と、明細書または特許請求の範囲で特定される炭素原子の数とを含む分岐および直鎖のアルキル基を指す。典型的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシなどである。
【００２０】
用語「アリール」は、１〜３個の環を有する１つの環系の基を指し、その環は芳香族であり、単離されているかまたは部分的に／完全に縮合しており、５〜６員環を有し、その環系は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１以上の基によって任意に置換されている。アリール基の例は、フェニル、ベンジル、およびビフェニルメチルである。
【００２１】
本明細書で使用されるように、環系中の環は「単離されている」は、ただ１つの環または２個、３個または４個の環によって形成された環系を包含し、前記環は結合を通じて他の環のいずれか１個に結合している。
【００２２】
本明細書で使用されるように、「完全に縮合している」環系の環は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通である２個、３個または４個の環によって形成される環系を包含する。縮合芳香族環系の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「部分的に縮合している」環系の環は、３個または４個の環によって形成された環系を包含し、前記環の少なくとも２個は、完全に縮合しており、残りの環または縮合環は、１個の環または縮合環の原子からの結合を通じて、他の環または縮合環の原子に結合している。
【００２４】
本明細書で使用される用語「アルキルアリール」は、アリール環に結合した明細書または特許請求の範囲で特定される炭素原子の数を含むアルキル部分を有する基を指す。アルキル部分は、好ましくは炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状のアルキル基である。
【００２５】
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、アルキル部分に共有結合したアルコキシ部分を指す。
【００２６】
上述したように、ビマトプロストは、式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物を、エチルアミンと反応させることと、その得られた化合物を脱保護反応にかけることにより調製することができる。
【化１０】
2019513808.tif 000012
式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【化１１】
2019513808.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【００２７】
本発明の方法の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈである。より具体的には、Ｒ１は、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２は、Ｈである。
【００２８】
本発明の方法の別の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。より具体的には、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００２９】
以下のスキームＩは、本発明の包括的な方法の特定の実施形態を例示する：
【化１２】
2019513808.tif 000014
【００３０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ビマトプロストラクトンジオールとしても知られ、市販されている。
【００３１】
スキームＩに例示するように、式（ＶＩＩ）の化合物は、酸触媒の存在下で、式（ＩＶ）のビニルエーテルとの反応により、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【化１３】
2019513808.tif 000015
式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【００３２】
式ＩＶのビニルエーテルの例は、これらに限定されないが、テトラエチレングリコールメチルビニルエーテル、トリ（エチレングリコール）メチルビニルエーテル、ジエチレングリコールメチルビニルエーテル、ジエチルビニルオルトホルメート、および３，４−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフラン、１，４−ジオキシン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシンなどの環状ビニルエーテルが挙げられる。
【００３３】
通常、この反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物１モル当たり２．０モルの式（ＩＶ）のビニルエーテルから、式（ＶＩＩＩ）の化合物１グラム当たり５体積のビニルエーテルなど、ビニルエーテル自体が溶媒として作用する量までのモル比で行われる。酸触媒は、任意の強無機酸または強有機酸およびその弱塩基との塩によって行うことができる。本発明の方法において有用な酸触媒の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、およびメタンスルホン酸ピリジニウムが挙げられる。触媒の量は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の各モル当たり０．１〜１．０モルの酸またはその塩とすることができる。
【００３４】
この反応は、適当な溶媒、特に、ハロゲン化炭化水素、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドなどの無水非プロトン性溶媒中で行うことができる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびトルエンである。反応温度は、使用する溶媒に応じて０℃〜１００℃の範囲内とすることができる。
【００３５】
式（ＶＩ）の化合物の調製は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのハロゲン化炭化水素などの非プロトン性溶媒の存在下、適当な還元剤を用いた、式（ＶＩＩ）の化合物の還元によって達成することができる。好適な還元剤の例としては、ジイソアミルアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドおよびナトリウムジエチルアルミニウムヒドリドが挙げられる。より具体的には、還元剤はジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
【００３６】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、塩基および適当な溶媒の存在下で、臭化物または塩化物などの（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物とのＷｉｔｔｉｇ反応にかけることによって調製することができる。塩基の例としては、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムヒドリド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムエトキシドが挙げられ、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが使用される。適当な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物が挙げられる。特に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として使用し、テトラヒドロフランを溶媒として使用する。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、酸触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物から、式（ＩＶ）のビニルエーテルとの反応により調製することができる。
【化１４】
2019513808.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される）この方法は、上で説明した式（ＶＩＩ）の化合物の調製と同様に、すなわち、式（Ｖ）の化合物１モル当たり２．０モルから、式（Ｖ）の化合物１グラム当たり５体積のビニルエーテルなど、ビニルエーテル自体が溶媒として作用する量までのモル比で行われる。酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、メタンスルホン酸ピリジニウムなど、任意の強無機酸または強有機酸およびその弱塩基との塩によって達成することができる。触媒の量は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の各モル当たり０．１〜１．０モルの酸またはその塩とすることができる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドなどの無水非プロトン性溶媒中で行うことができる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびトルエンである。反応温度は、使用する溶媒に応じて０℃〜１００℃の範囲内とすることができる。
【００３８】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応条件および反応物に従って、式（Ｖ）の化合物から調製することができる：
・式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌ当たり、０．２モルのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、
・式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌ当たり、１１．０モルのビニルエーテル（ブチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルまたはジヒドロピランなど）、
・式（Ｖ）の化合物１グラム当たり、５ｍｌのトルエン、
・２５℃±２℃の温度で約３時間。
【００３９】
反応の動力学は、アルコールの保護がエステル化反応よりも速いことを示す。したがって、不純物としての最終生成物中のビマトプロスト遊離酸の存在を最小化するために、エステルの実質的に定量的な形成（未反応の酸０．５％未満）を確認するのに十分長い反応時間および反応を監視することが便利である。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物のアミド化は、ＥｔＮＨ２との反応、特に有機溶媒の存在下または非存在下でのＥｔＮＨ２水溶液との反応によって行われる。したがって、本発明の方法の特定の実施形態において、工程ａ）における溶媒は、水および水と有機溶媒との混合物から選択される。（請求項には無い）別の特定の実施形態では、上記の特定の実施形態の１つ以上の特徴と任意に組み合わせて、アミド化反応の温度は０〜１００℃、特に２０〜４０℃、より具体的には２５℃〜３３℃である。したがって、例えば、アミド化反応は、エチルアミン（ＥｔＮＨ２）の７０％水溶液中で２０〜４０℃、特に２５℃〜３３℃の温度で行うことができる。使用される溶媒に応じて、異なる量のＥｔＮＨ２水溶液を添加することができる。一般に、プロスタグランジン１ｇ当たり７０％の水溶液１０ｍｌを添加することができる。
【００４１】
使用される保護基に応じて、２０℃でのアミド化反応時間は１５〜７２時間とすることができる。反応温度を上昇させることによって、反応速度が増大するが、最終生成物中にビマトプロスト遊離酸が存在する。それにもかかわらず、そうであっても、この不純物のレベルは、実施例４に示すように、従来技術の方法と比べて大幅に低減される。
【００４２】
最後に、酸性媒体中でのヒドロキシル基の脱保護により、式（ＩＩ）の化合物からビマトプロストを得る。任意の強無機酸または強有機酸を使用することができる。反応は、任意の適当な溶媒、特にエタノールおよびイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ４アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドなどの水混和性溶媒中で行うことができる。
【００４３】
したがって、本発明の方法の特定の実施形態では、上記の特定の実施形態の１つ以上の特徴と任意に組み合わせて、ＨＣｌまたはＣＦ３ＣＯＯＨなどの強無機酸または強有機酸の存在下で脱保護が行われる。特に、ＨＣｌの存在下で脱保護が行われる。より具体的には、酸は化学量論量または触媒量のいずれかである。
【００４４】
有利には、本発明の方法において、脱保護反応の反応時間は、従来技術の方法と比べて著しく低減される。保護基に応じて、脱保護反応は、２０〜２５℃で実施する場合、最大１２時間かかることがある。それにもかかわらず、反応速度は、反応温度を上げることによって大きく増大させることができる。一例として、Ｒ１がブチルであり、Ｒ２がＨである式（ＩＩ）の化合物の脱保護反応（すなわち、保護はブチルビニルエーテルを用いて行われた）は、塩酸の存在下、ｐＨ０．５〜１．５および２０℃で、約１２時間かかり、４０℃では２時間未満で完了し、５０℃では１時間で完了する（以下の実施例４ｃ参照）。
【００４５】
上記のように、ビマトプロストの製造に有用な中間体である、式（ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物も本発明の一部を形成する。
【化１５】
2019513808.tif 000017
式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである。
【化１６】
2019513808.tif 000018
式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである、または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【００４６】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）および（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈである。より具体的には、Ｒ１は、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２は、Ｈである。
【００４７】
より特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。より具体的には、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４８】
より特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【００４９】
上述した中間体化合物は、さらに精製することなく次のステップに使用することができ、または再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの当業者に周知の通常の方法を用いて、もしくは塩への変換によって、もしくは有機溶媒もしくは水溶液で洗浄し、最終的にｐＨを調整することによって、効率的に分離および精製することができる。いずれの場合でも、各反応段階において、上記の溶媒のいずれか１種を使用することができる。特定の実施形態では、ビマトプロストの調製方法は、様々な中間体を単離することなく、式（ＶＩＩＩ）の化合物から実施される。
【００５０】
本発明の方法では、高純度かつ非常に良好な収率でビマトプロスト粗生成物が得られる。特に純度９７．０％以上のビマトプロストが得られる。主な副生成物は、Ｗｉｔｔｉｇ反応で約２．０％の量で生成する式（Ｖ）の化合物のトランス異性体と、０．５％未満の量の、Ｃ３またはω鎖中の式（Ｖ）の化合物の少量のエピマー（Ｓ）である（式（ＶＩＩＩ）の化合物のエピマー（Ｓ）は、通常、市販の化合物中に０．３％以下で既に存在する）。
【化１７】
2019513808.tif 000019
【化１８】
2019513808.tif 000020
【００５１】
さらに、式（Ｖ）の化合物から粗ビマトプロストまでの全収率は、特定の保護基に応じて、８５．０〜９１．０％の範囲である。
【００５２】
少なくとも９９．５％の純度を有するビマトプロストは、この粗生成物を従来の精製技術または結晶化、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせなどの先行技術に記載されている他の技術に供することによって得ることができる。
【００５３】
したがって、上記の全ての利点を考慮に入れて、ビマトプロストを得るための本発明の代替プロセスは、当技術分野で以前に開示されたものよりも、より効率的かつ有利であると明確に考えることができる。
【００５４】
明細書および特許請求の範囲を通して、語句「含む」およびその変形語は、他の技術的特徴、添加物、構成要素またはステップを排除することを意図しない。さらに、語句「含む」は、「からなる」の場合を包含する。以下の実施例は説明のために提供され、本発明を限定するものではない。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態および好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせを包含する。
【実施例】
【００５５】
実施例１．（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸の調製
【化１９】
2019513808.tif 000021
【００５６】
実施例１ａ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−ブトキシエトキシ）−４−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンの調製
窒素雰囲気下の３つ口フラスコに、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（３６．４４ｇ、３６４．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．４２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および９０ｍｌのトルエンを加えた。得られた懸濁液を完全に溶解するまで２０〜２５℃で９０〜１８０分間撹拌した。その混合物が溶解したら、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応の終点をモニターした。反応が完了したら、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、その混合物を撹拌し、放置し、その相を分離した。得られた有機相を５０．０ｍｌのＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、その溶液を撹拌し、放置して、相を分離させた。最終的な有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、得られた溶液を減圧下で濃縮して溶媒を完全に除去した。ジアステレオマーの混合物として、淡黄色油の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−ブトキシエトキシ）−４−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１６．６３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。
【００５７】
実施例１ｂ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−ブトキシエトキシ）−４−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オールの調製
実施例１で得られた残渣（１６．６３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。得られた黄色の溶液を−５〜０℃に冷却し、トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（２６．７ｍＬ、３９．７２ｍｍｏｌ）の２５．０％ｗ／ｗ溶液を温度範囲を維持しながら滴下した。添加が終わったら、その混合物を０℃で６０分間撹拌し、反応をＴＬＣでモニターした。反応が完了したら、その混合物を−２０℃に冷却し、２．０ｍｌのメタノールを添加した。得られたわずかに黄色の溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで１５０ｍｌの酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液および１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、その混合物を撹拌し、沈降させ、相を分離した。得られた水相を５０ｍｌの酢酸エチルと撹拌した。その合わせた有機相を、ＮａＣｌの飽和溶液および水で連続的に洗浄した。最終的な有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、得られた溶液を真空濃縮して残留物を得た。ジアステレオマーの混合物として表題化合物を含む黄色油の反応粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００５８】
実施例１ｃ．（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸の調製
温度計および窒素ガス導入口を備えた３つ口フラスコに、不活性雰囲気下で、４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３６．６８ｇ、８２．７５ｍｍｏｌ）および１５０．０ｍｌの無水ＴＨＦを加えた。得られた懸濁液を−５〜０℃に冷却し、温度範囲を維持しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．５７ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた橙色の懸濁液を−５〜０℃で６０分間撹拌した。次いで、実施例２で得られた（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−ブトキシエトキシ）−４−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オールを５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した粗反応物として加えた。そのオレンジ色の懸濁液を０℃で３時間撹拌し、反応の終点をＴＬＣで制御した。反応が完了したら、１００．０ｍｌの水および１００．０ｍｌの酢酸エチルを加え、そのｐＨを１．０Ｎ塩酸溶液で３．０〜４．０に調整した。その相を分離し、得られた有機相を５０ｍｌの水で２回洗浄した。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）：ＡｃＯＨの５０：４９：１の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィー（３．５×４０ｃｍ、シリカ２００ｇ）で精製した。
無色の油として、１８．３０ｇ（収率９４．０％）の（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸のジアステレオマー混合物を単離した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.30-7.23 (2H, m, CH), 7.20-7.14 (3H, m, CH), 5.57-5.32 (4H, m, HC=CH), 4.77-4.69 (2H, m, OCH(CH3)OBu), 4.17-4.11 (1H, m, CH), 4.10-3.91 (2H, m, CH), 3.66-3.32 (4H, m, OCH2CH2CH2CH3), 2.76-2.59 (2H, m, CH2Ph), 2.49-2.38 (1H, m, CH), 2.36-2.23 (3H, m, CH2), 2.21-1.74 (7H, m, CH2), 1.72-1.63 (2H, m, CH2), 1.56-1.45 (5H, m, CH + OCH2CH2CH2CH3), 1.41-1.33 (4H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.33-1.25 (6H, m, OCH(CH3)OBu), 0.94-0.87 (6H, m, OCH2CH2CH2CH3)。
MS (ESI+): [M+NH4]+実測値 m/z = 606.4347, 計算値 m/z = 606.4364; [M+Na]+ 実測値m/z = 611.3907, 計算値m/z = 611.3918。
【００５９】
実施例２．（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸
【化２０】
2019513808.tif 000022
エチルビニルエーテルを保護剤として用い、実施例1と同様に操作して、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸を含む粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液としてヘプタン：ＭＴＢＥ：ＡｃＯＨの５０：４９：１の混合物を用いてカラムクロマトグラフィー（３．５×４０ｃｍ、シリカ２００ｇ）で精製した。１６．３８ｇ（収率９３．０％）の（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸のジアステレオマー混合物を無色油として単離した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.30-7.24 (2H, m, CH), 7.20-7.14 (3H, m, CH), 5.57-5.31 (4H, m, CH), 4.77-4.69 (2H, m, CH), 4.17-4.11 (1H, m, CH), 4.10-3.91 (2H, m, CH), 3.74-3.38 (4H, m, CH2), 2.77-2.59 (2H, m, CH2), 2.50-2.40 (1H, m, CH), 2.37-2.23 (3H, m, CH2), 2.21-2.07 (7/2H, m, CH2), 2.04-1.90 (3/2 H, m, CH2), 1.90-1.74 (2H, m, CH2), 1.73-1.62 (2H, m, CH2), 1.55-1.45 (1H, m, CH), 1.32-1.27 (6H, m, CH3), 1.20-1.14 (6H, m, CH3)。
MS (ESI+): [M+NH4]+実測値 m/z = 550.3729, 計算値 m/z = 550.3738; [M+Na]+ 実測値m/z = 555.3286, 計算値m/z = 555.3292。
【００６０】
実施例３．（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸
【化２１】
2019513808.tif 000023
保護剤として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して、実施例１と同様に操作して、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸を得た。この粗生成物を、溶離液としてヘプタン：ＭＴＢＥ：ＡｃＯＨの５０：４９：１の混合物を用いてカラムクロマトグラフィー（３．５×４０ｃｍ、シリカ２００ｇ）で精製した。１７．３１ｇ（収率９４．０％）の（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸のジアステレオマー混合物を単離した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.29-7.23 (2H, m, CH), 7.21-7.14 (3H, m, CH), 5.65-5.31 (4H, m, CH), 4.77-4.65 (2H, m, CH), 4.18-4.03 (3H, m, CH), 3.95-3.78 (2H, m, CH2), 3.55-3.42 (2H, m, CH2), 2.77-2.59 (2H, m, CH2), 2.57-2.38 (1H, m, CH), 2.26-2.07 (6H, m, CH2), 2.05-1.75 (6H, m, CH2), 1.75-1.61 (4H, m, CH2), 1.61-1.44 (8H, m, CH3), 1.58-1.45 (1H, m, CH)。
MS (ESI+): [M+NH4]+実測値m/z = 574.3746, 計算値m/z = 574.3738; [M+Na]+ 実測値m/z = 579.3297, 計算値 m/z = 579.3292。
【００６１】
実施例４．Ｒ１がブチル、Ｒ２がＨである式（ＩＩＩ）の化合物からのビマトプロストの調製
【化２２】
2019513808.tif 000024
【００６２】
実施例４ａ．（Ｚ）−１−ブトキシエチル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
４４．３ｍｌのブチルビニルエーテル（０．３４１８ｍｏｌ）を、１８．３０ｇ（０．０３１０ｍｏｌ）の（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸と、５０ｍｌのトルエン中の１．５６ｇ（０．００６２ｍｏｌ）のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）の混合物に添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応の完了をＴＬＣで確認した。次いで、得られた反応混合物を５０ｍｌのトルエンで希釈し、５０ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液（７％）で洗浄した。層を分離した後、有機層を５０ｍｌの脱塩水で洗浄した。次に、その層を再度分離し、有機層を濃縮し、真空乾燥させた。（Ｚ）−１−ブトキシエチル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートのジアステレオマー混合物を黄色がかった油として定量的収量（２４．５３ｇ）で得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。あるいは、この油を、溶離液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎの９７：２：１の混合物を使用して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、対応する純粋なジアステレオマー混合物を得ることができる。
シリカＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）のＲｆ：０．６０
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.95-0.86 (12H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.30-1.23 (9H, m, OCH(CH3)OBu), 1.42-1.30 (11H, m, COOCH(CH3)OBu + OCH2CH2CH2CH3), 1.58-1.46 (1H, m, CH), 1.59-1.45 ((8H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.70-1.61 (2H, m, CH2), 2.35-1.72 (10H, m, CH2), 2.55-2.43 (1H, m, CH), 2.77-2.60 (2H, m, CH2Ph), 3.76-3.36 (8H, m, OCH2CH2CH2CH3), 4.15-3.77 (3H, m, PGOCH), 4.77-4.61 (3H, m, ROCH(CH3)OBu), 5.61-5.28 (4H, m, CH=CH), 5.92-5.88 (1H, m, COOCH(CH3)OBu), 7.20-7.14 (3H, m, Ar-H), 7.27-7.23 (2H, m, Ar-H)。
MS (ESI+): [M+NH4]+ 実測値 m/z = 806.6181, 計算値m/z = 806.6141; [M+Na]+ 実測値m/z = 811.5732, 計算値 m/z = 811.5695。
【００６３】
実施例４ｂ．（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミド
９４ｍｌのエチルアミンの７０％水溶液（１．１８２ｍｏｌ）を、２４．５３ｇの先の最後の反応粗生成物である、（Ｚ）−１−ブトキシエチル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートからなる黄色がかった油に添加した。得られた混合物を２０℃で７２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応終了後、９４ｍｌのトルエンを加え、その得られた混合物を４７ｍｌのＮａＣｌの５％水溶液で洗浄した。層を分離した後、上部有機層を４７ｍｌの脱塩水で洗浄した。次いで、層を再度分離し、有機層を濃縮し、真空下で乾燥して、２３．２０ｇの黄色がかった油を得た。これは本質的に（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミドのジアステレオマー混合物からなる。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。あるいは、この油を、溶離液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎの８０：１９：１の混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、対応する純粋なジアステレオマー混合物を得ることができる。
シリカＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）のＲｆ：０．３０
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.94-0.87 (9H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.12-1.06 (3H, m, NHCH2CH3), 1.30-1.23 (9H, m, OCH(CH3)OEt), 1.42-1.30 (6H, m, OCH2CH2CH2CH3), 1.56-1.46 (7H, m, CH + OCH2CH2CH2CH3), 1.57-1.46 (1H, m, CH), 1.70-1.58 (2H, m, CH2), 2.34-1.73 (10H, m, CH2), 2.55-2.43 (1H, m, CH), 2.76-2.60 (2H, m, CH2Ph), 3.27-3.18 (2H, m, NHCH2CH3), 3.68-3.29 (6H, m, OCH2CH2CH2CH3), 4.17-3.78 (3H, m, PGOCH), 4.76-4.60 (3H, m, ROCH(CH3)OBu), 5.60-5.28 (5H, m, NH + CH=CH), 7.20-7.15 (3H, m, Ar-H), 7.29-7.25 (2H, m, Ar-H)。
MS (ESI+): [M+NH4]+ 実測値 m/z = 733.5770, 計算値m/z = 733.5725; [M+Na]+ 実測値m/z = 738.5327, 計算値 m/z = 738.5279。
【００６４】
実施例４ｃ．ビマトプロスト
９４ｍｌのＴＨＦおよび１９ｍｌの脱塩水を、２４．５３ｇの先の最後の反応粗生成物である、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−ブトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−ブトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミドからなる黄色がかった油に添加した。それを撹拌し、次いでその混合物のｐＨ値を３７％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１．０に調整した。得られた反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応が完了した後、１９ｍｌの脱塩水をその混合物に添加し、ＴＨＦを真空吸引によって除去した。その混合物を４７ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出し、両方の有機層を合わせ、４７ｍｌの脱塩水で洗浄した。次いで、その層を再度分離し、有機層を真空濃縮した。それを適切に乾燥させるために、残留油を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回溶かし、真空濃縮した。得られた粗生成物である１２．２５ｇの黄色がかった固体は、主生成物としてビマトプロストを含有していた。その粗生成物を、溶離液として８：２のヘプタン／アセトン混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１．３０ｇ（全収率８７．５％）の純粋なビマトプロストを白色固体として得た。
シリカＴＬＣ（ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ  ９：１）のＲｆ：０．３５
HRMS (ESI+): [M+Na]+ 実測値m/z = 438.2614, 計算値 m/z = 438.2615; [2M+Na]+ 実測値m/z = 853.5317, 計算値 m/z = 853.5337。
【００６５】
実施例５．Ｒ１がエチル、Ｒ２がＨである式（ＩＩＩ）の化合物からのビマトプロストの調製
【化２３】
2019513808.tif 000025
【００６６】
実施例５ａ．（Ｚ）−１−エトキシエチル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
１１．０ｍｌのエチルビニルエーテル（０．１１４４ｍｏｌ）を、５．５３ｇ（０．０１０４ｍｏｌ）の（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸と、１６ｍｌのトルエン中の０．５２ｇ（０．００２０８ｍｏｌ）のＰＰＴＳとの混合物に添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応の完了をＴＬＣで確認した。次いで、得られた反応混合物を１６ｍｌのトルエンで希釈し、１６ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液（７％）で洗浄した。層を分離した後、有機層を１６ｍｌの脱塩水で洗浄した。次に、その層を再度分離し、有機層を濃縮し、真空乾燥させた。（Ｚ）−１−エトキシエチル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートのジアステレオマー混合物を黄色がかった油として定量的収量（７．０５ｇ）で得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。あるいは、この油を、溶離液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎの９７：２：１の混合物を使用して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、対応する純粋なジアステレオマー混合物を得ることができる。
シリカＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）のＲｆ：０．７０
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1.23-1.12 (12H, m, OCH2CH3), 1.31-1.24 (9H, m, OCH(CH3)OEt), 1.38 (3H, d, J = 5.4, COOCH(CH3)OEt), 1.57-1.43 (1H, m, CH), 1.70-1.61 (2H, p, J=7.1, CH2), 2.35-1.72 (10H, m, CH2), 2.55-2.43 (1H, m, CH), 2.77-2.60 (2H, m, CH2Ph), 3.76-3.36 (8H, m, OCH2CH3), 4.15-3.78 (3H, m, PGOCH), 4.77-4.61 (3H, m, ROCH(CH3)OEt), 5.69-5.28 (4H, m, CH=CH), 5.95-5.89 (1H, m, COOCH(CH3)OEt), 7.21-7.13 (3H, m, Ar-H), 7.30-7.23 (2H, m, Ar-H)。
MS (ESI+): [M+NH4]+ 実測値 m/z = 694.4871, 計算値m/z = 694.4889; [M+Na]+ 実測値 m/z = 699.4424, 計算値m/z = 699.4443。
【００６７】
実施例５ｂ．（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミド
３２ｍｌ（０．４０２ｍｏｌ）のエチルアミンの７０％水溶液を、７．０５ｇの先の最後の反応粗生成物である、（Ｚ）−１−エトキシエチル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートからなる黄色がかった油に添加した。得られた混合物を２０℃で２４時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応終了後、３２ｍｌのトルエンを加え、得られた混合物を１６ｍｌのＮａＣｌの５％水溶液で洗浄した。その層を分離した後、上部有機層を１６ｍｌの脱塩水で洗浄した。次いで、その層を再度分離し、有機層を濃縮し、真空下で乾燥して、６．２４ｇの黄色がかった油を得た。これは本質的に（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミドのジアステレオマー混合物からなる。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。あるいは、この油を、溶離液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎの８０：１９：１の混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、対応する純粋なジアステレオマー混合物を得ることができる。
シリカＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）のＲｆ：０．３５
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1.13-1.06 (3H, m, NHCH2CH3), 1.23-1.13 (9H, m, OCH2CH3), 1.32-1.23 (9H, m, OCH(CH3)OEt), 1.57-1.46 (1H, m, CH), 1.70-1.58 (2H, m, CH2), 2.40-1.73 (10H, m, CH2), 2.55-2.42 (1H, m, CH), 2.77-2.60 (2H, m, CH2Ph), 3.28-3.18 (2H, m, NHCH2CH3) 3.75-3.35 (6H, m, OCH2CH3), 4.16-3.78 (3H, m, PGOCH), 4.77-4.61 (3H, m, ROCH(CH3)OEt), 5.70-5.29 (5H, m, NH + CH=CH), 7.22-7.14 (3H, m, Ar-H), 7.30-7.23 (2H, m, Ar-H)。
MS (ESI+): [M+NH4]+ 実測値 m/z = 649.4777, 計算値 m/z = 649.4786; [M+Na]+ 実測値m/z = 654.4334, 計算値m/z = 654.4340。
【００６８】
実施例５ｃ．ビマトプロスト
３２ｍｌのＴＨＦおよび６．５ｍｌの脱塩水を、６．２４ｇの先の最後の反応粗生成物である、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（１−エトキシエトキシ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミドからなる黄色がかった油に加えた。それを撹拌し、次いでその混合物のｐＨ値を３７％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１．０に調整した。得られた反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応が完了した後、７ｍｌの脱塩水をその混合物に加え、ＴＨＦを真空吸引によって除去した。その混合物を１６ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出し、両方の有機層を合わせ、１６ｍｌの脱塩水で洗浄した。次いで、その層を再度分離し、有機層を真空濃縮した。適切に乾燥させるために、残留油を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回溶かし、真空濃縮した。得られた粗生成物である４．０２ｇの黄色がかった固体は、ビマトプロストを主生成物として含有していた。その粗生成物を、溶離液として８：２のヘプタン／アセトン混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３．８９ｇ（全収率９０．０％）の純粋なビマトプロストを白色固体として得た。
【００６９】
実施例６．Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ）の化合物からのビマトプロストの調製
【化２４】
2019513808.tif 000026
【００７０】
実施例６ａ．（Ｚ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３，５−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
１４．３ｍｌの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１５７ｍｏｌ）を、７．９４ｇ（０．０１４２６ｍｏｌ）の（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸と、２０ｍｌのトルエン中の０．７２ｇ（０．００２８５ｍｏｌ）のＰＰＴＳとの混合物に添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応の完了をＴＬＣで確認した。次いで、得られた反応混合物を２０ｍｌのトルエンで希釈し、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液（７％）で洗浄した。その層を分離した後、有機層を２０ｍｌの脱塩水で洗浄した。次に、その層を再度分離し、有機層を濃縮し、真空乾燥させた。（Ｚ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３，５−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートのジアステレオマー混合物を黄色がかった油として定量的収量（１０．３６ｇ）で得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。あるいは、この油を、溶離液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎの９７：２：１の混合物を使用して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、対応する純粋なジアステレオマー混合物を得ることができる。
シリカＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）のＲｆ：０．５５
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1.61-1.49 (1H, m, CH), 2.42-1.38 (36H, m, CH2), 2.61-2.41 (1H, m, CH), 2.82-2.60 (2H, m, CH2Ph), 3.51-3.39 (3H, m, O-CH2CH2CH2CH2CH-O2),3.70-3.63 (1H, m, O-CH2CH2CH2CH2CH-O2),4.22-3.78 (7H, m, CH-OTHP + O-CH2CH2CH2CH2CH-O2), 4.77-4.57 (3H, m, O-CH-O), 5.73-5.29 (4H, m, CH=CH), 5.95 (1H, s, COOCH-O), 7.21-7.14 (3H, m, Ar-H), 7.29-7.24 (2H, m, Ar-H)。
MS (ESI+): [M+NH4]+実測値 m/z = 742.4861, 計算値 m/z = 742.4889; [M+Na]+ 実測値m/z = 747.4414, 計算値 m/z = 747.4443。
【００７１】
実施例６ｂ．（Ｚ）−Ｎ−エチル−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３，５−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エンアミド
４３ｍｌ（０．５４１ｍｏｌ）のエチルアミンの７０％水溶液を、１０．３６ｇの先の最後の反応粗生成物である、（Ｚ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３，５−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートからなる黄色がかった油に加えた。その混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応終了後、４３ｍｌのトルエンを加え、その混合物を２２ｍｌのＮａＣｌの５％水溶液で洗浄した。その層を分離した後、上部有機層を２２ｍｌの脱塩水で洗浄し、ＨＣｌの３７％水溶液でｐＨ＝６に調整した。次いで、その層を再度分離し、有機層を濃縮し、真空下で乾燥させて、１０．０８ｇの黄色がかった油を得た。これは、本質的に（Ｚ）−Ｎ−エチル−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３，５−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エンアミドの混合物からなる。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。あるいは、この油を、溶離液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎの８０：１９：１の混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、対応する純粋なジアステレオマー混合物を得ることができる。
シリカＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）のＲｆ：０．２５
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 1.12-1.06 (3H, m, NHCH2CH3), 1.62-1.49 (1H, m, CH), 2.40-1.39 (30H, m, CH2), 2.62-2.41 (1H, m, CH), 2.82-2.61 (2H, m, CH2Ph), 3.37-3.17 (2H, m, NHCH2CH3) 3.52-3.40 (3H, m, O-CH2CH2CH2CH2CH-O2),4.22-3.79 (6H, m, CH-OTHP + O-CH2CH2CH2CH2CH-O2), 4.78-4.56 (3H, m, CH), 5.71-5.29 (5H, m, NH + CH=CH), 7.23-7.14 (3H, m, Ar-H), 7.30-7.24 (2H, m, Ar-H)。
MS (ESI+): [M+NH4]+ 実測値 m/z = 685.4785, 計算値m/z = 685.4786; [M+Na]+ 実測値 m/z = 690.4342, 計算値m/z = 690.4340。
【００７２】
実施例６ｃ．ビマトプロスト、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミド
４３ｍｌのＭｅＯＨおよび１．０８ｇのＰＰＴＳを、本質的に（Ｚ）−Ｎ−エチル−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタ−１−エン−１−イル）−３，５−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エンアミドのジアステレオマー混合物からなる、最後に得られた黄色がかった油に添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応が完了した後、２２ｍｌの脱塩水を添加し、その混合物のｐＨ値を２０％ＫＯＨでｐＨ＝７．０に調整した。次に、ＭｅＯＨを真空吸引により除去し、適切に行うために、残留水相を１０ｍｌのＥｔＯＡｃと２回混合し、真空下で濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を２０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出し、両方の有機層を合わせ、２０ｍｌの脱塩水で洗浄した。次いで、その層を再度分離し、有機層を真空濃縮した。それを適切に乾燥させるために、残留油を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回溶かし、真空濃縮した。得られた粗生成物の５．５４ｇの黄色がかった固体は、主生成物としてビマトプロストを含有していた。その粗生成物を、溶離液として８：２のヘプタン：アセトン混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５．３６ｇ（全収率９０．４％）の純粋なビマトプロストを白色固体として得た。
【００７３】
実施例７
Ｒ１がブチルであり、Ｒ２がＨである式（ＩＩＩ）の化合物（示した反応温度で実施した実施例４ｂ）、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨである式（ＩＩＩ）の化合物（実施例５ｂ）、および特定の温度での、Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例６ｂ）を用いて行った本発明の方法におけるアミド化ステップの結果を以下の表１に示す。
【表１】
2019513808.tif 000027
【００７４】
上記の結果から、より嵩高い保護基であるほど、反応はより遅くなるが、酸性不純物の存在はより少なくなることが観察され得る。保護基と反応温度の適切な組み合わせにより、反応時間と酸不純物の形成との間の最適な関係が得られる。
【００７５】
比較のために、１８〜２０℃で行った先行技術に開示されているトリヒドロキシメチルエステル誘導体のアミド化反応は約７２時間かかり、最終生成物は約１０％のビマトプロスト遊離酸不純物を有する。
【００７６】
比較例１
この比較例は、国際公開第１９９４／０６４３３号に開示されている方法を示す。
【化２５】
2019513808.tif 000028
【００７７】
酸性ビマトプロスト（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．９６ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．２９ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ）およびアセトン（５．０ｍｌ）の混合物を、反応が完了（２〜３時間後）するまで加熱して還流した。反応の終了をＴＬＣでモニターした。反応が完了したら、１０．０ｍｌの水を加え、アセトンを真空下で留去した。生成物を１０．０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、１０．０ｍｌの０．５Ｍ塩酸水溶液および１０．０ｍｌの水で洗浄した。次いで、有機層を真空濃縮した。それを適切に乾燥させるために、残留油を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回溶かし、真空濃縮した。
【００７８】
得られた粗生成物（１．０５ｇ）をさらに精製することなく１０．０ｍｌのＥｔＮＨ２の７０．０％水溶液中に溶解し、反応が完了するまでその溶液を２０〜２５℃で２〜３日間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。約１０．０重量％の酸性ビマトプロスト（反応温度に依存する）を含有する反応粗生成物を得た。その生成物を１０．０ｍｌのトルエンで抽出した後、得られた有機相を洗浄水が実質的に中性になるまで水洗した後、真空濃縮し、粗ビマトプロスト（０．８２ｇ〜０．９２ｇ）を酸性ビマトプロストから計算して全収率７６．５％〜８５．５％で得た。
【００７９】
本願で引用した文献
１．国際公開第９４／０６４３３号
２．国際公開第０２／０９６８６８号
３．国際公開第２０１０／０１０９４７６号
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月19日(2018.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビマトプロストである式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
当該方法は、以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を得るために、適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物をエチルアミンと反応させること、および
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、ビマトプロストを得ることを含み、
【化１】
2019513808.tif 000041
【化２】
2019513808.tif 000042
【化３】
2019513808.tif 000043
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択される、調製方法。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２が、Ｈである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）が、０〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
酸触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）のビニルエーテルと反応させることを含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための先行ステップをさらに含み、
【化４】
2019513808.tif 000044
【化５】
2019513808.tif 000045
【化６】
2019513808.tif 000046
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜５のいずれか一項で定義したとおりである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化７】
2019513808.tif 000047
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈである；または、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２が、Ｈである；または、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか一項で定義した式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、当該方法は、
酸触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）のビニルエーテルと反応させることを含み、
【化８】
2019513808.tif 000048
【化９】
2019513808.tif 000049
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項８〜１０のいずれか一項で定義したとおりである、方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化１０】
2019513808.tif 000050
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈである；または、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、エチルおよびｎ−ブチルから選択され、Ｒ２が、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、当該方法は、
適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を、エチルアミンと反応させることを含み、
【化１１】
2019513808.tif 000051
【化１２】
2019513808.tif 000052
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３、ここでｎ＝１，２，３または４、および−ＣＨ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）２からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１６）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアリール、アリルからなる群より選択され、
または、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、方法。
【国際調査報告】
2019513808.tif 000053
2019513808.tif 000054