(57)【要約】  本発明は、大環状ケージの窒素原子に連結された少なくとも１つのホスホンまたはホスフィン基を含む、常磁性金属イオンをキレート化することが可能な、官能化ポリアザ大環状分子の新規のクラス、金属イオンとそれらのキレート化錯体、および、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）分析に特に適切な、造影剤としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
2019513782.tif 000067
ここで：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基によって、またはフェニル環によって置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、互いに独立に、それらの少なくとも１つは−ＰＯ（ＯＲ’）２または−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）であるという条件で、式−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）、または−ＣＯＯＲ’の基であり；
ここで：
Ｒ’は、互いに独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはシクロアルキル環、またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、アリールまたはシクロアルキル環によって置換されていてもよく；
Ｌは、直接結合または−（ＣＨ２）ｎ−鎖であり；
ここで：
ｎは、１、２または３であり；
Ｚは、置換されたフェニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、ここでＣ１−Ｃ６アルキル鎖は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＯ−から選択される１つまたは複数の基によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン原子から選択される１つまたは複数の同等または異なる置換基（単数または複数）によって、または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基によって置換されている；および、大環状残基−Ｗ−Ｇ−Ｗ’−Ｔ、からなる群より選択されて；
ここで：
Ａｒは、アリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または、アリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｒ６は、アリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル；または、アリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ここでＣ１−Ｃ５アルキルは、１つまたは複数の酸素原子によって割り込まれていてもよく、アリールまたはシクロアルキル環によって置換されていてもよい；または、アリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｒ８は、アリールまたはシクロアルキル環；または、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、アリールまたはシクロアルキル環、および大環状残基Ｔから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
Ｒ９は、Ｈ、または、式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ’）２、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’の基であり；
ＷおよびＷ’は、互いに同一または異なり、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＯＮＨ−、および−ＮＨＣＯ−から選択される二官能性基であり；
Ｇは、フェニレン−Ｃ６Ｈ４−、または、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり、ここで前記の直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキレンは、１つまたは複数の酸素原子によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびアリール環から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；および
Ｔは、式（ＩＩ）の大環状残基であり
2019513782.tif 000068
ここで：
Ｙ１’、Ｙ２’およびＹ３’は、互いに独立に、式−ＣＯＯＲ’、−ＰＯ（ＯＲ’）２、または−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）の基であり；破線は、残りの分子との連結結合を表わす；
および、個々のジアステレオ異性体およびそれらのラセミ混合物、幾何異性体およびその分割（ｓｏｌｖｅｄ）鏡像異性体、および、それらの生理的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式（Ｉ）におけるＬは、−（ＣＨ２）ｎ−鎖である、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
式（Ｉ）におけるＬは、直接結合であり、Ｚは、置換されたフェニル、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル鎖は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＯ−から選択される１つまたは複数の基によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン原子から選択される１つまたは複数の基によって、または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基によって置換されている、
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｚは、式（ＩＩＩ）を有する置換されたフェニルであり、
2019513782.tif 000069
ここで、Ｑは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、およびカルボキシルからなる群から選択される置換基である、
化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、
Ｚは、１つまたは複数のヒドロキシル基（単数または複数）またはハロゲン原子（単数または複数）によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物であって、
Ｚは、１つまたは複数の酸素−Ｏ−原子（単数または複数）によって割り込まれている、および／または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＡｒの基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖である、
化合物。
【請求項７】
式（ＩＶ）の請求項６に記載の化合物であって、
2019513782.tif 000070
ここで、ｐは、０または１であり；Ａｒは、フェニル環であり、それは、非置換であってよく、または、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および、式−（ＯＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨのカルボキシルからなる群から選択される基によって置換されてよく、ここで、ｍは、０または１である、
化合物。
【請求項８】
請求項３の化合物であって、
Ｚは、式−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９の基から選択される置換基を含むＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、
式（Ｖ）
2019513782.tif 000071
ここで、Ｒ５は、パーフルオロ化されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；またはアリールまたはシクロアルキル環である；
または、式（ＶＩ）
2019513782.tif 000072
ここで、Ｒ６は、フェニルまたはシクロヘキシル環によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、または、アリールまたはシクロアルキル環である；
または、式（ＶＩＩ）
2019513782.tif 000073
ここで、Ｒ７は、１つまたは複数の酸素原子（単数または複数）によって割り込まれていてもよく、フェニルまたはシクロヘキシル環によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、または、アリールまたはシクロアルキル環である；
または、式（ＶＩＩＩ）
2019513782.tif 000074
ここで：
Ｒ８は、アリールまたはシクロアルキル環；またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環、および大環状残基Ｔから選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよい；
Ｒ９は、水素原子、または、式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ’）２、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）および−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’の基から選択される基であり、ここで、ｎ、Ｒ’およびＲ４は、請求項１に定義される、
を有する、
化合物。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の化合物であって、
式（Ｉ）において、Ｚは、式−Ｗ−Ｇ−Ｗ’−Ｔの大環状残基であり、
ここで、Ｗ、Ｇ、Ｗ’およびＴは、請求項１に定義される、
化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、
式（ＩＸ）を有し、
2019513782.tif 000075
ここで：
Ｌは、アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜３の整数である；ＷおよびＷ’は、同一または互いに異なる、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−および−ＮＨＣＯ−から選択される二価の基を表わし；Ｇは、フェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）およびＣ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキレンから選択される二官能性残基であり、ここで前記のＣ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキレンは、１つまたは複数の酸素原子によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、フェニルおよびカルボキシルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、
化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物であって、
式（Ｉ）〜（ＩＸ）において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つは、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシルであり、他の２つは、互いに独立に、−ＰＯ（ＯＲ’）２および−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）から選択される、
化合物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物であって、
式（Ｉ）〜（ＩＸ）において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つは、−ＰＯ（ＯＲ’）２および−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）から選択されて、残りの２つは、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシルである、
化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式（Ｉ）〜（ＩＸ）において、Ｒ’は、Ｈである、
化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
2019513782.tif 000076
2019513782.tif 000077
2019513782.tif 000078
および、それらの生理的に許容できる塩からなる群より選択される、
化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｆｅ（２＋）、Ｆｅ（３＋）、Ｃｕ（２＋）、Ｃｒ（３＋）、Ｇｄ（３＋）、Ｅｕ（３＋）、Ｄｙ（３＋）、Ｌａ（３＋）、Ｙｂ（３＋）またはＭｎ（２＋）からなる群において選択される常磁性金属イオンとの錯体、またはそれらの生理的に許容できる塩の形態である、
化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
前記常磁性金属イオンは、Ｇｄ３＋である、
化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
前記の生理的に許容できる塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属から選択される無機塩基のカチオン、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンから選択される有機塩基のカチオン、または、リジン、アルギニンおよびオルニチンから選択されるアミノ酸のカチオン、または、場合により、塩化物、臭化物またはヨウ化物のようなハロ酸から選択される無機酸のアニオン、ならびに、酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸またはシュウ酸のような他の適切なイオンのアニオンとの塩である、
化合物。
【請求項１９】
請求項１６または１７に定義される式（Ｉ）の化合物であって、
ＭＲＩ造影剤としての使用のための、
化合物。
【請求項２０】
常磁性金属錯体の形態、または、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた請求項１６から１８のいずれか一項に定義されるそれらの製剤塩の形態での、式（Ｉ）の化合物を含む、
医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、
以下の主なステップ：
ａ）適切な保護形態で大環状基質１を得るステップ、例えば、前記の基質のカルボン酸基は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護される；
ｂ）アルキル化分子２を得るステップ、ここで、前記基質１との連結反応に関与しない任意選択の官能基（単数または複数）はいずれも、適切に保護される；
ｃ）前記の保護された基質１を、前記アルキル化分子２と連結させて、適切に保護された形態で式（Ｉ）の所望の化合物、またはあるいは、その中間体３を与えるステップ；
ｄ）前記の適切に保護された式（Ｉ）の化合物において、前記方法のステップｃ）で得られた中間体を、場合により変換するステップ；
ｅ）任意の保護基を除去するステップ、および、式（Ｉ）のキレート配位子を単離するステップ；および
ｆ）前記の得られた配位子を、適切な常磁性金属イオンと錯体形成させるステップ、および、前記キレート錯体、またはその塩を単離するステップ、
を含む、
方法。
【請求項２２】
ＭＲＩ技術の使用によってヒトまたは動物の体の臓器または組織をインビボでイメージングするための方法であって、
以下のステップ：
ａ）常磁性金属錯体、またはその薬学的に許容できる塩の形態での式（Ｉ）の化合物を含む請求項２０に記載の組成物が事前に投与されてＭＲＩイメージングシステム内に置かれたヒトまたは動物を、活性の常磁性基質の非ゼロプロトンスピン核を励起するように選択された放射線周波数に供するステップ；および
ｂ）前記の励起された核からのＭＲシグナルを記録するステップ、
を含む、
方法。
【請求項２３】
ＭＲＩ技術の使用によって、患者に由来する細胞、生物学的流体および生物学的組織を含む生物学的サンプルをインビトロ（エクスビボ）でイメージングするための方法であって、
有効量の請求項１６に定義される式（Ｉ）の常磁性錯体化合物またはその生理的に許容できる塩を、目的の前記生物学的サンプルと接触するステップ、およびそれから、前記ＭＲＩ技術の使用によって前記サンプルからＭＲＩシグナルを得るステップを含む、
方法。
【請求項２４】
請求項９に記載の化合物であって、
式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ９は、Ｈである、
化合物。
【請求項２５】
請求項９または２４に記載の化合物であって、
式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ８は、大環状残基Ｔである、
化合物。
【請求項２６】
請求項１３に記載の化合物であって、
式（Ｉ）〜（ＩＸ）において、Ｙ１およびＹ３は、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシルである、
化合物。
【請求項２７】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式（Ｉ）〜（ＩＸ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである、
化合物。
【請求項２８】
請求項９または２４に記載の化合物であって、
式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ８は、フェニルまたはシクロヘキシル環であり、または、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはヒドロキシアルコキシから選択される１つまたは複数の基によって、または、置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環によって、置換されていてもよい、
化合物。
【請求項２９】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式（Ｉ）〜（ＩＸ）において、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである、
化合物。
【請求項３０】
請求項１１に記載の化合物であって、
式（ＩＸ）において、Ｙ１はＹ１’と同一であり、Ｙ２はＹ２’と同一であり、Ｙ３はＹ３’と同一である、
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断イメージングの分野および改善された緩和速度を保有する新規の造影剤に関する。より具体的には、常磁性金属イオンをキレート化することが可能な官能化大環状分子、金属イオンとそれらのキレート錯体、および、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）における造影剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［技術水準］
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、増えている数の適応症のため臨床診断において徐々に用いられている有名な診断イメージング技術である。
【０００３】
この技術の異議なき成功は、Ｘ線、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴなどとは対照的に、その非侵襲性、およびいかなる電離放射線も存在しないことに起因して、素晴らしい時間的および空間的な分解能、軟組織を区別する優れた能力およびその安全性を含む利点を提供することによって判定される。
【０００４】
ＭＲＩイメージングでは、コントラストは基本的に、異なる体の臓器および組織内の水プロトンの縦のＴ１および横のＴ２緩和時間に存在する違いに起因して、それは、水の分配の高感度の三次元画像のインビボでの獲得を可能にする。
【０００５】
ＭＲＩイメージングにおいて記録されるシグナルの強度は、本質的に、水プロトンの縦の緩和速度１／Ｔ１、および横の緩和速度１／Ｔ２の局所値に起因して、１／Ｔ１値（水プロトンの縦の緩和速度）の増加に伴い増加して、一方で、１／Ｔ２の増加に伴い減少する。換言すれば、Ｔ１が短ければ短いほど、ＭＲＩにおいて記録されるシグナルの強度は高くなり、診断画像が良くなる。
【０００６】
医療ＭＲＩの強い拡大は、組織／臓器／流体において付近の水プロトン緩和速度の劇的な変動を引き起こすことによって作用する、あるクラスの化合物、ＭＲＩ造影剤の開発からさらに利益を得ていて、ここで、それらは分配して、したがって、非コントラストＭＲＩ画像において一般に得られるインプレッシブな解剖学的解像度に、関連のある生理学的情報を加える。
【０００７】
ＭＲＩイメージング技術での使用のための造影剤は、典型的に、常磁性金属イオンを含み、それは、環状または非環状キレート配位子、より典型的には、ポリアミノポリカルボキシキレート剤と錯体形成される。ＭＲＩ造影剤の最も重要なクラスは、現在のところ臨床試験の約１／３で用いられているＧｄ（ＩＩＩ）キレートによって表される。実際に、Ｇｄ（ＩＩＩ）は、７つの不対電子および長い電子緩和時間を有する非常に常磁性であり、緩和試薬としての優れた候補にさせる。対照的に、遊離金属イオン［Ｇｄ（Ｈ２Ｏ）８］３＋は、低い投与量（１０〜２０マイクロモル／Ｋｇ）でさえ、生体にとって極めて毒性である。したがって、潜在的に価値のあるＭＲＩ造影剤として考慮されるためには、Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体は、毒性金属イオンの放出から守る、高い熱力学的（および場合により動的）安定性を示すべきである。
【０００８】
好ましいＭＲＩ造影剤は、さらに、最適な緩和速度を示すべきである。緩和速度（ｒ１ｐ、ｒ２ｐ）は、ｍＭ−１ｓ−１で表され、通常２９８Ｋおよび２０ＭＨｚ（約０．５Ｔ）で測定されて、ビシナル水プロトンの縦（１／Ｔ１）および横（１／Ｔ２）それぞれの核磁気緩和速度を増大させるその能力、したがってＭＲＩコントラスト増強剤としてのその効能を特徴付ける、常磁性錯体の内因性の特性である。一般論として、ＭＲＩ造影剤の緩和速度が高くなればなるほど、そのコントラスト増強能力はより大きくなり、記録されたＭＲＩ画像において提供されるコントラストはより強くなる。
【０００９】
常磁性金属イオンの多くの錯体が、当技術分野で知られている（例えば：Ｃａｒａｖａｎ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２およびＵＳ４６４７４４７、ＵＳ４，８８５，３６３；ＵＳ４，９１６，２４６；ＵＳ５，１３２，４０９；ＵＳ６，１４９，８９０；およびＵＳ５９８０８６４を参照）。
【００１０】
それらの大部分は、八歯状（ｏｃｔａｄｅｎｔａｔｅ）のポリアミノポリカルボキシ配位子を有するＧｄ（ＩＩＩ）イオンの安定した錯体によって表されて、高い熱力学的な錯体安定性および残余配位部位（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ）の両方を確保し、Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンの内側配位圏内に１つの水分子を配位させることが可能であり、それは実際に、９個の配位数を有する。
【００１１】
金属キレートカルボン酸基（単数または複数）の代わりにホスフィンまたはホスホン残基（単数または複数）を有するキレート配位子とのさらなる錯体化合物がさらに存在し、例えば、ＥＰ１１５５０２３、ＥＰ０４６８６３４、ＥＰ０４９９５０１、ＷＯ９０／０９３８８、ＷＯ２００５／０６２８２８およびＷＯ９５／０５１１８に開示される。
【００１２】
ポリマー主鎖分子に付加された４００までのカルボキシル化および／またはホスホン酸化大環状配位子を潜在的に有する高分子化合物は、例えば、ＥＰ５１２６６１に開示される。
【００１３】
市販されるＭＲＩ造影剤の例は、ポリアミノポリカルボキシ配位子とＧｄ３＋イオンの錯体を含み、例えば、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ（登録商標）として市販されるＤＴＰＡ配位子のＧｄ３＋錯体；ＯＭＮＩＳＣＡＮ（登録商標）として市販されるＤＴＰＡ−ＢＭＡ配位子のＧｄ３＋錯体；ガドベン酸メグルミンとして知られてＭｕｌｔｉＨａｎｃｅ（商標）として市販されるＢＯＰＴＡのＧｄ３＋錯体；ＤＯＴＡＲＥＭ（登録商標）として市販されるＤＯＴＡ配位子のＧｄ３＋錯体；ＨＰＤＯ３Ａとして知られて長いことＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）として市販される水酸化テトラアザ大環状配位子のＧｄ３＋錯体、および、ガドブトロールとして知られてＧａｄａｖｉｓｔ（登録商標）として市販される対応するブチル−チオール誘導体のものを含む。上記の造影剤は全て、一般的な使用のために設計された非特異的試薬（ＮＳＡ）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
これらの化合物は一般に、放射線医師の現在のニーズに合ってそれを満たすことが可能なイメージングの質を提供し、正確かつ詳細な診断情報をもたらすが、それにもかかわらず、増大された緩和速度のような改善されたコントラストイメージング特性を有する新規の化合物に関する必要性が未だ存在する。
【００１５】
特に、改善された緩和速度を有する化合物は、常磁性造影剤の必要とされる投与量を減少させることができ、画像処理の収集時間を短くするかもしれない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は概して、緩和速度の観点から、とりわけ特に好ましい特性を有する常磁性錯体の調製に有用である新規の大環状キレート配位子に関する。
【００１７】
一般論として、本発明の一態様は、大環状分子の窒素原子に連結された少なくとも１つのホスホン酸化またはホスフィン酸化残基、および、ヒドロキシル残基および適切な置換基（単数または複数）を含むキレートケージの別の窒素原子上のペンダントアームを有する、新規のテトラアザ大環状配位子に関する。特に、大環状キレートケージ上のホスホン酸化またはホスフィン酸化残基（単数または複数）およびペンダントアーム上の適切な置換基の組み合わせは、改善された緩和速度を有するキレート化錯体を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、常磁性金属イオン、特にＧｄ３＋と前記キレート配位子のそれぞれのキレート化錯体、またはその生理的に許容できる塩に関する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、造影剤としての、具体的には、ＭＲＩ技術の使用によるヒトまたは動物の体の臓器または組織の診断イメージングのための、そのようなキレート化錯体の使用に関する。
【００２０】
さらなる態様では、本発明は、提供される配位子、常磁性金属イオンとのそれらの錯体化合物、および、それらの調剤上許容できる塩の調製のための製造方法、および、診断薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【００２１】
別の態様によれば、本発明は、１つまたは複数の生理的に許容できる担体または賦形剤との混合での、本発明の少なくとも１つの常磁性錯体化合物、またはその調剤塩を含む、薬学的に許容できる組成物に関する。前記組成物は、特にＭＲＩ造影剤として、ヒトまたは動物の体の臓器または組織の診断的に有用な画像を提供するために有用である。
【００２２】
したがって、別の態様では、本発明は、効果的な投与量の本発明の化合物の使用を含む、ＭＲＩ技術の使用による、体の臓器、組織または領域の診断イメージングのための方法を言及する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）のキレート配位子に関し、
2019513782.tif 000002
ここで：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基によって、またはフェニル環によって置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、互いに独立に、それらの少なくとも１つは−ＰＯ（ＯＲ’）２または−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）であるという条件で、式−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）、または−ＣＯＯＲ’の基であり；
ここで：
Ｒ’は、互いに独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはシクロアルキル環、またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、アリールまたはシクロアルキル環によって置換されていてもよく；
Ｌは、直接結合または−（ＣＨ２）ｎ−鎖であり；
ここで：
ｎは、１、２または３であり；
Ｚは、置換されたフェニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖、ここでＣ１−Ｃ６アルキル鎖は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＯ−から選択される１つまたは複数の基によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン原子から選択される１つまたは複数の同等または異なる置換基（単数または複数）によって、または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基によって置換されている；および、大環状残基−Ｗ−Ｇ−Ｗ’−Ｔ、からなる群より選択されて；
ここで：
Ａｒは、アリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または、アリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｒ６は、アリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル；または、アリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ここでＣ１−Ｃ５アルキルは、１つまたは複数の酸素原子によって割り込まれていてもよく、アリールまたはシクロアルキル環によって置換されていてもよい；または、アリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｒ８は、アリールまたはシクロアルキル環；または、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、アリールまたはシクロアルキル環、および大環状残基Ｔから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
Ｒ９は、Ｈ、または、式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ’）２、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’の基であり；
ＷおよびＷ’は、互いに同一または異なり、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＯＮＨ−、および−ＮＨＣＯ−から選択される二官能性基であり；
Ｇは、フェニレン−Ｃ６Ｈ４−、または、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり、ここで前記の直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキレンは、１つまたは複数の酸素原子によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびアリール環から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；および
Ｔは、式（ＩＩ）の大環状残基であり、
2019513782.tif 000003
ここで：
Ｙ１’、Ｙ２’およびＹ３’は、互いに独立に、式−ＣＯＯＲ’、−ＰＯ（ＯＲ’）２、または−ＰＯＲ４（ＯＲ’）の基であり；破線は、残りの分子との連結結合を表わす。
【００２４】
この説明において、別段の提供がされない限り、表現「アルキル」は、その意味の中に、１つの水素原子の除去による対応する炭化水素に由来する任意の直鎖または分岐の炭化水素鎖を含み、好ましくは１２個までの炭素原子を含む。
【００２５】
特に、本明細書において相互交換可能に用いられる表現「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖」は、その意味の中に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖、例えば：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどを含む。
【００２６】
同様に、用語「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、その意味の中に、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルを含み、発現「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む。
【００２７】
類推によって、発現「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」は、その意味の中に、異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによる任意の対応するＣ１−Ｃ５炭化水素鎖に由来する二価の直鎖または分岐炭化水素鎖を含み、メチレン、エチレン、プロピレン、イソブチレン、イソプロピレンなどのようなＣ１−Ｃ５アルキレンを含む。
【００２８】
同様に、用語「アルコキシ」は、その意味の中に、任意の対応するアルキル−オキシ（または−Ｏアルキル）基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを含み；用語「ヒドロキシアルキル」は、その意味の中に、任意の対応するアルキル部分を含み、ここで、１つまたは複数の水素原子は、ヒドロキシル（−ＯＨ）基、例えば、好ましくは、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ジヒドロキシプロピル、（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２）などによって置換されて、用語「ヒドロキシアルコキシ」は、その意味の中に、アルキル鎖内に１つまたは複数のヒドロキシル（−ＯＨ）を含む任意の対応するＣ１−Ｃ５またはＣ１−Ｃ３アルキル−オキシ基を含む。この説明において、明確に別段の提供がされない限り、用語「カルボキシル」は、その意味の中に、式−ＣＯＯＲ’の残基、または、前記−ＣＯＯＲ’残基を含むもの、例えば、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、または−（ＯＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ’の残基を含み、ここで、ｎ、ｍおよびＲ’は、上記に定義されるとおりである。
【００２９】
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」によって、我々は、ヨウ素、塩素、臭素、またはフッ素原子を意図し；一方で、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」によって、我々は、上記に挙げられたハロゲンから選択される原子を指す。
【００３０】
表現「ハロゲン化アルキル」は、その意味の中にアルキル基を含み、ここで、１つまたは複数の水素原子は、ハロゲン原子（単数または複数）、好ましくは塩素またはフッ素、より好ましくは、フッ素原子（単数または複数）によって置換される。
【００３１】
表現「パーフルオロ化Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、その意味の中にＣ１−Ｃ３アルキル基を含み、ここで、全ての水素原子は、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、および−Ｃ３Ｆ７アルキル基のようにフッ素原子によって置換されて、ここで、−ＣＦ３（すなわちトリフルオロメチル）が好ましい。
【００３２】
この説明において、用語「アリール」または「アリール環」は、複素環、または好ましくは、炭素環であり得る芳香族炭化水素を指し、より好ましくはフェニル環である。明確に別段の提供がされない限り、本発明に係るアリールは、非置換であってよく、または、例えば、ヒドロキシル（ＯＨ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ３アルキル−またはジアルキルアミノから選択される；好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、またはカルボキシルから、より好ましくは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＨから選択される、１つまたは複数の同等または異なる置換基によって置換されてよい。
【００３３】
同様に、用語「アリーレン」によって、我々は、二価アリール基、例えばフェニレン−Ｃ６Ｈ４−を意図する。
【００３４】
用語「シクロアルキル環」は、その意味の中に、脂環式の環、好ましくはＣ５−Ｃ７炭素環、例えばシクロヘキシル環を含む。明確に別段の提供がされない限り、本発明に係るシクロアルキル環は、非置換であってよく、または、例えば、ヒドロキシル（ＯＨ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルバモイル、ニトロ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ３アルキル−またはジアルキルアミノから、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＨから選択される、１つまたは複数の同等または異なる置換基によって置換されてよい。
【００３５】
上記全てから、アルキルおよびアリールに関する意味を定義しているので、アルキル−アリール、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキルなどの任意の複合名称は、当業者に明らかなはずである。
【００３６】
単に例として、別段の提供がされない限り、用語「アルキルアリール」（またはアルキル−アリール、本明細書において相互交換可能に用いられる）は、その意味の中に、アルキルによってさらに置換されたアリール基（例えばｐ−エチル−フェニル；ｐＣ２Ｈ５−Ｃ６Ｈ５−）を含み、一方で、用語「アリールアルキル」（またはアリール−アルキル）またはシクロアルキル−アルキルは、その意味の中に、アリールによってさらに置換されたアルキル（例えばフェニル−エチル＝Ｃ６Ｈ５−Ｃ２Ｈ４−）またはシクロアルキル（例えばシクロヘキシル−エチル＝Ｃ６Ｈ１１−Ｃ２Ｈ４−）；などを含む。
【００３７】
この説明において、用語「保護基」は、それが結合されている基の機能を保存するように適合された保護基を指す。具体的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル機能を保護するために用いられる。適切なカルボキシル保護基は、したがって、例えば、ベンジル、アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルエステル、または、そのような機能の保護のために一般的に用いられる他の置換基を含んでよく、全て当業者によく知られている［全般的な参照に関して、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．１９９９，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎを参照］。
【００３８】
さらに、用語「部分」（単数または複数）、「残基」（単数または複数）は、本明細書において、残りの分子に直接または任意の適切なリンカーを通して適切に付着またはコンジュゲートされた時点で、与えられた分子の残余部を規定することが意図される。
【００３９】
上記の式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子（他には、キラル炭素原子と称される）を有してよく、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じ得る。別段の提供がされない限り、本発明はさらに、全てのそのようなあり得るジアステレオ異性体ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割鏡像異性体、全てのあり得る幾何異性体、および、それらの調剤上許容できる塩を含む。
【００４０】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｌは、１、２または３個、好ましくは１個の炭素原子を含む、アルキレン鎖（−（ＣＨ２）ｎ−）である。
【００４１】
代替の実施態様では、上記の式（Ｉ）において、Ｌは、直接結合であり、Ｚは、直接的な共有結合を通して、ヒドロキシル基を保有する炭素原子に直接的に結合される。
【００４２】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−アルキレン鎖Ｌを通して、または好ましくは直接結合を通して、水酸化炭素原子に連結された、置換されたフェニルである。
【００４３】
本発明に係る置換されたフェニルは、芳香族環のそれぞれの自由位置に結合され得る置換基Ｑを含む。好ましくは、置換基は、大環状分子の水酸化炭素原子およびフェニル環の間の結合に関してオルトである。
【００４４】
１つの好ましい実施態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）のフェニル誘導体に関し、
2019513782.tif 000004
ここで、Ｑは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、および、式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨのようなカルボキシルから選択される置換基であり、ここで、ｍは、上記に定義されるとおりであり、好ましくは０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されるとおりである。より好ましくは、Ｑは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３および−ＣＯＯＨからなる基より選択されて、最も好ましくは−ＯＨまたは−ＣＯＯＨである。
【００４５】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル鎖は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＯ−から選択される１つまたは複数の基によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン原子から選択される１つまたは複数の基によって、または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒの基によって置換されている。
【００４６】
好ましくは、これらの化合物において、Ｌは、直接結合であり、Ｚ鎖は、直接的な共有結合を経由して大環状分子の水酸化炭素原子に直接的に連結される。
【００４７】
より好ましくは、これらの化合物において、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル鎖は、１つまたは複数の酸素原子（−Ｏ−）によって割り込まれていてもよく、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン原子から選択される１つまたは複数の基によって、または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の基によって置換されている。
【００４８】
適切な例は、例えば、上記式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、それは、１つまたは複数のヒドロキシル基（単数または複数）、またはハロゲン原子（単数または複数）、好ましくはフッ素原子によって置換されていて、例えば、−Ｃ２Ｆ５、より好ましくは−ＣＦ３のような、パーフルオロ化Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００４９】
さらなる例は、式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、Ｌは、直接結合であり、Ｚは、１つまたは複数の酸素−Ｏ−原子（単数または複数）によって割り込まれていて、および／または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＡｒの基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖であり、ここで、ｍおよびＡｒは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。
【００５０】
特に、１つの好ましい実施態様では、本発明は、式（ＩＶ）のアリールエーテルに関し、
2019513782.tif 000005
ここで、ｐは、０または１であり；ｍ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されたとおりである。
【００５１】
好ましくは、式（ＩＶ）の上記化合物において、ｐは、０であり；ｍは、０または１であり；Ａｒは、芳香族環、例えばフェニル環であり、それは、非置換であってよく、または、例えば、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびカルボキシル、例えば−（ＯＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨの式から選択される基によって置換されてよく、ここで、ｍは、上記に定義されるとおりである。より好ましくは、Ａｒは、置換されていないフェニル、または、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２ＣＯＯＨから選択される基によって置換されたフェニル環である。
【００５２】
代替の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、ここで、Ｌは、直接結合であり、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、式−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６の基から選択される置換基を含み、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義されるとおりである。
【００５３】
適切な例は、例えば、上記の式（Ｉ）に係る大環状化合物を含み、ここで、Ｚは、式−ＮＨＳＯ２Ｒ５のスルホンアミド基によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ５は、上記に定義されるとおりである。
【００５４】
特に、別の好ましい実施態様によれば、本発明は、式（Ｖ）のスルホンアミド誘導体に関し、
2019513782.tif 000006
ここで、Ｒ５は、パーフルオロ化されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル、または、対応するパーフルオロ化誘導体であり；または、アリールまたはシクロアルキル環、例えば、置換されていてもよいシクロヘキシル、または好ましくはフェニル環であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されたとおりである。
【００５５】
好ましくは、Ｒ５は、パーフルオロ化アルキル、例えば−Ｃ２Ｆ５、好ましくは、−ＣＦ３；または、シクロヘキシル、または好ましくはフェニル環であり、それは、フッ素原子のような１つまたは複数のハロゲン原子によって、または、式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−（ＯＣＨ２）ｍＣＯＯＨのようなカルボキシル基によって置換されてよく、ここで、ｍは、０または１である。
【００５６】
さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、ここで、Ｌは、直接結合であり、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６、または、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、それは、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６の尿素誘導体によって、または、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７のカルバメート誘導体によって置換されていて、ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義されたとおりである。
【００５７】
適切な例は、式（ＶＩ）の尿素誘導体
2019513782.tif 000007
または式（ＶＩＩ）のカルバメート誘導体を含み、
2019513782.tif 000008
ここで、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルのようなＣ１−Ｃ３アルキルであり、それは、ベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチルまたはシクロヘキシル−エチル基のようなフェニルまたはシクロヘキシル環によって置換されていてもよく；または、アリールまたはシクロアルキル環であり；Ｒ７は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１−Ｃ５アルキルであり、それは、１つまたは複数の酸素原子（単数または複数）によって割り込まれていてもよく、フェニルまたはシクロヘキシル環によって置換されていてもよく、または、アリールまたはシクロアルキル環、例えば、置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環である。
【００５８】
好ましい尿素誘導体は、式（ＶＩ）の化合物を含み、ここで、Ｒ６は、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチルおよびシクロヘキシル−エチルからなる群から、最も好ましくは、フェニル、シクロヘキシルおよびベンジル．から選択される。
【００５９】
好ましいカルバメート誘導体は、上記の式（ＶＩＩ）の化合物を含み、ここで、Ｒ７は、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、シクロヘキシル−メチル、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から、最も好ましくは、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、メトキシエチルおよびベンジルオキシエチルから選択される。
【００６０】
さらに追加の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくは、式−ＮＲ８Ｒ９のアミン基によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されたとおりであり、大環状分子の水酸化炭素原子に直接的に連結される。
【００６１】
適切な例は、式（ＶＩＩＩ）のアミン誘導体を含み、
2019513782.tif 000009
ここで：
Ｒ８は、前記のとおり非置換または置換されてよいアリールまたはシクロアルキル環；またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環、および大環状残基Ｔから選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよい；
Ｒ９は、水素原子、または、式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ’）２、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）および−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’の基から選択される基であり、ここで、ｎは、１〜３の整数、好ましくは、１または２であり；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキル、例えば、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ４は、アリールまたはシクロアルキル環であり、例えば、置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環であり、または、Ｃ１−Ｃ５アルキル、例えば、好ましくは、アリールまたはシクロアルキル環によって置換されたまたはされていないメチル、エチルまたはプロピルであり；および
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ、およびＲ１は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されるとおりである。
【００６２】
一実施態様では、式（ＶＩＩＩ）の上記化合物において、Ｒ８は、フェニルまたはシクロヘキシル環であり、または、メチル、エチルまたはプロピルのようなＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここでＣ１−Ｃ３アルキルは、ベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンまたはシクロヘキシル−エチレン基のようなフェニルまたはシクロヘキシル環によって置換されていて、Ｒ９は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に関して前記のとおりであり、好ましくは、Ｈ、または、式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ’）２または式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’の基であり、ここで、ｎは、１または２であり、Ｒ’は前記のとおりである。
【００６３】
代替の実施態様では、Ｒ８はＣ１−Ｃ５アルキルであり、それは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはヒドロキシアルコキシから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、例えば、１つまたは複数のヒドロキシル基によって置換されているまたはされていないメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル鎖であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、および、１，３−および２，３−ジヒドロキシプロピルを含み、または、１つまたは２つのＣ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基によって置換されているまたはされていないメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル鎖である；および
Ｒ９は、Ｈ、または、式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ’）２または好ましくは、式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’の基であり、ここで、ｎは、１または２であり、Ｒ’は、前記のとおりである。
【００６４】
さらなる実施態様では、本発明は、二量体化合物に関する。
【００６５】
適切な例は、式（Ｉ）の二量体化合物を含み、ここで、Ｌは、直接結合、または好ましくは、アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｚは、−Ｗ−Ｇ−Ｗ’−Ｔ残基であり、ここで、上記の式（ＩＩ）の大環状分子Ｔは、架橋部分−Ｗ−Ｇ−Ｗ’−を通してリンカーＬに付着される。
【００６６】
それらのうち好ましいものは、式（ＩＸ）の二量体化合物であり、
2019513782.tif 000010
ここで：
Ｌは、アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜３の整数であり、好ましくは１であり；ＷおよびＷ’は、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−および−ＮＨＣＯ−から、より好ましくは−Ｏ−および−ＮＨＳＯ２−から選択される、同一または互いに異なる二価の基を表わし；Ｇは、例えば、フェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）またはＣ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキレンから選択される二官能性残基であり、それは、順に（ｉｎ  ｉｔｓ  ｔｕｒｎ）、１つまたは複数の酸素原子によって割り込まれていてもよく、例えばヒドロキシル、フェニルおよびカルボキシルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ１’、Ｙ２’およびＹ３’は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されたとおりである。
【００６７】
より好ましくは、式（ＩＸ）の上記化合物において、ＷおよびＷ’は、互いに等しく、酸素原子−Ｏ−または−ＳＯ２ＮＨ−基を表わす。
【００６８】
本発明に係る二量体は、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに含み、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ５、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、それは、大環状残基Ｔによって置換されていて、ならびに、例えばヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシまたはヒドロキシアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００６９】
適切な例は、例えば、式（Ｘ）の二量体化合物を含み、
2019513782.tif 000011
ここで、Ｒ９は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に関して前記のとおりであり、好ましくは、Ｈまたは式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ’）２または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’の基であり、より好ましくは、Ｈであり；一方で、Ｒ’、Ｒ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ１’、Ｙ２’およびＹ３’は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。
【００７０】
本発明の二量体化合物において、基Ｙ１’、Ｙ２’およびＹ３’は、互いに独立に、−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、または−ＣＯＯＲ’から選択されて、ここで、Ｒ４およびＲ’は、上記に定義されるとおりである。
【００７１】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）に係る二量体化合物に関し、ここで、Ｙ１’、Ｙ２’およびＹ３’は全て−ＣＯＯＲ’基であり、または、別の実施態様では、それらの全ては、−ＰＯ（ＯＲ’）２および−ＰＯＲ２（ＯＲ’）から選択されるリン基を含む。
【００７２】
好ましくは、本発明の二量体において、付加された大環状分子のＹ１’、Ｙ２’およびＹ３’のそれぞれは、第一の大環状分子の対応する基Ｙ１、Ｙ２およびＹ３と等しく、特に好ましい実施態様では、式（ＩＸ）の対称的な二量体を与え、ここで、Ｙ１は、Ｙ１’と同一であり、Ｙ２はＹ２’と同一であり、Ｙ３は、Ｙ３’と同一である。
【００７３】
一実施態様では、上記の式（Ｉ）、したがって包含される式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）の化合物において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３基のそれぞれは、−ＰＯ（ＯＲ’）２および−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）から独立に選択されるリン含有基である。これらの化合物において、Ｚは、式（Ｉ）の化合物に関して上記に述べたとおりであり、好ましくは、式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）の化合物に関して定義されるとおりである。
【００７４】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）、および包含される式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）の化合物において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３基の１つまたは２つは、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシルであり、ここで、Ｒ’は、前記のとおりである。
【００７５】
適切な例は、上記の式（Ｉ）に係る化合物を含み、ここで、Ｙ１は、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシルであり、Ｙ２およびＹ３は、互いに独立に、−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）または−ＰＯ（ＯＲ’）２から選択される基を表わし、または、より好ましくは、両方とも−ＰＯ（ＯＲ’）２であり；または、式（Ｉ）の化合物は、ここであるいは、Ｙ２は、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシルであり、一方で、Ｙ１およびＹ３は、互いに独立に、ホスホン基−ＰＯ（ＯＲ’）２またはホスフィン基−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）を表わし、または、より好ましくは、２つのホスホン残基である。
【００７６】
より好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、したがって式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）のものを包含し、ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つのみが、−ＰＯ（ＯＲ’）２および−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）から選択される基であり、一方で、残りの基は、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシルである。
【００７７】
適切な例は、例えば、上記の式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、Ｙ３は、式−ＰＯ（ＯＲ’）２のホスホン基または式−ＰＯＲ４（ＯＲ’）のホスフィン基を表わし、一方で、Ｙ１およびＹ２は、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシル基；またはあるいは、式（Ｉ）に係る大環状化合物であり、ここで、Ｙ１は、−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）または好ましくは、−ＰＯ（ＯＲ’）２基であり、Ｙ２およびＹ３の両方とも、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシル基である。
【００７８】
特に好ましいのは、式（Ｉ）に係る化合物、したがって包含される式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）の化合物であって、ここで、Ｙ２は、−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）または好ましくは、−ＰＯ（ＯＲ’）２基であり、Ｙ１およびＹ３の両方とも、式−ＣＯＯＲ’のカルボキシル基である。
【００７９】
特に好ましいのは、以下の式（ＸＩ）を有する式（Ｉ）に係る大環状化合物であり、
2019513782.tif 000012
ここで：
Ｙ２は、−ＰＯ（ＯＲ’）２または−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＲ’）であり；ここで
Ｒ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキル、例えばエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；および
Ｒ４は、アリールまたはシクロアルキル環、またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキシル−エチルのようなアリールまたはシクロアルキル環によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基によって、またはフェニル環によって置換されていてもよく、好ましくは全てＨであり；
Ｌは、直接結合またはアルキレン鎖−（ＣＨ２）ｎ−であって、ここで
ｎは、１〜３の整数であって、好ましくは、１であり、
Ｚは、置換されたフェニル；または、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル鎖は、１つまたは複数の酸素−Ｏ−原子（単数または複数）または−ＮＨ−基（単数または複数）によって割り込まれている、および／または、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲンから選択される１つまたは複数の同等または異なる置換基（単数または複数）によって、または、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の基によって置換されている；または、大環状残基−Ｗ−Ｇ−Ｗ’−Ｔであり；ここで：
ｍ、Ａｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７  Ｗ、Ｇ、Ｗ’およびＴは、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されたとおりである。
【００８０】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物、したがって包含される式（ＩＩＩ）〜（ＸＩ）のものにおいて、Ｙ１−Ｙ３（Ｙ１’−Ｙ３’であってもよい）残基に属する、または任意の他の任意選択の基に属する、例えば水酸化ペンダントアームに属する、それぞれの酸性基は、互いに独立に、上記に定義される適切な保護基による適切な保護形態で、例えば、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５アルキルエステルの形態で、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態であってよく（式（Ｉ）においてＲ’がＣ１−Ｃ５アルキルである場合と同様）、または、Ｒ’がＨである場合は、プロトン化された酸形態であってよい。
【００８１】
１つの好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、したがって式（ＩＩＩ）〜（ＸＩ）を包含し、ここで、酸性基は、プロトン化形態で、すなわち、−ＣＯＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、または−ＰＯ（Ｒ４）（ＯＨ）であり、または、それらの生理的に許容できる塩の形態、または式−ＣＯＯ−Ｍ＋、ＰＯ３２−２Ｍ＋、−ＰＲ４Ｏ２−Ｍ＋の誘導体であり、ここで、Ｍ＋は、適切な対イオン、例えば、金属イオンである。
【００８２】
代替の実施態様では、式（Ｉ）において、１つまたは複数のＲ’は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、本発明は、上記の式（Ｉ）に係る化合物に関し、したがって式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）を含む化合物を包含し、ここで、分子の一部または実に全ての酸性基は、Ｃ１−Ｃ５アルキルエステルの形態、例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、例として、それ自体として、または、式（Ｉ）の所望の化合物または適切な常磁性錯体またはその塩の調製における適切な前駆体または中間体化合物としての、適用を見つける。
【００８３】
特に好ましいのは、以下からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物である：
2019513782.tif 000013
2019513782.tif 000014
2019513782.tif 000015
または、それらの生理的に許容できる塩。
【００８４】
別の態様では、本発明は、常磁性金属イオンまたは放射性核種との錯体、またはそれらの適切な塩の形態での式（Ｉ）の化合物に関し、したがって式（ＩＩＩ）〜（ＸＩ）のものを包含する。
【００８５】
好ましくは、常磁性金属イオンは、Ｆｅ（２＋）、Ｆｅ（３＋）、Ｃｕ（２＋）、Ｃｒ（３＋）、Ｇｄ（３＋）、Ｅｕ（３＋）、Ｄｙ（３＋）、Ｌａ（３＋）、Ｙｂ（３＋）またはＭｎ（２＋）からなる群において選択される。より好ましくは、常磁性金属イオンは、Ｇｄ（３＋）である。
【００８６】
一方で、放射線療法または放射線診断での使用のための錯体を提供する好ましい放射性核種は、１０５Ｒｈ、１１７ｍＳｎ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、９９ｍＴｃ、９４ｍＴｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１１３Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６０Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５１Ｍｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１８６／１８８Ｒｅ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１４９Ｐｍ、６７Ｃｕ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、８２Ｒｂ  １６１Ｔｂ、１６７Ｔｍ、および５１Ｃｒを含む。
【００８７】
以前に報告されたように、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその常磁性キレートの両方とも、薬学的に許容できる塩の形態で、具体的には、生理的に適合する塩基または酸による付加塩であってもよい。
【００８８】
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、任意の遊離の酸または塩基性基（存在する場合）を、薬学的に許容可能であることが慣習的に意図される任意の塩基または酸によって、対応する付加塩に変換することによって、適切に改変される。
【００８９】
本発明の配位子または錯体の塩を調製するために適切に用いられ得る無機塩基の好ましいカチオンは、例えば、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムのような、アルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。
【００９０】
有機塩基の好ましいカチオンは、例えば、第１級、第２級、および、第３級アミン、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンのものを含む。
【００９１】
本発明の錯体の塩を調製するために適切に用いられ得る無機酸の好ましいアニオンは、ハロ酸、例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物のイオン、ならびに、硫酸のような他の適切なイオンを含む。
【００９２】
有機酸の好ましいアニオンは、例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸またはシュウ酸のような、塩基性物質の塩の造塩調製のための調剤技術において日常的に用いられるものを含む。
【００９３】
アミノ酸の好ましいカチオンおよびアニオンは、例えば、タウリン、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸またはグルタミン酸のものを含む。
【００９４】
それ自体として、または、生理的に許容できる塩の形態での、式（Ｉ）の化合物、およびそのキレート錯体の調製は、本発明のさらなる目的を表わす。
【００９５】
式（Ｉ）の単量体化合物、およびそのキレート化錯体は、以下の主なステップを含む一般的な合成方法を通して調製され得る：
ａ）適切な保護形態で大環状基質１を得るステップ、例えば、基質の酸性基は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護される；
ｂ）アルキル化分子２を得るステップ、ここで、基質１との連結反応に関与しない任意の任意選択の官能基（単数または複数）は、適切に保護される；
ｃ）保護された基質１を、アルキル化分子２と連結させて、適切に保護された形態で式（Ｉ）の所望の化合物、またはあるいは、その中間体３を与えるステップ；
ｄ）適切に保護された式（Ｉ）の化合物において、得られた中間体を、場合により変換するステップ；
ｅ）任意の保護基を除去するステップ、および、式（Ｉ）のキレート配位子を単離するステップ；および
ｆ）得られた配位子を、適切な常磁性金属イオンと錯体形成させるステップ、および、キレート錯体、またはその塩を単離するステップ。
【００９６】
上記の一般的な方法の単一のステップは、その任意の変形を包含して、特に、公知の官能基の保護／脱保護および活性化のステップに言及する場合、当技術分野で知られている従来法に従って行われ得る。
【００９７】
本発明の方法のステップａ）に係る大環状基質は、例えば、以下の化合物を含み、
2019513782.tif 000016
ここで、全てのカルボキシル、ホスホンまたはホスフィン基は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして適切に保護される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００５／０６２８２８に開示されるように得られてよく、または、例えば実験セクションに提供されるような公知の手順に従って調製されてよい。
【００９８】
一方で、本発明の使用に適切なアルキル化分子２は、市販され、または、関連分野における当業者に公知の手順に従って容易に調製され得る。本発明に係る保護された大環状基質およびアルキル化分子２の調製のための特定の手順、それらのカップリング、および、得られた中間体の、所望の式（Ｉ）の化合物への任意選択の変換の例は、関連のある操作詳細とともに実験セクションにさらに提供される。
【００９９】
例えば上記の一般的な合成手順のステップｅ）を実施するための、あり得る保護基、および切断条件に対する一般的な参照として、上記に挙げた「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｗｉｌｅｙ  第３版、第５章および第７章を参照。
【０１００】
常磁性イオン（具体的にはガドリニウム）と、式（Ｉ）の化合物（例えば、前の一般的な調製スキームのステップｆ）から得られる）の錯体形成は、例えば、配位子の溶液への、適切なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、具体的にはＧｄ（ＩＩＩ）塩またはオキシドの化学量論的添加によって、例えばＥＰ２３０８９３に報告されるような、よく知られた実験方法に従って作業することにより、行なわれ得る。
【０１０１】
最終的に、本発明の化合物の任意選択の造塩は、任意の遊離酸性基（例えばカルボキシ、ホスホンまたはホスフィン）または遊離アミノ基を、対応する薬学的に許容できる塩類に適切に変換することによって行なわれ得る。この場合においても、本発明の化合物の任意選択の造塩のために用いられている操作条件は、全て、当業者の通常の知識の範囲内である。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物およびそのキレート錯体に導く上記の一般的な手順の例示的な実施を、本明細書において以下に図式化する。
【０１０３】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に図式化された合成手順を用いることによって調製され得る。
2019513782.tif 000017
ここで、置換基Ｚの適切なエポキシド誘導体は、適切に保護された基質１Ａと反応して、式（Ｉ）の保護された配位子を与えて、それは、保護基の切断後に、ガドリニウム金属イオンと錯体形成されて、式（Ｉ）の所望のＧｄ錯体を与える。
【０１０４】
大環状分子の７位の同一窒素原子上にホスフィン酸残基、または、４位の窒素原子に連結されたホスホンまたはホスフィン酸残基を含む式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、対応する基質１Ｃおよび１Ｂからスタートすることによって、例えば以下のスキーム２に図式化される同様の方法で得ることができる。
2019513782.tif 000018
【０１０５】
同じ方法で、大環状分子の２つの窒素原子に付加された２つのホスホン残基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えば基質化合物１Ｅおよび１Ｆによって、同じ合成方法を用いることによって、適切に得ることができる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、適切に置換された芳香族環、例えば、大環状分子の水酸化炭素原子に直接連結された本発明に係る置換されたフェニル基である）は、あるいは、以下の一般的なスキーム３の手順を用いて得られてよく、ここで、Ｑは、環上の置換基を表わす。
2019513782.tif 000019
2019513782.tif 000020
ここで、中間体３が、アルキル化分子２と基質１Ａをカップリングすることによって得られて、それは還元によって、保護された配位子４に変換されて、保護基の切断後に、ガドリニウム金属イオンと錯体形成されて、上述の式（Ｉ）の所望のＧｄ錯体を与える。
【０１０７】
本発明に係る式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｚは、アルキル、例えば、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）基によって置換されたメチルであって、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義されるとおりである）は、例えば、以下の一般的なスキーム４に図式化された手順に従って適切に調製され得て、ここで、−ＣＨ２Ｒｘは、Ｒ８の意味に含まれる基である。
2019513782.tif 000021
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【０１０８】
この合成方法によれば、適切に保護されたアミン系基質１Ｄ
2019513782.tif 000023
が最初に、例えば以下の実験セクションにより詳細に説明されるように得られて、それから、アルキル化によって式（ＶＩＩＩ）の所望のモノ−またはビス−アルキル化誘導体に変換される。例えば、上記の合成スキーム４に図式化されるように、適切に保護されたアミン系基質１Ｄは、最初にＲ８ＣＨＯアルデヒドと反応して、対応するイミノ−誘導体を与えて、それは、還元されると、基質１Ｄのアミン系残基に付加されたＲ８基を有するモノ−アルキル化誘導体３をもたらす。これはその後（Ｔｈｉｓ  ｌａｔｔｅｒ）、適切に脱保護され得て、ガドリニウム（Ｇｄ３＋）金属イオンと錯体形成され得て、所望の式（ＶＩＩＩ）の化合物を与えて、ここで、Ｒ９はＨであり、または、例えばトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）亜リン酸のような適切な亜リン酸とさらに反応されてよく、保護形態で対応するビス−アルキル化化合物４を与える。全ての保護基の脱保護によって、式（ＶＩＩＩ）のビス−アルキル化化合物がその結果得られて、それは、上記に簡潔に述べられたようにガドリニウム（Ｇｄ３＋）金属イオンと錯体形成され得て、以下の実験セクションにより詳細に提供されるように、塩として単離される。
【０１０９】
またさらに、本発明に係る二量体化合物は、例えば、スキーム５の一般的な手順を用いることによって適切に調製され得て、ここで、Ｘは、式−Ｗ−Ｇ−Ｗ’の架橋部分を詰める（ｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ）。
2019513782.tif 000024
【０１１０】
本発明に係る式（Ｉ）の好ましい化合物の調製の具体例は、以下の実験セクションにさらに提供されて、上記の方法において用いられる操作条件に対する一般的な参照を構成する。
【０１１１】
本発明に係る式（Ｉ）の大環状化合物は、水酸化ペンダントアーム上の適切な置換基Ｚおよび大環状ケージの窒素原子（単数または複数）に付加された１つまたは複数のホスホンまたはホスフィン残基（単数または複数）を含むことによって特徴付けられる。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）の同定された化合物の常磁性錯体は、予期されずに、改善された緩和速度を示す。
【０１１３】
特に、本発明の常磁性錯体化合物は、予期せずに、３７℃および約１．４Ｔでヒト血漿において測定された、少なくとも約５．５、好ましくは６．５よりも高い、より好ましくは７．５ｍＭ−１ｓ−１よりも高い緩和速度ｒ１ｐ値を示す。
【０１１４】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、出願人は、式（Ｉ）の化合物の常磁性錯体の緩和速度は、それらが含む固有の構造的な構成要素によって促進される組み合わせの効果の結果として、有意に改善され得ると考える。
【０１１５】
測定される緩和速度は、特に、例えば、ＤＯＴＡＲＥＭ（登録商標）として市販されるＧｄ−ＤＯＴＡおよびＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）として市販されるＧｄ−ＨＰＤＯ３Ａ（類似の大環状キレートケージおよび同等の分子量を有する）を含む診断の日常的なプラクティスにおいて現在用いられる公知のＭＲＩ造影剤によって示される緩和速度に対して、同一条件下で、有意に増大される。
【０１１６】
特に、実験セクションの表Ａに示されるように、本発明の常磁性錯体化合物は、市場の類似の大環状造影剤（例えば上述のＤＯＴＡＲＥＭ（登録商標）およびＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標））によってヒト血漿において示される対応するｒ１ｐ値よりも約１．５および２倍まで高い緩和速度ｒ１ｐ値を示し、大環状分子の窒素原子に連結されたホスホン残基を含む類似の化合物とも好適に匹敵し（例えば、本明細書において比較化合物１として用いられるＵＳ５，３１６，７５７に開示される非置換化合物）、しかしながらそれは、本発明の式（Ｉ）の化合物を特徴付ける組み合わせの構造的構成要素を欠いている。
【０１１７】
実際に、４．５ｍＭ−１ｓ−１の緩和速度ｒ１ｐ値が、ヒト血漿において３７℃および１．４１Ｔで比較１に関して得られて、それは、例えば、水酸化炭素原子に付加されたスルホンアミド残基を含むキレート錯体７、および、同一の位置にカルバメート残基を有するキレート錯体２１に関して、それぞれ、同じ条件下で、８．２および８．８ｍＭ−１ｓ−１まで増大する。
【０１１８】
有利に、本発明の試薬によって示される高い緩和速度は、診断の日常的なプラクティスにおける現行の造影剤と比較して、それらの診断的に効果的な投与量を減少させることを可能にし得る。
【０１１９】
出願人は、本発明の大環状化合物の窒素原子（単数または複数）に付加されたホスホンまたはホスフィン残基（単数または複数）は、対応する常磁性錯体の水中での溶解度の増大にも寄与し得て、したがって、ヒト患者の診断イメージングでの使用に適切な、生理的に許容できるその水性製剤（他の方法では、対応するカルボキシ錯体を用いてほとんど得ることができない）を得ることを可能にすることを、さらに観察した。
【０１２０】
常磁性錯体、特に、式（Ｉ）の化合物のガドリニウム錯体、または、その調剤上許容できる塩は、したがって、インビボまたはインビトロのいずれかで、エクスビボでのヒトまたは動物の体の臓器、組織または領域の診断イメージングでの一般的な使用を意図する医薬製剤の調製における有利な使用を見いだす。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の様々な使用および適用に対して以降において言及する場合、そのような使用および適用は、本明細書において説明されるそのような化合物の任意の特定の実施態様に十分に当てはまり得ることが意図される。
【０１２２】
さらなる態様によれば、本発明は、ＭＲＩ技術の使用による、ヒトまたは動物の体の臓器、組織または領域の、または生きた哺乳類患者、好ましくはヒト患者に由来する細胞、生物学的流体および生物学的組織を含む生物学的サンプルの、インビボまたはインビトロのいずれかで、エクスビボでの診断イメージングでの使用のための医薬製剤の調製のための、常磁性金属イオン（特にガドリニウム）との錯体、またはその調剤上許容できる塩の形態での式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２３】
本発明のさらなる態様は、１つまたは複数の生理的に許容できる賦形剤、希釈剤または溶媒との混合での、常磁性金属錯体またはその調剤塩の形態での式（Ｉ）の化合物を含む診断使用のための医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、コンストラクト産生組成物、より好ましくは、本発明に係る少なくとも１つのＧｄ−錯体を含むＭＲＩコンストラクト産生組成物である。
【０１２４】
さらなる態様では、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて、本発明に係る有効量の少なくとも１つのキレート化された化合物、特に、式（Ｉ）のガドリニウム錯体、またはその調剤上許容できる塩を含む、ＭＲＩ造影剤に関する。
【０１２５】
この程度において、別段の提供がされない限り、本明細書において用いられる用語「有効量」または「効果的な投与量」は、その意図される診断目的（単数または複数）を満たすのに十分な：すなわち、例えば、患者の細胞、生物学的流体および生物学的組織ならびに体の臓器、組織または領域を含む生物学的エレメントを可視化するのに十分な、任意の量の本発明に係る式（Ｉ）の常磁性キレート化錯体またはその医薬組成物を指す。
【０１２６】
別段の指示がされない限り、本明細書において用いられる「個々の患者」または「患者」によって、我々は、生きたヒトまたは動物患者、好ましくは、ＭＲ診断評価を受けているヒトを指す。
【０１２７】
一方で、用量、剤形、投与モード、調剤上許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバントなどに関する詳細は、当技術分野で知られている。
【０１２８】
有利に、増大した緩和速度に起因して、本発明に係る常磁性錯体は、市販のＭＲＩ造影剤に対して一般により低い用量で投与され得る。
【０１２９】
例えば、適切な診断サポートを医師に提供する満足な診断ＭＲＩ画像は、毎日のプラクティスで用いられるＭＲＩ造影剤の投与量の約９０％、より好ましくは８０％、および６０％までの本発明によって同定されるガドリニウム錯体化合物の投与量によって得られてよく、それは、成人患者にとって、約０．２ｍＬ／ｋｇ体重である。
【０１３０】
本発明に係る適切な医薬組成物は、人間への投与に適合された医薬組成物として、日常的な手順に従って調製され得る。
【０１３１】
前述の全てから、本発明によって同定される式（Ｉ）の常磁性錯体化合物の選択は、それらは、脈管内、（例えば、静脈内、動脈内、冠状動脈内、心室内投与など）、髄腔内、腹腔内、リンパ内および体腔内投与に用いられ得るので、広範な適用を有することが容易に想像され得る。さらに、それらは経口または非経口投与に、したがって、特に消化管のイメージングに適切である。
【０１３２】
例えば、非経口投与のために、それらは好ましくは、ｐＨが６．０〜８．５の範囲であり得る滅菌水溶液または懸濁液として処方され得る。
【０１３３】
これらの製剤は、凍結乾燥され得て、そのまま供給され得て、使用前に再構成される。
【０１３４】
胃腸用途または体腔内注入のために、これらの薬剤は、例えば粘性を制御するために適切な賦形剤を含んでもよい溶液または懸濁液として処方され得る。
【０１３５】
本発明の化合物の溶液または懸濁液は、エアロゾル−気管支造影および点眼において用いられるエアロゾルとして処方されてもよい。
【０１３６】
例えば、それらはリポソーム内にカプセル化されてもよく、または、上記のようにリポソーム自体を構成してさえよく、およびしたがって、ユニ−またはマルチ−層状のベシクルとして用いられ得る。
【０１３７】
好ましい態様では、本発明に係る医薬組成物は、等張の滅菌された水性の、場合により緩衝された、非経口投与、最も好ましくは静脈内または動脈内投与のための溶液中に適切に処方される。
【０１３８】
より好ましくは、前記診断組成物は、式（Ｉ）の常磁性錯体の０．００２から、および１．０Ｍの濃度を有し、例えば、ボーラスとして、または時間が分けられた２以上の投与量として、または、一定または非線形のフローインフュージョンとして、供給される。
【０１３９】
さらなる態様では、本発明は、生きた哺乳類患者、好ましくはヒト患者に由来する細胞、生物学的流体および生物学的組織を含む病理学系の、ならびに、ヒトの体の臓器、領域または組織の、インビトロ（エクスビボ）およびインビボの両方での診断イメージングのための、ならびに、前記病理学の治療的処置の進行および結果を監視するための、本発明に係る式（Ｉ）の常磁性キレート化錯体またはその調剤上許容できる塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１４０】
さらなる態様では、本発明は、ＭＲＩ技術の使用によって、体の臓器、組織または領域をインビボでイメージングするための方法に関し、前記方法は、本発明に係る式（Ｉ）の常磁性キレート化錯体、またはその生理学的許容できる塩を含む医薬組成物を用いるステップを含む。
【０１４１】
一実施態様では、前記ＭＲＩイメージング方法は、診断評価の必要があるヒトまたは動物患者に、常磁性金属イオンとの、好ましくはＧｄ３＋金属イオンとの錯体の形態での式（Ｉ）の化合物を含む診断的に有効量の本発明の組成物を投与するステップ、およびそれから、ＭＲＩ技術の使用によって、投与または事前投与された患者を診断イメージングに供するステップを含む。
【０１４２】
特に好ましい実施態様によれば、上記のＭＲＩ方法は、診断的に有効量の上記に定義された本発明の組成物によって適切に事前投与されたヒトまたは動物の体に対して行なわれる。
【０１４３】
具体的には、好ましい実施態様によれば、本発明は、ＭＲＩ技術の使用によってヒトまたは動物の体の臓器または組織をインビボでイメージングするための方法を言及し、その方法は、
ａ）常磁性錯体、またはその薬学的に許容できる塩の形態での式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物が事前に投与されてＭＲＩイメージングシステム内に置かれたヒトまたは動物を、活性の常磁性基質の非ゼロプロトンスピン核を励起するように選択された放射線周波数に供するステップ；および
ｂ）前記の励起された核からのＭＲシグナルを記録するステップ、を含む。
【０１４４】
さらに別の態様では、本発明は、生きた哺乳類患者、好ましくはヒト患者に由来する細胞、生物学的流体および生物学的組織を含む生物学的サンプルを、ＭＲＩ技術の使用によって、インビトロ（エクスビボ）でイメージングする方法を提供し、その方法は、有効量の式（Ｉ）の常磁性錯体化合物またはその生理的に許容できる塩を、目的の生物学的サンプルと接触させて、それから、ＭＲＩ技術の使用によって前記サンプルからＭＲＩシグナルを得るステップを含む。
【０１４５】
本発明の好ましい化合物およびそれらの調製のための中間体の非限定的な例は、その範囲を制限せずに本発明をより詳細に説明することが目的とされる以下のセクションに報告される。
【実施例】
【０１４６】
［実験部分］
実施例１：基質化合物１Ａの調製

2019513782.tif 000025
スタート化合物１Ａの調製は、ＷＯ２００５／０６２８２８に報告される手順を用いて、以下の合成スキーム６に従って得られた。
2019513782.tif 000026
2019513782.tif 000027
【０１４７】
実施例２：基質化合物１Ｂの調製
2019513782.tif 000028
スタート化合物１Ｂの調製は、以下の合成スキーム７に報告される手順を用いて得られた。
2019513782.tif 000029
【０１４８】
化合物１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２９５６−２９５９に報告されるように調製された）（２０ｇ；５０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．５ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびトリス（ｔ−ブチル）亜リン酸（１２．５ｇ；５０ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４７０７−４７１０に報告されるように調製された）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。この時間の後に、より多くのパラホルムアルデヒド（０．３ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびトリス（ｔ−ブチル）亜リン酸（２．５ｇ；１０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに１６時間加熱した。混合物を真空下で残渣まで蒸発させて、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）によって精製して、基質１Ｂ（１０．６ｇ）を得た。収率３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１４９】
実施例３：基質化合物１Ｃの調製
2019513782.tif 000030
スタート化合物１Ｃの調製は、以下の合成スキーム８に報告される手順を用いて得られた。
2019513782.tif 000031
【０１５０】
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の、化合物１（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，７５９−７６３に報告されるように調製された）（２０ｇ；５０ｍｍｏｌ）、化合物２（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１３，５４，６３７８−６３８０に報告されるように調製された）（１１．５ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）の混合物を、かき混ぜて、７０℃で１６時間加熱した。混合物を濾過して、それから、真空下で残渣まで蒸発させて、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）によって精製して、基質１Ｃ（８．５５ｇ）を得た。収率３２％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１５１】
実施例４：基質化合物１Ｄの調製
2019513782.tif 000032
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム９を用いて得られた。
2019513782.tif 000033
【０１５２】
ａ）化合物２の調製
化合物１を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３４５７−３４６５に報告されるように合成した。
化合物２を、ＷＯ２００８／１２６０３４に報告されるように合成した。
【０１５３】
ｂ）中間体３の調製
エポキシド２（２０．７ｇ；０．１０ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３５．４ｍｌ；２．１０ｍｏｌ）中の基質１Ａ（ＷＯ２００５／０６２８２８に記載のように得られた）（４１．４ｇ；０．０３４ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃に４８時間加熱して、それから、蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させて、水（４×５０ｍＬ）、塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄して、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５：１、それから、９：１）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（４０．８ｇ）を得た。収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１５４】
ｃ）脱保護
中間体３（５５．１７ｇ；０．０７６４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させて、５％パラジウム炭素（２．２ｇ）を添加した。混合物を、周囲温度および圧力で４時間水素化して、それから濾過して、溶液を蒸発させて、基質化合物１Ｄ（４５ｇ）を得た。収率：１００％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１５５】
実施例５：基質化合物１Ｅの調製
2019513782.tif 000034
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１０を用いて得られた。
2019513782.tif 000035
2019513782.tif 000036
【０１５６】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の化合物１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４７０７−４７１０に報告されるように調製された）（２６ｇ；３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（５ｇ）を添加して、室内の圧力および温度で８時間水素化した。触媒を濾過して、溶液を残渣まで蒸発させた。これをその後（Ｔｈｉｓ  ｌａｔｔｅｒ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中に溶解させて、この溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５．８５ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．８８ｇ；３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、基質１Ｅ（５．７６ｇ）を得た。収率：２７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１５７】
実施例６：基質化合物１Ｆの調製
2019513782.tif 000037
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１１を用いて得られた。
2019513782.tif 000038
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【０１５８】
ａ）化合物２の調製
化合物１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，５５９５−５６０１に報告されるように調製された）（１７．６ｇ；５０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３ｇ；１００ｍｍｏｌ）およびトリス（ｔ−ブチル）亜リン酸（２５ｇ；１００ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４７０７−４７１０に報告されるように調製された）の混合物を、６０℃で２４時間加熱した。この時間の後に、より多くのパラホルムアルデヒド（０．６ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびトリス（ｔ−ブチル）亜リン酸（５ｇ；２０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２４時間加熱した。混合物を真空下で残渣まで蒸発させて、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）によって精製して、化合物２（１６．４ｇ）を得た。収率４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１５９】
ｂ）基質１Ｆの調製
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体２（１５ｇ；１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）を添加して、室内の圧力および温度で１６時間、水素化した。触媒を濾過して、溶液を残渣まで蒸発させた。これをその後（Ｔｈｉｓ  ｌａｔｔｅｒ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中に溶解させて、この溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．７ｇ；１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．２ｇ；４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、基質１Ｆ（５．２ｇ）を得た。収率：３８％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１６０】
実施例７：比較化合物１の調製
2019513782.tif 000040
比較化合物１の調製は、以下の合成スキーム１２を用いて得られた。
2019513782.tif 000041
【０１６１】
ａ）化合物２の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の基質１Ａ（２．７６ｇ；４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で６時間かき混ぜて、それから蒸発させた；残渣をＴＦＡ（２０ｍＬ）中に溶解させて、混合物を室温で１６時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）中に溶解させて、プロピレンオキシド（０．３８ｇ；６．５ｍｍｏｌ）を添加して、それから、１Ｍ  ＮａＯＨをｐＨ１１まで添加した。混合物を４０℃で８時間、それから、室温で１６時間加熱した。混合物を蒸発させて、残渣を、最初にＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ１０カラム（溶離液：水）で、それからＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ  ＣＧ１６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／アセトニトリル）で、溶出により精製して、キレート配位子２を固体（１．１２ｇ）として得た。収率５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１６２】
ｂ）錯体形成
ガドリニウムオキシド（０．８７ｇ；２．４ｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中の配位子２（２．１ｇ；４．７７ｍｏｌ）の溶液に添加して、得られた混合物をかき混ぜて、５５℃で２４時間および７０℃で１２時間加熱した。混濁した溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＡ  ０．４５μｍで濾過して、濾液をＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ１０カラム（溶離液：水）で精製して、比較化合物１を固体として（２．８８ｇ）得た。収率９８％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０１６３】
実施例８：キレート錯体１の調製
キレート錯体１の調製は、以下の合成スキーム１３を用いて得られた。
2019513782.tif 000042
【０１６４】
ａ）中間体３の調製
市販されるベンジルグリシジルエーテル２（５．８ｇ；０．０３５ｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の実施例１に報告されるように得られた基質１Ａ（１８．５ｇ；０．０３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１６ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を、７２時間６０℃に加熱して、それから、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（４×５０ｍＬ）、塩水（４×５０ｍｌ）で洗浄して、それから、蒸発させた。クルードをシリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（１１．７ｇ）を得た。収率：５１％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１６５】
ｂ）脱保護
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体３（１１．７ｇ；０．０１５ｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を、それから、蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．１ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、エチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈して固体を得て、それを濾過して、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。得られたクルード産物を、水（３０ｍＬ）中に溶解させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ１６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物４（４．２ｇ）を得た。収率：５１％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
ｃ）錯体形成
ガドリニウムオキシド（２９６ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）中に溶解された化合物４（９６２ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、混合物をかき混ぜて、９０℃に加熱した。１時間後、混濁した溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＡ  ０．４５μｍで濾過して、濃縮して、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ１６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、錯体化合物１を固体として得た（１．０５ｇ）。収率：８９％。
タイトル９９．３％（ＨＰＬＣ、領域％）
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０１６６】
キレート錯体２は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ｂ（実施例２に報告されるように合成された）を用いて類似的に調製された。
【０１６７】
キレート錯体３は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ｅ（実施例５に報告されるように合成された）を用いて類似的に調製された。
【０１６８】
キレート錯体４は、基質化合物１Ａおよび１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログから市販される）を用いて、以下の同一の合成ストラテジーに従って類似的に調製された。
【０１６９】
キレート錯体５は、基質化合物１Ａおよび４−メトキシベンジルグリシドールエーテル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１４，５５，４０５４−４０５６に報告されるように調製された）を用いて、同一の合成ストラテジーに従って、類似的に調製された。
【０１７０】
キレート錯体６は、同一の合成ストラテジーに従って、２−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）オキシランとともに基質化合物１Ａを用いて（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０１５，２６，１９７７−１９８０に報告されるように調製された）、類似的に調製された。
【０１７１】
キレート錯体１７は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ａおよび３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（市販）を用いて類似的に調製された。
【０１７２】
キレート錯体２０は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ｃ（実施例３に報告されるように合成された）を用いて類似的に調製された。
【０１７３】
キレート錯体２６は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ｆ（実施例６に報告されるように合成された）を用いて類似的に調製された。
【０１７４】
実施例９：キレート錯体７の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１４を用いて得られた。
2019513782.tif 000043
【０１７５】
ａ）中間体１の調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（３５．３ｇ；０．２０ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のアリルアミン（１２．５ｇ；０．２２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２．５ｇ；０．３３ｍｏｌ）のかき混ぜられた溶液に、０℃でゆっくり添加した。溶液を、２０℃で２時間かき混ぜて、それから、水（１００ｍＬ）、酸性ｐＨまで１Ｎ  ＨＣｌ、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を蒸発させて、化合物１（４０．２ｇ）を残渣として得た。収率：９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、および質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１７６】
ｂ）中間体２の調製
クロロホルム（１５０ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（２９．５ｇ；０．１２０ｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム（１５０ｍＬ）中の化合物１（２０．０ｇ；０．１０ｍｏｌ）の溶液に滴下で添加して、混合物を１８時間かき混ぜた。それから、溶液を、塩基性ｐＨまで５％ＮａＨＣＯ３水溶液で、水（２００ｍＬ）で、塩水（１００ｍＬ）で、洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて、油質の残渣まで硬縮させた。クルード産物を、シリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（１９．０ｇ）を得た。収率：８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、および質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１７７】
ｃ）中間体３の調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の、実施例１に記載のように得られた基質１Ａ（２３．９ｇ；０．０３９ｍｏｌ）、化合物２（９．８ｇ；０．０４６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２１ｍＬ）の混合物を、６０℃で７２時間かき混ぜた。溶液を残渣まで濃縮して、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、水（４×５０ｍＬ）、塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄して、残渣まで蒸発させて、それをシリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２３．５ｇ）を得た。収率：７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１７８】
ｄ）脱保護
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体３（２３．５ｇ；０．０２９ｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。それから、溶液を蒸発させて、残渣を、トリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で４８時間かき混ぜて、それから、エチルエーテル（６００ｍＬ）を用いて希釈して固体を得て、それを濾過して、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。得られたクルード産物を、水（３０ｍＬ）中に溶解させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ１６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（８．８ｇ）を得た。収率：５１％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１７９】
ｅ）錯体形成
水（２０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（１．４８６ｇ；４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍＬ）中の化合物４（２．５３ｇ；４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて；かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（３．０ｇ）を得た。収率：９７％。
ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０１８０】
キレート錯体８は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ｂ（実施例２に報告されるように合成された）を用いて類似的に調製された。
【０１８１】
キレート錯体９は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ｅ（実施例５に報告されるように合成された）を用いて類似的に調製された。
【０１８２】
キレート錯体１０は、同一の合成ストラテジーに従って、基質化合物１Ｆ（実施例６に報告されるように合成された）を用いて類似的に調製された。
【０１８３】
実施例１０：キレート錯体１１の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１５を用いて得られた。
2019513782.tif 000044
【０１８４】
ａ）化合物２の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のメチル３−（クロロスルホニル）安息香酸１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，４４２−４５４に報告されるように得られた）（４．１２ｇ；１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の基質１Ｄ（実施例４に記載のように得られた）（１０ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５ｍＬ）の溶液に、−８℃でゆっくり添加した。添加の終わりに、温度は２０℃に上げられて、混合物を１６時間かき混ぜた。溶液を、水（３×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、それから、有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（１２ｇ）を得た。収率：９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１８５】
ｂ）脱保護
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体２（１０ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。溶液を、それから、蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させて、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝１０まで添加した。溶液を４０℃に加熱して、ｐＨ１０に一定に維持しながら８時間かき混ぜた。溶液を冷却して、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝１まで添加した。
【０１８６】
クルード産物を、それから、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（４．１６ｇ）を得た。収率：５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１８７】
ｃ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（２．０３ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（７０ｍＬ）中の化合物３（３．５ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体４（４．２４ｇ）を得た。収率：９２％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０１８８】
実施例１１：キレート錯体１２の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１６を用いることによって得られた。
2019513782.tif 000045
【０１８９】
ａ）化合物２の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のメチル２−［４−（クロロスルホニル）フェノキシ］酢酸１（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００９，１４，５２４７−５２８０で報告されるように得られる）（２．６３ｇ；９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の基質１Ｄ（実施例４に記載のように得られる）（４．５ｇ；６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）の溶液に、０℃で一滴ずつゆっくり添加した。添加の終わりに、温度は２０℃に上げられて、混合物を４８時間かき混ぜた。溶液を残渣まで蒸発させて、それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解して、水（４×５０ｍＬ）および塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄して、それから、有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（５．６ｇ）を得た。収率：９４％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１９０】
ｂ）脱保護
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物２（５ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。溶液を、それから、蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．１ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁して、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝１２まで添加した。溶液を１６時間かき混ぜた。溶液を冷却して、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝１まで添加した。クルード産物を、それから、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（１．４８ｇ）を得た。収率：３９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１９１】
ｃ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（２．２３ｇ；６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中の化合物３（４．１ｇ；６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体４（４．６３ｇ）を得た。収率：８９％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０１９２】
実施例１２：キレート錯体１３の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１７を用いることによって得られた。
2019513782.tif 000046
2019513782.tif 000047
2019513782.tif 000048
【０１９３】
ａ）化合物２の調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−ニトロフェニル）エタノン（ＡＲＫＩＶＯＣ  ２０１４，（ｉｉｉ），２５６−２７３に報告されるように得られた）（２１ｇ；８６ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の基質１Ａ（実施例１に報告されるように得られた）（５２．２ｇ；８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２４時間かき混ぜた。混合物を濾過して、残渣まで蒸発させて、それをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解させて、塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（３６．４ｇ）を得た。収率：５５％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１９４】
ｂ）化合物３の調製
５％パラジウム炭素（５ｇ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物２（３０．８ｇ；４０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３７．８ｇ；６００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間かき混ぜて、それから、濾過および蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）によって溶解した。有機相を分離して、塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２０．７ｇ）を得た。収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１９５】
ｃ）化合物４の調製
水素化ホウ素ナトリウム（１６．７ｇ；４４１ｍｍｏｌ）を、０℃で維持された乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物３（１４．８ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液に、小分けで（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）添加した。溶液を室温で６時間かき混ぜて、それから、蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）の飽和水溶液中に溶解させた。有機相を分離して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２００ｍＬ）、塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（９．９４ｇ）を得た。収率：６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１９６】
ｄ）脱保護
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の化合物４（９ｇ；１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。溶液を、それから、蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。クルード産物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物５（４．４ｇ）を得た。収率：７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０１９７】
ｅ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（２．８６ｇ；７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中の化合物５（４．０ｇ；７．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体６（４．８ｇ）を得た。収率：９０％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０１９８】
実施例１３：キレート錯体１４の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１８を用いることによって得られた。
2019513782.tif 000049
【０１９９】
ａ）化合物２の調製
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，４０１３−４０１７に報告されるように得られた）（１３．６ｇ；４５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の基質１Ａ（実施例１に報告されるように得られた）（２３．７ｇ；３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８ｇ；５８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２４時間かき混ぜた。混合物を濾過して、残渣まで蒸発させて、それをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解させて、塩水（４×２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（３２．４ｇ）を得た。収率：８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２００】
ｂ）化合物３の調製
水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｇ；１８０ｍｍｏｌ）を、０℃で維持された乾燥ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物２（３０ｇ；３６ｍｍｏｌ）の溶液に、小分けで添加した。溶液を室温で６時間かき混ぜて、それから、蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中に溶解させて、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２５０ｍＬ）、塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（１７．７ｇ）を得た。収率：５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２０１】
ｃ）脱保護
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物３（１５ｇ；１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。４時間後に、溶液を蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。クルード産物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（８．１ｇ）を得た。収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２０２】
ｄ）錯体形成
水（７５ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（４．２７ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５０ｍＬ）中の化合物４（７ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（８．３ｇ）を得た。収率：９２％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２０３】
ｅ）水素化
５％パラジウム炭素（２ｇ）を、水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のガドリニウム錯体５（７．５ｇ；９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水素化反応を６時間行なって（室温、１ａｔｍ）、それから、触媒を濾過して水で洗浄した。有機溶液を濃縮して有機溶媒を除去して、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＡ  ０．４５□ｍで濾過して、凍結乾燥して、錯体化合物６を固体として得た（６．２７ｇ）。収率９４％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２０４】
実施例１４：キレート錯体１５の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム１９を用いて得られた。
2019513782.tif 000050
【０２０５】
ａ）化合物２の調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−ブロモアセチル−安息香酸メチルエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００６，１１，５７４−５８２に報告されるように得られた）（２１ｇ；８２ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の基質１Ａ（実施例１に報告されるように得られた）（５０ｇ；８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２４時間かき混ぜた。混合物を濾過して、残渣まで蒸発させて、それをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解させて、塩水（４×２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（５５．９ｇ）を得た。収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２０６】
ｂ）化合物３の調製
水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｇ；３２０ｍｍｏｌ）を、０℃で維持された乾燥ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物２（５０ｇ；６４ｍｍｏｌ）の溶液に、小分けで添加した。溶液を、室温で８時間かき混ぜて、それから、蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中に溶解させて、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２５０ｍＬ）、塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（３１．３ｇ）を得た。収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２０７】
ｃ）脱保護
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物３（３０ｇ；４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。６時間後、溶液を蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。クルード産物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ  １６００カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（１６．７ｇ）を得た。収率：７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２０８】
ｄ）錯体形成
水（２５０ｍＬ）中の化合物４（１５ｇ；２８．４ｍｍｏｌ）の溶液にｐＨ１２まで２Ｍ  ＮａＯＨを添加して、混合物を２４時間かき混ぜた。水（７５ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（１０．５５ｇ；２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、２Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨを８に調節した。溶液を５０℃に加熱して、８時間かき混ぜて、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（１８．６ｇ）を得た。収率：８８％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２０９】
実施例１５：キレート錯体１６の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム２０を用いて得られた。
2019513782.tif 000051
2019513782.tif 000052
【０２１０】
ａ）化合物３の調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のベンゼン−１，３−ジスルホニルクロリド（市販）（８．２５ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の基質１Ｄ（実施例４に記載のように得られた）（４０．８ｇ；６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）の溶液に、室温でゆっくり添加した。混合物を２４時間かき混ぜて、それから、水（２×２００ｍＬ）、塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（３２．８ｇ）を得た。収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２１１】
ｂ）脱保護
トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の化合物３（３０ｇ；１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。８時間後に、溶液を蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．４ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。クルード産物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（１４．６ｇ）を得た。収率：６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２１２】
ｃ）錯体形成
水（１００ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（８．０３ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２５０ｍＬ）中の化合物４（１２ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（１３．４ｇ）を得た。収率：８５％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２１３】
実施例１６：キレート錯体１８の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム２１を用いて得られた。
2019513782.tif 000053
2019513782.tif 000054
【０２１４】
ａ）化合物３の調製
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の基質１Ａ（２４．７ｇ；４０．７ｍｍｏｌ）および化合物２（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，８７５−８９６に報告されるように得られた）（６ｇ；２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間かき混ぜた。混合物を蒸発させて、残渣をシリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（１８ｇ）を得た。収率：５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２１５】
ｂ）脱保護
トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の化合物３（１５．１ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。８時間後、溶液を蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。クルード産物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（６．６ｇ）を得た。収率：６２％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２１６】
ｃ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（４．０９ｇ；１１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中の化合物４（５．８ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（６．６ｇ）を得た。収率：８５％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２１７】
実施例１７：キレート錯体１９の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム２２を用いて得られた。
2019513782.tif 000055
【０２１８】
ａ）化合物１の調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル３−（クロロスルホニル）安息香酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，４４２−４５４に報告されるように得られた）（３５．２ｇ；０．１５ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のアリルアミン（９．１ｇ；０．１６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．３ｇ；０．１８ｍｏｌ）のかき混ぜられた溶液にゆっくり添加した。溶液を、２０℃で８時間かき混ぜて、それから、水（２×１００ｍＬ）、酸性ｐＨまで１Ｎ  ＨＣｌ、水（２×１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を蒸発させて、化合物１（３６．４ｇ）を得た。収率：９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、および質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２１９】
ｂ）化合物２の調製
クロロホルム（１５０ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（２９．５ｇ；０．１２０ｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム（１５０ｍＬ）中の化合物１（２５．５ｇ；０．１０ｍｏｌ）の溶液に滴下で添加して、混合物を２４時間かき混ぜた。それから、溶液を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨまで、水（２×１００ｍＬ）で、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。クルード産物を、シリカゲル（溶離液：グラジエントｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（２４．７ｇ）を得た。収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、および質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２２０】
ｃ）化合物３の調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の、実施例３に記載のように得られた基質１Ｃ（２０ｇ；３７．４ｍｍｏｌ）、化合物２（１１．１ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２０ｍＬ）の混合物を、６０℃で７２時間かき混ぜた。溶液を残渣まで濃縮して、それをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を、水（２×１００ｍＬ）、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄して、残渣まで蒸発させて、それをシリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２１．８ｇ）を得た。収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２２１】
ｄ）脱保護
６Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中の化合物３（２０ｇ；２４ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して１６時間還流した。溶液を蒸発させて、残渣をＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（１３ｇ）を得た。収率：８０％。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２２３】
ｅ）錯体形成
水（８０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（５．４６ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２００ｍＬ）中の化合物４（１０ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和して、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（１０．７ｇ）を与えた。収率：８８％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２２４】
実施例１８：キレート錯体２０の調製
スタート化合物の調製は、以下の合成スキーム２３を用いて得られた。
2019513782.tif 000056
【０２２５】
ａ）化合物３の調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の、実施例３に記載のように得られた基質１Ｃ（２０ｇ；３７．４ｍｍｏｌ）、ベンジルグリシジルエーテル２（市販）（６．９ｇ；４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２０ｍＬ）の混合物を、６０℃で７２時間かき混ぜた。溶液を残渣まで濃縮して、それをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解された。溶液を、水（２×１００ｍＬ）、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄して、残渣まで蒸発させて、それをシリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２０．４ｇ）を得た。収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２２６】
ｂ）脱保護
６Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中の化合物３（１８ｇ；２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して１６時間還流した。溶液を蒸発させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ  １６００カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物４（１１．８ｇ）を得た。収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２２７】
ｃ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（５．５７ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２００ｍＬ）中の化合物４（８．４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ  １６００カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（１０．３ｇ）を得た。収率：９６％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２２８】
実施例１９：キレート錯体２１の調製
調製は、スキーム２４の合成手順に従うことによって行なわれた。
2019513782.tif 000057
2019513782.tif 000058
【０２２９】
ａ）脱保護
トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の、実施例４に記載のように得られた中間体３（４０．５ｇ；０．０５ｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。それから溶液を蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（１８０ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それからエチルエーテル（９００ｍＬ）で希釈して固体を得て、それを濾過して、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。クルード産物を、それから、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ１６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物４（１５．６ｇ）を得た。収率：５３％。
ＨＰＬＣ純度：９９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２３０】
ｂ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（１．９７ｇ；５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍＬ）中の化合物４（３．３ｇ；５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（３．８６ｇ）を得た。収率：９５％。
ＨＰＬＣ純度：１００％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２３１】
実施例２０：キレート錯体２２の調製
調製は、スキーム２５の合成手順に従うことによって行なわれた。
2019513782.tif 000059
【０２３２】
ａ）化合物３の調製
２−ベンジルオキシエチルクロロホルメート（市販）（７ｇ；３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の基質１Ｄ（実施例４に報告されるように得られた）（２０．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、混合物を室温で１６時間かき混ぜた。混合物を、水（３×１００ｍＬ）、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄して、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２３．７ｇ）を得た。収率：９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２３３】
ｂ）脱保護
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体３（２１．５ｇ；２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。それから、溶液を蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。クルード産物を、それから、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ１６１Ｍカラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物４（１０．６ｇ）を得た。収率：６７％。
ＨＰＬＣ純度：９８％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２３４】
ｃ）錯体形成
水（１００ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（３．７ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中の化合物４（６．３ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ  １６１Ｍカラム（溶離液：水／ＭｅＣＮ＝９：１）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（７．３ｇ）を得た。収率：９０％。
ＨＰＬＣ純度：９９％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２３５】
キレート錯体２３は、同一の合成ストラテジーに従って、２−メトキシエチルクロロホルメート（市販）を用いて類似的に調製された。
【０２３６】
キレート錯体２４は、同一の合成ストラテジーに従って、シクロヘキシルクロロホルメート（市販）を用いて類似的に調製された。
【０２３７】
実施例２１：キレート錯体２５の調製
調製は、スキーム２６の合成手順に従うことによって行なわれた。
2019513782.tif 000060
2019513782.tif 000061
【０２３８】
ａ）化合物３の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のフェニルイソシアネート２（市販）（３．６ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の基質１Ｄ（実施例４に記載のように得られた）（２０．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。添加の終わりに、温度は２０℃に上げられて、混合物を２４時間かき混ぜた。溶液を、水（３×１００ｍＬ）、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄して、それから、有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで蒸発させた。クルードを、シリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２１．３ｇ）を得た。収率：８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２３９】
ｂ）脱保護
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体３（２０ｇ；２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。それから、溶液を蒸発させて、残渣をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびトリス−イソプロピルシラン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜて、それから、蒸発させた。それから、残渣をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（９．６ｇ）を得た。収率：６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２４０】
ｃ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（５．５ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５０ｍＬ）中の化合物４（８．５ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＥ  ７５０カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（９．４４ｇ）を得た。収率：８５％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２４１】
実施例２２：キレート錯体２７の調製
調製は、スキーム２７の合成手順に従うことによって行なわれた。
2019513782.tif 000062
【０２４２】
ａ）化合物２の調製
化合物１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００８，４９，６３０８−６３１０に報告されるように得られた）（１２．３ｇ；０．０４０ｍｏｌ）、亜リン酸トリエチル（２６．６ｇ；０．１６０ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４．８ｇ；０．１６０ｍｏｌ）の混合物を、室温で９６時間かき混ぜた。揮発性物質を真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエント）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（１９．４ｇ）を得た。収率：６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２４３】
ｂ）化合物３の調製
５％パラジウム炭素（４ｇ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物２（１５．１ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水素化反応を８時間（室温、１ａｔｍ）行なって、それから、触媒を濾過した。有機溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＡ  ０．４５μｍ上で再度濾過して、それから、蒸発させて、化合物３（１２．１ｇ）を得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２４４】
ｃ）化合物５の調製
市販されるベンジルグリシジルエーテル４（３ｇ；１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物３（９．３４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４８時間還流で加熱して、それから、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させて、塩水（３×１００ｍｌ）を用いて溶液を洗浄して、それから、蒸発させた。クルードをシリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体５（９．８ｇ）を得た。収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２４５】
ｃ）脱保護
６Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）中の化合物５（８．７ｇ；１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間かき混ぜて、それから、加熱して３６時間還流した。溶液を蒸発させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ  １６００カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物５（４．４ｇ）を得た。収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２４６】
ｃ）錯体形成
水（２５ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（２．４２ｇ；６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中の化合物５（４ｇ；６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ  １６００カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体６（５ｇ）を得た。収率：９３％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２４７】
実施例２３：キレート錯体２８の調製
調製は、スキーム２８の合成手順に従うことによって行なわれた。
2019513782.tif 000063
【０２４８】
ａ）化合物３の調製
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の、化合物１（実施例２４に報告されるように得られた）（１８．７ｇ；３０ｍｍｏｌ）および化合物２（実施例１１に報告されるように得られた）（７ｇ；３３ｍｍｏｌ）の溶液。混合物を４８時間還流で加熱して、それから、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させて、溶液を塩水（３×１００ｍｌ）によって洗浄して、それから、蒸発させた。クルードをシリカゲル（溶離液：グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（１８．８ｇ）を得た。収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２４９】
ｂ）脱保護
６Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）中の化合物３（１６．７ｇ；２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間かき混ぜて、それから、加熱して３６時間還流した。溶液を蒸発させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ  １６００カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物４（９ｇ）を与えた。収率：６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、予期された構造と一致した。
【０２５０】
ｃ）錯体形成
水（５０ｍＬ）中の塩化ガドリニウム六水和物（４．４６ｇ；１２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２００ｍＬ）中の化合物４（８ｇ；１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８まで上げて、かき混ぜられた溶液を５０℃まで加熱して、それから、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和させて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ  １６００カラム（溶離液：グラジエント水／ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーによって最終的に精製して、ガドリニウム錯体５（１０．１ｇ）を得た。収率：９５％。
質量スペクトルおよび元素分析は、予期された構造と一致した。
【０２５１】
実施例２４：緩和時間測定法（ｒｅｌａｘｏｍｅｔｒｉｃ）の特性
本発明に係る一部の代表的な錯体化合物の緩和時間測定法の特性を、例えば０．４７および１．４１Ｔを含む異なる磁場強度で、３７℃で、異なる培地（生理学的溶液およびヒト血漿）中で決定して、類似の環状配位ケージを有する市場の一部のＧｄ−錯体に関して同一条件で測定された緩和速度の値と比較した。
【０２５２】
［材料］
器具
縦の水プロトン緩和速度（Ｒ１＝１／Ｔ１）は、２０ＭＨｚのプロトンラーマー周波数で運転するＭｉｎｉｓｐｅｃ  ＭＱ−２０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて０．４７Ｔで測定されて；１．４１ＴでのＭＲ実験は、６０ＭＨｚのプロトンラーマー周波数で運転するＭｉｎｉｓｐｅｃ  ＭＱ−６０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行なわれた。
【０２５３】
［方法］
サンプル調製
全ての試験品目は、５または１０ｍＭのスタート溶液を得るために、常磁性キレート化錯体の必要とされる量を計量することによって、選択された培地（生理学的溶液またはヒト血漿）中に供給および希釈されて用いられた。
【０２５４】
緩和速度測定
それぞれの培地に関する５つの異なる濃度サンプル（０．１、０．２５、０．５、０．７５および１ｍＭ）を、スタートの５または１０ｍＭ溶液のさらなる希釈によって調製した。
【０２５５】
緩和測定
緩和速度測定は、３７℃のプリセット温度サンプルで、０．４７Ｔおよび１．４１Ｔで行なわれて、分光計のサンプルホルダーに接続された恒温槽を用いて一定に維持された。５つのサンプル溶液は、外部の恒温槽において３７℃で予備の事前加熱がされて、それから、内部槽の内側に１０分置かれて、温度の安定化を確保した。縦の緩和時間Ｔ１は、標準的な反転回復シーケンスを用いて測定されて、ここで、反転時間（ＴＩ）は、１５ステップにおいて、１０ｍｓからＴ１の少なくとも５倍まで変化した。統計分析（Ｔ１測定に関する単一指数当てはめ、縦の緩和速度の評価に関する線形当てはめ）を、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ（登録商標）（Ｗｏｌｆｒａｍ，ＵＳＡ）によって行なった。推定パラメーターに対するエラーを、当てはめ手順によって評価した。
【０２５６】
［結果］
生理学的溶液およびヒト血漿の両方において、３７℃で、本発明に係る一部の代表的な化合物から得られた緩和速度の値ｒ１ｐを、試験された化合物の構造および加えられた磁場の強度（Ｔ）とともに、以下の表Ａに要約して、臨床診療における一部の市販の造影剤に関して測定された対応する値と比較する。
2019513782.tif 000064
2019513782.tif 000065
2019513782.tif 000066
［結論］
試験された造影剤の緩和速度（ヒト血漿中）は、０．４７Ｔにおいて、５．２（非置換比較１について）および１１．４５（キレート錯体２１について）ｍＭ−１ｓ−１の間の範囲であった。そのような値は、磁場強度が増大すると、予想通りに低減する。これらの結果は、常磁性錯体、特に本発明の式（Ｉ）の化合物のＧｄ３＋錯体によって表される特定の選択が、増大された緩和速度ｒ１ｐを示すことを確証し、それは、Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）およびＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）のような日々の診断プラクティスで現在のところ用いられている造影剤によって３７℃でヒト血漿中において同一条件で示された緩和速度の少なくとも約１．５〜２倍までである。
【国際調査報告】
2019513782.tif 000079
2019513782.tif 000080
2019513782.tif 000081
2019513782.tif 000082