(57)【要約】  本発明は、癌及びミトコンドリア機能不全を伴う状態を含む様々な治療分野において有用性を有する、脱ユビキチン化酵素、特に、ユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性を有する式（Ｉ）のシアノ置換複素環類に関する。（Ｉ）2019532945.tif 000055
2019532945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019532945.tif 000050
その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaは、Ｒb又はＲiと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又は１個以上のスピロ環基を形成し（ここで、ＲbはＲcと結合し、又はＲdはＲeと結合する）、又はＲbはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲfはＲgと結合する）、又はＲgはＲiと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf及びＲgのいずれもフルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒhは、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＳ（Ｏ）2Ｃ1〜Ｃ3アルキル及び任意選択的に置換された３〜６員環から選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ及び任意選択的に置換された３〜６員環から選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲiはＲjと結合する）、又はＲiはＲa又はＲgと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
環Ａは、非置換であるか又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a及びＱ1bから選択され、
Ｑ1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ2Ｒ3、ＣＯＮＲ2Ｒ3、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ1は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ1は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール及び任意選択的に置換されたシクロアルキルから選択される）。
【請求項２】
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaは、Ｒb又はＲiと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又は１個以上のスピロ環基を形成し（ここで、ＲbはＲcと結合し、又はＲdはＲeと結合する）、又はＲbはＲaと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲfはＲgと結合する）、又はＲgはＲiと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）ある場合、Ｒa、Ｒf及びＲgのいずれもフルオロ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＳ（Ｏ）2Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲiはＲjと結合する）、又はＲiはＲa又はＲgと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
環Ａは、非置換であるか又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a及びＱ1bから選択され、
Ｑ1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ2Ｒ3、ＣＯＮＲ2Ｒ3、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ1は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ1は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ11及びＯ-Ｒ11から各々独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、
Ｒ11は、非置換であってもよいし又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシから各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい、５〜６員のアリール又はヘテロアリール環であり、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｒaは、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、メチル及びエチルから選択される、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜７員の単環式ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環又は９〜１０員の二環式ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環である、請求項１〜４の何れか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
環Ａは、非置換であるか、又は１〜４個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル、２，３-ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、オキサゾロピリジニル及びテトラヒドロピラジニルから選択される、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
環Ａは、非置換であるか又は１〜４個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、ベンゾオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
（ｉ）ｎは０であり、Ｑ1はハロシアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、又は
（ｉｉ）ｎは１であり、Ｑ1は、共有結合又は酸素であり、Ｒ1は、フェニル及び５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ1は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｒ11及びＯ−Ｒ11から各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ11は、フェニル及び５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、これらの各々は、非置換であるか、又ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換された、請求項１〜７の何れか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
環ＡはＮＨ2又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されてなく、又は環Ａは窒素含有ヘテロアリール環で置換され、置換はＮＨリンカーを介さず、
Ｒ2及びＲ3は、水素であることはできず、
Ｒ1が窒素含有ヘテロアリール環である場合、Ｑ1bはＮＨではない、請求項１〜８の何れか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
３−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
３−（４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
２−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
２−（４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
３−（４−（２−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−２’−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−カルボニトリル、
３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−フルオロ−３−（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（５−（３−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリノニトリル、
３−（６−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−６−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−３−（５−（３−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−６−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−２−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）イソニコチノニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピコリノニトリル、
３−（６−（３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（６−（３−シアノフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリノニトリル、及び
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピコリノニトリル
から選択される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019532945.tif 000051
その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaはＲb又はＲiと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｘ、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj及び環Ａは、請求項１〜９の何れか一項に記載の通りであり、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf及びＲgのいずれもフルオロ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシでない）。
【請求項１２】
（ｉ）Ｘは、Ｃ（Ｒi）（Ｒj）であり、
Ｒaは、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又は
（ｉｉ）ＸはＯであり、
ＲaはＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸはＣＨ2であり、Ｒaはフルオロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2019532945.tif 000052
その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
（式中、
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜７員の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｑ1、Ｒ1及びｎは、請求項１〜９及び１１〜１３の何れか一項に記載の通りである）。
【請求項１５】
前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル、２，３-ジヒドロフラニル、２，５-ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロピラニル、３，６-ジヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル及びテトラヒドロピラジニルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ヘテロアリール環は、トリアゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2019532945.tif 000053
その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
（式中、
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、９〜１０員の二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
環Ａが９員のヘテロアリールである場合、少なくとも１個のヘテロ原子はＯ又はＳであり、
環Ａは、非置換であるか、又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換され、
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｑ1、Ｒ1及びｎは、請求項１〜９及び１１〜１３の何れか一項に記載の通りである）。
【請求項１８】
前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、オキサゾロピリジニル、４Ｈ−キノリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びジヒドロベンゾオキサジニルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヘテロアリール環は、オキサゾロピリジニル及びベンゾオキサゾリルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2019532945.tif 000054
その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
（式中、
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から各々独立して選択される１〜４個のＺ原子を有し、残りのＺ原子は炭素である、９員の二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
環Ａは、非置換であるか、又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換され、
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｑ1、Ｒ1及びｎは、請求項１〜９及び１１〜１３の何れか一項に記載の通りである）。
【請求項２１】
前記ヘテロアリール環は、インドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、チアゾロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びオキサゾロピリジニルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ*は窒素である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療の方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、請求項１〜２２の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ＵＳＰ３０の阻害が有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療のための医薬の調製における、請求項１〜２２の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
前記障害又は状態が、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌から選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物、請求項２３に記載の方法、又は請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ミトコンドリア機能不全を含む障害又は状態が、ＣＮＳ障害；神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、大腸癌、並びに非小細胞肺癌）；神経性薄弱・運動失調・網膜色素変性症・母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患；統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ  ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ  ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ  ＩＶ）；ＧＭＩ−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択される、請求項２５に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２７】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血症、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症；及びα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）を含む、パーキンソン病の治療から選択される、請求項２６に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２８】
癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、組織器官の癌、血液細胞の癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、及びＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、請求項２５に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２９】
医薬として使用するための、請求項１１〜２２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１１〜２２の何れか一項に記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱ユビキチン化酵素、特に、ユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性を有するシアノ置換複素環類、その使用、その調製方法、及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、癌及びミトコンドリア機能不全を含む状態を含む様々な治療分野において有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
ユビキチンは、細胞におけるタンパク質機能の調節に重要な７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが共有結され又は脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質から切断される、酵素媒介プロセスであり、そのうちの約９５種のＤＵＢはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。ＵＳＰファミリーは、そのＤＵＢ活性にとって重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む、多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチンシステムは、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害及び発癌を含む多くの病状の病因に関与している。
【０００３】
ユビキチンは、ミトコンドリア動態のマスターレギュレーターである。ミトコンドリアは動的オルガネラであり、その生合成、融合及び分裂事象は、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介する翻訳後調節によって調節される。パーキン（ｐａｒｋｉｎ）などのユビキチンリガーゼが多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することは既知であるが、最近まで、脱ユビキチン化酵素はあまり理解されていなかった。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリア外膜に見出される５１７個のアミノ酸タンパク質である(Nakamura et al.,Mol Biol 19:1903-11,2008)。それはミトコンドリアアドレッシングシグナル（ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｓｉｇｎａｌ）を有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ３０がパーキン媒介性のマイトファジーを妨害すること、及びＵＳＰ３０活性の低下によってマイトファジーにおけるパーキン媒介性の欠陥が救済され得ることが実証されている。
【０００４】
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生物発生）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、さらには活性酸素種（ＲＯＳ）の生成の調節として定義することができる。したがって、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば、統合失調症）及び変形性関節症を含むがこれらに限定されない、非常に多くの老化及び病理におけるミトコンドリア機能不全において役割を有する。
【０００５】
例えば、パーキンソン病は、世界中で約１０００万人が罹患しており（パーキンソン病財団）、黒質のドーパミン作動性ニューロンが喪失することを特徴としている。ＰＤの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます認識されており、家族性及び散発性疾患の両方並びに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは、早期発症ＰＤと関係があるとされる多くのタンパク質のうちの１つである。ほとんどのＰＤ症例はα−シヌクレインの欠陥と関連しているが、パーキンソン症例の１０％は特定の遺伝子欠陥と関連しており、そのうちの１つはユビキチンＥ３リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は、損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化するように共同して働き、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、これはＰＤの特徴として説明されている。したがって、ＵＳＰ３０の阻害は、ＰＤの治療のための潜在的な戦略となり得る。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するＰＤ患者は、ＵＳＰ３０の阻害によって治療的に補償され得る。
【０００６】
ＵＳＰ３０の枯渇は、ミトコンドリアのマイトファジークリアランス（ｍｉｔｏｐｈａｇｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を促進し、またパーキン誘導性の細胞死を促進することも報告されている。ＵＳＰ３０はまた、パーキンの過剰発現とは独立してＢＡＸ／ＢＡＫ依存性アポトーシスを調節することが示されている。ＵＳＰ３０の枯渇は、パーキン過剰発現を必要とせずに、ＡＢＴ−７３７などのＢＨ−３模倣物に対して癌細胞を感作する。このようにＵＳＰ３０について抗アポトーシスの役割が実証されており、したがってＵＳＰ３０は抗癌治療のための潜在的な標的である。
【０００７】
ユビキチン−プロテアソームシステムは、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））の認可後、癌治療のための標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、それに伴う毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、ＤＵＢなど、プロテアソーム上流におけるユビキチン−プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略は、より良好に許容されると予測される(Bedford et al.,Nature Rev 10:29-46,2011)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＵＳＰ３０の阻害の必要が示される症状の治療のために、ＵＳＰ３０の阻害剤である化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一連のシアノ置換複素環は、ＰＣＴ出願の国際公開第２０１６／０４６５３０号パンフレット、国際公開第２０１６／１５６８１６号パンフレット、国際公開第２０１７／００９６５０号パンフレット、国際公開第２０１７／０９３７１８号パンフレット、国際公開第２０１７／１０３６１４号パンフレット及び国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５０８３０号明細書において脱ユビキチン化酵素阻害剤として開示されている。Falgueyret et al., J.Med.Chem.2001, 44, 94-104及びＰＣＴ出願の国際公開第０１／７７０７３号パンフレットは、骨粗鬆症及び他の骨再吸収関連状態の治療において潜在的な有用性を有する、カテプシンＫ及びＬの阻害剤としてのシアノピロリジンに言及している。ＰＣＴ出願の国際公開第２０１５／１７９１９０号パンフレットは、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療において潜在的な有用性を有する、Ｎ−アシルエタノールアミン加水分解酸アミダーゼ阻害剤について言及している。ＰＣＴ出願の国際公開第２０１３／０３０２１８号パンフレットは、癌、神経変性疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症の治療における潜在的な有用性を有する、ユビキチン特異的プロテアーゼ、例えば、ＵＳＰ７の阻害剤としてのキナゾリン−４−オン化合物に言及している。ＰＣＴ出願の国際公開第２０１４／０６８５２７号パンフレット、国際公開第２０１４／１８８１７３号パンフレット、国際公開第２０１５／０１７５０２号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１２４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９２３７号パンフレット及び国際公開第２０１６／１９２０７４号パンフレットは、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌などの疾患の治療において潜在的な有用性を有する、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤に関する。国際公開第２００９／０２６１９７号パンフレット、国際公開第２００９／１２９３６５号パンフレット、国際公開第２００９／１２９３７０号パンフレット及び国際公開第２００９／１２９３７１号パンフレットは、ＣＯＰＤの治療において潜在的な有用性を有するカテプシンＣの阻害剤としてのシアノピロリジンに言及している。米国特許出願公開第２００８／０３００２６８号明細書は、チロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦＲの阻害剤としての多環芳香族化合物に言及している。
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2019532945.tif 000003
【００１２】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaは、Ｒb又はＲiと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又は１個以上のスピロ環基を形成し（ここで、ＲbはＲcと結合して、又はＲdはＲeと結合する）、又はＲbはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲfはＲgと結合する）、又はＲgはＲiと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf及びＲgのいずれも、フルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒhは、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＳ（Ｏ）2Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換された３〜６員環であり、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、及び任意選択的に置換された３〜６員環から選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲiはＲjと結合する）、又はＲiはＲa又はＲgと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
環Ａは、非置換であるか又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a及びＱ1bから選択され、
Ｑ1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ2Ｒ3、ＣＯＮＲ2Ｒ3、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ1は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ1は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、及び任意選択的に置換されたシクロアルキルから選択される。
【００１３】
特に別段の定めがない限り、置換された、という用語は、１個以上の定義された基によって置換されていることを意味する。基が２個以上の選択肢から選択してもよい場合、選択される基は同じでも又は異なってもよい。この用語は、２個以上の置換基が２個以上の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同じでも又は異なってもよいことを独立して意味する。
【００１４】
特に別段の定めがない限り、対応する二価基を含む、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、直鎖状又は分枝状でもよく、１〜６個の炭素原子、典型的には１〜４個の炭素原子を含んでもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが含まれる。
【００１５】
Ｃx〜Ｃyアルキルとは、直鎖状又は分枝状でもよい、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ-1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6を含む。「分枝状」とは、少なくとも１個の炭素分岐点が基の中に存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分枝状の基である。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｑ1aの定義内及びＲ1の置換基の定義内のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。したがって、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルの例には、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨが含まれる。
【００１６】
Ｃx〜Ｃyアルキレン基又は部分は、直鎖状又は分枝状であってもよく、上記で定義したＣx~Ｃyアルキルから１個少ない水素原子を有する二価炭化水素基をいう。Ｃ1〜Ｃ6アルキレンは、酸素などの介在するヘテロ原子を含んでもよく、したがってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で使用されるアルキレンオキシはまた、酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキレン鎖内に位置している実施形態に及ぶ（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2又はＣＨ2ＯＣＨ2）。Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ−プロピレン、ｎ−プロピレンオキシ、ｎ−ブチレン、ｎ−ブチレンオキシ、メチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｒ7、Ｑ1b、Ｑ2a及びＱ2bの定義内のＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン及びＣ1〜Ｃ3アルキレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１７】
Ｃ2〜Ｃ6アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を意味し、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−１−プロペニル、１，２−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１−ヘキサジエニルが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ1aの定義内及びＲ1の置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１８】
Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンとは、上記で定義したＣ2〜Ｃ6アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を指す。Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ1b、Ｑ2a、Ｑ2bの置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニレン及びＣ2〜Ｃ4アルケニレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１９】
Ｃ2〜Ｃ6アルキニルとは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び１−ヘキシニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒ1の置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルキニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２０】
「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、上記のＣx〜Ｃyアルキルの定義に従った−Ｏ−Ｃx〜Ｃyアルキル基を有する基又は基の一部を指す。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ-1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6を含む。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが含まれる。本明細書で使用されるアルコキシはまた、酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキル鎖内に位置している実施形態に及ぶ（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3）。したがって、アルコキシは炭素を介して分子の残部に結合することができ（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、又はあるいはアルコキシは酸素を介して分子の残部に結合することができる（例えば、−ＯＣ1~6アルキル）。一例において、アルコキシは酸素を介して分子の残部と結合するが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含む（例えば、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）。別段の定めがない限り、Ｒa、Ｒf、Ｒg、Ｒi、Ｒj、Ｑ1aの定義内及びＲ1の置換基の定義内のＣ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3アルコキシは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。したがって、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシの例には、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3が含まれる。
【００２１】
ハロという用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード、特に、クロロ又はフルオロを指す。ハロアルキル及びハロアルコキシ基は、１個以上のハロ置換基を含むことができる。例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。「オキソ」との用語は、＝Ｏを意味する。「ニトロ」との用語は、ＮＯ２を意味し、ＳＦ５（ニトロの既知の模倣物）を含む。
【００２２】
本明細書に開示され、かつＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ1、Ｒ11及び環Ａの定義内のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環は、単環式又は二環式であってもよい。二環系には、架橋、縮合及びスピロ環系が含まれる。特に、二環系は縮合環系である。置換基は、存在する場合、炭素原子又はヘテロアリール及び複素環系の場合にはヘテロ原子であり得る任意の好適な環原子に結合し得る。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、全ての環原子が炭素であり、示された数の環原子を有する、単環式飽和又は部分不飽和非芳香族環を指す。例えば、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含有する単環式又は二環式炭化水素環を指す。Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系が含まれる。別段の定めがない限り、Ｒa、Ｒb、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ1、Ｒ11の定義内のシクロアルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２４】
「アリール」基／部分とは、少なくとも１個の芳香族基を含み、５〜１０個の炭素原子の環員を有する、任意の単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。二環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであり得る。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチル、より好ましくはフェニルである。別段の定めがない限り、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ1及びＲ11の定義内のアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個から５個以下のヘテロ原子、特に１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、多不飽和、単環式又は二環式の５〜１０員の芳香族部分を意味し、当業者に既知の安定な組合せでは、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリール環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール環は、単一の芳香族環又は縮合した二環であることができ、該二環系は芳香族であることができ、又は縮合環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である。環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である縮合環の例には、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。そのような場合、二環が基（例えばシアノピロリジンコア）の置換基である該基への二環の結合は、二環の芳香族環からである。特定の例において、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかにおいて少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分飽和環に縮合した芳香族環を有する二環は、芳香族環又は部分飽和環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよい。二環が基の置換基である該基への二環の結合は、ヘテロ原子を含有する環又は炭素のみを含有する環のいずれかを介することができる。ヘテロアリールが基の置換基である該基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介することができる。環Ａがヘテロアリール環である場合、シアノピロリジンコアへの結合は芳香族環中の炭素環原子を介し、該芳香族環はさらなる芳香族環又は部分飽和環に縮合していてもよい。
【００２６】
例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロキノリニル、オキサゾロピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ1、Ｒ11及び環Ａの定義内のヘテロアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。  
【００２７】
環の記載において本明細書で使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」とは、特に明記しない限り、単環式飽和若しくは部分不飽和非芳香族環又は二環式飽和若しくは部分不飽和環であって、該二環系は、例えば、３〜１０員又は５〜１０員の非芳香族の単環若しくは二環であり、環の少なくとも１員から５員以下、特に１、２又は３員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であるものを意味し、当業者に既知の安定な組合せでは、残りの環原子は炭素原子である。複素環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。本明細書で使用される場合、複素環は、二環を形成するために別の環系への縮合環であってもよく、すなわち、複素環炭素のうちの１又は２個はさらなる環系と共通する。ヘテロシクリルが二環である場合には、第２の環は芳香族、例えば、縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリル又は同種のものであることができる。ヘテロシクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてもよく、ヘテロシクリルが二環である場合、結合はヘテロ原子含有環又は縮合環を介してもよい。環Ａがヘテロシクリル環である場合、シアノピロリジンコアへの結合は非芳香族環中の炭素環原子を介し、該非芳香族環は、芳香族でも又は非芳香族でもよいさらなる環と縮合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ1、Ｒ11及び環Ａの定義内のヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２８】
任意の基に適用される「任意選択的に置換された」とは、該基が、所望する場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい置換基（例えば１、２、３又は４個の置換基）で置換されてもよいことを意味する。
【００２９】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｑ1aの定義内及びＲ1の置換基の定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ1〜Ｃ6アルキル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ2アルキルを含む）、及びＣ1〜Ｃ6アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ-3アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ2アルコキシを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルケニル（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルキニル（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを含む）、並びにＲ7、Ｑ1b、Ｑ2a、及びＱ2bの定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ1〜Ｃ6アルキレン（Ｃ1〜Ｃ3アルキレンを含む）及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンの好適な置換基の例には、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノが含まれる。
【００３０】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒ1、Ｒ11及び環Ａの定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」環、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環の好適な置換基の例には、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1~3アルキルアミノ、Ｃ2~6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、モノ−Ｃ1~3カルバモイル、ジ−Ｃ1~3カルバモイル又はヒドロカルビル部分がそれ自体、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ及びニトロによって置換された上記のうちのいずれかが含まれる。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含有する基において、酸素原子を硫黄で置き換えて、チオ（ＳＨ）及びチオ−アルキル（Ｓ−アルキル）などの基にすることができる。したがって、任意選択的な置換基は、Ｓ−メチルなどの基を含む。チオ−アルキル基では、硫黄原子をさらに酸化してスルホキシド又はスルホンにすることができ、したがって、任意選択的な置換基には、Ｓ（Ｏ）−アルキル及びＳ（Ｏ）2−アルキルなどの基が含まれる。
【００３１】
「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基の例には、特に、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリ又はアリールが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基で任意選択的に置換される。特に、本明細書に開示される「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基には、フルオロ、クロロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基、特に１個以上フルオロで任意選択的に置換される。
【００３２】
したがって、置換基には、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、シクロプロピル、フェニルなどが含まれる。アリール基の場合、置換は、アリール環中の隣接する炭素原子からの環形態、例えば、Ｏ−ＣＨ2−Ｏなどの環状アセタールであってもよい。
【００３３】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、以下に定義される。
【００３４】
Ｒaは、水素を表すことができる。Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒaは、メチル又は置換メチルを表すことができる。ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒaはフルオロを表すことができる。ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）ある場合、Ｒaは任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）を表すことができる。一実施形態において、Ｒaが水素以外である場合、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表す。Ｒaの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、該アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。
【００３５】
Ｒbは、水素を表すことができる。Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒbは、メチル又は置換メチルを表すことができる。ＲbがＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表す。Ｒbの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、該アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。
【００３６】
一実施形態において、Ｒcが水素以外である場合、Ｒbは水素である。Ｒb及びＲcのうちの１つが水素であるように、Ｒcが水素以外である場合、Ｒbは水素であることができる。
【００３７】
別の実施形態において、Ｒb及びＲcは、各々、メチルを表すことができる。
【００３８】
Ｒdは、水素を表すことができる。Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒdは、メチル又は置換メチルを表すことができる。ＲdがＣ1〜Ｃ3アルキルを表す場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表す。Ｒdの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、該アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。
【００３９】
一実施形態において、Ｒdが水素以外である場合、Ｒeは水素である。Ｒd及びＲeのうちの１つが水素であるように、Ｒeが水素以外である場合、Ｒdは水素であることができる。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒd及びＲeは、各々、メチルを表すことができる。
【００４１】
Ｒfは、水素を表すことができる。Ｒfは、シアノを表すことができる。Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒfは、メチル又は置換メチルを表すことができる。ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒfはフルオロを表すことができる。ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）である場合、Ｒfは任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）を表すことができる。Ｒfが水素以外である場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表すことができる。Ｒfの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、該アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。
【００４２】
一実施形態において、Ｒfが水素以外である場合、Ｒgは水素である。Ｒf及びＲgのうちの１つが水素であるように、Ｒgが水素以外である場合、Ｒfは水素であることができる。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒf及びＲgは、各々、フルオロを表すことができる。あるいは、Ｒf及びＲgは、各々、メチルを表すことができる。
【００４４】
ＸがＮ（Ｒh）を表す場合、Ｒhのみが存在する。Ｒhは、水素を表すことができる。Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒhは、メチル又は置換メチルを表すことができる。Ｒhは、３〜６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。Ｒhが水素以外である場合、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々、水素を表すことができる。Ｒhの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００４５】
ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）を表す場合、Ｒi及びＲjのみが存在する。Ｒiは、水素を表すことができる。Ｒiは、フルオロを表すことができる。Ｒiは、シアノを表すことができる。Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表すことができる。Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒiは、メチル又は置換メチルを表すことができる。Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシを表すことができる。Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）を表すことができる。Ｒiは、メトキシ又は置換メトキシを表すことができる。Ｒiは、３〜６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。
【００４６】
一実施形態において、Ｒiが水素以外である場合、Ｒjは水素である。Ｒi及びＲjのうちの１つが水素であるように、Ｒjが水素以外である場合、Ｒiは水素であることができる。
【００４７】
あるいは、Ｒb及びＲcは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、Ｒd及びＲeは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、Ｒf及びＲgは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、Ｒi及びＲj（存在する場合）は一緒になって、スピロ環を形成してもよい。そのような場合、好ましくは、Ｒb／Ｒc、Ｒd／Ｒe、Ｒf／Ｒg及びＲi／Ｒjのうちの１つのみがスピロ環を形成し、残りの基は、各々、水素を表す。スピロ環は、３、４、５又は６個の炭素環原子、特に３又は４個の炭素環原子を含有することができる。スピロ環は、シアノピロリジンコアと１個の環原子を共有する。スピロ環は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００４８】
シアノピロリジンコアの炭素環原子に結合した隣接するＲ基は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成してもよい。例えば、ＲaはＲbと一緒になって、ＲaはＲiと一緒になって、ＲgはＲiと一緒になる。そのような場合、好ましくは１個のシクロアルキル基が存在するが、残りのＲ基は、各々、水素を表す。Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００４９】
本明細書に記載のすべての場合において、Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）又はＣ（Ｒi）（Ｒj）を表す。
【００５０】
Ｘは、Ｏを表すことができる。
【００５１】
Ｘは、Ｎ（Ｒh）を表すことができる。ＸがＮ（Ｒh）を表す場合、Ｒhは、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＳ（Ｏ）2Ｃ1〜Ｃ3アルキル又は任意選択的に置換された３〜６員環を表す。該３〜６員環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環であることができる。
【００５２】
特に、Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜Ｃ3アルキル又は５若しくは６員のアリール又はヘテロアリール環を表す。
【００５３】
あるいは、Ｘは、Ｃ（Ｒi）（Ｒj）を表すことができる。ＸがＣ（Ｒi）（Ｒj）を表す場合、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、任意選択的に置換された３〜６員環、スピロ環基（ここで、ＲiはＲjと結合する）を表し、又はＲiはＲa又はＲgと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成する。
【００５４】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５５】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの２個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５６】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの３個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５７】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの４個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５８】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの５個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００５９】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの６個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。
【００６０】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１、２、３、４、５又は６個は水素以外であり、他のＲ基は上記の定義に従う基を表す。特に、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１、２、３又は４個は水素以外であり、残りは、各々、水素を表す。より特定的には、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）のうちの１又は２個は水素以外であり、残りは、各々、水素を表す。
【００６１】
一実施形態において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg並びにＲh又はＲi及びＲj（存在する場合）は、各々、水素を表す。
【００６２】
本明細書で定義される式（Ｉ）において、環Ａは、５〜１０員（例えば、５、６、７、８、９若しくは１０員）の単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表す。
【００６３】
環Ａは、１個以上（例えば、１、２、３若しくは４個）のＱ1（Ｒ1）n、特に１若しくは２個のＱ1（Ｒ1）nで置換された、５〜１０員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表す。
【００６４】
特に、環Ａは、１個以上（例えば、１、２、３若しくは４個）のＱ1（Ｒ1）nで置換された、５〜６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表す。
【００６５】
あるいは、環Ａは、１個以上（例えば、１、２、３若しくは４個）のＱ1（Ｒ1）nで置換された、９〜１０員の二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表す。
【００６６】
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を含んでもよい。特に、環Ａは、少なくとも１個の窒素原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する。
【００６７】
環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル及びテトラヒドロピラジニルからなる群から選択することができる。
【００６８】
特に、環Ａは、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びオキサゾリルから選択される。
【００６９】
環Ａは、１個以上のＱ1（Ｒ1）nで置換されてもよく、ここで、Ｑ1（Ｒ1）nの各出現は同じでも又は異なってもよく、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a又はＱ1bを表し（すなわち、ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aであり、ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1bである）、
Ｑ1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ2Ｒ3、ＣＯＮＲ2Ｒ3、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子，硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ1は、任意選択的に置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環を表し、
Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、ここで、Ｒ2及びＲ3は両方とも水素であることはできず、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンを表す。
【００７０】
好ましくは、Ｒ1が窒素含有ヘテロアリール環である場合、Ｑ1bは−ＮＨ−ではない。
【００７１】
環Ａは、１、２、３又は４個のＱ1（Ｒ1）nで置換されてもよい。例えば、環Ａは、１、２又は３個のＱ1（Ｒ1）nで置換されてもよい。特に、環Ａは、１又は２個のＱ1（Ｒ1）nで置換される。Ｑ1（Ｒ1）nの出現は、同じでも又は異なってもよい。より特定的には、環Ａは、１個のＱ1（Ｒ1）nで置換される。Ｑ1、Ｒ1及びｎは、本明細書に定義される通りである。
【００７２】
特に、Ｑ1aは、オキソ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4（例えば、チオール）、ＮＲ2Ｒ3（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、ＣＯＮＲ2Ｒ3、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5（例えば、Ｎ−アセチル）、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4（例えば、アセチル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、ＳＯ2Ｒ4（例えば、メチルスルホニル）、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（例えば、ジメチルアミノスルホニル）、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル（例えば、プロピル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル、エチル又はＣＦ3）、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ又はＯＣＦ3）及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択することができ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００７３】
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子，硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択することができ、但し、Ｒ1が窒素含有ヘテロアリール環である場合、Ｑ1bはＮＨではない。該アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
【００７４】
特に、Ｑ1bは共有結合である。
【００７５】
Ｒ1は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択することができる。
【００７６】
Ｒ1は、任意選択的に置換された５若しくは６員のヘテロシクリル、シクロアルキル又はアリール環を表すことができる。あるいは、Ｒ1は、任意選択的に置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。特に、Ｒ1は、置換又は非置換フェニルから選択される。一実施形態において、Ｒ1は、ジヒドロピラゾロオキサジニル又はピラゾリルではない。
【００７７】
本明細書に記載のすべての場合において、Ｒ1は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ11は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。
【００７８】
特に、Ｒ1は、非置換であるか、又はシアノ、Ｑ2a−Ｒ11若しくはＱ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11で置換され、ここで、Ｑ2aは、共有結合、Ｑ2bは共有結合であり、Ｒ11はフェニルであり、すなわち、Ｒ1はシアノ、フェニル又はＯ−フェニルで置換されてもよい。
【００７９】
Ｒ11は、非置換であってもよいし又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよい、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環又は５若しくは６員のアリール若しくはヘテロアリール環を表すことができ、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。ある種の例において、Ｒ11はフェニルである。
【００８０】
Ｒ1は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a-ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）、特に１又は２個の置換基で置換されてもよく、
Ｑ2aは、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。Ｒ1は、非置換でもよいし、一置換又は二置換でもよい。
【００８１】
ある種の場合において、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４-ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表し、これらは、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a-ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上（例えば、１、２若しくは３個）の置換基で置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ11は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。
【００８２】
Ｒ1は、フェニルを表すことができ、該フェニル環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a-ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上、特に１又は２個の置換基で置換され、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ11は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。
【００８３】
Ｒ1は、フェニルを表すことができ、該フェニル環は、非置換であるか、又はシアノ、−Ｑ2a−Ｒ11又は−Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11で置換され、Ｑ2a及びＱ2bは、各々、共有結合を表し、Ｒ11はフェニルを表す。
【００８４】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の第２の態様によれば、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaは、Ｒb又はＲiと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又は１個以上のスピロ環基を形成し（ここで、ＲbはＲcと結合し、又はＲdはＲeと結合する）、又はＲbはＲaと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲfはＲgと結合する）、又はＲgはＲiと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf及びＲgのいずれもフルオロ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＳ（Ｏ）2Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はスピロ環基を形成し（ここで、ＲiはＲjと結合する）、又はＲiはＲa又はＲgと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
環Ａは、非置換であるか又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a及びＱ1bから選択され、
Ｑ1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ2Ｒ3、ＣＯＮＲ2Ｒ3、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ1は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ1は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ11、及びＯ-Ｒ11から各々独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、
Ｒ11は、非置換であってもよいし又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシから各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい、５〜６員のアリール又はヘテロアリール環であり、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００８５】
第３の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００８６】
【化２】
2019532945.tif 000004
【００８７】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
Ｒaは、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaは、Ｒb又はＲiと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｘ、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj及び環Ａは、本明細書、特に、本発明の第２、第３、第４、第５及び第６の態様の第１、第２及び第３の好ましい実施形態に定義される通りであり、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒa、Ｒf及びＲgのいずれもフルオロ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシではない。
【００８８】
好ましい実施形態において、ＸはＣ（Ｒi）（Ｒj）であり、最も好ましくは、ＸはＣＨ2であり、
Ｒaは、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、最も好ましくは、Ｒaはフルオであり、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、最も好ましくは、各々、水素である。
【００８９】
別の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲaはＣ1〜Ｃ3アルキルである。
【００９０】
第４の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００９１】
【化３】
2019532945.tif 000005
【００９２】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜７員の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環である。
【００９３】
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｑ1、Ｒ1及びｎは、本明細書、特に、本発明の第２、第３、第４、第５及び第６の態様の第１、第２及び第３の好ましい実施形態に定義される通りである。
【００９４】
好ましい実施形態において、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル、２，３-ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロピラニル、３，６-ジヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル及びテトラヒドロピラジニルから選択される。
【００９５】
より好ましくは，ヘテロアリール環は、トリアゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。最も好ましくは、ヘテロアリール環は、１，３，４−トリアゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−３，４−ジアゾリルから選択される。
【００９６】
第５の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００９７】
【化４】
2019532945.tif 000006
【００９８】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、９〜１０員の二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
環Ａが９員のヘテロアリールである場合、少なくとも１個のヘテロ原子はＯ又はＳであり、
環Ａは、非置換であるか、又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換され、
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｑ1、Ｒ1及びｎは、本明細書、特に、本発明の第２、第３、第４、第５及び第６の態様の第１、第２及び第３の好ましい実施形態に定義される通りである。
【００９９】
好ましい実施形態において、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、オキサゾロピリジニル、４Ｈ-キノリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選択される。
【０１００】
より好ましくは、ヘテロアリール環は、オキサゾロピリジニル及びベンゾオキサゾリルから選択される。最も好ましくは、ヘテロアリール環は、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル及びベンゾオキサゾリルから選択される。
【０１０１】
第６の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０１０２】
【化５】
2019532945.tif 000007
【０１０３】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から各々独立して選択される１〜４個のＺ原子を有し、残りのＺ原子は炭素である、９員の二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、
環Ａは、非置換であるか、又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換され、
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｑ1、Ｒ1及びｎは、本明細書、特に、本発明の第２、第３、第４、第５及び第６の態様の第１、第２及び第３の好ましい実施形態に定義される通りである。
【０１０４】
好ましい実施形態において、ヘテロアリール環は、インドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、チアゾロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びオキサゾロピリジニルから選択される。
【０１０５】
より好ましくは、ヘテロアリール環は、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾロピリジニル及びベンゾオキサゾリルである。最も好ましくは、ヘテロアリール環は、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル及びベンゾオキサゾリルから選択される。
【０１０６】
より好ましい実施形態において、Ｚ*は窒素である。
【０１０７】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の第２、第３、第４、第５及び第６の態様の第１の好ましい実施形態において、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。好ましくは、各々、水素、メチル及びエチルから独立して選択される。より好ましくは、１、２又は３個がメチルであり、残りは水素である。最も好ましくは、各々、水素である。
【０１０８】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の第２、第３、第４、第５及び第６の態様の第２の好ましい実施形態において、
Ｘは、Ｎ（Ｒh）であり、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。好ましくは、各々、水素、メチル及びエチルから独立して選択される。より好ましくは、１、２又は３個がメチルであり、残りは水素である。最も好ましくは、各々、水素である。
【０１０９】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の第２、第３、第４、第５及び第６の態様の第３の好ましい実施形態において、
Ｘは、Ｃ（Ｒi）（Ｒj）であり、
Ｒaは、水素、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。
【０１１０】
好ましくは、Ｒaは、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される。より好ましくは、Ｒaは、水素及びフルオロから選択される。好ましくは、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、メチル及びエチルから選択される。より好ましくは、１、２又は３個がメチルであり、残りは水素である。最も好ましくは、各々、水素である。
【０１１１】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の第２、第３、第４、第５及び第６の好ましい実施形態において、好ましくは、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１〜６個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、５〜７員の単環式ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環又は９〜１０員の二環式ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環である。
【０１１２】
より好ましくは、環Ａは、非置換であるか又は１〜４個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル、２，３-ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、オキサゾロピリジニル及びテトラヒドロピラジニルから選択される。
【０１１３】
最も好ましくは、環Ａは、非置換であるか又は１〜４個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換された、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、ベンゾオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。
【０１１４】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の第２、第３、第４、第５及び第６の好ましい実施形態の各々において、好ましくは、環Ａは、非置換であるか、又は１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１又は２個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換され
（ｉ）ｎは０であり、Ｑ1はハロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、又は
（ｉｉ）ｎは１であり、Ｑ1は共有結合又は酸素であり、Ｒ1はフェニル及び５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ1は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｒ11及びＯ−Ｒ11から各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ11は、フェニル及び５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、それらの各々は非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換さてもよい。
【０１１５】
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物の第２、第３、第４、第５及び第６の好ましい実施形態の各々において、より好ましくは、環Ａは、非置換であるか、又は１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１又は２個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ1）n基で置換され、
（ｉ）ｎは０であり、Ｑ1はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから選択され、又は
（ｉｉ）ｎは１であり、Ｑ1は共有結合又は酸素であり、Ｒ1は、フェニル及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリール、最も好ましくはピラゾリル及びピリジルから選択される。
【０１１６】
Ｒ1は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、Ｒ11及びＯ−Ｒ11から各々独立して選択され、最も好ましくはシアノ、メチル、Ｒ11及びＯ−Ｒ11から選択される、１〜５個、好ましくは１、２又は３個の置換基で置換される。
【０１１７】
Ｒ11は、フェニル及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリール（最も好ましくはピリジルである）から選択され、それらの各々は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから各々独立して選択される１〜５個、好ましくは１、２又は３個の置換基、最も好ましくはシアノで置換される。
【０１１８】
本発明のすべての好ましい実施形態の別の態様において、環ＡはＮＨ2又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されてなく、又は環Ａが窒素含有ヘテロアリール環で置換されていない場合には置換はＮＨリンカーを介さず、Ｒ2及びＲ3は両方とも水素であることはできず、Ｒ1が窒素含有ヘテロアリール環である場合にはＱ1bはＮＨではない。
【０１１９】
本発明のすべての態様による好ましい式（Ｉ）の化合物は、
３−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
３−（４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
２−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
２−（４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボニトリル、
３−（４−（２−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−２’−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−カルボニトリル、
３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−フルオロ−３−（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（５−（３−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリノニトリル、
３−（６−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−６−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−３−（５−（３−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−６−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピコリノニトリル、
（Ｒ）−２−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）イソニコチノニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピコリノニトリル、
３−（６−（３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
３−（６−（３−シアノフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリノニトリル、及び
（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピコリノニトリル、
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を含む）を含む。
【０１２１】
好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。
【０１２２】
例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍａｔｅ）、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩及びトシル酸塩が含まれる。
【０１２３】
好適な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が含まれる。
【０１２４】
好適な塩についての概説については、Stahl及びWermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,及びUse,Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2002)を参照されたい。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物と所望の酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により回収することができ、又は溶媒を蒸発させることにより回収することができる。
【０１２６】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよい水和物及び溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６が含まれる。
【０１２７】
包摂化合物、薬物−ホスト包接錯体はまた、本発明の範囲内であり、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは非化学量論量で存在する。そのような錯体の概説についてはJ.Pharm Sci,64(8),1269-1288 by Haleblian(August 1975)を参照のこと。
【０１２８】
以下、式（Ｉ）の化合物についての全ての言及は、式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及び包摂化合物への言及を含む。
【０１２９】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を包む。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた、本発明の範囲内である。したがって、薬理活性をそれ自体はほとんど又は全く持たない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内又は体表面に投与されて代謝されると、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じることができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。
【０１３１】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier,1985)に記載される「プロ部分」として当業者に知られるある種の部分で置き換えることによって作製することができる。そして、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【０１３２】
窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体はまた、対応するＮ−オキシドを形成することができ、そのような化合物はまた本発明の範囲内である。
【０１３３】
１個以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）幾何異性体が可能であり、化合物が例えばケト又はオキシム基を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。したがって、単一の化合物が２種以上の異性を示し得る。
【０１３４】
２種以上の異性を示す化合物を含む、式の化合物の全ての光学異性体、幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの１つ以上の混合物が本発明の範囲内に含まれる。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば分別結晶法及びクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１３５】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えばアルコール、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合は１−フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、イソプロパノールの０〜５０体積％、典型的には２〜２０体積％、及びアルキルアミンの０〜５体積％、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮混合物が得られる。本発明は、ラセミ体及びそのラセミ混合物（コングロメレート）を含む式（Ｉ）の化合物のすべての結晶形を含む。立体異性体のコングロメレートは、当業者に既知の従来の技術によって分離することができる（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E.L.Eliel及びS.H.Wilen(Wiley,New York,1994)を参照のこと）。
【０１３６】
特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒaによって置換された環の炭素原子にキラル中心を含有し、したがって、該立体中心は（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかで存在し得る。ＩＵＰＡＣ命名法による立体異性体についての絶対配置（Ｒ）及び（Ｓ）の指定は、置換基の性質及び配列規則手順の適用に依存する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下の鏡像異性体配置のいずれかで存在し得る。
【０１３７】
【化６】
2019532945.tif 000008
【０１３８】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、絶対立体化学配置：
【０１３９】
【化７】
2019532945.tif 000009
【０１４０】
を有する。
【０１４１】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、絶対立体化学配置：
【０１４２】
【化８】
2019532945.tif 000010
【０１４３】
を有する。
【０１４４】
個々の形態における式（Ｉ）の化合物のこれらの（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の各々又はそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物が単一の立体異性体として単離される場合、該化合物は少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、例えば９６％、９６％、９８％、９９％又は１００％の鏡像体過剰率で存在し得る。
【０１４５】
さらなる態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）のアミンを臭化シアンと反応させて式（Ｉ）のＮ−ＣＮ化合物を形成する工程を含む、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する：
【０１４６】
【化９】
2019532945.tif 000011
【０１４７】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ及び環Ａは、本明細書に定義される通りである。）。
【０１４８】
本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ及び環Ａは、本明細書に定義される通りである。）及びその個々の異性体を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての薬学的に許容される同位体バリエーションを含む。同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるバリエーションとして定義される。
【０１５０】
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例には、2Ｈ及び3Ｈなどの水素の同位体、13Ｃ及び14Ｃなどの炭素の同位体、15Ｎなどの窒素の同位体、17Ｏ及び18Ｏなどの酸素の同位体、32Ｐなどのリンの同位体、35Ｓなどの硫黄の同位体、18Ｆなどのフッ素の同位体及び36ＣＩなどの塩素の同位体が含まれる。
【０１５１】
同位体は、放射性でも又は非放射性でもよい。一実施形態において、化合物は、放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の関係で有用であり得る。
【０１５２】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位元素、すなわち3Ｈ及び14Ｃは、その組み込みの容易さ及び迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち2Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要件の低減からもたらされるある種の治療上の利点を与えることがあり、したがっていくつかの状況では好ましいものとなり得る。11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術によって、又はこれまで使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた付随する実施例及び調製例に記載されているものと同様の方法によって調製することができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態のいくつかは多形体として存在することができ、これらは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含むがこれらに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けし、区別することができる。
【０１５４】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、任意の記載された実施形態による結晶形態の化合物を提供する。化合物は、５０％〜１００％の結晶性、より特定的には少なくとも５０％の結晶性、若しくは少なくとも６０％の結晶性、若しくは少なくとも７０％の結晶性、若しくは少なくとも８０％の結晶性、若しくは少なくとも９０％の結晶性、若しくは少なくとも９５％の結晶性、若しくは少なくとも９８％結晶、若しくは少なくとも９９％の結晶性、若しくは少なくとも９９．５％の結晶性、又は少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性であってもよい。あるいは、化合物は非晶質形態であってもよい。
【０１５５】
本明細書に記載される本発明は、そのように調製されたいずれかの開示化合物の全ての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示されたいずれかの化合物がカルボン酸塩又はアミノ基などの酸性又は塩基性中心を有する限りにおいて、該化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的用途の場合、塩は薬学的に許容される塩であると解すべきである。
【０１５６】
本発明は、化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子が本発明化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）に取り込まれることによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物とともに、本発明の化合物を再結晶することによって調製することができる。任意の所与の例において溶媒和物が形成されたか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶学などの周知の標準的な技術を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって決定することができる。
【０１５７】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。溶媒和物及びその製造及び特徴付けのために使用される方法のより詳細な考察については、Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3を参照のこと。
【０１５８】
本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝産物はまた、本発明の範囲内である。「代謝産物」という用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物において、本発明による化合物のいずれかから得られるすべての分子を指す。この用語は、生理学的条件下で任意のそのような細胞又は生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関することが好ましい。
【０１５９】
本明細書で定義される治療は、唯一の療法として適用してもよいし、又は本発明の化合物に加えて、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療薬又は抗体ベースの治療薬を含む、癌に関連する状態の治療のための既存の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０１６０】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた、本発明の化合物のいずれかを含む。薬学的に許容される担体の例は当業者に知られており、投与様式及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、ロゼンジ剤、坐剤、シロップ剤、並びに懸濁剤及び液剤を含む液体製剤の形態であり得る。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０の阻害剤である。
【０１６３】
さらなる態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６４】
さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物においてＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６５】
さらなる態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態を治療するための医薬の調製における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。
【０１６６】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療に有用である。
【０１６７】
化合物の用量は、障害の症状の発生を防ぐため、又は患者が罹患している障害のいくつかの症状を治療するために有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を生じさせ、したがって障害の有効な予防又は治療をもたらすのに充分な量を意味する。障害の予防は、医学的に有意な程度まで障害の症状の発症を遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に関連する症状の減弱又は障害の症状再発の改善によって明らかになる。
【０１６８】
ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌から選択される。
【０１６９】
本発明のすべての態様の好ましい一実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態である。
【０１７０】
ミトコンドリア機能不全は、赤血球を除く身体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが次第に少なくなり、その後に細胞傷害又は細胞死さえ起こる。この過程が身体全体にわたって繰り返されると、このことが起こっている対象の生命はひどく損なわれる。ミトコンドリア疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、並びに内分泌系及び呼吸器系など、エネルギーを非常に必要とする臓器に最も頻繁に現れる。
【０１７１】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリア形状又はモルフォロジーの欠陥を伴う状態及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択され得る。
【０１７２】
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｙ；ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ；  ｓｔｒｏｋｅ−ｌｉｋｅ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ）（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、大腸癌、並びに非小細胞肺癌）；神経性薄弱・運動失調・網膜色素変性症・母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患、例えば、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ  ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ  ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ  ＩＶ）；ＧＭＩ−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；致死性小児心筋症（ｌｅｔｈａｌ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞変性（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｃｙｔｏｐａｔｈｙ）；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症（ｍｙｏｎｅｕｒｏｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択することができる。
【０１７３】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば、神経変性疾患であり得る。
【０１７４】
神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
特に、本発明の化合物は、α−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）を含むがこれらに限定されない、パーキンソン病の治療に有用であり得る。
【０１７６】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療に使用される場合、１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。該化合物は、レボドパ、ドーパミン作動薬、モノアミノオキシゲナーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害薬、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、抗コリン薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗鬱薬及び抗てんかん薬から選択される１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。
【０１７７】
本発明のすべての態様の別の好ましい実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は癌である。癌は、ミトコンドリア機能不全に関連している可能性がある。好ましい癌には、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は他の組織器官の癌、並びに血液細胞の癌、例えばリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌及び非小細胞肺癌が含まれる。
【０１７８】
特に、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である、より特定的には、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌の治療に有用であり得る。
【０１７９】
「治療」への言及は、治癒、緩和及び予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物の治療に有用である。
【０１８０】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で又は１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。該化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば、化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。一実施形態において、追加の抗腫瘍治療薬はＢＨ−３模倣薬である。さらなる実施形態において、ＢＨ−３模倣薬は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３及びオバトクラックスのうちの１つ以上から選択することができるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択することができるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、吸入、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内及び耳内（ａｎｄｉａｌ）などの任意の好適に有効な方法で投与することができる。本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びその調製方法は当業者には容易に明らかになるであろう。そのような組成物及びその調製方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)に見出すことができる。
【０１８２】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを伴ってもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内又は舌下投与を用いてもよい。
【０１８３】
経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子及びナノ粒子剤（ｍｕｌｔｉ−ａｎｄ  ｎａｎｏ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー剤並びに液体製剤が含まれる。
【０１８４】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤の充填剤として用いることができ、典型的には担体、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、並びに１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することができる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6),981-986 by Liang及びChen(2001)に記載されているものなどの速溶解性及び速崩壊性剤形に使用できる。
【０１８６】
典型的な錠剤は、製剤化学者に既知の標準的な方法を用いて、例えば直接圧縮、造粒（乾式、湿式又は溶融）、溶融凝固又は押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、１つ以上の層を含んでもよく、コーティングされていても又はコーティングされていなくてもよい。
【０１８７】
経口投与に好適な賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、酸化防止剤、風味剤、並びに着色剤などが含まれる。
【０１８８】
経口投与のための固体製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散液、浸透性コーティング粒子などの好適な調節放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)に見出される。他の調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号明細書に記載されている。
【０１８９】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内臓中に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。
【０１９０】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にする）などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、又は発熱物質不含の滅菌水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
【０１９１】
例えば滅菌条件下での凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１９２】
非経口液剤の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、好適な処理加工、例えば高エネルギー噴霧乾燥分散液の使用（国際公開第０１／４７４９５号パンフレットを参照のこと）により、及び／又は溶解度向上剤の使用などの適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。
【０１９３】
非経口投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
【０１９４】
本発明の医薬組成物はまた、血液脳関門をバイパスするための当技術分野において既知の組成物及び方法を含み、又は脳に直接注入することができる。注入に好適な領域には、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、並びに頚動脈小体及び副腎髄質を含むＰＮＳ領域が含まれる。
【０１９５】
投与量
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質及び投与経路によって異なるであろう。適切な投与量の選択は、医師の職務範囲内である。１日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜約１００ｍｇであり、概して、１回用量あたり体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜３０ｍｇであり得る。該用量を１日に１〜３回与えることができる。
【０１９６】
例えば、経口投与は、５〜５００ｍｇなどの５ｍｇ〜１０００ｍｇの１日の総用量を必要とし得るが、静脈内投与は、体重あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ，より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇなどの体重あたり０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇのみを必要とし得る。１日の総用量は、単回投与又は分割投与で投与することができる。
【０１９７】
当業者はまた、ある種の状態の治療において、本発明の化合物を「必要に応じて」（すなわち必要に際し又は所望に応じて）単回用量として摂取することができることを理解するであろう。
【０１９８】
合成方法論
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的反応スキーム及び代表的な実施例に記載されるような方法を使用して調製することができる。適切な場合には、スキーム内の個々の変換は異なる順序で完了することができる。
【０１９９】
全ての化合物を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）若しくは1Ｈ  ＮＭＲ又はその両方によって特徴付けした。
【０２００】
略記：
ＣＤＩ            カルボニルジイミダゾール
ｄ                二重項（ＮＭＲシグナル）
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＡＤ          ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ            ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ              エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
ｍ                多重項（ＮＭＲシグナル）
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＮａＯＥｔ        ナトリウムエトキシド
ｐｓｉ            １平方インチあたりポンド
ＰＴＳ            パラトルエンスルホニル
ｒｔ              室温
ｓ                一重項（ＮＭＲシグナル）
ＴＢＴＵ          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｔ３Ｐ            ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳ            トリメチルシリル
【０２０１】
分析方法：
【０２０２】
【表１】
2019532945.tif 000012
【０２０３】
【表２】
2019532945.tif 000013
【０２０４】
【表３】
2019532945.tif 000014
【０２０５】
実施例１  ３−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２０６】
【化１０】
2019532945.tif 000015
【０２０７】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（７：３、１３ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（ＣＡＳ番号３８８７５−５３−５、１．０００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（１．６９１ｇ、１５．９５７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１．２９７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間脱気した後、Ｐｄ（Ｐｈ3）4（０．３０７ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（１．３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４７４分、ＭＳ：ＥＳ＋１８６．２。
【０２０８】
工程ｂ．乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（０．２０８ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１１８１５６−９３−７、０．３００ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２６７ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．４０５分、ＭＳ：ＥＳ＋３７９．１３。
【０２０９】
工程ｃ．ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を用いて共沸蒸留した。得られた物質を真空下で乾燥して、６−フェニル−２−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＴＦＡ塩（０．１ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．３８９分、ＭＳ：ＥＳ＋２７９．１３。
【０２１０】
工程ｄ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−フェニル−２−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＴＦＡ塩（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０７３ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。臭化シアン（０．０３３ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中９５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．４６９分、ＭＳ：ＥＳ＋３０４．１、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．６３−１２．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５６−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２１１】
実施例２  ２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル
【０２１２】
【化１１】
2019532945.tif 000016
【０２１３】
工程ａ．１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（ＣＡＳ番号３８８７５−５３−５、０．１００ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１８９３２１−６６−２、０．１２０ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ，１．５９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．６７６ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、同じ規模で同じ方法により調製した他の３つのバッチと合わせた。混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．６５４ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０３８分、ＭＳ：ＥＳ＋３８３．３、３８５。
【０２１４】
工程ｂ．ＤＭＦ：水（１：１、８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ3ＰＯ4（０．５８２ｇ、２．７４８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．１６８ｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０６７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を６０℃で加熱しながら減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）に溶解し、濾過した。合わせた濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．９６５ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０３９分、ＭＳ：ＥＳ＋３８１．４１。
【０２１５】
工程ｃ及びｄ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．３６４分、ＭＳ：ＥＳ＋３０６．３２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．９８−１３．３４（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９９−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２１６】
実施例３  ３−（４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２１７】
【化１２】
2019532945.tif 000017
【０２１８】
工程ａ．乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１１８１５６−９３−７；０．３００ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ番号１５７５−３６−６；０．２６４ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．２６７ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２５℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２５ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２６６分、ＭＳ：ＥＳ＋３８０．００、３８２．００。
【０２１９】
工程ｂ〜ｄ．実施例２の工程ｂ〜ｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記の中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．５３９分、ＭＳ：ＥＳ＋３２８．５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＦＡの滴下）δ  ｐｐｍ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０２２０】
実施例４  ２−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル
【０２２１】
【化１３】
2019532945.tif 000018
【０２２２】
工程ａ．ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ニトロアニリン（０．５００ｇ、２．３０３ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１８９３２１−６６−２；０．６９２ｇ、２．９９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．９１１ｇ、１１．５１９ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ3（１．０６ｇ、６．９１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物をゆっくり室温に温め、４５分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバモイル）−モルホリン−４−カルボキシレート（０．９１０ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２７５分、ＭＳ：ＥＳ＋４３０．６０、４３２．６０。
【０２２３】
工程ｂ．ＴＨＦ：水（１：１、１４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．９００ｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（０．５８４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、続いてＮＨ4Ｃｌ（０．５５９ｇ、１０．４５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．８３０ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９４３分、ＭＳ：ＥＳ＋４００．５０、４０２．５０。
【０２２４】
工程ｃ．酢酸（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．８００ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を４０℃で３時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−モルホリン−４−カルボキシレート（０．６５０ｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８９２分、ＭＳ：ＥＳ＋３８２．５０、３８４．４０。
【０２２５】
工程ｄ〜ｆ．実施例２の工程ｂ〜ｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記の中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．７２２分、ＭＳ：ＥＳ＋３０５．５；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．５３−１２．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０２２６】
実施例５  ２−（４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボニトリル
【０２２７】
【化１４】
2019532945.tif 000019
【０２２８】
実施例４について記載したものと同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．０１４分、ＭＳ：ＥＳ＋３３０．０２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−５．００（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２９】
中間体Ａ  ［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
【０２３０】
【化１５】
2019532945.tif 000020
【０２３１】
工程ａ．ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（ＣＡＳ番号２４９７３−５０−０；２．０００ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（２．４ｍｌ、３３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。アンモニアガスを反応混合物に１時間パージし、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた黄色沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（２．０００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４７９分、ＭＳ：ＥＳ＋１９７．２３。
【０２３２】
実施例６  ２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボニトリル
【０２３３】
【化１６】
2019532945.tif 000021
【０２３４】
工程ａ．乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１８９３２１−６６−２；０．５００ｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．１９０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．９２２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチルモルホリン−２，４−ジカルボキシレート（０．６２４ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７５６分、ＭＳ：ＥＳ＋２４６．４８。
【０２３５】
工程ｂ．ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチルモルホリン−２，４−ジカルボキシレート（０．６２４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（３．７２ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドラジンカルボニル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．５３９ｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４２６分、ＭＳ：ＥＳ＋２４６．４８。
【０２３６】
工程ｃ．ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中のｔｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドラジンカルボニル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．３９９ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（中間体Ａ；０．３５１ｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（０．３３２ｇ、４．８８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で４０時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、塩水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．２２５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２０３分、ＭＳ：ＥＳ＋４０７．６０。
【０２３７】
工程ｄ及びｅ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．９３４分、ＭＳ：ＥＳ＋３３２．４３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１４．３３−１４．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．０（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２３８】
中間体Ｂ  ベンジル３−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３９】
【化１７】
2019532945.tif 000022
【０２４０】
工程ａ．ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号７８１９０−１１−１；３．０００ｇ、１１．３９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．２１０ｇ、１３．６７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。アンモニア溶液（水中３０％、４０ｍｌ）を室温で反応混合物にゆっくり添加し、１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をクエン酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル３−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（２．７００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５８５分、ＭＳ：ＥＳ＋２６３．３９。
【０２４１】
実施例７  ３−（４−（２−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２４２】
【化１８】
2019532945.tif 000023
【０２４３】
工程ａ．ＤＭＡ（５ｍｌ）中の１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（ＣＡＳ番号４４５−２７−２；０．５００ｇ、３．６２０ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．３７４ｇ、３．９８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．４５０ｇ、３．２５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５５℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、同じ規模で同じ方法により調製した他の１つのバッチと合わせた。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（２−フェノキシフェニル）エタン−１−オン（０．８５０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２７５分、ＭＳ：ＥＳ＋２１３．３３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４４】
工程ｂ．ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（２−フェノキシフェニル）エタン−１−オン（０．７５０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．４６０ｇ、３．８８７ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−１−（２−フェノキシフェニル）エタン−１−オン（０．９００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．４１７分、ＭＳ：ＥＳ＋２９１．００、２９３．００；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：７．９３−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）。
【０２４５】
工程ｃ．ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（２−フェノキシフェニル）エタン−１−オン（０．５００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びベンジル３−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｂ、０．５４０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、銀トリフレート（ｓｉｌｖｅｒ  ｔｒｉｆｌａｔｅ）（０．５１５ｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）を数回に分けて室温で添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル３−（４−（２−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０５ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．８４９分、ＭＳ：ＥＳ＋４５５．７５。
【０２４６】
工程ｄ．ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のベンジル３−（４−（２−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８０ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤品、０．０７６ｇ）を室温で添加した。反応混合物をＨ2ガスで室温にて５時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフロー（ｃｅｌｉｔｅ  ｈｙｆｌｏｗ）を通して注意深く濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中１Ｍの４Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性にした。得られた有機相を減圧下で濃縮して、４−（２−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾールＨＣｌ塩（０．２２０ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７２５分、ＭＳ：ＥＳ＋３２１．４８。
【０２４７】
工程ｅ．ＴＨＦ：ＤＭＦ（５：１、１０ｍｌ）中の４−（２−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾールＨＣｌ塩（０．２１０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．４０６ｇ、２．９４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、臭化シアン（０．０７４ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．１２０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、５．４６９分、ＭＳ：ＥＳ＋３４６．００；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７９（ｍ、３Ｈ）。
【０２４８】
実施例８  ３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２４９】
【化１９】
2019532945.tif 000024
【０２５０】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（８：２、１０ｍｌ）中の（３−アセチルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号２０４８４１−１９−０；１．２５３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びブロモベンゼン（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（２．００６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３６７ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中９％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン（０．８５０ｇ、４．３３６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．５９９分、ＭＳ：ＥＳ＋１９７．２０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０２５１】
工程ｂ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン（０．７９０ｇ、４．０３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．６６２ｇ、４．４３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−ブロモエタン−１−オン（１．１ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ＥＳ＋２７５．０、２７７．０。
【０２５２】
工程ｃ．１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−ブロモエタン−１−オン（０．６５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びベンジル３−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｂ、０．６２１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、３．３１２分、ＭＳ：ＥＳ＋４３９．２０。
【０２５３】
工程ｄ．ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のベンジル３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の濃ＨＣｌ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｍ水湿潤品、０．０３６ｇ）を室温で添加した。反応混合物を１００ｐｓｉのＨ2ガス圧下、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトハイフロー（ｃｅｌｉｔｅ  ｈｙｆｌｏｗ）を通して注意深く濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾール（０．２００ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０８５分、ＭＳ：ＥＳ＋３０５．２０。
【０２５４】
工程ｅ．実施例１の工程ｄに記載のものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、４．５９４分、ＭＳ：ＥＳ＋３３０．６８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ、３Ｈ）。
【０２５５】
実施例９  （Ｒ）−３−（５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０２５６】
【化２０】
2019532945.tif 000025
【０２５７】
工程ａ．アセトン（４ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（０．４００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．６７０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．６８９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル３−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（０．４００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９３３分、ＭＳ：ＥＳ＋２６２．５８。
【０２５８】
工程ｂ．ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル３−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（０．８００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、粗製物）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．３８３ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５０３分、ＭＳ：ＥＳ＋２６２．４３。
【０２５９】
工程ｃ．ＴＨＦ（３ｍｌ）中の［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．２８５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、粗製物）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．７３０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。同じ温度で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、撹拌を室温で３時間続けた。得られた反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．６２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２８５分、ＭＳ：ＥＳ−４４０．４８。
【０２６０】
工程ｄ．ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．４１３ｇ、０．５７ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）、続いて塩化トシル（０．３８８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗塊（ｃｒｕｄｅ  ｍａｓｓ）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．６０９分、ＭＳ：ＥＳ＋４２４．４８。
【０２６１】
工程ｅ及びｆ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。
【０２６２】
工程ｇ．キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で第２の溶出異性体として表題化合物が得られた：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を７５．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ、１１分間にわたる２５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．４０２分、ＭＳ：ＥＳ＋３４９．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝２９．６Ｈｚ、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６３】
実施例１０  ３−（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０２６４】
【化２１】
2019532945.tif 000026
【０２６５】
実施例９の工程ａ〜ｆに記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．５１０分、ＭＳ：ＥＳ＋３４９．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝２９．２Ｈｚ、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６６】
中間体（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸
【０２６７】
【化２２】
2019532945.tif 000027
【０２６８】
工程ａ．ＭｅＣＮ（１．５％の水を含有する１．４Ｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９３４３４２−３９−９；２８５．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１．５％の水を含有する１．４Ｌ）中のＤ−バリノール（１０７．１ｇ、１．０４ｍｏｌ）の溶液を添加した。固体が沈殿し、固体が完全に溶解するまで混合物を還流して撹拌し、次いで撹拌を室温で１６時間続けた。得られた固体を濾別し、ＭｅＣＮ（５００ｍｌ）で洗浄した。結晶性物質の試料の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線回折により、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸の（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（Ｄ−バリノール）塩として決定された。
【０２６９】
工程ｂ．回収した固体をＤＣＭに懸濁し、０．５Ｍ塩酸溶液で処理した。有機相を０．５Ｍ塩酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１１０ｇの表題生成物（収率３７％）を９８％ｅｅで得た（この物質のエナンチオマー過剰率は、試料をアニリンで誘導体化することによって確認した）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ：４．１４（ｂｓ、１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｂｓ、１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２７０】
逆の鏡像異性体は、Ｌ−バリノールを使用して調製することができる。
【０２７１】
実施例１１  （Ｒ）−４−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル
【０２７２】
【化２３】
2019532945.tif 000028
【０２７３】
工程ａ〜ｄ．最初の４工程は、実施例９の工程ａ〜ｄについて記載したものと同様の手順に従い、工程ａでは（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸を使用し、工程ｃでは２−ブロモイソニコチン酸メチル（ＣＡＳ番号２６１５６−４８−９）を使用した。
【０２７４】
工程ｅ．ＤＭＦ−水（５：１、６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピコリノニトリル（０．１２９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ3（０．０９４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０２７、０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（２’−シアノ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７６３分、ＭＳ：ＥＳ＋４５１．６６。
【０２７５】
工程ｆ及びｇ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．５１０分、ＭＳ：ＥＳ＋３７６；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝２９．６Ｈｚ、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
実施例１２  （Ｒ）−４−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピコリノニトリル
【０２７７】
【化２４】
2019532945.tif 000029
【０２７８】
工程ａ．ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１１の工程ａ〜ｄに記載の合成、０．２００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．１１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）に添加し、得られた反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７２９分、ＭＳ：ＥＳ（ＭＨ−５６）３１８．３。
【０２７９】
工程ｂ及びｃ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０７５分、ＭＳ：ＥＳ＋３１６．１（ＭＨ＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝３０．０Ｈｚ、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０２８０】
実施例１３  （Ｒ）−２’−（５−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−カルボニトリル
【０２８１】
【化２５】
2019532945.tif 000030
【０２８２】
工程ａ．エタノール（７ｍｌ）中の４−ブロモピコリン酸エチル（ＣＡＳ番号６２１５０−４７−４；０．７００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．４５６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応温度を０℃から室温に上げ、さらに３０分間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。粗反応物に水（５０ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモピコリノヒドラジド（０．６２０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。粗固体を精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２９１分、ＭＳ：ＥＳ＋２１６．１３。
【０２８３】
工程ｂ．ＴＨＦ中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（０．６８６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．３００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。４−ブロモピコリノヒドラジド（０．６００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応温度を室温にし、５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−（４−ブロモピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．９００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６２４分、ＭＳ：ＥＳ＋４４７．３０。
【０２８４】
工程ｃ．ＤＣＭ（９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−（４−ブロモピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．８７０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、続いて数回に分けてＰＴＳ−Ｃｌ（０．５５７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（０．５５５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応温度を室温にし、１時間撹拌を続けた。水（１００ｍｌ）を反応塊に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．７５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７４８分、ＭＳ：ＥＳ＋４２７．４５。
【０２８５】
工程ｄ．ＤＭＦ：水（３０：１、３．１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ3（０．１７７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．３２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．３２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）。反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０５１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。水（５０ｍｌ）を反応塊に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（２’−シアノ−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８０１分、ＭＳ：ＥＳ＋（ＭＨ−５６）３９５．４。
【０２８６】
工程ｅ及びｆ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．１９５分、ＭＳ：ＥＳ＋３７６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０２８７】
実施例１４  ３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０２８８】
【化２６】
2019532945.tif 000031
【０２８９】
工程ａ．ＤＭＦ中：水（２：１、９ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロアニリン（ＣＡＳ番号５２２８−６１−５；０．７００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（ＣＡＳ番号３７６５８４−６３−３；０．７２０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（１．０３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．１６６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ニトロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン（０．６９ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５６８分、ＭＳ：ＥＳ＋２０５．３８。
【０２９０】
工程ｂ．ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−ニトロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン（０．５２２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９３４３４２−３９−９；０．７５８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．０３ｍｌ、１２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3（０．７４ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−ニトロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。この粗製物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１６２分、ＭＳ：ＥＳ＋４３４．６３。
【０２９１】
工程ｃ．ヒドラジン水和物（６．３ｍｌ、５体積）をギ酸（１２．１５ｇ、２６３．９７ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し、室温で２０分間撹拌した。上記溶液（６ｍｌ）を、ＭｅｏＨ：ＴＨＦ混合物（１：１、６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−ニトロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（１．９２ｇ、２９．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水：ＥｔＯＡｃ混合物（１：１、１００ｍｌ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７０７分、ＭＳ：ＥＳ＋４０４．５１。
【０２９２】
工程ｄ．酢酸（９．７ｍｌ、１０体積）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．９７０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７５２分、ＭＳ：ＥＳ＋３８６．５３。
【０２９３】
工程ｅ及びｆ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、２．９５８分、ＭＳ：ＥＳ＋３１１．４；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ滴下）δ  ｐｐｍ：８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝３４．０Ｈｚ、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０２９４】
実施例１５  （Ｒ）−３−フルオロ−３−（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２９５】
【化２７】
2019532945.tif 000032
【０２９６】
工程ａ．ＤＭＥ−水−ＥｔＯＨ混合物（５：０．２５：０．２５、５．５ｍｌ）中の６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号８４４８７−０４−７；０．５００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．３６０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．５５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を同じ温度で反応混合物に添加した。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。５００ｍｇ（各々）の６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンとの２つの並列反応を同様の反応条件下で実施し、３つ全てのバッチをワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）前に混合した。合わせた混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−アミン（０．２８０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９７９分、ＭＳ：ＥＳ＋２１６．２８。
【０２９７】
工程ｂ．ＤＣＭ（８ｍｌ）中の３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−アミン（０．８００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９３４３４２−３９−９；１．１０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４９ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ3（１．０６ｍｌ、１１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．４２４分、ＭＳ：ＥＳ＋４４５．５８。
【０２９８】
工程ｃ．ＥｔＯＨ：水混合液（５：１、６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（０．９０４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１５分間還流した。鉄粉（０．２２４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、さらに２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２６．５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１２１分、ＭＳ：ＥＳ＋４１５．５７。
【０２９９】
工程ｄ．酢酸（０．３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１７３分、ＭＳ：ＥＳ＋３９７．４３。
【０３００】
工程ｅ及びｆ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。
【０３０１】
工程ｇ．キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で第２の溶出異性体として表題化合物が得られた：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を７５．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ、１１分間にわたる２５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．５４３分、ＭＳ：ＥＳ＋３４０．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３０２】
実施例１６  （Ｓ）−３−（５−（３−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０３０３】
【化２８】
2019532945.tif 000033
【０３０４】
実施例１５の工程ａ〜ｆに記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて３−シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２）を使用して、表題化合物をラセミ化合物として合成した。キラルＳＦＣによるラセミ体の分離により、以下の条件下で第１の溶出異性体として表題化合物が得られた：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００及びＵＶ検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ）を使用、カラム流量を７５．０ｍｌ／分とした、移動相：（Ａ）液体二酸化炭素及び（Ｂ）ＩＰＡ、１１分間にわたる２５％Ｂのアイソクラティック勾配。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．３１６分、ＭＳ：ＥＳ＋３４７．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．５０（ｂｒ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３０５】
実施例１７  ３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０３０６】
【化２９】
2019532945.tif 000034
【０３０７】
実施例１５の工程ａ〜ｆに記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１１６２２６１−９７−３）を使用して、表題化合物をラセミ化合物として合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２９８分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０３０８】
実施例１８  （Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリノニトリル
【０３０９】
【化３０】
2019532945.tif 000035
【０３１０】
工程ａ．ピリジン（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号６９４５−６８−２；０．２６４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ3（０．７ｍｌ、８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４０分間撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７４５分、ＭＳ：ＥＳ＋４４７．５。
【０３１１】
工程ｂ．ＴＨＦ：水（１：１；３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、鉄粉（０．１００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１．６ｍｌ、１０体積）に室温で添加した。得られた反応混合物を１３０℃で５時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性（ｐＨ約１０）にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６６０分、ＭＳ：ＥＳ＋３９９．３。
【０３１２】
工程ｃ．ＭｅＣＮ：水（５：４、９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（ＣＡＳ番号７４１７０９−６２−６；０．０９５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．１０８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−シアノピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５７０分、ＭＳ：ＥＳ＋４２３．４２。
【０３１３】
工程ｄ及びｅ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７３０分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８．０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．８６（ｂｒｓ、１／２Ｈ；互変異性体）、１３．６２（ｂｒｓ、１／２Ｈ；互変異性体）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０３１４】
実施例１９  （Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリノニトリル
【０３１５】
【化３１】
2019532945.tif 000036
【０３１６】
実施例１８に記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ番号８４４８７−０４−７）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．３１６分、ＭＳ：ＥＳ＋３４７．１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．５０（ｂｒ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３１７】
実施例２０  ３−（６−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０３１８】
【化３２】
2019532945.tif 000037
【０３１９】
工程ａ．ピリジン（１５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ3（１．８５ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８１６分、ＭＳ：ＥＳ＋４４７．３、４４９．３。
【０３２０】
工程ｂ．ＭｅＣＮ：水混合物（１：１、８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び（３−シアノフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２；０．１９７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．３５１ｇ、３．５８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素で１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０６５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗塊を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（３−シアノフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８３６分、ＭＳ：ＥＳ＋４７０．３５。
【０３２１】
工程ｃ．ＴＨＦ：水（１：１、４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（３−シアノフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（０．２２６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．２１８ｇ、４．０５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノ−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。この粗物質をさらに精製することなしに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５９１分、ＭＳ：ＥＳ＋４４０．５０。
【０３２２】
工程ｄ〜ｆ．実施例１５の工程ｄ〜ｆについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．２７９分、ＭＳ：ＥＳ＋３４７．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ滴）δ  ｐｐｍ：８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３２３】
実施例２１  （Ｒ）−６−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリノニトリル
【０３２４】
【化３３】
2019532945.tif 000038
【０３２５】
１，２−ＤＭＥ−ＤＭＦ混合物（８：１、９ｍｌ）中の６−ブロモピコリノニトリル（ＣＡＳ番号１２２９１８−２５−６；０．４００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサブチル二スズ（hｅｘａｂｕｔｙｌｄｉｔｉｎ）（１．９００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃの溶液）により精製して、６−（トリブチルスタンニル）−ピコリノニトリル（０．３５０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、３．５１５分、ＭＳ：ＥＳ＋３９５．５８。
【０３２６】
実施例１８に記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ番号８４４８７−０４−７）を使用し、工程ｃにおいて６−（トリブチルスタンニル）−ピコリノニトリル（上記）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２６４分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．８５（ｂｒｓ、１／２Ｈ；互変異性体）、１３．４５（ｂｒｓ、１／２Ｈ；互変異性体）、８．７２−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ、１Ｈ）、８．２６−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１１−８．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３２７】
実施例２２  （Ｒ）−３−（５−（３−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０３２８】
【化３４】
2019532945.tif 000039
【０３２９】
工程ａ．ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中の２−アミノ−４−ブロモフェノール（０．４００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６１１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．４３０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９３４３４２−３９−９；０．５２５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２３６分、ＭＳ：ＥＳ＋４１７．１９。
【０３３０】
工程ｂ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、粗製物）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５４１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分間撹拌した後、ＤＩＡＤ（０．４２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得て、これをコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．４９３分、ＭＳ：ＥＳ＋３９９．３２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ  １Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３３１】
工程ｃ〜ｅ．実施例１８の工程ｃ〜ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物をラセミ体として合成した。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣにより分離し、第１の溶出異性体を表題化合物とした。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．１７３分、ＭＳ：ＥＳ＋３４７．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．２７（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３３２】
実施例２３  （Ｒ）−６−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【０３３３】
【化３５】
2019532945.tif 000040
【０３３４】
工程ａ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（（Ｒ）−１−（実施例２２の工程ａ及びｂに従い、工程ａでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸を使用して製造、０．７００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．３４３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．６６８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体（０．１４３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（３×１０ｍｌ）で洗浄することにより精製し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−フルオロ−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９００ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１９６分、ＭＳ：ＥＳ＋４４７．５２。
【０３３５】
工程ｂ．１，４−ジオキサン：水混合物（８：１、１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−フルオロ−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、粗製物）の撹拌溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５８４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（ＣＡＳ番号１１９３−２１−１；０．２００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５分間窒素でパージすることによって脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０３２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０４４分、ＭＳ：ＥＳ＋４３３．３９。
【０３３６】
工程ｃ．ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．０６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０４２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（０．０５１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（６−シアノピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、粗製物）を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９４３分、ＭＳ：ＥＳ＋４２４．４．
【０３３７】
工程ｄ及びｅ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．８２７分、ＭＳ：ＥＳ＋３４９．５（Ｍ＋Ｈ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、１Ｈ）
【０３３８】
実施例２４  （Ｒ）−２−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【０３３９】
【化３６】
2019532945.tif 000041
【０３４０】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水混合物（４：１、５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−フルオロ−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２３の工程ａに従って製造、０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリル（０．０２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ））、続いてＣｓ2ＣＯ3（０．１１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を（混合物を通して窒素をパージすることにより）１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（４−シアノピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９０２分、ＭＳ：ＥＳ＋４２４．３７。
【０３４１】
工程ｂ及びｃ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．９３０分、ＭＳ：ＥＳ＋３４９．４（Ｍ−Ｈ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．２９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）
【０３４２】
実施例２５  （Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピコリノニトリル
【０３４３】
【化３７】
2019532945.tif 000042
【０３４４】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（４：１、１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−フルオロ−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２３の工程ａに従って製造、０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２９２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−ピコリノニトリル（０．１２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を添加し、反応物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗塊を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９１４分、ＭＳ：ＥＳ＋４２３．５．
【０３４５】
工程ｂ及びｃ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．９６５分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８．３（Ｍ−Ｈ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０３（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０３４６】
実施例２６  （Ｒ）−２−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）イソニコチノニトリル
【０３４７】
【化３８】
2019532945.tif 000043
【０３４８】
実施例２５に記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて２−ブロモ−４−シアノピリジンを使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．９８３分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８．４；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３４９】
実施例２７  （Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピコリノニトリル
【０３５０】
【化３９】
2019532945.tif 000044
【０３５１】
実施例２５に記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて２−アミノ−５−ブロモフェノールを使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．７０５分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．８６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３５２】
実施例２８  ３−（６−（３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０３５３】
【化４０】
2019532945.tif 000045
【０３５４】
工程ａ．ＴＨＦ（８ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（０．５００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（０．９７５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−オール（０．３８３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９４４分、ＭＳ：［Ｍ−５６］：３６２．２。
【０３５５】
工程ｂ．ＣＨＣｌ3（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．８７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びヘキサクロロエタン（０．６２５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加し、１８時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３４１分、ＭＳ：［Ｍ−５６］：３４４．０２
【０３５６】
工程ｃ．１，４−ジオキサン：水混合物（４：１、８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−シアノ−フェニル）ボロン酸（０．１１０ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．２０７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間窒素で脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０１８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２８１分、ＭＳ：ＥＳ＋４２３．４。
【０３５７】
工程ｄ及びｅ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．８３６分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８（Ｍ＋Ｈ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０３５８】
実施例２９  ３−（６−（３−シアノフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニトリル
【０３５９】
【化４１】
2019532945.tif 000046
【０３６０】
実施例２８に記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ番号３９９０３−０１−０）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．６４６分、ＭＳ：ＥＳ＋３４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０３６１】
実施例３０  （Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリノニトリル
【０３６２】
【化４２】
2019532945.tif 000047
【０３６３】
実施例２８に記載されたものと同様の手順を使用し、工程ｃにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（ＣＡＳ番号７４１７０９−６２−６）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．５１３分、ＭＳ：ＥＳ＋３４９．５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０３６４】
実施例３１（Ｒ）−４−（２−（１−シアノ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピコリノニトリル
【０３６５】
【化４３】
2019532945.tif 000048
【０３６６】
工程ａ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（１．０００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．７６ｍｌ、８．９１ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＦＦ（０．０４４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に温め、３０分間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（１：１、１０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した後、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中０．６Ｍ；２３．５ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加した。反応塊を０℃で２．５時間撹拌し、続いて４８％ＨＢｒ水溶液（６．７１ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、さらに１０分間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．６２７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７３９分、ＭＳ：ＥＳ＋３２４．４。
【０３６７】
工程ｂ．エタノール（３ｍｌ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号８４２４９−１４−９；０．２１４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７７５分、ＭＳ：ＥＳ＋３９８．４。
【０３６８】
工程ｃ．ＤＭＦ：水（４：１、５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．１２９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（０．０９５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応塊を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７１９分、ＭＳ：ＥＳ＋４２２．５。
【０３６９】
工程ｄ及びｅ．実施例１の工程ｃ及びｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．１８０分、ＭＳ：ＥＳ＋３４７．５（Ｍ＋Ｈ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．８４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０３７０】
本発明の化合物の生物活性
略記：
ＴＡＭＲＡ    カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ        ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ        リン酸緩衝生理食塩水
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
Ｔｒｉｓ      ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ−４０    ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＰＮＳ        末梢神経系
ＢＨ３        Ｂｃｌ−２相同性ドメイン３
ＰＴＥＮ      ホスファターゼ及びテンシンホモログ
【０３７１】
インビトロＵＳＰ３０阻害アッセイ
ＵＳＰ３０生化学反応速度論アッセイ。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。ＵＳＰ３０ＣＤ（５７−５１７、＃６４−００５７−０５０  Ｕｂｉｑｕｉｇｅｎｔ）を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール）中で０、０．００５、０．０１、０．０５、０．１及び０．５μｌ／ウェルの当量に希釈した。緩衝液を、至適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間及び洗浄剤について最適化した。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分間毎に１２０分間読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ  Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。
【０３７２】
ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６５１２０１）において、５０％ＤＭＳＯ中、最終濃度の２１倍（１００μＭの最終濃度に対して２１００μＭ）で調製した。典型的な８点希釈系列は、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭ最終であろう。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。ＵＳＰ３０を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭβ−メルカプトエタノール）中で０．０５μｌ／ウェルの当量に希釈し、１０μＬの希釈ＵＳＰ３０を化合物に添加した。酵素及び化合物を３０分間室温でインキュベートした。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。基質添加直後及び室温で２時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ  Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。
【０３７３】
ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイにおける例示化合物の活性
範囲：
０．０１＜Ａ＜０．１μＭ；
０．１＜Ｂ＜１μＭ；
１＜Ｃ＜１０μＭ；
【０３７４】
【表４】
2019532945.tif 000049
【国際調査報告】
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