(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)により表されるフェニルプロパンアミド誘導体、誘導体の製造方法および医薬における使用に関する。特に、本発明は式(Ｉ)で表されるフェニルプロパンアミド誘導体、κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ)アゴニストとしての誘導体の使用ならびに疼痛および疼痛に関連する疾患を処置および／または予防するための医薬品のための、誘導体の使用を提供する。
2019517530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2019517530.tif 000058
〔式中、
Ｍは無機酸または有機酸、好ましくは有機酸、およびより好ましくはトリフルオロ酢酸であり；
ＧはＯ、−ＮＲ４および−ＣＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよく；
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から成る群から選択され、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から成る群から選択され、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよく；
Ｒ４は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよく；
Ｒ７は水素、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールそれぞれ、から成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよく；
ｚは０、１、２、３または４であり；そして
ｍは０、１または２である〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(ＩＩ)：
【化２】
2019517530.tif 000059
〔式中、
Ｍ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３およびｚは請求項１で定義されるとおりである〕
の化合物である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(ＩＩＩ)：
【化３】
2019517530.tif 000060
〔式中、
Ｍ、Ｇ、Ｒ２およびｚは請求項１で定義されるとおりである〕
の化合物である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(ＩＶ)：
【化４】
2019517530.tif 000061
〔式中、
Ｍ、Ｒ２およびｚは請求項１で定義されるとおりである〕
の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここでアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルがそれぞれ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される１以上の基により、場合により置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
式(ＩＩＩ−Ａ)：
【化５】
2019517530.tif 000062
〔式中、
ＧはＯまたはＣＲ５Ｒ６であり；好ましくはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は同一であるかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
またはＲ１１およびＲ１２は一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
ｓは０、１または２であり；そして
Ｒ５〜Ｒ６、Ｍおよびｚは請求項１で定義されるとおりである〕
の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(ＩＶ−Ａ)：
【化６】
2019517530.tif 000063
〔式中、
Ｒ１０〜Ｒ１３、Ｍ、ｚおよびｓは請求項６で定義されるとおりである〕
の化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(ＩＶ−Ｂ)：
【化７】
2019517530.tif 000064
〔式中、
Ｒ１０〜Ｒ１１、Ｒ１３、Ｍ、ｚおよびｓは請求項６で定義されるとおりである〕
の化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｚが０または１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
化合物が
【化８】
2019517530.tif 000065
から成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
式(ＶＩ)：
【化９】
2019517530.tif 000066
〔式中、
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；そして
ＧおよびＲ２は請求項３で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
酸性条件下、式(ＶＩ)の化合物におけるＲａの保護基を除去し、式(ＩＩＩ)：
【化１０】
2019517530.tif 000067
〔式中、
Ｍ、Ｇ、ｚおよびＲ２は請求項３で定義されるとおりであり、Ｒａは請求項１１で定義されるとおりである〕
の化合物を得る工程を含む、請求項３に記載の式(ＩＩＩ)の化合物を製造する方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
κオピオイド受容体アゴニスト介在性および関連性疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
κオピオイド受容体アゴニスト介在性および関連性疾患が疼痛、炎症、そう痒、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳嗽および緑内障から成る群から選択される、好ましくは疼痛である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疼痛および疼痛に関連する疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
疼痛が神経障害性疼痛、体幹痛、内臓痛、皮膚痛、関節炎痛、腎臓結石痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、消化不良、術後痛、医療処置後の疼痛、眼痛、耳炎痛、劇症癌痛およびＧＩ障害に関連する疼痛から成る群から選択される、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
アゴナイズκオピオイド受容体に対する医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野に属し、フェニルプロパンアミド誘導体、その製造方法および医薬におけるその使用に関する。特に、本発明は式(Ｉ)で表されるフェニルプロパンアミド誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物、κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ)アゴニストとしてのその使用ならびに疼痛および疼痛に関連する疾患を処置および／または予防するための医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体はＧタンパク質共役受容体の重要な一群であり、内因性オピオイドペプチドおよびオピオイドの結合標的である。活性化オピオイド受容体は神経系免疫および内分泌系における調節の役割を果たす。オピオイドは現在、最も強力であり、最も一般的に使用される中枢性鎮痛剤である。内因性オピオイドペプチドは哺乳動物において天然に存在するオピオイド活性物質である。現在知られている内因性オピオイドペプチドはエンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィンおよびネオモルフィンに大きく分類される(Pharmacol Rev 2007; 59: 88-123)。中枢神経系において対応するオピオイド受容体、すなわち、μ受容体、δ受容体、κ受容体などが存在する。
【０００３】
κ−オピオイド受容体(ＫＯＲ)は３８０個のアミノ酸から成り、ダイノルフィンはその内因性リガンドである。それは感覚ニューロン、後根神経節細胞および一次求心性ニューロンにおいて発現し、疼痛、神経内分泌、情動行動および認知のような重要な生理学的活動に関与する。ヒトＫＯＲはＯＰＲＫ１遺伝子によりコードされ、染色体８ｑ１１−１２に位置することが現在知られている(Simonin F, Gaveriaux Ruff C, Kieffer BL, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(15): 7006-10)。活性化ＫＯＲはＧタンパク質Ｇｉ／Ｇ０と結合し、ホスホジエステラーゼ活性を増大させ、アデニレートシクラーゼの活性を阻害し、細胞内ｃＡＭＰレベルを減少させ、それによりニューロン阻害を引き起こす。ＫＯＲアゴニストは受容体において繰り返し作用して脱感作を引き起こし、アデニレートシクラーゼ活性の阻害を減少させる(Raynor K, Kong H, Hines J, et al. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 270:1381-6)。ＫＯＲはまた、内向き整流性カリウムチャネルおよびＮ型カルシウムイオンチャネルに結合する(Henry DJ, Grandy DK, Lester HA, Davidson N, Chavkin C (Mar 1995) Molecular Pharmacology 47 (3): 551-7)。ＫＯＲアゴニストは、末梢感覚神経末端からの創傷促進性(pre-hurt)および炎症促進性(pre-inflammatory)サブスタンスＰの(カルシウム依存性)放出を阻害することができ、それらの抗侵害受容性および抗炎症性効果に貢献し得る。ダイノルフィンに加えて、種々の天然アルカロイドおよび合成リガンドもまたＫＯＲに結合し得る。ＫＯＲは天然耽溺制御機構を提供するため、薬物耽溺処置のための可能性を有する。
【０００４】
これらの観察、例えば、齧歯類糖尿病性ニューロパチーにおけるＫＯＲアゴニスト、アシマドリンの効果(Jolivalt et al. Diabetologia 2006, 49(11): 2775-85; Epub Aug. 19)および神経障害性疼痛を有するラットにおける慢性圧迫傷害(ＣＣＩ)モデルにおけるＫＯＲアゴニスト、Ｕ−５０４８８の効果およびオピオイドアンタゴニスト、ナロキソンのその効果に対する遮断(Bileviciute-Ljungar et al. Eur. J. Pharm 2004. 494 :139-46)は、糖尿病、ウイルスおよび化学療法により引き起こされる神経障害性疼痛の処置におけるＫＯＲアゴニストの使用を支持する。月経困難症および子宮内膜症のような婦人科的状態を含む内臓痛の処置または予防におけるＫＯＲアゴニストの使用もまた評価されている(Riviere, Br. J. Pharmacol 2004. 141: 1331-4)。
【０００５】
κ−オピオイドアゴニストは水の腎排泄を増大させ、尿ナトリウム排泄を減少させる(すなわち、選択的な水利尿(水促進としても知られる)をもたらす)。多くの研究者らは、この効果はバソプレシンの下垂体分泌の阻害によると考えている。中枢作用性と末梢選択的であると考えられるκオピオイドを比較する研究は、血液脳関門内のＫＯＲがこの効果を媒介する原因であると結論付けた。研究者にはノシセプチン受容体表面で作用するノシセプチンペプチドまたは荷電ペプチドコンジュゲートを用いた低ナトリウム血症の処置を提唱する者も存在し、ノシセプチン受容体はＫＯＲに関連するが、異なるものである(DR Kapusta, Life Sci., 60:15-21, 1997)。
【０００６】
現在ＫＯＲアゴニストを開示する特許出願は、国際公開第２００７１３９８、国際公開第２００８０６０５５２号、国際公開第０９９３２５１０号、国際公開第２０１３１８４７９４号、国際公開第２０１４０８９０１９号、国際公開第２０１４１８４３５６号および国際公開第２０１５０６５８６７号を含む。
【０００７】
κ−オピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)アゴニストは医薬品産業において良好な応用展望を有する。より良好な治療効果を達成し、かつより良好に市場の需要を満たすために、本発明者らは高い効果および低い毒性を有する新世代ＫＯＲ受容体アゴニストの開発を望んでいた。本発明は、驚くべきことに優れた効果および機能を示す新規κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)アゴニスト化合物(核構造におけるグリシンのアミノ基をさらに修飾した)を提供する。特に、グリシンのアミノ基上の置換基が置換または非置換エチレン基であるとき、本化合物は予想外の効果を有する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は式(Ｉ)：
【化１】
2019517530.tif 000003
〔式中、
Ｍは無機酸または有機酸、好ましくは有機酸、より好ましくはトリフルオロ酢酸であり；
ＧはＯ、−ＮＲ４および−ＣＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により場合により置換されていてよく；
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から成る群から選択され、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により場合により置換されていてよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から成る群から選択され、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により場合により置換されていてよく；
Ｒ４は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により場合により置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ７、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により場合により置換されていてよく；
Ｒ７は水素、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により場合により置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基により場合により置換されていてよく；
ｚは０、１、２、３または４であり；そして
ｍは０、１または２である〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物はさらに、式(ＩＩ)：
【化２】
2019517530.tif 000004
〔式中、
Ｍ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３およびｚは式(Ｉ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)または式(ＩＩ)の化合物はさらに、式(ＩＩＩ)：
【化３】
2019517530.tif 000005
〔式中、
Ｍ、Ｇ、Ｒ２およびｚは式(Ｉ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)、式(ＩＩ)または式(ＩＩＩ)の化合物はさらに、式(ＩＶ)：
【化４】
2019517530.tif 000006
〔式中、
Ｍ、Ｒ２およびｚは式(Ｉ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)または式(ＩＶ)の化合物において、Ｒ２はアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここでアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから選択される１以上の基により場合により置換されていてよい。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)、式(ＩＩ)または式(ＩＩＩ)の化合物はさらに、式(ＩＩＩ−Ａ)：
【化５】
2019517530.tif 000007
〔式中、
ＧはＯまたはＣＲ５Ｒ６、好ましくはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は同一であるかまたは異なり、各々は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
またはＲ１０およびＲ１１は一体となってシクロアルキルを形成し；
またはＲ１１およびＲ１２は一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
ｓは０、１または２であり；そして
Ｒ５〜Ｒ６、Ｍおよびｚは式(Ｉ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)または式(ＩＩＩ−Ａ)の化合物はさらに、式(ＩＶ−Ａ)：
【化６】
2019517530.tif 000008
〔式中、
Ｒ１０〜Ｒ１３、Ｍ、ｚおよびｓは式(ＩＩＩ−Ａ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)または式(ＩＶ−Ａ)の化合物はさらに、式(ＩＶ−Ｂ)：
【化７】
2019517530.tif 000009
〔式中、
Ｒ１０〜Ｒ１１、Ｒ１３、Ｍ、ｚおよびｓは式(ＩＩＩ−Ａ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物において、ｚは０または１である。
【００１７】
典型的な式(Ｉ)の化合物は、限定されないが、次のものまたはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【表１−１】
2019517530.tif 000010
【表１−２】
2019517530.tif 000011
【表１−３】
2019517530.tif 000012
【表１−４】
2019517530.tif 000013
【００１８】
別の態様において、本発明はまた、式(ＩＩ)の化合物を製造するための中間体である式(Ｖ)：
【化８】
2019517530.tif 000014
〔式中、
Ｒａはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチル(すなわち、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、ＣＢｚ、Ｔｏｓｙｌ、Ｎｏｓｙｌおよびｔ−Ｂｕ)であり；そして
Ｇ、Ｒ２およびＲ３は式(ＩＩ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は酸性条件下で式(Ｖ)の化合物における保護基Ｒａを除去して式(ＩＩ)の化合物を得る工程：
【化９】
2019517530.tif 000015
〔式中、
Ｍ、Ｇ、ｚ、Ｒ２およびＲ３は式(ＩＩ)で定義されるとおりであり、Ｒａは式(Ｖ)で定義されるとおりである〕
を含む、式(ＩＩ)の化合物の製造方法に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は式(ＩＩＩ)の化合物を製造するための中間体である式(ＶＩ)：
【化１０】
2019517530.tif 000016
〔式中、
Ｒａはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；そして
ＧおよびＲ２は式(ＩＩＩ)で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は酸性条件下で式(ＶＩ)の化合物における保護基Ｒａを除去して式(ＩＩＩ)の化合物を得る工程：
【化１１】
2019517530.tif 000017
〔式中、
Ｍ、Ｇ、ｚおよびＲ２は式(ＩＩＩ)で定義されるとおりであり、Ｒａは式(ＶＩ)で定義されるとおりである〕
を含む、式(ＩＩＩ)の化合物の製造方法に関する。
【００２２】
酸性条件を提供する酸性試薬は、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。
【００２３】
さらに、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物においてｚが０でないとき、場合により、遊離状態の生成物、すなわち、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物を得るための遊離反応を実施するために弱塩基を添加してよい。
【００２４】
別の態様において、本発明はまた、治療有効量の前記式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明はまた、式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩ろ１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を混合する工程を含む、前記組成物を製造する方法に関する。
【００２６】
ある実施態様において、本発明の医薬組成物はさらに、１以上の以下の化合物：オピオイド、カンナビノイド、抗うつ剤、抗痙攣剤、精神安定剤、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカーまたは非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)を含む。
【００２７】
本発明はさらに、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)をアゴナイズまたはアンタゴナイズするための医薬の製造における式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２８】
本発明はさらに、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)アゴニスト介在性および関連性疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関し、ここでκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)アゴニスト介在および関連障害は、好ましくは疼痛、炎症、そう痒、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳嗽および緑内障から選択され、より好ましくは疼痛である。
【００２９】
本発明はさらに、哺乳動物(例えば、ヒト)における疼痛および疼痛に関連する疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関し、ここで疼痛は術後痛、癌により引き起こされる疼痛、神経障害性疼痛、外傷性疼痛および炎症により引き起こされる疼痛などであり得る。
【００３０】
本発明はまた、治療有効量の本発明の式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与することを含む、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)をアゴナイズまたはアンタゴナイズするための方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、治療有効量の本発明の式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、ＫＯＲ受容体アゴニスト介在および関連疾患を予防および／または処置するための方法に関する。本方法は優れた有効性および少ない副作用を示す。ここで、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)アゴニスト介在および関連障害は疼痛、炎症、そう痒、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳嗽および緑内障から成る群から選択され、好ましくは疼痛である。
【００３２】
本発明はさらに、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)、特に式(Ｉ)またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
本発明はさらに、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)のアゴナイズまたはアンタゴナイズにおける使用のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)、特に式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
本発明はさらに、ＫＯＲ受容体アゴニスト介在および関連疾患の予防および／または処置における使用のための式(Ｉ)、(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
本発明はさらに、哺乳動物(例えば、ヒト)における疼痛および疼痛に関連する疾患の予防および／または処置における使用のための式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式(ＩＶ)、式(ＩＩＩ−Ａ)、式(ＩＶ−Ａ)または式(ＩＶ−Ｂ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関し、ここでκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)アゴニスト介在および関連疾患、障害または状態は、限定されないが、急性または慢性疼痛、炎症、そう痒、低ナトリウム血症、浮腫、腸閉塞、咳嗽および緑内障を含むあらゆるκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)アゴニスト介在性状態である。例えば、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)が関連する疼痛は神経障害性疼痛、体性痛、内臓痛または皮膚痛であり得る。いくつかの疾患、障害または状態は１以上の形態の疼痛と関連する。例えば、術後痛は使用される外科手術のタイプおよび程度により、いずれかまたは全ての神経障害性疼痛、体性痛、内臓痛または皮膚痛であり得る。
【００３６】
本発明に関与するκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連する炎症は、限定されないが、副鼻腔炎、リウマチ性関節炎、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、上腕骨上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、骨関節症、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、眼炎症、耳炎症または自己免疫性炎症を含む何らかの炎症性疾患または状態であり得る。
【００３７】
本発明に関与するκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連するそう痒は、何らかのそう痒疾患および状態、例えば、結膜炎眼そう痒のような眼そう痒、掻痒および末期の腎疾患(多数の患者が腎臓透析を受ける)と関連するそう痒、ならびに原発性胆汁性肝硬変、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、慢性コレステロール性肝疾患、尿毒症、悪性胆汁うっ滞、黄疸を含む他の形態の胆汁うっ滞、およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含む湿疹(皮膚炎)のような皮膚状態、皮膚の染み、赤血球増加症、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ寄生症、甲状腺中毒症、水虫、蕁麻疹、疥癬、膣炎、痔関連肛門そう痒、虫刺されによるそう痒、および薬物により引き起こされるそう痒、例えばμオピオイドにより引き起こされるそう痒であり得る。
【００３８】
本発明に関与するκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連する浮腫は、うっ血性心臓疾患により引き起こされる浮腫または抗利尿ホルモン(ＡＤＨ)の分泌が不適切である症候群により引き起こされる浮腫のような何らかの浮腫疾患または状態であり得る。
【００３９】
本発明に関与するκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連する腸閉塞は、限定されないが、術後腸閉塞またはオピオイド誘発性腸機能不全を含む何らかの腸閉塞疾患または状態である。
【００４０】
本発明に関与するκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連する神経障害性疼痛は、何らかの神経障害性疼痛、例えば三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹関連性疼痛のようなウイルス誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、侵襲性の神経転移癌の痛み、外傷および術後関連性神経障害疼痛および片頭痛のような神経病理学的因子を有する種々のタイプの頭痛であり得る。
【００４１】
本発明に関与するκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関する疼痛は、眼痛、例えば屈折角膜切除(ＰＲＫ)、眼裂傷、眼底骨折、化学的熱傷、角膜上皮の擦過傷もしくは刺激後の眼痛または結膜炎に関連する眼痛、角膜潰瘍、強膜炎、強膜炎症、強膜角膜炎、眼帯状疱疹、間質性角膜炎、急性虹彩炎、乾性角結膜炎、眼窩蜂巣炎、眼窩偽腫瘍、天疱瘡、トラコーマまたはブドウ膜炎を含む。
【００４２】
本発明に関与するκオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連する疼痛はまた、咽頭痛、特にアレルギー性鼻炎のような炎症性状態に関連する咽頭痛、急性気管支炎、一般的な風邪、接触性潰瘍、単純ヘルペスウイルス性損傷、伝染性単核球症、インフルエンザ、喉頭癌、急性喉頭炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、扁桃膿瘍、咽頭灼熱、咽頭炎、逆流性咽頭炎、急性副鼻腔炎および扁桃炎を含む。
【００４３】
κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連する疼痛は、関節炎痛、腎臓結石、尿結石および胆管結石痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、乳房炎、消化不良、術後痛(例えば、虫垂切除術、開腹直腸結腸手術、ヘルニア修復、前立腺切除術、結腸切除術、胃切除術、脾臓切除術、結腸摘除術、人工肛門造設術、骨盤腹腔鏡検査、卵管結紮、子宮摘出術、膀胱切除術または胆嚢摘出術による術後痛)、医学的処置後の疼痛(例えば、大腸内視鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査、子宮頸部または子宮内膜生検)、耳炎痛、劇症癌性疼痛およびＩＢＤまたはＩＢＳまたは他の炎症性状態、特に内臓炎症(例えば、胃食道逆流性疾患、膵炎、急性腎盂腎炎、潰瘍性大腸炎、胆嚢炎、肝硬変、肝嚢胞、肝炎、十二指腸潰瘍または胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃腸炎、大腸炎、憩室炎、腸閉塞、卵巣嚢胞、骨盤内炎症性疾患、潰瘍穿孔、腹膜炎、前立腺炎、間質性膀胱炎、前立腺炎、間質性膀胱炎)に関連する疼痛のようなＧＩ障害に関連する疼痛または毒物(例えば、昆虫毒素またはサリチレート(塩)またはＮＳＡＩＤのような薬物)との接触による疼痛であり得る。
【００４４】
κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)に関連する低ナトリウム血症は、低ナトリウム血症(低ナトリウム状態)が存在する、例えばヒトにおいて、血漿中のナトリウム濃度が１３５ｍｍｏｌ／ｌ未満で存在するとき、異常が起こり得る何らかの疾患または状態であり得るか、または他の医学的状態との合併症またはナトリウム欠乏症を引き起こす薬物の使用の結果として一般的に見られ、低ナトリウム血症に関連する疾患は、限定されないが：肺癌、十二指腸癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌および輸尿管癌、胸腺腫、中皮腫、気管支腺腫、カルチノイド腫瘍、神経節細胞腫およびユーイング肉腫を含む過剰ＡＤＨ分泌を引き起こす腫瘍因子；感染、例えば肺炎(細菌またはウイルス)、膿瘍(肺または脳)、空胞形成(アスペルギルス症)、結核(肺または脳)、髄膜炎(細菌またはウイルス)、脳炎およびＡＩＤＳ；血管因子、例えば：脳血管梗塞または出血性および空洞性海綿静脈塞栓症；神経学的因子、例えばギラン・バレー症候群、多発性硬化症、振戦せん妄、筋肉側副硬化、水頭症、精神病、末梢ニューロパチー、頭部外傷(閉鎖性および貫通性)、ＣＮＳ腫瘍または感染および視床下部浸透圧受容器に影響を与えるＣＮＳ損傷；脳梁欠損、口唇裂および口蓋ならびに他の正中線欠損を含む先天性奇形；代謝因子、例えば急性間欠性ポルフィリン症、喘息、気胸および陽圧呼吸；薬物、例えば、チアジド利尿剤、パラセタモール、バルビツレート、コリン、エストロゲン、経口血糖降下薬、バソプレシンまたはデスモプレシン、高用量オキシトシンクロロプロパミド、ビンクリスチン、カルバマゼピン、ニコチン、フェノチアジン、シクロホスファミド、三環式抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびセロトニン再取り込み阻害剤；例えば、入院中、手術中または身体的活動中または活動後の低張液の過剰投与(すなわち、運動関連性低ナトリウム血症)、および高齢者における低ナトリウム栄養補助剤の使用、腎不全、ネフローゼ症候群(モデル腎症および微小変化型疾患)、悪性腫瘍、栄養障害、横紋筋融解症、外科的処置、選択的心臓カテーテル法、失血、および高カルシウム血症、低カリウム血症および浸透圧利尿を引き起こす可能性がある高血糖の糖尿を含む低ナトリウム血症に関連する他の状態を含む。
【００４５】
本発明はまた、治療有効量の各式の化合物、特に式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与する過程を含む、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)介在性および関連性疾患、障害または状態を予防および／または処置する方法に関する。本方法は顕著な有効性かつ少ない副作用を示す。ここで、κオピオイド受容体(ＫＯＲ受容体)介在性および関連性疾患は、限定されないが、急性または慢性疼痛、炎症、そう痒、低ナトリウム血症、浮腫、腸閉塞、咳嗽および緑内障を含む。
【００４６】
本発明はまた、治療有効量の式(Ｉ)、式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における疼痛または疼痛に関連する疾患を予防および／または処置するための方法に関する。本方法は顕著な有効性およびより少ない副作用を示す。ここで、疼痛は術後痛、癌により引き起こされる疼痛、神経障害性疼痛、外傷性疼痛、体性痛、内臓痛、皮膚痛および炎症による疼痛を含み、例えば、術後痛は、使用される外科手術の型および程度に依存して神経障害性疼痛、体性痛、内臓痛または皮膚痛のいずれか一つまたは全ての因子のものであり得て；癌は乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、血友病および白血病から成る群から選択され得る。
【００４７】
活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適切な形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液剤、分散可能な粉剤または粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であり得る。経口組成物は、医薬組成物の製造のための当分野において既知のいずれかの方法により製造される。このような組成物は、好まれるおよび飲みやすい医薬製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていないか、または薬物の味をマスクするまたは消化管における崩壊と活性成分の吸収を遅延させるための既知の技術手段によりコーティングされ得る。
【００４８】
経口製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤と混合した、または活性成分を水に可溶な担体または油媒体またはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００４９】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤を製造するために適切な賦形剤を有する混合物において活性成分を含む。このような賦形剤は懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液剤はまた、エチルパラベンまたはｎ−プロピルパラベンのような１以上の防腐剤、１以上の着色剤、１以上の風味剤および１以上の甘味剤を含み得る。
【００５０】
油性懸濁液は、植物油に活性成分を懸濁することにより製剤され得る。油性懸濁液は増粘剤を含み得る。前記甘味剤および風味剤は、飲みやすい製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
【００５１】
分散剤または湿潤剤、懸濁剤または１以上の防腐剤と混合された活性成分は、水を添加することにより水性懸濁液剤を製造するために適当な分散可能な粉末または顆粒として製造され得る。適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上記で既に言及されたものが例である。甘味剤、風味剤および着色剤のようなさらなる賦形剤もまた、添加され得る。
【００５２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は植物油または液体パラフィンのような鉱油またはその混合物であり得る。適切な乳化剤は天然に存在するリン脂質または部分エステルであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および抗酸化剤を含み得る。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、無菌水溶液の形態であり得る。使用され得る許容されるビークルまたは溶媒は水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。無菌注射用製剤はまた、活性成分が油相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであり得る。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所急速静注により個体の血流に導入され得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。このような懸濁液は、既知の技術により上記のような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中で調製される無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。さらに、無菌固定油は溶媒または懸濁媒体として容易に使用できる。
【００５５】
本発明の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの医薬組成物は、常温で固体であるが、直腸において液体であり、それ故に直腸で融解して薬物を放出させる、適切な賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。
【００５６】
薬物の用量は、限定されないが、以下の因子：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の行動、患者の食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬などを含む多様な因子に依存することが当業者に知られている。さらに、処置様式、式(Ｉ)の化合物の一日用量またはその薬学的に許容される塩の種類のような最良の処置は、伝統的な治療レジメンにより検証され得る。
【００５７】
本発明の詳細な説明
特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下に記載の意義を有する。
【００５８】
「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ２０直鎖および分岐鎖基、好ましくは１２個の炭素原子を有するアルキル、およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。非限定的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシルおよびそれらの分岐異性体を含む。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどを含む。アルキル基は置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は任意の利用可能な結合点で置換され得る。置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００５９】
「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子、および最も好ましくは５〜６個の炭素原子を有する飽和または一部が不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。単環式シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含む。多環式シクロアルキルはスピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルを含む。
【００６０】
「スピロシクロアルキル」とは、１個の共通の炭素原子(スピロ原子と称される)により結合した環を有し、１以上の環が１以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は存在しない５〜２０員多環式基、好ましくは６〜１４員スピロシクロアルキル、およびより好ましくは７〜１０員スピロシクロアルキルをいう。環の間で共有されるスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキルまたはポリスピロシクロアルキルおよび好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキル、およびより好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロシクロアルキルに分類され得る。スピロシクロアルキルの非限定的例は、
【化１２】
2019517530.tif 000018
を含む。
【００６１】
「縮合シクロアルキル」とは、系における各環が隣接する炭素原子の対を別の環と共有し、１以上の環が１以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は存在しない５〜２０員の全炭素多環式基、好ましくは６〜１４員縮合シクロアルキルおよびより好ましくは７〜１０員縮合シクロアルキルをいう。員環の数によって、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキル、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル、およびより好ましくは５員／５員または５員／６員二環式縮合シクロアルキルに分類され得る。縮合シクロアルキルの非限定的例は、
【化１３】
2019517530.tif 000019
を含む。
【００６２】
「架橋シクロアルキル」とは、系内の全ての２つの環が結合していない炭素原子を共有し、環が１以上の二重結合を有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は存在しない５〜２０員全炭素多環式基、好ましくは６〜１４員架橋シクロアルキル、およびより好ましくは７〜１０員架橋シクロアルキルをいう。員環の数によって、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキル、および好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、およびより好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルに分類される。架橋シクロアルキルの非限定的例は、
【化１４】
2019517530.tif 000020
を含む。
【００６３】
シクロアルキルの環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環と縮合することがあり、ここで親構造に結合する環はシクロアルキルである。非限定的例は、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなど、好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルを含む。シクロアルキルは場合により、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００６４】
「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１以上のヘテロ原子を有するが、環に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−を含まず、残りの環原子は炭素原子である３〜２０員の飽和または一部不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。好ましくは、ヘテロシクリルは３〜１２個の原子を有し、ここで１〜４個の原子はヘテロ原子であり、より好ましくは３〜８個の原子を有し、ここで１〜３個の原子はヘテロ原子であり、および最も好ましくは５〜６個の原子を有し、ここで１〜２個または１〜３個の原子はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなど、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはピロリジニルを含む。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルを含む。
【００６５】
「スピロヘテロシクリル」とは、環が、Ｎ、Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１以上のヘテロ原子から選択されるヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子は炭素原子であり、１以上の環が１以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は存在しない、１個の共通する原子(スピロ原子と称される)を介して結合した環を有する５〜２０員多環式ヘテロシクリル、好ましくは６〜１４員スピロヘテロシクリル、およびより好ましくは７〜１０員スピロヘテロシクリルをいう。環の間で共有されるスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリルまたはポリスピロヘテロシクリル、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリル、およびより好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員モノスピロヘテロシクリルに分類され得る。スピロヘテロシクリルの非限定的例は、
【化１５】
2019517530.tif 000021
を含む。
【００６６】
「縮合ヘテロシクリル」とは、系内の各環が隣接する原子の対を別の環と共有し、１以上の環が１以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は存在せず、環がＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１以上のヘテロ原子を環原子として含み、残りの原子は炭素原子である５〜２０員多環式ヘテロシクリル基；好ましくは６〜１４員縮合ヘテロシクリル、およびより好ましくは７〜１０員縮合ヘテロシクリルをいう。員環の数によって、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリル、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリル、およびより好ましくは５員／５員、または５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルに分類され得る。縮合ヘテロシクリルの非限定的例は、
【化１６】
2019517530.tif 000022
を含む。
【００６７】
「架橋ヘテロシクリル」とは、系内の全ての２つの環が、２つの結合していない原子を共有し、環が１以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は存在せず、環がＮ、Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０〜２の整数である)から成る群から選択される１以上のヘテロ原子を環原子として有し、残りの原子は炭素原子である５〜１４員多環式ヘテロシクリル基、好ましくは６〜１４員架橋ヘテロシクリル、およびより好ましくは７〜１０員架橋ヘテロシクリルをいう。員環の数によって、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリル、および好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、およびより好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルに分類され得る。架橋ヘテロシクリルの非限定的例は、
【化１７】
2019517530.tif 000023
を含む。
【００６８】
ヘテロシクリル環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルに縮合することがあり、ここで親構造に結合する環はヘテロシクリルである。非限定的例は、
【化１８】
2019517530.tif 000024
を含む。
【００６９】
ヘテロシクリルは場合により、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００７０】
「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を有する６〜１４員全炭素単環式環または多環式縮合環(すなわち系内の各環が系内の別の環と隣接する炭素の対を共有している)、好ましくは６〜１０員アリール、およびより好ましくは５〜６員アリール、例えば、フェニルおよびナフチルをいう。アリール環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルに縮合することがあり、ここで親構造に結合する環はアリール環である。非限定的例は、
【化１９】
2019517530.tif 000025
を含む。
【００７１】
アリール場合により、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環式アルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００７２】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環原子として有する５〜１４員ヘテロ芳香族系、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、およびより好ましくは１〜２個のヘテロ原子有する５員または６員ヘテロアリール、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニルなど、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアゾリル、およびより好ましくはピラゾリルをいう。ヘテロアリール環はアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルに縮合することがあり、ここで親構造に結合する環はヘテロアリール環である。非限定的例は、
【化２０】
2019517530.tif 000026
を含む。
【００７３】
ヘテロアリールは場合により、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環式アルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００７４】
「アルコキシ」とは、アルキルが上で定義される、−Ｏ−(アルキル)または−Ｏ−(非置換シクロアルキル)基をいう。非限定的例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。アルコキシは場合により、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環式アルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００７５】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが上で定義される、ヒドロキシにより置換されたアルキルをいう。
【００７６】
「ハロアルキル」とは、アルキルが上で定義される、１以上のハロゲンにより置換されたアルキルをいう。
【００７７】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルおよびアルキルが上で定義される、１以上のシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
【００７８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルおよびアルキルが上で定義される１以上のヘテロシクリルにより置換されたアルキルをいう。
【００７９】
「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが上で定義される１以上のアリールにより置換されたアルキルをいう。
【００８０】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
【００８１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００８２】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
【００８３】
「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
【００８４】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
【００８５】
「カルボキシ」とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基をいう。
【００８６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキルおよびシクロアルキルが上で定義される−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(シクロアルキル)基をいう。
【００８７】
「アシルハライド」とは、−Ｃ(Ｏ)−ハロゲン基を含む化合物をいう。
【００８８】
「ＸはＡ、ＢまたはＣから成る群から選択される」、「ＸはＡ、ＢおよびＣから成る群から選択される」、「ＸはＡ、ＢまたはＣである」、「ＸはＡ、ＢおよびＣである」などは全て、同義である。これは、ＸがＡ、ＢおよびＣのいずれか１つ以上であり得ることを意味する。
【００８９】
「任意の(optional)」または「場合により(optionally)」は、後に記載される事象または状況が生じ得るが、生じる必要はないことを意味し、本記載は事象または状況が生じるまたは生じない状況を含む。例えば、「ヘテロ環式基は場合により、アルキルにより置換されていてよい」は、アルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、本記載はアルキルにより置換されたヘテロ環式基およびアルキルにより置換されていないヘテロ環式基の状況を含む。
【００９０】
「置換された」とは、基における１以上の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１〜３個の水素原子が独立して、対応する数の置換基により置換されることをいう。置換基は可能性のある化学的位置のみに存在することは言うまでもない。当業者は過度の努力を要することなく、実験または理論により置換が可能か不可能か決定することができる。例えば、フリーの水素を有するアミノまたはヒドロキシと不飽和結合(例えばオレフィン)を有する炭素原子の組合せは不安定であり得る。
【００９１】
「医薬組成物」とは、１以上の本発明の化合物またはその生理学的に／薬学的に許容される塩または他の化学的要素を伴うプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤のような他の成分の混合物をいう。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与を簡易化し、活性成分の吸収、ひいては生物学的活性の発揮に貢献することである。
【００９２】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する化合物の塩をいう。
【表２】
2019517530.tif 000027
【００９３】
本発明の化合物の合成法
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を使用する。
【００９４】
本発明の式(ＩＩ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下の工程を含む。
【化２１】
2019517530.tif 000028
【００９５】
アルカリ性条件下、式(ＩＩ−Ａ)の化合物を式(ＩＩ−Ｂ)の化合物と反応させ、式(ＩＩ−Ｃ)を得て、ここで本条件下のアルカリ性試薬は、好ましくはトリエチルアミンである。アルカリ性条件および加熱下、得られた式(ＩＩ−Ｃ)の化合物をヨウ化カリウムの存在下で式(ＩＩ−Ｄ)の化合物と反応させ、式(ＩＩ−Ｅ)の化合物を得て、ここで本条件下のアルカリ性試薬は、好ましくは炭酸カリウムである。得られた式(ＩＩ−Ｅ)の化合物を脱保護し、式(ＩＩ−Ｆ)の化合物を得る。縮合剤の存在下、得られた式(ＩＩ−Ｆ)の化合物を式(ＩＩ−Ｊ)と反応させ、式(Ｖ)の化合物を得て、ここで本条件下の縮合剤は、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。得られた式(Ｖ)の化合物を、酸性条件下でアミノ基上の保護基の脱保護に供し、式(ＩＩ)の化合物を得て、ここで本条件下の酸性試薬は、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。
【００９６】
さらに、式(ＩＩ)の化合物においてｚが０でないとき、場合により、遊離反応を行って遊離状態の生成物、すなわち式(ＩＩ)の化合物を得るために弱塩基が添加され得る。
【００９７】
アルカリ性条件を提供する試薬は有機塩基および無機塩基を含むが、前記有機塩基は、限定されないが、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含み、無機塩基は、限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む。
【００９８】
酸性条件を提供する試薬は、限定されないが、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸を含む。
【００９９】
縮合剤は、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェート、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェートから成る群から選択される。
【０１００】
使用される溶媒は、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【０１０１】
スキーム中：
Ｒａはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒｂはカルボキシル保護基、好ましくはＤＭＢ、Ｂｎ、Ａｌｌｙｌ、ＰｆＰ、Ｍｅ、ＰＭＢ、ＭＥＭおよびｔ−Ｂｕであり；そして
Ｍ、Ｇ、ｚ、Ｒ２およびＲ３は式(ＩＩ)で定義されるとおりである。
【０１０２】
本発明の式(ＩＩＩ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下の工程を含む。
【化２２】
2019517530.tif 000029
【０１０３】
アルカリ性条件および加熱下、ヨウ化カリウム存在下で式(ＩＩ−Ｃ)の化合物と式(ＩＩＩ−１)の化合物を反応させ、式(ＩＩＩ−２)の化合物を得て、ここで本条件下のアルカリ試薬は、好ましくは炭酸カリウムである。得られた式(ＩＩＩ−２)の化合物をアミノ保護基とともに添加し、式(ＩＩＩ−３)の化合物を得る。縮合剤存在下、得られた式(ＩＩＩ−４)の化合物を式(ＩＩ−Ｊ)と反応させ、式(ＶＩ)の化合物を得て、ここで本条件下の縮合剤は、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。酸性条件下、得られた式(ＶＩ)の化合物のアミノ基上の保護基を除去し、式(ＩＩＩ)の化合物を得て、ここで本条件下の酸性試薬は、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。
【０１０４】
さらに、式(ＩＩＩ)の化合物においてｚが０でないとき、場合により、遊離反応を行って遊離状態の生成物、すなわち式(ＩＩＩ)の化合物を得るために弱塩基が添加され得る。
【０１０５】
アルカリ性条件を提供する試薬は有機塩基および無機塩基を含み、ここで前記有機塩基は、限定されないが、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含み、無機塩基は、限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む。
【０１０６】
酸性条件を提供する試薬は、限定されないが、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸を含む。
【０１０７】
縮合剤は、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェート、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェートから成る群から選択される。
【０１０８】
使用される溶媒は、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【０１０９】
スキーム中：
Ｒａはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒｂはカルボキシル保護基、好ましくはＤＭＢ、Ｂｎ、Ａｌｌｙｌ、ＰｆＰ、Ｍｅ、ＰＭＢ、ＭＥＭおよびｔ−Ｂｕであり；そして
Ｍ、Ｇ、ｚおよびＲ２は式(ＩＩＩ)で定義されるとおりである。
【０１１０】
本発明の式(ＩＩＩ−Ａ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下の工程を含む。
【化２３】
2019517530.tif 000030
【０１１１】
アルカリ性条件および加熱下、ヨウ化カリウム存在下で式(ＩＩ−Ｃ)の化合物と式(ＩＩＩ−１−１)の化合物を反応させ、式(ＩＩＩ−２−１)の化合物を得て、ここで本条件下のアルカリ試薬は、好ましくは炭酸カリウムである。得られた式(ＩＩＩ−２−１)の化合物にアミノ保護基を添加し、式(ＩＩＩ−３−１)の化合物を得る。縮合剤存在下、得られた式(ＩＩＩ−４−１)の化合物を式(ＩＩ−Ｊ)と反応させ、式(ＩＩＩ−５)の化合物を得て、ここで本条件下の縮合剤は、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。酸性条件下、得られた式(ＩＩＩ−５)の化合物のアミノ基上の保護基を除去し、式(ＩＩＩ−Ａ)の化合物を得て、ここで本条件下の酸性試薬は、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。
【０１１２】
さらに、式(ＩＩＩ−Ａ)の化合物においてｚが０でないとき、場合により、遊離反応を行って遊離状態の生成物、すなわち式(ＩＩＩ−Ａ)の化合物を得るために弱塩基が添加され得る。
【０１１３】
アルカリ性条件を提供する試薬は有機塩基および無機塩基を含み、ここで前記有機塩基は、限定されないが、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含み、無機塩基は、限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む。
【０１１４】
酸性条件を提供する試薬は、限定されないが、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸を含む。
【０１１５】
縮合剤は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェート、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェートから成る群から選択される。
【０１１６】
使用される溶媒は、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【０１１７】
スキーム中：
Ｒａはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒｂはカルボキシル保護基、好ましくはＭＢ、Ｂｎ、Ａｌｌｙｌ、ＰｆＰ、Ｍｅ、ＰＭＢ、ＭＥＭおよびｔ−Ｂｕであり；そして
Ｒ１０〜Ｒ１３、Ｍ、Ｇおよびｚは式(ＩＩＩ−Ａ)で定義されるとおりである。
【０１１８】
本発明の式(ＩＶ−Ａ)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマージアステレオマーもしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下の工程を含む。
【化２４】
2019517530.tif 000031
【０１１９】
アルカリ性条件および加熱下、ヨウ化カリウム存在下で式(ＩＩ−Ｃ)の化合物と式(ＩＩＩ−１−１)の化合物を反応させ、式(ＩＩＩ−２−１)の化合物を得て、ここで本条件下のアルカリ試薬は、好ましくは炭酸カリウムである。得られた式(ＩＩＩ−２−１)の化合物をアミノ保護基とともに添加し、式(ＩＩＩ−３−１)の化合物を得る。縮合剤存在下、得られた式(ＩＩＩ−４−１)の化合物を式(ＩＶ−１)と反応させ、式(ＩＶ−２)の化合物を得て、ここで本条件下の縮合剤は、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。酸性条件下、得られた式(ＩＶ−２)の化合物の保護基ＲｃおよびＲｂを除去し、式(ＩＶ−３)の化合物を得る。得られた式(ＩＶ−３)の化合物の保護基Ｒａをさらに除去し、式(ＩＶ−Ａ)の化合物を得て、ここで本条件下の酸性試薬は、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。
【０１２０】
さらに、式(ＩＶ−Ａ)の化合物においてｚが０でないとき、場合により、遊離反応を行って遊離状態の生成物、すなわち式(ＩＶ−Ａ)の化合物を得るために弱塩基が添加され得る。
【０１２１】
アルカリ性条件を提供する試薬は有機塩基および無機塩基を含て、ここで前記有機塩基は、限定されないが、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含み、無機塩基は、限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む。
【０１２２】
酸性条件を提供する試薬は、限定されないが、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸を含む。
【０１２３】
縮合剤は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェート、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、好ましくは２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロンヘキサフルオロホスフェートから成る群から選択される。
【０１２４】
使用される溶媒は、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【０１２５】
スキーム中、
Ｒａはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒｂはカルボキシル保護基、好ましくはＭＢ、Ｂｎ、Ａｌｌｙｌ、ＰｆＰ、Ｍｅ、ＰＭＢ、ＭＥＭおよびｔ−Ｂｕであり；
Ｒｃはアミノ保護基、好ましくはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；そして
Ｒ１０〜Ｒ１３、Ｍおよびｚは式(ＩＶ−Ａ)で定義されるとおりである。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】ラットにおけるカラギーナンにより誘発されるカラギーナン炎症性疼痛に対する本願発明の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
好ましい実施態様
本発明は以下の実施例を参照してさらに説明されるが、実施例は本発明の範囲を限定するものであると考えられるべきではない。
【０１２８】
実施例
化合物の構造は核磁気共鳴(ＮＭＲ)および／または質量スペクトロメトリー(ＭＳ)により特定する。ＮＭＲ化学シフト(δ)は１０−６(ｐｐｍ)で与えられる。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００機器により決定される。決定のための溶媒は重水素化−ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ−ｄ６)、重水素化クロロホルム(ＣＤＣｌ３)および重水素化メタノール(ＣＤ３ＯＤ)であり、内部標準はテトラメチルシラン(ＴＭＳ)である。
【０１２９】
ＭＳはＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱＡｄ(ＥＳＩ)質量スペクトロメーター(製造者：Ｔｈｅｒｍｏ、型式：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ)により決定される。
【０１３０】
キラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)分析は、ＬＣ−１０Ａ  ｖｐ(島津)またはＳＦＣ−ａｎａｌｙｔｉｃａｌ(Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．)で決定される。
【０１３１】
Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ  ＧＦ２５４シリカゲルプレートを薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ＴＬＣ)のために使用する。ＴＬＣに使用されるシリカゲルプレートの大きさは０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍ、および生成物の精製に使用されるシリカゲルプレートの大きさは０．４ｍｍ〜０．５ｍｍ。
【０１３２】
Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ２００〜３００メッシュシリカゲルをカラムクロマトグラフィーの担体として使用する。
【０１３３】
Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ  ＳＤ−１(Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．)  またはＳＦＣ−ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  (Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．)をキラル分取カラムクロマトグラフィーのために使用する。
【０１３４】
平均キナーゼ阻害速度およびＩＣ５０値をＮｏｖｏＳｔａｒ  ＥＬＩＳＡ(ＢＭＧ社、ドイツ)により決定する。
【０１３５】
本発明の既知の原材料は、当分野において知られる従来の合成法により製造され得るか、またはＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．またはＤａｒｉ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどから購入され得る。
【０１３６】
特に断らない限り、反応は窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下で実施される。
【０１３７】
用語「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの窒素またはアルゴン風船を備えていることを意味する。
【０１３８】
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの水素風船を備えていることを意味する。
【０１３９】
加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ  ３９１６ＥＫＸ水素化機器およびＱＬ−５００水素発生装置またはＨＣ２−ＳＳ水素化機器を用いて実施される。
【０１４０】
水素化反応において、反応系は一般的に、真空にして、水素で満たし、かつ前記の操作を３回繰り返す。
【０１４１】
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−Ｓ  ９０８８６０型マイクロウェーブ反応器をマイクロウェーブ反応において使用する。
【０１４２】
特に断らない限り、溶液とは水溶液をいう。
【０１４３】
特に断らない限り、反応における反応温度は２０℃〜３０℃の範囲の室温をいう。
【０１４４】
反応を薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によりモニタリングし、展開溶媒の系の溶媒は、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテルおよび酢酸エチル系、Ｄ：アセトンを含む。溶媒の体積比は化合物の極性により調整され得る。
【０１４５】
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物の精製のための溶出系は、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル系、Ｃ：ジクロロメタンおよびアセトン系を含む。溶媒の体積比は化合物の極性により調整され得て、時々、トリエチルアミンのようなアルカリ性試薬または酢酸のような酸性試薬が少量添加され得る。
【０１４６】
実施例における高速液体クロマトグラフィーにおいて使用される高速液体クロマトグラフィー機器は、Ｇｉｌｓｏｎ−２８１であり、クロマトグラフィーカラムは島津のＳｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＥＰ−ＯＤＳであり、使用される移動相はトリフルオロ酢酸緩衝液系、すなわち、水(０．０５％トリフルオロ酢酸塩を含む)−アセトニトリルである。
【０１４７】
実施例におけるトリフルオロ酢酸塩の形態におけるそれぞれの化合物は、不義の一般的方法により遊離状態で得られ得る：そのトリフルオロ酢酸塩を適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンなど)に溶解し、弱塩基(例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)を添加し、ｐＨを中性に調整し、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を精製して遊離状態を得る。
【実施例】
【０１４８】
実施例１
４−アミノ−１−((６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ)−１２−(４−アミノブチル)−６−ベンジル−９−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１−(１−フェニルシクロプロピル)−２，５，８，１１−テトラアザトリデカン−１３−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  １
【化２５】
2019517530.tif 000032
【化２６】
2019517530.tif 000033
【化２７】
2019517530.tif 000034
工程１
４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート  １ｂ
４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸１ａ(１．２ｇ、０．００３２ｍｏｌ、"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2007, 7(9), 2448-2451"に開示される既知の方法により製造)、臭化ベンジル(０．６５ｇ、０．００３８ｍｏｌ)および炭酸セシウム(２．１ｇ、０．００６４ｍｏｌ)を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温１２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶出系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｂ(８００ｍｇ、収率：５３％)を得た。
【０１４９】
工程２
ベンジル  ４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩  １ｃ
１ｂ(８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ)を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液)を添加した。室温で４時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物１ｃ(８００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１５０】
工程３
(Ｒ)−ベンジル  １−(２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  １ｅ
粗製の化合物１ｃ(８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸１ｄ(９２６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、"ChemMedChem, 2015, 10(7), 1232-1239"に開示される既知の方法により製造)を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０．７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を２Ｎクエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１ｅ(１．６ｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１５１】
工程４
(Ｒ)−ベンジル  １−(２−アミノ−６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  １ｆ
粗製の化合物１ｅ(１．６ｇ、０．００２ｍｏｌ)の１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後１０ｍＬのピペリジンを添加した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物１ｆ(９００ｍｇ、収率：７７％)を得た。
【０１５２】
工程５
(Ｒ)−ベンジル  ２−((Ｒ)−２−(２−クロロアセトアミド)−３−フェニルプロピオンアミド)−４−メチルペンタノエート  １ｉ
(Ｒ)−ベンジル  ２−((Ｒ)−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド)−４−メチルペンタノエート１ｇ(５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、米国特許第２０１１０２１２８８２Ａ１号に開示される方法により製造)およびトリエチルアミン(２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後クロロアセチルクロライド(２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)を滴下添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を水に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１ｉ(５００ｍｇ)を得て、これを精製することなくすることなく、次の工程で直接使用した。
【０１５３】
工程６
(Ｒ)−ベンジル  ４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((１−フェニルシクロプロピル)メチル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタノエート  １ｋ
粗製の化合物１ｉ(１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)および(１−フェニルシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩１ｊ(７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、"Journal of American Chemical Society, 2015, 137(5), 2042- 2046"に開示される既知の方法により製造)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後ヨウ化カリウム(１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を６０℃まで昇温させ、５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加し、ジクロロメタン(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１ｋ(１８７ｍｇ)を得て、これを精製することなくすることなく、次の工程で直接使用した。
【０１５４】
工程７
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((１−フェニルシクロプロピル)メチル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  １ｌ
粗製の化合物１ｋ(１８７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ)をジクロロメタンに溶解し、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｌ(１００ｍｇ、収率：４５．５％)を得た。
【０１５５】
工程８
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((１−フェニルシクロプロピル)メチル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  １ｍ
１ｌ(１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのエタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(１００ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１ｍ(８６ｍｇ)を得て、これを精製することなくすることなく、次の工程で直接使用した。
【０１５６】
工程９
ベンジル  １−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−((１−フェニルシクロプロピル)メチル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  １ｎ
粗製の化合物１ｍ(８６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ)、１ｆ(９１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ)および２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で５時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｎ(１００ｍｇ、収率：５７．５％)を得た。
【０１５７】
工程１０
４−アミノ−１−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−((１−フェニルシクロプロピル)メチル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  １ｏ
１ｎ(１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのエタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(１００ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１ｏ(８０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１５８】
工程１１
４−アミノ−１−((６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ)−１２−(４−アミノブチル)−６−ベンジル−９−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１−(１−フェニルシクロプロピル)−２，５，８，１１−テトラアザトリデカン−１３−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  トリフルオロアセテート  １ｐ
粗製の化合物１ｏ(８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で５時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｐ(１０ｍｇ、収率：１５．９％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２０．４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ８．４７−８．４０(ｍ、２Ｈ)、７．４２−７．２７(ｍ、１１Ｈ)、４．８４−４．８１(ｍ、１Ｈ)、４．７０−４．６７(ｍ、１Ｈ)、４．４０−４．３８(ｍ、１Ｈ)、４．２５−４．１０(ｍ、１Ｈ)、３．９５−３．８５(ｍ、２Ｈ)、３．７８−３．７０(ｍ、２Ｈ)、３．６１−３．５２(ｍ、１Ｈ)、３．５−３．４１(ｍ、１Ｈ)、３．２５−３．１０(ｍ、３Ｈ)、３．１０−２．９５(ｍ、２Ｈ)、２．９５−２．８９(ｍ、２Ｈ)、２．８９−２．７５(ｍ、２Ｈ)、２．３１−２．２４(ｍ、２Ｈ)、１．９５−１．４５(ｍ、１３Ｈ)、１．１−０．９(ｍ、６Ｈ)、０．９−０．８６(ｍ、４Ｈ)。
【０１５９】
工程１２
４−アミノ−１−((６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ)−１２−(４−アミノブチル)−６−ベンジル−９−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１−(１−フェニルシクロプロピル)−２，５，８，１１−テトラアザトリデカン−１３−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  １
１ｐ(１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ)をジクロロメタンおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝１０：１)の混合液に溶解し、その後飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下添加し、ｐＨを約７に調整した。反応溶液を室温で３０分環撹拌し、静置して分離させた。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物１(８．６ｍｇ、収率：１００％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２０．４［Ｍ＋１］
【０１６０】
実施例２
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｓ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ２
【化２８】
2019517530.tif 000035
【化２９】
2019517530.tif 000036
工程１
(Ｒ)−ベンジル  ４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((Ｓ)−２−フェニルプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタノエート  ２ｂ
１ｉ(５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−２−フェニルプロパン−１−アミン  ２ａ(２２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、"Advanced Synthesis & Catalysis, 2015, 357(18), 3875-3879"に開示される既知の方法により製造)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後ヨウ化カリウム(３７２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を６０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水を添加し、ジクロロメタン(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物２ｂ(６００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１６１】
工程２
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((Ｓ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  ２ｃ
粗製の化合物２ｂ(６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)を添加した。１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２ｃ(３８０ｍｇ、収率：５４％)を得た。
【０１６２】
工程３
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((Ｓ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  ２ｄ
２ｃ(３８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)を１５ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(４０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物２ｄ(３００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１６３】
工程４
ベンジル  １−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−((Ｓ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  ２ｅ
粗製の化合物２ｄ(３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)、１ｆ(３５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で１．５時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２ｅ(５００ｍｇ、収率：８１．８％)を得た。
【０１６４】
工程５
４−アミノ−１−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−((Ｓ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ２ｆ
２ｅ(５００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(５０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物２ｆ(４００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１６５】
工程６
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｓ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  トリフルオロアセテート  ２ｇ
粗製の化合物２ｆ(４００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後２ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液)ａを添加した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２ｇ(１５０ｍｇ、収率：４８％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７０８．６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ７．４０−７．１７(ｍ、１１Ｈ)、４．８９−４．８２(ｍ、１Ｈ)、４．７９−４．７４(ｍ、１Ｈ)、４．４０−４．３９(ｍ、１Ｈ)、４．２２−４．１５(ｍ、１Ｈ)、４．０１−３．９５(ｍ、１Ｈ)、３．８５−３．６０(ｍ、５Ｈ)、３．４９−３．３６(ｍ、１Ｈ)、３．２１−３．０９(ｍ、５Ｈ)、２．９６−２．９２(ｍ、４Ｈ)、２．２７−２．２５(ｍ、３Ｈ)、１．８３−１．４５(ｍ、１４Ｈ)、１．３４−１．３３(ｍ、３Ｈ)、１．０１−０．９２(ｍ、６Ｈ)
【０１６６】
工程７
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｓ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ２
２ｇ(１５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ)を１ｍＬのジクロロメタンおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝１０：１)の混合溶液に溶解し、その後飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下添加し、ｐＨを約７に調整した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、静置して分離させた。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物２(１２９ｍｇ、収率：１００％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７０８．６［Ｍ＋１］
【０１６７】
実施例３
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−１４−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ３
【化３０】
2019517530.tif 000037
【化３１】
2019517530.tif 000038
工程１
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−５−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  ３ｂ
粗製の化合物１ｉ(１３０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ)および２−メチル−２−フェニルプロパン−１−アミン３ａ(１３０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、特許出願国際公開第２００７０３０５８２号に開示される既知の方法により製造)を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後ヨウ化カリウム(７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１２１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、その後１ｍＬのテトラヒドロフランおよび１ｍＬの水を添加した。均一に撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(９６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３ｂ(１１０ｍｇ、収率：５７％)を得た。
【０１６８】
工程２
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−５−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  ３ｃ
３ｂ(１１０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(２０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、３０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物３ｃ(７４ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１６９】
工程３
メチル  １−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−５−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  ３ｅ
粗製の化合物３ｃ(７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−メチル  １−(２−アミノ−６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイル)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート３ｄ(７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、特許出願日本国特許第５８０７１４０Ｂ１号に開示される既知の方法により製造)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(７４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加し、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物３ｅ(１３４ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１７０】
工程４
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−１４−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  トリフルオロアセテート  ３ｆ
粗製の化合物３ｅ(１３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)を２ｍＬのテトラヒドロフランおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝３：１)の混合溶媒に溶解し、その後０．６５ｍＬの１Ｍ  水酸化リチウムを添加した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３ｆ(４０ｍｇ、収率：３０％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２２．６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ７．９０−７．７５９(ｍ、２Ｈ)、７．４５−７．１５(ｍ、１０Ｈ)、４．８０−４．７１(ｍ、１Ｈ)、４．４５−４．３７(ｍ、１Ｈ)、４．１７−４．１０(ｍ、１Ｈ)、４．０２−３．８５(ｍ、２Ｈ)、３．８０−３．７２(ｍ、３Ｈ)、３．６５−３．５０(ｍ、１Ｈ)、３．４８−３．４０(ｍ、１Ｈ)、３．２５−３．１５(ｍ、３Ｈ)、３．０５−２．８０(ｍ、５Ｈ)、２．３８−２．２０(ｍ、３Ｈ)、２．０２−１．４０(ｍ、２０Ｈ)、１．０５−０．９２(ｍ、６Ｈ)。
【０１７１】
工程５
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−１４−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ３
３ｆ(４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ)をジクロロメタンおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝１０：１)の混合溶液に溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下添加し、ｐＨを約７に調整した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、静置して分離させた。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物３(３４．６ｍｇ、収率：１００％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２２．６［Ｍ＋１］
【０１７２】
実施例４
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−１５−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ４
【化３２】
2019517530.tif 000039
【化３３】
2019517530.tif 000040
工程１
(Ｒ)−ベンジル  ４−メチル−２−((Ｒ)−２−(２−(((Ｒ)−３−メチル−２−フェニルブチル)アミノ)アセトアミド)−３−フェニルプロパンアミド)ペンタノエート  ４ｂ
粗製の化合物１ｉ(１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−３−メチル−２−フェニルブタン−１−アミン４ａ(５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、"Tetrahedron:Asymmetry, 2003, 14(16), 2401-2406"に開示される既知の方法により製造)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後ヨウ化カリウム(１ｇ、６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を６０℃まで昇温させ、１２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加し、ジクロロメタン(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物４ｂ(５００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１７３】
工程２
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−５−((Ｒ)−３−メチル−２−フェニルブチル)−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  ４ｃ
粗製の化合物４ｂ(５００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ)をジクロロメタンに溶解し、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４ｃ(３００ｍｇ、収率：５１．１％)を得た。
【０１７４】
工程３
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−５−((Ｒ)−３−メチル−２−フェニルブチル)−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  ４ｄ
４ｃ(３００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのエタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(１００ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物４ｄ(２６０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１７５】
工程４
ベンジル  １−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−５−((Ｒ)−３−メチル−２−フェニルブチル)−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  ４ｅ
粗製の化合物４ｄ(２６０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ)、１ｆ(２７０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ)および３ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４ｅ(１００ｍｇ、収率：１９．２％)を得た。
【０１７６】
工程５
４−アミノ−１−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−５−((Ｒ)−３−メチル−２−フェニルブチル)−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ４ｆ
４ｅ(１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのエタノールに溶解し、パラジウム炭素(１００ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物４ｆ(８１ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１７７】
工程６
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−１５−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  トリフルオロアセテート  ４ｇ
粗製の化合物４ｆ(８１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４ｇ(８ｍｇ、収率：１２．７％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７３６．４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ７．４５−７．１５(ｍ、１０Ｈ)、４．９−４．８(ｍ、１Ｈ)、４．８−４．６２(ｍ、１Ｈ)、４．４１−４．２８(ｍ、１Ｈ)、４．１−４．０(ｍ、１Ｈ)、３．９８−３．８５(ｍ、１Ｈ)、３．８５−３．６５(ｍ、３Ｈ)、３．６５−３．５５(ｍ、１Ｈ)、３．５５−３．４５(ｍ、１Ｈ)、３．３８−３．２８(ｍ、２Ｈ)、３．２５−３．０８(ｍ、２Ｈ)、３．２５−３．０５(ｍ、２Ｈ)、２．９５−２．８７(ｍ、２Ｈ)、２．８５−２．７５(ｍ、１Ｈ)、２．７５−２．６５(ｍ、２Ｈ)、２．４−２．１５(ｍ、３Ｈ)、２−１．３５(ｍ、１４Ｈ)、１．２−０．８３(ｍ、９Ｈ)、０．７１−０．６２(ｄ、３Ｈ)。
【０１７８】
工程７
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−１５−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ４
４ｇ(８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ)を１ｍＬのジクロロメタンおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝１０：１)の混合溶媒に溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨを約７に調整した。反応溶液を室温で３０分撹拌し、静置して分離させた。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物４(６．９ｍｇ、収率：１００％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７３６．４［Ｍ＋１］
【０１７９】
実施例５
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ５
【化３４】
2019517530.tif 000041
【化３５】
2019517530.tif 000042
工程１
(Ｒ)−ベンジル  ４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((Ｒ)−２−フェニルプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタノエート  ５ｂ
１ｉ(５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−２−フェニルプロパン−１−アミン５ａ(２２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、"Angewandte Chemie,International Edition, 2003, 42(39), 4793-4795"に開示される既知の方法により製造)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後ヨウ化カリウム(３７２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を６０℃まで昇温させ１２時間撹拌した。反応溶液を室温で冷却し、水を添加し、ジクロロメタン(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物５ｂ(６００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１８０】
工程２
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((Ｒ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  ５ｃ
粗製の化合物５ｂ(６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５ｃ(５８０ｍｇ、収率：８２％)を得た。
【０１８１】
工程３
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((Ｒ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  ５ｄ
５ｃ(５８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)１０ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(６０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物５ｄ(５００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１８２】
工程４
ベンジル  １−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−((Ｒ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  ５ｅ
粗製の化合物５ｄ(３６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ)、１ｆ(３９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０．１６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５ｅ(１７０ｍｇ、収率：２３％)を得た。
【０１８３】
工程５
４−アミノ−１−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−((Ｒ)−２−フェニルプロピル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ５ｆ
５ｅ(８０ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(１０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物５ｆ(６０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１８４】
工程６
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸トリフルオロアセテート  ５ｇ
粗製の生成物５ｆ(６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ)を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後、１ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン)溶液を添加した、室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５ｇ(３０ｍｇ、収率：５５．６％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７０８．６［Ｍ＋１］
【０１８５】
工程７
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ５
５ｇ(３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ)を５ｍＬのメタノール／水混合溶媒に溶解し、その後固形重炭酸ナトリウム(１０ｍｇ)を添加し、ｐＨを７に調整した。反応溶液を３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０ｍＬのジクロロメタンで溶解し、３０分間撹拌し、ろ過した。ろ物を１０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物５(１７ｍｇ、収率：８５．９％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７０８．６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ７．３３−７．１９(ｍ、１０Ｈ)、４．９０−４．８４(ｍ、２Ｈ)、４．６４−４．６１(ｍ、２Ｈ)、４．４２−４．３９(ｍ、１Ｈ)、３．８６−３．７４(ｍ、５Ｈ)、３．２０−３．１２(ｍ、４Ｈ)、２．９４−２．８４(ｍ、４Ｈ)、２．６１−２．５４(ｍ、２Ｈ)、２．２０−２．１５(ｍ、３Ｈ)、１．７９−１．７０(ｍ、２Ｈ)、１．６８−１．６０(ｍ、８Ｈ)、１．４５−１．４０(ｍ、３Ｈ)、１．３０−１．２０(ｍ、５Ｈ)、０．９９−０．７６(ｍ、６Ｈ)。
【０１８６】
実施例６
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル)−４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((１Ｓ，２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタンアミド  ６
【化３６】
2019517530.tif 000043
【化３７】
2019517530.tif 000044
工程１
(Ｒ)−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル(６−モルホリノ−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル)ジカルバメート  ６ｂ
(Ｒ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸６ａ(１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ、"African Journal of pure and Applied Chemistry, 2009, 3(6), 108-115"に開示される既知の方法により製造)、モルホリン(０．３１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し室温で２時間撹拌した。反応溶液に５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物６ｂ(１．３ｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１８７】
工程２
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(５−アミノ−６−モルホリノ−６−オキソヘキシル)カルバメート  ６ｃ
粗製の化合物６ｂ(１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ)１５ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(３５０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物６ｃ(９１４ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１８８】
工程３
(Ｒ)−ベンジル  ４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((１Ｓ，２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタノエート  ６ｅ
粗製の化合物１ｉ(３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ)および(１Ｓ，２Ｓ)−２−フェニルシクロプロパンアミン６ｄ(１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、特許出願、米国特許第２００６０１１６３７０Ａ１号に開示される既知の方法により製造)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後ヨウ化カリウム(５６０ｍｇ、３．３７５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(４６５ｍｇ、３．３７５ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を６０℃まで昇温させ、５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加し、ジクロロメタン(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物６ｅ(２００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１８９】
工程４
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((１Ｓ，２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  ６ｆ
粗製の化合物６ｅ(２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)をジクロロメタンに溶解し、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６ｆ(１４０ｍｇ、収率：６２．５％)を得た。
【０１９０】
工程５
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−((１Ｓ，２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  ６ｇ
６ｆ(１４０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ)を４．５ｍＬのテトラヒドロフラン、メタノールおよび水(Ｖ／Ｖ／Ｖ＝４：４：１)の混合溶媒に溶解し、その後水酸化リチウム一水和物(５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮してメタノールおよびテトラヒドロフラン溶媒を除去した。水を添加し、１Ｍ塩酸を滴下添加し、ｐＨを６に調整した。反応溶液をジクロロメタン(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し粗製の表題化合物６ｇ(１３０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１９１】
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル((１０Ｒ，１３Ｒ，１６Ｒ)−１６−フェニル−１３−イソブチル−２，２−ジメチル−１０−(モルホリン−４−カルボニル)−４，１２，１５，１８−テトラオキソ−３−オキサ−５，１１，１４，１７−テトラアザノナデカン−１９−イル)((１Ｓ，２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル)カルバメート  ６ｈ
粗製の化合物６ｇ(１３０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ)、粗製の化合物６ｃ(８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１２５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ)を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に３０ｍＬのアセチルアセテートを添加し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６ｈ(１３０ｍｇ、収率：７０％)を得た。
【０１９２】
工程７
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル)−４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((１Ｓ，２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタンアミド  ６
６ｈ(６０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ)を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後０．８ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液)を添加した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノールおよび水(Ｖ：Ｖ＝２０：１)の混合溶媒に溶解した。炭酸ナトリウムを添加し、ｐＨを８以上に調整した。溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物６(１９ｍｇ、収率：４３．５％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６４９．３  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ７．２６−７．２３(ｍ、１０Ｈ)、４．９５−４．９３(ｍ、１Ｈ)、４．８０−４．７８(ｍ、１Ｈ)、４．７０−４．６８(ｍ、１Ｈ)、３．６６−３．６０(ｍ、８Ｈ)、３．３２−３．３０(ｍ、６Ｈ)、３．２８−３．２６(ｍ、１Ｈ)、３．１８−３．１６(ｍ、１Ｈ)、２．９４−２．９１(ｍ、１Ｈ)、２．６５−２．６３(ｍ、１Ｈ)、２．２６−２．２３(ｍ、１Ｈ)、１．７１−１．６８(ｍ、５Ｈ)、１．４８−１．４２(ｍ、６Ｈ)、０．９５−０．９３(ｄｄ、６Ｈ)。
【０１９３】
実施例７
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ７
【化３８】
2019517530.tif 000045
【化３９】
2019517530.tif 000046
工程１
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−(２−フェニルブチル)−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  ７ａ
１ｌ(３００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールに溶解し、その後触媒量のパラジウム炭素を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物７ａ(１８９ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１９４】
工程２
ベンジル  １−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−(２−フェニルブチル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  ７ｂ
粗製の化合物７ａ(１８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)、１ｆ(２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(６７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７ｂ(８０ｍｇ、収率：２０％)を得た。
【０１９５】
工程３
４−アミノ−１−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−(２−フェニルブチル)−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ７ｃ
７ｂ(８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(１０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物７ｃ(５０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１９６】
工程４
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸トリフルオロアセテート  ７ｄ
粗製の化合物７ｃ(５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後２ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液)を添加した。室温で１時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７ｄ(１０ｍｇ、収率：２５．６％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２２．６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ７．４２−７．２５(ｍ、１０Ｈ)、４．８４−４．６９(ｍ、３Ｈ)、４．３９−４．３８(ｍ、２Ｈ)、３．９０−３．７３(ｍ、８Ｈ)、３．２２−３．１９(ｍ、４Ｈ)、２．９４−２．６７(ｍ、５Ｈ)、２．２４−２．１９(ｍ、３Ｈ)、１．７９−１．５８(ｍ、１５Ｈ)、０．９９−０．９３(ｍ、６Ｈ)、０．７８(ｔ、３Ｈ)
【０１９７】
工程５
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ７
７ｄ(１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ)を１ｍＬのジクロロメタンおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝１０：１)の混合溶媒に溶解し、その後飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨを約７に調整した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し静置して分離させた。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物７(８．６ｍｇ、収率：１００％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２２．６［Ｍ＋１］
【０１９８】
実施例８
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ８
【化４０】
2019517530.tif 000047
【化４１】
2019517530.tif 000048
工程１
(Ｒ)−メチル  ２−アミノ−６−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエート塩酸塩  ８ｂ
１．３ｍＬのジクロロスルホキシドを２０ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。(Ｒ)−２−アミノ−６−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサン酸８ａ(２ｇ、７．１ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物８ｂ(２．０９ｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１９９】
工程２
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−フェニルエチル−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  ８ｄ
２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(フェニルエチル)アミノ)酢酸８ｃ(３３２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、米国特許第６２４５７４６Ｂ１号に開示される方法により製造)および１ｇ(４３９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ)を６．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(６７９ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６１５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８ｄ(４１０ｍｇ、収率：５５％)を得た。
【０２００】
工程３
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−５−フェニルエチル−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  ８ｅ
８ｄ(４１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(６０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物８ｅ(３１３ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した
【０２０１】
工程４
(９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−メチル  ９−ベンジル−１５−(４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−フェニルエチル−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート
粗製の化合物８ｅ(１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ)および粗製の化合物８ｂ(８５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ)を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ)を添加した。室温で２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加し、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液(３０ｍＬ×３)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０ｍＬ×３)および飽和塩化ナトリウム溶液(３０ｍＬ×３)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物８ｆ(１４０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２０２】
工程５
(９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−フェニルエチル−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−酸  ８ｇ
粗製の化合物８ｆ(１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)を７ｍＬのテトラヒドロフラン、メタノールおよび水(Ｖ／Ｖ／Ｖ＝３：３：１)の混合溶媒に溶解し、その後水酸化リチウム一水和物(４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ)を添加した。室温で０．５時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮してメタノールおよびテトラヒドロフラン溶媒を除去した。水を添加し、その後１Ｍ塩酸を滴下添加し、ｐＨを６に調整した。反応溶液をジクロロメタン(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物８ｇ(２２０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２０３】
工程６
ベンジル  １−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−９−ベンジル−１５−(４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−フェニルエチル−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−４−カルボキシレート  ８ｈ
粗製の化合物８ｇ(２２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)および粗製の化合物１ｃ(１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ)を添加した。室温で３時間撹拌後、、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加し酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液(３０ｍＬ×３)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０ｍＬ×３)および飽和塩化ナトリウム溶液(３０ｍＬ×３)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８ｈ(１７０ｍｇ、収率：８７％)を得た。
【０２０４】
工程７
１−((９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ)−１５−(４−アミノブチル)−９−ベンジル−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−５−フェニルエチル−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オイル)−４−(カルボキシアミノ)ピペリジン−４−カルボン酸  ８ｉ
８ｈ(１７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ)を５ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(５０ｍｇ、触媒量)を添加した。添加完了後、反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物８ｉ(１４０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２０５】
工程８
４−アミノ−１−((２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ)−２−(４−アミノブチル)−８−ベンジル−５−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−１４−フェニル−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン−１−オイル)ピペリジン−４−カルボン酸  ８
粗製の化合物８ｉ(１４０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ)を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後０．５ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液)を添加した。室温で１時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび水(Ｖ／Ｖ＝２０：１)の混合溶媒に溶解し、その炭酸ナトリウムを添加してｐＨを８以上に調整した８。反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、１０分間撹拌してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物８(１９ｍｇ、収率：１７．４％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６９４．４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ７．３２−７．０１(ｍ、１０Ｈ)、４．６８−４．６６(ｍ、１Ｈ)、４．４４−４．４２(ｍ、１Ｈ)、３．７５−３．６５(ｍ、６Ｈ)、３．３５(ｓ、２Ｈ)、３．３２−３．２８(ｍ、６Ｈ)、３．２０−３．１８(ｍ、２Ｈ)、３．００(ｓ、２Ｈ)、２．７０−２．５８(ｍ、５Ｈ)、２．１０−１．９８(ｍ、３Ｈ)、１．５５−１．５０(ｍ、６Ｈ)、０．９５−０．９３(ｄｄ、６Ｈ)。
【０２０６】
実施例９
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−(４−(３−メチルウレイド)ピペリジン−１−イル)−１−オキソヘキサン−２−イル)−４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((Ｒ)−２−フェニルプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタンアミド  ９
【化４２】
2019517530.tif 000049
【化４３】
2019517530.tif 000050
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(３−メチルウレイド)ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｃ
９ａ(８．１１ｇ、４０ｍｍｏｌ、特許出願国際公開第２００６１１５３５３号に開示される方法により製造)を１３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１５．５１ｇ、１２０ｍｍｏｌ)を添加した。０℃に冷却後、反応溶液に９ｂ(３．７４ｇ、４０ｍｍｏｌ)を添加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液に２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン(２００ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(２００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物９ｃ(９．３ｇ)を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２０７】
工程２
１−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)尿素塩酸塩  ９ｄ
粗製の化合物９ｃ(１ｇ、４ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後２ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液)を添加した。２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物９ｄ(１ｇ、白色固体)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２０８】
工程３
(Ｒ)−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル  ｔｅｒｔ−ブチル(６−(４−(３−メチルウレイド)ピペリジン−１−イル)−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル)ジカルバメート  ９ｅ
粗製の化合物９ｄ(１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ)および１ｄ(２．４２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(２．９４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１．０３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ)を添加した。室温で4時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９ｅ(１ｇ、収率：３２％)を得た。
【０２０９】
工程４
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(５−アミノ−６−(４−(３−メチルウレイド)ピペリジン−１−イル)−６−オキソヘキシル)カルバメート  ９ｆ
９ｅ(３０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後６ｍＬのトリエチルアミンを添加した。反応溶液を１２時間撹拌し、その後精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２１０】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル((１０Ｒ，１３Ｒ，１６Ｒ)−１６−ベンジル−１３−イソブチル−２，２−ジメチル−１０−(４−(３−メチルウレイド)ピペリジン−１−カルボニル)−４，１２，１５，１８−テトラオキソ−３−オキサ−５，１１，１４，１７−テトラアザノナデカン−１９−イル)((Ｒ)−２−フェニルプロピル)カルバメート  ９ｇ
粗製の化合物９ｆ(１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)、粗製の化合物５ｄ(２７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に１０ｍＬの飽和クエン酸溶液および２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)および飽和塩化ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物９ｇ(５００ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した
【０２１１】
工程６
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−(４−(３−メチルウレイド)ピペリジン−１−イル)−１−オキソヘキサン−２−イル)−４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((Ｒ)−２−フェニルプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタンアミド  トリフルオロアセテート  ９
粗製の化合物９ｇ(１８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後２ｍＬの塩酸(４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９(２０ｍｇ、収率：１４％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２１．６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ８．３７−８．２５(ｍ、１Ｈ)、７．７３−７．６５(ｍ、１Ｈ)、７．４１−７．３７(ｍ、２Ｈ)、７．３９−７．２９(ｍ、７Ｈ)、７．１８−７．１６(ｍ、２Ｈ)、４．９３−４．９０(ｍ、１Ｈ)、４．８３−４．８２(ｍ、１Ｈ)、４．５４−４．５０(ｍ、２Ｈ)、４．００−３．９２(ｍ、１Ｈ)、３．８８−３．６０(ｍ、６Ｈ)、３．１５−３．０８(ｍ、５Ｈ)、３．０５−２．９８(ｍ、４Ｈ)、２．７０(ｓ、３Ｈ)、２．１５−１．８８(ｍ、３Ｈ)、１．７９−１．６１(ｍ、１５Ｈ)、１．０１−０．９６(ｍ、６Ｈ)。
【０２１２】
工程７
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−(４−(３−メチルウレイド)ピペリジン−１−イル)−１−オキソヘキサン−２−イル)−４−メチル−２−((Ｒ)−３−フェニル−２−(２−(((Ｒ)−２−フェニルプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタンアミド  ９
９ｈ(２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ)を１ｍＬのジクロロメタンおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝１０：１)の混合溶媒に溶解し、その後飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下添加し、ｐＨを約７に調整した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、静置して分離させた。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物９(１７ｍｇ、収率：１００％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２１．６［Ｍ＋１］
【０２１３】
実施例１０
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル)−２−((Ｒ)−２−(２−((２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ)アセトアミド)−３−フェニルプロパンアミド)−４−メチルペンタンアミド  １０
【化４４】
2019517530.tif 000051
【化４５】
2019517530.tif 000052
工程１
(Ｒ)−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル(６−((１−(４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル)アミノ)−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル)カルバメート  １０ｂ
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−６−((１−(４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル)アミノ)ヘキサン酸１０ａ(１．０６ｇ、２ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．から購入)およびモルホリン(２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１．５１ｇ、４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ)を添加した。室温で３時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に５ｍＬの飽和クエン酸溶液および５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１０ｂ(１．３ｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２１４】
工程２
(Ｒ)−２−(１−((５−アミノ−６−モルホリノ−６−オキソヘキシル)アミノ)エチリデン)−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン  １０ｃ
粗製の化合物１０ｂ(１．３ｇ、２ｍｍｏｌ)を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後２ｍＬのピペリジンを添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｃ(５００ｍｇ、収率：７５％)を得た。
【０２１５】
工程３
(Ｒ)−ベンジル  ２−((Ｒ)−２−(２−((２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ)アセトアミド)−３−フェニルプロパンアミド)−４−メチルペンタノエート  １０ｅ
粗製の化合物１ｉ(２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩１０ｄ(１２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、"Tetrahedron, 2005, 61(28), 6801-6807"に開示される既知の方法により製造)を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後ヨウ化カリウム(４１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３４５、２．５ｍｍｏｌ)を添加した。反応溶液を６０℃まで昇温させ、１２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｅ(３００ｍｇ、収率：１００％)を得た。
【０２１６】
工程４
(９Ｒ，１２Ｒ)−ベンジル  ９−ベンジル−５−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オエート  １０ｆ
１０ｅ(３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１８１ｍｇ、０８３ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｆ(１７０ｍｇ、収率：４８％)を得た。
【０２１７】
工程５
(９Ｒ，１２Ｒ)−９−ベンジル−５−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−１２−イソブチル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸  １０ｇ
１０ｆ(１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールに溶解し、その後パラジウム炭素(５０ｍｇ、１０％)を添加した。反応系を水素で３回パージし、室温で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１０ｇ(１１２ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２１８】
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル((４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ)−４−ベンジル−１６−(４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン)−７−イソブチル−１０−(モルホリン−４−カルボニル)−２，５，８−トリオキソ−３，６，９，１５−テトラアザヘプタデシル)(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)カルバメート  １０ｈ
粗製の化合物  １０ｇ(１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、１０ｃ(７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ)を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、水(５０ｍＬ×３)および飽和塩化アンモニウム溶液(５０ｍＬ×３)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１０ｈ(１８３ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２１９】
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(((Ｒ)−１−(((Ｒ)−１−(((Ｒ)−６−アミノ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル)アミノ)−４−メチル−１−オキソペンタｎ−２−イル)アミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)カルバメート  １０ｉ
粗製の化合物１０ｈ(１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールに溶解し、その後０．５ｍＬのヒドラジン水和物を添加した。室温で１時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物１０ｉ(１５０ｍｇ)を得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０２２０】
工程８
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル)−２−((Ｒ)−２−(２−((２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ)アセトアミド)−３−フェニルプロパンアミド)−４−メチルペンタンアミド  トリフルオロアセテート  １０ｊ
粗製の化合物１０ｉ(１５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ)を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で１時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｊ(５ｍｇ、収率：４％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６４９．４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８．３６(ｄ、１Ｈ)、７．８８(ｄ、２Ｈ)、７．２１−７．３３(ｍ、９Ｈ)、４．６１−４．６４(ｍ、１Ｈ)、４．３６−４．４７(ｍ、１Ｈ)、４．０２−４．１５(ｍ、２Ｈ)、３．６０−３．７０(ｍ、３Ｈ)、３．４５−３．５９(ｍ、５Ｈ)、３．３５−３．４４(ｍ、３Ｈ)、２．９０−３．２５(ｍ、９Ｈ)、１．５５−１．８０(ｍ、６Ｈ)、１．３０−１．４５(ｍ、４Ｈ)、０．９８(ｄ、３Ｈ)、０．９２(ｄ、３Ｈ)。
【０２２１】
工程９
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−６−アミノ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル)−２−((Ｒ)−２−(２−((２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ)アセトアミド)−３−フェニルプロパンアミド)−４−メチルペンタンアミド  １０
１０ｊ(５ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ)を２ｍＬのジクロロメタンおよびメタノール(Ｖ／Ｖ＝１０：１)の混合溶媒に溶解し、その後飽和炭酸ナトリウムを滴下添加してｐＨを約７に調整した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、静置して分離させた。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物１０(４ｍｇ、収率：１００％)を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６４９．４［Ｍ＋１］
【０２２２】
生物学的アッセイ
本発明は以下の試験例を参照してさらに説明されるが、この試験例は本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
【０２２３】
試験例１
１．試験目的
本試験の目的は、ヒトＫＯＲ(ｈ−ＫＯＲ)受容体に対する本発明の化合物のアゴニスト効果を決定することおよびＥＣ５０の値により化合物のインビトロ活性を評価することである。
【０２２４】
２．ｈ−ＫＯＲ活性試験
２．１  試験目的
本発明の化合物はｈ−ＫＯＲ受容体を活性し、それにより細胞内ｃＡＭＰ量を減少させ得る。第二メッセンジャーｃＡＭＰは核に移行し、ＤＮＡのＣＲＥと結合し、それにより下流ルシフェラーゼの発現を開始する。ルシフェラーゼはその基質と反応して蛍光を放出し、測定された蛍光シグナルは化合物のアゴニスト活性を反映する。
【０２２５】
２．２  試験方法
アゴナイズｈ−ＫＯＲ対する試験例化合物の効果および下流ｃＡＭＰ量への影響を、以下の方法により試験した。
【０２２６】
２．１．１  試験材料および機器
【表３】
2019517530.tif 000053
【０２２７】
２．２．２  試験方法
１)ＨＥＫ２９３／ＫＯＲ／ＣＲＥモノクローナル細胞株の取得
ＫＯＲ／ｐｃＤＮＡ３．１(＋)およびＣＲＥ／ｐＧＬ４．２９をＨＥＫ２９３細胞に転移させた。Ｇ４１８およびハイグロマイシンを培地に添加し、ＨＥＫ２９３／ＫＯＲ／ＣＲＥモノクローナル細胞株を９６ウェル細胞培養プレートでスクリーニングした。
【０２２８】
２)ｈ−ＫＯＲに対する実施例化合物のアゴニスト効果
ＨＥＫ２９３／ｈ−ＫＯＲ／ＣＲＥモノクローナル細胞をＤＭＥＭ／高グルコース培地(１０％ＦＢＳ、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、２００μｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン、均一に混合)で培養し、３日ごとに継代した。試験日に、新たな細胞培地を用いて細胞懸濁液を調製し、２０，０００細胞／ウェルと共に９６ウェルプレート(ＢＤ、＃３５６６９２)に添加し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。２日目に、化合物を純粋なＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度に溶解し、ＤＭＳＯを用いて２００ｎＭの初期濃度に製剤し、３倍濃度勾配で８濃度まで希釈した。９０μｌのＤＭＳＯをブランクおよび対照ウェルに添加した。化合物溶液を、１０μＭフォルスコリンを含むＤＭＥＭ／高グルコース(ＳＨ３０２４３．０１Ｂ、Ｈｙｃｌｏｎｅ)培地を用いて希釈した。初日に播種した細胞培養プレートを取り出し、１０μｌの希釈した薬剤または対照(０．５％ＤＭＳＯ)を各ウェルに添加した。プレートを穏やかに振盪させ、３７℃で４時間放置した。９６ウェル細胞培養プレートで、１００μｌのルシフェラーゼアッセイ溶液(Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ６１１０)を各ウェルに添加した。プレートを室温で５分間放置した。Ｖｉｃｔｏｒ  ３．０を用いて化学発光値を測定した。化合物の濃度および対応するシグナル値に基づいて、化合物のＥＣ５０値を計算した。
【０２２９】
２．３  試験結果
本発明の化合物のｈ−ＫＯＲをアゴナイズし、かつ下流ｃＡＭＰ量に影響を与える活性を上記試験により決定し、ＥＣ５０値を表１．１に示す。
【表４】
2019517530.tif 000054
結論：本発明の化合物はｈ−ＫＯＲ受容体に対して顕著なアゴニスト効果を有する。特に、グリシンのアミノ基上の置換基が置換または非置換エチレン基であるとき、化合物は予想外の効果を有する。
【０２３０】
薬物動態評価
試験例２．ラットにおける本発明の実施例２、５および８の化合物の薬物動態アッセイ
１．要約
試験動物としてラットを使用した。実施例２、５および８の化合物のラットへの静脈内投与後、種々の時点での血漿における薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。ＳＤラットにおいて本発明の化合物の薬物動態を試験し、評価した。
【０２３１】
２．プロトコル
２．１  試験化合物
実施例２、５および８の化合物
【０２３２】
２．２  試験動物
１２匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ(ＳＤ)ラット(半数が雄性であり、半数が雌性)を、ライセンス番号：ＳＣＸＫ(上海)２００８−００１６を有するSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., COから購入した。
【０２３３】
２．３  試験化合物の調製
適切な量の試験化合物を計量し、５％ＤＭＳＯ＋５％ＰＥＧ４００＋９０％生理食塩水を順次添加した。
【０２３４】
２．４  投与
一晩絶食後、１２匹のＳＤラット(半数が雄性であり、半数が雌性)、を３つの群に均等に分け、５ｍＬ／ｋｇの投与体積の用量で静脈内投与した。
【０２３５】
３．方法
静脈群において、投与前および投与０．２５時間後、０．５時間後、１．０時間後、２．０時間後、４．０時間後、８．０時間後、１１．０時間後および２４．０時間後に眼窩静脈叢から血液(０．２ｍＬ)を採取した。サンプルを、ヘパリンを添加したチューブで保存し、３，５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血液血漿を分離させた。血漿サンプルを−２０℃で保存した。
静脈内投与後のＳＤラット血漿における試験化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。
【０２３６】
４．ＳＤラットにおける薬物動態パラメーターの結果
本発明の実施例２、５および８の化合物の薬物動態パラメーターを以下に示す。
【表５】
2019517530.tif 000055
【０２３７】
試験例３．イヌにおける本発明の実施例５の化合物の薬物動態アッセイ
１．要約
ビーグル犬を試験動物として使用した。実施例５の化合物のビーグル犬への静脈内投与後、種々の時点での血漿における薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。ビーグル犬における化合物の薬物動態を試験し、評価した。
【０２３８】
２．プロトコル
２．１  試験化合物
実施例５の化合物
２．２  試験動物
１つの群で３匹の雄性ビーグル犬を、Medicilon Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. (上海)から購入した
【０２３９】
２．３  試験化合物の調製
適切な量の試験化合物を計量し、１００％生理食塩水を添加した。
【０２４０】
２．４  投与
一晩絶食後、１つの群の３匹の雄性ビーグル犬に、２ｍＬ／ｋｇの投与体積の用量で静脈内投与した。
【０２４１】
３．方法
静脈群において、投与前および投与５分後、１５分後、０．５時間後、１．０時間後、２．０時間後、４．０時間後、８．０時間後、１２．０時間後および２４．０時間後に頸静脈から血液(１ｍＬ)を採取した。サンプルを、ヘパリンを添加したチューブで保存し、３，５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血液血漿を分離させた。血漿サンプルを−８０℃で保存した。
静脈内投与後のビーグル犬血漿における試験化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。
【０２４２】
４.ビーグル犬における薬物動態パラメーターの結果
本発明の実施例５の化合物の薬物動態パラメーターを以下に示す。
【表６】
2019517530.tif 000056
【０２４３】
試験例４．ラットにおけるカラギーナン誘発性炎症性疼痛の処置におけるＫＯＲアゴニストの試験報告
１．試験目的
ラットにおける炎症性疼痛に対するＫＯＲアゴニストの治療効果を評価するために、ラットにおけるカラギーナン炎症性疼痛モデルを確立した。
【０２４４】
２．試験方法および試験材料
２．１．試験動物および飼育条件
雄性ＷｉｓｔａｒラットをShanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd. (中国、上海、証明書番号2015000513408、ライセンス番号SCXK(上海) 2012-0002)から購入した。ラットは１５０〜１８０ｇであり、および５匹／ケージで、１２／１２時間の明／暗サイクル調整、２３±１℃の一定温度、湿度５０〜６０％、食料および水の自由摂取の条件で飼育した。購入後、試験開始前に、動物を７日間本条件に順応させた。
【０２４５】
２．２．試験化合物
実施例５の化合物；
λ−カラギーナン、バッチ番号ＢＣＢＰ８９７８Ｖ、ｓｉｇｍａから購入。
０．９％塩化ナトリウム溶液(５００ｍＬ、４．５ｇ)
１％λ−カラギーナンを生理食塩水に入れて、一晩撹拌し、ゼリー状の懸濁液を形成させた。
基準に基づいて化合物用量を計算した。
【０２４６】
２．３．試験設計および試験方法
２．３．１  動物のグループ化
適応飼育後、ラットを以下のようにグループ化した。
【表７】
2019517530.tif 000057
【０２４７】
２．３．２．試験方法［１］［２］：
文献１(ナカオ カズナリら)の方法により、試験方法を変更した。炎症性疼痛試験の前に、ラットを体重に応じて以下の群：ブランク対照群、モデル群、実施例５−０．１ｍｇ／ｋｇ群および実施例５−０．３ｍｇ／ｋｇに無作為に分類した。各群に８匹のマウスが存在した。１％カラギーナン(１００μｌ)を皮下注射したＷｉｓｔａｒラットの足蹠に炎症性疼痛モデルを設置した。４時間後、機械的な疼痛閾値を評価するために、ラットを足底圧痛試験に供した。薬物の単回尾静脈投与(１ｍＬ／ｋｇ)を検出前に３０分間実施し、対照群およびモデル群は対応する溶媒を与えた。
注記：文献１、CJ-023,423, a Novel, Potent and Selective Prostaglandin KOR Receptor Antagonist with Anti-hyperalgesic Properties[J]. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322(2):686-694.
【０２４８】
２．４  試験器具
Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ：ＵＧＯ  ＢＡＳＩＬＥ、型式３８４５０。
【０２４９】
２．５  データ表示と統計処理
試験データを平均±標準偏差(Ｓ．Ｄ．)として表した。エクセルソフトウェアｔ検定を使用して統計処理を行った。モデル群と対照群の間のデータを解析し、顕著な統計的有意差があるかどうかを比較した＊Ｐ＜０．０５はモデル群と対照群の間に顕著な差異があることを示し、＊＊Ｐ＜０．０１はモデル群と対照群の間に極めて顕著な差異があることを示し、＃Ｐ＜０．０５はモデル群と投与群の間に顕著な差異があることを示し、＃＃Ｐ＜０．０１はモデル群と投与群の間に極めて顕著な差異があることを示す
【０２５０】
３．結果：ラットにおけるカラギーナン誘発性カラギーナン炎症性疼痛に対する本発明の化合物の効果
ラットにおける試験結果は、ブランク対照群における感受性の閾値は約２０ｇであり、モデル群における圧痛の閾値は７．６ｇであることを示した。ブランク対照群と比較して、モデル群における圧痛の閾値は顕著に減少した(Ｐ＜０．０１)。モデル群と比較して、全ての薬物は炎症性ラットの圧痛に対する閾値を顕著に増大させ得る(Ｐ＜０．０１)。実施例５−０．１ｍｇ／ｋｇおよび実施例５−０．３ｍｇ／ｋｇの圧痛に対する閾値は、それぞれ１３．７ｇおよび２３．２ｇであった。この増大はそれぞれ７９．５％および２０４．５％であり、顕著な用量依存性を有した(図１を参照)。
【０２５１】
４．検討
λ−カラギーナンは、水生植物から抽出されるコロイド状物質であり、アレルギー性刺激効果を有する。カラギーナン自体は炎症を誘発し、疼痛を引き起こし得る。試験において、カラギーナン炎症性疼痛のモデルを確立し、ラットにおけるＫＯＲアゴニスト投与後の圧痛に対する閾値変化を観察し、亜急性炎症性疼痛およびその強度に対する薬物の鎮痛効果を評価した。試験では、感受性に対するラットの応答を測定するために電気触覚測定機器を使用した。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅオリジナルデザインを使用して電気触覚測定機器(ｅ−ＶＦ)を設計し、ラットおよびマウスアレルギーおよび異痛を評価した。機器は自動的に動物の刺激時間および刺激強度を記録する。独特のプリズム設計により、試験中の試験動物の足底領域を観察することが容易になる。検出の間、機器は、試験動物が試験する足を引っ込めるのを感知することができ、またはそれは足を踏み変えることによって判断することができる。局所疼痛および神経障害性疼痛の測定については、より集約的な位置調整がより適切である。
【０２５２】
５．結論
試験化合物はラットにおける炎症性疼痛を用量依存的に改善することができた。
【図１】
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【国際調査報告】
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