(57)【要約】  本発明は、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体を簡易に且つ高収率で製造する方法及びそのための中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記の化学式４で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）前記化学式５で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させて、下記の化学式６で表されるトリアゾール化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）前記化学式６で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階；
（ｉｖ）前記化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させて、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）前記化学式８で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；及び
（ｖｉ）前記化学式９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む、下記の化学式１で表される３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法。
【化１】
2019503400.tif 000024
【化２】
2019503400.tif 000025
【化３】
2019503400.tif 000026
【化４】
2019503400.tif 000027
【化５】
2019503400.tif 000028
【化６】
2019503400.tif 000029
【化７】
2019503400.tif 000030
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
ＰＧは、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を示す。
【請求項２】
Ｒがｐ−トルエンスルホニルであり、
ＰＧがｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
段階（ｉ）の反応がナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びｎ−テトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
段階（ｉｉ）の反応がｎ−ブチルリチウムの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
段階（ｉｉｉ）における脱窒素化及び再配列反応がロジウム触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
段階（ｉｉｉ）における加水分解反応がアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
下記の化学式６で表される化合物。
【化８】
2019503400.tif 000031
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
ＰＧは、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を示す。
【請求項８】
Ｒがｐ−トルエンスルホニルであり、ＰＧがｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（ｉ）下記の化学式４で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉ）前記化学式５で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させる段階を含む、下記の化学式６で表される化合物の製造方法。
【化９】
2019503400.tif 000032
【化１０】
2019503400.tif 000033
【化１１】
2019503400.tif 000034
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
ＰＧは、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を示す。
【請求項１０】
Ｒがｐ−トルエンスルホニルであり、
ＰＧがｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
（ｉｉｉ）下記の化学式６で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階；
（ｉｖ）前記化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させて、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）前記化学式８で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；及び
（ｖｉ）前記化学式９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む、下記の化学式１で表される化合物の製造方法。
【化１２】
2019503400.tif 000035
【化１３】
2019503400.tif 000036
【化１４】
2019503400.tif 000037
【化１５】
2019503400.tif 000038
【化１６】
2019503400.tif 000039
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
ＰＧは保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を示す。
【請求項１２】
Ｒがｐ−トルエンスルホニルであり、ＰＧがｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体に係り、より詳しくは、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体を簡易な工程によって高収率で製造する方法及びそのために用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体は、下記の化学式１で表される構造を有する化合物であって、抗癌活性を持つ下記の化学式２で表されるハリコンドリンＢ（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）及び下記の化学式３で表されるエリブリンメシル酸塩（Ｅｒｉｂｕｌｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）の製造に際してＣ１４−Ｃ２３部分のための中間体として有効に用いられている［米国登録特許第５，４３６，２３８号及び韓国登録特許第１０−１４３４６７３号参照］。
【０００３】
【化１】
2019503400.tif 000002
【０００４】
【化２】
2019503400.tif 000003
【０００５】
【化３】
2019503400.tif 000004
【０００６】
このような化学式１で表される３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造のためにこれまで様々な合成法が報告されているが、大半の場合、合成経路が非常に長くて収率が低いという問題点がある。
【０００７】
例えば、韓国登録特許第１０−１４３４６７３号で開示された製造方法の場合は、オゾン分解反応（Ｏｚｏｎｏｌｙｓｉｓ）、水素化反応（Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）、そして繰り返しの保護化及び脱保護化反応を経ることから非効率的で且つ反応段階が長いため工業化が困難であるという問題点がある。
【０００８】
また、ＷＯ２０１４／１８３２１１  Ａ１には、下記の反応式１で表すような合成段階を経て化学式１で表される３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体を製造可能であることが開示されている。
【０００９】
【化４】
2019503400.tif 000005
【００１０】
しかし、前記反応式１で生成される化学式６ａで表される化合物は、フラン環の２位において低い立体選択性でエピマーが形成され分離し難いという問題点がある。
【００１１】
したがって、化学式１で表される３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体をより簡易に且つ高収率で製造可能な方法の開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造に際して前記した問題点を解決すべく鋭意研究検討を重ねた結果、中間体としてトリアゾール化合物を用いて前記目的化合物をより簡易な工程によって高収率で製造可能であることを見出し、本発明を完成するように至った。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体を簡易に且つ高収率で製造する方法を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一実施形態は、下記の化学式１で表される３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は
（ｉ）下記の化学式４で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）前記化学式５で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させて、下記の化学式６で表されるトリアゾール化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）前記化学式６で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階；
（ｉｖ）前記化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させて、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）前記化学式８で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；及び
（ｖｉ）前記化学式９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む。
【００１６】
【化５】
2019503400.tif 000006
【００１７】
【化６】
2019503400.tif 000007
【００１８】
【化７】
2019503400.tif 000008
【００１９】
【化８】
2019503400.tif 000009
【００２０】
【化９】
2019503400.tif 000010
【００２１】
【化１０】
2019503400.tif 000011
【００２２】
【化１１】
2019503400.tif 000012
【００２３】
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、ｐ−トルエンスルホニルを示し、ＰＧは、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、特に、ｔ−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルを示す。
【００２４】
本明細書において用いられるＣ１−Ｃ６のアルキル基は、炭素数１〜６個から構成された直鎖状または分岐状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書において用いられるアリールスルホニル基はアリール基が置換されたスルホニル基（−ＳＯ２−）を意味し、前記アリール基は芳香族基とヘテロ芳香族基及びそれらの部分的に還元された誘導体をいずれも含む。前記芳香族基は５員〜１５員の単純または縮合環型であり、ヘテロ芳香族基は酸素、硫黄または窒素を一つ以上含む芳香族基を意味する。代表的なアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
以下、本発明の製造方法について下記の反応式２を参照でより詳しく説明する。なお、下記の反応式２で表された方法は、代表的に用いられた方法を例示したものに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。
【００２７】
【化１２】
2019503400.tif 000013
【００２８】
〔第１段階：化学式５で表される化合物の合成〕
化学式５で表される化合物は、化学式４で表される化合物を塩基の存在下で臭化アリルと反応させて収得することができる。
【００２９】
前記塩基としては、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが使用可能であり、特に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好適である。
【００３０】
また、前記反応は、触媒としてｎ−テトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で行われていてよい。
【００３１】
このとき、反応温度は０〜２５℃が好適であり、且つ反応時間は３〜６時間が好ましい。
【００３２】
反応溶媒としては、反応に影響を与えない極性溶媒が使用可能であり、具体的には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、トルエンなどが用いられてよく、特に、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３３】
一方、出発物質として用いられた化学式４で表される化合物は、公知の方法［参考文献：Ｏｒｇ.Ｌｅｔｔ.２００５、７、１９、４０８３−４０８６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３、５９、５８６１−５８６８］に従って容易に合成して得られ、または商業的に容易に入手することができる。
【００３４】
〔第２段階：化学式６で表される化合物の合成〕
化学式６で表されるトリアゾール化合物は、化学式５で表される化合物を塩基の存在下でアリールスルホニルアジド（ＲＮ３）と反応させて収得することができる。
【００３５】
前記塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが使用可能であり、特に、ｎ−ブチルリチウムが好適である。
【００３６】
このとき、反応温度は−７８〜−２０℃が好適であり、且つ反応時間は３０分〜４時間が好ましい。
【００３７】
反応溶媒としては、反応に影響を与えない極性溶媒が使用可能であり、具体的には、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、トルエンなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【００３８】
〔第３段階：化学式７で表される化合物の合成〕
化学式７で表される化合物は、化学式６で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて収得することができる。
【００３９】
前記脱窒素化及び再配列反応は、下記の反応式３で表すように、ロジウム触媒の存在下で連続的に行われてよく、このような反応によって立体選択的に（ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）テトラヒドロフラン環化合物を合成することができる。したがって、ラセミ体を分離する困難なく、高収率で化学式１で表される化合物を製造することができる。
【００４０】
【化１３】
2019503400.tif 000014
【００４１】
前記ロジウム触媒としては、ジロジウム（ＩＩ）テトラアセテート、ジロジウム（ＩＩ）カルボキシレート、ジロジウム（ＩＩ）カルボアミダートなどが使用可能であり、特に、ジロジウム（ＩＩ）テトラアセテートが好適である。
【００４２】
前記脱窒素化及び再配列反応は、還流条件下で０．５〜２時間行うのが好ましい。
【００４３】
前記脱窒素化及び再配列反応によって生成されたイミン化合物をアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）の存在下で加水分解反応させて、化学式７で表される化合物を収得する。
【００４４】
前記加水分解反応は、常温で０．５〜１時間行うのが好ましい。
【００４５】
前記脱窒素化及び再配列反応と加水分解反応の反応溶媒としては、反応に影響を与えない極性溶媒が使用可能であり、具体的には、トルエン、テトラヒドロフラン、メチレンクロライドなどが用いられてよく、特に、トルエンが好ましい。
【００４６】
〔第４段階：化学式８で表される化合物の合成〕
化学式８で表される化合物は、化学式７で表される化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させて収得することができる。
【００４７】
前記ウィッティヒ反応は、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ）及びカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を用いて行われてよい。
【００４８】
このとき、反応温度は０〜１０℃が好適であり、且つ反応時間は１〜２時間が好ましい。
【００４９】
反応溶媒としては、反応に影響を与えない極性溶媒が使用可能であり、具体的には、トルエン、テトラヒドロフラン、メチレンクロライドなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【００５０】
〔第５段階：化学式９で表される化合物の合成〕
化学式９で表される化合物は、化学式８で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて収得することができる。
【００５１】
前記水素化ホウ素添加反応は、ジシアミルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどを用いて行われてよく、特に、ジシアミルボランが好適である。
【００５２】
このとき、反応温度は−２０〜−１０℃が好適であり、且つ反応時間は３０分〜３時間が好ましい。
【００５３】
前記酸化反応は、塩基の存在下で過酸化水素、ナトリウムペルボラートなどを用いて行われてよく、特に、過酸化水素が好適である。
【００５４】
前記塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが使用可能であり、特に、水酸化ナトリウムが好適である。
【００５５】
このとき、反応温度は１５〜２５℃が好適であり、且つ反応時間は４〜１５時間が好ましい。
【００５６】
反応溶媒としては、反応に影響を与えない極性溶媒が使用可能であり、具体的には、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、トルエンなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【００５７】
〔第６段階：化学式１で表される化合物の合成〕
最終目的化合物である化学式１で表される化合物は、化学式９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて製造することができる。
【００５８】
前記酸化反応は、デス・マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、スワーン酸化反応（Ｓｗｅｒｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）、コリンズ試薬（Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、フィッツナー・モファット酸化反応（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）、パリック・デーリング酸化反応（Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）、レイ酸化反応（Ｌｅｙ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）などを用いて行われてよく、特に、デス・マーチン試薬を用いるのが好適である。
【００５９】
このとき、反応温度は１５〜３０℃が好適であり、且つ反応時間は１〜４時間が好ましい。
【００６０】
反応溶媒としては、反応に影響を与えない極性溶媒が使用可能であり、具体的には、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、トルエンなどが用いられてよく、特に、メチレンクロライドが好ましい。
【００６１】
本発明の一実施形態は、化学式１で表される化合物の製造中間体である下記の化学式６で表される化合物に関するものである。
【００６２】
【化１４】
2019503400.tif 000015
【００６３】
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、ｐ−トルエンスルホニルを示し、ＰＧは、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、特に、ｔ−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルを示す。
【００６４】
本発明の一実施形態は、前記化学式６で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式４で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉ）前記化学式５で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させる段階を含む。
【００６５】
【化１５】
2019503400.tif 000016
【００６６】
【化１６】
2019503400.tif 000017
【００６７】
【化１７】
2019503400.tif 000018
【００６８】
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、ｐ−トルエンスルホニルを示し、ＰＧは、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、特に、ｔ−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルを示す。
【００６９】
前記化学式６で表される化合物の製造方法に関する詳細な説明は、化学式１で表される化合物の製造方法に関して前述した第１段階及び第２段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
【００７０】
本発明の一実施形態は、前記化学式１で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉｉｉ）下記の化学式６で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階；
（ｉｖ）前記化学式７で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させて、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）前記化学式８で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；及び
（ｖｉ）前記化学式９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む。
【００７１】
【化１８】
2019503400.tif 000019
【００７２】
【化１９】
2019503400.tif 000020
【００７３】
【化２０】
2019503400.tif 000021
【００７４】
【化２１】
2019503400.tif 000022
【００７５】
【化２２】
2019503400.tif 000023
【００７６】
前記式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、ｐ−トルエンスルホニルを示し、ＰＧは、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、特に、ｔ−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルを示す。
【００７７】
前記製造方法に関する詳細な説明は、化学式１で表される化合物の製造方法に関して前述した第３段階〜第６段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
【発明の効果】
【００７８】
本発明の製造方法によれば、化学式６で表されるトリアゾール化合物を中間体として用い、化学式１で表される３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体を簡易に且つ高収率で製造可能である。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではないことは当業者にとって自明である。
【００８０】
〔実施例１：化学式５で表される化合物の合成〕
（４Ｓ）−７−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）１−ヘプチン−４−オール（６．７４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６７ｍｌ）に溶解し反応液を０℃に冷却した。反応液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７．５８ｍｌ）、臭化アリル（２．４６ｍｌ）、ｎ−テトラブチルアンモニウムヨージド（２．０８ｇ）をこの順に投入し、反応液を徐々に常温に昇温して６時間撹拌した。反応液に飽和アンモニウムクロライド水溶液を投入して反応を終結し、エチルエーテルで抽出した。有機層を１０ｗｔ％リチウムクロライドで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、黄色オイルの（４Ｓ）−４−（アリルオキシ）−７−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）１−ヘプチン（６．５６ｇ、８７．７％）を収得した。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、６Ｈ）、５．８８−５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６−５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）、４.０７−４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８−３．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
【００８２】
〔実施例２：化学式６で表される化合物の合成〕
実施例１で収得した（４Ｓ）−４−（アリルオキシ）−７−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）１−ヘプチン（２１ｇ）をテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）に溶解した。反応液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２７．６ｍｌ、１．９３Ｍヘキサン溶液）を滴加投入した。１０分間撹拌後、ｐ−トルエンスルホニルアジド（１０３．４ｍｌ、１１〜１５ｗ／ｗ％トルエン溶液）を滴加投入し、−７８℃で３時間撹拌した。反応液に飽和アンモニウムクロライド水溶液を投入して反応を終結した。反応液を常温に昇温した後、エチルアセテートを投入して抽出した。有機層を精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、黄色オイルの（１Ｓ）−５−（１−アリルオキシ）−５−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブチル）−１−トシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２５．４ｇ、８１．５％）を収得した。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、８Ｈ）、５．７９−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ、４Ｈ）、０．１５（ｓ、９Ｈ）。
【００８４】
〔実施例３：化学式７で表される化合物の合成〕
実施例２で収得した（１Ｓ）−５−（１−アリルオキシ）−５−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブチル）−１−トシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解し、ジロジウム（ＩＩ）テトラアセテート（０．０５３ｇ）を投入した。反応液を昇温して１時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却し、アルミナ（２３．７ｇ、水分含量６ｗｔ％）を投入して常温で１時間撹拌した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、無色オイルの（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−５−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．７７ｇ、７８．６％）を収得した。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．８７−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．１７−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．１５ （ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
【００８６】
〔実施例４：化学式８で表される化合物の合成〕
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（３．８ｇ）をテトラヒドロフラン（２２．５ｍｌ）に投入し、反応液を０℃以下に冷却した。反応液にカリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ）を投入し、０℃で１．５時間撹拌した。実施例３で収得した（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−５−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）で希釈して反応液に滴加投入した後、０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水（１５ｍｌ）を滴加投入して反応を終結した後、反応液を常温に昇温した。反応液にエチルアセテートを投入して抽出した。有機層を精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物にトルエンとヘプタンを投入して結晶化し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して黄色オイルの（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アリル−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）プロポキシ）ｔ−ブチルジフェニルシラン（１．５５ｇ）を収得した。収得した生成物をさらに精製せずに次の反応で用いた。
【００８７】
〔実施例５：化学式９で表される化合物の合成〕
実施例４で収得した（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アリル−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）プロポキシ）ｔ−ブチルジフェニルシラン（０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に投入し、反応液を−２０℃以下に冷却した。反応液を−２０℃以下に保持しながら、これにジシアミルボラン（１７．１ｍｌ、０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を３０分置きに６回分割して滴加投入した。反応液を２０℃以下に保持しながら、これに３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）と３５％過酸化水素（３ｍｌ）をこの順に滴加投入した。反応液を常温で１５時間撹拌した。反応液にエチルアセテートを投入して抽出し、有機層を塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、黄色オイルの３−（（２Ｓ，５Ｓ）−３−メチレン−５−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール（０．２４ｇ、７７．４％）を収得した。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、１Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ、８Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【００８９】
〔実施例６：化学式１で表される化合物の合成〕
実施例５で収得した３−（（２Ｓ，５Ｓ）−３−メチレン−５−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。反応液に重炭酸ナトリウム（２０ｍｇ）、デス・マーチンペルヨージナン（０．１１ｇ）を投入し、常温で１時間撹拌した。反応液に２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液を投入して反応を終結した後、抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色オイルの生成物の３−（（２Ｓ，５Ｓ）−３−メチレン−５−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパナール（４６ｍｇ、９６．４％）を収得した。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、６Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄｄ、１Ｈ）、１．９６−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ、１Ｈ）１．６３−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【国際調査報告】
2019503400.tif 000040
2019503400.tif 000041
2019503400.tif 000042
2019503400.tif 000043
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2019503400.tif 000045