(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の四環式複素環化合物：及び薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ［Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、本明細書で定義の通りである。］に関する。本発明は、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む組成物、並びに対象者におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防のための当該四環式複素環化合物の使用方法にも関する。    【化１】2019536791.tif 000142
2019536791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2019536791.tif 000136
［式中、
−−−−は、任意の二重結合を表し；
環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、５〜８員単環式又は二環式複素環アルキル基であり；該複素環アルキル基は、任意に及び独立に、環Ａ炭素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される基によって置換されていることができ、そしてこれは、任意に及び独立に、環窒素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される基によって置換されていることができ；
Ｘは、５若しくは６員単環式ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される］で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１以上の基［それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｒ４）２から選択される］によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。］
【請求項２】
Ｘが −ＮＨＣ（Ｏ）−又はチアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−−−−によって表される前記任意の二重結合が存在しない、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、下記のものから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2019536791.tif 000137
2019536791.tif 000138
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記式（Ｉａ）を有するか又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2019536791.tif 000139
［式中、
環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、 
【化４】
2019536791.tif 000140
から選択され、
Ｒ１はフェニル基であり、該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６ アルキル、ハロ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）から選択される］で置換されていても良く； 
Ｒ２は、Ｈ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６ アルキルから選択される。］
【請求項８】
Ｒ１が下記のものから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
2019536791.tif 000141
【請求項９】
Ｒ７がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
上記明細書中の化合物番号２〜２０７のうちの一つの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
対象者に対して、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１３】
対象者に対して、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延方法。
【請求項１４】
処置を必要とする対象者における、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象者に対してアバカビル、ラミブジン、リトナビル及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤を投与することをさらに含み、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与量及び前記１以上の追加の治療剤の投与量が、一緒になってＨＩＶによる感染を治療し、又はＡＩＤＳを治療、予防又は発症若しくは進行遅延する上で有効である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環式複素環化合物、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む組成物、及び対象者におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するための四環式複素環化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウイルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性を含む複合疾患の病原体である。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ウイルスにコードされたインテグラーゼによる＋プロウィルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これはヒトＴ−リンパ系細胞及び単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要とされる段階である。組込みは、３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウイルスＤＮＡ配列のアセンブリ、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２つのヌクレオチドの開裂；及び、宿主標的部位に作製された段違い切断におけるプロウィルスＤＮＡの３′陥凹末端の共有結合において、インテグラーゼによって媒介されると考えられている。このプロセスの第４段階、すなわち、結果として生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって達成される可能性がある。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、一つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示す［Ｒａｔｎｅｒ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３１３，  ２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が、逆転写酵素、インテグラーゼ、及びＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠を提供する［Ｔｏｈｏｕｒｓ，  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ４，  １２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，  Ｍ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２３１，  １５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，  Ｌ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３２９，  ３５１（１９８７）］。３種の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
【０００４】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する一部の抗ウイルス化合物が、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツのような逆転写酵素阻害剤並びにインジナビル及びネルフィナビルのようなプロテアーゼ阻害剤を含む、ＡＩＤＳ及び同様の疾患の治療において有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。
【０００５】
下記の参考文献が、背景技術として興味深いものとなり得る。
【０００６】
国際公開番号ＷＯ１１／０４５３３０及びＷＯ１１／１２１１０５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する大環状化合物が開示されている。
【０００７】
Ｋｉｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３７）：  ｐｐ．６５５２−６５５５には、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤の骨格としてのテトラヒドロピリドピリミドン類の合成が開示されている。
【０００８】
Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３７），  ｐｐ．  ８３７９−８３８２には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用なヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド誘導体の合成が開示されている。
【０００９】
Ｍｕｒａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ５１：８６１−８７４には、強力かつ経口的に生物学的に利用可能なＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤としての二環式ピリミジノン類の設計及び合成が開示されている。
【００１０】
ＵＳ２００４／２２９９０９には、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物が開示されている。
【００１１】
ＵＳ７２３２８１９及びＵＳ２００７／００８３０４５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１２】
ＵＳ７１６９７８０、ＵＳ７２１７７１３及びＵＳ２００７／０１２３５２４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１３】
ＵＳ７２７９４８７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
【００１４】
ＵＳ７１３５４６７及びＵＳ７０３７９０８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のピリミジンカルボキサミド類が開示されている。
【００１５】
ＵＳ７２１１５７２には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある種の窒素縮合環化合物が開示されている。
【００１６】
ＵＳ７４１４０４５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンカルボキサミド類及び関連する化合物が開示されている。
【００１７】
ＵＳ８１２９３８５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１′，２′：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド類及び関連する化合物が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２００６／１０３３９９には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリミドオキサゼピンカルボキサミド類、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピリミドジアゼピンカルボキサミド類、及び関連する化合物が開示されている。
【００１９】
ＵＳ２００７／０１４２６３５には、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート類及び関連する化合物の製造方法が開示されている。
【００２０】
ＵＳ２００７／０１４９５５６には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、ある種のヒドロキシピリミジノン誘導体が開示されている。
【００２１】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な各種ピリミジノン化合物は、ＵＳ７１１５６０１、ＵＳ７１５７４４７、ＵＳ７１７３０２２、ＵＳ７１７６１９６、ＵＳ７１９２９４８、ＵＳ７２７３８５９及びＵＳ７４１９９６９にも開示されている。
【００２２】
ＵＳ２００７／０１１１９８４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物が開示されている。
【００２３】
ＵＳ２００６／０２７６４６６、ＵＳ２００７／００４９６０６、ＵＳ２００７／０１１１９８５、ＵＳ２００７／０１１２１９０、ＵＳ２００７／０２８１９１７、ＵＳ２００８／０００４２６５にはそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物が開示されている。
【００２４】
ＵＳ７４６２６０８及びＵＳ７６４９０１５にはそれぞれ、ＨＩＶ  ｎＮＲＴＩ阻害剤及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてそれぞれ有用なリン酸置換及びホスホン酸置換複素環類が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】ＷＯ１１／０４５３３０
【特許文献２】ＷＯ１１／１２１１０５
【特許文献３】ＵＳ２００４／２２９９０９
【特許文献４】ＵＳ７２３２８１９
【特許文献５】ＵＳ２００７／００８３０４５
【特許文献６】ＵＳ７１６９７８０
【特許文献７】ＵＳ７２１７７１３
【特許文献８】ＵＳ２００７／０１２３５２４
【特許文献９】ＵＳ７２７９４８７
【特許文献１０】ＵＳ７１３５４６７
【特許文献１１】ＵＳ７０３７９０８
【特許文献１２】ＵＳ７２１１５７２
【特許文献１３】ＵＳ７４１４０４５
【特許文献１４】ＵＳ８１２９３８５
【特許文献１５】ＷＯ２００６／１０３３９９
【特許文献１６】ＵＳ２００７／０１４２６３５
【特許文献１７】ＵＳ２００７／０１４９５５６
【特許文献１８】ＵＳ７１１５６０１
【特許文献１９】ＵＳ７１５７４４７
【特許文献２０】ＵＳ７１７３０２２
【特許文献２１】ＵＳ７１７６１９６
【特許文献２２】ＵＳ７１９２９４８
【特許文献２３】ＵＳ７２７３８５９
【特許文献２４】ＵＳ７４１９９６９
【特許文献２５】ＵＳ２００７／０１１１９８４
【特許文献２６】ＵＳ２００６／０２７６４６６
【特許文献２７】ＵＳ２００７／００４９６０６
【特許文献２８】ＵＳ２００７／０１１１９８５
【特許文献２９】ＵＳ２００７／０１１２１９０
【特許文献３０】ＵＳ２００７／０２８１９１７
【特許文献３１】ＵＳ２００８／０００４２６５
【特許文献３２】ＵＳ７４６２６０８
【特許文献３３】ＵＳ７６４９０１５
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｒａｔｎｅｒ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３１３，  ２７７（１９８５）
【非特許文献２】Ｔｏｈｏｕｒｓ，  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ４，  １２６７（１９８５）
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒ，  Ｍ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２３１，  １５６７（１９８６）
【非特許文献４】Ｐｅａｒｌ，  Ｌ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３２９，  ３５１（１９８７）
【非特許文献５】Ｋｉｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３７）：  ｐｐ．６５５２−６５５５
【非特許文献６】Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３７），  ｐｐ．  ８３７９−８３８２
【非特許文献７】Ｍｕｒａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ５１：８６１−８７４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化１】
2019536791.tif 000003
【００２８】
式中、
−−−−は、任意の二重結合を表し；
環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、５〜８員単環式又は二環式複素環アルキル基であり；該複素環アルキル基は、任意に及び独立に、環Ａ炭素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される基によって置換されていることができ、そしてこれは、任意に及び独立に、環窒素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される基によって置換されていることができ；
Ｘは、５若しくは６員単環式ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される］で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１以上の基［それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｒ４）２から選択される］によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００２９】
別の態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化２】
2019536791.tif 000004
【００３０】
式中、
−−−−は、任意の二重結合を表し；
環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、５〜７員単環式又は二環式複素環アルキル基であり；当該複素環アルキル基は、任意に及び独立に、環Ａ炭素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される基によって置換されていることができ、そしてこれは、任意に及び独立に、環窒素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される基によって置換されていることができ；
Ｘは、５若しくは６員単環式ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１はフェニル基であり、当該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される］で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１以上の基［それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｒ４）２から選択される］によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「四環式複素環化合物」とも称される）及び薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグは、例えば、ＨＩＶウイルス複製若しくはレプリコン活性の阻害、又は、対象者におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防に有用であり得る。いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、四環式複素環化合物が、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することでＨＩＶウイルス複製を阻害するものと考えられている。
【００３２】
従って、本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物を対象者に投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療又は予防方法を提供する。
【００３３】
下記の詳細な説明に、本発明の詳細を説明している。
【００３４】
本明細書に記載のものに類似するあらゆる方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることが可能であるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本発明の他の実施形態、態様及び特徴については、さらに説明されているか、後述の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、四環式複素環化合物、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む組成物、及び対象者におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するために四環式複素環化合物を用いる方法を含む。
【００３６】
定義及び略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各出現において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体及び特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３７】
本明細書で用いる場合及び本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００３８】
「対象者」はヒト又は非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、対象者はヒトである。別の実施形態では、対象者は霊長類である。別の実施形態では、対象者はサルである。別の実施形態では、対象者はチンパンジーである。別の実施形態では、対象者はアカゲザルである。
【００３９】
本明細書で用いる場合の「有効量」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳに罹患した対象に投与した場合に、ＨＩＶ複製を阻害し、そして所望の治療、改善、阻害又は予防効果を生じるのに有効な、四環式複素環化合物及び／又は追加の治療用薬剤、或いはその組成物の量をいう。本発明の併用療法において、有効量は、個々の各薬剤を示すか又は併用薬全体を示し、ここで、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効となり、ここで、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００４０】
本明細書で用いる場合の「予防する」という用語は、ＨＩＶウイルス感染又はＡＩＤＳに関して、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重度の低減を指す。
【００４１】
本明細書で用いる場合の「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含む。異なる実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又は約１〜約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルを含む。アルキル基は未置換のもの、又は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキル基は線形である。別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は未置換である。
【００４２】
本明細書で用いる場合の「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルを含む。アルケニル基は未置換のもの、又は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルケニル基は未置換である。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、アルケニル基は未置換である。
【００４３】
本明細書で用いる場合の「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルを含む。アルキニル基は未置換のもの、又は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキニル基は未置換である。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。別段の断りがない限り、アルキニル基は未置換である。
【００４４】
本明細書で用いる場合の「アルキレン」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含む。１実施形態において、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は約３〜約５個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝である。別の実施形態では、アルキレン基は線形である。１実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」という用語は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００４５】
本明細書で用いる場合の「アルケニレン」という用語は、アルケニル基の水素原子のうちの一つが結合によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を指す。アルケニレン基の非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−を含む。１実施形態において、アルケニレン基は、２〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は、約３〜約５個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルケニレン基は線形である。「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。「Ｃ３−Ｃ５アルキレン」という用語は、３〜５個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。
【００４６】
本明細書で用いる場合の「アリール」という用語は、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式又は多環式の環系をいう。１実施形態において、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、アリール基は、シクロアルキル又はシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルを含む。１実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の断りがない限り、アリール基は未置換である。
【００４７】
本明細書で用いる場合の「アリーレン」という用語は、上記に定義したアリール基において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって誘導される２価の基を指す。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式又は多環式の環系から誘導されるものであり得る。１実施形態において、アリーレン基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。アリーレン基は２価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、そのアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【化３】
2019536791.tif 000005
【００４８】
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【化４】
2019536791.tif 000006
【００４９】
の両方を表すと理解すべきである。
【００５０】
１実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキル又はシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレン及びナフタレンを含む。１実施形態において、アリーレン基は未置換である。別の実施形態では、アリーレン基は下記のものである。
【化５】
2019536791.tif 000007
【００５１】
別段の断りがない限り、アリーレン基は未置換である。
【００５２】
本明細書で用いる場合の「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式の飽和環系をいう。１実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは約３〜約７個の環原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約６個の環原子を含む。また、「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル及びアダマンチルを含む。シクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、シクロアルキル基は未置換である。「３〜７員シクロアルキル」という用語は３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は未置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【化６】
2019536791.tif 000008
【００５３】
を含む。
【００５４】
本明細書で用いる場合の「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００５５】
本明細書で用いる場合の「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００５６】
本明細書で用いる場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を含む。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００５７】
本明細書で用いる場合の「ヘテロアリール」という用語は、約５〜約１４個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子である芳香族単環式又は多環式の環系をいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５又は６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式であり、そして、９個若しくは１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で置換されていても良い。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、そして、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン類）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、及びそのすべての異性体形態を含む。また、「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された５員〜６員の単環式ヘテロアリール基を含む。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は未置換である。
【００５８】
本明細書で用いる場合の「複素環アルキル」という用語は、３〜約１１個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が独立してＯ、Ｓ、Ｎ又はＳｉであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式又は多環式の環系をいう。複素環アルキル基は、環炭素、環シリコン原子又は環窒素原子を介して連結されていてもよい。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約５〜約８個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約８〜約１１の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、５個若しくは６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素及び／又は硫黄原子はない。複素環アルキル環内の任意の−ＮＨ基は、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基のような保護型で存在していてもよく；かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。また、「複素環アルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合された上記に定義した複素環アルキル基も包含する。複素環アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で置換されていても良い。複素環アルキルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環アルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトンなど、及びそのすべての異性体を含む。
【００５９】
複素環アルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルキル基の例示的な例は、下記のものである。
【化７】
2019536791.tif 000009
【００６０】
１実施形態において、複素環アルキル基は５員単環式複素環アルキルである。別の実施形態では、複素環アルキル基は６員単環式複素環アルキルである。「４〜７員単環式複素環アルキル」という用語は、４〜７個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。「５〜８員単環式複素環アルキル」という用語は、５〜８個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。「８〜１１員二環式複素環アルキル」という用語は、８〜１１個の環原子を有する二環式複素環アルキル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルキル基は未置換である。
【００６１】
本明細書で用いる場合の「複素環アルケニル」という用語は、非芳香族であり、２個の隣接する環原子間に少なくとも１個の環内二重結合を含む、上記で定義の複素環アルキル基を指す。複素環アルケニル基は、環炭素、環ケイ素原子又は環窒素原子を介して連結されていることができる。１実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、約５〜約８個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は二環式であり、約８〜約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、５又は６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルケニル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルケニル基は二環式である。その環系には、酸素及び／又は硫黄原子が隣接して存在することはない。複素環アルケニル環における任意の−ＮＨ基は置換されていても良く、又は、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在していても良く、そのような保護された複素環アルケニル基は、本発明の一部と見なされる。「複素環アルケニル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合した上記で定義の複素環アルケニル基も包含する。複素環アルケニル基は、１以上の「環系置換基」によって置換されていることができ、その置換基は同一でも異なっていても良く、本明細書において下記で定義の通りである。複素環アルケニルの窒素原子又は硫黄原子は、酸化されて、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。
【００６２】
複素環アルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルケニル基の例示的な例は、下記のものである。
【化８】
2019536791.tif 000010
【００６３】
１実施形態において、複素環アルケニル基は５員単環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、複素環アルケニル基は６員単環式複素環アルケニルである。「４〜７員の単環式複素環アルケニル」という用語は、４〜７個の環原子を有する単環式複素環アルケニル基を指す。「５〜８員の単環式複素環アルケニル」という用語は、５〜８個の環原子を有する単環式複素環アルケニル基を指す。「８〜１１員の二環式複素環アルケニル」という用語は、８〜１１個の環原子を有する二環式複素環アルケニル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルケニル基は未置換である。
【００６４】
本明細書で用いる場合の「環系置換基」という用語は、例えば、当該環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる、芳香族又は非芳香族の環系に結合された置換基を指す。環系の置換基は同一であっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、複素環アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（ここで、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び−アルキレン−アリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２個の炭素原子上の利用可能な二つの水素（各炭素上の一つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【化９】
2019536791.tif 000011
【００６５】
の部分を形成している。
【００６６】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、表示した置換基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、但し、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えず、そして該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基及び／又は可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離及び有効な治療用薬剤への製剤化において、残存するに充分な堅牢な化合物を意味する。
【００６７】
本明細書で用いる場合の「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源又はその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が本明細書に記載の又は当業者によく知られた精製プロセス（又はプロセス類）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶）から得られた後の、本明細書に記載の、又は当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるに充分な純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。
【００６８】
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例及び表中において、原子価が満たされていない炭素並びにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。
【００６９】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように、当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基については、当業者であれば理解するものであり、並びに、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  有機  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な参考書を参照することで理解される。
【００７０】
任意の置換基又は可変要素（例えば、Ｒ４及びＲ５）が、任意の構成又は式（Ｉ）において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各出現におけるその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義からも独立している。
【００７１】
本明細書で用いる場合の「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組合せから得られる製品を包含する。
【００７２】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書において意図される。プロドラッグについての説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて、四環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的又は化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。例えば、四環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルのような基で置き換えられることによって形成されたエステルを含み得る。
【００７３】
同様に、四環式複素環化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の１以上の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸若しくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる基）から選択される）のような基で置き換えられることによって形成され得る。
【００７４】
四環式複素環化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ′−カルボニル−（ここで、Ｒ及びＲ′は各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルのような基で置き換えられることによって形成され得る。
【００７５】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル［ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル若しくはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選択される。］；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−若しくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の両方に相当するものを含むアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル及び（５）モノ、ジ又はトリリン酸エステルを含む。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
【００７６】
本発明の１以上の化合物は、溶媒和されていない形態、並びに薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得るものであり、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合及び共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００７７】
本発明の１以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１  （２００４）には、酢酸エチル中並びに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；及びＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４  （２００１）に記載されている。代表的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機又は水又はその混合物）に、室温より高い温度で溶解させ、そしてこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法のような解析手法によって、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【００７８】
四環式複素環化合物は、塩を形成することができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における四環式複素環化合物に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合の「塩（類）」という用語は、無機及び／又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。加えて、四環式複素環化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジン又はイミダゾール）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（類）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、四環式複素環化合物をある量（例えば、同等量）の酸又は塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、又は水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００７９】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などを含む。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、並びにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）を含む。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
【００８１】
かかる酸塩及び塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることを意図し、酸及び塩基塩はすべて、本発明の目的のためには対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００８２】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること又は塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の四環式複素環化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【００８３】
また、四環式複素環化合物が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノール及びイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００８４】
具体的な立体化学が示されていない限り、本発明は、これら化合物の全てのそのような異性体型を包含する。例えば、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグ並びにそのプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の幾何異性体、光学異性体など、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るものは、本発明の範囲内で意図される。四環式複素環化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００８５】
キラル炭素原子上の置換基が（キラル中心への直線結合を用いることで）ラセミ体として描かれている場合、理解すべき点として、当該置換基のα配置及びβ配置を本発明の一部と見なすべきである。例えば、下記のように描かれる本発明の化合物：
【化１０】
2019536791.tif 000012
【００８６】
は、指定のキラル中心での両方のジアステレオマー、下記のような構造のものを包含するものと理解される。
【化１１】
2019536791.tif 000013
【００８７】
及び
【化１２】
2019536791.tif 000014
【００８８】
下記の実施例セクションにおいて、精製されて純粋なジアステレオマーとなった本発明の化合物は、場合によりラセミ体型で描かれるが、「エナンチオマーＡ」及び「エナンチオマーＢ」として識別される。この場合、各単離されたジアステレオマーの絶対立体化学は決定されていないが、Ａ及びＢという呼称を用いて、各個々の精製されたエナンチオマーを表す。
【００８９】
実施例セクションにおいて、選択された本発明の化合物が、シス若しくはトランスの立体化学を有するものとして描かれる場合もある。この呼称は、下記の矢印によって示された環縮合結合を中心とした異性体を指し、
【化１３】
2019536791.tif 000015
【００９０】
ここで、下記の異性体は「シス」の呼称を有し、
【化１４】
2019536791.tif 000016
【００９１】
そして、下記の異性体は、「トランス」の呼称を有する。
【化１５】
2019536791.tif 000017
【００９２】
下記の実施例セクションにおいて、個々の立体異性体として精製された本発明の化合物は、ラセミ型で描かれている場合があるが、「ジアステレオマー１」、「ジアステレオマー２」、「エナンチオマーＡ」及び「エナンチオマーＢ」という用語の１以上を用いて識別される。この場合、各単離されたジアステレオマー及びエナンチオマー中心の絶対立体化学は決定されておらず、上記で使用される用語は、各個々の精製された立体化学的に純粋な化合物を表すのに用いられる。
【００９３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として又はすべての他の若しくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置又はＲ配置を有するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その自然な同位体豊富度を示すものであってもよく、１以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が自然界に主として見られる原子量又は質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適切なあらゆる同位体異型を含むことを意味する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減、がもたらされ得るか、又は生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、過度の実験を行なうことなく、当業者に公知の慣用的な手法によって又は本明細書の図式及び実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用いて調製され得る。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。
【００９５】
四環式複素環化合物は、対象者におけるＨＩＶ感染を治療又は予防するためのヒト医薬及び動物薬で有用であり得る。１実施形態において、四環式複素環化合物は、ＨＩＶウイルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、四環式複素環化合物は、ＨＩＶ−１の阻害剤である。従って、四環式複素環化合物は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療に有用であり得る。本発明によれば、四環式複素環化合物を、ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする対象者に投与することができる。
【００９６】
従って、１実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【００９７】
略称のリスト
Ａｃ＝アセチル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
デス−マーチン試薬＝１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロパノール
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＰｈ３ＰＢｒ＝トリフェニルメチルホスホニウムブロミド
ＭＳ＝質量分析
ＭｅＩ＝ヨードメタン
Ｍｓ＝メタンスルホニル（「メシル」）
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＨＳ＝正常ヒト血清
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
ＳＣ−ＣＯ２＝超臨界二酸化炭素
ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２＝シリカゲル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＢｒ＝トリメチルシリルブロミド
ＴＭＳＣＨＮ２＝トリメチルシリルジアゾメタン。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の四環式複素環化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化１６】
2019536791.tif 000018
【００９９】
式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０１００】
１実施形態において、−−−−によって表される二重結合は存在していない。
【０１０１】
別の実施形態において、−−−−によって表される二重結合は存在している。
【０１０２】
１実施形態において、環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、下記のものから選択される。
【化１７】
2019536791.tif 000019
【０１０３】
別の実施形態において、環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、下記のものから選択される。
【化１８】
2019536791.tif 000020
【０１０４】
１実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｘは５員ヘテロアリールである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｘはチアジアゾリルである。
【０１０７】
１実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、当該フェニルは、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される］で置換されていても良い。
【０１０８】
１実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、当該フェニルは、１個若しくは２個のハロ（それぞれ独立に、Ｃｌ及びＦから選択される）で置換されている。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ１は、下記のものから選択される。
【化１９】
2019536791.tif 000021
【０１１０】
別の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、下記のものから選択される。
【化２０】
2019536791.tif 000022
【０１１１】
別の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は下記のものである。
【化２１】
2019536791.tif 000023
【０１１２】
１実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はメトキシである。
【０１１６】
１実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ２はメトキシであり、そして、Ｒ３はＨである。
【０１２０】
１実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はＨであり、そして、Ｒ７はＨである。
【０１２４】
１実施形態において、環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、下記のものから選択される。
【化２２】
2019536791.tif 000024
2019536791.tif 000025
【０１２５】
別の実施形態において、環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、下記のものから選択される。
【化２３】
2019536791.tif 000026
2019536791.tif 000027
【０１２６】
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そして、
Ｒ１は、下記のものから選択される。
【化２４】
2019536791.tif 000028
【０１２７】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）を有するか、薬学的に許容されるその塩であり、
【化２５】
2019536791.tif 000029
【０１２８】
式中、
環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、
【化２６】
2019536791.tif 000030
2019536791.tif 000031
【０１２９】
から選択され；
Ｒ１はフェニル基であり、当該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される］で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；そして、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１３０】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物についての可変要素Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、互いに独立に選択される。
【０１３１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
【０１３２】
理解すべき点として、上記実施形態のいずれも１以上の別の実施形態と組み合わせることができる。
【０１３３】
本発明の他の実施形態には、下記のものを含む：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤、の医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は、各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｋ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法。
【０１３４】
本発明のさらなる実施形態には、下記のものを含む：
（ｌ）有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｍ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｌ）の医薬組成物、
（ｎ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｍ）の医薬組成物、
（ｏ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤、の医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と第２の治療用薬剤は、各々その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される、医薬の組合せ、
（ｐ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｏ）の組合せ、
（ｑ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｒ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｓ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｒ）の方法、
（ｔ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｓ）の方法、
（ｕ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｖ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法。
【０１３５】
本発明のさらなる実施形態には、下記のものを含む：
（ｗ）有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｘ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｗ）の医薬組成物、
（ｙ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｘ）の医薬組成物、
（ｚ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）若しくは薬学的に許容されるその塩、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤、である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される、医薬の組合せ、
（ａａ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｚ）の組合せ、
（ｂｂ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｃｃ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｄｄ）式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｃｃ）の方法、
（ｅｅ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄｄ）の方法、
（ｆｆ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇｇ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法。
【０１３６】
また、本発明は、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＩＶ複製の阻害、或いは（ｃ）ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減における、（ｉ）そのための、（ｉｉ）医薬としての使用のための、或いは（ｉｉｉ）医薬の調製における使用のための、本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節薬から選択される１以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１３７】
本発明の追加の実施形態は、上記の（ａ）〜（ｇｇ）に示した医薬組成物、組合せ及び方法、並びに先の段落に示した使用を含み、ここで、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型又は特徴のうちの一つである化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、適切には薬学的に許容される塩又は水和物の形態で使用してもよい。
【０１３８】
さらに理解すべき点として、上記に（ａ）〜（ｇｇ）として示した組成物及び方法の実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むものと理解される。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、下記の実施例に示した化合物２〜２０７、及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知又は容易に製造される原料から製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を下記の実施例に記載し、下記の図式１〜４にその概要を示す。別途合成経路及び類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０１４１】
図式１
図式１に、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な方法を記載している。
【化２７】
2019536791.tif 000032
【０１４２】
ここで、Ｘ及びＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義の通りであり；ｎは１、２又は３であり；そして、ＹはＯ又は置換された若しくは未置換の窒素原子である。
【０１４３】
コウジ酸をＴＨＰエーテルとして保護して化合物Ａを得て、それをホルムアルデヒドと縮合させて、化合物Ｂを得る。より酸性の高いヒドロキシルの保護によって化合物Ｃを得て、それを酸化して酸Ｄを得る。酸性条件下でのＴＨＰの除去と同時にエステル化を行うことで化合物Ｅを得て、それをメシレートＦとして活性化する。化合物Ｆについて、一連の置換反応を行って、化合物Ｈを得る。ガーナーアルデヒドによるオレフィン化によってＩを得て、それを水素化して化合物Ｊを得る。ヒドロキシルの再保護とそれに続くＢＯＣ−アセタールの酸介在脱保護によって、化合物Ｌを得る。化合物Ｌの環化によって化合物Ｍを得て、それを酸化して化合物Ｎを得る。好適に官能化されたジアミン又はアミノアルコールとの縮合によって、化合物Ｏを得る。ハロゲン転移によって化合物Ｐを得て、それについて、遷移金属介在カルボニル化又は交差カップリングを行って、化合物Ｑを得る。最後に、化合物Ｑの脱保護によって、化合物Ｒを得る。
【０１４４】
図式２に、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な別の方法を記載している。
【０１４５】
図式２
【化２８】
2019536791.tif 000033
【０１４６】
ここで、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義の通りであり；ｎは１、２又は３であり；そして、ＹはＯ又は置換された若しくは未置換の窒素原子である。
【０１４７】
化合物Ｋをハロゲン転移条件に付して、化合物Ｓを得る。酸介在脱保護によって化合物Ｔを得て、それを環化させることで化合物Ｕを得る。置換によって化合物Ｖを得て、それを酸化して化合物Ｗを得る。次に、図式１に描かれた方法に従って、化合物Ｗを最終化合物Ｘに変換する。
【０１４８】
図式３に、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な別の方法を記載している。
【０１４９】
図式３
【化２９】
2019536791.tif 000034
【０１５０】
化合物Ｙを酸化して化合物Ｚを得て、それをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて、化合物ＡＡを得る。ケン化によって化合物ＢＢを得て、それを好適な有機金属試薬と反応させて化合物ＣＣを得る。エステル化によって化合物ＤＤを得る。次に、図式１に描かされた方法に従って、化合物ＤＤを最終化合物ＥＥに変換する。
【０１５１】
図式４に、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な追加の方法を記載している。
【０１５２】
図式４
【化３０】
2019536791.tif 000035
【０１５３】
化合物ＪをメチルエーテルＦＦに変換する。酸介在脱保護によって化合物ＧＧを得て、それを環化させて化合物ＨＨを得る。好適に官能化されたアミノアルキルハライドとの縮合によって化合物ＩＩを得る。酸化によって化合物ＪＪを得て、それについて塩基介在環化を行って化合物ＫＫを得る。次に、図式１に描かされた方法に従って、化合物ＫＫを最終化合物ＬＬに変換する。
【実施例】
【０１５４】
一般法
本明細書に記載の化合物は、適切な材料を用い下記の図式及び実施例の手順に従って製造することができ、それらはさらに下記の具体例によって例示される。しかしながら、実施例で示される化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。それらの実施例はさらに、本発明の化合物の製造についての詳細を示す。当業者であれば、下記の製造手順の条件及び工程の既知の変形形態を用いて、これらの化合物を製造することが可能であることは容易に理解するであろう。別段の断りがない限り、濃縮は、減圧下での揮発性成分の除去（例えば、ロータリーエバポレーション）を指す。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。別段の断りがない限り、質量スペクトラム（ＭＳ）は、陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン−質量分析（ＥＳＩ）によって測定したものであり、ｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを指す。別段の断りがない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、４００−５００ＭＨｚで環境温度で記録した。別段の断りがない限り、ＲＰ−ＨＰＬＣは、溶離液として、トリフルオロ酢酸で調整したアセトニトリル及び水を用いる勾配溶離を行う、Ｃ１８−官能化分取若しくは半分取カラムでの逆相ＨＰＬＣを指し、分画を凍結乾燥するかロータリーエバポレーションによって減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製は、指定の溶媒系を用いて溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーシステム（例えば、ＩＳＣＯ又はＢｉｏｔａｇｅ）及び市販のプレパックシリカゲルカラムを用いて行った。実験手順及び化合物表において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、ラセミ体として合成した。別段の断りがない限り、立体異性体に関しては、エナンチオマーＡ又は１は、分離の時点で、先に溶出するエナンチオマーを指し、エナンチオマーＢ又は２は、後で溶出するエナンチオマーを指し、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同一若しくは異なる溶出順序を持っている可能性とは無関係に、所定のエナンチオマーシリーズについての合成手順のそれ以降の手順を通じて維持される。別段の断りがない限り、ジアステレオマーＡ又は１は、先に溶出するジアステレオマーを指し、ジアステレオマーＢ又は２は、後で溶出するジアステレオマーを指し、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同じ若しくは異なる溶出順序を持っている可能性とは無関係に所定のジアステレオマーシリーズについての合成手順のそれ以降の手順を通じて維持される。ジアステレオマーの相対立体化学は、標準的なＮＭＲ技術を用いることで割り当てた。
【０１５５】
実施例１
中間体化合物１の製造
【化３１】
2019536791.tif 000036
【０１５６】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１ａの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００リットルリアクター中に、５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｋｇ、３５．１８ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０リットル）中溶液及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５４ｋｇ、４２．０８ｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。続いて、１０℃で２０分以内にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６０ｇ、３１５ｍｍｏｌ、０．０１当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を水酸化ナトリウム（５Ｍ）でｐＨ７に調節した。有機層をブライン１０リットルで１回洗浄し、そして、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１ａを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１５７】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１ｂの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０リットル四頸丸底フラスコ中に、Ｉｎｔ−１ａ（５．５ｋｇ、２４．３１ｍｏｌ、１．００当量）の水溶液（水２７．５リットル）、水酸化ナトリウム（９７３．５ｇ、２４．３４ｍｏｌ、１．００当量）及びホルムアルデヒド（２．１５ｋｇ、２６．４９ｍｏｌ、１．０９当量、３７％水溶液）を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶液のｐＨ値を酢酸でｐＨ５に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２０リットルで５回）、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン５リットルで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１５８】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１ｃの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０リットル四頸丸底フラスコ中に、Ｉｎｔ−１ｂ（５．６ｋｇ、２１．８５ｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０リットル）中溶液、炭酸カリウム（６．０４ｋｇ、４３．７０ｍｏｌ、２．００当量）及び臭化ベンジル（３．９３ｋｇ、２２．９８ｍｏｌ、１．０５当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。水１００リットルに投入することで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２０リットルで３回）、有機層を合わせ、そして、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１５９】
段階Ｄ−中間体化合物１の合成
５０リットル四頸丸底フラスコ中に、Ｉｎｔ−１ｃ（５ｋｇ、１４．４４ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２５リットル）中溶液を入れ、続いて、ＫＢｒ（３４３．６ｇ、２．８９ｍｏｌ、０．２０当量）の水溶液（水５リットル）、ＫＨＣＯ３（５．０５８ｋｇ、５０．５８ｍｏｌ、３．５０当量）の水溶液（水２０リットル）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（４０．７５ｇ、０．０２当量）を入れた。その後、５℃で攪拌しながら４時間かけてＮａＣｌＯ（３０ｋｇ、３２％）を滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（１０リットルで２回）、水層を合わせた。合わせた水系部分のｐＨ値を塩化水素水溶液（６Ｍ）でｐＨ３に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２０リットルで３回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして、減圧下に濃縮して化合物１を得た。１Ｈ  ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（５Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、５．６５（２Ｈ、ｓ）、４．７６（１Ｈ、ｓ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．９０（６Ｈ、ｍ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ７の計算値：３６０．１、実測値：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例２
化合物２の製造
【化３２】
2019536791.tif 000037
【０１６１】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ａの合成
化合物１（１５．０３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で４Ｎ  ＨＣｌ／メタノール（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、有機層を減圧下に濃縮してＩｎｔ−２ａを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１５Ｈ１４Ｏ６の計算値：２９０．１、実測値：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
メチルＩｎｔ−２ａ（１１．２７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．１７ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（６．３ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下に濃縮してＩｎｔ−２ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ１６Ｈ１６Ｏ８Ｓの計算値：３６８．１、実測値：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｃの合成
Ｉｎｔ−２ｂ（１１．９５ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＮａＢｒ（６．５４ｇ、６４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５０分間撹拌後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０から１０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ５の計算値：３５２．０、３５４．０、実測値：３５３．０、３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
Ｉｎｔ−２ｃ（９．０２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、亜リン酸トリメチル（３１．７ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８６時間加熱還流した。過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留によって除去し、そして、得られた油状残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１７Ｈ１９Ｏ８Ｐの計算値：３８２．１、実測値：３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｅの合成
Ｉｎｔ−２ｄ（７．６７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、窒素下で、２Ｍリチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（１２．９３ｍＬ、２５．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．９ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることで混合物を反応停止し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．５９−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、６．１５−６．２７（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．５７（ｍ、３Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、１．４２−１．６６（ｍ、１５Ｈ）。質量分析；Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ８の計算値：４８５．２、実測値：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｆの合成
Ｉｎｔ−２ｅ（５．４９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中混合物を、室温でＨ２（１気圧）下に１０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−２ｆを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。質量分析；Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ８の計算値：３９７．２、実測値：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｇの合成
Ｉｎｔ−２ｆ（３．９６ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．１３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０℃で臭化ベンジル（３．４０ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ、１５Ｈ）。質量分析；Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ８の計算値：４８７．２、実測値：４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｈの合成
Ｉｎｔ−２ｇ（４．３６ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して粗Ｉｎｔ−２ｈを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ６の計算値：３４７．１、実測値：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
段階Ｉ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｉの合成
Ｉｎｔ−２ｈ（３．１４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を９０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｉを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３２−７．４６（ｍ、５Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．１１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５の計算値：３２９．１、実測値：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
段階Ｊ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｊの合成
Ｉｎｔ−２ｉ（１．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でデス−マーチン試薬（７．５３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ７に調節し、そして、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｊを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．５１（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５の計算値：３２７．１、実測値：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
段階Ｋ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｋの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（１．５６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、２−アミノエタノール（８７０．８ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（８５５．３ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波加熱により７０℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｋを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６−５．３８（ｍ、２Ｈ）、４．８４−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、３Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．２８（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値：３３８．１、実測値：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
段階Ｌ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｌの合成
Ｉｎｔ−２ｋ（９３３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液（５ｍＬ）、５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｌを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ、３Ｈ）、５．１２−５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．９６−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．５５（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４の計算値：４６４．０、実測値：４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
段階Ｍ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｍの合成
Ｉｎｔ−２ｌ（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を０．５Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｍ−１（トランス）及びＩｎｔ−２ｍ−２（シス）を得た。
【０１７４】
Ｉｎｔ−２ｍ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、５Ｈ）６．９６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．４４．４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．３５（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５２３．１、実測値：５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
Ｉｎｔ−２ｍ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、５Ｈ）７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５２３．１、実測値：５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
Ｉｎｔ−２ｍ−１（トランス）のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、４５％メタノール／ＳＣ−ＣＯ２、２００ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−２ｍ−１ａ（トランス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−２ｍ−１ｂ（トランス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０１７７】
Ｉｎｔ−２ｍ−２（シス）のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（ＯＤ、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、４５％メタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、２００ｍＬ／分）によって行って、Ｉｎｔ−２ｍ−２ａ（シス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−２ｍ−２ｂ（シス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０１７８】
段階Ｎ−化合物２の合成
Ｉｎｔ−２ｍ−１ａ（トランス、エナンチオマーＡ）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１２１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で４時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ、１Ｈ）４．８９−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．７６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：４３３．１、実測値：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例２に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表１】
2019536791.tif 000038
【表２】
2019536791.tif 000039
【表３】
2019536791.tif 000040
2019536791.tif 000041
2019536791.tif 000042
【表４】
2019536791.tif 000043
2019536791.tif 000044
2019536791.tif 000045
【０１８０】
実施例３
化合物２６の製造
【化３３】
2019536791.tif 000046
【０１８１】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−３ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、室温で酢酸（１．０ｍＬ）及び（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．７５７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：３０から１：２０）を用いて精製して、Ｉｎｔ−３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．３８−６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．３０（ｍ、３Ｈ）、４．８５−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４５（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：３５２．１、実測値：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−３ｂの合成
Ｉｎｔ−３ａ（６５０ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７９６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（１．６６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間還流させ、冷却して室温とし、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液１０ｍＬで反応停止し、１０％  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７．０に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：３０から１：２０）を用いて精製して、Ｉｎｔ−３ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．９６−５．３０（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２１−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ２Ｏ４の計算値：４７８．０、実測値：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−３ｃの合成
Ｉｎｔ−３ｂ（７００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４８３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（１１９７ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、そして、濾過した。濾液を、０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１から１：１）、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−３ｃ−１（トランス）及びＩｎｔ−３ｃ−２（シス）を得た。
【０１８４】
Ｉｎｔ−３ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４１（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
Ｉｎｔ−３ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．２９−５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．１０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
Ｉｎｔ−３ｃ−１（トランス）のジアステレオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、４０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、４０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３８℃）によって行って、Ｉｎｔ−３ｃ−１ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）及びＩｎｔ−３ｃ−１ｂ（トランス、ジアステレオマーＢ）を得た。
【０１８７】
Ｉｎｔ−３ｃ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．２６−５．２８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４２（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
Ｉｎｔ−３ｃ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．３１−５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６−５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
段階Ｄ−化合物２６の合成
Ｉｎｔ−３ｃ−１ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）（６８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（５５．３ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、３Ｈ）、４．０５−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４９（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４３１．１、実測値：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例３に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表５】
2019536791.tif 000047
【表６】
2019536791.tif 000048
【０１９１】
実施例４
化合物３２の製造
【化３４】
2019536791.tif 000049
【０１９２】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、室温で酢酸（１．０ｍＬ）及び（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．７５７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：３０から１：２０）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．３８−６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．３０（ｍ、３Ｈ）、４．８５−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４５（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：３５２．１、実測値：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
Ｉｎｔ−４ａ（３２５ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（７９６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（８３０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間還流させ、冷却して室温とし、そして、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨをｐＨ７に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：３０から１：２０）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．９６−５．３０（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２１−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ２Ｏ４の計算値：４７８．０、実測値：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
Ｉｎｔ−４ｂ（４００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４８３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（１１９７ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で３．５時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、そして、濾過した。濾液を０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１から１：１）、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｃ−１（トランス）及びＩｎｔ−４ｃ−２（シス）を得た。
【０１９５】
Ｉｎｔ−４ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４１（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
Ｉｎｔ−４ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３４（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
Ｉｎｔ−４ｃ−１（トランス）のジアステレオマーへの分離を、ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、４０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）／ＳＣ−ＣＯ２、２２０ｎｍ、３８℃）によって行って、Ｉｎｔ−４ｃ−１ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）及びＩｎｔ−４ｃ−１ｂ（トランス、ジアステレオマーＢ）を得た。
【０１９８】
Ｉｎｔ−４ｃ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２２。
【０１９９】
Ｉｎｔ−４ｃ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２２。
【０２００】
段階Ｄ−化合物３２の合成
Ｉｎｔ−４ｃ−１ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）（６８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（５５．３ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、３Ｈ）、４．０５−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４９（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４３１．１、実測値：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例４に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表７】
2019536791.tif 000050
【表８】
2019536791.tif 000051
【０２０２】
実施例５
化合物３５の製造
【化３５】
2019536791.tif 000052
【０２０３】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−５ａの合成
Ｉｎｔ−４ｂ（３８０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４５９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７８ｍＬ、１５．８９ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（１２６８ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして、濾過して固体を除去した。濾液を０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ａ−１（トランス）及びＩｎｔ−５ａ−２（シス）を得た。
【０２０４】
Ｉｎｔ−５ａ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、１Ｈ）、３．４１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．４７（ｄｄ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
Ｉｎｔ−５ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．９６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３５（ｄ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
Ｉｎｔ−５ａ−１（トランス）のジアステレオマーへの分離を、ＳＦＣ（ＯＤ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、５５％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３８℃）によって行って、化合物Ｉｎｔ−５ａ−１ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）及びＩｎｔ−５ａ−１ｂ（トランス、ジアステレオマーＢ）を得た。
【０２０７】
Ｉｎｔ−５ａ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．６６（ｔ、１Ｈ）、３．４１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．４１（ｄ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
Ｉｎｔ−５ａ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．９７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４１（ｄ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
Ｉｎｔ−５ａ−２（シス）の分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、５５％エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３８℃）によって行って、Ｉｎｔ−５ａ−２（シス、ジアステレオマーＡ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．９６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３４（ｄ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
段階Ｂ−化合物３５の合成
Ｉｎｔ−５ａ−１ａ（８２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（６４．６ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．０３−５．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．５１（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：４４７．１、実測値：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例５に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表９】
2019536791.tif 000053
【表１０】
2019536791.tif 000054
【０２１２】
実施例６
化合物３８の製造
【化３６】
2019536791.tif 000055
【０２１３】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（３００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１３７７ｍｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び酢酸（１．５８ｍＬ）中溶液。混合物を８０℃で０．５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．４３−６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：３５２．１、実測値：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ｂの合成
Ｉｎｔ−６ａ（１７０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、８０℃でｍ−ＣＰＢＡ（４１６ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（４３４ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、ＣＨＣｌ３／２−プロパノール（体積比＝３：１）で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（６ｍＬで２回）、５％ＮａＯＨ溶液（４ｍＬで２回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−６ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．２９−５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．９６−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．４１（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ２Ｏ４の計算値：４７８．０、実測値：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ｃの合成
Ｉｎｔ−６ｂ（１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（５０２．７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０７．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８２．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１から１：２）を用いて精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマーの分離を、ＳＦＣ（ＯＤ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、４０％エタノール＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、化合物Ｉｎｔ−６ｃ−１ａ（シス、ジアステレオマーＡ）、Ｉｎｔ−６ｃ−１ｂ（シス、ジアステレオマーＢ）、Ｉｎｔ−６ｃ−２ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）、Ｉｎｔ−６ｃ−２ｂ（トランス、ジアステレオマーＢ）を得た。
【０２１６】
Ｉｎｔ−６ｃ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．９８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７８（ｍ、３Ｈ）、４．４４−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
Ｉｎｔ−６ｃ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．９６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．３２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−５．１７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．１０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
Ｉｎｔ−６ｃ−２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７−１０．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．２１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
Ｉｎｔ−６ｃ−２ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．３８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．２２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
段階Ｄ−化合物３８の合成
化合物Ｉｎｔ−６ｃ−１ａ（シス、ジアステレオマーＡ）（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１５．７６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１．５時間加熱し、冷却して室温とした。粗混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．０９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．６８（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：４４７．１、実測値：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例６に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表１１】
2019536791.tif 000056
【表１２】
2019536791.tif 000057
【０２２２】
実施例７
化合物４２の製造
【化３７】
2019536791.tif 000058
【０２２３】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（１．２５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．４３４ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で０．５時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．４３−６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：３５２．１、実測値：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−７ａ（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．４４９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（２．５５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、そして、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４１（ｍ、３Ｈ）、５．３６−５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、１．３５−１．４７（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ２Ｏ４の計算値：４７８．０、実測値：４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｃの合成
Ｉｎｔ−７ｂ（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（１．６６８ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５１ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８３ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ、５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｃを得た。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ジアステレオマーの分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＯＪ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ、４０％メタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、２００ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、先に溶出する化合物Ｉｎｔ−７ｃ−２ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）及び後で溶出するＩｎｔ−７ｃ−１ｂ（シス、ジアステレオマーＢ）及び混合物を得て、その混合物はＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、５５％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）を用いてさらに精製して、先に溶出する化合物Ｉｎｔ−７ｃ−１ａ（シス、ジアステレオマーＡ）及び後で溶出するＩｎｔ−７ｃ−２ｂ（トランス、ジアステレオマーＢ）を得た。
【０２２７】
Ｉｎｔ−７ｃ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７−１０．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
Ｉｎｔ−７ｃ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７−１０．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
Ｉｎｔ−７ｃ−２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
Ｉｎｔ−７ｃ−２ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．３１−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５３７．１、実測値：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
段階Ｄ−化合物４２の合成
Ｉｎｔ−７ｃ−１ａ（シス、ジアステレオマーＡ）（１６０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１２６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５９−１１．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．５３−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．７２、１１．９１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：４４７．１、実測値：４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例７に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表１３】
2019536791.tif 000059
【表１４】
2019536791.tif 000060
【０２３３】
実施例８
化合物４６の製造
【化３８】
2019536791.tif 000061
【０２３４】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ａの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０リットル四頸丸底フラスコに、Ｉｎｔ−２ｆ（２５０ｇ、６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５リットル）中溶液、炭酸カリウム（２６１ｇ、１．８９ｍｏｌ、３．００当量）及びＭｅＩ（１７９ｇ、１．２６ｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。水（１０リットル）を加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２リットルで３回）、合わせた有機部分を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：５）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｍ、１２Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、８Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ８の計算値：４１１．２、実測値：４３４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３５】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｂの合成
Ｉｎｔ−８ａ（６．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中混合物を、０℃でトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、そして、減圧下で濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２時間加熱還流し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−８ｂを得た。
【０２３６】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｃの合成
Ｉｎｔ−８ｂ（３．８ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を２時間還流した。混合物を減圧下に濃縮してＩｎｔ−８ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ５＋の計算値：２８２．１、実測値：２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｄの合成
Ｉｎｔ−８ｃ（２００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、２−クロロエタンアミン（１６９ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を８０℃で８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、５．２６−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５１（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：３００．１、実測値：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｅの合成
Ｉｎｔ−８ｄ（８０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を、０℃でデス−マーチン試薬（２２６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして、混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｅを得た。質量分析；Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：２９８．１、実測値：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｆの合成
Ｉｎｔ−８ｅ（９０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨＣＯ３（５０．６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で３０分間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９１−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１８（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４の計算値：２６２．１、実測値：２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｇの合成
Ｉｎｔ−８ｆ（６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（８１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。粗物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）によって直接精製して、Ｉｎｔ−８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．９４−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ４の計算値：３４０．０、実測値：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｈの合成
Ｉｎｔ−８ｇ（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．７７ｍｇ、５．８６μｍｏｌ）及び１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１３０℃で１時間にわたりマイクロ波照射で加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｈを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７４−４．７８（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．８１−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４５４．１、実測値：４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
段階Ｉ−化合物４６の合成
Ｉｎｔ−８ｈ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、無水塩化リチウム（１０．９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して化合物４６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．９９−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、３．２４−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１１（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４４０．１、実測値：４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例９
化合物４７の製造
【化３９】
2019536791.tif 000062
【０２４４】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−９ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパン−１−オール（７５．６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波照射で７０℃で３０分間加熱し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）を用いて精製して、Ｉｎｔ−９ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．３７−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．７９−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：３５２．１、実測値：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−９ｂの合成
Ｉｎｔ−９ａ（７２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１５３．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び次に３−クロロ過安息香酸（１１７．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨＣｌ３／イソプロパノール＝３／１に溶かし、亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を用いて精製して、Ｉｎｔ−９ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、５．２８−５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．５８（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ２Ｏ４の計算値：４７８．０、実測値：４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−９ｃの合成
Ｉｎｔ−９ｂ（６００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９６ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（６０１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２９０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−９ｃ−１（シス）及びＩｎｔ−９ｃ−２（トランス）を得た。
【０２４７】
Ｉｎｔ−９ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．１。
【０２４８】
Ｉｎｔ−９ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．０３−４．２６（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．１。
【０２４９】
Ｉｎｔ−９ｃ−１（シス）のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（カラム：ＡＳ  ２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、条件：塩基−ＭｅＯＨ、開始Ｂ４０％、流量：７０ｍＬ／分、注入：８０、波長：２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−９ｃ−１ａ（シス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−９ｃ−１ｂ（シス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０２５０】
Ｉｎｔ−９ｃ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．１。
【０２５１】
Ｉｎｔ−９ｃ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．９５−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．１。
【０２５２】
Ｉｎｔ−９ｃ−２（トランス）のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（カラム：ＡＳ２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、条件：塩基−ＭｅＯＨ、開始Ｂ３５％、流量：７０ｍＬ／分、注入：１２０、波長：２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−９ｃ−２ａ（トランス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−９ｃ−２ｂ（トランス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０２５３】
Ｉｎｔ−９ｃ−２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．１。
【０２５４】
Ｉｎｔ−９ｃ−２ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．１。
【０２５５】
段階Ｄ−化合物４７の合成
Ｉｎｔ−９ｃ−１ｂ（シス、エナンチオマーＢ）（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（５５．２ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７５℃で３時間加熱した。それを冷却して室温とし、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ、１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８．０。
【０２５６】
実施例９に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表１５】
2019536791.tif 000063
2019536791.tif 000064
【表１６】
2019536791.tif 000065
2019536791.tif 000066
【０２５７】
実施例１０
化合物６０の製造
【化４０】
2019536791.tif 000067
【０２５８】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．４ｍＬ）及び（Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール（２．７２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌し、冷却して室温とし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、Ｉｎｔ−１０ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．３８−６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７７−４．１８（ｍ、３Ｈ）、２．９０−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．２５（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値：３６６．２、実測値：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
Ｉｎｔ−１０ａ（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（１１８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（１２３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、そして、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．１４−５．３４（ｍ、２Ｈ）、４．８２−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２１ＩＮ２Ｏ４の計算値：４９２．１、実測値：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
Ｉｎｔ−１０ｂ（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（４３６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．５２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、酢酸エチルで希釈した（８０ｍＬで２回）。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｃ−１（シス）及び化合物Ｉｎｔ−１０ｃ−２（トランス）を得た。
【０２６１】
Ｉｎｔ−１０ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５３５．２、実測値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
Ｉｎｔ−１０ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．２２−５．３２（ｍ、２Ｈ）、４．８９−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．８９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２５（ｍ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５３５．２、実測値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
Ｉｎｔ−１０ｃ−１（シス）のジアステレオマーへの分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、３０％メタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、６０ｍＬ／分、３８℃、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１０ｃ−１ａ（シス、ジアステレオマーＡ）及びＩｎｔ−１０ｃ−１ｂ（シス、ジアステレオマーＢ）を得た。
【０２６４】
Ｉｎｔ−１０ｃ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．２２−５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．０７−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６５】
Ｉｎｔ−１０ｃ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６６】
Ｉｎｔ−１０ｃ−２（トランス）のジアステレオマーへの分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、３０％メタノール０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、６０ｍＬ／分、３８℃、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１０ｃ−２ａ（トランス、ジアステレオマーＡ）及びＩｎｔ−１０ｃ−２ｂ（トランス、ジアステレオマーＢ）を得た。
【０２６７】
Ｉｎｔ−１０ｃ−２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．６６（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６８】
Ｉｎｔ−１０ｃ−２ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６９】
段階Ｄ−化合物６０の合成
Ｉｎｔ−１０ｃ−１ａ（シス、ジアステレオマーＡ）（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１９．８７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素（１気圧）下に３０℃で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物６０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．２０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５０（ｍ、４Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４４５．１、実測値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例１０に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表１７】
2019536791.tif 000068
【表１８】
2019536791.tif 000069
【０２７１】
実施例１１
化合物６４の製造
【化４１】
2019536791.tif 000070
【０２７２】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．３ｍＬ）及び４−アミノブタン−１−オール（１０８９ｍｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２．５時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１１ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．３０−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．０３（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値：３６６．２、実測値：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｂの合成
Ｉｎｔ−１１ａ（２００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、メタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（４７２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（４９３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１１ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．３２−５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６８（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２１ＩＮ２Ｏ４の計算値：４９２．１、実測値：４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｃの合成
Ｉｎｔ−１１ｂのジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（３２４ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６３ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ、１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１１ｃ−１（シス）及びＩｎｔ−１１ｃ−２（トランス）を得た。
【０２７５】
Ｉｎｔ−１１ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９１−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０９（ｍ、４Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５５１．２、実測値：５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
Ｉｎｔ−１１ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．８９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、４Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：５５１．２、実測値：５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
Ｉｎｔ−１１ｃ−１のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、２０μｍ、４０％メタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１１ｃ−１ａ（シス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１１ｃ−１ｂ（シス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０２７８】
Ｉｎｔ−１１ｃ−２のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、２０μｍ、４０％メタノール（０．１％Ｈ３・Ｈ２Ｏ）／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１１ｃ−２ａ（トランス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１１ｃ−２ｂ（トランス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０２７９】
段階Ｄ−化合物６４の合成
化合物Ｉｎｔ−１１ｃ−１ａ（シス、エナンチオマーＡ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（７．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却して室温とし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物６４（シス、エナンチオマーＡ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．３５（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．９７（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値：４６１．１、実測値：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例１１に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表１９】
2019536791.tif 000071
【表２０】
2019536791.tif 000072
【０２８１】
実施例１２
化合物６８の製造
【化４２】
2019536791.tif 000073
【０２８２】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ａの合成
Ｉｎｔ−１１ｂ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（１１６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８５℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ａ−１（トランス）及び化合物Ｉｎｔ−１２ａ−２（シス）を得た。
【０２８３】
Ｉｎｔ−１２ａ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．３５−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、１Ｈ）。１．８０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５３５．２、実測値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
Ｉｎｔ−１２ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．７７−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１７−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．７９−１．８２（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５３５．２、実測値：５３６．２（Μ＋Η）＋。
【０２８５】
Ｉｎｔ−１２ａ−１（トランス）のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ、４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＳＣ−ＣＯ２、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１２ａ−１ａ（トランス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１２ａ−１ｂ（トランス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０２８６】
Ｉｎｔ−１２ａ−２（シス）のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、５％から４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＳＣ−ＣＯ２、３ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１２ａ−２ａ（シス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１２ａ−２ｂ（シス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０２８７】
段階Ｂ−化合物６８の合成
Ｉｎｔ−１２ａ−１ａ（トランス、エナンチオマーＡ）（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（８．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で１．５時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物６８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．２７（ｍ、３Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４４５．１、実測値：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例１２に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表２１】
2019536791.tif 000074
【表２２】
2019536791.tif 000075
2019536791.tif 000076
【０２８９】
実施例１３
化合物７２の製造
【化４３】
2019536791.tif 000077
【０２９０】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ａの合成
Ｉｎｔ−２ｇ（２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（４．５１ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、混合物を、−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．４６９ｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。１５℃でメタノール（５ｍＬ）によって反応停止し、続いて、飽和ＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−Ｉ３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．５８（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）３．７９−４．０５（ｍ、６Ｈ）、２．２９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．６２（ｍ、１５Ｈ）。質量分析；Ｃ２６Ｈ３２ＢｒＮＯ８の計算値：５６５．１、実測値：５６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｂの合成
Ｉｎｔ−１３ａ（０．８ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を低温（即ち、室温より低い温度）で減圧下に濃縮して粗Ｉｎｔ−１３ｂを得て、それをそれ以上精製せずに、次の段階で直接用いた。
【０２９２】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｃの合成
Ｉｎｔ−１３ｂ（０．６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１３ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．５７−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０２−５．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．９６（ｍ、６Ｈ）、２．４４−２．８８（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ５の計算値：４０７．０、実測値：４０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｄの合成
Ｉｎｔ−１３ｃ（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、四フッ化ホウ酸銀（Ｉ）（９５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）で処理し、３０℃で４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１３ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．６１（ｍ、５Ｈ）、６．３６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３９−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．８６−５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．６６（ｍ、１Ｈ）４．０１−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８３（ｍ、３Ｈ）３．３５−３．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３６−２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−２．１９（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ６の計算値：３５９．１、実測値：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｅの合成
Ｉｎｔ−１３ｄ（８００ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン試薬（１８８８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１３ｅを得た。質量分析；Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ６の計算値：３５７．１、実測値：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｆの合成
Ｉｎｔ−１３ｅ（６００ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．４ｍＬ）及び２−アミノエタノール（５１３ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１３ｆを得た。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５の計算値：３６８．１、実測値：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｇの合成
Ｉｎｔ−１３ｆ（４００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（７３３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（７０３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１３ｇを得た。質量分析；Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ２Ｏ５の計算値：４９４．０、実測値：４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｈの合成
Ｉｎｔ−１３ｇ（３００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（３４７ｍｇ、２．４２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１．５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１３ｈ−１（トランス−１）、Ｉｎｔ−１３ｈ−２（トランス−２）、Ｉｎｔ−１３ｈ−３（シス−１）及びＩｎｔ−１３ｈ−４（シス−２）を得て、ここで、トランス又はシスは、環縮合箇所の炭素（星印で示されたもの）の相対立体化学を指す。
【０２９８】
Ｉｎｔ−１３ｈ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７５−１０．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０３（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
Ｉｎｔ−１３ｈ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．７０−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．９２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２１（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
Ｉｎｔ−１３ｈ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７３−６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．９０−６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．７９（ｍ、５Ｈ）、３．６０−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４８（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
Ｉｎｔ−１３ｈ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．６８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．５７−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．３３−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
Ｉｎｔ−１３ｈ−１（トランス−１）の分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、５０％ＩＰＡ／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１３ｈ−１ａ（トランス−１、エナンチオマーＡ（ＳＦＣ  Ｒｔ＝３．５９分）及びＩｎｔ−１３ｈ−１ｂ（トランス−１、エナンチオマーＢ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．５３分）を得た。
【０３０３】
Ｉｎｔ−１３ｈ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７５−１０．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４３（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
Ｉｎｔ−１３ｈ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７５−１０．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４３（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０７（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
Ｉｎｔ−１３ｈ−２（トランス−２）の分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、２０％エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１３ｈ−２ａ（トランス−２、エナンチオマーＡ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．１１５分）及びＩｎｔ−１３ｈ−２ｂ（トランス−２、エナンチオマーＢ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．２１分）を得た。
【０３０６】
Ｉｎｔ−１３ｈ−２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８６−９．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．５１−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
Ｉｎｔ−１３ｈ−２ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８８−９．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７９−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．５３−５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
Ｉｎｔ−１３ｈ−３（シス−１）の分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、３５％エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、５０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１３ｈ−３ａ（シス−１、エナンチオマーＡ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．２３分）及びＩｎｔ−１３ｈ−３ｂ（シス−１、エナンチオマーＢ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．５４分）を得た。
【０３０９】
Ｉｎｔ−１３ｈ−３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．８５（ｍ、５Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
Ｉｎｔ−１３ｈ−３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．８５（ｍ、５Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
Ｉｎｔ−１３ｈ−４（シス−２）の分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、３５％エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、５０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１３ｈ−４ａ（シス−２、エナンチオマーＡ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．０７２分）及びＩｎｔ−１３ｈ−４ｂ（シス−２、エナンチオマーＢ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．３８５分）を得た。
【０３１２】
Ｉｎｔ−１３ｈ−４ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．５７−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．７３（ｍ、５Ｈ）、３．８４−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４２（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
Ｉｎｔ−１３ｈ−４ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．５７−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．７５（ｍ、５Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４３（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．２、実測値：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
段階Ｉ−化合物７２の合成
Ｉｎｔ−１３ｈ−１ａ（トランス−１、エナンチオマーＡ）（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（９．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して化合物７２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．１３（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：４４７．１、実測値：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例１３に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表２３】
2019536791.tif 000078
【表２４】
2019536791.tif 000079
【０３１６】
実施例１４
化合物８０の製造
【化４４】
2019536791.tif 000080
【０３１７】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、プロパン−１，３−ジアミン（６．７９ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１５分間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１−１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．３３−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．５６（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．８１（ｍ、２Ｈ）。質量分析；の計算値Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３：３５１．２、実測値：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｂの合成
Ｉｎｔ−１４ａ（４００ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（１３４ｍｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２８℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１−７：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．３８−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．４７（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．８５（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値：３６５．２、実測値：３６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｃの合成
Ｉｎｔ−１４ｂ（２６０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１４６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１．５分間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０−１：１０）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．１８−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．０１（ｍ、６Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７１（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３の計算値：４４３．１、実測値：４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｄの合成
Ｉｎｔ−１４ｃ（２６０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（４０５ｍｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８５ｍＬ、５．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素下に８０℃で１４時間攪拌し、冷却して室温とし、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｄ−１（ジアステレオマー１）及びＩｎｔ−１４ｄ−２（ジアステレオマー２）を得た。
【０３２１】
Ｉｎｔ−１４ｄ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７３−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．２９（ｍ、３Ｈ）、４．５３−４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５３４．２、実測値：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
Ｉｎｔ−１４ｄ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．００（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．２４−５．４７（ｍ、３Ｈ）、４．５４−４．８８（ｍ、３Ｈ）、４．１５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５３４．２、実測値：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
Ｉｎｔ−１４ｄ−１のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０％メタノール／ＳＣ−ＣＯ２、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１４ｄ−１ａ（ジアステレオマー１、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１４ｄ−１ｂ（ジアステレオマー１、エナンチオマーＢ）を得た。
【０３２４】
Ｉｎｔ−１４ｄ−２のエナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０％メタノール／ＳＣ−ＣＯ２、４０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−１４ｄ−２ａ（ジアステレオマー２、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１４ｄ−２ｂ（ジアステレオマー２、エナンチオマーＢ）を得た。
【０３２５】
段階Ｅ−化合物８０の合成
Ｉｎｔ−１４ｄ−１ａ（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＣｌ（１９．０３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物８０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、４Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６０（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４４４．２、実測値：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例１４に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表２５】
2019536791.tif 000081
【表２６】
2019536791.tif 000082
【０３２７】
実施例１５
化合物８８の製造
【化４５】
2019536791.tif 000083
【０３２８】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１５ａの合成
Ｉｎｔ−２ｉ（１．５０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．９５ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（３．０７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とした。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１５ａを得た。質量分析；Ｃ１８Ｈ１８ＩＮＯ５の計算値：４５５．０、実測値：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１５ｂの合成
Ｉｎｔ−１５ａ（９００ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン試薬（１６７７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１５ｂを得た。質量分析；Ｃ１８Ｈ１６ＩＮＯ５の計算値：４５３．０、実測値：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１５ｃの合成
Ｉｎｔ−１５ｂ（７００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）及び（Ｓ）−プロパン−１，２−ジアミン（２２９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｃを異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．９９−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１６（ｍ、３Ｈ）。
【０３３１】
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１５ｄの合成
Ｉｎｔ−１５ｃ（５００ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１５ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（６６９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、５０％イソプロパノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）、続いて、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、３０％メタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）を用いて精製して、下記化合物を得た。
【０３３２】
Ｉｎｔ−１５ｄ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５３６．２、実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＦＣ：ＯＪ、Ｒｔ＝１．４６分。
【０３３３】
Ｉｎｔ−１５ｄ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．４９（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５３６．２、実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＦＣ：ＯＪ、Ｒｔ＝３．４３分。
【０３３４】
Ｉｎｔ−１５ｄ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．５３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５３６．２、実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＦＣ：ＯＪ、Ｒｔ＝１．４２分。
【０３３５】
Ｉｎｔ−１５ｅ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．５８（ｍ、３Ｈ）、４．０８−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５３６．２、実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＦＣ：ＯＪ、Ｒｔ＝１．６４分。
【０３３６】
Ｉｎｔ−１５ｅ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．６９（ｍ、４Ｈ）、４．０７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１１−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５３６．２、実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＦＣ：ＯＪ、Ｒｔ＝１．８６分。
【０３３７】
Ｉｎｔ−１５ｅ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５３６．２、実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＦＣ：ＯＪ、Ｒｔ＝３．７９分。
【０３３８】
Ｉｎｔ−１５ｅ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．６７（ｍ、３Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：５３６．２、実測値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＦＣ：ＯＪ、Ｒｔ＝１．６１分。
【０３３９】
段階Ｅ−化合物８８の合成
Ｉｎｔ−１５ｄ−１（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．９０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ、３Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：４４６．１、実測値：４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例１５に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表２７】
2019536791.tif 000084
【表２８】
2019536791.tif 000085
【０３４１】
段階Ｆ−化合物９１の合成
Ｉｎｔ−１５ｅ−１（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１．５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、９１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．７５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：４４６．１、実測値：４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例１５に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表２９】
2019536791.tif 000086
【表３０】
2019536791.tif 000087
【０３４３】
実施例１６
化合物９５の製造
【化４６】
2019536791.tif 000088
【０３４４】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１６ａ及びＩｎｔ−１６ｂの合成
Ｉｎｔ−１５ｃ（２５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（２２５ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．３０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、混合物Ａ（先に溶出）及び混合物Ｂ（後で溶出）を得た。これらの混合物のＳＦＣ分離を下記の図式に従って実施した。
【化４７】
2019536791.tif 000089
【０３４５】
混合物Ａ（７５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、３０％メタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分離して、１６ｂ−１及び１６ｂ−２及び１６ａ−１を得た。
【０３４６】
１６ｂ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．０７−５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．６０（ｍ、５Ｈ）、４．３６−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．３２（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
１６ｂ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．６０（ｍ、５Ｈ）、４．０８−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．２４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
１６ａ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７７−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１２−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．５９（ｍ、４Ｈ）、４．０７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．２２（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
混合物Ｂ（２５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、５５％ＩＰＡ／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分離して、混合物Ｂ−１（先に溶出）及び混合物Ｂ−２（後で溶出）を得た。
【０３５０】
混合物Ｂ−１をＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、３０％メタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分離して、１６ｂ−３及び１６ａ−２を得た。
【０３５１】
１６ｂ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７９−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２５（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
１６ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．０５−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．２３（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
混合物Ｂ−２（１３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、３０％メタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分離して、１６ｂ−４及びＩ６ａ−３を得た。
【０３５４】
１６ｂ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．７９−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．４０（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
１６ａ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．２３（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
段階Ｂ−化合物９５の合成
１６ｂ−１（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４３０．１、実測値：４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例１６に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表３１】
2019536791.tif 000090
【表３２】
2019536791.tif 000091
2019536791.tif 000092
【０３５８】
実施例１７
化合物１０２の製造
【化４８】
2019536791.tif 000093
【０３５９】
化合物９１（６．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（５．４８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２．８７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１０２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．８２（ｍ、４Ｈ）、４．４４−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値：４６０．１、実測値：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例１７に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表３３】
2019536791.tif 000094
2019536791.tif 000095
【０３６１】
実施例１８
化合物１１６の製造
【化４９】
2019536791.tif 000096
【０３６２】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ａの合成
Ｉｎｔ−１５ｄ−１（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（７．６２μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０時間攪拌した。混合物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）によって直接精製して、Ｉｎｔ−１８ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．９８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７−４．７７（ｍ、３Ｈ）、４．０２−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１１．１、１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓの計算値：６１４．１、実測値：６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
段階Ｂ−化合物１１６の合成
Ｉｎｔ−１８ａ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１０．３４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３６−１．４８（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓの計算値：５２４．１、実測値：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例１８に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表３４】
2019536791.tif 000097
【表３５】
2019536791.tif 000098
2019536791.tif 000099
【０３６５】
実施例１９
化合物１２０の製造
【化５０】
2019536791.tif 000100
【０３６６】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ａの合成
Ｉｎｔ−１５ｄ−１（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（１９．７９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１０．２３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．７７（ｍ、３Ｈ）、３．９９−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ５の計算値：５７８．２、実測値：５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
段階Ｂ−化合物１２０の合成
Ｉｎｔ−１９ａ（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（２５．６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔｄ、Ｊ＝９．５、１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ５の計算値：４８８．１、実測値：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例１９に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表３６】
2019536791.tif 000101
【表３７】
2019536791.tif 000102
【０３６９】
実施例２０
化合物１２４の製造
【化５１】
2019536791.tif 000103
【０３７０】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２０ａの合成
Ｉｎｔ−１５ｂ（４００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）及びＮ−メチルエタン−１，２−ジアミン（１２３ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２０ａ−１及びＩｎｔ−２０ａ−２を得た。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２ＩＮ３Ｏ４の計算値：５０７．１、実測値：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２０ｂの合成
Ｉｎｔ−２０ａ−１（２７０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６５ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（３０５ｍｇ、３．１２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）、続いて、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製、そして次にＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２０ｂ−１及びＩｎｔ−２０ｂ−２を得た。
【０３７２】
Ｉｎｔ−２０ｂ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．８５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８９−５．０４（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０２−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．７２（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５５０．２、実測値：５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
Ｉｎｔ−２０ｂ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．８９−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．０３−５．１５（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８４−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５５０．２、実測値：５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
Ｉｎｔ−２０ａ−２から、同様の方法で中間体化合物Ｉｎｔ−２０ｂ−３及びＩｎｔ−２０ｂ−４を製造した。
【０３７５】
Ｉｎｔ−２０ｂ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、６．８９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９３−３．１３（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５５０．２、実測値：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
Ｉｎｔ−２０ｂ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．８４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５５０．２、実測値：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
段階Ｃ−化合物１２４の合成
Ｉｎｔ−２０ｂ−１（８５．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．９７−３．０９（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４６０．２、実測値：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例２０に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表３８】
2019536791.tif 000104
【表３９】
2019536791.tif 000105
【０３７９】
実施例２１
化合物１２８の製造
【化５２】
2019536791.tif 000106
【０３８０】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２１ａの合成
Ｉｎｔ−１５ｃ（１．２ｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９８ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（４６８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２１ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ１２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．０２−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２７（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５の計算値：５６３．２、実測値：５６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２１ｂ及びＩｎｔ−２１ｃの合成
Ｉｎｔ−２１ａ（２００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（７１８ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）（２２６ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間攪拌した。混合物を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、チアジアゾール生成物を得た。ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、６０％ＩＰＡ／ＳＣ−ＣＯ２、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）による分割によって、化合物Ｉｎｔ−２１ｂ−ａ、Ｉｎｔ−２１ｂ−ｂ、Ｉｎｔ−２１ｃ−ａ、Ｉｎｔ−２１ｃ−ｂを得た。
【０３８２】
Ｉｎｔ−２１ｂ−ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．４７（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｂｒｓ、３Ｈ）。
【０３８３】
Ｉｎｔ−２１ｂ−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５３（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．３１（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０１−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８４】
Ｉｎｔ−２１ｃ−ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０４−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８５】
Ｉｎｔ−２１ｃ−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８６】
段階Ｃ−化合物１２８の合成
Ｉｎｔ−２１ｂ−ａ（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（６．０４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１２８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．２８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４７１．１、実測値：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例２１に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表４０】
2019536791.tif 000107
【表４１】
2019536791.tif 000108
【０３８８】
実施例２２
化合物１３２の製造
【化５３】
2019536791.tif 000109
【０３８９】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ａの合成
Ｉｎｔ−２ｊ（５００ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（４１４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（５５０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２２ａ化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．４５−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ６の計算値：３４３．１、実測値：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｂの合成
Ｉｎｔ−２２ａ（３００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（９７ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１８４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９２−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２３（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の計算値：３８６．１、実測値：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｃの合成
Ｉｎｔ−２２ｂ（４００ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２．０７０ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２２ｃを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６５−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．１９（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２６（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６の計算値：３７２．１、実測値：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｄの合成
Ｉｎｔ−２２ｃ（２００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（１．０７４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃に昇温させ、３時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−２２ｄを得た。質量分析；Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５の計算値：３２７．１、実測値：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｅの合成
Ｉｎｔ−２２ｄ（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＭＳ−ジアゾメタン（０．１５３ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２２ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９７−．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．１８（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５の計算値：３４１．１、実測値：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｆの合成
Ｉｎｔ−２２ｅ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）及び３−アミノプロパン−１−オール（４４．０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２２ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．５０−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．１１（ｍ、２Ｈ）２．１６−２．４９（ｍ、２Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値：３６６．２、実測値：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｇの合成
Ｉｎｔ−２２ｆ（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０．６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（７３．７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．３０−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．４５（ｍ、３Ｈ）、１．７０−２．５１（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．５２（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２１ＩＮ２Ｏ４の計算値：４９２．１、実測値：４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｈの合成
Ｉｎｔ−２２ｇ（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（２６．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４．０８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２２ｈ−１及びＩｎｔ−２２ｈ−２を得た。
【０３９７】
Ｉｎｔ−２２ｈ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４８（ｍ、６Ｈ）、６．８０−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．５３（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６７−４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５３５．２、実測値：５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
Ｉｎｔ−２２ｈ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４−７．７１（ｍ、６Ｈ）、６．８０−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６１−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．９２（ｍ、５Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５３５．２、実測値：５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
化合物Ｉｎｔ−２２ｈ−１を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、３５％エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分割して、Ｉｎｔ−２２ｈ−１ａ及びＩｎｔ−２２ｈ−１ｂを得た。
【０４００】
化合物Ｉｎｔ−２２ｈ−２を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、３５％エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって精製して、Ｉｎｔ−２２ｈ−２ａ及びＩｎｔ−２２ｈ−２ｂを得た。
【０４０１】
段階Ｉ−化合物１３２の合成
Ｉｎｔ−２２ｈ−１ａ（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（３．１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で４時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６−４．６９（ｍ、４Ｈ）、３．８６−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４４５．１、実測値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例２２に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表４２】
2019536791.tif 000110
【表４３】
2019536791.tif 000111
2019536791.tif 000112
【０４０３】
実施例２３
化合物１３６及び１３７の製造
【化５４】
2019536791.tif 000113
【０４０４】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２３ａの合成
Ｉｎｔ−２２ｅ（２５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、２−アミノエタノール（１７９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．３８−６．４４（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−４．２６（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：３５２．１、実測値：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２３ｂの合成
Ｉｎｔ−２３ａ（１２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４７ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（１５３ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２３ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０４０６】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−２３ｃの合成
Ｉｎｔ−２３ｂ（１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５８．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（１４４ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２３ｃ−１（シス）、Ｉｎｔ−２３ｃ−２（トランス）を得た。化合物Ｉｎｔ−２３ｃ−２（トランス）を、ＳＦＣ（ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、４０％エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によってさらに分離して、Ｉｎｔ−２３ｃ−２ａ（トランス、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−２３ｃ−２ｂ（トランス、エナンチオマーＢ）を得た。
【０４０７】
Ｉｎｔ−２３ｃ−２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７９−１０．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７３−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．３２（ｍ、５Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
Ｉｎｔ−２３ｃ−２ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．７５−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．２９（ｍ、５Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５２１．２、実測値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
段階Ｄ−化合物１３６及び１３７の合成
Ｉｎｔ−２３ｃ−２ａ（トランス、エナンチオマーＡ）（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（２０．３２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．０２−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４３１．１、実測値：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
Ｉｎｔ−２３ｃ−２ｂ（トランス、エナンチオマーＢ）から、同様の方法で化合物１３７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．３５（ｍ、５Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４３１．１、実測値：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例２４
化合物１３８及び１３９の製造
【化５５】
2019536791.tif 000114
【０４１２】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ａの合成
ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（０．９１７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ（２．５７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて還流とした。その還流溶液に、Ｉｎｔ−２ｊ（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．７３−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．６０（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６７−５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．２５（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．３６−２．５３（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４の計算値：３２５．１、実測値：３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｂの合成
Ｉｎｔ−２４ａ（３００ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、塩化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（３２．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を酸素（１気圧）下に３０℃で３０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、Ｉｎｔ−２４ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、４Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５の計算値：３４１．１、実測値：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｃの合成
Ｉｎｔ−２４ｂ（２５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（３１６ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（３３０ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２４ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．４２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、３Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．５３−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、４Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１８ＩＮＯ５の計算値：４６７．０、実測値：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｄの合成
Ｉｎｔ−２４ｃ（１７０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）及びエタン−１，２−ジアミン（１０９ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２４ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０ＩＮ３Ｏ３の計算値：４７７．１、実測値：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｅの合成
Ｉｎｔ−２４ｄ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（１２０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、Ｉｎｔ−２４ｅを得た。質量分析；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５２０．２、実測値：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、３５−４０％エタノール／ＳＣ−ＣＯ２、１２０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によるＩｎｔ−２４ｅの分離によって、Ｉｎｔ−２４ｅ−１（先に溶出）及びＩｎｔ−２４ｅ−２（後で溶出）を得た。
【０４１８】
段階Ｆ−化合物１３８及び化合物１３９の合成
Ｉｎｔ−２４ｅ−１（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４３０．１、実測値：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
同様の手順を用い、Ｉｎｔ−２４ｅ−２から化合物１３９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４３０．１、実測値：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
実施例２５
化合物１４０及び１４１の製造
【化５６】
2019536791.tif 000115
【０４２１】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２５ａの合成
Ｉｎｔ−２４ｃ（３００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン（２３８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２５ａを得た。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２ＩＮ３Ｏ３の計算値：４９１．１、実測値：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２５ｂの合成
Ｉｎｔ−２５ａ（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６７ｍＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７０．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（１３１ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製して、Ｉｎｔ−２５ｂを得た。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５３４．２、実測値：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
Ｉｎｔ−２５ｂの分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、イソプロパノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって行って、Ｉｎｔ−２５ｂ−１及びＩｎｔ−２５ｂ−２を得た。
【０４２４】
Ｉｎｔ−２５ｂ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８−７．６０（ｍ、６Ｈ）、６．７４−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５６（ｍ、１Ｈ），２．３７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０４２５】
Ｉｎｔ−２５ｂ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８−７．７１（ｍ、６Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５６（ｍ、１Ｈ），２．０６（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０４２６】
段階Ｃ−化合物１４０及び１４１の合成
Ｉｎｔ−２５ｂ−１（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１９．８３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製し、化合物１４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４４４．２、実測値：４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
同様の手順を用い、Ｉｎｔ−２５ｂ−２から化合物１４１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１８．９、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４４４．２、実測値：４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例２６
化合物１４２及び１４３の製造
【化５７】
2019536791.tif 000116
【０４２９】
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２６ａの合成
Ｉｎｔ−２４ｃ（３００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン（２８３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２６ａを得た。質量分析；Ｃ２２Ｈ２４ＩＮ３Ｏ３の計算値：５０５．１、実測値：５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２６ｂの合成
Ｉｎｔ−２６ａ（２５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３２ｍＬ、２．４７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（２１２ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−２６ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ１０．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．６９（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５４８．２、実測値：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
Ｉｎｔ−２６ｂの分離を、ＳＦＣ（Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、５５％イソプロパノール／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分）によって行って、Ｉｎｔ−２６ｂ−１及びＩｎｔ−２６ｂ−２を得た。
【０４３２】
段階Ｃ−化合物１４２及び１４３の合成
Ｉｎｔ−２６ｂ−１（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．７５（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４５８．２、実測値：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
同様の手順を用い、Ｉｎｔ−２６ｂ−２から化合物１４３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ１０．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１９．１、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４５８．２、実測値：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例２７
中間体化合物Ｉｎｔ−２７ｄの製造
【化５８】
2019536791.tif 000117
【０４３５】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２７ａの合成
メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、２８℃でジベンジルアミン（２３１ｇ、１１７１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６５ｇ、７８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２８℃で１０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から３０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２７ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１０．２。
【０４３６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２７ｂの合成
０℃で攪拌したＬｉＡｌＨ４（１４ｇ、３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液（４００ｍＬ）に、化合物Ｉｎｔ−２７ａ（１００ｇ、３２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。氷浴下でＨ２Ｏ（１４．０ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（２８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５６．０ｍＬ）をその順に加えることで、それを反応停止した。得られた混合物を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２７ｂを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８２．１。
【０４３７】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２７ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２７ｂ（８０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加え、続いて、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３０．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に２６℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２７ｃを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１０２．０。
【０４３８】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２７ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２７ｃ（３．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１７．３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して粗塩酸塩を得た。この取得物をクロロホルム（１０ｍＬ）中、０℃で攪拌し、塩化チオニル（３．７９ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、溶媒を除去した。固体残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して（２０ｍＬで３回）、化合物Ｉｎｔ−２７ｄを得た。その生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０４３９】
実施例２８
化合物１４４〜１４７の製造
【化５９】
2019536791.tif 000118
【０４４０】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２８ａの合成
化合物Ｉｎｔ−８ａ（７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、そして、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．１。
【０４４１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２８ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２８ａ（５ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２２．０１ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、化合物Ｉｎｔ−２７ｄ（４．７２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１から１０：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ｂを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．１。
【０４４２】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２８ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２８ｂ（１．８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でデスマーチンペルヨージナン（５．６０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（８ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）によって、それを反応停止した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ｃを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３８．９。
【０４４３】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−シス及び化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−トランスの合成
化合物Ｉｎｔ−２８ｃ（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、２０℃でＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取シリカゲルＴＬＣプレート（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−トランス及び化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−シスを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０３．１。
【０４４４】
化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−トランス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｔ、Ｊ＝４．１１、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．５５、８．５６、１０．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．６２、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０４４５】
化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−シス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４２、６．７５、１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔｄ、Ｊ＝７．０７、１３．８４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．１２、１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４６】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２８ｅ−シス及び化合物Ｉｎｔ−２８ｅ−トランスの合成
化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−トランス（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下に、ｍ−ＣＰＢＡ（５７．１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（１４９ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加え、そして次に、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して２５℃とし、Ｎａ２ＳＯ３溶液（２ｍＬ）で反応停止した。次に、１０％ＮａＯＨによって混合物をｐＨ＝７に調節した。それをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、化合物Ｉｎｔ−２８ｅ−トランスを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．０６−５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝９．３９、１７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝７．１４、１３．２０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．１。
【０４４７】
化合物Ｉｎｔ−２８ｄ−シス（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下に、ｍ−ＣＰＢＡ（３４．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（４４．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して２５℃とし、Ｎａ２ＳＯ３溶液（０．５ｍＬ）で反応停止した。次に、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１から４：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ｅ−シスを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．０。
【０４４８】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−シス−Ａ／Ｂ及び化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−トランス−Ａ／Ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２８ｅ−トランス（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６３ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４３．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５３．５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで４回）。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して所望の生成物をラセミ混合物として得て、それをさらに、ＳＦＣ（カラムＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；条件０．１％ＮＨ３・Ｈ２ＯＭｅＯＨ  開始Ｂ４５％；終了Ｂ４５％；流量（ｍＬ／分）８０；注入８０）によって分離して、化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−トランス−Ａ及び化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−トランス−Ｂを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．２。
【０４４９】
化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−トランス−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｂｒｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．５２、１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、１９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８０、１０．９６、１９．３７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｔｄ、Ｊ＝３．８６、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、１２．９１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５０】
化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−トランス−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８４（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．３２−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．１１、１２．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、１９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８０、１０．９６、１９．３７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５１】
化合物Ｉｎｔ−２８ｅ−シス（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８．３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２２．７３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１．５時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで５回）。有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物をラセミ混合物として得て、それをさらに、ＳＦＣ（装置ＳＦＣ−８方法カラムＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）条件０．１％ＮＨ３・Ｈ２ＯＥｔＯＨ  開始Ｂ４５％  終了Ｂ４５％  勾配時間（分）１００％Ｂ維持時間（分）  流量（ｍＬ／分）８０  注入６０）によって分離して、化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−シス−Ａ及び化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−シス−Ｂを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．０。
【０４５２】
段階Ｇ−化合物１４４〜１４７の合成
化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−トランス−Ａ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、臭化マグネシウム（４８．８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｂｒｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８０、１０．９６、１９．３７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔｄ、Ｊ＝３．８６、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１。
【０４５３】
実施例２８の段階Ｇに記載の方法を用い、適切な反応物を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０４５４】
化合物１４５（化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−トランス−Ｂから）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｂｒｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８０、１０．９６、１９．３７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔｄ、Ｊ＝３．８６、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１。
【０４５５】
化合物１４６（化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−シス−Ａから）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｂｒｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１。
【０４５６】
化合物１４７（化合物Ｉｎｔ−２８ｆ−シス−Ｂから）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｂｒｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１。
【０４５７】
実施例２９
化合物１４８〜１５１の製造
【化６０】
2019536791.tif 000119
【０４５８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２９ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｊ（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、３−アミノシクロペンタノール（０．９２７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２９ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．１。
【０４５９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２９ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２９ａ（７００ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、７０℃でＮ−ヨードコハク酸イミド（８３２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（７９８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。それをＮａ２ＳＯ３水溶液（３ｍＬ）で反応停止し、そして次に、減圧下に濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２９ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．３１−５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．９２−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１５．９９、９．５９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５．１。
【０４６０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−１〜化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−４の合成
化合物Ｉｎｔ−２９ｂ（２００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４６ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）で酸性とし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物を、６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４８．２。その取得物を、ＳＦＣ（「カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）移動相：４５％塩基−ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）／ＣＯ２；流量：８０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ」）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−１（最初に溶出する異性体）、化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−２（２番目に溶出する異性体）、化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−３（３番目に溶出する異性体）、及び化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−４（４番目に溶出する異性体）を得た。
【０４６１】
化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９０（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．３３（ｍ、４Ｈ）、４．５６−４．６４（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１４、７．１７、３．５３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６２】
化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９１（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７７−１１．０４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．３３（ｍ、４Ｈ）、４．５６−４．６７（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０３、７．２８、３．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１９．４０、８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．０１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６−１．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０４６３】
化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８８（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２５−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．６４（ｍ、３Ｈ）、４．０１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄｔ、Ｊ＝１９．４６、９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１２．２４、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６４】
化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８８（ｂｒｔ、Ｊ＝５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．５８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０４６５】
段階Ｄ−化合物１４８の合成
化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−１（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、２０℃で臭化マグネシウム（１３．４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、分取逆相ＨＰＬＣ（カラムＢｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ  条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＭｅＣＮ  開始Ｂ３５  終了Ｂ６５  勾配時間（分）８  １００％Ｂ  維持時間（分）２  流量（ｍＬ／分）３０  注入４）を用いて精製して、化合物１４８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．８５−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５４−４．６８（ｍ、４Ｈ）、３．８１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．３８（ｍ、６Ｈ）、１．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４６６】
実施例２９の段階Ｄに記載の方法を用い、適切な反応物を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０４６７】
化合物１４９（化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−２から）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５６−４．６７（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．３６（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４６８】
化合物１５０（化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−３から）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．２１−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．２６−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１８．８５、９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４８−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．６７（ｄｔ、Ｊ＝１１．８５、３．６７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４６９】
化合物１５１（化合物Ｉｎｔ−２９ｃ−４から）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１８．９６、８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．１６（ｍ、７Ｈ）、１．６６（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４７０】
実施例３０
化合物１５２〜１７１の製造
【化６１】
2019536791.tif 000120
【０４７１】
実施例２９の段階Ｃ及び段階Ｄに記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、化合物Ｉｎｔ−２９ｂから、下記の本発明の化合物を製造した。
【０４７２】
化合物１５２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．５６−１．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。
【０４７３】
化合物１５３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０１−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．１４（ｍ、６Ｈ）、１．５４−１．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。
【０４７４】
化合物１５４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．３３−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１８．９６、９．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｔ、Ｊ＝１９．９０、９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−２．４４（ｍ、６Ｈ）、１．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。
【０４７５】
化合物１５５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．３３、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１９．１８、８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．４４（ｍ、６Ｈ）、１．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。
【０４７６】
化合物１５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．７３（ｍ、３Ｈ）、３．９７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．１。
【０４７７】
化合物１５７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．００−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．０９（ｍ、６Ｈ）、１．６１（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．１。
【０４７８】
化合物１５８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８２−１１．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔｄ、Ｊ＝８．５４、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄｔ、Ｊ＝１２．３５、２．８７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８２．１。
【０４７９】
化合物１５９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８２−１０．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｔｄ、Ｊ＝８．４９、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９７、７．００、３．８６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１９．２９、８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝１９．５１、９．６５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄｔ、Ｊ＝１２．７３、２．８９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．１。
【０４８０】
化合物１６０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．０。
【０４８１】
化合物１６１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．５１−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．０。
【０４８２】
化合物１６２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．７２−１０．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１３（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．０。
【０４８３】
化合物１６３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１９．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．１２（ｍ、５Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．０。
【０４８４】
化合物１６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｔ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、６Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４８５】
化合物１６５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｔ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ、６Ｈ）１．５７−１．６３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４８６】
化合物１６６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、３Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１８．４１、８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．４２（ｍ、７Ｈ）、１．４９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４８７】
化合物１６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１９．２９、９．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．０３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．０。
【０４８８】
化合物１６８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７４（ｂｒｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．０４−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．８、１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．１。
【０４８９】
化合物１６９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．０４−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．８、１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．１。
【０４９０】
化合物１７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８０（ｂｒｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．４、１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．６、９．６、１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．１。
【０４９１】
化合物１７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８０（ｂｒｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．４、１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．６、９．６、１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．１。
【０４９２】
実施例３１
化合物Ｉｎｔ−２９−シス−Ａ／Ｂ及び化合物Ｉｎｔ−２９−トランス−Ａ／Ｂの製造
【化６２】
2019536791.tif 000121
【０４９３】
各個々の立体異性体のキラル分離を、ＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）移動相：４０％塩基−ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）／ＣＯ２  流量：２００ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ）によって行って、化合物Ｉｎｔ−２９−シス−Ａ（第１の溶出ピーク）、化合物Ｉｎｔ−２９−シス−Ｂ（第２の溶出ピーク）、化合物Ｉｎｔ−２９−トランス−Ａ（第３の溶出ピーク）、及びＩｎｔ−２９−トランス−Ｂ（第４の溶出ピーク）を得た。
【０４９４】
化合物Ｉｎｔ−２９−シス−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．２３−５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０４−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０４９５】
化合物Ｉｎｔ−２９−シス−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．２５−５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０４９６】
化合物Ｉｎｔ−２９−トランス−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．３８−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．２２−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．７４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０４９７】
化合物Ｉｎｔ−２９−トランス−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．３８−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．２２−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．７４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０４９８】
実施例３２
化合物１７２及び化合物１７３の製造
【化６３】
2019536791.tif 000122
【０４９９】
段階Ａ：化合物Ｉｎｔ−３０ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２９−トランス−Ａ（７００ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（５．５５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。それをこの温度で１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（１０６３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に昇温させて２５℃（室温）とし、さらに１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．１。
【０５００】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３０ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３０ａ（４４０ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９６３ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１２５５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ＝１０：１、１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、３Ｈ）、５．１６−５．３７（ｍ、４Ｈ）、４．８６−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−２．３７（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１．１。
【０５０１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３０ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３０ｂ（４００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６７１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２２０ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈した。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬで２回）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして溶媒留去して乾固させた。残留物を分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ｃを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６４．２。
【０５０２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３０ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−３０ｃ（２００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４９５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＭｓＣｌ（０．１３８ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に２５℃でさらに３０分間攪拌した。水１０ｍＬを加えることでそれを反応停止し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６−１０．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．２１−５．３７（ｍ、３Ｈ）、４．４３−４．８６（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．７５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４２．１。
【０５０３】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−３０ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−３０ｄ（２００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（３２１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物に、水１０ｍＬを加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、溶媒留去して乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、化合物Ｉｎｔ−３０ｅを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６．１。
【０５０４】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−３０ｆの合成
封管中、エタンアミン（０．２７６ｍＬ、１．７９６ｍｍｏｌ、６．５Ｍ  ＥｔＯＨ中溶液）及び化合物Ｉｎｔ−３０ｅ（１５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間及び８５℃でさらに３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ｆを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９１．２。
【０５０５】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−１及び化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−２の合成
化合物Ｉｎｔ−３０ｆ（３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で１０時間加熱した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＳＦＣ（「カラム：Ａ８（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）移動相：２５％塩基−ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）／ＣＯ２  流量：６０ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ」）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−１（第１の溶出ピーク）及び化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−２（第２の溶出ピーク）を得た。
【０５０６】
化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．６６（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．２。
【０５０７】
化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．９６−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、７Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．２。
【０５０８】
段階Ｈ−化合物１７２及び化合物１７３の合成
化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−１（３ｍｇ、５．８３μｍｏｌ）及び臭化マグネシウム（１０．７４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間攪拌した。混合物を、ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液（２０％から５０％）で溶離を行うＧｉｌｓｏｎ逆相カラムを用いて精製して、化合物１７２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．５４（ｍ、１Ｈ）、１０．３７（ｂｒ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．２９−５．４３（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．６７（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．０。
【０５０９】
同様の手順を用い、化合物Ｉｎｔ−３０ｆ−２から化合物１７３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．８１（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ、５Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．０。
【０５１０】
実施例３２に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【表４４】
2019536791.tif 000123
【表４５】
2019536791.tif 000124
【０５１１】
実施例３３
化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａ／Ｂ及びＩｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａ／Ｂの製造
【化６４】
2019536791.tif 000125
【０５１２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３１ａの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｂ（６０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）中の攪拌溶液を、８０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、そのうちの２０ｇをエタノール（３００ｍＬ）に溶かした。得られた溶液に、トリエチルアミン（２８ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパン−１−アミン（１３．９５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３１ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５．０。
【０５１３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３１ｂの合成
−７８℃で攪拌した二塩化オキサリル（３３．４ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、（メチルスルフィニル）メタン（４４．０ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に滴下した。添加完了後（約２０分）、混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、化合物Ｉｎｔ−３１ａ（３０ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を上記混合物に滴下した（約２０分）。得られた混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、そして、混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０ｍｍ×８０ｍｍ×１０μｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＭｅＣＮ  開始Ｂ３０  終了Ｂ３５；勾配時間（分）：９；１００％Ｂ  維持時間（分）：４、流量（ｍＬ／分）：１５０；注入：５）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３１ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１３．１。
【０５１４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３１ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３１ｂ（０．５ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１９２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、化合物Ｉｎｔ−３１ｃを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７７．１。
【０５１５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａ／Ｂ及びＩｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａ／Ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３１ｃ（１３ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（６２．７ｍＬ、７０６ｍｍｏｌ）を滴下した。効果的な異性化のために、混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及び飽和ナトリウムジカーボネート水溶液で塩基性として、ｐＨ＝６とした。大半のＴＨＦを留去した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０ｍｍ×８０ｍｍ×１０μｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ、開始Ｂ３０  終了Ｂ３５；勾配時間（分）：９；１００％Ｂ維持時間（分）：３０；流量（ｍＬ／分）：１２０；注入：１２０）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３１ｃをシス／トランス異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７７．１。この取得物の立体異性体のそれぞれのキラル分離を、ＳＦＣ（「カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：条件０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ  開始Ｂ４０％  終了Ｂ４０％；流量：２００ｍＬ／分」）によって行って、化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａ（第１の溶出異性体）、化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａ（第２の溶出異性体）、化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ｂ（第３の溶出異性体）、化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂ（第４の溶出異性体）を得た。
【０５１６】
実施例３４
化合物１７８及び化合物１７９の製造
【化６５】
2019536791.tif 000126
【０５１７】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３２ａの合成
化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂ（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中溶液（１６．２９ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌後、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（３．１２ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。混合物を２０℃で１２分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３．１。
【０５１８】
段階Ｂ−Ｉｎｔ−３２ｂの合成化合物
化合物Ｉｎｔ−３２ａ（１．２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３２８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１．８４７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で０．５時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調節し、次に、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ５．２４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．０。
【０５１９】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｂ（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（４１．１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３３．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ  １５ｍＬで希釈した。得られた溶液を希ＨＣｌ（水溶液）（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｃを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．１。
【０５２０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３２ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｃ（１６０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．５５８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．１５６ｍＬ、２．００２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した。それをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｄを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８．１。
【０５２１】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−３２ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｄ（１３４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、臭化ナトリウム（１２４ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１時間攪拌した。それを水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５ｍＬで３回）、有機層を濃縮して、粗化合物Ｉｎｔ−３２ｅを得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．９。
【０５２２】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−３２ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｅ（１３４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、エチルアミン（０．３５３ｍＬ、２．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、封管中、８０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６−５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．５３（ｍ、３Ｈ）、４．２４−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．１１−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０７．２。
【０５２３】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−３２ｆ−１及び化合物Ｉｎｔ−３２ｆ−２の合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｆ（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で１２時間攪拌した。混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）条件０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ  開始Ｂ５５％  終了Ｂ４５％  勾配時間（分）  １００％Ｂ維持時間（分）流量（ｍＬ／分）８０  注入６０）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｆ−１（第１の溶出異性体）及び化合物Ｉｎｔ−３２ｆ−２（第２の溶出異性体）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０７．２。
【０５２４】
段階Ｈ−化合物１７８及び化合物１７９の合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｆ−１（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、臭化マグネシウム（２５．０８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で４時間攪拌した。それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）によって希釈し、ＨＰＬＣ（カラム  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μｍ  条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＭｅＣＮ  開始Ｂ２３  終了Ｂ３３  勾配時間（分）８  １００％Ｂ維持時間（分）２  流量（ｍＬ／分）３０  注入７）によって精製して、化合物１７８を得た。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ），
５．０７−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒｔ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．２。
【０５２６】
同様の手順を用い、化合物Ｉｎｔ−３２ｆ−２から化合物１７９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．２。
【０５２７】
実施例３３で製造した適切な中間体から出発して、実施例３４に記載の方法を用い、下記の本発明の化合物を製造した。
【表４６】
2019536791.tif 000127
【表４７】
2019536791.tif 000128
2019536791.tif 000129
【０５２８】
実施例３５
化合物１８５〜２０７の製造
【化６６】
2019536791.tif 000130
【０５２９】
実施例３３で製造した相当する中間体から出発して、実施例３４に記載の方法を用い、実施例３４の段階Ｃで適切なベンジルアミンを代わりに用いて下記の本発明の化合物を製造した。
【０５３０】
化合物１８５（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．０。
【０５３１】
化合物１８６（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１０−７．２４（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．０。
【０５３２】
化合物１８７（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、５．４２−５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．０５−５．０７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．７４（ｍ、３Ｈ）、４．６４−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｂｒｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５３３】
化合物１８８（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｂｒｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．１。
【０５３４】
化合物１８９（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９６−７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９８−５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．８１（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４６（ｂｒｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５３５】
化合物１９０（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−３．２６（ｍ、５Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｂｒｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５３６】
化合物１９１（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．１８−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０５−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．７５（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５３７】
化合物１９２（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．２０−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７４−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．２４−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．１２（ｍ、４Ｈ）、１．９６−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５３８】
化合物１９３（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８６−１０．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｔ、Ｊ＝２．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．６９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．０。
【０５３９】
化合物１９４（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．０。
【０５４０】
化合物１９５（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２７（ｍ、１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．９８−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．０。
【０５４１】
化合物１９６（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．２。
【０５４２】
化合物１９７（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６６−４．８０（ｍ、３Ｈ）、４．０３−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｂｒｓ、３Ｈ）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．０。
【０５４３】
化合物１９８（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４２−４．８１（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−３．３６（ｍ、５Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２７−１．３９（ｍ、３Ｈ）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．０。
【０５４４】
化合物１９９（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．７８（ｍ、３Ｈ）、４．２０−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．２。
【０５４５】
化合物２００（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．２６−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７７−３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．０１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．２。
【０５４６】
化合物２０１（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．９５−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．７９−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５４７】
化合物２０２（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１１．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−３．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５４８】
化合物２０３（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−トランス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．０４−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．９６−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．５９（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５４９】
化合物２０４（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．１３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．６７３（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５５０】
化合物２０５（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．０８−１１．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０３−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．０。
【０５５１】
化合物２０６（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ａから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．０８−１１．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０３−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５５２】
化合物２０７（化合物Ｉｎｔ−３１ｃ−シス−Ｂから誘導）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３４−１１．３７（ｍ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．０７−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２。
【０５５３】
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
本アッセイは、レポーター細胞系（ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰ）を用いて、各複製ラウンドで感染する新たな細胞の数を定量する動態アッセイである。
【０５５４】
ＭＴ４−ＧＦＰ細胞（２５０，０００細胞／ｍＬ）を、ＲＰＭＩ細胞培地＋１０％ＦＢＳ中、低感染多重度（ＭＯＩ）で２４時間にわたりＨＩＶ−１（ＮＬ４−３株）でバルク感染させる。次に、細胞をＲＰＭＩ細胞培地＋１０％ＦＢＳで１回洗浄し、ＲＰＭＩ細胞培地＋０％若しくは１０％若しくは１００％正常ヒト血清（ＮＨＳ）に再懸濁させた。試験化合物を、ＥＣＨＯ（登録商標）液体ハンドラーにてＤＭＳＯで連続希釈した。感染ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を、希釈した試験化合物を入れた透明底の３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンをコーティングした黒色プレートに加えた。細胞を８０００細胞／ウェルで接種し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．４％に調節した。感染細胞（緑色ＧＦＰ細胞）を、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３を用いて、インキュベーションから２４時間後及び４８時間後の両方で定量した。４８時間での感染細胞数を２４時間での感染細胞数で割った値を用いて、ウイルス増殖比（Ｒ０）を求めた。ウイルス増殖阻害パーセントを、［１−（Ｒ−Ｒｔｒｉｐｌｅｄｒｕｇ）／（ＲＤＭＳＯ−Ｒｔｒｉｐｌｅｄｒｕｇ）］×１００によって計算した。化合物効力ＩＰ又はＩＣ５０を、４−パラメータ用量応答曲線解析によって求めた。正常ヒト血清（ＮＨＳ）非存在下及び１００％ＮＨＳ存在下の、細胞アッセイでのイン・ビトロ効力。
【０５５５】
本発明の例示化合物について、このアッセイプロトコールを用いて試験を行い、結果を下記の表に示している。
【表４８】
2019536791.tif 000131
2019536791.tif 000132
2019536791.tif 000133
【０５５６】
ＨＩＶ感染の治療又は予防
四環式複素環化合物は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療及び／又はＨＩＶ感染の可能性低下若しくは症状重度の軽減、並びに細胞に基づく系でのＨＩＶウイルス複製及び／又はＨＩＶウイルス産生の阻害において有用であり得る。例えば、その四環式複素環化合物は、輸血、体液交換、噛みつき、偶発的な針刺し、又は手術その他の医療処置時の対象者血液への曝露のような過去のＨＩＶへの曝露が疑われた後のＨＩＶによる感染を治療する上で有用であり得る。
【０５５７】
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。特定の実施形態において、投与される量は、対象者におけるＨＩＶによる感染を治療又は予防する上で有効なものである。別の特定の実施形態において、投与される量は、対象者におけるＨＩＶウイルス複製及び／又はウイルス産生を阻害する上で有効なものである。１実施形態において、ＨＩＶ感染は進行してＡＩＤＳとなっている。
【０５５８】
その四環式複素環化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施においても有用である。例えば、四環式複素環化合物は、より強力な抗ウイルス化合物についての優れたスクリーニング手段である突然変異を有する抵抗性ＨＩＶ細胞系を確認する上で有用であり得る。さらに、四環式複素環化合物は、他の抗ウイルス剤のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確立又は決定する上で有用である。
【０５５９】
本発明の組成物及び組み合わせは、任意のＨＩＶ遺伝子型に関係する感染を患う対象者を治療する上で有用となり得る。
【０５６０】
併用療法
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療又は予防するための本発明の方法は、１以上の四環式複素環化合物ではない追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
【０５６１】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、抗ウイルス剤である。
【０５６２】
別の実施形態において、前記追加の治療剤は、免疫抑制剤のような免疫調節剤である。
【０５６３】
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に、（ｉ）少なくとも一つの四環式複素環化合物（２以上の異なる四環式複素環化合物を含むことも可能）又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ、及び（ｉｉ）少なくとも一つの四環式複素環化合物以外の追加の治療剤を投与することを含み、ここで、投与される量が一緒になって、ウイルス感染を治療若しくは予防する上で有効である、対象者におけるウイルス感染の治療方法を提供する。
【０５６４】
本発明の併用療法を対象者に行う場合、組み合わせる治療剤又は治療剤を含む医薬組成物（若しくは組成物類）は、例えば、順次、同時期、一緒、同時などのような順序でも投与可能である。そのような併用療法における各種活性薬剤の量は、異なる量（異なる用量）であっても同じ量（同じ用量）であっても良い。従って、非限定例の目的では、四環式複素環化合物及び追加の治療剤が、単一の用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（用量）で存在することができる。
【０５６５】
１実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物は、前記追加の治療剤（類）がそれの予防効果若しくは治療効果を発揮する期間中に投与されるか、又はその逆である。
【０５６６】
別の実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、そのような薬剤がウイルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量で投与される。
【０５６７】
別の実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、そのような薬剤がウイルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【０５６８】
さらに別の実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は相乗的に作用し、そのような薬剤がウイルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【０５６９】
１実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、同じ組成物中に存在する。１実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、皮下投与に好適である。さらに別の実施形態において、この組成物は、非経口投与に好適である。
【０５７０】
本発明の併用療法を用いて治療又は予防可能なウイルス感染及びウイルス関連障害には、上記で挙げたものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０５７１】
１実施形態において、前記ウイルス感染はＨＩＶ感染である。
【０５７２】
別の実施形態において、前記ウイルス感染はＡＩＤＳである。
【０５７３】
前記少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせにより、１以上の薬剤の用量をより低くし、及び／又は併用療法の１以上の薬剤の投与回数を減らすことができる。１以上の薬剤の用量低減又は投与回数低減により、治療法の効力を下げることなく治療法の毒性を下げることができる。
【０５７４】
１実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）の投与によって、これら薬剤に対するウイルス感染の抵抗性を阻害することができる。
【０５７５】
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物と１以上の抗ＨＩＶ剤との使用に関するものでもある。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ複製又は感染に必要なＨＩＶ逆転写酵素又は別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において直接又は間接に有効である薬剤である。ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれから生じる若しくはそれに関連する疾患若しくは症状の治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において、抗ＨＩＶ剤が有効であることは明らかである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時点及び／又は曝露後の時点を問わず、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンから選択される１以上の抗ＨＩＶ剤の有効量と組み合わせて、効果的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なＨＩＶ抗ウイルス剤には、例えば下記のような表Ａに挙げたものを含む。
【０５７６】
表Ａ
【表４９】
2019536791.tif 000134
2019536791.tif 000135
【０５７７】
ＥＩ＝侵入阻害薬；ＦＩ＝融合阻害薬；ＰＩ＝プロテアーゼ阻害薬；ｎＲＴＩ＝ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＩＩ＝インテグラーゼ阻害剤；ｎｎＲＴＩ＝非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤。表に記載の薬物の一部は塩形態で使用される。例えば硫酸アバカビル、硫酸インジナビル、硫酸アタザナビル、メシル酸ネルフィナビルである。
【０５７８】
１実施形態において、１以上の抗ＨＩＶ薬は、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される。
【０５７９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンと組み合わせて使用される。
【０５８０】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
【０５８１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【０５８２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リルピビリンと組み合わせて使用される。
【０５８３】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジン及びアバカビルと組み合わせて使用される。
【０５８４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【０５８５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エムトリシタビン及びテノホビルと組み合わせて使用される。
【０５８６】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
【０５８７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リトナビル及びロピナビルと組み合わせて使用される。
【０５８８】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アバカビル及びラミブジンと組み合わせて使用される。
【０５８９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ロピナビル及びリトナビルと組み合わせて使用される。
【０５９０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ドラビリンと組み合わせて使用される。
【０５９１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＥＦｄＡ（４−エチニル−２−フルオロ−２′−デオキシアデノシン）と組み合わせて使用される。
【０５９２】
１実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ；（ｉｉ）薬学的に許容される担体；及び（ｉｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビル又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の追加の抗ＨＩＶ剤を含む医薬組成物であって、ここで、成分（ｉ）及び（ｉｉｉ）の存在量が、一緒になって、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である医薬組成物を提供する。
【０５９３】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための方法であって、対象者に対して、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ、及び、（ｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビル又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の追加の抗ＨＩＶ剤を投与することを含み、ここで、成分（ｉ）及び（ｉｉ）の投与される量が一緒になって、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である方法を提供する。
【０５９４】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに記載したＨＩＶ抗ウイルス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の薬剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲及びレジメンに従ってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、例えば第７０版（２０１６）及びそれ以前の版に記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
【０５９５】
ＨＩＶ感染の治療又は予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量及び投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量及び投与法；対象者の年齢、性別及び全身健康状態；並びにウイルス感染又は関連疾患若しくは障害の型及び重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、四環式複素環化合物（類）と他の薬剤（類）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、又は別々の組成物で一方の直後に他方）、又は、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）又は医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
【０５９６】
組成物及び投与
対象者に投与する場合、四環式複素環化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型又は液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択される、そして、慣用的な製薬実務に整合する、適した担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤を含む。散剤及び錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成物を含み得る。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
【０５９７】
さらに、所望又は必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール並びにワックスを含む。滑沢剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどを含む。また、適切な場合は、甘味剤及び香味剤並びに保存料を含めてもよい。
【０５９８】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、非経口注射用のための水又は水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０５９９】
また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤を含み得る。
【０６００】
また、使用直前に経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含む。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤及び乳剤を含む。
【０６０１】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバター）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０６０２】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化するために任意の１以上の成分又は活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な投与形態には、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層又は制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸又は封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態又はカプセル剤に成形された、積層錠剤を含む。
【０６０３】
１実施形態において、前記１以上の四環式複素環化合物は経口投与される。
【０６０４】
別の実施形態において、前記１以上の四環式複素環化合物は静脈投与される。
【０６０５】
１実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０６０６】
組成物は、慣用的な混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、そして、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約０．１％〜約９９％の四環式複素環化合物（類）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約１％〜約７０％又は約５％〜約６０％の四環式複素環化合物（類）を含むものであり得る。
【０６０７】
式Ｉの化合物は、単回投与又は分割投与で、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。一つの用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．０１〜５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０〜５００ミリグラム、特に治療される対象者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ミリグラムを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で提供することができる。特定の対象者に対する具体的な用量レベル及び投与回数は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排出速度、併用薬物、具体的な症状の重度、並びに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
【０６０８】
便宜上、所望により、総１日用量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。１実施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【０６０９】
四環式複素環化合物の単位用量を、多様な回数で投与することができる。１実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、１日１回投与することができる。別の実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、週に２回投与することができる。別の実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、週に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、２週間に１回投与することができる。別の実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、月に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、２ヶ月に１回投与することができる。別の実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、３ヶ月ごとに１回投与することができる。さらに別の実施形態では、四環式複素環化合物の単位用量を、６ヶ月ごとに１回投与することができる。別の実施形態において、四環式複素環化合物の単位用量を、年に１回投与することができる。
【０６１０】
四環式複素環化合物の投与の量及び回数は、対象者の年齢、体調及び体格並びに治療される症状の重度のような要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上の追加の治療用薬剤を含み得る。
【０６１１】
キット
１態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットを提供する。
【０６１２】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも一つの追加の治療用薬剤を含むキットであって、ここで、当該２種類以上の活性成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。１実施形態では、１以上の四環式複素環化合物と１以上の追加の治療用薬剤は同じ容器内に提供される。１実施形態では、１以上の四環式複素環化合物と１以上の追加の治療用薬剤は、別々の容器に提供される。
【０６１３】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなり、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０６１４】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月28日(2019.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2019536791.tif 000143
［式中、
−−−−は、任意の二重結合を表し；
環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、５〜８員単環式又は二環式複素環アルキル基であり；該複素環アルキル基は、任意に及び独立に、環Ａ炭素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される基によって置換されていることができ、そしてこれは、任意に及び独立に、環窒素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される基によって置換されていることができ；
Ｘは、５若しくは６員単環式ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される］で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１以上の基［それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｒ４）２から選択される］によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。］
【請求項２】
Ｘが −ＮＨＣ（Ｏ）−又はチアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−−−−によって表される前記任意の二重結合が存在しない、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、下記のものから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2019536791.tif 000144
2019536791.tif 000145
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記式（Ｉａ）を有するか又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2019536791.tif 000146
［式中、
環Ａ（環Ａに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む）は、 
【化４】
2019536791.tif 000147
から選択され、
Ｒ１はフェニル基であり、該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６ アルキル、ハロ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）から選択される］で置換されていても良く； 
Ｒ２は、Ｈ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６ アルキルから選択される。］
【請求項８】
Ｒ１が下記のものから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
2019536791.tif 000148
【請求項９】
Ｒ７がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の、
【化６】
2019536791.tif 000149
2019536791.tif 000150
2019536791.tif 000151
2019536791.tif 000152
2019536791.tif 000153
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
【請求項１３】
ＨＩＶによる感染の治療、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
処置を必要とする対象者における、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
以下の構造を有する化合物
【化７】
2019536791.tif 000154
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
以下の構造を有する請求項１７に記載の化合物。
【化８】
2019536791.tif 000155
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
以下の構造を有する化合物
【化９】
2019536791.tif 000156
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
以下の構造を有する請求項２１に記載の化合物。
【化１０】
2019536791.tif 000157
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項２１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
以下の構造を有する化合物
【化１１】
2019536791.tif 000158
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
以下の構造を有する請求項２５に記載の化合物。
【化１２】
2019536791.tif 000159
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
以下の構造を有する化合物
【化１３】
2019536791.tif 000160
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
以下の構造を有する請求項２９に記載の化合物。
【化１４】
2019536791.tif 000161
【請求項３１】
請求項２９に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
請求項２９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
以下の構造を有する化合物
【化１５】
2019536791.tif 000162
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
以下の構造を有する請求項３３に記載の化合物。
【化１６】
2019536791.tif 000163
【請求項３５】
請求項３３に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
請求項３３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
以下の構造を有する化合物
【化１７】
2019536791.tif 000164
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
以下の構造を有する請求項３７に記載の化合物。
【化１８】
2019536791.tif 000165
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項３７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2019536791.tif 000166
2019536791.tif 000167
2019536791.tif 000168
2019536791.tif 000169