(57)【要約】  本開示は、アルキルイソチオ尿素を提供することと、反応混合物にチオフィリック試薬を提供し、カルボジイミドを提供するのに十分な条件下で反応させることとを含み、カルボジイミドが、ポリカルボジイミドまたはビスカルボジイミドである、カルボジイミドの合成方法を記載する。本開示は、カルボジイミドを単離するための方法をさらに記載する。本開示は、単離されたカルボジイミド組成物をさらに記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボジイミドの合成方法であって、
（ａ）反応混合物に、式（１）のアルキルイソチオ尿素を提供することであって、
【化１】
2019513132.tif 000048
式中、
Ｒ１＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ３＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ４＝Ｈ、または不在であり、
Ｒ５＝Ｈ、または不在であり、
Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ７＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０〜１０であり、
ｃは、１〜１０である、提供することと、
（ｂ）前記反応混合物にチオフィリック試薬を提供し、前記カルボジイミドを提供するのに十分な条件下で反応させることと、を含み、前記カルボジイミドが、ポリカルボジイミドまたはビスカルボジイミドである、方法。
【請求項２】
前記反応混合物が、アセトニトリル、プロプリオニトリル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ブチロニリル（ｂｕｔｙｒｏｎｉｒｉｌｅ）、イソブチロニトリル、バレロニトリル、ヘキサンニトリル、トリメチルアセトニトリル、マロニトリル、スクシオニトリル（ｓｕｃｃｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、グルタロニトリル、アジポニトリル、１，５−ジシアノペンタン、１，６−ジシアノヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、またはそれらの混合物からなるリストから選択される溶媒をさらに含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項３】
前記反応混合物が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンすなわちＴＭＥＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンすなわちＴＭＰＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミンすなわちＴＭＢＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミンすなわちＴＭＥＥＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１，３−プロパンジアミンすなわちＴＭＰＥＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，５−ペンタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン、Ｎ−エチルジシクロヘキシルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−１，４−ジメチルピペラジン、１，３，５−トリメチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリエチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリフェニルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリベンジルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンもしくはＤＡＢＣＯ、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンもしくはキヌクリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンもしくはＤＢＮ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンもしくはＤＢＵ、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンもしくはＭＴＢＤ、２−ｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリフェニルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジフェニルメチルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンすなわちプロトンスポンジを含むがこれらに限定されない非環状もしくは環状Ｎ，Ｎ，Ｎ−三置換アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル４−メチルピリジン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリジン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリミジン、４−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンすなわちＤＭＡＰ、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ｓ−トリアジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、アクリジン、３，４−ジヒドロイソキノリン、２，２’−ビピリジン、４，４’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、ネオクプロイン、１，７−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、１−メチルイミダゾール、１−ブチルイミダゾール、１−エチルイミダゾール、１−ベンジルイミダゾール、１−オクチルイミダゾール、１−フェニルイミダゾール、１−メチルピラゾール、１−フェニルピラゾールを含むがこれらに限定されない任意のヘテロ芳香族アミン；炭酸水素リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ルビジウム、重炭酸セシウム、炭酸フランシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、重炭酸ラジウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸フランシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、炭酸ラジウムを含むがこれらに限定されない任意の第１族（アルカリ）もしくは第２族（アルカリ性）土類金属塩、またはそれらの混合物からなるリストから選択される塩基をさらに含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項４】
前記反応混合物が、−７８〜５０℃の操作温度を有する、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項５】
前記チオフィリック試薬が、アルカリ金属ではない金属を含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項６】
前記チオフィリック試薬が、遷移金属である金属を含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項７】
前記チオフィリック試薬が、銅、亜鉛、金、モリブデン、水銀、タングステン、ニッケル、銀、鉄、コバルト、及びマンガンのハロゲン化物、アミン、ニトリル、トリフレート、硝酸塩、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、シュウ酸塩、酸化物、リン酸塩、亜硫酸塩、または硫酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項８】
前記チオフィリック試薬が、銀のハロゲン化物、アミン、ニトリル、トリフレート、硝酸塩、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、シュウ酸塩、酸化物、リン酸塩、亜硫酸塩、または硫酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項９】
前記チオフィリック試薬が、硝酸銀である、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項１０】
請求項１に従い調製されたカルボジイミドの単離方法であって、前記反応混合物をヘキサンで希釈することと、前記反応混合物を珪藻土シリカ上で濾過することと、前記溶液を濃縮して、プロトンＮＭＲの検出限界以内の不純物を含まない前記カルボジイミド生成物を提供することと、を含む、方法。
【請求項１１】
式（２）のカルボジイミドであって、
【化２】
2019513132.tif 000049
式中、
Ｒ１＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ７＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０〜１０であり、
ｃは、１〜１０であり、
前記カルボジイミドが、ポリカルボジイミドまたはビスカルボジイミドである、カルボジイミド。
【請求項１２】
ａが０であり、ｂが１であり、ｃが１である、請求項１１に記載のカルボジイミド。
【請求項１３】
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキレン、［（Ｃ＋Ｇｅ）３−（Ｃ＋Ｇｅ）４０］オルガノゲルミレン、または［（Ｃ＋Ｓｉ）３−（Ｃ＋Ｓｉ）４０］オルガノシリレンであり、Ｒ１及びＲ７が、各々独立して、（Ｃ５−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４０）アリール、置換（Ｃ３−Ｃ４０）アリール、（Ｃ３−Ｃ４０）ヘテロアリール、または置換（Ｃ３−Ｃ４０）ヘテロアリールである、請求項１１に記載のカルボジイミド。
【請求項１４】
ａが０である、請求項１３に記載のカルボジイミド。
【請求項１５】
以下の構造のうちの１つを有する、請求項１１に記載のカルボジイミド。
【化３】
2019513132.tif 000050
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
カルボジイミドは、アルコール及び酸からのエステルの形成、アミン及び酸からのアミドの形成、酸からの無水物の形成、ヒドロキシル酸からのラクトンの形成、及びアミノ酸からのラクタムの形成を含む、様々な脱水化学変換のための多目的合成試薬として知られている。
【０００２】
カルボジイミドは、尿素、チオ尿素、イソシアネート、及びイソチオ尿素などの様々な前駆体から調製される。
【０００３】
例えば、様々な有機官能基の合成における反応中間体として、アミジンをキレート配位子として得るための、炭素求核剤のカルボジイミドへの添加としてのカルボジイミドの使用が含まれる。
【０００４】
カルボジイミド及び特に複数のカルボジイミド基を含有する分子は非常に不安定であることが知られており、非常に少ない個別のビスカルボジイミドまたはポリカルボジイミドが報告されている。若干の例外はあるが、報告されたビスカルボジイミド及びポリカルボジイミドの合成は、その単離または精製なしのカルボジイミドの即時インサイツ消費を伴う。これは、単離及び精製中のモノカルボジイミドへの分解または再配置に対する前述のビスカルボジイミド及びポリカルボジイミドの不安定性による。ビスカルボジイミド及びポリカルボジイミドを調製するためのいくつかの選択肢、ならびに既知の方法による利用可能な限定された構造多様性を考慮すると、ビスカルボジイミド及びポリカルボジイミドを調製するための方法を有することが有用であろう。純粋なビスカルボジイミド及びポリカルボジイミドを単離する方法を有することがさらに有用であろう。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、アルキルイソチオ尿素を提供することと、反応混合物にチオフィリック試薬を提供し、カルボジイミドを提供するのに十分な条件下で反応させることとを含み、カルボジイミドが、ポリカルボジイミドまたはビスカルボジイミドである、カルボジイミドの合成方法を記載する。
【０００６】
本開示は、カルボジイミドを単離するための方法をさらに記載する。
【０００７】
本開示は、単離されたカルボジイミド組成物をさらに記載する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示は、ビスカルボジイミド及びポリカルボジイミドの調製方法を記載する。一態様では、本開示は、ビスカルボジイミドまたはポリカルボジイミドを提供するために、硝酸銀及びアセトニトリル中のトリエチルアミンによるイソチオ尿素の処理を記載する。別の態様では、ビスカルボジイミドまたはポリカルボジイミドは、ヘキサンでの数回の連続希釈、珪藻土シリカを通した混合物の濾過、及び蒸発によって単離されている。
【０００９】
別段の指示がない限り、数値範囲、例えば、「２〜１０」または「Ｃ２−Ｃ１０」は、その範囲を定義する数（例えば、２及び１０）を含む。
【００１０】
別段の指示がない限り、比率、百分率、部などは、重量による。
【００１１】
別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、句「分子量」は、従来の様式で測定される数平均分子量を指す。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、単独または別の基の一部として（例えば、ジアルキルアミノにおいて）に関わらず、表示される数の炭素原子、例えば、（Ｃ５−Ｃ４０）アルキルを有する直鎖及び分岐鎖脂肪族基を包含する。数が表示されない場合（例えば、アリール−アルキル−）、１〜２０個のアルキル炭素が考慮される。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、アダマンチル、及びｔｅｒｔ−オクチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「ヘテロアルキル」は、ラジカル内の１個以上の炭素原子を置き換える１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄、リン）を有する、上に定義したアルキル基、例えば、エーテルまたはチオエーテルを指す。
【００１４】
「アリール」基は、表示される数の炭素原子、例えば、（Ｃ３−Ｃ４０）アリールを有する芳香族環から得られた任意の官能基または置換基を指す。一例では、アリールは、１つ以上の芳香族環を含む芳香族部分を指す。一例では、アリール基は、（Ｃ６−Ｃ１８）アリール基である。一例では、アリール基は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基である。一例では、アリール基は、（Ｃ１０−Ｃ１８）アリール基である。アリール環は、１つ以上のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合されるか、あるいは別の方法で結合されてもよい。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「置換アリール」基は、本明細書に記載される合成と互換性があり、表示される数の炭素原子、例えば、置換（Ｃ３−Ｃ４０）アリールを有する１つ以上の置換基で置換されるアリール基を指す。かかる置換基には、スルホン酸基、ホウ素含有基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲン、シアノ基、カルボン酸、エステル、アミド、（Ｃ２−Ｃ８）アルケン、及び他の芳香族基が含まれるが、これらに限定されない。他の置換基は、当該技術分野において既知である。別段の指示がない限り、前述の置換基は、それ自体がさらに置換されていない。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、芳香族環から得られ、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、表示される数の炭素原子、例えば、（Ｃ３−Ｃ４０）ヘテロアリールを有する任意の官能基または置換基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は、５員または６員環である。ヘテロアリール環は、１つ以上のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合されるか、あるいは別の方法で結合されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意選択で、本明細書に記載される合成と互換性があり、表示される数の炭素原子、例えば、置換（Ｃ３−Ｃ４０）ヘテロアリールを有する１つ以上の置換基で置換され得る。かかる置換基には、フルオロスルホン酸基、ホウ素含有基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ニトロ基、ハロゲン、シアノ基、カルボン酸、エステル、アミド、（Ｃ２−Ｃ８）アルケン、及び他の芳香族基が含まれるが、これらに限定されない。他の置換基は、当該技術分野において既知である。別段の指示がない限り、前述の置換基は、それ自体がさらに置換されていない。
【００１７】
「芳香族化合物」は、４ｎ＋２ｐｉ電子を有する環系を指し、式中、ｎは整数である。
【００１８】
「チオフィリック試薬」は、カルボジイミドへの変換を可能にするために、イソチオ尿素の硫黄基との反応性化学に好適な試薬を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル」は、１〜４０個の炭素原子の炭化水素ラジカルを意味し、用語「（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビレン」は、３〜４０個の炭素原子の炭化水素ジラジカルを意味し、各炭化水素ラジカルは独立して、芳香族（６個以上の炭素原子）もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖、環式（単環式及び多環式、縮合及び非縮合多環式を含む（二環式を含む）；３個以上の炭素原子）もしくは非環式、またはそれらの２つ以上の組み合わせであり、各炭化水素ラジカル及びジラジカルは独立して、それぞれ、別の炭化水素ラジカル及びジラジカルと同じであるか、または異なり、独立して、非置換であるか、または置換されている。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビルは独立して、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ６−Ｃ４０）アリール、または（Ｃ６−Ｃ２０）アリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレンである。より好ましくは、前述の（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル基の各々は独立して、最大４０個の炭素原子を有する。１〜４０個の炭素原子の全ての個々の値及び部分範囲が含まれ、本明細書に開示される。例えば、炭素原子の数は、上限が４０、３０、２０、１５、１２、または１０個の炭素原子から下限が１、５、１０、１４、１８、または２０個の炭素原子の範囲であり得る。例えば、各（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル基は独立して、（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビル）基、または代替では、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビル）基、または代替では、（Ｃ５−Ｃ３０）ヒドロカルビル）基、または代替では、（Ｃ１０−Ｃ３５）ヒドロカルビル）基であり得る。（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビレンの例としては、非置換または置換（Ｃ６−Ｃ４０）アリーレン、（Ｃ３−Ｃ４０）シクロアルキレン、及び（Ｃ３−Ｃ４０）アルキレン（例えば、（Ｃ３−Ｃ２０）アルキレン）である。いくつかの実施形態では、ジラジカルは、１，３−アルファ、オメガジラジカル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、または１，５−アルファ、内部置換を有するオメガジラジカル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）にあるような、ヒドロカルビレンの末端原子上にある。他の実施形態では、ジラジカルは、Ｃ７２，６−ジラジカル
【００２０】
【化１】
2019513132.tif 000002
【００２１】
または内部置換を有するＣ７２，６−ジラジカル
【００２２】
【化２】
2019513132.tif 000003
【００２３】
にあるような、ヒドロカルビレンの非末端原子上にある。用語（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビレンはまた、１個以上の介在炭素原子によって離間されたジラジカル単位の２つのラジカルを有することによっても定義される。アルファ、オメガ−ジラジカルは、ラジカル炭素間を離間する最大炭素骨格を有するジラジカルである。１，４−、１，５−、または１，６−ジラジカルが好ましく、１，５−ジラジカルがより好ましい。また、（Ｃ６−Ｃ１８）アリーレン、（Ｃ４−Ｃ２０）シクロアルキレン、または（Ｃ３−Ｃ２０）アルキレンの１，４−ジラジカル、１，５−ジラジカル、または１，６−ジラジカルバージョンも好ましい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビル」は、１〜４０個の炭素原子のヘテロ炭化水素ラジカルを意味し、用語「（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビレン」は、３〜４０個の炭素原子のヘテロ炭化水素ジラジカルを意味し、各ヘテロ炭化水素は独立して、１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ、Ｓｉ（ＲＣ）２、Ｇｅ（ＲＣ）２、Ｐ（ＲＣ）、Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）、及びＮ（ＲＣ）を有し、独立して、各ＲＣは、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）ヒドロカルビルまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１８）ヘテロヒドロカルビル、または不在（例えば、Ｎが−Ｎ＝を含むときに不在）である。各（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビル及び（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビレンは独立して、非置換もしくは置換、芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖、環式（単環式及び多環式、縮合及び非縮合多環式を含む）もしくは非環式、またはそれらの２つ以上の組み合わせであり、各々は、それぞれ、互いに同じであるか、または異なる。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルは独立して、非置換または置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｓ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｓｉ（ＲＣ）２−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｇｅ（ＲＣ）２−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｎ（ＲＣ）−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｐ（ＲＣ）−、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、（Ｃ２−Ｃ４０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１９）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１９）ヘテロアルキレン、（Ｃ２−Ｃ１９）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１９）ヘテロアルキレン、または（Ｃ１−Ｃ１９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアルキレンである。
【００２５】
用語「（Ｃ３−Ｃ４０）ヘテロアリール」は、合計３〜４０個の炭素原子及び１〜５個のヘテロ原子の非置換もしくは置換単環式、二環式、または三環式ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルを意味し、単環式、二環式または三環式ラジカルは、それぞれ、１、２、もしくは３つの環を含み、２または３つの環は独立して、縮合または非縮合であり、２または３つの環のうちの少なくとも１つは、ヘテロ芳香族である。他のヘテロアリール基（例えば、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリール））は、類似の様式で定義される。単環式ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルは、５員または６員環である。５員環は、それぞれ、１〜４個の炭素原子及び４〜１個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰであり、好ましくはＯ、Ｓ、またはＮである。５員環ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルの例は、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、ピラゾール−１−イル、イソオキサゾール−２−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、及びテトラゾール−５−イルである。６員環は、３、４、または５個の炭素原子及び３、２、または１個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子は、ＮまたはＰであり、好ましくはＮである。６員環ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルの例は、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、及びピラジン−２−イルである。二環式ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルは好ましくは、縮合５，６−または６，６環系である。縮合５，６環系二環式ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルの例は、インドール−１−イル及びベンズイミダゾール−１−イルである。縮合６，６環系二環式ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルの例は、キノリン−２−イル及びイソキノリン−１−イルである。三環式ヘテロ芳香族炭化水素ラジカルは好ましくは、縮合５，６，５−、５，６，６−、６，５，６−、または６，６，６環系である。縮合５，６，５環系の例は、１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インドール−１−イルである。縮合５，６，６環系の例は、１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−１−イルである。縮合６，５，６環系の例は、９Ｈ−カルバゾール−９−イルである。縮合６，５，６環系の例は、９Ｈ−カルバゾール−９−イルである。縮合６，６，６−環系の例は、アクリジン−９−イルである。
【００２６】
用語［（Ｃ＋Ｓｉ）３−（Ｃ＋Ｓｉ）４０］オルガノシリレン及び［（Ｃ＋Ｇｅ）３−（Ｃ＋Ｇｅ）４０］オルガノゲルミレンは、ジラジカル単位の２つのラジカル保有原子が１つ以上の介在炭素、ケイ素、及び／またはゲルマニウム原子によって離間されるジラジカルとして定義される。かかる［（Ｃ＋Ｓｉ）３−（Ｃ＋Ｓｉ）４０］オルガノシリレン及び［（Ｃ＋Ｇｅ）３−（Ｃ＋Ｇｅ）４０］オルガノゲルミレン基は、置換または非置換であり得る。いくつかの実施形態ではジラジカルは、１，５アルファ、オメガジラジカル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｇｅ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ２ＣＨ２−）にあるような、オルガノシリレンまたはオルガノゲルミレンの末端原子上にある。他の実施形態では、ジラジカルは、置換（Ｃ＋Ｓｉ）７２，６−ジラジカル
【００２７】
【化３】
2019513132.tif 000004
【００２８】
及び置換（Ｃ＋Ｇｅ）７２，６−ジラジカル
【００２９】
【化４】
2019513132.tif 000005
【００３０】
にあるような、オルガノシリレンまたはオルガノゲルミレンの末端原子上にある。
【００３１】
用語「（Ｃ１−Ｃ４０）アルキレン」は、非置換であるか、または置換されている１〜４０個の炭素原子の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖ジラジカルを意味する。非置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキレンの例は、非置換１，３−（Ｃ３−Ｃ１０）アルキレン、１，４−（Ｃ４−Ｃ１０）アルキレン、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、及び−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−を含む、非置換（Ｃ３−Ｃ２０）アルキレンである。置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキレンの例は、置換（Ｃ３−Ｃ２０）アルキレン、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−、及び−（ＣＨ２）１４Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）５−（すなわち、６，６−ジメチル置換ノルマル−１，２０−エイコシレン）である。置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキレンの例は、１，２−ビス（メチレン）シクロペンタン、１，２−ビス（メチレン）シクロヘキサン、２，３−ビス（メチレン）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び２，３−ビス（メチレン）ビシクロ［２．２．２］オクタンも含む。
【００３２】
用語「（Ｃ３−Ｃ４０）シクロアルキレンは、非置換であるか、または置換されている３〜４０個の炭素原子の環式ジラジカル（すなわち、ラジカルが環原子上にある）を意味する。非置換（Ｃ３−Ｃ４０）シクロアルキレンの例は、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレン、及び１，４−シクロヘキシレンである。置換（Ｃ３−Ｃ４０）シクロアルキレンの例は、２−トリメチルシリル−１，４−シクロヘキシレン、及び１，２−ジメチル−１，３−シクロヘキシレンである。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ヒドロカルビレン、ヘテロヒドロカルビレン、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、オルガノシリレン、オルガノゲルミレンの定義は、全ての可能な立体異性体を含むことを意図する。
【００３４】
本開示は、反応混合物においてアルキルイソチオ尿素とチオフィリック試薬を反応させることによって、ビスカルボジイミドを調製するためのプロセスを説明する。一例では、反応混合物は溶媒をさらに含む。一例では、反応混合物は塩基をさらに含む。このプロセスは一般に、式（１）：
【００３５】
【化５】
2019513132.tif 000006
【００３６】
に示され、式中、
Ｒ１＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビレン、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビレンであり、
Ｒ３＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ４＝Ｈ、または不在であり、
Ｒ５＝Ｈ、または不在であり、
Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビレン、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビレンであり、
Ｒ７＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０〜１０であり、
ｃは、１〜１０である。
【００３７】
式（１）中の矢印の左側に示される化合物は、イソチオ尿素である。イソチオ尿素は、代替的に、ａが０である場合、直鎖状であり得るか、またはａが１である場合、コアから伸長する分岐を有する中心コアを有し得る。
【００３８】
式（１）中の矢印の右側に示される化合物は、カルボジイミドである。カルボジイミド分子は、複数のカルボジイミド部分を含有し得、代替的に、ａが０であり、カルボジイミド基の数がｂとｃの合計である場合、直鎖状に結合されるか、またはａが１であり、カルボジイミド基の数がｂ＋１及びｃの生成物である場合、中心コアに結合され、直鎖状ではない。合計２つのカルボジイミド基が存在する場合、分子は、ビスカルボジイミドと称される一方で、合計３つ以上のカルボジイミド基が存在する場合、分子はポリカルボジイミドと称される。
【００３９】
式（１）に示されるように、Ｒ２及びＲ６はジラジカルであり、これらの置換基の各々は架橋として機能し、示されるように、分子の他の２つの原子に結合している。
【００４０】
式（１）中のイソチオ尿素上の点線の連結は、点線の連結に隣接している２つの結合のうちの１つが二重結合であるが、他方が単結合であることを示す。Ｒ４またはＲ５のうちの１つは、二重結合を含む窒素が不在である。
【００４１】
一例では、反応混合物は、溶媒、例えば、アセトニトリル、プロプリオニトリル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ブチロニリル（ｂｕｔｙｒｏｎｉｒｉｌｅ）、イソブチロニトリル、バレロニトリル、ヘキサンニトリル、トリメチルアセトニトリル、マロニトリル、スクシオニトリル（ｓｕｃｃｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、グルタロニトリル、アジポニトリル、１，５−ジシアノペンタン、１，６−ジシアノヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、またはそれらの混合物を含む。
【００４２】
チオフィリック試薬は、イソチオ尿素のカルボジイミドへの変換を可能にするように選択される。一例では、チオフィリック試薬は、アルカリ金属ではない金属である。一例では、チオフィリック試薬は、遷移金属である金属である。一例では、チオフィリック試薬は、銅、亜鉛、金、モリブデン、水銀、タングステン、ニッケル、銀、鉄、コバルト、及びマンガンのハロゲン化物、アミン、ニトリル、トリフレート、硝酸塩、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、シュウ酸塩、酸化物、リン酸塩、亜硫酸塩、または硫酸塩からなる群から選択される。一例では、チオフィリック試薬は、銀のハロゲン化物、アミン、ニトリル、トリフレート、硝酸塩、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、シュウ酸塩、酸化物、リン酸塩、亜硫酸塩、または硫酸塩からなる群から選択される。一例では、チオフィリック試薬は、硝酸銀である。
【００４３】
一例では、反応混合物は、塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンすなわちＴＭＥＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンすなわちＴＭＰＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミンすなわちＴＭＢＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミンすなわちＴＭＥＥＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１，３−プロパンジアミンすなわちＴＭＰＥＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，５−ペンタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン、Ｎ−エチルジシクロヘキシルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−１，４−ジメチルピペラジン、１，３，５−トリメチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリエチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリフェニルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリベンジルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンもしくはＤＡＢＣＯ、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンもしくはキヌクリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンもしくはＤＢＮ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンもしくはＤＢＵ、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンもしくはＭＴＢＤ、２−ｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリフェニルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジフェニルメチルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンすなわちプロトンスポンジを含むがこれらに限定されない非環状もしくは環状Ｎ，Ｎ，Ｎ−三置換アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル４−メチルピリジン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリジン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリミジン、４−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンすなわちＤＭＡＰ、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ｓ−トリアジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、アクリジン、３，４−ジヒドロイソキノリン、２，２’−ビピリジン、４，４’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、ネオクプロイン、１，７−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、１−メチルイミダゾール、１−ブチルイミダゾール、１−エチルイミダゾール、１−ベンジルイミダゾール、１−オクチルイミダゾール、１−フェニルイミダゾール、１−メチルピラゾール、１−フェニルピラゾールを含むがこれらに限定されない任意のヘテロ芳香族アミン；炭酸水素リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ルビジウム、重炭酸セシウム、炭酸フランシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、重炭酸ラジウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸フランシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、炭酸ラジウムを含むがこれらに限定されない任意の第１族（アルカリ）もしくは第２族（アルカリ性）土類金属塩、またはそれらの混合物を含む。
【００４４】
反応混合物は、本明細書に記載される合成プロトコル中に操作温度を有する。好ましくは、操作温度は、−７８〜５０℃の範囲である。一例では、好ましい操作温度は、−５０〜４０℃の範囲である。一例では、好ましい操作温度は、−２０〜３０℃の範囲である。一例では、好ましい操作温度は、−１０〜３０℃の範囲である。
【００４５】
一例では、反応混合物は、無光環境に格納される。
【００４６】
一例では、本明細書に記載される合成プロトコルは、以下の構造のうちの１つを有するカルボジイミドを調製するのに適している。
【００４７】
【化６】
2019513132.tif 000007
【００４８】
一例では、本開示は、１回以上の連続ヘキサン希釈、珪藻土シリカを通した濾過、及び蒸発を伴う精製及び単離プロトコルによるビスカルボジイミドの単離プロセスを説明する。一例では、精製プロトコルは、反応混合物に使用される溶媒をヘキサンに置換することを含む。１つの例示的な精製プロトコルでは、本明細書に記載されるカルボジイミドの合成の反応生成物を、ヘキサンで希釈し、撹拌し、ヘキサンを用いて珪藻土シリカ（Ｃｅｌｉｔｅの商品名で入手可能）のパッド上で吸引濾過し、濃縮する。この精製プロセスを１回以上繰り返し、続いてヘキサンを用いて珪藻土シリカのパッド上で冷たいまま吸引濾過し、真空中で濃縮して単離されたカルボジイミドを得る。一例では、単離プロトコルは、プロトンＮＭＲの検出限界内の不純物を含まないカルボジイミド生成物を提供するのに十分である。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５０】
一般的な略語を以下に列記する。
【００５１】
Ｒ、Ｎ、Ｍ、及びＸは、上に定義された通りである。
【００５２】
Ｍｅ：メチル、Ｐｈ：フェニル、ｉ−Ｐｒ：イソ−プロピル、ｔ  −Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｔｓ：スルホン酸トルエン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＣｌ４：四塩化炭素、ＥｔＯＨ：エタノール、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｃ６Ｄ６：重水素化ベンゼン、ベンゼン−ｄ６：重水素化ベンゼン、ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド、ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン、ＮＥｔ３：トリエチルアミン、ＭｅＩ：ヨウ化メチル、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、ＮａＯＣｌ：次亜塩素酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム、鹹水：飽和水性塩化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム、ＰＣｌ５：五塩化リン、Ｐｈ３ＰＢｒ２：トリフェニルホスフィンジブロミド、Ｐｈ３ＰＣｌ２：塩化トリフェニルホスフィン、ＳＯＣｌ２：  塩化チオニル、ＡｇＮＯ３：硝酸銀、Ｎ２：窒素ガス、ＰｈＭｅ：トルエン、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ＨＲＭＳ：高分解能質量分析、ＬＲＭＳ：低分解能質量分析、ｍｍｏｌ：ミリモル、ｍＬ：ミリリットル、Ｍ：モル、ｍｉｎ：分、ｈ：時間、ｄ：日数。ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ４００−ＭＲ及びＶＮＭＲＳ−５００分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲデータを以下のように報告する：化学シフト（多重度（ｂｒ＝広域、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｓｅｘ＝六重項、ｓｅｐｔ＝七重項、及びｍ＝多重項）、積分、及び帰属）。１Ｈ  ＮＭＲデータの化学シフトは、参照として重水素化溶媒中の残留プロトンを使用して、内部テトラメチルシランから低磁場側でのｐｐｍ（ＴＭＳ、δスケール）で報告される。１３Ｃ  ＮＭＲデータは、１Ｈデカップリングで決定され、化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで報告される。
【００５３】
以下の比較例は、モノカルボジイミドを合成するための既知の技術を使用してビスカルボジイミドを合成する試みが失敗したことを例示する。
【００５４】
比較実施例１
【００５５】
【化７】
2019513132.tif 000008
【００５６】
窒素充填グローブボックス内の、２３℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の尿素（２０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化ジメチルホスゲンイミニウム（９．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．３ｕｌ、０．１３ｍｍｏｌ、２．１０当量）を添加した。不均一な混合物は、Ｅｔ３Ｎの全添加時に、瞬時に金黄色の溶液となった。１０分後、溶液をヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、今は白色の不均一な混合物を吸引濾過してトリエチルアンモニウム塩酸塩を除去し、濃縮した。濾液溶液（今は白色固体である）のＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）は、出発尿素または所望の生成物を示さなかった。望ましくない生成物の複合混合物ならびにＭｅ２ＮＣＯＣｌも観察された。濾過した淡黄色固体のＮＭＲは、Ｅｔ３ＮＨＣｌ及びＭｅ２ＮＣＯＣｌを示した。
【００５７】
比較例２
【００５８】
【化８】
2019513132.tif 000009
【００５９】
窒素充填グローブボック内の、塩化ジメチルホスゲンイミニウム（２２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、炉乾燥フラスコに添加し、次いで、シリンジを介して、尿素（２４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を添加した。白色の懸濁液をゴムセプタムで密封し、グローブボックスから取り出して、直ちに窒素下に設置し、−７８℃に冷却した浴中に設置して、３０分間撹拌（５００ｒｐｍ）した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（２０．８ｍｇ、１５．２ｕｌ、０．１５ｍｍｏｌ、２．１０当量）を、シリンジを介して迅速な滴下様式で混合物に添加した。不均一な混合物は、Ｅｔ３Ｎの全添加時に、瞬時に金黄色の溶液となった。１０分後、溶液をヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、今は白色の不均一な混合物を吸引濾過してトリエチルアンモニウム塩酸塩を除去し、濃縮した。濾液溶液のＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（今は白色固体である）は、生成物を示さなかったが、重合材料または破壊材料のいずれかであるように見える。濾液固体のＮＭＲは、生成物を示さなかったが、重合材料または破壊材料のいずれかであるように見える。濾液溶液のＮＭＲは、同じ結果ならびにＥｔ３ＮＨＣｌの存在を示す。
【００６０】
比較例３
【００６１】
【化９】
2019513132.tif 000010
【００６２】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＮ−（トリフェニルホスホラニリデン）アニリン（１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、２０分間氷浴中に設置し、その時に、ヘキサメチレンジイソシアネート（２５．３ｍｇ、３９．０ｕｌ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。透明無色の溶液を、２３℃に徐々に加温しながら１４時間撹拌した（５００ｒｐｍ）。透明無色の溶液をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、得られた白色の混合物を、回転蒸発により約１ｍＬに濃縮し、ヘキサン（１０ｍＬ）でさらに希釈し、珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、濃縮した。粗ゴムのＮＭＲは、酸化トリフェニルホスフィンを含む他の生成物の混合物と共に生成物を示した。濾液固体のＮＭＲは、ＴＰＰＯのみを示し、分解された材料であるように見える。２−Ｄ  ＴＬＣによると、生成物は、シリカゲルに対して安定しているため、粗ゴムを、ＩＳＣＯ；ヘキサン（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、続いてＥｔＯＡｃフラッシュを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製することを試みた。しかしながら、カラムの後に生成物は単離されず、分解と一致する材料及び酸化トリフェニルホスフィンを有する混合画分のみであった。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【００６３】
【化１０】
2019513132.tif 000011
【００６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のＮ−（トリフェニルホスホラニリデン）アニリン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、シクロヘキシルイソシアネート（１７．７ｍｇ、１８．０ｕｌ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。１４時間後、透明な均一の溶液を濃縮し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、吸引濾過し、濃縮した。ＣＤＣｌ３におけるＮＭＲは、実質的に純粋な生成物を示し、以下に提供されるように、ある程度の酸化トリフェニルホスフィンが残存した。２−Ｄ  ＴＬＣ（ヘキサン中１０％ＥＡ）は、化合物がシリカゲルに対して安定しているため、粗発泡体を、シリカゲルクロマトグラフィー；ヘキサン（ヘキサン中１０％ＥｔＯａｃ）、続いてＥｔＯＡｃフラッシュにより精製して、淡黄色の油状物としてカルボジイミド生成物（２６．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９５％）を得た。生成物を他の少量の不純物（ＴＰＰＯ）と共に単離した。生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー及び蒸留に対して安定している。ＮＭＲは、残留酸化トリフェニルホスフィンを含有する生成物を示す。
【００６５】
Ｒｆ＝０．７２（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，６．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５７〜１．４１（ｍ，３Ｈ），  １．３５（ｔｄ，Ｊ＝１６．４，１５．０，８．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６７】
比較例４：
【００６８】
【化１１】
2019513132.tif 000012
【００６９】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ−（トリフェニルホスホラニリデン）アニリン（２９７．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、２０分間氷水浴中に設置し、その時に、ヘキサメチレンジイソシアネート（７０．６ｍｇ、６７．５ｕｌ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。透明無色の溶液を、２３℃で１４時間撹拌した（５００ｒｐｍ）。透明無色の溶液をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、得られた白色の混合物を、回転蒸発により〜１ｍＬに濃縮し、ヘキサン（１０ｍＬ）でさらに希釈し、吸引濾過し、濃縮した。粗ゴムのＮＭＲは、モノ−カルボジイミド／モノイソシアネート付加物及びＴＰＰＯと共に所望の生成物を示した。粗材料の一部を過剰なＮ−（トリフェニルホスホラニリデン）アニリンに再提示することによって、何も生成物は復帰せず、分解材料のみであることは、カルボジイミド生成物は過剰なイリドに対して不安定であることを示す。次いで、非対象粗材料をペンタン（２０ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した浴中に１時間設置して、氷水浴中で冷やしたペンタンを使用して、珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過した。濃縮材料のＮＭＲは、生成物ならびにＴＰＰＯが残存することを示したが、依然としてモノイソシアネート付加物を含有していた。ＩＳＣＯで使用する前に中和されたシリカゲル（塩化メチレン中５％Ｅｔ３Ｎで中和された、２ＣＶ）を使用して、さらなる精製を試みた。ヘキサンを使用する湿潤充填を使用して生成物を充填し、ヘキサン（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して溶出し、ＥｔＯＡｃでフラッシュした。溶出する材料のみ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ溶出中）を回収し、濃縮した。ＮＭＲは生成物を示さず、分解と一致する材料の混合物のみを示した。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【００７０】
比較例５
【００７１】
【化１２】
2019513132.tif 000013
【００７２】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ−（トリフェニルホスホラニリデン）アニリン（２９７．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、２０分間氷水浴中に設置し、その時に、ヘキサメチレンジイソシアネート（７０．６ｍｇ、６７．５ｕｌ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。透明無色の溶液を、２３℃で１４時間撹拌した（５００ｒｐｍ）。透明無色の溶液をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、得られた白色の混合物を、回転蒸発により〜１ｍＬに濃縮し、ヘキサン（１０ｍＬ）でさらに希釈し、吸引濾過し、濃縮した。粗ゴムのＮＭＲは、モノ−カルボジイミド／モノイソシアネート付加物及びＴＰＰＯと共に所望の生成物を示した。真空中でＫｕｇｌｅｒｏｈｒショートパス装置を使用して、蒸留により粗混合物を精製する試みは、蒸留プロセス中の生成物の完全な分解により失敗した。生成物は蒸留されず、ＮＭＲは、初期の蒸留ポットに分解材料のみを示した。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【００７３】
比較例６
【００７４】
【化１３】
2019513132.tif 000014
【００７５】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を、氷水浴中に設置して、１５分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、その時に、臭素（２２．６ｍｇ、７．４ｕｌ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。１５分後、Ｅｔ３Ｎ（５７．６ｍｇ、８０．０ｕｌ、０．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）を、シリンジを介して添加した。さらに１５分後、固体尿素（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。２４時間撹拌した後、プロセスにおいて２３℃に徐々に加温し、金黄色の反応混合物をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、吸引濾過し、濃縮した。濾液溶液のＮＭＲは生成物を示さず、濾過した固体のＮＭＲは、微量のモノ−尿素モノ−カルボジイミド、トリエチルアンモニウム塩酸塩、酸化トリフェニルホスフィン、及び重合のいくつかの他の不純物を示したが、所望の生成物も、ＳＭの残存も観察されなかった。
【００７６】
比較例７
【００７７】
【化１４】
2019513132.tif 000015
【００７８】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を、氷水浴中に設置して、１５分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、その時に、臭素（４４．７ｍｇ、１４．０ｕｌ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。１５分後、Ｅｔ３Ｎ（５７．７ｍｇ、８０．０ｕｌ、０．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）を、シリンジを介して添加した。さらに１５分後、固体尿素（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。１０分後、金黄色の混合物を氷水浴から取り出し、２３℃で３６時間、激しく撹拌した（７００ｒｐｍ）。透明な金黄色の溶液を氷水浴中に設置し、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。３０分後、白色の不均一な混合物を、冷ヘキサンを使用して珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、濃縮した。濾液溶液のＮＭＲは、酸化トリフェニルホスフィンを伴う生成物を示した。白色の混合物をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却した浴中に設置した。１時間後、混合物を、−７８℃に冷却した浴中で冷やしたヘキサンを使用して、珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過した。濾液混合物のＮＭＲは、ある程度ＴＰＰＯが残存する生成物を示した。生成物は、シリカゲル、塩基性アルミナ、または中性アルミナに対して不安定である。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【００７９】
比較例８
【００８０】
【化１５】
2019513132.tif 000016
【００８１】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の二臭化トリフェニルホスフィン（１１６．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＥｔ３Ｎ（５７．６ｍｇ、８０．０ｕｌ、０．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、−７８℃に冷却した浴中に設置し、３０分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、その時に、固体尿素（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。白色の不均一な混合物を、１６時間にわたって２３℃に加温し、その時に、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加して、酸化トリフェニルホスフィン（ＴＰＰＯ）を沈殿させた。混合物を、激しく撹拌しながら（１０００ｒｐｍ）、３０分間氷水冷却浴中に設置し、その時に、冷ヘキサンを使用して珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、濾液溶液を濃縮した。濾液溶液（今は白色固体である）のＮＭＲは、生成物の複合混合物を示した。０℃ならびに−７８℃のヘキサンを用いて材料を粉砕する試みは、冷ヘキサンを使用してもＴＰＰＯが濾過中に珪藻土シリカのパッドを通して溶出されたため成功しなかった。２−Ｄ  ＴＬＣは、材料がシリカゲルに対して安定しているため、シリカゲルクロマトグラフィーにより材料を精製する試みが、ＩＳＣＯ；ヘキサン（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）（生成物のＲｆはヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃにおいて〜０．７５である）、続いてＥｔＯＡｃフラッシュを使用して行われたが、生成物は溶出されず、溶出する唯一の材料はＴＰＰＯである。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【００８２】
比較例９
【００８３】
【化１６】
2019513132.tif 000017
【００８４】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を、氷水浴中に設置して、１５分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、その時に、臭素（４４．７ｍｇ、１４．０ｕｌ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。１５分後、Ｅｔ３Ｎ（５７．７ｍｇ、８０．０ｕｌ、０．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）を、シリンジを介して添加した。さらに１５分後、固体尿素（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。１０分後、金黄色の混合物を氷水浴から取り出し、４０℃に加熱したマントルに設置し、４０℃で２４時間、激しく撹拌した（７００ｒｐｍ）。金褐色の溶液をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、黄色の不均一な混合物を、冷ヘキサンを使用して珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、濃縮した。濾液溶液のＮＭＲは、生成物の複合混合物を示した。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【００８５】
比較例１０
【００８６】
【化１７】
2019513132.tif 000018
【００８７】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（４４０．４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を、氷水浴中に設置して、１５分間撹拌し（７００ｒｐｍ）、その時に、臭素（２６８．２ｍｇ、８４．０ｕｌ、１．６８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。１５分後、Ｅｔ３Ｎ（３４６．２ｍｇ、４８０．０ｕｌ、３．４２ｍｍｏｌ、５．００当量）を、シリンジを介して添加した。さらに１５分後、固体尿素（２４０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。１０分後、淡金黄色の混合物を、氷水浴から取り出し、２３℃で激しく撹拌した（１０００ｒｐｍ）。４８時間後、淡黄色の溶液を回転蒸発により（水浴なし）〜５ｍＬに濃縮し、ヘキサン（３５ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中で冷却し、得られた白色の混合物を、冷ヘキサンを使用して珪藻土シリカ上で吸引濾過した。混合物を真空中で完全に濃縮し、２０ｍＬのペンタンで希釈し、白色の混合物を、−７８℃に冷却した浴中に３０分間設置し、−７８℃に冷却した浴中で３０分間冷やした冷ペンタンを使用して、珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過した。透明無色の溶液を完全に濃縮して、透明無色の油状物としてビスカルボジイミド（１８６．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８９％、〜９５％純粋）を得た。次いで、ビスカルボジイミド中の残留水分を、真空中でトルエン（４×３ｍＬ）を使用して共沸除去した。透明無色の油状物のＮＭＲは、酸化トリフェニルホスフィンが残存する〜９５％の生成物及びトルエンを示した。分離技法は、不純物を除去することができなかった。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９９〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４，２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６５〜１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．０９（ｍ，１０Ｈ）。
【００８９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４０．０２，５５．６４，４６．６９，３４．８６，３０．９３，２５．４３，２４．５７，２４．１５。
【００９０】
比較例１１
【００９１】
【化１８】
2019513132.tif 000019
【００９２】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．００７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を、氷水浴中に設置して、３０分間激しく撹拌し（７００ｒｐｍ）、その時に、臭素（１．２２３ｇ、３９４．０ｕｌ、７．６５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（１．５４８ｇ、２．１０ｍｌ、１５．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）を、シリンジを介して添加した。さらに１５分後、固体尿素（１．０４３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。１０分後、淡金黄色の混合物を、氷水浴から取り出し、２３℃で激しく撹拌した（１０００ｒｐｍ）。４８時間後、淡黄色の溶液を回転蒸発により（水浴なし）〜５ｍＬに濃縮し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中で冷却し、得られた白色の混合物を、冷ヘキサンを使用して珪藻土シリカ上で吸引濾過した。混合物を真空中で完全に濃縮し、２０ｍＬのペンタンで希釈し、白色の混合物を、−７８℃に冷却した浴中に１時間設置し、同様に−７８℃に冷却した浴中で冷やした冷ペンタンを使用して、珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、完全に濃縮して透明な淡黄色の油状物（０．１３１ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１４％、〜９５％純粋）を得た。透明な淡黄色の油状物の１Ｈ−、１３Ｃ−、及び３１Ｐ−ＮＭＲは、酸化トリフェニルホスフィン及びトリフェニルホスフィンが残存する生成物を示した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３４〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．０３（ｍ，７Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．７８〜１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６１〜１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【００９４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４０．０６，１２９．３４，１２４．６４，１２３．４８，４６．６１，３０．８０，２４．０７。
【００９５】
比較例１２
【００９６】
【化１９】
2019513132.tif 000020
【００９７】
窒素充填グローブボックス内の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の二塩化トリフェニルホスホラン（１８９．０ｍｇ、０．５６７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．０７７ｇ、０．１０ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、２．５０当量）のスラリーをグローブボックスから取り出し、直ちに窒素下に設置し、３０分間氷水浴中に設置し、次いで、ビス尿素（０．１００ｇ、０．２８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、固体として添加した。２４時間撹拌した後、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加して、酸化トリフェニルホスフィン（ＴＰＰＯ）を沈殿させた。混合物を、激しく撹拌しながら（１０００ｒｐｍ）、３０分間氷水冷却浴中に設置し、その時に、冷ヘキサンを使用して珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、濾液溶液を濃縮した。濾液溶液（今は白色固体）のＮＭＲは、ＳＭの不完全な変換と一致する分解及び材料による生成物の複合混合物を示した。０℃ならびに−７８℃のヘキサンを用いて材料を粉砕する試みは、それらが冷ヘキサンまたはペンタンを使用して濾過中に珪藻土シリカのパッドを通して溶出されたため成功しなかった。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【００９８】
比較例１３
【００９９】
【化２０】
2019513132.tif 000021
【０１００】
窒素下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のビス尿素（０．１００ｇ、０．２８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．１４３ｇ、０．２０ｍＬ、１．４１８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、固体ｐ−ＴｓＣｌ（０．１３６ｇ、０．７０９０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を一度に添加した。添加完了後、淡黄色の不均一な混合物を氷浴から取り出し、２３℃で３０分間撹拌し（４００ｒｐｍ）、次いで、４０℃に加熱したマントルに設置した。２時間後、橙褐色の不均一な混合物をマントルから取り出し、２３℃に冷却し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中に設置し、冷たいまま吸引濾過し、濃縮した。濾液のＮＭＲは、生成物または出発ビス尿素を示さず、分解と一致する生成物の複合混合物のみを示した。濾過した固体のＮＭＲは、Ｅｔ３ＮＨＣｌと共に同様のものを示した。
【０１０１】
比較例１４
【０１０２】
【化２１】
2019513132.tif 000022
【０１０３】
窒素下で、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のビスチオ尿素（０．１００ｇ、０．２６００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．１１５ｇ、０．１６ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ、４．４０当量）の懸濁液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、固体Ｉ２（０．２９０ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ、４．４０当量）を、６回に分けて、３０分間にわたってゆっくり添加した。添加完了後、淡黄色の不均一な混合物を３０分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中に設置し、珪藻土シリカのパッドを通して冷たいまま吸引濾過し、濃縮した。濾液のＮＭＲは、生成物及び分解と一致する生成物の複合混合物を示した。ペンタンを用いた冷（−７８℃）粉砕を使用して混合物を精製する試みは失敗し、純粋な生成物は得られなかった。蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに中性または塩基性アルミナクロマトグラフィーなどの方法を使用する単離に対して、生成物は不安定である。
【０１０４】
比較例１５
【０１０５】
【化２２】
2019513132.tif 000023
【０１０６】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のビス尿素（０．１００ｇ、０．２８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、未希釈のＳＯＣｌ２（６８．１ｍｇ、４２．０μＬ、０．５７２０ｍｍｏｌ、２．０２当量）を、シリンジを介して添加した。添加完了後、淡黄色の不均一な混合物を３０分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、氷浴から取り出し、２３℃で２時間撹拌し、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中に設置し、珪藻土シリカのパッドを通して冷たいまま吸引濾過し、濃縮した。濾液のＮＭＲは、分解及び重合と一致する生成物の複合混合物を示した。
【０１０７】
比較例１６
【０１０８】
【化２３】
2019513132.tif 000024
【０１０９】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のビス尿素（０．１００ｇ、０．２８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．１４３ｇ、０．２０ｍＬ、１．４１８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、未希釈のＳＯＣｌ２（６８．１ｍｇ、４２．０μＬ、０．５７２０ｍｍｏｌ、２．０２当量）をシリンジを介して添加した。添加完了後、淡黄色の不均一な混合物を３０分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、氷浴から取り出し、２３℃で２時間撹拌し、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中に設置し、珪藻土シリカのパッドを通して冷たいまま吸引濾過し、濃縮した。濾液のＮＭＲは、分解及び重合と一致する生成物の複合混合物を示した。
【０１１０】
比較例１７
【０１１１】
【化２４】
2019513132.tif 000025
【０１１２】
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のビス尿素（０．１００ｇ、０．２８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．１４３ｇ、０．２０ｍＬ、１．４１８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、固体ＰＣｌ５（１１８．０ｍｇ、０．５７２０ｍｍｏｌ、２．０２当量）を一度に添加した。添加完了後、淡黄色の不均一な混合物を３０分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、氷浴から取り出し、２３℃で２時間撹拌し、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間氷水浴中に設置し、珪藻土シリカのパッドを通して冷たいまま吸引濾過し、濃縮した。濾液のＮＭＲは、分解及び重合と一致する生成物の複合混合物を示した。
【０１１３】
比較例１８
【０１１４】
【化２５】
2019513132.tif 000026
【０１１５】
窒素下で、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）のビスチオ尿素（０．１００ｇ、０．２６００ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、ＮａＯＨ（０．５２ｍＬ、０．５２００ｍｍｏｌ、２．００当量、１Ｎ）及びＮａＯＣｌ（７７．４ｍｇ、２．６ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ、４．００当量、３％ｗ／ｗ）の水溶液を、連続して、ゆっくりと滴下様式で添加した。添加完了後、淡黄色の不均一な混合物を、３０分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、氷水浴から取り出し、２３℃で４時間撹拌し、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、氷水浴中に３０分間設置し、珪藻土シリカのパッドを通して冷たいまま吸引濾過し、分液漏斗に注ぎ、分配し、残留有機物を、ヘキサン（２×１０ｍＬ）を使用して水層から抽出し、混合し、鹹水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。濾液のＮＭＲは、最小の生成物、ならびに分解及び重合と一致する生成物の複合混合物を示した。ペンタンを用いた冷（−７８℃）粉砕を使用して混合物を精製する試みは失敗し、任意の純粋な生成物は得られなかった。
【０１１６】
比較例１９
【０１１７】
【化２６】
2019513132.tif 000027
【０１１８】
窒素下で、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）のビスチオ尿素（０．１００ｇ、０．２６００ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、ＮａＯＨ（０．５２ｍＬ、０．５２００ｍｍｏｌ、２．００当量、１Ｎ）及びＮａＯＣｌ（７７．４ｍｇ、２．６ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ、４．００当量、３％ｗ／ｗ）の水溶液を、ゆっくりと滴下様式で添加した。添加完了後、淡黄色の不均一な混合物を、３０分間撹拌し（５００ｒｐｍ）、氷水浴から取り出し、２３℃で４時間撹拌し、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、氷水浴中に３０分間設置し、珪藻土シリカのパッドを通して冷たいまま吸引濾過し、分液漏斗に注ぎ、分配し、残留有機物を、ヘキサン（２×１０ｍＬ）を使用して水層から抽出し、混合し、鹹水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。濾液のＮＭＲは、最小の生成物、ならびに分解及び重合と一致する生成物の複合混合物を示した。ペンタンを用いた冷（−７８℃）粉砕を使用して混合物を精製する試みは失敗し、任意の純粋な生成物は得られなかった。
【０１１９】
以下の実施例は、ビスカルボジイミドの合成及び精製を図示する。
【０１２０】
実施例１
【０１２１】
【化２７】
2019513132.tif 000028
【０１２２】
エーテル（５０ｍＬ）中のシクロヘキシルイソチオシアネート（２．０００ｇ、２．０ｍＬ、１４．１６１ｍｍｏｌ、２．００当量）の激しく撹拌している（７００ｒｐｍ）溶液を、２０分間氷水浴中に設置し、その時に、１，４−ジアミノブタン（０．６２４ｇ、０．７１ｍＬ、７．０８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。今は白色の不均一な混合物を、２３℃に徐々に加温しながら、１２時間激しく撹拌した。次いで、白色の不均一な混合物を、１時間氷水浴中に設置し、冷たいまま吸引濾過し、冷ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、白色の粉末を回収し、真空中で乾燥させてビスチオ尿素（２．０６４ｇ、４．５９８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＮＭＲは、純粋な生成物を示した。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４６〜３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８８〜１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９〜１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｑｔ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１８〜１．００（ｍ，６Ｈ）。
【０１２４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８１．５０，４３．５９，４０．４８，３２．７６，２６．８７，２５．６４，２５．００。
【０１２５】
この生成物は、以下の反応で使用される。
【０１２６】
【化２８】
2019513132.tif 000029
【０１２７】
ＥｔＯＨ中のビスチオ尿素（１．０３７３ｇ、２．７９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ、１：１）の白色の不均一な混合物に、ＭｅＩ（１．５８９ｇ、０．７０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。混合物を、２３℃で１２時間撹拌し（５００ｒｐｍ）、その時に、透明な淡黄色の溶液を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水性混合物、次いで、水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１Ｎ）で希釈し、二相混合物を５分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、分液漏斗に注ぎ、分割し、有機層をＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）の水性混合物で洗浄し、残留有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）を使用して水層から逆溶出し、混合し、鹹水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ＮＭＲは、少量の不純物と共に生成物を示したが、シグナルは、多重互変異性体の存在により広い。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ４．１８（ｄ，Ｊ＝８２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝３８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｓ，４Ｈ），１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６６〜１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４１〜１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄｑ，Ｊ＝１５．７，１１．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５７．９６〜１５７．８３（ｍ），３３．９８，２８．４２，２５．７５，２４．９６，２２．５１，１４．４０，１４．３２。
【０１３０】
生成物は、さらに精製することなく、以下の反応原料に使用される。
【０１３１】
【化２９】
2019513132.tif 000030
【０１３２】
遮光された炉乾燥した褐色瓶内の、アセトニトリル−ＣＨ２Ｃｌ２（２７．０ｍＬ，１：１）中の粗イソチオ尿素（１．０７８５ｇ、２．７０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．５７５ｇ、０．７９ｍＬ、５．６８１ｍｍｏｌ、２．１０当量）の溶液を、氷水冷却浴中に設置し、３０分間撹拌し（３００ｒｐｍ）、その時に、固体ＡｇＮＯ３（０．９４２ｇ、５．５４５ｍｍｏｌ、２．０５当量）を一度に添加した。２時間後、黄色の不均一な混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、ヘキサンを用いて珪藻土シリカのパッド上で冷たいまま吸引濾過し、〜５ｍＬに濃縮した。混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、〜５ｍＬに濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返し、次いで、ヘキサン混合物を、ヘキサンを使用して珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、真空中で濃縮して、透明無色の油状物としてビスカルボジイミド（０．５４４ｇ、１．７９９ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＮＭＲは、純粋な生成物を示した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．２６〜３．１３（ｍ，６Ｈ），１．９２〜１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７６〜１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６７〜１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５７〜１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１３４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３９．８７，５５．６１，４６．３９，３４．８３，２８．６４，２５．４０，２４．５４。
【０１３５】
実施例２
【０１３６】
【化３０】
2019513132.tif 000031
【０１３７】
窒素下で、ジエチルエーテル（２５．０ｍＬ）中のシクロヘキシルイソチオシアネート（２．０００ｇ、２．０１ｍＬ、１４．１６ｍｏｌ、２．００当量）の激しく撹拌している（７００ｒｐｍ）透明無色の溶液を、２０分間氷水浴中に設置し、その時に、カダベリン（０．７２４ｇ、０．８３ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、シリンジを介して未希釈で添加した。今は白色の不均一な混合物を、２３℃に徐々に加温しながら、１２時間激しく撹拌した。次いで、白色の混合物を、１時間氷水浴中に設置し、冷たいまま吸引濾過し、白色の濾過ケーキを、冷エチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、得られた白色のペーストを真空中で乾燥させ、易流動性の白色の粉末としてビスチオ尿素生成物（２．２７７ｇ、５．９２０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、微量のエチルエーテル及び不純物を有する生成物を示した。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３０〜１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１８〜１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８１．３９，５２．０４，４３．７８，３２．７７，２９．０６，２５．６５，２４．９９，２４．３３。
【０１４０】
生成物は、精製せずに、以下の反応で使用される。
【０１４１】
【化３１】
2019513132.tif 000032
【０１４２】
エタノール中のビスチオ尿素（１．８６２ｇ、４．８４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ、１：１）の白色の不均一な混合物に、ヨードメタン（２．９５ｇ、１．２９ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ、４．３０当量）を添加した。混合物は、１０分後に透明な淡黄色の溶液に変化し、その後、２３℃で１２時間撹拌した（３００ｒｐｍ）。次いで、透明無色の溶液を、ＮａＨＣＯ３の水性飽和混合物（６０ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、２分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、ＮａＯＨの水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を添加し、二相混合物を分離漏斗に注ぎ、分割し、有機層をＮａＨＣＯ３の水性飽和混合物（３×２０ｍＬ）で洗浄した。残留有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）を使用して水層から逆溶出し、混合し、鹹水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体Ｎａ２ＳＯ４のパッド上で吸引濾過し、濃縮した。ＮＭＲは、少量の不純物及び残留溶媒と共に生成物を示したため、粗材料を真空中でさらに乾燥させて、金黄色の粘性油としてビスイソチオ尿素（１．９４５ｇ、４．７１３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。生成物は、さらに精製することなく、後続の反応において使用された。
【０１４３】
遮光された炉乾燥した褐色のバイアル内のアセトニトリル−ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ、１：１）中のビスメチルイソチオ尿素（１．０００ｇ、２．４２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．５１５ｇ、０．７１ｍＬ、５．０８８ｍｍｏｌ、２．１０当量）の溶液を、氷水冷却浴中に設置し、３０分間撹拌し（３００ｒｐｍ）、その時に、固体ＡｇＮＯ３（０．８４４ｇ、４．９６７ｍｍｏｌ、２．０５当量）を一度に添加した。１時間後、黄色の不均一な混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、ヘキサンを用いて珪藻土シリカのパッド上で冷たいまま吸引濾過し、〜５ｍＬに濃縮した。混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、〜５ｍＬに濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返し、次いで、ヘキサン混合物を、ヘキサンを使用して珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、真空中で濃縮して、透明無色の油状物としてビスカルボジイミド（０．５２０ｇ、１．６４３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＮＭＲは、純粋なビスカルボジイミドを示す。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９４〜１．８４（ｍ，５Ｈ），１．８０〜１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６４〜１．５２（ｍ，７Ｈ），１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４０．０１，５５．６４，４６．６８，３４．８５，３０．９２，２５．４２，２４．５６，２４．１４。
【０１４６】
粗ビスイソチオ尿素のＮＭＲ特性評価：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．２５（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６６〜１．５４（ｍ，８Ｈ），１．４７〜１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２９〜１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０１４７】
実施例３
【０１４８】
【化３２】
2019513132.tif 000033
【０１４９】
窒素下で、２３℃の無水エチルエーテル（２０ｍＬ）中のチオイソシアネート（２．０００ｇ、２．２０ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）の激しく撹拌している（１０００ｒｐｍ）溶液に、無水エチルエーテル（１０ｍＬ）中のカダベリン（０．８８７ｇ、１．０２ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加した。透明無色の溶液を、２３℃で１２時間高速で撹拌し、プロセス中に白色の不均一な混合物となる。反応のアリコートのＮＭＲは反応の完了を示し、エーテルを真空中で除去して、白色の固体としてビスチオ尿素（２．８８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．２３〜６．０５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６４（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．４１〜１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１８１．０２，５２．９５，４４．９１，２９．５４，２８．６１，２３．９２。
【０１５２】
生成物は、以下の反応で使用される。
【０１５３】
【化３３】
2019513132.tif 000034
【０１５４】
２３℃のエタノール（６．０ｍＬ）中のビスチオ尿素（８００．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヨードメタン（１．３６ｇ、０．６０ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。透明無色の溶液を１２時間激しく撹拌した（５００ｒｐｍ）。今は白色の混合物を、ＮａＨＣＯの３（５０ｍＬ）の飽和水性混合物で希釈し、エチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。わずかに不透明の混合物を、２分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、その時に、ＮａＯＨ（５ｍＬ、１Ｎ）の水溶液を添加した。今は透明無色の二相混合物を、分液漏斗に注ぎ、分割し、有機物をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の飽和水性混合物で洗浄した。残留有機物をエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で水性物から逆抽出し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮して淡金褐色の油状物（８２２．０ｍｇ、２．２８ｍｏｌ、９５％）を得た。油状物のＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）。
【０１５６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４６．４４，５２．２８，５１．５２，３１．９１，２８．８８，２５．５９，１５．３６。
【０１５７】
生成物は、精製せずに、以下の反応で使用される。
【０１５８】
【化３４】
2019513132.tif 000035
【０１５９】
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中の粗ビスメチルイソチオ尿素（２．７０１ｇ、７．４９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．５９４ｇ、２．２０ｍＬ、１５．７４８ｍｍｏｌ、２．１０当量）の溶液を、３０分間氷水浴中に設置し、その時に、固体ＡｇＮＯ３（２．６１１ｇ、１５．３７３ｍｍｏｌ、２．０５当量）を一度に添加した。２時間激しく撹拌した後（５００ｒｐｍ）、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、黄色の二相の不均一な混合物を、珪藻土シリカ上で吸引濾過し、〜１０ｍＬに濃縮し、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を〜１０ｍＬに濃縮し、これをさらに３回繰り返し、次いで、得られた黄色の不均一な混合物を、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、濃縮して、透明無色の油状物としてビスカルボジイミド（１．６９８ｇ、６．４２２ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６３〜１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１８Ｈ）。
【０１６１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３９．９０，５５．０３，４６．７６，３１．３２，３１．００，２４．１８。
【０１６２】
実施例４
【０１６３】
【化３５】
2019513132.tif 000036
【０１６４】
２３℃のエーテル（５５ｍＬ）中のアダマンチルイソチオシアネート（２．００ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を激しく撹拌し（７００ｒｐｍ）、その時に、カダベリン（０．５２９ｇ、０．６１ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、シリンジを介して未希釈でゆっくり添加した。１２時間後、粗アリコートのＮＭＲは、他の不純物と共に生成物を示した。今は白色の混合物を、３０分間氷水冷却浴中に設置し、冷エーテルを使用して冷たいまま吸引濾過した。得られた白色の固体を、冷エーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、白色の粉末としてビスチオ尿素（１．９０１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、７６％）を得た。白色の粉末のＮＭＲは、微量のジエチルエーテルが残存する純粋な生成物を示した（互変異性体の混合物：（＊）は、少量の互変異性体を示す）。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１２Ｈ），２．０６〜１．９１（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．３９（ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３４〜１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８１．０２，５２．９８，（４３．４１＊）４３．３０，（４２．０５＊）４１．６９，３６．４４（３３．５２＊），２９．４８，（２９．０９＊）２８．９７，２４．４５（２４．３８＊）。
【０１６７】
生成物は、以下の反応で使用される。
【０１６８】
【化３６】
2019513132.tif 000037
【０１６９】
２３℃のエタノール中のビスチオ尿素（６３３．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ、１：１）の溶液に、ヨードメタン（７３８．０ｍｇ、０．３３ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。透明無色の溶液を１２時間撹拌し（３００ｒｐｍ）、その時に、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の水性飽和混合物で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）でさらに希釈した。白色の混合物を、２分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、次いで、ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１Ｎ）の水溶液を添加した。２分間撹拌した後、今は透明無色の二相混合物を、分液漏斗に注ぎ、分割し、有機物をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の水性飽和混合物で洗浄した。残留有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で水性物から逆抽出し、混合し、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、オフホワイト色の固体としてビスイソチオ尿素（６６０．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。固体のＮＭＲは生産物を示す。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４８〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４６．１３，５２．９０，５１．５４，４１．９７，３６．６３，３１．７８，２９．７０，２５．５１，２４．７３，１５．４８。
【０１７２】
生成物は、さらに精製することなく、以下の反応で使用される。
【０１７３】
【化３７】
2019513132.tif 000038
【０１７４】
遮光された炉乾燥した褐色瓶内の、アセトニトリル−ＣＨ２Ｃｌ２（３２．０ｍＬ、１：１）中のビスメチルイソチオ尿素（３９２．０ｍｇ、０．７５８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１６０．７ｍｇ、２２２．０ｕｌ、１．５９４ｍｍｏｌ、２．１０当量）の溶液を、氷水冷却浴中に設置し、３０分間撹拌し（３００ｒｐｍ）、その時に、固体ＡｇＮＯ３（２６５．０ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、２．０５当量）を一度に添加した。１時間後、黄色の不均一な混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、ヘキサンを用いて珪藻土シリカのパッド上で冷たいまま吸引濾過し、〜５ｍＬに濃縮した。混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、〜５ｍＬに濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返し、次いで、ヘキサン混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、真空中で濃縮して、透明無色の粘性油としてビスカルボジイミド（２５５．９ｍｇ、０．６０８４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１２Ｈ），１．７０〜１．５５（ｍ，１６Ｈ），１．４６（ｔｔ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４０．０６，５５．１３，４６．８３，４４．７８，３５．９８，３０．９５，２９．８１。
【０１７７】
実施例６
【０１７８】
【化３８】
2019513132.tif 000039
【０１７９】
窒素下で、２３℃の無水エチルエーテル（５０ｍＬ）中のチオイソシアネートの激しく撹拌している（１０００ｒｐｍ）溶液（２．０００ｇ、２．１１ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）に、カダベリン（１．０１０ｇ、１．１６ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、シリンジを介して２分間にわたって未希釈で滴下して添加した。透明無色の溶液は、白色の不均一な混合物に直ちに変化し、これは１２時間激しく撹拌された。白色の混合物を完全に濃縮してビスチオ尿素（３．０１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３３〜３．２４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．２１（ｔｔ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０１８１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８１．２５，４５．２１，４３．７２，２９．０３，２４．２９，２２．７９。
【０１８２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２８Ｎ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０５．２２５５；実測値３０５．２２８５。
【０１８３】
生成物は、以下の反応で使用される。
【０１８４】
【化３９】
2019513132.tif 000040
【０１８５】
２３℃のＣＨ２Ｃｌ２中のビスチオ尿素（８５０．０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエタノール（４０．０ｍＬ、１：１）の混合物に、ヨードメタン（１．５８ｇ、０．７０ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。白色の混合物を１２時間撹拌した（３００ｒｐｍ）。今は透明無色の不均一な溶液を、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の水性飽和混合物で中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した。白色の二相混合物を、５分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、次いで、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１Ｎ）の水溶液を添加した。今は透明無色の二相混合物を、分液漏斗に注ぎ、分割し、有機物をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の水性飽和混合物で洗浄した。残留有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）を使用して水性物から逆抽出し、混合し、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、オフホワイト色の固体としてイソチオ尿素（８６６．７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、９４％）を得た。固体のＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．８２（ｂｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｓ，５Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４７〜１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０１８７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４９．８４，４６．１１，３０．６３，２４．９５，２３．７８，２３．５９，１４．３５。
【０１８８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ３２Ｎ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３３．２６３０；実測値３３３．２６３４。
【０１８９】
生成物は、精製せずに、以下の反応で使用される。
【０１９０】
【化４０】
2019513132.tif 000041
【０１９１】
遮光された褐色瓶内の、非無水アセトニトリル（１４０ｍＬ）中のビスメチルイソチオ尿素（２．３６３ｇ、７．１０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．５１０ｇ、２．１０ｍＬ、１４．９２１ｍｍｏｌ、２．１０当量）の溶液を、２０分間氷水浴中に設置し、その時に、固体ＡｇＮＯ３（２．４７４ｇ、１４．５６５ｍｍｏｌ、２．０５当量）を一度に添加した。２時間後、黄色の不均一な混合物を、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、２分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、珪藻土シリカのパッドを通して冷たいまま吸引濾過し、濾液を〜１０ｍＬに濃縮し、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を〜１０ｍＬにさらに濃縮し、このプロセスをさらに３回繰り返し、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、不均一な混合物を珪藻土シリカのパッドを通して吸引濾過し、濃縮して、透明無色の油状物としてビスカルボジイミド（１．５５８ｇ、６．５９０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．５６（七重項、Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６８〜１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１〜１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０１９３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４０．１２，４８．９１，４６．６５，３０．９０，２４．５９，２４．１１。
【０１９４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２４Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３７．２０３５；実測値２３７．２０２７。
【０１９５】
実施例７
【０１９６】
【化４１】
2019513132.tif 000042
【０１９７】
Ｅｔ２Ｏ（６５ｍＬ）中の２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネート（２．０００ｇ、１．８５ｍＬ、１２．２５２ｍｍｏｌ、２．００当量）の激しく撹拌している（１０００ｒｐｍ）溶液に、カダベリン（０．６２６ｇ、０．７２ｍＬ、６．１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１分間にわたってゆっくりと滴下様式で添加した。無色透明の溶液を１２時間激しく撹拌し、その時に、白色の不均一な混合物を、１時間氷水浴中に設置し、冷たいまま吸引濾過し、白色の濾過固体を、冷Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の粉末としてビスチオ尿素（２．３３１ｇ、５．４３８ｍｍｏｌ、８９％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０５（ｓ，６Ｈ），３．４９〜３．２０（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，１２Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．４，  ６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，１２Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０２００】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１８１．３１，１３７．２５，１３７．２２，１２８．３１，４４．２８，２３．８２，１７．４０。
【０２０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．２１４１；実測値４２９．２７７９。
【０２０２】
生成物は、以下の反応で使用される。
【０２０３】
【化４２】
2019513132.tif 000043
【０２０４】
２３℃のＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、１：１）中のビスチオ尿素（２．３３１ｇ、５．４３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヨードメタン（３．０８７ｇ、１．４０ｍＬ、２１．７５２ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。１２時間撹拌した（５００ｒｐｍ）後、透明な淡黄色の溶液を、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和水性混合物で中和し、次いで、水性ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１Ｎ）をゆっくり添加し、二相の白色の不均一な混合物を２分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、分液漏斗に注ぎ、分割し、有機物をＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）の飽和水性混合物で洗浄し、残留有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）を使用して水層から逆溶出し、混合し、鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮してビスメチルイソチオ尿素（２．４８３ｇ、５．４３８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＮＭＲは、少量の不純物と共に、異性体／互変異性体の混合物としての生成物を示す。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，１２Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０２０６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５２．５２，１４６．６０，１２９．２５，１２７．８９，１２２．５２，４３．０１，２９．９０，２４．０７，１８．０１，１３．６６。
【０２０７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５７．２４５４；実測値４５７．３１３９。粗材料は、さらに精製することなく、後続の反応において使用された。
【０２０８】
【化４３】
2019513132.tif 000044
【０２０９】
遮光された褐色瓶内の、２３℃の非無水ＣＨ２Ｃｌ２−アセトニトリル（１１０ｍＬ、１：１）中のビスメチルイソチオ尿素（２．４９３ｇ、５．４５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（２．３２０ｇ、３．２０ｍＬ、２２．９２８ｍｍｏｌ、４．２０当量）の撹拌（５００ｒｐｍ）溶液に、固体ＡｇＮＯ３（３．７０９ｇ、２１．８３６ｍｍｏｌ、４．００当量）を一度に添加した。３．５時間後、金褐色の不均一な混合物を、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、２分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、珪藻土シリカのパッドを通して吸引濾過し、〜１０ｍＬに濃縮し、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を〜１０ｍＬに濃縮し、このプロセスをさらに３回繰り返し、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を珪藻土シリカのパッドを通して吸引濾過し、濃縮して、淡金黄色の油状物としてビスカルボジイミド（１．５７５ｇ、４．３７０ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０１（ｄｑ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，４Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｂｒ，１２Ｈ），１．７４〜１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５９〜１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３６．８０，１３３．７５，１３２．１９，１２８．１２，１２４．１１，４６．６７，３０．７２，２４．２７，１８．９３。
【０２１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６１．２３１４；実測値３６１．２２９９。
【０２１３】
実施例８
【０２１４】
【化４４】
2019513132.tif 000045
【０２１５】
炉乾燥したフラスコ内の、窒素下のエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルフェニルイソチオシアネート（２．０００ｇ、１．９８ｍＬ、９．１１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、氷水浴中に設置して、３０分間激しく撹拌し（７００ｒｐｍ）、その時に、カダベリン（０．４６６ｇ、０．５４ｍＬ、４．５５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、未希釈で添加した。透明無色の溶液は瞬時に白色の不均一な混合物に変化し、これは、プロセスにおいて２５℃に徐々に加温しながら１２時間撹拌された。次いで、白色の混合物を、３０分間氷水浴中に設置し、その後、冷たいまま吸引濾過した。白色の固体を冷エーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、ビスチオ尿素（１．８８０ｇ、３．４７６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．３８〜３．１６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．２１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．９Ｈｚ，２４Ｈ）。
【０２１７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８１．２８，４５．１１，４３．６８，２９．０３，２４．２９，２２．７９。
【０２１８】
生成物は、以下の反応で使用された。
【０２１９】
【化４５】
2019513132.tif 000046
【０２２０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のビスチオ尿素（１．０００ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヨードメタン（１．０５０ｇ、０．４６ｍＬ、７．３９５ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。淡黄色の溶液を１２時間撹拌し（３００ｒｐｍ）、その時に、透明無色の溶液を、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、次いで水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ、１Ｎ）の水性飽和混合物で希釈した。二相混合物を、２分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、分液漏斗に注ぎ、分割し、有機層をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の水性飽和混合物で洗浄し、残留有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）を使用して水層から逆溶出し、混合し、鹹水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４のパッド上で吸引濾過し、濃縮して、金黄色の油状物としてビス−イソチオ尿素（１．０３１ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｍ，  ２Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９７（七重項Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ），１．４０〜１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２２２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５３．０６，１４４．３７，１３９．５３，１２３．１０，１２３．０６，４３．０３，３０．１１，２８．１４，２４．０４，２３．５３，２３．３８，１３．５９。
【０２２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ５３Ｎ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６９．３７２１；実測値５６９．３７２１。
【０２２４】
生成物は、さらに精製することなく、以下の反応で使用される。
【０２２５】
【化４６】
2019513132.tif 000047
【０２２６】
２３℃のアセトニトリル（３０．０ｍＬ）中のビスメチルイソチオ尿素（１．５９５６ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．１９２ｇ、１．６４ｍＬ、１１．７８１ｍｍｏｌ、４．２０当量）の溶液に、固体ＡｇＮＯ３（１．９０６ｇ、１１．２２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を一度に添加した。３時間撹拌した後、黄色の不均一な混合物を、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌し（１０００ｒｐｍ）、ヘキサンを用いて珪藻土シリカのパッド上で冷たいまま吸引濾過し、〜５ｍＬに濃縮した。混合物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、〜５ｍＬに濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返し、次いで、ヘキサン混合物を、ヘキサンを使用して珪藻土シリカのパッド上で吸引濾過し、真空中で濃縮して、透明の黄色の油状物としてビスカルボジイミド（１．２１２ｇ、２．５６４ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＮＭＲは純粋な生成物を示す。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０９（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３８〜３．３０（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２１Ｈ）。
【０２２８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４２．０３，１３４．３４，１３２．６５，１２４．６４，１２３．１０，４６．５４，３０．９８，２８．８９，２４．２８，２３．２２。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月1日(2018.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボジイミドの合成方法であって、
（ａ）反応混合物に、式（１）のアルキルイソチオ尿素を提供することであって、
【化１】
2019513132.tif 000051
式中、
Ｒ１＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ３＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ４＝Ｈ、または不在であり、
Ｒ５＝Ｈ、または不在であり、
Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
Ｒ７＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロヒドロカルビルであり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０〜１０であり、
ｃは、１〜１０である、提供することと、
（ｂ）前記反応混合物にチオフィリック試薬を提供し、前記カルボジイミドを提供するのに十分な条件下で反応させることと、を含み、前記カルボジイミドが、ポリカルボジイミドまたはビスカルボジイミドである、方法。
【請求項２】
前記反応混合物が、アセトニトリル、プロプリオニトリル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ブチロニリル（ｂｕｔｙｒｏｎｉｒｉｌｅ）、イソブチロニトリル、バレロニトリル、ヘキサンニトリル、トリメチルアセトニトリル、マロニトリル、スクシオニトリル（ｓｕｃｃｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、グルタロニトリル、アジポニトリル、１，５−ジシアノペンタン、１，６−ジシアノヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、またはそれらの混合物からなるリストから選択される溶媒をさらに含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項３】
前記反応混合物が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンすなわちＴＭＥＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンすなわちＴＭＰＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミンすなわちＴＭＢＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミンすなわちＴＭＥＥＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１，３−プロパンジアミンすなわちＴＭＰＥＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，５−ペンタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン、Ｎ−エチルジシクロヘキシルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−１，４−ジメチルピペラジン、１，３，５−トリメチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリエチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリフェニルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリベンジルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンもしくはＤＡＢＣＯ、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンもしくはキヌクリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンもしくはＤＢＮ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンもしくはＤＢＵ、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンもしくはＭＴＢＤ、２−ｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリフェニルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジフェニルメチルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンすなわちプロトンスポンジを含むがこれらに限定されない非環状もしくは環状Ｎ，Ｎ，Ｎ−三置換アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル４−メチルピリジン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリジン、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリミジン、４−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンすなわちＤＭＡＰ、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ｓ−トリアジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、アクリジン、３，４−ジヒドロイソキノリン、２，２’−ビピリジン、４，４’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、ネオクプロイン、１，７−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、１−メチルイミダゾール、１−ブチルイミダゾール、１−エチルイミダゾール、１−ベンジルイミダゾール、１−オクチルイミダゾール、１−フェニルイミダゾール、１−メチルピラゾール、１−フェニルピラゾールを含むがこれらに限定されない任意のヘテロ芳香族アミン；炭酸水素リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ルビジウム、重炭酸セシウム、炭酸フランシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、重炭酸ラジウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸フランシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、炭酸ラジウムを含むがこれらに限定されない任意の第１族（アルカリ）もしくは第２族（アルカリ性）土類金属塩、またはそれらの混合物からなるリストから選択される塩基をさらに含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項４】
前記反応混合物が、−７８〜５０℃の操作温度を有する、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項５】
前記チオフィリック試薬が、アルカリ金属ではない金属を含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項６】
前記チオフィリック試薬が、遷移金属である金属を含む、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項７】
前記チオフィリック試薬が、銅、亜鉛、金、モリブデン、水銀、タングステン、ニッケル、銀、鉄、コバルト、及びマンガンのハロゲン化物、アミン、ニトリル、トリフレート、硝酸塩、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、シュウ酸塩、酸化物、リン酸塩、亜硫酸塩、または硫酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項８】
前記チオフィリック試薬が、銀のハロゲン化物、アミン、ニトリル、トリフレート、硝酸塩、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、シュウ酸塩、酸化物、リン酸塩、亜硫酸塩、または硫酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項９】
前記チオフィリック試薬が、硝酸銀である、請求項１に記載のカルボジイミドの合成方法。
【請求項１０】
請求項１に従い調製されたカルボジイミドの単離方法であって、前記反応混合物をヘキサンで希釈することと、前記反応混合物を珪藻土シリカ上で濾過することと、前記溶液を濃縮して、プロトンＮＭＲの検出限界以内の不純物を含まない前記カルボジイミド生成物を提供することと、を含む、方法。
【請求項１１】
以下の構造のうちの１つを有するカルボジイミド。
【化２】
2019513132.tif 000052
【国際調査報告】
2019513132.tif 000053
2019513132.tif 000054
2019513132.tif 000055