(57)【要約】  本発明は、心不全患者およびＩＩ型糖尿病と併せて心不全を有する患者におけるＬＩＫ０６６の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全を、そのような治療を必要とする対象において、治療または予防するための方法であって、前記対象に治療有効量のＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
２．５ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
５０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＬＩＫ０６６が１日１回投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＬＩＫ０６６が就寝前に投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
心不全の治療または予防における使用のための、化合物ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
心不全の治療または予防における使用のための、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項９】
心不全の治療または予防における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
心不全の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に心不全の治療のための、ＬＩＫ０６６、その薬学的に許容される塩、およびプロドラッグの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は高リスクの心血管疾患（ＣＶＤ）および心不全（ＨＦ）などのその合併症に関連する重篤状態である。Ｔ２ＤＭを有する患者では、ＨＦの発生率と入院／死亡率の両方が糖尿病を有さない患者よりも高い（Nichols et al, 2004；Kazsnicki et al, 2014）。Ｔ２ＤＭおよびＨＦを有する患者の予後不良は、心筋肥大、心筋線維症および異常な心臓代謝の増加に起因するとこれまで考えられており（Kazsnicki et al, 2014）、こうした症状が心筋虚血の発生、心室機能不全の悪化、および不整脈の一因となる可能性がある（Taegtmeyer et al, 2002）。ＨＦは繰り返す入院および死亡率の増大と関連している（Chun et al, 2012）。心不全に付随する入院および死亡率のリスクは、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）およびアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）などの標準治療、ならびに最近研究されているサクビトリル／バルサルタン治療（Yancy et al, 2013；Solomon et al, 2016）によって著しく減少した。
【０００３】
ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害剤は２型糖尿病の治療に承認されている。さらに、ＥＭＰＡ  ＲＥＧ  Ｏｕｔｃｏｍｅ研究でのＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを用いた長期の治療では、対プラセボでの主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）の１４％の相対的減少（ＲＲ）の結果となったが、これには心血管（ＣＶ）死の統計的に有意な３８％ＲＲが効いていた。ＨＦに対する入院のリスクも減少した（Zinman et al, 2015）。この研究では、ｅＧＦＲが３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２まで低下している患者が含まれた。腎機能カテゴリーによるサブグループ解析では、ＣＶ死またはＨＦ入院のリスクは、軽度および中等度の腎機能障害を有する群では有意に減少した。この複合エンドポイント（composite endpoint）は、以前ＨＦと診断されたことがない患者でも有意に減少し、ベースラインでＨＦを有する患者は数値が低化しており、これらの患者は治験対象集団のおよそ１０％を構成していた（Fitchett et al, 2016）。観察された利益は、腎ナトリウムおよびグルコースの取り扱いに対するＳＧＬＴ２阻害の特定の効果に由来していた可能性があり、心臓で遊離脂肪酸酸化が、もっと効率的なベータヒドロキシ酪酸酸化へ切り換わり、および血液濃縮に起因して酸素供給が増強される（Ferrannini et al, 2016）ことによって、利尿と糖尿病関連不適応腎細動脈応答（ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｌａｄａｐｔｉｖｅ  ｒｅｎａｌ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の改善の両方がもたらされる（Sattar et al, 2016）、と仮定されている。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、この複雑な状態の異なる態様に取り組むことが可能な治療を必要とする対象において、許容できる安全性および／または忍容性プロファイルを実証しつつそのような治療を必要とする任意の患者において心不全の治療を提供する必要性が存在する。ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の両方を阻害すれば、治療の有効性および奏効率を改善する追加の利益が得られる可能性がある。
【０００５】
ＬＩＫ０６６はＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の阻害剤である。腎近位尿細管でのＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の両方の阻害を通じて、この薬物は、選択的なＳＧＬＴ２阻害剤と比べて腎ナトリウムおよびグルコースの取り扱いに対する効果をさらに増強することができる。さらに、ＳＧＬＴ１は、それがグルコースおよびガラクトース吸収に必要とされる小腸において発現される。腸内ＳＧＬＴ１を阻害すれば、グルコースおよびガラクトースの吸収不良が起き（Turk et al, 1991）、そのためにカロリー浪費および他の潜在的内分泌系に基づく体重減少機序をもたらす。グルコースの再吸収／吸収に対するその二重の作用機序（腎臓および腸）を考慮すると、ＬＩＫ０６６は痩せ薬（カロリー損失増強剤）として肥満および過体重患者での調査が計画されている。肥満度指数（ＢＭＩ）≧３５ｋｇ／ｍ２の正常および高血糖（dysglycemic）成人での第１相試験では、ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇ  ｑｄでの治療により、１２週で平均５．７％のプラセボ効果を差し引いた体重減少が得られた。
【０００６】
ＳＧＬＴ１受容体は心臓で発現され、ＬＩＫ０６６を投与すれば、低下した心機能を示す個人に関連する症状を軽快させる、治療するまたは改善する可能性があると考えられる。
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、心不全を、そのような治療を必要とする対象において治療または予防するための方法であって、前記対象に治療有効量のＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の阻害剤、例えば、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【０００８】
別の態様では、本発明は、心不全の治療または予防における使用のための化合物ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０００９】
さらに別の実施形態では、本発明は、心不全の治療または予防における使用のための、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物である。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、心不全の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用である。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、２型糖尿病を有する対象における心不全の治療または予防のための方法であって、前記対象に治療有効量のＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病を有する患者における心不全の治療または予防における使用のための、化合物ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病を有する患者における心不全の治療または予防における使用のための、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病を有する患者における心不全の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】治験デザインを示す図である。
【図２】評価予定を示す図である。
【図３】評価予定を示す図である。
【図４】評価予定を示す図である。
【図５】評価予定を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
第１の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、駆出率が維持されている心不全および駆出率が低下している心不全を含む心不全の治療または予防のための方法であって、前記対象に治療有効量のＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
【００１７】
第２の実施形態では、本発明は、約２．５ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、第１の実施形態に記載の方法である。
【００１８】
第３の実施形態では、本発明は、１０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、第１の実施形態に記載の方法である。
【００１９】
第４の実施形態では、本発明は、５０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、第１の実施形態に記載の方法である。
【００２０】
第５の実施形態では、本発明は、ＬＩＫ０６６が１日１回投与される、第１から第４の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００２１】
第６の実施形態では、本発明は、ＬＩＫ０６６が就寝前に投与される、第１から第５の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００２２】
第７の実施形態では、本発明は、対象が少なくとも１８歳である、第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００２３】
第８の実施形態では、本発明は、対象が≧２２ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する、第１から第７の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００２４】
第９の実施形態では、本発明は、対象が、ＨｂＡ１ｃが７．０％から１０．０％の間である２型糖尿病を有する、第１から第８の実施形態のうちのいずれかに記載の方法である。
【００２５】
第１０の実施形態では、本発明は、対象が、次の労作時呼吸困難、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難および末梢性浮腫から選択される症状のうちの少なくとも１つを有する文書化された症候性慢性心不全（ＮＹＨＡ  ＩＩ−ＩＶ）を有する、第１から第９の実施形態のうちのいずれかに記載の方法である。
【００２６】
第１１の実施形態では、本発明は、対象が血漿中ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ＞４００ｐｇ／ｍｌを有する、第１から第１０の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００２７】
第１２の実施形態では、本発明は、対象がＡＣＥｉ、ＡＲＢ、ＭＲＡ、ＡＲＮｉおよび／またはβ遮断薬から選択される薬物療法を同時に受けており、前記薬物療法の安定した用量を受けている、第１から第１１の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００２８】
第１３の実施形態では、本発明は、対象が利尿療法を受けている、第１から第１２の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００２９】
第１４の実施形態では、本発明は、対象が１４０ｍｍＨＧ未満の制御された収縮期ＢＰを有する、第１から第１３の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００３０】
第１５の実施形態では、本発明は、対象が≧４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、第１から第１４の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００３１】
第１６の実施形態では、本発明は、対象が≦５．２ｍＭの血清カリウムを有する、第１から第１５の実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法である。
【００３２】
第１７の実施形態では、本発明は、心不全の治療または予防における使用のための、化合物ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００３３】
第１８の実施形態では、本発明は、心不全の治療または予防における使用のための、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物である。
【００３４】
第１９の実施形態では、本発明は、組成物が２．５ｍｇ、１０ｍｇ、または５０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第１８の実施形態に記載の医薬組成物である。
【００３５】
第２０の実施形態では、本発明は、１日１回投与される、第１８または第１９の実施形態に記載の医薬組成物である。
【００３６】
第２１の実施形態では、本発明は、対象が≧２２ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する、第１９または第２０の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【００３７】
第２２の実施形態では、本発明は、対象が、２型糖尿病を有し、特にＨｂＡ１ｃが７．０％から１０．０％の間である任意の個人である、第１８から第２１の実施形態のうちのいずれかの医薬組成物である。
【００３８】
第２３の実施形態では、本発明は、対象が、次の労作時呼吸困難、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難および末梢性浮腫から選択される症状のうちの少なくとも１つを有する文書化された症候性慢性心不全（ＮＹＨＡ  ＩＩ−ＩＶ）を有する、第１８から第２２の実施形態のうちのいずれかの医薬組成物である。
【００３９】
第２４の実施形態では、本発明は、対象がＡＣＥｉ、ＡＲＢ、ＭＲＡ、利尿薬、ＡＲＮｉおよび／もしくはβ遮断薬、またはその組合せから選択される薬物療法を同時に受けており、前記薬物療法の安定した用量を受けている、第１８から第２３の実施形態のうちのいずれか１つの医薬組成物である。
【００４０】
第２５の実施形態では、本発明は、対象が１４０ｍｍＨＧ未満の制御された収縮期ＢＰを有する、第１８から第２４の実施形態のうちのいずれか１つの医薬組成物である。
【００４１】
第２６の実施形態では、本発明は、対象が≧４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、第１８から第２５の実施形態のうちのいずれか１つの医薬組成物である。
【００４２】
第２７の実施形態では、本発明は、対象が≦５．２ｍＭの血清カリウムを有する、第１８から第２６の実施形態のうちのいずれか１つの医薬組成物である。
【００４３】
第２８の実施形態では、本発明は、心不全の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用である。
【００４４】
第２９の実施形態では、本発明は、組成物が２．５ｍｇ、１０ｍｇ、または５０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第２８の実施形態に記載の医薬品である。
【００４５】
第３０の実施形態では、本発明は、２型糖尿病を有する対象、特にＨｂＡ１ｃが７．０％から１０．０％の間である任意の個人における心不全の治療において使用するための医薬品である。
【００４６】
第３１の実施形態では、本発明は心不全の治療における使用のためのＬＩＫ０６６を含む。
【００４７】
第３２の実施形態では、本発明は、駆出率が維持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療における使用のためのＬＩＫ０６６を含む。
【００４８】
第３３の実施形態では、本発明は、駆出率が低下している心不全（ＨＦｒＥＦ）の治療における使用のためのＬＩＫ０６６を含む。
【００４９】
第３４の実施形態では、本発明は、Ｔ２Ｄを有する対象、特にＨｂＡ１ｃが７．０％から１０．０％の間である任意の個人における心不全の治療における使用のためのＬＩＫ０６６を含む。
【００５０】
第３５の実施形態では、本発明は、Ｔ２Ｄを有する対象、特にＨｂＡ１ｃが７．０％から１０．０％の間である任意の個人における、駆出率が維持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療における使用のためのＬＩＫ０６６を含む。
【００５１】
第３６の実施形態では、本発明は、Ｔ２Ｄを有する対象、特にＨｂＡ１ｃが７．０％から１０．０％の間である任意の個人における、駆出率が低下している心不全（ＨＦｒＥＦ）の治療における使用のためのＬＩＫ０６６を含む。
【００５２】
第３７の実施形態では、本発明は、組成物が２．５ｍｇ、１０ｍｇ、または５０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第３１から第３６の実施形態のうちのいずれかに記載の使用である。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、または５０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む医薬単位用量である。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」とは、毒性がなく、生物学的に不容認ではなく、他の点で生物学的に望ましくない点もない、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基／遊離酸の塩を意味することが意図されている。好ましい薬学的に許容される塩とは、過度の毒性、刺激、またはアレルギー応答がなく薬理学的に有効であり患者の組織との接触に適している塩である。そのような塩は当分野では公知である（例えば、S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19；および“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002）。
【００５５】
ＬＩＫ０６６はナトリウム・グルコース共輸送体−１（ＳＧＬＴ１）とナトリウム・グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）の阻害剤である。ＬＩＫ０６６は、以下の化学構造を有する。
【００５６】
【化１】
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ＬＩＫ０６６は以下のＩＵＰＡＣ名を有する：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）メチル）−４−エチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
【００５７】
本発明における使用のためのＬＩＫ０６６は、遊離形態で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００５８】
さらに、その塩を含むＬＩＫ０６６は、その水和物の形態でも得られ、またはその結晶化のために使用される他の溶媒を含むことが可能である。ＬＩＫ０６６は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を本質的にまたは意図的に形成することができ；したがって、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」とは、１つまたは複数の溶媒分子と本発明との化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は薬学分野で一般的に使用されている、レシピエントに無害であることが分かっている分子であり、例えば、水、エタノールなどである。
【００５９】
用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。その塩、水和物および溶媒和物を含む、ＬＩＫ０６６は本質的にまたは意図的に多形を形成することができる。
【００６０】
ＬＩＫ０６６のより高度な経口的生物学的利用能は、生物学的利用能の低い化合物に関して次のような有利な効果をもたらす場合がある：（ｉ）増強された生物学的効果が経口投与後に達成されることがある；（ｉｉ）経口投与に続いて初期の作用開始が観察されることがある；（ｉｉｉ）同じ効果を達成するのに必要な用量がもっと少なくてよい；（ｉｖ）同じ用量でもっと高い効果が達成されることがあるまたは（ｖ）同じ用量で長期の作用が観察されることがある。
【００６１】
本明細書で使用される用語「対象」とは、典型的には、ヒト、特に心不全と診断されたヒト患者または２型糖尿病に関連する心不全に罹患しているヒト患者を指す。
【００６２】
本明細書で使用される用語「治療」とは、心不全に冒されている対象に利益を与える任意の種類の治療も指す。
【００６３】
うっ血性心不全（ＣＨＦ）と呼ばれることも多い心不全（ＨＦ）は、心臓が身体の要求を満たす血流を維持するのに十分にポンプで汲み出すことができないときに起こる。兆候と症状は一般に、息切れ、極度の疲労、および下肢腫脹を含む。息切れは通常、横になったままの運動で悪化し、夜に目覚めてしまうことがある。運動能力が制限されるのも共通の特徴である。狭心症を含む胸痛は典型的には心不全のせいでは起きない。
心不全の一般的原因は、心筋梗塞の既往（心臓発作）を含む冠動脈疾患、高血圧、心房細動、心臓弁膜症、過度の飲酒、感染、および原因不明の心筋症を含む。これらは、心臓の構造または機能を変化させることにより心不全を引き起こす。
【００６４】
心不全には、左心室が収縮する能力が影響を受けるかどうか、または弛緩する心臓の能力に応じて、左心室機能不全に起因する心不全および正常な駆出率を有する心不全の２つの主要タイプの心不全がある。疾患の重症度は通常、運動による問題の程度により段階分けされる。心不全は心筋梗塞（心筋の一部が死ぬ）または心停止（血流が完全に停止する）と同じではない。心不全に類似する症状を有することがある他の疾患は、肥満、腎不全、肝障害、貧血、および甲状腺疾患を含む。状態は、それまでの症状に基づいて診断され、心エコー、血液検査、心電図検査、および胸部Ｘ線により確認される身体検査は、根底にある原因を判定するのに有用な場合がある。
【００６５】
上述の適応症（状態および障害）では、適切な投与量は、例えば、宿主、投与様式ならびに治療を受けている状態の性質および重症度に応じて変化することになる。しかし、一般に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約１から約３０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られることが指示されている。指示されている１日投与量は、例えば、１日１回単回用量で都合よく投与される、約０．１から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、もっとも好ましくは約１から約７５ｍｇの範囲のＬＩＫ０６６である。一実施形態では、約２．５ｍｇのＬＩＫ０６６が１日１回投与される。別の実施形態では、約１０ｍｇのＬＩＫ０６６が１日１回投与される。さらに別の実施形態では、約５０ｍｇのＬＩＫ０６６が１日１回投与される。
【００６６】
本発明による使用では、ＬＩＫ０６６は、いかなる通常の様式でも、例えば、経口、例えば、錠剤、カプセルもしくは飲料溶液の形態で；直腸内に、例えば、坐薬の形態で；静脈内に、例えば、注射液もしくは懸濁液の形態で；または経皮的に、例えば、パッチの形態で投与することができる。
【００６７】
一実施形態では、投与様式は、例えば、錠剤、カプセルまたは飲料溶液の形態での経口投与である。一実施形態では、投与様式は、例えば、坐薬の形態での直腸投与である。一実施形態では、投与様式は、例えば、パッチの形態での経皮投与である。一好ましい実施形態では、投与様式は経口投与である。
【００６８】
好ましい医薬組成物は少なくとも１つの医薬担体または希釈剤を伴ってＬＩＫ０６６を含む。そのような組成物は従来の様式で製造することができる。単位剤形は、２．５ｍｇよりも多いまたはこれに等しい、例えば、１０ｍｇよりも多いまたはこれに等しい、例えば、５０ｍｇよりも多いまたはこれに等しいなどの、量でＬＩＫ０６６を含有することができる。単位剤形は、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１００ｍｇより多いもしくはこれに等しいまたは１５０ｍｇもしくは２００ｍｇより多いもしくはこれに等しい量でＬＩＫ０６６を含有することもできる。
【００６９】
単位剤形は、１００ｍｇ未満もしくはこれに等しい、例えば、１００ｍｇ未満もしくはこれに等しい、例えば、５０ｍｇ未満もしくはこれに等しいまたは、例えば、１０ｍｇ未満もしくはこれに等しいまたは、例えば、２．５ｍｇ未満もしくはこれに等しいなどの量でＬＩＫ０６６を含有することができる。単位剤形は、１〜１００ｍｇ、例えば、１〜７５ｍｇまたは２〜５５ｍｇなどの１〜６０ｍｇの範囲の量でＬＩＫ０６６を含有することもできる。
【００７０】
本発明による医薬組成物は、温血動物（ヒトおよび動物）への経口もしくは直腸投与などの経腸投与；または筋肉内、静脈内、および経鼻もしくは経皮投与などの非経口投与のための、有効量の薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と一緒に含む組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種属、体重、年齢および個体の状態、個体の薬理動態データ、治療される疾病ならびに投与様式に依拠する。
【００７１】
医薬組成物は、およそ１％からおよそ９５％までの、好ましくはおよそ２０％からおよそ９０％までの活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、ドラジェ（Dragees）、錠剤またはカプセルの形態などの単位用量形態でもよい。経皮投与のための組成物はRemington’s Pharmaceutical Sciences 16thEdition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1stEdition, Springerに記載されている。
【実施例】
【００７２】
略字の一覧
ＡＣＥ（ｉ）  アンジオテンシン変換酵素（阻害剤）
ＡＥ        有害事象
ＡＬＴ      アラニンアミノ基転移酵素
ＡＲＢ      アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬
ＡＳＴ      アスパラギン酸アミノ基転移酵素
ＡＶ        房室の
ＢＬ        ベースライン
ＢＭＩ      肥満度指数
ＢＭＤ      骨密度
ＢＰ        血圧
ＣＦＲ      米国連邦規則集
ＣＨＦ      慢性心不全
ＣＲＦ      症例報告書／記録形式（紙または電子）
ＣＰＯ      カントリーファーマオーガニゼーション
ＣＲＯ      医薬品開発受託機関
ＣＶ        心血管
ＣＶＤ      心血管疾患
ＤＢＰ      拡張期血圧
ＤＸＡ      二重エネルギーＸ線吸収測定法
ＥＣＧ      心電図
ＥＤＣ      電子データ収集
ＥＯＳ      治験の終了
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ  ＥｕｒｏＱｏＬ  ５ディメンション５レベルバージョン
ＦＡＳ      最大の解析対象集団
ＦＤＡ      食品医薬品局
ＦＰＧ      空腹時血糖値
ＧＣＰ      優良臨床試験基準
（ｅ）ＧＦＲ  （推定）糸球体濾過率
ＧＩ        胃腸の
ＨｂＡ１ｃ  糖化ヘモグロビン
ＨＤＬ      高密度リポタンパク質
ＨＦ        心不全
ＨＦｐＥＦ  駆出率が維持された心不全
ＨＦｒＥＦ  駆出率が低下した心不全
ＩＢ        治験薬概要書
ＩＣＤ      植込み型除細動器
ＩＣＦ      同意説明文書
ＩＣＨ      医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ      独立倫理委員会
ＩＮ        研究者届書（Investigator notification）
ＩＲＢ      治験審査委員会
ＩＲＴ      双方向自動応答技術
ＩＴＴ      治験意図
ＫＣＣＱ    カンサスシティー心筋症アンケート
（Ｖ）ＬＤＬ  （超）低密度リポタンパク質
ＬＦＴ      肝機能検査
ＬＶＥＦ    左心室駆出率
ＭＡＣＥ    大心血管事象
ＭＡＲ      無作為な欠損
ＭＩ        心筋梗塞
ＭＭＲＭ    反復測定のモデル
ＭＲＡ      鉱質コルチコイド受容体遮断薬
ＮＯＡＥＬ  無毒性量
ＮＹＨＡ    ニューヨーク心臓病学会
ＯＡＤ      抗糖尿病薬
ＯＣ／ＲＤＣ  オラクル臨床／遠隔データ収集
ＰＣＩ      経皮的冠動脈形成術
ＰＧＩＳ    患者全般印象重症度（Patient Global Impression of Severity）
ＰＫ        薬物動態
ＰＰＤ      早期治験者中止（Premature patient discontinuation）
ＰＰＳ      パープロトコルセット
（ｅ）ＰＲＯ  （電子）患者報告アウトカム
ＰＲＯＭＩＳ  患者報告アウトカム測定情報システム
ＲＡＮ      無作為化セット
ＲＢＣ      赤血球（数）
ＲＲ        相対的低下
ＳＡＥ      重篤有害事象
ＳＡＦ      安全性セット（Safety set）
ＳＢＰ      収縮期血圧
ＳＣＲ      スクリーニングセット（Screened set）
ＳＤ        標準偏差
ＳＧＬＴ（ｉ）  ナトリウム・グルコース共輸送体（阻害剤）
ＳＵ        スルホニル尿素
Ｔ２ＤＭ    ２型糖尿病
ＴＧ        トリグリセリド
ＴＤ        治験治療中止
ＴＳＨ      甲状腺刺激ホルモン
ＵＡＣＲ    尿中アルブミン対クレアチニン比
ＵＧＥ      尿糖排泄
ＵＬＮ      正常上限
ＵＴＩ      尿路感染症
ＷＢＣ      白血球（数）
ＷＨＯ      世界保健機関
【００７３】
用語
対照薬（control drug）：評価バイアスを減らし、被験薬の盲検化を維持し、内部治験妥当性を評価し、および／または被験薬の比較効果を評価するためのコンパレーター（comparator）として使用される薬物（複数可）
投与量：時間単位で患者に与えられる治験治療用量（例えば、１００ｍｇを１日１回、７５ｍｇを１日２回）
登録：インフォームド・コンセントを得ていなければならない患者の治験登録時点（例えば、プロトコルに記載されている手順のいずれかの開始に先立って）
エポック：治験のうち特定の目的にかなう部分。典型的なエポックは、スクリーニング／動員、洗浄、治療、および経過観察である。
被験薬：治験においてその特性が試験されている薬物；この定義は米国連邦規制基準２１セクション３１２．３に一致しており、「被験新薬」または「被験医薬品」と同義である。
薬物療法パック番号：それぞれの被験薬パッケージのラベル上の一意識別子
患者ＩＤ：インフォームド・コンセントの署名時にそれぞれの患者に割り当てられる固有の番号
無作為化番号：特定の治療群割付に対応するそれぞれの無作為化された患者に割り当てられた一意識別子
治験薬／治療：必要な治験手順の一部として患者に投与される任意の単一薬物または薬物の組合せは、被験薬（複数可）、プラセボ／コンパレーター活性薬物導入またはバックグランド療法を含む。
治験治療中止（ＴＤ）：規定された治験治療完了日の前に患者が永久に治験治療を受けるのを中止する場合
変数：治験において試験されている薬物を評価するために、特定の評価において決定されデータ解析において使用される測定値または評価される応答
同意の撤回：治験からの同意の撤回は、患者がもはや治験に参加したくない、もうこれ以上来診も評価も望まない、もうこれ以上治験関連接触を望まない、既に得られている生物学的材料の分析を許可しない場合と定義されている。
【００７４】
治験目的およびエンドポイント
主要目的
ＨＦを有するＴ２ＤＭ患者での１２週の治療後のプラセボに対するＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのベースライン（ＢＬ）からの変化により測定される場合のＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ、１０ｍｇ、および５０ｍｇ  ｑｄの用量応答シグナルを決定し用量応答関係を評価する
【００７５】
二次目的
１．ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに関してすべてのＬＩＫ０６６用量対プラセボでの３６週までのＢＬからの変化を評価すること
２．全患者について１２週間にわたりおよび３６週間にわたりＬＩＫ０６６の安全性（有害事象（ＡＥ）およびラボパラメーター）および忍容性を評価すること
【００７６】
治験デザイン
これは、３種の用量のＬＩＫ０６６対プラセボおよび対エンパグリフロジンの有効性、安全性および忍容性を評価する多施設、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、並行群間試験である。
【００７７】
エポック１（スクリーニング）
患者は来診１においてスクリーニングされる（図１参照）。スクリーニング期間（エポック１）は２週間までかかる。すべての適格基準を満たす患者は来診１０１で導入エポック２に入る。患者が１つまたは複数の組み入れ／除外基準を満たしていない場合は、１度再スクリーニングされる。
【００７８】
エポック２（プラセボ導入）
適格基準を満たす患者はプラセボ導入（エポック２）に入る。エポック２期間の２週間の間、患者は単盲検プラセボ導入薬物療法を受ける。来診１０１で、患者の容量状態は身体検査および臨床検査値に基づいて評価され、血液量減少の場合は、導入中に補正される。
【００７９】
エポック３（治療）
プラセボ導入エポック２後、適格患者は、来診２０１（無作為化）で以下のレジメン：就寝前ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ；就寝前ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ；就寝前ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ；午前中エンパグリフロジン（１０ｍｇ  ｑｄから２週間後の２５ｍｇ  ｑｄまでアップ滴定される（up-titrated））；および就寝前プラセボＬＩＫ０６６／午前中プラセボエンパグリフロジンのうちの１つに１：１：２：２：２の比で無作為化される。
【００８０】
無作為化では、患者は地理的地域および来診１０１での左心室駆出率（ＬＶＥＦ）測定：＜４５％対≧４５％に基づいて層別化される。無作為化に続いて、患者は短期有効性（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの変化）の評価のためにエポック３（１２週）での治験の来診に行くことになる。エポック３中、患者は治験薬を受ける。
【００８１】
Ｔ２ＤＭの治療
患者は彼らの通常のＴ２ＤＭ治療を続ける。スルホニル尿素（ＳＵ）またはインスリンを受けている患者はＬＩＫ０６６またはエンパグリフロジンが加わると低血糖のリスクが増すことがあり、したがって、ＳＵまたはインスリンの用量の減量を検討すべきである。そのような薬物療法を（単独療法としてまたは他の経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）と組み合わせて）使用している患者では、局所的に利用可能な用量選択肢に基づいてＳＵの用量の５０％、またはできる限り５０％に近い減量を検討するべきである。血糖コントロールが持続的に悪化する場合には、併用バックグランドＯＡＤを最初に最大承認用量まで増大させ、続いて、必要な場合には、レスキュー薬物療法を追加するべきである。血糖コントロールの早期悪化を伴い、無作為化後、早期にＦＰＧレスキュー基準に合致する患者の数を制限するためのＦＰＧ無作為化基準がある（To limit the number of patients with early deterioration of glycemic control who would meet the FRG rescue criteria early after randomization an FPG randomization criterion.）。
【００８２】
インスリンを受けている患者では、患者の全１日用量および血糖コントロールに基づいて治験責任医師の裁量で全１日インスリン用量の１０％またはそれよりも多い最初の用量減量を検討するべきである。ＳＧＬＴ２ｉによるケトアシドーシスの潜在的リスクのせいで、ＨｂＡ１ｃ≧８％の患者での用量減量は適切ではない可能性がある。血糖コントロールの悪化の場合には、インスリンはアップ滴定することが可能である。
【００８３】
エポック４（治療）
エポック３の最後の治験来診（来診３０１）で必要な手順を完了させた後、患者はエポック４では、エポック３で割り当てられていた治療を２４週間続ける。長期有効性（ＨｂＡ１ｃ、心エコーおよびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにより評価される）、忍容性および安全性パラメーターが評価される。
【００８４】
治験デザインの根拠
治験は、標準無作為化、対照、並行群間試験としてデザインされている。患者を治験薬摂取スケジュールに慣れさせ血液量減少を補正する（来診１０１で診断された場合）ために単盲検プラセボ導入エポック（エポック２）が含まれる。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに対する効果はエポック３の１２週間の治療後、および３６週間の治験（エポック４）後に評価されて、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに対するならびに臨床および心エコーパラメーターに対する長期効果に関する情報を提供する。血糖コントロールは１２および３６週間の治療後に評価される。
【００８５】
用量／レジメン、投与経路および治療期間の根拠
ＬＩＫ０６６は、健康な対象、Ｔ２ＤＭを有する患者および肥満の患者で、１２週間までの期間、単回用量または複数回１日用量を使用して種々の投与レジメンを用いる複数の臨床試験において研究された。ＬＩＫ０６６の薬物動態半減期（およそ１６時間）により１日１回のＬＩＫ０６６経口投与が可能であり、２４時間尿中グルコース排泄（ＵＧＥ２４）および体重などの有意な薬力学的効果がこれらの集団で観察された。Ｔ２ＤＭを有する患者での第１相試験からの薬力学的データによれば、最小試験用量２．５ｍｇ  ｑｄは、およそ３７ｇの２４時間尿中グルコース排泄（糖尿）をもたらし、本治験では最小有効用量として適切だと考えられる。２４時間にわたる尿中グルコース排泄は、用量≧３０ｍｇ  ｑｄを用いて約９０ｇで定常に達した。Ｔ２ＤＭを有する患者での１５ｍｇでの１４日間の１日１回投与後、２４時間ＵＧＥは約１００ｇで定常に達した。目的は腎臓でのＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害に対する準最適から最適効果を有する用量を見つけることであるが、下痢のリスクを最小限にする腸効果が全くまたは最小にしかないので、ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄが本治験の最高度用量として選択される。５０ｍｇ用量はＴ２ＤＭを有する患者での潜在的にＵＧＥ用量応答曲線の最高端での用量を表しており、この脆弱な集団で試験するのが適切だと考えられる。胃腸（ＧＩ）忍容性はＬＩＫ０６６  ３０ｍｇ  ｑｄを用いたほうが１５０ｍｇ  ｑｄよりも良好であった。下痢などの腸におけるＳＧＬＴ１阻害のＧＩ有害効果のリスクを最小にするために、ＬＩＫ０６６用量は食事時間前後では取らないことにし、したがって、用量投与は就寝前が推奨される。１０ｍｇ用量は治験では低用量と最高用量の間で、用量応答曲線の形状の調査を可能にするように選択される。
【００８６】
サクビトリル／バルサルタンとバルサルタン（例えば、LCZ696B2214; Solomon et al, 2012）を比較するＨＦにおける以前の診査第ＩＩ相試験の結果に基づけば、１２週間の期間のＬＩＫ０６６を用いた治療で、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの有意な変化を明らかにするためには十分であると予想される。抗糖尿病治療を導入した１２週間後は血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ）に対する薬物の効果についての最初の評価のためには容認される時点である。３６週間の全期間の曝露により、評価するにはもっと長期の経過観察（心エコー）を必要とするパラメーターについてのデータならびに安全性データが提供されることになる。
【００８７】
コンパレーターの選択の根拠
有効性、忍容性および安全性のデータを偏りのない方法で入手し、被験薬の用量応答特徴を決定するためプラセボ群が含まれる。活性なコンパレーターであるエンパグリフロジンは、血糖コントロールを改善するためにＴ２ＤＭの治療で承認されており、参照薬として含まれる（Zinman et al, 2015）。エンパグリフロジンは、ＥＭＰＡ−ＲＥＧ  Ｏｕｔｃｏｍｅ試験においてＴ２ＤＭ患者でＣＶベネフィットも示した。エンパグリフロジンでＣＶベネフィットをもたらす機序は現在依然としてはっきりしないことを考慮すると、Ｔ２ＤＭを有する患者において承認された２つの用量のうちの高いほう、エンパグリフロジン２５ｍｇ  ｑｄが、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに対する最大効果を潜在的に達成するコンパレーターとして選択された。２つの用量のうちの高いほうを選択することが安全性への懸念となるはずはない。なぜならば、エンパグリフロジン１０ｍｇと２５ｍｇの安全プロファイルに差がないことが、ＥＭＰＡ−ＲＥＧ  Ｏｕｔｃｏｍｅ試験において、ＣＬＩＫ０６６Ｂ２２０４での４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２よりも低いカットオフ値のｅＧＦＲ≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の患者で報告された（Fitchett et al, 2016）からである。潜在的有害効果を最小限にするために、エンパグリフロジンは２週間の治療後１０ｍｇ  ｑｄから２５ｍｇ  ｑｄにアップ滴定されることになる。
【００８８】
治験への参加のベネフィットは血糖減少、体重減少および潜在的には、ＨＦ兆候および症状のならびにＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、血圧または脂質などのいくつかの心血管代謝マーカーの改善を含むことができる。
【００８９】
集団
治験対象集団は、２型糖尿病および心不全（駆出率が維持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）および駆出率が低下している心不全（ＨＦｒＥＦ））を有する男性および女性患者（≧１８歳）からなる。目標は、全世界でおよそ１００の施設において合計でおよそ４９６人の患者を無作為化することである。２５％のスクリーニング失敗率および３３％の導入失敗率が予想されるので、およそ１０００人の患者がスクリーニングされる。
【００９０】
組み入れ基準
本治験への組み入れに適格である患者は以下の基準：１．いかなる評価を実施する前でも書面でのインフォームド・コンセンサスが得られなければならない；２．男性または女性外来患者、来診１で≧１８歳；３．来診１でＢＭＩ≧２２ｋｇ／ｍ２；４．来診１で７．０％から１０．０％の間のＨｂＡ１ｃを有する２型糖尿病；５．来診１で以下の症状（労作時呼吸困難；起坐呼吸；発作性夜間呼吸困難；および末梢性浮腫）のうちの少なくとも１つを有する文書化された症候性慢性心不全（ＮＹＨＡ  ＩＩ−ＩＶ）；６．来診１で血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ＞４００ｐｇ／ｍｌ；７．ＡＣＥｉ、ＡＲＢ、ＭＲＡ、ＡＲＮｉおよび／またはβ遮断薬を受けている患者は、来診１に先立つ１か月間はこれらの薬物療法の安定用量を受けていなければならない；８．患者は来診１に先立って利尿療法を受けていなければならない（フレキシブル投与が許可される）；９．標的収縮時ＢＰと定義されたコントロールされた収縮期ＢＰは１４０ｍｍＨｇ未満であり；無作為化（来診２０１）時にＢＰを抑えるために患者が３回またはそれよりも多い薬物療法を受けている場合は、収縮時ＢＰは１６０ｍｍＨｇ以下である；１０．来診１でｅＧＦＲ≧４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２（腎疾患における食餌療法の改善式（ＭＤＲＤ）により計算される）；および１１．来診１で血清中カリウム≦５．２ｍＭのすべてを満たさなければならない。
【００９１】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たしている患者は本治験に組み込むのに適格ではない。治験対象集団がすべての適格な患者を表していることを保証するため、治験責任医師が適用する追加の除外はない。
１．来診１の５半減期内、または３０日以内のうち、どちらであれ長いほうでの他の被験薬の使用
２．治験薬もしくはその賦形剤のいずれかに対するまたは類似する化学薬品クラスに対する過敏症の病歴
３．付随する臨床的に有意な不整脈、例えば、持続性心室頻拍、およびペースメーカーなしの臨床的に有意な第２または第３程度のＡＶブロックなどの治験に参加している患者にとっての安全性の重大なリスクを示す心電図（ＥＣＧ）異常の病歴または現在の診断；家族性ＱＴ延長症候群の病歴またはトルサード・ド・ポアンツの既知の家族歴：ならびに安静時心拍数＞１分あたり１００拍（ｂｐｍ）の心房性細動
４．プロトコルにより禁止されている薬物療法を服用している患者
５．局所再発または転移の証拠があるかどうかに係わらず、この５年以内に、治療を受けていても受けていなくても、任意の臓器系の悪性腫瘍（皮膚の局所性基底細胞癌またはインサイツ子宮頸がん以外の）の病歴
６．妊娠または保育（授乳）中の女性
７．被験薬の投与中に基本的な避妊法を使用していなければ、生理的に妊娠することができるすべての女性として定義される、出産可能な女性。基本的避妊法は：全禁欲（これが患者の好ましい通常の生活スタイルと一致する場合）、定期禁欲（例えば、暦、排卵、体温、排卵後法）および中止は容認できる避妊法ではない；女性不妊手術（子宮摘出ありまたはなしでの外科的両側卵巣摘出を受けたことがある）、被験薬を服用する少なくとも６週間前の子宮全摘出または卵管結紮を含む。卵巣摘出のみの場合は、女性の生殖状態が経過観察ホルモンレベル評価により確かめられた場合にのみである；男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６カ月前）。治験の女性患者では、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーであるべきである；バリア式の避妊法：コンドームまたは密封キャップ（ペッサリーまたは子宮頸部／アーチ型キャップ）。ＵＫでは、殺精子発泡剤／ジェル／フィルム／クリーム／膣坐薬を用いて；および避妊の経口（女性ホルモンおよび黄体ホルモン）、注射もしくは移植ホルモン法または匹敵する有効性のある（失敗率＜１％）他の形態のホルモン不妊法、例えば、ホルモン膣リングの使用または経皮ホルモン避妊または子宮内避妊器具（ＩＵＤ）もしくは子宮内システム（ＩＵＳ）の設置。
【００９２】
経口避妊薬を使用の場合、女性は被験薬を服用する前の少なくとも３か月間同じピルで安定していたはずである。
【００９３】
女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、年相応の、血管運動症状の病歴）のある１２カ月間の天然の（自然な）無月経であったまたは少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘出（子宮摘出ありまたはなしで）、子宮全摘出もしくは卵管結紮を受けていた場合、閉経後であり出産可能ではないと見なされる。卵巣摘出のみの場合は、女性の生殖状態が経過観察ホルモンレベル評価により確かめられた場合にのみ、出産可能ではないと見なされる。上記の言い回しが特定の地方の規制と一致しない場合、出産可能な女性に対する除外基準は地方的にその規制と一致するよう扱われる。
８．１型糖尿病、一遺伝子性糖尿病、膵損傷から生じる糖尿病、または二次型糖尿病（例えば、クッシング症候群または先端巨大症関連糖尿病）
９．来診１の２カ月以内、または来診１と来診２０１（無作為化）の間でのＳＧＬＴ２阻害剤の使用
１０．無作為化（来診２０１）に先立つ週に２度にわたる自己測定ＦＰＧ＞１２．２ｍＭ（２２０ｍｇ／ｄＬ）
１１．来診１の６カ月以内、または来診１と来診２０１（無作為化）の間でのケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、または高浸透圧性昏睡
１２．来診１に先立つ４週間での、または来診１と来診２０１（無作為化）の間での徴候的生殖感染またはＵＴＩ
１３．慢性の下痢に関連するＧＩ障害
１４．来診２０１（無作為化）に先立つ３カ月での心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、心臓病手術、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）
１５．来診１の３カ月以内、または来診１と来診２０１（無作為化）の間での不安定狭心症
１６．肺疾患に起因する孤立右ＨＦ
１７．肺疾患、貧血、または重度の肥満などの非心臓原因由来の呼吸困難および／または浮腫
１８．血行力学的に著しい僧帽弁および／または大動脈弁疾患
１９．大動脈弁狭窄を含む、左室流出路の血行力学的に著しい閉塞性病変
２０．肥大性閉塞性心筋症
２１．拘束性心筋症または浸潤性心筋症などの二次形の心筋症（例えば、アミロイド疾患）
２２．いかなる臓器移植でもその病歴があるまたは移植リストに載っていた患者（治験への登録時点で平均余命＜６カ月）
２３．無作為化（来診２０１）時で、平均座位収縮期血圧≦１００ｍｍＨｇの患者
２４．植込み型医用機器（例えば、来診１に先立つ月に放電している除細動器（ＩＣＤ））を有する患者
２５．来診１の３カ月以内の重大な血行力学的結果をもたらすまたは生命を危うくすると見なされる悪性の心室頻拍または任意の他のタイプの重篤な不整脈のエピソード（複数可）
２６．来診１または来診２０１（無作為化）時に肝炎、硬変または門脈圧亢進症などの急性または慢性肝疾患（脂肪肝を除く）
２７．来診１に先立つ最近の３カ月にまたは来診１と来診２０１（無作為化）の間でＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎の病歴、またはＡ型肝炎もしくはＢ型肝炎ワクチン
２８．この２年以内での活性物質乱用、アルコール乱用（１週当たり２４アルコール単位を超える摂取により定義される）およびアルコール関連の病歴
２９．肝細胞毒性の可能性のある薬物療法を用いた常習的治療
３０．抗レトロウイルス療法の連用
３１．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾールまたはポサコナゾール）の連用または強力なウリジン−５’−ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＴＧ）阻害剤（例えば、プロベネシド、バルプロ酸またはメフェナム酸）の連用
３２．有効性および安全性データの解釈を妨げることがある同時発生の医学的状態
３３．来診１での正常範囲を超えた臨床的に有意な甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベル
３４．来診１で正常な上限より３倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（＞３×ＵＬＮ）、または全ビリルビン／直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ）、それぞれの来診の５労働日以内での反復測定により確かめられる
３５．来診１（スクリーニング）でヘモグロビン＜１１ｇ／Ｌ男性、＜１０ｇ／Ｌ女性
３６．来診１（スクリーニング）で血小板数＜１００，０００／μｌおよび／または白血球（ＷＢＣ）数＜４０００／μｌ
３７．来診１（スクリーニング）でディップスティック測定により判定される血尿
３８．来診１（スクリーニング）で上昇した空腹時トリグリセリド（ＴＧ）＞５．６ｍＭ（５００ｍｇ／ｄｌ）、それぞれの来診の３労働日以内での反復測定により確かめられる
３９．治験責任医師の意見で、患者が治験への組み入れに不適切だと見なされる原因となる臨床的に有意な検査値異常
【００９４】
治療群
エポック２（導入）に入るすべての患者は単盲検プラセボを受ける。来診２０１（無作為化）で、無作為化に適格な患者はエポック３（治療）での以下の５つの治療群：２．５ｍｇ  ｑｄ  ＬＩＫ０６６；１０ｍｇ  ｑｄ  ＬＩＫ０６６；５０ｍｇ  ｑｄ  ＬＩＫ０６６；１０ｍｇ  ｑｄエンパグリフロジン２週間後２５ｍｇ  ｑｄまでアップ滴定される；およびプラセボ  ｑｄのうちの１つに１：１：２：２：２の比で割り当てられる。
【００９５】
エポック４（エポック４（治療））では、患者はエポック３で割り当てられた治療を受け続ける。
【００９６】
治療割り当ておよび無作為化
来診２０１（無作為化）で、すべての適格患者は双方向自動応答技術（ＩＲＴ）を経て、治療群の１つに無作為化される。治験責任医師またはその代理人はその患者が組み入れ／除外基準を満たしていることを確かめた後、ＩＲＴに接触する。ＩＲＴは無作為化版番号を患者に割り当て、この番号は、患者と治療群を結び付けるのに使用され、治験薬の最初のパッケージが患者に配分されるための固有の薬物療法番号を特定することになる。無作為化番号はＩＲＴシステムの使用者には伝えられない。
【００９７】
無作為化番号は、治療割り当てが偏っておらず患者および治験責任医師のスタッフから隠されていることを保証するように以下の手順を使用して作成される。患者無作為化一覧は、無作為化番号への患者番号の無作為割り当てを自動化する検証済みの方式を使用してＩＲＴ供給者により作成される。これらの無作為化番号は異なる治療群に結び付けられており、これは今度は薬物療法番号に結び付けられている。個別の薬物療法一覧は、被験薬（複数可）を含有するパックへの薬物療法番号の無作為割り当てを自動化する検証済みの方式を使用してノバルティス薬物供給管理の責任によりまたはその元で作成される。患者のための無作為化計画はノバルティス無作為化グループのメンバーにより審査され承認されている。無作為化は地理上の領域およびＬＶＥＦ（来診１０１で＜４５％対≧４５％）に従って層別化される。
【００９８】
治療盲検化
患者、治験責任医師のスタッフ、ノバルティス治験チーム、評価を実施する人間、およびデータ解析者は、以下の方法を使用して、無作為化の時期からデータベースロックまで治療の正体について知らされないままである：１．無作為化データは盲検解除の時まで厳格に秘密を保持され、ＰＫ試料を採取する患者に関連する無作為化コードはデータベースロックまでＰＫ結果を秘密にしておくＰＫ解析者に開示される以外は、治験に関与する他の誰も入手できない、および２．すべてで包装、標識法、投与スケジュール、外見、味および臭いが同じである治験薬の使用により治療の正体は隠されることになる。治験薬の正体はその形態が異なるために偽装することが不可能であるために二重ダミーデザインが使用される。
【００９９】
アンマスキングは患者緊急事態の場合に、週１２分析時におよび治験終結時にのみ行われる。
【０１００】
解析グループ（統計学者／プログラマー）は、週１２分析を実施するためにアンマスクされるが、そのアンマスキング後は治験週１２から週３６期間（エポック４）に関係するいかなる治験実施活動にも関与しない。別個の解析グループは、週１２解析時に解析結果および治療の正体を入手できないが、治験終了時に予め計画された最終解析を実施する。
【０１０１】
中核治験チーム（治験リーダー（複数可）、治験内科医およびデータ管理者を含む）は、治験週１２から週３６期間（エポック４）中の治験実施活動に直接関与するが、週１２解析時の患者一覧表などの治療の正体付きの患者レベルデータを入手できない。
【０１０２】
週１２解析結果および治療の正体は、治験終了時の最終データベースロック後まで治験施設人員と共有されない。
【０１０３】
患者番号付け
それぞれの患者は、その施設番号と患者番号の組合せにより治験において一意に特定される。施設番号はノバルティスにより治験施設に割り当てられる。インフォームド・コンセント書類に署名すると、患者は治験責任医師により患者番号を割り当てられる。それぞれの施設では、第１の患者は患者番号１を割り当てられ、それに続く患者／対象は連続する番号を割り当てられる（例えば、第２の患者は患者番号２を割り当てられ；第３の患者は患者番号３を割り当てられる）。治験責任医師またはそのスタッフはＩＲＴに接触し、患者をＩＲＴに登録するために患者に求められる識別情報を提供する。ｅＣＲＦを使用する治験では、割り当て患者番号のみを、ＥＤＣデータ入力画面（例えば、入力「１」、「２」、等）上の「患者ＩＤ」と標識されたフィールドに入力しなければならない。患者に割り当てられた後は、患者番号は再利用されない。患者が何らかの理由で無作為化されない場合、ＩＲＴに２日以内に患者が無作為化されなかったことを通知しなければならない。無作為化されない理由はＳｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｌｏｇ上に入力され、人口統計ｅＣＲＦは完成される。
【０１０４】
治験薬を分配する
それぞれの治験施設は治験薬を外見が同一の包装で供給される。治験薬包装は２部ラベルを有する。固有の無作為化番号は、治療群の１つに相応するこのラベルのそれぞれの部分に印刷される。治験責任医師のスタッフは、ＩＲＴに接触し薬物療法番号（複数可）を入手することにより患者に分配する治験薬包装（複数可）を識別する。包装を患者に分配する直前に、治験責任医師のスタッフは包装からラベルの外側部分を引き離し、その部分をその患者の固有の患者番号に対する原資料（医薬品標識用紙（Drug Label Form））に貼り付ける。
【０１０５】
治験治療の取り扱い
治験治療は指定された人が治験施設で受け取り、取り扱われ、安全で適切に貯蔵され、治験責任医師と指定された人のみが入手できる安全が保障された場所で保管されなければならない。受け取ると、すべての治験治療はラベルに明記されている説明書に従って貯蔵されなければならない。臨床備品はプロトコルに従ってのみ分配される。技術に対する不満はそれぞれのノバルティスＣＰＯ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅに報告される。薬物療法ラベルは現地語でありそれぞれの国の法的要件に従う。薬物療法ラベルは治験治療の貯蔵条件を含むが、薬物療法番号を除いて患者に関する情報は含まない。治験責任医師は治験薬管理記録に治験治療の輸送および分配の正確な記録を維持する。薬物管理のモニタリングは、施設訪問中または遠隔によりおよび試験の終了時にモニターにより実施される。患者は未使用の治験治療および包装をすべてそれぞれの治験来診時に、該当する場合は、治験治療の中止時に返還するように言われる。
【０１０６】
治験の終結時、および必要に応じて治験の進行中、治験責任医師は未使用の治験治療、包装、薬物ラベル、および完了した治験薬管理記録のコピーをすべてノバルティスモニターにまたはそれぞれの現場で治験責任医師フォルダーに提供されているノバルティス住所に返還する。
【０１０７】
治験治療を処方し服用するための説明書
患者は治験薬物を、食べ物と一緒にまたはなしで午前中１カプセル、および就寝前に１錠剤服用しなければならない。治験中の処方された投与量すべておよび用量変化すべてが、適切な治験薬用量投与記録ｅＣＲＦに記録される。ＩＲＴにより割り当てられた治験治療のキットすべてがＩＲＴにおいて記録され／データベース化される。それぞれの治験来診中、治験責任医師は、治験の有効性を維持し、治験薬レジメンのいかなる潜在的効果も最適化するために、正確に処方通りに治験薬を服用するように患者に指導することにより治験薬物の服薬遵守を奨励するべきである。患者は、何らかの理由で治験薬レジメンを処方通りに服用できない場合は治験責任医師と連絡を取るように指導される。
【０１０８】
治験治療の容認される用量調整および中断
治験用量調節および／または中断は、安全上の理由で行われるのでなければ、容認されない。
【０１０９】
レスキュー薬物療法
エポック３およびエポック４中、血糖コントロールが悪化している患者に対して進行中の治験薬物に加えて、レスキュー薬物療法を使用してもよい。自己測定ＦＰＧが３回連続して表５−１の限度を超える、および中央検査室で分析された血液試料のＦＰＧ結果が表１に記載される限度を越えた場合、患者は、中央検査室が実施するＦＰＧおよびＨｂＡ１ｃ測定用に試料を抜き取ってもらうために予定外の来診に出向かなければならない。
【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
結果から限度を超えたことが確証される場合、バックグランドＯＡＤは最初に最大承認用量まで上昇させ、続いてレスキュー薬物療法を追加するべきである。レスキュー薬物療法は、好ましくはインスリンであり、現地ラベルに従って使用するべきであり、現地で提供しなければならない。レスキューを受ける患者は、ＬＩＫ０６６の暴露および安全性の評価ができるように治験に参加し続ける。レスキュー薬物療法の使用は、レスキュー薬物療法ｅＣＲＦに記録しなければならない。
【０１１２】
併用薬物療法
治験責任医師は患者に、患者が治験に登録された後服用するいかなる新たな薬物療法についても治験施設に通知するよう指導しなければならない。患者が治験に登録された後に施されるすべての薬物療法、手順および重大な非薬物療法（理学療法および輸血を含む）は併用薬物療法／手術および医療手順ｅＣＲＦに記録しなければならない。全治験期間を通じてそれぞれの患者の容認されたバックグランド心不全薬物療法の用量レベルを安定に保つように治験責任医師はあらゆる努力をするべきである。しかし、患者の臨床状態がこれらの薬物療法のいずれかの変更を正当化する場合には、治験責任医師の裁量でこの変更は認められる。それぞれの併用薬物は、あらゆる除外基準／禁止薬物療法に鑑みて個々に評価しなければならない。不確かであるならば、治験責任医師は、患者を無作為化するまたは新しい薬物療法を開始させる前にノバルティス医療モニターに連絡を取るべきである。
【０１１３】
禁止薬物療法
表２に表示される治療の使用は患者が治験への参加に適格になった後では認められない。遅くとも、患者はエポック２の開始時には表２に収載される薬物療法の使用を停止するべきである。
【０１１４】
【表２】
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【０１１５】
一部の薬物療法または製品を注意して使用しなければならない。グレープフルーツジュース（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤）の使用は止めさせるべきであり、治験薬物摂取の２時間以内にグレープフルーツジュースを飲んではならない。ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤である抗生物質または抗真菌薬の使用は治験中の１０日間に限定するべきであり、無作為化の時期には使用してはならない。そのような薬物療法の例は、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾールまたはポサコナゾールであり；プロベネシド、バルプロ酸またはメフェナム酸などのＵＧＴ阻害剤の使用は治験中の１０日間に限定するべきであり、無作為化の時期には使用してはならない。
【０１１６】
割り当てられた治療コードの緊急解読
緊急コード解読は、患者を安全に治療するために必要とされる場合に限って行われる。多くの場合、治験治療中止および考えられる治療割り当ての知見は、緊急状態を呈している治験患者を治療するのに十分である。緊急治療コード解読はＩＲＴを使用して実施される。治験責任医師は、患者の治療コードを解読するためにシステムに接触する場合、要請される患者識別情報を提供し患者のために治療コードを解読する必要性を確認しなければならない。次に、治験責任医師は特定化された患者の被験薬治療の詳細およびこの情報を確かめる情報交換を受け取る。システムは、現場のノバルティスモニターおよび治験チームにコードが解読されたことを自動的に知らせる。
【０１１７】
緊急事態の場合にはいつでもＩＲＴシステムへのアクセスを許可する信頼できる手順が所定の場所にあることを保証するのは治験責任医師の責任である。治験責任医師はプロトコル番号、治験薬名（入手可能であれば）および患者番号を提供する。
【０１１８】
さらに、緊急事態の場合、または治験責任医師に会えないとき、治験責任医師の支援との連絡の取り方について患者に口頭でまたは書面で情報が提供されて、盲検解除がいつでも実施可能であることを保証する。治療がアンマスクされている患者は治験治療から中止させなければならない。
【０１１９】
治験完了およびポスト治験治療
患者は、最後の予定された来診を完了すると治験を完了したと見なされる（図２〜５参照）。治験全体は、無作為化されたすべての対象がプロトコルで予定されていた最後の来診を完了するまたは治験を時期を早めて中止したときに完了したと見なされる。治験責任医師は、治験から時期を早めて中断させたすべての対象にフォローアップ医療を提供しなければならない、または対象に適切な進行中の介護を差し向けなければならない。
【０１２０】
来診スケジュールおよび評価
図２〜５は治験来診および評価のすべてを収載しており、評価が実施されるときを「Ｘ」で示している。指定された日、またはそれにできる限り近い日に、すべての来診について患者を診なければならない。欠席されたまたは予定が変更された来診は自動中止になるべきではない。いかなる理由でも時期を早めて治験を中止する患者はできる限りすぐに来診の予定を組むべきであり、その時期には最終来診に収載されるすべての評価を実施することになる。この最終来診では、あらゆる分配された被験製品は調整されるべきであり、有害事象および併用薬物療法はｅＣＲＦ上で調整される。患者には、治験治療の最後の投与に続く３０日間中に安全評価のために連絡を取ることになる。
【０１２１】
患者人口統計／他のＢＬ特徴
すべての無作為化された患者に関して収集された人口統計データおよびＢＬ特徴データは：生年月日、年齢、性別、人種、民族性、喫煙およびアルコール歴を含むインフォームド・コンセントに署名する前に存在していた関連病歴／現在の医療状態を含む。可能であれば、診断および顕著な症状が記録される。治験責任医師には、彼らの判断でインフォームド・コンセント書類（ＩＣＦ）署名に先立って検査異常が起きたときはいつでも、病歴ｅＣＲＦに異常な検査所見を記録する裁量がある。
【０１２２】
治療暴露および遵守
遵守はそれぞれの来診時に、患者により提供されるピルカウントおよび情報を使用して治験責任医師および／または治験人員により評価される。この情報はそれぞれの来診時に、原資料に保存される。分配され戻されたすべての治験治療は治験薬管理記録に記録されなければならない。施設も、いかなる治験薬レジメン変更または中断も記録する適切な投薬量管理記録ｅＣＲＦを完成させるように要求される。
【０１２３】
有効性
体重および身長
体重は較正スケールで図２〜５に示されている来診時に、最近接の０．１ｋｇまで測定される。測定は、下着はつけたままで靴は脱いだ治験患者で実施される。体重測定前には排尿が要求される。身長は来診１で測定され、ＢＭＩを自動的に計算するのに使用される。
【０１２４】
ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ
ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、図２〜５に示される来診時に一晩絶食後（最後の晩飯摂取の少なくとも８時間後）に得られる血液試料から測定され、中央検査室で分析される。来診１で測定されるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは組み入れ基準を評価するために使用され、マスクはされない。他のすべてのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ測定の結果は最終データベースロックまでマスクされたままであるが、ただし、結果は、統計／プログラミングチームが週１２データベースロック時に解析を実施するために制限区域に引き出される。
【０１２５】
体組成
体組成は、それが禁忌となる患者、例えば、植込み式の除細動器を使用している患者を除いて、図２に示されている来診時に、生体インピーダンスを使用してすべての患者で測定される。参加施設で患者の約２５％において、ＤＸＡスキャンが図２〜５に示される来診時に実施される。体組成（除脂肪体重、体脂肪量、内臓脂肪量、体水分（計算による））を評価するために全身ＤＸＡスキャンが獲得され；さらに、骨密度（ＢＭＤ）が評価される。試験はおよそ１０〜１５分かかり侵襲性ではない。治験全体を通じて質を保証するために、ＤＸＡ機器製造業者およびモデルは施設で一貫しており、その較正はモニターされるべきである。標準化スキャン取得プロトコルおよび適切で変化しないスキャン取得および分析ソフトウェアの使用は一貫した結果を達成するのに不可欠である。スキャンの解釈の変動性を減らすために、集中化スキャン分析は経験のあるスタッフにより行われる。ＤＸＡは画像処理マニュアルに記載されている手順に従って実施される。試験に先立って、患者は留め金、ベルト、アンダーワイア・ブラ、宝石類、等などの身体上に取り外し可能な金属物体がないことを調べられる。次に、患者は、身体がマット上で真っ直ぐになっているように位置を定められ、施設人員は位置決めがスキャンごとに一貫していることを保証しなければならない。次に、全身アレイスキャンが患者で開始される。全身スキャン直後、腰部脊椎、ヒップおよび／または遠位前腕骨密度を測定するためにＤＸＡスキャンが獲得される。ＤＸＡデータは、独立した審査および分析のために中央読取りベンダーに移される。
【０１２６】
ＨＦ兆候および症状
ＨＦ兆候および症状は図２〜５に示される来診時に審査される。兆候および症状評価は、発作性夜間呼吸困難、疲労、浮腫、安静時呼吸困難、労作時呼吸困難、起座呼吸、ラ音（rales）、頸静脈膨脹（jugular venous distention）、第３心音の存在を含むことがある。ＮＹＨＡ分類はそれぞれの来診時に評価されスコアー化されることになり、その結果は適切なｅＣＲＦに入力される。
【０１２７】
心エコー
心エコーは図２〜５に示される来診時に実施される。標準心エコー２次元およびドップラー試験のサブセットが実施される。画像は独立した審査および分析のために中央読取りベンダーに送られる。詳細な説明書およびデータ転送手順付きの心エコーマニュアルは治験施設に提供される。以下の心エコー評価：心室駆出率（ＬＶＥＦ）；左室収縮末期容積（ＬＥＳＶ）；左室膨脹末期容積（ＬＥＤＶ）；左心房サイズおよび容積；三尖弁逆流（ＴＲ）速度；左室容積（ＬＶＭ）；僧帽弁流入パルス波ドップラー（Ｅ波、Ａ波）；ならびに等容弛緩時間（ＩＶＲＴ）が実施される。
【０１２８】
ＨｂＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃは図２〜５に示される来診時に得られる血液試料から測定され、中央検査室で全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（National Glycohemoglobin Standardization Program；ＮＧＳＰ）認定方法を使用して解析される。
【０１２９】
ＦＰＧ
ＦＰＧは図２〜５に示される来診時に一晩絶食後（最後の晩飯摂取の少なくとも８時間後）に得られる血液試料から測定され、中央検査室で解析される。
【０１３０】
血圧（ＢＰ）
動脈ＢＰ、脈拍数読みならびに起立効果の兆候および症状は治験施設で利用可能な自動電子ＢＰ装置を用いて評価される。着座ＢＰ測定３回および立位ＢＰ測定１回を図２〜５に示される来診時に実施する。それぞれの来診時に、１日の同じ時間に、同じ機器を使用して所与の患者に対して同じ所員にＢＰ測定を得てもらうようにあらゆる努力をするべきである。着座ＢＰおよび立位測定はいかなる手順（例えば、採血）にもまたは薬物療法の摂取に先立って実施しなければならない。来診１（スクリーニング）では、ＢＰは両腕で測定しなければならない。高いほうのＳＢＰ読みを示す腕を来診１ではＢＰ測定に使用しなければならず、その後のすべての来診時に同じ腕を使用しなければならない。それぞれの来診時に使用される腕は原資料に記録しなければならない。患者はくつろいだ雰囲気にいるほうがよく、測定は身体を動かすまたはコーヒーを飲んだ直後に行うべきではない。それぞれの治験来診時に、患者が背中をもたれて両足は床に載せて５分間座っていた後にＳＢＰおよびＤＢＰは自動ＢＰモニターと適切なサイズのカフを使用して３回測定される。カフの空気袋は腕の８０％を取り囲むくらいの大きさがよい。カフは、その底が肘の１から２ｃｍ上にあるように置かれるべきであり、腕はカフの底が心臓のレベルにあるように支えられるべきである。チューブは腕の中心を降り、だいたい中指に沿っているほうがよい。患者は腕の力を抜いて掌を上に向けるように言われる。患者は測定のためにカフの空気を抜く間話をしたり腕を動かしたりしてはいけない。３回の個別の着座ＢＰは、まる２分間の間隔を測定間に取りカフは測定間に完全に空気を抜いて得られる。次に、患者は立って、２分間立った後、１回のＢＰ測定が行われる。３回の着座ＢＰ測定と１回の立位測定すべてが記録され、ｅＣＲＦにおよび患者の原資料に記録される。３回着座ＢＯ読みすべてが着座ＢＰの評価に使用される。
【０１３１】
空腹時脂質プロファイル
表３に記載されている空腹時脂質プロファイルおよびＴＧは図２〜５に示される来診時の一晩絶食後に得られる血液試料で測定され中央検査室で分析される。
【０１３２】
【表３】
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【０１３３】
２４時間採尿
ＵＧＥ、アルブミン、クレアチニンおよびナトリウム排泄は図２〜５に示される来診時に無作為化された患者の約２５％由来の２４時間採尿から測定され、中央検査室で分析される。ベースライン評価後のＵＧＥ結果は最終分析まで盲検に保たれ、ただし、結果は、統計／プログラミングチームが週１２データベースロック時に解析を実施するために制限区域に引き出される。骨バイオマーカー（尿中カルシウムおよびリン酸塩排泄）および腎バイオマーカー（シスタチンＣ／クレアチニン比）は同じ採尿から測定される。採尿についての詳細な説明書が患者に提供され、尿試料の取り扱いは検査室マニュアルに記載されている。２４時間採尿は患者により家庭で行われ、したがって、施設への一泊は必要ではない。
【０１３４】
有効性評価の妥当性
Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）はＢＮＰと共にプロＢＮＰから切断される安定で生物学的に不活性な断片である。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは左室壁ストレスのマーカーである。ＨＦを有する患者では、上昇したＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルは有害事象と関連しており、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの減少はより良い結果と関連していた（Masson et al. 2006; Komajda et al 2011）。
【０１３５】
心エコー、体重および体組成、ＢＰならびに空腹時脂質はＨＦ患者で使用される薬物の有効性を評価する標準尺度である。ＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧは薬物のグルコース低下効果についての情報を与える。ＵＧＥ測定は、血糖コントロールおよびＨＦパラメーターの潜在的改善へのＬＩＫ０６６の一次作用機序の貢献の評価を可能にする。
【０１３６】
データ収集
治験は、連邦規則第２１章第１１条要件に従った十分に検証されたデータ収集システムで行われる。治験施設スタッフは、訓練が終わるまではこのシステムにアクセスすることはできない。指名された治験スタッフはプロトコルにより必要とされるデータをデータ収集システムに入力する。システム内の自動検証プログラムはｅＣＲＥでデータの食い違いを調べ、適切なエラーメッセージを作成することにより治験スタッフがデータを確認するまたは訂正することを許可する。治験スタッフは入力されたデータが完全で正確であることを保証しなければならない。データベースロック後、治験責任医師は治験施設で記録するために患者データのコピーを受け取る。
【０１３７】
指名された治験スタッフはプロトコルにより必要とされるデータをＯＣ／ＲＤＣシステムに入力する。指名された治験施設スタッフは、訓練が終わるまではこのシステムにアクセスすることはできない。システム内の自動検証プログラムはデータ入力中およびその後でデータの食い違いを調べ、適切なエラーメッセージを作成することにより指名された治験施設スタッフがデータをオンラインで確認するまたは訂正することを許可する。治験責任医師はｅＣＲＦに入力されたデータが完全で正確であることを保証しなければならない。データベースロック後、治験責任医師は治験施設で記録するために患者データのコピーを受け取る。
【０１３８】
データベース管理および品質管理
ノバルティススタッフ（またはノバルティスの代理として作業するＣＲＯ）は、治験スタッフによりｅＣＲＦに入力されたデータを完成度および正確さについて審査し、施設人員に任意の必要な訂正または追加を加えるように指導する。電子データ問い合わせを使用して問い合わせが治験施設に送られる。指名された治験施設スタッフは問い合わせに返答してデータを確認するまたは訂正する。電子データ問い合わせが使用されない場合は、紙のデータ問い合わせ用紙が施設にファックスで送られる。施設人員はファックスで送られてきたコピーに記入して署名し、それをノバルティススタッフにファックスで送り返し、スタッフはデータベースに訂正を加える。データ問い合わせ用紙の署名入りのコピーは治験施設に保管される。
【０１３９】
データベースに入力された併用薬物療法は世界保健機構（ＷＨＯ）必須医薬品リストを使用してコード化され、このリストは解剖治療化学（ＡＴＣ）分類法を用いている。併用手順、非薬物療法および有害事象は医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）用語法を使用してコード化される。
【０１４０】
試験室試料は中央で処理され、その結果はノバルティス（または、指名されたＣＲＯ）に電子的に送られる。ＥＣＧ、心エコーおよびＤＸＡ評価は中央で処理され、その結果はノバルティス（または、指名されたＣＲＯ）に電子的に送られる。
【０１４１】
電子ＰＲＯを使用している患者は施設ベースのタブレットに自分たちのＰＲＯデータを書き入れる。そのシステムは製造供給元が供給しており、データベースも管理している。データベースはノバルティス人員（または指名されたＣＲＯ）に電子的に送られる。電子ＰＲＯが利用できない場合は、患者は紙ＰＲＯに書き込む。
【０１４２】
患者に分配されるすべての治験薬（複数可）およびすべての投与量変更に関する無作為化コードおよびデータは双方向自動応答技術（ＩＲＴ）を使用して追跡される。そのシステムは製造供給元が供給しており、データベースも管理している。データベースはノバルティス（または指名されたＣＲＯ）に電子的に送られる。
【０１４３】
ＩＲＴを介したコード開示の発生ごとに臨床チームおよびモニターに報告される。コード開示機能は治験が閉鎖されるまでまたはノバルティスの要請により依然として利用可能である。関連するプロトコル逸脱の発生は判定される。これらの行動が完了しデータベースが完全で正確であると宣言された後は、データベースはロックされ治療コードは盲検解除されデータ解析に利用できるようになる。その時期後のデータベースへのいかなる変更も、ノバルティス開発管理の書面による同意後でしか加えることはできない。
【０１４４】
データ解析
主解析は、すべての患者がエポック３でのその治療および評価を完了するエポック３の終了時点で実施され、週１２（来診３０１）までおよびこれを含んで収集されたデータが削除される（下のセクションでは「週１２解析」と呼ばれる）。治験は盲検のままである。エポック４中に収集されるデータは週１２を過ぎてデータ収集を必要とする二次目的に基づいて解析され、週１２解析の結果を捕捉する。治験終了後に実施される解析は下のセクションでは「治験解析の終了」と呼ばれる。週１２解析と治験解析終了の両方では、他の方法で特定化されていなければ、治療群はＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ、エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびプラセボ  ｑｄを指す。
【０１４５】
解析セット
以下の解析集団は統計解析のために定義される。これらの解析セットは来診１でインフォームド・コンセントに署名した患者のサブセットである。
【０１４６】
スクリーニングセット（ＳＣＲ）−インフォームド・コンセントに署名した全患者。ＳＣＲは一意のスクリーンド患者のみを含む、すなわち、再スクリーニングされた対象の場合、経時的に最後のスクリーニングデータのみが数えられる。
【０１４７】
無作為化セット（ＲＡＮ）−試験薬物療法を受けたかどうかとは無関係に、無作為化された番号を受けた全患者。
【０１４８】
安全性セット（ＳＡＦ）（二重盲検期）−二重盲検治験薬の少なくとも１用量を受けた全患者。患者は受けた治療に従って解析される。受けた治療は、患者が無作為化された治療の少なくとも１用量を受けたことがあれば、無作為化された治療と同一であると見なされる。
【０１４９】
完全解析セット（ＦＡＳ）−誤って無作為化されていないＲＡＮ中の全患者。治療意図（ＩＴＴ）原則に従って、患者は、無作為化時に割り当てられた治療に従って分析される。誤って無作為化された患者とは、無作為化される資格のなかった、および不注意に治験に無作為化されたが二重盲検治験薬を受けていない患者である。誤って無作為化された患者は、患者の最終無作為化適格性を確かめる前に施設により時期尚早にまたは不適切にＩＲＴ接触が行われ、二重盲検薬物療法が患者に投与されなかった場合として定義される。これらの患者はそれに続いて治験から停止された。
【０１５０】
パープロトコルセット（ＰＰＳ）−治験薬物の少なくとも１用量を服用し重大なプロトコル逸脱のなかったＦＡＳ中の全患者。
【０１５１】
重大なプロトコル逸脱は、主要なエンドポイント分析に影響を及ぼす逸脱であり、分析のための盲検解除治療コードに先立って事前に規定される。一覧表は臨床試験報告統計解析計画（Clinical Study Report Statistical Analysis Plan）に提供される。
【０１５２】
患者の人口統計学および他のベースライン特徴
人口統計学およびベースライン特徴については、性別、年齢、人種、体重、身長、肥満度（ＢＭＩ）、収縮時血圧、弛緩時血圧、ｅＧＦＲ、ＬＶＥＦ、ＬＶＥＦ群（＜４５％対≧４５％）、地理的領域、ＮＹＨＡ分類および病歴を含む要約統計量が治療群により提供される。これらの要約はＦＡＳについて実施される。連続変数は、ｎ、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、Ｑ１（２５番目のパーセンタイル）、Ｑ３（７５番目のパーセンタイル）、最小値、および最大値を使用して要約される。カテゴリー変数は度数および百分率を使用して要約される。
【０１５３】
週１２解析
エポック３の二重盲検治療暴露の期間は、ＳＡＦについて治療群により記述的に要約される（ｎ、平均、標準偏差、中央値、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値を使用して）。さらに、患者の数および百分率は期間カテゴリーについて治療群により要約される。併用薬物療法および以前の重大な非薬物療法は、薬効分類、基本語（preferred term）および安全性集団についての治療群により個別の表に要約される。エポック３中にレスキュー基準を満たし、レスキュー薬物療法を服用した患者の数と百分率ならびにレスキュー薬物療法に暴露される期間はＳＡＦについて治療群により要約される。禁止薬物療法の使用も、もしあれば、要約される。
【０１５４】
治験解析の終了
治験解析の終了のための解析は上記の週１２解析について実施された解析に類似している。ただし、治療の要約は、全治験治療期間：エポック３＋エポック４の間提供される。
【０１５５】
主要変数（複数可）の解析
一般に、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰデータは対数正規分布に従う。したがって、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰデータに対する対数変換は、すべての統計解析が実行される前に実施される。次に、解析結果は逆変換され、データ解釈が容易になるように百分率で表示される。
【０１５６】
変数（複数可）
主要有効性変数は、週１２で収集されたＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）対ＢＬの対数変換比（すなわち、週１２での対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化）である。欠測している週１２値は複数補完アプローチを使用して補完される。
【０１５７】
統計モデル、仮説、および解析方法
プラセボと比べたＬＩＫ０６６用量での用量応答シグナルおよび用量応答関係の決定の目的は、Pinheiro et al, 2006 & Pinheiro et al, 2014に記載される多重比較手順モデリング（ＭＣＰ−ＭＯＤ）法を使用して評価される。
【０１５８】
用量応答シグナルの検定
プラセボと比べたＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの減少についての平坦用量応答関係の帰無仮説は、用量応答関係の対立仮説に対して２．５％の一方的有意水準で検定され、１２週間の治療後のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの有意な減少をもたらす。
【０１５９】
したがって、以下の帰無および対立仮説が検定される。Ｈ０１：１２週間の治療後のＬＩＫ０６６についての間違った方向では用量応答関係も用量応答もない（すなわち、用量応答関係は平坦であり、または用量が増えるに従って、ベースラインからのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの減少は少なくなる）；およびＨ１１：１２週間の治療後のＬＩＫ０６６についての正しい方向では用量応答関係がある（すなわち、用量が増えるに従って、ベースラインからのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの減少は多くなる）。
【０１６０】
週１２エンドポイントではＬＩＫ０６６についての用量応答関係の形状を捉える６つの候補モデルが存在する。候補モデルは、上の用量応答仮説を検定するためのデータを使用して評価される６つのコントラストのセットを作成する：モデル１：３ｍｇでのＥＤ５０のＥｍａｘ：モデル２：１０ｍｇでのＥＤ５０のＥｍａｘ；モデル３：２５ｍｇでのＥＤ５０のＥｍａｘ；モデル４：線形：モデル５、１５ｍｇおよびヒルパラメーターｈ＝２でのＥＤ５０のＳ字形Ｅｍａｘ；ならびにモデル６：２５ｍｇおよびヒルパラメーターｈ＝３でのＥＤ５０のＳ字形Ｅｍａｘ。
【０１６１】
検定統計量を導き出す解析は、週１２のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）対応答変数としてのベースライン、因子としての治療（ブラセボおよびすべてのＬＩＫ０６６用量）、層別変数、地理的領域およびＬＶＥＦ（来診１０１時の＜４５％対≧４５％）、ならびに共変数としての対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおけるベースラインの対数変換比を用いた、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析に基づいている。必要に応じて、施設は解析の目的で国および地域に従ってプールされる。
【０１６２】
週１２でのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）対上のＡＮＣＯＶＡで使用されるベースラインの対数変換比の応答変数は、補完データセットに由来しており、欠測している週１２のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは多重補完方式を使用して補完される。補完不確定性を説明するため、このＡＮＣＯＶＡモデルは補完データセットごとに繰り返され、これによりすべての用量群についての１組の最小自乗（ＬＳ）平均推定値および関連する共分散行列が得られる。ルビン規則を使用して複数の組のＬＳ平均推定値と関連する共分散行列を、週１２でのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）対すべての用量群についてのベースラインの対数変換比の単一組のＬＳ平均推定値および関連する共分散行列に組み合わせる。
【０１６３】
候補モデルセットに由来する最適なコントラストは、組み合わされた推定用量平均と共分散行列に適用されて候補モデルごとのｔ統計量および共通臨界値Ｃ０．０２５を得る。Ｃ０．０２５は基準多変量ｔ分布に由来する共通臨界値であり、すべてのＬＩＫ用量とプラセボ群を比較することに関して候補用量応答モデルを検定することにより６×６の相関行列が誘導される。Ｈ０１は拒絶されることになり、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ減少での用量応答の統計的有意性は、最大（ｔ１、ｔ２、ｔ３．．．ｔ６）≧Ｃ０．０２５の場合には確立される。
【０１６４】
用量応答を得るためのモデル平均化
関連する共変量を含む、それぞれの補完データセットにおける応答データを、候補セットにおけるモデルの当てはめに使用する。推定用量応答は、付随するコントラスト検定が統計的に有意である候補モデルのサブセットでモデル平均化方法を使用することにより導かれる。統計的に有意である候補モデルが３つよりも多く存在する場合、上で計算される最大のｔ統計量を有する上位３モデルはモデル平均化の基準として選択される。
【０１６５】
モデル平均化は補完データセットごとに実行され、得られる平均有効性推定値および信頼区間は、ルビンの組合せ則を使用して補完データの不確定性を説明する組合せ分散を使用して導かれる。ＬＩＫ０６６用量とプラセボの間の比較は、適用される補定処理を反映する信頼区間と一緒にモデル平均化された推定値について同時に導かれる。それぞれの用量群内の対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの平均変化のモデル平均化ベースの推定値は、ＬＩＫ０６６とプラセボの差を意味し、次に、その信頼区間は逆変換されて、週１２でのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの幾何平均対用量群内のベースラインの比およびＬＩＫ０６６とプラセボ間のこれらの比の相対的な割合として表示される。標的用量選択は、本治験で研究された用量範囲にわたるＬＩＫ０６６の平均ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ減少有効性のモデル平均化された用量応答推定値に基づいている。
【０１６６】
欠測値／打ち切り／中止の取り扱い
主要エンドポイントの欠測値は、欠落機構は観測されたデータから取り戻される（無作為の欠落（ＭＡＲ））と仮定する複数補完アプローチを使用して補完される。補完モデルは、ベースライン、週４および週１２来診で収集されたＮＴ−ｐｒｏＢＮＰデータの縦配列、来診１０１での層別化因子地理的領域およびＬＶＥＦ（＜４５％対≧４５％）、ならびに他のベースライン共変数（例えば、ＮＹＨＡ分類、年齢、性別、人種）を含む。
【０１６７】
支援分析
感度分析として、ＰＰＳについて用量応答モデル化が行われる。単一最良用量応答モデル適合に基づく結果も報告される。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの要約統計量は観察され補完された値について来診（週１２来診までおよびこれを含む）および治療により表される。要約統計量（ｎ、平均、標準偏差（ＳＤ）、および中央値、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値）はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰについて来診および治療ならびにＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化により表される。図は、すべての患者について治療群ごとのエポック３の１２週間にわたる来診によるおよびＬＶＥＦ群（Ｖ１０１での＜４５％対≧４５％）による生のおよび補完平均変化を視覚的に示すために作成される。
【０１６８】
さらに、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰについての要約統計量は、観察され補完された値についての来診（週１２来診までおよびこれを含む）および治療により、以下のサブグループ：来診１０１でのＬＶＥＦ＜４５％対≧４５％；ベースラインでのＮＹＨＡ分類：ＩＩ対ＩＩＩおよびＩＶ；ベースラインでのＨｂＡ１ｃ：＜８％対≧８％；ならびにベースラインでのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ：＜中央値対≧中央値により表される。
【０１６９】
有効性変数
週１２および週３６でのＬＩＫ０６６用量対プラセボおよびＬＩＫ０６６用量対エンパグリフロジン（ＥＭＰＡ）の比較では：ＨｂＡ１ｃのＢＬからの変化；ＦＰＧのＢＬからの変化；ＳＢＰおよびＤＢＰのＢＬからの変化；体重のＢＬからの変化；体組成のＢＬからの変化（生体インピーダンスにより評価される）；体組成のＢＬからの変化（患者のサブセットにおけるＤＸＡにより評価される）；空腹時脂質プロファイル（ＴＧ、全コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、算出ＶＬＤＬコレステロールおよび非ＨＤＬコレステロール、リポタンパク質（アポリポタンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ｂ））のＢＬからの百分率変化；対数変換ｈｓ−ＣＲＰのＢＬからの変化；２４時間採糖およびナトリウム排出のＢＬからの変化（患者のサブセット）。週１２および週３６でのＬＩＫ０６６用量対プラセボの比較では；心エコーにより評価される左房サイズおよび容積のＢＬからの変化；ならびにＮＹＨＡ分類のＢＬからの変化。週３６でのＬＩＫ０６６用量対プラセボの比較では；対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化。
【０１７０】
週３６での対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化の解析
週１２でのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化の主要エンドポイントでのＭＣＰ−Ｍｏｄを使用する同じ用量応答モデル化アプローチを使用して、プラセボと比べた場合のＬＩＫ０６６用量について週３６までのＢＬでのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ変化において用量応答を評価する。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの要約統計量は全試験期間中を通じて観測され補完された値について来診および治療により表される。要約統計量（ｎ、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値）はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおけるＢＬ値、ポストＢＬ値およびＢＬからの変化についての来診および治療により表される。図は、すべての患者について治療群ごとの来診によるおよびＬＶＥＦ群（Ｖ１０１での＜４５％対≧４５％）による生のおよび補完平均変化を視覚的に示すために作成される。
【０１７１】
他の連続アウトカム変数の解析
以下の連続変数は本セクションに記載される方法を使用して解析される：週１２および週３６でのＨｂＡ１ｃのＢＬからの変化；週１２および週３６でのＦＰＧのＢＬからの変化；週１２および週３６でのＳＢＰおよびＤＢＰのＢＬからの変化；週１２および週３６での体重のＢＬからの変化；週１２および週３６での体組成のＢＬからの変化（生体インピーダンスにより評価される）；週１２および週３６での空腹時脂質プロファイル（ＴＧ、全コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、算出ＶＬＤＬコレステロールおよび非ＨＤＬコレステロール、リポタンパク質（アポリポタンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ｂ））のＢＬからの百分率変化；週１２および週３６での対数変換ｈｓ−ＣＲＰのＢＬからの変化；２４時間採糖およびナトリウム排出のＢＬからの変化（患者のサブセット）；週１２および週３６での心エコーにより評価される左房サイズおよび容積のＢＬからの変化。
【０１７２】
週１２（または週３６）での連続アウトカムのベースラインからの変化は反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して解析され、このモデルでは層別化変数（地理的領域およびＶ１０１でのＬＶＥＦ＜４５％対≧４５％）、治療群、来診、および治療群と来診の相互作用が固定効果因子として含まれ、ベースラインアウトカム変数は、すべての治療群に共通不定形共分散行列を有する共変数として含まれることになる。解析は、週１２（または週３６）までのすべてのポストベースライン計画的来診でのアウトカム変数のベースラインからの変化に基づいておよび欠測データについてのＭＡＲの仮定を用いた尤度法に基づいて実施される。ＭＭＲＭモデルに基づいて、推定値および９５％信頼区間は、治療群ごとの週１２（または週３６）でのアウトカム変数のベースラインからの変化の調整平均におよび週１２（または週３６）での調整平均差に与えられる。
【０１７３】
アウトカム変数では、ＬＩＫ０６６用量対プラセボまたはＬＩＫ０６６用量対エンパグリフロジンの治療効果（平均差）は、すべての治療群：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ、エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびプラセボ  ｑｄを含む上記のＭＭＲＭモデルを使用して解析される。ＬＩＫ０６６用量対プラセボの比較では、ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄおよびＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄの治療効果が提示され；ＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの比較では、ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄの治療効果が提示される。さらに、これらの変数についての要約統計量（ｎ、平均、ＳＤ、中央値、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値、ならびに対数変換変数の幾何平均）は来診および治療により提示される。
【０１７４】
順序アウトカム変数の解析
所与の来診でのＮＹＨＡ分類のＢＬからの変化は、以下の定義：１．ＮＹＨＡ分類がＢＬから少なくとも１レベル減少している場合、改善された；２．ＮＹＨＡ分類がＢＬから変化していない場合、変化なし；３．ＮＹＨＡ分類がＢＬから少なくとも１レベル増加している場合、悪化している、を有する３つのカテゴリー順序変数（改善された／変化なし／悪化した）である。週１２（または週３６）でのＢＬからのＮＹＨＡ分類変化は反復測定比例オッズ累積ロジットモデルを使用して解析され、このモデルでは層別化因子（地理的領域およびＶ１０１でのＬＶＥＦ＜４５％対≧４５％）、治療群、来診、および治療群と来診の相互作用は固定効果因子として含まれ、ベースラインＮＹＨＡ分類は共変数として含まれ、患者は無作為効果として含まれる。解析は、週１２（または週３６）までのすべてのポストベースライン計画的来診でのＮＹＨＡ分類のベースラインからの変化に基づいておよび欠測データについてのＭＡＲの仮定を用いた尤度法に基づいて実施される。縦断的比例オッズ累積ロジットモデルに基づいて、推定値および９５％信頼区間は、週１２（または週３６）での調整オッズ比に与えられる。
【０１７５】
ＬＩＫ０６６用量対プラセボの治療効果（オッズ比）は、すべての治療群：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ、エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびプラセボ  ｑｄを含む上記の反復測定比例オッズ累積ロジットモデルを使用して解析される。ＬＩＫ０６６用量対プラセボの比較では、ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄおよびＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄの治療効果が提示される。さらに、ＮＹＨＡ分類は度数および百分率を使用して来診および治療群により要約されることになる。シフト表は、週１２解析（または治験解析の終了）のためＢＬから週１２（または週３６）まで移動するＮＹＨＡ分類を要約するために提供される。
【０１７６】
薬物動態
ＰＫ濃度の一覧表が提供される。ＰＫ濃度の要約統計量は、可能である場合には提供される。定量範囲の下限（ＬＬＯＱ）よりも下の濃度は、濃度データの要約統計量ではゼロとして処理される。
【０１７７】
ＰＫ／ＰＤ
ＰＫ／ＰＤ解析の実行可能性を治験とは別個に調べる。
【０１７８】
探索的変数の解析
探索的変数はＦＡＳにおいて解析される。探索的エンドポイントに関する仮説の統計検定は、多重性の調整なしの両側０．０５有意水準で実施される。
【０１７９】
変数
週１２および週３６でのＬＩＫ０６６用量対プラセボおよびＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの比較では：左房サイズおよび容積以外の心エコーパラメーターのＢＬからの変化；生活の質のＢＬからの変化（ＫＣＣＱからの臨床概要スコアー、総症状スコアーおよび全般要約スコアー；ＥＱ−５Ｄ−５Ｌからの記述方式およびＶＡＳ；ＳＦ−３６総スコアー；ならびに身体機能についてのＰＲＯＭＩＳおよびＰＧＩＳ状態により評価される）。週１２および週３６でのＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの比較では：対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化；心エコーにより評価される左房サイズおよび容積のＢＬからの変化；ならびにＮＹＨＡ分類のＢＬからの変化。
【０１８０】
解析方法
探索的変数は、解析方法に記載される方法に従って解析される。ＭＭＲＭモデルは連続アウトカム変数に使用され、反復測定比例オッズ累積ロジットモデルは順序アウトカムに使用される。
【０１８１】
週１２および週３６での対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化の解析
週１２および週３６での対数変換ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのＢＬからの変化はＭＭＲＭ法を使用して解析される。ＭＭＲＭモデルは層別化変数（地理的領域およびＶ１０１でのＬＶＥＦ＜４５％対≧４５％）、治療群、来診、および治療群と来診の相互作用を固定効果因子として、ならびにベースライン対数変換ＮＹ−ｐｒｏＢＮＰをすべての治療群についての共通不定形共分散行列を有する共変数として含むことになる。解析は、週１２（または週２６）までのすべてのポストベースライン計画的来診での対数変換ＮＹ−ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの変化に基づいて実施される。ＭＭＲＭモデルに基づいて、推定値および９５％信頼区間は、治療群ごとの週１２（または週３６）での対数変換ＮＹ−ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの変化の調整平均におよび週１２（または週３６）での調整平均差に与えられる。
【０１８２】
ＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの治療効果（平均差）は、すべての治療群：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ、エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびプラセボ  ｑｄを含む上記のＭＭＲＭモデルを使用して解析される。ＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの比較では、ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄの治療効果が提示される。解析結果は逆変換されてデータ解釈の容易さを表すパーセンテージとして表示される。
【０１８３】
週１２および週３６での心エコーパラメーターのＢＬからの変化の解析
週１２および週３６での心エコーパラメーターのＢＬからの変化は、ＭＭＲＭ法を使用して解析される。ＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡまたはＬＩＫ０６６対プラセボの治療効果（平均差）は、すべての治療群：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ、エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびプラセボ  ｑｄを含む上記のＭＭＲＭモデルを使用して解析される。ＬＩＫ０６６用量対プラセボの比較では、ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄおよびＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ対プラセボ  ｑｄの治療効果が提示される。ＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの比較では、ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄの治療効果が提示される。
【０１８４】
週１２および週３６でのＮＹＨＡ分類のＢＬからの変化の解析
ＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの治療効果（オッズ比）は、すべての治療群：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ、エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびプラセボ  ｑｄを含む、同じ反復測定比例オッズ累積ロジットモデルを使用して解析される。ＬＩＫ０６６用量対ＥＭＰＡの比較では、ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄ、ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄおよびＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ対エンパグリフロジン  ２５ｍｇ  ｑｄの治療効果が提示される。
【０１８５】
週１２および週３６での生活の質のＢＬからの変化の解析
以下の生活の質評価：ＫＣＣＱからの臨床概要スコアー、総症状スコアーおよび全般要約スコアー、ＥＱ  ＶＡＳ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌから）、身体機能についてのＰＲＯＭＩＳおよびＳＦ−３６総スコアーは連続変数である。要約統計量（ｎ、平均、標準偏差、中央値、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値）は、これらの連続変数についてのそれぞれの来診時の測定値ならびにベースライン値からの変化（週１２または週３６までの）について来診および治療群により提供される。以下の生活の質評価：ＰＧＩＳ状態およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌ記述方式は順序変数である。これらの変数は、度数および百分率を使用して来診および治療群により要約される。シフト表も、週１２解析（または治験解析の終了）のためＢＬから週１２（または週３６）まで移動するエンドポイントを要約するために提供される。
【０１８６】
規制および倫理遵守
本臨床研究は、医薬品の臨床試験の実施に関するＩＣＨの調和三極ガイドライン（Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice）、適用可能な現地の規制（欧州指令２００１／２０／ＥＣ、米国ＣＦＲ２１、および日本厚生労働省を含む）およびヘルシンキ宣言に定められる倫理原則に従って設計されており、これに従って実施され、実行され報告される。
【０１８７】
参考文献
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【図１】
2019517459.tif 000006
【図２】
2019517459.tif 000007
【図３】
2019517459.tif 000008
【図４】
2019517459.tif 000009
【図５】
2019517459.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月4日(2018.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全の治療または予防のための医薬組成物であって、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
２．５ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
５０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＬＩＫ０６６が１日１回投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＬＩＫ０６６が就寝前に投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
心不全の治療または予防における使用のための、化合物ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
心不全の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
参考文献
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本発明は次の実施態様を含む。
［１］  心不全を、そのような治療を必要とする対象において、治療または予防するための方法であって、前記対象に治療有効量のＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
［２］  ２．５ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、［１］に記載の方法。
［３］  １０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、［１］に記載の方法。
［４］  ５０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、［１］に記載の方法。
［５］  ＬＩＫ０６６が１日１回投与される、［１］から［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  ＬＩＫ０６６が就寝前に投与される、［１］から［５］のいずれかに記載の方法。
［７］  心不全の治療または予防における使用のための、化合物ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
［８］  心不全の治療または予防における使用のための、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
［９］  心不全の治療または予防における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
［１０］  心不全の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、ＬＩＫ０６６、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【国際調査報告】
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