(57)【要約】  本発明は、ニューロンを刺激するための装置であって、患者の脳及び／又は脊髄におけるニューロンを刺激するために患者の当該組織に刺激信号を投与する少なくとも１つの刺激素子を有しており、且つ、患者の体内に埋め込むことができる刺激部と、刺激されるニューロンのニューロン活動を反映する測定信号を受信する測定部と、刺激部と測定部とに接続されている制御部と、を備えており、制御部が、測定信号から変調用信号を生成し、複数の個別のパルスを含むパルス列の振幅を変調用信号で変調し、少なくとも１つの刺激素子が刺激信号として振幅変調済みのパルス列を投与することによってニューロンを刺激するように刺激部を制御し、個別のパルスが、各々、第１のパルス部分と、該第１のパルス部分に後続する第２のパルス部分とを有し、第１のパルス部分と第２のパルス部分の一方が組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が組織から電荷を取り除き、個別のパルスの第１のパルス部分と第２のパルス部分との間にそれぞれのポーズが観察される、装置に関する。
2019508138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロンを刺激するための装置（１）であって、
患者の脳及び／又は脊髄におけるニューロンを刺激するために前記患者の当該組織に刺激信号（２２）を投与する少なくとも１つの刺激素子（１２）を有しており、且つ、前記患者の体内に埋め込まれうる刺激部（１１）と、
前記刺激されるニューロンのニューロン活動を反映する測定信号（２３）を受信する測定部（１３）と、
前記刺激部（１１）と前記測定部（１３）とに接続されている制御部（１０）と、を備えており、
前記制御部（１０）が、
前記測定信号（２３）から変調用信号を生成し、
複数の個別のパルス（４０）を含むパルス列（３５）の振幅を前記変調用信号で変調し、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が前記刺激信号（２２）として前記振幅変調済みのパルス列を、前記ニューロンを刺激するために、投与するように前記刺激部（１１）を制御し、
前記個別のパルス（４０）が、各々、第１のパルス部分（４１）と、該第１のパルス部分（４１）に後続する第２のパルス部分（４２）とを有し、
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）の一方が前記組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が前記組織から電荷を取り除き、
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間にそれぞれのポーズ（４３）が観察される、前記装置。
【請求項２】
前記パルス列（３５）内の前記個別のパルス（４０）が連続的及び／又は周期的に繰り返される、請求項１に記載の装置（１）。
【請求項３】
前記パルス列（３５）内の前記個別のパルス（４０）が少なくとも１００Ｈｚの周波数で周期的に繰り返される、請求項１又は２に記載の装置（１）。
【請求項４】
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズ（４３）が少なくとも１ｍｓである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項５】
前記制御部（１０）が、前記測定信号（２３）を増幅及び／又は帯域通過濾波によって前処理して、該前処理済みの測定信号から前記変調用信号を生成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項６】
前記制御部（１０）が、前記変調用信号を生成するために、前記測定信号（２３）を時間遅延によって且つ線形的に処理する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項７】
前記制御部（１０）が、前記変調用信号を生成するために、前記測定信号（２３）を時間遅延によって且つ非線形的に処理する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項８】
前記刺激信号（２２）が、前記患者に投与される際に、前記刺激されるニューロンの病的に同期的で振動性の活動を非同期化するように構成されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項９】
前記制御部（１０）が、特に、前記刺激されるニューロンの同期化が局所的な最小値に到達するか又は所定の閾値未満に降下するまで前記測定信号（２３）の前記時間遅延を変更して前記変調用信号を生成するように構成されている、請求項８に記載の装置（１)。
【請求項１０】
前記制御部（１０）が、前記時間遅延の前記変更後に、特に、前記刺激されるニューロンの同期化が別の局所的な最小値に到達するか又は別の所定の閾値未満に降下するまで前記刺激信号（２２）の強度を増大するように構成されている、請求項９に記載の装置（１)。
【請求項１１】
前記制御部（１０）が、前記刺激されるニューロンの同期化が最小になるか又は所定の閾値未満に降下するまで、前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズを変更するように構成されている、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１２】
前記パルス列（３５）が電気的パルス列又は光学的パルス列である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１３】
前記第１と第２のパルス部分（４１、４２）が、一方のパルス部分が前記組織に導入する電荷量と正確に同じ電荷量を他方のパルス部分が前記組織から取り除くように、寸法付けられている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１４】
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズ（４３）が、前記パルス列（３５）内における１つの個別のパルス（４０）の前記第２のパルス部分（４２）と直接後続するもう１つの個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）との間のポーズよりも小さい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１５】
ニューロンを刺激するための方法であって、
患者の体内に埋め込まれた刺激部（１１）が、少なくとも１つの刺激素子（１２）によって、前記患者の脳及び／又は脊髄におけるニューロンを刺激するために前記患者の当該組織に刺激信号（２２）を投与し、
前記刺激されるニューロンのニューロン活動を反映する測定信号（２３）が受信され、
変調用信号が前記測定信号（２３）から生成され、
複数の個別のパルス（４０）を含むパルス列（３５）の振幅が前記変調用信号で変調され、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が前記刺激信号（２２）として前記振幅変調済みのパルス列を、前記ニューロンを刺激するために投与し、
前記個別のパルス（４０）が、各々、第１のパルス部分（４１）と、該第１のパルス部分（４１）に後続する第２のパルス部分（４２）とを有し、
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）の一方が前記組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が前記組織から電荷を取り除き、
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間にそれぞれのポーズ（４３）が観察される、前記方法。
【請求項１６】
データ処理システムにおいて実行するためのソフトウェアであって、
前記ソフトウェアが、
患者の体内に埋め込まれており、且つ、少なくとも１つの刺激素子（１２）を有する刺激部（１１）を制御するための制御信号を生成し、
その際、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が、前記患者の脳及び／又は脊髄におけるニューロンを刺激するために前記患者の当該組織に刺激信号（２２）を投与し、
前記刺激されるニューロンのニューロン活動を反映する測定信号（２３）が受信され、
変調用信号が前記測定信号（２３）から生成され、
複数の個別のパルス（４０）を含むパルス列（３５）の振幅が前記変調用信号で変調され、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が前記刺激信号（２２）として前記振幅変調済みのパルス列を、前記ニューロンを刺激するために投与し、
その際、
前記個別のパルス（４０）が、各々、第１のパルス部分（４１）と、該第１のパルス部分（４１）に後続する第２のパルス部分（４２）とを有し、
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）の一方が前記組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が前記組織から電荷を取り除き、
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間にそれぞれのポーズ（４３）が観察される、前記ソフトウェア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、効果的な侵襲性振幅変調神経刺激のための装置と方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経系又は精神科の疾患、例えばパーキンソン病、本態性の振戦、異緊張症又は強迫神経症、を有する患者については、脳の、例えば視床及び脳底神経節の、限局性部位における神経細胞集合体が、病的に、例えば、過度に同期的に、活発である。この場合、多数のニューロン（neuron：神経単位）が同期的に活動電位を形成する、即ち、当該ニューロンが過度に同期的に発火（fire）する。他方、健常者については、これらの脳セクタ（brain sector：脳部分）におけるニューロンは、定性的に別々に、例えば無相関の態様で、発火する。
【０００３】
パーキンソン病では、病的に同期的な活動によって、その他の脳セクタにおける、例えば、一次運動野のような大脳皮質の領域におけるニューロンの活動が変化する。この点に関して、例えば、視床及び脳底神経節の部位における病的に同期的な活動は、その律動を大脳皮質領域に課して、その結果、最終的に、これらの領域によって制御される筋肉が病的な活動、例えば律動的な震え（振戦）を呈する。
【０００４】
薬物療法では十分に治療できないパーキンソン病患者を治療するために、脳深部刺激療法（deep brain stimulation）が用いられている。この場合、深部電極が、特定の脳セクタに、例えば、視床下核に埋め込まれる。症状を緩和するために、電気刺激が深部電極を介して実施される。パーキンソン病を治療するための標準的な高周波数の刺激療法によって、いわゆる高周波数永続刺激（high-frequency permanent stimulation）が１００Ｈｚよりも高い周波数で実施される。この種の治療では、持続的な治療効果が得られない（非特許文献１参照）。持続的な治療効果は、「コーディネーテッド・リセット（coordinated reset：協調リセット）」刺激（ＣＲ刺激）によって、そして更に、著しく少ない刺激（例えば、刺激用電流）を用いて、得られることがある（非特許文献２と３参照）。
【０００５】
薬物療法では十分に治療できないその他の疾患、例えば、癲癇（てんかん）については、深部電極に加えて、別の電極、例えば、エピコーティカル（epicortical）電極又はエピデューラル（epidural：硬膜外）電極も埋め込まれる。更に別の疾患、例えば、慢性疼痛症候群については、脳内の深部電極によってのみならず、例えば、エピデューラル電極によっても、脊髄を刺激することが一般的である。ＣＲ刺激とは対照的に、その他の殆どのタイプの刺激では持続的な治療効果が得られない。
【０００６】
治療効果は、例えば、埋め込まれた光導体（light guide）を介する光を用いて脳組織又は脊髄を直接刺激することによっても実現できる。この点に関して、例えばＣＲ刺激のような様々な時空的刺激パターンも使用できる。
【０００７】
ＣＲ刺激の効果は、特に、ＣＲ刺激周波数と、個々の刺激の振幅方向における刺激強度、及び／又は、個々の刺激の持続期間との刺激パラメータの不利な選択によって、著しく低減されるか、あるいは、妨げられることさえもある。誤って、あるいは、最適状態に及ばないように、選択されたパラメータは、刺激の成功を弱めるか、あるいは、完全に抑制することさえもある。従って、刺激パラメータを較正（calibrate）することが重要である。刺激された組織のパラメータが時間の経過に従って変動しやすいので、較正を適切な時間間隔で実施することが必要である。このような変動は、予測できない態様で生じることがあるので、較正を比較的頻繁に「開ループ」モードで実施すべきであり、かつ／又は、フィードバック信号を「閉ループ」モードで導出すべきであり、その際、このフィードバック信号は、例えば、許容可能なニューロンの同期化を超えているという意味で、再較正の必要性を示してもよい。
【０００８】
この理由により、ＣＲ刺激よりも著しく少ない刺激パラメータで間に合わせる刺激方法、例えば、それぞれ、１つ又は複数の刺激接触端子を介する線形遅延フィードバック刺激（非特許文献４参照）又は非線形遅延フィードバック刺激（非特許文献５参照）が開発されている。従来の非線形遅延フィードバック刺激は従来の線形遅延フィードバック刺激よりも明らかに優れており、その理由は、前者においては、非同期化（desynchronization）が時間遅延の広い範囲に亘って実現され得るが、後者においては、非同期化が時間遅延の狭い範囲内のみに実現され得て、これらの狭い範囲外では、この刺激方法は、同期化を招くか、あるいは、同期状態を安定化するからである。
【０００９】
従来の線形遅延フィードバック刺激と従来の非線形遅延フィードバック刺激は、共に、有効性が非常に限定的であり、その理由は、治療に効果的な刺激の強度において、半振幅毎の電荷導入が、組織の損傷を回避するための許容上限を一般的に著しく越えるからである（非特許文献６、７及び８参照）。これは、線形遅延フィードバック刺激が、刺激信号として、非同期化すべきニューロン個体群の測定済み信号、即ち、増幅処理、帯域通過濾波処理（又は、関連する病的な周波数成分を抽出するためのアナログ前処理）及び時間遅延処理（一般的に、同期化された振動の平均期間の半分）後にその非同期化すべきニューロン個体群の十分近くに投与される振動性信号、を使用することに起因する。この結果として得られる低い刺激周波数に起因して、電荷導入は、比較的低い刺激強度において、既に許容上限を超えている。非線形遅延フィードバック刺激においては、線形遅延フィードバック刺激の場合と同じ主要な周波数を有する刺激信号が、遅延前処理済み信号と非遅延前処理済み信号とを非線形的にオフセット（offset）することによって、同じ態様で生成される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】P. Temperli, J. Ghika, J.-G. Villemure, P. Burkhard, J. Bogousslaysky, and F. Vingerhoets: How do Parkinsonian signs return after discontinuation of subthalamic DBS? Neurology 60, 78 (2003)
【非特許文献２】P. A. Tass, L. Qin, C. Hauptmann, S. Doveros, E. Bezard, T. Boraud, W. G. Meissner: Coordinated reset neuromodulation has sustained after-effects in Parkinsonian monkeys. Annals of Neurology 72, 816-820 (2012)
【非特許文献３】I. Adamchic, C. Hauptmann, U. B. Barnikol, N. Pawelcyk, O. V. Popovych, T. Barnikol, A. Silchenko, J. Volkmann, G. Deuschl, W. Meissner, M. Maarouf, V. Sturm, H.-J. Freund, P. A. Tass: Coordinated Reset Has Lasting Aftereffects in Patients with Parkinson's Disease. Movement Disorders 29, 1679 (2014)
【非特許文献４】M. G. Rosenblum, A. S. Pikovsky: Controlling synchronization in an ensemble of globally coupled oscillators. Physical Review Letters 92, 114102 (2004)
【非特許文献５】O. V. Popovych, C. Hauptmann, P. A. Tass: Effective Desynchronization by Nonlinear Delayed Feedback. Physical Review Letters 94, 164102 (2005)
【非特許文献６】S. B. Brummer, M. Turner, M.: Electrical stimulation of the nervous system: the principle of safe charge injection with noble metal electrodes. Bioelectrochem. Bioenerg. 2, 13 (1975)
【非特許文献７】S. B. Brummer, L. S. Robblee, F. T. Hambrecht: Criteria for selecting electrodes for electrical stimulation: theoretical and practical considerations. Ann. N. Y. Acad. Sci. 405. 159 (1983)
【非特許文献８】D. Harnack, C. Winter, W. Meissner, T. Reum, A. Kupsch, R. Morgenstern: The effects of electrode material, charge density and stimulation duration on the safety of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in rats. J. Neurosci. Methods 138, 207 (2004)
【非特許文献９】O. V. Popovych, C. Hauptmann, P. A. Tass: Control of neuronal synchrony by nonlinear delayed feedback. Biol. Cybern. 95, 69-85 (2006)
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ニューロンを刺激するための装置と方法を規定する目的に基づき、これらの装置と方法を用いて、従来技術に比べて著しく誤りが起こり難い且つ更に確固とした態様で、刺激を実施でき、所望の非同期化効果を複雑な較正なしで実現できる。
【００１２】
本発明の根底を成す目的は、特許請求の範囲の独立請求項に記載された特徴によって達成される。本発明の有益な発展形態と実施形態が、特許請求の範囲の従属請求項に規定されている。
【００１３】
以下、添付図面を参照して、例を用いて、本発明を更に詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】一実施形態に従う、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロンの非同期化用の装置の概略的な説明図である。
【図２】第１のパルス部分と、該第１のパルス部分に後続する第２のパルス部分との間にポーズを有する個別のパルスを備えたパルス列の概略的な説明図である。
【図３】振幅が種々の変調用信号で変調されたパルス列の概略的な説明図である。
【図４】振幅が種々の変調用信号で変調されたパルス列の概略的な説明図である。
【図５】別の実施形態に従う、電気的刺激信号による、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロンの非同期化用の装置の概略的な説明図である。
【図６】別の実施形態に従う、電気的刺激信号による、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロンの非同期化用の装置の概略的な説明図である。
【図７】多チャンネル電極の概略的な説明図である。
【図８】マルチ・チャンネル電極の概略的な説明図である。
【図９】目標領域の直接刺激用及び／又は測定信号の導出用の多チャンネル電極と、目標領域の間接刺激用の別の多チャンネル電極と、の概略的な説明図である。
【図１０】非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激と、連続するパルス部分相互間にポーズを有する及び有しない個別のパルスと、についての刺激結果を示す図である。
【図１１】非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激と、連続するパルス部分相互間にポーズを有する及び有しない個別のパルスと、についての刺激結果を示す図である。
【図１２】非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激と、連続するパルス部分相互間にポーズを有する及び有しない個別のパルスと、についての刺激結果を示す図である。
【図１３】非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激と、連続するパルス部分相互間にポーズを有する及び有しない個別のパルスと、についての刺激結果を示す図である。
【図１４】線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激と、連続するパルス部分相互間にポーズを有する及び有しない個別のパルスと、についての刺激結果を示す図である。
【図１５】線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激と、連続するパルス部分相互間にポーズを有する及び有しない個別のパルスと、についての刺激結果を示す図である。
【図１６】線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激と、連続するパルス部分相互間にポーズを有する及び有しない個別のパルスと、についての刺激結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図１は、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロンを刺激するための装置１を概略的に示している。装置１は、制御部１０と、１つ又は複数の刺激素子１２を有する刺激部１１と、測定部１３と、を備えている。
【００１６】
図１に例示された一実施形態では、刺激部１１は、例えば、４つの刺激素子１２を含んでいる。しかしながら、刺激部１１は、当然、異なる数の刺激素子１２を有することもできる。電気刺激の場合、刺激素子１２は、例えば、電気刺激をニューロン組織に与えるための１つ又は複数の電極の刺激接触表面であってもよい。刺激が光学的に実施される場合、光刺激によってニューロン組織を所望の箇所において刺激するために、例えば、光導体を刺激素子１２として使用できる。
【００１７】
制御部１０は、刺激部１１と測定部１３とに接続されており、装置１の動作期間中、刺激部１１の制御を行う。この目的のために、制御部１０は制御信号２１を生成して、これらは、刺激部１１によって受信される。
【００１８】
刺激部１１は、患者の体内に外科的に埋め込まれており、制御信号２１に基づいて、１つ又は複数の刺激信号又は刺激２２（特に、電気的及び／又は光学的刺激信号２２）を生成し、これらは、患者の脳及び／又は脊髄における目標領域３０内のニューロンを刺激するために、患者の当該組織に与えられる。刺激信号２２は、特に、患者に投与された際に、病的に同期的で振動性の活動を呈するニューロンを非同期化するように設計されている。
【００１９】
測定部１３は、患者について測定された１つ又は複数の測定信号２３を受信して、これらを、適用可能な場合、電気信号２４に変換して制御部１０に送信する。刺激された目標領域３０内における、又は、目標領域３０に接続されているセクタ内におけるニューロン活動は、特に測定部１３によって測定でき、その際、このセクタのニューロン活動は、目標セクタ３０のニューロン活動と十分に厳密に相関している。非ニューロン活動、例えば、筋性活動、又は、自律神経系の活性化も、この活動又は活性化が目標領域３０のニューロン活動と十分に厳密に相関しているならば、測定部１３によって測定されることがある。更に、刺激信号２２によって実現された刺激効果を測定部１３によってモニタしてもよい。
【００２０】
測定部１３には、特に、病的振動性ニューロン活動の振幅の記録を可能にする１つ又は複数のセンサが含まれている。
【００２１】
このセンサは、患者の体内に埋め込むことができる。例えば、エピコーティカル（epicortical）電極と、例えば局所場電位（local field potential）を測定するための脳深部電極と、サブデューラル（subdural：硬膜下）又はエピデューラル（epidural：硬膜外）脳電極と、皮下ＥＥＧ電極と、サブデューラル又はエピデューラル脊髄電極と、が、侵襲性センサとして機能できる。局所場電位を測定するための深部電極は、刺激用電極と、構造的に組み合わせてもよく、あるいは、まさにその刺激用電極そのものであってもよい。電極の接触端子は、それらが適切なニューロン・フィードバック信号を導出できるように配置されてもよい。
【００２２】
その代わりに、非侵襲性のセンサ、例えば、長期的に又は断続的に使用される脳波検査（electroencephalography）（ＥＥＧ）用又は筋電図検査（electromyography）（ＥＭＧ）用電極、又は、脳磁気図検査（magnetoencephalography）（ＭＥＧ）用センサを使用できる。ニューロン活動は、加速度計又はジャイロスコープを用いて、例えば振戦、失動症又は癲癇（てんかん）性発作のような特有の動きパターンを検出することによっても、あるいは、間接的に皮膚抵抗の測定を用いて自律神経系の活性化を測定することによっても、調べることができる。ＬＦＰ、ＥＥＧ及び／又はＭＥＧ信号の場合において、それらの基本的な電流は、当業者に周知の逆関数方法によって算定してもよく、後述のフィードバック変調用信号として使用してもよい。
【００２３】
制御部１０は、信号２４を処理する、即ち、例えば、信号２４は、増幅及び／又は濾波されることがある。また、制御部１０は、信号２４から、従って測定信号２３から、変調用信号を生成して、これによって、複数の個別のパルスを含むパルス列の振幅が変調される。制御部１０は、少なくとも１つの刺激素子１２が刺激信号２２として振幅変調済みパルス列を当該組織に投与し、これによって、目標領域３０内のニューロンを刺激するように刺激部１１を制御する。パルス列の個別のパルスは、各々、第１のパルス部分とこの第１のパルス部分に後続する第２のパルス部分とによって構成されている。第１のパルス部分と第２のパルス部分の一方が、当該組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が電荷を当該組織から取り除く。個別のパルスの各々について、第１のパルス部分と第２のパルス部分との間にはポーズも観察される。
【００２４】
制御部１０は、非侵襲性装置とすることができ、即ち、装置１の動作期間中、患者の体外に在り、患者の体内に外科的に埋め込まれていない。
【００２５】
装置１の個々の構成部分、特に、制御部１０、刺激部１１及び／又は測定部１３は、構造的に互いに分離されていてもよい。従って、装置１は、システムと解釈してもよい。制御部１０は、自己の任務を遂行するために、プロセッサ、例えばマイクロコントローラを含んでいてもよい。ここに記載される刺激方法は、制御部１０に関連付けられたメモリに、ソフトウェア・コードとして、記憶されていてもよい。
【００２６】
装置１は、特に神経系又は精神科の疾患の治療に使用してもよく、例えば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症に起因する振戦、その他の病的な振戦、異緊張症、癲癇（てんかん）、うつ病、運動障害、小脳性疾患、強迫神経症、認知症、アルツハイマー病、トゥーレット症候群、自閉症、卒中後の機能的障害、痙縮、耳鳴り、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、嗜癖障害、境界性人格障害、注意欠陥症候群、注意欠陥活動過多症候群、病的賭博、神経症、過食症、拒食症、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛症、偏頭痛、群発性頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害又は高血圧、及び、病的に増大されたニューロン同期化に特徴付けられるその他の疾患の治療に使用してもよい。
【００２７】
上述の疾患は、特定の回路内において接続されているニューロン集合体の生体電気通信の障害によって起こり得る。この点に関して、ニューロン個体群は、連続的に、病的なニューロン活動と、場合によっては、それに関連付けられた病的な接続性（ネットワーク構造）と、を呈する。この点に関して、多数のニューロンが同期的に活動電位を形成する、即ち、当該ニューロンが過度に同期的に発火（fire）する。それに加えて、病的なニューロン個体群は、振動性ニューロン活動を呈する、即ち、当該ニューロンは律動的に発火する。神経系又は精神科の疾患の場合、冒されたニューロン集合体の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲内に在るが、この範囲外にも在り得る。他方、健常者については、ニューロンは、定性的に別々に、例えば無相関の態様で、発火する。
【００２８】
図２には、パルス列３５の一区分が一例として示されており、このパルス列３５から、目標領域３０内のニューロンの刺激用の刺激信号又は刺激２２が生成され得る。図２は、振幅変調の実施前のパルス列３５を示している。
【００２９】
パルス列３５は、特に周期的に繰り返す複数の個別のパルス４０から構成されており、そのうちの２つの個別のパルス４０が、図２に一例として示されている。図２において、個別のパルス４０の振幅、即ち、信号強度が、ｍｓの単位の時間に対して、例えば正規化された単位で表されている。
【００３０】
個別のパルス４０の各々は、第１のパルス部分４１、この第１のパルス部分４１の後に続く第２のパルス部分４２、及び、これらの第１のパルス部分４１と第２のパルス部分４２との間に位置するポーズ４３、から構成されている。第１のパルス部分４１は持続期間ｔ１を有しており、第２のパルス部分４２は持続期間ｔ２を有しており、ポーズは持続期間ｔＰａｕｓｅを有している。
【００３１】
第１と第２のパルス部分４１、４２は、これら２つのパルス部分４１、４２の一方が当該組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が電荷を当該組織から取り除くように構成されている。図２に例示された一実施形態においては、第１のパルス部分４１が当該組織に電荷を導入して、第２のパルス部分４２が電荷を当該組織から取り除く。その代わりに、第１のパルス部分４１が電荷を当該組織から取り除いて、第２のパルス部分４２が当該組織に電荷を供給するように規定してもよい。
【００３２】
第１のパルス部分４１の振幅の大きさは、第２のパルス部分４２の振幅の大きさよりも大きい。他方、第２のパルス部分４２の持続期間ｔ２は、第１のパルス部分４１の持続期間ｔ１よりも長い。これらの２つのパルス部分４１、４２は、理想的には、これらによって運ばれる電荷が、両方のパルス部分４１、４２において同じ大きさであり、即ち、図２の図面において陰影が付けられており、パルス部分４１又は４２を時間について積分して得られる面積４４と４５が同じサイズであるように寸法付けられている。その結果として、持続期間ｔ１の実際の刺激フェーズ（stimulation phase：刺激相）の期間中に個別のパルス４０によって当該組織に導入される電荷量と全く同じ電荷量が、持続期間ｔ２の電荷相殺の刺激フェーズの期間中に当該組織から取り除かれる。このようなパルスは、チャージ・バランスド・パルス（charge-balanced pulse：電荷平衡形パルス）と呼称される。
【００３３】
第１のパルス部分４１の持続期間ｔ１は、特に、１μｓ〜４５０μｓの範囲内にある。これが電気刺激に関する限り、個別のパルス４０は、電流制御形か、あるいは、電圧制御形のパルスであってもよい。電流制御形パルスの場合、第１のパルス部分４１の振幅は最高２５ｍＡであってもよく、電圧制御形パルスの場合、第１のパルス部分４１の振幅は、最高１６Ｖであってもよい。
【００３４】
第１のパルス部分４１と第２のパルス部分４２との間に位置するポーズ４３の期間中、個別のパルス４０の振幅はゼロに等しい、即ち、ポーズ４３の期間中、電荷は、当該組織に導入されもしないし当該組織から取り除かれもしない。
【００３５】
パルス列３５の個別のパルス４０は、特に、全く同じであり、周波数ｆｓｔｉｍで周期的に投与される。個別のパルス４０がパルス列３５内において繰り返し投与される周波数ｆｓｔｉｍは、特に、少なくとも１００Ｈｚに達し、即ち、周波数ｆｓｔｉｍは、例えば１００〜２００Ｈｚの範囲内にある。しかしながら、周波数ｆｓｔｉｍは、更に高い値を取ることもある。図２には、周期Ｔｓｔｉｍ＝１／ｆｓｔｉｍが例示されている。少なくとも１００Ｈｚの周波数ｆｓｔｉｍでのパルス列３５の連続的投与を連続高周波数刺激と呼ぶ。
【００３６】
パルス列３５内における２つの互いに直接連続する個別のパルス４０相互間の期間ｔＰｕｌｓｅ-ｔｏ-Ｐｕｌｓｅ中、即ち、１つの個別のパルス４０の第２のパルス部分４２の終了と直接後続するもう１つの個別のパルス４０の第１のパルス部分４１の開始との間の期間中、刺激は実施されない、即ち、期間ｔＰｕｌｓｅ-ｔｏ-Ｐｕｌｓｅ中、パルス列３５の振幅はゼロである。２つの互いに直接連続する個別のパルス４０相互間の期間ｔＰｕｌｓｅ-ｔｏ-Ｐｕｌｓｅは、１つの個別のパルス４０の第１と第２のパルス部分４１、４２相互間のポーズ４３の持続期間ｔＰａｕｓｅよりも長いように規定してもよい。尚、期間ｔＰｕｌｓｅ-ｔｏ-Ｐｕｌｓｅは、次式のように算定される。
【数１】
2019508138.tif 000003
【００３７】
以下に更に説明するように、個別のパルス４０のパルス部分４１、４２相互間のポーズ４３は、刺激の成功に大いに貢献する。一実施形態に従えば、ポーズ４３の持続期間ｔＰａｕｓｅは、少なくとも１ｍｓである。別の一実施形態に従えば、ポーズ４３の持続期間ｔＰａｕｓｅは、１ｍｓ〜６ｍｓの範囲内にある。更に、ポーズ４３の持続期間ｔＰａｕｓｅは、個別のパルス４０がパルス列３５内で繰り返し投与される周波数ｆｓｔｉｍに適合化されるように規定してもよい。周波数ｆｓｔｉｍが大きくなるほど、周期長Ｔｓｔｉｍは益々短くなる。ｔＰａｕｓｅ＜ｔＰｕｌｓｅ-ｔｏ-Ｐｕｌｓｅが当てはまる二次的な条件の下では、周波数ｆｓｔｉｍが大きくなるほど、ポーズ４３の最大限の実現可能な持続期間は益々短くなる。
【００３８】
更に、制御部１０は、刺激されるニューロンの同期化が最小になるまで、あるいは、所定の閾値未満に降下するまで、ポーズ４３の持続期間ｔＰａｕｓｅを変更してもよい。
【００３９】
個別のパルス４０が周期的に生じるパルス列３５は、連続的に、即ち、比較的長い期間の間、投与されることが望ましい。例えば、パルス列３５は、３０分、１時間、又は、２時間よりも長い間、投与される。パルス列３５の投与の期間中は、上述のｔＰａｕｓｅとｔＰｕｌｓｅ-ｔｏ-Ｐｕｌｓｅの長さを有する中休み以外に、更なる中休みが観察されないことが望ましい。
【００４０】
図２に例示された個別のパルス４０の、特に第１と第２のパルス部分４１、４２の矩形の形状は、理想的な形状を表している。個別のパルス４０を生成する電子機器の品質次第では、理想的な矩形の形状から外れる。
【００４１】
図２に例示された第１と第２のパルス部分４１、４２を有する個別のパルス４０は、周期的刺激シーケンス内で投与される第１と第２の刺激部分４１、４２を有する個別の刺激４０と呼ぶこともある。
【００４２】
また、第１と第２のパルス部分の代わりに、第１と第２のフェーズ（phase:相）と呼ぶこともある。
【００４３】
パルス列３５の振幅は、上述の如く、制御部１０が測定信号２３から生成する変調用信号で変調される。測定信号２３は、刺激されたニューロンの病的に同期的なニューロン活動を反映しているので、結果的に、フィードバック振幅変調が、即ち、フィードバック信号を変調用信号とした振幅変調が、実施される。以下、Ｓ（ｔ)と呼ぶ、このフィードバック変調用信号は、測定部１３によって受信された測定信号２３に対して更に線形的又は非線形的に時間遅延させられて処理されている。
【００４４】
フィードバック変調用信号Ｓ（ｔ)を生成するために、測定信号２３は、先ず、前処理され、例えば、増幅され、及び／又は、帯域通過濾波され、その際、生理的に関係のある周波数範囲が帯域通過フィルタを通過できる。時点ｔにおいて受信される前処理済み測定信号２３を、以下、ｘ(ｔ)と呼ぶ。更に、Ｉが刺激強度のパラメータであり、τが、測定信号２３又は前処理済み測定信号ｘ（ｔ)に対するフィードバック変調用信号Ｓ（ｔ)の時間遅延を表す。従って、次式が線形遅延フィードバック変調用信号Ｓ（ｔ)に適用される。
【数２】
2019508138.tif 000004
【００４５】
刺激信号２２を得るために、図２に示されたパルス列３５の振幅は、変調用信号Ｓ（ｔ)で変調される。従って、パルス列３５の信号としてＨ（ｔ)を用いると、Ｓ(ｔ)×Ｈ(ｔ)が刺激信号２２として得られる。刺激素子１２は、刺激信号２２を当該ニューロン組織に投与して、目標領域３０において病的に同期的なニューロン活動を呈するニューロンを刺激する。
【００４６】
線形遅延フィードバック刺激についての振幅変調用信号の構成は、非特許文献９と１０に記載されている。
【００４７】
更に、非線形遅延フィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)は、次の等式に従って前処理済み測定信号ｘ(ｔ)から生成されてもよい。
【数３】
2019508138.tif 000005
ここで、次式が信号Ｚ(ｔ)に適用される。
【数４】
2019508138.tif 000006
Ｚ*(ｔ)は、Ｚ(ｔ)の複素共役を示している。信号Ｚ(ｔ)の虚数部を表している信号ｙ(ｔ)は、ヒルベルト変換によって信号ｘ(ｔ)から得てもよい。その代わりに、信号ｙ(ｔ)は、時間遅延によって信号ｘ(ｔ)から生成してもよい。例えば、信号ｘ(ｔ)は、刺激されるニューロンの病的に同期的で振動性のニューロン活動の平均周期Ｔの４分の１だけずらしてもよい、即ち、ｙ(ｔ)＝ｘ(ｔ - Ｔ／４)。刺激されるニューロンの病的に同期的で振動性のニューロン活動の平均周期Ｔは、測定信号２３から抽出してもよい。
【００４８】
刺激信号２２は、パルス列３５の信号Ｈ(ｔ)を非線形遅延フィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)で乗算することによって、生成してもよい。更に、複素数の変調用信号Ｓ(ｔ)の代わりに、この信号の実数部だけを信号Ｈ(ｔ)で乗算することによって、刺激信号２２を得てもよい。次式が、非線形遅延フィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)の実数部に適用される。
【数５】
2019508138.tif 000007
【００４９】
非線形遅延フィードバック刺激についての振幅変調用信号の構成は、非特許文献５と９に記載されている。
【００５０】
図３と４は、振幅が種々のフィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)で変調された相異なる電気パルス列を概略的に示している。図３と４は、それぞれ使用される個別のパルス４０の独立した拡大図をそれぞれ含んでいる。尚、図３と４において、個別のパルス４０の第１のパルス部分４１と第２のパルス部分４２との間のポーズ４３は、説明図を簡略化するために、示されていない。
【００５１】
図３に示されたパルス列３５において、第１のパルス部分４１は、それぞれ、陽極の正のフェーズ（phase：相）であり、第２のパルス部分４２は、陰極の負のフェーズである。図４において、２つのパルス部分４１、４２の極性は、図３のパルス列３５と比較すると、入れ替わっており、従って、第１のパルス部分４１は陰極のフェーズを表しており、第２のパルス部分４２は陽極のフェーズを表している。
【００５２】
図３と４からも分かるように、フィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)による振幅変調後に、個別のパルス４０は、実際の刺激フェーズの期間中に個別のパルス４０によって当該組織に導入される電荷量と正確に同じ電荷量が電荷相殺の刺激フェーズの期間中に当該組織から取り除かれるように、寸法付けられている。
【００５３】
本発明の考案過程において、次の驚くべき観察が為された、即ち、それは、もし線形又は非線形遅延フィードバック刺激信号Ｓ(ｔ)が、個別のパルスが第１のパルス部分と第２のパルス部分との間にポーズを持たない周期的パルス列の振幅変調に、使用されると、十分な強度の非同期化が実現されないということである。他方において、もしポーズ４３が、図２において一例として示されたパルス列３５におけるように個別のパルス４０の第１のパルス部分４１と第２のパルス部分４２との間に、挿入されて、且つ、パルス列３５の振幅が線形又は非線形遅延フィードバック刺激信号Ｓ(ｔ)で変調されると、十分に顕著な非同期化が実現される。非同期化の明確な改善が、１ｍｓのポーズ４３の持続期間ｔＰａｕｓｅによって、既に得られている。ポーズ４３の持続期間ｔＰａｕｓｅについての更に望ましい値は、例えば５ｍｓである。
【００５４】
同様に驚くべきことは、線形遅延フィードバック振幅変調とパルス部分相互間にポーズを有する個別のパルスとによる連続的高周波数刺激と、非線形遅延フィードバック振幅変調とパルス部分相互間にポーズを有する個別のパルスとによる連続的高周波数刺激と、が、時間遅延に対する非同期化効果の依存性に関して、互角であるということである。これは、非線形の実施態様の方が、従来の遅延フィードバック刺激の場合の如く著しくより優れているとは、最早言えないことを意味している。従って、技術的により簡単に実現できる実施態様、即ち、線形遅延フィードバック振幅変調とパルス部分相互間にポーズを有する個別のパルスとによる連続的高周波数刺激、を使用してもよい。非線形の実施態様では、特に非遅延信号成分が、遅延複素共役信号成分に加えて、同様に使用される。これと比較して、線形の実施態様における如く、信号成分を単に時系列的に遅延させることの方がより簡単である。
【００５５】
一実施形態に従えば、制御部１０は、測定信号２３又は前処理済み測定信号ｘ(ｔ）に対するフィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)の時間遅延τを変更する。時間遅延τの変更は、特に、刺激されるニューロンの同期化が最小になるまで、あるいは、所定の閾値未満に降下するまで、継続してもよい。
【００５６】
最適な時間遅延τは、例えば、冒されたニューロン個体群の病的な律動的な活動の平均周期の０.５〜２.５倍の範囲内又は１.５〜２.５倍の範囲内であってもよい。特に、時間遅延τは５ｍｓ〜２ｓの範囲内であってもよい。時間遅延τについての最適な値は、例えば、当該ニューロン個体群内の、あるいは、当該ニューロン個体群と相互に影響し合う別のニューロン個体群内の内部時間遅延に起因して、上述の範囲から大きく外れることもある。以下更に説明する図１１と１４は、時間遅延τに対する刺激成功の依存性を示している。同期化の局所的な最小値の領域に属する時間遅延は、一般的に平均周期の倍数後に繰り返す。これは、最適な時間遅延τｏｐｔのほかに、時間遅延τｏｐｔ＋Ｔｍｅａｎ又はτｏｐｔ＋２Ｔｍｅａｎが顕著な非同期化に適することを意味しており、ここで、Ｔｍｅａｎは、冒されたニューロン個体群の病的な律動的な活動の平均周期を示している。従って、次の較正手順を実行してもよい。即ち、平均周期Ｔｍｅａｎが特定されるか、あるいは、当業者に周知の値が開始点として採用される。後者は、病的な振動性の活動が特徴的な周波数帯域内で見つかるので、実施可能である。その場合、開始点は、時間遅延τ＝α・Ｔｍｅａｎであり、ここで、０＜α＜０.５であり、例えば、α＝０.４である。次に、パラメータαは、顕著な非同期化が得られるまで、即ち、刺激されるニューロンの同期化が局所的な最小値に到達するか又は所定の閾値未満に降下するまで、ゆっくりと増大される。それから更に増大されると、非同期化が低減されることになる。αが、最適な非同期化を可能にする値に到達すると直ぐに、更に一層効率的な非同期化を実現できるように、当該強度が、即ち、特に刺激の振幅が、そのαについての所定の固定値において、ゆっくりと増大されてもよい。例えば、この強度の増大は、刺激されるニューロンの同期化が別の局所的な最小値に到達するか又は別の所定の閾値未満に降下するまで、継続されてもよい。これらの制御過程は、自動化されてもよい。しかしながら、この一連の手順が安全に且つ許容できる程度に進むように、強度の増大に伴う想定される副作用の発生に関しての患者及び／又は医師のフィードバックが考慮されるべきである。平均周期Ｔｍｅａｎが時間の経過と共に変動することがあるので、最適な非同期化を可能にするために、αは定期的に再調整されるべきである。
【００５７】
図５は、本発明の一実施形態に従う、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロンの侵襲性電気刺激のための装置５０を概略的に示している。装置５０は２つの脳深部電極５１、５２を備えており、これらは患者の脳に埋め込まれており、ケーブル５３を介してコネクタ５４に接続されている。他方、コネクタ５４は、ケーブル５５を介して制御部５６に接続されている。制御部５６は、測定済みフィードバック信号に基づいて刺激信号を生成する。２つの脳電極５１、５２についての刺激信号は、個別に生成されてもよい。しかしながら、当該刺激は、２つの脳電極５１、５２の一方を介して実施されて、他方の脳電極を介して測定されてもよい。装置５０は、上述の装置１の機能を備えていてもよい。
【００５８】
図６は、本発明の別の一実施形態に従う、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロンの侵襲性電気刺激のための装置６０を概略的に示している。装置５０と同様に、装置６０は、２つの埋め込まれた脳深部電極６１、６２を備えている。また、装置６０は、制御部６３も備えており、これは、ボア・ホール（bore hole）内に内植されており、脳電極６２に直接接続されている。脳電極６１は、ケーブル６４を介して制御部６３に接続されている。２つの脳電極６１、６２についての刺激信号は、個別に生成されてもよい。しかしながら、当該刺激は、２つの脳電極６１、６２の一方を介して実施されて、他方の脳電極を介して測定されてもよい。装置６０は、装置１と同じ機能を備えていてもよい。
【００５９】
図７は多チャンネル電極７０を概略的に示しており、これは、刺激部１１として機能し、アレイ状に配置された、刺激素子１２を構成する複数の導電性接触端子、即ち、刺激接触面７１を備えている。接触端子７１は、所望の電気刺激信号２２が各々の接触端子７１を介して投与されるように個別に制御されてもよい。例えば、刺激信号２２は、解剖学的及び／又は生理学的な境界条件に従って重み付けられた態様で、多数の接触端子７１を介して、空間的に（spatially：立体的に）投与されてもよい。接触端子７１は、更に、ニューロン活動を測定するためにも使用されてもよい。測定用又は刺激用の接触端子７１は、それぞれ、図７において暗い円で例示されている。一例として、測定又は刺激は、接触端子７１の相異なるグループを介して実施される。
【００６０】
図８はマルチ・チャンネル電極８０を概略的に示しており、これは、刺激部１１として機能し、刺激素子１２を構成する複数の環状の導電性接触端子、即ち、刺激接触面８１を備えている。例えば、測定又は刺激は、ここでは、暗く印された接触端子８１を介して実施されるのに対して、白く印された接触端子８１を介しては、測定も刺激も実施されない。
【００６１】
図９は多チャンネル電極９０、９１を概略的に示しており、これらは、それぞれ、アレイ状に配置された複数の導電性接触端子９２を備えている。相互に影響し合う２つのニューロン個体群９３、９４が、多チャンネル電極９０、９１によって、目標領域３０内で刺激される。多チャンネル電極９０は、ニューロン個体群９３、９４を直接刺激するために、目標領域３０に直接設置されている。ニューロン個体群９３、９４の細胞体、軸索及び樹枝状突起が、これによって直接刺激されてもよい。この例において、ニューロン個体群９３、９４は、これらのニューロン個体群９３、９４に対応付けられた暗く塗りつぶされた接触端子９２を介して刺激される。この場合、ニューロン個体群９３、９４の各々に対して、１グループの接触端子９２が対応付けられている。刺激されるニューロン個体群９３、９４のニューロン活動を反映する測定信号が、多チャンネル電極９０を介して導出されてもよい。
【００６２】
多チャンネル電極９１は、目標領域３０に直接設置されておらず、もっと正確に述べると、ニューロン個体群９３、９４に通じている、及び／又は、これらから生じている求心性線維９５が刺激される。図９に示された代表的な一実施形態においては、グループ９６、９７が、それぞれ、多数の接触端子９２から形成されており、ニューロン個体群９３、９４が求心性繊維９５を介してこれらのグループ９６、９７によって間接的に刺激される。グループ９６、９７の接触端子９２は、図９において暗く塗りつぶされて示されている。
【００６３】
直接刺激と間接刺激との組み合わせの場合、上述の連続的高周波数刺激によって、且つ、非線形遅延フィードバック振幅変調と同じく線形遅延フィードバック振幅変調によって、例えば、ニューロン個体群９３、９４の一方がもっぱら直接刺激されて、他方がもっぱら間接的に刺激されてもよい。原則として、同一のニューロン個体群に対する同時の及び／又は経時的に交互の直接刺激と間接刺激との組み合わせも実施されてもよい。
【００６４】
直接電気刺激及び／又は間接電気刺激においては、当業者に周知の双極性刺激のタイプが、対をなす接触端子９２相互間で投与されてもよく、また、当業者に周知の単極性刺激のタイプが、接触端子９２と共通接地との間で投与されてもよい。フィードバック信号の測定は、単極性導出及び／又は双極性導出によって、当業者に周知の態様で、実施される。
【００６５】
ニューロン組織の光学的刺激用の埋め込み可能な刺激部１１が知られている。例えばレーザ、レーザ・ダイオード又はＬＥＤのような光源が光ビームを生成して、これが、光注入によって、多数の光導波管から成るファイバ・バンドルの入力に配分されてもよい。この場合、制御部１０は、例えば、個別の光パルス又は一連の光パルスが、どの時点で、ファイバ・バンドルのどのファイバに注入されるかを規定する。ファイバ・バンドルの個別のファイバの分断点、即ち、ファイバの端部は、患者の脳及び／又は脊髄内の目標領域３０における様々な位置に設置してもよい。この場合、当該光は、目標領域３０の相異なる位置を、制御部１０によって提供される時系列で、刺激する。しかしながら、ニューロン組織に対する直接の光学的刺激に適したその他の埋め込み可能な刺激部１１も使用してもよい。光学的刺激信号２２の場合、パルス列の光度は、フィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)で振幅変調される。
【００６６】
図１０〜１６には、ここに記載された本発明によって実現できる効果が、シミュレーション結果によって、例示されている。
【００６７】
図１０において、本発明によって得られる非同期化効果が、ニューロン個体群の発火頻度（fire rate）を基準にして示されている。発火頻度は、それぞれの時点で発火するニューロンの相対的な数を示している。図１０の説明図では、ニューロンの発火頻度は時間に対して示されている。図１０の上側の説明図には、刺激前の、病的に同期的に活動するニューロン個体群のニューロンの律動的な点火が示されている。図１０の下側の２つの説明図に示されているように、ニューロンの同期化は、非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激によって大幅に低減されている。この場合、第１のパルス部分と第２のパルス部分との間に５ｍｓのポーズｔＰａｕｓｅを有する個別のパルスによる刺激は、第１と第２のパルス部分が互いに直接連続する、即ち、ｔＰａｕｓｅ＝０である個別のパルスによる刺激よりも著しく優れている。
【００６８】
図１１には、時間遅延τに依存する、非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激についての、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロン個体群の同期化の程度が例示されている。フィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)が測定信号ｘ(ｔ）に対してどれだけの期間、遅延させられるかは、時間遅延τによって決まる。このシミュレーションは、０、２又は５ｍｓのポーズｔＰａｕｓｅと固定刺激強度Ｉとを有する個別のパルスについて、実施された。図１１内における水平方向の破線は、刺激前のニューロン個体群の同期化の程度を示している。図１１から分かるであろうが、ポーズが個別のパルスのパルス部分相互間に観察される場合、時間遅延τの特定の部分的範囲について、ニューロン個体群の著しくより効果的な非同期化が実現され得る。
【００６９】
個別のパルスのパルス部分相互間のポーズによって実現される非同期化効果は、刺激強度Ｉが増大されると、更に強化される。図１２には、この特性が示されており、刺激されるニューロン個体群の同期化の程度が、刺激強度Ｉに対して、４０ｍｓの固定時間遅延τと０、１、２又は５ｍｓのポーズｔＰａｕｓｅの値とについて、示されている。この例では、個別のパルス相互間にポーズのない、非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激は、ニューロン個体群をある程度だけしか非同期化しない。個別のパルス相互間にポーズのある同じ刺激は、著しくより良好な結果が得られる。
【００７０】
更に、刺激強度Ｉが高くなれば、ニューロン個体群の非同期化が強化されることになる。
【００７１】
ここに記載された刺激の効率は図１３に示されており、図１３では、同期化の程度が、投与される刺激の大きさに対して示されている。投与される刺激の大きさは、図３と４に一例として示されているように、フィードバック変調用信号Ｓ(ｔ)の振幅によって提供される。図１３に例示された値は、１５０ｍｓの固定時間遅延τと０、１、２又は５ｍｓのポーズｔＰａｕｓｅとについての非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激のシミュレーションに基づいている。図１３は、より長いポーズｔＰａｕｓｅによる刺激がより短いポーズｔＰａｕｓｅによる刺激と同じ非同期化効果を得るのに要する投与される刺激の大きさは、より小さくなることを示している。
【００７２】
図１０〜１３に示されたシミュレーション結果が非線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激に基づいていたのに対して、図１４〜１６は線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激のシミュレーション結果を示している。
【００７３】
図１１と類似して、図１４には、時間遅延τに依存する、線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激についての、病的に同期的で振動性のニューロン活動を呈するニューロン個体群の同期化の程度が例示されている。このシミュレーションは、０、１、２又は５ｍｓのポーズｔＰａｕｓｅと固定刺激強度Ｉとを有する個別のパルスについて実施された。図１４内における水平方向の破線は、刺激前のニューロン個体群の同期化の程度を示している。図１１に例示された結果と比較すると、時間遅延τの特定の値について、その他のパラメータが同じという条件で、線形遅延フィードバック振幅変調のほうが非線形遅延フィードバック振幅変調よりも優れていることが分かる。
【００７４】
図１５には、ニューロンの発火頻度が時間に対して示されており、この発火頻度は、線形遅延フィードバック振幅変調と、パルス部分相互間にポーズｔＰａｕｓｅのない又はポーズｔＰａｕｓｅのある個別のパルスと、による連続的高周波数刺激によって得られる。この場合、正に非線形遅延フィードバック振幅変調の場合と同様に、第１と第２のパルス部分相互間に５ｍｓのポーズｔＰａｕｓｅを有する個別のパルスによる刺激は、第１と第２のパルス部分が互いに直接連続する個別のパルスによる刺激よりも著しく優れている。
【００７５】
図１６の説明図には、同期化の程度が、７０ｍｓの固定時間遅延τと０、１、２又は５ｍｓのポーズｔＰａｕｓｅとについての線形遅延フィードバック振幅変調による連続的高周波数刺激によって得られる投与される刺激の大きさに対して、示されている。ここでも、より長いポーズｔＰａｕｓｅによる刺激は、ポーズｔＰａｕｓｅはより短いが、投与される刺激の大きさがより高い刺激と同じ非同期化効果をもたらす。
【図１】
2019508138.tif 000008
【図２】
2019508138.tif 000009
【図３】
2019508138.tif 000010
【図４】
2019508138.tif 000011
【図５】
2019508138.tif 000012
【図６】
2019508138.tif 000013
【図７】
2019508138.tif 000014
【図８】
2019508138.tif 000015
【図９】
2019508138.tif 000016
【図１０】
2019508138.tif 000017
【図１１】
2019508138.tif 000018
【図１２】
2019508138.tif 000019
【図１３】
2019508138.tif 000020
【図１４】
2019508138.tif 000021
【図１５】
2019508138.tif 000022
【図１６】
2019508138.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月2日(2018.1.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロンを刺激するための装置（１）であって、
患者の脳及び／又は脊髄におけるニューロンを刺激するために前記患者の当該組織に刺激信号（２２）を投与する少なくとも１つの刺激素子（１２）を有しており、且つ、前記患者の体内に埋め込まれうる刺激部（１１）と、
前記刺激されるニューロンのニューロン活動を反映する測定信号（２３）を受信する測定部（１３）と、
前記刺激部（１１）と前記測定部（１３）とに接続されている制御部（１０）と、を備えており、
前記制御部（１０）が、
前記測定信号（２３）から変調用信号を生成し、
複数の個別のパルス（４０）を含むパルス列（３５）の振幅を前記変調用信号で変調し、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が前記刺激信号（２２）として前記振幅変調済みのパルス列を、前記ニューロンを刺激するために、投与するように前記刺激部（１１）を制御し、
前記個別のパルス（４０）が、各々、第１のパルス部分（４１）と、該第１のパルス部分（４１）に後続する第２のパルス部分（４２）とを有し、
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）の一方が前記組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が前記組織から電荷を取り除き、
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間にそれぞれのポーズ（４３）が観察され、
前記刺激信号（２２）は、前記患者に投与される際に、前記刺激されるニューロンの病的に同期的で振動性の活動を非同期化するように構成されており、
前記測定信号（２３）は、刺激されたニューロンの病的に同期的なニューロン活動を反映し、
前記制御部（１０）は、前記刺激されるニューロンの同期化が最小になるか又は所定の閾値未満に降下するまで、前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズを変更するように構成されている、
前記装置。
【請求項２】
前記パルス列（３５）内の前記個別のパルス（４０）が連続的及び／又は周期的に繰り返される、請求項１に記載の装置（１）。
【請求項３】
前記パルス列（３５）内の前記個別のパルス（４０）が少なくとも１００Ｈｚの周波数で周期的に繰り返される、請求項１又は２に記載の装置（１）。
【請求項４】
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズ（４３）が少なくとも１ｍｓである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項５】
前記制御部（１０）が、前記測定信号（２３）を増幅及び／又は帯域通過濾波によって前処理して、該前処理済みの測定信号から前記変調用信号を生成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項６】
前記制御部（１０）が、前記変調用信号を生成するために、前記測定信号（２３）を時間遅延によって且つ線形的に処理する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項７】
前記制御部（１０）が、前記変調用信号を生成するために、前記測定信号（２３）を時間遅延によって且つ非線形的に処理する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項８】
前記制御部（１０）が、特に、前記刺激されるニューロンの同期化が局所的な最小値に到達するか又は所定の閾値未満に降下するまで前記測定信号（２３）の前記時間遅延を変更して前記変調用信号を生成するように構成されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項９】
前記制御部（１０）が、前記時間遅延の前記変更後に、特に、前記刺激されるニューロンの同期化が別の局所的な最小値に到達するか又は別の所定の閾値未満に降下するまで前記刺激信号（２２）の強度を増大するように構成されている、請求項８に記載の装置（１)。
【請求項１０】
前記パルス列（３５）が電気的パルス列又は光学的パルス列である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１１】
前記第１と第２のパルス部分（４１、４２）が、一方のパルス部分が前記組織に導入する電荷量と正確に同じ電荷量を他方のパルス部分が前記組織から取り除くように、寸法付けられている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１２】
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズ（４３）が、前記パルス列（３５）内における１つの個別のパルス（４０）の前記第２のパルス部分（４２）と直接後続するもう１つの個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）との間のポーズよりも小さい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１３】
ニューロンを刺激するための方法であって、
患者の体内に埋め込まれた刺激部（１１）が、少なくとも１つの刺激素子（１２）によって、前記患者の脳及び／又は脊髄におけるニューロンを刺激するために前記患者の当該組織に刺激信号（２２）を投与し、
前記刺激されるニューロンのニューロン活動を反映する測定信号（２３）が受信され、
変調用信号が前記測定信号（２３）から生成され、
複数の個別のパルス（４０）を含むパルス列（３５）の振幅が前記変調用信号で変調され、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が前記刺激信号（２２）として前記振幅変調済みのパルス列を、前記ニューロンを刺激するために投与し、
前記個別のパルス（４０）が、各々、第１のパルス部分（４１）と、該第１のパルス部分（４１）に後続する第２のパルス部分（４２）とを有し、
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）の一方が前記組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が前記組織から電荷を取り除き、
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間にそれぞれのポーズ（４３）が観察され、
前記刺激信号（２２）は、前記患者に投与される際に、前記刺激されるニューロンの病的に同期的で振動性の活動を非同期化するように構成されており、
前記測定信号（２３）は、刺激されたニューロンの病的に同期的なニューロン活動を反映し、
前記刺激されるニューロンの同期化が最小になるか又は所定の閾値未満に降下するまで、前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズ（４３）を変更する、前記方法。
【請求項１４】
データ処理システムにおいて実行するためのソフトウェアであって、
前記ソフトウェアが、
患者の体内に埋め込まれており、且つ、少なくとも１つの刺激素子（１２）を有する刺激部（１１）を制御するための制御信号を生成し、
その際、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が、前記患者の脳及び／又は脊髄におけるニューロンを刺激するために前記患者の当該組織に刺激信号（２２）を投与し、
前記刺激されるニューロンのニューロン活動を反映する測定信号（２３）が受信され、
変調用信号が前記測定信号（２３）から生成され、
複数の個別のパルス（４０）を含むパルス列（３５）の振幅が前記変調用信号で変調され、
前記少なくとも１つの刺激素子（１２）が前記刺激信号（２２）として前記振幅変調済みのパルス列を、前記ニューロンを刺激するために投与し、
その際、
前記個別のパルス（４０）が、各々、第１のパルス部分（４１）と、該第１のパルス部分（４１）に後続する第２のパルス部分（４２）とを有し、
前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）の一方が前記組織に電荷を導入して、他方のパルス部分が前記組織から電荷を取り除き、
前記個別のパルス（４０）の前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間にそれぞれのポーズ（４３）が観察され、
前記刺激信号（２２）は、前記患者に投与される際に、前記刺激されるニューロンの病的に同期的で振動性の活動を非同期化するように構成されており、
前記測定信号（２３）は、刺激されたニューロンの病的に同期的なニューロン活動を反映し、
前記刺激されるニューロンの同期化が最小になるか又は所定の閾値未満に降下するまで、前記第１のパルス部分（４１）と前記第２のパルス部分（４２）との間の前記ポーズ（４３）を変更する、前記ソフトウェア。
【国際調査報告】
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