(57)【要約】  本発明は、界面活性剤−水混合物、有機化合物、及び任意選択的に有機溶媒を含む組成物を出発組成物として用いて有機化合物の結晶又は凝集塊を製造するための方法に関する。この界面活性剤系により、多種多様な結晶及び凝集塊を製造することが可能になる。この方法は、化学合成プロセスの最中に単離及び精製するために最適化された結晶及び凝集塊を得るのに特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機化合物の結晶又は凝集塊の製造方法であって、前記有機化合物及び界面活性剤−水混合物を含む組成物を準備することと、前記有機化合物の結晶化又は凝集を誘導することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記有機化合物の結晶化又は凝集は、その溶解性を低下させることにより誘導される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機化合物の結晶化又は凝集は、前記組成物の温度を低下させることにより誘導される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記界面活性剤は非イオン性界面活性剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記界面活性剤は親水性部分と疎水性部分とを含み、前記界面活性剤の前記親水性部分はポリエチレングリコール部分を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記界面活性剤は、（ＤＬ−α−）トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、例えば、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００、及びＴＰＧＳ−１５００；Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えば、Ｂｒｉｊ；ポリエチレングリコールエステル、例えば、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール−１５（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）；Ｔｗｅｅｎ、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０又はＴｗｅｅｎ  ８０；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）；相間移動界面活性剤（ＰＴＳ）（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）；ポリオキシエタニルユビキノールセバシン酸エステル（ＰＱＳ）及び修飾ＰＱＳ；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ２００及びＰＥＧ６００；並びにＣ４−ａｚｏ−ＰＥＧ等の様々な誘導体；オクタン酸及び他の長鎖アルキル鎖酸；並びにｂ−シトステロールメトキシエチレングリコールコハク酸エステル（Ｎｏｋ）；からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記界面活性剤−水混合物中の前記界面活性剤の濃度は、その臨界ミセルを超える、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記界面活性剤−水混合物中の前記界面活性剤の濃度は、０．５〜５％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記有機化合物は、分子量が２，０００ダルトン以下の低分子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機化合物は、化学合成プロセスの中間生成物又は最終生成物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機化合物及び界面活性剤−水混合物を含む組成物を準備するステップは、前記有機化合物を前記界面活性剤−水混合物に溶解することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は、有機溶媒を更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒は、水混和性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒は、Ｃ１〜６アルコール等のアルコール、特に、メタノールおよびエタノール；アセトン；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；メチルテトラヒドロフラン；及びピリジン；からなる群から選択され、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機化合物及び界面活性剤−水混合物を含む組成物を準備する前記ステップは、前記有機化合物を有機溶媒に溶解することと、次いで前記界面活性剤−水混合物を添加することと、を含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物から前記結晶化又は凝集した有機化合物を取得するステップを更に含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記結晶化又は凝集した有機化合物は、濾過により取得される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物は工業規模のものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物の体積は少なくとも１Ｌ、好ましくは少なくとも１０Ｌである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
有機化合物の結晶又は凝集塊の形態を変えるための方法であって、前記有機化合物の前記結晶又は凝集塊を、界面活性剤−水混合物を含む組成物に溶解させることと、前記有機化合物の結晶化又は凝集を誘導することと、を含む、方法。
【請求項２２】
前記有機化合物を結晶化又は凝集させるために、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶又は凝集塊を製造するための方法が用いられる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
出発化合物を化学修飾することにより前記有機化合物を製造することと、得られた前記有機化合物を、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶又は凝集塊を製造するための方法を用いて単離及び／又は精製することと、を含む、有機化合物を合成するための方法。
【請求項２４】
前記有機化合物は中間生成物又は最終生成物である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物を結晶化又は凝集させるための方法に関する。有機化合物の結晶化又は凝集は、界面活性剤−水混合物を含む組成物を用いて行う。特にこの方法は、上記有機化合物の合成及び精製に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
有機化合物の溶液からの析出／結晶化は、上記有機化合物の単離及び精製に慣用されている周知の手段であり、例えば、化学合成プロセスにおいては精製に用いられている。しかし、得られた結晶又は凝集塊（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）は、加工に不向きなことが多く、濾過に長時間を要したり、取扱いに関する問題が発生したり、或いは、例えば湿潤性等の、配合にとって最適ではない性質を示す。したがって、有機化合物の結晶及び凝集塊の形態及びサイズを変えることは、有機化合物の製造を最適化し、特に、製造速度を高めるための手段となる。しかし、結晶又は凝集塊の性質を変えることができる可能性は、その製造に利用できる技術によって限界がある場合が多い。したがって、その性質を容易に変えることが可能な有機化合物の結晶及び凝集塊を製造するための新規な方法が当該技術分野において求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、界面活性剤を含む混合物から有機化合物を結晶化及び凝集させると、使用されている界面活性剤に応じて異なる特定の種類の結晶／凝集塊が得られることを見出したことに基づく。結晶／凝集塊の形状、サイズ、及び湿潤等の幾つかの物理的性質は、補助溶媒を添加することによって更に制御することができる。
【０００４】
第１の態様において、本発明は、有機化合物及び界面活性剤−水混合物を含む組成物を準備することと、有機化合物の結晶化又は凝集を誘導することと、を含む、有機化合物の結晶又は凝集塊の製造方法を提供する。
【０００５】
第２の態様において、本発明は、出発化合物を化学修飾することにより上記有機化合物を製造することと、得られた有機化合物を第１の態様による結晶又は凝集塊を製造するための方法を用いて単離することと、を含む、有機化合物を合成するための方法を提供する。
【０００６】
本発明の他の目的、特徴、利点、及び態様は、以下に示す説明及び添付の特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。但し、以下の説明、添付の特許請求の範囲、及び具体例は、本出願の好ましい実施形態を示唆するものであって、例示のみを目的として与えられていることを理解されたい。開示された本発明の趣旨及び範囲に包含される様々な変更及び修正は、以下を読むことにより当業者に容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明者らは、界面活性剤を含む水性混合物から有機化合物を結晶化／凝集させると、使用されている界面活性剤、その濃度、並びに任意選択的に使用することができる補助溶媒の種類及び濃度に応じて、有機化合物が異なる結晶形態及び凝集形態で形成されることを実証した。したがって、有機化合物を容易に且つ非常に速やかに単離することができる結晶／凝集塊形態で得ることができる。例えば、従来の手段では１種類の結晶化形態でしか得ることができなかった有機化合物は、精製時の濾過に非常に長い時間を要していた（実験室規模で最長１０分間）。本発明による方法を用いることによって、結晶／凝集塊の形態が最適化されることにより、濾過時間を５秒間（実験室規模）まで短縮することができた。
【０００８】
本発明は、第１の態様において、有機化合物及び界面活性剤−水混合物を含む組成物を準備することと、有機化合物の結晶化又は凝集を誘導することと、を含む、上記有機化合物の結晶又は凝集塊の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明技術は、少なくとも部分的に水溶性であるあらゆる有機化合物に一般に適用可能である。特に、ここに記載する方法は、２，０００ダルトン以下、特に１，５００ダルトン以下の分子量を有し得る、より小さいサイズ（低分子）の有機化合物に適しており、又は僅か１，０００ダルトン以下の分子量を有し得る有機化合物にさえも適している。特定の実施形態において、有機化合物は、タンパク質、ペプチド、又は核酸ではない。例えば、有機化合物は、化学合成プロセスの中間生成物又は最終生成物とすることができる。
【００１０】
特定の実施形態において、有機化合物は、部分的にのみ水混和性である。特に、部分的にのみ水混和性である有機化合物は、室温下で２０ｇ／Ｌ以下、特に１０ｇ／Ｌ以下、又は５ｇ／Ｌ以下の濃度でのみ水と混和する。有機化合物は、水性混合物中で本方法を実施するのに適した任意の濃度で存在することができる。特に、有機化合物は高濃度で使用される。例えば、水性混合物中の有機化合物の濃度は、少なくとも０．１Ｍ、特に少なくとも０．５Ｍ、少なくとも１．０Ｍ、少なくとも１．１Ｍ、少なくとも１．２Ｍ、少なくとも１．３Ｍ、少なくとも１．５Ｍ、少なくとも１．７Ｍ、又は少なくとも２．０Ｍである。
【００１１】
有機化合物は、界面活性剤−水混合物を含む組成物中で提供される。特にこの組成物は、有機化合物を界面活性剤−水混合物に溶解することにより得ることができる。或いは、界面活性剤−水混合物中で有機化合物の化学合成を行い、合成反応の生成物が有機化合物及び界面活性剤−水混合物を含む対応する組成物となるようにすることもできる。有機化合物を界面活性剤−水混合物と接触させた後に、又は接触と同時に、有機溶媒を組成物に加えることができる。別の実施形態においては、有機化合物を最初に有機溶媒に溶解するか、又は有機溶媒中で合成し、次いでこの組成物に界面活性剤−水混合物を添加する。有機溶媒については以下に詳述する。
【００１２】
特定の実施形態においては、本方法における有機化合物の結晶化又は凝集は、組成物中の有機化合物の溶解度を低下させることにより誘導される。有機化合物の結晶化又は凝集は、混合物の温度低下、組成物中の有機化合物の濃度上昇、及び貧溶媒の添加を含む様々な手段又はそれらの組合せにより誘導することができる。例えば、特定の実施形態において、結晶化又は凝集を誘導するために、組成物の温度を、少なくとも１０℃、特に少なくとも１５℃、少なくとも２０℃、少なくとも２５℃、又は少なくとも３０℃、例えば、約５０又は４０℃から約２０℃まで低下させる。更なる実施形態において、結晶化又は凝集を誘導するために、組成物中の有機化合物の濃度を上昇させる。これは、更に有機化合物を添加することによって、又は組成物から他の成分を除去することによって、特に、水を、例えば蒸発により除去することによって達成することができる。更なる実施形態においては、結晶化又は凝集を誘導するために、組成物に貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が添加される。貧溶媒は組成物中の有機溶媒への溶解度を低下させる。好適な貧溶媒としては、例えば、水、又は組成物中に既に存在する添加剤が挙げられる。
【００１３】
界面活性剤−水混合物中の界面活性剤は任意の界面活性剤とすることができる。特定の実施形態において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。界面活性剤は一般に両親媒性であり、親水性部分と疎水性部分を含む。特定の実施形態において、界面活性剤は、界面活性剤−水混合物中でミセルを形成することができる。
【００１４】
特定の実施形態において、界面活性剤の親水性部分は、ポリアルキレングリコール部分、特にポリエチレングリコール部分又はポリプロピレングリコール部分を含む。ポリアルキレン部分、特にポリエチレングリコール部分は、約１００〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、特に約３００〜約３，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、とりわけ約４００〜約２，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有することができる。ポリアルキレングリコール部分を含む界面活性剤の特定の例としては、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、特に、ＤＬ−α−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル、例えば、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００、ＴＰＧＳ−１５００、ＴＰＧＳ−４００、ＴＰＧＳ−１１００−Ｍ、ＴＰＧＳ−２０００、ＴＰＧＳ−８６０−オレイン酸エステル（ＴＰＧＳ−８６０−ｏｌｅａｔｅ）、ＴＰＧＳ−ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−１１００、及びＴＰＧＳ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−７０−ブチル（ＴＰＧＳ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−７０−ｂｕｔｙｌ）、並びにＤＬ−α−トコフェロールポリプロピレングリコールコハク酸エステル、例えば、ＴＰＰＧ−１０００及びＴＰＰＧ−１０００−ブチル；Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えば、Ｂｒｉｊ界面活性剤、特にＢｒｉｊ  ３０、Ｂｒｉｊ  ３５、Ｂｒｉｊ  ５２、Ｂｒｉｊ  ５６、Ｂｒｉｊ  ５８、Ｂｒｉｊ  ７２、Ｂｒｉｊ  ７６、Ｂｒｉｊ  ７８、Ｂｒｉｊ  ９２、Ｂｒｉｊ  ９６、Ｂｒｉｊ  ９８、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ６、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ２５、及びＴｈｅｓｉｔ；ポリエチレングリコールエステル、例えば、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール−１５（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）；ポリソルベート又はＴｗｅｅｎとしても知られるポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、及びポリソルベート１２０；コハク酸ＰＥＧコレステリル（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ＰＥＧ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、例えば、コハク酸ＰＥＧ１０００ホレステリル（ｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ＰＥＧ１０００  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）；（デオキシ）コール酸ＰＥＧ、例えば、コール酸ＰＥＧ１０００及びデオキシコール酸ＰＥＧ１０００；クロマノールポリエチレングリコールコハク酸エステル、例えば、Ｃｈｒｏｍ−４００及びＣｈｒｏｍ−１０００；ｂ−シトステロールメトキシエチレングリコールコハク酸エステル（Ｎｏｋ）；ＰＥＧの他の誘導体、例えば、Ｃ４−ａｚｏ−ＰＥＧ；ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ６００、及びＰＥＧ１０００（平均分子量がそれぞれ２００ｇ／ｍｏｌ、６００ｇ／ｍｏｌ、及び１０００ｇ／ｍｏｌであるＰＥＧ）；並びにポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｅ）が挙げられる。特定の実施形態において、界面活性剤は、ＤＬ−α−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル、特に、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍである。
【００１５】
更に、例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）；デオキシコール酸ナトリウム等の相間移動界面活性剤（ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（ＰＴＳ）；ポリオキシエタニルユビキノールセバシン酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈａｎｙｌ  ｕｂｉｑｕｉｎｏｌ  ｓｅｂａｃａｔｅ）（ＰＱＳ）及び修飾ＰＱＳ；並びにオクタン酸及び他の長鎖アルキル鎖酸、特にＣ６〜Ｃ２０アルキル鎖酸；等の他の界面活性剤も使用することができる。
【００１６】
界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度は、特に、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。特定の実施形態において、界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度は、０．５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲、特に０．８〜４％（ｗ／ｗ）、１〜３％（ｗ／ｗ）、又は１．５〜２．５％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、例えば、約２％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度は、その臨界ミセル濃度よりも高い。
【００１７】
特定の実施形態において、組成物は更に有機溶媒を含む。組成物中の有機溶媒は任意の有機溶媒とすることができる。特定の実施形態において、有機溶媒は水混和性であるか又は部分的に水混和性である。好適な有機溶媒の例としては、アルコール、例えば、Ｃ１〜１２脂肪族アルコール、特に、Ｃ１〜８脂肪族アルコール又はＣ１〜６脂肪族アルコール又はＣ１〜４アルコール、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノール；アセトン；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びその誘導体、例えば、メチルテトラヒドロフラン；ピリジン；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；並びにトルエンが挙げられる。
【００１８】
組成物中の有機溶媒の濃度は、特に、０．２〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲内とすることができる。特定の実施形態において、組成物中の有機溶媒の濃度は、０．５〜８０％（ｗ／ｗ）の範囲、特に、１〜７５％（ｗ／ｗ）の範囲にある。幾つかの実施形態、特に、有機化合物に有機溶媒が、界面活性剤−水混合物と一緒に、又はその後に添加される実施形態において、組成物中の有機溶媒の濃度は、０．５〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲、特に、１〜２０％（ｗ／ｗ）、１．５〜１５％（ｗ／ｗ）、又は２〜１２．５％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、例えば、約２％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）である。他の実施形態、特に、有機化合物を、界面活性剤−水混合物を添加する前に有機溶媒に最初に接触させる、特に有機溶媒に溶解する実施形態において、組成物中の有機溶媒の濃度は、２０〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲、特に２５〜８０％（ｗ／ｗ）、３０〜７５％（ｗ／ｗ）、又は４０〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、例えば、約５０％（ｗ／ｗ）又は約６６％（ｗ／ｗ）である。他の実施形態において、上述の百分率は重量百分率（％（ｗ／ｗ））ではなく体積百分率（％（ｖ／ｖ））である。
【００１９】
有機化合物の結晶又は凝集塊の製造方法は、組成物から結晶化又は凝集した有機化合物を取得するステップを更に含むことができる。特に、結晶又は凝集塊は、組成物の残りの部分から分離又は単離される。特定の実施形態において、結晶化又は凝集した有機化合物は濾過により取得される。有機化合物の結晶又は凝集塊はフィルタに保持される一方、組成物の他の部分はフィルタを通過する。より高性能の濾過手段を設計することができる。
【００２０】
本技術は特に工業規模で使用することができる。水性混合物の体積は、例えば、少なくとも１Ｌ、特に少なくとも１０Ｌ、少なくとも１００Ｌ、又は少なくとも１０００Ｌとすることができる。
【００２１】
本明細書に記載する有機化合物の結晶又は凝集塊の製造方法は、有機化合物の再結晶に使用することもできる。したがって、別の態様において、本発明は、界面活性剤−水混合物を含む組成物に有機化合物の結晶又は凝集塊を溶解することと、有機化合物の結晶化又は凝集を誘導することと、を含む、有機化合物の結晶又は凝集塊の形態を変化させるための方法を提供する。
【００２２】
有機化合物の結晶化又は凝集は、本発明の第１の態様による方法を用いて行うことができる。本明細書に記載する有機化合物の結晶又は凝集塊の製造方法に関する全ての実施形態、実施例、及び特徴（それらの組合せを含む）は、有機化合物の結晶又は凝集塊の形態を変化させるための方法にも適用される。特に、特定の実施形態において、界面活性剤−水混合物を含む組成物は更に有機溶媒を含む。
【００２３】
特定の実施形態において、形態を変化させるべき有機化合物の結晶又は凝集塊は、有機化合物の結晶又は凝集塊の形態を変化させるための本方法において使用される条件とは異なる条件で得られた。特に、これらの結晶又は凝集塊は、別の組成物、特に、界面活性剤−水混合物も有機溶媒も含まない組成物から、特に、界面活性剤−水混合物を含まない組成物から結晶化又は凝集させることにより得られた。
【００２４】
界面活性剤−水混合物を含む組成物に有機化合物の結晶又は凝集塊を溶解するステップは、有機化合物の結晶又は凝集塊を最初に有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液に界面活性剤−水混合物を加え、それによって前記組成物を生成する実施形態を含む。
【００２５】
更なる態様において、本発明は、出発化合物を化学修飾することにより上記有機化合物を製造することと、界面活性剤−水混合物及び上記有機化合物を含む組成物を準備することにより結晶化又は凝集させることによって得られた有機化合物を単離及び／又は精製することと、有機化合物の結晶化又は凝集を誘導することと、を含む、有機化合物を合成するための方法を提供する。
【００２６】
有機化合物の単離及び／又は精製は、本発明の第１の態様による方法を用いて実施することができる。本明細書に記載する、有機化合物の結晶又は凝集塊を製造するための方法に関する全ての実施形態、実施例、及び特徴（それらの組合せを含む）は、有機化合物を合成するための方法にも適用される。特に、特定の実施形態において、界面活性剤−水混合物を含む組成物は有機溶媒を更に含む。
【００２７】
界面活性剤−水混合物及び上記有機化合物を含む組成物を準備するステップは、例えば、有機化合物を界面活性剤−水混合物に溶解することによって行うこともできるし、又は有機化合物は、化学修飾が終了した時点で既に界面活性剤−水混合物中に存在することもできる。別の実施形態において、有機化合物は、化学修飾が終了した時点で有機溶媒中に溶解させることもできるし、又は化学修飾が終了した時点で既に有機溶媒中に存在することもでき、次いで界面活性剤−水混合物を加えることができる。
【００２８】
出発化合物の化学修飾は、対象の有機化合物の製造に適した任意の化学反応を含む。有機化合物は、化学合成の中間生成物又は最終生成物とすることができる。
【００２９】
本明細書において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という表現は、その文字通りの意味に加えて、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」という表現も包含し、具体的にこれらの表現も指す。したがって、「含む」という表現は、具体的に列挙された構成要素を「含む」主題が、更なる構成要素を包含し得る、及び／又は実質的に確実に包含する実施形態のみならず、具体的に列挙された構成要素を「含む」主題が、更なる構成要素を含まない実施形態も指す。同様に、「有する（ｈａｖｅ）」という表現は、「含む」という表現として理解すべきであり、「から本質的になる」及び「からなる」という表現も包含し、具体的にこれらの表現も指す。
【００３０】
本明細書に記載する数値範囲には、その範囲を定義する数値が包含される。本明細書に記載する見出しは、明細書全体を参照することによって読み取ることができる本発明の様々な態様又は実施形態を限定するものではない。一実施形態によれば、本明細書において、方法の場合は特定のステップを含むものとして、又は組成物の場合は特定の成分を含むものとして記載する主題は、それぞれのステップ又は成分からなる主題を指す。本明細書に記載する特定の態様及び実施形態を選択して組み合わせることが好ましく、特定の実施形態のそれぞれの組合せから生じる特定の主題も本開示に属する。
【実施例】
【００３１】
実施例１：化合物１を結晶化するための従来の手順
液−固クロマトグラフィー（ＬＳＣ）により得られた（Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド）５００ｍｇをＭｅＯＨ（１６ｖ）に機械的にステアリング（ｓｔｅａｒｉｎｇ）しながら６０℃で溶解することにより透明な溶液を得た。貧溶媒（８ｖ）を加えて２０分間攪拌した後、油浴（約５００ｍＬ）の電源を切り、室温（約２２℃）までの温度勾配で冷却を開始した。貧溶媒（８ｖ）中で再スラリー化を４０℃で２４時間行った。得られた結晶をフリット（Ｐｏｒ．４）で減圧下に濾過した。
【化１】
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【００３２】
従来の手順を用いて化合物１を結晶化させると濾過に要する時間が非常に長くなり、分布がうまく制御されなかった。
【００３３】
実施例２：ＴＰＧＳ−７５０−Ｍを用いた化合物１の結晶化
出発物質（化合物１）：長さ約１μｍ〜１５μｍの柱状粒子。表面は全体として角（ｅｄｇｅ）が滑らかであり、大部分は規則的である。多くの粒子は長手方向に凝集している。大部分の粒子は８μｍより小さい。ＸＲＰＤ：結晶形（Ｆｏｒｍ）Ａ。
【００３４】
５００ｍｇの化合物１を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍの水溶液（２重量％）（１６ｖ）に２３℃で添加した。得られた懸濁液を４０℃に加温し、２４時間攪拌した。混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００３５】
得られた物質：長さ約１〜１０μｍの柱状粒子の凝集塊／凝集体（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）（最大３００μｍ）。滑らかな表面と粗い表面が混在し、角は不規則。大部分の粒子は６μｍより小さい。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：＞５分間。
【００３６】
実施例３：ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ及び１０重量％のＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍの水溶液（２重量％）（１６ｖ）及びＭｅＯＨ（１０重量％）に２３℃で添加した。得られた懸濁液を４０℃に加温し、２４時間攪拌した。混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００３７】
得られた物質：長さ約１μｍ〜２０μｍの柱状粒子。大部分の粒子は５μｍより小さい。凝集体なし。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：＞１０分間。
【００３８】
実施例４：ＴＰＧＳ−１０００及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＴＰＧＳ−１０００の水溶液（５重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００３９】
得られた物質：柱状粒子の凝集塊／凝集体（最大５０μｍ）。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：２０秒間。
【００４０】
実施例５：ＰＥＧ２００及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＰＥＧ２００の水溶液（５重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００４１】
得られた物質：最大径２００μｍの板状粒子の凝集塊（最大７５０μｍ）。ＸＲＰＤ：結晶形Ｂ。実験室規模の濾過時間：５秒間。
【００４２】
実施例６：ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＴＰＧＳ−７５０−Ｍの水溶液（２重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００４３】
得られた物質：細かい針状物質。大部分の粒子は１０〜２０μｍの範囲内にある。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：８０秒間。
【００４４】
実施例７：Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＳｏｌｕｔｏｌ−ＨＳの水溶液（２重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００４５】
得られた物質：薄い板状体及び凝集塊、細かい針状物質。粒子形状の分布が広い。大部分の粒子は２０〜５０μｍの範囲内にある。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：７０秒間。
【００４６】
実施例８：Ｔｗｅｅｎ  ８０及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＴｗｅｅｎ  ８０の水溶液（２重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００４７】
得られた物質：薄い板状体及び凝集塊、細かい針状物質。大部分の粒子は２０〜４０μｍの範囲内にある。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：６０秒間。
【００４８】
実施例９：Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００の水溶液（２重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００４９】
得られた物質：凝集塊、細かい板状体。最大１００μｍの大きな凝集塊。大部分の粒子は１０〜２０μｍの範囲内にある。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模での濾過時間：７秒間。
【００５０】
実施例１０：ＴＰＧＳ−１０００及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＴＰＧＳ−１０００の水溶液（２重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００５１】
得られた物質：分散した細かい粒子。大部分の粒子は１〜５μｍの範囲内にある。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：４５秒間。
【００５２】
実施例１１：ＰＥＧ２００及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＰＥＧ２００の水溶液（５重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００５３】
得られた物質：最大２００μｍの板状体。大部分の粒子は５０〜１００μｍの範囲内にある。ＸＲＰＤ：結晶形Ｂ。実験室規模の濾過時間：５秒間。
【００５４】
実施例１２：ＰＥＧ６００及びＭｅＯＨを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１ＭｅＯＨ（１６ｖ）に加えた。６０℃で透明な溶液を得た。この溶液にＰＥＧ６００の水溶液（５重量％）（８ｖ）を加えた。反応混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、得られた懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００５５】
得られた物質：凝集した針状物質と板状体との混合物。大部分の粒子は１０〜２０μｍの範囲内にある。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：１５秒間。
【００５６】
実施例１３：ＴＰＧＳ−７５０−Ｍを用いた化合物１の結晶化
５００ｍｇの化合物１をＴＰＧＳ−７５０−Ｍの水溶液（５重量％）（１６ｖ）に２３℃で加えた。得られた懸濁液を４０℃に加温し、２４時間攪拌した。混合物を２３℃に冷却し、攪拌し、懸濁液を減圧下に濾過した（Ｐｏｒ．４）。
【００５７】
得られた物質：壊れた板状体と微細な針状物質との混合物。大部分の粒子は２０〜４０μｍの範囲内にある。非常に微細な針状物質（＜５μｍ）を観察することができる。ＸＲＰＤ：結晶形Ａ。実験室規模の濾過時間：＞５分間。
【国際調査報告】
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