(57)【要約】  本発明は、軟組織の縫合手術のために軟組織を一時的に硬く硬化させることができる多様な化合物に関する。本発明に係る化合物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することができる。また、本発明に係る化合物は、軟組織の中でも特に膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防することができる。【選択図】図３
2019524819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物である、化合物：
【化１】
2019524819.tif 000058
前記化学式１において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルケニル基であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
前記Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、Ｒ２で置換もしくは非置換であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、−ＯＲ３および−ＣＯＯＲ４からなる群より選択され；
Ｒ２のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである。
【請求項２】
前記化合物は、以下の化合物からなる群より選択された１種以上である、請求項１に記載の化合物：
１）（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）；
２）アリル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ａｌｌｙｌ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
３）シクロヘキシルメチル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
４）３−シアノプロピル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（３−ｃｙａｎｏｐｒｏｐｙｌ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
５）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
６）イソブチル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｉｓｏｂｕｔｙｌ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
７）２−フルオロベンジル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
８）２−（２−エトキシエトキシ）エチル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（２−（２−ｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
９）（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−ａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）；
１０）（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−シクロヘキシルメチル６−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ６−（（Ｒ）−２−ａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
１１）（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−シアノプロピル６−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ｃｙａｎｏｐｒｏｐｙｌ６−（（Ｒ）−２−ａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
１２）（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−アリル６−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−ａｌｌｙｌ６−（（Ｒ）−２−ａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
１３）（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−アリル６−（（Ｒ）−２−（アリルアミノ）−２−フェニルアセトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−ａｌｌｙｌ６−（（Ｒ）−２−（ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；
１４）ソジウム（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｓｏｄｉｕｍ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−ａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；および
１５）ポタシウム（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ−６−（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−４−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物。
【請求項４】
前記軟組織は、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織である、請求項３に記載の薬学組成物。
【請求項５】
前記化合物は、軟組織の硬度または引張力を増加させる、請求項３に記載の薬学組成物。
【請求項６】
対象体に請求項１または２に記載の化合物を有効量で投与するステップを含む、軟組織を硬化する方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含む、膵臓漏れの予防用薬学組成物。
【請求項８】
ヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物。
【請求項９】
前記化合物は、以下の化合物からなる群より選択された１種以上である、請求項８に記載の薬学組成物：
１６）７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（７−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏ）；
１７）５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン（５−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
１８）５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン（５−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｉｏｄｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
１９）５，７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリン（５，７−ｄｉｉｏｄｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２０）４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（４，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）；
２１）４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２２）２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２３）８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２４）４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）；
２５）３−ヒドロキシイソキノリン（３−ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２６）４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２７）４−ヒドロキシキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２８）６−ヒドロキシキノリン（６−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２９）２−ヒドロキシキノリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
３０）７−ヒドロキシキノリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
３１）８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）；
３２）８−ヒドロキシ−５−キノリンスルホン酸（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
３３）８−ヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；および
３４）８−ヒドロキシ−５−キノリンスルホン酸ハイドレイト（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒａｔｅ）。
【請求項１０】
前記軟組織は、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織である、請求項８に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
前記薬学組成物は、軟組織の硬度または引張力を増加させる、請求項８に記載の薬学組成物。
【請求項１２】
対象体にヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効量で投与するステップを含む、軟組織を硬化する方法。
【請求項１３】
ヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む、膵臓漏れの予防用薬学組成物。
【請求項１４】
下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物：
【化２】
2019524819.tif 000059
【化３】
2019524819.tif 000060
【化４】
2019524819.tif 000061
【化５】
2019524819.tif 000062
【化６】
2019524819.tif 000063
【化７】
2019524819.tif 000064
【化８】
2019524819.tif 000065
【化９】
2019524819.tif 000066
【請求項１５】
前記塩は、ソジウム（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−８−オキソ−７−（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（ｓｏｄｉｕｍ（６Ｒ，７Ｒ）−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−８−ｏｘｏ−７−（２−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−５−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．２．０］ｏｃｔ−２−ｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）である、請求項１４に記載の薬学組成物。
【請求項１６】
前記軟組織は、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織である、請求項１４に記載の薬学組成物。
【請求項１７】
対象体に下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステップを含む、軟組織を硬化する方法：
【化１０】
2019524819.tif 000067
【化１１】
2019524819.tif 000068
【化１２】
2019524819.tif 000069
【化１３】
2019524819.tif 000070
【化１４】
2019524819.tif 000071
【化１５】
2019524819.tif 000072
【化１６】
2019524819.tif 000073
【化１７】
2019524819.tif 000074
【請求項１８】
前記塩は、ソジウム（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−８−オキソ−７−（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（ｓｏｄｉｕｍ（６Ｒ，７Ｒ）−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−８−ｏｘｏ−７−（２−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−５−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．２．０］ｏｃｔ−２−ｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）である、請求項１７に記載の軟組織を硬化する方法。
【請求項１９】
下記化学式１０で表される化合物および１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）（１８−ｃｒｏｗｎ−６（１，４，７，１０，１３，１６−ｈｅｘａｏｘａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎｅ））を有機溶媒に溶解させるステップと、
前記溶解した溶液に下記化学式１１で表される化合物を添加し、撹拌して化合物を合成するステップとを含む化合物誘導体を製造する方法：
【化１８】
2019524819.tif 000075
［化学式１１］
Ｒ６−Ｂｒ
前記化学式１０において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルケニル基であり、
前記化学式１１において、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
前記Ｒ６のＣ１−６アルキル基は、Ｒ７で置換もしくは非置換であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、−ＯＲ８および−ＣＯＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ７のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである。
【請求項２０】
前記化学式１１で表される化合物は、３−ブロモプロペン（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｅｎｅ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）、４−ブロモブチロニトリル（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモプロピオネート（ｔｅｒｔ  ｂｕｔｙｌ  ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１−ｂｒｏｍｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ）、２−フルオロベンジルブロミド（２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）および２−（２−エトキシエトキシ）エチルブロミド（２−（２−ｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）からなる群より選択される１つ以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）化合物を処理しないヒトを除く哺乳動物の膵臓の硬度または引張力を測定するステップと、
（ｂ）候補化合物を処理したヒトを除く哺乳動物の膵臓の硬度または引張力を測定するステップと、
（ｃ）前記（ｂ）ステップで測定された膵臓の硬度または引張力が、前記（ａ）ステップで測定された膵臓の硬度または引張力より高い場合、前記化合物を膵臓硬化用物質と判断するステップとを含む、膵臓硬化用物質の選別方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軟組織の縫合手術のために軟組織を一時的に硬く硬化させることができる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓（パンクレアス；ｐａｎｃｒｅａｓ）は、胃の後ろ部分に位置している臓器であり、多様な消化酵素を分泌して胃を通過した炭水化物、タンパク質、脂肪の分解を促進するだけでなく、インスリン、グルカゴンなどの重要なホルモンを生産する器官である。膵臓から消化酵素の十分な分泌がなければ栄養素の吸収が不十分になる。また、インスリンとグルカゴンの分泌は、血管内糖の濃度を調節する。これら各種酵素とホルモンの生産と分泌を調節する機序に対する研究は、栄養と糖尿、肥満など各種の多様な疾病に関連して重要なテーマとなっている。
【０００３】
膵臓に関連して発生する主要疾病としては、膵臓癌、膵臓炎、糖尿病などがある。糖尿病の場合には、膵臓でのインスリン分泌が低下したり、他の組織でインスリンの作用に対する抵抗性が生じる場合に発生する疾病であって、血糖値が上昇してそれによる各種の合併症をもたらす危険な疾患である。また、膵臓癌の場合には、悪性腫瘍の中でも最も死亡率が高く予後が良くない疾病として知られている。
【０００４】
膵臓に関連する疾患を治療するための最も一般的な治療方法としては、鎮痛剤、抗生剤、抗癌剤などの投与や静脈内点滴の供給などで試みられており、ひどい場合には、手術により疾患を治療する膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）が施されている。
【０００５】
前記膵頭十二指腸切除術は、１９１２年、Ｋａｕｓｃｈによって成功的な膵頭十二指腸切除術が最初に紹介された後、Ｗｈｉｐｐｌｅらによって広く普及されるようになった。膵頭十二指腸切除術は、膵臓頭部、総胆管、十二指膓膨大部などに発生するＶａｔｅｒ氏膨大部周辺癌の根治的治療に適用している重要な術式であるが、手術後合併症が発生する可能性が高い手術方法である。１９７０年代までは手術後死亡率が約２０％程度と報告されており、最近は、手術術技および麻酔術の発展と手術前後の患者管理、栄養管理などの発展により膵頭十二指腸切除術の死亡率は５％以下と報告されている。
【０００６】
しかし、たとえ死亡率の急激な減少にもかかわらず、手術後合併症の発生頻度は最近も４０〜５０％と報告されており、なかでも、死亡率と深い関係がある膵臓漏れ（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｌｅａｋａｇｅ）の発生は依然として１０〜２０％と報告されている。膵臓漏れは発生すると、腹腔内出血や膿瘍、またはそれによる敗血症を引き起こすことがあり、これに関連する死亡率も高いことが明らかになった。
【０００７】
様々な報告によれば、膵臓漏れの発生に関与する危険因子として膵管の直径と膵臓柔組織の硬度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）などが関与することが知られている。ここで、前記膵臓実質の硬度に関連して、膵臓切除術後に残っている膵臓は柔組織が非常に柔らかく、縫合時に組織がもろくなる危険性が高くて縫合に高度の技術を要するが、縫合後にも吻合がきちんと行われず、その隙間に膵液（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｊｕｉｃｅ）が流れ出て前記膵臓漏れが発生するのである。
【０００８】
これによって、最近は、手術後膵臓漏れの発生を防止するために、膵−空腸吻合術または膵−胃腸吻合術、膵管−粘膜吻合術またはｄｕｎｋｉｎｇ法、ステント挿入術などが提案され、このような手術縫合方法以外にも、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）や繊維素接着剤なども提案されている。
【０００９】
本発明者らは、既存の抗生剤の構造を基本骨格として合成された新たな化合物が膵臓を一時的に硬化させることができて、前記のような膵頭十二指腸切除術などの膵臓手術時に縫合効率が高められることを見出して、本発明を完成するに至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、膵頭十二指腸切除術後の膵臓漏れの発生を予防するために、膵臓縫合をより効率的に行えるように膵臓を一時的に硬化させることができる新規な化合物を開発し、その結果、本発明に係る化合物誘導体が膵臓のような軟組織の強度および引張力を一時的に向上させることができることを確認して、本発明に至った。
【００１１】
したがって、本発明の一つの目的は、化学式１で表される新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに他の目的は、軟組織硬化用薬学組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、膵臓硬化用薬学組成物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、膵臓漏れの予防用薬学組成物を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、軟組織硬化用物質の選別方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
以下、本願に記載の多様な具体例が図面を参照して記載される。下記の説明において、本発明の完全な理解のために、多様な特異的詳細事項、例えば、特異的形態、組成物、および工程などが記載されている。しかし、特定の具体例は、これらの特異的詳細事項のうち１つ以上なしに、または他の公知の方法および形態とともに実行される。他の例において、公知の工程および製造技術は、本発明を不必要にあいまいにさせないために、特定の詳細事項として記載されない。「一つの具体例」または「具体例」に対する本明細書全体にわたる参照は、具体例と結び付けて記載された特別な特徴、形態、組成または特性が本発明の一つ以上の具体例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる多様な位置で表現された「一つの具体例において」または「具体例」の状況は、必ずしも本発明の同一の具体例を示さない。追加的に、特別な特徴、形態、組成、または特性は、一つ以上の具体例において何らかの適した方法で組み合わされる。
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を提供する：
【化１】
2019524819.tif 000003
前記化学式１において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルケニル基であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
前記Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、Ｒ２で置換もしくは非置換であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、−ＯＲ３および−ＣＯＯＲ４からなる群より選択され；
Ｒ２のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基である。
【００１９】
本発明の一具体例において、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、下記表１に示す化合物から選択された１種以上であってもよい。
【００２０】
【表１】
2019524819.tif 000004
2019524819.tif 000005
2019524819.tif 000006
【００２１】
本発明の好ましい具体例として、前記Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルケニル基であってもよい。
【００２２】
本発明の好ましい具体例として、前記Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキル基であってもよい。
【００２３】
本発明の好ましい具体例として、前記Ｒ２は、Ｃ１−３アルケニル基、Ｃ５−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−８アリール基、−ＯＲ３および−ＣＯＯＲ４からなる群より選択されてもよい。
【００２４】
本発明において、前記化学式１で表される化合物は、好ましくは、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸；アリル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート；シクロヘキシルメチル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート；３−シアノプロピル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート；および（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸からなる群より選択された１種以上であってもよい。
【００２５】
本発明はまた、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離塩基と前記酸化合物の付加塩などが可能であるが、これに制限されない。
【００２６】
本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレート、およびカーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチルサリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、チロシン、およびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、およびトルエンスルホネート；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアンモニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記化学式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造することができる。
【００２８】
本発明において、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の好ましい例示としては、下記表２に示す塩の中から選択された１種以上であってもよい。
【００２９】
【表２】
2019524819.tif 000007
【００３０】
その他にも、前記化学式１で表される化合物の水和物形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。
【００３２】
本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であってもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００３３】
本発明で提供する前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および水和物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することができる。
【００３４】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、膵臓漏れ予防用薬学組成物を提供する。
【００３５】
本発明で提供する前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および水和物は、膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防することができる。
【００３６】
本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステップを含む、軟組織を硬化する方法に関する。
【００３７】
本発明において、前記対象体は、一時的に軟組織硬化が必要な対象体であってもよく、より好ましくは、軟組織に対して縫合施術を必要とする対象体であってもよい。
【００３８】
また、本発明において、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、前記対象体の軟組織に投与される。
【００３９】
本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であってもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００４０】
本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステップを含む、膵臓漏れの予防方法に関する。
【００４１】
本発明において、前記対象体は、膵頭十二指腸切除術を必要とする対象体であってもよい。
【００４２】
また、本発明において、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、前記対象体の膵臓に投与される。
【００４３】
本発明で使用される「有効量」は、対象体の軟組織、または膵臓に一時的に硬度または引張力への変化を達成するのに十分な量を指す。
【００４４】
本発明のさらに他の実施形態によれば、ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。
【００４５】
本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物とその誘導体は、下記表３に示す化合物の中から選択された１種以上であってもよい。
【００４６】
【表３】
2019524819.tif 000008
2019524819.tif 000009
2019524819.tif 000010
【００４７】
本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物の誘導体は、好ましくは、７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸；５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン；５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン；５，７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリン；４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸；４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸；３−ヒドロキシイソキノリン；４−ヒドロキシキノリン；６−ヒドロキシキノリン；２−ヒドロキシキノリン；８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸；および８−ヒドロキシキノリンからなる群より選択された１種以上であってもよいし、より好ましくは、３−ヒドロキシイソキノリンであってもよい。
【００４８】
本発明はまた、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸と前記塩基化合物の酸付加塩などが可能であるが、これに制限されない。
【００４９】
本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチルサリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアンモニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造することができる。
【００５１】
その他にも、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体の水和物形態も、本発明の範囲に含まれ、好ましくは、下記表４に示す水和物であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００５２】
【表４】
2019524819.tif 000011
【００５３】
本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であってもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００５４】
本発明の前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩、および水和物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することができる。
【００５５】
本発明のさらに他の実施形態によれば、ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む、膵臓漏れ予防用薬学組成物を提供する。
【００５６】
本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物とその誘導体は、前記表３に示した化合物の中から選択された１種以上であってもよい。
【００５７】
本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物の誘導体は、好ましくは、５−ヒドロキシキノリン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸；５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン；５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン；５，７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリン；４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸；４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸；３−ヒドロキシイソキノリン；４−ヒドロキシキノリン；６−ヒドロキシキノリン；２−ヒドロキシキノリン；８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸；および８−ヒドロキシキノリンからなる群より選択された１種以上であってもよいし、より好ましくは、３−ヒドロキシイソキノリンであってもよい。
【００５８】
本発明はまた、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸と前記塩基化合物の酸付加塩などが可能であるが、これに制限されない。
【００５９】
本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチルサリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアンモニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造することができる。
【００６１】
その他にも、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその誘導体の水和物形態も、本発明の範囲に含まれ、好ましくは、前記表４に示した水和物であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００６２】
本発明の前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物は、膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防することができる。
【００６３】
本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体にヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効量で投与するステップを含む、軟組織を硬化する方法に関する。
【００６４】
本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物は、本発明に係る軟組織硬化用薬学組成物に記載したところと重複し、以下、詳細な記載を省略する。
【００６５】
本発明において、前記対象体は、一時的に軟組織硬化が必要な対象体であってもよく、より好ましくは、軟組織に対して縫合施術を必要とする対象体であってもよい。
【００６６】
また、本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、前記対象体の軟組織に投与される。
【００６７】
本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であってもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００６８】
本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体にヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効量で投与するステップを含む、膵臓漏れの予防方法に関する。
【００６９】
本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物は、本発明に係る膵臓漏れ予防用薬学組成物に記載したところと重複し、以下、詳細な記載を省略する。
【００７０】
本発明において、前記対象体は、膵頭十二指腸切除術を必要とする対象体であってもよい。
【００７１】
また、本発明において、ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、前記対象体の膵臓に投与される。
【００７２】
本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する：
【化２】
2019524819.tif 000012
【化３】
2019524819.tif 000013
【化４】
2019524819.tif 000014
【化５】
2019524819.tif 000015
【化６】
2019524819.tif 000016
【化７】
2019524819.tif 000017
【化８】
2019524819.tif 000018
【化９】
2019524819.tif 000019
【００７３】
本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物の具体的な名称は、下記表５の通りである。
【００７４】
【表５】
2019524819.tif 000020
2019524819.tif 000021
【００７５】
本発明はまた、前記化学式２〜９で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な塩基と化学式２〜９の酸化合物の付加塩などが可能であるが、これに制限されない。
【００７６】
本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチルサリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアンモニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造することができる。
【００７８】
本発明において、前記化学式８で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の好ましい例示としては、下記表６に示す塩であってもよい。
【００７９】
【表６】
2019524819.tif 000022
【００８０】
その他にも、前記化学式２〜９で表される化合物の水和物形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であってもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００８２】
本発明の前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および水和物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することができる。
【００８３】
本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、膵臓漏れ予防用薬学組成物を提供する：
【化１０】
2019524819.tif 000023
【化１１】
2019524819.tif 000024
【化１２】
2019524819.tif 000025
【化１３】
2019524819.tif 000026
【化１４】
2019524819.tif 000027
【化１５】
2019524819.tif 000028
【化１６】
2019524819.tif 000029
【化１７】
2019524819.tif 000030
【００８４】
本発明はまた、前記化学式２〜９で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離塩基と前記化学式２〜９の酸化合物の付加塩などが可能であるが、これに制限されない。
【００８５】
本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチルサリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアンモニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造することができる。
【００８７】
本発明において、前記化学式８で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の好ましい例示としては、前記表６に示した塩であってもよい。
【００８８】
その他にも、前記化学式２〜９で表される化合物の水和物形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
本発明の前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防することができる。
【００９０】
本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステップを含む、軟組織を硬化する方法に関する。
【００９１】
本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および水和物は、本発明に係る軟組織硬化用薬学組成物に記載したところと重複し、以下、詳細な記載を省略する。
【００９２】
本発明において、前記対象体は、一時的に軟組織硬化が必要な対象体であってもよく、より好ましくは、軟組織に対して縫合施術を必要とする対象体であってもよい。
【００９３】
また、本発明において、前記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、前記対象体の軟組織に投与される。
【００９４】
本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であってもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。
【００９５】
本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステップを含む、膵臓漏れの予防方法に関する。
【００９６】
本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、本発明に係る膵臓漏れ予防用薬学組成物に記載したところと重複し、以下、詳細な記載を省略する。
【００９７】
本発明において、前記対象体は、膵頭十二指腸切除術を必要とする対象体であってもよい。
【００９８】
また、本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物は、前記対象体の膵臓に投与される。
【００９９】
本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式１０で表される化合物および１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）（１８−ｃｒｏｗｎ−６（１，４，７，１０，１３，１６−ｈｅｘａｏｘａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎｅ））を有機溶媒に溶解させるステップと、
前記溶解した溶液に下記化学式１１で表される化合物を添加し、撹拌して化合物を合成するステップとを含む化合物誘導体を製造する方法を提供する：
【化１８】
2019524819.tif 000031
［化学式１１］
Ｒ６−Ｂｒ
前記化学式１０において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルケニル基であり、
前記化学式１１において、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
前記Ｒ６のＣ１−６アルキル基は、Ｒ７で置換もしくは非置換であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、−ＯＲ８および−ＣＯＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ７のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである。
【０１００】
本発明において、前記化学式１１で表される化合物は、３−ブロモプロペン（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｅｎｅ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）、４−ブロモブチロニトリル（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモプロピオネート（ｔｅｒｔ  ｂｕｔｙｌ  ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１−ｂｒｏｍｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ）、２−フルオロベンジルブロミド（２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）および２−（２−エトキシエトキシ）エチルブロミド（２−（２−ｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）からなる群より選択されてもよいが、前記化学式のカルボキシレートと反応して置換可能なアルキルブロミドであれば制限はない。
【０１０１】
本発明において、前記有機溶媒は、化合物の溶解のために使用され、非プロトン性極性溶媒であることが好ましい。具体的には、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などを使用することができ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することが最も好ましい。
【０１０２】
本発明のさらに他の実施形態によれば、（ａ）化合物を処理しないヒトを除く哺乳動物の膵臓の硬度または引張力を測定するステップと、（ｂ）候補化合物を処理したヒトを除く哺乳動物の膵臓の硬度または引張力を測定するステップと、（ｃ）前記（ｂ）ステップで測定された膵臓の硬度または引張力が、前記（ａ）ステップで測定された膵臓の硬度または引張力より高い場合、前記化合物を膵臓硬化用物質と判断するステップとを含む、膵臓硬化用物質の選別方法を提供する。
【０１０３】
本発明において、前記ＫＲＭ−６００２７（ペニシリンＧポタシウム塩）と前記ＫＲＭ−６００３６（アンピシリンソジウム塩）化合物は、（Ｒ）−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−７−オンを骨格として有する抗生剤であって同じ系列の抗生剤である。両化合物の相違は、ＫＲＭ−６００２７はポタシウム塩、ＫＲＭ−６００３６はソジウム塩という点で相違があり、ＫＲＭ−６００２７は、骨格左側のベンジル位置にＣＨ２−結合を有するのに対し、ＫＲＭ−６００３６は、ベンジル位置にＣＨ２−結合に存在する水素原子１つをアミノ基に置換して薬物の薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ＰＫ）を増加させる効果を有する。ＫＲＭ−６００２７は、膵臓は引張力を有意な水準に増加させる結果を示し、ＫＲＭ−６００３６の場合には、膵臓の強度を有意に増加させることが明らかになった。
【０１０４】
本発明において、前記ＫＲＭ−６００３７（Ｄ−ペニシラミン）は、単純な構造を有する薬物で分子量が１４９にしかならないが、引張力が１．５倍増加する効果を示していた。特に、このような小さい分子の場合、化学的に変形可能な部分が多いため、多様な置換基をつけることにより、膵臓の引張力と硬度を十分に増加させることができるという利点を有する。
【０１０５】
本発明において、前記ＫＲＭ−６００４２（８−ヒドロキシキノリン）も、単純な骨格に分子量が１４５の低分子物質で多様な置換基をつけるのに容易である。ＫＲＭ−６００４２の場合、膵臓の硬度と引張力をすべて有意に増加させていることを確認することができる。
【０１０６】
本発明において、ＫＲＭ−６００４９（ケトコナゾール）は、分子量が５３０で理想的な値を有し、ピペラジンとイミダゾールなどの塩を形成可能な官能基が多くて多様な塩を作ることができるという利点がある。
【０１０７】
本発明において、「硬度」は、ヒトの臓器の中で特に軟組織、好ましくは、膵臓の外部に外力が加えられる時、膵臓の変形に対する抵抗力の大きさを意味するものである。本発明に係る硬度の測定は、硬度計を用いて測定され、膵臓の硬度は、弾性係数（ｅｌａｓｔｉｃ  ｍｏｄｕｌｕｓ；ＥＭ）をフックの法則（Ｈｏｏｋｅ’ｓ  ｌａｗ）とヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）の接触ストレス理論（ｃｏｎｔｒａｃｔ  ｓｔｒｅｓｓ  ｔｈｅｏｒｙ）に基づいて測定することにより行われる。ＥＭは、弾力を有する物質の硬い程度（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）を測定するものであって、フックの法則（Ｈｏｏｋｅ’ｓ  ｌａｗ）によって「軸（ａｘｉｓ）によって存在する応力（ｓｔｒｅｓｓ）」と「応力の範囲内の軸に存在する全体変形（ｓｔｒａｉｎ）」の比率で表される。
【０１０８】
本発明において、「引張力」は、ヒトの臓器の中で特に軟組織、好ましくは、膵臓内に生じる力を意味するもので、引き伸ばしたり引っ張ったりする作用で外力が作用した時、それに抵抗して臓器内に生じる耐力を意味する。本発明に係る引張力の測定は、動力計（Ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ）を用いて測定され、より具体的には、ニュートン動力計を用いて縫合保持容量（ｓｕｔｕｒｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ）の測定により引張力を算出する。この時、組織の重量を加算して引張力を算出する。
【０１０９】
本発明の一具体例において、「アルキル」は、飽和した直鎖状または分枝状炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、３級ブチルおよびペンチルを意味する。本明細書で使用された「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１−６個のアルキル基を意味する。
【０１１０】
本発明の一具体例において、「シクロアルキル」は、炭素および水素原子を含む単環式または多環式飽和環を意味する。
【０１１１】
本発明の一具体例において、「アリール」は、芳香性を有する全体または部分的に不飽和の単環式または多環式炭素環を意味する。本発明のアリール基は、好ましくは、モノアリールまたはビアリール（ｂｉａｒｙｌ）である。
【０１１２】
本発明の一具体例において、「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル残基を意味する。ここで、アルキルは、前記定義された通りである。
【０１１３】
本発明の一具体例において、「ハロゲン」あるいは「ハロ」は、別の言及がなければ、フルオル、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１１４】
本発明の薬学組成物は、活性成分化合物だけでなく、薬学的に許容可能な担体を含む。本発明の薬学組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は、通常、薬剤の処方に使用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カリウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カリウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイルを含むが、これに限定されるものではない。
【０１１５】
本発明に係る薬学組成物は、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、および保存剤を追加的に含んでもよい。好適な薬学的に許容可能な担体および剤形の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、１９９５年）を参照することができる。
【０１１６】
本発明に係る薬学組成物は、経口または非経口投与可能であり、具体的には、非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与または関節内注入で投与してもよい。より具体的には、筋肉注入または腹腔注入で投与する。
【０１１７】
本発明の薬学組成物の好適な投与量は、薬剤の処方方法、投与方法、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度および使用された薬学組成物に対する敏感度によって多様になる。好ましくは、本発明の薬学組成物は、１日投与量０．００１〜１００００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与される。
【０１１８】
本技術分野における熟練した者に知られた従来技術によれば、本発明に係る薬学組成物は、上述のような薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤に剤形化して、ようやく単位容量形態および多容量形態を含む様々な形態で提供する。剤形の非限定的な例としては、溶液、懸濁液または油中の乳液または水性媒質、エリクサー型（ｅｌｉｘｉｒ）、粉末、顆粒、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）およびカプセルを含むが、これに限定されるものではなく、分散剤または安定剤を追加的に含んでもよい。
【発明の効果】
【０１１９】
本発明に係る化合物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することができる。
【０１２０】
また、本発明に係る化合物は、軟組織の中でも特に膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係る抗生剤ＫＲＭ−６００２７、ＫＲＭ−６００３６、ＫＲＭ−６００３７、ＫＲＭ−６００４２およびＫＲＭ−６００４９を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。
【図２】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係る抗生剤ＫＲＭ−６００２７、ＫＲＭ−６００３６、ＫＲＭ−６００３７、ＫＲＭ−６００４２およびＫＲＭ−６００４９を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。
【図３】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９およびＫＲＭ−６００３０を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。
【図４】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９およびＫＲＭ−６００３０を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。
【図５】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＰ−００００１〜ＫＲＰ−０００１７を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。
【図６】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＰ−００００１〜ＫＲＰ−０００１７を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。
【図７】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８８を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。
【図８】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８８を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
本発明の一実施形態によれば、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を提供する：
【化１９】
2019524819.tif 000032
前記化学式１において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルケニル基であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
前記Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、Ｒ２で置換もしくは非置換であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、−ＯＲ３および−ＣＯＯＲ４からなる群より選択され；
Ｒ２のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基である。
【０１２３】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。
【０１２４】
本発明のさらに他の実施形態によれば、ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。
【０１２５】
本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する：
【化２０】
2019524819.tif 000033
【化２１】
2019524819.tif 000034
【化２２】
2019524819.tif 000035
【化２３】
2019524819.tif 000036
【化２４】
2019524819.tif 000037
【化２５】
2019524819.tif 000038
【化２６】
2019524819.tif 000039
【化２７】
2019524819.tif 000040
【実施例】
【０１２６】
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのもので、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明であろう。
【０１２７】
＜実施例１：膵臓硬化用化合物の合成のための基礎化合物の選別＞
膵臓（ｐａｎｃｒｅａｓ）の機能を強化させることができる化合物を合成するための基礎化合物を選別するために、下記に示す計２３種の抗生剤を準備した：
【化２８】
2019524819.tif 000041
【化２９】
2019524819.tif 000042
【０１２８】
より詳細には、前記示したそれぞれの抗生剤を１ｍＭの濃度で３匹のマウスに処理し、対照群としては、リン酸塩緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、ＰＢＳ）を３匹のマウスに処理した。そして、抗生剤を処理しない対照群のマウスと、抗生剤を処理したマウスの膵臓の引張力（ｔｅｎｓｉｏｎ）と硬度（ｈａｒｄｎｅｓｓ）を比較して、処理時に引張力と硬度が増加した抗生剤を選択して基礎化合物を選別した。
【０１２９】
その結果、前記２３種の化合物のうち、ＫＲＭ−６００２７、ＫＲＭ−６００３６、ＫＲＭ−６００３７、ＫＲＭ−６００４２およびＫＲＭ−６００４９化合物でのみ膵臓の引張力と硬度が増加する効果を確認し、対照群対比、これら５種の化合物処理後、膵臓の硬度および引張力の変化を図１および２にグラフで示した。ただし、硬度および引張力は下記の方法を利用して測定した。
【０１３０】
（１）硬度の測定
硬度計を用いて膵臓の抵抗力を測定するために、切除した膵臓の弾性係数（ｅｌａｓｔｉｃ  ｍｏｄｕｌｕｓ；ＥＭ）を、フックの法則（Ｈｏｏｋｅ’ｓ  ｌａｗ）とヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）の接触ストレス理論（ｃｏｎｔｒａｃｔ  ｓｔｒｅｓｓ  ｔｈｅｏｒｙ）に基づき、Ｖｅｎｕｓｔｒｏｎ（Ａｘｉｏｍ、Ｋｏｒｉｙａｍａ、Ｊａｐａｎ）を用いて膵臓の抵抗力を次の公式で算出した。
【数１】
2019524819.tif 000043
（Ｆ、力；ｖ、ポアソン比（Ｐｏｉｓｓｏｎ’ｓ  ｒａｔｉｏ）；ｔ、圧縮変形（ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）；ｒ、物体を垂直に押す硬い球状探針（ｒｉｇｉｄ  ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ｐｒｏｂｅ）の直径）
【０１３１】
（２）引張力の測定
動力計（Ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ）を用いて膵臓の引張力を測定した。膵臓片を１×１×１．５ｃｍで準備した後、ｓｉｌｋ４−０縫合糸を組織に通過させて結び目を形成し、ニュートン動力計（Ｎｅｗｔｏｎ  ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ）にかけて縫合保持容量（ｓｕｔｕｒｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ）を測定した。この時、組織の重量を加算して引張力を算出した。
【０１３２】
図１および２に示されるように、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２７（ペニシリンＧポタシウム塩；Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｇ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓａｌｔ）、ＫＲＭ−６００３６（アンピシリンソジウム塩；Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）、ＫＲＭ−６００３７（Ｄ−ペニシラミン；Ｄ−Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、ＫＲＭ−６００４２（ヒドロキシキノリン；８−Ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）およびＫＲＭ−６００４９（ケトコナゾール；Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）の５種の抗生剤を処理すると、膵臓の引張力および／または硬度が対照群対比著しく増加することを確認することができた。より詳細には、ＫＲＭ−６００２７は、膵臓の引張力を有意な水準に増加させ、ＫＲＭ−６００３６の場合には、膵臓の強度を有意に増加させることを確認することができた。また、ＫＲＭ−６００３７は、単純な構造を有する薬物で分子量が１４９にしかならないが、膵臓の引張力を１．５倍増加させる効果を示し、ＫＲＭ−６００４２およびＫＲＭ−６００４９は、膵臓の硬度および引張力をすべて高い水準に増加させることを確認することができた。
【０１３３】
このような前記結果により、５種類の抗生剤を、膵臓を硬化させることができる化合物の基礎化合物として選別した。
【０１３４】
合成例１．ＫＲＭ−６００２７の誘導体の合成
前記実施例１において、膵臓の引張力の増加において優れた効果を示したＫＲＭ−６００２７化合物を出発物質として、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）位置に多様なアルキルブロミド化合物を結合させて、最終膵臓機能強化用化合物を合成した。
【０１３５】
合成例１−１：ＫＲＭ−６００２８の合成
【化３０】
2019524819.tif 000044
出発物質として使用されたＫＲＭ−６００２７化合物と１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−Ｈｅｘａｏｘａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎｅ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）に溶解させた後、アルキルブロミドとして３−ブロモプロペン（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｅｎｅ）を入れて、室温で２４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＴＬＣ）で反応が終結したことを確認した後、エチルアセテートを入れて、水で数回洗浄した。生成物が含まれたエチルアセテート層を別途に分離した後、無水ソジウムスルフェートを入れて、残る水分を除去して濃縮した。そして、カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製して、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートがアリルに置換された最終生成物ＫＲＭ−６００２８を得た。
【０１３６】
合成例１−２：ＫＲＭ−６００２９の合成
【化３１】
2019524819.tif 000045
アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに（ブロモメチル）シクロヘキサンを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートがシクロヘキシルに置換された最終生成物を得た。
【０１３７】
合成例１−３：ＫＲＭ−６００３０の合成
【化３２】
2019524819.tif 000046
アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに４−ブロモブチロニトリルを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートがシアノブチルに置換された最終生成物を得た。
【０１３８】
合成例１−４：ＫＲＭ−６００７７の合成
【化３３】
2019524819.tif 000047
アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルブロモプロピオネートを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートがｔｅｒｔ−ブチルプロピオネートに置換された最終生成物を得た。
【０１３９】
合成例１−５：ＫＲＭ−６００７８の合成
【化３４】
2019524819.tif 000048
アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートがイソブチルに置換された最終生成物を得た。
【０１４０】
合成例１−６：ＫＲＭ−６００７９の合成
【化３５】
2019524819.tif 000049
アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに２−フルオロベンジルブロミドを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートが２−フルオロベンジルに置換された最終生成物を得た。
【０１４１】
合成例１−７：ＫＲＭ−６００８０の合成
【化３６】
2019524819.tif 000050
アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに２−（２−エトキシエトキシ）エチルブロミドを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートがエチレングリコールに置換された最終生成物を得た。
【０１４２】
実施例２：膵臓硬化用化合物の追加的選別
前記合成例１で合成されたＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９およびＫＲＭ−６００３０を前記実施例１と同様の方法でマウスの膵臓に処理した後、何ら処理をしない対照群対比、膵臓の硬度と引張力の変化を測定して、その結果を図３および４にグラフで示した。
【０１４３】
図３および４に示されるように、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９、およびＫＲＭ−６００３０を処理した結果、対照群対比、膵臓の硬度および引張力がすべて増加することを確認することができた。実施例１を参照すれば、初期化合物であるＫＲＭ−６００２７の場合には、対照群対比、膵臓の硬度の変化はわずかであり、引張力は有意に増加したが、これから変形した化合物であるＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９、およびＫＲＭ−６００３０の場合には、膵臓の硬度または引張力がすべて増加することを確認することができた。特に、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレート基にシアノプロピル基をつけた誘導体として右側末端部位にニトリル基を有することにより、水素結合受容体（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｉｎｇ  ａｃｃｅｐｔｏｒ）の役割を果たせる官能基を有するＫＲＭ−６００３０化合物の場合には、対照群と比較して、膵臓の硬度が１．５倍増加し、引張力も２倍増加したことを確認することができた。
【０１４４】
これにより、本発明の化学式１で表される化合物は、膵臓の硬度および引張力を増加させて膵臓を一時的に硬化させることが分かる。
【０１４５】
合成例２：ＫＲＭ−６００３６の誘導体の合成
前記実施例１において、膵臓の硬度の増加において優れた効果を示したＫＲＭ−６００３６化合物を出発物質として、ＫＲＭ−６００３６のアミンは保持したまま、カルボキシレート位置にのみ選択的にアルキルブロミド化合物を導入して、最終膵臓機能強化用化合物を合成した。具体的には、下記反応式１のように出発物質として使用されたＫＲＭ−６００３６化合物のアミンをｂｏｃ保護（ｂｏｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）した後に、反応式２のようにアルキルブロミドとして３−ブロモプロペン、（ブロモメチル）シクロヘキサンおよび４−ブロモブチロニトリルを用いて、製造例１−１に記載されたものと同様の方法でアルキル基を導入し、ｂｏｃ脱保護（ｂｏｃ  ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）して、最終アミン化合物を得た。
【０１４６】
【化３７】
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【化３８】
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【０１４７】
実施例３：ＫＲＭ−６００４２の誘導体
前記実施例１において、膵臓の硬度および引張力の増加においてすべて優れた効果を示したＫＲＭ−６００４２化合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ．Ｎｏ２５２５６５  １４８−２４−３）の基本骨格であるヒドロキシル基とキノリンをベースとする下記の誘導体化合物を準備した。
【化３９】
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【０１４８】
前記ＫＲＰ−０００１〜ＫＲＰ−０００１７の計１７種の化合物を前記実施例１と同様の方法でマウスの膵臓に処理した後、何ら処理をしない対照群対比、膵臓の硬度と引張力の変化を測定して、その結果を図５および６にグラフで示した。
【０１４９】
図５および６に示されるように、ＫＲＭ−６００４２のキノリンを骨格とする１７種の誘導体のうち、ＫＲＰ−００００１、ＫＲＰ−００００２、ＫＲＰ−００００３、ＫＲＰ−００００４、ＫＲＰ−００００５、ＫＲＰ−００００６、ＫＲＰ−００００９、ＫＲＰ−０００１２、ＫＲＰ−０００１３、ＫＲＰ−０００１４およびＫＲＰ−０００１６の１１種の化合物を処理した場合、膵臓の硬度および引張力がすべて増加し、特に、ＫＲＰ−００００１、ＫＲＰ−００００２、ＫＲＰ−００００３、ＫＲＰ−００００４、ＫＲＰ−００００５、ＫＲＰ−００００９、ＫＲＰ−０００１２、ＫＲＰ−０００１３、ＫＲＰ−０００１４およびＫＲＰ−０００１６の１０種の化合物を処理した場合、引張力が１．５倍以上増加し、ＫＲＰ−０００１０を処理した場合、対照群と比較して、引張力が２．４倍位増加したことを確認することができた。
【０１５０】
これにより、本発明に係るヒドロキシキノリン誘導体は、膵臓の引張力を有意に増加させる効果を証明し、硬度も増加させることを確認することができた。
【０１５１】
実施例４：その他の化合物
前記合成例１で合成されたＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８０と、下記にともに示すＫＲＭ−６００８１〜ＫＲＭ−６００８８の化合物を前記実施例１と同様の方法でマウスの膵臓に処理した後、何ら処理をしない対照群対比、膵臓の硬度と引張力の変化を測定して、その結果を図７および８にグラフで示した。
【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【０１５２】
図７および８に示されるように、ＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８８化合物を処理した場合、対照群対比、膵臓の硬度および／または引張力が増加し、特に、ＫＲＭ−６００７７、ＫＲＭ−６００７８、ＫＲＭ−６００８０、ＫＲＭ−６００８１、ＫＲＭ−６００８２およびＫＲＭ−６００８８の化合物を処理した場合、膵臓の硬度と引張力がすべて有意な水準に増加したことを確認することができた。
【０１５３】
これにより、本発明に係る前記化合物は、膵臓の引張力を有意に増加させる効果を証明し、硬度も増加させることを確認することができた。
【０１５４】
前記実験結果により、本発明では、膵臓の引張力および／または硬度を増加させる抗生剤の構造に基づいて多様な変形化合物（誘導体）を合成すると、膵臓の機能を効果的に増加させる化合物を選別できることを確認することができた。また、このように選別された本発明の化合物は、膵臓に処理する場合、膵臓の硬度および引張力が一時的に増加して膵頭十二指腸切除術などのような手術における膵臓の縫合効率を高め、ひいては、膵臓漏れも予防できることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【０１５５】
本発明は、軟組織の縫合手術のために軟組織を一時的に硬く硬化させることができる化合物に関する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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