(57)【要約】  本発明は、３Ｄ印刷プロセスも用いて固形医薬品投与形態を調整するための方法に関する。前記プロセスは、固形医薬品投与形態を柔軟な方法及び医薬品製造に求められる高い品質基準に適合するように製造することを可能とする印刷方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含む固形医薬品投与形態を製造するための方法であって、以下のステップ：
（ａ）可溶性物質及び有効成分を含む粉体を製造エリアに広げて粉体ベッドを作るステップと、
（ｂ）エネルギー吸収物質を含む流体を粉体の上にジェット印刷するステップと、
（ｃ）粉体を照射して粉体中のエネルギー吸収物質の加熱を誘発し、それにより粉体中に存在する可溶性物質の融解及び融合を誘発するステップと、
（ｄ）融合していない、及び融合した粉体の表面上に粉体の層を広げ、続いて、ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）を行うステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）を必要なだけ繰り返して、固形医薬品投与形態を作り上げるステップと、
（ｆ）固形医薬品投与形態を粉体ベッドから分離するステップ、を含む、方法。
【請求項２】
有効成分を含む固形医薬品投与形態を製造するための方法であって、以下のステップ：
（ａ）有効成分を含む粉体を製造エリアに広げて粉体ベッドを作るステップと、
（ｂ）可溶性物質を含む流体を粉体の上にジェット印刷するステップと、
（ｃ）粉体を照射して粉体中に存在する可溶性物質の融解及び融合を誘発するステップと、
（ｄ）融合していない、及び融合した粉体の表面上に粉体の層を広げ、続いて、ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）を行うステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）を必要なだけ繰り返して、固形医薬品投与形態を作り上げるステップと、
（ｆ）固形医薬品投与形態を粉体ベッドから分離するステップ、を含む、方法。
【請求項３】
固形医薬品投与形態を製造するための方法であって、ステップ（ｂ）において、離型剤が粉体上に、並行的に又は引き続いてジェット印刷される、請求項１又は２のいずれか１に記載の方法。
【請求項４】
有効成分を含む固形医薬品投与形態を製造するための方法であって、以下のステップ：
（ａ）有効成分を含む粉体を製造エリアに広げて粉体ベッドを作るステップと、
（ｃ）粉体を照射して粉体中に存在する可溶性物質の融解及び融合を誘発するステップと、
（ｄ）融合していない、及び融合した粉体の表面上に粉体の層を広げ、続いて、ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）を行うステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）を必要なだけ繰り返して、固形医薬品投与形態を作り上げるステップと、
（ｆ）固形医薬品投与形態を粉体ベッドから分離するステップ、を含む、方法。
【請求項５】
固形医薬品投与形態を製造するための方法であって、ステップ（ａ）及び（ｄ）において、粉体を広げる前、又は後に、予熱が適用される、請求項１から４のいずれか１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｅ）と（ｆ）の間に冷却ステップが導入される、請求項１から５のいずれか１に記載の方法。
【請求項７】
照射エネルギーが、赤外線エネルギー（ＩＲ）、近赤外線エネルギー（ＮＩＲ）、可視光（ＶＩＳ）、紫外光（ＵＶ）、マイクロ波又はＸ線であり、好ましくは赤外線エネルギーである、請求項１から６のいずれか１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｂ）において、１を超える流体が、並行的に又は引き続いてジェット印刷される、請求項１、２、４、５、６又は７のいずれか１に記載の方法。
【請求項９】
有効成分がステップ（ｂ）でジェット印刷され、ステップ（ａ）及び（ｄ）で用いられる粉体が有効成分を含まない、請求項１から７のいずれか１に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法のステップ（ａ）で用いられる粉体が、更に不活性物質を含むことにより特徴づけられる、請求項１から８のいずれか１に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法のステップ（ａ）で用いられる粉体が、更に追加的な機能性物質を含むことにより特徴づけられる、請求項１から９のいずれか１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３Ｄ印刷プロセスも用いた固形医薬品投与形態の調製のためのプロセスに関連する。前記プロセスは印刷プロセスであって、柔軟な方法で、医薬品の製造に求められる高い品質基準を満たすような固形医薬品投与形態の製造を可能とする。
病気の治療における将来の改善は、遺伝子検査と関連付けられたポイント・オブ・ケア及び在宅診断、並びにプロテオミクス及びメタボロミクス解析のような最先端技術に牽引されると信じられている。このことが、個々の患者にカスタマイズされたヘルスケアを予見する個別化薬の概念を導いた。
【０００２】
薬は患者に対して、所望の適用方法、例えば、経口（口腔又は舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下又は経皮を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む）適用に適応した異なる医薬製剤を用いて適用することができる。一般に、経口適用は、容易で便利で、非経口適用のような他の適用に関係づけられ得る如何なる害も引き起こさないことから好まれる。
経口投与に用いることができる医薬製剤としては、例えば、カプセル剤又は錠剤、散剤又は顆粒、溶液又水性若しくは非水性溶液への懸濁液、食用フォームまたはフォームフード、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンがある。
【０００３】
経口投与のための錠剤は、群を抜いて最も一般的な剤形であり、一般に一回又は複数回の圧縮（特定の場合には造型を伴う）プロセスによって調製される。錠剤は通常、粉砕、篩い分け、混合、及び造粒（乾式又は湿式）のような複数プロセスの工程を用いて調製される。これら工程はそれぞれ薬の製造において困難をもたらし（例えば、薬の劣化及び形状変化）、バッチ全体の失敗可能性や製剤の最適化における問題を起こす。
錠剤は、ほぼ世界的に、大きな集中プラントで、これらのプロセスを経て、錠剤プレスを用い、本質的にその概念において１世紀を超える間変わることなく製造されている。この製造経路は明らかに、個別化薬に適さず、加えて、達成し得る剤形の複雑さ（例えば、マルチ放出プロファイル及び幾何構造）に厳重な制限を課し、証明された長期安定性を有する剤形の発達を要求する。
【０００４】
３Ｄ印刷技術の使用は、これが潜在的にポイント・オブ・ケアにおける個別化薬の製造を可能とするため、剤形を提供するための代替的なアプローチとして提案された（Khaled SA. 他: Desktop 3D printing of controlled release pharmaceutical bilayer tablets, lnt J Pharm 461 (2014) 105-111）。Khaled他は、押出しベースの３Ｄプリンターを用いることによってグアイフェネシン錠剤を印刷することについて記載している。この方法に従えば、水ベースのＨＰＭＣジェルが調製され、押出しベースの３Ｄプリンターのプリンターヘッドに詰められ、印刷される。そのような印刷プロセスにおいて、多数の層が連続的にそれぞれの上に配置され、それによって錠剤を形成する。しかしながら、錠剤を調製するためＨＰＭＣジェルのようなジェルを用いることは、水性環境において互換性があり安定な医薬品有効成分（ＡＰＩ）を伴う場合にのみ実施可能である。更に、ジェル中に存在する特に水のような前記溶媒は、印刷後に取り除かれなければならないため、プロセスの流れを減速させる。これに加えて、特定のＡＰＩを有する錠剤から異なるＡＰＩを有する異なる錠剤への製造変更は、とりわけ、そのような製造プロセスは、医薬製品の製造に義務付けられている高い品質基準（適正製造規範（ＧＭＰ））に適合しなければならないため、広範囲な洗浄操作を必要とし、セットアップタイムを長引かせる。
【０００５】
Katstra W.E.他は、固形自由形状成形（ＳＦＦ）と呼ばれる技術を用いる錠剤の３Ｄ印刷について開示しており、それは、錠剤が層ごとに積み重ねられていくやり方の粉体処理を用いている（Katstra W.E. 他: Oral dosage forms fabricated by Three Dimensional Printing, J Contr Rel 66 (2000) 1-9）。該プロセスは、三方向の動きをコントロールする垂直ピストンの上に吊り下げられた水平なＸ−Ｙ軸の対で構成される３Ｄプリンターを用いる。錠剤製造のため、粉体の薄い層がピストンプレートの上に広げられ、液体結合剤溶液の液滴が、前後に動かされるノズルを通じて、粉体ベッドの上に散布され、粉体粒子を結合し、２Ｄパターンを生成する。ピストンを一定距離下げた後、別の薄い粉体層が広げられ、プロセスが繰り返される。Katstra他によって記載された該プロセスはまた、結合剤溶液の添加により製剤に入った液体を除去するため乾燥工程を必要とし、そのことがプロセスの流れを遅くする。更に、例えば破砕性のような、固形剤形の機械的特性は、そこに蓄えられた粉体粒子が結合剤のみによって互いに接着し、従来の錠剤成形プロセスに用いられているような圧縮工程が含まれないことからすれば、極めて重要であろう。その上、特定の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を有する錠剤から、異なるＡＰＩを有する異なる錠剤への製造変更は、とりわけ粉塵形成の観点から、交差汚染を防ぐために高範囲の洗浄操作を必要とする。高い品質基準（適正製造規範（ＧＭＰ））の義務を満たすために、セットアップタイムの延長はそのようなプロセスに結びついている。
【０００６】
Goyanes A.他は、ポリマーに充填された薬を用いる錠剤の３Ｄ押出し印刷について記載している（Goyanes A. 他: Fused-filament 3D printing (3DP) for fabrication of tablets lnternational, J Pharm 476 (2014) 88-92）。そのような方法においては、エタノール性フルオレセイン溶液で２４時間インキュベートし、オーブン中で乾燥し、続いて２２０℃で３Ｄプリンター中で溶融押出されたフルオレセインナトリウムをモデル薬として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の押し出されたフィラメントに充填する。しかしながら、ＡＰＩをＰＶＡに充填することには時間がかかり、異なる物理化学特性を有するＡＰＩへの適用を制限し、ＡＰＩ含有量の高いフィラメントの調製を許さず、最終的には、高い薬剤含有量の錠剤は得られない。実際、拡散による充填工程は、そのようなプロセスに適するために、溶解性及び分子サイズにおいてＡＰＩが特定の特性を満たさなければならないことを要求する。更に、ＡＰＩは、高い押出し温度（２２０℃）でも破壊されないために、良い熱安定性を有さなければならない。結果的に、そのようなプロセスは、低い投与量で患者に適用され、上述の特定の物理化学的特性を満たす、極めて限られた数のＡＰＩにのみ適用可能である。
【０００７】
ＷＯ２０１４／１８８０７９は、ビタミン及び／又は栄養ミネラル又はニコチンの経口剤形のインクジェット印刷による製造を開示している。ＡＰＩは、水とアルコール（プロピレングリコール、グリセロール、エタノール）の混合物に溶解され、ろ過され、１ｃｍ×１ｃｍの正方形にインクジェットプリンターを用いて紙の上に印刷される。しかしながら、そのような剤形はむしろ二次元であり、三次元の錠剤に比較し、患者にとっては取扱いや投与が困難である。更に、剤形の低質量のため、極めて低い用量を含有する剤形のみ生産することが可能である。加えて、ＡＰＩは、水／アルコール溶液に溶解可能で安定でなければならない。    
錠剤の調製のために記載され、原則として個別化された固形剤形の非集中的な生産のため用いることができる全ての３Ｄ印刷プロセスは、それらの幅広い適用性を損なういくつかの欠点を示す。従って、そのような欠点を克服するプロセスに対する強い需要がある。特に、早く、物理化学的特性の観点から幅広い範囲のＡＰＩに適用可能で、高用量の範囲（数百mgからg）で患者に投与されるＡＰＩにも適用できるプロセスが必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
そのような基準に合致するプロセスが、本発明によって用いることができるようになる。
本発明は、有効成分を含む固形医薬品投与形態の製造のためのプロセスに向けられており、以下のステップを含む。
（ａ）可溶性物質及び有効成分を含む粉体を製造エリアに広げて粉体ベッドを作るステップと、
（ｂ）エネルギー吸収物質を含む流体を粉体の上にジェット印刷するステップと、
（ｃ）粉体を照射して粉体中のエネルギー吸収物質の加熱を誘発し、それにより粉体中に存在する可溶性物質の融解及び融合を誘発するステップと、
（ｄ）融合していない、及び融合した粉体の表面上に粉体の層を広げ、続いて、ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）を行うステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）を必要なだけ繰り返し、固形医薬品投与形態を作り上げるステップと、
（ｆ）固形医薬品投与形態を粉体ベッドから分離するステップ。
【０００９】
前記プロセスは、３方向への動きをコントロールし、インクジェット印刷技術において知られているジェットヘッドを備えた垂直ピストンの上に吊り下げられた水平なＸ−Ｙ軸の対で構成された３Ｄプリンター上で行うことができる。好ましくは、ジェットヘッドは、多数の流体の印刷を続けて又は並行的に行うことができるマルチチャンネルノズルを含む。固形医薬品剤形の製造のため、粉体ベッドを作るためにマウンティングプレートの上に広げられ、流体は粉体ベッドの上のあらかじめ定められた領域を、粉体ベッドの上を動くジェットヘッドを通じて正確に散布される。粉体ベッドを照射することにより、可溶性物質は少なくとも部分的に融合して、２Ｄパターンを生成する。マウンティングプレートを一定の距離まで下げた後、粉体の層が広げられ、該プロセスが繰り返される。マウンティングプレートを下げる代わりに、散布手段を一定の距離まで持ち上げることができる。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「固形医薬品投与形態」という用語は、任意の医薬製剤であって、固形で、経口、直腸、膣内、埋込のような任意の適用方法により患者に投与することができる医薬有効成分の単位用量を提供するものを意味する。固形医薬品投与形態は、適用にあたり必要とされる形状に対応した任意の形状、例えば、丸、楕円、棒状、魚雷形状等、を有することが可能である。固形医薬品投与形態の例としては、錠剤、丸薬、カプレット、坐剤、埋込剤がある。
本明細書で用いられる場合、「有効成分」という用語は、生物系に適用された場合、薬理学的又は生物学的効果を提供する任意の有効成分を指す。有効成分は、医薬品薬剤、ウイルス又はリング（ｌｉｎｇ）起源の生物質であってよい。本発明のプロセスで用いられうる有効成分の例としては、インシュリン、ヘパリン、カルシトニン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ブデソニド、メトトレキサート、メサラジン、スルファサラジン、アムホテリシン  Ｂ、核酸又は抗原（ペプチド、タンパク質、糖又はその他の物質であって、免疫システムによって認識される表面を形成し、組織、微生物又はウィルスから生成、抽出又は均質化されたもの）である。
本明細書で用いられる場合「広げること」という用語は、粉体の平面層が平面グラウンドに適用されるプロセスを意味する。粉体を広げることは、粉体の平面層を作るために適切な手段を用いることによって達成できる。そのような手段の例としては、ドクターブレード又はローラーがあり、マウンティングエリア又は既存の粉体層のような平面グラウンドに対して、貯蔵器から平面グラウンドに渡って粉体を散布するため平行に動くことができる。ローラーを用いることによって、一定の水準の圧縮を得ることができ、固形医薬品剤形を製造するために有利であろう。
【００１１】
「可溶性物質」という用語は、加熱により融解し融合する物質をいう。可溶性物質はむしろ、動作温度を低く保ち、固形医薬品剤形の、特に有効成分に対する潜在的な有害作用を可能な限り低く保つ程度に低い融点又はガラス転移温度を有しつつ、またそれは固形医薬品剤形の形状安定性を通常の貯蔵条件下、例えば室温、で保証するのに十分高くなければならない。好ましくは、ガラス転移温度は、同じ湿度の予定された貯蔵条件よりも少なくとも２０℃高いであろう。融点又はガラス転移温度の適切な範囲は、５０−１５０℃、より好ましくは５０−１００℃、最も好ましくは６０−８０℃である。可溶性物質の例としては、脂肪及びワックスを含む脂質、その誘導体；樹脂；フルクトース、ソルビトール、キシリトールを含む低融点の糖及び糖アルコール；これらの混合物で融点を下げるもの；スクロースエステル、ソルビタンエステルのような修飾糖；ビタミンＥ  ＴＰＧＳ；可塑剤（水を含む）を含む又は含まない製薬ポリマーで十分に低い融点又はガラス転移温度を有するもので、ＰＥＧ／ＰＥＯ、ＰＥＯエステル及びエーテル、ＰＶＡｃ、ＰＶＰ、ＰＣＬ、ポロキサマー、ＰＶＰＶＡ、セルロース及びそれらの誘導体、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ゼラチン、アルギナート、シェラック、アガーを含む；その複合物、混合物及び混和物がある。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「融合（fusing）」は完全に融合又は部分的に融合することを意味する。本明細書で用いられる場合、「融解（melting）」は、完全又は部分的に融解することを意味する。
本明細書で用いられる場合、「一つの（a）」又は「一つの（an）」という用語は１つ又はそれより多くを意味する。本明細書で「含む（comprising）」という用語とともに用いられる場合、「一つの（a）」又は「一つの（an）」という用語は１つ又は１つより多くを意味する。本明細書で用いられる場合、「別の（another）」は少なくとも第２またはそれよりも多くを意味する。更に、別途文脈から求められていない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。
本明細書で用いられる場合、「約」は、数値を指し、明示されているか否かに関わらず、例えば、整数、分数及びパーセントを含む。「約」という用語は一般に、当業者であれば列挙された値と同等（例えば、同じ機能又は結果を有する）と考えるであろう数値範囲を指す（例えば、列挙された数値の＋／−  １−３％）。場合によっては、「約」という用語は、最も近い有効数字に丸められた数値を含んでもよい、
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ジェット印刷」は、流体の液滴を高速で粉体ベッドに向かって及びその上に排出することによって、流体が粉体ベッドに散布されるプロセスを指す。液滴の排出は、最上の精度であらかじめ定められた目的場所に対して行うことができる。液滴のサイズ、液滴の量及び特定の目的場所を管理することにより、基材上の正確な配置及びその中への侵入度を正確にコントロールすることができる。ジェット印刷はインクジェット印刷技術において良く知られているが、この技術とは対照的に、本発明のプロセスで印刷される流体は、画像を印刷するためのインクではなく、固形医薬品投与形態の印刷のために用いることができる物質、特にエネルギー吸収又は反射物質、可溶性物質又は有効成分を含有する流体である。
ジェット印刷のために用いられる流体は、印刷される物質が分散した液体である。物質の分散に用いられ得る液体の例としては、水、有機溶媒、例えばエタノール、また両者の混合物であって、有機溶媒は相溶性であってもなくてもよい。前記物質は、流体中に溶解し、懸濁し又は乳化していてもよい。例えば、前記物質の流体中の分散性及び／又は粉体ベッド中の粒子の広がり又は濡れを改善するため、界面活性剤のような助剤を用いてもよい。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「エネルギー吸収物質」という用語は、ＩＲ、ＮＩＲ、ＶＩＳ、ＵＶ又はマイクロ波照射を吸収し、ある程度熱に転換する任意の物質を意味する。原則として、任意のエネルギー吸収物質を本発明において用いることができる。本発明に特に適したエネルギー吸収物質としては、カーボンブラック、顔料及び無機塩（anorganic salt）、例えば、酸化物及び塩、並びに鉄、亜鉛、マグネシウム、アルミニウム又はその他の金属の合金、有機染料及び液体（例えば水）がある。特定のエネルギー吸収物質は更に、放射線を反射又は散乱する特性を有してもよく、それは改善された熱分布を導き得る。例として、特定の粒子形状及びサイズの顔料、層構造の顔料及び干渉顔料、例えば、ケイ酸塩鉱物（例えば、層状ケイ酸塩（フィロケイ酸塩）鉱物（マイカ）又はカリウムアルミニウムシリカート）及びチタン又は鉄の酸化物（Candurin（登録商標）顔料）を含む複合物のようなものが挙げられよう。エネルギー吸収物質は、処理可能で、プロセスを進めるうえで適切な熱生成及び分布を提供する任意の形状及び粒子サイズで用いることができる。エネルギー吸収物質は、プロセス中で処理されるのに適切で、必要な熱を生成するために適切な任意の粒子サイズを有することが可能である。例えば、エネルギー吸収物質は、約１０ｎｍから約２００μｍの平均粒子径を有することができる。エネルギー吸収物質を噴射するとき、好ましい平均粒子径は、約１０ｎｍから約１０μｍ、好ましくは約５０ｎｍから約５μｍ、より好ましくは約１００ｎｍから約２μｍであることができる。粉体中にエネルギー吸収物質を含める場合、好ましい平均粒子径は約１μｍから約２００μｍ、好ましくは約１０μｍから約１００μｍ、より好ましくは約３０μｍから約７０μｍであることができる。
【００１５】
上述のプロセスはエネルギー吸収物質を、可溶性物質を融解し融合するために必要な熱を提供するために用いる。しかしながら、可溶性物質の融点又はガラス転移温度、粉体ベッドの成分の吸収スペクトル及び照射によって提供される熱エネルギー量によっては、照射のみで可溶性物質の融解及び融合を誘発するのに十分であることが可能であり、エネルギー吸収物質の添加は必要ではない。このような場合、エネルギー吸収物質のジェット印刷は、可溶性物質のジェット印刷によって置き換えることができる。
従って、本発明はまた、有効成分を含む固形医薬品投与形態を製造するためのプロセスに向けられており、以下のステップを含む。
（ａ）有効成分を含む粉体を製造エリアに広げて粉体ベッドを作るステップと、
（ｂ）可溶性物質を含む流体を粉体の上にジェット印刷するステップと、
（ｃ）粉体を照射して粉体中に存在する可溶性物質の融解及び融合を誘発するステップと、
（ｄ）融合していない、及び融合した粉体の表面上に粉体の層を広げ、続いて、ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）を行うステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）を必要なだけ繰り返して、固形医薬品投与形態を作り上げるステップと、
（ｆ）固形医薬品投与形態を粉体ベッドから分離するステップ。
【００１６】
いくつかの場合において、上記プロセスは、熱の発達が過ぎて、固形医薬品剤形をその製造後に粉体ベッドから直接取り出すと固形医薬品剤形に損傷、とりわけその形状の損傷を引き起こす場合がある。この場合、固形医薬品剤形の製造とそれをマウンティングプレートから外す間に冷却ステップが導入される。したがって、本発明はまた、ステップ（ｄ）とステップ（ｅ）の間に冷却ステップが導入されることにより特徴づけられる、上述のような固形医薬品投与形態の製造のためのプロセスに向けられている。
冷却ステップは、固形医薬品形態の温度を、マウンティングプレートから外した時に固形医薬品剤形の形状が維持されることを保証する温度値までの十分な低減に導く任意の方法を含む。冷却ステップの例としては、十分な温度の低減が得られるまで環境温度にマウンティングプレート上の固形医薬品剤形を単に放置することや、例えば冷風の流れで冷却するような積極的な冷却がある。好ましくは、冷却ステップは、冷却速度を、ひいては冷却融解物の物理的特性をコントロールすることを許容するであろう。
【００１７】
いくつか場合では、上述のプロセスは、意図された領域に隣接したところにある可溶性物質の融解のような物理的変化を導いてもよい。特に幅広い融点若しくはガラス転移範囲、又は強い熱消失を伴う物質を用いるプロセスは、この現象に影響され得る。そのようなプロセスは、意図された領域に隣接したところにある可溶性物質を選択的に冷却することで改善しうる。そのような改善は、離型剤を用いることによって達成することができる。本明細書で用いられる場合、「離型剤」は、照射によって生成された融合粉体の目的物を形作り、取り出すことを、目的物が周囲の粉体ベッドの粉体にくっつくことを最小化又は避けることによって円滑化する薬剤を指す。粉体が目的物にくっつくことを最小化又は避けることは、選択的に周囲の粉体ベッドを冷却すること、好ましくは蒸発冷却によって、達成することができる。離型剤として用いることができる薬剤は、揮発性流体、好ましくは薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、又はエタノール、液体アルカン、例えば、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン、より好ましくは水またはエタノール、を含む。
粉体ベッド中の意図したエッジに離型剤を正確に配置することによって、印刷された目的物の形状正確性及びエッジ解像力を改善することができる。離型剤は更に、結果として得られる剤形の表面又は基質間隙率を調整するための手段として役に立ちうる。
【００１８】
本発明のプロセスにおいて、離型剤の正確な配置は、ステップ（ｂ）と並行して又はこれに続いて、離型剤を粉体の上にジェット印刷することによって容易に実現することができる。したがって、本発明はまた、上述のとおり固形医薬品投与形態の製造のためのプロセスに向けられており、そこでは、ステップ（ｂ）において、離型剤が、粉体の上に、並行して又は引き続いてジェット印刷される。
いくつかの場合において、特に有効成分がむしろ可溶性物質と同等の低い融点又はガラス転移温度を有する場合、例えば、同じ湿度で予定されている貯蔵条件よりも少なくとも２０℃高いガラス転移温度を有する場合、及び／又は、有効成分がエネルギー吸収物質と同等のエネルギー吸収特性を有する場合、固形医薬品投与形態を、可溶性物質又はエネルギー吸収物質の存在なしで、本発明のプロセスにより成形することができる。そのような場合、本発明のプロセスは、ステップ（ａ）の可溶性物質なしに、又はジェット印刷によって可溶性物質を添加することなしに（ステップｂ）、行うことができる。従って、本発明は、更に有効成分を含む固形医薬品投与形態の製造のためのプロセスに向けられており、以下のステップを含む。
（ａ）有効成分を含む粉体を製造エリアに広げて粉体ベッドを作るステップと、
（ｃ）粉体を照射して粉体中に存在する可溶性物質の融解及び融合を誘発するステップと、
（ｄ）融合していない、及び融合した粉体の表面上に粉体の層を広げ、続いて、ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）を行うステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）を必要なだけ繰り返して、固形医薬品投与形態を作り上げるステップと、
（ｆ）固形医薬品投与形態を粉体ベッドから分離するステップ。
【００１９】
いくつかの場合、上述のプロセスの速度は、構築チャンバ、粉体ベッド又は粉体供給を、適切な方法で粉体ベッドを崩壊させることなく、予備加熱することによって改善することができる。粉体は、可溶性物質の融点又はガラス転移温度を２−５０℃下回る温度であって、粉体ベッドが好ましい流動特性をいまだ維持している温度まで温めてよい。従って、本発明はまた、上述の固形医薬品投与形態の製造のためのプロセスに向けられており、そこでは、ステップ（ａ）及び（ｄ）において、粉体を広げる前又は後に予備加熱が適用される。
固形医薬品剤形の形状は、エネルギー吸収物質又は可溶性物質のいずれかを粉体ベッドにジェット印刷する面積をコントロールすることによって容易に決定することができる。最初のケースにおいて照射を行うと、エネルギー吸収物質が加熱され、エネルギー吸収物質の周囲の可溶性物質の融解及び融合を招き、それによって融合した三次元ネットワーク層を形成する。第二のケースでは、照射により可溶性物質が直接加熱され、可溶性物質の融解及び融合を招き、それによって融合した三次元ネットワーク層を形成する。
【００２０】
任意の所望の形状、例えば、長方形、正方形、十字形、円形、リング（ドーナツ）又は楕円を、前記プロセスを動作させることによって達成することができる。様々な形状の薬剤を含有する層を組み合せることによって、任意の三次元の形状の固形医薬品投与形態を簡単に得ることができる。従来の錠剤生成に比較して、本発明のプロセスは、固形医薬品投与形態の形状について幅広い柔軟性を提供する。有利なことに、固形医薬品投与形態の形状は様々な特定の要求に簡単に適応することができ、加えて、例えば、固形粉体が充填されたカプセルのような、従来の錠剤製造プロセスでは入手できなかった新しい形状を可能とする。
【００２１】
本発明のプロセスは異なる用量及び／又は異なる有効成分を伴う固形医薬品投与形態を柔軟なやり方で提供することができる。例えば、異なる用量だが同じ有効成分の固形医薬品投与形態を、相互に接着するＡＰＩ含有層の数を単純にコントロールすることで製造することができる。同じ有効成分を含むが、例えば、有効成分の一部が即時放出性で放出され、その他の部分が徐放性で放出される投与形態のような異なる放出特性を有する固形医薬品投与形態について、即時放出特性を有する有効成分含有層と徐放特性を有する有効成分含有層を組み合せることによって製造することができる。同様に、異なる有効成分を伴う固形医薬品投与形態が、異なる有効成分を含む層を連続的に作ることによって提供することができ、ここで異なる有効成分は、有効成分含有層の中に混合物として存在する、及び／又は、異なる有効成分は異なる有効成分含有層に存在する。有効成分が互いに互換性がない場合は、後者が好ましい。
【００２２】
プロセス中で用いられる照射源は、赤外線エネルギー（ＩＲ）、近赤外線エネルギー（ＮＩＲ）、可視光（ＶＩＳ）、紫外光（ＵＶ）、マイクロ波又はＸ線であってよい。赤外線エネルギーが好ましい。プロセス中で用いられる照射源は拡散（例えば、ランプ、ガス放電管）又は集中（例えば、レーザー）であってよい。従って、本発明は更に、照射が、赤外線エネルギー（ＩＲ）、近赤外線エネルギー（ＮＩＲ）、可視光（ＶＩＳ）、紫外光（ＵＶ）、マイクロ波又はＸ線で特徴づけられるプロセスに向けられ、赤外線エネルギー（ＩＲ）が好ましい。
上述の有効成分及び可溶性物質の他に、本発明のプロセスで用いられる粉体は、例えば有効成分の放出特性及び固形医薬品投与形態の貯蔵安定性のような、それらに求められる要望を満たす固形医薬品投与形態を製造するために必要であろう更なる物質を含んでもよい。そのような物質としては、不活性物質又は追加的な機能性物質が挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「不活性物質」は、プロセスが進行するに際して達成される温度より十分上の融点又はガラス転移温度を有するため、本発明のプロセスを行っている間不活性物質の形状が維持される任意の物質をいう。本発明のプロセスで用いられる場合、不活性物質は、可溶性物質が融解及び融合するにあたり固形医薬品剤形に構造、又は改善された粉体流動性、改善された固形医薬品適用形態の崩壊性又は溶解性のような、その他の有用な特性を与える。本発明のプロセスで用いられうる不活性物質の例としては、シリカ、ケイ酸塩鉱物、糖、デンプン、炭酸カルシウム、セルロース誘導体がある。
本明細書で用いられる場合、「追加的な機能性物質」は、例えば、有効成分の放出プロファイルをコントロールすることのように、固形医薬品剤形において実施される所望の機能を提供する任意の物質を指す。例えば、拡散バリアとして作用しうる疎水性物質によって、濡れを低減することによって、又は崩壊を遅らせることによって、放出プロファイルを遅らせることが可能である。追加的な機能性物質の別の例としては、ＡＰＩを含有する核の周囲の機能性コーティング（例えば、腸溶性、味覚マスキング、防湿、防酸素）を提供する物質がある。このコーティングは、古典的なカプセル（二つの部分から成り、このため切れ目を含むもの）よりも保護的であってよい。
原則、１つの広げるステップで作られた粉体ベッド及び／又は個々の粉体層は、可溶性物質とその他の物質の均質な又は非均質な混合物であり、照射を受けて、可溶性物質がその他の物質に接着剤のように作用する。
【００２４】
固形医薬品剤形の構造は、ボクセルで区切ることができる。本明細書で用いられる場合、「ボクセル」は、最も小さい定義された体積要素であって、該プロセス、特にジェット印刷ステップ及び照射ステップによって、三次元空間の通常のグリッドにおいて修正することができるものを指す。本明細書で用いられる場合、「ボクセル」は、他のボクセルと組み合わせて、三次元構造の部分である中間要素を定義する、個別の要素を指すことができる。特定のボクセルは、選ばれた形状の幾何学的な点、例えば、角、中心等、のｘ、ｙ、及びｚ座標によって識別されてもよい。
最先端のプロセスでは、構造に所属する全てのボクセルは完全にプロセス中で融解し、最終構造の均一な外観、密着性及び物理的安定性を可能とする。生物製剤の観点から、完全な圧縮構造（例えば、密着性及び孔のない構造）は固形医薬品剤形にとって好ましくない。これは、固形医薬品剤形が崩壊し、有効成分が溶解することを損なうからである。通常の医薬品プロセスにおいては、この問題は、多孔性物質の生成、例えば造粒又は錠剤化、によって解決される。しかしながら、そのような技術は３Ｄ印刷プロセスには適用することができず、固形医薬品剤形の製造のためのそのようなプロセスを用いるための障害となり続けている。
【００２５】
有利なことに、本発明のプロセスは、この問題に対応することが可能であり、有効成分の適切な溶解又は崩壊のような要請に応える固形医薬品剤形を提供することができる。それは、本発明のプロセスが、溶解性、膨張及び機械的安定性の観点からの異なる特性についてよく定義されたボクセルの正確な生成を可能とすることに基づいている。
本発明のプロセスは、特定の構造を有する固形医薬品剤形の製造を、それにより、有効成分のバイオアベイラビリティーをコントロールすることを可能とする。アモルファス又は結晶状態、又は有効成分の吸着／吸収は、そのバイオアベイラビリティに大きく影響することが知られている。例えば、可溶化された有効成分（例えば、有機溶媒とともに）は、所望の方法で有効成分と相互作用する適切な不活性又は可溶性粒子を含む粉体ベースの上にジェット印刷することができ、それにより、例えば溶媒／分散剤が蒸発中に結晶化することを防ぐ。
本発明は、図で例示される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、前記プロセスの広げるステップ（ａ）を表している。マウンティングプレート（１）の上に、粉体貯蔵器（３ａ）によって提供される粉体が、ドクターブレード（４）を矢印で示す方向に動かすことによって広げられ、粉体層を達成する。既に広げられている粉体層の一部は、（３）によって示されている。粉体を既に存在する粉体層の上に広げることを必要なだけ頻繁に繰り返すことによって、粉体ベッド（２）が作られる。
【図２】図２は、ステップ（ｂ）によってマウンティングプレートの上に形成された粉体ベッド（２）を示す。
【図３】図３はプロセスのステップ（ｂ）に従ったジェット印刷を示す。多数物質ジェット（ＭＭＪ）（７）はｘ及び／又はｙ軸に沿って動かされ、それにより流体（６）（細かい液滴状にある）を粉体ベッド（２）の上にジェット印刷する。そのようなジェット印刷は、互いに隣接するボクセルによって作られた流体に浸った粉体（５）を結果として与える。流体の液滴の異なる色によって示されているように、プロセスによっては、１以上の流体をＭＭＪ（７）によってジェット印刷することができる。
【図４】図４はステップ（ｃ）に従った照射を表す。照射源（ＳＥＲ）（１１）はｘ及び／又はｙ軸に沿って、流体に浸った粉体（５）の上を動かされる。ＳＥＲによる照射（１０）の後、流体に浸った粉体中に存在する可溶性物質は融合し、それにより、融合粉体の層（９）を作る。
【図５】図５は、図３のジェット印刷ステップを表し、そこでは、その上に粉体層が広げられた図４で表される中間生成物が用いられる。図３と対照的に、流体は連続した領域にはジェット印刷されず、互いに区切られた粉体の輪郭がはっきりした領域にジェット印刷され、流体に浸った粉体ボクセルの層（８）及び流体のない粉体ボクセル（８ａ）が作られる。
【図６】図６は、図４のような照射を表し、ここでは、図５に示される中間生成物が照射される。ＳＥＲによる照射（１０）後、流体に浸った粉体ボクセル（８）中に存在する可溶性物質は融合し、それにより、隣接した融合していない粉体ボクセルとともに融合した粉体ボクセル（１２）を作る。融合した粉体ボクセル（１２）は、融合した粉体の層（９）ともまた融合し、それにより、機械的に安定な三次元構造を形成する。  固形医薬品剤形の所望の構造によって、更なる層を追加することが可能であり、それは、完全に融合した粉体層（９）又は融合した（１２）、融合していない（１２ａ）、又は部分的に融合した（１３）粉体ボクセルを含む層であってよい。ボクセルはその三次元構造、例えば、それらの形状、及びサイズにおいて、例えば、流体組成物の適用及びジェット印刷の正確なコントロール（例えば、流体の量、流体の液滴のサイズ又は流体の液滴の配置）によって、及びそれらの個々の層における分布（引き続き行われるステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）によって作られる）及び／又は固形医薬品剤形の三次元ネットワークにおいて、広く異なっていることが可能である。  一部のボクセルのみが融解し、密集化した多孔性構造を作ることができる。融解したボクセルが、変形又は摩擦摩耗なしに固形医薬品剤形の充填、取扱い、輸送に適した構造の密集性を保証するのに対し、融解していないボクセルは、流体が構造に浸透するための細孔及び流路を作り、溶解のためのより広い表面を作ることによって、流体（例えば、胃、腸、水）との接触により崩壊することを支持する。  そのような構造の例が図６Ｂに表されており、それは、未固化粉体ボクセルと融合粉体ボクセルのハイブリッドである。融合した（固化した）ボクセル（９）が機械的な安定性を粉体に与える一方で、融合していない粉体ボクセル（１２ａ）は自由に溶解することができる。  図６Ａは、この原則の別の実施形態を表す。この実施形態において、融合していない粉体ボクセル（１２ａ）は融合したボクセル（１２）に取り囲まれ、融合していない粉体ボクセルの包み込みと機械的な安定性を提供する。この場合、固形医薬品剤形の外側の層のみが緻密化する一方、核はバラの粉体からなるままであり、それにより、粉体で満たされたカプセルに類似のものを作っている。  図６Ｃは、別の原則の実施形態を表している。この場合、構造の全てのボクセルは同様に扱われ、それによって巨視的には均一であろうが、微視的にはいくらか不均一な構造を作る。これは、ボクセル温度を、粉体の融点又はガラス転移温度に近い温度になるよう所与のボクセルのエネルギーへの曝露を微調整すること、例えば、部分的な融解が誘発されるように、適切な量の適用エネルギー又は適用エネルギー吸収剤を選択することによって、達成することができる。これにより、融解していない微粒子を微視的な欠陥としてそれ以外の連続的な構造の中に含む、連続的に融解し、緻密化した層が得られるであろう。  より堅牢なプロセスが、異なる融点又はガラス転移温度を有する２以上の成分を事前に混合することによって達成される。この場合、ボクセルの温度を微調整する必要はないが、１つの成分が融解する一方別の成分が融解しない微粒子のままであるようにコントロールし、再び、崩壊及び溶解に有益な微視的欠陥を作る。  本発明のプロセスは、固形医薬品剤形を構成する物質が互いにどのように適用されるかに応じて高度な柔軟性を提供する。実際、該物質は、広げるステップで導入される粉体の一部として、又は粉体にジェット印刷される流体の一部としてのいずれかとして適用することができる。これに続く本発明の有利な実施形態の実施例において、物質が異なる方法で適用されるものが例示される。
【図７】図７Ａは、該プロセスの実施形態を表しており、ここではステップ（ａ）で用いられる粉体が有効成分（１５）、不活性物質（１６）及び可溶性物質（１７）を含み、ステップ（ｂ）で用いられる流体がエネルギー吸収物質（１４）を含む。図７Ｂは、図７Ａにおけるプロセスと同じ実施形態を表しており、ここでは粉体は不活性物質（１６）を含まない。
【図８】図８Ａ及びＢは、該プロセスの実施形態を表しており、ここでは、ステップ（ａ）で用いられる粉体は、有効成分（１５）及び不活性物質（１６）を含む。図８Ａは、該プロセスの実施形態を表しており、ここではエネルギー吸収物質（１４）及び可溶性物質（１７）が別々の流体中に存在し、並行的にジェット印刷される一方、図８Ｂが示す実施形態では、吸収物質（１４）及び可溶性物質（１７）が１つの流体中に存在し、ジェット印刷される。
【図９】図９は該プロセスの実施形態を表しており、ここではステップ（ａ）で用いられる粉体が、不活性物質（１６）及び可溶性物質（１７）を含み、流体がエネルギー吸収物質（１４）を含み、有効成分を含む流体が並行的にジェット印刷される。この実施形態は、高い精度が求められる場合（例えば、高度に強力な有効成分が用いられる場合）特に適しており、（アモルファス）有効成分を多孔性物質（たとえなメソポーラスシリカ）に含侵させるためにまた有用であろう。エネルギー吸収物質及び有効成分はまた同じ流体に含有されてもよい。
【図１０】図１０ＡからＤは該プロセスの実施形態に向けられており、ここではステップ（ａ）で用いられる粉体は、不活性物質（１６）を含み、可溶性物質（１７）は含まれない。その代わりに可溶性物質（１７）は有効成分（１５）及びエネルギー吸収物質（１４）とともに、１つの流体中、あるいは異なる流体中で別々の流路を通じて並行的に、ジェット印刷される。この実施形態は、その場での固形分散体の形成（融解によるか、又は噴霧乾燥に似たプロセスにおけるポリマーとＡＰＩの共沈によるか）を溶融造粒／薬剤生成品製造と組み合わせている。  図１０Ａは、該プロセスの実施形態を表しており、ここではエネルギー吸収物質（１４）、有効成分（１５）及び可溶性物質（１７）が別々の流体中に存在し、並行的にジェット印刷される。  図１０Ｂは、該プロセスの実施形態を表しており、ここではエネルギー吸収物質（１４）、有効成分（１５）が１つの流体中に存在し、可溶性物質（１７）が別の流体中に存在して、両方の流体が並行的にジェット印刷される。  図１０Ｃは、該プロセスの実施形態を表しており、ここではエネルギー吸収物質（１４）、有効成分（１５）及び可溶性物質（１７）が１つの流体中に存在し、ジェット印刷される。  図１０Ｄは、該プロセスの実施形態を表しており、ここでは可溶性物質（１７）及び有効成分（１５）が１つの流体中に存在し、エネルギー吸収物質が別の流体中に存在して、両方の流体が並行的にジェット印刷される。
【図１１】図１１ＡからＤは、エネルギー吸収物質を用いない該プロセスの実施形態を表している。そのような実施形態では、融合が可溶性物質がジェット印刷された箇所のみで起こる。  図１１Ａは該プロセスの実施形態を表しており、ここでは、ステップ（ａ）で用いられる粉体が有効成分（１５）及び不活性物質（１６）を含み、ステップ（ｂ）で用いられる流体が可溶性物質（１７）を含む。  図１１Ｂは該プロセスの実施形態を表しており、ここでは、ステップ（ａ）で用いられる粉体が有効成分（１５）を含み、ステップ（ｂ）で用いられる流体が可溶性物質（１７）を含む。  図１１Ｃは該プロセスの実施形態を表しており、ここでは、ステップ（ａ）で用いられる粉体が、不活性物質（１６）を含み、可溶性物質（１７）を含む流体と有効成分（１５）を含む流体が、並行的にジェット印刷される。  図１１Ｄは該プロセスの実施形態を表しており、ここでは、ステップ（ａ）で用いられる粉体が不活性物質（１６）を含み、可溶性物質（１７）及び有効成分（１５）を含む流体が、ジェット印刷される。
【図１２】図１２は該プロセスの実施形態を表しており、ここでは追加的な機能性物質（１８）が用いられる。そのような実施形態において、ステップ（ａ）で用いられる粉体は有効成分（１５）、不活性物質（１６）及び可溶性物質（１７）を含み、エネルギー吸収物質（１４）又は追加的な機能性物質（１８）のいずれかを含む別の流体が並行的にジェット印刷される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図６Ａ．Ｂ．Ｃ】
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【図７Ａ．Ｂ】
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【図８Ａ．Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ．Ｂ．Ｃ．Ｄ】
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【図１１Ａ．Ｂ．Ｃ．Ｄ】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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