(57)【要約】  本発明は、ピラゾールカルボン酸およびその誘導体の製造に有用なヒドラジニル化合物の製造、ならびに農薬または医薬化合物を製造するためのプロセスに関する。本発明はまた、ヒドラニジル化合物およびその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2019524765.tif 000018
による化合物を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）
2019524765.tif 000019
の化合物を、
式（ＩＩＩ）
2019524765.tif 000020
の化合物と反応させるステップか、
（式中、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１個、２個もしくは３個のハロゲン原子、またはＣＦ３基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されており、好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、より好ましくは任意選択的に置換されているメチル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されているか、またはＲ３は、窒素保護基であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールならびにヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、４、５または６員の任意選択的に置換されたシクロアルキル（これは任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｘはハロゲン原子であり、好ましくはＸはＦ、ＢｒまたはＣｌである）；
または前記式（ＩＩＩ）の化合物の対応する無水物（ＩＩＩａ）と反応させるステップを含む、プロセス。
【請求項２】
式（ＩＩ）
2019524765.tif 000021
による化合物を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物
2019524765.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を有しており、
Ｙは、Ｓ、ＯおよびＮＲ７からなる群から選択され、ここで、ＯおよびＮＲ７が好ましく、
Ｒ７およびＲ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、
または、Ｙ＝ＮＲ６である場合、Ｒ６は、Ｒ７および２つのラジカルが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１個、２個または３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロ環ラジカルである）を反応させるステップを含む、プロセス。
【請求項３】
Ｒ１はメチルまたはエチル、好ましくはメチルであり、これは少なくとも１個のフッ素原子で置換されている、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦ２ＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくは任意選択的に置換されているメチル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ４は水素原子であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ３はメチル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
式（ＶＩ）
2019524765.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記と同様の意味を有しており、Ｒ８は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（式中、Ｒ’は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、ただしＣ（Ｏ）ＮＲ’２中でＲ’は両方とも、同一でも異なっていてもよい）
の化合物を製造するためのプロセスであって、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセスのうちの少なくとも１つを実施するステップを含む、プロセス。
【請求項９】
前記プロセスは、
（ａ）好ましくはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４およびＨＦからなる群から選択される、酸性化合物を前記式（Ｉ）の化合物に添加して、式（ＶＩＩ）
2019524765.tif 000024
の化合物を得るステップ
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を、少なくとも１つの酸化剤と、好ましくは塩基存在下で少なくとも１つの酸化剤と反応させるステップ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８およびＲ２は、上記と同様の意味を有する）
のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの酸化剤は、ハロゲン、ハロゲンのオキシ酸およびその塩、過酸化物、分子状酸素および分子状オゾン、からなる群から選択され、ここで、ハロゲンおよび次亜ハロゲン酸塩の水溶液が好ましく、次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜臭素酸ナトリウムが特に好ましい、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を有する、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を有する、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
農薬もしくは医薬化合物またはそれらの中間体を製造するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１４】
農薬もしくは医薬化合物またはそれらの中間体を製造するためのプロセスであって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセスのうちの少なくとも１つを実施するステップを含む、プロセス。
【請求項１５】
前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物
2019524765.tif 000025
（式中、Ｒ２〜Ｒ５および（ＩＶ）は、請求項１〜１４のいずれか一項で定義されており、Ｍは金属イオンである）を反応させることによって得られる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、欧州特許出願第１６１８２３１０．９号および同第１７１６５０４６．８号に対する優先権を主張するものであり、本出願の全内容はあらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ピラゾールカルボン酸およびその誘導体の製造に有用なヒドラジニル化合物の製造、ヒドラジニル化合物、その使用ならびに農薬および医薬化合物を製造するためのプロセスに関する。
【０００３】
３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸およびエステルは、農薬および医薬活性成分の合成における有用中間体である。このようなピラゾールビルディングブロックを含有する農薬活性成分は例えば、例えば、国際公開第２００６０１５８６６号パンフレットに記載されているような、２’−［１，１’−ビシクロプロパ−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサニリド（セダキサン）、例えば、国際公開第２００６０８７３４３号パンフレットに記載されているような、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（フルキサピロキサド）、例えば、国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットに記載されているような、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（ビキサフェン）、例えば、国際公開第２００４０３５５８９号パンフレットに記載されているような、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（イソピラザム）、例えば、国際公開第０７０４８５５６号パンフレットに記載されているような、（ＲＳ）−Ｎ−［９−（ジクロロメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタリン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ベンゾビンジフルピル）である。一般に、それらのエステルの加水分解によって得られることが多い、３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸は、例えば３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸ハロゲン化物への変換後に、カルボキサミドに変換される。カルボキサミドがエステルまたは酸から直接生成される、他の変換もまた、国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレットおよび同第２００７／０３１３２３号パンフレットなどに、記載されている。全ての前述の引用特許出願は、あらゆる目的のために本明細書よって援用される。
【０００４】
欧州特許第２２４７５７７Ｂ１号明細書は、２−（アミノメチリデン）−３−オキソ酪酸エステルから出発する３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸エステルの位置選択的製造を記載している。
【０００５】
本発明の目的は、ピラゾールカルボン酸および誘導体の製造に有用なヒドラジニル化合物を提供することと、ピラゾールカルボン酸および誘導体の製造に有用なヒドラジニル化合物を製造するためのプロセス、農薬もしくは医薬化合物またはそれらの中間体を製造するためのヒドラジニル化合物の使用、ならびに農薬もしくは医薬化合物またそれらの中間体を製造するためのプロセスを提供することである。これらおよびその他の目的は、本明細書および本特許請求の範囲において概説されるように本発明によって達成される。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
2019524765.tif 000002
による化合物を製造するためのプロセスに関する。
【０００７】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
2019524765.tif 000003
による化合物を製造するためのプロセスに関する。
【０００８】
本発明はさらに、式（ＶＩ）
2019524765.tif 000004
による化合物を製造するためのプロセスであって、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスのうちの少なくとも１つを実施するステップを含む、プロセスに関する。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、農薬もしくは医薬化合物またはそれらの中間体を製造するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つの使用、ならびに農薬もしくは医薬化合物またはそれらの中間体を製造するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の製造プロセスのうちの少なくとも１つを行うステップを含む、プロセスである。
【００１０】
本発明において、単数形での呼称は複数形を含むことが意図され；例えば、「溶媒（ａ  ｓｏｌｖｅｎｔ）」は、「２種以上の溶媒」または「複数の溶媒」も意味することが意図される。
【００１１】
本発明の文脈では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」の意味を含むことが意図される。
【００１２】
二重結合が特定のＥ／Ｚ幾何学で描写される場合、これは、他の幾何形態のみならず、その混合物をまた意味することが意図される。
【００１３】
本発明の第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
2019524765.tif 000005
による化合物を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）
2019524765.tif 000006
の化合物を
式（ＩＩＩ）
2019524765.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１個、２個もしくは３個のハロゲン原子、またはＣＦ３基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されているか、またはＲ３は、窒素保護基であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールならびにヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、４、５または６員シクロアルキル（これは任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｘはハロゲン原子であり、好ましくはＸはＦ、ＢｒまたはＣｌである）の化合物と反応させるステップか；
または式（ＩＩＩ）の化合物のそれぞれの無水物（ＩＩＩａ）と反応させるステップを含む、プロセスに関する。
【００１４】
本発明の目的のためには、定義Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、またはこれらの部分範囲、例えばＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ８アルキル基などは、アルキル基について本明細書で定義される最大範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルの意味を含む。多くの場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基から選択される最も好ましい残基である。
【００１５】
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１個、２個もしくは３個のハロゲン原子、またはＣＦ３基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。好ましくは、Ｒ１は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているメチルである。別の好ましい実施形態では、Ｒ１はまた、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているエチルであってもよい。より好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦ２ＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択される。ＣＦ２ＨおよびＣＦ３は、最も好ましいＲ１基である。
【００１６】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々は、任意選択的に置換されている。
【００１７】
用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、本発明で使用する場合、３〜１０個または３〜８個の炭素原子、とりわけ３〜６個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。単環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが挙げられる。二環式基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。三環式基の例は、アダマンチルおよびホモアダマンチルである。シクロアルキル基は、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する。
【００１８】
本発明の文脈では、アリールは、特に定義しない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個、２個以上のヘテロ原子を含有してもよく、かつＲ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２［式中、Ｒ’およびＸ’は、上記で定義したとおりである］からなる群から選択されるさらなる基で任意選択的に置換されていてもよい芳香族炭化水素基を意味する。
【００１９】
一態様では、用語「アリール」は、Ｃ５〜Ｃ１８アリールである。用語「Ｃ５〜Ｃ１８アリール」は、５〜１８個の骨格原子を有するアリール基であって、炭素原子がヘテロ原子で置き換えられていてもよく、このようにして「ヘテロアリール」を形成するアリール基について本明細書で定義される最大範囲を意味する。具体的には、この定義は、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルの意味を含む。
【００２０】
本発明の文脈では、アリールアルキル（「アラルキル」と短縮される）は、特に定義しない限り、アリール基で置換されているアルキル基を意味し、これは、Ｃ１〜８アルキレン鎖を有してもよく、ならびにアリール骨格またはアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で、ならびに任意選択的に、Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２［式中、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含有し得るＲ’、ならびにＸ’は、上記で定義したとおりである］からなる群から選択されるさらなる基で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｃ７〜Ｃ１９アラルキルについての定義は、骨格に合計で７〜１９個の原子およびアルキレン鎖を有するアリールアルキル基について本明細書で定義される最大範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を含む。
【００２２】
本発明の文脈では、アルキルアリール（「アルカリル」と短縮される）は、特に定義しない限り、１つ以上のアルキル基で置換されているか、またはＣ１〜Ｃ８アルカンジイル鎖を有してもよく、ならびにアリール骨格、１つ以上のアルキル基またはアルカンジイル鎖において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で、ならびに任意選択的に、Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２［式中、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含有し得るＲ’、ならびにＸ’は、上記で定義したとおりである］からなる群から選択されるさらなる基で置換されていてもよいアリール基を意味する。
【００２３】
Ｃ７〜Ｃ１９アルキルアリールについての定義は、骨格に合計で７〜１９個の原子およびアルキル鎖またはアルカンジイル鎖を有するアルキルアリール基について本明細書で定義される最大範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、トリル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルの意味を含む。
【００２４】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、炭素鎖および少なくとも１つの二重結合を含む基を意味する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルである。
【００２５】
本発明によれば、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基は任意選択的に置換されている。本実施形態では、上記基は、−Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ−Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＣＯＮＲ’２［式中、Ｒ’は、独立して選択され、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
本発明によれば、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されているか、またはＲ３は、窒素保護基である。最も好ましくは、Ｒ３は、メチル基である。別の態様では、Ｒ３は、シクロアルキル基またはアリール基であり、その全てが任意選択的に置換されていてもよい。シクロアルキル基またはアリール基は、−ＣＨ２−基または−ＣＨ２−ＣＨ２基などのアルキルジイル架橋を介して窒素に結合していてもよい。
【００２７】
用語「窒素保護基」は、本発明の製造方法における反応の各々によって開裂せず、他の化学的方法（例えば、有機合成化学において一般的使用されるような水素化分解、加水分解、電気分解、光分解などの化学的方法）によってＮ−Ｈへと開裂される基を意味することを意図する。このような保護基は、アミノ保護基として知られている、一般的に既知の、またはさらには周知の保護基から選択することができる。例としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ）などの合成化学参照書籍に従って当業者に一般的に知られている、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などのアルキルカルバメートに基づく保護基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールアルキルカルバメートに基づく保護基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）基などのアリールスルホンアミドに基づく保護基、カルボキシアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド（ＴＦＡ）などのアミドに基づく保護基、が挙げられる。
【００２８】
本発明によれば、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、４、５または６員シクロアルキル（これは任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。好ましい一態様では、Ｒ４は水素原子であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が、任意選択的に置換されている。より好ましくは、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアリール基、より好ましくはフェニル基である。Ｒ４がフェニル基である場合、かつフェニル基が置換されている場合、フェニル基は最も好ましくはＮＲ’２基またはＯＲ’基で置換されている。
【００２９】
本発明によれば、Ｘはハロゲン原子であり、好ましくはＸはＦ、ＢｒまたはＣｌである。好ましい一態様では、（ＩＩＩ）のＸはＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり、Ｒ１はＣＦ２ＨまたはＣＦ３である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の製造プロセスにおいて、化合物（ＩＩＩ）はまた、（Ｒ１−Ｏ−）２ＣＯなどの式（ＩＩＩａ）の対応する無水物で置き換えることができる。例えば、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｆは、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＦ３で置き換えることができ、ＣＦ２ＨＣ（Ｏ）Ｆは、Ｆ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−ＣＦ２Ｈで置き換えることができる。式（ＩＩＩ）の化合物を適用することが好ましく、その実施形態は以下にさらに詳細に説明される。
【００３１】
一態様では、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の反応は、塩基の存在下で実施される。この目的のための好適な塩基は、有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミンもしくはエチルジシクロヘキシルアミンなどの、上述の非環式第三級アミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ピリジン、コリジン、ルチジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンなどの、上述の環式第三級アミン、またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）もしくはジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）などの、二環式アミンである。トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、トリメチルアミンが特に好ましい。無機化合物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムもしくは酸化マグネシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、炭酸リチウムもしくは炭酸カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムなどの、アルカリ金属重炭酸塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、またはリチウムアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミドなどの、アルカリ金属アミドもまた、塩基として好適である。好適な塩基はまた、アルコレートである。
【００３２】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
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による化合物を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＶ）と式（Ｖ）
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（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を有しており、
Ｙは、Ｓ、ＯおよびＮＲ７からなる群から選択され、ここで、ＯおよびＮＲ７が好ましく、
Ｒ７およびＲ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、
または、Ｙ＝ＮＲ６である場合、Ｒ６は、Ｒ７および２つのラジカルが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１個、２個または３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロ環ラジカルである。特定の一態様では、ＹはＳであり、ここで、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。別の特定の態様では、ＹはＯであり、ここで、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一般に、特に−ＮＲ６Ｒ７基の定義に関連して、用語「５〜１０員ヘテロ環ラジカル」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合している、窒素原子に加えて、環員としてＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるさらなる１個、２個または３個のヘテロ原子を有してもよい、そして非置換であるかまたは１個、２個または３個の置換基を有してもよい、５、６、７、８、９もしくは１０環員を有する窒素単環式または二環式基を意味する。置換基は、それらがヘテロ環ラジカルの炭素原子に結合しているという条件で、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から好ましくは選択され、それらがヘテロ環ラジカルのさらなる窒素原子に結合しているという条件で、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から好ましくは選択される。５〜１０員ヘテロ環ラジカルの例は、ピロール−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリン−１−イル、３−メチルイミダゾリン−１−イル、３−エチルイミダゾリン−１−イル、３−プロピルイミダゾリン−１−イル、３−（１−メチルエチル）イミダゾリン−１−イル、３−ブチルイミダゾリン−１−イル、３−（１，１−ジメチルエチル）イミダゾリン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、２−メチルピラゾリジン−１−イル、２−エチルピラゾリジン−１−イル、２−プロピルピラゾリジン−１−イル、２−（１−メチルエチル）ピラゾリジン−１−イル、２−ブチルピラゾリジン−１−イル、２−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チアモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル、４−ブチルピペラジン−１−イル、４−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル、インドール−１−イル、インドリン−１−イル、イソインドール−１−イル、イソインドリン−１−イル、インダゾール−１−イル、インダゾリン−１−イル、２−メチルインダゾリン−１−イル、インダゾリン−２−イルおよび１−メチルインダゾリン−１−イルであり、上述のヘテロ環基は、非置換であるか、または環炭素原子の１個、２個または３個は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される置換基を持っている。好ましいヘテロ環ラジカルは、任意選択的に置換されたピペリジニルおよび任意選択的に置換されたモルホリニルである。本化合物（ＩＩ）の製造プロセスは、特に化合物（Ｉ）を製造するためのプロセスと組み合わせた場合、（ＩＩ）を製造するためのプロセスで一般的に放出されるＲ６ＹＨの化合物を効率的に回収することを可能にするという利点を有する。これは、ＹがＮＲ７であり、トリエチルアミンなどのさらなる窒素塩基をさらなるプロセスステップ（これは後のプロセスステップで分離および／または回収が困難な混合物を与えるであろう）で使用する場合に特に有利である。好ましくは、ＹがＯである場合、次いでＲ６はメチルまたはエチルである。好ましくは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７はメチルまたはエチルである）
の化合物を反応させるステップを含むプロセスに関する。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、カルボン酸ハロゲン化物であることが知られている。式（ＩＩＩ）の下に入る多くの化合物が、十分に確立され、かつ、市販されている。ジフルオロアセチルフルオリドの製造は、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される欧州特許第６９４５２３号明細書および米国特許第５９０５１６９号明細書に開示されている。ジフルオロクロロアセチルクロリドの製造は、トリフルオロアセチルクロリドの製造と同様に、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、米国特許第５５４５２９８号明細書または同第５５６９７８２号明細書に開示されている。式（Ｖ）の化合物は、文献で知られており、例えば、ＹがＯであり、Ｒ６がＥｔであり、Ｒ２がＣＦ３である場合、（Ｖ）は、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）であり、その製造は、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される、国際公開第２０１００００８７１号（ＥＴＦＢＯ）パンフレット、またはＴｉｅｔｚｅ，Ｌ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，６９，２３８−２４４；１９９０（４−エトキシ−１，１，１−トリクロロ−３−ブテン−２−オン  ＥＴＣＢＯ，Ｒ２がＣＣｌ３である場合）から、当業者に公知である。（Ｙ）中のＹがＮＲ７である場合、（Ｖ）は、例えば、ＹがＯである場合それぞれの化合物ＮＨＲ６Ｒ７を添加することによって（Ｖ）から得ることができる。
【００３４】
一態様では、（ＩＩ）は、特に（ＩＶ）中のＲ３、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が任意選択的に置換されているフェニルである場合に、式（ＩＸ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させることにより得られる。式（ＩＸ）中のＭは金属イオン、例えばアルカリまたはアルカリ土類カチオンである。金属イオンの価数に応じて、式（ＩＸ）の１つ以上の有機残基が存在する。Ｍはアルカリ金属カチオンであることが多く、好ましくはナトリウムである。
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【００３５】
式（ＩＸ）の化合物は、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下でギ酸メチルとアセトンとを反応させることにより得ることができる。（ＩＸ）はまた、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下で酢酸エチルエステル（Ｒ２がＣＨ３である場合）をアセトンと反応させることにより得ることができる。（ＩＩ）を得るためのこの方法は、本発明のプロセスのいずれかと組み合わせることができる。
【００３６】
（Ｖ）の製造はまた、ＹがＮＲ７である場合、中国特許第１０１２６００６２号明細書、特開２００６−２９８８７３号公報または米国特許出願公開２０１００３１７６５５号明細書から知られており、これらの全ては、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。式（ＩＶ）の化合物は、例えば文献（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９６８），４（６），９８６−９２）に記載されており、市販のヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＨＲ３をカルボニル化合物Ｒ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）と反応させることにより得ることができる。
【００３７】
本発明はさらに、式（ＶＩ）
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（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記と同様の意味を有しており、Ｒ８は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（式中、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、ただしＣ（Ｏ）ＮＲ’２中のＲ’は両方とも、同一でも異なっていてもよい）
の化合物を製造するためのプロセスであって、上述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスのうちの少なくとも１つを実施するステップを含む、プロセスに関する。
【００３８】
特定の一実施形態では、（ＶＩ）を製造するためのプロセスは、
（ａ）好ましくはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４およびＨＦからなる群から選択される、酸性化合物を式（Ｉ）の化合物に添加して、式（ＶＩＩ）
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の化合物を得るステップ
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を、少なくとも１つの酸化剤と、好ましくは少なくとも１つの塩基存在下で少なくとも１つの酸化剤と反応させるステップ（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８およびＲ２は、上記と同様の意味を有する）のうちの少なくとも１つをさらに含む。
【００３９】
ステップ（ｂ）において、少なくとも１つの酸化剤は、好ましくは、ハロゲン、ハロゲンのオキシ酸およびその塩、過酸化物、分子状酸素および分子状オゾン、からなる群から選択され、ここで、ハロゲンおよび次亜ハロゲン酸塩の水溶液がより好ましく、次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜臭素酸ナトリウムが特に好ましい。
【００４０】
ステップｂ）において少なくとも１つの塩基が存在する場合、少なくとも１つの塩基は、好ましくは水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、酸化物、アミドまたは水素化物などのアルカリ土類またはアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウム、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムアミド、ナトリウムアミドまたはカリウムアミドからなる群から選択される。ステップｂ）において少なくとも１つの塩基が存在する場合、一般に、１つの対アニオンＭ＋またはＭ２＋を有するカルボン酸塩化合物（ＶＩＩＩ）が形成され、この場合１つのＭ２＋あたり２つのカルボン酸塩が存在し、ここでＭはアルカリ土類またはアルカリ金属カチオンである。
2019524765.tif 000013
【００４１】
カルボン酸塩化合物（ＶＩＩＩ）は、鉱酸、好ましくはＨＣｌなどの好適な酸との反応によって式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。
【００４２】
本発明はさらに、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を有する）の化合物、および式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を有する）の化合物に関する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の好ましい実施態様は、式（ＩＩ）および（Ｉ）の化合物にとっての好ましい実施形態である。
【００４３】
本発明の別の態様は、農薬もしくは医薬化合物またはそれらの中間体を製造するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つの使用である。
【００４４】
本発明はまた、農薬もしくは医薬化合物またはそれらの中間体を製造するためのプロセスであって、上記および請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセスのうちの少なくとも１つを含む、プロセスに関する。プロセスは、（ＶＩＩ）をその対応する酸塩化物に変換し、生成した酸塩化物をアニリンと反応させて農薬活性カルボキサミド化合物を生成するさらなるステップを含むことが多い。このような反応は、例えば国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットから知られている。農薬化合物を製造するためのこのようなプロセスにおいて、例えばＮ−（３’，４’−ジクロル−５−フルオルビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオルメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−ビシクロプロピル−２−イルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、３−（ジフルオルメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはＮ−［（１ＲＳ，４ＳＲ）−９−（ジクロロメチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（および異性体）などの化合物が得られる。
【００４５】
本発明による新規化合物およびプロセスは、農薬および医薬化合物の効率的な合成を可能にする。農芸化学的にまたは医薬的に活性な成分またはそれらの中間体を得るための本プロセスは一般に、現在利用可能なプロセスよりも少ないステップを含み、経済的におよび生態学的に有利な製造を可能にする。多くの場合、本プロセスステップは、良好から優れた収率および選択性を示す。中間体および塩基などの補助剤の回収オプションはこのようなプロセスによって高められる。
【００４６】
参照により本明細書に援用される特許、特許出願、および刊行物のいずれかの開示が用語を不明瞭にさせ得る程度まで本出願の記載と矛盾する場合は、本記載が優先するものとする。
【００４７】
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明をさらに説明することが意図される。
【実施例】
【００４８】
出発物質は市販されているかまたは文献の手順から知られている。
【００４９】
実施例１ａ
４−（−２−ベンジリデン−１−メチルヒドラジニル）ブタ−３−エン−２−オンの製造
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１当量の２−メチル−１−フェニルヒドラゾンおよび１．０５当量の４−（ジメチルアミノ）−ブタ−３−エン−２−オンを、２０ｍＬのトルエンに充填し、４０℃まで加熱する。反応混合物を４０℃で約８時間攪拌する。溶媒およびジメチルアミン蒸留除去し、所望のエノンを得る。
ルイス酸、例えば、ＮａＨＳＯ４が存在すると、反応が促進され得る。
【００５０】
実施例１ｂ
４−（−２−ベンジリデン−１−メチルヒドラジニル）ブタ−３−エン−２−オンの製造
１当量の２−メチル−１−フェニルヒドラゾンおよび１．０５当量の４−エトキシブタ−３−エン−２−オンを、２０ｍＬのトルエンに充填する。反応混合物を２０℃で約４時間攪拌する。揮発物を蒸発させて、粗反応生成物を得る。
【００５１】
実施例２
３−（（−２−ベンジリデン−１−メチルヒドラジニル）メチレン）−１，１−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンの製造
０℃で３０ｍＬのジクロロメタン中１．２当量のトリエチルアミンの存在下で、１当量の実施例１ｂの生成物を、１．１当量のジフルオロアセチルフルオリドと反応させる。２５℃で２時間反応を続ける。混合物を５０ｍＬの水でクエンチし、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。トリエチルアミンは、水相をアルカリ化しそして相を分離した後に水相から回収することもできる。
【００５２】
実施例３
１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの製造
１当量の実施例２からの３−（（−２−ベンジリデン−１−メチルヒドラジニル）メチレン）−１，１−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンを、３０ｍＬのアセトニトリルに充填し、０．５当量の１０％ＨＣｌを添加する。混合物を２０℃で１時間攪拌する。溶媒を除去し、混合物をジクロロメタンで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。蒸発により、粗生成物を得る。
【００５３】
実施例４
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
１当量の１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを、１０℃で３．３当量のＮａＯＨおよび３．３当量の８％次亜塩素酸ナトリウム溶液に添加する。添加後、反応混合物を２０℃で３時間攪拌する。ジクロロメタン約２０ｍＬを混合物に添加し、有機相を廃棄する。１０％ＨＣｌを添加することにより、水相のｐＨを１〜２にする。混合物を０℃で３０分間攪拌し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得る。
【００５４】
実施例５
４−（−２−ベンジリデン）ヒドラジニル）ブタ−３−エン−２−オンの製造
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４つ口フラスコに、４８２ｍｌのトルエンを充填し、４８ｍｌの無水メタノールを添加した。５８．３８ｇ（１．０８ｍｏｌ）のＮａＯＭｅを、一度に充填した。７２．７２ｇ（１．２ｍｏｌ）のギ酸メチルと５８．０８ｇ（１ｍｏｌ）のアセトンとの混合物を、３５〜４０℃の反応温度を保ちながら、２時間かけて滴下状に添加し、次いで４０℃で２時間攪拌を続けた。混合物を３５℃まで冷却し、１７０．６８ｇ（１ｍｏｌ）の１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンＨＣｌ塩（ＢｚＨ＊ＨＣｌ）塩を一度に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。塩を濾別し、溶液を部分的に蒸発させ、そこで生成物４−（２−ベンジリデン）ヒドラジニル）ブタ−３−エン−２−オンを結晶化した。４−（２−ベンジリデン）ヒドラジニル）ブタ−３−エン−２−オンを濾別し、乾燥させて１８３ｇの淡黄色結晶を得た。
【００５５】
ＢｚＨ＊ＨＣｌは、酢酸エチル中の１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンをＨＣｌ／ジメチルエーテルと反応させることにより得られた。添加後、白黄色の固体が形成された。０℃にて３０分後、懸濁液を濾過し、真空で乾燥させて、ＢｚＨ＊ＨＣｌを得た。１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンの合成は、例えば、Ａ．Ｄｕｂｒｏｖｓｋｉｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，７７（２４），ｐｐ  １１２３２−１１２５６、およびこの中で引用される文献にて記載されている。
【００５６】
実施例６
３−（（２−ベンジリデン）ヒドラジニル）メチレン）−１，１−ジフルオロペンタン−２，４−ジオンの製造
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反応フラスコに、実施例５で得られた１８３ｇの４−（−２−ベンジリデン）ヒドラジニル）ブタ−３−エン−２−オン（０．９ｍｏｌ）を充填した。１０００ｍｌのＤＣＭに続いて２００ｇのＥｔ３Ｎを添加した。ガス状のジフルオロアセチルフルオリド（１ｍｏｌ）を、２０℃未満の内部温度を保ちながら、混合物に添加した。混合物を３時間攪拌し、そこでＧＣは、完全な４−（２−ベンジリデン）ヒドラジニル）ブタ−３−エン−２−オンの消費を示した。混合物を水で洗浄して、ＮＥｔ３塩を除去した。得られた溶液を実施例７で直接使用した。
【００５７】
実施例７
１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンの製造
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実施例６からの粗３−（（２−ベンジリデン）ヒドラジニル）メチレン）−１，１−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水で洗浄して、酸を除去し、溶媒を蒸発させた。ベンズアルデヒドを含有する粗１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンを、減圧下でベンズアルデヒドを蒸留することによって分離し、粗１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンを得た。
【００５８】
実施例８
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
実施例７により得られた粗１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンの１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン１当量を、１０℃で３．３当量のＮａＯＨおよび３．３当量の８％次亜塩素酸ナトリウム溶液に添加する。添加後、反応混合物を２０℃で３時間攪拌する。ジクロロメタン約２０ｍＬを混合物に添加し、有機相を廃棄する。１０％ＨＣｌを添加することにより、水相のｐＨを１〜２にする。混合物を０℃で３０分間攪拌し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得る。
【国際調査報告】
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