(57)【要約】  本明細書は、例えば、症状、疾患または障害を治療するために有用である、ＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群(例えば、化合物または医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶および／または化合物の薬剤組合せ)を特徴とし、ＮＬＲＰ３活性の低下が、対象(例えば、ヒト)における、前記症状、疾患または障害に関する病変および／または症候および／または進行に関与する(例えば、抑制性または障害性ＮＬＲＰ３シグナル伝達経路に関連する)方法を特徴とする。本開示は、組成物ならび該組成物を使用または製造するその他の方法も特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2019513809.tif 000056
[式中：
Ｒ１は、次の通りであり：
(ｉ)Ｈ
(ｉｉ)Ｘ−Ｒ５
式中：
Ｘは、非分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである；
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、次の通りであり：
(ｉ)Ｙ−Ｒ６
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか；または
(ｉｉ)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(例えば、３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよく；
・Ｒ６'は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、ここでＹ２が１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンである場合、Ｒ６'はＨであることはない；または
(ｉｉｉ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７
式中：
・Ｚ１は、１〜６個のＦにより所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は、１〜６個のＦで所望により置換されていてもよいＣ２−５アルキレンであり；および
・Ｒ７は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、下記からなる群から選択され：
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ；
(ｖ)ＣＯＮＲｂＲｃ；
(ｖｉ)−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１−４ハロアルキル；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１−４アルコキシ；
(ｉｘ)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｘ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｇにより所望により置換されていてもよく、ｙは０または１であり；
(ｘｉ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロサイクリル(５〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロサイクリルは、オキソおよびＲｇから独立して選択される１〜４個の置換基により所望により置換されていてもよく、ｙは０または１である；
(ｘｉｉ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−フェニル(１〜４つのＲｄで所望により置換されていてもよい)であり、ｙは０または１である；
(ｘｉｉｉ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよく、ｙは０または１である；
(ｘｉｖ)−Ｙ−(Ｃ６−Ｃ１０アリール)(１〜４つのＲｄで所望により置換されていてもよい)であり、ＹはＯまたはＳである；
(ｘｖ)−Ｙ−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよく、ＹはＯまたはＳであり；
(ｘｖｉ)−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；および
(ｘｖｉｉ)−ＮＲｂＲｃ；
Ｒａは、次の通りであり：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)−ＯＨ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、−ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＯＮＲｊＲｋまたはシアノから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(ｉｉｉ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、−ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
(ｉｖ)ベンジルであり、該フェニル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、シアノ、−ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋから独立して選択される１〜４つの置換基で所望により置換されていてもよい；
(ｖ)１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール；
(ｖｉ)ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい；
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択されるか；または、
ＲｂおよびＲｃは、それらが各々結合している窒素原子と共に、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい；
各Ｒｄは、独立して、下記からなる群から選択され：
(ｉ)ハロ；
(ｉｉ)シアノ；
(ｉｉｉ)Ｃ１−６アルキル(−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２つの置換基で所望により置換されていてもよい)；
(ｉｖ)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(ｖｉ)Ｃ１−４ハロアルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１−４アルコキシ；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル(１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい)；
(ｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され)であり、該ヘテロサイクリルは、１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい；
(ｘｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル(１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい)；
(ｘｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい；
(ｘｉｉｉ)−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；および
(ｘｉｖ)−ＮＲｂＲｃ；
(ｘｖ)−ＯＨ；
(ｘｖｉ)−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲｂＲｃ)；および
(ｘｖｉｉ)−Ｃ１−４チオアルコキシ；
各Ｒｅは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル(１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子が、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)からなる群から選択され、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい；
ＲｊおよびＲｋの各々は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から選択される；および
(ｉ)但し、Ｙ１がＣＨ２である場合、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい)であることはない]
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素以外である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、１〜４つの(例えば、１〜２つ、１つの)Ｒｅにより所望により置換されていてもよい非分枝Ｃ２−６アルキレンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、置換されていない非分岐鎖Ｃ２−６アルキレン(例えば、Ｃ２アルキレンまたはＣ３アルキレン；例えば、Ｃ３アルキレン)であり、請求項３または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである、請求項３〜５いずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、−ＮＲｂＲｃである、請求項３〜６いずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択される、請求項７または８記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項７〜９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項７〜１０いずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項７〜１０いずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
ＲｂおよびＲｃの内の１つはＨであり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＣＯ２Ｒａである、請求項３〜６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１５または１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１５〜１７いずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、−ＯＨである(ある実施態様において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである)、請求項３〜６いずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'であり、
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい；および
・Ｒ６'は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、
ここでＹ２が、１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンである場合、Ｒ６'はＨであることはない、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが０である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１がＣＨ２である、請求項２０または２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ２が、１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンである、請求項２０〜２３いずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが０である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ｐが１である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ３がＣ１−２アルキレンである、請求項２４または２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙ２が、ヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい、請求項２０〜２３いずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙ２が、ヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｆ)からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい、請求項２０〜２３および２８いずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙ２が、ヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１個の環原子は、Ｎ(Ｒｆ)である)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい、請求項２０〜２３ならびに２８および２９いずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ２が、ヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１個の環原子はＮである)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい、請求項２０〜２３および２８いずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
該環原子Ｎが、Ｙ１(存在している場合)または式(Ｉ)のイミダゾール環に結合している、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
該環原子Ｎが、Ｙ３(存在している場合)またはＲ６'に結合している、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
ｐが０である、請求項２８〜３３いずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
ｐが１である、請求項２８〜３３いずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙ３がＣ２−３アルキレンである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６'が、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである、請求項２０〜３６いずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６'が−ＮＲｂＲｃである、請求項２０〜３７いずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択される、請求項３８または３９記載の化合物。
【請求項４１】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項３８〜４０いずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項３８〜４１いずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６'が、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項３８〜４１いずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
ＲｂおよびＲｃの内の１つがＨであり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３))である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６'がＣＯ２Ｒａである、請求項２０〜３７いずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項４６または４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項４６〜４８いずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６'が−ＯＨである、請求項２０〜３７いずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６'がＨである、請求項２８〜５０いずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
ｎが０である、請求項２８〜５１いずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７であり、
式中：
・Ｚ１は、非分岐鎖または分岐鎖Ｃ１−３アルキレンであり、これは１〜６個のＦにより所望により置換されていてもよい；
・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は、非分岐鎖または分岐鎖Ｃ２−５アルキレンであり、これは１〜６個のＦにより所望により置換されていてもよい；および
・Ｒ７は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚ１が、ＣＨ２である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｚ２が、−Ｏ−または−Ｓ−(例えば、−Ｏ−)である、請求項５３または５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｚ２が、−Ｎ(Ｒｆ)−である、請求項５３または５４記載の化合物。
【請求項５７】
Ｚ２が、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)または−ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)−(例えば、−ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ３)−)である、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｚ３が、Ｃ２−３アルキレンである、請求項５３〜５７いずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ７が、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである、請求項５３〜５８いずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ７が、−ＮＲｂＲｃである、請求項５３〜５９いずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択される、請求項６０または６１記載の化合物。
【請求項６３】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項６０〜６２いずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項６０〜６３いずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７が、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)である、請求項６４記載の化合物。
【請求項６６】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項６０〜６３いずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
ＲｂおよびＲｃの内の１つがＨであり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３))である、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ７が、ＣＯ２Ｒａである、請求項５３〜５９いずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項６８または６９記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項６８〜７０いずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ７が、−ＯＨである、請求項５３〜５９いずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ；および
(ｖ)ＣＯＮＲｂＲｃ、
からなる群から選択される、請求項１〜７２いずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ、
からなる群から選択される、請求項１〜７３いずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素であり、もう一方の置換基は水素以外である、請求項１〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素であり、もう一方はハロまたはＣＯ２Ｒａである、請求項１〜７５いずれか一項記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素であり、もう一方はハロ(例えば、Ｂｒ)である、請求項１〜７６いずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素であり、もう一方はＣＯ２Ｒａである、請求項１〜７６いずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項７８または７９記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項７８〜８０いずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３が、水素以外の置換基であり、Ｒ４は水素である、請求項１〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ３が、ハロまたはＣＯ２Ｒａであり、Ｒ４は水素である、請求項１〜７４および８２いずれか一項記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ３が、ハロ(例えば、Ｂｒ)であり、Ｒ４は水素である、請求項１〜７４、８２および８３いずれか一項記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ３が、ＣＯ２Ｒａであり、Ｒ４は水素である、請求項１〜７４、８２および８３いずれか一項記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項８５記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項８５または８６記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項８５〜８７いずれか一項記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ３が水素であり、かつＲ４が水素である、請求項１および３〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル(１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい)；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキルであり；
もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、
請求項１および３〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および９０いずれか一項記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４、９０および９１いずれか一項記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および９０〜９２いずれか一項記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および９０〜９３いずれか一項記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、この各々は、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および９０〜９４いずれか一項記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７２および９０〜９５いずれか一項記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および９０〜９６いずれか一項記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、Ｎ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および９０〜９４いずれか一項記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、Ｃ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および９０〜９４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニルであり、該フェニルは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１および３〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−ナフチルであり、該フェニルは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１および３〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよいフェニルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１、３〜７４および１００いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１および３〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく(例えば、オキソ)、もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１および３〜７４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜１０４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１が、Ｘ−Ｒ５であって、ここでＸは非分岐Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである、請求項１〜１０４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ５が、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである、請求項１０６記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ５が、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒａである、請求項１０６または１０７記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ１−４ハロアルコキシ(例えば、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３)である、請求項１０６〜１０８いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ５が、ＣＯ２Ｒａである、請求項１０６〜１０８いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項８５記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１１０または１１１記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１０〜１１１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１０６記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−２アルキル(例えば、ＣＨ３)である、請求項１１４記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１が、
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい、
請求項１〜１０４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、該フェニルは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい、請求項１１７記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは１〜３つのＲｄで置換されている、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、該フェニルは、１〜３つのＲｄで置換されている、請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、該フェニルは、１つのＲｄで置換されている、請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒｄ、または少なくとも１つのＲｄが、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１１６〜１２１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒｄ、または少なくとも１つのＲｄが、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１１６〜１２２いずれか一項記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ２が、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；および
Ｒ１は、水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ３およびＲ４が、請求項９０〜１０４いずれか一項に規定されているものである、請求項１２４記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ２が、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；
Ｒ１は、水素であり；および
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素以外である、請求項１２６記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ２が、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；および
Ｒ１は、Ｘ−Ｒ５であり、ここでＸは非分岐Ｃ２−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ３およびＲ４が、請求項９０〜１０４のいずれか一項に規定されているものである、請求項１２８記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ２が、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；
Ｒ１が、Ｘ−Ｒ５であり、
式中：
Ｘは非分岐Ｃ２−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである；および
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａからなる群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素以外である、請求項１３０記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ２が、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；および
Ｒ１が、
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよいか；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ２が、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である；
Ｒ１が、
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい、
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａからなる群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ３およびＲ４の内の１つが、水素以外である、請求項１３３記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｙが、１〜４つの(例えば、１〜２つの、１つの)Ｒｅにより所望により置換されていてもよい非分岐鎖Ｃ２−６アルキレンである、請求項１２４〜１３４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｙが、置換されていない非分岐鎖Ｃ２−６アルキレン(例えば、Ｃ２アルキレンまたはＣ３アルキレン；例えば、Ｃ３アルキレン)である、請求項１２４〜１３５いずれか一項記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ６が、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである、請求項１２４〜１３６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ６が、−ＮＲｂＲｃである、請求項１２４〜１３７いずれか一項記載の化合物。
【請求項１３９】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、請求項１３８記載の化合物。
【請求項１４０】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択される、請求項１３８または１３９記載の化合物。
【請求項１４１】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項１３８〜１４０いずれか一項記載の化合物。
【請求項１４２】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１３８〜１４１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ６が、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)である、請求項１４２記載の化合物。
【請求項１４４】
ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、Ｈおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される、請求項１３８〜１４１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１４５】
ＲｂおよびＲｃの内の１つがＨであり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である、請求項１４４記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ６が、ＣＯ２Ｒａである、請求項１２４〜１３６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１４６記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１４６または１４７記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１４６〜１４８いずれか一項記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ６が、−ＯＨである(ある実施態様において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである)、請求項１２４〜１３６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ５が、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである、請求項１２８〜１３１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ５が、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒａである、請求項１５１記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ１−４ハロアルコキシ(例えばＣ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３)である、請求項１５１または１５２記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ５が、ＣＯ２Ｒａである、請求項１５１または１５２記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１５４記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１５４または１５５記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒａが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１５４〜１５６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１２８〜１３１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−２アルキル(例えば、ＣＨ３)である、請求項１１４記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい、請求項１３２〜１３４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、該フェニルは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい、請求項１６０記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、該アリールは、１〜３つのＲｄで置換されている、請求項１６０記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、該フェニルは、１〜３つのＲｄで置換されている、請求項１６２記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ１が、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、該フェニルは、１つのＲｄで置換されている、請求項１６３記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒｄ、または少なくとも１つのＲｄが、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１〜２つの置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１６０〜１６４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒｄ、または少なくとも１つのＲｄが、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１〜２つの置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１６０〜１６４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ４)が、水素であり、もう一方(例えば、Ｒ３)は、水素以外の置換基である、請求項１２４、１２６〜１２８または１３０〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ４)が、水素であり、もう一方(例えば、Ｒ３)はハロまたはＣＯ２Ｒａである、請求項１２４、１２６〜１２８または１３０〜１６７いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ４)が、水素であり、もう一方(例えば、Ｒ３)はハロ(例えば、Ｂｒ)である、請求項１２４、１２６〜１２８または１３０〜１６８いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ４)が、水素であり、もう一方(例えば、Ｒ３)はＣＯ２Ｒａである、請求項１２４、１２６〜１２８または１３０〜１６９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１７０記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒａが、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である、請求項１７０または１７１記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ３が水素であり、かつＲ４は水素である、請求項１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ３およびＲ４が、請求項９０〜１０４のいずれか一項記載に規定されたものである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル(１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい)；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、
請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、
請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これら各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、Ｎ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、Ｃ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリル、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニルであり、該フェニルは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−ナフチルであり、該フェニルは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよいフェニルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)が、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、該ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく(例えば、オキソ)、もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである、請求項１３２、１３３および１３５〜１６６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ２が、（Ｙ１）ｎ−Ｙ２−（Ｙ３）ｐ−Ｒ６'であり、
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい、および
・Ｒ６'は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、ここでＹ２が１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンである場合、Ｒ６'はＨであることはない；および
Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−２アルキル(例えば、ＣＨ３)である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１９１】
該化合物が、請求項２８〜５２いずれか一項に記載の１以上の特徴を有する、請求項１９０記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｒ３およびＲ４が、請求項９０〜９４いずれか一項に記載された通りである、請求項１９０〜１９１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１９３】
表１または表２に記載された化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９４】
請求項１〜１９３いずれか一項記載の化合物またはその塩、および１以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
【請求項１９５】
ＮＬＲＰ３を請求項１〜１９３のいずれか１項記載の化合物と接触させることを特徴とする、ＮＬＲＰ３活性を調節する方法。
【請求項１９６】
該調節が、ＮＬＲＰ３をアゴナイズすることを特徴とする、請求項１９５記載の方法。
【請求項１９７】
該調節が、ＮＬＲＰ３を部分的にアゴナイズすることを特徴とする、請求項１９５記載の方法。
【請求項１９８】
インビトロで行なわれる、請求項１９５〜１９７いずれか一項記載の方法。
【請求項１９９】
インビボで行なわれる、請求項１９５〜１９７いずれか一項記載の方法。
【請求項２００】
治療上有効量の請求項１〜１９３いずれか一項記載の化合物または請求項１９４記載の医薬組成物を、かかる処置が必要な対象に投与することを特徴とする、癌の治療方法。
【請求項２０１】
癌が、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌からなる群から選択される、請求項２００記載の方法。
【請求項２０２】
癌が、難治性癌である、請求項２００または２０１記載の方法。
【請求項２０３】
化合物が、１以上の別の癌の治療と組み合わせて投与される、請求項２０２記載の方法。
【請求項２０４】
１以上の別の癌の治療が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法、またはそれらの組合せを特徴とする、請求項２０３記載の方法。
【請求項２０５】
化学療法が、１以上の別の化学療法剤を投与することを特徴とする、請求項２０４記載の方法。
【請求項２０６】
１以上の別の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；および代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；およびＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン(ＢＴＮＬ２を含む)、シアル酸結合免疫グロブリン−タイプレクチン(Ｓｉｇｌｅｃ)ファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)およびその他の免疫調節剤、例えば、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２から選択される、請求項２０５記載の方法。
【請求項２０７】
化合物が腫瘍内投与される、請求項２００〜２０６いずれか一項記載の方法。
【請求項２０８】
化合物が、全身投与される、請求項２００〜２０６いずれか一項記載の方法。
【請求項２０９】
患者を同定することをさらに特徴とする、請求項２００〜２０８いずれか一項記載の方法。
【請求項２１０】
対象がヒトである、請求項２００〜２０９いずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本願は、２０１６年４月１９日に提出した米国仮出願番号第６２/３２４,６２６号および２０１７年２月１７日に提出した米国仮出願番号第６２/４６０,５１９号の利益を求めるもので、この各出願は出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(技術分野)
本願は、有用な、例えばＮＬＲＰ３活性の低下(例えば、抑圧性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)が、対象(例えば、ヒト)における癌などの症状、疾患または障害の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用な、ＮＬＲＰ３を調節する化学物質群[前記化合物の医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
【背景技術】
【０００３】
ヌクレオチド-結合オリゴマー化ドメイン様受容体(“ＮＬＲ”)は、病原体関連分子型(“ＰＡＭＰ”)および内因性分子を検出するイントラセルラー受容体ファミリーを包含する(例えば、P.-Y. Ting, et al., “The NLR gene family：a standard nomenclature,”Immunity, vol. 28, no. 3, pp. 285-287, 2008を参照されたい)。
【０００４】
ＮＬＲＰとは、ピリンドメインを包含しており、かつタンパク質群、例えばＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７およびＮＬＲＰ１２などにより構成されているＮＬＲのサブファミリーを示す。ＮＬＲＰは、インフラマソームと呼ばれる複数のタンパク質複合体の形成に関連すると考えられている(例えば、C. Chaput, et al., “NOD-like receptors in lung diseases,”Frontiers in Immunology, vol. 4, article 393, 2013を参照されたい)。これらの複合体は、通常、１または２つのＮＬＲタンパク質、アダプター分子であるＣＡＲＤドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質(ＡＳＣ)およびプロカスパーゼ-１Ｆファミリーを包含する(例えば、Bauernfeind and V. Hornung, “Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammaasome,” EMBO Molecular Medicine, vol. 5, no. 6, pp. 814-826, 2013を参照されたい)。
【０００５】
ある１つの前記インフラマソームは、ＮＬＲＰ３スキャホルド、ＡＳＣアダプターおよびカスパーゼ−１により形成されており(例えば、J. A. Hirota, et al., “The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammatory is activated by urban particulate matter,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 129, no. 4, pp. 1116.e6-1125.e6, 2012を参照されたい)、その発現は、骨髄性細胞およびヒト気管支上皮細胞(Ｉｄ.)内で炎症性サイトカインおよびＴＬＲアゴニストにより誘導されると考えられている。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロ−ＩＬ−１βおよびプロ−ＩＬ−１８を、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８へのカスパーゼ−１依存性の変換を媒介すると考えられている。さらに、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、様々な癌種の治療において重要な役割を果たすことが示されている(例えば、EMBO Mol Med. 2012 4:1276 and PLoS One 2011 6:e24241を参照されたい)。ＩＬ−１８は、大腸癌腫瘍モデルにおいてチェックポイント阻害剤に対する耐性を無効にすることが判っている(Clin. Cancer Res. 2016 Jan 11. pii：clincanres. 1655.2015を参照されたい)。
【０００６】
(要約)
本願は、有用な、例えばＮＬＲＰ３活性の低下(例えば抑圧性または障害性ＮＬＲＰ３シグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)が、例えば、対象(例えば、ヒトなど)における癌などの症状、疾患または障害の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用な、ＮＬＲＰ３を調節する化学物質群[例えば、化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
【０００７】
ＮＬＲＰ３の「アゴニスト」とは、タンパク質レベルで、ＮＬＲＰ３の活性を増大するように、ＮＬＲＰ３に、直接的に結合するか、または調節する(例えば、活性化、安定化、分布変化または別法により)化合物を包含する。
【０００８】
ＮＬＲＰ３の完全アゴニストよりも低い程度にＮＬＲＰ３をアゴナイズする本明細書に記載した特定の化合物は、アッセイにおいてアンタゴニストならびにアゴニストとして機能し得る。これらの化合物は、ＮＬＲＰ３完全アゴニストによりＮＬＲＰ３の活性化をアンタゴナイズする。この理由は、それらがＮＬＲＰ３相互作用の全ての効果を防止するためである。しかし、この化合物は、化合物自体で、ある程度ＮＬＲＰ３活性を活性化するが、通常、対応するＮＬＲＰ３完全アゴニストの量よりも低い。このような化合物は、「ＮＬＲＰ３の部分アゴニスト」と呼ばれ得る。
【０００９】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＬＲＰ３のアゴニスト(例えば、完全アゴニスト)である。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＬＲＰ３の部分アゴニストである。
【００１０】
一般的に、受容体は、活性型(Ｒａ)および不活性型(Ｒｉ)にて存在する。
受容体に影響を与える特定の化合物は、ＲａとＲｉの比率(Ｒａ／Ｒｉ)を変えることができる。例えば、完全アゴニストは、Ｒａ／Ｒｉの比を増加させて、「最大」の飽和効果をもたらし得る。部分アゴニストは、その受容体に部分アゴニストが結合した場合に、完全アゴニスト(例えば、内因性アゴニスト)により誘起された応答よりも低い応答を提供する。従って、この部分アゴニストに対するＲａ／Ｒｉは、完全アゴニストの比率よりも低い。しかし、部分アゴニストの効力は、完全アゴニストの効力よりも高くても、または低くてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、次の特徴：
【化１】
2019513809.tif 000002
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書全体を通して定義された通りであり得る]を有する。
【００１２】
一態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節する(例えば、アゴナイズする、部分アゴナイズする、アンタゴナイズする)方法は、ＮＬＲＰ３を、本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩、あるいはそれらを含む組成物)と接触させることを特徴とする。方法には、インビトロ方法、例えば、ＮＬＲＰ３(例えば、ＴＨＰ−１細胞)を含んでいる１以上の細胞を含めた試料を、化学物質群と接触させることが含まれる。方法は、インビボの方法；例えば、化学物質群を、疾患(この疾患は、抑制または障害されたＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患(例えば、難治性癌などの癌)の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である)を有する対象(例えば、ヒト)に投与することも含み得る。
【００１３】
別の態様において、癌の治療方法は、有効量の本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、かかる治療が必要な対象に投与することを特徴とする。
【００１４】
別の態様において、疾患(この疾患は、抑制または障害されたＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である)の治療方法は、有効量の本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、かかる治療が必要な対象に投与することを特徴とする。
【００１５】
別の態様において、治療方法は、疾患(この疾患は、抑制または障害されたＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である)を有する対象に、有効量の本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を投与することを特徴とする。
【００１６】
さらなる態様において、治療方法は、本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、対象に投与することを包含しており、本明細書に記載の化学物質群が、疾患(この疾患は、抑制または障害されたＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である)を治療するために有効な量で投与され、これにより前記疾患を治療する方法である。
【００１７】
実施態様は、１以上の以下の特徴を包含し得る：
本明細書に記載の化学物質群は、１以上の別の癌の治療方法(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法またはそれらの組み合わせ；例えば、１以上の、例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上の追加の化学療法剤を投与することを含む化学療法)と組み合わせて、投与され得る。別の化学療法剤の非限定的な例は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；および代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；およびＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４��、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン(ＢＴＮＬ２を含む)、シアル酸結合免疫グロブリン−タイプレクチン(Ｓｉｇｌｅｃ)ファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)およびその他の免疫調節剤、例えば、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２から選択される。
【００１８】
対象は、癌を有している可能性がある；例えば、前記対象とは、１以上の癌の治療を、受けてきた、および／または受けているおよび／または受ける予定があるものである。
【００１９】
癌の非限定的な例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌が挙げられる。
【００２０】
別の実施態様において、前記哺乳類は、癌または感染症を有すると同定される。代表的な前記感染症は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛感染症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス菌、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂窩織炎、シャーガス病、軟性下疳症、水痘、チクングニア熱、クラミジア感染症、クラミジア肺炎感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクローシスによる食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒト−ボカウイルス感染、ヒトエーリキア症(E. ewingii感染症)、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、糸状虫症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合抱体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、手掌黒色癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱病および接合菌症を包含するが、これらに限定するものではない。
【００２１】
本明細書に記載の化学物質群は、腫瘍内に投与され得る。
【００２２】
本明細書に記載の化学物質群は、全身に投与され得る。
【００２３】
方法には、対象を同定することもさらに包含され得る。
他の実施態様は、発明の詳細な説明に記載された内容および／または特許請求の範囲を包含する。
【００２４】
追加的定義
本明細書における開示内容の理解を促進するために、更なる用語の定義を下記に規定する。一般的には、本明細書における術語体系および有機化学、医化学および薬学における研究方法は、当分野において周知であり、かつ一般的に用いられている。別段の記載が無ければ、本明細書において使用される全ての技術および学術用語は、一般的には、開示内容に属する当業者により通常理解されるものと同じ意味を有している。明細書および添付書類を通して言及される特許、出願、公報および他の出版物の各々は、その全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
本明細書において使用されるとおり、用語「ＮＬＲＰ３」は、後記に限定するものではないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ホモログおよび／またはオルトログＮＬＲＰ３分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異株、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種およびそれらの活性なフラグメントを包含することを意味する。
【００２６】
本明細書において使用されるとおり、製剤、組成物または成分に関して、用語「許容され得る」とは、治療される対象の一般的な健康状態に対して持続的に有害な効果を示さないことを意味する。
【００２７】
「ＡＰＩ」は、活性な医薬成分を言う。
【００２８】
本明細書において使用されるとおり、用語「有効量」または「治療上の有効量」とは、治療される疾患または症状の１以上の症候をある程度まで緩和する、投与される化学物質群(例えば、ミトコンドリア脱共役剤として活性を示す化合物、またはその医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドアナログなどの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶)の十分な量を指す。その結果として、疾患の症候、症状または病因の低下および／または緩和、あるいはその他の目的とする生化学システムの変化が挙げられる。例えば、治療用途のための「有効量」とは、疾患の兆候における臨床学的に有意な低下をもたらすために必要な本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。いずれの個々のケースにおいても、適切な「有効」量は、任意の適切な技術、例えば用量漸増試験を用いて決定される。
【００２９】
用語「賦形剤」または「医薬的に許容され得る賦形剤」は、医薬的に許容し得る物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒またはカプセル剤を意味する。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題や合併症が無く、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益/リスク比に見合うという意味において「医薬的に許容し得る」成分である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.；Rowe et al., Eds.；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.；Gibson Ed.；CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００３０】
用語「医薬的に許容され得る塩」とは、それが投与される生物に対して、顕著な刺激をもたらさず、また生物学的活性および化合物の特性を損なわない化合物の製剤をいう。ある例において、医薬的に許容され得る塩は、本明細書に記載した化合物を、酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)と反応させることにより得られる。幾つかの例において、医薬的に許容され得る塩は、本明細書に記載した酸性基を有する化合物を、塩基と反応させて、塩(例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩)を形成させることによるか、または予め決定された他の方法により得ることができる。薬理学的に許容され得る塩は、医薬に使用され得る限り、特に限定されるものではない。本明細書に記載された化合物が塩基と共に形成する塩の例には、以下のものが挙げられる：無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムとのその塩；有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンとのその塩；塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびオルニチンとのその塩；およびアンモニウム塩。塩は酸付加塩であってもよく、具体的には、以下の酸：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸：有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸；酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸との酸付加塩を例示する。
【００３１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物とその他の化学成分(本明細書においては「賦形剤」と総称される)、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤および／または増粘剤との混合物を指す。医薬組成物は、化合物を生物に投与することを容易にする。当分野において存在する化合物を投与する複数の技術は、次のものを含むが、これに限定されない：直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与。
【００３２】
用語「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物をいうが、これらに限定するものではない。用語「対象」および「患者」は、本明細書において、例えば、哺乳類対象、例えばヒトに関して、互換的に使用される。
【００３３】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、疾患または障害を治療するという意味において、障害、疾患または症状、あるいは前記障害、疾患または症状に関連する１以上の症候；あるいは、疾患、障害または症状あるいはそれらの１以上の症候の進行、拡散または悪化を、緩和または消失させることを包含することが意味される。「癌の治療」とは、１以上の以下の効果をいう：(１)腫瘍増殖のある程度の阻害、例えば、(ｉ)スローダウンおよび(ｉｉ)完全な増殖停止；(２)腫瘍細胞の数の低減；(３)腫瘍サイズの維持；(４)腫瘍サイズの低下；(５)阻害、例えば末梢組織への腫瘍細胞浸潤の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(６)阻害、例えば転移の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(７)抗腫瘍免疫応答の増強、これにより(ｉ)腫瘍サイズの維持、(ｉｉ)腫瘍サイズの低下、(ｉｉｉ)腫瘍増殖の速度低下、(ｉｖ)浸潤の減少、速度低下または防止に至り得る、および／または(８)障害に関連がある１以上の兆候のある程度の重症度または数の緩和。
【００３４】
用語「ハロ」は、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)またはヨード(Ｉ)である。
【００３５】
用語「アルキル」は、提示された炭素原子数を含有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−１０は、１〜１０個の(含み得る)炭素原子をその中に有し得ることを指す。非限定的な例には、メチル、エチル、イソ-プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００３６】
用語「ハロアルキル」は、アルキル(ここで、１以上の水素原子は、独立して選択されるハロで置換されている)を指す。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基(例えば、−ＯＣＨ３)を指す。
【００３８】
用語「アルキレン」は、分岐鎖または直鎖の二価アルキル(例えば、−ＣＨ２−)を指す。
【００３９】
用語「アルケニル」は、１以上の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルケニル基部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２−６は、この基が、その基内で２〜６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
【００４０】
用語「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルキニル基部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２−６は、この基が、その基内で２〜６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
【００４１】
用語「アリール」は、６個の炭素の単環式、１０個の炭素の二環式または１４個の炭素の三環式の芳香環系を指し、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子は、ある置換基により置換されていてもよく、ここで単環式基を含む前記環は芳香族であって、かつ二環式または三環式基を含む縮合環の少なくとも１つは、芳香族、例えばテトラヒドロナフチルである。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書に使用されるとおり、３〜１０個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を包含し、ここで前記シクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含するが、これらに限定するものではない。本明細書に使用されるとおり、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキルをいう。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族性の５〜８員単環式系、８〜１２員二環式系または１１〜１４員三環式環系をいい、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳ(例えば、各々単環式、二環式または三環式であれば、炭素原子および１〜３、１〜６または１〜９個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を有する)から選択され、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されていてもよく、二環式または三環式基を含む縮合環の少なくとも１つは、芳香族である(しかし、芳香族は、ヘテロ原子を含有する環である必要はない、例えばテトラヒドロイソキノリニル)。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなども包含する。
【００４４】
用語「ヘテロサイクリル」は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族性の５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系をいい、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され(例えば、炭素原子と、各々単環式、二環式または三環式である場合にはＮ、ＯまたはＳのなかで１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子を有する)、ここで各環の０、１、２または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロサイクリル基の例示には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロサイクリルをいう。
【００４５】
さらに、本実施態様の化合物を構成する原子は、全てのかかる原子の同位体形態を包含することが意図される。本明細書において使用される同位体は、同一原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を包含する。一般的な例として、また限定せずに、水素の同位体には、トリチウムおよびデュートリウムが挙げられ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
【００４６】
発明の１以上の実施態様の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特徴および利点は、本明細書および請求の範囲から明らかであろう。
【００４７】
(発明の詳細な説明)
本願は、ＮＬＲＰ３活性の低下(例えば、抑圧性または障害性ＮＬＲＰ３シグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)が、対象(例えば、ヒトなど)における癌などの症状、疾患または障害の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用であるＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群[例えば、化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶物および／または前記化合物の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
【００４８】
式Ｉの化合物
一局面において、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩は、下記を特徴とする：
【化２】
2019513809.tif 000003
[式中：
Ｒ１は、次の通りであり：
(ｉ)水素；
(ｉｉ)Ｘ−Ｒ５
式中：
Ｘは、非分枝Ｃ２−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである；
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、前記アリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよいか；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は、次の通りであり：
(ｉ)Ｙ−Ｒ６
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか；または
(ｉｉ)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよく；
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか；または
(ｉｉｉ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７
式中：
・Ｚ１は、Ｃ１−３アルキレンであり、これは１〜６個のＦにより所望により置換されていてもよい；
・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は、Ｃ２−５アルキレンであり、これは１〜６個のＦにより所望により置換されていてもよく；そして
・Ｒ７は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、下記からなる群から選択され：
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ；
(ｖ)ＣＯＮＲｂＲｃ；
(ｖｉ)Ｃ１−４アルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１−４ハロアルキル；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１−４アルコキシ；および
(ｉｘ)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
Ｒａは、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(ｉｉｉ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
(ｉｖ)ベンジルであり、前記フェニル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋから独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい；
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択されるか；または、
ＲｂおよびＲｃは、それらが各々結合している窒素原子と共に、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい；
各Ｒｄは、独立して、下記からなる群から選択され：
(ｉ)ハロ；
(ｉｉ)シアノ；
(ｉｉｉ)−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(ｉｖ)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(ｖｉ)Ｃ１−４ハロアルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１−４アルコキシ；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル(１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい)；
(ｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい；
(ｘｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル(１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい)；
(ｘｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい；
(ｘｉｉｉ)−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；および
(ｘｉｖ)−ＮＲｂＲｃ；
各Ｒｅは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル(１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(３〜１０個の環原子を含有しており、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい；
ＲｊおよびＲｋの各々は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；および
各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【００４９】
別の態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、下記を特徴とする：
【化３】
2019513809.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、次の通りであり：
(ｉ)Ｈ
(ｉｉ)Ｘ−Ｒ５
式中：
Ｘは、非分枝Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである；
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、前記アリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよいか；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は、次の通りであり：
(ｉ)Ｙ−Ｒ６
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか；または
(ｉｉ)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、Ｙ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよく；
・Ｒ６'は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、ここでＹ２が１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンである場合、Ｒ６'はＨであることはない；または
(ｉｉｉ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７
式中：
・Ｚ１は、Ｃ１−３アルキレンであり、これは１〜６個のＦで所望により置換されていてもよく；
・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は、１〜６個のＦで所望により置換されていてもよいＣ２−５アルキレンであり；かつ
・Ｒ７は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ；
(ｖ)ＣＯＮＲｂＲｃ；
(ｖｉ)−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１−４ハロアルキル；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１−４アルコキシ；
(ｉｘ)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｘ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｇにより所望により置換されていてもよく、ｙは０または１である；
(ｘｉ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロサイクリル(５〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、オキソおよびＲｇから独立して選択される１〜４個の置換基により所望により置換されていてもよく、ｙは０または１である；
(ｘｉｉ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−フェニル(１〜４つのＲｄで所望により置換されていてもよい)であり、ここでｙは０または１である；
(ｘｉｉｉ)−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよく、ｙは０または１である；
(ｘｉｖ)−Ｙ−(Ｃ６−Ｃ１０アリール)(１〜４つのＲｄで所望により置換されていてもよい)、ここでＹはＯまたはＳであり；
(ｘｖ)−Ｙ−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよく、ＹはＯまたはＳである；
(ｘｖｉ)−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；および
(ｘｖｉｉ)−ＮＲｂＲｃ
からなる群から選択される；
Ｒａは、次の通りであり：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)−ＯＨ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、−ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＯＮＲｊＲｋまたはシアノから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(ｉｉｉ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、−ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
(ｉｖ)ベンジルであり、前記フェニル基部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、シアノ、−ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋから独立して選択される１〜４つの置換基で所望により置換されていてもよい；
(ｖ)１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール；
(ｖｉ)ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい；
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択されるか；または、
ＲｂおよびＲｃは、それらが各々結合している窒素原子と共に、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい；
各Ｒｄは、独立して、下記からなる群から選択される：
(ｉ)ハロ；
(ｉｉ)シアノ；
(ｉｉｉ)−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２つの置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(ｉｖ)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(ｖｉ)Ｃ１−４ハロアルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１−４アルコキシ；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル(１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい)；
(ｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい；
(ｘｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル(１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい)；
(ｘｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい；
(ｘｉｉｉ)−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；および
(ｘｉｖ)−ＮＲｂＲｃ；
(ｘｖ)−ＯＨ；
(ｘｖｉ)−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲｂＲｃ)；および
(ｘｖｉｉ)−Ｃ１−４チオアルコキシ；
各Ｒｅは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈ、−ＣＯＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル(１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｍで所望により置換されていてもよい)からなる群から選択される；
ＲｊおよびＲｋの各々は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｊＲｋおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から選択される；および
(ｉ)但し、Ｙ１がＣＨ２である場合、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい)であることはない]。
【００５０】
いくつかの実施態様において、但し、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素以外である。
【００５１】
可変基Ｒ２
−Ｙ−Ｒ６
いくつかの実施態様において、Ｒ２はＹ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である。
【００５２】
いくつかの実施態様において、Ｙは、非分枝Ｃ２−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレンであり、１〜４(例えば、１〜２、１)つのＲｅにより所望により置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｙは、置換されていない非分枝Ｃ２−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレンである(例えば、Ｃ２アルキレンまたはＣ３アルキレン；例えば、Ｃ３アルキレン)。
【００５３】
別の実施態様において、Ｙは、分岐鎖Ｃ３−６(例えば、Ｃ４−６、Ｃ５−６)アルキレンであり、１〜４(例えば、１〜２、１)つのＲｅにより所望により置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｙは、式：Ｒ−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ６であり、ここでＲはＣ１−４アルキレンである。特定の実施態様において、Ｙは分岐鎖Ｃ２−３アルキレンである。特定の実施態様において、Ｙは、式：−ＣＨ(ＣＨ３)−を有するＣ２アルキレンである。特定の実施態様において、Ｙは、式：−Ｃ(ＣＨ３)２−を有するＣ３アルキレンである。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである。
【００５５】
特定の実施態様において、Ｒ６は、−ＮＲｂＲｃである。
【００５６】
これらの実施態様の幾つかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【００５７】
これらの実施態様の幾つかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【００５８】
これらの実施態様の幾つかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。
【００５９】
これらの実施態様の幾つかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ６は、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)である。
【００６０】
これらの実施態様の幾つかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの内の１つはＨであり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【００６１】
これらの実施態様の幾つかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの内の１つは、Ｃ１−４アルキル(例えば、ＣＨ３)であり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【００６２】
特定の実施態様において、Ｒ６は、ＣＯ２Ｒａである。
【００６３】
これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００６４】
これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
【００６５】
特定の実施態様において、Ｒ６は、−ＯＨである(ある例において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである)。
【００６６】
−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'であり、
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい；
・Ｒ６'は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である。
【００６７】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'であり、
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい；
・Ｒ６'は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、ここで、Ｙ２が１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンである場合、Ｒ６'はＨであることはない。
【００６８】
いくつかの実施態様において、ｎは０である。
【００６９】
いくつかの実施態様において、ｎは１である。これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｙ１はＣＨ２である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、Ｙ２は、Ｃ３−６(例えば、Ｃ３−５、Ｃ３−４)シクロアルキレンあり、このシクロアルキレンは、１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい。特定の実施態様において、ｐは０である。特定の実施態様において、ｐは１である；これらの内の特定の実施態様において、Ｙ３はＣ１−２アルキレンである。
【００７１】
いくつかの実施態様において、Ｙ２は、ヘテロシクロアルキレン(３〜８個、例えば５〜８、６〜８、７〜８、４〜６、５〜６個の環原子を含んでいる)であり、ここで１〜２個、例えば１個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択され、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇにより更に置換されていてもよい。
【００７２】
いくつかの実施態様において、Ｙ２は、ヘテロシクロアルキレン(３〜６個、例えば４〜６、５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個、例えば１個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇにより更に置換されていてもよい。
【００７３】
特定の実施態様において、Ｙ２は、ヘテロシクロアルキレン(３〜６個、例えば４〜６、５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｆ)からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい。
【００７４】
特定の実施態様において、Ｙ２は、３〜６個(例えば、４〜６、５〜６)の環原子を含んでいるヘテロシクロアルキレンであり、ここで１個の環原子はＮ(Ｒｆ)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよい。
【００７５】
特定の実施態様において、Ｙ２は、３〜６個、例えば４〜６個、５〜６個の環原子を含んでいるヘテロシクロアルキレンであり、ここで１個の環原子はＮであり、Ｙ２は、所望により１〜４つのＲｇにより更に置換されていてもよい。これらの実施態様の幾つかにおいて、環原子Ｎは、Ｙ１(存在する場合)に結合しているか、または式(Ｉ)のイミダゾール環に結合している。これらの実施態様の内の他の実施態様において、環原子Ｎは、Ｙ３(存在する場合)またはＲ６に結合している。特定の実施態様において、ｐは０である。特定の実施態様において、ｐは１であり；これらの内の特定の実施態様において、Ｙ３はＣ２−３アルキレンである。さらに別の実施態様において、前記環原子Ｎは、式(Ｉ)のイミダゾール環に結合されている。さらに別の実施態様において、前記環原子Ｎは、Ｒ６に結合している。別の実施形態において、ｎは０であり、ｐは０であって、前記環原子Ｎは、Ｒ６に結合されている。
【００７６】
いくつかの−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'の実施態様において、Ｒ６'は、可変基Ｙとの結合において上記に規定したとおりであり得る。特定の実施態様において、Ｒ６'はＨであり得る。
【００７７】
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７であり、
式中：
・Ｚ１は、非分岐鎖または分岐鎖Ｃ１−３アルキレンであり、これは１〜６個のＦにより所望により置換されていてもよい；
・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は、非分岐鎖または分岐鎖Ｃ２−５アルキレンであり、これは１〜６個のＦにより所望により置換されていてもよい；
・Ｒ７は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である。
【００７８】
いくつかの実施態様において、Ｚ１は、ＣＨ２である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、Ｚ２は、−Ｏ−または−Ｓ−(例えば、−Ｏ−)である。
【００８０】
いくつかの実施態様において、Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−である。例えば、Ｚ２は−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−または−ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)−(例えば、−ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ３)−)である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、Ｚ３はＣ２−３アルキレンである。
【００８２】
いくつかの実施態様において、Ｒ７は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである。
【００８３】
特定の実施態様において、Ｒ７は、−ＮＲｂＲｃである。
【００８４】
これらの実施態様の特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【００８５】
これらの実施態様の特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【００８６】
これらの実施態様の特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。
【００８７】
これらの実施態様の特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ６は、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)であり得る。
【００８８】
これらの実施態様の特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの内の１つはＨであり、もう一方は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【００８９】
これらの実施態様の特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの内の１つは、Ｃ１−４アルキル(例えば、ＣＨ３)であり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【００９０】
特定の実施態様において、Ｒ７は、ＣＯ２Ｒａである。
【００９１】
これらの実施態様の特定の実施態様において、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００９２】
これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
【００９３】
特定の実施態様において、Ｒ７は、−ＯＨである。
【００９４】
可変基Ｒ３およびＲ４
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ；および
(ｖ)ＣＯＮＲｂＲｃ、
からなる群から選択される。
【００９５】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ
からなる群から選択される。
【００９６】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素であり、もう一方は、水素以外の置換基である。
【００９７】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素であり、もう一方は、ハロまたはＣＯ２Ｒａである。
【００９８】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素であり、もう一方は、ハロ(例えば、Ｂｒ)である。
【００９９】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素であり、もう一方はＣＯ２Ｒａである。
【０１００】
これらの実施態様の特定の実施態様において、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０１０１】
これらの実施態様の特定の実施態様において、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、水素以外の置換基であり、Ｒ４は水素である。
【０１０３】
特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロまたはＣＯ２Ｒａであり、Ｒ４は水素である。
【０１０４】
特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ(例えば、Ｂｒ)であり、Ｒ４は水素である。
【０１０５】
特定の実施態様において、Ｒ３は、ＣＯ２Ｒａであり、Ｒ４は水素である。
【０１０６】
これらの実施態様のいくつかの態様において、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０１０７】
これらの実施態様のいくつかの態様において、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は水素である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキル、
からなる群から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；
(ｖｉｉｉ) １〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１２】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１３】
代表的なヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを包含するが、これに限定するものではない。
【０１１４】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含んでいるヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１５】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含んでいるヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１６】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５個の環原子を含んでいるヘテロアリールであり、ここで１個の環原子は、独立して、ＯおよびＳ(例えば、Ｓ)からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１７】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、この各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１８】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、この各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１１９】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｎ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２０】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピラゾリルであり、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２１】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ結合ピラゾリルであり、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよい；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２２】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＮ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２３】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、フリルまたはチエニルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２４】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいチエニルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリールであり、前記アリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２６】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆ(例えば、オキソ)で所望により置換されていてもよく、もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１２９】
可変基Ｒ１
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｘ−Ｒ５であり、式中、Ｘは非分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、Ｘは非分岐鎖Ｃ２−４アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｘは非分岐鎖Ｃ５〜６アルキレンである。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、Ｒ５は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである。
【０１３３】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒａである。
【０１３４】
特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ１−４ハロアルコキシ(例えば、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３)である。
【０１３５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、ＣＯ２Ｒａである。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、Ｒ５は、Ｈである。これらの実施態様の特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−２アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
【０１３７】
これらの実施態様の特定の実施態様において、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０１３８】
これらの実施態様の特定の実施態様において、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、前記アリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよいか；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい。
【０１４０】
特定の実施態様において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、前記アリールは、１〜３(例えば、２、１)つのＲｄにより所望により置換されていてもよい。
【０１４１】
特定の実施態様において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、前記フェニルは、１〜３(例えば、２、１)つのＲｄにより所望により置換されていてもよい。
【０１４２】
特定の実施態様において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、前記アリールは、１〜３(例えば、２、１)つのＲｄで置換されている。
【０１４３】
特定の実施態様において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、前記フェニルは、１〜３(例えば、２、１)つのＲｄで置換されている。
【０１４４】
特定の実施態様において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、前記フェニルは、１つのＲｄで置換されている。
【０１４５】
これらの実施態様の内の特定の態様において、Ｒｄまたは少なくとも１つのＲｄは、Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ１)アルキルであって、これは−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１４６】
これらの実施態様の内の特定の態様において、Ｒｄまたは少なくとも１つのＲｄは、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択された１〜２個の置換基で置換されているＣ１−６(例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ１)アルキルである。例として、Ｒｄは、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
【０１４７】
非限定的組合せ
[１]いくつかの実施態様において：
Ｒ２は、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；および
Ｒ１は、水素である。
【０１４８】
これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であって、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキル、
からなる群から選択される。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５１】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜１０個の環原子を含んでいるヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５２】
代表的なヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを包含するが、これに限定するものではない。
【０１５３】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５４】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５５】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらの各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５６】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５７】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｎ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５８】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１５９】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１６０】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＮ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリールであり、前記アリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１６２】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆ(例えば、オキソ)で所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１６５】
[２]いくつかの実施態様において：
Ｒ２は、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ、
からなる群から選択される。
【０１６６】
これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素以外である。
【０１６７】
[３]いくつかの実施態様において：
Ｒ２は、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；および
Ｒ１は、Ｘ−Ｒ５であり、Ｘは、非分岐鎖Ｃ２−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキル、
からなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７１】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７２】
代表的なヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニイル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチジン(オキサチイン)、イソインドリンを包含するが、これに限定するものではない。
【０１７３】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７４】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７５】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、この各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７６】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであって、この各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７７】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｎ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり、この各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７８】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり、これらの各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１７９】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１８０】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＮ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリールであり、前記アリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１８２】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルであり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆ(例えば、オキソ)で所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１８５】
[４]いくつかの実施態様において：
Ｒ２は、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；
Ｒ１は、Ｘ−Ｒ５であって、式中、Ｘは非分岐鎖Ｃ２−６アルキレンであり、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノまたは−ＮＲｂＲｃであり；および
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ、
からなる群から選択される。
【０１８６】
これらの実施態様の特定の態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素以外である。
【０１８７】
[５]いくつかの実施態様において、
Ｒ２は、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；および
Ｒ１は、
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、前記アリールは、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよいか；または
(ｉｖ)５〜６個の環原子を含む(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキル、
からなる群から選択される。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９１】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９２】
代表的なヘテロアリール基には、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンが包含されるが、これらに限定するものではない。
【０１９３】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで前記ヘテロアリールは、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９４】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９５】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらの各々は、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９６】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９７】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｎ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり、これらの各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９８】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり、これらの各々は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０１９９】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２００】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＮ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリールであり、前記アリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２０２】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり、これは１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルであり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆ(例えば、オキソ)で所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２０５】
[６]いくつかの実施態様において：
Ｒ２は、Ｙ−Ｒ６であり、
式中：
・Ｙは、１〜４つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である；
Ｒ１は、
(ｉｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、前記アリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよいか；または
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、所望により、１〜３つのＲｄで所望により置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；および
(ｉｖ)ＣＯ２Ｒａ、
からなる群から選択される。
【０２０６】
これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ３およびＲ４の内の１つは、水素以外である。
【０２０７】
[７]いくつかの実施態様において：
Ｒ２は、−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'であり、
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、Ｃ１−３アルキレンであり、これは１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよく；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよく；
・Ｒ６'は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり；および
Ｒ１は、水素である。
【０２０８】
[８]いくつかの実施態様において：
Ｒ２は、−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６'であり、
式中：
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、１〜２つのＲｅで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、Ｃ３−６シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(３〜８個の環原子を含んでおり、ここで１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素からなる群から選択される)であり、かつＹ２は、所望により、１〜４つのＲｇで更に置換されていてもよく；
・Ｒ６'は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、ここでＹ２が１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンである場合、Ｒ６'はＨであることはない；ならびに、
Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−２アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
【０２０９】
[７]および[８]の組み合せに関するいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキル、
からなる群から選択される。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１〜４つのＲｇで所望により置換されていてもよい−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリール；
(ｉｘ)−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；および
(ｘｉｖ)Ｃ１−４ハロアルキルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１２】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子が、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１３】
代表的なヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを包含するが、これに限定するものではない。
【０２１４】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１５】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５〜６個の環原子を含んでおり、ここで１〜４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１６】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロアリール(５個の環原子を含んでおり、ここで１個の環原子は、独立して、ＯおよびＳ(例えば、Ｓ)からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１７】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらの各々は、所望により、１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１８】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は、所望により１〜２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２１９】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｎ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり、これらは１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２０】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ピラゾリルであり、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２１】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、Ｃ結合ピラゾリルであり、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２２】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＮ結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２３】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいフリルまたはチエニルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２４】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜２つのＲｇで所望により置換されていてもよいチエニルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ６−１０アリールであり、前記アリールは、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２６】
特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、１〜３つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２８】
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の内の１つ(例えば、Ｒ３)は、ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含んでおり、ここで１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、１〜４つの独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよく(例えば、オキソ)；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２９】
[１]〜[８]の組み合わせの内のいずれかの実施態様において、１以上の後記特徴を包含し得る。
【０２３０】
Ｙは、非分岐鎖Ｃ２−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレンであってもよく、これは１〜４(例えば、１〜２、１)つのＲｅにより所望により置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｙは、置換されていない非分岐鎖Ｃ２−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレンである(例えば、Ｃ２アルキレンまたはＣ３アルキレン；例えば、Ｃ３アルキレン)。
Ｒ６は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；または−ＮＲｂＲｃであり得る。
Ｒ６は、−ＮＲｂＲｃであり得る。
【０２３１】
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【０２３２】
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【０２３３】
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。
【０２３４】
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ６は、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)であり得る。
【０２３５】
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｈおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの内の１つはＨであり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【０２３６】
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)からなる群から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの内の１つは、Ｃ１−４アルキル(例えば、ＣＨ３)であり、もう一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【０２３７】
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒａであり得る。Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであってもよく；例えば、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)であり得る。
【０２３８】
Ｒ６は、−ＯＨであってよい(ある実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである)。
【０２３９】
Ｘは、非分岐鎖Ｃ２−４アルキレンであり得る。いくつかの実施態様において、Ｘは非分岐鎖Ｃ５−６アルキレンである。
【０２４０】
化合物は、請求項２８〜５２(例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｎおよびｐのいずれかの１以上；Ｒ６'は、Ｒ６として定義され得る)に明記した特徴のいずれか１以上を有する。
Ｒ５は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃであり得る。
Ｒ５は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒａであり得る。
Ｒ５は、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ１−４ハロアルコキシ(例えば、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３)であり得る。
Ｒ５は、ＣＯ２Ｒａであり得る。Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであってもよい；例えば、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)であり得る。
Ｒ５は、Ｈであり得る；例えば、Ｒ１は、非置換Ｃ１−２アルキル(例えば、ＣＨ３)であってもよい。
Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり得て、前記アリールは、１〜３個(例えば、２、１)のＲｄで所望により置換されていてもよい。
Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり得て、前記フェニルは、１〜３個(例えば、２、１)のＲｄで所望により置換されていてもよい。
Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり得て、前記アリールは、１〜３個(例えば、２、１)のＲｄで置換されている。
Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり得て、前記フェニルは、１〜３個(例えば、２、１)のＲｄで置換されている。
Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり得て、前記フェニルは、１つのＲｄで置換されている。
Ｒｄまたは少なくとも１つのＲｄは、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６(例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ１)アルキルである。
【０２４１】
Ｒｄまたは少なくとも１つのＲｄは、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノおよび−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６(例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ１)アルキルであってもよい。一例として、Ｒｄは、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、例えば−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
【０２４２】
Ｒ３およびＲ４(例えば、Ｒ４)の内の１つは、水素であり得て、もう一方(例えば、Ｒ３)は、水素以外の置換基であり得る。
【０２４３】
Ｒ３およびＲ４(例えば、Ｒ４)の内の１つは、水素であり得て、もう一方(例えば、Ｒ３)は、ハロまたはＣＯ２Ｒａであり得る。
【０２４４】
Ｒ３およびＲ４(例えば、Ｒ４)の内の１つは、水素であり得て、もう一方(例えば、Ｒ３)は、ハロ(例えば、Ｂｒ)であり得る。
【０２４５】
Ｒ３およびＲ４(例えば、Ｒ４)の内の１つは、水素であり得て、もう一方(例えば、Ｒ３)は、ＣＯ２Ｒａであり得る。Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであってもよい；例えば、Ｒａは、非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)であり得る。
【０２４６】
Ｒ３は水素であってもよく、Ｒ３が水素であってもよい。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の表１に記載の化合物からなる群から選択される化合物である。化合物を試験するために使用された生物学的アッセイは、実施例のセクションにおいて検討されている。表中の空欄のセルは、前記セルに対応する欄内で特定されたタイプに関するデータの欠如を意味している。活性に対する入力値は、次の範囲である：Ａ＝＜１μＭ；Ｂ＝＞１μＭ、＜２０μＭ；Ｃ＝＞２０μＭ、＜１００μＭ；Ｄ＝＞１００μＭ。
【０２４８】
【表１−１】
2019513809.tif 000005
【表１−２】
2019513809.tif 000006
およびその医薬的に許容され得る塩。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の表２中の化合物からなる群から選択される化合物である。化合物を試験するために使用された生物学的アッセイは、実施例のセクションにおいて検討されている。空欄の表のセルは、前記セルに対応する欄内で特定されたタイプのデータの欠如を意味している。活性に対する入力値は、次の範囲である：Ａ＝＜１μＭ；Ｂ＝＞１μＭ、＜２０μＭ；Ｃ＝＞２０μＭ、＜１００μＭ；Ｄ＝＞１００μＭ。
【表２−１】
2019513809.tif 000007
【表２−２】
2019513809.tif 000008
【表２−３】
2019513809.tif 000009
【表２−４】
2019513809.tif 000010
【表２−５】
2019513809.tif 000011
【表２−６】
2019513809.tif 000012
【表２−７】
2019513809.tif 000013
【表２−８】
2019513809.tif 000014
【表２−９】
2019513809.tif 000015
【表２−１０】
2019513809.tif 000016
【表２−１１】
2019513809.tif 000017
【表２−１２】
2019513809.tif 000018
【表２−１３】
2019513809.tif 000019
【表２−１４】
2019513809.tif 000020
【表２−１５】
2019513809.tif 000021
【表２−１６】
2019513809.tif 000022
【表２−１７】
2019513809.tif 000023
【表２−１８】
2019513809.tif 000024
【表２−１９】
2019513809.tif 000025
【表２−２０】
2019513809.tif 000026
および医薬的に許容し得る塩。
【０２５０】
医薬組成物および投与
概要
いくつかの実施態様において、化学物質群［例えば、ＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化合物またはその医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬剤組み合わせ］は、本明細書において記述したように、前記化学物質群および１以上の医薬的に許容され得る賦形剤および所望により１以上の追加の治療剤を包含する医薬組成物として投与される。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、化学物質群は、１以上の従来の医薬用賦形剤と組み合わせて投与され得る。医薬的に許容され得る賦形剤は、後記を包含するが、これに限定するものではない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)(例えば、ｄ-α-トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート)、医薬投薬形態に使用される界面活性剤(例えばツイーン、ポリオキサマーまたは他の類似のポリマー系送達マトリシス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム塩、リン酸水素カリウム塩、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマーおよび羊脂。シクロデキストリン、例えば、α-、βおよびγ-シクロデキストリンまたは化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体は、本明細書に記載した化合物の送達を増強するためにも使用され得る。本明細書に記載した化学物質群を、０.００５％〜１００％の範囲にて、非毒性賦形剤から構成されるバランスにて含有する投薬形態または組成物が製造され得る。目的とする組成物は、本明細書において提供される化学物質群を０.００１％〜１００％、一実施態様においては０.１〜９５％、別の実施態様においては７５〜８５％、さらなる実施態様においては２０〜８０％を含有する。前記投薬形態を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者には明らかであろう；例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
【０２５２】
投与経路および組成物成分
いくつかの実施態様において、許容されるあらゆる投与経路により、本明細書に記載した化学物質群またはその医薬組成物は、その必要のある対象に投与され得る。許容され得る投与経路は、舌下、皮膚、頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内(intrabursal)、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜間内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、髄腔内(intrasinal)、髄腔内、滑液嚢内、精巣内、くも膜下内、脈管内膜、腫瘍内、子宮内、動脈内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣を包含するが、これらに限定するものではない。特定の実施態様において、好ましい投与経路は全身投与である。
【０２５３】
組成物は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路による注射用に製剤され得る。通常、かかる組成物は、注射剤、液体溶液または懸濁液として製造され得る；注射する前に、液体を加えて、溶液または懸濁液を調製するための用途に適切な固体形態も製剤され得る；また前記製剤は乳化されてもよい。前記製剤の製造は、本発明から当業者には理解される。
【０２５４】
注射用途のための適切な医薬形態には、滅菌水溶液または散剤；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを包含する製剤；ならびに滅菌注射用溶液または散剤の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、前記医薬形態は、滅菌されているべきであり、かつそれが注射し易い程度の液体でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下において、安定であって、かつ微生物、例えば、バクテリアおよび真菌の汚染混入から保護されるべきである。
【０２５５】
担体は、溶媒または分散媒体であってもよく、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、適切なその混合物および植物油を含有している。適度な流動性は、例えば、コーティング剤、例えばレシチンの使用により、散剤の場合には所望の粒子サイズの保持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを包含することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収遅延化剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらされ得る。
【０２５６】
滅菌注射可能溶液は、上記に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に必要な量で活性化合物を導入し、必要に応じて滅菌濾過を行なうことにより製造される。一般的には、散剤は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌ビヒクル(上記に列挙されたものから基本的な分散媒体および所望の他の成分を含有する)に導入することにより製造される。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌散剤の場合には、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、この技術により、活性成分に加えて、前記したその滅菌濾過した溶液からいずれかの別の目的の成分を加えた粉末を得る。
【０２５７】
腫瘍内注射剤は、例えば、Lammers, et al.,“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Deliver Systems”Neoplasia. 2006, 10, 788−795において議論される。
【０２５８】
ゲル、クリーム、浣腸または直腸用坐剤として直腸組成物中で使用できる薬理学的に許容され得る賦形剤は、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ(ＰＥＧ軟膏剤類)、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝臓油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ、バニラ精油、エアロゾル、パラベン／フェノキシエタノール、ナトリウムメチルｐ−オキシベンゾエート、ナトリウム プロピル ｐ−オキシベンゾエート、ジエチルアミン、カルボマー、カルボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴール、セトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ−メタビスルファイト、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタビスルファイトカリウム、グレープフルーツシード抽出物、メチルスルホニルメタン(ＭＳＭ)、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥおよび酢酸カリウムのいずれか１以上のものを包含するが、これに限定するものではない。
【０２５９】
ある実施態様において、坐剤は、本明細書に記載した化学物質群を、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより製造され得る。これは周囲温度では固体であるが、体温で液体となるため、直腸中で溶解して、活性な化合物を放出する。他の実施態様において、直腸投与のための組成物は、浣腸の形態で存在する。
【０２６０】
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物は、経口投与(例えば、固体または液体投薬形態)により、消化管またはＧＩ管に局所送達するために適切である。
【０２６１】
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤を包含する。かかる固体投薬形態において、化学物質群は、１以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム塩および／または：ａ)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えば、グリセリン、ｄ)崩壊剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ) 溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、投薬形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの前記賦形剤を用いて、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
【０２６２】
一実施態様において、組成物は、単位投薬形態、例えばピルまたは錠剤の形態をとり、そのため組成物は、本明細書において提供される化学物質群と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム塩などを含有してもよい；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えばデンプン、ガムアカシア、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体など。別の固体投薬形態において、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４またはトリグリセリド)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロースを基にしたカプセル)中に封入される。単位投薬形態、本明細書において提供される１以上の化学物質群または追加の活性剤は、物理的に分離されており、次のもの；例えば、各薬剤の顆粒剤を含むカプセル(または、カプセル中の錠剤)；２層錠剤；２区分ゲルカプセルなどが意図される。腸溶性または遅延性放出用の経口投薬形態もまた意図される。
【０２６３】
他の生理学的に許容できる化合物は、微生物の成長または作用を阻止するのに特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤または保存剤を包含する。様々な保存剤は、よく知られており、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を包含する。
【０２６４】
ある実施態様において、賦形剤は、滅菌性であって、かつ一般的には、望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。様々な経口投薬形態のために、賦形剤、例えば錠剤およびカプセルの無菌性は求められない。ＵＳＰ/ＮＦ標準は、通常有効である。
【０２６５】
ある実施態様において、固体の経口投薬形態は、組成物を、胃または下部ＧＩ；例えば、上行性大腸および／または横行性大腸および／または遠位大腸および／または小腸への化学物質群の送達を、科学的および／または構造的にし易くする１以上の成分を更に包含し得る。製剤技術の例は、例えば、Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記述されており、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６６】
例示として、上部ＧＩターゲティング技術、例えば、Accordion Pill (Intec Pharma), フローティングカプセルおよび粘膜壁への付着可能な物質が挙げられる。
【０２６７】
その他の例には、下部ＧＩ標的化技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、幾つかの腸溶性/pH依存性コーティング剤および賦形剤が利用できる。これらの物質は、通常、特定のｐＨ範囲で溶解または崩壊する(erode)ように設計されたポリマーであり、目的とする薬物放出のＧＩ領域に拠り選択される。これらの物質は、酸に不安定な薬剤を胃液から保護するように、または活性成分が刺激性である場合には、上部ＧＩへの暴露を制限するように機能する(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート系、コアテリック(Coateric)(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、オードラジット類(Eudragit)(メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体)およびMarcoat)。その他の技術は、消化管内の消化管内の局所フローラに反応する投薬形態、即ち圧力調節型大腸送達カプセルおよびPulsincapを包含する。
【０２６８】
眼用組成物は、以下のいずれか１以上のものを包含し得るが、これに限定するものではない：ビスコーゲン(viscogens)(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定剤(例えば、Pluronic(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；保存剤(例えば、ベンザルコニウム塩化物、ＥＴＤＡ、Sofzia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体；Allergan, Inc.))。
【０２６９】
局所用組成物は、軟膏剤およびクリームを包含し得る。軟膏剤は半固体製剤であって、通常、ペトロラタムまたは他のペトロラタム誘導体を基にした半固体製剤である。選択される活性物質を含有するクリームは、通常、粘性液体または半固体エマルジョンであり、油中水型または水中油型のいずれが多い。クリーム基剤は、通常、水可溶性であり、油相、乳化剤および水相を含有している。油相は、「内部」相と呼ばれることもあるが、一般的には、鉱油および脂肪アルコール、例えばセチルまたはステアリルアルコールを含んで成り；水相は、必ずしもそうではないが、通常、油相の容量を超えており、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般的には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性および非感作性でなければならない。
【０２７０】
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載した医薬組成物は、以下の１以上のものを包含し得る：脂質、内部二層型架橋性マルチラメラ液胞、生分解性ポリ(Ｄ,Ｌ-ラクト-コ-グリコール酸)[ＰＬＧＡ]またはポリ無水物を基にしたナノ粒子またはマイクロ粒子およびナノ多孔質粒子支持型脂質二層。
【０２７１】
投薬量
投薬量は、患者の要件、治療される症状の重症度、および用いられる特定の化合物に拠って変更されてもよい。特定状況に対する適切な投薬量の決定は、当医薬分野における当業者により決定され得る。一日の総投薬量は、一日全体で、分割されてもよく、また一日をとおして少量ずつ投与されても、または連続送達を提供する手段により投与されてもよい。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ〜約５００ｍｇ/Ｋｇ(例えば、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.５ｍｇ/Ｋｇ)の投薬量で投与される。
【０２７３】
治療法
前記投薬量を、一日あたりの基準量に拠るか(例えば、単回用量として、または２以上の分割用量として)、または一日あたりではない基準量(例えば、一日毎、２日毎、一週間または二週間に一回、二週間毎に１回、月に１回)に拠って投与され得る。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。実施態様において、治療用化合物は、ある一定期間の後に、期間をおいて個人に投与される。別の実施態様において、治療化合物は、第一期間、第一期間後の第二期間(投与が第二期間中に中止される)、その後の第三期間(治療化合物の投与が開始される)、その後の第三期間後の第四期間(投与が中止される)に対して投与される。この実施態様の態様において、治療化合物の投与期間に続いて投与が中止される期間は、所定の期間または任意の期間反復される。さらなる実施態様において、投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。
【０２７５】
治療方法
いくつかの実施態様において、ＮＬＲＰ３活性の低下または増加(例えば低下、例えば抑制または障害されたＮＬＲＰ３シグナル伝達)が、症状、疾患または障害(例えば、免疫疾患、癌など)の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するための方法が提供される。
【０２７６】
適応症
本明細書に記述したいずれかの方法において、対象は癌を有する可能性がある。本明細書に記述したいずれかの方法の内のいくつかの例において、哺乳類は、癌に罹患していると同定されているか、または癌に罹患していると診断されている。
【０２７７】
癌の非限定的な例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌が挙げられる。
【０２７８】
対象が癌を有すると診断するための方法または哺乳類が癌を有すると同定するための方法は、当分野において良く知られている。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタンまたは技術者)は、哺乳類における１以上の癌の症状を観察することにより、哺乳類における癌を診断し得る。癌の症状の非限定的な例には、疲労、皮膚下の肥厚したフェルト状の塊または領域、体重変化、黄疸、皮膚の黒ずみまたは発赤、治癒しないただれ、存在している黒子に対する変化、腸または膀胱の機能の変化、持続性の咳または呼吸困難、嚥下障害、嗄声、持続性消化不良または食後不快感、持続性で原因不明の筋肉痛または関節痛、持続性で原因不明の熱または寝汗、原因不明の出血または痣が挙げられる。対象が癌を有すると診断する方法または対象が癌を有すると同定する方法は、１以上の診断試験の実施(例えば、生検または血液試料に対する１以上の診断試験の実施)を更に包含し得る。
【０２７９】
本明細書に記載したいずれかの方法の幾つかの例において、対象は、癌を有する対象、癌を有すると診断された対象、または癌の治療前歴に対して無反応であった癌を有すると同定された対象であってもよい。癌を有すると診断するための診断試験または哺乳類が癌を有すると同定するための診断試験は、当業者には既知である。
【０２８０】
本明細書に記載したいずれかの方法において、対象は感染症を有し得る。本明細書において記述されたいずれかの方法のいくつかの例において、対象は、感染症を有するとして同定されているか、または感染症を有するとして診断されている。例えば、感染症は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリウム属により引き起こされ得る。
【０２８１】
感染症の非限定的な例は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛感染症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス菌、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂窩織炎、シャーガス病、軟性下疳症、水痘、チクングニア熱、クラミジア感染症、クラミジア肺炎感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクローシスによる食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒト−ボカウイルス感染、ヒトエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、糸状虫症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合抱体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、手掌黒色癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱病および接合菌症を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２８２】
感染症を有する対象を診断する方法または感染症を有する対象を同定する方法は、当分野ではよく知られている。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタンまたは技術者)は、対象における１以上の感染症の症候を観察することにより、対象における感染症を診断できる。感染症の症候の非限定的な例は、熱、下痢、疲労および筋肉痛である。感染症を有している哺乳類の診断方法または感染症を有する対象の同定方法は、１以上の診断試験を実施することを更に包含し得る(例えば、生検または血液試料に対する１以上の診断用試験を実施する)。感染症を有する対象を診断するための診断用試験または感染症を有する対象を同定するための診断試験は、当分野では既知である。
【０２８３】
併用療法
本開示内容は、単剤療法ならびに併用療法の双方を意図している。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の治療剤(例えば、１以上の追加の治療剤および／または１以上の療法)を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することを更に包含する。
【０２８４】
ある実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の癌の治療剤を投与することを更に特徴とし得る。
【０２８５】
１以上の別の癌の治療法は、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法、癌用ワクチン[例えば、ＨＰＶワクチン、肝炎Ｂワクチン、オンコファージ(Oncophage)、プロベンジ(Provenge)]および遺伝子治療、ならびにその組み合わせを包含し得るが、これらに限定するものではない。免疫療法とは、養子細胞治療、肝細胞および／または樹状細胞の誘導、輸血、洗浄および／またはその他の処置、例えば腫瘍凍結を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、１以上の別の癌の治療法は、化学療法であり、これは１以上の別の化学療法剤を投与することを包含し得る。
【０２８７】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、免疫修飾因子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤である。これらの実施態様のある態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５；例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)ならびにその他の免疫修飾剤、例えばインターロイキン−２−(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３、アデノシン-ＣＤ９３-ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。例えば、Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1を参照されたい。
【０２８８】
これらの実施態様のある態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、後記からなる群から選択される：ウレルマブ(Urelumab)、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ(Varlilumab)、ＣＰ-８７０８９３、ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ＰＤ１)、ニボルマブ(Nivolumab)(ＰＤ１)、アテゾリズマブ(Atezolizumab)(正式には、ＭＰＤＬ３２８０Ａ)(ＰＤＬ１)、ＭＥＤＩ４７３６(ＰＤ-Ｌ１)、アベルマブ(Avelumab)(ＰＤ-Ｌ１)、ＰＤＲ００１(ＰＤ１)、ＢＭＳ-９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ７(Lirilumab)、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ(Emactuzumab)、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ(Galunisertib)、ウロクプルマブ(Ulocuplumab)、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ(Bavituximab)、ＣＣ-９０００２、ベバシズマブおよびＭＮＲＰ１６８５ＡおよびＭＧＡ２７１。
【０２８９】
特定の実施態様において、追加の化学療法剤は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよびｃＧＡＭＰならびに１以上の以下の修飾形態(２'−Ｏ／３'−Ｏ結合、ホスホロチオエート結合、アデニンおよび／またはグアニンアナログ、２'-ＯＨ修飾(例えば、-ＯＣＨ３または置換、例えば、-ＦまたはＮ３)を含む改変された環状ジヌクレオチドを包含し得る。例えば、ＷＯ２０１４/１８９８０５を参照されたい。
【０２９０】
ある実施態様において、別の化学療法剤はアルキル化剤である。アルキル化剤は、細胞内(癌細胞を包含するが、これに限定しない)に存在する条件下において、多くの求核官能基をアルキル化するその能力を理由から、そのように呼ばれている。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子内のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリルおよびリン酸基と共有結合を形成することで細胞の機能を不全とすることにより機能し得るか、またはそれらは細胞ＤＮＡを改変することにより機能し得る。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、合成、半合成または誘導体である。
【０２９１】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡのビルディングブロックであるプリンまたはピリミジンとして見せかけて、一般的に、これらの物質を「Ｓ」期(細胞サイクルの)中にＤＮＡに組み込まれることを阻止し、正常な成長および分裂を停止する。代謝拮抗剤は、ＲＮＡ合成にも影響し得る。実施態様において、代謝拮抗剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、代謝拮抗剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
【０２９２】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドである。これらのアルカロイド類は、植物由来のものであり、細胞分裂を妨害し、一般的には、微小管の機能を阻止する。実施態様において、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンである。ビンカアルカロイド類は、一般的には、チューブリン上の特異的な部位に結合して、細胞サイクルのＭ期中にチューブリンの微小管へのアセンブリを阻害する。実施態様において、ビンカアルカロイドは、マダガスカル・ペリウィンクル(Madagascar periwinkle)、カタランタス・ローザ(Catharanthus roseus)(以前は、ビンカ・ローザ(Vinca rosea)として知られる)から得られる。実施態様において、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、タキサンには、タキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセルが包含されるが、これに限定されるものではない。さらなる実施態様において、植物アルカロイドまたはテルペノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。さらなる実施態様において、ポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドを包含するが、これに限定されるものではない。実施態様において、タキサンは、ドセタキセルおよび／またはオルタタキセルであるが、これに限定するものではない。実施態様において、癌の治療剤は、トポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、ＤＮＡのトポロジーを維持する重要な酵素である。Ｉ型またはＩＩ型トポイソメラーゼを阻害することにより、適切なＤＮＡスーパーコイル形成を乱してＤＮＡの転写および複製の双方が妨害される。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤であるが、これに限定するものではない。実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、カンプトテシンは、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７(ＡＲ６７)および／またはＳＴ１４８１であるが、これに限定するものではない。実施態様において、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、エピポドフィロトキシンは、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシドであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、トポイソメラーゼは、合成物、半合成物または誘導体であり、天然に見出される物を包含する、例えばアメリカハッカクレン(American Mayapple)(ポドフィルム・ペトラタム：Podophyllum peltatum)の根を起源とする天然物質であるエピポドフィロトキシンを包含する。
【０２９３】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、スチルベノイドである。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α−ビニフェリン、アンペロシンＡ、アンペロシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、ε-ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンＢ、アストリンジン、ピセイドおよびジプトインドネシンＡを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。
【０２９４】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、抗腫瘍性抗生物質である。実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２-デオキシグルコースおよび／またはクロファジミンであるが、これに限定するものではない。実施態様において、アクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンＥ)および／またはポリミキシンＢであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、アントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、アントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、合成物、半合成物または誘導体である。
【０２９５】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、エンドスタチン、アンジオゲニン、アンジオスタチン、カモカイン、アンギオレスチン、アンジオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン誘導性の抗血管形成因子(ツムスタチン、カンスタチンまたはアレスタチン)、抗血管形成抗トロンビンＩＩＩ、シグナル伝達阻害剤、軟骨由来阻害剤(ＣＤＩ)、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、グロβ、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒト絨毛ゴナドロピン(ｈＣＧ)、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質(ＩＰ-１０)、インターロイキン-１２、クリングル５(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテアーゼ阻害剤(ＴＩＭＰ)、２-メトキシエストラジオール、胎児性リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板因子-４(ＰＦ４)、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(ＰＲＰ)、様々なレチノイド類、テトラヒドロコルチゾール-Ｓ、トロンボスポンジン-１(ＴＳＰ-１)、トランスフォーミング増殖因子-β(ＴＧＦ-β)、バスキュロスタチン(vasculostatin)、バソスタチン(カルレティキュリンフラグメント)などから選択される。
【０２９６】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、ヒドロビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-Ｎ-(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ,Ｎ−ジメチル-Ｌ-バリル-Ｌ-バリル-Ｎ-メチル-Ｌ-バリル-Ｌ-プロリル-１-Ｌプロリン-ｔ−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロランブシル、シクロホスファミド、３',４’-ジデヒドロ-４'-デオキシ-８'-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、５-フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシウレアタキサン、イホスファミド、リアロゾル、ロニダミン、ロムスチン(ＣＣＮＵ)、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニマスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩およびビンフルニンから選択される。
【０２９７】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、５-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール-ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。追加の薬剤は、ｍＴＯＲの阻害剤(ラパマイシンの哺乳類標的物)、例えばデホロリムスを包含するが、これに限定するものではない。
【０２９８】
さらに別の実施態様において、別の化学療法剤は、米国特許第７,９２７,６１３号に詳述されたものから選択され得るが、この全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９９】
また別の実施形態において、この方法には、さらに、(ｉ)１以上の抗真菌剤(例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレン酸およびペルーバルサムからなる群から選択される)および(ｉｉ)１以上の抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ペニシリンＧ、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、クラブラン酸、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラン酸、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイク��ン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリムおよびテイクソバクチン)の一方または両方を投与することを含み得る。
【０３００】
ある実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を接触または投与する前に(例えば、約１時間前または約６時間前または約１２時間前または約２４時間前または約４８時間前または約１週間前または約１ヶ月前)、対象に投与される。
【０３０１】
他の実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を接触または投与する時とほぼ同時に対象に投与される。例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、同じ投薬形態で同時に対象に提供される。別の例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、対象に、別々の投薬形態で同時に提供される。
【０３０２】
さらに別の実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を接触または投与した後に(例えば、約１時間後または約６時間後、あるいは約１２時間後または約２４時間後、あるいは約４８時間後または約１週間後または約１ヶ月後)、対象に投与される。
【０３０３】
患者の選択
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、前記治療が必要な対象(例えば、患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法により)をさらに包含する。ある実施態様において、ＮＬＲＰ３タンパク質は、特定の癌種のためのバイオマーカーとして機能し得る。
【０３０４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化学物質群、方法および組成物は、ある治療耐性患者の集団(例えば、チェックポイント阻害剤に耐性がある患者)に投与され得る。
【実施例】
【０３０５】
実施例１：化合物の製造
当業者には理解されるように、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者には理解されよう。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、１以上の本明細書に記載した方法を用いて、および／または例えば、ＵＳ２０１５/００５６２２４に記述された方法(その内容は、出典明示によりその全てを本明細書に組み込まれる)を用いて合成され得る。合成化学は、本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な変換方法および保護方法(保護および脱保護)は、当分野では既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transforms, VCH Publishers(1989)；T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその改訂版に記述されたものを包含する。本願化合物を製造する際に使用される出発物質は、十分知られており、既知の方法により製造されるか、または市販購入し得る。当業者は、本明細書に記載した条件および試薬もまた認識しており、当分野において認識される代替物に変更することもできる。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、他の塩基、例えば、非求核塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロウンデカ-７-エン、２,６-ジ-ｔｅｒｔ−ブチルピリジンまたはテトラブチルホスファゼン)と交換可能である。
【０３０６】
当業者は、本明細書に記載の化合物の特徴分析を行なうために使用し得る様々な分析方法、例えば、１Ｈ ＮＭＲ、異核ＮＭＲ、質量スペクトル分析法、液体クロマトグラフィーおよび赤外分光法を理解している。前記したリストは、当業者が利用できる特性分析方法のサブセットであり、限定することを意図しない。
【０３０７】
更に前記を説明するために、以下の非限定的な実施態様の合成スキームが含まれる。クレームの範囲におけるこれらの例示の変更は、当業者の理解の範囲内であり、本明細書かつ特許請求の範囲に記述された本発明の範囲内に入ると見なされる。本明細書の開示内容を得た当業者は、実施例が完全でなくても本発明を製造および使用することが可能であることは認識されよう。
【０３０８】
以下の略語は、所定の意味を有する：
2019513809.tif 000027
2019513809.tif 000028
【０３０９】
スキーム１および２は、本明細書に開示された化合物の製造方法の例を示す：
【化４】
2019513809.tif 000029
【化５】
2019513809.tif 000030
【０３１０】
代表的な製造例
製造例１−化合物１０１
【化６】
2019513809.tif 000031
【０３１１】
１．メチル ３−[(３−アミノキノリン−４−イル)カルバモイル]プロパノエートの合成
不活性窒素雰囲気でパージして維持された丸底フラスコ(２５０ｍＬ)中に、４−メトキシ−４−オキソブタン酸(１.９８ｇ，１５.００ｍｍｏｌ，１.００等量)、ＤＩＥＡ(２.９ｇ，２２.５０ｍｍｏｌ，１.５０等量)およびＨＡＴＵ(８.５５ｇ，２２.５０ｍｍｏｌ，１.５０等量)／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)の溶液を入れた。得られる溶液を、０℃で、水および氷浴中で１.５時間攪拌した。次いで、混合物に、キノリン−３,４−ジアミン(２.３８５ｇ，１５.００ｍｍｏｌ，１.００等量)／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の溶液を加えた。得られる溶液を、室温で更に４時間攪拌した。得られる溶液を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈した。固体を、濾過により回収して、減圧下においてオーブンで乾燥させた。この結果、メチル ３−[(３−アミノキノリン−４−イル)カルバモイル]プロパノエート[２.１３９ｇ(６２％)]を白色の固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−２−０２２−５：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２７４.１
【０３１２】
２．Ｎ−(３−アミノキノリン−４−イル)−４−ヒドロキシブタンアミドの合成
丸底フラスコ(１００ｍＬ)において、メチル ３−[(３−アミノキノリン−４−イル)カルバモイル]プロパノエート(２.１３９ｇ，７.８３ｍｍｏｌ，１.００等量)／テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、ＬｉＢＨ４(２５９ｍｇ，１１.７５ｍｍｏｌ，１.５０等量)を加えた。得られる溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで、この反応を、ブラインの添加によりクエンチした。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(３０：１)を用いてシリカゲルカラム上に重層して、クロマトグラフィーに供した。Ｎ−(３−アミノキノリン−４−イル)−４−ヒドロキシブタンアミド[１.６７４ｇ(８７％)]を、明黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−２−０２２−７：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２４６.１
【０３１３】
３．３−[１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールの合成
丸底フラスコ(１００ｍＬ)中に、Ｎ−(３−アミノキノリン−４−イル)−４−ヒドロキシブタンアミド(１.６７４ｇ，６.８２ｍｍｏｌ，１.００等量)／エタノール／Ｈ２Ｏ(５５ｍＬ，１０：１)の溶液を入れた。この溶液に、ＮａＯＨ(２.７３３ｇ，６８.３３ｍｍｏｌ，１０.００等量)を加えた。得られる溶液を、湯浴中において、８０℃で終夜攪拌した。得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物を、ジクロロメタン／メタノール(３０：１)を用いてシリカゲルカラムに重層して、クロマトグラフィーに供した。これにより、３−[１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール[９３５ｍｇ(６０％)]を明黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−２−０２２−１１：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２２８.１
【０３１４】
４．２−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートの合成
丸底フラスコ(５０ｍＬ)中に、３−[１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール(３４０ｇ，１.５０ｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(５ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、Ｈ２Ｏ２(５ｍＬ)およびＣＨ３ＲｅＯ３(５０ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。得られた混合物を、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(２０：１)を用いてシリカゲルカラム上に重層して、クロマトグラフィーに供した。これにより、２−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート[３００ｍｇ]を明黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−２−０２２−１２：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２４４.１
【０３１５】
５．３−[４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール(化合物１０１)の合成
丸底フラスコ(５０ｍＬ)中に、２−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(６６６ｍｇ，２.７４ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(８ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、ＴｓＣｌ(７８１ｍｇ，４.１１ｍｍｏｌ，１.５０等量)およびＮＨ３Ｈ２Ｏ(８ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、室温で１日攪拌した。溶媒を除去した後に、粗生成物を、以下の条件を用いて(Ｐｒｅｐ＿ＨＰＬＣ＿１７)プレパラティブＨＰＬＣにより精製した：カラム，X Bridge C18 OBD Prep Column，10μm，19mm x 250mm；移動相，水(１０Ｍ ＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(８.０％ＡＣＮを１６.０％まで、１５分以内で)；検出器，ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、３−[４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール[１０３.７ｍｇ(１６％)]を、白色の固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−２−０２２−０：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２４３.１
Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＩＦＭ−２−０２２−０：(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ)：δ ７.９８−７.９５(ｍ，１Ｈ)，７.６３−７.６０(ｍ，１Ｈ)，７.４７−７.４１(ｍ，１Ｈ)，７.３０−７.２５(ｍ，１Ｈ)，３.６７−３.６１(ｍ，２Ｈ)，３.０６−２.９６(ｍ，２Ｈ)，２.１２−２.０１(ｍ，２Ｈ).
【０３１６】
製造例２−化合物１０２
【化７】
2019513809.tif 000032
１．メチル ４−[[７−ブロモ−３−(３−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパンアミド)キノリン−４−イル]アミノ]ブタノエートの合成
丸底フラスコ(１００ｍＬ)中に、メチル ４−[(３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)アミノ]ブタノエート(９００ｍｇ，２.６６ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(５０ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、３−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパン酸(６５０ｍｇ，３.２０ｍｍｏｌ，１.２０等量)、ＨＡＴＵ(３ｇ，７.８９ｍｍｏｌ，３.００等量)およびＤＩＥＡ(１.７ｇ，１３.１５ｍｍｏｌ，５.００等量)を加えた。得られる溶液を、室温で終夜攪拌した。得られる溶液を、Ｈ２Ｏで希釈した。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、プレパラティブＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１)により精製した。これにより、メチル ４−[[７−ブロモ−３−(３−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパンアミド)キノリン−４−イル]アミノ]ブタノエート[６２０ｍｇ(粗製)]を、黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−７−１０６−５：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２３.４
【０３１７】
２．メチル ４−[７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエートの合成
丸底フラスコ(２５ｍＬ)中に、メチル ４−[[７−ブロモ−３−(３−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパンアミド)キノリン−４−イル]アミノ]ブタノエート(３５０ｍｇ，０.６７ｍｍｏｌ，１.００等量)／メタノール(６ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、ＤＩＥＡ(３ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、８０℃で終夜攪拌した。得られた混合物を、減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１)により精製した。これにより、メチル ４−[７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエート[１７０ｍｇ(５０％)]を、黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−７−１０６−６：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０５.４
【０３１８】
３．７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１−(４−メトキシ−４−オキソブチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートの合成
丸底フラスコ(５０ｍＬ)中に、メチル ４−[７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエート(１７０ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(２５ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(１２５ｍｇ，１.５０等量)を加えた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１)により精製した。これにより、７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１−(４−メトキシ−４−オキソブチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート[１２０ｍｇ(６８％)]を、黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−７−１０６−７：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２１.２
【０３１９】
４．メチル ４−[４−アミノ−７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエートの合成
丸底フラスコ(５０ｍＬ)中に、７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１−(４−メトキシ−４−オキソブチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(１２０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(１０ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、ＴｓＣｌ(６６ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ，１.５０等量)およびＮＨ４ＯＨ(３ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＴＬＣにより精製した(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝６：１)。これにより、メチル ４−[４−アミノ−７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエート[１００ｍｇ]を、黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−７−１０６−８：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２０.２
【０３２０】
５．メチル ４−[４−アミノ−７−ブロモ−２−[２−(メチルアミノ)エチル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエート(化合物１０２)の合成
丸底フラスコ(２５ｍＬ)中に、メチル ４−[４−アミノ−７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエート(１００ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ，１.００等量)／４Ｎ 塩化水素／１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)の溶液を加えた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した：カラム：X Bridge Prep C18 OBD，19*150 mm 5um C-0013；移動相：相Ａ：水(１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)，相Ｂ：ＣＡＮ(９分内で２０％Ｂ〜４５％Ｂ)。これにより、メチル ４−[４−アミノ−７−ブロモ−２−[２−(メチルアミノ)エチル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]ブタノエート[３３.８ｍｇ(４２％)]を、白色の固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＩＦＭ−７−１０６−０：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２２.１
Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＩＦＭ−７−１０６−０：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ８.０８(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.７３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.３７−７.３３(ｍ，１Ｈ)，６.７５(ｓ，２Ｈ)，４.５５−４.５０(ｍ，２Ｈ)，３.６６(ｓ，３Ｈ)，３.０４(ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ)，２.９５(ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ)，２.５８−２.５４(ｍ，２Ｈ)，２.３４(ｓ，３Ｈ)，２.０９−２.０２(ｍ，２Ｈ). 
【０３２１】
製造例３：７−ブロモ−Ｎ４−(４−メトキシベンジル)キノリン−３，４−ジアミンの合成のための一般方法
【化８】
2019513809.tif 000033
１．７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール(４００)の製造
【化９】
2019513809.tif 000034
７−ブロモキノリン−４−オール(４.５ｇ，２０.０ｍｏｌ)を、プロピオン酸(３４ｍＬ)に溶解した。混合物を、１３０℃に加熱して、硝酸(１.７ｍＬ，７０％)を加えた。反応を、１３０℃(浴温度)で４時間加熱して、この時点で、それを室温に冷却して、濾過した。得られる固体を、水(３ｘ２０ｍＬ)、２−プロパノール(２０ｍＬ)およびヘキサン(２０ｍＬ)で洗った。次いで、生成物を、高真空下で乾燥させて、７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール(４００)[３.８ｇ(７０.６％)]を、褐色粉末として得て、更なる精製をせずに次工程に使用した。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６９.２／２７１.３.
【０３２２】
２．７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン(４０１)の製造
【化１０】
2019513809.tif 000035
７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール(４００，３.８ｇ，１４.１２ｍｍｏｌ)を、ＰＯＣｌ３(２０ｍＬ)に懸濁させた。無水ＤＭＦ(１ｍＬ)を加えた。次いで、混合物を、窒素雰囲気下において、１２０℃で３時間、加熱して、この時点で、反応を室温に冷却した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、次いでＣＨ２Ｃｌ２(６０ｍＬ)と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を、分離して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン(４０１)[３.３ｇ(１１.５ｍｍｏｌ，８１％)]を、肌色の固体として得た。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２８７.１／２８８.９.
注：より高温かつ長時間の反応が使用されるならば、有意量のＣｌ−Ｂｒ交換が起こることにより、その後のクロスカップリング反応を受けない中間体を得ることを見出した。
【０３２３】
３．７−ブロモ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロキノリン−４−アミン(４０２)の製造
【化１１】
2019513809.tif 000036
７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン(４０１，１.９ｇ，６.６２ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)に溶解した。４−メトキシベンジルアミン(０.８５ｍＬ，６.７ｍｍｏｌ)を加えて、次いでＮＥｔ３(０.９５ｍＬ，６.７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で４時間攪拌して、この時点でＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で希釈して、水で洗い、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。得られる溶液を、蒸発乾固させて、(７−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(４−メトキシ−ベンジル)−アミン(４０２)(２.５ｇ，６.４４ｍｍｏｌ，９７％)を、黄色泡状物として得た。この物質を、さらなる精製をせずに次工程で用いた。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８８.３／３９０.１.
【０３２４】
４．７−ブロモ−Ｎ４−(４−メトキシベンジル)キノリン−３,４−ジアミン(４０３)の製造
【化１２】
2019513809.tif 000037
(７−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(４−メトキシ−ベンジル)−アミン(４０２，２.５ｇ，６.４４ｍｍｏｌ)を、室温でエタノール(６０ｍＬ)に溶解して、塩化スズ(ＩＩ)水和物(４.８ｇ，２１.２ｍｍｏｌ)を一度に加えた。混合物を、６５℃で３時間攪拌して、この時点で水(５０ｍＬ)を加えて、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ〜９になるまで加えた。混合物を、ＥｔＯＡＣ(３ｘ６０ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、７−ブロモ−Ｎ４−(４−メトキシ−ベンジル)−キノリン−３,４−ジアミン(４０３，１.５ｇ，４.２ｍｍｏｌ，６５％)を得た。この物質を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５７.９／３６０.１
【０３２５】
Ｉ．製造例４：アナログ(Ｒ２＝ヒドロキシアルキレン、およびＲ３＝アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアミノ)の製造方法の例
【化１３】
2019513809.tif 000038
１．２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノロンの製造
【化１４】
2019513809.tif 000039
７−ブロモ−Ｎ４−(４−メトキシ−ベンジル)−キノリン−３,４−ジアミン(４０３，１ｇ，２.８ｍｍｏｌ)および４−ベンジルオキシ−酪酸(０.５ｍＬ，２.８２ｍｍｏｌ))／ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)の溶液に、ＨＡＴＵ(１.２ｇ，３.１５ｍｍｏｌ)およびＮＥｔ３(１ｍＬ，７.１７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１２時間攪拌して、この時点で、それを濃縮して、全ての揮発物質を除去した。ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)を加えて、その後ＮＥｔ３(３ｍＬ)を加えた。混合物を、７０℃の油浴中において１５時間攪拌して、この時点で、それを室温に冷却した。殆どの揮発物質を、真空蒸発させて、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)および水(３０ｍＬ)の間に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を、水(３０ｍＬ)でさらに洗い、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製２−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン(１.２ｇ，２.３ｍｍｏｌ，８０％)を、更なる精製をせずに次工程に使用した。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１６.４／５１８.１.
【０３２６】
２．２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン ５−オキシドの製造
【化１５】
2019513809.tif 000040
２−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン(ｘｘ，１.２ｇ，２.３ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)の溶液に、Ｈ２Ｏ２(６ｍＬ)およびｍ−メタクロロ過安息香酸(７０％グレード，５７３ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ，０.１０等量)を加えた。混合物を、室温で１４時間攪拌して、この時点で、それを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、粗製２−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン ５−オキシド(１.１ｇ，２ｍｍｏｌ，８９％)を、黄色味を帯びた泡状物として得た。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３２.１／５３４.３
【０３２７】
３．２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
【化１６】
2019513809.tif 000041
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中の２−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノロン−５−オキシド(１.１ｇ，２ｍｍｏｌ)およびＮＨ４ＯＨ(２５ｍＬ)の溶液に、氷水浴中で冷却して、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(８５０ｍｇ，４.４５ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)を滴加した。得られる溶液を、滴加が完了した後に更に３０分間攪拌した。水(２０ｍＬ)を加えて、層を分離した。水層を、１回以上ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４パッドを通して濾過して、濾液を真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン(１／３)でトリチュレートして、高真空下で乾燥させて、２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを、黄色固体(８８０ｍｇ，１.６４ｍｍｏｌ，８２％)として得た。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１６.４／５１８.１.
【０３２８】
４．臭化アリールとのカップリング
ａ．アリールボロン酸およびエステルの鈴木カップリングのための一般方法
【化１７】
2019513809.tif 000042
１−(４−メトキシベンジル)−２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(４０ｍｇ，７５μｍｏｌ)の溶液に、アリール(ヘテロアリール)ボロン酸(または、アリールボロネートエステル)(２等量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｇ)およびＫ２ＣＯ３水溶液(１ｍＬ，２Ｍ水溶液)を順に加えた。混合物を、１２０℃で１０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ開始剤マイクロウェーブ反応器内において加熱した。有機層を、ＥｔＯＡｃで希釈して、分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、濾過して、蒸発させて、粗製残留物を、更なる精製をせずに脱保護工程において使用した。
【０３２９】
ｂ．別法：Ｎ−ヘテロサイクル類、ラクタム類およびアミン類のウルマンカップリング
【化１８】
2019513809.tif 000043
２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(２５ｍｇ，４７μｍｏｌ)／乾燥ＤＭＳＯ(２ｍＬ)の溶液に、Ｎ−ヘテロサイクル(またはラクタムまたはアミン)(２等量)、ＣｕＩ(２５ｍｇ，２等量)およびＮａ２ＣＯ３(３０ｍｇ，４等量)を順に加えた。混合物を、アルゴンを用いて脱気して、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(２０ｍｇ，３等量)を加えた。得られた混合物を、１２０℃で２時間攪拌した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過して、溶媒を真空蒸発させた。粗製残留物を、更なる精製をせずに脱保護工程に使用した。
【０３３０】
ｃ．別法：スタンナン類のスティルカップリング
【化１９】
2019513809.tif 000044
２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(２５ｍｇ，４７μｍｏｌ)およびアリール(ヘテロアリール)スタンナン(２等量)／乾燥１,４−ジオキサン(２ｍＬ)の溶液に、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(５ｍｇ)を加えた。得られた混合物を、窒素でパージして、１１０℃で終夜攪拌した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、溶液を濾過して、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、さらなる精製をせずに脱保護工程に使用した。
【０３３１】
５．一般的な脱保護／部分脱保護方法
【化２０】
2019513809.tif 000045
前工程からの粗生成物を、ＴＦＡ(２ｍＬ)に溶解して、反応の進行をＬＣ／ＭＳにより追跡しながら７０℃でおおよそ３時間攪拌した。ＰＭＢ保護基を完全に解裂してから、ＬＣ／ＭＳ(注：最初の第一級アルコールは、トリフルオロアセテートとして出現した)により示される通り、おおよそ５０％の程度までベンジルを解裂して、混合物をエバポレートした。得られる残留物を、ＭｅＯＨに溶解して、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いて処理して、アルコールおよびベンジルエーテル生成物を含まない混合物を得た。酢酸を加えて、混合物を中性として、次いでこれを蒸発させて、ＨＰＬＣにより精製して、アルコールとベンジルエーテルをそれら各々の塩酸塩として分離した。あるいは、上記ＴＦＡ溶液を、前記ベンジル基が完全に解裂するまで、７０℃で加熱して、完全に脱保護されたアルコールを得た。
【０３３２】
表３に記述した化合物を、上記合成方法に従って製造した。
【表３−１】
2019513809.tif 000046
【表３−２】
2019513809.tif 000047
【表３−３】
2019513809.tif 000048
【表３−４】
2019513809.tif 000049
【表３−５】
2019513809.tif 000050
【表３−６】
2019513809.tif 000051
【表３−７】
2019513809.tif 000052
【表３−８】
2019513809.tif 000053
【表３−９】
2019513809.tif 000054
【表３−１０】
2019513809.tif 000055
【０３３３】
実施例４：生物学的アッセイ
ＰＭＡにより分化したＴＨＰ−１細胞におけるＩＬ−１β産生の阻害
ＴＨＰ−１細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションより入手して、供給者の取扱い指示書に従い継代培養した。実験の前に、細胞を、ＲＰＭＩ １６４０[１０％熱不活化ＦＢＳ、ペニシリン(１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ)およびストレプトマイシン(１００μｇ／ｍｌ)を含む]中で培養して、実験開始前に対数増殖期にて保持した。実験前に、ＴＨＰ−１を、ＰＭＡ(ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート)(１０μｇ／ｍｌ)で２４時間処理した。実験当日、培地を除いて、接着細胞をトリプシンで２分間処理して、その後細胞を集めて、ＰＢＳ(リン酸塩緩衝生理食塩水)で洗い、遠心沈殿させて、２％の熱不活化ＦＢＳと共にＲＰＭＩ中に(１ｘ１０６細胞/ｍｌの濃度で)再懸濁させて、１００μｌを９６ウェルプレートに播種した。細胞を化合物と共に４時間インキュベートした。細胞不含の上清を集めて、ＩＬ−１β産生をＥＬＩＳＡにより評価した。化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して、所定の濃度となるように(例えば、１００、３０、１０、３、１、０.３または０.１μＭ)、培養培地に加えた。ビヒクルのみのコントロールを、各実験と同時に行なった。ＤＭＳＯ終濃度は１％であった。化合物は、ＰＭＡにより分化したＴＨＰ−１細胞において用量依存性のＩＬ−１β産生の増加を示した。
【０３３４】
本発明の多くの実施態様が記述している。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、様々な改変を行ない得ることは理解されよう。従って、その他の実施態様は、添付の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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