(57)【要約】本発明は、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、ならびに、ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製におけるその使用に関する。本発明のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体は、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病または全身性エリテマトーデス等の疾患を処置または予防する、高い有効性を有する理想的なＢＴＫ阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１】
2019524699.tif 000058
［式中：ＺはＮＨ、ＣＯまたはＯから選択され；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【化２】
2019524699.tif 000059
【化３】
2019524699.tif 000060
【化４】
2019524699.tif 000061
または
【化５】
2019524699.tif 000062
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＣＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。］
【請求項２】
Ｒ１がベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化６】
2019524699.tif 000063
または
【化７】
2019524699.tif 000064
である、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項６】
上記イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体が、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化８】
2019524699.tif 000065
【化９】
2019524699.tif 000066
【化１０】
2019524699.tif 000067
【請求項７】
一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１１】
2019524699.tif 000068
［式中、ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣＯであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【化１２】
2019524699.tif 000069
【化１３】
2019524699.tif 000070
【化１４】
2019524699.tif 000071
または
【化１５】
2019524699.tif 000072
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＣＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣＯ、ＹがＮＨであるとき、Ｒ３は
【化１６】
2019524699.tif 000073
であり、Ｒ１は非置換の芳香族複素環であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。］
【請求項８】
Ｒ１がベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１７】
2019524699.tif 000074
または
【化１８】
2019524699.tif 000075
である、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１２】
上記イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体が、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１９】
2019524699.tif 000076
【化２０】
2019524699.tif 000077
【化２１】
2019524699.tif 000078
【請求項１３】
ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の使用。
【請求項１４】
上記ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患が、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病または全身性エリテマトーデスであり得る、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の調製における中間体であって、中間体の一般構造式は、以下の式である。
【化２２】
2019524699.tif 000079
［式中、Ｒ１は、
【化２３】
2019524699.tif 000080
【化２４】
2019524699.tif 000081
【化２５】
2019524699.tif 000082
または
【化２６】
2019524699.tif 000083
であり、Ｒ２はハロゲンまたはＮＨ２であり； 
Ｒ３は
【化２７】
2019524699.tif 000084
または
【化２８】
2019524699.tif 000085
であり；ＺはＮＨ、ＣＯまたはＯから選択され；ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣＯであり；Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈまたは窒素保護基である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、およびＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーの１つであり、Ｂ細胞活性化および細胞伝達において重要な役割を果たす。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は、Ｂ細胞活性において重要な制御部位であって、異常なシグナル伝達は、調節不全のＢ細胞増殖および病原性自己抗体の形成を引き起こし、様々な自己免疫疾患および炎症性疾患を誘導する。
【０００３】
ＢＴＫは、膜近位部位およびＢＣＲの直下流に位置し、ＢＴＫの欠損はＢＣＲシグナル伝達を阻害する。したがって、Ｂ細胞媒介疾患を阻害するための有効な治療アプローチは、ＢＴＫを阻害することによって提供することができる。ＢＴＫ阻害剤は、疾患（例えば、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および全身性エリテマトーデス等）の処置に用いることができる。
【０００４】
現在、広く開発されている２つのＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６（アカラブルチニブ）である。前者は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置に対して、ＦＤＡによって２０１３年に認可された。後者は現在フェーズＩＩＩの臨床試験中である。
【０００５】
両方のＢＴＫ阻害剤は毒性の副作用を有する。当該副作用の例として、血小板減少、ヘモグロビンの減少、下痢、好中球減少、貧血、疲労、頭痛、筋骨格痛、血管性浮腫、上気道感染、吐き気、あざ、呼吸困難、便秘、発疹、関節痛、腹痛、嘔吐および食欲減退等が挙げられる。２つの阻害剤において、イブルチニブの毒性の副作用は、ＡＣＰ−１９６よりもとても強い（非特許文献１）。非特許文献１には、３つのキナーゼが開示され、ＥＦＧＲ／ＩＴＫ／ＴＥＣは副作用に明らかに関連している。
【０００６】
非特許文献２には、イブルチニブの半減期が６時間であり、ＡＣＰ−１９６の半減期が１．１３時間であったことが開示されている。
【０００７】
これらの毒性の副作用は、キナーゼの低い選択性および薬剤の長い半減期によって引き起こされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (The New England Journal of Medicine, 374; 4, 2016)
【非特許文献２】Conference paper: Presented at the 2nd International Conference on New Concepts in B-cell Malignancies; 9-11 September 2016; Estoril, Portugal.
【発明の概要】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、毒性の副作用が比較的低く、理想的な不可逆性ＢＴＫ阻害剤である、新規イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体を提供することである。
【００１０】
本発明はまた、ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式（form of metabolism）によって形成されるその代謝産物の使用を提供する。
【００１１】
上記課題を解決するため、本発明は以下の手段を採用する。
【００１２】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物を提供することである。
【００１３】
【化１】
2019524699.tif 000002
【００１４】
［式中：ＺはＮＨ、ＣＯまたはＯから選択され；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【００１５】
【化２】
2019524699.tif 000003
【００１６】
【化３】
2019524699.tif 000004
【００１７】
【化４】
2019524699.tif 000005
【００１８】
、または、
【００１９】
【化５】
2019524699.tif 000006
【００２０】
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＣＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
本発明において、一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素（non-exchangeable hydrogen）は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される。
【００２２】
さらに、好ましくは、Ｒ１は、
【００２３】
【化６】
2019524699.tif 000007
【００２４】
【化７】
2019524699.tif 000008
【００２５】
【化８】
2019524699.tif 000009
【００２６】
【化９】
2019524699.tif 000010
【００２７】
【化１０】
2019524699.tif 000011
【００２８】
、または、
【００２９】
【化１１】
2019524699.tif 000012
【００３０】
である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ３は、
【００３３】
【化１２】
2019524699.tif 000013
【００３４】
、または、
【００３５】
【化１３】
2019524699.tif 000014
【００３６】
である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３８】
具体的には、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００３９】
【化１４】
2019524699.tif 000015
【００４０】
【化１５】
2019524699.tif 000016
【００４１】
【化１６】
2019524699.tif 000017
【００４２】
本発明の別の目的は、一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物を提供することである。
【００４３】
【化１７】
2019524699.tif 000018
【００４４】
［ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣＯであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【００４５】
【化１８】
2019524699.tif 000019
【００４６】
【化１９】
2019524699.tif 000020
【００４７】
【化２０】
2019524699.tif 000021
【００４８】
、または、
【００４９】
【化２１】
2019524699.tif 000022
【００５０】
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＣＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣＯ、Ｙであるとき、Ｒ３は、
【００５１】
【化２２】
2019524699.tif 000023
【００５２】
であり、Ｒ１は非置換の芳香族複素環であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
本発明に関して、一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物において、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される。
【００５４】
さらに、好ましくは、Ｒ１は、
【００５５】
【化２３】
2019524699.tif 000024
【００５６】
【化２４】
2019524699.tif 000025
【００５７】
【化２５】
2019524699.tif 000026
【００５８】
【化２６】
2019524699.tif 000027
【００５９】
【化２７】
2019524699.tif 000028
【００６０】
、または、
【００６１】
【化２８】
2019524699.tif 000029
【００６２】
である。
【００６３】
好ましくは、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ３は、
【００６５】
【化２９】
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【００６６】
、または、
【００６７】
【化３０】
2019524699.tif 000031
【００６８】
である。
【００６９】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７０】
具体的には、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００７１】
【化３１】
2019524699.tif 000032
【００７２】
【化３２】
2019524699.tif 000033
【００７３】
【化３３】
2019524699.tif 000034
【００７４】
本発明によると、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体は、単一の化合物であっても、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の要件を満たす化合物、およびラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー等の当該化合物の様々な異性体を複数含む混合物であってもよい。薬学的に許容し得る塩は、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩等であってもよいが、これらに限定されない。一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する化合物のプロドラッグは、好適な方法を使用して投与されるときに、対象において代謝または化学反応によって、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）の化合物またはその塩の少なくとも１つに変換され得る物質を示す。
【００７５】
本発明のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体の調製は、化学分野において周知の類似化合物の方法における合成経路によって実施することができる。特に、本発明の化合物は、本明細書の記載に従って合成することができる。試薬は一般的に商業的供給源から得ることができ、または、当業者に周知の方法を使用して容易に調製することができる。
【００７６】
本発明において、芳香族環は、平面共役環式系（conjugated planar ring system）を示す。芳香族環における原子間の結合は、非連続性である、単結合と二重結合の交互結合である。芳香族環は、当該環において炭素元素のみを有する、非局在性π電子雲によって覆われた芳香族有機化合物である。５員環の芳香族複素環および６員環の芳香族複素環は、当該環における非炭素元素を有する芳香族環を示す。
【００７７】
本発明の３番目の目的は、ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、上記一般式（Ｉ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、もしくはその薬学的に許容し得る塩および水和物、もしくは任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、上記一般式（ＩＩ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、もしくはその薬学的に許容し得る塩および水和物、もしくは任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の使用を提供することである。
【００７８】
具体的には、ＢＴＫ機能に関連する徴候が、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および全身性エリテマトーデス等であり得る。
【００７９】
本発明の４番目の目的は、上記一般式（Ｉ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、上記一般式（ＩＩ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の調製における中間体の提供である。中間体の一般構造式は、以下の式である。
【００８０】
【化３４】
2019524699.tif 000035
【００８１】
［式中、Ｒ１は、
【００８２】
【化３５】
2019524699.tif 000036
【００８３】
【化３６】
2019524699.tif 000037
【００８４】
【化３７】
2019524699.tif 000038
【００８５】
、または、
【００８６】
【化３８】
2019524699.tif 000039
【００８７】
であり、
Ｒ４は、窒素保護基またはＨであり；
Ｒ２はハロゲンまたはＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【００８８】
【化３９】
2019524699.tif 000040
【００８９】
、または、
【００９０】
【化４０】
2019524699.tif 000041
【００９１】
であり；ＺはＮＨ、ＣＯまたはＯから選択され；
ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣＯであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。］
好ましくは、窒素保護基はベンジルオキシカルボニル基である。
【００９２】
好ましくは、Ｒ２のハロゲンはＣｌである。
【００９３】
具体的には、中間体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００９４】
【化４１】
2019524699.tif 000042
【００９５】
【化４２】
2019524699.tif 000043
【００９６】
【化４３】
2019524699.tif 000044
【００９７】
【化４４】
2019524699.tif 000045
【００９８】
［式中、ＺはＮＨ、ＣＯまたはＯから選択され；
ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣＯであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。］
上記課題を解決するための手段の実施により、従来技術と比較して、本発明は以下の効果を有する。
【００９９】
本発明により提供される化合物は、有効性が高い理想的なＢＴＫ阻害剤である、新規イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体であって、ＢＴＫを阻害することによってＢ細胞媒介疾患を阻止するのに有効な治療アプローチを提供する。本発明の化合物は新規の構造を有し、活性が高く、薬物動態学的特性に優れ、経口バイオアベイラビリティが高い。本発明の化合物はキナーゼ選択性が高く、関連キナーゼに対しての阻害は弱いまたは不可逆性がなく、その結果、副作用が少ない。また、代謝速度が速く、半減期が短いので、ＢＴＫの過剰阻害による免疫副作用のリスクを避けることができる。さらに、経口投与後の本発明の化合物が血漿ピーク濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は短く、血漿ピーク濃度にとても早く到達することができるので、当該薬剤は即効性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＢＴＫ機能に関連する様々な徴候を処置または予防する医薬の調製において使用することができ、副作用が少ない。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
具体的な実施形態により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１０１】
〔実施例１〕
式Ｉａの化合物、すなわち、上記（ＩＩ−２）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１０２】
【化４５】
2019524699.tif 000046
【０１０３】
式Ｉａの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１０４】
【化４６】
2019524699.tif 000047
【０１０５】
【化４７】
2019524699.tif 000048
【０１０６】
式Ｉａの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１０７】
（１）中間体２の調製
１（９０ｇ、６４５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１Ｌ）およびレーニ―Ｎｉ（Raney Ni）（２０ｇ）を、２Ｌのオートクレーブに連続的に添加した。１ＭＰの水素圧下、大気温度において４８時間反応液を攪拌させながら、反応をオートクレーブ内で行った。反応終了後、反応液を珪藻土によって濾過し、ＭｅＯＨにＨＣｌを溶解して得られた溶液（２００ｍＬ、６．０Ｎ）を使用して珪藻土を洗浄した。濃縮した濾液をトルエンに流し込み、得られた系を攪拌し、さらに濃縮させた。得られた混合物をＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中で攪拌し、濾過した。濾過ケークをＭＥＢＥおよびＭｅＯＨ中で攪拌し、濾過し、茶色固体として中間体２が得られた（４０ｇ、収率：３５％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、１４４．０であった。
【０１０８】
（２）中間体３の調製
３Ｌの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５００ｍＬ）、中間体２（３９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、１１４８−１１−４（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン）（５４ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８７．７ｇ、８６８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下において、反応液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（2-(7-azobenzotriazole)-tetramethylurea hexafluorophosphate））（９８．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を一括に添加した。反応液を室温まで自然に暖め、攪拌しながら１４時間反応を行った。反応終了後、ＨＣｌ（４００ｍＬ、０．５ＮのＨ２Ｏ）を添加した。得られた混合物を珪藻土によって濾過して抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３（５％）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。次に、カラム（ＰＥ（ポリエチレン）：ＥＡ（酢酸エチル）＝１：１）に通し、白色固体として中間体３が得られた（１２．７ｇ、収率：１４．７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７５．０であった。
【０１０９】
（３）中間体４の調製
２５０ｍＬの三ツ口反応フラスコに、ＡＣＮ（アセトニトリル）（４８ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１６ｍＬ、１７５ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃に予熱した。中間体３（８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすぐに予熱した溶液に添加した。反応液を８０℃において３．５時間反応を続けた。室温に冷却後、反応液を氷浴中のＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液にゆっくりと流し込んだ。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを続けて添加し、ｐＨ＝８〜９に調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、固体として中間体４を得た。中間体４を次のステップの反応に直接使用した。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３５７．０であった。
【０１１０】
（４）中間体５の調製
１００ｍＬの反応フラスコに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）、中間体４（２１．３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（ｎ−ブロモスクシンイミド）（３．７９１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応液を大気温度において１２時間攪拌し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体５を得た（６．６７ｇ、２ステップによる収率：７２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４３４．９であった。
【０１１１】
（５）中間体６の調製
２５０ｍＬの密閉チューブに、中間体５（６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（イソプロパノール）（９０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を９０℃において１４時間反応させ、濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体６を得た（５ｇ、収率：８７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４１５．９であった。
【０１１２】
（６）中間体８の調製
１Ｌの反応フラスコに、ＳＯＣｌ２（塩化チオニル）（１００ｍＬ）および７ａ（３６．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を８０℃において４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。ＤＣＭ（ジクロロメタン）（４００ｍＬ）を添加し、１０℃に冷却し、窒素保護下、Ｅｔ３Ｎ（１２１．１ｇ、１２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた系を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に１０６−４０−１（ｐ−ブロモアニリン）（５１．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液を滴加した。温度を室温に自然に暖め、得られた系において１４時間反応を続け、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離し、灰色固体として中間体８を得た（３３．３９ｇ、収率：４０％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２７７．０であった。
【０１１３】
（７）中間体９の調製
１Ｌの反応フラスコに、中間体８（１３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．９７ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）（１４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．５ｇ）およびジオキサン（２５０ｍＬ）を連続的に添加した。アルゴン保護下、反応液を１００℃において１４時間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離し、白色固体として中間体９を得た（１０．９３ｇ、収率：６８％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３２５．０であった。
【０１１４】
（８）中間体１０の調製
３０ｍＬのマイクロ波反応チューブにおいて、中間体９（９７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、中間体６（６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｍＬ、２．０Ｎ、４．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を窒素でパージし、１４０℃においてマイクロ波加熱して、３０分間反応させた。反応液を冷却し、ＥＡ（酢酸エチル）で３回抽出した。有機相を濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーに供し、逆相カラムによって精製し、茶色固体として中間体１０を得た（５００ｍｇ、収率：６２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５３４．０であった。
（９）中間体１１の調製
５０ｍＬの反応フラスコにおいて、中間体１０（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨにＨＢｒを溶解して得られた溶液（７ｍＬ、ＨＢｒの質量濃度：３３％）を連続的に添加した。反応液を大気温度において４時間攪拌した。水を添加し、得られた系をＤＣＭ（ジクロロメタン）によって３回抽出した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を飽和食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、逆相カラムによって精製して、白色固体として中間体１１を得た（１００ｍｇ、収率：２７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４００．０であった。
【０１１５】
（１０）式Ｉａの化合物の調製
２５ｍＬの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５ｍＬ）、中間体１１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５９０−９３−２（２−ブチン酸）（１９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を大気温度において、３０分間攪拌させた。反応液を濃縮し、大盤（big plate）の逆相カラムによって精製し、白色固体として式Ｉａの化合物を得た（４７ｍｇ、収率：４５％）。
【０１１６】
ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４６６．３であった。
【０１１７】
得られた標的生成物Ｉａを水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ=１０．８０（１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７８−８．７７（１Ｈ，ＡｒＨ），８．２０−８．１８（１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−８．０６（３Ｈ，ＡｒＨ），７．８１−７．７4 （１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１−７．６９（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０−７．５９（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ＡｒＨ），６．０９−６．０３（２Ｈ，ＮＨ２），５．７１−５．４５（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８３−３．７８，３．６１−３．５５（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４２−１．９３，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１１９】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４６６．３。生成物の分子式はＣ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２、生成物の精密分子質量（exact mass）は４６５．１９と計算された。
【０１２０】
〔実施例２〕
式Ｉｂの化合物、すなわち、上記（ＩＩ−２）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１２１】
【化４８】
2019524699.tif 000049
【０１２２】
式Ｉｂの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１２３】
【化４９】
2019524699.tif 000050
【０１２４】
式Ｉｂの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１２５】
（１）中間体１２の調製
５００ｍＬの反応フラスコに、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１００ｍＬ）、７ａ（１０．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５．１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）を連続的に添加した。アルゴン保護下、得られた系を大気温度において２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に５０４−２９−０（２−アミノピリジン）（４．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液をゆっくりと上記の溶液に添加し、得られた系を大気温度において１４時間攪拌し、濃縮した。そして、高速カラムクロマトグラフィーおよび逆相カラム精製に供して、白色固体として中間体１６を得た（２ｇ、収率：１４．２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２９０．９であった。
【０１２６】
（２）中間体１３の調製
中間体１３の合成方法は、中間体９の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１３を得た（１．３ｇ、収率：５６％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３３９．１であった。
【０１２７】
（３）中間体１４の合成
中間体１４の合成方法は、中間体１０の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１４を得た（５１３ｍｇ、収率：６７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５４８．０であった。
【０１２８】
（４）中間体１５の調製
中間体１５の合成方法は、中間体１１の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１５を得た（２１０ｍｇ、収率：６９．６％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４１４．０であった。
【０１２９】
（５）式Ｉｂの化合物の調製
式Ｉｂの化合物の合成方法は、式Ｉａの化合物の合成方法と同様であり、白色固体として式Ｉｂの化合物を得た（３５ｍｇ、収率：１８．２％）。
【０１３０】
得られた標的生成物Ｉｂを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝１０．７９（１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３７−８．３６（１Ｈ，ＡｒＨ），８．２３−８．２１（１Ｈ，ＡｒＨ），７．８７−７．７７（２Ｈ，ＡｒＨ），７．６２−７．６０（１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．０９（２Ｈ，ＡｒＨ），６．１４−６．０９（２Ｈ，ＮＨ２），５．７２−５．４６（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８４−３．８０，３．６２−３．５６（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４７（３Ｈ，ＰｈＣＨ３），２．４２−１．９２，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１３２】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４８０．２。生成物の分子式はＣ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ２、生成物の精密分子質量は４７９．２１と計算された。
【０１３３】
〔実施例３〕
式Ｉｃの化合物、すなわち、上記（Ｉ−２）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１３４】
【化５０】
2019524699.tif 000051
【０１３５】
式Ｉｃの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１３６】
【化５１】
2019524699.tif 000052
【０１３７】
式Ｉｃの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１３８】
（１）中間体１６の調製
５０ｍＬの反応フラスコに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）、７ｃ（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３７２−４８−５（２−フルオロピリジン）（９７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応液を加熱下およびアルゴン保護下において１２時間反応させた。反応液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた系を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、中間体１６を得た（１．８ｇ）。中間体１６を次のステップの反応に直接使用した。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２５０．０であった。
【０１３９】
（２）中間体１７の調製
５０ｍＬの反応フラスコに、中間体１６（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８９８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を連続的に添加した。アルゴン保護下、反応液を１００℃において１５時間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離して、茶色固体として中間体１７を得た（２ｇ）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２９８．１であった。
【０１４０】
（３）中間体１８の調製
３０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、中間体１７（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、中間体６（６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）（３００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ、２．０Ｎ、４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を窒素でパージし、１４０℃においてマイクロ波加熱して、３０分間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体１８を得た（２２０ｍｇ、収率：２８．９％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５０７．１であった。
【０１４１】
（４）中間体１９の調製
５０ｍＬの反応フラスコにおいて、中間体１８（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨにＨＢｒを溶解して得られた溶液（８ｍＬ、ＨＢｒの質量濃度：３３％）を連続的に添加した。反応液を大気温度において４時間攪拌した。水を添加し、得られた系をＤＣＭ（ジクロロメタン）によって３回抽出した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を飽和食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、逆相カラムによって精製して、白色固体として中間体１９を得た（１２０ｍｇ、収率：７５％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７３．１であった。
【０１４２】
（５）式Ｉｃの化合物の調製
２５ｍＬの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５ｍＬ）、中間体２３（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５９０−９３−２（２−ブチン酸）（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を大気温度において、４時間攪拌させた。反応液を濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として式Ｉｃの化合物を得た（５９ｍｇ、収率：４２％）。
【０１４３】
得られた標的生成物Ｉｃを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝８．２０−８．１９（１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０−７．８７（１Ｈ，ＡｒＨ），７．８３−７．７５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４−７．６０（２Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ＡｒＨ），６．１３−６．０７（２Ｈ，ＮＨ２），５．７１−５．４５（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８２−３．７９（１Ｈ，ｄ−Ｈ），３．６１−３．５４（１Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４３−１．９２，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１４５】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４３９．２。生成物の分子式はＣ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２、生成物の精密分子質量は４３８．１８と計算された。
【０１４６】
〔実施例４〕
式Ｉｄの化合物、すなわち、上記（Ｉ−１）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１４７】
【化５２】
2019524699.tif 000053
【０１４８】
式Ｉｄの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１４９】
【化５３】
2019524699.tif 000054
【０１５０】
式Ｉｄの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１５１】
（１）中間体２１の調製
中間体２１の合成方法は、中間体１８の合成方法と同様であり、白色固体として中間体２１を得た（２００ｍｇ、収率：４６．４％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５０６．２であった。
【０１５２】
（２）中間体２２の調製
中間体２２の合成方法は、中間体１９の合成方法と同様であり、白色固体として中間体２２を得た（１１６ｍｇ、収率：７８％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７２．１であった。
【０１５３】
（３）式Ｉｄの化合物の調製
式Ｉｄの化合物の合成方法は、式Ｉｃの化合物の合成方法と同様であり、白色固体として式Ｉｄの化合物を得た（１１６ｍｇ、収率：４３．６％）。
【０１５４】
得られた標的生成物Ｉｂを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝７．８２−７．３４（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６１−７．５７（２Ｈ，ＡｒＨ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３−７．０５（５Ｈ，ＡｒＨ），６．１１−６．０５（２Ｈ，ＮＨ２），５．７０−５．４４（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８２−３．７９，３．６１−３．５５（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４３−１．９４，１．６２（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１５６】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４３８．２。生成物の分子式はＣ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２、生成物の精密分子質量は４３７．１９と計算された。
【０１５７】
〔薬理試験、キナーゼに対する化合物のスクリーニング〕
（実験方法）
化合物の半分阻害（semi-inhibitory）濃度ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度）を、固定化酵素と、特定の基質および試験化合物の様々な濃度を混合させることによって、測定した。使用した試験方法は、Caliper Mobility Shift Assayであり、試験対象のキナーゼはＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＪＡＫ３、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣおよびＳＹＫである。使用した標準参照化合物はスタウロスポリンだった。
【０１５８】
（試験結果）
標的化合物（Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）によるＢＴＫ酵素阻害実験の結果を表１に要約する。結果から、標的化合物（ＩｂおよびＩｄ）がＢＴＫキナーゼに対して強い阻害効果を示し、式ＩａおよびＩｃの化合物もＢＴＫキナーゼに対して強い阻害効果を示すことが分かった。
【０１５９】
標的化合物Ｉｄによる、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＪＡＫ３、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣおよびＳＹＫ酵素活性の阻害実験の結果を表２に要約する。結果から、標的化合物Ｉｄの阻害活性の選択性が良好であることが分かった。この阻害効果の選択性は、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病または全身性エリテマトーデス等の疾患の処置に対して重要な価値を有する。他の本発明の化合物の試験においても同様な結果が得られる。
【０１６０】
【表１】
2019524699.tif 000055
【０１６１】
【表２】
2019524699.tif 000056
【０１６２】
（薬物動態学的特性の評価）
＜１．実験方法＞
（実験動物）
体重が２０〜２５ｇの、雄および雌のＣＤ−１マウスを用いた。
【０１６３】
（試験試料の調製）
標的化合物を０．２ｍｇ／ｍＬ（静脈内投与用）および１．０ｍｇ／ｍＬ（経口投与用）に製剤化した。
【０１６４】
（投与経路）
経口／静脈内。
【０１６５】
（用量および投与回数）
２ｍＬ／ｋｇ（静脈内）または５ｍＬ／ｋｇ（経口）、単回投与。
【０１６６】
（試料回収）
血液試料を、投与後してから５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後にそれぞれ回収した。
【０１６７】
＜２．試料分析および結果＞
（試料分析）
回収した試料はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて試験した。使用した機器の型番はＡＰＩ４０００だった。
【０１６８】
（薬物動態学的データ分析）
得られた血漿濃度のデータを、ＷｉｎＮｏｌｉｎを用いたノンコンパーメントモデル法に適合させて、当該方法に従って計算した。結果を表３に要約する。
【０１６９】
【表３】
2019524699.tif 000057
【０１７０】
表３中の記号は以下のとおりである。ＣＬ：クリアランス。Ｖｓｓ：定常状態における見かけ分布体積。Ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｔ１／２：半減期。ＡＵＣｌａｓｔ：曲線下面積。ＭＲＴＩＮＦ：平均滞留時間。Ｔｍａｘ：ピーク時間。Ｃｍａｘ：ピーク濃度。Ｆ：バイオアベイラビリティ、血液循環に実際に到達する経口用量の割合を示す。
【０１７１】
試験結果によって、本発明の化合物は薬物動態学的特性が良好であり、半減期が短いことが分かった。そして、当該化合物はＢＴＫ阻害によって引き起こされ得る免疫副作用のリスクを減らすことができる。同時に、Ｔｍａｘが小さく、ピーク血漿濃度にとても早く到達することができるので、当該薬剤は即効性があることが分かった。
【０１７２】
さらに、本発明の化合物のインビトロ肝ミクロソーム代謝についても試験した。試験化合物をＮＡＤＰＨおよびマウスまたはヒト肝ミクロソームと共に、３７℃の水浴ポットにおいてコインキュベーションし、反応を試験化合物の添加によって開始した。２０μＬのインキュベーションした試料を様々な時点（０分、１０分、２０分、４０分および６０分）で回収し、内部標準を含むアセトニトリルに移した。タンパク質が沈殿後、上清を遠心分離によって得た。上清中の試験化合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析した。インビトロにおける固有クリアランスを、インキュベーションシステムにおける試験化合物の半減期によって計算した。ミダゾラムを陽性対照として並行インキュベーションに供した。マウスおよびヒト肝ミクロソームにおける式Ｉｄの化合物のＴ１／２はそれぞれ、８．２６分および３．１３分であり、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）はそれぞれ、６６０．８３ｍＬ／分／ｋｇおよび５５５．１１ｍＬ／分／ｋｇであった。同じ試験において、アカラブルチニブに関しては、マウス肝ミクロソームにおけるＴ１／２は２３．３２分であり、ヒト肝ミクロソームにおけるＴ１／２は１１．８８分であった。また、固有クリアランスはそれぞれ、２３４．０３ｍＬ／分／ｋｇおよび１４６．３ｍＬ／分／ｋｇだった。試験結果によって、式Ｉｄの化合物は、インビボにおいてアカラブルチニブよりも代謝が早かったので、ＢＴＫ阻害によって引き起こされる免疫副作用のリスクが、アカラブルチニブよりも式Ｉｄの化合物の方が低いことが予測される。他の本発明の化合物の試験においても同様な結果が得られる。
【０１７３】
上記実施例は当業者が本発明の内容を理解し、本発明を実施することを可能にすることを目的として説明するためのものに過ぎない。したがって、これらによって本発明の保護範囲は限定されない。本発明の精神によってなされる同等の変更または改良は、本発明の保護範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月10日(2019.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１】
2019524699.tif 000086
［式中：ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【化２】
2019524699.tif 000087
【化３】
2019524699.tif 000088
【化４】
2019524699.tif 000089
または
【化５】
2019524699.tif 000090
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。］
【請求項２】
Ｒ１がベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化６】
2019524699.tif 000091
または
【化７】
2019524699.tif 000092
である、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項６】
上記イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体が、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである、請求項１に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化８】
2019524699.tif 000093
【化９】
2019524699.tif 000094
【化１０】
2019524699.tif 000095
【請求項７】
一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１１】
2019524699.tif 000096
［式中、ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【化１２】
2019524699.tif 000097
【化１３】
2019524699.tif 000098
【化１４】
2019524699.tif 000099
または
【化１５】
2019524699.tif 000100
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣ＝Ｏ、ＹがＮＨであるとき、Ｒ３は
【化１６】
2019524699.tif 000101
であり、Ｒ１は５員環または６員環の芳香族複素環であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。］
【請求項８】
Ｒ１がベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１７】
2019524699.tif 000102
または
【化１８】
2019524699.tif 000103
である、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１２】
上記イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体が、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである、請求項７に記載のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１９】
2019524699.tif 000104
【化２０】
2019524699.tif 000105
【化２１】
2019524699.tif 000106
【請求項１３】
ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の使用。
【請求項１４】
上記ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患が、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病または全身性エリテマトーデスであり得る、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の調製における中間体であって、中間体の一般構造式は、以下の式である。
【化２２】
2019524699.tif 000107
［式中、Ｒ１は、
【化２３】
2019524699.tif 000108
【化２４】
2019524699.tif 000109
【化２５】
2019524699.tif 000110
または
【化２６】
2019524699.tif 000111
であり、Ｒ２はハロゲンまたはＮＨ２であり； 
Ｒ３は
【化２７】
2019524699.tif 000112
または
【化２８】
2019524699.tif 000113
であり；ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；ＸはＮＨであって、ＹはＣ＝Ｏであり；Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈまたは窒素保護基である。］
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、およびＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーの１つであり、Ｂ細胞活性化および細胞伝達において重要な役割を果たす。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は、Ｂ細胞活性において重要な制御部位であって、異常なシグナル伝達は、調節不全のＢ細胞増殖および病原性自己抗体の形成を引き起こし、様々な自己免疫疾患および炎症性疾患を誘導する。
【０００３】
ＢＴＫは、膜近位部位およびＢＣＲの直下流に位置し、ＢＴＫの欠損はＢＣＲシグナル伝達を阻害する。したがって、Ｂ細胞媒介疾患を阻害するための有効な治療アプローチは、ＢＴＫを阻害することによって提供することができる。ＢＴＫ阻害剤は、疾患（例えば、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および全身性エリテマトーデス等）の処置に用いることができる。
【０００４】
現在、広く開発されている２つのＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６（アカラブルチニブ）である。前者は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置に対して、ＦＤＡによって２０１３年に認可された。後者は現在フェーズＩＩＩの臨床試験中である。
【０００５】
両方のＢＴＫ阻害剤は毒性の副作用を有する。当該副作用の例として、血小板減少、ヘモグロビンの減少、下痢、好中球減少、貧血、疲労、頭痛、筋骨格痛、血管性浮腫、上気道感染、吐き気、あざ、呼吸困難、便秘、発疹、関節痛、腹痛、嘔吐および食欲減退等が挙げられる。２つの阻害剤において、イブルチニブの毒性の副作用は、ＡＣＰ−１９６よりもとても強い（非特許文献１）。非特許文献１には、３つのキナーゼが開示され、ＥＦＧＲ／ＩＴＫ／ＴＥＣは副作用に明らかに関連している。
【０００６】
非特許文献２には、イブルチニブの半減期が６時間であり、ＡＣＰ−１９６の半減期が１．１３時間であったことが開示されている。
【０００７】
これらの毒性の副作用は、キナーゼの低い選択性および薬剤の長い半減期によって引き起こされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (The New England Journal of Medicine, 374; 4, 2016)
【非特許文献２】Conference paper: Presented at the 2nd International Conference on New Concepts in B-cell Malignancies; 9-11 September 2016; Estoril, Portugal.
【発明の概要】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、毒性の副作用が比較的低く、理想的な不可逆性ＢＴＫ阻害剤である、新規イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体を提供することである。
【００１０】
本発明はまた、ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式（form of metabolism）によって形成されるその代謝産物の使用を提供する。
【００１１】
上記課題を解決するため、本発明は以下の手段を採用する。
【００１２】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物を提供することである。
【００１３】
【化１】
2019524699.tif 000114
【００１４】
［式中：ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【００１５】
【化２】
2019524699.tif 000115
【００１６】
【化３】
2019524699.tif 000116
【００１７】
【化４】
2019524699.tif 000117
【００１８】
、または、
【００１９】
【化５】
2019524699.tif 000118
【００２０】
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
本発明において、一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素（non-exchangeable hydrogen）は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される。
【００２２】
さらに、好ましくは、Ｒ１は、
【００２３】
【化６】
2019524699.tif 000119
【００２４】
【化７】
2019524699.tif 000120
【００２５】
【化８】
2019524699.tif 000121
【００２６】
【化９】
2019524699.tif 000122
【００２７】
【化１０】
2019524699.tif 000123
【００２８】
、または、
【００２９】
【化１１】
2019524699.tif 000124
【００３０】
である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ３は、
【００３３】
【化１２】
2019524699.tif 000125
【００３４】
、または、
【００３５】
【化１３】
2019524699.tif 000126
【００３６】
である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３８】
具体的には、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００３９】
【化１４】
2019524699.tif 000127
【００４０】
【化１５】
2019524699.tif 000128
【００４１】
【化１６】
2019524699.tif 000129
【００４２】
本発明の別の目的は、一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物を提供することである。
【００４３】
【化１７】
2019524699.tif 000130
【００４４】
［ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【００４５】
【化１８】
2019524699.tif 000131
【００４６】
【化１９】
2019524699.tif 000132
【００４７】
【化２０】
2019524699.tif 000133
【００４８】
、または、
【００４９】
【化２１】
2019524699.tif 000134
【００５０】
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣ＝Ｏ、Ｙであるとき、Ｒ３は、
【００５１】
【化２２】
2019524699.tif 000135
【００５２】
であり、Ｒ１は５員環または６員環の芳香族複素環であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
本発明に関して、一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物において、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される。
【００５４】
さらに、好ましくは、Ｒ１は、
【００５５】
【化２３】
2019524699.tif 000136
【００５６】
【化２４】
2019524699.tif 000137
【００５７】
【化２５】
2019524699.tif 000138
【００５８】
【化２６】
2019524699.tif 000139
【００５９】
【化２７】
2019524699.tif 000140
【００６０】
、または、
【００６１】
【化２８】
2019524699.tif 000141
【００６２】
である。
【００６３】
好ましくは、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ３は、
【００６５】
【化２９】
2019524699.tif 000142
【００６６】
、または、
【００６７】
【化３０】
2019524699.tif 000143
【００６８】
である。
【００６９】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７０】
具体的には、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００７１】
【化３１】
2019524699.tif 000144
【００７２】
【化３２】
2019524699.tif 000145
【００７３】
【化３３】
2019524699.tif 000146
【００７４】
本発明によると、イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体は、単一の化合物であっても、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の要件を満たす化合物、およびラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー等の当該化合物の様々な異性体を複数含む混合物であってもよい。薬学的に許容し得る塩は、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩等であってもよいが、これらに限定されない。一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する化合物のプロドラッグは、好適な方法を使用して投与されるときに、対象において代謝または化学反応によって、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）の化合物またはその塩の少なくとも１つに変換され得る物質を示す。
【００７５】
本発明のイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体の調製は、化学分野において周知の類似化合物の方法における合成経路によって実施することができる。特に、本発明の化合物は、本明細書の記載に従って合成することができる。試薬は一般的に商業的供給源から得ることができ、または、当業者に周知の方法を使用して容易に調製することができる。
【００７６】
本発明において、芳香族環は、平面共役環式系（conjugated planar ring system）を示す。芳香族環における原子間の結合は、非連続性である、単結合と二重結合の交互結合である。芳香族環は、当該環において炭素元素のみを有する、非局在性π電子雲によって覆われた芳香族有機化合物である。５員環の芳香族複素環および６員環の芳香族複素環は、当該環における非炭素元素を有する芳香族環を示す。
【００７７】
本発明の３番目の目的は、ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、上記一般式（Ｉ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、もしくはその薬学的に許容し得る塩および水和物、もしくは任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、上記一般式（ＩＩ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、もしくはその薬学的に許容し得る塩および水和物、もしくは任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の使用を提供することである。
【００７８】
具体的には、ＢＴＫ機能に関連する徴候が、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および全身性エリテマトーデス等であり得る。
【００７９】
本発明の４番目の目的は、上記一般式（Ｉ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、上記一般式（ＩＩ）を有するイミダゾピリジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の調製における中間体の提供である。中間体の一般構造式は、以下の式である。
【００８０】
【化３４】
2019524699.tif 000147
【００８１】
［式中、Ｒ１は、
【００８２】
【化３５】
2019524699.tif 000148
【００８３】
【化３６】
2019524699.tif 000149
【００８４】
【化３７】
2019524699.tif 000150
【００８５】
、または、
【００８６】
【化３８】
2019524699.tif 000151
【００８７】
であり、
Ｒ４は、窒素保護基またはＨであり；
Ｒ２はハロゲンまたはＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【００８８】
【化３９】
2019524699.tif 000152
【００８９】
、または、
【００９０】
【化４０】
2019524699.tif 000153
【００９１】
であり；ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
ＸはＮＨであって、ＹはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。］
好ましくは、窒素保護基はベンジルオキシカルボニル基である。
【００９２】
好ましくは、Ｒ２のハロゲンはＣｌである。
【００９３】
具体的には、中間体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００９４】
【化４１】
2019524699.tif 000154
【００９５】
【化４２】
2019524699.tif 000155
【００９６】
【化４３】
2019524699.tif 000156
【００９７】
【化４４】
2019524699.tif 000157
【００９８】
［式中、ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
ＸはＮＨであって、ＹはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。］
上記課題を解決するための手段の実施により、従来技術と比較して、本発明は以下の効果を有する。
【００９９】
本発明により提供される化合物は、有効性が高い理想的なＢＴＫ阻害剤である、新規イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体であって、ＢＴＫを阻害することによってＢ細胞媒介疾患を阻止するのに有効な治療アプローチを提供する。本発明の化合物は新規の構造を有し、活性が高く、薬物動態学的特性に優れ、経口バイオアベイラビリティが高い。本発明の化合物はキナーゼ選択性が高く、関連キナーゼに対しての阻害は弱いまたは不可逆性がなく、その結果、副作用が少ない。また、代謝速度が速く、半減期が短いので、ＢＴＫの過剰阻害による免疫副作用のリスクを避けることができる。さらに、経口投与後の本発明の化合物が血漿ピーク濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は短く、血漿ピーク濃度にとても早く到達することができるので、当該薬剤は即効性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＢＴＫ機能に関連する様々な徴候を処置または予防する医薬の調製において使用することができ、副作用が少ない。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
具体的な実施形態により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１０１】
〔実施例１〕
式Ｉａの化合物、すなわち、上記（ＩＩ−２）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１０２】
【化４５】
2019524699.tif 000158
【０１０３】
式Ｉａの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１０４】
【化４６】
2019524699.tif 000159
【０１０５】
【化４７】
2019524699.tif 000160
【０１０６】
式Ｉａの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１０７】
（１）中間体２の調製
化合物１（９０ｇ、６４５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１Ｌ）およびレーニ―Ｎｉ（Raney Ni）（２０ｇ）を、２Ｌのオートクレーブに連続的に添加した。１ＭＰの水素圧下、大気温度において４８時間反応液を攪拌させながら、反応をオートクレーブ内で行った。反応終了後、反応液を珪藻土によって濾過し、ＭｅＯＨにＨＣｌを溶解して得られた溶液（２００ｍＬ、６．０Ｎ）を使用して珪藻土を洗浄した。濃縮した濾液をトルエンに流し込み、得られた系を攪拌し、さらに濃縮させた。得られた混合物をＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中で攪拌し、濾過した。濾過ケークをＭＥＢＥおよびＭｅＯＨ中で攪拌し、濾過し、茶色固体として中間体２が得られた（４０ｇ、収率：３５％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、１４４．０であった。
【０１０８】
（２）中間体３の調製
３Ｌの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５００ｍＬ）、中間体２（３９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、１１４８−１１−４（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン）（５４ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８７．７ｇ、８６８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下において、反応液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（2-(7-azobenzotriazole)-tetramethylurea hexafluorophosphate））（９８．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を一括に添加した。反応液を室温まで自然に暖め、攪拌しながら１４時間反応を行った。反応終了後、ＨＣｌ（４００ｍＬ、０．５ＮのＨ２Ｏ）を添加した。得られた混合物を珪藻土によって濾過して抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３（５％）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。次に、カラム（ＰＥ（ポリエチレン）：ＥＡ（酢酸エチル）＝１：１）に通し、白色固体として中間体３が得られた（１２．７ｇ、収率：１４．７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７５．０であった。
【０１０９】
（３）中間体４の調製
２５０ｍＬの三ツ口反応フラスコに、ＡＣＮ（アセトニトリル）（４８ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１６ｍＬ、１７５ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃に予熱した。中間体３（８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすぐに予熱した溶液に添加した。反応液を８０℃において３．５時間反応させた。室温に冷却後、反応液を氷浴中のＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液にゆっくりと流し込んだ。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを続けて添加し、ｐＨ＝８〜９に調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、固体として中間体４を得た。中間体４を次のステップの反応に直接使用した。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３５７．０であった。
【０１１０】
（４）中間体５の調製
１００ｍＬの反応フラスコに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）、中間体４（２１．３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（ｎ−ブロモスクシンイミド）（３．７９１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応液を大気温度において１２時間攪拌し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体５を得た（６．６７ｇ、２ステップによる収率：７２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４３４．９であった。
【０１１１】
（５）中間体６の調製
２５０ｍＬの密閉チューブに、中間体５（６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（イソプロパノール）（９０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を９０℃において１４時間反応させ、濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体６を得た（５ｇ、収率：８７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４１５．９であった。
【０１１２】
（６）中間体８の調製
１Ｌの反応フラスコに、ＳＯＣｌ２（塩化チオニル）（１００ｍＬ）および化合物７ａ（３６．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を８０℃において４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。ＤＣＭ（ジクロロメタン）（４００ｍＬ）を添加し、１０℃に冷却し、窒素保護下、Ｅｔ３Ｎ（１２１．１ｇ、１２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた系を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に１０６−４０−１（ｐ−ブロモアニリン）（５１．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液を滴加した。温度を室温に自然に暖め、得られた系において１４時間反応を続け、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離し、灰色固体として中間体８を得た（３３．３９ｇ、収率：４０％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２７７．０であった。
【０１１３】
（７）中間体９の調製
１Ｌの反応フラスコに、中間体８（１３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．９７ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）（１４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．５ｇ）およびジオキサン（２５０ｍＬ）を連続的に添加した。アルゴン保護下、反応液を１００℃において１４時間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離し、白色固体として中間体９を得た（１０．９３ｇ、収率：６８％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３２５．０であった。
【０１１４】
（８）中間体１０の調製
３０ｍＬのマイクロ波反応チューブにおいて、中間体９（９７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、中間体６（６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｍＬ、２．０Ｎ、４．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を窒素でパージし、１４０℃においてマイクロ波加熱して、３０分間反応させた。反応液を冷却し、ＥＡ（酢酸エチル）で３回抽出した。有機相を濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーに供し、逆相カラムによって精製し、茶色固体として中間体１０を得た（５００ｍｇ、収率：６２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５３４．０であった。
（９）中間体１１の調製
５０ｍＬの反応フラスコにおいて、中間体１０（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨにＨＢｒを溶解して得られた溶液（７ｍＬ、ＨＢｒの質量濃度：３３％）を連続的に添加した。反応液を大気温度において４時間攪拌した。水を添加し、得られた系をＤＣＭ（ジクロロメタン）によって３回抽出した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を飽和食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、逆相カラムによって精製して、白色固体として中間体１１を得た（１００ｍｇ、収率：２７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４００．０であった。
【０１１５】
（１０）式Ｉａの化合物の調製
２５ｍＬの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５ｍＬ）、中間体１１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５９０−９３−２（２−ブチン酸）（１９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を大気温度において、３０分間攪拌させた。反応液を濃縮し、大盤（big plate）の逆相カラムによって精製し、白色固体として式Ｉａの化合物を得た（４７ｍｇ、収率：４５％）。
【０１１６】
ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４６６．３であった。
【０１１７】
得られた標的生成物Ｉａを水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ=１０．８０（１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７８−８．７７（１Ｈ，ＡｒＨ），８．２０−８．１８（１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−８．０６（３Ｈ，ＡｒＨ），７．８１−７．７4 （１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１−７．６９（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０−７．５９（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ＡｒＨ），６．０９−６．０３（２Ｈ，ＮＨ２），５．７１−５．４５（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８３−３．７８，３．６１−３．５５（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４２−１．９３，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１１９】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４６６．３。生成物の分子式はＣ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２、生成物の精密分子質量（exact mass）は４６５．１９と計算された。
【０１２０】
〔実施例２〕
式Ｉｂの化合物、すなわち、上記（ＩＩ−１）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１２１】
【化４８】
2019524699.tif 000161
【０１２２】
式Ｉｂの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１２３】
【化４９】
2019524699.tif 000162
【０１２４】
式Ｉｂの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１２５】
（１）中間体１２の調製
５００ｍＬの反応フラスコに、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１００ｍＬ）、化合物７ａ（１０．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５．１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）を連続的に添加した。アルゴン保護下、得られた系を大気温度において２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に５０４−２９−０（２−アミノピリジン）（４．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液をゆっくりと上記の溶液に添加し、得られた系を大気温度において１４時間攪拌し、濃縮した。そして、高速カラムクロマトグラフィーおよび逆相カラム精製に供して、白色固体として中間体１２を得た（２ｇ、収率：１４．２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２９０．９であった。
【０１２６】
（２）中間体１３の調製
中間体１３の合成方法は、中間体９の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１３を得た（１．３ｇ、収率：５６％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３３９．１であった。
【０１２７】
（３）中間体１４の合成
中間体１４の合成方法は、中間体１０の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１４を得た（５１３ｍｇ、収率：６７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５４８．０であった。
【０１２８】
（４）中間体１５の調製
中間体１５の合成方法は、中間体１１の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１５を得た（２１０ｍｇ、収率：６９．６％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４１４．０であった。
【０１２９】
（５）式Ｉｂの化合物の調製
式Ｉｂの化合物の合成方法は、式Ｉａの化合物の合成方法と同様であり、白色固体として式Ｉｂの化合物を得た（３５ｍｇ、収率：１８．２％）。
【０１３０】
得られた標的生成物Ｉｂを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝１０．７９（１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３７−８．３６（１Ｈ，ＡｒＨ），８．２３−８．２１（１Ｈ，ＡｒＨ），７．８７−７．７７（２Ｈ，ＡｒＨ），７．６２−７．６０（１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．０９（２Ｈ，ＡｒＨ），６．１４−６．０９（２Ｈ，ＮＨ２），５．７２−５．４６（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８４−３．８０，３．６２−３．５６（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４７（３Ｈ，ＰｈＣＨ３），２．４２−１．９２，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１３２】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４８０．２。生成物の分子式はＣ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ２、生成物の精密分子質量は４７９．２１と計算された。
【０１３３】
〔実施例３〕
式Ｉｃの化合物、すなわち、上記（Ｉ−２）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１３４】
【化５０】
2019524699.tif 000163
【０１３５】
式Ｉｃの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１３６】
【化５１】
2019524699.tif 000164
【０１３７】
式Ｉｃの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１３８】
（１）中間体１６の調製
５０ｍＬの反応フラスコに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）、化合物７ｃ（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３７２−４８−５（２−フルオロピリジン）（９７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応液を加熱下およびアルゴン保護下において１２時間反応させた。反応液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた系を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、中間体１６を得た（１．８ｇ）。中間体１６を次のステップの反応に直接使用した。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２５０．０であった。
【０１３９】
（２）中間体１７の調製
５０ｍＬの反応フラスコに、中間体１６（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８９８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を連続的に添加した。アルゴン保護下、反応液を１００℃において１５時間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離して、茶色固体として中間体１７を得た（２ｇ）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２９８．１であった。
【０１４０】
（３）中間体１８の調製
３０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、中間体１７（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、中間体６（６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）（３００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ、２．０Ｎ、４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を窒素でパージし、１４０℃においてマイクロ波加熱して、３０分間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体１８を得た（２２０ｍｇ、収率：２８．９％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５０７．１であった。
【０１４１】
（４）中間体１９の調製
５０ｍＬの反応フラスコにおいて、中間体１８（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨにＨＢｒを溶解して得られた溶液（８ｍＬ、ＨＢｒの質量濃度：３３％）を連続的に添加した。反応液を大気温度において４時間攪拌した。水を添加し、得られた系をＤＣＭ（ジクロロメタン）によって３回抽出した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を飽和食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、逆相カラムによって精製して、白色固体として中間体１９を得た（１２０ｍｇ、収率：７５％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７３．１であった。
【０１４２】
（５）式Ｉｃの化合物の調製
２５ｍＬの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５ｍＬ）、中間体２３（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５９０−９３−２（２−ブチン酸）（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を大気温度において、４時間攪拌させた。反応液を濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として式Ｉｃの化合物を得た（５９ｍｇ、収率：４２％）。
【０１４３】
得られた標的生成物Ｉｃを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝８．２０−８．１９（１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０−７．８７（１Ｈ，ＡｒＨ），７．８３−７．７５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４−７．６０（２Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ＡｒＨ），６．１３−６．０７（２Ｈ，ＮＨ２），５．７１−５．４５（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８２−３．７９（１Ｈ，ｄ−Ｈ），３．６１−３．５４（１Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４３−１．９２，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１４５】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４３９．２。生成物の分子式はＣ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２、生成物の精密分子質量は４３８．１８と計算された。
【０１４６】
〔実施例４〕
式Ｉｄの化合物、すなわち、上記（Ｉ−１）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１４７】
【化５２】
2019524699.tif 000165
【０１４８】
式Ｉｄの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１４９】
【化５３】
2019524699.tif 000166
【０１５０】
式Ｉｄの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１５１】
（１）中間体２１の調製
中間体２１の合成方法は、中間体１８の合成方法と同様であり、白色固体として中間体２１を得た（２００ｍｇ、収率：４６．４％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５０６．２であった。
【０１５２】
（２）中間体２２の調製
中間体２２の合成方法は、中間体１９の合成方法と同様であり、白色固体として中間体２２を得た（１１６ｍｇ、収率：７８％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７２．１であった。
【０１５３】
（３）式Ｉｄの化合物の調製
式Ｉｄの化合物の合成方法は、式Ｉｃの化合物の合成方法と同様であり、白色固体として式Ｉｄの化合物を得た（１１６ｍｇ、収率：４３．６％）。
【０１５４】
得られた標的生成物Ｉｂを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝７．８２−７．３４（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６１−７．５７（２Ｈ，ＡｒＨ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３−７．０５（５Ｈ，ＡｒＨ），６．１１−６．０５（２Ｈ，ＮＨ２），５．７０−５．４４（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８２−３．７９，３．６１−３．５５（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４３−１．９４，１．６２（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１５６】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４３８．２。生成物の分子式はＣ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２、生成物の精密分子質量は４３７．１９と計算された。
【０１５７】
〔薬理試験、キナーゼに対する化合物のスクリーニング〕
（実験方法）
化合物の半分阻害（semi-inhibitory）濃度ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度）を、固定化酵素と、特定の基質および試験化合物の様々な濃度を混合させることによって、測定した。使用した試験方法は、Caliper Mobility Shift Assayであり、試験対象のキナーゼはＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＪＡＫ３、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣおよびＳＹＫである。使用した標準参照化合物はスタウロスポリンだった。
【０１５８】
（試験結果）
標的化合物（Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）によるＢＴＫ酵素阻害実験の結果を表１に要約する。結果から、標的化合物（ＩｂおよびＩｄ）がＢＴＫキナーゼに対して強い阻害効果を示し、式ＩａおよびＩｃの化合物もＢＴＫキナーゼに対して強い阻害効果を示すことが分かった。
【０１５９】
標的化合物Ｉｄによる、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＪＡＫ３、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣおよびＳＹＫ酵素活性の阻害実験の結果を表２に要約する。結果から、標的化合物Ｉｄの阻害活性の選択性が良好であることが分かった。この阻害効果の選択性は、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病または全身性エリテマトーデス等の疾患の処置に対して重要な価値を有する。他の本発明の化合物の試験においても同様な結果が得られる。
【０１６０】
【表１】
2019524699.tif 000167
【０１６１】
【表２】
2019524699.tif 000168
【０１６２】
（薬物動態学的特性の評価）
＜１．実験方法＞
（実験動物）
体重が２０〜２５ｇの、雄および雌のＣＤ−１マウスを用いた。
【０１６３】
（試験試料の調製）
標的化合物を０．２ｍｇ／ｍＬ（静脈内投与用）および１．０ｍｇ／ｍＬ（経口投与用）に製剤化した。
【０１６４】
（投与経路）
経口／静脈内。
【０１６５】
（用量および投与回数）
２ｍＬ／ｋｇ（静脈内）または５ｍＬ／ｋｇ（経口）、単回投与。
【０１６６】
（試料回収）
血液試料を、投与後してから５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後にそれぞれ回収した。
【０１６７】
＜２．試料分析および結果＞
（試料分析）
回収した試料はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて試験した。使用した機器の型番はＡＰＩ４０００だった。
【０１６８】
（薬物動態学的データ分析）
得られた血漿濃度のデータを、ＷｉｎＮｏｌｉｎを用いたノンコンパーメントモデル法に適合させて、当該方法に従って計算した。結果を表３に要約する。
【０１６９】
【表３】
2019524699.tif 000169
【０１７０】
表３中の記号は以下のとおりである。ＣＬ：クリアランス。Ｖｓｓ：定常状態における見かけ分布体積。Ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｔ１／２：半減期。ＡＵＣｌａｓｔ：曲線下面積。ＭＲＴＩＮＦ：平均滞留時間。Ｔｍａｘ：ピーク時間。Ｃｍａｘ：ピーク濃度。Ｆ：バイオアベイラビリティ、血液循環に実際に到達する経口用量の割合を示す。
【０１７１】
試験結果によって、本発明の化合物は薬物動態学的特性が良好であり、半減期が短いことが分かった。そして、当該化合物はＢＴＫ阻害によって引き起こされ得る免疫副作用のリスクを減らすことができる。同時に、Ｔｍａｘが小さく、ピーク血漿濃度にとても早く到達することができるので、当該薬剤は即効性があることが分かった。
【０１７２】
さらに、本発明の化合物のインビトロ肝ミクロソーム代謝についても試験した。試験化合物をＮＡＤＰＨおよびマウスまたはヒト肝ミクロソームと共に、３７℃の水浴ポットにおいてコインキュベーションし、反応を試験化合物の添加によって開始した。２０μＬのインキュベーションした試料を様々な時点（０分、１０分、２０分、４０分および６０分）で回収し、内部標準を含むアセトニトリルに移した。タンパク質が沈殿後、上清を遠心分離によって得た。上清中の試験化合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析した。インビトロにおける固有クリアランスを、インキュベーションシステムにおける試験化合物の半減期によって計算した。ミダゾラムを陽性対照として並行インキュベーションに供した。マウスおよびヒト肝ミクロソームにおける式Ｉｄの化合物のＴ１／２はそれぞれ、８．２６分および３．１３分であり、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）はそれぞれ、６６０．８３ｍＬ／分／ｋｇおよび５５５．１１ｍＬ／分／ｋｇであった。同じ試験において、アカラブルチニブに関しては、マウス肝ミクロソームにおけるＴ１／２は２３．３２分であり、ヒト肝ミクロソームにおけるＴ１／２は１１．８８分であった。また、固有クリアランスはそれぞれ、２３４．０３ｍＬ／分／ｋｇおよび１４６．３ｍＬ／分／ｋｇだった。試験結果によって、式Ｉｄの化合物は、インビボにおいてアカラブルチニブよりも代謝が早かったので、ＢＴＫ阻害によって引き起こされる免疫副作用のリスクが、アカラブルチニブよりも式Ｉｄの化合物の方が低いことが予測される。他の本発明の化合物の試験においても同様な結果が得られる。
【０１７３】
上記実施例は当業者が本発明の内容を理解し、本発明を実施することを可能にすることを目的として説明するためのものに過ぎない。したがって、これらによって本発明の保護範囲は限定されない。本発明の精神によってなされる同等の変更または改良は、本発明の保護範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１】
2019524699.tif 000170
［式中：ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【化２】
2019524699.tif 000171
【化３】
2019524699.tif 000172
【化４】
2019524699.tif 000173
または
【化５】
2019524699.tif 000174
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。］
【請求項２】
Ｒ１がベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される、請求項１に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化６】
2019524699.tif 000175
または
【化７】
2019524699.tif 000176
である、請求項１に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項６】
上記イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体が、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである、請求項１に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化８】
2019524699.tif 000177
【化９】
2019524699.tif 000178
【化１０】
2019524699.tif 000179
【請求項７】
一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１１】
2019524699.tif 000180
［式中、ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【化１２】
2019524699.tif 000181
【化１３】
2019524699.tif 000182
【化１４】
2019524699.tif 000183
または
【化１５】
2019524699.tif 000184
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣ＝Ｏ、ＹがＮＨであるとき、Ｒ３は
【化１６】
2019524699.tif 000185
であり、Ｒ１は５員環または６員環の芳香族複素環であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。］
【請求項８】
Ｒ１がベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される、請求項７に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１７】
2019524699.tif 000186
または
【化１８】
2019524699.tif 000187
である、請求項７に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【請求項１２】
上記イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体が、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである、請求項７に記載のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物。
【化１９】
2019524699.tif 000188
【化２０】
2019524699.tif 000189
【化２１】
2019524699.tif 000190
【請求項１３】
ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の使用。
【請求項１４】
上記ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患が、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病または全身性エリテマトーデスであり得る、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の調製における中間体であって、中間体の一般構造式は、以下の式である。
【化２２】
2019524699.tif 000191
［式中、Ｒ１は、
【化２３】
2019524699.tif 000192
【化２４】
2019524699.tif 000193
【化２５】
2019524699.tif 000194
または
【化２６】
2019524699.tif 000195
であり、Ｒ２はハロゲンまたはＮＨ２であり； 
Ｒ３は
【化２７】
2019524699.tif 000196
または
【化２８】
2019524699.tif 000197
であり；ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；ＸはＮＨであって、ＹはＣ＝Ｏであり；Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈまたは窒素保護基である。］
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、およびＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーの１つであり、Ｂ細胞活性化および細胞伝達において重要な役割を果たす。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は、Ｂ細胞活性において重要な制御部位であって、異常なシグナル伝達は、調節不全のＢ細胞増殖および病原性自己抗体の形成を引き起こし、様々な自己免疫疾患および炎症性疾患を誘導する。
【０００３】
ＢＴＫは、膜近位部位およびＢＣＲの直下流に位置し、ＢＴＫの欠損はＢＣＲシグナル伝達を阻害する。したがって、Ｂ細胞媒介疾患を阻害するための有効な治療アプローチは、ＢＴＫを阻害することによって提供することができる。ＢＴＫ阻害剤は、疾患（例えば、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および全身性エリテマトーデス等）の処置に用いることができる。
【０００４】
現在、広く開発されている２つのＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６（アカラブルチニブ）である。前者は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置に対して、ＦＤＡによって２０１３年に認可された。後者は現在フェーズＩＩＩの臨床試験中である。
【０００５】
両方のＢＴＫ阻害剤は毒性の副作用を有する。当該副作用の例として、血小板減少、ヘモグロビンの減少、下痢、好中球減少、貧血、疲労、頭痛、筋骨格痛、血管性浮腫、上気道感染、吐き気、あざ、呼吸困難、便秘、発疹、関節痛、腹痛、嘔吐および食欲減退等が挙げられる。２つの阻害剤において、イブルチニブの毒性の副作用は、ＡＣＰ−１９６よりもとても強い（非特許文献１）。非特許文献１には、３つのキナーゼが開示され、ＥＦＧＲ／ＩＴＫ／ＴＥＣは副作用に明らかに関連している。
【０００６】
非特許文献２には、イブルチニブの半減期が６時間であり、ＡＣＰ−１９６の半減期が１．１３時間であったことが開示されている。
【０００７】
これらの毒性の副作用は、キナーゼの低い選択性および薬剤の長い半減期によって引き起こされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (The New England Journal of Medicine, 374; 4, 2016)
【非特許文献２】Conference paper: Presented at the 2nd International Conference on New Concepts in B-cell Malignancies; 9-11 September 2016; Estoril, Portugal.
【発明の概要】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、毒性の副作用が比較的低く、理想的な不可逆性ＢＴＫ阻害剤である、新規イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体を提供することである。
【００１０】
本発明はまた、ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式（form of metabolism）によって形成されるその代謝産物の使用を提供する。
【００１１】
上記課題を解決するため、本発明は以下の手段を採用する。
【００１２】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物を提供することである。
【００１３】
【化１】
2019524699.tif 000198
【００１４】
［式中：ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【００１５】
【化２】
2019524699.tif 000199
【００１６】
【化３】
2019524699.tif 000200
【００１７】
【化４】
2019524699.tif 000201
【００１８】
、または、
【００１９】
【化５】
2019524699.tif 000202
【００２０】
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
本発明において、一般式（Ｉ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物中、非交換性水素（non-exchangeable hydrogen）は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される。
【００２２】
さらに、好ましくは、Ｒ１は、
【００２３】
【化６】
2019524699.tif 000203
【００２４】
【化７】
2019524699.tif 000204
【００２５】
【化８】
2019524699.tif 000205
【００２６】
【化９】
2019524699.tif 000206
【００２７】
【化１０】
2019524699.tif 000207
【００２８】
、または、
【００２９】
【化１１】
2019524699.tif 000208
【００３０】
である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ３は、
【００３３】
【化１２】
2019524699.tif 000209
【００３４】
、または、
【００３５】
【化１３】
2019524699.tif 000210
【００３６】
である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３８】
具体的には、イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００３９】
【化１４】
2019524699.tif 000211
【００４０】
【化１５】
2019524699.tif 000212
【００４１】
【化１６】
2019524699.tif 000213
【００４２】
本発明の別の目的は、一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物を提供することである。
【００４３】
【化１７】
2019524699.tif 000214
【００４４】
［ＸおよびＹのうち一方はＮＨであって、もう一方はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、
【００４５】
【化１８】
2019524699.tif 000215
【００４６】
【化１９】
2019524699.tif 000216
【００４７】
【化２０】
2019524699.tif 000217
【００４８】
、または、
【００４９】
【化２１】
2019524699.tif 000218
【００５０】
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＲ５であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣ＝Ｏ、Ｙであるとき、Ｒ３は、
【００５１】
【化２２】
2019524699.tif 000219
【００５２】
であり、Ｒ１は５員環または６員環の芳香族複素環であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
本発明に関して、一般式（ＩＩ）で表される構造を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物において、非交換性水素は、重水素と置換していない、または一部もしくは全部が重水素と置換している。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゼン環、１つまたは２つの窒素を含む６員環の芳香族複素環であって、０〜２つのＣ１〜Ｃ４アルキルと任意に置換される。
【００５４】
さらに、好ましくは、Ｒ１は、
【００５５】
【化２３】
2019524699.tif 000220
【００５６】
【化２４】
2019524699.tif 000221
【００５７】
【化２５】
2019524699.tif 000222
【００５８】
【化２６】
2019524699.tif 000223
【００５９】
【化２７】
2019524699.tif 000224
【００６０】
、または、
【００６１】
【化２８】
2019524699.tif 000225
【００６２】
である。
【００６３】
好ましくは、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ３は、
【００６５】
【化２９】
2019524699.tif 000226
【００６６】
、または、
【００６７】
【化３０】
2019524699.tif 000227
【００６８】
である。
【００６９】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７０】
具体的には、イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００７１】
【化３１】
2019524699.tif 000228
【００７２】
【化３２】
2019524699.tif 000229
【００７３】
【化３３】
2019524699.tif 000230
【００７４】
本発明によると、イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体は、単一の化合物であっても、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の要件を満たす化合物、およびラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー等の当該化合物の様々な異性体を複数含む混合物であってもよい。薬学的に許容し得る塩は、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩等であってもよいが、これらに限定されない。一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する化合物のプロドラッグは、好適な方法を使用して投与されるときに、対象において代謝または化学反応によって、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）の化合物またはその塩の少なくとも１つに変換され得る物質を示す。
【００７５】
本発明のイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体の調製は、化学分野において周知の類似化合物の方法における合成経路によって実施することができる。特に、本発明の化合物は、本明細書の記載に従って合成することができる。試薬は一般的に商業的供給源から得ることができ、または、当業者に周知の方法を使用して容易に調製することができる。
【００７６】
本発明において、芳香族環は、平面共役環式系（conjugated planar ring system）を示す。芳香族環における原子間の結合は、非連続性である、単結合と二重結合の交互結合である。芳香族環は、当該環において炭素元素のみを有する、非局在性π電子雲によって覆われた芳香族有機化合物である。５員環の芳香族複素環および６員環の芳香族複素環は、当該環における非炭素元素を有する芳香族環を示す。
【００７７】
本発明の３番目の目的は、ＢＴＫ機能に関連する徴候および／または疾患を予防および／または処置する医薬の調製における、上記一般式（Ｉ）を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、もしくはその薬学的に許容し得る塩および水和物、もしくは任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、上記一般式（ＩＩ）を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、もしくはその薬学的に許容し得る塩および水和物、もしくは任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の使用を提供することである。
【００７８】
具体的には、ＢＴＫ機能に関連する徴候が、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および全身性エリテマトーデス等であり得る。
【００７９】
本発明の４番目の目的は、上記一般式（Ｉ）を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物、または、上記一般式（ＩＩ）を有するイミダゾピラジンアミンフェニル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩および水和物、または任意の代謝形式によって形成されるその代謝産物の調製における中間体の提供である。中間体の一般構造式は、以下の式である。
【００８０】
【化３４】
2019524699.tif 000231
【００８１】
［式中、Ｒ１は、
【００８２】
【化３５】
2019524699.tif 000232
【００８３】
【化３６】
2019524699.tif 000233
【００８４】
【化３７】
2019524699.tif 000234
【００８５】
、または、
【００８６】
【化３８】
2019524699.tif 000235
【００８７】
であり、
Ｒ４は、窒素保護基またはＨであり；
Ｒ２はハロゲンまたはＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【００８８】
【化３９】
2019524699.tif 000236
【００８９】
、または、
【００９０】
【化４０】
2019524699.tif 000237
【００９１】
であり；ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
ＸはＮＨであって、ＹはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。］
好ましくは、窒素保護基はベンジルオキシカルボニル基である。
【００９２】
好ましくは、Ｒ２のハロゲンはＣｌである。
【００９３】
具体的には、中間体は、以下の構造式で表される化合物のうちの１つである。
【００９４】
【化４１】
2019524699.tif 000238
【００９５】
【化４２】
2019524699.tif 000239
【００９６】
【化４３】
2019524699.tif 000240
【００９７】
【化４４】
2019524699.tif 000241
【００９８】
［式中、ＺはＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＯから選択され；
ＸはＮＨであって、ＹはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は芳香環、５員環の芳香族複素環、または６員環の芳香族複素環であり、０〜５個のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンと独立して任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。］
上記課題を解決するための手段の実施により、従来技術と比較して、本発明は以下の効果を有する。
【００９９】
本発明により提供される化合物は、有効性が高い理想的なＢＴＫ阻害剤である、新規イミダゾピラジンアミンフェニル誘導体であって、ＢＴＫを阻害することによってＢ細胞媒介疾患を阻止するのに有効な治療アプローチを提供する。本発明の化合物は新規の構造を有し、活性が高く、薬物動態学的特性に優れ、経口バイオアベイラビリティが高い。本発明の化合物はキナーゼ選択性が高く、関連キナーゼに対しての阻害は弱いまたは不可逆性がなく、その結果、副作用が少ない。また、代謝速度が速く、半減期が短いので、ＢＴＫの過剰阻害による免疫副作用のリスクを避けることができる。さらに、経口投与後の本発明の化合物が血漿ピーク濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は短く、血漿ピーク濃度にとても早く到達することができるので、当該薬剤は即効性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＢＴＫ機能に関連する様々な徴候を処置または予防する医薬の調製において使用することができ、副作用が少ない。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
具体的な実施形態により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１０１】
〔実施例１〕
式Ｉａの化合物、すなわち、上記（ＩＩ−２）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１０２】
【化４５】
2019524699.tif 000242
【０１０３】
式Ｉａの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１０４】
【化４６】
2019524699.tif 000243
【０１０５】
【化４７】
2019524699.tif 000244
【０１０６】
式Ｉａの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１０７】
（１）中間体２の調製
化合物１（９０ｇ、６４５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１Ｌ）およびレーニ―Ｎｉ（Raney Ni）（２０ｇ）を、２Ｌのオートクレーブに連続的に添加した。１ＭＰの水素圧下、大気温度において４８時間反応液を攪拌させながら、反応をオートクレーブ内で行った。反応終了後、反応液を珪藻土によって濾過し、ＭｅＯＨにＨＣｌを溶解して得られた溶液（２００ｍＬ、６．０Ｎ）を使用して珪藻土を洗浄した。濃縮した濾液をトルエンに流し込み、得られた系を攪拌し、さらに濃縮させた。得られた混合物をＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中で攪拌し、濾過した。濾過ケークをＭＥＢＥおよびＭｅＯＨ中で攪拌し、濾過し、茶色固体として中間体２が得られた（４０ｇ、収率：３５％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、１４４．０であった。
【０１０８】
（２）中間体３の調製
３Ｌの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５００ｍＬ）、中間体２（３９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、１１４８−１１−４（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン）（５４ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８７．７ｇ、８６８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下において、反応液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（2-(7-azobenzotriazole)-tetramethylurea hexafluorophosphate））（９８．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を一括に添加した。反応液を室温まで自然に暖め、攪拌しながら１４時間反応を行った。反応終了後、ＨＣｌ（４００ｍＬ、０．５ＮのＨ２Ｏ）を添加した。得られた混合物を珪藻土によって濾過して抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３（５％）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。次に、カラム（ＰＥ（ポリエチレン）：ＥＡ（酢酸エチル）＝１：１）に通し、白色固体として中間体３が得られた（１２．７ｇ、収率：１４．７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７５．０であった。
【０１０９】
（３）中間体４の調製
２５０ｍＬの三ツ口反応フラスコに、ＡＣＮ（アセトニトリル）（４８ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１６ｍＬ、１７５ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃に予熱した。中間体３（８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすぐに予熱した溶液に添加した。反応液を８０℃において３．５時間反応させた。室温に冷却後、反応液を氷浴中のＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液にゆっくりと流し込んだ。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを続けて添加し、ｐＨ＝８〜９に調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、固体として中間体４を得た。中間体４を次のステップの反応に直接使用した。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３５７．０であった。
【０１１０】
（４）中間体５の調製
１００ｍＬの反応フラスコに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）、中間体４（２１．３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（ｎ−ブロモスクシンイミド）（３．７９１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応液を大気温度において１２時間攪拌し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体５を得た（６．６７ｇ、２ステップによる収率：７２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４３４．９であった。
【０１１１】
（５）中間体６の調製
２５０ｍＬの密閉チューブに、中間体５（６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（イソプロパノール）（９０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を９０℃において１４時間反応させ、濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体６を得た（５ｇ、収率：８７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４１５．９であった。
【０１１２】
（６）中間体８の調製
１Ｌの反応フラスコに、ＳＯＣｌ２（塩化チオニル）（１００ｍＬ）および化合物７ａ（３６．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を８０℃において４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。ＤＣＭ（ジクロロメタン）（４００ｍＬ）を添加し、１０℃に冷却し、窒素保護下、Ｅｔ３Ｎ（１２１．１ｇ、１２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた系を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に１０６−４０−１（ｐ−ブロモアニリン）（５１．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液を滴加した。温度を室温に自然に暖め、得られた系において１４時間反応を続け、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離し、灰色固体として中間体８を得た（３３．３９ｇ、収率：４０％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２７７．０であった。
【０１１３】
（７）中間体９の調製
１Ｌの反応フラスコに、中間体８（１３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．９７ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）（１４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．５ｇ）およびジオキサン（２５０ｍＬ）を連続的に添加した。アルゴン保護下、反応液を１００℃において１４時間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離し、白色固体として中間体９を得た（１０．９３ｇ、収率：６８％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３２５．０であった。
【０１１４】
（８）中間体１０の調製
３０ｍＬのマイクロ波反応チューブにおいて、中間体９（９７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、中間体６（６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｍＬ、２．０Ｎ、４．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を窒素でパージし、１４０℃においてマイクロ波加熱して、３０分間反応させた。反応液を冷却し、ＥＡ（酢酸エチル）で３回抽出した。有機相を濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーに供し、逆相カラムによって精製し、茶色固体として中間体１０を得た（５００ｍｇ、収率：６２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５３４．０であった。
（９）中間体１１の調製
５０ｍＬの反応フラスコにおいて、中間体１０（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨにＨＢｒを溶解して得られた溶液（７ｍＬ、ＨＢｒの質量濃度：３３％）を連続的に添加した。反応液を大気温度において４時間攪拌した。水を添加し、得られた系をＤＣＭ（ジクロロメタン）によって３回抽出した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を飽和食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、逆相カラムによって精製して、白色固体として中間体１１を得た（１００ｍｇ、収率：２７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４００．０であった。
【０１１５】
（１０）式Ｉａの化合物の調製
２５ｍＬの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５ｍＬ）、中間体１１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５９０−９３−２（２−ブチン酸）（１９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を大気温度において、３０分間攪拌させた。反応液を濃縮し、大盤（big plate）の逆相カラムによって精製し、白色固体として式Ｉａの化合物を得た（４７ｍｇ、収率：４５％）。
【０１１６】
ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４６６．３であった。
【０１１７】
得られた標的生成物Ｉａを水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ=１０．８０（１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７８−８．７７（１Ｈ，ＡｒＨ），８．２０−８．１８（１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−８．０６（３Ｈ，ＡｒＨ），７．８１−７．７4 （１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１−７．６９（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０−７．５９（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ＡｒＨ），６．０９−６．０３（２Ｈ，ＮＨ２），５．７１−５．４５（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８３−３．７８，３．６１−３．５５（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４２−１．９３，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１１９】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４６６．３。生成物の分子式はＣ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２、生成物の精密分子質量（exact mass）は４６５．１９と計算された。
【０１２０】
〔実施例２〕
式Ｉｂの化合物、すなわち、上記（ＩＩ−１）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１２１】
【化４８】
2019524699.tif 000245
【０１２２】
式Ｉｂの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１２３】
【化４９】
2019524699.tif 000246
【０１２４】
式Ｉｂの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１２５】
（１）中間体１２の調製
５００ｍＬの反応フラスコに、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１００ｍＬ）、化合物７ａ（１０．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５．１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）を連続的に添加した。アルゴン保護下、得られた系を大気温度において２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に５０４−２９−０（２−アミノピリジン）（４．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液をゆっくりと上記の溶液に添加し、得られた系を大気温度において１４時間攪拌し、濃縮した。そして、高速カラムクロマトグラフィーおよび逆相カラム精製に供して、白色固体として中間体１２を得た（２ｇ、収率：１４．２％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２９０．９であった。
【０１２６】
（２）中間体１３の調製
中間体１３の合成方法は、中間体９の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１３を得た（１．３ｇ、収率：５６％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３３９．１であった。
【０１２７】
（３）中間体１４の合成
中間体１４の合成方法は、中間体１０の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１４を得た（５１３ｍｇ、収率：６７％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５４８．０であった。
【０１２８】
（４）中間体１５の調製
中間体１５の合成方法は、中間体１１の合成方法と同様であり、黄色固体として中間体１５を得た（２１０ｍｇ、収率：６９．６％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、４１４．０であった。
【０１２９】
（５）式Ｉｂの化合物の調製
式Ｉｂの化合物の合成方法は、式Ｉａの化合物の合成方法と同様であり、白色固体として式Ｉｂの化合物を得た（３５ｍｇ、収率：１８．２％）。
【０１３０】
得られた標的生成物Ｉｂを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝１０．７９（１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３７−８．３６（１Ｈ，ＡｒＨ），８．２３−８．２１（１Ｈ，ＡｒＨ），７．８７−７．７７（２Ｈ，ＡｒＨ），７．６２−７．６０（１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．０９（２Ｈ，ＡｒＨ），６．１４−６．０９（２Ｈ，ＮＨ２），５．７２−５．４６（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８４−３．８０，３．６２−３．５６（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４７（３Ｈ，ＰｈＣＨ３），２．４２−１．９２，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１３２】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４８０．２。生成物の分子式はＣ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ２、生成物の精密分子質量は４７９．２１と計算された。
【０１３３】
〔実施例３〕
式Ｉｃの化合物、すなわち、上記（Ｉ−２）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１３４】
【化５０】
2019524699.tif 000247
【０１３５】
式Ｉｃの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１３６】
【化５１】
2019524699.tif 000248
【０１３７】
式Ｉｃの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１３８】
（１）中間体１６の調製
５０ｍＬの反応フラスコに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）、化合物７ｃ（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３７２−４８−５（２−フルオロピリジン）（９７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応液を加熱下およびアルゴン保護下において１２時間反応させた。反応液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた系を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、中間体１６を得た（１．８ｇ）。中間体１６を次のステップの反応に直接使用した。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２５０．０であった。
【０１３９】
（２）中間体１７の調製
５０ｍＬの反応フラスコに、中間体１６（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８９８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を連続的に添加した。アルゴン保護下、反応液を１００℃において１５時間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーによって分離して、茶色固体として中間体１７を得た（２ｇ）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、２９８．１であった。
【０１４０】
（３）中間体１８の調製
３０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、中間体１７（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、中間体６（６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）（３００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ、２．０Ｎ、４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を連続的に添加した。反応液を窒素でパージし、１４０℃においてマイクロ波加熱して、３０分間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として中間体１８を得た（２２０ｍｇ、収率：２８．９％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５０７．１であった。
【０１４１】
（４）中間体１９の調製
５０ｍＬの反応フラスコにおいて、中間体１８（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨにＨＢｒを溶解して得られた溶液（８ｍＬ、ＨＢｒの質量濃度：３３％）を連続的に添加した。反応液を大気温度において４時間攪拌した。水を添加し、得られた系をＤＣＭ（ジクロロメタン）によって３回抽出した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を飽和食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、逆相カラムによって精製して、白色固体として中間体１９を得た（１２０ｍｇ、収率：７５％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７３．１であった。
【０１４２】
（５）式Ｉｃの化合物の調製
２５ｍＬの反応フラスコに、ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５ｍＬ）、中間体２３（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５９０−９３−２（２−ブチン酸）（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート）（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下、反応液を大気温度において、４時間攪拌させた。反応液を濃縮し、逆相カラムによって精製し、白色固体として式Ｉｃの化合物を得た（５９ｍｇ、収率：４２％）。
【０１４３】
得られた標的生成物Ｉｃを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝８．２０−８．１９（１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０−７．８７（１Ｈ，ＡｒＨ），７．８３−７．７５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４−７．６０（２Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ＡｒＨ），６．１３−６．０７（２Ｈ，ＮＨ２），５．７１−５．４５（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８２−３．７９（１Ｈ，ｄ−Ｈ），３．６１−３．５４（１Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４３−１．９２，１．６３（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１４５】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４３９．２。生成物の分子式はＣ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２、生成物の精密分子質量は４３８．１８と計算された。
【０１４６】
〔実施例４〕
式Ｉｄの化合物、すなわち、上記（Ｉ−１）の化合物は、以下に示す化学構造を有する。
【０１４７】
【化５２】
2019524699.tif 000249
【０１４８】
式Ｉｄの化合物は以下の合成経路によって得ることができる。
【０１４９】
【化５３】
2019524699.tif 000250
【０１５０】
式Ｉｄの化合物の調製方法は、具体的には、以下のステップを含む。
【０１５１】
（１）中間体２１の調製
中間体２１の合成方法は、中間体１８の合成方法と同様であり、白色固体として中間体２１を得た（２００ｍｇ、収率：４６．４％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、５０６．２であった。
【０１５２】
（２）中間体２２の調製
中間体２２の合成方法は、中間体１９の合成方法と同様であり、白色固体として中間体２２を得た（１１６ｍｇ、収率：７８％）。ＬＣＭＳによる分子イオンピーク（Ｍ＋１）は、３７２．１であった。
【０１５３】
（３）式Ｉｄの化合物の調製
式Ｉｄの化合物の合成方法は、式Ｉｃの化合物の合成方法と同様であり、白色固体として式Ｉｄの化合物を得た（１１６ｍｇ、収率：４３．６％）。
【０１５４】
得られた標的生成物Ｉｂを、水素核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）および質量分析に供した。結果を以下に示す。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの吸収ピーク：δ＝７．８２−７．３４（１Ｈ，ＡｒＨ），７．６１−７．５７（２Ｈ，ＡｒＨ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３−７．０５（５Ｈ，ＡｒＨ），６．１１−６．０５（２Ｈ，ＮＨ２），５．７０−５．４４（１Ｈ，ａ−Ｈ），３．８２−３．７９，３．６１−３．５５（２Ｈ，ｄ−Ｈ），２．４３−１．９４，１．６２（７Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，−ＣＨ３）。
【０１５６】
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４３８．２。生成物の分子式はＣ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２、生成物の精密分子質量は４３７．１９と計算された。
【０１５７】
〔薬理試験、キナーゼに対する化合物のスクリーニング〕
（実験方法）
化合物の半分阻害（semi-inhibitory）濃度ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度）を、固定化酵素と、特定の基質および試験化合物の様々な濃度を混合させることによって、測定した。使用した試験方法は、Caliper Mobility Shift Assayであり、試験対象のキナーゼはＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＪＡＫ３、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣおよびＳＹＫである。使用した標準参照化合物はスタウロスポリンだった。
【０１５８】
（試験結果）
標的化合物（Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）によるＢＴＫ酵素阻害実験の結果を表１に要約する。結果から、標的化合物（ＩｂおよびＩｄ）がＢＴＫキナーゼに対して強い阻害効果を示し、式ＩａおよびＩｃの化合物もＢＴＫキナーゼに対して強い阻害効果を示すことが分かった。
【０１５９】
標的化合物Ｉｄによる、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＪＡＫ３、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣおよびＳＹＫ酵素活性の阻害実験の結果を表２に要約する。結果から、標的化合物Ｉｄの阻害活性の選択性が良好であることが分かった。この阻害効果の選択性は、関節リウマチ、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、アレルギー、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病または全身性エリテマトーデス等の疾患の処置に対して重要な価値を有する。他の本発明の化合物の試験においても同様な結果が得られる。
【０１６０】
【表１】
2019524699.tif 000251
【０１６１】
【表２】
2019524699.tif 000252
【０１６２】
（薬物動態学的特性の評価）
＜１．実験方法＞
（実験動物）
体重が２０〜２５ｇの、雄および雌のＣＤ−１マウスを用いた。
【０１６３】
（試験試料の調製）
標的化合物を０．２ｍｇ／ｍＬ（静脈内投与用）および１．０ｍｇ／ｍＬ（経口投与用）に製剤化した。
【０１６４】
（投与経路）
経口／静脈内。
【０１６５】
（用量および投与回数）
２ｍＬ／ｋｇ（静脈内）または５ｍＬ／ｋｇ（経口）、単回投与。
【０１６６】
（試料回収）
血液試料を、投与後してから５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後にそれぞれ回収した。
【０１６７】
＜２．試料分析および結果＞
（試料分析）
回収した試料はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて試験した。使用した機器の型番はＡＰＩ４０００だった。
【０１６８】
（薬物動態学的データ分析）
得られた血漿濃度のデータを、ＷｉｎＮｏｌｉｎを用いたノンコンパーメントモデル法に適合させて、当該方法に従って計算した。結果を表３に要約する。
【０１６９】
【表３】
2019524699.tif 000253
【０１７０】
表３中の記号は以下のとおりである。ＣＬ：クリアランス。Ｖｓｓ：定常状態における見かけ分布体積。Ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｔ１／２：半減期。ＡＵＣｌａｓｔ：曲線下面積。ＭＲＴＩＮＦ：平均滞留時間。Ｔｍａｘ：ピーク時間。Ｃｍａｘ：ピーク濃度。Ｆ：バイオアベイラビリティ、血液循環に実際に到達する経口用量の割合を示す。
【０１７１】
試験結果によって、本発明の化合物は薬物動態学的特性が良好であり、半減期が短いことが分かった。そして、当該化合物はＢＴＫ阻害によって引き起こされ得る免疫副作用のリスクを減らすことができる。同時に、Ｔｍａｘが小さく、ピーク血漿濃度にとても早く到達することができるので、当該薬剤は即効性があることが分かった。
【０１７２】
さらに、本発明の化合物のインビトロ肝ミクロソーム代謝についても試験した。試験化合物をＮＡＤＰＨおよびマウスまたはヒト肝ミクロソームと共に、３７℃の水浴ポットにおいてコインキュベーションし、反応を試験化合物の添加によって開始した。２０μＬのインキュベーションした試料を様々な時点（０分、１０分、２０分、４０分および６０分）で回収し、内部標準を含むアセトニトリルに移した。タンパク質が沈殿後、上清を遠心分離によって得た。上清中の試験化合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析した。インビトロにおける固有クリアランスを、インキュベーションシステムにおける試験化合物の半減期によって計算した。ミダゾラムを陽性対照として並行インキュベーションに供した。マウスおよびヒト肝ミクロソームにおける式Ｉｄの化合物のＴ１／２はそれぞれ、８．２６分および３．１３分であり、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）はそれぞれ、６６０．８３ｍＬ／分／ｋｇおよび５５５．１１ｍＬ／分／ｋｇであった。同じ試験において、アカラブルチニブに関しては、マウス肝ミクロソームにおけるＴ１／２は２３．３２分であり、ヒト肝ミクロソームにおけるＴ１／２は１１．８８分であった。また、固有クリアランスはそれぞれ、２３４．０３ｍＬ／分／ｋｇおよび１４６．３ｍＬ／分／ｋｇだった。試験結果によって、式Ｉｄの化合物は、インビボにおいてアカラブルチニブよりも代謝が早かったので、ＢＴＫ阻害によって引き起こされる免疫副作用のリスクが、アカラブルチニブよりも式Ｉｄの化合物の方が低いことが予測される。他の本発明の化合物の試験においても同様な結果が得られる。
【０１７３】
上記実施例は当業者が本発明の内容を理解し、本発明を実施することを可能にすることを目的として説明するためのものに過ぎない。したがって、これらによって本発明の保護範囲は限定されない。本発明の精神によってなされる同等の変更または改良は、本発明の保護範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
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