(57)【要約】  式Ｉによる化合物：2019508391.tif 000097式中：Ｒ2は、式ＩＩ’：2019508391.tif 000098のものであり、ここで、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、Ｘは：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、2019508391.tif 000099、2019508391.tif 000100、及びＮＨＲN；からなる群より選択され、ここでＲNは、Ｈ及びＣ1-4アルキルから選択され、また：（ｉ）Ｑ1が、単結合であり、Ｑ2が、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、ここでＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３である；又は（ｉｉ）Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2が、単結合である；のいずれかである；ならびにそのコンジュゲート。
2019508391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2019508391.tif 000076
による化合物であって、
式中：
Ｒ2は、式ＩＩ’：
2019508391.tif 000077
のものであり、ここで、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、Ｘは：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
2019508391.tif 000078
、
2019508391.tif 000079
、及び
ＮＨＲN；からなる群より選択され、ここでＲNは、Ｈ及びＣ1-4アルキルから選択され、また：
（ｉ）Ｑ1が、単結合であり、Ｑ2が、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、ここでＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３ある；又は
（ｉｉ）Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2が、単結合である；のいずれかであり
Ｒ12は：＝ＣＨ2、＝ＣＨＲD1及び＝ＣＲD1ＲD2からなる群より選択され、ここでＲD1及びＲD2は、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、及びハロから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ9は：Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロからなる群より独立して選択され；
Ｒ7は：Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロからなる群より選択され；
ここでＲ及びＲ’は、任意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され；
（ａ）Ｒ10が、Ｈであり、Ｒ11が、ＯＨ、ＯＲAであり、ここで、ＲAは、Ｃ1-4アルキルである；
（ｂ）Ｒ10及びＲ11が、それらが結合している窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成している；又は
（ｃ）Ｒ10が、Ｈであり、Ｒ11が、ＳＯzＭであり、ここでｚは、２若しくは３であり、Ｍは、一価の医薬的に許容され得るカチオンである；
のいずれかであり
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つ若しくは複数のヘテロ原子、及び／又は芳香族環によって任意に割り込まれていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮＨからなる群より独立して選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じであり、Ｒ11及びＲ11’がＳＯzＭであるとき、Ｍは、二価の医薬的に許容され得るカチオンを表していてよい；
前記化合物。
【請求項２】
Ｙ及びＹ’がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ”が、非置換のＣ3-7アルキレンである、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ”が、非置換のＣ3又はＣ5アルキレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6及びＲ9がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ7が、Ｃ1-4アルキルオキシ及びベンジルオキシから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7が、メトキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、ＮＨＲNである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲNが、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ1及びＱ2は、両方が単結合である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2が、単結合である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ12が、＝ＣＨ2である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ12が、＝ＣＨ−ＲD1である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲD1が、選択されたＣ1-3アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成している、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’及びＹ’は、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＹと同じである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉａ：
2019508391.tif 000080
のものであり、ここでＲ1aは、Ｍｅ及びＰｈから選択され、前記アミノ基は、前記フェニル基のメタ位又はパラ位のいずれかにある、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
増殖性疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
増殖性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩ：
2019508391.tif 000081
の化合物であって、
式中、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’及びＲ9’が、請求項１〜１７のいずれか一項に定義されている通りであり、また：
（ａ）Ｒ10が、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ11が、Ｏ−ＰｒｏｔOであり、ここで、ＰｒｏｔOは、酸素保護基である；又は
（ｂ）Ｒ10が、ヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ11が、オキソ基である；
のいずれかである、前記化合物。
【請求項２２】
Ｒ10が、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＴｒｏｃから選択されるカルバメート窒素保護基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ11が、Ｏ−ＰｒｏｔOであり、ＰｒｏｔOが、ＴＢＳ又はＴＨＰのいずれかである、請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ10が、ＭＯＭ、ＢＯＭ及びＳＥＭから選択されるヘミアミナール窒素保護基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩ：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）p  （ＩＩＩ）
のコンジュゲートであって、式中、Ｌは、リガンド単位であり、ＬＵは、リンカー単位であり、Ｄは、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のＰＢＤ二量体である薬物単位であり、ここでＬＵは、Ｒ2のＸ置換基を介してＤに接続されており、ｐは、１〜２０の整数である、前記コンジュゲート。
【請求項２６】
前記リンカー単位（ＬＵ）が、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
−Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−  （ＩＩＩａ）
式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
ａは、１又は２であり、
Ｌ1−は、特異性単位であり、
ｓは、０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
ｙは、０、１又は２であり、
ｐは、１〜２０である；又は
2019508391.tif 000082
式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位（Ｌ2）に連結しているストレッチャー単位であり、
ａは、１又は２であり、
Ｌ1−は、ストレッチャー単位（Ｌ2）に連結している特異性単位であり、
ｓは、１〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
ｙは、１又は２であり、
ｐは、１〜２０である；
を有する、請求項２５に記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
前記コンジュゲートが、式（ＩＩＩａ−１）：
Ｌ−（Ａ1−Ｌ1−Ｄ）p      （ＩＩＩａ−１）
のものである、請求項２６に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
Ａ１が、式：
−ＬA−Ａ2−
のものであり、式中、ＬAは：
2019508391.tif 000083
から選択され、ここで、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基を表し、Ａ2は：
2019508391.tif 000084
ここで、ｎは、０〜６である；
2019508391.tif 000085
ここで、ｎは、０〜６である；
2019508391.tif 000086
ここで、ｎは、０又は１であり、ｍは、０〜３０である；
2019508391.tif 000087
ここで、ｎは、０又は１であり、ｍは、０〜３０である；
から選択され、ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、ＬAへの結合点を示す、請求項２６又は請求項２７のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
ＬAが（ＬA1-1）：
2019508391.tif 000088
であり、Ａ2が
2019508391.tif 000089
であり、ここで、ｎは、１であり、ｍは、０〜８である、請求項２８に記載のコンジュゲート。
【請求項３０】
ｍが８である、請求項２９に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
Ｌ1が、アミノ酸配列を含む、請求項２６〜２９のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項３２】
Ｌ1が、ジペプチドである、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
Ｌ1が：バリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンからなる群より選択される、請求項３２に記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
増殖性疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項２５〜３３のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
【請求項３５】
増殖性疾患の処置において使用するための、請求項２５〜３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
式ＩＶ：
ＤＬＵ−Ｄ  （ＩＶ）
の薬物リンカーであって、式中、ＤＬＵは、薬物リンカー単位であり、
Ｄは、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のＰＢＤ二量体である薬物単位であり、ここでＤＬＵは、Ｒ2のＸ置換基を介してＤに接続されている；
前記薬物リンカー。
【請求項３７】
ＤＬＵが、式：
Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−*
のものであり、
ここで、アスタリスクは、Ｄへの結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位への接続を形成するストレッチャー単位であり、Ｌ1は、特異性単位であり、Ｌ2は、共有結合又は自己犠牲基のいずれかであるスペーサー単位である、請求項３６に記載の薬物リンカー。
【請求項３８】
ＤＬＵが、式：
Ｇ1−Ｌ1−*
のものであり、
ここで、アスタリスクは、Ｄへの結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位への接続を形成する修飾されたストレッチャー単位であり、Ｌ1は、特異性単位である、請求項３６に記載の薬物リンカー。
【請求項３９】
Ｇ1が、式：
ＧA−Ａ2−
のものであり、ＧAは：
2019508391.tif 000090
から選択され、ここで、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基を表し、Ａ2は：
2019508391.tif 000091
ここで、ｎは、０〜６である；
2019508391.tif 000092
ここで、ｎは、０〜６である；
2019508391.tif 000093
ここで、ｎは、０又は１であり、ｍは、０〜３０である；
2019508391.tif 000094
ここで、ｎは、０又は１であり、ｍは、０〜３０である；
から選択され、ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、ＧAへの結合点を示す、請求項３７又は請求項３８のいずれかに記載の薬物リンカー。
【請求項４０】
ＧAが（ＧA1-1）：
2019508391.tif 000095
であり、Ａ2が
2019508391.tif 000096
であり、ここで、ｎは、１であり、ｍは、０〜８である、請求項３９に記載の薬物リンカー。
【請求項４１】
ｍが８である、請求項４０に記載の薬物リンカー。
【請求項４２】
Ｌ1が、アミノ酸配列を含む、請求項３７〜４１のいずれかに記載の薬物リンカー。
【請求項４３】
Ｌ1が、ジペプチドである、請求項４２に記載の薬物リンカー。
【請求項４４】
Ｌ1が：バリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンからなる群より選択される、請求項４３に記載の薬物リンカー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン類（ＰＢＤ）、特に、ピロロベンゾジアゼピン二量体であって、一方の単量体単位においてＣ２位にＣ２−Ｃ３二重結合及びアリール基、ならびに他方の単量体単位においてＣ２位にエキソ二重結合を有する上記ピロロベンゾジアゼピン二量体に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）類は、ＤＮＡの特定の配列を認識し、これに結合する能力を有し、好ましい配列は、ＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質である、アントラマイシンは、１９６５（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））において発見された。それ以来、多数の天然に存在するＰＢＤ類が報告されており、様々な類似体への１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４））。ファミリーメンバーには、アッベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（日本特許第５８−１８０４８７号；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ  ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノマイシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（Ａｒｉｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））が含まれる。ＰＢＤは一般構造：
2019508391.tif 000003
のものである。
【０００３】
ＰＢＤは、その芳香Ａ環及びピロロＣ環の両方で、置換基の個数、種類、及び位置が異なるとともに、Ｃ環の飽和度も異なる。Ｂ環では、Ｎ１０−Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）−立体配置を有し、Ｃ環からＡ環に向かって見たときに、右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝とのイソらせん性（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）に適切な三次元形状を与え、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝内に付加体を形成するその能力により、ＤＮＡプロセシングに干渉することができ、それゆえ、抗腫瘍薬として使用することが可能になる。
【０００４】
この分子の生物活性は、２つのＰＢＤ単位をこれらのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基と一緒に可撓性アルキレンリンカーを介して結合させることによって増強され得ることが以前に開示されている（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６））。ＰＢＤ二量体は、配列選択性ＤＮＡ損傷、例えば、生物活性の主な原因となると考えられている、回帰性の５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋を形成すると考えられている（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７）。ＰＢＤ二量体の一例は、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
2019508391.tif 000004
である（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１）；Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）；Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４））。
【０００５】
Ｃ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物、例えば、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、ＷＯ２００５／０８５２５１：
2019508391.tif 000005
，
及びＷＯ２００６／１１１７５９に開示されており、かかるＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩は、例えばＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）：
2019508391.tif 000006
である。
【０００６】
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤として示されている（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）。
【０００７】
これらの非常に強力な化合物がＤＮＡの架橋において作用する方法に起因して、これらの分子は、対称に作製されてきた。このことは、二量体連結を同時に既に形成しているＰＢＤ部分を構成することによって、又は既に構成されているＰＢＤ部分を二量体連結基と反応させることによってのいずれかによる、直接の合成を提供する。
【０００８】
ＷＯ２０１０／０４３８８０及びＷＯ２０１１／１３０６１３は、上記と同様の二量体ＰＢＤ類であって、細胞結合剤、例えば抗体に対するリンカーに結合され得るＣ２アリール基の１つにおける基に起因して対称でない、当該二量体ＰＢＤ類を開示している。
【０００９】
ＷＯ２０１１／１３０６１６は、同様のＰＢＤ二量体コンジュゲートであって、細胞結合剤ではなく非芳香族Ｃ２置換基に連結しているＰＢＤ単量体が、Ｃ２及びＣ３の間の二重結合を有する、上記ＰＢＤ二量体コンジュゲートを開示している。
【００１０】
ＷＯ２０１３／０５３８７３は、ＰＢＤ二量体コンジュゲートであって、細胞結合剤に連結しているＰＢＤ単量体が、Ｃ２及びＣ３の間の二重結合を有し、また、プロペニル基を介して連結されており、細胞結合剤に連結されていないＰＢＤ単量体が、Ｃ２及びＣ３の間の二重結合及び芳香族又は非芳香族Ｃ２置換基を有している、上記ＰＢＤ二量体コンジュゲートを開示している。
【発明の概要】
【００１１】
細胞結合剤に連結されていないＰＢＤ単量体において、Ｃ環は、酸化によって完全に芳香族となる（「芳香族化」）傾向がある場合がある。このプロセスは自発的である場合があり、又は芳香族化が合成の間に起こる場合がある。例えば、シビロマイシン：
2019508391.tif 000007
は、芳香族化することが知られており、これにより、ＰＢＤの不活性をもたらす。芳香族化は、ＮＭＲを使用して（付加芳香族水素の存在を決定することにより）検出され得る。
【００１２】
この問題を克服するために、本発明者らは、細胞結合剤に連結されていないＣ環がエキソ二重結合を有することによって、Ｃ２におけるｓｐ2中心を保持する、ＰＢＤ二量体を合成した。
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
2019508391.tif 000008
を有する化合物であって、
式中：
Ｒ2は、式ＩＩ’：
2019508391.tif 000009
のものであり、ここで、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、Ｘは：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
2019508391.tif 000010
、
2019508391.tif 000011
、及びＮＨＲN；からなる群より選択され、ここでＲNは、Ｈ及びＣ1-4アルキルから選択され、また：
（ｉ）Ｑ1が、単結合であり、Ｑ2が、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、ここでＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３である；又は
（ｉｉ）Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2が、単結合である；のいずれかであり
Ｒ12は、＝ＣＨ2、＝ＣＨＲD1及び＝ＣＲD1ＲD2から選択され、ここでＲD1及びＲD2は、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、及びハロから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
ここでＲ及びＲ’は、任意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され；
（ａ）Ｒ10が、Ｈであり、Ｒ11が、ＯＨ、ＯＲAであり、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルである；
（ｂ）Ｒ10及びＲ11が、それらが結合している窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成している；又は
（ｃ）Ｒ10が、Ｈであり、Ｒ11が、ＳＯzＭであり、ここでｚは、２若しくは３であり、Ｍは、一価の医薬的に許容され得るカチオンである；
のいずれかであり
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つ若しくは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここでＲN2は、Ｈ若しくはＣ1-4アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって任意に割り込まれていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じであり、Ｒ11及びＲ11’がＳＯzＭであるとき、Ｍは、二価の医薬的に許容され得るカチオンを表していてよい；
上記化合物を含む。
【００１４】
本発明の第二の態様は、増殖性疾患を処置するための医薬品の製造における本発明の第一の態様の化合物の使用を提供する。第二の態様はまた、増殖性疾患の処置において使用するための本発明の第一の態様の化合物も提供する。
【００１５】
当業者は、候補コンジュゲートが任意の特定の細胞型に対する増殖性状態を処置するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって付与される活性を評価するのに好都合に使用され得るアッセイが、以下の実施例に記載されている。
【００１６】
本発明の第三の態様は、式ＩＩ：
2019508391.tif 000012
の化合物であって、
式中：
Ｒ2は、式ＩＩ’：
2019508391.tif 000013
のものであり、ここで、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、Ｘは：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
2019508391.tif 000014
、
2019508391.tif 000015
、ＮＨＲN；を含む群より選択され、ここでＲNは、Ｈ及びＣ1-4アルキルを含む群より選択され、また：
（ｉ）Ｑ1が、単結合であり、Ｑ2が、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、ここでＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３である；又は
（ｉｉ）Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2が、単結合である；のいずれかであり
Ｒ12は、＝ＣＨ2、＝ＣＨＲD1及び＝ＣＲD1ＲD2から選択され、ここでＲD1及びＲD2は、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、及びハロから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
ここでＲ及びＲ’は、任意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
（ａ）Ｒ10が、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ11が、Ｏ−ＰｒｏｔOであり、ここで、ＰｒｏｔOは、酸素保護基である；又は
（ｂ）Ｒ10が、ヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ11が、オキソ基である；
のいずれかであり
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つ若しくは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここでＲN2は、Ｈ若しくはＣ1-4アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって任意に割り込まれていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じである；
上記化合物を含む。
【００１７】
本発明の第四の態様は、イミン結合の脱保護によって式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を作製する方法を含む。
【００１８】
本発明の第五の態様は、本発明の第一又は第三の態様の化合物を作製する方法であって、以下に記載の方法ステップの少なくとも１つを含む、上記方法を提供する。
【００１９】
第六の態様では、本発明は、標的薬剤に連結しているＰＢＤ類の二量体を含むコンジュゲートであって、ＰＢＤが、式Ｉ（上記）の二量体である、上記コンジュゲートに関する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、以下の式ＩＩＩ：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）p（ＩＩＩ）
を有し、式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、ＬＵは、リンカー単位であり、Ｄは、式ＩによるＰＢＤ二量体を含む薬物単位であり、ここでＬＵは、Ｒ2のＸ置換基を介してＤに接続されている。下付き文字ｐは、１〜２０の整数である。したがって、コンジュゲートは、リンカー単位によって少なくとも１つの薬物単位に共有結合的に連結しているリガンド単位を含む。リガンド単位は、以下により完全に記載されており、標的部分に結合する標的薬剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分（細胞結合剤）に、又は対象となる他の標的分子に特異的に結合し得る。したがって、本発明はまた、例えば、様々な癌及び自己免疫疾患の処置のための方法も提供する。これらの方法は、リガンド単位が標的分子に特異的に結合する標的薬剤である、上記コンジュゲートの使用を包含する。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片、又は他の結合剤、例えば、Ｆｃ融合タンパク質であり得る。
【００２１】
ＰＢＤ二量体Ｄは、Ｘが：Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＣＯＮＨＮＨ、
2019508391.tif 000016
、
2019508391.tif 000017
、
ＮＲNを含む群より独立して選択され、ここでＲNは、Ｈ及びＣ1-4アルキルを含む群より独立して選択されることを除いて、式Ｉのものである。
【００２２】
本発明の第七の態様では、式ＩＶ：
ＤＬＵ−Ｄ（ＩＶ）
を有する薬物リンカーであって、式中、ＤＬＵは、薬物リンカー単位であり、
Ｄは、式ＩによるＰＢＤ二量体を含む薬物単位であり、ここでＤＬＵは、Ｒ2のＸ置換基を介してＤに接続されている；
上記薬物リンカーを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、腫瘍に対する本発明のコンジュゲートの効果を示す。
【００２４】
定義
医薬的に許容され得るカチオン
医薬的に許容され得る一価及び二価のカチオンの例は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）において論じられている。
【００２５】
医薬的に許容され得るカチオンは、無機又は有機であってよい。
【００２６】
医薬的に許容され得る一価無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ+及びＫ+が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る二価の無機カチオンの例として、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ2+及びＭｇ2+が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシン及びアルギニンから誘導されるものである。一般的な４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【００２７】
置換基
「任意に置換された」という句は、本明細書で用いるとき、非置換であってよいか又は置換されていてよい親基に関する。
【００２８】
別途指定しない限り、「置換された」という用語は、本明細書で用いるとき、１つ又は複数の置換基を保有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で使用され、親基に共有結合的に結合しているか、又は適切な場合には親基に縮合されている化学的部分を指す。多種多様な置換基が周知であり、それらの形成及び様々な親基への導入のための方法も周知である。
【００２９】
置換基の例を以下により詳細に説明する。
【００３０】
Ｃ1-12アルキル：「Ｃ1-12アルキル」という用語は、本明細書で用いるとき、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和又は不飽和（例えば、部分的不飽和、完全不飽和）であってよい、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。ゆえに、「アルキル」という用語は、下で論じるサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等を含む。
【００３１】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）、及びへプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）、及びｎ−へプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
飽和分枝アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソペンチル（Ｃ5）、及びネオペンチル（Ｃ5）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
Ｃ2-12アルケニル：「Ｃ2-12アルケニル」という用語は、本明細書で用いるとき、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
【００３５】
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）、及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
Ｃ2-12アルキニル：「Ｃ2-12アルキニル」という用語は、本明細書で用いるとき、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
【００３７】
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
Ｃ3-12シクロアルキル：「Ｃ3-12シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いるとき、シクリル基でもあるアルキル基；つまり、環式炭化水素（炭素環）化合物の脂環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は、３〜７個の環原子を含めて、３〜７個の炭素原子を有する。
【００３９】
シクロアルキル基の例としては、
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ7）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）、及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）；
ならびに飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
Ｃ3-20ヘテロシクリル：「Ｃ3-20ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で用いるとき、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、そのうち１〜４個が環ヘテロ原子である。
【００４１】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子の数、又は環原子の数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロシクリル」という用語は、本発明で用いるとき、５個又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【００４２】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）、及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；ならびに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状形態の糖類、例えば、フラノース（Ｃ5）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノースならびにピラノース（Ｃ6）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノースから誘導されるものが挙げられる。
【００４４】
Ｃ5-20アリール：「Ｃ5-20アリール」という用語は、本明細書で用いるとき、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は３〜２０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【００４５】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子の数、又は環原子の数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6アリール」という用語は、本明細書で用いるとき、５個又は６個の環原子を有するアリール基に関する。
【００４６】
環原子は、「カルボアリール基」におけるように、全て炭素原子であってよい。
【００４７】
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）、及びピレン（Ｃ16）から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例としては、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）、及びアセアントレン（Ｃ16）から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
あるいは、環原子には、「ヘテロアリール基」におけるように、１つ又は複数のヘテロ原子が含まれてよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；、及び
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）
から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。。
【００５０】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては：
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）から誘導されるＣ9（２個の縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）から誘導されるＣ10（２個の縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導されるＣ11（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）から誘導されるＣ13（３個の縮合環を有する）；、及び
アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）から誘導されるＣ14（３個の縮合環を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
上記の基は、単独であるか又は別の置換基の一部であるかにかかわらず、それら自体及び以下に列挙した追加の置換基から選択される１つ又は複数の基でそれら自体が任意に置換されていてよい。
【００５２】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
【００５３】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００５４】
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（下で論じる、Ｃ1-7アルコキシ基とも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）又はＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールオキシ基とも称される）であり、好ましくはＣ1-7アルキル基である。
【００５５】
アルコキシ：−ＯＲ、式中、Ｒはアルキル基、例えば、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基若しくはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基であるか、又は「環式」アセタール基の場合、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の酸素原子、及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2、及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中、Ｒ1はヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中、Ｒ1及びＲ2は、アセタールで定義した通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ケタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中、Ｒ1はヘミアセタールで定義した通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【００６１】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００６２】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、式中、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００６４】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアシル又はＣ1-7アルカノイルとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）、又はＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
カルボキシ（カルボン酸）：Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００６６】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００６７】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００６８】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００６９】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００７０】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００７１】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアミノ又はジ−Ｃ1-7アルキルアミノとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、若しくはＣ5-20アリール基、好ましくはＨ若しくはＣ1-7アルキル基であるか、又は「環式」アミノ基の場合、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、１級（−ＮＨ2）、２級（−ＮＨＲ1）又は３級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であってよく、カチオン形態において、４級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であってよい。アミノ基の例としては、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ、及びチオモルフォリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ならびにＲ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるような複素環構造を形成するアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義されたようなアミノ置換基である。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、式中、Ｒ1はアミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基であり、Ｒ2はアシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1及びＲ2は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルにおけるような環構造を形成し得る：
2019508391.tif 000018
【００７８】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、式中、Ｒ2及びＲ3は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基であり、Ｒ1はウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【００８１】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員芳香族環、
2019508391.tif 000019
【００８２】
イミノ：＝ＮＲ、式中、Ｒはイミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1-7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、式中、各Ｒはアミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
ニトロ：−ＮＯ2。
【００８５】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００８６】
アジド：−Ｎ3。
【００８７】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００８８】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００８９】
シアナト：−ＯＣＮ。
【００９０】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【００９１】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【００９２】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【００９３】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【００９４】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中、Ｒはチオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルチオ基とも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例としては、−ＳＣＨ3、及び−ＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、式中、Ｒはジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基（本明細書でＣ1-7アルキルジスルフィドとも称される）である。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例としては、−ＳＳＣＨ3及び−ＳＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはスルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒはスルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは例えば、フッ素化又は過フッ素化Ｃ1-7アルキル基を含む、Ｃ1-7アルキル基である。スルホン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）、及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
【００９９】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【０１００】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；式中、Ｒはスルフィネート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィネート）、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィネート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、式中、Ｒはスルホネート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；メチルスルホネート）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；エチルスルホネート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはスルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3、及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒはスルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）、及び−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
サルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ；式中、Ｒはサルフェート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。サルフェート基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ、及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、式中、Ｒはホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
【０１１２】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、式中、Ｒはホスフィニル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基又はＣ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１１４】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、式中、Ｒはホスホネート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスホネート基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１１６】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、式中、Ｒはホスフェート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスフェート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
【０１１８】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2、式中、Ｒはホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスファイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22、式中、Ｒ1及びＲ2はホスホラミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換された）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22、式中、Ｒ1及びＲ2はホスホルアミデート置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換された）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスホルアミデート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
アルキレン
Ｃ3-12アルキレン：「Ｃ3-12アルキレン」という用語は、本発明で用いるとき、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和、部分不飽和又は完全不飽和であってよい、３〜１２個の炭素原子（別途指定しない限り）を有する炭化水素化合物の、両方とも同じ炭素原子から又は１個ずつ２個の異なる炭素原子それぞれから、２個の水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語は、下で論じるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を含む。
【０１２２】
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、ｎが３〜１２の整数である−（ＣＨ2）n−、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
分枝飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
直鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及びアルキニレン基）の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
分枝部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及びアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ−１，３−イルエン）、及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ−１，４−イルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
脂環式部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イルエン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イルエン；３−シクロヘキセン−１，２−イルエン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
酸素保護基：「酸素保護基」という用語は、ヒドロキシ基をマスクする部分を指し、これらは、当該分野で周知である。多数の好適な基が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の２３〜２００頁に記載されている。特に対象となるクラスとして、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ）、置換メチルエーテル（例えば、ＴＨＰ）及びエステル（例えば、アセテート）が挙げられる。
【０１２９】
カルバメート窒素保護基：「カルバメート窒素保護基」という用語は、イミン結合における窒素をマスクする部分に関し、これらは、当該分野で周知である。これらの基は、以下の構造：
2019508391.tif 000020
を有し、ここで、Ｒ’10中のＲは上に定義した通りである。多数の好適な基が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の５０３〜５４９頁に記載されている。
【０１３０】
ヘミアミナール窒素保護基：「ヘミアミナール窒素保護基」という用語は、以下の構造：
2019508391.tif 000021
を有する基に関し、ここで、Ｒ’10中のＲは上に定義した通りである。多数の好適な基が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の６３３〜６４７頁にアミド保護基として記載されている。
【０１３１】
コンジュゲート
本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に接続されているＰＢＤ二量体を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態では、リンカー単位は、ストレッチャー単位（Ａ）、特異性単位（Ｌ1）、及びスペーサー単位（Ｌ2）を含む。リンカー単位は、一方の端でリガンド単位に、他方の端でＰＢＤ二量体化合物に接続されている。
【０１３２】
一態様では、かかるコンジュゲートは、式ＩＩＩａ：
Ｌ−（Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−Ｄ）p（ＩＩＩａ）
において以下に示されており
式中：
Ｌは、リガンド単位であり；
−Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−は、リンカー単位（ＬＵ）であり、ここで：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
ａは、１又は２であり、
Ｌ1−は、特異性単位であり、
ｓは、１〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
ｙは、０、１又は２であり；
−Ｄは、ＰＢＤ二量体であり；
ｐは、１〜２０である。
【０１３３】
この態様のいくつかの実施形態では、ａは、１であり、ｓは、１であり、ｙは、０であり、その結果、コンジュゲートが、式ＩＩＩａ−１：
Ｌ−（Ａ1−Ｌ1−Ｄ）p  （ＩＩＩａ−１）
のものであるようになっている。
【０１３４】
別の態様では、かかるコンジュゲートは、式ＩＩＩｂにおいて以下に示されている：
2019508391.tif 000022
【０１３５】
Ｌ−（Ａ1a−Ｌ2y（−Ｌ1s）−Ｄ）p  （ＩＩＩｂ）
としても示されており
式中：
Ｌは、リガンド単位であり；
−Ａ1a−Ｌ1s（Ｌ2y）−は、リンカー単位（ＬＵ）であり、ここで：
−Ａ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）に連結しているストレッチャー単位であり、
ａは、１又は２であり、
Ｌ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）に連結している特異性単位であり、
ｓは、０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
ｙは、０、１又は２であり；
−Ｄは、ＰＢＤ二量体であり；
ｐは、１〜２０である。
【０１３６】
優先事項
以下の優先事項は、上述のように本発明の全ての態様に適用されてよいか、又は単一の態様に関連してよい。優先事項は、任意の組み合わせで一つに組み合わされてよい。
【０１３７】
一実施形態では、コンジュゲートは、式：
Ｌ−（Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−Ｄ）p
を有し、式中、Ｌ、Ａ1、ａ、Ｌ1、ｓ、Ｌ2、Ｄ及びｐは、上述の通りである。
【０１３８】
一実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面で標的分子に特異的に結合している細胞結合剤（ＣＢＡ）である。
【０１３９】
コンジュゲートの例示的な式を以下に示す：
2019508391.tif 000023
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示しており、ＣＢＡは、細胞結合剤であり、Ｌ1は、特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ1を細胞結合剤に接続させるストレッチャー単位であり、Ｌ2は、スペーサー単位であり、スペーサー単位が、共有結合、自己犠牲基であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自己犠牲基を形成しており、Ｌ2は、任意である。
【０１４０】
別の例示的な式を以下に示し：
ＣＢＡ−Ａ1a-Ｌ1s−Ｌ2y−＊
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示しており、ＣＢＡは、細胞結合剤であり、Ｌ1は、特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ1を細胞結合剤に接続させるストレッチャー単位であり、Ｌ2は、共有結合又は自己犠牲基であるスペーサー単位であり、ａは、１又は２であり、ｓは、０、１又は２であり、ｙは、０又は１又は２である。
【０１４１】
さらなる例示的な式を以下に示し：
ＣＢＡ−Ａ1−Ｌ1−＊
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示しており、ＣＢＡは、細胞結合剤であり、Ｌ1は、特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ1を細胞結合剤に接続させるストレッチャー単位である。
【０１４２】
上で示されている実施形態では、Ｌ1は、切断可能な特異性単位であり得、切断されるとき、自己犠牲基（複数可）が存在する場合に１つの自己犠牲基（又は複数の自己犠牲基）Ｌ2を活性化する「トリガー」と称されてよい。特異性単位Ｌ1が切断されるとき、又はＬ1及びＬ2間の連結（すなわち、共有結合）が切断されるとき、自己犠牲基は、薬物単位（Ｄ）を放出する。
【０１４３】
別の実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面で標的分子に特異的に結合している細胞結合剤（ＣＢＡ）である。例示的な式を以下に示し：
2019508391.tif 000024
ここで、アスタリスクは、薬物（Ｄ）への結合点を示し、ＣＢＡは、細胞結合剤であり、Ｌ1は、Ｌ2に接続された特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ2を細胞結合剤に接続させるストレッチャー単位であり、Ｌ2は、自己犠牲基であり、ａは、１又は２であり、ｓは、１又は２であり、ｙは、１又は２である。
【０１４４】
本明細書で論じられている様々な実施形態では、Ｌ1及びＬ2の性質は、広く変動し得る。これらの基は、コンジュゲートが送達される部位での状態によって一部決定されてよいそれらの特徴に基づいて選択される。特異性単位Ｌ1が切断可能であるとき、Ｌ1の構造及び／又は配列は、標的部位（例えば、標的細胞）に存在する酵素の作用によって切断されるように選択される。ｐＨの変化（例えば、酸若しくは塩基に不安定）、温度変化又は照射の際の変化（例えば、光解離性）によって切断可能であるＬ1単位が使用されてもよい。還元又は酸化条件下で切断可能であるＬ1単位はコンジュゲートでの使用も見出し得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、１つのアミノ酸、又はアミノ酸の連続配列を含んでいてよい。アミノ酸配列は、酵素のための標的基質であってよい。
【０１４６】
一実施形態では、Ｌ1は、酵素の作用によって切断可能である。一実施形態では、酵素は、エステラーゼ又はペプチダーゼである。例えば、Ｌ1は、リソソームプロテアーゼ、例えば、カテプシンによって切断されてよい。
【０１４７】
一実施形態では、Ｌ2が存在し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と一緒になって、１つの自己犠牲基又は複数の自己犠牲基を形成する。いくつかの実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もまた自己犠牲基である。
【０１４８】
一実施形態では、Ｌ1が酵素の作用によって切断可能でありかつＬ2が存在する場合、酵素は、Ｌ1及びＬ2間の結合を切断し、これにより、自己犠牲基（複数可）が薬物単位を放出する。
【０１４９】
Ｌ1及びＬ2は、存在する場合：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、及び
−Ｏ−（グリコシド結合）
から選択される結合によって接続されていてよい。
【０１５０】
Ｌ2に接続するＬ1のアミノ基は、アミノ酸のＮ末端であってよく、又は、アミノ酸側鎖、例えばリシンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導されてよい。
【０１５１】
Ｌ2に接続するＬ1のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であってよく、又は、アミノ酸側鎖、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基から誘導されてよい。
【０１５２】
Ｌ2に接続するＬ1のヒドロキシ基は、アミノ酸側鎖、例えばセリンアミノ酸側鎖のヒドロキシ基から誘導されてよい。
【０１５３】
一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって基：
2019508391.tif 000025
を形成し、ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、波線は、Ｌ1への結合点を示し、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又はＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは、０〜３である。フェニレン環は、本明細書に記載されているように、１、２又は３つの置換基によって任意に置換されている。
【０１５４】
一実施形態では、Ｙは、ＮＨである。
【０１５５】
一実施形態では、ｎは、０又は１である。好ましくは、ｎは、０である。
【０１５６】
ＹがＮＨであり、ｎが、０である場合、自己犠牲基は、ｐ−アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）と称されてよい。
【０１５７】
自己犠牲基は、リンカーにおける遠隔部位が活性化されるときに薬物単位（すなわち、不斉ＰＢＤ）の放出を可能にし、（ｎ＝０では）以下に示すラインに沿って進行する：
2019508391.tif 000026
ここで、アスタリスクは、薬物への結合を示し、Ｌ*は、リンカーの残存部分の活性化形態であり、放出された薬物単位は示されていない。これらの基は、薬物から活性化の部位を分離する利点を有する。
【０１５８】
別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって：
2019508391.tif 000027
から選択される基を形成し、ここで、アスタリスク、波線、Ｙ、及びｎは、上に定義した通りである。各フェニレン環は、本明細書に記載されているように、１、２又は３つの置換基によって任意に置換されている。一実施形態では、Ｙ置換基を有するフェニレン環は、任意に置換されており、Ｙ置換基を有さないフェニレン環は、非置換である。
【０１５９】
別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって：
2019508391.tif 000028
から選択される基を形成し、ここで、アスタリスク、波線、Ｙ、及びｎは、上に定義した通りであり、Ｅは、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり、Ｄは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲであり、Ｆは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲである。
【０１６０】
一実施形態では、Ｄは、Ｎである。
【０１６１】
一実施形態では、Ｄは、ＣＨである。
【０１６２】
一実施形態では、Ｅは、Ｏ又はＳである。
【０１６３】
一実施形態では、Ｆは、ＣＨである。
【０１６４】
好ましい実施形態では、Ｌ1及びＬ2間の共有結合は、カテプシン不安定性（例えば、切断可能な）結合である。
【０１６５】
一実施形態では、Ｌ1は、ジペプチドを含む。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーが、カテプシン不安定性リンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン媒介切断のための活性の部位である。そしてジペプチドはカテプシンの認識部位である。
【０１６６】
一実施形態では、ジペプチドにおける基−Ｘ1−Ｘ2−、−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−は：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、及び
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
から選択され、ここで、Ｃｉｔは、シトルリンである。かかるジペプチドにおいて、−ＮＨ−は、Ｘ1のアミノ基であり、ＣＯは、Ｘ2のカルボニル基である。
【０１６７】
好ましくは、ジペプチドにおける基−Ｘ1−Ｘ2−、−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−は：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、及び
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−
から選択される。
【０１６８】
最も好ましくは、ジペプチドにおける基−Ｘ1−Ｘ2−、−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ又はＶａｌ−Ａｌａ−である。
【０１６９】
対象となる他のジペプチドの組み合わせとして：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−、及び
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−
が挙げられる。
【０１７０】
参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．によって記載されているものを含めた、他のジペプチドの組み合わせが使用されてよい。
【０１７１】
一実施形態では、アミノ酸側鎖は、適切な場合、化学的に保護されている。側鎖保護基は、下で論じる基であってよい。保護アミノ酸配列は、酵素によって切断可能である。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって切断可能である。
【０１７２】
アミノ酸の側鎖のための保護基は、当該分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔａｌｏｇに記載されている。追加の保護基ストラテジーは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されている。
【０１７３】
反応性側鎖官能基を有するこれらのアミノ酸で可能な側鎖保護基を以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。
【０１７４】
一実施形態では、−Ｘ2−は、薬物単位に間接的に接続されている。かかる実施形態では、スペーサー単位Ｌ2が存在する。
【０１７５】
一実施形態では、ジペプチドは、自己犠牲基（複数可）（スペーサー単位）と併用される。自己犠牲基（複数可）は、−Ｘ2−に接続されていてよい。
【０１７６】
自己犠牲基が存在する場合、−Ｘ2−は、自己犠牲基に直接接続されている。一実施形態では、−Ｘ2−は、自己犠牲基の基Ｙに接続されている。好ましくは、基−Ｘ2−ＣＯ−は、Ｙに接続されており、ここで、Ｙは、ＮＨである。
【０１７７】
−Ｘ1−は、Ａ1に直接接続されている。一実施形態では、−Ｘ1−は、Ａ1に直接接続されている。好ましくは、基ＮＨ−Ｘ1−（Ｘ1のアミノ末端）は、Ａ1に接続されている。Ａ1は、官能基−ＣＯ−を含むことにより、−Ｘ1−とのアミド連結を形成していてよい。
【０１７８】
一実施形態では、Ｌ1及びＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって、基−Ｘ1−Ｘ2−ＰＡＢＣ−を含む。ＰＡＢＣ基は、薬物単位に直接接続されている。一例では、自己犠牲基及びジペプチドは、一緒になって、以下に示される基−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−：
2019508391.tif 000029
を形成し、ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、波線は、Ｌ1の残存部分への結合点又はＡ1への結合点を示す。好ましくは、波線は、Ａ1への結合点を示す。
【０１７９】
あるいは、自己犠牲基及びジペプチドは、一緒になって、以下に示される基−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−：
2019508391.tif 000030
を形成し、ここで、アスタリスク及び波線は、上に定義した通りである。
【０１８０】
別の実施形態では、Ｌ1及びＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって：
2019508391.tif 000031
又は
2019508391.tif 000032
を表し、ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、波線は、Ａ1への結合点を示し、Ｙは、共有結合又は官能基であり、Ｅは、切断の影響を受けやすいことにより自己犠牲基を活性化させる基である。
【０１８１】
Ｅは、基が、例えば、光による又は酵素の作用による切断の影響を受けやすいように選択される。Ｅは、−ＮＯ2又はグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）であってよい。前者は、ニトロ還元酵素の作用、後者は、β−グルクロニダーゼの作用の影響を受けやすい場合がある。
【０１８２】
基Ｙは、共有結合であってよい。
【０１８３】
基Ｙは：
−Ｃ（＝Ｏ）−
−ＮＨ−
−Ｏ−
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
ＳＯ2、及び
−Ｓ−
から選択される官能基であってよい。
【０１８４】
基Ｙは、好ましくは−ＮＨ−、−ＣＨ2_、−Ｏ−、及び−Ｓ−である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｌ1及びＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって：
2019508391.tif 000033
又は
2019508391.tif 000034
を表し、ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、波線は、Ａへの結合点を示し、Ｙは、共有結合又は官能基であり、Ｅは、グルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは、−ＮＨ−から選択される官能基である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｌ1及びＬ2は、一緒になって：
2019508391.tif 000035
又は
2019508391.tif 000036
を表し、ここで、アスタリスクは、Ｌ2の残部又は薬物単位への結合点を示し、波線は、Ａ1への結合点を示し、Ｙは、共有結合又は官能基であり、Ｅは、グルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは、−ＮＨ−、−ＣＨ2_、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択される官能基である。
【０１８７】
いくつかのさらなる実施形態では、Ｙは、上で記載されている官能基であり、官能基は、アミノ酸に連結されており、アミノ酸は、ストレッチャー単位Ａ1に連結している。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、β−アラニンである。かかる実施形態では、アミノ酸は、ストレッチャー単位の等価と考えられる部分である。
【０１８８】
特異性単位Ｌ1及びリガンド単位は、ストレッチャー単位を介して間接的に接続されている。
【０１８９】
Ｌ1及びＡ1は：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−
から選択される結合によって接続されていてよい。
【０１９０】
Ａ1は式：
−ＬA−Ａ2−
のものであってよく、式中、
ＬAは：
2019508391.tif 000037
から選択され、ここで、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを表し、
Ａ2は：
2019508391.tif 000038
ｎは、０〜６、例えば、５である；
2019508391.tif 000039
ｎは、０〜６、例えば、５である；
2019508391.tif 000040
ｎは、０又は１（例えば、１）であり、ｍは、０〜３０（好ましくは０〜１０、１〜８、４〜８、最も好ましくは４又は８）である；
2019508391.tif 000041
ｎは、０又は１（例えば、１）であり、ｍは、０〜３０（好ましくは０〜１０、１〜８、４〜８、最も好ましくは４又は８）である；
から選択され、ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、ＬAへの結合点を示す。
【０１９１】
特定の実施形態では、ＬAは、（ＬA1-1）であり、Ａ2は
2019508391.tif 000042
であり、ここで、ｎは、１であり、ｍは、０〜８、例えば、８である。
【０１９２】
一実施形態では、ストレッチャー単位Ａ1が存在し、特異性単位Ｌ1が存在し、スペーサー単位Ｌ2が存在しない。そのため、Ｌ1及び薬物単位は、結合を介して直接接続されている。等価には、この実施形態において、Ｌ2は結合である。
【０１９３】
Ｌ1及びＤは：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−
から選択される結合によって接続されていてよい。
【０１９４】
一実施形態では、Ｌ1及びＤは：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−
から選択される結合によって好ましくは接続されている。
【０１９５】
一実施形態では、Ｌ1は、ジペプチドを含み、ジペプチドの一方の端部が、Ｄに連結している。上述のように、ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーが、カテプシン不安定性リンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン媒介切断のための活性の部位である。そしてジペプチドは、カテプシンの認識部位である。
【０１９６】
一実施形態では、Ｌ1−Ｄは：
2019508391.tif 000043
であり、ここで、−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯは、ジペプチドであり、−ＮＨ−は、薬物単位の部分であり、アスタリスクは、薬物単位の残部への結合点を示し、波線は、Ｌ1の残存部分への結合点又はＡ1への結合点を示す。好ましくは、波線は、Ａ1への結合点を示す。
【０１９７】
一実施形態では、ジペプチドは、バリン−アラニンであり、Ｌ1−Ｄは：
2019508391.tif 000044
であり、ここで、アスタリスク、−ＮＨ−及び波線は、上に定義した通りである。
【０１９８】
一実施形態では、ジペプチドは、フェニルアラニン−リシンであり、Ｌ1−Ｄは：
2019508391.tif 000045
であり、ここで、アスタリスク、−ＮＨ−及び波線は、上に定義した通りである。
【０１９９】
一実施形態では、ジペプチドは、バリン−シトルリンである。
【０２００】
他の実施形態では、リンカー−薬物化合物には、リガンド単位へのコンジュゲーションが付与されている。一実施形態では、リンカー−薬物化合物は、細胞結合剤への接続のために設計されている。
【０２０１】
一実施形態では、薬物リンカー単位は、式：
2019508391.tif 000046
を有し、ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位への接続を形成するストレッチャー基（Ａ1）であり、Ｌ1は、特異性単位であり、Ｌ2（スペーサー単位）は、共有結合であり、又は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自己犠牲基（複数可）を形成する。
【０２０２】
別の実施形態では、薬物リンカー単位は、式：
Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−＊
を有し、ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位への接続を形成するストレッチャー単位（Ａ1）であり、Ｌ1は、特異性単位であり、Ｌ2（スペーサー単位）は、共有結合又は自己犠牲基（複数可）である。
【０２０３】
特に、これらの実施形態では、薬物リンカーは、式：
Ｇ1−Ｌ1−＊
を有し、ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位への接続を形成する修飾されたストレッチャー単位（Ａ1）であり、Ｌ1は、特異性単位である。
【０２０４】
Ｌ1及びＬ2は、上に定義した通りである。Ａ1への接続に対する優先事項は、Ｇ1への接続を指すとここで解釈され得る。
【０２０５】
官能基Ｇ1は、リガンド単位（例えば、細胞結合剤との反応の際に接続基を形成する。
【０２０６】
Ｇ1は、式：
ＧA−Ａ2−
のものであってよく、式中、Ａ2は、上に定義した通りであり、ＧAは：
2019508391.tif 000047
から選択され、ここで、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを表す。
【０２０７】
特定の実施形態では、ＧAは、（ＧA1-1）であり、Ａ2は、
2019508391.tif 000048
であり、ここで、ｎは、１であり、ｍは、０〜８、例えば、８である。
【０２０８】
リガンド単位
リガンド単位は、任意の種類であってよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド性剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも１つの標的分子−結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、又は標的に特異的に結合し得る任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含むことができる。
【０２０９】
「特異的に結合する」及び「特異的結合」という用語は、所定の分子（例えば、抗原）への抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの結合を指す。典型的には、抗体又は他の分子が、少なくとも約１×１０7Ｍ-1の親和性で結合し、所定の分子又は密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合の親和性の少なくとも２倍超である親和性で所定の分子に結合する。
【０２１０】
リガンド単位の例としては、本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／０８５９３０にて使用について記載された薬剤が含まれる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、リガンド単位は、細胞における細胞外標的に結合する細胞結合剤である。かかる細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は非ペプチド性剤であり得る。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、環式ポリペプチドであってよい。細胞結合剤はまた、抗体又は抗体の抗原結合断片であってもよい。ゆえに、一実施形態では、本発明は、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【０２１２】
細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類でよく、ペプチド及び非ペプチドを含む。これらは、抗体、若しくは少なくとも１つの結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣体、ビタミン、成長因子、栄養素輸送分子、又は任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含むことができる。
【０２１３】
ペプチド
一実施形態では、細胞結合剤は、４〜３０、好ましくは６〜２０の、連続アミノ酸残基を含む線状又は環状ペプチドである。この実施形態では、１つの細胞結合剤が１つの単量体又は二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物に連結していることが好ましい。
【０２１４】
一実施形態では、細胞結合剤は、インテグリンανβ6に結合するペプチドを含む。ペプチドは、ＸＹＳよりもανβ6に選択的であり得る。
【０２１５】
一実施形態では、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。あるいは、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異体が使用されてよく、ここで、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置換されている。さらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有していてよい。
【０２１６】
抗体
「抗体」という用語は、本明細書において、それらが所望の生物活性を呈する限り、最も広範な意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）及び抗体断片を含む（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってよく、又は他の種に由来してよい。抗体は、特定の抗原を認識してそれに結合することができる、免疫系によって生成されるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体上のＣＤＲによって認識される、エピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体はそれぞれ、異なる構造を有する。ゆえに、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有し得る。抗体には、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、対象となる標的の抗原又はその一部と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子が含まれ、このような標的としては、癌細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）、又はサブクラスであることができる。免疫グロブリンは、ヒト、マウス又はウサギ起源を含む、任意の種に由来することができる。
【０２１７】
「抗体断片」は、全長抗体の一部、概してその抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2及びｓｃＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリによって産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び癌細胞抗原、ウイルス性抗原又は微生物抗原、に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【０２１８】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で用いるとき、実質的に同種の抗体の集団から得た抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、天然に生じる可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少量である集団から得られる抗体を指す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原部位に向けられている。さらには、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成され得る点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示し、抗体の産生がいずれか特定の方法による必要があるとして解釈されない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてよく、又は組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照されたい）によって作製されてよい。モノクローナル抗体は、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリから、又は全ヒト免疫グロブリン系を持つトランスジェニックマウスから（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ２０（４）：４５０−４５９）単離されてもよい。
【０２１９】
本明細書のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／若しくは軽鎖の一部が特定の種に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一若しくは相同であり、一方で鎖（複数可）の残部が別の種に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一若しくは相同である「キメラ」抗体、ならびにこのような抗体の断片を、それらが所望の生物活性を呈する限り含む（ＵＳ４８１６５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又は類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合性配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体が挙げられる。
【０２２０】
本明細書の「インタクト抗体」は、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、未変性配列定常ドメイン（例えば、ヒト未変性配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異体であってよい。インタクト抗体は、抗体のＦｃ領域（未変性配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因し得るこれらの生物活性を指す、１つ又は複数の「エフェクター機能」を有してよい。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；ならびにＢ細胞受容体及びＢＣＲなどの細胞表面受容体の下方制御が挙げられる。
【０２２１】
インタクト抗体は、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体には５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に分けられ得る。異なる抗体のクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置が周知である。
【０２２２】
ヒト化
非ヒト抗体又は抗体断片のｉｎ  ｖｉｖｏ免疫原性を低減する技術として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
【０２２３】
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドであって、当該可変領域の部分、好ましくは、インタクトヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が、非ヒト種からの対応する配列によって置換されており、修飾された可変領域が、別のタンパク質の少なくとも別の部、好ましくはヒト抗体の定常領域に連結している、上記ポリペプチドを指す。「ヒト化抗体」という表現は、１つ若しくは複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基及び／又は１つ若しくは複数のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基が、ネズミ又は他の非ヒト抗体における類似する部位からのアミノ酸残基によって置換されている、ヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現はまた、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するＦＲ及び非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異体又はその断片も含む。
【０２２４】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンから誘導される最小配列を含有するキメラ抗体である。又は、別の方法で考えると、ヒト化抗体は、ヒト配列の適所で非ヒト（例えば、マウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、その結合及び／又は生物活性を有意に改変しない同じ又は異なる種からの保存アミノ酸置換又は非天然残基を含むことができる。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンから誘導される最小配列を含有するキメラ抗体である。
【０２２５】
「ＣＤＲグラフティング」、「ガイド選択」、「脱免疫化」、「表面再構成」（「ベニアリング」としても知られている）、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化」及びフレームワークシャッフリングを含めた広範なヒト化技術がある。
【０２２６】
ＣＤＲグラフティング
この技術では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特性を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ又はウサギのＣＤＲからの残基によって置き換えられている（実際には、非ヒトＣＤＲは、ヒトフレームワーク上に「グラフト」されている）ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている（このことは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に有意な影響を及ぼすとき起こり得る）。
【０２２７】
さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体においても、移入されたＣＤＲ又はフレームワーク配列においても見出されない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能をさらに精密化かつ最大化するようになされる。ゆえに、概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一態様では２つの可変ドメインの全てを含み、ここで、全て、又は全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、全て、又は実質的に全てのＦＲ領域が、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、又はヒト免疫グロブリンのそれも任意に含む。
【０２２８】
ガイド選択
方法は、特定のエピトープに特異的な所与の非ヒト抗体のＶH又はＶLドメインをヒトＶH又はＶLライブラリと組み合わせることからなり、特異的なヒトＶドメインは、対象となる抗原に対して選択される。この選択されたヒトＶＨは、次いで、ＶＬライブラリと組み合わされて、完全にヒトのＶＨｘＶＬ組み合わせを生成する。方法は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎ．Ｙ．）１２，（１９９４）８９９−９０３に記載されている。
【０２２９】
複合抗体
この方法では、ヒト抗体からのアミノ酸配列の２つ以上のセグメントが、最終の抗体分子内で組み合わされる。これらは、最終の複合抗体Ｖ領域でヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせにおいて複数のヒトＶＨ及びＶＬ配列セグメントを組み合わせることにより構築される。Ｔ細胞エピトープは、必要とされる場合、Ｔ細胞エピトープに寄与する又はＴ細胞エピトープをコードするＶ領域セグメントを、Ｔ細胞エピトープを回避する代替のセグメントで交換することによって制限又は回避される。この方法は、ＵＳ２００８／０２０６２３９Ａ１に記載されている。
【０２３０】
脱免疫化
この方法は、治療用抗体（又は他の分子）のＶ領域からヒト（又は他の第二の種）のＴ細胞エピトープを除去することを含む。治療用抗体Ｖ−領域配列は、例えば、ＭＨＣ結合性モチーフのデータベース（例えばｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕをホストとする「モチーフ」データベース）との比較によってＭＨＣクラスＩＩ結合性モチーフの存在に関して分析される。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合性モチーフは、計算スレッディング法、例えば、Ａｌｔｕｖｉａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４９  ２４４−２５０（１９９５））によって考案されたものを使用して同定されてよく；これらの方法では、Ｖ−領域配列からの連続する重複ペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質への結合エネルギーに関して試験される。このデータは、次いで、成功裏に提示されたペプチドに関する他の配列特徴についての情報、例えば、両親媒性、ロスバードモチーフ、ならびにカテプシンＢ及び他のプロセシング酵素のための切断部位と組み合わされ得る。
【０２３１】
一旦、潜在的な第二の種（例えば、ヒト）のＴ細胞エピトープが同定されると、これらは、１つ又は複数のアミノ酸の改変によって排除される。修飾アミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自体の中にあるが、タンパク質の一次又は二次構造に関してエピトープに隣接していてもよい（ゆえに、一次構造に隣接していなくてよい）。最も典型的には、改変は、置換によるものであるが、いくつかの状況では、アミノ酸の付加又は欠失がより適切であろう。
【０２３２】
全ての改変は、組換えＤＮＡ技術によって達成され得、その結果、最終分子が、確立された方法、例えば、部位指定変異導入を使用して組換え宿主からの発現によって調製され得るようになっている。しかし、分子改変のタンパク質化学又は任意の他の手段の使用も可能である。
【０２３３】
表面再構成
この方法は：
（ａ）非ヒト抗体可変領域の三次元モデルを構築することによって非ヒト（例えば、ネズミ）抗体（又はその断片）の可変領域の立体配座構造を決定すること；
（ｂ）十分な数の非ヒト及びヒト抗体可変領域重及び軽鎖のＸ線結晶構造からの相対アクセシビリティ分布を使用して配列アラインメントを生成して、重及び軽鎖フレームワーク位置のセットを付与すること、ここで、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重及び軽鎖の９８％で同一である；
（ｃ）ヒト化される非ヒト抗体について、ステップ（ｂ）において生成されたフレームワーク位置のセットを使用して重及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを定義すること；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、ステップ（ｃ）において定義された表面露出アミノ酸残基のセットと最も厳密に同一である重及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを同定すること、ここで、ヒト抗体からの重及び軽鎖は、天然で対をなしているか又は対をなしていない；
（ｅ）ヒト化される非ヒト抗体のアミノ酸配列において、ステップ（ｃ）において定義された重及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを、ステップ（ｄ）において同定された重及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットで置換すること；
（ｆ）ステップ（ｅ）において特定された置換から得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築すること；
（ｇ）ステップ（ａ）及び（ｆ）において構築された三次元モデルを比較することによって、ヒト化される非ヒト抗体の相補性決定領域の任意の残基の任意の原子の５オングストローム以内にある任意のアミノ酸残基を、ステップ（ｃ）又は（ｄ）において同定されたセットから同定すること；ならびに
（ｈ）ヒトからのステップ（ｇ）において同定された任意の残基を元の非ヒトアミノ酸残基に変更することによって、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化セットを定義すること；を含み、ただし、ステップ（ａ）は、最初に行われる必要はないが、ステップ（ｇ）の前に行われなければならないこととする。
【０２３４】
超ヒト化
この方法は、非ヒト配列を、機能的なヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。非ヒト配列と同一である又は密接に関係する正準構造をコードするこれらのヒト遺伝子が選択される。ＣＤＲ内で最も高い相同性を有するこれらの選択されたヒト遺伝子は、ＦＲドナーとして選ばれる。最終的に、非ヒトＣＤＲは、これらのヒトＦＲ上にグラフトされる。この方法は、特許ＷＯ２００５／０７９４７９Ａ２に記載されている。
【０２３５】
ヒトストリング含有量最適化
この方法は、非ヒト（例えば、マウス）配列をヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異が、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベル配列を定量するヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として採点される。標的配列は、次いで、グローバルな同一性指標を使用するよりもむしろそのＨＳＣを最大化することによってヒト化されて、複数の多様なヒト化変異体を生成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４４，（２００７）１９８６−１９９８に記載されている）。
【０２３６】
フレームワークシャッフリング
非ヒト抗体のＣＤＲは、全ての既知の重及び軽鎖ヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールにｉｎ−ｆｒａｍｅで融合される。ヒト化抗体は、次いで、例えば、ファージ表示抗体ライブラリのパニングによって選択される。このことは、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６，４３−６０（２００５）に記載されている。
【０２３７】
細胞結合剤の例として、本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／０８５９３０において使用に関して記載されているこれらの剤が挙げられる。
【０２３８】
本発明の実施形態における使用のための腫瘍関連抗原及び同系抗体を以下に列挙する。
【０２３９】
腫瘍関連抗原及び同系抗体
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨成形タンパク質受容体ＩＢ型）
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相互参照
ｔｅｎ  Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４（５１５５）：１０１−１０４（１９９４），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４（１１）：１３７７−１３８２（１９９７））；ＷＯ２００４／０６３３６２（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／１３４７９０−Ａ１（頁３８−３９）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２９６）；ＷＯ２００３／０５５４４３（頁９１−９２）；ＷＯ２００２／９９１２２（実施例２；頁５２８−５３０）；ＷＯ２００３／０２９４２１（請求項６）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図１１２）；ＷＯ２００２／９８３５８（請求項１；頁１８３）；ＷＯ２００２／５４９４０（頁１００−１０１）；ＷＯ２００２／５９３７７（頁３４９−３５０）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；頁３７６）；ＷＯ２００１／４８２０４（実施例；図４）；ＮＰ＿００１１９４骨成形タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．；ＭＩＭ：６０３２４８；ＡＹ０６５９９４
【０２４０】
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
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相互参照
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３−２８８（１９９９），Ｎａｔｕｒｅ  ３９５（６６９９）：２８８−２９１（１９９８），Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ，Ｈ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１２６７−１１２７３）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；
ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／９９０７４（請求項１９；頁１２７−１２９）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；頁２２２，３９３）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；頁２９３）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；頁９３−９５）；ＷＯ２０００／１４２２８（請求項５；頁１３３−１３６）；ＵＳ２００３／２２４４５４（図３）；ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；頁１５０）；ＮＰ＿００３４７７溶質担体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋系）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモ・サピエンス；ＭＩＭ：６００１８２；；ＮＭ＿０１５９２３．
【０２４１】
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）
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相互参照
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（１５），５８５７−５８６０（２００１），Ｈｕｂｅｒｔ，Ｒ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３−１４５２８）；ＷＯ２００４／０６５５７７（請求項６）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／１５７０８９（実施例５）；ＵＳ２００３／１８５８３０（実施例５）；ＵＳ２００３／０６４３９７（図２）；ＷＯ２００２／８９７４７（実施例５；頁６１８−６１９）；ＷＯ２００３／０２２９９５（実施例９；図１３Ａ，実施例５３；頁１７３，実施例２；図２Ａ）；前立腺の６回膜貫通上皮抗原；ＭＩＭ：６０４４１５．
【０２４２】
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
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Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５（２００１））；ＷＯ２００４／０４５５５３（請求項１４）；ＷＯ２００２／９２８３６（請求項６；図１２）；ＷＯ２００２／８３８６６（請求項１５；頁１１６−１２１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例１６）；ＧＩ：３４５０１４６７；
【０２４３】
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
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Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２），８０５−８０８（１９９４），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１）：１３６−１４０（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４−２１９９０（１９９５））；ＷＯ２００３／１０１２８３（請求項１４）；（ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２８７−２８８）；ＷＯ２００２／１０１０７５（請求項４；頁３０８−３０９）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁３２０−３２１）；ＷＯ９４／１０３１２（頁５２−５７）；ＩＭ：６０１０５１．
【０２４４】
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質担体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ）
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相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５−１９６７２（２００２），Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６２（２）：２８１−２８４（１９９９），Ｆｅｉｌｄ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８−５８２）；ＷＯ２００４／０２２７７８（請求項２）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁３２６）；ＥＰ０８７５５６９（請求項１；頁１７−１９）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０；頁３２９）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００１／７５１７７（請求項２４；頁１３９−１４０）；ＭＩＭ：６０４２１７．
【０２４５】
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、２５セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＢ０４０８７８．１ＧＩ：７９５９１４８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月２日、０５：４０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＡＡ９５９６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＡ９５９６９．１ＧＩ：７９５９１４９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月２日、０５：４０ＰＭ
相互参照
Ｎａｇａｓｅ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ（２０００）ＤＮＡ  Ｒｅｓ．７（２）：１４３−１５０）；ＷＯ２００４／０００９９７（請求項１）；
ＷＯ２００３／００３９８４（請求項１）；ＷＯ２００２／０６３３９（請求項１；頁５０）；ＷＯ２００１／８８１３３（請求項１；頁４１−４３，４８−５８）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／１０１４００（請求項１１）；アクセッション：Ｑ９Ｐ２８３；Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７
【０２４６】
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ
２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ３５８６２８．１ＧＩ：３７１８２３７７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１２月１日、０４：１５ＡＭ
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＱ８８９９１．１ＧＩ：３７１８２３７８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１２月１日、０４：１５ＡＭ
相互参照
Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：２５４６−２５５３；ＵＳ２００３／１２９１９２（請求項２）；ＵＳ２００４／０４４１８０（請求項１２）；ＵＳ２００４／０４４１７９（請求項１１）；ＵＳ２００３／０９６９６１（請求項１１）；ＵＳ２００３／２３２０５６（実施例５）；ＷＯ２００３／１０５７５８  １６（請求項１２）；ＵＳ２００３／２０６９１８（実施例５）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０２５１４８（請求項２０）；ＧＩ：３７１８２３７８．
【０２４７】
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ２７５４６３．１ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２６ＡＭ
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２６ＡＭ
相互参照
Ｎａｋａｍｕｔａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４−３９，１９９１；Ｏｇａｗａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８−２５５，１９９１；Ａｒａｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６，１３０３−１３０７，１９９２；Ａｒａｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３４６３−３４７０，１９９３；Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６−６６３，１９９１；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ  Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３８７３−３８７９，１９９３；Ｈａｅｎｄｌｅｒ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，ｓ１−Ｓ４，１９９２；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２２８，４３−４９，１９９９；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６−３１２３，１９９７；Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１５８９−２１５９６，１９９７；Ｖｅｒｈｅｉｊ  Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ  Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３−２２５，２００２；Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０−１８５，１９９７；Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｅ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ７９，１２５７−１２６６，１９９４；Ａｔｔｉｅ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７−２４０９，１９９５；Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１−３５４，１９９６；Ａｍｉｅｌ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５，３５５−３５７，１９９６；Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５−４４７，１９９６；Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５−１４８，１９９８；Ｆｕｃｈｓ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１１５−１２４，２００１；Ｐｉｎｇａｕｌｔ  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１，１９８−２０６；ＷＯ２００４／０４５５１６（請求項１）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０４００００（請求項１５１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００３／０１６４９４（図６）；ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；頁１４４）；ＷＯ２００１／９８３５１（請求項１；頁１２４−１２５）；ＥＰ０５２２８６８（請求項８；図２）；ＷＯ２００１／７７１７２（請求項１；頁２９７−２９９）；ＵＳ２００３／１０９６７６；ＵＳ６５１８４０４（図３）；ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ；欄３１−３４）；ＷＯ２００���／００１００４．
【０２４８】
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１７７６３．４ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日、１２：３４ＡＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日、１２：３４ＡＭ
相互参照
ＷＯ２００３／１０４２７５（請求項１）；ＷＯ２００４／０４６３４２（実施例２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０８３０７４（請求項１４；頁６１）；ＷＯ２００３／０１８６２１（請求項１）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図９３）；ＷＯ２００１／６６６８９（実施例６）；ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４．
【０２４９】
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：５４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＮ０４０８０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＮ０４０８０．１ＧＩ：２２６５５４８８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：５４ＡＭ
相互参照
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））；ＷＯ２００３／０８７３０６；ＵＳ２００３／０６４３９７（請求項１；図１）；ＷＯ２００２／７２５９６（請求項１３；頁５４−５５）；ＷＯ２００１／７２９６２（請求項１；図４Ｂ）；ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１１）；ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１６）；ＵＳ２００４／００５５９８（請求項２２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／０６０６１２（請求項１２；図１０）；ＷＯ２００２／２６８２２（請求項２３；図２）；ＷＯ２００２／１６４２９（請求項１２；図１０）；ＧＩ：２２６５５４８８．
【０２５０】
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０６０１０６
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２７ＡＭ
相互参照
Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２−１０６９７（２００１），Ｃｅｌｌ  １０９（３）：３９７−４０７（２００２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３−３０８２０（２００３））；ＵＳ２００３／１４３５５７（請求項４）；ＷＯ２０００／４０６１４（請求項１４；頁１００−１０３）；ＷＯ２００２／１０３８２（請求項１；図９Ａ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；頁３９１）；ＵＳ２００３／２１９８０６（請求項４）；ＷＯ２００１／６２７９４（請求項１０  １４；図１Ａ−Ｄ）；ＭＩＭ：６０６９３６。
【０２５１】
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：２７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３２０３．１ＧＩ：４５０７４２５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：２７ＰＭ
相互参照
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ  ＥＭＢＯ  Ｊ．８（７）：１９８７−１９９１（１９８９），Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９（３）：５５５−５６５（１９９１））；ＵＳ２００３／２２４４１１（請求項１）；ＷＯ２００３／０８３０４１（実施例１）；ＷＯ２００３／０３４９８４（請求項１２）；ＷＯ２００２／８８１７０（請求項２；頁５２−５３）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図５８）；ＷＯ２００２／１６４１３（請求項１；頁９４−９５，１０５）；ＷＯ２００２／２２８０８（請求項２；図１）；ＵＳ５８５４３９９（実施例２；欄１７−１８）；ＵＳ５７９２６１６（図２）；ＭＩＭ：１８７３９５．
【０２５２】
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）又はＨｓ．７３７９２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２６００４．１ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３５７８６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５７８６．１ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｆｕｊｉｓａｋｕ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７，１０４７−１０６６，１９８８；Ｍｏｏｒｅ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，９１９４−９１９８，１９８７；Ｂａｒｅｌ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，１０２５−１０３１，１９９８；Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３，５６３９−５６４３，１９８６；Ｓｉｎｈａ  Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，５３１１−５３２０；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＵＳ２００４／００５５３８（実施例１）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＷＯ９１／０２５３６（図９．１−９．９）；ＷＯ２００４／０２０５９５（請求項１）；アクセッション：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１．
【０２５３】
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６２６．２ＧＩ：９０１９３５８９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：５３ＰＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６１７．１ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：５３ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６−４１３１，Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８−３０７６，Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１−１６２５）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２，図１４０）；ＷＯ２００３／０８７７６８，ＵＳ２００４／１０１８７４（請求項１，頁１０２）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項５，頁１５）；ＵＳ５６４４０３３；ＷＯ２００３／０４８２０２（請求項１，頁３０６及び３０９）；ＷＯ９９／５８６５８，ＵＳ６５３４４８２（請求項１３，図１７Ａ／Ｂ）；ＷＯ２０００／５５３５１（請求項１１，頁１１４５−１１４６）；ＭＩＭ：１４７２４５
【０２５４】
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０３０７６４．３ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月３０日、１２：３０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿１１０３９１．２ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月３０日、１２：３０ＡＭ
相互参照
ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０（２００３），Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５４（２）：８７−９５（２００２），Ｂｌｏｏｄ  ９９（８）：２６６２−２６６９（２００２），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１），Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８−７７５；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項５；図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）；ＷＯ２００３／０９７８０３（請求項１２）；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項２５）；：ＭＩＭ：６０６５０９．
【０２５５】
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１１７３０．１ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ７５４９３．１ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）；Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３１９，２３０−２３４，１９８６；Ｓｅｍｂａ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，６４９７−６５０１，１９８５；Ｓｗｉｅｒｃｚ  Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６５，８６９−１５  ８８０，２００４；Ｋｕｈｎｓ  Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，３６４２２−３６４２７，１９９９；Ｃｈｏ  Ｈ．−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２１，７５６−７６０，２００３；Ｅｈｓａｎｉ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １５，４２６−４２９；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）；ＷＯ２００４／００９６２２；ＷＯ２００３／０８１２１０；ＷＯ２００３／０８９９０４（請求項９）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＵＳ２００３／１１８５９２；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００３／０５５４３９（請求項２９；図１Ａ−Ｂ）；ＷＯ２００３／０２５２２８（請求項３７；図５Ｃ）；ＷＯ２００２／２２６３６（実施例１３；頁９５−１０７）；ＷＯ２００２／１２３４１（請求項６８；図７）；ＷＯ２００２／１３８４７（頁７１−７４）；ＷＯ２００２／１４５０３（頁１１４−１１７）；ＷＯ２００１／５３４６３（請求項２；頁４１−４６）；ＷＯ２００１／４１７８７（頁１５）；ＷＯ２０００／４４８９９（請求項５２；図７）；ＷＯ２０００／２０５７９（請求項３；図２）；ＵＳ５８６９４４５（請求項３；欄３１−３８）；ＷＯ９６３０５１４（請求項２；頁５６−６１）；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４３３６１（請求項７）；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＷＯ２００１／００２４４（実施例３；図４）；アクセッション：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１
抗体
Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ２０１１０１７７０９５
例えば、配列番号３（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号１０４及び／又は配列番号６（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｌ２）、ならびに配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲと全体で少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを含む抗体、ここで、抗ＨＥＲ２抗体又は抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを有する抗体と比較して低減した免疫原性を有する。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ２０１００１１９５１１
例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−１０３５５、ＰＴＡ−１０３５６、ＰＴＡ−１０３５７、ＰＴＡ−１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）及びＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）、又は、同一である、若しくは上記ＣＤＲからの２つ以下の改変を有するＣＤＲからなる群より選択される抗体からの全ての６つのＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製された抗体分子。
ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）−ＵＳ６，０５４，２９７；ＡＴＣＣアクセッション番ＣＲＬ−１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ２０１１０１１７０９７
例えば、配列番号１５及び１６、配列番号１７及び１８、配列番号２３及び２４ならびにＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９７を参照されたい。
ＵＳ２００９０２８５８３７
ＵＳ２００９０２０２５４６
例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９８．
ＵＳ２００６００８８５２３
−例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６
−例えば、それぞれ配列番号３及び４における可変軽及び可変重アミノ酸配列を含む抗体。
−例えば、配列番号１５及び２３から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１６及び２４から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
ＵＳ２００６００１８８９９
−例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：（７Ｃ２）ＨＢ−１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ−１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ−１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ−１２６９７．
−例えば、配列番号２３におけるアミノ酸配列又はその脱アミド化及び／若しくは酸化変異体を含む抗体。
ＵＳ２０１１／０１５９０１４
−例えば、配列番号１の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
−例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ２００９０１８７００７
Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｈａｉ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ−Ｆｃ  Ａｂ−Ｇａｏ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  ＢＭＢ  Ｒｅｐ．２００９  Ｏｃｔ  ３１；４２（１０）：６３６−４１を参照されたい。
Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ２０１１０２１７３０５
Ｕｎｉｏｎ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  ＆Ｇｅｎｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ−Ｌｉｕ  ＨＱ．，ｅｔ  ａｌ  Ｘｉ  Ｂａｏ  Ｙｕ  Ｆｅｎ  Ｚｉ  Ｍｉａｎ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ．２０１０  Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８．
【０２５６】
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１８７２８．１ＧＩ：１８９０８４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５９９０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９９０７．１ＧＩ：１８９０８５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３，５９−６６，１９８８；Ｔａｗａｒａｇｉ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０，８９−９６，１９８８；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１６８９９−１６９０３，２００２；ＷＯ２００４／０６３７０９；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４４１７８（実施例４）；ＷＯ２００４／０３１２３８；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；頁４２７）；ＷＯ２００２／６０３１７（請求項２）；アクセッション：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８．
【０２５７】
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＣ０１７０２３．１ＧＩ：１６８７７５３８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：００ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＨ１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＨ１７０２３．１ＧＩ：１６８７７５３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：００ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；頁８５−８７）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）；ＷＯ９９／４６２８４（図９）；ＭＩＭ：１７９７８０．
【０２５８】
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１８４９７１．１ＧＩ：６０１３３２４
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ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＦ０１３２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＦ０１３２０．１ＧＩ：６０１３３２５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日１０：００ＰＭ
相互参照
Ｃｌａｒｋ  Ｈ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３；Ｍｕｎｇａｌｌ  Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２５，８０５−８１１，２００３；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  １０４，９−１９，２００１；Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７，３５４５−３５４９，２００１；Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４７５１７−４７５２３，２００２；Ｐｌｅｔｎｅｖ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：１２６１７−１２６２４；Ｓｈｅｉｋｈ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２，２００６−２０１０；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／００５３２０（実施例５）；ＷＯ２００３／０２９２６２（頁７４−７５）；ＷＯ２００３／００２７１７（請求項２；頁６３）；ＷＯ２００２／２２１５３（頁４５−４７）；ＵＳ２００２／０４２３６６（頁２０−２１）；ＷＯ２００１／４６２６１（頁５７−５９）；ＷＯ２００１／４６２３２（頁６３−６５）；ＷＯ９８／３７１９３（請求項１；頁５５−５９）；アクセッション：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１．
【０２５９】
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ２２９０５３．１ＧＩ：１０７９８９０２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、１２：５８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＧ２３１３５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＧ２３１３５．１ＧＩ：１０７９８９０３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、１２：５８ＡＭ
相互参照
Ｇａｒｙ  Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２５６，１３９−１４７，２０００；Ｃｌａｒｋ  Ｈ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２；ＵＳ２００３／１８６３７２（請求項１１）；ＵＳ２００３／１８６３７３（請求項１１）；ＵＳ２００３／１１９１３１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２２（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２６（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２９（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１３０（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２８（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／０２６３４（請求項１）
【０２６０】
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４４４２．６ＧＩ：１１１１１８９７９
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ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４４３３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４４３３．２ＧＩ：２１３９６５０４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月８日、０４：４３ＰＭ
相互参照
Ｃｈａｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｗａｔｔ，Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６（６），１０５７−１０６１（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １０（５）：８９７−９０５（１９９５），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９−３４５（１９９８），Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７−２４４（２０００））；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；頁４１）；ＷＯ２００４０６５５７６（請求項１）；ＷＯ２００４０２０５８３（請求項９）；ＷＯ２００３００４５２９（頁１２８−１３２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；頁４２）；ＭＩＭ：６００９９７．
【０２６１】
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＸ０９２３２８．１ＧＩ：１３４４４４７８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年１月２６日、０７：３７ＡＭ
相互参照
ＵＳ２００４／０１０１８９９（請求項２）；ＷＯ２００３１０４３９９（請求項１１）；ＷＯ２００４０００２２１（図３）；ＵＳ２００３／１６５５０４（請求項１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例２）；ＵＳ２００３／０６５１４３（図６０）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２９９）；ＵＳ２００３／０９１５８０（実施例２）；ＷＯ２００２／１０１８７（請求項６；図１０）；ＷＯ２００１／９４６４１（請求項１２；図７ｂ）；ＷＯ２００２／０２６２４（請求項１３；図１Ａ−１Ｂ）；ＵＳ２００２／０３４７４９（請求項５４；頁４５−４６）；ＷＯ２００２／０６３１７（実施例２；頁３２０−３２１，請求項３４；頁３２１−３２２）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁４６８−４６９）；ＷＯ２００２／０２５８７（実施例１；図１）；ＷＯ２００１／４０２６９（実施例３；頁１９０−１９２）；ＷＯ２０００／３６１０７（実施例２；頁２０５−２０７）；ＷＯ２００４／０５３０７９（請求項１２）；ＷＯ２００３／００４９８９（請求項１）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁２３３−２３４，４５２−４５３）；ＷＯ０１／１６３１８．
【０２６２】
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ２９７４３６．１ＧＩ：９３６７２１１
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＢ９７３４７．１ＧＩ：９３６７２１２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１１：２５ＡＭ
相互参照
Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１７３５−１７４０，１９９８；Ｇｕ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，１２８８−１２９６，２０００；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３−７８８；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／０１８５５３（請求項１７）；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００２／８１６４６（請求項１；頁１６４）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；頁２８８）；ＷＯ２００１／４０３０９（実施例１；図１７）；ＵＳ２００１／０５５７５１（実施例１；図１ｂ）；ＷＯ２０００／３２７５２（請求項１８；図１）；ＷＯ９８／５１８０５（請求項１７；頁９７）；ＷＯ９８／５１８２４（請求項１０；頁９４）；ＷＯ９８／４０４０３（請求項２；図１Ｂ）；アクセッション：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１
【０２６３】
（２５）ＧＥＤＡ
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ２６０７６３．１ＧＩ：３０１０２４４８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２４ＡＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＰ１４９５４．１ＧＩ：３０１０２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２４ＡＭ
相互参照
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−ホモ・サピエンス（ヒト）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／０００８４２（請求項１）；ＷＯ２００３／０２３０１３（実施例３，請求項２０）；ＵＳ２００３／１９４７０４（請求項４５）；ＧＩ：３０１０２４４９；
【０２６４】
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１１６４５６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１１６４５６．１ＧＩ：４５８５２７４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＤ２５３５６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＤ２５３５６．１ＧＩ：４５８５２７５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４４ＰＭ
相互参照
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３（５５３７），２１０８−２１１１（２００１）；ＷＯ２００４／０５８３０９；ＷＯ２００４／０１１６１１；ＷＯ２００３／０４５４２２（Ｅｘａｍｐｌｅ；頁３２−３３）；ＷＯ２００３／０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）；ＷＯ２００３／０３５８４６（請求項７０；頁６１５−６１６）；ＷＯ２００２／９４８５２（欄１３６−１３７）；ＷＯ２００２／３８７６６（請求項３；頁１３３）；ＷＯ２００２／２４９０９（実施例３；図３）；ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００
【０２６５】
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＫ０２６４６７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＫ０２６４６７．１ＧＩ：１０４３９３３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年９月１１日、１１：２４ＰＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＢ１５４８９．１ＧＩ：１０４３９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年９月１１日、１１：２４ＰＭ
相互参照
Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７−１４６；ＷＯ２００３／０７２０３６（請求項１；図１）；ＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１．
【０２６６】
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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相互参照
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ  Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４５（６２７０），７４−７７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＣＤ２２
他の別名：ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の表示：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２；Ｂリンパ球細胞接着分子；ＢＬ−ＣＡＭ；ＣＤ２２抗原；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１４；シアル酸結合性Ｉｇ様レクチン２；シアル酸結合性Ｉｇ様レクチン２
抗体
Ｇ５／４４（イノツズマブ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ  ＪＦ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５  Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４．
エプラツズマブ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ＤＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６（１０）：１３４１−５３，２００６．
【０２６７】
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９アルファ）、免疫グロブリン関連アルファ、Ｉｇベータ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用して、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｂ細胞特異的タンパク質）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８ＴＭ：２［Ｐ］遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）．
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１７８３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１７８３．３ＧＩ：９０１９３５８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７７４．１ＧＩ：４５０２６８５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：４８ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０８８８０８，ＵＳ２００３／０２２８３１９；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項４，頁１３−１４）；ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３，図１６）；ＷＯ９２／０７５７４（図１）；ＵＳ５６４４０３３；Ｈａ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６−１５３１；Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．．２２：１６２１−１６２５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４０（４）：２８７−２９５；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１−１４６；Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３−６３７；Ｓａｋａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ（１９８８）ＥＭＢＯ  Ｊ．７（１１）：３４５７−３４６４
【０２６８】
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染及びおそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫及び白血病の発症において役割を果たす、Ｇタンパク質共役受容体）；３７２  ａａ、ｐＩ：８．５４  ＭＷ：４１９５９  ＴＭ：７［Ｐ］遺伝子染色体：１１ｑ２３．３，
ヌクレオチド
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相互参照
ＷＯ２００４／０４００００；ＷＯ２００４／０１５４２６；ＵＳ２００３／１０５２９２（実施例２）；ＵＳ６５５５３３９（実施例２）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０，頁２６９）；ＷＯ２００１／７２８３０（頁１２−１３）；ＷＯ２０００／２２１２９（実施例１，頁１５２−１５３，実施例２，頁２５４−２５６）；ＷＯ９９／２８４６８（請求項１，頁３８）；ＵＳ５４４００２１（実施例２，欄４９−５２）；ＷＯ９４／２８９３１（頁５６−５８）；ＷＯ９２／１７４９７（請求項７，図５）；Ｄｏｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５−２７９９；Ｂａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３−７７９
【０２６９】
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドと結合して、それらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；２７３  ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０．ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
ヌクレオチド
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相互参照
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ（１９８５）ＥＭＢＯ  Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７；Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２９（６）：４１１−４１３；Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３−４４１；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１６８９９−１６９０３；Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９−８７６６；Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５５：１−１３；Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５９：５１２−５１９；ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３，図１５）；ＵＳ６１５３４０８（欄３５−３８）；ＵＳ５９７６５５１（欄１６８−１７０）；ＵＳ６０１１１４６（欄１４５−１４６）；Ｋａｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３０（１）：６６−６８；Ｌａｒｈａｍｍａｒ  ｅｔ  ａｌ（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１−１４１１９
【０２７０】
（３１）Ｐ２Ｘ５（細胞外ＡＴＰによって開閉するイオンチャネルである、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５は、シナプス伝達及びニューロン新生に関与することがあり、欠乏が、特発性排尿筋不安定の病態の一因となることがある）；４２２  ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６  ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）．
ヌクレオチド
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相互参照
Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４１８（１−２）：１９５−１９９；ＷＯ２００４／０４７７４９；ＷＯ２００３／０７２０３５（請求項１０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１０：１６５−１７３；ＷＯ２００２／２２６６０（請求項２０）；ＷＯ２００３／０９３４４４（請求項１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３／０２９２７７（頁８２）
【０２７１】
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９  ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］遺伝子染色体：９ｐ１３．３）．
ヌクレオチド
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相互参照
ＷＯ２００４０４２３４６（請求項６５）；ＷＯ２００３／０２６４９３（頁５１−５２，５７−５８）；ＷＯ２０００／７５６５５（頁１０５−１０６）；Ｖｏｎ  Ｈｏｅｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０−４８７７；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１６８９９−１６９０３。
【０２７２】
（３３）ＬＹ６４（ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質である、リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）は、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、機能の喪失は、全身性紅斑性狼瘡患者における疾患活性の増加に関連する）；６６１  ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７  ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：５ｑ１２）．
ヌクレオチド
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相互参照
ＵＳ２００２／１９３５６７；ＷＯ９７／０７１９８（請求項１１，頁３９−４２）；Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８（３）：２９９−３０４；Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ９２：２８１５−２８２２；ＷＯ２００３／０８３０４７；ＷＯ９７／４４４５２（請求項８，頁５７−６１）；ＷＯ２０００／１２１３０（頁２４−２６）．
【０２７３】
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有する免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定受容体である、Ｆｃ受容体様タンパク質１は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る）；４２９  ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５  ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２）
ヌクレオチド
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相互参照
ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項６，図１８Ｅ−１−１８−Ｅ−２）；Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１７）：９７７２−９７７７；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項８）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項７）．
【０２７４】
（３５）ＩＲＴＡ２（Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担う可能性がある推定免疫受容体である、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２；転座による遺伝子の脱制御が、一部のＢ細胞悪性腫瘍において生じる）；９７７  ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
ヌクレオチド
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相互参照
ＡＦ３４３６６３，ＡＦ３４３６６４，ＡＦ３４３６６５，ＡＦ３６９７９４，ＡＦ３９７４５３，ＡＫ０９０４２３，ＡＫ０９０４７５，ＡＬ８３４１８７，ＡＹ３５８０８５；Ｍｏｕｓｅ：ＡＫ０８９７５６，ＡＹ１５８０９０，ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２，図９７）；Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４−１２７；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項３，図１８Ｂ−１−１８Ｂ−２）。
【０２７５】
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレグリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーに関連する）；３７４  ａａ）
ヌクレオチド
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相互参照
ＮＣＢＩアクセッション：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ遺伝子：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  Ｑ９ＵＩＫ５；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＷＯ２００４／０７４３２０；ＪＰ２００４１１３１５１；ＷＯ２００３／０４２６６１；ＷＯ２００３／００９８１４；ＥＰ１２９５９４４（頁６９−７０）；ＷＯ２００２／３０２６８（頁３２９）；ＷＯ２００１／９０３０４；ＵＳ２００４／２４９１３０；ＵＳ２００４／０２２７２７；ＷＯ２００４／０６３３５５；ＵＳ２００４／１９７３２５；ＵＳ２００３／２３２３５０；ＵＳ２００４／００５５６３；ＵＳ２００３／１２４５７９；Ｈｏｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６７：１４６−１５２；Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３−６０２；Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：４９０７−１２；Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｏｃｔ  １５；９４（２）：１７８−８４．
【０２７６】
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｉｓｒａｅｌｉ  Ｒ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３（２），２２７−２３０（１９９３）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＨ１
他の別名：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡダーゼ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の表示：Ｎアセチル化アルファ結合酸性ジペプチダーゼ１；Ｎアセチル化アルファ結合酸性ジペプチダーゼＩ；ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ；細胞成長阻害遺伝子２７タンパク質；ホリルポリ−ガンマ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ；膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；前立腺特異的膜抗原変異Ｆ；プテロイルポリ−ガンマ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
ＵＳ７，６６６，４２５：
以下のＡＴＣＣ参照：ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１０１、ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１０９、ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１２７及びＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１２６；を有するハイブリドーマにより産生する抗体。
Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１及び２０Ｆ２からなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ７，８１１，５６４；Ｍｏｆｆｅｔｔ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ）．２００７  Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２）。
Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１−Ｃ５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１０４９４）及び９Ｈ１０−Ａ４（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１１４３０）−ＵＳ５，７６３，２０２
ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２−ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ９７６２（ＵＳ７，１３５，３０１）
Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０−ＡＴＣＣアクセッション番号９７１３１（ＵＳ６，８２４，９９３）；アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１で寄託されているｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によってコードされるアミノ酸配列
Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基を欠失している抗ＰＳＭＡ抗体−ＵＳ７，８７５，２７８
【０２７７】
マウス抗ＰＳＭＡ抗体として、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、及びモノクローナル抗体が挙げられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６又は４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマが公開で寄託されており、米国特許第６，１５９，５０８号に記載されている。関連するハイブリドーマが公開で寄託されており、米国特許第６，１０７，０９０号に記載されている。また、Ｊ５９１のヒト化バージョンを含めたヒト化抗ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０９８８９７にさらに詳細に記載されている。
【０２７８】
他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体は、当該分野において記載されており、例えば、ｍＡｂ１０７−１Ａ４（Ｗａｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２：８７１−８７６）及びｍＡｂ２Ｃ９（Ｋａｔｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１０：４３９−４４４）がある。
【０２７９】
ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例として、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／０９１９２及びＷＯ０３／０６４６０６、ならびに２００５年２月１８日に提出されたタイトル「Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」の米国仮特許出願第６０／６５４，１２５号において最初に記載されているように単離され構造的に特性決定された４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３抗体が挙げられる。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３のＶ．ｓｕｂ．Ｈアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１〜９で示されている。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３のＶ．ｓｕｂ．Ｌアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１０〜１８で示されている。
【０２８０】
他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体として、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０３４９０３及び米国特許出願第２００４／００３３２２９号に開示されている抗体が挙げられる。
【０２８１】
ＮＷ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１２３１０、３Ｅ１１（ＡＴＣＣＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９２）及び３Ｇ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８５）を有するＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１２３０９、４Ｅ１０−１．１４を有するＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１２０６０、３Ｄ７−１．Ｉ．を有する３Ｆ５．４Ｇ６からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞系統−ＵＳ６，１５０，５０８を参照されたい
【０２８２】
ＰＳＭＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ−Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−３２５８で寄託されているハイブリドーマによって産生されるｍＡｂ３．９又はＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−３３４７で寄託されているハイブリドーマによって産生されるｍＡｂ  １０．３−ＵＳ７，８５０，９７１
ＰＳＭＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ−ＰＳＭＡ抗体の組成（ＵＳ２００８０２８６２８４、表１）
この出願は、２００３年５月２１日に提出された米国特許出願第１０／３９５，８９４号の分割である（ＵＳ７，８５０，９７１）
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ−ｍＡｂｓ  ３／Ａ１２、３／Ｅ７、ａｎｄ  ３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１０  Ａｐｒ  １；７０（５）：５６２−９）．
【０２８３】
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；５つのサブタイプがあることに注意されたい）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０５０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０５０．２ＧＩ：４４８９００５４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年８月１９日、０１：３７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０４１．１ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年８月１９日、０１：３７ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９（１），２５１−２５５（１９９２）；Ｓｕｓｉｎｉ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００６  Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の表示：ＳＲＩＦ−１；ＳＳ２Ｒ；ソマトスタチン受容体２型
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｄ１６８２７．１ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月１日、１２：４５ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＡＡ０４１０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＡ０４１０７．１ＧＩ：４８７６８４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月１日、１２：４５ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５（２），８４４−８５２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ５
他の別名：ＳＳ−５−Ｒ
他の表示：ソマトスタチン受容体サブタイプ５；ソマトスタチン受容体５型
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
【０２８４】
ＡｖＢ６−両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、アルファＶ；
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１４６４８  Ｊ０２８２６  Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１４６４８．１ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６８０８．１ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｓｕｚｕｋｉ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３（２２），８６１４−８６１８（１９８６）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＡＶ
他の別名：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の表示：モノクローナル抗体Ｌ２３０によって同定される抗原；インテグリンαＶ；インテグリンαＶβ３；インテグリン、αＶ（ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）；ビトロネクチン受容体サブユニットα
【０２８５】
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００８８８．３ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００８７９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００８７９．２ＧＩ：９６２５００２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４６ＡＭ
相互参照
Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２０），１１５０２−１１５０７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の表示：インテグリンβ−６
抗体
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，９４３，７４２−ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９及び６．８Ｇ６は、それぞれアクセッション番号ＡＴＣＣＰＴＡ−３６４９及び−３６４５でＡＴＣＣに寄託された。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，４６５，４４９−いくつかの実施形態では、抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、又は７．１Ｃ５によって産生される抗体と同じ重及び軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ７，５５０，１４２；ＵＳ７，１６３，６８１
例えばＵＳ７，５５０，１４２では−配列番号７及び配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ  ＭＣ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，２０１２；７２（８Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０）
【０２８６】
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１７３０３．１ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ５９５１３．１ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７（９），３２２１−３２３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
他の別名：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の表示：胎便抗原１００
抗体
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ２０１００３３０１０３；ＵＳ２００８００５７０６３；
ＵＳ２００２０１４２３５９
−例えば、以下の配列：重鎖；ＣＤＲ１−ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥ  ＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３−ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤ  Ｙ；及び軽鎖ＣＤＲ１−ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３−ＱＱＲＳＴＹＰＬＴを有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体。
−欧州細胞培養コレクション（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６として寄託されているハイブリドーマ８０６．０７７。
Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．：ＵＳ５，０４７，５０７
Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ６，０１３，７７２
ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ７，９８２，０１７；ＵＳ７，６７４，６０５
・ＵＳ７，６７４，６０５
−配列番号１のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列、及び配列番号２のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列を含む抗体。
−配列番号５のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列、及び配列番号６のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列を含む抗体。
Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ５，８７７，２９３
Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ５，４７２，６９３；ＵＳ６，４１７，３３７；ＵＳ６，３３３，４０５
ＵＳ５，４７２，６９３−例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１１２１５
ＵＳ６，４１７，３３７−例えば、ＡＴＣＣＣＲＬ−１２２０８
ＵＳ６，３３３，４０５−例えば、ＡＴＣＣＣＲＬ−１２２０８
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ：ＵＳ７，５３４，４３１；ＵＳ７，２３０，０８４；ＵＳ７，３００，６４４；ＵＳ６，７３０，３００；
ＵＳ２０１１０１８９０８５
−ＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含むＣＤＲ１；ＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含むＣＤＲ２；及びＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含むＣＤＲ３；を含む軽鎖可変領域のＣＤＲ；
ならびにＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含むＣＤＲ１；ＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含むＣＤＲ２；及びＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含むＣＤＲ３；を含む上記抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ
を有する抗体。
ＵＳ２０１００２２１１７５；ＵＳ２００９００９２５９８；ＵＳ２００７０２０２０４４；ＵＳ２０１１００６４６５３；ＵＳ２００９０１８５９７４；ＵＳ２００８００６９７７５。
【０２８７】
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞成長因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３５０７３．１ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、１１：１２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９５８９．１ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、１１：１２ＡＭ
相互参照
Ｄｅａｎ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３１８（６０４４），３８５−３８８（１９８５）
他の情報
公式記号：ＭＥＴ
他の別名：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ−Ｍｅｔ
他の表示：ＨＧＦ受容体；ＨＧＦ／ＳＦ受容体；ＳＦ受容体；肝細胞成長因子受容体；ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ；癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔ；散乱因子受容体；チロシン−タンパク質キナーゼＭｅｔ
抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２０１０００４０６２９
例えば、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ−５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２によって産生される抗体；ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２によって産生される抗体；ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２によって産生される抗体；又はＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３によって産生される抗体。
Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２００５００５４０１９
例えば、Ｘ２がグルタメートでありＸ４がセリンである配列番号２に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖、及びＸ８がアラニンである配列番号４に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を有さない抗体；配列番号６に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号８に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を有さない抗体；配列番号１０に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１２に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を有さない抗体；又は配列番号１４に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１６に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を有さない抗体。
Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現在Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ２００６００３５９０７
Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ２０１００１２９３６９
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ５，６８６，２９２；ＵＳ２０１０００２８３３７；ＵＳ２０１０００１６２４１；ＵＳ２００７０１２９３０１；ＵＳ２００７００９８７０７；ＵＳ２００７００９２５２０、ＵＳ２００６０２７０５９４；ＵＳ２００６０１３４１０４；ＵＳ２００６００３５２７８；ＵＳ２００５０２３３９６０；ＵＳ２００５００３７４３１
ＵＳ５，６８６，２９２−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４及びＡＴＣＣＨＢ−１１８９５
ＵＳ２０１０００１６２４１−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）又はＨＢ−１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔａｉｗａｎ：Ｌｕ  ＲＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１１  Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４。
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０１７５８６０
−例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列が、それぞれ、配列番号５８の残基２６〜３５、５０〜６５、及び９８〜１０２である、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列；ならびに軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列が、配列番号３７の残基２４〜３９，５５〜６１、及び９４〜１００である、軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列を含む抗体。
Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ２００４０１６６５４４
Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ：ＵＳ２０１１０２３９３１６、ＵＳ２０１１００９７２６２、ＵＳ２０１００１１５６３９
Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１２９４８１−例えば、アクセッション番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２１９、又はＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２３のアクセッション番号を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１０４１７６−例えば、アクセッション番号：ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２０を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｕｒｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ：ＤＮ−３０  Ｐａｃｃｈｉａｎａ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１０  Ｎｏｖ  １２；２８５（４６）：３６１４９−５７
Ｖａｎ  Ａｎｄｅｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｊｉａｏ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５  Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４．
【０２８８】
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｊ０５５８１．１ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９８７６．１ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｇｅｎｄｌｅｒ  Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２５），１５２８６−１５２９３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＭＵＣ１
他の別名：ＲＰ１１−２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ−６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ＭＵＣ−１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の表示：ＤＦ３抗原；Ｈ２３抗原；乳癌関連抗原ＤＦ３；癌腫関連ムチン；エピシアリン；ｋｒｅｂｓ  ｖｏｎ  ｄｅｎ  Ｌｕｎｇｅｎ−６；ムチン１、膜貫通；ムチン−１；ピーナッツ反応性尿ムチン；多形上皮ムチン；腫瘍関連上皮ムチン；腫瘍関連上皮膜抗原；腫瘍関連ムチン
抗体
ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｃｈ：ＵＳ６，７１６，９６６−例えば、ハイブリドーマＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−９７５によって産生されるＡｌｔ−１抗体。
ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｃｈ：ＵＳ７，１４７，８５０
ＣＲＴ：５Ｅ５−Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ＡＬ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１６  ｎｏ．２  ｐｐ．９６−１０７，２００６；ＨＭＦＧ２−Ｂｕｒｃｈｅｌｌ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４７，５４７６−５４８２（１９８７）
Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧＴ−ＭＡＢ：ＧＴ−ＭＡＢ２．５−ＧＥＸ（ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ−ｇｅｘ）
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ７，２０２，３４６
−例えば、抗体ＭＪ−１７０：ハイブリドーマ細胞系統ＭＪ−１７０  ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５２８６モノクローナル抗体ＭＪ−１７１：ハイブリドーマ細胞系統ＭＪ−１７１  ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５２８７；モノクローナル抗体ＭＪ−１７２：ハイブリドーマ細胞系統ＭＪ−１７２  ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５２８８；又はモノクローナル抗体ＭＪ−１７３：ハイブリドーマ細胞系統ＭＪ−１７３  ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５３０２
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ６，６５３，１０４
Ｒａｍｏｔ  Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ  Ｕｎｉ：ＵＳ７，８９７，３５１
Ｒｅｇｅｎｔｓ  Ｕｎｉ．ＣＡ：ＵＳ７，１８３，３８８；ＵＳ２００４０００５６４７；ＵＳ２００３００７７６７６．
Ｒｏｃｈｅ  ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ８，０２１，８５６
ロシア国立癌研究センター：Ｉｍｕｔｅｒａｎ−Ｉｖａｎｏｖ  ＰＫ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｊ．２００７  Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０
Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ  Ｕｎｉｖ  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６−Ｂ７、ＨＴ１８６−Ｄ１１、ＨＴ１８６−Ｇ２、ＨＴ２００−３Ａ−Ｃ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｄ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｇ８）−Ｔｈｉｅ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１  Ｊａｎ  １４；６（１）：ｅ１５９２１
【０２８９】
（４４）ＣＡ９（カルボニックアンヒドラーゼＩＸ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号．Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ６６８３９．１ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１５ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ４７３１５．１ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１５ＡＭ
相互参照
Ｐａｓｔｏｒｅｋ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ９（１０），２８７７−２８８８（１９９４）
他の情報
公式記号：ＣＡ９
他の別名：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の表示：ＣＡ−ＩＸ；Ｐ５４／５８Ｎ；ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０；ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０；炭酸脱水酵素ＩＸ；カルボニックアンヒドラーゼ９；カルボニックデヒドラターゼ；膜抗原ＭＮ；ｐＭＷ１；腎細胞癌腫関連抗原Ｇ２５０
抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ２００４００１８１９８
Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸ  Ａｆｆｉｂｏｄｙ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
Ｂａｙｅｒ：ＵＳ７，４６２，６９６
Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９  ｍＡｂ−Ｐｅｔｒｕｌ  ＨＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１２  Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９
Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０及びＧ１２５．Ｘｕ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  Ｍａｒ  １０；５（３）：ｅ９６２５
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｓｌｏｖａｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂａｙｅｒ）−ＵＳ５，９５５，０７５
−例えば、Ｍ７５−ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１１１２８又はＭＮ１２−ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１１６４７
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｓｌｏｖａｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＵＳ７，８１６，４９３
−例えば、ＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８でアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託された、ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体；又はＵｎｉｖｅｒｓｅｉｔ  Ｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｇｅｎｔ（ベルギー）のＬａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ  ｖｏｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｑｉｅ−Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ（ＬＭＢＰ）の、アクセッション番号ＬＭＢＰ６００９ＣＢで、ベルギー微生物保存機関（ＢＣＣＭ）の国際寄託当局に寄託された、ハイブリドーマＶ／１０−ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体。
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｓｌｏｖａｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＳ２００８０１７７０４６；ＵＳ２００８０１７６３１０；ＵＳ２００８０１７６２５８；ＵＳ２００５００３１６２３
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０２５２７３８
Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ７，６９１，３７５−例えば、ハイブリドーマ細胞系統ＤＳＭ  ＡＳＣ  ２５２６によって産生される抗体。
Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ２０１１０１２３５３７；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ  ＲＨ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００３  Ｆｅｂ；５（１）：７０−５
Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ２００９０１６２３８２
【０２９０】
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写変異体３、
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２０１２８３．１ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿９５８４４０．１ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｂａｔｒａ  ＳＫ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １９９５；６：１２５１−１２５９。
抗体：
ＵＳ７，６２８，９８６及びＵＳ７，７３６，６４４（Ａｍｇｅｎ）
例えば、配列番号１４２及び変異体からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列ならびに配列番号１４４及び変異体からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
ＵＳ２０１００１１１９７９（Ａｍｇｅｎ）
例えば：
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ１；
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ２；ならびに
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ３
を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
ＵＳ２００９０２４００３８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１つを有する抗体は、配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
ＵＳ２００９０１７５８８７（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
ＵＳ２００９０１５６７９０（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１つが、配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、上記抗体。
ＵＳ２００９０１５５２８２、ＵＳ２００５００５９０８７及びＵＳ２００５００５３６０８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
ＭＲ１−１（ＵＳ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）
例えば、ＣＤＲ３ＶＨにおける置換Ｓ９８Ｐ−Ｔ９９Ｙ、及びＣＤＲ３ＶＬにおける置換Ｆ９２Ｗを有する配列番号１８の配列を有する変異体抗体。
Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ＣＪ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５  Ｊｕｌ  １５；５５（１４）：３１４０−８；Ｄｕｋｅ）
ＵＳ２００９０３１１８０３（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
例えば、抗体重鎖可変領域についての配列番号９、及び軽鎖可変領域アミノ酸配列についての配列番号３
ＵＳ２００７０２７４９９１（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られている；Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
例えば、軽鎖及び重鎖それぞれについての配列番号３及び９
ＵＳ６，１２９，９１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、配列番号：１、２、３、４、５及び６。
ｍＡｂ  ＣＨ１２−Ｗａｎｇ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２０１２  Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。
ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ−Ｇｕｐｔａ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０  Ｏｃｔ  ７；１０：７２（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）．
ｍＡｂ  Ｕａ３０−Ｏｈｍａｎ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．２００２  Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９（Ｕｐｐｓａｌａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）．
Ｈａｎ  ＤＧ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｎ  Ｆａｎｇ  Ｙｉ  Ｋｅ  Ｄａ  Ｘｕｅ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．２０１０  Ｊａｎ；３０（１）：２５−９（Ｘｉ’ａｎ  Ｊｉａｏｔｏｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）．
【０２９１】
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２３１９７．１ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４８．１ＧＩ：１８８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｓｉｍｍｏｎｓ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（８），２７９７−２８００（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３３
他の別名：ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の表示：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３；シアル酸結合性Ｉｇ様レクチン３；シアル酸結合性Ｉｇ様レクチン
抗体
Ｈ１９５（リンツズマブ）−Ｒａｚａ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００９  Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４；ＵＳ６，７５９，０４５（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
ｍＡｂ  ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７８（７）：４５１５−４５１９  １９８１，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５７，８５１６−８５２２（１９８２）
ｍＡｂ  Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４４，３２１１−３２１７（１９９０）
ＵＳ６，５９０，０８８（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１及び２ならびにＡＴＣＣアクセッション番号９７５２１
ＵＳ７，５５７，１８９（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１〜３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域及び配列番号４〜６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその断片。
【０２９２】
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月１０日、１２：４３ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ＧＩ：２９６０１０９２１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月１０日、１２：４３ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ  ＴＦ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３（２）：７１２−７（１９８９）
他の情報
公式記号：ＣＤ１９
他の別名：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の表示：Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂ−リンパ球表面抗原Ｂ４；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２；分化抗原ＣＤ１９
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４−Ａｌ−Ｋａｔｉｂ  ＡＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９  Ｊｕｎ  １５；１５（１２）：４０３８−４５。
４Ｇ７：Ｋｕｅｇｌｅｒ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ．２００９  Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２０００  Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６の図３の配列
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ−５５１−Ｈｅｒｂｓｔ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１０  Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２
Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ−４０１−Ｈｏｕ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１１  １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４
ＵＳ７，１０９，３０４（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋ（配列番号７）の配列及びｈＡ１９ＶＨ（配列番号１０）の配列を含む抗体
ＵＳ７，９０２，３３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１；配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２；及び配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３、ならびに重鎖ＣＤＲ配列、配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１；配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２及び配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３を含み、かつ、親マウス抗体の対応するフレームワーク領域配列から置換された１つ又は複数のフレームワーク領域アミノ酸残基を有するヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）及び定常領域配列も含む抗体又はその抗原結合断片、ここで、上記置換ＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ残基９１における、フェニルアラニンによるセリンの置換を含む。
Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ−１３４２−Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ  ＰＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１０  Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５．
ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ−２０８／ＸｍＡｂ−５５７４−Ｚａｌｅｖｓｋｙ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．２００９  Ａｐｒ  １６；１１３（１６）：３７３５−４３
ＵＳ７，９６８，６８７（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体又は抗原結合断片。
４Ｇ７  ｃｈｉｍ−Ｌａｎｇ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．２００４  Ｍａｙ  １５；１０３（１０）：３９８２−５（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２０１２００８２６６４の図６及び配列番号８０
Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：２Ｅ８−Ｚｈａｎｇ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．２０１０  Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８
【０２９３】
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、アルファ）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００４１７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００４１７．２ＧＩ：２６９９７３８６０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月０９日、０４：５９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００４０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００４０８．１ＧＩ：４５５７６６７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月０９日、０４：５９ＰＭ
相互参照
Ｋｕｚｉｅｌ  Ｗ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９４（６  ＳＵＰＰＬ），２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
他の別名：ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の表示：ＦＩＬ−２受容体サブユニットアルファ；ＩＬ−２−ＲＡ；ＩＬ−２Ｒサブユニットアルファ；ＩＬ２−ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン−２受容体サブユニットアルファ；ｐ５５
抗体
ＵＳ６，３８３，４８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
ＵＳ６，５２１，２３０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体は、配列番号７でアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８でアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９でアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つドメインを含み；又は全体で一配列とする上記ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、全体で一配列とする配列番号：７、８及び９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ−Ｒｅｃｈ  ＡＪ．，ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００９  Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（Ｒｏｃｈｅ）
【０２９４】
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ７６１２５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ７６１２５．１ＧＩ：２９２８６９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６１２４３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２４３．１ＧＩ：２９８７０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
相互参照
Ｏ’Ｂｒｙａｎ  Ｊ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１（１０），５０１６−５０３１（１９９１）；Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ  Ｐ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２），５９０−５９６（１９９２）
他の情報
公式記号：ＡＸＬ
他の別名：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の表示：ＡＸＬ癌遺伝子；ＡＸＬ形質転換配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ
抗体
ＹＷ３２７．６Ｓ２−Ｙｅ  Ｘ．，ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０  Ｓｅｐ  ２３；２９（３８）：５２５４−６４．（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）
【０２９５】
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ８３５５４．１ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４７．１ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
相互参照
Ｄｕｒｋｏｐ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ６８（３），４２１−４２７（１９９２）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
他の別名：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ−１
他の表示：ＣＤ３０Ｌ受容体；Ｋｉ−１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０；リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８
【０２９６】
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｚ２９５７４．１ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：４０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ８２６９０．１ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：４０ＡＭ
相互参照
Ｌａａｂｉ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２（７），１１４７−１１５４（１９９４）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
他の別名：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の表示：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７
【０２９７】
（５２）ＣＴ  Ａｇｓ−ＣＴＡ（癌精巣抗原）
相互参照
Ｆｒａｔｔａ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２０１１  Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２；Ｌｉｍ  ＳＨ．，ａｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｓ．２０１２；２（１）：２９−３５。
【０２９８】
（５３）ＣＤ１７４（ルイスＹ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ０００１４９．３ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０４：４９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００１４０．１ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０４：４９ＰＭ
相互参照
Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．４（８），１２８８−１３０３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＦＵＴ３
他の別名：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ−ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の表示：ルイスＦＴ；アルファ−（１，３／１，４）−フコシルトランスフェラーゼ；血液型ルイスアルファ−４−フコシルトランスフェラーゼ；フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ
【０２９９】
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ１７５０６０）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ１７５０６０．２ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年４月１日、０３：３４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿７７８２３０．１ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年４月１日、０３：３４ＰＭ
他の情報
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
他の別名：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ−５
他の表示：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４メンバーＡ；ＣｌＥＣＴ及びＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質；上皮成長因子受容体５
【０３００】
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（ヒートショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース調節タンパク質、７８ｋＤａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ００５３４７．４ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４２ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５３３８．１ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４２ＰＭ
相互参照
Ｔｉｎｇ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  ＤＮＡ  ７（４），２７５−２８６（１９８８）
他の情報
公式記号：ＨＳＰＡ５
他の別名：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の表示：７８ｋＤａグルコース調節タンパク質；小胞体内腔Ｃａ（２＋）結合性タンパク質ｇｒｐ７８；免疫グロブリン重鎖結合性タンパク質
【０３０１】
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｌ０８０９６．１ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２３日、０８：５４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６１７５．１ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２３日、０８：５４ＡＭ
相互参照
Ｇｏｏｄｗｉｎ  Ｒ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ７３（３），４４７−４５６（１９９３）
他の情報
公式記号：ＣＤ７０
他の別名：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の表示：ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７−Ｌ；ＣＤ７０抗原；Ｋｉ−２４抗原；表面抗原ＣＤ７０；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
ＣＤ７０（Ｍｅｄａｒｅｘ）に対するＭＤＸ−１４１１
ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８  Ｏｃｔ  １；１４（１９）：６１７１−８０；Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ２００６００８３７３６配列番号１、２、１１及び１２ならびに図１を参照されたい。
【０３０２】
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば：
・５Ｔ４（下のエントリー（６３）を参照されたい）
・ＣＤ２５（上のエントリー（４８）を参照されたい）
・ＣＤ３２
○ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢＫ４２１６１
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＢＫ４２１６１．１ＧＩ：１１７６１６２８６
・Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００７年７月２５日、０３：００ＰＭ
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
○ヌクレオチド
・Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３６６７
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３６６７．２ＧＩ：２４４７５８８６
・Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日、０３：３８ＰＭ
○ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３６５８
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３６５８．１ＧＩ：４５０４３７９
・Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日、０３：３８ＰＭ
・Ｐｒｏｍｉｎｉｎ／ＣＤ１３３
○ヌクレオチド
・Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６０１７
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００６０１７．２ＧＩ：２２４９９４１８７
・Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
○ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００６００８
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００６００８．１ＧＩ：５１７４３８７
・Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
【０３０３】
（５８）ＡＳＧ−５
相互参照
（Ｓｍｉｔｈ  Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ  ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ  Ｊ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（要約番号４３９３）
抗体
抗ＡＧＳ−５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ  ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（要約番号２５９０）
【０３０４】
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ００５６３２．２ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４１ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ５１８１３．１ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４１ＰＭ
相互参照
Ｊｉｎ−Ｈｕａ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４５（２），４１２−４１５（１９９７）
他の情報
公式記号：ＥＮＰＰ３
他の別名：ＲＰ５−９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ−Ｉベータ、ＰＤＮＰ３
他の表示：Ｅ−ＮＰＰ  ３；ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３；ｇｐ１３０ＲＢ１３−６；ホスホジエステラーゼＩベータ；ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３；ホスホジエステラーゼ−Ｉベータ
【０３０５】
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（ラクリマル））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００７２４４．２ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２８日、１２：３９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００９１７５．２ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２８日、１２：３９ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｄ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３６（１０），２０２０−２０３１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＰＲＲ４
他の別名：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の表示：ラクリマルプロリンリッチタンパク質；鼻咽腔癌関連プロリンリッチタンパク質４；プロリンリッチポリペプチド４；プロリンリッチタンパク質４
【０３０６】
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（耐熱性エンテロトキシン受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４９６３．３ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月０２日、０１：５０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４９５４．２ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月０２日、０１：５０ＰＭ
相互参照
Ｄｅ  Ｓａｕｖａｇｅ  Ｆ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（２７），１７９１２−１７９１８（１９９１）；Ｓｉｎｇｈ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９（３），１４５５−１４６３（１９９１）
他の情報
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
他の別名：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の表示：ＧＣ−Ｃ；ＳＴＡ受容体；グアニル酸シクラーゼＣ；ｈＳＴＡＲ；耐熱性エンテロトキシン受容体；腸グアニル酸シクラーゼ
【０３０７】
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛トランスポーター）、メンバー６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ４１０６０．２ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、０４：３５ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ９６２５８．２ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、０４：３５ＰＭ
相互参照
Ｔａｙｌｏｒ  ＫＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２００３  Ａｐｒ  １；１６１１（１−２）：１６−３０
他の情報
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
他の別名：ＬＩＶ−１
他の表示：エストロゲン調節された、ＬＩＶ−１タンパク質；ＺＩＰ−６；エストロゲン調節タンパク質ＬＩＶ−１；溶質担体ファミリー３９（金属イオントランスポーター）、メンバー６；溶質担体ファミリー３９メンバー６；亜鉛トランスポーターＺＩＰ６；ｚｒｔ及びＩｒｔ様タンパク質６
【０３０８】
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ０１２１５９．１ＧＩ：３８０５９４６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１０：２７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ０９９３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ０９９３０．１ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１０：２７ＡＭ
相互参照
Ｋｉｎｇ  Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４４５（３），２５７−２７０（１９９９）
他の情報
・公式記号：ＴＰＢＧ
・他の別名：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の表示：５Ｔ４腫瘍胎児抗原；５Ｔ４腫瘍胎児トロホブラスト糖タンパク質；５Ｔ４癌トロホブラスト糖タンパク質
【０３０９】
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６１５．６ＧＩ：３３６２８５４３３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３２ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００６０６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６０６．３ＧＩ：９４４２０６８９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３２ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  ５０（７），１１１９−１１３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＮＣＡＭ１
他の別名：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の表示：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原；神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ  ＳＶ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００５  Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１）
例えば、マウスＮ９０１抗体からのヒト化を参照されたい。Ｒｏｇｕｓｋａ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  Ｆｅｂ  １９９４；９１：９６９−９７３の図１ｂ及び１ｅを参照されたい。
【０３１０】
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
相互参照
Ｈａｇｌｕｎｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６０：８４５−８５１，１９８９；Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６６：２１５３７−２１５４７，１９９１
抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ  ＡＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３  Ｊａｎ  １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２００８０１３８８９８Ａ１の配列番号１及び２を参照されたい
【０３１１】
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｊ０５０１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｊ０５０１３．１ＧＩ：１８２４１７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５８２３．１ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｅｌｗｏｏｄ  Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２５），１４８９３−１４９０１（１９８９）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＲ１
他の別名：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の表示：ＦＲ−アルファ；ＫＢ細胞ＦＢＰ；成人葉酸結合性タンパク質；葉酸結合性タンパク質；葉酸受容体アルファ；葉酸受容体、成人；卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８
抗体
Ｍ９３４６Ａ−Ｗｈｉｔｅｍａｎ  ＫＲ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，２０１２；７２（８Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
【０３１２】
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通）ｎｍｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７６５３４．１ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ５４０４４．１ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１０ＡＭ
相互参照
Ｗｅｔｅｒｍａｎ  Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６０（１），７３−８１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＧＰＮＭＢ
他の別名：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の表示：糖タンパク質ＮＭＢ；糖タンパク質ｎｍｂ様タンパク質；オステオアクチビン；膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ；膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ
抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ  ＫＦ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６  Ｆｅｂ  １５；１２（４）：１３７３−８２）
例えば、ＥＰ１８２７４９２Ｂ１の配列番号２２、２４、２６、３１、３３及び３５を参照されたい
【０３１３】
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０４３７２４．１ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：２４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３９８６２．１ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：２４ＰＭ
相互参照
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２（８），６６２１−６６２８（１９９８）
他の情報
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
他の別名：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１
他の表示：Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメインタンパク質１；Ｔ細胞膜タンパク質１；腎損傷分子１
【０３１４】
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１
相互参照
Ｐａｒｒｙ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５  Ｓｅｐ  １５；６５（１８）：８３９７−４０５
【０３１５】
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＸ６４８０２１．１ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、０８：４０ＡＭ
相互参照
Ｓｉｃａ  ＧＬ．，ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００３  Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１
他の情報
公式記号：ＶＴＣＮ１
他の別名：ＲＰ１１−２２９Ａ１９．４、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の表示：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４；Ｂ７スーパーファミリーメンバー１；Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７ｘ；Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７ｘ；Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１；免疫共刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４
【０３１６】
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ４４７１７６．１ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００８年１１月２８日、０１：５１ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＬ３９０６２．１ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００８年１１月２８日、０１：５１ＰＭ
相互参照
Ｐａｒｋ  Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１９（２），２３５−２３９（１９９６）
他の情報
公式記号：ＰＴＫ７
他の別名：ＣＣＫ−４、ＣＣＫ４
他の表示：結腸癌キナーゼ４；不活性チロシン−タンパク質キナーゼ７；偽チロシンキナーゼ受容体７；チロシン−タンパク質キナーゼ様７
【０３１７】
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０４００３１．１ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２９日、０２：０８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０３５１２０．１ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２９日、０２：０８ＰＭ
相互参照
Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４０（３），９０５−９１４（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３７
他の別名：ＧＰ５２−４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の表示：ＣＤ３７抗原；細胞分化抗原３７；白血球抗原ＣＤ３７；白血球表面抗原ＣＤ３７；ｔｅｔｒａｓｐａｎｉｎ−２６；ｔｓｐａｎ−２６
抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ  ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ  ＫＨ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．２０１１  Ｏｃｔ  １３；１１８（１５）：４１５９−６８）
Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７−ＳＭＩＰ（Ｇ２８−１  ｓｃＦｖ−Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ  Ｘ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．２００７；１１０：２５６９−２５７７）
例えば、ＵＳ２０１１０１７１２０８Ａ１の配列番号２５３を参照されたい
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，２０１２；７２（８Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）
【０３１８】
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（シンデカン１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ５５１１７６．１ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１２：０９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＤ８０２４５．１ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１２：０９ＰＭ
相互参照
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＦＰ．，ｅｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２００４  Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３
他の情報
公式記号：ＳＤＣ１
他の別名：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の表示：ＣＤ１３８抗原；ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞成長因子受容体；シンデカンプロテオグリカン１；シンデカン−１
抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）−（Ｊａｇａｎｎａｔｈ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｏｓｔｅｒ  ＡＳＨ  ＃３０６０，２０１０；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ／２０１０／１２８０８７）
例えば、ＵＳ２００９０２３２８１０の配列番号１及び２を参照されたい
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  １０４＿３６８８−３６９６）
例えば、ＵＳ２００９０１７５８６３Ａ１の配列番号１及び２を参照されたい
【０３１９】
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合性複合体、クラスＩＩ不変鎖）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４３５５．１ＧＩ：３４３４０３７８４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４３４６．１ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３０ＰＭ
相互参照
Ｋｕｄｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１３（２４），８８２７−８８４１（１９８５）
他の情報
公式記号：ＣＤ７４
他の別名：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ−ガンマ
他の表示：ＣＤ７４抗原（主要組織適合性複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原ガンマ鎖；ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖；ＨＬＡ−ＤＲ−ガンマ；Ｉａ関連不変鎖；ＭＨＣ  ＨＬＡ−ＤＲガンマ鎖；クラスＩＩ抗原のガンマ鎖；ｐ３３
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ，）−Ｂｅｒｋｏｖａ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０１０  Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９）
例えば、ＵＳ２００４０１１５１９３の配列番号１９、２０、２１、２２、２３及び２４を参照されたい
Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ−ＣＤ７４（ウェブサイトを参照されたい）
【０３２０】
（７５）クローディン−ＣＬ（クローディン）
相互参照
Ｏｆｆｎｅｒ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５  Ｍａｙ；５４（５）：４３１−４５，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２０１２  Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０）
ヒトでは、ファミリーの２４メンバーが記載されている−文献の参照を参照されたい。
【０３２１】
（７６）ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５２２８．３ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５２１９．２ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｄｈｏｍｅｎ  ＮＳ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｇ．２０１２；１７（１）：３１−５０
他の情報
公式記号：ＥＧＦＲ
他の別名：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の表示：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログ；細胞成長抑制タンパク質４０；細胞増殖誘導タンパク質６１；癌原遺伝子ｃ−ＥｒｂＢ−１；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１
抗体
ＢＭＳ：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔａｘ）−Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ  ＶＴ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１２  Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５。
例えば、ＵＳ６２１７８６６−ＡＴＴＣ寄託番号９７６４を参照されたい。
Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）−Ａｒｇｉｌｅｓ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２  Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９
例えば、ＵＳ６２３５８８３の配列番号２３〜３８を参照されたい。
Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ−Ｒｉｖｅｒａ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９  Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４。
ＹＭ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ−Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ＭＳ．，ｅｔ  ａｌ  ＭＡｂｓ．２００９  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８。
例えば、ＵＳ５８９１９９６の配列番号：２７−３４を参照されたい。
【０３２２】
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３４３０９．１ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５９７９．１ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＰＭ
相互参照
Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７（１３），４９０５−４９０９（１９９０）
他の情報
公式記号：ＥＲＢＢ３
他の別名：ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ−ＢＦ−１、ｃ−ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３−Ｓ、ｐ１８０−ＥｒｂＢ３、ｐ４５−ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５−ｓＥｒｂＢ３
他の表示：癌原遺伝子様タンパク質ｃ−ＥｒｂＢ−３；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３；チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３
抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ−１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０  Ｍａｒ  １５；７０（６）：２４８５−２４９４）
例えば、ＵＳ２０１１０２８１２９の配列番号１、２、３、４、５、６、７及び８を参照されたい。
【０３２３】
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７００４０．１ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ４９６３４．１ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１７ＰＭ
相互参照
Ｒｏｎｓｉｎ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８（５），１１９５−１２０２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
他の別名：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の表示：ＭＳＰ受容体；ＭＳＴ１Ｒ変異体ＲＯＮ３０；ＭＳＴ１Ｒ変異体ＲＯＮ６２；ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８；ＲＯＮ変異体Ｅ２Ｅ３；ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ；マクロファージ刺激タンパク質受容体；ｐ１８５−Ｒｏｎ；可溶性ＲＯＮ変異体１；可溶性ＲＯＮ変異体２；可溶性ＲＯＮ変異体３；可溶性ＲＯＮ変異体４
【０３２４】
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＣ０３７１６６．２ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：５９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＨ３７１６６．１ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：５９ＰＭ
相互参照
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６），１６８９９−１６９０３（２００２）
他の情報
公式記号：ＥＰＨＡ２
他の別名：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の表示：エフリンＡ型受容体２；上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ；可溶性ＥＰＨＡ２変異体１；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ
抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ  ＪＷ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０  Ｍａｙ  １；１６（９）：２５６２−２５７０）
例えば、ＵＳ２００９０３０４７２１Ａ１の図７及び８を参照されたい。
【０３２５】
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通４−ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２７３９４．１ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、１１：１６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５５８１．１ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、１１：１６ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ  Ｔ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１），２０８−２１２（１９８８）
他の情報
公式記号：ＭＳ４Ａ１
他の別名：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ−１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の表示：Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０；Ｂ−リンパ球細胞表面抗原Ｂ１；ＣＤ２０抗原；ＣＤ２０受容体；白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６
抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ−Ａｂｄｕｌｌａ  ＮＥ．，ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＤｒｕｇｓ．２０１２  Ａｐｒ  １；２６（２）：７１−８２。
例えば、ＵＳ５７３６１３７、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ−６９１１９を参照されたい。
ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ−Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１１  Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５．
例えば、ＵＳ２００９０１６９５５０Ａ１の配列番号２、４及び５を参照されたい。
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ＤＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１０  Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５．
例えば、ＵＳ７９１９２７３Ｂ２の配列番号１、２、３、４、５及び６を参照されたい。
【０３２６】
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２１６０．３ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３３ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１５１．２ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３３ＰＭ
相互参照
Ｎｉｅｓ  Ｄ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（５），２８１８−２８２３（１９９１）；Ｓｉｒｉ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９（３），５２５−５３１（１９９１）
他の情報
公式記号：ＴＮＣ
他の別名：１５０−２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ−Ｃ
他の表示：ＧＰ１５０−２２５；サイトタクチン；神経膠腫関連−細胞外マトリックス抗原；ヘキサブラキオン（テネイシン）；筋腱間抗原；ニューロネクチン；テネイシン；テネイシン−Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６
抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ：Ｇ１１（ｖｏｎ  Ｌｕｋｏｗｉｃｚ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２００７  Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７）ａｎｄ  Ｆ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．２００９  Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３）
例えば、ＵＳ７９６８６８５の配列番号２９、３５、４５及び４７を参照されたい。
【０３２７】
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、アルファ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ０９２７８．１ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０９：２２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ４９６５２．１ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０９：２２ＡＭ
相互参照
Ｓｃａｎｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１（１２），５６５７−５６６１（１９９４）
他の情報
公式記号：ＦＡＰ
他の別名：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の表示：１７０ｋＤａメラノーマ膜結合ゼラチナーゼ；内在性膜セリンプロテアーゼ；セプラーゼ
【０３２８】
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１２２４２．２ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３６３７４．１ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｆｅｄｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７），１９４６５−１９４７２（１９９９）
他の情報
公式記号：ＤＫＫ１
他の別名：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ−１、ＳＫ
他の表示：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様；ｄｉｃｋｋｏｐｆ様タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質１；ｈＤｋｋ−１
抗体
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．２００９  Ｊｕｌ  ９；１１４（２）：３７１−３７９）
例えば、ＵＳ２０１２００５２０７０Ａ１の配列番号１００及び１０８を参照されたい。
【０３２９】
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１８０３．２ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７９４．２ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｘｉａ  Ｍ．Ｑ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１（７），１６７７−１６８４（１９９１）
他の情報
公式記号：ＣＤ５２
他の別名：ＣＤＷ５２
他の表示：ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原；ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ケンブリッジ病理学１抗原；精巣上体分泌タンパク質Ｅ５；ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５
抗体
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）−Ｓｋｏｅｔｚ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２０１２  Ｆｅｂ  １５；２：ＣＤ００８０７８。
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ登録番号ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照されたい
【０３３０】
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０２１１８１．３ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６７００４．３ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２４ＡＭ
相互参照
Ｂｏｌｅｓ  Ｋ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５２（３−４），３０２−３０７（２００１）
他の情報
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
他の別名：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の表示：１９Ａ２４タンパク質；ＣＤ２サブセット１；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；膜タンパク質ＦＯＡＰ−１２；新規ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質；タンパク質１９Ａ
抗体
ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ  ＤＭ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２  Ｊｕｎ  １；３０（１６）：２０１３−２０１５）
例えば、ＵＳ２０１１０２０６７０１の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６を参照されたい。
【０３３１】
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０３５７５３．１ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：３６ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３２８０２．１ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：３６ＰＭ
相互参照
Ｒｉｕｓ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ９２（１２），４６７７−４６９０（１９９８）
オフィシャルシンボル：ＥＮＧ
他の情報
他の別名：ＲＰ１１−２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の表示：ＣＤ１０５抗原
【０３３２】
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ０５９０８．１ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ２９３３８．１ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０２ＡＭ
相互参照
Ｗａｌｌｎｅｒ  Ｂ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３２０（６０５７），７７−８１（１９８６）
他の情報
公式記号：ＡＮＸＡ１
他の別名：ＲＰ１１−７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の表示：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）；アネキシン−１；カルパクチンＩＩ；カルパクチン−２；クロモビンディン−９；リポコルチンＩ；ｐ３５；ホスホリパーゼＡ２阻害タンパク質
【０３３３】
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ６０３３５．１ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２６９．１ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｈｅｓｓｉｏｎ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１１），６６８２−６６８５（１９９１）
他の情報
公式記号ＶＣＡＭ１
他の別名：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ−１００
他の表示：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１
【０３３４】
抗体配列
抗インテグリンαｖβ６
ＲＨＡＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＣＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＦ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＦＢ６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＡＹ１００ｂＰ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＫＦ
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＫＦＬ３６Ｌ５０
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＫＣ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ３３
ＣＤ３３Ｈｕｍ１９５ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＣＤ３３Ｈｕｍ１９５ＶＫ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ１９
ＣＤ１９Ｂ４表面再構成ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
ＣＤ１９Ｂ４表面再構成ＶＫ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
抗Ｈｅｒ２
ハーセプチンＶＨ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ハーセプチンＶＬ鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ２５
Ｓｉｍｕｌｅｃｔ  ＶＫ（バシリキシマブとしても知られている）
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
Ｓｉｍｕｌｅｃｔ  ＶＨ
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
抗ＰＳＭＡ
脱免疫化ＶＨ‘１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＫ‘１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ
脱免疫化ＶＨ１‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ２‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ３‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ４‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＫ１‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＴＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＭＫ
脱免疫化ＶＫ２‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
脱免疫化ＶＫ３‘５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
脱免疫化ＶＫ４‘５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
脱免疫化ＶＫ  ＤＩ５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ
脱免疫化ＶＨ  ＤＩ‘５
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＩＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000049
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000050
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000051
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000052
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000053
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000054
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000055
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
2019508391.tif 000056
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
2019508391.tif 000057
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
2019508391.tif 000058
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
2019508391.tif 000059
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
2019508391.tif 000060
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
2019508391.tif 000061
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
2019508391.tif 000062
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０３３５】
親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であってもよい（Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）“Ａｌｂｕｍｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３；ＷＯ０１／４５７４６）。本発明の抗体には、（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３、表ＩＩＩ及びＩＶ、頁３５０３８；（ｉｉ）ＵＳ２００４／０００１８２７、［００７６］；ならびに（ｉｉｉ）ＷＯ０１／４５７４６、頁１２−１３によって教示されているＡＢＰ配列を有する融合タンパク質が含まれ、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３６】
一実施形態では、抗体は、腫瘍関連抗原ανβ6を特異的に標的とするように作成されている。
【０３３７】
細胞結合剤は、例えば、薬剤の検出又は精製を援助するために、コンジュゲートとして、又はコンジュゲートの一部として組み込む前に標識してよい。標識はビオチン標識であってよい。別の実施形態では、細胞結合剤は、放射性同位体で標識してよい。
【０３３８】
リガンド単位へのリンカー単位の接続
リガンド単位は、リンカー単位に接続されている。一実施形態では、リガンド単位は、リンカー単位の、存在する場合にはＡに接続されている。
【０３３９】
一実施形態では、リガンド単位及びリンカー単位間の接続は、チオエーテル結合を通じてのものである。
【０３４０】
一実施形態では、リガンド単位及びリンカー単位間の接続は、ジスルフィド結合を通じてのものである。
【０３４１】
一実施形態では、リガンド単位及びリンカー単位間の接続は、アミド結合を通じてのものである。
【０３４２】
一実施形態では、リガンド単位及びリンカー単位間の接続は、エステル結合を通じてのものである。
【０３４３】
一実施形態では、リガンド単位及びリンカー間の接続は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基及びリンカー単位のマレイミド基の間に形成されている。
【０３４４】
リガンド単位のシステイン残基は、接続を形成するためのリンカー単位の官能基との反応に利用可能であり得る。他の実施形態では、例えばリガンド単位が抗体である場合、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に関与し得る。これらの鎖間結合は、リンカー単位の官能基との反応の前に、例えばＤＴＴによる抗体の処理によって遊離チオール基に変換され得る。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、システイン残基は、抗体の重鎖又は軽鎖に導入されている。抗体の重鎖又は軽鎖における置換によるシステイン挿入のための位置として、本明細書に組み込まれる、公開されている米国出願第２００７−００９２９４０号及び国際特許公開公報ＷＯ２００８０７０５９３号に記載されているものが挙げられる。
【０３４６】
処置方法
本発明の化合物は、治療方法で使用してよい。処置を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、処置方法も提供される。「治療有効量」という用語は、患者に対する利益を示すのに十分な量である。このような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも寛解であり得る。投与される実際の量ならびに投与の速度及び時間経過は、処置されているものの特性及び重篤度に依存するだろう。処置の処方、例えば、投薬量の決定は、一般の専門医及び他の医師の責任の範囲内である。
【０３４７】
化合物は、処置される状態に応じて単独で又は他の処置と組み合わせて、同時又は順次のいずれかで投与してよい。処置及び治療の例としては、化学療法（例えば、薬物を含む、活性剤の投与；外科手術；及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４８】
本発明による医薬組成物、及び本発明による使用のための医薬組成物は、活性成分、すなわち式Ｉの化合物に加えて、医薬的に許容され得る賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含んでよい。そのような材料は非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げるべきではない。担体又は他の材料の正確な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は経口であってよいか、又は例えば、経皮、皮下若しくは静脈内注射によってよい。
【０３４９】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体の形態であってよい。錠剤は、固形担体又は補助剤を含んでよい。液体医薬組成物は、一般に水、石油、動物性油又は植物性油、鉱油又は合成油などの液体担体を含む。生理的食塩水溶液、デキストロース若しくは他の多糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてよい。カプセルは、ゼラチンなどの固形担体を含んでよい。
【０３５０】
静脈内、経皮若しくは皮下注射、又は罹患部位での注射に関しては、活性成分は、発熱物質を含まず、好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容され得る水溶液の形態であるだろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射用液、リンゲル注射用液、乳酸リンゲル注射用液などの等張ビヒクルを使用して好適な溶液を調製することが十分にできる。保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤は、必要に応じて、含まれてよい。
【０３５１】
化合物及びコンジュゲートは、増殖性疾患及び自己免疫疾患を処置するのに使用され得る。「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞又は異常細胞の望ましくない又は無秩序な細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにかかわらず、所望でない、例えば、新生物性又は過形成性の成長である。
【０３５２】
増殖性状態の例としては、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、消化管癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、メラノーマ）、白血病、乾癬、骨疾患、（例えば、結合組織の）線維増殖性障害、ならびにアテローム性動脈硬化を含むが、これに限定されない良性、前悪性及び悪性の細胞増殖が挙げられるが、これに限定されない。対象となる他の癌として、血液系；悪性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ならびにサブタイプ、例えば、ＤＬＢＣＬ、辺縁帯、マントル層及び小胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、及びＢ又はＴ細胞由来の他の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５３】
自己免疫疾患の例として以下が挙げられる：関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、免疫性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、及び毛細血管拡張症）、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン−ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性腺機能不全。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、若しくは移植片対宿主病）、又はＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、若しくは慢性移植片対宿主病）である。一般に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害を含む。いくつかの実施形態では、自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介免疫障害である。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるコンジュゲートの量は、用量あたり約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０３５６】
薬物負荷
薬物負荷は、細胞結合剤、例えば、抗体あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインに結合している場合、薬物負荷は、細胞結合剤あたり１〜８個の薬物（Ｄ）の範囲であってよく、すなわち、ここで、１、２、３、４、５、６、７、及び８個の薬物部分が細胞結合剤に共有結合的に結合している。コンジュゲートの組成物には、１〜８の範囲の薬物とコンジュゲートされた細胞結合剤、例えば、抗体の集合体が含まれる。本発明の化合物がリシンに結合している場合、薬物負荷は、上限は４０、２０、１０又は８が好まれ得るが、細胞結合剤あたり１〜８０個の薬物（Ｄ）の範囲であってよい。コンジュゲートの組成物には、１〜８０、１〜４０、１〜２０、１〜１０又は１〜８の範囲の薬物とコンジュゲートされた細胞結合剤、例えば、抗体の集合体が含まれる。
【０３５７】
コンジュゲーション反応からのＡＤＣの調製物における抗体あたりの薬物の平均数は、従来の手段、例えば、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動法によって特徴付けられてよい。ｐに関するＡＤＣの定量的分析も決定してよい。ＥＬＩＳＡによって、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を決定し得る（Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２）。しかし、ｐ（薬物）値の分布は、抗体−抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界によって識別不可能である。また、抗体−薬物コンジュゲートの検出のためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が、抗体、例えば、重鎖若しくは軽鎖断片、又は特定のアミノ酸残基に結合されているかを決定しない。いくつかの例では、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、他の薬物負荷を有するＡＤＣから分離、精製、及び特徴付けすることは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動法などの手段によって達成され得る。このような技術は、他の種類のコンジュゲートにも適用可能である。
【０３５８】
いくつかの抗体−薬物コンジュゲートについて、ｐは、抗体にある結合部位の数により制限され得る。例えば、抗体は、１個のみ若しくは複数のシステインチオール基を有してよく、又はリンカーがそれを通じて結合し得る１個のみ若しくは複数の十分に反応性のチオール基を有してよい。薬物負荷が高くなれば、例えば、５を超えるｐは、ある特定の抗体−薬物コンジュゲートに、凝集、不溶性、毒性、又は細胞透過性の低下を引き起こすことがある。
【０３５９】
典型的には、最大理論値より少ない薬物部分が、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲートされる。抗体は、例えば、薬物−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）又はリンカー試薬と反応しない多くのリシン残基を含有し得る。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応し得る。また、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応し得る。一般に、抗体は、薬物部分と連結し得る遊離反応性システインチオール基を含有するとしても、多くは含有していない。化合物の抗体にある大半のシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分又は完全還元条件下にてジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰなどの還元剤で還元しなければならない。ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比）は、（ｉ）抗体に対する薬物−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）又はリンカー試薬のモル過剰を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応の時間又は温度を制限すること、及び（ｉｉｉ）システインチオールを修飾するための部分又は制限還元的条件を含む、いくつかの異なる様式にて制御されてよい。
【０３６０】
ある特定の抗体は、還元性鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、還元剤、例えば、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）による処理によって、リンカー試薬とコンジュゲートするために反応性にされてよい。各システイン架橋は、このため、理論的には、２つの反応性チオール求核体を形成するだろう。追加の求核基を、リシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）との反応を通じて抗体に導入して、アミンのチオールへの変換を生じることができる。反応性チオール基は、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれより多いシステイン残基を導入する（例えば、１つ又は複数の非天然システインアミノ酸残基を含む変異体抗体を調製する）ことによって、抗体（又はその断片）に導入することができる。ＵＳ７５２１５４１は、反応性システインアミノ酸の導入によって抗体を操作することを教示している。
【０３６１】
システインアミノ酸は、抗体中の反応性部位で操作してよく、それは鎖内又は分子間のジスルフィド連結を形成しない（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．，２００８ｂ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９）。操作されたシステインチオールは、リンカー試薬、又はマレイミド若しくはアルファ−ハロアミドなどのチオール反応性求電子基を有する本発明の薬物−リンカー試薬と反応して、システイン操作抗体及びＰＢＤ薬物部分を有するＡＤＣを形成し得る。ゆえに、薬物部分の位置を設計、制御及び認知することができる。操作されたシステインチオール基が典型的にチオール反応性リンカー試薬又は薬物−リンカー試薬と高収率で反応するため、薬物負荷を制御することができる。重鎖又は軽鎖上の単一部位での置換によって、ＩｇＧ抗体を操作してシステインアミノ酸を導入することで、対称抗体上に２個の新規のシステインを与える。２に近い薬物負荷を達成することができ、それはコンジュゲーション生成物ＡＤＣの均一性に近い。
【０３６２】
抗体の１つより多い求核基又は求電子基が、薬物リンカー中間体、又はリンカー試薬に続いて薬物部分試薬と反応する場合、結果生じる生成物は、例えば、１、２、３等、抗体に結合する薬物部分の分布を有するＡＤＣ化合物の混合物である。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水性相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物負荷値によって混合物中の化合物を分離し得る。単一の薬物負荷値（ｐ）を有するＡＤＣの調製物は単離され得るが、しかしながら、これらの単一負荷値ＡＤＣは、薬物部分がリンカーを介して抗体上の異なる部位で結合する可能性があるため、依然として不均一混合物であり得る。
【０３６３】
ゆえに、本発明の抗体−薬物コンジュゲート組成物には、抗体が一つ又は複数のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分が様々なアミノ酸残基で抗体に結合し得る抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物が含まれる。
【０３６４】
一実施形態では、細胞結合剤あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態では、範囲は、１〜８、２〜８、２〜６、２〜４、及び４〜８から独立して選択される。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、細胞結合剤あたり、１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基がある。
【０３６６】
他の形態を含む
別途指定しない限り、上記に含まれるのは、これらの置換基の周知のイオン性、塩、溶媒和物及び保護形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に言及すると、そのアニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ-）、塩又は溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基に言及すると、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に言及すると、そのアニオン性形態（−Ｏ-）、塩又は溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含まれる。
【０３６７】
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、医薬的に許容され得る塩を調製、精製、及び／又は取り扱うことが好都合である又は望ましいことがある。医薬的に許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で論じられている。
【０３６８】
例えば、化合物がアニオン性である、又はアニオン性であってよい官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨはＣＯＯ-であってよい）場合、塩は、好適なカチオンと共に形成され得る。好適な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ+及びＫ+、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ2+及びＭｇ2+、ならびに他のカチオン、例えば、Ａｌ+3が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシン及びアルギニンから誘導されるものである。一般的な４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０３６９】
化合物がカチオン性である、又はカチオン性であってよい官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ2は−ＮＨ3+であってよい）、塩は、好適なアニオンと共に形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７０】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７１】
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び／又は取り扱うことが好都合である又は望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）及び溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と称してよい。
【０３７２】
カルビノールアミン
本発明は、以下に示す、ＰＢＤ部分のイミン結合にまたがって溶媒が付加する化合物を含み、式中、溶媒は、水又はアルコール（ＲAＯＨ、式中、ＲAＯＨは、Ｃ1-4アルキルである）である：
2019508391.tif 000063
【０３７３】
これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン型及びカルビノールアミンエーテル型と呼ぶことができる。これらの平衡の均衡点は、化合物が見出される条件ならびに部分自体の性質に依存する。
【０３７４】
これらの特定の化合物は、例えば、凍結乾燥によって固形で単離されてよい。
【０３７５】
異性体
ある特定の化合物は、１種又は複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー異性体、アトロプ異性体、立体異性体、互変異生体、配座異性体、又はアノマー異性体の形で存在することができ、そのような異性体として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ｃｉｓ型及びｔｒａｎｓ型；Ｅ型及びＺ型；ｃ型、ｔ型、及びｒ型；エンド型及びエキソ型；Ｒ型、Ｓ型、及びメソ型；Ｄ型及びＬ型；ｄ型及びｌ型；（＋）型及び（−）型；ケト型、エノール型、及びエノラート型；シン型及びアンチ型；シンクリナル型及びアンチクリナル型；α型及びβ型；アキシャル型及びエクアトリアル型；船型、椅子型、ねじれ型、封筒型、及び半椅子型；ならびにそれらの組み合わせ。本明細書中以下、これらをまとめて「異性体」（又は「異性体型」）と称する。
【０３７６】
なお、以下で記載されるような互変異性体型を除き、本明細書で用いるとき、「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造（又は構成的）異性体（すなわち、単に空間での原子の位置が異なるというより、むしろ原子間の結合が異なる異性体）である。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ3に言及する場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、−ＣＨ2ＯＨを指すと解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに言及する場合、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルを指すと解釈されるべきではない。しかしながら、あるクラスの構造に言及する場合、そのクラスに含まれる構造異性体型を十分に含み得る（例えば、Ｃ1-7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０３７７】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにおけるような、互変異性体型、例えば、ケト型、エノール型及びエノラート型に関するものではない。
2019508391.tif 000064
【０３７８】
なお、１つ又は複数の同位体置換がなされている化合物も、「異性体」という用語に具体的に含まれる。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含むいずれの同位体型でもよく；Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃを含むいずれの同位体型でもよく；Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含むいずれの同位体型でもよい等である。
【０３７９】
別途指定しない限り、特定の化合物への言及は、異性体型の（完全又は部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めて、全てのそのような異性体型を含む。そのような異性体型を調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段）する方法は、当該分野で既知であるか、あるいは本明細書中で教示される方法又は既知の方法を既知の様式で適合させることにより容易に得られる。
【０３８０】
一般的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、この議論は、参照により本明細書に組み込まれる：
ａ）ＷＯ００／１２５０８（頁１４〜３０）；
ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（頁３〜１０）；
ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（頁２８〜２９）；及び
ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（頁３０〜３９）。
【０３８１】
合成経路
本発明の化合物は、Ｒ10及びＲ11が、それらが結合している窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成していて、式２の化合物から合成され得る：
2019508391.tif 000065
ここでＲ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ12、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、ＰｒｏｔNは、合成のための窒素保護基であり、ＰｒｏｔOは、標準方法によってイミン結合を脱保護することによる、合成のための保護酸素基、又はオキソ基である。
【０３８２】
生成される化合物は、使用される溶媒に応じて、そのカルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテル形態であってよい。例えば、ＰｒｏｔNがＡｌｌｏｃでありかつＰｒｏｔOが合成のための酸素保護基であるとき、脱保護は、パラジウムを使用してＮ１０保護基を除去すること、続いて、合成のための酸素保護基を脱離することで行われる。ＰｒｏｔNがＴｒｏｃでありかつＰｒｏｔOが合成のための酸素保護基であるとき、脱保護は、Ｃｄ／Ｐｂカップリングを使用して式（Ｉ）の化合物を生じさせて行われる。ＰｒｏｔNがＳＥＭ又は類似基であり、ＰｒｏｔOがオキソ基であるとき、オキソ基は、還元によって除去され得、これにより、保護されたカルビノールアミン中間体をもたらし、該中間体は、次いで、ＳＥＭ保護基を除去し続いて水を脱離するように処理され得る。式２の化合物の還元は、例えば、水素化ホウ素リチウムによって達成され得るが、ＳＥＭ保護基を除去するのに好適な手段はシリカゲルによる処理である。
【０３８３】
式２の化合物は、Ｒ2を含む有機金属誘導体、例えば、有機ホウ素誘導体をカップリングすることにより、式３の化合物から合成され得る：
2019508391.tif 000066
ここでＲ12、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式２の化合物で定義した通りである。有機ホウ素誘導体は、ボロネート又はホウ酸であってよい。
【０３８４】
上記のカップリングは、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ3）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3の存在下で通常行われる。カップリングは、標準状態下で行われてよく、又はマイクロ波条件下で行われてもよい。
【０３８５】
式Ｉの化合物：式中、Ｒ10及びＲ10’はＨであり、Ｒ11及びＲ11’はＳＯzＭである；は、式Ｉの化合物：Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成する；から、適切な亜硫酸水素塩又はスルフィン酸塩の添加、続いての適切な精製ステップによって合成され得る。さらなる方法は、参照によって本明細書に組み込まれる、ＧＢ２０５３８９４に記載されている。
【０３８６】
ＰＢＤ単量体成分は、ＷＯ２００５／０８５２５９に記載されているものと同様の方法で合成及び連結され得、ここで、１つの単量体単位が、第二の単量体単位との反応に従って鎖単位に連結している。
【０３８７】
合成のための窒素保護基
合成のための窒素保護基は、当該分野で周知である。本発明では、特に対象となる保護基は、カルバメート窒素保護基及びヘミアミナール窒素保護基である。
【０３８８】
カルバメート窒素保護基は、以下の構造：
2019508391.tif 000067
を有し、ここで、Ｒ’10中のＲは上に定義した通りである。多数の好適な基が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の５０３〜５４９頁に記載されている。
【０３８９】
特に好ましい保護基として、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、１−Ａｄｏｃ及び２−Ａｄｏｃが挙げられる。
【０３９０】
他の可能な基は、ニトロベンジルオキシカルボニル（例えば、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）及び２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニルである。
【０３９１】
パラジウム触媒作用によって除去され得るこれらの保護基、例えば、Ａｌｌｏｃは好ましくない。
【０３９２】
ヘミアミナール窒素保護基は、以下の構造：
2019508391.tif 000068
を有し、ここで、Ｒ’10中のＲは上に定義した通りである。多数の好適な基が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の６３３〜６４７頁にアミド保護基として記載されている。ここで開示されている基は、本発明の化合物に適用され得る。このような基として、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＴＭ、ＭＥＭ、ＢＯＭ、ニトロ又はメトキシ置換ＢＯＭ、Ｃｌ3ＣＣＨ2ＯＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９３】
合成のための保護酸素基
合成のための保護酸素基は、当該分野で周知である。多数の好適な酸素保護基が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の２３〜２００頁に記載されている。
【０３９４】
特に対象となるクラスとして、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセテート、ベンゾエート、カーボネート、及びスルホネートが挙げられる。
【０３９５】
好ましい酸素保護基として、アセテート、ＴＢＳ及びＴＨＰが挙げられる。
【０３９６】
薬物コンジュゲートの合成
コンジュゲートは、先に記載されているように調製され得る。マレイミジル基（Ａ）、ペプチド基（Ｌ1）及び自己犠牲基（Ｌ2）を有するリンカーは、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されているように調製され得る。マレイミジル基（Ａ）及びペプチド基（Ｌ1）を有するリンカーは、ＷＯ２００９−０１１７５３１に記載されているように調製され得る。他のリンカーは、本明細書に列挙されている参照文献にしたがって又は当業者に知られているように調製され得る。
【０３９７】
リンカー−薬物化合物は、当業者に知られている方法にしたがって調製され得る。リンカー単位の活性基へのアミンベースのＸ置換基の（ＰＤＢ二量体薬物単位の）連結は、米国特許第６，２１４，３４５号及び同第７，４９８，２９８号；ならびにＷＯ２００９−０１１７５３１に概して記載されている方法にしたがって、又は他の場合には当業者に知られているように実施され得る。
【０３９８】
抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８−７８４）に記載されているようにリンカー−薬物化合物にコンジュゲートされ得る。簡潔には、ｐＨ７．４で５０ｍＭホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳにおける抗体（４−５ｍｇ／ｍＬ）は、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元される。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングされ、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行される。還元された抗体は、次いで、０℃まで冷却され、抗体チオールあたり１．５当量のマレイミド薬物−リンカーによってアルキル化される。１時間後、反応は、５当量のＮ−アセチルシステインの添加によってクエンチされる。クエンチされた薬物−リンカーは、ＰＤ−１０カラム上でのゲルろ過によって除去される。ＡＤＣは、次いで、０．２２μｍシリンジフィルタを通して滅菌ろ過される。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定され得る。サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体凝集の程度を決定するのに使用され得、ＲＰ−ＨＰＬＣは、残存するＮＡＣクエンチ薬物−リンカーのレベルを決定するのに使用され得る。
【０３９９】
さらなる優先事項
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてよく、又は、単一の態様に関していてよい。優先事項は、任意の組み合わせで一つに組み合わされてよい。
【０４００】
いくつかの実施形態では、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’及びＹ’は、好ましくは、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＹと同じである。
【０４０１】
二量体連結
Ｙ及びＹ’は、好ましくはＯである。
【０４０２】
Ｒ”は、好ましくは、置換基を有さないＣ3-7アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ”は、Ｃ3、Ｃ5又はＣ7アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ”は、Ｃ3又はＣ5アルキレンである。
【０４０３】
Ｒ6〜Ｒ9
Ｒ9は、好ましくはＨである。
【０４０４】
Ｒ6は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロ及びハロから選択され、より好ましくはＨ又はハロであり、最も好ましくはＨである。
【０４０５】
Ｒ7は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択され、より好ましくは、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから独立して選択され、ここでＲは、好ましくは、任意に置換されたＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル及びＣ5-10アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくは、置換されていても置換されていなくてもよいＣ1-4アルキル基であってよい。対象となる置換基は、Ｃ5-6アリール基（例えば、フェニル）である。７位での特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ2Ｐｈである。特に対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち−ＮＭｅ2）；−（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ、ここで、ｑは、０〜２である；モルフォリノ、ピペリジニル及びＮ−メチル−ピペラジニルを含めた窒素含有Ｃ6ヘテロシクリルである。
【０４０６】
これらの優先事項は、それぞれＲ9’、Ｒ6’及びＲ7’に適用される。
【０４０７】
Ｒ2
Ｒ2におけるＡは、フェニル基、又はＣ5-7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、好ましくはフェニルである。
【０４０８】
Ｘは：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
2019508391.tif 000069
、
2019508391.tif 000070
及び
ＮＨＲNを含むリストから選択される基であり、ここで、ＲNは、Ｈ及びＣ1-4アルキルを含む群から独立して選択される。Ｘは、好ましくは：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＲNであってよく、より好ましくは：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨ2であってよい。特に好ましい基として：ＯＨ、ＳＨ及びＮＨ2が挙げられ、ＮＨ2が最も好ましい基である。
【０４０９】
Ｑ2−Ｘは、Ｃ5-7アリール基の利用可能な環原子のいずれかにあってよいが、好ましくは、化合物の残部への結合に隣接していない環原子であり、すなわち、好ましくは、化合物の残部への結合に対してβ又はγである。したがって、Ｃ5-7アリール基（Ａ）がフェニルであるとき、置換基（Ｑ2−Ｘ）は、好ましくは、メタ−又はパラ位にあり、より好ましくは、パラ位にある。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、Ｑ1は、単結合である。これらの実施形態では、Ｑ2は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ2）n−から独立して選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され、１〜３である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｑ2は、単結合である。他の実施形態では、Ｑ2は、−Ｚ−（ＣＨ2）n−である。これらの実施形態では、Ｚは、Ｏ又はＳであってよく、ｎは、１であってよく、ｎは、２であってよい。これらの実施形態の他のものでは、Ｚは、単結合であってよく、ｎは、１であってよい。
【０４１１】
他の実施形態では、Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、−Ａ−ＣＨ2−Ｘ及び−Ａ−Ｘであってよい。これらの実施形態では、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ及びＮＨ2であってよい。特に好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＨ2であってよい。
【０４１３】
Ｒ12
一実施形態では、Ｒ12は、＝ＣＨ2である。
【０４１４】
一実施形態では、Ｒ12は、＝ＣＨ−ＲD1である。ＰＢＤ化合物内で、基＝ＣＨ−ＲD1は、以下に示すいずれかの立体配置を有していてよい：
2019508391.tif 000071
【０４１５】
一実施形態では、立体配置は、立体配置（Ｉ）である。
【０４１６】
ＲD1及びＲD2（存在する場合）は、Ｒ、特に、Ｃ1-3アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルから選択されてよい。これらの実施形態のいくつかでは、ＲD1及びＲD2（存在する場合）は、メチルである。
【０４１７】
Ｒ10及びＲ11
一実施形態では、Ｒ10が、Ｈであり、Ｒ11が、ＯＨ、ＯＲAであり、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、ＲAは、メチルである。
【０４１８】
別の実施形態では、Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成している。
【０４１９】
別の実施形態では、Ｒ10が、Ｈであり、Ｒ11が、ＳＯzＭであり、ここでｚは、２又は３であり、Ｍは、一価の医薬的に許容され得るカチオンである。
【０４２０】
Ｍ及びｚ
Ｍ及びＭ’は、一価の医薬的に許容され得るカチオンであり、より好ましくはＮａ+であることが好ましい
【０４２１】
ｚは、好ましくは３である。
【０４２２】
特に好ましい本発明の化合物は、式Ｉａ：
2019508391.tif 000072
のものであり、ここでＲ1aは、Ｍｅ及びＰｈから独立して選択され、アミノ基は、フェニル基のメタ又はパラ位のいずれかにある。
【０４２３】
第三の態様
第一の態様について上で表されている優先事項は、適切な場合、この態様の化合物に適用されてよい。
【０４２４】
Ｒ10は、カルバメート窒素保護基であるとき、好ましくは、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＴｒｏｃであってよく、より好ましくはＴｒｏｃであってよい。
【０４２５】
Ｒ11が、ＰｒｏｔOが酸素保護基であるＯ−ＰｒｏｔOであるとき、ＰｒｏｔOは、好ましくはＴＢＳ又はＴＨＰであってよく、より好ましくはＴＢＳであってよい。
【０４２６】
Ｒ10は、ヘミアミナール窒素保護基であるとき、好ましくはＭＯＭ、ＢＯＭ又はＳＥＭであってよく、より好ましくはＳＥＭであってよい。
【０４２７】
式Ｉの化合物についての優先事項は、本発明の第六の態様におけるＤに適切に適用される。
【実施例】
【０４２８】
一般的な実験方法
反応の進捗は、蛍光指示薬をアルミニウムプレート上で用いて、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルを使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって観察した。ＴＬＣの視覚化は、別段の記述がない限り、ＵＶ光またヨウ素蒸気で達成した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルを用いて行った。抽出及びクロマトグラフィー溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、英国から購入し、さらなる精製を行わずに使用した。全てのケミカルは、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ又はＢＤＨから購入した。
【０４２９】
ＬＳ／ＭＳスペクトロメーターのための方法：
水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を使用したＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０）。勾配：初期組成の５％Ｂを０．２５分間保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに２分間かけて増加させた。組成を、０．５０分間にわたって１００％Ｂに保持し、次いで５％Ｂへと０．０５分間で戻し、そこに０．０５分間保持した。合計勾配実行時間は、３分に等しい。流速０．８ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０〜８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ。
【０４３０】
分取ＨＰＬＣのための方法：
ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ）を、水（０．１％ギ酸）Ａ及びアセトニトリル（０．１％ギ酸）Ｂの移動相を使用して実行した。
波長検出範囲：２５４ｎｍ。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １５０×２１−２０ｍｍ。
勾配：
Ｂ
ｔ＝０                １３％
ｔ＝１５．００        ９５％
ｔ＝１７．００        ９５％
ｔ＝１７．１０        １３％
ｔ＝２０．００        １３％
合計勾配実行時間２０分；流速２０．００ｍＬ／分。
【０４３１】
実施例１
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−（２−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）フェニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１０）
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（ａ）（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２）
ケトン単量体１（２０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）に溶解した後、２，６−ルチジン（１６．０６ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ、４当量）を添加して、混合物を−５０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７．３７ｍＬ、０．１ｍｏｌ、３当量）を、次いで、温度を−４０℃に維持しながら滴加した。反応が完了したら、過剰のＴｆ2ＯをＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機物を水性ＮａＨＣＯ3(飽和)（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜９０：１０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純生成物２を褐色泡状物（２２．０６５ｇ、８９％収率）として得た。分析データ：ＥＳ+＝２．３９分、ｍ／ｚ１４４８．２０［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３２】
（ｂ）（Ｓ）−（４−（４−アミノフェニル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（３）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６０９ｍｇ、５２０ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、トルエン（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホネート２（１８．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノフェニルホウ酸ピナコールエステル（８．６４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａ2ＣＯ3（１２．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ、４．６当量）の撹拌混合物に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下３０℃で２４時間撹拌させ、その後、全てのトリフルオロメタンスルホネートを消費した。反応混合物を次いで蒸発乾固した後、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で取り出し、Ｈ2Ｏ（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で、生成物３を黄色がかった泡状物（１１．０５８ｇ、６４％収率）として得た。分析データ：ＥＳ+＝２．２０分、ｍ／ｚ：観察せず。
【０４３３】
（ｃ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバメート（４）
乾燥丸底フラスコに、アニリン３（１０．０５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（６．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）を添加した。フラスコを次いでアルゴンで３回パージした後、ＥＥＤＱ（３．７９ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で撹拌させた。反応に続いてＬＣＭＳに付し、１６時間撹拌させた。反応をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。分離された有機物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜５０：５０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純生成物４（１３．８２１ｇ、８６％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝２．３７分、ｍ／ｚ１０７１．６５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３４】
（ｄ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（４−（１−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバメート（５）
単量体４（１６．８２１ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（６００ｍＬ）及びギ酸（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。亜鉛末をゆっくり添加し（１０．４９、１６０ｍｍｏｌ、１０当量）、発熱を観察した（温度は３０℃に上昇した）。２５分後、反応は、ＴＬＣ（溶出液１：１ｖ／ｖＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ）により完了と見た。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。乾燥させた粗製物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で取り出し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出２：１ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純生成物５（１２．６４２ｇ、７７％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝２．３６分、ｍ／ｚ１０１８．３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３５】
（ｅ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバメート（６）
単量体５（１４．９１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）をＢｏｃ無水物（３．８３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）と一緒に７０℃に加熱し、２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2も添加して、出発物質の溶解を助け、続いて、加熱しながら蒸発させた。反応は２時間後に完了した。反応混合物をすぐにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜６５：３５ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付し、純生成物６を淡黄色の泡状物（１３．２ｇ、８０％収率）として得た。分析データ：ＥＳ+＝２．５３分、ｍ／ｚ１１１８．３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
（ｆ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバメート（７）
単量体６（１３．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの７：１：１：２ｖ／ｖ混合物に溶解し、１６時間撹拌させた。溶媒を続いて除去し、粗製物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で取り出し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（２ｘ２００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純生成物７（１１．１６８ｇ、９４％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝２．２３分、ｍ／ｚ：観察せず。
【０４３７】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−（２−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）フェニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（８）
アルゴンでパージした乾燥フラスコにおいて、乾燥ＤＭＳＯ（１．５５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を塩化オキサリル（０．８９ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。混合物を２０分間撹拌させた後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の単量体７（８．８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌させた後、ＴＥＡ（６．１１ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を室温まで加温させた。さらに２時間後、反応を０．１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）でさらに洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜１：１：０．１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物７及び開環アルデヒド単量体の６：４混合物を得た。この混合物を一晩撹拌して、１００％環化した生成物７（８．８ｇ、１００％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝２．１９分、ｍ／ｚ：観察せず。
【０４３８】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−（２−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）フェニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（９）
単量体８（８．８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した後、２，６−ルチジン（４ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、４当量）及びＴＢＳ−ＯＴｆ（６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくり添加した。混合物を続いて室温まで加温させた。反応が一旦完了したら、混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ(飽和)（１５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ3(飽和)（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜６：４ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純生成物９（６．１８ｇ、７０％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝２．５３分、ｍ／ｚ：観察せず。
【０４３９】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−（２−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）フェニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１０）
単量体９（３．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＡｃ．Ｈ2Ｏ（２９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、できるだけ多くの水を、出発物質（３．５ｍＬ）を沈殿（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）させることなく混合物に添加した。一旦完了したら（約１．５時間）、反応を水性クエン酸（ｐＨ＝３、５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：６：４ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜６：４：１ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、純生成物１０（２．２１９ｇ、８３％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝１．９１分、ｍ／ｚ９６０．５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４０】
（ｉｉ）１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（７−メトキシ−８−（（５−（（７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド（１５）
2019508391.tif 000074
【０４４１】
化合物１１は、ＷＯ２００５／０８５２５９における化合物２７である。
【０４４２】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−ヨードペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−１１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１２）
単量体１１（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。１，５−ジヨードペンテート（３２０μＬ、２．１７ｍｍｏｌ、５当量）及びＫ2ＣＯ3（９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。一旦完了したら、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜７：３ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純生成物１２（２５２．２ｍｇ、８８％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝１．９５分、ｍ／ｚ６５７．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−１１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１３）
単量体１０（４０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び単量体１２（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に可溶化した。Ｋ2ＣＯ3（８０．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を６０℃に加熱した。一旦完了したら、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3〜９：１ｖ／ｖＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）によって精製し、純生成物１３（２６０．９ｍｇ、５４％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝１．６０分、ｍ／ｚ１２６７．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４４】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−１１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１４）
ＥＤＣＩ塩酸塩（３９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）をマレイミド−ＰＥＧ8−酸（１１７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した後、ＰＢＤ１３（２５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、反応が完了するまで（通常５時間）維持した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機相をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、過剰の溶媒を減圧下、回転蒸発によって除去した。生成物を注意深いシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3〜９：１ｖ／ｖＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）によって精製し、純生成物１４（２７３．８ｍｇ、７５％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝１．９９分、ｍ／ｚ１８６３．９５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４４５】
（ｄ）１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（７−メトキシ−８−（（５−（（７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド（１５）
ＰＢＤ１４（２６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）にＨ2Ｏ（８０μＬ）を添加し、スラリーを０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を次いで添加し、混合物を完了まで０℃で撹拌させた。反応を続いて水性ＮａＨＣＯ3(飽和)でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、次いで、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥器において一晩凍結乾燥して、純生成物１５（２９．９ｍｇ、１６％収率）を得た。分析データ：ＥＳ+＝１．４１分、ｍ／ｚ１４０７．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４６】
実施例２
コンジュゲーションＡ
トラスツマブ（１０ｍｇ、６６．７ナノモル）を、１０ｍＭホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭＥＤＴＡ及び１．１１ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度を含有する９．０ｍＬの還元緩衝剤中に希釈した。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液を添加し（１．７モル当量／抗体、１１３．３ナノモル、１１．３３μＬ）、還元混合物を、インキュベーターにおいて１５０ｒｐｍで振とうしながら＋３７℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、化合物１４をＤＭＳＯ溶液（１．０ｍＬ  ＤＭＳＯ中、７．５モル当量／抗体、５２５ナノモル）として添加した。溶液を室温で１．５時間混合し、次いでコンジュゲーションをＮ−アセチルシステイン（１マイクロモル、１０ｍＭで１００μＬ）の添加によってクエンチし、次いで、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ＰＧを充填したＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＨｉＬｏａｄ(商標)２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ(商標)Ｐｕｒｅ  ＦＰＬＣ中に注入し、２．６ｍＬ／分の滅菌ろ過されたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出した。コンジュゲーションＡ単量体ピークに相当するフラクションをプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ  ５０ＫＤａ  ＭＷＣＯスピンフィルタを使用して濃縮し、分析及び滅菌ろ過した。
【０４４７】
２８０ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１４特有）におけるコンジュゲーションＡの還元サンプルでの水及びアセトニトリルの勾配を用いて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｅｒｉｓ  ３．６ｕ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを使用したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにおけるＵＨＰＬＣ分析は、化合物１４のいくつかの分子に付着した軽鎖及び重鎖の混合物を示しており、抗体あたり化合物１４が２．５９分子である薬物／抗体比（ＤＡＲ）と一致している。
【０４４８】
２８０ｎｍでのコンジュゲーションＡのサンプルにおける、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌ろ過されたＳＥＣ緩衝剤を用いて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｙａｒｒａ  ３ｕ  ＳＥＣ−３０００  ３００ｍｍ×４．６０ｍｍを使用したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにおけるＵＨＰＬＣ分析は、不純物が検出されず、９７％を超える単量体純度を示す。ＵＨＰＬＣ  ＳＥＣ分析は、３．８ｍＬ中１．５９ｍｇ／ｍＬの最終コンジュゲーションＡの濃度を与え、コンジュゲーションＡの得られた質量は６．０４ｍｇ（６０％収率）である。
【０４４９】
コンジュゲーションＢ
リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）中のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）の５０ｍＭ溶液を（５０モル当量／抗体、３５マイクロモル、７００μＬ）を、抗体（１０５ｍｇ、７００ナノモル）の、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有しかつ４．３５ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度を有する還元緩衝剤中の２４．１４ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら、インキュベーターにおいて＋３７℃で３時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温に冷却後、還元抗体を、スピンフィルタ遠心分離を介してＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝剤中に緩衝剤交換して、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１０モル当量／抗体、７マイクロモル、１４０μＬ）のＤＭＳＯ中の５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を、穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら２．３ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で室温にて１６時間反応させた（又は、鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで、さらなるＤＨＡＡを添加し、より長く反応させた）。再酸化混合物を次いで滅菌ろ過し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、最終抗体濃度が１．０〜１．５ｍｇ／ｍＬの１ｍＭＥＤＴＡを含有するコンジュゲーション緩衝剤において希釈した。化合物１４を、ＤＭＳＯ溶液（１．０ｍＬ  ＤＭＳＯ中、１０モル当量／抗体、１マイクロモル）として、この再酸化抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に添加して、最終ＤＭＳＯ濃度を１０％（ｖ／ｖ）とした。溶液を室温で１．５時間混合し、次いでコンジュゲーションをＮ−アセチルシステイン（４マイクロモル、１００ｍｍで４０μＬ）の添加によってクエンチし、次いでＰＢＳ中で＞５０ｍＬに希釈し、滅菌ろ過し、タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）精製の準備をした。
【０４５０】
２８０ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１４特有）におけるコンジュゲーションＢの還元サンプルでの水及びアセトニトリルの勾配を用いて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｅｒｉｓ  ３．６ｕ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを使用したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにおけるＵＨＰＬＣ分析は、化合物１４の単一の分子に付着した、コンジュゲートしていない軽鎖ならびにコンジュゲートしていない重鎖及び重鎖の混合物を示しており、抗体あたり化合物１４が１．８８分子である薬物／抗体比（ＤＡＲ）と一致している。
【０４５１】
２８０ｎｍでのコンジュゲーションＢのサンプルにおける、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌ろ過されたＳＥＣ緩衝剤を用いて溶出するＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＳＷ  ｍＡｂ  ＨＴＰ  ４μｍ  ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍの３．０×２０ｍｍガードカラムを用いる）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにおけるＵＨＰＬＣ分析は、９６％の単量体純度を示す。ＵＨＰＬＣ  ＳＥＣ分析は、５０ｍＬ中０．２７ｍｇ／ｍＬの最終コンジュゲーションＢの濃度を与え、コンジュゲーションＢの得られた質量は１３．３５ｍｇ（８９％収率）である。
【０４５２】
実施例３
８〜１２週齢のＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスに１ｍｍ3のＢＴ４７４腫瘍断片を脇腹に皮下注射した。腫瘍が１００〜１５０ｍｍ3の平均サイズに達したら、処置を開始する。マウスを週に２回体重測定する。腫瘍サイズを週に２回測定する。動物を個々にモニタリングする。実験の終点は、腫瘍体積が１０００ｍｍ3又は５９日のいずれか早い方である。
【０４５３】
１０匹の異種移植マウスの群に、リン酸緩衝生理食塩水（ビヒクル）中０．２ｍｌの抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、又は０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈内注射した。ＡＤＣの濃度を、単一用量において０．３又は１．０ｍｇのＡＤＣ／体重ｋｇを与えるように調整した。
【０４５４】
図１は、ビヒクル対照と比較した、０．３又は１．０ｍｇ／ｋｇでコンジュゲーションＡが投与された１０匹のマウスの群における平均腫瘍体積への影響を示す。
【０４５５】
殆ど体重減少の無い全てのレジメンを許容可能に容認した。ビヒクル処置群の終点に対する中央値時間（ＴＴＥ）は２３．５日であり、５９日研究では３５．５日（１５１％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立させた。コンジュゲーションＡレジメンは、最大可能ＴＧＤを結果として生じ、１０匹中、５９日生存したマウスが１０匹であり、ビヒクル処置群と統計的に有意に異なる生存利益をもたらした（Ｐ＜０．００１）。
【０４５６】
１ｍｇ／ｋｇでのコンジュゲーションＡは、１００％の後退をもたらし、９匹で部分的後退（ＰＲ）をもたらし、１匹で、研究の最後において腫瘍の無い生存マウス（ＴＦＳ）のままであったという完全な後退（ＣＲ）をもたらした。
【０４５７】
０．３ｍｇ／ｋｇでのコンジュゲーションＡは、５匹のＰＲ及び１匹のＣＲ（研究の最後でＴＦＳのままであった）からなる６０％の後退をもたらした。
【０４５８】
実施例４−毒性研究／治療指数
単一用量のＮｏｎＧＬＰ毒性研究を使用して、コンジュゲーションＡの最大耐量（ＭＴＤ）及び安全プロファイルを決定した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ）に、ビヒクル対照（２５ｍＭヒスチジン−ＨＣｌ、７％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０）又はコンジュゲーションＡを、尾静脈を介してゆっくりとしたボーラス静脈内注射によって一回投薬した。研究の際に評価したパラメータは、死亡率、身体検査、症状観察、体重、体重変化、臨床病理学（臨床化学、血液学、及び凝固）、ならびに全体の病理学的所見を含んだ。
【０４５９】
０．５ｍｇ／ｋｇのコンジュゲーションＡが与えられた動物は、研究日（ＳＤ）２９の予定した検視まで生存した。１．０ｍｇ／ｋｇのコンジュゲーションＡが与えられた動物は、死体で見つかったか、又はＳＤ８の病的状態のため安楽死させたかのいずれかであった。
2019508391.tif 000075
対照／希釈用ビヒクル＝２５ｍＭヒスチジン−ＨＣｌ、７％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０
【０４６０】
耐用性を、体重減少（＞１５％）及び骨髄抑制を含めた毒性エンドポイントに基づいて決定した。０．５ｍｇ／ｋｇにおける重篤な毒性の欠失、及び１．０ｍｇ／ｋｇにおける死亡率に基づいて、コンジュゲーションＡの単一用量の後にラットにおける最大耐量（ＭＴＤ）を０．５ｍｇ／ｋｇであると決定した。
【０４６１】
ＢＴ４７４異種移植片モデル（上を参照されたい）における０．３ｍｇ／の最小有効用量（ＭＥＤ）と比較したとき、コンジュゲーションＡにおける潜在的治療指数（ＴＩ）は、ラットにおいて１．７であり、以下のように算出した、：
ＴＩ＝ラットにおけるＭＴＤ（ｍｇ／ｋｇ）／マウス有効性モデル（ｍｇ／ｋｇ）におけるＭＥＤ
【０４６２】
上で言及した全ての文献及び他の参照文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019508391.tif 000101
【国際調査報告】
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2019508391.tif 000103
2019508391.tif 000104
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