(57)【要約】本発明は、非常に簡略化されたプロセスによって、均一なサイズにカスタマイズ可能なマイクロスフェアを製造可能な製造装置の構造に関する。製造装置は、マイクロスフェア形成ユニットと、マイクロスフェア洗浄ユニットと、これら２つのユニットを外部から隔離する無菌フード（１）とを含む。マイクロスフェア形成ユニットは、マイクロスフェアの形成処理、固化処理及び収集処理をまとめて実行可能である。無菌フード（１）は、グローブボックス内でマイクロスフェア製造工程の実行を可能とし、操作者がマイクロスフェアの無菌材料と直接接触するのを回避する。製造装置は、冷却ユニット（１１）をさらに有し、製造装置内には、マイクロスフェアコレクター（３）及び最終製品保管容器が、それぞれ、マイクロスフェア形成材料の溶媒抽出のために、及び、最終製品の安定化のために設置されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質膜であって、マイクロスフェア形成材料を含む溶液が当該多孔質膜から押し出されて球状液滴が形成される前記多孔質膜と、カラムであって、前記球状液滴が、当該カラムの底部に沈降して溶媒抽出により固化される前記カラムと、固化後のマイクロスフェアを収集するマイクロスフェアコレクターと、収集された固化後のマイクロスフェアから有機溶媒及びその他不純物を除去するように後処理する後処理容器と、を含む、マイクロスフェア製造装置。
【請求項２】
前記多孔質膜は、円筒状に形成されると共に５〜８０μｍの範囲で選択される略均一な大きさの孔径を備えており、前記カラムの直径が様々な大きさのマイクロスフェアの製造に対応できるように４０〜１６０ｍｍの範囲で選択されており、前記カラムの長さが２００〜２２００ｍｍの範囲である、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項３】
前記多孔質膜が、押し出されるマイクロスフェア形成材料を前記多孔質膜に搬送可能な管状部材である固定装置に取り付けられている、請求項２に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項４】
前記固定装置には、マイクロスフェア形成材料を振動させて、前記多孔質膜から押し出された前記球状液滴を前記多孔質膜から離脱させやすくするための振動器が取り付けられており、前記振動器の振動周波数が１〜１０回／秒の範囲内であり、前記振動器が空気圧式プッシュロッド、電動式プッシュロッド、手動式プッシュロッド又はその他あらゆる形態の往復運動手段である、請求項３に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項５】
前記固化後のマイクロスフェアを前記マイクロスフェアコレクターから前記後処理容器に搬送する間、前記カラムの液面高さを制御するためのセンサ及びモータが設けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項６】
前記マイクロスフェアコレクターの形状は、平坦な底部を備えた、円筒状、球状又は円錐状であり、前記マイクロスフェアコレクターの内部には、収集されたマイクロスフェアを前記後処理容器に送り込むための管状部材が設けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項７】
前記収集されたマイクロスフェアを前記マイクロスフェアコレクターから前記後処理容器に搬送するための管状部材には、前記固化後のマイクロスフェアを前記後処理容器に搬送可能なポンプが設けられており、前記管状部材は、伸縮を繰り返してその角度と長さを調整可能であり、前記管状部材の外周にはベローズパイプが取り付けられており、前記ポンプは蠕動ポンプ又は電磁ポンプである、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項８】
前記マイクロスフェアコレクターと前記後処理容器とを接続する管状部材の内部には、網目状のスクリーンが設けられており、前記網目状のスクリーンの上流側には三方弁が設けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項９】
前記後処理容器の側部には、前記マイクロスフェアコレクターに接続される入口が設けられており、前記後処理容器の底部又は側部には、最終製品保管容器に接続される出口が設けられており、前記後処理容器の蓋部には、前記溶液の上部からマイクロスフェア洗浄溶媒を抜き出すための抜出出口が設けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１０】
前記後処理容器は、その底部に、シールされた中空シャフトの外周に取り付けられた攪拌インペラーを有し、前記シールされた中空シャフトの内部には、磁気回転子が設けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１１】
前記磁気回転子は、前記後処理容器の外部に設けられるモータに接続された電動減速機により駆動され、前記磁気回転子の回転速度が５０〜３００ｒ／分以内に調整される、請求項１０に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１２】
前記後処理容器は、マイクロスフェア洗浄媒体を前記溶液の上部から抜き出すためのフローティング抜出器を有し、前記フローティング抜出器の入口が、マイクロスフェアが抜き出されるのを防止するための網目状のスクリーンで覆われている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１３】
前記後処理容器は、前記溶液の上部からマイクロスフェア洗浄媒体を抜き出すための前記抜出出口に接続されたフローティング抜出器を有することを特徴とする請求項９に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１４】
前記後処理容器内には、前記フローティング抜出器の移動をガイドする位置決めガイド用装置が設けられており、前記フローティング抜出器の横断面は、半月形状又は円形状である、請求項１２に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１５】
前記多孔質膜、前記カラム、前記マイクロスフェアコレクター及び前記後処理容器を含む機能コンポーネントは、無菌フード内に設けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１６】
前記無菌フードは、その上部に設けられた無菌グローブボックスであって、前記多孔質膜から押し出される前記マイクロスフェア形成材料を内部に貯蔵する無菌グローブボックスと、前記無菌グローブボックスの下方に設けられ内部に前記後処理容器が設けられているキャビネットと、前記無菌フードの底部に設けられ内部に前記マイクロスフェアコレクターが設けられている冷却部分と、を有する３つの部分を含み、前記カラムが、上部の前記無菌グローブボックスから底部の前記冷却部分に至るまで、前記３つの部分の全てに延在している、請求項１５に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１７】
前記カラムは、ステンレス鋼、ガラス、テフロン、石英又はそれらを含む組成物で構成され、前記マイクロスフェアコレクターは、ステンレス鋼、ガラス、テフロン、石英又はそれらを含む組成物で構成され、前記後処理容器は、ステンレス鋼、ガラス、テフロン、石英又はそれらを含む組成物で構成されている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１８】
前記後処理容器の外周には、温度を調整することでマイクロスフェア表面を平滑化し溶媒を拡散させるための加熱ジャケットが取り付けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項１９】
前記後処理容器の底部には、洗浄及び後処理済みのマイクロスフェアを最終製品保管容器に放出するためのゲートバルブが設けられている、請求項１に記載のマイクロスフェア製造装置。
【請求項２０】
前記冷却部分の外部には、電源スイッチ、動作温度、ガスの圧力及び攪拌速度の少なくとも１つを制御するシステムが設けられたコントロールパネルを有する、請求項１６に記載のマイクロスフェア製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
「関連出願の相互参照」
本願は、２０１６年４月２５日に出願された中国特許出願第201610260675.9号の優先権を主張し、その内容は援用により本願に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、製薬、バイオテクノロジー、食品産業及び農業の用途のための、均一なサイズにカスタマイズ可能なマイクロスフェアの効率的な製造装置の構造に関する。
【背景技術】
【０００３】
マイクロスフェアとは、粒径が１〜２５０μｍの範囲にある球状の粒子状物質をいう。高分子マイクロスフェアは、その良好な流動性、注射しやすさ及び最も重要な持効性を有することから、その用途において大きな利益を提供し、したがって、１９７０年代から医薬技術分野において大規模な研究が行われてきた。マイクロスフェアという概念は、R.Langer氏とJ.Folkman氏がネイチャー（Nature）（263:793-800）にて発表した「Polymers for sustained release of proteins and other macromolecules」において提唱されている。生体膜に対して透過しにくい生物学的薬物については不快感を伴う頻回注射が生体膜に対しての唯一の投与方法であるため、徐放性マイクロスフェア（sustained release microspheres）は、生物学的薬物の送達のために特に重要である。
【０００４】
１９８０年代以降、組換えタンパク質薬物の世界市場は年間１４〜１６％のペースで急増しており、処方薬の市場全体の５０％以上に達している。現在、すでに販売されているタンパク質薬物は、１５０種類を超えており、９０００種類が研究開発パイプラインに置かれている。開発中の薬物の一部は数年後に市場に出回ると予想されている。生物学的薬物は目覚ましい進歩を遂げているが、その投与は頻回注射に限られたままである。生物学的薬物の先端的な剤形の開発分野においては、関連研究が何十年も行われているものの、投薬の効果を引き延ばし且つ非注射式の送達が可能な薬物の開発にはいまだ成功していない。需要が高いが概念的には「古い」剤形の徐放性マイクロスフェアであっても、現在までに市販されているペプチドや化学的低分子薬物のマイクロスフェア製品はわずか１０種類である。徐放性マイクロスフェアをタンパク質薬物の剤形に実際に適用することには、主に、製造技術が複雑なこと、及び、タンパク質本来の立体配座（conformation）を保持するのに適切な方法が欠如していることという２つの障害がある。本発明は、製造技術が複雑であるという問題を解決するための技術的解決手段を提供するものである。
【０００５】
理想的なマイクロスフェアの製造技術が満たすべき基準は、マイクロスフェアを均一なサイズにカスタマイズ可能にして注射器の針管サイズを小さくすること（針管サイズは最も大きな粒子に依存するため）、薬物のカプセル化効率（encapsulation efficiency）が９０％以上に達すること、タンパク質本来の立体配座状態を保持すること、初期バーストを最小限に抑えつつ薬物が持続的に且つ完全に放出されること、及び、無菌製造が容易であること、を含む。現在までに上述した基準をすべて満たすマイクロスフェア製造技術は報告されていない。例えば、医学教科書に記載されたダブルエマルション法（double emulsion）では、様々な粒径を有するマイクロスフェアが得られることになり、また、水溶性薬物（生物学的薬物の大半はこのカテゴリに該当する）のカプセル化効率が低くなってしまう。また、この方法では、水−油界面との接触（粒子形成に必要な条件）によりタンパク質の変性及び有害な免疫応答（immune responses）が引き起こされる。医学教科書に記載されたもう一つの方法であるスプレードライ法は、ダブルエマルション法における水−油の界面張力の影響を解消できるものの、生物学的薬物をカプセル化する際に生じる水−空気の界面張力がタンパク質の変性を引き起こす別の有害な条件に関連している。また、この方法には、水を蒸発させるために高い温度が必要となり、カプセル化された材料がほぐれやすいため、深刻なバースト放出や、粒子サイズのバラツキと共に製造効率の低下が引き起こされるという問題がある。いわゆる相分離法（phase-separation method）は、均一なサイズを有すると共にカプセル化効率が９０％以上のマイクロスフェアを製造できる。しかしながら、水、及び、例えば、シリコンオイルなどの高分子溶媒のいずれにも溶解しない溶媒媒体を使用しなければならず、シリコンオイルを除去するには大量のガソリン（ヘキサン又はペンタン）を使用する必要があるため、環境面及び安全面で問題がある。
【０００６】
新たに開発された技術のいくつかは、マイクロスフェアの製造技術を進歩させた。いわゆるＳＰＧ膜や微小流体技術（micro fluidizing）がその２つの代表例である。ＳＰＧ膜を用いる場合には、マイクロスフェアを形成する高分子溶液が窒素ガス（又はその他気体）の圧力を受けて所定サイズの孔を有する多孔質膜（ＳＰＧ膜）を通過して受容媒体（receiving medium）に入ることで、粒径が均一な軟質の一次マイクロスフェア（embryonic microspheres）が形成される。一方、このような軟質の一次マイクロスフェアは、基本的には高分子溶液の液滴であり、これらの液滴が互いに融合して比較的大きな液滴となるおそれがある。一次マイクロスフェアを攪拌して上記融合を防止する場合には、軟質の液滴が破裂し、水溶性薬物の流出や（高分子が水−油界面にさらされることにより）タンパク質の変性が引き起こされるおそれがある。微小流体技術は、マイクロスフェアを形成する高分子溶液の液滴を１滴ずつ、流動する媒体（flowing medium）に注入することで、一次マイクロスフェアが直ちに乾燥工程に導入される。この方法は、均一なサイズ、９０％以上のカプセル化効率を実現し、タンパク質が水−油界面にさらされるのを最小限に抑えることを実現可能であるものの、製造効率があまりに低いため、工業規模での大量生産に適していない。微小流体技術は、均一なサイズを有するミリメートル−スフェア（millimeter-spheres）を製造するのに好適な技術になる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来のマイクロスフェア製造技術における複雑さ及び品質保証に関する問題を解決するために、金（Jin：発明者）は、撹拌及び融合に代えて、ＳＰＧ膜を、流動した又は静置された水性媒体に設置することで一次マイクロスフェアを固化した（国際公開第2016/131363号公報（WO2016131363A1））。ＳＰＧ膜から形成され取り出された一次マイクロスフェアは、迅速に受容媒体へと入る。これにより高分子溶液の液滴同士の衝突や融合が回避される。また、高分子溶液の溶媒は、水性媒体において限られているが適切な溶解度を有するため水性媒体中に抽出されて、一次マイクロスフェアが固化される。本発明は、金によって発明されたマイクロスフェア製造プロセスをより詳細な装置構造によって改良するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
「全体構造」
【０００９】
国際公開第2016/131363号公報（WO2016131363A1）では、すでに、多孔質膜で補助するエマルション法と沈降型固化法とによって均一なサイズに設定可能なマイクロスフェアを製造するプロセスが提案されているが、当該プロセスを実現するには適切な装置を用いる必要がある。
【００１０】
本発明に係るマイクロスフェア製造装置は、多孔質膜であって、マイクロスフェア形成材料を含む溶液が当該多孔質膜から押し出されて（squeezed）球状液滴が形成される前記多孔質膜と、カラムであって、前記球状液滴が、当該カラムの底部に沈降して（settle down）溶媒抽出（solvent extraction）により固化される前記カラムと、固化後のマイクロスフェアを収集するマイクロスフェアコレクターと、収集された固化後のマイクロスフェアから有機溶媒及びその他不純物を除去するように後処理する後処理容器と、を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、前記マイクロスフェア製造装置は、両端にＳＰＧ膜及びマイクロスフェアコレクターが設けられるマイクロスフェア固化カラムと、固化後のマイクロスフェアを受け取る後処理容器と、マイクロスフェア固化カラム及び後処理容器が内部に設けられる無菌フード又はカバーと、を含む。
【００１２】
本明細書において、多孔質膜は、シラスポーラスガラス膜（Shirasu Porous Glass membrane）を意味するＳＰＧ膜であってよく、多孔質ガラスフィルムの一種である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前記多孔質膜は、円筒状であると共に約５〜８０μｍの範囲で選択される略均一なサイズの孔径を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、前記ＳＰＧ膜は、１０ｍｍの外径、８ｍｍの内径、２０〜５００ｍｍの長さ、０．１〜１９．６μｍの孔径を有する。
【００１５】
「マイクロスフェア形成部」
【００１６】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェア形成部は、容量が１５〜５００ｍＬのタンク（例えば、図１を参照）を含む。このタンクは、マイクロスフェア形成高分子溶液（又はその他のマイクロスフェア形成材料）を貯蔵すると共に円筒状のＳＰＧ多孔質膜の固定装置を備えている。前記固定装置は、高分子溶液のタンクの出口に接続されており、前記多孔質膜が受容媒体内に挿入されている。高分子溶液を保管するための前記タンクは、また、高圧ガスを導入するための入口（図１では図示省略）を有する。前記固定装置は、また、多孔質膜が取り付けられた管状部材を有する。前記固定装置を通過する高圧ガスにより、高分子などのマイクロスフェア形成材料の溶液が押し出され、多孔質膜により球状液滴を形成することができる。そして前記球状液滴が受容媒体においてマイクロスフェア沈降型固化カラム又は管状部材に沿ってマイクロスフェアコレクターに降下する（例えば、図１を参照）。
【００１７】
いくつかの実施形態では、前記高圧ガスは、窒素ガス、二酸化炭素又はその他不活性ガスであってもよい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、前記タンクには、材料攪拌装置と、圧力制御装置とが設けられている。前記材料攪拌装置は、材料タンクの内部に配置されて材料を攪拌するものである。圧力制御装置は、高圧ガスの圧力を制御するものである。
【００１９】
「沈降型固化カラム」
【００２０】
マイクロスフェア形成材料を含む溶液及び医薬品有効成分（ＡＰＩ）が高圧ガスによって固定装置及び多孔質膜を通過することで軟質の球状液滴が形成される。当該液滴を一次マイクロスフェアという。固化前の一次マイクロスフェアは、互いに融合して比較的大きな粒子を形成しやすいので、本マイクロスフェアの製造プロセスにおいては、一次マイクロスフェアの融合を回避するための単位操作（unit operation）を設定すべきである。通常操作としての攪拌方法では、せん断応力が発生して一次マイクロスフェアの融合を低減することができる。しかしながら、このせん断応力もまた、新たに形成された一次マイクロスフェアを破裂させ、それによってカプセル化された成分の漏出を引き起こすおそれがある。
【００２１】
２００〜２２００ｍｍの長さを有するカラムは、沈降型固化カラムと呼ばれ、マイクロスフェアコレクターに向かって十分な長さの経路を提供可能である。一次マイクロスフェアは、カラムを通過して、その底部に沈降し、溶媒抽出により固化される。上述した攪拌方法と比較すると、マイクロスフェア固化カラムでは、カプセル化された成分の漏出を回避することができる。マイクロスフェアの沈降経路の長さを短縮するために、連続的な受容媒体の温度を調整することで、マイクロスフェア形成材料を溶解させる溶媒の溶解度を高めることができる。例えば、水温が２５℃から２℃に下がると、ジクロロメタンの水溶解度が２％から５％に上昇し、溶媒抽出を容易に行うことが可能になる。したがって、沈降型固化カラムの底部を冷却環境に置くべきである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、様々な大きさのマイクロスフェアの製造に対応できるように、前記カラムを４０〜１６０ｍｍの範囲で選択される直径に設計する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、前記マイクロスフェア固化カラムは、ガラス、石英、テフロン（Teflon）（登録商標）又はステンレス鋼で構成されてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、固化後のマイクロスフェアをマイクロスフェアコレクターから後処理容器に搬送している間、沈降型固化カラム内の液面高さを制御するためのセンサ及びモータが設けられている。
【００２５】
「振動器」
【００２６】
いくつかの実施形態では、多孔質膜の固定装置には、振動器が取り付けられている。前記振動器は、マイクロスフェア形成材料を振動させ、多孔質膜から押し出された高分子液滴を多孔質膜から離脱させやすくして、高分子液滴の多孔質膜の表面への付着を低減するものである。これにより、一次マイクロスフェア及び固化後のマイクロスフェアの粒径分布に対して大きな影響を与えることができる。前記振動器は、空気圧式プッシュロッド、電動式プッシュロッド、手動式プッシュロッド又はその他あらゆる形態の往復運動手段であってもよい。
【００２７】
前記振動器の振動周波数は高圧ガスに関係する。いくつかの実施形態では、前記振動周波数は、１〜１０回／秒又は１００〜５００回／分、好ましくは、２００〜４００回／分の範囲内に調整されてもよい。また、振幅は、１〜２０ｍｍの範囲内に調整されてもよい。最適な振動周波数及び振幅とすることで、マイクロスフェアの粒径がより均一となり、製造効率も向上する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、前記振動器は、図４に示すように構成される。
【００２９】
図４に示すように、（ａ）は、回転可能なカム４３によって打撃部材４２が固定装置１７から離れる様子を示す正面図である。（ａ’）は、振動器１６の一部を示す底面図である。（ｂ）は、回転可能なカム４３が回転したときに打撃部材４２が固定装置１７を打撃する様子を示す正面図である。（ｂ’）は、振動器１６の一部を示す底面図である。他の例では、前記回転可能なカムをサイクロイド歯車と置き換えてもよい。カム又はサイクロイド歯車を利用して固定装置に非連続的な衝撃を与えることにより、振動効果を得ることができる。
【００３０】
「マイクロスフェアの収集と放出」
【００３１】
溶媒抽出により固化したマイクロスフェアは、長い経路を有するカラムを通過してコレクターの底部に沈降する。垂直に沈降した場合、連続的な受容媒体の量を最小限に抑えて固化後のマイクロスフェアをまとめて放出するのが最良である。連続的な受容媒体の量を最小限に抑えることは、マイクロスフェアのマトリックスに残留した有機溶媒、及び、連続的な受容媒体における賦形剤（excipient）を除去するためのマイクロスフェアの洗浄効率を高める上で特に重要である。
【００３２】
連続的な受容媒体のためのマイクロスフェアコレクターは、マイクロスフェアを集中させることが容易となるように構成されるべきである。図２は、前記マイクロスフェアコレクターの底部が、固化後のマイクロスフェアを集中的に蓄積させるように構成されていることを示しているが、これに限定されるものではない。前記マイクロスフェアコレクターの中心部であって、マイクロスフェアを集中させるための中心部は、マイクロスフェアを滑り落として蓄積させることを可能とするために深くなっていてもよい。深くなった部分は、円筒状、球状又は円錐状（例えば、図２を参照）に形成されてもよい。いくつかの実施形態では、固化後のマイクロスフェアを搬送する際のデッドボリューム（dead volume）を最小限に抑えるためにパイプソケット法（pipe socket method）を用いる場合、マイクロスフェアコレクターの底面は、平坦にすべきである。
【００３３】
前記マイクロスフェアコレクターは、ガラス、石英、ステンレス鋼又はテフロン（登録商標）で構成されてもよく、また、マイクロスフェア固化カラムに接続されている。
【００３４】
前記マイクロスフェアコレクターの容量は、５００〜５０００ｍＬであってもよい。
【００３５】
「マイクロスフェアの形成後処理容器への搬送」
【００３６】
蓄積したマイクロスフェアを放出するには様々な方法がある。マイクロスフェアコレクターの底部から蓄積したマイクロスフェアを抜き出すこと、又は、パイプソケットによって蓄積したマイクロスフェアを吸い上げることという２つの放出構造がある。前記パイプソケットは、釣鐘状（bell-shaped）又は円錐状（cone-shaped）の入口を備える（例えば、図１を参照）。場合によっては、ポンプにより、固化後のマイクロスフェアを連続的な受容媒体からマイクロスフェアコレクターの平坦な底部の接線方向（tangent）に沿って放出してもよい。このうち設計上特に重要なポイントは、釣鐘状又は円錐状の入口とマイクロスフェアコレクターの底部との間の隙間は、マイクロスフェアを運び出すことが可能な適切な流れとするのに十分な速度を生成するために十分に小さく設定すべきであるということである。上記隙間は、マイクロスフェアの製造量に依存するが、１〜２０ｍｍの範囲で最適化すべきであり、最適な範囲は、３〜１０ｍｍである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェアをマイクロスフェアコレクターから次工程の後処理容器に搬送するための管状部材は、伸縮を繰り返して（back and forth）その角度と長さを調整可能である。前記管状部材は、また、ポンプを備え、管状部材の外周には、一種のベローズパイプ（corrugated pipe）が取り付けられている（例えば、図２を参照）。前記ポンプは、蠕動ポンプ（creeping pump）又は電磁ポンプであってもよい。前記ポンプは、マイクロスフェアをマイクロスフェアコレクターから取り出すことができる。なお、前記ポンプは、洗浄／後処理容器に接続されていてもよい。
【００３８】
「インライン品質管理」
【００３９】
効率的な製造のために、サイズが大き過ぎるマイクロスフェアを除去するためのインライン品質管理ユニットを設置することは理想的な構造である。本発明では、このような品質管理ユニットが、２つの単位操作間、すなわち、１）マイクロスフェアの形成、固化及び収集工程と、２）マイクロスフェア表面の平滑化、溶媒除去及び洗浄工程との間に設けられる。前記品質管理ユニットは、サイズが大き過ぎるマイクロスフェアをブロックすること、及び、サイズが大き過ぎるマイクロスフェアを製造ラインから排出すること、という２つの機能を有する。
【００４０】
上述した１つ目の機能に関して、マイクロスフェアコレクターとマイクロスフェア後処理容器とを接続する管状部材内には網目状のスクリーンが設けられている。上述した２つ目の機能に関して、前記網目状のスクリーンの上流側には三方弁が設けられている。前記三方弁は、３つのユニット、すなわち、１）マイクロスフェアコレクターと、２）後処理容器と、３）排出容器とを接続するものである。三方弁内の１）から２）までの経路を開くと、マイクロスフェア製造が開始される。三方弁内の１）から３）までの経路を開くと、マイクロスフェア固化カラム及びマイクロスフェアコレクター内の内容物を排出することができる。三方弁内における２）から３）までの経路を開くと、サイズが大き過ぎるマイクロスフェアが網目状のスクリーン５３に捕らえられ排出可能となる。このような品質管理ユニットは、図５において概略的に示されている。効率的な取り出し及び排出に関して、三方弁は可能な限り低い位置に置かれるべきであるが、冷却部分の上方に置かれる。
【００４１】
「形成後処理」
【００４２】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェアの後処理／洗浄のための容器（洗浄又は後処理容器）は、弁と蠕動ポンプ又は電磁ポンプとが設けられた管状部材を介して前記マイクロスフェアコレクターに接続されている。
【００４３】
前記洗浄／後処理容器において、シールされた中空シャフトの外周には、攪拌インペラーが設けられ、この中空シャフトの内部には、磁気回転子が設けられ、前記磁気回転子が、前記洗浄／後処理装置の外部に設けられるモータに接続された電動減速機により駆動される。いくつかの実施形態では、前記電動減速機は、好ましくは、垂直式減速機（vertical reducer）である。前記垂直式減速機は、洗浄／後処理容器の下方に置かれてもよい。攪拌インペラーは、ポリテトラフルオロエチレンのような耐食材料で構成されてもよい。
【００４４】
この種の攪拌構造は、製品の調整、製造効率の向上及びサンプル汚染の回避のためにより好適である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、磁気回転子の回転速度は、５０〜３００ｒ／ｍｉｎの範囲内に調整されてもよく、より好ましくは１００〜２００ｒ／ｍｉｎの範囲内に調整されてもよい。
【００４６】
沈降したマイクロスフェアが再度攪拌されるのを回避するために、上澄み液を洗浄水などの、洗浄媒体又は他のマイクロスフェア処理溶媒の上部から抜き出して排出することが最適である。この目的のために、フローティング抜出器（floating inlet）（例えば、図１及び図３を参照）が上澄み液を吸引するのに用いられる。
【００４７】
前記フローティング抜出器は、洗浄媒体をその上部から抜き出すので、媒体の排出中にマイクロスフェアは洗浄／後処理容器の底部に沈降し続ける。ポンプ式吸引器（フローティング抜出器）の入口は、抜き出しの速度を低下させるのに十分に大きく設定されるべきであると共にマイクロスフェアが吸引又は抜き出されるのを防止するように網目状のスクリーン（濾過膜）により覆われていてもよい。いくつかの実施形態では、材料を搬送するためのポンプ及び出口は、洗浄／後処理容器の蓋に取り付けられている。
【００４８】
前記フローティング抜出器が前記洗浄／後処理容器の内部で液体媒体に伴って不規則に動き回ってしまうと、上述した攪拌インペラーの攪拌動作に影響を与えるおそれがある。いくつかの実施形態では、前記洗浄／後処理容器の内部には、前記フローティング抜出器の移動をガイドする位置決めガイド用装置（guide-positioning device）が設けられている。例えば、洗浄／後処理容器の蓋に２本の位置決めガイド用線状部材（guide-positioning lines）が設けられてもよい。前記フローティング抜出器は、２本の位置決めガイド用線状部材が挿入される２つの貫通孔を有すると共に撹拌インペラーに干渉することなく前記２本の位置決めガイド用線状部材に沿って上下動することが可能である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、前記フローティング抜出器の横断面は、半月形状（例えば、図３を参照）又は円形状であってもよいが、これらだけに限定されない。その形状は、攪拌インペラーと干渉しないように構成されることが要求される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、フローティング抜出器の底部には、網目状のスクリーン又は濾過膜３４が設けられている（例えば、図３参照）。前記網目状のスクリーンは、石英、ステンレス鋼又はテフロンで構成されてもよい。濾過膜は、ポリエーテルスルホン限外濾過膜（ＰＥＳ膜）のような、耐食性の高分子濾過膜であってもよい。網目状のスクリーン又は濾過膜は、その面積がフローティング抜出器の底面積よりも小さく、直径３〜３０ｃｍの円形状に形成されてもよい。フローティング抜出器の高さは、それほど高くなくてもよく、１〜１０ｃｍに設定されてよい。
【００５１】
網目状のスクリーン又は濾過膜の孔径は、固化後のマイクロスフェアの粒径に関係する。いくつかの実施形態では、網目状のスクリーン又は濾過膜の孔径をマイクロスフェア製品の粒径よりも小さくすることで、マイクロスフェア製品が抜き出されるのを回避する。前記孔径は、１０μｍ未満であってもよい。
【００５２】
いくつかの実施形態では、後処理容器は、円筒状の上部及び逆円錐状の下部の２つの部分を含んで構成される。攪拌インペラーは逆円錐状の下部の内側に取り付けられている。フローティング抜出器は、円筒状の上部から逆円錐状の下部の底部であって、マイクロスフェアが取り出される場所に近い部分まで落下することができる。このような構成によって、より高い洗浄又は洗い流し効率が提供される。
【００５３】
前記後処理容器は、洗浄及び後処理済みのマイクロスフェアを最終製品保管容器に放出するためのゲートバルブを有する。後処理容器は、固化後のマイクロスフェアのサーモアニーリング（thermo-annealing）のための加熱ジャケット（heating jacket）で被覆されてもよい。この加熱ジャケットは、温度を調整することでマイクロスフェア表面の平滑化及び溶媒の拡散のために後処理容器の外周に取り付けられてもよい。
【００５４】
「無菌フード（又はカバー）」
【００５５】
マイクロスフェア形成固化ユニット、収集ユニット、及び、固化後のマイクロスフェアの後処理ユニットの３つの部分を構成する各ユニットは、無菌フード内に設けられている。無菌フードの上部は、無菌グローブボックス（例えば、図１のＡを参照）である。無菌グローブボックス内では、マイクロスフェア形成材料を計量する工程と、高分子溶液を調整する工程と、調製された高分子溶液を材料タンクに充填する工程とが実行される。無菌グローブボックスの上方には、無菌空気の層流を生成する装置が設けられている。無菌グローブボックスの下方には、保管及び後処理部分（例えば、図１のＢを参照）があり、この部分の中には、マイクロスフェアを後処理するための容器が設けられている。
【００５６】
保管及び後処理部分は、また、マイクロスフェアを連続的に製造するために、追加されるマイクロスフェア受容媒体を貯蔵している。これに代えて、連続的なマイクロスフェアの製造をより長く継続するために、外部からマイクロスフェア受容媒体を導入するための導入装置が保管及び後処理部分内に設けられてもよい。マイクロスフェア製造装置の底部は、冷却部分（例えば、図１のＣを参照）である。冷却部分には、マイクロスフェアコレクターが設けられている。この冷却部分における温度は、０〜８℃又は０〜４℃に維持されるのが好ましい。マイクロスフェア沈降型固化カラム又は管状部材は、上述したすべての部分、すなわち上部の無菌グローブボックスＡから下部の冷却部分Ｃに至るまで、これら３つの部分の全てに延在している。
【００５７】
形成工程及び後処理工程の全てを経たマイクロスフェアを保管するための容器は、また、冷却部分内に配置されてもよい。この容器は、最終製品保管容器とも呼ばれる（例えば、図１を参照）。当該容器は、弁を介して後処理容器に接続されている。最終製品保管容器は、ゴム栓式開口部２７を有する（例えば、図１を参照）。このゴム栓式開口部は、無菌状態を損なうことなく、サンプルを取り出して品質評価を行うためのものである。最終製品保管容器は、無菌状態で凍結乾燥すべく品質評価済のマイクロスフェアを取り出すための出口をさらに有してもよい。冷却部分は、マイクロスフェアコレクター及び最終製品保管容器におけるマイクロスフェアを観察するための透明な扉又は窓をさらに有してもよい。前記冷却部は、電源スイッチ、動作温度、ガスの圧力及び／又は攪拌速度を調整するための制御システムが設けられるコントロールパネル１２をさらに有してもよい。
【発明の効果】
【００５８】
本発明によれば、マイクロスフェア製造過程における形成、固化、収集、洗浄及び選別の５つの工程が１台の製造装置で実行されることでプロセス全体を無菌状態に隔離することができ、シンプルな製造プロセスは、環境に優しく安全であり、大幅に改善された製品品質を提供するので、従来技術の欠点が克服される。
【００５９】
本発明は、均一なサイズにカスタマイズ可能なマイクロスフェアの製造装置であって、カプセル化効率が９０％以上であり、簡単なプロセスを用いてタンパク質薬物本来の立体配座を保持する製造装置の構造又は構成を開示している。本発明に係る製造装置は、重要な改善点として、国際公開第2016/131363号公報（WO2016131363A1）で開示された簡略化したマイクロスフェア製造プロセスの実用化を確保する。図１では、本発明に係る製造装置の一つの構造を概略的に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】簡略化されたプロセスを用いるマイクロスフェア製造装置であって、無菌グローブボックスＡと、貯蔵及び後処理部分Ｂと、冷却部分Ｃとに区画されたマイクロスフェア製造装置の構造を示す図である。
【図２】マイクロスフェアコレクターの構造を示す図である。
【図３】液体の上部からマイクロスフェア洗浄媒体を抜き出すためのフローティング抜出器の構造を示す図である。
【図４】振動器の構造を示す図であって、（ａ）は、回転可能なカムによって打撃部材が固定装置から離れる様子を示す正面図、（ａ’）は、振動器の一部を示す底面図、（ｂ）は、回転可能なカムが回転するときに打撃部材が固定装置を打撃する様子を示す正面図、（ｂ’）は、振動器の一部を示す底面図であり、他の例では、前記カムをサイクロイド歯車と置き換えてもよい、振動器の構造を示す図である。
【図５】網目状のスクリーン及び三方弁を含み、粒径が大き過ぎるマイクロスフェアを選別して除去するための品質管理ユニットの構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
下記の実施例は、本発明と類似する製造装置に関して発明者らが行っている研究の一部であり、本発明のより良い理解を補助するためのものである。本実施例は、本発明の適用範囲を限定するために用いられるべきではない。
【００６２】
図１に示すように、マイクロスフェア製造装置は、ＳＰＧ膜１４であって、マイクロスフェア形成材料を含む溶液が、加圧されたガスによって当該ＳＰＧ膜１４から押し出されて球状液滴が形成されるＳＰＧ膜１４と、沈降型固化カラム（sedimentation-based solidification column）２であって、球状液滴が、当該カラム２の底部に沈降して溶媒抽出により固化される沈降型固化カラム２と、固化後のマイクロスフェアを収集するマイクロスフェアコレクター３と、収集された固化後のマイクロスフェアから有機溶媒及びその他不純物を除去するための後処理容器５と、を含む。
【００６３】
タンク１５は、マイクロスフェア形成材料を貯蔵するものであり、固定装置１７も兼ねた管状部材に接続されている。ＳＰＧ膜１４及び振動器１６が固定装置１７に取り付けられている。ＳＰＧ膜１４は、沈降型固化カラム２に挿入されており、且つ受容媒体に浸漬されている。前記受容媒体は、沈降型固化カラム２に沿ってマイクロスフェアコレクター３に至るまで充填されている。
【００６４】
マイクロスフェアコレクター３の形状は、平坦な底部を備えた円錐状であり、その内部には、収集されたマイクロスフェアを後処理容器５に送り込むための管状部材４が設けられている。管状部材４は、伸縮を繰り返してその角度と長さを調整可能である。管状部材４は、円錐状の入口１８と、固化後のマイクロスフェアを後処理容器５に搬送可能なポンプと、を備えている。マイクロスフェアコレクターとマイクロスフェア後処理容器とを接続する管状部材４の内部には、網目状のスクリーン５３が設けられており、網目状のスクリーン５３の上流側に三方弁１９が設けられている。
【００６５】
後処理容器５の側部には、マイクロスフェアコレクター３に接続された入口が設けられており、後処理容器５の底部には、最終的なマイクロスフェア製品を保管するための容器２５に接続された出口が設けられている。後処理容器５は、その底部に、シールされた中空シャフトに取り付けられた攪拌インペラー１０と、シールされた中空シャフトの内部に設けられた磁気回転子と、を有する。前記磁気回転子は、前記後処理容器の外部に設けられるモータ２２に接続された電動減速機２１により駆動される。前記磁気回転子の回転速度は、５０〜３００ｒ／ｍｉｎの範囲内に調整されてもよい。
【００６６】
図１及び図３に示すように、前記後処理容器は、溶液の上部からマイクロスフェア洗浄媒体を抜き出すための抜出出口７に接続されるフローティング抜出器６と、マイクロスフェアがフローティング抜出器６の入口から抜き出されるのを防止するようにフローティング抜出器６の入口を覆う網目状のスクリーン３４と、を有する。網目状のスクリーン３４は、直径１０〜２５ｃｍの円形状である。網目状のスクリーン３４の各孔の孔径は１０μｍ未満である。
【００６７】
後処理容器の蓋に取り付けられた２本の位置決めガイド用線状部材２４が使用されている。フローティング抜出器６には、２本の位置決めガイド用線状部材２４を挿入するための２つの貫通孔３５、３６が設けられており、フローティング抜出器６が前記２本の位置決めガイド用線状部材に沿って上下動することができ、これにより後処理容器５内における攪拌インペラー１０との干渉が回避される。
【００６８】
多孔質膜１４、カラム２、マイクロスフェアコレクター３及び後処理容器５などの機能コンポーネントは、無菌フード１内に設けられている。無菌フード１の上部にある無菌グローブボックスＡ内には、多孔質膜を通過して押し出されるマイクロスフェア形成材料が貯蔵されている。無菌グローブボックスＡの下方にあるキャビネットＢ内には、後処理容器５が設けられている。無菌フードの底部にある冷却部分Ｃ内には、マイクロスフェアコレクター３が設けられている。カラム２は、上部の無菌グローブボックスＡから下部の冷却部分Ｃに至るまで、これら３つの部分の全てに延在している。
【００６９】
加熱ジャケット１３は、温度を調整することでマイクロスフェア表面の平滑化及び溶媒の拡散を促進するように後処理容器５の外周に取り付けられている。後処理容器５の底部には、洗浄及び後処理済みのマイクロスフェアを最終的なマイクロスフェア製品を保管するための容器２５に放出するためのゲートバルブ９が設けられている。保管容器２５は、磁気攪拌ロッド２８と、無菌状態のままサンプルを取り出して品質評価を行うためのゴム栓式開口部２７（例えば、図１を参照）と、を有する。保管容器２５は、また、マイクロスフェアを最終出口に搬送するための管状部材２６を有する。前記冷却部分の外側には、コントロールパネル１２が設けられ、コントロールパネル１２には、電源スイッチ、動作温度、ガス圧力及び／又は攪拌速度を制御するシステムが設けられている。冷却部分Ｃ内には冷却環境を提供する冷却ユニット１１が設けられている。マイクロスフェア形成ポリマーを含む材料を搬送又は保管するためのキャビネット３１が設けられている。キャビネット３１は、無菌グローブボックスＡの内部でグローブによって開けることができる。無菌空気の層流２９を当該製造装置に持続的に導入することでその無菌状態が維持される。
【符号の説明】
【００７０】
１…無菌フード／カバー
２…沈降型固化カラム
３…マイクロスフェアコレクター
４…マイクロスフェア搬送用の管状部材
５…洗浄／後処理容器
６…フローティング抜出器
７…材料搬送ポンプ付きの抜出出口
８…洗浄媒体供給用の入口
９…マイクロスフェア放出用のゲートバルブ
１０…攪拌インペラー
１１…冷却ユニット
１２…コントロールパネル
１３…加熱ジャケット
１４…ＳＰＧ膜
１５…タンク
１６…振動器
１７…固定装置
１８…円錐状パイプソケット
１９…三方弁
２０…排出容器
２１…電動減速機
２２…モータ
２３…真空ポンプに接続された出口
２４…位置決めガイド用線状部材
２５…最終製品保管容器
２６…最終出口へのマイクロスフェア搬送用の管状部材
２７…ゴム栓式開口部
２８…磁気攪拌ロッド
２９…無菌空気流
３０…グローブ開口
３１…材料の搬送又は貯蔵用のキャビネット
３２…ベローズパイプ
３３…フローティング抜出器の本体
３４…網目状のスクリーン又は濾過膜
３５、３６…２つの貫通孔
４１…ばね
４２…打撃部材
４３…回転可能なカム
５１…マイクロスフェアコレクターから
５２…洗浄容器へ
５３…網目状のスクリーン
５４…三方弁
５５…排出容器へ放出
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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