(57)【要約】  本開示は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の新規な塩及び５−ＡＬＡエステルの新規な塩、それらの製剤、配合物、光線力学的療法、診断、及び美容治療における光増感剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の塩であって、
Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ・Ｘ−ＣＯＯＨ      （Ｉ）
ただし、Ｒが、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｘが、水素、−ＣＹ１Ｒ１Ｒ２、−ＣＹ１Ｙ２Ｒ１、及び−ＣＹ１Ｙ２Ｙ３から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから個々に選択され、Ｒ１及びＲ２が水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から個々に選択され、若しくは、Ｒ１及びＲ２は、結合される１個の原子又は複数個の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３−〜１２−員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、又は非置換又は置換の５−〜１２−員ヘテロアリールを形成することができる塩。
【請求項２】
Ｒが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｓｅｃ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、２−ニトロ−ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、２−イソプロピルベンジル、４−イソプロピルベンジル、及び４−フルオロ−ベンジルから成る群から選択される、請求項１の塩。
【請求項３】
Ｒが、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバモイル基、エステル基、アミノ基、アルキル−アミノ基、アミド基、ハロゲン基、ニトロ基、及びシアノ基から成る群から選択される少なくとも１つで置換されるアルキルである、請求項１又は２に記載の塩。
【請求項４】
Ｒが、メチル、ヘキシル、ベンジル、及びメチルベンジルから成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が個々に、水素及びＣ１−８アルキルから成る群から個々に選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＨ２Ｃｌ、及び−ＣＣｌ３から成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
Ｘが−ＣＣｌ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の塩。
【請求項８】
５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、メチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、及びメチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩から成る群から選択される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩と、薬学的に許容可能な担体及び美容的に許容可能な担体の少なくとも一方とを備える組成物。
【請求項１０】
前記塩が約０．０１重量％〜約９５重量％である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記塩が約０．１重量％〜約５０重量％である、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記塩が約０．１重量％〜約２０重量％である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の塩が第１の光増感剤であり、前記組成物が第２の光増感剤を含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第２の光増感剤が、インジウムと結合したピロフェオホルビド、ピロール由来の大環状化合物、ポルフィリン、クロリン、フタロシアニン、塩化インジウムメチルピロフェオホルビド、ナフタロシアニン、ポルフィセン、ポルフィシアニン、ペンタフィリン、サフィリン、ベンゾクロリン、クロロフィル、アザポルフィリン、プルプリン、アントラセンジオン、アントラピラゾール、アミノアントラキノン、フェノキサジンダイ、フォトフリン、ヒポクレリン、及びそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩の調製方法であって、
Ｎ−保護基−５−アミノレブリン酸又はその誘導体の溶液を供給することと、
水素化剤、Ｈ２、及びＸ−ＣＯＯＨを追加して、前記５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩を提供することと、
を含み、
ただし、Ｘは水素、−ＣＹ１Ｒ１Ｒ２、−ＣＹ１Ｙ２Ｒ１、及び−ＣＹ１Ｙ２Ｙ３から選択され、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから個々に選択され、Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から個々に選択される、若しくは、Ｒ１及びＲ２は、結合される１個の原子又は複数個の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３−〜１２−員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、又は非置換又は置換の５−〜１２−員ヘテロアリールを形成することができる、方法。
【請求項１６】
前記保護基がカルボキシベンジルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記水素化剤がパラジウム炭素である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩の調製方法であって、
５−アミノレブリン酸又はその誘導体を樹脂に通過させることと、
前記溶離液を回収することと、
前記溶離液とＸ−ＣＯＯＨを混合して、前記５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩を提供することと、
を含み、
ただし、Ｘは水素、−ＣＹ１Ｒ１Ｒ２、−ＣＹ１Ｙ２Ｒ１、及び−ＣＹ１Ｙ２Ｙ３から選択され、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから個々に選択され、Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から個々に選択される、若しくは、Ｒ１及びＲ２は、結合される１個の原子又は複数個の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３−〜１２−員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、又は非置換又は置換の５−〜１２−員ヘテロアリールを形成することができる、方法。
【請求項１９】
前記樹脂が塩基性イオン交換樹脂である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
光線力学的療法を被験者の対象組織に適用する方法であって、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記有効量の塩又は請求項９〜１４のいずれか一項に記載の前記組成物を前記対象組織に投与することと、
吸収及び変換のための期間、待機することと、
前記対象組織を光源にさらすことによって、前記被験者の対象組織に光線力学的療法を施すことと、
を含む方法。
【請求項２１】
前記波長が約４００〜約１０００ｎｍである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記波長が約３８０〜約４４０ｎｍ又は約６２０〜約７５０ｎｍである、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象組織が身体の外面又は内面であり、光化学療法に応答する障害又は異常を治療するために使用される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象組織が皮膚であり、皮膚状態の美容治療に使用され、前記皮膚状態が、広汎性又は斑紋状の色素沈着、酒さ、脂腺過形成、光老化、日光によるダメージで荒れた皮膚、皺、毛穴の拡大、皮膚のざらつき、にきび、にきび瘢痕、触知可能な粗さ、血色の悪さ、たるんだ皮膚を含み、前記美容治療が組織修復、外傷の修復、及び髪の成長も含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
皮膚再生のために使用される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
障害又は癌、基底細胞癌、子宮頸部上皮内腫瘍、日光角化症、ボーエン病、外陰部パジェット病、にきび、尋常性座瘡、乾癬、火炎状母斑、エリテマトーデス、尖圭コンジローマ、難治掌蹠角化症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バクテリア感染、真菌感染、炎症性障害、ウィルス感染、及び頸管の前癌性病変の治療のために使用される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、膀胱癌、結腸癌、肺癌、脳癌、胃癌、子宮癌、皮膚癌、口腔癌、直腸癌、及び胆管癌を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
被験者の病気の生体外診断方法であって、
前記被験者からサンプルを供給することと、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記塩又は請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物と前記サンプルとを混合して、混合物を提供することと、
約０．５〜約４時間、前記混合物を培養することと、
前記混合物を光にさらすことと、
前記蛍光度と制御基準を比較することと、
を含む方法。
【請求項２９】
前記サンプルが体液又は体組織である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記サンプルが、血液、尿、精液、便、涙、痰、脊髄液、骨髄、及びバイオプシー組織から成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
生体内診断方法であって、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記塩又は請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物を被験者に投与することと、
吸収及び変換のための期間、待機することと、
対象部位を約３８０〜約４４０ｎｍの波長の光にさらすことと、
蛍光度が上昇した領域を検出することと、
を含む方法。
【請求項３２】
前記投与ステップが、口腔ルート、臓器点滴注入、非経口注射、又は局所ルートによって達成される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
光線力学的療法又は診断用キットであって、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的又は美容的有効量の前記塩、又は請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物を備える第１の容器と、
溶出溶媒、担体、キレート剤、及び表面浸透剤を備える第２の容器と、
を備えるキット。
【請求項３４】
前記溶出溶媒が水性又は非水性媒体である、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
請求項１〜１４に記載の前記塩が第１の光増感剤であり、前記第２の容器が第２の光増感剤をさらに備える、請求項３３又は３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記光増感剤が、インジウムと結合したピロフェオホルビド、ピロール由来の大環状化合物、ポルフィリン、クロリン、フタロシアニン、塩化インジウムメチルピロフェオホルビド、ナフタロシアニン、ポルフィセン、ポルフィシアニン、ペンタフィリン、サフィリン、ベンゾクロリン、クロロフィル、アザポルフィリン、プルプリン、アントラセンジオン、アントラピラゾール、アミノアントラキノン、フェノキサジン色素、フォトフリン、ヒポクレリン、及びそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項３５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１月２６日に提出された米国仮出願第６２／２８６，９７７号と、２０１６年７月２０日に提出された中国出願第２０１６１０５６８８６８．０号に対する優先権を主張し、全文を参考として本明細書に組み込む。
本開示は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の塩、５−ＡＬＡエステルの塩、それらの製剤、配合物、光線力学的療法、診断、又は美容治療における光増感剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学的療法（ＰＤＴ、光化学療法としても既知である）は、光増感剤と、光増感剤を活性化する特定の光源とを使用する治療法である。可視光にさらされると、光増感剤は高エネルギー状態に活性化され、さらに酸素と反応して、エネルギーを酸素分子に伝達し、一重項酸素又は遊離酸素ラジカルなどの活性酸素種（ＲＯＳ）を生成する。ＲＯＳは細胞毒性が高く、悪性の異常細胞を枯死又は壊死させる。また、活性化された光増感剤は、一部には赤色蛍光を放射することによって低エネルギーレベルに戻り、診断目的で使用することができる。ＰＤＴは、皮膚科学、診断、及び美容治療などの分野において広範囲な臨床用途を有する。
【０００３】
ＰＤＴで最も一般的に使用される光増感剤又は前駆体は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）と、その２つのエステル、５−メチルアミノレブリン酸（５−ＭＡＬ）及び５−ヘキシルアミノレブリン酸（５−ＨＡＬ）である。人体の大部分の細胞は、５−ＡＬＡ又はそのエステルを吸収し、ポルフィリン生合成経路を介して、光活性化ポルフィリン、特に、非常に強力な光増感剤であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）に変換する。研究で確認されたように、癌性、前癌性、又は病的細胞は、正常細胞よりもポルフィリンを堆積し易い。この選択性は、新生物中のフェロケラターゼの減少（Ｋｅｍｍｎｅｒら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ、２００８、２２：５００−５０９）や、浸透性及び保持効果の増大（Ａｖｃｉら、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｎａｎｏｔｔｅｃｈｎｌ、２０１４、１０（９）：１９３７−１９５２）など、異常な細胞又は組織の機能不全に寄与してきた。
【０００４】
５−ＡＬＡ及びそのエステルを使用するＰＤＴは、特定の癌、前癌性障害、非癌性病変の治療および癌診断（Ｊｉｃｈｌｉｎｓｋｉら、Ｊ  Ｕｒｏｌ、２００３、１７０：２２６〜９）において、優れた美容的成果を達成する安全かつ有効な治療戦略であることが証明されている（Ｆｏｎｄａ−Ｐａｓｃｕａｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０１６、１０９、１９０〜２０２）。これらの薬剤は不安定で重合し易いため、臨床用途では塩酸塩として提供される。Ｌｅｖｕｌａｎ（登録商標）（２０％の５−アミノレブリン酸塩酸塩、ＤＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国マサチューセッツ州ウィルミントン）は米国では日光角化症の治療用に認可され、ＡＬＡ（２０％の５−ＡＬＡ塩酸塩、Ｆｕｄａｎ−Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ  Ｂｉｏ−Ｐｈａｒｍａ、中国、上海）は中国で外陰部尖圭コンジローマの治療用に認可され、Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）（１６％の５−ＭＡＬ塩酸塩、ＰｈｏｔｏＣｕｒｅ  ＡＳＡ、ノルウェー、オスロ）は日光角化症、表在性基底細胞癌、及びボーエン病の治療用に認可されている。Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）（５−ＨＡＬ塩酸塩、ＰｈｏｔｏＣｕｒｅ  ＡＳＡ、ノルウェー、オスロ）は膀胱癌診断用の非常に有力な光増感剤である。
【０００５】
現在、５−ＡＬＡ及び５−ＭＡＬは、複数の臨床試験や中度〜重度の尋常性座瘡の治療の適用外使用でも使用されている（Ｍａｒｖｉｌｉａら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｍａｔｏｌ、２００７、１５７：７７９〜８４６）。また、臨床前及び臨床ＰＤＴ研究が立証するように、５−ＡＬＡ及びそのエステルは、バクテリア感染（Ｆｏｔｉｎｏｓら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２００８、５２：１３６６〜１３７３）、真菌感染（Ｃａｌｚａｖａｒａ−Ｐｉｎｔｏｎら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、２０１２、８８：５１２−５２２）、炎症性障害（たとえば、斑状強皮症、日射性口唇炎、にきび）、ウィルスや癌に関連する感染（たとえば、ウィルス性いぼ）の治療に有効である。
【０００６】
Ｊｅｆｆｒｙらは、光線力学的美容治療に有効な薬剤として５−ＡＬＡ及びそのメチルエステルについて記載している（Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００５  １４１：１２４７〜１２５２）。Ｃａｒｒａｓｃｏらが実証するように、５−ＭＡＬ−ＰＤＴによって原位置で生じるＲＯＳは、マウスの皮膚及び毛包幹細胞ニッチでの細胞増殖を活性化して、髪の成長、組織の修復、及び外傷の治癒を促進することができる（Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１５、１３５（１１）：２６１１−２６２２）。本明細書に記載される引例はすべて引用により組み込む。
【０００７】
しかしながら、５−ＡＬＡ及びそのエステルの塩酸塩は、露光時の治療部位での皮膚の刺激、炎症、及び痛み（Ｇｒａｐｅｎｇｉｅｓｓｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００２、２７：４９３−４９７）や、医薬配合物の保存時の劣化や不安定性をもたらすおそれのある吸湿性（Ｇａｄｍａｒら、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  Ｂ：Ｂｉｏｌ、２００２、６７：１８７−１９３）などのいくつかの不所望な特性を備える。局所５−ＡＬＡ及び５−ＭＡＬ−ＰＤＴのその他の主要な制約は、照射深度と薬剤の皮膚浸透である。不十分な皮膚浸透が大きな役割を果たすと考えられた。したがって、これらの薬剤の皮膚浸透度を高めることで、ＰＤＴの効果は増大するであろう（Ｆｏｓｔｅｒら、Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１０、１９：８０６−１２）。
【０００８】
ＵＳ８，６９２，０１４は、５−ＡＬＡ類似物質のスルホン酸塩が、塩酸塩と比べて吸湿性を低減させ、細胞内の蛍光生成を促進することを記載している。ＵＳ８，１７３，８３９は、５−ＡＬＡリン酸塩が、５−ＡＬＡ塩酸塩よりも身体の舌表面に対する刺激／炎症が少ないことも記載している。
【０００９】
トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）は、酢酸と塩酸よりも分子量が大きい小さな有機酸である。トリクロロ酢酸は強力な化学焼灼薬であり、美容治療時の局所薬剤として広く使用されている。同酸は、皮膚のより深い層に浸透し、表皮タンパク質を凝固させ、損傷した皮膚細胞を破壊及び除去できることが立証されている。また、ＴＣＡは抗バクテリア及び抗炎症作用も発揮し、基部皮膚層の細胞分裂を刺激して、新たな細胞を形成し、天然の皮膚黒色素を均一に分散させることができる。ＴＣＡの治療成果は、しばしば浸透深度に依存し、適用される濃度に正比例する。低濃度のＴＣＡ（１０〜２０％）は表面近くのピーリング又は表皮のピーリングに使用されて、表皮深くと真皮と表皮の境界面に浸透し影響を及ぼす。この濃度範囲は、軽度の光老化、肝斑、面皰にきび、及び炎症後紅斑の治療に使用される。表皮を浸透して真皮乳頭層に至る、ＴＣＡ（２０〜５０％）による中程度の深度のピーリング又は真皮のピーリングは、光老化、日光角化症、及び軽度のにきび痕の治療に使用される（Ｄｉら、Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ  Ｐｈｏｔｏｍｅｄ。２０１５、２３３−８）。５０％以上の深いピーリングは中間網状真皮に浸透して、外陰いぼ及びにきび痕を治療する（Ｙａｎｏｆｓｋｙら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１３、８：３２１−３３２；Ａｇａｒｗａｌら、Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ、２０１５、４１：５９７〜６０４）。
【００１０】
ＴＣＡピーリングと５−ＡＬＡ又は５−ＭＡＬ  ＰＤＴはいずれも皮膚及び美容治療で広く使用されているが、異なる治療プロファイルを発揮することが多い。たとえば、尋常性座瘡の治療において、面皰にきび／非炎症性病変はＴＣＡピーリングに良好に反応する一方、丘疹膿疱性にきび／炎症性病変は中程度の改善を示す（Ｍｅｇｕｉｄら、Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ、２０１５、４１：１３９８−１４０４）。対照的に、５−ＡＬＡ  ＰＤＴは丘疹膿疱性にきび／炎症性病変を大幅に改善させるが、面皰性／非炎症性病変にはあまり反応しない。成果の違いは、作用機序によって説明することができる。５−ＡＬＡ  ＰＤＴは脂肪単位を選択的に破壊する（Ｗａｎら、Ｃｌｉｎ  Ｃｏｓｍｅｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１４、７：１４５−１６３）。尋常性座瘡の治療におけるＴＣＡの機序は、角質細胞の凝集とケラチン生成細胞の閉塞を軽減する能力によるものと考えられる。したがって、５−ＡＬＡ又はそのエステルとＴＣＡの塩は、尋常性座瘡及び本明細書に記載されるその他の病気又は障害の治療の際に、相乗効果又は二重の作用を提供することができる。本発明者らは、５−ＡＬＡ又はそのエステルとＴＣＡの塩が、塩酸塩よりも身体の敏感な表面への炎症／刺激が少ないことを発見した。さらに、本発明者らは、５−ＭＡＬ及び５−ＨＡＬのＴＣＡ塩が、対応する塩酸塩よりも水分に強く、吸湿性が低いことも発見した。
【発明の概要】
【００１１】
第１の側面によると、塩は式（Ｉ）を有する。
Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ・Ｘ−ＣＯＯＨ      （Ｉ）
Ｒ及びＸは後述するように定義する。
【００１２】
第２の側面によると、５−ＡＬＡ又はその誘導体の塩の調製方法は、Ｎ−保護基−５−アミノレブリン酸又はその誘導体の溶液を提供することと、水素化剤、Ｈ２、及びＸ−ＣＯＯＨを添加して、５−ＡＬＡ又はその誘導体の塩を提供することとを含む。Ｘは後述するように定義する。
【００１３】
第３の側面によると、５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩の調製方法は、５−アミノレブリン酸又はその誘導体を樹脂に通過させることと、溶離液を回収することと、溶離液とＸ−ＣＯＯＨを混合して５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩を提供することとを含む。Ｘは後述するように定義する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）及びそのエステルの塩、特に、トリクロロ酢酸塩に関する。本開示に記載される５−ＡＬＡ及びそのエステルを用いて新規な塩を生成するために選択される酸は、ＰＤＴの相乗治療効果又は二重の作用を提供することができる。さらに、本開示の新規な塩は、対応する塩酸塩と比較して、製造及び保管時の品質管理において重要な特徴である低吸湿性、並びに低皮膚炎症などの向上した物理化学的特性を有する。
定義
【００１５】
本開示の化合物、塩、組成物、方法、及びプロセスについて説明する際、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００１６】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、又はフッ素原子を意味する。
【００１７】
「アルキル」という用語は、線形、環式、又は分枝状の炭化水素基であり、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ２−１２は２〜１２個の炭素原子を意味する）を有する炭化水素基の組み合わせを意味する。アルキル基としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル，（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ［２．２．１］へプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。アルキル基は、特に明記しない限り、置換又は非置換とすることができる。置換アルキル基の例としては、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
【００１８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、アリール、１−ブテニル、２−ヘキセニル、及び３−オクテニル基などが挙げられる。アルケニル基は、特に明記しない限り、置換又は非置換とすることができる。
【００１９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、及び３−ヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、特に明記しない限り、置換又は非置換とすることができる。
【００２０】
「アリール」という用語は、５〜１０個の原子を有し、単独環（単環、好ましくはフェニルなどの６個の原子を有する）又は複数環（二環（好ましくはナフチルなどの１０個の原子を有する）又は多環）を形成する多価不飽和性芳香族炭化水素基を意味し、共に融合する又は共有結合することができる。アリール基の例としては、フェニル及びナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニルなどが挙げられる。アリール基は、特に明記しない限り、置換又は非置換とすることができる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の原子及び少なくとも１つのヘテロ原子（Ｓ、Ｎ、Ｏ、Ｓｉなど）を含有する芳香族基を意味し、ただし、ヘテロアリール基は単環（好ましくは５又は６個の原子を有する）であっても、又は二環（好ましくは９又は１０個の原子を有する）であってもよい。例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、又はチエニルなどが挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、飽和単環、二環、三環、又はその他の多環式炭化水素基を指す。どの原子もたとえば、１又は複数の置換基によって置換することができる。環炭素は、別のシクロアルキル基と別の部分との結合点として機能する。シクロアルキル基は縮合環を含むことができる。縮合環は、共通炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、及びノルボルニル（二環［２．２．１］へプチル）を含むことができる。
【００２３】
本明細書で使用されるような「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、少なくとも５〜１０個の原子（好ましくは５又は６個）と、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には、１〜５個のヘテロ原子）とを含む飽和又は不飽和の非芳香環を意味する。ヘテロシクリル環は、単環（好ましくは５又は６個の原子を有する）であっても、二環（好ましくは９又は１０個の原子を有する）であってもよい。環系は、単環の場合は１〜４個のヘテロ原子、二環の場合は１〜８個のヘテロ原子、又は三環の場合は１〜１０個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子はＯ、Ｎ、又はＳ（及びそのモノ及びジオキシド、たとえば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される。ヘテロシクリル基は縮合環を含むことができる。縮合環は、共通炭素原子を共有する環である。複素環基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。
【００２４】
「環」という用語は、原子が環式の組成で配列される化合物を意味する。環状化合物は炭素環又は複素環とすることができる。
【００２５】
「置換基」という用語は、たとえば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、アリールヘテロシクリル、ヘテロアリールヘテロシクリル、アリールヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基の任意の原子での「置換された」基を指す。一側面によると、原子団の置換基はそれぞれ、置換基に関して示される任意の単独の原子、又は許容可能な原子又は原子団のうちの２つ以上の組み合わせである。別の側面によると、置換基自体は、上記置換基のうちの任意の置換基と置換することができる。
【００２６】
概して、特に明記しない限り、置換基（ラジカル）接頭辞の名称は、（ｉ）親水素化合物内の「ａｎｅ」を接尾辞「ｙｌ」、「ｄｉｙｌ」、「ｔｒｉｙｌ」、「ｔｅｔｒａｙｌ」などで置き換える、又は（ｉｉ）親水素化合物内の「ｅ」を接尾辞「ｙｌ」、「ｄｉｙｌ」、「ｔｒｉｙｌ」、「ｔｅｔｒａｙｌ」などで置き換えることによって、親水素化合物から得られる（ここで、自由原子価を有する原子は、明記されるとき、親水素化合物の規定のナンバリングと一致する小さな数が付与される）。アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、及びピペリジルなどの許容される縮約名、並びにビニル、アリール、フェニル、及びチエニルなどの通俗名も本明細書全体で使用される。縮合二環、三環、多環の置換基のナンバリング及び命名法に関しては、従来のナンバリング／レタリングシステムも適用される。
【００２７】
概して、特定の変数の定義が水素と非水素（ハロ、アルキル、アリール、など）の両方の可能性を含むとき、「水素以外の置換基」という用語は、その特定の変数に関してまとめて非水素を指す。
【００２８】
いくつかの実施形態では、上記の用語はすべて（たとえば、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」など）、指摘される基の置換又は非置換形状の両方を含む。これらの基は、化学的に許容される場合、複数回置換することができる。
【００２９】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定量含む生成物だけでなく、特定量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる生成物を含むことを目的とする。「薬学上許容可能な」という表現は、担体、希釈剤、又は添加剤が配合物の他の成分と両立可能であり、受益者にとって有害であってはならないことを意味する。
【００３０】
本発明の塩の投与のための医薬組成物は、単位剤形として簡便に提供し、薬学業界において公知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を１又は複数の付随成分を構成する担体と関連付けるステップを含む。概して、医薬組成物は、活性成分を液体担体又は微細個体担体又はその両方に均一かつ均質に関連付けた後、必要に応じて、生成物を所望の配合物に成形することによって調製される。医薬組成物では、活性対象化合物が十分量含まれて、病気の過程又は症状に所望の効果をもたらす。
【００３１】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口に適した形状、たとえば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性又は油性懸濁物質、分散可能な粉末又は顆粒、乳化剤及び自己乳剤、硬質又は軟質カプセル、若しくはシロップ又はエリキシル剤の形状をとることができる。経口を目的とした組成物は、当該業界にとって既知な任意の医薬組成物製造方法によって調製することができる。上記組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を提供するため、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤から選択される１又は複数の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した他の薬学的に許容可能な非毒性添加剤との混合物中に活性成分を含む。これらの添加剤は、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、又はアルギン酸などの製粒剤及び分解剤；ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの平滑剤とすることができる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管内の分解及び吸収を遅延させることによって長時間作用を持続させる既知の技術を用いて腸溶性又はそれ以外の形でコーティングしてもよい。たとえば、グリセリルモノステアラートやグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を採用してもよい。
【００３２】
また、経口用の配合物は、活性成分と、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなどの不活性個体希釈剤とを混合した硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分と、水又は落花生油、液体パラフィン、又はオリーブオイルなどの油性媒体とを混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【００３３】
また、乳剤は油などの非水溶性成分を用いて調製し、モノジグリセリドやＰＥＧエステルなどの界面活性剤を用いて安定化させることができる。
【００３４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤を用いて混合物内に活性物質を含有する。上記添加剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤である。分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然のホスファチド、又はポリオキシエチレンステアラートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、又はポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物であってよい。水性懸濁剤はさらに、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの１又は複数の保存剤、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１又は複数の甘味剤を含んでもよい。
【００３５】
水の添加による水性懸濁剤の作製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１又は複数の保存剤を用いて混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁化剤は、上述したもので例示される。甘味剤、香味剤、及び着色剤などの追加の添加剤も存在してよい。
【００３６】
本開示の医薬組成物は、水中油型乳剤の形状であってもよい。油相は、オリーブオイル又は落花生油などの野菜油、又は液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アカシアガム又はトラガカントガムなどの天然ガム、ダイズやレシチンなどの天然リン脂質、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってよい。乳剤は、甘味剤及び香味剤を含んでもよい。本開示の塩は、薬剤の直腸投与のために坐剤の形状で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤と、通常温度では個体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して薬剤を放出する適切な非炎症性添加剤とを混合することによって調製することができる。上記物質は、カカオバターとポリエチレングリコールである。また、塩は、溶液又は軟膏により、視覚的送達で投与することができる。さらに、対象の塩の経皮送達は、イオン導入パッチなどを用いて達成することができる。
【００３７】
局所使用のために、開示される塩を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液が採用される。本明細書で使用されるとき、また、局所使用は、口内洗浄剤及びうがい薬の使用を含むことを意味する。
【００３８】
本開示の医薬組成物及び方法は、上述の病的状態の治療に適用される本明細書に記載のその他の治療上有効な化合物をさらに含むことができる。
【００３９】
「薬学上許容可能な」担体、希釈剤、又は添加剤は、配合物の他の成分と両立可能であり、受益者に有害ではない担体、希釈剤、又は添加剤である。
【００４０】
「治療上有効量」は、治療を必要とする患者に投与されるとき、治療の効果を上げるのに十分な量を指す。
【００４１】
本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」は、哺乳動物（特に、ヒト又は愛玩用動物）などの患者の病気又は医学的状態（癌など）を治療すること又は治療を指し、
病気又は医学的状態を改善する、すなわち、患者の病気又は医学的状態を解消する、又は回復を招くことと、
病気又は医学的状態を抑止する、すなわち、患者の病気又は医学的状態の進展を減速又は阻止することと、又は
患者の病気又は医学的状態の症状を緩和することと、
を含む。
【００４２】
本開示の特定の塩は、非溶媒和形状だけでなく、水和化形状などの溶媒和形状として存在することができる。概して、溶媒和形状と非溶媒和形状のいずれも、本発明の範囲に含まれることを目的とする。
【００４３】
本開示の特定の塩は、複数の結晶質又は非結晶形状（すなわち、多形体として）として存在することができる。概して、すべての物理的形状は、本開示によって企図される用途で等価であり、本発明の範囲に含まれることを目的とする。
【００４４】
また、本開示の塩は、塩を構成する１又は複数の原子で原子同位体を人為的な割合で含有することができる。たとえば、塩は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識付けすることができる。本発明の塩の同位体の変形はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれることを目的とする。
【００４５】
式（Ｉ）の塩は、単独で、又は１又は複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせの療法は、本発明の化合物と１又は複数の他の治療薬を固定的に組み合わせる、又は相互に時間差を設けて、又は個別に投与する形式をとる。
塩
【００４６】
本開示は、式（Ｉ）の塩を提供する。
Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ・Ｘ−ＣＯＯＨ      （Ｉ）
【００４７】
Ｒは水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から選択される。
【００４８】
Ｘは水素、−ＣＹ１Ｒ１Ｒ２、−ＣＹ１Ｙ２Ｒ１、及び−ＣＹ１Ｙ２Ｙ３から選択される。Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから個々に選択される。Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から個々に選択される。Ｒ１及びＲ２は、結合される１個の原子又は複数個の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３−〜１２−員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、又は非置換又は置換の５−〜１２−員ヘテロアリールを形成することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒは置換又は非置換Ｃ１−２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは非置換Ｃ１−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｓｅｃ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、及びｓｅｃ−ヘキシルから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルベンジルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバモイル基、エステル基、アミノ基、アルキル−アミノ基、アミド基、ハロゲン基、ニトロ基、及びシアノ基から成る群から選択される少なくとも１つで置換されるアルキルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒは非置換又は置換の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは非置換又は置換のＣ３−６炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから成る群から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒは非置換又は置換のＣ６−１２アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは非置換又は置換のベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジル、２−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、２−ニトロ−ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、２−イソプロピルベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−フルオロ−ベンジル、及び４−フルオロ−ベンジルから成る群から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｓｅｃ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｓｅｃ−ヘキシル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、クロロヘキシル、ベンジル、２−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、２−ニトロ−ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、２−イソプロピルベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−フルオロ−ベンジル、及び４−フルオロ−ベンジルで構成される群から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＹ１Ｈ２である。Ｙ１はＣｌ又はＦである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＹ１Ｙ２Ｈである。Ｙ１及びＹ２は、Ｃｌ及びＦから個々に選択される。いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＹ１Ｙ２Ｙ３である。Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はＣｌ及びＦから個々に選択される。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はＣｌである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、及び−ＣＣｌ３から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＣｌ３である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｃｌである。
【００５７】
いくつかの実施形態、Ｘ−ＣＯＯＨは、２−クロロ酢酸及び２，２，２−トリクロロ酢酸から成る群から選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、塩は、５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、メチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、２−又は４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩から成る群から選択される。
【００５９】
好適な塩は、５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、メチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、メチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、メチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、エチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、エチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、エチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、プロピル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、プロピル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、プロピル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ブチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ブチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ブチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ペンチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ペンチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ペンチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ヘキシル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩を含む。米国特許公開第２０１５／０１９１４１９号に記載される５−ＡＬＡのエステル類似物も、本開示（特に、トリクロロ酢酸）に記載の有機酸と反応して、本開示の塩を形成することができる。この特許公開の全文を引用により本明細書に組み込む。
組成物
【００６０】
本開示の新規な塩は、細胞によって吸収され、光増感作用のある内因性ポルフィリンに変換することができる、つまり、ＰＤＴにとって有効な治療薬であることを示す。これらの塩は、原料、又は好ましくは医薬組成物として使用することができる。よって、別の側面によると、本開示は、本開示の化合物と少なくとも１つの薬学的又は美容的に許容可能な添加剤又は担体、及び任意で１又は複数の治療成分を含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、組成物は式（Ｉ）の塩と、薬学的に許容可能な担体及び美容的に許容可能な担体の少なくとも一方とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシエチルセルロースゲルをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は式（Ｉ）の塩を含み、塩は０．０１重量％〜約９５重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約２０重量％である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の塩とヒドロキシルエチルセルロースゲルとを含む。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルエチルセルロースゲルは、約２５０ｋ〜約７２５ｋの分子量を有する。いくつかの実施形態では、組成物は式（Ｉ）の塩を備え、塩は約０．０１重量％〜約９５重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約２０重量％である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の塩と、Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  Ｍｅｒｃｋクリーム（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｈｅｒｍａｌ）又はＣｅｔａｐｈｉｌ（登録商標）（Ｇａｌｄｅｒｍａ）などのクリームとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は式（Ｉ）の塩を含み、塩は約０．０１重量％〜約９９重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約２０重量％である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、組成物は、第１の光増感剤である式（Ｉ）の塩と、第２の光増感剤とを含む。第２の光増感剤は任意の適切な薬剤とすることができる。たとえば、第２の光増感剤は、インジウムと結合したピロフェオホルビド、ピロール由来の大環状化合物、ポルフィリン、クロリン、フタロシアニン、塩化インジウムメチルピロフェオホルビド、ナフタロシアニン、ポルフィセン、ポルフィシアニン、ペンタフィリン、サフィリン、ベンゾクロリン、クロロフィル、アザポルフィリン、プルプリン、アントラセンジオン、アントラピラゾール、アミノアントラキノン、フェノキサジン色素、フォトフリン、ヒポクレリン、及びそれらの誘導体から成る群から選択される。
配合物
【００６５】
本開示による塩は、当該技術において公知の技術を用いることによって、皮膚、身体の内面、口腔、直腸内及びシステム投与に適した１又は複数の薬学的又は美容的に許容可能な担体又は添加剤を用いて、任意の従来の形状で処方することができる。本明細書に言及されるすべての添加剤は市販されており、文献に公開されている（たとえばＨｏｅｐｆｎｅｒら、Ｆｉｅｄｌｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ａｒｅａｓ、Ｃａｎｔｏｒ編、ミュンヘン、２００２年）。粉末、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、噴霧、ローション、スティック、ペッサリー、又はエアゾール噴霧などの局所配合物又は組成物が好ましい。本明細書に記載の組成物内の添加剤又は担体は、水性又は油性塩基、増粘剤又はゲル化剤、ヒドロゲル、乳化剤、ナノ乳化剤、拡散剤、可溶化剤、安定化剤、懸濁剤、及び分散剤、着色剤、又は推進剤を含む。本明細書に記載される配合物の作製方法は当該業界において既知であり、当業者であれば、本開示の医薬又は美容組成物にとって適した添加剤を選択することができるであろう。
【００６６】
経口、非経口、又は皮内（たとえば、皮下、腹腔内、又は静脈内）投与のため、組成物は、本開示の活性成分と、水、エタノール、グリコール、ソルビトール、コーンスターチ、ラクトース、サクロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、食塩水、及び緩衝液などの１又は複数の担体及び／又は希釈剤とを含有する錠剤、カプセル、懸濁液、及び溶液として処方することができる。
【００６７】
局所配合物は、溶液、懸濁液、軟膏、固体インサート、ヒドロゲル座剤などの様々な投与形状をとることができる。たとえば、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、座剤、噴霧、フォーム、塗布剤、エアゾール、バッカル、舌下錠、並びに経皮塗布などを含め皮膚及び粘膜を通じた吸収用の様々な受動及び能動局所機構が挙げられる。
【００６８】
局所配合物にとって典型的な薬学的に許容可能な担体は、たとえば、水、水と低級アルカノール又は野菜油などの水溶性溶剤との混合物、及び水溶性の薬学的に許容可能な非毒性ポリマー、たとえば、アルギン酸塩やメチルセルロースなどのセルロース誘導体である。本明細書に記載される方法及び組成物により使用可能な局所塗布にとって典型的なクリーム又は軟膏型の担体は、水、グリセリン、プロピレングリコール、及びメチルパラベンの混合物を含む。局所担体は、アルギン酸塩、グリセリルステアラート、ＰＥＧ−１００ステアラート、セチルアルコール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビトール、ポリエトキシ化アンヒドロソルビトールモノステアラート（ＴＷＥＥＮ）、白色ワセリン（ＶＡＳＥＬＩＮＥ）、トリエタノールアミン、エミュー油、アロエベラエキス、ラノリン、カカオバターなどの他の従来の乳化剤及び軟化剤も含むことができる。適切な局所担体は当業者にとって周知である。
【００６９】
たとえば、Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  Ｍｅｒｃｋ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｈｅｒｍａｌ）又はＣｅｔａｐｈｉｌ（登録商標）（Ｇａｌｄｅｒｍａ）は、本明細書に記載される組成物に混合される。典型的には、Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  Ｍｅｒｃｋ主成分又はＣｅｔａｐｈｉｌ（登録商標）は、組成物全体の約７０％超を占め、より好ましくは、組成物の約８０％がクリームである。Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）（ＰＣＣＡ）などの他の軟膏主成分も当業者にとって周知である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、配合物は、式（Ｉ）の塩と、Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  Ｍｅｒｃｋクリーム（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｈｅｒｍａｌ）又はＣｅｔａｐｈｉｌ（登録商標）（Ｇａｌｄｅｒｍａ）などのクリームとを含む。いくつかの実施形態では、配合物は式（Ｉ）の塩を含み、塩は約０．０１重量％〜約９９重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、塩は約０．１重量％〜約２０重量％である。
【００７１】
典型的な経皮配合物は、クリーム、軟膏、ローション、又はペースト、若しくは薬用の膏薬、パッチ、又はシートの形状の従来の水性又は非水性媒体を含む。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、経皮送達は、当業界において既知な有効薬剤の経皮送達のための様々な機構を多数含む。経皮送達機構は、粘着経皮パッチ内薬剤などの受動的機構と、イオン導入、電気穿孔、ソノフォレーシス、磁気泳動、マイクロニードル装置、無針注射、及び熱エネルギーを使用して皮膚に浸透しやすくする機構などの「能動的」経皮技術とを含むが、それらに限定されない。
【００７３】
本開示による塩及び組成物は、他の光増感剤（たとえば、フォトフリン、ヒポクレリンなど）と共に処方又は投与して、治療効果を向上させることができる。また、ＰｐＩＸのヘムへの変換を阻止する第一鉄イオンをキレート化する、文献に公開されるキレート剤（ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡなど）などの他の薬剤を使用して、ＰｐＩＸの堆積及び吸収を高めることができる。文献に記載される表面浸透補助剤（ＤＭＳＯ、界面活性剤又は非界面活性剤、脂肪酸、及び胆汁酸塩など）を利用して本開示の塩の吸収を促進することもできる。
【００７４】
表面浸透剤は、約０．２〜約５０％（重量／体積）の範囲の濃度、たとえば約５％で使用することができる。
【００７５】
キレート剤は、約０．０５〜約２０％（重量／体積）、たとえば約０．１〜約５％の濃度で提供することができる。
【００７６】
本明細書に記載される組成物は、上記の局所製剤に通常混合される非生理的活性成分又は要素をさらに含むことができる。たとえば、組成物は、追加の成分、たとえば、その他の担体、保湿剤、油、脂質、ワックス、界面活性剤、増粘剤、酸化防止剤、粘度化剤、キレート剤、緩衝剤、保存剤、香料、染料、低級アルカノール、湿潤剤、軟化剤、分散剤、抗菌性物質、抗真菌剤、殺菌剤、ビタミン、抗生物質、又はその他の抗にきび薬だけでなく、局所組成物の活性に有意な悪影響を及ぼさないその他の適切な物質をさらに含むことができる。担体に含める追加の不活性成分は、以下詳述するリン酸ナトリウム保湿剤、ウィッチヘーゼルエキス担体、グリセリン湿潤剤、杏仁油軟化剤、トウモロコシ油分散剤などであってもよい。当業者であれば、本明細書に記載される組成物に混合することができる追加の不活性成分を容易に認識するであろう。
キット
【００７７】
光線力学的療法又は診断用キットは、薬学的又は美容的有効量の式（Ｉ）の塩又はその組成物を含む第１の容器と、溶出溶媒を含む第２の容器とを備える。第２の容器は、担体、ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡなどのキレート剤及びＤＭＳＯなどの表面浸透剤、界面活性剤又は非界面活性剤、脂肪酸、又は胆汁酸塩のうちの少なくとも１つをさらに備える。
【００７８】
いくつかの実施形態では、角質層を通って真皮／真皮節まで式（Ｉ）の塩を最適に移送し、局所効果をもたらすために表面浸透剤を含めることができる。局所配合物における浸透促進剤の使用の説明に関しては、経皮浸透促進剤（Ｅｒｉｃ  Ｗ．Ｓｍｉｔｈ＆Ｈｏｗａｒｄ  Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ編。１９９５）；Ｇｈｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．ら。１７Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．７２（１９９３）；Ｇｈｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．ら。１７Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．６２（１９９３）；Ｇｈｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．ら。１７Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．６８（１９９３）を参照されたい。これらの引例はすべて引用により本明細書に組み込む。浸透剤は、薬学上不活性で、非毒性及び非アレルギー性であり、迅速かつ可逆的に作用を開始し、本発明の組成物と両立可能であるべきである。
【００７９】
浸透剤の例としては、ＵＳ４，７５５，５３５、ＵＳ４，８０１，５８６、ＵＳ４，８０８，４１４、及び４，９２０，１０１に開示されるようなエチルアルコール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、サルチル酸、オクチルフェニルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホシキド、ＤＭＳＯ、及びアザシクロ化合物が挙げられるが、それらに限定されず、上記の特許は引用により本明細書に明確に組み込む。
【００８０】
一実施形態では、溶出溶媒は、水性又は非水性媒体である。一実施形態では、溶出溶媒は塩化ナトリウム溶液である。いくつかの実施形態では、水溶液は約０．９％の塩化ナトリウム溶液である。いくつかの実施形態では、水溶液は緩衝液である。いくつかの実施形態では、水溶液はリン酸緩衝食塩水である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の塩は第１の光増感剤であり、第２の容器は第２の光増感剤を含む。第２の光増感剤は任意の適切な薬剤とすることができる。いくつかの実施形態では、第２の光増感剤は、インジウムと結合したピロフェオホルビド、ピロール由来の大環状化合物、ポルフィリン、クロリン、フタロシアニン、塩化インジウムメチルピロフェオホルビド、ナフタロシアニン、ポルフィセン、ポルフィシアニン、ペンタフィリン、サフィリン、ベンゾクロリン、クロロフィル、アザポルフィリン、プルプリン、アントラセンジオン、アントラピラゾール、アミノアントラキノン、フェノキサジン色素、フォトフリン、ヒポクレリン、及びそれらの誘導体から成る群から選択される。
治療方法
【００８２】
一側面によると、本開示は、式（Ｉ）の新規な塩又は式（Ｉ）の組成物を細胞外及び細胞内で投与する方法を提供する。治療部位では、ポルフィリン生合成経路を介して光増感剤ポルフィリン（特に、ＰｐＩＸ）が生成される。次に、治療部位でポルフィリンが光活性化されて、細胞毒性を引き起こすことができる。よって、本開示の塩及び医薬組成物は、身体の外面及び内面の病気又は障害を治療するＰＤＴで使用することができる。
【００８３】
本明細書に記載される身体の外面及び内面は、皮膚や結膜などの皮膚及びすべての上皮及び粘膜表面、たとえば、鼻腔、鼻洞、気管、気管支の表面、口、咽頭、食道、胃、腸、直腸、及び肛門管の表面、尿管、膀胱、及び尿道の表面、及び膣、子宮頸管、及び子宮の表面を含む。
【００８４】
別の側面によると、本開示の新規な塩は、クリニックで現在使用されている類似の塩酸塩を超える多数の利点を備える。本開示の塩は、５−ＡＬＡ又はそのエステルの塩酸塩よりも吸湿性が低い。吸湿性は、長期保存による含水量由来の劣化を低減し、製造時の一定品質の制御を確立するための重要なパラメータである。本開示の塩は、皮膚に炎症を起こしにくい。尿道、直腸、膣、及び子宮頸管などの敏感な表面に投与される場合、特に複数の治療が必要なときは皮膚の炎症が少ないことが望ましい。細胞内の蛍光生成の測定時、本開示の塩の機能は類似の塩酸塩の機能と類似する。さらに、ＴＣＡなどの本開示の新規な塩中の酸は、二重の機能を提供する、及び／又はＰＤＴにおいて５−ＡＬＡ又はそのエステルの皮膚浸透を高めることができる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、被験者の対象領域を治療する光線力学的療法の方法は、有効量の式（Ｉ）の塩又は式（Ｉ）の塩を含む組成物を対象領域に投与することと、式（Ｉ）の塩又は式（Ｉ）の塩を含む組成物の十分な吸収とＰｐＩＸへの変換のための時間、待機することと、対象領域を細胞毒性を引き起こすのに有効な量及び波長の光にさらすことによって、被験者の対象組織に光線力学的療法を施すことを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、波長は約４００〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態では、波長は約３８０〜約４４０ｎｍである。いくつかの実施形態では、波長は約６２０〜約７５０ｎｍである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、対象組織は皮膚であり、該方法は皮膚障害を治療するために使用される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、対象組織は皮膚であり、該方法は皮膚状態の美容治療のために使用される。皮膚状態は、広汎性又は斑紋状の色素沈着、酒さ、脂腺過形成、光老化、日光によるダメージで荒れた皮膚、皺、毛穴の拡大、皮膚のざらつき、にきび、にきび瘢痕、触知可能な粗さ、血色の悪さ、たるんだ皮膚を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、該方法は皮膚再生のために使用される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、該方法は、癌、基底細胞癌、子宮頸部上皮内腫瘍、日光角化症、ボーエン病、外陰部パジェット病、にきび、尋常性座瘡、乾癬、焔状母斑、エリテマトーデス、尖圭コンジローマ、難治掌蹠角化症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バクテリア感染、真菌感染、炎症性障害、及びウィルス感染を治療するために使用される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、該方法は、髪の成長、組織の修復、及び外傷の治癒を促進するために使用される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、胃癌、子宮癌、皮膚癌、口腔癌、直腸癌、及び胆管癌を含む。
【００９３】
式（Ｉ）又はその組成物は、口腔ルート、臓器点滴注入、非経口注射、無針注射、又は局所ルートによって投与される。
【００９４】
光源は、ランプ（たとえば蛍光灯）、レーザ、発光ダイオード（ＬＥＤ）、又は濾波された強いパルス光であってよい。到達できない領域に到達させるために光ファイバを使用してよい。光波長は約３００〜約１２００ｎｍ、好ましくは、約３８０〜約８００ｎｍとすることができる。炎症の投与量は約５〜約２００Ｊ／ｃｍ２、好ましくは、約１０〜約１２０Ｊ／ｃｍ２とする。日光も代替光源として適用することができる（Ｒｕｂｅｌら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１４、１７１、１１６４〜１１７１）。薬剤貼付と露光との間の時間間隔（培養時間）は、約０．１〜約２４時間、好ましくは、約０．３〜約４時間とすることができる。ＰＤＤの場合、赤色光（たとえば６００〜７５０ｎｍ）が最初に使用されて対象領域を検査し、次に青色光（たとえば３８０〜４４０ｎｍ）が使用されて蛍光度を評価する。
【００９５】
組成物内の塩の濃度は、約０．０１〜約９５％（ｗ／ｗ又はｗ／ｖ）、好ましくは、約０．１〜約５０％（ｗ／ｗ）、約０．１〜約３０％、又は約０．１〜約２０％とすることができる。有効投与量は、年齢、体重、病変領域、及び病気の状態、又は各種目的（たとえば美容、治療、又は診断）などの要因に応じて決定することができる。概して、有効投与量は約０．００１〜約３ｇ／日、好ましくは、約０．０１〜約２ｇ／日である。
【００９６】
治療用の例示の塩は、５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、メチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、メチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、メチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、エチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、エチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、エチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、プロピル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、プロピル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、プロピル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ブチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ブチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ブチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ペンチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ペンチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ペンチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ヘキシル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩である。
診断方法
【００９７】
別の側面によると、本開示の塩又はその組成物は、腫瘍組織の切除手術をより効果的に支援する生体内癌組織検出、又は体液又は体組織の検査による病気又は障害の生体外診断のために使用することができる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、生体内診断方法は、式（Ｉ）の塩又はその組成物を被験者に投与することと、上記薬剤の十分な吸収と光増感剤への変換のための時間（たとえば１〜４時間）待機することと、対象領域を約３８０〜約４４０ｎｍの波長の光にさらすことと、蛍光度が増強した領域を検出することとを含む。いくつかの実施形態では、蛍光度は蛍光スペクトルである。いくつかの実施形態では、蛍光度は蛍光画像である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、被験者の病気の生体外診断方法は、被験者からサンプルを供給することと、式（Ｉ）の塩又はその組成物をサンプルで培養して、混合物を提供することと、混合物を約３８０〜約４４０ｎｍの波長の光にさらすことと、蛍光度と制御基準を比較することとを含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、サンプルは体液又は体組織である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、尿、精液、便、涙、痰、脊髄液、骨髄、及びバイオプシー組織から成る群から選択される。
調製
【０１０２】
別の側面では、本開示は、５−ＡＬＡ又はそのエステルを酸（たとえばトリクロロ酢酸）と反応させることを含む本開示の塩の調製プロセスを提供する。塩酸塩を出発物質として使用する場合、本開示に記載の酸を添加する前に、中性化用の塩基を使用することができる。
【０１０３】
よって、５−ＡＬＡ又はそのエステルの塩酸塩を塩基で処理した後、本開示の酸と反応させて、実施例１に記載の所望の塩を生産する。
【０１０４】
本開示の所望の塩を生産する別のプロセスでは、本開示の酸（たとえばトリクロロ酢酸）の存在下で５−ＡＬＡ又はそのエステル誘導体のＮ−保護基を除去した。出発材料はＮ−Ｂｏｃ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）又はＮ−Ｃｂｚ（Ｎ−カルボキシベンジル）保護基を有することができる。よって、反応は１つの容器で実行し、保護基を除去した後、実施例３及び実施例４に記載の所望の塩を形成することができる。本側面では、出発物質は、５−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノレブリン酸、Ｎ−Ｂｎ又は５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノレブリン酸、又は対応するエステル誘導体（たとえば５−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノレブリン酸メチルエステル、５−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノレブリン酸ヘキシルエステル、５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノレブリン酸メチルエステル、及び５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノレブリン酸ヘキシルエステル）を使用した。Ｃｂｚ又はＢｎ保護基の除去に使用される触媒は、当該業界において既知なパラジウム、白金、ラネーニッケルなどである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩の調製方法は、、Ｎ−保護基−５−アミノレブリン酸又はその誘導体の溶液を提供することと、水素化剤、Ｈ２、及びＸ−ＣＯＯＨを添加して、５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩を提供することとを含む。
【０１０６】
Ｘは水素、−ＣＹ１Ｒ１Ｒ２、−ＣＹ１Ｙ２Ｒ１、及び−ＣＹ１Ｙ２Ｙ３から選択される。Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから個々に選択される。Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から個々に選択される。Ｒ１及びＲ２は、結合される１個の原子又は複数個の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２シクロアルキル、非置換又は置換の３−〜１２−員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、又は非置換又は置換の５−〜１２−員ヘテロアリールを形成することができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、保護基はカルボキシベンジルである。いくつかの実施形態では、水素化剤はパラジウム炭素である。
【０１０８】
本開示によって提供される追加のプロセスは、当該技術において周知である塩を形成する標準的な方法のイオン交換法である。酸性イオン交換樹脂又は塩基性イオン交換樹脂、好ましくは、アンバーリストＡ２６（ＯＨ）などの塩基性イオン交換樹脂を使用することができる。出発物質が塩酸塩（たとえば５−ＡＬＡメチルエステル塩酸塩）などの塩の形状であるとき、Ｃｌ−はＯＨ−などの塩基性イオンと交換することができ、結果として生じる溶離液を本開示の酸と混合して目的の塩を生産することができる。概して、イオン交換プロセスは、強塩基性イオン交換樹脂のアンバーリストＡ２６（ＯＨ）を充填した管を通じて５−ＡＬＡ塩溶液を溶離させ、Ｃｌ−を除去することと、次いで溶離液と本開示の酸を混合することとを含む。もしくは、これは、塩基性イオン交換樹脂［たとえば、アンバーリストＡ２６（ＯＨ）］の存在下で５−ＡＬＡエステル塩酸塩溶液を攪拌することによって達成可能である。樹脂の除去後、本開示の酸が濾過液に添加される。これらの樹脂は市販されており、関連する作業は当該技術において公知である。
【０１０９】
本開示の塩を作製する出発物質は市販されている、又は文献に公開された方法で調製することができる。本開示の反応は、１つの溶剤、又は当該技術において周知であるアセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドなどの溶剤の混合物内で実行させることができる。本開示の新規な塩は、上述の溶剤又は溶剤混合物を用いて、結晶化又は粉砕によって精製することができる。反応温度は約−１５〜約１００℃とすることができ、最適条件は、使用される溶剤と反応に応じて選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩の調製方法は、５−アミノレブリン酸又はその誘導体を樹脂に通過させることと、溶離液を回収することと、溶離液とＸ−ＣＯＯＨを混合して５−アミノレブリン酸又はその誘導体の塩を提供することとを含む。Ｘは水素、−ＣＹ１Ｒ１Ｒ２、−ＣＹ１Ｙ２Ｒ１、及び−ＣＹ１Ｙ２Ｙ３から選択される。Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから個々に選択される。Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換の炭素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、非置換又は置換の３−１２員複素環、及び非置換又は置換の５−１２員ヘテロアリールから成る群から個々に選択される。Ｒ１及びＲ２は結合される１個の原子又は複数個の原子と化合させて、非置換又は置換のＣ３−１２クロロアルキル、非置換又は置換の３−〜１２−員複素環、非置換又は置換のＣ６−１２アリール、又は非置換又は置換の５−〜１２−員ヘテロアリールを形成することができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、樹脂は塩基性イオン交換樹脂である。
【０１１２】
以下の実施例は、本開示の方法及び組成物の例示であり、限定ではない。
【０１１３】
実施例
実施例１．メチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩（５−ＭＡＬ  ＴＣＡ）。
【０１１４】
メチル５−アミノレブリン酸塩酸塩（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の懸濁液に追加した。遊離塩基を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で２回抽出させた有機層及び水性層に抽出した。混ぜ合わせた酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。濾過後、トリクロロ酢酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を濾過液に追加し、溶液を乾燥するまで濃縮させて、白色固体（１．７ｇ、５５％）としてメチル５−ＭＡＬ  ＴＣＡを得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．６２（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）。
【０１１５】
実施例２．ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩（５−ＨＡＬ  ＴＣＡ）。
【０１１６】
ヘキシル５−アミノレブリン酸塩酸塩（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５０％の水性エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をアンバーリスト２６（ＯＨ）（５ｇ）を充填した管で、エタノール（５ｍＬ）内のトリクロロ酢酸溶液（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）まで通過させた。この管を５０％の水性エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、混ぜ合わせた溶離液を蒸発させて、白色固体（２．１ｇ、５６％）として５−ＨＡＬ  ＴＣＡを得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ：０．７７（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｂｒ、６Ｈ）。１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ）、２Ｈ）、２．８３（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）。
【０１１７】
実施例３．５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩（５−ＡＬＡ  ＴＣＡ）。
【０１１８】
メタノール（３５ｍＬ）内の５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノレブリン酸（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム炭素（１０％、０．５ｇ）とトリクロロ酢酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物質を、２４時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌した。反応溶液を濾過及び濃縮して白色固体（２．７ｇ、９２％）として５−ＡＬＡ  ＴＣＡを得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．６５（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）。
【０１１９】
実施例４．エチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩
【０１２０】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）内の５−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノレブリン酸エチルエステル（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリクロロ酢酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物質を６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して白色固体（２．５ｇ、７８％）としてエチル５−アミノレブリン酸トリクロロ酢酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２３（ｔ、ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２．６４（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）。
【０１２１】
以下の本開示の塩は、実施例１〜実施例４に記載の全般的な方法を用いて調製することができる。５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、メチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、メチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、メチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、エチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、エチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、エチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、プロピル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、プロピル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、プロピル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ブチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ブチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ブチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ペンチル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ペンチル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ペンチル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、ヘキシル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ヘキシル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、及びヘキシル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩。
【０１２２】
本開示の以下の塩は、実施例１、２、及び４に記載の全般的な方法を用いて調製することができる。ベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、ベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、２−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−メチルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−クロロベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、４−ニトロベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸塩、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２−モノクロロ酢酸、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２，２−ジクロロ酢酸、及び４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリン酸２，２，２−トリクロロ酢酸。
【０１２３】
実施例５．吸湿性の測定
【０１２４】
本開示の塩の吸湿性は、重量変化法によって測定した。試験サンプルを２４時間、大気温度下で、７０〜８５％の湿度の密封容器内に配置し、重量変化を測定した。５−ＡＬＡ、５−ＭＡＬ並びに５−ＨＡＬ、及び５−ＡＬＡ  ＴＣＡの３つの塩酸塩はすべて吸湿性を有しており、重量は２５〜７５％増加した。これらのサンプルは潮解により液体に変化した。５−ＨＡＬ  ＴＣＡの重量は変化しないままであり、５−ＭＡＬ  ＴＣＡの重量の変化は最小限だった（＜５％）。両サンプルの外観は結晶固体として不変であった。これらの結果が示すように、５−ＭＡＬ  ＴＣＡ及び５−ＨＡＬ  ＴＣＡは水分に強く、このことは水分による劣化を最小限にするため、製造時の品質管理と保存に望ましい特性である。
【０１２５】
実施例６．起こりうる皮膚の炎症／刺激の測定
【０１２６】
各サンプル３ｍｇを舌の上面に３〜５分間塗布することで、試験サンプルの起こりうる炎症／刺激を発生させた後、評価した。結果が示すように、本開示の新規な塩は、５−ＡＬＡ又はそのエステルの塩酸塩よりも炎症／刺激が少ない（表１、４名の参加者）。
【表１】
2019517990.tif 000002
【０１２７】
実施例７．癌細胞におけるＰｐＩＸ形成の測定
【０１２８】
試験サンプルを無菌食塩水に溶解して、原液として１００ｍＭに濃縮した。原液を培養基又はリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で所望の濃度まで希釈した。
【０１２９】
ヒトの肺癌から得られるＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ）を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０％のＦＣＳ、及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＦ１２媒体（Ｇｉｂｃｏ）において、３７℃、６％のＣＯ２の湿潤環境下で成長させた。測定目的上、細胞を試験塩で培養させる前に２４時間、４８又は９６の容器皿で二次培養させ、容器当たり５×１０４細胞を得た。細胞をＰＢＳで２度洗浄し、試験溶液を培養物に追加した。細胞を４、８、又は２４時間培養した後、媒体を取り外し、プレートをＰＢＳで２度すすぎ、ＰｐＩＸの自然蛍光を３６０±４０ｎｍの励起及び６２０±４０ｎｍの放射で測定した（ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ４０００、Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国マサチューセッツ州）。実験はトリプレットで実行した。
【０１３０】
本開示の塩によって生じる蛍光生成を観察した結果、本開示の塩によって生じる蛍光生成は、対応する塩酸塩と同様である（表２）。
【表２】
2019517990.tif 000003
【０１３１】
実施例８．溶液配合物１
【０１３２】
５−ＨＡＬ  ＴＣＡ（２５０ｍｇ）を０．９％の塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解して、５％の５−ＨＡＬ  ＴＣＡ溶液を生成した。同様の溶液配合物は、様々な治療目的で緩衝剤（ＰＢＳなど）を用いて調製することができる。
【０１３３】
実施例９．溶液配合物２
【０１３４】
５−ＨＡＬ  ＴＣＡ（２５０ｍｇ）を、トリクロロ酢酸（１００ｍｇ）を含有する０．９％の塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解して、２％のトリクロロ酢酸を含有する５％の５−ＡＬＡヘキシルエステルＴＣＡ溶液を生成した。
【０１３５】
実施例１０．ゲル配合物１
【０１３６】
ヒドロキシエチルセルロースゲル（４．３７ｇ、１〜２％、ＭＷ７２５，０００又は２５０，０００）を５−ＡＬＡ  ＴＣＡ（６３０ｍｇ）に添加して攪拌し、５−ＡＬＡ  ＴＣＡ（１２６ｍｇ／ｇ）の透明ゲルを得た。
【０１３７】
実施例１１．ゲル配合物２
【０１３８】
ＴＣＡ（５０ｍｇ）を含有するヒドロキシエチルセルロースゲル（４．３７ｇ、１〜２％、ＭＷ７２５，０００又は２５０，０００）を５−ＡＬＡ  ＴＣＡ（６３０ｍｇ）に添加して攪拌し、１％のＴＣＡを含有する１２５ｍｇ／ｇの５−ＡＬＡ  ＴＣＡの透明ゲルを得た。
【０１３９】
実施例１２．クリーム配合物１
【０１４０】
５−ＭＡＬ  ＴＣＡ（１．５ｇ）をＵｎｇ．Ｍｅｒｋ（８．５ｇ）と混合して、１５０ｍｇ／ｇの５−ＭＡＬ  ＴＣＡの淡く薄い黄色のクリームを得た。
【０１４１】
実施例１３．クリーム配合物２
【０１４２】
５−ＭＡＬ  ＴＣＡ（１．５ｇ）をＣｅｔａｐｈｉｌ（登録商標）（８．２ｇ）及びＴＣＡ（０．３ｇ）と完全に混合して、３％のＴＣＡを含有する１５０ｍｇ／ｇの５−ＭＡＬ  ＴＣＡの淡く薄い黄色のクリームを得た。
【０１４３】
実施例１４．クリーム配合物３
【０１４４】
５−ＭＡＬ  ＴＣＡ（１ｇ）を１％のＤＭＡＯを含有するＣｅｔａｐｈｉｌ（登録商標）（９ｇ）と完全に混合して、１％のＤＭＳＯを含有する０．１ｇ／ｇの５−ＭＡＬ  ＴＣＡの淡く薄い黄色のクリームを得た。
【０１４５】
本開示で使用される略語
５−ＡＬＡ：５−アミノレブリン酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＣＤＴＡ：トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
５−ＨＡＬ：ヘキシル５−アミノレブリン酸又は５−ヘキサアミノレブリン酸
５−ＭＡＬ：メチル５−アミノレブリン酸又は５−メチルアミノレブリン酸
ＨＣｌ：塩酸
ＰＤＴ：光線力学的療法
ＰＤＤ：光線力学的診断
ＰｐＩＸ：フォトポルフィリンＩＸ
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
【国際調査報告】
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