(57)【要約】本発明は、とりわけ、非成人のヒト対象に、ブレンツキシマブベドチンのような抗ＣＤ３０  ＡＤＣ（抗体薬物コンジュゲート）を有効量投与することによって、その対象において、特定の固形癌、血液癌及びリンパ系癌におけるようなＣＤ３０＋細胞の病理学的活性によって特徴付けられる障害を治療する方法を提供する。本発明は、本発明が提供する方法を行うのに好適な対応するキットと製品も提供する。体表面積（ＢＳＡ）換算用量の抗ＣＤ３０  ＡＤＣでは、曲線下面積（ＡＵＣ）によって評価した場合に、体重換算用量の抗ＣＤ３０  ＡＤＣよりも着実に、非成人のヒト対象の全身にわたって、ＡＤＣへの暴露が行われるという本出願者の発見に、本発明は少なくとも部分的に基づいている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非成人のヒト対象の血液癌またはリンパ系癌の治療方法であって、１用量以上の抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を体表面積換算用量で投与することを含む前記方法。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を約３２〜７８ｍｇ／ｍ２、
例えば約３週間おきに、例えば約６４〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６６〜７６、６８〜７４、７０〜７２もしくは約７１．５ｍｇ／ｍ２、
例えば約２週間おきに、例えば約４３〜５３ｍｇ／ｍ２、例えば、約４５〜５１、４７〜４９もしくは約４８ｍｇ／ｍ２、または
例えば約２週間おきに、例えば約３２〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば約３４〜３８、３５〜３７もしくは約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を約７１．５ｍｇ／ｍ２、約４８ｍｇ／ｍ２または約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、ＡＶＤ（アドリアマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）もしくはＣＨＰ（ドキソルビシン、シクロホスファミド、プレドニゾン）のような併用化学療法、免疫療法（ニボルマブなど）、ＨＳＣ（造血幹細胞）移植療法、放射線療法またはこれらを組み合わせた療法を受けている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記対象の正規化薬物暴露量が、前記ＡＤＣ濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定した場合、示されている成人用量における成人ＡＵＣと実質的に同程度である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＤＣが、ｃＡＣ１０の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＣＤ３０抗体を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＤＣが、前記抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＤＣが、オーリスタチンを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記オーリスタチンが、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＡＤＣが、カテプシン切断リンカーを含み、任意にスペーサーを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記カテプシン切断リンカーが、バリン−シトルリンリンカーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＡＤＣが、ブレンツキシマブベドチンである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＡＤＣを２サイクル以上、例えば、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、１５サイクル、１６サイクル、１７サイクル、１８サイクル、１９サイクル、２０サイクル、またはこれを超えるサイクル、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回または６週間に１回、例えば２週間または３週間に１回投与する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
非成人のヒト対象の治療、例えば、血液癌またはリンパ系癌の治療に適する体表面積換算用量で、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む製品。
【請求項１５】
非成人のヒト対象の血液癌またはリンパ系癌の治療方法であって、１用量以上のブレンツキシマブベドチンを前記対象に、約３２〜７８ｍｇ／ｍ２、
例えば３週間おきに、例えば約６４〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６６〜７６ｍｇ／ｍ２、６８〜７４ｍｇ／ｍ２、７０〜７２ｍｇ／ｍ２もしくは約７１．５ｍｇ／ｍ２、
例えば２週間おきに、例えば約４３〜５３ｍｇ／ｍ２、例えば、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２もしくは約４８ｍｇ／ｍ２、または
例えば約２週間おきに、例えば約３２〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば約３４〜３８、３５〜３７もしくは約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
非成人のヒト対象の血液癌またはリンパ系癌を治療するためのブレンツキシマブベドチンであって、約３２〜７８ｍｇ／ｍ２、
例えば３週間おきに、例えば約６４〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６６〜７６ｍｇ／ｍ２、６８〜７４ｍｇ／ｍ２、７０〜７２ｍｇ／ｍ２もしくは約７１．５ｍｇ／ｍ２、
例えば２週間おきに、例えば約４３〜５３ｍｇ／ｍ２、例えば、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２もしくは約４８ｍｇ／ｍ２、または
例えば約２週間おきに、例えば約３２〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば約３４〜３８、３５〜３７もしくは約３６ｍｇ／ｍ２の用量で提供する前記ブレンツキシマブベドチン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願
本願は、２０１６年１１月１４日に出願した米国特許仮出願第６２／４２１，５２７号に基づく優先権を主張するものである。上記出願の教示全体は、参照により、本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、特に非成人（小児）のヒト対象の特定の固形悪性腫瘍、血液悪性腫瘍及びリンパ系悪性腫瘍におけるようなＣＤ３０＋細胞の病理学的活性によって特徴付けられる障害の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
従来の低分子薬では典型的に、確立された方法（非成人のヒト対象の、一般的に高めの代謝に合わせて調節する方法）を用いて、非成人のヒト対象用に用量を調節する。しかしながら、生体分子では、用量を非成人の対象用に容易には調節できない。とりわけ、その薬物動態が、低分子よりもかなり予測不能であるからである。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、生体分子成分と低分子成分の両方を典型的に含む療法剤であるので、さらに予測不能な薬物動態を示すことがある。ブレンツキシマブベドチン（ＢＶ、商品名ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））のような抗ＣＤ３０  ＡＤＣは、例えば特定の固形癌、血液癌及びリンパ系癌を治療すると、成人対象に多くの利益をもたらす。ブレンツキシマブベドチンは現在、米国において、自家造血幹細胞移植（ａｕｔｏ−ＨＳＣＴ）が失敗した後、またはａｕｔｏ−ＨＳＣＴ候補ではない患者であって、以前に少なくとも２つの多剤併用化学療法レジメンが失敗した後の古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）患者の治療用として、古典的ＨＬの再発または進行リスクの高い患者においてａｕｔｏ−ＨＳＣＴ後の地固め療法として、以前に少なくとも１つの多剤併用化学療法レジメンが失敗した後の全身性未分化大細胞型リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）患者の治療用として、及び以前に全身療法を受けたことがある原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫（ｐｃＡＬＣＬ）またはＣＤ３０発現菌状息肉腫（ＭＦ）患者の治療用として承認されており、３０分にわたる静脈内注入で、３週間おきに、成人ヒト対象における体重に基づく用量で投与されている。しかし、ブレンツキシマブベドチンのようなＡＤＣの薬物動態が予測不能であることを踏まえ、非成人のヒト対象を治療する、対応する方法に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、とりわけ、非成人のヒト対象に、抗ＣＤ３０  ＡＤＣを有効量投与することによって、その対象において、特定の固形癌、血液癌及びリンパ系癌におけるようなＣＤ３０＋細胞の病理学的活性によって特徴付けられる障害を治療する方法を提供する。体表面積（ＢＳＡ）換算用量の抗ＣＤ３０  ＡＤＣでは、曲線下面積（ＡＵＣ）によって評価した場合に、体重換算用量の抗ＣＤ３０  ＡＤＣよりも着実に、非成人のヒト対象の全身にわたって、ＡＤＣへの暴露が行われるという本出願者の発見に、本発明は少なくとも部分的に基づいている。
【０００５】
したがって、一態様では、本発明は、非成人のヒト対象の血液癌、リンパ系癌または固形癌の治療方法を提供する。この方法は、１用量以上の抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を体表面積換算用量で投与することを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、例えば３週間おきに、約３２〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６４〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６６〜７６ｍｇ／ｍ２、６８〜７４ｍｇ／ｍ２、７０〜７２ｍｇ／ｍ２もしくは約７１．５ｍｇ／ｍ２、例えば２週間おきに、約４３〜５３ｍｇ／ｍ２、例えば、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２もしくは約４８ｍｇ／ｍ２、または例えば約２週間おきに、約３２〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば、約３４〜３８ｍｇ／ｍ２、３５〜３７ｍｇ／ｍ２もしくは約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの特定的な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、３週間おきに、約７０〜７２ｍｇ／ｍ２、７１〜７２ｍｇ／ｍ２または約７１．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの特定的な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、２週間おきに、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２または約４８ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの特定的な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、２週間おきに、約３４〜３８ｍｇ／ｍ２、３５〜３７ｍｇ／ｍ２または約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一定の特定的な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、約７１．５ｍｇ／ｍ２または約７８ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。別の一定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、約４３ｍｇ／ｍ２または約４８ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。さらに別の一定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０００７】
一定の実施形態では、対象は、ＡＶＤ（アドリアマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）、ＣＨＰ（ドキソルビシン、シクロホスファミド、プレドニゾン）、ＲＣＨＯＰ（ドキソルビシン、シクロホスファミド、プレドニゾン、ビンクリスチン）、リツキシマブ＋ベンダムスチンのような併用化学療法、免疫療法（ニボルマブのような１つ以上のチェックポイント阻害剤を含む）、ＨＳＣ（造血幹細胞）移植療法、放射線療法またはこれらを組み合わせた療法を受けている。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣ濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定した場合の対象の正規化薬物暴露量は、示されている成人用量における成人のＡＵＣと実質的に同程度である。
【０００９】
一定の実施形態では、ＡＤＣは、ｃＡＣ１０の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＣＤ３０抗体を含む。さらに特定的な実施形態では、ＡＤＣは、抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０を含む。一定の特定的な実施形態では、ＡＤＣは、オーリスタチンを含む。さらに特定的な実施形態では、オーリスタチンは、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、カテプシン切断リンカーを含み、任意にスペーサーを含む。さらに特定的な実施形態では、カテプシン切断リンカーは、バリン−シトルリンリンカーである。さらに特定的な実施形態では、ＡＤＣは、ブレンツキシマブベドチンである。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２サイクル以上、例えば２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、１５サイクル、１６サイクル、１７サイクル、１８サイクル、１９サイクル、２０サイクル、またはこれを超えるサイクルで、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回または６週間に１回、例えば、２週間または３週間に１回投与する。
【００１１】
関連する態様では、本発明は、非成人のヒト対象の治療、例えば、血液癌、リンパ系癌または固形癌の治療に適する体表面積換算用量で、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、非成人のヒト対象に、例えば３週間おきに、約３２〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６４〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６６〜７６ｍｇ／ｍ２、６８〜７４ｍｇ／ｍ２、７０〜７２ｍｇ／ｍ２もしくは約７１．５ｍｇ／ｍ２、例えば２週間おきに、約４３〜５３ｍｇ／ｍ２、例えば、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２もしくは約４８ｍｇ／ｍ２、または例えば２週間おきに、約３２〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば、約３４〜３８、３５〜３７もしくは約３６ｍｇ／ｍ２の用量で、１用量以上のブレンツキシマブベドチンを投与することによって、その対象の血液癌、リンパ系癌または固形癌を治療する方法を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、非成人のヒト対象の血液癌またはリンパ系癌を治療するためのブレンツキシマブベドチンであって、例えば３週間おきに、約３２〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６４〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６６〜７６ｍｇ／ｍ２、６８〜７４ｍｇ／ｍ２、７０〜７２ｍｇ／ｍ２もしくは約７１．５ｍｇ／ｍ２、例えば２週間おきに、例えば、約４３〜５３ｍｇ／ｍ２、例えば、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２もしくは約４８ｍｇ／ｍ２、または例えば２週間おきに、約３２〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば、約３４〜３８、３５〜３７もしくは約３６ｍｇ／ｍ２の用量で提供されるブレンツキシマブベドチンを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１Ａは、ＢＶの曲線下面積（ＡＵＣ）と対象の年齢との関係を示す散布図である。図１Ｂは、ＢＶの曲線下面積（ＡＵＣ）と対象の年齢との関係を示す散布図である。ＡＵＣの単位は、マイクログラム／ｍＬ×日数である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、とりわけ、非成人のヒト対象において、特定の固形癌、血液癌及びリンパ系癌におけるようなＣＤ３０＋細胞の病理学的活性によって特徴付けられる障害を治療する方法を提供する。これらの方法は、１用量以上の抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を体表面積換算用量で、その対象に投与する工程を含む。関連する態様では、本発明は、特定の固形癌、血液癌及びリンパ系癌におけるようなＣＤ３０＋細胞の病理学的活性によって特徴付けられる障害の治療で、体表面積換算用量を提供するために、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲートの標的用途（二次的な医療用途を含む）も提供する。これらの方法、標的用途及び二次的な医療用途は、「本発明によって提供する方法」または「本発明の方法」と総称する。別の関連する態様では、本発明は、例えば、本発明が提供する方法に従って、すなわち、例えば、固形癌、血液癌またはリンパ系癌に関して、非成人のヒト対象を治療するのに適する体表面積換算用量で、非成人のヒト対象を治療するように適合させたキットと製品（単位剤形またはサイクル剤形など）を提供する。このキットと製品は、いくつかの実施形態では、本発明が提供する方法のいずれかに従って使用するための説明及び／またはラベルを含む。これらは併せて、「本発明が提供するキット」であり、本発明が提供する方法と併せると、「本発明によって提供するキットと方法」である。
【００１６】
「抗ＣＤ３０」は、抗原のＣＤ３０と特異的に結合する免疫グロブリン（抗体）または抗原結合ドメインを含むその断片である。「特異的結合」及び「特異的に結合する」という用語は、抗ＣＤ３０抗体が、その対応する標的であるＣＤ３０と高選択的に反応し、多くの他の抗原とは反応しないことを意味する。典型的には、抗ＣＤ３０抗体は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、好ましくは１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍまたは１０−１２Ｍの親和性で結合する。本発明が提供する方法で有用なＡＤＣに有用である特定的な抗体の１つは、キメラ抗体ｃＡＣ１０（ブレンツキシマブベドチンの抗体主鎖である）または関連する抗体である。基準抗体の「関連する抗体」（「関連する抗原結合断片」を含む）である抗体には、標的抗原との結合に対して、基準抗体と競合する抗体（及びその抗原結合断片）（例えば、いくつかの実施形態では、同じエピトープ、重複エピトープまたは隣接するエピトープに対する競合）、基準抗体のエピトープ特異性を有する抗体、基準抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体（いくつかの実施形態では、ＣＤＲ全体に最大で１個、２個、３個、４個もしくは５個の保存的アミノ酸置換が存在するか、または各ＣＤＲに最大で１個もしくは２個の保存的置換が存在してよい）、あるいは、基準抗体の重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインを含む抗体（またはこの可変ドメインに対するアミノ酸同一率が少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはこれを上回る程度であってよく、その場合、いずれかのアミノ酸変化がフレームワーク領域に存在し、その変化は、保存的であっても非保存的であってもよい）が含まれる。いくつかの実施形態では、保存的置換は、ＢＬＡＳＴｐのデフォルトパラメーターによって割り出し、その一方で、別の実施形態では、保存的変異は、クラス置換内であり、そのクラスは、脂肪族（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン）、ヒドロキシルまたは硫黄／セレンを含むクラス（セリン、システイン、セレノシステイン、トレオニン、メチオニン）、環状（プロリン）、芳香族（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン）、塩基性（ヒスチジン、リシン、アルギニン）、ならびに酸性及びアミド（アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン）である。概して、ポリペプチドの非必須領域における１つのアミノ酸置換によっては、生物学的活性は実質的に変化しないことを当業者は認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似のアミノ酸の置換によっては、生物学的活性が損なわれる可能性は低い。
【００１７】
ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８、ヒトＧｅｎｅＩＤ９４３としても知られている。例えば、基準タンパク質配列と注釈付きドメインについては、ＮＰ＿００１２３４．３を参照されたい。ホモログの説明については、Ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ９４９を参照されたい）は、腫瘍壊死因子レセプターファミリーの分子量１２０ｋＤａの膜貫通糖タンパク質であり、腫瘍マーカーである。このレセプターは、活性化Ｔ細胞と活性化Ｂ細胞によって発現するが、休止Ｔ細胞と休止Ｂ細胞によっては発現しない。ＣＤ３０は、アポトーシスの正のレギュレーターであり、自己反応性ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増殖能を制限するとともに、体を自己免疫から保護することも示されている。ＣＤ３０は、様々なリンパ腫と関連付けられている。ＣＤ３０は、未分化大細胞型リンパ腫と関連付けられている。ＣＤ３０は、古典的ホジキンリンパ腫リード−シュテルンベルク細胞でも発現する。
【００１８】
抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲートのような「抗体−薬物コンジュゲート」またはＡＤＣは、免疫グロブリンまたは抗原結合ドメインを含むその断片と、抗腫瘍剤のような薬物との巨大分子複合体であり、その免疫グロブリン部分は、リンカー部分によって薬物に連結しており、そのリンカー部分は、一定の実施形態では、免疫グロブリン領域と薬物の両方に共有結合していてよく、例えば、好適な時点に薬物をＡＤＣから放出するように、切断可能な結合を含む。本発明が提供する方法で有用な特定的な抗ＣＤ３０  ＡＤＣの１つは、ブレンツキシマブベドチンである。
【００１９】
「体表面積換算用量」、場合によっては、非成人（または小児）ＢＳＡ換算用量のような「ＢＳＡ換算用量」という略語は、典型的にはｍｇ／ｍ２で表される薬物用量であって、例えば標準的な基準成人用量（承認された投与量など）を基準として、対象のおおよその表面積に応じて調節した薬物用量であり、体重換算用量（例えばｍｇ／ｋｇで表される）よりも正確である。体表面積は、０．２０２４７×身長（ｍ）０．７２５×体重（ｋｇ）０．４２５という式を用いて推定できる。例えば、Ｄｕ  Ｂｏｉｓ  Ｄ，Ｄｕ  Ｂｏｉｓ  ＥＦ（Ｊｕｎ  １９１６）．“Ａ  ｆｏｒｍｕｌａ  ｔｏ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｔｈｅ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ｉｆ  ｈｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｂｅ  ｋｎｏｗｎ”．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １７  （６）：８６３−７１．ｄｏｉ：１０．１００１／ａｒｃｈｉｎｔｅ．１９１６．０００８０１３００１０００２及びＶｅｒｂｒａｅｃｋｅｎ，Ｊ；Ｖａｎ  ｄｅ  Ｈｅｙｎｉｎｇ  Ｐ；Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｗ；Ｖａｎ  Ｇａａｌ  Ｌ（Ａｐｒ  ２００６）．“Ｂｏｄｙ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ−ｗｅｉｇｈｔ，ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ａｄｕｌｔｓ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｓｔｕｄｙ”．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ５５（４）：５１５−２４を参照されたい。
【００２０】
「血液癌またはリンパ系癌」は、主に血液、骨髄、リンパまたはリンパ系に存在する非固形腫瘍である。特定的な実施形態では、この癌は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、全身性未分化大細胞型リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＴＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液癌またはリンパ系癌は、リンパ腫である。リンパ腫の非限定的な例としては、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍及び免疫不全関連リンパ球増殖障害が挙げられる。ホジキンリンパ腫（ＨＬ）の非限定例としては、結節硬化型ＨＬ、混合細胞型ＨＬ、リンパ球豊富型ＨＬ及びリンパ球減少型または非減少型ＨＬが挙げられる。ホジキンリンパ腫以外のリンパ腫の非限定的な例としては、例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、Ｔ細胞またはＢ細胞前リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、非特定型ＰＴＣＬ（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、成熟Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、原発性甲状腺リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、血管免疫芽球性リンパ腫（ＡＩＴＬ）、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。これらの病理学的状態は、分類システムの違い／変更により、異なる名称である場合が多くなり得ることは、当業者には明らかであるはずである。
【００２１】
本発明が提供するキットと方法は、血液癌またはリンパ系癌を考慮していないが、菌状息肉腫または全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）の非成人のヒト対象を治療するのにも用いることができる。
【００２２】
「固形腫瘍」は、嚢胞または液状領域を通常は含まない組織の異常な塊であり、特定的な実施形態では、良性の腫瘍とは対照的な腫瘍を指す。一定の実施形態では、固形腫瘍は、上で定義したような血液癌またはリンパ系癌を除く腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。固形腫瘍の非限定的な例としては、卵巣癌（例えば上皮性卵巣癌または卵巣漿液性癌）、皮膚癌（例えばメラノーマ及び／または皮膚扁平上皮癌）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、甲状腺癌（例えば未分化甲状腺癌）、膵臓癌（例えば未分化膵臓癌または膵臓腺癌）、肺癌（例えば小細胞肺癌または肺扁平上皮癌）、胸腺癌（例えば胸腺癌）、肛門癌（例えば肛門扁平上皮癌）、子宮体癌、子宮癌、婦人科系癌肉腫、尿道癌、泌尿生殖器扁平上皮癌、原発不明癌、セルトリ細胞腫及びライティッヒ細胞腫が挙げられる。固形腫瘍は、原発腫瘍であることも、転移性腫瘍であることもできる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３０＋細胞の病理学的活性によって特徴付けられる障害のうち、本発明が提供するキットと方法によって治療可能な障害は、卵巣癌、皮膚癌、乳癌、甲状腺癌、膵臓癌、肺癌、肺扁平上皮癌、肛門癌、子宮癌、尿道癌、子宮体癌、原発不明癌、胸腺癌、泌尿生殖器扁平上皮癌、婦人科系癌肉腫、セルトリ細胞腫、ライティッヒ細胞腫及び膵臓腺癌のようながんである。いくつかの実施形態では、その卵巣癌は卵巣漿液性癌であり、皮膚癌はメラノーマもしくは皮膚扁平上皮癌であり、乳癌はトリプルネガティブ乳癌であり、肺癌は小細胞肺癌もしくは肺扁平上皮癌であり、甲状腺癌は未分化甲状腺癌であり、膵臓癌は腺癌もしくは未分化膵臓癌であり、または肛門癌は肛門扁平上皮癌である。
【００２４】
「非成人のヒト」対象（非成人の対象または小児の対象ということもある）は、１８歳未満である。特定的な実施形態では、対象は、１７歳以下、２歳以上、例えば、１７〜４または５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、青年、すなわち、約１７〜１３歳、例えば、約１７〜１２歳、１６〜１２歳、１６〜１３歳、１５〜１２歳などである。別の実施形態では、対象は、青年期前、例えば約１３歳未満、例えば、約１２〜２歳、１２〜６歳、１１〜２歳、１１〜６歳、１０〜２歳、１０〜６歳などである。いくつかの実施形態では、対象は、６歳以下、例えば約６〜２歳、６〜３歳、６〜４歳、６〜５歳、５〜２歳、４〜２歳または３〜２歳である。一定の実施形態では、非成人のヒト対象の体重は、約５０ｋｇ未満、例えば、約５０ｋｇ未満、約４９ｋｇ未満、約４８ｋｇ未満、約４７ｋｇ未満、約４６ｋｇ未満または約４５ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、非成人のヒト対象は、約５０〜１２．５ｋｇ、約５０〜１６ｋｇ、約４５〜１２．５ｋｇ、約４５〜１６ｋｇなどである。
【００２５】
本発明が提供する方法は、ＡＤＣを最前線療法として単独で、または別の治療もしくは治療レジメンと組み合わせて用いて、あるいは、対象を少なくとも１つの治療法または治療レジメンで治療した後、その事前の治療または治療レジメンが成功しする可能性がある場合、または成功しない可能性がある場合（例えば、再発であるか、難治性であるか、もしくは有意な初期応答が見られない可能性がある場合）、後続療法として（例えば、二次療法、三次療法、再治療療法、地固め療法もしくはサルベージ療法として）実施できる。本発明が提供する方法において、ＡＤＣは、最前線療法、二次療法、三次療法、再治療療法、地固め療法、サルベージ療法または再治療療法として実施する場合、単独療法または併用療法（例えば１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つ以上の追加の薬剤との併用）のいずれかで用いることができる。本発明が提供する方法によって治療する対象は、いくつかの実施形態では、骨髄またはその画分（拡大培養及び／または集積培養を行ったものであっても、行っていないものであってもよい）のような造血幹細胞（ＨＳＣ、自己細胞または同種異系細胞のいずれか）を含む組成物による治療を受けていることもできる。一定の実施形態では、対象は、以前にＨＳＣ療法を受けたことがあってもよい。
【００２６】
本発明が提供する方法では、抗ＣＤ３０抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、非成人のヒト対象に、いずれかの有効な成人用量（例えば体重換算用量）に対する体表面積換算用量で投与できる。いくつかの実施形態では、非成人の対象の正規化薬物暴露量は、ＡＤＣ濃度時間曲線（ＡＵＣ）下面積によって測定した場合、示されている成人用量における成人ＡＵＣと実質的に同程度である。一定の実施形態では、ＡＤＣは、約３２〜７８ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一定の特定的な実施形態では、この用量は、約６４〜７８ｍｇ／ｍ２、例えば、約６６〜７６ｍｇ／ｍ２、６８〜７４ｍｇ／ｍ２、７０〜７２ｍｇ／ｍ２または約７１．５ｍｇ／ｍ２である。さらに特定的な実施形態では、ＡＤＣは、約７０〜７２ｍｇ／ｍ２、７１〜７２ｍｇ／ｍ２または約７１．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。別の特定的な実施形態では、ＡＤＣは、約４３〜５３ｍｇ／ｍ２、例えば、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２または約４８ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。さらに別の特定的な実施形態では、ＡＤＣは、約３２〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば、約３４〜３８ｍｇ／ｍ２、３５〜３７ｍｇ／ｍ２または約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。これらの用量を用いる多くのレジメンは、本発明が提供する方法に含まれ、とりわけ、下に説明されている。例えば、いくつかの実施形態では、これらの用量を２週間おきに（例えば２週間おきに、約４３〜５３ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５〜５１ｍｇ／ｍ２、４７〜４９ｍｇ／ｍ２もしくは約４８ｍｇ／ｍ２）または約３２〜４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約３４〜３８ｍｇ／ｍ２、３５〜３７ｍｇ／ｍ２もしくは約３６ｍｇ／ｍ２））、あるいは３週間おきに（例えば３週間おきに、約６４〜７８ｍｇ／ｍ２（例えば、約６６〜７６ｍｇ／ｍ２、６８〜７４ｍｇ／ｍ２、７０〜７２ｍｇ／ｍ２または約７１．５ｍｇ／ｍ２））投与してよい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明が提供する方法によって治療する対象は、併用化学療法（ＡＶＤ（アドリアマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）、ＣＨＰ（ドキソルビシン、シクロホスファミド、プレドニゾン）、ＲＣＨＯＰ（ドキソルビシン、シクロホスファミド、プレドニゾン、ビンクリスチン）、リツキシマブ＋ベンダムスチンなど）、ニボルマブ、放射線療法、ＨＳＣ療法または上記をいずれかに組み合わせたものを受けている。これらの併用療法は、実質的に同時であっても順次的であってもよく、順次的な場合には、ＡＤＣ治療は、追加療法の前または後に行ってよい。ＡＶＤ化学療法レジメンは、当該技術分野において知られており、いくつかの実施形態では、アドリアマイシン（例えば静脈内ボーラスによって２５ｍｇ／ｍ２）、ビンブラスチン（例えば静脈内注入によって６ｍｇ／ｍ２）、ダカルバジン（例えば静脈内注入によって３７５ｍｇ／ｍ２）という用量が含まれる。同様に、ＣＨＰ（ドキソルビシンを例えば５０ｍｇ／ｍ２、３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル投与し、プレドニゾンを例えば１００ｍｇ、３週間の各サイクルの１〜５日目に６〜８サイクル、経口投与し、シクロホスファミドを例えば７５０ｍｇ／ｍ２、３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル投与する）、ＲＣＨＯＰ（ドキソルビシンを例えば５０ｍｇ／ｍ２、３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル投与し、プレドニゾンを例えば１００ｍｇ、３週間の各サイクルの１〜５日目に６〜８サイクル、経口投与し、ビンクリスチンを例えば１．４ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）、３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル投与し、シクロホスファミドを例えば７５０ｍｇ／ｍ２、３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル投与する）、リツキシマブ＋ベンダムスチン（例えば、リツキシマブを２１日間の各サイクルの１日目または２日目に静脈内注入し、ベンダムスチンを２１日間の各サイクルの１日目と２日目の両方に投与し、例えば、２１日間の各サイクルの１日目に、ブレンツキシマブベドチンを静脈内注入してから、ベンダムスチンを投与し、２１日間の各サイクルの２日目に、リツキシマブの後に、ベンダムスチンを投与する）及びニボルマブ（例えば３ｍｇ／ｋｇを静脈内（ＩＶ）注入によって、例えば１４日おきに、例えば最大で４サイクル、１０サイクル、１４サイクル、１５サイクル、２０サイクル、２５サイクルまたは３０サイクル投与する）による治療が知られている（上記の用量は、例示に過ぎない）。これらの用量は、いくつかの実施形態では、１週間おき、２週間おきまたは３週間おきに（特定的な実施形態では、２週間おきに）、例えば２８日間のサイクル当たり２回の治療で投与する。例えば、ＡＶＤ、ＣＨＰ、ＲＣＨＯＰ、リツキシマブ＋ベンダムスチンまたはニボルマブ療法によって治療する対象には、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクルまたは１１サイクル以上を行ってよい。本発明が提供する方法に従って、すなわちＢＳＡ換算用量に適合できる追加の併用療法としては、ＷＯ／２０１５／０８５２８９（参照により、その全体が本明細書に援用される）に記載されているような抗ＣＤ３０  ＡＤＣとオーロラキナーゼインヒビターとの組み合わせが挙げられる。
【００２８】
一定の実施形態では、上述のように、本発明が提供するキットと方法用のＡＤＣは、ｃＡＣ１０（ブレンツキシマブベドチンの抗体主鎖）またはｃＡＣ１０の関連する抗体と実質的に類似のものである抗ＣＤ３０抗体を含む。ｃＡＣ１０は、ＣＤ３０タンパク質（ヒトＧｅｎｅＩＤ９４３、タンパク質基準配列ＮＰ＿００１２３４．３）と結合するキメラ抗体である。ｃＡＣ１０は、ＷＯ２００２／０４３６６１に記載されており（米国特許第７，０９０，８４３号も参照されたい）、ｃＡＣ１０によって作製できる一定の特定的なコンジュゲートは、ＷＯ２００４／０１０９５７に記載されている（米国特許第７６５９２４１号も参照されたい）。ブレンツキシマブベドチンの構造と、その特定的な投与レジメンは、ＷＯ２０１００８１００４に記載されている（ＵＳ２０１１０２６８７５１Ａ１としても公開されており、クレーム１７を参照されたい。ＵＳ９２１１３１９も参照されたい）。上記の参照文献は、とりわけ、ｃＡＣ１０、ｃＡＣ１０を含むＡＤＣ（例えば、ブレンツキシマブベドチンにおけるように、オーリスタチンとともに含むＡＤＣ）と、その製剤及び投与方法の説明について、参照により援用される。特定的な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、いくつかのさらに特定的な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０である。本発明が提供するキットと方法で用いるＡＤＣには、様々な毒性のペイロードが存在しうるが、いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、オーリスタチンを含む。いくつかのさらに特定的な実施形態では、オーリスタチンは、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。別の実施形態では、薬物部分は、ドバリン−バリン−ドライソロイン−ドラプロイン−フェニルアラニン（ＭＭＡＦ）である。薬物と抗ＣＤ３０抗体は、いずれかの好適な手段によってコンジュゲーションできる。一定の実施形態では、ＡＤＣは、カテプシン切断リンカーを含み、任意にスペーサーを含む。さらに特定的な実施形態では、カテプシン切断リンカーは、バリン−シトルリンリンカーである。さらに特定的な実施形態では、ＡＤＣは、ブレンツキシマブベドチンである。
【００２９】
本発明が提供するキットと方法は、成人対象用の治療スケジュールに従って、ＢＳＡ換算用量で、非成人のヒト対象を治療するのに適合されている。したがって、本発明が提供する方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２サイクル（用量）以上で、例えば、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、１５サイクル、１６サイクル、１７サイクル、１８サイクル、１９サイクル、２０サイクル、またはこれを上回るサイクル数で、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回または６週間に１回、例えば２週間または３週間に１回投与する。したがって、一定の実施形態では、治療サイクルには、１４日おきに、例えば、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクルまたは１１サイクル以上で、ある用量を投与することが含まれる。別の実施形態では、治療サイクルには、２１日おきに、例えば、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクルまたは１１サイクル以上で、ある用量を投与することが含まれる。
【００３０】
本発明は、ＡＤＣを１治療サイクル以上、例えば、１治療サイクル、２治療サイクル、３治療サイクル、４治療サイクル、５治療サイクル、６治療サイクル、７治療サイクル、８治療サイクル、９治療サイクル、１０治療サイクル、１１治療サイクル、１２治療サイクル、１３治療サイクル、１４治療サイクル、１５治療サイクル、１６治療サイクル、１７治療サイクル、１８治療サイクル、１９治療サイクル、２０治療サイクルまたは２１治療サイクル以上で投与することを想定している。いくつかの実施形態では、１治療サイクル以上の間に、休止期間が存在することになる。例えば、いくつかの実施形態では、２回目の治療サイクルと３回目の治療サイクルの間に休止期間が存在することになるが、１回目の治療サイクルと２回目の治療サイクルの間には存在しない。別の実施形態では、休止期間が１回目の治療サイクルと２回目の治療サイクルの間に休止期間が存在してよいが、２回目の治療サイクルと３回目の治療サイクルの間には存在しなくてよい。投与スケジュールには、例えば、治療スケジュール中に１回、例えば２１日間のサイクルの１日目目、治療サイクル中に２回、例えば２１日間のサイクルの１日目と１５日目または２８日間のサイクルの１日目と１５日目、及び治療サイクル中に３回、例えば２１日間のサイクルの１日目と８日目と１５日目または２８日間のサイクルの１日目と８日目と１５日目に、抗体−薬物コンジュゲートを投与することが含まれる。他の投与スケジュールも本発明に含まれる。
【００３１】
本発明には、抗体−薬物コンジュゲートを治療サイクル、例えば、１週間、２週間、３週間または４週間の期間中に１回投与する治療スケジュールが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、２週間、３週間または４週間の治療サイクルの初日、例えば、３週間または４週間のサイクルの１日目に投与することになる。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、３週間もしくは４週間の治療サイクルの１日目、または２週間、３週間もしくは４週間の治療サイクルのいずれかの別の日程に投与することになる。
【００３２】
別の実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、治療サイクル中に２回以上投与することになる。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、３週間または４週間の治療サイクルにおいて、３週間連続で、週に１回投与することになる。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、２１日間の各治療サイクルの１日目と８日目と１５日目に投与することになる。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、２８日間の各治療サイクルの１日目と８日目と１５日目に投与することになる。
【００３３】
さらに別の実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、４週間の治療サイクルにおいて、２週間おきに投与することになる。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲート化合物は、２８日間の各治療サイクルの１日目と１５日目に投与することになる。
【００３４】
患者に投与する抗体−薬物コンジュゲートの用量は、投与頻度によって決まることにもなる。本発明は、抗体−薬物コンジュゲートを治療サイクル中に１回または分割送達によって送達することを想定している。
【００３５】
本発明には、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜２．７ｍｇ、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２．０ｍｇ、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．９ｍｇ〜２．０ｍｇ及び１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．９ｍｇ〜１．８ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒト（小児）のＢＳＡ換算用量で、抗体−薬物コンジュゲート化合物を投与する実施形態が含まれる。所望の結果が得られる限りは、他の範囲も本発明に含まれる。一実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり約１．２ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与することになる。別の実施形態では、抗体−薬物コンジュゲート化合物は、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり約１．８ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与することになる。さらに別の実施形態では、抗体−薬物コンジュゲート化合物は、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり約０．９ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与することになる。
【００３６】
本発明には、抗体−薬物コンジュゲートの全投与量を治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、例えば、対象の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜４ｍｇ、０．１ｍｇ〜３．２ｍｇまたは０．１ｍｇ〜２．７ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与する治療スケジュールが含まれる。いくつかの実施形態では、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与する抗体−薬物コンジュゲートの全投与量は、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇまたはさらには約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇという成人における用量範囲に対するものである。いくつかの実施形態では、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量での投与量は、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、対象の体重１ｋｇ当たり約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇまたは約３．８ｍｇという成人における用量範囲に対するものである。いくつかの実施形態では、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与する抗体−薬物コンジュゲートの全投与量は、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、対象の体重１ｋｇ当たり１．８ｍｇという成人における用量範囲に対するものである。いくつかの実施形態では、患者に投与する抗体−薬物コンジュゲート化合物の全投与量は、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、対象の体重１ｋｇ当たり２．４ｍｇとなる。いくつかの実施形態では、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与する抗体−薬物コンジュゲート化合物の全投与量は、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、対象の体重１ｋｇ当たり３．６ｍｇという成人における用量範囲に対するものである。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、対象の体重１ｋｇ当たり１．２ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与することになる。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲート化合物は、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、対象の体重１ｋｇ当たり１．８ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与することになる。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲート化合物は、治療サイクル、例えば３週間または４週間の期間にわたって、対象の体重１ｋｇ当たり０．９ｍｇという成人における用量範囲に対する、非成人のヒトのＢＳＡ換算用量で投与することになる。
【００３７】
上記の成人用量は、０．９ｍｇ／ｋｇ（３６ｍｇ／ｍ２）、１．２ｍｇ／ｋｇ（４８ｍｇ／ｍ２）または１．８ｍｇ／ｋｇ（７１．５ｍｇ／ｍ２）という基準値の１つまたは両方を用いて、補間法によって、ＢＳＡ換算のヒト小児用量に容易に変換できる。
【００３８】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、当業者に知られているいずれかの方法によって投与できる。例えば、本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、組成物の形態、いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートと製薬学的に許容可能な担体（本明細書に記載されているものなど）との医薬組成物の形態で投与できる。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、再構成すると、静脈内経路（静脈内注射または静脈内注入など）を介して投与できる凍結乾燥粉末である。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、静脈内注射を介して投与する。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、静脈内注入を介して投与する。別の実施形態では、静脈内注入を介して、ブレンツキシマブベドチンを投与する。
【００３９】
「製薬学的に許容可能な担体」という用語は、本明細書では、レシピエント対象、好ましくは哺乳類動物、より好ましくはヒトに適合しており、活性薬剤の活性を喪失させずに、その薬剤を標的部位に送達するのに適している物質を指す目的で使用する。担体と関連する毒性または有害作用がある場合には、その毒性または有害作用は、活性薬剤の意図する用途に関して、合理的なリスク対効果比に釣り合うのが好ましい。
【００４０】
「担体」、「アジュバント」または「ビヒクル」という用語は、本明細書では同義的に用いられており、所望の特定的な剤形に適しているようなあらゆる溶媒、希釈剤及びその他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００には、製薬学的に許容可能な組成物の調合の際に用いる様々な担体と、その組成物を調製するための既知の技法が開示されている。いずれの従来の担体媒体も、いずれかの望ましくない生体作用を生じるか、または別段に、製薬学的に許容可能な組成物のいずれかの他の成分（複数可）と有害な形で相互作用することによるなどして、本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが想定されている。製薬学的に許容可能な担体として機能できる物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、パイロジェンフリー水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩など）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコース、スクロースなど）、デンプン（コーンスターチ及びバレイショデンプンなど）、セルロースとその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど）、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（ココアバター及び座薬ワックスなど）、油（ラッカセイ油、綿実油、べに花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油など）、グリコール（プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）、寒天、アルギン酸、等張食塩水、リンゲル液、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール及びグリセロールなど）、シクロデキストリン、潤沢剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、石油系炭化水素（鉱油及びワセリンなど）が挙げられるが、これらに限らない。本発明の組成物には、製剤者の判断に従って、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、保存剤及び抗酸化剤も存在できる。
【００４１】
投与する抗体または断片の調合は、選択した投与経路と製剤（例えば、液剤、乳剤、カプセル剤）に応じて変動することになる。投与する抗体またはその機能的断片を含む適切な医薬組成物は、生理学的に許容可能なビヒクルまたは担体中で調製できる。抗体及び／または断片の混合物を用いることもできる。液剤または乳剤では、好適な担体としては例えば、生理食塩水及び緩衝化媒体を含め、水溶液またはアルコール／水溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは固定油を挙げることができる。様々な適切な水性担体が当業者に知られており、水、緩衝水、緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、デキストロース溶液及びグリシンが挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、様々な添加剤、保存剤、流体、栄養補給液または電解質補液を挙げることができる（概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ，Ｅｄ．１９８０を参照されたい）。本発明の組成物は任意に、生理的条件に近づけるために必要とされるような製薬学的に許容可能な補助物質（ｐＨ調整剤、緩衝剤及び毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び乳酸ナトリウムなど）を含むことができる。本発明の抗体及び断片は、当該技術分野において知られている凍結乾燥技法と再構成技法に従って、保存のために凍結乾燥し、使用前に、好適な担体で再構成することができる。選択した媒体中の活性成分（複数可）の最適な濃度は、当業者に周知の手順に従って、実験に基づいて求めることができ、その濃度は、所望の最終的な医薬製剤によって決まることになる。吸入用では、本発明の抗体または断片を可溶化して、投与用の好適なディスペンサー（例えば、アトマイザー、ネブライザーまたは加圧エアゾールディスペンサー）に充填することができる。
【実施例】
【００４２】
実施例１：再発または難治性（Ｒ／Ｒ）のホジキンリンパ腫（ＨＬ）または全身性未分化大細胞型リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）の小児患者におけるブレンツキシマブベドチンの第１／２相試験
標準治療、治癒的治療、延命治療または緩和的治療が存在しないか、または有効ではなくなっている再発または難治性の全身性未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）またはホジキンリンパ腫（ＨＬ）の小児患者におけるブレンツキシマブベドチン（ＢＶ）の第１／２相オープンラベル単剤多施設用量漸増試験として、小児試験を設計した。この試験には、その目的の１つとして、小児患者におけるＢＶの薬物動態の評価がある。
【００４３】
この試験の第１相部分の目標は、ＣＤ３０の発現が高い小児血液悪性腫瘍におけるブレンツキシマブベドチンの安全性を確立し、そのＭＴＤ（最大耐用量）を定義することであり、ＨＬとＡＬＣＬの両方をその第１相試験集団に含めた。第２相試験は、この試験の第１相部分でＭＴＤ［最大耐用量］として求めたＲＰ２Ｄ（第２相における推奨用量）で、ブレンツキシマブベドチンを投与するように設計した。
【００４４】
体重１ｋｇ当たり１．４ｍｇまたは１．８ｍｇの用量で、３週間おきにＢＶで治療している間、数回の時点に、血清からＢＶレベルを求めるための血液試料を採取した。これらの用量は、以前の試験で、成人集団において安全かつ有効であると過去に判断された用量範囲内であった（Ｙｏｕｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６３；１９，Ｎｏｖ，２０１０）。
本明細書に記載されている薬物動態解析には、初期解析のために、３０人の小児患者から得た薬物動態データを含めた。
【００４５】
この小児集団においてＢＶへの全身暴露量を解析したところ、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（マイクログラム／ｍＬ×日数）によって測定した場合、約１８歳よりも年齢が低くなると、ＢＶへの全身暴露量が減少したことが分かった。図１Ａを参照されたい。この関係は、体重におけるよりも弱く、好転することが分かった。元々の投与スケジュールは体重に基づいており、小児の体格範囲にわたって正規化暴露量を有するようになっていたので、母集団薬物動態に基づくさらなる解析を行って、成人で見られるのと同程度の曝露量を得るには、小児患者にどのように投与すべきかを割り出した。
【００４６】
母集団ＰＫ（薬物動態）モデリングでは、上記のＣ２５００２小児試験と成人患者試験（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  ３６３；１９，Ｎｏｖ，２０１０）のＰＫデータを用いた。その解析においては、体表面積は、ブレンツキシマブベドチン暴露量の有意な共変量であった。シミュレーション手順によって確立したＢＳＡベースの用量によって、様々な体重、すなわち異なる年齢群の小児におけるＢＶに対する全身暴露量を正規化することになる（図１Ｂ）。すなわち、例としては、シミュレーション解析によって、７１．５ｍｇ／ｍ２でブレンツキシマブベドチンを投与したところ、低体重レンジの小児患者ほど、ＡＵＣが、ＢＶを１．８ｍｇ／ｋｇで投与した成人集団で見られたＡＵＣと近いことが示された。ＢＶでは、線形の薬物動態が見られているので、１．８ｍｇ／ｋｇと７１．５ｍｇ／ｍ２との関係から、ｍｇ／ｍ２単位の様々な換算量を推定するのが合理的である。
【００４７】
実施例２：体表面積ベースの投与レジメンを用いたブレンツキシマブベドチンによる、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）のホジキンリンパ腫（ＨＬ）または全身性未分化大細胞型リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）の小児患者の治療
標準治療、治癒的治療、延命治療または緩和的治療が存在しないか、または有効ではなくなっている再発または難治性（Ｒ／Ｒ）のホジキンリンパ腫（ＨＬ）または全身性未分化大細胞型リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）の小児（非成人のヒト）患者を得て、ブレンツキシマブベドチン（ＢＶ）を投与する。ただし、用量は、体重ではなく、体表面積（ＢＳＡ）に合わせて調整する。小児試験対象に、ＢＶを７１．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する（静脈内注入による投与、３週間（２１日）に１回）。２１日間の各治療サイクルは、１日目の試験薬物治療と、その後の２０日間のモニタリング期間で構成されている。患者には、ＢＶを最大で１６サイクルにわたって投与してよい。独立評価機関（ＩＲＦ）が、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａに従って、ＰＥＴ、ＣＴ、ＭＲＩ及び臨床評価を用いて、客観的奏効率（ＯＲＲ、完全寛解（ＣＲ）＋部分寛解（ＰＲ））を求める。無憎悪期間（試験治療の初回投与時から、進行性疾患が最初に文書化された日までの期間）、奏効までの期間（試験治療の初回投与時から、完全奏効または部分奏効が最初に文書化された日までの期間）、奏効期間（奏効が最初に文書化された日から、進行性疾患の日までの期間）、無イベント生存期間（初回投与時から、治療失敗までの期間）、無増悪生存率（ＰＦＳ、試験治療の初回投与時から、疾患の増悪または死亡までの期間）及び全生存率（ＯＳ、試験治療の初回投与時から、死亡までの期間）も評価する。治療終了（ＥＯＴ）時の診察から１２カ月間、１２週間おきに、患者の無増悪生存率（ＰＦＳ）及び全生存率（ＯＳ）を追跡する。その後、ＯＳの評価は、死亡時もしくは試験終了時のうち早い時点、または最後の患者を登録してから最長で２年間の時点まで、６カ月おきに継続する。ＢＶを用いない治療と比べて、ＢＶで治療した小児患者は、ＣＲ、ＰＲ、ＰＦＳまたはＯＳのうちの１つ以上が改善する。ＢＳＡ換算用量のＢＶで治療した小児患者では、体重換算用量の１．８ｍｇ／ｋｂのＢＶで治療した小児の対象と比べても、ＣＲ、ＰＲ、ＰＦＳまたはＯＳのうちの１つ以上が改善する。
【００４８】
実施例３：体表面積ベースの投与レジメンを用いたブレンツキシマブベドチン＋ＡＶＤによる、進行性古典的ホジキンリンパ腫の小児患者の治療
進行性古典的ホジキンリンパ腫と診断された小児（非成人のヒト）患者を得る。１）ブレンツキシマブベドチン（ＢＶ）を４８ｍｇ／ｍ２の用量で、静脈内注入によって、２８日間の各サイクルの１日目と１５日目に投与するとともに、ＡＶＤを投与する（アドリアマイシン２５ｍｇ／ｍ２、ビンブラスチン６ｍｇ／ｍ２及びダカルバジン（ＤＴＩＣ）３７５ｍｇ／ｍ２をそれぞれ、静脈内注入によって、２８日間の各サイクルの１日目と１５日目に投与）治療、または２）ＡＢＶＤによる治療（ドキソルビシン２５ｍｇ／ｍ２、ブレオマイシン１０単位／ｍ２、ビンブラスチン６ｍｇ／ｍ２及びダカルバジン（ＤＴＩＣ）３７５ｍｇ／ｍ２をそれぞれ、静脈内注入によって、２８日間の各サイクルの１日目と１５日目に投与）のうちの１つに、試験対象を無作為に割り付け、その治療を行う。
【００４９】
独立評価機関（ＩＲＦ）が修正無増悪生存率（ｍＰＦＳ）を求める（無作為化を行った日からｍＰＦＳイベントまで、およそ３〜５年）。全生存率（ＯＳ）も評価する（無作為化を行った日から死亡日まで、約５〜７年）。ＡＢＶＤによる治療と比べて、ＢＶ＋ＡＶＤで治療した小児患者では、ｍＰＦＳまたはＯＳのうちの１つ以上が改善する。
【００５０】
実施例４：体表面積ベースの投与レジメンを用いたブレンツキシマブベドチン＋ＣＨＰによる、ＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞リンパ腫の小児患者の治療
ＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞リンパ腫（未分化大細胞型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）の小児（非成人のヒト）患者を得る。１）ＢＶ（３週間（２１日）に１回、ＩＶ投与）を７１．５ｍｇ／ｍ２の用量で６〜８サイクルと、ＣＨＰ（シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２を３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル、ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２を３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル、プレドニゾン１００ｍｇを３週間の各サイクルの１〜５日目に、経口によって６〜８サイクル）による化学療法との併用、または２）ＣＨＯＰによる化学療法（ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２を３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル、プレドニゾン１００ｍｇを３週間の各サイクルの１〜５日目に、経口で６〜８サイクル、ビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）を３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル、及びシクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２を３週間おきに静脈内注入によって６〜８サイクル））という治療の１つに、試験対象を無作為に割り付ける。
【００５１】
独立評価機関（ＩＲＦ）が無増悪生存率を求める（疾患の増悪、その後の抗がん化学療法、死亡、または試験の終了まで、治療から最長で５年後）。完全寛解（ＣＲ）、全生存率（ＯＳ）及び客観的奏効率（ＯＲＲ）もそれぞれＩＲＦが評価する。
【００５２】
ＣＨＯＰによる治療と比べて、ＢＶ＋ＣＨＰで治療した患者では、ＰＦＳ、ＯＳまたはＯＲＲのうちの１つ以上が改善する。
【００５３】
実施例５：体表面積ベースの投与レジメンを用いたブレンツキシマブベドチンによる、ＣＤ３０陽性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫の小児患者の治療
ＣＤ３０陽性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、菌状息肉腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）の小児（非成人のヒト）患者を得る。１）ＢＶ（３週間（２１日）に１回、ＩＶ投与）を７１．５ｍｇ／ｍ２の用量で、単独療法として、最大で合計１６サイクル、または２）医師の選択によりメトトレキセートまたはベキサロテン（メトトレキセートを週に１回、経口投与し（５〜５０ｍｇ）、用量の調整を患者の奏効と毒性に応じて行うか、または、ベキサロテンを飲食時に１日１回、経口投与する（３００ｍｇ／ｍ２））という治療の１つに、試験対象を無作為に割り付ける。
【００５４】
客観的奏効（ＯＲＲ、完全寛解（ＣＲ）＋部分寛解（ＰＲ））が少なくとも４カ月継続している患者の割合を評価する。完全奏効（ＣＲ）と無増悪生存率（ＰＦＳ）が見られた患者の割合も評価する。
【００５５】
メトトレキセートまたはベキサロテンのいずれかによる治療と比べて、ＢＶで治療した患者では、ＯＲＲ、ＣＲまたはＰＦＳのうちの１つ以上が改善する。
【００５６】
実施例６：体表面積ベースの投与レジメンのブレンツキシマブベドチンと、アドリアマイシン、ビンブラスチン及びダカルバジンとの併用による、進行期ホジキンリンパ腫と新たに診断された小児参加者の治療
ブレンツキシマブベドチン（ＢＶ）と、新たに診断されたＨＬに対する最新の標準ケア（ＳＯＣ）の一次治療レジメンに基づいている多剤併用化学療法レジメンとを組み合わせた場合の安全性と利用可能性を評価するとともに、この組み合わせの抗腫瘍活性を評価する試験において、進行期（ステージＩＩＩ及びステージＩＶの疾患）ホジキンリンパ腫（ＨＬ、組織学的に確認したＣＤ３０＋古典的ＨＬ、未治療）と新たに診断された小児の対象を得る。
【００５７】
この試験は、２相（第１相と第２相）で行う。第１相では、ブレンツキシマブベドチン（ＢＶ）を対象に、１平方メートル当たり４８ミリグラム（４８ｍｇ／ｍ２）または３６ｍｇ／ｍ２の用量で、静脈内注入によって、２８日間の各サイクルの１日目と１５日目に１回投与する。この投与は、ドキソルビシン２５ｍｇ／ｍ２、ビンブラスチン６ｍｇ／ｍ２及びダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２のおよそ１時間後に、対象に静脈内注入によって、２８日間の各サイクルの１日目と１５日目に１回、最大で６サイクル行う。
【００５８】
最初の６人の対象で、用量制限毒性（ＤＬＴ）の観察を終えて、０人または１人の対象でＤＬＴが見られた場合、４８ｍｇ／ｍ２をこの試験の第２相用のＢＶ推奨用量とする。いずれかの時点に、ＤＬＴを評価可能な最大で６人の対象のうち２人以上の対象でＤＬＴが見られた場合、上記と同じ投与スケジュールを用いて、ＢＶ用量を３６ｍｇ／ｍ２まで減少させる。第２相では、第１相と同じ投与スケジュールを用いて、定めた第２相用推奨用量で、ＢＶを投与する。
【００５９】
対象を評価して、とりわけ、小児集団において、ドキソルビシン、ビンブラスチン及びダカルバジンと組み合わせるＢＶ推奨用量、有害イベント（ＡＥ）が見られる対象の割合（例えば、プロトコール療法の初回投与時から、プロトコール療法の最終用量の投与の３０日後まで）、重大な有害イベント（ＳＡＥ）が見られる対象の割合（例えば、プロトコール療法の初回投与時から、プロトコール療法の最終用量の投与の３０日後まで）、完全寛解（ＣＲ）が見られる対象の割合（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）の基準に従って、治療終了時（ＥＯＴ）に独立評価機関（ＩＲＦ）が行った評価による）、２サイクルのプロトコール療法後、その疾患がポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）で陰性である対象の割合（例えば、ＩＲＦの評価による）、部分寛解（ＰＲ）が見られる対象の割合（例えば、ＩＷＧの基準に従って、ＥＯＴにＩＲＦが行った評価による）、全奏効（ＯＲ）が見られる対象の割合（例えば、ＩＷＧの基準に従って、ＥＯＴにＩＲＦが行った評価による）、奏効を評価可能な集団の対象のうち、推奨用量での２８日間の治療サイクルを６サイクル完了できる対象の割合のうちの１つ以上を求める。
【００６０】
アドリアマイシン、ビンブラスチン及びダカルバジンと組み合わせたＢＶで治療した対象では、ＡＥ及びＳＡＥが見られる対象の割合が許容可能であること、ＣＲ、ＰＥＴ陰性疾患、ＰＲ、ＯＲ及び６治療サイクルの完了を示した対象が有意な割合であることのうちの１つ以上が見られる。
【００６１】
本願におけるいくつかのパラメーターを記載しているすべて境界数値（「約」、「少なくとも」、「未満」及び「超」など）では、その記載には必然的に、示されている値を境界とするいずれの範囲も含まれることを理解されたい。したがって、例えば、「少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも５」という記載は、とりわけ、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、３〜５及び４〜５などの範囲も示す。
【００６２】
本明細書に引用されているすべての特許、出願またはその他の参照文献（非特許文献及び基準配列情報など）に関しては、あらゆる目的のために、また、示されている陳述について、参照により、その全体が援用されることを理解されたい。本明細書に援用されている文書と本願との間にいずれかの矛盾がある場合には、本願が優先される。ＧｅｎｅＩＤまたはその他のアクセッション番号（典型的にはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）アクセッション番号を参照する）など、本願に開示されている基準遺伝子配列と関連するすべての情報（例えば、ゲノム遺伝子座、ゲノム配列、機能注釈、アレルバリアント及び基準ｍＲＮＡ（例えば、エキソン境界または応答エレメントを含む）、タンパク質配列（保存ドメイン構造など）を含む）、Ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ、ＯＭＩＭ、化学の参照文献（例えば、ＰｕｂＣｈｅｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ、ＰｕｂＣｈｅｍ  ＳｕｂｓｔａｎｃｅまたはＰｕｂＣｈｅｍ  Ｂｉｏａｓｓａｙエントリー（構造及びアッセイのようなその注釈などを含む）は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
【００６３】
本願で用いられている見出しは、便宜上のものに過ぎず、本願の解釈には影響を及ぼさない。
【００６４】
本発明が提供する各態様の好ましい特徴は、本発明の他のすべての態様に準用可能であり、限定されることなく、従属クレームによって例示され、本発明の特定的な実施形態と態様（実施例を含む）の個々の特徴（例えば要素（数値範囲及び例示的な実施形態を含む））を組み合わせたものと入れ替えたものも含む。例えば、実施例に例示されている特定的な実験パラメーターは、本発明から逸脱することなく、断片的に、特許請求されている本発明での使用に適合させることができる。例えば、開示されている材料に関しては、これらの化合物を個別的及び集合的に様々に組み合わせたものと入れ替えたものののそれぞれの具体的言及が明示的に開示されていなくても、それらはそれぞれ、具体的に想定されているとともに、本明細書に記載されている。したがって、要素Ａ、Ｂ及びＣの群と、Ｄ、Ｅ及びＦの群が開示されており、要素Ａ〜Ｄを組み合わせた例が開示されている場合には、それぞれは、個別に示されていなくても、個別かつ集合的に想定されている。したがって、この例では、Ａ、Ｂ及びＣ、Ｄ、Ｅ及びＦ、ならびにＡ〜Ｄの組み合わせの例の開示から、Ａ〜Ｅ、Ａ〜Ｆ、Ｂ〜Ｄ、Ｂ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、Ｃ〜Ｄ、Ｃ〜Ｅ及びＣ〜Ｆを組み合わせたものがそれぞれ具体的に想定されており、そのそれぞれの組み合わせが開示されているとみなすものとする。同様に、これらのいずれかのサブセットまたは組み合わせも具体的に想定されているとともに、開示されている。したがって、例えば、Ａ、Ｂ及びＣ、Ｄ、Ｅ及びＦ、ならびにＡ〜Ｄの組み合わせの例の開示から、Ａ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ及びＣ〜Ｅというサブグループが具体的に想定されており、そのサブグループが開示されているとみなすものとする。この概念は、組成物の要素と、その組成物の作製方法または使用方法の工程を含め、本願のすべての態様に適用される。
【００６５】
本発明の上記態様は、本明細書の教示に従えば当業者に認識されるように、いずれかに組み合わせるかまたは入れ替えた形が新規であり、先行技術に対して自明でない限りは、いずれかに組み合わせるかまたは入れ替えた形で請求でき、すなわち、ある要素が、当業者に知られている１つ以上の参照文献に記載されている限りは、それらは、とりわけ、特徴または特徴の組み合わせの否定的な但し書きまたは放棄によって、特許請求する本発明から除外できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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